JPH01242586A - 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents

新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物

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JPH01242586A
JPH01242586A JP1011771A JP1177189A JPH01242586A JP H01242586 A JPH01242586 A JP H01242586A JP 1011771 A JP1011771 A JP 1011771A JP 1177189 A JP1177189 A JP 1177189A JP H01242586 A JPH01242586 A JP H01242586A
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JP
Japan
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alkyl
formula
phenyl
hydrogen
compound
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Pending
Application number
JP1011771A
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English (en)
Inventor
Mervyn Thompson
マービン・トンプソン
Ian T Forbes
イアン・トムソン・ホーベス
Christopher N Johnson
クリストファー・ノーバート・ジョンソン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Beecham Group PLC
Original Assignee
Beecham Group PLC
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は薬理学上の活性を有する化合物、その製法、そ
れらを含む組成物及び咽乳動物の治療におけるその用途
に関する。
〔従来の技術〕 ヨーロッパ特許公開第０２４９３０１号明細曹は。
不安ｆｊｋ解及び／又は抗うり病活注を有する一群の化
合物を開示しており、それらの化合物は４−アミノ−９
Ｈ−ピリド（２，３−ｂ　）インドール−３−カルボキ
シレート誘導体である。
■、ラレザリ（Ｌａ１ｅｚａｒｉ　）　ｒジャーナル、
オン。
ヘテロサイクリック、ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｔｏ
ｆ　Ｔ（ｅｔｅｒｏｃｙｅｌｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
’　）　Ｊ　１６　、６０３（１９７９）は、式（Ａ） （式中Ｒａは水素又はエチルであり；Ｒ５及びＲｏはメ
チルであるか又はＲｂ　及びＲｃは一緒になりて−（Ｃ
ＨＩ　）ｍ−Ｃ式中ｎは３，４又は５である）である〕 の４−アミノチェノ（２，３−ｂ　］］ピリジンー５−
カルボ中シレート誘導の製造を記載している。
細理学士の活性は式（Ａ）の化合物にない。
〔発明の概要〕
一群の化合物が現在見いだされ、その化合物はＣＮＳ活
性特に不安緩解及び／又は抗うつ病活注を有することが
分った。
従って本発明は製薬上の用途のための式（１）Ｃ式中Ｒ
ｔ　　は水素ｓ　Ｃ１〜６アルキル、フェニル又はフェ
ニルＣ＋〜４アルキル（式中フェニル部分は任意に１個
以上のＣ１〜６アルキルｓ　Ｃ１〜６アルコギシ、Ｃ１
〜６アルキルチオ、ヒドロキシル、Ｃｓ〜７アルカノイ
ル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、任意に１
又は２個の０１〜６アル中ル基により又は０２〜７アル
カノイル、シアノ、カルバモイル又はカルボキシ基によ
す置換されていてもよいアミン、シアン、カルバモイル
又はカルボキシ基により置換されていてもよい）であり
；Ｒｓ−Ｒｓ及びＲ４は独立して水ａｓ　Ｃ１〜６アル
中ル、Ｃ１〜６アルコ牟ジカルボニルｓ　Ｃ１〜・アル
中ルチオｓ　Ｃｘ〜７アルカノイル、トリフルオロメチ
ル。
シアノ、カルバモイル及びカルボキシ、及びフェニル又
はフェニルＣ１〜４アルキル（式中任意のフェニル部分
は任意に０１〜６アルキル、ＣＩ〜６アルコキシ、Ｃ１
〜６アルコをジカルボニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、ヒ
ドロキ・ンルｓ　　Ｃ２〜７アルカノイル、堪素、弗素
、トリフルオロメチル、ニトロ、又は任意に１又は２個
の０１〜６アルキル基により又はＣ！〜７アルカノイル
、シアノ、カルバモイル及びカルボキシにより２ｅ４．
％されていてもよいアミノにより置換されていてもよい
）から選択され；Ｒ８及びＲ６は独立して水素、Ｃ１〜
６アルキル、Ｃｓ〜７シクロアルキル、Ｃ８〜７シクロ
アルキル−Ｃ＋〜４アルキル％Ｃｔ〜６アルケニル、Ｃ
１〜７アルカノイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、シ
ー′（Ｃｒ〜６アルキル）アミノＣ】〜６アルキル、３
−オキソプチル、３−ヒドロキシブチル、フェニル、フ
ェニルＣ＋〜４アルキル、ベンゾイル、フェニルＣｔ〜
７アルカノイル又ハベンゼンスルホニル（式中任意のフ
ェニル部分は任意に１又は２個のハロゲン％　Ｃ１〜６
アルキルｓ　ＣＨ〜６アルコ争シ、ＣＦＩ、アミノ又は
カルボキシにより置換されていてもよい）から選択され
るか又はＲ，及びＲ６は−緒になって任意に酸素又はＮ
Ｒ８（式中Ｒ８は水素であるか又は任意にヒドロキシル
により置換されていてもよい０１〜−アルキルである〕
Ｋより介在されていてもよいＣ！〜６ポリメチレンであ
り；そして−Ｃ０２Ｒ？は製薬上許容しうるエステル基
である〕の製薬上の用途のための化合物又はその製薬上
許容しうる塩を提供する。
９、ｉ上の用途によりヒトを含む哺乳動物における障害
の治療又は予防を憲法する。式（１）の化合物及びその
製薬上許容しうる塩は不安緩解及び／又は抗うつ病活性
を有しそしてＣＮＳ障害特に不安又はうつ病の治療又は
予防に特に用いられる。従って本発明は又ＣＮＳ障害特
に不安又はうつ病の治療又は予防に甲いられる式（１）
の化合物又はその服薬上許容しうる塩を提供する。
本発明はさらにヒトを含む哺乳動物におけるＣＮＳ障害
特に不安又はうつ病の治療又は予防法を提供し、それは
患者に抗うつ病又は不安緩解に有効な量の式（１）の化
合物又はその製薬上許容しうる塩を投与することよりな
る。
他の面において、本発明はＣＮＳ　’９害特に不安又は
うつ病の治療又は予防用の薬剤の製造における式（１）
の化合物又はその製薬上許容しうる塩の用途を提供する
。
本発明は又製薬組成物を提供し、それは式（１）の化合
物又はその裏薬上許容しうる塩及び製薬上許容しうる担
体を含む。
好適には外界温度及び大気圧での混合により製造できる
本発明の製薬組成物は、通常経口又は非経口投与に適合
され、そしてそれ自体錠剤、カプセル、経口液剤、粉末
、顆粒、トローチ、再溶解可能な粉末又は注射用又は潅
流用溶液又は懸濁物の形である。経口投与可能な組成物
が一般に好ましい。
経口投与用の錠剤及びカプセルは単位投与の形であり、
そして従来の添加物例えば結合量、充填削、打錠用滑沢
剤、崩壊剤及び許容しうる湿潤削を含むことができる。
錠剤は従来の製薬上の実地において周知の方法に従って
コーティングできる。
経口液剤は例えば水性又は油性の懸濁物、溶液。
エマルション、シロラフ又はエリキシル（７）　形ｆ　
、１りるか、又は使用前に水又は他の適当な媒体により
再溶解する乾燥生成物の形である。このような液４１０
ま、従来の添加物例えば懸濁剤、乳化へ１１．非水性媒
体〔食用油を含む）、保存剤そしてもし所望ならば従来
の香味料又は着色剤を含むことができる。
非経口投与のためには、流体単位投与物の形が、本発明
の化合物又はその製薬上許容しうる塩及び滅菌媒体を用
いて製造される。用いる媒体及び濃度に応じて、化合物
は媒体中に懸濁されるか又は溶解されるかの何れかであ
る。溶液を製造するには、化合物は注射用に溶解されそ
して滅菌濾過畜れ次に適当なバイアル又はアンプル中に
充填されさらにシールされる。有利には、助剤例えば局
所麻酔剤、保存料及びバッファー削が媒体中に溶解され
る。安定性を増大するために１組成物はバイアルに充填
後凍結されそして水を真空下除く。非経口懸濁物は実質
的に同じやり方で’Ｗ遣されるが、ただし化合物は溶解
される代りに媒体中に、ｇ濁されそして滅菌はヂ過によ
っては達成できをい。化合物は、滅菌媒体に懸濁される
前にエチレンオキシドにさらすことにより滅菌される。
有利には、界面活性剤又は湿潤剤が組成物に含まれて化
合物の均一な分布を助ける。
組成物は０．１〜９９重看チ好ましくは１０〜６０重喰
チの活性物質を投与の方法に応じて含むことができる。
ＣＮＳ　Ｒ害例えば不安又はうつ病の治療に用いられる
化合物の投与量は、障害の程度、患者の体重及び他の同
様なファクターにより通常のやり方で変化するだろう。
しかし−数的な目安として適当な退位投与は０．０５〜
ｘｏｏｏｍ９さらに好適には０．０５〜２０．０■例え
ば０．２〜５１ｎ９であり；そしてこのような単位投与
物は１日１回以上例えば１日２又は３回投与されて１日
当りの合計の投与量は約０．０１〜１００■／ｋｇの範
囲にあり：そしてこのような治療は多数の週又は月に及
ぶ。
上述の投与量の範囲内で、有害な毒性掌上の作用は１本
発明の化合物妊りいて示されない。
可変基Ｒ１〜Ｒ６内のアルキル部分は好ましくはＣ，〜
３アルキル例えばメチル、エチル及びｎ−及びイソ−プ
ロピルである。
Ｒ１に関する基は水素、メチル、エチル、ｎ−及びイソ
−プロピル、フェニル及びベンジルを含む。好ましくは
Ｒｓ　はメチルである。
Ｒ２−Ｒ３及びＲ４に関する基は水素又はＣ，〜４アル
キルを含む。好ましくはＲｍ−Ｒｓ及びＲ４の２個は水
素を表しそしてさらに好ましくはＲ２＊　Ｒ３及びＲ４
はそれぞれ水素を表す。
Ｒｓ　及びＲ６に関する基は水素、メチル、エチル、ｎ
−及びイン−プロピル、ｎ−５第二級−イソー及び第三
級−ブチル％ｎ−１ｍ二級−、イソー及ヒネオーベンチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンチル
、シクロペンチル、−Ｃ＋〜４アルキル、シクロへキシ
ル−Ｃ１〜４アルキル及びシクロへブチル−Ｃ１〜４ア
ルキル（ただしＣ１〜４アルキルに関する基はメチレン
及びエチレｙを含ｔｒ）、　ブチ−２−エニル、フチ−
３−工二ル、１−メチルプロペー２−エニル、ホルミル
、ア七チル、プロピオニル、メチルスルホニル、３−ジ
メチルアミノブチル、３−オキソブチル、３−ヒドロキ
シブチル、フェニル、ベンジル、ベンゾイル、ベンジル
カルボニル及ヒベンゼンスルホニルを含むか、又はＲ８
及びＲ６は−緒になって０４　　又はＣｓ　　ポリメチ
レン、−（ＣＨＩ　）２−０−　（ＣＨ２）！−又は−
（ＣＨｚ　ｈ−ＮＲ＠−（ＣＨＩ　）２−（式中Ｒｓ　
は好ましくはメチルである）を形成する。
好ましくはＲ５は水素であってＲ６は水素又はＣ１〜６
アル牛ル例えばメチルである。
式（１）内の式（Ｉｔ） Ｃ口） Ｃ式中Ｒ１、Ｒｓ　、Ｒ・及びトは式（１）で規定した
通りである） の化合物又はその製薬上許容しうる塩の好ましい群があ
る。
ＲＩ＃Ｒ１１及びＲ＠に関する好ましい挙は式（１）の
下で記載された通りである。
式（ＩＩ）内の式（ＩＩＩ） （式中Ｒ，ｌは水素又はＣ，〜６アルキルでありそして
Ｒ１及びＲ７は式（１）で規定した通りである）の化合
物又はその製薬上許容しうる塩の好ましい群がある。
Ｒ１及びＲ６’　Ｋ関する好ましい基は、式（１）　Ｋ
おける対応する可変基について記載した通りである。
本発明はさらに式（１）内の新規な化合物を提供し、式
中可変基は式（１）で規定した通りであるがだだしＲ１
がメチルであってＲ４＋　Ｒｓｅ　Ｒ１Ｒ５及びＲ６が
水素のとき、Ｒ７はエチル以外である。このような化合
物は以下式Ｈａ）の化合物とされる。
式（１）の化合物は、酸例えば従来の製薬上許容しうる
酸例えばマレイン酸、塩酸、臭化水素酸、燐酸、酢酸、
フマール酸、サルチル酸、くえん酸、乳酸、マンデル酸
、酒石酸及びメタンスルホン酸との酸付加塩を形成でき
る。
式（＋）の化合物の製薬上許容しうるエステルの好適な
例はｓ　Ｃ＋〜６アルキルエステル例えばメチル、エチ
ルｓ　　ｎ　−及Ｕイソープロピル、ｎ−１ｍ二級−及
び第三級−ブチルエステルｓ　Ｃ２〜６アルケニル工ス
テル例、ｔ　ハビニル、プロペ＋１−エニル、プロペ−
２−エニル、１−メチルビニル、フチ−１−エニル、ブ
チー３−エニル、１−メチレンプロピル及び１−メチル
プロペ−２−エニル（立体異性体が存在する両方のそれ
らのＥ及び２形）、Ｃ！〜６アルキルエステル例えばブ
ロヒー２−イニル％０３〜６シクロアルキル及びＣ３〜
６シクロアルキル−Ｃ＋〜４アルキルエステル例エハシ
クプロビルメチルを含む。好ましくは製薬上許容しうる
エステルは、メチル、エチル、プロピル、プロペ−２−
エニル又ハフロビー２−イニルエステル（即チＲ？　は
メチル、エチル、プロピル、プロペ−２−エニル又はブ
ロヒ−２−、にルで４る）である。
Ｒ６又はＲ６が水素である式（１）の化合物は互変異性
的に１棒より多い形で存在できることは理γ４されよう
。本発明はこれらの形のそれぞれ及びその混合物を含む
。
式（１）の化合物は又溶媒和物例えば水和物を形成でき
、そして本発明は又これらの形を包含する。
本明細書で引用されるとき用語「式（１）の化合物」は
又その溶媒和物を含むことは理解されよう。
式（１）の化合物又はその製薬上許容しうる塩を製令す
る方法は、 式（ｆＶ） の化合物と式（Ｖ） の化合物とを反応させ、式中Ｒ’は式（１）で規定した
Ｒ１　　又はそれに転換できる基であり％Ｒ２，Ｒ３及
びＲ４は式（１）で規定した通りであり＊　Ｒ７’は式
（１）で規定した一ＣＯｚＲｔ又は−ＣＯ２Ｒ７へ転換
可能か厄子吸引基であり、Ｌは脱Ｆ＠基でありそして５
丁は水素であるか又はＬ及びＭは一緒になって結合を表
し、そしてＹは基ＣＮ又はＣ０ＬＩ（式中Ｌ１　　は脱
ｍ基である）であり；そして次に、任意に又は必要に応
じてＸが基Ｃ０ＬＩのとき得られたヒドロキシル基を脱
離基に転換し、そして後者と化合物ＨＮＲｓ　Ｒａとを
反応させ、Ｒ１１がＲ】　以外のときＲ？をＲ重　へ転
換し、Ｒ？１が−ＣＯｚＲフ以外のときＲ，１を−ＣＣ
ｈＲｙへ転換し、Ｒ，又はＲ６を相互転換し及び／又は
式（１）の化合物の製薬上許容しうる堪を形成すること
よりなる。
脱離基りの好適な例は、ハロゲン例えば塩素及び臭素、
ヒドロキシルｓ　ＣＨ〜６アシルオキシ例えばアセトキ
シ又は０１〜６アルコキシ例工ばメトキシ又はエトキシ
好ましくはメトキシを含む。ＬｉＥヒドロキシルのとき
、式（Ｖ）の化合物は１種より多い互変異性の形で存在
することは理解されよう。
式（ＩＶ）及び（Ｖ）の化合物の反応は、縮合工程欠に
環化工程よりなり、非環式エンアミン中間体は任意に環
化前に単離されてもよい。
縮合工程は、水の分離をともなう、任意には触媒例工ば
パラ−トルエン−スルホン酸の存在下、不活性溶媒例え
ばトルエン、ベンゼン、エタノール、ピリジン、ジメチ
ルホルムアミド又はジオキサン中で高温で、縮合反応に
りいて従来性われている条件下で行うことができる。
エンアミンの環化は、又高温で好適な醇媒例えばメタノ
ール中で強塩基例えばアルカリ金属アルコキシド例えば
ナトリウムメトキシドの存在下、又は高γ見でｎ−ブチ
ルアセテート中でルイス酸４列えばＺｎＣ１ｚ　＋　５
ｎＣ１ａ又はＣｕ０ＣＯＣＨｓの存在下、従来の条件下
で行うことができる。
基Ｒ，＋の好適な例は、　−ＣＯ２Ｒ７について前述し
た基、Ｃ０ｚＱ　　Ｃ式中Ｑは保護基例えばベンジル（
ただしベンジル部分は任意にはフェニル環にシいて１又
は２個のハロゲン、　ＣＦｓ　、Ｃ＋〜６丁ルコキシ、
ｃＩ〜６アルキル又はニトロ又はシアノにより置換され
ていてもよい）である〕及び−Ｃ０ＮＲｅＲ＋ｏ　Ｃ式
中Ｒ９及びＲＩＧは狛立して水素、Ｃ１〜６アルキル及
ヒフエニル又はフェニルＣ＋〜４アルキル（ｆ［にベン
ジルエステルのフェニル環における任意の置換基につい
て前述したように置換されていてもよい）から選ばれる
か、又は任意に酸素又はＮＲ，、（式中Ｒ１１は水素又
はＣ１〜６アルキル例えばモルホリノ又はピペラジノで
ある）を間てはさんでもよい０２〜６ポリメチレン鎖を
形成する〕を含む。
保護基Ｑは、従来の加水分解又は水素化分解により除去
されて遊離の酸を生じ、それは次忙任意には好適な塩素
化削例えば塩化チオニルとの反応による酸塩化物への酸
の先立つ転換とともに適切なアルコールＲ７０Ｈとの反
応により、又は好適な塩基例えば炭酸カリウムの存在下
アルギル化削Ｒ？Ｘ　Ｃ式中Ｘは脱離基例えば塩素、臭
素又は沃素である）との反応により、従来の条件下エス
テル化される。
中間体アミドは加水分解されて遊離の酸とかり、それは
次に前述のようにエステル化される。
Ｒ，ｌ　　シアノ基は、適切なアルコールｒｈＯＨとの
反応により無水条件下イミノエステルに転換し。
次に％　−Ｃ（ｈＲｙへ加水分解される。
ＹがＣＯＬ　ｌ　のときの脱離基Ｌ）　の好適な例は、
ヒドロキシルそしてさらに好ましくはアルコキシ例えば
エトキシ又はメトキシを含む。式（■）及び（Ｖ）の化
合物の反応は、ピリジン環の４位にヒドロキシル等を有
する得られる化合物を生ずる。ヒドロキシル基は、ハロ
ゲン化削例えばオキシ塩化燐又はオキシ臭化燐との反応
により、脱離基例えばＬＫりいて前記で規定したもの好
ましくはハロゲン例えば塩素に転換できる。脱離基は、
不活性溶媒例えばトルエン、メタノール、エタノール、
ピリジン、ジメチルホルムアミド又はジオキサン中で高
温で求核的芳香族横挽に関する従来の条件下で化合物Ｈ
ＮＲ８Ｒ８により置換できる。一方、反応は、溶媒とし
て働く適当な）ＩＮＲｓＲｓ中で行うことができる。
Ｒ＋＋　　及びＲ６水素の他のＲｓ／Ｒｅへの転換は、
第一級アミンのアルキル化又はアシル化に関する従来の
やり方に従って行うことができる。アシル化は適当なア
シルハライドとの反応により行うことができる。しかし
水素又はアシル基以外のＲｓ／Ｒ４は、好ましくは前述
の化合物Ｔ（Ｈａｓ　Ｒｓ　　による脱離基のｆｌ換に
より、式（ＩＶ）の化合物においてＹがＣＯＬ　！であ
る経路を経て導入される。
Ｒ８が水素である式（１）の化合物の失透に関して、式
（Ｖ）の化合物は、Ｌ及びＭが一緒しでセつて結合を表
すか又はＬがヒドロキシルであってＭが水Ｒでありさら
に１１．１　が０１〜６アルコキシカルボニル基である
ものが用いられる。式（ＩＶ）の化合物との反応は、次
に悦カルボ中シル化工穆をともなってＲ１水素を生ずる
。又、式（Ｖ）の化合物は。
Ｌが税雅基であってＲ１がヒドロキシルのものが用いら
れる。得られた化合物では、Ｒ１′　　ヒドロキシルが
、先ず塩素化削例えばオ牟シ塩化憐による従来の塩素化
によりそれを塩素により置換し、次に従来の条件例えば
酢酸中の亜鉛の下で還元的脱ハロゲン化を行うことによ
り、水素に転換できる。
製薬上許容しうる塩は適切な酸又は誘導体との反応によ
り従来通りに製造できる。
本発明は文武（１ａ）の包成な化合物を製造する方法を
提供することは理解されるだろう。
−群の中間体は式（■） （■） （式中Ｒ，Ｉは式（Ｖ）で規定した通りであり、Ｒ７１
は式（Ｖ）で規定したＲ７′であり、ＸはＮＨ２、ＯＨ
又は塩素でありそしてＲｚ−Ｒｓ及びＲ４は式（ＩＩ／
）で規定した通りであり、ただしＸがＮＨ２であってＲ
，ｌがＲ３のとき、Ｒ７１は−ＣＯ２Ｒ７以外であり。
ＸがＮ）（２のとき、Ｒ１１はメチルであって’Ｒ２−
Ｒ３及びＲ４は水素であってＲ，ｌはＣ０２Ｈ以外であ
り、ＸがＮＨｚであってＲ１’　ｅ　Ｒ２，Ｒｓ及びＲ
４が水素のとき、Ｒ７＠はシアノ以外であり、そしてＸ
がＯＩＩであってＲ１’　ｖ　Ｒｔ　＃　Ｒｓ及びＲ４
が水素のとき、Ｒ７１はＣｏｔ　ＧｓＨｓ以外である） の化合物又はその塩よりなる。
Ｒ，ｌがＣ０ＩＨであり、ＸがＮ）ｈであり、Ｒ１１が
メチルでありそしてＲｚ、Ｒｓ及びＲ４が水素である式
（■）の化合物は、１．ラレザリ（Ｌａ１ｅｚａｒｉ　
）「Ｊ、ヘテ、ケム、　（Ｈｅｔ、Ｃｈｅｍ、　）　Ｊ
　１６　、６０３（］　９７９　）により記載されてい
る。
Ｒｙ”がＣ０２Ｈ及びＣＣｈＣ＊ＨｓでありＸがＯＨで
ありそしてＲＩ’　ｔ　Ｒｚ＊　Ｒｓ　　及びＲ４が水
素である式（Ｖｌ）の化合物は、ベルギー特許第８１７
９５０号明細１）に号己依されている。
Ｒ，ｗがシアノでありＸがＮＨ２でありそしてＲ１”ｅ
Ｒ２＋Ｒ３及びＲ４が水素である式（Ｖｌ）の化合物は
、Ｋ、ゲワルド（Ｇｅｗａｌｄ’）ら「モナーシュ、ケ
ム。
（Ｍｏｎａｔｓｈ　Ｃｈｅｍ、　）　Ｊ　１０７０．１
１０（５）、１１８９により記載されている。
式（Ｖｌ）のＸ＃硯な化合物は又本発明の一部を形成す
る。
式（ＩＶ）及び（Ｖ）の化合物は周知であるか、又は周
知の化合物を型造するのに用いられるのと同様な方法て
より製造することができる。特に、式（ＩＶ）の化合物
は、Ｋ、ゲワルド（Ｇｅｗａｌｄ　）ら［ケミ、ベリ、
（Ｃｈｅｍ、Ｂｅｒ、　）　Ｊ　１９６６．９４　Ｋお
けるのと同様なやり方を用いて製造できる。Ｒｚ−Ｒ１
及びＲ４が水素でありそしてＹがエトキシカルボニルで
ある式（ＩＶ）の化合物は市販されている。Ｒ１１がフ
ェニルでありＭが水素でありＬがエトキシでありそして
Ｒ，ｌ　がエトキシカルボニルである式（Ｖ）の化合物
は、ｖ、Ｌ、レイトン（Ｌｅｉｇｈｔｏｎ　）　ｒアメ
リカン・タム。ジャーナル（Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｈｅ
ｍ。
Ｊｏｕｒｎａｌ　）　Ｊ　１８９Ｌ２Ｌ１３３　　に記
載されている。
〔実施例〕
下記の実施例は、本発明の薬理学上活性々化合物の製造
を説明している。実施例１〜５，７及び８は式（ｌａ）
の新規な化合物の型造を説明している。
下記の参考例は、本発明の化合物への中間体の製造を説
明している。
参考例１ 表題化合物はｓＫｔゲワルドら「ケミ、ベリ」１９６６
、９４のそれと同様なやり方を用いて製造された。（６
７％収率：　ｒｎ、ｐ、１４６〜７°Ｃ）。
参考例２ エチル２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベン
ゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレート（５，０９
：　２２ｍＭ　）及びエチル３−エトキシクロトネート
（４，１７９：　２６．４　ｍＭ　）を表題化合物に転
換した。（５，８９：９０％）。ｍ、ｐ、１３５〜６℃
。
実測値：　ｃ、　６１．５８　：Ｈ，５，８６：Ｎ、　
４．７２ＣＩＳＨＩ？Ｎ０３ＳとしてＣ，６１，８３：
Ｈ，５，８８：Ｎ、　４．８１　％。
参考例３ ４−クロロ−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒド
ロベンゾ（ｂ）チェノ（２，３−ｂ　）ピリジン−３−
カルボン酸、エチルエステルｒＤ３） ｉ オキシ塩化燐（１００ａｔ　”）中のＤ　２　（１０９
：　３４．４ｍＭ　　）の溶液を４時間還流加熱し次に
蒸発乾固した。残渣を重炭酸ナトリウム水溶液とジクロ
ロメタンとの間に分配しそして有機相を乾燥（Ｎ＆ｚＳ
Ｏ４）　した。真空蒸発しそしてシリカのフラッシュク
ロマトグラフィして表題化合物を得た。
（６，７５９：　６３％）。
実施例１ ＮＨ鵞 トルエン（１５０！ＩＬり中のアミノニトリルＤ１（７
，２７、！ｉ’　：　４１　ｍＭ　）及びメチルβ−メ
トキシクロトネー）　（５，３４１！：　４１ｍＭ）の
溶液を９６時間還流加熱した。反応混合物を冷却し、濾
過しそしてメタノール（４２ｒｎｉ）中のナトリウムメ
トキシドの１Ｍｍ液により処理した。得られた濃色の溶
液を５時間窒素上還流した。反応混合物を冷却しそして
塩水（１５０ｍ）とともに振盪した。有機相を分離し。
次に無水硫酸ナトリウムにより乾燥しそして真空下蒸発
させて黄白色の固体として表題化合物Ｅ１を得た。（８
，７５９：　７８％　）。ｍ、Ｐ、１８５〜９３℃（メ
タノールより）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　ｓ　）δ：　　１．８２（４Ｈ＊ｍ
Ｌ２．６４（３ＨｔｇＬ２．８５（４Ｈ，ｍ）、３．８
５（３Ｈ，ｓ）。
６．４６（２）ｔｓｓ、ｅｘＤｚＯ）。
実測値：　Ｃ，６０，６０：Ｈ，５，６９：Ｎ、　１０
．０２Ｃ１４ＨｈｓＮ２（ｈＳ　　としてＣ，６０，８
５：Ｈ，５，８４：Ｎ、　１０．１４チ実測値：　Ｍ”
　２７６．０９３８ ＣＩ４Ｈ１６Ｎ！０鵞Ｓ　として２７６．０９３２実施
例２ 表題化合物Ｅ２は、還流でエタノール注水酸化ナトリウ
ム水溶液を用いる加水分解次にジメチルホルムアミド中
の炭酸カリウムを用いる臭化アリルによるアルキル化に
より、メチルエステルＥ１から製造された。ｍ、ｐ、１
２５〜６℃（メタノールより　　）　。
実測値：　Ｃ，６３，３３：Ｈ，６，０９：Ｎ、９．１
６Ｃ＋ａＨ＋５Ｎ２０２　Ｓ　　としてＣｔ　６３．５
５　：１”Ｌ　６．００　：Ｎ＋　９．２６％実施例３ 表題化合物Ｅ３を実施例２のそれと同様な方法を用いて
メチルエステルＥ１及び臭化２−プロピニルから製造し
た。ｍ、ｐ、１５８〜６０°Ｃ〔メタノールより）。
実測値：　Ｃｏ　６４．１０　：Ｈ＃　５．２９　：Ｎ
ｌ　９．２３Ｃ＋６Ｈ＋ａＮ２０２Ｓ　　としてＣ，６
３，９８：Ｈ，５３７：Ｎ、　９．３３％実施例４ Ｈ２ 表題化合物を実施例１のそれと同様の方法を用いてＤｌ
及びエチルβ−エトキンシンナメートから２０チの全収
率で製造した。ｒｌ、ｐ、瀦〜６℃　（エタノールから
）。
実測値：　Ｃ，６７，６３：Ｈ，５，８７：Ｎ、　７．
８０ＣａＨｚｏＮ２０ｔＳ　　としてＣ，６８，１６：
Ｈ，５，７２：Ｎ、　７．９５％実施例５ 表題化合物を実施例２のそれと同様な方法を用いてエチ
ルエステル（Ｅ６）及び２−ヨードフロパンから製造し
た。ｍ、ｐ、１１３〜１１５℃（エーテルより）。
実測＠　：　Ｃ，６３，１０：Ｈ，６，４８：Ｎ、　９
．２３Ｃ１６Ｈ２ＯＮ２０２Ｓ　　としてＣ，６３，１
３：Ｔ（、６，６２：Ｎ、　９．２０慢実施例６ 表題化合物を実施例ＩＫ記載されたのと同様な方法を用
いてＤｌ及びエチル３−エトキシクロトネ°−トから２
２俤の全収率で製造した。ｍ、ｐ、１３３〜１３６°Ｃ
（エタノールより）。
実測値：　Ｃ，６２，４８：Ｈ，６，３４：Ｎ、　９．
６１ＣＩ５ＨＩ８Ｎ２０２Ｓ　　としてＣ，６２，０４
：Ｔ（、６，２５：Ｎ、　９．６５％実施例７ 表題化合物をオートクレーブを用いてＤ３及びメチルア
ミンから製造し次にジクロロメタン中のキーゼルゲル６
０のクロマトグラフィにより２０％の収率で製造した。
ｍ、　ｐ、　１１０〜１１２℃（酢酸エチル・ベトロー
ルより）。
実測値：　Ｃ，６２，８５：Ｈ，６，５８：Ｎ、　９．
２１Ｃ＋ｓＨ＊１’ｈＯ！Ｓ　　としてＣ，６３，１３
：Ｈ，６，６２：Ｎ、９．２０チＮＭＲ（ＣＤＣｌ　ｓ
　）δ：　　１．４３（３Ｈ２ｔ＋Ｊ＝７Ｈｚ）、１．
８０−１．９７（４’Ｈ，ｍ）、　２．５０（３Ｈ，ｓ
　）。
２．７５２．８５（２Ｈ９ｍ）−２，９３（３Ｈｅｄ、
Ｊ＝５Ｈｚ）、２．９６−３．０３（２Ｈｅｍ）、４．
４０（２Ｈ，’ｌ、Ｊ＝７Ｈｚ）−５，０７−５，２８
（ＩＨ，ｂｒ　）。
実施例８ （Ｅ８） 表題化合物を実施例２のそれと同様な方法を用いてオー
トクレーブ中でＤ３及びメチルアミンから製造し次に加
水分解しそして臭化プロパルギルによりエステル化した
。ｍ、１）、１０８〜９℃抗不安注の可能祥を、ゲラ−
及びザイフタ−（１９６０）　ｒサイコファーマコロジ
ア（Ｐｓ）’ｃｂｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉａ　）　
Ｊ　１　＋　４８２〜４９２　Ｋより初め記載されたの
に基づいてゲラ−・ブイフタ−法を用いて評価した。こ
の方法は不安緩解性を有する薬剤を選択しうろことが示
されている〔コック（Ｃｏｏｋ　）及びセビンウオール
（５ｅｐｉｎ　ｗａｌｌ）（１９７５）　ｒメカニズム
・オプ・アクション・オプ・ベンゾジアゼビンズ（Ｍｅ
ｃｈａｎｉｓｒｎ　ｏｆ　Ａｃｔｉｏｎ　ｏｆＢｅｎｚ
ｏｄｉａｚｅｐｉｎｅｓ　）　Ｊ　コスタ（Ｃｏ５ｔａ
　）　Ｅ　を及びグリンガード（Ｇｒｅｅｎｇａｒｄ　
）　Ｐ　ａ　編、ラベン（Ｒａｖｅｎ　）プレス、ニュ
ーヨーク、１〜２８ページ〕ラツトを閏秒ずつの種々の
間隔（■３０）で食物を得るためにレバーを押すように
訓練する。■刃スケジュールの５分間と２〜５分間のス
ケジュール（ＦＲ５）とを交互にし、　ＦＲ５では５回
目のレバー押し・毎に０．５秒の温和な足のショックを
ともなう飼料ペレットの付与を行う。研究のすべては、
約加分続く。ラットは、概して■３０スクジュールの下
では早い速度のレバー押しで答え、　ＦＲ５の「葛藤（
コンフリクト）」期間の下では遅い反応速度で答える。
不安緩Ｗ４薬は、「葛藤」期間におけるラットの抑圧さ
れた反応速度を増大させる。
薬剤は、テス）３０分前に３〜８頭のラットの群に腹腔
内又は経口で投与される。
結果は、ＦＲ５の「葛藤」期間におけるレバー押しの合
計数の平方根の増加係として示される。平方根の変換は
、パラメトリック法を用いる統計的分析に関するデータ
を正常化するのに必袈である（　ＡＮＯＶＡ　）。
テストの結果 上述のテストにおける下記の化合物の活性は、次の表で
詳細に示される。
投与量　　　　「葛藤」期間における （Ｅ３） 代理人　弁理士　　秋　沢　政　光 他１名

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒ＿１は水素、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、フェニ
    ル又はフェニルＣ＿１＿〜＿４アルキル（式中フェニル
    部分は任意に１個以上のＣ＿１＿〜＿６アルキル、Ｃ＿
    １＿〜＿６アルコキシ、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルチオ、
    ヒドロキシル、Ｃ＿２＿〜＿７アルカノイル、ハロゲン
    、トリフルオロメチル、ニトロ、任意に１又は２個のＣ
    ＿１＿〜＿６アルキル基により又はＣ＿２＿〜＿７アル
    カノイル、シアノ、カルバモイル又はカルボキシ基によ
    り置換されていてもよいアミノ、シアノ、カルバモイル
    又はカルボキシ基により置換されていてもよい）であり
    ； Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＲ＿４は独立して水素、Ｃ＿１＿〜
    ＿６アルキル、Ｃ＿１＿〜＿６アルコキシカルボニル、
    Ｃ＿１＿〜＿６アルキルチオ、Ｃ＿２＿〜＿７アルカノ
    イル、トリフルオロメチル、シアノ、カルバモイル及び
    カルボキシ、及びフェニル又はフェニルＣ＿１＿〜＿４
    アルキル（式中任意のフェニル部分は任意にＣ＿１＿〜
    ＿６アルキル、Ｃ＿１＿〜＿６アルコキシ、Ｃ＿１＿〜
    ＿６アルコキシカルボニル、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルチ
    オ、ヒドロキシル、Ｃ＿２＿〜＿７アルカノイル、塩素
    、弗素、トリフルオロメチル、ニトロ、又は任意に１又
    は２個のＣ＿１＿〜＿６アルキル基により又はＣ＿２＿
    〜＿７アルカノイル、シアノ、カルバモイル及びカルボ
    キシにより置換されていてもよいアミノにより置換され
    ていてもよい）から選択され；Ｒ＿５及びＲ＿６は独立
    して水素、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、Ｃ＿３＿〜＿７シ
    クロアルキル、Ｃ＿３＿〜＿７シクロアルキル−Ｃ＿１
    ＿〜＿４アルキル、Ｃ＿２＿〜＿６アルケニル、Ｃ＿１
    ＿〜＿７アルカノイル、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルスルホ
    ニル、ジ−（Ｃ＿１＿〜＿６アルキル）アミノＣ＿１＿
    〜＿６アルキル、３−オキソブチル、３−ヒドロキシブ
    チル、フェニル、フェニルＣ＿１＿〜＿４アルキル、ベ
    ンゾイル、フェニルＣ＿２＿〜＿７アルカノイル又はベ
    ンゼンスルホニル（式中任意のフェニル部分は任意に１
    又は２個のハロゲン、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、Ｃ＿１
    ＿〜＿６アルコキシ、ＣＦ＿３、アミノ又はカルボキシ
    により置換されていてもよい）から選択されるか又はＲ
    ＿５及びＲ＿６は一緒になつて任意に酸素又はＮＲ＿３
    （式中Ｒ＿３は水素であるか又は任意にヒドロキシルに
    より置換されていてもよいＣ＿１＿〜＿６アルキルであ
    る）により介在されていてもよいＣ＿２＿〜＿６ポリメ
    チレンであり；そして−ＣＯ＿２Ｒ＿７は製薬上許容し
    うるエステル基である〕の製薬上の用途のための化合物
    又はその製薬上許容しうる塩。
  2. （２）式（ I ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） （式中Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５、Ｒ＿
    ６及びＲ＿７は請求項１の式（ I ）について規定した
    通りであるが、ただしＲ＿１がメチルでありそしてＲ＿
    ２、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５及びＲ＿６が水素のときＲ
    ＿７はエチル以外である） の化合物又はその製薬上許容しうる塩。
  3. （３）Ｒ＿７がＣ＿１＿〜＿６アルキル、Ｃ＿２＿〜＿
    ６アルケニル、Ｃ＿２＿〜＿６アルキニル又はＣ＿２＿
    〜＿６シクロアルキル−Ｃ＿１＿〜＿４アルキルである
    請求項２記載の化合物。
  4. （４）Ｒ＿１が水素、Ｃ＿１＿〜＿３アルキル、フェニ
    ル又はベンジルである請求項２又は３記載の化合物。
  5. （５）Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＲ＿４がそれぞれ水素である
    請求項２〜４の何れか一つお項記載の化合物。
  6. （６）Ｒ＿５及びＲ＿６が独立して水素又はＣ＿１＿〜
    ＿６アルキルである請求項２〜５の何れか一つの項記載
    の化合物。
  7. （７）Ｒ＿１がメチル又はフェニルであり、Ｒ＿２、Ｒ
    ＿３及びＲ＿４がそれぞれ水素であり、Ｒ＿５及びＲ＿
    ６が独立して水素又はメチルでありそしてＲ＿７がメチ
    ル、エチル、プロピル、プロペ−２−エニル又はプロピ
    −２−イニルである請求項２〜６の何れか一つの項記載
    の化合物。
  8. （８）化合物が ４−アミノ−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒド
    ロベンゾ〔ｂ〕チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−３−カ
    ルボン酸、メチルエステル； ４−アミノ−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒド
    ロベンゾ〔ｂ〕チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−３−カ
    ルボン酸、２−プロペニルエステル； ４−アミノ−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒド
    ロベンゾ〔ｂ〕チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−３−ガ
    ルボン酸、２−プロビニルエステル； ４−アミノ−２−フェニル−５，６，７，８−テトラヒ
    ドロベンゾ〔ｂ〕チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−３−
    カルボン酸、エチルエステル； ４−アミノ−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒド
    ロベンゾ〔ｂ〕チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−３−カ
    ルボン酸、イソプロピルエステル； ２−メチル−４−メチルアミノ−５，６，７，８−テト
    ラヒドロベンゾ〔ｂ〕チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−
    ３−カルボン酸、エチルエステル； 又は ２−メチル−４−メチルアミノ−５，６，７，８−テト
    ラヒドロベンゾ〔ｂ〕チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−
    ３−カルボン酸、２−プロピルエステル である請求項１記載の化合物。
  9. （９）式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） の化合物と式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） の化合物とを反応させ、〔式中Ｒ＿１′は式（ I ）で
    規定したＲ＿１又はそれに転換できる基であり、Ｒ＿２
    、Ｒ＿３及びＲ＿４は式（ I ）で規定した通りであり
    、Ｒ＿７′は式（ I ）で規定した−ＣＯ＿２Ｒ＿７又
    は−ＣＯ＿２Ｒ＿７へ転換可能な電子吸引基であり、Ｌ
    は脱離基でありそしてＭは水素であるか又はＬ及びＭは
    一緒になつて結合を表し、そしてＹは基ＣＮ又はＣＯＬ
    ＿１（式中Ｌ＿１は脱離基である）である〕；そして次
    に、任意に又は必要に応じて、Ｙが基ＣＯＬ＿１のとき
    得られたヒドロキシル基を脱離基に転換し、そしてその
    後者と化合物ＨＮＲ＿５Ｒ＿６とを反応させ、Ｒ＿１′
    がＲ＿１以外のときＲ＿１′をＲ＿１へ転換し、Ｒ＿７
    ′が−ＣＯ＿２Ｒ＿７以外のときＲ＿７′を−ＣＯ＿２
    Ｒ＿７へ転換し、Ｒ＿５又はＲ＿６を相互転換し及び／
    又は式（ I ａ）の化合物の製薬上許容しうる塩を形成
    することよりなる請求項２〜８の何れか一つの項記載の
    式（ I ａ）の化合物又はその製薬上許容しうる塩を製
    造する方法。
  10. （１０）式（VI） ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中Ｒ＿１′は式（Ｖ）で規定した通りであり、Ｒ＿
    ７′は式（Ｖ）で規定したＲ＿７′であり、ＸはＮＨ＿
    ２、ＯＨ又は塩素でありそしてＲ＿２、Ｒ＿３及びＲ＿
    ４は式（IV）で規定した通りであり、ただしＸがＮＨ＿
    ２であつてＲ＿１′がＲ＿１のとき、Ｒ＿７′は−ＣＯ
    ＿２Ｒ＿７以外であり、ＸがＮＨ＿２でありＲ＿１′が
    メチルであつてＲ＿２、Ｒ＿３及びＲ＿４が水素のとき
    、Ｒ＿７′はＣＯ＿２Ｈ以外であり、ＸがＮＨ＿２であ
    ってＲ＿１′、Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＲ＿４が水素のとき
    、Ｒ＿７′はＣＯ＿２Ｈ又はＣＯ＿２Ｃ＿２Ｈ＿５以外
    である）の化合物又はその塩。
  11. （１１）化合物が４−クロロ−２−メチル−５，６，７
    ，８−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕チエノ−〔２，３−ｂ
    〕ピリジン−３−カルボン酸、エチルエステルである請
    求項１０記載の化合物。
  12. （１２）請求項１記載の式（ I ）の化合物又はその製
    薬上許容しうる塩及び製薬上許容しうる担体を含む製薬
    組成物。
  13. （１３）ＣＮＳ障害時に不定又はうつ病の治療又は予防
    に用いられる請求項１記載の式（ I ）の化合物又はそ
    の製薬上許容しうる塩。
  14. （１４）ＣＮＳ障害時に不安又はうつ病の治療又は予防
    用の薬剤の製造における請求項１記載の化合物又はその
    製薬上許容しうる塩の用途。
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