CN1016692B - 三环哒嗪并吡啶酮衍生物的制备方法 - Google Patents

三环哒嗪并吡啶酮衍生物的制备方法

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Abstract

通式I的化合物和具有一个或多个碱性取代基的式I化合物的药物上可接受的酸加成盐的制备方法，该化合物能用来控制及预防疾病。特别是它们有肌肉松弛，镇静性一催眠，抗焦虑和/或抗惊厥的活性，能相应地用于控制或预防肌肉紧张，紧张状态，失眠，焦虑及/或惊厥。
其中Ra，Rb，Rc，Rd如说明书所述。

Description

本发明涉及通式为
Figure 86108467_IMG13
的化合物及具有一个或多个碱性取代基的式Ⅰ化合物的可用作医药的酸加成盐，其中Ra表示被卤素、三氟甲基、硝基、低级烷基或低级烷氧基任意取代的苯基，吡啶基或噻吩基，Rb和Rc和以α指示的碳原子一起表示式为 Cα-S-CH＝CH-（a）、
Figure 86108467_IMG15
Cα-CH＝CH-S-（b）或 Cα-CH＝CH-CH＝CH-（c）的基团，它们任意地被卤素、三氟甲基、低级烷基、低级烷氧基、硝基、氨基或单-或双（低级烷基）氨基所取代，虚线表示一个另外的键，Rd表示式为-（A1）m-（CO）n-（Q1A2）q-R1的基团，m、n和q各表示数字0或1，A1表示低级亚烷基，A2表示低级亚烷基、一直接的键或基团-CO-，Q1表示一氧原子或基团-NR2-，R1表示氢、羟基、氰基、硝基、卤素、低级烷氧基、低级烷基、低级烷氧羰基、芳基、式为-NR3R4的基团或五元饱和的、部分不饱和的或芳香的杂环，它们通过一个碳原子相连并任意地被一个或两个低级烷基基团取代和任意地被（C3-6）-环烷基、羟基、低级烷氧基、低级烷酰氧基、低级羟烷基、低级烷氧烷基、低级烷酰氧烷基、低级烷氧羰基、低级烷酰基、氨基甲酰基、单-或双 （低级烷基）氨基甲酰基、氧代或亚烷二氧基取代，R2表示氢、低级烷基或芳基，R3和R4各自表示氢、低级烷基、低级烷氧烷基、低级二烷氧烷基、低级亚烷二氧烷基、低级氰基烷基、低级卤代烷基、低级羟烷基、低级二羟烷基、低级烷酰基、低级烷氧羰基或-（C3-7）-环烷基，它又任意地被羟基、低级烷氧基、低级烷酰氧基、低级羟烷基、低级烷氧烷基、低级烷酰氧烷基、氧代、氨基甲酰基、单-或双（低级烷基）氨基甲酰基取代，或被低级亚烷二氧基取代，或R3和R4和氮原子一起表示一3到7元饱和N-杂环，它又任意地被一个或两个低级烷基基团取代和任意地被一个或两个羟基、低级烷氧基、低级烷酰氧基、低级羟烷基、低级烷氧烷基、低级烷酰氧烷基、低级烷氧羰基、低级烷酰基、氨基甲酰基、单或双（低级烷基）氨基甲酰基、氧代或低级亚烷二氧基取代和此N-杂环中可含有作为环成员的一个氧原子或硫原子或基团
Figure 86108467_IMG17
N-R5，R5表示氢、低级烷基、低级羟烷基、低级烷氧烷基、低级烷酰氧烷基、低级烷酰基、低级烷氧羰基、氨基甲酰基或单一或双（低级烷基）氨基甲酰基，附带条件是：当q表示数字1和A2表示基团-CO-时n表示数字0;当q表示数字0和n表示数字1时或当q表示数字1和A2表示基团-CO-时R1具有与氰基、硝基、卤素或低级烷氧羰基不同的意义;当q表示数字1和A2表示一个直接的键时，R1具有与羟基、氰基、硝基、卤素、低级烷氧羰基、低级烷氧基和-NR3R4不同的意义。
这些三环吡啶酮衍生物具有有价值的药理学的性质并可用于控制和预防疾病。特别是，它们具有肌肉松弛、镇静性-催眠、抗焦虑和/或抗惊厥活性且能相应地用于控制或预防肌肉紧张、紧张状态、失眠、焦虑状态和/或惊厥。
本发明的目的是：上述式Ⅰ的化合物及其前面提到的盐本身;它们的制造方法和中间体;中间体的制备以及它们在治疗上有活性的物质的制造方面的用途;上述式Ⅰ化合物及其前面提到的盐用作治疗上有活性的物质;基于这些新颖活性物质的药物和它们的制造;这些活性物质在控制或预防疾病方面的用途;以及它们对于具有肌肉松弛、镇静性-催眠的、抗焦虑的和/或抗惊厥活性药物的制造方面的用途。
术语“低级”是指具有最多为七个，最好最多为四个碳原子的残基和化合物。单独的或结合方式如烷酰基、烷酰氧基和烷氧烷基的“烷基”一词是指直链或支链的饱和烃残基如甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基。术语“环烷基”是指环状的饱和烃残基如环己基。术语“烷氧基”是指通过一个氧原子连接的烷基基团，如甲氧基和乙氧基。术语“羟烷基”是指被羟基取代的烷基，如2-羟乙基。术语“烷酰基”和“烷酰氧基”是指脂肪酸残基如乙酰基和乙酰氧基。术语“亚烷基”是指具有两个自由价的直链或支链的饱和烃残基，如亚甲基、1，2-亚乙基和1，3-亚丙基。术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘四种形式。
术语“芳基”最好是指苯基，它被卤素、三氟甲基、低级烷基、低级烷氧基、硝基、氨基或单-或双（低级烷基）氨基所取代。
5元的，饱和、部分不饱和或芳香的杂环，它通过碳原子连接，最好含有一个氧或硫原子或一个亚氨基或低级烷基亚氨基基团和任意地含一或两个氮原子（它们作为杂环的成员含于此杂环中），用以连接该杂环的碳原子最好位于一个杂原子的邻位或在两个杂原子之间。能被前面提到的那些基团取代的这些杂环例子是：2-噁唑啉-2- 基，3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基，3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基，2-噻唑啉-2-基，2-四氢呋喃基和2-噻唑基。
术语“可含有作为环成员的一个氧或硫原子或基团
Figure 86108467_IMG18
N-R5的3到7元的饱和N-杂环”作为对于-NR3R4来说的一可能值，一方面是指只有一个杂原子的杂环，此杂原子即通过它与主体连接的氮原子，另一方面是指具有两个杂原子的杂环，即前面提到的氮原子和一个氧或硫原子或第二个氮原子。这些杂环（如前所述，它可能被取代）的例子是：2-（低级烷氧烷基）-1-氮杂环丁烷基，3-（低级烷氧基）-1-氮杂环丁烷基3-羟基-1-氮杂环丁烷基，2-（低级羟烷基）-1-氮杂环丁烷基，2-（低级烷酰氧烷基）-1-吡咯烷基，3-氧代-1-吡咯烷基，2-（低级烷氧羰基）-1-吡咯烷基，3-（低级烷氧基）-1-吡咯烷基，3-羟基-1-吡咯烷基，2-（低级烷氧烷基）-1-吡咯烷基，2-（低级羟烷基）-1-吡咯烷基，2-（低级羟烷基）-4-羟基-1-吡咯烷基，2-（低级烷氧烷基）-4-（低级烷氧基）-1-吡咯烷基，4-吗啉基，2，6-二（低级烷基）-4-吗啉基，4-硫代吗啉基，1-哌嗪基，1-（低级烷基）-4-哌嗪基，1-（低级烷氧烷基）-4-哌嗪基，1-（低级烷酰基）-4-哌嗪基，4-（低级羟烷基）-1-哌啶基，4-氧代-1-哌啶基，4-（低级烷氧基）-1-哌啶基，4-（低级烷氧羰基）-1-哌啶基，4-羟基-1-哌啶基，4-（低级烷基氨基甲酰基）-1-哌啶基，4-（低级烷酰氧基）-1-哌啶基，2-（低级烷氧烷基）-1-哌啶基，2-（低级羟烷基）-1-哌啶基，3-（低级烷氧基）- 1-哌啶基，4，4-（低级亚烷二氧基）-1-哌啶基和3-羟基-1-哌啶基。
符号Ra最好表示任意被间位卤素或间位三氟甲基取代的苯基，特别好的是苯基。
符号Rb和Rc和以α指示的碳原子一起表示最好是任意被卤素取代的式
Figure 86108467_IMG19
Cα-S-CH＝CH-（a）或 Cα-CH＝CH-CH＝CH-（c）的基团，特别是式
Figure 86108467_IMG21
Cα-S-CH＝CH-或
Figure 86108467_IMG22
Cα-CH＝CCl-CH＝CH-的基团，而虚线是一个另外的键。
在优先的具体实例中Q1表示一个氧原子，A2表示基团-CO-，R1表示-NR3R4，R3表示低级烷基或低级烷氧烷基和R4表示氢或低级烷基或R3和R4与氮原子一起表示一个4-，5-或6-元饱和N-杂环，该环任意地被一个或两个低级烷基基团取代和任意地被羟基、低级烷氧基、低级羟烷基或低级烷氧烷基基团取代，它可以含有一个作为环成员的氧原子，m和q都表示数字0而n表示数字1或m和q表示数字1而n表示数字0。在特别优先的具体实例中A1表示亚甲基，Q1表示一个氧原子，A2表示基团-CO-，R1表示基团-NR3R4，R3表示低级烷基或低级烷氧烷基和R4表示氢或低级烷基或R3和R4与氮原子一起表示1-氮杂环丁烷基，1-吡咯烷基，1-哌啶基或4-吗啉基，这些基团被一个或两个低级烷基任意取代和被羟基、低级烷氧基、低级羟烷基或低级烷氧烷基任意取代，m和q都表示数字0而n表示数字1或m和q表示数字1而n表示数字0。在特别优先的具体实例中A1表示亚甲基，Q1表示一个氧原子，A2表示基团-CO-，R1表示基团-NR3R4， R3表示低级烷基或2-（低级烷氧基）乙基和R4表示氢或低级烷基或R3和R4与氮原子一起表示3-（低级烷氧基）-1-氮杂环丁烷基，3-（低级烷氧基）-1-吡咯烷基，2-（低级烷氧烷基）-1-吡咯烷基，2-（低级羟烷基）-1-吡咯烷基，4-羟基-1-哌啶基，4-（低级烷氧基）-1-哌啶基，4-吗啉基或2，6-二（低级烷基）-4-吗啉基和m和q都表示数字0而n表示数字1或m和q表示数字1而n表示数字0。在特殊的实例中，m和q表示数字0和n表示数字1，在更特殊的实例中，m和q表示数字0n表示数字1和R1表示羟基或低级烷氧基。
列举于下面的化合物是由式Ⅰ规定的该类物质的优选的代表：
3-甲氧基-1-〔（4-氧代-3-苯基-4H-吡啶并〔2，1-a〕（2，3-二氮杂萘）-1基）羰基〕氮杂环丁烷，
N，N-二乙基-4-氧代-3-苯基-4H-吡啶并〔2，1-a〕（2，3-二氮杂萘）-1-碳酰胺，
4-〔（4-氧代-3-苯基-4H-吡啶并〔2，1-a〕（2，3-二氮杂萘）-1基）羰基〕吗啉，
（S）-2-（甲氧基甲基）-1-〔（10-氯-4-氧代-3-苯基-4H-吡啶并〔2，1-a〕（2，3-二氮杂萘）-1-基）羰基〕吡咯烷，
N-乙基-N-（2-甲氧基乙基）-10-氯-4-氧代-3-苯基-4H-吡啶并〔2，1-a〕（2，3-二氮杂萘）-1-碳酰胺，
1-〔（10-氯-4-氧代-3-苯基-4H-吡啶并〔2，1-a〕（2，3-二氮杂萘）-1-基）羰基〕-3-甲氧基氮杂环丁烷，
N，N-二甲基-10-氯-4-氧代-3-苯基-4H-吡啶 并〔2，1-a〕（2，3-二氮杂萘）-1-碳酰胺，
N，N-二乙基-10-氯-4-氧代-3-苯基-4H-吡啶并〔2，1-a〕（2，3-二氮杂萘）-1-碳酰胺，
4-〔（10-氯-4-氧代-3-苯基-4H-吡啶并〔2，1-a〕（2，3-二氮杂萘）-1-基）羰基〕吗啉，
消旋-3-甲氧基-1-〔（10-氯-4-氧代-3-苯基-4H-吡啶并〔2，1-a〕（2，3-二氮杂萘）1-基）羰基〕吡咯烷，
（R）-2-（甲氧基甲基）-1-〔（10-氯-4-氧代-3-苯基-4H-吡啶并〔2，1-a〕（2，3-二氮杂萘）-1-基）羰基〕吡咯烷，
N，N-二乙基-7-氧代-8-苯基-7H-吡啶并〔1，2-b〕噻吩并〔2，3-d〕哒嗪-10-碳酰胺，
3-甲氧基-1-〔（7-氧代-8-苯基-7H-吡啶并〔1，2-b〕噻吩并〔2，3-d〕哒嗪-10-基）羰基〕氮杂环丁烷，
顺-2，6-二甲基-4-〔（7-氧代-8-苯基-7H-吡啶并〔1，2-b〕噻吩并〔2，3-d哒嗪-10-基）羰基〕吗啉，
（R）-2-（甲氧基甲基）-1-〔（7-氧代-8-苯基-7H-吡啶并〔1，2-b〕噻吩并〔2，3-d〕哒嗪-10-基）羰基〕吡咯烷，
（S）-2-（甲氧基甲基）-1-〔（7-氧代-8-苯基-7H-吡啶并〔1，2-b〕噻吩并〔2，3-d〕哒嗪-10-基）羰基〕吡咯烷，
消旋（rac）-3-甲氧基-1-〔（7-氧代-8-苯基- 7H-吡啶并〔1，2-b〕噻吩并〔2，3-d〕哒嗪-10-基）羰基〕吡咯烷，
N-（2-甲氧基乙基）-7-氧代-8-苯基-7H-吡啶并〔1，2-b〕噻吩并〔2，3-d〕哒嗪-10-碳酰胺，
4-〔（7-氧代-8-苯基-7H-吡啶并〔1，2-b〕噻吩并〔2，3-d〕哒嗪-10-基）羰基〕吗啉，
N-乙基-N-（2-甲氧基乙基）-7-氧代-8-苯基-7H-吡啶并〔1，2-b〕噻吩并〔2，3-d〕哒嗪-10-碳酰胺，
N-（3-甲氧基丙基）-7-氧代-8-苯基-7H-吡啶并〔1，2-b〕噻吩并〔2，3-d〕哒嗪-10-碳酰胺，
N，N-二甲基-7-氧代-8-苯基-7H-吡啶并〔1，2-b〕噻吩并〔2，3-d〕哒嗪-10-碳酰胺和
N-甲基-7-氧代-8-苯基-7H-吡啶并〔1，2-b〕噻吩并〔2，3-d〕哒嗪-10-碳酰胺。
根据本发明的该类物质的更具有代表性的化合物是：
4-氧代-3-苯基-4H-吡啶并〔2，1-a〕（2，3-二氮杂萘）-1-羧酸甲酯，
7-氧代-8-苯基-7H-吡啶并〔1，2-b〕噻吩并〔2，3-d〕哒嗪-10-羧酸甲酯，
10-氯-4-氧代-3-苯基-4H-吡啶并〔2，1-a〕（2，3-二氮杂萘）-1-羧酸甲酯，
4-氧代-3-苯基-4H-吡啶并〔2，1-a〕（2，3-二氮杂萘）-1-羧酸，
7-氧代-8-苯基-7H-吡啶并〔1，2-b〕噻吩并〔2，3-d〕哒嗪-10-羧酸，
10-氯-4-氧代-3-苯基-4H-吡啶并〔2，1-a〕（2，3-二氮杂萘）-1-羧酸，
3-羟基-1-〔（4-氧代-3-苯基-4H-吡啶并〔2，1-a〕（2，3-二氮杂萘）-1-基）羰基〕氮杂环丁烷，
（R）-1-〔（7-氧代-8-苯基-7H-吡啶并〔1，2-b〕噻吩并〔2，3-d〕哒嗪-10-基）羰基〕-2-吡咯烷甲醇，
（S）-1-〔（7-氧代-8-苯基-7H-吡啶并〔1，2-b〕噻吩并〔2，3-d〕哒嗪-10-基）羰基〕-2-吡咯烷甲醇和
（R）-1-〔（10-氯-4-氧代-3-苯基-4H-吡啶并〔2，1-a〕（2，3-二氮杂萘）-1）羰基〕-2-吡咯烷甲醇。
式Ⅰ的新颖化合物和那些具有碱性取代基的药物上可接受的酸加成盐可根据本发明通过下列各法制得，a）将通式Ⅱ的化合物在高温与通式Ⅲ或Ⅳ的化合物或与苯基乙烯基亚砜反应。如有必要，将得到的环加成产物用强碱处理，
Figure 86108467_IMG23
其中Ra、Rb、Rc与虚线有上述意义，
其中Rd1表示氰基、硝基或式为-CO-（Q1A2）q-R1的基团和q、A2、Q1和R1有上述意义，
或
b）将通式Ⅴ的化合物与通式Ⅵ的化合物反应。
其中R表示低级烷基，R′表示氢或低级烷氧基和Ra有上述意义。
Figure 86108467_IMG24
其中Rb、Rc、Rd和虚线有上述意义。
如果Ⅴ式中R′表示氢，反应在高温进行或当R′代表低级烷氧基时则反应在有强碱存在时进行，和当R′表示氢时将得到的环缩合产物脱氢，或c）将含有酯化羧基的式Ⅰ化合物水解，或d）将通式Ⅰa的羧酸用通式Ⅶ的醇酯化
其中A1、Ra、Rb、Rc、m和虚线有上述意义，
其中A21表示低级亚烷基或一直接的键和R1有上述意义，或e）将上述式Ⅰa的羧酸或通式Ⅷa的羧酸或它们的活化衍生物分别用通式Ⅸ或Ⅹ的胺，或用氨或单-或双（低级烷基）胺转变成相应的酰胺
Figure 86108467_IMG26
其中A22表示低级亚烷基或基团-CO-，和R31和R41与氮原子一起表示一个3到7元饱和N-杂环，它任意地被一或两个低级烷基取代和被羧基取代，它可含有作为环成员的一个氧或硫原子或基团＞N-R5，A1、Q1、Ra、Rb、Rc、R5、m、n、q和虚线有上述意义，
其中A21、R1、R2、R3和R4有上述意义。
或
f）将通式Ⅰb′的化合物在有碱存在时与通式Ⅺ的化合物反应
Figure 86108467_IMG27
其中A1、Ra、Rb、Rc、m和虚线有上述意义，
其中X表示一离去基团和R21和R1有上述意义，
或将含有一游离羟基的式Ⅰ化合物与通式Ⅻ的化合物反应
其中R表示低级烷基和X有上述意义，
或
g）将通式Ⅰb的化合物在有酸结合剂存在时与通式ⅩⅢ的羧酸的活化衍生物反应
Figure 86108467_IMG28
其中A1、Q1、Ra、Rb、Rc、m和虚线有上述意义，
其中R1有上述意义，
或
h）将通式Ⅰc的化合物在有还原剂存在时与上述式Ⅸ或Ⅹ的胺反应
Figure 86108467_IMG29
其中A1、Ra、Rb、Rc、m和虚线有上述意义，
或
i）将通式Ⅰd的化合物或上述式Ⅰa化合物或其反应衍生物还原，
Figure 86108467_IMG30
其中R11表示硝基、氰基或低级烷氧羰基和A1、Ra、Rb、Rc、m和虚线有上述意义，
或
j）将上述式Ⅰb′的醇或通式Ⅰe的醇氧化
Figure 86108467_IMG31
其中A1、A2、Q1、Ra、Rb、Rc、m、n、q和虚线有上述意义，R32和R42与氮原子一起表示一个3到7元饱和N-杂环，它任意被一个或两个低级烷基取代和被羟基取代，它可含有作为环成员的一个氧或硫原子或基团
Figure 86108467_IMG32
N-R5，R5有上述意义，或
k）将通式Ⅷb或通式ⅪⅤ的异氰酸酯分别和一低级醇或上述式Ⅹ的 胺反应，或与上述式Ⅰb的化合物反应
Figure 86108467_IMG33
其中A1、Ra、Rb、Rc、m和虚线有上述意义和R33表示氢、低级烷基或（C3-7）-环烷基，
或
l）将通式Ⅷc的化合物与一低级卤化烷基镁反应
其中X1表示一个卤原子和A1、Ra、Rb、Rc、m和虚线有上述意义，
或
m）将通式Ⅰh的化合物在噻吩环上卤化
其中Q4表示上述基团（a）或（b），Ra和Rd有上述意义，或
n）将上述式Ⅷc的化合物在有碱存在时与化合物ⅩⅤ、ⅩⅥ或ⅩⅦ反应，并将得到的产物环化，
HYN＝C（NH2）-R″ ⅩⅤ，H2N-CHR″-CHR″′-Y′H ⅩⅥ
H2N-NH-C（R″）＝Y″ ⅩⅦ
其中Y表示一个氧原子或基团-NR″′-，Y′表示一个氧原子或基团-NH-，Y″表示一个氧或硫原子，R″和R″′各自表示氢或低级烷基，
或
o）将通式为Ⅷd的化合物与一低级醇反应
Figure 86108467_IMG36
其中A1表示C1-6亚烷基和Ra、Rb、Rc、虚线和m有上述意义，
或
p）将m表示数字0的式Ⅰ的羧酸脱羧。
或
q）将Rd表示氢的式Ⅰ化合物在吡啶酮环上卤化，或
r）将通式Ⅷe中的缩醛基裂解
Figure 86108467_IMG37
其中R7和R8各自表示低级烷基或一起表示低级亚烷基和Ra、Rb、Rc和虚线有上述意义，
或
s）将通式Ⅷf的化合物与上述式X的胺反应
Figure 86108467_IMG38
其中X2表示苯氧基和A1、Ra、Rb、Rc、虚线和m有上述意义，
和
t）如果需要，将得到的具有碱性取代基的式Ⅰ化合物转变成药物上可接受的酸加成盐。
在根据本发明的上述若干方法中，在起始原料中可存在的活泼的氨基、羧基和/或羟基必需用保护基团保护，本专业的熟练人员早已确认这些事例，对他来说挑选适合于指定情况的保护基团也并不存在 困难。
Rd表示氢、氰基、硝基或式-CO-（Q1A2）q-R1和其q、A2、Q1和R1有上述意义的式Ⅰ化合物能按照变动后的a）法制造。该反应方便地在高沸点最好沸点在80℃以上的惰性溶剂中完成。适宜的溶剂的例子有芳香烃如苯、甲苯、和二甲苯，在此情况中反应最好是在该溶剂的回流温度进行。
当在高温进行式Ⅱ的化合物与式Ⅲ化合物或与苯基乙烯基亚砜的反应时，直接得到相应的式Ⅰ化合物，当式Ⅱ化合物与式Ⅳ化合物反应时，首先得到相应的环加成产物，即通式ⅩⅧ的桥硫化合物，用强碱处理随即转变成相应的式Ⅰ化合物，
其中Ra、Rb、Rc、Rd′和虚线有上述意义，适宜的碱例如有碱金属低级醇盐，如甲醇钠，在此情况中，相应的醇方便地用作溶剂。反应最好是在溶剂的回流温度进行。
R′是氢的式Ⅴ化合物与式Ⅵ化合物的反应能按照变异的b）法不用溶剂或在高沸点溶剂中进行。适宜的溶剂例如有芳香烃，如苯、甲苯和二甲苯。然而该环缩合反应最好是没有溶剂在约80℃到约150℃的温度范围内进行，这样得到的环缩合产物，即通式ⅪⅩ的化合物，随即用适宜的氧化剂如二氧化锰脱氢，
Figure 86108467_IMG40
其中Ra、Rb、Rc、Rd和虚线有上述意义，适宜的溶剂例如有芳香烃，如苯、甲苯和二甲苯。脱氢最好在室温左右到所选择的溶剂的沸腾温度范围内进行，最好是在沸腾温度。
通过R′是低级烷氧基的式Ⅴ化合物在有强碱如氢化钠存在时，并在惰性溶剂，最好是醚如四氢呋喃中，与式Ⅵ化合物按照变异的b）法反应得到相应的式Ⅰ化合物。反应温度处于室温到该反应混合物沸腾温度的范围内。
当Ra表示苯基，Rb和Rc一起表示基团-CH＝CH-CH＝CH-和虚线表示一个另外的键，Rd′有不同于乙酰基和乙氧羰基的意义的式ⅩⅧ化合物和式ⅪⅩ化合物是新颖的也是本发明的目的。
含有一酯化羧基的式Ⅰ化合物能按照变异的c）法水解，而得到相应的游离羧酸。该水解能按照实际上为已知的方法进行。该水解最好用碱金属氢氧化物如氢氧化钠和氢氧化钾在低级醇如甲醇和乙醇或在低级醇和水的混合物中进行。在室温到该反应混合物的沸腾温度的范围内进行该反应比较方便，最好是在该反应混合物的沸腾温度。
Rd表示式-（A1）m-CO-O-A21-R1，A1、A21、R1和m有上述意义的式Ⅰ化合物能按照变异的d）法由式Ⅰa的羧酸用式Ⅶ的醇酯化来制备。该酯化作用，例如能在有酯化试剂存在时 在惰性有机溶剂中进行。适宜的试剂的例子是N-甲基-2-氯吡啶鎓碘化物等、有机的磺酰卤如甲磺酰氯，对-甲苯磺酰氯和
Figure 86108467_IMG41
三甲基苯磺酰氯等。适宜的溶剂的例子是卤化烃如二氯甲烷、氯仿等。适宜的碱的例子是叔胺如三乙胺、三正丁基胺等。该反应最好是在室温到该溶剂的回流温度的温度范围内进行。
所需的酯化作用也能通过首先将式Ⅰa的羧酸转变成反应衍生物，然后在有碱存在时将反应衍生物与式Ⅶ的醇反应来进行。该相应的羧酸酰氯是最好的反应衍生物。适宜的碱的例子是前面提到的叔胺。该反应最好在室温左右到该反应混合物的回流温度的温度范围内进行，在室温进行时方便。
用A21表示低级亚烷基和R1表示氢的式Ⅶ醇的酯化作用，也就是用低级醇进行的酯化作用也能通过将该羧酸与N，N-二甲基甲酰胺二（低级烷基）缩醛反应来进行。与N，N-二甲基甲酰胺二（低级烷基）缩醛的反应最好是在一惰性溶剂中，例如在芳香烃如苯中，在该反应混合物的回流温度时进行。
Rd表示基团-（A1）m-CO-NR2-A21-R1或-（A1）m-CO-NR3R4，且A1、A21、R1、R2、R3、R4和m有上述意义的式Ⅰ化合物能通过将式Ⅰa的羧酸或其反应衍生物与式Ⅸ或Ⅹ的胺按照变异的e）法反应来制备。
通过将式Ⅷa的羧酸或其反应衍生物与氨或单-或双（低级烷基）胺按照变异的e）法反应可制备相应的式Ⅰ化合物，式Ⅰ中R1表示式-NR3R4的基团，R3和R4与氮一起表示3到7元的饱和N-杂环，该环可被一个或两个低级烷基任意取代，被氨基甲酰基或单-或双（低级烷基）氨基甲酰基取代，可含有作为环成员的一个氧或 硫原子或基团
Figure 86108467_IMG42
N-R5，R5有上述意义。
如果式Ⅰa或Ⅷa的游离羧酸用作原料，那末酰胺化反应最好是在有缩合剂如N-甲基-2-氯吡啶鎓碘化物存在时，在有碱存在的惰性有机溶剂中进行。适宜的溶剂的例子是芳香烃如苯、甲苯和二甲苯。适宜的碱的例子是上面提到的叔胺。能在碱存在时直接与相应的胺反应的优先的反应的羧酸衍生物是该相应的羧酸的酰氯，适宜的碱还是原先提起的叔胺。适宜的溶剂的例子是芳香烃如苯、甲苯、二甲苯和醚如二噁烷。在两种情况中反应最好是在室温到该反应混合物的回流温度的范围内进行。
按照变异的f）法一方面可以制备Rd表示基团-（A1）m-O-A21-R1，其A1、A21、R1和m有上述意义的式Ⅰ化合物，另一方面可以制备含有醚化为低级烷基醚形式的羟基的式Ⅰ化合物。
式Ⅰb′的化合物与式Ⅺ化合物的反应或含有游离羟基的式Ⅰ化合物与式Ⅻ的化合物的反应在有强碱的惰性有机溶剂中进行很方便。惰性有机溶剂如N，N-二甲基甲酰胺等，强碱如碱金属氢化物或碱金属氢氧化物如氢化钠、氢氧化钾和氢氧化钠。该反应在0℃到室温的范围内进行很方便。由X表示的离去基团最好是卤原子，特别是氯、溴或碘原子或烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基，例如甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基，在低级烷基醚的制备中Ⅹ也能表示低级烷氧基磺酰氧基，即在此情况中烷基化剂是双（低级烷基）硫酸酯如硫酸二甲酯。
按照变异的g）法能制备Rd表示-（A1）m-Q1-CO-R1的基团而A1、Q1、R1和m有上述意义的式Ⅰ化合物。
式Ⅰb的化合物与式ⅩⅢ的羧酸的反应衍生物例如酰氯的反 应可方便地在有酸-结合剂例如叔胺存在的惰性有机溶剂中进行。适宜的溶剂的例子是芳香烃如苯、甲苯、二甲苯和卤代烃如二氯甲烷。当R1表示低级烷基时，也能应用相应的酸酐，在此情况中吡啶方便地用作溶剂和酸-结合剂。该反应最好是在约0℃到该溶剂的沸腾温度的温度范围内进行。
按照变异的h）法能制备其中Rd表示-（A1）m-CH2-NR2A21-R1或-（A1）m-CH2-NR3R4基团而A1、A21、R1、R2、R3、R4和m有上述意义的式Ⅰ化合物，该反应最好是在以低级醇为溶剂和以氰基硼氢化钠为还原剂的条件下进行，该反应可方便地在室温进行，所用的胺可方便地以其盐酸盐形式使用。
按照变异的i）法能制备其中Rd表示-（A1）m-R12基团而R12表示氨基、氨基甲基、羟甲基或甲基，A1和m有上述意义的式Ⅰ化合物。选择适宜的还原剂一方面取决于所用的原料，另一方面取决于所需的产物，例如R″表示氰基的式Ⅰd化合物能用乙硼烷在四氢呋喃中还原成相应的氨基甲基化合物。R″表示硝基的式Ⅰd化合物能用硫化钠在低级醇如甲醇中还原成相应的氨基化合物。R″表示低级烷氧羰基的式Ⅰd化合物能用硼氢化锂还原成相应的羟甲基化合物，以及式Ⅰa化合物的酰氯能用硼氢化钠在四氢呋喃和/或二甲基甲酰胺中还原成相应的羟甲基化合物。例如，式Ⅰa的羧酸能用甲硼烷/四氢呋喃复合物或甲硼烷/二甲基硫复合物在四氢呋喃中还原成相应的甲基化合物。
按照变异的j）法能制备式Ⅰ中Rd表示式为-（A1）m-CHO或-（A′）m-（CO）n-（Q1A2）q-NR34R44的基团，R34及R44一起表示一个3到7元的饱和N-杂环，该 环被一个或两个低级烷基及一个氧代基任意取代，它可含有作为环成员的一个氧或硫原子或
Figure 86108467_IMG43
N-R5基团，和A1、A2、Q1、R5、m、n、及q具有上述意义的式Ⅰ化合物，式Ⅰb′及Ⅰe醇的氧化反应能按已知方法进行，这些方法为任何本专业熟练人员所熟悉。例如，所期望的氧化反应能用二氧化锰在卤代烃如二氯甲烷中于室温下进行。所期望的氧化反应也能用氯铬酸吡啶鎓在卤代烃如二氯甲烷中室温下进行或用二甲基亚砜/三氟乙酸酐在卤代烃如二氯甲烷中在约-70℃下进行。
按照变异的k）法可制备式Ⅰ中Rd表示式为-（A1）m-NHCO-R13，-（A1）m-NHCONR3R4或-（A1）m-Q1-CO-NH·R33的基团，R13表示低级烷氧基，A1、Q1、R3、R33、R4及m具有上述意义的式Ⅰ化合物。用式Ⅷb的异氰酸酯与低级醇或胺Ⅹ反应或用式ⅪⅤ的异氰酸酯与式Ⅰb的化合物反应，反应很方便地在一种惰性溶剂中进行，例如在芳香烃中如苯，甲苯或二甲苯，或在一种卤代烃中如二氯甲烷或在一种醚如二噁烷中。反应的温度范围最好自室温左右至反应混合物的沸腾温度下进行。如果式ⅪⅤ的异氰酸酯（其中的R33表示氢）作为起始原料，则这就方便地用其保护形式。在此情况下特别合适的保护基团是三氯乙酰基，该基团经过水解即可移去，如在反应进行后用碳酸钾水溶液水解。
按照变异的l）法能制备如下式Ⅰ化合物，其中Rd表示式为-（A1）m-CO-R14的基团，R14表示低级烷基，A1及m具有上述意义。最好用醚如四氢呋喃作为溶剂，反应温度范围最好在-78℃至室温。
按照变异的m）法能制备式Ⅰ中Rb和Rc和用α指示的碳原子一起表示
Figure 86108467_IMG44
Cα-S-CH＝CH-（h）或
Figure 86108467_IMG45
Cα-CH＝CH-S-（i）基团，（h）（i）中可被卤素取代及虚线表示另外一个键的式Ⅰ化合物。最好用卤元素如溴作卤化试剂。合适的溶剂例如是卤代烃如氯仿。卤化反应在0℃至室温左右进行很方便。
按照变异的n）法能制备式Ⅰ中Rd表示-（A1）m-R15基团，R15表示5元的部分不饱和的或芳香的杂环，它通过一个碳原子连接，且它被一个或二个低级烷基任意取代，A1及m具有上述意义的式Ⅰ化合物。式Ⅷc化合物与式ⅩⅥ、ⅩⅦ或ⅩⅧ化合物方便地在惰性溶剂中例如卤代烃如二氯甲烷中或芳香烃如苯，甲苯或二甲苯中，和在0℃左右到反应混合物的迴流温度范围内进行反应，适宜的碱如以前曾提到过的叔胺。得到的产物的环合反应能按已知方法进行，这些方法为任何本专业人员所熟悉，环化反应能在催化剂量的强酸存在下进行，强酸如对甲苯磺酸，反应中产生的水可以用一种带水剂如甲苯带走，环化反应也能用偶氮二甲酸二乙酯/三苯膦在醚如四氢呋喃中进行。
按变异的o）法能制备式Ⅰ中Rd表示-（A′）m-CH2-R16基团，A′表示C1-6烷基，R16表示低级烷氧羰基，m具有上述意义的式Ⅰ化合物。式Ⅷd重氮酮与低级醇反应最好在银催化剂如氧化银的存在下进行，最好用该低级醇作溶剂，反应在高温下进行，最好在反应物的沸腾温度。
式Ⅰ化合物其中Rd表示氢能按照变异的p）法来制备。式Ⅰa羧酸的脱羧反应最好用干加热法进行，特别是在真空中干加热至约200°至300℃左右。
按照变异的q）法制备式Ⅰ化合物，其中Rd表示卤素，本卤化反应的适宜的卤化剂是N-卤代酰亚胺和N-卤代酰胺如N-氯-丁二酰亚胺，N-溴丁二酰亚胺，N-氯乙酰胺等等。卤代烃如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳等等是比较好的溶剂，反应的温度范围在0℃左右至反应混合物的沸腾温度，最好在室温下进行。
按变异的r）法裂解式Ⅷe化合物中的缩醛基可制备式Ⅰ化合物其中Rd表示-CHO基团。裂解最好用反式缩醛化作用在酸如对甲苯磺酸和一个酮如环己酮，丙酮等存在下进行。反应在室温至反应混合物沸腾温度下进行。
按照变异的s）法制备式Ⅰ化合物，其中R1表示-（A1）mOCO-NR3R4基团。对此适宜的溶剂是醚如四氢呋喃，二噁烷，及乙醚，N，N-二甲基甲酰胺及二甲基亚砜，反应在室温进行很方便。
按照变异的t）法，具有一个或多个碱性取代基的式Ⅰ化合物能转变成药物上可接受的酸加成盐，这种酸加成盐能按照已知方法来制备，该方法为本专业任何熟练人员所熟悉。不仅考虑用无机酸也考虑用有机酸成盐，如盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，硝酸盐，柠檬酸盐，乙酸盐，马来酸盐，琥珀酸盐，甲磺酸盐，对甲苯磺酸盐等等。
式Ⅱ化合物（在此当Rb和Rc一起表示-CH＝CH-CH＝CH-基团及虚线表示另外一键时，Ra不代表苯基），Ⅷa，Ⅷb，Ⅷc，Ⅷd，Ⅷe及Ⅷf化合物作为原料，它们在本发明中都是新颖的化合物，同样是本发明的目的物，这些物质可按下述方法来制备：
制备新化合物式Ⅱ，如用通式ⅩⅪ与通式ⅩⅫ或ⅩⅩⅢ的化合物反应，
Figure 86108467_IMG46
其中Rb，Rc及虚线具有上述的意义，
Ra-CHX2-COX1ⅩⅫ，
Figure 86108467_IMG47
ⅩⅩⅢ
X1及X2各自代表卤素及R′具有上述的意义。式ⅩⅪ化合物与式ⅩⅫ（X1最好是氯，X2最好是溴）化合物的反应最好在室温下在卤代烃如氯仿中进行，再用碱性胺如三乙胺进行处理。式ⅩⅪ化合物与式ⅩⅫⅠ化合物的反应最好在室温下在惰性溶剂如丙酮，N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜等中进行。
式Ⅷa的羧酸能用相应式Ⅰ的低级烷基酯的水介来制备，此水介能按照已知方法，例如类似变异的c）方法来进行。
式Ⅷb异氰酸酯能用式Ⅰb（Q1表示-NH-基团）化合物与光气在惰性溶剂中反应来制备。适宜的溶剂例如是卤代烃如氯仿及1，2-二氯乙烷，式Ⅷb异氰酸酯的制备也能用式Ⅷc的酰卤与叠氮化物如叠氮化钠或三甲基硅烷基叠氮化物在惰性有机溶剂中转变成相应的酰基叠氮并将此加热重排成相应的异氰酸酯，适宜的溶剂例如有醚 类如二噁烷，乙二醇二甲醚，二乙二醇二甲醚等等，酮类如乙基甲基酮等等，重排反应在80℃及高于80℃进行。
式Ⅷc酰卤能用卤化剂处理式Ⅰa羧酸来制备。适宜的卤化试剂例如为亚硫酰氯，草酰氯，五氯化磷等，在优先的具体实例中用过量亚硫酰氯，无其他溶剂在室温下进行反应。
式Ⅷd重氮酮的制备能用式Ⅷc酰卤化物与重氮甲烷在惰性有机溶剂中反应，适宜的溶剂例如是醚类如四氢呋喃，二噁烷及乙醚，反应在0°至10℃左右进行最好。
式Ⅷe化合物能按类似变异的a）法来制备，以通式HC≡C-CH（OR7）OR8的化合物为原料，其中R7及R8具有上述意义。
式Ⅷf化合物能用式Ⅰb′化合物与氯甲酸苯酯在碱存在下在惰性溶剂中进行反应来制备，惰性溶剂例如是醚类如二噁烷，碱，例如是碱性胺如吡啶。
其它的原料化合物属于已知的化合物。
早先提到，式Ⅰ化合物具有有价值的药理性质，特别是它们表现出明显的肌肉松弛，镇静性-催眠，抗惊厥及/或抗焦虑的性质，和具有很低毒性。这些性质能在抗戊四氮试验中证明，该试验（下面有叙述）一般被认为是记录这些性质的。
在此动物试验中，给小鼠口服研究的化合物，30分钟后从腹膜给戊四氮120毫克/千克，在注射1-4分钟后，该药对未受保护的动物会引起驱干前曲和前肢和/或后肢紧张地强直。试验物质的每一种剂量用10只试验动物，检点受保护的动物数后，按照Probit（概率单位）方法确定ED50、ED50是一种剂量，它保护50% 的试验动物避免由于戊四氮所引起的惊厥发作，在前面描述的试验中由通式Ⅰ规定的有代表性的化合物得到的试验结果搜集在下列表中。此外表中还包括某些此类化合物在对小鼠口服单剂量情况中以毫克/千克表示的急性毒性（LD50）数据。
化合物 ED50毫克/千克 口服 LD50毫克/千克 口服
A    1.1    1500
F    0.79    5000
G    0.08    5000
H    0.66    ＞4000
M    0.83    5000
A＝3-甲氧基-1-〔（4-氧代-3-苯基-4H-吡啶并〔2，1-a〕（2，3-二氮杂萘）-1-基）羰基〕氮杂环丁烷
F＝1-〔（10-氯-4-氧代-3-苯基-4H-吡啶并〔2，1-a〕（2，3-二氮杂萘）-1-基）羰基〕-3-甲氧基氮杂环丁烷
G＝N，N-二甲基-10-氯-4-氧代-3-苯基-4H-吡啶并〔2，1-a〕（2，3-二氮杂萘）基-1-碳酰胺
H＝N，N-二乙基-10-氯-4-氧代-3-苯基-4H-吡啶并〔2，1-a〕（2，3-二氮杂萘）基-1-碳酰胺
M＝3-甲氧基-1〔（7-氧代-8-苯基-7H-吡啶并〔1，2-b〕噻吩并〔2，3-d〕哒嗪-10-基）羰基〕氮杂环丁烷
式Ⅰ化合物和具有碱性取代基的式Ⅰ化合物的药物上可接受的酸加成盐作药剂，例如加工成为药物制剂形式。药物制剂能口服给药， 如片剂，包衣片，糖衣药丸，硬及软明胶胶囊，溶液，乳液或悬浮液等形式。然而也能用直肠给药，用栓剂的形式，或非肠道给药，如用注射溶液的形式。
对于药物制剂的制备，按本发明的产品能与药物上惰性的、无机的、有机的载体一起加工，乳糖，玉米淀粉或它们的衍生物，滑石粉，硬脂酸或它们的盐及类似物可用作片剂，包衣片，糖衣药丸，及硬明胶胶囊的载体，对软胶囊合适的载体有如植物油，腊，脂肪，半固体状及液体状的多元醇等等。取决于活性物质的性质，对软胶囊一般不须用载体，制备溶液或糖浆时，合适的载体有如水，多元醇，蔗糖，转化糖，葡萄糖等等。对注射溶液，合适的载体如水，醇，多元醇，甘油，植物油等等对栓剂，合适的载体如天然的或硬化油，腊，脂肪，半液体或液态多元醇等等。
药物制剂也能含有防腐剂，助溶剂，稳定剂，湿润剂，乳化剂，甜味剂，着色剂，增香剂，改变渗透压的盐，缓冲剂，包衣剂或抗氧剂。它们还能包含其他治疗上有价值的物质。含有本发明产品和在治疗上惰性的载体的药物，以及它们的制备方法（其中包括将本发明的产物，需要时和一种或多种其它治疗上有价值的物质一并制成盖仑制剂形式都是本发明的目的。
前曾提及，本发明的产物能用来抑制或预防疾病，尤其是抑制惊厥及忧虑，同时还用以制造肌肉松弛，镇静性-催眠，抗惊厥及/或抗焦虑所用的药剂，剂量变化范围很宽，当然在每一特殊情况中都要适合个别的需要，口服给药时，每天剂量范围为1毫克至100毫克。
下列实例更详细地说明了本发明，然而，从任何意义上来说它们 并不限制本发明的范围。所有温度以摄氏表示。
实例1
Ⅰ）在氩气下，将66.95克噻吩并〔2，3-d〕哒嗪-7（6H）-硫酮悬浮在3200毫升二氯甲烷中，滴入102.7克α-溴苯乙酰氯，在室温下搅拌混合物30分钟，然后滴入121毫升三乙胺，冷却混合物到25-30℃搅拌40分钟左右，溶剂在真空中蒸发后，残余物溶在1000毫升水及200毫升乙醚中，搅拌混合物30分钟，抽滤收集析出的结晶，用水洗，乙醚洗，干燥过夜，再用1000毫升水研磨结晶，抽滤后，用水洗红-紫色结晶，真空干燥，得到3-羟基-2-苯基噻唑并〔3，2-b〕噻吩并〔2，3-d〕哒嗪-4-鎓氢氧化物（内盐），熔点260-264°（分解）。
在相似情况下，
Ⅱ）由7-氯-1（2H）-（2，3-二氮杂萘）硫酮及α-溴苯乙酰氯反应，经重结晶后得到9-氯-3-羟基-2-苯基噻唑并〔2，3-a〕（2，3-二氮杂萘）-4-鎓氢氧化物（内盐）熔点296-298°（氯仿）。
a）将13.5克3-羟基-2-苯基噻唑并〔3，2-a〕（2，3-二氮杂萘）鎓氢氧化物（内盐）及8.1毫升丙炔酸甲酯在200毫升甲苯中加热迴流24小时并要排除潮湿气。冷却混合物并在冰浴中搅拌1小时，抽滤结晶，干燥，最后用甲苯重结晶，得到4-氧代-3-苯基-4氢-吡啶并〔2，1-a〕（2，3-二氮杂萘）- 1-羧酸甲酯，为黄色结晶，熔点174-175°。
在相似情况下，
b）由3-羟基-2-苯基噻唑并〔3，2-b〕噻吩并〔2，3-d〕哒嗪-4-鎓氢氧化物（内盐）及丙炔酸甲酯反应，用乙腈重结晶后得到7-氧代-8-苯基-7H-吡啶并〔1，2-b〕噻吩并〔2，3-a〕哒嗪-10-羧酸甲酯，为黄色结晶，熔点198-199°
c）由9-氯-3-羟基-2-苯基噻唑并〔2，3-d〕（2，3-二氮杂萘）-4-鎓氢氧化物（内盐）及丙炔酸甲酯反应，用乙腈重结晶后，得到10-氯-4-氧代-3-苯基-4H-吡啶并〔2，1-a〕（2，3-二氮杂萘）-1-羧酸甲酯，为黄色结晶，熔点234-236°。
实例2
a）将3.7克氢氧化钾溶在30毫升水中的溶液加到含有11克4-氧代-3-苯基-4H-吡啶并〔2，1-a〕（2，3-二氮杂萘）-1-羧酸甲酯的300毫升乙醇溶液中，加热，迴流直至反应完成，冷却反应混合物至室温，倒入2200毫升水中，用1N盐酸水溶液调节混合物至PH7，用二氯甲烷提取两次，每次用300毫升，以除去杂质。用2N盐酸水溶液酸化水相至PH1，抽滤，收集形成的结晶，用水重覆洗涤，真空干燥，得到4-氧代-3-苯基-4H-吡啶并〔2，1-a〕（2，3-二氮杂萘）-1-羧酸，为黄色结晶，熔点236-237°（分解）。
在相似情况下
b）由7-氧代-8-苯基-7H-吡啶并〔1，2-b〕噻吩并〔2，3-d〕（2，3-二氮杂萘）-1-羧酸甲酯，用二甲基甲酰酰胺重结晶后，得到7-氧代-8-苯基-7H-吡啶并〔1，2-b〕噻吩并〔2，3-d〕（2，3-二氮杂萘）-10-羧酸，为黄色结晶，熔点262-264°（分解）。
c）由10-氯-4-氧代-3-苯基-4H-吡啶并〔2，1-a〕（2，3-二氮杂萘）-1-羧酸甲酯，用乙腈/二甲基甲酰胺重结晶后，得到10-氯-4-氧代-3-苯基-4H-吡啶并〔2，1-a〕（2，3-二氮杂萘）-1-羧酸，为黄色结晶，熔点242°（分解）。
实例3
a）将3.68克4-氧代-3-苯基-4H-吡啶并〔2，1-a〕（2，3-二氮杂萘）-1-羧酸悬浮在80毫升甲苯中，除去潮湿气，然后将5.1毫升亚硫酰氯及0.2毫升N，N-二甲基甲酰胺加入前面溶液中，在室温搅拌混合物2小时，在真空中蒸发反应混合物，残余物被提到甲苯中，然后在真空中再次蒸发溶液，这样得到的纯酰氯被提入90毫升二噁烷中，然后依次加入6.52毫升三乙胺及1.4克3-羟基-氮杂环丁烷盐酸盐，在室温搅拌混合物直至反应完毕。在真空中除去溶剂后，用200毫升水及100毫升饱和氯化钠水溶液的混合物处理残留物，然后冷却混合物至2°左右并搅拌30分钟，抽滤，滤集结晶，用15毫升水洗两次，在70°，真空 干燥所得到的结晶。用二氯甲烷提取水相三次，合并的有机相用50毫升水洗一次，用硫酸钠干燥，过滤，蒸发，结晶与上面得到的物质合并，在150毫升乙醚中搅拌30分钟，过滤移去乙醚，干燥黄色结晶，得到3-羟基-1-〔（4-氧代-3-苯基-4H-吡啶并〔2，1-a〕（2，3-二氮杂萘）-1）羰基〕氮杂环丁烷，熔点260-264°（分解）。
在相似情况下，由4-氧代-3-苯基-4H-吡啶并〔2，1-a〕（2，3-二氮杂萘）-1-羧酸和
b）二乙胺，得到N，N-二乙基-4-氧代-3-苯基-4H-吡啶并〔2，1-a〕（2，3-二氮杂萘）-1-碳酰胺，熔点167°（乙酸乙酯）;
c）吗啉，得到4-〔（4-氧代-3-苯基-4H-吡啶并〔2，1-a〕（2，3-二氮杂萘）基-1）羰基〕吗啉，熔点246-248°（乙腈）。
实例4
与实例3a）相似，由7-氧代-8-苯基-7H-吡啶并〔1，2-b〕噻吩并〔2，3-d〕哒嗪-10-羧酸和
a）二乙胺，得到N，N-二乙基-7-氧代-8-苯基-7H-吡啶并〔1，2-b〕噻吩并〔2，3-d〕哒嗪-10-碳酰胺，熔点207-209°（乙腈）;
b）3-甲氧基氮杂环丁烷，得到3-甲氧基-1-〔（7-氧代-8-苯基-7H-吡啶并〔1，2-b〕噻吩并〔2，3-d〕哒嗪 -10-基）羰基〕氮杂环丁烷，熔点209-210°（乙醇）;
c）顺-2，6-二甲基吗啉，得到顺-2，6-二甲基-4-〔（7-氧代-8-苯基-7H-吡啶并〔1，2-b〕噻吩并〔2，3-d〕哒嗪-10-基）羰基〕吗啉，熔点250-252°（乙醇）;
d）（R）-2-吡咯烷甲醇（Prolinol）反应，得到（R）-1-〔（7-氧代-8-苯基-7H-吡啶并〔1，2-b〕噻吩并〔2，3-d〕哒嗪-10基）羰基〕-2-吡咯烷甲醇，熔点252-254°（乙腈）;
e）（S）-2-吡咯烷甲醇反应，得到（S）-1-〔（7-氧代-8-苯基-7H-吡啶并〔1，2-b〕噻吩并〔2，3-d〕哒嗪-10基）羰基〕-2-吡咯烷甲醇，熔点250-253°（乙腈）;
f）（R）-2-（甲氧基甲基）吡咯烷反应，得到（R）-2-（甲氧基甲基）-1-〔（7-氧代-8-苯基-7H-吡啶并〔1，2-b〕噻吩并〔2，3-d〕哒嗪-10-基）羰基〕吡咯烷，熔点195-201°（乙醇）;
g）（S）-2-（甲氧基甲基）吡咯烷反应，得到（S）-2-（甲氧基甲基）-1-〔（7-氧代-8-苯基-7H-吡啶并〔1，2-b〕噻吩并〔2，3-d〕哒嗪-10-基）羰基〕吡咯烷，熔点194-197°（乙醇）;
h）消旋-3-甲氧基-吡咯烷反应，得到消旋-3-甲氧基-1-〔（7-氧代-8-苯基-7H-吡啶并〔1，2-b〕噻吩并〔2，3-d〕哒嗪-10-基）羰基〕吡咯烷，熔点231-232°（乙醇）;
i）2-甲氧基乙胺反应，得到N-（2-甲氧基-乙基）-7-氧 代-8-苯基-7H-吡啶并〔1，2-b〕噻吩并〔2，3-d〕哒嗪-10-碳酰胺，熔点206-208°（乙醇）;
j）吗啉反应，得到4-〔（7-氧代-8-苯基-7H-吡啶并〔1，2-b〕噻吩并〔2，3-d〕哒嗪-10-基）羰基〕-吗啉，熔点246-247°（乙醇）;
k）N-乙基-N-（2-甲氧基乙基）胺反应，得到N-乙基-N-（2-甲氧基乙基）-7-氧代-8-苯基-7H-吡啶并〔1，2-b〕噻吩并〔2，3-d〕哒嗪-10-碳酰胺，熔点134-136°（乙醇）;
l）3-甲氧基丙胺反应，得到N-（3-甲氧基-丙基）-7-氧代-8-苯基-7H-吡啶并〔1，2-b〕噻吩并〔2，3-d〕哒嗪-10-碳酰胺，熔点226-228°（乙醇）;
m）甲胺反应，得到N-甲基-7-氧代-8-苯基-7H-吡啶并〔1，2-b〕噻吩并〔2，3-d〕哒嗪-10-碳酰胺，熔点304-308°（分解;二甲基甲酰胺）;
n）N，N-二甲胺反应，得到N，N-二甲基-7-氧代-8-苯基-7H-吡啶并〔1，2-b〕噻吩并〔2，3-d〕哒嗪-10-碳酰胺，熔点215-217°（乙醇）。
实例5
与实例3a）相似，由10-氯-4-氧代-3-苯基-4H-吡啶并〔2，1-a〕（2，3-二氮杂萘）-1-羧酸和下列各种胺反应，
a）二乙胺，得到N，N-二乙基-10-氯-4-氧代-3-苯基-4H-吡啶并〔2，1-a〕（2，3-二氮杂萘）基-1-碳酰胺熔点212-215°（乙腈）;
b）吗啉，得到4-〔10-氯-4-氧代-3-苯基-4H-吡啶并〔2，1-a〕（2，3-二氮杂萘）-1-基）羰基〕吗啉，熔点254-257°（二甲基甲酰胺）;
c）消旋3-甲氧基吡咯烷，得到消旋-3-甲氧基-1-〔（10-氯-4-氧代-3-苯基-4H-吡啶并〔2，1-a〕（2，3-二氮杂萘）-1-基）羰基〕吡咯烷，熔点203-205°（乙腈）;
d）（R）-2-吡咯烷甲醇，得到（R）-1-〔（10-氯-4-氧代-3-苯基-4H-吡啶并〔2，1-a〕（2，3-二氮杂萘）-1-基）羰基〕-2-吡咯烷甲醇，熔点261-264°（乙腈）;
e）（R）-2-（甲氧基甲基）吡咯烷，得到（R）-2-（甲氧基甲基）-1-〔（10-氯-4-氧代-3-苯基-4H-吡啶并〔2，1-a〕（2，3-二氮杂萘）-1-基）羰基〕吡咯烷，熔点160-163°（乙醚/丙酮/正己烷）;
f）（S）-2-（甲氧基甲基）吡咯烷，得到（S）-2-（甲氧基甲基）-1-〔（10-氯-4-氧代-3-苯基-4H-吡啶并〔2，1-a〕-（2，3-二氮杂萘）-1-基）羰基〕吡咯烷，熔点107-110°（乙醚/丙酮）;
g）N-乙基-N-（2-甲氧基乙基）胺，得到N-乙基-N-（2-甲氧基乙基）-10-氯-4-氧代-3-苯基-4H-吡啶并 〔2，1-a〕（2，3-二氮杂萘）基-1）-碳酰胺，熔点167°（乙酸乙酯）;
h）3-甲氧基-氮杂环丁烷，得到1-〔（10-氯-4-氧代-3-苯基-4H-吡啶并〔2，1-a〕（2，3-二氮杂萘）-1-基）羰基〕-3-甲氧基氮杂环丁烷，熔点238-240°（乙腈）;
i）二甲胺，得到N，N-二甲基-10-氯-4-氧代-3-苯基-4H-吡啶并〔2，1-a〕（2，3-二氮杂萘）基-1-碳酰胺，熔点244-246°（乙醇）。
实例6
由2.58克7-氧代-8-苯基-7H-吡啶并〔1，2-b〕噻吩并〔2，3-d〕哒嗪-10-羧酸按照实例3a）制备的酰氯与含0.8克环丙烷碳酰胺肟的50毫升乙酸一起加热，迴流直至反应完全，在真空中移去溶剂，残留物在硅胶上进行色谱分离，用乙酸乙酯重结晶后，得到10-（3-环丙基-1，2，4-噁二唑基-5基）-7-氧代-8-苯基-7H-吡啶并〔1，2-b〕-噻吩并〔2，3-d〕哒嗪，为黄色结晶，熔点201-202°以及7-氧代-8-苯基-7H-吡啶并〔1，2-b〕噻吩并〔2，3-d〕-哒嗪，为黄色结晶，熔点242-244°（乙腈）。
实例7
在氩气下将3.15克3-羟基-1-〔（4-氧代-3-苯基-4H-吡啶并〔2，1-a〕（2，3-二氮杂萘）-1-基）羰基〕氮杂环丁烷悬浮在30毫升N，N-二甲基甲酰胺中，然后在冰浴中冷却混合物至1-3°，加入0.81毫升甲基碘和0.81克氢氧化钾粉末（含量约89%），在冰浴中搅拌混合物20分钟，再加入同样量的甲基碘和氢氧化钾，并再搅拌混合物20分钟，将反应混合物倒进150毫升冰/水中，用2N盐酸水溶液调至PH5，用二氯甲烷重覆提取后，用硫酸钠干燥有机相，过滤及蒸发，残余物在硅胶上用二氯甲烷/甲醇（9∶1）进行色谱分离，用乙醇重结晶所得到的粗产品，得到3-甲氧基-1-〔（4-氧代-3-苯基）-4H-吡啶并〔2，1-a〕（2，3-二氮杂萘）-1-基）-羰基〕氮杂环丁烷，为黄色结晶，熔点136-138°
实例A
化合物A（3-甲氧基-1-〔（4-氧代-3-苯基-4H-吡啶并-〔2，1-a〕（2，3-二氮杂萘）-1-基）羰基〕氮杂环丁烷）可通过已知方法，作为活性组分用以制备含有下述组合物的药物制剂：
a）片剂    毫克/每片
化合物A    5
乳糖    135
玉米淀粉    51
聚乙烯吡咯烷酮    8
硬脂酸镁 片重 1/200
b）胶囊    毫克/每胶囊
化合物A    10
乳糖    30
玉米淀粉    8.5
滑石粉    1
硬脂酸镁    5
胶囊总重量    50
列在下面表中的化合物也能用来代替化合物A作为活化物质，用来制造如上述组成的药物制剂：
化合物B：N，N-二乙基-4-氧代-3-苯基-4H-吡啶并〔2，1-a〕（2，3-二氮杂萘）-1-碳酰胺，
化合物C：4-〔（4-氧代-3-苯基-4H-吡啶并〔2，1-a〕（2，3-二氮杂萘）-1-基）羰基〕吗啉，
化合物D：（S）-2-（甲氧基甲基）-1-〔（10-氯-4-氧代-3-苯基-4H-吡啶并〔2，1-a〕（2，3-二氮杂萘）-1-基）羰基〕吡咯烷，
化合物E：N-乙基-N-（2-甲氧基乙基）-10-氯-4-氧代-3-苯基-4H-吡啶并〔2，1-a〕（2，3-二氮杂萘）-1-碳酰胺，
化合物F：1-〔（10-氯-4-氧代-3-苯基-4H-吡啶并〔2，1-a〕（2，3-二氮杂萘）-1-基）羰基〕-3-甲氧基氮杂环丁烷，
化合物G：N，N-二甲基-10-氯-4-氧代-3-苯基-4H-吡啶并〔2，1-a〕（2，3-二氮杂萘）-1-碳 酰胺，
化合物H：N，N-二乙基-10-氯-4-氧代-3-苯基-4H-吡啶并〔2，1-a〕（2，3-二氮杂萘）-1-碳酰胺，
化合物I：4-〔（10-氯-4-氧代-3-苯基-4H-吡啶并〔2，1-a〕（2，3-二氮杂萘）-1-基）羰基〕吗啉，
化合物J：消旋-3甲氧基-1-〔（10-氯-4-氧代-3-苯基-4H-吡啶并〔2，1-a〕（2，3-二氮杂萘）-1-基）羰基〕-吡咯烷，
化合物K：（R）-2-（甲氧基甲基）-1-〔（10-氯-4-氧代-3-苯基-4H-吡啶并〔2，1-a〕（2，3-二氮杂萘）-1-基）-羰基〕吡咯烷，
化合物L：N，N二乙基-7-氧代-8-苯基-7H-吡啶并〔1，2-b〕-噻吩并〔2，3-d〕哒嗪-10-碳酰胺，
化合物M：3-甲氧基-1-〔（7-氧代-8-苯基-7H-吡啶并〔1，2-b〕噻吩并〔2，3-d〕哒嗪-10-基）羰基〕氮杂环丁烷，
化合物N：顺-2，6-二甲基-4-〔（7-氧代-8-苯基-7H-吡啶并〔1，2-b〕噻吩并〔2，3-d〕哒嗪-10-基）羰基〕吗啉，
化合物O：（R）-2-（甲氧基甲基）-1-〔（7-氧代-8-苯基-7H-吡啶并〔1，2-b〕噻吩并〔2，3-d〕哒嗪-10-基）-羰基〕吡咯烷，
化合物P：（S）-2-（甲氧基甲基）-1-〔（7-氧代-8-苯基-7H-吡啶并〔1，2-b〕噻吩并〔2，3-d〕哒嗪-10-基）-羰基〕吡咯烷，
化合物Q：消旋-3-甲氧基-1-〔（7-氧代-8-苯基-7H-吡啶并〔1，2-b〕噻吩并〔2，3-d〕哒嗪-10基）羰基〕-吡咯烷，
化合物R：N-（2-甲氧基乙基）-7-氧代-8-苯基-7H-吡啶并〔1，2-b〕噻吩并〔2，3-d〕哒嗪-10-碳酰胺，
化合物S：4-〔（7-氧代-8-苯基-7H-吡啶并〔1，2-b〕噻吩并〔2，3-d〕哒嗪-10-基）羰基〕吗啉，
化合物T：N-乙基-N-（2-甲氧基乙基）-7-氧代-8-苯基-7H-吡啶并〔1，2-b〕噻吩并〔2，3-d〕-哒嗪-10-碳酰胺，
化合物U：N-（3-甲氧基丙基）-7-氧代-8-苯基-7H-吡啶并〔1，2-b〕噻吩并〔2，3-d〕哒嗪-10-碳酰胺，
化合物V：N，N-二甲基-7-氧代-8-苯基-7H-吡啶并〔1，2-b〕-噻吩并〔2，3-d〕哒嗪-10-碳酰胺，
化合物W：N-甲基-7-氧代-8-苯基-7H-吡啶并〔1，2-b〕-噻吩并〔2，3-d〕哒嗪-10-碳酰胺和
化合物X：4-氧代-3-苯基-4H-吡啶并〔2，1-a〕（2，3-二氮杂萘）基-1-羧酸甲酯。

Claims (30)

1、通式Ⅰ的化合物及其药物上可接受的酸加成盐的制备方法，
Figure 86108467_IMG2
式Ⅰ中Ra表示可被卤素取代的苯基，Rb和Rc与用α指示的碳原子一起表示
Figure 86108467_IMG3
-S-CH=CH-(a)、或
Figure 86108467_IMG4
CH=CH-CH=CH-(c)基团，它们可被卤素或硝基取代，Rd表示式COR1所示基团，R1表示羟基、低级烷氧基或式为-NR3R4的基团，R3和R4各表示氢，低级烷基或低级烷氧烷基，或R3和R4可以和氮原子一起表示1-氮杂环丁烷基，1-吡咯烷基或4-吗啉基，这些杂环可被一个或两个低级烷基、羟基，低级烷氧基，低级羟烷基或低级烷氧烷基取代，虚线表示一个键，该方法包括
a)通式Ⅱ的化合物和通式Ⅲ或Ⅳ的化合物在升高的温度下反应，如果需要，可用强碱处理所得环加成物，
Figure 86108467_IMG5
通式Ⅱ中Ra，Rb，Rc和虚线的含义同上，
通式Ⅲ中Rd的含义同上；或
b)通式Ⅴ的化合物和通式Ⅵ的化合物反应，条件是当R′表示氢时，在升高温度下反应，或当R′表示低级烷氧基时，在有强碱存在下反应，然后当R′表示氢时，对所得环缩物进行脱氢，
Figure 86108467_IMG6
通式Ⅴ中R表示低级烷基，R′表示氢或低级烷氧基，Ra的含义同上，
通式Ⅵ中Rb，Rc，Rd和虚线的含义同上；或
c)水解含酯化羧基的式Ⅰ化合物；或
d)用通式X的胺转化通式Ⅰa的羧酸或其活性衍生物成为相应的酰胺，
Figure 86108467_IMG7
通式Ⅰa中，Ra，Rb，Rc和虚线的含义同上，
HNR3R4X
式中R3和R4的含义同上；或
e)含有游离羟基的式Ⅰ化合物与通式Ⅻ化合物反应，式中R是低级烷基，X是离去基团，R-X  Ⅻ；或
f)卤化通式Ⅰh化合物上的噻吩环，
Figure 86108467_IMG8
其中Q4如上述(a)基团的规定，Ra和Rd的含义同上，
以及
g)如需要，转换所得带碱性取代基的Ⅰ化合物为药物上可接受的酸加成盐。
2、按照权利要求1的方法，其中，在起始化合物中，Ra表示苯基。
3、按照权利要求1的方法，其中，在起始化合物中，Rb和Rc和带α符号的碳原子一起表示任意被卤素取代的式 Cα-S-CH＝CH-或
Figure 86108467_IMG10
Cα-CH＝CH-CH＝CH-和虚线表示另一键。
4、按照权利要求3的方法，其中，在起始化合物中，Rb和Rc和带α符号的碳原子一起表示式
Figure 86108467_IMG11
Cα-S-CH＝CH-或
Figure 86108467_IMG12
Cα-CH＝CCl-CH＝CH-基团。
5、按照权利要求1的方法，其中，在起始化合物中，R1表示-NR3R4基，R3表示低级烷基或低级烷氧烷基和R4表示氢或低级烷基或R3和R4和氮原子一起表示1-氮杂环丁烷基，1-吡咯烷基或4-吗啉基，它可被一个或两个低级烷基取代，或可被一个羟基、低级烷氧基、低级羟烷基或低级烷氧烷基取代。
6、按照权利要求5的方法，其中，在起始化合物中，R3表示低级烷基或2-（低级烷基氧基）乙基，R4表示氢或低级烷基或R3、R4和氮原子一起表示3-（低级烷氧基）-1-氮杂环丁烷基、3-（低级烷氧基）-1-吡咯烷基、2-（低级烷氧烷基）-1-吡咯烷基、2-（低级羟烷基）-1-吡咯烷基、4-吗啉基或2，6-双（低级烷基）-4-吗啉基。
7、按照权利要求1的方法，其中，在起始化合物中，R1表示羟基或低级烷氧基。
8、按照权利要求1的方法，其中，在起始化合物中，Ra是苯基，Rb和Rc与虚线两端碳原子构成苯环，R3，R4与氮原子一起构成3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基，制得3-甲氧基-1-[（4-氧代-3-苯基-4H-吡啶并[2，1-a]（2，3-二氮杂萘）-1-基）羰基]氮杂环丁烷。
9、按照权利要求1的方法，其中，在起始化合物中，Ra是苯基，Rb和Rc与虚线两端碳原子构成苯环，R3和R4均为乙基，制得N，N-二乙基-4-氧代-3-苯基-4H-吡啶并[2，1-a]（2，3-二氮杂萘）-1-碳酰胺。
10、按照权利要求1的方法，其中，在起始化合物中，Ra是苯基，Rb和Rc与虚线两端碳原子构成苯环，R3和R4合在一起构成4-吗啉基，制得4-[（4-氧代-3-苯基-4H-吡啶并[2，1-a]（2，3-二氮杂萘）-1-基）羰基]吗啉。
11、按照权利要求1的方法，其中，在起始化合物中，Ra是苯基，Rb和Rc与虚线两端碳原子构成氯代苯环，R3和R4与氮原子合在一起构成2-甲氧甲基吡咯烷-1-基，制得（S）-2-（甲氧甲基）-1-[（10-氯-4-氧代-3-苯基-4H-吡啶并[2，1-a]（2，3-二氮杂萘）-1-基）羰基吡咯烷。
12、按照权利要求1的方法，其中，在起始化合物中，Ra是苯基，Rb和Rc与虚线两端碳原子构成氯代苯环，R3为乙基，R4为2-甲氧基乙基，制得N-乙基-N-（2-甲氧基乙基）-10-氯-4-氧代-3-苯基-4H-吡啶并[2，1-a]（2，3-二氮杂萘）-1-碳酰胺。
13、按照权利要求1的方法，其中，在起始化合物中，Ra是苯基，Rb和Rc与虚线两端碳原子构成氯代苯环，R3和R4与氮原子合在一起构成3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基，制得1-[（10-氯-4-氧代-3-苯基-4H-吡啶并[2，1-a]（2，3-二氮杂萘）-1-基）羰基]-3-甲氧基氮杂环丁烷。
14、按照权利要求1的方法，其中，在起始化合物中，Ra是苯基，Rb和Rc与虚线两端碳原子构成氯代苯环，R3和R4均为甲基，制得N，N-二甲基-10-氯-4-氧代-3-苯基-4H-吡啶并[2，1-a]（2，3-二氮杂萘）-1-碳酰胺。
15、按照权利要求1的方法，其中，在起始化合物中，Ra是苯基，Rb和Rc与虚线两端碳原子构成氯代苯环，R3和R4均为乙基，制得N，N-二乙基-10-氯-4-氧代-3-苯基-4H-吡啶并[2，1-a]（2，3-二氮杂萘）-1-碳酰胺。
16、按照权利要求1的方法，其中，在起始化合物中，Ra是苯基，Rb和Rc与虚线两端碳原子构成氯代苯环，R3，R4和氮原子构成4-吗啉基，制得4-[（10-氯-4-氧代-3-苯基-4H-吡啶并[2，1-a]（2，3-二氮杂萘）-1-基）羰基]吗啉。
17、按照权利要求1的方法，其中，在起始化合物中，Ra是苯基，Rb和Rc与虚线两端碳原子构成氯代苯环，R3和R4与氮原子构成3-甲氧基吡咯烷-1-基，制得消旋-3-甲氧基-1-[（10-氯-4-氧代-3-苯基-4H-吡啶并[2，1-a]（2，3-二氮萘）-1-基）羰基]吡咯烷。
18、按照权利要求1的方法，其中，在起始化合物中，Ra是苯基，Rb和Rc与虚线两端碳原子构成氯代苯环，R3和R4与氮原子构成2-甲氧基甲基吡咯烷-1-基，制得（R）-2-（甲氧基甲基）-1-[（10-氯-4-氧代-3-苯基-4H-吡啶并[2，1-a]（2，3-二氮杂萘）-1-基）羰基]吡咯烷。
19、按照权利要求1的方法，其中，在起始化合物中，Ra是苯基，Rb和Rc与虚线两端碳原子构成噻吩环，R3和R4均为乙基，制得N，N-二乙基-7-氧代-8-苯基-7H-吡啶并[1，2-b]噻吩并[2，3-d]哒嗪-10-碳酰胺。
20、按照权利要求1的方法，其中，在起始化合物中，Ra是苯基，Rb和Rc与虚线两端碳原子构成噻吩环，R3和R4与氮原子一起构成3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基，制得3-甲氧基-1-[（7-氧代-8-苯基-7H-吡啶并[1，2-b]噻吩并[2，3-d]-哒嗪-10-基）羰基]氮杂环丁烷。
21、按照权利要求1的方法，其中，在起始化合物中，Ra是苯基，Rb和Rc与虚线两端碳原子构成噻吩环，R3和R4与氮原子构成2，6-二甲基-4-吗啉基，制得顺-2，6-二甲基-4-[（7-氧代-8-苯基-7H-吡啶并[1，2-b]噻吩并[2，3-d]哒嗪-10-基）羰基]吗啉。
22、按照权利要求1的方法，其中，在起始化合物中，Ra是苯基，Rb和Rc与虚线两端碳原子构成噻吩环，R3和R4与氮原子构成2-（甲氧基甲基）吡咯烷-1-基，制得（R）-2-（甲氧基甲基）-1-[（7-氧代-8-苯基-7H-吡啶并[1，2-b]噻吩并[2，3-d]哒嗪-10-基）羰基]吡咯烷。
23、按照权利要求1的方法，其中，在起始化合物中，Ra是苯基，Rb和Rc与虚线两端碳原子构成噻吩环，R3和R4与氮原子构成2-（甲氧基甲基）吡咯烷-1-基，制得（S）-2-（甲氧基甲基）-1-[（7-氧代-8-苯基-7H-吡啶并[1，2-b]噻吩并[2，3-d]哒嗪-10-基）羰基]吡咯烷。
24、按照权利要求1的方法，其中，在起始化合物中，Ra是苯基，Rb和Rc与虚线两端碳原子构成噻吩环，R3和R4与氮原子构成3-甲氧基吡咯烷-1-基，制得消旋-3-甲氧基-1-[（7-氧代-8-苯基-7H-吡啶并[1，2-b]噻吩并[2，3-d]哒嗪-10基）羰基]吡咯烷。
25、按照权利要求1的方法，其中，在起始化合物中，Ra是苯基，Rb和Rc与虚线两端碳原子构成噻吩环，R3是氢，R4是2-甲氧基乙基，制得N-（2-甲氧基乙基）-7-氧代-8-苯基-7H-吡啶并[1，2-b]噻吩并[2，3-d]哒嗪-10-碳酰胺。
26、按照权利要求1的方法，其中，在起始化合物中，Ra是苯基，Rb和Rc与虚线两端碳原子构成噻吩环，R3和R4与氮原子构成吗啉-4-基，制得4-[（7-氧代-8-苯基-7H-吡啶并[1，2-b]噻吩并[2，3-d]哒嗪-10-基）羰基]吗啉。
27、按照权利要求1的方法，其中，在起始化合物中，Ra是苯基，Rb和Rc与虚线两端碳原子构成噻吩环，R3是乙基，R4是2-甲氧基乙基，制得N-乙基-N-（2-甲氧基乙基）-7-氧代-8-苯基-7H-吡啶并[1，2-b]噻吩并[2，3-d]哒嗪-10-碳酰胺。
28、按照权利要求1的方法，其中，在起始化合物中，Ra是苯基，Rb和Rc与虚线两端碳原子构成噻吩环，R3是氢，R4是3-甲氧基丙基，制得N-（3-甲氧基丙基）-7-氧代-8-苯基-7H-吡啶并[1，2-b]噻吩并[2，3-d]哒嗪-10-碳酰胺。
29、按照权利要求1的方法，其中，在起始化合物中，Ra是苯基，Rb和Rc与虚线两端碳原子构成噻吩环，R3和R4都是甲基，制得N，N-二甲基-7-氧代-8-苯基-7H-吡啶并[1，2-b]噻吩并[2，3-d]哒嗪-10-碳酰胺。
30、按照权利要求1的方法，其中，在起始化合物中，Ra是苯基，Rb和Rc与虚线两端碳原子构成噻吩环，R3是氢，R4是甲基，制得N-甲基-7-氧代-8-苯基-7H-吡啶并[1，2-b]噻吩并[2，3-d]哒嗪-10-碳酰胺。
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