CS272769B2 - Method of pyridazopyridone's new tricyclic derivatives production - Google Patents

Method of pyridazopyridone's new tricyclic derivatives production Download PDF

Info

Publication number
CS272769B2
CS272769B2 CS888386A CS888386A CS272769B2 CS 272769 B2 CS272769 B2 CS 272769B2 CS 888386 A CS888386 A CS 888386A CS 888386 A CS888386 A CS 888386A CS 272769 B2 CS272769 B2 CS 272769B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
alkyl
carbon atoms
formula
group
alkoxy
Prior art date
Application number
CS888386A
Other languages
English (en)
Other versions
CS888386A2 (en
Inventor
Ulf Dr Fischer
Fernand Dr Schneider
Ulrich Dr Widmer
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of CS888386A2 publication Critical patent/CS888386A2/cs
Publication of CS272769B2 publication Critical patent/CS272769B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D513/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových trícyklíckých derivátů pyridazopyridonu, které mají cenné farmakologické vlastnosti.
Bylo zjištěno, že nové tricyklické deriváty pyridazopyridonu obecného vzorce I
Rb (I), ve kterém
Ra znamená popřípadě atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou, nitroskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku substituovanou fenylovou skupinu,
Rb a Rc znamenají společně s atomem uhlíku označeným písmenem eů popřípadě atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, nitroskupinou, aminoskupinou nebo mononebo dialkylaminoskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylových zbytcích substituovanou skupinu vzorce (a), (b) nebo (c) :CK,-S-CH=CH•C* -CH=CH-S;Ctó-CH=CH-CH=CH(a) (b) (c) , přerušovaná čára označuje přídavnou vazbu,
Rd znamená skupinu vzorce -C0NR3R4, kde
R3 a R4 znamenají atom vodiku, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkoxylové i alkylové části, dialkoxyalkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkoxylových částech i alkylové části, alkylendioxyalkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylenové i alkylové části, kyanalkylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, dihydroxyalkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkanoylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku nebo popřípadě hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku v alkoxylové i alkylové části, alkanoyloxyalkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkanoylové i alkylové části, oxoskupinou, karbamoylovou skupinou, mono- nebo dialkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylových částech nebo alkylendioxyskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku substituovanou cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, nebo a společně s atomem dusíku znamenají 3- až 7-členný, popřípadě jednou nebo dvěma alkylovými skupinami s 1 až 7 atomy uhlíku a popřípadě jednou nebo dvěma hydroxyskupinami, alkoxyskupinami s 1 až 7 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupinami s 1 až 7 atomy uhlíku, hydroxyalkylovými skupinami s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyalkylovými skupinami s 1 až 7 atomy uhlíku v alkoxylové i alkylové části, alkanoyloxyalkylovými skupinami s 1 až 7 atomy uhlíku v alkanoylové i alkylové části, alkoxykarbonylovými skupinami se 2 až 8 atomy uhlíku, alkanoylovými skupinami s 1 až 7 atomy uhlíku, karbamoylovými skupinami, mono- nebo dialkylkarbamyolovými skupinami s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylových částech, oxoskupinami nebo alkylendioxyskupinami s 1 až 7 atomy uhlíku substituovaný, nasycený heterocyklus obsahující dusík, který je člen kruhu popřípadě ještě obsahuje atom kyslíku nebo atom síry nebo skupinu
Z^N-R5, kde.
R5 znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkoxylové i alkylové části, alkanoyloxyalkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkanoylové i alkylo vé části, alkanoylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, karbamoylovou skupi nu nebo mono- nebo dialkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylových částech, jakož i farmaceuticky použitelné adiční soli sloučeniny obecného vzorce I s jedním nebo s několika bázickými substituenty s kyselinami, mají cenné farmakologické vlastnosti a mohou se používat k léčení nebo k profylaxi chorob.
Nové tricyklické deriváty pyridonu obecného vzorce I mají zejména svalově relaxační účinnost, sedativně hypnotickou účinnost, anxiolytickou účinnost nebo/a antikonvulsivní účinnost a mohou se tudíž používat k léčení nebo k profylaxi svalových napětí, stavů napětí, nespavosti, stavů strachu nebo/a křečí.
Předložený vynález se tudíž týká způsobu výroby shora uvedených sloučenin obecného vzorce I a zmíněných solí těchto sloučenin.
Výraz alkyl s 1 až 7 atomy uhlíku popřípadě alkylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku a to samotný nebo v kombinacích, jako je alkanoylová skupina, alkanoyloxyskupina a alkoxyalkylová skupina, označuje přímé nebo rozvětvené, nasycené uhlovodíkové skupiny s 1 až 7 atomy uhlíku, výhodně s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu a terč. butylovou skupinu. *
Výraz cykloalkylová skupina označuje cyklické, nasycené uhlovodíkové skupiny, jako cyklohexylovou skupinu.
Výraz alkoxyskupina označuje alkylové skupiny vázané přes atom kyslíku, jako methoxyskupinu a ethoxyskupinu.
Výraz hydroxyalkylová skupina označuje alkylové skupiny substituované hydroxyskupinou, jako 2-hydroxyethylovou skupinu.
Výrazy alkanoylová skupina a alkanoyloxyskupina označují zbytky mastných kyselin, jako acetylovou skupinu a acetoxyskupinu.
CS 272769 02
Výraz alkylen označuje přímé nebo rozvětvené, nasycené uhlovodíkové skupiny se dvěma volnými valencemi, jako methylenovou skupinu, 1,2-ethylenovou skupinu a 1,3-propylenovou skupinu.
Výraz halogen označuje všechny čtyři atomy halogenu, tj. fluor, chlor, brom a jod.
Výraz 3- až 7-členný, nasycený heterocyklus obsahující dusík, který popřípadě ještě obsahuje jako člen kruhu atom kyslíku nebo atom síry nebo skupinu ^XH-R^ jakožto možný význam skupiny -NR^R4, označuje jednak heterocykly pouze s jednim heteroatomem, tj. s torném dusíku, přes který jsou vázány, a jednak heterocykly se 2 heteroatomy, tj. s již zmíněným atomem dusíku a atomem kyslíku nebo atomem síry nebo s druhým atomem dusíku. Jako příklady takových heterocyklů, které mohou být ještě substituovány shora zmíněným způsobem, lze uvést: 2-alkoxyalkyl-l-azetidínylovou skupinu, 3-alkoxy-l-azetidinylovou skupinu, 3-hydroxy-l-azetidinylovou skupinu, 2-hydroxyalkyl-l-azetidinylovou skupinu, 2-alkanoyloxyalkyl-l-pyrrolidinylovou skupinu, 3-oxo-l-pyrrolidinylovou skupinu, 2-alkoxykarbonyl-l-pyrrolidinylovou skupinu, 3-alkoxy-l-pyrrolidinylovou skupinu, 3-hydroxy-l-pyrrolidinylovou skupinu, 2-alkoxyalkyl-l-pyrrolidinylovou skupinu, 2-hydroxyalkyl-l-pyrrolidinylovou skupinu, 2-hydroxyalkyl-4-hydroxy-l-pyrrolídinylovou skupinu, 2-alkoxyalkyl-4-alkoxy-l-pyrrolidinylovou skupinu, 4-morfolinylovou skupinu, 2,6-dialkyl-4-morfolinylovou skupinu, 4-thíomorfolinylovou skupinu, 1-piperazínylovou skupinu, l-alkyl-4-piperazinylovou skupinu, l-alkoxyalkyl-4-piperazinylovou skupinu, l-alkanoyl-4-piperazinylovou skupinu, 4-hydroxyalkyl-l-piperidinylovou skupinu, 4-oxo-l-piperidinylovou skupinu, 4-alkoxy-l-piperidinylovou skupinu, 4-alkoxykarbonyl-l-piperidinylovou skupinu, 4-hydroxy-l-piperidinylovou skupinu, 4-alkylkarbamoyl-l-piperidinylovou skupinu, 4-alkanoyloxy-l-píperidinylovou skupinu, 2-alkoxyalkyl-l-piperidinylovou skupinu, 2-hydroxyalkyl-l-piperidinylovou skupinu, 3-alkoxy-l-piperidinylovou'skupinu, 4,4- alkylendioxy-l-piperidinylovou skupinu a 3-hydroxy-l-piperídinylovou skupinu, přičemž alkylové zbytky, alkoxyskupiny, alkanoylové skupiny obsahují vždy 1 až 7 atomů uhlíku.
Symbol Ra znamená výhodně popřípadě m-halogenem nebo m-trifluormethylovou skupinou substituovanou fenylovou skupinu, přičemž zvláště výhodnou možností významu tohoto symbolu je fenylová skupina.
Symboly Rb a Rc znamenají společně s atomem uhlíku, který je označen písmenem V, popřípadě atomem halogenu substituovanou skupinu vzorce (a) nebo (c)
-S-CH=GH- (a)
-CH=CH-CH=CH- (c), zejména skupina vzorce C-S-CH=CH- nebo skupina vzorce -CH=CCl-CH=CH-, přičemž přerušovaná čára znamená přídavnou vazbu.
Při výhodném provedení postupu podle vynálezu symbol R znamená alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkoxylové i alkylové části a symbol R4 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhliku nebo R^ a R4 znamenají společně s atomem dusíku 4-, 5- nebo 6-členný, popřípadě jednou nebo dvěma alkylovými skupinami s 1 až 7 atomy uhlíku a popřípadě hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku v alkoxylové i alkylové části substituovaný, nasycený heterocyklický zbytek obsahující dusík, který jako člen kruhu obsahuje popřípadě ještě atom kyslíku.
Při zvláště výhodném provedení postupu podle vynálezu symbol R5 znamená alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkoxylové i alkylové části a R4 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo a R4 znamenají společně s atomem dusíku popřípadě jednou nebo dvěma alkylovými skuCS 272769 B2 pinami s 1 až 7 atomy uhlíku a popřípadě hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku v alkoxylové i alkylové části substituovanou 1-azetidinylovou skupinu, 1-pyrrolidinylovou skupinu, 1-piperidinylovou skupinu nebo 4-morfolinylovou skupinu.
Při zcela zvláště výhodném provedení postupu podle vynálezu symbol R znamená alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo 2-alkoxyethylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkoxylové části a R* znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo R^ a R^ znamenají společně s atomem dusíku 3-alkoxy-l-azetidinylovou skupinu, 3-alkoxy-l-pyrrolidinylovou skupinu, 2-alkoxyalkyl-l-pyrrolidinylovou skupinu, 2-hydroxyalkyl-l-pyrrolidinylovou skupinu, 4-hydroxy-l-piperidinylovou skupinu, 4-alkoxy-l-piperidinylovou skupinu, 4-morfolinylovou skupinu nebo 2,6-dialkyl-4-morfolinylovou skupinu, při čemž alkylové i alkoxylové části v těchto skupinách obsahují 1 až 7 atomů uhlíku.
Výhodnými zástupci skupiny látek, která je definována obecným vzorcem I, jsou dále uvedené sloučeniny:
3- methoxy-l- [(4-oxo-3-fenyl-4H-pyrido[2,1-a] ftalazin-l-yl)karbonyl] azetin,
N,N-diethyl-4-oxo-3-fenyl-4H-pyrido[2,1-a]ftalazin-l-karboxamid,
4- [(4-oxo-3-fenyl-4H-pyrido[2,1-a] ftalazin-l-yl)karbonyl]morfolin, (S)-2-(methoxymethyl)-l- [(10-chlor-4-oxo-3-fenyl-4H-pyrido [2,1-a] ftalazin-l-yl)karbonyl]pyrrolidin,
N-ethyl-N-(2-methoxyethyl)-10-chlor-4-oxo-3-fenyl-4H-pyrido[2,1-a] ftalazin-l-karboxamid, l-[(10-chlor-4-oxo-3-fenyl-4H-pyrido[2,l-a]ftalazin-l-yl)karbonyl] -3-methoxyazetidin, N,N-dimethyl-10-chlor-4-oxo-3-fenyl-4H-pyrido[2,1-a] ftalazin-l-karboxamid,
N,N-diethyl-lD-chlor-4-oxo-3-fenyl-4H-pyrido[2,1-a] ftalazin-l-karboxamid,
4-[(10-chlor-4-oxo-3-fenyl-4H-pyrido[2,l-a] ftalazin-l-yl)karbonyl]morfolin, rac.-3-methoxy-l- [(10-chlor-4-oxo-3-fenyl-4H-pyrido[2,1-a] ftalazin-l-yl)karbonyl]pyrrolidin, (R)-2-(methoxymethyl)-l- [(10-chlor-4-oxo-3-fenyl-4H-pyrido[2,1-a] f talazin-l-yl) kar bony l]pyrrolidin,
N,N-diethyl-7-oxo-8-fenyl-7H-pyrido[l,2-b] thieno [2,3-d] pyridazin-10-karboxamid,
3- methoxy-l- [(7-oxo-8-fenyl-7H-pyrido [l ,2-b] thieno [2,3-d]pyridazin-10-yl)karbonyl]azetidin cis-2,6-dimethy1-4-[(7-oxo-8-fenyl-7H-pyrido [i,2-b] thieno[2,3-d]pyridazin-10-yl)karbonyl]morfolin, (R) -2-(methoxymethyl)-l- [(7-oxo-8-fenyl-7H-pyrido[l,2-b] thieno[2,3-d] pyridazin-10-yl)karbo nyl]pyrrolidin, (S) -2-(methoxymethyl)-l- [(7-oxo-8-fenyl-7H-pyrido [i,2-b] thieno[2,3-d] pyridazin-10-yl]karbonylIpyrrolidin, rac.-3-methoxy-l - [(7-oxo-8-fenyl-7H-pyrido[l,2-b] thieno [2,3-d] pyridazin-10-yl)karbony l] pyrrolidin,
N-í(2-methoxyethyl)-7-oxo-8-fenyl-7H-pyrido[l, 2-b] thieno [2,3-d] pyridazin-10-karboxamid,
4- [(7-oxo-8-fenyl-7H-pyrido[l,2-b] thieno[2,3-d] pyridazin-10-yl)karbony l] morfolin,
N-ethyl-N-(2-methoxyethyl)-7-oxo-8-fenyl-7H-pyrido [1,2-b] thieno[2,3-d] pyridazin-10-karboxamid,
N-(3-methoxypropyl)-7-oxo-8-fenyl-7H-pyrido [l,2-b] thieno[2,3-d] pyridazin-10-karboxamid,
N,N-dimethyl-7-oxo-8-fenyl-7H-pyriod [l ,2-b] thieno [2,3-d] pyridazin-10-karboxamid a
N-methyl-7-oxo-8-fenyl-7H-pyrido [Ί,2-b] thieno[2,3-d] pyridazin-10-karboxamid.
3ako další zástupce skupiny látek podle vynálezu lze uvést: 3-hydroxy-l-C(4-axo-3-fenyl-4H-pyrido[2,l-a]ftalazin-l-yl)karbonylJazetidin, (B)-l_[(7_oxo_8_fenyl-7H-pyrido[l,2-b] thieno [2,3-d] pyridazin-lO-yDkarbenyl]-2-pyrrolidinmethanol, (S)-l- £(7-oxo-8-fenyl-7H-pyrido Q-, 2-b] thieno (2,3-d] pyrídázin-lQ-yDkarbonylJ -2-pyrrolidinmethanol a (R)-l-(2(10-chlor-4-oxo-3-fenyl-4H-pyrido [2,l-ajftalazin-l-yl)karbonyl] -2-pyrrolidinmethanol.
Nové sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceutický použitelné adiční soli s kyselinami, za předpokladu, že obsahují bazický substituent, se mohou podle tohoto vynálezu vyrábět tím, že se karboxylová kyselina obecného vzorce la
ve kterém
Ra, Rb, Rc a přerušovaná čára mají shora uvedené významy, nebo reaktivní derivát takové kyseliny převede působením aminu obecného vzorce X
HNR3R4 (X), ve kterém
R·5 a R4 mají shora uvedené významy, na odpovídající amid, a získaná sloučenina obecného vzorce I s bázickým substituentem se popřípadě převede na farmaceuticky použitelnou adiční sůl s kyselinou.
Použije-li se jako výchozí látky volné karboxylové kyseliny obecného vzorce la, pak se amidační reakce provádí výhodně v přítomnosti kondenzačního činidla, jako N-methyl-2-chlorpyridiniumjodídu, v inertním organickém rozpouštědle a v přítomnosti báze. Vhodnými rozpouštědly jsou například aromatické uhlovodíky, jako benzen, toluen a xylen. Vhodnými bázemi jsou napřiklad shora zmíněné terciární aminy. K reakci se mohou používat výhodně reaktivní deriváty karboxylové kyseliny, které v přítomnosti báze přímo reagují s odpovídajícím aminem. Takovými reaktivními deriváty karboxylové kyseliny jsou například odpovídající chloridy karboxylové kyseliny. Vhodnými bázemi jsou terciární aminy, jako triethylamin, tri-n-butylamin apod. Vhodnými rozpouštědly jsou například aromatické uhlovodíky, jako benzen, toluen a xylen, a ethery, jako dioxan. Reakce se provádí v obou případech výhodně v rozmezí teplot od teploty místnosti do teploty varu reakčni směsi pod zpětným chladičem.
Sloučeniny obecného vzorce I, které obsahují jeden nebo několik bázických substituentů, se mohou převádět na farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinami. Takové adiční solí s kyselinami se mohou vyrábět o sobě známými a každému odborníkovi běžnými metodami. V úvahu-přitom přicházejí také jak soli s anorganickámi kyselinami tak i soli s orCS 272769 B2 ganickými kyselinami, například hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, nitráty, citráty, acetáty, maleáty, sukcináty, methansulfonáty, p-toluensulfonáty apod.
Sloučeniny obecného vzorce la se mohou vyrábět například tím, že se na sloučeninu obecného vzorce II
ve kterém
Ra, Rb, Rc a přerušená čára mají shora uvedené významy, působí při zvýšené teplotě sloučeninou obecného vzorce III
HC = C - Rd (III), ve kterém
Rd' znamená skupinu vzorce -COUR1, přičemž R1 znamená alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, a získaný cykloadiční produkt se hydrolýzuje.
Reakce sloučeniny vzorce II se sloučeninou vzorce III se provádí účelně v inertním rozpouštědle, které vře při zvýšené teplotě, výhodně při teplotě nad 80 °C. Vhodnými rozpouštědly jsou například aromatické uhlovodíky, jako benzen, toluen a xylen, přičemž se reakce provádí výhodně při teplotě varu rozpouštědla pod zpětným chladičem.
Hydrolýza získaného cykloadičního produktu se může provádět o sobě známými metodami. Hydrolýza se provádí výhodně hydroxidem alkalického kovu, jako hydroxidem sodným a hydroxidem draselným, v nižším alkoholu, jako methanolu a ethanolu nebo ve směsi nižšího alkoholu a vody. Reakčni teplota se pohybuje účelně v rozmezí od teploty místnosti do teploty varu reakčni směsi, přičemž se výhodně pracuje při teplotě varu reakčni směsi.
Sloučeniny obecného vzorce II (pokud Ra má jiný význam než fenylovou skupinu, když Rb a Rc znamenají společnou skupinu -CH=CH-CH=GH- a přerušovaná čára znamená přídavnou vazbu), které se používají jako výchozí látky, jsou novými sloučeninami a mohou se vyrábět dále popsaným způsobem.
Nové sloučeniny obecného vzorce II se mohou vyrábět například tím, že se na sloučeninu obecného vzorce XXI
(XXI), ve kterém (XXII),
Rb, Rc a přerušovaná čára mají shora uvedený význam, působí sloučeninou obecného vzorce XXII
Ra - CHX2 - COX1 ve kterém
Ra má shora uvedený význam a
2
X a X znamenají atom halogenu, nebo sloučeninou obecného vzorce XXIII
ve kterém
Ra má shora uvedený význam.
Reakce sloučeniny obecného vzorce XXI se sloučeninou, obecného vzorce XXII, ve kterém 1 2
X znamená výhodně chlor a X znamená výhodně brom, se provádí výhodně při teplotě místnosti v halogenovaném uhlovodíku, jako chloroform, načež se působí bázickým aminem jako triehtylaminem. Reakce sloučeniny obecného vzorce XXI se sloučeninou obecného vzorce XXIII se provádí výhodně v inertním rozpouštědle, jako v acetonu, Ν,Ν-dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu apod. při teplotě místnosti.
jak již bylo shora uvedeno, mají sloučeniny vzorce I cenné farmakologické vlastnosti. Tak mají uvedené sloučeniny zejména výraznou svalově relaxační účinnost, sedativně-hypnotickou účinnost, antikonvulsivní účinnost nebo/a anxiolytickou účinnost a mají jen nepatrnou toxicitu. Tyto vlastnosti se mohou prokázat například v dále popsaném antipentetrazolovém testu, který je obecně znám pro zachycení takovýchto vlastností.
Při tomto pokusu na zvířeti se perorálně aplikuje myším testovaná sloučenina a o 30 minut později se aplikuje intraperitoneálně 120 mg/kg pentetrazolu, který u nechráněných pokusných zvířat způsobuje 1 až 4 minuty po injekci emprosthotonus a tonické natažení předních nebo/a zadních končetin. Na 1 dávku testované sloučeniny se používá 10 pokusných zvířat. Po spočítání chráněných pokusných zvířat se metodou probitů zjistí ED^g. Hodnotou EDjq je ta dávka, která chrání 50 % pokusných zvířat před křečovitými příznaky, které způsobuje pentetrazol. V následující tabulce jsou shrnuty výsledky, které byly dosaženy ve shora popsaném pokusu s representativními zástupci skupiny sloučenin, která je definována obecným vzorcem I. Tabulka obsahuje kromě toho údaje akutní toxicity (DL^g) několika z těchto sloučenin v mg/kg při jednorázovém orálním podání myším.
Tabulka
sloučenina ED50 v mg/kg p.o. DL50 v mg/kg p.o.
A 1,1 1500
F 0,79 5000
Tabulka - pokračování
sloučenina ED50 v mg/kg p.o. DL50 v mg/kg p.o.
G 0,08 5000
H 0,66 >»4000
M 0,83 5000
A = 3-methoxy-l-p4-oxo-3-fenyl-4H-pyrido[2,l-a] ftalazin-l-yl)karbonyl]azetidin F = 1- [l0-chlor-4-oxo-3-fenyl-4H-pyrido[2,1-a] ftalazin-l-yl)karbonyl] -3-methoxyazetidin G = N,N-dimethyl-10-chlor-4-oxo-3-fenyl-4H-pyrido[2,1-a] ftalazin-l-karboxamid H = N,N-diethyl-10-chlor-4-oxo-3-fenyl-4H-pyrido[2,l-a]ftalazin-l-karboxamid
M = 3-methoxy-l-[](7-oxo-8-fenyl-7H-pyrido[2,1-b] thieno [2,3-d] pyridazin-10-yl)karbonyl]azetidin.
Sloučeniny obecného vzorce I a farmaceuticky použitelné adiční soli sloučenin vzorce I s kyselinami, kteréžto sloučeniny obsahují alespoň jeden bazický substituent, se mohou používat jako léčiva, například ve formě farmaceutických přípravků. Farmaceutické přípravky se mohou aplikovat orálně, například ve formě tablet, lakovaných tablet, dražé, tvrdých a měkkých želatinových kapslí, roztoků, emulzí nebo suspenzí. Aplikace se může však provádět také rektálně, například ve formě čípků, nebo parenterálně, například ve formě injekčních roztoků.
Za účelem výroby farmaceutických přípravků se mohou sloučeniny podle vynálezu zpracovávat spolu s farmaceuticky inertními, anorganickými nebo organickými nosiči. Oako takovéto nosiče je možno pro tablety, lakované tablety, dražé a tvrdé želatinové kapsle používat například mléčného cukru, kukuřičného škrobu nebo jeho derivátů, mastku, stearové kyseliny nebo solí stearové kyseliny apod. Pro měkké želatinové kapsle se jako nosné látky používají například rostlinné oleje,· vosky, tuky, polopevné a kapalné polyoly apod. Vždy podle skupenství účinné látky nejsou však u měkkých želatinových kapslí zapotřebí vůbec žádné nosné látky. K výrobě sirupů a roztoků se hodí jako nosné látky například voda, polyola, sacharosa, invertní cukr, glukosa apod. Pro injekční roztoky se hodí jako nosné látky například voda, alkoholy, polyoly, glycerin, rostlinné oleje apod. Pro čípky se hodí jako nosné látky například přírodní nebo ztužené oleje, vosky, tuky, polopevné nebo kapalné polyoly apod.
Farmaceutické přípravky mohou kromě toho obsahovat ještě konzervační prostředky, pomocná rozpouštědla, stabilizátory, smáčedla, emulgátory, sladidla, barviva, aromatizující prostředky, soli k ovlivňování osmotického tlaku, pufry, povlakové prostředky nebo antioxidační prostředky. Tyto přípravky mohou obsahovat také ještě jiné terapeuticky cenné látky. Léčiva, která obsahují sloučeninu podle vynálezu a terapeuticky inertní nosnou látku, jakož i způsob výroby takových léčiv, který spočívá v převedení sloučeniny podle vynálezu a popřípadě jedné nebo několika dalších terapeuticky cenných látek na galenickou aplikační formu, jsou rovněž předmětem předloženého vynálezu.
Sloučeniny vyráběné postupem podle vynálezu se mohou, jak již bylo uvedeno, používat při léčení nebo při profylaxi onemocnění, zejména při léčení křečí a stavů strachu, jakož i pro výrobu léčiv se svalově-relaxačnimi, sedativně-hypnotickými, antikonvulsivními nebo/a anxiolytickými vlastnostmi. Dávka se přitom může měnit v širokých mezích a dá se přirozeně přizpůsobit v každém jednotlivém případě individuálním okolnostem. Při perorálním podání činí denní dávka od asi 1 mg do asi 100 mg.
Následující příklady slouží k bližšímu objasnění předloženého vynálezu. Tyto příklady však rozsah vynálezu v žádném směru neomezují. Veškeré teploty se udávají ve stupních Celsia.
Příklad 1
I) 66,95 o thieno[2,3-d3pyridazin-7(6H)-thionu se suspenduje pod atmosférou argonu v 3200 ml methylenchloridu, načež se k suspenzi přikape 102,7 g chloridu (/-bromfenyloctové kyseliny. Reakční směs se míchá asi 30 minut při teplotě místnosti a potom se k ní přikape 121 ml triethylaminu, přičemž se směs ochladí na 25 až 30 °C. Potom se reakční směs míchá asi 40 minut. Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se zbytek vyjme 100 ml vody a 200 ml etheru a potom se míchá asi 30 minut. Vyloučené krystaly se odfiltrují, promyji se vodou a etherem a vysuší se přes noc. Vysušené krystaly se znovu rozmíchají v 1000 ml vody. Po odfiltrování se červeno-fialové krystaly promyji vodou a vysuší se za sníženého tlaku. Získá se 3-hydroxy-2-fenylthiazolo[3,2-b3thieno[2,3-d3pyridazin-4-ium-hydroxid (vnitřní sůl) o teplotě tání 260 až 264 °C (rozklad).
Analogickým způsobem se získá:
II) z 7-chlor-l(2H)ftalazinthionu a chloridu ¢6-bromfenyloctové kyseliny se po překrystalování získá 9-Ghlor-3-bydroxy-2-fenylthiazolo[2,3-a]ftalazin-4-ium-hydroxid (vnitřní sůl) o teplotě tání 296 až 298 °C (z chloroformu).
a) 13,5 g 3-hydroxy-2-fenylthiazoIo[2,3-aJftalazin-4-ium-hydroxidu (vnitřní sůl) a 8,1 ml methylesteru propiolové kyseliny se zahřívá ve 200 ml toluenu za vyloučení vlhkosti po dobu 24 hodin pod zpětným chladičem. Reakční směs se nechá vychladnout a míchá se po dobu 1 hodiny na ledové lázni. Krystaly se odfiltrují, vysuší se a konečně se překrystalu jí z toluenu. Získá se methylester 4-oxo-3-fenyl-4H-pyrido[2,l-a3ftalazin-l-karboxylové kyseliny ve formě žlutých krystalů o teplotě tání 174 až 175 °C.
Analogickým způsobem se získají následující sloučeniny:
b) z 3-hydroxy-2-fenylthiazolo[3,2-b3thieno[2,3-d]pyrídazin-4-ium-hydroxÍdu (vnitřní sůl) a methylesteru propiolové kyseliny se po překrystalování z acetonitrilu získá methylester 7-oxo-8-fenyl-7H-pyrido[l,2-b3thieno[2,3-d]pyridazin-10-karboxylové kyseliny ve formě žlutých krystalů o teplotě tání 198 až 199 QC a
c) z 9-chlor-3-hydroxy-2-fenylthíazolo[2,3-a3ftalazin-4-ium-hydroxidu (vnitřní sůl) a methylesteru propiolové kyseliny se po překrystalování .z acetonitrilu získá methylester 10-chlor-4-oxo-3-fenyl-4H-pyrido[2,I-a3ftalazín-l-karboxylové kyseliny ve formě žlutých krystalů o teplotě tání 234 až 236 °C.
Příklad 2 a) 11 g methylesteru 4-oxo-3-fenyl-4H-pyrido[2,l-ajftalazin-l-karboxylově kyseliny se rozpustí ve 300 ml ethanolu, načež se přidá roztok 3,7 g hydroxidu draselného ve 30 ml vody a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem až do ukončení reakce. Potom se reakční směs ochladí na teplotu místností a vylije se na 2200 ml vody. Hodnota pH se přidáním IN vodného roztoku chlorovodíkové kyseliny upraví na 7 a nečistoty se odstraní dvojnásobnou extrakcí vždy 300 ml methylenchloridu. Vodná fáze se okyselí 2N vodným roztokem chlorovodíkové kyseliny na pH 1, a vzniklé krystaly se odfiltrují. Po několikanásobném promyti vodou a po vysušení za sníženého tlaku se získá 4-oxo-3-fenyl-4H-pyrido[2,l-a3ftalazín-1-karboxylová kyselina ve formě žlutých krystalů o teplotě tání 236 až 237 °C (rozklad). Analogickým způsobem se připraví následující sloučeniny:
b) z methylesteru 7-oxo-8-fenyl-7H-pyrido[l,2-b3thieno[2,3-d3ftalazin-lQ-karboxylové kyseliny se po překrystalování z dimethylformamidu získá 7-oxo-8-fenyl-7H-pyrido[l,2-b}thieno[2,3-d]pyridazin-10-karboxylová kyselina ve formě žlutých krystalů o teplotě tání 262 až 264 °C (rozklad) a
c) z methylesteru 10-chlor-4-oxo-3-fenyl-4H-pyrido[2,l-aJftalazin-l-karboxylové kyseliny se po překrystalování ze směsi acetonitrilu a dimethylformamidu získá 10-chlor-4-oxo-3-fenyl-4H-pyridop,l-a]ftalazin-l-karboxylová kyselina ve formě žlutých krystalů o teplotě tání 242 °C (rozklad).
Příklad 3
a) 3,68 g 4-oxo-3-fenyl-4H-pyrido[2,1-aJ ftalazin-l-karboxylové kyseliny se za vyloučení vlhkosti suspenduje v 80 ml toluenu, načež se k suspenzi přidá 5,1 ml thionylchloridu a 0,2 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a reakční směs se míchá po dobu asi 2 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří ve vakuu. Zbytek se vyjme 50 ml toluenu, načež se znovu odpaří ve vakuu. Takto získaný čistý chlorid karboxylové kyseliny se vyjme v 90 ml dioxanu, načež se postupně přidá 6,52 ml triethylaminu a 1,4 g 3-hydroxyazetidin-hydrochloridu. Reakční směs se míchá až do ukončení reakce při teplotě místnosti. Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku se ke zbytku přidá směs 200 ml vody a 100 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, načež se směs ochladí asi na 2 °C a potom se míchá po dobu 30 minut. Krystaly se odfiltrují a dvakrát se promyji 15’ml vody. Takto získané krystaly se vysuší za sníženého tlaku při teplotě 70 °C. Vodná fáze se třikrát extrahuje methylenchloridem. Spojené organické fáze se jedenkrát promyji 50 ml vody, vysuší se síranem sodným, zfiltrují se a odpaří se. Krystaly se potom spojí s materiálem získaným shora a míchají se ve 150 ml etheru po dobu 30 minut. Ether se odstraní odfiltrováním a žluté krystaly se vysuší. Získá se 3-hydroxy-l-C(4-oxo-3-fenyl-4H-pyrido[2,l-a3ftalazin-l-yl)karbonyí]azetidin o teplotě tání 260 až 264 °C (rozklad).
Analogickým způsobem se z 4-oxe-3-fenyl-4H-pyrido[2,1-a] ftalazin-l-karboxylové kyseliny a dále uvedených aminů získají následující sloučeniny:
b) za použití diethylamínu se získá M,N-diethyl-4-oxo-3-fenyl-4H-pyridc[2,1-aJftalazin-l-karboxamid o teplotě tání 167 °C (z ethylacetátu);
c) za použití morfolinu se získá 4-p4-oxo-3-fenyl-4H-pyrido[2,1-aJftalazin-l-yl)karbonyljmorfoiin o teplotě tání 246 až 248 °C (z acetonitrilu);
d) za použití 3-methoxyazetidinu se získá 3-methoxy-l-Q(4-oxo-3-fenyl-4H-pyrido [2,1-aJ ftalazin-l-yl)karbonyl]azetidin o teplotě tání 136 až 138 °C (z ethanolu).
Příklad 4
Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 3a) se z 7-oxo-8-fenyl-7H-pyrido[l,2-b]thieno[2,3-d]pyridazin-10-karboxylové kyseliny a dále uvedených sloučenin získají následující sloučeniny:
a) za použití diethylaminu se získá N,N-diethyl-7-oxo-8-fenyl-7H-pyrido[Í,2-bJthieno[2,3-d3pyridazin-10-karboxamid o teplotě tání 207 až 209 °C (z acetonitrilu);
b) za použití 3-methoxyazetidinu se získá 3-methoxy-l-Q(7-oxo-8-fenyl-7H-pyrido [l,2-b]thieno[2,3-dJpyridazin-10-yl)karbonyl]azetidin o teplotě tání 209 až 210 °C (z ethanolu) ;
c) za použití cis-2,6-dimethylmorfolinu se získá cis-2,6-dimethyl-4-Q(7-oxo-8-fenyl'-7H-pyrido[l,2-bJthieno[2,3-dJpyridazin-10-yl)karbonyljmorfolxn o teplotě tání 250 až
252 °C (z ethanolu);
d) za použití (R)-prolinolu se získá (R-l-|\7-oxo-8-fenyl-7H-pyrido[l,2-b]thieno[2,3-d}pyridazin-10-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinmethanol o teplotě tání 252 až 254 °C (z acetonitrilu);
e) za použití (S)-prolinolu se získá (S)-l-£(7-oxo-8-fenyl-7H-pyrido Ql,2-b] thieno [2,3-d]pyridazin-10-yl)karbonyl]-2-pyrrolidinmethanol o teplotě tání 250 až 253 °C (z acetonitrilu) ;
i) za použití (.R)-2-(methQxyraetUyL)pyccolidinu se získá (R) -2-(methoxymethyl)-l-C(7-oxo-8-fenyl-7H-pyrido[l,2-b] thieno[2,3-d]pyridazin-10-yl)karbonyl]pyrrolidin o teplotě tání 195 až 201 °C (z ethanolu);
g) za použití (S)-2-(methoxymethyl)pyrrolidinu se získá (S) -2-(methoxymethyl)-l-[[(7-oxo~8-fenyl-7H-pyrido[l,2-b] thieno[2,3-d]pyridazín-10-yl)karbonyl]pyrrolidin o teplotě tání 194 až 197 °C (z ethanolu);
h) za použití rac.-3-methoxypyrrolidínu se získá rac.-3-methoxy-l-Q(7-oxo-8-fenyl-7H-pyrido[l, 2-b] thieno(2,3-d]pyridazin-10-yl)karbonyl]pyrrolidin o teplotě tání 231 až 232 °C (z ethanolu;
i) za použití 2-methoxyethylaminu se získá N-(2-methoxyethyl)-7-oxo-8-fenyl-7H-pyrido[l,2-b] thieno[2,3-d] pyridazin-10-karboxamid o teplotě tání 206 až 208 °C (z ethanolu);
j) za použití morfolinu se získá
4-[[(7-oxo-8-fenyl-7H-pyrido[j,2-b]thieno[2,3-d]pyridazin-10-yl)karbonyl]morfolin o teplotě tání 246 až 247 °C (z ethanolu);
k) za použití N-ethyl-N-(2-methoxyethyl)aminu se získá
N-ethyl-N-(2-methOxyethyl)-7-oxo-8-fenyl-7H-pyrido [ϊ,2-b] thieno[2,3-d] pyridazin-10-karboxamid o teplotě tání 134 až 136 °C (z ethanolu);
l) za použití 3-methoypropylaminu se získá N-(3-methoxypropyl)-7-oxo-8-fenyl-7H-pyrido[l,2-b]thieno[2,3-d]pyridazin-10-karboxamid o teplotě tání 226 až 228 °C (z ethanolu);
m) za použití methylaminu .se získá
N-methyl-7-oxo-8-fenyl-7H-pyrido[l,2-b]thieno[2,3-d]pyridazin-10-karboxamíd o teplotě tání 304 až 308 °C (rozklad; z dimethylformamidu);
n) za použití Ν,Ν-dimethylaminu se získá
N,N-dimethyl-7-oxo-8-fenyl-7H-pyrido[l,2-b] thieno[2,3-d] pyridazin-10-karboxamid o teplotě tání 215 až 217 °C (z ethanolu).
Příklad 5
Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 3a) se za použití 10-chlor-4-oxo-3-fenyl-AH-pyridoJžjl-aJftalazín-l-karboxylové kyseliny a dále uvedených sloučenin, jakožto výchozích látek, získají následující sloučeniny:
a) za použití diethylaminu se získá
N,N-diethyl-10-chlor-4-oxo-3-fenyl-&H-pyrido[2,l-a]ftalazin-l-karboxamid o teplotě tání 212 až 215 °C (z acetonitrilu);
b) za použití morfolinu se získá
4[lO-chlor-4-oxo-3-fenyl-4H-pyrido[2,l-a]ftalazin-l-yl)karbonyl]morfolin o teplotě tání 254 až 257 °C (z dimethylformamidu);
c) za použití rac.-3-methoxypyrrolidinu se získá rac.-3-methoxy-l-£(10-chlor-4-oxo-3-fenyl-4H-pyrido[2,1-a] ftalazín-l-yl)karbonyl]pyrrolidin o teplotě tání 203 až 205 °C (z acetonitrilu);
d) za použití (R)-prolinolu se získá (R)-l-Q(10-chIor-4-oxo-3-fenyl-4H-pyrido[2,1-a] ftalazin-l-yl)karbonyl] -2-pyrrolidinmethanol o teplotě tání 261 až 264 °C (z acetonitrilu);
e) za použití (R)-2-(methoxymethyl)pyrrolidinu se získá (R) -2-(methoxymethyl)-l-Q(10-chlor-4-oxo-3-fenyl-4H-pyrido[2,l-a]ftalazin-l-yl)karbonyl]pyrrolidin o teplotě tání 160 až 163 eC (ze směsi etheru, acetonu a n-hexanu);
f) za použití (S)-(2-methoxymethyl)pyrrolidinu se získá (S) -2-(methoxymethyl)-l-Q(10-chlor-4-oxo-3-fenyl-4H-pyrido[2,1-a] ftalazin-l-yl)karbonyl]pyrrolidin o teplotě tání 107 až 110 °C (ze směsi etheru a acetonu);
g) za použití N-ěthyl-N-(2-methoxyethyl)aminu se získá
N-ethyl-N-(2-methoxyethyl)-10-chlor-4-oxo-3-fenyl-4H-pyrido[2,1-aJ ftalazin-l-karboxamid o teplotě tání 167 °C (z ethylacetátu);
h) za použití 3-methoxyazetidinu se získá
1- f(10-chlor-4-oxo-3-fenyl-4H-pyrido[2,1-aJ ftalazin-l-yl)karbonylj -3-methoxyazetidin o teplotě tání 238 až 240 °C (z acetonitrilu);
i) za použití dimethylaminu se získá
N,N-dimethyl-10-chlor-4-oxo-3-fenyl-4H-pyrido[2,1-a] ftalazin-l-karboxamid o teplotě tání 244 až 246 °C (z ethanolu).
Příklad 6
Analogickým způsobem jako je popsán ve shora uvedených příkladech se mohou připravit následující sloučeniny:
(R)-2-(methoxymethyl)-l-[[4-oxo-3-fenyl-4H-pyrido[2,1-a] ftalazin-l-yl] karbonyl] pyrrolidin, teplota tání 187 až 189 °C (z ethylacetátu);
N,N-dimethyl-4-oxo-3-fenyl-4H-pyrido[2,l-a]ftalazin-l-karboxamid, teplota tání 239 až 240 °C (z ethanolu);
(R) -3-methoxy-l- £(4-oxo-3-fenyl-4H-pyrido[2,1-a] ftalazin-l-yl)karbonyl]pyrrolidin, teplota tání 208 až 209 °C (z ethanolu);
(S) -3-methoxy-l-|](4-oxo-3-fenyl-4H-pyrido[2,1-a]ftalazin-l-yl)karbonyl]pyrrolidin, teplota tání 205 až 206 °C (z acetonitrilu);
(S)-3-methoxy-l- |](7-oxo-8-fenyl-7H-pyrido[]L,2-b]thieno[2,3-d]pyridazin-10-yl)karbonyl]pyrrolidin, teplota tání 210 až 211 °C (z ethanolu);
(R )-3-methoxy-l- |](7-oxo-8-fenyl-7H-pyrido[jL,2-b]thieno[]2,3-d] pyridazin-10-yl)karbonyl] pyrrolidin, teplota tání 210 až 212 °C;
(S)-1- [l0-chlor-4-oxo-3-fenyl-4H-pyrido[2,1-a] ftalazin-l-yl)karbonyl] -2-pyrrolidinmethanol, teplota tání 245 až 255 °C (z acetonitrilu);
(R) -l-[(10-chlor-4-oxo-3-fenyl-4H-pyrido[2,l-a] ftalazin-l-yl)karbonyl] -3-methoxypyrrolidin, teplota tání 204 až 206 °C (z acetonitrilu) a (S) -l-[(10-chlor-4-oxo-3-fenyl)-4H-pyrido|]2,l-a] ftalazin-l-yl)karbonyl] -3-methoxypyrrolidin, teplota tání 204 až 206 °C (z acetonitrilu).
Příklad A
Sloučenina A (tj. 3-methoxy-l-[](4-oxo-3-fenyl-4H-pyrido[2,1-a] ftalazin-l-yl)karbonyl]-. azetidin), se může používat o sobě známým způsobem jako účinná látka k výrobě farmaceutických přípravků následujícího složení:
a) Tablety mg/tableta sloučenina A 5 mléčný cukr 135 kukuřičný škrob 51 polyvinylpyrrolidon 8 hořečnatá sůl kyseliny stearové 1 celková hmotnost tablety 200
b) Kapsle mg/kapsle sloučenina A 10 mléčný cukr 30 kukuřičný škrob 8,5 mastek 1 hořečnaté sůl stearové kyseliny 0,5 hmotnost náplně kapsle 50
Místo sloučeniny A lze jako účinné látky k výrobě farmaceutických přípravků shora uvedeného složení použít také některé z dále uvedených sloučenin:
sloučeninu Br N,N-diethyl-4-oxo-3-fenyl-4H-pyrido[2,1-a]ftalazin-l-karboxamid, sloučeninu Cr 4-[t4-oxo-3-fenyl-4H-pyrido[2,l-a]ftalazin-l-yl)karbonyl]morfolin, sloučeninu Dr (S)-2-(methoxymethyl)-l-[XlO-chlot-4-oxo~3-fenyl-4H-pyridó [2,1-a] ftalazinl-yl)karbony i] pyrrolidin, sloučeninu Er N-ethyl-N-(2-methoxyethyl)-lo-chlor~4-oxo~3-fenyl-4H-pyrido[2,1-a]ftalazin-1-karboxamid, sloučeninu Fr l-[(10-chlor-4-oxo-3-fenyl-4H-pyrido[Ž,l-a].ftalazin-l-yl)karbonyl]-3-methoxyazetidin, sloučeninu G: N,N-dimethyl-10-chlor-4-oxo-3-fenyl-4H-pyrido[2,1-a] ftalazin-l-karboxamid, sloučeninu H: Ν,Ν-diethyl -10-chlor-4-oxo-3-fenyl-4H-pyrido[2,1-a]ftalazin-l-karboxamid, sloučeninu 11 4-[JlD-chlor-4-oxo-3-fenyl-4H-pyrido[2,1-a]ftalazin-l-yl)karbonyl]morfolin, sloučeninu Dr rac.-3-methoxy-l-[(10-chlor-4-oxo-3-fenyl-4H-pyrido[2,1-a] ftalazin-l-yl)karbonyl] pyrrolidin, sloučeninu K: (R)-2-(methoxymethyl)-l-(](I0-chlor-4-oxo-3-fenyl-4H-pyrido[2,1-a]ftalazin-1-yl)karbonyl]pyrrolidin, sloučeninu L: N,N-diethyl-7-oxo-8-fenyI-7H-pyrido [1,2-b] thieno[2,3-d] pyridazin-lD-karboxamid, sloučeninu M: 3-methoxy-l-Q(7-oxo-8-fenyl-7H-pyridQ[].,2-b]thieno[2,3-d]pyridazin-10-yl)karbonyl] azetidin, sloučeninu Nr cis-2,6-dimethyl-4-[(7-oxO’-8-fenyl-7H-pyrido (JL,2-b] thieno [2,3-d] pyridazin-10-yl)karbonyl] morfolin, sloučeninu Dr (R)-2-(methoxymethyl)-l-[(7-oxo-8-fenyl-7H-pyrido[l,2~b]thieno[2,3-d]pyridazin-10-yl)karbonyl] pyrrolidin, sloučeninu P: (S)-2-(methoxymethyl)-l-|Č7-oxo-8-fenyl-7H-pyrido[l,Z-b]thieno[2,3-d]pyridazin-10-yl)karbonyl] pyrrolidin, sloučeninu Qr rac.-3-methoxy-l-[[(7-oxo-8~fenyl-7H-pyrido[i,2-b]thieno [2,3-d] pyridazin-10-yDkarbonyl | pyrrolidin, sloučeninu R: N-(2-methoxyethyl)-7-oxo-8-fenyl-7H-pyrido[l,2-b]thieno [2,3-d]pyridazin-10-karboxamid, sloučeninu S: 4-[(7-oxo-8-fenyI-7H-pyrido[í,2-b] thieno[2,3-d]pyridazin-10-yl)karbonyl] morfolin, sloučeninu T: N-ethyl-N-(2-methoxyethyl)-7-oxo-8-fenyl-7H-pyrido[j,2-b]thieno[2,3-d]pyrida zin-10-karboxamid, sloučeninu U. N-(3-methoxypropyl)-7-oxo-8-fenyl-7H-pyrido[I,2-b^thieno[2,3-dJpyridazin-10-karboxamid, sloučeninu V: NiN-dimethyl-7-oxo-8-fenyl-7H-pyrido Q. ,2-b] thieno [2,3-ď] pyridazin-10-karboxamid a sloučeninu W: N-methyl-7-oxo-8-fenyl-7H-pyrido[l, 2-b] thieno[2,3-d] pyridazin-10-karboxamid.

Claims (12)

  1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU
    1. Způsob výroby nových tricyklických derivátů pyridazopyridonu obecného vzorce I ve kterém
    Ra znamená popřípadě atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou, nitroskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku substi tuovanou fenylovou skupinu,
    Rb a Rc znamenají společně s atomem uhlíku označeným písmenem popřípadě atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, nitroskupinou, aminoskupinou nebo mono- nebo dialkylaminoskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylových zbytcích substituovanou skupinu vzorce (a), (b) nebo (c)
    3^ Có -S-CH=CH^C^ -CH=CH-SCjt -CH=CH-CH=CHpřerušovaná čára označuje přídavnou vazbu,
    Rd znamená skupinu vzorce (a) (b) (c) ,
    -C0NR3R4, kde
    R3 a R4 znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkoxylové i alkylové části, dialkoxyalkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkoxylových částech i alkylové části, alkylendioxyalkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylenové i alkylové části, kyanalkylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, hydroxyalkylo15 vou skupinu s 1 áž 7 atomy uhliku, dihydroxyalkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkanoylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu se 2 až B atomy uhlíku nebo popřípadě hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinou s I až 7 atomy uhlíku v alkoxylové i alkylové části, alkanoyloxyalkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhliku v alkanoylové i alkylové části, oxoskupinou, karbamoylovou skupinou, mono- nebo dialkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylových částech nebo alkylendioxiskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku substituovanou cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, nebo
    R3 a R4 společně s atomem dusíku znamenají 3- až 7-členný, popřípadě jednou nebo dvěma alkylovými skupinami s 1 až 7 atomy uhlíku a popřípadě jednou nebo dvěma hydroxyskupinami, alkoxyskupinami s 1 až 7 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupinami s 1 až 7 atomy uhlíku, hydroxyalkylovými skupinami s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyalkylovými skupinami s 1 až 7 atomy uhlíku v alkoxylové i alkylové části, alkanoyloxyalkylovýmí skupinami s 1 až 7 atomy uhlíku v alkanoylové i alkylové části, alkoxykarbonylovými skupinami se 2 až 8 atomy uhlíku, alkanoylovými skupinami s 1 až 7 atomy uhlíku, karbamoylovými skupinami, mono- nebo dialkylkarbamoylovými skupinami s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylových částech, oxoskupinami nebo alkylendioxyskupinami s 1 až 7 atomy uhliku substituovaný, nasycený heterocyklický zbytek obsahující dusík, který jako člen kruhu popřípadě ještě obsahuje atom kyslíku nebo atom síry, nebo skupinu kde
    R3 ^znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkoxylové i alkylové části, alkanoyloxyalkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkanoylové i alkylové části, alkanoylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhliku, alkoxykarbonylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, karbamoylovou skupinu nebo mono- nebo dialkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylových částech, jakož i farmaceuticky použitelných adičních solí sloučenin obecného vzorce I, které obsahují alespoň jeden bázický substituent, s kyselinami, vyznačující se tím, že se karboxylová kyselina obecného vzorce Ia ve kterém
    Ra, Rb, Rc a přerušovaná čára mají shora uvedený význam, nebo její reaktivní derivát převede působením aminu obecného vzorce X
    HNR3R4 (X), ve kterém 3 4
    R a R mají shora uvedené vyznamy, na odpovídající amid, načež se popřípadě získaná sloučenina vzorce I s bazickým substituentem převede na farmaceuticky použitelnou adiční sůl s kyselinou.
  2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používají odpovídající sloučeniny obecného vzorce la a X za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém Ra znamená fenylovou skupinu, zatímco Rb, Rc, Rd a přerušovaná čára mají význam uvedený v bodě 1.
  3. 3. Způsob podle jednoho z bodů 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se jako výchozí látka používají odpovídající sloučeniny obecného vzorce la a X za vzniku sloučenin obecného' vzorce I, ve kterém Rb a Rc společně s atomem uhlíku, který je označen písmenem oč, znamenají popřípadě atomem halogenu substituovanou skupinu vzorce -S-CH=CH- nebo ώ-CH=CH-CH=CH- a přerušovaná čára znamená přídavnou vazbu, zatímco Ra a Rd mají význam uvedený v jednom z bodů 1 nebo 2.
  4. 4. Způsob podle bodu 3, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používají odpovídající sloučeniny obecného vzorce la a X za vzniku sloučenin obecného vzorce I. ve kterém Rb a Rc společně s atomem uhlíku, který je označen písmenem co, znamenají skupinu vzorce
    -S-CH=CH- nebo 45 C-CH = CC1-CH=CH-, a Ra, Rd a přerušovaná čára mají význam uvedený v bodu 3.
  5. 5. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 4, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používají odpovídající sloučeniny obecného vzorce la a X za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém Rd znamená skupinu vzorce -C0NR3R4, kde R3 znamená alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkoxylové i alkylové části a R4 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s i až 7 atomy uhlíku nebo R3 a R4 společně s atomem dusíku znamenají 4-, 5- nebo 6-členný, popřípadě jednou nebo dvěma alkylovými skupinami s 1 až 7 atomy uhlíku a-popřípadě hydroskupinou, alkoxyskupinou s 1 až
    7 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhliku v alkoxylové i alkylové části substituovaný, nasycený heterocyklický zbytek obsahující dusík, který jako člen kruhu popřípadě ještě obsahuje atom kyslíku, a Ra, Rb, Rc a přerušovaná čára mají význam uvedený v jednom z bodů 1 až 4.
  6. 6. Způsob podle bodu 5, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používají odpovídající sloučeniny obecného vzorce la a X za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém Rd znamená skupinu -C0NR3R4, kde R3 znamená alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkoxylové 1 alkylové části a R4 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo R3 a R4 znamenají společně s atomem dusíku popřípadě jednou nebo dvěma alkylovými skupinami s 1 až 7 atomy uhlíku a popřípadě hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku v alkoxylové i alkylové části substituovanou 1-azetidinylovou skupinu, 1-pyrrolidinylovou skupinu, 1-piperidinylovou skupinu nebo 4-morfolinylovou skupinu; a Ra, Rb a Rc a přerušovaná čára mají význam uvedený v bodě 5.
  7. 7. Způsob podle bodu 6, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používají odpovídající sloučeniny obecného vzorce la a X za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém Rd znamená skupinu vzorce -CONR3R4, kde R3 znamená alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo 2-alkoxyethylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkoxylové části a R4 známe1ná atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo R3 a R4 společně s atomem dusíku znamenají 3-alkoxy-l-azetidinylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkoxylové části
    3-alkoxy-l-pyrrolídinylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkoxylové části, 2-alkoxyalkyl-l-pyrrolidinylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkoxylové i alkylové části, 2-hydroxyalkyl-l-pyrrolidinylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylové části, 4-hydroxy-l-piperidinylovou skupinu, 4-alkoxy-l-piperidinylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkoxylové části, 4-morfolinylovou skupinu nebo 2,6-dialkyl-4-morfolinylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylových částech, a Ra, Rb, Rc a přerušovaná čára mají význam uvedený v bodu 6.
  8. 8. Způsob podle bodu 1, vyznačující se-tím, že se jako výchozí látka používají odpovídající sloučeniny obecného vzorce la a X za vzniku 3-methoxy-I-[j4—oxo-3-fenyl-4H-pyrido[2, l-a^] f talazín-l-yl) karbonyljazetidinu.
  9. 9. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látka používají odpovídající sloučeniny obecného vzorce la a X za vzniku l-£(10-chlor-4-oxo-3-fenyl-4H-pyrido{2,l-ajftalazin-l-yl)karbonyl]-3-methoxyazetidinu.
  10. 10. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používají odpovídající sloučeniny obecného vzorce la a X za vzniku N,N-dimethyl-10-chlor-4-oxo~3-fenyl-4H-pyrido[2,1-a]ftalazin-l-karboxamidu.
  11. 11. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používají odpovídající sloučeniny obecného vzorce la a X za vzniku N,N-dimethyl-10-chIor-4-oxo~3-fenyl-4H-pyrido [2,l-ajftalazin-l-karboxamidu.
  12. 12. Způsob podle boduji, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používají odpovídající sloučeniny obecného vzorce la a X za vzniku S-methoxy-l-pT-oxo-S-fenyl-ZH-pyrido [l, 2-bJ thieno [2,3—cfj pyridazin-lO-yDkarbonyl] azetidinu.
CS888386A 1985-12-13 1986-12-03 Method of pyridazopyridone's new tricyclic derivatives production CS272769B2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH532485 1985-12-13
CH392286 1986-10-01

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS888386A2 CS888386A2 (en) 1990-06-13
CS272769B2 true CS272769B2 (en) 1991-02-12

Family

ID=25694178

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS888386A CS272769B2 (en) 1985-12-13 1986-12-03 Method of pyridazopyridone's new tricyclic derivatives production

Country Status (25)

Country Link
US (2) US4855297A (cs)
EP (1) EP0226196B1 (cs)
JP (1) JPH066587B2 (cs)
CN (1) CN1016692B (cs)
AT (1) ATE55771T1 (cs)
AU (1) AU597016B2 (cs)
CA (1) CA1317945C (cs)
CS (1) CS272769B2 (cs)
DE (1) DE3673619D1 (cs)
DK (1) DK599686A (cs)
DO (1) DOP1986004499A (cs)
ES (1) ES2031816T3 (cs)
FI (1) FI83320C (cs)
GR (1) GR3001073T3 (cs)
HU (1) HU198945B (cs)
IE (1) IE59440B1 (cs)
IL (1) IL80908A (cs)
IS (1) IS1514B (cs)
MC (1) MC1784A1 (cs)
NO (1) NO164027C (cs)
NZ (1) NZ218521A (cs)
PH (1) PH23845A (cs)
PT (1) PT83924B (cs)
TN (1) TNSN86158A1 (cs)
ZW (1) ZW23586A1 (cs)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0294599A3 (de) * 1987-06-12 1990-05-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclische Pyridonderivate
GB8728314D0 (en) * 1987-12-03 1988-01-06 May & Baker Ltd New compositions of matter
CA2048003A1 (en) * 1990-08-21 1992-02-22 Serge Burner Tricyclic pyridone derivatives
US5719147A (en) * 1992-06-29 1998-02-17 Merck & Co., Inc. Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists
GB9708945D0 (en) * 1997-05-01 1997-06-25 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ191763A (en) * 1978-10-13 1984-05-31 Hoffmann La Roche 7-beta-phenyl-quinolidines, intermediates and pharmaceutical compositions
US4650804A (en) * 1984-03-30 1987-03-17 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Quinolizinone compounds and pharmaceutical composition comprising the same, useful as anti-ulcerative and anti-allergic agents
ZW17385A1 (en) * 1984-11-06 1986-02-19 Hoffmann La Roche Tricyclic pyridine derivatives
EP0294599A3 (de) * 1987-06-12 1990-05-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclische Pyridonderivate

Also Published As

Publication number Publication date
US5114934A (en) 1992-05-19
TNSN86158A1 (fr) 1990-01-01
MC1784A1 (fr) 1987-09-02
NZ218521A (en) 1990-09-26
EP0226196A3 (en) 1988-10-05
JPS62145085A (ja) 1987-06-29
DK599686D0 (da) 1986-12-12
IE59440B1 (en) 1994-02-23
EP0226196A2 (de) 1987-06-24
CS888386A2 (en) 1990-06-13
CN1016692B (zh) 1992-05-20
AU6632686A (en) 1987-06-18
HUT43850A (en) 1987-12-28
FI864941A0 (fi) 1986-12-03
DE3673619D1 (de) 1990-09-27
GR3001073T3 (en) 1992-03-20
PT83924B (pt) 1989-06-30
ATE55771T1 (de) 1990-09-15
DOP1986004499A (es) 1990-12-18
IS3176A7 (is) 1987-06-14
ES2031816T3 (es) 1996-07-16
PH23845A (en) 1989-11-23
JPH066587B2 (ja) 1994-01-26
IS1514B (is) 1992-11-04
DK599686A (da) 1987-06-14
FI83320B (fi) 1991-03-15
CN86108467A (zh) 1987-07-08
FI864941A7 (fi) 1987-06-14
CA1317945C (en) 1993-05-18
NO865027D0 (no) 1986-12-12
NO164027C (no) 1990-08-22
EP0226196B1 (de) 1990-08-22
PT83924A (en) 1987-01-01
AU597016B2 (en) 1990-05-24
IE863256L (en) 1987-06-13
US4855297A (en) 1989-08-08
IL80908A0 (en) 1987-03-31
FI83320C (fi) 1991-06-25
NO865027L (no) 1987-06-15
NO164027B (no) 1990-05-14
IL80908A (en) 1990-11-05
ZW23586A1 (en) 1987-06-24
HU198945B (en) 1989-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5001130A (en) Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives
US5576324A (en) Quinoline derivatives or salt thereof and remedy for cardiac diseases containing the same
FI89049B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara tricykliska pyridinderivat och mellanprodukter
US5082842A (en) Tricyclic pyridone derivatives
FI60563B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara tetracykliska piperidinoderivat
CS274441B2 (en) Method of 1-acyl-3-/4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl/propanes production
CS272769B2 (en) Method of pyridazopyridone's new tricyclic derivatives production
HU195509B (en) Process for producing pyridinyl-piperazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents
US4677104A (en) Antipsychotic fused-ring pyridinylpiperazine derivatives
CS259516B2 (en) Method of new heterocyclic compounds production
JP3169188B2 (ja) カルバミン酸誘導体及びその製造方法
US5143912A (en) Tricyclic pyridone derivatives
EP0285671B1 (en) Pyridine derivatives
PL170889B1 (pl) S posób wytwarzania nowej (7S,9aS)-2-(benzo[d]izoksazoliio-3) perhydro-7-{2-[(2aS)-2a- hydroksy-3,3- czterometylenogluta-rimido]etyio}-1H-pirydo[1,2-a] pirazyny i nowej(7S,9aS)-2-(benzo[d]izoksazolilo-3) perhydro-7-{2[(2aR)-2a-hydroksy-3,3- czterometylenoglutarimido]-etylo}-1 H-pirydo[1,2-a] pirazyny PL PL
US4940704A (en) Pyrido[3,4-b][1,4]benzoxazepines
US4252811A (en) Hexahydro-trans-pyridoindole neuroleptic agents
US5053508A (en) Fused heterotricyclic imides with psychotropic activity and intermedrates thereof
US5258387A (en) Tricyclic pyridone derivatives
US4746657A (en) Fused aromatic tetrahydroazepinones (and thiones)
HU201084B (en) Basically substituted 5-halothienoisothiazol-3(2h)-one-1,1-dioxides, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0213450B1 (en) Aminoacyl derivatives of 4,9-dihydro-10H-pyrido[3,2-b]-thieno-[3,2-e][1,4]diazepinone and of 4,9-dihydro-10H-pyrido[3,2-b]-thieno[3,4-e][1,4]diazepinone, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0579169A1 (en) Alkylenediamine derivatives
US4352807A (en) Hexahydro-trans-pyridoindole neuroleptic agents
US4320127A (en) Pyrido[3,2-e]-as-triazines
NZ202391A (en) 1-furyl-3,4-dihydroisoquinolines and pharmaceutical compositions containing such