FI61902C - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt effektiva imdazo(5,1-c)(1,4)bensoxazin-1-on-derivat - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt effektiva imdazo(5,1-c)(1,4)bensoxazin-1-on-derivat Download PDF

Info

Publication number
FI61902C
FI61902C FI763752A FI763752A FI61902C FI 61902 C FI61902 C FI 61902C FI 763752 A FI763752 A FI 763752A FI 763752 A FI763752 A FI 763752A FI 61902 C FI61902 C FI 61902C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
compound
hydrogen
phenyl
benzoxazin
Prior art date
Application number
FI763752A
Other languages
English (en)
Other versions
FI763752A7 (fi
FI61902B (fi
Inventor
Piero Melloni
Nicola Mongelli
Francesco Lauria
Alessandro Rossi
Raffaele Tommasini
Original Assignee
Erba Farmitalia
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Erba Farmitalia filed Critical Erba Farmitalia
Publication of FI763752A7 publication Critical patent/FI763752A7/fi
Publication of FI61902B publication Critical patent/FI61902B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI61902C publication Critical patent/FI61902C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/404—2,5-Pyrrolidine-diones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. succinimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C07C205/35—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/36—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system
    • C07C205/37—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)

Description

ΓΠ5=7] [Bl . KUULUTUSJULKAISU ή1οηο
Jgfli» U»J <"> utlAggningsskaift oIVU*! • c Patentti myönnetty 11 10 1932
Patent meddelat ^ ^ (51) Kv.lk?/lnt.CI.3 C 07 D 498/04 SUOMI — FINLAND (21) •’»»•"«"'»•‘•mu·-P.Mnts«»«eknln| 763752 (22) H»k«ml»pllvl — Aiw6knlngidt| 30-12.76 ^ ^ (23) AlkupUvft—GHtlghstsdsg 30.12.76 (41) Tullut julklMktl — Bllvlt offsntllg 01.07.77
Patentti- ja rekisterihän itu. Nlhtiv«Mp«on kuuMulksUun pvm.-
Patant-och registerstyralsan Ansekan uttagd och «l.skiUton publicorad 30.06.82 (32)(33)(31) Pyy·»** etuolkous-Begird prloritet 30.12.75
Italia-Italien(lT) 30829 A/75 (71) Farmitalia Carlo Erba S.p.A., Via Carlo Imbonati 2k, 20159 Milano, Italia-Italien(lT) (72) Piero MelIoni, Milano, Nicola Mongelli, Milano, Francesco Lauria,
Milano, Alessandro Rossi, Milano, Raffaele Tommasini, Milano,
Italia-Italien(IT) {'Jk) Munsterhielm Ky Kb (51*) Menetelmä farmakologisesti tehokkaiden imidatso/5 ,1-c/ fl ,U7bentsoks-atsin-l-oni-johdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställ-ning av farmakologiskt effektiva imidazo/5,U/bensoxazin-l-on--derivat Tämä keksintö koskee menetelmää imidatso ^,1-0^1,^ bentsoksat-sin-l-oni-johdannaisten valmistamiseksi.
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on kaava (I) 0 p "C— N-R,
I I J
/ K J
^|<R2 (1) jossa K1 on vety, alempialkyyli tai fenyyli; R2 on vety tai fenyyli; R^ on vety, propargyyli, karbamoyyli tai alempialkyyli, joka mahdollisesti on substituoitu karbamoyylillä tai dialkyyliaminolla$ R^ on vety, kloori, alempialkyyli tai alempialkoksi.
Keksinnön kohteena ovat myös kaavan (I) mukaisten yhdisteiden 2 61902 farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat sekä niiden kaikki mahdolliset stereoisomeerit ja näiden seokset.
Alkyyli-, alkynyyli- ja alkoksiryhmät voivat olla joko haarautuneita tai suoraketjuisia ryhmiä. Substituentit, jotka on merkitty "alempialkyyli", "alempialkoksl" ja vastaavat tarkoittavat C^-C^-al-kyyliä, C^-C^-alkoksia ja vastaavia.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja ovat joko sellaiset, jotka saadaan epäorgaanisten, kuten kloorivety- ja rikkihapon kanssa, tai orgaanisten happojen, kuten sitruuna-, viini-, maleiini-, manteli-, fumaari- ja metaanisulfonihapon kanssa, tai epäorgaanisten emästen, kuten natrium-, kalium-, kalsiun-ja aluminiumhydroksidien kanssa tai orgaanisten emästen, kuten orgaanisten amiinien, esim. lysiinin, trietyyliamiinin, prokaiinin, di-bentsyy liamiinin, N-bentsyyli-^/3-fenetyyliamiinin, N, N'-di bent syy li-etyleenid iamiinin, dehydroabietyyliamiinin, N-etyylipiper.idi i.nin ja vastaavien kanssa.
Erityisen edullisia keksinnön mukaisia yhdisteitä ovat sellaiset, joiden kaava (II) on % -N-R'3 o o I fR2 jossa R-^, R2 ja R^ tarkoittavat samaa kuin kaavassa (I) ja on vety tai alempialkyyli, joka on mahdollisesti substituoitu kar-bamoyyllllä tai dialkyyliaminolla, sekä näiden yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.
Keksinnön mukaiset yhdisteet valmistetaan siten, että sykli-soidaan yhdiste, jonka kaava (III) on NHR,
H I
\ I CHp ><YNYh2 au) jossa R-j^, R0, R^ ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, ja/tai haluttaessa saatetaan yhdiste, jonka kaava (IV) on 3 61902
oN
I pR2 (IV) jossa R^, ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen suola reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava (V) on R-^-W, jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä, vetyä lukuunottamatta, ja W on halogeeni tai alkoholin aktiivisen esterin tähde, ja/tai haluttaessa muutetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R^ on vety, toiseksi kaavan (1) mukaiseksi - yhdisteeksi, jossa R^ on karbamoyylialempialkyyli, erityisesti karba- moyylimetyyli, ja/tai haluttaessa muutetaan kaavan (1) mukainen yhdiste suolaksi ja/tai haluttaessa vaputetaan kaavan (I) mukainen yhdiste suolasta, ja/tai haluttaessa erotetaan stereoisomeerien seos yksittäisiin isomeereihin.
Kaavan (IIL) mukaisen yhdisteen syklisointi suoritetaan mieluimmin reaktiolla karbonyylidi-imidatsolin tai urean kanssa. Kun kaavan (lii) mukaisen yhdisteen syklisointi suoritetaan reaktiolla karbonyylidi-imidatsolin kanssa, se suoritetaan mieluimmin orgaanisissa liuottimissa, kuten tolueenissa, bentseenissä, ksyleenissä, noin 50° - noin 100°C;n lämpötiloissa.
Kaavan (III) mukaisen yhdisteen syklisointi voidaan myös suorittaa sulattamalla yhdiste stökiömetrisen määrän kanssa ureaa, jolloin saadaan, kun lähdetään kaavan (III) mukaisista yhdisteistä, joissa R^ on vety, kaavan (1) mukaisia yhdisteitä, joissa R^ on vety, tai käyttämällä samojen reagenssien ylimäärää jolloin lähdettäessä kaavan (III) mukaisista yhdisteitä, joissa R-^ on vety, saadaan kaavan (L) mukaisia yhdisteitä, joissa on karbamoyyli.
Kaikissa muissa tapauksissa on syklisoinnissa saadun kaavan (I) mukaisen yhdisteen substituentin R^ määritelmä, käytettäessä sekä ylimäärää että stökiömetristä määrää ureaa, aina sama kuin lähtöaineena käytetyssä kaavan (III) mukaisessa yhdisteessä.
Kun kaavan (V) mukaisessa yhdisteessä W on halogeeniatomi, tämä on mieluimmin kloori, bromi tai jodi$ kun W on alkoholin aktiivisen esterin tähde se on mieluimmin radikaali -O-SO^-R^, jossa R^ on alkyyli, esim. C-^-C^-alkyyli, tai aryyliryhmäj kun on alkyyli, se on mieluimmin metyyli, kun taas R^ aryylinä mieluimmin on fenyyli, joka on mieluimmin substituoitu alkyyliryhmällä, erityisesti metyyli-ryhmällä para-asemassa, siis tosyyliryhmä. Kaavan (IV) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan (V) mukaisen yhdisteen kanssa mie- ij. 61902 luiramin suolana, erityisesti alkali suolana, joka voidaan valmistaa tunnettujen menetelmien mukaisesti, esimerkiksi saattamalla kaavan (IV) mukainen yhdiste reagoimaan alkalimetallihydridin, esim. natrium-hydridin tai li'tiumdietyyliamiinin tai di-isopropyyliamidin kanssa tai suoraan alkalimetallin kanssa, ja reaktio kaavan (V) mukaisen yhdisteen kanssa suoritetaan mieluimmin joko vedettömissä aproottisissa liuottimissa, kuten esim. dimetyyliformamidissa, dimetyyliasetamidis-sa tai dimetyylisulfoksidissa, tai muissa liuottimissa, kuten esim. bentseenissä, tolueenissa, dioksaanissa tai tetrahydrofuraanissa, noin 50° - noin l50°C:n välisissä lämpötiloissa.
Kun edellä mainituissa sekä jäljempänä selitetyissä reaktioissa lähtöaineet sisältävät yhden tai useampia ryhmiä, jotka voivat häiritä reaktiota, nämä ryhmät suojataan tarvittaessa tavalliseen tapaan, ja poistetaan suojaryhmät reaktion päätyttyä tavalliseen tapaan.
Myös kaavan (I) mukaisen yhdisteen suolanmuodostus, sekä suolan muuttaminen vapaaksi yhdisteeksi ja stereoisomeeriseoksen jakaminen, voidaan suorittaa tavallisten asiantuntijalle tunnettujen menetelmien mukaisesti. Niinpä voidaan raseemiset yhdisteet jakaa optisiin antipodeihin, esimerkiksi erottamalla esim. fraktloivasti kiteyttämällä diastereoisomeeristen suolojen seos ja haluttaessa vapauttamalla optiset antipodit suoloista.
Kaavan (III) mukainen yhdiste, jossa R·^, tarkoittavat samaa kuin edellä, on vety ja R^ tarkoittaa samaa kuin edellä, voidaan valmistaa esimerkiksi hydrolysoimalla yhdiste, jonka kaava (VI) on ,COR.
H N" 6 1 ATB3 XY"yb2 UAoJ-Ri (VI) jossa R^, R2, R^ ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä ja R^ on vety, tai trihaloalkyyli, tai -COR^ ja R^ yhdessä muodostavat syklisen imidin, jolla on jokin seuraavista kaavoista 0 0
-N 1 2 -N Jl J
II il o o 5 61S02
Kun kaavan (VI) mukaisessa yhdisteessä sekä jäljempänä mainituissa yhdisteissä on trihaloalkyyli, se on mieluimmin trifluori-metyyli.
Kaavan (VI) mukaisen yhdisteen hydrolyysi voidaan suorittaa käyttämällä happoa, esimerkiksi väkevää halogeenivetyhappoa vesipitoisessa väliaineessa.
Kun kaavan (VI) mukaisessa yhdisteessä radikaalit -COR^ ja R^ yhdessä muodostavat syklisen imidin, jolla on jokin edellä mainituista kaavoista, kaavan (VI) mukaisen yhdisteen hydrolyysissä saadaan kaavan (III) mukainen yhdiste, jossa R·^ on vety.
Kaavan (VI) mukainen yhdiste, jossa R2 on vety, voidaan valmistaa pelkistämällä ja samanaikaisesti syklisoimalla yhdiste, jonka kaava (VII) on
Rlfx N0o
Vy 2 I Ϊ R1 ? /C0R6 0-C— C-CH0-N (V11) 2 \ R3 jossa R^, R^, R^ ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä.
Kaavan (VII) mukainen yhdiste voidaan puolestaan valmistaa julkaisussa Synthesis, J2, 660 (197*+) selitetyn menetelmän mukaisesti , tai saattamalla yhdiste, jonka kaava (VIII) on
Rl+ N0o «κγ 2 LA · x0-G - C-GH^ (VIII) jossa R^ ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä ja X tarkoittaa halo-geeniatomia, reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava (IX) on CO-Rz / 6 H-N (IX) jossa R^ ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, julkaisussa J. Med.
Chem. _12, 632, (1976) selitettyä menetelmää käyttäen.
6 61 90 2
Kaavan (VII) mukaisen yhdisteen pelkistys ja samanaikainen syklisointi suoritetaan mieluimmin katalyyttisesti, käyttämällä paLla-diumhiiltä, esim. 10 $:sta palladiumini ilta, noin 30 - noin BO°C:n lämpötilassa, noin 3 ~ noin ä- atmosfäärin paineessa, orgaanisessa liu-ottimessa, kuten alemmissa alifaattisissa alkoholeissa tai etikka-hapossa.
Kaavan (111) mukainen yhdiste, jossa ryhmillä R^, R^, R^ ja Rjf on kaikki edellä mainitut merkitykset, voidaan valmistaa pelkistämällä yhdiste, jonka kaava (X) on
H
Rl. I
V·-'" xCN
f G (x) jossa ryhmillä R^, R^ ja R^ on kaikki edellä mainitut merkitykset, jolloin saadaan kaavan (III) mukainen yhdiste, jossa ryhmillä R^, R^ ja R^ on kaikki edellä mainitut merkitykset ja R^ on vety, ja sen jälkeen alkyloimalla kaavan (V) mukaisella yhdisteellä edellä selitetyissä reaktio-olosuhteissa.
Kaavan (X) mukaisen yhdisteen pelkistys voidaan suorittaa esimerkiksi käyttämällä Raney-nikkeliä liuottimessa, kuten esimerkiksi alemmassa alifaattisessa alkoholissa.
Kaavan (III) mukaisen yhdisteen, jossa R^ on vety, alkylointi voidaan suorittaa esimerkiksi vedettömässä aproottisessa liuottimessa, kuten dimetyyliformamidissa, dimetyyliasetamidissa ja dimetyylisulfoksidissa tai muissa liuottimissa, kuten bentseenissä, tolueenissa, di-oksaanissa ja tetrahydrofuraanissa, noin 50 - noin 150°C:n lämpötiloissa, halogeenivetyhappoakseptorin, kuten esimerkiksi alkalikar-bonaatin tai -bikarbonaatin läsnäollessa.
Kaavan (X) mukainen yhdiste voidaan valmistaa saattamalla yhdiste, jonka kaava (XI) on jossa R-l , R2 ja tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan 7 61902 syaanivedyn kanssa, esimerkiksi julkaisussa J. Org. Chetn. £*+, 1.905 (1959) selitetyn menetelmän mukaisesti.
Kaavan (III) mukainen yhdiste, jossa ryhmillä R^, R?, R^ ja RI( on kaikki edellä mainitut merkitykset, voidaan myös valmistaa lähtemällä kaavan (III) mukaisesta yhdisteestä, jossa R^, ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, ja R^ on vety, asyloimalla samanaikaisesti molemmat aminoryhmät, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava (aII) on asyyli
Rl I
Nv CHp-N-asyyli *Ύ 9<h2 h um / jossa R^, R^ ja tarkoittavat samaa kuin edellä, ja sen jälkeen alkyloimalla kaavan (XII) mukainen yhdiste kaavan (V) mukaisella yhdisteellä ja sen jälkeen hydrolysoimalla näin saatu yhdiste asyy-liryhmien poistamiseksi.
Kaavan (XII) mukaisen yhdisteen alkylointi voidaan suorittaa orgaanisessa kemiassa tavallisten menetelmien mukaisesti, esim. kuten edellä mainittiin, joko vedettömissä, aproottisissa liuottimLs-sa, kuten dimetyyliformamidissa, dimetyyliasetamiuissa, dimetyylisul-foksidissa, tai muissa liuottimissa, kuten bentseenissä, tolueenissa, di oksaanissa, tetrahydrofuraanissa, noin 50° - noin l50°C:n lämpötiloissa käyttämällä mukana tavanomaisia vahvojen happojen aksep-toreita.
Sekä asylointi että jälkeenpäin tapahtuva hydrolyysi suoritetaan myös tunnettujen menetelmien mukaisesti, kuten esimerkiksi jä-lempänä mainitaan.
Kaavan (VI) mukainen yhdiste, jossa ryhmillä R1, R2, R^, R^ on kaikki edellä mainitut merkitykset ja R^ on vety tai trihaloalkyy-li, voidaan valmistaa lähtemällä kaavan (III) mukaisesta yhdisteestä asyloimalla kaavan R^-COOH mukaisella yhdisteellä tai sen reaktiivisella johdannaisella, kuten esimerkiksi happohalogenidilla, seka-an-hydridillä tai sen reaktiivisella esterillä.
Asylointireaktio voidaan suorittaa orgaanisessa liuottimessa, kuten kloroformissa, etyylieetterissä, tetrahydrofuraanissa, asetonissa tai aproottisissa dipolaarisissa liuottimissa, halogeenivety-happoakseptorin, kuten alkali- tai maa-alkalimetallikarbonaatin tai 8 61902 -bikarbonaatin, tai orgaanisen emäksen, kuten trietyyliamiinin tai Ν,Ν-dimetyyliamiinin läsnäollessa, tai, kun R^ on vety, muurahaishapolla etyyli- tai metyyliformaatissa. .
Kaavan (IV) mukainen yhdiste voidaan valmistaa edellä mainitun menetelmän mukaisesti.
Kaavan (V) mukainen yhdiste voidaan valmistaa orgaanisessa kemiassa yleisesti käytettyjen menetelmien mukaisesti.
Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet vaikuttavat keskushermostoon erityisesti antidepressiiviaineina.
Antidepressiivinen aktiviteetti todettiin hiirissä reserpii-nillä indusoidun blefarospasmin estymisenä ja hypotermiana. Reser-piiniä annettiin endoperitoneaalisesti annoksissa 2,5 mg/kg ja kokeiltavat yhdisteet annettiin oraalisesti 30 minuuttia ennen reser-piinin antamista. Blefarospasmi määritettiin ^arvosteluasteikon mukaan julkaisussa Rubin B. et ai J. Pharmacol. 120, 125 (1957) selitettyä tekniikkaa vastaavasti^ ja kehon lämpötila mitattiin (rek-taali-lämpöparin avulla) yhden tunnin, vastaavasti neljä tuntia reserpiinin antamisen jälkeen.
. V 61902 o 7 ω + __ , \ _C --------------·η rt _Γ ω> rt ·£ ι rt ρ ^ f rt Ε g Ο " .
«Λ .V •Γ'' Η**
rt o rt Ο ·Η •S . tn G
jj u>rt o O
O g £ CD . CO £ . *S G rt ' p O Λ A u £ ° ^ rt tn k A · S ^ H *0 r~i >> ~ rt t rt >» rt S tl >) w -h------------- -- « Ιλ w ω ω ^ c O -»J »° rt r* a g
•h p ^ O § s o )HJ
* & a -S f I I rv1 5 S * A A H -S iuH.
S | ä .S r?v- ω * a irHj« P rt . " rt ·Ρ .
ζ i w rt m ' 3 ti rt & o a v ~ p; m »H .H ?rt trt tJCU"; ec o +jp»£i ι-r i .. a. -h ^ σ w ,h v. o *rt tn a> G rt - G !td bo tn f< d o -G G G ^ ^ g P. Ö -ij 9
m < O G -P «h rt O
® ω P.-P-P 7 (N O 'P ^ “J » >* G Q) O ‘rt ', G ^ tn G <NJ Ö ' ” ω __.«-.-----ι------------- a -rt ι 7 ,> ,r1 e o «n vr\ · 1 λ 'ä \ p. . +? ™ 3 3 tr ^ o e +f «λ ^,'Γ'υ
m + ir\ tn G ω *ri 4C
^ S w Q osr-j a .* rt >· :? o £ -h “ S-S o « ^ S 5 « § S l S 5 2 c ^ ·<> s * 7! ·!! s h; |j a) -P rt *rt g 4-> H »T1 3a (uo^Q. rt· o ,c £*» c · 4^ p o> S d *h ·;* g* 3 ή h g G · . ^-pQrtO.o S 4_> > m jo .p · +S w tJ ?· f ^ ^4j <u *ö +j »p »” ? m jjj ι m jG tn a p F; rt >» rt J jrt rt >» m ‘3 rt lR.H g g g 0 \TN ^ CJ -H. S ^ 7 g a 5 » sf s °« /· a a a s ό » ” .5· 5 ^ o§§ * * c5 i,. S«
f-, *rt W) -tJ ,H rt rt C
. CN- >» p, ^ + 3 *rt +5 e? Si ^ _jg ^'tv.tö^rrt +jtnBrtrtrt
r-\ »H <U ^0 ________- — — — - — - — —— . — — ·Η Ή «H fj G
jj tn e , · oo-PH-fti ;> jj οι ·Η* ^ a ρ o s -tf o g ,r^ •'f 4, rt§i^tnd O, - dj .
.% X . .H O rt »H Ph rt Ä g Λ *~ rt -P M P-g rt rt rt - - G tn M Vfx 4-3 h rt rt rt IS G rt .H O ^ - g a> G -H <" f 1 § s i !S -h m - a s s -.7 ^ s s ϊ§λ ' · ·§ a s » ~ ~ S(da r-tdd >rtaiO . — ' w M CQ-P^· p :rt G K w G ;rt — - — — — rt o :rt G H ^ rt E --------- — — ι |H e rt ia a s g a8i SSss tn ^ EJT WrY .lr\0.
.h :rt r! 3 >r-t T HJ Ih Ό A! G ^ t ^ x: rt k^i (*3 + rt _?H | ^ -1 ^ Ui ^ 10 61 902
Keksinnön mukaiset yhdisteet annetaan mieluimmin oraalisesti, vaikkakin niitä voidaan antaa myös muilla tavanomaisilla menetelmillä, esimerkiksi ruiskeina tai rektaalisesti.
Täysikasvuisilla Ihmisillä on keksinnön mukaisten yhdisteiden, esimerkiksi 1H, 2,3,3a,l+-tetrahydro-2-karbamoyylimetyyli-imidatso\5,l-<3 [l,^bentsoksatsin-l-onin ja 1H,2,3, 3a,if-tetrahydro-2-karbamoyylimetyy-li-8-kloori-imidatso[5,l-cj]i,5 bentsoks'atsin-1-onin, oraalista annostamista varten sopiva annos mieluimmin 20-50 mg annosta kohti 2-11- kertaa päivässä.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä sisältävät farmaseuttiset valmisteet valmistetaan tunnettujen menetelmien mukaan käyttämällä tunnettuja aineosia.
Niinpä keksinnön mukaisia yhdisteitä sisältävät farmaseuttiset valmisteet oraalista annostamista varten ovat mieluimmin tabletteja, pillereitä, tai kapseleita, jotka sisältävät aktiiviainetta yhdessä laimennusainelden, kuten esimerkiksi laktoosin, dekstroosin, sakkaroosin, mannitolin, sorbitolin, selluloosan kanssa; voiteluaineita, esimerkiksi piidioksidia, talkkia, steariinihappoa, magnesium-tai kalsiumstearaattia Ja/tai polyetyleeniglykoleja; tai ne voivat sisältää myös sideaineita, kuten esimerkiksi tärkkelyksiä, liivatetta, metyyliselluloosaa, arabikumia, traganttia, polyvinyylipyrrolidonia; hajottamisaineita, kuten esimerkiksi tärkkelyksiä, algiinihappoa, al-ginaatteja; kuohuseoksia; väriaineita; makeuttamisaineita; kostutus-alneita, kuten esimerkiksi lesitiiniä, polysorbaatteja, lauryylisul-faatteja; ja yleisesti farmaseuttisissa koostumuksissa käytettyjä myrkyttömiä Ja farmakologisesti Inaktiivisia aineita. Nämä farmaseuttiset valmisteet voidaan valmistaa tunnettuun tapaan, esimerkiksi sekoittamalla, granuloimalla, tabletoimalla, päällystämällä sokerilla tai käyttämällä kalvonmuodostusmenetelmiä.
Myös keksinnön mukaisia yhdisteitä sisältävät farmaseuttiset valmisteet voidaan valmistaa tunnettujen menetelmien mukaisesti Ja ne voivat olla esimerkiksi siirappeja tai tippoja oraalista annostamista varten, steriilejä liuoksia ruiskuttamista varten, tai suppositorioita.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä.
n 61902
Esimerkki 1 1H, 2, 3, 3a, ^-tetrahydro-imidatso ^5,1-c^L, bent s oksa tsi n--1-oni
Seosta, jossa oli 2H-3,1»—dihydro^-aminometyyli^l,1*] -bentsoksatsiinia (22,*+ g; 1,36*10 moolia) ja ureaa (9,7^ g,; 1,62· 10_1 moolia) kuumennettiin sulaksi 2,5 tuntia l60°C:n öljyhautees-sa, jäähdytettiin ja kiinteä aine jauhettiin vedessä. Suodattamalla ja kiteyttämällä etyyliasetaatista saatiin 1H,2,3,3a,^-tetrahydro--imidatsobentsoksatsin-l-onia (15,5 g; saanto = 60 sul.p. 168-170°C).
Vastaavalla tavalla valmistettiin seuraavia yhdisteitä: 1H, 2,3,3a,b-tetrahydro-8-kloori-imidatso ^5,1-^)1,^] -bentsoksatsin-l-oni, sul.p. 201-203°C; 1H, 2, 3, 3a, M- te trahydro-3-me tyy 1 i -imi da ts o , 1 -c]jl, *+} -bentsoksatsin-l-oni, sul.p. 190-193% 1H, 2,3,3a,l+-tetrahydro-8-metoksi-imidatso|5, l-^^l,1^] - bentsoksatsin-l-oni; sul.p. 11+0-1 2° C.
Esimerkki 2 1H, 2, 3,3a, ^-te trahy dro-imidat s o ^5,1-(^^1,^ bents oksa tsi n--1-oni
Seos, jossa oli 2H-3,l+-dihydro-3-sykkinimidometyyli-- ^-bentsoksatsiinia (5 g; 2*10“2 moolia) ja 37 #:sta kloori- vetyä (50 ml), pidettiin 8 tuntia palautuslämpötilassa ja jäähdytettiin sitten^ sukkiinihappo suodatettiin pois, liuos haih-dutetiin kuiviin ja kiinteä 12 61 902 Jäännös neutraloitiin 20 %%sella natriumhydroksidilla ja uutettiin kloroformilla, Jolloin kuivaamisen jälkeen natriumsulfaatilla Ja haihduttamisen jälkeen kuiviin, saatiin 2H-3,*+-dihydro-3-aminometyyli-lfl^bentsoksatsiinia (3,1 g? sul.p. 83-86°C).
Liuokseen, jossa oli 2H-3,l+-dihydro-3-aminometyyliyi,*f]bents-oksatsiinia (3,28 g; 2*10~2 moolia) liuotettuna vedettömään tetrahydro-furaaniin, lisättiin karbonyylidi-imidatsolia (3,25 g; 2.10**2 moolia) typpihöyryatmosfäärissä ja hämmennettiin yhden viikon ajan huoneen lämpötilassa. Haihduttamisen Jälkeen kuiviin Jäännös Jauhettiin useita kertoja vedessä, Jolloin kiteyttämisen Jälkeen etyyliasetaatista saatiin 1H, 2,3,3a, ^-tetrahydro-lmidatso jV, l-oj^I,3 bentsoksatsin-l-onia (3 g; sul.p. 168-170°C).
Vastaavalla tavalla valmistettiin seuraavla yhdisteitä: 1H,2,3,3a,L~tetrahydro-8-kloori-imidatso ^5,1-3^,3bentsoksatsin--1-oni, sul.p. 201-203°C; 1H, 2,3,3a, *+-te trahydro-8-metyyli-lmidatso ^5,1-ϋζ, 3 bentsoksatsin--1-oni, sul.p. 190-193°C; 1H, 2, 3,3a,b—tetrahydro-8-metoksl-imldatso^5,l-c]^L,3 bentsoksatsin--1-oni, sul.p. lifO-ll4-2°C.
Esimerkki 3 1H, 2,3,3a, te trahydro-2- ( 3 '-dimetyyliaminopropyyli) -U-f enyy-li-8-kloori -imidatso^5,1-c]^, ijbentsoksatsin-l-oni-hydro- kloridi
Liuokseen, jossa oli 2H-3,^-dlhydro-2-fenyyli-3-trifluori-asetyyliaminometyyli-ö-kloori-^ljVjbentsoksatsiinia (3,71 g; 1*10"2 moolia) vedettömässä dimetyyliasetamidlssa (50 ml), lisättiin hitaasti 50 $:sta natriumhydridiä (0,58 g; 1*10“2 moolia) samalla hämmentäen huoneen lämpötilassa. Hämmennettiin 30 minuuttia, minkä jälkeen lisät·* tiln l-kloori-3-dimetyyliaminopropaania (1,5 g) huoneen lämpötilassa; seosta kuumennettiin 60°G:ssa 6 tuntia, kaadettiin sitten veteen Ja uutettiin'etyylieetterillä. Pestiin vedellä, haihdutettiin kuiviin, minkä jälkeen jäljelle jäänyt öljy liuotettiin etyyliasetaattiin. Käsittelemällä metanolisella kloorivedyllä seostettiin 2H-3,i+-dihydro--2-fenyyli-3-[N-trifluoriasetyyli)-N-(3 '-dimetyyliaminopropyyli)-amino-metyyirj-ö-kloori-jjL^bentsoksatsiini-hydrokloridia (3,2 g).
Seos, jossa oli 2H-3,l+-dihydro-2-fenyyli-3-]N-(3‘,“flinietyyli- aminopropyyli)-N-trifluoriasetyyli)-aminometyyli^-6-kloori-]l,3 bents- oksatsiinia (3 g; 5,8*10~2 moolia) metanolises.sa kaliumhydroksidissa 13 61 902 (100 ml), pidettiin typpiatmosfäärissä 8 tuntia huoneen lämpötilassa. Liuos haihdutettiin kuiviin, jäännös uutettiin etyylieetterillä; kuivaamisen Jälkeen natriumsulfaatiliä, haihduttamisen jälkeen kuiviin ja kiteyttämisen Jälkeen isopropyylialkoholista, saatiin 2H-3,^-di-hydro-2-fenyyli-3-]ji- (3'’-dimetyyliaminopropyyli) -aminometyyli] -6-kloori-- Jj.uJbentsolcsatsiinia.
Seosta, jossa oli 2H-3A-dihydro-2-fenyyli-3-lN-(3*“dimetyyli-aminopropyyli)-aminometyylij -6-kloori |l,tfjbentsoksatsiinia (36 g; 1Ί0"1 moolia) ja ureaa (7,2 g; l,2.10“2moolia) kuumennettiin sulaksi 200°C:ssa 3 tuntia öljyhauteessa, jäähdytettiin Ja Jauhettiin vedessä. Suodattamisen Jälkeen saatiin kiinteä aine, sul.p. 3Ö-50oC,
Kiinteä aine liuotettiin etanoliin (300 ml)5,lisättiin 7 #*sta etanolista kloorivetyä ja haihduttamisen jälkeen kuiviin ja kiteyttämisen jälkeen dimetyyllasetamidi/vedestä saatiin lH,2,3,3a,,+-tetrahydro-2--(3 '-dimetyyliamlnopropyylD-^-fenyyli-Ö-kloori-imidatso [5,1-^111,3-bentsoksatsin-l-oni-hydrokloridia (28,5 g), sul.p. 195-215°C.
Esimerkki k 1,2,3,3a, lf-tetrahydro-2-karbamoyyli-imidatso J5,1-3¾, 3 bents -oksatsin-l-oni
Seos, jossa oli 2H-3,l+-dihydro-3-sukkinlmidoraetyyli-\i,3 -bentsoksatsilnia (5 g; 2*10”2 moolia) Ja 37 #>sta kloorivetyä (50 ml), pidettiin 8 tuntia palautuslämpötilassa Ja jäähdytettiin sitten; suk-kiinihappo suodatettiin pois, liuos haihdutettiin kuiviin Ja kiinteä jäännös neutraloitiin 20 $\ sella natriumhydroksidilla ja uutettiin kloroformilla, jolloin kuivaamisen jälkeen natriumsulfaatilla Ja haihduttamisen jälkeen kuiviin, saatiin 2H-3,h-dihydro-3-aminometyyli-- [lj^bentsoksatsiinia (3,1 g; sul.p. 83-86°C),
Vastaavalla tavalla valmistettiin 2H-3,^-^ihydro-3-amino-metyyli-6-kloori-jl^bentsoksatsiinia, sul.p. 50 - 52°C.
Seosta, jossa oli 2H-3,^-dihydro-3-aminometyyli-[l,1+jbents- mm O „0 oksatsiinia (l,6h g; 1*10 moolia) ja ureaa (1,8 g; 3’10 moolia), kuumennettiin sulaksi 2 tuntia l6o°Csssa, Jäähdytettiin Ja saadusta kiinteästä aineesta, Joka Jauhettiin vedessä, suodatettiin Ja kiteytettiin etyyliasetaatista uudestaan, saatiin 1,2,3,3®,^-^trahydro--2-karbamoyyli-imidatso ^5,1-3^,3bentsoksatsin-l-onia (1,6*+ g; sul.p, 2^3-2**60Ο.
li* 6190 2
Esimerkki 5 1H,2, 3,3a, *+-tetrahydro-^--fenvyli-imi dabentsok- satsin-l-oni
Natrium-o-nitrofenaatin (322 g; 2 moolia) liuokseen vedettömässä dimetyyliasetamidissa lisättiin tipoittain typpihöyryssä etyyli-l-kloo-ri-l-fenyyli-asetaattia (393 g; 2 moolia). Seosta kuumennettiin 70°C: ssa L5 minuuttia, minkä jälkeen lisättiin etyyli-1-kloori -1-fenyyl.i--asetaattia (39,3 g) samalla kun lämpötila pidettiin 70°C:ssa )+5 minuuttia, saatu liuos jäähdytettiin, kaadettiin veteen ja jäihin ja uutettiin etyylieetterillä. Haihduttamalla eetteri pois saatiin öljy, joka jähmettyi käsiteltäessä sitä pentaanilla, jolloin saatiin etyyli --1-fenyyli-l-(o-nitrofenoksi )-asetaattia (321*· g; sul.p. 59-6l°C).
Liuosta, jossa oli etyyli-l-fenyyli-l-(o-nitrofenoksi)-asetaattia (*+52 g; 1,5 moolia) etikkahapossa (1,5 1) ja vedessä (600 ml), keitettiin palautusjäähdyttäen 60 tuntia. Haihduttamisen jälkeen kuiviin liuos liuotettiin kahdesti tolueeniin ja haihdutettiin joka kerta kuiviin. Jäännös liuotettiin etyylieetteriin ja uutettiin 5 ^:lla natriumbikarbonaatilla. Emäksinen uute hapotettiin välittömästi 23 %:lla kloorivedyllä, uutettiin uudestaan etyylieetterillä, pestiin toistuvasti vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla, väri poistettiin ja haihdutettiin kuiviin. Muodostunut öljymäinen jäännös jähmettyi hämmennettäessä sitä voimakkaasti veden kanssa; suodattamisen ja pesemisen jälkeen vedellä, kuivattu kiinteä aine jauhettiin pentaanissa, jolloin saatiin l-fenyyli-l-(o-nitrofenoksi)-etikkahappoa (275 gj sul.p. 9^-97°C).
Seokseen, jossa oli l-fenyyli-l-(o-nitrofenoksi)-etikkahappoa -1 (30 g; 1,09*10 moolia) lisättiin tionyylikloridia (200 ml) ja seosta keitettiin palautus jäähdyttäen 30 minuuttia. Haihduttamisen jälkeen kuiviin, liuos liuotettiin kahdesti tolueeniin, väri poistettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jauhamalla saatu kiinteä aine petrolieetterissä saatiin 1-fenyyli-l-(o-nitrofenoksi)-asetyylikloridia (28,0 g), sul.p. 6l-63°C.
Liuos, jossa oli l-fenyyli-l-(o-nitrofenoksi)-asetyylikloridin (10 g; 3,h3.10“2 moolia) liuotettiin vedettömään tolueeniin (50 ml), ja sen jälkeen lisättiin 5 $:sta Pd/BaSO^ (1,5 g) ja liuosta keitettiin palautusjäähdyttäen 6 tuntia samalla kun liuokseen johdettiin vetykaa-suvirta kunnes kloorivedyn muodostus oli lakannut. Katalysaattori poistettiin, tolueeni tislattiin pois alennetussa paineessa, jolloin saatiin 2H-2-fenyyli-ll,LTibentsoksatsiinia (5,5 g) kiteyttämällä isopro-pyylialkoholista.
Liuosta, jossa oli 2H-2-fenyylL- |l,1+[bentsoksatsiinia (60 g; 0,277 moolia), Ka2 SgOtj (52,7 gj 0,27 moolia) ja kaliumsyanidia (55,5 g 15 61 902 0,8^+ moolia), hämmennettiin dimetyyliformamidissa (1000 ml) ,1a vedessä (200 ml) 70 tuntia huoneen lämpötilassa, kaadettiin veteen ja uutettiin kloroformilla^ uutteet pestiin laimennetulla natriumhvdroksidilla ja sen jälkeen vedellä. Haihduttamisen jälkeen kuiviin, kiinteä jäännös jauhettiin bentseenissä, jolloin saatiin 2H-3,*+-dihvdro-3-syano-2-fenyyli--\l,*+^ bentsoksatsiinia (^1,6 g). Näin saatu yhdiste pelkistettiin jäljempänä esimerkissä 6 esitetyllä menetelmällä, jolloin saatiin 211-3,*+--dihydro-2-fenyyli-3-aminometyyli-^l, *+] bentsoksatsiinia.
Menettelemällä esimerkissä 1 esitetyllä tavalla ja lähtemällä 2H-3,*+-dihydro-2-fenyyli-3-aminometyyli-\l,ΰ\ bentsoksatsiinista (?k g; -1 -1 7 1*10 moolia) ja ureasta (7,2 g} 1,2*10 moolia), saatiin lll,2,3,3a,*+- -te trahydro-*+-fenyy li-imi dat so ^5,1-0^,^ bentsoksatsin-l-onia (17,6 g) sul.p. 99-102°C (kiteyttämisen jälkeen isopropyylialkoholista).
Vastaavalla tavalla valmistettiin lH,2,3,3a,*+-tetrahydro-*+-metyyli--*+-fenyyli-imidatso[5,l-<^\i,*+] bentsoksatsin-l-onia, sul.p. 118-120°C. Esimerkki 6 1H, 2,3,3a, *+-tetrahydro-3a-fen/yli-imidatsc^5,1 -c[jl,*+j bentsoksatsin-1- oni
Liuosta, jossa oli 2H-3-fenyyli-\l,bentsoksatsiinia (6θε; 0,277 moolia), Na2320^ (52,7gj 0,27 moolia) ja kaliumsyanidia (55,5 g; 0,8>+ moolia) hämmennettiin dimetyyliformamidissa (1000 ml) ja vedessä (200 ml) 70 tuntia huoneen lämpötilassa, kaadettiin sitten veteen ja uutettiin kloroformilla; uutteet pestiin laimealla natriumhydroksidilla ja sen jälkeen vedellä. Haihduttamisen jälkeen kuiviin saatu kiinteä jäännös jauhettiin bentseenissä, jolloin saatiin 2H-3,*+-dihydro-3-syano-3-fenvyli--\l,*+J bentsoksatsiinia (*+9g; sulp. 91-9*+°C).
Liuos, jossa oli 2H-3,*+-dihydro-3-syano-3-fenvyli-\l,*+] bentsoksat-siinia (10g; ^,2^10 moolia) etanolissa (300 ml), kyllästettiin ensin am-noniakilla ja pelkistettiin sitten Raney-nikkelillä huoneen lämpötilassa ja *+ atmosfäärissä. *+ tunnin kuluttua pelkistys oli tapahtunut täydellisesti. Suodattamisen, haihduttamisen jälkeen kuiviin ja kiteyttämisen jälkeen e tyyli eetteristä saatiin 2H-3,*+-<ihydiO-3-aniinometyyli-3-fenyyli-\l,*tlbentsoksatsiinia (5, *+ g; sul. p.87-89°C).
Seosta, jossa oli 2H-3,*+-dihydro-3-aminometyyli-3-fenyyli-]jL,1>T-bentsoksatsiinia (2g) ja ureaa (0,72 g), kuumennettiin sulaksi typpi -höyryssä 3 tuntia l*+0°C:ssa ja sen jälkeen vielä 2 tuntia l80°C:ssa. Jauhettiin vedessä, minkä jälkeen suodatettiin ja kiteytettiin toluee-nista, jolloin saatiin 1H, 2,3,3a, *+-tetrahydro-3a-fenyyli-imidatso-jV, l-cjl, *+[ bentsoksatsin-l-onia (1,5 g; sul.p. 258-260°C).
i6 61 902
Esimerkki 7 m, 2,3,3a,^-tetrahydro-2-karbamoyyiimetyyii-imidatso[l, i-3-Jl,^J-bentsoksatsin-l-oni
Liuokseen, jossa oli 1H,2,3,3®,*+,-tetrahydro-imidatso]j5,l-£J-^CJ-bentsoksatsin-l-onia (3,5 g; 1,85·10"^ moolia) dimetyyliform-amidissa (70 ml), lisättiin 50 #:sta natriumhydridiä (0,89 g; 1,85*10'^ moolia). Liuosta hämmennettiin yhden tunnin ajan huoneen lämpötilassa ja sen jälkeen lisättiin klooriasetamidia (1,75 g? 1,85·10"2Γηοο11β) liuotettuna dimetyyliformamidiin (20 ml). Seosta hämmennettiin 20 tuntia huoneen lämpötilassa ja kaadettiin veteen ja uutettiin kloroformilla. Haihduttamalla kuiviin saatiin lH,2,3,3a,1+-tetrahydro-2--karbamoyylimetyyli-imidatso [5,1-35,3 bentsoksatsin-l-onia (2,8 g\ sul.p. 230-231°C).
Vastaavalla tavalla valmistettiin seuraavia yhdisteitä: 1H, 2,3,3a, ^-tetrahydro-2-raetyyli-imidatso [1,1-35, lt\bentsoksatsln-• -1-oni, sul.p. 135-136°C; 1H, 2,3, 3&,l+-tetrahydro-2-(2‘'-karbamoyyli-etyyli)-imidatso [1,1-35,3 “ bentsoksatsin-l-oni, sul.p. 162-16^0^ 1H, 2,3,3a,l+-tetrahydro-2- (1 '-karbamoyyli-etyyli )-imidatso[l,1-35,3 “ bentsoksatsin-l-oni, sul.p. 203-205°C; 1H,2,3,3a,1etrahydro-2-(2'-dimetyyliaminoetyyli)-imidatso[j>, 1-c] -[l,bentsoksatsin-l-oni, sul.p. l80-l82°C (hydrokloridi)$ 1H, 2,3,3a, lf-tetrahydro-2- (3 '-dimetyyliaminopropyyli) -imidatso [1, 1-¾ -[1,¾bentsoksatsin-l-oni, sul.p, 5^-57°C; 1H, 2,3,3a,tetrahydro-2-propargyyll-imidatso [1,1-¾ [1,3 ^entsoksatsin- -1-oni, sul.p*. 113-115°C; 1H, 2,3,3a, lf-tetrahydro-2-karbamoyylimetyyli-8-kloori-lmidatso[V, 1-3 - [1,¾-bentsoksatsin-l-oni, sul.p. 21*+-2ΐ6°0$ 1H, 2,3,3&,^-^β trahydro-2-karbamoyylimetyy li-8-metyyll-4midatso [1,1-3 “ jl,3bentsoksatsin-l-oni, sul.p. 235-237°C$ 1H,2,3,3a,^-tetrahydro-2-karbamoyylimetyyli-8-metoksi-imidatso[1,1-3“ jl,3bentsoksatsin-l-oni, sul.p. 179-l8l°C.
Esimerkki 8 1H, 2,3,3a, *f -1e trahydro -2- (2' -karbamoyyli -etyyli) -imi da.tso— &, 1-35,3 bentsoksatsin-l-oni ’ 1H, 2,3,3a, l>—tetrahydro-imidatso [1,1-35 »3 bentsoksatsiiniin 17 61 902 (>+ g$ 2,1*10“ moolia) vedettömässä dimetyyliformamidissa (ÖO ml) li-sätiin natriumhydridiä (0,05 ε); 30 minuutin kuluttua huoneen lämpö-tilassa lisättiin etvvliakrylaattia (1,05 g; 2,1.10 ^ moolia). Seos pidettiin 2 tuntia huoneen lämpötilassa ja vielä kaksi tuntia 50°C: ssa, kaadettiin veteen, uutettiin etyyliasetaatilla, haihdutettiin kuiviin ja jäännös hydrolysoitiin metanolisessa 2N kaliumhydroksidissa ClOO ml) huoneen lämpötilassa 12 tuntia. Haihdutettiin kuiviin, minkä jälkeen jäännös liuotettiin veteen, saatu liuos hapotettiin 8 $:lla kloorivedyllä ja uutettiin kloroformilla $ kuivaamisen jälkeen natrium-" sulfaatilla lisättiin tionvylikloridia (5 ml) ja seosta hämmennettiin yli yön huoneen lämpötilassa. Kloroformi haihdutettiin pois, jäännös liuotettiin kahteen kertaan tolueeniin ja haihdutettiin kahdesti kuiviin, liuotettiin sitten taas etanoliseen ammoniakkiliuokseen, seoksen annettiin levätä 12 tuntia, haihdutettiin kuiviin, kiteytettiin 95 %· sta etanolista, jolloin saatiin lii, 2,3,3a, ^-tetrahydro-O-(?'--karbamoyyli-etyyli)-imidatso j*5,1-c^^l,1^ bentsoksatsin-l-onia (2,3 g), sul.p. l62-l6i+°C.
Esimerkki 9 1H, 2, 3, 3a, 1+-tetrahydro-2-karbamoyylimetyyli-^-fenyyli-imidatso- [5, l-c[[i, *+J bentsoksatsin-l-oni
Liuokseen, jossa oli 1H, 2,3,3a, ^-tetrahydro-*+-fenyyli-imidatso-jjp, ,1¾ 8entsoksatsin-l-onia (2,5 g$ 1*10“2 moolia) vedettömässä dimetyyliasetamidissa (50 ml), lisättiin 50 sta natriumhydridiä (0,55 g; 1,1*10“^ moolia) samalla hämmentäen, kuumennettiin 50°C;ssa 30 minuuttia. Liuoksen annettiin sitten jäähtyä huoneen lämpötilaan ja lisättiin tipoittain klooriasetamidia (0,95g; 1,05*10 moolia) liuotettuna vedettömään dimetyyliasetamidiin (10 ml). Seosta kuumennettiin yhden tunnin ajan 60°C:ssa, kaadettiin veteen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Saatu liuos kuivattiin natriumsulfaatilla ja väke-vöitiin, jolloin saatiin kiinteä aine, josta kiteyttämisen jälkeen dime tyyliä se tamidi/vedestä saatiin lH,2,3,3a,1f-tetrahydro-2-karbamoyy-limetyyli-^-fenyyli-imidatso^jl-^liij^^entsoksatsin-l-onia (1,5 g). Esimerkki 10 lii, 2, 3, 3a,)+-tetrahydro-2-karbamoyylimetyyli-3a-fenyyli-imidatso- ^5, bentsoksatsin-l-oni Lähtemällä 1H, 2, 3,3a, ^-tetrahydro-3a-fenyyli-imidatso\5,l-c] - bentsoksatsin-l-oni s ta (2,66 g; 1*10~2 moolia) ja työskentelemällä esimerkissä 7 selitetyllä tavalla, saatiin lH,2,3,3a,l+-tetrahyd-r o-2-kar bamoyy lime tyy li-3a-fenyyli-imidatsojj>, 1-0^1,½] bent s oksa ts in- 18 61 902 -1-onia (2,1 g$ sul.p. 207-209°C) kiteyttämisen jälkeen 99 #:sta etanolista.
Vastaavalla tavalla valmistettiin seuraavia yhdisteitä: 1H, 2, 3, 3a, lf-tetrahydro-2-metyyli-3a-fenyylj -imidatso^J, 1-c] -Υΐ,^|bentsoksatsin-l-oni, sul.p. 18!+-135°C;
In, 2, 3,3a,l+-tetrahydro-2-(2'-dimetyyliaminoetyyli)-3a-fenyyli-- imi dat s o jj?,l-cj|I, YJ bentsoksats in-l-oni, sul.p. li+l-li+3°C.

Claims (1)

19 61 902 PatenttivaatImus: Menetelmä farmakologisesti tehokkaiden imidatso [5,l-c]\i,!+]-bentsoksatsin-l-oni-j ohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava (L) on (X u—'N-R^ jossa on vety, alempialkyyli tai fenyylij R^ on vety tai fenyyli; R^ on vety, propargyyli, karbamoyyli tai alempialkyyli, joka mahdollisesti on substituoitu karbamoyylillä tai dialkyyliaminollaj R^ on vety, kloori, alempialkyyli tai alempialkoksi, sekä näiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava (III) on H Γ3 V i CH2 ktyl _ X J-H2 (III) jossa Rp Rp R^ ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, syklisoidaan reaktiolla urean tai karbonyylidi-imidatsolin kanssa kaavan (1) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, ja/tai haluttaessa saatetaan sellainen edellä saatu yhdiste, jonka kaava (IV) on ^ C —N-H Ri* 1 I V/v f P R2 (IV) jossa R.p R^ ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen suola, reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava (V) on R3-W jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä, vetyä lukuunottamatta, ja W on halogeeni tai alkoholin aktiivisen esterin tähde, kaavan (I) 20 61 9 0 2 mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä, vetyä lukuunottamatta, ja/tai haluttaessa muutetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa on vety toiseksi kaavan (l) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R·^ on karbamoyylialempialkyyli, erityisesti karba-moyylimetyyli, ja/tai haluttaessa muutetaan kaavan (I) mukainen yhdiste suolaksi, ja/tai haluttaessa vapautetaan kaavan (I) mukainen yhdiste suolasta, ja/tai haluttaessa erotetaan stereo!soraeerten seos yksittäisiin isomeereihin. Patentkrav; Förfarande för framställning av farmakologiskt effektiva imidazo jj>,l-c] \j.,1+^bensoxazin-l-on-derivat med formeln (I ) °v —N-R-, R, i , J I I T®2 (1) i vilken R^ är väte, lägalkyl eller fenyl; R2 är väte eller fenyl; R^ är väte, propargyl, karbamoyl eller lägalkyl suhstituerad even-tuellt med karbamoyl eller dialkylamino; R^ är väte, klor, lägalkyl eller lägalkoxi; samt farmaceutiskt acceptabla salter därav, kännetecknat därav, att en förening med formeln (III) H NHR^ L 1 N 0Ho iXÄ <m) vilken R^,R2, R·^ och R^ betecknar detsamma som ovan, cykliseras genom reaktionen med urea eller karbonyldi-imidazol för framställning av föreningar med formeln (I), och/eller, om sä önskas, omsättes en sadan ovan erhällen förening med formeln (IV)
FI763752A 1975-12-30 1976-12-30 Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt effektiva imdazo(5,1-c)(1,4)bensoxazin-1-on-derivat FI61902C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT3082975 1975-12-30
IT30829/75A IT1052009B (it) 1975-12-30 1975-12-30 Imidazo 4.3 c 1.4 benzossazino imidazo 4.3 c 1.4 benzotiazino pirazo 2.1 c 1.4 benzossazino e pirazo 2.1 c 1.4 benzotiazino derivati

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI763752A7 FI763752A7 (fi) 1977-07-01
FI61902B FI61902B (fi) 1982-06-30
FI61902C true FI61902C (fi) 1982-10-11

Family

ID=11232353

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI763752A FI61902C (fi) 1975-12-30 1976-12-30 Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt effektiva imdazo(5,1-c)(1,4)bensoxazin-1-on-derivat

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4134974A (fi)
JP (1) JPS5283397A (fi)
AT (1) AT351041B (fi)
AU (1) AU504565B2 (fi)
BE (1) BE849919A (fi)
CA (1) CA1099267A (fi)
CH (1) CH630383A5 (fi)
CS (1) CS197301B2 (fi)
DE (1) DE2658806A1 (fi)
DK (1) DK587476A (fi)
FI (1) FI61902C (fi)
FR (1) FR2336929A1 (fi)
GB (1) GB1533020A (fi)
HU (1) HU176510B (fi)
IL (1) IL51091A (fi)
IT (1) IT1052009B (fi)
NL (1) NL7614445A (fi)
NO (1) NO150882C (fi)
NZ (1) NZ182952A (fi)
SE (1) SE7613778L (fi)
SU (1) SU812181A3 (fi)
ZA (1) ZA767588B (fi)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4049422A (en) * 1976-03-29 1977-09-20 United States Borax & Chemical Corporation Herbicidal morpholinobenzimidazoles
SE444319B (sv) * 1977-11-18 1986-04-07 Roussel Uclaf Nya imidazobensoxazinderivat, forfarande for framstellning derav och farmaceutiska kompositioner innehallande dessa foreningar
US4254121A (en) * 1979-08-13 1981-03-03 Ayerst, Mckenna & Harrison Inc. 3-Oxo-5H-pyrimido[2,1-c][1,4 ]benzoxazines
US4254118A (en) * 1979-08-13 1981-03-03 Ayerst, Mckenna & Harrison Inc. 1-Oxo-5H-pyrimido[2,1-c][1,4]benzthiazine-2-carboxylic acid esters
US5089493A (en) * 1988-02-05 1992-02-18 Riker Laboratories, Inc. Triazolo[1,5-C]pyrimido[1,4]azines as bronchodilators
US5166343A (en) * 1988-02-05 1992-11-24 Riker Laboratories, Inc. Triazolo[1,5-c]pyrimido[1,4]-azines as bronchodilators
JP3512110B2 (ja) * 1992-02-13 2004-03-29 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー ベンゾジアゼピン受容体結合剤として有用な４−オキソ−および４Ｈ−イミダゾ（５，１−ｃ）（１，４）ベンゾオキサジン類
GB9212486D0 (en) * 1992-06-12 1992-07-22 Erba Carlo Spa Derivatives of substituted imidazo benzoxazin-1-one and process for their preparation
US5512566A (en) * 1993-10-25 1996-04-30 Ortho Pharmaceutical Corporation Tricyclic compounds having affinity for the 5-HT1A receptor
GB9410469D0 (en) * 1994-05-25 1994-07-13 Erba Farmitalia Imidazolylalkyl derivatives of imidazo (5,1-c) (1,4) benzoxazin-1-one and process for their preparation
WO1996023789A1 (en) * 1995-02-03 1996-08-08 Sankyo Company, Limited Hexahydropyrazinoquinoline derivatives
MX2008009475A (es) * 2006-01-23 2008-10-20 Amira Pharmaceuticals Inc Inhibidores triciclicos de 5-lipoxigenasa.
WO2014089904A1 (en) 2012-12-10 2014-06-19 Abbvie Inc. Triazinone compounds

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3929783A (en) * 1974-12-06 1975-12-30 Squibb & Sons Inc 1-Substituted-4-phenyl-4H-{8 1,2,4{9 triazolo{8 3,4-C{9 {8 1,4{9 {0 benzothiazines or benzoxazines
US4035495A (en) * 1975-02-10 1977-07-12 Ayerst Mckenna And Harrison Ltd. Pyrrolobenzoxazines, pyrrolobenzothiazines and process therefor

Also Published As

Publication number Publication date
FI763752A7 (fi) 1977-07-01
CS197301B2 (en) 1980-04-30
NZ182952A (en) 1980-05-08
ATA985776A (de) 1978-12-15
AT351041B (de) 1979-07-10
DE2658806A1 (de) 1977-07-14
JPS5283397A (en) 1977-07-12
ZA767588B (en) 1977-11-30
IL51091A0 (en) 1977-02-28
NO150882B (no) 1984-09-24
US4134974A (en) 1979-01-16
SE7613778L (sv) 1977-07-01
GB1533020A (en) 1978-11-22
NL7614445A (nl) 1977-07-04
AU2086376A (en) 1978-06-29
SU812181A3 (ru) 1981-03-07
BE849919A (fr) 1977-04-15
FR2336929B1 (fi) 1980-04-18
IT1052009B (it) 1981-06-20
AU504565B2 (en) 1979-10-18
CH630383A5 (de) 1982-06-15
FI61902B (fi) 1982-06-30
DK587476A (da) 1977-07-01
HU176510B (en) 1981-03-28
CA1099267A (en) 1981-04-14
NO764395L (fi) 1977-07-01
FR2336929A1 (fr) 1977-07-29
IL51091A (en) 1984-01-31
NO150882C (no) 1985-01-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI61902C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt effektiva imdazo(5,1-c)(1,4)bensoxazin-1-on-derivat
GB2071095A (en) Heterocyclic compounds processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
NO162615B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,3,4,5-tetrahydrobenz (c,d) indoler.
CZ323794A3 (en) N-substituted azabicycloheptane derivatives, process of their preparation and their use
US4997845A (en) β-alkylmelatonins as ovulation inhibitors
US3983239A (en) Hexahydro-γ-carboline derivatives and their salts
CS203135B2 (en) Method of producing racemic or optically active pyrimido/1,2a/heterocyclic compounds
US5512590A (en) 5,6-dihydro-4h-imidazo 2&#39;,1&#39;:2,3!imidazo- 4,5,1-ij!quinoline and 4,5-dihydroimidazo- 1,2-a!pyrolo 1,2,3-cd!benzimidazole derivatives, their preparation and application in therapeutics
HU193333B (en) Process for production of 2-amino-axazilons and medical preparatives containing thereof
Lombardino et al. 1, 2-and 2, 1-benzothiazines and related compounds
AU605235B2 (en) Alkylmelatonins
JPH01242586A (ja) 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物
FI57105B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya s-triazolo(5,1-a)isoindoliner med befruktningsfoerhindrande verkan
HU224435B1 (hu) Benzodiazepin-származékok, eljárás előállításukra, alkalmazásukra és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
FR2671551A1 (fr) Nouveaux composes de structure aryl triazinique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
PL136930B1 (en) Method of obtaining novel derivatives of benzodiazepine
HU202239B (en) Process for producing benzodiazepine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
US3984563A (en) Antiinflammatory 2-imino-indolines and their pharmaceutical compositions
HU185193B (en) Process for preparing new, basically substituted 4-phenyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno/2,3-c/pyridines
AU781663B2 (en) New pyrimidin-4-one compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPH04266888A (ja) 製薬化合物
Cruces et al. New Synthetic Applications of Phenylacotylphenylacetic Acids: A Divergent Synthesis of Benzo-(a) carbazoles and Indolo (2, 1-a)-Isoquinolines
CS242858B2 (en) Method of octahydro-1h-pyrrolo(2,3-g)-isoquinolines production
NZ206305A (en) Benzazepine and benzodiazepine derivatives and pharmaceutical compositions
US3595858A (en) 1h-1,5-benzodiazepinecarboxamide antiinflammatory agents

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: FARMITALIA CARLO ERBA S.P.A