JPH03505205A

JPH03505205A - 縮合ピラゾル３―オキソ―プロパンニトリル誘導体及びその製造方法

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Publication number: JPH03505205A
Application number: JP1506679A
Authority: JP
Inventors: ドリア，ジヤンフエデリコ; イゼツタ，アンナ・マリア; フエラーリ，マリオ; トリツイオ，ドメニコ
Original assignee: フアルミタリア・カルロ・エルバ・エツセ・エルレ・エルレ
Priority date: 1988-06-20
Filing date: 1989-06-16
Publication date: 1991-11-14
Also published as: PT90905A; CN1022322C; HU894019D0; PT90905B; HUT56076A; NZ229450A; KR900701756A; ES2054930T3; EP0347773A1; WO1989012630A1; AU634966B2; IE63189B1; HU206872B; IL90552A; DK163581C; CZ370189A3; IL90552A0; ZA894678B; DK163581B; EP0422051A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】縮合ピラゾル３−オキソ−プロパンニトリル誘導体及びその製造方法本発明は縮合ピラゾル３−オキソ−プロパンニトリル誘導体及びその製造法並びにそれを含む医薬組成物に関する。

本発明は一般式（１）で表される化合物と、医薬的に容認し得るそれ等の塩類である。

Ｘはａ）−ＣＨ−基でＲ４は水素、０１〜Ｃ６のアルキル又はアルキル、あるいはＲ′とＲ′はそれ等が結合している窒素原子と一緒になってＮ−ピロリジニル、Ｎ−ピペラジニル、ヘキサヒドロアゼピン−１−イル、チオモルフォリノ、モルフォリノ、及びピペリジノから選ばれた複素環式リングを形成し、このリングはＣ−Ｃ６アルキルにより置換されていても良い；あるいはｂ）ｉｌ素原子又は−Ｓ　（０）　　−基であって、式中ｎ＝０゜勤エニルはハロゲン；トリフルオロメチル；Ｃ〜Ｃ６アルキル；Ｃ””　Ｃ６アルコキシ、ニトロ、アミノ、フォルミルアミノ；及び０２〜ＣＢアルカノイルアミノから独立に選ばれる１又は２個の置換基により置換されていても良い。

旦２及びＲ３は各々独自にａ　／　）水素、ハロゲン、０１〜Ｃ６アルキル又はトリフルオロメチル；ｂ’）ｌ：ドロキく、ＣＩ　−Ｃａ　７　ルコキシ又はＣ３からＣ４のアルケニルオキシ；のアルカノイルアミノ；Ｒ′ で、Ｒ′　とＲ１は上記定義通り；ｅ’　）ＣＨＯＨ，ＣＨＯ，Ｃｏｏ）ｉ、又ＧｔＣ−Ｃ，ノアルコキシカルボニル；ＲｃＣ】〜Ｃ６のアルキル、Ｒｃは水素、フェニル又はα−７ミノ酸の側鎖；又１ｔ−ＮＨＣＯ（ＣＨ２”）　ｌＩＣ０ＯＲ基で、ｎ　Ｉｔ−上記定義通り、Ｒは水素又はＣ−０６のアルキル；ｋ’）−ＣＨ−Ｎ−ＯＲ’基で、Ｒ１′は水素又は−ＣＨ２Ｃ０ＯＨ基、；ｉ’　）−ＣＨｚＮ−ＮＨ−Ｒ’基で、Ｒ２’　は水素、−ＣＨＣＨＯＨ，Ｃ２からＣ３のアルコキシカルボニル、あるいは−（ＣＨ２）、−Ｒ３’基、ここでｐは１又は２、Ｒ３’　はＣ０ＯＨ又はＣ２〜Ｃ７のアルコキシカルボニル；は上記定義通り；遇り；ルボニル基で　Ｒ／及びＲ′は上記定義通り；Ｑは水素、カルボキシ、０２〜Ｃ７のアルコキシカルボニル、Ｒ８ここでＲとＲは上記定義通りか、−（Ａ）、−Ｒ，基、二二ａ’）Ｃｓ−Ｃ８のシクロアルキル；ｂ’）　　ピリジルであって、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル及びＣ１〜Ｃ６のアルコキシから独立に選ばれる１又は２個の置換基により置換されていても良い；Ｃ′）フェニルであって、ハロゲン、ＣＦ３．０１〜Ｃ６のアルキル、Ｃｓ　” −Ｃａのアルコキシ、アミノ、ニトロ、フォルミルアミノ、０２〜ＣＢのアルカノイルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミ八ヒドロキシ、ＣＨ２０Ｈ，Ｃ０ＯＨ。

Ｃ２〜Ｃ７のアルコキシカルボニル、フォルミルオキシ、Ｃ２（ここでＲ′及びＲ′は上記定義通り）から独自に選ばれた、１又は２個の置換基により置換されていても良い。

ｄ′）２−チェニル、２−フリル、又は１−（０１〜Ｃ６アルキル）−ピロール −２−イル；ｅ′）２−ピリミジル、２−チアゾリル、及び３−イソキサゾリルから選ばれた複素環式リングであって、０１〜Ｃ６のアルキルにより置換されていても良い。

］本発明は、構造式（１）の化合物の、生じ得るすべての異性体、立体異性体、光学異性体及びこれ等の混合物、並びに代謝物質、代謝前駆体又は生体前駆体を含む。構造式（Ｉ）化学物は又、構造式（Ｉ　ｍ）の互変異性体構造即ちエノール構造によしかし本発明の範囲内でもある構造式（Ｉ　ａ）化合物は、この明細書では構造式（Ｉ）化合物として記載する。ハロゲン原子は塩素かフッ素が好ましい。アルキル、アールキレン、アルカノイルオキシ、アルコキシ、及びアルカノイルアミノ基は直鎖又は分子鎖基である。Ｃ１〜Ｃ２０アルキル基はｃｌ〜ｃ６アルキル基が好ましい。０１〜Ｃ６アルキル基とは例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル又はターシャリ−ブチルで、特にメチル、エチル、ターシャリ−ブチルが好ましい。

〜Ｃ６アルコキシ基には例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ又はターシャリ−ブトキシがあり、中でもメトキシ、エトキシ、プロポキシが望ましい。Ｃ５〜Ｃ８のシクロアルキル基はシクロペンチルかシクロヘキシルが好ましい。０２〜Ｃ８アルカノイルアミノ基は好ましくはアセチルアミノ又はプロピオニルアミノである。０２〜Ｃ８アルカノイルオキシ基は好ましくはアセトキシ又は、プロピオニルオキシである。０２〜Ｃ７アルコキシカルボニル基は、０２〜Ｃ５アルコキシカルボニル基、特に０２又はＣ３のものが良い。

ＣＩ−Ｃ，アルキレン鎖は好ましくは０１〜Ｃ３アルキレン鎖例えばＣＨ３ −ＣＨ−鎖がある。

２Ｈ５ジ（ＣＩ　−ｃ　ａアルキル）アミノは、好ましくはジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ基、特にジ（Ｃ１又はＣ２アルキル）アミノのものが良い。

−ＣＨ−Ｃ０ＯＲ基（式中Ｒは上記定義のもの、Ｒは水素を＋　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ｅｃ除いて上記定義のもの）に於て、−Ｒや−ＣＯＯＲが結合している不斉炭素原子はＲ又はＳ配置を有しても良い。α−アミノ酸の側鎖は、詳しくはα−アミノ酸から、アミノ基とカルボキシ基をそれ等が結合しているα−炭素原子と共に除去して得た残余物である。この様に定義したα−アミノ酸の側鎖は、天然アミノ酸から派生した側鎖が好ましい。

この様なアミノ酸の例としては、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、プロリン、ヒドロキシプロリン、セリン、トレオニン、システィン、シスチン、メチオニン、トリプトファン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リシン、アルギニン、ヒスチジン、フェニルセリンがある。

上述アミノ酸の前記鑓としては、−ＣＨ３（アラニンから派生）　、−ＣＨ２− ＣＨ（ＣＨ３）　２　（ロイシンから派生）、及び−ｃ　Ｈ２−ｃ　６Ｈ５（フェニルアラニンから派生）が好ましい。

医薬的容認し得る塩類としては、無機塩基類との塩、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム水酸化物、あるいは有機塩基類との塩、例えばリシン、アルギニン、Ｎ−メチル−グルタミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、ジベンジルアミン、メチルベンジルアミン、ジー（２−エチル−ヘキシル）−アミン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノエチルアミン、Ｎ−エチルモルフォリン、β−フェネチルアミン、Ｎ−ベンジル −β−フェネチルアミン、Ｎ−ベンジル−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミン、及びその他側用可能なアミン類があり、無機酸類（例えば塩酸、硝酸、臭化水素酸、硫酸）との塩、並びに有機酸類（例えばクエン酸、酒石酸、マレイン酸、リンゴ酸、フマル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸）との塩等でも良い。構造式（１）化合物の好ましい塩類は、ナトリウム塩類とカリウム塩類である。

前述した様に、本発明は構造式（Ｉ）化合物の医薬的に容認し得る生体前駆体（いわゆるプロ・ドラッグ）をも含むものであり、これ等化合物は前記構造式（Ｉ）とは興なる式を有していても人体に投与されると体内で直接・間接に構造式（１）化合物へと変化する。

本発明では構造式（Ｉ）化合物が好ましく、式中層は、ａ”’）−ＣＨ−基、ここでＲ′は水素、ｃ、−ｃ４アルキＲ４’ Ｃ又はＣアルキル、あるいはＲ■とＲ■とでそれ等が結合】　　　　　２している窒素原子と一緒に、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペラジニル、モルフォリノ、ペピリジノから選ばれる複素環式リングを形成し、これはメチルで置換されていても良い。

ｂ”’）酸素又は−８（０）−基でｎは前記定義のもの、フルオロメチル、Ｃ− Ｃアルキル、０１〜Ｃ６アルコキシ、二トロ、アミノ及びＣ２〜Ｃ８アルカノイルアミノから独立に選ばれた１又は２個の置換基により置換されていても良い。

ａＯ）水素、ハロケン、ヒドロｉ’ｔ、Ｃ００Ｉ（、ＣＨＯ。

ＣＨ０ＨＳＣＦ３、Ｃ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル、ニド０、アミ八〇　　− Ｃアルキル、０１〜Ｃ４アルコキシ、又ＲｏＣ！〜Ｃ６アルキル、Ｒ６は水素、フェニル又は上記定義のα−アミノ酸の側鎖、ｃもの、ｄ’　）　−ＣＨＯＣＯ（ＣＨ２）、Ｃ０ＯＲ，又は−ＮＨＣＯ（ＣＨ）　　Ｃ０ＯＲ基、ここでｎとＲ４は上記”１ｍ　　　　　　ｄ定義のもの、ｅ’　）−ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ’基、ここでＲ１’　は水素又は−ＣＨ２ＣＯＯＨ基、定義のもの、カルボニル基、ここでＲＭとＲ１は上記定義のもの、Ｑは水素：Ｃ２〜Ｃ５アルコキシカルボニル；又は−ＣＯＮＲ’　Ｒ’基、ここでＲ′は水素か０１〜Ｃ６のｚｂ　為アルキル、Ｒ′はＣｔ〜Ｃ６のアルキル、−ＣＨ−Ｃ０ＯＲ。

Ｉｃ基、この式中Ｒは水素かＣ１〜Ｃ４のアルキル、Ｒｅは上記定義のもの：あるいは−（ＡＩ　）、−Ｒ５１基、この式中ｍは０又は１、Ａ′は０１〜Ｃ３アルキレン鎖、Ｒｓ’　はａＩＶｌ未置換ピリジル；又はフェニルでこれはハロゲン、ＣＦ３．０１〜Ｃ４アルキル、ｃｌ−０４アルコキシ、ニトロ、ＣＨ２Ｃ）Ｈ，Ｃ０ＯＨ，ジー（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、ヒドロキシ、フォルミルオキシ、０２〜Ｃ６アルカノイルオキ義のもの）、から独立に選ばれた１又は２個の置換基により置換されていても良い。

ｂ■）２−チェニル又は２−フリル、Ｃ■）２−チアゾリル又は３−インキサゾリルから選ばれた複素環式リングで、メチルにより置換されていても良い。更にこれ等の医薬的に容認し得る塩類。

より好ましい本発明化合物は、構造式（Ｉ）化合物で、式中、Ｒ４″ 又はＲ１はフェニルで、ニトロ、ハロゲン、ＣＦ３．０１〜Ｃ４アルキル及びＣ１− ０４アルコキシから選ばれた置換基により置換されていても良い。

ａＧｏ、水素、ハ（７ゲン、Ｃ０ＯＨ，Ｃ）１０、ＣＨ２０Ｈ１Ｃ２〜Ｃ５アルコキシカルボニル、ＣＦ３、ニトロ、アミ八ヒドロキシ、Ｃ〜Ｃアルキル、Ｃ１ん０４アルコキシ、又の、Ｒ３素又は０１〜Ｃ４アルキル、Ｒ６は前記定義のもの、ｃもの、ｄＧＯ）−ＣＨ２０ＣＯ（Ｃ）（２）、Ｃ００Ｒｄ’　又は−ＮＨＣＯ（Ｃ）！２）、Ｃ００Ｒｄ’基、ここでｎとＲ６′は前記定義のもの、定義のもの、ルボニル基、この式中ＲＩＩＩとＲｒｖは前記定義のもの、９は水素、Ｃ２か０３のアルコキシカルボニル、あるいはアルキル；Ｒｂ′はＣ１−０４アルキル、 −Ｃ７−ＣＯＯＲ。

ｃ基、この式中ＲとＲは前記定義のもの、あるいはｃ −（ＣＨ２）、−Ｒ５’基、この式中ｐは０．１又は２、Ｒｓ’はａｖ）未置換ピリジル；又はフェニルでニトロ、ハロゲン、ＣＦ　３　、Ｃｌ〜Ｃ４アルキル、Ｃ＋〜Ｃ４アルコキシ、ＣＨ２０Ｈ，Ｃ０ＯＨ，ジ（Ｃ１又はＣ２アルキル）アミノ、ヒドロキシ、フォルミルオキシ、Ｃ２情Ｃ６アルカノイルオキもの）、から独立に選ばれた１又は２個の置換基により置換されていても良い。

ｂｖ）２−チェニル又は２−フリル、Ｃ）２−チアゾリル又は３−インキサゾリルから選ばれた複素環式リングで、メチルにより置換されていても良い。並びに医薬的に容認し得るその塩類。

本発明で特に好ましい化合物は下記の通りである。

２−シアノ−３−（７−フルオロ−１，４−ジヒドロ−１−フェニル−インデノ　［１，２−ｃ：］　］ピラゾルー３−イル−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド；２−シアノ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−３−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−インデノ［１，２−ｃ〕ピラゾル−３−イルクー３−オキソ−プロパンアミド；２−シアノ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）　 −３−（１，４−ジヒドロ−７−メチル−１−フェニル−インデノ［１，２−ｃ］ピラゾル−３−イル）−３−オキソ−プロパンアミド；Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−２−シアノ−３−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−インデノ［１，２−Ｃ］ピラゾル−３−イル）−３−オキソ−プロパンアミド；２−シアノ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）　−３−［１，４−ジヒドロ−１−フェニル−インデノ　［１，２−ｃｌ　ピラゾル−３−イル）−３−オキソ−プロパンアミド；Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−インデノ　［１，２−０１ピラゾル−３−イル）−３−オキソ−プロパンアミド；２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−４− メチル−１−フェニル−インデノ　［１，２−ｃコピラゾル−３−イル）−３− オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド；２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−７−メチル−１−フェニル−インデノ［１，２−ｃｌ　ピラゾル−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド：Ｎ−［２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−インデノＥｌ、２ −ｃコビラゾール−３−イル）−３−オキソ−プロパノイルコーグリシン、メチルエステル；Ｎ−［２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−インデノ［１，２−ｃｌ　ピラゾル−３−イル）−３−オキソープロパノイルコーグリシン；チェノ　［３，２−ｃｌ　ピラゾル−３−イル）−Ｎ−フェニル−プロパンアミド；２−シアノ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−３−（１−フェニル−ＩＨ−ベンゾチェノ　［３，２−ｃｌ　ピラゾル−３−イル−プロパンアミド；２−シアノ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−３−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾチェノ［３，２−ｃｌピラゾル−３−イル）−３−オキソ−プロパンアミド；２−シアノ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−３−（７ −フルオロ−１，４−ジヒドロ−１−フェニル−インデノ　［１，２−ｃ］ピラゾル−３−イル）−３−オキソ−プロパンアミド。

３−（７−アミノ−１，４−ジヒドロ−１−フェニル−インデノ［１，２−ｃ）　ピラゾル−３−イル）−２−シアノ−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド：２−シアノ−３−（５−エトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−１−フェニル −インデノ　［１，２−Ｃ］　ピラゾル−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド；Ｎ−〔１，４−ジヒドロ−１−フェニル−３−（２−フェニルカルバモイル−シアノアセチル）−インデノ　［１，２−ｃｌ　ピラゾル− ７−イル］カルボニル−グリシンのメチルエステル；２−シアノ−３−（７−ニトキサリルアミノー１．４−ジヒドロ−１−フェニル−インデノ　［１，２−ｃｌ　ピラゾル−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド；２− シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−７−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエトキシカルボニル−１−フェニル−インデノ　［１，２−ｃ］ピラゾル−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパン３−（７−ターシャリ−ブチル−１，４−ジヒドロ−１−フェニル−インデノ　［１，２−ｃｌ　　ピラゾル−３−イル）−２− シアノ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−プロパンアミド；２−シアノ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）　−３−（１，４−ジヒドロ−１ −フェニル−７−ドリフルオロメチルーインデノ［１，２−ｃｌ　ピラゾル−３ −イル）−３−オキソ−プロパンアミド；及びこれ等の医薬的に容認し得る塩類、特にナトリウム塩類とカリウム塩類である。

構造式（Ｉ）化合物とその塩類は、下記方法により製造する。

ボキシ又はカルボキシ基の反応性誘導体］を構造式（ｍ）化合物と反応させる。

式中　Ｑ　Ｌ　はカルボキシを除く前記定義のＱである。これによりＱがカルボキシ以外の前記定義化合物である構造式（Ｉ）化合物を製造する。あるいはｂ）下記構造式（ＩＶ）化合物［式中、Ｘ、ＲＲ及びＲ３は前記定義のもの］１　ゝ　　２を構造式（Ｖ）化合物と反応させる。

式中、Ｒｂは前記定義通り。これによりＱが−ＣＯＮＨＲｂ基（ここでＲ１は前記定義通り）である構造式（Ｉ）化合物を得る。あるいは、［式中、Ｘ、ＲＲ及びＲ３は前記定義通り、Ｚはカルボ１　ゝ　　２キシ基の反応性誘導体］を構造式（■）化合物と反応させる。

式中、Ｒ１とＲ１は前記定義通り。これによりＱが構造式（Ｉ）化合物を得る。

あるいはｄ）　Ｑが０２〜Ｃ７アルコキシカルボニル又はｃす。Ｒは０１〜Ｃ６のアルキル］である構造式（Ｉ）化合物を加水分解して構造式（１）化合物を得る。この際Ｑは遊離カルｃは前記定義通りである。又必要であれば構造式（１）化合物を、構造式（１）の他の化合物に変換し及び／又は構造式（Ｉ）化合物を医薬的に容認し得る塩に変換しても良いし及び／又は所望ならば塩を遊離化合物に変換及び／又は必要に応じ構造式（Ｉ）化合物の異性体混合物を分離して単一異性体とする。Ｙがカルボキシ基の反応性誘導体とすると、それは例えばハロカルボニル基であり、好ましくはクロロカルボニル基又はＣ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル基、特に０２〜Ｃ３アルコキシカルボニル基である。Ｙがカルボキシの構造式（ＩＩ）化合物と構造式（■）化合物間の反応は、例えばシアノリン駿ジエチル等の縮合剤の存在下、且つトリエチルアミン等の塩基の存在下、ジメチルホルムアミドの様な不活性溶媒中で約り℃〜約５０℃の温度範囲で行なっても良い。Ｙがカルボキシ基の反応性誘導体である構造式（ｎ）の化合物と構造式（ｍ）化合物との反応は、例えば水素化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシド、タリウムエトキシドの様な強塩基の存在下、１．２−ジメトキシエタン、ジオキサン、ジメチルホルムアミドの様な不活性溶媒中、約り℃〜約１００℃の温度範囲で行なう。又構造式（ＩＶ）化合物と構造式（ｖ）化合物との反応は、例えば水素化ナトリウム又はトリエチルアミンの様な塩基の存在下、トルエン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、の様な不活性溶媒中、約り℃〜約１００℃の温度範囲で行なう。構造式（ＶＩ）化合物で２は例えばハロカルボニル基、好ましくはクロロカルボＣ３アルコキシカルボニル基である。

Ｚがハロカルボニル基の構造式（Ｖｌ）化合物と、構造式（■）化合物との反応は、例えばジクロロエタン、ジオキサン、ジメチルホルムアミドの様な不活性溶媒中、酸受容体としてのピリジン又はトリエチルアミンの存在下、約り℃〜約１００℃の温度範囲で行なう。２が０１〜Ｃ６アルキルエステルの構造式（Ｖｌ）化合物と構造式（■）化合物との反応は、例えばトルエン又はキシレンの様な芳香族炭化水素中、還流温度で加熱しながら、好ましくは反応中に発生する遊離ＣＩ　””　Ｃ６アルキルアルコールを希釈剤と共にゆっくりと蒸留除去して行なう。

Ｑが０２〜Ｃ７アルコキシカルボニル基又はｃＲは０１〜Ｃ６アルキル、即ち上述製造法一応用ｄ）である構造式（１）化合物の加水分解は、例えば水性の水酸化ナトリウム又はカリウムを用いてジオキサン、エタノール又はジメチルホルムアミド等の溶媒中で、約り℃〜約８０℃の温度範囲で選択的塩基性加水分解により行なう。

構造式（Ｉ）化合物は、上述の様に構造式（Ｉ）の他の化合物に公知方法より変換できる。例えば構造式（Ｉ）化合物のニトロ基は、製塩酸中必要ならば酢酸、ジオキサン、テトラヒドロフラン等の有機共溶媒を用いて室温〜約１００℃の温度範囲で例えば塩化第１スズで処理してアミノ基へ変換する。更に例えばアミノ基をフォルミルアミノ又は０２〜Ｃ８アルカノイルアミノ基へと変換でき、これは例えば、ギ酸又は適当なＣ２〜Ｃ８無水アルカノイルと、溶媒を使用せずに、あるいはジオキサン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等の１ｉｒ機溶媒中で、通常、ピリジン又はトリエチルアミン等の塩基存在下０℃〜約１００ ℃の温度範囲で反応させて行なう。更に例えばは各々前記定義通り）へ、構造式（■ａ）化合物の４級窒素化合物と反応させることが変換できる。

式中Ｒ′とＲ′は前記定義通り。反応はジオキサン、テトラヒドロフラン、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ベンゼン、又はトルエン等の有機不活性溶媒中、且つトリエチルアミン等の３級アミン存在下、約−２０ ℃〜室温の温度範囲で、英国特許１２９３５９０及び米国特許４．４４７．４３２記載の実施方法に従って行なわれる。更に、例えばアミノ基は、−ＮＨＣＯＣＨＮＨ２基へと、（式中、Ｒｃは前記定義通り）■ Ｒｃ構造式ＨＯＯＣ−ＣＨ−ＮＨＷの適当な保護アミノ酸（この式Ｒｃ中Ｒは前記定義通り、Ｗはベンジルオキシカルボニル又はｔ一ブトキシカルボニル基等の保護基）と、縮合剤としてのジシクロへキシルカルボジイミドの存在下、ジオキサン、テトラヒドロフラン又はアセトニトリル等の不活性有機溶媒巾約０℃〜ｃ（ここでＲとＷは上記定義通り）を得る。次にこれを有機化学界では公知の方法により脱保護する。更に例えばカルボキシ基を縮合剤としてのジシクロへキシルカルボジイミドの存在下、ジオキサン、テトラヒドロフラン又はアセトニトリル等の不活性有機溶媒中で、約り℃〜室温の温度範囲で、構造式ＨＮ−ＣＨ−Ｃ０ＯＲ（式中Ｒは０１〜Ｃ６アルキル、町Ｒ６は上記定義通り）のエステル化α−アミノ酸と反応させてＲｃエステル化−ＣＯＮＨＣＨ−ＣＯＯＲ基（式中ＲとＲは前記Ｒｃ定義通り）を得て、次にこれを加水分解して−ＣＯＮＨＣＨ−Ｃ００Ｉ！基Ｒｃとする。式中Ｒは前記定義通り、この時の方法は公知のものζ ゛例えば製造法一応用ｄ）で述べた方法である。更に、例えばア−ＣＨＯＣＯ（ＣＨ２）、Ｃ０ＯＲ基又は−ＮＨＣＯ（ＣＨ２’）、Ｃ０ＯＲ基（式中ｎ１ｔＲ記定義通り、−ル、又はジメチルホルムアミド等の溶媒中約０〜約８０℃の温度範囲で水性の水酸化ナトリウム又はカリウムと反応させて、−ＣＨＯＣＯ（ＣＨ２′）、Ｃ０ＯＨ，及び−ＮＨＣＯ（ＣＨ２）、Ｃ０ＯＨ基（式中ｎは前記定義通り）へと変換する。

遊離カルボキシ基の随意的なエステル化及びカルボン酸エステルの遊離カルボキシ誘導体への随意的変換は有機化学界で公知の方法により実施される。

上述の製造法一応用例ｂ）とＣ）は構造式（Ｉ）化合物を構造式（Ｉ）の他の化合物への変換例とも言える。又構造式（Ｉ）化合物の随意的な塩化は塩の遊離化合物への変換、異性体混合物を分離して単一異性体にするのと同様に従来の方法で行なう事ができる。例えば、光学異性体の分離は光学的に活性な塩基又は酸と塩化反応をさせて、次にジアステレオイソマー塩を分別結晶させてから光学的に活性な異性体酸又は塩基を各々回収定義通り）である構造式（ｎ）化合物は、例えば下記構造式（■）化合物を構造式（ＩＸ）化合物　Ｒ，−ＮＨＮＨ２・・・Ｃ’ｒＸ）（式中、Ｒ２とＲ３は前記定義通り。

Ｒ′　とＲ′は前記定義通り。

Ｒ６は０１〜Ｃ６アルキル、好ましくは０１〜Ｃ２のアルキル）構造式（■）化合物と構造式（ＩＸ）化合物の反応は、例え：ｉＣ−Ｃアルキルアルコール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、酢酸等の溶媒中で約り℃〜約１５０℃の温度範囲で実施する。

ＹがＣ−Ｃのアルコキシカルボニル基、Ｘが構造式（ｎ）化合物は、例えばＸが〕ＣＨ２である構造式（ＩＩ）化合物と、Ｎ−ハロサクシンイミド、好ましくはＮ−プロモサクシンイミドとを、四塩化炭素又はクロロホルム等の不活性溶媒中で約り０℃〜還流温度の温度範囲で反応させて各々の構造式（Ｉりの中間ハロ誘導体くここでＸは〕ＣＨ−ハロ基、特に（式中Ｒ′とＲ′は前記定義通り）とジメチルホルムアミド、アセトン、２−ブタノン等の溶媒中で炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムの存在下的Ｏ℃〜約１００℃の温度範囲で反応させて製造する。

Ｙがカルボキシの構造式（ＩＩ）化合物は、例えばＹが０２〜Ｃ７アルコキシカルボキシカルボニルの構造式（ｎ）の対応化合物を公知の一般的な方法で加水分解して、例えば、約り℃〜約８０℃の温度範囲で水、０１〜Ｃ６アルキルアルコール、ジオキサン、ジメチルホルムアミド又はこれ等の混合物等の溶媒中で水酸化ナトリウム又はカリウム処理する塩基性加水分解により製造する。

Ｙがハロカルボニル、好ましくはクロロカルボニルの構造式（ｎ）化合物は、Ｙがカルボキシの構造式（ＩＩ）対応化合物と適当な酸ハロゲン化物、例えば塩化オクサリル、塩化チオニル、Ｐ　ＣＡ’　３、Ｐ　Ｂ　ｒ　ｓ等とを、エーテル、ベンゼン、ジクロロエタン、ジオキサン等の不活性溶媒中で、あるいは溶媒を用いずに約り℃〜約１００℃の温度範囲で反応させて製造する。

構造式（ｍ）化合物は、時には市販製品でも良く、公知法にＲ，とＲ１は前記定義通り）の構造式（Ｉ［）化合物は、ジシクロへキシルカルボジイミド、ｌ、１ −カルポニルジイミダゾルの様な縮合剤の存在下、ベンゼン、ジオキサン、アセトニトリル等の不活性有機溶媒中で約り℃〜約５０℃の温度範囲でシアノ酢酸と構造式（■）化合物とを反応させて製造する。

構造式（ＴＶ）化合物は、Ｑが水素である一般式（１）の化合物であって、上述製造法ａ）により、例えば水素化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシド等の強塩基の存在下、ベンゼン、ジオキサン、テトラヒドロフラン等の不活性有機溶媒中で約り℃〜約１００℃の温度範囲で、Ｙが０２〜Ｃ７のアルコキシカルボニルである構造式（ＩＩ）化合物とアセトニトリルとを反応させて製造する。

２が０２〜Ｃ７アルコキシカルボニルの構造式（Ｖｌ）化合物は、Ｑが０２〜Ｃ７アルコキシカルボニルである一般式（Ｉ）化合物であり、上述製造法ａ）により、構造式（Ｈ）化合物と構造式（Ｉ［［）化合物との反応に記載したのと同じ反応条件で、構造式（Ｉｒ）化合物と、下記構造式（Ｘ）化合物とを反応させて製造する。

２がハロカルボニルの構造式（ＶＴ）化合物は、例えば上述のＹが０２〜ｃ７アルコキシカルボニルの構造式（Ｔｌ）化合物を加水分解したのと同じ実施条件で、Ｚが０２〜ｃ７アルコキシカルボニルの構造式（ＶＩ）化合物を塩基性加水分解して対応のカルボキシ誘導体を製造し、次にこれを例えば上述のＹがハロカルボニルである構造式（Ｕ）化合物の製造条件と同じ条件で、Ｚがハロカルボニル、好ましくはクロロカルボニルである構造式（ＶＴ）化合物へと変換して製造する。

構造式（■）化合物は、例えば構造式（ＸＩ）化合物（式中、ＥＳＲ％Ｒ３は前記定義通り）と、下記構造式（ＸＩＩ）化合物とを反応させて製造する。

式中、ＲとＲ′とは各々Ｃ−Ｃのアルキル、好ましくはメチル又はエチルで、同一あるいは異なって０て良ｔ１゜構造式（ＸＩ）化合物と構造式（Ｘ　ｎ）化合物との反応１ｔ、例えば１．Ｃ，Ｓ、、　ｌす、　１７３１（１９１２）及び＾ｎｏ、、　４０５　、３９１１９１４）に記載の方法により行なう。

構造式（ＸＩ）化合物は周知の合成法、例えばｌ、Ａ、Ｃ，Ｓ、、　７５゜１８９１　（１９５３）及び°Ａｄｔ＊ｏｃｓｓ　ｉｎ　Ｉ’１ｔｊｅｒｏｃｙｃｌｉＣＣｂｅａｉｓ＋Ｂ、　１１，２２５（１９７０）　；同書１８．４３２［１９７５）に記載された方法により製造する。

構造式（Ｖ）、（■）、（ＩＸ）、（Ｘ）、及び（ＸＩ［）の化合物は、公知製品であり従来法により製造するが、場合によっては市販製品がある。

本発明化合物中及びその中間化合物中に、前述反応をする前ＯＨ等の基が存在する時は、有機化学分野で周知の方法により反応以前にそれ等を保護し、終了後脱保護する。

構造式（Ｉ）化合物は免疫調節活性を宵し、哺乳類の免疫刺激剤として例えばバクテリア性及びウィルス性の急性・慢性感染処置に単独あるいは抗生物質と組合わせて用いたり、腫瘍性疾患の処置に単独あるいは抗腫瘍剤と組合わせて使用できる。

本発明化合物の免疫調節活性は、例えばインビトロでの腫瘍細胞に対するマクロファージの細胞毒素性の活性を高める効果があるとの事実によっても明らかである。

この活性を確認する方法は次の通りである。各グループ４匹づつのマウスを試験化合物で腹腔自処理し、７日後に腹膜綿゛胞を採取して３７℃で２時間培養する。次に内壁面を洗滌して未着床細胞を除き、標的腫瘍細胞を加えて４８時間恒温培養する。期間終了後標的細胞生存率をＭＴＴ比色計法（第８回ヨーロッパ免疫学会要旨、ザグレブ、１９８７．　ｐ、　９４　Ｎα２１０５）を用いて５７ＯｎＩＮでの光学的密度（ＯＤ）評価法に基いて判断する。

比細胞毒性パーセント（％Ｃ）はＴＵ−５腫瘍細胞成長の抑止％（免疫学、　１９８４．１６６　、２５１）として下記式から計算する。

下記の表１にＴＵ−５腫瘍細胞に対する、上述製造法による本発明の代表的化合物の免疫刺激活性データを要約して示す。

表１：ＴＵ−５主要細胞に対する腹膜マクロファージの細胞毒性活性に及ぼす、ＦＣＥ　２５２７６、ＦＣＥ　２５６４ＬＦＣＥ　２５６５＋及びＦＣＥ　２６０４７の影響１投与につき４匹使用。

ＦＣＥ　２５２７６　　：　２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−インデノ　［１，２−Ｃ１ピラゾル−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミドＦＣＥ　２５６４８　　：　２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−フニニルーインデノ　［１，２−ｃｌ　ピラゾル−３−イル）−Ｎ −（４−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−プロパンアミドＦＣＥ　２５６５１　　：　Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−２−シアノ−３− （１，４−ジヒドロ−１−フェニル−インデノ［１，２−ｃｌ　ピラゾル−３− イル）−３−オキソ−プロパンアミドＦＣＥ　２６０４７　　：　２−シアノ−３−オキソ−３−（１−フェニル−ＩＨ−ベンゾチェノ［３，２−Ｃコ　ピラゾル−３−イル）−Ｎ−フェニル−プロパンアミド免疫調節活性により、本発明化合物はマウスの感染モデルでも効力がある事が判った。例えば、ＣＢｔ　Ｓ、Ｉ、他Ｉｎｆｅｃｔ、　１ｍｌ１＋　５ＦＣＥ　２５６４Ｂ、ＦＣＥ　２５６５］及びＦＣＥ　２６０４７化合物は強力な効果を発揮した。

この活性評価は下記の手順で行なう。腹膜腔内に１投与２００■／ｋｇのチクロフォスファミドにより、バクテリア感染４日前にマウス（複）は免疫抑制される。試験化合物はチクロフオスファミド投与に対して＋３、日毎に＋１腹腔内投与する。臨床的に単離した緑膿菌を８ＬＤ５ｏの量で静脈注射する。感染に対する宿主抵抗はバクテリア感染１０日後の生存マウス数で評価する。

表２に結果を示す。

表２＝チクロフオスファミド免疫抑制マウスに於る緑膿菌感染に及ぼすｒｃε２５２７６　、　ＦＣＥ　２５Ｎ＆　、　ＦＣＥ　２５５５１及びＦＣＥ　２６０４７の影響１投与１０匹使用本発明化合物は、その無視し得る毒性のお陰で医薬品にも安全に使用できる。

当然、投与経路、化合物の投与形態、当事者の年令、体重、体調を考慮して病理学的タイプに応じ、異なる臨床的症候群への治療摂生法を採用する必要がある。

この様な化合物を要求するあらゆる状況では、通常経口投与をする。急性感染症の処置として、静脈注射又は静脈注入しても良い。治療継続性を考えると経口又は非経口例えば筋肉内か皮下経路が好ましい。

これ等目的の為本発明化合物、例えば２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１ −フェニル−インデノ　［１，２−ｃ］　ピラゾル−３−イル）−３−オキソ− Ｎ−フェニル−プロパンアミドは、１日に大人の体重当り例えば約０．５〜約１０■／ｋｇの範囲内で経口投与できる。体重当り例えば約０５〜約５■／ｋｇの範囲の、活性化合物の投与量であれば大人の非経口投与に用いられる。

これ等の投与養生法を最適な治療効果を得られる様に調整しても良いのは当然の事である。

本発明化合物を医薬的に容認し得る担体又は希釈剤と共に含有する医薬組成物の性質は、当然所望の投与経路に応じる。この組成物は、従来法により通常の成分で調合され得る。例えば本発明化合物は水性又は油性の溶液又は懸濁液、錠剤、ピル、ゼラチン、カプセル、シロップ、ドロップあるいは生薬状で投与される。

この様に経口投与用としての本発明化合物含有の医薬組成物は好ましくは錠剤、ピル又はゼラチンカプセルでこれ等は活性物質の他に乳糖、ブドウ糖、シタ糖、マンニトール、ソルビトール、セルロース等の希釈剤、シリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム又はカルシウム、及び／又はポリエチレングリコール等の潤滑剤を含有する。又、でん粉、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アラビアゴム、トラガカントゴム、ポリビニルピロリドン等の結合剤；でん粉、アルギン酸、アルギン酸塩、グリコール酸でん粉ナトリウム等の解離剤；起泡性混合物；染料；甘味料：；レシチン、ポリツルベイト、ラウリルサルフェイド等の湿潤剤；及び医薬調合に用いる一般に無毒で薬理学的に不活性な物質を含有しても良い。

上述の医薬製造は一般的な方法で良く、例えば、混合、造粒、造錠、糖衣、又はフィルム被覆工程等で製造する。経口投与用の液状分散物は例えばシロップ、乳化液及び懸濁液で良い。

シロップは担体として例えば蔗糖又はグリセリン結合蔗糖及び／又はマンニトール、及び／又はソルビトールを含有しても良い。懸濁液及び乳化液は担体として例えば天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はポリビニルアルコールを含有しても良い。

筋肉内注射用の懸濁液は活性化合物と共に医薬的に容認し得る担体、例えば無菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、プロピレングリコール等のグリコール類を含有しても良く、必要ならば適当な量の塩酸リドカインを含有しても良い。静脈注射又は注入用の溶液は、担体として例えば無菌水を含有しても良く、無菌の等張性生理学的食塩水であるのが好ましい。

生薬は、活性化合物の他に医薬的に容認し得る担体、例えばカカオバター、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル界面活性剤又はレシチンを含有しても良い。

下記に本発明の実施例を述べるが、これにより本発明は限定されるものではない。

６ｇの２−エトキサジル−インダン−１−オンを４５ｍ１の酢酸中、５０℃で３時間３１ｇのフェニルヒドラジンと反応させる。

冷却後反応混合物を氷水で希釈し、３５％ＮａＯＨで中和する。

酢酸エチルで抽出してから真空中で溶媒を蒸発乾固して得た残渣を溶離剤としヘキサン／クロロホルムを６：４で用いたＳ　ｉＯ２カラムに通して精製する。主画分をイソプロピルエーテルから結晶化して１．４−ジヒドロ−１−フェニル− インデノ［１，２−ｃ］　ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル、ｍ、　ｐ、　００〜１１２℃を５．７ｇ得、これを１４ｍ１のジオキサ２９５０％水素化ナトリウム、０．９ｇの存在下、６０℃で１５分間撹拌しながら１４ｎ＋］のアセトニトリルと反応させる。冷却後、反応混合物を氷水で希釈し、クエン酸でｐＨ４に酸性化する。沈澱物を濾過し、溶離剤として酢酸エチルを用いたＳ　ｉＯ２カラムを通して精製する。ジクロロメタン／イソプロピルアルコールによる結晶化で３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−インデノ　［１，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−プロパンニトリル、閣、ｐ、１８９〜１９０℃を２．８ｇ得て、これを２２ｍ１のジメチルホルムアミド中１．０６ｇのトリエチルアミンの存在下、２５〜３０”Ｃで２５分間、１．１７ｇのフェニルイソシアネートと反応させる。反応混合物を氷水で希釈し、２Ｎ　　ＨＣ’で酸性化してｐｌ（３とする。沈澱物を濾過し、水で洗滌する。ジクロロメタン／メタノールによる結晶化で３．５ｇの２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−インデノ［１，２−ｃｌ　ピラゾル−３−イル）−３−ン）　、７．１〜８．０（ｍ）　（１５Ｈ，フェニルフロメン及び−〇〇ＮＨ−）　、１６．２（ｂｓ）　　（ＩＨ，−０Ｈ）　ヲ得り。

同様な手続で下記化合物が製造される。

２−シアノ−３［１−（４−フルオロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−インデノ　［１，２−ｃｌ　　ピラゾル−３−イルツー３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド；３−　［１−（４−クロロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−インデノ［１，２−ｃｌ　ピラゾル−３−イルツー２−シアノ−３−オキソ−Ｎ− フェニル−プロパンアミド：３−　［１−（３−クロロ−フェニル）−１，４− ジヒドロ−インデノ［１，２−ｃｌ　ピラゾル−３−イルツー２−シアノ−３− オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド；３−　［１−（２−クロロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−インデノ［１，２−ｃｌ　ピラゾル−３−イル］−２− シアノー３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド；２−シアノ−３−［１− （３−フルオロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−インデノ　［１，２−ｃｌ　ピラゾル−３−イルツー３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド；２−シアノ−３−［１，４−ジヒドロ−１−（４−メチル−フェニル）−インデノ　［１，２−ｃｌ　ピラゾル−３−イルツー３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド；２−シアノ−３−［１，４−ジヒドロ−１−（３−メチル−フェニル）−インデノ　［１，２−Ｃ］　ピラゾル−３−イルツー３−オキソ−Ｎ−フェニル− プロパンアミド；２−シアノ−３−［１，４−ジヒドロ−１−（２−メチル−フェニル）−インデノ　［１，２−ｃｌ　ピラゾル−３−イルツー３−オキソ−Ｎ −フェニル−プロパンアミド；２−シアノ−３−［１，４−ジヒドロ−１−（４ −メトシキーフェニル）−インデノ　［１，２−ｃｌ　ピラゾル−３−イルツー３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド；２−シアノ−３−［１，４−ジヒドロ−１−（３−メトキシ−フェニル）−インデノ　［１，２−ｃｌ　ピラゾル −３−イル］−３＝オキソーＮ−フェニル−プロパンアミド；２−シアノ−３− ［１，４−ジヒドロ−１−（４−二トローフェニル）−インデノ　［１，２−ｅコ　ピラゾル−３−イルツー３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド；２− シアノ−３−［１，４−ジヒドロ−１−（３−ニトロ−フェニル）−インデノ［１，２−Ｃ］　ピラゾル−３−イルツー３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド；及び２−シアノ−３−［１，４−ジヒドロ−１−メチル−インデノ［１，２−ｃｌ　ピラゾル−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド。

実施例２実施例１　ｆｉｌ！載の手順で適当なイソシアネートを用い、下記の化合物を製造する。

Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−２−シアノ−３−＜１．４−ジヒドロ−１−７エニルーインデノ　［１，２−Ｃ１ピラゾル−３−イル）−３−オキソ−プロパンアミド、■、ｐ、２６９〜２７１℃；Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−インデノ　［１，２−Ｃ］　ピラゾル−３−イル）−３−オキソ−プロパンアミド；Ｎ−（２−クロロ−フェニル）−２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−インデノ　［１，２−Ｃコ　ピラゾル−３−イル）−３−オキソ−プロパンアミド；２−シアノ− Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）　−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル− インデノ　［１，２−ｃｌ　ピラゾル−３−イル）−３−オキソ−プロパンアミド、ｍ、　ｐ、　２９５〜２９７℃；２−シアノ−Ｎ−（３−フルオロ−フェニル）−３−（１，４−。

ジヒドロ−１−フェニル−インデノ［１，２−ｃｌ　ピラゾル−３−イル）−３ −オキソ−プロパンアミド；２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−インデノ［１，２−ｃｌ　ピラゾル−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−（３− トリフルオロメチル−フェニル）−プロパンアミド、ｍ、ｐ、２７ｇ［１，２− ｃコビラゾル−３−イル）−Ｎ−（４−メチル−フェニル）−３−オキソ−プロパンアミド；２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−インデノＥｌ、２−ｃコピラゾル−３−イル）−Ｎ−（３−メチル−フェニル）−３−オキソ−プロパンアミド；２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−インデノ［１，２−ｃｌ　ピラゾル−３−イル）−Ｎ−（２−メチル−フェニル） −３−オキソ−プロパンアミド；２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニルーインデノ［：１．２−ｃコビラゾル−３−イル）−Ｎ−（４−メトキシ −フェニル）−３−オキソ−プロパンアミド；２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−インデノ［１，２−ｃコピラゾル−３−イル）−Ｎ−（３ −メトキシ−フェニル）−３−オキソ−プロパンアミド；２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−インデノ［１，２−Ｃ］　ピラゾール−３−イル）−Ｎ−（３−ニトロ−フェニル）−３−オキソ−プロパンアミド、園、　ｐ、　２１１０〜２８４℃；２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル −インデノ［１，２−Ｃコピラゾル−３−イル）−Ｎ−（４−ニトロ−フェニル）−３−オキソ−プロパンアミド；Ｎ−（３−ブロモ−フェニル）−２−シアノ −３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−インデノ　［１，２−ｃｌ　ピラゾル−３−イル）−３−オキソ−プロパンアミド；Ｎ−ベンジル−２−シアノ−３ −（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−インデノ［１，２−ｃｌ　ピラゾル−３ −イル）−３−オキソ−プロパンアミド、ｍ、　ｐ、　２８９〜２９０℃；Ｎ− ベンジルー２−シアノ−３−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−インデノ　［１，２−ｃｌ　ピラゾル−３ルーインデノ　［ｌ、２−ｃ］ピラゾル−３−イル）−３−オキソ−イルゴー３−オキソ−プロパンアミド：２ −シアノ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−３−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−インデノ［ｌ、２−ｃｌ　ピラゾル−３−イルゴー３−オキソ−プロパンアミド、１、ｐ、２８１〜２８６℃；Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−２−シアノ−３−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−インデノ　［１，２−Ｃ〕ピラゾル−３−イルゴー３−オキソ−プロパンアミド、■、ｐ、２８８〜２９１℃；Ｎ−ブチル−２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−インデノ［１，２−ｃｌ　ピラゾル−３−イル）−３−オキソ−プロパンアミド；及びＮ−ｔ−ブチル−２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−インデノ　［１，２−ｃｌ　ピラゾル−３−イル）−３−オ適当なインダン−１−オンを出発原料として実施例１と２の手順に従い下記の化合物を製造する。

−に　−−−−＋Ｌ　　−−ｆＦｌ　　パ　・ノ　７　；　　に　・オロー１．４−ジヒドロ−１−フェニル−インデノ［１，２−ｃコピラゾル−３−イル）− ３−オキソ−プロパンアミド：３−（７−ｔ−ブチル−１，４−ジヒドロ−１− フェニル−インデノ　［１，２−ｃｌ　ピラゾル−３−イル）−２−シアノ−３ −オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド；３−（７−ｔ−ブチル−１，４−ジヒドロ−１−フェニル−インデノ　［１，２−ｃＥ　ピラゾル−３−イル）−２ −シアノ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−プロパンアミド；２ −シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−７−モルフォリノメチル−１−フェニル− インデノ　［１，２−ｃｌ　ピラゾル−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル −プロパンアミド；２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−６−モルフォリノメチル−１−フェニル−インデノ　［１，２−ｃＥ　ピラゾル−３−イル）−３− オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド；２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ −５−モルフォリノメチル−１−フェニル−インデノ［１，２−ｃｌ　ピラゾル −３−イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド；Ｎ−（３−クロロ −フェニル）−２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−７−メチル−１−フェニル−インデノ［１，２−ｃＥ　ピラゾル−３−イル）−３−オキソ−プロパンアミド；２−シアノ−Ｎ−（４〜フルオロ−フェニル’）　−３−（１，４−ジヒドロ−７−メチル−１−フェニル−インデノ　［１，２−ｃ］ピラゾル−３−イル）−３−オキソ−プロパンアミド；２−シアノ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−３−（７−フルオロ−１，４−ジヒドロ−１−フェニル−インデノ　［１，２−ｃ］ピラゾル−３−イル）−３−オキソ−プロパンアミド；及び２−シアノ−３（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−７−ドリフルオロメチルーインデノ　［１，２−ｃＥ　ピラゾル−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド。

実施例４実施例１の方法で製造した７１５．の１．４−ジヒドロ−１−フェニル−インデノ　［１，２−ｃｌ　ピラゾル−３−カルボン酸エチルエステルを、１００　ｍｌの四塩化炭素に溶解し、還流温度で２時間撹拌しながら、１５０■の過酸化ベンゾイルの存在下、４．７５゜のＮ−プロモーサクシンイミドと反応させる。冷却後反応混合物を濾過し、濾液を真空下で蒸発させて体積を減らす。沈澱物を加熱イソプロピルエーテルで精製し、９．２ｇの４−ブロモ−１，４−ジヒドロ− １−フェニル−インデノ［１，２−ｃコ　ピラゾル−３−カルボン酸エチルエステル、ｍ、ｐ、１８１〜１８２℃を得、これを１７５ｍ１のジメチルホルムアミド中、無水炭酸カリウムの存在下で、室温、２時間撹拌しながら２．５ｇのモルフォリンと反応させる。反応混合物は氷水で希釈し、沈澱物を濾過して中性になる迄水洗する。ジクロロメタン／イソプロピルエーテルからの結晶化で１．４− ジヒドロ−４−モルフォリノ−１−フェニル−インデノ［１，２−ｃＥ　ピラゾル−３−カルボン酸エチルエステル、ａ、　ｐ、　１５０〜１５１℃を５．４ｇ産出し、これを９３ｍ１の１％ＫＯＨの９５％エタノール溶液を用いて還流温度で２０分間処理して加水分解する。冷却後、反応混合物は氷水で希釈しクエン酸で酸性化してｐＨ４とする。沈澱物は濾過し、中性になる迄水洗して、ジクロロメタン／エタノールで結晶化し、４．１５ｇの１．４−ジヒドロ−４−モルフォリノ−１−フェニル−インデノ（１，２−ｃＥ　ピラゾル−３−カルボン酸、層、　ｐ、　２４４〜２４５℃を得て、これを、２Ｈｍｌのジオキサン中、還流温度で１時間、１．６５ｍＪの塩化チオニルと反応させる。冷却後、反応混合物を真空中で蒸発乾固させ、ｌ、４−ジヒドロ−４−モルフォリノ−１−フェニル− インデノ［１，２−ｃＥ　ピラゾル−３−カルボニル塩化物の結晶性残渣を得る。その粗生成物を３００ｍ１の無水ジオキサンに溶解し、室温で２時間撹拌しながらカルボアニオンと反応させる。このカルボアニオンは１００ｍ１の無水ジオキサン中、室温で１．８７ｇの２−シアノ−アセトアニリドを１．２ｇの５０％水素化ナトリウムで処理して用意したものである。次に反応混合物を７　ｍｌのＩＮＨＣＪで中和処理し、真空中で濃縮して体積を減らす。残渣を氷水で希釈してからＩＮ　　ＨＣｌで酸性化しｐＨ４とする。沈澱物を濾過して水洗し、ジメチルホルムアミドから結晶化して２．２ｇの２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−４−モルフォリノ−１−フェニル−インデノ　［１’、２−ｃコピラゾル− ３−イル）−３−オキソ−Ｎ、−フェニル−プロパンアミド、■、ｐ、２７２〜２７７℃を得る。

同様の手順で下記化合物を製造する。

２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−４−ピペリジノ−インデノ［１，２−ｃｌ　ピラゾル−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−７エニループロパンアミド；２−シアノ−３−［１，４−ジヒドロ−１−フェニル−４−（ピロリジン−１−イル）−インデノ　［１，２−ｃコ　ピラゾル−３−イルツー３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド；２−シアノ−３−［１，４−ジヒドロ− ４−（４−メチルービぺラジンー１−イル）−１−フェニル−インデノＮ、２− ｃｌ　ピラゾル−３−イルツー３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミ　ド　；２−シアノ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）　−３−（１，４−ジヒドロ−４ −モルフォリノ−１−フェニル−インデノ［１，２−Ｃ］　ピラゾル−３−イル）−３−オキソ−プロパンアミド；及びＮ−（３−クロロ−フェニル）−２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−４−モルフォリノ−１−フェニル−インデノ［１，２−Ｃ］ピラゾル−３−イル）−３ −オ、キソーブロパンアミド；実施例５実施例１の通りに製造した１、４−ジヒドロ−１−フェニル−インデノ［１，２ −ｃｌピラゾル−３−カルボン酸エチルエステル３ｇを１００ｍ１の１％ＫＯＨのエタノール溶液中還流温度で２０分間加熱する。その反応混合液を氷水で希釈し、３７％ＨＣＩで酸性化してｐＨ３とする。沈澱物を濾過し、中性になる迄水洗してから真空乾燥して２，５ｇの１．４−ジヒドロ−１−フェニル−インデノ　［１，２−ｃｌ　ピラゾル−３−カルボン酸を得、これを６０ｍ１のジオキサン中、還流温度で２時間１．２ｍｌの塩化チオニルと反応させる。冷却後、反応混合物を真空中で蒸発乾固させて、１．４−ジヒドロ−１−フェニル−インデノ　［１，２−ｃｌ　ピラゾル−３−カルボニル塩化物を結晶性残渣とし得る。粗生成物を３００ｍ１の無水ジオキサンに溶解し、室温で２時間撹拌しながらカルボアニオンと反応させる。このカルボアニオンは１．６ｇの２−シアノ−アセトアニリドを１０ｍ１の無水ジメチルホルムアミド／ジオキサン１：１中室温で、０．５ｇの５０％水素化ナトリウムで処理して用意する。反応混合物は次に氷水で希釈しＨＣＩで酸性化してｐＨ２とする。沈澱物は濾過して中性になる迄水洗する。ジクロロメタン／メタノールから結晶化して１．６ｇの２−シアノ−３− （１，４−ジヒドロ−１−フェニル−インデノ［１，２−ｃｌ　ピラゾル−３− イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド、ｍ、ｐ、２Ｈ〜２７７℃ を得る。

同様の手順で下記化合物を製造する。

２−シアノ−Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）　−３−（１，４−ジヒドロ−１ −フェニル−インデノ　［１，２−ｃコビラゾル−３−イル）−３−オキソ−プロパンアミド；２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェ二少−インデノ［１，２−ｃｌ　ピラゾル−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−（２−ピリジル）メチル−プロパンアミド；２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−インデノ［１，２−ｃｌ　ピラゾル−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−（３−ピリジル）−プロパンアミド；２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−インデノ［１，２−ｃｌ　ピラゾル−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−フェネチル−プロパンアミド；２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−インデノ［１，２−ｃｌ　ピラゾル−３−イル）−Ｎ−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−３−オキソ −プロパンアミド；２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−インデノ［：Ｉ、２−ｃｌ　　ピラゾル−３−イル）−Ｎ−（２−モルフォリノメチル−ベンジル）−３−オキソ−プロパンアミド；２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−インデノ［１，２−ｃｌ　　ピラゾル−３−イル）−Ｎ −（３−モルフォリノメチル−ベンジル）−３−オキソ−プロパンアミド；２− シアノ−３−（＋、ｉ−ジヒドロー１−フェニルーインデノ［１，２−ｃｌ　ピラゾル−３−イル’）−Ｎ−（２−モルフォリノメチル−フェニル）−３−オキソ−プロパンアミド；２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−インデノ［１，２−ｃｌ　ピラゾル−３−イル）−Ｎ−（３−モルフォリノメチル −フェニル）−３−オキソ−プロパンアミド；２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−インデノ［１，２−ｃｌ　ピラゾル−３−イル）−Ｎ−（３−ジメチルアミノメチル−フェニル）−３−オキソ−プロパンアミド；２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−インデノ［１，２−ｃｌ　ピラゾル−３−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−フェニル） −３−オキソ−プロパンアミド；２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−インデノ［１，２−ｃｌ　ピラゾル−３−イル）−Ｎ−（２−ジメチルアミノメチル−フェニル）−３− オキソ−プロパンアミド；２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル −インデノＣＩ、２−ｃコピラゾル−３−イル−３−オキソ−Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イル）メチルーフェニルコープロパンアミド；２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−インデノＮ、２−ｃｌ　ピラゾル−３−イル）−Ｎ−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）メチル−フェニルツー３−オキソ−プロパンアミド；２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−インデノ［１，２−ｃｌ　ピラゾル−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−３−モルフォリノメチル−フェニル）−３−オキソ−プロパンアミド；２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−インデノ［１，２−ｃコピラゾル−３−イル’）−Ｎ−（２−メトキシ−５−モルフォリノメチル−フェニル）−３−オキソ−プロパンアミド：２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−インデノＣ１，２−ｃコビラゾル−３−イル）−Ｎ−メチル−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド；２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−インデノ［１，２−ｃｌ　ピラゾル−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−（２−フェニル）−プロパンアミド；２−シアノ−３−（１，１−ジヒドロ−１−フェニル−インデノ［１，２−ｃｌ　ピラゾル−３−イル）−Ｎ−（４−メトキシ−３−モルフォリノメチル−フェニル）−３−オキソ−プロパンアミド；２−シアノ−Ｎ−（２−フルフリル）−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル −インデノ　［１，２−ｃｌ　ピラゾル−３−イル）−３−オキソ−プロパンアミド；２−ンアノー３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−インデノ［１，２−ｃコピラゾル−３−イル”）−Ｎ−（１−メチル−ビロール−２−イル）エチル−３ −オキソ−プロパンアミド；２−シアノ−３−オキソ−３−（１−フェニル−ＩＨ−ベンゾチェノ［３，２−ｃｌ　ピラゾル−３−イル）−Ｎ−フェニル−プロパンアミ、ｔ　ｐ、　２８１１〜２９１℃；２−シアノ−Ｎ−（４−フルオロ− フェニル）−３−オキソ−３−（１−フェニル−ＩＨ−ベンゾチェノ［３，２− ｃコビラゾル−３−イル）−プロパンアミド；及びＮ−（３−クロロ−フェニル）−２−シアノ−３−オキソ−３−（１−フェニル−ＩＨ−ベンゾチェノ［３，２−ｃコピラブル−３−イル）−プロパンアミド：２−シアノ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−３−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾチェノ　［３，２−ｃコピラゾル−３−イルツー３−オキソ−プロパンアミド。

実施例６２０ｍ１の無水ジオキサン中、室温で撹拌しながら１．４ｇのエチルシアノアセテートを０．５８ｇの５０％水素化ナトリウムで、起泡性が和らぐ迄処理する。

この溶液に、実施例５で製造した１、４−ジヒドロ−１−フェニル−インデノ　［１，２−ｃｌ　ピラゾル−３−カルボニル塩化物３ｇを５０　ｍｌの無水ジオキサンに溶解したものを添加しつつ、室温で撹拌する。反応混合物を２０時間反応させてから、氷水で希釈し、３７％ＨＣ／で酸性化してｐＨ３とする。沈澱物を酢酸エチルで抽出し、有機溶液を水洗してから真空中で蒸発乾固する。溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル８０：２０を用いているＳｉＯカラムに残渣を通して精製し、２．２．０２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−インデノｃｔ、２−ｃ］　ピラゾル−３−イル）−３−オキソ−プロパン酸エチルエステルを得、これを、１００　ｍｌのキシレン中、還流温度で４８時間、３．４ｇのアニリンと反応させる。冷却後、沈澱物を濾過し、キシレンで洗滌してからジクロロメタン／メタノールを通して結晶化し、１．２ｇの２−シアノ−３− （１，４−ジヒドロ−１−フェニル−インデノ　［１，２−ｃｌ　ピラゾル−３ −イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド、Ｌ　Ｌ　２７３〜２７７℃を得る。

実施例７実施例５で製造した１、４−ジヒドロ−１−フェニル−インデノ　［１，２−ｃｌ　ピラゾル−３−カルボニルクロライド２．３ｇを３５ｍ１の無水ジオキサンに溶解し、室温で２時間撹拌しながらカルボアニオンと反応させる。このカルボアニオンは１．４５ｇのＮ−シアノアセチル−グリシン、メチルエステルを３０　ｍｌの無水ジメチルホルムアミド／ジオキサン１：１中、室温で０．５４ｇの５０％水素化ナトリウムで処理して製造する。反応混合物を氷水で希釈し、２Ｎ　　ＨＣ７で酸性化して：ｐ）！３とする。沈澱物を濾過して酢酸エチルに溶解し、これをＩＮ　　ＨＣＩで洗滌してから中性になる迄水洗する。蒸発乾固により得た残渣を溶離剤としてりｏｏｙｈルＬ／メ９／−ル／３０％ＮＨ４０Ｈ８５：　１５：　０．５を用いたフラッシュカラムを通して精製する。精製画分をアセトンで最終処理して１．５ｇのＮ−［２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ− １−フェニル−インデノ　［１，２−ｃｌ　ピラゾル−３−イル）−３−オキソ −プロパノイルコーグリシン、メチルエステル、１．　Ｉ＋、　２５３〜２５Ｓ ”Ｃを得る。

同様の手順で下記化合物を製造する。

Ｎ−［２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−インデノ　［１，２−ｃｌ　ピラゾル−３−イル）−３−オキソ−プロパノイル］−ＤＬ−ロイシン、メチルエステル；Ｎ−［２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−インデノ　［１，２−ｃｌ　ピラゾル−３−イル）−３−オキソ−プロパノイル］−ＤＬ−フェニルアラニン、メチルエステル；Ｎ−［２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−インデノ［１，２−Ｃ］ピラゾル−３−イル）−３−オキソ−プロパノイル］−ＤＬ−フェニルグリシン、メチルエステル；及びＮ−［２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−インデノ　［１，２−ｃｌ　ピラゾル−３−イル）−３−オキソーブロバノイルコーＤＬ−イソロイシン、メチルエステル。

同様に、上記化合物の純粋なりとＬ鏡像異性体を製造する。

実施例８１．７ｇのＮ−［２−ンアノー３−　（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−インデノ　［１，２−ｃ３　ピラゾル−３−イル）−３−オキソ−プロパノイルコーグリシン、メチルエステルを１％ＫＯＨの９５％エタノール溶液６０ｍ１に懸濁し、還流温度で３０分間撹拌しながら加熱する。冷却後、沈澱物を濾過し、エノールで洗滌してから水に溶解する。この塩基性水溶液を酢酸エチルで抽出し、２Ｎ　　ＭＣＩで酸性化してｐＨ３とする。沈澱物を酢酸エチルで抽出し、この有機溶液をＩＮ　　ＨＣｊ！で洗滌して中性になる迄水洗する。真空中で蒸発乾固し、得た残渣をエタノールで砕いて１．２ｇのＮ−［２−シアノ−３−（１，４ −ジヒドロ−１−フェニル−インデノ　［１，２−ｃｌ　ピラゾル−３−イル） −３−オキソ−プロパノイルコーグリシン、ｔｐ、２４７〜２４９℃を得る。

同様の手順で下記化合物を製造する。

Ｎ−〔２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニルーイＮ−［２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−インデノ　［１，２−ｃｌ　ピラゾル−３−イル）−３−オキソ−プロパノイル］−ＤＬ−フェニルアラニン；Ｎ −［２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−インデノ　［１，２ −ｃｌ　ピラゾル−３−イル）−３−オキソープロパノイルコーＤＬ−フェニルグリシン；及びＮ−［２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−インデノ　［１，２−ｃｌ　ピラゾル−３−イル）−３−オキソーブロパノイルコーＤＬ−イソロイシン；同様に、上記化合物の純粋なりとＬ鏡像異性体を製造する。

実施例９４．５ｇの２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−インデノ　［１，２−ｃｌ　ピラゾル−３−イル）−Ｎ−（３−二トローフェニル）−３−オキソ−プロパンアミドを１６ｍ１の３７％ＨＣｊと１４４ｍ１の酢酸中５０℃で５時間撹拌しながら２２．５ｇの５ｎＣＪ　　・２Ｈ２０で処理する。冷却後、沈澱物を濾過し、酢酸で洗滌してからジメチルホルムアミド／２Ｎ　　ＮａＯＨ１：１中に溶解する。過剰の水性ＮａＨ２ｐｏ４で希釈して得た沈澱物を濾過、水洗してジメチルホルムアミドから結晶化して２．３ｇのＮ−（３−アミノ−フェニル）−２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−インデノ　［１，２−ｃｌ　ピラゾル−３−イル）−３−オキソ−プロパンアミドを得る。

同様の手順により下記化合物を製造する。

Ｎ−（４−アミノ−フェニル）−２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−インデノ［１，２−ｃｌ　ピラゾル−３−イル）−３−オキソ−プロパンアミド；及び３−　［１−（４−アミノ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−インデノ［１，２−ｃｌ　ピラゾル−３−イルクー２−シアノ−３−オキソ−Ｎ− フェニル−プロパンアミド。

実施例１０１．８ｇのＮ−（３−アミノ−フェニル）−２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−インデノ　［１，２−ｃコピラゾル−３−イル）−３−オキソ−プロパンアミドを３０ｍ１のジメチルアミドに溶解し、ピリジン５ｍｌの存在下、４０℃で８時間、５　ｍｌの無水酢酸と反応させる。反応混合物を氷水で希釈し、沈澱物を濾過、水洗してジメチルホルムアミドから結晶化し、１．２ｇのＮ−（３−アセチルアミノ−フェニル）−２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−インデノ　［１，２−ｃｌピラゾル−３−イル）−３−オキソ−プロパンアミドを得る。

同様の手順により下記化合物を製造する。

Ｎ−（４−アセチルアミノ−フェニル）−２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ −１−フェニル−インデノ　［１，２−ｃコピラゾル−３−イル）−３−オキソ −プロパンアミド；及び３−　［１−（４−アセチルアミノ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−インデノ　［１，２−ｃｌ　ピラゾル−３−イルクー２−シアノ −３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド。

実施例１１２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−インデノ［１，２−ｃｌ　ピラゾル−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミドをエタノール中で化学量当量のナトリウムエトキシドで処理して溶解する。この溶液を真空中で蒸発乾固し、生成物でアセトンで砕く。濾過してアセトン洗滌し、２−ジアツー３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−インデノ［１，２−ｃｌ　ピラゾル−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミドの純粋なナトリウム塩、１．Ｐ、　＞３００　”Ｃを得る。

同様の手順で下記化合物のナトリウム塩を製造する。

２−シアノ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）　−３−（１，４−ジヒドロ−１ −フェニル−インデノ　［１，２−ｃｌ　ピラゾル−３−イル）−３−オキソ− プロパンアミド；２−シアノ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−３−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−インデノ［１，２−Ｃ］　ピラゾル−３−イル〕−３−オキソ−プロパンアミド；２−シアノ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル’）−３−（７−フルオロ−１，４−ジヒドロ−１−フェニル− インデノ　［１，２−ｃｌピラゾル−３−イル）−３−オキソ−プロパンアミド；及び２−シアノ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）　−３−［１，４−ジヒドロ−７−メチル−１−フェニル−インデノ　ＣＩ、２−Ｃ］ピラゾル−３−イル）−３−オキソ−プロパンアミド。

実施例１２適当なｔ−ブトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−１−フェニル−インデノ［１，２−ｃｌ　ピラゾル−３−カルボン酸エチルエステルを出発原料とし、実施例５０手順に従って下記化合物を製造する。

：３−（５−ｔ−ブトキシカルボニ少−１，４−ジヒドロ−１−フェニル−インデノ［１，２−ｃｌ　ピラゾル−３−イル）−２−シアノ−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド、１．Ｌ２５３〜２５５℃；３−（５−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−フェニル−インデノ　［１，２ −ｃコピラゾル−３−イル）−２−シアノ−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド、■、　ｐ、　２６５〜２６８℃；３−（７−カルボニル−１，４−ジヒドロ−１−フェニル−インデノ　Ｃ１，２−Ｃコピラゾル−３−イル）−２− シアノ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−プロパンアミド；３− （７−カルボニル−１，４−ジヒドロ−１−フェニル−インデノｒ１．２−ｃ３　ピラゾル−３−イル）−２−シアノ−Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−３−オキソ−プロパンアミド；３−（７−ｔ−プロキシカルボニル−１，４−ジヒドロ −１−）二ニル−インデノ　［１，２−０１ピラゾル−３−イル）−２−シアノ −３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド；及び３−（７−カルボニル−１，４−ジヒドロ−１−フェニル−インデノ［１，２−ｃコピラゾル−３−イル） −２−シアノ−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド。

２５ｍ１のジメチルホルムアミドに溶解した２、３ｇの３−（５−カルボキシ− １，４−ジヒドロ−１−フェニル−インデノ　［１，２−〇コピラブル−３−イル）−２−シアノ−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミドを、１．４ｇの無水炭酸カリウムの存在下、室温で２時間撹拌しながら１．５５ｇのヨウ化エチルと反応させる。反応混合物を氷水で希釈し、沈澱物を濾過、クロロホルムに溶解してからＩＮ　　ＨＣｊ！で洗滌し、更に水洗する。真空中で溶媒を蒸発させ、得た残渣をＣＨ２Ｃ７２’／メタノールで結晶化し１，９　ｇの２−シアノ− ３−（５−エトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−１−フェニル−インデノ［１，２−ｃｌ　ピラゾル−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド１．　ｐ、　２３３〜２３６℃を得る。

同様の手順で下記化合物を製造する。

２−シアノ−３−（７−ニトキシカルボニルー１．４−ジヒドロ−１−フェニル −インデノ　［１，２−ｅコピラゾル−３−イル）−２−シアノ−３−オキソ− Ｎ−フェニル−プロパンアミド；２−シアノ−３−（７−へキシルオキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−１−フェニル−インデノ　Ｅｌ、２−ｃｌ　ピラゾル −３−イル）−３−オキソ−Ｎ−フエ二ノに一プロパンアミド；２−シアノー３ −（７−ニトキシカルボニルー１．４−ジヒドロ−１−フェニル−インデノ［１，２−ｃｌ　ピラゾル−３−イル）−Ｎ−（４−フルオローフニニル）−３−オキソ−プロパンアミド；及びＮ−（３−クロロ−フェニル）−２−シアノ−３−（７−ニトキシカルボニルー１，４−ジヒドロ−１−フェニル−インデノ［１，２−ｃｌ　　ピラゾル−３− イル）−３−オキソ−プロパンアミド。

２５０ｍ１の無水アセトニトリルに懸濁した０、７ｇのグリシンメチルエステル塩酸塩を室温で撹拌しながら０．５６ｇのトリエチルアミンで処理する。懸濁液にまず２．３ｇの３−（７−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−フェニル−インデノＮ、２−ｃｌ　ピラゾル−３−イル）−２−シアノ−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミドを、次に１．２５ｇのジシクロへキシルカルボジイミドを添加する。反応混合物を室温で４時間撹拌し続け、その後ジメチルアミノエタノールで塩基化しｐＨ８とする。沈澱物を濾過し、アセトニトリルで洗滌してからこれを除去する。この有機溶液を真空中で濃縮して体積を減じ水で希釈後、ｌＮＨＣｌで酸性化してｐＨ２とし、次にＩＮ　　ＮａＯＨで塩基化してｐＨ８とする。得た沈澱物を濾過し、水洗後クロロホルムに溶解し、ｌＮＨＣｌで洗滌してから中性になる迄水洗する。真空中でこの有機溶液を蒸発乾固し、残渣を溶離剤としてＣＨＣｌ３／メタノール９ＯＮＧで用いたＳ　ｒ　０２カラムを通して精製する。ＣＨ２ＣＡ　２　／酢酸エチルによる最終結晶化で１．２ｇの純粋なＮ−Ｔｈ１．４−ジヒドロ−１−フェニル−３−（２−フェニルカルバモイル− シアノ−アセチル）−インデノ［１，２−ｃｌ　ピラゾル−７−イルコカルポニルーグリシンメチルエステルを得る。

同様の手順で下記化合物を製造する。

Ｎ−［１，４−ジヒドロ−１−フェニル−３−（２−フェニルカルバモイル−シアノアセチル）−インデノ［１，２−ｃ３　ピラゾル−７−イルコカルボニルーし一アラニンメチルエステル；Ｎ−［１，４−ジヒドロ−１−フェニル−３−（２−フェニルカルバモイル−シアノアセチル）−インデノ［１，２−ｃｌ　ピラゾル−７−イル］カルボニル−し−ロイシンメチルエステル：Ｎ−［１，４−ジヒドロ−１−フェニル−３−（２−フェニルカルバモイル−シアノアセチル）− インデノＥｌ、２−ｃ”Ｊ　ピラゾル−７−イルコカルボニルーし一フェニルアラニンメチルエステル；Ｎ−（３−［２−（４−フルオロフェニルカルバモイル）−シアノアセチル］− １，４−ジヒドロ−１−フェニル−インデノ［１，２−ｃコ　ピラゾル−７−イル）カルボニル−グリシンメチルエステル；及びＮ−［１，４−ジヒドロ・−１−フェニル−３−（２−フェニルカルバモイル− シアノアセチル）−インデノ［１，２−ｃｌ　ピラゾル−５−イル］カルボニルーグリジンメチルエステル。

実施例１５０、８４　ｇのＮ−［１，４−ジヒドロ−１−フェニル−３−（２−フェニルカルバモイル−シアノアセチル）−インデノ　［１，２−Ｃ］　ピラゾル−７−イル〕カルボニル−グリシンメチルエステルを２２．３ｍｌの１％ＫＯＨの９５％エタノール溶液に懸濁し、還流温度で３０分間撹拌しながら加熱する。冷却後、反応混合物を２３％ＨＣｊで酸性化してｐＨ２とし、氷水で希釈する。沈澱物を濾過水洗し、ＣＨ２ＣＩ　２〜エタノールから結晶化して０．６５ｇの純粋なＮ −［１，４−ジヒドロ−１−フェニル−３−（２−フェニルカルバモイル−シアノアセチル〕−インデノ［１，２−ｃ］ピラゾル−７−イル］カルボニルグリシンを得る。

同様の手順で下記化合物を製造する。

Ｎ−［１，４−ジヒドロ−１−フェニル−３−（２−フェニルカルバモイル−シアノアセチル）−インデノ［１，２−ｃコピラゾル−７−イル］カルボニルーＬ −アラニン；Ｎ−［１，４−ジヒドロ−１−フェニル−３−（２−フェニルカルバモイル−シアノアセチル）−インデノ［１，２−ｃコ　ピラゾル−７−イル］カルボニル−し−ロイシン；Ｎ−［１，４−ジヒドロ−１−フェニル−３−（２ −フェニルカルバモイル−シアノアセチル）−インデノ［１，２−ｃｌ　ピラゾル−７−イルコカルボニルーし一フェニルアラニン；Ｎ−（３−［２−（４−フルオロフェニルカルバモイル）−シアノアセチル］−１，４−ジヒドロ−１−フェニル−インデノ［１，２−ｃｌ　ピラゾル−７−イル）カルボニル−グリシン；及びＮ−［１，４−ジヒドロ−１−フェニル−３−（２−フェニルカルバモイル−シアノアセチル）−インデノ　［１，２−ｃｌ　ピラゾル−５−イル］カルボニルーグリシン。

実施例１６４．２ｇの６−トシルアミノ−インダンー１−オン、鵬、　９．２０２〜２０４ ℃を不活性雰囲気中、室温で２時間撹拌しながらナトリウムエトキシド３．７５ｇ含有の無水エタノール１２５ｍ１中で、２０．５ｇのしゅう酸ジエチルと反応させる。反応混合物を氷水で希釈し、ヘキサンで抽出する。その水相をＩＮＨＣｊで酸性化してｐＨ３とし酢酸エチルで抽出する。この有機溶液を水洗して中性とし、真空中で蒸発乾固して粗２−エトキサリル−６−トシルアミノーインダン −１−オンを得、これを６０ｍ１の酢酸中で６０℃、２時間１．６５ｇのフェニルヒドラジンと反応させる。反応混合物を氷水で希釈し、沈澱物を濾過し、水洗後Ｃ，ＨＣｌ３に溶解し、真空中で蒸発乾固する。溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル７：３を用いたＳ　ｉＯ２カラムに通して精製し、３．３ｇの純粋な１．４−ジヒドロ−１−フェニル−７−トジルアミノーインデノ［１，２−ｃｌ　ピラゾル−３−カルボン酸、エチルエステルを得、これを１．１ｇの５０％水素化ナトリウム存在下６０℃、４時間撹拌しながら５０ｍ１の無水ジオキサン中で１２ｍ１のアセトニトリルと反応させる。冷却後、反応混合物を氷水で希釈しクエン酸で酸性化してｐＨ４とする。沈澱物を酢酸エチルで抽出しＮ　ａ　ＨＣＯ３５％水溶液で洗滌してから水洗する。。真空中で濃縮して生成物を結晶化する。

この沈澱物を濾過し酢酸エチルで洗滌して２．１ｇの純粋な３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−７−トジルアミノーインデノ［１，２−ｃｌ　ピラゾル− ３−イル）−３−オキソ−プロパンニトリルを得る。これを０．６５ｍ１のトリエチルアミン存在下、室温で３０分間、１５ｍ１のジメチルホルムアミド中で０．５５ｇのフェニルイソシアネートと反応させる。この反応混合物を氷水で希釈し、２ＮＨＣｔで酸性化してｐ）１２とする。沈澱物を濾過し、水洗して中性とする。クロロホルム／エタノールから結晶化して２．３ｇの２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−７−トジルアミノーインデノ［１，２−ｃｌ　ピラゾル−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミドを得、これを１．３ｍｌのアニソール存在下５０℃、２０時間撹拌しながら１１ｍ１のメタノスルホン酸で処理する。冷却後、この反応混合物を氷水で希釈し、沈澱物を濾過して水洗し中性とする。

ＣＨ２Ｃｊ　２／メタノールから結晶化して１．２ｇの３−（７−アミノ−１，４−ジヒドロ−１−フェニル−インデノ　［１，２−Ｃｌピラゾル−３−イル） −２−シアノ−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミドを得る。

同様の手順で下記化合物を製造する。

３−（５−アミノ−１，４−ジヒドロ−１−フェニル−インデノ［１，２−ｃコ　ピラゾル−３−イル）−２−シアノ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−３− オキソ−プロパンアミド；３−（７−アミノ−１，４−ジヒドロ−１−フェニル −インデノ［１，２−Ｃ１ピラゾル−３−イル）−２−シアノ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−プロパンアミド；３−（７−アミノ−１，・４ −ジヒドロ−１−フェニル−インデノ［１，２−ｃコ　ピラゾル−３−イル）− Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−２−シアノ−３−オキソ−プロパンアミド；及び３−（７−アミノ−１，４−ジヒドロ−１−フェニル−インデノ［１，２−ｃコ　ピラゾル−３−イル）−２−シアノ−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−オキソ−プロパンアミド。

実施例１７ピリジン１　ｍｌを含有する無水ジメチルホルムアミド７０ｍ１中に溶解させた１、１ｇの３−（７−アミノ−１，４−ジヒドロ−１−フェニル−インデノ　［１，２−ｃｌ　ピラゾル−３−イル）−２−シアノ−３−オキソ−Ｎ−フェニル −プロパンアミドを室温で６時間撹拌しながら０．７ｇのエチル、オキサリルクロリドと反応させる。この反応混合物を氷水で希釈しクエン酸で酸性化してｐＨ４とする。沈澱物を濾過、水洗する。ＣＨＣｊ３／エタノールから結晶化して１．１ｇの２−シアノ−３−（７−ニトキサリルアミノー１．４−ジヒドロ−１− フェニル−インデノ［１，２−ｃｌ　ピラゾル−３−イル）−３−オキソ−Ｎ− フェニル−プロパンアミドを得る。

同様の手順で下記化合物を製造する。

２−シアノ−３−（５−エトキサジルアミノ−１，４−ジヒドロ−１−フェニル −インデノ［１，２−ｃ）　ピラゾル−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル −プロパンアミド；２−シアノ−３−（７−ニトキサリルアミノー１，４−ジヒドロ−１−フェニル−インデノ［１，２−＋：］　ピラゾル−３，−イル）−Ｎ −（４−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−プロパンアミド；及びＮ−（３−クロロ−フェニル）−２−シアノ−３−（７−ニトキサリルアミノー１．４−ジヒドロ−１−フェニル−インデノ［１，２−Ｃｌ　ピラゾル−３−イル）−３−オキソープロバンア１．１　ｇの２−シアノ−３−（７−ニトキサリルアミノー１．４−ジヒドロ−１−フェニル−インデノ　Ｅｌ、２−ｃコビラゾル−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミドを室温で３時間撹拌しながら９５％エタノール５０ｍ１で希釈した、３４ｍ１の１％Ｋ　ＯＩ（の９５％エタノール溶液で処理する。反応混合物を真空中で濃縮して体積を減じ、氷水で希釈しクエン酸で酸性化してｐＨ４とする。沈澱物を濾過し、水洗する。

ＣＨＣｊ　３／エタノールから結晶化して、０．６５ｇの２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−７−オキサルアミノ−１−フェニル−インデノ［１，２−Ｃ］　ピラゾル−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミドを得る。

同様の手順で下記化合物を製造する。

２−シアノ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）　−３−（１，４−ジヒドロ−７ −オキサルアミノ−１−フェニル−インデノ［ｌ、２−Ｃ］　ピラゾル−３−イル）−３−オキソ−プロパンアミド；Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−７−オキサルアミノ−１−フェニル−インデノ［１，２−Ｃ］　ピラゾル−３−イル）−３−オキソ−プロパンアミド；及び２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−５−オキサルアミノ−１−フェニル−インデノ［１，２−ｃｌ　ピラゾル−３−イル）−３＝オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド。

実施例１９２３　ｍｌの無水テトラヒドロフランら溶解させた１ｇの３−（７−アミノ−１，４−ジヒドロ−１−フェニル−インデノ　［１，２−Ｃコ　ピラゾル−３−イル）−２−シアノ−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミドを還流温度で３時間撹拌しながら１１．７１ｇの無水コハク酸と反応させる。冷却後、反応混合物を氷水で希釈する。沈澱物を濾過、水洗する。ＣＨＣｌ３／メタノールからの結晶化で０．７５ｇの３−　［７−（３−カルボキシ−プロパノイルアミノ）− １，４−ジヒドロ−１−フェニル−インデノ［１，２−ｃｌ　ピラゾル−３−イル］−２−シアノー３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミドを得る。

同様の手順で下記化合物を製造する。

３−　［５−（３−カルボキシ−プロパノイルアミノ）−１，４−ジヒドロ−１ −フェニル−インデノ［１，２−ｃｌ　ピラゾル−３−イル］−２−シアノー３ −オキソ−Ｎ−フェニル−プロパン３−　［７−（２−カルボキシアセチルアミノ）−１，４−ジヒドロ−１−フニニルーインデノ［１，２−ｃｌ　ピラゾル− ３−イルツー２−シアノ−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド。

実施例２０実施例１６に従って製造したＩｌｇの５−ｔ−ブトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−１−フェニル−インデノ［１，２−ｃｌ　ピラゾル−３−カルボン酸エチルエステルを室温で３時間撹拌しながら１３０＋＋＋１のトリフルオロ酢酸で処理する。反応混合物を氷水で希釈し、沈澱物を濾過して中性になる迄水洗する。イソプロパツールから結晶化して１４ｇの３−エトキシカルボニル−１，４− ジヒドロ−１−フェニル−インデノ　［１，２−ｃｌ　　ピラゾル５−カルボン酸を得、これを９０ｍ１の無水ジオキサン中、還流温度にて２時間で５．３ｍｌの塩化チオニルと反応させる。冷却後、溶液を真空中で蒸発乾固し、この残渣の３−エトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−１−フェニル−インデノ　［１，２−ｃｌ　ピラゾル５−カルボニルクロリドを１００ｍ１の無水ジグリムに溶解してから不活性雰囲気で温度をＯ℃〜４℃に保ちながら無水ジグリム９０ｍ１中にＩｓ、　４　ｇのリチウムシリ−ｔ−ブトキシアルミニウムハイドライドを溶かした溶液に、撹拌しながら滴下する。反応混合物を約０℃で１時間撹拌しながら反応させてから氷水で希釈し２３％ＨＣＪで酸性下してｐＨ１とし、クロロホルムで抽出する。この有機溶液を水洗し、真空中で蒸発乾固する。溶離剤としてヘキン／酢酸エチル７：３を用いたＳ　ｉ　Ｏ２カラムにこの残渣を通して精製する。ＣＨ２Ｃ！２／イソプロピルエーテルからの結晶化で３．８ｇの純粋な１．４−ジヒドロ−５−ヒドロキシメチル−１−フェニル−インデノ　［１，２− ｃｌ　ピラゾル−３−カルボン酸エチルエステルを得、これをジイソプロピルエチルアミン２．９６ｍ１の存在下、室温で２０時間、６０ｍ１の塩化メチレン中で、２．１ｇの２−メトキシエトキシメチルクロリドと反応させる。この反応混合物を別々のロートで初めは５％Ｎ　ａ　　ＨＰ　Ｏ４溶液で、次に水で洗滌して中性とする。この有様相を真空中で蒸発乾固し、その残渣をイソプロピルエーテルで結晶化して、４．６５ｇの１．４−ジヒドロ−５−（２−メトキシエトキシメトキシ）メチル−１−フェニル−インデノ［１，２−Ｃ］ピラゾル−３−カルボン酸エチルエステルを得、これを４５℃で４０分間撹拌しながら５２ｍ１の９５％エタノール中０．４ｇのＫＯＨで処理する。この反応混合物を氷水で希釈し、クエン酸で酸性化してｐＨ４とする。沈澱物を濾過し、水洗して中性としてから８０℃で真空乾燥し３．９５ｇの１，４−ジヒドロ−５−（２−メトキシエトキシメトキシ）メチル−１−フェニル−インデノ［１，２−Ｃ］　ピラゾル− ３−カルボン酸を得、これを５Ｏａｌの無水ジオキサンに溶解してからジメチルホルムアミド１１■の存在下、室温で１時間オキサリルクロリド１．９ｍｌと反応させる。この反応混合物を真空中で蒸発乾固して得た残渣、粗１．４−ジヒドロ−５−（２−メトキシエト・キシメト千シ）メチル−１−フェニル−インデノ［１，２−ｃｌ　ピラゾル−３−カルボニルクロリドを５０ｍ１の無水ジオキサンに溶解し、室温で１時間撹拌しながらカルボアニオンと反応させる。このカルボアニオンは無水ジオキサン１４０　ｍｌ中で１．７６、のシアノアセトアニリドを０．６ｇの５０％水素化ナトリウムで処理して製造する。この反応混合物を氷水で希釈し２Ｎ　　ＨＣＩで酸性化してｐＨ３とする。沈澱物を濾過、水洗し、ＣＨ２Ｃｌ２／イソプロパツールで結晶化して１．５ｇの２−シアノ−３−Ｅｌ、４−ジヒドロ−５（２−メトキシエトキシメトキシ）メチル−１−フェニル −インデノ［１，２−ｃ］ピラゾル−３−イル］−３−オキソーＮ−フェニル− プロパンアミドを得、これを３７％ＨＣＩを８ｍｌ含有するメタノール８００ｍ１中に撹拌しながら懸濁してから４５℃で２０時間加熱する。冷却後、反応混合物を真空中で濃縮して体積を減、じてから氷水で希釈する。沈澱物を濾過し、水洗して中性とする。ＣＨ２ＣＩ　２／メタノールからの結晶化で１．０５ｇの２ −シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−５−ヒドロキシメチル−１−フェニル−インデノ［１，２−ｃコビラゾル−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミドを得る。

同様の手順で下記化合物を製造する。

２−シアノ−３−（ｌ、４−ジヒドロ−７−ヒドロキシメチル−１−フェニル− インデノ　［１，２−ｃｌ　ピラゾル−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル −プロパンアミド；２−シアノ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル’）　−３−（１，４−ジヒドロ−５−ヒドロキシメチル−１−フェニル−インデノ１”ｌ、２ −ｃコ　ピラゾル−３−イル）−３−オキソ−プロパンアミド；及びＮ−（３−クロロ−フェニル）−２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−５−ヒドロキシメチル−１−フェニル−インデノ１１，２−ｃｌ　ピラゾル−３−イル）−３−オキソ−プロパンアミド。

実施例２１１００ｍｌの無水アセトニトリルに溶、解した１、６ｇの３−（７−カルボキシ −１，４−ジヒドロ−１−フェニル−インデノ［ｌ、２−Ｃコ　ピラゾル−３− イル）−２−シアノ−３−オキソ−Ｎ−フェニルーブロバンアミドを、ジシクロへキシルカルボジイミド１．１２ｇ及び４−ジメチアミノピリジン０．２６５　ｇ存在下、室温で２４時間撹拌しながら０．７３ｇのＮ、Ｎ−ジメチル−アミノエタノールと反応させる。沈澱物を濾過し、この有機溶液を真空中で濃縮して体積を減じ・る。この残渣を水で希釈しＩＮ　　ＨＣＩで酸性化してｐＨ２とし、次にＩＮ　　ＮａＯＨで塩基化してｐＨ８とする。沈澱物を濾過し、クロロホルム（メタノール）　３０％ＮＨ０Ｈ８０：　２０：　０．３を溶離剤として用いるＳｉｏ２カラムを通して精製する。回収生成物を２０ｍ１のジメチルホルムアミドに溶解し、２ＮＨＣｊで酸性化してｐＨ２とし、５０ｍ１の水で希釈後２Ｎ　　ＮａＯＨで塩基化してｐＨ８とする。沈澱物を濾過、水洗して０．４ｇの２ −シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−７−Ｎ。

Ｎ−シジメチルアミノーエトキシ力ルボニル−１−フェニル−インデノ　［１，２−Ｃコピラゾル−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミドを得る。

同様の手順で下記化合物を製造する。

２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ、−５−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエトキシカルボニル−１−フェニル−インデノ［１，２−ｃ］ピラゾル−３−イル）−３ −オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド；２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−７−モルフォリノエトキシカルボニル− １−フェニル−インデノ［１，２−ｃｌ　ピラゾル−３−イル）−３−オキソ− Ｎ−フェニル−プロパンアミド；及び２−シアノ−３−（７−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノプロポキシカルボニル−１，４ −ジヒドロ−１−フェニル−インデノＣ１，２−ｃ］ピラゾル−３−イル）−３ −オキソ−Ｎ−フェニル−プロｌ＜ン１．１　ｇの２−シアノ−３−（１，４− ジヒドロ−５−ヒドロキシメチル−１−フェニル−インデノ　［１，２−１］　ピラゾル−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニルーブロノ々ンアミドを４５℃ ２０時間撹拌しながら無水ピリジン４０ｍ１中で、０．８ｇの無水二ノ）り酸と反応させる。冷却後、反応混合物を氷水で希釈し、沈澱物を濾過、水洗する。ＣＨＣ１／イソブロノくノールからの結晶化で０．８５ｇの３−［５−（３−、カルボキシ−プロパノイルオキシメチル）−１，４−ジヒドロ−１−フェニル−インデノ［１，２−ｃｌ　ピラゾル−３−イル］−２−シアノー３−オキソ−Ｎ− フェニル−プロパンアミドを得る。

同様の手順で下記化合物を製造する。

３−　［７−（３−カルボキシ−プロパノイルオキシメチル−）−１，４−ジヒドロ−１−フェニル−インデノ　Ｅｌ、２−Ｃ］　ピラゾル−３−イルツー２− シアノ−３−オキソ−Ｎ−フェニルーブ各々の重さが１５０■で活性物質を５０ ■含有する錠剤を下記要領で製造する。

組成（１Ｇ、　０００錠）２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−インデノ［１，２−Ｃ］　ピラゾル−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド　　　　５００ｇラクトース　　　　　　　　　　　　　　　　　　　７１０ｇコーンスターチ　　　　　　　　　　　　　　　　　２３８ｇタルクパウダー　　　　　　　　　　　　　　　　　　３６ｇステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　１６ｇ２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−インデノ　［１，２−ｃ］　ピラゾル−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド、ラクトース及び半量のコーンスターチを混合する。その混合物を０．５ｍｌ目のふるいを通す。ＩＢｇのコーンスターチを１８０ｍ１の温水に懸濁する。このペーストは粉末を造粒するのに使用する。その粒子を乾燥し１．４ｍｌ目のふるい上で細分してからスターチの残量、タルク及びステアリン酸マグネシウムを加えて注意深く混合し、直径８ｍのパンチで錠剤にする。

同様の手順で同一組成であるが、活性物質として例えば下記化合物の１つを含有する錠剤を製造する事ができる。

２−シアノ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）　−３−［１−（４−フルオロ− フェニル）−１，４−ジヒドロ−インデノ（１，２−Ｃコピラゾル−３−イル） −３−オキソ−プロパンアミド；２−シアノ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル） −３−（７−フルオロ−１，４−ジヒドロ−１−フェニル−インデノ［１，２− ｃ］ピラゾル−３−イル）−３−オキソ−プロパンアミド：及び２−シアノ−Ｎ −（４−フルオロ−フェニル’）　−３−（１，４−ジヒドロ−７−メチル−１ −フェニル−インデノ［１，２−ｃ］ピラゾル−３−イル）−３−オキソ−プロパンアミド。

補正書の写しく翻訳文）提出！（特許法第１８４条の８）平成２年１２月２０日町

Claims

【特許請求の範囲】１．構造式（Ｉ）で表される化合物、及びその医薬的に容認し得る塩類。 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、ｘはａ）▲数式、化学式、表等があります▼基で、Ｒ４は水素、ｑ１〜Ｃ６のアルキル又は▲数式、化学式、表等があります▼基、ここでＲ′とＲ′′はそれぞれ独立にＣ１〜Ｃ６のアルキルか、あるいはＲ′とＲ′′はそれ等が結合している窒素原子と一緒になってＮ−ピロリジニル、Ｎ−ピペラジニル、ヘキサヒドロアゼピン−１−イル、チオモルフォリノ、モルフオリノ、及びピペリジノから選ばれた複素環式リングを形成し、このリングはＣ１〜Ｃ６アルキルにより置換されていてもいなくても良い；あるいけｂ）酸素原子又は−Ｓ（Ｏ）ｎ−基、ここでｎは＝０，１、あるいは２；Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルキル、ピリジル、又はフェニルで、このフェニルはハロゲン；トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ニトロ、アミノ、フォルミルアミノ、及びＣ２〜Ｃ８アルカノイルアミノから独立に選ばれた１又は２個の置換基により置換されていてもいなくても良い；Ｒ２及びＲ３は各々独立にａ′）水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はトリフルオロメチル；ｂ′）ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はＣ３かＣ４のアルケニルオキシ；ｃ′）ニトロ、アミノ、フォルミルアミノ、又はＣ２〜Ｃ８のアルカノイルアミノ；ｄ′）ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ又は▲数式、化学式、表等があります▼ 、ここで、Ｒ′とＲ′′は上記定義のもの；ｅ′）ＣＨ２ＯＨ、ＣＨＯ、ＣＯＯＨ、又はＣ２〜Ｃ７のアルコキシカルボニル；ｆ′）▲数式、化学式、表等があります▼基で、Ｒｄは水素、又はＣ１〜Ｃ６のアルキル、Ｒｃけ水素、フェニル、又はα−アミノ酸の側鎖；ｇ′）▲数式、化学式、表等があります▼基で、Ｒｃは上記定義のもの；ｈ′） ▲数式、化学式、表等があります▼、−ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ又は −ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ基で、ここでｎは上記定義のもの、Ｒは水素又はＣ１〜Ｃ６のアルキル；ｋ′）−ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ１′基、ここでＲ１′は水素又は−ＣＨ２ＣＯＯＨ基；ｉ′）−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−Ｒ２′基、ここでＲ２′は水素、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｃ２かＣ３のアルコキシカルボニル、又は−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ３′基、ここでＰは１又は２、Ｒ３′はＣＯＯＨ又はＣ２〜Ｃ７のアルコキシカルボニル；１′ ）▲数式、化学式、表等があります▼基、ここでＲ′とＲ′′は上記定義のもの；ｍ′）▲数式、化学式、表等があります▼基、ここでＲ′とＲ′′は上記定義のもの；ｎ′）▲数式、化学式、表等があります▼基により置換されたＣ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル基、ここでＲ′とＲ′′は上記定義のもの；及びＱけ水素、カルボキシ、Ｃ２〜Ｃ７のアルコキシカルボニル、又は▲数式、化学式、表等があります▼基、ここでＲａは水素又はＣ１〜Ｃ２０のアルキル、ＲｂはＣ１〜Ｃ２０アルキル、▲数式、化学式、表等があります▼基、ここでＲとＲｃは上記定義のもの、又は−（Ａ）ｍ−Ｒ５基、ここでｍは０か１、ＡはＣ１〜Ｃ６のアルキレン鎖、Ｒ５はａ′′）Ｃ５〜Ｃ８シクロアルキル；ｂ′′）ピリジル、これはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６のアルコキシから独立に選ばれた１又は２個の置換基により置換されていてもいなくても良い；ｃ′′）フェニル、これはハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノ、ニトロ、フォルミルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８のアルカノイルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、ヒドロキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＯＨ、Ｃ２〜Ｃ７のアルコキシカルボニル、フォルミルオキシ、Ｃ２〜Ｃ８のアルカノイルオキシ、及び▲数式、化学式、表等があります▼、ここでＲ′とＲ ′′は上記定義のもの、の中から独立に選ばれた１又は２個の置換基により置換されていてもいなくても良い；ｄ′′）２−チエニル、２−フリル、又は１−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ピロール−２−イル；あるいはｅ′′）２−ピリミジル、２−チアゾリル、及び３−イソキサゾリルから選ばれた複素環式リングで、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルにより置換されていてもいなくても良い］２．Ｘがａ′′′）▲数式、化学式、表等があります▼基、ここでＲ４′は水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、又は▲数式、化学式、表等があります▼基、ここでＲＩＩＩとＲＩＶは各々独立にＣ１かＣ２アルキル、あるいはＲＩＩＩとＲＩＶはそれ等が結合している窒素原子と一緒になってＮ−ピロリジニル、Ｎ−ピペラジニル、モルフォリノ、及びピペリジノから選ぼれる複素環式リングを形成し、このリングはメチルにより置換されていてもいなくても良い；あるいはｂ′′′）酸素又は−Ｓ（Ｏｎ）−基、ｎは上記定義のもの；Ｒ１が未置換ピリジル；又はフェニルで、これはハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ニトロ、アミノ及びＣ２〜Ｃ８アルカノイルアミノから独立に選ばれた１又は２個の置換基により置換されていてもいなくても良い；Ｒ２とＲ３が各々独立にａ０）水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＦ３、Ｃ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル、Ｃ１〜Ｃ４のアルコキシ又は▲数式、化学式、表等があります▼基、ここでＲＩＩＩとＲＩＶは上記定義のもの；ｂ０）▲数式、化学式、表等があります▼基、ここでＲｄは水素又はＣ１〜Ｃ６のアルキル、Ｒｃは水素、フェニル、又は上記定義のα−アミノ酸の側鎖；ｃ０）▲数式、化学式、表等があります▼基、ここでＲｃは上記定義のもの；ｄ０）−ＣＨ２ＯＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲｄ又は−ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲｄ基、ここでｎとＲｄは上記定義のもの；ｏ０）−ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ１′基、ここでＲ１′は水素又は−ＣＨ２ＣＯＯＨ基；ｆ０）▲数式、化学式、表等があります▼基、ここでＲＩＩＩとＲＩＶは上記定義のもの；ｇ０）▲数式、化学式、表等があります▼基により置換されたＣ２〜Ｃ４のアルコキシルボニル基、ここでＲＩＩＩとＲＩＶは上記定義のもの；Ｑが水素、Ｃ２〜Ｃ５アルコキシカルボニル；又は−ＣＯＮＲ２′Ｒｂ′基、ここでＲａ′は水素又はＣ１〜Ｃ６のアルキル、Ｒｂ′はＣ１〜Ｃ６のアルキル、▲数式、化学式、表等があります▼基、この式中Ｒｇは水素又はＣ１〜Ｃ４のアルキルで、Ｒｃは上記定義のもの、あるいは−（Ａ′）ｍ−Ｒ５′基、ここでｍは０か１、Ａ′ はＣ１〜Ｃ３のアルキレン鎖、Ｒ５′はａＩＶ）未置換ピリジル；又はフェニルでこれはハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル、Ｃ１〜Ｃ４のアルコキシ、ニトロ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＯＨ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、ヒドロキシ、フォルミルオキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイルオキシ、及び▲数式、化学式、表等があります▼基、ここでＲＩＩＩとＲＩＶは上記定義のもの、から独立に選ばれた１又は２個の置換基により置換されていてもいなくても良い；ｂＩＶ）２−チエニル又は２−フリル；又はｃＩＶ）２−チアゾリル又は３−イソキサゾリルから選ばれた複素環式リングで、メチルにより置換されていてもいなくても良い。であるクレーム１記載の構造式（Ｉ）で表される化合物並びにその医薬的に容認し得る塩類。３．Ｘが酸素、硫黄又は▲数式、化学式、表等があります▼基、ここでＲ４′′ は水素、メチル又は▲数式、化学式、表等があります▼基、この式中ＲＩＩＩとＲＩＶは上記定義のもの；Ｒ１がフェニルで、これはニトロ、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４アルキル及びＣ１〜Ｃ４アルコキシから選ばれた置換基により置換されていてもいなくても良い；Ｒ２とＲ３は各々独立にａ００）水素、ハロゲン、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ２〜Ｃ５アルコキシカルボニル、ＣＦ３、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、又は▲数式、化学式、表等があります▼基、ここでＲＩＩＩとＲＩＶは上記定義のもの；ｂ００）▲数式、化学式、表等があります▼基、ここでＲｄ′は水素又はＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｒｃは上記定義のもの；ｃ００）▲数式、化学式、表等があります▼基、ここでＲｃは上記定義のもの、ｄ００）−ＣＨ２ＯＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲｄ′又は−ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲｄ′基、ここでｎとＲｄ′は上記定義のもの、ｅ００）▲数式、化学式、表等があります▼基、ここでＲＩＩＩとＲＩＶは上記定義のもの；ｆ００）▲数式、化学式、表等があります▼基で置換されたＣ２〜Ｃ４アルコキシカルボニル基、ここでＲＩＩＩとＲＩＶは上記定義のもの；Ｑが水素、Ｃ２かＣ３のアルコキシカルボニル又は−ＣＯＮＲａ′′Ｒｂ′′基、ここでＲａ′′ は水素又はＣ１〜Ｃ４のアルキル、Ｒｂ′′はＣ１〜Ｃ４のアルキル、▲数式、化学式、表等があります▼基、ここでＲｇとＲｃは上記定義のもの、又は−（ＣＨ２）Ｐ−Ｒ５′′基、ここでＰは０，１又は２、Ｒ５′′はａｖ）未置換ピリジル■又はフェニル、このフェニルはニトロ、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル、Ｃ１〜Ｃ４のアルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＯＨ、ジ（Ｃ１又はＣ２アルキル）アミノ、ヒドロキシ、フォルミルオキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイルオキシ及び▲数式、化学式、表等があります▼基、ここでＲＩＩＩとＲＩＶは上記定義のもの、から独立に選ばれた１又は２個の置換基により置換されていてもいなくても良い；ｂｖ）２−チエニル又は２−フリル；又はｃｖ）２−チアゾリル又は３−イソキサゾリルから選ばれた複素環式リングで、これはメチルにより置換されていてもいなくても良い；であるクレーム１記載の構造式（Ｉ）で表される化合物並びにその医薬的に容認し得る塩類。４．２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−インデノ［１，２− ｃ］ピラゾル−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド；２−シアノ−３−（７−フルオロ−１，４−ジヒドロ−１−フェニル−インデノ［１，２−ｃ］ピラゾル−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド；２−シアノ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−３−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−インデノ［１，２−ｃ〕ピラゾル−３−イル］−３−オキソ−プロパンアミド；２−シアノ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−３−（１，４−ジヒドロ−７−メチル−１−フェニル−インデノ［１，２ −ｃ］ピラゾル−３−イル）−３−オキソ−プロパンアミド；Ｎ−（３−クロロ −フェニル）−２−シアノ−３−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１，４− ジヒドロ−インデノ［１，２−ｃ］ピラゾル−３−イル）−３−オキソ−プロパンアミド；２−シアノ−Ｎ−（４−フル−ローフェニル−）−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−インデノ［１，２−ｃ〕ピラゾル−３−イル〕−３−オキソ−プロパンアミＫ；Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−インデノ［１，２−ｃ］ピラソル−３−イル） −３−オキソ−プロパンアミド；２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−４−メチル−１−フェニル−インデノ［１，２−ｃ］ピラゾル−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド；２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−７−メチル−１−フェニル−インデノ［１，２−ｃ］ピラゾル−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド；Ｎ−［２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−インデノ［１，２ −ｃ］ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−プロパノイル］−グリシン，メチルエステル；Ｎ−［２−シアノ−３−（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−インデノ［１，２−ｃ］ピラゾル−３−イル）−３−オキソ−プロパノイル］−グリシン；２−シアノ−３−オキソ−３−（１−フェニル−１Ｈ−ベンゾチエノ［３，２− ｃ］ピラゾル−３−イル）−Ｎ−フェニル−プロパンアミド；２−シアノ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−３−（１−フェニル−１Ｈ−ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピラゾル−３−イル］−プロパンアミド；２−シアノ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−３−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピラゾル−３−イル）−３−オキソ−プロパンアミド；２−シアノ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−３−（７ −フルオロ−１，４−ジヒドロ−１−フェニル−インデノ［１，２−ｃ］ピラゾル−３−イル）−３−オキソ−プロパンアミド；３−（７−アミノ−１，４−ジヒドロ−１−フェニル−インデノ［１，２−ｃ］ピラゾル−３−イル）−２−シアノ−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド；２−シアノ−３−（５−エトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−１−フェニル −インデノ［１，２−ｃ］ピラゾル−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル− プロパンアミド；Ｎ−［１，４−ジヒドロ−１−フェニル−３−（２−フェニルカルバモイル−シアノアセチル）−インデノ［１，２−ｃ］ピラゾル−７−イル］カルボニル−グリシンのメチルエステル；２−シアノ−３−（７−エトキサリルアミノ−１，４−ジヒドロ−１−フェニル−インデノ［１，２−ｃ］ピラゾル −３−イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド；２−シアノ−３− （１，４−ジヒドロ−７−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシカルボニル−１−フェニル−インデノ［１，２−ｃ］ピラゾル−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド；３−（７−ｔ・ブチル−１，４−ジヒドロ−１−フェニル−インデノ［１，２− ｃ］ピラゾル−３−イル）−２−シアノ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−３ −オキソ−プロパンアミド；２−シアノ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−３ −（１，４−ジヒドロ−１−フェニル−７−トリフルオロメチル−インデノ［１，２−ｃ］ピラゾル−３−イル）−３−オキソ−プロパンアミド；から選ばれたクレーム１記載の化合物並びにその医薬的に容認し得る塩類。５．クレーム１記載の構造式（Ｉ）を有する化合物、又その医薬的に容認し得る塩を製造ずる方法に於て、ａ）構造式（ＩＩ）を有する化合物を ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はクレーム１定義のもの、Ｙはカルボキシ又はカルボキシ基の反応性誘導体）構造式（ＩＩＩ）を有する化合物と反応させて▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）（式中、Ｑ′はクレーム１で定義した、カルボキシ以外のＱ）Ｑがカルボキシ以外のクレーム１定義のものである構造式（Ｉ）を有する化合物を得るか；あるいはｂ）構造式（ＩＶ）の化合物を ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はクレーム１定義のもの）構造式（Ｖ）の化合物と反応させて ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）（式中、Ｒｂはクレーム１定義のもの）Ｑが−ＣＯＮＨＲｂ基、Ｒｂはクレーム１定義のもの、である構造式（Ｉ）を有する化合物を得るか；あるいはｃ）構造（ＶＩ）の化合物を ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はクレーム１定義のもの、Ｚはカルボキシ基の反応性誘導体）構造式（ＶＩＩ）の化合物と反応させて▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩ）（式中、ＲａとＲｂはクレーム１定義のもの）Ｑが▲数式、化学式、表等があります▼基（ＲａＲｂはクレーム定義のもの）である構造式（Ｉ）を有する化合物を得るか；又はｄ）ＱがＣ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル又は▲数式、化学式、表等があります▼基、ここでＲａとＲｃはクレーム１で定義のもの、ＲはＣ１〜Ｃ６のアルキル、である構造式（Ｉ）を有する化合物を加水分解して、Ｑが遊離カルボキシ基又は▲数式、化学式、表等があります▼基（式中、ＲａとＲｃはクレーム１定義のもの）である構造式（Ｉ）の対応化合物を得る工程と、所望であれば構造式（Ｉ）の化合物を構造式（Ｉ）の他の化合物に変換し、及び／又は所望であれば構造式（Ｉ）の化合物を医薬的に容認し得る塩に変換し、及び／又は所望ならば塩を遊離化合物に変換し、及び／又は所有であれば構造式（Ｉ）化合物の異性体混合物を単一異性体に分離する工程から成る上記化合物の製造方法。６．医薬的に容認し得る担体、及び／又は希釈剤、並びに活性主体としてクレーム１記載の構造式（Ｉ）を有する化合物、又はその医薬的に容認し得る塩を含有する医薬組成物。７．免疫刺激剤として使用する、クレーム１記載の構造式（Ｉ）を有する化合物又はその医薬的に容認し得る塩。８．急性又は慢性のバクテリア性あるいはウイルス性感染症の処置に用いる、クレーム７記載の構造式（Ｉ）を有する化合物又はその塩。９．腫瘍性疾患の処置に用いる、クレーム７記載の構造式（Ｉ）を有する化合物又はその塩。１０．免疫刺激剤として使用するための医薬品製造法に於て、クレームＩ記載の構造式（Ｉ）を有する化合物又はその塩を使用する方法。