DE69201058T2 - Perhydroisoindol derivate und ihre herstellung. - Google Patents

Perhydroisoindol derivate und ihre herstellung.

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Derivate des Perhydroisoindols der allgemeinen Formel
  • sowie ihre Salze, welche Zwischenprodukte für die Herstellung von Perhydroisoindolen sind, die die Wirkungen der Substanz P antagonisieren, und interessant sind auf therapeutischen Gebieten, wo bekannt ist, daß diese Substanz eingreift.
  • In dem amerikanischen Patent 4 042 707 waren Produkte, abgeleitet vom Isoindol der allgemeinen Formel:
  • mit einer Opiataktivität beschrieben.
  • Diese Produkte besitzen keine Aktivität gegenüber der Substanz P und können nicht mehr als Zwischenprodukte zur Erzielung solcher Produkte verwendet werden.
  • Bisher ist trotz durchgeführter Forschungen und trotz des obigen Interesses (M. R. Hanley, TINS (5), 139 (1982)) praktischkein Produkt entdeckt worden, das spezifisch auf die Substanz P wirkt und eine nichtpeptidische Struktur hat, weshalb die Derivate des Isoindols der allgemeinen Formel (I) ein beträchtliches Interesse besitzen.
  • In der allgemeinen Formel (I)
  • - sind die Reste R&sub1; identisch und bedeuten Wasserstoffatome oder bilden zusammen eine Bindung,
  • - sind die Symbole R&sub2; identisch und bedeuten Phenylreste, gegebenenfalls substitutiert durch ein Halogenatom oder durch einen Methylrest in 2- oder 3-Stellung,
  • - bedeutet das Symbol R&sub3; ein Halogenatom oder einen Hydroxyrest, und
  • - bedeutet das Symbol R&sub4; ein Wasserstoffatom oder bedeutet gleichzeitig mit R&sub3; ein Halogenatom.
  • Wenn R&sub2; einen Halogensubstituenten trägt oder wenn R&sub3; ein Halogenatom ist, kann das letztere ausgewählt sein unter Chlor oder Fluor.
  • Im übrigen weisen die Produkte der allgemeinen Formel (I) verschiedene stereoisomere Formen auf und es ist klar, daß die Derivate des Isoindols der Form (3aR,7aR) in reinem Zustand oder in Form des Gemisches der cis-Formen (3aRS,7aRS) in dem Bereich der Erfindung liegen. Wenn die Reste R&sub3; und R&sub4; verschieden sind, ist es ebenfalls klar, daß der Substituent R&sub3; in axialer oder äquatorialer Stellung sein kann und deshalb liegen die Derivate R und S sowie ihre Gemische ebenfalls im Bereich der vorliegenden Erfindung.
  • Gemäß der Erfindung kann das Derivat des Isoindols der allgemeinen Formel (I), worin R&sub3; ein Halogenatom bedeutet und R&sub4; ein Wasserstoff- oder Halogenatom darstellt, erhalten werden durch Halogenierung des Derivats des Isoindols der allgemeinen Formel:
  • worin R&sub1; und R&sub2; wie vorstehend definiert sind, R'&sub3; ist ein Hydroxyrest, R'&sub4; ist ein Wasserstoffatom, wenn man ein monohalogeniertes Derivat erhalten möchte, oder R'&sub3; und R'&sub4; bilden zusammen einen Oxorest, wenn man ein dihalogeniertes Derivat erhalten möchte, dann Entfernung des Schutzrestes R&sub5;.
  • Der Schutzrest R&sub5; kann jede Aminoschutzgruppe sein, welche mit der Reaktion verträglich ist und deren Einsatz und Entfernung den Rest des Moleküls nicht verändert. Als Beispiel können die Gruppen Alkyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Benzyl, gegebenenfalls substituiert, Formyl, Chloracetyl, Trichloracetyl, Trifluoracetyl, Vinyloxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, 1-Chlorethoxycarbonyl oder Chlorcarbonyl genannt werden.
  • Wenn man ein Produkt erhalten möchte, worin R&sub3; ein Fluoratom bedeutet, wird die Reaktion vorteilhaft mittels eines Fluorierungsmittels bewirkt, wie Schwefelfluorid (Morpholinoschwefeltrifluorid,Schwefeltetrafluorid (J. Org. Chem., 40, 3808 (1975)), Schwefeldiethylaminotrifluorid (Tetrahedron, 44, 2875 (1988)), Schwefelphenyltrifluorid (J. Am. Chem. Soc., 84, 3058 (1962)), wie Hexafluorpropyl-diethylamin (japanisches Patent 2 039 546) oder das N-(2-Chlor-1,1,2-trifluorethyl)-diethylamin, wie Seleniumtetrafluorid (J. Am. Chem. Soc., 96, 925 (1974)) oder wie Tetrafluorphenylphosphoran (Tet. Let., 907 (1973)), wobei in einem organischen Lösungsmittel wie einem chlorierten Lösungsmittel (z. B. Dichlormethan, Dichlorethan) bei einer Temperatur zwischen -30 und +30 ºC gearbeitet wird. Es versteht sich, daß der Einsatz von Alkohol der Konfiguration (S) zu einem fluorierten Derivat der Konfiguration (R) führt und daß der Einsatz des Alkohols der Konfiguration (R) zu einem fluorierten Derivat der Konfiguration (S) führt. Es ist auch möglich, ausgehend von einem Gemisch der Alkohole der Konfiguration (R) und (S) zu arbeiten, und die Trennung im Stadium des so erhaltenen Derivats der allgemeinen Formel (I) durchzuführen.
  • Wenn man das difluorierte Derivat der allgemeinen Formel (I) erhalten möchte, wird die Reaktion ausgehend vom Isoindolon der allgemeinen Formel (II) bewirkt (R'&sub3; und R'&sub4; bilden zusammen einen Oxorest), wobei unter den vorstehend definierten Bedingungen bei einer Temperatur zwischen 30 ºC und der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches gearbeitet wird.
  • Wenn man ein Produkt erhalten möchte, bei dem R&sub3; ein Chloratom bedeutet, kann das chlorierte Derivat der Konfiguration (R) erhalten werden durch Behandlung des Alkohols (S) mit Phosphorpentachlorid unter den von R. J. Cremlyn et al., J. Chem. Soc., 3794 (1954) definierten Bedingungen; das chlorierte Derivat der Konfiguration (S) kann erhalten werden durch Behandlung des Alkohols (S) mit Thionylchlorid unter den von R. J. Cremlyn in der vorstehend erwähnten Literaturstelle genannten Bedingungen.
  • Wenn man das dichlorierte Derivat erhalten möchte, arbeitet man ausgehend von Perhydroisoindol der allgemeinen Formel (II) durch Behandlung mit Phosphorpentachlorid unter den vorstehend genannten Bedingungen.
  • Die nachfolgende Entfernung des Schutzrestes R&sub5; er folgt nach üblichen Methoden. Insbesondere arbeitet man nach den von T. W. Greene, Protective Grous in Organic Synthesis, A. Wiley - Interscience Publication (1981) oder von Mc Omie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (1973) beschriebenen Bedingungen.
  • Gemäß der Erfindung kann das Derivat des Isoindols der allgemeinen Formel (I), bei dem R&sub3; ein Halogenatom und R&sub4; ein Wasserstoffatom ist, auch erhalten werden durch Halogenierung eines Perhydroisoindolderivats der allgemeinen Formel:
  • worin R&sub1; , R&sub2; und R&sub5; wie vorstehend definiert sind, dann Entfernung des Schutzrestes R&sub5;.
  • Die Halogenierung erfolgt mit einem quaternären Ammoniumhalogenid wie beispielsweise Tetrabutylammoniumfluorid oder mit einem Alkalihalogenid wie beispielsweise Kaliumfluorid oder Cäsiumfluorid in wasserfreiem Milieu, in einem organischen Lösungsmittel wie einem Ether (beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan), einem chlorierten Lösungsmittel (beispielsweise Dichlormethan) oder in einem Lösungsmittelgemisch bei einer Temperatur zwischen -30 ºC und 50 ºC.
  • Es sei erwähnt, daß das Sulfonylderivat der allgemeinen Formel (III) der Konfiguration (S) zu einem halogenierten Derivat der Konfiguration (R) führt, und daß das Sulfonylderivat der Konfiguration (R) zu einem halogenierten Derivat der Konfiguration (S) führt.
  • Die Entfernung des Restes R&sub5; erfolgt wie vorstehend beschrieben.
  • Das Sulfonylderivat der allgemeinen Formel (III) kann durch Behandlung des Perhydroisoindolderivats der allgemeinen Formel (II), bei dem R'&sub3; ein Hydroxyrest ist und R'&sub4; ein Wasserstoffatom ist, mit einem reaktionsfähigen Derivat der Trifluormethansulfonsäure erhalten werden.
  • Die Reaktion erfolgt im allgemeinen durch Einwirkung des Trifluormethansulfonsäureanhydrids in Gegenwart von Pyridin in einem chlorierten Lösungsmittel (z. B. Dichlormethan) bei einer Temperatur zwischen -30 ºC und 20 ºC.
  • Gemäß der Erfindung kann das Perhydroisoindolderivat der allgemeinen Formel (I), bei dem R&sub3; ein Hydroxyrest ist und R&sub4; ein Wasserstoffatom darstellt, erhalten werden durch Reduktion des Derivats des Perhydroisoindolons der allgemeinen Formel:
  • worin R&sub1; und R&sub2; wie vorstehend definiert sind und R'&sub5; wie für R&sub5; definiert ist oder ein Wasserstoffatom bedeutet, gefolgt von der Trennung der axialen und äquatorialen Isomeren und/oder gefolgt von der Entfernung des Schutzrestes, wenn R'&sub5; anders als ein Wasserstoffatom ist.
  • Die Reduktion erfolgt vorteilhafterweise mittels eines Alkaliborhydrids (Natriumborhydrid, Lithium-tri-s-butylborhydrid) in einem Lösungsmittel wie einem Alkohol (beispielsweise Methanol, Ethanol) oder einem Ether (Tetrahydrofuran) in basischem Milieu oder mit einem Aluminiumhydrid (beispielsweise Aluminium/ Lithium-hydrid) bei einer Temperatur zwischen -20 ºC und 50ºC.
  • Die Entfernung des Restes R'&sub5; erfolgt nach bekannten Methoden, welche den Rest des Moleküls nicht angreifen.
  • Gemäß der Erfindung kann das Perhydroisoindol-hydroxylderivat der allgemeinen Formel (I), worin R&sub3; ein Hydroxyrest ist und R&sub4; ein Wasserstoffatom darstellt, auch erhalten werden durch Freisetzung des Schutzrestes R&sub5; des entsprechenden Perhydroisoindolderivats der allgemeinen Formel (II), worin R'&sub3; und R'&sub4; wie oben definiert sind.
  • Die Entfernung erfolgt nach bekannten Methoden, welche den Rest des Moleküls nicht angreifen, besonders nach den vorstehend genannten Methoden.
  • Das Perhydroisoindolderivat der allgemeinen Formel (II) oder das Perhydroisoindolderivat der allgemeinen Formel (IV), worin R'&sub5; wie für R&sub5; definiert ist, kann hergestellt werden durch Aminoschutz des entsprechenden Derivats der allgemeinen Formel
  • worin R&sub1; , R&sub2;, R'&sub3; und R'&sub4; wie für die allgemeine Formel (II) definiert ist.
  • Der Schutz wird nach üblichen Methoden bewirkt, insbesondere nach den vorstehend genannten Referenzen.
  • Das Derivat des Isoindols der allgemeinen Formel (IV), worin R'&sub5; ein Wasserstoffatom ist oder (v), worin R'&sub3; und R'&sub4; zusammen einen Oxorest bilden, kann erhalten werden ausgehend vom entsprechenden Derivat der allgemeinen Formel
  • worin R&sub1; und R&sub2; wie vorstehend definiert sind und R&sub6; einen Allylrest oder einen Rest der Struktur-CRaRbRc darstellt, worin Ra und Rb Wasserstoffatome oder Phenylreste, gegebenenfalls substituiert (durch ein Halogenatom, einen Alkyl-, Alkyloxy- oder Nitrorest) und Rc wie für Ra und Rb definiert ist, oder einen Alkyl- oder Alkyloxyalkylrest bedeutet, wobei wenigstens eines von Ra, Rb und Rc ein substituierter oder nichtsubstituierter Phenylrest ist, und die Alkylreste 1 bis 4 Kohlenstoffatome in gerader oder verzweigter Kette enthalten, durch Entfernung des Restes R&sub6; nach jeder bekannten Methode, welche den Rest des Moleküls nicht angreift.
  • Besonders wenn R&sub1; ein Wasserstoffatom ist, und wenn R&sub6; anders als ein Allylrest ist, kann die Gruppe R&sub6; durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Palladium entfernt werden. Im allgemeinen wird die Reaktion in saurem Milieu in einem Lösungsmittel wie einem Alkohol (Methanol, Ethanol) in Wasser oder direkt in Essigsäure oder Ameisensäure bei einer Temperatur zwischen 20 ºC und 60 ºC bewirkt.
  • Wenn R&sub6; ein Benzhydryl- oder Tritylrest ist, kann die Entfernung durch Behandlung in saurem Milieu bewirkt werden, wobei bei einer Temperatur zwischen 0 ºC und der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches in einem Alkohol, in einem Ether, in Wasser oder direkt in Essigsäure, Ameisensäure oder Trifluoressigsäure gearbeitet wird.
  • Die Gruppe R&sub6; kann auch entfernt werden, indem mit Chlorameisensäurevinylester, Chlorameisensäure-1-chlorethylester oder Chlorameisensäurephenylester gearbeitet wird, wobei zwischenzeitlich über ein Produkt der Formel:
  • gegangen wird, worin R&sub1; und R&sub2; wie vorstehend definiert sind, und R&sub7; ein Vinyl-, 1-Chlorethyl- oder Phenylrest ist, anschließend durch Entfernung des Restes -COOR&sub7; durch saure Behandlung. Die Einwirkung des Chlorameisensäureesters erfolgt im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel wie einem chlorierten Lösungsmittel (beispielsweise Dichlormethan, Dichlorethan, Chloroform), einem Ether (beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan) oder einem Keton (beispielsweise Aceton), oder in einem Gemisch dieser Lösungsmittel, wobei bei einer Temperatur zwischen 20ºC und der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches gearbeitet wird.
  • Die Entfernung des Restes -COOR&sub7; wird durch Behandlung in saurem Milieu bewirkt, beispielsweise mit Trifluoressigsäure, Ameisensäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure in einem Lösungsmittel wie einem Alkohol, einem Ether, einem Ester, einem Nitril, einem Gemisch dieser Lösungsmittel oder in Wasser bei einer Temperatur zwischen 0 ºC und der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches.
  • Unter den Entfernungsbedingungen der Reste -COOR&sub7;, die vorstehend genannt sind, wird das erwartete Derivat des Isoindolons der allgemeinen Formel (IV) oder (v) im Zustand des Salzes der verwendeten Säure erhalten, was direkt in der späteren Stufe eingesetzt werden kann.
  • Das Derivat des Isoindolons der allgemeinen Formel (VI) kann durch eine Cycloadditionsreaktion erhalten werden, durch Einwirkung eines Silylderivats der allgemeinen Formel
  • worin R&sub6; wie vorstehend definiert ist, (Rº)&sub3; Alkylreste oder Alkyl/Phenyl-Reste bedeutet, und Rºº einen Alkyloxy-, Cyano- oder Phenylthiorest darstellt, auf das Derivat des Cyclohexanons der allgemeinen Formel
  • worin R&sub1; und R&sub2; wie vorstehend definiert sind.
  • Man arbeitet in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Säure ausgewählt aus Trifluoressigsäure, Essigsäure, Methansulfonsäure, oder den in den nachstehend erwähnten Referenzen angegebenen Säuren, in einem organischen Lösungsmittel wie einem chlorierten Lösungsmittel (beispielsweise Dichlormethan, Dichlorethan) in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, in einem Nitril (Acetonitril) oder in einem Ether, bei einer Temperatur zwischen 0 ºC und der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches.
  • Das Silylderivat der allgemeinen Formel (VIII) kann nach den Methoden erhalten werden, die beschrieben sind von:
  • - Y. Terao et al., Chem. Pharm. Bull., 33, 2762 (1985);
  • - A. Hosomi et al. Chem. Lett., 1117 (1984);
  • - A- Padwa et al., Chem. Ber., 119, 813 (1986); und
  • - Tetrahedron, 41, 3529 (1985).
  • Es sei erwähnt, daß die Perhydroisoindolderivate der allgemeinen Formel (I), (II), (III), (IV), (V), (VI) und (VII) mehrere stereoisomere Formen aufweisen. Wenn man ein Produkt der allgemeinen Formel (I) der Form (3aR,7aR) erhalten möchte, kann die Trennung der isomeren Formen im Stadium des Derivats der allgemeinen Formel (V), worin R'&sub3; und R'&sub4; zusammen einen Oxorest bilden, erfolgen. Sie kann auch im Stadium des Derivats der allgemeinen Formel (I) bewirkt werden. Die Trennung erfolgt nach jeder bekannten und mit dem Molekül verträglichen Methode.
  • Beispielsweise kann die Trennung bewirkt werden durch Herstellung eines optisch aktiven Salzes, durch Einwirkung von L(+)- oder D(-)-Mandelsäure oder Dibenzoylweinsäure, dann Trennung der Isomeren durch Kristallisation. Das gesuchte Isomere wird aus seinem Salz in basischem Milieu freigesetzt.
  • Die Trennung der axialen und äquiatorialen Isomeren der hydroxylierten oder halogenierten Derivate erfolgt vorteilhafterweise im Stadium der Produkte der allgemeinen Formel (II) oder (V), wobei durch Kristallisation und/oder Chromatographie gearbeitet wird. Es ist auch möglich, auf der Stufe der Produkte der allgemeinen Formel (I) zu arbeiten.
  • Gemäß der Erfindung können die Derivate des Isoindols der allgemeinen Formel (I) zur Herstellung von Derivaten der allgemeinen Formel:
  • verwendet werden, worin
  • - das Symbol X ein Sauerstoffatom oder einen Rest NH bedeutet;
  • - das Symbol R einen Phenylrest bedeutet, gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere Halogenatome oder Hydroxyreste, Alkyl, gegebenfalls substituiert (durch Halogenatome oder Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminoreste), Alkyloxy oder Alkylthio, die gegebenenfalls substituiert sein können [durch Hydroxy-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminoreste, gegebenenfalls substituiert (durch Phenyl-, Hydroxy- oder Aminoreste) oder Dialkylamino, deren Alkylteile mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus mit 5 bis 6 Kettengliedern bilden, die ein weiteres Heteroatom enthalten können, ausgewählt unter Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, gegebenenfalls substituiert durch einen Alkyl-, Hydroxy-, Hydroxyalkylrest], oder substituiert durch Amino-, Alkylamino-, Dialkylaminoreste, deren Alkylteile mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus, wie vorstehend definiert, bilden können, oder bedeutet einen Cyclohexadienyl-, einen Naphthyl- oder Heterocyclylrest, mono- oder polycyclisch, gesättigt oder ungesättigt, enthaltend 5 bis 9 Kohlenstoffatome und einen oder mehrere Heteroatome, ausgewählt unter Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel,
  • - das Symbol R' bedeutet ein Wasserstoff-oder Halogenatom oder einen Rest Hydroxy, Alkyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, Dialkylaminoalkyl, Alkyloxy, Alkylthio, Acyloxy, Carboxy, Alkyloxycarbonyl, Dialkylaminoalkyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Amino, Acylamino oder Alkyloxycarbonylamino, und
  • die Symbole R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; sind wie für die allgemeine Formel (I) definiert;
  • wobei die vorerwähnten Alkyl- oder Acylreste 1 bis 4 Kohlenstoffatome in gerader oder verzweigter Kette enthalten.
  • Wenn R ein Halogenatom enthält, ist letzteres ausgewählt aus Chlor, Brom, Fluor oder Jod;
  • wenn R einen mono- oder polycyclischen Heterocycylrest, gesättigt oder ungesättigt, darstellt, kann dieser ausgewählt sein unter Thienyl, Furyl, Pyridyl, Dithiinyl, Indolyl, Isoindolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Pyrrolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, Chinolyl, Isochinolyl oder Naphtyridinyl;
  • wenn R Phenyl, substituiert durch eine Kette, die einen Heterocyclus trägt, bedeutet, kann letzteres ausgewählt sein unter Pyrrolidinyl, Morpholino, Piperidinyl, Tetrahydropyridinyl, Piperazinyl oder Thiomorpholino.
  • Wenn das Symbol R' anders als das Wasserstoffatom ist, weist außerdem die am Isoindol substituierte Kette ein chirales Zentrum auf, und es versteht sich, daß die stereoisomeren Formen und ihre Gemische ebenfalls in den Bereich der allgemeinen Formel (X) fallen.
  • Gemäß der Erfindung können die Derivate des Perhydroisoindols der allgemeinen Formel (X) erhalten werden durch Einwirkung der Säure der allgemeinen Formel
  • oder eines reaktiven Derivats dieser Säure, worin R und R' wie vorstehend definiert sind, auf ein Derivat des Isoindols der allgemeinen Formel (I), worin die Symbole R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; wie vorstehend definiert sind, und anschließend gegebenenfalls Umwandlung des erhaltenen Amids in ein Amidin.
  • Es sei erwähnt, daß die Amino-, Alkylamino- oder Carboxyreste, welche in R und/oder R' enthalten sind, vorzugsweise vorher geschützt werden. Der Schutz erfolgt durch jede verträgliche Gruppe, deren Einbringung und Entfernung den Rest des Moleküls nicht beeinträchtigen; besonders nach den von T. W. Greene, durch A. Wiley oder Mc Omie in den vorstehend erwähnten Referenzen beschriebenen Methoden.
  • Beispielsweise können
  • - die Amino- oder Alkylaminogruppen geschützt werden durch Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, tert-Butoxycarbonyl-, Allyloxycarbonyl-, Vinyloxycarbonyl-, Trichlorethoxycarbonyl-, Trichloracetyl-, Trifluoracetyl-, Chloracetyl-, Trityl-, Benzhydryl-, Benzyl-, Allyl-, Formyl-, Acetyl-, Benzyloxy carbonylreste oder deren substituierte Derivate;
  • - die sauren bzw. Säuregruppen geschützt werden durch Methyl-, Ethyl-, tert-Butyl-, Benzyl-, substituiertes Benzyl oder Benzhydrylreste.
  • Außerdem ist es, wenn R' einen Hydroxyrest darstellt, bevorzugt, diesen Rest vorher zu schützen. Der Schutz erfolgt beispielsweise durch einen Acetoxy-, Trialkylsilyl-, Benzylrest oder in Form eines Carbonats, durch einen Rest -COORa, worin Ra ein Alkyl- oder Benzylrest ist.
  • Wenn man die Kondensation eines reaktionsfähigen Derivats der Säure der allgemeinen Formel (XI) bewirkt, arbeitet man vorteilhafterweise mit dem Säurechlorid, dem Anhydrid, einem gemischten Anhydrid oder einem reaktionsfähigen Ester, worin der Rest des Esters ein Succinimido-, 1-Benzotriazolyl-, gegebenenfalls substituiert, 4-Nitrophenyl-, 2,4-Dinitrophenyl-, Pentachlorophenyl- oder Phthalimidorest ist.
  • Die Reaktion wird im allgemeinen bei einer Temperatur zwischen -40 ºC und +40 ºC bewirkt, in einem organischen Lösungsmittel wie einem chlorierten Lösungsmittel (z. B. Dichlormethan, Dichlorethan, Chloroform), einem Ether (z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan), einem Ester (z. B. Ethylacetat), einem Amid (z. B. Dimethylacetamid, Dimethylformamid) oder einem Keton (z. B. Aceton) oder einem Gemisch dieser Lösungsmittel in Gegenwart eines Säureakzeptors wie einer organischen Stickstoffbase, wie beispielsweise Pyridin, Dimethylaminopyridin, N-Methylmorpholin oder ein Trialkylamin (besonders Triethylamin) oder wie einem Epoxid (z. B. Propylenoxid). Es ist auch möglich, in Gegenwart eines Kondensationsmittels zu arbeiten wie einem Carbodiimid [z. B. Dicyclohexylcarbodiimid oder 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid], N,N'-Carbonyldiimidazol oder 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl- 1,2-dihydrochinolin oder auch in wäßrig-organischem Milieu in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels wie Natriumbicarbonat, dann überführt man das erhaltene Amid gegebenenfalls in ein Amidin wie vorstehend definiert.
  • Die Uberführung des Amids der allgemeinen Formel (X) in ein Amidin, bei dem X ein NH-Rest ist, wird durchgeführt, indem man das Isoindoliumderivat der allgemeinen Formel
  • herstellt, worin R, R', R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; wie vorstehend definiert sind, Y ein Chloratom, einen Methoxy- oder Ethoxyrest darstellt, und Z&supmin; ein Chloridion, Tetrafluorborat, Fluorsulfonat, Trifluormethylsulfonat, Methylsulfat oder Ethylsulfat darstellt, und dann durch Einwirkung von Ammoniak auf das Derivat des Isoindoliums.
  • Es sei erwähnt, daß falls R&sub3; Hydroxy ist, Y anders als ein Chloratom ist.
  • Die Herstellung des Isoindoliumderivats der allgemeinen Formel (XII), worin Y ein Chloratom oder ein Methoxy- oder Ethoxyrest ist, erfolgt durch Einwirkung eines Reagens wie Phosgen, Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid, Thionylchlorid, Oxalylchlorid, Chlorameisensäuretrichlormethylester, Triethyl- (oder Trimethyl-)oxoniumtetrafluorborat, Methyl- (oder Ethyl-)triflat, Methyl- (oder Ethyl-)fluorsulfonat oder Methyl- (oder Ethyl-)sulfat. Die Reaktion wird in einem chlorierten Lösungsmittel (z. B. Dichlormethan, Dichlorethan) oder in einem aromatischen Kohlenwasserstoff (z. B. Toluol) bei einer Temperatur zwischen 0 ºC und der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt. Die Einwirkung des Ammoniaks auf das Derivat der allgemeinen Formel (XII) wird in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel bewirkt, wie einem chlorierten Lösungsmittel (z. B. Dichlormethan, Dichlorethan), in einem Gemisch Alkohol/chloriertes Lösungsmittel, in einem Ether (z. B. Tetrahydrofuran), in einem Ester (z. B. Ethylacetat), in einem aromatischen Lösungsmittel (z. B. Toluol) oder einem Gemisch dieser Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen -20 ºC und der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches.
  • Es ist nicht unbedingt nötig, das Derivat des Isoindoliums der allgemeinen Formel (XII) isoliert zu haben, um es bei dieser Reaktion einzusetzen.
  • Die Derivate des Isoindols der allgemeinen Formel (X), worin X ein Iminorest ist, können auch erhalten werden ausgehend von dem erfindungsgemäßen Derivat des Isoindols, durch Einwirkung eines Produkts der allgemeinen Formel:
  • gegebenenfalls im Zustand des Salzes, worin R und R' wie vorstehend definiert sind, und R&sub8; einen Alkyloxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette oder einen Methylthio-, Ethylthio-, Benzylthio- oder Alkyloxycarbonylmethylthiorest bedeutet.
  • Die Reaktion erfolgt mit dem Derivat der allgemeinen Formel (XIII), das gegebenenfalls in situ hergestellt ist, in einem organischen Lösungsmittel wie einem chlorierten Lösungsmittel (z. B. Dichlormethan, Dichlorethan), einem Ether (z. B. Tetrahydrofuran), einem aromatischen Kohlenwasserstoff (z. B. Toluol), oder einem Nitrl (z. B. Acetonitril) bei einer Temperatur zwischen 0 ºC und der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches.
  • Es sei erwähnt, daß, falls die Reste R und/oder R' des Produkts der allgemeinen Formel (XIII) Substituenten tragen, welche in die Reaktion eingreifen können, diese letzteren vorher geschützt werden müssen.
  • Die Säuren der allgemeinen Formel (XI) werden nach bekannten oder nachstehend in den Beispielen beschriebenen Methoden oder durch Analogie mit solchen Methoden hergestellt.
  • Die neuen Derivate des Isoindols der allgemeinen Formel (I) und die Produkte der allgemeinen Formel (X), zu denen sie führen, können gegebenenfalls nach physikalischen Methoden gereinigt werden, wie Kristallisation oder Chromatographie.
  • Gegebenenfalls können die neuen Derivate der allgemeinen Formel (I) sowie die Produkte der allgemeinen Formel (X), zu denen sie führen, für die die Symbole R und/oder R' Aminooder Alkylaminosubstituenten enthalten, und/oder X einen NH- Rest darstellt, in Additionssalze mit Säuren überführt werden. Als Beispiele für Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren können die Salze, die mit Mineralsäuren gebildet werden, genannt werden (Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Nitrate, Phosphate), oder mit organischen Säuren (Succinate, Fumarate, Tartrate, Acetate, Propionate, Maleate, Zitrate, Methansulfonate, p-Toluolsulfonate, Isethionate, oder mit Substitutionsderivaten dieser Verbindungen).
  • Die neuen Derivate des Isoindols der allgemeinen Formel (X) antagonisieren die Wirkungen der Substanz P und können so Anwendung finden auf den Gebieten der Analgesie, der Entzündung von Asthma, Allergien, auf das Zentralnervensystem, auf das kardiovaskuläre System, als antispasmodisches Mittel oder auf das Immunsystem sowie auf dem Gebiet der Stimulierung der lachrymalen Sekretionen.
  • Tatsächlich zeigen die erfindungsgemäßen Produkte eine Affinität für die Rezeptoren zur Substanz P in Dosen zwischen 5 und 2000 nM nach der von C. M. Lee et al., Mol Pharmacol., 23, 563-69 (1983) beschriebenen Technik.
  • Es ist außerdem mittels verschiedener Produkte gezeigt worden, daß es sich um einen antagonistischen Effekt der Substanz P handelt. Bei der Technik, die von S. Rosell et al., Substance P, Ed. von US Von Euler und B. Pernow, Raven Press, New York (1977), Seiten 83-88, beschrieben ist, haben sich die untersuchten Produkte in Dosen zwischen 20 und 1000 nM als aktiv gezeigt.
  • Die Substanz P ist dafür bekannt, daß sie in einer gewissen Zahl von pathologischen Gebieten eine Rolle spielt:
  • - Agonists and antagonists of substance P, A. S. Dutta Drugs of the futur, 12, (8), 782 (1987);
  • - Substance P and pain : an updating, J. L. Henry, TINS, 3, (4), 97 (1980);
  • - Substance P in inflammatory reactions and pain, S. Rosell, Actual. Chim. Ther., 12. Auflage, 240 (1985);
  • - Effects of Neuropeptides on Production of Inflammatory Cytokines by Human Monocytes, M. Loth et al., Science, 241, 1218 (1988);
  • - Neuropeptides and the pathogenesis of allergy, Allergy, 42, 1 bis 11 (1987);
  • - Substance P in Human Essential Hypertension, J. Cardiovascular Pharmacology, 10, (Erg. 12), 5172 (1987).
  • Im übrigen weisen die Derivate des Isoindols der allgemeinen Formel (X) keine Toxizität auf, sie haben sich als atoxisch bei der Maus auf subkutanem Weg bei einer Dosis von 40 mg/kg oder oral bei einer Dosis von 100 mg/kg gezeigt.
  • Von besonderem Interesse sind die Perhydroisoindolderivate der allgemeinen Formel (I), worin:
  • - die Reste R&sub1; Wasserstoffatome sind
  • - die Symbole R&sub2; identisch sind und Phenylreste bedeuten;
  • - das Symbol R&sub3; ein Fluor- oder Chloratom oder einen Hydroxyrest darstellt, und
  • - das Symbol R&sub4; ein Wasserstoffatom bedeutet oder gleichzeitig mit R&sub3; ein Fluoratom darstellt.
  • Unter diesen besonders interessanten Produkten sind die folgenden Produkte:
  • - 7,7-Diphenylperhydroisoindol-4-ol
  • - 4,4-Diphenyl-7-fluorperhydroisoindol
  • - 4,4-Diphenyl-7,7-difluorperhydroisoindol
  • - 7-Chlor-4,4-diphenylperhydroisoindol
  • in ihren stereoisomeren Formen sowie ihren Gemischen und Salzen.
  • Die folgenden, nicht beschränkenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung.
  • In den folgenden Beispielen sind, wenn nichts anderes erwähnt ist, die NMR-Spektren des Protons bei 250 MHz in Dimethylsulfoxid hergestellt worden; die chemischen Verschiebungen sind in ppm ausgedrückt.
    • Beispiel 1
  • Zu einer Lösung von 100 g (3aR,7aR)-7,7-Diphenylperhydroiso- indol-4-on-hydrochlorid in 1000 cm³ abs. Methanol, die auf 5 ºC gekühlt ist, gibt man während 90 Minuten eine Lösung von 7,18 g Natriumborhydrid in 500 cm³ Methanol, versetzt mit 20 Tropfen konzentrierter Natriumhydroxidlösung. Nach Rühren während 2,5 Stunden zwischen 5 und 10 ºC werden die gebildeten Kristalle abgesaugt und in 900 cm³ Wasser und 1000 cm³ Ethylether aufgenommen. Die Lösung wird filtriert und mit 15 cm³ 4N Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht, dann 2 Stunden bei 5 ºC gerührt. Die gebildeten Kristalle werden abgesaugt, mit Ethylether gewaschen, getrocknet und ergeben 28,8 g (3aR,7S,7aR)-7,7-Diphenylperhydroisoindol-4-ol in Form weißer Kristalle, die bei 205 ºC schmelzen,
  • [α]D²&sup0; = -230º (c=1, CHCl&sub3;).
  • Das (3aR,7aR)-7,7-Diphenylperhydroisoindol-4-on-hydrochlorid kann auf folgende Weise hergestellt werden:
  • Zu einer Suspenson von 200 g (3aRS,7aRS)-7,7-Diphenylperhydroisoindol-4-on-hydrochlorid in 2000 cm³ Ethylacetat gibt man langsam unter Rühren 500 cm³ wäßriges 4N Natriumhydroxid; das Rühren wird bis zur Auflösung des Ausgangsprodukts fortgesetzt. Die organische Lösung wird mit 250 cm³ destilliertem Wasser, mit 250 cm³ einer wäßrigen, mit Natriumchlorid gesättigten Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Zu der so erhaltenen Lösung gibt man unter Rühren eine Lösung von 92,8 g L-(+)-Mandelsäure in 1000 cm³ Ethylacetat; nach 4 Stunden Rühren werden die erhaltenen Kristalle abgesaugt, mit 2 x 250 cm³ Ethylacetat gewaschen und getrocknet. Die Kristalle werden in 2000 cm³ destilliertem Wasser aufgenommen; das Gemisch wird unter Rühren während 15 Minuten zum Rückfluß erhitzt; die unlöslichen Kristalle werden abgesaugt, mit 2 x 100 cm³ destilliertem Wasser gewaschen und getrocknet. Sie werden aus einem Gemisch von 1100 cm³ Acetonitril und 500 cm³ destilliertem Wasser umkristallisiert; die erhaltenen Kristalle werden abgesaugt, mit 3 x 40 cm³ Acetonitril gewaschen und getrocknet. Man erhält 80 g (3aR,7aR)-7,7-Diphenylperhydroisoindol-4-on-(L)-mandelat;
  • [α]D²&sup0; = -164º (c=1, Methanol).
  • Zu 80 g (3aR,7aR)-7,7-Diphenylperhydroisoindol-4-on-(L)-mandelat gibt man 400 cm³ wäßriges 1N Natriumhydroxid und 600 cm³ Ethylacetat; das Gemisch wird bei Umgebungstemperatur bis zur Auflösung des Ausgangsprodukts gerührt; die organische Lösung wird mit 250 cm³ destilliertem Wasser, mit 250 cm³ einer wäßrigen, mit Natriumchlorid gesättigten Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert; sie wird unter Rühren durch Zugabe von 30 cm³ 9N Salzsäure angesäuert; die erhaltenen Kristalle werden abgesaugt, mit 2 x 50 cm³ Ethylacetat und dann mit 50 cm³ Isopropylether gewaschen und getrocknet. Man erhält 52,3 g (3aR,7aR)-7,7-Diphenylperhydroisoindol-4-on-hydrochlorid, das bei 270 ºC unter Zersetzung schmilzt;
  • [α]D²&sup0; = -282º (c=0,5, Methanol)
  • Das (3aRS,7aRS)-7,7-Diphenylperhydroisoindol-4-on-hydrochlorid kann auf folgende Weise hergestellt werden:
  • Zu 15 g Palladium-auf-Kohle zu 10 % gibt man 150 g (3aRS, 7aRS)-2-Benzyl-7,7-diphenylperhydroisoindol-4-on, 1500 cm³ Methanol und 450 cm³ 1N Salzsäure; das Reaktionsgemisch wird unter Rühren bei Umgebungstemperatur und unter Atmosphärendruck hydriert. Nach 5 Stunden Reaktion ist das theoretische Wasserstoffvolumen absorbiert; das Reaktionsgemisch wird filtriert, dann unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt der Rückstand wird aus 200 cm³ Ethanol umkristallisiert; die erhaltenen Kristalle werden abgesaugt, mit 50 cm³ Ethanol gewaschen und getrocknet; man erhält 110 g (3aRS,7aRS)-7,7-Diphenylperhydroisoindol-4-on-hydrochlorid, das bei 270 ºC unter Zersetzung schmilzt;
  • NMR-Spektrum des Protons:
  • 2,03 (Mz, 1H, 1H des H in 5 oder 6); 2,3 (Mt, 1H, 1H des - H in 5 oder 6); 2,48 (DD, teilweise maskiert, 1H des -CH&sub2;- in 1); 2,69 (DD, 1H, 1H des -CH&sub2; - in 1); 2,8 (Mt, 2H, -CH&sub2;- in 6 oder 5); 3,34 (DD, teilweise maskiert, 1H des -CH&sub2;- in 3); 3,5 (Mt, 1H, -CH- in 3a); 3,82 (DD, 1H, 1H des -CH&sub2;- in 3); 3,95 (Mt, 1H, -CH- in 7a) ; 7,15 bis 7,65 (Mt, 10H, Aromaten); 9,43 (Mf, 2H, -NH&sub2;&spplus;).
  • IR-Spektrum (KBr) charakteristische Banden in cm&supmin;¹:
  • 3600-3300, 3100-3000, 3000-2850, 3100-2400, 1715, 1595, 1580, 1495, 1470, 1445, 775, 750, 705.
  • Das (3aRS,7aRS)-2-Benzyl-7,7-diphenylperhydroisoindol-4-on kann auf folgende Weise hergestellt werden:
  • Zu einer Lösung von 155 g 4,4-Diphenyl-2-cyclohexen-1-on und 202 cm³ N-Butoxymethyl-N-trimethylsilylmethyl-benzylamin in 1000 cm³ trockenem Dichlormethan gibt man 5 Tropfen Trifluoressigsäure und erhitzt das Reaktionsgemisch während 45 Minuten zum Rückfluß. Man gibt 50 cm³ N-Butoxymethyl-N-trimethylsilylmethyl-benzylamin und 3 Tropfen Trifluoressigsäure zu und rührt noch 45 Minuten zum Rückfluß, bevor man von neuem 25 cm³ N-Butoxymethyl-N-trimethylsilylmethyl-benzylamin und 3 Tropfen Trifluoressigsäure zusetzt. Das Reaktionsgemisch wird 45 Minuten zum Rückfluß gerührt, dann mit 50 g Kaliumcarbonat behandelt, filtriert und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in 200 cm³ Isopropylether gelöst und die Lösung während 1 Stunde auf 0 ºC abgekühlt. Die Kristalle werden abgesaugt, mit 2 x 15 cm³ Isopropylether gewaschen und getrocknet, und ergeben 193 g (3aRS,7aRS)-2-Benzyl-7,7-diphenylperhydroisoindol-4-on in Form weißer Kristalle, die bei 132 ºC schmelzen.
  • Das N-Butoxymethyl-N-trimethylsilylmethyl-benzylamin kann nach der Methode von Y. Terao et al., Chem. Pharm. Bull., 33, 2762 (1985) hergestellt werden.
    • Beispiel 2
  • Zu einer bei +4 ºC gekühlten Lösung von 17,8 g (3aR,7aR)- 7,7-Diphenyl-2-tert-butyloxycarbonyl-perhydroisoindol-4-on in 1 l Methanol gibt man tropfenweise während 40 Minuten eine Lösung von 1 g Natriumborhydrid in 200 cm³ Methanol, dann 10 Tropfen Natronlauge. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei +4 ºC gerührt, dann gibt man 2 cm³ einer wäßrigen 0,1N Salzsäurelösung zu und engt unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 350 cm³ Dichlormethan gelost, mit 100 cm³ Wasser, dann mit 50 cm³ einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird aus 40 cm³ Ethylether kristallisiert. Die erhaltenen Kristalle werden abgesaugt und getrocknet. Man erhält 8,4 g (3aR,4S,7aR)-7,7-Diphenyl-2-tert-butyloxycarbonyl-perhydroisoindol-4-ol in Form weißer Kristalle, die bei 190 ºC schmelzen. Die Kristallisationsmutterlaugen werden unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird über einer Säule von Kieselgel (Korngröße 0,04 bis 0,06 mm, Durchmesser 4 cm, Höhe 33 cm) chromatographiert, wobei unter einem Druck von 0,4 bar Stickstoff mit einem Gemisch von Dichlormethan und Methanol (96/4 in Volumen) eluiert und Fraktionen von 20 cm³ gesammelt werden. Die Fraktionen 18 bis 21 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Man erhält 1,88 g (3aR,4R,7aR)-7,7-Diphenyl-2-tert-butyloxycarbonyl-perhydroisoinol-4-ol in Form einer weißen Meringe. Die Fraktionen 26 bis 31 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird aus 5 cm³ Ethylether umkristallisiert. Man erhält zusätzliche 2,88 g (3aR,4S,7aR)-7,7-Diphenyl-2-tert-butyloxycarbonyl-perhydroisiindol-4-ol in Form weißer Kristalle, die bei 190 ºC schmelzen.
  • Das (3aR,7aR)-7,7-Diphenyl-2-tert-butyloxycarbonyl-perhydro isoindol-4-on kann auf folgende Weise erhalten werden:
  • Zu einer Lösung von 20 g (3aR,7aR)-7,7-Diphenylperhydroisoindol-4-on-hydrochlorid in 100 cm³ trockenem Dichlormethan und 6,17 cm³ Triethylamin gibt man nacheinander 0,74 g 4- Dimethylaminopyridin, dann 14,7 g Di-tert-butyldicarbonat. Das Reaktionsgemisch wird während 24 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt, dann mit einer wäßrigen Zitronensäurelösung, dann mit einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird aus 90 cm³ Ethylether kristallisiert. Die Kristalle werden abgesaugt, mit 10 cm³ Ethylether gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 14,1 g (3aR,7aR)-7,7-Diphenyl-2-tert-butyloxycarbonyl-perhydroisoindol-4-on in Form weißer Kristalle, die bei 119 ºC schmelzen.
  • Zu einer Lösung von 2 g (3aR,4S,7aR)-7,7-Diphenyl-2-tertbutyloxycarbonyl-perhydroisoindol-4-ol in 20 cm³ Dioxan gibt man eine Lösung von 40 cm³ 6,3N Salzsäure-Dioxan und rührt während 5 Stunden bei Umgebungstemperatur. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt, mit Acetonitril verrieben, filtriert und getrocknet. Man erhält 1,57 g (3aR,4S,7aR)-7,7-Diphenylperhydroisoindol-4-ol-hydrochlorid in Form weißer Kristalle, die bei 266 ºC schmelzen.
    • Beispiel 3
  • Das (3aR,4R,7aR)-7,7-Diphenylperhydroisoindol-4-ol-hydrochlorid kann durch Hydrierung einer Suspension von 0,70 g (3aR,4R,7aR)-2-Benzyl-7,7-diphenylperhydroisoindol-4-ol in 30 cm³ Methanol und 2,0 cm³ 1N Salzsäure bei Atmosphärendruck während 20 Stunden bei 20 ºC in Gegenwart von 0,12 g 20 % Palladiumhydroxid-auf-Kohle hergestellt werden. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt, das erhaltene Öl wird mit Ethylether verfestigt. Die Suspension wird filtriert, der Feststoff abgesaugt und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) getrocknet. Man erhält 0,52 g (3aR,4R,7aR)-7,7-Diphenylperhydroisoindol-4-ol-hydrochlorid in Form eines weißen Feststoffs, der bei 220 ºC (unter Zersetzung) schmilzt.
  • IR-Spektrum (charakteristische Banden in cm&supmin;¹):
  • 3400, 3090, 3050, 3025, 3000-2800, 1600, 1580, 1495, 1465, 985, 750, 700.
  • NMR-Spektrum des Protons (DMSO-d&sub6; wichtigste Signale): 1,06 (t breit, J=14, 1H,H in 5); 16,66 (d breit, J=14, 1H,H in 5); 2,17 (d, breit, J=14, 1H, CH&sub2; in 6); 3,8 (s, breit, 1H, H in 4); 5,3 (mf, 1H, OH); 7,05 bis 7,45 (mt, 10H, Aromaten); 8,4 und 9,43 (mf, 2H, NH&sub2;&spplus;).
  • Das (3aR,4R,7aR)-2-Benzyl-7,7-diphenylperhydroisoindol-4-ol kann auf folgende Weise hergestellt werden:
  • Zu einer auf 0 ºC gekühlten Lösung von 1,3 g (3aR,7aR)-2- Benzyl-7,7-diphenylperhydroisoindol-4-on in 6,0 cm³ Tetrahydrofuran gibt man innerhalb 5 Minuten 4,0 cm³ einer 1M Lösung von Lithium-tri-sec-butylborhydrid in Tetrahydrofuran. Das Reaktionsgemisch wird nach Rühren während 3 Stunden bei 0 ºC von neuem mit 0,5 cm³ der 1M Borhydridlösung versetzt. Nach 1 Stunde bei 0 ºC gibt man 50 cm³ Wasser und 50 cm³ Ethylacetat zu, die organische Phase wird abdekantiert, mit 20 cm³ Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Das erhaltene Öl wird in 30 cm³ Diisopropylether kristallisiert, die Kristalle werden abgesaugt und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) getrocknet. Man erhält 0,70 g (3aR,4R,7aR)- 2-Benzyl-7,7-diphenylperhydroisoindol-4-ol in Form weißer Kristalle, die bei 154 ºC schmelzen.
  • Das (3aR,7aR)-2-Benzyl-7,7-diphenylperhydroisoindol-4-on kann auf folgende Weise hergestellt werden:
  • Zu einer auf 0 ºC gekühlten Lösung von 21,7 g (3aR,7aR)- 7,7-Diphenylperhydroisoindol-4-on-hydrochlorid in 300 cm³ Dichlormethan und 18,5 cm³ Triethylamin gibt man 7,9 cm³ Benzylbromid. Das Reaktionsgemisch wird nach Rühren während 1 Stunde bei 0 ºC und 2 Stunden bei 20 ºC mit 50 cm³ Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird auf einer Säule von Silicagel (0,04 bis 0,06 mm, Durchmesser 5 cm, Höhe 40 cm) chromatographiert, indem unter einem Druck von 0,6 bar Stickstoff mit einem Gemisch von Ethylacetat und Cyclohexan (75/25 in Volumen) eluiert und Fraktionen von 250 cm³ gesammelt werden. Die Fraktionen 3 bis 6 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Man erhält 22,1 g (3aR,7aR)-2-Benzyl-7,7-diphenylperhydroisoindol-4-on in Form eines weißen Feststoffs, der bei 124 ºC schmilzt;
  • [α]D²&sup0; = -279º.
    • Beispiel 4
  • Zu einer auf +5 ºC gekühlten Lösung von 1,0 g (3aR,4R,7aR)- 2-tert-Butyloxycarbonyl-7,7-diphenylperhydroisoindol-4-ol in 20 cm³ trockenem Dichlormethan gibt man eine Lösung von 0,37 cm³ 4-Trifluorthiomorpholin in 10 cm³ trockenem Dichlormethan. Nach 2 Stunden Rühren bei +5 ºC wird das Reaktionsgemisch mit 20 cm³ einer 5 %igen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird auf einer Säule von Silicagel (0,04 bis 0,06 mm, Durchmesser 2,4 cm, Höhe 35 cm) chromatographiert, wobei unter einem Druck von 0,8 bar Stickstoff mit einem Gemisch von Cyclohexan und Ethylacetat (90/10 in Volumen) eluiert und Fraktionen von 25 cm³ gesammelt werden. Die Fraktionen 25 bis 34 werden vereinigt und zur Trockne eingeengt. Man erhält 0,27 g (3aR,7S,7aR)-4,4-Diphenyl-7-fluor-2-tert-butyloxycarbonyl-perhydroisoindolin Form einer weißen Meringe.
  • IR-Spektrum (KBr) charakteristische Banden in cm&supmin;¹:
  • 3090, 3060, 3030, 2975, 2930, 2875, 1695, 1595, 1580, 1495, 1450, 1405, 1365, 1175, 755, 730, 700.
  • Wenn man wie in Beispiel 8 unten arbeitet, ausgehend von 0,5 g (3aR,7S,7aR)-4,4-Diphenyl-7-fluor-2-tert-butyloxycarbonyl-perhydroisoindol, so erhält man 0,35 g (3aR,7S,7aR)- 4,4-Diphenyl-7-fluor-perhydroisoindol-hydrochlorid in Form eines grauen Feststoffs.
  • IR-Spektrum (KBr) charakteristische Banden in cm&supmin;¹:
  • 3420, 3090, 3050, 3025, 2970, 2920, 2800-2250, 1590, 1580, 1495, 1460, 1445, 1060, 750, 730, 700.
    • Beispiel 5
  • Zu einer auf +5 ºC gekühlten Lösung von 9,4 g (3aR,4S,7aR)- 7,7-Diphenyl-2-tert-butyloxycarbonyl-perhydroisoindol-4-ol in 250 cm³ trockenem Dichlormethan gibt man eine Lösung von 3,5 cm³ Schwefelmorpholin-trifluorid in 50 cm³ Dichlormethan. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden bei +5 ºC gerührt, mit 300 cm³ Dichlormethan verdünnt, mit 250 cm³ einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird auf einer Silicagelsäule (Korngröße 0,04 bis 0,06 mm, Durchmesser 3,5 cm, Höhe 42 cm) chromatographiert, wobei unter einem Druck von 0,5 bar Stickstoff mit einem Gemisch von Cyclohexan und Ethylacetat (90/10 in Volumen) eluiert und Fraktionen von 120 cm³ gesammelt werden. Die Fraktionen 13 bis 17 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird aus Cyclohexan kristallisiert. Man erhält 2,55 g (3aR,7R,7aR)-4,4-Diphenyl-7-fluor-2-tert-butyloxycarbonyl-perhydroisoindol in Form weißer Kristalle, die bei 202 ºC schmelzen.
  • Zu einer Lösung von 3,7 g (3aR,7R,7aR)-4,4-Diphenyl-7-fluor- 2-tert-butyloxycarbonyl-perhydroisoindol in 40 cm³ Dioxan gibt man eine Lösung von 40 cm³ 6,3N Salzsäure-Dioxan und rührt während 2 Stunden bei Umgebungstemperatur. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt, in Diisopropylether verrieben, filtriert und getrocknet. Man erhält 3,1 g (3aR,7R,7aR)-4,4-Diphenyl- 7-fluor-perhydroisoindol-hydrochlorid in Form weißer Kristalle, die bei 200 ºC unter Zersetzung schmelzen.
    • Beispiel 6
  • Zu einer auf +4 ºC gekühlten Lösung von 1 g (3aR,4S,7aR)-7,7- Diphenyl-2-tert-butyloxycarbonyl-perhydroisoindol-4-ol in 60 cm Chloroform gibt man nacheinander 1,3 g Calciumcarbonat, dann 2 g Phosphorpentachlorid, und rührt bei Umgebungstemperatur während 20 Stunden. Das Reaktionsgemisch wird dann filtriert, mit 80 cm³ Chloroform verdünnt, mit 2 x 80 cm³ Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird auf einer Silicagelsäule (Korngröße 0,04 bis 0,06 mm, Durchmesser 2,5 cm, Höhe 34 cm) chromatographiert, wobei unter einem Druck von 0,4 bar Stickstoff mit einem Gemisch aus Cyclohexan und Ethylacetat (30/70 in Volumen) eluiert und Fraktionen von 20 cm³ gesammelt werden. Die Fraktionen 7 bis 10 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Man erhält 0,44 g (3aR,7R,7aR)-7-Chlor- 2-chlorcarbonyl-4,4-diphenylperhydroisoindol in Form eines weißen Feststoffs.
  • IR-Spektrum (Lösung CCl&sub4;) charakteristische Banden, cm&supmin;¹:
  • 3090, 3065, 3035, 2930, 2855, 1745, 1600, 1585, 1495, 1450, 700.
  • Eine Lösung von 0,4 g (3aR,7R,7aR)-7-Chlor-2-chlorcarbonyl- 4,4-diphenylperhydroisoindol in 6 cm³ 1N wäßriger Salzsäurelösung und 14 cm³ Tetrahydrofuran wird unter Rühren während 9 Stunden auf 80 ºC gebracht. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Man erhält 0,35 g (3aR,7R,7aR)-7-Chlor-4,4-diphenylperhydroisoindol-hydrochlorid in Form eines weißen Feststoffs.
  • IR-Spektrum (KBr) charakteristische Banden, cm&supmin;¹:
  • 3055, 3025, 3000, 2250, 1600, 1495, 1580, 1460, 1445, 1435, 760, 750, 735, 700.
    • Beispiel 7
  • Eine Lösung von 1 g (3aR,4S,7aR)-2-tert-Butyloxycarbonyl- 7,7-diphenylperhydroisoindol-4-ol in 10 cm³ Thionylchlorid wird 3 Stunden bei 80 ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Man erhält 1,03 g (3aR,7S,7aR)-2-tert-Butyloxycarbonyl-7-chlor-4,4,-diphenylperhydroisoindol in Form eines Feststoffs, der bei dem folgenden Versuch roh verwendet wird.
  • Zu einer Lösung von 1,03 g (3aR,7S,7aR)-2-tert-Butyloxycarbonyl-7-chlor-4,4-diphenylperhydroisoindol in 5 cm³ Dioxan gibt man 10 cm³ einer 6,3N Salzsäurelösung in Dioxan. Das Reaktionsgemisch wird während 2 Stunden bei Umgebungstempe ratur gerührt, dann unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Man erhält 0,84 g (3aR,7S,7aR)-7-Chlor- 4,4-diphenylperhydroisoindol-hydrochlorid in Form eines Feststoffs, der in dem folgenden Versuch roh verwendet wird.
    • Beispiel 8
  • Zu einer Lösung von 3,4 cm³ Schwefeldiethylaminotrifluorid in 20 cm³ trockenem Dichlormethan gibt man eine Lösung von 5,0 g (3aRS,7aRS)-2-tert-Butyloxycarbonyl-7,7-diphenylperhydroisoindol-4-on in 30 cm³ trockenem Dichlormethan. Nach 5 Stunden Rühren unter Rückfluß und 20 Stunden bei 20 ºC wird das Reaktionsgemisch mit 50 cm³ einer wäßrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung und mit 50 cm³ Wasser gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird auf einer Silicagelsäule (Korngröße 0,04 bis 0,06 mm, Durchmesser 2, 8 cm, Höhe 35 cm) chromatographiert, wobei unter einem Druck von 0,8 bar Stickstoff mit einem Gemisch aus Cyclohexan und Ethylacetat (95/5 dann 90/10 in Volumen) eluiert und Fraktionen von 25 cm³ gesammelt werden. Die Fraktionen 24 bis 52 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird aus Ethylacetat und Diisopropylether kristallisiert, die Kristalle werden abgesaugt und dann getrocknet. Man erhält 1,80 g (3aRS,7aRS)-2-tert-Butyloxycarbonyl-4,4-diphenyl- 7,7-difluorperhydroisoindol in Form weißer Kristalle, die bei 162 ºC schmelzen.
  • Zu 1,8 g (3aRS,7aRS)-2-tert-Butyloxycarbonyl-4,4-diphenyl- 7,7-difluorperhydroisoindol gibt man 20 cm³ Dioxan und 20 cm³ 6,3N Salzsäure. Nach 20 Stunden Rühren bei Umgebungstemperatur wird die erhaltene weiße Suspension bei 40 ºC unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit Diisopropylether gewaschen, der erhaltene Feststoff abgesaugt und dann getrocknet. Man erhält 1,51 g (3aRS,7aRS)-4,4-Diphenyl-7,7-difluorperhydroisoindol-hydrochlorid in Form eines weißen Feststoffs.
  • IR-Spektrum (KBr) charakteristische Banden, cm&supmin;¹;
  • 3090, 3050, 3025, 2965, 2935, 2900, 2800-2250, 1595, 1580, 1495, 1465, 1445, 760, 730, 700.
  • NMR-Spektrum des Protons (DMSO-d&sub6; + CF&sub3;COOD):
  • 1,2-1,55 und 2,12 (2mt, 2x1H, CH&sub2; in 6); 3-3,3 (mt, 1H, H in 7a) ; 3,58 (mt, 2H, CH&sub2; in 1); 3,76 (mt, 1H, H in 3a); 7,1 bis 7,5 (mt, 10H, Aromaten)
    • Beispiel 9
  • Eine Lösung von 4,87 g (3aR,7S,7aR)-2-tert-Butoxycarbonyl-4,4-diphenyl- 7-trifluormethylsulfonyloxy-perhydroisoindol in 150 cm³ trockenem Dichlormethan wird mit 22,6 cm³ einer 1M Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran behandelt, dann 17 Stunden bei 20 ºC gerührt und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird auf einer Silicagelsäule (Korngröße 0,2 bis 0,063 mm, Durchmesser 4,5 cm, Höhe 35 cm) chromatographiert, wobei unter einem Stickstoffdruck von 0,4 bar mit einem Gemisch aus Cyclohexan und Ethylacetat (75/25) eluiert und Fraktionen von 20 cm³ werden gesammelt. Die Fraktionen 28 bis 38 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt und ergeben 1,44 g (3aR,7R,7aR)-2-tert-Butoxycarbonyl-4,4-diphenyl-7-fluor-perhydroisoindol in Form von weißen Kristallen, die bei 200 ºC schmelzen.
  • [α]D²&sup0; = -225º (c=1, CHCl&sub3;).
  • Eine Lösung von 2,25 g (3aR,7R,7aR)-2-tert-Butoxycarbonyl- 4,4-diphenyl-7-fluor-perhydroisoindol in 25 cm³ Dioxan wird mit einer Lösung von 5,8N Salzsäure in Dioxan behandelt und 2 Stunden bei 20 ºC gerührt, dann unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird durch Zugabe von 100 cm³ Isopropylether eingedickt, der Feststoff wird filtriert und getrocknet und ergibt 1,8 g (3aR,7R,7aR)- 4,4-Diphenyl-7-fluor-perhydroisoindol-hydrochlorid in Form eines cremefarbenen Pulvers.
  • NMR-Spektrum des Protons (DMSO-d&sub6;):
  • 1,0-1,35 (mt, 1H des CH&sub2; in 6); 4,9 (d, breit, J=50, 1H, CHF); 7,1 bis 7,5 (mt, 14H, Aromaten); 9,05 und 9,9 (2mf, 2x1H, NH&sub2;&spplus;).
  • Das (3aR,7S,7aR)-2-tert-Butoxycarbonyl-4,4-diphenyl-7-trifluormethylsulfonyloxy-perhydroisoindol kann auf folgende Weise erhalten werden:
  • Zu einer Lösung von 6,7 g (3aR,4S,7aR)-2-tert-Butoxycarbonyl- 7,7-diphenyl-perhydroisoindol-4-ol in 100 cm³ trockenem Dichlormethan, die auf -30 ºC gekühlt ist, gibt man 1,5 cm³ Pyridin, dann innerhalb 10 Minuten eine Lösung von 3, 2 g Trifluormethansulfonsäureanhydrid in 25 cm³ trockenem Dichlormethan. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei -30 ºC gerührt, dann mit 250 cm³ Wasser und 100 cm³ Dichlormethan verdünnt. Die organische Phase wird mit 200 cm³ einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und mit 200 cm³ gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, dann getrocknet und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt und ergibt 8,6 g (3aR,7S,7aR)-tert-Butoxycarbonyl-4,4-diphenyl- 7-trifluormethoxysulfonyloxy-perhydroisoindol in Form einer gelben Meringe, die als solche in der Folge der Synthese verwendet wird.
  • Das (3aR,4S,7aR)-2-tert-Butoxycarbonyl-7,7-diphenyl-perhydroisoindol-4-ol kann auf folgende Weise erhalten werden:
  • Zu einer Lösung von 13 g (3aR,4S,7aR)-7,7-Diphenyl-perhydroisoindol-4-ol und 0,5 g 4-Dimethylaminopyridin in 450 cm³ Dichlormethan gibt man 10,55 g Di-tert-butyldicarbonat. Nach Rühren während 2 Stunden bei 25 ºC wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt und der Rückstand wird aus 50 cm³ Ethylether kristallisiert. Man erhält 9 g (3aR,4S,7aR)-2-tert-Butoxycarbonyl-7,7-diphenylperhydroisoindol-4-ol in Form weißer Kristalle, die bei 190 ºC schmelzen.
  • Die erfindungsgemäßen Produkte können zur Herstellung der Derivate des Isoindols der allgemeinen Formel (X) verwendet werden, wie dies in den folgenden Verwendungsbeispielen gezeigt ist.
    • Verwendungsbeispiel 1
  • Zu einer Lösung von 0,72 g (3aR,7R,7aR)-4,4-Diphenyl-7-fluorperhydroisoindol-hydrochlorid, 0,5 g 2-(3-Dimethylaminopropoxy)-phenylessigsäure, 0,03 g 1-Hydroxybenzotriazol in 75 cm³ Dichlormethan, die auf +4 ºC abgekühlt ist, gibt man innerhalb 10 Minuten eine Lösung von 0,5 g 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid in 50 cm³ trockenem Dichlormethan, dann 0,37 cm³ Diisopropylethylamin. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei 0 ºC gerührt, dann mit 2 x 50 cm³ Wasser und 2 x 50 cm³ gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in 21 cm³ 0,1N Salzsäure, 50 cm³ Diethylether und 30 cm³ Wasser aufgenommen. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und lyophilisiert und ergibt 0,85 g (3aR,7R,7aR)-2-[2-(3- dimethylaminopropoxy)-phenyl]-acetyl-4,4-diphenyl-7-fluorperhydroisoindol-hydrochlorid in Form eines weißen Lyophilisats.
  • IR-Spektrum (KBr) charakteristische Banden, cm&supmin;¹:
  • 3060, 3030,2960, 2890, 2800, 2200, 1635, 1605, 1495, 1460, 1445, 1250, 755, 705.
  • NMR-Spektrum des Protons (DMSO-d&sub6;) (bei Umgebungstemperatur beobachtet man das Gemisch von zwei Rotameren):
  • 0,95-1,35 und 1,8-2,1 (2mt, 2x1H, CH&sub2; in 6); 2,6-2,8 (mt, 6H, N(CH&sub3;)&sub2;); 3,9 und 4,05 (2mt, 2x1H, OCH&sub2;); 4,8 und 4,85 (2d breit, J=50, 1H, CHF); 6,8 bis 7,5 (mt, 14H, Aromaten).
    • Verwendungsbeispiel 2
  • Zu einer auf +5 ºC gekühlten Lösung von 1 g (3aR,7R,7aR)-4,4- Diphenyl-7-fluor-perhydroisoindol-hydrochlorid und 0,924 g 2-{[3-(Pyrrolidinyl-1)-2-propoxy]-phenyl}-essigsäure in 40 cm³ trockenem Dichlormethan gibt man 0,04 g Hydroxybenzotriazolhydrat, dann 0,79 g 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid und 0,51 cm³ Diisopropylethylamin. Nach 2,5 Stunden Rühren bei +5 ºC und 20 Stunden bei 20 ºC wird das Reaktionsgemisch 2 x mit 50 cm³ Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, dann bei 40 ºC unter vermindertem Druck (2,8 kPa) zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird auf eine Silicagelsäule (Korngröße 0,04 bis 0,06 mm, Durchmesser 2,4 cm, Höhe 31 cm) chromatographiert, wobei unter einem Stickstoffdruck von 0,5 bar mit einem Gemisch von Ethylacetat, Essigsäure und Wasser (60/10/10 in Volumen) eluiert und Fraktionen von 25 cm³ gesammelt werden. Die Fraktionen 11 bis 31 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit 20 cm³ Dichlormethan aufgenommen, die Lösung wird mit 20 cm³ wäßriger 1N Natriumhydroxidlösung gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Dieses basische Waschen wird ein weiteres Mal wiederholt. Man erhält 0,68 g (3aR,7R,7aR)-2- {{[3-(Pyrrolidinyl-1)-2-propoxy]-phenyl}-acetyl}-4,4-diphenyl- 7-fluor-perhydroisoindol in Form eines weißen Feststoffs.
  • IR-Spektrum (KBr) charakteristische Banden, cm&supmin;¹:
  • 3085, 3055, 3035, 2950, 2875, 2785, 1640, 1600, 1495, 1455, 1440, 1245, 750, 700.
  • NMR-Spektrum des Protons (DMSO-d&sub6; + CF&sub3; COOD):
  • 1,1-1,45 (mt, 1H, 1H in 6); 1,9 (mt, 4H, 2CH&sub2; in 3 und 4 des Pyrrolidino); 2,27 (mt, 1H, 1H in 5); 3,77 (d, J=10, 1H, H in 1); 4,03 (mt, 2H, OCH&sub2;) ; 4,78 (d breit, J=50, 1H, CHF); 7,1 bis 7,5 (mt, 14H, Aromaten)
    • Verwendungsbeispiel 3
  • Wenn man wie unten in Beispiel 9 beschrieben arbeitet, ausgehend von 0,16 g 2-Dimethylamino-phenylessigsäure und 0,30 g (3aR,7S,7aR)-4,4-Diphenyl-7-fluor-perhydroisoindolhydrochlorid erhält man 0,11 g (3aR,7S,7aR)-2-[(2-Dimethylaminophenyl)-acetyl]- 4,4-diphenyl-7-fluor-perhydroisoindol in Form einer weißen Meringe.
  • IR-Spektrum (KBr) charakteristische Banden, cm&supmin;¹:
  • 3090, 3060, 3030, 2940, 2875, 2825, 2770, 1645, 1595, 1580, 1495, 1450, 1420, 755, 730, 700.
  • NMR-Spektrum des Protons (bei Umgebungstemperatur beobachtet man das Gemisch von zwei Rotameren):
  • 2,35 und 2,58 (2s, 6H, N(CH&sub3;)&sub2;); 4,2-4,6 (mt, 1H, CHF); 6,9-7,5 (mt, 14H, Aromaten).
    • Verwendungsbeispiel 7
  • Zu einer Lösung von 0,57 g (2-Pyrrolidino)-phenylessigsäurehydrobromid in 20 cm³ trockenem Dichlormethan, die auf 4 ºC gekühlt ist, gibt man 0,28 cm³ Triethylamin und 0,32 g Carbonyldiimidazol. Man rührt 1 Stunde bei +4 ºC, dann gibt man eine Lösung von 0,67 g (3aR,7R,7aR)-4,4-Diphenyl-7-fluor-perhydroisoindol-hydrochlorid in 20 cm³ trockenem Dichlormethan und 0,28 cm³ Triethylamin zu. Das Reaktionsgemisch wird bei Umgebungstemperatur während 24 Stunden gerührt, dann mit 100 cm³ Dichlormethan verdünnt,2 x mit 50 cm³ Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird auf einer Silicagelsäule (Korngröße 0,04 bis 0,06 mm, Durchmesser 3,5 cm, Höhe 38 cm) chromatographiert, wobei unter einem Stickstoffdruck von 0,5 bar mit einem Gemisch aus Cyclohexan und Ethylacetat (70/30 in Volumen) eluiert und Fraktionen von 20 cm³ gesammelt werden. Die Fraktionen 26 bis 54 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Acetonitril und Diisopropylether (25/75 in Volumen) kristallisiert. Man erhält 0,16 g (3aR,7R,7aR)-4,4-Diphenyl- 7-fluor-2-[(2-pyrrolidinophenyl)-acetyl]-perhydroisoindol in Form weißer Kristalle, die bei 170 ºC schmelzen.
    • Verwendungsbeispiel 5
  • Zu einer Lösung von 0,19 g (2-Dimethylaminophenyl)-essigsäure in 15 cm³ trockenem Dichlormethan, die auf +4 ºC gekühlt ist, gibt man 0,17 g Carbonyldiimidazol. Man rührt 1 Stunde bei +4 ºC, dann gibt man eine Lösung von 0,35 g (3aR,7R,7aR)-7-Chlor-4,4-diphenyl-perhydroisoindol-hydrochlorid in 10 cm³ trockenem Dichlormethan und dann eine Lösung von 0,15 cm³ Triethylamin in 10 cm³ trockenem Dichlormethan zu. Das Reaktionsgemisch wird während 20 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt, dann mit 120 cm³ Dichlormethan verdünnt, mit 80 cm³ Wasser, dann mit einer wäßrigen an Natriumchlorid gesättigten Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird auf einer Silicagelsäule (Korngröße 0,04 bis 0,06 mm, Durchmesser 2 cm, Höhe 22 cm) chromatographiert, wobei unter einem Stickstoffdruck von 0,4 bar mit einem Gemisch von Ethylacetat und Cyclohexan (75/25 in Volumen) eluiert und Fraktionen von 20 cm³ gesammelt werden. Die Fraktionen 6 bis 9 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (2, 7 kPa) zur Trockne eingeengt. Das in Form der Base erhaltene Produkt wird durch Auflösen in 25 cm³ Ethylether, dann Zugabe von 5 cm³ einer 3,2N Salzsäurelösung in Ethylether, Waschen mit Ethylether und Trocknen in das Hydrochlorid überführt. Man erhält 0,14 g (3aR,7R,7aR)-7-Chlor- 2-[(2-dimethylaminophenyl)-acetyl]-4,4-diphenyl-perhydroisoindol-hydrochlorid in Form von weißen Kristallen, die bei 190 ºC schmelzen.
    • Verwendungsbeispiel 6
  • Zu einer Lösung von 0,43 g (2-Dimethylaminophenyl)-essigsäure in 15 cm³ trockenem Dichlormethan, die auf +4 ºC gekühlt ist, gibt man 0,39 g Carbonyldiimidazol. Man rührt 1 Stunde bei +4 ºC, dann gibt man eine Lösung von 0,84 g (3aR,7S,7aR)- 7-Chlor-4,4-diphenyl-perhydroisoindol-hydrochlorid in 10 cm³ trockenem Dichlormethan und dann eine Lösung von 0,34 cm³ Triethylamin in 10 cm³ trockenem Dichlormethan zu. Das Reaktionsgemisch wird während 20 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt, dann mit 100 cm³ Dichlormethan verdünnt, mit 50 cm³ Wasser, dann mit einer wäßrigen an Natriumchlorid gesättigten Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird auf einer Silicagelsäule (Korngröße 0,04 bis 0,06 mm, Durchmesser 3 cm, Höhe 23 cm) chromatographiert, wobei unter einem Stickstoffdruck von 0,4 bar mit einem Gemisch von Ethylacetat und Cyclohexan (25/75 in Volumen) eluiert wird und Fraktionen von 80 cm³ gesammelt werden. Die Fraktion 2 wird unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Das in Form der Base erhaltene Produkt wird durch Auflösen in 4 cm³ Acetonitril, dann Zugabe von 6 cm³ einer 3,2N Salzsäurelösung in Ethylether, Waschen mit Isopropylether und Trocknen in das Hydrochlorid überführt. Man erhält 0,08 g (3aR,7S,7aR)-7-Chlor-2-[(2-dimethylaminophenyl)-acetyl]-4,4- diphenyl-perhydroisoindol-hydrochlorid in Form von beigefarbenen Feststoffs.
  • IR-Spektrum (KBr), charakteristische Banden, cm&supmin;¹:
  • 3055, 3025, 2950, 1635, 1490, 1460, 1440, 760, 750, 700.
  • NMR-Spektrum des Protons (DMSO-d&sub6;) (bei 403 ºK beobachtet man das Gemisch von zwei Rotameren, DMSO-d&sub6; + CF&sub3;COOD, hauptsächliche Signale):
  • 3 und 3,13 (2s, 6H, N(CH&sub3;)&sub2;); 4,54 und 4,63 (2mt, 1H, CHCl); 7 bis 7,8 (mt, 14H, Aromaten).
    • Verwendungsbeispiel 7
  • Zu einer Lösung von 0,36 g (S)-2-(2-Methoxyphenyl)-propionsäure in 20 cm³ trockenem Dichlormethan, die auf +4 ºC gekühlt ist, gibt man 0,32 g Carbonyldiimidazol. Man rührt 1 Stunde bei +4 ºC, dann gibt man eine Lösung von 0,67 g (3aR,7R,7aR)-4,4-Diphenyl-7-fluor-perhydroisoindol-hydrochlorid in 20 cm³ trockenem Dichlormethan und 0,28 cm³ Triethylamin zu. Das Reaktionsgemisch wird während 20 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt, mit 200 cm³ Dichlormethan verdünnt, dann mit 50 cm³ Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird auf einer Silicagelsäule (Korngröße 0,04 bis 0,06 mm, Durchmesser 3 cm, Höhe 20 cm) chromatographiert, wobei unter einem Stickstoffdruck von 0,4 bar mit einem Gemisch von Ethylacetat und Cyclohexan (60/40 in Volumen) eluiert wird und Fraktionen von 20 cm³ gesammelt werden. Die Fraktionen 10 bis 15 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird aus 0,6 cm³ Isopropylether kristallisiert. Die erhaltenen Kristalle werden abgesaugt, mit Isopropylether gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 0,19 g (3aR,7R,7aR)-4,4-Diphenyl-7-fluor-2-[2-(2-methoxyphenyl)propionyl-(S)]-perhydroisoindol in Form von weißen Kristallen, die bei 195 ºC schmelzen.
  • Die (S)-2-(2-Methoxyphenyl)-propionsäure kann auf folgende Weise hergestellt werden:
  • (S)-2-(2-Methoxyphenyl)-propionsäure kann in Analogie mit den von D. A. Evans et al., Tetrahedron, 44, 5525 (1988) beschriebenen Methoden nach der folgenden Arbeitsweise hergestellt werden:
  • Zu einer auf +5 ºC gekühlten Lösung von 4,1 g (4S,5S)-4- Methyl-5-phenyl-3-[(S)-2-(2-methoxyphenyl)-propionyl]-oxazolidin-2-on in 60 cm³ Tetrahydrofuran und 30 cm³ Wasser gibt man 1,52 g Lithiumhydroxid. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei dieser Temperatur gerührt, dann nach Rückkehr auf Umgebungstemperatur gibt man wiederum Ethylacetat zu, man dekantiert, die wäßrige Phase wird mit einer wäßrigen 1N Salzsäurelösung angesäuert, mit Ethylacetat extrahiert, die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Der erhaltene Feststoff wird aus Hexan umkristallisiert, abgesaugt und getrocknet. Man erhält 0,4 g (S)-2-(2-Methoxyphenyl)-propionsäure in Form weißer Kristalle, die bei 102 ºC schmelzen.
  • [α]D²&sup0; = +84,6º (c=1, CHCl&sub3;)
  • Das (4S,5S)-4-Methyl-5-phenyl-3-[(S)-2-(2-methoxyphenyl)propionyl]-oxazolidin-2-on kann auf folgende Weise hergestellt werden:
  • Zu einer auf -50 ºC gekühlten Lösung von 10 g (4S,5S)-4- Methyl-5-phenyl-3-[(2-methoxyphenyl)-acetyl3-oxazolidin 2-on in 150 cm³ Tetrahydrofuran gibt man 19,1 g Natrium- 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazanat, man rührt 45 Minuten bei dieser Temperatur, dann gibt man 7,72 cm³ Methyljodid zu. Das Reaktionsgemisch wird dann 15 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt, dann mit Ethylacetat verdünnt, mit 50 cm³ Wasser ,dann mit 50 cm³ einer wäßrigen gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird aus Isopropylether kristallisiert, abgesaugt und getrocknet. Man erhält 4,2 g (4S,5S)-4-Methyl-5-phenyl-3-[(S)-2-(2-methoxyphenyl)-propionyl]-oxazolidin-2-on in Form eines weißen Feststoffs.
  • Das (4S,5S)-4-Methyl-5-phenyl-3-(2-methoxyphenylacetyl)- oxazolidin-2-on kann auf folgende Weise hergestellt werden:
  • Zu einer Suspension von 1,89 g Natriumhydrid (Dispersion zu 80 % in Vaseline) in 200 cm³ trockenem Tetrahydrofuran gibt man bei Umgebungstemperatur 9,38 g 2-Methoxy-phenylessigsäure. Man kühlt diese Suspension auf -30 ºC, gibt 7,77 cm³ Pivaloylchlorid zu und gibt schließlich eine auf -78 ºC gekühlte Lösung zu, die erhalten wurde, indem eine Lösung von 35,27 cm³ 1,6M Butyllithium in Hexan zu einer auf -78 ºC gekühlten Lösung von 10 g (4S,5S)-4-Methyl-5-phenyl-oxazolidin-2-on in 200 cm³ trockenem Tetrahydrofuran gegeben wurde. Das Reaktionsgemisch wird 45 Minuten bei -30 ºC gerührt, nach Rückkehr auf Umgebungstemperatur gibt man 200 cm³ einer wäßrigen gesättigten Ammoniumchloridlösung, dann 500 cm³ Ethylacetat zu; nach Dekantierenwird die organische Phase wird 2 x 100 cm³ Wasser, dann 2 x 100 cm³ einer wäßrigen gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen; über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird über einer Silicagelsäule (Korngröße 0,04 bis 0,06 mm, Durchmesser 4,8 cm, Höhe 36 cm) chromatographiert, wobei unter einem Stickstoffdruck von 0,6 bar mit einem Gemisch von Cyclohexan und Ethylacetat (85/15 dann 80/20 in Volumen) eluiert wird und Fraktionen von 50 cm³ gesammelt werden. Die Fraktionen 14 bis 31 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Man erhält 13,6 g (4S,5S)-4-Methyl-5-phenyl-3-(2-methoxyphenylacetyl)-oxazolidin-2-on in Form eines gelben Öls.
    • Verwendungsbeispiel 8
  • Wenn man nach der Arbeitsweise des nachstehend angegebenen Verwendungsbeispiels 9 arbeitet, ausgehend von 0,77 g 2-Dimethylaminophenylessigsäure und 1,50 g (3aRS,7aRS)-4,4-Diphenyl-7,7-difluor-perhydroisoindcl-hydrochlorid, so erhält man 1,29 g (3aRS,7aRS)-2-[(2-Dimethylaminophenyl)-acetyl]- 4,4-diphenyl-7,7-difluor-perhydroisoindol in Form eines weißen Feststoffs, der bei 189 ºC schmilzt.
    • Verwendungsbeispiel 9
  • Zu einer Lösung von 0, 52 g 2-Dimethylaminophenylessigsäure in 20 cm³ trockenem Dichlormethan gibt man 0,49 g N,N'-Carbonyldiimidazol. Man rührt 30 Minuten bei +5 ºC, dann gibt man eine Lösung von 0,93 g (3aR,4S,7aR)-7,7-Diphenyl-perhydroisoindol-4-ol-hydrochlorid und 0,84 cm³ Triethylamin in 10 cm³ Dichlormethan zu. Das Reaktionsgemisch wird während 2 Stunden bei +5 ºC gerührt, dann mit 10 cm³ Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird auf einer Silicagelsäule (0,04 bis 0,06 mm, Durchmesser 2 cm, Höhe 35 cm) chromatographiert, wobei mit Ethylacetat eluiert wird und Fraktionen von 30 cm³ gesammelt werden. Die Fraktionen 8 bis 27 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von 4 cm³ Acetonitril und 20 cm³ Ethylether kristallisiert. Die Kristalle werden abgesaugt und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) getrocknet. Man erhält 0,70 g (3aR,4S,7aR)-2-[(2-dimethylaminophenyl)-acetyl]3-7,7- diphenyl-perhydroisoindol-4-ol in Form eines weißen Feststoffs, der bei 160 ºC schmilzt.
  • [α]D²&sup0; = -162º (c=0,5, Methanol)
    • Verwendungsbeispiel 10
  • Wenn man nach der in dem Verwendungsbeispiel 9 angegebenen Arbeitsweise arbeitet, ausgehend von 0,26 g 2-Dimethylaminophenylessigsäure und 0,50 g (3aR,4R,7aR)-7,7-diphenyl-perhydroisoindol-4-ol-hydrochlorid, erhält man 0,21 g (3aR,4R, 7aR)-2-[(2-Dimethylaminophenyl)-acetyl]3-7,7-diphenyl-perhydroisoindol-4-ol in Form eines weißen Feststoffs, der bei 204 ºC schmilzt.
  • [α]D²&sup0; = -212º (c=0,5, Methanol)
    • Verwendungsbeispiel 11
  • Zu einer Lösung von 0,86 g (2-Pyrrolidino)-phenylessigsäurehydrobromid in 20 cm³ trockenem Dichlormethan, die auf +4 ºC gekühlt ist, gibt man 0,42 cm³ Triethylamin und 0,49 g Carbonyldiimidazol. Man rührt 1 Stunde bei +4 ºC, dann gibt man eine Lösung von 1 g (3aR,45,7aR)-7,7-Diphenyl-perhydroisoindol-4-ol-hydrochlorid und 0,42 cm³ Triethylamin in 10 cm³ trockenem Dichlormethan zu. Das Reaktionsgemisch wird während 24 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt, dann mit 2 x 10 cm³ Wasser, dann mit einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Das Produkt, das in Form der Base erhalten wird, wird durch Auflösen in einer minimalen Menge Aceton und Behandlung mit einer Salzsäurelösung in Ethylether und Zugabe von Ethylether in das Hydrochlorid überführt. Der erhaltene Feststoff wird in Ethylether verrieben, dann getrocknet. Man erhält 0,2 g (3aR,4S,7aR)-7,7-Diphenyl-2-[(2-pyrrolidinophenyl)-acetyl]- perhydroisoindol-4-ol-hydrochlorid in Form eines beigefarbenen Feststoffs.
  • IR-Spektrum (KBr) charakteristische Banden, cm&supmin;¹:
  • 3085, 3050, 3025, 2945, 2880, 2750, 2250, 1640, 1600, 1495, 1445, 1060, 755, 730, 700.
  • NMR-Spektrum des Protons (DMSO-d&sub6;):
  • 0,92 und 1,72 (2mt, 2x1H, CH&sub2;- in 5); 2,17 (mt, 4H, 2 CH&sub2; in 3 und 4 des Pyrrolidino); 7 bis 7,8 (mt, 14H, Aromaten).
    • Verwendungsbeispiel 12
  • Wenn man wie vorstehend in Beispiel 9 arbeitet, ausgehend von 1,82 g (2-Methoxyphenyl)-essigsäure und 3,29 g (3aR,4S,7aR)- 7,7-Diphenyl-perhydroisoindol-4-ol-hydrochlorid, so erhält man 3,9 g (3aR,4S,7aR)-2-[(2-Methoxyphenyl)-acetyl]-7,7-diphenyl-perhydroisoindol-4-ol in Form eines weißen Feststoffs, der bei 246 ºC schmilzt.
  • [α]D²&sup0; = -174º (c=0,37, Methanol)
    • Verwendungsbeispiel 13
  • Zu einer Lösung von 0,41 g (S)-2-(2-Methoxyphenyl)-propionsäure in 15 cm³ trockenem Dichlormethan, die auf +4 ºC gekühlt ist, gibt man 0,37 g Carbonyldiimidazol. Man rührt 1 Stunde bei +4 ºC, dann gibt man eine Lösung von 0,75 g (3aR,4S,7aR)7,7-Diphenyl-perhydroisoindol-4-ol-hydrochlorid zu. Das Reaktionsgemisch wird während 20 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt, dann mit 2x10 cm³ Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird auf einer Silicagelsäule (Korngröße 0,04 bis 0,06 mm, Durchmesser 3,6 cm, Höhe 37 cm) chromatographiert, wobei unter einem Stickstoffdruck von 0,5 bar mit einem Gemisch von Ethylacetat und Cyclohexan (50/50 in Volumen) eluiert wird und Fraktionen von 50 cm³ gesammelt werden. Die Fraktionen 21 bis 41 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in Isopropylether verrieben, dann getrocknet. Man erhält 0,3 g (3aR,4S,7aR)- 7,7-Diphenyl-2-[2-(2-methoxyphenyl)-propionyl-(S)]-3-perhydroisoindol-4-ol in Form einer weißen Meringe.
  • IR-Spektrum (KBr) charakteristische Banden, cm&supmin;¹:
  • 3090, 3060, 3030, 2940, 2875, 2840, 1630, 1600, 1495, 1445, 1245, 1060, 755, 730, 700.
  • NMR-Spektrum des Protons (DMSO-d&sub6;) (bei Umgebungstemperatur beobachtet man das Gemisch von zwei Rotameren):
  • 0,9-1,8 (mt, 2H, CH&sub2; in 5); 1,14 und 1,23 (2d, J=7, 3H, CH&sub3;); 3,55 und 3,65 (2s, 3H, OCH&sub3;); 3,85 und 4,23 (2mt, 1H, -COC CH ); 6,8 bis 7,5 (mt, 14H, Aromaten).
    • Verwendungsbeispiel 14
  • Zu einer auf +10 ºC gekühlten Lösung von 1 g (3aR,4S,7aR)- 7,7-Diphenyl-perhydroisoindol-4-ol, 0,97 g 2-(3-Dimethylaminopropoxy)-phenylessigsäure, 0,05 g 1-Hydroxybenzotriazol in 50 cm³ Dichlormethan gibt man 0,766 g 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid. Das Reaktionsgemisch wird 90 Minuten bei 20 ºC gerührt, dann mit 2 x 50 cm³ Wasser und mit 50 cm³ gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird auf einer Silicagelsäule (Korngröße 0,2 bis 0,063 mm, Durchmesser 2,9 cm, Höhe 23 cm) chromatographiert, wobei unter einem Stickstoffdruck von 0,7 bar mit Gemischen von 1,2-Dichlorethan und Methanol (1 l mit 90/10 in Volumen und 1,5 l mit 70/30 in Volumen) eluiert wird und Fraktionen von 25 cm³ gesammelt werden. Die Fraktionen 10 bis 84 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt und ergeben 1,1 g (3aR,4S,7aR)-2-{[2-(3-Dimethylaminopropoxy)-phenyl]-acetyl}-7,7-diphenyl-perhydroisoindol- 4-ol in Form einer cremefarbenen Meringe.
  • IR-Spektrum (KBr) charakteristische Banden, cm&supmin;¹:
  • 3080, 3050, 3020, 2940, 2870, 2814, 2765, 1635, 1600, 1490, 1455, 1445, 1245, 1065, 750, 730, 700.
  • NMR-Spektrum des Protons (DMSO-d&sub6;) bei 433 ºK:
  • 1,06 und 1,76 (2mt, 2x1H, CH&sub2; in 5); 2,27 (s, 6H, N(CH&sub3;)&sub2;); 3,9 (d, J=11, 1H, 1H des CH&sub2; in 3); 6,8 bis 7,5 (mt, 14H, Aromaten)
  • Eine Lösung von 100 g 2-Hydroxyphenylessigsäure, 75 cm³ Benzylalkohol und 0,5 g p-Toluolsulfonsäure in 1400 cm³ Toluol wird während 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt, wobei das gebildete Wasser entfernt wird. Nach dem Abkühlen, Behandlung mit 3 g Tierkohle und Filtrieren wird das Reaktionsgemisch auf 150 cm³ eingeengt und mit 300 cm³ Isopropylether versetzt. Die durch Abkühlen auf 0 ºC erhaltenen Kristalle werden abgesaugt, gewaschen und getrocknet und ergeben 82,5 g 2-Hydroxyphenylessigsäurebenzylester. Zu einer Lösung von 153 g dieses Esters in einem Gemisch von 500 cm³ 1,3-Dibrompropan und 2500 cm³ Acetonitril gibt man 174 g Kaliumcarbonat und erhitzt das Gemisch 17 Stunden zum Rückfluß. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, filtriert und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in 500 cm³ Ethylacetat aufgenommen und die organische Phase wirdmit2x 400 cm³ Wasser und 2 x 250 cm³ gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, dann getrocknet und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird auf einer Silicagelsäule (Korngröße 0,2 bis 0,063 mm, Durchmesser 9 cm, Höhe 55 cm) chromatographiert, wobei mit einem Gemisch von Cyclohexan und Ethylacetat (95/5 in Volumen) eluiert wird und Fraktionen von 500 cm³ gesammelt werden. Die Fraktionen 12 bis 18 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt und ergeben 90 g 2-(3-Brompropoxy)-phenylessigsäurebenzylester in Form eines gelben Öls. Eine Lösung von 40 g dieses Produkts in 500 cm³ Acetonitril wird im Autoklaven mit 27 g Natriumjodid und 90 g Dimethylamin während 16 Stunden auf 80 ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, filtriert und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird durch Durchleiten Säure/Base gereinigt und ergibt 29,3 g 2-(3-Dimethylaminopropoxy)-phenylessigsäurebenzylester in Form eines gelben Öls. Die Hydrierung dieses Esters bei gewöhnlichem Druck bei 40 ºC in Ethylacetat in Gegenwart von Palladiumhydroxid und dann Kristallisieren aus Ethylacetat führt zu 17,5 g 2-(3-Dimethylaminopropoxy)-phenylessigsäure in Form weißer Kristalle, die bei 98 ºC schmelzen.
    • Verwendungsbeispiel 15
  • Zu einer Lösung von 0,41 g Tetrafluorborat von Ethyl-(2-methoxyphenyl)-acetimidat in 10 cm³ trockenem Dichlormethan gibt man eine Lösung von 0,6 g (3aR,7R,7aR)-4,4-Diphenyl-7-fluorperhydroisoindol-hydrochlorid und 0,51 g Triethylamin in 10 cm³ trockenem Dichlormethan. Das Reaktionsgemisch wird während 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Es wird dann nach Rückkehr auf Umgebungstemperatur mit 5 cm³ einer wäßrigen 10 %igen Kaliumcarbonatlösung behandelt; die organische Phase wird mit 10 cm³ destilliertem Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird auf einer Silicagelsäule (Korngröße 0,04 bis 0,06 mm, Durchmesser 2 cm, Höhe 20 cm) chromatographiert, wobei unter einem Stickstoffdruck von 0,6 bar mit einem Gemisch von Ethylacetat, Essigsäure und Wasser (15/1/1 in Volumen) eluiert wird und Fraktionen von 25 cm³ gesammelt werden. Die Fraktionen 24 bis 38 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in 40 cm³ Dichlormethan aufgenommen, mit 10 cm³ wäßriger gesättigter Kaliumcarbonatlösung, dann mit 10 cm³ gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird aus Isopropylether kristallisiert. Die Kristalle werden abgesaugt und getrocknet. Man erhält 0,18 g (3aR,7R,7aR)-4,4-Diphenyl-7-fluor-2- [1-imino-2-(2-methoxyphenyl)-ethyl]-perhydroisoindol in Form weißer Kristalle, die bei 184 ºC unter Zersetzung schmelzen.
    • Verwendungsbeispiel 16
  • Zu einer Lösung von 2 g (3aR,4S,7aR)-7,7-Diphenyl-perhydroisoindol-4-ol in 30 cm³ trockenem Dichlormethan gibt man eine Lösung von 1,56 g Tetrafluorborat von Ethyl-(2-methoxyphenyl)-acetimidat und 0,96 cm³ Triethylamin in 20 cm³ trockenem Dichlormethan, dann bringt man das Reaktionsgemisch während 2 Stunden zum Rückfluß. Man gibt dann 10 cm³ einer wäßrigen 10 %igen Kaliumcarbonatlösung zu, dekantiert, dann wäscht man die organische Phase mit 20 cm³ Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und engt unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne ein. Der Rückstand wird auf einer Aluminiumoxidsäule (Durchmesser 3,6 cm, Höhe 31 cm) chromatographiert, wobei unter einem Stickstoffdruck von 0,1 bar mit einem Gemisch von Dichlormethan und Methanol (95/5 in Volumen) eluiert wird und Fraktionen von 50 cm³ gesammelt werden. Die Fraktionen 5 bis 30 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingeengt. Der erhaltene Feststoff wird mit Isopropylether gewaschen, abgesaugt und getrocknet. Man erhält 1,4 g (3aR,4S,7aR)-7,7-Diphenyl-2-[1-imino-2-(2-methoxyphenyl)-ethyl]-perhydroisoindol-4-ol in Form weißer Kristalle, die bei 105 ºC unter Zersetzung schmelzen.

Claims (11)

1. Perhydroisoindolderivat, dadurch gekennzeichnet, daß es der allgemeinen Formel
entspricht, worin
- die Reste R&sub1; identisch sind und Wasserstoffatome bedeuten oder gemeinsam eine Bindung bilden,
- die Symbole R&sub2; identisch sind und gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder durch einen Methylrest in 2- oder 3-Stellung substituierte Phenylreste darstellen,
- das Symbol R&sub3; ein Halogenatom oder einen Hydroxyrest wiedergibt und
- das Symbol R&sub4; für ein Wasserstoffatom steht oder gleichzeitig mit R- ein Halogenatom bedeutet,
in ihren stereoisomeren Formen oder in Form von deren Gemischen sowie deren Salze.
2. Perhydroisoindolderivat gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
- die Reste R&sub1; Wasserstoffatome sind,
- die Symbole R&sub2; identisch sind und Phenylreste bedeuten,
- das Symbol R&sub3; für ein Fluor- oder Chloratom oder einen Hydroxyrest steht und
- das Symbol R&sub4; ein Wasserstoffatom bedeutet oder gleichzeitig mit R&sub3; für ein Fluoratom steht,
in ihren stereoisomeren Formen oder in Form von deren Gemischen sowie deren Salze.
3. Perhydroisoindolderivat gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um 7,7-Diphenyl-4- perhydroisoindolol in seinen stereoisomeren Formen oder deren Gemische sowie seine Salze handelt.
4. Perhydroisoindolderivat gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um 4,4-Diphenyl-7- fluorperhydroisoindol in seinen stereoisomeren Formen oder deren Gemische sowie seine Salze handelt.
5. Perhydroisoindolderivat gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um 4,4-Diphenyl-7,7- difluorperhydroisoindol in seinen stereoisomeren Formen oder deren Gemische sowie seine Salze handelt.
6. Perhydroisoindolderivat gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um 7-Chlor-4,4- diphenylperhydroisoindol in seinen stereoisomeren Formen oder deren Gemische sowie seine Salze handelt.
7. Verfahren zur Herstellung eines Perhydroisoindolderivats gemäß Anspruch 1, worin R&sub3; ein Halogenatom bedeutet und R&sub4; für ein Wasserstoff- oder Halogenatom steht, dadurch gekennzeichnet, daß man mit einem Halogenierungsmittel ein Isoindolderivat der allgemeinen Formel
behandelt,
worin R&sub1; und R&sub2; wie vorstehend in Anspruch 1 definiert sind, R&sub5; für eine Schutzgruppe steht und R'&sub3; eine Hydroxygruppe wiedergibt und R'&sub4; ein Wasserstoffatom bedeutet, wenn man ein monohalogeniertes Derivat erhalten möchte, oder R'&sub3; und R'&sub4; gemeinsam einen Oxorest bedeuten, wenn man ein dihalogeniertes Derivat erhalten möchte, hiernach die Schutzgruppe R&sub5; entfernt und gegebenenfalls das erhaltene Produkt in ein Salz überführt.
8. Verfahren zur Herstellung eines Perhydroisoindolderivats gemäß Anspruch 1, worin R&sub3; ein Halogenatom bedeutet und R&sub4; für ein Wasserstoffatom steht, dadurch gekennzeichnet, daß man mit einem Halogenierungsmittel ein Isoindolderivat der allgemeinen Formel
behandelt, worin R&sub1;, R&sub2; und R&sub5; wie in Anspruch 2 definiert sind, hiernach die Schutzgruppe R&sub5; entfernt und gegebenenfalls das erhaltene Produkt in ein Salz überführt.
9. Verfahren zur Herstellung eines Perhydroisoindolderivats gemäß Anspruch 1, worin R&sub3; für eine Hydroxygruppe steht und R&sub4; ein Wasserstoffatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Perhydroisoindolonderivat der allgemeinen Formel
reduziert, worin R&sub1; und R&sub2; wie in Anspruch 1 definiert sind und R'&sub5; wie R&sub5; definiert ist oder ein Wasserstoffatom bedeutet, hiernach gegebenenfalls die axialen und äquatorialen Isomeren trennt und gegebenenfalls das erhaltene Produkt in ein Salz überführt.
10. Verfahren zur Herstelllung eines Perhydroisoindolderivats gemäß Anspruch 1, worin R&sub3; eine Hydroxygruppe bedeutet und R&sub4; für ein Wasserstoffatom steht, dadurch gekennzeichnet, daß man die Schutzgruppe des Perhydroisoindolderivats der allgemeinen Formel
entfernt, worin R&sub1; und R&sub2; wie vorstehend in Anspruch 1 definiert sind, R&sub5; eine Schutzgruppe bedeutet, R'&sub3; eine Hydroxygruppe bedeutet und R'&sub4; ein Wasserstoffatom ist, und hiernach gegebenenfalls das erhaltene Produkt in ein Salz überführt.
11. Verwendung eines Isoindolderivats gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Produkts der allgemeinen Formel
worin
- die Reste R&sub1; identisch sind und Wasserstoffatome darstellen oder gemeinsam eine Bindung bilden,
- die Symbole R&sub2; identisch sind und gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder durch einen Methylrest in 2- oder 3-Stellung substituierte Phenylreste bedeuten,
- das Symbol X ein Sauerstoffatom oder einen Rest NH wiedergibt,
- das Symbol R einen gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome oder Hydroxyreste substituierten Phenylrest, Alkyl, das gegebenenfalls substituiert sein kann (durch Halogenatome oder Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminoreste), Alkoxy oder Alkylthio, die gegebenenfalls substituiert sein können [durch Hydroxy-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminoreste, gegebenfalls substituiert (durch Phenyl-, Hydroxy- oder Aminoreste), oder Dialkylamino, dessen Alkylteile mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen fünf- oder sechsgliedrigen Heterocyclus bilden, der ein Heteroatom, ausgewählt unter Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, enthalten kann, und gegebenenfalls durch einen Alkyl-, Hydroxy-, Hydroxyalkylrest substituiert ist)], oder substituiert durch Amino-, Alkylamino-, Dialkylaminoreste, deren Alkylteile mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus, wie vorstehend definiert, bilden können, bedeutet, oder einen Cyclohexadienyl-, Naphthyl- oder mono- oder polycyclischen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit 5 bis 9 Kohlenstoffatomen und einem oder mehreren Heteroatomen, ausgewählt unter Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, bedeutet,
- das Symbol R' ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Hydroxy-, Alkyl-, Aminoalkyl-, Alkylaminoalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Acyloxy-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Dialkylaminoalkoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Amino-, Acylamino- oder Alkoxycarbonylaminorest bedeutet,
- das Symbol R&sub3; für ein Halogenatom oder eine Hydroxygruppe steht und
- das Symbol R&sub4; ein Wasserstoffatom oder gleichzeitig mit R&sub3; ein Halogenatom bedeutet,
wobei die vorstehend genannten Alkyl- und Acylreste geradkettig oder verzweigt sind und 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, in ihren stereoisomeren Formen oder deren Gemischensowie deren Salzen, soweit sie existieren.
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