JPH066587B2 - 三環式ピリダゾピリドン誘導体 - Google Patents

三環式ピリダゾピリドン誘導体

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JPH066587B2
JPH066587B2 JP61295055A JP29505586A JPH066587B2 JP H066587 B2 JPH066587 B2 JP H066587B2 JP 61295055 A JP61295055 A JP 61295055A JP 29505586 A JP29505586 A JP 29505586A JP H066587 B2 JPH066587 B2 JP H066587B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式 式中、Ｒａは随時ハロゲン、トリフルオロメチル、ニト
ロ、低級アルキルまたは低級アルコキシで置換されてい
てもよいフェニル、ピリジルまたはチェニル基を表わ
し、Ｒｂ及びＲｃはαによって表わされる炭素原子と一
緒になって、式 ＞Ｃα−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ− (a)、 ＞Ｃα−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ− (b)または ＞Ｃα−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− (c) の基を表わし、該基は随時ハロゲン、トリフルオロメチ
ル、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、アミノま
たはモノ−もしくはジ（低級アルキル）アミノで置換さ
れていてもよく、そして点線は追加の結合を表わし、Ｒ
ｄは式−（Ａ）ｍ−（ＣＯ）ｎ−（Ｑ１Ａ２）ｑ−Ｒ１
の基を表わし、ｍ，ｎ及びｑは各々数０または１を表わ
し、Ａ１は低級アルキレンを表わし、Ａ２は低級アルキ
レン、直接結合または基−ＣＯ−を表わし、Ｑ１は酸素
原子または基−ＮＲ２−を表わし、Ｒ１は水素、ヒドロ
キシ、シアノ、ニトロ、ハロゲン、低級アルコキシ、低
級アルキル、低級アルコキシカルボニル、アリール、式
−ＮＲ３Ｒ４の基或いは５−員の飽和、一部不飽和また
は芳香族複素環式基を表わし、該複素環式基は炭素原子
を介して結合し、そして随時１個または２個の低級アル
キル基で置換されていてもよく且つ随時（Ｃ3-6）−シ
クロアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アル
カノイルオキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコ
キシアルキル、低級アルカノイルオキシアルキル、低級
アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、カルバモイ
ル、モノ−もしくはジ（低級アルキル）カルバモイル、
オキソまたはアルキレンジオキシ基で置換されていても
よく、Ｒ２は水素、低級アルキルまたはアリールを表わ
し、Ｒ３及びＲ４は各々水素、低級アルキル、低級アル
コキシアルキル、低級ジアルコキシアルキル、低級アル
キレンジオキシアルキル、低級シアノアルキル、低級ハ
ロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級ジヒドロキ
シアルキル、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボ
ニルまたは（Ｃ3-7）−シクロアルキル基を表わし、該
シクロアルキル基は随時ヒドロキシ、低級アルコキシ、
低級アルカノイルオキシ、低級ヒドロキシアルキル、低
級アルコキシアルキル、低級アルカノイルオキシアルキ
ル、オキソ、カルバモイル、モノ−もしくはジ（低級ア
ルキル）カルバモイルでまたは低級アルキレンジオキシ
で置換されていてもよく、或いはＲ３及びＲ４は窒素原
子と一緒になって、３乃至７−員の飽和Ｎ−複素環式基
を表わし、該基は随時１個または２個の低級アルキル基
で置換されていてもよく、そして随時１個または２個の
ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキ
シ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキ
ル、低級アルカノイルオキシアルキル、低級アルコキシ
カルボニル、低級アルカノイル、カルバモイル、モノ−
もしくはジ（低級アルキル）カルバモイル、オキソまた
は低級アルキレンジオキシ基で置換されていてもよく且
つ環員として酸素もしくは硫黄原子または基＞Ｎ−Ｒ５
を含むことができ、そしてＲ５は水素、低級アルキル、
低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、低
級アルカノイルオキシアルキル、低級アルカノイル、低
級アルコキシカルボニル、カルバモイルまたはモノ−も
しくはジ（低級アルキル）カルバモイルを表わし、ただ
し、ｑが数１を表わし、そしてＡ２が基−ＣＯ−を表わ
す場合、ｎは数０を表わし、ｑが数０を表わしそしてｎ
が数１を表わすか、またはｑが数１を表わしそしてＡ２
が基−ＣＯ−を表わす場合、Ｒ１はシアノ、ニトロ、ハ
ロゲンまたは低級アルコキシカルボニルと異なる意味を
有し、ｑが数１を表わしそしてＡ２が直接結合を表わす
場合、Ｒ１はヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ハロゲン、
低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシ及び−ＮＲ
３Ｒ４と異なる意味を有するものとする、 の化合物及び１個またはそれ以上の塩基性置換基を有す
る式Ｉの化合物の製薬学的に許容し得る酸付加塩に関す
る。
これらの三環式ピリドン誘導体は価値ある薬理学的特性
を有し、病気の抑制または予防に用いることができる。
殊に、本化合物は筋肉弛緩、鎮静−睡眠、抗不安(anxio
lytic)及び／又は鎮痙活性を有し、従って、筋緊張、ス
トレス症状、不眠症、不安状態及び／または痙れんの抑
制また予防において使用することができる。
本発明の目的は、上記式Ｉの化合物及びその塩自体；製
造方法及びその製造のための中間体；中間体の製造及び
治療的に活性な物質の製造のためのその用途；治療的に
活性な物質として使用する上記式Ｉの化合物及びその
塩；これらの新規な活性物質に基づく薬剤及びその製
造；病気の抑制または予防におけるこれらの活性物質の
用途；並びに筋肉弛緩、鎮静−睡眠、抗不安及び／また
は鎮痙活性を有する薬剤の製造のためのその用途に関す
る。
「低級」なる用語は最大７個、好ましくは最大４個の炭
素原子を有する残基及び化合物を表わす。「アルキル」
なる用語は、単独であれ、または組合せ、例えばアルカ
ノイル、アルカノイルオキシ及びアルコキシアルキルで
あっても、直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素残基、
例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル及びｔ
−ブチルを表わす。「シクロアルキル」なる用語は環式
の飽和炭化水素残基、例えばシクロヘキシルを表わす。
「アルコキシ」なる用語は酸素原子を介して結合したア
ルキル基、例えばメトキシ及びエトキシを表わす。「ヒ
ドロキシアルキル」なる用語はヒドロキシで置換された
アルキル基、例えば２−ヒドロキシエチルを表わす。
「アルカノイル」及び「アルカノイルオキシ」なる用語
は脂肪酸残基例えばアセチル及びアセトキシを表わす。
「アルキレン」なる用語は２つの遊離原子価を有する直
鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素残基、例えばメチレ
ン、１，２−エチレン及び１，３−プロピレンを表わ
す。「ハロゲン」なる用語は４種、フッ素塩素臭素及び
ヨウ素を表わす。
「アリール」なる用語は、好ましくは随時ハロゲン、ト
リフルオロメチル、低級アルキル、低級アルコキシ、ニ
トロ、アミノまたはモ−ーもしくはジ（低級アルキル）
アミノで置換されていてもよいフェニル基を表わす。
炭素原子を介して結合する５−員の飽和、一部飽和また
は芳香族炭素環式は、好ましくはヘテロ環員（複数）と
して、酸素もしくは硫黄原子またはイミノもしくは低級
アルキルイミノ基を含み、複数環式基が結合する炭素原
子は好ましくは１個のヘテロ原子に隣接し、また２個の
ヘテロ原子間に位置する。すでに述べた如くして置換さ
れ得るかかる複素環式基の例は次のものである：２−オ
キサゾリン−２−イル、３−メチル−１，２，４−オキ
サジアゾル−５−イル、３−シクロプロピル−１，２，
４−イキサジアゾル−５−イル、２−チアゾリン−２−
イル、２−テトラヒドロフリル及び２−チアゾリル。
−ＮＲ３Ｒ４に対する可能な基としての「環員として酸
素もしくは硫黄原子または基 を含むことができる３乃至７−員の飽和Ｎ−複素環式
基」なる用語は、一方では、１個のヘテロ原子のみを有
する複素環式基、即ち、該基が窒素原子を介して結合
し、他方では、２個のヘテロ原子、即ち、上記の窒素原
子及び酸素もしくは硫黄原子または第二の窒素原子を有
する複素環式基を表わす。上記の置換され得るかかる複
素環式基の例は次のものである：２−（低級アルコキシ
アルキル）−１−アゼチジニル、３−（低級アルコキ
シ）−１−アゼチジニル、３−ヒドロキシ−１−アゼチ
ジニル、２−（低級ヒドロキシアルキル）−１−アゼチ
ジニル、２−（低級アルカノイルオキシアルキル）−１
−ピルロリジニル、３−オキシ−１−ピルロリジニル、
２−（低級アルコキシカルボニル）−１−ピルロリジニ
ル、３−（低級アルコキシ）−１−ピルロリジニル、３
−ヒドロキシ−１−ピルロリジニル、２−（低級アルコ
キシアルキル）−１−ピルロリジニル、２−（低級ヒド
ロキシアルキル）−１−ピルロリジニル、２−（低級ヒ
ドロキシアルキル）−４−ヒドロキシ−１−ピルロリジ
ニル、２−（低級アルコキシアルキル）−４−（低級ア
ルコキシ）−１−ピルロリジニル、４−モルホリニル、
２，６−ジ（低級アルキル）−４−モルホリニル、４−
チオモルホリニル、１−ピペラジニル、１−（低級アル
キル）−４−ピペラジニル、１−（低級アルコキシアル
キル）−４−ピペラジニル、１−（低級アルカノイル）
−４−ピペラジニル、４−（低級ヒドロキシアルキル）
−１−ピペラジニル、４−オキソ−１−ピペリジニル、
４−（低級アルコキシ）−１−ピペリジニル、４−（低
級アルコキシカルボニル）−１−ピペリジニル、４−ヒ
ドロキシ−１−ピペリジニル、４−（低級アルキルカル
バモイル）−１−ピペリジニル、４−（低級アルカノイ
ルオキシ）−１−ピペリジニル、２−（低級アルコキシ
アルキル）−１−ピペリジニル、２−（低級ヒドロキシ
アルキル）−１−ピペリジニル、３−（低級アルコキ
シ）−１−ピペリジニル、４，４−（低級アルキレンジ
オキシ）−１−ピペリジニル及び３−ヒドロキシ−１−
ピペリジニル。
記号Ｒａは好ましくは随時ｍ−ハロゲンまたはｍ−トリ
フルオロメチルで置換されていてもよいフェニル基を表
わし、フェニルが特に好ましい。
記号Ｒｂ及びＲｃは、αによって表わされる炭素原子と
一緒になって、好ましくは、随時ハロゲンで置換されて
いてもよい式＞Ｃα−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−(a)または＞Ｃ
α−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−(c)の基、特に式＞Ｃα
−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−または＞Ｃα−ＣＨ＝ＣＣＩ−ＣＨ
＝ＣＨの基を表わし、これによって、点線は追加の結合
を表わす。
好ましい具体例においては、Ｑ１は炭素原子を表わし、
Ａ２は基−ＣＯ−を表わし、Ｒ１は基−ＮＲ３Ｒ４を表
わし、Ｒ３は低級アルキルまたは低級アルコキシアルキ
ルを表わし、そしてＲ４は水素または低級アルキルを表
わすか、或いはＲ３及びＲ４は窒素原子と一緒になっ
て、４，５または６−員の飽和Ｎ−複素環式基を表わ
し、該基は随時１個または２個の低級アルキルで置換さ
れていてもよく、そして随時ヒドロキシ、低級アルコキ
シ、低級ヒドロキシアルキルまたは低級アルコキシアル
キル基で置換されていてもよく且つ環員として酸素原子
を含むことができ、ｍ及びｑは数０を表わし、そしてｎ
は数１を表わすか、或いはｍ及びｑは数１を表わし、そ
してｎは数０を表わす。特に好ましい具体例において
は、Ａ１はメチレンを表わし、Ｑ１は炭素原子を表わ
し、Ａ２は基−ＣＯ−を表わし、Ｒ１は基−ＮＲ３Ｒ４
を表わし、Ｒ３は低級アルキルまたは低級アルコキシア
ルキルを表わし、そしてＲ４は水素または低級アルキル
を表わすか、或いはＲ３及びＲ４は窒素原子と一緒にな
って、随時１個または２個の低級アルキル基で置換され
ていてもよく且つ随時ヒドロキシ、低級アルコキシ、低
級ヒドロキシアルキルまたは低級アルコキシアルキル基
で置換されていてもよい１−アゼチジニル、１−ピロリ
ジニル、１−ピペリジニルまたは４−モルホリニル基を
表わし、ｍ及びｑは数０を表わし、そしてｎは数１を表
わすか、またはｍ及びｑは数１を表わし、そしてｎは数
０を表わす。殊に好ましい具体例いおいては、Ａ１はメ
チレンを表わし、Ｑ１は酸素原子を表わし、Ａ２は基−
ＣＯ−を表わし、Ｒ１は基−ＮＲ３Ｒ４を表わし、Ｒ３
は低級アルキルまたは２−（低級アルコキシ）エチルを
表わし、そしてＲ４は水素または低級アルキルを表わす
か、或いはＲ３及びＲ４は窒素原子と一緒になって、３
−（低級アルコキシ）−１−アゼチジニル、３−（低級
アルコキシ）−１−ピロリジニル、２−（低級アルコキ
シアルキル）−１−ピロリジニル、２−（低級ヒドロキ
シアルキル）−１−ピロリジニル、４−ヒドロキシ−１
−ピペリジニル、４−（低級アルコキシ）−１−ピペリ
ジニル、４−モルホリニルまたは２，６−ジ（低級アル
キル）−４−モルホリニルを表わし、ｍ及びｑは数０を
表わし、そしてｎは数１を表わすか、或いはｍ及びｑは
数１を表わし、そしてｎは数０を表わす。特定の具体例
においては、ｍ及びｑは数０を表わし、そしてｍは数１
を表わす。更に特定の具体例においては、ｍ及びｑは数
０を表わし、ｎは数１を表わし、そしてＲ１はヒドロキ
シまたは低級アルコキシを表わす。
下記の化合物は式Iによって定義される物質の好ましい
群である： ３−メトキシ−１−［（４−オキソ−３−フェニル−４
Ｈ−ピリド［２，１−ａ］フタラジン−１−イル）カル
ボニル］アゼチジン、 Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−
ピリド［２，１−ａ］フタラジン−１−カルボキシアミ
ド、 ４−［（４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−ピリド
［２，１−ａ］フタラジン−１−イル）カルボニル］モ
ルホリン、 （Ｓ）−２−（メトキシメチル）−１−［（１０−クロ
ロ−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−ピリド［２，１
−ａ］フタラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジ
ン、 Ｎ−エチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）−１０−クロ
ロ−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−ピリド［２，１
−ａ］フタラジン−１−カルボキシアミド、 １−［（１０−クロロ−４−オキソ−３−フェニル−４
Ｈ−ピリド［２，１−ａ］フタラジン−１−イル）カル
ボニル］−３−メトキシアゼチジン、 Ｎ，Ｎ−ジメチル−１０−クロロ−４−オキソ−３−フ
ェニル−４Ｈ−ピリド［２，１−ａ］フタラジン−１−
カルボキシアミド、 Ｎ，Ｎ−ジエチル−１０−クロロ−４−オキソ−３−フ
ェニル−４Ｈ−ピリド［２，１−ａ］フタラジン−１−
カルボキシアミド、 ４−［１０−クロロ−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ
−ピリド［２，１−ａ］フタラジン−１−イル）カルボ
ニル］モルホリン、 ラセミ−３−メトキシ−１−［（１０−クロロ−４−オ
キソ−３−フェニル−４Ｈ−ピリド［２，１−ａ］フタ
ラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン、 （Ｒ）−２−（メトキシメチル）−１−［（１０−クロ
ロ−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−ピリド［２，１
−ａ］フタラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジ
ン、 Ｎ，Ｎ−ジエチル−７−オキソ−８−フェニル−７Ｈ−
ピリド［１，２−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン
−１０−カルボキシアミド、 ３−メトキシ−１−［（７−オキソ−８−フェニル−７
Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］ピリダ
ジン−１０−イル）カルボニル］アゼチジン、 シス−２，６−ジメチル−４−［（７−オキソ−８−フ
ェニル−７Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］チエノ［２，３−
ｄ］ピリダジン−１０−イル）カルボニル］モリホリ
ン、 （Ｒ）−２−（メトキシメチル）−１−［（７−オキソ
−８−フェニル−７Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］チエノ
［２，３−ｄ］ピリダジン−１０−イル）カルボニル］
ピロリジン、 （Ｓ）−２−（メトキシメチル）−１−［（７−オキソ
−８−フェニル−７Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］チエノ
［２，３−ｄ］ピリダジン−１０−イル）カルボニル］
ピロリジン、 ラセミ−３−メトキシ−１−［（７−オキソ−８−フェ
ニル−７Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］チエノ［２，３−
ｄ］ピリダジン−１０−イル）カルボニル］ピロリジ
ン、 Ｎ−（２−メトキシエチル）−７−オキソ−８−フェニ
ル−７Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］
ピリダジン−１０−イル−カルボキシアミド、 ４−［（７−オキソ−８−フェニル−７Ｈ−ピリド
［１，２−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−１０
−イル）カルボニル］モルホリン、 Ｎ−エチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）−７−オキソ
−８−フェニル−７Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］チエノ
［２，３−ｄ］ピリダジン−１０−カルボキシアミド、 Ｎ−（３−メトキシプロピル）−７−オキソ−８−フェ
ニル−７Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］チエノ［２，３−
ｄ］ピリダジン−１０−カルボキシアミド、 Ｎ，Ｎ−ジメチル−７−オキソ−８−フェニル−７Ｈ−
ピリド［１，２−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン
−１０−カルボキシアミド及び Ｎ−メチル−７−オキソ−８−フェニル−７Ｈ−ピリド
［１，２−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−１０
−カルボキシアミド。
本発明による物質の更に代表的な群は次のものである。
４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−ピリド［２，１−
ａ］フタラジン−１−カルボン酸メチル、 ７−オキソ−８−フェニル−７Ｈ−ピリド［１，２−
ｂ］チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−１０−カルボン
酸メチル、 １０−クロロ−４−オキソ−３−フエニル−４Ｈ−ピリ
ド［２，１−ａ］フタラジン−１−カルボン酸メチル、 ４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−ピリド［２，１−
ａ］フタラジン−１−カルボン酸、 ７−オキソ−８−フェニル−７Ｈ−ピリド［１，２−
ｂ］チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−１０−カルボン
酸、 １０−クロロ−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−ピリ
ド［２，１−ａ］フタラジン−１−カルボン酸、 ３−ヒドロキシ−１−［（４−オキソ−３−フェニル−
４Ｈ−ピリド［２，１−ａ］フタラジン−１−イル）カ
ルボニル］アゼチジン、 （Ｒ）−１−［（７−オキソ−８−フェニル−７Ｈ−ピ
リド［１，２−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−
１０−イル）カルボニル］−ピロリジンメタノール、 （Ｓ）−１−［（７−オキソ−８−フェニル−７Ｈ−ピ
リド［１，２−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−
１０−イル）カルボニル］−２−ピロリジンメタノール
及び （Ｒ）−１−［（１０−クロロ−４−オキソ−３−フェ
ニル−４Ｈ−ピリド［２，１−ａ］フタラジン−１−イ
ル）カルボニル］−２−ピロリジンメタノール。
式Iの新規化合物及び塩基性置換基を有するこれらの化
合物の製薬学的に許容し得る酸付加塩は本発明に従っ
て、 a)一般式 式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及び点線は上記の意味を有す
る、 ＨＣ≡Ｃ−Ｒｄ′IIIもしくは Ｈ２Ｃ＝ＣＨ−Ｒｄ′IV 式中、Ｒｄ′はシアノ、ニトロまたは式−ＣＯ−（Ｑ１
Ａ２）ｑ−Ｒ１の基を表わし、そしてｑ、Ａ２、Ｑ１及
びＲ１は上記の意味を有する、 の化合物またはフェニルビニルスルホキシドと反応さ
せ、そして必要に応じて、得られる環付加生成物強塩基
で処理するか、 b)一般式 ＲＯＯＣ−Ｃ（Ｒａ）＝ＣＨＲ′ Ｖ 式中、Ｒは低級アルキルを表わし、Ｒ′は水素または低
級アルキルを表わし、そしてＲａは上記の意味を有す
る、 の化合物を、Ｒ′が水素を表わす場合には昇温下で、ま
たはＲ′が低級アルコキシを表わす場合には強塩基の存
在下において、一般式 式中、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ及び点線は上記の意味を有す
る、 の化合物と反応させ、そしてＲ′が水素を表わす得られ
る環形成縮合(cyclocondensation)生成物を脱水素化す
るか、 c)エステル化されたカルボキシ基を含む式Ｉの化合物を
加水分解するか、 d)一般式 式中、Ａ１、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ｍ及び点線は上記の意
味を有する、 のカルボン酸を一般式 ＨＯ−Ａ21−Ｒ１ VII 式中、Ｒ21は低級アルキレンまたは直接結合を表わし、
そしてＲ１は上記の意味を有する、 のアルコールでエステル化するか、 e)上記式Ｉａのカルボン酸または一般式 式中、Ｒ22は低級アルキレンまたは基−ＣＯ−を表わ
し、Ｒ31及びＲ41は窒素原子と一緒になって、３乃至７
−員の飽和Ｎ−複素環式基を表わし、該基は随時１個ま
たは２個の低級アルキル基で置換されていてもよく且つ
カルボキシル基で置換され、そして環員として酸素もし
くは硫黄原子または基＞Ｎ−Ｒ５を含むことができ、そ
してＡ１、Ｑ１、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒ５、ｍ、ｎ、ｑ
及び点線は上記の意味を有する、 のカルボン酸もしくはその誘導体をそれぞれ一般式 ＨＮＲ２−Ａ21−Ｒ１IXもしくは ＨＮＲ３Ｒ４Ｘ 式中、Ａ21、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は上記の意味を
有する、 のアミンまたはアンモニアまたはモノ−もしくはジ（低
級アルキル）アミンで対応するアミドに転化するか、 f)一般式 式中、Ａ１、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ｍ及び点線は上記の意
味を有する、 の化合物を塩基の存在下において一般式 Ｘ−Ａ21−Ｒ１ XI 式中、Ｘは離脱性基を表わし、Ｒ21及びＲ１は上記の意
味を有する、 の化合物と反応させるか、 g)一般式 式中、Ａ１、Ｑ１、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ｍ及び点線は上
記の意味を有する、 の化合物を酸結合剤の存在下において一般式 Ｒ１−ＣＯＯＨ XIII 式中、Ｒ１は上記の意味を有する、 のカルボン酸の反応性誘導体と反応させるか、 h)一般式 式中、Ａ１、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ｍ及び点線は上記の意
味を有する、 の化合物を還元剤の存在下において上記式IXまたはＸの
アミンと反応させるか、 i)一般式 式中、Ｒ11はニトロ、シアノまたは低級アルコキシカル
ボニルを表わし、そしてＡ１、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ｍ及
び点線は上記の意味を有する、 の化合物または上記式Ｉａの化合物もしくはその反応性
誘導体を還元するか、 j)上記式Ｉｂ′のアルコールまたは一般式 式中、Ａ１、Ａ２、Ｑ１、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ｍ、ｎ、
ｑ及び点線は上記の意味を有し、Ｒ32及びＲ42は窒素原
子と一緒になって、３乃至７ー員の飽和Ｎ−複素環式基
を表わし、該基は随時１個または２個の低級アルキル基
で置換されていてもよく且つヒドロキシ基で置換され、
そして環員として酸素もしくは硫黄原子または基＞Ｎ−
Ｒ５を含むことができ、そしてＲ５は上記の意味を有す
る、 のアルコールを酸化するか、 k)一般式 または Ｏ＝Ｃ−Ｎ−Ｒ33 XIV 式中、Ａ１、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ｍ及び点線は上記の意
味を有し、そしてＲ33は水素、低級アルキルまたは（Ｃ
３−７）−シクロアルキルを表わす、 のイソシアネートをそれぞれ低級アルコールまたは上記
式Ｘのアミンもしくは上記式Ｉｂの化合物と反応させる
か、 l)一般式 式中、Ｘ１はハロゲン原子を表わし、そしてＡ１、Ｒ
ａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ｍ及び点線は上記の意味を有する、 の化合物を低級アルキルマグネシウムハライドと反応さ
せるか、 m)一般式 式中、Ｑ４は上記に定義した基(a)または(b)を表わし、
そしてＲａ及びＲｄは上記の意味を有する、 の化合物をチオフェン環においてハロゲン化するか、 n)上記式VIIIｃの化合物を塩基の存在下において一般式 ＨＹＮ＝Ｃ（ＮＨ２）−Ｒ″ XV または Ｈ２Ｎ−ＣＨＲ″−ＣＨＲ−Ｙ′Ｈ XVI Ｈ２Ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｒ″）−Ｙ″ XVII 式中、Ｙは酸素原子または基−ＮＲ−を表わし、Ｙ′
は酸素原子または基−ＮＨ−を表わし、Ｙ″は酸素また
は硫黄原子を表わし、そしてＲ″及びＲは各々水素ま
たは低級アルキルを表わす、 の化合物と反応させ、そして得られる生成物を環化させ
るか、 o)一般式 式中、Ａ′はＣ１〜６−アルキレンを表わし、そしてＲ
ａ、Ｒｂ、Ｒｃ、点線及びｍは上記の意味を有する、 の化合物を低級アルコールと反応させるか、 p)ｍが数０を表わす式Ｉのカルボン酸を脱カルボン酸を
脱カルボキシル化するか、 q)Ｒｄが水素を表わす式Ｉの化合物をピリドン環におい
てハロゲン化するか、 r)一般式 式中、Ｒ７及びＲ８は各々低級アルキルを表わすか、ま
たは一緒になって低級アルキレンを表わし、そしてＲ
ａ、Ｒｂ、Ｒｃ及び点線は上記の意味を有する、 の化合物におけるアセタール基を開裂させるか、或いは s)一般式 式中、Ｘ２はフェノキシを表わし、そしてＡ１、Ｒａ、
Ｒｂ、Ｒｃ、点線及びｍは上記の意味を有する、 の化合物を上記式Ｘのアミンと反応させ、そして t)必要に応じて、塩基性置換基を有する得られる式Ｉの
化合物を製薬学的に許容し得る酸付加塩に転化する、 ことによって製造することができる。
本発明による上記方法のいくつかにおいては、出発物質
に存在し得る反応性アミノ、カルボキシ及び／またはヒ
ドロキシル基を保護基によってブッキングしなければな
らない。これらの例は当該分野に精通せる者にとっては
容易に認めることができ、そしてまた各々の場合に適す
る保護基の選択は容易である。
Ｒｃが水素、シアノ、ニトロまたは式−ＣＯ−（Ｑ１Ａ
２）ｑ−Ｒ１の基を表わし、そしてｑ、Ａ２、Ｑ１及び
Ｒ１が上記の意味を有する式Ｉの化合物を方法a)に従っ
て製造することができる。この反応は昇温下で、好まし
くは８０℃以上で沸騰する不活性溶媒中で有利に行われ
る。適当な溶媒は例えば芳香族炭化水素、例えばベンゼ
ン、トルエン及びキシレンであり、この場合、反応を好
ましくは溶媒の還流温度で行う。
式IIの化合物と式IIIの化合物またフェニルビニルスル
ホキシドとの反応を昇温下で行う場合、対応する式Ｉの
化合物が直接得られる。式IIの化合物を式IVの化合物と
反応させる場合、環付加生成物として一般式 式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ′及び点線は上記の意味
を有する、 の対応するエピチオ化合物が最初に得られ、次にこのも
のを強塩基で処理して、対応する式Ｉの化合物に転化す
る。適当な塩基は例えばアルカリ金属低級アルコレー
ト、例えばナトリウムメチレートであり、この場合、溶
媒として対応するアルコールを用いることが有利であ
る。この反応は好ましくは溶媒の還流温度で行われる。
方法b)による式Ｖ、但し、Ｒ′は水素を表わす、の化合
物と式VIの化合物との反応を溶媒なしに、また昇温下で
沸騰する溶媒の存在下において行うことができる。適当
な溶媒は例えば芳香族炭化水素、例えばベンゼン、トル
エン及びキシレンである。しかしながら、この環形成縮
合反応は好ましくは溶媒なしに、約８０℃〜１５０℃の
温度範囲で行われる。次にかくして得られる環形成縮合
生成物、即ち、一般式 式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ及び点線は上記の意味を
有する、 の化合物を適当な酸化剤、例えば二酸化マンガンによっ
て脱水素化する。適当な溶媒は例えば芳香族炭化水素、
例えばベンゼン、トルエン及びキシレンである。この脱
水素化は好ましくはほぼ室温乃至選んだ溶媒の沸騰温度
範囲、好ましくは沸騰温度で行われる。
方法b)に従って、強酸塩基例えば水酸化ナトリウムの存
在下において且つ不活性溶媒中で式Ｖ、但し、Ｒ′は低
級アルコキシを表わす、の化合物と式VIの化合物との反
応によって、対応する式Ｉの化合物が得られる。反応温
度は室温乃至反応混合物の沸騰温度の範囲である。
式XVIII、但し、Ｒａがフェニルを表わし、Ｒｂ及びＲ
ｃが一緒になって基−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を表わ
し、そして点線が追加の結合を表わす場合、Ｒｃ′がア
セチル及びエトキシカルボニルとは異なる意味を有す
る、の化合物及び式XIXの化合物は新規なものであり、
同様に本発明の一目的である。
方法c)に従って、エステル化されたカルボキル基を含む
式Ｉの化合物を加水分解することができ、これによって
対応する遊離カルボン酸が得られる。加水分解をそれ自
体公知の方法に従って行うことができる。この加水分解
は好ましくは低級アルコール、例えばメタノール及びエ
タノール、または低級アルコール及び水の混合物中のア
ルカリ金属水素化物、例えば水酸化ナトリウム及び水酸
化カリウムを用いて行われる。反応温度は有利には室温
乃至反応混合物の沸騰温度の範囲、好ましくは反応混合
物の沸騰温度で行われる。
方法d)に従って、式Ｉ、但し、Ｒｄは式−（Ａ１）ｍ−
ＣＯ−Ｏ−Ａ21−Ｒ１の基を表わし、そしてＡ１、
Ａ21、Ｒ１及びｍは上記の意味を有する、の化合物は式
Ｉａのカルボン酸を式VIIのアルコールでエステル化し
て製造することができる。このエステル化は例えば不活
性有機溶媒中でエステル化試薬の存在下において行うこ
とができる。適当な試薬は例えばＮ−メチル−２−クロ
ロピリジニウムアイオダイド等、有機スルホン酸ハライ
ド、例えばメチルスルホニルクロライド、ｐ−トルオン
スルホニルクロライド及びメシチレンスルホニルクロラ
イド、等である。適当な溶媒は例えばハロゲン化された
炭化水素、例えば塩化メチレン、クロロホルム等であ
る。適当な塩基は例えば第三アミン、例えばトルエチル
アミン、トリ−ｎ−ブチルアミン等である。この反応は
好ましくは室温乃至溶媒の還流温度の範囲で行われる。
また所望のエステル化は、まず式Ｉａのカルボン酸を反
応性誘導体に転化し、次にこのものを塩基の存在下にお
いて式VIIのアルコールと反応させることによって行う
ことができる。反応性誘導体として好ましくは対応する
カルボン酸クロライドを用いる。適当な塩基は例えばす
でに述べた第三アミンである。この反応は好ましくはほ
ぼ室温乃至反応混合物の還流温度の範囲、有利には室温
で行われる。
また式VII、但し、Ａ21は低級アルキレンを表わし、そ
してＲ１は水素を表わす、のアルコール、即ち、低級ア
ルコールによるエステル化は該カルボン酸をＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミドジ（低級アルキル）アセテートと反
応させることによって行うことができる。Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミドジ（低級アルキル）アセタールとの反
応は好ましくは不活性溶媒、例えばベンゼンの如き芳香
族炭化水素中にて反応混合物の還流温度で行われる。
方法e)に従って、式Ｉ、但し、Ｒｄは基−（Ａ１）ｍ−
ＣＯ−ＮＲ２−Ａ21−Ｒ１または−（Ａ１）ｍ−ＣＯ−
ＮＲ３Ｒ４を表わし、そしてＡ１、Ａ21、Ｒ１、Ｒ２、
Ｒ３、Ｒ４及びｍは上記の意味を有する、の化合物は式
Ｉａのカルボン酸またはその反応性誘導体を式IXまたは
Ｘのアミンと反応させることによって製造することがで
きる。
方法e)に従って、式VIIIａのカルボン酸またはその反応
性誘導体とアンモニアまたはモノ−もしくはジ（低級ア
ルキル）との反応によって、Ｒ１が式−ＮＲ３Ｒ４の基
を表わし、Ｒ３及びＲ４が窒素原子と一緒になって、３
乃至７−員の飽和Ｎ−複素環式基を表わし、該基は随時
１個または２個の低級アルキル基で置換されていてもよ
く、そしてカルバモイルまたはモノ−もしくはジ（低級
アルキル）カルバモイル基で置換され且つ環員として酸
素もしくは硫黄原子または基 を含むことができ、そしてＲ５が上記の意味を有する対
応する式Ｉの化合物を製造することができる。
出発物質として式ＩａまたはVIIIａの遊離カルボン酸を
用いる場合、このアミノ化反応は好ましくは不活性有機
溶媒中で縮合剤、例えばＮ−メチル−２−クロロピリジ
ニウムアイオダイドの存在下において且つ塩基の存在下
において行われる。適当な溶媒は例えば芳香族炭化水
素、例えばベンゼン、トルエン及びキシレンである。適
当な塩基は例えば上記の第三アミンである。塩基の存在
下において対応するアミンと直接反応させ得る好ましい
反応性カルボン酸誘導体は対応するカルボン酸クロライ
ドである。また適当な塩基は前記の第三アミンである。
適当な溶媒は例えば芳香族炭化水素、例えばベンゼン、
トルエン及びキシレン並びにエーテル例えばジオキサン
である。反方の場合に、反応は好ましくは室温乃至反応
混合物の還流温度の範囲で行われる。
方法f)に従って、一方では、Ｒｃが式−（Ａ１）ｍ−Ｏ
−Ａ21−Ｒ１の基を表わし、そしてＡ１、Ａ21、Ｒ１及
びｍが上記の意味を有する式Ｉの化合物、そして他方で
は、低級アルキルエーテルで型でエステル化されたヒド
ロキシ基を含む式Ｉの化合物を製造することができる。
式Ｉｂ′の化合物と式XIの化合物との反応、或いは遊離
ヒドロキシ基を含む式Ｉの化合物と式XIIの化合物との
反応は有利には不活性有機溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド中にて強塩基、例えばアルカリ金属水素
化物または水酸化物、例えば水素化ナトリウムを用いて
行われ、塩基として有利には水酸化カリウム及び水酸化
ナトリウムが用いられる。この反応は有利には０℃乃至
室温の範囲で行われる。Ｘによって表わされる離脱性基
は好ましくはハロゲン原子、特に塩素、臭素またはヨウ
素原子、或いはアルキルスルホニルオキシまたはアリー
ルスルホニルオキシ基、例えばメタンスルホニルオキシ
またはｐ−トルエンスルホニルオキシ基である。低級ア
ルキルエーテルの製造において、またＸは低級アルコキ
シスルホニルオキシ基を表わす、即ち、この場合にアル
キル化剤は硫酸ジ（低級アルキル）、例えば硫酸ジメチ
ルである。
方法g)に従って、Ｒｄが式-(A1)m-Q1-CO-R1の基を表わ
し、そしてＡ１、Ｑ１、Ｒ１及びｍが上記の意味を有す
る式Ｉの化合物を製造することができる。
式Ｉｂの化合物と式XIIIのカルボン酸の反応性誘導体、
例えばカルボン酸クロライドとの反応は有利には不活性
有機溶媒中で酸結合剤、例えば第三アミンの存在下にお
いて行われる。適当な溶媒は例えば芳香族炭化水素、例
えばベンゼン、トルエン及びキシレン並びにハロゲン化
された炭化水素、例えば塩化メチレンである。Ｒ１が低
級アルキルを表わす場合、また対応するカルボン酸無水
物を用いることができ、この場合、溶媒として、そて酸
結合剤としてピリジンが有利に用いられる。この反応は
好ましくは約０℃乃至溶媒の沸騰温度の範囲で行われ
る。
方法h)に従って、Ｒｄが式-(A1)m-CH2-NR2A21-R1または
-(A1)m＝CH2-NR3R4の基を表わし、そしてＡ１、Ａ21、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びｍが上記の意味を表わす式
Ｉの化合物を製造することができる。この反応は好まし
くは溶媒として低級アルコール中で、そして還元剤とし
てシアノ水素化ホウ素ナトリウムを用いて行われ、反応
は有利には室温で行われ、そしてアミンを有利にはその
塩酸塩の型で用いる。
方法i)に従って、Ｒｄが式-(A1)m-R12の基を表わし、Ｒ
12がアミノ、アミノメチル、ヒドロキシメチルまたはメ
チルを表わし、そしてＡ１及びｍが上記の意味を有する
式Ｉの化合物を製造することができる。適当な還元剤の
選択は、一方では、用いる出発物質に、そして他方で
は、所望の生成物に依存する。Ｒ11がシアノを表わす式
Ｉｄの化合物を例えばテトラヒドロフラン中にてジボラ
ンで対応するアミノメチル化合物に還元することができ
る。Ｒ11がニトロを表わす式Ｉｄの化合物を例えばメタ
ノールの如き低級アルコール中にて硫化ナトリウムで対
応するアミノ化合物に還元することができる。Ｒ11が低
級アルコキシカルボニルを表わす式Ｉの化合物を水素化
ホウ素リチウムで対応するヒドロキシメチル化合物に還
元することができ、そして式Ｉａの化合物の酸塩化物を
テトラヒドロフラン及び／またはジメチルホルムアミド
中にて水素化ホウ素ナトリウムで対応するヒドロキシメ
チル化合物に還元することができる。例えば式Ｉａのカ
ルボン酸をテトラヒドロフラン中にてボラン／テトラヒ
ドロフラン錯体またはボラン／硫化メチル錯体で対応す
るメチル化合物に還元することができる。
方法j)に従って、Ｒｄが式-(A1)m-CHOまたは-(A1)m-(C
O)n-(Q1A2)q-NR34R44の基を表わし、Ｒ34及びＲ44が一
緒になって３乃至７−員の飽和Ｎ−複素環式基を表わ
し、該基は随時１個または２個の低級アルキル基で置換
されていてもよく、そしてオキソ基で置換され且つ環員
として酸素もしくは硫黄原子または基＞Ｎ−Ｒ５を含む
ことができ、そしてＡ１、Ａ２、Ｑ１、Ｒ５、ｍ，ｎ及
びｑが上記の意味を有する式Ｉの化合物を製造すること
ができる。式Ｉｂ′及びＩｅのアルコールの酸化はそれ
自体公知の且つ当該分野に精通せる者にとってはよく知
られた方法に従って行うことができる。例えば、所望の
酸化をハロゲン化された炭化水素、例えば塩化メチレン
中にて室温で二酸化マンガンによって行うことができ
る。しかしながら、また所望の酸化を、ハロゲン化され
た炭化水素、例えば塩化メチレン中にて室温でクロロク
ロム酸ピリジニウムによって、或いはハロゲン化された
炭化水素、例えば塩化メチレン中にて約−７０℃の温度
でジメチルスルホキシド／無水トリフルオロ酢酸によっ
て行うことができる。
方法k)に従って、Ｒｄが式-(A1)m-NHCO-R13、-(A1)m-NH
CO-NR3R4または-(A1)m-Q1-CO-NH-R33の基であり、Ｒ13
が低級アルコキシを表わし、そしてＡ１、Ｑ１、Ｒ３、
Ｒ４及びｍが上記の意味を有する式Ｉの化合物は式VIII
ｂのイソシアネ-トを低級アルコ-ルまたは式Xのアミンと反応させる
か、或いは式XIVのイソシアネートを式Ｉｂの化合物と
反応させることによって製造することができる。この反
応は有利には不活性溶媒、例えば芳香族炭化水素、例え
ばベンゼン、トルエンまたはキシレン中で、ハロゲン化
された炭化水素、例えば塩化メチレン中で、或いはエー
テル、例えばジオキサン中で行われる。この反応は好ま
しくはほぼ室温乃至反応混合物の沸騰温度の範囲で行わ
れる。出発物質としてＲ33が水素である式XIVのイソシ
アネートを用いる場合、このものを有利には保護された
状態で用いる。この場合に、特に適する保護基はトリク
ロロアセチル基であり、反応を行った後、該保護基を、
例えば水中で炭酸カリウムによって加水分解して除去す
ることができる。
方法l)に従って、Ｒｄが式-(A1)m-CO-R14の基を表わ
し、Ｒ14が低級アルキルを表わし、そしてＡ１及びｍが
上記の意味を有する式Ｉの化合物を製造することができ
る。溶媒として好ましくはエーテル、例えばテトラヒド
ロフランを用いる。この反応は好ましくは−７８℃乃至
室温の温度範囲で行われる。
方法m)に従って、Ｒｂ及びＲｃがαによって表わされる
炭素原子と一緒になって、ハロゲンで置換される式＞Ｃ
α-S-CH=CH-(h)または＞Ｃα-CH=CH-S-(i)の基を表わ
し、そして点線が追加の結合を表わす式Ｉの化合物を製
造することができる。ハロゲン化剤として元素状ハロゲ
ン、例えば元素状臭素を用いる。適当な溶媒は例えばク
ロロホルムの如きハロゲン化された炭化水素である。こ
のハロゲン化は有利には０℃乃至ほぼ室温の温度範囲で
行われる。
方法n)に従って、Ｒｄが式-(A1)m-R15の基を表わし、Ｒ
１５が５−員の一部不飽和または芳香族複素環式基を表
わし、該基は炭素原子を介して結合し且つ随時１個また
は２個の低級アルキル基で置換されていてもよく、そし
てＡ１及びｍが上記の意味を有する式Ｉの化合物を製造
することができる。式VIIIｃの化合物と式XVI、XVIIまた
はXVIIIの化合物との反応は有利には不活性溶媒、例え
ばハロゲン化された炭化水素、例えば塩化メチレンまた
は芳香族炭化水素、例えばベンゼン、トルエンもしくは
キシレン中にて、約０℃乃至反応混合物の還流温度の範
囲で行われる。適当な塩基は例えばすでに述べた第三ア
ミンである。かくして得られる生成物の環形成はそれ自
体公知の且つ当該分野に精通せる者にとってはよく知ら
れた方法に従って行うことができる。この環化を例えば
触媒量の強酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸の存在下
において、トルエンの如き回収剤によって、生ずる反応
水を除去しながら行うことができる。しかしながら、ま
た環形成をテトラヒドロフランの如きエーテル中でアゾ
ジカルボン酸ジエチル／トリフェニルホスフィンによっ
て行うこともできる。
方法o)に従って、Ｒｄが式−（Ａ′）ｍ−CH2-R16の基
を表わし、Ａ′がＣ１−６−アルキルを表わし、Ｒ16が
低級アルコキシカルボニルを表わし、そしてｍが上記の
意味を有する式Ｉの化合物を製造することができる。式
VIIIｄのジアゾケトンと低級アルコールとの反応は好ま
しくは酸化銀の如き銀触媒の存在下において行われ、溶
媒として好ましくは低級アルコールを用いる。この反応
は昇温下で、好ましくは反応混合物の沸騰温度てで行わ
れる。
方法p)に従って、Ｒｄが水素を表わす式Ｉの化合物を製
造することができる。式Ｉａのカルボン酸の脱カルボキ
シル化は好ましくは乾燥加熱によって、特に真空下で約
２００℃乃至３００℃の温度に乾燥加熱することによっ
て行われる。
方法q)に従って、Ｒｄがハロゲンを表わす式Ｉの化合物
を製造することができる。本ハロゲン化に対する適当な
ハロゲン化剤はＮ−ハロイミド及びＮ−ハロアミド、例
えばＮ−クロロコハク酸イミド、Ｎ−ブロモコハク酸イ
ミド、Ｎ−クロロアセトアミド等である。溶媒として好
ましくはハロゲン化された炭化水素、例えば塩化メトレ
ン、クロロホルム、四塩化炭素等を用いる。この反応を
約０℃乃至反応混合物の沸騰温度の範囲で行うことがで
きる。反応を好ましくは室温で行う。
方法r)に従って、Ｒｄが基−ＣＨＯを表わす式Ｉの化合
物は、式VIIIｅの化合物におけるアセタール基を開裂さ
せることによって製造することができる。この開裂は好
ましくは酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸及びケト
ン、例えばシクロヘキサノン、アセトン等の存在下にお
いて、アセタール転位によって行われる。この反応は室
温乃至反応混合物の沸騰温度の範囲で行われる。
方法s)に従って、Ｒ１が式-(A1)m-OCO-NR3R4の基を表わ
す式Ｉの化合物を製造することができる。この目的に対
する適当な溶媒は例えばエーテル、例えばテトラヒドロ
フラン、ジオキサン及びジエチルエーテル、並びにＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド及びジメチルスルホキシドで
ある。この反応は有利には室温で行われる。
方法t)に従って、１個またはそれ以上の塩基性置換基を
有する式Ｉの化合物を製薬学的に許容し得る酸付加塩に
転化することができる。かかる酸付加塩はそれ自体公知
の且つ当該分野に精通せる者にとってはよく知られた方
法に従って製造することができる。無機酸による塩のみ
ならず、また有機酸による塩、例えば塩酸塩、臭化水素
酸塩、硫酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、マレイン
酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエン
スルホン酸塩等が考えられる。
出発物質として用いられる式II（Ｒｂ及びＲｃが一緒に
なって基−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を表わし、そして
点線が追加の結合を表わす場合、Ｒａはフェニルとは異
なる意味を有する）、VIIIａ、VIIIｂ、VIIIｃ、VIII
ｄ、VIIIｅ及びVIIIｆの化合物は新規なものであり、そ
して同様に本発明の目的である。これらの物質は下記の
如くして製造することができる。
式IIの新規化合物は例えば一般式 式中、Ｒｂ、Ｒｃ及び点線は上記の意味を有する、 の化合物を一般式 式中、Ｘ１及びＸ２は各々ハロゲンを表わし、そしてＲ
１は上記の意味を有する、 の化合物と反応させて製造することができる。式XXIの
化合物と式XXII、但しＸ１は好ましくは塩素を表わし、
そしてＸ２は好ましくは臭素を表わす、の化合物との反
応は好ましくはクロロホルムの如きハロゲン化された炭
化水素中にて室温で行われ、その際に、処理をトリエチ
ルアミンの如き塩基性によって行う。式XXIの化合物と
式XXIIIの化合物との反応を不活性溶媒、例えばアセト
ン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド等中にて室温で行う。
式VIIIａのカルボン酸は式Ｉの対応する低級アルキルエ
ステルを加水分解して製造することができる。この加水
分解はそれ自体公知の方法に従って、例えば方法c)と同
様にして行うことができる。
式VIIIｂの化合物は、Ｑ１が式−ＮＨ−の基を表わす式
Ｉｂの化合物を不活性溶媒中にてホスゲンで処理して製
造することができる。適当な溶媒は例えばハロゲン化さ
れた炭化水素、例えばクロロホルム及び１，２−ジクロ
ロエタンである。しかしながら、また式VIIIｂのイソシ
アネートは、式VIIIｃのカルボン酸ハライドを不活性有
機溶媒中にてアジド、例えばナトリウムアジドまたはト
リメチルシリルアジドで対応するカルボン酸アジドに転
化し、このものを加熱によって対応するイソシアネート
に転位させることによって製造することもできる。適当
な溶媒は例えばエーテル、例えばジオキサン、エチレン
グリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジ
メチルエーテル等、ケトン、例えばエチルメチルケト
ン、等である。この転位は８０℃以上の室温で行われ
る。
式VIIIｃのカルボン酸ハライドは式Ｉａのカルボン酸を
ハロゲン化剤で処理して製造することができる。適当な
ハロゲン化剤は例えばチオニルクロライド、オキサリル
クロライド、五塩化リン等である。好ましくい具体例に
おいては、過剰量のチオニルクロライドを用い、反応を
追加の溶媒を用いずに、室温で行う。
式VIIIｄのジアゾケトンは、式VIIIｃのカルボン酸ハラ
イドを不活性有機溶媒中にてジアゾメタンで処理して製
造することができる。適当な溶媒は例えばエーテル、例
えばテトラヒドロフラン、ジオキサン及びジエチルエー
テルである。この反応を好ましくは約０℃乃至１０℃の
温度範囲で行う。
式VIIIｅの化合物は方法a)と同様にして製造することが
でき、出発物質として、Ｒ７及びＲ８が上記の意味を有
する一般式ＨＣ≡Ｃ−ＣＨ（ＯＲ７）ＯＲ８の化合物を
用いる。
式VIIIｆの化合物は、式Ｉｂ′の化合物を不活性溶媒、
例えばジオキサンの如きエーテル中で、塩基、例えばピ
リジンの如き塩基性アミンの存在下において、クロロギ
酸フェニルと反応させて製造することができる。
出発物質として用いる出発化合物はそれ自体公知の物質
群に属する。
前記の如く、式Ｉの化合物は価値ある薬理学的特性を有
する。殊に、本化合物は顕著な筋肉弛緩、鎮静−催眠、
鎮痙及び／または抗不安特性を示し、そして低毒性のみ
を有する。これらの特性を、例えば下記のかかる特性を
記録するために一般に認められている抗ペンテトラゾー
ル試験において立証することができる。
この動物実験においては、試験化合物をマウスに経口的
に投与し、その３０分後、注射後１〜４分間で未保護動
物において前わん痙れん並びに前及び／または後足の緊
張性伸張をもたらすペンテトラゾール１２０mg／kgを腹
腔内投与した。試験物質の投薬量当り１０匹の実験動物
を用いた。保護された実験動物を数えた後、ＥＤ50をプ
ロビツト(Probit)法に従って測定した。ＥＤ50はペンテ
トラゾールに起因する痙れん発作から動物の５０％を保
護する投薬量である。上記の実験において一般式Ｉによ
って定義された化合物群の代表的なものによって得られ
た結果を次の第Ｉ表に示す。更にこの表には、マウスに
１回経口投与した場合のmg／kgにおける或る化合物の急
性毒性（ＬＤ50）に関するデータが含まれる。
Ａ＝３−メトキシ−１−［（４−オキソ−３−フェニル
−４Ｈ−ピリド［２，１−ａ］フタラジン−１−イル）
カルボニル］アゼチジン Ｆ＝１−［（１０−クロロ−４−オキソ−３−フェニル
−４Ｈ−ピリド［２，１−ａ］フタラジン−１−イル）
カルボニル］−３−メトキシアゼチジン Ｇ＝Ｎ，Ｎ−ジメチル−１０−クロロ−４−オキソ−３
−フェニル−４Ｈ−ピリド［２，１−ａ］フタラジン−
１−カルボキシアミド Ｈ＝Ｎ，Ｎ−ジエチル−１０−クロロ−４−オキソ−３
−フェニル−４Ｈ−ピリド［２，１−ａ］フタラジン−
１−カルボキシアミド Ｍ＝３−メトキシ−１−［（７−オキソ−８−フェニル
−７Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］ピ
リダジン−１０−イル）カルボニル］アゼチジン。
式Ｉの化合物及び塩基性置換基を有する式Ｉの化合物の
製薬学的に許容し得る酸付加塩は例えば製薬学的調製物
の形態において薬剤として用いることができる。製薬学
的調製物を例えば錠剤、被覆された錠剤、糖衣丸、硬質
及び軟質ゼラチンカプセル剤、溶液、乳液または懸濁液
の形態で経口的に投与することができる。しかしなが
ら、また投与を例えば坐薬の形態で肛門部に、または注
射液の形態非経口的に行うこともできる。
製薬学的調製物を製造するために、本発明による物質を
製薬学的に不活性な無機また有機担体で処理することが
できる。例えば錠剤、被覆された錠剤、糖衣丸及び硬質
ゼラチンカプセル剤を製造するために、かかる担体とし
てラクトース、トウモロコシ殿粉またはその誘導体、タ
ルク、ステアリン酸またはその塩等を用いることができ
る。軟質ゼラチンカプセル剤に対する適当な担体は例え
ば植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール等で
ある。しかしながら、活性物質の性質に応じて、一般に
軟質ゼラチンカプセル剤の場合には担体を必要としな
い。溶液及びシロップを製造するために適当な担体は例
えば水、ポリオール、サッカロース、転化糖、グルコー
ス等である。注射溶液に対する適当な担体は例えば水、
アルコール、ポリオール、グリセリン、植物油等であ
る。坐薬に対する適当な担体は例えば天然または硬化
油、ロウ、脂肪、半液体または液体ポリオール等であ
る。
また製薬学的調製物には保存剤、溶解剤、安定剤、湿潤
剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、風味剤、浸透圧を変える
ための塩、緩衝剤、被覆剤または酸化防止剤を含ませる
ことができる。また調製物には他の治療的に価値ある物
質を含ませることができる。本発明による生成物及び治
療的に不活性な担体を含有する薬剤並びにその製造方法
もまた本発明の目的であり、該製造方法は本発明による
生成物及び必要に応じて、１種またはそれ以上の他の治
療に価値ある物質をガレヌス法(galenical)投与形態に
することからなる。
前記の如く、本発明による生成物を病気の抑制または予
防に、特に痙れん及び不安状態の抑制において、並びに
筋肉弛緩、鎮静−催眠、鎮痙及び／または抗不安特性を
有する薬剤の製造において用いることができる。投薬量
は広い範囲内で変えることができ、勿論、各々特定の場
合に個々の必要性に適合させる。経口投与の場合、１日
当りの投薬量は約１mg〜１０mgの範囲である。
以下の実施例は本発明を更に詳細に説明するものであ
る。しかしながら、該実施例は本発明の範囲を決して限
定するものではない。全ての温度は℃で示した。
実施例１ Ｉ）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−７（６Ｈ）−チ
オン６６．９５ｇをアルゴン下にて塩化メチレン３２０
０mlに懸濁させ、これにα−ブロモフェニルアセチルク
ロライド１０２．７ｇを滴下した。混合物を室温で約３
０分間攪拌し、次いでこれにトリエチルアミン１２１ml
を滴下し、これによって混合物を２５〜３０℃に冷却し
た。このものを約４０分間攪拌した。溶媒を真空下で蒸
発させた後、残渣を水１０００ml及びエーテル２００ml
に採り入れ、次に混合物を約３０分間攪拌した。分離し
た結晶を吸引別し、水及びエーテルで洗浄し、一夜乾
燥した。乾燥した結晶を再び水１０００mlと共に砕解し
た。吸引過後、赤−紫色の結晶を水で洗浄し、真空下
で乾燥した。融点２６０〜２６４℃（分解）の３−ヒド
ロキシ−２−フェニルチアゾロ［３，２−ｂ］チエノ
［２，３−ｄ］ピリダジン−４−イウム水酸化物（分子
内塩）が得られた。
同様の方法において、 II）７−クロロ−１（２Ｈ）−フタラジンチオンおよび
α−ブロモフェニルアセチルクロライドから、再結晶
後、融点、２９６〜２９８℃（分解）の９−クロロ−３
−ヒドロキシ−２−フェニルチアゾロ［２，３−ａ］フ
タラジン−４−イウム水酸化物（分子内塩）が得られ
た。
a)３−ヒドロキシ−２−しフェニルチアゾロ［３，２−
ａ］フタラジニウム水酸化物（分子内塩）１３．５ｇ及
びメチルプロピオレート８．１mlをトルエン２００ml中
で、水分を排除しながら、還流下で２４時間加熱した。
次に混合物を放冷し、氷浴中で１時間攪拌した。結晶を
吸引別し、乾燥し、最終的にトルエンから再結晶させ
た。融点１７４〜１７５℃の黄色結晶として４−オキソ
−３−フェニル−４Ｈ−ピリド［２，１−ａ］フタラジ
ン−１−カルボン酸メチルが得られた。
同様の方法において、 b)３−ヒドロキシ−２−フェニルチアゾロ［３，２−
ｂ］ピリダジン−４−イウム水酸化物（分子内塩）及び
メチルプロピオレートから、アセトニトリルから再結晶
させた後、融点１９８〜１９９℃の黄色結晶として７−
オキソ−８−フェニル−７Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］チ
エノ［２，３−ｄ］ピリダジン−１０−カルボン酸メチ
ルが得られ、そして c)９−クロロ−３−ヒドロキシ−２−フェニルチアゾロ
［２，３−ａ］フタラジン−４−イウム水酸化物（分子
内塩）及びメチルプロピオレートから、アセトニトリル
から再結晶させた後、融点２３４〜２３６℃の黄色結晶
とし１０−クロロ−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−
ピリド［２，１−ａ］フタラジン−１−カルボン酸メチ
ルが得られた。
実施例２ a)４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−ピリド［２，１−
ａ］フタラジン−１−カルボン酸メチル１１ｇをエタノ
ール３００mlに採り入れ、これに水３０ml中の水酸化カ
リウム３．７ｇの溶液を加え、混合物を反応が終了する
まで、還流下で加熱した。次に反応混合物を室温に冷却
し、水２２００ml中に注いだ。混合物を１Ｎ塩酸でpH値
７に調節し、塩化メチレン各３００mlで２回抽出して不
純物を除去した。水相を２Ｎ塩酸でpH値１の酸性にし、
生じた結晶を吸引別した。水でくり返し洗浄し、そし
て真空下で乾燥した後、融点２３６〜２３７℃（分解）
の黄色結晶として４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−ピ
リド［２，１−ａ］フタラジン−１−カルボン酸が得ら
れた。
同様の方法において、 b)７−オキソ−８−フェニル−７Ｈ−ピリド［１，２−
ｂ］チエノ［２，３−ｄ］フタラジン−１−カルボン酸
メチルから、ジメチルホルムアミドから再結晶させた
後、融点２６２〜２６４℃（分解）の黄色結晶として７
−オキソ−８−フェニル−７Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］
チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−１０−カルボン酸が
得られ、そして c)１０−クロロ−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−ピ
リド［２，１−ａ］フタラジン−１−カルボン酸メチル
から、アセトニトリル／ジメチルホルムアミドから再結
晶させた後、融点２４２℃（分解）の黄色結晶として１
０−クロロ−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−ピリド
［２，１−ａ］−フタラジン−１−カルボン酸が得られ
た。
実施例３ a)４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−ピリド［２，１−
ａ］フタラジン−１−カルボン酸３．６８ｇを、水分を
排除しながら、トルエン８０mlに懸濁させ、次いでこれ
にチオニルクロライド５．１ml及びＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド０．２mlを加え、混合物を室温で２時間攪拌
した。反応混合物を真空下で蒸発させた；残渣をトリエ
ンに採り入れ、次に溶液を再び真空下で蒸発させた。か
くして得られたれた純粋なカルボン酸クロライドをジオ
キサン９０mlに採り入れ、これに順次、トリエチルアミ
ン６．５２ml及び３−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩１．
４ｇを加えた。反応が終了するまで、混合物を室温で攪
拌した。溶媒を真空下で除去した後、残渣を水２００ml
及び飽和塩化ナトリウム水溶液１００mlの混合物で処理
し、次に混合物を約２℃に冷却し、そして３０分間攪拌
した。結晶を別し、水１５mlで２回洗浄した。かくし
て得られた結晶を真空下にて７０℃で乾燥した。水相を
塩化メチレンで３回抽出した；合液した有機相を水５０
mlで１回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、過し、
そして蒸発させた。この結晶を上で得られた物質と合わ
せ、エーテル１５０ml中で３０分間攪拌した。エーテル
を過によって除去し、黄色結晶を乾燥した。融点２６
０〜２６４℃（分解）の３−ヒドロキシ−１−［（４−
オキソ−３−フェニル−４Ｈ−ピリド［２，１−ａ］フ
タラジン−１−イル）カルボニル］アゼチジンが得られ
た。
同様の方法において、４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ
−ピリド［２，１−ａ］フタラジン−１−カルボン酸及
び b)ジエチルアミンから、融点１６７℃（酢酸エチル）の
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−
ピリド［２，１−ａ］フタラジン−１−カルボキシアミ
ドが得られた； c)モルホリンから、融点２４６〜２４８℃（アセトニト
リル）の４−［（４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−ピ
リド［２，１−ａ］フタラジン−１−イル）カルボニ
ル］モルホリンが得られた。
実施例４ 実施例３a)と同様にして、７−オキソ−８−フェニル−
７Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］ピリ
ダジン−１０−カルボン酸及び a)ジエチルアミンから、融点２０７〜２０９℃（アセト
ニトリル）のＮ，Ｎ−ジエチル−７−オキソ−８−フェ
ニル−７Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］チエノ［２，３−
ｄ］ピリダジン−１０−カルボキシアミドが得られた
（アセトニトリル）； b)３−メトキシアゼチジンから、融点２０９〜２１０℃
（エタノール）の３−メトキシ−１−［（７−オキソ−
８−フェニル−７Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］チエノ
［２，３−ｄ］ピリダジン−１０−イル）カルボニル］
アゼチジンが得られた； c)シス−２，６−ジメチルモルホリンから、融点２５０
〜２５２℃（エタノール）のシス−２，６−ジメチル−
４−［（７−オキソ−８−フェニル−７Ｈ−ピリド
［１，２−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−１０
−イル）カルボニル］モルホリンが得られた； d)（Ｒ）−プロリノールから、融点２５２〜２５４℃
（アセトニトリル）の（Ｒ）−１−［（７−オキソ−８
−フェニル−７Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］チエノ［２，
３−ｄ］ピリダジン−１０−イル）カルボニル］−２−
ピロリジンメタノールが得られた； e)（Ｓ）−プロリノールから、融点２５０〜２５３℃
（アセトニトリル）の（Ｓ）−１−［（７−オキソ−８
−フェニル−７Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］チエノ［２，
３−ｄ］ピリダジン−１０−イル）カルボニル］ピロリ
ジンメタノールが得られた； f)（Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジンから、融
点１９５〜２０１℃（エタノール）の（Ｒ）−２−（メ
トキシメチル）−１−［（７−オキソ−８−フェニル−
７Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］ピロ
リジン−１０−イル）カルボニル］ピロリジンが得られ
た； g)（Ｓ）−２−（メトキシメチル）−ピロリジンから、
融点１９４〜１９７℃（エタノール）の（Ｓ）−２−
（メトキシメチル）−１−［（７−オキソ−８−フェニ
ル−７Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］
ピロリジン−１０−イル）カルボニル］ピロリジンが得
られた； h)ラセミ−３−メトキシ−ピロリジンから、融点２３１
〜２３２℃（エタノール）のラセミ−３−メトキシ−１
−［（７−オキソ−Ｓ−フェニル−７Ｈ−ピリド［１，
２−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−１０−イ
ル）カルボニル］ピロリジンが得られた； i)２−メトキシエチルアミンから、融点２０６〜２０８
℃（エタノール）のＮ−（２−メトキシエチル）−７−
オキソ−８−フェニル−７Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］チ
エノ［２，３−ｄ］ピリダジン−１０−カルボキシアミ
ドが得られた； j)モルホリンから、融点２４６〜２４７℃（エタノー
ル）の４−［（７−オキソ−８−フェニル−７Ｈ−ピリ
ド［１，２−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−１
０−イル）カルボニル］モルホリンが得られた； k)Ｎ−エチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミンか
ら、融点１３４〜１３６（エタノール）のＮ−エチル−
Ｎ−（２−メトキシエチル）−７−オキソ−８−フェニ
ル−７Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］
ピリダジン−１０−カルボキシアミドが得られた； l)３−メトキシプロピルアミンから、融点２２６〜２２
８℃（エタノール）のＮ−（３−メトキシプロピル）−
７−オキソ−８−フェニル−７Ｈ−ピリド［１，２−
ｂ］チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−１０−カルボキ
シアミドが得られた； m)メチルアミンから、融点３０４〜３０８℃（分解ジメ
チルホルムアミド）のＮ−メチル−７−オキソ−８−フ
ェニル−７Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］チエノ［２，３−
ｄ］ピリダジン−１０−カルボキシアミドが得られた； n)Ｎ，Ｎ−ジメチルアミンから融点２１５〜２１７℃
（エタノール）のＮ，Ｎ−ジメチル−７−オキソ−８−
フェニル−７Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］チエノ［２，３
−ｄ］ピリダジン−１０−カルボキシアミドが得られ
た； 実施例５ 実施例３a)と同様にして、１０−クロロ−４−オキソ−
３−フェニル−４Ｈ−ピリド［２，１−ａ］フタラジン
−１−カルボン酸及び a)ジエチルアミンから、融点２１２〜２１５℃（アセト
ニトリル）のＮ，Ｎ−ジエチル−１０−クロロ−４−オ
キソ−３−フェニル−４Ｈ−ピリド［２，１−ａ］フタ
ラジン−１−カルボキシアミドが得られた； b)モルホリンから、融点２５４〜２５７℃（ジメチルホ
ルムアミド）の４−［（１０−クロロ−４−オキソ−３
−フェニル−４Ｈ−ピリド［２，１−ａ］フタラジン−
１−イル）カルボニル］モルホリンが得られた； c)ラセミ−３−メトキシピロリジンから、融点２０３〜
２０５℃（アセトニトリル）のラセミ−３−メトキシ−
１−［（１０−クロロ−４−オキソ−３−フェニル−４
Ｈ−ピリド［２，１−ａ］フタラジン−１−イル）カル
ボニル］ピロリジンが得られた； d)（Ｒ）−プロリノールから、融点２６１〜２６４℃
（アセトニトリル）の（Ｒ）−１−［（１０−クロロ−
４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−ピリド［２，１−
ａ］フタラジン−１−イル）カルボニル］−２−ピロリ
ジンメタノールが得られた； e)（Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジンから、融
点１６０〜１６３℃（エステル／アセトン／ｎ−ヘキサ
ン）の（Ｒ）−２−（メトキシメチル）−１−［（１０
−クロロ−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−ピリド
［２，１−ａ］フタラジン−１−イル）カルボニル］ピ
ロリジンが得られた； f)（Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジンから、融
点１０７〜１１０℃（エステル／アセトン）；の（Ｓ）
−２−（メトキシメチル）−１−［（１０−クロロ−４
−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−ピリド［２，１−ａ］
フタラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジンが得ら
れた； g)Ｎ−エチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミンか
ら、融点１６７℃（酢酸エチル）のＮ−チル−Ｎ−（２
−メトキシエチル）−１０−クロロ−４−オキソ−３−
フェニル−４Ｈ−［２，１−ａ］フタラジン−１−カル
ボキシアミドが得られた； h)３−メトキシアゼチジンから、融点２３８〜２４０℃
（アセトニトリル）の１−［（１０−クロロ−４−オキ
ソ−３−フェニル−４Ｈ−ピリド［２，１−ａ］フタラ
ジン−１−イル）カルボニル］−３−メトキシアゼチジ
ンが得られた； i)ジメチルアミンから、融点２４４〜２４６℃（エタノ
ール）のＮ，Ｎ−ジメチル−１０−クロロ−４−オキソ
−３−フェニル−４Ｈ−ピリド［２，１−ａ］フタラジ
ン−１−カルボキシアミドが得られた； 実施例６ 実施例３a)に従って、７−オキソ−８−フェニル−７Ｈ
−ピリド［１，２−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］ピリダジ
ン−１０−カルボン酸２．５８ｇから製造した酸塩化物
を酢酸５０ml中でシクロプロパンカルボキシアミドオキ
シム０８ｇと共に、反応が終了するまで、還流下で加熱
した。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲル上でク
ロマトグラフィーにかけた。酢酸エチルから再結晶させ
た後、融点２０１〜２０２℃の黄色結晶として１０−３
−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾル−５−
イル）−７−オキソ−８−フェニル−７Ｈ−ピリド
［１，２−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン及び融
点２４２〜２４４℃の黄色結晶として７−オキソ−８−
フェニル−７Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］チエノ［２，３
−ｄ］ピリダジンが得られた（アセトニトリル）。
実施例７ ３−ヒドロキシ−１−［（４−オキソ−３−フェニル−
４Ｈ−ピリド［２，１−ａ］フタラジン−１−イル）カ
ルボニル］アゼチジン３．１５ｇをアルゴン下にてＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド３０mlに懸濁させ、次に混合
物を氷浴中で１〜３℃に冷却し、これにヨウ化メチル
０．８１ml及び粉末にした水酸化カリウム０．８１ｇを
加えた。混合物を氷浴中で２０分間攪拌し、これに再び
同量のヨウ化メチル及び水酸化カリウムを加え、混合物
を更に２０分間攪拌した。反応混合物を氷／水１５０ml
に注ぎ、２Ｎ塩酸でpH値５に調節した。塩化メチレンで
くり返し抽出した後、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥
し、過し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲル上
で、塩化メチレン／メタノール（９：１）を用いてクロ
マトグラフィーにかけた。かくして得られた粗製の生成
物をエタノールから再結晶させた。融点１３６〜１３８
℃の黄色結晶として３−メトキシ−１−［（４−オキソ
−３−フェニル−４Ｈ−ピリド［２，１−ａ］フタラジ
ン−１−イル）カルボニル］アゼチジンが得られた。
実施例Ａ 次の組成の製薬学的調製物を製造するために活性物質と
して化合物Ａ（３−メトキシ−１−［（４−オキソ−３
−フェニル−４Ｈ−ピリド［２，１−ａ］フタラジン−
１−イル）カルボニル］アゼチジン）をそれ自体公知の
方法において用いることができた： a)錠剤 mg／錠剤 化合物Ａ ５ ラクトース １３５ トウモロコシ殿粉 ５１ ポリビニルピロリドン ８ ステアリン酸マグネシウム １ 錠剤重量 ２００ b)カプセル剤 mg／カプセル剤 化合物Ａ １０ ラクトース ３０ トウモロコシ殿粉 ８．５ タルク １ ステアリン酸マグネシウム ０．５ カプセル充填重量 ５０ また上記組成の製薬学的調製物を製造すすために活性物
質として化合物Ａの代りに、下記の化合物を用いること
ができた： 化合物Ｂ：Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−オキソ−３−フェニ
ル−４Ｈ−ピリド［２，１−ａ］フタラジン−１−カル
ボキシアミド、 化合物Ｃ：４−［（４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−
ピリド［２，１−ａ］フタラジン−１−イル）カルボニ
ル］モルホリン、 化合物Ｄ：（Ｓ）−２−（メトキシメチル）−１−
［（１０−クロロ−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−
ピリド［２，１−ａ］フタラジン−１−イル）カルボニ
ル］ピロリジン、 化合物Ｅ：Ｎ−エチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）−
１０−クロロ−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−ピリ
ド［２，１−ａ］フタラジン−１−カルボキシアミド、 化合物Ｆ：１−［（１０−クロロ−４−オキソ−３−フ
ェニル−４Ｈ−ピリド［２，１−ａ］フタラジン−１−
イル）カルボイル］−３−メトキシアゼチジン、 化合物Ｇ：Ｎ，Ｎ−ジメチル−１０−クロロ−４−オキ
ソ−３−フェニル−４Ｈ−ピリド［２，１−ａ］フタラ
ジン−１−カルボキシアミド、 化合物Ｈ：Ｎ，Ｎ−ジエチル−１０−クロロ−４−オキ
ソ−３−フェニル−４Ｈ−ピリド［２，１−ａ］フタラ
ジン−１−カルボキシアミド、 化合物Ｉ：４−［（１０−クロロ−４−オキソ−３−フ
ェニル−４Ｈ−ピリド［２，１−ａ］フタラジン−１−
イル）カルボニル］モルホリン、 化合物Ｊ：ラセミ−３−メトキシ−１−［（１０−クロ
ロ−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−ピリド［２，１
−ａ］フタラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジ
ン、 化合物Ｋ：（Ｒ）−２−（メトキシメチル）−１−
［（１０−クロロ−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−
ピリド［２，１−ａ］フタラジン−１−イル）カルボニ
ル］ピロリジン、 化合物Ｌ：Ｎ，Ｎ−ジエチル−７−オキソ−８−フェニ
ル−７Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］
ピリダジン−１０−カルボキシアミド、 化合物Ｍ：３−メトキシ−１−［（７−オキソ−８−フ
ェニル−７Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］チエノ［２，３−
シ］ピリダジン−１０−イル）カルボニル］アゼチジ
ン、 化合物Ｎ：シス−２，６−ジメチル−４−［（７−オキ
ソ−８−フェニル−７Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］チエノ
［２，３−ｄ］ピリダジン−１０−イル）カルボニル］
モルホリン、 化合物Ｏ：（Ｒ）−２−（メトキシメチル）−１−
［（７−オキソ−８−フェニル−７Ｈ−ピリド［１，２
−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−１０−イル）
カルボニル］ピロリジン、 化合物Ｐ：（Ｓ）−２−（メトキシメチル）−１−
［（７−オキソ−８−フェニル−７Ｈ−ピリド［１，２
−ｄ］チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−１０−イル）
カルボニル］ピロリジン、 化合物Ｑ：ラセミ−３−メトキシ−１−［（７−オキソ
−８−フェニル−７Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］チエノ
［２，３−ｄ］ピリダジン−１０−イル）カルボニル］
ピロリジン、 化合物Ｒ：Ｎ−（２−メトキシエチル）−７−オキソ−
８−フェニル−７Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］チエノ
［２，３−ｄ］ピリダジン−１−Ｏ−カルボキシアミ
ド、 化合物Ｓ：４−［（７−オキソ−８−フェニル−７Ｈ−
ピリド［１，２−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン
−１０−イル）カルボニル］モルホリン、 化合物Ｔ：Ｎ−エチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）−
７−オキソ−８−フェニル−７Ｈ−ピリド［１，２−
ｂ］チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−１０−カルボキ
シアミド、 化合物Ｕ：Ｎ−（３−メトキシプロピル）−７−オキソ
−８−フェニル−７Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］チエノ
［２，３−ｄ］ピリダジン−１０−カルボキシアミド、 化合物Ｖ：Ｎ，Ｎ−ジメチル−７−オキソ−８−フェニ
ル−７Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］
ピリダジン−１０−カルボキシアミド、 化合物Ｗ：Ｎ−メチル−７−オキソ−８−フェニル−７
Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］ピリダ
ジン−１０−カルボキシアミド及び 化合物Ｘ：４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−ピリド
［２，１−ａ］フタラジン−１−カルボン酸メチル。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 495/14 9165−4Ｃ 513/04 １０６ 8415−4Ｃ 513/18 8415−4Ｃ

Claims (38)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式 式中、Ｒａは随時ハロゲン、トリフルオロメチル、ニト
    ロ、低級アルキルまたは低級アルコキシで置換されてい
    てもよいフェニル基を表わし、 Ｒｂ及びＲｃはαによって表わされる炭素原子と一緒に
    なって、式 ＞Ｃα−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ− (a)、 ＞Ｃα−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ− (b) または ＞Ｃα−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− (c) の基を表わし、該基は随時ハロゲン、トリフルオロメチ
    ル、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、アミノま
    たはモノ−もしくはジ（低級アルキル）アミノで置換さ
    れていてもよく、そして点線は追加の結合を表わし、Ｒ
    ｄは式−（Ａ１）ｍ−（ＣＯ）ｎ−（Ｑ１Ａ２）ｑ−Ｒ
    １の基を表わし、ｍ，ｎ及びｑは各々数０または１を表
    わし、Ａ１は低級アルキレンを表わし、Ａ２は低級アル
    キレン、直接結合または基−ＣＯ−を表わし、Ｑ１は酸
    素原子または基−ＮＲ２−を表わし、Ｒ１は水素、ヒド
    ロキシ、シアノ、ニトロ、ハロゲン、低級アルコキシ、
    低級アルキル、低級アルコキシカルボニル、アリール、
    式−ＮＲ３Ｒ４の基或いは５−員の飽和、一部不飽和ま
    たは芳香族の複素環式基を表わし、該複素環式基は炭素
    原子を介して結合し、そして随時１個または２個の低級
    アルキル基で置換されていてもよく且つ随時（Ｃ3-6）
    −シクロアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級
    アルカノイルオキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級ア
    ルコキシアルキル、低級アルカノイルオキシアルキル、
    低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、カルバ
    モイル、モノ−もしくはジ（低級アルキル）カルバモイ
    ル、オキソまたはアルキレンジオキシ基で置換されてい
    てもよく、Ｒ２は水素、低級アルキルまたはアリールを
    表わし、Ｒ３及びＲ４は各々水素、低級アルキル、低級
    アルコキシアルキル、低級ジアルコキシアルキル、低級
    アルキレンジオキシアルキル、低級シアノアルキル、低
    級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級ジヒド
    ロキシアルキル、低級アルカノイル、低級アルコキシカ
    ルボニルまたは（Ｃ3-7）−シクロアルキル基を表わ
    し、該シクロアルキル基は随時ヒドロキシ、低級アルコ
    キシ、低級アルカノイルオキシ、低級ヒドロキシアルキ
    ル、低級アルコキシアルキル、低級アルカノイルオキシ
    アルキル、オキソ、カルバモイル、モノ−もしくはジ
    （低級アルキル）カルバモイルでまたは低級アルキレン
    ジオキシで置換されていてもよく、或いはＲ３及びＲ４
    は窒素原子と一緒になって、３乃至７−員の飽和Ｎ−複
    素環式基を表わし、該基は随時１個または２個の低級ア
    ルキル基で置換されていてもよく、そして随時１個また
    は２個のヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイ
    ルオキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシア
    ルキル、低級アルカノイルオキシアルキル、低級アルコ
    キシカルボニル、低級アルカノイル、カルバモイル、モ
    ノ−もしくはジ（低級アルキル）カルバモイル、オキソ
    または低級アルキレンジオキシ基で置換されていてもよ
    く且つ環員として酸素もしくは硫黄原子または基＞Ｎ−
    Ｒ５を含むことができ、そしてＲ５は水素、低級アルキ
    ル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキ
    ル、低級アルカノイルオキシアルキル、低級アルカノイ
    ル、低級アルコキシカルボニル、カルバモイルまたはモ
    ノ−もしくはジ（低級アルキル）カルバモイルを表わ
    し、ただし、ｑが数１を表わしそしてＡ２が基−ＣＯ−
    を表わす場合、ｎは数０を表わし、ｑが数０を表わしそ
    してｎが数１を表わすか、またはｑが数１を表わしそし
    てＡ２が基−ＣＯ−を表わす場合、Ｒ１はシアノ、ニト
    ロ、ハロゲンまたは低級アルコキシカルボニルと異なる
    意味を有し、ｑが数１を表わしそしてＡ２が直接結合を
    表わす場合、Ｒ１はヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ハロ
    ゲン、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシ及び
    −ＮＲ３Ｒ４と異なる意味を有するものとする、 の化合物、及び１個またはそれ以上の塩基性置換基を有
    する式Iの化合物の製薬学的に許容し得る酸付加塩。
  2. 【請求項２】Ｒａがフエニルを表わし、Ｒｂ及びＲｃが
    一緒になって基−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を表わし、
    そして点線が追加の結合を表わす場合、Ｒｄはアセチル
    とは異なる意味を有する特許請求の範囲第１項記載の化
    合物。
  3. 【請求項３】Ｒａがフエニルを表わす特許請求の範囲第
    １項または第２項記載の化合物。
  4. 【請求項４】Ｒｂ及びＲｃがαによって表わされる炭素
    原子と一緒になって、随時ハロゲンで置換されていても
    よく且つ点線が追加の結合を表わす式 ＞Ｃα−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−または ＞Ｃα−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− の基を表わす特許請求の範囲第１〜３項のいずれかに記
    載の化合物。
  5. 【請求項５】Ｒｂ及びＲｃがαによって表わされる炭素
    原子と一緒になって、式 ＞Ｃα−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−または ＞Ｃα−ＣＨ＝ＣＣ１−ＣＨ＝ＣＨ− の基を表わす特許請求の範囲第４項記載の化合物。
  6. 【請求項６】Ｑ１が酸素原子を表わし、Ａ２が基−ＣＯ
    −を表わし、Ｒ１が基−ＮＲ３Ｒ４を表わし、Ｒ３が低
    級アルキルまたは低級アルコキシアルキルを表わし、そ
    してＲ４が水素または低級アルキルを表わすか、或いは
    Ｒ３及びＲ４が窒素原子と一緒になって、４，５または
    ６−員の飽和Ｎ−複素環式基を表わし、該基は随時１個
    または２個の低級アルキルで置換されていてもよく、そ
    して随時ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ヒドロキシ
    アルキルまたは低級アルコキシアルキル基で置換されて
    いてもよく且つ環員として酸素原子を含むことができ、
    ｍ及びｑは数０を表わし、そしてｎは数１を表わすか、
    或いはｍ及びｑは数１を表わし、そしてｎは数０を表わ
    す特許請求の範囲第１〜５項のいずれかに記載の化合
    物。
  7. 【請求項７】Ａ１がメチレンを表わし、Ｒ３が低級アル
    キルまたは低級アルコキシアルキルを表わし、そしてＲ
    ４が水素または低級アルキルを表わすか、或いはＲ３及
    びＲ４が窒素原子と一緒になって、随時１個または２個
    の低級アルキル基で置換されていてもよく且つ随時ヒド
    ロキシ、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキルまた
    は低級アルコキシアルキル基で置換されていてもよい１
    −アゼチジニル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル
    または４−モルホリニル基を表わす特許請求の範囲第６
    項記載の化合物。
  8. 【請求項８】Ｒ３が低級アルキルまたは２−（低級アル
    コキシ）エチルを表わし、そしてＲ４が水素または低級
    アルキルを表わすか、或いはＲ３及びＲ４が窒素原子と
    一緒になって、３−（低級アルコキシ）−１−アゼチジ
    ニル、３−（低級アルコキシ）−１−ピロリジニル、２
    −（低級アルコキシアルキル）−１−ピロリジニル、２
    −（低級ヒドロキシアルキル）−１−ピロリジニル、４
    −ヒドロキシ−１−ピペリジニル、４−（低級アルコキ
    シ−１−ピペリジニル、４−モルホリニルまたは２，６
    −ジ（低級アルキル）−４−モルホリニルを表わす特許
    請求の７項範囲第７項記載の化合物。
  9. 【請求項９】ｍ及びｑが数０を表わし、そしてｎが数１
    を表わす特許請求の範囲第１〜８項のいずれかに記載の
    化合物。
  10. 【請求項１０】ｍ及びｑが数０を表わし、ｎが数１を表
    わし、そしてＲ１がヒドロキシまたは低級アルコキシを
    表わす特許請求の範囲第１〜５項のいずれかに記載の化
    合物。
  11. 【請求項１１】３−メトキシ−１−［（４−オキソ−３
    −フエニル−４Ｈ−ピリド［２，１−ａ］フタラジン−
    １−イル）カルボニル］アゼチジンである特許請求の範
    囲第１項記載の化合物。
  12. 【請求項１２】Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−オキソ−３−フ
    エニル−４Ｈ−ピリド［２，１−ａ］フタラジン−１−
    カルボキシアミドである特許請求の範囲第１項記載の化
    合物。
  13. 【請求項１３】４−［（４−オキソ−３−フエニル−４
    Ｈ−ピリド［２，１−ａ］フタラジン−１−イル）カル
    ボニル］モルホリンである特許請求の範囲第１項記載の
    化合物。
  14. 【請求項１４】（Ｓ）−２−（メトキシメチル）−１−
    ［（１０−クロロ−４−オキソ−３−フエニル−４Ｈ−
    ピリド［２，１−ａ］フタラジン−１−イル）カルボニ
    ル］ピロリジンである特許請求の範囲第１項記載の化合
    物。
  15. 【請求項１５】Ｎ−エチル−Ｎ−（２−メトキシメチ
    ル）１０−クロロ−４−オキソ−３−フエニル−４Ｈ−
    ピリド［２，１−ａ］フタラジン−１−カルボキシアミ
    ドである特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  16. 【請求項１６】１−［（１０−クロロ−４−オキソ−３
    −フエニル−４Ｈ−ピリド［２，１−ａ］フタラジン−
    １−イル）カルボニル］−３−メトキシアゼチジンであ
    る特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  17. 【請求項１７】Ｎ，Ｎ−ジメチル−１０−クロロ−４−
    オキソ−３−フエニル−４Ｈ−ピリド［２，１−ａ］フ
    タラジン−１−カルボキシアミドである特許請求の範囲
    第１項記載の化合物。
  18. 【請求項１８】Ｎ，Ｎ−ジエチル−１０−クロロ−４−
    オキソ−３−フエニル−４Ｈ−ピリド［２，１−ａ］フ
    タラジン−１−カルボキシアミドである特許請求の範囲
    第１項記載の化合物。
  19. 【請求項１９】４−［（１０−クロロ−４−オキソ−３
    −フエニル−４Ｈ−ピリド［２，１−ａ］フタラジン−
    １−イル）カルボニル］モルホリンである特許請求の範
    囲第１項記載の化合物。
  20. 【請求項２０】ラセミ−３−メトキシ−１−［（１０−
    クロロ−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−ピリド
    ［２，１−ａ］フタラジン−１−イル）カルボニル］ピ
    ロリジンである特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  21. 【請求項２１】（Ｒ）−２−（メトキシメチル）−１−
    ［（１０−クロロ−４−オキソ−３−フエニル−４Ｈ−
    ピリド［２，１−ａ］フタラジン−１−イル）カルボニ
    ル］ピロリジンである特許請求の範囲第１項記載の化合
    物。
  22. 【請求項２２】Ｎ，Ｎ−ジエチル−７−オキソ−８−フ
    エニル−７Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］チエノ［２，３−
    ｄ］ピリダジン−１０−カルボキシアミドである特許請
    求の範囲第１項記載の化合物。
  23. 【請求項２３】３−メトキシ−１−［（７−オキソ−８
    −フエニル−７Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］チエノ［２，
    ３−ｄ］ピリダジン−１０−イル）カルボニル］アゼチ
    ジンである特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  24. 【請求項２４】シス−２，６−ジメチル−４−［（７−
    オキソ−８−フエニル−７Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］チ
    エノ［２，３−ｄ］ピリダジン−１０−イル）カルボニ
    ル］モルホリンである特許請求の範囲第１項記載の化合
    物。
  25. 【請求項２５】（Ｒ）−２−（メトキシメチル）−１−
    ［（７−オキソ−８−フエニル−７Ｈ−ピリド［１，２
    −ｂ］チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−１０−イル）
    カルボニル］ピロリジンである特許請求の範囲第１項記
    載の化合物。
  26. 【請求項２６】（Ｓ）−２−（メトキシメチル）−１−
    ［（７−オキソ−８−フエニル−７Ｈ−ピリド［１，２
    −ｂ］チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−１０−イル）
    カルボニル］ピロリジンである特許請求の範囲第１項記
    載の化合物。
  27. 【請求項２７】ラセミ−３−メトキシ−１−［（７−オ
    キソ−８−フエニル−７Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］チエ
    ノ［２，３−ｄ］ピリダジン−１０−イル）カルボニ
    ル］ピロリジンである特許請求の範囲第１項記載の化合
    物。
  28. 【請求項２８】Ｎ−（２−メトキシエチル）−７−オキ
    ソ−８−フエニル−７Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］チエノ
    ［２，３−ｄ］ピリダジン−１０−カルボキシアミドで
    ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  29. 【請求項２９】４−［（７−オキソ−８−フエニル−７
    Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］ピリダ
    ジン−１０−イル）カルボニル］モリホリンである特許
    請求の範囲第１項記載の化合物。
  30. 【請求項３０】Ｎ−エチル−Ｎ−（２−メトキシエチ
    ル）−７−オキソ−８−フエニル−７Ｈ−ピリド［１，
    ２−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−１０−カル
    ボキシアミドである特許請求の範囲第１項記載の化合
    物。
  31. 【請求項３１】Ｎ−（３−メトキシプロピル）−７−オ
    キソ−８−フエニル−７Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］チエ
    ノ［２，３−ｄ］ピリダジン−１０−カルボキシアミド
    である特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  32. 【請求項３２】Ｎ，Ｎ−ジメチル−７−オキソ−８−フ
    エニル−７Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］チエノ［２，３−
    ｄ］ピリダジン−１０−カルボキシアミドである特許請
    求の範囲第１項記載の化合物。
  33. 【請求項３３】Ｎ−メチル−７−オキソ−８−フエニル
    −７Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］ピ
    リダジン−１０−カルボキシアミドである特許請求の範
    囲第１項記載の化合物。
  34. 【請求項３４】４−オキソ−３−フエニル−４Ｈ−ピリ
    ド［２，１−ａ］フタラジン−１−カルボン酸メチル、 ７−オキソ−８−フエニル−７Ｈ−ピリド［１，２−
    ｂ］チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−１０−カルボン
    酸メチル及び １０−クロロ−４−オキソ−３−フエニル−４Ｈ−ピリ
    ド［２，１−ａ］フタラジン−１−カルボン酸メチル である特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  35. 【請求項３５】４−オキソ−３−フエニル−４Ｈ−ピリ
    ド［２，１−ａ］フタラジン−１−カルボン酸、 ７−オキソ−８−フエニル−７Ｈ−ピリド［１，２−
    ｂ］チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−１０−カルボン
    酸及び １０−クロロ−４−オキソ−３−フエニル−４Ｈ−ピリ
    ド［２，１−ａ］フタラジン−１−カルボン酸 である特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  36. 【請求項３６】３−ヒドロキシ−１−［（４−オキソ−
    ３−フエニル−４Ｈ−ピリド［２，１−ａ］フタラジン
    −１−イル）カルボニル］アゼチジン （Ｒ）−１−［（７−オキソ−８−フエニル−７Ｈ−ピ
    リド［１，２−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−
    １０−イル）カルボニル］−２−ピロリジンメタノー
    ル、 （Ｓ）−１−［（７−オキソ−８−フエニル−７Ｈ−ピ
    リド［１，２−ｂ］チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−
    １０−イル）カルボニル］−２−ピロリジンメタノール
    及び （Ｒ）−１−［（１０−クロロ−４−オキソ−３−フエ
    ニル−４Ｈ−ピリド［２，１−ａ］フタラジン−１−イ
    ル）カルボニル］−２−ピロリジンメタノール である特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  37. 【請求項３７】一般式 式中、Ｒａは随時ハロゲン、トリフルオロメチル、ニト
    ロ、低級アルキルまたは低級アルコキシで置換されてい
    てもよいフエニル基を表わし、 Ｒｂ及びＲｃはαによって表わされる炭素原子と一緒に
    なって、式 ＞Ｃα−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ− (a)、 ＞Ｃα−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ− (b)または ＞Ｃα−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− (c) の基を表わし、該基は随時ハロゲン、トリフルオロメチ
    ル、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、アミノま
    たはモノ−もしくはジ（低級アルキル）アミノで置換さ
    れていてもよく、そして点線は追加の結合を表わし、Ｒ
    ｄは式−（Ａ１）ｍ−（ＣＯ）ｎ−（Ｑ１Ａ２）ｑ−Ｒ
    １の基を表わし、ｍ，ｎ及びｑは各々数０または１を表
    わし、Ａ１は低級アルキレンを表わし、Ａ２は低級アル
    キレン、直接結合または基−ＣＯ−を表わし、Ｑ１は酸
    素原子または基−ＮＲ２−を表わし、Ｒ１は水素、ヒド
    ロキシ、シアノ、ニトロ、ハロゲン、低級アルコキシ、
    低級アルキル、低級アルコキシカルボニル、アリール、
    式−ＮＲ３Ｒ４の基或いは５−員の飽和、一部不飽和ま
    たは芳香族の複素環式基を表わし、該複素環式基は炭素
    原子を介して結合し、そして随時１個または２個の低級
    アルキル基で置換されていてもよく且つ随時（Ｃ3-6）
    −シクロアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級
    アルカノイルオキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級ア
    ルコキシアルキル、低級アルカノイルオキシアルキル、
    低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、カルバ
    モイル、モノ−もしくはジ（低級アルキル）カルバモイ
    ル、オキソまたはアルキレンジオキシ基で置換されてい
    てもよく、Ｒ２は水素、低級アルキルまたはアリールを
    表わし、Ｒ３及びＲ４は各々水素、低級アルキル、低級
    アルコキシアルキル、低級ジアルコキシアルキル、低級
    アルキレンジオキシアルキル、低級シアノアルキル、低
    級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級ジヒド
    ロキシアルキル、低級アルカノイル、低級アルコキシカ
    ルボニルまたは（Ｃ3-7）−シクロアルキル基を表わ
    し、該シクロアルキル基は随時ヒドロキシ、低級アルコ
    キシ、低級アルカノイルオキシ、低級ヒドロキシアルキ
    ル、低級アルコキシアルキル、低級アルカノイルオキシ
    アルキル、オキソ、カルバモイル、モノ−もしくはジ
    （低級アルキル）カルバモイルでまたは低級アルキレン
    ジオキシで置換されていてもよく、或いはＲ３及びＲ４
    は窒素原子と一緒になって、３乃至７−員の飽和Ｎ−複
    素環式基を表わし、該基は随時１個または２個の低級ア
    ルキル基で置換されていてもよく、そして随時１個また
    は２個のヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイ
    ルオキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシア
    ルキル、低級アルカノイルオキシアルキル、低級アルコ
    キシカルボニル、低級アルカノイル、カルバモイル、モ
    ノ−もしくはジ（低級アルキル）カルバモイル、オキソ
    または低級アルキレンジオキシ基で置換されていてもよ
    く且つ環員として酸素もしくは硫黄原子または基＞Ｎ−
    Ｒ５を含むことができ、そしてＲ５は水素、低級アルキ
    ル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキ
    ル、低級アルカノイルオキシアルキル、低級アルカノイ
    ル、低級アルコキシカルボニル、カルバモイルまたはモ
    ノ−もしくはジ（低級アルキル）カルバモイルを表わ
    し、ただし、ｑが数１を表わしそしてＡ２が基−ＣＯ−
    を表わす場合、ｎは数０を表わし、ｑが数０を表わしそ
    してｎが数１を表わすか、またはｑが数１を表わしそし
    てＡ２が基−ＣＯ−を表わす場合、Ｒ１はシアノ、ニト
    ロ、ハロゲンまたは低級アルコキシカルボニルと異なる
    意味を有し、ｑが数１を表わしそしてＡ２が直接結合を
    表わす場合、Ｒ１はヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ハロ
    ゲン、低級アルコキシカルボニル、低級アルキコキシ及
    び−ＮＲ３Ｒ４と異なる意味を有するものとする、 の化合物、及び１個またはそれ以上の塩基性置換基を有
    する式Iの化合物の製薬学的に許容し得る酸付加塩を製
    造するにあたり、 a)一般式 式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及び点線は上記の意味を有す
    る、 の化合物を昇温下で一般式 ＨＣ≡Ｃ−Ｒｄ′IIIもしくはＨ２Ｃ＝ＣＨ−Ｒｄ′IV
    式中、Ｒｄ′はシアノ、ニトロまたは式−ＣＯ−（Ｑ１
    Ａ２）ｑ−Ｒ１の基を表わし、そしてｑ、Ａ２、Ｑ１及
    びＲ１は特許請求の範囲第１項記載の意味を有する、 の化合物またはフエニルビニルスルホキシドと反応さ
    せ、そして必要に応じて、得られる環付加生成物強塩基
    で処理するか、 b)一般式 ＲＯＯＣ−Ｃ（Ｒａ）＝ＣＨＲ′ Ｖ 式中、Ｒは低級アルキルを表わし、Ｒ′は水素または低
    級アルキルを表わし、そしてＲａは上記の意味を有す
    る、 の化合物を、Ｒ′が水素を表わす場合には昇温下で、ま
    たはＲ′が低級アルコキシを表わす場合には強塩基の存
    在下において、一般式 式中、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ及び点線は上記の意味を有す
    る、 の化合物と反応させ、そしてＲ′が水素を表わす得られ
    る環形成縮合生成物を脱水素化するか c)エステル化されたカルボキシ基を含む式Ｉの化合物を
    加水分解するか、 d)一般式 式中、Ａ１、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ｍ及び点線は上記の意
    味を有する、 のカルボン酸を一般式 ＨＯ−Ａ21−Ｒ１ VII 式中、Ｒ21は低級アルキレンまたは直接結合を表わし、
    そしてＲ１は上記の意味を有する、 のアルコールでエステル化するか、 e)上記式Ｉａのカルボン酸または一般式 式中、Ｒ22は低級アルキレンまたは基−ＣＯ−を表わ
    し、Ｒ31及びＲ41は窒素原子と一緒になって３乃至７−
    員の飽和Ｎ−複素環式基を表わし、該基は随時１個また
    は２個の低級アルキル基で置換されていてもよく且つカ
    ルボキシル基で置換され、そして環員として酸素もしく
    は硫黄原子または基＞Ｎ−Ｒ５を含むことができ、そし
    てＡ１、Ｑ１、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒ５、ｍ、ｎ、ｑ及
    び点線は上記の意味を有する、 のカルボン酸もしくはその誘導体をそれぞれ一般式 ＨＮＲ２−Ａ21−Ｒ１IXもしくはＨＮＲ３Ｒ４Ｘ 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＡ21は上記の意味を
    有する、 のアミンまたはアンモニアまたはモノ−もしくはジ（低
    級アルキル）アミンで対応するアミドに転化するか、 f)一般式 式中、Ａ１、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ｍ及び点線は上記の意
    味を有する、 の化合物を塩基の存在下において一般式 Ｘ−Ａ21−Ｒ１ XI 式中、Ｘは離脱性基を表わし、Ｒ１及びＲ21は上記の意
    味を有する、 の化合物と反応させるか、または遊離ヒドロキシ基を含
    む式Ｉの化合物を一般式 Ｒ−Ｘ XII 式中、Ｒは低級アルキルを表わし、そしてＸは上記の意
    味を有する、 の化合物と反応させるか、 g)一般式 式中、Ａ１、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ｍ及び点線は上記の意
    味を有する、 の化合物を酸結合剤の存在下において一般式 Ｒ１−ＣＯＯＨ XIII 式中、Ｒ１は上記の意味を有する、 のカルボン酸の反応性誘導体と反応させるか、 h)一般式 式中、Ａ１、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ｍ及び点線は上記の意
    味を有する、 の化合物を還元剤の存在下において上記式IXまたはＸの
    アミンと反応させるか、 i)一般式 式中、Ｒ11はニトロ、シアノまたは低級アルコキシカル
    ボニルを表わし、そしてＡ１、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ｍ及
    び点線は上記の意味を有する、 の化合物または上記式Ｉａの化合物もしくはその反応性
    誘導体を還元するか、 j)上記式Ｉｂ′のアルコールまたは一般式 式中、Ａ１、Ａ２、Ｑ１、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ｍ、ｎ、
    ｑ及び点線は上記の意味を有し、Ｒ32及びＲ42は窒素原
    子と一緒になって、３乃至７−員の飽和Ｎ−複素環式基
    を表わし、該基は随時１個または２個の低級アルキル基
    で置換されていてもよく且つヒドロキシ基で置換され、
    そして環員として酸素もしくは硫黄原子または基＞Ｎ−
    Ｒ５を含むことができ、そしてＲ５は上記の意味を有す
    る、 のアルコールを酸化するか、 k)一般式 または Ｏ＝Ｃ−Ｎ−Ｒ33 XIV 式中、Ａ１、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ｍ及び点線は上記の意
    味を有し、そしてＲ33は水素、低級アルキルまたは（Ｃ
    ３−７）−シクロアルキルを表わす、 のイソシアネートをそれぞれ低級アルコールまたは上記
    式Ｘのアミンもしくは上記式Ｉｂの化合物と反応させる
    か、 1)一般式 式中、Ｘ１はハロゲン原子を表わし、そしてＡ１、Ｒ
    ａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ｍ及び点線は上記の意味を有する、 の化合物を低級アルキルマグネシウムハライドと反応さ
    せるか、 m)一般式 式中、Ｑ４は前記で定義した基(a)または(b)を表わし、
    そしてＲａ及びＲｄは上記の意味を有する、 の化合物をチオフエン環においてハロゲン化するか、 n)上記式VIIIｃの化合物を塩基の存在下において一般式 ＨＹＮ＝Ｃ（ＮＨ２）−Ｒ″ XV Ｈ２Ｎ−ＣＨＲ″−ＣＨＲ−Ｙ′Ｈ XVI または Ｈ２Ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｒ″）−Ｙ″ XVII 式中、Ｙは酸素原子または基−ＮＲ−を表わし、Ｙ′
    は酸素原子または基−ＮＨ−を表わし、Ｙ″は酸素また
    は硫黄原子を表わし、そしてＲ″及びＲは各々水素ま
    たは低級アルキルを表わす、 の化合物と反応させ、そして得られる生成物を環化する
    か、 o)一般式 式中、Ａ′はＣ１〜６−アルキレンを表わし、そしてＲ
    ａ、Ｒｂ、Ｒｃ、点線及びｍは上記の意味を有する、 の化合物を低級アルコールと反応させるか p)ｍが数０を表わす式Ｉのカルボン酸を脱カルボキシル
    化するか、 q)Ｒｄが水素を表わす式Ｉの化合物をピリドン環におい
    てハロゲン化するか、 r)一般式 式中、Ｒ７及びＲ８は各々低級アルキルを表わすか、ま
    たは一緒になって低級アルキレンを表わし、そしてＲ
    ａ、Ｒｂ、Ｒｃ及び点線は上記の意味を有する、 の化合物におけるアセタール基を開裂させるか、或いは s)一般式 式中、Ｘ２はフエノキシを表わし、そしてＡ１、Ｒａ、
    Ｒｂ、Ｒｃ、点線及びｍは上記の意味を有する、 の化合物を上記式Xのアミンと反応させ、そして t)必要に応じて、塩基性置換基を有する得られる式Ｉの
    化合物を製薬学的に許容し得る酸付加塩に転化する、 ことを特徴とする前記一般式の化合物及びその製薬学的
    に許容し得る酸付加塩の製造方法。
  38. 【請求項３８】一般式 式中、Ｒａは随時ハロゲン、トリフルオロメチル、ニト
    ロ、低級アルキルまたは低級アルコキシで置換されてい
    てもよいフエニル基を表わし、 Ｒｂ及びＲｃはαによって表わされる炭素原子と一緒に
    なって、式 ＞Ｃα−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ− (a)、 ＞Ｃα−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ− (b)または ＞Ｃα−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− (c) の基を表わし、該基は随時ハロゲン、トリフルオロメチ
    ル、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、アミノま
    たはモノ−もしくはジ（低級アルキル）アミノで置換さ
    れていてもよく、そして点線は追加の結合を表わし、Ｒ
    ｄは式−（Ａ１）ｍ−（ＣＯ）ｎ−（Ｑ１Ａ２）ｑ−Ｒ
    １の基を表わし、ｍ，ｎ及びｑは各々数０または１を表
    わし、Ａ１は低級アルキレンを表わし、Ａ２は低級アル
    キレン、直接結合または基−ＣＯ−を表わし、Ｑ１は酸
    素原子または基−ＮＲ２−を表わし、Ｒ１は水素、ヒド
    ロキシ、シアノ、ニトロ、ハロゲン、低級アルコキシ、
    低級アルキル、低級アルコキシカルボニル、アリール、
    式−ＮＲ３Ｒ４の基或いは５−員の飽和、一部不飽和ま
    たは芳香族の複素環式基を表わし、該複素環式基は炭素
    原子を介して結合し、そして随時１個または２個の低級
    アルキル基で置換されていてもよく且つ随時
    （Ｃ３−６）−シクロアルキル、ヒドロキシ、低級アル
    コキシ、低級アルカノイルオキシ、低級ヒドロキシアル
    キル、低級アルコキシアルキル、低級アルカノイルオキ
    シアルキル、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノ
    イル、カルバモイル、モノ−もしくはジ（低級アルキ
    ル）カルバモイル、オキソまたはアルキレンジオキシ基
    で置換されていてもよく、Ｒ２は水素、低級アルキルま
    たはアリールを表わし、Ｒ３及びＲ４は各々水素、低級
    アルキル、低級アルコキシアルキル、低級ジアルコキシ
    アルキル、低級アルキレンジオキシアルキル、低級シア
    ノアルキル、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキ
    ル、低級ジヒドロキシアルキル、低級アルカノイル、低
    級アルコキシカルボニルまたは（Ｃ３−７）−シクロア
    ルキル基を表わし、該シクロアルキル基は随時ヒドロキ
    シ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、低級ヒ
    ドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、低級アル
    カノイルオキシアルキル、オキソ、カルバモイル、モノ
    −もしくはジ（低級アルキル）カルバモイルでまたは低
    級アルキレンジオキシで置換されていてもよく、或いは
    Ｒ３及びＲ４は窒素原子と一緒になって、３乃至７−員
    の飽和Ｎ−複素環式基を表わし、該基は随時１個または
    ２個の低級アルキル基で置換されていてもよく、そして
    随時１個または２個のヒドロキシ、低級アルコキシ、低
    級アルカノイルオキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級
    アルコキシアルキル、低級アルカノイルオキシアルキ
    ル、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、カ
    ルバモイル、モノ−もしくはジ（低級アルキル）カルバ
    モイル、オキソまたは低級アルキレンジオキシ基で置換
    されていてもよく且つ環員として酸素もしくは硫黄原子
    または基＞Ｎ−Ｒ５を含むことができ、そしてＲ５は水
    素、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アル
    コキシアルキル、低級アルカノイルオキシアルキル、低
    級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、カルバモ
    イルまたはモノ−もしくはジ（低級アルキル）カルバモ
    イルを表わし、ただし、ｑが数１を表わしそしてＡ２が
    基−ＣＯ−を表わす場合、ｎは数０を表わし、ｑが数０
    を表わしそしてｎが数１を表わすか、またはｑが数１を
    表わしそしてＡ２が基−ＣＯ−を表わす場合、Ｒ１はシ
    アノ、ニトロ、ハロゲンまたは低級アルコキシカルボニ
    ルと異なる意味を有し、ｑが数１を表わしそしてＡ２が
    直接結合を表わす場合、Ｒ１はヒドロキシ、シアノ、ニ
    トロ、ハロゲン、低級アルコキシカルボニル、低級アル
    コキシ及び−ＮＲ３Ｒ４と異なる意味を有するものとす
    る、 の化合物、または１個もしくはそれ以上の塩基性置換基
    を有する式Ｉの化合物の製薬学的に許容し得る酸付加塩
    を有効成分として含有することを特徴とする筋肉弛緩、
    鎮痛−催眠、抗不安及び／または鎮痙剤。
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