DK163581B - Kondenserede pyrazol-3-oxo-propannitrilderivater og fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende forbindelserne - Google Patents
Kondenserede pyrazol-3-oxo-propannitrilderivater og fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende forbindelserne Download PDFInfo
- Publication number
- DK163581B DK163581B DK300890A DK300890A DK163581B DK 163581 B DK163581 B DK 163581B DK 300890 A DK300890 A DK 300890A DK 300890 A DK300890 A DK 300890A DK 163581 B DK163581 B DK 163581B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- phenyl
- formula
- compound
- oxo
- pyrazol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
i
DK 163581 B
Den foreliggende opfindelse angår kondenserede pyrazol-3-oxo-propannitrilderivater, en fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutiske sammensætninger indeholdende disse derivater.
Forbindelserne ifølge opfindelsen har følgende almene formel (I) 5 *i—f3- £-- XCONH-(A)b-R5 —x s 15 hvori X betegner a) en -CH2-gruppe eller b) et svovl atom, 20 Rj er en phenylgruppe, som er usubstitueret eller substitueret med én eller to halogensubstituenter, R2 er a') hydrogen, halogen eller C16-alkyl, 25 R' b') -CO ^ , L V \R« hvori R' og R" sammen med nitrogenatomet, hvortil de er bundet, danner en heterocyklisk ring, som er udvalgt blandt N-pyrrolidinyl, N-pipera-30 zinyl, thiomorpholino, morpholino og piperidino, og som er usubstitueret eller substitueret med Cj g-alkyl, eller c') C2 ^-alkoxycarbonyl, m er 0 eller 1, A er en Cj_6-alkylenkæde, og 35 Rg er phenyl, der er usubstitueret eller substitueret med én eller to halogensubstituenter, og farmaceutisk acceptable salte deraf.
EP-A-0.005.357 omhandler visse N-(benzothienopyrazol)amider og
DK 163581 B
2 henviser til deres anvendelighed som anti-virale midler. Amidsubsti-tuenten i 3-stillingen i pyrazolringen i de omhandlede forbindelser er strukturelt forskellig fra 2-cyano-3-oxo-porpanamidosubstituenten i den tilsvarende 3-stillingen i forbindelsen med den almene formel (I) ifølge 5 den foreliggende opfindelse. Som et resultat af denne afvigende 3-sub.-stituent viser forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse et aktivitets-spektrum, der er forskelligt fra det for forbindelserne i EP-A-0.005.357 beskrevne.
Den foreliggende opfindelse omfatter alle mulige isomere, stereo-10 isomere og optiske isomere samt blandinger deraf tillige med metaboli-terne og de metaboliske prækursorer eller bioprækursorer af forbindelserne med formel (I). Det skal bemærkes, at forbindelserne med formel (I) også kan repræsenteres af en tautomer struktur, nemlig enolstrukturen med formel (la) 15
Rj- - _C_ /C" (la, 20 R --- °H ^CONH-(A)m-R5 -* *> 25 hvori X, Rp Rg, R^, A og m er som defineret ovenfor.
Imidlertid er forbindelserne med formel (la), som også falder inden for den foreliggende opfindelses rammer, i nærværende beskrivelse betegnet som forbindelser med formel (I). Et halogenatom er fortrinsvis chlor 30 eller fluor. Al kyl- og alkylengrupperne kan være forgrenede eller 1ige-kædede grupper. En Cj_g-alkylgruppe er f.eks. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl eller tert.butyl, mere foretrukket methyl, ethyl eller tert.butyl.
En Cg^-alkoxycarbonylgruppe er fortrinsvis en C2_5-alkoxycarbonyl-35 gruppe, i særdeleshed en C2 eller alkoxycarbonylgruppe.
En Cj g-alkylenkæde er fortrinsvis en Cp^-alkylenkæde, såsom en -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -CH- eller -CH-kæde.
CH3 C2H5
DK 163581B
3
Eksempler på farmaceutisk acceptable salte er enten salte med uorga-niske baser, såsom natrium-, kalium-, calcium- og aluminiumhydroxider, eller med organiske baser, såsom lysin, arginin, N-methylglut-amin, triethylamin, triethanolamin, dibenzylamin, methyl benzylamin, di-5 (2-ethyl hexyl)amin, piperidin, N-ethylpiperidin, Ν,Ν-diethylaminoethyl- amin, N-ethylmorpholin, /l-phenethylamin, N-benzyl-/l-phenethylamin, N-benzyl-N,N-dimethylamin, samt de andre acceptable organiske aminer og saltene med uorganiske syrer, f.eks. saltsyre, salpetersyre, brombrinte-syre og svovlsyre, og med organiske syrer, f.eks. citronsyre, vinsyre, 10 maleinsyre, æblesyre, fumarsyre, methansulfonsyre og ethansul fonsyre. Foretrukne salte af forbindelserne med formel (I) er natrium- og kaliumsaltene.
Som angivet ovenfor omfatter den foreliggende opfindelse også farmaceutisk acceptable bioprækursorer (også kendt som pro-lægemidler) 15 af forbindelserne med formel (I), dvs. forbindelser med en formel, som er forskellig fra formel (I) ovenfor, men som ikke destomindre efter administrering til et menneske omdannes direkte eller indirekte in vivo til en forbindelse med formel (I).
Foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen er forbindelserne med 20 formel (I), hvori R2 er a°) hydrogen, halogen eller Cj ^-alkyl, en gruppe -CHgN^) » hvori n) er en heterocyclisk ring, som er udvalgt blandt N-pyrrolidinyl, N-pipe-razinyl, thiomorpholino, morpholino og piperidino, og som er usubstitue-25 ret eller substitueret med methyl, eller en C27-alkoxycarbonylgruppe. Fortrinsvis er A en C13-alkylenkæde.
Eksempler på særligt foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen er: 2-cyano-3-(1,4-dihydro-l-phenyl-indeno[l,2-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-N-phenyl-propanamid, 30 2-cyano-3-(7-fluor-l,4-dihydro-l-phenyl-indeno[l,2-c]pyrazol-3-yl)- 3-oxo-N-phenyl-propanamid, 2-cyano-N-(4-fl uorphenyl)-3-[l-(4-fluorphenyl)-1,4-di hydro-indeno-[l,2-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-propanamid, N-(3-chlorphenyl)-2-cyano-3-[l-(4-fluor-phenyl)-l,4-dihydro-indeno-35 [l,2-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-propanamid, 2-cyano-N-(4-fluorphenyl)-3-(1,4-dihydro-l-phenyl-indeno[l,2-c]-pyrazol-3-yl)-3-oxo-propanamid, N-(3-chlorphenyl)-2-cyano-3-(1,4-dihydro-l-phenyl-indeno[l,2-c]-
DK 163581 B
4 pyrazol-3-yl)-3-oxo-propanamid, 2-cyano-3-(l,4-dihydro-7-methyl-l-phenyl-indeno[l,2-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-N-phenyl-propanamid, og 2-cyano-3-(5-ethoxycarbonyl-l,4-dihydro-l-phenyl-indeno[l,2-c]-5 pyrazol-3-yl)-3-oxo-N-phenyl-propanamid, samt farmaceutisk acceptable salte deraf, i særdeleshed natrium- og kaliumsaltene.
Forbindelserne med formel (I), samt deres salte, kan fremstilles ved en fremgangsmåde, som omfatter: 10 a) omsætning af en forbindelse med formel (II)
Rj-N- 15 e AYr (II) 2 —x 20 hvori X, Rj og er som defineret ovenfor, og Y er carboxy eller et reaktivt derivat af en carboxygruppe, med en forbindelse med formel (III) 25 CH2 (ΠΙ) ^"CONH-(A) -R, ' ym o hvori A, m og Rg er som defineret ovenfor, til opnåelse af en forbindelse med 30 formel (I), hvori A, m og Rg er som defineret ovenfor, eller b) omsætning af en forbindelse med formel (IV) 35
DK 163581 B
5
Rj-N--—H" --C0CH2CK (IV) !\y—* 10 hvori X, Rj og Rg er som defineret ovenfor, med en forbindelse med formel (V) R5-(AVN=C=0 (V) 15 hvori
Rg, A og m er som defineret ovenfor, til opnåelse af en forbindelse med formel (I) som defineret ovenfor, eller c) omsætning af en forbindelse med formel (VI)
20 Rj—N--N
^—C0CH R2-- Z (VI)
25 -X
hvori X, Rj og R£ er som defineret ovenfor, og Z er et reaktivt derivat af en 30 carboxygruppe, med en forbindelse med formel (VII)
H
HN^ (VII) X<AVR5 35 hvori
Rg, A og m er som defineret ovenfor, til opnåelse af en forbindelse med formel (I) som defineret ovenfor,
DK 163581B
6 og, om ønsket, omdannelse af en forbindelse med formel (I) til en anden forbindelse med formel (I), og/eller, om ønsket, omdannelse af en forbindelse med formel (I) til et farmaceutisk anvendeligt salt og/eller, om ønsket, omdannelse af et salt til en fri forbindelse og/eller, om 5 ønsket, adskillelse af en blanding af isomere af en forbindelse med formel (I) i de enkelte isomere. Når Y er et reaktivt derivat af en carboxygruppe, er det for eksempel en halogencarbonylgruppe, fortrinsvis en chlorcarbonylgruppe, eller en Cg.j-alkoxycarbonylgruppe, fortrinsvis en C2_2-alkoxycarbonylgruppe.
10 Omsætningen mellem en forbindelse med formel (II), hvori Y er carboxy, og en forbindelse med formel (III) kan for eksempel udføres i nærvær af et kondenseringsmiddel såsom diethylcyanophosphnat, i nærvær af en base såsom triethylamin, i et inert opløsningsmiddel, såsom dimethyl formamid, ved en temperatur, der varierer mellem ca. 0°C og ca.
15 50°C. Omsætningen mellem en forbindelse med formel (II), hvori Y er et reaktivt derivat af en carboxygruppe, og en forbindelse med formel (III) kan for eksempel udføres i nærvær af en stærk base, såsom natriumhydroxid, kalium-tert-butoxid eller thalloethoxid, i et inert opløsningsmiddel, såsom 1,2-dimethoxyethan, dioxan eller dimethyl formamid, 20 ved en temperatur, der varierer mellem ca. 0°C og ca. 100°C.
Omsætningen mellem en forbindelse med formel (IV) og en forbindelse med formel (V) kan for eksempel udføres i nærvær af en base, såsom natriumhydroxid eller tri ethylaminn, i et inert opløsningsmiddel, såsom toluen, dioxan, tetrahydrofuran eller dimethyl formamid, ved en tempera-25 tur, der varierer mellem ca. 0°C og ca. 100°C.
I forbindelserne med formel (VI) er Z for eksempel en halogencarbonyl gruppe, fortrinsvis en chl orcarbonyl gruppe eller en C^-alkoxy-carbonylgruppe, fortrinsvis en C23-alkoxycarbonylgruppe.
Omsætningen mellem en forbindelse med formel (VI), hvori Z er en 30 halogencarbonylgruppe, og en forbindelse med formel (VII) kan for eksempel udføres i et inert opløsningsmiddel, såsom dichlorethan, dioxan eller di methyl formamid, i nærvær af pyridin eller triethylamin som syre-accptor ved en temperatur, der varierer mellem ca. 0°C og ca. 100°C.
Omsætningen mellem en forbindelse med formel (VI), hvori Z er Cj_g-35 al kyl ester, og en forbindelse med formel (VII) kan for eksempel udføres ved opvarmning ved tilbagesvalingstemperatur i et aromatisk carbon-hydrid, såsom toluen eller xylen, idet man langsomt sammen med fortyndingsmidlet afdestilierer den frie Cj ^al kyl al kohol, som er dannet under
DK 163581 B
7 omsætningen.
En forbindelse med formel (I) kan som angivet ovenfor omdannes til en anden forbindelse med formel (I) ved kendte fremgangsmåder; i en forbindelse med formel (I) kan for eksempel en nitrogruppe omdannes til en 5 aminogruppe ved behandling med for eksempel stannochlorid i koncentreret saltsyre, om nødvendigt under anvendelse af et organisk cosolvent såsom eddikesyre, dioxan eller tetrahydrofuran, ved en temperatur, der varierer mellem stuetemperatur og ca. 100°C. Endvidere kan f.eks. en alkoxycarbonylgruppe omdannes til den tilsvarende -COOH-gruppe, ved 10 behandling med vandig natrium- eller kaliumhydroxid i et opløsningsmiddel, såsom dioxan, methanol, ethanol eller dimethyl formamid, ved en temperatur, der varierer mellem ca. 0°C og ca. 80°C.
Den eventuelle esterificering af en fri carboxygruppe såvel som den eventuelle omdannelse af en carboxyl syreester til det frie carboxy-15 derivat kan udføres efter i den organiske kemi kendte metoder.
Fremgangsmådevarianterne b) og c), som er beskrevet ovenfor, kan også betragtes som eksempler på omdannelse af en forbindelse med formel (I) til en anden forbindelse med formel (I). Også omdannelse til et salt af en forbindelse med formel (I), såvel som omdannelse af et salt til 20 den frie forbindelse og adskillelse af en blanding af isomere i de enkelte isomere kan udføres ved konventionelle fremgangsmåder. F.eks. kan adskillelsen af de optiske isomere udføres ved saltdannelse med en optisk aktiv base eller syre og ved efterfølgende fraktioneret krystallisation af de diastereoisomere salte efterfulgt af udvinding af hhv. de 25 optisk aktive isomere syrer eller baser.
Forbindelserne med formel (II), hvori Y er en C^.^-alkoxycarbonyl-gruppe, kan f.eks. fremstilles ved omsætning af en forbindelse med formel (VIII) 30 o fi,--I 1 (VIII) * 35
DK 163581 B
8 hvori l*2 er som defineret ovenfor, E er som X defineret ovenfor, og
Rg er Cj_g-alkyl, fortrinsvis C^g-alkyl* med en forbindelse med formlen (IX) 5
Rj-NHNHg (IX) hvori
Rj er som defineret ovenfor.
10 Omsætningen mellem en forbindelse med formel (VIII) og en forbin delse med formel (IX) kan f.eks. udføres i et opløsningsmiddel såsom Cj_g-alkyl al kohol, dioxan, tetrahydrofuran, dimethyl formamid eller eddikesyre ved en temperatur, der varierer mellem ca. 0°C og ca. 150°C. Forbindelserne med formel (II), hvori Y er carboxy, kan f.eks.
15 fremstilles ved hydrolysering af de tilsvarende forbindelser med formel (II), hvori Y er C2_y-alkoxycarbonyl, efter standard fremgangsmåder, som er velkendte inden for området, f.eks. ved basisk hydrolyse udført f.eks. ved behandling med natrium- eller kaliumhydroxid i et opløsningsmiddel såsom vand, C^al kyl al kohol, dioxan, di met hyl formamid og blan-20 dinger af disse, ved en temperatur, der varierer mellem ca. 0°C og ca.
80°C.
Forbindelserne med formel (II), hvori Y er halogencarbonyl, fortrinsvis chlorcarbonyl, kan f.eks. fremstilles ved at omsætte den tilsvarende forbindelse med formel (II), hvori Y er carboxy, med det 25 passende syrehalogenid, f.eks. oxalylchlorid, thionylchlorid, PC13, PBr3, i et inert opløsningsmiddel såsom ether, benzen, dichlorethan, dioxan, eller uden noget opløsningsmiddel, ved en temperatur, der varierer mellem ca. 0°C og ca. 100°C.
Forbindelserne med formel (III) er i nogle tilfælde kommercielt 30 tilgængelige produkter eller kan fremstilles ved fremgangsmåder, som er velkendte inden for området. F.eks. kan en forbindelse med formel (III) fremstilles ved at omsætte cyanoeddikesyre med en forbindelse med formel (VII) i nærvær af et kondenseringsmiddel såsom dicyclohexylcarbodiimid, 1,1-carbonyldiimidazol og lignende i et inert organisk opløsningsmiddel 35 såsom benzen, dioxan eller acetonitril ved en temperatur, der varierer mellem ca. 0°C og ca. 50°C.
Forbindelserne med formel (IV) kan opnås ved fremgangsmåde a) ovenfor ved f.eks. at omsætte en forbindelse med formel (II), hvori Y er
DK 163581 B
9
Cg_7-alkoxycarbonyl, med acetonitril i nærvær af en stærk base, f.eks. natriumhyrid eller kalium-tert-butoxid, i et inert organisk opløsningsmiddel såsom benzen, dioxan eller tetrahydrofuran, ved en temperatur, der varierer mellem ca. 0°C og ca. 100°C.
5 Forbindelserne med formel (VI), hvori Z er C2_7-alkoxycarbonyl, kan opnås ved fremgangsmåde a) ovenfor ved f.eks. at omsætte en forbindelse med formel (II) med en forbindelse med formel (X)
x-CN
10 H2C^ (X) ^ C00R7 hvori R/ er Cj_g-alkyl, under anvendelse af de samme forsøgsbetingelser som 15 beskrevet ovenfor for omsætningen mellem en forbindelse med formel (II) og en forbindelse med formel (III).
Forbindelserne med formel (VI), hvori Z er halogencarbonyl, kan f.eks. fremstilles ved basisk hydrolyse af en forbindelse med formel (VI), hvori Z er C2 7-alkoxycarbonyl under anvendelse af f.eks. de samme 20 forsøgsbetingelser som beskrevet ovenfor for hydrolysen af forbindelserne med formel (II), hvori Y er C2 7-alkoxycarbonyl, til opnåelse af det tilsvarende carboxyderivat, som kan transformeres til en forbindelse med formel (VI), hvori Z er halogencarbonyl, fortrinsvis chlorcarbonyl, f.eks. under anvendelse af de samme forsøgsbetingelser som beskrevet 25 ovenfor for fremstillingen af forbindelserne med formel (II), hvori Y er halogencarbonyl.
Forbindelserne med formel (VIII) kan f.eks. fremstilles ved at omsætte en forbindelse med formel (XI) 3° i] R2 (XI)
35 E
DK 163581 B
10 hvori E og R2 er som defineret ovenfor, med en forbindelse med formel (XII) COORg 5 I (XII) C00R'g hvori hver af Rg og Rg, som er ens eller forskellige, er Cj_g-alkyl, for-10 trinsvis methyl eller ethyl.
Omsætningen mellem en forbindelse med formel (XI) og en forbindelse med formel (XII) kan f.eks. udføres efter de metoder, som er beskrevet i J.C.S., 101, 1731 (1912) og Ann., 405, 391 (1914).
Forbindelserne med formel (XI) kan fremstilles ved syntetiske 15 metoder, som er velkendte inden for området, f.eks. efter de metoder, som er beskrevet i J.A.C.S., 75, 1891 (1953) og Advances in Heterocyclic Chemistry, 11, 225 (1970); ibidem 18, 432 (1975).
Forbindelserne med formel (V), (VII), (IX), (X) og (XII) er kendte produkter og kan fremstilles ved konventionelle fremgangsmåder; i nogle 20 tilfælde er de kommercielt tilgængelige produkter.
Når der i forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse og i deres mellemprodukter er grupper til stede såsom CHO, C00H, NH2 og/eller OH, som kræver beskyttelse, før de underkastes de ovenfor illustrerede reaktioner, kan de beskyttes, før omsætningerne finder sted, og derefter 25 afbeskyttes i overensstemmelse med metoder, som er velkendte inden for organisk kemi.
Forbindelserne med formel (I) har immunomodulerende aktivitet og kan f.eks. anvendes som immunostimulerende midler, f.eks. ved behandling af akutte og kroniske infektioner af såvel bakteriel som viral oprindel-30 se, alene eller i forbindelse med antibiotiske midler, samt ved behandlingen af neoplasti ske sygdomme, alene eller i forbindelse med antitumormidler, hos pattedyr.
Den immunomodulerende aktivitet af forbindelserne ifølge opfindelsen bevises f.eks. af den kendsgerning, at de er effektive til poten-35 tiering af makrophagernes cytotoksiske aktivitet over for tumorceller in vitro.
Den eksperimentelle fremgangsmåde til vurdering af denne aktivitet er som følger: grupper på 4 mus behandles i.p. med de testede forbi ndel-
DK 163581 B
11 ser, og derefter, syv dage senere, opsamles peritoneale celler og udpla-des i 2 timer ved 37°C. Herefter vaskes væggene til fjernelse af ikke-vedhængende celler, tumor-targetceller tilføres, og inkubationen fortsættes i 48 timer. Ved afslutningen af dette tidsrum evalueres target-5 cellernes levedygtighed ved MTT-kolorimetri (Abstracts of VIII European Immunology Meeting, Zagreb, 1987, p. 94, nr. 2105) baseret på vurdering af optisk densitet (OD) ved 570 nm.
Procentvis specifik cytotoxicitet (%C) beregnes som % inhibering af TU-5 tumorcellevækst (Immunology, 1984, 166, 251) under anvendelse af 10 følgende formel: (effektor + target) OD - effektor OD 10Q %C = (1- target OD ) 15 Den efterfølgende Tabel I opsumerer de immunostimulerende aktivitetsdata for nogle repræsentative forbindelser ifølge opfindelsen, opnået ved den ovenfor beskrevne eksperimentelle fremgangsmåde, over for TU-5 tumorceller.
DK 163581 B
12
Tabel 1
EFFEKT AF FCE 25276, FCE 25648, FCE 25651 OG FCE 26047 PÅ PERITONEALE MAKROFAGERS CYTOTOXISKE AKTIVITET OVER FOR TU-5 TUMORCELLER
5 ............-.....—.....—.........................-...............
Makrofag cytotoxisk aktivitet
Forbindelse Effektor:Target (% inhibering af TU-5 vækst) _10 mg/kg/i.p._ FCE 25276 5:1 93 10 FCE 25648 5:1 77 FCE 25651 5:1 79 FCE 26047 5:1 82
Vehikel 5:1 24 15
Der anvendtes 4 dyr for hver dosis.
FCE 25276 betyder 2-cyano-3-(l,4-dihydro-l-phenyl-indeno[l,2-c]pyrazol- 3-yl)-3-oxo-N-phenyl-propanamid.
20 FCE 25648 betyder 2-cyano-3-(l,4-dihydro-l-phenyl-indeno[l,2-c]pyrazol- 3-yl)-N-(4-fluorophenyl)-3-oxo-propanami d.
FCE 25651 betyder N-(3-chlorphenyl)-2-cyano-3-(l,4-dihydro-l-phenyl-indeno[l,2-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-propanamid.
FCE 26047 betyder 2-cyano-3-oxo-3-(l-phenyl-lH-benzothieno[3,2-c]-25 pyrazol-3-yl)-N-phenyl-propanamid.
I kraft af deres immunmodul atori ske aktivitet viste forbindelserne ifølge opfindelsen sig også at være aktive ved infektionsmodeller i mus.
F.eks. er forbindelserne FCE 25276, FCE 25648, FCE 25651 og FCE 26047 30 meget effektive over for Pseudomonas aeruginosa infektion ved anvendelse på cyclophosphamid-immunundertrykte mus ifølge Cryz S.J. et al., Infect.
Imm., 1983, 39, 1067.
Den eksperimentelle fremgangsmåde til vurdering af denne aktivitet er som følger: mus immunundertrykkes 4 dage før bakteriel infektion med 35 en enkelt dosis på 200 mg/kg cyclophosphamid administreret intraperito-nealt. Testede forbindelser administreres i.p. på dagene +1 og +3 i forhold til cyclophosphamidadministrering. Klinisk isoleret Pseudomonas aeruginosa administreres intravenøst i en mængde af 8 LD^g. Værtsresi-
DK 163581 B
13 stens mod infektion vurderes på basis af antal mus, der overlever 10 dage efter den bakterielle infektion.
Den efterfølgende tabel 2 opsumerer de opnåede resultater.
5 Tabel 2
EFFEKT AF FCE 25276, FCE 25648, FCE 25651 OG FCE 26047 PÅ PSEUDOMONAS AERUGINOSA-INFEKTION I CYCLOPHOSPHAMID-IMMUNUNDERTRYKTE MUS
Forbindelse Behandling % overlevelse 10 8 LD50 FCE 25276 10 mg/kg/i.p. 90 FCE 25648 10 mg/kg/i.p. 90 FCE 25651 10 mg/kg/i.p. 90 15 FCE 26047 10 mg/kg/i.p. 70
Vehikel ......... 0
Der anvendtes 10 dyr for hver dosis.
20 På tilsvarende måde undersøgtes den immunmodulatoriske effekt af følgende forbindelser.
FCE 26626 betyder 2-cyano-3-(l,4-dihydro-5-morhopli nomethyl-1-phenyl -indeno[l,2-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-N-phenyl-propanamid.
25 FCE 26673 betyder 3-(7-tert.butyl-l,4-dihydro-l-phenyl-indeno[l,2-c]-pyrazol-3-yl)-2-cyano-3-oxo-N-phenyl-propanamid.
FCE 26676 betyder 2-cyano-3-(7-fluor-l,4-dihydro-l-phenyl-indeno[l,2-c]-pyrazol-3-yl)-3-oxo-N-phenyl-propanamid.
FCE 26419 betyder 3-(5-tert.butoxycarbonyl-l,4-dihydro-1-phenyl-indeno-30 [1,2-c]pyrazol-3-yl)-2-cyano-3-oxo-N-phenyl-propanamid.
FCE 26317 betyder 2-cyano-N-(4-fluorphenyl)-3-[l-(4-fluorphenyl)-l,4-dihydro-indeno[l,2-c]pyrazol-3-oxo-propanamid.
FCE 26319 betyder N-(3-chlorphenyl)-2-cyano-3-[l-(4-fluorphenyl)-l,4-dihydro-indeno[l,2-c]pyrazol-3-yl )-3-oxo-propanamid.
35 FCE 26418 betyder 2-cyano-3-(l,4-dihydro-7-methyl-l-phenyl-indeno-[l,2-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-N-phenyl-propanamid.
Den efterfølgende tabel 3 opsummerer de opnåede resultater.
DK 163581 B
14
Tabel 3
Forbindelse Behandling % overlevelse 8LD50 5 __ FCE 26626 10 mg/kg/i.p. 80 FCE 26673 10 mg/kg/i.p. 60 FCE 26676 10 mg/kg/i.p. 60 FCE 26419 10 mg/kg/i.p. 70 10 FCE 26317 10 mg/kg/i.p. 70 FCE 26319 10 mg/kg/i.p. 50 FCE 26418 10 mg/kg/i.p. 90
Vehikel ......... O
15
Der anvendtes 10 dyr for hver dosis.
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan uden risiko anvendes i medicin på grund af deres ringe toxicitet. Det terapeutiske regimen for de 20 forskellige kliniske syndromer må tilpasses arten af patologi, idet man også tager de sædvanlige hensyn til administreringsvej, administreringsform, samt det involverede individs alder, vægt og tilstand.
Den orale vej anvendes almindeligvis ved alle tilstande, som kræver sådanne forbindelser. Intravenøs injektion eller infusion foretrækkes 25 ved behandling af akutte infektioner. Til fortsætte!ses-regimener foretrækkes oral eller parenteral, f.eks. intramuskulær eller subkutan administrering.
Til disse formål kan forbindelserne ifølge opfindelsen, f.eks. 2-cyano-3-(l,4-dihydro-l-phenyl-indeno[l,2]pyrazol-3-yl)-3-oxo-N-phenyl-30 propanamid, administreres oralt i doser, som f.eks. ligger fra ca. 0,5 til ca. 10 mg/kg legemsvægt pr. dag hos voksne mennesker.
Doser af aktive forbindelser, som f.eks. ligger inden for området fra ca. 0,2 til ca. 5 mg/kg legemsvægt kan anvendes til parenteral administrering hos voksne mennesker. Disse doseringsformer kan naturlig-35 vis justeres til opnåelse af optimal terapeutisk respons.
Arten af de farmaceutiske sammensætninger, som indeholder forbindelserne ifølge opfindelsen sammen med farmaceutisk acceptable bærere eller fortyndingsmidler, afhænger naturligvis af den ønskede administre-
DK 163581 B
15 ringsvej. Sammensætningerne kan formuleres på konventionel måde med de sædvanlige ingredienser. F.eks. kan forbindelserne ifølge opfindelsen administreres i form af vandige eller olieagtige opløsninger eller suspensioner, tabletter, piller, gelatinekapsler, sirupper, dråber eller 5 suppositorier.
Til oral administration er de farmaceutiske sammensætninger indeholdende forbindelserne ifølge opfindelsen således fortrinsvis tabletter, piller eller gelatinekapsler, som indeholder den aktive substans sammen med fortyndingsmidler, såsom laktose, dextrose, sakkarose, manni-10 tol, sorbitol eller cellulose; smøremidler, f.eks. silika, talkum, stearinsyre, magnesium eller calciumstearat og/eller polyethylenglykoler; eller de kan også indeholde bindemidler såsom stivelser, gelatine, methyl cellulose, carboxymethylcellulose, gummi arabicum, tragant eller polyvinyl pyrrol idon; disaggregeringsmidler såsom stivelser, alginsyre, 15 alginater eller natriumstivelsesglykolat; brusende blandinger; farvestoffer; sødemidler; befugtningsmidler såsom lecithin, polysorbater, laurylsulphater, samt, generelt, ikke-toxiske og farmakologisk inaktive substanser anvendt i farmaceutiske formuleringer.
De nævnte farmaceutiske præparater kan fremstilles på kendt måde, 20 f.eks. ved blandings-, granulerings-, tabletterings-, sukkerbelægnings-eller filmbelægningsmetoder.
De flydende dispersioner til oral administrering kan f.eks. være sirupper, emulsioner og suspensioner.
Sirupperne kan som bæremiddel indeholde f.eks. sakkarose eller 25 sakkarose med glycerin og/eller mannitol og/eller sorbitol. Suspensionerne og emulsionerne kan som bæremiddel indeholde f.eks. et naturgummi, agar, natriumalginat, pektin, methyl cellul ose, carboxymethyl-cellulose eller polyvinyl al kohol.
Suspensionerne eller opløsningerne til intramuskulære injektioner 30 kan sammen med den aktive forbindelse indeholde en farmaceutisk acceptabel bærer, f.eks. sterilt vand, olivenolie, ethyloleat, glykoler, f.eks. propylenglykol, og, om ønsket, en passende mængde af 1idocain,hydro-chlorid. Opløsningerne til intravenøse injektioner eller infusioner kan som bæremiddel indeholde f.eks. sterilt vand, eller de kan fortrinsvis 35 være i form af sterile vandige isotoniske saltvands-opløsninger.
Suppositorierne kan sammen med den aktive forbindelse indeholde en farmaceutisk acceptabel bærer, f.eks. kakaosmør, polyethylenglykol, et polyoxyethylensorbitan fedtsyreesteroverflademiddel eller lecithin.
DK 163581 B
16
De efterfølgende eksempler tjener til belysning, men ikke til begrænsning af opfindelsen.
Eksempel 1 5 2-Ethoxalyl-indan-l-on (6 g) omsættes med phenyl hydrazin (3,1 g) i eddikesyre (45 ml) ved 50°C i 3 timer. Efter afkøling fortyndes reaktionsblandingen med isvand og neutraliseres dernæst med 35% NaOH.
Ekstraktion med ethyl acetat og afdampning af opløsningsmidlet under vakuum til tørhed giver en remanens, som renses på en Si02-søjle under 10 anvendelse af hexan/chloroform, 6:4, som elueringsmiddel. Hovedfraktioner krystalliseres fra isopropyl ether til dannelse af 1,4-dihydro-1-phenyl-indeno[l,2-c]pyrazol-3-carboxylsyre-ethylester, smp. 110-112°C (5,7 g), som omsættes med acetonitril (14 ml) i dioxan (14 ml) i nærvær af 50% natriumhydrid (0,9 g) under omrøring ved 60°C i 15 minutter.
15 Efter afkøling fortyndes reaktionsblandingen med isvand og gøres sur til pH 4 med citronsyre. Bundfaldet filtreres og renses på en SiO^-søjle under anvendelse af ethylacetat som elueringsmiddel. Krystallisation fra di chlormethan/i sopropylal kohol giver 3-(1,4-di hydro-1-phenyl -i ndeno-[l,2-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-propannitril, smp. 189-190°C (2,8 g), som 20 omsættes med phenyl isocyanat (1,17 g) i dimethyl formamid (22 ml) i nærvær af triethylamin (1,06 g) ved 25-30°C i 25 minutter. Reaktionsblandingen fortyndes med isvand og gøres sur med 2N HC1 til pH 3. Bundfaldet filtreres og vaskes med vand. Krystallisation fra dichlor-methan/methanol giver 3,5 g 2-cyano-3-(l,4-dihydro-l-phenyl-indeno-25 [l,2-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-N-phenyl-propanamid, smp. 273-277°C, NMR (CDC13) δ ppm:3,91 (s) (2H,C-4 protoner), 7,l-8,0(m) (15H, phenyl-protoner og -C0NH-), 16,2 (bs) (IH, -OH).
Ved at gå frem på analog vis kan følgnde forbindelser fremstilles: 2- cyano-3-[l-(4-fluorphenyl)-l,4-dihydro-indeno[l,2-c]pyrazol-3-30 yl]-3-oxo-N-phenyl-propanamid, 3- [1-(4-chlorphenyl)-l,4-dihydro-indeno[l,2-c]pyrazol-3-yl]-2-cyano-3-oxo-N-phenyl-propanamid, 3-[1-(3-chlorphenyl)-1,4-di hydro-indeno]1,2-c]pyrazol-3-yl]-2-cyano-3-oxo-N-phenyl-propanamid, 35 3-[1-(2-chlorphenyl)-l,4-dihydro-indenofl,2-c]pyrazol-3-yl]-2- cyano-3-oxo-N-phenyl-propanamid, og 2-cyano-3-[l-(3-fluorphenyl)-l,4-dihydro-indeno[l,2-cjpyrazol-3-yl]-3-oxo-N-phenyl-propanamid.
DK 163581 B
17
Eksempel 2
Ved at gå frem ifølge Eksempel 1 under anvendelse af passende isocyanater kan følgende forbindelser fremstilles: N-(3-chlorphenyl)-2-cyano-3-(l,4-di hydro-1-phenyl-indeno[l,2-c]- 5 pyrazol-3-yl)-3-oxo-propanamid, smp. 269-271°C, N-(4-chlorphenyl)-2-cyano-3-(1,4-dihydro-1-phenyl-indeno[l,2-c]-pyrazol-3-yl)-3-oxo-propanamid, N-(2-chlorphenyl)-2-cyano-3-(l,4-di hydro-1-phenyl-indeno[l,2-c]-pyrazol-3-yl)-3-oxo-propanamid, 10 2-cyano-N-(4-fluorphenyl)-3-(1,4-di hydro-1-phenyl-indeno[l,2-c]-pyrazol-3-yl)-3-oxo-propanamid, smp. 295-297°C, 2-cyano-N-(3-fluorphenyl)-3-(1,4-di hydro-1-phenyl -i ndeno[l,2-c]-pyrazol-3-yl)-3-oxo-propanamid, N-(3-bromphenyl)-2-cyano-3-(l,4-dihydro-1-phenyl-indeno[l,2-c]- 15 pyrazol-3-yl)-3-oxo-propanamid, N-benzyl-2-cyano-3-(l,4-dihydro-1-phenyl-indeno[l,2-c]pyrazol -3-yl)-3-oxo-propanamid, smp. 289-290°C, N-benzyl-2-cyano-3-[l-(4-fluorphenyl)-1,4-di hydro-indeno[l,2-c]-pyrazol-3-yl]-3-oxo-propanamid, 20 2-cyano-N-(4-fluorphenyl)-3-[1-(4-fluorphenyl)-1,4-dihydro-indeno- [l,2-c]pyrazol-3-yl]-3-oxo-propanamid, smp. 281-286°C (dek.), og N-(3-chlorphenyl)-2-cyano-3-[l-(4-fluorphenyl)-l,4-dihydro-indeno-[l,2-c]pyrazol-3-yl]-3-oxo-propanamid, smp. 288-291°C.
25 Eksempel 3
Ved at gå frem ifølge Eksempel 1 og 2, idet man går ud fra passende indan-l-oner, kan følgende forbindelser fremstilles: 2-cyano-3-(l,4-dihydro-5-methyl-1-phenyl-indeno[l,2-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-N-phenyl-propanamid, 30 2-cyano-3-(1,4-dihydro-6-methyl-1-phenyl-indeno[l,2-c]pyrazol-3- yl)-3-oxo-N-phenyl-propanamid, 2- cyano-3-(1,4-dihydro-7-methyl-1-phenyl-indeno[l,2-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-N-phenyl-propanamid, smp. 249-251°C, 3- (5-chlor-l,4-dihydro-l-phenyl-indeno[l,2-c]pyrazol-3-yl)-2-cyano- 35 3-oxo-N-phenyl-propanamid, 3-(6-chlor-1,4-dihydro-1-phenyl -indeno[l,2-c]pyrazol-3-yl)-2-cyano- 3-oxo-N-phenyl-propanamid, 3-(7-chlor-l,4-dihydro-1-phenyl -indeno[l ,2-c]pyrazol -3-yl)-2-cyano-
DK 163581B
18 3-oxo-N-phenyl-propanamid, 2- cyano-3-(7-fluor-l,4-dihydro-l-phenyl-indeno[l,2-cjpyrazol-3-yl)- 3-oxo-N-phenyl-propanamid, smp. 259-263°C, N-(3-chlorphenyl)-2-cyano-3-(7-fluor-1,4-dihydro-1-phenyl-indeno-5 [1,2-cjpyrazol-3-yl)-3-oxo-propanamid, 3- (7-tert.butyl-1,4-dihydro-l-phenyl- indeno[l,2-c]pyrazol-3-yl)-2-cyano-3-oxo-N-phenyl-propanamid, 3-(7-tert.butyl-l,4-dihydro-l-phenyl-indeno[l,2-c]pyrazol-3-yl)-2-cyano-N-(4-fluorphenyl)-3-oxo-propanamid, 10 2-cyano-3-(l,4-dihydro-7-morpholinomethyl-1-phenyl-indeno[l,2-c]- pyrazol-3-yl)-3-oxo-N-phenyl-propanamid, 2-cyano-3-(l,4-dihydro-6-morpholinomethyl-l-phenyl-indeno[l,2-cj-pyrazol-3-yl)-3-oxo-N-phenyl-propanamid, 2-cyano-3-(l,4-dihydro-5-morpholinomethyl-1-phenyl-indeno[l,2-cj-15 pyrazol-3-yl)-3-oxo-N-phenyl-propanamid, N-(3-chlorphenyl)-2-cyano-3-(1,4-di hydro-7-methyl-1-phenyl-i ndeno-[l,2-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-propanamid, 2-cyano-N-(4-fluorphenyl)-3-(1,4-di hydro-7-methyl-1-phenyl- i ndeno-[1,2-cjpyrazol-3-yl)-3-oxo-propanamid, og 20 2-cyano-N-(4-fl uorphenyl)-3-(7-fluor-l,4-dihydro-1-phenyl-indeno- [1,2-c]pyrazol-3-yl-3-oxo-propanamid.
Eksempel 4 1,4-Dihydro-1-phenyl-indeno[l,2-c]pyrazol-3-carboxylsyre,ethyl ester 25 (7,35 g) fremstillet ifølge Eksempel 1 opløses i carbontetrachlorid (100 ml) og omsættes med N-brom-succinimid (4,75 g) under omrøring ved tilbagesvalingstemperatur i 2 timer i nærvær af benzoyl peroxid (150 mg).
Efter afkøling filtreres reaktionsblandingen, og opløsningen indampes under vakuum til et ringe volumen. Det udfældede produkt renses med varm 30 isopropyl ether til dannelse af 4-brom-l,4-dihydro-l-phenyl-indeno-[l,2-c]pyrazol-3-carboxylsyre-ethylester, smp. 181-182°C (9,2 g), som omsættes med morpholin (2,5 g) i dimethyl formamid (175 ml) i nærvær af vandfrit kaliumcarbonat under omrøring ved stuetemperatur i 2 timer. Reaktionsblandingen fortyndes med isvand, og bundfaldet filtreres og 35 vaskes med vand til neutralitet. Krystallisation fra dichlormethan/iso-propylether giver 1,4-di hydro-4-morpholi η-1-phenyl - i ndeno[1,2-c]pyrazol- 3-carboxylsyre,ethyl ester, smp. 150-151°C (5,4 g), som hydrolyseres ved behandling med 1% KOH i 95% ethanolopløsning (93 ml) ved tilbagesva-
DK 163581B
19 1ingstemperatur i 20 minutter. Efter afkøling fortyndes reaktionsblandingen i isvand og gøres sur med citronsyre til pH 4. Bundfaldet filtreres, vaskes med vand til neutralietet og krystalliseres fra dichlor-methan/ethanol til dannelse af l,4-dihydro-4-morpholin-1-phenyl-indeno-5 [l,2-c]pyrazol-3-carboxylsyre, smp. 244-245°C (4,15 g), som omsættes med thionylchl(irid (1,65 ml) i dioxan (200 ml) ved tilbagesvalingstemperatur i 1 time. Efter afkøling inddampes reaktionsblandingen til tørhed under vakuum til opnåelse af l,4-dihydro-4-morpholin-l-phenyl-ineno[l,2-c]-pyrazol-3-carbonylchlorid som krystallinsk remanens. Det rå produkt 10 opløses i vandfri dioxan (300 ml) og omsættes i 2 timer under omrøring ved stuetemperatur, idet carbanionen opnås ved behandling af 2-cyano-acetanilid (1,87 g) med 50% natriumhydrid (1,2 g) i vandfri dioxan (100 ml) ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen neutraliseres ved behandling med N HC1 (7 ml) og koncentreres dernæst under vakuum til et ringe 15 volumen.
Remanensen fortyndes med isvand og gøres sur med N HC1 til pH 4. Bundfaldet filtreres, vaskes med vand og krystalliseres så fra dimethyl-formamid til opnåelse af 2,2 g 2-cyano-3-(l,4-dihydro-4-morpholin-l-phenyl-indeno[l,2-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-N-phenyl-propanamid, smp. 272-20 277°C, dek.
Ved at gå frem på analog vis kan følgende forbindelser fremstilles: 2-cyano-3-(1,4-dihydro-1-phenyl-4-piperidino-indeno[l,2-c]pyrazol- 3-yl)-3-oxo-N-phenyl-propanamid, 2-cyano-3-[1,4-dihydro-1-phenyl-4-(pyrrolidin-l-yl)-indeno[l,2-c]-25 pyrazol-3-yl]-3-oxo-N-phenyl-propanamid, 2-cyano-3-[l,4-dihydro-4-(4-methyl-piperazin-l-yl)-l-phenyl-indeno-[1,2-c]pyrazol-3-yl]-3-oxo-N-phenyl-propanamid, 2-cyano-N-(4-fluorphenyl)-3-(1,4-dihydro-4-morpholino-1-phenyl-indeno[l,2-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-propanamid og 30 N-(3-chlorphenyl)-2-cyano-3-(l,4-dihydro-4-morpholino-l-phenyl-indeno[l,2-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-propanamid.
Eksempel 5 1,4-Dihydro-1-phenyl - indeno[l,2-c]pyrazol -3-carboxylsyre-ethylester 35 (3 g) fremstillet ifølge Eksempel 1 opvarmes med 1% KOH-opløsning i ethanol (100 ml) ved tilbagesvalingstemperatur i 20 minutter. Reaktionsblandingen fortyndes med isvand og gøres sur til pH 3 med 37% HC1. Bundfaldet filtreres, vaskes med vand til neutralitet og tørres under
DK 163581 B
20 vakuum til opnåelse af l,4-dihydro-l-phenyl-indeno[l,2-c]pyrazol-3-carboxylsyre (2,5 g), som omsættes med thionylchlorid (1,2 ml) i dioxan (60 ml) ved tilbagesvalingstemperatur i 2 timer. Efter afkøling inddampes reaktionsblandingen til tørhed under vakuum til opnåelse af 1,4-5 dihydro-l-phenyl-indeno[l,2-c]pyrazol-3-carbonylchlorid som krystallinsk remanens. Det rå produkt opløses i vandfri dioxan (30 ml) og omsættes i 2 timer under omrøring ved stuetemperatur med carbanionen opnået ved behandling af 2-cyano-acetanilid (1,6 g) med 50% natriumhydrid (0,5 g) i vandfri dimethylformamid/dioxan 1:1 (10 ml) ved stuetemperatur. Reak-10 ti onsblandingen fortyndes derefter med isvand og gøres sur til pH 2 med HC1. Bundfaldet filtreres og vaskes med vand til neutralitet. Krystallisation fra dichlormethan/methanol giver 1,6 g 2-cyano-3-(l,4-dihydro-l-phenyl-indeno[l,2-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-N-phenyl-propanamid, smp. 273-277°C.
15 Ved at gå frem på analog vis kan følgende forbindelser fremstilles: 2-cyano-N-(4-fluorbenzyl)-3-(1,4-dihydro-1-phenyl-indeno[l,2-c]-pyrazol-3-yl)-3-oxo-propanamid, 2-cyano-3-oxo-3-(l-phenyl-lH-benzothieno[3,2-c]pyrazol-3-yl)-N-phenyl-propanamid, smp. 288-291°C, 20 2-cyano-N-(4-fluorphenyl)-3-oxo-3-(l-phenyl-lH-benzothieno[3,2-c]- pyrazol-3-yl)-propanamid, N-(3-chlorphenyl)-2-cyano-3-oxo-3-(l-phenyl-lH-benzothieno[3,2-c]-pyrazol-3-yl)-propanamid, og 2-cyano-N-(4-fluorphenyl)-3-[1-(4-fluorphenyl)-ΙΗ-benzothi eno-[3,2-25 c]pyrazol-3-yl]-3-oxo-propanamid.
Eksempel 6
Ethylcyanoacetat(l,4 g) behandles med 50% natriumhydrid (0,58 g) i vandfri dioxan (20 ml) under omrøring ved stuetemperatur, indtil brusen 30 ophører. Til denne opløsning tilsættes under omrøring ved stuetemperatur l,4-dihydro-l-phenyl-indeno[l,2-c]pyrazol-3-carbonylchlorid (3 g), fremstillet ifølge Eksempel 5 opløst i vandfri dioxan (50 ml). Reaktions-blandingen får lov til at reagere i 20 timer, hvorefter den fortyndes med isvand og gøres sur til pH 3 med 37% HC1. Bundfaldet ekstraheres med 35 ethylacetat, og den organiske opløsning vaskes med vand og inddampes derefter til tørhed under vakuum. Remanensen renses over en SiC^-søjle under anvendelse af hexan-ethylacetat 80:20 som elueringsmiddel til danne!se af 2-cyano-3-(1,4-di hydro-1-phenyl -i ndeno[1,2-c]pyrazol-3-yl)-
DK 163581 B
21 3-oxo-propansyre-ethylester (2,2 g), som omsættes med anilin (3,4 g) i xylen (100 ml) ved tilbagesvalingstemperatur i 48 timer. Efter afkøling filtreres bundfaldet og vaskes med xylen, hvorefter det krystalliseres fra dichlormethan/methanol til dannelse af 1,2 g 2-cyano-3-(l,4-dihydro-5 l-phenyl-indeno[l,2-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-N-phenyl-propanamid, smp. 273-277°C.
Eksempel 7 2-Cyano-3-(1,4-dihydro-1-phenyl-indeno[l, 2-c] pyrazol-3-yl)-3-oxo-N-10 phenyl-propanamid opløses ved behandling med den støkiometriske mængde natriumethoxid i ethanol. Opløsningen inddampes til tørhed under vakuum, og produktet bringes til at smuldre med acetone. Filtrering og vask med acetone giver det rene natriumsalt af 2-cyano-3-(l,4-dihydro-l-phenyl-indeno[l,2-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-N-phenyl-propanamid, smp. > 300°C.
15 Ved at gå frem på analog vis kan man fremstille natriumsaltene af følgende forbindelser: 2-cyano-N-(4-fluorphenyl )-3-(1,4-di hydro-1-phenyl - i ndenofl,2-c]-pyrazol-3-yl)-3-oxo-propanamid, 2-cyano-N-(4-fluorphenyl-3-[1-(4-fluorphenyl)-1,4-dihydro-indeno-20 [1,2-c]pyrazol-3-yl]-3-oxo-propanamid, 2-cyano-N-(4-fl uorphenyl)-3-(7-fluor-l,4-dihydro-1-phenyl-indeno-[l,2-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-propanamid, og 2- cyano-N-(4-fluorphenyl)-3-(1,4-dihydro-7-methyl-l-phenyl-indeno-[1,2-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-propanamid.
25
Eksempel 8
Ved at gå frem ifølge Eksempel 5 og gå ud fra passende tert-butoxy-carbonyl-1,4-dihydro-1-phenyl-indeno[l,2-c]pyrazol-3-carboxylsyre-ethyl-estere kan følgende forbindelse fremstilles: 30 3-(5-tert.butoxycarbonyl-1,4-di hydro-1-phenyl-indeno[l,2-c]pyrazol- 3-yl)-2-cyano-3-oxo-N-phenyl-propanamid, smp. 253-255°C, og 3- (7-tert.-butoxycarbonyl-l,4-dihydro-l-phenyl-indeno[l,2- c]pyrazol-3-yl)-2-cyano-3-oxo-N-phenyl-propanamid.
35 Eksempel 9 3-(5-Carboxy-l,4-dihydro-1-phenyl-indeno[l,2-c] pyrazol-3-yl)-2-cyano-3-oxo-N-phenyl-propanamid (2,3 g) opløst i dimethyl formamid (25 ml) omsættes med ethyliodid (1,55 g) i nærvær af vandfri kaliumcarbonat 22
DK 163581 B
(1,4 g) under omrøring ved stuetemperatur i 2 timer. Reaktionsblandingen fortyndes med isvand, og bundfaldet filtreres, opløses i chloroform og vaskes med IN HC1 og derefter med vand. Afdampning af opløsningsmidlet under vakuum giver en remanens, som krystalliseres fra CH2Cl2/methanol 5 til opnåelse af 1,9 g 2-cyano-3-(5-ethoxycarbonyl-1,4-dihydro-1-phenyl-indeno[l,2-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-N-phenyl-propanamid, smp. 233-236°C, dek.
Ved at gå frem på analog vis kan man fremstille følgende forbindelser: 10 2-cyano-3-(7-ethoxycarbonyl-1,4-dihydro-1-phenyl -i ndeno[1,2-c]- pyrazol-3-yl)-2-cyano-3-oxo-N-phenyl-propanamid, 2-cyano-3-(7-hexyloxycarbonyl-1,4-di hydro-1-phenyl -i ndeno[1,2-c]-pyrazol-3-yl)-3-oxo-N-phenyl-propanamid, 2- cyano-3-(7-ethoxycarbonyl-1,4-di hydro-1-phenyl-indeno[l, 2-c]-15 pyrazol-3-yl)-N-(4-fluorphenyl)-3-oxo-propanamid, og N-(3-chlorphenyl)-2-cyano-3-(7-ethoxycarbonyl-1,4-di hydro-1-phenyl -indeno[l,2-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-propanamid.
Eksempel 10 20 2-Cyano-3-(1,4-di hydro-5-hydroxymethyl-1-phenyl-indeno[l, 2-c] - pyrazol-3-yl)-3-oxo-N-phenyl-propanamid (1,1 g) omsættes med ravsyre-anhydrid (0,8 g) i vandfri pyridin (40 ml) under omrøring ved 45°C i 20 timer. Efter afkøling fortyndes reaktionsblandingen i isvand, og bundfaldet filtreres og vaskes med vand. Krystallisation fra CH2Cl2/iso-25 propanol giver 0,85 g 3-[5-(3-carboxy-propanoyloxymethyl)-l,4-dihydro-l-phenyl-indeno[1,2-c]pyrazol-3-yl]-2-cyano-3-oxo-N-phenyl-propanamid.
Ved at gå frem på analog vis kan man fremstille følgende forbindel se: 3- [7-(3-carboxy-propanoyloxymethyl)-1,4-dihydro-1-phenyl-indeno-30 [1,2-c]pyrazol-3-yl]-2-cyano-3-oxo-N-phenyl-propanamid.
35 23
DK 163581 B
Eksempel 11
Tabletter, hver med en vægt på 150 mg og indeholdende 50 mg aktivt stof, kan fremstilles som følger: 5 Sammensætning (10.000 tabletter) 2-cyano-3-(l,4-dihydro-l-phenyl-indeno[l,2-c]-pyrazol-3-yl)-3-oxo-N-phenyl-propanamid: 500 g
Lactose 710 g 10 Majsstivelse 238 g
Talkumpudder 36 g
Magnesiumstearat 16 g 2-cyano-3-(1,4-dihydro-1-phenyl-indeno[l,2-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-N-15 phenyl-propanamid, lactose og halvdelen af majsstivelsen blandes; blandingen presses derefter igennem en sigte med 0,5 mm huller. Majsstivelse (18 g) suspenderes i varmt vand (180 ml). Den resulterende pasta anvendes til granulering af pulveret. Granulatet tørres, findeles gennem en sigte med en sigtestørrelse på 1,4 mm, hvorefter den reste-20 rende mængde stivelse, talkum og magnesiumstearat tilsættes, blandes omhyggeligt og forarbejdes til tabletter under anvendelse af stempler med en diameter på 8 mm.
Ved at gå frem på analog vis kan man fremstille tabletter med samme sammensætning, men indeholdende som aktiv bestanddel f.eks. en af 25 følgende forbindelser: 2-cyano-N- (4-fl uorphenyl) -3- [1- (4-fl uorphenyl) -1,4-di hydro-indeno-[l,2-c]pyrazol-3-yl]-3-oxo-propanamid, 2-cyano-N- (4-fl uorphenyl) -3- (7-fl uor-1,4-di hydro-1 -phenyl - i ndeno-[1,2-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-propanamid, og 30 2-cyano-N-(4-fl uorphenyl)-3-(1,4-dihydro-7-methyl-l-phenyl-indeno- [l,2-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-propanamid.
35
Claims (10)
1. Kondenserede pyrazol-3-oxo-propannitri Ideri vater med den almene formel (I)
2. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at R2 er DK 163581 B 25 b') -ch2n3 , hvori n) er en heterocyclisk ring, som er udvalgt blandt N-pyrrolidinyl, N-piperazinyl, thiomorpholino, morpholino og piperidino, og som er usubstitueret eller substitueret med methyl, eller c') C27-alkoxycarbonyl, 5 og farmaceutisk acceptable salte deraf.
3. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1 eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, KENDETEGNET ved, at A er en C^-alkylenkæde.
4. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at den er udvalgt blandt 10 2-cyano-3-(1,4-dihydro-1-phenyl-indeno[l, 2-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-N-phenylpropanamid, 2-cyano-3-(7-fluor-l,4-dihydro-l-phenyl-indeno[l,2-c]pyrazol-3-yl)- 3-oxo-N-phenylpropanamid, 2-cyano-N-(4-fluorphenyl)-3-[l-(4-fluorphenyl)-1,4-dihydro-indeno-15 [l,2-c]pyrazol-3-yl]-3-oxo-propanamid, N-(3-chlorphenyl)-2-cyano-3-[1-(4-fl uorphenyl)-1,4-dihydro-i ndeno-[l,2-c]pyrazol-3-yl]-3-oxo-propanamid, 2-cyano-N-(4-fl uorphenyl)-3-(1,4-di hydro-1-phenyl-indeno[l,2-c]-pyrazol-3-yl)-3-oxo-propanamid,
20 N-(3-chlorphenyl)-2-cyano-3-(1,4-dihydro-l-phenyl-indeno[l,2-c]-pyrazol-3-yl)-3-oxo-propanamid, 2- cyano-3-(l,4-dihydro-5-morholinomethyl-l-phenyl-indeno[l,2-c]-pyrazol-3-yl)-3-oxo-N-phenyl-propanamid, 3- 7-tert. -butyl-1,4-dihydro-l-phenyl-indeno[l,2-c]pyrazol -3-yl)-2-25 cyano-3-oxo-N-phenyl-propanamid, 2-cyano-3-(1,4-dihydro-7-methyl-l-phenyl-indeno-[l,2-c]pyrazol-3-yl)-3-oxo-N-phenyl-propanamid, 2-cyano-3-oxo-3-(l-phenyl-lH-benzothieno[3,2-c]pyrazol-3-yl)-N-phenyl-propanamid, og 30 2-cyano-3-(5-ethoxycarbonyl-1,4-di hydro-1-phenyl - i ndeno-£1,2-c]-pyrazol-3-yl)-3-oxo-N-phenyl-propanamid og farmaceutisk acceptable salte deraf.
5. T —* hvori X, Rj og R2 er som defineret i krav 1, og Y er carboxy eller et reaktivt 10 derivat af en carboxygruppe, med en forbindelse med formel (III) /-CN CH2^^ (III) '^~C0NH-(A)m-R5 15 hvori A, m og Rg er som defineret ovenfor, til opnåelse af en forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, eller b) omsætter en forbindelse med formel (IV) 20 -K-N (IV) Λ V—COCH.CK — 30 hvori X, Rj og R2 er som defineret i krav 1, med en forbindelse med formel (V) r5-(aVn=c=0 (V) 35 hvori Rg, A og m er som defineret i krav 1, til opnåelse af en forbindelse med formel (I) som defineret i krav 1, eller DK 163581 B 27 c) omsætter en forbindelse med formel (VI) 5 *-K-N * 10 -- j (VI) ^—« 15 hvori X, Rj og Rg er som defineret i krav 1, og Z er et reaktivt derivat af en carboxygruppe, med en forbindelse med formel (VII)
20 H HN ^ (VII) X <AVR5 hvori
25 Rj, A og m er som defineret i krav 1, til opnåelse af en forbindelse med formel (I) som defineret i krav 1, og, om ønsket, omdanner en forbindelse med formel (I) til en anden forbindelse med formel (I), og/eller, om ønsket, omdanner en forbindelse med formel (I) til et farmaceutisk acceptabelt salt og/eller, om ønsket, 30 omdanner et salt til en fri forbindelse og/eller, om ønsket, adskiller en blanding af isomere af en forbindelse med formel (I) i de enkelte isomere.
5. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med formel (I) ifølge krav 1 eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, KENDETEGNET 35 ved, at man a) omsætter en forbindelse med formel (II) DK 163581 B 26 -ti- . ,^nA/-y (n)
5 Rj—kJ-h* ^ . L /cK y-— coch 7(X Y \/3 \ 10 -__ I X CONH- (A) ri-R5 ’ 1 5 15 hvori X betegner a) en -CH2~gruppe eller b) et svovl atom, Rj er en phenylgruppe, som er usubstitueret eller substitueret med en 20 eller to halogensubstituenter, R2 er a') hydrogen, halogen eller Cj_g-alkyl, /R' 25 b') -CH2N S R" hvori R' og R" sammen med nitrogenatomet, hvortil de er bundet, danner en heterocyklisk ring, som er udvalgt blandt N-pyrrolidinyl, N-pipera-zinyl, thiomorpholino, morpholino og piperidino, og som er usubstitueret 30 eller substitueret med Cjg-alkyl, eller c') C2_y-alkoxycarbonyl, m er 0 eller 1, A er en Cj_g-alkylenkæde, og Rg er phenyl, der er usubstitueret eller substitueret med én eller to 35 halogensubstituenter, og farmaceutisk acceptable salte deraf.
6. Farmaceutisk præparat indeholdende en farmaceutisk acceptabel bærer og/eller et fortyndingsmiddel, samt som aktiv bestanddel en for- 35 bindel se med formel (I) ifølge krav 1 eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
7. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1 eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf til anvendelse som immunstimulerende middel. DK 163581 B 28 acceptabelt salt deraf til anvendelse som immunstimulerende middel.
8. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 7 eller et salt deraf til anvendelse ved behandlingen af en akut eller kronisk infektion af bakteriel eller viral oprindelse.
9. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 7 eller et salt deraf til anvendelse ved behandlingen af en neoplastisk sygdom.
10. Anvendelse af en forbindelse med formel (I) ifølge krav 1 eller et salt deraf ved fremstillingen af et lægemiddel til anvendelse som immunstimulerende middel. 10
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB888814587A GB8814587D0 (en) | 1988-06-20 | 1988-06-20 | Condensed pyrazole 3-oxo-propanenitrile derivatives & process for their preparation |
| GB8814587 | 1988-06-20 | ||
| PCT/EP1989/000682 WO1989012630A1 (en) | 1988-06-20 | 1989-06-16 | Condensed pyrazole 3-oxo-propanenitrile derivatives and process for their preparation |
| EP8900682 | 1989-06-16 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK300890D0 DK300890D0 (da) | 1990-12-19 |
| DK300890A DK300890A (da) | 1991-02-20 |
| DK163581B true DK163581B (da) | 1992-03-16 |
| DK163581C DK163581C (da) | 1992-08-10 |
Family
ID=10638992
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK300890A DK163581C (da) | 1988-06-20 | 1990-12-19 | Kondenserede pyrazol-3-oxo-propannitrilderivater og fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende forbindelserne |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5424308A (da) |
| EP (2) | EP0422051A1 (da) |
| JP (1) | JPH03505205A (da) |
| KR (1) | KR900701756A (da) |
| CN (1) | CN1022322C (da) |
| AT (1) | ATE88700T1 (da) |
| AU (1) | AU634966B2 (da) |
| CZ (1) | CZ284336B6 (da) |
| DE (1) | DE68906200T2 (da) |
| DK (1) | DK163581C (da) |
| ES (1) | ES2054930T3 (da) |
| GB (1) | GB8814587D0 (da) |
| HU (1) | HU206872B (da) |
| IE (1) | IE63189B1 (da) |
| IL (1) | IL90552A (da) |
| NZ (1) | NZ229450A (da) |
| PT (1) | PT90905B (da) |
| RU (1) | RU2109735C1 (da) |
| WO (1) | WO1989012630A1 (da) |
| YU (1) | YU46937B (da) |
| ZA (1) | ZA894678B (da) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8907799D0 (en) * | 1989-04-06 | 1989-05-17 | Erba Carlo Spa | Heteroaryl-3-oxo-propanenitrile derivatives useful in the treatment of rheumatoid arthritis and other autoimmune diseases |
| US5260328A (en) * | 1989-04-06 | 1993-11-09 | Farmitalia Carlo Erba Srl | Phenyl-indenopurazol 3-oxo-propanamide derivatives useful in the treatment of rheumatoid arthritis |
| GB8916290D0 (en) * | 1989-07-17 | 1989-08-31 | Erba Carlo Spa | Heteroaryl-3-oxo-propanenitrile derivatives useful in stimulating myelopoiesis |
| US6492411B1 (en) | 1993-11-30 | 2002-12-10 | G. D. Searle & Co. | Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for the treatment of inflammation |
| US5466823A (en) | 1993-11-30 | 1995-11-14 | G.D. Searle & Co. | Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides |
| ES2193609T3 (es) * | 1993-11-30 | 2003-11-01 | Searle & Co | Pirazolil-bencenosulfonamidas sustituidas y su uso como inhibidores de la ciclooxigenasa ii. |
| US6716991B1 (en) | 1993-11-30 | 2004-04-06 | G. D. Searle & Co. | Process for preparing a substituted pyrazolyl benzenesulfonamide for the treatment of inflammation |
| US5547975A (en) * | 1994-09-20 | 1996-08-20 | Talley; John J. | Benzopyranopyrazolyl derivatives for the treatment of inflammation |
| US5886016A (en) * | 1995-09-15 | 1999-03-23 | G.D. Searle & Co. | Benzopyranopyrazolyl derivatives for the treatment of inflammation |
| US5756529A (en) * | 1995-09-29 | 1998-05-26 | G.D. Searle & Co. | Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for use in veterinary therapies |
| GB9716103D0 (en) * | 1997-07-30 | 1997-10-01 | Pharmacia & Upjohn Spa | Condensed heterocyclic compounds |
| EP1427706B1 (en) | 2001-09-19 | 2007-05-30 | Pharmacia Corporation | Substituted pyrazolo compounds for the treatment of inflammation |
| CA2461567C (en) | 2001-09-19 | 2008-08-19 | Pharmacia Corporation | Substituted pyrazolyl benzenesulfamide compounds for the treatment of inflammation |
| JP2005506983A (ja) | 2001-09-19 | 2005-03-10 | ファルマシア・コーポレーション | 炎症の治療のための置換ピラゾリル化合物 |
| CN114718407A (zh) * | 2022-03-01 | 2022-07-08 | 东风柳州汽车有限公司 | 车窗控制方法、装置、设备及存储介质 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2989538A (en) * | 1960-02-10 | 1961-06-20 | Smith Kline French Lab | Process for preparing pyrazoloindenone hydrazones |
| US3004983A (en) * | 1960-05-16 | 1961-10-17 | Smith Kline French Lab | 4-aminopyrazolo [3, 4-a] indene derivatives |
| US4140785A (en) * | 1978-05-08 | 1979-02-20 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | N-(benzothienopyrazol)amide antirhinoviral agents |
| US4173634A (en) * | 1979-02-23 | 1979-11-06 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Basically-substituted tricyclic pyrazoles useful as antiinflammatory agents |
| US4431657A (en) * | 1982-05-24 | 1984-02-14 | Ayerst, Mckenna & Harrison Inc. | Analgesic compositions consisting of 2H-benzothieno[3,2-c]pyrazol-3-amine derivatives |
| US4420476A (en) * | 1982-05-24 | 1983-12-13 | Averst McKenna & Harrison, Inc. | Benzofuro[3,2-c]pyrazol-3-amine derivatives |
| US4816467A (en) * | 1987-01-09 | 1989-03-28 | Farmitalia Carlo Erba S.R.L | Heteroaryl 3-oxo-propanenitrile derivatives, pharmaceutical compositions and use |
| ES2061644T3 (es) * | 1987-04-09 | 1994-12-16 | Du Pont | Indazoles sustituidos insecticidas. |
| GB8814586D0 (en) * | 1988-06-20 | 1988-07-27 | Erba Carlo Spa | Tricyclic 3-oxo-propanenitrile derivatives & process for their preparation |
| GB8916290D0 (en) * | 1989-07-17 | 1989-08-31 | Erba Carlo Spa | Heteroaryl-3-oxo-propanenitrile derivatives useful in stimulating myelopoiesis |
-
1988
- 1988-06-20 GB GB888814587A patent/GB8814587D0/en active Pending
-
1989
- 1989-06-07 IL IL9055289A patent/IL90552A/en not_active IP Right Cessation
- 1989-06-08 NZ NZ229450A patent/NZ229450A/xx unknown
- 1989-06-16 US US07/635,157 patent/US5424308A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-06-16 AT AT89110986T patent/ATE88700T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-06-16 ES ES89110986T patent/ES2054930T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-16 AU AU37692/89A patent/AU634966B2/en not_active Ceased
- 1989-06-16 HU HU894019A patent/HU206872B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-06-16 EP EP89907133A patent/EP0422051A1/en active Pending
- 1989-06-16 RU SU4894213A patent/RU2109735C1/ru active
- 1989-06-16 JP JP1506679A patent/JPH03505205A/ja active Pending
- 1989-06-16 EP EP89110986A patent/EP0347773B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-16 WO PCT/EP1989/000682 patent/WO1989012630A1/en not_active Application Discontinuation
- 1989-06-16 DE DE8989110986T patent/DE68906200T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-06-19 YU YU125489A patent/YU46937B/sh unknown
- 1989-06-19 IE IE198289A patent/IE63189B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-06-19 CZ CS893701A patent/CZ284336B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1989-06-19 PT PT90905A patent/PT90905B/pt active IP Right Grant
- 1989-06-20 ZA ZA894678A patent/ZA894678B/xx unknown
- 1989-06-20 CN CN89104203A patent/CN1022322C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-02-19 KR KR1019900700337A patent/KR900701756A/ko not_active Application Discontinuation
- 1990-12-19 DK DK300890A patent/DK163581C/da active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT90905B (pt) | 1994-12-30 |
| KR900701756A (ko) | 1990-12-04 |
| CZ284336B6 (cs) | 1998-10-14 |
| CN1038642A (zh) | 1990-01-10 |
| ATE88700T1 (de) | 1993-05-15 |
| IL90552A0 (en) | 1990-01-18 |
| YU46937B (sh) | 1994-06-24 |
| ZA894678B (en) | 1991-02-27 |
| DE68906200D1 (de) | 1993-06-03 |
| DK300890D0 (da) | 1990-12-19 |
| CN1022322C (zh) | 1993-10-06 |
| YU125489A (en) | 1991-04-30 |
| EP0347773B1 (en) | 1993-04-28 |
| DK163581C (da) | 1992-08-10 |
| DE68906200T2 (de) | 1993-08-05 |
| HUT56076A (en) | 1991-07-29 |
| CZ370189A3 (cs) | 1998-07-15 |
| JPH03505205A (ja) | 1991-11-14 |
| NZ229450A (en) | 1990-08-28 |
| EP0422051A1 (en) | 1991-04-17 |
| HU894019D0 (en) | 1991-06-28 |
| IE63189B1 (en) | 1995-03-22 |
| US5424308A (en) | 1995-06-13 |
| GB8814587D0 (en) | 1988-07-27 |
| ES2054930T3 (es) | 1994-08-16 |
| AU3769289A (en) | 1990-01-12 |
| AU634966B2 (en) | 1993-03-11 |
| DK300890A (da) | 1991-02-20 |
| PT90905A (pt) | 1989-12-29 |
| RU2109735C1 (ru) | 1998-04-27 |
| HU206872B (en) | 1993-01-28 |
| WO1989012630A1 (en) | 1989-12-28 |
| IL90552A (en) | 1994-08-26 |
| EP0347773A1 (en) | 1989-12-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK2505586T3 (da) | Indolforbindelse og farmaceutisk anvendelse deraf | |
| DK163581B (da) | Kondenserede pyrazol-3-oxo-propannitrilderivater og fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende forbindelserne | |
| PL195551B1 (pl) | Dipodstawione dipierścieniowe związki heterocykliczne, ich sole, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca, ich zastosowanie i sposób wytwarzania | |
| JPH05132472A (ja) | ベンゾイソチアゾールおよびベンゾイソキサゾール−３−カルボキサミド、その製法および医薬としてのその使用 | |
| KR20050099525A (ko) | 피롤로트리아진 키나제 억제제의 제조 방법 | |
| CA2368023A1 (en) | Fused pyridopyridazine inhibitors of cgmp phosphodiesterase | |
| EP0274443B1 (en) | Heteroaryl 3-oxo-propanenitrile derivatives and process for their preparation | |
| HU198060B (en) | Process for producing new thienopyridinones and pharmaceutical compositions comprising same | |
| JP4717210B2 (ja) | 男性の勃起機能障害の処置のための５−ヘテロシクリルピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン | |
| EP0420883B1 (en) | Tricyclic 3-oxo-propanenitrile derivatives and process for their preparation | |
| US4826837A (en) | Cinnoline-carboxamides and process for their preparation | |
| NO300268B1 (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive arylkondensert- og hetarylkondensert-2,4-diazepin-forbindelser | |
| US5990106A (en) | Bicyclic amino group-substituted pyridonecarboxylic acid derivatives, esters thereof and salts thereof, and bicyclic amines useful as intermediates thereof | |
| GB2227741A (en) | Condensed 3-pyrazolyl-3-oxo-propanenitrile derivates | |
| HU185193B (en) | Process for preparing new, basically substituted 4-phenyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno/2,3-c/pyridines | |
| EP0278603B1 (en) | Condensed pyrazole derivatives and process for their preparation | |
| US5008282A (en) | Cyclic guanidine derivatives, anti-ulceratives and methods of manufacturing the same | |
| SU1676453A3 (ru) | Способ получени конденсированных производных пиразола или их фармацевтически приемлемых солей | |
| US3646053A (en) | Certain-(2-amino-4-thiazolyl)indoles | |
| IE44948B1 (en) | 7h-thiazolo(and 1,3,4-thiadiazolo-)(3,2-alpha)pyrimidin-7-one-5-carboxylic acids,derivatives and medicaments thereof | |
| US5240944A (en) | Cyclic guanidine derivatives, anti-ulceratives and method of manufacturing the same | |
| EP0145304A1 (en) | Tetrahydro-beta-carboline derivatives and process for the preparation thereof | |
| NO844126L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av tiazinderivater |