SK122194A3

SK122194A3 - Perhydroisoindole derivatives and preparation thereof

Info

Publication number: SK122194A3
Application number: SK1221-94A
Authority: SK
Inventors: Daniel Achard; Serge Grisoni; Jean-Luc Malleron; Jean-Francois Peyronel; Michel Tabart
Original assignee: Rhone Poulenc Rorer Sa
Priority date: 1992-04-10
Filing date: 1993-04-08
Publication date: 1995-05-10
Also published as: ATE168674T1; MX9301985A; US5463077A; JPH07505409A; FI944728A; DE69319902T2; IL105256A0; HU9402912D0; ZA932528B; NO300418B1; PL172753B1; EP0635002B1; KR950700879A; EP0635002A1; ES2118954T3; FR2689889B1; NO943738D0; FR2689889A1; CA2133841A1; DE69319902D1

Description

vzorca I, v ktorom R znamená fenylovú skupinu, pripadne substituovanú v polohe 2 alebo 3 halogénom alebo metylom, R' znamená fenylovú skupinu, pripadne substituovanú v polohe 2 alkylovou alebo alkoxylovou skupinou obsahujúcou 1 alebo 2 uhlíkové atómy, R znamená fluór alebo OH, R' znamená vodík alebo R a R' znamenajú OH alebo Ra R' tvori spoločne väzbu a R° znamená vodík alebo chrániacu skupinu, ich existujúce soli a spôsob ich prípravy. Uvedené zlúčeniny sú medziproduktami na prípravu derivátov s P antagonizujúcou účinnosťou.

.t. . !.»> '· · · ' ^(2 2-/-49 i

Nové deriváty perhydroizoindolu a spôsob ich prípravy

Oblasť techniky

Vynález sa týka nových derivátov perhydroizoindolu a spôsobu ich prípravy.

< Doterajší stav techniky

V európskej patentovej prihláške EP 430771 boli opísané deriváty perhydroizoindolónu všeobecného vzorca

v ktorom R znamenajú atóm vodíka alebo spoločne tvoria väzbu a R' znamenajú prípadne substituované fenylové skupiny, pričom tieto deriváty sú medziproduktami pre prípravu perhydroizoindolonových antagonistov látky P opísaných v európskej patentovej prihláške EP 429366. Tieto deriváty sú však účinné najmä pri väzobných testoch používajúcich homogenizáty krysieho mozgu a menej účinné pri väzobných testoch používajúcich kultúry ľudských lymfoblastických buniek.

V americkom patente 4 042 707 boli opísané produkty odvodené od izoindolu všeobecného vzorca

N — R

H majúce opiátovú účinnosť. Tieto produkty však nevykazujú účinnosť voči látke P a tiež nie sú. užitočné ako medziprodukty.

Podstata vynálezu

Vynález sa týka nových derivátov perhydroizoindolu všeobecného vzorca I

R sú rovnaké a znamenajú fenylové skupiny prípadne substituované v polohe 2 alebo 3 atómom halogénu alebo metylovou skupinou,

R' znamená fenylovú skupinu prípadne substituovanú v polohe -2 alkylovou skupinou alebo alkyloxy-skupinou obsahujúcou 1 alebo 2 uhlíkové atómy,

R'' znamená atóm fluóru alebo hydroxy-skupinu a

R''' znamená atóm vodíka alebo tiež

R'' a R''' znamenajú hydroxy-skupiny alebo tiež

R'' a R''' spoločne tvoria väzbu a

R° znamená atóm vodíka alebo ochrannú skupinu, * ako aj ich existujúcich solí, pričom tieto deriváty sú syntéznymi medziproduktami na prípravu zlúčenín majúcich antagonizujúcu účinnosť voči látke P.

V prípade, že R vo všeobecnom vzorci I nesie halogénový substituent, potom tento substituent môže byť zvolený z množiny zahŕňajúcej atóm chlóru a atóm fluóru.

Ochrannou skupinou R° môže byť ľubovoľná ochranná skupina amínovej funkcie, ktorá je kompatibilná s molekulou chránenej látky a ktorej zavedenie a odštiepenie nemá nežiadúci vplyv na zvyšok molekuly chránenej zlúčeniny. Ako príklady ta3 kýchto ochranných skupín sa môžu uviesť alkyloxykarbonylová skupina, benzyloxykarbonylová skupina, prípadne substituovaná benzylová skupina, formylová skupina, chlóracetylová skupina, trichlóracetylová skupina, trifluóracetylová skupina, vinyloxykarbonylová skupina, fenoxykarbonylová skupina, 1-chlóretoxykarbonylová skupina alebo chlórkarbonylová skupina.

Produkty všeobecného vzorca I sa vyskytujú v rôznych stereoizomérnych formách a do rozsahu vynálezu spadajú tiež racemické formy a stereoizomérne formy majúce štruktúru všeobecného vzorca la

ako aj zmesi týchto foriem.'Špecifickéjsie definované, súčasť vynálezu tvoria deriváty perhydroizoindolu, v ktorých R''' znamená atóm vodíka, majúce formu (3aS,4S,7aS) v čistom stave alebo vo forme racemickej zmesi (3aRS,4RS,7aRS), deriváty perhydroizoindolu, v ktorých R'' a R''' znamenajú hydroxy-skupinu, majúce formu (3aS,4S,5S,7aS) v čistom stave alebo vo forme racemickej zmesi (3aRS,4RS,5RS,7aRS) a deriváty perhydroizoindolu, v ktorých R'' tvorí spoločne s R''' väzbu, majúce formu (3aS,7aR) v čistom stave alebo vo forme racemickej zmesi (3aRS,7aRS).

Deriváty perhydroizoindolu všeobecného vzorca I sa môžu podľa vynálezu získať reakciou organokovovej zlúčeniny všeobecného vzorca II /

(II) v ktorom R' má vyššie uvedený význam a M znamená lítium, skupinu MgX alebo CeX₂, kde X znamená atóm halogénu, s perhydroizoindolónom všeobecného vzorca III

v ktorom R má vyššie uvedený význam, R''' znamená atóm vodíka alebo prípadne chránenú hydroxy-skupinu a R° znamená vyššie definovanú ochrannú skupinu, a potom sa prípadne oddelí ochranná skupina od R''' a získaný produkt, v ktorom R'' znamená hydroxy-skupinu a R'' ' znamená atóm vodíka, sa prípadne prevedie na produkt, v ktorom R'' znamená atóm fluóru a R''' znamená atóm vodíka alebo na produkt, v ktorom R'' a R'''' tvorí spoločne väzbu, a prípadne sä odstráni ochranná skupina R°.

Ochrana R''' a odstránenie ochrannej skupiny sa uskutočňuje metódami, ktoré sú obvyklé pre zavedenie ochrannej skupiny hydroxy-funkcie alebo/a odstránenie takejto ochrannej skupiny a ktoré nemajú nežiadúci vplyv na zvyšok molekuly zlúčeniny, ktorá takúto chránenú hydroxy-funkciu obsahuje.

Reakcia sa uskutočňuje v bezvodnom prostredí za podmienok, ktoré sú obvyklé pre reakcie organokovových zlúčenín s ketónom a ktoré nemajú nežiadúci vplyv na zvyšok molekuly. Predovšetkým sa reakcia uskutočňuje v éteri (napríklad v tetrahydrofuráne alebo dietylétere), prípadne v prítomnosti bezvodného chloridu ceritého pri teplote -78 až 30 °C. Podľa povahy ochrannej skupiny chrániacej skupinu R''' sa môže ochranná skupina odstrániť už v priebehu reakcie.

Derivát izoindolu všeobecného vzorca I, v ktorom R znamená atóm fluóru a R''' znamená atóm vodíka, sa môže pri5 praviť fluoráciou derivátu izoindolu všeobecného vzorca I, v ktorom R a R' majú vyššie uvedené významy, R° znamená ochrannú skupinu, R'' znamená hydroxy-skupinu a R''' znamená atóm vodíka, a prípadne následným odstránením ochrannej skupiny R“.

Reakcia sa výhodne uskutočňuje pri použití fluoračného činidla, akým je fluorid síry /morfolínotrifluorid síry, tetrafluorid síry (J.Org.Chem.,40,3808(1975)), dietylaminotrifluorid síry (Tetrahedron,44,2875(1988)), fenyltrifluorid síry (J.Am.Chem.Soc.,84,3058(1962))/, tetrafluorid selénu (J.Am. Chem.Soc96,925(1974)) alebo tetrafluórfenylfosforan (Tet. Let907(1973)), a v organickom rozpúšťadle, akým je chlórované rozpúšťadlo (napríklad dichlórmetán alebo dichlóretán), pri teplote -30 až 30 °C.

Derivát perhydroizoindolu všeobecného vzorca I, v ktorom R'' a R'''' tvoria spoločne väzbu, sa môže získať dehydra táciou zodpovedajúceho derivátu perhydroizoindolu všeobecného vzorca I, v ktorom R'' znamená hydroxy-skupinu a R''' znamená atóm vodíka a R a R° majú vyššie uvedené významy, a prípadne následným odstránením ochrannej skupiny R°.

Použije sa ľubovoľná známa metóda dehydratácie alkoholov, ktorá nemá nežiadúci vplyv na zvyšok molekuly. Táto dehydratácia sa uskutočňuje najmä v kyslom prostredí, napríklad pôsobením kyseliny sulfónovej (kyseliny para-toluénsulťónovej) kyseliny sírovej, kyseliny fosforečnej, oxidu fosforečného alebo oxidu hlinitého alebo pôsobením zmesi kyseliny chlorovodíkovej a kyseliny octovej alebo kyseliny bromovodíkovej a kyseliny octovej, pri teplote medzi teplotou 25 °C a teplotou varu reakčnej zmesi pod spätným chladičom.

V prípade, že sa má získať produkt všeobecného vzorca I, v ktorom R° znamená atóm vodíka, potom sa uskutoční následné odstránenie ochrannej skupiny R° obvyklými postupmi. Použijú sa najmä postupy opísané T.W.Greenom, A.Wileyom alebo McOmiem vo vyššie uvedených literárnych odkazoch.

Derivát perhydroizoindolónu všeobecného vzorca III, v ktorom R''' znamená atóm vodíka, a ktorý má formu (3aRS,

7aRS) sa môže pripraviť pri použití metódy opísanej v európskej patentovej prihláške EP 430 771. Separácia stereoizoméru (3aS,7aS) sa uskutočňuje postupom, ktorý je analogický s postupmi opísanými v uvedenej patentovej prihláške, a postupom opísaným v ďalej zaradenej príkladovej časti. Derivát perhydroizoindolónu všeobecného vzorca III, v ktorom R''' znamená predbežne chránenú hydroxy-skupinu, sa môže tiež pripraviť s postupom, ktorý je analogický s uvedeným postupom alebo postupom opísaným v ďalej zaradenej príkladovej časti.

V prípade, že sa má získať produkt všeobecného vzorca I, ktorý má formu (3aS,7aS), potom sa separácia izomérnych foriem výhodne uskutočňuje na úrovni derivátu všeobec ného vzorca III alebo v úrovni iného medziproduktu nesúceho v polohe -4 oxoskupinu. Avšak táto separácia sa môže tiež uskutočniť na úrovni derivátu všeobecného vzorca I. Táto separá cia sa uskutočňuje ľubovoľnou známou metódou, ktorá je kompatibilná s molekulou delených izomérov.

Uvedená separácia sa môže napríklad uskutočniť prípravou opticky aktívnej soli pôsobením kyseliny L( + ) alebo D(-)mandľovej alebo kyseliny dibenzoylvínnej alebo kyseliny ditoluoylvínnej a následným rozdelením izomérov kryštalizáciou.

J l' Nové deriváty izoindolu všeobecného vzorca I sú obzvlášť zaujímavé ako medziprodukty pre prípravu produktov všeobecného vzorca IV

(IV) v ktorom

R, R', R'' a R''' majú vyššie uvedené významy,

R^ znamená fenylovú skupinu prípadne substituovanú jedným alebo niekoľkými substituentmi zvolenými z množiny zahŕňajúcej atómy halogénov, kydroxy-skupinu, alkylovú skupinu, ktorá môže byť prípadne substituovaná atómami halogénov, amino-skupinou, alkylamino-skupinou alebo dialkylamino-skupinou, a alkyloxy-skupinu a alkyltioskupinu, ktoré môžu byť prípadne substituované hydroxy- skupinou, amino-skupinou, alkylamino-skupinou alebo dialkylamino-skupinou, ktoré môžu byť prípadne substituo- vané fenylovou skupinou, hydroxy-skupinou alebo aminoskupinou, alebo dialkylamino-skupinou, ktorej alkylové zvyšky tvoria s atómom dusíka, ku ktorému sa viažu,

5- alebo 6-členný heterocyklus, ktorý môže obsahovať ďalší heteroatóm zvolený z množiny zahŕňajúcej kyslík, síru a dusík, a ktorý môže byť prípadne substituovaný alkylovou skupinou, hydroxy-skupinou alebo hydroxyalkylovou skupinou, alebo substituovanou amino-skupinou, alkylamino-skupinou alebo dialkylamino-skupinou, ktorej alkylové zvyšky môžu tvoriť s atómom dusíka, ku ktorému sa viažu, heterocyklus, ktorý bol definovaný vyššie, alebo znamená cyklohexadienylovú skupinu, naftylovú skupinu, alebo nasýtenú alebo nenasýtenú mono- alebo polycyklickú heterocyklylovú skupinu obsahujúcu 5 až i

' 9 uhlíkových atómov a jeden alebo niekoľko heteroatómov zvolených z množiny zahŕňajúcej atóm kyslíka, atóm duI sika alebo atóm síry, a prípadne substituovanú atómom halogénu, alkylovou skupinou alebo alkyloxy-skupinou a

R₂ znamená atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxy-skupinu, alkylovú skupinu, aminoalkylovú skupinu, alkylaminoalkylovú skupinu, dialkylaminoalkylovú skupinu, alkyloxyskupinu, alkyltio-skupinu, acyloxy-skupinu, karboxy-sku· pinu, alkyloxykarbonylovú skupinu, dialkylaminoalkyloxykarbonylovú skupinu, benzyloxykarbonylovú skupinu, amino-skupinu alebo acylamino-skupinu, v racemickej forme alebo vo forme stereoizomérov majúcich štruktúru

alebo vo formách (R) alebo (S) na reťazci -CHR_xR₂ alebo vo forme zmesi niekoľkých týchto foriem, ako aj ich solí, pričom vyššie uvedené alkylové alebo acylové skupiny obsahujú 1 až 4 uhlíkové atómy v priamom alebo rozvetvenom uhlíkovom reťazci.

Tieto deriváty perhydroizoindolu sú obzvlášť zaujímavé ako činidlá antagonizujúce látku P.

V prípade, že vo všeobecnom vzorci IV R obsahuje atóm halogénu, potom týmto atómom halogénu môže byť atóm chlóru, atóm brómu, atóm fluóru alebo atóm jódu.

V prípade, že vo všeobecnom vzorci IV R^ znamená nasýtenú alebo nenasýtenú mono- alebo polycyklickú heterocyklylovú skupinu, potom ako príklady tejto skupiny sa môžu uviesť tienylová skupina, furylová skupina, pyridylová skupina, ditiinylová skupina, indolylová skupina, izoindolylová skupina, benzotienylová skupina, tiazolylová skupina, izotiazolylová skupina, oxazolylovú skupina, imidazolylová skupina, pyrolylová skupina, triazolylová skupina, tiadiazolylová skupina, chinolylová skupina, izochinolylová skupina alebo naftyridinylová skupina.

V prípade, že vo všeobecnom vzorci IV R^ znamená fenylovú skupinu substituovanú reťazcom nesúcim heterocyklickú skupinu, potom touto skupinou môže byť pyrolidinylová skupina, morfolínová skupina, piperidinylová skupina, tetrahydropyridinylová skupina, piperazinylová skupina alebo tiomorfolino-skupina.

Okrem toho, ak má iný význam ako atóm vodíka, potom reťazec substituujúci izoindol má chirálne centrum, pričom do rozsahu vynálezu patria aj zodpovedajúce stereomérne formy a ich zmesi.

Deriváty perhydroizoindolu všeobecného vzorca IV sa môžu pripraviť z produktov podľa vynálezu pri použití nasledujúceho postupu:

do reakcie sa uvedie kyselina všeobecného vzorca V

R — CH — COOH (V)

I

R v ktorom R a R_> majú vyššie uvedené významy, alebo reaktívny derivát tejto kyseliny s derivátom izoindolu všeobecného vzorca I, v ktorom R° znamená atóm vodíka, načo sa prípadne získaný produkt, v ktorom R'' znamená hydroxy-skupinu a R'' znamená atóm vodíka, prevedie na produkt, v ktorom R'' znamená atóm fluóru a R''' znamená atóm vodíka, alebo na produkt, v ktorom R' a R''' tvoria spoločne väzbu.

Amino-skupina, alkylamino-skupina- alebo karboxylová skupina obsiahnutá v R alebo/a R_, je výhodne predbežne chránená. Táto ochrana sa uskutočňuje ľubovoľnou kompatibilnou skupinou, ktorej zavedenie a ktorej odstránenie nemá nežiadúci vplyv na zvyšok molekuly. K tomu sa najmä použijú metódy opísané T.W. Tweeneom v Protective Groups in Organic Synthesis, A.Wileyom v Interscience Publication (1981) alebo McOmiem v Protective Groups in Organic Chemistry, Plénum Press (1973).

Formou príkladov je možné uviesť, že amino-skupina alebo alkylamino-skupina sa môžu chrániť metoxykarbonylovou skupinou, etoxykarbonylovou skupinou, terc.butoxykarbonylovou skupinou, allyloxykarbonylovou skupinou, vinyloxykarbonylovou skupinou, trichlóretoxykarbonylovou skupinou, trichlóracetylovou skupinou, trifluóracetylovou skupinou, chlóracetylovou skupinou, tritylovou skupinou, benzhydrylovou skupinou, benzylovou skupinou, allylovou skupinou, formylovou skupinou, acetylovou skupinou, benzyloxykarbonylovou skupinou alebo ich substituovanými derivátmi a kyslé funkcie sa môžu chrániť metylovou skupinou, etylovou skupinou, terc.butylovou skupinou, benzylovou skupinou, substituovanou benzylovou skupinou alebo benzhydrylovou skupinou .

Navyše, keď znamená hydroxy-skupinu, je výhodné túto skupinu predbežne chrániť. Táto ochrana sa napríklad uskutočňuje acetylovou skupinou, trialkylsilylovou skupinou, benzylovou skupinou, vo forme karbonátu skupinou -COORa, v ktorej Ra znamená alkylovú skupinu alebo benzylovú skupinu, alebo vo forme ketónu.

Takisto platí, že stereochémia derivátu izoindolu všeobecného vzorca III je podobná stereochémii, ktorá bola opísaná vyššie pre deriváty všeobecného vzorca I.

V prípade, že sa uskutočňuje kondenzácia reaktívneho derivátu všeobecného vzorca V, výhodne sa používa chlorid kyseliny, anhydrid kyseliny, zmesný anhydrid kyseliny alebo reaktívny ester, v ktorom je esterovým zvyškom sukcinimido-skupina, 1-benzotriazolylová skupina, ktorá je prípadne substituovaná, 4-nitrofenylová skupina, 2,4-dinitrofenylová skupina, pentachlórfenylová skupina alebo ftalimido-skupina.

Uvedená reakcia sa všeobecne uskutočňuje pri teplote medzi -40 a 40 °C v organickom rozpúšťadle, akým je chlórované rozpúšťadlo (dichlórmetán, dichlóretán, chloroform), uhlovodík (napríklad toluén), éter (napríklad tetrahydrofurán alebo dioxan), ester (napríklad etylacetát), amid (napríklad dimetylacetamid, dimetylformamid) alebo ketón (napríklad acetón), alebo v zmesi týchto rozpúšťadiel v prítomnosti akceptora kyseli11 ny, akým je dusíkatá organická zásada, akou je napríklad pyridín, dimetylaminopyridín, N-metylmorfolín alebo trialkylamín (najmä trietylamín, alebo akým je epoxid (napríklad propylénoxid). Reakcia sa môže tiež uskutočniť v prítomnosti kondenzačného činidla, akým je karbodiimid /napríklad dicyklohexylkarbodiimid alebo 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid/, NN'-karbonyldiimidazol alebo 2-etoxy-l-etoxykarbonyl-l,2-chinolín, alebo tiež vo vodno-organickom prostredí v prítomnosti alkalického kondenzačného činidla, akým je hydrogénuhličitan sodný.

V alternatívnej realizácii, v ktorej sa získal derivát perhydroizoindolu všeobecného vzorca IV, v ktorom R'' znamená hydroxy-skupinu a R''' znamená atóm vodíka, a v ktorom sa má získať derivát perhydroizoindolu, v ktorom R'' znamená atóm fluóru a R''' znamená atóm vodíka, sa uskutoční fluorácia derivátu získaného v predchádzajúcom stupni.

Táto fluorácia sa uskutočňuje v podmienkach, ktoré už boli opísané pre fluoráciu derivátu všeobecného vzorca I, v ktorom R'' znamená hydroxy-skupinu, pri teplote -30 až 30 °C.

V alternatívnej realizácii, v ktorej sa získal derivát perhydroizoindolu všeobecného vzorca IV, v ktorom R'' znamená hydroxy-skupinu a R''' znamená atóm vodíka, a v ktorom sa má získať derivát perhydroizoindolu, v ktorom R'' a R''' tvorí spoločne väzbu, sa uskutoční dehydratácia derivátu získaného v predchádzajúcom stupni.

Táto reakcia sa uskutoční za podmienok, ktoré už boli opísané pre prípravu derivátov všeobecného vzorca I, v ktorom R'' a R''' tvorí spoločne väzbu, zo zodpovedajúceho derivátu perhydroizoindolu, v ktorom R'' znamená hydroxy-skupinu a R''' znamená atóm vodíka.

Kyseliny všeobecného vzorca V sa môžu pripraviť metódami opísanými v ďalej zaradených realizovaných príkladoch, metódami opísanými v európskej patentovej prihláške EP 429366 alebo metódami, ktoré sú analogické s týmito metódami.

Nové deriváty izoindolu všeobecného vzorca I alebo deriváty všeobecného vzorca IV sa môžu prípadne prečistiť fyzikálnymi metódami, akými sú kryštalizácia alebo chromatografia.

Nové deriváty všeobecného vzorca I, v ktorom R⁰ znamená atóm vodíka, alebo produkty všeobecného vzorca IV, v ktorom R alebo/a R^ obsahujú substituenty tvorené amino-skupinou alebo alkylamino-skupinou, sa môžu prípadne previesť na adičné soli s kyselinami. Ako príklady týchto adičných solí s kyselinami sa môžu uviesť soli vytvorené s minerálnymi kyselinami (hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, nitráty, fosfáty) alebo » organickými kyselinami (sukcináty, fumaráty, vínany, acetáty, propionáty, maleáty, citráty, metánsulfonáty, p-toluénsulfonáty, izetionáty alebo so substitučnými derivátmi týchto zlúčenín ) .

Obzvlášť zaujímavé sú produkty všeobecného vzorca I, v ktorom

R sú rovnaké a znamenajú fenylové skupiny,

R'' znamená atóm fluóru alebo hydroxy-skupinu a

R''' znamená atóm vodíka alebo tiež

R'' a R''' znamenajú hydroxy-skupiny alebo tiež R'' a R''' spoločne tvoria väzbu a

R° znamená atóm vodíka alebo benzylovú skupinu alebo terc.butoxykarbonylovú skupinu.

Z týchto produktov sú obzvlášť zaujímavé:

7.7- difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-2-terc.butoxykarbonyl-4perhydroizoindol,

7.7- difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-4-perhydroizoindol,

7.7- difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-2-terc.butoxykarbonyl4,5-perhydroizoindoldiol,

7.7- difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-4,5-perhydroizoindoldiol a 2-benzyl-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-4,5-perhydroizoindoldiol .

Deriváty izoindolu všeobecného vzorca IV, ktoré antagonizujú účinky látky P, môžu nájsť použitie v oblasti analgézie, astmatických zápalov, alergií na úrovni centrálnej nervo vej sústavy, v úrovni kardiovaskulárneho systému, ako antispazmotiká, alebo na úrovni imunitného systému, ako aj v oblasti stimulácie lakrymálnej sekrécie.

Produkty vzorca IV vykazujú afinitu k receptorom látky P v dávkach medzi 10 a 1000 nM pri teste realizovanom technikou, predstavujúcou modifikovanú metodiku opísanú D.G. Payanom a kol. v J. of imunology,133(6), 3260-5(1984): Stereospecific receptor for substance P on cultered human IM-9 lymphoblasts a McPhersonom a kol. v J.Pharmacol.Meth.,14,213(1985): Analysis· of radioligand binding experimente.

Uvedený antagonizujúci účinok voči látke P bol okrem toho preukázaný aj ďalšími testami. V rámci techniky, opísanej

S.Rosellom a kol., Substance P, nakl. US Von Euler a B.Pernow, Raven Press, New York (177), str.83 až 88, vykazujú študované zlúčeniny antagonizmus kontrakcií ilea morčaťa indukovaných látkou P alebo kontrakcií ilea morčaťa indukovaných septidom a to pri koncentráciách 6 až 1000 nM.

O látke P je známe, že sa uplatňuje v niektorých patologických oblastiach:

- Agonists and antagonists of substance P, A.S. Dutta Drugs of the futur, 12(8),782(1987),

- Substance P and pain: an updating, J.L.Henry, TINS, 3(4), 97(1980),

- Substance P in iflammatory reactions and pain, S. Rosell, Actual.Chim.Ther., 12.séria,249(1985),

- Effects of Neuropeptides on Production of Inflammatory Cytokines by Human Monocytes, M.Lotz a kol., Science, 241,1218 (1988) , •'^Γ·Λ

- Neuropeptides and the pathogenesis of allergy, Allergy, 42, 1 až 11 (1987),

- Substance P in Human Essential Hypertension, J.Cardiovascular Pharmacology, 10(suppl.12), 5172(1987).

Štúdia niektorých derivátov izoindolu všeobecného vzorca IV, realizovaná technikou opísanou A.Sariaom v Árch.Pharmacol., 324,212-218 (1983) a modifikovanou pre morčatá, umožnila

preukázať inhibíciu zvýšenia kapilárnej permeability spôsobenú
septidom (antagonista látky účinnosti:	P), čo svedčí o protizápalovej
Študovaný produkt	DE S o
	0,04 mg/kg i.v.
Aplikačný príklad 1	3,5 mg/kg p.o.
Injekcia látky P živočíchom vyvoláva hypotenziu. Pro-
dukty testované technikou	opísanou C.A.Maggim a kol.
v J.Auton.Pharmac7, 11-32	(1987) vykazujú antagonizujúci
účinok voči tejto hypotenzii	u morčaťa. Pri tomto teste sa ur-
čí dávka DE , čo je dávka, so' ^J '	ktorá o 50 % znižuje hypotenziu
indukovanú intravenóznou injekciou 250 mg/kg látky P.
Produkt všeobecného	DE S o
vzorca I	(mg/kg i.v.)
Aplikačný príklad	0,15

Injekcia látky P vyvoláva u živočíchov bronchospazmus. Bronchokonstrikcia indukovaná in vivo u morčaťa injekciou látky P alebo selektívneho antagonistu látky P, ktorým je /Pro°/látka P, sa študuje technikou opísanou H.Konzettom a R.Rosselerom, Archív.Exp.Path.Pharmak.,195,71-74 (1940). Táto bronchokonstrikcia sa inhibuje injekciou produktu vzorca

IV, čo svedčí o protiastmatickom účinku testovaných zlúčenín. Pri tomto teste sa určí dávka DE , čo je dávka, ktorá o 50 % znižuje bronchospazmus indukovaný 3 g/kg i.v. /Pro°/látky P Pri tomto teste sa pre produkt z aplikačného príkladu 1 podaný intravenózne stanovila dávka DE_go 0,7 mg/kg.

Napokon sa môže konštatovať, že deriváty izoindolu všeobecného vzorca IV nevykazujú toxicitu, pričom tieto deriváty boli zistené ako atoxické u myší pri intravenóznej dávke lOmg/kg alebo pri subkutánnej dávke 40 mg/kg.

V nasledujúcej časti opisu sa vynález bližšie objasní pomocou konkrétnych príkladov jeho realizácie, pričom tieto príklady majú iba ilustračný charakter a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne definovaný formuláciou patentových nárokov. V nasledujúcich príkladoch boli nukleárne magnetickorezonančné spektrá realizované - okrem prípadov, kedy je výslovne uvedené inak - pri 250 MHz v dimetylsulfoxide. Chemické posuny sú vyjadrené v ppm.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

K suspenzii 20 g (3aS,7aS)-7,7-difenyl-2-terc.butoxykarbonyl-4-perhydroizoindolónu a 31,6 g bezvodného chloridu ceritého v 250 cm³ bezvodného tetrahydrofuránu sa po kvapkách pridá pri teplote prostredia a pri miešaní suspenzia 2-metoxyfenylmagnéziumbromidu (ktorý sa pripraví zo 75,3 g 2-brómanizolu a 9,8 g horčíka) v 100 cm³ bezvodného tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote prostredia po dobu 24 hodín, potom sa spracuje 400 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho, zriedi 200 cm³ etylacetátu, dva razy premyje 300 cm³ vody a potom ešte 300 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranom horečnatým, sfiltruje a zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu Merck (granulometria: 0,04-0,06 mm, priemer stĺpca: 5,8 cm a výška stĺpca: 26,5 cm), pričom sa elúcia stĺpca uskutočňuje pod tlakom dusíka 0,05 MPa a pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 80:20 a odoberajú sa frakcie s objemom 100 cm³. Frakcie 9 až 29 sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Získa sa 17,82 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-2-terc.butoxykarbonyl-4-perhydroizoindololu vo forme bielej pevnej peny.

^H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(DMSO-d_e) l,36(s,9H,-C(CH₃)₃),

1,54 (dmt, J=14 , 1H,H ekvatoriálne j skupiny

-CH v 5),

2,3(dmt,J=14,1H,H ekvatoriálnej skupiny

-CH - v 6),

2,34(td,J=14 a 2,5,1H,H axiálnej skupiny -CH - v 5),

3,07(td,J=14 a 2,5,H axiálnej skupiny

-CH - v 6 ) ,

3,49(s,3H,-OCH_a),

2,6 až 3,6(mt,iná -CH a -CH),

6,85 až 7,7(mt,14H,aromatické).

K roztoku 7,63 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl ) -2-terc .butoxykarbonyl-4-perhydroizoindololu v 66 cm³dioxánu sa pridá pri teplote prostredia 100 cm³ 5,2N roztoku chlorovodíka v dioxáne. Reakčná zmes sa mieša pri tejto teplote po dobu jednej hodiny, potom sa zahustí pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa premyje acetonitrilom, odstredí a vysuší. Získa sa 4,88 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-4perhydroizoindolol-hydrochloridu vo forme bielych kryštálov topiacich sa pri teplote 271 °C (Maquennov blok).

(3aS,7aS)-7,7-Difeny1-2-terc.butoxykarbonyl-4-perhydroizoindolon sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

K suspeenzii 80 g (3aS,7aS)-7,7-difenyl-4-perhydroizoindolón-hydrochloridu v 400 cm³ bezvodného dichlórmetánu sa pri teplote prostredia pri miešaní pridá 34,3 cm³ trietylamínu, 58,6 g di-terc.butyldikarbonátu a potom 2,98 g 4-dimetylaminopyridínu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote prostredia po dobu 24 hodín, premyje 100 cm³ vodného roztoku kyseliny citrónovej a potom 100 cm³ vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a nakoniec 100 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranom horečnatým a zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Získa sa 106,5 g (3aS,7aS)-7,7-difenyl-2-terc.butoxykarbonyl-4-perhydroizoindolónu vo forme oranžovej pevnej peny.

^H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(DMSO-dJ 1,4(s,9H,-C(CHJ₃) ,

2,ll(td,J=15 a 7,5,1H,H axiálnej skupiny

-CH₂- v 5),

2,3(dt a 3,5,1H,H ekvatoriálnej skupiny -CH_a- v 6),

2,75 až 2,9(mt,4H,-CH - v 6 a -CH - v 1),

3,26(dd,J=7,5 a 7,1-CH v 3a)

3,35(dd,J=ll a 7,1H,1H -CH^- v 3),

3,97(mt,1H, -CH v 7a),

4,1(d,J=ll,1H, iný H -CH₂~ v 3),

7,1 až 7,7(mt, 10H,aromatické).

(3aS,7aS)-7,7-Difenyl-4-perhydroizoindolón-hydrochlorid sa môže získať nasledujúcim spôsobom.

K suspenzii 20 g (3aRS,7aRS)-7,7-difenyl-4-perhydroizoindolón-hydrochloridu v 250 cm³ etylacetátu sa pomaly a pri miešaní pridá 50 cm³ 4N vodného roztoku hydroxidu sodného. V miešaní sa pokračuje až do vymiznutia východiskového produktu. Organický roztok sa premyje 100 cm³ destilovanej vody, 100 cm³nasýteného roztoku chloridu sodného, vysuší sa nad síranom horečnatým a sfiltruje. K takto získanému roztoku sa pri miešaní pridá roztok 9,3 g kyseliny D-(-)-mandľovéj v 50 cm³etylacetátu. Vytvorené kryštály sa oddelia odstredením, premyjú 50 cm³ etylacetátu (dva razy) a vysušia. Tieto kryštály sa vyberú roztokom tvoreným 220 cm³ acetonitrilu a 60 cm³ destiI lovanej vody, získaná zmes sa zahrieva pri miešaní na teplotu varu pod spätným chladičom po dobu 15 minút a vylúčené kryštály sa odfiltrujú a opätovne rekryštalizujú zo zmesi 100 cm³acetonitrilu a 35 cm³ destilovanej vody. Získa sa 6,4 g (3aS,7aS)-7,7-difenyl-4-perhydroizoindolón-D-mandelátu.

K 6,4 g (3aS,7aS)-7,7-difenyl-4-perhydroizoindolón-Dmandelátu v roztoku 100 cm³ etylacetátu sa pridá 50 cm³ IN vodného roztoku hydroxidu sodného. Reakčná zmes sa mieša pri teplote prostredia až do vymiznutia východzieho produktu. Organický roztok sa premyje 50 cm³ destilovanej vody a 50 cm³nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranom horečnatým a sfiltruje. Filtrát sa pri miešaní okyselí pridaním 2 cm³ 9N roztoku kyseliny chlorovodíkovej v etanole. Získané kryštály sa odstredia, premyjú etylacetátom a potom izopropyloxidom a vysušia. Získa sa 4,24 g (3aS,7aS)-7,7-difenyl-4-perhydroizoindolón-hydrochloridu vo forme bielych kryštálov topiacich sa pri teplote 270 °C pri rozklade.

Kyselina (S)-2-(2-metoxyfenyl)propiónová sa môže pripraviť spôsobom, ktorý je analogický so spôsobmi opísanými

D.A.Evansom a kol. v Tetrahedron,44,5525, (1988), pri použití nasledujúceho postupu.

K roztoku 4,1 g (4S,5S)-4-metyl-5-fenyl-3-/2-(2-metoxyfenyl )-( S ) -propionyl/-2-oxazolidinonu v 60 cm³ tetrahydrofuránu a 30 cm³ vody, ochladenému na teplotu 5 °C, sa pridá 1,52 g hydroxidu lítneho. Reakčná zmes sa mieša pri tejto teplote po dobu 3 hodín, potom sa po ohriatí na teplotu prostredia pridá etylacetát, zmes sa dekantuje, vodná fáza sa okyselí IM vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej, extrahuje etylacetátom, potom sa organická fáza vysuší nad síranom horečnatým a zahustí k suchu pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Získaný pevný podiel sa rekryštalizuje z hexánu, odstredí a vysuší. Získa sa 0,4 g kyseliny ( S )-2-( 2-metoxyf enyl )prop.iónove j vo forme bielych kryštálov topiacich sa pri teplote 102 °C.

/alfa/_D ^2O= + 84,6° (c = 1, chloroform).

(4S , 5S)-4-Metyl-5-fenyl-3-/2-(2-metoxyfenyl)-(S)-propionyl/-2oxazolidinón sa môže získať nasledujúcim spôsobom.

K roztoku 10 g (4S,5S)-4-metyl-5-fenyl-3-/2-(2-metoxyfenyl ) acetyl/-2-oxazolidinonu v 150 cm³ tetrahydrofuránu, ochladenému na teplotu -50 °C, sa pridá 19,1 g 1,1,1,3,3,3-hexametyldisilazanátu sodného a získaná zmes sa pri tejto teplote mieša po dobu 45 minút, na to sa k nej pridá 7,72 cm³metyljodidu. Reakčná zmes sa potom mieša po dobu 15 hodín pri teplote prostredia, na to sa zriedi etylacetátom, premyje 50 cm³ vody a potom 50 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranom horečnatým a zahustí pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Získaný zvyšok sa ponechá vykryštalizovať z izopropyloxidu, potom sa odstredí a vysuší. Získa sa 4,2 g (4S,5S)-4-metyl-5-feny1-3-/2-(2-metoxyfenyl)-(S)-propionyl/-2oxazolidino'nu vo forme bieleho pevného produktu.

(4S,5S)-4-Metyl-5-fenyl-3-(2-metoxyfenylacetyl)-2-oxazolidinon sa môže získať nasledujúcim spôsobom.

K suspenzii 1,89 g hydridu sodného (80 % disperzie vo vazelíne) v 200 cm³ bezvodného tetrahydrofuránu sa pri teplote prostredia pridá 9,38 g kyseliny 2-metoxyfenyloctovej. Táto suspenzia sa ochladí na teplotu -30 °C, potom sa k nej pridá 7,77 cm³ pivaloylchloridu a nakoniec sa pridá ochladený (-78 °C) roztok získaný pridaním roztoku 35,27 cm³ 1,6M butyllítia v hexáne k ochladenému (-78 °C) roztoku 10 g (4S,5S)-4-metyl5-fenyl-2-oxazo.lidinonu v 200 cm³ bezvodného tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa mieša po dobu 45 minút pri teplote -30 °C, na to sa k nej po zohriatí na teplotu prostredia pridá 200 cm³nasýteného vodného roztoku chloridu amónného a potom 500 cm³etylacetátu. Po dekantácii sa organická fáza dvakrát premyje 100 cm³ vody a potom dvakrát 100 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranom horečnatým a zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu (granulometria: 0,04-0,06 mm, priemer stĺpca: 4,8 cm, výška stĺpca: 36 cm), pričom sa elúcia stĺpca realizuje pod tlakom dusíka 0,06 MPa a pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere (najskôr 85:15 a potom 80:20) a odoberajú sa frakcie s objemom 50 cm³. Frakcie 14 až 31 sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Získa sa 13,6 g (4S,5S)-4-metyl-5-feny1-3-(2-metoxyfenylacetyl)-2-oxazolidinonu vo forme žltého oleja.

Príklad 2

Pri použití postupu opísaného v príklade 1 sa z 3 g (3aS,7aS)-7,7-difenyl-2-terc.butoxykarbonyl-4-perhydroizoindolonu a suspenzie 2-metylfenylmagnéziumbromidu (pripravenej zo 4,6 cm³ 2-brómtoluénu a 0,93 g horčíka v 15 cm³ bezvodného tetrahydrof uránu ) získa 1,5 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-(metylfenyl)-2-terc.butoxykarbonyl-4-perhydroizoindololu vo forme oleja, ktorý sa ako taký použije v nasledujúcom reakčnom stupni (3aS,4S,7aS)-7,7-Difenyl-4-(2-metylfenyl)-4-perhydroizoindolol hydrochlorid sa môže získať nasledujúcim spôsobom.

Pri použití postupu opísaného v príklade 1 sa z 1,2 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-metylfenyl)-2-terc.butoxykarbonyl-4-perhydroizoindololu získa 0,68 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-metylfenyl)-4-perhydroizoindolol-hydrochloridu.

Infračervené spektrum (KBr):

charakteristické pásy (cm

3325, 3100-3000, 3000-230, 1600, 1585, 1560, 1495, 1445, 750,

700 .

Príklad 3

Pri použití postupu opísaného v príklade 1 sa z 2,75 g (3aRS,7aRS)-7,7-difenyl-2-terc.butoxykarbonyl-4-perhydroizoindolonu, 1,73 g bezvodného chloridu ceritého a suspenzie 2-metoxyfenylmagnéziumbromidu (získanej z 6,57 g 2-brómanizolu a 0,84 g horčíka) získa 2,72 g (3aRS,4RS,7aRS)-7,7-difenyl-4(2-metoxyfenyl)-2-terc.butoxykarbonyl-4-perhydroizoindololu vo forme bielej pevnej peny.

^•H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(DMSO-d , pri teplote prostredia je pozorovateľná zmes rotamérov) 1,3 a 1,35(mt,1H,1H skupiny -CH₂~ v 5),

2,15 až 2,4(mt,2H, iný H skupiny -CH,,- v 5 a 1H skupiny -CH - v 6),

2,5 až 3,6(mt,-CH_,- a -CH^ ),

-CH - v 6),

3,35 a 3,39(2s,3H,-OCH₃),

4,68 a 4,72(2s,1H,-OH),

6,8 až 7,7(mt,14H aromatické).

Pri použití postupu opísaného v príklade 1 sa z 2,7 g (3aRS,4RS,7aRS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-2-terc.butoxykarbonyl-4-perhydroizoindololu získa 1,77 g (3aRS,4RS,7aRS)7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-4-perhydroizoindolol-hydrochloridu vo forme bieleho pevného produktu.

^rH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(DMSO-d_e) 1,55(šir.d,J=14,1H,H ekvatorialnej skupiny

-CH - v 5),

2,34(td,J=14 a 2,5,1H,H axiálnej skupiny -CH₂- v 5),

2,37(šir.d,J=14,1H,H ekvatoriálnej skupiny -CH - v 6),

2,52(mt,lH skupiny -CH - v 1),

2,93(td,J=14 a 2,5,1H,H axiálnej skupiny

-CH„- v 6), až 3,3(mt,3H,-CH - v 3 a iný H skupiny -CH₂- vl),

3,42(s,3H,-0CH₃-),

3,4 až 3,7 (mt, 2H,-CH ζ v 3a a 7a),

5,3(mt rozložený,1H,-OH),

6,8 až 7,7(mt,14H aromatické).

(3aRS,7aRS)-7,7-difenyl-2-terc.butoxykarbonyl-4-perhydroizoindolón sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

K suspenzii 10 g (3aRS,7aRS)-7,7-difenyl-4-perhydroizoindolón-hydrochloridu v 50 cm³ bezvodného dichlórmetánu sa pri teplote prostredia a pri miešaní pridá 4,3 cm³ trietylamínu,

7,4 g di-terc.butyldikarbonátu a potom 0,37 g 4-dimetylaminopyridínu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote prostredia po dobu 24 hodín, premyje 150 cm³ vodného roztoku kyseliny citrónovej, potom 100 cm³ vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a nakoniec 100 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranom horečnatým, zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Získa sa 11 g (3aRS,7aRS)-7,7-difenyl-2-terc.butoxykarbonyl-4-perhydroizoindolónu vo forme krémovo sfarbenej pevnej peny.

¹H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(DMSO-d_e) l,38(s,9H, -CÍCHJJ,

2,08(td,J=14 a 6,1H,H axiálnej skupiny -CH - v 5),

2,28(dmt,1H,H ekvatoriálnej skupiny

-CH - v 5),

2,7 až 2,85(mt,4H,-CH„- v 1 a -CH.*- v 6),

3,27(mt,2H,-CH v 3a a 1H skupiny -CH₂~ v 3),

3,9 až 4,05(mt,2H,-CH ζ v 7a a iný H skupiny -CH - v 3),

7,1 až 7,7(mt,lH aromatické).

Príklad 4

K roztoku 11,66 g (3aS,7aS)-7,7-difenyl-2-terc.butoxykarbonyl-4-perhydroizoindolónu v 70 cm³ bezvodného tetrahydrofuránu sa pri miešaní, pri teplote prostredia a po kvapkách pridá suspenzia 10,78 g fenylmagnéziumbromidu v 65 cm³ dietyloxidu. Reakčná zmes sa potom mieša pri teplote prostredia po dobu 24 hodín a na to sa zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom po dobu 5 hodín, načo sa spracuje 250 cm³ nasý23 teného vodného roztoku chloridu amónneho, zriedi 200 cm^J etylacetátu, premyje 200 cm³ vody (dvakrát) a potom 200 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranom horečnatým, sfiltruje a zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu Merck (granulometria: 0,04-0,06 mm, priemer stĺpca: 5,3 cm a výška stĺpca: 31,5 cm), pričom sa stĺpec eluuje pod tlakom dusíka 0,05 MPa pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 90:10 a odoberajú sa frakcie o objeme 100 cm³ . Frakcie 23 až 48 sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Získa sa 5,75 g (3aS,4S,7aS)-4,7,7-trifenyl-2-terc.butoxykarbonyl-4-perhydroizoindolu vo forme nažltlého pevného produktu.

¹H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(DMSO-d_e) l,37(s,9H, -C(CH₃)₃, l,65(mt,2H,-CH_z- v 5) ,

2,28(šir.d,J=14,1H,H ekvatoriálnej skupiny -CH_z- v 6),

2,65 (t, J=9,1H skupiny -CH__- v 1),

2,85(mt,1H,-CHζ v 3a),

3,05(td,J=14 a 3,5,1H,H axiálnej skupiny -CH„- v 6),

3,25(mt,2H,druhý H skupiny -CH - v 1 a 1H skupiny -CH - v 3),

3,4(d,J=ll,1HH,druhý H skupiny -CH₂- v 3),

3,5(mt,1H,-CH ζ v 7a),

4,4(S,1H,OH),

7,1 až 7,6(mt,15H aromatické).

Infračervené spektrum (KBr):

charakteristické pásy (cm^-1)

3425, 3100-3000, 3000-2850, 1680, 1600, 1580, 1495, 1475,

1410, 1365, 1170, 750, 700.

K roztoku 6,8 (3aS,4S,7aS)-4,7,7-trifenyl-2-terc.butoxykarbonyl-4-perhydroizoindololu v 60 cm³ dioxanu sa pridá pri teplote prostredia roztok 115 cm³ 6,3N roztoku chlorovodíka v dioxane. Reakčná zmes sa mieša po dobu dvoch hodín pri tejto teplote, na to sa zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa premyje acetonitrilom, odstredí a vysuší. Získajú sa 4 g (3aS,4S,7aS)-4,7,7-trifenyl-4-perhydroizoindolol-hydrochloridu vo forme bielej pevnej peny.

^XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(DMSO-d_e) 1,51(td,J=14,1H,H axiálnej skupiny

-CH - v 5),

1,72(šir.d,J=14,1H,H ekvatoriálnej skupiny

-CH - v 5),

2,34(šir.d,J=14,1H,H ekvatoriálnej skupiny

-CH - v 6 ) ,

2,42(td,J=10,1H skupiny -CH₂~ v 1),

2,87(td,J=14,1H,H axiálnej skupiny

-CH - v 6 ) ,

2,94(mt,1H,-CH^ V 3a),

3,05 až 3,25(mt,3H,druhý H skupiny —CH — vla skupina -CH^- v 3),

3,57(mt,1H,-CHv 7a) ,

5,67(mf,ΙΗ,ΟΗ),

7,1 až 7,6(mt,15H aromatické),

8,9(2mf,lH každý,NH^*).

Infračervené spektrum (KBr):

charakteristické pásy (cm^-1)

3500-3250, 3100-3000, 3000-2825, 2800-2250, 1600, 1580, 1495,

1445, 1075, 750, 700.

Príklad 5

K suspenzii 26,4 g (3aRS,5RS,7aRS)-5-acetoxy-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-2-terc.butoxykarbonyl-4-perhydroizoindolonu a 43,3 g bezvodného chloridu ceritého v 265 cm³ tetrahydrofuránu (bezvodného) sa pri teplote prostredia, pri miešaní a po kvapkách pridá suspenzia 30,9 g 2-metoxyfenylmagnéziumbromidu v 170 cm³ bezvodného tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote prostredia po dobu 24 hodín, spracuje 400 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho, vyberie 1000 cm³ etylacetátu a potom sfiltruje cez celit. Organická fáza sa dekantuje, vysuší nad síranom horečnatým, sfiltruje a zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu Merck (granulometria: 0,04-0,06 mm, priemer stĺpca: 7 cm, výška stĺpca: 55 cm), pričom sa stĺpec eluuje pod tlakom dusíka 0,05 MPa pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 70:10 a odoberajú sa frakcie o objeme 250 cm³. Frakcie eluátu 10 až 19 sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Získa sa 18 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-2-terc.butoxykarbonyl-4,5perhydroizoindoldiolu vo forme bielych kryštálov topiacich sa pri teplote 229 °C.

K roztoku 5,15 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyl-4-(2metoxyfenyl)-2-terc.butoxykarbonyl-4,5-perhydroizoindoldiolu v 25 cm³ dioxanu sa pri teplote prostredia pridá 25 cm³ 6N roztoku chlorovodíka v dioxane. Reakčná zmes sa mieša pri tejto teplote po dobu jednej hodiny, na to sa zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa premyje 20 cm³ acetonitrilu, odstredí a vysuší. Získa sa 4,5 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-4,5-perhydroizoindoldiol-hydrochloridu vo forme bielych kryštálov topiacich sa pri teplote vyššej ako 300 °C.

(3aRS,5RS,7aRS)-5-Acetoxy-7,7-difenyl-2-terc.butoxykarbonyl-4perhydroizoindolón sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

K suspenzii 19 g (3aRS,5RS,7aRS)-5-acetoxy-7,7-difenylperhydroizoindolón-hydrochloridu v 200 cm³ bezvodného dichlórmetánu sa pri teplote blízkej 5 °C pri miešaní pridá 46,9 cm³trietylamínu, 11,8 g di-terc.butyldikarbonátu a potom ešte 0,3 g 4-dimetylaminopyridínu. Reakčná zmes sa potom mieša pri teplote prostredia po dobu 24 hodín, na to sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Organická fáza sa dekantuje, vysuší nad síranom horečnatým, sfiltruje a za26 hustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa ponechá vykryštalizovať zo 120 cm³ diizopropyloxidu. Získa sa 21 g (3aRS,5RS,7aRS)-5-acetoxy-7,7-difenyl-4-perhydroizoindolónu vo forme bielych kryštálov topiacich sa pri teplote 213 °C.

(3aRS,5RS,7aRS)-5-acetoxy-7,7-difenyl-4-perhydroizoindolónhydrochlorid sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

K roztoku 51,2 g (3aRS,5RS,7aRS)-5-acetoxy-7,7-difenyl2-vinylkarbonyl-4-perhydroizoindolinonu v 118 cm³ dioxánu sa pri teplote prostredia pridá 394 cm³ 5,2N roztoku chlorovodíka v dioxane. Reakčná zmes sa mieša po dobu jednej hodiny pri tejto teplote, na to sa zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa rekryŠtalizuje z 200 cm³ vriaceho etanolu. Získa sa 13,4 g (3aRS,5RS,7aRS)-5-acetoxy-7,7-difenyl-4-perhydroizoindolón-hydrochloridu vo forme bielych kryštálov topiacich sa pri teplote vyššej ako 300 °C.

(3aRS,5RS,7aRS)-5-Acetoxy-7,7-difenyl-2-vinyloxykarbonyl-4perhydroizoindolinon sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

K roztoku 58 g (3aRS,5RS,7aRS)-5-acetoxy-2-benzyl-7,7dif enyl-4-perhydroizoindo.linonu v 580 cm³ bezvodného dichlórmetánu sa pri teplote prostredia a pri miešaní pridá 13,6 cm³vinylchlórformiátu. Reakčná zmes sa potom zahrieva na teplotu varu rozpúšťadla po dobu jednej hodiny, na to sa ochladí na teplotu prostredia a zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa ponechá vykryštalizovať zo 400 cm³ zmesi diizopropyloxidu a petroléteru v objemovom pomere 50:50. Získa sa

51,4 g (3aRS,5RS,7aRS)-5-acetoxy-7,7-difenyl-2-vinyloxykarbonyl-4-perhydroizoindolónu vo forme žltých kryštálov topiacich sa pri teplote 205-210 °C.

(3aRS,5RS,7aRS)-5-Acetoxy-2-benzyl-7,7-difenyl-4-perhydroizoindolón sa môže získať nasledujúcim spôsobom.

K roztoku 86 g 6-acetoxy-4,4-difenyl-2-cyklohexanónu a 96 cm³ N-butoxymetyl-N-trimetylsilylmetylbenzylamínu v 1000 cm³ dichlórmetánu sa pridá 15 kvapiek kyseliny trifluóroctovej Reakčná zmes sa mieša pri teplote prostredia po dobu 15 hodín, na to sa k nej pridajú 2 g uhličitanu sodného a zmes sa zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu Merck (granulometria: 0,04-0,06 mm, priemer stĺpca: 7 cm, výška stĺpca: 70 cm), pričom sa stĺpec eluuje elučnou sústavou tvorenou zmesou cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 20:80 pod tlakom dusíka 0,05 MPa a odoberajú sa frakcie o objeme 200 cm³. Frakcie eluátu 6 až 10 sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa)'. Získa sa 70 g (3aRS,5RS,7aRS)-5-acetoxy-2-benzyl-7,7-difenyl4-perhydroizoindolónu vo forme medovitého produktu (teplota topenia nižšia ako 40 °C).

N-Butoxymetyl-N-trimetylsilylmetylbenzylamín sa môže pripraviť spôsobom opísaným Y.Teraom a kol. v Chem.Pharm.Bull. 33, 2762 (1985).

6-Acetoxy-4,4-difenyl-2-cyklohexanón sa môže pripraviť spôsobom opísaným W.Oppolzerom a kol. v Helv.Chim.Acta, 59, 2012 (1976).

Príklad 6

K roztoku 2,07 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-fluór-4-(2metoxyfenyl)-2-terc.butoxykarbonylperhydroizoindolu v 20 cm³dioxánu sa pri teplote prostredia pridá 20 cm³ 6,3N roztoku chlorovodíka v dioxane. Reakčná zmes sa mieša pri tejto teplote po dobu 3 hodín, na to sa zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa ponechá vykryštalizovať zo 40 cm³absolútneho etanolu a kryštály sa odstredia a vysušia. Získa sa 1 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-fluór-4-(2-metoxyfenyl)perhydroizoindol-hydrochloridu vo forme bielych kryštálov topiacich sa pri teplote 270 °C.

(3aS,4S,7aS)-7,7-Difenyl-4-fluór-4-(2-metoxyfenyl)-2-terc.bu28 toxykarbonylperhydroizoindol sa môže získať nasledujúcim spôsobom.

K roztoku 6,48 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-2-terc.butoxykarbonyl-4-perhydroizoindolu v 70 cm³ bezvodného dichlórmetánu, ochladenémuu na teplotu O °C, sa po kvapkách pridá 4,3 cm³ dietylaminotrifluoridu síry v 20 cm³bezvodného dichlórmetánu. Reakčná zmes sa mieša po dobu 3 hodín pri teplote prostredia, na to sa premyje 100 cm³ nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a potom 100 cm³nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranom horečnatým a zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) . Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu Merck (granulometria: 0,04-0,06 mm, priemer stĺpca: 4,8 cm, výška stĺpca: 26 cm), pričom sa stĺpec eluuje pod tlakom dusíka 0,05 MPa pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 95:5 a odoberajú sa frakcie o objeme 50 cm³. Frakcie eluátu 34 až 63 sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Získa sa 2,2 g (3aS,4S,7aS)-7,7difenyl-4-fluór-4-(2-metoxyfenyl)-2-terc.butoxykarbonylperhydroizoindolu vo forme bielej pevnej peny.

Príklad 7 (3aS,7aR)-4,4-Difenyl-7-(2-metoxyfenyl)-2,3,3a,4,5,7a-izoindol-hydrochlorid sa môže získať nasledujúcim spôsobom.

Roztok 8,56 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-2-terc.butoxykarbonyl-4-perhydroizoindolu v 53 cm³ kyseliny octovej (12N) sa zahrieva po dobu 45 minút na teplotu 95 °C, na to sa ochladí na teplotu prostredia a zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa rekryštalizuje z 20 cm³ acetonitrilu. Získa sa 5,2 g (3aS,7aR)-4,4-difenyl-7-(2metoxyfenyl)-2,3,3a,4,5,7a-hexahydroizoindol-hydrochloridu vo forme bielych kryštálov topiacich sa pri teplote vyššej ako 300 °C, ktoré sa použijú v surovom stave v nasledujúcom reakčnom stupni.

Príklad 8

K suspenzii 84,4 g 2-metoxyfenylmagnéziumbromidu v 1000 cm³ tetrahydrofuránu sa po kvapkách, pri teplote prostredia a pri miešaní pridá roztok 22 g (3aRS,5RS,7aRS)-5-acetoxy-2benzyl-7,7-difenyl-4-perhydroizoindolónu v 220 cm³ tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote prostredia po dobu 18 hodín, na to sa spracuje 200 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho, vyberie 200 cm³ etyloxidu a 200 g ľadu. Organická fáza sa dekantuje, vysuší nad síranom horečnatým, sfiltruje a zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa ponechá vykryštalizovať z 250 cm³ petroléteru, na to sa získané kryštály rekryštalizujú z 200 cm³ metanolu. Kryštály sa premyjú 200 cm³ izoprópyloxidu. Získa sa 16,4 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-2-benzyl-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)— 4,5-perhydroizoindoldiolu topiaceho sa pri teplote 236 °C.

Príklad 9

K 13 g (3aS,4S,5S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-4,

5-perhydroizoindoldiol-l,4-ditoluoyl-L-vínanu v roztoku v 260 cm³ metanolu sa pridá 520 cm³ vody a 70 cm³ IN vodného roztoku hydroxidu sodného, na to sa reakčná zmes mieša pri teplote prostredia až do vymiznutia východiskového produktu. Vylúčené kryštály sa odfiltrujú, odstredia a vysušia. Získa sa 7,6 g (3aS,4S,5S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-4,5-perhydroizoindoldiolu topiaceho sa pri teplote 235 ^eC.

(3aS,4S,5S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-4,5-perhydroizoindoldiol-l , 4-ditoluoyl-L-vínan sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

K suspenzii 30 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyl-4-(2metoxyfenyl)-4,5-perhydroizoindoldiolu v 500 cm³ metanolu sa pri miešaní pridá 29,2 g kyseliny ( -)-1,4-dito.luoyl-L-vínne j . Po úplnom rozpustení sa reakčná zmes zahustí do sucha pri zní30 ženom tlaku (2,7 kPa). Získaná pevná pena sa rekryštalizuje z 500 cm³ etyloxidu. Získané kryštály sa rekryštalizujú až k dosiahnutiu konštantnej otáčavosti zo zmesi etanolu a vody v objemovom pomere 60:40. Získa sa 13,3 g (3aS,4S,5S,7aS)-7,7difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-4,5-perhydroizoindoldiol-l,4-ditoluoyl-L-vínanu topiaceho sa pri teplote 240 °C.

(3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-Difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-4,5-perhydro izoindoldiol sa môže získať nasledujúcim spôsobom.

Zmes 2 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-2-benzyl-7,7-difenyl-4-(2metoxyfenyl)-4,5-perhydroizoindoldiolu a 50 cm³ etanolu sa zahreje pri miešaní na teplotu 65 °C, na to sa k zmesi pridá 0,65 g 20% hydroxidu paládnatého na uhlí a reakčná zmes sa pri miešaní hydrogenuje pri teplote 65 °C a pri atmosférickom tlaku. Po jednej hodine sa spotrebuje teoretický objem vodíka a reakčná zmes sa teda sfiltruje a zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa ponechá vykryštalizovať z 10 cm³ izopropyloxidu. Získa sa 1,45 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-4,5-perhydroizoindoldiolu topiaceho sa pri teplote 230 °C.

Aplikačný príklad 1

K suspenzii 0,8 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxy4-perhydroizoindololu v 60 cm³ bezvodného dichlórmetánu sa pridá 0,025 g 1-hydroxybenzotriazolu, 0,38 g kyseliny (S)-2(2-metoxyfenyl)propiónovej a 0,32 cm³ diizopropyletylamínu, na to sa tento roztok ochladí na teplotu 5 °C a k takto ochladenému roztoku sa rýchlo pridá suspenzia 0,43 g l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydrochloridu v 10 cm³ bezvodného dichlórmetánu. Reakčná zmes sa mieša po dobu 2 hodín pri teplote 5 °C a potom ešte 2 hodiny pri teplote prostredia, na to sa premyje 20 cm³ vody a potom ešte dvakrát 20 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranom horečnatým a zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu Merck (granulomeu i.- . 0,04-0,06 mm, priemer stĺpca: 2,8 cm, výška stĺpca: 20 cm), pričom sa elúcia stĺpca realizuje pod tlakom dusíka (0,05 MPa) pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 80:20 a odoberajú sa frakcie o objeme 25 cm³. Frakcie 9 až 15 sa zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa ponechá vykryštalizovať zo zmesi acetonitrilu a diizopropyloxidu. Získa sa 0,17 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-2-/(S)-2-(2-metoxyfenyl) propionyl/-4-perhydroizoindololu vo forme bielych kryštálov topiacich sa pri teplote 244 °C.

Aplikačný príklad 2

Pri použití postupu opísaného v príklade 22 sa z 0,68 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-metylfenyl)-4-perhydroizoindolol hydrochloridu a 0,28 cm³ fenylacetylchloridu získa 0,4 g (3aS, 4S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-metylfenyl)-2-fenylacetyl-4-perhydroizoindololu vo forme bielych kryštálov topiacich sa pri teplote 208 °C.

Aplikačný príklad 3

K suspenzii 1,1 g (3aRS,4RS,7aRS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl )-4-perhydroizoindolol-hydrochloridu v 25 cm³ bezvodného dichlórmetánu sa pri teplote prostredia pridá 0,35 cm³trietylamínu a potom 0,33 cm³ fenylacetylchloridu. Reakčná zmes sa pri tejto teplote mieša po dobu 24 hodín, na to sa zriedi 200 cm³ dichlórmetánu, premyje 100 cm³ nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného, 100 cm³ vody (dvakrát) a potom nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysuší nad síranom horečnatým, sfiltruje a zahustí k suchu pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa chromatografuje na silikagéle Merck (granulometria: 0,04-0,06 mm, priemer stĺpca: 2 cm, výška stĺpca: 22 cm), pričom sa stĺpec eluuje pod tlakom dusíka 50 kPa pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 55:45 a odoberajú sa frakcie o objeme 20 cm³. Frakcie 11 až 18 sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Získaný zvyšok sa ŕekryštalizuje zo 70 cm³ acetonitrilu, na to sa získané kryštály od32 stredia a vysušia. Získa sa 0,5 g (3aRS,4RS,7aRS)-7,7-difenyl4-(2-metoxyfenyl)-2-fenylacetyl-4-perhydroizoindololu vo forme pevného bieleho produktu.

¹H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(DMSO-d^) l,5(dmt,J=14,lH,lH ekvatoriálnej skupiny

-CH - v 5),

2,26(dmt,J=14,1H,H ekvatoriálnej skupiny -CH - v 6),

2,31(td,J=14 a 3,1H,H axiálnej skupiny -CH_a- v 5),

2,85(mt,1H,-CH ( v 3a),

3,02(td,J=14 a 2,5,1H,H axiálnej skupiny -CH - v 6),

3,2 až 3,6(mf,-CH^- a CH),

3,44(s,3H,-OCH^),

6,8 až 7,6(mt,19H aromatické).

Infračervené spektrum (KBr):

charakteristické pásy (cm^-1)

3100-3000, 3000-2850, 2840, 1600, 1495, 1450, 1245, 1030, 750, 720, 700.

K suspenzii 0,8 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-4-perhydroizoindolol-hydrochloridu v 80 cm³ bezvodného dichlórmetánu sa pridá 0,025 g 1-hydroxybenzotriazolu, 0,27 cm³ kyseliny (S)-2-fenylpropiónovej, 0,32 cm³ diizopropyletylamínu, na to sa získaný roztok ochladí na teplotu 5 °C a k ochladenému roztoku sa rýchlo pridá suspenzia 0,43 g l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydrochloridu v 10 cm³ bezvodného dichlórmetánu. Reakčná zmes sa potom mieša po dobu dvoch hodín pri teplote 5 °C a potom ešte po dobu 18 hodín pri teplote prostredia, na to sa premyje 20 cm³ vody a potom ešte 20 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu sodného (dvakrát), vysuší nad síranom horečnatým a zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu Merck (granulometria: 0,04-0,06 mm, priemer stĺpca: 2,8 cm, výška stĺpca: '20 cm), pričom sa stĺpec eluuje pod tlakom dusíka 0,05 MPa pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou cyklo33 hexánu a etylacetátu v objemovom pomere 65:35 a odoberajú sa frakcie o objeme 25 cm³. Frakcie 6 až 12 sa zlúčia a potom zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa rozotrie v diizopropyloxide. Získa sa 0,53 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-2-/2-fenyl-(S)-propionyl/-4-perhydroizoindolu vo forme bielych kryštálov topiacich sa za rozkladu pri teplote 128 °C.

Aplikačný príklad 5

K suspenzii 0,75 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxy fenyl)-4-perhydroizoindolol-hydrochloridu v 60 cm³ bezvodného dichlórmetánu sa pridá 0,024 g l-hydroxybenzotriazolu, 0,33 g kyseliny (S)-2-acetyloxy-2-fenyloctovej, na to sa získaný roztok ochladí na teplotu 5 °C ak takto ochladenému roztoku sa pridá suspenzia 0,4 g 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu v 20 cm³ bezvodného dichlórmetánu a potom ešte roztok 0,63 cm³ diizopropyletylamínu v 20 cm³ bezvodného dichlórmetánu. Reakčná zmes sa potom mieša po dobu dvoch hodín pri teplote 5 °C a potom ešte po dobu 24 hodín pri teplote prostredia, na to sa zriedi 120 cm³ dichlórmetánu, premyje 100 cm³ vody a potom 100 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranom horečnatým a zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu Merck (granulometria: 0,04-0,06 mm, priemer stĺpca: 2,5 cm, výška stĺpca: 39 cm), pričom sa stĺpec eluuje pod tlakom dusíka 0,05 MPa pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 50:50 a odoberajú sa frakcie o objeme 60 cm³. Frakcie 6 až 10 sa zlúčia a potom zahustia k suchu pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Získa sa 0,96 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-2-/2-acetyloxy-2fenyl-(S)-acetyl/-4-perhydroizoindololu vo forme bielej pevnej peny.

^-Η-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(DMSO-d^, pri teplote prostredia sa pozoruje zmes obidvoch rotamérov) 1,25(dmt,J=14,H ekvatoriálnej skupiny

-CH_a- v 5),

1,4(dmt,J=14,H ekvatoriálnej skupiny -CH - v 5),

2,01(s,3H,-0C0CH₃),

2,27(mt,2H,H skupiny -CH₂~ v 5 a 1H skupiny

-CH v 6),

2,65 až 3,6(mt,-CH^- a -CH^ ),

3,22(s,3H, -CH₃),

4,38(s,OH jedného rotaméru),

4,86(s,OH druhého rotaméru),

5,66(s,-CO-CO-O jedného rotaméru),

5,88(s,-CO-CH-O druhého rotaméru),

6,6 až 7,6(mt,19H aromatické).

Infračervené spektrum (KBr):

charakteristické pásy (cm^-1)

3400, 3100-3000, 3000-2850, 1740, 1660, 1600, 1580, 1495,

1450, 1235, 1050, 755, 700.

K roztoku 0,8 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl )-2-/2-acetyloxy-2-fenyl-(S)-acetyl/-4-perhydroizoindololu v 30 cm³ etanolu sa pridá 1,4 cm³ IN vodného roztoku hydroxidu sodného a potom 10 cm³, vody. Reakčná zmes sa potom zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom po dobu jednej hodiny, zahusti do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) a zvyšok sa vyberie 50 cm³ vody a potom 1,5 cm³ IN vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej, na to sa extrahuje 40 cm³ etylacetátu (trikrát). Organické fázy sa zlúčia, premyjú 50 cm³ vody, vysušia nad síranom horečnatým a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa chromatografuje na silikagéle Merck 0,04-0,06 mm, priemer stĺpca: 2,5 cm, výška pričom sa stĺpec eluuje pod tlakom dusíka

0,04 MPa pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 50:50 a odoberajú sa frakcie o objeme 30 cm³. Frakcie eluátu 2 až 5 sa zlúčia a zahustia k suchu pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa rozotrie v izopropyloxide. Získa sa 0,6 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl· 4—(2-metoxyfenyl)-2-/2-hydroxy-2-fenyl-(S)-acetyl/-4-perhydroizoindololu vo forme bielych kryštálov topiacich sa pri teplote 256 “C.

(granulometria: stĺpca: 27 cm),

Aplikačný príklad 6

Pri použití postupu opísaného v apl. pr. 4 sa z 2,25 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-4-perhydroizoindolol-hydrochloridu a 1,25 g kyseliny (S)-2-terc.butoxykarbonyl-aminofenyloctovej získa 0,35 g (3aS,4S,7aS)-7,7-dimetyl-4(2-metoxyfenyl)-2-/2-terc.butoxykarbonylamino-2-fenyl-(S)-acetyl/-4-perhydroizoindololu vo forme bielej pevnej peny.

^H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(DMSO-d_e, pri teplote prostredia sa pozoruje zmes rotamérov)

1,3 až l,4(2s,-C(CH₃)₃),

1,3 až l,7(mt,lH skupiny -CH_z- v 5),

2,15 až 2,45(mt,2H,iný H skupiny

-CH^- v 5 a jeden H skupiny -CH - v 6),

2,7 až 3,7(mt,-CH₂- a-CH(f ),

3.33 a 3,4(2s,-OCH₃),

4,84 a 5,ll(2s,lH, skupiny NCO-CH-N oboch izomérov),

6,6 až 7,7(mt,19H aromatické).

Infračervené spektrum (KBr):

charakteristické pásy (cm^-1)

3580, 3550-3450, 3420, 3100-3000, 3000-2850, 2835, 1710, 1645, 1600, 1580, 1490, 1455, 1395, 1370, 1240, 1170, 1030.

Pri použití postupu opísaného v príklade 1 sa z 0,62 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-2-/2-terc.butoxykarbonylamino-2-fenyl-(S)-acetyl/-4-perhydroizoindololu získa 0,54 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-2-/2-amino-2-fenyl-(S)-acetyl/-4-perhydroizoindolol-hydrochloridu vo forme bielej pevnej peny.

^H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(DMSO-d^, pozoruje sa zmes diastereoizomérov)

1.34 a 1,53(2dmt,J=14,1H celkom,H ekvatoriál skupiny -CH₂ v 5 pre obidva izoméry),

2,31(mt,2H,druhý H skupiny -CH^- v 5 a 1H skupiny -CH^- v 6),

2,8 až 3,7(mt,-CH₂- a-CH\ ),

3,36 a 3,42(2s,3H,-0CH₃),

4,76 a 4,95(2s,1H,NCO-CH-N oboch izomérov),

6,6 až 7,7(mt,19H aromatické).

Infračervené spektrum (KBr): charakteristické pásy (cm^-1)

3425, 3100-3000, 3000-2850, 2830, 3150-2500, 1660, 1585, 1495, 1450, 1235, 1030, 755, 700.

Aplikačný príklad 7

K roztoku 0,28 g kyseliny (2-metoxyfenyl)octovéj v 20 cm³ bezvodného dichlórmetánu sa pridá 0,28 g karbonyldiimidazolu. Získaná zmes sa mieša pri teplote prostredia po dobu jednej hodiny, na to sa k nej pomaly pridá suspenzia 0,7 g (3aS,4S,7aS)-4,7,7-trifenylperhydroizoindolol-hydrochloridu v 20 cm³ bezvodného dichlórmetánu a potom ešte 0,48 cm³ trietylamínu. Reakčná zmes sa mieša po dobu 24 hodín pri teplote prostredia, na to sa zriedi 100 cm³ dichlórmetánu, premyje 100 cm³ vody (dvakrát) a potom 100 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu sodného-, vysuší nad síranom horečnatým a zahustí k suchu pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu Merck (granulometria: 0,04-0,06 mm, priemer stĺpca: 2 cm, výška stĺpca: 16 cm), pričom sa stĺpec eluuje pod tlakom dusíka 0,05 MPa pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 55:45 a odoberajú sa frakcie eluátu o objeme 20 cm³. Frakcie 7 a 8 sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa rekryštalizuje zo 16 cm³ acetonitrilu. Získané kraštály sa odstredia a vysušia. Získa sa 0,3 g (3aS,4S,7aS)4,7,7-trifenyl-(2-metoxyfenyl)-2-acetyl-4-perhydroizoindololu vo forme bielych kryštálov topiacich sa pri teplote 236 °C.

Aplikačný príklad 8

Pri použití postupu opísaného v apl. pr. 4 sa z 1,13 g (3aS,4S ,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-4-perhydroizoindolhydrochloridu a 0,42 g kyseliny (2-metoxyfenyl)octovéj získa 0,61 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-2-/(2-metoxyf enyl )acetyl/-4-perhydroizoindololu vo forme bielych kryštálov topiacich sa pri teplote 204 °C.

Aplikačný príklad 9

Pri použití postupu opísaného v apl.pr. 4 sa z 0,75 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-4-perhydroizoindolol-hydrochloridu a 0,28 g kyseliny (3-metoxyfenyl)octovéj získa 0,54 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-2-/(3metoxyfenyl)acetyl/-4-perhydroizoindololu vo forme bielych kryštálov topiacich sa pri teplote 185 °C.

Aplikačný príklad 10

Pri použití postupu opísaného v apl.pr. 4 sa z 0,75 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-4-perhydroizoindolol-hydrochloridu a 0,28 g kyseliny (4-metoxyfenyl)octovéj získa 0,61 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-2-/(4metoxyfenyl)acetyl/-4-perhydroizoindololu vo forme bielych kryštálov topiacich sa pri teplote 211 °C.

Aplikačný príklad 11

Pri použití postupu opísaného v apl.pr. 4 sa z 0,8 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-4-perhydroizoindolol-hydrochloridu a 0,38 g kyseliny 1-naftyloctovej získa 1,16 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-2-(l-naftylacetyl)-4-perhydroizoindololu vo forme bieleho pevného produktu topiaceho sa pri teplote 225 °C.

Aplikačný príklad 12

Pri použití postupu opísaného v apl.pr. 4 sa z 0,8 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-4-perhydroizoindolol-hydrochloridu a 0,34 g kyseliny 3-tienyloctovej získa 0,53 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-2-/(3-tienyl)acetyl/-4-perhydroizoindololu vo forme bielych kryštálov topiacich sa za rozkladu pri teplote 106 °C.

Aplikačný príklad 13

K roztoku 0,44 g kyseliny 3-indolyloctovej v 20 cm^{1 * 3}bezvodného dichlórmetánu sa pridá 0,41 g karbonyldiimidazolu. Získaná zmes sa mieša pri teplote prostredia po dobu jednej hodiny, na to sa k nej postupne pridá suspenzia 1,1 g (3aRS, 4RS,7aRS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-4-perhydroizoindololhydrochloridu v 25 cm³ bezvodného dichlórmetánu a potom ešte 0,7 cm³ trietylamínu. Reakčná zmes sa mieša po dobu 24 hodín pri teplote prostredia, zriedi sa 100 cm³ dichlórmetánu, premyje 100 cm³ vody (dvakrát) a potom 100 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranom horečnatým a zahustí do sucha pri zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu Merck (granulometria: 0,04-0,06 mm, priemer stĺpca: 2 cm, výška stĺpca: 22 cm), pričom sa stĺpec eluuje pod tlakom dusíka 0,05 MPa pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 35:65 a odoberajú sa frakcie o objeme 20 cm³. Frakcie 7 a 8 sa zlúčia a potom zahustia pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa rozotrie v diizopropyloxide. Získa sa 0,17 g (JaRS, 4RS,7aRS)-7,7-difenyl-2-(3-indolylacetyl)-4-(2-metoxyfenyl)-4perhydroizoindololu vo forme pevného bieleho produktu.

¹H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(DMSO-d_e) 1,48(šir.d,J=14,5,1H,H ekvatoriálnej skupiny -CH - v 5),

2,27(šir.d,J=14,5,lH,H ekvator.i.á 1 ne skupiny -CH_o- v 6),

2,32(td,J=14,5 a 2,1H,H axiálnej skupiny -CH - v 5),

3,02(td,J=14,5 a 2,1H,H axiálnej skupiny -CH₂ v 6),

2,88 a 3,2 až 3,7(2mt,lH resp.5H,

-CH - a -CH),

3,44(S,3H,-OCH₃),

3,52(s,2H,-N-COCH₂-),

6,8 až 7,6(mt,19H aromatické).

Infračervené spektrum (KBr):

charakteristické pásy (cm^-1)

3425, 3125-3000, 3000-2850, 1625, 1585, 1490, 1460, 1235,

1030, 745, 700.

Aplikačný príklad 14

K suspenzii 0,96 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl )-4-perhydroizoindolol-hydrochloridu v 25 cm³ bezvodného dichlórmetánu sa pri teplote prostredia a pri miešaní postupne pridá roztok 0,43 g 2-(3-indolyl)-2-oxoacetylchloridu v 20 cm³ bezvodného dichlórmetánu a roztok 0,6 cm³ trietylamínu v 5 cm³ bezvodného dichlórmetánu. Reakčná zmes sa mieša pri tejto teplote po dobu 24 hodín, na to sa zriedi 200 cm³ dichlórmetánu, premyje 100 cm³IN vodného roztoku hydroxidu sodného a potom 50 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranom horečnatým a zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu Merck (granulometria: 0,04-0,06 mm, priemer stĺpca:

2,5 cm, výška stĺpca: 31 cm), pričom sa stĺpec eluuje pod tlčíkom dusíka 0,04 MPa pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou 1,2-dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 70:30 a odoberajú sa frakcie o objeme 15 cm³. Frakcie 2 až 9 sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Získa sa 1,15 g ( 3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-2-/2-oxo-2-(3-indolyl)acetyl/4-(2-metoxyfenyl)-4-perhydroizoindololu vo forme oranžovej pevnej peny.

Infračervené spektrum (KBr):

charakteristické pásy (cm ¹)

3400, 3200, 3100-3000-2850, 2835, 1650-1600, 1520, 1490, 1455, 1235, 1030, 755, 700.

K suspenzii 1,1 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-2-/2-oxo-2(3-indolyl)-(RS)-acety1/-4-(2-metoxyfenyl)-4-perhydroizoindololu v 35 cm³ etanolu sa pri teplote prostredia a pri miešaní pridá 0,38 g bórohydridu sodného. Reakčná zmes sa potom mieša pri tejto teplote po dobu 4 hodín, na to sa spracuje 2 cm³ kyseliny octovej a zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) Zvyšok sa rozpustí v 100 cm³ etylacetátu, ha to sa organická fáza premyje 50 cm³ 0,lN vodného roztoku hydroxidu sodného, 50 cm³ vody a potom ešte 50 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranom horečnatým a zahustí k suchu pri zníženom tlaku (2,7 kPa) . Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu Merck (granulometria: 0,04-0,06 mm, priemer stĺpca: 2,8 cm, výška stĺpca: 27 cm), pričom sa stĺpec eluuje pod tlakom dusíka 0,04 MPa pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou 1,2-dichlóretánu a metanolu v objemovom pomere 96:4 a odoberajú sa frakcie eluátu o objeme 10 cm³. Frakcie 17 až 31 sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa rozotrie v diizopropyloxide. Získa sa 0,45 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-2-/2-hydroxy-2-(3-indolyl)-(RS)-ace tyl/-4-(2-metoxyfenyl)-4-perhydroizoindololu vo forme bielej pevnej peny.

^H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(DMSO-d_e, pri teplote prostredia sa pozoruje zmes izomérov a rotamér) l,4(mt,lH,H ekvatoriálnej skupiny -CH - v 5),

2,3(mt,2H,H axiálnej skupiny -CH - v 5 a 1-H skupiny -CH - v 6) ,

2.5 až 3,8(mt,-CH₂- a -CH( ),

3,30-3,35 a 3,38(4s,OCH₃ rôznych izomérov a rotamérov),

5-5,12-5,24 a 5,28(4S,1H, N-CO-CH-O rôznych izomérov a rotamérov),

6.5 až 7,8(int aromatické).

Infračervené spektrum (KBr):

charakteristické pásy (cm^-1)

3420, 3125-3000, 3000-2850, 2830, 1630, 1600, 1580, 1495,

1450, 1235, 1030, 755, 745, 700.

Aplikačný príklad 15

Pri použití postupu opísaného v apl. pr. 4 sa z 0,8 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-4-perhydroizoindolol-hydrochloridu a 0,39 g kyseliny (5-fluór-3-indolyl)octovéj získa 0,36 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-2-/(5-fluór-3-indolyl)acetyl/-4-(2-metoxyfenyl)-4-perhydroizoindololu vo forme bielych kryštálov topiacich sa za rozkladu pri teplote 170 °C.

Aplikačný príklad 16

Pri použití postupu opísaného v apl.pr. 4 sa z Ô,8 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-4-perhydroizoindolol-hydrochloridu a 0,41 g kyseliny (5-metoxy-3-indolyl)octovej získa 0,66 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-2-/(5-metoxy-3-indolyl)acetyl/-4-(2-metoxyfenyl)-4-perhydroizoindololu vo forme béžovo sfarbenej pevnej peny.

¹H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(DMSO-d_e) l,5(šir.d,J=14,ΙΗ,Η ekvatoriálnej skupiny -CH - v 6),

2,35(td,J=14 a 2,5,1H, axiálnej skupiny -CH₂- v 5),

3,04(td,J=14, a 2,5,H axiálnej skupiny -CH - v 6),

2,8 až 3,9(mt,-CH^- a -CH^ ),

3,44(s,-0CH₂),

3,75(s,-NC0-CH₂-),

3,89(s,3H,-OCH^ indolu),

6,7 až 7,7(mt,18H aromatické),

10,3(mf,ΙΗ,ΝΗ indolu).

Infračervené spektrum (KBr):

charakteristické pásy (cm^-1)

3300-2200, 3125-3000, 3000-2850, 2830, 1625, 1600, 1580, 1485, 1450, 1230, 1215, 1025, 755, 700.

Aplikačný príklad 17

Pri použití postupu opísaného v apl. pr. 4 sa z 0,75 g (3aS, 4S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-4-perhydroizoindolol-hydrochloridu a 0,32 g kyseliny (l-metyl-3-indolyl)octovéj získa 0,56 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-2-/(1metyl-3-indolyl)acetyl/-4-perhydroizoindololu vo forme béžovo sfarbenej pevnej peny.

¹H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(DMSO-d^, pri teplote prostredia sa pozoruje zmes oboch rotamérov) l,42(mt,lH,lH skupiny -CH - v 5),

2,31(mt,2H,druhý H skupiny -CH - v 5 a 1H skupiny -CH - v 6),

2,94(mt,druhý H skupiny -CH - v 6),

2.7 až 3,6(mt,-CH₂- a -CH),

3,37(s,3H,-OCH₃),

3,45 a 3,5(2S,2H,-COCH^Ar),

3,72 a 3,78(2s,3H,NCH₃),

6.8 až 7,7(mt,19H,aromatické).

Infračervené spektrum (KBr):

charakteristické pásy (cm^-1)

3400, 3125-3000, 3000-2830, 1637, 1600, 1580, 1485, 1450,

1235, 1050, 750, 700.

Aplikačný príklad 18

K roztoku 4,5 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyl-4-(2metoxyf enyl)-4,5-perhydroizoindoldiol-hydrochloridu v 100 cm³dichlórmetánu, ochladenému na teplotu 0 °C, sa pridá 4,2 cm³trietylamínu a 2,4 g chloridu kyseliny (2-metoxyfenyl)octovéj v 50 cm³ dichlórmetánu. Získaná zmes sa mieša pri teplote prostredia po dobu 90 minút, na to sa reakčná zmes dvakrát premyje 10 cm³ vody, vysuší nad síranom horečnatým a zahustí k suchu pri zníženom tlaku (2,7 kPa) . Kryštalický produkt sa vyberie 100 cm³ diizopropyloxidu, sfiltruje, premyje 50 cm³nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a potom 50 cm³diizopropyloxidu. Získa sa 4,35 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-(2-metoxyfenyl)-2-acetyl-4,5-perhydroizoindoldiolu vo forme bledo béžového pevného produktu topiaceho sa pri teplote 278 °C.

Chlorid kyseliny (2-metoxyfenyl)octovej sa získa zo zmesi 2,2 g kyseliny (2-metoxyfenyl)octovéj a 20 cm³ tionylchloridu, zahrievanej po dobu 30 minút na teplotu varu pod spätným chladičom

Aplikačný príklad 19

Pri použití postupu opísaného v apl. pr. 18 sa z 0,5 g (3aS,4S,5S,7aS)-7,7-difenyl-4-fenyl-4,5-perhydroizoindoldiolhydrochloridu a 0,39 g kyseliny (2-metoxyfenyl)octovéj získa 0,4 g (3aS,4S,5S,7aS)-7,7-difenyl-4-fenyl-(2-metoxyfenyl)-2-acetyl-4,5-perhydroizoindoldiolu vo forme pevného bieleho produktu topiaceho sa za rozkladu pri teplote 150 °C.

Aplikačný príklad 20

Pri použití postupu opísaného v príklade 1 sa z 0,5 g (3aS,4S,5S,7aS)-7,7-difenyl-4-fenyl-4,5-perhydroizoindoldiolhydrochloridu a 0,25 g kyseliny (S)-(2-metoxyfenyl)propiónovej získa 0,52 g (3aS,4S,5S,7aS)-7,7-difenyl-4-fenyl-2-/2-(2metoxyfenyl)-(S)-propionyl/-4,5-perhydroizoindoldiolu vo forme bieleho pevného produktu topiaceho sa za rozkladu pri teplote 158 °C.

Aplikačný príklad 21

K roztoku 0,9 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyl-4-(2metoxyfenyl)-4,5-perhydroizoindoldiol-hydrochloridu, 0,4 g kyseliny 3-indolyloctovej a. 20 mg 1-hydroxybenzotriazol-hydrátu v 90 cm³ dichlórmetánu, ochladenému na 0 °C, sa pridá 0,46 g l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu a 0,34 cm³ diizopropylamínu. Získaná zmes sa mieša pri teplote prostredia po dobu 15 hodín, okyselí 0,IN kyselinou chlorovodíkovou a potom vyberie nasýteným vodným roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa dekantuje, vysuší nad síranom horečnatým a zahustí k suchu pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Získaná pevná pena sa rekryštalizuje z 10 cm³ vriaceho acetonitrilu. Získa sa 0,85 g ( 3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-2-acetyl-4,5 perhydroizoindoldiolu vo forme bieleho pevného produktu topiaceho sa pri teplote 266 °C.

Aplikačný príklad 22

K suspenzii 0,14 g (3aS,4S,5S,7aS)-7,7-difenyl-4-fluór-4—(2-metoxyfenyl)-perhydroizoindol-hydrochloridu v 7 cm³ bezvodného dichlórmetánu sa pri teplote prostredia pridá 0,1 cm³trietylamínu a potom ešte 0,04 cm³ fenylacetylchloridu. Reakčná zmes sa mieša 5 hodín pri tejto teplote, na to sa zriedi 100 cm³ dichlórmetánu, premyje 40 cm³ nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a potom vodou, vysuší nad síranom horečnatým a zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Získaný zvyšok sa rozotrie v diizopropyloxide. Získa sa 0,1 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-fluór-4-(2-metoxyfenyl)-2-fenylacetylperhydroizoindolu vo forme bielej pevnej peny.

^H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(DMSO-d , pri teplote prostredia sa pozoruje zmes rotamérov)

1,62(mt,1H,1H skupiny -CH_.- v 5), až 3,8(mt,-CH₂- a -<3Ηζ ),

3,38 a 3,42(2s,3H,-OCH₃),

6,7 až 7,6(mt,19H aromatické).

Infračervené spektrum (KBr):

charakteristické pásy (cm^-1)

3100-3000, 3000-2850, 2840, 1640, 1600, 1580, 1495, 1455,

1240, 1030, 755, 720, 700.

Aplikačný príklad 23

K roztoku 1,5 g (3aS,7aR)-4,4-difenyl-7-(2-metoxyfenyl)2,3,3a,4,5,7a-hexahydroizoindol-hydrochloridu v 20 cm³ dichlórmetánu, ochladenému na teplotu 0 °C, sa pridá 1,5 cm³ trietylamínu a potom 1,6 g chloridu kyseliny (2-metoxyfenyl)octovej. Získaná zmes sa mieša pri teplote prostredia po dobu 15 hodín, na to sa premyje dvakrát 40 cm³ vody, vysuší nad síranom horečnatým a zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu Merck (granulometria: 0,04-0,06 mm, priemer stĺpca: 3,6 cm, výska stĺpca: 25 cm), pričom sa stĺpec eluuje pod tlakom dusíka

0,05 MPa pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 75:25 a odoberajú sa frakcie o objeme 25 cm³. Frakcie eluátu 14 až 28 sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Získaná pevná pena sa rekryštalizuje z 10 cm³ cyklohexánu, pričom sa získa 0,38 g (3aS,7aR)-4,4-difenyl-2-(2-metoxyfenyl)acetyl-7-(2-metoxyfenyl)-2,3,3a,4,5,7a-izoindolu vo forme béžového pevného produktu topiaceho sa pri teplote 142 °C.

Aplikačný príklad 24

Pri použití postupu opísaného v apl. pr. 4 sa z 2 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-4-perhydroizoindolol-hydrochloridu a 0,96 g kyseliny 3-indoloctovej získa 2,17 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difeny1-4-(2-metoxyfenyl)-2-/(3-indolyl)acetyl/-4-perhydroizoindololu vo forme bielych kryštálov topiacich sa pri teplote 142 °C.

Aplikačný príklad 25

Pri použití postupu podľa apl. pr. 4 sa z 0,73 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-4-perhydroizoindolol-hydrochloridu a 0,5 g kyseliny (S )-2-(2-benzyloxyfenyl)-propiónovej získa 0,73 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)2-/2-(2-benzyloxyfenyl)-(S)-propionyl/-4-perhydroizoindolu vo forme bielej pevnej peny.

^H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(DMS0-d_e, pri teplote prostredia sa pozoruje zmes rotamérov) l,15(2d,3H skupiny CH₃-CH),

3,35(2s,3H skupiny OCH₃),

3,98 a 3,78(2q,lH skupiny CH-CHJ,

4,2(s,lH skupiny OH),

4.6 až 5(2dd,2H skupiny CH^O),

6.7 až 7,6(m,23H aromatické).

K roztoku 0,73 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl )-2-/2-(2-benzyloxyfenyl)-(S)-propionyl/-4-perhydroizoindolu, získaného v predchádzajúcom reakčnom stupni, v 20 cm³absolútneho etanolu sa pridá 0,005 g 10% paládia na uhlí, na to sa do reakčnej zmesi zavádza pri teplote prostredia vodík po dobu 2 hodín. Reakčná zmes sa sfiltruje cez celit a potom sa zahustí k suchu pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu Merck (granulometria: 0,04-0,06 mm,· priemer stĺpca: 2,4 cm, výška stĺpca: 20 cm), pričom sa stĺpec eluuje pod tlakom dusíka 0,05 MPa pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou cyklohexánu a etylacetátu v ob· jemovom pomere 80:20 a odoberajú sa frakcie o objeme 30 cm³. Frakcie eluátu 3 až 8 sa zlúčia a zahustia do sucha pri zni;·,nom tlaku (2,7 kPa). Získa sa 0,2 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl4-(2-metoxyfenyl)-2-/2-(2-hydroxyfenyl)-(S)-propionyl/-4-perhydroizoindololu vo forme bielych kryštálov topiacich sa za rozkladu pri teplote 150 °C.

Kyselina (S)-2-(2-benzyloxyfenyl)propiónová sa môže pri praviť nasledujúcim spôsobom.

4Ί

Roztok 1,07 g (ÍR,2S)-N-/2-(2-benzyloxyfenyl)-(S)-propionyl/gáf or-2 , 10-sultamu v zmesi 0,47 cm³ 30% vodného roztoku hydroxidu sodného a 10 cm³ tetrahydrofuránu sa mieša pri teplote prostredia po dobu 48 hodín. Reakčná zmes sa zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa), na to sa zriedi 20 cm³destilovanej vody a vodná fáza sa extrahuje 25 cm³ dichlórmetánu a potom okyslí 3 cm³ 37% vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej, na to sa trikrát extrahuje 25 cm³ dichlórmetánu. Organická fáza sa vysuší nad síranom horečnatým a zahustí do sucha pri znženom tlaku (2,7 kPa). Získa sa 0,5 g kyseliny (S )-2-(2-benzyloxyfenyl)propiónovej vo forme bezfarebného oleja.

’-H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDCl₃) l,5(d,3H skupiny CH₃~CH),

4,18(q,lH skupiny CH-CH₃), 5,1(2H skupiny OCH^),

6,95 až 7,45(m,9H aromatické).

(ÍR, 2S)-N-/-(S)-2-(2-benzyloxyfenyl)propionyl/gáfor-2,10-sultam sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

K roztoku 4,1 g (ÍR,2S)-N-/(2-benzyloxyfenyl)acetyl/gáfor-2,10-sultamu v 40 cm³ tetrahydrofuránu, ochladenému na teplotu -78 °C sa po frakciách pridá 1,62 g terc.butoxidu draselného, na to sa k získanej suspenzii po kvapkách pridá roztok 2,63 cm³ metyljodidu v 2 cm³ tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa potom mieša pri teplote -78 °C po dobu 18 hodín, na to sa k nej pridá 40 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho. Po návrate na teplotu prostredia sa reakčná zmes extrahuje 80 cm³ etylacetátu, na to sa organická fáza dvakrát cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho, síranom horečnatým a zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) . Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu Merck (granulometria: 0,04-0,06 mm, priemer stĺpca: 4 cm,, výška stĺpca: 39 cm), pričom sa stĺpec eluuje pod tlakom dusíka 0,03 MPa pri použití dichlórmetánu ako elučného činidla premyje 25 vysuší nad a odoberajú sa frakcie o objeme 25 cm³. Frakcie eluátu 21 až 53 sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa nechá vykryštalizovať z diizopropyloxidu. Získa sa 1,1 g (ÍR,2S)-N-/(S)-2-(2-benzyloxyfenyl)propionyl/gáfor-2,10sultamu vo forme bielych kryštálov topiacich sa pri teplote 131 °C.

(ÍR,2S)-N-/(2-benzyloxyfenyl)acetyl/gáfor-2,10-sultam sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

K roztoku 3,23 g (ÍR,2S)-gáfor-2,10-sultamu v 16 cm³bezvodného dichlórmetánu, ochladenému na teplotu 10 °C, sa po kvapkách pridá roztok 0,74 g hydroxidu sodného v 20 cm³ destilovanej vody a potom 0,03 cm³ produktu Aliquat 336. Potom sa po kvapkách a pri teplote 10 °C pridá 3,9 g (2-metoxyfenyl)acetylchloridu v 5 cm³ dichlórmetánu. Reakčná zmes sa mieša po dobu jednej hodiny pri teplote 10 °C, na to sa vodná fáza extrahuje 80 cm³ dichlórmetánu, organické fázy sa zlúčia, premyjú 80 cm³ destilovanej vody, vysušia nad síranom horečnatým a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Získaný zvy šok sa ponechá vykryštalizovať z 15 cm³ diizopropyloxidu. Získa sa 4,1 g (ÍR,2S)-N-/(2-benzyloxyfenyl)acetyl/gáfor-2,10-sul tamu vo forme bielych kryštálov topiacich sa pri teplote 116 °C.

Aplikačný príklad 26

Pri použití postupu opísaného v apl.pr. 4 sa z 12,27 g

7,7-dif enyl-4-( 2-metoxyfenyl )-4-perhydroizoindolol-hydrochloridu a 7,88 g kyseliny (2-benzyloxyfenyl)octovéj získa 16,4 g ( 3aS , 4S , 7aS)-7,7-difeny1-4-(2-metoxyfenyl)-2-/(2-benzyloxyfenyl )acetyl/-4-perhydroizoindololu vo forme bielej pevnej peny ^H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(DMSO-d_s, pri teplote prostredia sa pozoruje zmes rotamérov) 3,4(s,3H skupiny OCH₃),

•i

R C? ',·· · · • :<·.·· /-··.<.··.·'

5(s,2H skupiny -CH^O),

6,85 až 7,5(m,23H aromatické).

Pri použití postupu opísaného v apl. pr. 25 sa zo 16,4 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difény1-4-(2-metoxyfenyl)-2-/2-(2-benzyloxyfenyl)acetyl/-4-perhydroizoindolu získa 11,4 g (3aS,4S,7aS)7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-2-/2-(2-hydroxyfenyl)acetyl/-4perhydroizoindololu vo forme bielych kryštálov topiacich sa pri teplote 190 °C.

Aplikačný príklad 27

K suspenzii 5 g (3aS,7aR)-4,4-difenyl-7-(2-metoxyfenyl)2,3,3a,4,5,7a-(lH)-hexahydroizoindol-hydrochloridu v 70 cm³dichlórmetánu (bezvodného) sa pridá 0,16 g 1-hydroxybenzotriazolu, 2,59 g kyseliny (S)-2-(2-metoxyfenyl)propiónovej a 2,08 cm ³ diizopropyletylamínu, na to sa získaný roztok ochladí na teplotu 5 °C ak takto ochladenému roztoku sa rýchlo pridá suspenzia 2,8 g 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu v 10 cm³ bezvodného dichlórmetánu. Reakčná zmes sa potom mieša po dobu dvoch hodín pri teplote 5 °C a potom ešte pri teplote prostredia 'po dobu 24 hodín, na to sa premyje 20 cm³ vody a potom ešte 20 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu sodného (dvakrát), vysuší nad síranom horečnatým a zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu Merck (granulometria: 0,04-0,06 mm, priemer stĺpca: 4 cm, výška stĺpca: 20 cm), pričom sa stĺpec eluuje pod tlakom dusíka 0,05 MPa pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 80:20 a odoberajú sa frakcie eluátu o objeme 50 cm³. Frakcie 2 až 8 sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa rozotrie v diizopropyloxide. Získa sa 4,43 g (3aS,7aR)-4,4-difenyl-7-(2-metoxyfenyl)-2-/2-(2-metoxyfenyl)-(S)propionyl/-2,3,3a,4,5,7a-(1H)-izoindolu vo forme bielych kryštálov topiacich sa za rozkladu pri teplote 104 °C.

Aplikačný príklad 28

K roztoku 1,1 g (3aS,4S,5S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-4,5-perhydroizoindoldiolu a 0,58 g kyseliny (S)-2-(2metoxyfenyl)propiónovej v 30 cm³ dichlórmetánu, ochladenému na teplotu O °C, sa pridá 30 mg 1-hydroxybenzotriazol-hydrátu, 0,66 g l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu a 0,6 cm³diizopropyletylamínu. Získaná zmes sa mieša pri teplote prostredia po dobu 3 hodín a 30 minút, na to sa k zmesi pridá 100 cm³ vody a 50 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu sodného. Organická fáza sa dekantuje, vysuší nad síranom horečnatým a zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Získaný žltý zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu Merck (granulometria: 0,04-0,06 mm, priemer stĺpca: 2 cm, výška stĺpca: 30 cm), pričom sa stĺpec eluuje pod tlakom dusíka 50 kPa pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 60:40 a odoberajú sa frakcie o objeme 25 cm³. Frakcie eluátu 6 až 14 sa zlúčia a potom zahustia k suchu pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Získa sa (3aS,4S, 5S, 7aS)-7,7-difeny1-4-(2-metoxyfenyl)-2-/2-(2-metoxyfenyl)-(S) propionyl/-4,5-perhydroizoindoldiolu topiaceho sa pri teplote 256 °C.

Aplikačný príklad 29 (3aRS,4RS,5RS , 7aRS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-2-/(2 benzyloxvf enyl )acetyl/-4,5-perhydroizoindoldiol sa môže pripra viť postupom opísaným v apl. pr. 28 z 1,24 g ( 3aRS, 4RS , 5RS ,7aRS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-4,5-perhydroizoindoldiolu a 0,8 g kyseliny (2-benzyloxy)fenyloctovej. Získa sa l,⁷ ( 3aRS , 4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-2-/(2-benzy± oxyf enyl )acetyl/-4,5-perhydroizoindoldiolu topiaceho sa pri teplote 158 “C.

Zmes 1,5 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl )-2-/(2-benzyloxyfenyl)acetyl/-4,5-perhydroizoindoldiolu a 50 cm³ etanolu sa pri miešaní zohrieva na teplotu 60 °C a k takto zohrievanej zmesi sa pridá 0,5 g 20% hydroxidu paládnatého na uhlí a reakčná zmes sa hydrogenuje pri miešaní, pri teplote 60 °C a pri atmosférickom tlaku. Po 45 minútach je spotrebovaný teoretický objem vodíka a. reakčná zmes sa teda sfiltruje a potom zahustí k suchu pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Zvyšok sa ponechá vykryštalizovať z 20 cm³ izopropyloxidu. Získa sa 0,8 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)—2—/(2-hydroxyfenyl)acetyl-4,5-perhydroizoindoldiolu topiaceho sa pri teplote 188 až 190 °C.

Aplikačný príklad 30

Pri použití postupu opísaného v apl. pr. 21 sa z 0,62 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS) -7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-4,5-perhydro izoindoldiolu a 0,30 g kyseliny (2-dimetylamino)fenyloctovej získa 0,47 g (3aRS , 4RS ,5RS,7aRS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl) 2-/(2-dimetylaminofenyl)acetyl/-4,5-perhydroizoindoldiolu topiaceho sa pri teplote 250 °C.

Aplikačný príklad 31

Pri použití postupu opísaného v apl. pr. 21 sa z 1,04 g (3aS,4S,5S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-4,5-perhydroizoindoldiolu a 0,49 g kyseliny 3-indolyloctovej získa 1,25 g ( 3aS,4S,5S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-2-(3-indolylacetyl)-4,5-perhydroizoindoldiolu topiaceho sa pri teplote 210 °C

Aplikačný príklad 32

Pri použití postupu opísaného v apl. pr. 21 sa z 0,62 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-4,5-perhydroizoindoldiolu a 0,31 g kyseliny 3-(N-metylindolyl)octo/ej získa 0,55 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl) 2-/(N-metyl-3-indolyl)acety/-4,5-perhydroizoindoldiolu topiaceho sa pri teplote 240 °C.

Claims

1. Derivát perhydroizondolu všeobecného vzorca I v ktorom

R'' znamená atóm fluóru alebo hydroxy-skupinu a

R''' znamená atóm vodíka alebo tiež

R'' a R''' znamenajú hydroxy-skupiny alebo tiež

R'' a R''' tvoria spoločne väzbu a

R° znamená atóm vodíka alebo ochrannú skupinu, v racemickej forme, v steteoizomérnych formách majúcich štruktúru alebo vo forme zmesi niekoľkých týchto foriem, a jeho existujúce soli.

2. Derivát perhydroizondolu podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktorom

R sú rovnaké a znamenajú fenylové skupiny,

R'' znamená atóm fluóru alebo hydroxy-skupinu a

R''' znamená atóm vodíka alebo tiež

R' a R'' znamenajú hydroxy-skupiny alebo tiež

R'' a R''' tvoria spoločne väzbu a

3. Derivát perhydroizoindolu podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktorom ochranná skupina R° je zvolená z množiny zahŕňajúcej alkyloxykarbonylovú skupinu, benzyloxykarbonylovú skupinu, prípadne substituovanú benzylovú skupinu, formylovú skupinu, chlóracetylovú skupinu, trichlóracetylovú skupinu, trifluóracetylovú skupinu, vinyloxykarbonylovú skupinu, fenoxykarbonylovú skupinu, 1-chlóretoxykarbonylovú skupinu alebo chlórkarbonylovú skupinu.

4. Derivát perhydroizoindolu podľa nároku l zvolený z množiny zahŕňajúcej 7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-2-terc.butoxykarbonyl-4-perhydroizoindolol, 7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-4 perhydroizoindolol, 7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-2-terc.butoxykarbonyl-4,5-perhydroizoindoldiol, 7,7-difenyl-4-(2-metoxyfe nyl)-4,5-perhydroizoindoldiol a 2-benzyl-7,7-difenyl-4-(2-metoxyfenyl)-4,5-perhydroizoindoldiol.

5. Spôsob prípravy derivátu perhydroizoindolu podľa nároku 1, vyznačený tým, že sa uvedie do reakcie organokovová zlúčenina všeobecného vzorca II

R' — M (II) v ktorom R' má vyššie uvedený význam a M znamená lítium, skupinu MgX alebo CeX^, kde X znamená atóm halogénu, so zodpovedajúcim derivátom perhyaroizoindolónu všeobecného vzorca III v ktorom R má vyššie uvedený význam, R''' znamená atóm vodíka alebo prípadne chránenú hydroxy-skupinu a R° znamená ochrannú skupinu, aká je definovaná v nároku 1, načo sa prípadne odstráni ochranná skupina z R''' a potom sa prípadne získaný produkt, v ktorom R'' znamená hydroxy-skupinu a R znamená atóm vodíka prevedie na produkt, v ktorom R'' znamená atóm fluóru a R''' znamená atóm vodíka, alebo na produkt, v ktorom R'' a R'''' spoločne tvoria väzbu, a prípadne sa odstráni ochranná skupina R° a získaný produkt sa prevedie na soľ.

6. Spôsob prípravy derivátu perhydroizoindolu podľa nároku 1, v ktorom R'' znamená atóm fluóru a R''' znamená atóm vodíka, vyznačený tým, že sa uskutoční fluorácia derivátu izoindolu podľa nároku 1, v ktorom R a R' majú významy uvedené v nároku 1, R° znamená ochrannú skupinu, R'' znamená hydroxy-skupinu a R''' znamená atóm vodíka, na to sa prípadne odstráni ochranná skupina R° a získaný produkt sa prevedie na soľ.

7. Spôsob prípravy derivátu perhydroizoindolu podľa nároku 1, v ktorom R'' a R''' tvorí spoločne väzbu, vyznačený tým, že sa uskutoční dehydratácia zodpovedajúceho derivátu perhydroizoindolu podľa nároku 1, v ktorom R'' znamená hydroxy-skupinu a R znamená atóm vodíka a R a R° majú významy uvedené v nároku 1, na to sa prípadne odstráni ochranná skupina R° a získaný produkt sa prevedie na soľ.

8. Použitie produktu podľa nároku 1 na prípravu derivátu perhydroizoindolu všeobecného vzorca IV v ktorom

R, R', R'' a R majú významy uvedené v nároku 1

R znamená fenylovú skupinu prípadne substituovanú jedným alebo niekoľkými substituentmi zvolenými z množiny zahŕňajúcej atómy halogénu, kydroxy-skupinu, alkylovú skupinu, ktorá môže byť prípadne substituovaná atómami halogénov, amino-skupinou, alkylamino-skupinou alebo dialkylamino-skupinou, a alkyloxy-skupinu a alkyltioskupinu, ktoré môžu byť prípadne substituované hydroxyskupinou, amino-skupinou, alkylamino-skupinou alebo dialkylamino-skupinou, ktoré môžu byť prípadne substituované fenylovou skupinou, hydroxy-skupinou alebo aminoskupinou, alebo dialkylamino-skupinou, ktorej alkylové zvyšky tvoria s atómom dusíka, ku ktorému sa viažu, 5alebo 6-členný heterocyklus, ktorý môže obsahovať ďalší heteroatóm zvolený z množiny zahŕňajúcej kyslík, síru a dusík, a ktorý môže byť prípadne substituovaný alkylovou skupinou, hydroxy-skupinou alebo hydroxyalkylovou skupinou, alebo substituovanou amino-skupinou, alkylamino-skupinou alebo dialkylamino-skupinou, ktorej alkylové zvyšky môžu tvoriť s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, heterocyklus, ktorý bol definovaný vyššie, alebo znamená cyklohexadienylovú skupinu, naftylovú skupinu, alebo nasýtenú alebo nenasýtenú mono- alebo polycyklickú heterocyklylovú skupinu obsahujúcu 5 až 9 uhlíkových atómov a jeden alebo niekoľko heteroatómov zvolených z množiny zahŕňajúcej atóm kyslíka, atóm dusíka alebo atóm síry, a prípadne substituovanú atómom halogénu, alkylovou skupinou alebo alkyloxy-skupinou a

R₂ znamená atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxy-skupinu, alkylovú skupinu, aminoalkylovú skupinu, alkylaminoalkylovú skupinu, dialkylaminoalkylovú skupinu, alkyloxyskupinu, alkyltio-skupinu, acyloxy-skupinu, karboxyskupinu, alkyloxykarbonylovú skupinu, dialkylaminoalkyloxykarbonylovú skupinu, benzyloxykarbonylcvú skupinu amino-skupinu alebo acylamino-skupinu, v racemickej forme, v stereoizomérnych formách majúcich štruktúru o

íl vo formách (R) alebo (S) na reťazci -CHR_xR₂ alebo vo forme zmesi niekoľkých týchto foriem, a jeho solí, pričom uvedené alkylové alebo acylové skupiny obsahujú 1 až 4 uhlíkové atómy v priamom alebo rozvetvenom reťazci.