JPH04244083A - 三環状ピリドン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は新規三環状ピリドン誘導体、特に
一般式

【０００２】

【化１０】

【０００３】［式中、Ｒａは水素、又はハロゲンであり
、Ｒｂは基−ＯＲ１、又は−ＮＲ２Ｒ３であり、Ｒ１は
非置換低級アルキル基、又はヒドロキシ、低級アルコキ
シ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ（低級アルキル）
アミノ、ジ（低級アルキル）カルバモイル、又はアルコ
キシカルバモイルアミノにより置換された低級アルキル
基であり、Ｒ２は水素、非置換、又はヒドロキシ、低級
アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ（低級ア
ルキル）アミノ、ジ（低級アルキル）カルバモイル、又
はアルコキシカルバモイルアミノにより置換された低級
アルキル基であり、Ｒ３は水素、又は低級アルキルであ
るか、又はＲ２及びＲ３は窒素原子と共に１−アゼチジ
ニル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、４−モル
ホリニル、４−チオモルホリニル、又は１−ピペラジニ
ル基を示し、これは非置換であるかあるいは１個又は２
個の低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級
ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、又はフ
ェニルにより置換されており、Ｂ及びαで示した炭素原
子は共に＞Ｃα−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−又は＞Ｃα−ＣＲ４
＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を示し、Ｒ４は水素、フッ素、又
は塩素を示す］の化合物、及び塩基性置換基を持った式
Ｉの化合物の製薬上許容できる酸付加塩に関する。

【０００４】これらの三環状ピリドン誘導体は有益な薬
理学的性質を有し、病気の抑制又は予防に使用すること
ができる。特にこれらは筋肉弛緩、鎮静−催眠、不安除
去、及び／又は抗痙攣活性を有し、従って筋肉緊張、抑
圧状態、不眠症、不安状態、及び／又は痙攣の抑制又は
予防に使用することができる。

【０００５】本発明の目的は：上記式Ｉの化合物、及び
前述のこれらの塩；これらの製造法及び中間体；治療活
性基質として使用するための上記式Ｉの化合物及び前述
のこれらの塩；これらの新規活性基質に基づく薬剤とそ
の製造；これらの活性基質の病気の抑制及び予防におけ
る利用；ならびに筋肉弛緩、鎮静−催眠、不安除去、及
び／又は抗痙攣活性を有する薬剤の製造のためのこれら
の利用である。

【０００６】“低級”という言葉は最高７個、好ましく
は最高４個の炭素原子を有する残基及び化合物を示す。 “アルキル”という言葉は直鎖又は分枝鎖状、飽和炭化
水素残基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、及びｔ−ブチルを示す。“アルコキシ”という言
葉は酸素原子を経て結合しているアルキル基、例えばメ
トキシ及びエトキシを示す。“ヒドロキシアルキル”と
いう言葉はヒドロキシにより置換されたアルキル基、例
えばヒドロキシメチル、及び２−ヒドロキシエチルを示
す。“ハロゲン”という言葉は四形態、フッ素、塩素、
臭素、及びヨウ素を示す。

【０００７】Ｒａの記号は水素であることが好ましい。

【０００８】好ましい具体化において、記号Ｒｂは−Ｏ
Ｒ１であり、記号Ｒ１は低級アルキルである。

【０００９】より好ましい具体化において、記号Ｒｂは
基−ＮＲ２Ｒ３であり、記号Ｒ２及びＲ３はそれぞれ低
級アルキルであるか、又は窒素原子と共に１個の低級ア
ルコキシ、又は低級アルコキシアルキルにより置換され
た１−アゼチジニル、又は１−ピロリジニル基である。

【００１０】記号Ｂ及びαで示した炭素原子は共に基　
　＞Ｃα−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−，＞Ｃα−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−，又は＞Ｃα−ＣＣｌ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−
を示す。

【００１１】下文に示す化合物は式Ｉで定義される好ま
しい代表的な種類の物質である： Ｎ，Ｎ−ジメチル−４，６−ジヒドロ−４−オキソ−３
−フェニルピリド［２，１−ａ］イソインド−ル−１−
カルボキシアミド １−［（４，６−ジヒドロ−４−オキソ−３−フェニル
ピリド［２，１−ａ］イソインド−ル−１−イ）カルボ
ニル］−３−メトキシアゼチジン １−［（４，６−ジヒドロ−６−オキソ−７−フェニル
チエノ［２’，３’：３，４］−ピロロ［１，２−ａ］
ピリジン−９−イル）カルボニル］−３−メトキシアゼ
チジン （Ｒ）−１−［（４，６−ジヒドロ−６−オキソ−７−
フェニルチエノ［２’，３’：３，４］−ピロロ［１，
２−ａ］ピリジン−９−イル）カルボニル］−２−（メ
トキシメチル）−ピロリジン （Ｓ）−１−［（４，６−ジヒドロ−６−オキソ−７−
フェニルチエノ［２’，３’：３，４］−ピロロ［１，
２−ａ］ピリジン−９−イル）カルボニル］−３−メト
キシピロリジン １−［（１０−クロロ−４，６−ジヒドロ−４−オキソ
−３−フェニルピリド［２，１−ａ］イソインド−ル−
１−イル）カルボニル］−３−メトキシアゼチジン式Ｉ
の化合物、及び塩基性置換基を有する式Ｉの化合物の製
薬上許容できる酸付加塩は本発明に従い、ａ）一般式

【００１２】

【化１１】

【００１３】［式中、Ｂ’及びαで示した炭素原子は共
に＞Ｃα−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−又は＞Ｃα−ＣＨ＝ＣＨ−
ＣＨ＝ＣＨ−を示し、Ｒａは上記と同義である］のカル
ボン酸を縮合剤の存在下で一般式

【００１４】

【化１２】 　　　　　　　　Ｒ１−ＯＨ　　　　　　ＩＩＩ　　又
は　　　　　　Ｒ２Ｒ３ＮＨ　　　　　　　　ＩＶ［式
中、Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は上記と同義である］の化合物
と反応させる、あるいは式ＩＩのカルボン酸の活性誘導
体を式ＩＩＩ又はＩＶの化合物と反応させる、又はｂ）
一般式

【００１５】

【化１３】

【００１６】［式中、Ｒ４１は塩素又はフッ素であり、
Ｒａ及びＲｂは上記と同義である］の化合物を酢酸中で
亜鉛で処理する、又は ｃ）一般式

【００１７】

【化１４】

【００１８】［式中、Ｒａは上記と同義である］の化合
物を一般式

【００１９】

【化１５】ＨＣ≡Ｃ−ＣＯＯＲ１１　　　　　　　　　
　　　　　ＶＩＩ［式中、Ｒ１１は低級アルキルである
］の化合物と反応させる、又は ｄ）一般式

【００２０】

【化１６】

【００２１】［式中、Ｒ１１及びＲａは上記と同義であ
る］の化合物の塩素原子を水素化分解により除去する、
又は ｅ）一般式

【００２２】

【化１７】

【００２３】［式中、Ｒ２１及びＲ３１は窒素原子と共
に低級アルコキシ、又は低級アルコキシアルキルにより
置換された１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、１−
ピペリジニル、４−モルホリニル、４−チオモルホリニ
ル、又は１−ピペラジニル基であり、Ｒａ及びＢは上記
と同義である］の化合物のエ−テル基を分裂させる、又
はｆ）一般式

【００２４】

【化１８】

【００２５】［式中Ｒｂ’は基−ＯＲ１２又は−ＮＲ２
２Ｒ３２であり、Ｒ１２及びＲ２２はそれぞれ低級アル
コキシカルボニルアミノにより置換された低級アルキル
基であり、Ｒ３２は水素、又は低級アルキルであり、Ｒ
ａ及びＢは上記と同義である］の化合物のアルコキシカ
ルボニル基を除去する、及び ｇ）必要なら塩基性置換基を有する、得られた式Ｉの化
合物を製薬上許容できる酸付加塩に変換することにより
製造することができる。

【００２６】Ｂ、及びαで示した炭素原子が共に＞Ｃα
−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−、又は＞Ｃα−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝
ＣＨ−である式Ｉの化合物は変法ａ）に従い製造するこ
とができる。反応は例えば不活性溶媒中で縮合剤及び塩
基の存在下で行うことができる。適した縮合剤は例えば
２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾ−ル−１−イル）−１，１
，３，３−テトラメチルウロニウム　　ヘキサフルオロ
ホスフェ−ト、１Ｈ−１−ベンゾトリアゾリルオキシ−
トリス（ジメチルアミノ）−フルオロホスフェ−トなど
である。適した溶媒は例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、ジオキサンなどである。適した塩基は例えばトリ
エチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、４−（ジメチル
アミノ）ピリジンなどの第３アミンである。反応は室温
から溶媒の還流温度の範囲で行うのが好ましい。

【００２７】しかし望ましい反応は最初に式ＩＩのカル
ボン酸を基本的に周知の方法で活性誘導体に変換し、そ
の後これを塩基の存在下で式ＩＩＩ又はＩＶの化合物と
反応させることにより行うことができる。活性誘導体と
して、対応するカルボン酸ハライドの使用が好ましく、
これはトルエン中、少量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ドの存在下でチオニルクロリドで処理することにより簡
便に製造することができる。適した塩基は例えば前記の
第３アミンである。反応は大体室温から反応混合物の還
流温度の温度範囲、簡便には室温で行うことができる。

【００２８】Ｂ及びαで示した炭素原子が共に基＞Ｃα
−ＣＣｌ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−又は＞Ｃα−ＣＦ＝ＣＨ
−ＣＨ＝ＣＨ−である式Ｉの化合物は変法ｂ）に従い製
造することができる。亜鉛は亜鉛粉末の形態で使用する
のが好ましく、反応は反応混合物の還流温度で行うのが
好ましい。

【００２９】ＲｂがＯＲ１であり、Ｒ１が低級アルキル
であり、Ｂ及びαで示した炭素原子が基＞Ｃα−ＣＨ＝
ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨである式Ｉの化合物は変法ｃ）に従い
製造することができる。反応は高温、好ましくは８０℃
以上で行うのが簡便である。従って高温、好ましくは８
０℃以上で沸騰する不活性溶媒の使用が好ましい。トル
エン、又はキシレンなどの芳香族炭化水素が特に適した
溶媒であり、反応を還流温度で行うのが好ましい。

【００３０】ＲｂがＯＲ１であり、Ｒ１が低級アルキル
であり、Ｂ及びαで示した炭素原子が基＞Ｃα−ＣＨ＝
ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨである式Ｉの化合物は変法ｄ）によっ
ても製造することができる。水素化分解のために触媒と
してパラジウム／カ−ボンの使用が好ましく、溶媒とし
てメタノ−ル及びエタノ−ルなどの低級アルコ−ルの使
用が好ましい。水素源として蟻酸アンモニウムの存在下
で行うのが好ましく、室温から反応混合物の還流温度の
温度範囲で行うのが好ましい。

【００３１】Ｒｂが−ＮＲ２Ｒ３であり、Ｒ２及びＲ３
が窒素原子と共にヒドロキシ又は低級ヒドロキシアルキ
ルにより置換された１−アゼチジニル、１−ピロリドニ
ル、１−ピペリジニル、４−モルホリニル、４−チオモ
ルホリニル、又は１−ピペラジニル基である式Ｉの化合
物は変法ｅ）に従い製造することができる。このエ−テ
ル分裂は不活性溶媒中で、及びヨウ化ナトリウムなどの
アルカリ金属ヨ−ダイドならびにトリメチルクロロシラ
ンなどのトリ（低級アルキル）クロロシランの存在下で
行うのが好ましい。アセトニトリルなどが特に適した溶
媒である。反応温度は室温から反応混合物の還流温度、
特に反応混合物の還流温度が好ましい。

【００３２】Ｒｂが基−ＯＲ１又は−ＮＲ２Ｒ３であり
、Ｒ１及びＲ２がそれぞれアミノにより置換された低級
アルキルであり、Ｒ３が水素、又は低級アルキルである
式Ｉの化合物は変法ｆ）に従い製造することができる。 この方法は三フッ化酢酸を用いて処理することにより行
うのが好ましい。反応温度は室温から反応混合物の還流
温度までの温度範囲が好ましく、室温で行うのが好まし
い。

【００３３】塩基性置換基を有する式Ｉの化合物は変法
ｇ）に従い、製薬上許容できる酸付加塩に変換すること
ができる。これらには無機酸との塩のみでなく、有機酸
との塩も考えられる。塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、
硝酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、コハク酸
塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩な
どがそのような塩の例である。これらの塩は同業者には
見慣れた基本的に周知の方法により製造することができ
る。

【００３４】出発材料として使用する種々の化合物は、
例えば下文の反応図Ｉ−ＶＩ、及びそれぞれの後に記載
した種々の反応に関する説明に従って製造することがで
きる。

【００３５】

【化１９】

【００３６】Ｒは水素又は塩素であり、Ｒａは上記と同
義である。

【００３７】式Ｘの化合物はメタノ−ル及びエタノ−ル
などの低級アルコ−ル中で式ＩＸの化合物をアルカリ金
属ヒドロキシド、例えば水酸化カリウムで処理すること
により得られる。この反応は反応混合物の還流温度で行
うのが好ましい。式ＩＸの化合物は基本的に周知の物質
の種類に属する。そのような化合物は１９８７年６月２
４日に公開された欧州特許公開２２６，１９６に記載さ
れている。

【００３８】所望の式ＩＩａの化合物、すなわちＢ及び
αで示した炭素原子が共に基＞Ｃα−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ
＝ＣＨ−である式ＩＩの化合物は式Ｘの化合物の水素化
により得られる。水素化のために触媒としてパラジウム
／カ−ボンの使用が好ましく、水素源として蟻酸アンモ
ニウムの使用が好ましく、溶媒としてメタノ−ル及びエ
タノ−ルなどの低級アルコ−ルの使用が好ましい。この
反応は室温から反応混合物の還流温度の温度範囲で行う
のが好ましい。

【００３９】

【化２０】

【００４０】Ｒａは上記と同義である。

【００４１】式ＸＩＩの化合物はメタノ−ル及びエタノ
−ルなどの低級アルコ−ル中で式ＸＩＩの化合物をアル
カリ金属ヒドロキシド、例えば水酸化カリウムで処理す
ることにより得られる。この反応は反応混合物の還流温
度で行うのが好ましい。式ＸＩの化合物も基本的に周知
の物質の種類に属する。これらも１９８７年６月２４日
に公開された欧州特許公開２２６，１９６に記載されて
いる。

【００４２】式ＸＩＩＩの化合物は式ＸＩＩの化合物の
接触水素化により得られる。接触水素化のために、触媒
としてパラジウム／カ−ボンの使用が好ましく、溶媒と
してメタノ−ル及びエタノ−ルなどの低級アルコ−ルと
重炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属重炭酸塩水溶液の
混合物の使用が好ましい。これは室温から反応混合物の
還流温度の温度範囲で行うのが好ましい。

【００４３】所望の式ＩＩｂの化合物、すなわちＢ及び
αで示した炭素原子が共に基＞Ｃα−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−
を示す式ＩＩの化合物は式ＸＩＩＩの化合物を酢酸中、
好ましくは反応混合物の還流温度にて、好ましくは亜鉛
粉末の形態の亜鉛で処理することにより得られる。

【００４４】

【化２１】

【００４５】Ｂｚはベンジルであり、Ｒ１１及びＲａは
上記と同義である。

【００４６】式ＸＩＶの化合物は式Ｉｃの化合物をオル
トチタン酸テトラエチルの存在下でベンジルアルコ−ル
で処理することにより得られる。溶媒としてベンジルア
ルコ−ルの使用が好ましく、処理は高温で、好ましくは
約１００から約１５０℃の温度範囲で行うのが簡便であ
る。

【００４７】所望の式ＩＩａの化合物、すなわちＢ及び
αで示した炭素原子が共に基＞Ｃα−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ
＝ＣＨ−を示す化合物は、式ＸＩＶの化合物の水素化分
解により得られる。水素化分解のために、触媒としてパ
ラジウム／カ−ボンの使用が好ましく、水素源として水
素元素の使用が好ましく、溶媒としてメタノ−ル及びエ
タノ−ルなどの低級アルコ−ルの使用が好ましい。この
反応は室温から反応混合物の還流温度の温度範囲で行う
のが好ましいが、室温で行うのが簡便である。

【００４８】

【化２２】

【００４９】Ｒａ，Ｒ１１及びＲ４１は上記と同義であ
る。

【００５０】式ＸＶＩの化合物は式ＸＶの化合物をメタ
ノ−ル及びエタノ−ルなどの低級アルコ−ル中で水酸化
カリウムなどのアルカリ金属ヒドロキシドで処理するこ
とにより得られる。この反応は反応混合物の還流温度で
行うのが好ましい。

【００５１】トルエン中、少量のＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミドの存在下で、式ＸＶＩの化合物をチオニルクロ
リドで処理することにより、式ＸＶＩのカルボン酸に対
応するカルボン酸クロリドが得られ、これをその後塩基
の存在下で上記式ＩＩＩ又はＩＶの化合物と反応させる
。このようにして所望の式Ｖの化合物を得る。適した塩
基はすでに上げられている第３アミン、特にトリエチル
アミンである。例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及
びジオキサンが適した溶媒である。反応は室温で行うの
が簡便である。

【００５２】所望の式Ｖａの化合物、すなわちＲｂが基
−ＯＲ１であり、Ｒ１が低級アルキルである化合物はメ
タノ−ルなどの低級アルコ−ル中で式ＸＶの化合物をア
ルカリ金属低級アルコレ−ト、好ましくは残基Ｒ１１に
対応するアルコレ−ト、例えばナトリウムメチレ−トで
処理することにより得られる。この反応は反応混合物の
還流温度で行うのが好ましい。式ＸＶの化合物は基本的
に周知の種類の物質に属する。これらも１９８７年６月
２４日に公開された欧州特許公開２２６，１９６に記載
されている。

【００５３】

【化２３】

【００５４】Ｒａは上記と同義である。

【００５５】所望の式ＶＩの化合物は、不活性溶媒中、
約−１０℃から大体室温の温度範囲にて式ＸＶＩＩの化
合物を式ＸＶＩＩＩの化合物と反応させることにより得
られる。溶媒として芳香族炭化水素、例えばベンゼン、
又はトルエンの使用が好ましい。反応は約０℃から５℃
の温度で行うのが好ましい。

【００５６】

【化２４】

【００５７】Ｒａ及びＲ１１は上記と同義である。

【００５８】式ＸＸの化合物は式ＸＩＸの化合物をトリ
エチルオキソニウムテトラフルオロボレ−トで処理する
ことにより得られる。溶媒として塩素化低級炭化水素、
例えばメチレンクロリドの使用が好ましく、処理は室温
で行うのが簡便である。

【００５９】式ＸＸの化合物をメチルアミンヒドロクロ
リドで処理することにより、式ＸＸＩの化合物のヒドロ
クロリドが得られ、これを適した塩基、例えば水酸化ナ
トリウムを用いて式ＸＸＩの化合物に変換することがで
きる。溶媒として低級アルコ−ル、例えばメタノ−ル、
又はエタノ−ルの使用が好ましく、反応は反応混合物の
還流温度で行うのが簡便である。

【００６０】式ＸＸＩＩの化合物は上記式ＸＶＩＩの化
合物を不活性溶媒中、約−１０℃から大体室温の温度範
囲にて式ＸＸＩの化合物と反応させることにより得られ
る。溶媒としてベンゼン又はトルエンなどの芳香族炭化
水素の使用が好ましい。反応は約０℃から５℃で行うの
が好ましい。

【００６１】所望の式ＶＩＩＩの化合物は式ＸＸＩＩの
化合物を上記式ＶＩＩの化合物と反応させることにより
得られる。反応は高温、好ましくは８０℃以上で行うの
が簡便である。従って高温、好ましくは８０℃以上で沸
騰する不活性溶媒の使用が好ましい。トルエン、又はキ
シレンなどの芳香族炭化水素が特に適した溶媒であり、
反応は還流温度で行うのが好ましい。

【００６２】中間体として使用する式ＩＩ，Ｖ，ＶＩ，
ＶＩＩＩ，Ｘ，ＸＩＩ，ＸＩＩＩ，ＸＩＶ，ＸＶＩ及び
ＸＸＩＩの化合物は新規化合物であり、同様に本発明の
目的である。出発材料、又は中間体として使用する残り
の化合物は基本的に周知の物質の種類に属する。

【００６３】すでに述べた通り、式Ｉの化合物は有益な
薬理学的性質を有する。特にこれは強い筋肉弛緩、鎮静
−催眠、抗痙攣性、及び／又は不安除去性を示し、毒性
が非常に低い。これらの性質は例えば下文にて記載する
抗ペンテトラゾ−ル試験により示され、この試験は一般
にこのような性質を記録するために認められている。

【００６４】本動物実験において、研究中の化合物をマ
ウスに経口投与し、３０分後に１２０ｍｇ／ｋｇのペン
テトラゾ−ルを腹膜内投与する。ペンテトラゾ−ルは非
防御動物において、注射後１−４分で前方反張、及び前
及び／又は後肢の強直性緊張を起こす。試験物質の１投
薬量当たり１０の実験動物を使用する。防御実験動物の
計数後、Ｐｒｏｂｉｔ法に従いＥＤ５０を決定する。Ｅ
Ｄ５０は実験動物の５０％をペンテトラゾ−ルにより痙
性発作から防御することができる投薬量である。実験に
おいて、一般式Ｉで定義される化合物の種類の前述の代
表的な化合物を用いて得られた結果を以下の表にまとめ
る。 さらに表はこれらの化合物のいくつかに関して、マウス
に単一で経口投与した場合の急性毒性に関するデ−タ（
ＬＤ５０）も含む。

【００６５】

【表１】

【００６６】式Ｉの化合物、及び塩基性置換基を有する
式Ｉの化合物の製薬上許容できる酸付加塩は薬剤として
、例えば製薬調剤の形態で使用することができる。製薬
調剤は経口的に、例えば錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、硬質
及び軟質ゼラチンカプセル、溶液、乳液、又は懸濁液の
形態で投与することができる。しかし例えば座薬の形態
で直腸から、あるいは注射溶液の形態で非経口的に投与
することもできる。

【００６７】製薬調剤の製造のために、本発明の生成物
は製薬上不活性な無機、又は有機キャリヤ−と共に加工
することができる。錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、及び硬質
ゼラチンカプセルのためのそのようなキャリヤ−として
例えばラクト−ス、とうもろこし澱粉、又はこれらの誘
導体、タルク、ステアリン酸、又はその塩などを使用す
ることができる。軟質ゼラチンカプセルのための適した
キャリヤ−は例えば植物油、ワックス、脂肪、半−固体
及び液体ポリオ−ルなどである。しかし活性物質の性質
に依存して、軟質ゼラチンカプセルの場合は一般にキャ
リヤ−を必要としない。溶液及びシロップの製造に適し
たキャリヤ−は例えば水、ポリオ−ル、サッカロ−ス、
転化糖、グルコ−ス、などである。注射溶液に適したキ
ャリヤ−は例えば水、アルコ−ル、ポリオ−ル、グリセ
リン、植物油などである。懸濁液に適したキャリヤ−は
例えば天然、又は硬化油、ワックス、脂肪、半−固体又
は液体ポリオ−ル、などである。

【００６８】製薬調剤は防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿
潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、調味料、浸透圧を変え
るための塩、緩衝剤、被覆剤、又は酸化防止剤も含むこ
とができる。さらに他の製薬上有益な物質も含むことが
できる。本発明の生成物、及び製薬上不活性なキャリヤ
−を含む薬剤、ならびに本発明の生成物及び必要なら１
種類かそれ以上の製薬上有益な物質をガレン派医学の投
与形態とすることから成るその製造法も本発明の目的で
ある。

【００６９】前記の通り、本発明の生成物は病気の抑制
又は予防、特に痙攣及び不安状態の抑制において、なら
びに筋肉弛緩、鎮静−催眠、抗痙攣性、及び／又は不安
除去性を有する薬剤の製造において使用することができ
る。投薬量は広い限度内で変えることができ、もちろん
それぞれの特定の場合の個別の要求に合わせることがで
きる。経口投与の場合、１日の投薬量は約１ｍｇから１
００ｍｇの範囲である。

【００７０】以下の実施例は本発明をより詳細に説明す
るためのものである。しかしいかようにもその範囲を制
限するものではない。温度はすべて℃で与えられる。

【００７１】

【実施例】実施例１ １００ｍｌのトルエン中の２．９ｇの２，６−ジヒドロ
−４−ヒドロキシ−２−オキソ−３−フェニル［１，３
］オキサジノ［３，２−ａ］−５−イソインドリウム　
　ヒドロキシド（内部塩）の懸濁液をアルゴン下で４．
２ｍｌのプロピオン酸メチルで処理し、反応混合物を２
５時間加熱還流する。その後それを冷却し、溶媒を真空
中で除去する。結晶粗生成物をメチレンクロリドを用い
てシリカゲルクロマトグラフィ−にかけ、酢酸エチルか
ら再結晶する。０．８６ｇの４，６−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−フェニル−４Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソ
インド−ル−１−カルボン酸メチルを、融点が２０６−
２０７℃の白色結晶として得る。

【００７２】出発材料として使用した２，６−ジヒドロ
−４−ヒドロキシ−２−オキソ−３−フェニル［１，３
］オキサジノ［３，２−ａ］−５−イソインドリウム　
　ヒドロキシド（内部塩）は以下のようにして製造する
：２０ｍｌのベンゼン中の１．８１ｇのα−カルボニル
フェニルアセチルクロリドの溶液をアルゴン下で氷浴に
て冷却する。１．３３ｇの２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イ
ソインド−ル−１−オンの添加後、冷却浴を除去し、茶
色の懸濁液をさらに３０分間撹拌する。溶媒を真空中で
蒸発する。２．９ｇの２，６−ジヒドロ−４−ヒドロキ
シ−２−オキソ−３−フェニル［１，３］オキサジノ［
３，２−ａ］−５−イソインドリウム　　ヒドロキシド
（内部塩）を黄茶色の結晶として得る。

【００７３】実施例２ ａ）４５ｍｌのトルエン中の１．２９ｇの４，６−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−フェニルピリド［２，１−ａ］
イソインド−ル−１−カルボン酸の懸濁液を１．８５ｍ
ｌのチオニルクロリド中の０．２ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドで処理し、その後室温にて１６時間撹拌
する。溶媒を真空中で除去し、残留物を４０ｍｌのジオ
キサン中に取り上げる。１．７８ｍｌのトリエチルアミ
ン、及び３ｍｌのジオキサン中の０．４１ｇの３−メト
キシアゼチジンの溶液をそこに連続して加え、その後混
合物を２５℃にて３０分間撹拌する。溶媒を真空中で除
去した後、残留物を１００ｍｌのメチレンクロリドに溶
解する。この溶液を５％の炭酸水素ナトリウム溶液、及
び水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸
発させる。メチレンクロリド／ジエチルエ−テル（９：
１）を用いたシリカゲルクロマトグラフィ−、及びエタ
ノ−ルからの再結晶により１．２６ｇの１−［（４，６
−ジヒドロ−４−オキソ−３−フェニルピリド［２，１
−ａ］イソインド−ル−１−イル）カルボニル］−３−
メトキシアゼチジンを融点が１７４℃の淡黄色結晶とし
て得る。

【００７４】類似方法で： ｂ）ジメチルアミンを用い、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４，６
−ジヒドロ−４−オキソ−３−フェニルピリド［２，１
−ａ］イソインド−ル−１−カルボキシアミドを融点２
０７−２０９℃で得る（エタノ−ル）。

【００７５】ｃ）Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシエチ
ル）アミンを用いて、ジエチルエ−テル／トルエン（２
：１）を用いたシリカゲルクロマトグラフィ−の後、Ｎ
−エチル−４，６−ジヒドロ−Ｎ−（２−メトキシエチ
ル）−４−オキソ−３−フェニルピリド［２，１−ａ］
イソインド−ル−１−カルボキシアミドを融点１３９−
１４０℃にて得る（酢酸エチル）。

【００７６】ｄ）（Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロ
リドンを用いて、メチメンクロリド／ジエチルエ−テル
（９：１及び２：１）を用いたシリカゲルクロマトグラ
フィ−の後、（Ｒ）−１−［［４，６−ジヒドロ−４−
オキソ−３−フェニルピリド［２，１−ａ］イソインド
−ル−１−イル］カルボニル］−２−（メトキシメチル
）ピリジンを融点１３０−１３１℃（酢酸エチル）で得
る。

【００７７】ｅ）２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルア
セトアミドを用いて、メチメンクロリド／ジエチルエ−
テル（９：１）、及びメチレンクロリド／アセトン（９
：１）を用いたシリカゲルクロマトグラフィ−の後、４
，６−ジヒドロ−４−オキソ−３−フェニルピリド［２
，１−ａ］イソインド−ル−１−カルボン酸（ジメチル
カルバモイル）メチルを融点が１７７−１７９℃（アセ
トニトリル）で得る。

【００７８】出発材料として使用する４，６−ジヒドロ
−４−オキソ−３−フェニルピリド［２，１−ａ］イソ
インド−ル−１−カルボン酸は以下のようにして製造す
ることができる： Ａ．７１ｍｌのベンジルアルコ−ル中の１．６２ｇのオ
ルトチタン酸テトラエチルの溶液を４．５２ｇの４，６
−ジヒドロ−４−オキソ−３−フェニルピリド［２，１
−ａ］イソインド−ル−１−カルボン酸メチルで処理し
、アルゴン下１２０℃にて３時間撹拌する。その後反応
混合物を冷却し、７１ｍｌの１Ｎ塩酸と共に１時間撹拌
し、３５０ｍｌの水で希釈し、メチレンクロリドで数回
抽出する。有機相を炭酸水素ナトリウム飽和溶液で洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させる。 残留物を７１０ｍｌのジエチルエ−テル中で１時間撹拌
し、吸引濾過し、得られた材料を真空中で乾燥する。４
．０２ｇの４，６−ジヒドロ−４−オキソ−３−フェニ
ルピリド［２，１−ａ］イソインド−ル−１−カルボン
酸ベンジルを融点が２２９ｏの黄色結晶として得る。

【００７９】Ｂ．１４０ｍｌのエタノ−ル中の３．８８
ｇの４，６−ジヒドロ−４−オキソ−３−フェニルピリ
ド［２，１−ａ］イソインド−ル−１−カルボン酸ベン
ジルの懸濁液を０．７８ｇの１０％パラジウム／カ−ボ
ンで処理して混合物を１６時間水素化する。反応混合物
を１４００ｍｌの水で希釈し、４．１８ｇの炭酸ナトリ
ウムで処理する。触媒を濾別し、濾液を２５％塩酸で酸
性化する。分離した結晶を吸引濾過し、水で洗浄し、真
空中で乾燥する。２．８５ｇの４，６−ジヒドロ−４−
オキソ−３−フェニルピリド［２，１−ａ］イソインド
−ル−１−カルボン酸を融点が２９５ｏ（分解）の白色
結晶として得る。

【００８０】実施例３ ａ）２５ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の２．
０ｇの４，６−ジヒドロ−４−オキソ−３−フェニルピ
リド［２，１−ａ］イソインド−ル−１−カルボン酸の
懸濁液をアルゴン下で０．９１ｍｌのシス−２，６−ジ
メチルモルホリンで処理し、その後０．８１ｍｌのＮ−
メチルモルホリン、及び２．８ｇの２−（１Ｈ−ベンゾ
トリアゾ−ル−１−イル）−１，１，３，３−テトラメ
チルウロニウム　　ヘキサフルオロホスフェ−トで処理
し、室温にて４．５時間撹拌する。その後反応混合物を
５０ｍｌの炭酸水素ナトリウム飽和溶液と２５０ｍｌの
水の混合物中に注ぐ。結晶化する粗生成物を吸引濾過し
、乾燥する。トルエン、及びトルエン／アセトン（９：
１）を用いたシリカゲルクロマトグラフィ−の後、酢酸
エチルから２回再結晶を行う。１．１９ｇのシス−４−
［（４，６−ジヒドロ−４−オキソ−３−フェニルピリ
ド−［２，１−ａ］イソインド−ル−１−イル）カルボ
ニル］−２，６−ジメチルモルホリンを融点が２２６−
２２８ｏの黄色結晶として得る。

【００８１】類似方法により： ｂ）モルホリンを用いて４−［（４，６−ジヒドロ−４
−オキソ−３−フェニルピリド−［２，１−ａ］イソイ
ンド−ル−１−イル）カルボニル］モルホリンを融点２
６２−２６６ｏ（アセトニトリル）にて得る。

【００８２】ｃ）ジエチルアミンを用いて、Ｎ，Ｎ−ジ
エチル−４，６−ジヒドロ−４−オキソ−３−フェニル
ピリド−［２，１−ａ］イソインド−ル−１−カルボキ
シアミドを融点１７０−１７２ｏ（酢酸エチル）にて得
る。

【００８３】ｄ）３−ヒドロキシアゼチジンを用いて、
１−［（４，６−ジヒドロ−４−オキソ−３−フェニル
ピリド−［２，１−ａ］イソインド−ル−１−イル）カ
ルボニル］−３−アゼチジノ−ルを融点２３８−２４２
ｏ（メタノ−ル）にて得る。

【００８４】ｅ）１−フェニルピペラジンを用いて、１
−［（４，６−ジヒドロ−４−オキソ−３−フェニルピ
リド−［２，１−ａ］イソインド−ル−１−イル）カル
ボニル］−４−フェニルピペラジンを融点２０８−２１
０ｏ（アセトニトリル）にて得る。

【００８５】ｆ）１−メチルピペラジンを用い、続いて
エ−テル性塩酸で処理することにより、１−［（４，６
−ジヒドロ−４−オキソ−３−フェニルピリド−［２，
１−ａ］イソインド−ル−１−イル）カルボニル］−４
−メチルピペラジン　　塩酸塩を融点＞３００ｏ（メタ
ノ−ル）で得る。

【００８６】ｇ）ｔｅｒｔ．−ブチル　　２−アミノエ
チルカルバメ−トを用いて、ｔｅｒｔ．−ブチル　　［
２−（４，６−ジヒドロ−４−オキソ−３−フェニルピ
リド−［２，１−ａ］イソインド−ル−１−カルボキシ
アミド）エチル］カルバメ−トを融点２３８−２４０ｏ
（メタノ−ル／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）にて得
る。

【００８７】ｈ）チオモルホリンを用いて、４−［（４
，６−ジヒドロ−４−オキソ−３−フェニルピリド−［
２，１−ａ］イソインド−ル−１−イル）カルボニル］
テトラヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジンを融点２６６−
２６８ｏ（メタノ−ル／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
）にて得る。

【００８８】ｉ）アンモニアを用い、４，６−ジヒドロ
−４−オキソ−３−フェニルピリド−［２，１−ａ］イ
ソインド−ル−１−カルボキシアミドを融点２９４−２
９６ｏ（メタノ−ル／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）
にて得る。

【００８９】出発材料として使用する４，６−ジヒドロ
−４−オキソ−３−フェニルピリド−［２，１−ａ］イ
ソインド−ル−１−カルボン酸は以下のようにして製造
することができる： Ａ．３．５ｇの１０−クロロ−４−オキソ−３−フェニ
ル−４Ｈ−ピリド［２，１−ａ］−フタラジン−１−カ
ルボン酸を６０ｍｌのメタノ−ル中の５．６ｇの水酸化
カリウムの溶液に加え、混合物を２５時間煮沸還流する
。その後溶媒を真空中で除去し、残留物を６０ｍｌの水
中に取り上げる。２Ｎの塩酸を添加することにより生成
物が沈澱する。結晶を吸引濾過し、水で洗浄し、真空中
で乾燥する。３．３２ｇの９−クロロ−６−イミノ−４
−オキソ−３−フェニル−６Ｈ−ピリド［２，１−ａ］
イソインド−ル−１−カルボン酸を融点が２６６−２６
８ｏ（分解）の黄色結晶として得る。

【００９０】Ｂ．９００ｍｌのメタノ−ル中の１８．１
ｇの９−クロロ−６−イミノ−４−オキソ−３−フェニ
ル−６Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソインド−ル−１−
カルボン酸及び１８ｇの１０％パラジウム／カ−ボンの
懸濁液を１６．３ｇの蟻酸アンモニウムで処理し、９０
分間煮沸還流する。蟻酸アンモニウム処理、及びそれに
続く加熱を１回繰り返し、その後触媒を濾別し、溶媒を
真空中で除去し、残留物を１５０ｍｌの水中に取り上げ
る。混合物を１Ｎの塩酸を用いて酸性化し、結晶を吸引
濾過し、水で洗浄する。１２．５５ｇの４，６−ジヒド
ロ−４−オキソ−３−フェニルピリド−［２，１−ａ］
イソインド−ル−１−カルボン酸を融点２７７−２７８
ｏ（分解）にて得る。

【００９１】この化合物は４−オキソ−３−フェニル−
４Ｈ−ピリド［２，１−ａ］フタラジン−１−カルボン
酸からも類似方法で製造することができる：最初に６−
イミノ−４−オキソ−３−フェニル−６Ｈ−ピリド［２
，１−ａ］イソインド−ル−１−カルボン酸が融点２４
０−２４５ｏ（分解）にて得られ、それから４，６−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−フェニルピリド［２，１−ａ
］イソインド−ル−１−カルボン酸を融点２７６−２７
８ｏ（分解）にて得る。

【００９２】実施例４ ａ）実施例２ａ）と類似方法で、２．２ｇの４，６−ジ
ヒドロ−６−オキソ−７−フェニルチエノ［２’，３’
：３，４］ピロロ［１，２−ａ］ピリジン−９−カルボ
ン酸、及びジエチルアミンから、１．１７ｇの４，６−
ジヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−６−オキソ−７−フェニ
ルチエノ［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］
ピリジン−９−カルボキシアミドを融点１８２−１８３
ｏ（トルエン）で得る。

【００９３】類似方法により： ｂ）モルホリンを用いて、４−［（４，６−ジヒドロ−
６−オキソ−７−フェニルチエノ［２’，３’：３，４
］ピロロ［１，２−ａ］ピリジン−９−イル）カルボニ
ル］モルホリンを融点２２５−２２７ｏ（トルエン）に
て得る。

【００９４】ｃ）３−メトキシアゼチジンを用いて、１
−［（４，６−ジヒドロ−６−オキソ−７−フェニルチ
エノ［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］ピリ
ジン−９−イル）カルボニル］−３−メトキシアゼチジ
ンを融点１９２−１９３ｏ（トルエン）にて得る。

【００９５】ｄ）（Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロ
リジンを用いて、（Ｒ）−１−［（４，６−ジヒドロ−
６−オキソ−７−フェニルチエノ［２’，３’：３，４
］ピロロ［１，２−ａ］ピリジン−９−イル）カルボニ
ル］−２−（メトキシメチル）ピロリジンを融点１５０
−１５２ｏ（トルエン）にて得る。

【００９６】ｅ）ジメチルアミンを用いて、４，６−ジ
ヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−オキソ−７−フェニル
チエノ［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ｃ］ピ
リジン−９−カルボキシアミドを融点１７４−１７６ｏ
（トルエン）にて得る。

【００９７】ｆ）３−アゼチジノ−ルを用いて、１−［
（４，６−ジヒドロ−６−オキソ−７−フェニルチエノ
［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ｃ］ピリジン
−９−イル）カルボニル］−３−アゼチジノ−ルを融点
２６９−２７１ｏ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）に
て得る。

【００９８】ｇ）（Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロ
リジンを用いて、（Ｓ）−１−［（４，６−ジヒドロ−
６−オキソ−７−フェニルチエノ［２’，３’：３，４
］ピロロ［１，２−ａ］ピリジン−９−イル）カルボニ
ル］−２−（メトキシメチル）ピロリジンを融点１４９
−１５０ｏ（トルエン）にて得る。

【００９９】ｈ）（Ｓ）−３−メトキシピロリジンを用
いて、（Ｓ）−１−［（４，６−ジヒドロ−６−オキソ
−７−フェニルチエノ［２’，３’：３，４］ピロロ［
１，２−ａ］ピリジン−９−イル）カルボニル］−３−
メトキシピロリジンを融点１５９−１６２ｏ（トルエン
）にて得る。

【０１００】出発材料として使用する４，６−ジヒドロ
−６−オキソ−７−フェニルチエノ［２’，３’：３，
４］ピロロ［１，２−ａ］ピリジン−９−カルボン酸は
以下のようにして製造することができる：Ａ．４８．７
ｇの７−オキソ−８−フェニル−７Ｈ−ピリド［１，２
−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−１０−カルボ
ン酸をメタノ−ル性水酸化カリウム溶液（７２ｇの水酸
化カリウム及び６４０ｍｌのメタノ−ルから調製）に加
え、混合物を約２４時間煮沸還流する。 反応混合物を真空中で半量まで蒸発させ、８０ｍｌの水
で処理し、１Ｎの塩酸を加えることによりｐＨを１に調
節する。分離する結晶を吸引濾過し、水で洗浄し、真空
中で乾燥する。４８．６ｇの２−（３−シアノ−２−チ
エニル）−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−５−フェニ
ルニコチン酸を融点が２５５−２５７ｏ（メタノ−ル／
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）の黄色結晶として得る
。

【０１０１】Ｂ．８５０ｍｌのメタノ−ル中の４５．４
ｇの２−（３−シアノ−２−チエニル）−１，６−ジヒ
ドロ−６−オキソ−５−フェニルニコチン酸の懸濁液を
、２８０ｍｌの水中の５９．２ｇの炭酸水素ナトリウム
の溶液で処理し、その後混合物を４５分間撹拌する。 ２．２７ｇの１０％パラジウム／カ−ボンをそこに加え
、混合物を室温にて水素化する。反応の完了後、混合物
を４００ｍｌの２Ｎ塩酸で酸性化し、触媒を濾別し、濾
液を真空中で濃縮する。４００ｍｌの水を加えた後、結
晶を分離する。終夜撹拌した後、混合物を吸引濾過し、
黄色結晶を乾燥する。定量的収量である４５．９ｇの４
−アミノ−４，６−ジヒドロ−６−オキソ−７−フェニ
ルチエノ［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］
ピリジン−９−カルボン酸を融点２２７−２３５ｏにて
得る。

【０１０２】Ｃ．９１５ｍｌの酢酸中の４５．７ｇの４
−アミノ−４，６−ジヒドロ−６−オキソ−７−フェニ
ルチエノ［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］
ピリジン−９−カルボン酸の懸濁液を２７．６ｇの亜鉛
粉末で処理し、２時間煮沸還流する。その後懸濁液を冷
却し、３０００ｍｌの水中に注ぐ。過剰の亜鉛の大部分
をデカンテ−ションにて除去する。分離する結晶を吸引
濾過し、真空中で乾燥する。４２．４ｇの４，６−ジヒ
ドロ−６−オキソ−７−フェニルチエノ［２’，３’：
３，４］ピロロ［１，２−ａ］ピリジン−９−カルボン
酸を、融点＞３００ｏ（純度８５−９０％）にて得る。 この材料はメタノ−ル／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
から再結晶することによりさらに精製することができる
。

【０１０３】実施例５ ２４０ｍｌのジオキサン中の９．０ｇの４，６−ジヒド
ロ−４−オキソ−３−フェニルピリド［２，１−ａ］イ
ソインド−ル−１−カルボン酸の懸濁液を連続して６．
７ｍｌの２−（ジメチルアミノ）エタノ−ル、１５．７
ｇの１Ｈ−ベンゾトリアゾリルオキシ−トリス（ジメチ
ルアミノ）ホスホニウム　　ヘキサフルオロホスフェ−
ト、及び２６３ｇの４−ジメチルアミノピリジンで処理
し、混合物をアルゴン下で８０分間煮沸還流し、１．５
８ｇの１−ベンゾトリアゾリルオキシ−トリス（ジメチ
ルアミノ）ホスホニウム　　ヘキサフルオロホスフェ−
トで処理し、さらに１時間加熱する。その後混合物を冷
却し、分離する結晶を吸引濾過する。８９０ｍｌのメチ
レンクロリド、４７５ｍｌの水、及び７０ｍｌの炭酸水
素ナトリウム飽和溶液と共に９０分間撹拌した後、有機
相を分離し、蒸発させる。残留物を１００ｍｌのメタノ
−ル中に溶解し、その後溶液をエ−テル性塩酸を用いて
酸性化し、濾過し、氷浴中で冷却して生成物を沈澱させ
る。２．９ｇの４，６−ジヒドロ−４−オキソ−３−フ
ェニルピリド［２，１−ａ］イソインド−ル−１−カル
ボン酸　　２−（ジメチルアミノ）エチルを、融点が２
２５−２２８ｏの黄色結晶として得る。

【０１０４】実施例６ １．６ｍｌの三フッ化酢酸中の０．９ｇのｔｅｒｔ．−
ブチル　　［２−（４，６−ジヒドロ−４−オキソ−３
−フェニルピリド［２，１−ａ］イソインド−ル−１−
カルボキシアミド）エチル］カルバメ−トの懸濁液を室
温で撹拌する。反応は約１５分後に終了し、反応混合物
を３６ｍｌの０．２５Ｎ水酸化ナトリウム溶液でゆっく
り処理すると、生成物が結晶する。それを短時間撹拌し
、吸引濾過する。メチレンクロリド／メタノ−ル（９：
１及び２：１）を用いたシリカゲルクロマトグラフィ−
、及びメタノ−ルからの再結晶後、０．３１ｇのＮ−（
２−アミノエチル）−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−
３−フェニルピリド［２，１−ａ］イソインド−ル−１
−カルボキシアミドを融点２１６−２１８ｏにて得る。

【０１０５】実施例７ ａ）２０ｍｌのアセトニトリル中の１．８５ｇの（Ｒ）
−１−［［４，６−ジヒドロ−６−オキソ−７−フェニ
ルチエノ［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］
ピリジン−９−イル］カルボニル］−２−メトキシメチ
ル）ピロリジンの懸濁液をアルゴン下にて２．７４ｇの
ヨ−化ナトリウムで処理し、その後混合物を煮沸還流し
、２．３ｍｌのトリメチルクロロシランを２５分以内で
そこに滴下する。反応混合物を還流温度に４５分間保ち
、１０ｍｌの０．１Ｎチオ硫酸ナトリウム及び７０ｍｌ
の水から調製した溶液に注ぐ。黄色結晶を吸引濾過し、
メチレンクロリド、メチレンクロリド／ジエチルエ−テ
ル（９：１）、メチレンクロリド／アセトン（９：１）
、及びメチレンクロリド／アセトン（４：１）を用いた
シリカゲルクロマトグラフィ−にかけ、その後メタノ−
ルから再結晶する。０．６７ｇの（Ｒ）−１−［［４，
６−ジヒドロ−６−オキソ−７−フェニルチエノ［２’
，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］ピリジン−９−
イル］カルボニル］−２−ピロリジン−メタノ−ルを融
点２０９−２１１ｏにて得る。

【０１０６】類似方法で： ｂ）（Ｒ）−１−［［１０−クロロ−４，６−ジヒドロ
−４−オキソ−３−フェニルピリド［２，１−ａ］イソ
インド−ル−１−イル］カルボニル］−２−（メトキシ
メチル）ピロリジンから（Ｒ）−１−［［１０−クロロ
−４，６−ジヒドロ−４−オキソ−３−フェニルピリド
［２，１−ａ］イソインド−ル−１−イル］カルボニル
］−２−ピロリジンメタノ−ルを融点１５８−１６０ｏ
（アセトニトリル）にて得る。

【０１０７】ｃ）（Ｒ）−１−［［１０−クロロ−３−
（ｍ−クロロフェニル）−４，６−ジヒドロ−４−オキ
ソピリド［２，１−ａ］イソインド−ル−１−イル］カ
ルボニル］−２−（メトキシメチル）ピロリジンから（
Ｒ）−１−［［１０−クロロ−３−（ｍ−クロロフェニ
ル）−４，６−ジヒドロ−４−オキソピリド［２，１−
ａ］イソインド−ル−１−イル］カルボニル］−２−ピ
ロリジンメタノ−ルを２２８−２３０ｏ（アセトニトリ
ル）にて得る。

【０１０８】実施例８ ａ）１．１７ｇの１−［［２−（２−クロロ−６−シア
ノフェニル）−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−５−フ
ェニル−３−ピリジル］カルボニル］−３−メトキシア
ゼチジン、０．９１ｇの亜鉛粉末、及び２５ｍｌの酢酸
の混合物をアルゴン下にて１５分煮沸還流する。その後
反応混合物を１２５ｍｌの水中に注ぎ、分離する結晶を
吸引濾過し、水で洗浄する。水相をメチレンクロリドで
徹底的に抽出する。合わせた有機相を蒸発させ、残留物
を精製し、上記の結晶を得る。この材料をメチレンクロ
リド／アセトン（９：１）を用いたシリカゲルクロマト
グラフィ−にかけ、トルエンから再結晶する。０．３３
ｇの１−［（１０−クロロ−４，６−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−フェニルピリド［２，１−ａ］イソインド−
ル−１−イル）カルボニル］−３−メトキシアゼチジン
を融点が２３５−２３８ｏの黄色結晶として得る。

【０１０９】類似方法で： ｂ）２−（２−クロロ−６−シアノフェニル）−１，６
−ジヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−オキソ−５−フェ
ニルニコチンアミドから、１０−クロロ−４，６−ジヒ
ドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−３−フェニルピ
リド［２，１−ａ］イソインド−ル−１−カルボキシア
ミドを融点が２１３−２１６ｏ（アセトニトリル）にて
得る。

【０１１０】ｃ）２−（２−クロロ−６−シアノフェニ
ル）−１，６−ジヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−６−オキ
ソ−５−フェニルニコチンアミドから、１０−クロロ−
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４，６−ジヒドロ−４−オキソ−３
−フェニルピリド［２，１−ａ］イソインド−ル−１−
カルボキシアミドを融点１８０−１８２ｏ（酢酸エチル
）にて得る。

【０１１１】ｄ）２−（２−クロロ−６−シアノフェニ
ル）−１，６−ジヒドロ−Ｎ−（２−メトキシエチル）
−６−オキソ−５−フェニルニコチンアミドから、１０
−クロロ−４，６−ジヒドロ−Ｎ−（２−メトキシエチ
ル）−４−オキソ−３−フェニルピリド［２，１−ａ］
イソインド−ル−１−カルボキシアミドを融点２５１−
２５７ｏ（メタノ−ル）にて得る。

【０１１２】ｅ）１−［［２−（２−クロロ−６−シア
ノフェニル）−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−５−フ
ェニル−３−ピリジル］カルボニル］−４−メチルピペ
ラジンから、エタノ−ル性塩酸で処理後、４−［［１０
−クロロ−４，６−ジヒドロ−４−オキソ−３−フェニ
ルピリド［２，１−ａ］イソインド−ル−１−イル］カ
ルボニル］−４−メチルピペラジン　　塩酸塩を融点＞
３００ｏ（水）にて得る。

【０１１３】ｆ）２−（２−クロロ−６−シアノフェニ
ル）−Ｎ−エチル−１，６−ジヒドロ−Ｎ−（２−メト
キシエチル）−６−オキソ−５−フェニルニコチンアミ
ドから、１０−クロロ−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−メトキ
シエチル）−４−オキソ−３−フェニルピリド［２，１
−ａ］イソインド−ル−１−カルボキシアミドを融点１
４６−１４８ｏ（酢酸エチル）にて得る。

【０１１４】ｇ）１−［２−（２−クロロ−６−シアノ
フェニル−５−（ｍ−クロロフェニル）−１，６−ジヒ
ドロ−６−オキソ−ニコチノイル］−３−メトキシアゼ
チジンから１−［［１０−クロロ−３−（ｍ−クロロフ
ェニル）−４，６−ジヒドロ−４−オキソピリド［２，
１−ａ］イソインド−ル−１−イル］カルボニル］−３
−メトキシアゼチジンを融点２３１−２３４ｏ（アセト
ニトリル）にて得る。

【０１１５】ｈ）（Ｒ）−１−［２−（２−クロロ−６
−シアノフェニル）−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−
５−フェニルニコチノイル］−２−（メトキシメチル）
ピロリジンから、（Ｒ）−１−［［１０−クロロ−４，
６−ジヒドロ−４−オキソ−３−フェニルピリド［２，
１−ａ］イソインド−ル−１−イル］カルボニル］−２
−（メトキシメチル）ピロリドンを融点２１４−２１６
ｏ（トルエン）にて得る。

【０１１６】ｉ）（Ｒ）−１−［２−（２−クロロ−６
−シアノフェニル）−５−（ｍ−クロロフェニル）−１
，６−ジヒドロ−６−オキソニコチノイル］−２−（メ
トキシメチル）ピロリジンから、（Ｒ）−１−［［１０
−クロロ−３−（ｍ−クロロフェニル）−４，６−ジヒ
ドロ−４−オキソピリド［２，１−ａ］イソインド−ル
−１−イル］カルボニル］−２−（メトキシメチル）ピ
ロリドンを融点１３６−１３８ｏ（酢酸エチル）にて得
る。

【０１１７】出発材料として使用する式Ｖの化合物は以
下のようにして製造する： Ａ．ａ）７２．９ｇの１１−クロロ−４−オキソ−３−
フェニル−４Ｈ−ピリド［２，１−ａ］フタラジン−１
−カルボン酸メチル、１１２ｇの水酸化カリウム、及び
１２００ｍｌのメタノ−ルの混合物をアルゴン下にて４
６時間煮沸還流する。その後混合物を約２００ｍｌに濃
縮し、黄色懸濁液を１０００ｍｌの水で希釈し、濾過し
、水相を各回２００ｍｌのメチレンクロリドで３回抽出
する。水相を２５％塩酸で酸性化し、分離する結晶を濾
別し、水で洗浄し、真空中で乾燥する。６９．７ｇの２
−［２−クロロ−６−シアノフェニル）−１，６−ジヒ
ドロ−６−オキソ−５−フェニルニコチン酸を融点が２
７９−２８１ｏ（分解）の黄色結晶として得る。

【０１１８】類似方法で： Ａ．ｂ）１１−クロロ−３−（ｍ−クロロフェニル−４
−オキソ−４Ｈ−ピリド［２，１−ａ］フタラジン−１
−カルボン酸メチルから、５−（ｍ−クロロフェニル）
−２−（２−クロロ−６−シアノフェニル）−１，６−
ジヒドロニコチン酸を融点３０８−３１１ｏ（分解；Ｎ
，Ｎ−ジメチルホルムアミド／メタノ−ル）にて得る。

【０１１９】Ｂ．ａ）１．４ｇの２−（２−クロロ−６
−シアノフェニル）−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−
５−フェニルニコチン酸、４０ｍｌのトルエン、及び０
．１ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合物を１
．７５ｍｌのチエニルクロリドで処理し、水分を排除し
て２時間撹拌する。その後溶媒を真空中で除去し、残留
物を４０ｍｌのジオキサン中に取り上げる。１．７ｍｌ
のトリエチルアミンの添加後、反応混合物を０．３８ｇ
の３−メトキシアゼチジンで処理し、３０分間撹拌する
。濃縮後、残留物を４０ｍｌの水で処理し、黄色結晶を
濾別し、乾燥する。１．１７ｇの１−［［２−（２−ク
ロロ−６−シアノフェニル）−１，６−ジヒドロ−６−
オキソ−５−フェニル−３−ピリジル］カルボニル］−
３−メトキシアゼチジンを融点２４９−２５３ｏにて得
る。

【０１２０】類似方法で： Ｂ．ｂ）ジメチルアミンを用いて、２−（２−クロロ−
６−シアノフェニル）−１，６−ジヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジ
メチル−６−オキソ−５−フェニルニコチンアミドを融
点２６４−２６７ｏ（酢酸エチル）にて得る。

【０１２１】Ｂ．ｃ）ジエチルアミンを用いて、２−（
２−クロロ−６−シアノフェニル）−１，６−ジヒドロ
−Ｎ，Ｎ−ジエチル−６−オキソ−５−フェニルニコチ
ンアミドを融点２３７−２４０ｏ（アセトニトリル）に
て得る。

【０１２２】Ｂ．ｄ）２−メトキシエチルアミンを用い
て、２−（２−クロロ−６−シアノフェニル）−１，６
−ジヒドロ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−６−オキソ
−５−フェニルニコチンアミドを融点２５２−２５５ｏ
（メタノ−ル／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）にて得
る。

【０１２３】Ｂ．ｅ）Ｎ−メチルピペラジンを用いて、
１−［［２−（２−クロロ−６−シアノフェニル）−１
，６−ジヒドロ−６−オキソ−５−フェニル−３−ピリ
ジル］カルボニル］−４−メチルピペラジンを、融点２
５０−２５３ｏ（メタノ−ル）にて得る。

【０１２４】Ｂ．ｆ）Ｎ−エチル−Ｎ−（２−メトキシ
エチル）アミンを用いて、２−（２−クロロ−６−シア
ノフェニル）−Ｎ−エチル−１，６−ジヒドロ−Ｎ−（
２−メトキシエチル）−６−オキソ−５−フェニルニコ
チンアミドを融点１８４−１８６ｏ（酢酸エチル）にて
得る。

【０１２５】Ｂ．ｇ）（Ｒ）−２−メトキシメチル）ピ
ロリジンを用いて、（Ｒ）−１−［２−（２−クロロ−
６−シアノフェニル）−１，６−ジヒドロ−６−オキソ
−５−フェニルニコチノイル］−２−（メトキシメチル
）ピロリジンを泡状で得る。

【０１２６】類似方法で５−（ｍ−クロロフェニル）−
２−（２−クロロ−６−シアノフェニル）−１，６−ジ
ヒドロニコチン酸から： Ｂ．ｈ）４−メトキシアゼチジンを用いて、１−［２−
（２−クロロ−６−シアノフェニル）−５−（ｍ−クロ
ロフェニル）−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−ニコチ
ノイル］−３−メトキシアゼチジンを融点２３９−２４
３ｏ（アセトニトリル）にて得る。

【０１２７】Ｂ．ｉ）（Ｒ）−２−（メトキシメチル）
ピロリジンを用いて、（Ｒ）−１−［２−（２−クロロ
−６−シアノフェニル）−５−（ｍ−クロロフェニル）
−１，６−ジヒドロ−６−オキソニコチノイル］−２−
（メトキシメチル）ピロリジンを泡状で得る。

【０１２８】実施例９ 実施例３．Ｂと類似方法で２．４ｇの１０％パラジウム
／カ−ボン、及び合計３．６ｇの蟻酸アンモニウムの存
在下で、２．４ｇの９−クロロ−４，６−ジヒドロ−４
−オキソ−３−フェニルピリド［２，１−ａ］イソイン
ド−ル−１−カルボン酸メチルから１．６８ｇの４，６
−ジヒドロ−４−オキソ−３−フェニルピリド［２，１
−ａ］イソインド−ル−１−カルボン酸メチルを融点１
９８−２０２ｏにて得る。

【０１２９】出発材料として使用する９−クロロ−４，
６−ジヒドロ−４−オキソ−３−フェニルピリド［２，
１−ａ］イソインド−ル−１−カルボン酸メチルは以下
のようにして製造する： Ａ．３２００ｍｌのメチレンクロリド中の１５１ｇのト
リエチルオキソニウムテトラフルオロボレ−トの溶液に
１０６．６ｇの６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−
イソインド−ル−１−オンを添加した後、アルゴン中、
室温にて３．５時間撹拌する。その後混合物を１．２８
ｌの炭酸水素ナトリウム飽和溶液で４０分処理し、有機
相を分離し、１．２８ｌの水で洗浄する。有機相を硫酸
ナトリウム上で乾燥した後、濾過し、蒸発させる。残留
物を１．３ｌのジエチルエ−テル中に取り上げ、室温に
て３０分間撹拌する。不溶性物質を濾過により除去した
後、濾液を蒸発させる。１１０．５ｇの１−エトキシ−
６−クロロ−３Ｈ−イソインド−ルを融点６４−６６ｏ
にて得る。

【０１３０】Ｂ．１１００ｍｌのエタノ−ル中の１１０
．５ｇの１−エトキシ−６−クロロ−３Ｈ−イソインド
−ル、及び４１．９ｇのメチルアミンヒドロクロリドの
懸濁液をアルゴン下で４時間煮沸還流し、その後２ｏに
冷却し、分離する結晶を吸引濾過し、エタノ−ルから再
結晶する。９１．０ｇの６−クロロ−１−（メチルイミ
ノ）イソインドリン塩酸塩を融点が＞２５０ｏの白色結
晶として得る。

【０１３１】Ｃ．５．４２ｇの６−クロロ−１−（メチ
ルイミノ）イソインドリン（塩酸塩から１．５当量の２
Ｎ水酸化ナトリウム溶液で処理することにより製造）、
及び１２０ｍｌのトルエンの混合物を、アルゴン下、０
−５ｏにて１０分以内に５．９６ｇのα−カルボニルフ
ェニルアセチルクロリドを滴下することにより処理する
。混合物を３０分撹拌し、そこに続いて３０ｍｌのトル
エン中の４．４７ｇの１，５−ジアザビシクロ［４．３
．０］−５−ノネンを滴下し、混合物を０−５ｏにてさ
らに９０分間撹拌し、その後５０ｍｌの水で処理し、分
離する結晶を吸引濾過する。この物質を３５ｍｌのメチ
レンクロリドで洗浄し、乾燥後、３．６６ｇの９−クロ
ロ−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−
２−オキソ−３−フェニル−６Ｈ−ピリミド［２，１−
ａ］−５−イソインドリウム　　ヒドロキシド（内部塩
）を融点２４５ｏ（分解）にて得る。この生成物はＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミドから再結晶することができ、
融点は２８８ｏとなる。

【０１３２】Ｄ．３３３ｍｇの９−クロロ−１，２−ジ
ヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３
−フェニル−６Ｈ−ピリミド［２，１−ａ］−５−イソ
インドリウム　　ヒドロキシド（内部塩）、及び４１ｍ
ｌのトルエンの混合物を０．８６ｇのメチルプロピオレ
−トで処理し、２４時間毎に０．８６ｍｌのメチルプロ
ピオレ−トをそこに添加しながら約６．５日間煮沸還流
する。その後反応混合物を氷浴中で冷却し、分離する結
晶を吸引濾過する。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドから
再結晶した後、１６５ｍｇの９−クロロ−４，６−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−フェニルピリミド［２，１−ａ
］イソインド−ル−１−カルボン酸メチルを融点が２６
９−２７３ｏの黄色結晶として得る。

【０１３３】実施例１０ ａ）１．０４ｇの２−（２−フルオロ−６−シアノメチ
ル）−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−５−フェニルニ
コチン酸メチル、０．９８ｇの亜鉛粉末、及び３０ｍｌ
の酢酸の混合物を３０分間煮沸還流する。混合物を熱濾
過し、濾液を真空中で蒸発させる。残留物を３０ｍｌの
水中で終夜撹拌し、その後結晶を吸引濾過し、メチレン
クロリドで洗浄する。メチレンクロリド／ジエチルエ−
テル（９：１）を用いたシリカゲルクロマトグラフィ−
により黄色結晶が得られ、それを酢酸エチルから再結晶
する。０．２３ｇの１０−フルオロ−４，６−ジヒドロ
−４−オキソ−３−フェニルピリド［２，１−ａ］イソ
インド−ル−１−カルボン酸メチルを融点１３４−１３
６ｏにて得る。

【０１３４】類似方法で： ｂ）１．０９ｇの２−（２−クロロ−６−シアノメチル
）−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−５−フェニルニコ
チン酸メチルから、０．４７ｇの１０−クロロ−４，６
−ジヒドロ−４−オキソ−３−フェニルピリド［２，１
−ａ］イソインド−ル−１−カルボン酸メチルを融点１
７２−１７４ｏ（酢酸エチル）にて得る。

【０１３５】出発材料として使用する化合物は実施例４
．Ａと類似方法で以下のようにして製造することができ
る： Ａ．３．１ｇの１１−フルオロ−４−オキソ−３−フェ
ニル−４Ｈ−ピリド［２，１−ａ］フタラジン−１−カ
ルボン酸メチルをメタノ−ル中の４当量のナトリウムメ
チレ−トで処理し、メチレンクロリド／ジエチルエ−テ
ル（９：１）及びメチレンクロリド／アセトン（９：１
）を用いたシリカゲルクロマトグラフィ−の後、１．９
５ｇの２−［２−フルオロ−６−シアノフェニル）−１
，６−ジヒドロ−６−オキソ−５−フェニルニコチン酸
メチルを融点が２２８−２３３ｏの黄色結晶として得る
。

【０１３６】Ｂ．５．５ｇの１１−クロロ−４−オキソ
−３−フェニル−４Ｈ−ピリド［２，１−ａ］フタラジ
ン−１−カルボン酸メチルから５．２ｇの２−（２−ク
ロロ−６−シアノフェニル）−１，６−ジヒドロ−６−
オキソ−５−フェニルニコチン酸メチルを融点２４７−
２５０ｏ（メタノ−ル）にて得る。

【０１３７】実施例Ａ Ｎ，Ｎ−ジメチル−４，６−ジヒドロ−４−オキソ−３
−フェニルピリド［２，１−ａ］イソインド−ル−１−
カルボキシアミド（化合物Ａ）は基本的に周知の方法で
以下の組成の製薬調剤の製造の活性成分として使用する
ことができる：

【０１３８】

【表２】

【０１３９】

【表３】

Claims (20)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　一般式 【化１】 ［式中、Ｒａは水素、又はハロゲンであり、Ｒｂは基−
   ＯＲ１、又は−ＮＲ２Ｒ３であり、Ｒ１は非置換低級ア
   ルキル基、又はヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、
   低級アルキルアミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、ジ（
   低級アルキル）カルバモイル、又はアルコキシカルバモ
   イルアミノにより置換された低級アルキル基であり、Ｒ
   ２は水素、非置換、又はヒドロキシ、低級アルコキシ、
   アミノ、低級アルキルアミノ、ジ（低級アルキル）アミ
   ノ、ジ（低級アルキル）カルバモイル、又はアルコキシ
   カルバモイルアミノにより置換された低級アルキル基で
   あり、Ｒ３は水素、又は低級アルキルであるか、又はＲ
   ２及びＲ３は窒素原子と共に１−アゼチジニル、１−ピ
   ロリジニル、１−ピペリジニル、４−モルホリニル、４
   −チオモルホリニル、又は１−ピペラジニル基を示し、
   これは非置換であるかあるいは１個又は２個の低級アル
   キル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ヒドロキシア
   ルキル、低級アルコキシアルキル、又はフェニルにより
   置換されており、Ｂ及びαで示した炭素原子は共に＞Ｃ
   α−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−又は＞Ｃα−ＣＲ４＝ＣＨ−ＣＨ
   ＝ＣＨ−を示し、Ｒ４は水素、フッ素、又は塩素を示す
   ］の化合物、及び塩基性置換基を持った式Ｉの化合物の
   製薬上許容できる酸付加塩。
2. 【請求項２】　　請求項１に記載の化合物において、Ｒ
   ａが水素であることを特徴とする化合物。
3. 【請求項３】　　請求項１又は２に記載の化合物におい
   て、Ｒｂが基−ＯＲ１であり、Ｒ１が低級アルキルであ
   ることを特徴とする化合物。
4. 【請求項４】　　請求項１又は２に記載の化合物におい
   て、Ｒｂが基−ＮＲ２Ｒ３であり、Ｒ２及びＲ３がそれ
   ぞれ低級アルキルであるか、又は窒素原子と共に１個の
   低級アルコキシ、又は低級アルコキシアルキルにより置
   換された１−アゼチジニル、又は１−ピロリジニル基を
   示すことを特徴とする化合物。
5. 【請求項５】　　請求項１から４のいずれかに記載の化
   合物において、Ｂ及びαで示した炭素原子が共に基　　
   ＞Ｃα−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−，＞Ｃα−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ
   ＝ＣＨ−，又は＞Ｃα−ＣＣｌ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を
   示すことを特徴とする化合物。
6. 【請求項６】　　Ｎ，Ｎ−ジメチル−４，６−ジヒドロ
   −４−オキソ−３−フェニルピリド［２，１−ａ］イソ
   インド−ル−１−カルボキシアミド。
7. 【請求項７】　　１−［（４，６−ジヒドロ−４−オキ
   ソ−３−フェニルピリド［２，１−ａ］イソインド−ル
   −１−イル）カルボニル］−３−メトキシアゼチジン。
8. 【請求項８】　　１−［（４，６−ジヒドロ−６−オキ
   ソ−７−フェニルチエノ［２’，３’：３，４］−ピロ
   ロ［１，２−ａ］ピリジン−９−イル）カルボニル］−
   ３−メトキシアゼチジン。
9. 【請求項９】　　（Ｒ）−１−［（４，６−ジヒドロ−
   ６−オキソ−７−フェニルチエノ［２’，３’：３，４
   ］−ピロロ［１，２−ａ］ピリジン−９−イル）カルボ
   ニル］−２−（メトキシメチル）−ピロリジン。
10. 【請求項１０】　　（Ｓ）−１−［（４，６−ジヒドロ
    −６−オキソ−７−フェニルチエノ［２’，３’：３，
    ４］−ピロロ［１，２−ａ］ピリジン−９−イル）カル
    ボニル］−３−メトキシピロリジン。
11. 【請求項１１】　　１−［（１０−クロロ−４，６−ジ
    ヒドロ−４−オキソ−３−フェニルピリド［２，１−ａ
    ］イソインド−ル−１−イル）カルボニル］−３−メト
    キシアゼチジン。
12. 【請求項１２】　　請求項１から１１のいずれかに記載
    の化合物において、治療活性基質として使用するための
    化合物であることを特徴とする化合物。
13. 【請求項１３】　　請求項１から１１のいずれかに記載
    の化合物において、筋肉弛緩、鎮静−催眠、不安除去、
    及び／又は抗痙攣活性を有する基質として使用するため
    の化合物であることを特徴とする化合物。
14. 【請求項１４】　　請求項１から１１のいずれかに記載
    の化合物、及び塩基性置換基を持った式Ｉの化合物の製
    薬上許容できる酸付加塩の製造法において、ａ）一般式 【化２】 ［式中、Ｂ’及びαで示した炭素原子は共に＞Ｃα−Ｓ
    −ＣＨ＝ＣＨ−又は＞Ｃα−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−
    を示し、Ｒａは請求項１と同義である］のカルボン酸を
    縮合剤の存在下で一般式 【化３】 　　　　　　　　Ｒ１−ＯＨ　　　　　　ＩＩＩ　　　
    　又は　　　　Ｒ２Ｒ３ＮＨ　　　　　　　　ＩＶ［式
    中、Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は請求項１と同義である］の化
    合物と反応させる、あるいは式ＩＩのカルボン酸の活性
    誘導体を式ＩＩＩ又はＩＶの化合物と反応させる、又は ｂ）一般式 【化４】 ［式中、Ｒ４１は塩素又はフッ素であり、Ｒａ及びＲｂ
    は請求項１と同義である］の化合物を酢酸中で亜鉛で処
    理する、又は ｃ）一般式 【化５】 ［式中、Ｒａは請求項１と同義である］の化合物を一般
    式 【化６】ＨＣ≡Ｃ−ＣＯＯＲ１１　　　　　　　　　　
    　　　　ＶＩＩ［式中、Ｒ１１は低級アルキルである］
    の化合物と反応させる、又は ｄ）一般式 【化７】 ［式中、Ｒ１１及びＲａは請求項１と同義である］の化
    合物の塩素原子を水素化分解により除去する、又はｅ）
    一般式 【化８】 ［式中、Ｒ２１及びＲ３１は窒素原子と共に低級アルコ
    キシ、又は低級アルコキシアルキルにより置換された１
    −アゼチジニル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル
    、４−モルホリニル、４−チオモルホリニル、又は１−
    ピペラジニル基を示し、Ｒａ及びＲｂは請求項１と同義
    である］の化合物のエ−テル基を分裂させる、又はｆ）
    一般式 【化９】 ［式中Ｒｂ’は基−ＯＲ１２又は−ＮＲ２２Ｒ３２であ
    り、Ｒ１２及びＲ２２はそれぞれ低級アルコキシカルボ
    ニルアミノにより置換された低級アルキル基であり、Ｒ
    ３２は水素、又は低級アルキルであり、Ｒａ及びＢは請
    求項１と同義である］の化合物のアルコキシカルボニル
    基を除去する、及び ｇ）必要なら塩基性置換基を有する、得られた式Ｉの化
    合物を製薬上許容できる酸付加塩に変換することを特徴
    とする方法。
15. 【請求項１５】　　請求項１４に記載の式ＩＩ，Ｖ，Ｖ
    Ｉ及びＶＩＩＩの化合物。
16. 【請求項１６】　　請求項１から１１のいずれかに記載
    の化合物、及び製薬上不活性なキャリヤ−材料を含む薬
    剤。
17. 【請求項１７】　　請求項１から１１のいずれかに記載
    の化合物、及び製薬上不活性なキャリヤ−材料を含む、
    筋肉弛緩、鎮静−催眠、不安除去、及び／又は抗痙攣活
    性を有する薬剤。
18. 【請求項１８】　　請求項１から１１のいずれかに記載
    の化合物の、病気の抑制又は予防における利用。
19. 【請求項１９】　　請求項１から１１のいずれかに記載
    の化合物の、筋肉緊張、抑圧状態、不眠症、不安状態、
    及び／又は痙攣の抑制又は予防における利用。
20. 【請求項２０】　　請求項１から１１のいずれかに記載
    の化合物の、筋肉弛緩、鎮静−催眠、不安除去、及び／
    又は抗痙攣活性を有する薬剤の製造のための利用。