CH630383A5 - Verfahren zur herstellung von cyclischen derivaten von 1,4-benzoxazin und 1,4-benzothiazin. - Google Patents

Verfahren zur herstellung von cyclischen derivaten von 1,4-benzoxazin und 1,4-benzothiazin. Download PDF

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CH630383A5
CH630383A5 CH1649076A CH1649076A CH630383A5 CH 630383 A5 CH630383 A5 CH 630383A5 CH 1649076 A CH1649076 A CH 1649076A CH 1649076 A CH1649076 A CH 1649076A CH 630383 A5 CH630383 A5 CH 630383A5
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phenyl
carbon atoms
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CH1649076A
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Piero Melloni
Nicola Mongelli
Francesco Lauria
Alessandro Rossi
Raffaele Tommasini
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Erba Farmitalia
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Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Verfahren zur Herstellung von cyclischen Derivaten von 1,4-Benzoxazin und 1,4-Benzothiazin. Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen entsprechen der in Anspruch 1 definierten Formel I.
Weiterhin bezieht sich die Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung von pharmazeutisch zulässigen Salzen der Verbindungen der Formel I sowie auf ein Verfahren zur Herstellung . aller denkbaren stereoisomeren Verbindungen und Mischungen davon.
Die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und Alkoxyreste können geradkettige oder verzweigte Gruppen sein. Sofern im Rest:
Tr"&l
6 9
x nicht 0 bedeutet, handelt es sich vorzugsweise um die Zahl 1 oder 2 und insbesondere um die Zahl 1. Im gleichen Rest bedeutet R6 vorzugsweise das Wasserstoff atom.
Bevorzugterweise gilt als Trihalogenalkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen die Trifluormethylgruppe.
In jenen Fällen, in denen R12 und R13 zusammen mit dem Stickstoffatom einen monocyclischen heterocyclischen Ring bilden, handelt es sich bei diesem Ring vorzugsweise um den Pipe-ridyl-, Pyrrolidinyl-, Piperazinyl-, Oxazolinyl-, Thiazolinyl-oder Imidazolinylrest.
In jenen Fällen, in denen R4 und/oder R5 eine Acylamino-gruppe bedeuten, ist die Acylaminogruppe vorzugsweise eine geradkettige oder verzweigte, aliphatische Acylaminogruppe und insbesondere eine Alkanoylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.
In jenen Fällen, in denen R4 und R5 zusammen mit den beiden benachbarten Kohlenstoffatomen des Benzolrings einen carbocyclischen Ring bilden, enthält dieser Ring vorzugsweise 5 oder 6 Ringatome und vorzugsweise eine oder zwei Doppelbindungen.
Als pharmazeutisch zulässige Salze der Verbindungen der Formel I kommen entweder Salze mit anorganischen Säuren, z.B. Salzsäure und Schwefelsäure, oder mit organischen Säuren, z.B. Zitronensäure, Weinsäure, Maleinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure oder Methansulfonsäure, oder mit anorganischen Basen, z.B. Natrium-, Kalium-, Calcium- und Aluminiumhydroxyd, oder mit organischen Basen, z.B. organischen Aminen, z.B. Lysin, Triäthylamin, Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl-ß-phe-nyl-äthylamin, N,N'-Dibenzyläthylendiamin, Dehydroabietyl-amin, N-Äthylpiperidin usw.
Bevorzugte Verbindungen sind solche der in Anspruch 2 definierten Formel II. Besonders bevorzugte Verbindungen sind solche der in Anspruch 3 definierten Formel III.
Die entsprechenden pharmazeutisch zulässigen Salze dieser Verbindungen sind gleichfalls besonders bevorzugte Verbindungen.
Beispiele von spezifischen Verbindungen, welche man erfindungsgemäss erhalten kann, sind die folgenden: lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-l-carbamoylmethyl-imidazo-[5,l-c] [1,4]-benzoxazin-1 -on,
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-methyl-imidazo-[5,l-c][l,4]-benz-oxazin-l-on,
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-l-(2'-carbamoyl-äthyl)-imidazo-[5,1-c] [l,4]-benzoxazin-l-on,
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-(l'-carbamoyl-äthyl)-imidazo-[5,1-c] [l,4]-benzoxazin-l-on,
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-(l'-methyl-l'-carbamoyl-äthyl)-imidazo-[5,1-c] [1,4]-benzoxazin-1 -on ; 1 H,2,3,3 a,4-Tetrahydro-2-(2 ' -dimethylaminoäthyl)-imidazo-[5,l-c)[l,4]-benzoxazin-l-on;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-(3'-dimethylaminopropyl)-imidazo-[5,1-c] [l,4]-benzoxazin-l-on;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-carbamoylmethyl-8-chlor-imidazo-[5,1-c] [l,4]-benzoxazin-l-on;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-(2'-carbamoyl-äthyl)-8-chlor-imid-azo-[5,1-c] [ 1,4]-benzoxazin-1 -on ;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-carbamoylmethyl-8-fluor-imidazo-[5,l-c]a [1,4-benzoxazin-l-on;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-carbamoylmethyl-8-hydroxy-imid-azo-[5,l-c] [l,4]-benzoxazin-l-on;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-carbamoylmethyl-8-amino-imidazo-[5,1-c] [l,4]-benzoxazin-l-on;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-carbamoylmethyl-8-methyl-imid-azo-[5,1-c] [ 1,4]-benzoxazin-1 -on ;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-carbamoylmethyl-8-trifluormethyl-imidazo-[5,1—c][l ,4]-benzoxazin-1 -on ; lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-carbamoylmethyl-8-methoxy-imid-azo-[5,l-c][l,4]-benzoxazin-l-on ;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-carbamoylmethyl-8-carboxy-imid-azo-[5,l-c][l,4[-benzoxazin-l-on;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-carbamoylmethyl-8-acetamido-
imidazo-[5, l-c][l ,4-benzoxazin-l -on ;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-carbamoylmethyl-8-methylsulfonyl-imidazo[5,1-c] [1,4]-benzoxazin-1 -on ;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-carbamoylmethyl-8-methylsulfon-amido-imidazo-[5,l-c][l,4]-benzoxazin-l-on; lH,2,3,3a,4-Tetrahydo-2-(3'-dimethylaminopropyl)-4-phenyl-imidazo-[5, l-c][l ,4]-benzoxazin-l -on ; lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-carbamoylmethyl-4-phenyl-imid-azo-[5,l-c][l,4]-benzoxazin-l-on ;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-(2'-carbamoyl-äthyl)-4-phenyl-imidazo-[5,1-c] [1,4] -benzoxazin-1 -on ; lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-(l'-carbamoyl-äthyl)-4-phenyl-imidazo-[5,1-c] [1,4]-benzoxazin-l -on ; lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-(l '-methyl-1 '-carbamoyl-äthyl)-4-phenyl-imidazo-[5,l-c][l,4]-benzoxazin-l-on; lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-(2'-dimethylaminoäthyl)-4-phenyl-imidazo-[5,l-c][l,4]-benzoxazin-l-on; lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-(3'-dimethylaminopropyI)-4-phe-nyl-8-chlor-imidazo-[5,l-c][l,4]-benzoxazin-l-on; lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-carbamoylmethyl-4-phenyl-8-chlor-imidazo-[5, l-c][l ,4]-benzoxazin-l -on ;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-carbamoylmethyl-4-phenyl-8-fluor-imidazo-[5,l-c][l,4]-benzoxazin-l-on;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-carbamoylmethyl-4-phenyl-8-hydr-
oxy-imidazo-[5,l-c][l,4]-benzoxazin-l-on;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-carbamoylmethyl-4-phenyl-8-ami-
no-imidazo-[5, l-c][ 1,4]-benzoxazin-1-on ;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-carbamoyImethyI-4-pheny!-8-me-
thyl-imidazo-[5,l-c][l,4]-benzoxazin-l-on;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
630 383
1 H,2,3,3a>4-Tetrahydro-2-carbamoylmethyl-4- phenyl-8-tri-
fluormethyl-imidazo-[5,l-c][l,4]-benzoxazin-l-on;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-carbamoylmethyl-4-phenyl-8-meth-
oxy-imidazo-[5 ,l-c][l ,4]-benzoxazin-l -on ;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-carbamoylmethyl-4-phenyl-8-
carboxy-imidazo-[5,l-c][l,4]-benzoxazin-l-on;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-carbamoylmethyl-4-phenyl-8-acet-
amido-imidazo-[5 ,1—c][l ,4]-benzoxazin-1 -on ;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-carbamoylmethyl-4-phenyl-8-me-
thylsulfonyl-imidazo-[5,l-c][l,4]-benzoxazin-l-on;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-carbamoylmethyl-4-phenyl-8-me-
thylsulfonamido-imidazo-[5,l-c][l,4]-benzoxazin-l-on;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-carbamoylmethyl-4-(2'-methoxy-
phenyl)-imidazo-[5,l-c][l ,4]-benzoxazin-l-on ;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-carbamoylmethyl-4'-chorphenyl)-
imidazo-[5,l-c][l,4]-benzoxazin-l-on;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-methyl-3a-phenyl-imidazo-[5,l-c]
[1,4]-benzoxazin-l -on ;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-(2'-carbamoyl-äthyl)-3a-phenyl-
imidazo-[5,l-c][l,4]-benzoxazin-l-on;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-(l'-carbamoyl-äthyl)-3a-phenyl-
imidazo-[5,1-c] [ 1,4]-benzoxazin-1 -on ;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-(l '-methyl-1 '-carbamoyl-äthyl)-3a-
phenyl-imidazo-[5, l-c][l ,4]-benzoxazin-1 -on ;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-(2'-dimethylaminoäthyl)-3a-phe-
nyl-imidazo-[5,l-c][l,4]-benzoxazin-l-on;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-(3'-dimethylaminopropyl)-3a-phe-
nyl-imidazo-[5,1-c] [1,4]-benzoxazin-1 -on ;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-carbamoylmethyl-3a-phenyl-8-
chlor-imidazo-[5,l-c][l,4]-benzoxazin-l-on;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-carbamoylmethyl-3a-phenyl-8-
fluor-imidazo-[5,l-c][l,4]-benzoxazin-l-on;
lH,2,3,3a-4,Tetrahydro-2-carbamoylmethyl-3a-phenyI-8-
hydroxy-imidazo-[5, l-c][l ,4]-benzoxazin-l -on ;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-carbamoylmethyl-3a-phenyl-8-ami-
no-imidazo-[5,l-c][l,4]-benzoxazin-l-on;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-carbamoylmethyl-3a-phenyl-8-me-
thyl-imidazo-[5, l-c][l ,4]-benzoxazin-l -on ;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-carbamoylmethyl-3a-phenyl-8-tri-
fluormethyl-imidazo-[5 ,l-c][l ,4]-benzoxazin-1 -on ;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-carbamoylmethyl-3a-phenyl-8-
methoxy-imidazo-[5,1-c] [ 1,4]-benzoxazin-1 -on ;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-carbamoylmethyl-3a-phenyl-8-
carboxy-imidazo-[5,l-c][l,4]-benzoxazin-l-on;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-carbamoylmethyl-3a-phenyl-8-
acetamido-imidazo-[5,l-c][l>4]-benzoxazin-l-on;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-carbamoylmethyl-3a-phenyl-8-me-
thylsulfonyl-imidazo-[5,l-c][l ,4]-benzoxazin-l-on ;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-carbamoylmethyl-3a-phenyl-8-me-
thylsulfonamido-imidazo-[5,l-c][l,4]-benzoxazin-l-on;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-carbamoylmethyl-imidazo-[5,l-c]
[1,4]-benzothiazin-l -on ;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-carbamoylmethyl-8-chlor-imidazo-[5,l-c][l,4]-benzothiazin-l-on ; lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-carbamoylmethyl-imidazo-[5,l-c][l,4]-benzoxazin-l-thion;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-(2'-carbamoyl-äthyl)-imidazo-[5,l-c][l ,4]-benzoxazin-l -thion ;
1 H,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-(l '-carbamoyl-äthyl)-imidazo-[5,l-c][l,4]-benzoxazin-l-thion;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-l-(l '-methyl-1 '-carbamoyl-äthyl)-imidazo-[5 ,l-c][l ,4]-benzoxazin-l -thion ; lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-carbamoylmethyl-8-chlor-imidazo-[5,l-c][l ,4]-benzoxazin-l-thion ;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-carbamoylmethyl-imidazo-[5,l-c] [1,4]-benzothiazin-l -thion ;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-carbamoyImethyl-8-chlor-imidazo-[5, l-c][l ,4]-benzothiazin-1 -thion ;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-carbamoylmethyl-3a-phenyl-imid-azo-[5 ,l-c][l ,4]-benzoxazin-l-thion ; lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-carbamoylmethyl-4-phenyl-imid-azo-[5,1-c] [1,4]-benzoxazin-l-thion ;
5 lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-carbamoylmethyl-4,4-dimethyl-imidazo-[5,l-c][l,4]-benzoxazin-l-thion; lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-carbamoylmethyl-3a-phenyl-imid-azo-[5,1-c] [1,4]-benzothiazin-l -thion ; lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-carbamoylmethyl-4-phenyl-imid-io azo- [5,l-c][l,4]-benzothiazin-l-thion; lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-carbamoylmethyl-4,4-dimethyl-imidazo-[5,1—c][l ,4]-benzothiazin-l -thion ; lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-thiocarbamoylmethyl-imidazo-[5,l-c][l,4]-benzoxazin-l-thion; 15 lH,253,3a,4-Tetrahydro-2-thiocarbamoylmethyl-imidazo-[5, l-c][l ,4]-benzothiazin-l -thion ;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-thiocarbamoylmethyl-3a-phenyl-imidazo-[5,1-c] [1,4]-b enzoxazin-1 -thion ; lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-thiocarbamoylmethyl-4-phenyl-20 imidazo-[5,1-c] [1,4]-benzoxazin-1 -thion ;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-thiocarbamoylmethyl-4,4-dimethyl-imidazo- [5,l-c][l,4]-benzoxazin-l-thion ; lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-thiocarbamoylmethyl-3a-phenyl-imidazo-[5 ,l-c][l ,4]-benzothiazin-l -thion ; 25 lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-thiocarbamoylmethyl-4-phenyl-imidazo-[5,l-c][l,4]-benzothiazin-l -thion ; lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-thiocarbamoylmethyl-4,4-dimethyl-imidazo-[5,l-c][l,4]-benzothiazin-l-thion, sowie deren pharmazeutisch zulässigen Salze.
30
Die Verbindungen der obigen Formel I werden erfindungs-gemäss dadurch hergestellt, dass man eine Verbindung der Formel:
NHFU
45 worin B, R, Rx, R2, R3, R4 und Rs die obigen Bedeutungen haben, durch Umsetzung mit einem Halogenameisensäure-alkylester, Carbonyldiimidazol, Phosgen oder Harnstoff oder mit den entsprechenden Thioderivaten cyclisiert.
Gewünschtenfalls kann man eine erhaltene Verbindung der so Formel:
oder ein Salz davon mit einer Verbindung der Formel:
65 R3—W (XI)
worin R3 die obige Bedeutung hat, aber keinen Wasserstoff darstellt, und W Halogen oder den Rest eines reaktionsfähigen
7
630 383
Esters eines Alkohols bedeutet, umsetzen oder gewisse erhaltene Verbindungen der Formel I in andere Verbindungen der Formel I überführen oder eine Verbindung der Formel I in ein entsprechendes Salz überführen oder aus einem Salz eine freie Verbindung der Formel I erhalten oder eine Mischung der ste- 5 reoisomeren Verbindungen in die einzelnen Isomeren aufspalten.
Sofern die Cyclisierung der Verbindung der Formel IV durch Umsetzung mit einem Halogenameisensäurealkylester, Carbonyldiimidazol, Phosgen oder einem entsprechenden Thio- 10 dérivât erfolgt, geschieht dies vorzugsweise in organischen Lösungsmitteln, wie z.B. Toluol, Benzol oder Xylol, und zwar bei Temperaturen im Bereiche zwischen ungefähr 50 °C und ungefähr 100 °C. Bevorzugter Halogenameisensäurealkylester ist der Chlorameisensäureäthylester. Die Cyclisierung kann auch 15 durch Verschmelzen der Verbindung der Formel IV entweder mit der stöchiometrischen Menge Harnstoff oder Thioharnstoff erfolgen, wobei man, ausgehend von Verbindungen der Formel IV, worin R3 Wasserstoff bedeutet, zu Verbindungen der Formel I gelangt, worin R3 Wasserstoff darstellt. Man kann aber 20 auch einen Überschuss dieser Reaktionsmittel verwenden, wobei man, ausgehend von Verbindungen der Formel IV, worin R3 Wasserstoff bedeutet, zu Verbindungen der Formel I gelangt,
worin R3 Carbamoyl oder Thiocarbamoyl bedeutet.
In sämtlichen anderen Fällen ist die Bedeutung von R3 in 25 den Verbindungen der Formel I, welche man durch Cyclisierung unter Anwendung sowohl eines Überschusses als auch einer stöchiometrischen Menge Harnstoff oder Thioharnstoff erhält, dieselbe wie jene, welche bereits in den als Ausgangsmaterialien verwendeten Verbindungen der Formel IV vorgesehen ist. 30
Für die oben erwähnte Umsetzung der Verbindungen der Formeln X und XI wird man die Verbindung der Formel X vorzugsweise in freier Form, d.h. nicht in Salzform, umsetzen, wobei man die Umsetzung mit Vorteil in Gegenwart eines starken Säureakzeptors, z.B. in Gegenwart eines Alkali- oder Erd- 35 alkalimetallcarbonats oder -bicarbonats, in einem organischen Lösungsmittel, z.B. Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Dimethylsulfoxyd, oder in Gegenwart aliphatischer Alkohole, z.B. tert.-Butylalkohol, bei Temperaturen im Bereiche von ungefähr 50 °C bis ungefähr 150 °C durchführt. 40
Sofern in den oben erwähnten Reaktionen sowie in den nachfolgend beschriebenen Reaktionen die Ausgangsmaterialien eine oder mehrere Gruppen enthalten, welche die Umsetzung zu stören vermögen, so werden diese Gruppen nötigenfalls in an sich bekannter Weise geschützt und hierauf am Ende der 45 Reaktion in an sich bekannter Weise beseitigt.
So kann man beispielsweise in jenen Fällen, in denen R3 einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, welcher durch eine -CORu-Gruppe substituiert ist, worin Rn die obige 50 Bedeutung hat, und sofern man die Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid ohne Reduktion der Ketogruppe durchführen will, die besagte Ketogruppe durch Überführung in eine Ketal-gruppe schützen. Diese Überführung kann durch Umsetzung mit Äthylenglycol unter Verwendung einer Säure, z.B. p-To- 55 luolsulfonsäure, als Katalysator entweder in Abwesenheit oder in Gegenwart von Lösungsmitteln, wie z.B. Benzol oder Toluol, geschehen. Die Ketalgruppe kann hierauf durch saure Hydrolyse, z.B. mittels einer starken Säure, wie Salzsäure, wiederum in eine Ketogruppe überführt werden. 60
Wie bereits erwähnt, kann man gewisse Verbindungen der Formel I auch in andere Verbindungen der Formel I in an sich bekannter Weise überführen.
So kann man eine Verbindung der Formel I, worin Z die Formel^ C=O darstellt, in eine Verbindung der Formel I über- 65 führen, worin Z der Formel ^C=S entspricht, indem man mit Phosphorpentasulfid umsetzt. Diese Umsetzung kann entweder durch Verschmelzen der beiden Verbindungen oder durch Erhitzen einer Lösung davon unter Rückfluss in einem Lösungsmittel, z.B. Benzol oder Toluol, durchgeführt werden.
Eine Verbindung der Formel I, worin R3 eine Alkylgruppe darstellt, welche durch einen Rest:
-C-N
B
/ \
R
12
R
13
substituiert ist, worin B die obige Bedeutung hat und R12 und R13, welche gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, kann durch Reduktion in eine Verbindung der Formel I übergeführt werden, worin R3 eine Alkylgruppe bedeutet, welche durch einen Rest:
-n
Rl2
^R
13
substituiert ist, worin R12 und R13 die obigen Bedeutungen haben, wobei man unter für solche Reduktionen üblichen Bedingungen, beispielsweise mit Lithiumaluminiumhydrid, reduziert.
Verbindungen der Formel I, worin R3 einen Alkylrest darstellt, welcher durch einen Rest:
.R,
-c-n;
o
"R
13
substituiert ist, worin R12 und R13 die obigen Bedeutungen haben, können in Verbindungen der Formel I übergeführt werden, worin R3 eine Alkylgruppe bedeutet, welche durch einen Rest:
-C-N:
>"Rl2
\r
13
substituiert ist, worin R12 und R13 die obigen Bedeutungen haben. Diese Umsetzung wird mit Phosphorpentasulfid, entweder durch Schmelzen oder durch Erhitzen unter Rückfluss in der oben erwähnten Weise, durchgeführt.
Eine Verbindung der Formel I, worin R3 einen Alkylrest darstellt, welcher durch einen Rest-CORn oder-COORn substituiert ist, worin Rn die obige Bedeutung hat, kann in eine Verbindung der Formel I übergeführt werden, worin R3 einen Alkylrest darstellt, welcher durch eine Hydroxylgruppe substituiert ist. Diese Umsetzung wird durch Reduktion beispielsweise mittels Lithiumaluminiumhydrid, durchgeführt.
Eine Verbindung der Formel I, worin R3 einen Alkylrest darstellt, welcher durch einen Rest -COORu substituiert ist, worin Rn die obige Bedeutung hat, oder durch einen Rest:
-C-N.
M2
R
O
13
substituiert ist, worin R12 und R13 die obigen Bedeutungen haben, lässt sich in eine Verbindung der Formel I überführen, worin R3 eine Alkylgruppe darstellt, welche durch eine Carboxylgruppe substituiert ist. Diese Umsetzung wird durch saure oder alkalische Hydrolyse, z.B. mittels Natrium- oder Kaliumhydroxyd oder mit Salzsäure oder Schwefelsäure durchgeführt.
Auch die Salzbildung einer Verbindung der Formel I sowie die Umwandlung eines Salzes in eine freie Verbindung und die Aufspaltung eines Gemisches von Stereoisomeren können nach dem Fachmann bekannten, üblichen Methoden geschehen. So lassen sich racemische Verbindungen durch Aufspaltung mittels
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8
fraktionierter Kristallisation von Mischungen der diastereoiso-meren Salze, wobei man gewünschtenfalls die optischen Antipoden aus den Salzen in Freiheit setzen kann.
Die Verbindungen der Formel IV, worin R3) R4, R5 und B die obigen Bedeutungen haben, R2 das Wasserstoffatom darstellt und die Symbole R und Rx die obigen Bedeutungen haben mit der Bedingung, dass in jenen Fällen, in denen eines der Symbole R und Rt das Wasserstoffatom darstellt, das andere Symbol kein gegebenenfalls substituiertes Phenyl bedeutet, lassen isch beispielsweise so herstellen, dass man eine Verbindung der folgenden Formel:
^.COR-^y
3
;H2 (xn)
Die Verbindungen der Formel XIII lassen sich ihrerseits in analoger Weise, wie dies in Synthesis, 9,660 (1974) beschrieben ist, oder durch Umsetzung einer Verbindung der folgenden Formel:
0 II
-C-
(XIV)
-CH2X
15 worin B, R, Rj, R4 und R5 die obigen Bedeutungen haben und auch X die obige Bedeutung hat, mit einer Verbindung der folgenden Formel:
20 H-N
CO-R|7
(XV)
worin B, R, R1: R2, R3, R4 und Rs die obigen Bedeutungen haben und R17 das Wasserstoffatom oder einen Trihalogenal-kylrest bedeutet oder aber der Rest -COR17 und das Symbol R3 zusammen ein cyclisches Imid einer der folgenden Formeln bilden:
hydrolysiert.
In den Verbindungen der Formel XII und in den weiter unten erwähnten Verbindungen ist der Trihalogenalkylrest R17 vorzugsweise der Trifluormethylrest.
Die Hydrolyse einer Verbindung der Formel II kann unter Verwendung einer Säure, z.B. einer konzentrierten Halogenwasserstoffsäure, in einem wässrigen Medium durchgeführt werden.
Sofern in den Verbindungen der Formel XII die Reste -COR17 und R3 zusammen ein cyclisches Imid bilden, welches einer der oben erwähnten Formeln entspricht, liefert die Hydro lyse einer solchen Verbindung der Formel XII eine Verbindung der Formel IV, worin R3 Wasserstoff darstellt.
Die Verbindungen der Formel XII, in welchen R2 das Was-serstoffatom darstellt, können dadurch erhalten werden, dass man eine Verbindung der folgenden Formel:
R
worin R3 und R17 die obigen Bedeutungen haben, unter Anwendung einer analogen Methode, wie sie in J. Med. Chem. 19,632 25 (1976) beschrieben ist, herstellen.
Die Reduktion bei gleichzeitiger Cyclisierung einer Verbindung der Formel XIII erfolgt vorzugsweise in jenen Fällen, in denen B das Sauerstoffatom darstellt, durch katalytische Reak-3o tion unter Verwendung von Palladium-auf-Kohle, z.B.
10%igem Pallädium-auf-Kohle, bei einer Temperatur im Bereiche von ungefähr 30 °C bis ungefähr 80 °C bei einem Druck von ungefähr 3 bis 4 Atmosphären in einem organischen Lösungsmittel, z.B. einem niederen aliphatischen Alkohol oder Essig-35 säure. Sofern in den Verbindungen der Formel XIII das Symbol B das Schwefelatom darstellt, erfolgt die gleiche Reaktion vorzugsweise durch Behandeln mit Metallen in einem sauren Medium, z.B. mit Zink oder Eisen in Salzsäure, oder mit Stanno-chlorid in Salzsäure und/oder Essigsäure. 40 Die Verbindungen der Formel IV, worin R, Rj, R2, R3, R4, R5 und B die obigen Bedeutungen haben, können durch Reduktion einer Verbindung der folgenden Formel:
45
- 50 R
(XVI)
c — ch2-Nx
R-
(xin)
worin B, R, Rb R3, R4, R5 und R17 die obigen Bedeutungen haben, reduziert und gleichzeitig cyclisiert.
worin B, R, Rb R2, R3, R4 und Rs die obigen Bedeutungen haben, hergestellt werden, wobei man dann zu Verbindungen der Formel IV gelangt, in welchen B, R, Rb R2, R3, R4 und R5 55 sämtliche oben erwähnten Bedeutungen haben und R3 Wasserstoff darstellt, worauf man die so erhaltene Verbindung mit einer Verbindung der Formel XI unter den oben erwähnten Reaktionsbedingungen alkyliert.
Die Reduktion der Verbindungen der Formel XVI, worin B 60 das Sauerstoffatom darstellt, kann beispielsweise unter Verwendung von Raneynickel in einem Lösungsmittel, z.B. einem niederen aliphatischen Alkohol, erfolgen. Die Reduktion einer Verbindung der Formel XVI, worin B das Schwefelatom darstellt, erfolgt vorzugsweise durch Behandeln mit einem Me-65 tali in einem sauren Medium, z.B. mit Zink oder Eisen in Salzsäure oder mit Stannochlorid in Salzsäure und/oder Essigsäure. Die Alkylierung einer Verbindung der Formel IV, worin R3 Wasserstoff darstellt, kann beispielsweise in einem wasserfreien,
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aprotischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethyl-acetamid oder Dimethylsulfoxyd, oder in einem anderen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Dioxan oder Tetrahydrofuran, bei Temperaturen im Bereich von ungefähr 50 °C bis ungefähr 150 °C in Gegenwart eines Säureakzeptors, z.B. einem Alkali-carbonat oder -bicarbonat, durchgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel XVI können dadurch erhalten werden, dass man eine Verbindung der folgenden Formel:
10
(XVII)
15
worin B, R, Rj, R2, R4 und R5 die obigen Bedeutungen haben, mit HCN unter Zuhilfenahme beispielsweise der in J.Org. Chem., 24,1905 (1959) beschriebenen Methode umsetzt.
Die Verbindungen der Formel IV, worin B, R, Rx, R2, R3, R4 und R5 die obigen Bedeutungen haben, können auch hergestellt werden, indem man von Verbindungen der Formel IV, worin B, R, Rj, R2, R4 und R5 die obigen Bedeutungen haben und R3 Wasserstoff darstellt, ausgeht, wobei man beide Ami-nogruppen gleichzeitig aeyliert, um zu Verbindungen der folgenden Formel:
CH2-N-Acyl
30
(XVIII)
35
R
worin B, R, R1; R2, R4 und R5 die obigen Bedeutungen haben zu gelangen, worauf man die so erhaltenen Verbindungen der 40 Formel XVIII mit einer Verbindung der Formel XI alkyliert und hierauf die so erhaltene Verbindung hydrolysiert, um auf diese Weise die Acylgruppen zu beseitigen.
Die Alkylierung einer Verbindung der Formel XVIII kann in an sich in der organischen Chemie üblichen Methoden ge- 45 schehen, beispielsweise in der oben erwähnten Weise, entweder in wasserfreien aprotischen Lösungsmitteln, wie z.B. Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Dimethylsulfoxyd, oder in anderen Lösungmitteln, z.B. Benzol, Toluol, Dioxan oder Tetrahydrofuran, bei Temperaturen im Bereiche von ungefähr 50 50 °C bis ungefähr 150 °C in Gegenwart von Säureakzeptoren, welche starke Säuren zu binden vermögen.
Sowohl die Acylierung als auch die anschliessende Hydrolyse können auch nach bekannten Methoden, z.B. gemäss jenen, wie sie weiter unten beschrieben sind, durchgeführt werden. 55
Es ist bereits berichtet worden [Indian Journal of Chemistry 13 (1975), 462—467], dass gewisse cyclische Derivate des 1,4-Benzoxazins, welche eine verschiedene chemische Struktur sowie hypotensive Aktivität besitzen, bei der orientierenden Prüfung (screening) auch ZNS-depressive Eigenschaften aufweisen. 60 In klarem Gegensatz dazu sind die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen auf das zentrale Nervensystem und insbesondere als antidepressive Mittel wirksam.
Die antidepressive Wirkung ist bei der Maus mittels des prophylaktischen Effektes gegenüber den durch Reserpin er- 65 zeugten Blepharospasmus und Hypothermie bestimmt worden. Reserpin wurde intraperitoneal in einer Dosis von 2,5 mg/kg und die zu prüfende Verbindung per os, 30 Minuten vor dem
Reserpin, verabschiedet. Die Schätzung des Blepharospasmus [nach der von B. Rubin und Mitarbeiter in J. Pharmacol. 120, 125, (1957), beschriebenen Methode anhand einer Punktwertung durchgeführt] und die Messung der Körpertemperatur (rektal, mittels eines Thermometers) erfolgten 1 bzw. 4 Stunden nach Verabreichung des Reserpins.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen werden vorzugsweise oral verabreicht, doch kann man sie auch in anderer bekannter Weise, beispielsweise durch Injektion oder rektal verabreichen.
Die für die orale Verabreichung bei Erwachsenen üblichen Dosierungen der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, z.B. von lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-carbamoylmethyl-imidazo-[5,l-c][l,4]-benzoxazin-l-on und lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-carbamoylmethyl-8-chlorimidazo-[5,l-c][l,4]-benzoxazin-l-on liegt vorzugsweise bei 20 bis 50 mg pro Dosis und dies 2 bis 4mal täglich.
Die pharmazeutischen Präparate, welche die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen enthalten, lassen sich in an sich bekannter Weise mit den üblichen Bestandteilen herstellen. So kann man für die orale Verabreichung pharmazeutische Präparate, welche die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen enthalten, vorzugsweise in Form von Tabletten, Pillen oder Kapseln zubereiten, welche die Wirksubstanz nebst Verdünnungsmitteln, wie beispielsweise Lactose, Dextrose, Saccharose, Mannitol, Sorbitol, Cellulose, Gleitmittel, wie z.B. Siliciumdio-xyd, Talk, Stearinsäure, Magnesium oder Calciumstearat und/ oder Polyäthylenglycole enthalten. Sie können auch Bindemittel, z.B. Stärke, Gelatine, Methylcellulose, Gummiarabikum, Tragantgummi, Polyvinylpyrrolidon, Zerkleinerungsmittel, wie beispielsweise Stärken, Alginsäure, Alginate, Schaummischungen, Farbstoffe, Süssstoffe, Netzmittel, wie z.B. Lecithin, Poly-sorbate, Laurylsulfate, und im allgemeinen nicht toxische und pharmakologisch inaktive Substanzen, wie sie in pharmazeutischen Präparaten vefwendet werden, enthalten. Solche pharmazeutischen Präparate können in bekannter Weise, beispielsweise durch Vermischen, Granulieren, Tablettieren, durch Umhüllung mit einem Zuckerguss oder einem filmbildenden Material hergestellt werden.
Auch andere pharmazeutische Formulierungen, welche die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen enthalten, können nach bekannten Methoden hergestellt werden. Es kann sich hierbei beispielsweise um Sirupe oder Tropfen für die orale Verabreichung, um sterile Lösungen für die Injektion oder um Supositorien handeln.
Die Erwähnung «Ausgangsprodukt» in einem Teil der folgenden Beispiele bedeutet, dass es sich nicht um ein erfindungs-gemässes Beispiel, sondern um die Herstellung eines Ausgangsoder Zwischenproduktes handelt.
Beispiel 1
Zu einer Lösung von lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-imidazo-[5,l-c][l,4]-benzoxazin-l-on(3,5 g; 1,85.10~2Mol) in Dimethylformamid (70 ml) wurden 50% NaH (0,89 g; 1,85.10" 2 Mol) zugegeben. Dann wird diese Lösung während 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt, worauf man Chloracetamid (1,75 g; 1,85.10-2 Mol), gelöst in 20 ml Dimethylformamid, hinzugibt. Hierauf wird das Gemisch während 20 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, dann in Wasser gegossen und mit CHC13 extrahiert. Durch Verdampfen zur Trockne erhält man lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-carbamoylmethyl-imidazo-[5,l-c] [l,4]-benzoxazin-l-on, (2,8 g; Smp. 224-225 °C.
In analoger Weise lassen sich die folgenden Verbindungen herstellen:
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-methyl-imidazo-[5,l-c][l,4]-benz-oxazin-l-on, Smp. 135-136 °C; lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-(2'-carbamoyl-äthyl)-imidazo-[5,1 -c] [1,4] -benzoxazin-1 -on ;
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1 H,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-(l > -carbamoyl-äthyl)-imidazo-[5,1 -c] [1,4]-benzoxazin-1 -on ;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-(l'-methyl-1'-carbamoyl-äthyl)-imidazo-[5,1 -c] [1,4]-benzoxazin-1 -on ; lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-(2'-dimethylaminoethyl)-imidazo-[5,l-c][l,4]-benzoxazin-l-on, Smp. 218-221 °C (Hydrochlo-rid);
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-(3'-dimethylaminopropyl)-imidazo-[5,l-c][l,4]-benzoxazin-l-on, Smp. 54-57 °C; lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-propargyl-imidazo-[5,l-c][l,4]-benzoxazin-l-on, Smp. 113-115 °C;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-benzyl-imidazo-[5,l-c][l,4]-benz-oxazin-l-on;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-(p-methylsulfonyl-benzyl)-imidazo-[5,l-c][l,4]-benzoxazin-l-on;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-(3'-t-amylsulfonylpropyl)-imidazo-[5,l-c][l,4]-benzoxazin-l-on ;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-carbamoylmethyl-8-chloro-imidazo-[5,l-c][l,4]-benzoxazin-l-on, Smp. 214—216 °C; lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-carbamoylmethyl-8-fluor-imidazo-[5,l-c][l,4]-benzoxazin-l-on ;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-carbamoylmethyl-8-hydroxy-imid-azo-[5,1 -c] [1,4]-benzoxazin-1 -on,
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-carbamoylmethyl-8-amino-imidazo-[5,1-c] [1,4]-benzoxazin- 1-on,
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-carbamoylmethyl-8-methyl-imid-azo-[5,l-c][l,4]-benzoxazin-l-on, Smp. 235-237 °C; lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-carbamoylmethyl-8-trifluor-methyl-imidazo-[5,l-c][l,4]-benzoxazin-l-on,
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-carbamoylmethyl-8-methoxy-imid-azo-[5,l-c][l,4]-benzoxazin-l-on,
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-carbamoylmethyl-8-carbcxy-imid-azo-[5,1-c] [1,4]-benzoxazin-1-on,
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-carbamoylmethyl-8-acetamido-imidazo-[5,l-c][l,4]-benzoxazin-l-on,
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-carbamoylmethyl-8-methylsulfonyl-imidazo-[5,l-c][l,4]-benzoxazin-l-on, lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-carbamyolmethyl-8-methylsulfon-amido-imidazo-[5,l-c][l,4]-benzoxazin-l-on.
Beispiel 2
Zu 1 H,2,3,3 a,4-Tetrahydro-imidazo-[5,1-c] [1,4]-benzoxa-zin-l-on (4 g; 2,1.10" 2 Mol) in 80 ml wasserfreiem Dimethylformamid werden 0,05 g NaH hinzugegeben. Nach 30-minütigem Stehenlassen bei Zimmertemperatur versetzt man mit Äthylacrylat (1,05 g; 2,1.10" 2 Mol). Dann wird das Gemisch während 2 Stunden bei Zimmertemperatur und anschliessend während weiteren 2 Stunden bei 50 °C stehengelassen, hierauf in Wasser gegossen, mit Äthylacetat extrahiert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml einer methanolischen 2n-Kaliumhydroxydlösung bei Zimmertemperatur während 12 Stunden hydrolysiert. Nach dem Eindampfen zur Trockne wird der Rückstand in Wasser aufgenommen, die auf diese Weise erhaltene Lösung durch Zugabe von 80%-iger Salzsäure angesäuert und anschliessend mit CHC13 extrahiert. Nach dem Trocknen über Na2S04 versetzt man mit SOCl2 (5 ml), worauf man das Gemisch über Nacht bei Zimmertemperatur rührt. Hierauf wird das Chloroform verdampft, der Rückstand zweimal in Toluol aufgenommen und zweimal zur Trockene eingedampft. Hierauf wird mit einer äthanolischen Ammoniaklösung behandelt. Das Gemisch wird dann während 12 Stunden stehengelassen und anschliessend nach dem Eindampfen zur Trockne aus 95 %-igem Äthanol auskrisallisieren gelassen. Auf diese Weise erhält man 2,3 g lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-(2'-carbamoyl-äthyl)-imidazo-[5,l-c][l,4]-benzoxazin-l-on,
(2,3 g.
In analoger Weise lassen sich die folgenden Verbindungen herstellen:
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-(2'-carbamoyl-äthyI)-8-chlor-imidazo-[5,1-c] [1,4]-benzoxazin-l -on, lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-(2'-carbamoyl-äthyl)-8-amino-imidazo-[5,l-c][l,4]-benzoxazin-l-on, 5 lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-(2'-carbamoyl-äthyl)-8-methyI-imidazo-[5, l-c][l ,4]-benzoxazin-l -on, lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-(2'-carbamoyl-äthyl)-8-methoxy-imidazo-[5,l-c][l,4]-benzoxazin-l-on.
io Beispiel 3
Ein Gemisch von 2H-3,4-Dihydro-3-aminomethyl-[l,4]-benzoxazin (22,4 g; 1,36.10"1 Mol) und Harnstoff (9,74 g; 1,62.10"1 Mol) wird während 2'/z Stunden in einem Ölbad auf 160 °C zum Schmelzen gebracht, hierauf abgekühlt und das is dabei erhaltene feste Material in Wasser gemahlen. Durch Filtrieren und Auskristallisierenlassen aus Äthylacetat erhält man 15,5 g lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-imidazo-[5,l-c][l,4]-benzoxa-zin-l-on (Ausbeute = 60%); Smp. 168-170 °C.
In analoger Weise gelangt man zu den folgenden Verbin-20 düngen:
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-8-chlor-imidazo-[5,l-c][l,4]-benz-oxazin-l-on, Smp. 201-203 °C;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-8fluor-imidazo-[5,l-c][l,4]-benz-oxazin-l-on,
25 lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-8-hydroxy-imidazo-[5,l-c][l,4]-benzoxazin-l-on,
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-8-amino-imidazo-[5,l-c][l,4]-benz-oxazin-l-on,
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-8-methyl-imidazo-[5,l-c][l,4]-benz-30 oxazin-l-on, Smp. 190-193 °C;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-8-trifluormethyl-imidazo-[5,l-c][l,4]-benzoxazin-l-on,
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-8-methoxy-imidazo-[5,l-c][l,4]-benzoxazin-l-on, 35 lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-8-carboxy-imidazo-[5,l-c][l,4]-benz-oxazin-l-on,
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-8-acetamido-imidazo-[5,l-c][l,4]-benzoxazin-l-on,
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-8-methylsulfonyl-imidazo-[5,l-c] 40 [l,4]-benzoxazin-l-on,
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-8-methylsulfonamido-imidazo-[5,l-c] [1,4]-benzoxazin- 1-on,
45 Beispiel 4
Zu einer Lösung von 2H-3,4-Dihydro-3-aminomethyl-[l,4]-benzoxazin (3,28 g; 2.10"2 Mol), gelöst in wasserfreiem Tetrahydrofuran, gibt man 3,25 g Carbonyldiimidazol (2.10"2 Mol) in einer Stickstoffatmosphäre hinzu, wobei man während 1 so Woche bei Zimmertemperatur rührt. Nach dem Eindampfen zur Trockne wird der Rückstand mehrere Male in Wasser gemahlen, wobei man auf diese Weise nach dem Auskristallisieren aus Äthylacetat 3 g lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-imidazo-[5,l-c] [l,4]-benzoxazin-l-on (Smp. 168-170 °C) erhält. 55 In ähnlicher Weise gelangt man zu den folgenden Verbindungen lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-8-chlor-imidazo-[5,l-c][l,4]-benz-oxazin-l-on, Smp. 201-203 °C;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-8-fluor-imidazo-[5,l-c][l,4]-benzoxa-6ozin-l-on,
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-8-hydroxy-imidazo-[5,l-c][l,4]-benz-oxazin-l-on,
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-8-amino-imidazo-[5,l-c][l,4]-benz-oxazin-l-on,
65 lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-8-methyl-imidazo-[5,l-c][l ,4]-benz-oxazin-l-on, Smp. 190-193 °C;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-8-trifluormethyl-imidazo-[5,l-c][l,4]-benzoxazin-l-on,
11
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1 H,2,3,3a,4-T etrahydro-8-methoxy-imidazo-[5, l-c][l ,4]-benzoxazin-l-on,
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-8-carboxy-imidazo-[5,l-c][l,4]-benz-oxazin-l-on,
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-8-acetamido-imidazo-[5,l-c][l,4]-benzoxazin-l-on,
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-8-methylsulfonyl-imidazo-[5,l-c] [ 1,4]-benzoxazin-1 -on,
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-8-methylsulfonamido-imidazo-[5,l-c] [1,4]-benzoxazin-l -on.
l,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-carbamoyl-8-methoxy-imidazo-[5,l-c][l,4]-benzoxazin-l-on;
l,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-carbamoyl-8-carboxy-imidazo-[5,l-c][l,4]-benzoxazin-l-on ; 5 l,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-carbamoyl-8-acetamido-imidazo-[5, l-c][ 1,4]-benzoxazin-1 -on ;
l,2,3,3a,4-Tetrahydro~2-carbamoyl-8-methylsulfonyl-imidazo-[5,l-c][l ,4]-benzoxazin-l -on ;
l,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-carbamoyl-8-methylsulfonamido-îo imidazo-[5,l-c][l,4]-benzoxazin-l-on.
Beispiel 5 Beispiel 7 (Ausgangsprodukt)
Ein Gemisch von 2H-3,4-Dihydro-2-phenyl-3-[N-(3'-di- Ein Gemisch von 2H-3,4-Dihydro-3-succinimido-methyl-methylaminopropyl)a-aminomethyl]-6-chlor-[l,4]-benzoxazin [l,4]-benzoxazin (5 g; 2.10~2 Mol) und 37% HCl (50 ml) wird (36 g; 1,10"1 Mol) und Harnstoff (7,2 g; 1,2.10~2 Mol) wird 15 während 8 Stunden unter Rückflusstemperatur zum Sieden erwährend 3 Stunden in einem ölbade auf 200 °C unter Schmel- hitzt und hierauf abgekühlt. Die Bernsteinsäure wird abfiltriert zen erhitzt, hierauf gekühlt und in Wasser vermählen. Nach dem und die erhaltene Lösung zur Trockne eingedampft. Der feste Filtrieren wird das Gemisch mit Wasser gewaschen und das feste Rückstand wird mit 20%iger Natriumhydroxydlösung neutral Produkt in 300 ml Äthanol gelöst. Dann versetzt man mit einer gestellt und mit Chloroform extrahiert, wobei man nach dem 7 %-igen äthanolischen Salzsäurelösung und dampft zur Trock- 2o Trocknen über Natriumsulfat und nach dem Eindampfen zur ne ein. Anschliessend wird aus einer Mischung von Dimethyl- Trockne 2H-3,4-Dihydro-3-aminomethyl-[l,4]-benzoxazin acetamid und Wasser das gewünschte Produkt zum Auskristalli- (3,1 g; Smp. 83 bis 86 °C) erhält.
sieren gebracht. Auf diese Weise erhält man 58,5 g IH,2,3,3a, in analoger Weise lassen sich die folgenden Verbindungen
4-Tetrahydro-2-(3'-dimethylaminopropyl)-4-phenyI-8-chlor- herstellen:
imidazo-[5,l-c][l,4]benzoxazin-l-on-hydrochlorid (28,5 g): 25 2H-3,4-Dihydro-3-aminomethyl-6-chlor-[l,4]-benzoxazin,
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-(3'-dimethylaminopropyl)-4-phe- Smp. 50 bis 52 °C;
nyl-imidazo-[5,l-c][l,4]-benzoxazin-l-on, 2H-3,4-Dihydro-3-aminomethyl-6-fluor-[l,4]-benzoxazin;
1 H,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-(3 '-dimethylaminopropyl)-4-phe- 2H-3,4-Dihydro-3-aminomethyl-6-hydroxy-[l,4]-benzoxazin ;
nyl-8-fluor-imidazo-[5,l-c][l,4]-benzoxazin-l-on, 2H-3,4-Dihydro-3-aminomethyl-6-amino-[l,4]-benzoxazin;
1 H,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-(3 '-dimethylaminopropyl)-4-phe- 30 2H-3,4-Dihydro-3-aminomethyl-6-methyl-[l,4]-benzoxazin ;
nyl-8-hydroxy-imidazo-[5,l-c][l,4]-benzoxazin-l-on, Smp. 90 bis 95 °C;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-(3'-dimethylaminopropyl)-4-phe- 2H-3,4-Dihydro-3-aminomethyl-6-trifluormethyl-[l,4]-benz-
nyl-8-amino-imidazo-[5,l-c][l,4]-benzoxazin-l-on, oxazin;
1 H,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-(3 '-dimethylaminopropyl)-4-phe- 2H-3,4-Dihydro-3-aminomethyl-6-methoxy-[l,4]-benzoxazin ;
nyl-8-methyl-imidazo-[5,l-c][l,4]-benzoxazin-l-on, 35 2H-3,4-Dihydro-3-aminomethyl-6-carboxy-[l,4]-benzoxazin;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-(3'-dimethylaminopropyl)-4-phe- 2H-3,4-Dihydro-3-aminomethyl-6-methylsulfonyl-[l,4]-benz-
nyl-8-trifluor-methyl-imidazo-[5, l-c][l ,4]-benzoxazin-l -on, oxazin. lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-(3'-dimethylaminopropyl)-4-phe-
nyl-8-methoxy-imidazo-[5,l-c][l,4]-benzoxazin-l-on, Beispiel 8 (Ausgangsprodukt)
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-(3'-dimethyIaminopropyI)-4-phe- 40 Ein Gemisch von 2H-3,4-Dihydro-2-phenyl-3-[N-(3'-di-
nyl-8-carboxy-imidazo-[5,l-c][l,4]-benzoxazin-l-on; methylaminopropyl)-N-trifluoracetyl-aminomethyl]-6-chlor-
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-(3'-dimethylaminopropyl)-4-phe- [l,4]-benzoxazin (3 g; 5,8.10-3 Mol) in methanolischem KOH
nyl-8-acetamido-imidazo-[5,l-c][l,4]-benzoxazin-l-on; (100 ml) wird während 8 Stunden bei Zimmertemperatur in lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-(3'-dimethylaminopropyl)-4-phe- einer Stickstoffatmosphäre gehalten. Dann wird die Lösung zur nyl-8-methylsulfonyl-imidazo-[5,l-c][l ,4]-benzoxazin-l-on ; 45 Trockne eingedampft, der Rückstand mit Äthyläther extrahiert
1 H,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-(3 '-dimethylaminopropyl)-4-phe- und der Extrakt über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Ein-
nyl-8-methylsulfonamido-imidazo-[5,l-c][l,4]-benzoxazin-l- dampfen zur Trockne und dem Auskristallisierenlassen aus Iso-
on. propylalkohol erhält man 2H-3,4-Dihydro-2-phenyl-3-[N-(3'-
dimethylaminopropyl)-aminomethyl]-6-chlor-[l,4]-benzoxazin.
Beispiel 6 50 In analoger Weise lassen sich die folgenden Verbindungen
Ein Gemisch von 2H-3,4-Dihydro-3-aminomethyl-[l,4]- herstellen:
benzoxazin (1,64 g; 1.10"2 Mol) und Harnstoff (1,8 g; 3.10"2
Mol) wird während 2 Stunden auf 160 °C zum Schmelzen ge- 2H-3,4-Dihydro-2-phenyl-3-methyl-aminomethyl-[l,4]-benz-
bracht, dann abgekühlt und die festen Bestandteile in Wasser oxazin ;
gemahlen. Nach dem Abfiltrieren und Auskristallisierenlassen 55 2H-3,4-Dihydro-2-phenyl-3-carbamoylmethyl-aminomethyl-
aus Äthylacetat erhält man 1,65 g l,2,3,3a,4-Tetrahydro-2- [l,4]-benzoxazin;
carbamoyl-imidazo-[5,l-c][l,4]-benzoxazin-l-on vom 2H-3,4-Dihydro-2-phenyl-3-(2'-carbamoyl-äthyl)-aminome-
Schmelzpunkt 243 bis 246 °C. thyl-[l,4]-benzoxazin;
In analoger Weise lassen sich die folgenden Verbindungen 2H-3,4-Dihydro-2-phenyl-3-(l'-carbamoyI-äthyI)-aminome-
herstellen: 60 thyl-[l,4]-benzoxazin;
1,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-carbamoyl-8-chlor-imidazo-[5,l-c] 2H-3,4-Dihydro-2-phenyl-3-(l '-methyl-1 '-carbamoyl-äthyl)-
[1,4]-benzoxain-l-on ; aminomethyl-[l,4]-benzoxazin;
l,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-carbamoyl-8-fluor-imidazo-[5,l-c] 2H-3,4-Dihydro-2-phenyl-3-(2'-dimethylaminoäthyl)-ami-
[1,4]-benzoxazin-l-on ; nomethyl-[l,4]-benzoxazin;
l,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-carbamoyl-8-methyl-imidazo-[5,l-c] 65 2H-3,4-Dihydro-2-phenyl-3-propargyl-aminomethyl-[l,4]-
[l,4]-benzoxazin-l-on; benzoxazin;
l,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-carbamoyl-8-trifluormethyl-imidazo- 2H-3,4-Dihydro-2-phenyl-3-benzoylaminomethyl-[l,4]-benz-
[5,1—c][l,4]-benzoxazin-1 -on; oxazin ;
630 383
2H-3,4-Dihydro-2-phenyl-3-(p-methylsulfonyl-benzyl)-ami-nomethyl-[l ,4]-benzoxazin ;
2H-3,4-Dihydro-2-phenyl-3-(3'-t-amylsulfonylpropyl)-ami-nomethyl-[ 1,4]-benzoxazine ;
2H-3,4-Dihydro-2-phenyl-3-carbamoylmethyl-aminoäthyI-6-chloro-[l ,4]-benzoxazine ;
2H-3,4-Dihydro-2-phenyl-3-carbamoylmethyI-aminoäthyl-6-fluoro-[l ,4]-benzoxazine ;
2H-3,4-Dihydro-2-phenyl-3-carbamoylmethyl-aminoäthyl-6-hydroxy-[l ,4]-benzoxazine ;
2H-3,4-Dihydro-2-phenyl-3-carbamoylmethyl-aminomethyl-6-amino-[l ,4]-bertzoxazine;
2H-3,4-Dihydro-2-phenyl-3-carbamoylmethyl-aminomethyl-6-methyl-[l ,4]-benzoxazine ;
2H-3,4-Dihydro-2-phenyl-3-carbamoylmethyl-aminomethyI-6-trifluoromethyl-[l,4]-benzoxazine; 2H-3,4-Dihydro-2-phenyl-3-carbamoylmethyl-aminomethyl-6-methoxy-[l,4]-benzoxazine ;
2H-3,4-Dihydro-2-phenyl-3-carbamoylmethyl-aminomethyl-6-carboxy-[l,4]-benzoxazine ;
2H-3,4-Dihydro-2-phenyl-3-carbamoylmethyI-aminomethyl-6-acetamido-[l ,4]-benzoxazine ;
2H-3,4-Dihydro-2-phenyl-3-carbamoylmethyl-aminomethyl-6-methylsulfonyl-[l ,4]-benzoxazine ;
2H-3,4-Dihydro-2-phenyI-3-carbamoylmethyl-aminomethyl-6-methylsulfonamido-[l,4]benzoxazine.
Beispiel 9 (Ausgangsprodukt)
Zu einer Lösung von 2H-3,4-Dihydro-2-phenyl-3-trifluor-acetylaminomethyl-6-chIor-[l,4]-benzoxazin(3,71 g; 1.10"2 Mol) in wasserfreiem Dimethylacetamid (50 ml) werden 50% NaH (0,58 g; 1.10-2 Mol) langsam hinzugegeben und bei Zimmertemperatur gerührt. Nach dem Rühren während 30 Minuten versetzt man bei Zimmertemperatur mit 1,5 g l-Chlor-3-dime-thylaminopropan. Dann wird das Gemisch während 6 Stunden auf 60 °C erwärmt, anschliessend in Wasser gegossen und mit Äthyläther extrahiert. Nach dem Waschen mit Wasser und dem Eindampfen zur Trockne erhält man ein öl, welches in Äthylacetat gelöst wird. Durch Behandlung mit methanolischer Salzsäure werden 3,2 g 2H-3,4-Dihydro-2-phenyl-3-[N-(trifluor-acetyl)-N-(3'-dimethyIaminopropyl)-aminomethyl]-6-chlor-[1,4]-benzoxazin-hydrochlorid ausgefällt.
In ähnlicher Weise gelangt man zu den folgenden Verbindungen:
2H-3,4-Dihydro-2-phenyl-3-[N-(trifluoracetyl)-N-methylami-nomethyl]-[l ,4]-benzoxazin ;
2H-3,4-Dihydro-2-phenyI-3-[N-(trifluoracetyl)-N-carbamoyl-
methyl-aminomethyl]-[l ,4]-benzoxazin ;
2H-3,4-Dihydro-2-phenyl-3-[N-(trifluoracetyl)-N-(2'-carb-
amoyl-äthyl)-aminomethyl]-[l,4]-benzoxazin;
2H-3,4-Dihydro-2-phenyl-3-[N-(trifluoracetyl)-N-(l'-carb-
amoyl-äthyl)-aminomethyl]-[l,4]-benzoxazin;
2H-3,4-Dihydro-2-phenyl-3-[N-(trifluoracetyl)-N-(l'-methyl-
1 '-carbamoyl-äthyl)-aminomethyl]-[l ,4]-benzoxazin ;
2H-3,4-Dihydro-2-phenyl-3-[N-(trifluoracetyl)-N-(2'-dime-
thylaminoäthyl)-aminomethyl]-[l,4]-benzoxazin;
2H-3,4-Dihydro-2~phenyl-3-[N-(trifIuoracetyl)-N-(3'-dime-
thylaminopropyl)-aminomethyI]-[l,4]-benzoxazin;
2H-3,4-Dihydro-2-phenyl-3-[N-(trifluoracetyl)-N-propargyl-
aminomethyl]-[l ,4]-benzoxazine ;
2H-3,4-Dihydro-2-phenyl-3-[N-(trifluoracetyl)-N-benzylami-nomethyl]-[l ,4]-benzoxazine ;
2H-3,4-Dihydro-2-phenyl-3-[N-(trifluoracetyl)-N-(p-methyl-sulfonyl-benzyl)-aminomethyl]-[l ,4]-benzoxazine ; 2H-3,4-Dihydro-2-phenyl-3-[N-(trifluoracetyl)-N-(3'-t-amyl-sulfonylpropyl)-aminomethyl]-[l ,4]-benzoxazine ; 2H-3,4-Dihydro-2-phenyl-3-[N~(trifluoracetyl)-N-carbamoyl-methyl-aminomethyl]-6-chlor-[l ,4]-benzoxazine ;
12
2H-3,4-Dihydro-2-phenyl-3-[N-(trifluoracetyl)-N-carbamoyl-methyl-aminomethyl]-6-fluor-[l,4]-benzoxazine; 2H-3,4-Dihydro-2-phenyl-3-[N-(trifluoracetyl)-N-carbamoyl-methyl-aminomethyl]-6-hydroxy-[l ,4]-benzoxazine ; s 2H-3,4-Dihydro-2-phenyl-3-[N-(trifluoracetyl)-N-carbamoyl-methyl-aminomethyl]-6-amino-[l ,4-]-benzoxazine ; 2H-3,4-Dihydro-2-phenyl-3-[N-(trifluor-acetyl)-N-carbamoyl-methyl-aminomethyl]-6-methyl-[l,4]-benzoxazine; 2H-3,4-Dihydro-2-phenyI-3-[N-(trifluoracetyl)-N-carbamoyl-io methyl-aminomethyl]-6-trifluormethyl-[l,4]-benzoxazine ; 2H-3,4-Dihydro-2-phenyl-3-[N-(trifluoracetyl)-N-carbamoyl-methyl-aminomethyl]-6-methoxy-[l,4]-benzoxazin; 2H-3,4-Dihydro-2-phenyl-3-[N-(trifluoracetyl)-N-carbamoyl-methyl-aminomethyl]-6-carboxy-[l,4]-benzoxazin; is 2H-3,4-Dihydro-2-phenyl-3-[N-(trifluoracetyl)-N-carbamoyl-methyl-aminomethyl]-6-acetamido-[l,4]-benzoxazin; 2H-3,4-Dihydro-2-phenyl-3-[N-(trifluoracetyl)-N-carbamoyl-methyl-aminomethyl]-6-methylsulfonyl-[l ,4]-benzoxazin ; 2H-3,4-Dihydro-2-phenyl-3-[N-(trifluoracetyl)-N-carbamoyl-20 methyl-aminomethyl]-6-methylsulfonamido-[l,4]-benzoxazin.
Beispiel 10 (Ausgangsprodukt)
In eine auf — 30 °C gekühlte Lösung von 2H-3,4-Dihydro-3-aminomethyl-[l,4]-benzoxazin (16,4 g; 1.10-1 Mol) in 25 CH2C12 (100 ml) und Et3N (14 g; 1,5.10"1 Mol) wird eine Lösung von 21g Trifluoressigsäureanhydrid in CH2C12 tropfenweise eingerührt. Nach Ablauf von 1 Stunde bei — 30 °C wird die Lösung auf Zimmertemperatur erwärmen gelassen. Dann wird sie mit 5 %iger Natriumbicarbonatlösung und hierauf mit Was-30 ser gewaschen. Nach dem Verdampfen zur Trockne erhält man 18,1 g 2H-3,4-Dihydro-3-trifluoracetylamino-methyl-[l,4]-benzoxazin.
In analoger Weise erhält man die folgenden Verbindungen: 2H-3,4-Dihydro-3 -trifluoracetylaminomethyl-6-chlor-[ 1,4]-35 benzoxazin;
2H-3,4-Dihydro-3-trifluoracetylaminomethyl-6-fluor-[l,4]-benzoxazin;
2H-3,4-Dihydro-3-trifluoracetylaminomethyl-6-hydroxy-[l,4]-benzoxazin;
40 2H-3,4-Dihydro-3-trifluoracetylaminomethyl-6-amino-[l ,4]-benzoxazin;
2H-3,4-Dihydro-3-trifluoracetylaminomethyl-6-methyl-[l,4]-benzoxazin ;
2H-3,4-Dihydro-3 -trifluoracetylaminomethyl-6-trifluormethyl-45 [l,4]-benzoxazin;
2H-3,4-Dihydro-3-trifluoracetylaminomethyl-6-methoxy-[1,4]-benzoxazin ;
2H-3,4-Dihydro-3-trifluoracetylaminomethyl-6-carboxy-[l,4]-benzoxazin;
so 2H-3,4-Dihydro-3-trifluoracetylaminomethyl-6-acetamido-[l,4]-benzoxazin;
2H-3,4-Dihydro-3-trifluoracetylamino-6-methylsulfonyl-[l,4]-benzoxazin;
2H-3,4-Dihydro-3-trifluoracetylaminomethyl-6-methylsulfon-55 amido-[l,4]-benzoxazin.
Beispiel 11
Zu einer Lösung von lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-4-phenyl-imidazo-[5,l-c][l,4]-benzoxazin-l-on (2,5 g; 1.10~2Mol) in 60 wasserfreiem Dimethylacetamid (50 ml) gibt man 50% Natriumhydrid (0,55 g; 1,1.10~2 Mol) hinzu, worauf man während 30 Minuten bei 50 °C rührt. Dann wird die Lösung auf Zimmertemperatur gebracht und mit 0,95 g Chloracetamid (1,05.10~2 Mol), gelöst in 10 ml wasserfreiem Dimethylacet-65 amid, tropfenweise versetzt. Dann wird das Gemisch während 1 Stunde bei 60 °C erhitzt, in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die erhaltene Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man zu einem festen Material
13
630 383
gelangt, welches nach dem Auskristallisierenlassen aus einer Mischung von Dimethylacetamid und Wasser 1,5 g IH,2,3,3a, 4-Tetrahydro-2-carbamoylmethyl-4-phenyl-imidazo-[5,l-c] [l,4]-benzoxazin-l-on liefert.
In analoger Weise lassen sich die folgenden Verbindungen herstellen:
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-carbamoylmethyl-l-methyl-4-phe-nyI-imidazo-[5,l -c][l ,4]-benzoxazin-l -on ; lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-(2'-carbamoyl-äthyl)-4-phenyl-imidazo- [5,l-c][l,4]-benzoxazin-l-on; lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-(l'-carbamoyl-äthyl)-4-phenyl-imidazo-[5,l-c][l ,4]-benzoxazin-l-on ; lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-(l '-methyl-1 '-carbamoyl-äthyl)-4-phenyI-imidazo-[5,l-c][l,4]-benzoxazin-l-on; lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-(2'-dimethylaminoäthyl)-4-phenyl-imidazo-[5, l-c][l ,4]-benzoxazin-1 -on ; lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-(3'-dimethylaminopropyl)-4-phe-nyl-imidazo-[5,1—c][l ,4]-benzoxazin-1 -on ; lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-propargyl-4-phenyl-imidazo-[5,1 -c] [ 1,4]-benzoxazin-1 -on ;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-benzyl-4-phenyl-imidazo-[5,l-c] [1,4]-benzoxazin-l-on;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-(p-methylsulfonyl-benzyl)-4-phe-
nyl-imidazo-[5,l-c][l,4]-benzoxazin-l-on;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-(3'-tert.-amylsulfonylpropyl)-4-
phenyl-imidazo-[5,1—c][l ,4]-benzoxazin-l-on ;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-carbamoylmethyl-4-phenyl-8-chlor-
imidazo-[5, l-c][l ,4]-benzoxazin-1 -on ;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-carbamoylmethyl-4-phenyl-8-fluor-
imidazo-[5,1—c][l ,4]-benzoxazin-l -on ;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-carbamoylmethyl-4-phenyl-8-hydr-
oxy-imidazo-[5,l-c][l,4]-benzoxazin-l-on;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-carbamoylmethyl-4-phenyl-8-ami-
no-imidazo-[5, l-c][l ,4]-benzoxazin-l -on ;
IH,2,3,3a, 4-Tetrahydro-2-carbamoylmethyl-4-phenyl-8-me-
thyl-imidazo-[5,l-c][l,4]-benzoxazin-l-on;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-carbamoylmethyl-4-phenyl-8-tri-
fluormethyl-imidazo-[5,1-c] [ 1,4]-benzoxazin-1 -on ;
1 H,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-carbamoylmethyl-4-phenyl-8-
methoxy-imidazo- [5,1—c][l, 4]-benzoxazin-1 -on ;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-carbamoylmethyl-4-phenyl-8-
carboxy-imidazo-[5,1-c] [ 1,4]-benzoxazin-l -on ;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-carbamoylmethyl-4-phenyl-8-acet-
amido-imidazo-[5,1-c] [1,4]-benzoxazin-l -on ;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-carbamoyImethyl-4-phenyl-8-me-
thylsu!fonyl-imidazo-[5,1-c] [1,4]-benzoxazin-1 -on ;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-carbamoylmethyl-4-phenyl-8-me-
thy!sulfonamido-imidazo-[5,1-c] [1,4]-benzoxazin-1 -on ;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-carbamoylmethyl-4-methyl-(2'-
methoxyphenyl)-imidazo-[5,l-c][l,4]-benzoxazin-l-on;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-carbamoylmethyl-4-(2'-methoxy-
phenyl)-imidazo-[5,l-c][l,4]-benzoxazin-l-on;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-(2'-carbamoyl-äthyl)-4-(2'-meth-
oxyphenyl)-imidazo-[5,l-c][l,4]-benzoxazin-l-on;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-(l'-carbamoyl-äthyl)-4-(2'-meth-
oxyphenyl)-imidazo-[5,l-c][l,4]-benzoxazin-l-on;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-(l '-methyl-1 '-carbamoyl-äthyl)-4-
(2'-methoxy-phenyl)-imidazo-[5,l-c][l,4]benzoxazin-l-on;
1 H,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-carbamoylmethyl-4-methyl-4-(4' -
chlorphenyl)-imidazo-[5,l-c][l ,4]-benzoxazin-l -on ;
lH,2.3,3a,4-Tetrahydro-2-carbamoyImethyl-4-(4'-chlorphe-
nyI)-imidazo-[5, l-c][l ,4]-benzoxazin-l-on :
1 H,2,3,3a,4-T etrahydro-2-(2 ' -carbamoyl-äthyl)-4-(4 ' -chlor-
phenyl)-imidazo-[5,1 -c][l ,4]-benzoxazin-1 -on ;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-(l'-carbamoyl-äthyI)-4-(4'-chlor-
phenyl)-imidazo-[5,1—c][l ,4]-benzoxazin-l -on ;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-(l '-methyl)-l '-carbamoyl-äthyl)-4-
(4'-chlor-phenyl)-imidazo-[5,l-c][l,4]-benzoxazin-l-on.
Beispiel 12
Arbeitet man in der in Beispiel 3 beschriebenen Weise, wobei man von 2H-3,4-Dihydro-2-phenyl-3-amino-methyl-[l,4]-benzoxazin (24 g; 1.10"1 Mol) und Harnstoff (7,2 g; 1,2.10"1 Mol) ausgeht, so erhält man lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-4-phenyl-imidazo-[5,l-c][l,4]-benzoxazin-l-on (17,6 g) (auskristallisieren lassen aus Isopropylalkohol).
In analoger Weise lassen sich die folgenden Verbindungen herstellen:
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-4-methyl-phenyl-imidazo-[5,l-c] [1,4]-benzoxazin-1 -on ;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-4-phenyl-8-chlor-imidazo-[5,l-c] [l,4]-benzoxazin-l-on ;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-4-phenyl-8-fluor-imidazo-[5,l-c] [1,4]-benzoxazin-l -on ;
ÌH,2,3,3a,4-Tetrahydro-4-phenyl-8-hydroxy-imidazo-[5,l-c] [l,4]-benzoxazin-l-on;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-4-phenyI-8-amino-imidazo-[5,l-c] [1,4]-benzoxazin-1-on ;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-4-phenyl-8-methyl-imidazo-[5,l-c] [1,4]-benzoxazin-l -on ;
ÌH,2,3,3a,4-Tetrahydro-4-phenyl-8-trifluormethyl-imidazo-[5,1-c] [1,4]-benzoxazin-1 -on ;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-4-phenyl-8-methoxy-imidazo-[5,l-c] [l,4]-benzoxazin-l-on;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-4-phenyl-8-carboxy-imidazo-[5,l-c] [1,4]-benzoxazin-1 -on ;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-4-phenyl-8-acetamido-imidazo [5,l-c][l,4]-benzoxazin-l-on ;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-4-phenyl-8-methylsulfonyl-imidazo-[5,l-c][l ,4]-benzoxazin-l-on ;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-4-phenyl-8-methyIsulfonamido-imid-azo-[5, l-c][l ,4]-benzoxazin-l -on ; lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-4-(2'-methoxy-phenyl)-imidazo-[5,l-c][l,4]-benzoxazin-l-on ;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-4-methyl-4-(2'-methoxy-phenyl)-imidazo-[5,1-c] [ 1,4] -benzoxazin-1 -on ; lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-4-(4'-chlor-phenyl)-imidazo-[5,l-c] [1,4]-benzoxazin-l-on ;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-4-methyl-4-(4'-chlor-phenyl)-imid-azo-[5, l-c][l ,4]-benzoxazin.
Beispiel 13 (Ausgangsprodukt)
Eine Lösung von 2H-2-Phenyl-[l,4]-benzoxazin (60 g; 0,277 Mol), Na2S205 (52,7 g; 0,27 Mol) und KCN (55,5 g; 0,34 Mol) wird in 1000 ml Dimethylformamid und 200 ml Wasser während 70 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, hierauf in Wasser gegossen und mit CHC13 extrahiert. Die Extrakte werden hierauf mit verdünnter Natriumhydroxydlösung und anschliessend mit Wasser gewaschen. Nach dem Eindampfen zur Trockne wird der erhaltene feste Rückstand in Benzol gemahlen, wobei man 41,6 g 2H-3,4-Dihydro-3-cyano-2-phenyl-[l,4]-benzoxazin erhält.
In analoger Weise gelangt man zu den folgenden Verbindungen:
2H-3,4-Dihydro-3-cyano-2-phenyl-6-chlor-[l ,4]-benzoxazin ; 2H-3,4-Dihydro-3-cyano-2-phenyl-6-fluor-[l,4]-benzoxazin; 2H-3,4-Dihydro-3-cyano-2-phenyl-6-hydroxy-[l,4]-benzoxa-zin;
2H-3.4-Dihydro-3-cyano-2-phenyl-6-amino-[l ,4]-benzoxazin ;
2H-3,4-Dihydro-3-cyano-2-phenyl-6-methyl-[l,4]-benzoxa-
zin;
2H-3,4-Dihydro-3-cyano-2-phenyl-6-trifluormethyl-[l,4]-benzoxazin ;
2H-3,4-Dihydro-3-cyano-2-phenyl-6-methoxy-[l,4]-benzoxa-zin;
2H-3,4-Dihydro-3-cyano-2-phenyl-6-carboxy-[l,4]-benzoxa-zin;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
630 383
2H-3,4-Dihydro-3-cyano-2-phenyl-6-acetamido-[l,4]-benz-oxazin ;
2H-3,4-Dihydro-3-cyano-2-phenyl-6-methylsulfonyl-[l,4]-benzoxazin;
2H-3,4-Dihydro-3-cyano-2-phenyl-6-methylsulfonamido-[l,4]-benzoxazin;
2H-3,4-Dihydro-3-cyano-2-(2'-methoxy-phenyl)-[l,4]-benz-oxazin;
2H-3,4-Dihydro-3-cyano-2-methyl-2-(2'-methoxy-phenyl)-[l,4]-benzoxazin;
2H-3,4-Dihydro-3-cyano-2-(4'-chlor-phenyl)[l ,4]-benzoxazin ;
2H-3,4-Dihydro-3-cyano-2-methyl-2-(4'-chlor-phenyl)[l,4]-
benzoxazin.
Beispiel 14 (Ausgangsprodukt)
Eine Lösung von l-Phenyl-l-(o-nitrophenoxy)-acetylchlo-rid (10 g; 3,43.10" 2 Mol) wird in 50 ml wasserfreiem Toluol gelöst, worauf man mit 1,5 g 5 %igem Palladium auf Bariumsulfat versetzt und die Lösung anschliessend unter Rückfluss zum Sieden erhitzt, wobei man einen Wasserstoffstrom in die Lösung solange einblasen lässt, bis die Chlorwasserstoffentwicklung aufgehört hat. Dann wird der Katalysator entfernt und das Toluol unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei durch Auskristallisierenlassen aus Isopropylalkohol 5,5 g 2H-2-Phenyl-[l,4]-benzoxazin erhält.
In analoger Weise gelangt man zu den folgenden Verbindungen:
2H-2-Phenyl-6-fluor-[l ,4]-benzoxazin ; 2H-2-Phenyl-6-hydroxy-[l ,4]-benzoxazin ; 2H-2-Phenyl-6-methyl-[l,4]-benzoxazin; 2H-2-Phenyl-6-trifluormethyl-[l ,4]-benzoxazin ; 2H-2-Phenyl-6-methoxy-[l ,4]-benzoxazin ; 2H-2-Phenyl-6-acetamido-[l ,4]-benzoxazin ; 2H-2-Phenyl-6-methylsulfonyl-[l,4]-benzoxazin; 2H-2-Phenyl-6-methylsulfonamido-[l ,4]-benzoxazin ; 2H-2-(2'-Methoxy-phenyl)-[l,4]-benzoxazin; 2H-2-Methyl-2-(2'-methoxy-phenyl)-[l ,4]-benzoxazin ; 2H-2-(4'-Chlor-phenyl)-[l ,4]-benzoxazin ; 2H-2-Methyl-2-(4'-chlor-phenyl)-[l,4]-benzoxazin.
Beispiel 15 (Ausgangsprodukt)
Einem Gemisch aus l-Phenyl-l-(o-nitrophenoxy)-essigsäu-re (30 g; 1,09.10""1 Mol) wird SOCl2 (200 ml) zugegeben und das Gemisch hierauf während 30 Minuten unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach dem Eindampfen zur Trockne wird die Lösung zweimal in Toluol aufgenommen, entfärbt und zur Trockne eingedampft. Durch Vermählen des erhaltenen festen Materials in Petroläther erhält man 28,0 g l-Phenyl-l-(o-nitro-phenoxy)-acetylchlorid vom Smp. 61 bis 63 °C.
In analoger Weise erhält man die folgenden Verbindungen: 1 -Phenyl-1 -(4 '-chlor-o-nitrophenoxy)-acetylchlorid ; l-Phenyl-l-(4'-fluor-o-nitrophenoxy)-acetylchlorid; l-Phenyl-l-(4'-methyl-o-nitrophenoxy)-acetylchlorid; l-Phenyl-l-(4'-trifluormethyl-o-nitrophenoxy)-acetylchlorid; l-Phenyl-l-(4'-methoxy-o-nitrophenoxy)-acetylchlorid; l-Phenyl-l-(4'-carbäthoxy-o-nitrophenoxy)-acetylchlorid; 1 -Phenyl-1 -(4 ' -acetamido-o-nitrophenoxy)-acetylchlorid ; 1 -Phenyl-1 -(4'-methylsulfonyl-o-nitrophenoxy)-acetylchlorid ; l-(2'-Methoxy-phenyl)-l-(o-nitrophenoxy)-acetylchlorid; 1 -(4'-Chlor-phenyl)-l -(o-nitrophenoxy)-acetylchlorid ; 1 -Phenyl-1 -(o-nitrophenoxy)-propionylchlorid ; l-Phenyl-l-(4'-chlor-o-nitrophenoxy)-propionylchlorid; l-Phenyl-l-(4'-fluor-o-nitrophenoxy)-propionylchlorid; l-Phenyl-l-(4'-methyl-o-nitrophenyl)-propionylchlorid; 1 -Phenyl-1 -(4'-trifluormethyl-o-nitrophenoxy)-propionylchlo-rid;
1 -Phenyl-1 -(4'-methoxy-o-nitrophenoxy)-propionylchlorid ; l-Phenyl-l-(4'-carbäthoxy-o-nitrophenoxy)-propionylchlorid;
l-Phenyl-l-(4'-acetamido-o-nitrophenoxy)-propionylchlorid; l-Phenyl-l-(4'-methylsulfonyl-o-nitrophenyl)-propionylchlo-rid;
l-(2'-Methoxy-phenyl)-l-(o-nitrophenoxy)-propionylchlorid;
5 l-(4'-Chlor-phenyI)-l-(o-nitrophenoxy)-propionylchlorid.
Beispiel 16 (Ausgangsprodukt)
Eine Lösung von l-Phenyl-l-(o-nitrophenoxy)-essigsäure-10 äthylester (452 g; 1,5 Mol) in 1,5 Liter Essigsäure und 600 ml Wasser wird während 60 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach dem Eindampfen zur Trockne wird die Lösung zweimal in Toluol aufgenommen und jedesmal zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird dann in Äthyläther gelöst und 15 mit 5 %iger Natriumbicarbonatlösung extraluert. Der basische Extrakt wird unmittelbar mit 23 %iger Salzsäure angesäuert, erneut mit Äthyläther extrahiert, abermals mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, entfärbt und zur Trockne eingedampft. Der entstandene, ölige Rückstand erstarrt bei kräftigem 20 Rühren in Wasser. Nach dem Filtrieren und Waschen mit Wasser wird das getrocknete, feste Material in Pentan gemahlen, wobei man 275 g l-Phenyl-l-(o-nitrophenoxy)-essigsäure vom Smp. 94 bis 97 °C erhält.
In analoger Weise lassen sich die folgenden Verbindungen 25 herstellen:
l-Phenyl-l-(4' -chlor-o-nitrophenoxy)-essigsäure ; l-Phenyl-l-(4'-fluor-o-nitrophenoxy)-essigsäure;
1 -Phenyl-1 -(4 ' -hydroxy-o-nitrophenoxy)-essigsäure ; l-Phenyl-l-(4'-amino-o-nitrophenoxy)-essigsäure; 30 l-Phenyl-l-(4'-methyl-o-nitrophenoxy)-essigsäure; l-Phenyl-l-(4'-trifluormethyl-o-nitrophenoxy)-essigsäure; l-Phenyl-l-(4'-methoxy-o-nitrophenoxy)-essigsäure; l-Phenyl-l-(4'-carboxy-o-nitrophenoxy)-essigsäure; l-Phenyl-l-(4'-acetamido-o-nitrophenoxy)-essigsäure; 35 l-Phenyl-l-(4'-methylsulfonyl-o-nitrophenoxy)-essigsäure.
Beispiel 17 (Ausgangsprodukt)
Zu einer Lösung von 322 g Natrium-o-nitrophenolat (2 40 Mol) in wasserfreiem Dimethylacetamid gibt man tropfenweise in einer Stickstoffatmosphäre 398 g 1-Chlor-1-phenyl-essigsäu-reäthylester (2 Mol) hinzu. Das Gemisch wird dann während 45 Minuten auf 70 °C erwärmt, anschliessend mit 39,8 g 1-Chlor-1-phenylessigsäureäthylester versetzt und während 45 Minuten 45 auf einer Temperatur von 70 °C gehalten. Dann wird die erhaltene Lösung gekühlt und in eine Mischung von Wasser und Eis gegossen und schliesslich mit Äthyläther extrahiert. Durch Verdampfen des Äthers erhält man ein Öl, das bei der Behandlung mit Pentan erstarrt. Auf diese Weise erhält man 324 g 1-Phe-50 nyl-l-(o-nitrophenoxy)-essigsäureäthylester (Smp. 59 bis 61 °C).
In analoger Weise gelangt man zu den folgenden Verbindungen:
55 l-Phenyl-l-(4'-chlor-o-nitrophenoxy)-essigsäureäthylester; l-Phenyl-l-(4'-fluor-o-nitrophenoxy)-essigsäureäthylester; l-Phenyl-l-(4'-amino-o-nitrophenoxy)-essigsäureäthylester; 1 -Phenyl-1 -(4' -methyl-o-nitrophenoxy)-essigsäureäthylester ; l-Phenyl-l-(4'-trifluormethyl-o-nitrophenoxy)-essigsäure-60 äthylester;
l-Phenyl-l-(4'-methoxy-o-nitrophenoxy)-essigsäureäthylester; l-Phenyl-l-(4'-carboxy-o-nitrophenoxy)-essigsäureäthylester; l-Phenyl-l-(4'-acetamid-o-nitrophenoxy)-essigsäureäthyl-ester;
65 l-Phenyl-l-(4'-methylsulfonyl-o-nitrophenoxy)-essigsäure-äthylester;
l-Phenyl-l-(4'-methylsulfonamido-o-nitrophenoxy)-essigsäu-reäthylester;
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630 383
Beispiel 18 (Ausgangsprodukt)
Eine Lösung von 1 -Phenyl- l-(o-nitrophenoxy)-essigsäure-äthylester (20 g; 0,6.lo-2Mol) undMethyljodid (31 ml; 5.10 ~1 Mol) wird in 40 ml Dimethylformamid in einer Stickstoffatmosphäre gelöst. Zu dieser Lösung gibt man portionenweise bei — 10 °C 19,2 g Natriumhydrid hinzu. Nach erfolgter Zugabe wird das Gemisch bei Zimmertemperatur erwärmen gelassen und dann während 2 Stunden auf dieser Temperatur gehalten. Nach dem Eindampfen zur Trockne im Vakuum verdünnt man mit Wasser und extrahiert anschliessend mit Äthyläther. Die ätherische Lösung wird gründlich mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann zur Trockne eingedampft. Durch Vermählen in Pentan erhält man ein öl, dass unter Bildung von 17,3 g 1-Phenyl-1-(o-nitrophenoxy)-propionsäureäthylester erstarrt.
In analoger Weise lassen sich die folgenden Verbindungen herstellen:
l-Phenyl-l-(4'-chlor-o-nitrophenoxy)-propionsäureäthylester; l-Phenyl-l-(4'-fluor-o-nitrophenoxy)-propionsäureäthylester; 1 -Phenyl-1 -(4 '-amino-o-nitrophenoxy)-propionsäureäthyl-ester;
1 -Phenyl-1 -(4'-methyl-o-nitrophenoxy)-propionsäureäthyl-ester;
l-Phenyl-l-(4'-trifluormethyl-o-nitrophenoxy)-propionsäure-äthylester;
l-Phenyl-l-(4'-methoxy-o-nitrophenoxy)-propionsäureäthyl-ester;
l-Phenyl-l-(4'-carboxy-o-nitrophenoxy)-propionsäureäthyl-ester;
1 -Phenyl-1 -(4 '-acetamido-o-nitrophenoxy)-propionsäure-äthylester;
1 -Phenyl-1 -(4'-methylsulfonyl-o-nitrophenoxy)-propionsäure-äthylester;
l-Phenyl-l-(4'-methylsulfonamido-o-nitrophenoxy)-propion-säureäthylester;
l-(2'-Methoxyphenyl)-l-(o-nitrophenoxy)-propionsäureäthyl-ester;
l-(4'-Chlorphenyl)-l-(o-nitrophenoxy)-propionsäureäthyl-ester.
Beispiel 19
Ausgehend von lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-3a-phenyl-imid-azo-[5,l-c][l,4]-benzoxazin-l-on (2,66 g; 1.10_2Mol) und arbeitet man nach den Angaben in Beispiel 1, so erhält man durch Auskristallisieren aus 99% Äthylalkohol 2,1 g lH,2,3,3a,4-Te-trahydro-l-carbamoylmethyl-3a-phenyl-imidazo-[5,l-c][l,4]-benzoxazin-l-on vom Smp. 207 bis 209 °C.
In analoger Weise lassen sich die folgenden Verbindungen herstellen:
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-methyl-3a-phenyl-imidazo-[5,l-c] [1,4]-benzoxazin-1-on ;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-(2'-carbamoyl-äthyl)-3a-phenyl-imidazo-[5,1—c][l ,4]-benzoxazin-l -on ; lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-(l'-carbamoyl-äthyl)-3a-phenyl-imidazo-[5,l-c][l,4]-benzoxazin-l-on; lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-(l'-methyl-l'-carbamoyl-äthyl)-3a-phenyl-imidazo-[5,l-c][l,4]-benzoxazin-l-on; lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-(2'-dimethylaminoäthyl)-3a-phe-nyI-imidazo-[5,1—c][l ,4]-benzoxazin ;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-(3'-dimethylaminopropyl)-3a-phe-nyl-imidazo-[5,l-c][l,4]-benzoxazin-l -on ; lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-propargy]-3a-phenyl-imidazo-[5,l-c][l,4]-benzoxazin-l-on ;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-benzyl-3a-phenyl-imidazo-[5,l-c] [1,4]-benzoxazin-l-on ;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-(p-methylsulfonyl-benzyl)-3a-phe-nyl-imidazo-[5, l-c][l ,4]-benzoxazin-1 -on ;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-(3'-tert.-amylsulfonylpropyl)-3a-
phenyl-imidazo-[5,l-c][l,4]-benzoxazin-l-on;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-carbamoylmethyl-3a-phenyl-8-
chlor-imidazo- [5,1-c] [ 1,4]-benzoxazin-1 -on ;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-carbamoylmethyl-3a-phenyl-8-
fluor-imidazo-f 5,1—c][l ,4]-benzoxazin-1 -on ;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-carbamoyImethyI-3a-phenyl-8-
hydroxy-imidazo- [5,l-c][l,4]-benzoxazin-l-on;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-carbamoylmethyl-3a-phenyl-8-ami-
no-imidazo-[5, l-c][l ,4]-benzoxazin-l -on ;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-carbamoylmethyl-3a-phenyl-8-me-
thyl-imidazo-[5,l-c][l,4]-benzoxazin-l-on;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-carbamoylmethyl-3a-phenyl-8-tri-
f luormethyl-imidazo- [5,1-c] [ 1,4]-benzoxazin-1 -on ;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-carbamoylmethyl-3a-phenyl-8-
methoxy-imidazo-[5,l-c][l,4]-benzoxazin-l-on;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-carbamoyImethyl-3a-phenyl-8-
carboxy-imidazo-[5,l-c][l,4]-benzoxazin-l-on;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-carbamoylmethyl-3a-phenyl-8-acet-
amido-imidazo-[5,l-c][l,4]-benzoxazin-l-on;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-carbamoylmethyl-3a-phenyl-8-me-
thylsuflonyl-imidazo-[5,l-c][l,4]-benzoxazin-l-on;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-carbamoylmethyl-3a-phenyl-8-me-
thylsulfonamido-imidazo-[5,l-c][l,4]-benzoxazin-l-on.
Beispiel20
Ein Gemisch von 2H,3,4-Dihydro-3-aminomethyI-3-phe-nyl-[l,4]-benzoxazin (2 g) und Harnstoff (0,72 g) wird zuerst während 3 Stunden bei 140 °C in einer Stickstoffatmosphäre zum Schmelzen gebracht, worauf man während weiteren 2 Stunden auf 180 °C erhitzt. Nach dem Vermählen in Wasser wird das Reaktionsgemisch filtriert und aus Toluol zum Auskristallisieren gebracht. Auf diese Weise erhält man 1,5 g IH,2,3,3a,4-Tetrahydro-3 a-phenyl-imidazo-[5, l-c][l ,4]-benzoxazin-1 -on vom Smp. 258 bis 260 °C.
In analoger Weise gelangt man zu den folgenden Verbindungen:
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-3a-phenyl-8-chlor-imidazo-[5,l-c] [l,4]-benzoxazin-l-on;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-3a-phenyl-8-fluor-imidazo-[5,l-c] [1,4]-benzoxazin-1 -on ;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-3a-phenyl-8-hydroxy-imidazo-[5,1 -c] [ 1,4]-benzoxazin-1 -on ;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-3a-phenyl-8-amino-imidazo-[5,l-c] [1,4]-benzoxazin-l-on ;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-3a-phenyl-8-methyl-imidazo-[5,l-c] [l,4]-benzoxazin-l-on;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-3a-phenyl-8-trifluormethyl-imidazo-[5,l-c][l,4]-benzoxazin-l-on ;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-3a-phenyl-8-methoxy-imidazo-[5,l-c][l,4]-benzoxazin-l-on;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-3a-phenyl-8-carboxy-imidazo-[5,l-c][l,4]-benzoxazin-l-on;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-3a-phenyl-8-acetamido-imidazo-[5,l-c][l,4]-benzoxazin-l-on ;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-3a-phenyl-8-methylsulfonyl-imidazo-[5,l-c][l ,4]-benzoxazin-l-on ;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-3a-phenyl-8-methylsulfonamido-imidazo-[5,l-c][l,4]-benzoxazin-l-on.
Beispiel 21 (Ausgangsprodukt)
Eine Lösung von 2H-3,4-Dihydro-3-cyano-3-phenyl-[l,4]-benzoxazin (10 g ; 4,2.10" 2 Mol) in EtOH (300 ml) wird zuerst mit Ammoniakt gesättigt und hierauf mit Raneynickel bei Zimmertemperatur und 4 Atmosphären Druck reduziert. Nach Ablauf von 4 Stunden ist die Reduktion beendet. Nach dem Filtrieren, Eindampfen zur Trockne und Auskristallisierenlassen aus
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Äthyläther erhält man 5,4 g 2H-3,4-Dihydro-3-aminomethyl-3-phenyl-[l,4]-benzoxazin vom Smp. 87 bis 89 °C.
In analoger Weise lassen sich die folgenden Verbindungen herstellen:
2H-3,4-Dihydro-3-aminomethyl-3-phenyl-6-fluor-[l,4]-benz-oxazin ;
2H-3,4-Dihydro-3-aminomethyl-3-phenyl-6-hydroxy-[l,4]-benzoxazin;
2H-3,4-Dihydro-3-aminomethyl-3-phenyl-6-amino-[l,4]-benzoxazin;
2H-3,4-Dihydro-3-aminomethyl-3-phenyl-6-methyl-[l,4]-benzoxazin;
2H-3,4-Dihydro-3-aminomethyl-3-phenyl-6-trifluormethyl-[l,4]-benzoxazin;
2H-3,4-Dihydro-3-aminomethyl-3-phenyl-6-methoxy-[l,4]-benzoxazin;
2H-3,4-Dihydro-3-aminomethyl-3-phenyl-6-carboxy-[l,4]-benzoxazin;
2H-3,4-Dihydro-3-aminomethyl-3-phenyI-6-acetamido-[l,4]-benzoxazin;
2H-3,4-Dihydro-3-aminomethyl-3-phenyl-6-methylsulfonyl-[l,4]-benzoxazin;
2H-3,4-Dihydro-3-aminomethyl-3-phenyl-6-methylsulfonami-do-[l ,4]-benzoxazin.
Beispiel 22 (Ausgangsprodukt)
Eine Lösung von 2H-3-Phenyl-[l,4]-benzoxazin (60 g; 0,277 Mol), Na2S205 (52,7 g; 0,27 Mol) und KCN (55,5 g; 0,84 Mol) wird in 1000 ml Dimethylformamid und 200 ml Wasser während 70 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, worauf das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und mit CHCI3 extrahiert wird. Die Extrakte werden zuerst mit verdünnter Natriumhydroxydlösung und hierauf mit Wasser gewaschen. Nach dem Eindampfen zur Trockne wird der erhaltene feste Rückstand in Benzol aufgenommen, wobei man 2H-3,4-Dihydro-3-cyano-3-phenyl-[l,4]-benzoxazin (49 g; Smp. 91 bis 94 °C) erhält.
In analoger Weise lassen sich die folgenden Verbindungen herstellen:
2H-3,4-Dihydro-3-cyano-3-phenyl-6-chlor-[l ,4]-benzoxazin ; 2H-3,4-Dihydro-3-cyano-3-phenyl-6-fluor-[l ,4]-benzoxazin ; 2H-3,4-Dihydro-3-cyano-3-phenyl-6-hydroxy-[l,4]-benzoxa-zin;
2H-3,4-Dihydro-3-cyano-3-phenyl-6-amino-[l ,4]-benzoxazin ;
2H-3,4-Dihydro-3-cyano-3-phenyl-6-methyl-[l,4]-benzoxa-
zin;
2H-3,4-Dihydro-3-cyano-3-phenyl-6-trifluormethyl-[l,4]-benzoxazin;
2H-3,4-Dihydro-3-cyano-3-phenyl-6-methoxy-[l,4]-benzoxa-zin;
2H-3,4-Dihydro-3-cyano-3-phenyI-6-carboxy-[l,4]-benzoxa-zin;
2H-3,4-Dihydro-3-cyano-3-phenyI-6-acetamido-[l,4]-benz-oxazin;
2H-3,4-Dihydro-3-cyano-3-phenyl-6-methylsulfonyI-[l,4]-benzoxazin;
2H-3,4-Dihydro-3-cyano-3-phenyl-6-methyIsulfonamido-[l,4]-benzoxazin.
Beispiel 23 (Ausgangsprodukt)
Zu einer Lösung von 2H-2,2-Dimethyl-3-succinimido-me-thyl-[l,4]-benzoxazin (2,74 g; 1.10-2 Mol) in MeOH gibt man NaBH4 (1 g) hinzu. Dann wird die Lösung während 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und anschliessend in Wasser gegossen und durch Zugabe von verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 3 eingestellt. Nach dem Verdampfen des überschüssigen Methanols im Vakuum wird die Lösung durch Zugabe einer gesättigten Natriumcarbonatlösung alkalisch gestellt und anschliessend mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei man nach dem Auskristallisieren aus wasserfreiem Äthanol 2,3 g 2H-3,4-Dihydro-2,2-dime-thyl-3 -succinimidomethyl-[ 1,4]-benzoxazin erhält.
In analoger Weise kann zu den folgenden Verbindungen gelangen:
2H-3,4-Dihydro-2,2-dimethyl-3-succinimidomethyl-6-chlor-[l,4]-benzoxazin;
2H-3,4-Dihydro-2,2-dimethyl-3-succinimidomethyl-6-fluor-[1,4]-benzoxazin ;
2H-3,4-Dihydro-2,2-dimethyl-3-succinimidomethyl-6-hydr-oxy-[l ,4]-benzoxazin ;
2H-3,4-Dihydro-2,2-dimethyl-3-succinimidomethyl-6-amino-[l,4]-benzoxazin;
2H-3,4-Dihydro-2,2-dimethyl-3-succinimidomethyl-6-methyl-[l,4]-benzoxazin;
2H-3,4-Dihydro-2,2-dimethyl-3-succinimidomethyl-6-trifluor-methyl-[l .4]-benzoxazin ;
2H-3,4-Dihydro-2,2-dimethyl-3-succinimidomethyl-6-meth-oxy-[l ,4]-benzoxazin ;
2H-3,4-Dihydro-2,2-dimethyl-3-succinimidomethyl-6-carboxy-[l ,4]-benzoxazin ;
2H-3,4-Dihydro-2,2-dimethyl-3-succinimidomethyl-6-acet-amido-[l,4]-benzoxazin;
2H-3,4-Dihydro-2,2-dimethyl-3-succinimidomethyl-6-methyl-suIfonyl-[l ,4]-benzoxazin ;
2H-3,4-Dihydro-2,2-dimethyl-3-succinimidomethyl-6-methyl-sulfonamido-[l,4]-benzoxazin.
Beispiel 24 (Ausgangsprodukt) 3 g l-Succinimido-3,3-dimethyl-3-(o-nitrophenoxy)-2-pro-panon werden bei Zimmertemperatur mittels 0,3 g 10%igem Palladium-auf-Kohle bei 4 Atmosphären katalytisch reduziert. Nach Ablauf von 4 Stunden wird die Lösung filtriert und das Filtrat auf ein kleines Volumen eingeengt, wodurch 2H-2,2-Dimethyl-3-succinimidomethyl-[l,4]-benzoxazin (1,8 g ; Smp. 177-178 °C) ausgefällt wird. In analoger Weise gelangt man zu den folgenden Verbindungen:
2H-2,2-Dimethyl-3-succinimidomethyl-6-fluor-[l,4]-benzoxa-zin;
2H-2,2-Dimethyl-3-succinimidomethyl-6-hydroxy-[l,4]-benz-oxazin;
2H-2,2-DimethyI-3-succinimidomethyl-6-amino-[l,4]-benz-oxazin;
2H-2,2-DimethyI-3-succinimidomethyl-6-methyl-[l,4]-benz-oxazin;
2H-2,2-DimethyI-3-succinimidomethyl-6-trifluormethyI-[l,4]-benzoxazin;
2H-2,2-Dimethyl-3-succinimidomethyl-6-methoxy-[l,4]-benz-oxazin;
2H-2,2-Dimethyl-3-succinimidomethyl-6-carboxy-[l,4]-benz-oxazin;
2H-2,2-Dimethyl-3-succinimidomethyl-6-acetamido-[l,4]-benzoxazin ;
2H-2,2-Dimethyl-3-succinimidomethyl-6-methylsulfonyl-[l,4] benzoxazin ;
2H-2,2-Dimethyl-3~succinimidomethyl-6-methylsulfonamido-[1,4] -benzoxazin.
Beispiel 25 (Ausgangsprodukt)
In eine Suspension von NaH (1,6 g; 3,3.10-2 Mol) in Dime thylformamid (100 ml) wirdSuccinimid (3,25 g; 3,3.10"2Mol) in einer Stickstoffatmosphäre hinzugegeben. Nach dem Rühren bei Zimmertemperatur während 1 Stunde wird die Lösung auf 0 °C gekühlt, worauf man diese Lösung mit in Dimethylformamid gelöstem l-Brom-3,3-dimethyl-3-(o-nitrophenoxy)-2-propanon (10 g; 3,3.10" 2 Mol) tropfenweise versetzt. Hierauf wird die Lösung während 2 Stunden bei 0 °C gehalten, dann in
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Wasser gegossen und schliesslich mit Et20 extrahiert. Die Ex- während 30 Minuten auf 50 °C erwärmt. Dann wird die Tempe-trakte werden getrocknet, mit Tierkohle behandelt und einge- ratur auf Zimmertemperatur eingestellt und das Reaktionsge-engt, wobei l-Succinimido-3,3-dimethyl-3-(o-nitrophenoxy)-2- misch tropfenweise mit Chloracetamid (0,95 g; 1,05.10" 2 Mol), propanon (0,75 g ; Smp. 90-93 °C) ausfällt. gelöst in 10 ml wasserfreiem Dimethylacetamid, zugegeben.
In analoger Weise gelangt man zu den folgenden Verbin- 5 Hierauf wird das Gemisch während 1 Stunde auf 60 °C erwärmt, düngen: in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrak-
1 -Succinimido-3,3-dimethyl-3-(2-nitro-4-chlorphenoxy)-2- te werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und einge-propanon ; engt, wobei man nach dem Auskristalliesieren aus einer Mi-
l-Succinimido-3,3-dimethyl-3-(2-nitro-4-fluorphenoxy)-2- schung von Chloroform und Methanol 1,65 g lH,2,3,3a,4-Te-propanon; io trahydro-2-carbamoylmethyl-imidazo-[5,l-c][l,4]-benzothia-
l-Succinimido-3,3-dimethyl-3-(2-nitro-4-hydroxyphenoxy)-2- zin-l-on erhält.
propanon ; In analoger Weise gelangt man zu den folgenden Verbin-
1 -Succinimido-3,3-dimethyl-3-(2-nitro-4-aminophenoxy)-2- düngen:
propanon ; lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-methyl-imidazo-[5,l-c][l ,4]-benzo-
l-Succinimido-3,3-dimethyl-3-(2-nitro-4-methylphenoxy)-2- 15 thiazin-l-on;
propanon; lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-(2'-carbamyol-äthyl)-imidazo-
l-Succinimido-3,3-dimethyl-3-(2-nitro-4-trifluormethyl-phen- [5,l-c][l,4]-benzothiazin-l-on;
oxy)-2-propanon; lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-(l'-carbamoyl-äthyl)-imidazo-
1 Succinimido-3,3-dimethyl-3-(2-nitro-4 methoxyphenoxy)-2- [5,l-c][l,4]-benzothiazin-l-on;
propanon 20 lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-(l'-methyl-l'-carbamoyl-äthyl)-
l-Succinimido-3,3-dimethyl-3-(2-nitro-4-carboxyphenoxy)-2- imidazo-[5,l-c][l,4]-benzothiazin-l-on;
propanon; lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-(2'-dimethylaminoäthyl)-imidazo-
1-Succinimido-3,3-dimethyl-3-(2-nitro-4-acetamidophenoxy)- [5,l-c][l,4]-benzothiazin-l-on;
2-propanon; lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-(3'-dimethylaminopropyl)-imidazo-l-Succinimido-3,3-dimethyl-3-(2-nitro-4-methylsulfonyl- 25 [5,l-c][l,4]-benzothiazin-l-on;
phenoxy)-2-propanon; lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-propargyl-imidazo-[5,l-c][l,4]-
1 -Succinimido-3,3-dimethyl-3-(2-nitro-4-methylsulfonamido- benzothiazin-1 -on ;
phenoxy)-2-propanon. lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-benzyl-imidazo-[5,l-c][l,4]-benzo-
thiazin-l-on;
Beispiel26 (Ausgangsprodukt) 30 lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-(p-methylsulfonyl-benzyl)-imidazo-
Eine Lösung von 2-(o-Nitrophenoxy)-2-methyl-propio- [5,l-c][l,4]-benzothiazin-l-on ;
nylchlorid (18,5 g; 1,17.10" 2 Mol) in Äthyläther (500 ml) wird lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-(3'-t-amylsulfonylpropyl)-imidazo-tropfenweise bei 0 °C einer Äthylätherlösung von Diazomethan [5,l-c][l,4]-benzothiazin-l-on;
(14,8 g ; 3,51.10" 2 Mol) zugegeben. Dann wird das Gemisch lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-carbamoylmethyl-8-chlor-imidazo-spontan auf Zimmertemperatur gebracht und diese Temperatur 35 [5,l-c][l,4]-benzothiazin-l-on;
hierauf während 8 Stunden aufrechterhalten. Anschliessend lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-carbamoylemthyl-8-fluor-imidazo-kühlt man erneut auf 0 °C, wobei man gasförmiges Bromwasser- [5,l-c][l,4]-benzothiazin-l-on;
stoff während 40 Minuten einführt. Hierauf versetzt man mit lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-carbamoylmethyl-8-hydroxy-imid-Wasser und wäscht die erhaltene Lösung mit einer 10%-igen azo-[5,l-c][l,4],benzothiazin-l-on;
Natriumcarbonatlösung und hierauf mit Wasser, bis sie neutral 40 lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-carbamoylmethyl-8-amino-imidazo-ist. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und dem Eindamp- [5,l-c][l,4]-benzothianzin-l-on;
fen zur Trockne erhält man 27,7 g 1 -Brom-3,3-dimethyl-3-(o- lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-carbamoylmethyl-8-methyl-imid-nitrophenoxy)-2-propanon in Form eines Öls, das spontan unter azo-[5,l-c][l,4]-benzothiazin-l-on;
Bildung eines festen Materials vom Smp. 32 bis 34 °C erstarrt. lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-carbamoylmethyl-8-trifluormethyl-
In analoger Weise erhält man die folgenden Verbindungen: 45 imidazo-[5,l-c][l,4]-benzothiazin-l-on; l-Brom-3,3-dimethyl-3-(2-nitro-4-chlorphenoxy)-2-propa- lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-carbamoylmethyl-8-methoxy-imid-non; azo-]5,l-c][l,4]-benzothiazin-l-on;
l-Brom-3,3-dimethyl-3-(2-nitro-4-fluorphenoxy)-2-propanon; lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-carbamoylmethyl-8-carboxy-imid-
l-Brom-3,3-dimethyl-3-(2-nitro-4-aminophenoxy)-2-propa- azo-[5,l-c][l,4]-benzothiazin-l-on;
non; 50 lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-carbamoylmethyl-8-acetamido-
l-Brom-3,3-dimethyl-3-(2-nitro-4-methylphenoxy)-2-propa- imidazo-[5,l-c][l,4]-benzothiazin-l-on;
non; lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-carbamoylmethyl-8-methylsulfonyl-
1 -Brom-3,3-dimethyl-3-(2-nitro-trifluormethylphenoxy)-2- imidazo-[5,l-c][l,4]-benzothiazin-l-on ;
propanon; lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-carbamoylmethyl-8-methylsulfon-
l-Brom-3,3-dimethyl-3-(2-nitro-4-methoxyphenoxy)-2-propa- 55 amido-imidazo-[5,l~c][l,4]-benzothiazin-l-on;
non ; lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-carbamoylmethyl-3a-phenyl-imid-
l-Brom-3,3-dimethyl-3-(2-nitro-4-acetamidophenoxy)-2-pro- azo-[5,l-c][l,4]-benzothiazin-l-on;
panon; lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-carbamoylmethyl-4-phenyl-imid-
l-Brom-3,3-dimethyl-3-(2-nitro-4-methylsulfonylphenoxy)-2- azo-[5,l-c][l,4]-benzothiazin-l-on;
prop;>.non; 60 lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-carbamoylmethyl-4,4-dimethyl-
l-Brom-3,3-dimethyl-3-(2-nitro-4-methylsulfonamidophen- imidazo-[5,l-c][l,4]-benzothiazin-l-on;
oxy)-2-propanon.
Beispiel 28 (Ausgangsprodukt)
Beispiel27 Geht man von 2H-3,4-Dihydro-3-N-trifluoracetyl-ami-
Zu einer Lösung von lH-2,3,3a,4-Tetrahydro-imidazo- 65 nomethyl-[l,4]-benzoxazin (260 g; 1.10" 2 Mol) aus und arbei-[5,l-c][l,4]-benzothiazin-l-on (2,06 g; 1.10"2 Mol) in wasser- tet man nach den in Beispiel 1 gemachten Angaben, so erhält freiem Dimethylacetamid (50 mil, gibt man 50% NaH (0,55 g; man 2,4 g 2H-3,4-Dihydro-3-(N-benzyl-N-trifluoracetyl-ami-1,1.10" 2 Mol) unter Rühren hinzu, worauf man das Gemisch nomethyl)[l ,4]-benzoxazin.
630 383
In analoger Weise kann man die folgenden Verbindungen erhalten:
2H-3,4-Dihydro-3-(N-methyl-N-trifluoracetylaminomethyl)-[l,4]-benzoxazin;
2H-3,4-Dihydro-3-(N-carbamoylmethyl-N-trifluoracetylami-nomethyl)[l ,4]-benzoxazin ;
2H-3,4-Dihydro-3-[N-(2'-carbamoyl-äthyl)-N-trifluoracetyl-aminomethyl] [1,4]-benzoxazin ;
2H-3,4-Dihydro-3-[N-(l'-carbamoyl-äthyl)-N-trifluoracetyl-aminomethyl][l ,4]-benzoxazin ;
2H-3,4-Dihydro-3-[N-(l '-methyl-1 '-carbamoyl-äthyl)-N-tri-fluoracetylaminomethyl][l,4]-benzoxazin; 2H-3,4-Dihydro-3-[N-(2'-dimethylaminoäthyl)-N-trifluorace-tylaminomethyl][l ,4]-benzoxazin ;
2H-3,4-Dihydro-3-[N-(3'-dimethylaminopropyl)-N-trifluor-acetylaminomethyl][l ,4]-benzoxazin ; 2H-3,4-Dihydro-3-(N-propargyl-N-trifluoracetylaminome-thyl)-[l ,4]-benzoxazin ;
2H-3,4-Dihydro-3-[N-(p-methylsulfonyl-benzyl)-N-trifluor-acetylaminomethyl][l ,4]-benzoxazin ; 2H-3,4-Dihydro-3-[N-(3'-tert.-amylsulfonylpropyl)-N-tri-fluoracetylaminomethyl]fl,4]-benzoxazin; 2H-3,4-Dihydro-2-phenyl-3-(N-benzyl-N-trifluoracetylamino-methyl)-[l ,4]-benzoxazin ;
2H-3,4-Dihydro-2-phenyl-3-(N-methyl-N-trifluoracetylamino-methyl-[l ,4]-benzoxazin ;
2H-3,4-Dihydro-2-phenyl-3-(N-carbamoylmethyl-N-trifluor-acetylaminomethyl)[l ,4]-benzoxazin ; 2H-3,4-Dihydro-2-phenyl-3-[N-(2'-carbamoyl-äthyl)-N-tri-fluoracetylaminomethyl][l,4]-benzoxazin;
2H-3,4-Dihydro-2-phenyl-3-[N-(l'-carbamoyl-äthyl)-N-tri-fIuoracetylaminomethyl][l ,4]-benzoxazin ; 2H-3,4-Dihydro-2-phenyl-3-[N-(l '-methyl-1 '-carbamoyl-äthyl)-N-trifluoracetylaminomethyl[[l,4]-benzoxazin; 2H-3,4-Dihydro-2-phenyl-3-[N-(2'-dimethylaminoäthyl)-N-trifluoracetyIaminomethyl][l,4]-benzoxazin; 2H-3,4-Dihydro-2-phenyl-3-[N-(3'-dimethylaminopropyl)-N-trifluoracetylaminomethyl][l ,4]-benzoxazin ; 2H-3,4-Dihydro-2-phenyl-3-(N-propargyl-N-trifluoracetyl-aminomethyl) [1,4]-benzoxazin ;
2H-3,4-Dihydro-2-phenyl-3-[N-(p-methylsulfonyl-benzyl)-N-trifluoracetylaminomethyl] [ 1,4]-benzoxazin ; 2H-3,4-Diyhdro-2-phenyl-3-[N-(3'-tert.-amylsulfonylpropyl)-N-trifluoracetylaminomethyl][l,4]-benzoxazin; 2H-3,4-Dihydro-3-(N-carbamoylmethyl-N-trifluoracetylami-nomethyl)-6-chlor-[l,4]-benzoxazin; 2H-3,4-Dihydro-3-(N-carbamoylmethyl-N-trifluoracetylami-nomethyl)-6-fluor-[l ,4]-benzoxazin ;
2H-3,4-Dihydro-3-(N-carbamoylmethyl-N-trifluoracetylami-nomethyl)-6-hydroxy-[l ,4]-benzoxazin ; 2H-3,4-Dihydro-3-(N-carbamoylmethyl-N-trifluoracetylami-nomethyl)-6-amino-[l ,4]-benzoxazin ; 2H-3,4-Dihydro-3-(N-carbamoylmethyl-N-trifluoracetylami-nomethyl)-6-methyl-[l ,4]-benzoxazin ;
2H-3,4-Dihydro-3 -(N-carbamoylmethyl-N -trifluoracetylami-nomethyl)-6-trifluormethyl-[l ,4]-benzoxazin ; 2H-3,4-Dihydro-3-(N-carbamoylmethyl-N-trifluoracetylami-nomethyl)-6-methoxy-[l ,4]-benzoxazin ;
2H-3,4-Dihydro-3-(N-carbamoylmethyl-N-trifluoracetylami-nomethyl)-6-carboxy-[l ,4]-benzoxazin ;
2H-3,4-Dihydro-3-(N-carbamoylmethyl-N-trifluoracetylami-nomethyl)-6-acetamido-[l ,4]-benzoxazin ; 2H-3,4-Dihydro-3-(N-carbamoylmethyl-N-trifluoracetylami-nomethyl)-6-methylsulfonyl-[l ,4]-benzoxazin ; 2H-3,4-Dihydro-3-(N-carbamoylmethyl-N-trifluoracetylami-nomethyl)-6-methylsulfonamido-[l,4]-benzoxazin.
Beispiel 29
Eine Lösung von lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-carbamoylme-thyl-imidazo-[5,l-c][l,4]-benzoxazin-l-on (1 g; 4.10"3 Mol) in Benzol (50 ml) wird mit P2S5 (0,46 g; 2.10" 3 Mol) versetzt. 5 Dann wird das Gemisch während IV2 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt, hierauf abgekühlt und in Wasser gegossen, worauf die organischen Phasen beseitigt werden. Die wässrige Phase wird mehrere Male mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden gesammelt, über Natriumsulfat getrock-10 net und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand liefert dann nach dem Eluieren über einer Kieselgelsäule, welche eine Mischung von Benzol, Aceton und Diäthylamin im Mischungsverhältnis von 150:50:2 enthält, 0,55 g lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-carbamoyl-methyl-imidazo-[5, l-c][l ,4]-benzoxazin-l -thion 15 vom Smp. 230-232 °C (unter Zersetzung).
In analoger Weise lassen sich auch die folgenden Verbindungen herstellen:
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-methyl-imidazo-[5,l-c][l,4]-benz-oxazin-1-thion; 20 lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-(2'-carbamoyl-äthyl)-imidazo-[5,l-c][l,4] -benzoxazin-1-thion; lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-(l'-carbamoyl-äthyl)-imidazo-[5,l-c][l,4]-benzoxazin-l-thion;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-(l'-methyl-l'-carbamoyl-äthyl)-25 imidazo-[5,l-c][l,4]-benzoxazin-l-thion;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-(2'-dimethylaminoäthyl)-imidazo-[5,1-c] [1,4]-benzoxazin- 1-thion ;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-(3'-dimethylaminopropyl)-imidazo-[5,l-c][l,4]-benzoxazin-l-thion; 30 lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-propargyl-imidazo-[5,l-c][l,4]-benzoxazin-1 -thion ;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-benzyl-imidazo-[5,l-c][l,4]-benz-oxazin-1-thion;
35 lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-(p-methylsulfonyl-benzyl)-imidazo-[5,l-c][l,4]-benzoxazin-l-thion;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-(3'-t-amylsulfonylpropyl)-imidazo-[5,l-c][l,4]-benzoxazin-l-thion;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-carbamoylmethyl-8-chlor-imidazo-40 [5,l-c][l,4]-benzoxazin-l-thion;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-carbamoylmethyl-8-fIuor-imidazo-[5,l-c][l,4]-benzoxazin-l-thion;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-carbamoylmethyl-8-hydroxy-imid-azo-[5,l-c][l,4]-benzoxazin-l-thion ; 45 lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-carbamoylmethyl-8-amino-imidazo-[5,1-c] [ 1,4]-benzoxazin-1-thion ;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-carbamoylmethyl-8-methyl-imid-azo-[5,1-c] [ 1,4]-benzoxazin-1-thion ; lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-carbamoylmethyl-8-trifluormethyl-50 imidazo-[5,l-c][l,4]-benzoxazin-l-thion;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-carbamoylmethyl-8-methoxy-imid-azo-[5,l-c][l,4]-benzoxazin-l-thion; lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-carbamoylmethyl-8-carboxy-imid-azo-[5,l-c][l,4]-benzoxazin-l-thion; 55 lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-carbamoylmethyl-8-acetamido-imidazo-[5, l-c]tl,4]-benzoxazin-l-thion ; lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-carbamoylmethyl-8-methylsulfonyl-imidazo-[5, l-c][l,4]-benzoxazin-l-thion ; lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-carbamoylmethyl-8-methylsulfon-6oamido-imidazo-[5,l-c][l,4]-benzoxazin-l-thion; lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-carbamoylmethyl-imidazo-[5,l-c] [1,4]-benzoxazin-l -thion ;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-methyl-imidazo-[5,l-c][l,4]-benzo-thiazin-1-thion; 65 lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-(2'-carbamoyl-äthyl)-imidazo-[5, l-c][l ,4]-benzothiazin-l -thion ; lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-(l'-carbamoyl-äthyl)-imidazo-[5,1-c] [1,4]-benzothiazin-1 -thion ;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-(r-methyl-l'-carbamoyI-äthyl)-imidazo-[5,l-c][l,4]-benzothiazin-l-thion; lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-(2'-dimethylaminoäthyl)-imidazo-[5,1—c][l ,4]-benzothiazin-l-thion ;
1 H,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-(3 '-dimethylaminopropyl)-imidazo-[5,1—c][l ,4]-benzothiazin-l-thion ;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-propargyl-imidazo-[5,l-c][l,4]-benzothiazin-l-thion ;
1 H,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-benzyl-imidazo-[5,1 —c][l ,4]-benzo-thiazin-1-thion;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-(p-methyIsulfonyI-benzyl)-imidazo-[5,1—c][l ,4]-benzothiazin-l-thion ;
1 H,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-(3 '-t-amyIsulfonylpropyl)-imidazo-[5,1 -c][l ,4]-benzothiazin- 1-thion ;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-carbamoylmethyl-8-chIor-imidazo-[5,l-c][l,4]-benzothiazin-l-thion;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-carbamoylmethyI-8-fluor-imidazo-[5,1—c][l ,4]-benzothiazin-l -thion ;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-carbamoylmethyl-8-hydroxy-imid-azo-[5,1—c][l ,4]-benzothiazin-l-thion ; lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-carbamoylmethyl-8-amino-imidazo-[5,1—c][l ,4]-benzothiazin- 1-thion ;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-carbamoylmethyl-8-methyl-imid-
azo-[5,1—c][l ,4]-benzothiazin-l -thion ;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-carbamoylmethyl-8-trifluormethyl-
imidazo-[5, l-c][l ,4]-benzothiazin-l -thion ;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-carbamoylmethyl-8-methoxy-imid-
azo-[5,l-c][l ,4]-benzothiazin-l-thion ;
1H, 2,3,3, a4-Tetrahydro-2-carbamoylmethyl-8-carboxy-imid-
azo-[5, l-c][l ,4]-benzothiazin-l -thion ;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-carbamoylmethyl-8-acetamido-
imidazo-[5, l-c][l ,4]-benzothiazin-l -thion ;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-carbamoylmethyl-8-methylsulfonyl-
imidazo-[5, l-c][l ,4]-benzothiazin-l -thion ;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-carbamoyImethyl-8-methylsulfon-
amido-imidazo-[5,l-c][l,4]-benzothiazin-l-thion;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-carbamoylmethyl-3a-phenyl-imid-
azo-[5,l-c][l ,4]-benzoxazin-l-thion ;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-carbamoylmethyl-4-phenyl-imid-
azo-[5, l-c][l ,4]-benzoxazin-l -thion ;
1H, 2,3,3, a4-Tetrahydro-2-carbamoylmethyl-4-phenyl-imid-
azo-[5, l-c][l ,4]-benzoxazin-1 -thion ;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-carbamoylmethyl-4,4-dimethyl-
imidazo-[5,l-c][l,4]-benzoxazin-l-thion;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-carbamoylmethyl-3a-phenyl-imid-
azo-[5,l-c][l ,4]-benzothiazin-l-thion ;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-carbamoylmethyl-4-phenyl-imid-
azo-[5,1—c][l ,4]-benzothiazin-1 -thion ;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-carbamoylmethyl-4,4-dimethyl-
imidazo-[5,l-c][l ,4]-benzothiazin-l -thion ;
Beispiel 30
Eine Lösung von lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-carbamyol-methyl-imidazo-[5,-c][l,4]-benzoxazin-l-on (1 g; 4.10"3 Mol) in Toluol (50 ml) wird mit P2S5 (0,92 g; 1.10"3 Mol) versetzt. Das so erhaltene Gemisch wird während 1 Stunde unter Rückfluss zum Sieden erhitzt, dann gekühlt und in Wasser gegossen, worauf man die organische Phase zum Verdampfen bringt. Arbeitet man in der in Beispiel 48 beschriebene Weise, wobei man ebenfalls über einer Kieselgelsäule eluiert, so gelangt man zu 0,36 g lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-thiocarbamoylmethyl-imid-azo-[5, l-c][l ,4]-benzoxazin- 1-thion ;
In analoger Weise lassen sich auch die folgenden Verbindungen herstellen:
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-(2'-thiocarbamoyl-äthyl)-imidazo-[5, l-c][l ,4]-benzoxazin-l-thion ;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-(l'-thiocarbamoyl-äthyl)-imidazo-
19 630 383
[5,l-c][l ,4]-benzoxazin-l-thion ;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-(l '-methyl-l'-thiocarbamoyl-äthyl)-imidazo-[5,1-c] [1,4]-benzoxazin-1 -thion ; lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-thiocarbamoylmethyl-8-chlor-5 imidazo-[5,l-c][l,4]-benzoxazin-l-thion; lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-thiocarbamoylmethyI-8-fIuor-imidazo-[5, l-c][l ,4]-benzoxazin-l -thion ; lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-thiocarbamoylmethyl-8-hydroxy-imidazo-[5, l-c][l ,4]-benzoxazin-l -thion ;
10 1H,2,3 ,3a,4-Tetrahydro-2-thiocarbamoylmethyl-8-amino-imidazo-[5, l-c][l ,4]-benzoxazin-l -thion ; lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-thiocarbamoylmethyl~8-methyl-imidazo-[5,l-c][l,4]-benzoxazin-l-thion; lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-thiocarbamoylmethyl-8-trifluorme-15 thyl-imidazo-[5,1-c] [1,4]-benzoxazin-1 -thion ;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-thiocarbamoylmethyl-8-methoxy-imidazo-[5, l-c][l ,4]-benzoxazin-l -thion ; lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-thiocarbamoylmethyl-8-carboxy-imidazo-[5,l-c][l,4]-benzoxazin-l-thion;
20 lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-thiocarbamoylmethyl-8-acetamido-imidazo-[5,l-c][l,4]-benzoxazin-l-thion; lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-thiocarbamoyl-8-methylsulfonyl-imidazo-[5, l-c][l ,4]-benzoxazin-l -thion ; lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-thiocarbamoylmethyl-8-methylsul-
25 fonamido-imidazo-[5,1—c)[l ,4]-benzoxazin-l -thion ; lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-thiocarbamoylmethyl-imidazo-[5,l-c][l,4]-benzothiazin-l-thion;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-(2'-thiocarbamoyl-äthyl)-imidazo-[5,1-c] [1,4]-benzothiazin-l -thion ; 30 lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-(l '-thiocarbamoyl-äthyl)-imidazo-[5, l-c][l ,4]-benzothiazin-1 -thion ;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-(l '-methyl-1 '-thiocarbamoyl-äthyl)-imidazo-[5,l-c][l,4]-benzothiazin-l-thion; lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-thiocarbamoylmethyl-8-chlor-35 imidazo-[5,l-c][l,4]-benzothiazin-l-thion;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-thiocarbamoylmethyl-fluor-imid-azo-[5,l-c][l,4]-benzothiazin-l-thion; lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-thiocarbamoylmethyl-8-hydroxy-imidazo-[5,l-c][l,4]benzothiazin-l-thion; 40 lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-thiocarbamoylmethyl-8-amino-imidazo-[5,l-c][l,4]-benzothiazin-l-thion; lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-thiocarbamoylmethyl-8-methyl-imidazo-[5,l-c][l,4]-benzothiazin-l-thion; lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-thiocarbamoylmethyl-8-trifluorme-45 thyl-imidazo-[5,l-c][l,4]-benzothiazin-l-thion;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-thiocarbamoylmethyl-8-methoxy-imidazo-[5,l-c][l,4]-benzothiazin-l-thion; lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-thiocarbamoylmethyl-8-carboxy-imidazo-[5, l-c][l ,4]-benzothiazin-l-thion ; so lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-thiocarbamoylmethyl-8-acetamido-imidazo-[5, l-c][l,4]-benzothiazin-l -thion ; lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-thiocarbamoylmethyl-8-methylsul-fonyl-imidazo-[5, l-c][l ,4]-benzothiazin-l -thion ; lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-thiocarbamoylmethyl-8-methylsul-55 fonamido-imidazo-[5,l-c][l,4]-benzothiazin-l-thion;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-thiocarbamoylmethyl-3a-phenyl-imidazo-[5,l-c][l,4]-benzothiazinl-thion; lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-thiocarbamoylmethyl-4-phenyl-imidazo-[5, l-c][l ,4]-benzothiazin-1 -thion ; 60 lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-thiocarbamoylmethyl-4,4,-dime-thyl-imidazo-[5,l-c][l,4]-benzoxazin-l-thion; lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-thiocarbamoylmethyl-3a-phenyl-imidazo-[5,l-c][l,4]-benzothiazin-l-thion; lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-thiocarbamoylmethyl-4-phenyl-65 imidazo-[5,l-c][l,4]-benzothiazin-l-thion;
lH,2,3,3a,4-Tetrahydro-2-thiocarbamoylmethyl-4,4-dimethyl-imidazo-[5,l-c][l ,4]-benzothiazin-l -thion ;
C

Claims (16)

  1. 630 383
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel:
    b'
    (II)
    worin B und B' die obigen Bedeutungen haben, R' und R'l5 die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder den Rest fr substituiert ist, bedeutet, worin B die obige Bedeutung hat und R'12 und R'13, welche gleich oder verschieden sind, Wasserstoff 10 oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoff atomen bedeuten, oder aber R'12 und R'13 zusammen mit dem Stickstoffatom einen monocyclischen Heteroring aus der Gruppe, bestehend aus Pyrrolidinyl, Piperidyl, Piperazinyl, Oxazolinyl, Thiazolinyl und Imidazolinyl, bilden, wobei diese Ringe gegebenenfalls minde-15 stens einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoff atomen als Substituenten tragen und zwar vorzugsweise mindestens eine Methyloder Äthylgruppe, R'4 und R'5) welche gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Halogen, Amino, Alkanoylamino mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, Hydroxy, Carboxy, 20 Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen der beiden folgenden Reste:
    R10-SO2-NH- und —S02Rji
    25 bedeuten, worin R10 und Ru die obigen Bedeutungen haben, sowie die pharmazeutisch zulässigen Salze davon herstellt.
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von cyclischen Derivaten von 1,4-Benzoxazin und 1,4-Benzothiazin der folgenden Formel:
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel:
    bedeuten, worin R7, R8 und R9 die obigen Bedeutungen haben, R'2 Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder den Rest
    (III)
    worin B und B' die obigen Bedeutungen haben und R'2 die gleiche Bedeutung wie im Anspruch 2 hat, R" und R"1( welche gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 45 Kohlenstoffatomen oder den Rest
    50
    bedeutet, worin R'7, R'8, R'9, welche gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, Halogen, einen Alkyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, den Trifluormethylrest, die Hydroxylgruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, R'3 Wasserstoff, einen unsubstituierten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, welcher durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe, bestehend aus (a') Carboxy, (b') Hydroxy, (c') Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, (d') -COOR10, worin Rjo die obige Bedeutung hat, (e') den Rest
    R7
    55
    60
    bedeuten, worin R'7, R'8 und R'9 die gleichen Bedeutungen wie im Anspruch 2 haben, R"3 Wasserstoff oder einen unsubstituierten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, welcher durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe, bestehend aus (a") Carboxy, (b") Hydroxy, (c") Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, (d") -COOR10, worin R10 die gleiche Bedeutung wie im Anspruch 1 hat, und (e") einen der beiden folgenden Reste:
    65
    /R"l2
    -N<T und -C-Nf" ^R"i3 H
    B
    •R"l2
    »D'
    K 13
    630 383
    3
    630 383
    NHR-
    (IV)
    darstellt, worin R7, Rg und R9 die obigen Bedeutungen haben, und (f') einen der beiden folgenden Reste
    -N:
    sR'tt 12
    . und-C-NC \r'13 II R'
    ,3
    bedeutet, worin R7, R8 und R9 die obigen Bedeutungen haben, (f) den Rest
    (I)
    worin R7, R8 und Rg die obigen Bedeutungen haben, oder (g)
    worin B und B' je ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeuten, is einen Rest der folgenden Formeln: R und Rl welche gleich oder verschieden sind, Wasserstoff,
    Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der folgenden Formel:
    R7
    * Rr
    R
    -N.
    und -C-N
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in welcher R3 Carbamoyl oder Thiocarb-amoyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IV, in welcher R3 Wasserstoff bedeutet, mit einem Überschuss Harnstoff oder Thioharnstoff verschmilzt. 30
    4
    substituiert ist, worin B die obige Bedeutung hat, und R"i2 und R"i3i welche gleich oder verschieden sind, aus der Gruppe gewählt wird, welche aus Wasserstoff und Alkylresten mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen besteht, R' '4 und R' '5, welche gleich oder verschieden sind, aus der Gruppe gewählt sind, welche aus Wasserstoff, Halogen, Amino, Acetamino, Trifluormethyl, Hydroxy, Carboxy, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoff atomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
    CH3-S02-NH- und -S02R'u besteht, worin R'u einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder den Rest
  5. 5
    630 383
    yR-12
    -COORu und -C-N^
    Il ^Rl3 O
    substituierten Alkylrest darstellt, sauer oder alkalisch hydroly-siert.
    5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
    dass man eine erhaltene Verbindimg der Formel I durch Behandlung mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein entsprechendes, pharmazeutisch zulässiges Salz überführt.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, 35 dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I durch Behandlung mit einer anorganischen oder organischen Base in ein entsprechendes, pharmazeutisch zulässiges Salz überführt.
  7. 7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
    dass man eine erhaltene racemische Verbindung der Formel I 40 oder eine erhaltene Mischung der stereoisomeren Verbindungen in die optischen Antipoden bzw. in die einzelnen Isomeren aufspaltet.
    ^7
    worin B die obige Bedeutung hat und R12 und R13, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten oder aber R12 und R13 25 zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5-gliedrigen oder 6-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten, monocyclischen Heteroring bilden, welcher gegebenenfalls ein weiteres Hete-roatom, nämlich Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff, enthält und gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten, beste-30 hend aus Alkylresten mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einem Rest der folgenden Formel:
    35
    40
    worin x, R6, R7, R8 und R9 die obigen Bedeutungen haben, trägt, worin ferner R4 und R5, welche gleich oder verschieden 45 sind, Wasserstoff, Halogen, Amino, Acylamino, Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Trihalogenalkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Carboxy, Alkoxyreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Rest der folgenden Formel:
    bedeutet, worin R7, R8 und R9 die vorgenannten Bedeutungen 50 haben; ferner R3 Wasserstoff, Carbamoyl, Thiocarbamoyl, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoff atomen oder einen Alkinylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei ein jeder dieser Alkyl-, Al-kenyl- und Alkinylgruppen unsubstituiert oder durch einen oder 55 mehrere Substituenten aus den folgenden Gruppen substituiert ist, nämlich (a) Halogen, (b) Carboxy, (c) Hydroxy, (d) Alkoxyreste mit 1 bis 6 Kohlenstoff atomen, (e) einen der Reste -S02Ru, -COORn und -CORxl, worin Rn einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der folgenden 60 Formel:
    rio—s02-nh—
    worin R10 die obige Bedeutung hat, oder einen Rest der beiden folgenden Formeln:
    -S02R11 und -COOR
    ■li
    Rr
    ■Rr
    65
    bedeuten, worin Rn die obige Bedeutung hat, oder aber R4 und R5 zusammen einen Rest der folgenden Formel:
    -ch2-o-ch2-
    oder aber R4 und R5 zusammen mit den beiden benachbarten Kohlenstoffatomen des Benzolrings einen carbocyclischen Ring bilden, sowie von pharmazeutisch zulässigen Salzen der Verbindungen der Formel I und der stereoisomeren Verbindungen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:
  8. 8. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in welcher R3 die in Anspruch 1 angege- 45 bene Bedeutung hat, aber weder Wasserstoff noch eine Carbamoyl- oder Thiocarbamoylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel:
    „r
    -n:
  9. 9. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in welcher R3 eine Carbamoyl- oder Thio-carbamoylgruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der in Anspruch 8 gegebenen For-s mei X oder ein Salz davon mit einer Verbindung der Formel:
    R,—W
    (XI')
    in welcher R3 die soeben angegebene Bedeutung hat und W ein io Halogen oder den Rest eines reaktionsfähigen Esters eines Alkohols bedeutet, umsetzt.
  10. 10. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in welcher B' das Schwefelatom darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen der is Formel I, in welcher B' das Sauerstoffatom darstellt, mit Phos-phorpentasulfid umsetzt.
  11. 11. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in welcher R3 eine durch einen Rest
    20
    bedeutet, worin R'7, R'g und R'9 die gleichen Bedeutungen wie im Anspruch 2 haben, sowie die pharmazeutisch zulässigen Salze davon, herstellt. 25
  12. 12. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in welcher R3 eine durch einen Rest:
    -C-N:
    \x
    Rr substituierte Alkylgruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, in welcher R3 eine durch einen Rest:
    -C-N:
    ^/R12
    \
    R
    O
    12
    R
    12
    R
    20
  13. 13. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in welcher R3 einen durch eine Hydroxylgruppe substituierten Alkylrest darstellt, dadurch gekennzeich-
    (X) 55 net, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, in wel cher R3 einen durch einen Rest -CORu substituierten Alkylrest darstellt, reduziert.
    13
    Hi
    50
    substituierte Alkylgruppe darstellt, mit Phosphorpentasulfid umsetzt.
    oder ein Salz davon mit einer Verbindung Formel: R3—W
    in welcher R3 die soeben angegebene Bedeutung hat und W ein Halogen oder den Rest eines reaktionsfähigen Esters eines Alkohols bedeutet, umsetzt.
    13
    substituierte Alkylgruppe darstellt, reduziert.
    13
    substituierte Alkylgruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, in welcher R3 eine durch einen Rest
    /R-12 ^R
    -C-N:
    13
    B
    worin B, R, Rb R2, R3, R4 und R5 die obigen Bedeutungen haben, durch Umsetzung mit einem Halogenameisensäureal-kylester, Carbonyldiimidazol, Phosgen oder Harnstoff oder mit den entsprechenden Thioderivaten cyclisiert.
    13
    \
    R,
    B
    bedeuten, worin x die Zahl 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 darstellt, R6 das Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und R7, R8 und Rg, welche gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, Halogen, Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Trihalogenalkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Carboxy und/oder einen der folgenden Reste:
    —OR10, —SO2R10 und —COOR10
    bedeuten, worin R10 einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt; worin ferner R2 Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der folgenden Formel:
  14. 14. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in welcher R3 einen durch eine Hydroxyl-
    60 gruppe substituierten Alkylrest darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindimg der Formel I, in welcher R3 einen durch einen Rest -COORn substituierten Alkylrest darstellt, reduziert.
    (XI)
  15. 15. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbin-65 düngen der Formel I, in welcher R3 eine durch eine Carboxyl-
    gruppe substituierte Alkylgruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, in welcher R3 einen durch einen der Reste:
  16. 16. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in welcher R3 eine 2-Äthoxycarbonyl-äthylgruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man an eine erhaltene Verbindung der in Anspruch 8 gegebenen Formel X Äthylacrylat anlagert.
CH1649076A 1975-12-30 1976-12-30 Verfahren zur herstellung von cyclischen derivaten von 1,4-benzoxazin und 1,4-benzothiazin. CH630383A5 (de)

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Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4049422A (en) * 1976-03-29 1977-09-20 United States Borax & Chemical Corporation Herbicidal morpholinobenzimidazoles
SE444319B (sv) * 1977-11-18 1986-04-07 Roussel Uclaf Nya imidazobensoxazinderivat, forfarande for framstellning derav och farmaceutiska kompositioner innehallande dessa foreningar
US4254121A (en) * 1979-08-13 1981-03-03 Ayerst, Mckenna & Harrison Inc. 3-Oxo-5H-pyrimido[2,1-c][1,4 ]benzoxazines
US4254118A (en) * 1979-08-13 1981-03-03 Ayerst, Mckenna & Harrison Inc. 1-Oxo-5H-pyrimido[2,1-c][1,4]benzthiazine-2-carboxylic acid esters
US5166343A (en) * 1988-02-05 1992-11-24 Riker Laboratories, Inc. Triazolo[1,5-c]pyrimido[1,4]-azines as bronchodilators
US5089493A (en) * 1988-02-05 1992-02-18 Riker Laboratories, Inc. Triazolo[1,5-C]pyrimido[1,4]azines as bronchodilators
WO1993016082A1 (en) * 1992-02-13 1993-08-19 The Upjohn Company 4-oxo- and 4h-imidazo(5,1-c)(1,4)benzoxazines useful as benzodiazepine receptor-binding agents
GB9212486D0 (en) * 1992-06-12 1992-07-22 Erba Carlo Spa Derivatives of substituted imidazo benzoxazin-1-one and process for their preparation
US5512566A (en) * 1993-10-25 1996-04-30 Ortho Pharmaceutical Corporation Tricyclic compounds having affinity for the 5-HT1A receptor
GB9410469D0 (en) * 1994-05-25 1994-07-13 Erba Farmitalia Imidazolylalkyl derivatives of imidazo (5,1-c) (1,4) benzoxazin-1-one and process for their preparation
WO1996023789A1 (fr) * 1995-02-03 1996-08-08 Sankyo Company, Limited Derives d'hexahydropyrazinoquinoline
CA2636043A1 (en) * 2006-01-23 2007-08-02 Amira Pharmaceuticals, Inc. Tricyclic inhibitors of 5-lipoxygenase
WO2014089904A1 (en) 2012-12-10 2014-06-19 Abbvie Inc. Triazinone compounds

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3929783A (en) * 1974-12-06 1975-12-30 Squibb & Sons Inc 1-Substituted-4-phenyl-4H-{8 1,2,4{9 triazolo{8 3,4-C{9 {8 1,4{9 {0 benzothiazines or benzoxazines
US4035495A (en) * 1975-02-10 1977-07-12 Ayerst Mckenna And Harrison Ltd. Pyrrolobenzoxazines, pyrrolobenzothiazines and process therefor

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