CZ284336B6 - Kondenzované pyrazol-3-oxo-propannitrilové deriváty, způsoby jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují - Google Patents
Kondenzované pyrazol-3-oxo-propannitrilové deriváty, způsoby jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují Download PDFInfo
- Publication number
- CZ284336B6 CZ284336B6 CS893701A CS370189A CZ284336B6 CZ 284336 B6 CZ284336 B6 CZ 284336B6 CS 893701 A CS893701 A CS 893701A CS 370189 A CS370189 A CS 370189A CZ 284336 B6 CZ284336 B6 CZ 284336B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- phenyl
- group
- oxo
- dihydro
- Prior art date
Links
- JHKHZUNDFBNXET-UHFFFAOYSA-N 3-oxopropanenitrile;1h-pyrazole Chemical class C=1C=NNC=1.O=CCC#N JHKHZUNDFBNXET-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 44
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 34
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 30
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 30
- 125000006828 (C2-C7) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 15
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 14
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 208000037581 Persistent Infection Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract 2
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 163
- -1 N-pyrrolidinyl Chemical group 0.000 claims description 56
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 22
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000004289 pyrazol-3-yl group Chemical group [H]N1N=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 16
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 10
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 8
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- HPRIOBSZHASTBQ-UHFFFAOYSA-N 3-(7-amino-1-phenyl-4h-indeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)-2-cyano-3-oxo-n-phenylpropanamide Chemical compound C1=2C3=CC(N)=CC=C3CC=2C(C(=O)C(C#N)C(=O)NC=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 HPRIOBSZHASTBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims description 5
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- DQUSDAPCBDTIQX-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-3-[5-(morpholin-4-ylmethyl)-1-phenyl-4h-indeno[1,2-c]pyrazol-3-yl]-3-oxo-n-phenylpropanamide Chemical compound N=1N(C=2C=CC=CC=2)C(C2=C(C(=CC=C2)CN2CCOCC2)C2)=C2C=1C(=O)C(C#N)C(=O)NC1=CC=CC=C1 DQUSDAPCBDTIQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 3
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000005505 thiomorpholino group Chemical group 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 11
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 abstract description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 abstract description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 abstract description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 abstract 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 42
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 35
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 34
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 32
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 29
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 26
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 23
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 14
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 13
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 13
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 12
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 12
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 11
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 8
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KPVGFFAZOHBSCR-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-3-oxo-n-phenyl-3-(1-phenyl-4h-indeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)propanamide Chemical compound N=1N(C=2C=CC=CC=2)C(C2=CC=CC=C2C2)=C2C=1C(=O)C(C#N)C(=O)NC1=CC=CC=C1 KPVGFFAZOHBSCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000004997 halocarbonyl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 6
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- CHVOXYCYHBGCDU-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-3-oxo-n-phenyl-3-(1-phenyl-[1]benzothiolo[3,2-c]pyrazol-3-yl)propanamide Chemical compound N=1N(C=2C=CC=CC=2)C(C2=CC=CC=C2S2)=C2C=1C(=O)C(C#N)C(=O)NC1=CC=CC=C1 CHVOXYCYHBGCDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 4
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 4
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FTXNMKSZBCROEO-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-3-(7-methyl-1-phenyl-4h-indeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-n-phenylpropanamide Chemical compound C1=2C3=CC(C)=CC=C3CC=2C(C(=O)C(C#N)C(=O)NC=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 FTXNMKSZBCROEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GSTYEZZBCCXTLP-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-n-(4-fluorophenyl)-3-[1-(4-fluorophenyl)-4h-indeno[1,2-c]pyrazol-3-yl]-3-oxopropanamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1NC(=O)C(C#N)C(=O)C1=NN(C=2C=CC(F)=CC=2)C2=C1CC1=CC=CC=C21 GSTYEZZBCCXTLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNQIPNALTHFTLX-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-n-(4-fluorophenyl)-3-oxo-3-(1-phenyl-4h-indeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)propanamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1NC(=O)C(C#N)C(=O)C1=NN(C=2C=CC=CC=2)C2=C1CC1=CC=CC=C21 DNQIPNALTHFTLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CKLXSMVJOZVKPH-UHFFFAOYSA-N 3-(3-anilino-2-cyano-3-oxopropanoyl)-1-phenyl-4h-indeno[1,2-c]pyrazole-7-carboxylic acid Chemical compound C1=2C3=CC(C(=O)O)=CC=C3CC=2C(C(=O)C(C#N)C(=O)NC=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 CKLXSMVJOZVKPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 3
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- WBBGTLCGKUSQGN-UHFFFAOYSA-N n-(3-chlorophenyl)-2-cyano-3-[1-(4-fluorophenyl)-4h-indeno[1,2-c]pyrazol-3-yl]-3-oxopropanamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1C(C2=CC=CC=C2C2)=C2C(C(=O)C(C#N)C(=O)NC=2C=C(Cl)C=CC=2)=N1 WBBGTLCGKUSQGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- NOAGUXDUKWTMFQ-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-4h-indeno[1,2-c]pyrazole-3-carbonyl chloride Chemical compound C1C2=CC=CC=C2C2=C1C(C(=O)Cl)=NN2C1=CC=CC=C1 NOAGUXDUKWTMFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KOPFEFZSAMLEHK-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1C=CNN=1 KOPFEFZSAMLEHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VPCQRMNDMJFRGT-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-cyano-3-oxo-3-(1-phenyl-4h-indeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)propanoyl]amino]acetic acid Chemical compound C1C2=CC=CC=C2C2=C1C(C(=O)C(C#N)C(=O)NCC(=O)O)=NN2C1=CC=CC=C1 VPCQRMNDMJFRGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UPWIVYOZNNBFIU-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-3-(7-fluoro-1-phenyl-4h-indeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-n-phenylpropanamide Chemical compound C1=2C3=CC(F)=CC=C3CC=2C(C(=O)C(C#N)C(=O)NC=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 UPWIVYOZNNBFIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLXQKFRENCSSJL-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-3-[5-(hydroxymethyl)-1-phenyl-4h-indeno[1,2-c]pyrazol-3-yl]-3-oxo-n-phenylpropanamide Chemical compound OCC1=CC=CC(C2=3)=C1CC=3C(C(=O)C(C#N)C(=O)NC=1C=CC=CC=1)=NN2C1=CC=CC=C1 WLXQKFRENCSSJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KNMJMCXEXJNWST-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-n-(3-nitrophenyl)-3-oxo-3-(1-phenyl-4h-indeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)propanamide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(NC(=O)C(C#N)C(=O)C=2C3=C(C4=CC=CC=C4C3)N(N=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 KNMJMCXEXJNWST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDSGANMKTIVQDV-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-n-(4-fluorophenyl)-3-(7-fluoro-1-phenyl-4h-indeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)-3-oxopropanamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1NC(=O)C(C#N)C(=O)C1=NN(C=2C=CC=CC=2)C2=C1CC1=CC=C(F)C=C21 ZDSGANMKTIVQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HLXVLZOLNUNFJN-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-n-(4-fluorophenyl)-3-(7-methyl-1-phenyl-4h-indeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)-3-oxopropanamide Chemical compound C1=2C3=CC(C)=CC=C3CC=2C(C(=O)C(C#N)C(=O)NC=2C=CC(F)=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 HLXVLZOLNUNFJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XCTQPMCULSZKLT-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-n-phenylacetamide Chemical compound N#CCC(=O)NC1=CC=CC=C1 XCTQPMCULSZKLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- WKWAGHZFPNEULD-UHFFFAOYSA-N 3-(3-anilino-2-cyano-3-oxopropanoyl)-1-phenyl-4h-indeno[1,2-c]pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C2=3)=C1CC=3C(C(=O)C(C#N)C(=O)NC=1C=CC=CC=1)=NN2C1=CC=CC=C1 WKWAGHZFPNEULD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 2
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N cyanoacetic acid Chemical compound OC(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- DZFYOYRNBGNPJW-UHFFFAOYSA-N ethoxythallium Chemical compound [Tl+].CC[O-] DZFYOYRNBGNPJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMJGVUWXOJJQNF-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-phenyl-4h-indeno[1,2-c]pyrazole-3-carboxylate Chemical compound C1C2=CC=CC=C2C2=C1C(C(=O)OCC)=NN2C1=CC=CC=C1 SMJGVUWXOJJQNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYIUMWSAUZOUFZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[[3-(3-anilino-2-cyano-3-oxopropanoyl)-1-phenyl-4h-indeno[1,2-c]pyrazol-7-yl]amino]-2-oxoacetate Chemical compound C1=2C3=CC(NC(=O)C(=O)OCC)=CC=C3CC=2C(C(=O)C(C#N)C(=O)NC=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 LYIUMWSAUZOUFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STNHFDPQGZTAQG-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(3-anilino-2-cyano-3-oxopropanoyl)-1-phenyl-4h-indeno[1,2-c]pyrazole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(C2=3)=C1CC=3C(C(=O)C(C#N)C(=O)NC=1C=CC=CC=1)=NN2C1=CC=CC=C1 STNHFDPQGZTAQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RDFHQOBPIHODAW-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[[3-(3-anilino-2-cyano-3-oxopropanoyl)-1-phenyl-4h-indeno[1,2-c]pyrazole-7-carbonyl]amino]acetate Chemical compound C1=2C3=CC(C(=O)NCC(=O)OC)=CC=C3CC=2C(C(=O)C(C#N)C(=O)NC=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 RDFHQOBPIHODAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- HYGXISCUUFVGQW-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;1,4-dioxane Chemical compound CN(C)C=O.C1COCCO1 HYGXISCUUFVGQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QYLGEPNWLHSSEU-UHFFFAOYSA-N n-(3-chlorophenyl)-2-cyano-3-oxo-3-(1-phenyl-4h-indeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)propanamide Chemical compound ClC1=CC=CC(NC(=O)C(C#N)C(=O)C=2C3=C(C4=CC=CC=C4C3)N(N=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 QYLGEPNWLHSSEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTHRQJQJODGZHV-UHFFFAOYSA-N n-phenylpropanamide Chemical compound CCC(=O)NC1=CC=CC=C1 ZTHRQJQJODGZHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N phenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1 HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940067157 phenylhydrazine Drugs 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride dihydrate Chemical compound O.O.Cl[Sn]Cl FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIAAQBNMRITRDV-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethoxy)-2-methoxyethane Chemical compound COCCOCCl BIAAQBNMRITRDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSTAMDJNTXVBKS-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-4h-indeno[1,2-c]pyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound C1C2=CC=CC=C2C2=C1C(C(=O)O)=NN2C1=CC=CC=C1 QSTAMDJNTXVBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URJSUWWPQFTYCL-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-cyanoacetyl)amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)CC#N URJSUWWPQFTYCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFCCTDBKIYVEKF-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-cyano-3-oxo-3-(1-phenyl-4H-indeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)propanoyl]amino]-2-phenylacetic acid Chemical compound C(#N)C(C(=O)NC(C1=CC=CC=C1)C(=O)O)C(=O)C=1C2=C(N(N=1)C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1C2 LFCCTDBKIYVEKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHTNOAOEUJGAMR-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-cyano-3-oxo-3-(1-phenyl-4h-indeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)propanoyl]amino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound N=1N(C=2C=CC=CC=2)C(C2=CC=CC=C2C2)=C2C=1C(=O)C(C#N)C(=O)NC(C(=O)O)CC1=CC=CC=C1 DHTNOAOEUJGAMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIYILXGSKQIXLV-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-3-(4-methyl-1-phenyl-4h-indeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-n-phenylpropanamide Chemical compound CC1C2=CC=CC=C2C2=C1C(C(=O)C(C#N)C(=O)NC=1C=CC=CC=1)=NN2C1=CC=CC=C1 NIYILXGSKQIXLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICDQTMASJXPYIZ-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-3-(4-morpholin-4-yl-1-phenyl-4h-indeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-n-phenylpropanamide Chemical compound N=1N(C=2C=CC=CC=2)C=2C3=CC=CC=C3C(N3CCOCC3)C=2C=1C(=O)C(C#N)C(=O)NC1=CC=CC=C1 ICDQTMASJXPYIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZELHOEYTKFPGBT-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-3-[7-[(4-methylphenyl)sulfonylamino]-1-phenyl-4h-indeno[1,2-c]pyrazol-3-yl]-3-oxo-n-phenylpropanamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(CC2=C3N(N=C2C(=O)C(C#N)C(=O)NC=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C3=C1 ZELHOEYTKFPGBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKNSBTDRPWZOFV-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-3-oxo-3-(1-phenyl-4h-indeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)-n-[3-(trifluoromethyl)phenyl]propanamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC(=O)C(C#N)C(=O)C=2C3=C(C4=CC=CC=C4C3)N(N=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKNSBTDRPWZOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJYPTLSHMXUREW-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-3-oxo-n-phenyl-3-(3-phenyl-8h-indeno[2,1-c]pyrazol-1-yl)propanamide Chemical compound N=1N(C=2C=CC=CC=2)C2=CC3=CC=CCC3=C2C=1C(=O)C(C#N)C(=O)NC1=CC=CC=C1 WJYPTLSHMXUREW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQTUKJRDYQSFEQ-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-n-(4-fluorophenyl)-3-[1-(4-fluorophenyl)-[1]benzothiolo[3,2-c]pyrazol-3-yl]-3-oxopropanamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1NC(=O)C(C#N)C(=O)C(C=1SC2=CC=CC=C2C=11)=NN1C1=CC=C(F)C=C1 XQTUKJRDYQSFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPZPSACZTSQFJL-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-n-(4-fluorophenyl)-3-oxo-3-(1-phenyl-[1]benzothiolo[3,2-c]pyrazol-3-yl)propanamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1NC(=O)C(C#N)C(=O)C(C=1SC2=CC=CC=C2C=11)=NN1C1=CC=CC=C1 CPZPSACZTSQFJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSTZOIZIUXECPH-UHFFFAOYSA-N 2-isocyanatoacetic acid Chemical compound OC(=O)CN=C=O YSTZOIZIUXECPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 3-(3-aminophenyl)sulfonylaniline Chemical group NC1=CC=CC(S(=O)(=O)C=2C=C(N)C=CC=2)=C1 LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQDFQENWOMMQFG-UHFFFAOYSA-N 3-[1-(4-acetamidophenyl)-4h-indeno[1,2-c]pyrazol-3-yl]-2-cyano-3-oxo-n-phenylpropanamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1N1C(C2=CC=CC=C2C2)=C2C(C(=O)C(C#N)C(=O)NC=2C=CC=CC=2)=N1 BQDFQENWOMMQFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKYXJDLUEBMKJT-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxycarbonyl-1-phenyl-4h-indeno[1,2-c]pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound C1C(C(=CC=C2)C(O)=O)=C2C2=C1C(C(=O)OCC)=NN2C1=CC=CC=C1 SKYXJDLUEBMKJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVDKXEPDNZNSPB-UHFFFAOYSA-N 3-oxo-2-(1H-pyrazol-5-yl)propanamide Chemical compound N1N=C(C=C1)C(C(=O)N)C=O IVDKXEPDNZNSPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTKQTRMWEHNICI-UHFFFAOYSA-N 3-oxo-3-(1-phenyl-4h-indeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)propanenitrile Chemical compound C1C2=CC=CC=C2C2=C1C(C(CC#N)=O)=NN2C1=CC=CC=C1 RTKQTRMWEHNICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYMYPMFDLZOFOT-UHFFFAOYSA-N 3-oxo-N-phenyl-2-(1H-pyrazol-5-yl)propanamide Chemical compound N1N=C(C=C1)C(C(=O)NC1=CC=CC=C1)C=O TYMYPMFDLZOFOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFZFFIDUIUEPIB-UHFFFAOYSA-N 3-oxopropanamide Chemical compound NC(=O)CC=O OFZFFIDUIUEPIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYIBCOSBNVFEIW-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropanamide Chemical compound NC(=O)CCC1=CC=CC=C1 VYIBCOSBNVFEIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJHWIIZWUGYRMQ-UHFFFAOYSA-N 4-[[3-(3-anilino-2-cyano-3-oxopropanoyl)-1-phenyl-4h-indeno[1,2-c]pyrazol-5-yl]methoxy]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)OCC1=CC=CC(C2=3)=C1CC=3C(C(=O)C(C#N)C(=O)NC=1C=CC=CC=1)=NN2C1=CC=CC=C1 NJHWIIZWUGYRMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMQYYNHRIWGSDH-UHFFFAOYSA-N 4-morpholin-4-yl-1-phenyl-4h-indeno[1,2-c]pyrazole-3-carbonyl chloride Chemical compound C1=2C(C(=O)Cl)=NN(C=3C=CC=CC=3)C=2C2=CC=CC=C2C1N1CCOCC1 IMQYYNHRIWGSDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADUXUJKGNAJRST-UHFFFAOYSA-N 4-morpholin-4-yl-1-phenyl-4h-indeno[1,2-c]pyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=2C(C(=O)O)=NN(C=3C=CC=CC=3)C=2C2=CC=CC=C2C1N1CCOCC1 ADUXUJKGNAJRST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKLYBYGOIOFEQJ-UHFFFAOYSA-N 5-o-tert-butyl 3-o-ethyl 1-phenyl-4h-indeno[1,2-c]pyrazole-3,5-dicarboxylate Chemical compound C1C(C(=CC=C2)C(=O)OC(C)(C)C)=C2C2=C1C(C(=O)OCC)=NN2C1=CC=CC=C1 QKLYBYGOIOFEQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAIKULLUBZKPDA-UHFFFAOYSA-N Bis(2-ethylhexyl) amine Chemical compound CCCCC(CC)CNCC(CC)CCCC SAIKULLUBZKPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUFKCZKSVZJNMK-UHFFFAOYSA-N C1=2C3=CC=CC=C3C(Br)C=2C(C(=O)OCC)=NN1C1=CC=CC=C1 Chemical compound C1=2C3=CC=CC=C3C(Br)C=2C(C(=O)OCC)=NN1C1=CC=CC=C1 IUFKCZKSVZJNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- ONXPDKGXOOORHB-BYPYZUCNSA-N N(5)-methyl-L-glutamine Chemical compound CNC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O ONXPDKGXOOORHB-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032536 Pseudomonas Infections Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127090 anticoagulant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethanol Chemical compound CCO.ClC(Cl)Cl UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- AVGAIPMGSIOHFZ-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound ClCCl.CC(C)OC(C)C AVGAIPMGSIOHFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHHZOYXKOICLGH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethanol Chemical compound CCO.ClCCl FHHZOYXKOICLGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.CCOC(C)=O WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N diethoxyphosphorylformonitrile Chemical compound CCOP(=O)(C#N)OCC ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N diethyl oxalate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)OCC WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N dimethylbenzylamine Chemical compound CN(C)CC1=CC=CC=C1 XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZYBWTEQKHIADDQ-UHFFFAOYSA-N ethanol;methanol Chemical compound OC.CCO ZYBWTEQKHIADDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- HZOORYYLSFNALD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[5-[(4-methylphenyl)sulfonylamino]-3-oxo-1,2-dihydroinden-2-yl]-2-oxoacetate Chemical compound C1=C2C(=O)C(C(=O)C(=O)OCC)CC2=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 HZOORYYLSFNALD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWZFULPEVHKEKS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloro-2-oxoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(Cl)=O OWZFULPEVHKEKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOXMNNINQPKBAS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-oxo-2-(3-oxo-1,2-dihydroinden-2-yl)acetate Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C(=O)C(=O)OCC)CC2=C1 XOXMNNINQPKBAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAZPGKAFIQAFAO-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[2-cyano-3-(4-fluoroanilino)-3-oxopropanoyl]-1-phenyl-4h-indeno[1,2-c]pyrazole-7-carboxylate Chemical compound C1=2C3=CC(C(=O)OCC)=CC=C3CC=2C(C(=O)C(C#N)C(=O)NC=2C=CC(F)=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 RAZPGKAFIQAFAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBYRXABLTCWRDZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(hydroxymethyl)-1-phenyl-4h-indeno[1,2-c]pyrazole-3-carboxylate Chemical compound C1C(C(=CC=C2)CO)=C2C2=C1C(C(=O)OCC)=NN2C1=CC=CC=C1 XBYRXABLTCWRDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVRKPWYEJUAIPH-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-carbonochloridoyl-1-phenyl-4h-indeno[1,2-c]pyrazole-3-carboxylate Chemical compound C1C(C(=CC=C2)C(Cl)=O)=C2C2=C1C(C(=O)OCC)=NN2C1=CC=CC=C1 OVRKPWYEJUAIPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- VDZWPJQJKAGCJC-UHFFFAOYSA-N hexyl 3-(3-anilino-2-cyano-3-oxopropanoyl)-1-phenyl-4h-indeno[1,2-c]pyrazole-7-carboxylate Chemical compound C1=2C3=CC(C(=O)OCCCCCC)=CC=C3CC=2C(C(=O)C(C#N)C(=O)NC=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 VDZWPJQJKAGCJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COQRGFWWJBEXRC-UHFFFAOYSA-N hydron;methyl 2-aminoacetate;chloride Chemical compound Cl.COC(=O)CN COQRGFWWJBEXRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- QNXSIUBBGPHDDE-UHFFFAOYSA-N indan-1-one Chemical class C1=CC=C2C(=O)CCC2=C1 QNXSIUBBGPHDDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004393 lidocaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVHXPFBIYFMQGG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[[2-cyano-3-oxo-3-(1-phenyl-4H-indeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)propanoyl]amino]acetate Chemical compound C1C2=CC=CC=C2C2=C1C(C(=O)C(C#N)C(=O)NCC(=O)OC)=NN2C1=CC=CC=C1 BVHXPFBIYFMQGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- UDGSVBYJWHOHNN-UHFFFAOYSA-N n',n'-diethylethane-1,2-diamine Chemical compound CCN(CC)CCN UDGSVBYJWHOHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVGIACHWSKCFKE-UHFFFAOYSA-N n-(3-acetamidophenyl)-2-cyano-3-oxo-3-(1-phenyl-4h-indeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)propanamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(NC(=O)C(C#N)C(=O)C=2C3=C(C4=CC=CC=C4C3)N(N=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 VVGIACHWSKCFKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RICVFRCCTUFRBW-UHFFFAOYSA-N n-(3-aminophenyl)-2-cyano-3-oxo-3-(1-phenyl-4h-indeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)propanamide Chemical compound NC1=CC=CC(NC(=O)C(C#N)C(=O)C=2C3=C(C4=CC=CC=C4C3)N(N=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 RICVFRCCTUFRBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAUWEQJRUWUQHD-UHFFFAOYSA-N n-(4-acetamidophenyl)-2-cyano-3-oxo-3-(1-phenyl-4h-indeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)propanamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1NC(=O)C(C#N)C(=O)C1=NN(C=2C=CC=CC=2)C2=C1CC1=CC=CC=C21 ZAUWEQJRUWUQHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSTKCUVTLZPOQS-UHFFFAOYSA-N n-[3-(2-cyanoacetyl)-1-phenyl-4h-indeno[1,2-c]pyrazol-7-yl]-4-methylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(CC2=C3N(N=C2C(=O)CC#N)C=2C=CC=CC=2)C3=C1 RSTKCUVTLZPOQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910017464 nitrogen compound Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002830 nitrogen compounds Chemical group 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 210000003024 peritoneal macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 229940117803 phenethylamine Drugs 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- KEERNFKXVMPEJV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(3-anilino-2-cyano-3-oxopropanoyl)-1-phenyl-4h-indeno[1,2-c]pyrazole-5-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=CC=CC(C2=3)=C1CC=3C(C(=O)C(C#N)C(=O)NC=1C=CC=CC=1)=NN2C1=CC=CC=C1 KEERNFKXVMPEJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYIYPASGKHWSTD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(3-anilino-2-cyano-3-oxopropanoyl)-1-phenyl-4h-indeno[1,2-c]pyrazole-7-carboxylate Chemical compound C1=2C3=CC(C(=O)OC(C)(C)C)=CC=C3CC=2C(C(=O)C(C#N)C(=O)NC=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 CYIYPASGKHWSTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Kondenzované pyrazol-3-oxo-propannitrilové deriváty obecného vzorce I, kde X představuje skupinu -CH-, kde R.sub.4.n. je vodík, nebo skupina -N/R"/-R´, kde R´a R" nezávisle na sobě znamenají alkyl, nebo spolu s atomem dusíku tvoří heterocyklický kruh, popřípadě substituovaný alkylem, nebo X znamená atom kyslíku nebo skupinu -S-, R.sub.1.n. představuje popřípadě halogenem substituovaný fenyl, R.sub.2.n. znamená vodík, halogen nebo alkyl, aminoskupinu nebo skupinu -CH.sub.2.n.N-R´, kde R´a R" mají dříve definovaný význam, nebo znamená CH.sub.2.n.OH, COOH nebo alkoxykarbonyl, R.sub.3.n. je vodík, Q je vodík nebo -CON/R.sub.b.n./-R.sub.a.n., kde R.sub.a.n. je vodík a R.sub.b.n. je skupina -CH.sub.2.n.COOH, kde R je vodík nebo alkyl nebo skupina-A/.sub.m.n.-R.sub.5.n., kde m je 0 nebo 1, A je alkylenový řetězec a R.sub.5.n. je popřípadě substituovaný fenyl a jejich farmaceuticky přijatelné soli. Jsou popsány způsoby výroby těchto sloučenin, farmaceutické přípravky, které je obsahují a jejicŕ
Description
Předložený vynález se týká způsobu přípravy kondenzovaných pyrazol-3-oxo-propannitrilových derivátů, těchto sloučenin jako takových a farmaceutických prostředků, které tyto sloučeniny obsahují.
Podstata vynálezu
Sloučeniny podle vynálezu jsou kondenzované pyrazol-3-oxo-propannitrilové deriváty obecného vzorce I
(I), kde
X představujeR' /
a/skupinu -CH- , kde R4 je vodík nebo skupina -N
I\
R4R kde každý R' a R nezávisle na druhém je Cp-Cí alkyl, nebo R' a R tvoří spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou navázány, heterocyklický kruh, který je vybrán ze skupiny, zahrnující Npyrrolidinyl, N-piperazinyl, hexahydroazepin-l-yl, thiomorfolino, morfolino a piperidinoskupinu, který je nesubstituovaný neboje substituovaný Ci-Cé alkylem, nebo b/ atom kyslíku nebo -S- skupinu.
Ri představuje fenyl, který je nesubstituovaný neboje substituovaný halogenem,
R?je a'/ vodík, halogen nebo Ci-C6 alkyl, b’/ aminoskupina, R' /
c'/ skupina obecného vzorce -CFLN , kde R' a R mají výše definovaný význam, nebo \
R d'/ CHjOH, COOH nebo C2-C7 alkoxykarbonyl, a
R3 je vodík,
- 1 CZ 284336 B6
Ra /
Q představuje vodík, nebo skupinu vzorce -CON , kde \
Rb
Ra představuje vodík a Rb představuje skupinu -CHb-COOR, kde R je vodík nebo Ci-C6 alkyl, nebo skupinu -/A/m-R5, kde m je nula nebo 1, A je C]-C3 alkylenový řetězec a R5 znamená fenyl nesubstituovaný nebo substituovaný halogenem, CF3 nebo nitroskupinou, případně ve formě jednotlivých izomerů, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Do rozsahu tohoto vynálezu patří všechny možné izomery, stereoizomery, optické izomeiy a jejich směsi a metabolické prekurzory a bioprekurzory sloučenin obecného vzorce I. Je třeba poznamenat, že sloučeniny obecného vzorce I mohou být reprezentovány také tautomemím vzorcem, konkrétně vzorcem Ia
(Ia), kde X, Rb R2, R3 a Q mají výše uvedený význam.
Sloučeniny obecného vzorce Ia, které také spadají do rozsahu tohoto vynálezu, jsou v popisu označovány jako sloučeniny obecného vzorce I.
Atom halogenu znamená s výhodou atom chloru nebo fluoru.
Alkylová skupina s jedním až šesti atomy uhlíku může mít buď přímý nebo rozvětvený řetězec a znamená například methylovou, ethylovou, propylovou, izopropylovou, butylovou nebo terc.butylovou skupinu, výhodně methylovou, ethylovou nebo terč.butylovou skupinu. Alkoxyskupina je například methoxyskupina. ethoxyskupina. propoxyskupina, izopropoxyskupina, butoxyskupina nebo terc.butoxyskupina, s výhodou je to například methoxyskupina, ethoxyskupina nebo propoxyskupina. Alkylenová skupina s jedním až třemi atomy uhlíku je například představována skupinou -CH?-, -/CH2/2-, -/CH2/3-, nebo ’
CH3 c2h5
Příklady farmaceuticky přijatelných solí jsou soli buď s anorganickými bázemi, jako je například hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid vápenatý a hydroxid hlinitý, nebo s organickými bázemi, jako je například lysin, arginin, N-methylglutamin. triethylamin, triethanolamin, dibenzylamin, methylbenzylamin, di/2-ethyl-hexyl/amin, piperidin, N-ethylpiperidin. N.Ndiethylaminoethylamin, N-ethylmorfolin, β-fenethylamin, N-benzyl-(3-fenethylamin. Nbenzyl-N,N-dimethylamin a další přijatelné organické aminy, a rovněž soli s anorganickými kyselinami, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina dusičná, kyselina bromovodíková a kyselina sírová, a s organickými kyselinami, například s kyselinou citrónovou, kyselinou vinnou, maleinovou, jablečnou, fumarovou, methansulfonovou a ethansulfonovou. Výhodnými solemi sloučenin obecného vzorce I jsou jejich sodné a draselné soli.
Jak již bylo uvedeno, do rozsahu vynálezu spadají rovněž farmaceuticky přijatelné bioprekurzory /jinak známé jako proléčiva/ sloučenin obecného vzorce I, tj. sloučeniny, jejichž obecný vzorec se liší od shora uvedeného obecného vzorce I, ale které se po podání člověku přímo nebo nepřímo in vivo přemění na sloučeninu obecného vzorce I.
Výhodné sloučeniny podle předloženého vynálezu zahrnují
2-kyano-3-/1,4-dihydro-l-fenyl-indeno/1,2-c/pyrazol-3-y l/-3-oxo-N-fenyl-propanamid, 2-kyano-3-/7-fluor-l,4-dihydro-l-fenyl-indeno/l,2-c/pyrazol-3-yl/-3-oxo-N-fenylpropanamid,
2-kyano-N-/4-fluorfenyl/-3-/l-/4-fluorfenyl/-l,4-dihydroindeno/l,2-c/pyrazol-3-yl/-3-oxopropanamid,
N-/3-chlorfenyl/-2-kyano-3-/l-/4-fluorfenyl/-l,4~dihydroindeno/l,2-c/pyrazol-3-yl/-3oxo-propanam id,
2-kyano-N-/4-fluorfenyl/-3-/l,4—dihydro-l-fenyl-indeno-/l,2-c/pyrazol-3-yl/-3-oxopropanamid,
N-/3-chlor-fenyl/-2-kyano-3-/l,4-dihydro-l-fenyl-indeno/l,2-c/pyrazol-3-yL'-3-oxopropanamid,
2-kyano-3-/1,4-dihydro-7-methyl-l-fenyl-indeno/l ,2-c/-pyrazol-3-yl/-3-oxo-N-fenylpropanamid,
N-/2-kyano-3-/1,4-dihydro-l-fenyl-indeno/1,2-c/pyrazol-3-yl/-3-oxo-propanoyl-slycin, methylester,
N-/2-kyano-3-/1,4-dihydro-1 -fenyl-indeno/1,2-c/pyrazol-3-y l/-3-oxo-propanoyl/glycin,
2- kyano-3-oxo-3-/l-fenyl-lH-benzothieno/3,2-c/pyrazol-3-yl/-N-fenyl-propanamid,
3- /7-amino-l,4-dihydro-l-fenyl-indeno/l,2-c/pyrazol-3-yl/-kyano-3-oxo-N-fenylpropanamid,
2-kyano-3—/5—ethoxykarbonyl-l,4-dihydro-l-fenyl-indeno/l,2-c/pyrazol-3-yL-3-oxo-Nfenyl-propanamid,
2- kyano-3-/l,4-dihydro-5-morfolinomethyl-l-fenyl-indeno/l,2-c/pyrazol-3-yL'-3-oxo-Nfenyl-propanamid,
3- /5-terc.butoxykarbonyl-l,4-dihydro-l-fenyl-indeno/l,2-c/pyrazol-3-yl/-2-kyano-3-oxoN-fenyl-propanamid, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Sloučeniny obecného vzorce I ajejich farmaceuticky přijatelné soli se mohou připravit následujícími způsoby:
a/ reakcí sloučeniny obecného vzorce II
(Π), kde X, R| a R? a R3 mají význam definovaný dříve a Y je karboxylová skupina nebo její reaktivní derivát, se sloučeninou obecného vzorce III
- j CZ 284336 B6 (III),
CN /
CH, \
Q' kde Q má dříve definovaný význam, nebo b/ reakcí sloučeniny obecného vzorce IV
(IV), kde
X, R], R, a R3 mají význam uvedený dříve, se sloučeninou obecného vzorce V
Rb-N=C=O (V), kde
Rb má dříve uvedený význam, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde Q je skupina -CONHRb, kde Rb má dříve uvedený význam, nebo c/ reakcí sloučeniny obecného vzorce VI
(VI), kde X, Rj, R, a R3 mají výše definovaný význam a Z je reaktivní derivát karboxylové skupiny, se sloučeninou obecného vzorce VII
Ra /
HN (VII), \
Rb kde Ra a Rb mají výše definovaný význam, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde
-4 CZ 284336 B6
Ra /
Q je skupina -CON , kde R^ a Rb mají výše uvedený \
Rb význam, nebo d/ hydrolýzou sloučeniny obecného vzorce I, kde Q znamená skupinu
Ra /
vzorce -CON , kde Ra má dříve uvedený význam a R \
ch2-coor je Ci-C6 alkyl, za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, kde Q znamená skupinu vzorce -CON - Ra , kde Ra má dříve
CH2-COOH definovaný význam, a je-li to žádoucí, převedou se sloučeniny obecného vzorce I na jiné sloučeniny obecného vzorce I a/nebo, je-li to žádoucí, převedou se sloučeniny obecného vzorce I na své farmaceuticky přijatelné soli a/nebo. je-li to žádoucí, převede se sůl na volnou sloučeninu a/nebo, je-li to žádoucí, rozdělí se směs izomerů sloučenin obecného vzorce I na jednotlivé izomery.
Reakce mezi sloučeninou obecného vzorce II, kde Y znamená karboxyskupinu, a sloučeninou obecného vzorce III se může provádět například za přítomnosti kondenzačního činidla, jako je například diethylkyanfosfonát, za přítomnosti báze, jako je například triethylamin, v inertním rozpouštědle, jako je například dimethylformamid, za teploty v rozmezí od asi 0 °C do asi 50 °C. Reakce mezi sloučeninou obecného vzorce II, kde Y znamená reaktivní derivát karboxyskupiny, a sloučeninou obecného vzorce III se může provádět například za přítomnosti silné báze, jako je hydrid sodný, terc.butylát draselný, ethoxid thalný, v inertním rozpouštědle, jako je například 1,2-dimethoxyethan, dioxan a dimethylformamid, za teploty v rozmezí od asi 0 °C do asi 100 °C.
Reakce mezi sloučeninou obecného vzorce IV a sloučeninou obecného vzorce V se může provádět například za přítomnosti báze, jako je například hydrid sodný nebo triethylamin, v inertním rozpouštědle, jako je například toluen, dioxan, tetrahydrofuran a dimethylformamid, při teplotě v rozmezí od asi 0 °C do asi 100 °C. Ve sloučeninách obecného vzorce VI Z znamená například halogenkarbonvlovou skupinu, s výhodou chlorkarbonylovou skupinu nebo alkoxvkarbonylovou skupinu se dvěma až sedmi atomy uhlíku, s výhodou alkoxykarbonylovou skupinu se dvěma nebo třemi atomy uhlíku.
Reakce sloučeniny obecného vzorce VI, kde Z znamená halogenkarbonvlovou skupinu, se sloučeninou obecného vzorce VII se může provádět například v inertním rozpouštědle, jako je například dichlorethan, dioxan a dimethylformamid, za přítomnosti pyridinu nebo triethylaminu jako akceptoru kyseliny, za teploty v rozmezí od asi 0 °C do asi 100 °C.
Reakce sloučeniny obecného vzorce VI, kde Z znamená alkylester s jedním až šesti atomy uhlíku, se sloučeninou obecného vzorce VII se může provádět například zahříváním na teplotu varu pod zpětným chladičem v aromatickém uhlovodíku, jako je například toluen nebo xylen, s výhodou pomalým oddestilováváním spolu svolným alkylalkoholem s jedním až šesti atomy uhlíku, který se generuje během reakce.
-5CZ 284336 B6
Hydrolýza sloučeniny obecného vzorce I, kde Q znamená skupinu obecného vzorce -CON - Ra
CH2COOH, kde Ra má výše uvedený význam, podle výše uvedené varianty d/ se může provádět selektivní bazickou hydrolýzou použitím například vodného hydroxidu sodného nebo draselného v rozpouštědle, jako je například dioxan, ethanol nebo dimethylformamid, za teploty v rozmezí od asi 0 °C do asi 80 °C.
Sloučenina obecného vzorce I se může převádět, jak je shora uvedeno, na jinou sloučeninu obecného vzorce I známými způsoby. Případná esterifikace volné karboxyskupiny a také případná konverze esteru karboxylové kyseliny na volný karboxyderivát se může provádět způsoby dobře známými v organické chemii.
Shora popsané způsoby ad b/ a c/ lze také považovat za příklady konverze sloučeniny obecného vzorce I na jinou sloučeninu obecného vzorce I. Také případná tvorba soli sloučeniny obecného vzorce I, konverze soli na volnou sloučeninu a dělení izomerů na jednotlivé izomery lze provádět konvenčními způsoby. Například dělení optických izomerů se může provádět tak, že se připraví sůl s opticky aktivní bází nebo kyselinou, frakční krystalizaci se připraví obě diastereomemí soli, načež se izolují opticky aktivní izomemí kyseliny nebo báze. Sloučeniny obecného vzorce II, kde Y znamená alkoxykarbonylovou skupinu se dvěma až sedmi atomy a X má výše uvedený vvznam. ale neznamená skupinu obecného vzorce CH-N - R' , kde R' a R
I
R nezávisle na sobě znamenají alkylovou skupinu s jedním až dvěma atomy uhlíku, nebo R' a RIV společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří heterocyklický kruh, který je vybrán ze skupiny, sestávající z N-pyrrolidinylové skupiny, N-piperazinylové skupiny, morfolinové skupiny a piperidinové skupiny a který buď není substituován nebo je substituován methylovou skupinou, nebo b') atom kyslíku nebo skupinu obecného vzorce -S(O)n-, v němž n znamená jak shora uvedeno
Ri znamená nesubstiruovartou pyridylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, která buď není substituována nebo je substituována jedním nebo dvěma substituenty, vybranými nezávisle na sobě ze skupiny, sestávající z atomu halogenu, trifluormethylové skupiny, alkylové skupiny s jedním až šesti atomy uhlíku, alkoxyskupiny s jedním až šesti atomy uhlíku, nitroskupiny, aminové skupiny a alkanoylaminové skupiny se dvěma až osmi atomy uhlíku.
R2 a R3 nezávisle na sobě znamenají a°) atom vodíku, atom halogenu, hydroxvlovou skupinu, skupinu COOH, CHO nebo CH2OH, trifluormethylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu se dvěma až sedmi atomy uhlíku, nitroskupinu. aminovou skupinu, alkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, alkoxvskupinu s jedním až čtyřmi atomv uhlíku nebo skupinu obecného vzorce R' /
-CFLN \ R,v , v němž Rm a R Iv znamenají jak shora uvedeno, b3) skupinu obecného vzorce -CONHCH-COORd, v němž Rj
Rc znamená atom vodíku nebo alkyl skupinu s 1 až 6 at. uhlíku a Rc znamená at. vodíku, fenylovou skupinu nebo postranní řetězec α-aminokyseliny jak shora uvedeno,
-6CZ 284336 B6 c°) skupinu obecného vzorce -NHCOCH-NH2, v němž Rc znamená jak shora uvedeno,
I Rc d°) skupinu obecného vzorce -CH2OCO(CH2)nCOORj nebo skupinu obecného vzorce -NHCO(CH2)nCOORd, v nichž naRd znamenají jak shora uvedeno, e°) skupinu obecného vzorce -CH=N-OR'i, v němž R'] znamená atom vodíku nebo skupinu -CH2COOH,
R' /
f3) skupinu obecného vzorce -N=CH-N , v němž R' a RIV znamenají jak shora uvedeno a \
RIV g°) alkoxykarbonylovou skupinu se dvěma až čtyřmi atomy uhlíku, která je substituována skupinou obecného vzorce
R' /
-N , v němž R' a RIV znamenají jak shora uvedeno, \ RIV
Q znamená atom vodíku, alkoxykarbonylovou skupinu se dvěma až pěti atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce -CONR'aR'b, v němž R'a znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku a R'b znamená alkylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku, Rc skupinu obecného vzorce CH-COORg , v němž Rg znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku aR« znamená jak shora uvedeno, nebo skupinu obecného vzorce -fA')m-R'5, v němž m znamená číslo nula nebo jedna. A' znamená alkylenový řetězec s jedním až třemi atomy uhlíku a R'5 znamená:
aIV) nesubstituovanou pyridylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, která buď není substituována nebo je substituována jedním nebo dvěma substituenty, nezávisle na sobě vy branými ze skupiny sestávající z atomu halogenu, trifluormethylové skupiny, alkylové skupiny s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, alkoxyskupiny s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, nitroskupiny, skupiny CH2OH, skupiny COOH, di(alkyl s jedním až čtyřmi atomy uhlíkujaminové skupiny, hydroxylové skupiny, formyloxyskupiny, alkanoyloxyskupiny se dvěma až šesti atomy uhlíku a skupiny obecného vzorce
R’ /
-CHaN , v němž \
RIV
R' a RIV znamenají jak shora uvedeno, bIV) 2-thienylovou nebo 2-furylovou skupinu, nebo cIV) heterocyklický kruh, který je vybrán ze skupiny, sestávající z 2-thiazolylového kruhu a 3-isoxazolylového kruhu, které buď nejsou substituovány nebo které jsou substituovány methylovou skupinou, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
-7CZ 284336 B6
Výhodnějšími sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, v němž X znamená atom kyslíku, síry nebo skupinu obecného vzorce -CH-, v němž Rty znamená
Rty
R’ /
atom vodíku, methylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce -N , v němž R' a RIV znamenaj í j ak shora uvedeno \
RIV
R] znamená fenylovou skupinu, která buď není substituována nebo která je substituována substituentem, vybraným ze skupiny, sestávající z nitroskupiny, atomu halogenu, trifluormethylové skupiny, alkylové skupiny s jedním až čtyřmi atomy uhlíku a alkoxyskupiny s jedním až čtyřmi atomy uhlíku,
R2 a R3 nezávisle na sobě znamenají a°°) atom vodíku, atom halogenu, skupinu COOH, CHO nebo CH2OH, alkoxykarbonylovou skupinu se dvěma až pěti atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, aminovou skupinu, hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, alkoxyR' /
skupinu s jedním až čtvřmi atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce -CH—N \
RIV v němž R' a RIV znamenají jak shora uvedeno, b°°) skupinu obecného vzorce -CONHCH-COOR'd, v němž
Rc
R'd znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku a Ity znamená jak shora uvedeno, c°°) skupinu obecného vzorce -NHCOCH-NH-, , v němž R< znamená jak shora uvedeno,
I
R<
d00) skupinu obecného vzorce-CH2OCO(CH2)nCOOR'd nebo skupinu obecného vzorce -NHCO(CH2)riCOOR'd, v nichž n a R'd znamenají jak shora uvedeno,
R’ /
e00) skupinu obecného vzorce -N=CH-N, v němž R' a RIV znamenají jak shora uvedeno, \
RIV f°°) alkoxykarbonylovou skupinu se dvěma až čtyřmi atomy uhlíku, která je substituována skupinou obecného vzorce
R' /
-N . v němž R' a R1V znamenají jak shora uvedeno, \
R1V
-SCZ 284336 B6
Q znamená atom vodíku, alkoxykarbonylovou skupinu se dvěma nebo třemi atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce -CONRaRb, v němž Ra znamená atom vodíku a nebo alkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku a Rb znamená alkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, skupinu obecného vzorce -CH-COORg ,
I v němž Rg aRc znamenají jak shora uvedeno, nebo skupinu obecného vzorce -(CH2)p-R''5, v němž p znamená číslo 0, jedna nebo 2 a R''5 znamená:
av) nesubstituovanou pyridylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, která buď není substituována nebo je substituována jedním nebo dvěma substituenty, nezávisle na sobě vybranými ze skupiny, sestávající z atomu halogenu, nitroskupiny, trifluormethylové skupiny, alkylové skupiny s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, alkoxyskupiny s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, skupiny CH?OH, COOH, di(alkyl skupiny s jedním nebo dvěma atomy uhlíkujaminové skupiny, hydroxylové skupiny, formyloxyskupiny, alkanoyloxyskupiny se dvěma až šesti atomy uhlíku a skupiny obecného vzorce
R’ /
-CH?N , v němž R' a RÍV znamenají jak shora uvedeno, \
RIV bv) 2-thienylovou skupinu nebo 2-furylovou skupinu nebo cv) heterocyklický kruh, který je vybrán ze skupiny, sestávající z 2-thiazolylového kruhu a 3-isoxazolylového kruhu, a které buď nejsou substituovány nebojsou substituovány methylovou skupinou, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Příklady výhodných sloučenin podle vynálezu jsou:
2-kyan-3-( 1,4-dihydro-1 -feny l-indeno[ 1,2-c]pyrazol-3-y l)-3-oxo-N-feny 1-propanamid, 2-kyan-3-(7-fluor-l ,4-dihydro-l-fenyl-indeno[ 1,2-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-N-fenyl-propanamid,
2-kyan-N-(4—fluor-fenyl)-3-[ l-(4-fluor-fenyl)-l ,4-dihydroindeno[ 1,2-c]pyrazol-3-yl]-3oxo-propanamid,
2-kyan-N-(4-fluor-fenyl)-3-( 1,4-dihydro-7-methyl-l-fenylindeno[ 1,2-c]pyrazol-3-yl)-3oxo-propanam id,
N-(3-chlor-fenyl)-2-kyan-3-(l-(4-íluor-fenyl)-1.4-dihydroindeno[l,2-c]pyrazol-3-yl)-3oxo-propanam id,
2-kyan-N-(4-fluor-fenyl)-3-( 1,4-dihydro-1-feny l-indeno-[ 1,2-c]pyrazol-3-yl)-3^dxopropanamid,
N-(3-chlor-fenyl)-2-kyan-3-(l,4-dihydro-l-fenyl-indeno[l,2-c]pyrazol-3-yl)-3-oxopropanamid,
2-kyan-3-( 1,4-dihydro-4-methyl-I-fenyl-indeno[ 1.2-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-N-fenylpropanamid,
2-kyan-3-( 1,4-dihydro-7-methyl- l-fenyl-indeno[ 1.2-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-N-feny 1propanamid, N-[2-kyano-3-(l,4-dihydro-l-fenyl-indeno[l,2-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-propanoyl]-glycin jako methylester, N-[2-kyan-3-(l,4-dihydro-l-fenyl-indeno[l,2-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-propanoyl]-glycin, 2-kyano-3-oxo-3-(l-fenyl-lH-benzothieno[3,2-c]pyrazol-3-yl)N-fenyl-propanamid,
-9CZ 284336 B6
2-kyan-N-(4-fluor-fenyl)-3-oxo-3-(l-fenyl-lH-benzothieno[3,2-c]pyrazol-3-yl)-propanamid,
2-kyan-N-(4-fluor-fenyl)-3-[l-(4-fluor-fenyl)-lH-benzothieno[3,2-c]pyrazol-3-yl]-3oxo-propanam id,
2- kyan-N-(4-fluor-feny 1)-3-( 7-fluor-1,4—dihydro-l-fenylindeno[l,2-c]pyrazol-3-yl)-3oxo-propanamid,
3- (7-amino-l ,4-dihydro-l-feny l-indeno[ 1,2-c]pyrazo l-3-yl)-2-kyan-3-oxo-N-feny 1propanamid,
2-kyan-3-(5-ethoxykarbonyl-l,4-dihydro-I-fenyl-indeno[l,2-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-Nfeny 1 -propanam id,
N-[l,4-dihydro-l-fenyl-3-(2-fenylkarbamoyl-l-kyanacetyl)indeno[l,2-c]pyrazol-7yl]karbonyl-glycin jako methylester,
2-kyan-3-(7-ethoxalylamino-l,4-dihydro-l-fenyl-indeno[l,2-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-Nfenyl-propanamid,
2- kyan-3-(l,4-dihydro-7-N,N-dimethylaminoethoxykarbonyl-l-fenyl-indeno[l,2-c]pyrazol-
3- yl)-3-oxo-N-fenyl-propanamid,
3-(7-terc.buty 1-1,4-dihydro-l-feny l-indeno[ 1,2-c]pyrazol-3-yl)-2-kyan-N-(4-fluor-fenyl)3-oxo-propanam id,
2-kyan-N-(4-fluor-fenyl)-3-( 1,4—dihydro-1-feny 1-7-trifluormethy l-indeno[ 1,2-c]pyrazo 1-3yl)-3-oxo-propanamid a jejich farmaceutické soli, zvláště sodné a draselné soli.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli se mohou připravovat postupem, vyznačujícím se tím. že:
a) nechá se reagovat sloučenina obecného vzorce II
(Π), v němž X, Rb R2 a R3 znamenají jak shora uvedeno a Y znamená karboxyskupinu nebo reaktivní derivát karboxyskupiny, se sloučeninou obecného vzorce III
CN /
CH, (III).
\
Q' v němž Q' znamená jak shora uvedeno pro Q až na to, že neznamená karboxyskupinu. Získá se tak sloučenina obecného vzorce I, v němž Q znamená jak shora uvedeno až na karboxyskupinu. nebo
b) nechá se reagovat sloučenina obecného vzorce IV
- 10CZ 284336 B6 (IV),
v němž X, Rt, R2 a R3 znamenají jak shora uvedeno, se sloučeninou obecného vzorce V
Rb-N=C=O (V), v němž Rb znamená jak shora uvedeno. Získá se tak sloučenina obecného vzorce I, v němž Q znamená skupinu obecného vzorce -CONHRb, v němž Rt, znamená jak shora uvedeno, nebo
c) nechá se reagovat sloučenina obecného vzorce VI
(VI), v němž X, R1, R2 a R3 znamenají jak shora uvedeno a Z znamená reaktivní derivát karboxyskupiny, se sloučeninou obecného vzorce VII
Ra /
HN \
Rb (VII), v němž Ra a Rb znamenají jak shora uvedeno. Získá se tak sloučenina obecného vzorce I, v němž Q znamená skupinu obecného vzorce
Ra /
-CON , v němž Ra a Rb znamenaj í jak shora uvedeno, nebo \
Rb
d) hydrolyzuje se sloučenina obecného vzorce I, v němž Q znamená alkoxykarbonylovou skupinu se dvěma až sedmi atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce
Ra /
-CON \
CH-COOR ,
I
Rc
- ii CZ 284336 B6 v němž Ra a Rc znamenají jak shora uvedeno a R znamená alkylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku. Získá se tak odpovídající sloučenina obecného vzorce I, v němž Q znamená volnou karboxyskupinu nebo skupinu obecného vzorce
Ra /
-CON \
CH-COOH,
R.
v němž Ra a R< znamenají jak shora uvedeno. Jestliže je to žádoucí, pak se sloučenina obecného vzorce I převádí na jinou sloučeninu obecného vzorce I a/nebo, jestliže je to žádoucí, sloučenina obecného vzorce I se převádí na farmaceuticky přijatelnou sůl a/nebo, jestliže je to žádoucí, sůl se převádí na volnou sloučeninu, a/nebo, jestliže je to žádoucí, směs izomerů sloučeniny obecného vzorce I se rozdělí na jednotlivé izomery. Jestliže Y znamená reaktivní derivát karboxyskupiny, tj. znamená například halogenkarbonylovou skupinu, s výhodou chlorkarbonylovou skupinu, nebo alkoxykarbonylovou skupinu se dvěma až sedmi atomy uhlíku, s výhodou alkoxykarbonylovou skupinu se dvěma až třemi atomy uhlíku.
Reakce mezi sloučeninou obecného vzorce II, v němž Y znamená karboxyskupinu. a sloučeninou obecného vzorce III se může provádět například za přítomnosti kondenzačního činidla, jako je například diethylkvanfosfonát. za přítomnosti báze, jako je například triethylamin, v inertním rozpouštědle, jako je například dimethylformamid. za teploty v rozmezí od asi 0 °C do asi 50 °C. Reakce mezi sloučeninou obecného vzorce II, v němž Y znamená reaktivní derivát karboxyskupiny a sloučeninou obecného vzorce III se může provádět například za přítomnosti silné báze, jako je například hydrid sodný, terc.butylát draselný, ethoxid thalný, v inertním rozpouštědle, jako je například 1,2-dimethoxyethan, dioxan a dimethylformamid, za teploty v rozmezí od asi 0°C do asi 100 °C.
Reakce mezi sloučeninou obecného vzorce IV a sloučeninou obecného vzorce V se může provádět například za přítomnosti báze, jako je například hydrid sodný nebo triethylamin. v inertním rozpouštědle, jako je například toluen, dioxan, tetrahydrofuran a dimethy lformamid, při teplotě v rozmezí od asi 0 °C do asi 100 °C. Ve sloučeninách obecného vzorce VI Z znamená například halogenkarbonylovou skupinu, s výhodou chlorkarbonylovou skupinu, nebo alkoxykarbonylovou skupinu se dvěma až sedmi atomy uhlíku, s výhodou alkoxykarbonylovou skupinu se dvěma nebo třemi atomy uhlíku.
Reakce sloučeniny obecného vzorce VI, v němž Z znamená halogenkarbonylovou skupinu, se sloučeninou obecného vzorce VII se může provádět například v inertním rozpouštědle, jako je například dichlorethan, dioxan a dimethylformamid, za přítomnosti pyridinu nebo triethylaminu jako akceptoru kyseliny, za teploty v rozmezí od asi 0 °C do asi 100 °C.
Reakce sloučeniny obecného vzorce VI, v němž Z znamená alkylester s jedním až šesti atomy uhlíku, se sloučeninou obecného vzorce VII se může provádět například zahříváním na teplotu varu pod zpětným chladičem v aromatickém uhlovodíku, jako je například toluen nebo xylen, s výhodou pomalým oddestilováváním spolu svolným alkylalkoholem s jedním až šesti atomy uhlíku, který se generuje během reakce.
Hydrolýza sloučeniny obecného vzorce I, v němž Q znamená alkoxykarbonylovou skupinu se dvěma až sedmi atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce
- 12 CZ 284336 B6
Ra /
-CON \
CH-COOR , v němž
I
Rc
Ra a Rc znamenají jak shora uvedeno a R znamená alkylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku, podle shora uvedené varianty ad d)se může provádět selektivní bazickou hydrolýzou použitím například vodného hydroxidu sodného nebo draselného v rozpouštědle, jako je například dioxan, ethanol nebo dimethylformamid, za teploty v rozmezí od asi 0 °C do asi 80 °C.
Sloučenina obecného vzorce I se může převádět, jak shora uvedeno, na jinou sloučeninu obecného vzorce I známými způsoby. Například se může nitroskupina ve sloučenině obecného vzorce I převést na aminovou skupinu působením například chloridu cínatého v koncentrované kyselině chlorovodíkové za teploty v rozmezí od teploty místnosti do asi 100 °C. Jestliže je to nutné, používá se org. rozpouštědlo, jako je například kyselina octová, dioxan nebo tetrahydrofuran. Dále se například aminová skupina může převést na formylaminovou skupinu nebo na alkanoylaminovou skupinu se dvěma až osmi atomy uhlíku, například reakcí s kyselinou mravenči nebo s vhodným alkanoylanhydridem se čtyřmi až šestnácti atomy uhlíku buď bez jakéhokoliv rozpouštědla, nebo v organickém rozpouštědle, jako je například dioxan, dimethylformamid nebo tetrahydrofuran, obvykle v přítomnosti báze, jako je například pyridin nebo triethylamin, za teploty v rozmezí od asi 0 °C do asi 100 °C. Dále se může například skupina -NH? nebo -CH=N-NH2 převést na skupinu obecného vzorce
R' /
-N=CH-N \
R
R' /
nebo na skupinu obecného vzorce -CH=C-N=CH-N \
R v nichž R' a R znamenají jak shora uvedeno, reakcí s kvartemí dusíkovou sloučeninou obecného vzorce Vila
R’ \(+) (-)
N = CHCI Cl (Vila), /
R v němž R' a R znamenají jak shora uvedeno, v inertním organickém rozpouštědle, jako je například dioxan, tetrahydrofuran, chloroform, dichlormethan, 1,2-dichlorethan, benzen nebo toluen, za přítomnosti terciárního aminu, jako je například triethylamin, za teploty v rozmezí od asi -20 °C do teploty místnosti podle experimentálních podmínek, popsaných v britském patentovém spisu č. 1293590 a v USA patentu č. 4 447 432. Dále se například aminová skupina může převést na skupinu obecného vzorce -NHCOCHNH?, v němž
I
Rc
Rc znamená jak shora uvedeno, reakcí s vhodně chráněnou aminokyselinou obecného vzorce HOOC-CH-NHW, v němž R^ znamená jak shora uvedeno a W znamená chránící skupinu, jako I
Rc je například benzyloxykarbonylová nebo terc.butoxykarbonylová skupina, za přítomnosti dicyklohexylkarbodiimidu jako kondenzačního činidla, v inertním organickém rozpouštědle, jako je například dioxan, tetrahydrofuran nebo acetonitril, za teploty v rozmezí od asi 0 °C do teploty místnosti. Získá se tak chráněná skupina obecného vzorce -NHCOCHNHW, v němž R^ a W
I Rc znamenají jak shora uvedeno. Chrániči skupina se pak odstraní způsoby dobře známými z oblasti organické chemie. Dále se může například karboxyskupina převést na skupinu obecného vzorce -CONHCHCOOH, v němž R; znamená jak shora uvedeno, reakcí s esterifikovanou
I
Rc α-aminokyselinou obecného vzorce NH2-CH-COOR, němž R znamená alkylovou skupinu
I Rc s jedním až šesti atomy uhlíku a R^ znamená jak shora uvedeno, za přítomnosti dicyklohexylkarbodiimidu jako kondenzačního činidla, v inertním organickém rozpouštědle, jako je například dioxan, tetrahydrofuran nebo acetonitril, za teploty v rozmezí od asi 0 °C do asi teploty místnosti. Získá se tak esterifíkovaná skupina obecného vzorce -CONHCH-COOR. v němž R<. a R
I
Rc znamenají jak shora uvedeno. Tato skupina se pak hydrolyzuje na skupinu obecného vzorce -CONHCH-COOH, v němž R^ znamená jak shora uvedeno, způsoby dobře známvmi i
Rc odborníkům, například podle shora popsaného způsobu ad d). Dále se může například alkoxykarbonylová skupina, skupina obecného vzorce
OR /
- CHP II \ O OR skupina obecného vzorce -CH2OCO(CH2)nCOOR nebo skupina obecného vzorce -NHCO(CH2)nCOOR, v nichž n znamená jak shora uvedeno a R znamená alky lovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku, převést na odpovídající skupinu -COOH, skupinu
O OH
II / ch2p \
OH skupinu obecného vzorce -CH2OCO(CH2)nCOOH a skupinu obecného vzorce -NHCO(CH2)„COOH, v němž n znamená jak shora uvedeno, působením vodného hydroxidu sodného nebo draselného v rozpouštědle, jako je například dioxan, methanol ethanol nebo dimethylformamid, za teploty v rozmezí od asi 0 °C do asi 80 °C.
Případná esterifikace volné karboxyskupiny a také případná konverze esteru karboxylové kyseliny na volný karboxyderivát se může provádět způsoby známými z oblasti organické chemie.
- 14CZ 284336 B6
Shora popsané způsoby ad b) a ad c) lze považovat také za příklady konverze sloučeniny obecného vzorce I na jinou sloučeninu obecného vzorce I. Také případná tvorba soli sloučeniny obecného vzorce I, konverze soli na volnou sloučeninu a dělení směsi izomerů na jednotlivé izomery lze provádět konvenčními způsoby. Například dělení optických izomerů se může provádět tak, že se připraví sůl s opticky aktivní bází nebo kyselinou, frakční krystalizaci se připraví obě diastereoizomemí soli, načež se izolují opticky aktivní izomemí kyseliny nebo báze. Sloučeniny obecného vzorce Π, v němž Y znamená alkoxykarbonylovou skupinu se dvěma až sedmi atomy uhlíku a X znamená jak shora uvedeno, ale nikoliv skupinu obecného vzorce
R' /
CH-N , v němž R’a R \
R znamenají jak shora uvedeno, se může připravovat například reakcí sloučeniny obecného vzorce VIII
(VIII).
v němž R, a R3 znamenají jak shora uvedeno, E znamená jak shora uvedeno pro X až na skupinu obecného vzorce
R' /
CHN \
R v němž R’ a R znamenají jak shora uvedeno, a Ré znamená alkylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku, s výhodou alkylovou skupinu s jedním nebo dvěma atomy uhlíku, se sloučeninou obecného vzorce IX
R, - NHNH, (IX).
v němž Rt znamená jak shora uvedeno.
Reakce mezi sloučeninou obecného vzorce VIII a sloučeninou obecného vzorce IX se může provádět například v rozpouštědle, jako je například alkylalkohol s jedním až šesti atomy uhlíku, dioxan, tetrahydrofuran, dimethylformamid a kyselina octová, za teploty v rozmezí od asi 0 °C do asi 150 °C.
Sloučeniny obecného vzorce II, v němž Y znamená alkoxykarbonylovpu skupinu se dvěma až sedmi atomy uhlíku a X znamená skupinu obecného vzorce
- 15 CZ 284336 B6
R' /
CHN , v němž \
R
R’ a R znamenají jak shora uvedeno, se mohou připravovat například reakcí sloučeniny obecného vzorce II, v němž X znamená skupinu =CH2, s N-halogensukcinimidem, s výhodou N-bromsukcinimidem, v inertním rozpouštědle, jako je například tetrachlormethan nebo chloroform, za teploty v rozmezí od asi 20 °C do asi teploty varu reakční směsi pod zpětným chladičem. Získá se tak příslušný meziprodukt - halogenderivát obecného vzorce II, v němž X znamená skupinu obecného vzorce =CH-(atom halogenu), zvláště skupinu =CHBr. Ten se dále nechá zreagovat se sloučeninou obecného vzorce
R' /
NH , v němž \
R
R' a R znamenají jak shora uvedeno, v rozpouštědle, jako je například dimethylformamid, aceton a 2-butanon. za přítomnosti uhličitanu sodného nebo uhličitanu draselného, za teploty v rozmezí od asi 0 °C do asi 100 °C.
Sloučeniny obecného vzorce II, v němž Y znamená karboxyskupinu, se mohou připravovat například hydrolýzou odpovídajících sloučenin obecného vzorce II. v němž Y znamená alkoxykarbonylovou skupinu se dvěma až sedmi atomy uhlíku, standardními způsoby dobře známými odborníkům, např. bazickou hydrolýzou, provedenou například reakcí s hydroxidem sodným nebo hydroxidem draselným v rozpouštědle, jako je například voda, alkylalkohol s jedním až šesti atomy uhlíku, dioxan, dimethylformamid ajejich směsi, za teploty v rozmezí od 0 °C do asi 80 °C.
Sloučeniny obecného vzorce II. v němž Y znamená halogenkarbonvlovou skupinu, s výhodou chlorkarbonylovou skupinu, se mohou připravovat například reakci odpovídající sloučeniny obecného vzorce II, v němž Y znamená karboxyskupinu, s vhodným halogenidem kyseliny, např. s oxalylchloridem, thionylchloridem, chloridem fosforitým nebo bromidem fosforitým, v inertním organickém rozpouštědle, jako je například ether, benzen, dichlorethan nebo dioxan, nebo bez jakéhokoliv rozpouštědla, za teploty při asi 0 °C až asi 100 °C.
Sloučeniny obecného vzorce III jsou v některých případech komerčně dostupné produkty, nebo se mohou připravovat způsoby, dobře známými odborníkům. Například sloučeniny obecného vzorce III, v němž Q znamená skupinu obecného vzorce
Ra /
-CON , v němž \
Rb
Ra a Rb znamenají jak shora uvedeno, se mohou připravovat například reakcí kyanoctové kyseliny se sloučeninou obecného vzorce VII za přítomnosti kondenzačního činidla, jako je například dicyklohexylkarbodiimid, 1,1-karbonyldiimidazol a podobné, v inertním organickém rozpouštědle, jako je například benzen, dioxan a acetonitril, za teploty v rozmezí od asi 0 °C do asi 50 °C.
- 16CZ 284336 B6
Sloučeniny obecného vzorce IV jsou sloučeniny obecného vzorce I, v němž Q znamená atom vodíku. Tyto sloučeniny se mohou připravovat podle shora popsaného postupu ad a), například reakcí sloučeniny obecného vzorce II, v němž Y znamená alkoxykarbonylovou skupinu, s acetonitrilem za přítomnosti silné báze, jako je například hydrid sodný, respektive terc.butylát draselný, v inertním organickém rozpouštědle, jako je například benzen, dioxan a tetrahydrofuran, za teploty v rozmezí od asi 0 °C do asi 100 °C.
Sloučeniny obecného vzorce VI, v němž Z znamená alkoxykarbonylovou skupinu, jsou sloučeniny obecného vzorce I, v němž Q znamená alkoxykarbonylovou skupinu se dvěma až sedmi atomy uhlíku. Tyto sloučeniny se mohou připravit podle shora uvedeného postupu ad a), například reakcí sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce X:
CN /
H2C (X), \
COOR.7 v němž R7 znamená alkylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku, za stejných experimentálních podmínek jako shora uvedeno pro reakci mezi sloučeninou obecného vzorce II a sloučeninou obecného vzorce III.
Sloučeniny obecného vzorce VI, v němž Z znamená halogenkarbonylovou skupinu, se mohou připravit například bazickou hydrolýzou sloučeniny obecného vzorce VI, v němž Z znamená alkoxykarbonylovou skupinu se dvěma až sedmi atomy uhlíku, za například stejných experimentálních podmínek jako shora popsáno pro hydrolýzu sloučenin obecného vzorce II, v němž Y znamená alkoxykarbonylovou skupinu se dvěma až sedmi atomy uhlíku. Získá se tak odpovídající karboxyderivát, který se dále může převést na sloučeninu obecného vzorce VI, v němž Z znamená halogenkarbonylovou skupinu, s výhodou chlorkarbonylovou skupinu, například za stejných experimentálních podmínek jako je shora popsáno pro přípravu sloučenin obecného vzorce II, v němž Y znamená halogenkarbonylovou skupinu.
Sloučeniny obecného vzorce VIII se mohou připravovat například reakcí sloučeniny obecného vzorce XI
(XI), v němž E, R2 a R3 znamenají jak shora uvedeno, se sloučeninou obecného vzorce XII
COOR8
COORs’ (XII), v němž Rs a R8' mohou znamenat nezávisle na sobě alkylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku, s výhodou methylovou nebo ethylovou skupinu. Reakce mezi sloučeninou obecného vzorce XI a sloučeninou obecného vzorce XII se může provádět například způsobem, popsaným v JOS 101, 1731 (1912) a v Ann. 405, 391 (1914). Sloučeniny obecného vzorce XI se mohou
- 17 CZ 284336 B6 připravit syntetickými způsoby, dobře známými odborníkům, například způsobem, popsaným v J. Amer. Chem. Soc. 75, 1891 (1953)a v Adv. Heter. Chem. 11, 225 (1970) a 18, 432 (1975)
Sloučeniny V, VII, IX, X a XII jsou známé sloučeniny. Mohou se připravovat konvenčními způsoby. V některých případech jde o komerčně dostupné produkty.
Jestliže ve sloučeninách podle tohoto vynálezu a v jejich meziproduktech jsou přítomny skupiny, jako je například skupina CHO, COOH, NH2 a/nebo OH, které je potřeba chránit před tím, než se příslušné sloučeniny podrobí shora uvedeným reakcím, pak se tyto funkční skupiny před reakcemi chrání. Po provedení reakce se pak chránící skupiny odstraní - obě tyto reakce jsou dobře známé z oblasti organické chemie.
Sloučeniny obecného vzorce I mají imunomodulační účinnost. Mohou se používat například jako imunomodulační činidla, např. při léčení akutních a chronických infekcí jak bakteriálního, tak virového původu. Používají se buď samotné nebo spolu sjinými antibiotickými činidly. Používají se také při léčení nádorových onemocnění savců, a to buď samotné, nebo společně s dalšími protinádorovými činidly.
Imunomodulační účinnost sloučenin podle vynálezu byla prokázána i skutečností, že tato činidla jsou účinná při potenciaci cytotoxické účinnosti makrofágů na nádorové buňky in vitro. Experimentální postup vy hodnocování této účinnosti je následující: skupinám po 4 myších se intraperitoneálně podávají testované sloučeniny. Po sedmi dnech se izolují peritoneální buňky a vysejí se na dvě hodiny při 37 °C. Po této době se stěny promyjí, aby se odstranily nepřilnuvší buňky. Přidají se cílové nádorové buňky. V inkubaci se pokračuje 48 hodin, Na konci této doby se kolorimetrickou metodou MTT (Abstracts, VlIIth European Immunology Meeting. Záhřeb 1987, str. 94, č. 2105.), založenou na vyhodnocování optické hustoty (OD) při 570 nm, vyhodnotí životaschopnost cílových buněk. Specifická toxicita v procentech (% C) se vypočte jako procentuální inhibice růstu nádorových buněk TU-5 (Immunology 166, 251 (1984).) podle následující rovnice:
(efektorová - cílová) OD - efektorová OD % C = (1--) .100.
cílová OD
Následující tabulka I souhrnně uvádí imunostimulační účinky reprezentativních sloučenin podle vynálezu, které byly připraveny podle shora uvedených experimentálních postupů, na nádorové buňky TU-5.
Tabulka I
Účinek FCE 25276, FCE 25648, FCE 25651 a FCE 26047 na cytotoxickou účinnost peritoneálních makrofágů na nádorové buňky TU-5
| sloučenina | efektor: cíl | cytotoxická účinnost makrofágů (% inhibice růstu TU-5) (10 mg/kg/ip.) |
| FCE 25276 | 5 : 1 | 93 |
| FCE 25648 | 5 : l | 77 |
| FCE 25651 | 5 . 1 | 79 |
| FCE 26047 | 5 : 1 | 82 |
| vehikulum | 5 : 1 | 24 |
- 18CZ 284336 B6
Pro každou dávku byla použita čtyři zvířata.
FCE 25276 znamená 2-kyan-3-(l,4-dihydro-l-fenyl-indeno[l,2-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-Nfenyl-propanamid,
FCE 25648 znamená 2-kyan-3-(l,4-dihydro-l-fenyl-indeno[l,2-c]pyrazol-3-yl)-N-(4fluor-fenyl)-3-oxo-propanamid,
FCE25651 znamená N-(5-chlor-fenyl)-2-kyan-3-(l,4-dihydro-l-fenyl-indeno[l,2-c]pyrazo l-3-yl)-3-oxo-propanamid,
FCE 26047 znamená 2-kyan-3-oxo-3-(l-fenyl-lH-benzothieno[3,2-c]pyrazol-3-yl)-Nfeny 1-propanamid.
Imunomodulační účinnost sloučenin podle tohoto vynálezu byla prokázána také na modelech infekcí u myší. Například sloučeniny FCE 25276, FCE 25648, FCE 25651 a FCE 26047 jsou velice účinné na infekci, vyvolanou Pseudomonas aeruginosa u myší, jejichž imunita byla potlačena cyklofosfamidem podle S. J. Cryze a spol.: Infect. Immunol. 39, 1067 (1983).). Experimentální postup vyhodnocování této účinnosti byl následující: jednou dávkou 200 mg/kg cyklofosfamidu. podanou intraperitoneálně, se potlačí imunita u myší 4 dny před atakem bakterií. Testované sloučeniny se podají první a třetí den po podání cyklofosfamidu. Intravenózně se podá 8 LDso klinicky izolovaného Pseudomonas aeruginosa. Rezistence hostitele na infekci se vyhodnotí jako počet myší, které přežily 10 dnů po ataku bakterií. Získané výsledky jsou souhrnně uvedeny v tabulce II.
Tabulka II
Účinnost FCE 25276, FCE 25648, FCE 25651 a FCE 26047 na infekci Pseudomonas aeruginosa u myší, jejichž imunita byla potlačena cyklofosfamidem
| sloučenina | léčení | % přežití (8 LD50) |
| FCE 25276 | 10 mg/kg/ip. | 90 |
| FCE 25648 | 10 mg/kg/ip. | 90 |
| FCE 25651 | 10 mg/kg/ip. | 90 |
| FCE 26047 | 10 mg/kg/ip. | 70 |
| vehikulum | 0 |
Pro každou dávku bylo použito deset zvířat.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou v lékařství bezpečně používat vzhledem ke své zanedbatelné toxicitě.
Terapeutický režim pro různé klinické příznaky se musí upravit podle příslušného typu patologie a také, jako obvykle, podle způsobu podávání, podle formy podávání a podle věku, hmotnosti a stavu pacienta. Obvy kle se používá orální způsob podávání. Při léčení akutních infekcí se dává přednost intravenózní injekci nebo infuzi. Pro udržovací režim je výhodný orální nebo parenterální způsob podávání (např. intramuskulámí nebo subkutánní). Pro tyto účely se sloučeniny podle vynálezu, např. 2-kyan-3-(l,4-dihydro-l-fenylindeno[l,2]pyrazol-3-yl)-3-oxo-Nfenyl-propanamid, mohou orálně podávat v dávkách od například asi 0,5 do asi 10 mg/kg tělesné hmotnosti na den u dospělého pacienta. Pro parenterální podávání se dávky účinných sloučenin u dospělého pacienta mohou pohybovat v rozmezí od asi 0,2 do asi 5 mg/kg tělesné
- 19CZ 284336 B6 hmotnosti. Tyto dávkovači režimy se mohou ovšem upravit podle optimální terapeutické odpovědi.
Povaha farmaceutických prostředků, obsahujících sloučeniny podle tohoto vynálezu a farmaceuticky přijatelné nosiče nebo ředidla, záleží ovšem na žádoucím způsobu podávání; tyto prostředky mohou být formulovány konvenčním způsobem s obvyklými přísadami. Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány ve formě vodných nebo olejových roztoků, suspenzí, tablet, pilulek, želatinových tobolek, sirupů, kapek nebo čípků. Farmaceutické prostředky, obsahující sloučeniny podle tohoto vynálezu, určené pro orální podávání, jsou s výhodou tablety, pilulky nebo želatinové tobolky, které obsahují účinnou látku spolu s ředidly, jako je například laktóza, dextróza, sacharóza, manitol, sorbitol a celulóza, lubrikanty, jako je například oxid křemičitý, talek, kyselina stearová, stearan hořečnatý nebo stearan vápenatý a/nebo polyethylenglykoly. Nebo mohou obsahovat také vazebná činidla, jako jsou například škroby, želatina, methylcelulóza, karboxymethylcelulóza, arabská guma, tragakant a polyvinvlpyrrolidon, protisrážlivá činidla (disagregační činidla), jako jsou například škroby, kyselina alginová, algináty a sodná sůl glykolátu škrobu, efervescenční směsi, barviva, sladidla, smáčecí činidla, jako je například lecithin, polysorbáty a laurylsulfáty a obecně, netoxické a farmakologicky neúčinné látky, používané ve farmaceutických prostředcích.
Uvedené farmaceutické prostředky se mohou vyrábět známým způsobem, například mícháním, granulací, tabletováním, potahováním cukrem nebo potahováním filmovými povlaky.
Kapalnými disperzemi pro orální podávání mohou být např. sirupy, emulze a suspenze. Sirupy mohou jako nosiče obsahovat například sacharózu nebo sacharózu s glycerinem a/nebo manitolem a/nebo sorbitolem. Suspenze a emulze mohou jako nosiče obsahovat například přírodní gumu, agar, alginát sodný, pektin, methylcelulózu, karboxymethylcelulózu nebo polyvinylalkohol.
Suspenze nebo roztoky pro intramuskulámí injekce mohou spolu s účinnou sloučeninou obsahovat farmaceuticky přijatelný nosič, např. sterilní vodu, olivový olej, ethylolean, glykoly. např. propylenglykol, a, jestliže je to žádoucí, vhodné množství hydrochloridu lidokainu. Roztoky pro intravenózní injekce nebo infuze mohou jako nosiče obsahovat sterilní vodu, nebo se mohou s výhodou připravit ve formě sterilních vodných izotonických solných roztoků.
Čípky mohou spolu s účinnou sloučeninou obsahovat farmaceuticky přijatelný nosič, například kakaové máslo, polyethylenglykol, ester mastné kyseliny s polyoxyethylensorbitanem jako povrchově aktivní činidlo, nebo lecithin.
Následující příklady ilustrují, ale neomezují tento vynález.
Příklad 1
2-Ethoxalyl-indan-l-on (6 g)se nechá reagovat tři hodiny při teplotě 50 °C s fenylhydrazinem (3,1 g) v kyselině octové. Po ochlazení se reakční směs zředí ledovou vodou a zneutralizuje 35% hydroxidem sodným. Extrakcí ethylacetátem a odpařením rozpouštědla ve vakuu do sucha se získá odparek, který se přečistí na koloně silikagelu, eluce směsí hexanu s chloroformem v poměru 6 : 4. Hlavní frakce se překrystalují z isopropyletheru. Získá se ethylester 1,4-dihydro- l-fenyl-indeno[l,2-c]pyrazol-3-karboxylové kyseliny, teplota tání 110 až 112 °C (5,7 g), který se nechá reagovat 15 minut při teplotě 60 °C za míchání s acetonitrilem (14 ml) v dioxanu (14 ml) za přítomnosti 50% hydridu sodného (0,9 g). Po ochlazení se reakční směs zředí ledovou vodou, okyselí se kyselinou citrónovou na pH 4, sraženina se odfiltruje a přečistí na koloně silikagelu, eluce ethylacetátem. Krystalizaci ze směsi dichlormethanu s isopropylalkoholem se získá 3-(l,4-dihydro-l-fenyl-indeno[l,2-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-propannitril, teplota tání 189
-20CZ 284336 B6 až 190 °C (2,8 g). Ten se nechá reagovat dvacet pět minut při teplotě 25 až 30 °C s fenylizokyanatanem (1,17 g) v dimethylformamidu (22 ml) za přítomnosti triethylaminu (1,06 g). Reakční směs se zředí ledovou vodou a okyselí se kyselinou chlorovodíkovou (2N) na pH3. Sraženina se odfiltruje a promyje vodou. Krystalizací ze směsi dichlormethan - methanol se získá 3,5 g 2-kyan-3-(l,4-dihydro-l-fenyl-indeno[l,2-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-N-fenylpropanamidu, teplota tání 273 až 277 °C, *H NMR spektrum (CDClj, δ, ppm): 3,91 s /2H, protony na C-4/, 7,1 až 8.0 /15H, fenylové protony a -CONH-/, 16,2 široký s /1H, -OH/.
Příklad 2
Jestliže se postupuje podle příkladu 1 stím, že se použijí vhodné izokyanatany, mohou se připravit následující sloučeniny:
N-/3-chlorfenyl/-2-kyano-3-/l,4-dihydro-l-fenyl-indeno/l,2-c/pyrazol-3-yl/-3-oxopropanamid, teplota tání 269 až 271 °C,
2-kyano-N-/4-fluorfenyl/-3-/l,4-dihydro-l-fenyl-indeno/l,2-c/pyrazol-3-yl/-3-oxopropanamid, teplota tání 295 až 297 °C,
2-kyano-3-/l,4-dihydro-l-fenyl-indeno/l,2-c/pyrazol-3-yl/-3-oxo-N-/3-trifluormethylfenyl/-propanamid, t.t. 278 až 284 °C,
2-kyano-3-/l ,4-dihydro-l-fenyl-indeno/1,2-c/pyrazol-3-yl/-N-/3-nitrofenyl/-3-oxopropanamid, t.t. 280 až 284 °C.
N-benzyl-2-kyano-3-/1.4-dihydro-l-fenyl-indeno/l,2-c/-pyrazol-3-yl/-3-oxo-propanamid. t.t. 289 až 290 °C,
2-kyano-N-/4-fluorfenyl/-3-/l-/4-fluorfenyl/-l,4-dihydroindeno/l,2-c/pyrazol-3-yl/-3-oxopropanamid, t.t. 281 až 286 °C.
N-/3-chlorfenyl/-2-kyano-3-/l-/4—fluorfenyl/-l,4-dihydroindeno/l,2-c/pyrazol-3-yl/-3oxo-propanamid, t.t. 288 až 291 °C.
Příklad 3
Jestliže se postupuje podle příkladů 1 a 2 a vychází se ze vhodných indan-l-onů, pak se mohou připravit následující sloučeniny:
2-kyano-3-/l,4-dihydro-7-methyl-l-fenyl-indeno/l,2-c/-pyrazol-3-yl/-3-oxo-N-fenylpropanamid, t.t. 249 až 251 °C.
2- kyano-3-/7-fiuor-l ,4-dihydro-l-fenyl-indeno/1,2-c/-pyrazol-3-yl/-3-oxo-N-fenylpropanamid, t.t. 259 až 263 °C,
3- /7-terc.butyl-l,4-dihydro-l-fenyl-indeno/l,2-c/pyrazol-3-yl/-2-kyano-3-oxo-N-fenylpropanamid, t.t. 249 až 252 °C.
2-kyano-3-/1,4-dihydro-5-morfolinomethyl-l-fenyl-indeno/l ,2-c/pyrazol-3-yl/-3-oxo-Nfenyl-propanamid, t.t. 265 až 275 °C hcozJ.
Příklad 4
Ethylester l,4-dihydro-l-fenyI-indeno[l,2-c]pyrazol-3-kakarboxylové kyseliny (7.35 g), který se připraví podle příkladu 1, se rozpustí v tetrachlormethanu (100 ml). Tento roztok se nechá reagovat dvě hodiny za míchání varem pod zpětným chladičem s N-brom-sukcinimidem (4,75 g) za přítomnosti benzoylperoxidu (150 mg). Po ochlazení se reakční směs zfiltruje. Roztok se odpaří ve vakuu na malý objem. Vysrážený produkt se přečistí horkým izopropyletherem. Získá se tak ethylester 4-brom-l,4-dihydro-l-fenyl-indeno[l,2-c]pyrazol-3-karboxylové kyseliny
-21 CZ 284336 B6 (9,2 g), teplota tání 181 až 182 °C. Tento ethylester se nechá zreagovat s morfolinem (2,5 g) v dimethylformamidu (175 ml). Reakce se provádí dvě hodiny za míchání za teploty místnosti za přítomnosti bezvodého uhličitanu draselného. Reakční směs se zředí ledovou vodou. Sraženina se odfiltruje, promyje vodou do neutrální reakce a překrystaluje ze směsi dichlormethan izopropylether. Získá se tak 5,4 g ethylesteru l,4-dihydro-M-morfolino-l-fenyl-indeno[l,2c]pyrazol-3-karboxylové kyseliny, teplota tání 150 až 151 °C. Tento ester se hydrolyzuje působením 1% hydroxidu draselného v 95% ethanolickém roztoku (93 ml) varem pod zpětným chladičem po dobu 20 minut. Po ochlazení se reakční směs zředí ledovou vodou a okyselí se na pH 4 přidáním kyseliny citrónové. Sraženina se odfiltruje, promyje vodou do neutrální reakce a překrystaluje ze směsi dichlormethan- ethanol. Získá se tak l,4-dihydro-4-morfolino-lfenyl-indeno[l,2-c]pyrazol-3-karboxylová kyselina, teplota tání 244 až 245 °C (4,15 g), která se nechá jednu hodinu reagovat s thionylchloridem (1,65 ml) v dioxanu (200 ml) varem pod zpětným chladičem. Po ochlazení se reakční směs odpaří ve vakuu do sucha. Získá se krystalický’ produkt 1,4-dihydro-4-morfolino-l-fenyl-indeno[ 1,2-c]pyrazol-3-karbonyl-chloridu. Surový produkt se rozpustí v bezvodém dioxanu (300 ml) a nechá se reagovat dvě hodiny za teploty místnosti s karban iontem, získaným reakcí 2-kyan-acetanilidu (1,87 g) s 50% hydridem sodným (1,2 g) v bezvodém dioxanu (100 ml). Reakční směs se zneutralizuje IN kyselinou chlorovodíkovou (7 ml), načež se ve vakuu zahustí na malý objem. Odparek se rozpustí v ledové vodě, okyselí se IN kyselinou chlorovodíkovou na pH 4, sraženina se odfiltruje, promyje vodou a překrystaluje z dimethylformamidu. Získá se 2,2 g 2-kyan-3—(l,4-dihydro-4-morfolino—1fenyl-indeno[l,2-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-N-fenylpropanamidu, teplota tání 272 až 277 °C (rozkl.).
Příklad 5
Ethylester l,4-dihydro-l-fenyl-indeno[l,2-c]pyrazol-3-karboxylové kyseliny (3 g), který se připraví podle příkladu 1, se zahřívá s 1 % hydroxidem draselným v ethanolu (100 ml) dvacet minut na teplotu varu reakční směsi pod zpětným chladičem. Reakční směs se zředí ledovou vodou, okyselí se 37% kyselinou chlorovodíkovou na pH 3, sraženina se odfiltruje, promyje vodou do neutrální reakce a vysuší ve vakuu. Získá se tak l,4-dihydro-l-fenyl-indeno[l,2c]pyrazol-3-karboxylová kyselina (2.5 g), která se nechá reagovat dvě hodiny s thionylchloridem (1,2 ml) v dioxanu (60 ml) za teploty varu reakční směsi pod zpětným chladičem. Po ochlazení se reakční směs odpaří ve vakuu do sucha. Získá se 1,4-dihydro-l-fenylindeno[l,2-c]pyrazol-3-karbonylchlorid jako krystalický odparek. Surový produkt se rozpustí v bezvodém dioxanu (30 ml) a nechá se reagovat dvě hodiny za míchání za teploty místnosti s karbaniontem, který· se připraví reakcí 2-kyan-acetanilidu (1,6 g) s 50% hydridem sodným (0,5 g) v bezvodém dimethylformamidu s dioxanem (1 : 1,10 ml) za teploty místnosti. Reakční směs se pak zředí ledovou vodou, načež se přidáním kyseliny chlorovodíkové okyselí na pH 2. Sraženina se odfiltruje a promývá se vodou do neutrální reakce. Krystalizaci ze směsi dichlormethanu s methanolem se získá 1,6 g 2-kyan-3-(l,4dihydro-l-fenyl-indeno[l,2-c]pyrazol-3yl)-3-oxo-N-fenylpropanamidu, teplota tání 273 až 277 °C.
Analogickým způsobem se může připravit:
2-kyan-3-oxo-3-( 1 —fenyl— 1 H-benzothieno[3,2-c]pyrazol-3-yl) -N-fenyl-propanamid, teplota tání 288 až 291 °C.
Příklad 6
Ethylester kyanoctové kyseliny (1,4 g) se nechá reagovat za teploty místnosti s 50% hydridem sodným (0,58 g) v bezvodém dioxanu (20 ml) za míchání tak dlouho, dokud z roztoku unikají bublinky. K tomuto roztoku se za míchání za teploty místnosti přidá 1,4-dihydro-l-fenyl—
- 22 CZ 284336 B6 indeno[l,2-c]pyrazol-3-karbonyl-chlorid (3 g), který se připraví podle příkladu 5, rozpuštěný v bezvodém dioxanu (50 ml). Reakční směs se nechá reagovat dvacet hodin za teploty místnosti, potom se zředí ledovou vodou a okyselí se 37% kyselinou chlorovodíkovou na pH 3. Sraženina se extrahuje ethylacetátem. Organický roztok se promyje vodou. Po promytí se organický roztok odpaří ve vakuu do sucha. Odparek se přečistí na koloně silikagelu, eluce směsí hexanu s ethylacetátem (v poměru 80 : 20) . Získá se 2-kyan-3-(l,4-dihydr(>-l-fenyl-indeno[l,2-c]pyrazol-
3-yl)-3-oxo-propanová kyselina jako ethylester (2,2 g). Tato sloučenina se nechá reagovat s anilinem (3,4 g) v xylenu (100 ml) 48 hodin za teploty varu reakční směsi pod zpětným chladičem. Po ochlazení se sraženina odfiltruje a promyje xylenem. Krystalizaci ze směsi dichlormethanu s methanolem se získá 1,2 g 2-kyan-3-(l,4-dihydro-l-fenyl-indeno[l,2-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-N-fenyl-propanamidu, teplota tání 273 až 277 °C.
Příklad 7
Roztok l,4-dihydro-l-fenyl-indeno[l,2-c]pyrazol-3-karbonyl-chloridu (2,3 g), který byl připraven podle příkladu 5, v bezvodém dioxanu (35 ml) se nechá reagovat dvě hodiny za míchání za teploty místnosti s karbaniontem, který se získá reakcí N-kyanacetyl-glycinu (jako methvlesteru) (1,45 g s 50% hydridem sodným (0,54 g) v bezvodé směsi dimethylformamidu s dioxanem (v poměru 1 : 1,30 ml). Reakční směs se pak zředí vodou (která byla ochlazena ledem) a okyselí 2N kyselinou chlorovodíkovou na pH3. Sraženina se odfiltruje, rozpustí v ethylacetátu, organický roztok se promyje IN kyselinou chlorovodíkovou a pak se promývá vodou do neutrální reakce. Odpařením do sucha se získá odparek, který' se vyčistí flashchromatografií na koloně, eluce směsí chloroformu s methanolem a 30% hydroxidem amonným v poměru 85 : 15 : 0,5. Následujícím zpracováním s acetonem se z vyčištěných frakcí získá 1,5 g methy lesteru N-[2-kyan-3-( 1,4-dihydro-l-fenyl-indeno[ 1,2-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-propanoylj-glycinu, teplota tání 253 až 255 °C. Podobným postupem se mohou připravit následující sloučeniny:
methylester N-[2-kyan-3-( 1.4-dihydro-l-fenyl-indeno[ 1,2-c]pyrazol-3-yi)-3-oxo-propanoyl]-DL-leucinu, methylester N-[2-kyan-3-(h4-dihydro-l-fenyl-indeno[l,2-c]pyrazol-3-yl)3-oxo-propanoy l]-DL-fenylalaninu.
N-[2-kyan-3-( 1,4-dihydro-l-fenyl-indeno[ 1,2-c]pyrazol-3-yi)-3-oxo-propanoyi]-DL-feny 1glycinu ve formě methylesteru, a methylester N-[2-kyano-3-(l,4-dihydro-l-fenylindeno[l,2c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-propanoyl]-DL-isoleucinu. Podobným způsobem se mohou připravovat D a L enantiomery shora uvedených sloučenin.
Příklad 8
Methylester N-[2-kyan-3-( 1,4-dihydro-l-fenyl-indeno[ 1,2-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-propanoyl]-glycinu (1,7 g) se rozpustí v 1% roztoku hydroxidu draselného v 95% ethanolu (60 ml). Reakční směs se zahřívá 30 minut za míchání na teplotu varu reakční směsi pod zpětným chladičem. Po ochlazení se sraženina odfiltruje, promyje ethanolem a rozpustí ve vodě. Vodný bazický roztok se extrahuje ethylacetátem, potom se okyselí 2N kyselinou chlorovodíkovou na pH 3. sraženina se extrahuje ethylacetátem a organický roztok se promývá IN kyselinou chlorovodíkovou a pak vodou do neutrální reakce. Extrahovaný roztok se pak ve vakuu odpaří do sucha. Odparek se rozetře s ethanolem. Získá se tak 1,2 g N-[2-kyan-3-(l,4-dihydro-l-fenylindeno[1.2-c]pyrazol-3-y l)-3-oxo-propanoyl]-glycin, teplota tání 247 až 249 °C (rozkl.). Podobným způsobem se mohou připravit následující sloučeniny:
N-(2-kyan-3-( 1,4-dihydro-l-fenyl-indeno[l ,2-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-propanoyl)-DLleucin,
N-(2-kyan-3-( 1,4-dihydro-l -fenyl-indeno[ 1,2-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-propanoyl)-DLfenylalanin,
-23 CZ 284336 B6
N-(2-kyan-3-(l,4-dihydro-l-fenyl-indeno[l,2-c]pyrazol-3-yi)-3-oxo-propanoyl)-DLfenylglycin a
N-(2-kyan-3-(l,4-dihydro-l-fenyl-indeno[l,2-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-propanoyl)-DLizoleucin.
Podobným způsobem se mohou ze shora uvedených sloučenin připravit čisté D a L enantiomery.
Příklad 9
2- K.yan-3-( 1,4-dihydro-l -fenyl-indeno[ 1,2-c]pyrazol-3-y l)-N-(3-nitro-fenyl)-3-oxo-propanamid (4,5 g) se nechá reagovat pět hodin za míchání za teploty 50 °C s dihydrátem chloridu cínatého (22,5 g) v 37% kyselině chlorovodíkové (16 ml) a kyselině octové (144 ml). Po ochlazení reakční směsi se sraženina odfiltruje, promyje kyselinou octovou a rozpustí ve směsi dimethylformamidu s 2N hydroxidem sodným v poměru 1:1. Zředěním nadbytkem vodného dihydrogenfosforečnanu sodného se získá sraženina, která se odfitruje, promyje vodou a překrystaluje z dimethylformamidu. Získají se tak 2,3 g N-(3-amino-fenyl)-2-kyan-3-(l,4— dihydro-1-feny l-indeno[ 1,2-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-propanamidu.
Příklad 10
N-(3-Amino-fenyl)-2-kyan-3-( 1,4-dihydro-l-fenyI-indeno[ 1.2-c]pyrazol-3-y l)-3-oxo-propanamid (1,8 g) se rozpustí v dimethylformamidu (30 ml). Tento roztok se nechá reagovat osm hodin při teplotě 40 °C s roztokem anhydridu kyseliny octové (5 ml) v pyridinu (5 ml). Reakční směs se zředí ledovou vodou. Sraženina se odfiltruje a promyje vodou. Rekrystalizací s dimethylformamidu se získá 1,2 gN-(3-acetylamino-fenyl)-2-kyan-3-(l,4-dihydro-l-fenylindeno[l,2-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-propanamidu. Podobným způsobem se mohou připravit následující sloučeniny:
N-(4—acetylamino-fenyl)-2-kyan-3-(l,4-dihydro-l-fenyl-indeno[1.2-c]pyrazol-3-yl)-3oxo-propanamid a
3- [ l-(4-acetylamino-fenyl)-l ,4-dihydro-indeno[ 1,2-c]pyrazol-3-yl]-2-kyan-3-oxo-Nfeny 1-propanam id.
Příklad 11
2-Kyan-3-(l,4-dihydro-l-fenyl-indeno[l,2-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-N-fenyl-propanamid se rozpustí reakcí se stechiometrickým množstvím ethoxidu sodného v ethanolu. Roztok se ve vakuu odpaří do sucha. Produkt se rozetře s acetonem. Zfiltrováním a promytím acetonem se získá čistá sodná sůl 2-kyan-3-(l,4-dihydro-l-fenyl-indeno[l,2-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-Nfenyl-propanamidu, teplota tání byla vyšší než 300 °C. Podobným způsobem se mohou připravit sodné soli následujících sloučenin:
2-kyan-N-(4-fluor-fenyI)-3-( 1,4-dihydro-l-feny l-indeno[l ,2-c]pyrazol-3-yl)-3-oxopropanamidu,
2-kyan-N-(4-fluor-fenyl)-3-[l-(4-fluor-fenyi)-l,4-dihydro-indeno[l,2-c]pyrazol-3-yl)-3oxo-propanamidu,
2-kyan-N-(4-fluor-fenyl)-3-(7-fluor-l ,4-dihydro-l-feny l-indeno[ 1,2-c]pyrazol-3-yi)-3oxo-propanamidu a
2-kyan-N-(4-fluor-fenyl)-3-( 1,4-dihydro-7-methyl-l-fenyl-indeno[ 1,2-c]pyrazol-3-yl)-3oxo-propanamidu.
- 24 CZ 284336 B6
Příklad 12
Jestliže se postupuje podle příkladu 5 s tím, že se vychází ze vhodných ethylesterů terc.butoxykarbonyl-l,4-dihydro-l-fenyl-indeno[l,2-c]pyrazol-3-karboxylových kyselin, mohou se připravit následující sloučeniny:
3-(5-terc.butoxykarbonyl-l ,4-dihydro-l-fenyl-indeno[ 1,2-c]pyrazol-3-yl)-2-kyan-3-oxoN-fenyl-propanamid, teplota tání 253 až 255 °C,
3-(5-karboxy-l ,4-dihydro- l-fenyl-indeno[ 1,2-c]pyrazol-3-yl)-2-kyan-3-oxo-N-fenylpropanamid, teplota tání 265 až 268 °C (rozkl.), 3-(7-karboxy-l,4-dihydro-l-fenyl-indeno[l,2-c]pyrazol-3-yl)-2-kyan-N-(4-fluor-fenyI)-3oxo-propanamid,
3-(7-karboxy-l ,4-dihydro-1-feny l-indeno[ 1,2-c]pyrazol-3-yl)-2-kyan-N-(3-€hlor-fenyl)3-oxo-propanamid,
3-(7-terc.butoxykarbonyl-l ,4-dihydro-l-fenyl-indeno[ 1,2-c]pyrazol-3-yl)-2-kyan-3-oxoN-fenyl-propanamid a 3-(7-karboxy-l,4-dihydro-l-fenyI-indeno[l,2-c]pyrazol-3-yl)-2-kyan-3-oxo-N-fenylpropanamid.
Příklad 13
3-(5-Karboxy-l,4—dihydro-I-fenyl-indeno[l,2-c]pyrazoI-3-yl)-2-kyan-3-oxo-N-fenylpropanamid (2,3 g) se rozpustí v dimethylformamidu (25 ml). Tato sloučenina v dimethylformamidu se nechá zreagovat s ethyljodidem (1,55 g) za přítomnosti bezvodého uhličitanu draselného (1,4 g). Reakce se provádí mícháním za teploty místnosti po dobu dvou hodin. Reakční směs se zředí ledovou vodou. Sraženina se odfiltruje, rozpustí v chloroformu a promyje nejdříve IN kyselinou chlorovodíkovou a potom vodou. Odpařením rozpouštědla ve vakuu se získá odparek, který se překrystaluje ze směsi dichlormethanu s methanolem. Získá se tak 1,9 g 2-kyan-3-(5-ethoxykarbonyl-l,4-dihydro-l-fenyl-indeno[l,2-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-Nfenyl-propanamidu, teplota tání 233 až 236 °C (rozkl.). Podobným postupem se mohou připravit následující sloučeniny: 2-kyan-3-(7-ethoxykarbonyl-1.4-dihydro-l-fenyl-indeno[l,2-c]pyrazol-3-yl)-2-kyan-3oxo-N-fenyl-propanamid.
2-kyan-3-(7-hexyloxykarbonyl-l ,4-dihydro-l-fenyl-indeno[ 1,2-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-Nfenyl-propanamid,
2- kyan-3-(7-ethoxykarbonvl-l ,4-dihydro-l-fenyl-indeno[ 1,2-c]pyrazol-3-yl)-N-(4-fluorfenyl)-3-oxo-propanamid a N-(3-chlor-fenyl)-2-kyan-3-(7-ethoxykarbonyl-l,4-dihydro-l-fenyl-indeno[l,2-c]pyrazol-
3- yl)-3-oxo-propanamid.
Příklad 14
Hydrochlorid methylesteru glycinu (0,7 g) se suspenduje v bezvodém acetonitrilu (250 ml). Tato suspenze se nechá reagovat za teploty místnosti za míchání s triethylaminem (0,56 g). K. suspenzi se nejdříve přidá 3-(7-karboxy-l,4-dihydro-l-fenyl-indeno[l,2-c]pyrazol-3-yl)-2-kyan-3oxo-N-fenyl-propanamid (2.3 g) a potom dicyklohexylkarbodiimid (1,25 g). Reakční směs se čtyři hodiny za míchání udržuje na teplotě místnosti. Potom se přidáním dimethylaminoethanolu upraví pH na hodnotu 8. Sraženina se odfiltruje, promyje acetonitrilem a odstraní. Organický roztok se zahustí ve vakuu na malý objem, zředí se vodou a IN kyselinou chlorovodíkovou se okyselí tak, aby pH výsledného roztoku bylo 2. Potom se pH upraví na hodnotu 8 přidáním jednonormálního hydroxidu sodného. Získaná sraženina se odfiltruje, promyje vodou, rozpustí v chloroformu a promyje IN kyselinou chlorovodíkovou; nakonec se promývá vodou do neutrální reakce. Organický roztok se ve vakuu odpaří do sucha. Odparek se vyčistí na koloně
-25 CZ 284336 B6 silikagelu, eluce směsí chloroformu s methanolem v poměru 90:10. Konečnou krystalizací ze směsi dichlormethan - ethylacetát se získá 1,2 g methylesteru N-[l,4-dihydro-l-fenyl-3-(2fenylkarbamoyl-kyanacetyl)-indeno[l,2-c]pyrazol-7-yl]karbonylglycinu.
Příklad 15
Methylester N-[ 1,4-dihydro-l-fenyl-3-(2-fenyíkarbamoylkyanacetyl)indeno[ 1,2-c]pyrazol-7yl]karbonyl-glycinu (0,84 g) se suspenduje v 1% roztoku hydroxidu draselného v 95% ethanolu (22,3 ml). Reakční směs se zahřívá třicet minut za míchání na teplotu varu reakční směsi pod zpětným chladičem. Po ochlazení se reakční směs okyselí na pH 2 přidáním 23% kyseliny chlorovodíkové, načež se zředí ledovou vodou. Sraženina se odfiltruje, promyje vodou a překrystaluje ze směsi dichlormethanu s ethanolu. Získá se tak 0,65 g čistého N-[l,4-dihydro- l-fenyl-3-(2-fenylkarbamoyl-kyanacetyl)-indeno[l,2-c]pyrazol-7-yl]karbonylglycinu.
Přiklad 16
6-Tosylamino-indan-l-on, teplota tání 202 až 204 °C, (4,2 g) se nechá reagovat dvě hodiny za teploty místnosti v inertní atmosféře za míchání s diethylesterem kyseliny šťavelové (20,5 g) v bezvodém ethanolu (125 ml), který’ obsahuje ethanolát sodný (3,75 g). Reakční směs se zředí ledovou vodou a extrahuje se hexanem. Vodná fáze se okyselí IN kyselinou chlorovodíkovou na pH 3 a extrahuje se ethylacetátem. Organický roztok se promyje vodou do neutrální reakce. Odpařením do sucha ve vakuu se získá surový' 2-ethoxalyl-6-tosylamino-indan-l-on, který se nechá reagovat dvě hodiny při teplotě 60 °C s fenylhydrazinem (1,65 g) v kyselině octové (60 ml). Reakční směs se zředí ledovou vodou. Sraženina se odfiltruje, promyje vodou, rozpustí v chloroformu a odpaří do sucha ve vakuu. Vyčištěním na koloně silikagelu, eluce směsí hexanu s ethylacetátem (7 : 3) se získá čistý ethylester l,4-dihydro-l-fenyl-7-tosylamino-indeno[l,2c]pyrazol-3-karboxylové kyseliny (3,3 g). Tento ethylester se nechá reagovat čtyři hodiny při teplotě 60 °C za míchání s acetonitrilem (12 ml) v bezvodém dioxanu (50 ml) za přítomnosti 50% hydridu sodného (1,1 g). Po ochlazení se reakční směs zředí ledovou vodou, okyselí se kyselinou citrónovou na pH 4, sraženina se extrahuje ethylacetátem, promyje 5% hydrogenuhličitanem sodným a vodou. Zahuštěním roztoku na malý objem produkt vykrystaluje. Sraženina se odfiltruje a promyje ethylacetátem. Získá se čistý' 3-(l,4-dihydro-l-fenyl-7tosylamino-indeno[l,2-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-propannitril (2,1 g), který se nechá reagovat s fenylizokyanatanem (0,55 g) v dimethylformamidu (15 ml) za přítomnosti triethylaminu (0,65 ml) za teploty místnosti třicet minut. Reakční směs se zředí ledovou vodou a okyselí se na pH 2 2N kyselinou chlorovodíkovou. Sraženina se odfiltruje a promyje vodou do neutrální reakce. Krystalizací ze směsi chloroformu s ethanolem se získá 2-kyan-3-(l,4-dihydro-lfenyl-7-tosylamino-indeno[l,2-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-N-fenyl-propanamid (2,3 g). Ten se nechá reagovat dvacet hodin při 50 °C za míchání s methansulfonovou kyselinou (11 ml) za přítomnosti anisolu (1,3 ml). Po ochlazení se reakční směs zředí ledovou vodou. Sraženina se odfiltruje, promyje vodou do neutrální reakce a překrystaluje ze směsi dichlormethanu s methanolem. Získá se tak 1,2 g 3-(7-amino-l,4-dihydro-l-fenyl-indeno[l,2-c]pyrazol-3yl)-2-kyan-3-oxo-N-fenylpropanamidu.
Příklad 17
3-(7-Amino-l ,4-dihydro-l-fenyl-indeno[ 1,2-c]pyrazol-3-yl)-2-kyan-3-oxo-N-fenyl-propanamid (1,1 g), rozpuštěný v bezvodém dimethylformamidu (70 ml), obsahujícím pyridin (1 ml), se nechá reagovat s ethylesterem monochloridu kyseliny šťavelové (0,7 g) za míchání za teploty místnosti šest hodin. Reakční směs se zředí ledovou vodou a kyselinou citrónovou se okyselí na pH 4. Sraženina se odfiltruje a promyje vodou. Krystalizací ze směsi chloroformu
-26 CZ 284336 B6 sethanolem se získá 1,1 g 2-kyan-3-(7-ethoxalyIamino-l,4-dihydro-l-fenyl-indeno[l,2c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-N-fenyl-propanamidu.
Příklad 18
2- Kyan-3-(7-ethoxalylamino-l,4-dihydro-l-fenyl-indeno[l,2-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-Nfenyl-propanamid (1,1 g) se nechá reagovat tři hodiny za teploty místnosti za míchání s 1% roztokem hydroxidu draselného v 95% ethanolu (34 ml), zředěném 95% ethanolem (50 ml). Reakční směs se zahustí ve vakuu na malý objem, potom se zředí ledovou vodou a okyselí se kyselinou citrónovou na pH 4. Sraženina se odfiltruje a promyje vodou. Krystalizaci ze směsi chloroformu sethanolem se získá 0,65 g 2-kyan-3-(l,4-dihydro-7-oxalylamino-l-fenylindeno[ 1,2-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-N-fenyl-propanamidu.
Příklad 19
3- (7-Amino-l ,4-dihydro-l-fenyl-indeno[ 1,2-c]pyrazol-3-yl)-2-kyan-3-oxo-N-fenyl-propanamid (1 g), rozpuštěný v bezvodém tetrahydrofuranu (23 ml), se nechá reagovat s anhydridem kyseliny jantarové (0,71 g) tři hodiny za míchání za teploty varu reakční směsi pod zpětným chladičem. Po ochlazení se reakční směs zředí ledovou vodou. Sraženina se odfiltruje a promyje vodou. Krystalizaci ze směsi chloroformu s methanolem se získá 0,75 g 3-[7-(3-karboxypropanoylamino)-l,4-dihydro-l-fenyl-indeno[l,2-c]pyrazol-3-yl)-2-kyan-3-oxo-N-fenylpropanamidu.
Příklad 20
Ethylester 5-terc.butoxykarbonyl-l,4-dihydro-l-fenyl-indeno[l,2-c]pyrazol-3-karboxylové kyseliny (11 g), který se připraví podle příkladu 16, se nechá reagovat tři hodiny za teploty místnosti za míchání s trifluoroctovou kyselinou (130 ml). Reakční směs se zředí ledovou vodou. Sraženina se odfiltruje a promyje vodou do neutrální reakce. Krystalizaci z izopropylalkoholu se získá 3-ethoxykarbonyl-l.4-dihydro-l-fenyl-indeno[l,2-c]pyrazol-5-karboxylová kyselina (8,4 g), která se nechá zreagovat s thionylchloridem (5,3 ml) v bezvodém dioxanu (90 ml) za teploty varu reakční směsi pod zpětným chladičem dvě hodiny. Po ochlazení se roztok odpaří do sucha ve vakuu. Odparek. 3-ethoxykarbonyl-l,4-dihydro-l-fenyl-indeno[l,2-c]pyrazol-5karbonyl-chlorid, se rozpustí v bezvodém diglymu (100 ml) a přikape se v inertní atmosféře k míchanému roztoku hydridu triterc.butoxyhlinitolithnému (15,4g) v bezvodém diglymu (90 ml), a to tak, aby se teplota neustále udržovala mezi 0 °C a 4 °C. Reakční směs se nechá reagovat za teploty asi 0 °C za míchání asi jednu hodinu. Potom se zředí ledovou vodou, okyselí 23% kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 a produkt se extrahuje chloroformem. Organická vrstva se promyje vodou a potom se ve vakuu odpaří do sucha. Odparek se přečistí na koloně silikagelu, eluce směsí hexanu s ethylacetátem (7 : 3). Krystalizaci ze směsi dichlormethanu s izopropyletherem se získá čistý ethylester l,4-dihydro-5-hydroxymethyl-l-fenyl-indeno[l,2-c]pyrazol3-karboxylové kyseliny (3,8 g), který se nechá reagovat dvacet hodin za teploty místnosti s 2methoxyethoxy methyl chloridem (2,1 g) v methylenchloridu (60 ml) za přítomnosti diizopropylethylaminu (2,96 ml). Reakční směs se promyje v dělící nálevce nejdříve 5% hydrogenfosforečnanem sodným a potom vodou do neutrální reakce. Organická fáze se odpaří do sucha ve vakuu. Odparek se překrystaluje z izopropyletheru. Získá se ethylester 1,4-dihydro-5-(2-methoxyethoxymethoxy)methyl-l-fenyl-indeno[l,2-c]pyrazol-3-karboxylové kyseliny (4,65 g), který se nechá reagovat s hydroxidem draselným (0,4 g) v 95% ethanolu (52 ml) za míchání při teplotě 45 °C čtyřicet minut. Reakční směs se pak zředí ledovou vodou a okyselí kyselinou citrónovou na pH 4. Sraženina se odfiltruje, promyje vodou do neutrální reakce a vysuší ve vakuu do sucha při 80 °C. Získá se 3,95 g l,4-dihydro-5-(2-methoxyethoxymethoxy)methyl-l-fenyl-indeno
-27CZ 284336 B6 [l,2-c]pyrazol-3-karboxylové kyseliny, která se rozpustí vbezvodém dioxanu (50 ml). Tento roztok se nechá jednu hodinu reagovat za teploty místnosti s chloridem kyseliny šťavelové (1,9 ml) za přítomnosti dimethylformamidu (11 mg). Reakční směs se ve vakuu odpaří do sucha. Odparek, surový 1,4-dihydro-5-(2-methoxyethoxymethoxy)methyl-l-fenyl-indeno[l,2-c]pyrazol-3-karbonyl-chlorid, se rozpustí v bezvodém dioxanu (50 ml). Tento roztok se nechá reagovat jednu hodinu za míchání za teploty místnosti s karbaniontem, který se získá reakcí kyanacetanilidu (1,76 g) s 50% hydridem sodným (0,6 g) v bezvodém dioxanu (140 ml). Reakční směs se pak zředí ledovou vodou a okyselí 2N kyselinou chlorovodíkovou na pH 3. Sraženina se odfiltruje, promyje vodou a překrystaluje ze směsi dichlormethanu s izopropylalkoholem. Získá se 1,5 g 2-kyan-3-[l,4-dihydro-5-(2-methoxyethoxymethoxy)methyl-l-fenyl-indeno[l,2-c]pyrazol-3-yl]-3-oxo-N-fenyl-propanamidu. Ten se suspenduje za míchání v methanolu (800 ml), který obsahuje 37% kyselinu chlorovodíkovou (8 ml). Reakční směs se zahřívá dvacet hodin na teplotu 45 °C. Po ochlazení se reakční směs ve vakuu zahustí na malý objem, zředí se ledovou vodou avysrážený produkt se promyje (po odfiltrování) vodou do neutrální reakce. Krystalizací ze směsi dichlormethanu s methanolem se získá 1,05 g 2-kyan-3-( 1,4-dihydro-5hydroxymethyl-l-fenyl-indeno[ 1,2-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-N-fenyl-propanamidu, t.t. 233235 °C.
Příklad 21
3-(7-Karboxy-l,4-dihydro-l-fenyl-indeno[l,2-c]pyrazol-3-yl)-2-kyan-3-oxo-N-fenylpropanamid (1,6 g), rozpuštěný v bezvodém acetonitrilu (110 ml), se nechá reagovat dvacet čtyři hodiny za teploty místnosti za míchání s N,N-dimethylaminoethanolem (0,73 g) za přítomnosti dicyklohexylkarbodiimidu (1,12 g) a 4-dimethylaminopyridinu (0,265 g). Sraženina se odfiltruje a organický roztok se ve vakuu zahustí na malý objem. Odparek se zředí vodou, okyselí 2N kyselinou chlorovodíkovou a pak se pH roztoku upraví na hodnotu 8 přidáním IN hydroxidu sodného. Sraženina se odfiltruje a vyčistí na koloně silikagelu, eluce směsí chloroformu s methanolem a 30% hydroxidem amonným (v poměru 80 : 20 : 0,3). Izolovaný produkt se rozpustí v dimethylformamidu (20 ml), okyselí se 2N kyselinou chlorovodíkovou na pH 2, zředí vodou (50 ml) a pak se pH upraví na 8 2N hydroxidem sodným. Sraženina se odfiltruje a promyje vodou. Získá se 0,4 g 2-kyan-3-(1.4-dihydro-7-N,N-dimethylaminoethoxykarbonyl-l-fenyl-indeno[l,2-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-N-fenyl-propanamidu.
Příklad 22
2-K.yan-3-( 1,4-dihydro-5-hydroxymethyl-l-fenyl-indeno[l ,2-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-Nfenyl-propanamid (1,1 g) se nechá reagovat dvacet hodin při teplotě 45 °C za míchání s anhydridem kyseliny jantarové (0,8 g) v bezvodém pyridinu (40 ml). Po ochlazení se reakční směs zředí ledovou vodou a sraženina se odfiltruje a promyje vodou. Krystalizací ze směsi dichlormethanu s izopropylalkoholem se získá 0,85 g 3-[5-(3-karboxy-propanoyloxymethyl)l,4-dihydro-l-fenyl-indeno[l,2-c]pyrazol-3-yl]-2-kyan-3-oxo-N-fenyl-propanamidu.
Příklad 23
Tablety, každá o hmotnosti 150 mg a každá obsahující 50 mg účinné látky, se mohou vyrábět následujícím způsobem:
Složení pro 10 000 tablet:
2-kyan-3-( 1,4-dihydro-l-fenyl-indeno[l ,2-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-N-fenyl-propanamid 500 g
-28CZ 284336 B6
| laktóza | 710g |
| kukuřičný škrob | 238 g |
| talkový prášek | 36 g |
| stearan hořečnatý | 16 g |
2-Kyan-3-( 1,4—dihydro— l-fenyl-indeno[l,2-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-N-fenyl-propanamid se smíchá s polovinou kukuřičného škrobu. Směs se pak protlačí sítem s otvory o velikosti 0,5 mm. Kukuřičný škrob (18 g) se suspenduje v teplé vodě (180 g). Výsledná pasta se použije pro granulaci prášku. Granule se vysuší a prosejí sítem o velikosti otvorů 1,4 mm. Přidá se zbývající množství škrobu, talek astearan hořečnatý, vše se pečlivě promíchá a vyrobí se tablety o průměru 8 mm.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (8)
1. Kondenzované pyrazol-3-oxo-propannitrilové deriváty obecného vzorce I (I), kde X znamená al skupinu -CH-, kde R4 je vodík nebo skupina -N - R',
R4 R kde každý R' aR nezávisle na druhém znamená Cj-Cóalkyl, nebo R’ a R spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří heterocyklický kruh, vybraný ze skupiny, zahrnující Npyrrolidinyl. N-piperazinyl, hexahydroazepin-l-yl, thiomorfolino, morfolino a piperidinoskupinu a který je nesubstituovaný neboje substituovaný Cj-Cé alkylem, nebo b/ atom kyslíku nebo skupinu -S-,
Ri představuje fenyl, který'je nesubstituovaný neboje substituovaný halogenem,
R2 znamená a'/ vodík, halogen nebo Ci~C6 alkyl, b'/ aminoskupinu, c'/ skupinu vzorce -CH2N - R' , kdeR' a R mají výše definovaný význam, nebo
R d'/ CH2OH, COOH nebo C2-C7 alkoxykarbonyl,
R3 je vodík,
-29CZ 284336 B6
Q představuje vodík nebo skupinu vzorce -CON - Ra , kde
I
Rb
Ra znamená vodík a Rb znamená skupinu -CH2COOH, kde R je vodík nebo Q-Cs alkyl, nebo skupinu -/A/m-Rj, kde m je nula nebo 1, A znamená Ci-C3 alkylenový řetězec a R5 znamená fenyl, který je nesubstituovaný neboje substituovaný halogenem, CF3 nebo nitroskupinou, případně ve formě jednotlivých izomerů a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
2. Kondenzované pyrazol-3-oxo-propannitrilové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, kde
Xje a' / skupina -CH- , kde R’4 je vodík nebo skupina vzorce
I
R’4
-N-R’ , kde každý R' a RIV nezávisle na druhém představuje C! nebo C2 alkyl nebo R’ a R tvoří spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, heterocyklický kruh, který je zvolen ze skupiny, zahrnující N-pyrrolidinyl. N-piperazinyl, morfolino a piperidinoskupinu a který je nesubstituovaný neboje substituovaný methylem, nebo b7 kyslík nebo skupina -S-,
Ri představuje fenyl nesubstituovaný nebo substituovaný halogenem,
R2 je vodík, halogen. COOH, CH2OH, C2-C7alkoxykarbonyl, amino. Ci-C4alkyl nebo skupina vzorce-CH?N - R’ ,
I RIV kde R' a RIV mají výše definovaný význam,
R3 je vodík,
Q představuje vodík nebo -CONR'aR'b skupinu, kde R'a je vodík a R'b je skupina -CH2COORg, kde Rg je vodík nebo C]-C4 alkyl, nebo skupinu -/A7m-R'5, kde m je nula nebo 1 a A'je C]-C3 alkylenový řetězec a R'5 je fenyl nesubstituovaný nebo substituovaný halogenem, CF3 nebo nitroskupinou, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
3. Kondenzované pyrazol-3-oxo-propannitrilové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, kde Xje kyslík, síra nebo skupina -CH- , kde R4 je vodík nebo skupina vzorce -N - R',
R4 Riv kde R' a RIV maj í výše definovaný význam,
Ri představuje fenyl nesubstituovaný nebo substituovaný halogenem,
-30CZ 284336 B6
R2 je vodík, halogen. COOH, CH2OH, C2-C5 alkoxykarbonyl, amino, C(-C4 alkyl nebo skupina vzorce -CH2-N - R' , kde R’ a RIV mají výše definovaný význam,
5 R3 je vodík,
Q představuje vodík nebo skupinu vzorce -CONRaRb, kde Ra je vodík a Rb je skupina vzorce -CH2COORg, kde Rg má výše definovaný význam, nebo skupinu /CH2/P-R5, kde p je nula, 1 nebo 2 a R5 znamená fenyl nesubstituovaný nebo substituovaný nitroskupinou, halogenem nebo CF3, ajejich farmaceuticky přijatelné soli.
4. Kondenzované pyrazoi-3-oxo-propannitrilové deriváty podle nároku 1, vybrané ze
15 skupiny, kterou tvoří 2-kyano-3-/l,4-dihydro-l-fenyl-indeno/l,2-c/pyrazol-3-yl/-3-oxo-N-fenyl-propanamid, 2-kyano-3-/7-fluor-l,4-dihydro-l-fenylindeno/l,2-c/pyrazol-3-yl/-3-oxo-N-fenylpropanamid,
2-kyano-N-/4—fluor-fenyl/-3-/l-/4-fluorfenyl/-l,4—dihydro-indeno/l,2-c/pyrazol-3-yl/-320 oxo-propanamid, N-/3-chlorfenyl/-2-kyano-3-/l-/4-fluorfenyl/-l ,4-dihydro-indeno/1,2-c/pyrazol-3-yl/-3oxo-propanamid,
2-kyano-N-/4-fluorfenyl/-3-/l ,4-dihydro-l-fenyl-indeno/1,2-c/-pyrazol-3-yl/-3-oxopropanamid,
25 N-/3-chlorfenyl/-2-kyano-3-/1,4-dihydro-l-fenyl-indeno/l ,2-c/-pyrazol-3-yl/-3-oxopropanamid,
2-ky ano-3-/1,4-d ihydro-7-methy 1-1 -feny 1-indeno/1,2-c/pyrazo 1—3—y l/-3-oxo-N-feny 1propanamid,
N-/2-ky ano-3-/1,4-dihydro-1-feny 1-indeno/1,2-c/pyrazol-3-yl/-3-oxo-propanoyl/glvcin,
30 methylester, N-/2-kyano-3-/l,4-dihydro-l-fenyl-indeno/l,2-c/pyrazol-3-yl/-3-oxo-propanoyl/-glycin,
2- kyano-3-oxo-3-/l-feny 1-1 H-benzothieno/3,2-c/pyrazol-3-yl/-N-feny 1-propanamid,
3- /7-amino-l ,4-dihydro-1 -feny 1-indeno/1,2-c/pyrazol-3-yl/-2-kyano-3-oxo-N-feny 1propanamid,
35 2-kyano-3-/
5-ethoxykarbony 1-1,4-dihydro-l-feny 1-indeno/1,2-c/pyrazol-3-yI/-3-oxo-Nfenyl-propanamid,
2- kyano-3-/l,4-dihydro-5-morfolinomethyl-l-fenyl-indeno/l,2-c/pyrazol-3-yl/-3-oxo-Nfenyl-propanamid,
3- /5-terc.butoxykarbonyl-l,4-dihydro-l-fenyl-indeno/l,2-c/pyrazol-3-yl/-2-kyano-3-oxo-
40 N-fenyl-propanamid a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
45 5. Způsob přípravy kondenzovaných pyrazol-3-oxo-propannitrilových derivátů obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, podle nároku 1, vyznačující se tím, že se a/ nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II
-31 CZ 284336 B6 (Π), kde X, Ri, R? aR3mají význam uvedený v nároku l aY je karboxyskupina nebo reaktivní derivát karboxyskupiny, se sloučeninou obecného vzorce III
CN /
CH? (III), \
Q' kde Q má význam uvedený v nároku I, nebo b/ se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IV (IV), kde X, Rb R? a R3 mají význam uvedený v nároku 1, se sloučeninou obecného vzorce V
Rb-N=C=O (V), kde Rb má význam uvedený v nároku 1, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde Q je skupina -CONHRb, kde Rb má význam uvedený v nároku 1, nebo c/ se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce VI (VI), kde X, Rh R? aR3mají význam definovaný v nároku 1 a Z je reaktivní derivát karboxylové skupiny, se sloučeninou obecného vzorce VII
Ra /
HN (Vffl), \
Rb kde R a Rb mají v nároku 1 uvedený význam, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde
Ra /
Q je skupina vzorce -CON , kde Ra a Rb mají význam definovaný v nároku 1, nebo \
Rb d/ se hydrolyzuje sloučenina obecného vzorce I, kde Q je skupina vzorce -CON - Ra , kde
I
CH2-COOR
Ra má význam definovaný v nároku 1 a R je C]-C6 alkyl, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde Q znamená skupinu vzorce -CON - Ra , kde
I
CHr-COOH
Ra má význam definovaný v nároku 1 a, je-li to žádoucí, převede se sloučenina obecného vzorce I na jinou sloučeninu obecného vzorce I a/nebo, je-li to žádoucí, převede se sloučenina obecného vzorce I na farmaceuticky přijatelnou sůl a/nebo, je-li to žádoucí, převede se sůl na volnou sloučeninu a/nebo, je-li to žádoucí, rozdělí se směs izomerů sloučeniny obecného vzorce I na jednotlivé izomery.
6. Farmaceutický přípravek s imunostimulačními účinky, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a/nebo ředidlo ajako účinnou složku derivát obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.
7. Použití derivátu obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu farmaceutického prostředku proti akutním nebo chronickým infekcím bakteriálního nebo virového původu.
8. Použití derivátu obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu farmaceutického prostředku proti neoplastickým chorobám.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB888814587A GB8814587D0 (en) | 1988-06-20 | 1988-06-20 | Condensed pyrazole 3-oxo-propanenitrile derivatives & process for their preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ370189A3 CZ370189A3 (cs) | 1998-07-15 |
| CZ284336B6 true CZ284336B6 (cs) | 1998-10-14 |
Family
ID=10638992
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS893701A CZ284336B6 (cs) | 1988-06-20 | 1989-06-19 | Kondenzované pyrazol-3-oxo-propannitrilové deriváty, způsoby jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5424308A (cs) |
| EP (2) | EP0422051A1 (cs) |
| JP (1) | JPH03505205A (cs) |
| KR (1) | KR900701756A (cs) |
| CN (1) | CN1022322C (cs) |
| AT (1) | ATE88700T1 (cs) |
| AU (1) | AU634966B2 (cs) |
| CZ (1) | CZ284336B6 (cs) |
| DE (1) | DE68906200T2 (cs) |
| DK (1) | DK163581C (cs) |
| ES (1) | ES2054930T3 (cs) |
| GB (1) | GB8814587D0 (cs) |
| HU (1) | HU206872B (cs) |
| IE (1) | IE63189B1 (cs) |
| IL (1) | IL90552A (cs) |
| NZ (1) | NZ229450A (cs) |
| PT (1) | PT90905B (cs) |
| RU (1) | RU2109735C1 (cs) |
| WO (1) | WO1989012630A1 (cs) |
| YU (1) | YU46937B (cs) |
| ZA (1) | ZA894678B (cs) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8907799D0 (en) * | 1989-04-06 | 1989-05-17 | Erba Carlo Spa | Heteroaryl-3-oxo-propanenitrile derivatives useful in the treatment of rheumatoid arthritis and other autoimmune diseases |
| US5260328A (en) * | 1989-04-06 | 1993-11-09 | Farmitalia Carlo Erba Srl | Phenyl-indenopurazol 3-oxo-propanamide derivatives useful in the treatment of rheumatoid arthritis |
| GB8916290D0 (en) * | 1989-07-17 | 1989-08-31 | Erba Carlo Spa | Heteroaryl-3-oxo-propanenitrile derivatives useful in stimulating myelopoiesis |
| US6492411B1 (en) | 1993-11-30 | 2002-12-10 | G. D. Searle & Co. | Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for the treatment of inflammation |
| US5466823A (en) * | 1993-11-30 | 1995-11-14 | G.D. Searle & Co. | Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides |
| ES2141916T3 (es) * | 1993-11-30 | 2000-04-01 | Searle & Co | Pirazolil-bencenosulfonamidas sustituidas para el tratamiento de la inflamacion. |
| US6716991B1 (en) | 1993-11-30 | 2004-04-06 | G. D. Searle & Co. | Process for preparing a substituted pyrazolyl benzenesulfonamide for the treatment of inflammation |
| US5547975A (en) * | 1994-09-20 | 1996-08-20 | Talley; John J. | Benzopyranopyrazolyl derivatives for the treatment of inflammation |
| US5886016A (en) * | 1995-09-15 | 1999-03-23 | G.D. Searle & Co. | Benzopyranopyrazolyl derivatives for the treatment of inflammation |
| US5756529A (en) * | 1995-09-29 | 1998-05-26 | G.D. Searle & Co. | Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for use in veterinary therapies |
| GB9716103D0 (en) * | 1997-07-30 | 1997-10-01 | Pharmacia & Upjohn Spa | Condensed heterocyclic compounds |
| EP1427706B1 (en) | 2001-09-19 | 2007-05-30 | Pharmacia Corporation | Substituted pyrazolo compounds for the treatment of inflammation |
| BR0212611A (pt) | 2001-09-19 | 2004-08-17 | Pharmacia Corp | Compostos de pirazolila substituìdos para o tratamento da inflamação |
| JP2005507892A (ja) | 2001-09-19 | 2005-03-24 | ファルマシア・コーポレーション | 炎症の治療のための置換されたピラゾリルベンゼンスルファミド化合物 |
| CN114718407A (zh) * | 2022-03-01 | 2022-07-08 | 东风柳州汽车有限公司 | 车窗控制方法、装置、设备及存储介质 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2989538A (en) * | 1960-02-10 | 1961-06-20 | Smith Kline French Lab | Process for preparing pyrazoloindenone hydrazones |
| US3004983A (en) * | 1960-05-16 | 1961-10-17 | Smith Kline French Lab | 4-aminopyrazolo [3, 4-a] indene derivatives |
| US4140785A (en) * | 1978-05-08 | 1979-02-20 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | N-(benzothienopyrazol)amide antirhinoviral agents |
| US4173634A (en) * | 1979-02-23 | 1979-11-06 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Basically-substituted tricyclic pyrazoles useful as antiinflammatory agents |
| US4431657A (en) * | 1982-05-24 | 1984-02-14 | Ayerst, Mckenna & Harrison Inc. | Analgesic compositions consisting of 2H-benzothieno[3,2-c]pyrazol-3-amine derivatives |
| US4420476A (en) * | 1982-05-24 | 1983-12-13 | Averst McKenna & Harrison, Inc. | Benzofuro[3,2-c]pyrazol-3-amine derivatives |
| US4816467A (en) * | 1987-01-09 | 1989-03-28 | Farmitalia Carlo Erba S.R.L | Heteroaryl 3-oxo-propanenitrile derivatives, pharmaceutical compositions and use |
| AU609808B2 (en) * | 1987-04-09 | 1991-05-09 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Insecticidal substituted indazoles |
| GB8814586D0 (en) * | 1988-06-20 | 1988-07-27 | Erba Carlo Spa | Tricyclic 3-oxo-propanenitrile derivatives & process for their preparation |
| GB8916290D0 (en) * | 1989-07-17 | 1989-08-31 | Erba Carlo Spa | Heteroaryl-3-oxo-propanenitrile derivatives useful in stimulating myelopoiesis |
-
1988
- 1988-06-20 GB GB888814587A patent/GB8814587D0/en active Pending
-
1989
- 1989-06-07 IL IL9055289A patent/IL90552A/en not_active IP Right Cessation
- 1989-06-08 NZ NZ229450A patent/NZ229450A/xx unknown
- 1989-06-16 US US07/635,157 patent/US5424308A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-06-16 ES ES89110986T patent/ES2054930T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-16 EP EP89907133A patent/EP0422051A1/en active Pending
- 1989-06-16 AT AT89110986T patent/ATE88700T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-06-16 AU AU37692/89A patent/AU634966B2/en not_active Ceased
- 1989-06-16 EP EP89110986A patent/EP0347773B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-16 RU SU4894213A patent/RU2109735C1/ru active
- 1989-06-16 HU HU894019A patent/HU206872B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-06-16 WO PCT/EP1989/000682 patent/WO1989012630A1/en not_active Application Discontinuation
- 1989-06-16 DE DE8989110986T patent/DE68906200T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-06-16 JP JP1506679A patent/JPH03505205A/ja active Pending
- 1989-06-19 PT PT90905A patent/PT90905B/pt active IP Right Grant
- 1989-06-19 CZ CS893701A patent/CZ284336B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1989-06-19 YU YU125489A patent/YU46937B/sh unknown
- 1989-06-19 IE IE198289A patent/IE63189B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-06-20 CN CN89104203A patent/CN1022322C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1989-06-20 ZA ZA894678A patent/ZA894678B/xx unknown
-
1990
- 1990-02-19 KR KR1019900700337A patent/KR900701756A/ko not_active Ceased
- 1990-12-19 DK DK300890A patent/DK163581C/da active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5424308A (en) | 1995-06-13 |
| NZ229450A (en) | 1990-08-28 |
| ZA894678B (en) | 1991-02-27 |
| EP0422051A1 (en) | 1991-04-17 |
| PT90905A (pt) | 1989-12-29 |
| AU634966B2 (en) | 1993-03-11 |
| DE68906200D1 (de) | 1993-06-03 |
| IE63189B1 (en) | 1995-03-22 |
| DK300890D0 (da) | 1990-12-19 |
| IL90552A0 (en) | 1990-01-18 |
| CN1038642A (zh) | 1990-01-10 |
| CZ370189A3 (cs) | 1998-07-15 |
| KR900701756A (ko) | 1990-12-04 |
| ES2054930T3 (es) | 1994-08-16 |
| DE68906200T2 (de) | 1993-08-05 |
| ATE88700T1 (de) | 1993-05-15 |
| EP0347773B1 (en) | 1993-04-28 |
| DK163581B (da) | 1992-03-16 |
| CN1022322C (zh) | 1993-10-06 |
| HUT56076A (en) | 1991-07-29 |
| YU46937B (sh) | 1994-06-24 |
| YU125489A (en) | 1991-04-30 |
| PT90905B (pt) | 1994-12-30 |
| DK300890A (da) | 1991-02-20 |
| WO1989012630A1 (en) | 1989-12-28 |
| HU206872B (en) | 1993-01-28 |
| DK163581C (da) | 1992-08-10 |
| EP0347773A1 (en) | 1989-12-27 |
| AU3769289A (en) | 1990-01-12 |
| IL90552A (en) | 1994-08-26 |
| GB8814587D0 (en) | 1988-07-27 |
| JPH03505205A (ja) | 1991-11-14 |
| HU894019D0 (en) | 1991-06-28 |
| RU2109735C1 (ru) | 1998-04-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR910005857B1 (ko) | 피리돈 카르복실산과 항균제 | |
| DE69212346T2 (de) | Diazotierte heterocyclische Derivate aus Stickstoff, substituiert durch eine Biphenylgruppe, ihre Herstellung, und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
| CZ284336B6 (cs) | Kondenzované pyrazol-3-oxo-propannitrilové deriváty, způsoby jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují | |
| CZ285799B6 (cs) | Indolové deriváty, způsob jejich výroby, jejich použití pro výrobu farmaceutických prostředků a farmaceutické prostředky s jejich obsahem | |
| HUP0102425A2 (hu) | Gyomorsav-elválasztást gátló imidazo-piridin-származékok, eljárás előállításukra és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| IE910913A1 (en) | N-substituted heterocyclic derivates, their preparation¹and pharmaceutical compositions containing them | |
| WO2007129111A1 (en) | Diazepine derivatives as 5-ht2a antagonists | |
| EP0274443B1 (en) | Heteroaryl 3-oxo-propanenitrile derivatives and process for their preparation | |
| US7361662B2 (en) | Pyridopyrimidinone compounds, method for production thereof and medicaments comprising the same | |
| SK40396A3 (en) | Benzonitrile and benzofluoride derivatives, preparation method thereof and pharmaceutical composition containing its | |
| EP0648771A1 (en) | Galanthamine derivatives, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| KR20050099525A (ko) | 피롤로트리아진 키나제 억제제의 제조 방법 | |
| JPH05213894A (ja) | Ｎ−置換ヘテロ環誘導体、製法および医薬組成物 | |
| US6077841A (en) | 5-heterocyclyl pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones for the treatment of male erectile dysfunction | |
| US5166152A (en) | Tricyclic 3-oxo-propanenitrile derivatives | |
| GB2227741A (en) | Condensed 3-pyrazolyl-3-oxo-propanenitrile derivates | |
| EP0812838A1 (en) | Pyridonecarboxylic acid derivative substituted by bicyclic amino group, ester thereof, salt thereof, and bicyclic amine as intermediate therefor | |
| WO2001003644A2 (en) | Pyrazolopyrimidinone derivatives conjugated to thiophene moieties or benzo [fused] 5-membered heterocycles for erectile dysfunction | |
| CS228942B2 (en) | Method of preparing new 1-furyl-3,4-dihydroisoquinolines | |
| CS236782B2 (en) | Processing of 5 s-(2r-butyl)peptidergotalkaloid | |
| AU2004201386B2 (en) | 5-heterocyclyl pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones for the treatment of male erectile dysfunction | |
| JPH0717647B2 (ja) | テトラヒドロピリジン誘導体 | |
| FR2640975A1 (cs) | ||
| PH26232A (en) | Condensed pyrazole 3-oxo-propanenitrile derivatives | |
| NO844126L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av tiazinderivater |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20010619 |