HU198945B - Process for producing tricyclic pyridone derivatives and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents

Process for producing tricyclic pyridone derivatives and pharmaceutical compositions comprising same Download PDF

Info

Publication number
HU198945B
HU198945B HU865135A HU513586A HU198945B HU 198945 B HU198945 B HU 198945B HU 865135 A HU865135 A HU 865135A HU 513586 A HU513586 A HU 513586A HU 198945 B HU198945 B HU 198945B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
phenyl
pyrido
oxo
formula
priority
Prior art date
Application number
HU865135A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT43850A (en
Inventor
Ulf Fischer
Fernand Schneider
Ulrich Widmer
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of HUT43850A publication Critical patent/HUT43850A/hu
Publication of HU198945B publication Critical patent/HU198945B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D513/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Találmányunk (I) általános képletű új triciklusos piridon-származékok — a képletben
Ra jelentése fenilcsoport;
Rb és Re az u-jelzésű szénatommal együtt «Ca-S-CH»=CH- (a) vagy adott esetben halogén-helyettesítőt hordozó =Cfl>CH = CHCH = C'H- (c) csoportot képeznek;
a pontozott vonal további kötést képvisel;
Rd jelentése -CO-R1 általános képletű csoport ahol
R‘ jelentése hidroxil- vagy 1 — 4 szénatomos alkoxicsoport vagy -NR3R4 általánosképlet ű csoport és
R3 és R4 jelentése külön-külön hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil- vagy 1 — 4 szénatomos alkoxi-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, azzal a feltétellel, hogy R3 és R4 közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű; vagy R3 és R4 a szomszédos nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, adott esetben egy vagy két 1—4 szénatomos alkil-helyettesítőt vagy egy hidroxil-, 1 — 4 szénatomos alkoxi-, hidroxi-(l —4 szénatomos)-alkil — vagy 1—4 szénatomos alkoxi-(l — 4 szénatomos)-alkil-helyettesítőt hordozó 1-azetidinil-, 1-pirrolidinil- vagy 4-morfolinil-csoportot képeznek — előállítására vonatkozik.
Az (1) általános képletű triciklusos piridinszármazékok értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek és betegségek kezelésére és megelőzésére alkamazhatók. Az (I) általánosképletű vegyületek különösen izomrelaxáns, szedatív-hipnotikus, anxiolitikus és/vagy antikonvulzív hatást mutatnak és izomfeszülségek, feszült állapotok, álmatlanság, szorongásos állapotok és/vagy konvulziók kezelésére vagy megelőzésére használhatók.
Találmányunk továbbá az (1) általános képletű új vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik. Ezek a gyógyászati készítmények izomrelaxáns, szedatív-hipnotikus, anxiolitikus és/vagy antikonvulziv szerként alkalmazhatók.
A leírásban használt kis szénatomszámú jelző legfeljebb 4 szénatomos csoportokat jelöl. Az alkilcsoport kifejezésen - önmagában vagy kombinációkban - pl. alkoxi-alkil-csoportban — egyenes- vagy elágazóláncú, telített szénhidrogéncsoportok értendők (pl. metil-, etil-, propil-, izopropil- vagy terceier butilcsoport). Az alkoxicsoport kifejezésen oxigénatomon keresztül kapcsolódó alkoilcsoportok értendők (pl. metoxi- vagy etoxiesoport). A hidroxi-alkil-csoport kifejezés hidroxilcsoporttal helyettesített alkilcsoprotokra vonatkozik (pl. 2-hidroxi-etilcsoport). A halogénalom kifejezés a fluor-, klór-, bróm- és jódatomot öleli fel.
Az -NR3R4 csoport által képviselt, adott esetben helyettesített heterociklus előnyösen valamely alábbi csoport lehet: 2-(kis szénatomszámú alkoxi-alkíl)-l-azetidinil-, 3-(kis szénatomszámú alkoxi)-Ι-azctidinil-, 3-hidroxi-l-azetidinil-, 2(kis szénatomszámú hidroxi-alkil)-1-azelidinil-, 3-(kis szénatomszámú alkoxi)- 1-pirrolidinil-, 3hidroxi-l-pirrolidinil-, 2-(kis szénatomszámú alkoxi-alkil)-Ι-pirrolidinil-, 2-(kis szénatomszániú hidroxi-alkíl)-]-pirrolidinil-, 2-(kis szénatomszámú hidroxi-alkil)-4-hidroxi-l-pirrolidinil-, 2-(kis szénatomszámú alkoxi-alkil)-4-(kis szénatomszámú alkoxi)-l-pirrolidinil-, 4-morfolinil-, 2,6-(kis szénatomszámú alkil)-4-morfolinil-csoport.
Rb és Re az u-jelzésű szénatommal együtt adott esetben halogénatommal helyettesített = C(1-S-CH = CH- (a) vagy =Ca-CH = CHCH=CH- (c) csoportot, különösen előnyösen = C„-S-CH=CH- vagy =Ca-CH = CClCH = CH- csoportot képez és a pontozott vonal további kötést jelent.
A találmányunk szerinti eljárás előnyös foganatosítási módja szerint olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyekben Rd jelentése -CO-R1 csoport; R1 jelentése -NR3R4; R3 jelentése kis szénatomszámú alkil- vagy kis szénatomszámú alkoxi-alkil-csoport és R4 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport vagy R3 és R4 a nitrogénatommal együtt adott esetben egy vagy két kis szénatomszámú alkilcsoporttal vagy adott esetben egy hidroxil-, kis szénatomszámú alkoxi-, kis szénatomszámú hidroxi-alkil- vagy kis szénatomszámú alkoxialkil-csoporttal helyettesített 1-azetidinil-, í-pirrolidinil- vagy 4-morfonilin-csoportot képeznek.
Eljárásunk igen előnyös foganatosítást módja szerint olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyekben Rd jelentése -CO-R1 csoport; R1 jelentése -NR3R4; R3 jelentése kis szénatomszámú alkil- vagy 2-(kis szénatomszámú alkoxi)-etil-csoport és R4 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport vagy R3 és R* nitrogénatommal együtt 3-(kis szénatomszámú alkoxi)-1-azetidinil-, 3-(kis szénatomszámú alkoxi)-l-pirrolidinil-, 2-(kis szénatomszámú alkoxi-alkil)-Ι-pirrolidinil-, 2-(kis szénatomszámú hidroxi-alkil)-1-pirrolidinil-, 4morfolinil- vagy 2,6-di-(kis szénatomszámú alkil)-4-morfolinil-csoportot képeznek.
R1 továbbá előnyösen hidroxil- vagy kis szénatomszámú alkoxiesoportot képvisel.
Az (1) általános képletű vegyületek különösen előnyös képviselői az alábbi származékok:
3- metoxi-l-[(4-oxo-3-feniI-4H-pirido(2,l-a]ftalizin-l-il)-karbonil]-azetidin;
N,N-dietil-4-oxo-3-fenil-4H-pirido(2,l-ajftalazin- 1-karboxamid;
4- [(4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-aJftalazin-lil)-karbonilj-morfolin;
(S)-2-(metoxi-melil)-l-[(10-klór-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-aJftalazin-l-il)-karbonil]-pirrolidin;
N-etil-N-(2-metoxi-etil)-10-klór-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a]ftalazin- 1-karboxamid;
l-[(10-kIór-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-ajftalazin-l-il)-karbonil)-3-metoxi-azetidin;
N,N-dimetil-10-klór-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,1-alftalazin- 1-karboxamid;
N,N-dietil-10-klór-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2, l-a]ftalazin-1-karboxamid;
4-((10-klór-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-aJfta-21
HU 198945 Β lazin-l-ilj-karbonilj-morfolin;
racém 3-metoxi-l-|(10-klór-4-oxo-3-fenil-4Hpirido[2,l-aJftalazin-l-Íl)-karbonil]-pirrolidin;
(R)-2-(metoxi-metil)-l-[(10-klór-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a]ftalazÍD-l-il)-karbonil]-pirrolidin;
N,N-dietil-7-oxo-8-fenil-7H-pirido[l,2-b]tieno[2,3-djpiridazin-10-karboxamid;
3- metoxi-l-[(7-oxo-8-fenil-7H-pirido[l,2-b]tieno[2,3-dl-piridazin-10-il)-karbonil]-azetidin;
cisz-2,6-dimetil-4-[(7-oxo-8-fenil-7H-pirido[l,2-bjtieno-[2,3-d]piridazin-10-il)-karbonil]morfolin;
(R) -2-(metoxi-metil)-l~[(7-oxo-8-fenil-7Hpirido[l,2-bjtieno[2,3-d]piridazin-10il)-karbonilj-pirrolidin;
(S) -2-(metoxi-metil)-l-[(7-oxo-8-fenil-7H-pirido[l,2-b]lieno[2,3-d]piridazin-10-il)-karboníl]pirrolidin;
racém 3-metoxi-l-[(7-oxo-8-fenil-7H-pirido[l,2-b]tieno[2,3-d]piridazin-10-il)-karbonilj-pirrolidin;
N-(2-metoxi-etil)-7-oxo-8-fenil-7H-pirido[l,2b]tieno[2,3-d]piridazin-10-karboxamid;
4- [(7-oxo-8-fenil-7H-pirido[l,2-b]tieno[2,3d]piridazin-10-il)-karbonil]-morfolin;
N-etil-N-(2-metoxi-etil)-7-oxo-8-fenil-7H-pirido[l,2-bjtieno-[2,3-d]-pirídazin-I0-karboxamid;
N-(3-metoxi-propil)-7-oxo-8-fenil-7H-pirido[l,2-b]tienol2,3-d]-piridazin-10-karboxamid;
N,N-dimetil-7-oxo-8-fenil-7H-pirido[ l,2-b]tieno[2,3-d]piridazin-10-karboxamid; és
N-metil-7-oxo-8-fenil7H-pirido[l,2-bltieno[2,3-d]-piridazin-10-karboxamid.
Előnyösek továbbá az alábbi (I) általános képletű vegyületek:
4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a]ftalazin-I-karbonsav-metil-észter;
7-oxo-8-fenil-7H-pirido[l,2-b]tieno[2,3-d]piridazin-10-karbonsav-metil-észter;
10-klór-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a]ftalazin-l-karbonsav-metil-észter;
4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a]ftalazin-l-karbonsav;
7-oxo-8-fenil-7H-pirido[2,l-a]ftalazin-l-karbonsav;
7-oxo-8-fenil-7H-pirido[l,2-b]tieno[2,3-d|piridazi η-10- karbonsav;
10-klór-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a]ftalazin-1-karbonsav;
3-hidroxi-l-| (4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,1-a]flalazin-l-il)-karbonil]-azetidin;
(R) -l-((7-oxo-8-fenil-7H-pirido(l,2-b]tieno|2,3-d]piridazÍn-10-il)-karbonil]-2-pirrolidin-metanol;
(S) -l-[(7-oxo-8-fenil-7H-pirido[l,2-b)tieno[2,3-d]piridazin-10-il)-karbonilJ-2-pirrolidin-metanol; és (R)-l-((lÓ-klór-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,lajftalazin-l-il)-karbonil]-2-pirrolidin-metanol.
A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (1) általánosképletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy
- Rd helyén -CQ-R1 általános képletű csoportot és R1 helyén 1-4 szénatomos alkoxicsoportot tartalmazó (I) általánosképletű vegyületek előállítása esetén (ahol Ra, Rb és Re jelentése a fent megadott) - valamely (II) általános képletű vegyűletet (mely képletben Ra, Rb, Re és a pontozott vonal jelentése a fent megadott) melegítés közben - előnyösen 80 °C-nál magasabb hőmérsékleten — valamely (III) általános képletű vegyülettel (mely képletben Rd jelentése a fent megadott) vagy fenil-vinil-szulfoxiddal reagáltatunk; majd kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyűletet egy vagy több alábbi átalakításnak vetünk alá:
(i) Rd helyén -CO-R1 általános képletű csoportot és R1 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (l) általános képletű vegyületek előállítása esetén, egy kapott, Rd helyén-CO-R1 általános képletű csoportot és R1 helyén 1 — 4 szénatomos alkoxicsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet hidrolizálunk; vagy (ii) Rd helyén -CO-R1 általános képletű csoportot és R1 helyén -NR3R4 általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén - ahol R3 és R4 jelentése a fent megadott -, egy kapott, Rd helyén CO-R1 általános képletű csoportot és R1 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű karbonsavat vagy reakcióképes származékát valamely (X) általános képletű aminnal reagáltatunk - a képletben R3 és R4 jelentése a fent megadott; és/vagy (iii) Rd helyén -CO-R1 általános képletű csoportot és R1 helyén -NR3R4 általános képletű csoportot tartalmazó olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyekben R3 és R4 a szomszédos nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy vagy két 1 — 4 szénatomos alkoxi- vagy 1 — 4 szénatomos alkoxi(1-4 szénatomos alkil)-csoportot hordozó 1azetidinil-, 1-pirrolidinil- vagy 4-morfolinil-csoportot képeznek, egy kapott, Rd helyén -CO-R1 általános képletű csoportot és R1 helyén -NR3R4 általános képletű csoportot tartalmazó olyan (I) általános képletű vegyűletet, amelyben R3 és R4 a szomszédos nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy vagy két hidroxil- vagy hidroxi-(l-4 szénatomos alkil)-csoportot hordozó 1-azetidinil-, 1-pirrolidinil- vagy 4-morfolinilcsoportot képeznek, valamely 1-pirrolidinil- vagy 4-morfolinil-csoportot képeznek, valamely (XII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk — a képletben R jelentése 1 — 4 szénatomos alkilcsoport és X jelentése kilépő csoport.
A találmányunk szerinti fenti eljárásoknál alkalmazott kiindulási anyagokban adott esetben jelenlévő reakcióképes amino-, karboxil- és/vagy hidroxilcsoportokat védőcsoportokkal védeni kell. A megfelelő védőcsoportok megválasztása a szakember számára nyilvánvaló és nem okoz nehézségeket.
A találmányunk szerinti fő eljárás szerinti reakciót célszerűen inért oldószerben, melegítés közben — előnyösen 80 °C-nál magasabb forráspontú oldószerben — hajthatjuk végre. Oldószerként pl. aromás szénhidrogéneket (pl. ben-31 zolt, toluolt vagy xilolt) alkalmazhatunk és a reakciói előnyösen az oldószer forráspontján hajthatjuk végre.
A (II) általános képletű vegyület és a (III) általános képhű vegyület vagy fenil-vinil-szulfoxid reakciójakor — magasabb hőmérsékleten dolgozva — közvetlenül a megfelelő (I) általános képletű vegyülethez jutunk.
Egy ily módon kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben utólagos átalakítással egy másik (I) általános képletű vegyületté alakíthatunk.
Az (1) eljárás során az észterezett karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet hidrolízissel a megfelelő szabad karbonsavakká alakítjuk. A hidrolízist önmagában ismert módon hajtjuk végre. Előnyösen alkálifémhidroxid (pl. nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid) segítségével, kis szénatomszámú alkanolban (pl. metanolban vagy etanolvan) vagy egy kis szénatomszámú alkohol és víz elegyében hidrolizálhaijuk az észtereket. A reakciót célszerűen szobahőmérséklet és reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre, előnyösen a reakcióelegy forráspontján dolgozhatunk.
Az (ii) eljárás során Rd helyén karboxilcsoporlot tartalmazó (I) általános képletű karbonsavat vagy reakcióképes származékát valamely (X) általános képletű aminnal reagáltatva a megfelelő, Rd helyén -CO-NR3R4 általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű savamidot állítunk elő — ahol R3 és R4 jelentése a fent megadott.
Amennyiben kiindulási anyagként (la) általános képletű szabad karbonsavai - ahol Ra, Rb, Re és a pontozott vonal jelentése a fent megadott — alkalmazunk, a reakciót előnyösen kondenzálószer (pl. N-metil-2-klór-piridinium-jodid) jelenlétében, inért szerves oldószerben, bázis jelenlétében hajtjuk végre. Oldószerként előnyösen aromás szénhirdogéneket (pl. benzolt, toluolt vagy xilolt) alkalmazhatunk. Bázisként pl. a fentiekben említett tercier aminokat használhatjuk. A (X) általános képletű aminnal bázis jelenlétében közvetlen reagálni képes reakcióképes savszármazékként pl. a megfelelő savkloridokat alkalmazhatjuk. Bázisként a fent említett tercier aminok alkalmazhatók. Az oldószer szerepét előnyösen aromás szénhidrogének (pl. benzol, toluol vagy xilol) vagy éterek (pl. dioxán) tölthetik be. A reakciót mindkét esetben előnyösen szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre.
Az (iii) eljárás szerint Rd helyén -CO-NR3R4 általános képletű csoportot tartalmazó olyan (I) általános képletű vegyűletet, amelyben R3 és R4 a szomszédos nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy vagy két hidroxil- vagy hidroxil-( 1 -4 szénatomos alkil)-csoporttal helyettesített 1-azetidinil-, l-pirrolidinil- vagy 4-morfolinil-csoportot képeznek, valamely (XII) általános képletű alkilezőszerrel reagáltatunk és ily módon a megfelelő, Rd helyén -CO-NR3R4 általános képletű csoportot tartalmazó olyan (I) általános képletű kis tzénatomszámú alkil-étert állítünk elő, amelyben R3 és R4 a szomszédos nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsoldónak, egy vagy két 1—4 szénatomos alkoxi- vagy 1—4 szénatomos alkoxi-(l-4 szénatomos alkil)-csoporttal helyettesített 1-azetidinil-, l-pirrolidinil- vagy 4-morfolinil-csoportot képeznek.
A szabad hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület és a (ΧΠ) általános képletű vegyület reakcióját célszerűen inért szerves oldószerben (pl. Ν,Ν-dimetil-formamidban stb.) végezhetjük el és bázisként célszerűen erős bázisokat (pl. alkálifém-hidrideket vagy hidroxidokat, pl. nálrium-hidridet, kálium-hidroxidot vagy nátrium-hidroxidot) alkalmazhatunk. Célszerűen 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten dolgozhatunk. Az X helyén levő kilépő csoport előnyösen halogénatom (különösen klór-, bróm- vagy jódatom) vagy alkilvagy aril-szulfonil-oxi-csoport) (pl. metán-szulfonil-oxi- vagy p-loluol-szulfonii-oxi-csoport) lehet. A kis szénatomszámú alkil-éterek előállítása esetén X helyén kis szénatomszámú alkoxi-szulfonil-oxi-csoportot tartalmazó alkilezőszereket - azaz di-(kis szénatomszámú) alkil)-szulfátokat, pl. dimetil-szulfátot - is alkalmazhatunk.
A (II) általános képletű kiindulási anyagok részben újak.
Az új (II) általános képletű vegyületeket pl. oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (XXI) általános képletű vegyűletet - a képletben Rb, Re és a pontozott vonal jelentése a fent megadott — valamely (XXII) vagy (XXIII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk — a képletben X* és X2 jelentése halogénatom és R1 a fenti jelentésű. A (XXI) általános képletű vegyület és a (XXII) általános képeltű vegyület (ahol X1 előnyösen kloralomot és X2 előnyösen brómatomot jelent) reakcióját szobahőmérsékleten, halogénezett szénhidrogénben (pl. kloroformban) hajthatjuk végre, majd bázikus aminnal (pl. trietilaminnal) kezeljük. A (XXI) és (XXIII) általános képletű vegyületek reakcióját előnyösen inért oldószerben (pl. acetonban, N,N-dimetilformamidban, dimetil-szulfoxidban stb.), szobahőmérsékleten hajthatjuk végre.
A többi kiindulási anyag önmagukban ismert vegyületcsaládokhoz tartozik.
Az (I) általános képletű vegyületek — mint már említettük — értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Ezek a vegyületek különösen kifejezett izomrelaxáns, szedatív-hipnotikus, antikonvulzív és/vagy anxiolítikus tulajdonságokat mutatnak és ugyanakkor toxicitásuk csekély. A fenti hatásokat az általánosan alkalmazott antipentetrazol-teszttel igazoljuk.
A teszt során egereknek a teszt-vegyületet orálisan adagoljuk, majd 30 perc múlva 120 mg/kg intraperitoneális dózisban Pentetrazolt fecskendezünk az állatokba. A Pentetrazol a meg nem védett állatokon 1 — 4 perc elteltével emprosthotonust és az első és/vagy hátsó végtagok tonikus görcseit idézi elő. Dózisonként 10-10 állatot alkalmazunk. A megvédett állatok összeszámlálása után az EDJ0 értéket a Probitmódszerrel határozzuk meg. ED50 értéknek azt
-4HU 198945 Β a dózist tekintjük, amelyben a teszt-vegyület a kísérleti állatok 50%-át megvédi a Pentetrazol által kiváltott görcsszerű rohamoktól-. Az I. Táblázatban foglaljuk össze az (I) általános képletűvegyületek néhány képviselőjének a fenti teszten mutatott hatását, valamint az akut toxicitást (LDjo; egéren egyszeri orális adagolás során mért érték).
I. Táblázat
Teszt-vegyŰlet EDsq mg/kg p.o.LDso mg/kg p.o.
A 1,10 1500
F 0,79 5000
G 0,08 5000
H 0,66 >4000
M 0,83 5000
A = 3-metoxi-l-[(4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a]ftalazin-l-il)-karbonilj-azetidin;
F = l-j(10-klór-4-oxo-3-fenil-4H-pirido|2,la)ftalazin-l-il)-karbonil]-3-metoxi-azetidin;
G = N,N-dimetil-10-klór-4-oxo-3-fenil-4Hpirido[2,l-ajftalazin-l-karboxamid;
H = N,N-dietil-10-klór-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a]ftalazin-l-karboxamid,
M = 3-metoxi-l-[(7-oxo-8-fenil7H-pirido[l,2-b]tieno[2,3-d]piridazin-10-il)-karbonil]-azetidin.
Az (I) általános képletű vegyületeket és a bázikus szubsztituenseket magukban foglaló (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas savakkal képezett addiciós sóit a gyógyászatban a hatóanyagot és inért hordozóanyagokat tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A hatóanyagot orális (pl. tabletta, bevonatos tabletta, drazsé, kemény- vagy lágyzselatinkapszula, oldal, emulzió vagy szuszpenzió), rektális (pl. kúp) vagy parenterális (pl. injekciós oldat) adagolására alkalmas formában készíthetjük ki.
A gyógyászti készítményeket oly módon állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot inért, szervetlen vagy szerves hordozóanyagokkal összekeverjük. A tabletták bevonatos tabletták, drazsék és keményzselatinkapszulák készítésénél hordozóanyagként pl. laktózt, kukoricakeményítőt vagy származékait, lakamot, sztearinsavat vagy sóit stb. alkalmazhatunk. A lágyzselatinkapszulák hordozóanyagként pl. növényi olajokat, viaszokat, zsírokat, félszilárd vagy folyékony poliolokat stb. tartalmazhatnak. A lágyzselatinkapszulák azonban — a hatóanyag tulajdonságaitól függően — külön hordozóanyag nélkül is előállíthatók. Az oldatok és szirupok hordozóként pl. vizet, poliolokat, szaccharózt, invertcukrot, glükózt stb. tartalmazhatnak. Az injekciós oldatok készítése során hordozóanyagként pl. vizel, alkoholokat, poliolokat, glicerint, növényi olajokat stb. alkamazhatunk. A kúpok hordozóként pl. természetes vagy keményített olajokat, viaszokat, zsírokat, félszilárd vagy folyékony poliolokat stb. tartalmazhatnak.
A gyógyászati készítmények továbbá konzerváló, oldásközvetítö-, stabilizáló-, nedvesítő-, emulgeálószereket, édesítőszereket, színezékeket, aromaanyagokat, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat, puffereket, bevonatanyagokat vagy antioxidánsokat, valamint gyógyászatilag értékes további hatóanyagokat is tartalmazhatnak.
Találmányunk tárgya továbbá eljárás gyógyászati készítmények előállítására oly módon, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet vagy savaddiciós sóját és adott esetben egy vagy több gyógyászatilag értékes anyagot galenikus formára hozunk.
A fenti gyógyászati készítmények betegségek kezelésére vagy megelőzésére alkalmazhatjuk, éspedig különösen konvulziók és szorongásos állapotok kezelésére vagy megelőzésére, továbbá izemrelaxáns, szedatív-hipnotikus, antikonvulzív és/vagy anxiolílikus hatás kifejtésére alkalmazhatjuk.
A hatóanyag-dózis tág határokon belül változhat és mindenkor az adott eset követelményeitől függ. Az orális napi dózis általában kb. 1 mg és kb. 100 mg közötti érték.
Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.
1. példa
I) 66,95 g tieno[2,3-djpiridazin-7(6H)-tiont argon-atmoszférában 3200 ml metilén-kloridban szuszpendálunk, majd 102,7 g a-bróm-fenil-ecetsav-kloridot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet kb. 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd 121 ml trietil-amint csepegtetünk hozzá és 25-30 ’C-ra hűtjük. A reakcióelegyet kb. 40 percen át keverjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 1000 ml vízben és 200 ml éterben felvesszük, kb. 30 percen át keverjük. A kiváló kristályokat szűrjük, vízzel, majd éterrel mossuk és egy éjjelen át szárítjuk. A megszárítotl kristályokat 1000 ml vízzel keverjük, majd a vörösesibolya színű kristályokat szűrjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. A kapott 3-hidroxi-2-fenil-tiazolo[3,2-b]tieno[2,3-d]piridazin-4-ium-hidroxid (belső só) 260 — 264 ’C-on olvad (bomlás). Kitermelés: 111 g (98%).
A fenti eljárással analóg módon
II) 7-klór-l(2H)-ftalazin-tion és a-bróm-fenil-ecetsav-klorid reakciójával 9-klór-3-hidroxi2-fenil-tiazolo(2,3-a]ftalazin-4-ium-hidroxidot (belső só) állítunk elő. Op.: 296-298 ’c (kloroformos átkristályosítás után).
a) 13,5 g 3-hidroxi-2-fenil-tiazoIo[3,2-a]ftalazinium-hidroxid (belső só) és 8,1 ml propiolsavmetil-észter 200 ml toluollal képezett elegyét a nedvesség kizárása mellett 24 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűlni hagyjuk és egy éjjelen át jégfürdőn keverjük. A kristályokat szűrjük, szárítjuk, majd toluolból átkristályosítjuk. Sárga 174 — 175 ’C-on olvadó kristályok alakjában 7,7 4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a]ftalazin-l-karbonsav-metilésztert kapunk. Kitermelés: 48,6%.
A fenti eljárással analóg módon
b) 3-hidroxi-2-fenil-tiazolo(3,2-b]tieno[2,3-djpiridazin-4-ium-hidroxidot (belső só) propioisav-metil-észterrel reagáltatunk. Acetonitriles átkristályosítás után 198 — 199 ’C-on olvadó sárga kristályok alakjában 7-oxo-8-fenil-7H-pirido[l,2-b]tieno[2,3-dlpiridazin-10-karbonsav-metilésztert kapunk.
c) A fenti eljárással analóg módon 9-klór-3hidroxi-2-fenil-tiazolo[2,3-a]ftalazin-4-ium-hidroxid (belső só) és propiolsav-metil-észter reakciójával 10-klór-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a]ftalazin-l-karbonsav-metil-észtert kapunk. A sárga kristályok acetonitriles átkristályosítás után 234 — 236 ’C-on olvadnak.
2. példa
a) 11 g 4 -oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a]ftalazin1-karbonsav-metil-észtert 300 ml etanolban felveszünk, majd 3,7 g kálium-hidroxid 30 ml vízzel képezett oldatát adjuk hozzá és a reakcióelegyet a reakció befejeződéséig forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és 2200 ml vízbe öntjük. A pH-ι 1 n vizes sósavval 7-re állítjuk be és a szennyezéseket 2x300ml metilén-kloriddal végzett extrakcióval eltávolítjuk. A vizes fázist 2 n sósavval pH 1-re savanyítjuk, a kiváló kristályokat szűrjük, vízzel többször mossuk és vákuumban szárítjuk. Sárga, 236 — 237 ’C-on bomlás közben olvadó kristályok alakjában 4,1 g 4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-ajftalazin-l-karbonsavat kapunk. Kitermelés: 39%.
A fenti eljárással analóg módon
b) 7-oxo-8-fenil-7H-pirido[l,2-b]tieno[2,3-d]ftalazin-10-karbonsav-metil-észterből 7-oxo-8fenil-7H-piridoll,2-bjtieno[2,3-d]ftalazin-10karbonsavat (dimetil-formamidos átkristályosítás után 262-264 ’C-on olvadó sárga kristályok); és
c) 10-klór-4-oxo-3-fenil-4H-piridof2,l-a]ftalazin-l-karbonsav-metil-észterből 10-klór-4-oxo-3fenil-4H-pirido[2,l-ajftalazin-l-karbonsavat (acetonitril és dimetil-formamid elegyéből végzett átkristályosítás után 242 ’C-on bomlás közben olvadó sárga kristályok) állítunk elő.
3. példa
a) 3,68 g 4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a]ftalazin-l-karbonsavat a nedvesség kizárása mellett 80 ml toluolban szuszpendálunk, majd 5,1 ml tionil-kloridot és 0,2 ml Ν,Ν-dimetil-formamidot adunk hozzá és kb. 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot 50 ml toluolban felvesszük, majd vákuumban ismét bepároljuk. A kapott nyers karbonsavkloridot 90 ml dioxánban felvesszük, majd egymásután 6,52 ml trietil-amint és 1,4 g 3-hidroxi-azetidin-hidrokloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet a reakció befejeződéséig szobahőmérsékleten keverjük, Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 200 ml víz és 100 ml telített vizes nátrium-klorid-oldat elegyével elegyítjük, majd kb. 2 ’C-ra hűtjük és 30 percen át keverjük. A kristályokat szűrjük, 2x15 ml vízzel mossuk, majd vákuumban 70 ’C-on szárítjuk, A vizes fázist metilén-kloriddal háromszor extraháljuk; az egyesített szerves fázisokat 1x50 ml vízzel mossuk, vízmenetes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kristályokat a fentiek szerint kapott anyaggal egyesítjük és 150 ml éterben 30 percen át keverjük. Az étert szűréssel eltávolítjuk és a sárga kristályokat szárítjuk. A kapott 3-hidroxi-l-[(4-oxo-3-fenil4H-pirido[2,l-a|ftalazin-l-il)-karbonil]-azetidin 260-264 ’C-on olvad (bomlás). Kitermelés: 2,8 g (65%).
A fenti eljárással analóg módon 4-oxo-3-fenil4H-pirido[2,l-a]flalazin-l-karbonsavból kiindulva
b) dietil-aminnal való reagáltatással N,N-dielÍl-4-oxo-3-fenil-4H-pirido|2,l-a]ftalazin-í-karboxamidol (op.: 167 °C, etil-acetátból);
c) morfolinnal reagáltatva 4-[(4-oxo-3-fenil4H-pirido(2,1 -ajftalazin- l-il)-karbonilj-morfolint (op.: 246 — 248 ’C, acetonitrilből) állítunk elő.
4. példa
A 3a) példában ismertetett eljárással analóg módon 7-oxo-8-fenil-7H-pirido(l,2-bJtieno[2,3d]piridazin- 10-karbonsavból kiindulva
a) dietil-aminnal reagáltatva N,N-dietil-7-oxo8-fenil-7H-pirido[l,2-b]tieno[2,3-d]piridazin-10karboxamidot (op.: 207 — 209 ’C, acetonitrilből);
b) 3-metoxi-azetidinnel reagáltatva 3-metoxil-[7-oxo-8-feniI-7H-pirido[l,2-b]tieno[2,3-d]piridazin-10-il)-karbonil]-azetidint (op.: 209 — 210 ’C, etanolból);
c) cisz-2,6-dimetil-morfolinnal reagáltatva cisz-2,6-dimetil-4-[(7-oxo-8-fenil-7H-pirido[l,2b]tieno[2,3-d]piridazin-10-il)-karbonÍl]-morfO’ lint (op.: 250 - 252 ’C, etanolból);
d) (R)-prolinollal reagáltatva (R)-l-[(7-oxo8-fenil-7H-pirido[l,2-b]tieno[2,3-d]piridazin-10il)-karbonil]-2-pirrolidin-metanol (op.:
252 — 254 °C, acetonitrilből);
e) (S)-proIinollal reagáltatva (S)-l-[(7-oxo-8fenÍl-7H-pirido[l,2-b]tieno|l,2-d]piridazin-10il)-karboniI]-2-pirroIidin-metanolt (op.:
250-253’C, acetonitrilből);
f) (R)-2-(metoxi-metil)-pirrolidinnel reagáltatva (R)-2-(metoxi-metil)-l-[(7-oxo-8-fenil-7Hpiridoj l,2-b|tieno[2,3-d]piridazin-10-il)-karbonilj-pirrolidint (op.: 195 — 201 C, etanolból);
g) (S)-2-(metoxi-metil)-pirrolidinnel reagáltatva (S)-2-(metoxi-metil)-l-[(7-oxo-8-fenil-7Hpirido[l,2-b]tieno[2,3-d]piridazin-10-Íl)-karbonilj-pirrolidint (op.: 194— 197 “C, etanolból);
h) racém 3-metoxi-pirrolidinnel reagáltatva
HU 198945 Β racém-3-metoxi-l-[(7-oxo-8-fenil-7H-pirido[l,2b(lieno(2,3-d[piridazin-10-il)-karboniÍ(-pirrülidint (op.: 231 — 232 ’C, etanolból);
j) morfolinnal reagáltalva 4-[(-7-oxo-8-fenil7H-pÍrido[l,2-b]tÍeno[2,3-dlpiridazin-10-ÍI)-karbonil|-morfolint (op.: 246 - 247 ’C, etanolból);
k) N-etil-N-(2-meloxi-etil)-aminnal reagáltalva N-etil-N-(2-metoxi-etil)-7-oxo-8-fenil-7H-pirido(l,2-b[tÍeno(2,3-d|piridazÍn-10-karboxamÍdot (op.: 134 - 136 ’C, etanolból);
l) 3-metoxi-propil-aminnal reagállatva N-(3metoxi-propil)-7-oxo-8-fenil'7H-pirido[l,2-bJtieno[2,3-d]piridazin-10-karboxamidot (op.: 226-228 ’C, etanolból);
m) metil-aminnal reagállatva N-metil-7-οχο8-fenil-7H-pirido(l,2-b]tieno[2,3-d]piridazin-10karboxamidot (op.: 304 — 308 ’C, bomlás, dimetil-formamidból); és
n) Ν,Ν-dimetil-aminnal reagállatva N,N-dimetil-7-oxo-8-fenil-7H-pirido(l,2-b(tieno(2,3-dlpiridazin-10-karboxamidot (op.: 215-217 ’C, etanolból) állítunk elő.
5. példa
A 3a) példában ismertetett eljárással analóg módon 10-klór-4-oxo-3-fenil-4H-pirido|2,l-a]ftalazin-l-karbonsavból kiindulva
a) dietil-aminnal reagállatva Ν,Ν-dietil-lOklór-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a|flalazin-lkarboxamidot (op.: 212-215 ’C, acetonilrilből);
b) morfolinnal reagáltatva 4-((10-klór-4-oxo3-fenil-4H-pirido[2,l-a]ftalazin-l-il)-karbonil]morfolint (op.: 254 — 257 ’C, dimetil-formamidból);
c) racém 3-metoxi-pirrolidinnel reagáltatva racém 3-metoxi-l-((10-klór-4-oxo-3-fenil-4H-pirido(2,l-a]ftalazÍn-l-il)-karbonÍl(-pirrolidint (op.: 203 - 205 ’C, acetonitrilből);
d) (R)-prolinollal reagáltatva (R)-1-((10klór-4-oxo-3-fenil-4H-pirido(2,l-a]ftalazin-l-il]2-pirrolidin-metanolt (op.: 261—264 ’C, acetonitrilből);
e) (R)-2-(metoxi-metil)-pirrolidinnal reagáltatva (R)-2-(metoxi-metil)-l-((10-klór-4-oxo-3fenil-4H-pirido(2,l-a]flalazin-l-il)-karbonil(pirrolidint (op.: 160- 163 ’C, éter, aceton és nhexán-elegyéből);
f) (S)-(2-metoxi-melil)-pirrolidinnel reagáltatva (S)-(2-metoxi-metil)-l-|(10-kl6r-4-oxo-3fenil-4H-pirido| 2,1 -a jftalazin-1 -il)-karbonil(pirrolídiril (op.: 107 - 110 ’C, éter és aceton elegyéből);
g) N-etil-N-(2-metoxi-etil)-aminnal reagáltalva N-etil-N-(2-metoxi-etil)-10-klór-4-oxo-3-fenil-4H-pirido(2,l-a(ftalazin-l-karboxamidot (op.: 167 ’C, etil-acetátból);
h) 3-metoxi-azetidinnel reagáltatva 1-((10klór-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a]flalazin-l-il)karbonilJ-3-metoxi-azetidinit (op.: 238 — 240 ’C, acetonitrilből); és
i) dimelil-aminnal reagáltatva N,N-dimetil10-klór-4-oxo-3-fenil-4H-pirido(2,l-a]ftalazÍn-lkarboxamidot (op.: 244 - 246 ’C, etanolból) állítunk elő.
6. példa
3,15 g 3-hidroxi-l-[(4-oxo-3-fenil-4H-pirido|2,l-a]ftalazin-l-il)-karbonil]-azetidint argon atmoszférában 30 ml N,N-dimelil-formamidban szuszpendálunk, majd jégfürdőn 1—3 ’C-ra hűtjük és 0,81 ml metil-jodidot és 0,81 g porított kálium-hidroxidot (kb. 89%-os) adunk hozzá. A reakcióelegyet 20 percen át jégfürdőn keverjük, majd ugyanilyen mennyiségű metil-jodidot és kálium-hidroxidot adunk hozzá és 20 percen át keverjük. A reakcióelegyet 150ml jegesvízbe öntjük és 2 n vizes sósavval pH 5 értékre állítjuk be. Az elegyet metilén-kloriddal többször exlraháljuk, majd a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 9:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk. A kapott nyers terméket etanolból átkristályosítjuk. Sárga, 136-138 ’C-on olvadó kristályok alakjában 1,05 g 3-metoxi-l-[(4-oxo-3-fenil-4H-pirido|2,laptalazin-l-ilj-karbonilj-azetidint kapunk. Kitermelés: 32,1%.
7. példa
A gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel hatóanyagként A-vegyületet (3-metoxil-'(4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a]ftalazin-l-il)karbonilj-azetidin) tartalmazó, alábbi összetételű gyógyászati készítményeket állítunk elő:
a) Tabletta
Komponens Mennyiség, mg/tabletta
A-vegyülel 5
Tejcukor 135
Kukoricakeményítő 51
Poli(vinil-pirrolidon) 8
Magnézium-sztearát 1
Tabletta összsúlya.---200
b) Kapszula
Komponens Mennyiség, mg/kapszula
A-vegyülel 10,0
Tejcukor 30,0
Kukoricakeményítő 8,5
Talkum 1,0
Magnézium-sztearát 0,5
Kapszula töltősúlya: 50,0
A fenti gyógyászati készítmények előállítása során hatóanyagként A-vegyülel helyett alábbi vegyületeket alkalmazunk:
B-vegyület = N,N-dietil-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a|ftalazin-l-karboxamid;
C-vegyület = 4-[(4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l]ftalazin-l-il)-karbonil]-morfolin;
D-vegyület = (S)-2-(metoxi-metil)-l-[(10klór-4-oxo-3-fenil-4H-pirido(2,l-a]ftalazin-lil) 'karbonil pir rolidin;
E-vegyület = N-etil-N-(2-metoxi-etil)-10klór-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a]ftalaz.in-lkarboxamid;
F-vegyület = l-[(10-klór-4-oxo-3-fenil-4H-pi-71
HU 198945 Β rido[2,l-a]-ftalazin-l-il)-karbonil)-3-metoxi-azetidin;
G-vegyület = N,N-diinetÍl-10-kl6r-4-oxo-3-fenil-4H-pirido|2,l-a]ftalazin-l-karboxamid;
H-vegyület = N,N-dietil-10-klór-4-oxo-3-fenil-4H-pindo[2,l-]ftalazin-l-karboxamid;
I-vegyület = 4-[(10-klór-4-oxo-3-fenil-4H-pirido(2,l-alftalazin-l-il)-karbonil]-morfolin;
J-vegyülel = racém 3-metoxi-l-[(10-klór-4oxo-3-fenil-4H-pirido(2,l-a]flalazin-l-il)-karbonilj-pirrolidin;
K-vegyület - (R)-2-(metoxi-metil)-l-[(10klór-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a]ftalazin-l-il)karbonilj-pirrolidin;
L-vegyület = N,N-dietil-7-oxo-8-fenil-7H-pirido[l,2-b]tieno[2,3-d]piridazin-10-karboxamid;
M-vegyület = 3-metoxi-l-[(7-oxo-8-fenil-7Hpirido[l,2-bjtieno[2,3-djpiridazin-10-il)-karbonilj-azetidin;
N-vegyület = cisz-2,6-dimetil-4-|(7-oxo-8-fenil-7H-pirido[ l,2-b]tieno(2,3-d]piridazin-10-il)karbonilj-morfolin;
O-vegyület = (R)-2-(metoxi-metil)-l-[(7-oxo8-fenil-7H-pirido(l,2-b]tieno(2,3-dJpiridazin-10il)-karbonil]-pirrolidin;
P-vegyület = (S)-2-(metoxi-metil)-l-[(7-oxo8-fenil-7H-pirido|l,2-b]tieno[2,3-djpiridazin-10il)-karbonil]-pírrolidin;
O-vegyulet = racém 3-metoxi-l-[(7-oxo-8-fenil-7H-pirido|l,2-b]tieno[2,3-d]piridazin-10-Íl)karbonilj-pirrolidin;
R-vegyület = N-(2-metoxi-etil)-7-oxo-8-feniI7H-pirido[l,2-bltieno[2,3-d]piridazin-10-karboxamid;
S-vegyület = 4-[(7-oxo-8-fenil-7H-pirido(l,2b]tienop[2,3-d]piridazin-10-il)-karbonil]-morfolin;
T-vegyület = N-elil-N-(2-metoxi-etil)-7-oxo8-fenil-7H-pirido[l,2-bJtieno[2,3-d]pindazin-10karboxamid;
U-vegyület = N-(3-metoxi-propil)-7-oxo-8fenil-7H-pirido[l,2-b]tieno[2,3-d]piridazin-10karboxamid;
V-vegyület = N,N-dímetil-7-oxo-8-fenil-7Hpirido[l,2-bjtieno[2,3-djpiridazin-10-karboxamid; és
X-vegyület = 4-oxo-3-feníl-4H-pirido(2,l-a]ftalazin-1-karbonsav- metil-észter.

Claims (29)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás (I) általános képletű triciklusos piridon-származékok (a képletben
    Ra jelentése fenilcsoport;
    Rb és Re az a-jelzésű szénatommal együtt “Ca-S-CH =CH- (a) vagy adott esetben halogén-helyettesítőt hordozó =Ca-CH = CH-CH - CH- (c) csoportot képeznek;
    a pontozott vonal további kötést képvisel;
    Rd jelentése -CO-R1 általános képletű csoport. ahol
    R1 jelentése hidroxil- vagy 1 — 4 szénatomos alkoxicsoport vagy -NR3R^ általános képletű csoport, és R3 és R4 jelentése külön-külön hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil- vagy 1 — 4 szénatomos alkoxi-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, azzal a feltétellel, hogy R3 ésd R4 közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű; vagy R3 és R4 a szomszédos nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, adott esetben egy vagy két 1 — 4 szénatomos alkil-helyettesítőt vagy egy hidroxil-, 1-4 szénatomos alkil-helyettesítőt vagy egy hidroxil-, 1 - 4 szénatomos alkoxi-, hidroxi-(l_4 szénatomos)-alkil — vagy 1 — 4 szénatomos alkoxi-(l-4 szénatomos)-alkil - helyettesítőt hordozó 1-azetidinil-, 1-pirrolidinil- vagy
    4-morfolinil-csoportot képeznek) előállítására, azzal jellemezve, hogy — Rd helyén -CO-R1 általános képletű csoportot és R1 helyén 1 — 4 szénatomos alkoxicsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek előállítása esetén (ahol Ra, Rb és Re jelentése a fent megadott) -, valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben Ra, Rb, Re és a pontozott vonal jelentése a fent megadott) melegítése közben — előnyösen 80 °C-nál magasabb hőmérsékleten — valamely (III) általános képletű vegyülettel (mely képletben Rd jelentése a fent megadott) vagy fenil-vinil-szulfoxiddal reagáltatunk; majd a kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet egy vagy több alábbi átalakításnak vetünk alá:
    (i) Rd helyén -CO-R1 általános képletű csoport és R1 helyén hidroxilesoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, egy kapott, Rd helyén -CO-R1 átlalános képletű csoportot és R1 helyén 1 — 4 szénatomos alkoxicsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet hidrolizálunk; vagy (ii) Rd helyén -CO-R1 általános képletű csoportot és R1 helyén -NR3R4 általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén — ahol R3 és r4 jelentése a fent megadott —, egy kapott, Rd helyén CO-R1 általános képletű karbonsavat vagy reakcióképes származékát valamely (X) általános képletű aminnal reagáltatunk — a képletben R3 és R4 jelentése a fent megadott; és/vagy (iii) Rd helyén -Co-R’ általános képletű csoportot és R1 helyén -NR3 R4 általános képletű csoportot tartalmazó olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyekben R3 és R4 a szomszédos nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-(l — 4 szénatomos alkil)-csoportot hordozó 1-azetidinil-, 1-pirrolidinil- vagy 4-morfolinil-csoportot képeznek, egy kapott, Rd helyén -CO-R1 általános képletű csoportot és R1 helyén -NR3R4 általános képletű csoportot tartalmazó olyan (II általános képletű vegyületet, amelyben R3 és R4 a szomszédos nitrogénatommaf együtt, amelyhez kapcsolódnak, hidroxil- vagy hidroxi- vagy hidroxi-(l —4 szénatomos alkil)-csoportot hordozó 1-azetidinil-, 1pirrolidinil- vagy 4-morfolinil-csoportot képeznek, valamely (XII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk — a képletben R jelentése 1 — 4 szénatomos alkilcsoport és X jelentése kilépő
    HU 198945 Β csoport. (Elsőbbsége: 1985.12,13.)
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyűletek előállítására, amelyekben Rb és Re az a-jelzésű szénatommal együtt =Ca-S-CH = CH- vagy =CÖ-CH = CC1CH = CH- csoportot képeznek és Ra és Rd jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége:
    1985.12.13.)
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyűletek előállítására. amelyekben Rd jelentése -CO-R1 csoport és R1 jelentése -NR3R , R3 jelentése 1 — 4 szénatomos alkil- vagy 1 — 4 szénatomos alkoxi-(l-4 szénatomos alkil)-csoport és R4 hidrogénatomot vagy 1 — 4 szénatomos alkilcsoportot képvisel vagy R3 és R4 a nitrogénatommal együtt adott esetben egy vagy két 1 — 4 szénatomos alkilcsoporttal vagy adott esetben egy hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxi-(í —4 szénatomos alkil)- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-(l —4 szénatomos alkil)-csoporttal helyettesített 1-azetidinil-, 1-pirrolidinil- vagy 4-morfolinil-csoportot képeznek és Ra, Rb és Re jelentése az 1. vagy 2. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1985.12.13.)
  4. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyűletek előállítására, amelyekben Rd jelentése -CO-R1 csoport, R* jelentése -NR3R4, R3 jelentése 1 — 4 szénatomos alkil- vagy 2-(l —4 szénatomos alkoxi)-etil-csoport és R4 hidrogénatomot vagy 1 — 4 szénatomos alkilcsoportot képvisel vagy R3 és R4 a nitrogénatommal együtt 3-(1-4 szénatomos alkoxi)-lazetidinil-, 3-(l -4 szénatomos alkoxi)- 1-pirrolidinil-, 2-(1-4 szénatomos alkoxi-Ci^ alkil)-lpirrolidinil-, 2-(hidroxi-C'ij4 alkil)-l-pirrolidinil-, 4-morfolinil- vagy 2,6-di-(l —4 szénatomos alkil)-4-morfolinil-csoportot képeznek és Ra, Rb és Re jelentése a 3. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkamazzuk. (Elsőbbsége: 1985.12.13.)
  5. 5. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyűletek előállítására, amelyekben Rd jelentése-CO-Rl csoport és R1 hidroxil- vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoportot képvisel és Ra, Rb és Re jelentése az 1. vagy
    2. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1985.12.13.)
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3-metoxi-l((4-oxo-3-fenil-4H-pÍrido(2,l-aJftalazin-l-il)karbonilj-azetidin előállítzására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége:
    1985.12.13.)
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás N,N-dietil4-oxo- 3-fenil-4H-pirido(ftalazin-l-karboxamid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége:
    1986.10.1.)
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4-[(4-oxo-3fenil-4H-pirido[2,l-a]ftalazin-l-il)-karbonil]morfolin előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1986.10.1.)
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás (S)-2-(metoxi-metil)-l*[(10-klór-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a]ftalazin-l-il)-karbonil]-pirrolidin előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1986.10.1.)
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-etil-N(2-metoxi-etil)-10-klór-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,1-ajftalazin-l-karboxamid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége:
    1986.10.1.)
  11. 11 Az 1. igénypont szerinti eljárás 1-((10klór-4-oxo-3-fenil-4-H-pirido[2,l-a]ftalazin-lil)-karbonil]-3-metoxi-azetidin előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1986 10.1.)
  12. 12. Az 1. igénypont szerinti eljárás Ν,Ν-dimetil-lí)-klór-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a]ftalazin-l-karboxiamid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége:
    1986.10.1.)
  13. 13. Az 1. igénypont szerinti eljárás Ν,Ν-dietil10-klór-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a]ftalazin-lkarboxamid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1986.10.1.)
  14. 14. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4-((10klór-4-oxo-3-fenil-4H-pirido(2,l-a]ftalazin-l-il)karbonilj-morfolin előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége:
    1986.10.1.)
  15. 15. Az 1. igénypont szerinti eljárás racém 3metoxi-l-[(10-klór-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,la]ftalazin-l-il)-karbonil)-pirrolidin előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége 1986.10.1.)
  16. 16. Az 1. igénypont szerinti eljárás (R)-2(metoxi-melil)-l-[(10-klór-4-oxo-3-fenil-4H-pirido[2,l-a)ftalazin-l-il)-karbonil]-pirrolidin előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1986.10.1)
  17. 17. Az 1. igénypont szerinti eljárás N,N-dietil7-oxo-8-fenil-7H-pirido(l,2-b]tieno[2,3-d]piridazin-10-karboxamid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége:
    1986.10.1.)
  18. 18. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3-metoxil-[(7-oxo-8-fenil-7H-pirido[l,2-b|tieno[2,3-d]piridazin- 10-il)-karbonilj-azetidin előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége:
    1986.10.1.)
  19. 19. Az 1. igénypont szerinti eljárás cisz-2,6-dimetiI-4-((7-oxo-8-fenil-7H-pirido{l,2-bJtie-91
    HU 198945 Β no[2,3-dlpiridazin- 10-il)-karbonil]-morfolin előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1986.10.1.)
  20. 20. Az 1. igénypont szerinti eljárás (R)-2(metoxi-metil)-l-[(7-oxo-8-fenil-7H-pirido[l,2b]tieno[2,3-d)piridazin-10-il)-karbonil]-pirrolidin előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1986.10.1.)
  21. 21. Az 1. igénypont szerinti eljárás (S)-2(metoxÍ-metil)-l-[(7-oxo-8-fenil-7H-pirido[l,2bjtieno[2,3-d]piridazin-10-il)-karbonilj-pirrolidin előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1986.10.1.)
  22. 22. Az 1. igénypont szerinti eljárás racém 3metoxi-1- [ (7-ΟΧΟ-8- fenil-7H-pirido[ 1,2-b] tieno[2,3-d]piridazin-10-il)-karbonilj-pirrolidin előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1986.10.1.)
  23. 23. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-(2-metoxi-etil)-7-oxo-8-fenil-7H-pirido(l,2-b]tieno[2,3d]piridazin-10-karboxamid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége:
    1986.10.1.)
  24. 24. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4-[(7-oxo8-fenil-7H-pirido[l,2-b]tieno[2,3-b]piridazin-10il)-karbonil]-morfolin előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége:
    1986.10.1.)
  25. 25. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-etil-N(2-metoxi-etil)-7-oxo-8-fenil-7H-pirido[l,2-b]tieno[2,3-d]piridazin-10-karboxamid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1986.10.1.)
  26. 26. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-(3-metoxi-propil)-7-oxo-8-fenil-7H-pirido[l,3-b]tÍeno[2,3-d]piridazin-10-karboxamid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1986.10.1.)
  27. 27. Az 1. igénypont szerinti eljárás Ν,Ν-dimetil-7-oxo-8-fenil-7H-pirido[l,2-bjtieno[2,3-d]piridazin-10-karboxamid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége:
    1986.10.1.)
  28. 28. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-metil-7oxo-8-fenil-7H-pindo[l,2-b]tieno[2,3-d]piridazin-10-karboxamid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége:
    1986.10.1.)
  29. 29. Eljárás gyógyászati készítmények — különösen izomrelaxáns, szedatív-hipnotikus, anxiolítikus és/vagy antikonvulzív hatású készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet (mely képletben Ra, Rb, Re és a pontozott vonal jelentése az 1. igénypontban megadott) vagy bázikus helyettesítőt tartalmazó (I) általános képletű vegyület gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóját mint hatóanyagot inért gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverünk és galenikus készítménnyé alakítunk. (Elsőbbsége: 1985.12.13.)
    -10HU 198945 Β
    Int. Cl·: C 07 D 519/00, C 07 D 471/04, A 61 K 31/395
    HCsC-Rd (III)
    HaC-=CH-Rd (ív)
    HNRJ Rk ( X )
    R-X (XII)
    -11Kiadja az Országos Találmányi Hivatal, Budapest Felelős kiadó : Hlmer Zoltán osztályvezető
HU865135A 1985-12-13 1986-12-10 Process for producing tricyclic pyridone derivatives and pharmaceutical compositions comprising same HU198945B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH532485 1985-12-13
CH392286 1986-10-01

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT43850A HUT43850A (en) 1987-12-28
HU198945B true HU198945B (en) 1989-12-28

Family

ID=25694178

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU865135A HU198945B (en) 1985-12-13 1986-12-10 Process for producing tricyclic pyridone derivatives and pharmaceutical compositions comprising same

Country Status (25)

Country Link
US (2) US4855297A (hu)
EP (1) EP0226196B1 (hu)
JP (1) JPH066587B2 (hu)
CN (1) CN1016692B (hu)
AT (1) ATE55771T1 (hu)
AU (1) AU597016B2 (hu)
CA (1) CA1317945C (hu)
CS (1) CS272769B2 (hu)
DE (1) DE3673619D1 (hu)
DK (1) DK599686A (hu)
DO (1) DOP1986004499A (hu)
ES (1) ES2031816T3 (hu)
FI (1) FI83320C (hu)
GR (1) GR3001073T3 (hu)
HU (1) HU198945B (hu)
IE (1) IE59440B1 (hu)
IL (1) IL80908A (hu)
IS (1) IS1514B (hu)
MC (1) MC1784A1 (hu)
NO (1) NO164027C (hu)
NZ (1) NZ218521A (hu)
PH (1) PH23845A (hu)
PT (1) PT83924B (hu)
TN (1) TNSN86158A1 (hu)
ZW (1) ZW23586A1 (hu)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0294599A3 (de) * 1987-06-12 1990-05-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclische Pyridonderivate
GB8728314D0 (en) * 1987-12-03 1988-01-06 May & Baker Ltd New compositions of matter
CA2048003A1 (en) * 1990-08-21 1992-02-22 Serge Burner Tricyclic pyridone derivatives
US5719147A (en) * 1992-06-29 1998-02-17 Merck & Co., Inc. Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists
GB9708945D0 (en) * 1997-05-01 1997-06-25 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
CN101442848B (zh) * 2007-11-23 2011-12-21 清华大学 一种局域加热物体的方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MC1289A1 (fr) * 1978-10-13 1980-07-22 Hoffmann La Roche Phenyl quinolizidines
US4650804A (en) * 1984-03-30 1987-03-17 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Quinolizinone compounds and pharmaceutical composition comprising the same, useful as anti-ulcerative and anti-allergic agents
ZW17385A1 (en) * 1984-11-06 1986-02-19 Hoffmann La Roche Tricyclic pyridine derivatives
EP0294599A3 (de) * 1987-06-12 1990-05-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclische Pyridonderivate

Also Published As

Publication number Publication date
EP0226196A2 (de) 1987-06-24
US5114934A (en) 1992-05-19
ES2031816T3 (es) 1996-07-16
FI83320B (fi) 1991-03-15
CS888386A2 (en) 1990-06-13
TNSN86158A1 (fr) 1990-01-01
JPH066587B2 (ja) 1994-01-26
EP0226196A3 (en) 1988-10-05
IL80908A0 (en) 1987-03-31
FI864941A (fi) 1987-06-14
FI83320C (fi) 1991-06-25
HUT43850A (en) 1987-12-28
PT83924B (pt) 1989-06-30
IS3176A7 (is) 1987-06-14
DK599686A (da) 1987-06-14
NO865027D0 (no) 1986-12-12
GR3001073T3 (en) 1992-03-20
IL80908A (en) 1990-11-05
JPS62145085A (ja) 1987-06-29
NO164027C (no) 1990-08-22
IS1514B (is) 1992-11-04
CN86108467A (zh) 1987-07-08
CN1016692B (zh) 1992-05-20
FI864941A0 (fi) 1986-12-03
NO865027L (no) 1987-06-15
AU6632686A (en) 1987-06-18
IE59440B1 (en) 1994-02-23
ZW23586A1 (en) 1987-06-24
ATE55771T1 (de) 1990-09-15
NO164027B (no) 1990-05-14
CA1317945C (en) 1993-05-18
US4855297A (en) 1989-08-08
PT83924A (en) 1987-01-01
AU597016B2 (en) 1990-05-24
DK599686D0 (da) 1986-12-12
PH23845A (en) 1989-11-23
MC1784A1 (fr) 1987-09-02
CS272769B2 (en) 1991-02-12
DOP1986004499A (es) 1990-12-18
DE3673619D1 (de) 1990-09-27
NZ218521A (en) 1990-09-26
IE863256L (en) 1987-06-13
EP0226196B1 (de) 1990-08-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4258185A (en) Pyridazinone compounds
US4590189A (en) Condensed pyrrolinone derivatives, their production and use
US4556653A (en) Pyrido[1,5]benzodiazepinone derivatives and pharmacological activities thereof
CZ211696A3 (en) Tetracyclic derivatives, processes of their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing thereof
US4690924A (en) 1,7-Naphthyridine derivatives and medicinal preparations containing same
WO2007129111A1 (en) Diazepine derivatives as 5-ht2a antagonists
US3966746A (en) Amino derivatives of pyrazolopyridine carboxamides
US4414216A (en) Tetrahydrofuran compounds and analogs thereof
HU205353B (en) Process for producing tricyclic pyridine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
EP0347773B1 (en) Condensed pyrazole 3-oxo-propanenitrile derivatives and process for their preparation
US4478837A (en) 3-Hydrazino cycloalkyl[c]pyridazines as antihypertensive agents
EP0163240A2 (en) Dihydroimidazo[1,2-a]pyrimidine derivatives, methods of preparing said compounds and pharmaceutical compositions constaining said compounds
HU198945B (en) Process for producing tricyclic pyridone derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
HU197569B (en) Process for producing 8alpha-acylaminoergoline derivatives and pharmaceuticals comprising such compounds
US4450275A (en) Cyclic iminocarboxylic acid derivatives
US4753950A (en) Fused heterocyclic tetrahydroaminoquinolinols and related compounds
US4533663A (en) Quino-benzothiazine antibacterial compounds
CS248020B2 (en) Production method of the (+)-enantiomere or (+-)-racemical 4a,9b-trans-hexahydro-1h-pyridoindole derivatives
US5397780A (en) Pyrroloazepine derivative
US5143912A (en) Tricyclic pyridone derivatives
PL170889B1 (pl) S posób wytwarzania nowej (7S,9aS)-2-(benzo[d]izoksazoliio-3) perhydro-7-{2-[(2aS)-2a- hydroksy-3,3- czterometylenogluta-rimido]etyio}-1H-pirydo[1,2-a] pirazyny i nowej(7S,9aS)-2-(benzo[d]izoksazolilo-3) perhydro-7-{2[(2aR)-2a-hydroksy-3,3- czterometylenoglutarimido]-etylo}-1 H-pirydo[1,2-a] pirazyny PL PL
US4771052A (en) Tetrahydropyrido[3',4':4,5]pyrrolo[2,3-c]quinolines and their use as hypotensive agents
US5015637A (en) Pyrido[3,4-b]pyrrolo[1,2-e][1,4,5]oxadiazepines
EP0635508B1 (en) Tetrahydropyridine derivative having substituents on three rings
EP0413300A1 (en) Pyrido [3,4-b][1,4] benzoxazepines, a process for their preparation and their use as medicaments

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628