RU2012559C1 - Производные изоиндолона в виде (3 аr, 7 аr)- или (3 аrs, 7 аrs)-форм или их смесей или их гидрохлориды, являющиеся антагонистами вещества р - Google Patents

Abstract

Использование: антагонист вещества P в терапии. Сущность изобретения: производные изоиндолона общей формулы 1, где оба R - водород или вместе образуют связь, оба R - фенил, который может быть замещен в положении 2 или 3 галогеном или метилом, R - фенил, который может быть замещен в случае необходимости одним или несколькими радикалами, такими как галоген, гидроксил, алкил (который может быть замещен галогеном, амином или алкиламином), алкокси, алкилтио (которые могут быть замещены гидроксилом, диалкиламином или 4-метилпиперазином), амин, алкиламин, диалкиламин, 1-пирролидинил, циклогенксандиил, нафтил, тиенил, дитиинил, пирадил и индолил, R - водород, гамоген, гидроксил, алкил, аминоалкил, алкокси, ацилокси, карбокси, алкилоксикарбонил, бензилоксикарбонил, амино или ациламино, X - атом кислорода или радикал NR₅ , где R₅ - атом водорода, алкил, содержащий от 1 до 12 атомов углерода, при необходимости замещенный одним или двумя радикалами, такими как радикал карбокси, диалкиламино, ациламино, алкилоксикарбонил, алкилоксикарбониламино, карбамил, алкилкарбамил, диалкилкарбамил (причем алкильные части этих радикалов могут сами иметь диалкиламино или фенильный заместитель), фенил, галоген-, алкил-, аксилокси- или диалкиламинозамещенный фенил, нафтил, тиенил, фурил, пиридинил или имидазолил, или их диалкиламин (причем алкильные и ацильные радикалы, указанные выше, если не оговорено иного, являются приемлемыми или разветвленными и содержат от 1 до 4 атомов углерода), в виде (3аR, 7аR)- или (3аRS, 7аRS) - форм или их смесей, или их гидрохлориды. Реагент 1: реакционноспособное производное кислоты общей формулы R₃R₄CHCOOH . Реагент 2: производные изоиндолона. Условия реакции: с последующей модификацией. 2 табл.

Description

Изобретение относится к химии производных индола, конкретно к новым производным изоиндолона общей формулы I

N

R₃ где оба R₁ - водород или вместе образуют связь;
оба R₂ - фенил, который может быть замещен в положении 2 или 3 галогеном или метилом;
R₃ - фенил, который может быть замещен, в случае необходимости, одним или несколькими радикалами, такими как галоген, гидроксил, алкил (который может быть замещен галогеном, амином или алкиламином), алкокси, алкилтио (которые могут быть замещены гидроксилом, диалкиламином или 4-метилпиперазином), амин, алкиламин, диалкиламин, 1-пирролидинил или морфолино; циклогексадиенил; нафтил; тиенил; дитиинил; пиридил или индолил,
Х - атом кислорода, серы или радикал NR₅, где R₅ - атом водорода, алкил, содержащий от 1 до 12 атомов углерода, при необходимости замещенный одним или двумя радикалами, такими как радикал карбокси, диалкиламино, ациламино, алкилоксикарбонил, алкилоксикарбониламино, карбамил, алкилкарбамил, диалкилкарбамил (причем алкильные части этих радикалов могут сами иметь диалкиламино или фенильный заместитель), фенил, галоген-, алкил-, алкилокси- или диалкиламинозамещенный фенил, нафтил, тиенил, фурил, пиридинил или имидазолил, или диалкиламин, причем алкильные и ацильные радикалы, указанные выше, если не оговорено иного, являются прямыми или разветвленными и содержат от 1 до 4 атомов углерода, в виде (3аR, 7aR) - или (3аRS, 7aRS)-форм или их смесей или их гидрохлориды, являющиеся антагонистами вещества Р, которые могут найти применение в терапии.

Известны производные изоиндола общей формулы

N

R которые имеют опиумную активность [1] .

Однако эти продукты не обладают активностью по отношению к веществу Р.

До настоящего времени несмотря на проводившиеся исследования [2] не были разработаны продукты, действующие специфически на вещество Р и имеющие непептидную структуру.

Целью изобретения является разработка новых производных индола, являющихся антагонистами вещества Р.

Поставленная цель достигается предлагаемыми производными изоиндолона общей формулы 1 в виде (3аR, 7aR) - или (3аRS, 7aRS)форм или их смесей или их гидрохлоридов, которые могут быть получены при действии кислоты общей формулы II
R₃-

-COOH или реакционноспособного производного этой кислоты, где R₃ и R₄ определены, как указано выше, на производное изоиндола общей формулы III

NH в которой символы R₁ и R₂ определены, как указано выше, с последующим, в случае необходимости, превращением полученного амида в тиоамид или в амидин, для которого Х представляет собой радикал N-R₅, где R₅ соответствует определению, данному выше.

Подразумевается, что радикалы амино-, алкиламино- или карбокси-, содержащиеся в R₃ и/или R₄, являются преимущественно предварительно защищенными. Защита осуществляется посредством любой подходящей группы, введение и отщепление которой не влияют на остальную часть молекулы. Как правило, проводят реакцию согласно описанным методам [3, 4] .

В качестве примера - амино- или алкиламиногруппы могут быть защищены радикалами метоксикарбонильным, этоксикарбо- нильным, трет-бутоксикарбонильным, аллилоксикарбонильным, винилоксикарбонильным, трихлорэтоксикарбонильным, трихлорацетильным, трифторацетильным, хлорацетильным, тритильным, бензгидрильным, бензильным, аллильным, формильным, ацетильным, бензилоксикарбонильным или их замещенными производными;
- кислотные группы могут быть защищены радикалами метильным, этильным, трет-бутильным, бензильным, замещенными бензильными или бензгидрильными.

Кроме того, когда R₃ представляет собой гидроксирадикал, то предпочтительно заранее защитить этот радикал. Защита осуществляется радикалом ацетокси-, триалкилсилильным, бензильным или в форме карбоната радикалом -СООRa, где Ra является алкильным или бензильным радикалом.

Когда осуществляют конденсацию продукта с общей формулой (II) в ее кислотной форме (у которой в случае необходимости заместители амино-, алкиламино-, карбокси- и/или гидрокси-предварительно защищены), то реакцию проводят обычно в присутствии агента конденсации такого, как карбодиимид (например, дициклогексилкарбодиимид, или 1-(3-диметиламино-пропил)-3-этилкарбодиимид), N, N'-карбонилдиимидазол или 2-этокси-1-этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолин, в таком органическом растворителе, как хлорированный растворитель (дихлорметан, дихлорэтан, хлороформ, например), эфир (например, тетрагидрофуран, диоксан), сложный эфир (этилацетат, например), амид (например, диметилацетамид, диметилформамид), нитрил(ацетонитрил, например), кетон (ацетон, например), или в ароматическом углеводороде как, например, толуол, при температуре, заключенной между -20 и 40^оС, затем в случае необходимости полученный продукт превращают в тиоамид или в амидин и удаляют в случае необходимости защищающие группы.

Когда проводят конденсацию реакционноспособного производного кислоты с общей формулой (II), то реакцию осуществляют при температуре, заключенной между -40 и +40^оС, в органическом растворителе таком, как хлорсодержащий растворитель (например, дихлорметан, дихлорэтан, хлороформ), эфир (например, тетрагидрофуран, диоксан), амид (например, диметилацетамид, диметилформамид) или кетон (ацетон, например), или в смеси этих растворителей, в присутствии кислотного акцептора такого, как азотированное органическое основание, например, пиридин, диметиламинопиридин, N-метилфорфолин или триалкиламин (особенно триэтиламин), или такого, как эпоксид (оксид пропилена, например) или карбодиимид, или же в водноорганической среде в присутствии щелочного агента конденсации, например, бикарбоната натрия, затем, в случае необходимости, превращает полученный амид в тиоамид или в амидин, так, как указано выше.

Превращение амида с общей формулой (I) в тиоамид осуществляется по любому методу тионирования, который не изменяет остальную часть молекулы.

Реакцию проводят, как правило, при действии реактива Lawesson [бис-2,4-(4-метоксифенил)-2,4-дитиоксо-1,2,3,4-дитиади- фосфетан] или при действии пентасульфида фосфора в органическом растворителе таком, как эфир (например, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, диоксан), ароматический углеводород (толуол, например), при температуре, заключенной между 0^оС и температурой флегмы реакционной смеси.

Превращение амида с общей формулы (I) в амидин, для которого Х является радикалом N-R₄. осуществляется или непосредственно, или через соответствующий тиоамид, получая производное изоиндолия с общей формулой IV

N

в которой R₁, R₂, R₃ и R₄ определены, как указано выше, а Y или представляет собой атом хлора, радикал метокси- или этокси-, и Z представляет собой ион хлорида, тетрафторбората, фторсульфоната, трифторметилсульфоната, метилсульфата или этилсульфата, или Y представляет собой атом хлора или радикал метилтио-, этилтио-, бензилтио- или алкилоксикарбонилметилтио-, а Z - определен, как указано выше, или представляет собой ион иодида или бромида, затем воздействуют амином с общей формулой V
R₄-NH₂ в которой определен, как указано выше.

Получение производного изоиндолия с общей формулой IV, в которой Y является атомом хлора или радикалом метокси- или этокси- осуществляется при действии такого реактива, как фосген, оксихлорид фосфора, пентахлорид фосфора, тионилхлорид, оксалилхлорид, трихлорметилхлорформиат, триэтил-(или триметил-) тетрафторборат оксония, метил- (или этил-) трифталат метил- ( или этил-) фторсульфонат, или метил-(или этил-) сульфат. Получение производного изоиндолия с общей формулой IV, в которой Y является атомом хлора, радикалом метил- (или этил-) тио-, бензилтио- или алкилоксикарбонилметилтио-, осуществляется исходя из производного изоиндолона с общей формулой I, в которой Х является атомом серы, при действии бромида или иодида метила, этила или бензила. Реакция проводится в хлорсодержащем растворителе (например, дихлорметане, дихлорэтане) или в ароматическом углеводороде (толуоле, например) при температуре, заключенной между 0^оС и температурой флегмы реакционной смеси. Когда проводят реакцию исходя из тиоамида с общей формулой I, то возможно также использовать такие растворители, как простые эфиры, кетоны, сложные эфиры или нитрилы. Действие амина с общей формулой V на производное с общей формулой IV осуществляется в безводном органическом растворителе таком, как хлорсодержащий растворитель (например, дихлорметан, дихлорэтан), в смеси спиртхлорсодержащий растворитель, в эфире (тетрагидрофуране, например), в сложном эфире (этилацетате, например), в ароматическом растворителе (толуоле, например), или в смеси этих растворителей при температуре, заключенной между -20^оС и температурой флегмы реакционной среды.

Не является необходимым иметь изолированное производное изоиндолия с общей формулой IV, чтобы вводить его в эту реакцию.

Согласно изобретению производные изоиндолона с общей формулой I, в которой R₃ и R₄ определены, как указано выше, за исключением случая, когда они являются или замещены группами гидрокси-, амино-, алкиламино-, диалкиламино- или карбокси-, а R₁, R₂, R₃, R₄ и Х определены, как указано выше, могут быть также получены исходя из циклогексанона с общей формулой VI

в которой R₁ и R₂ определены, как указано выше, при действии 1,3,5-тристриметилсилилметил-1,3,5-триазина и фторангидрида кислоты с общей формулой VII
R₃-

-COF в которой R₃ и R₄ определены, как указано выше, с последующим в случае необходимости превращением полученного амида в тиоамид или в амидин, в котором Х представляет собой радикал N-R₅, определенный, как указано выше. Реакция осуществляется обычно в органическом растворителе таком, как хлорсодержащий растворитель (например, дихлорэтан, трихлорэтан) или ароматический углеводород (например, толуол, ксилол), при температуре, заключенной между 80^оС и температурой флегмы реакционной среды.

Превращение амида в тиоамид или в амидин осуществляется в соответствии с методами, описанными выше.

Согласно изобретению производные изоиндолона с общей формулой IХ, в которой R₃ представляет алкилоксифенильный радикал, алкильная часть которого замещена или нет, а символ R₄ отличен от гидроксирадикала, могут быть также получены исходя из производного изоиндола с общей формулой I, в которой R₃ является радикалом гидроксифенильным, при действии в основной среде соответствующего галогенсодержащего производного с общей формулой VIII
Hal - R₆ в которой Наl является атомом галогена, а R₆ являются радикалом алкильным, замещенным в случае необходимости гидроксирадикалом, или диалкиламино-, у которого алкильные части могут в случае необходимости образовывать с атомом азота, с которым они связаны, гетероцикл такой же, как определенный в общей формуле I.

Реакция осуществляется обычно в присутствии основания, такого как гидрид, гидроксид щелочного металла, алкоголят щелочного металла или карбонат щелочного металла, в органическом растворителе, таком как амид (диметилформамид, например), ароматический углеводород (толуол, например) кетон (бутанон, например), или в смеси этих растворителей при температуре, заключенной между 20^оС и температурой флегмы реакционной смеси.

Когда радикал R₆ имеет гидроксизаместитель, то подразумевается, что последний предварительно защищен. Защита и удаление защищающего радикала осуществляется в соответствии с методами, описанными выше.

Согласно изобретению производные изоиндолона с общей формулой I, в которой Х являются радикалом N-R₅, могут быть также получены, исходя из производного изоиндолона с общей формулой III, при действии продукта с общей формулой IX
R₃-

-C

в случае необходимости в форме соли, в которой R₃, R₄ и R₅ определены, как указано выше, а R₇ представляет собой алкилоксирадикал, содержащий 1-4 атома углерода в прямой или разветвленнойцепи, или радикал метилтил-, этилтио-, бензилтио- или алкилоксикарбонилметилтио-, или, если R₅ отличен от водорода, то R₇ представляет собой ацилоксирадикал, содержащий 1-4 атома углерода или атом хлора.

Реакция осуществляется посредством производного с общей формулой IХ, полученного в случае необходимости in situ, в органическом растворителе, таком как хлорсодержащий растворитель (например, дихлорметан, дихлорэтан), эфир (тетрагидрофуран, например), ароматический углеводород (толуол, например) или нитрил (ацетонитрил, например), при температуре, заключенной между 0^оС и температурой флегмы реакционной смеси.

Подразумевается, что в случае необходимости, когда радикалы R₃, R₄ и/или R₅ продукта с общей формулой IX имеют заместители, которые могут взаимодействовать в ходе реакции, то последние должны быть предварительно защищены.

Кислоты с общей формулой II могут быть получены в соответствии с методами, описанными ниже в примерах, или по аналогии с этими методами.

Производное изоиндола с общей формулой III может быть получено, исходя из соответствующего производного с общей формулой Х

N-R₈ в которой R₁ и R₂ определены, как указано выше, а R₈ представляет собой аллильный радикал или радикал структуры - СR_aR_bR_c, где R_a и R_b являются атомами водорода или фенильными радикалами, замещенными в случае необходимости (атомов галогена, радикалом, алкильным, алкилокси- или нитро-), а R_c определен, как R_a и R_b. или представляет собой алкильный или алкилоксиалкильный радикал, причем по меньшей мере один из радикалов R_a, R_b, и R_c является фенильным радикалом, замещенным или нет, а алкильные радикалы содержат от 1 до 4 атомов углерода в прямой или разветвленной цепи, путем любого известного метода, который не влияет на остальную часть молекулы.

Как правило, когда R₁ является атомом водорода и когда R₇ отличен от аллильного радикала, группа R₈ может быть удалена путем каталитического гидрирования в присутствии палладия. Обычно реакция осуществляется в кислой среде в растворителе, таком как спирт (метанол, этанол), в воде или непосредственно в уксусной кислоте или в муравьиной кислоте при температуре, заключенной между 20 и 60^оС
Когда R₈ является бензгидрильным или тритильным радикалом, то отщепление может осуществляться путем обработки в кислой среде, проводя реакцию при температуре, заключенной между 0^оС и температурой флегмы реакционной смеси, в спирте, в простом эфире, в воде или непосредственно в уксусной кислоте, в муравьиной кислоте или в трифторуксусной кислоте. Группа R₈ может быть также отщеплена под действием винилхлорформиата, 1-хлорэтилхлорформиата или фенилхлорформиата проходя через промежуточный продукт с общей формулой XI

N-COOR₉ в которой R₁ и R₂ определены, как указано выше, а R₉ является радикалом винильным, 1-хлорэтильным или фенильным, с последующим отщеплением радикала R₉ при кислотной обработке. Действие хлорформиата осуществляется обычно в органическом растворителе, таком как хлорсодержащий растворитель (например, дихлорметан, дихлорэтан, хлороформ), эфир (тетрагидрофуран, например), или кетон (ацетон, например), или в смеси этих растворителей проводя реакцию при температуре, заключенной между 20^оС и температурой флегмы реакционной смеси.

Отщепление радикала R₉ осуществляется обработкой в кислой среде, например кислотой трифторуксусной, муравьиной, метансульфоновой, п-толуолсульфоновой, хлороводородной или бромводородной в растворителе, таком как спирт, простой эфир, сложный эфир, нитрил, в смеси этих растворителей или в воде при температуре, заключенной между 0^оС и температурой флегмы реакционной смеси.

В указанных условиях отщепления радикалов R₉ производное изоиндолона с общей формулой III получается в виде соли используемой кислоты, которая непосредственно может применяться на следующей стадии.

Производное изоиндолона с общей формулой Х может быть получено в реакции циклоприсоединения при действии силильного производного с общей формулой XII
R

Ni

в которой R₈ определен, как указано выше, (R^o)₃, являются алкильными радикалами или алкильными и фенильными радикалами, а R^oo является радикалом алкилокси-, циано- или фенилтио-, на производное циклогексенона с общей формулой VI.

Реакцию проводят в присутствии каталитического количества кислоты, выбранной среди трифторуксусной кислоты, уксусной кислоты, метансульфокислоты или кислот, указанных в литературных ссылках, приведенных ниже, в органическом растворителе, таком как хлорсодержащий растворитель (например, дихлорметан, дихлорэтан), в ароматическом углеводороде, в нитриле (ацетонитриле) или в простом эфире, при температуре, заключенной между 0^оС и температурой флегмы реакционной смеси.

Силильное производное с общей формулой ХII может быть получено согласно методам, описанным в - Y. Tarao et coll. , Chem. Pharm. Bull. , 33, 2762 (1985); A. Hosomi et coll. , Chem. Lett. 1117 (1984); - A. Padwa et coll. , Chem. Ber. , 119, 813 (1986) или - Tetrahedron, 41, 3529 (1985).

Подразумевается, что производные изоиндолона с общей формулой III и Х представляют собой несколько стереоизомерных форм. Когда хотят получить продукт с общей формулой I в виде (3аR, 7aR), то разделение изомерных форм осуществляется преимущественно на уровне производного с общей формулой III. Разделение осуществляется в соответствии с любым известным методом, пригодным для молекулы.

В качестве примера, разделение может быть осуществлено путем получения оптически активной соли при действии миндальной кислоты L(+) или D(-) или дибензоилвинной кислоты с последующим разделением изомеров путем кристаллизации. Искомый изомер высвобождается из своей соли в основной среде.

Новые производные изоиндолона с общей формулой (I) могут быть очищены в случае необходимости такими физическими методами, как кристаллизация и хроматография.

В случае необходимости новые производные с общей формулой I, в которой символы R₃ и/или R₄ содержат амино- или алкиламинозаместители и/или Х является радикалом NR₅, могут быть превращены в соли присоединения с кислотами. В качестве примеров солей присоединения с кислотами, которые (соли) являются фармацевтически допустимыми, можно указать соли, образованные с неорганическими кислотами (хлоргидраты, бромгидраты, сульфаты, нитраты, фосфаты) или с органическими кислотами (сукцинаты, фумараты, тартраты, ацетаты, пропионаты, малеаты, цитраты, метансулуьфонаты, п-толуолсульфонаты, изатионаты, или с замещенными производными этих соединений).

Новые производные изоиндолона с общей формулой I в случае необходимости, когда R₄ является карбоксирадикалом, могут быть превращены в соли металлов или в соли присоединения с азотированными основаниями в соответствии с известными методами. Эти соли могут быть получены при действии оснований металлов (например щелочных или щелочно-земельных), аммиака или аминов на продукт согласно изобретению в подходящем растворителе, таком как спирт, простой эфир или вода, или по реакции обмена с солью органической кислоты. Образованная соль после возможного концентрирования осаждается из раствора, отделяется путем фильтрования, декантирования или лиофилизации (вакуумной сушки). В качестве примеров фармацевтически допустимых солей можно указать соли щелочных металлов (натрия, калия, лития) или щелочно-земельных металлов (магния, кальция), соль аммония, соли азотированных оснований (этаноламина, диэтаноламина, триметиламина, триэтиламина, метиламина, пропиламина, диизопропиламина, N, N-диметилэтаноламина, бензиламина, дициклогексилами, N-бензил- β-фенатиламина, N, N'-дибензилэтилендиамина, дифенилендиамина, бензгидриламина, хинина, холина, аргилина, лизина, лейцина, дибензиламина.

Новые производные изоиндолона согласно изобретению, которые противодействуют эффектам вещества Р, могут найти применение в качестве анальгетика для лечения воспаления, астмы, аллергии, центральной нервной системы, сердечно-сосудистой системы, в качестве спазмолитиков, или для иммунной системы, а также в области стимулирования слезных секреций.

Действительно, продукты согласно изобретению проявляют сродство к рецепторам вещества Р в дозах, заключенных между 5 и 2000 нМ в соответствии с методом, описанным в работе С. M. Lee et col. , Mol. Rharmacd, 23, 563-69 (1983).

Более того, было показано, что речь идет об эффекте противодействия веществу Р при посредстве различных продуктов. В методе, описанном S. Rasell et coll. , Substance P. , Ed. by B. Pernow, New-York, 1977, с. 83-88, изученные продукты оказываются активными при дозах, заключенных между 20 и 1000 нМ.

Вещество Р известно, как замещенное в целом ряде патологических областей;
- Agonists and antagonists of substance P. A. S. Dutta Drugs of the future, 12 (8), 782 (1987);
- Substance P and pain : an updating, J. L. Henry, TINS, 3 (4), 97 (1980);
- Substance P. in inflammatory, reactions and pain, S. Rosell, Actual. Chim. Ther. , 12 eme serie, 249 (1985);
- Effects of Neuropeptides on Production of Inflammatory Cytokines by Human Monocytes, M. Lotz et coll. Science, 241, 1218 (1988);
- Neuropeptides and the pathogenesis of allergy, Allergy, 42, 1 a 11 (1987);
- Sybstance P in Human Essenntial Hypertension, J. Cardiocascular Pharmaco-logy, 10 (suppl. 12), 5172 (1987).

Особенно было подчеркнуто при изучении многих продуктов, что новые производные изоиндолона проявляют болеутоляю- щую активность в методике - Siegmund E. et coll. , Proc. Soc. Exp 18 Biol Med. , 95, 729 (1957).

Изучение многих производных изоиндолона с общей формулой (I) в методике A. Saria et coll. , Arch. Pharmacol, 324, 212-218 (1983) позволило выявить у крыс замедляющий (ингибирующий) эффект увеличения капиллярной проницаемости, вызванной веществом Р, что свидетельствует о противовоспалительной активности: Было также показано при помощи многих продуктов, что новые производные изоиндолона действуют на уровне центральной нервной системы: они противодействуют эффектам поведения, вызываемым агонистом вещества Р (септидом), введенным интратекальным путем крысе, в методике R. E. Rodriques et coll. Neuropharmacol. 22 (2), 173-176 (1983);
Введение вещества Р животному вызывает понижение кровяного давления (гипотонию). Продукты, изученные в методике С. А. Maggi et coll. , V. Auto, Pharmac, 7, 11-32 (1987), вызывают у крысы эффект противодействия по отношению к этой гипотомии. Особенно продукт из примера 60, введенный внутривенно за минуту с дозой 0,2 мг/кг, вызывает в течение 5 мин антогонизм примерно 50% гипотомии, вызванной внутривенным введением 250 мкг септида.

Вещество Р играет определенную роль в модуляции иммунных процессов (J. P. Mc. Gillus et coll. , Fed. Proc. , 46, Э1), 196-199 (1987). Вещество Р соединяется с рецепторами человеческих клеток в культурах: лимфобласты потомства IM 9/D. G. Payan et coll. , V. of Immu nol. , 133 (6), 3260-5 (1984). Продукты согласно изобретению вытесняют вещество Р из этих положений.

Наконец, методика G. Rosell, Substunce P. p. 83-88, Raven Press New-York (1977), осуществленная для выявления эффекта противодействия по отношению к веществу Р, также показывает противодействующую активность по отношению к спазмам, вызванным веществом Р или агонистом вещества Р.

С другой стороны, производные изоиндолона согласно изобретению не проявляют токсичности, они оказываются нетоксичными для мыши при подкожном введении с дозой 40 мг/кг или при оральном введении с дозой 100 мг/кг.

Следующие примеры, приведенные в качестве неограничивающих, иллюстрируют настоящее изобретение.

В примерах, приведенных ниже, подразумевается, что, кроме особого упоминания, спектры ЯМР протонов были сделаны при 250 МГц в диметилсульфоксиде, а химические сдвиги выражены в ррm.

П р и м е р 1. К раствору, содержащему 1,34 г фенилуксусной кислоты в 30 см³ безводного дихлорметана, охлажденному до 5^оС, прибавляют 1,7 г N, N-карбонилдиимидазола. Перемешивают 1 ч при 5^оС, затем добавляют раствор, содержащий 3,27 г хлоргидрата 7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона и 1,7 см³ триэтиламина в 30 см³ дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают 1 ч при 5^оС, затем 1 ч при 20^оС. Далее реакционную смесь промывают 50 см³ насыщенного водного раствора кислого карбоната натрия, сушат на сульфате магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток кристаллизуется в 15 см³ ацетонитрила. Кристаллы центрифугируют (отжимают), промываются 10 см³ изопропилоксида и сушатся. Получают 2,7 г 7,7-дифенил-2-(фенилацетил)-4-пергидроизоиндолона-(3аRS, 7aRS), плавящегося при 216^оС.

Хлоргидрат 7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3aRS, 7aRS) может быть получен согласно одной из следующих методик:
а) К 15 г палладия с 10% углерода добавляют 150 г 2-бензил-7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3аRS, 7aRS), 1500 см³ метанола и 450 см³ 1 н. хлороводородной кислоты, реакционную смесь гидрируют при перемешивании, при комнатной температуре и при атмосферном давлении. После 5 ч реакции был поглощен теоретический объем водорода, реакционную смесь фильтруют, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа); остаток кристаллизуют в 200 см³ этанола; полученные кристаллы центрифугируют, промывают 50 см³ этанола и сушат. Получают 110 г хлоргидрата 7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3аRS, 7aRS), плавящегося при 270^оС с разложением.

Спектр ЯМР протонов:
2,03 (Мт, 1Н, 1Н от Н в 5 или 6); 2,3 (Мт, 1Н, 1Н от Н в 5 или 6); 2,48 (Дд, в заслоненной части, 1Н от -СН₂- в 1); 2,69 (Дд, 1Н, 1Н от -СН₂- в 1); 2,8 (Мт, 2Н, -СН₂-, в 6 или 5); 3,34 (Дд, в заслоненной части, 1Н, от -СН₂- в 3); 3,5 (Мт, 1Н, -СН- в 3а); 3,82 (Дд, 1Н, 1Н от -СН₂- в 3); 3,95 (Мт, 1Н, -СН- в 7а); 7,15 до 7,65 (Мт, 10Н, ароматические); 9,43 (Мт, 2Н, -NH₂-Cl).

Характерные полосы инфракрасного спектра (КВr) в см^-1:
3600-3300, 3100-3000, 3000-2850, 3100-2400, 1715, 195, 1580, 1495, 1470, 1445, 775, 750, 705.

в) К раствору, содержащему 193 г 2-бензил-7,7-дифенил-4-пергидроизоиндоло- на - (3аRS, 7aRS) в 1225 см³ 1,2-дихлорэтана охлажденному до 5^оС добавляют по капле в течение 10 мин 56 см³ винилхлорформиата. После 30-минутного перемешивания между 10 и 20^оС реакционную смесь нагревают до образования флегмы в течение 90 мин, затем охлаждают и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа, потом 1 кПа). Полученную кристаллическую массу подвергают дроблению при помощи 200 см³ холодного изопропилолксида. Полученные кристаллы центрифугируют, промывают 2 раза 100 см³ изопропилоксида и сушат. Получают 177 г 7,7-дифенил-2-винилоксикарбонил-4-пергидроизоиндолона-(3aRS, 7aRS), плавящегося при температуре 178^оС.

Обрабатывают 177 г 7,7-дифенил-2-винилоксикарбонил-4-пергидроизоиндолона-(3аRS, 7aRS) посредством 100 см³ 5,7 н. раствора хлороводородной кислоты в сухом диоксане в течение 30 мин при 20^оС. Раствор концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), и остаток извлекают посредством 500 см³ этанола; полученную смесь перемешивают при 60^оС в течение 30 мин, затем охлаждают до +5^оС. Полученные кристаллы центрифугируют, промывают 50 см³ этанола и сушат. Получают 130 г хлоргидрата, 7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3аRS, 7aRS), плавящегося при 270^оС.

2-Бензил-7,7-дифенил-4-пергидроизо- индолон-(3аRS, 7aRS) может быть получен следующим образом.

К раствору, содержащему 155 г 4,4-дифенил-2-циклогексен-1-она и 202 см³ N-бутоксиметил-N-триметилсилилметилбензил- амина в 1000 см³ безводного дихлорметана, прибавляют 5 капель трифторуксусной кислоты и нагревают реакционную смесь до образования флегмы в течение 45 мин. Добавляют 50 см³ N-бутоксиметил-N-триметилсилилметилбензиламина и 3 капли трифторуксусной кислоты и перемешивают еще 45 мин при орошении флегмой перед тем, как снова добавить 25 см³ N-бутоксиметил-N-триметилсилилметилбензиламина 3 капли трифторуксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивают при орошении флегмой 45 мин, затем обрабатывают 50 г карбоната калия, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток растворяют в 200 см³ изопропилоксида и раствор охлаждают при 0^оС в течение 1 ч. Полученные кристаллы центрифугируют, промывают 2 раза 15 см³ изопропилоксида и сушат, в результате чего получают 193 г 2-бензил-7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3aRS, 7aRS) в виде белых кристаллов, плавящихся при 132^оС.

N-Бутоксиметил-N-триметилсилилме- тилбензиламин может быть получен в соответствии с методом Y. Tarao et coll. Chem. Pharm. Bull. , 33, 2762 (1985).

П р и м е р 2. К раствору, содержащему 10 г хлоргидрата 7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3аR, 7aR) в 80 см³ безводного дихлорметана, охлажденному до 5^оС, добавляют по капле раствор, содержащий 4 см³ фенилацетилхлорида и 8,6 см³ триэтиламина в 10 см³ дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают 2 ч при 5^оС, затем 20 ч при 20^оС. Далее реакционную смесь обрабатывают 30 см³ насыщенного водного раствора кислого карбоната натрия; органическую фазу промывают 50 см³ дистиллированной воды (2 раза), сушат на сульфате магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток кристаллизуют в 15 см³ ацетонитрила. Полученные кристаллы центрифугируют, промывают 10 см³ ацетонитрила, 10 см³ изопропилоксида и сушат. Получают 5,7 г 7,7-дифенил-2-(фенилацетил)-4-пергидроизо- индолона - (3аR, 7aR), плавящегося при 173^оС.

(α)_D ²⁰ = -282^о (с = 1, метанол).

Хлоргидрат 7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3аR, 7aR) может быть получен следующим образом:
К суспензии, состоящей из 200 г хлоргидрата 7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона - (3аRS, 7aRS) в 2000 см³ этилацетата, прибавляют медленно при перемешивании 500 см³ 4н. водного раствора гидроксида натрия; перемешивание продолжается до растворения исходного продукта. Органический раствор промывают 250 см³ дистиллированной воды, 250 см³ насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушат на сульфате магния и фильтруют. К полученному таким образом раствору прибавляют при перемешивании раствор, содержащий 92,8 г миндальной кислоты L-(+) в 1000 см³ этилацетата, после 4-часового перемешивания полученные кристаллы центрифугируют, промывают 250 см³ этилацетата (2 раза) и сушат. Затем кристаллы извлекают посредством 2000 см³ дистиллированной воды, смесь нагревают до образования флегмы и при перемешивании в течение 15 мин; нерастворимые кристаллы центрифугируют, промывают 100 см³ дистиллированной воды (2 раза) и сушат. Они перекристаллизовываются из смеси 1100 см³ ацетонитрила и 500 см³ дистиллированной воды; полученные кристаллы центрифугируют, промывают 40 см³ ацетонитрила (3 раза) и сушат. Получают 80 г 7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолон-(3аR, 7aR) - манделата-(L).

(α)_D ²⁰ = -164^о (с = 1, метанол).

К 80 г 7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолон-(3аR, 7aR)-манделата-(L) прибавляют 400 см³ 1 н. водного раствора гидроксидат натрия и 600 см³ этилацетата; смесь перемешивают при комнатной температуре до растворения исходного продукта; органический раствор промывают 250 см³ дистиллированной воды, 250 см³ насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушат на сульфате магния и фильтруют; затем его подкисляют при перемешивании добавлением 30 см³ 9 н. раствора хлороводородной кислоты; полученные кристаллы центрифугируют, промывают 50 см³ этилацетата (2 раза), 50 см³ изопропилоксида и сушат. Получают 52,3 г хлоргидрата 7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3аR, 7aR), плавящегося при температуре 270^оС с разложением.

(α)_D ²⁰ = -282^о (с = 0,5, метанол).

П р и м е р 3. К раствору, содержащему 4 г 7,7-дифенил-2-фенилацетил-4-пергидроизоиндолона-(3аRS, 7aRS) в 160 см³ тетрагидрофурана, прибавляют 3,95 г бис-2,4-(4-метоксифенил)-2,4-дитиоксо-1,2,3,4-дитиадифосфетана; реакционную смесь оставляют при перемешивании в течение 20 ч при комнатной температуре. Затем ее обрабатывают 10 см³ 20% -ного водного раствора аммиака и 30 см³ дистиллированной воды, с последующим экстрагированием посредством 150 см³ этилацетата (2 раза); органические фазы объединяют и промывают 200 см³ дистиллированной воды (2 раза), 100 см³ насыщенного водного раствора хлорида кальция, сушат на сульфате магния и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (0,06-0,2 мм, диаметр 3 см, высота 30 см) и элюированием смесью циклогексана и этилацетата (50/50 по объему), собирая фракции по 25 см³. Фракции с 1 по 6 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученные кристаллы промывают 20 см³ изопропилолксида, центрифугируют и сушат. Получают 1,5 г 7,7-дифенил- 2-(2-фенилтиоацетил)-4-пергидроизоиндолона-(3аRS, 7aRS), плавящегося при 221^оС.

П р и м е р 4. К раствору, содержащему 20 г 7,7-дифенил-2-фенилацетил-4-пергидроизоиндолона-(3аRS, 7aRS), в 50 см³ дихлорметана, прибавляют 10,45 г тетрафторбората триэтилоксония. Реакционную смесь оставляют при перемешивании в течение 20 ч при комнатной температуре. Полученный осадок центрифугируют, промывают 10 см³ безводного дихлорметана, 10 см³ безводного эфира и сушат, получают 11,1 г тетрафторбората 2-[(1-этокси-2-фенил)-этилиден] -4-оксо-7,7-дифенил-пергид- роизоиндолия - (3аRS, 7aRS) в виде белого порошка, используемого в таком состоянии для последующих операций.

К перемешиваемой и охлажденной до -20^оС суспензии, состоящей из 3,75 г тетрафторбората 2-[(1-этокси-2-фенил)-этилиден] -4-оксо-7,7-дифенил-пергидроизоиндо- лия-(3аRS, 7aRS) в 30 см³ безводного дихлорметана, прибавляют 8,8 см³ 0,8 н. раствора аммиака в дихлорметане. Дают температуре реакционной смеси подняться до комнатной температуры и продолжают перемешивание в течение 5 ч. Реакционную смесь обрабатывают 30 см³ 10% -ного водного раствора карбоната калия. Полученный осадок удаляют фильтрованием, затем органическую фазу промывают 15 см³ дистиллированной воды, 15 см³ насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушат на сульфате магния и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток перекристаллизовывают из 22 см³ ацетонитрила. Полученные кристаллы центрифугируют и сушат. Получают 1,3 г 2-(α-иминофенетил)-7,7-дифенил-4-пергид- роизоиндолона-(3аRS, 7aRS), плавящегося при 202^оС.

П р и м е р 5. К перемешиваемой суспензии, состоящей из 3 г тетрафторбората 2-[(1-этокси-2-фенил)-этилиден] -4-оксо-7,7-дифенил-пергидроизоиндолия-(3аRS 7aRS), полученного согласно примеру 4, в 5 см³ безводного дихлорметана, прибавляют 0,43 см³ метиламина. Реакционную смесь оставляют при перемешивании в течение 3 ч при комнатной температуре, затем ее разбавляют 40 см³ дихлорметана и обрабатывают 15 см³ водного раствора, содержащего 22 г карбоната калия. Полученный осадок удаляют фильтрованием, затем органическую фазу промывают 15 см³дистиллированной воды, 10 см³ насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушат на сульфате магния и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с нейтральным алюмогелем Рechiney СВТ 1 (диаметр 3 см, высота 23,5 см) элюированием посредством 750 см³ смеси циклогексана и этилацетата (10/90 по объему), 250 см³ этилацетата и 500 см³ смеси этилацетата и метанола (95/5 по объему), отбирая фракции по 25 см³. Фракции с 41 по 65 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток кристаллизуют в 0,5 см³ ацетонитрила; полученные кристаллы центрифугируют, промывают 0,5 см³ ацетонитрила и сушат. Получают 0,5 г 2-(α-метилиминофенетил)-7,7-дифенил-4-пер- гидроизоиндолона-(3аRS, 7aRS), плавящегося при 110^оС.

П р и м е р 6. К перемешиваемой суспензии, состоящей из 3 г тетрафторбората 2-[(1-этокси-2-фенил)-этилиден] -4-оксо-7,7- дифенилпергидроизоиндолия-(3aRS, 7aRS), приготовленного согласно примеру 4, в 5 см³ безводного дихлорметана, прибавляют 0,3 см³ этиламина. Реакционную смесь оставляют при перемешивании в течение 20 ч при комнатной температуре. Полученный осадок центрифугируют, промывают 30 см³ этилового эфира и сушат. Затем его растворяют в 40 см³ дихлорметана, и раствор промывают 15 см³ водного раствора, содержащего 44 г карбоната калия, 30 см³ дистиллированной воды и 15 см³ насыщенного водного раствора хлорида натрия, далее раствор сушат на сульфате магния и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток перекристаллизовывают из 15 см³ изопропанола; полученные кристаллы центрифугируют и сушат. Получают 1,15 г 2-( α-этилиминофенетил)-7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3aRS, 7aRS), плавящегося при температуре и108^оС.

П р и м е р 7. К перемешиваемой и охлажденной до +5^оС суспензии, состоящей из 3,5 г тетрафторбората 2-[(1-этокси-2-фенил)-этилиден] -4-оксо-7,7-дифенил-пергид- роизоиндолия-(3аRS, 7aRS), полученного согласно примеру 4, в 30 см³ безводного дихлорметана, прибавляют 0,6 см³ пропиламина. Реакционную смесь оставляют при перемешивании в течение 20 часов при комнатной температуре; затем его обрабатывают 30 см³ 10% -ного водного раствора карбоната калия. Полученный осадок удаляют фильтрованием, затем органическую фазу промывают 15 см³ дистиллированной воды, 15 см³ насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушат на сульфате магния и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток перекристаллизовывают из 5 см³ ацетонитрила. Полученные кристаллы центрифугируют и сушат. Получают 0,5 г 2-(α-пропили- иминофенетил)-7,7-дифенил-4-пергидро- изоиндолона-(3аRS, 7aRS), плавящегося при температуре 86^оС.

П р и м е р 8. К перемешиваемой и охлажденной до +5^оС суспензии, состоящей из 3,75 г тетрафторбората 2-[(1-этокси-2-фенил)-этилиден] -4-оксо-7,7-дифенил-пергид- роизоиндолия-(3аRS, 7aRS), полученного согласно примеру 4, в 30 см³ безводного дихлорметана, прибавляют 0,77 см³ 2-N, N-диметиламиноэтиламина. Реакционную смесь оставляют при перемешивании в течение 20 ч при комнатной температуре, затем ее обрабатывают 30 см³ 10% -ного водного раствора карбоната калия. Полученный осадок удаляют фильтрованием, затем органическую фазу промывают 15 см³ дистиллированной воды, 15 см³ насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушат на сульфате магния и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток кристаллизуют в 5 см³ ацетонитрила. Полученные кристаллы центрифугируют и сушат. Они перекристаллизовываются из 6 см³ ацетонитрила. Полученные кристаллы центрифугируют и сушат. Получают 1,6 г 2-[α-(2-N, N-диметиламиноэтиламино)-фе- нетил] -7,7-дифенил-4-пергидроизоиндоло-на-(3аRS, 7aRS), плавящегося при 134^оС.

П р и м е р 9. К суспензии, состоящей из 2,1 г тетрафторбората 2-[(1-этокси-2-фенил)-этилиден] -4-оксо-7,7-дифенил-пергид- роизоиндолия-(3aRS, 7aRS), в 15 см³ безводного дихлорметана, прибавляют 0,63 г 6-ацетиламиногексиламина. Реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч при 20^оС, затем разбавляют 50 см³ 20% -ного водного раствора карбоната калия и 50 см³ дихлорметана, перемешивают и фильтруют. Органическую фазу промывают 50 см³ насыщенного раствора хлорида натрия, сушат на сульфате магния и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с оксидом алюминия СВТ 1 (диаметр 3 см, высота 24 см) при элюировании 1 л этилацетата при давлении 0,5 бар, затем смесью 1,2-дихлорэтана и этанола (90/10 по объему) при том же давлении, собирая фракции по 75 см³. Фракции с 15 про 23 собирают и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), в результате чего получают 1,2 г 2-[(6-ацетамидо-1-гексил)-1-амино-2-фенил- этил] -7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3аRS, 7aRS) в виде белого вещества с консистенцией типа "безе".

Спектр ЯМР протонов (ДМСО-d₆):
1,18 (м, 4Н, = N -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-NHAc); 1,32 (м, 4Н, = N-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-NHAc); 1,8 (c, 3H, -СОСН₃); 1,95 до 2,30 (м, 2Н, -СН₂- в 5); 2,55 до 2,95 (м, 4Н, -СН₂- в 6 и в 1); 2,96 (м, 2Н, -СН₂-NHAc); 3,05 (т, J = 7, N-CH₂-); 3,24 (м, 1Н, Н в 3а); 3,34 (дд, J = 11 и 6, 1Н, 1Н в 3); 3,69 (АВ, 2Н, АrCH₂); 4 (м, 1Н, Н в 7а); 4,12 (д, J = 11, 1Н, 1Н в 3); 7 до 7,7 (м, 15Н, ароматические); 7,8 (т, J = 5, 1Н, -NHAc).

Инфракрасный спектр (характеристические полосы в см^-1):
3290, 3100-3000, 3000-2825, 1715, 1655, 1600, 1580, 1495, 1550, 750, 700.

П р и м е р 10. К раствору, содержащему 20 г 7,7-дифенил-2-(2-фенилтиоацетил)-4-пергидроизоиндолона-(3аRS, 7aRS) в 150 см³ ацетона, прибавляют раствор, содержащий 20 г иодметана в 200 см³ ацетона. Реакционную смесь перемешивают при +50^оС в течение 20 ч. Полученный осадок центрифугируют, промывают изопропилоксидом и сушат. Получают 23,7 г иодида 2-[(1-метилтио-2-фенил)-этилиден] -4-оксо-7,7-дифенил- пергидроизоиндолия-(3aRS, 7aRS) в виде твердого вещества белого цвета.

К раствору, содержащему 5 г иодида 2-[(1-метилтио-2-фенил)-этилиден] -4-оксо-7,7-дифенил-пергидроизоиндолия-(3a S, 7aRS) в 50 см³ безводного тетрагидрофурана, прибавляют по каплям при комнатной температуре раствор, содержащий 0,65 г изобутиламина в 5 см³ тетрагидрофурана. Реакционную смесь оставляют при перемешивании в течение 20 ч при комнатной температуре. Полученный осадок центрифугируют и сушат. Получают 4,3 г иодгидрата 7,7-дифенил-2-[(изобутилимино)-фенетил] -4-пергидроизоиндолона-(3aRS, 7aRS) в виде кристаллов белого цвета, плавящихся при 241^оС.

П р и м е р 11. К суспензии, состоящей из 2,1 г тетрафторбората 2-[(1-этокси-2-фенил)-этилиден] -4-оксо-7,7-дифенил-пергид- роизоиндолия-(3aRS, 7aRS) в 15 см³ безводного дихлорметана, прибавляют 0,63 г 6-ацетиламиногексиламина. Реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч при 20^оС, затем разбавляют 50 см³ 20% -ного водным раствором карбоната ка лия и 50 см³ дихлорметана, перемешивают и фильтруют. Органическую фазу промывают 50 см³ насыщенного раствора хлорида натрия, сушат на сульфате магния и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с оксидом алюминия СВТ 1 (диаметр 3 см, высота 24 см) при элюировании при пониженном давлении 0,5 бар посредством 1 литра этилацетата, затем смесью 1,2-дихлорэтана и этанола (90/10), собирая фракции по 75 см³. Фракции с 15 по 23 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), в результате чего получают 1,2 г 2-[(6-ацетамидо-1-гексил)-1-имино-2-фенил- этил] -7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3аRS, 7aRS) в виде белого вещества с консистенцией типа "безе".

Спектр ЯМР протонов (ДМСО-d₆):
1,18 (м, 4Н, = N-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-NHAc); 1,32 (м, 4Н, = N-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-NHAc); 1,8 (c, 3H, СОСН₃); 1,95 до 2,30 (м, 2Н, -СН₂- в 5); 2,55 до 2,95 (м, 4Н, -СН₂- в 6 и в 1); 2,96 (м, 2Н, -СН₂-NHAc); 3,05 (т, J = 7, = N-CH₂-); 3,24 (м, 1Н, Н в 3а); 3,34 (дд, J = 11 и 6, 1Н, 1Н в 3); 3,69 (АВ, 2Н, АrCH₂-); 4 (м, 1Н, Н в 7а); 4,12 (д, J = 11, 1Н, 1 Н в 3); 7 до 7,7 (м, 15Н, ароматические); 7,8 (т, J = 5, 1Н, -NHAc).

Инфракрасный спектр (характеристические полосы в см^-1):
3290, 3100-3000, 3000-2825, 1715, 1655, 1615, 1600, 1580, 1495, 1550, 750, 700.

П р и м е р 12. К раствору, содержащему 1,2 г хлоргидрата метилглицината в 40 см³ безводного дихлорметана, прибавляют 1,2 см³ триэтиламина, затем 5 г тетрафторбората 2-[(1-этокси-2-фенил)-этилиден] -4-оксо-7,7-дифенил-пергидроизоиндолия -(3аRS, 7aRS), полученного согласно примеру 4. Реакционную смесь оставляют при перемешивании в течение 20 ч при комнатной температуре; затем ее промывают 50 см³ дистиллированной воды (2 раза), сушат на сульфате магния и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с нейтральным алюмогелем Pechiney СВТ 1 (диаметр 3 см, высота 23,5 см) при элюировании смесью циклогексана и этилацетата (30/70 по объему), собирая фракции по 60 см³. Фракции с 9 по 23 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 0,4 г 2-( α-метоксикарбонилметилиминофенетил)-7,7-дифенил-4- пергидроизоиндолона-(3аRS, 7aRS), плавящегося при 147^оС.

П р и м е р 13. К перемешиваемой суспензии, состоящей из 6,5 г тетрафторбората 2-[(1-этокси-2-фенил)-этилиден] -4-оксо-7,7-дифенилпергидроизоиндолия-(3аRS, 7aRS), полученного согласно примеру 4, в 25 см³ безводного дихлорметана, прибавляют 1,3 см³ бензиламина. Реакционную смесь оставляют при перемешивании в течение 20 ч при комнатной температуре, ее разбавляют 30 см³ дихлорметана и обрабатывают 30 см³ водного раствора, содержащего 44 г карбоната калия. Полученный осадок удаляют фильтрованием, затем органическую фазу промывают 30 см³ дистиллированной воды (2 раза), 30 см³ насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушат на сульфате магния и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с нейтральным алюмогелем Pechiney СВТ 1 (диаметр 4,5 см, высота 28 см) при элюировании этилацетатом, собирая фракции по 60 см³. Фракции со 2 по 4 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток кристаллизуют в 10 см³ ацетонитрила; полученные кристаллы центрифугируют, промывают 5 см³ ацетонитрила и сушат. Получают 2,5 г 2-(α-бензилиминофенетил)-7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3аRS, 7aRS), плавящегося при 165^оС.

П р и м е р 14. К перемешиваемой и охлажденной до 5^оС суспензии, состоящей из 3,75 г тетрафторбората 2-[(1-этокси-2-фенил)-этилиден] -4-оксо-7,7-дифенил-пергид- роизоиндолия-(3аRS, 7aRS), полученного согласно примеру 4, в 40 см³ безводного дихлорметана, прибавляют 0,9 см³ фенетиламина. Реакционную смесь оставляют при перемешивании в течение 20 ч при комнатной температуре, затем ее обрабатывают 30 см³ 10% -ного водного раствора карбоната калия. Полученный осадок удаляют фильтрованием, затем органическую фазу промывают 15 см³ дистиллированной воды, 10 см³ насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушат на сульфате магния и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток перекристаллизовывают из 100 см³ ацетонитрила. Полученные кристаллы центрифугируют и сушат. Получают 2,05 г 2-(α-фенетилиминофенетил)-7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона- -(3аRS, 7aRS), плавящегося при 188^оС.

П р и м е р 15. К перемешиваемой и охлажденной до 5^оС суспензии, состоящей из 5,25 г тетрафторбората 2-[(1-этокси-2-фенил)-этилиден] -4-оксо-7,7-дифенил-пергид- роизоиндолия-(3aRS, 7aRS), полученного согласно примеру 4, в 30 см³ безводного дихлорметана, прибавляют 1,15 см³ 3-фенилпропиламина. Затем дают реакционной смеси вернуться к комнатной температуре и продолжают перемешивание в течение 20 ч. Реакционную смесь обрабатывают 20 см³ 10% -ного водного раствора карбоната калия. Полученный осадок удаляют фильтрованием, затем органическую фазу промывают 25 см³ дистиллированной воды, 25 см³ насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушат на сульфате магния и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток кристаллизуют в 5 см³ ацетонитрила. Полученные кристаллы центрифугируют и сушат. Они перекристаллизовываются из 15 см³ ацетонитрила; полученные кристаллы центрифугируют и сушат. Получают 1,9 г 2-[α-(3-фенилпропилимино)-фенетил] -7,7-дифенил-4-пергидроизо- индолона-(3aRS, 7aRS), плавящегося при 144^оС.

П р и м е р 16. К перемешиваемой суспензии, состоящей из 5 г тетрафторбората 2-[(1-этокси-2-фенил)-этилиден] -4-оксо-7,7-дифенилпергидроизоиндолия-(3aRS, 7aRS), полученного согласно примеру 4, в 10 см³ безводного дихлорметана, прибавляют 1,7 см³ аминодифенилметана. Реакционную смесь оставляют при перемешивании в течение 20 ч при комнатной температуре, затем обрабатывают ее 20 см³ насыщенного водного раствора карбоната калия. Полученный осадок удаляют фильтрованием, затем органическую фазу сушат на сульфате магния и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с нейтральным алюмогелем Pechiney СВТ 1 (диаметр 3,4 см, высота 28 см) при элюировании 1,2-дихлорэтаном, собирая фракции по 60 см³. Фракции с 8 по 10 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток кристаллизуют в 2 см³ ацетонитрила, полученные кристаллы центрифугируют, промывают 2 см³ ацетонитрила и сушат. Получают 0,17 г 2-(α-дифенилметилиминофенетил)-7,7-дифенил-4-пергидро- изоиндолона-(3аRS, 7aRS), плавящегося при 172^оС.

П р и м е р 17. К перемешиваемой суспензии, состоящей из 4,5 г тетрафторбората 2-[(1-этокси-2-фенил)-этилиден] -4-оксо-7,7-дифенилпергидроизоиндолия-(3aRS, 7aRS), полученного согласно примеру 4, в 10 см³ безводного дихлорметана, прибавляют 1 см³ (2-фтор)-бензиламина. Реакционную смесь оставляют при перемешивании в течение 20 ч при комнатной температуре, затем ее разбавляют 20 см³ дихлорметана и обрабатывают 20 см³ насыщенного водного раствора карбоната калия. Полученный осадок удаляют фильтрованием, затем органическую фазу сушат на сульфате магния и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток кристаллизуют в смеси 10 см³ ацетонитрила и 5 см³ изопропилoксида; полученные кристаллы центрифугируют, промывают 5 см³ ацетонитрила и сушат. Получают 1,3 г 2-[α-(2-фторбензил)-иминофенетил] -7,7-ди- фенил-4-пергидро- изоиндолона-(3аRS, 7aRS), плавящегося при температуре 160^оС.

П р и м е р 18. К перемешиваемой суспензии, состоящей из 4,2 г тетрафторбората 2-[(1-этокси-2-фенил)-этилиден] -4-оксо-7,7-дифенилпергидроизоиндолия-(3aRS, 7aRS), полученного согласно примеру 4 в 10 см³ безводного дихлорметана, прибавляют 0,95 см³ (3-фтор)-бензиламина. Реакционную смесь оставляют при перемешивании в течение 20 ч при комнатной температуре, затем ее разбавляют 20 см³ дихлорметана и обрабатывают 20 см³ насыщенного водного раствора карбоната калия. Полученный осадок удаляют фильтрованием, затем органическую фазу сушат на сульфате магния и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток кристаллизуют в 10 см³ ацетонитрила; полученные кристаллы центрифугируют, промывают 5 см³ ацетонитрила и сушат. Получают 1,7 г 2-[α-(3-фторбензил)-иминофенетил] -7,7-дифенил-4-пер- гидроизоиндолона-(3аRS, 7aRS), плавящегося при 156^оС.

П р и м е р 19. К перемешиваемой суспензии, состоящей из 4,2 г тетрафторбората 2-[(1-этокси-2-фенил)-этилиден] -4-оксо-7,7-дифенилпергидроизоиндолия-(3аRS, 7aRS), полученного согласно примеру 4, в 10 см³ безводного дихлорметана, прибавляют 0,95 см³ (4-фтор)-бензиламина. Реакционную смесь оставляют при перемешивании в течение 20 ч при комнатной температуре, затем ее разбавляют 20 см³ дихлорметана и обрабатывают 20 см³ насыщенного водного раствора карбоната калия. Полученный осадок удаляют фильтрованием, затем органическую фазу сушат на сульфате магния и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток кристаллизуется в 10 см³ ацетонитрила; полученные кристаллы центрифугируются, промываются в 5 см³ ацетонитрила и сушатся. Получают 2,7 г 2-[α -(4-фторбензил)-иминофенетил] -7,7-дифенил-4-пергидроизоин- долона-(3аRS, 7aRS), плавящегося при 180^оС.

П р и м е р 20. К перемешиваемой суспензии, состоящей из 5 г тетрафторбората 2-[(1-этокси-2-фенил)-этилиден] -4-оксо-7,7-дифенилпергидроизоиндолия-(3aRS, 7aRS), полученного согласно примеру 4, в 10 см³ безводного дихлорметана, прибавляют 1,2 см³ (2-хлор)-бензиламина. Реакционную смесь оставляют при перемешивании в течение 20 ч при комнатной температуре, затем ее обрабатывают 20 см³ на-сыщенного водного раствора карбоната калия. Полученный осадок удаляют фильтрованием, затем органическую фазу сушат на сульфате магния и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток кристаллизуют в 5 см³ ацетонитрила, полученные кристаллы центрифугируют, промывают 5 см³, ацетонитрила и сушат. Получают 2,2 г 2-[α-(2-хорбензил)-иминофенетил)] -7,7-дифенил-4-пергидроизоиндоло- на-(3аRS, 7aRS), плавящегося при 192^оС.

П р и м е р 21. К перемешиваемой суспензии, состоящей из 5 г тетрафторбората 2-[(1-этокси-2-фенил)-этилиден] -4-оксо-7,7-дифенилпергидроизоиндолия-(3аRS, 7aRS), полученного согласно примеру 4, в 10 см³ безводного дихлорметана, прибавляют 1,2 см³ (4-хлор)-бензиламина. Реакционную смесь оставляют при перемешивании в течение 20 ч при комнатной температуре, затем ее обрабатывают 20 см³ насыщенного водного раствора карбоната калия. Полученный остаток удаляют фильтрованием, затем органическую фазу сушат на сульфате магния и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток кристаллизуют в 20 см³ ацетонитрила; полученные кристаллы центрифугируют, промывают 10 см³ ацетонитрила и сушат. Получают 2,9 г 2-[α -(4-хлорбензил)-иминофенетил] -7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3аRS, 7aRS), плавящегося при 198^оС.

П р и м е р 22. К перемешиваемой суспензии, состоящей из 4,1 г тетрафторбората 2-[(1-этокси-2-фенил)-этилиден] -4-оксо-7,7-дифенилпергидроизоиндолия-(3аRS, 7aRS), полученного согласно примеру 4, в 10 см³ безводного дихлорметана, прибавляют 1 см³ (2-метокси)-бензиламина. Реакционную смесь оставляют при перемешивании в течение 20 ч при комнатной температуре; затем ее разбавляют 20 см³ дихлорметана и обрабатывают 20 см³ насыщенного водного раствора карбоната калия. Полученный осадок удаляют фильтрованием, затем органическую фазу сушат на сульфате магния и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток кристаллизуют в смеси 5 см³ ацетонитрила и 10 см³ изопропилоксида; полученные кристаллы центрифугируют, промывают 5 см³ ацетонитрила и сушат. Получают 1,6 г 2-[ α-(2-метоксибензил)-иминофенетил] -7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3aRS, 7aRS), плавящегося при 146^оС.

П р и м е р 23. К перемешиваемой суспензии, состоящей из 4,1 г тетрафторбората 2-[(1-этокси-2-фенил)-этилиден] -4-оксо-7,7-дифенилпергидроизоиндолия-(3аRS, 7aRS), полученного согласно примеру 4, в 10 см³ безводного дихлорметана, прибавляют 1 см³ (3-метокси)-бензиламина. Реакционную смесь оставляют при перемешивании в течение 20 ч при комнатной температуре; затем ее разбавляют 20 см³ дихлорметана и обрабатывают 20 см³ насыщенного водного раствора карбоната калия. Полученный осадок удаляют фильтрованием, затем органическую фазу сушат на сульфате магния и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток кристаллизуется в 15 см³ ацетонитрила; полученные кристаллы центрифугируют, промывают 5 см³ ацетонитрила и сушат. Получают 2,7 г 2-[α -(3-метоксибензил)-иминофенетил(-7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3аRS, 7aRS), плавящегося при температуре 127^оС.

П р и м е р 24. К перемешиваемой суспензии, состоящей из 4,5 г тетрафторбората 2-[(1-этокси-2-фенил)-этилиден] -4-оксо-7,7-дифенил-пергидроизоиндолия-(3aRS 7aRS), полученного согласно примеру 4, в 10 см³ безводного дихлорметана, прибавляют 1,1 см³ (4-метокси)-бензиламина. Реакционную смесь оставляют при перемешивании в течение 20 ч при комнатной температуре; затем ее разбавляют 20 см³ дихлорметана и обрабатывают 20 см³ насыщенного водного раствора карбоната калия. Полученный осадок удаляют фильтрованием, затем органическую фазу сушат на сульфате магния и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток кристаллизуют в 15 см³ ацетонитрила; полученные кристаллы центрифугируют, промывают 5 см³ ацетонитрила и сушат. Получают 2,7 г 2-[ α-(4-метоксибензил)-иминофенетил] -7,7-дифенил-4-пергидроизо- индолона-(3аRS, 7aRS), плавящегося при 158^оС.

П р и м е р 25. К перемешиваемой суспензии, состоящей из 5 г, тетрафторбората 2-[(1-этокси-2-фенил)-этилиден] -4-оксо-7,7-дифенил-пергидроизоиндолия-(3аRS 7aRS), полученного согласно примеру 4, в 10 см³ безводного дихлорметана, прибавляют 1,4 г 4-диметиламинобензиламина. Реакционную смесь оставляют при перемешивании в течение 20 ч при комнатной температуре, затем ее обрабатывают 20 см³ насыщенного водного раствора карбоната калия. Полученный осадок удаляют фильтрованием, затем органическую фазу сушат на сульфате магния и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток кристаллизуют в 5 см³ ацетонитрила; полученные кристаллы центрифугируют, промывают 5 см³ ацетонитрила и сушат, получают 3,5 г 2-[α -(4-диметиламинобензилимино)-фенетил] -7,7-дифенил-4-пергидро- изоиндолона-(3aRS, 7aRS), плавящегося при температуре 186^оС.

П р и м е р 26. К перемешиваемой суспензии, состоящей из 5 г тетрафторбората 2-[(1-этокси-2-фенил)-этилиден] -4-оксо-7,7-дифенилпергидроизоиндолия-(3aRS, 7aRS), полученного согласно примеру 4, в 10 см³ безводного дихлорметана, прибавляют 1,4 см³ 1-аминометилнафталина. Реакционную смесь оставляют при перемешивании в течение 20 ч при комнатной температуре, затем ее обрабатывают 20 см³ насыщенного водного раствора карбоната калия. Полученный осадок удаляют фильтрованием, затем органическую фазу сушат на сульфате магния и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток кристаллизуют в 15 см³ ацетонитрила, полученные кристаллы центрифугируют, промывают 10 см³ ацетонитрила и сушат. Получают 3,2 г 2-[ α-(1-нафтилметил)-иминофенетил] -7,7-дифенил-4-пергидроизо- индолона-(3aRS, 7aRS), плавящегося при 192^оС.

П р и м е р 27. К перемешиваемой суспензии, состоящей из 5 г тетрафторбората 2-[(1-этокси-2-фенил)-этилиден] -4-оксо-7,7- дифенилпергидроизоиндолия-(3аRS, 7aRS), полученного согласно примеру 4, в 10 см³ безводного дихлорметана, прибавляют 1 см³ 2-аминометилтиофена. Реакционную смесь оставляют при перемешивании в течение 20 ч при комнатной температуре, затем ее обрабатывают 20 см³ насыщенного водного раствора карбоната калия. Полученный осадок удаляют фильтрованием, затем органическую фазу сушат на сульфате магния и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток кристаллизуют в 5 см³ ацетонитрила; полученные кристаллы центрифугируют промывают 5 см³ ацетонитрила и сушат. Получают 2,5 г 7,7-дифенил-2-[α -(2-тиенилметил(-иминофенетил)-4-пергидроизоиндолона-(3aRS, 7aRS), плавящегося при 114^оС.

П р и м е р 28. К перемешиваемой суспензии, состоящей из 5 г тетрафторбората 2-[(1-этокси-2-фенил)этилиден] -4-оксо-7,7-дифенилпергидроизоиндолия-(3aRS, 7aRS), полученного согласно примеру 4, в 10 см³ безводного дихлорметана, прибавляют 0,85 см³ фурфуриламина. Реакционную смесь оставляют при перемешивании в течение 20 ч при комнатной температуре, затем ее обрабатывают 20 см³ насыщенного водного раствора карбоната калия. Полученный осадок удаляют фильтрованием, затем органическую фазу сушат на сульфате магния и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток кристаллизуют в 100 см³ петролейного эфира, полученные кристаллы центрифугируют и сушат. Эти кристаллы перекристаллизовывают из 10 см³ ацетонитрила, полученные кристаллы центрифугируют, промывают 10 см³ ацетонитрила и сушат. Получают 1,7 г 2-[ α-(2-фурилметил)-иминофенетил)-7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3аRS, 7aRS), плавящегося при 128^оС.

П р и м е р 29. К перемешиваемой суспензии, состоящей из 4,5 г тетрафторбората 2-[(1-этокси-2-фенил)-4-оксо-7,7-дифенил-пергидроизоиндолия-(3аRS, 7aRS), полученного согласно примеру 4, в 10 см³ безводного дихлорметана, прибавляют 0,9 см³ 2-аминометилпиридина. Реакционную смесь оставляют при перемешивании в течение 20 ч при комнатной температуре, затем ее обрабатывают 20 см³ насыщенного водного раствора карбоната калия. Полученный осадок удаляют фильтрованием, затем органическую фазу сушат на сульфате магния и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток кристаллизуют в смеси 3 см³ ацетонитрила и 5 см³ изопропилоксида, полученные кристаллы центрифугируют, промывают 5 см³ ацетонитрила и сушат. Получают 2 г 2-[α -(2-пиридилметил)-иминофенетил)-7,7-дифе- нил-4-пергидроизоиндолона-(3аRS, 7aRS), плавящегося при 180^оС.

П р и м е р 30. К перемешиваемой суспензии, состоящей из 4,5 г тетрафторбората 2-[(1-этокси-2-фенил)-этилиден] -4-оксо-7,7-дифенилпергидроизоиндолия-(3aRS, 7aRS), полученного согласно примеру 4, в 10 см³ безводного дихлорметана, прибавляют 0,9 см³ 3-аминометилпиридина. Реакционную смесь оставляют при перемешивании в течение 20 ч при комнатной температуре, затем ее обрабатывают 20 см³ насыщенного водного раствора карбоната калия. Полученный осадок удаляют фильтрованием, затем органическую фазу сушат на сульфате магния и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток кристаллизуют в смеси 3 см³ ацетонитрила и 5 см³ изопропилоксида, полученные кристаллы центрифугируют, промывают 5 см³ ацетонитрила и сушат. Получают 1,7 г 2-[α-(3-пиридилметил)-иминофенетил] -7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3aRS 7aRS), плавящегося при 102^оС.

П р и м е р 31. К перемешиваемой суспензии, состоящей из 4,5 г тетрафторбората 2-[(1-этокси-2-фенил)-этилиден] -4-оксо-7,7-дифенил-пергидроизоиндолия-(3aRS 7aRS), полученного согласно примеру 4, в 20 см³ безводного дихлорметана, прибавляют 0,9 см³ 4-аминометилпиридина. Реакционную смесь оставляют при перемешивании в течение 20 ч при комнатной температуре, затем ее обрабатывают 20 см³ насыщенного водного раствора карбоната калия. Полученный осадок удаляют фильтрованием, затем органическую фазу сушат на сульфате магния и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток кристаллизуют в смеси 5 см³ ацетонитрила и 5 см³ изопропилоксида, полученные кристаллы центрифугируют, промывают 5 см³ ацетонитрила и сушат. Их перекристаллизовывают из 5 см³ ацетонитрила. Полученные кристаллы центрифугируют и сушат. Получают 2,3 г 2-[α-(4-пиридилметил)-иминофенетил] -7,7-дифенил-4-пергидроизоин- долона-(3aRS, 7aRS), плавящегося при 150^оС.

П р и м е р 32. К перемешиваемой суспензии, состоящей из 3,75 г тетрафторбората 2-[(1-этокси-2-фенил)-этилиден] -4-оксо-7,7-дифенил-пергидроизоиндолия-(3aRS 7aRS), полученного согласно примеру 4, в 40 см³ безводного дихлорметана, охлажденной до 5^оС, прибавляют 0,53 см³ N, N-диметилгидразина. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при 5^оС, затем в течение 20 ч при комнатной температуре, далее ее обрабатывают 30 см³ насыщенного водного раствора карбоната калия. Полученный осадок удаляют фильтрованием, затем органическую фазу промывают 30 см³ дистиллированной воды, сушат на сульфате магния и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с нейтральным алюмогелем Pechiney CBT 1 (диаметр 3 см, высота 30 см) при элюировании смесью циклогексана и этилацетата (50/50 по объему), собирая фракции по 60 см³. Фракция 2 концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток кристаллизуют в 10 см³ ацетонитрила; полученные кристаллы центрифугируют. Кристаллизационные воды концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа); остаток кристаллизуют в 5 см³ изопропилоксида, полученные кристаллы центрифугируют и сушат. Получают 0,22 г 2-[(N, N-диметил- 1-гидразоно-2-фенил)-этил] -7,7-дифенил-4- пергидроизоиндолона-(3aRS, 7aRS), плавящегося при 142^оС.

П р и м е р 33. К раствору, содержащему 1,08 г 2-фторфенилуксусной кислоты в 30 см³ безводного дихлорметана и охлажденному до 5^оС, прибавляют 1,14 г N, N'-карбонилдиимидазола. Перемешивают в течение 20 мин при 5^оС, затем добавляют раствор, содержащий 2,3 г хлоргидрата, 7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3аRS, 7aRS), и 1,98 см³ триэтиламина в 20 см³ дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают при 20^оС в течение 72 ч, затем промывают 150 см³ воды (2 раза), сушат на сульфате магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученное твердое вещество кристаллизуют в смеси 30 см³ ацетонитрила и 50 см³ изопропилоксида. Кристаллы центрифугируют, промывают изопропилоксидом и сушат. Получают 1,53 г 2-[ (2-фторфенил)-ацетил] -7,7-дифенил-4-пергидроизоиндо- лона-(3аRS, 7aRS) в виде кристаллов белого цвета, плавящихся при температуре 186^оС.

П р и м е р 34. К охлажденному до 5^оС раствору, содержащему 1,08 г 2-(4-фторфенил)-уксусной кислоты в 30 см³ безводного дихлорметана прибавляют 1,13 г N, N'-карбонилдиимидазола. Перемешивают в течение 1 ч при 5^оС, затем добавляют раствор, содержащий 2,3 г хлоргидрата 7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона и 0,98 см³ триэтиламина в 40 см³ дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при 5^оС, затем в течение 16 ч при 20^оС. Реакционную смесь промывают 50 см³ дистиллированной воды (3 раза), сушат на сульфате магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток перекристаллизовывают из 5 см³ ацетонитрила. Полученные кристаллы центрифугируют, промывают 10 см³ изопропилоксида и сушат. Получают 2 г 2-[(4-фторфенил)-ацетил] -7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3aRS, 7aRS), плавящегося при 210^оС.

П р и м е р 35. К охлажденному до 5^оС раствору, содержащему 1,2 г 2-(2,6-дифторфенил)-уксусной кислоты в 30 см³ безводного дихлорметана, прибавляют 1,13 г N, N'-карбонилдиимидазола. Перемешивают в течение 45 мин при 5^оС, затем добавляют раствор, содержащий 2,3 г хлоргидрата 7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3aRS, 7aRS), и 0,98 см³ триэтиламина в 40 см³ дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч при 20^оС, затем промывают 50 см³ дистиллированной воды (2 раза), сушат на сульфате магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток кристаллизуют в 10 см³ этилацетата. Полученные кристаллы центрифугируют, промывают 10 см³ изопропилоксида и сушат. Получают 2,1 г 2-[(2,6- дифторфенил)-ацетил] -7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3aRS, 7aRS), плавящегося при 218^оС.

П р и м е р 36. К охлажденному до 5^оС раствору, содержащему 1,19 г 2-хлорфенилуксусной кислоты в 30 см³ безводного дихлорметана, прибавляют 1,13 г N, N'-карбонилдиимидазола. Перемешивают в течение 15 мин при 5^оС, затем добавляют раствор, содержащий 2,28 г хлоргидрата 7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона (3aRS, 7aRS) и 1,96 см³ триэтиламина в 20 см³ дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают при 20^оС в течение 2,5 ч, затем промывают 150 см³ воды (2 раза), сушат на сульфате магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученное твердое вещество кристаллизуют в смеси 25 см³ ацетонитрила и 25 см³ изопропилоксида. Кристаллы центрифугируют, промывают изопропилоксидом и сушат. Получают 1,9 г 2-(2-хлорфенил)-ацетил-7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3аRS, 7aRS) в виде кристаллов белого цвета, плавящихся при 206^оС.

П р и м е р 37. К охлажденному до 5^оС раствору, содержащему 1,19 г 3-хлорфенилуксусной кислоты в 30 см³ безводного дихлорметана, прибавляют 1,13 г N, N'-карбонилдиимидазола. Премешивают в течение 15 мин при 5^оС, затем добавляют раствор, содержащий 2,28 г хлоргидрата 7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3аRS, 7aRS), и 1,96 см³ триэтиламина в 20 см³ дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают при 20^оС в течение 16 ч, затем промывают 150 см³ воды (2 раза), сушат на сульфате магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученное вещество с консистенцией типа "безе" кристаллизуют в смеси 30 см³ ацетонитрила и 100 см³ изопропилоксида. Кристаллы центрифугируют, промывают изопропилоксидом и сушат. Получают 2,2 г 2-[(3-хлорфенил)-ацетил] -7,7-дифенил-4-пер- гидроизоиндолона-(3aRS, 7aRS) в виде кристаллов белого цвета, плавящихся при 179^оС.

П р и м е р 38. К охлажденному до 5^оС раствору, содержащему 1,36 г 2-(4-хлорфенил)-уксусной кислоты в 30 см³ безводного дихлорметана, прибавляют 1,3 г N, N'-карбонилдиимидазола. Перемешивают в течение 1 ч при 5^оС, затем добавляют раствор, содержащий 2,62 г хлоргидрата 7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3аRS, 7aRS) и 1,12 см³ триэтиламина в 20 см³ дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при 5^оС и в течение 16 ч при 20^оС; затем ее промывают 50 см³ дистиллированной воды (3 раза), сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток кристаллизуют в смеси 5 см³ ацетонитрила и 10 см³ изопропилоксида. Полученные кристаллы центрифугируют, затем сушат. Остаток перекристаллизовывается в 40 см³ ацетонитрила. Полученные кристаллы центрифугируются, промываются 10 см³ изопропилоксида и сушатся. Получают 2,4 г 2-[(4-хлорфенил)-ацетил] -7,7-дифенил-4-пер- гидроизоиндолона-(3аRS, 7aRS), плавящегося при 213^оС.

П р и м е р 39. К охлажденному до 5^оС раствору, содержащему 1,43 г 2-(2,6-дихлорфенил)-уксусной кислоты в 30 см³ безводного дихлорметана, прибавляют 1,13 г N, N'-карбонилдиимидазола. Перемешивают в течение 30 мин при 5^оС, затем добавляют раствор, содержащий 2,3 г хлоргидрата 7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3аRS, 7aRS) и 0,98 см³ триэтиламина в 40 см³ дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают при 20^оС в течение 20 ч, затем промывают 50 см³ дистиллированной воды (3 раза), сушат на сульфате магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток кристаллизуют в смеси 5 см³ ацетонитрила и 4 см³ изопропилоксида. Полученные кристаллы центрифугируют, промывают 10 см³ изопропилоксида и сушат. Получают 0,62 г 2-[(2,6-дихлорфенил)-ацетил] -7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3аRS, 7aRS), плавящегося при 201^оС.

П р и м е р 40. К охлажденному до 5^оС раствору, содержащему 1,5 г 2-(2-бромфенил)-уксусной кислоты в 30 см³ безводного дихлорметана, прибавляют 1,13 г N, N'-карбонилдиимидазола. Перемешивают в течение 45 мин при 5^оС, затем добавляют раствор, содержащий 2,3 г хлоргидрата 7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3аRS, 7aRS) и 0,98 см³ триэтиламина в 40 см³ дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч при 20^оС. Реакционную смесь промывают 50 см³ дистиллированной воды (3 раза), сушат на сульфате магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток перекристаллизовывают в 74 см³ ацетонитрила. Кристаллы центрифугируют, промывают 10 см³ изопропилоксида и сушат. Получают 2,04 г 2-[(2-бромфенил)-ацетил] -7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3аRS, 7aRS), плавящегося при 217^оС.

П р и м е р 41. К охлажденному до 5^оС раствору, содержащему 1,06 г 2-гидроксифенилуксусной кислоты в 30 см³ безводного дихлорметана, прибавляют 1,14 г N, N'-карбонилдиимидазола. Перемешивают в течение 30 мин при 5^оС, затем добавляют раствор, содержащий 2,23 г хлоргидрата 7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3аRS, 7aRS) и 1,96 см³ триэтиламина в 20 см³ дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают при 20^оС в течение 16 ч, затем промывают 100 см³ вода (2 раза), сушат на сульфате магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (0,2-0,063 мм, диаметр 4 см, высота 40 см) при элюировании смесью циклогексана и этилацетата (70/30 по объему) под давлением азота 0,7 бар, собирая фракции по 125 см³. Фракции с 4 по 11 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток кристаллизуют в смеси 15 см³ ацетонитрила и 30 см³ изопропилоксида. Кристаллы центрифугируют, промывают изопропилоксидом и сушат. Получают 0,8 г 2-[(2-гидрокси- фенил)-ацетил] -7,7-дифенил-4-пергидроизо- индолона-(3aRS, 7aRS) в виде кристаллов белого цвета, плавящихся при 232^оС.

П р и м е р 42. К охлажденному до 5^оС раствору, содержащему 1,05 г 2-(2-метилфенил)-уксусной кислоты в 30 см³ безводного дихлорметана, прибавляют 1,13 г N, N'-карбонилдиимидазола. Перемешивают в течение 40 мин при 5^оС, затем добавляют раствор, содержащий 2,3 г хлоргидрата 7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3aRS, 7aRS) и 0,98 см³ триэтиламина в 20 см³ дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают при 20^оС в течение 16 ч, затем промывают 50 см³ дистиллированной воды (2 раза), сушат на сульфате магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (0,2-0,063 мм, диаметр 2 см, высота 16 см) при элюировании этилацетатом, собирая фракции по 45 см³. Фракции со 2 по 4 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток перекристаллизовывают в смеси 8 см³ ацетонитрила и 7,5 см³ изопропилоксида. Кристаллы центрифугируют, промывают 10 см³ изопропилоксида и сушат. Получают 1,25 г 2-[(2-метилфенил)-ацетил] -7,7-дифенил-4- пергидроизоиндолона-(3aRS, 7aRS), плавящегося при 196^оС.

П р и м е р 43. К охлажденному до 5^оС раствору, содержащему 1,05 г 2-(3-метилфенил)-уксусной кислоты в 30 см³ безводного дихлорметана, прибавляют 1,13 г N, N'-карбонилдиимидазола. Перемешивают в течение 35 мин при 5^оС, затем добавляют раствор, содержащий 2,3 г хлоргидрата 7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3aRS, 7aRS) и 0,98 см³ триэтиламина в 20 см³ дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают при 20^оС в течение 16 ч, затем промывают 50 см³ дистиллированной воды (2 раза), сушат на сульфате магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток кристаллизуют при растворении в 10 см³ кипящего этилацетата. Кристаллы центрифугируют, сушат и перекристаллизовывают в смеси 8 см³ ацетонитрила и 7,5 см³ изопропилоксида. Кристаллы центрифугируют, промывают 10 см³ изопропилоксида и сушат. Получают 1,37 г 2-[(3-метилфенил)-ацетил] -7,7-дифенил-4- пергидроизоиндолона-(3aRS, 7aRS), плавящегося при 184^оС.

П р и м е р 44. К охлажденному до 5^оС раствору, содержащему 1,43 г 3-трифторметилфенилуксусной кислоты в 30 см³ безводного дихлорметана, прибавляют 1,13 г N, N'-карбонилдиимидазола. Перемешивают в течение 15 мин при 5^оС, затем добавляют раствор, содержащий 2,28 г хлоргидрата 7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3aRS, 7aRS) и 1,96 см³ триэтиламина в 20 см³ дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают при 20^оС в течение 2 ч, затем промывают 150 см³ воды (2 раза), сушат на сульфате магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученное вещество с консистенцией типа "безе" кристаллизуют в смеси 30 см³ ацетонитрила и 30 см³ изопропилоксида. Кристаллы центрифугируют, промывают изопропилоксидом и сушат. Получают 2 г 2[(3-трифторметилфенил)-ацетил] -7,7-дифе- нил-4-пергидроизоиндолона-(3аRS, 7aRS) в виде кристаллов белого цвета, плавящихся при 184^оС.

П р и м е р 45. К охлажденному до 5^оС раствору, содержащему 1,42 г 2-(2-трифторметилфенил)-уксусной кислоты в 30 см³ безводного дихлорметана, прибавляют 1,13 г N, N'-карбонилдиимидазола. Перемешивают в течение 1 ч 45 мин при 5^оС, затем добавляют раствор, содержащий 2,3 г хлоргидрата 7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3аRS, 7aRS) и 0,98 см³ триэтиламина в 40 см³ дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают при 20^оС в течение 18 ч, затем промывают 50 см³ дистиллированной воды (3 раза), сушат на сульфате магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток кристаллизуют в 10 см³ ацетонитрила. Полученные кристаллы центрифугируют, промывают 10 см³ изопропилоксида и сушат. Получают 1,68 г 7,7-дифенил-2-[(2-трифторметилфенил)-ацетил] -4-пергидро- изоиндолона-(3аRS, 7aRS), плавящегося при 207^оС.

П р и м е р 46. К охлажденному до 5^оС раствору, содержащему 0,6 г 2-(трет-бутоксикарбониламинометилфенил)-уксусной кислоты в 20 см³ безводного дихлорметана, прибавляют 0,37 г N, N'-карбонилдиимидазола. Перемешивают в течение 30 мин при 5^оС, затем добавляют раствор, содержащий 0,75 г хлоргидрата 7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3аRS, 7aRS) и 0,6 см³ триэтиламина в 20 см³ дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают при 20^оС в течение 16 ч, затем промывают 100 см³ воды (2 раза), сушат на сульфате магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 1,05 г 2-[(2-трет-бутоксикарбониламинометилфе- нил)-ацетил] -7,7-дифенил-4-пергидроизоин- долона-(3aRS, 7aRS) в виде вещества белого цвета с консистенцией типа "безе".

Обрабатывают 1 г 2-[(2-трет-бутоксикарбониламинометилфенил)-ацетил] -7,7-дифенил-4-пергидроиз индолона-(3aRS, 7aRS) посредством 10 см³ 5,7 н. раствора хлороводородной кислоты в безводном диоксане при 20^оС в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и остаток уплотняют трением в присутствии изопропилоксида, а затем снова осаждают при охлаждении раствора в 20 см³ кипящего ацетонитрила. Твердое вещество центрифугируют, промывают изопропилоксидом и сушат. Твердое вещество растворяют в воде, раствор фильтруют, подщелачивают до рН 10 при добавлении децинормального раствора гидроксида натрия и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат на сульфате магния, фильтруют и обрабатывают 1 см³ 3 н. раствора хлороводородной кислоты в диоксане. Осадок центрифугируют, промывают изопропилоксидом и сушат. Получают 0,5 г хлоргидрата 2-[(2-аминометилфенил)-ацетил] -7,7-дифенил-4-пергидро- изоиндолона-(3аRS, 7aRS) в виде твердого вещества бело-кремового цвета.

Спектр ЯМР протонов:
При комнатной температуре наблюдают смесь вращательных изомеров:
2 до 2,35 (Мт, 2Н, -СН₂- в 5 и 6); 2,65 до 3,15 (Мт, 4Н, -СН₂- в 1 и -СН₂ - в 6 или 5); 3,20 до 4,5 (Мт, -СН₂- в 3, -СН- в 3а, -СН - в 7, - N-CO-CH₂- и -СН₂N-); 7,05 до 7,7 (Мт, 14Н, ароматические).

Характеристические полосы (см^-1) инфракрасного спектра (КВr):
3600-3250, 3100-3000, 3000-2800, 2750-2250, 1715, 1620, 1600, 1580, 1495, 1475, 1445, 1440, 755, 703.

(2-Трет-бутоксикарбониламинометил-фенил)-уксусная кислота получается в соответствии с методом, описанным в японской заявке на патент 74 24 975.

П р и м е р 47. К охлажденному до 5^оС раствору, содержащему 1,16 г 2-метоксифенилуксусной кислоты в 30 см³ безводного дихлорметана, прибавляют 1,13 г N, N'-карбонилдиимидазола. Перемешивают в течение 15 мин при 5^оС, затем добавляют раствор, содержащий 2,28 г хлоргидрата 7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3аRS, 7aRS) и 1,96 см³ триэтиламина в 20 см³ дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают при 20^оС в течение 16 ч, затем промывают 150 см³ воды (2 раза), сушат на сульфате магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученное вещество с консистенцией типа "безе" кристаллизуют в смеси 30 см³ ацетонитрила и 30 см³ изопропилоксида. Кристаллы ценрифугируют, промывают 25 см³ изопропилоксида и сушат. Получают 2 г 2-[(2-метоксифенил)-ацетил] -7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3аRS, 7aRS) в виде кристаллов белого цвета, плавящихся при 163^оС.

П р и м е р 48. К раствору, содержащему 5 г 2-[(2-метоксифенил)-ацетил-(-7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3аRS, 7aRS ) в 10 см³ дихлорметана, прибавляют 2,35 тетрафторбората триэтилоксония. Реакционную смесь оставляют при перемешивании в течение 20 ч при комнатной температуре, затем ее обрабатывают 100 см³ эфира, полу-ченный осадок центрифугируют, промывают 100 см³ эфира и сушат. Получают 5,75 г тетрафторбората 2-[1-этокси-2-(2-метоксифенил)-этилиден] -4-оксо-7,7-дифенил-пергид- роизоиндолия-(3аRS, 7aRS) в виде порошка желтого цвета, используемого в таком виде для последующих манипуляций.

К перемешиваемой и охлажденной до -10^оС суспензии, состоящей из 5,7 г тетрафторбората 2-[1-этокси-2-(2-метоксифенил)-этилиден] -4-оксо-7,7-дифенил-пергидроизоиндо ия-(3aRS, 7aRS) в 15 см³ безводного дихлорметана, прибавляют 1,3 см³ 5,4 н. этанольного раствора аммиака. Затем дают реакционной смеси вернуться к комнатной температуре и продолжают перемешивание в течение 20 ч. Реакционную смесь разбавляют 20 см³ дихлорметана и обрабатывают 20 см³ 10% -ного водного раствора карбоната калия. Полученный осадок удаляют фильтрованием, затем органическую фазу промывают 25 см³ дистиллированной воды, 25 см³ насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушат на сульфате магния и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток кристаллизуют в 10 см³ ацетонитрила. Полученные кристаллы центрифугируют, промывают 10 см³ ацетонитрила и сушат. Получают 1 г 2-[1-имино-2-(2-метоксифенил)-этил] -7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3аRS 7aRS), плавящегося при температуре, превышающей 260^оС.

в которой Наl является атомом галогена, а R6 являются радикалом алкильным, замещенным в случае необходимости гидроксирадикалом, или диалкиламино-, у которого алкильные части могут в случае необходимости образовывать с атомом азота, с которым они связаны, гетероцикл такой же, как определенный в общей формуле I.

Реакция осуществляется обычно в присутствии основания, такого как гидрид, гидроксид щелочного металла, алкоголят щелочного металла или карбонат щелочного металла, в органическом растворителе, таком как амид (диметилформамид, например), ароматический углеводород (толуол, например, кетон (бутанон, например), или в смеси этих растворителей при температуре, заключенной между 20оС и температурой флегмы реакционной смеси.

Когда радикал R6 имеет гидроксизаместитель, то подразумевается, что последний предварительно защищен. Защита и удаление защищающего радикала осуществляется в соответствии с методами, описанными выше.

Согласно изобретению производные изоиндолона с общей формулой I, в которой Х являются радикалом N-R5, могут быть также получены, исходя из производного изоиндолона с общей формулой III, при действии продукта с общей формулой IX@БЕЗ ОТСТУПА = в 10 см³ ацетонитрила. Полученные кристаллы центрифугируют, промывают 10 см³ ацетонитрила и сушат. Получают 1 г 2-[1-имино-2-(2-метоксифенил)-этил] -7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3аRS 7aRS), плавящегося при температуре, превышающей 260^оС.

П р и м е р 49. К охлажденному до 5^оС раствору, содержащему 1 г 2-метоксифенилуксусной кислоты в 30 см³ безводного дихлорметана, прибавляют 1 г N, N'-карбонилдиимидазола. Перемешивают в течение 40 мин при 5^оС, затем добавляют раствор, содержащий 2 г хлоргидрата 7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3аRS, 7aRS) и 1,7 см³ триэтиламина в 40 см³ дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают при 20^оС в течение 16 ч, затем промывают 50 см³ воды (2 раза), сушат на сульфате магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (0,2-0,063 мм, диаметр 1,8 см, высота 13 см) при элюировании этилацетатом, собирая фракции по 25 см³. Фракции с 3 по 5 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток кристаллизуют в смеси 5 см³ ацетонитрила и 10 см³ изопропилоксида. Кристаллы центрифугируют, промывают 25 см³ изопропилоксида и сушат. Получают 1,7 г (-) -2-[(2-метоксифенил)-ацетил] -7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3аR, 7aR) в виде кристаллов белого цвета, плавящихся при 200^оС.

(α)_D ²⁰ = -274^о (с = 0,49, уксусная кислота).

П р и м е р 50. К раствору, содержащему 7,7 г 2-[(2-метоксифенил)-ацетил] -7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3аR, 7aR) в 13 см³ безводного дихлорметана, прибавляют 4 г тетрафторбората триэтилоксония. Реакционную смесь оставляют при перемешивании в течение 20 ч при комнатной температуре, затем смесь охлаждают до -15^оС и добавляют 2,6 см³ 5,4 н. этанольного раствора аммиака. Дают реакционной смеси вернуться к комнатной температуре и продолжают перемешивание в течение пяти с половиной часов. Реакционную смесь обрабатывают 20 см³ 10% -ного водного раствора карбоната калия, образованный осадок центрифугируют и промывают 10 см³ дихлорметана. Органические фазы объединяют, сушат на сульфате магния и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток кристаллизуют в 10 см³ ацетонитрила, полученные кристаллы центрифугируют, промывают 5 см³ ацетонитрила, 10 см³ изопропилоксида и сушат. Затем их хроматографируют на колонке с нейтральным алюмогелем Pechiney СВТ 1 (диаметр 4,5 см, высота 28 см) при элюировании посредством 200 см³ смеси 1,2-дихлорэтана и метанола (98/2 по объему), затем смесью 1,2-дихлорэтана и метанола (90/10 по объему), собирая фракции по 25 см³. Фракции с 8 по 31 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток кристаллизуют в 10 см³ ацетонитрила; полученные кристаллы центрифугируют и сушат. Получают 1,6 г 2-[1-имино-2-(2-мето- ксифенил)-этил] -7,7-дифенил-4-пергидро- изоиндолона-(3aR, 7aR), плавящегося при 190^оС.

( α)_D ²⁰ = -254^о (с = 1, метанол).

П р и м е р 51. К охлажденному до 5^оС раствору, содержащему 1,16 г 2-метоксифенилуксусной кислоты в 30 см³ безводного дихлорметана, прибавляют 1,13 г N, N'-карбонилдиимидазола. Перемешивают в течение 15 мин при 5^оС, затем добавляют раствор, содержащий 2,28 г хлоргидрата 7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3аRS, 7aRS) и и 1,96 см³ триэтиламина в 20 см³ дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают при 20^оС в течение 16 ч, затем промывают 150 см³ воды (2 раза), сушат на сульфате магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученное вещество с консистенцией типа "безе" кристаллизуют в смеси 30 см³ ацетонитрила и 80 см³ изопропилoксида. Кристаллы центрифугируют, промывают изопропилоксидом и сушат. Получают 2 г 2-[(2-метоксифенил)-ацетил] -7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3aRS, 7aRS) в виде кристаллов белого цвета, плавящихся при температуре 158^оС.

П р и м е р 52. К охлажденному до 5^оС раствору, содержащему 0,63 г 2-(2,6-диметоксифенил)-уксусной кислоты в 20 см³ безводного дихлорметана, прибавляют 0,52 г N, N'-карбонилдиимидазола. Перемешивают в течение 35 минут при 5^оС, затем добавляют раствор, содержащий 1,05 г хлоргидрата 7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3аRS, 7aRS) и 0,44 см³ триэтиламина в 25 см³ дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают при 20^оС в течение 16 ч, затем промывают 50 см³ дистиллированной воды (2 раза), сушат на сульфате магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток кристаллизуют в смеси 16 см³ ацетонитрила и 15 см³ изопропилоксида. Кристаллы центрифугируют, промывают 10 см³ изопропилоксида и сушат. Получают 0,89 г 2-[(2,6-диметоксифенил)-ацетил] -7,7-дифенил-4- пергидроизоиндолона-(3aRS, 7aRS), плавящегося при 224^оС.

2-(2,6-Диметоксифенил)-уксусная кислота может быть получена следующим способом:
Смесь, состоящую из 2,88 г N-[2-(2,6-диметоксифенил)-тиоацетил] -морфолина и 40 см³ 10% -ного водного раствора гидроксида калия, нагревают до образования флегмы в течение 12 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь экстрагируют 100 см³ этилацетата, затем органическую фазу подкисляют добавлением 25 см³ 4 н. хлороводородной кислоты. Водную фазу экстрагируют 100 см³ этилацетата (2 раза). Органические фазы объединяют и промывают 100 см³ дистиллированной воды (3 раза), сушат на сульфате магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток перекристаллизовывают из смеси 20 см³ циклогексана и 10 см³ этилацетата. Полученные кристаллы центрифугируют, промывают 15 см³ (2 раза) изопропилоксида и сушат. Получают 0,63 г 2-(2,6-диметоксифенил)-уксусной кислоты, плавящейся при 156^оС.

N-[2-(2,6-Диметоксифенил)-тиоацетил] - морфолин может быть получен следующим способом.

Смесь, состоящую из 39,5 г 2,6-диметоксиацетофенона, 19 см³ морфолина и 7 г серы, нагревают до образования флегмы при перемешивании в течение 24 ч. После достижения комнатной температуры реакционную смесь выливают на лед. Смесь экстрагируют 100 см³ этилацетата, органический раствор промывают 100 см³ дистиллированной воды (3 раза), сушат на сульфате магния и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (0,2-0,063 мм, диаметр 4,3 см, высота 48 см) при элюировании смесью циклогексана и этилацетата (90/10 по объему), собирая фракции по 100 см³. Фракции с 61 по 72 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 2,88 г N-[2-(2-диметоксифенил)-тиоацетил] -морфолина, используемого в сыром виде для последующих синтезов.

П р и м е р 53. К охлажденному до 5^оС раствору, содержащему 1,34 г 2,5-диметоксифенилуксусной кислоты в 30 см³ безводного дихлорметана, прибавляют 1,14 г N, N'-карбонилдиимидазола. Перемешивают в течение 30 мин при 5^оС, затем добавляют раствор, содержащий 2,28 г хлоргидрата 7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3аRS, 7aRS) и 1,96 см3 триэтиламина в 20 см³ дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают при 20^оС в течение 16 ч, затем промывают 200 см³ воды (2 раза), сушат на сульфате магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученное вещество с консистенцией типа "безе" кристаллизуют в смеси 20 см³ ацетонитрила и 80 см³ изопропилоксида. Кристаллы центрифугируют, промывают 25 см³ изопропилоксида и сушат. Получают 1,5 г 2-[(2,5-диметоксифенил)-ацетил] -7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3aRS, 7aRS) в виде кристаллов белого цвета, плавящихся при 209^оС.

П р и м е р 54. К охлажденному до 5^оС раствору, содержащему 0,87 г 2-метилтиофенилуксусной кислоты в 30 см³ безводного дихлорметана, прибавляют 0,77 г N, N'-карбонилдиимидазола. Перемешивают в течение 15 мин при 5^оС, затем добавляют раствор, содержащий 1.56 г хлоргидрата 7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3аRS, 7aRS) и 1,34 см³ триэтиламина в 30 см³ дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают при 20^оС в течение 3,5 часов, затем промывают 100 см³ воды (3 раза), сушат на сульфате магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (0,04-0,063 мм, диаметр 5 см, высота 50 см) при элюировании смесью циклогексана и этилацетата (60/40 по объему) под давлением азота 0,5 бар, собирая фракции по 50 см³. Фракции с 1 по 14 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученное твердое вещество перекристаллизовывают в 5 см³ ацетонитрила, кристаллы центрифугируют, промывают изопропилоксидом и сушат. Получают 1,29 г 2-[(2-метилтиофенил)-ацетил] -7,7-дифенил-4-пер- гидроизоиндолона-(3аRS, 7aRS) в виде кристаллов бледно-желтого цвета, плавящихся при 188^оС.

2-Метилтиофенилуксусная кислота получается согласно G. Compa et SJ. Weckman, V. Prak. Chem. , (2), 138, 123 (1933).

П р и м е р 55. К охлажденному до 5^оС раствору, содержащему 2,51 г (2-трет-бутоксикарбониламинофенил)-уксусной кислоты в безводном дихлорметане, прибавляют 1,62 г N, N'-карбонилдиимидазола. Перемешивают в течение 45 мин при 5^оС, затем добавляют раствор, содержащий 3,27 г хлоргидрата 7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3аRS, 7aRS) и 2,8 см³ триэтиламина в 30 см³ дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают при 20^оС в течение 16 ч, затем промывают 100 см³ воды (3 раза), сушат на сульфате магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (0,2-0,063 мм, диаметр 4 см, высота 40 см) при элюировании смесью циклогексана и этилацетата (60/40 по объему) под давлением азота 0,7 бар, собирая фракции по 125 см³. Фракции с 22 по 34 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), в результате чего получают 1,5 г 2-[(2-трет-бутоксикарбониламинофенил)-ацетил] -7,7-дифе- нил-4-пергидроизоиндолона-(3aRS, 7aRS) в виде вещества желтого цвета с консистенцией типа "безе".

Обрабатывают 1,5 г 2-[(2-трет-бутоксикарбониламинофенил)-ацетил] -7,7-дифе- нил-4-пергидроизоиндолона-(3aRS, 7aRS) посредством 15 см³ 5,7 н. раствора хлороводородной кислоты в безводном диоксане при 20^оС в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), а остаток очищают растворением в 20 см³ ацетонитрила и осаждением в 30 см³ изопропилоксида. Твердое вещество центрифугируют, промывают изопропилоксидом и сушат. Получают 1,1 г хлоргидрата 2-[(2-аминофенил)-ацетил] -7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3aRS, 7aRS) в виде твердого вещества бледно-розового цвета.

Спектр ЯМР протонов:
При комнатной температуре наблюдают смесь двух вращательных изомеров.

2,1 до 2,27 (2Мт, соответственно 1Н каждый, -СН₂- в 5 или 6); 2,65 до 3,35 (Мт, 4Н, -СН₂- в 6 или 5 и -СН₂- в 1); 3,4 до 3,75 (Мт, 1Н, от -СН₂- в 3 и -СН- в 3а); 3,55 до 3,84 (2С, -N-CO-CH₂-); 3,9 до 4,2 (Мт, -СН- в 7а); 4,15 до 4,4 (Мт, 1Н от -СН₂- в 3); 7 до 7,7 (Мт, 14Н, ароматические).

Характеристические полосы (см^-1) инфра-красного спектра (КВr):
3430, 3085, 3055, 3025, 3000-1900, 2965, 2880, 1715, 1630-1520, 1625, 1595, 1580, 1492, 1455, 755, 703.

(2-Трет-бутоксикарбониламинофенил)-уксусная кислота может быть получена следующим образом:
Раствор, содержащий 18,1 г (2-нитрофенил)-уксусной кислоты в 120 см³ 1 н. раствора гидроксида натрия, гидрируют в автоклаве при давлении 5 бар в течение 2,5 ч при 20^оС в присутствии 1,5 г палладия с 3% сажи. Полученный в результате этого раствор натриевой соли (2-аминофенил)-уксусной кислоты охлаждают до 5^оС, затем обрабатывают раствором, содержащим 26,16 г ди-трет-бутилдикарбоната в 100 см³ тетрагидрофурана, а потом 80 см³ 1 н. раствора гидроксида натрия. Реакционную смесь перемешивают при 20^оС в течение 80 ч, частично концентрируют при пониженном давлении (2,7 кПа), разбавляют 200 см³ воды и промывают 3 раза 200 см³ этилового эфира. Водную фазу подкисляют до рН 3 путем добавления 4 н. хлористоводородной кислоты и экстрагируют этилацетатом (2 раза по 200 см³): Органическую фазу объединяют и промывают 150 см³ воды (2 раза), сушат на сульфате магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 25 г (2-трет-бутоксикарбониламинофенил)-уксусной кислоты в виде твердого вещества бело-кремового цвета.

П р и м е р 56. К охлажденному до 5^оС раствору, содержащему 1,85 г (N-трет-бутоксикарбонил-N-метил-2-аминофенил)-уксус- ной кислоты в 30 см³ безводного дихлорметана, прибавляют 1,13 г N, N'-карбонилдиимидазола. Перемешивают в течение 30 мин при 5^оС, затем добавляют раствор, содержащий 2,29 г хлоргидрата 7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3аRS, 7aRS) и 1,9 см³ триэтиламина в 20 см³ дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают при 20^оС в течение 2 ч, затем промывают 200 см³ воды (2 раза), сушат на сульфате магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (0,2-0,063 мм, диаметр 4 см, высота 50 см) при элюировании смесью циклогексана и этилацетата (30/70 по объему) под давлением азота 0,7 бар, собирая фракции по 125 см³. Фракции с 22 по 34 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), в результате чего получают 2,8 г 2-[(N-трет-бутоксикарбонил-N-метил-2-аминофенил)-ацетил] -7,7-дифенил-4-перг дроизоиндолона-(3аRS, 7aRS) в виде вещества белого цвета с консистенцией типа "безе".

Обрабатывают 2,8 г 2-[(N-трет-бутоксикарбонил-N-метил-2-аминофенил)-ацетил] -7,7-дифенил-4-перг дроизоиндолона-(3аRS, 7aRS) посредством 30 см³ 5,7 н. раствора хлороводородной кислоты в безводном диоксане при 20^оС в течение 4 ч. Добавляют 100 см³ изопропилоксида, твердое вещество центрифугируют, промывают изопропилоксидом и сушат. Получают 2,1 г хлоргидрата 2-[(2-метиламинофенил)-ацетил] -7,7-дифенил- 4-пергидроизоиндолона-(3aRS, 7aRS) в виде твердого вещества белого цвета.

Спектр ЯМР протонов:
При комнатной температуре наблюдают смесь двух вращательных изомеров.

2,1 до 2,27 (2Мт, соответственно 1Н каждый, -СН₂- в 5 или 6); 2,65 до 3,35 (Мт, -СН₂- в 6 или 5 и -СН₂- в 1); 2,82 и 2,87 (2С, -NCH₃); 3,4 до 3,75 (Мт, 1Н от -СН₂- в 3 и -СН- в 3а); 3,55 и 3,85 (2С, -N-CO-CH₂-); 3,9 до 4,2 (Мт, -СН- в 7а); 4,15 до 4,45 (Мт, 1Н от -СН₂- в 6 или 5); 7 до 7,7 (Мт, 14Н, ароматические).

Характеристические полосы (см^-1) инфра-красного спектра (КВr):
3600-3300, 3100-3000, 3000-2850, 3100-2200, 1712, 1640-1610, 1595, 1495, 1475-1410, 1445, 755, 702.

(N-Трет-бутоксикарбонил-N-метил-2- аминофенил)-уксусная кислота может быть получена следующим образом:
Раствор, содержащий 3,5 г (N-трет-бутоксикарбонил-N-метил-2-аминофенил)-ме- тилацетата в 50 см³ этанола, обрабатывают 15 см³ 1 н. раствора гидроксида натрия при 80^оС в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток поглощают посредством 100 см³ воды, а раствор, подкисленный до рН 1 добавлением 4 н. хлороводородной кислоты, экстрагируют 100 см³ этилацетата (2 раза). Объединенные органические фазы сушат на сульфате магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), в результате чего получают 2,85 г (N-трет-бутоксикарбонил-N-метил-2-аминофенил)-уксусной кислоты в виде твердого вещества белого цвета.

(N-Трет-бутоксикарбонил-N-метил-2- аминофенил)-метилацетат может быть получен следующим способом:
Раствор, содержащий 5 г (2-трет-бутоксикарбониламино-фенил)-уксусной кислоты в 50 см³ безводного диметилформамида, прибавляют к суспензии, состоящей из 1,2 г гидрида натрия, (80% дисперсия в жидком масле) в 20 см³ безводного диметилформамида. Реакционную смесь нагревают в течение 2 ч при 80^оС, затем охлаждают до 20^оС. Добавляют 2,51 см³ метилиодида и перемешивают при 20^оС в течение 16 ч. Разбавляют 200 см³ воды и экстрагируют этилацетатом (2 раза по 200 см³). Объединенные органические фазы промывают 100 см³ воды, сушат на сульфате магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке c силикагелем (0,2-0,063 мм, диаметр 4 см, высота 48 см) при элюировании смесью циклогексана и этилацетата (90/10 по объему) под давлением азота 0,7 бар, собирая фракции по 125 см³. Фракции с 9 по 17 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), в результате чего получают 3,5 г (N-трет-бутоксикарбонил-N-метил-2-аминофенил)-метилацетата в виде жидкого масла желтого цвета.

П р и м е р 57. К охлажденному до 5^оС раствору, содержащему 1.4 г (N-трет-бутоксикарбонил-N-этил-2-аминофенил)-уксусной кислоты в 30 см³ безводного дихлорметана, прибавляют 0,81 г N, N'-карбонилдиимидазола. Перемешивают в течение 30 мин при 5^оС, затем добавляют раствор, содержащий 1,63 г хлоргидрата 7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3aRS, 7aRS) и 1,4 см³ триэтиламина в 20 см³ дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают при 20^оС в течение 16 ч, затем промывают 100 см³ воды (2 раза), сушат на сульфате магния и концентрируют (после фильтрования) досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (0,2-0,063 мм, диаметр 4 см, высота 35 см) при элюировании смесью циклогексана и этилацетата (60/40 по объему) под давлением азота 0,7 бар, собирая фракции по 125 см³. Фракции с 19 по 29 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), в результате чего получают 1,9 г 2-[(N-трет-бутоксикарбонил-N-этил-2-амино- фенил)-ацетил] -7,7-дифенил -4-пергидроизоиндолона-(3аRS, 7aRS) в виде вещества белого цвета с консистенцией типа "безе".

Обрабатывают 1,8 г 2-[(N-трет-бутоксикарбонил-N-этил-2-аминофенил)-ацетил] -7, 7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3аRS, 7aRS) посредством 18 см³ 5,7 н. раствора хлороводородной кислоты в безводном диоксане при 20^оС в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрирууют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), твердое вещество перемешивают со 100 см³ изопропилоксида, центрифугируют, промывают изопропилоксидом и сушат. Получают 1,54 г хлоргидрата 2-[(2-этиламинофенил)-ацетил] -7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3аRS, 7aRS), который затем перемешивают со смесью 40 см³ 1 н. раствора гидроксида натрия и 30 см³ этилацетата. Твердое вещество центрифугируют, промывают 2 раза 10 см³ воды и 3 раза 10 см³ этилацетата и сушат. Получают 0,85 г 2-[(2-этиламинофенил)-ацетил] -7,7-дифенил-4-пергидроизоин- долона-(3aRS, 7aRS) в виде твердого вещества белого цвета.

Спектр ЯМР протонов:
При комнатной температуре наблюдают смесь двух вращательных изомеров.

1,16 (Т, 3Н, -СН₃ от этиламино-); 2,05 и 2,23 (2Мт, соответственно 1Н каждый, -СН₂- в 5 или 6); 2,6 до 3,6 (МТ, -СН₂- в 6 или 5, -СН₂- в 1, -NCH₂-этил, -NCOCH₂-, 1H от -CH₂- в 3 и -CH - в 3а/; 3,9 до 4,2 /Мт, -CH- в 7а/; 4,10 до 4,45 (Мт, 1Н от -СН₂- в 3); 6,3 до 7,7 (Мт, 14Н, ароматические).

Характеристические полосы (см^-1) инфра-красного спектра (КВr):
3600-3300, 3465, 3105-3000, 3000-2870, 1715, 1625, 1595, 1525, 1495, 1475, 1445, 1410, 755, 705.

(N-Трет-бутоксикарбонил-N-этил-2-ами- нофенил)-уксусная кислота может быть получена следующим способом:
Раствор, содержащий 4,7 г (N-трет-бутоксикарбонил-N-этил-2-аминофенил)-этил- ацетата в 50 см³ этанола, обрабатывают 20 см³ 1 н. раствора гидроксида натрия в течение 4 ч при орошении флегмой. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток извлекают посредством 50 см³ воды и 50 см³ этилацетата, водную фазу промывают 2 раза 100 см³ этилацетата, затем подкисляют до рН 1 добавлением 4 н. хлористоводородной кислоты и экстрагируют 100 см³ этилацетата (2 раза). Объединенные органические фазы сушат на сульфате магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), в результате чего получают 4 г (N-трет-бутоксикарбонил-N-этил-2-амино- фенил)-уксусной кислоты в виде жидкого масла желтого цвета.

(N-Трет-бутоксикарбонил-N-этил-2-ами- нофенил)-этилацетат может быть получен следующим способом:
Раствор, содержащий 5 г (2-трет-бутоксикарбониламинофенил)-уксусной кислоты в 50 см³ безводного диметилформамида, прибавляют к суспензии, состоящей из 1,2 г гидрида натрия (80% дисперсия в жидком масле) в 20 см³ безводного диметилформамида. Реакционную смесь нагревают при 80^оС в течение 2 ч, затем охлаждают до 20^оС. Добавляют 3,25 см³ этилиодида и перемешивают при 20^оС в течение 16 ч. Разбавляют 200 см³ воды и экстрагируют этилацетатом (2 раза по 200 см³). Объединенные органические фазы промывают 100 см³ воды, сушат на сульфате магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (0,2-0,063 мм, диаметр 4 см, высота 40 см) при элюировании смесью циклогексана и этилацетата (80/20 по объему) под давлением азота 0,7 бар, собирая фракции по 125 см³. Фракции с 5 по 7 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), в результате чего получают 4,7 г (N-трет-бутоксикарбонил-N-этил-2-аминофенил)-этилацетата в виде жидкого масла желтого цвета.

П р и м е р 58. К охлажденному до 5^оС раствору, содержащему 0,9 г (N-трет-бутоксикарбонил-N-пропил-2-аминофенил)-уксуссной кислоты в 25 см³ безводного дихлорметана, прибавляют 0,5 г N, N'-карбонилдиимидазола. Перемешивают в течение 30 мин при 5^оС, затем добавляют раствор, содержащий 1 г хлоргидрата 7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3aRS, 7aRS) и 0,87 см³ триэтиламина в 15 см³ дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают при 20^оС в течение 3 ч, затем разбавляют водой (75 см³) и этилацетатом (50 см³). Органическую фазу промывают 50 см³ воды и 75 см³ насыщенного раствора хлорида натрия, сушат на сульфате магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (0,2-0,063 мм, диаметр 2,2 см, высота 25 см) при элюировании смесью циклогексана и этилацетата (50/50 по объему), собирая фракции по 50 см³. Фракции с 5 по 10 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), в результате чего получают 1,4 г 2-[(N-трет-бутоксикарбонил-N-пропил-2-аминофенил)-ацетил] -7,7-дифенил-4- пергидроизоиндолона-(3аRS, 7aRS) в виде жидкого масла желтого цвета.

Обрабатывают 1,4 г 2-[(N-трет-бутоксикарбонил-N-пропил-2-аминофенил)-аце- тил] -7,7-дифенил-4-пергидроизоиндоло- на-(3aRS, 7aRS) посредством 15 см³ 5,7 н. раствора хлороводородной кислоты в безводном диоксане при 20^оС в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и остаток растворяют в смеси 50 см³ этилацетата и 50 см³ воды. Образованные кристаллы центрифугируют, промывают 15 см³ воды, 25 см³ этилацетата и 2 раза 50 см³ изопропилоксида и сушат. Получают 0,75 г 7,7-дифенил-2-[(2-пропиламинофенил)-ацетил] -7,7-дифенил-4-пергидроизоиндоло а-(3aRS, 7aRS) в виде кристаллов белого цвета, плавящихся при 238^оС.

(N-Трет-бутоксикарбонил-N-пропил-2-аминофенил)-уксусная кислота может быть получена следующим способом:
Раствор, содержащий 1,1 г (N-трет-бутоксикарбонил-N-пропил-2-аминофенил)- пропилацетата в 25 см³ этанола, обрабатывают 3,3 см³ 1 н. раствора гидроксида натрия в течение 3 часов при орошении флегмой. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток извлекают посредством 50 см³ воды и 50 см³ этилацетата и подкисляют до рН 14 хлороводородной кислотой, водную фазу экстрагируют 50 см³ этилацетата (2 раза). Объединенные органические фазы промывают 50 см³ воды и 50 см³ насыщенного раствора хлорида натрия, сушат на сульфате магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), в результате чего получают 0,9 г (N-трет-бутоксикарбонил-N-пропил-2-аминофенил)- уксусной кислоты в виде жидкого масла желтого цвета.

(N-Трет-бутоксикарбонил-N-пропил-2-аминофенил)-пропилацетат может быть получен следующи образом.

Раствор, содержащий 3 г (2-трет-бутоксикарбониламинофенил)-уксусной кислоты в 30 см³ безводного диметилформамида, прибавляют к суспензии, состоящей из 0,72 г гидрида натрия (80% дисперсия в жидком масле) в 20 см³ безводного диметилформамида. Реакционную смесь нагревают при 80^оС в течение 2 ч, затем охлаждают до 20^оС. Добавляют 2,33 см³ пропилиодида и перемешивают при 20^оС в течение 20 ч. Разбавляют добавлением 100 см³ воды и экстрагируют этилацетатом (2 раза по 1000 см³). Объединенные органические фазы промывают 100 см³ воды (2 раза) и 100 см³ насыщенного раствора хлорида натрия, сушат на сульфате магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (0,2-0,063 мм, диаметр 2,6 см, высота 27 см) при элюировании смесью циклогексана и этилацетата (97/3 по объему) под давлением азота 0,5 бар, собирая фракции по 35 см³. Фракции с 10 по 20 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), в результате чего получают 1,1 г (N-трет-бутоксикарбонил-N-пропил-2-аминофенил)-пропилацетата в виде жидкого масла желтого цвета.

П р и м е р 59. К охлажденному до 5^оС раствору, содержащему 1,1 г 2-диметиламинофенилуксусной кислоты в 30 см³ безводного дихлорметана, прибавляют 1 г N, N'- карбонилдиимидазола. Перемешивают в течение 30 мин при 5^оС, затем добавляют раствор, содержащий 2,03 г хлоргидрата 7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3аRS, 7aRS) и 1,68 см³ триэтиламина в 20 см³ дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают при 20^оС в течение 24 ч, затем промывают 200 см воды (3 раза), сушат на сульфате магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (0,2-0,063 мм, диаметр 3 см, высота 25 см) при элюировании смесью циклогексана и этилацетата (40/60 по объему) под давлением азота 0,7 бар, собирая фракции по 125 см³. Фракции с 8 по 26 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток кристаллизуется в 40 см³ изопропилоксида. Кристаллы центрифугируют, промывают изопропилоксидом и сушат. Получают 0,9 г 2-[(2-диметиламинофенил)-ацетил] -7,7-ди- фенил-4-пергидроизоиндолона-(3aRS, 7aRS) в виде кристаллов белого цвета, плавящихся при 150^оС.

2-Диметиламинофенилуксусную кислоту можно получить согласно методу D. U, Lee, K. K. Mayer, W. Wiegrebe, Arch. Pharm. (Weinheim), 321, 303 (1988).

П р и м е р 60. К охлажденному до 5^оС раствору, содержащему 2,68 г 2-диметиламинофенилуксусной кислоты в 50 см³ безводного дихлорметана, прибавляют 2,43 г N, N'-карбонилдиимидазола. Перемешивают в течение 90 мин при 5^оС, затем добавляют раствор, содержащий 4,9 г хлоргидрата 7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3аR, 7aR) и 4,2 см³ триэтиламина в 50 см³ дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают при 20^оС в течение 16 ч, затем промывают 1000 см³ воды (2 раза), сушат на сульфате магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (0,2-0,063 мм, диаметр 5 см, высота 50 см) при элюировании смесью циклогексана и этилацетата (40/60 по объему) под давлением азота 0,7 бар, собирая фракции по 125 см³. Фракции с 5 по 20 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток кристаллизуют в смеси 40 см³ ацетонитрила и 200 см³изопропилоксида. Кристаллы центрифугируют, промывают изопропилоксидом и сушат. Получают 2,58 г 7,7-дифенил-2-[(2-диметиламинофенил)-ацетил] -4-пер- гидроизоиндолона-(3аR, 7aR) в виде кристаллов белого цвета, плавящихся при 190^оС.

(α)_D ²⁰ = -242^о (с = 1,18, хлороформ).

П р и м е р 61. К охлажденному до 5^оС раствору, содержащему 1,1 г 2-диэтиламинофенилуксусной кислоты в 30 см³ безводного дихлорметана, прибавляют 0,86 г N, N'-карбонилдиимидазола. Перемешивают в течение 30 мин при 5^оС, затем добавляют раствор, содержащий 1,73 г хлоргидрата 7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3аRS, 7aRS) и 1,48 см³ триэтиламина в 40 см³ дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают при 20^оС в течение 24 ч, затем промывают 150 см³ воды (2 раза) сушат на сульфате магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (0,2-0,063 мм, диаметр 3 см, высота 40 см) при элюировании смесью циклогексана и этилацетата (30/80 по объему) под давлением азота 0,7 бар, собирая фракции по 125 см³. Фракции с 12 по 20 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток кристаллизуют в смеси 15 см³ ацетонитрила и 50 см³изопропилоксида. Кристаллы центрифугируют, промывают изопропилоксидом и сушат. Получают 1,6 г 2-[(2-диэтиламинофенил)-ацетил] -7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона -/3aRS, 7aRS/ в виде кристаллов белого цвета, плавящихся при температуре 160^оС.

2-Диэтиламинофенилуксусная кислота получается при гидрировании суспензии, состоящей из 9 г 2-нитрофенилуксусной кислоты в 40 см³ этанола, при давлении 7 бар в течение 4 ч при 25^оС в присутствии 7 см³ ацетальдегида и 1 г палладия с 10% сажи. Реакционную смесь фильтруют, концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и остаток хроматографируют на колонке с диоксидом кремния (0,2-0,063 мм, диаметр 5 см, высота 50 см) при элюировании смесью циклогексана и этилацетата (70/30 по объему) под давлением азота 0,7 бар, собирая фракции по 125 см³. Фракции с 38 по 48 концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), в результате чего получают 1,1 г 2-диэтиламинофенилфенилуксусной кислоты в виде жидкого масла желтого цвета.

П р и м е р 62. К охлажденному до 5^оС раствору, содержащему 1,97 г (2-диэтиламино-6-фтор-фенил)-уксусной кислоты в 50 см³ безводного дихлорметана, прибавляют 1,62 г N, N'-карбонилдиимидазола. Перемешивают в течение 90 мин при 5^оС, затем добавляют раствор, содержащий 3,27 г хлоргидрата 7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3aRS, 7aRS) и 2,8 см³триэтиламина в 50 см³ дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают при 20^оС в течение 16 ч, затем промывают 100 см³ воды (2 раза), сушат на сульфате магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (гранулометрия 0,04-0,06 мм, диаметр 4 см, высота 25 см) при элюировании смесью циклогексана и этилацетата (70/30 по объему) под давлением азота 0,5 бар, собирая фракции по 50 см³. Фракции с 6 по 19 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток растирают в порошок в этиловом эфире. Кристаллы центрифугируют и сушат. Получают 3,6 г 2-[(2-диметиламино-6-фторфенил)-ацетил] -7,7-дифенил-4-пергидроизо- индолона-(3аRS, 7aRS) в виде кристаллов белого цвета, плавящихся при 210^оС.

(2-Диметиламино-6-фторфенил)-уксусная кислота получается следующим образом.

К находящемуся в автоклаве объемом 250 см³ раствору, содержащему 10 г (6-фтор-2-нитрофенил)-уксусной кислоты и 25 см³ 37% -ного водного раствора формальдегида в 45 см³ этанола, прибавляют 1,0 г палладия с 10% углерода, затем помещают автоклав под давлением водорода в 30 бар и перемешивают при комнатной температуре в течение 45 мин. Далее реакционную смесь фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем Merck (гранулометрия 0,06-0,04 мм, диаметр 4,0 см, высота 40 см) при элюировании смесью циклогексана и этилацетата (75/25 по объему), собирая фракции по 60 см³. Фракции с 11 по 25 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 7,0 г (2-диметиламино-6-фторфенил)-уксусной кислоты в виде кристаллов белого цвета, плавящихся при 94^оС.

(6-Фтор-2-нитрофенил)-уксусная кислота получается согласно методу, описанному в патенте CS 194005.

П р и м е р 63. К охлажденному до 5^оС раствору, содержащему 2 г (2-диметиламино-4-фторфенил)-уксусной кислоты в 50 см³ безводного дихлорметана, прибавляют 1,64 г N, N'-карбонилдиимидазола. Перемешивают в течение 90 мин при 5^оС, затем добавляют раствор, содержащий 3,3 г хлоргидрата 7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3aRS, 7aRS) и 2,8 см³триэтиламина в 50 см³ дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают при 20^оС в течение 16 ч, затем промывают 100 см³ воды (2 раза), сушится на сульфате магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (гранулометрия 0,04-0,06 мм, диаметр 4 см, высота 25 см) при элюировании смесью циклогексана и этилацетата (50/50 по объему) под давлением азота 0,4 бар, собирая фракции по 50 см³. Фракции с 5 по 12 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток растирают в порошок в этиловом эфире. Кристаллы центрифугируют и сушат. Получают 3,1 г 2-[(2-диметиламино-4-фторфенил)-ацетил] -7,7-дифенил-4-пергидроизо- индолона-(3aRS, 7aRS) в виде кристаллов белого цвета, плавящихся при температуре 164^оС.

(2-Диметил-амино-4-фторфенил)-уксус- ная кислота получается следующим образом.

К находящемуся в автоклаве объемом 250 см³ раствору, содержащему 5,5 г (4-фтор-2-нитрофенил)-уксусной кислоты и 15 см³ 37% -ного водного раствора формальдегида в 130 см³ этанола, прибавляют 0,6 г палладия с 10% углерода, затем помещают автоклав под давление водорода в 47 бар и перемешивают при комнатной температуре в течение 48 ч. Реакционную смесь далее фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем Merck (гранулометрия 0,06-0,04 мм, диаметр 4,2 см, высота 50 см) при элюировании смесью циклогексана и этилацетата (80/20 по объему), собирая фракции по 50 см³. Фракции с 9 по 23 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 3,9 г (2-диметиламино-4-фторфенил)-уксусной кислоты в виде бесцветного жидкого масла.

(4-Фтор-2-нитрофенил)-уксусная кислота получается согласно методу, описанному в патенте CS 194005.

П р и м е р 64. К охлажденному до 5^оС раствору, содержащему 1,42 г 2-[2-(пирролидинил-1)-фенил] -уксусной кислоты в 30 см³ безводного дихлорметана, прибавляют 1,13 г N, N'-карбонилдиимидазола. Перемешивают в течение 40 мин при 5^оС, затем добавляют раствор, содержащий 2,8 г хлоргидрата 7,7-дифенил-4-пергидроизоиндоло-на-(3аRS, 7aRS) и 0,98 см³триэтиламина в 20 см³ дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при 5^оС, затем в течение 1 ч при 20^оС. Далее ее промывают 20 см³ дистиллированной воды (2 раза), сушат на сульфате магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (0,2-0,063 мм, диаметр 2 см, высота 25 см) при элюировании смесью этилацетата и циклогексана (70/30 по объему), собирая фракции по 100 см³. Фракции с 3 по 8 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток перекристаллизовывают в смеси 5 см³ ацетонитрила и 5 см³ изопропилоксида. Кристаллы центрифугируют, промывают 10 см³ этиленоксида и сушатся. Получают 2,2 г 7,7-дифенил-2-{ 2-[2-(1-пирролидинил)-фенил] -ацетил} -4-пер- гидроизоиндолона-(3aRS, 7aRS), плавящегося при 178^оС.

Смесь, состоящая из 10,7 г (2-бромфенил)-2-уксусной кислоты, 20 см³пирролидина и 1,66 г ацетата меди, нагревают при перемешивании в течение 2 ч при 90^оС, после возвращения к комнатной температуре реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (0,2-0,063 мм, диаметр 5 см, высота 55 см) при элюировании сначала посредством 1000 см³ 1,2-дихлорэтана, а затем смесями 1,2-дихлорэтана и метанола (объемные соотношения): 1000 см³ (98/2), 2000 см³ (97/3), 1000 см³ (96/4) и 1000 (95/5), собирая фракции по 250 см³. Фракции с 21 по 29 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 2 г 2-[2-(1-пирролидинил)-фенил] -уксусной кислоты в виде жидкого масла оранжевого цвета.

П р и м е р 65. К охлажденному до 5^оС раствору, содержащему 0,48 г 2-[2-(4-морфолинил)-фенил] -уксусной кислоты в 25 см³ безводного дихлорметана, прибавляют 0,35 г N, N'-карбонилдиимидазола. Перемешивают в течение 75 мин при 5^оС, затем добавляют раствор, содержащий 0,71 г хлоргидрата 7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3аRS, 7aRS) и 0,6 см³триэтиламина в 20 см³ дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при 5^оС, затем в течение 8 ч при 20^оС. Далее ее промывают 100 см³ дистиллированной воды (3 раза) и 100 см³ насыщенного раствора хлорида натрия, сушат на сульфате магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (0,04-0,063 мм, диаметр 2,2 см, высота 12 см) при элюировании смесью этилацетата и циклогексана (70/30 по объему) под давлением азота 0,7 бар, собирая фракции по 50 см³. Фракции с 4 по 5 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток перекристаллизовывают в 2 см³ этиленоксида. Кристаллы центрифугируют, промывают 1 см³ изопропилоксида и сушат. Получают 0,27 г 7,7-дифенил-2-{ 2-[2-(4-морфолинил)-фенил] -ацетил} -4-перогид- роизоиндолона-(3aRS, 7aRS), плавящегося при температуре 167^оС.

2-[2-(4-Морфолинил)-фенил] -уксусная кислота может быть получена следующим образом.

Раствор, содержащий 2,78 г N-[2-(4-морфолинил)-фенилтиоацетил] -морфолина в смеси 25 см³ уксусной кислоты и 25 см³ 37% -ной хлороводородной кислоты, нагревают при орошении флегмой в течение 8 ч, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток извлекают посредством 20 см³ этилацетата и 20 см³ 1 н. раствора гидроксида натрия. Водную фазу подкисляют до рН 5 добавлением уксусной кислоты, затем экстрагируют 20 см³ этилацетата. Полученную органическую фазу промывают водой (2 раза по 4 см³), сушат на сульфате магния и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 0,48 г 2-[2-(4-морфолинил)-фенил] -уксусной кислоты, плавящейся при 128^оС.

N-[2-(4-Морфолинил)-фенилтиоацетил] -морфолин может быть получен следующим образом.

Смесь, состоящую из 4,6 г 2-(4-морфолинил)-ацетофенона, 3,9 см³морфолина и 1,79 г серы, нагревают при орошении флегмой в течение 5 ч при перемешивании, затем горячую реакционную смесь разбавляют 17 см³кипящего этанола. После охлаждения твердое вещество центрифугируют и хроматографируют на колонке с силикагелем (0,04-0,063 мм, диаметр 3,9 см, высота 30 см) при элюировании смесью циклогексана и этилацетата (60/40 по объему) под давлением азота 0,6 бар, собирая фракции по 100 см³. Фракции с 7 по 28 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), в результате чего получают 3,82 г N-[2-(4-морфолинил)-фенилтиоацетил] -морфолина, плавящегося при 140^оС.

2-(4-Морфолино)-ацетофенон может быть получен следующим образом.

Смесь, состоящую из 19,9 г 2-фторацетофенона, 21 см³ морфолина и 27,6 г карбоната калия в 32 см³ диметилсульфоксида, нагревают при 110^оС в течение 30 ч. Реакционную смесь разбавляют 100 см³ воды и экстрагируют 4 раза 100 см³ этилацетата; органический раствор промывают 100 см³дистиллированной воды, сушат на сульфате магния и концентрируют при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (0,04-0,063 мм, диаметр 9 см, высота 40 см) при элюировании смесью циклогексана и этилацетата (80/20 по объему), собирая фракции по 250 см³. Фракции с 24 по 44 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 4,72 г 2-(4-морфолинил)-ацетофенона, используемого в таком виде для последующих синтезов.

П р и м е р 66. К охлажденному до 5^оС раствору, содержащему 1,3 г 2-(1-нафтил)-уксусной кислоты в 30 см³ безводного дихлорметана прибавляют 1,13 г N, N'-карбонилдиимидазола. Перемешивают в течение 25 мин при 5^оС, затем добавляют раствор, содержащий 2,3 г хлоргидрата 7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3аRS, 7aRS) и 0,98 см³ триэтиламина в 40 см³ дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают при 20^оС в течение 4 ч, затем промывают 50 см³ дистиллированной воды (2 раза), сушат на сульфате магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (0,2-0,063 мм, диаметр 1,8 см, высота 19 см) при элюировании дихлорметаном, собирая фракции по 30 см³. Фракции с 3 по 8 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток кристаллизуют в 14 см³ ацетонитрила. Кристаллы центрифугируют, промывают 10 см³ изопропилоксида и сушат. Получают 1,4 г 2-(1-нафтилацетил)-7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3аRS, 7aRS), плавящегося при 207^оС.

П р и м е р 67. К охлажденному до 5^оС раствору, содержащему 0,71 г 2-(2-тиенил)-уксусной кислоты, прибавляют 0,81 г N, N'-карбонилдиимидазола. Перемешивают в течение 1 ч при 5^оС, затем добавляют раствор, содержащий 1,6 г хлоргидрата 7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона и 0,7 см³ триэтиламина в 20 см³ дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при 5^оС, затем в течение 16 ч при 20^оС, далее промывают 50 см³ дистиллированной воды (3 раза), сушат на сульфате магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток перекристаллизовывают в 10 см³ацетонитрила. Кристаллы центрифугируют, промывают 10 см³ изопропилоксида и сушат. Получают 1,5 г 2-[(2-тиенил)-ацетил] -7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3аRS, 7aRS), плавящегося при 206^оС.

П р и м е р 68. К охлажденному до 5^оС раствору, содержащему 0,99 г 2-(3-тиенил)-уксусной кислоты в 30 см³ безводного дихлорметана, прибавляют 1,13 г N, N'-карбонилдиимидазола. Перемешивают в течение 15 мин при 5^оС, затем добавляют раствор, содержащий 2,24 г хлоргидрата 7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3аRS, 7aRS) и 1,96 см³ триэтиламина в 20 см³ дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч при 20^оС, затем промывают 50 см³ дистиллированной воды (3 раза), сушат на сульфате магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток перекристаллизовывают в смеси 30 см³ ацетонитрила и 40 см³изопропилоксида. Кристаллы центрифугируют, промывают изопропилоксидом и сушат. Получают 2,2 г 2-[2-(3-тиенил)-ацетил] -7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3аRS, 7aRS), плавящегося при температуре 224^оС.

П р и м е р 69. К охлажденному до 5^оС раствору, содержащему 1,23 г 2-(1,3-дитиин-5-ил)-уксусной кислоты в 30 см³ безводного дихлорметана, прибавляют 1,13 г N, N'-карбонилдиимидазола. Перемешивают в течение 20 мин при 5^оС, затем добавляют раствор, содержащий 2,3 г хлоргидрата 7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3аRS, 7aRS) и 0,98 см³ триэтиламина в 40 см³ дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч при 20^оС. Затем реакционную смесь промывают 50 см³ дистиллированной воды (3 раза), сушат на сульфате магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток кристаллизуют в 80 см³ ацетонитрила. Кристаллы центрифугируют, промывают 10 см³ изопропилоксида и сушат. Получают 1,94 г 2-[2-(1,3-дитиин-5)-ацетил] -7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3аRS, 7aRS), плавящегося при 211^оС.

П р и м е р 70. К суспензии, состоящей из 1,73 г хлоргидрата 2-(2-пиридил)-уксусной кислоты в 30 см³ безводного дихлорметана, прибавляют 1,4 см³ триэтиламина. Раствор охлаждают до 5^оС, затем обрабатывают 1,62 г N, N'-карбонилдиимидазола. Перемешивают в течение 15 мин при 5^оС, затем добавляют раствор, содержащий 3,27 г хлоргидрата 7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3аRS, 7aRS) и 2,8 см³ триэтиламина в 20 см³ дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают при 20^оС в течение 2 ч, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток извлекают посредством смеси 100 см³ этилацетата и 75 см³ воды. Органическую фазу промывают 50 см³ воды, сушат на сульфате магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток перекристаллизовывают в смеси 30 см³ ацетонитрила и 30 см³ изопропилоксида. Получают 1,6 г 2-[2-(2-пиридил)-ацетил] -7,7-дифенил-4-пер- гидроизоиндолона-(3аRS, 7aRS) в виде кристаллов белого цвета, плавящегося при 195^оС.

П р и м е р 71. К охлажденному до 5^оС раствору, содержащему 0,685 г 2-(3-пиридил)-уксусной кислоты в 15 см³ безводного дихлорметана, прибавляют 0,81 г N, N'-карбонилдиимидазола. Перемешивают в течение 30 мин при 5^оС, затем добавляют раствор, содержащий 1,6 г хлоргидрата 7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3аRS, 7aRS) и 0,7 см³ триэтиламина в 10 см³ дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают при 20^оС в течение 16 ч, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток извлекают посредством смеси 100 см³ этилацетата и 75 см³ воды. Органическую фазу промывают 50 см³ насыщенного раствора хлорида натрия, сушат на сульфате магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с алюмогелем основного характера (диаметр 2 см, высота 15 см) при элюировании этилацетатом, собирая фракции по 50 см³. Фракции с 4 по 24 концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученные кристаллы перекристаллизовывают в 15 см³ ацетонитрила, в результате чего получают 0,9 г 7,7-дифенил-2-[2-(3-пиридил)-ацетил] -4-пергидроизоин- долона-(3aRS, 7aRS) в виде кристаллов белого цвета, плавящихся при температуре 208^оС.

П р и м е р 72. К охлажденному до 5^оС раствору, содержащему 4,37 г 2-(3-индолил)-уксусной кислоты в 100 см³ безводного дихлорметана, прибавляют 4,05 г N, N'-карбонилдиимидазола. Перемешивают в течение 1 ч при 5^оС, затем добавляют 7,3 г 7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3аRS, 7aRS). Реакционную смесь перемешивают при 20^оС в течение 20 ч, затем промывают 50 см³ воды дистиллированной (3 раза), сушат на сульфате магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (0,2-0,063 мм, диаметр 7 см, высота 40 см) при элюировании смесью этилацетата и циклогексана (70/30 по объему), собирая фракции по 100 см³. Фракции с 6 по 11 концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток перекристаллизовывают в 50 см³ацетонитрила. Полученные кристаллы центрифугируют, промывают 10 см³изопропил- оксида и сушат. Получают 5 г 2-[2-(3-индолил)-ацетил] -7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3аRS, 7aRS), плавящегося при 250^оС.

К раствору, содержащему 16,6 г хлоргидрата 7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3аRS, 7aRS), в 250 см³ дихлорметана, прибавляют при перемешивании 100 см³ 4 н. водного гидроксида натрия, органическую фазу сушат на сульфате магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (4 кПа). Получают 13 г 7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3аRS, 7aRS) в виде вещества белого цвета с консистенцией типа "безе".

Спектр ЯМР протонов: 2,15 и 2,4 (2МТ, соответственно 1Н каждый, -СН₂- в 5 или 6); 2,75 (Мт, 4Н, -СН₂- в 6 или 5); 3,3 до 3,6 (Мт, 2Н, 1Н от -СН₂- в 3 и -СН- в 3а); 3,95 до 4,2 (Мт, 2Н, 1Н от -СН₂- в 3 и -СН- в 7а); 7 до 7,5 (Мт, 10Н, ароматические).

Характеристические полосы (см^-1) инфра-красного спектра (СНВr₃):
3350, 3100-3000, 3000-2800, 1705, 1600, 1580, 1495, 1460, 1445, 755.

П р и м е р 73. К раствору хлорангидрида α-фторфенилуксусной кислоты (S) (полученной исходя из 1 г кислоты согласно методу, описанному S. Hamman et coll. , V. Fluorine Chem. , 37, 85/1987) в 20 см³ дихлорметана прибавляют при 0^оС раствор, содержащий 2,12 г хлоргидрата 7,7-дифенил- 4-пергидроизоиндолона-(3аR, 7aR), 0,9 см³ триэтиламина и 0,5 см³ пиридина в 30 см³ дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч, доводят до комнатной температуры, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток извлекают посредством 100 см³ этилацетата. Раствор промывают 2 раза 100 cм³ воды, затем 50 см³ насыщенного раствора бикарбоната натрия и 50 см³ насыщенного раствора хлорида натрия, сушат на сульфате магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (гранулометрия 0,2-0,063 мм, диаметр 3 см, высота 40 см) при элюировании этилацетатом под давление азота 0,7 бар, собирая фракции по 100 см³, в результате чего получают 1 г 2-( α-фторфенилацетил-(S) (-7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3аR, 7aR) в виде вещества белого цвета с консистенцией типа "безе".

Спектр ЯМР протонов (ДМСО-d₆).

При обычной температуре наблюдают смесь двух вращательных изомеров.

2 до 2,4 (м, 2Н, -СН₂- в 5); 2,45 до 3 (м, 4Н, -СН₂- в 6 и -СН₂- в 1); 3,11 мдо 3,28 (2м, 1Н, 1Н в 3); 3,38 (м, 1Н, 1Н в 3а); 3,94 и 4,05 (2м, 1Н, Н в 7а); 4,2 и 4,38 (-2м, J = 11. 1Н, 1Н в 3); 5,90 и 6,28 (2д, J = 47, 1Н, -СНF); 7 до 7,7 (м, 15Н, ароматические).

Инфракрасный спектр (характеристические полосы в см^-1): 3100-2875, 1715, 1655, 1600, 1580, 1495, 1450, 750, 700.

П р и м е р 74. К охлажденному до 5^оС раствору, содержащему 0,62 г 2-фенилпропионовой-(S) кислоты в 30 см³ безводного дихлорметана, прибавляют 0,66 г N, N-карбонилдиимидазола. Перемешивают в течение 40 мин при 5^оС, затем добавляют раствор, содержащий 1,35 г хлоргидрата 7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3аR, 7aR) и 0,57 см³ триэтиламина в 40 см³ дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают при 20^оС в течение 16 ч, затем промывают 50 см³ дистиллированной воды (2 раза), сушат на сульфате магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (0,2-0,063 мм, диаметр 1,8 см, высота 15 см) при элюировании этилацетатом, собирая фракции по 15 см³. Первую фракцию концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 1 г 2-(2-фенилпропионил-(S)-7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3аR, 7aR) в виде вещества белого цвета с консистенцией типа "безе".

(α)_D ²⁰ = -231^о (с = 1, метанол).

Спектр ЯМР протонов:
При комнатной температуре наблюдают смесь двух вращательных изомеров.

1, 16 и 1,26 (2Д, 3Н в целом, -СН₃); 1,95 до 2,3 (Мт, 2Н, -СН₂- в 5 или 6); 2,65 до 2,9 (Мт, 4Н, -СН₂- в 6 или 5 и -СН₂- в 1); 3,05 до 3,35 (Мт, 2Н, 1Н от -СН₂- в 3 и -СН- в 3а); 3,4 и 3,8 до 4 (Мт, -N-CO-CH- и -СН- в 7а); 4,2 до 4,4 (Мт, 1Н, 1Н от -СН₂- в 3); 6,9 до 7,6 (Мт, 15Н, ароматические).

Характеристические полосы (см^-1) инфра-красного спектра (КВr):
3600-3300, 3100-3000, 3000-2870, 1715, 1640, 1600, 1580, 1495, 1455, 1445, 1420, 1370, 755, 700. П р и м е р 75. К охлажденному до 5^оС раствору, содержащему 0,62 г 2-фенилпропионовой-(R) кислоты в 30 см³ безводного дихлорметана, прибавляют 0,66 г N, N'-карбонилдиимидазола. Перемешивают в течение 30 мин при 5^оС, затем добавляют раствор, содержащий 1,35 г хлоргидрата 7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3аR, 7aR) и 0,57 см³ триэтиламина в 40 см³ дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают при 20^оС в течение 16 ч, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток растворяют в 100 см³ этилацетата и раствор промывают 50 см³ воды (2 раза), сушат на сульфате магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (4 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (0,2-0,04 мм, диаметр 2.8 см, высота 15 см) при элюировании смесью циклогексана и этилацетата (60/40 по объему) под давлением азота 0,5 бар, собирая фракции по 50 см³. Фракции с 4 по 8 концентрируют при пониженном давлении (4 кПа), в результате чего получают 1,4 г 2-(2-фенилпропионил-(R)-7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3аR, 7aR) в виде вещества белого цвета с консистенцией типа "безе", инфра-красный спектр которого идентичен спектру продукта из примера 68.

(α)_D ²⁰ = -278^o (c = 1, метанол).

Спектр ЯМР протонов:
1,2 и 1,28 (2Д, 3Н в целом, -СН₃); 1,9 до 2,3 (Мт, 2Н, -СН₂-в 5 или 6); 2,50 до 3,15 (Мт, 4Н, -СН₂- в 6 или 5 и -СН₂- в 1); 3,15 до 4,05 (Мт, -СН- в 3а, 1Н от -СН₂- в 3, -N-CO-CH-, -CH - в 7а); 4 до 4,21 (Мт, 1Н от -СН₂- в 3); 6,85 до 7,7 (Мт, 15Н, ароматические).

П р и м е р 76. К раствору, содержащему 0,75 г 2-(2-метоксифенил)-пропионовой-(S) кислоты с 84% оптической чистотой, полу- ченной согласно 58, 340 (1985), в 15 см³ безводного диметилформамида, прибавляют 0,59 г 1-гидроксибенотриазола, затем охлаждают раствор до 0^оС. Далее прибавляют 0,91 г N, N-дициклогексилкарбодиимида, перемешивают в течение 1 часа при этой температуре, затем добавляют раствор, содержащий 1,44 г хлоргидрата 7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3аR, 7aR) и 0,76 см³N, N-диизопропилэтиламина в 10 см³ диметилформамида. Реакционную смесь перемешивают при 20^оС в течение 16 ч, разбавляется 100 см³ этилацетата и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) после фильтрования осадка. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (0,2-0,063 мм, диаметр 3 см, высота 40 см) при элюировании смесью циклогексана и этилацетата (50/50 по объему), под давлением азота 0,7 бар, собирая фракции по 125 см³. Фракции с 4 по 7 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток очищают растворением в 60 см³кипящего изопропилоксида с добавкой 30 см³ гексана. Охлажденный раствор фильтруют и фильтрат концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), в результате чего получают 1,2 г 7,7-дифенил-2-[2-(2-метоксифенил)-пропионил-(S)] -4-пергидроизоиндолона-(3аR 7aR) в виде вещества белого цвета с консистенцией типа "безе", содержащего 10% 7,7-дифенил-2-[2-(2-метоксифенил)-пропионил-R)] -4-пергидроизоиндолона- (3aR, 7aR).

(α)_D ²⁰ = -181^o (c = 0,81, хлороформ).

Спектр ЯМР протонов:
При комнатной температуре наблюдают смесь двух вращательных изомеров каждого из двух диастереоизомеров. Два диастереоизомера находятся в соотношении 90/10.

1,10 и 1,20 (2Мт, 3Н в целом, -СН₃); 1,9 до 2,4 (Мт, 2Н, -СН₂- в 5 или 6); 2,55 до 2,95 (Мт, -СН₂- в 1 и -СН₂- в 6 или 5); 2,95 до 3,4 (Мт, 1Н от -СН₂- в 3 и -СН- в 3а); 3,20-3,32-3,50 и 3,83 (4С, -ОСН₃); 3,65 до 4,3 (Мт, -СН- в 7а -N-CO-CH-, 1Н от -СН₂- в 3); 6,7 до 7,65 (Мт, 14Н, ароматические).

Характеристические полосы (см^-1) инфра-красного спектра (КВr):
3430, 3100-3000, 3000-2800, 1715, 1640, 1595, 1585, 1490, 1460, 1445, 1420, 1365, 1240, 1030, 755, 703.

П р и м е р 77. К охлажденному до 5^оС раствору, содержащему 1 г 2-(2-диметиламинофенил)-пропионовой-(RS) кислоты в 30 см³ дихлорметана, прибавляют 0,85 г N, N-карбонилдиимидазола, затем перемешивают в течение 30 мин при этой температуре. Далее добавляют раствор, содержащий 1,7 г хлоргидрата 7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3аR, 7aR), и 1,4 см³триэтиламина в 30 см³ дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают при 20^оС в течение 16 ч, промывают 2 раза 100 см³ воды, сушат на сульфате магния и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (0,2-0,063 мм, диаметр 3 см, высота 50 см) при элюировании этилацетата под давлением азота 0,5 бар, собирая фракции по 125 см³. Фракции с 4 по 6 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), в результате чего получают 1,4 г 2-[2-(2-диметиламинофенил)-пропионил-(RS)] -7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолон -(3аR, 7aR) в виде вещества белого цвета с консистенцией типа "безе".

Спектр ЯМР протонов.

При обычной температуре наблюдают смесь двух вращательных изомеров каждого из двух диастереоизомеров.

1,15 до 1,35 (Мт, 3Н, -СН₃); 1,9 до 2,4 (Мт, -СН₂- в 5 или 6); 2,1-2,19-2,62-2,64 (45, -N(CH₃)₂); 2,55 до 3,4 (Мт, -СН₂- в 6 или 5, -СН₂- в 1, -СН- в 3а и 1Н от -СН₂- в 3); 3,5 до 4,5 (Мт, -N-CO-CH-, 1H от -СН₂- в 3 и -СН- в 7а); 7 до 7,7 (Мт, 15Н, ароматические).

Характеристические полосы (см^-1) инфра-красного спектра (КВr):
3600-3300, 3100-3000, 3000-2780, 1715, 1640, 1595, 1580, 1490, 1460, 1445, 1410, 750, 702.

Раствор, содержащий 1,8 г 2-(2-диметиламинофенил)-уксусной кислоты в 10 см³ безводного тетрагидрофурана, прибавляют при 10^оС к раствору диизопропиламида лития (полученного при действии 2,6 см³ 1,6 М раствора бутиллития в гексане на раствор, содержащий 2,8 г диизопропиламина в 30 см³безводного тетрагидрофурана, при 10^оС). Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при 20^оС, затем в течение 30 мин при 35^оС. После охлаждения до 20^оС добавляют 0,63 см³ метилиодида и нагревают в течение 1 ч при 35^оС. Затем охлаждают, разбавляют 20 см³ воды и 100 см³ этилацетата. Водную фазу промывают 100 см³ этилацетата, подкисляют до рН 5 добавлением хлороводородной кислоты и экстрагируют 2 раза 100 см³ этилацетата. Органические фазы промывают водой, сушат на сульфате магния и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), в результате чего получают 1 г 2-(2-диметиламинофенил)-пропионовой-(RS) кислоты в виде жидкого масла желтого цвета.

П р и м е р 78. К охлажденному до 5^оС раствору, содержащему 0,5 г 2-фенилбутановой-(S) кислоты в 15 см³ безводного дихлорметана, прибавляют 0,49 г N, N'-карбонилдиимидазола. Перемешивают в течение 30 мин при 5^оС, затем добавляют раствор, содержащий 0,98 г хлоргидрата 7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3аR, 7aR) и 0,42 см³ триэтиламина в 20 см³ дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают при 20^оС в течение 16 ч, затем промывается 50 см³ дистиллированной воды (2 раза), сушат на сульфате магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (0,2-0,063 мм, диаметр 1,6 см, высота 9,7 см) при элюировании смесью этилацетата и циклогексана (80/20 по объему), собирая фракции по 30 см³. Первую фракцию концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток снова хроматографируют на колонке с силикагелем (0,2-0,063 мм, диаметр 1,3 см, высота 14,5 см) при элюировании смесью циклогексана и этилацетата (70/30 по объему), собирая фракции по 50 см³. Фракции с 1 по 3 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 0,54 г 7,7-дифенил-2-(2-фенилбутирил-(S)] -4-пер-гидроизоиндолона-(3аR, 7aR) в виде вещества белого цвета с консистенцией типа "безе".

(α)_D ²⁰ = -216^о (с = 1, метанол).

Спектр ЯМР протонов:
При комнатной температуре наблюдают смесь двух вращательных изомеров.

0,65 и 0,77 (2Т, 3Н в целом, -СГ3 этила); 1,4 до 2 (Мт, -СН₂- этила); 1,9 до 2,3 (Мт, 2Н, -СН₂- в 5или 6); 2,8 (Мт, 4Н, -СН₂- в 6 или 5 и -СН₂- в 1); 3,05 до 3,35 (Мт, -СН- в 3а, -N-CO-CH - и 1Н от -СН₂- в 3); 3,75 до 4,1 (Мт, 1Н, -СН- в 7а); 4,2 до 4,45 (Мт, 1Н, 1Н от -СН₂- в 3); 6,9 до 7,65 (Мт, 15Н, ароматические).

Характеристические полосы (см^-1) инфра-красного спектра (КВr):
3600-3300, 3100-3000, 3000-2830, 1715, 1640, 1600, 1580, 1492, 1450, 1445, 1420, 1375, 755 и 700.

П р и м е р 79. К охлажденному до 5^оС раствору, содержащему 0,79 г 3-трет-бутоксикарбониламино-2-фенил-пропионовой-(S) кислоты в 20 см³безводного дихлорметана, прибавляют 0,5 N, N'-карбонилдиимидазола. Перемешивают в течение 1 ч 15 мин при 5^оС, затем добавляют раствор, содержащий 1 г хлоргидрата 7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3аR, 3. aR) и 0,4 см³ триэтиламина в 25 см³ дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин при 5^оС, затем добавляют 16 ч при 20^оС. Реакционную смесь промывают 100 см³ дистиллированной воды (3 раза), сушат на сульфате магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (0,2-0,06 мм, диаметр 3 см, высота 30 см) при элюировании смесью циклогексана и этилацетата (50/50 по объему), собирая фракции по 50 см³. Фракции со 2 по 7 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 1,2 г 2-[2-трет-бутоксикарбониламинометил-2- фенил-ацетил-(S)] -7,7-дифенил-4-пергид- роизоиндолана-(3аR, 7aR) в виде вещества белого цвета с консистенцией типа "безе".

Обрабатывают 1 г 2-[2-трет-бутоксикарбониламинометил-2-фенил-ацетил-(S)] -7,7-дифенил-4-перги роизоиндолона-(3аR, 7aR) посредством 10 см³ 5,7 н. раствора хлороводородной кислоты в безводном диоксане в течение 2 ч при 5^оС, затем в течение 3 ч при 20^оС. Реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа); остаток кристаллизуют в 5 см³ ацетонитрила. Полученные кристаллы центрифугируют, промывают 0,5 см³ ацетонитрила и сушат. Получают 0,76 г хлоргидрата 2-[(2-аминометил-2-фенил)-ацетил-(S)] -7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3а , 7aR), плавящегося при температуре 220^оС.

(α)_D ²⁰ = -199^о (с = 0,2, метанол).

К суспензии, состоящей из 8 г 3-амино-2-фенил-пропионовой-(S) кислоты в смеси 55 см³ воды и 10 см³ диоксана, прибавляют при перемешивании 10,3 г карбоната натрия, затем приливают раствор, содержащий 12,6 г ди-трет-бутилдикарбоната в 16 см³ диоксана. Реакционную смесь перемешивают в течение 20 ч при комнатной температуре, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток извлекают посредством 100 см³дистиллированной воды и 100 см³ этилацетата; смесь охлаждают до 5^оС, затем подкисляют добавлением 4 н. раствора хлороводородной кислоты до рН = 1, т. е. 35 см³. Органическую фазу промывают 100 см³ дистиллированной воды (3 раза), сушат на сульфате магния, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 11,3 г 3-трет-бутоксикарбониламино-2-фенил-пропионовой-(S) кислоты, плавящейся при 138^оС.

(α)_D ²⁰ = +94^о (с = 0,25, метанол).

3-Амино-2-фенил-пропионовая-(S) кислота может быть получена согласно методу, описанному J. A. Catbarino, J. Chem. Soc. Perkin 1, 906 (1981).

П р и м е р 80. К охлажденному до 5^оС раствору, содержащему 1,23 г L-метоксифенилуксусной кислоты (S) в 20 см³ безводного диметилформамида, прибавляют 1 г гидроксибензотриазола, моногидрата; продолжают перемешивание в течение 15 мин, затем добавляют 1,53 г N, N'-дициклогексилкарбодиимида. Перемешивают в течение 1 ч при 5^оС, затем добавляют раствор, содержащий 2,43 г хлоргидрата 7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3аР, 7аР) и 1,28 см³диизопропилэтиламина в 10 см³ безводного диметилформамида. Реакционную смесь перемешивают при 5^оС в течение 2 ч, затем при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь, извлеченную посредством 100 см³этилацетата, фильтруют; фильтрат промывают 100 см³ дистиллированной воды (2 раза), сушат на сульфате магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (диаметр 2,2 см, высота 27 см) при элюировании смесью циклогексана и этилацетата (80/20 по объему), собирая фракции по 20 см³. Фракции с 68 по 177 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток кристаллизуют в 15 см³ изопропилоксида; полученные кристаллы центрифугируют, затем сушат. Получают 1,3 г 7,7-дифенил-2-[2-метокси-2-фенил-ацетил-(S)] -4-пергидроизо- индолона-(3аR, 7aR) в виде кристаллов белого цвета, плавящихся при температуре 130^оС.

(α)_D ²⁰ = -230^о (с = 1, метанол).

П р и м е р 81. К охлажденному до 5^оС раствору, содержащему 1,55 г о-ацетилминдальной-(S)-(+) кислоты в 60 см³ безводного дихлорметана, прибавляют 1,3 г N, N'-карбонилдиимидазола. Перемешивают в течение 90 мин при 5^оС, затем добавляют раствор, содержащий 2,6 г хлоргидрата 7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3аR, 7aR) и 1,12 см³ триэтиламина в 80 см³ дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч при 20^оС, концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток извлекают смесью 150 см³ этилацетата и 100 см³ воды, органическую фазу промывают 50 см³ воды, затем 50 см³ насыщенного раствора хлорида натрия, сушат на сульфате магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (0,4-0,063 мм, диаметр 4 см, высота 23 см) при элюировании смесью циклогексана и этилацетата (50/50 по объему) под давлением азота 0,5 бар, собирая фракции по 60 см³. Фракции с 13 по 19 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), в результате чего получают 2,9 г 2-(2-ацетокси-2-фенил-ацетил-(S)] -7,7-дифенил-4-пергидроизо- индолона-(3аR, 7aR) в виде вещества белого цвета с консистенцией типа "безе".

(α)_D ²⁰ = -186,4^o (c = 0,1, метанол).

Спектр ЯМР протонов.

При комнатной температуре наблюдают смесь двух вращательных изомеров.

2 и 2,05 (2С, -ОСОСН₃); 1,9 до 2,3 (Мт, -СН₂- в 5 или 6); 2,6 до 3 (Мт, 4Н, -СН₂- в 6 или 5 и -СН₂- в 1); 3,05 до 3,4 (Мт, 2Н, 1Н от -СН₂- в 3 и -СН₂- в 3а); 3,75 до 4,1 (Мт, 1Н, -СН- в 7а); 4,15 до 4,5 (Мт, 1Н, 1Н от -СН₂- в 6 или 5); 5,65 и 6,14 (2С, 1Н в целом, -N-CO-CH-); 7,05 до 7,6 (Мт, 15Н, ароматические).

Характеристические полосы (см^-1) инфра-красного спектра (КВr):
3090-3065, 2980-2880, 1735, 1720, 1660, 1600, 1585, 1495, 1460, 1445, 1435, 1375, 1240, 700.

П р и м е р 82. Раствор, содержащий 2 г 2-[2-ацетокси-2-фенил-ацетил-(S)] -7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3аR, 7aR) в смеси 20 см³ воды и 25 см³ этанола, обрабатывают 5 см³ 1 н. раствора гидроксида натрия и нагревают при орошении флегмой в течение 1 часа, затем разбавляют 100 см³ воды и 50 см³ этилацетата и нейтрализуют добавлением 5 см³ 1 н. хлороводородной кислоты. Органическую фазу промывают водой (50 см³) и насыщенным раствором хлорида натрия (50 см³), сушат на сульфате магния и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), в результате чего получают 1,3 г 2-[2-гидрокси-2-фенилацетил-(S)] -7,7-дифенил-4-пергидроизоиндо- лона-(3аR, 7aR) в виде белого вещества с консистенцией типа "безе".

Спектр ЯМР протонов:
При комнатной температуре наблюдают смесь двух вращательных изомеров.

1,95 до 2,45 (Мт, 2Н, -СН₂- в 5 или 6); 2,6 до 3 (Мт, 4Н, -СН₂- в 6 или 5 и -СН₂- в 1); 3,8 до 4 (Мт, 1Н, -СН- в 7а); 4,10 до 4,35 (Мт, 1Н, 1Н от -СН₂- в 3); 4,90 и 5,25 (2Д, J = 6, не обмениваемый, 1Н в целом, -N -CO-CH-O-/; 5,47 и 5,6/2Д, I= 6, обмениваемый, IH в целом, -ОН); 7 до 7,7 (Мт, 15Н, ароматические).

Характеристические полосы (см^-1) инфра-красного спектра (КВr):
3410, 3100-3000, 3000-2870, 1715, 1640, 1600, 1580, 1492, 1460, 1445, 1380, 1065, 755 и 700. 2-[2-Ацетокси-2-фенил-ацетил-(S)] -7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолон-(3аR, 7aR) может быть получен, как описано ранее в примере 81.

П р и м е р 83. К охлажденному до 5^оС раствору, содержащему 40,5 г монобензилового эфира фенилмалоновой кислоты в 810 см³ безводного дихлорметана, прибавляют 24,3 г N, N'-карбонилдиимидазолa. Перемешивают в течение 25 мин при 5^оС, затем добавляют раствор, содержащий 49,1 г хлоргидрата 7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3aRS, 7aRS) и 21 см³триэтиламина в 1000 см³ дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают при 20^оС в течение 16 ч, затем промывают 1000 см³ дистиллированной воды (3 раза), сушат на сульфате магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (0,2-0,063 мм, диаметр 5,8 см, высота 63 см) при элюировании смесью этилацетата и циклогексана (90/10 по объему), собирая фракции по 200 см³. Фракции с 14 по 17 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток кристаллизуют в 400 см³ изопропилоксида; полученные кристаллы центрифугируют, промывают 40 см³ изопропилоксида и сушат. Затем 5 г из 35,6 г полученных кристаллов хроматографируют на колонке с силикагелем (0,2-0,063 мм, диаметр 4,6 см, высота 30 см) при элюировании смесью циклогексана и этилацетата (60/40 по объему), собирая фракции по 100 см³. Фракции с 4 по 10 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа); остаток перекристаллизовывают в 5 см³ацетонитрила. Полученные кристаллы центрифугируют, промывают 5 см³изопропилоксида и сушат. Получают 1,6 г 2-(2-бензилоксикарбонил-2-фенил-ацетил)-7,7-дифенил-4-пергидроизо- индолона-(3аRS, 7aRS), плавящегося при температуре 210^оС.

П р и м е р 84. К суспензии, состоящей из 5 г 2-(2-бензилоксикарбонил-2-фенил-ацетил)-7,7-дифенил-4-пергидроизоиндоло- на-(3аRS, 7aRS) в 50 см³ метанола, прибавляют при перемешивании 1 г палладия с 5% углерода. Реакционную смесь гидрируют при атмосферном давлении и комнатной температуре в течение 3,5 ч, затем фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа); остаток обрабатывают 5 см³ 1 н. водного раствора гидроксида натрия, охлажденного до 5^оС, затем 40 см³ дистиллированной воды и 40 см³ этилацетата. Водный раствор экстрагируют 40 см³ этилацетата; органические растворы объединяют, охлаждают до 5^оС и подкисляют добавлением 4 см³ 4 н. раствора хлороводородной кислоты; полученный осадок растворяют в 50 см³ этилацетата и органический раствор промывают 40 см³ дистиллированной воды (3 раза), сушат на сульфате магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток, извлеченный посредством 5 см³ изопропилоксида, центрифугируют и сушат. Получают 2 г 2-[(2-карбокси-2-фенил)-ацетил] - 7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3аRS, 7aRS), плавящегося при 60^оС с разложением. 2-(2-Бензилоксикарбонил-2-фенил-ацетил)-7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолон- (3аRS, 7aRS) может быть получено, как описано ранее в примере 83.

П р и м е р 85. Проводя реакцию, как описано ранее в примере 83, но исходя из метилового эфира фенилмалоновой кислоты, получают 0,53 г 2-[(2-метоксикарбонил-2-фенил)-ацетил] -7,7-дифенил-4-пергидроизо- индолона-(3аRS, 7aRS) в виде вещества белого цвета с консистенцией типа "безе".

Спектр ЯМР протонов:
При комнатной температуре наблюдают смесь двух вращательных изомеров каждого из двух диастереоизомеров. 1,85 до 2,3 (Мт, 2Н, -СН₂- в 5 или 6); 2,6 до 3,2 (Мт, 4Н, -СН₂- в 6 или 5 и -СН₂- в 1); 3 до 3,5 (Мт, 2Н, 1Н от -СН₂- в 3 и -СН- в 3а); 3,48-3,58-3,6 и 3,62 (4С, 3Н в целом, -СООСН₃); 3,65 до 4,42 (Мт, -СН- в 7а и 1Н от-СН₂- в 3); 4,6-4,63-5 и 5,08 (4С, 1Н в целом, -N-COCH-COO-); 6,9 до 7,65 (Мт, 15Н, ароматические).

Характеристические полосы (см^-1) инфра-красного спектра (КВr):
3600-3300, 3100-3000, 3000-2800, 1745, 1715, 1650, 1600, 1580, 1495, 1475, 1445, 1195, 755, 700.

П р и м е р 86. К охлажденному до 5^оС раствору, содержащему 1,53 г (L)-N- α-трет-бутоксикарбонил-фенилглицина в 25 см³ безводного диметилформамида, прибавляют 0,825 г 1-гидроксибензотриазола, затем 1,25 г N, N'-дициклогексилкарбодиимида; после перемешивания в течение 1 ч при той же температуре добавляют раствор, содержащий 2 г хлоргидрата 7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3аR, 7аR) и 1,05 см³N, N'-диизопропилэтиламина в 10 см³ диметилформамида. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при 5^оС и 1,5 ч при 20^оС, затем разбавляют 250 см³ этилацетата и после фильтрования осадка, промывают 100 см³ воды (2 раза) и 100 см³ насыщенного раствора хлорида натрия и сушат на сульфате магния. После концентрирования досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (0,2-0,063 мм, диаметр 3,8 см, высота 31 см) при элюировании смесью цикогексана и этилацетата (75/25 по объему) под давлением азота 0,5 бар, собирая фракции по 25 см³. Фракции с 9 по 20 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), в результате чего получают 5,3 г 2-[2-трет-бутоксикарбониламино-2-фенил-ацетил-(S)] -7,7-дифенил-4-пергидро- изоиндолона-(3аR , 7aR) в виде вещества белого цвета с консистенцией типа "безе".

Обрабатывают 5 г 2-[2-трет-бутоксикарбониламино-2-фенилацетил-(S)] -7,7-дифе-нил-4-пергидроиз индолона-(3аR, 7aR) посредством 50 см³ 5,7 н. раствора хлороводородной кислоты в безводном диоксане в течение 30 мин при 5^оС, затем в течение 1 ч при 20^оС. Реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и остаток растворяют в 50 см³ воды, а полученный раствор промывают 60 см³ этилацетата (2 раза) и 60 см³ этилового эфира, затем фильтруют и лиофилизируют. Твердое вещество извлекают посредством 25 см³воды и суспензию снова концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Твердое вещество растирают в порошок в 10 см³ ацетона, центрифугируют, промывают 2 раза 2,5 см³ ацетона и сушат. Получают 2,53 г хлоргидрата 7,7-дифенил-2-[(L)-α-фенилглицил] -4-пергидроизоиндолона-(3аR, 7aR) в виде твердого вещества белого цвета, частично гидратированного.

(α)_D ²⁰ = -234^о (с = 0,3, вода).

Спектр ЯМР протонов:
При комнатной температуре наблюдают смесь двух вращательных изомеров.

1,75 до 2,35 (Мт, 2Н, -СН₂- в 5 или 6); 2,6 до 3 (Мт, 4Н, -СН₂- 6 или 5 и -СН₂- в 1); 3,25 до 3,45 (Мт, частично заслоненный, 1Н от -СН₂- в 3 и -СН- в 3а); 3,85 до 4,15 (Мт, 1Н, -СН₂- в 7а); 4,25 до 4,45 (Мт, 1Н, 1Н от -СН₂- в 3); 5,02 и 5,4 (2С, 1Н в целом, -N-CO-CH-N-); 6,95 до 7,65 (Мт, 14Н, ароматические); 8,65 (М, 3Н, -NH₃ ⁺Cl^-).

Характеристические полосы (см^-1) инфра-красного спектра (КВr):
3600-3300, 3100-3000, 3000-2850, 3150-2500, 1715, 1655, 1595, 1580, 1495, 1475, 1445, 1440, 755, 700.

П р и м е р 87. Проводя реакцию тем же способом, что и в примере 86, но исходя из (L)-N-ацетил- α-фенилглицина, получают 0,37 г 2-[2-ацетиламино-2-фенил-ацетил-(S)] -7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3аR 7aR), плавящегося при 190^оС.

(α)_D ²⁰ = -159^o (c = 1, метанол).

П р и м е р 88. К охлажденному до 5^оС раствору, содержащему 2,35 г (1,4-циклогексадиен-1-ил)-уксусной кислоты в 50 см³ безводного дихлорметана, прибавляют 3,6 г N, N'-карбонилдиимида. Перемешивают в течение 30 мин при 5^оС, затем добавляют раствор, содержащий 6,55 г хлоргидрата 7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона и 5,6 см³ триэтиламина в 30 см³дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при 5^оС, затем в течение 16 ч при 20^оС и промывают 150 см³ 1 н. раствора хлороводородной кислоты и 150 см³ насыщенного водного раствора хлорида натрия. Органическую фазу сушат на сульфате магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (гранулометрия 0,2-0,063 мм, диаметр 6 см, высота 30 см) при элюировании под давлением азота 0,5 бар сначала 3 литрами смеси циклогексана и этилацетата (50/50 по объему), а затем 2 литрами этилацетата, собирая фракции по 100 см³. Фракции с 10 по 48 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток перекристаллизовывают в 15 см³ ацетонитрила. Кристаллы центрифугируют, промывают 5 см³ ацетонитрила и 25 см³ изопропилоксида и сушат. Получают 5,7 г (1,4-циклогексадиен-1-ил)-2-ацетил-7,7-дифе- нил-4-пергидроизоиндолона-(3аRS, 7aRS), плавящегося при 186^оС.

П р и м е р 89. Раствор, содержащий 3,7 г (1,4-циклогексадиен-1-ил)-2-ацетил-7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3аRS, 7aRS) в 20 см³ безводного дихлорметана, обрабатывают посредством 1,9 г тетрафторбората триэтилоксония и перемешивают в течение 22 часов при 20^оС. Образованные кристаллы центрифугируют, промывают 10 см³ дихлорметана и сушат, в результате чего получают 2 г тетрафторбората 2-[1-этокси-2-(1,4-циклогексадиен-1-ил)-этилиден] -4-оксо- -7,7-дифенил-пергидроизоиндолия-(3аRS, 7aRS) в виде порошка белого цвета, используемого в сыром состоянии для последующей стадии.

К перемешиваемой и охлажденной до -15^оС суспензии, состоящей из 2 г тетра-фторбората 2-[1-этокси-2-(1,4-циклогексадиен-1-ил)-этилиден)-4-оксо-7,7-дифенил-пергид оизоиндолия-(3аRS, 7aRS) в 30 см³ безводного дихлорметана, прибавляют 0,7 см³ раствора 5,4 N аммиака в этаноле. После возвращения к комнатной температуре реакционную смесь перемешивают в течение 20 ч, затем промывают 2 раза 35 см³ 20% -ного водного раствора карбоната калия. Органическую фазу сушат на сульфате магния и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток кристаллизуют в 5 см³ ацетонитрила. Полученные кристаллы центрифугируют, промывают ацетонитрилом и сушат. Получают 0,6 г 2-[2-(1,4-циклогексадиен-1-ил)-1-имино-этил] -7,7-дифенил-4-пергидроизоиндол на-(3аRS, 7aRS) в виде кристаллов белого цвета, плавящихся при температуре 190^оС.

П р и м е р 90. К охлажденному до 5^оС раствору, содержащему 2 г хлоргидрата 7,7-дифенил-2,3,3а, 4,7,7а-гексагидро-1Н-изо- индолона-4 и 1,7 см³ триэтиламина в 20 см³ безводного дихлорметана, прибавляют 0,82 см³фенилацетилхлорида. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при 5^оС и в течение 1 ч при комнатной температуре; затем ее промывают 20 см³дистиллированной воды (2 раза); сушат на сульфате магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток кристаллизуют в 15 см³ ацетонитрила. Кристаллы центрифугируют, промывают 10 см³ изопропилоксида, сушатся, затем перекристаллизовывают в 20 см³ацетонитрила. Полученные кристаллы центрифугируют и сушат. Получают 2,7 г 7,7-дифенил-2-(фенилацетил)-2,3,3а, 4,7,7а-гексагидро-1Н-изо- индолона-4-(3аRS, 7aRS), плавящегося при температуре 188^оС.

Хлоргидрат 7,7-дифенил-2,3,3а, 4,7,7а-гексагидро-1Н-изоиндолон-4 может быть получен следующим образом.

Смесь, состоящую из 3,4 г 2-бензил-7,7-дифенил-2,3,3а, 4,7,7а-гексагидро-1Н-изо-индолона-4 и 0,92 см³винилхлорформиата в 80 см³ 1,2-дихлорэтана, нагревают при орошении флегмой в течение 1 ч; затем реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток кристаллизуют в 20 см³ этилового эфира. Получают 2,6 г 7,7-дифенил-2-винилоксикарбонил-2,3,3а, 4,7,7а-гексагидро-1Н-изо- индолона-4, плавящегося при 162^оС.

Перемешивают 2,6 г 7,7-дифенил-2-винилоксикарбонил-2,3,3а, 4,7,7а-гексагидро- 1Н-изоиндолона-4 в 30 см³ 3 н. раствора хлороводородной кислоты в диоксане при комнатной температуре в течение 30 мин; затем реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток извлекают посредством 50 см³этанола и нагревают при орошении флегмой в течение 30 мин; реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток кристаллизуют в 20 см³ этилового эфира; полученные кристаллы центрифугируют и сушат. Получают 2 г хлоргидрата 7,7-дифенил-2,3,3а, 4,7,7а-гексагидро-1Н-изоиндолона-4, плавящегося при температуре выше 260^оС.

2-Бензил-7,7-дифенил-2,3,3а, 4,7,7а-гек- сагидро-1Н-изоиндолон-4-(3aRS, 7aRS) может быть получен следующим образом.

К раствору, содержащему 7,7 г 4,4-дифенил-2,5-циклогексадиен-1-она и 11 см³ N-бутоксиметил-N-триметилсилилметилбензил- амина в 80 см³ безводного дихлорметана, прибавляют 2 капли трифторуксусной кислоты и нагревают смесь при орошении флегмой в течение 1 ч с половиной. Добавляют 5 см³N-бутоксиметил-N-триметилсилилметилбензиламина дополнительно, а также 2 капли трифторуксусной кислоты и нагревают реакционную смесь в течение полутора ч. Затем реакционную смесь обрабатывают посредством 3 г карбоната калия, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток кристаллизуют в 15 см³ изопропилоксида. Полученные кристаллы центрифугируют, промывают 5 см³ изопропилоксида (2 раза) и сушат; получают 4,4 г 2-бензил-7,7-дифенил-2,3,3а, 4,7,7а-гексагидро-1Н-изоиндоло- на-4-(3аRS, 7aRS), плавящегося при 132^оС.

4,4-Дифенил-2,5-циклогексадиен-1-он может быть получен согласно методу, описанному H. E. Zimmerman, D. I. Schuster, J. Am. Chem. Soc. , 84, 527 (1962).

П р и м е р 91. Охлажденную до 4^оС суспензию, состоящую из 1,5 г хлоргидрата бис-7,7-(3-фторфенил)-4-пергидроизоиндо- лона в 30 см³дихлорметана, обрабатывают сначала 1,15 см³ триэтиламина, затем 0,63 г фенилацетилхлорида. Реакционную смесь перемешивают в течение 5 ч при 25^оС, затем промывают 3 раза 100 см³ воды. Органическую фазу сушат на сульфате магния, фильтруют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (гранулометрия 0,04-0,063 мм, диаметр 2,3 см, высота 25 см) при элюировании под давлением азота 0,5 бар смесью циклогексана и этилацетата (55/45), в результате чего получают 1,21 г вещества с консистенцией типа "безе", которое кристаллизуют при добавлении 10 см³ изопропилоксида. Кристаллы центрифугируют, промывают изопропилоксидом и сушат. Получают 0,76 г бис-7,7-(3-фторфенил)-2-(фенилацетил)-4-пергидроизоиндолона-(3аRS, 7aRS), плавящегося при 108^оС.

Хлоргидрат бис-7,7-(3-фторфенил)-4-пергидроизоиндолон может быть получен следующим образом.

Раствор, содержащий 92,2 г 2-бензил-бис-7,7-(3-фторфенил)-4-пергидроизоиндо- лона-(3аRS, 7aRS) в 860 см³ 1,2-дихлорэтана, обрабатывают посредством 26,3 см³ винилхлорформиата и нагревают в течение 3 ч при орошении флегмой, затем концентрируют при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют (за два раза) на силикагеле (гранулометрия 0,04-0,063 мм колонки диаметром 8 см и высотой 35 см) при элюировании под давлением азота 0,5 бар смесью циклогексана и этилацетата (75/25). Полученное вещество с консистенцией типа "безе" кристаллизуют в изопропилоксиде, в результате чего получают 50,3 г бис-7,7-(3-фторфенил)-2-винилоксикарбонил-4-пергидроизоиндолона-(3аRS, 7aRS), плавящегося при 152^оС.

Обрабатывают 64,5 г бис-7,7-(3-фторфенил)-2-винилоксикарбонил-4-пергидроизо- индолона-(3аRS, 7aRS) посредством 330 см³ 6 н. раствора хлороводородной кислоты в диоксане в течение 30 мин при 25^оС. Раствор концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и остаток извлекают посредством 500 см³ этанола. Раствор нагревают при 60^оС в течение 6 ч и перемешивают в течение 16 ч при 25^оС, затем концентрируют наполовину при пониженном давлении (2,7 кПа) и образованные кристаллы центрифугируют и промывают изопропилоксидом, а затем сушат. Получают 48,7 г хлоргидрата бис-7,7-(3-фторфенил)-4-пергидроизоиндо- лона, плавящегося при 264^оС.

2-Бензил-бис-7,7-(3-фторфенил)-4-пер- гидроизоиндолон (3аRS, 7aRS) может быть получен следующим образом:
К раствору, содержащему 90,3 г бис-4,4-(3-фторфенил)-циклогексанона и 123 см³ N-бутоксиметил-N-триметилсилилметилбен- зиламина в 1000 см³безводного дихлорметана. Прибавляют 3 см³ трифторуксусной кислоты. Реакционную смесь доводят до образования флегмы, затем перемешивают в течение 2 ч, возвращаясь к температуре 25^оС, и после добавления 60 г карбоната калия перемешивают еще 15 мин. После фильтрования и концентрирования досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) закристаллизованный остаток разрушают изопропилоксидом, центрифугируют, промывают и перекристаллизовывают в 300 см³ циклогексана. Кристаллы центрифугируют, промывают 2 раза 15 см³ циклогексана и сушат, в результате чего получают 92 г 2-бензил-бис-7,7-(3-фторфенил)-4-пергидроизоиндолона-/3aRS, 7aRS/ в виде кристаллов белого цвета, плавящихся при 124^оС.

Бис-4,4-/3-фторфенил/-циклогексанон может быть получен следующим образом:
К раствору, содержащему 144,5 г бис-/3-фторфенил/-ацетальдегида в 500 см³ этилового эфира, прибавляют 50,4 см³ бутенона, затем после охлаждения до 0^оС добавляют по каплям раствор, содержащий 13,9 г гидроксида калия в 89 см³ этанола. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при 0^оС затем в течение 16 ч при 25^оС, разбавляют 300 см³ этилацетата и 500 см³ воды. Водную фазу промывают 300 см³ этилацетата. Органические фазы объединяют и промывают 500 см³ насыщенного раствора хлорида натрия, сушат на сульфате магния и концентрируют при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют (за два раза) на силикагеле (гранулометрия 0,04-0,063 мм, колонки с диаметром 8,5 см и высотой 34 см) при элюировании под давлением азота 0,5 бар смесью циклогексана и этилацетата (90/10). Получают 90,3 г бис-4,4-(3-фторфенил)-циклогексанона в виде кристаллов белого цвета, плавящихся при 95^оС.

Бис-(3-фторфенил)-ацетальдегид может быть получен следующим образом.

Раствор, содержащий 156,7 г бис-1,1-(3-фторфенил)-2-метоксиэтанол (полученный по реакции 3-фторфенилмагнийбромида с 2-метоксиметилацетатом в ТГФ) в 160 см³ муравьиной кислоты, нагревают в течение 16 ч при орошении флегмой, охлаждают и приливают к смеси, содержащей 800 см³ насыщенного раствора карбоната натрия и 500 см³ этилацетата. Органическую фазу промывают 2 раза 500 см³ воды и 500 см³ насыщенного раствора хлорида натрия, затем сушат и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), в результате чего получают 144,5 г бис-(3-фторфенил)-ацетальдегида в виде жидкого масла желтого цвета.

П р и м е р 92. Раствор, содержащий 0,46 г (2-метоксифенил)-уксусной кислоты в 15 см³ безводного дихлорметана, охлаждают до 0^оС, затем обрабатывается 0,45 г N, N'-карбонилдиимидазола и перемешивают в течение 1 ч при 0^оС. Добавляют по капле раствор, содержащий 1 г хлоргидрата бис 7,7-(3-фторфенил)-4-пергидроизоиндолона и 0,76 см³ триэтиламина в 20 см³дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при 25^оС, затем промывают 50 см³ воды и 50 см³ насыщенного раствора хлорида натрия. Органическую фазу сушат на сульфате магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (гранулометрия 0,04-0,063 мм, диаметр 2,2 см, высота 23 см) при элюировании под давлением азота 0,5 бар смесью циклогексана и этилацетата (70/30), собирая фракции по 15 см³. Фракции с 4 по 9 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), а полученный продукт перекристаллизовывают в ацетонитриле. Кристаллы центрифугируют, промывают изопропилоксидом и сушат. Получают 0,76 г бис-7,7-(3-фторфенил)-2-(фенилацетил)-4-пергидроизоиндолона- (3аRS, 7aRS) плавящегося при температуре 194^оС.

П р и м е р 93. К охлажденному до 4^оС раствору, содержащему 0,65 г (2-диметиламинофенил)-уксусной кислоты в 20 см³ безводного дихлорметана, прибавляют 0,59 г N, N'-карбонилдиимидазола. Смесь перемешивают в течение 90 мин при 25^оС, затем добавляют по капле раствор, содержащий 1,3 г хлоргидрата бис-7,7-(3-фторфенил)-4-пергидроизоиндолона и 1,02 см³триэтиламина в 25 см³ безводного дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч при 25^оС и промывают 2 раза 250 см³ воды и 250 см³ насыщенного раствора хлорида натрия. Органическую фазу сушат на сульфате магния и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (гранулометрия 0,04-0,063 мм, диаметр 2,3 см, высота 23 см) при элюировании под давлением азота 0,5 бар смесью циклогексана и этилацетата (55/45), собирая фракции по 15 см³. Фракции с 6 по 18 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток уплотняют изопропилоксидом, в результате чего получают 0,6 г бис-7,7-(3-фторфенил)-(2-диметиламинофенил)-2-ацетил-4-пер- гидроизоиндолона-(3аRS, 7aRS), из которого получают хлоргидрат при растворении в 1 см³ этилацетата и при добавлении 3 н. раствора хлороводородной кислоты в изопропилоксиде. Осадок центрифугируют, промывают изопропилоксидом и сушат. Получают 0,48 г хлоргидрата бис-7,7-(3-фторфенил)-(2-диметиламинофенил)-2-ацетил-4-пергидроизо-индолона (3аRS, 7aRS) в виде твердого вещества белого цвета.

Спектр ЯМР протонов.

При обычной температуре наблюдают смесь двух вращательных изомеров,
2 до 2,32 (м, 2Н, -СН₂- в 5); 2,37 и 2,6 (2с, 3Н каждый, -N(CH₃)₂); 2,65 до 3 (м, 4Н, -СH₂- в 6 и -СН₂- в 1); 3,15 до 3,3 (м, 1Н, Н в 3а); 3,35 и 3,47 (2м, 1Н, 1Н в 3); 3,35 и 3,5 (2д, J = 15, АrCH₂СО одного вращательного изомера); 3,67 (с, ArCH₂CO другого вращательного изомера); 4 (м, 1Н, Н в 7а); 4,2 и 4,25 (2м, J = 11, 1Н, 1Н в 3); 6,9 до 7,7 (м, 12Н, ароматические).

Инфра-красный спектр (характеристические полосы в см^-1):
3500-3150, 3100-3000, 3000-2850, 1712, 1650, 1615, 1595, 1580, 1495, 1445, 1535, 755, 700.

П р и м е р 94. К охлажденному до 4^оС раствору, содержащему 0,49 г (2-диметиламинофенил)-уксусной кислоты в 20 см³ безводного дихлорметана, прибавляют 0,44 г N, N'-карбонилдиимидазола. Смесь перемешивается в течение 1 ч при 25^оС, затем добавляют по капле раствор, содержащий 1 г хлоргидрата бис-7,7-(2-фторфенил)-4-пергидроиизоиндолона и 0,76 см³ триэтиламина в 25 см³ безводного дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают в течение 20 ч при 25^оС и промывают 2 раза 100 см³ воды и 100 см³ насыщенного раствора хлорида натрия. Органическую фазу сушат на сульфате магния и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке (гранулометрия 0,04-0,063 мм, диаметр 2 см, высота 23 см) при элюировании под давлением азота 0,5 бар смесью циклогексана и этилацетата (50/50), собирая фракции по 10 см³. Фракции с 14 по 36 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), в результате чего получают 1 г бис-7,7-(2-фторфенил)-(2-диметиламинофенил)-2-ацетил-4-пергидроизоиндоло-на 3аRS, 7aRS) из которого получают хлоргидрат при растворении в 2 см³этилацетата и при добавлении 3 н. раствора хлороводородной кислоты в изопропилоксиде. Осадок центрифугируют и сушат. Получают 0,87 г хлоргидрата бис-7,7-(2-фторфенил)-(2-диметиламинофенил)-2-ацетил-4-пергидроизо-индолона (3аRS, 7aRS) в виде твердого вещества белого цвета.

Спектр ЯМР протонов (ДМСО-d₆, AcОД 90/10):
При комнатной температуре наблюдают смесь двух вращательных изомеров.

2,1 до 2,35 (м, 2Н, -СН₂-в 5); 2,8 до 3,4 (м, 10Н, -СН₂- в 1 и в 6, -N(CH₃)₂); 3,7 и 3,5 (2дд широкие, 1Н, Н в 3а); 3,8 (дд широкий, 1Н, 1Н в 3); 4,05 (с широкий, 2Н, -CH₂CO); 4,1 (м, широкий, 1Н, Н в 7а); 4,2 и 4,45 (д, 1Н, 1Н в 3); 7 до 8 (м, 12Н, ароматические).

Хлоргидрат бис-7,7-(2-фторфенил)-4-пергидроизоиндолона-(3аRS, 7aRS) может быть получен следующим способом.

Раствор, содержащий 2,34 г 2-бензил-бис-7,7-(2-фторфенил)-4-пергидроизоиндо- лона-(3аRS, 7aRS) в 100 см³ метанола с добавкой 6,2 см³ 1н. хлористоводородной кислоты, гидрируют при атмосферном давлении в присутствии 0,4 г палладия с 10% углерода, в течение 5 ч при 25^оС. Реакционную смесь фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), в результате чего получают 2 г хлоргидрата бис-7,7-(2-фторфенил)-4-пергидроизоиндо- лона-(3аRS, 7aRS) в виде твердого вещества белого цвета.

Спектр ЯМР протонов (ДМСО-d₆):
2 до 2,4 (м, 2Н, -СН₂- в 5); 2,7 до 3 (м, 4Н, -СН₂- 1 и в 6); 3,5 (ДД широкий, 1Н, 1Н в 3); 3,7 (дд широкий, 1Н, Н в 3а); 3,9 (д широкий, 1Н, 1Н в 3); 4,2 (м, 1Н, Н в 7а); 7,1 до 8 (м, 8Н, ароматические).

2-Бензил-бис-7,7-(2-фторфенил)-4-пер- гидроизоиндолон-(3аRS, 7aRS) может быть получен следующим образом.

К раствору, содержащему 4,3 г бис-4,4-(2-фторфенил)-циклогексанона и 5,8 см³ N-бутоксиметил-N-триметилсилилметилбензиламина в 30 см³ безводного дихлорметана, прибавляют 3 капли трифторуксусной кислоты. Реакционную смесь доводят до образования флегмы, затем перемешивают в течение 16 ч после установления температуры 25^оС. Добавляют 2,5 см³N-бутоксиметил-N-триметилсилилметилбензиламина и 3 капли трифторуксусной кислоты и перемешивают в течение 3 ч при орошении флегмой. Реакционную смесь обрабатывают 3 г карбоната калия и перемешивают в течение 15 мин. После фильтрования и концентрации досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (гранулометрия 0,04-0,063 мм, диаметр 4 см, высота 32 см) при элюировании под давлением азота 0,5 бар смесью циклогексана и этилацетата (85/15), собирая фракции по 20 см³. Фракции с 13 по 22 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), в результате чего получают 2,28 г 2-бензил-бис-7,3-(2-фторфенил)-4-пергидроизоиндолона-(3аRS, 7aRS), плавящегося при 138^оС.

Бис-(2-фторфенил)-4,4-циклогексенон может быть получен следующим образом.

К раствору, содержащему 30,8 г бис-(2-фторфенил)-ацетальдегида в 135 см³ 1,2-диметоксиэтана, прибавляют 26,9 г карбоната калия, затем после охлаждения до -50^оС добавляют по капле 19,9 см³ бутенона. Реакционную смесь перемешивают в течение 12 ч при -50^оС, затем в течение 6 ч при 25^оС, разбавляют 250, см³ этилацетата и 200 см³ воды. Органическую фазу промывают 3 раза 200 см³ воды, затем 200 см³ насыщенного раствора хлорида натрия, сушат на сульфате магния и концентрируют при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (гранулометрия 0,04-0,063 мм, диаметр 5,5 см, высота 50 см) при элюировании под давлением азота 0,5 бар смесью циклогексана и этилацетата (90/10). Получают 9 г бис-2,2-(2-фторфенил)-5-оксо-гексаналя в виде жидкого масла желтого цвета. Раствор 6,65 г этого соединения в 100 см³ толуола, содержащего 1,5 г пара-толуолсульфокислоты, нагревают при орошении флегмой в течение 3 часов, промывают 2 раза 100 см³ воды, затем 100 см³ насыщенного раствора хлорида натрия, сушат на сульфате магния и концентрируют при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (гранулометрия 0,04-0,063 мм, диаметр 4 см, высота 30 см) при элюировании под давлением азота 0,5 бар смесью циклогексана и этилацетата (90/10), собирая фракции по 15 см³. Фракции с 21 по 26 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), в результате чего получают 2,83 г бис-4,4-(2-фторфенил)-циклогексанона в виде жидкого масла желтого цвета.

Спектр ЯМР протонов (ДМСО-d₆):
2, 6 (м, 2Н, -СН₂- в 5); 2,8 (дд широкий, 2Н, -СН₂- в 6); 6,2 (д, 1Н, Н в 2); 6,9 до 7,4 (м, 98 ароматические и Н в 3).

Бис-(2-фторфенил)-ацетальдегид может быть получен следующим образом.

К раствору, содержащему 26,3 г бис-1,2-(2-фторфенил)-этиленоксида в 500 см³ толуола, прикапывают 7 см³ эфирной вытяжки трифторида бора и перемешивают в течение 2 ч при 25^оС, затем промывают 50 см³ воды и 50 см³насыщенного раствора бикарбоната натрия. После сушки на сульфате магния и концентрирования досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) получают 25 г бис-(2-фторфенил)-ацетальдегида в виде жидкого масла желтого цвета.

Бис-1,2-(2-фторфенил)-этиленоксида может быть получен согласно методу, описанному V. Mark, J. Am. Chem. Soc. , 85, 1884 (1963).

П р и м е р 95. К охлажденному до 4^оС раствору, содержащему 1,06 г хлоргидрата бис-7,7-(2-хлорфенил)-4-пергидроизоиндо- лона в 20 см³дихлорметана, прибавляют 0,45 см³ триэтиламина, затем 0,49 г фенилацетилхлорида. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при 25^оС, затем промывают 3 раза 30 см³ воды и 3 раза 30 см³ насыщенного раствора хлорида натрия. Органическую фазу сушат на сульфате магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (гранулометрия 0,04-0,063 мм, диаметр 2,2 см, высота 23 см) при элюировании под давлением азота 0,5 бар смесью циклогексана и этилацетата (55/45 по объему), собирая фракции по 15 см³. Фракции с 7 по 18 концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и остаток кристаллизуют в ацетонитриле. Кристаллы центрифугируют, промывают изопропилоксидом и сушатся. Получают 0,21 г бис-7,7-(3-хлорфенил)-2-(фенилацетил)-4-пергидроизоиндо-лона-(3аRS, 7aRS), плавящегоcя при температуре 160^оС.

Хлоргидрат бис-7,7-(3-хлорфенил)-4-пергидроизоиндолона может быть получен следующим образом.

Раствор, содержащий 11,5 г 2-бензил-бис-7,7-(3-хлорфенил)-4-пергидроизоиндолона-(3aRS, 7aRS) в 250 см³1,2-дихлорэтана, обрабатывают 2,8 см³ винилхлорформиата и нагревают в течение 16 ч при орошении флегмой, затем концентрируют при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (гранулометрия 0,04-0,063 мм, диаметр 6 см, высота 32 см) при элюировании под давлением азта 0,5 бар смесью циклогексана и этилацетата (80/20), собирая фракции по 25 см³. Фракции с 19 по 27 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученное вещество с консистенцией типа "безе" уплотняют в изопропилоксиде и осадок центрифугируют, промывают изопропилоксидом и сушат, в результате чего получают 6,7 г бис-7,7-(3-хлорфенил)-2-винилоксикарбонил-4-пергидрооизоиндолона-(3аRS, 7aRS) в виде твердого вещества белого цвета.

Спектр ЯМР протонов (ДМСО-d₆):
2,1 и 2,3 (2 дд широкий, 2Н, -СН₂- в 5); 2,7 до 3 (м, 4Н, -СН₂- в 1 и в 6); 3,3 (м, 1Н, Н в 3а); 3,45 (дд широкий, 1Н, 1Н в 3); 4,1 (м, 2Н, Н в 7а и 1Н в 3); 4,45 и 4,70 (2д широкие, 2Н, -СН₂ от винила); 7,05 (дд, 1Н, ОСН = от винила); 7,2 до 7,7 (м, 8Н, ароматические).

Обрабатывают 1,5 г бис-7,7-(3-хлорфенил)-2-винилоксикарбонил-4-пергидроизо- индолона-(3аRS, 7aRS) посредством 7,4 см³ 6 н. раствора хлороводородной кислоты в диоксане в течение 2 ч при 25^оС. Раствор концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и остаток нагревают в течение 1 часа в растворе этанола при 60^оС, затем перемешивают в течение 6 ч при 25^оС. Раствор концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и полученное вещество с консистенцией типа "безе" уплотняют в изопропилоксиде. Осадок центрифугируют и промывают изопропилоксидом, в результате чего получают (после сушки) 1 г хлоргидрата бис-7,7-(3-хлорфенил)-4-пергидроизоиндолона.

Спектр ЯМР протонов (ДМСО-d₆):
2 до 2,4 (м, 2Н, -СН₂- в 5); 2,55 до 2,9 (м, 2Н, -СН₂- в 6); 3,3 (дд широкий, 1Н, 1Н в 3); 3,5 (м, 1Н, Н в 3а); 3,85 (д широкий, 1Н, Н в 3); 3,95 (м, 1Н, Н в 7а); 7,1 до 7,76 (м, 8Н, ароматические).

2-Бензил-бис-7,7-(3-хлорфенил)-4-пергидроизоиндолон-(3аRS, 7aRS) может быть получен следующим образом.

К раствору, содержащему 26,8 г бис-4,4-(3-хлорфенил)-циклогексенона и 33 см³ N-бутоксиметил-N-триметилсилилметилбензиламина в 200 см³ безводного дихлорметана, прибавляют 15 капель трифторуксусной кислоты. Реакционную смесь доводят до образования флегмы, затем после установления температуры 25^оС перемешивают в течение 16 ч, а после добавления 16 г карбоната калия перемешивают еще в течение 15 мин. После фильтрования и концентрирования досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (гранулометрия 0,04-0,063 мм, диаметр 7 см, высота 40 см) при элюировании под давлением азота 0,5 бар смесью циклогексана и этилацетата (75/25 по объему), собирая фракции по 500 см³. Фракции с 12 по 18 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), в результате чего получают 16,2 г 2-бензил-бис-7,7-(3-хлорфенил)-4-пергидро- изоиндолона-(3аRS, 7aRS) в виде жидкого масла желтого цвета.

Спектр ЯМР протонов (ДМСО-d₆):
1,75 (ддд, 1Н) и 2,1 до 2,45 (м, 3Н: -СН₂- в 5 и 6); 2,7 до 2,9 (м, 4Н: -СН₂- в 1 и в 3); 3,1 (м, 1Н, Н в 3а); 3,5 (АВ, 2Н, -СН₂- бензильная); 3,8 (дд широкий, 1Н, Н в 7а); 7,1 до 7,5 (м, 13Н ароматические).

Бис-4,4-(3-хлорфенил)-циклогексенон может быть получен следующим образом.

К раствору, содержащему 36,9 г бис-(3-хлорфенил)-ацетальдегида в 200 см³ этилового эфира, прибавляют 11,3 см³ бутенона, затем после охлаждения до 0^оС по капле добавляют раствор, содержащий 3,1 г гидроксида калия в 20 см³ этанола. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при 0^оС, затем в течение 16 ч при 25^оС, разбавляют 100 см³ этилацетата и 200 см³. Водную фазу промывают 100 см³ этилацетата. Органические фазы объединяют и промывают 3 раза 100 см³ насыщенного раствора хлорида натрия, сушат на сульфате магния и концентрируют при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (гранулометрия 0,04-0,063 мм, диаметр 7 см, высота 42 см) при элюировании под давлением 0,65 бар азота смесью циклогексана и этилацетата (90/10 по объему). Получают 27,7 г бис-4,4-(3-хлорфенил)-циклогексенона в виде жидкого масла желтого цвета.

Спектр ЯМР протонов (ДМСО-d₆):
2,3 (дд широкий, 2Н, -СН₂- в 5); 2,7 (дд широкий, 2Н, -СН₂- в 6); 6,2 (д, 1Н, Н в 2); 7,2 до 7,4 (м, 8Н ароматические); 7,6 (д, 1Н, Н в 3).

Бис-(3-хлорфенил)-ацетальдегид может быть получен следующим образом.

Раствор, содержащий 47 г бис-1,1-(3-хлорфенил)-2-метоксиэтанола (полученного в реакции 3-хлорфенилмагнийбромида с 2-метоксиметилацетатом в тетрагидрофуране) в 44 см³ муравьиной кислоты, нагревают в течение 5 ч при орошении флегмой, охлаждают и приливают к смеси 500 см³ насыщенного раствора карбоната натрия и 300 см³ этилацетата. Органическую фазу промывают 3 раза 250 см³ воды и 200 см³ насыщенного раствора хлорида натрия, затем сушат и концентрируют при пониженном давлении (2,7 кПа), в результате чего получают 36,9 г бис-(3-хлорфенил)-ацетальдегида в виде жидкого масла желтого цвета.

П р и м е р 96. К охлажденному до 4^оС раствору, содержащему 2,45 г хлоргидрата бис-7,7-(3-хлорфенил)-4-пергидроизоиндо- лона в 50 см³безводного дихлорметана, прибавляют 1,1 г (2-диметиламинофенил)-уксусной кислоты 0,09 г 1-гидроксибензотриазола и 1,06 см³ диизопропилэтиламина, затем по капле раствор, содержащий 1,3 г 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбо- диимида в 100 см³ безводного дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают в течение 5 ч при 0^оС, затем в течение 16 ч при 25^оС и промывают 2 раза 250 см³ воды и 250 см³ насыщенного раствора хлорида натрия. Органическую фазу сушат на сульфате магния и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (гранулометрия 0,04-0,063 мм, диаметр 3 см, высота 22 см) при элюировании под давлением азота 0,5 бар смесью циклогексана и этилацетата (55/45 по объему), собирая фракции по 20 см³. Фракции с 13 по 24 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), в результате чего получают 2,3 г бис-7,7-(3-хлорфенил)-2-(2-диметиламинофенил)-ацетил-4-пергид- роизоиндолона-(3аRS , 7aRS), из которого получают хлоргидрат при растворении в 2 см³ этилацетата и при добавлении 3 н. раствора хлористоводородной кислоты в изопропилоксиде. Осадок центрифугируют, промывают изопропилоксидом и сушат. Получают 1,94 г хлоргидрата бис-7,7-(3-хлорфенил)-2-(2-диметиламинофенил)-аце-тил-4-пергидроизоиндолона (3aRS, 7aRS) в виде твердого вещества белого цвета.

Спектр ЯМР протонов (ДМСО-d₆/AcОД 90/10).

При комнатной температуре наблюдают смесь двух вращательных изомеров.

2,1 и 2,3 (м, 2Н, -СН₂- в 5); 2,5 до 3,5 (м, 11Н, -СН₂- в 1 и в 6, N(CH₃)₂ и Н в 3а); 3,7 (м, 1Н, 1Н в 3); 4 (м, 3Н, Н в 7а и -СН₂СО); 4,4 и 4,2 (2д, 1Н, 1Н в 3); 7,1 до 7,8 (м, 12Н ароматические).

П р и м е р 97. Охлажденную до 4^оС суспензию, состоящую из 1,5 г хлоргидрата бис-7,7-(3-толил)-4-пергидроизоиндолона- (3аRS, 7aRS) в 30 см³дихлорметана, обрабатывают сначала 1,15 см³ триэтиламина, затем 0,63 г фенилацетилхлорида. Реакционную смесь перемешивают в течение 5 ч при 25^оС, затем промывают 3 раза 100 см³ воды. Органическую фазу сушат на сульфате магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток кристаллизуют 2 раза в ацетонитриле, в результате чего получают 0,36 г бис-7,7-(3-толил)-2-(фенилацетил)-4-пергидроизо- индолона-(3аRS, 7aRS), плавящегося при 207^оС.

Хлоргидрат бис-7,7-(3-толил)-4-пергидроизоиндолон может быть получен следующим образом.

Раствор, содержащий 13,7 г 2-бензил-бис-7,7-(3-толил)-4-пергидроизоиндолона- (3аRS, 7aRS) в 150 см³1,2-дихлорэтана, обрабатывается 3,7 см³ винилхлорформита и нагревается в течение 3 ч при орошении флегмой, затем концентрируется при пони-женном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на силикагеле (гранулометрия 0,04-0,063 мм, колонка с диаметром 5,4 см и высотой 39 см) при элюировании под давлением азота 0,5 бар смесью циклогексана и этилацетата (80/20). Фракции с 23 по 39 объединяются и концентрируются досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), в результате чего получают 7,4 г бис-7,7-(3-толил)-2-винилоксикарбонил-4-пергидроизо- индолона-(3аRS, 7aRS) в виде вещества белого цвета с консистенцией типа "безе".

Спектр ЯМР протонов (ДМСО-d₆/АсОД 90/10).

При обычной температуре наблюдают смесь 2 вращательных изомеров.

1,95 до 2,4 (м, 2Н, -СН₂- в 5); 2,27 и 2,32 (2с, 6Н, ArCH₃); 2,4 до 2,95 (м, 4Н, -СН₂- в 1 и в 6); 3,2 до 3,5 (м, 2Н, Н в 3а и 1Н в 3); 4,03 (м, 1Н, Н в 7а); 4,09 и 4,16 (2д широких, 1Н, Н в 3); 4,35 до 4,85 (4д широких, 2Н, -СН₂ от винила); 6,9 до 7,5 (м, 9Н, ароматические и ОСН- от винила).

Обрабатывают 7,4 г бис-7,7-(3-толил)-2-винилоксикарбонил-4-пергидроизоиндолона-(3аRS, 7aRS) посредством 39 см³ 6 н. рас- твора хлороводородной кислоты в диоксане в течение 30 мин при 25^оС. Раствор концентрируется досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и остаток извлекается посредством 100 см³ этанола. Раствор нагревается при 60^оС в течение 2 часов и перемешивается в течение 16 ч при 25^оС, затем концентрируется досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток уплотняется изопропилоксидом, твердое вещество промывается, центрифугируется и сушится. Получают 6,36 г хлоргидрата бис-7,7-(3-толил)-4-пергидроизоиндолона в виде твердого вещества желтого цвета.

Спектр ЯМР протонов (ДМСО-d₆/AcОД 90/10).

1,95 до 2,35 (м, 2Н, -СН₂- в 5); 2,24 и 2,3 (2с, 6Н, АrCH₃); 2,4 до 2,9 (м, -СН₂- в 6 и В 1); 3,3 (дд широкий, 1Н, 1Н в 3); 3,48 (м, 1Н, Н в 3а); 3,85 (д широкий, 1Н, 1Н в 3); 3,90 (м, 1Н, Н в 7а); 6,9 до 7,4 (м, 8Н, ароматические).

2-Бензил-бис-7,7-(3-толил)-4-пергидро- изоиндолон-(3аRS, 7aRS) может быть получен следующим образом.

К раствору, содержащему 16,7 г бис-4,4-(3-толил)-циклогексенона и 18,7 см³ N-бутоксиметил-N-триметилсилилметилбензиламина в 150 см³ безводного дихлорметана, прибавляют 12 капель трифторуксусной кислоты. Реакционная смесь доводится до образования флегмы, затем перемешивается в течение 3 ч, возвращаясь к температуре 25^оС, а после добавления 12 г карбоната калия перемешивается еще 10 мин. После фильтрования и концентрирования досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) остаток хроматографируется на колонке с силикагелем (гранулометрия 0,04-0,063 мм, диаметр 5 см, высота 50 см) при элюировании под давлением азота 0,7 бар смесью циклогексана и этилацетата (85/15 по объему), собирая фракции по 25 см³. Фракции с 14 по 30 объединяются и концентрируются досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), в результате чего получают 13,9 г 2-бензил-бис-7,7-(3-толил)-4-пергидроизоиндолона-(3аRS, 7aRS) в виде кристаллов белого цвета (в виде бесцветного жидкого масла).

Спектр ЯМР протонов (СДСl₃):
1,98 (ддд, 1Н) и 2,2 до 2,5 (м, 3Н: -СН₂- в 5 и в 6); (с, 6Н, ArCH₃); 2,5 до 3,05 (м, 4Н, -СН₂- в 1 и в 3); 3,2 (м, 1Н, Н в 3а); 3,45 и 3,65 (АВ, 2Н, -СН₂-, Ar); 3,7 (м, 1Н, Н в 7а); 6,9 до 7,4 (мм, 13Н ароматические).

Бис-4,4-(3-толил)-циклогексенон может быть получен следующим образом.

К раствору, содержащему 20,4 г бис-(3-толил)-ацетальдегида в 110 см³этилового эфира, прибавляют 7,23 см³ бутенона, затем после охлаждения до 0^оС по каплям добавляют раствор, содержащий 2 г гидроксида калия в 12,7 см³этанола. Реакционная смесь перемешивается в течение 2 ч при 0^оС, затем в течение 16 ч при 25^оС, разбавляется 200 см³ этилацетата и 200 см³ воды. Водная фаза промывается 2 раза 250 см³ этилацетата. Объединенные органические фазы промываются 2 раза 250 см³ воды, затем 250 см³насыщенного раствора хлорида натрия, сушатся на сульфате магния и концентрируется при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируется на силикагеле (гранулометрия 0,04- 0,063 мм, колонка с диаметром 5,4 см и высотой 40 см) при элюировании под давлением азота 0,5 бар смесью циклогексана и этилацетата (85/15 по объему). Получают 16,7 г бис-4,4-(3-толил)-циклогексенона в виде жидкого масла желтого цвета.

Бис-(3-толил)-ацетальдегид может быть получен следующим образом.

Раствор, содержащий 24,66 г бис-1,1-(3-толил)-2-метоксиэтанола (полученный в реакции 3-толилмагнийбромида с 2-метоксиметилацетатом в тетрагидрофуране) в 30 см³ муравьиной кислоты, нагревается в течение 12 ч при орошении флегмой, охлаждается и приливается к смеси 400 см³ насыщенного раствора карбоната натрия и 400 см³ этилацетата. Органическая фаза промывается 3 раза 300 см³ воды и 300 см³ насыщенного раствора хлорида натрия, затем сушится и концентрируется досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), в результате чего получают 20,45 г бис-(3-толил)-ацетальдегида в виде жидкого масла желтого цвета.

П р и м е р 98. Раствор, содержащий 25 г 4,4-дифенил-2-циклогексен-1-она и 1,65 г трис-1,3,5-триметилсилилметил-1,3,5-триазина в 17 см³ 1,1,2-трихлорэтана, обрабатывается раствором, содержащим 1,8 г фенилацетилформамида в 5 см³1,1,2-трихлорэтана, затем нагревается при 120^оС в течение 22 ч. Реакционная смесь разбавляется 100 см³ дихлорметана, промывается 100 см³насыщенного раствора бикарбоната натрия и 100 см³ насыщенного раствора хлорида натрия, сушится на сульфате магния, затем концентрируется досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируется на колонке с силикагелем (0,2-0,063 мм, диаметр 3 см, высота 27 см) при элюировании смесью циклогексана и этилацетата (90/10 по объему), собирая фракции по 35 см³. Фракции с 33 по 36 объединяются и концентрируются досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), в результате получают 0,25 г 7,7-дифенил-2-(фенилацетил)-4-пергидроизоиндолона-(3aRS, 7aRS) в виде кристаллов белого цвета, плавящихся при 212^оС.

Трис-1,3,5-триметилсилилметил-1,3,5-три- азин может быть получен согласно методу, описанному T. Morimoto, Y. Meru et K. Achiwa, Chem. Pharm. Bull. , 33, 4596 (1985).

Фенилацетилфторид может быть получен по методу G. Olah. , S. Kuhn et S. Beke, Chem. Ber. , 89, 862 (1956).

П р и м е р 99. К раствору, содержащему 1,3 г 2-[(2-гидроксифенил)-ацетил] -7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3аRS, 7aRS) в 26 см³ бутанона и 1,3 см³ диметилформамида, прибавляют 0,34 см³изопропилиодида и 0,89 г карбоната калия. Нагревают в течение 6 ч при орошении флегмой, затем охлаждают до комнатной температуры. Твердое вещество удаляется фильтрованием и промывается 2 раза 10 см³ бутанона. Органические фракции собираются, сушатся на сульфате магния и концентрируются при пониженном давлении. Остаток хроматографируется на колонке со 150 г силикагеля при элюировании смесью циклогексана и этилацетата (80/20 по объему). Остаток извлекается посредством 5 см³метиленхлорида и 5 см³ воды. Органическая фаза декантируется, промывается 2 раза 5 см, сушится на сульфате магния и выпаривается при пониженном давлении. Остаток кристаллизуется в 50 см³ петролейного эфира (кип. 40-60^оС). Кристаллы центрифугируются, промываются петролейным эфиром и сушатся.

Получают 0,41 г 2[(2-изопропоксифенил)-ацетил] -7,7-дифенил-4-пергидроизоин- долона-(3аRS, 7aRS) в виде кристаллов белого цвета, плавящихся при 177^оС.

П р и м е р 100. К суспензии, состоящей из 0,26 г гидрида натрия (50% дисперсия в жидком масле) в 3 см³ толуола, прибавляют 2,1 г 2-[(2-гидроксифенил)-ацетил] -7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3аRS, 7aRS) и перемешивают в течение 30 мин при 50^оС. Охлажденный до 25^оС раствор обрабатывается раствором N, N-диметил-2-хлорэтиламина в 4 см³ безводного толуола (полученного при разложении 2,16 г соответствующего хлоргидрата под действием гидроксида калия). Реакционная смесь нагревается в течение 21 ч при орошении флегмой, затем обрабатывается в 0,35 см³ уксусной кислоты, разбавляется 20 см³ воды и 20 см³ этилацетата. Органическая фаза экстрагируется 2 раза 30 см³ 0,2 н. раствора хлороводородной кислоты. Водная фаза с кислой реакцией промывается этилацетатом, подщелачивается добавлением 25 см³ 1 н. раствора гидроксида натрия и снова экстрагируется этилацетатом. Органическая фаза промывается водой до нейтральной реакции, сушится на сульфате магния и концентрируется досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). После хроматографирования на колонке со 100 г силикагеля (0,2-0,045 мм) при элюировании смесью толуола и диэтиламина (90/10 по объему выделяют 1,3 г ожидаемого продукта, который растирается в порошок в петролейном эфире и сушится. Получают 0,47 г 2-[2-(2-диметиламиноэтокси)-фенилацетил] -7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона- 3aRS, 7aRS), плавящегося при температуре 90^оС.

П р и м е р 101. К раствору, содержащему 2,1 г 2-[(2-гидроксифенил)-ацетил] -7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3аRS, 7aRS) в 20 см³ толуола, прибавляют 0,18 г гидрида натрия (80% дисперсия в жидком масле) и перемешивают в течение 30 мин при 20^оС. Суспензия обрабатывается раствором N, N-диметил-3-хлорпропиламина. В 20 см³ безводного толуола (полученного при разложении 2,3 г соответствующего хлоргидрата под действием гидроксида калия). Реакционная смесь нагревается в течение 16 часов при орошении флегмой, затем обрабатывается 0,5 см³ уксусной кислоты, разбавляется 20 см³ воды и 50 см³ этилацетата. Органическая фаза экстрагируется 2 раза 25 см³ 0,2 н. раствора хлороводородной кислоты. Водная фаза, имеющая кислую реакцию, промывается этилацетатом, фильтруется и концентрируется досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток растворяется в 20 см³ этилацетата и обрабатывается 1,2 см³ 3М раствором хлороводородной кислоты в безводном диоксане. Ожидаемый продукт осаждается в виде загрязненного хлоргидрата. Это твердое вещество желтого цвета снова растворяется в воде, раствор промывается этилацетатом, подщелачивается до рН 10 добавлением 0,1 н. раствора гидроксида натрия и экстрагируется этилацетатом. Водная фаза экстрагируется этилацетатом. Полученная органическая фаза сушится на сульфате магния и концентрируется досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Продукт, полученный в виде основания, переводится в хлоргидрат при растворении в 10 см³ этилацетата и при обработке 0,5 см³ раствора (ЗМ) хлороводородной кислоты в безводном диоксане.

Получают 0,45 г хлоргидрата 2-[2-(3-диметиламинопропокси)-фенил-ацетил] -7,7-дифенил-4-пергидроизоиндоло а-(3аRS, 7aRS) в виде твердого вещества желтого цвета.

Спектр ЯМР протонов:
2,0 до 2,35 (Мт, 4Н, -СН₂- в 5 или 6 и -СН₂- центральная в 3-диметиламинопропокси); 2,65 до 3 (Мт, -СН₂- в 6 или 5 и -СН₂- в 1); 2,83 (с, -N(CH₃)₂); 3,2 до 3,4 (Мт, 3Н, -СН- в 3а и -N-CH₂-); 3,4, 3,65 (Мт, 3Н, -N-CO-CH₂- и 1Н от -СН₂- в 3); 3,9 до 4,5 (Мт, 3Н, -СН- в 7а и -О-СН₂-); 4,28 (Д, J = 11 ГЦ, 1Н, 1Н от -СН₂- в 3); 6,8 до 7,65 (Мт, 14Н, ароматические).

Характеристические полосы (см^-1) инфра-красного спектра (КВr):
3600-3250, 3100-3000, 3000-2850, 2750, 2250, 1715, 1640, 1600, 1495, 1475, 1455, 1440, 1245, 1050, 755, 705.

П р и м е р 102. К суспензии, состоящей из 0,32 г гидрида натрия (50% дисперсия в жидком масле) в 10 см³ толуола, прибавляют 2,55 г 2-[(2-гидроксифенил)-ацетил] -7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3аRS, 7aRS), затем при 25^оС добавляют раствор 1-(4-метил-1-пиперазинил)-2-хлорэтана в 10 см³ безводного толуола (полученный при разложении 1,14 г соответствующего дихлоргидрата при действии гидроксида калия). Реакционная смесь нагревается в течение 18 ч при орошении флегмой, затем обрабатывается 20 см³ воды и 30 см³этилацетата. Водная фаза экстрагируется 10 см³ этилацетата и объединенные органические фазы промываются водой до нейтральной реакции, затем сушатся на сульфате натрия и концентрируются досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток промывается петролейным эфиром, затем растворяется в смеси этилацетата и разбавленной метансульфокислоты (рН 2). Органическая фаза промывается водой, водные фазы, имеющие кислую реакцию, объединяются и промываются этилацетатом, нейтрализуются добавлением 1 н. раствора гидроксида натрия. Проводят экстракцию этилацетатом, затем промывают полученную органическую фазу водой, сушат на сульфате натрия и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). После хроматографирования на колонке с 50 г силикагеля (0,2-0,045 м) при элюировании смесью толуола и диэтиламина (90/10 по объему) выделяют 0,6 г ожидаемого продукта, который растирается в порошок в 15 см³ петролейного эфира и сушится. Получают 0,36 г 2-{ 2-[2-(4-метил-1-пиперазинил)-этокси] -фенилацетил} -7,7- дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3аRS, 7aRS), плавящегося при 78^оС.

Хлоргидрат 1-(4-метил-1-пиперазинил)-2-хлорэтана получают согласно G. Emptoz et coll. , Chim. Ther. , 4 (4), 283 (1969).

П р и м е р 103. Проводя реакцию, как в примере 102, но исходя из 7,7-дифенил-2-(2-гидроксифенилацетил)-4-пергидроизоин- долона-(3aRS, 7aRS) и 1-бензилокси-2-хлорэтана, получают 0,5 г 7,7-дифенил-2-{ 2-[2-(2-гидроксиэтокси)-фенил] -2-ацетил} -4-пергидроизоиндоло а-(3аRS, 7aRS) в виде кристаллов белого цвета, плавящихся при 150^оС.

П р и м е р 104. К перемешиваемой суспензии, состоящей из 1,6 г хлоргидрата 7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3аRS, 7aRS) в 40 см³1,2-дихлорэтана, прибавляют 1,2 г бромгидрата фенилацетимидата этила и 1,4 см³ триэтиламина. Реакционная смесь перемешивается в течение 20 ч при комнатной температуре, затем в течение 6 ч при орошении флегмой. После возвращения к комнатной температуре реакционная смесь обрабатывается 50 см³насыщенного водного раствора карбоната калия; органическая фаза сушится на сульфате магния, фильтруется и концентрируется досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток кристаллизуется в 20 см³ ацетонитрила. Полученные кристаллы центрифугируются и сушатся. Получают 0,9 г 2-(α-иминофенетил)-7,7-дифенил-4-пер- гидроизоиндолона-(3аRS, 7aRS), плавящегося при 195^оС.

Бромгидрат фенилацетимидата этила может быть получен согласно методу, описанному D. J. Morgan, Chem. and Ind. 854 (1959).

П р и м е р 105. К перемешиваемой суспензии, состоящей из 6,6 г 2-(2-метоксифенил)-ацетамида в 20 см³ безводного дихлорметана, прибавляют 8,4 г тетрафторбората триэтилоксония. Реакционная смесь перемешивается в течение 20 ч при комнатной температуре. Она охлаждается до 5^оС, затем добавляют раствор, содержащий 9,8 г хлоргидрата 7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3аRS, 7aRS) и 10,4 см³ триэтиламина в 60 см³ дихлорметана. После возвращения к комнатной температуре реакционная смесь нагревается в течение 4 ч при орошении флегмой. Далее она обрабатывается (после возвращения к комнатной температуре) 40 см³ 10% -ного водного раствора карбоната калия. Органическая фаза промывается 20 см³дистиллированной воды, сушится на сульфате магния и концентрируется досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток кристаллизуется в 20 см³ацетонитрила; полученные кристаллы центрифугируются, промываются 5 см³ацетонитрила, 10 см³ изопропилоксида и сушатся. Кристаллы перекристаллизовываются в 45 см³ ацетонитрила; полученные кристаллы центрифугируются и сушатся. Получают 3,8 г 2-[1-имино-2-(2-метоксифенил)-этил] -7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3aRS 7aRS), плавящегося при 191^оС.

(α)_D ²⁰ = -255^о (с = 1, метанол).

2-(2-Метоксифенил)-ацетамид может быть получен согласно методу, описанному V. S. Seh. , S. S. Desnapande, J. Indian Chem. Soc. , 27, 429 (1950).

П р и м е р 106. Суспензия, состоящая из 0,9 г (2-метоксифенил)-ацетамида в 3 см³ безводного дихлорметана обрабатывается 1,14 г тетрафторбората триэтилоксония и полученный раствор перемешивается в течение 20 ч при 25^оС. После охлаждения до 0^оС прибавляют в реакционную среду раствор, содержащий 1,5 г хлоргидрата бис-7,7-(3-фторфенил)-4-пергидроизоиндолона и 1,4 см³ триэтиламина в 9 см³дихлорметана. Реакционная смесь перемешивается в течение 30 мин при 25^оС, затем нагревается при орошении флегмой в течение 5 ч и наконец перемешивается еще в течение 16 ч при 25^оС. Добавляют 50 см³ насыщенного раствора бикарбоната калия, перемешивают, фильтруют и промывают органическую фазу 2 раза 50 см³ воды. После сушки на сульфате магния, фильтрования и концентрирования досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) остаток хроматографируется на колонке с алюмогелем (диаметр 2,6 см, высота 24 см) при элюировании под давлением азота 0,5 бар смесью 1,2-дихлорэтана и метанола (95/5 по объему), собирая фракции по 15 см³. Фракции с 7 по 25 объединяются и концентрируются досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), в результате чего получают 0,54 г бис-7,7-(3-фторфенил)-2-[1-имино-2-(2-метоксифенил)-этил] -4-пергидроизоиндо она-(3аRS, 7aRS) в виде вещества бледно-желтого цвета с консистенцией типа "безе".

Спектр ЯМР протонов (СДСl₃):
2,20 и 2,45 (2м, 2Н, -СН₂- в 5); 2,8 (м, 2Н, -СН₂- в 6); 3,08 (м, 2Н, -СН₂- в 1); 3,23 (м, 1Н, Н в 3а). 3,53 (дд, J = 11 и 6,5, 1Н, 1Н от -СН₂- в 3); 3,6 (с, 2Н, -СН₂-Ar); 3,8 (м, 1Н, Н в 7а); 3,8 (с, 3Н, ОСН₃); 4,43 (д, J = 11, 1Н, 1Н от -СН₂- в 3); 6,8 до 7,5 (м, 14Н, ароматические).

Инфра-красный спектр (характеристические полосы):
3425, 3100-3000, 3000-2850, 2835, 1715, 1592, 1610, 1595, 1460, 1250, 1030, 780, 755, 695.

П р и м е р 107. К перемешиваемой суспензии, состоящей из 5,4 г 2-[2-метоксифенил)-пропионамида-(RS) в 60 см³ безводного дихлорметана, прибавляют 6,34 г тетрафторбората триэтилоксония. Реакционная смесь перемешивается в течение 20 ч. Добавляют раствор, содержащий 6,65 г хлоргидрата 7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3аRS, 7aRS) и 2,8 см³триэтиламина в 30 см³ дихлорметана. Реакционная смесь нагревается в течение 5 ч при орошении флегмой. Затем она охлаждается до 5^оС и обрабатывается 20 см³ 10% -ного водного раствора карбоната калия. После фильтрования органическая фаза промывается 20 см³ дистиллированной воды, сушится на сульфате магния и концентрируется досуха при пониженном давлении - (2,7 кПа). Остаток хроматографируется на колонке с нейтральным алюмогелем (0,05-0,16 мм, диаметр 5 см, высота 20 см) при элюировании смесью циклогексана и этилацетата (50/50), собирая фракции по 250 см³. Первая фракция концентрируется досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируется на колонке с силикагелем (0,04 мм - 0,06 мм, диаметр 2 см, высота 35 см) при элюировании смесью н-бутанол (уксусная кислота) пиридин/вода (90/4/4/2 по объему), собирая фракции по 20 см³. Фракции с 14 по 19 концентрируются досуха при пониженном давлении (0,13 кПа). Остаток извлекается посредством 40 см³ дихлорэтана и промывается 10 см³ водного раствора карбоната калия. Органическая фаза сушится на сульфате магния и концентрируется досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток кристаллизуется в диизопропилоксиде. Кристаллы центрифугируются, сушатся при пониженном давлении (0,13 кПа).

Получают 0,12 г 2-[1-имино-2-(2-метоксифенил)-2-метил-этил] -7,7-дифенил-4-пер- гидроизоиндолона-(3aR, 7aR), форма А, в виде вещества белого цвета с консистенцией типа "безе".

Спектр ЯМР протонов (СДCl₃, 323 К):
1,34 (Д, J = 7, 3Н); 2,05 до 2,45 (м, 2Н, 2Н в 5); 2,7 до 3 (м, 4Н, 2Н в 6 и 2Н в 1); 3,2 (м, 1Н, 1Н в 3а); 3,58 (ДД, J = 11 и 7, 1Н от -СН₂- в 3); 3,7 (С, 3Н, -ОСН₃); 3,75 (м, 1Н, Н в 7а); 4,04 (Кв, J = 7, 1Н, Аr-СН-СН₃); 4,37 (Д, J = 11, 1Н, 1Н от -СН₂- в 3); 6,7 до 7,6 (м, 14Н, ароматические).

Характеристические полосы (см^-1) инфра-красного спектра (КВr):
3400, 3100-3000, 3000-2850, 2835, 1715, 1595, 1495, 1445, 1245, 1030, 750, 700.

П р и м е р 108. Проводя реакцию, как описано в примере 107 для получения формы А, получают, исходя из объединенных хроматографичских фракций с 21 по 30, 0,1 г 2-[1-имино-2-(2-метоксифенил)-2-метилэтил] -7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолон -(3аR, 7aR), форма В, в виде вещества белого цвета с консистенцией типа "безе".

Спектр ЯМР протонов (СДСl₃, 333 К):
2,20 (м, 1Н, 1Н от -СН₂- в 5); 2,45 (м, 1Н, 1Н от -СН₂- в 5); 2,8 (м, 2Н, -СН₂- в 6); 3,08 (м, 2Н, -СН₂" в 1); 3,23 (м, 1Н, 1Н в 3а); 3,53 (ДД, J = 11 и 6,5, 1Н, 1Н от -СН₂- в 3); 3,6 (С, 3Н, -ОСН₃); 4,43 (Д, J = 11, 1Н, 1H в 7а/; 3,8/C, 3H, -OCH₃/; 4,43 /Д, I= 11, 1H от -СН₂- в 3); 6,78 до 7,5 (м, 14Н, ароматические).

Инфра-красный спектр: полосы идентичны полосам формы А.

2-(2-Метоксифенил)-пропионамид-(RS) может быть получен следующим образом.

К охлажденному до 5^оС раствору, содержащему 17,5 г 2-(2-метоксифенил)-пропионовой кислоты в 200 см³ безводного дихлорметана, прибавляют 16,2 г N, N'-карбонилдиимидазола. Перемешивают в течение 30 мин при 5^оС, затем через раствор пропускают поток аммиака в течение 1 ч, поддерживая ту же температуру. Реакционная смесь (после перемешивания в течение 2 ч при 20^оС) промывается 200 см³ воды, сушится на сульфате магния, затем концентрируется досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток кристаллизуется в изопропилоксиде, кристаллы центрифугируются, сушатся при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 12,1 г 2-(2-метоксифенил)-пропионамида (RS) в виде твердого вещества белого цвета, плавящегося при 138^оС.

2-(2-Метоксифенил)-пропионовая кислота (RS) может быть получена следующим образом.

К охлажденному до 10^оС раствору, содержащему 45,5 см³ диизопропиламина в 250 см³ тетрагидрофурана, прибавляют за 20 мин 20 см³ 1,6 М раствора н-бутиллития в тетрагидрофуране. После перемешивания в течение 10 мин смесь доводится до 0^оС и добавляют за 20 мин раствор 2-(2-метоксифенил)-уксусной кислоты в 100 см³ тетрагидрофурана. После 30 мин при 35^оС добавляют 10 см³метилиодида и перемешивают в течение 1 ч при 35^оС. Реакционная смесь добавляется к 150 см³ воды, разбавляется этилацетатом. Водная фаза отделяется, подкисляется добавление 4 н. раствора хлороводородной кислоты, затем экстрагируется 2 раза 100 см³ этилацетата. Органическая фаза сушится на сульфате магния, концентрируется досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток кристаллизуется в 100 см³ изопропилоксида, кристаллы центрифугируются, сушатся при пониженном давлении (2,7 кПа).

Получают 17,5 г 2-(2-метоксифенил)-пропионовой кислоты (RS) в виде твердого вещества белого цвета, плавящегося при температуре 108^оС.

П р и м е р 109. К перемешиваемому раствору, содержащему 5,2 г N-(2-тиенил)-метил-2-(2-метоксифенил)-ацетамида в 50 см³ безводного дихлорметана, прибавляют 4 г тетрафторбората триэтилоксония. Реакционная смесь перемешивается в течение 7 ч при комнатной температуре. Она охлаждается до 5^оС, затем добавляют раствор, содержащий 4,6 г хлоргидрата 7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3аR, 7aR) и 5 см³ триэтиламина в 50 см³дихлорметана. Далее реакционная смесь перемешивается при комнатной температуре в течение 20 ч, затем нагревается в течение 1 ч при орошении флегмой. Далее она обрабатывается (после возвращения к комнатной температуре) 100 см³ 10% -ного водного раствора карбоната калия; органическая фаза промывается 40 см³ дистиллированной воды, сушится на сульфате магния и концентрируется досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируется на колонке с нейтральным алюмогелем Pechiney СВТ 1 (диаметр 5 см, высота 40 см) при элюировании смесью циклогексана и этилацетата (50/50 по объему), собирая фракции по 100 см³. Фракции с 4 по 13 объединяются и концентрируются досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток кристаллизуется в 20 см³ изопропанола; полученные кристаллы центрифугируются, промываются 10 см³ изопропилоксида и сушатся. Получают 1,9 г 2-[2-(2-метоксифенил)-(2-тиенилметил)-1-иминоэтил] -7,7-дифенил-4-пергидроиз индолона-(3аR, 7aR), плавящегося при 88^оС.

(α)_D ²⁰ = -170^о (с = 1, метанол).

N-(2-Тиенил)-метил-2-(2-метоксифенил)-ацетамид может быть получен следующим способом:
К перемешиваемому и охлажденному до 5^оС раствору, содержащему 8,3 г 2-(2-метоксифенил)-уксусной кислоты в 80 см³ безводного дихлорметана, прибавляют 8,1 г N, N'-карбонилдиимидазола; реакционная смесь перемешивается в течение полутора часов, затем добавляют 5,1 см³ (2-тиенил)-метиламина. Реакционная смесь перемешивается в течение 1 ч при 5^оС, затем в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем она промывается 40 см³ дистиллированной воды (2 раза); органический раствор сушится на сульфате магния и концентрируется досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученный твердый осадок промывается 30 см³ изопропилоксида, центрифугируется и сушится. Получают 10,5 г N-(2-тиенил)-метил-2-(2-метоксифенил)-ацетамид, плавящегося при 84^оС.

П р и м е р ы 110-136. Проводя реакцию, как описано выше в примере 4, исходя из 7,7-дифенил-2-фенилацетил-4-пергидроизоиндола-(3аRS, 7aRS) или (3aR, 7aR), 7,7-дифенил-(2-фторфенил)-2-ацетил-4-пергид- роизоиндолона-(3аRS, 7aRS) или 7,7-дифенил-(2-метоксифенил)-2-ацетил-4-пергидро- изоиндолона-(3аRS, 7aRS) или (3аR, 7aR), получают следующие продукты; приведенные в табл. 1 и 2.

П р и м е р 137. Проводя реакцию, как описано в примере 104 исходя из хлоргидрата 7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3аR, 7aR), получают 7,7-дифенил-2-[1-имино-2-(2-диметиламинофенил)-этил] -4-пергидроизо- индолон-(3аR, 7aR), плавящийся при 188^оС, с выходом 55% .

Изобретение касается также фармацевтических композиций (составов), образованных продуктом с общей формулой (1) или солью, когда они существуют, в случае необходимости в комбинации с любым другим фармацевтически допустимым продуктом, который может быть инертным или физиологически активным. Композиции согласно изобретению могут применяться парентеральным, оральным, ректальным или местным путем.

Стерильные композиции для парентерального введения, которые могут особенно применяться в виде вливаний (инъекций), являются преимущественно водными или неводными растворами, суспензиями или эмульсиями. В качестве растворителя или носителя можно использовать воду, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные жидкие масла, особенно оливковое масло, способные к вспрыскиванию органические сложные эфиры, например этилолеат, или другие подходящие органические растворители. Эти композиции могут также содержать добавки, особенно смачивающие, изотонизирующие, эмульгирующие, диспергирующие и стабилизирующие агенты. Стерилизация может проводиться несколькими способами, например, фильтрованием в асептических условиях, введением в композицию стерилизующих агентов, обучением или нагреванием. Они могут также готовиться в виде твердых стерильных композиций, которые могут растворяться в момент применения в стерильной впрыскиваемой среде.

Композиции для ректального введения представляют собой свечи или ректальные капсулы, которые помимо активного продукта содержат индифферентные вещества такие, как масло какао, полусинтетические глицериды или полиэтиленгликоли.

В качестве твердых композиций для орального введения могут применяться таблетки, пилюли, порошки или гранулы. В этих композициях активный продукт согласно изобретению (в случае необходимости в комбинации с другими фармацевтически допустимым продуктом) смешивается с одним или несколькими разбавителями или инертными добавками, таким как сахароза, лактоза или крахмал. Эти композиции могут также содержать вещества, отличные от разбавителей, например, смазывающее вещество, такое как стеарат магния.

В качестве жидких композиций для орального введения, можно применять фармацевтически допустимые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры, содержащие инертные разбавители, такие как вода или жидкий парафин. Эти композиции могут также содержать вещества, отличные от разбавителей, например, смачивающие, подслащивающие или ароматизирующие продукты.

Композициями для местного применения могут быть, например, кремы, помады или лосьоны.

В терапии человека продукты согласно изобретению могут быть особенно полезны при лечении болей травматического, после хирургического, менструального, головного происхождения, при лечении тревоги, психозов, болезни Паркинсона, шизофрении, болезни Alzeimer, при лечении миорелаксантами, при лечении спазмотических, болезненных и воспалительных проявлений пищеварительного тракта (колиты, язвенные, синдром раздражения ободочной кишки, болезнь Крона), мочевых путей (циститы) и дыхательных путей (астма, риниты) или в гинекологии и при лечении мигреней. Новые производные изоиндолона также полезны при лечении ревматического артрита и расстройств, обусловленных нарушением иммунной системы, при лечении воспалений в дерматологии, таких как псориаз, герпес, крапивная лихорадка, экземы, фотодерматозы и при лечении глазных и зубных воспалений.

Продукты согласно изобретению могут также найти применение при лечении сердечно-сосудистых расстройств, таких как гипотония.

Дозы зависят от изучаемого эффекта и продолжительности лечения. Для взрослого они заключены между 0,25 и 1500 мг в день при последовательных приемах.

В общем случае врач будет определять дозировку, которую он сочтет наиболее подходящей в зависимости от возраста, массы и всех других факторов, свойственных субъекту лечения.

Следующий пример, данный в качестве неограничивающего, иллюстрирует одну композицию согласно изобретению.

П р и м е р 138. Готовят в соответствии с обычной методикой таблетки активного продукта, имеющие следующий состав, мг:
2-[1-Имино-2-(2-метокси-
фенил)-этил] -7,7-дифенил-
4-пергидроизоиндолон- (3аR, 7aR) 25 Крахмал 83 Кремнезем 30 Стеарат магния 3

Claims (1)

1. Производные изоиндолона общей формулы
   

   

   N

   

   R₃
   где оба R₁ - водород или вместе образуют связь;
   оба R₂ - фенил, который может быть замещен в положении 2 или 3 галогеном или метилом;
   R₃ - фенил, который может быть замещен в случае необходимости одним или несколькими радикалами, такими, как галоген, гидроксил, алкил (который может быть замещен галогеном, амином или алкиламином), алкокси, алкилтио (которые могут быть замещены гидроксилом, диалкиламином или 4-метилпиперазином), амин, алкиламин, диалкиламин, 1-пирролидинил, циклогександиенил, нафтил, тиенил, дитиинил, пиридил или индолил;
   R₄ - водород, галоген, гидроксил, алкил, аминоалкил, алкокси, ацилокси, карбокси, алкилоксикарбонил, бензилоксикарбонил, амино или ациламино;
   X - кислород, сера или радикал NR₅, где R₅ - водород, C₁ - C₁₂-алкил, при необходимости замещенный одним или двумя радикалами, такими, как карбокси, диалкиламино, ациламино, алкилоксикарбонил, алкилоксикарбониламино, карбамил, алкилкарбамил, диалкилкарбамил (причем алкильные части этих радикалов могут сами иметь диалкиламино или фенильный заместитель), фенил, галоген-, алкил-, алкилокси- или диалкиламинозамещенный фенил, нафтил, тиенил, фурил, пиридинил или имидазолил, или диалкиламин,
   причем указанные алкильные и ацильные радикалы, если не оговорено иного, являются прямыми или разветвленными и содержат 1 - 4 атомов углерода,
   в виде (3аR, 7аR)- или (3аRS, 7аRS)-форм или их смесей или их гидрохлориды, являющиеся антагонистами вещества P.

Images