PL170889B1

PL170889B1 - S posób wytwarzania nowej (7S,9aS)-2-(benzo[d]izoksazoliio-3) perhydro-7-{2-[(2aS)-2a- hydroksy-3,3- czterometylenogluta-rimido]etyio}-1H-pirydo[1,2-a] pirazyny i nowej(7S,9aS)-2-(benzo[d]izoksazolilo-3) perhydro-7-{2[(2aR)-2a-hydroksy-3,3- czterometylenoglutarimido]-etylo}-1 H-pirydo[1,2-a] pirazyny PL PL

Info

Publication number: PL170889B1
Application number: PL92302924A
Authority: PL
Inventors: Gene M Bright; Kishor A Desai; Thomas F Seeger; Teresa A Smolarek
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1991-09-25
Filing date: 1992-08-14
Publication date: 1997-02-28
Also published as: DK0607163T3; CZ281775B6; ATE146178T1; AU2460992A; AU655071B2; TW215090B; NO941084L; EP0607163A1; IL103204A0; MX9205385A; CA2118936A1; FI941377A7; HUT71488A; IL103204A; FI941377L; CZ395792A3; FI941377A0; CN1071167A; BR9206541A; WO1993006101A1

Abstract

Sposób wytwarzania nowej /7S,9aS/-2-/ben zo[d]izoksazolilo-3/perhydro-7- {2-[/2aS/-2a-hydro ksy-3,3-czterometylenoglutarimidojetylo} -1H-piry do[1,2-a]pirazyny i nowej /7S,9aS/-2-/benzo[d]izo ksazohlo-3/perhydro-7-{2-[/2aR/-2a-hydroksy -3, 3-czterom etylenoglutarim ido]-etylo}-1H -pirydo- [1,2-a]pirazyny w postaci mieszaniny, znamienny tym, ze /7S,9aS/-2-/benzo[d]izoksazolilo-3/perhydro-7-[2- /3,3-czterometylenoglutarimido/etylo]-1H-pir ydo[1,2-a]pir azyne poddaje sie reakcji z bis/trójmetylosililo/amidiciem sodowym w rozpuszczalniku obojetnym dla przebiegu re- akcji, a nastepnie reakcji z /+/-/2R,8aS/-/kamforosulfony lo/oksazyrydyna i zakwasza sie i ewentualnie wyodrebnia sie /7S,9aS/-2-/benzo[d]izoksazolilo-3/perhydro-7- {2- [/2aS-hydroksy-3,3-czterometylenoglutarimido]etylo}- 1 H-pirydo[1 ,2-a]pirazyne i/7S,9aS/-2-/benzo[d]izoksazolilo- 3/pertiydro-7- {2-[/2aR/-2a-hydroksy-3,3-czterometylenoglu - tarimido]etylo) - 1H-pirydo[1,2-a]pirazyne i ewentualnie otrzymane sole przeksztalca sie w wolne zasady. wzór I PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowej /7S,9aS/-2-/benzo[0]izoksazolilo-3/perhydro-7-{2-[/2aS/e2a-hy0roksy-3,3-czterometylenoglutaΏmido-etylo}-1H-piry0O{ [1,2-a]pirazyny i nowej /7S,9aS/-2{^/ben/o[d]izoSsazolilo-^3/peI'hy0ro-7{j2-[/2^alR/-2a{hy{ 0roksy-3,3-czterometylenoglutarimido-etylo}-1H-piry0o[1,2-a]pirazyny w postaci mieszaniny lub poszczególnych diaytereoi/omerów, mających zastosowanie jako substancje czynne kompozycji farmaceutycznych użytecznych do leczenia schorzeń psychotycznych.

Znane są zarówno rai^femiczne jak i optycznie czynne perhydro-1H-pirydo[1,2-a]pirazyny o wzorze II

wzór II

170 889 w którym Z oznacza H lub Cl, Y oznacza O lub S, n oznacza 1, 2, 3 lub 4, a L i X razem oznaczają grupę o wzorze III

II Y

wzór III

2 3 w którym Y oznacza CH2, S, O lub NH, każdy Y i Y niezależnie oznacza atom wodoru lub metyl, albo Y2 i Y³ razem oznaczają grupę /CH2/q, p oznacza 1 lub 2, q oznacza 2, 3, 4 lub 5, a r oznacza 0 lub 1.

W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4956368 ujawniono różne preparaty metabolitowe i prolekowe 8- {4- [4-/1,2-benzizott azo lilo-3/-1 -piperazy nylojbutylo} -8 azaspiro/4,5/dekanodionu-7,9, szczególnie przydatne do leczenia zaburzeń psychotycznych, a zwłaszcza jego pochodnych, utlenionych w określonych miejscach wyjściowej struktury przegrupowanych związków i preparaty prolekowe tych związków. Szczególnie pożądana grupa związków ma wzór IV

wzór IV w którym R¹ oznacza atom wodoru, hydroksyl, alkoksyl, grupę acyloksylową i grupę keto, r2 oznacza atom wodoru, metyl, hydroksyl, alkoksyl i grupę acyloksylową, r3 oznacza atom wodoru, hydroksyl i metoksyl, R⁴ oznacza atom wodoru, metyl, i grupę keto, a X oznacza S, SO i SO2.

Z opublikowanego międzynarodowego zgłoszenia PCT /WO90/08144/ znane są perhydro-1-H-piiydo[1,2-a]pirazyny o wzorze V

wzór V

170 889 w którym X^a oznacza N lub CH a L^a oznacza jeden z pewnych rodników pirazolowych, triazolowych, tetrazolowych lub cyklicznych rodników imidowych, zapobiegające stanom lękowym.

Znane są liczne związki o działaniu neuroleptycznym, przydatne do leczenia schorzeń psychotycznych. Należą do nich pochodne piperydyny o wzorze VI fir-N

W

wzór VI w którym t oznacza 1 lub 2, Ar oznacza naftyl lub jedną z licznych dwucyklicznych grup heteroarylowych, włącznie z benzotiazolilem, a X^bi Y^b razem z przyłączoną grupą fenylową tworzą podobną, dwucykliczną grupę heteroarylową (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4831031) i związki o wzorze VII

w którym Q oznacza pewne dwucykliczne grupy heteroarylowe, Alk oznacza alkanodil a X^c oznacza O, S, NH lub podstawiony NH (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4957916).

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania mieszaniny diastereoizomerycznej nowej /7S,9aS/-2-/benzo[d]izoksazoillo-3/perhydro-7-{2-[/2aS/-2a-hydroksy-3,3-czterometylenoglutarimido]etylo}-1H-pirydo[1,2-a]pirazyny i nowej /7S,9aS/-2-/benzo[d]izoksazolilo-3/perhy-dro-7- {2-[/2aR/-2a-hydroksy-3,3-czterometylenoglutarimido]-etylo} -1H-^pirydo [1,2-a]pirazyny polegający na tym, że77S,9aS/-2-/benzo[d]izoksjtzolilo-3/perhydro-7-j2-/3,3-czterometylenoglutarrmdo/etylo]-1 H-pirydo[ 1,2-a]pirazynę poddaje się reakcji z bis/trójmetylosililo/amidkiem sodowym w rozpuszczalniku obojętnym dla przebiegu reakcji, a następnie reakcji z /+/-/2R,8aS/-/kamforosuifonyio/oksazyrydyną i zakwasza się i wyodrębnia ^S^aS/^/benzo[d]lzoksazolilo-3/perhydro/7-{2--/2aS/-2a-hydroksy-3,3cCzteromelytenogluaarimldo] -etylo}-1H-pirydo[1,2/a]plrazynę i /7S,9aS//2-/benzo[d]izoksazolllo-3/perhydro-7-{2/ [/2aR--2a-hydroksy-3,3-czterometylenogiutarimido]etylo}-11.1-pirydo[ 1,2-ajpirazynę i ewentualnie otrzymane sole przekształca się w wolne zasady.

2-Podstawionaperhydro-1H/pirydo[1,2-a]pirazyna o wzorze I 0

170 889 przedstawia związki wytwarzane sposobem według wynalazku o stereochemii w pozycji 2a, R lub S, mające postać diastereoizomerycznej mieszaniny, zawierającej związek o wzorze I o stereochemii 2aR, 7S, 9aS, i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami.

Kompozycja farmaceutyczna do leczenia zaburzeń psychotycznych, zawiera skuteczną neuroleptycznie ilość związku o wzorze I i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.

Sposób leczenia zaburzeń psychotycznych polega na podawaniu pacjentowi cierpiącemu na schorzenie psychotyczne i wymagającemu takiej skutecznej neuroleptycznie ilości związku o wzorze I.

Sposób według wynalazku można łatwo zrealizować. W celu otrzymania wyjściowego

wzór VIII ogrzewa się z nadmiarem bezwodnika 3,3-czterometylenoglutarowego, wytwarzając związek pośredni o wzorze IX θ

wzór IX

Alternatywnie, ten cykliczny imid można wytwarzać w reakcji praktycznie jednego równoważnika bezwodnika cyklicznego, zwykle w bardzo umiarkowanych warunkach temperaturowych tak, aby utworzyć pośredni półamid półkwasu, który następnie cyklizuje się przez ogrzewanie z łatwiej dostępnym bezwodnikiem, takim jak bezwodnik octowy.

Szczegółowe sposoby postępowania w celu wytworzenia związków o wzorach VIII i IX oraz innych związków pośrednich opisano w przykładach.

Zgodnie ze sposobem według wynalazku związek o wzorze I wytwarza się ze związku o wzorze IX przez utlenianie odpowiadającej mu jednoenolanowej soli metalu alkalicznego ugrupowania glutarimidowego w związku o wzorze IX (utworzonej przez traktowanie związku o wzorze IX wystarczająco silną anionową zasadą metalu alkalicznego, taką jak bis/trójmetylosililo/amidek sodowy) kamforosulfonylooksazyrydyną w rozpuszczalniku obojętnym dla przebiegu reakcji, i następnie zakwaszenie mieszaniny reakcyjnej wodnym roztworem kwasu. Reakcję tę korzystnie prowadzi się w obniżonej temperaturze; stwierdzono, że odpowiednia jest temperatura od -68°C do -78°C. Powstały produkt wyodrębnia się i oczyszcza w standardowy sposób, oczywisty dla przeciętnego fachowca w dziedzinie chemii.

Wszystkie kliniczne skuteczne środki antypsychotyczne blokują wiązanie dopaminy do receptorów D-2, i wykazują funkcjonalny antagonizm powodowanych przez dopaminę

170 889 zachowań zwierząt. Chociaż standardowe środki antypsychotyczne oddziaływują wzajemnie z wieloma receptorami neurotransmiterów, ich moc blokująca wiązanie D-2 jest jedynym działaniem, wykazującym bardzo znaczącą korelację z ich klinicznymi dawkami doustnymi (Creese i inni, Science, 192:481-483, 1976). Uważa się, że to działanie kliniczne jest wynikiem działania na mezolimbiczne-mezokorowe projekcje dopaminy do przodomózgowia, zwłaszcza inhibitowanie nadwrażliwości dopaminowej, wywoływanej przez zwiększoną gęstość receptora, jak wykazano w badaniach pośmiertnych mózgów schizofrenicznych (Lee i inni, Nature, 274:897, 1978).

Względna zdolność związków o wzorze (I) do przemieszczania wiązania przy receptorach D-2 oznaczano następująco standardowymi technikami wiązania homogenatu ze znaczonymi radioaktywnie ligandami. Dorosłe, męskie osobniki szczurów Sprague-Dawley (3 na próbę), odgławiano, usuwano szybko mózg i wycinano błonkę ogonkową. Tkankę homogenizowano w 50 objętościach chłodzonego lodem 50 mmolowego roztworu buforu Tris-HCl, zawierającego 100 mmoli NaCl i 1 mmol MgCF, i nastawiano wartość pH na 7,2. Mieszaninę tę wirowano dwukrotnie w ciągu 15 minut przy 20000 x g, odrzucając za każdym razem supernatant, a tabletkę osadu ponownie zawieszano w świeżym buforze z homogenizacją. Końcową pastylkę ponownie zawiesza się w świeżym buforze do stężenia 5,6 mg/ml. Taką zawiesinę tkanki wprowadza się następnie do probówek, zawierających 3H-spiroperiodol w stałym stężeniu (0,2 mmola), i różne stężenia badanego leku. Inne probówki zawierały tylko bufor (całkowita) lub (-t-butaclamol (10 pmoli - ślepa). Probówki (końcowa objętość - 1,0 ml) inkubowano w ciągu 15 minut w temperaturze 37°C, po czym ich zawartość szybko sączono pod zmniejszonym ciśnieniem przez filtry z włókna szklanego i zraszano 12 ml ochłodzonego lodem buforu w urządzeniu Brandel Cell Harvester. Filtry następnie wyjmowano i zliczano na liczniku scyntylacyjnym, stosując 5 ml płynu scyntylacyjnego Beckman Readysafe. Uzyskaną ilość zliczeń stosowano następnie do określenia wartości IC50, lub ekstrapolowanego stężenia badanego leku, koniecznego do inhibitowania połowy wiązania, dla każdego badanego związku. (Metoda Leysena i innych, Biochemical Pharmacology, 27; 307-316 (1978).

Działanie antypsychotyczne związków według wynalazku wykazano także za pomocą ich działania neuroleptycznego, stosując metody oparte na standardowych sposobach postępowania. W jednej z metod, dorosłe męskie osobniki szczurów Sprague-Dawley traktowano wstępnie odpowiednimi dawkami badanego związku przez wstrzyknięcie podskórne. Po pół godzinie wszystkim szczurom wstrzykiwano dootrzewnowo i mg/kg chlorowodorku apomorfiny, rozpuszczonego w 0,1% roztworze askorbinianu. Szczury oceniano pod kątem zachowania według następującej stereotypowej skali w 5,15,25,35 i 45 minut po wstrzyknięciu apomorfiny: 0 = czujność, ale bez poruszania się, 1 = poruszanie się dookoła w klatce, 2 = przerywane węszenie, 3 = ciągłe węszenie i przerywane ruchy oralne. Związki o działaniu neuroleptycznym obniżają całkowity stereotypowy wynik grup traktowanych lekiem w stosunku do oceny nietraktowanych grup kontrolnych, proporcjonalnie do mocy ich działania antagonistycznego wobec receptora dopaminy.

Czynność biologiczna związków według wynalazku powoduje, że są one przydatne do leczenia zaburzeń psychotycznych u ludzi. Np., związki te są przydatne do leczenia zaburzeń psychotycznych typu schizofrenicznego, a zwłaszcza związki te są przydatne do usuwania lub łagodzenia takich objawów, jak lęk, pobudzenia, nadmierna agresja, stan napięcia i społeczne i uczuciowe zamknięcie się w sobie u pacjentów psychotycznych.

Związek o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól podaje się ludziom albo sam, albo korzystnie w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami lub rozcieńczalnikami w postaci kompozycji farmaceutycznej, zgodnie ze standardową praktyką farmaceutyczną.

Kompozycje te podaje się doustnie lub pozajelitowo. Podawanie pozajelitowe obejmuje, zwłaszcza podawanie dożylne i domięśniowe. Ponadto, w kompozycjach farmaceutycznych, zawierających związek o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, stosunek wagowy substancji czynnej do nośnika wynosi zwykle od 1:6 do 2 :1, a korzystnie 1:4 do 1: 1. W każdym konkretnym przypadku wybrany stosunek zależy jednak od takich czynników jak rozpuszczalność substancji czynnej, zamierzone dawkowanie i dokładna droga podawania.

170 889

Ί

Do doustnego stosowania środków neuroleptycznych według wynalazku, związki podaje się, np., w postaci tabletek lub kapsułek, lub jako wodne roztwory lub zawiesiny. W przypadku tabletek do podawania doustnego, do nośników, które można stosować należą laktoza i skrobia kukurydziana, i można dodawać środki smarujące, takie jak stearynian magnezu. Do podawania doustnie w postaci kapsułek, przydatnymi rozcieńczalnikami są laktoza i wysuszona skrobia kukurydziana. Gdy do podawania doustnie wymagane są zawiesiny wodne, substancję czynną można łączyć ze środkami emulgującymi i suspendującymi. Jeśli trzeba, można dodawać pewne środki słodzące i/lub zapachowe. Do podawania domięśniowo i dożylnie można sporządzać wyjałowione roztwory substancji czynnej, a pH roztworów powinno być odpowiednio nastawiane i buforowane. Do stosowania dożylnie, należy kontrolować całkowite stężenie rozpuszczonych substancji, aby uczynić preparat izotonicznym.

Gdy środek według wynalazku ma być stosowany u ludzi do leczenia zaburzeń psychotycznych, dzienną dawkę określi zwykle przepisujący lekarz. Co więcej, dawka zmienia się w zależności od wieku, ciężaru i indywidualnej reakcji pacjenta, jak również w zależności od stanu zaawansowania objawów chorobowych u pacjenta. W większości przypadków jednak skuteczna ilość do leczenia zaburzeń psychotycznych stanowi dawka dzienna w granicach od około i do 500 mg, korzystnie około 5 do 100 mg, w dawce pojedynczej lub podzielonej, podawana doustnie lub pozajelitowo. W pewnych przypadkach konieczne może być stosowanie dawek wykraczających poza te granice.

Następujące przykłady podano jedynie w celu dalszego zilustrowania wynalazku. Stosowane nazewnictwo, włącznie z oznaczeniem względnej stereochemii i bezwzlędnej stereochemii (R, S), odpowiada nazewnictwu według Rigaudy i inni, IUPAC Nomenclature of Organie Chemistry, wyd. 1979, Pergamon Press, New York.

Przykład I. (7S,9aS)-2-(benzo[d]izoksazolilo-3)perhydro-7-{2-[(2aS)-2a-hydroksy-3,3-tetnunety]enoglutarimido]etylo}-1H-pirydo[1,2-a]pirazyna i (7S,9aS)-2-(benzojdjizoksazolilo-3)pcrhydro-7-{2-[(2aR)-2a-hydroksy-3,3-tetrametyleno-glutarimido]etylo}-1H-pirydo[1,2-aepirazyna (mieszanina dwóch diastereoizomerów). Związek o wzorze (I)

Do poddawanego mieszaniu roztworu optycznie czynnej (7S,9aS)-2-(benzo[d]izoksazoli-o-3)perhydro-7-[2-(3,3-tetrametylenoglutarimido-etylo]-1H-pirydo-[1,2-aepirazyny (Przykład preparatywny 12, 563 mg, 1,25 mmola) w bezwodnym tetrahydrofuranie ochłodzonym do temperatury -78°C dodano w całości jednorazowo 1,37 ml 1,0 m roztworu bis(trójmetylosiliło)amidku sodowego (1,37 mmola) w bezwodnym tetrahydrofuranie (Aldrich Chemical Co). Po mieszaniu w ciągu 15 minut (-78°C) dodano (+)-(2R,8aS)-(kamforosulfony-o)oksazyrydynę (Aldrich Chemical Co., 570 mg, 2,5 mmola), i mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 2,5 godziny (temperatura w granicach - 60°C do -78°C). Po zakwaszeniu dodatkiem nasyconego wodnego roztworu chlorku amonowego (5 ml), rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w dobrze mieszanej mieszaninie chlorku metylenu z wodnym roztworem węglanu sodowego (pH = 8,5) (50 ml każdego ze składników). Oddzieloną fazę organiczną wysuszono (bezwodny siarczan sodowy) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do stałej pozostałości. Chromatografia rzutowa całej próbki na żelu krzemionkowym (40 g żelu krzemionkowego, 32 - 63 mesh, eluowanie początkowo mieszaniną chlorek metylenu/metanol = 100 : 1,25 objętościowo, stopniowe zwiększanie polarności układu do końcowego stosunku chlorek metylenu/metanol 100 : 2,5 objętościowo) dała 180 mg (wydajność 31%) tytułowego związku (mieszanina dwóch diastereoizomerów) w postaci bezbarwnej, bezpostaciowej substancji stałej. Chromatografia cienkowarstwowa (TLC) Rf (chlorek metylenu/metanol = 9:1 objętościowo): 0,48.

¹³CNMR (CDCl₃) delta 25,6, 25,9, 29,3, 29,7, 30,4, 32,5, 34,1, 35,9, 38,3, 44,6,

44.8, 48,2, 53,7, 54,2, 60,2, 61,3, 74,3, 110,5, 116,2, 122,1, 122,2, 129,5, 161,1, 164,0,

170.8, 175,1;

MS m/z 468(M,C2óH34N4O4).

Taki sam produkt (mieszaninę diastereomeryczną) otrzymano, gdy jako utleniacz stosowano (-)-(2RS, 8aR)-(kamforosulfonylo)oksazyrydynę.

170 889

Obecność obu diastereoizomerów potwierdzono za pomocą chiralnej chromatografii HPLC diastereoselektywnej próbki.

Przykład preparatywny 1

Kwastrans-5-(metoksykarbonylo)piperydynokarboksylowy-2

Cis-piperydynodwukarboksylan-2,5 dwumetylu (20 g, 0,077 mola), aldehyd salicylowy (3 ml, około 0,014 mola) i kwas octowy (200 ml) mieszano razem i ogrzewano w ciągu 24 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę ochłodzono i odpędzono pod zmniejszonym ciśnieniem do gęstego oleju. Pozostałość roztworzono w 300 ml alkoholu izopropylowego i ponownie odpędzono do objętości 200 ml, przy czym zaczął się wytrącać produkt. Po granulowaniu w ciągu 2 godzin, odzyskano tytułowy produkt przez odsączenie i wysuszanie na powietrzu, otrzymując 9,2 g produktu o temperaturze topnienia 184°C (mięknienie), 191 - 200°C (rozkład);

1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) delta: 3,73 (s, 3H), 3,62 (septet, 2H), 3,15 (t, 1H), 2,90 (m, 1H), 2,30 (m, 2H), 1,74 (m, 2H).

Surowy kwas cis-5-(metoksykarbonylo)piperydynokarboksylowy-2, zawierający pewną dodatkową ilość izomeru trans, 4,52 g, odzyskano przez odpędzenie ługu macierzystego. Materiał ten nadaje się do zawracania do reakcji w niniejszym sposobie zamiast cis-piperydynodwukarboksylanu-2,5 dwumetylu.

Zamiana aldehydu salicylowego na benzaldehyd dawała te same produkty, ale wolniej uzyskiwano pożądaną równowagową mieszaninę kwasów cis i trans.

Przykład preparatywny 2

Mieszanina 3 : 1 kwasu trans i cis-5-(metoksykarbonylo)piperydynokarboksylowego-2

Cis-piperydynodwukarb^ksylan-2,5 dwumetylu (112 g, 0,56 mola), aldehyd salicylowy (3 ml, 0,056 mola) i lodowaty kwas octowy (600 ml) mieszano razem i powstałą mieszaninę ogrzewano w ciągu 60 godzin w temperaturze około 100°C. Mieszaninę ochłodzono i odpędzono pod zmniejszonym ciśnieniem do gęstego oleju, z którego po mieszaniu z 800 ml alkoholu izopropylowego wykrystalizowało 61,7 g (59%) tytułowego produktu. Stosunek produktów oznaczano metodą ’H-NMR (D2O, 300 MHz), przy czym pik przy 3,13 ppm, (t, 1H, J = 14,5 Hz) określał izomer trans, a pik przy 3,3 ppm, (dd, 1H) określał izomer cis.

Przykład preparatywny 3

Chlorowodorek trans-piperydynodwukarboksylanu-2,5 dwumetylu

Metoda A

Mieszaninę poreakcyjną tytułowego produktu z poprzedniego przykładu preparat.ywnego (15,1 g, 0,08 mola) zawieszono w 200 ml metanolu i mieszano w atmosferze azotu w temperaturze 0 - 5°C. Wkroplono w ciągu około 5 minut chlorek tionylu (7,35 ml, 0,1 mola). Po 30 minutach mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej i po upływie 1 godziny ogrzewano ją w ciągu 6 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po ochłodzeniu, z mieszaniny reakcyjnej krystalizowano tytułowy produkt (6,8 g). Drugą i trzecią frakcję uzyskano przez odpędzenie ługów macierzystych do małej objętości i rozcieńczenie do 200 ml alkoholem izopropylowym. Łączna wydajność tytułowego produktu wynosiła 67%; temperatura topnienia 207 - 209°C.

Analiza elementarna:

obliczono: C, 45,48; H, 6,79; N, 5,89.

Stwierdzono: C, 45,34; H, 6,55; N, 5,82.

Cis-piperydynodwukarboksylanu-2,5 dwumetylu dający się odzyskać z ługów macierzystych zawracano jako materiał wyjściowy w powyższych przykładach preparatywnych 1 i 2.

Metoda B

W podobny sposób, produkt tytułowy z przykładu preparatywnego 1 przekształcono w związek tytułowy z obecnego przykładu.

Przykład preparatywny 4

Racemiczny trans [1-(2-ftalimido)etylo]piperydynodwukarboksylan-2,5 dwumetylu

170 889

Do dobrze mieszanej dwufazowej mieszaniny składającej się z węglanu sodowego (500 g, 4,72 mole) w wodzie (3 litry) i chlorowodorku trans-piperydynodwukarboksylanu-2,5 dwumetylu (280 g, 1,18 mola) w chlorku metylenu (4,5 litra), dodano stałym strumieniem w ciągu 3 godzin roztwór trójjfuorometylosulfonianu 2-ftalimidoetylu (417 g, 1,29 mola) w chlorku metylenu (3 litry). Oddzielono warstwę organiczną, a warstwę wodną ekstrahowano świeżym chlorkiem metylenu (3 litry). Połączone ekstrakty organiczne przemyto wodą (3 litry), następnie solanką (3 litry), wysuszono bezwodnym siarczanem magnezowym i wreszcie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do stałej pozostałości. Całą pozostałość rozcierano w eterze (3 litry), wrzącym pod chłodnicą zwrotną, w ciągu 15 minut, podczas intensywnego mieszania. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej roztwór wylewano do heksanu (3 litry) i powstałą mieszaninę mieszano w ciągu 18 godzin. Powstałe bezbarwne ciało stałe gromadzono przez odsączenie a placek osadu przemyto heksanem (1 litr). Po wysuszeniu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano 437,3 g (wydajność 99,1%) tytułowego związku w postaci bezbarwnego ciała stałego. TLC Rf (octan etylu/chlorek metylenu = 1 : 1 objętościowo, spryskanie jodoplatynianem): 0,5.

Przykład preparatywny 5

Racemiczny (7R*,9aS*)-4,6,7,8,9,9a-heksahydro-2H.3H.-pirydo[1,2-a]pirazynon-1-karboksylan-7 metylu

Do dobrze mieszanej zawiesiny tytułowej produktu z przykładu preparaty wnego 4 (194 g, 0,52 mole) w metanolu (3 litry) dodano jednowodzian hydrazyny (57,1 g, 1,14 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano następnie w ciągu 18 godzin w temperaturze pokojowej. Dodano chlorku metylenu (2 litry), i powstałą mieszaninę intensywnie mieszano w ciągu 1 godziny. Otrzymane białe ciało stałe odsączono, a placek osadu przed odrzuceniem przemyto chlorkiem metylenu (1 litr). Zatężenie przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem dało bezbarwne ciało stałe, które granulowano a następnie intensywnie mieszano w ciągu 10 minut we wrzącym chlorku metylenu (3 litry). Ochłodzoną mieszaninę przesączono, a otrzymany przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując tytułowy związek (89,4 g, wydajność 81,6%) w postaci ciała stałego 0 barwie kości słoniowej. TLC Rf (chlorek metylenu/metanol = 9:1 objętościowo, spryskanie jodoplatynianem): 0,38. TLC Rf (chlorek metylenu/metanol = 9:1 objętościowo, spryskanie jodoplatynianem): 0,38.

Przykład preparatywny 6

Racemiczna(7R*,9aS*)-perhydro-7-(hydroksymetylo)-iH-pirydo[1.2-a]pirazyna

Do poddawanej mieszaniu zawiesiny amidoestru tytułowego produktu z przykładu preparatywnego 5 (244 g, 1,15 mola) w bezwodnym tetrahydrofuranie (THF, 5,5 litra), wkroplono w atmosferze azotu, utrzymując temperaturę mieszaniny reakcyjnej poniżej 40°C, 1,0 m roztwór wodorku litowoglinowego (2,33 litra, 2,33 mola). Następnie mieszaninę ogrzewano w ciągu 18 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po ostrożnym wkropleniu do mieszaniny reakcyjnej (ochłodzonej do temperatury pokojowej) wody (90 ml) i następnie 15% wodnego roztworu wodorotlenku sodowego (90 ml), i wreszcie większej ilości wody (270 ml), mieszaninę mieszano w ciągu 1 godziny. Nierozpuszczalne sole nieorganiczne usunięto przez odsączenie, a otrzymany przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując tytułowy związek w postaci jasnożółtego ciała stałego (179,4 g, wydajność 90,6%), wystarczająco czystego, aby stosować je w następnym etapie bez dalszego oczyszczania. TLC Rf (chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 3 : 1 : 0,1 objętościowo, spryskanie jodoplatynianem): 0,19.

Przykład preparatywny 7

Racemiczna (7R*,9aS*)-2-(benzo[d]izoksazolilo-3)-ixrhydro-7-(hydroksymetylo)-1H-pirydo[1,2-a]pirazyna

Roztwór tytułowego produktu alkoholoaminowego z przykładu preparaay wnego 6 (179,4 g, 1,05 mola), 3-chloro-1,2-benzo[d]izoksazolu (194,2 g, 1,26 mola) i 1,8 diazabicykło[5,4,0]undecenu-7 (DBU, 197,9 g, 1,30 mola) w pirydynie (400 ml) ogrzewano, mieszając, w ciągu 18 godzin w temperaturze 100°C. Po ochłodzeniu do temperatury 35°C dodano wodę (3 litry), chlorek metylenu (2,5 litra) i, wreszcie, nasycony wodny roztwór węglanu sodowego (2 litry), i powstałą

170 889 dwufazową mieszaninę intensywnie mieszano w ciągu 3 godzin. Brązowy stały osad, powstały podczas mieszania, odsączono, a placek osadu przed wysuszeniem pod zmniejszonym ciśnieniem przemyto najpierw wodą a następnie heksanem (każdym w ilości 1 litra). Rozcieranie całej próbki (216 g) z akoholem izopropylowym (630 ml) z następnym odsączeniem i wysuszeniem pod zmniejszonym ciśnieniem dało związek tytułowy w postaci jasnobrązowego proszku (154,5 g, wydajność 51%), wystarczająco czystego, aby stosować go w następnym etapie bez dalszego oczyszczania. TLC Rf (chlorek metylenu/metanol = 9:1 objętościowo, spryskanie jodoplatynianem): 0,50.

CNMR (CDCl3) delta 164,0, 161,1, 129,5, 122,3, 122,1, 116,2, 110,5, 66,3, 60,3,

58,7, 54,3, 53,7, 48,37, 39,1, 29,0, 26,7.

Przykład preparatywny 8

Racemiczna (7R*,9aS*)-2-(benzo[d]izoksazolilo-3)-perhydro-7-(metanosulfonyloksymetylo)-1 H-pirydo[ 1,2- a] pi razy n a

Do ochłodzonej (5°C) i poddawanej mieszaniu zawiesiny tytułowego produktu alkoholowego z przykładu preparatywnego 7 (154,0 g, 0,54 mola) i trójetyloaminy (81,76 ml, 59,6 g, 0,589 mola) w chlorku metylenu (3,0 litry) wkroplono w ciągu 30 minut roztwór chlorku metanosulfonylu (43,55 ml, 59,6 g, 0,563 mola) w chlorku metylenu (350 ml). Kontrola mieszaniny reakcyjnej metodą TCL (chlorek metylenu/metanol = 9:1 objętościowo, spryskanie jodoplatynianem) po dodatkowej M2 godzinie mieszania wskazuje na niekompletność reakcji. Przebieg reakcji do końca zrealizowano w ciągu 1/2 godziny po wkropleniu drugiej porcji trójetyloaminy [(8,23 ml, 6,0 g, 59,3 mmole) i chlorku metanosulfonylu (4,32 ml, 6,4 g, 55,9 mmola) w postaci roztworu w chlorku metylenu (20 ml)]. Dodano wodę (3 litry) i chlorek metylenu (1,5 litra), i dwufazową mieszaninę intensywnie mieszano przed rozdzieleniem faz organicznej i wodnej. Fazę wodną ekstrahowano następnie świeżą porcją chlorku metylenu (1,5 litra). Następnie ekstrakty organiczne połączono, przemyto solanką (dwoma porcjami po 2 litry) i suszono nad bezwodnym siarczanem sodowym. Zatężenie pod zmniejszonym ciśnieniem dało związek tytułowy w postaci brązowego ciała stałego (178,0 g, wydajność 90,2%). TLC Rf (chlorek metylenu/metanol = 9:1 objętościowo, spryskanie jodoplatynianem): 0,24. MS m/z 365,1 (M, C17H23N3O4S).

¹³CNMR (CDCl.3) delta 164,0, 160,9, 129,6, 122,4, 122,1, 116,0, 110,5, 71,9,

59,9, 57,7, 54,0, 53,3, 48,1, 37,4, 35,9, 28,4, 26,2.

Przykład preparatywny 9

Racemiczna (7S*,9aS*)-2-(benzo[d]izoksazoHlo-3)-7-(cyjanometylo)perhydro-1H-pirydo[1,2-a]pirazyna

Poddawany mieszaniu roztwór metylanu tytułowego produktu z przykładu preparatywnego 8 (177,5 g, 0,486 mola) i cyjanku sodowego (35,7 g, 0,729 mola) w N,N-dwumetyloformamidzie (3 litry) ogrzewano w ciągu 18 godzin w temperaturze 110°C. Usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, a powstałą brązową stałą pozostałość rozpuszczono w dwufazowej mieszaninie woda/chlorek metylenu (2,5 litra każdego ze składników). Wartość pH dobrze mieszanej mieszaniny nastawiano na 10 (nasycony wodny roztwór węglanu sodowego). Następnie rozdzielono warstwy, i fazę wodną ekstrahowano świeżą porcją chlorku metylenu (1,5 litra). Następnie połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką (dwoma porcjami po 1 litrze każda), suszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując związek tytułowy w postaci brązowego ciała stałego (137,3 g, wydajność 95,3%). TLC Rf (octan etylu/heksan =1:1 objętościowo, spryskanie jodoplatynianem): 0,20.

^hCNMR (CDCl3) delta 164,0, 161,0, 129,6, 122,4, 122,0, 117,9, 116,0, 110,5, 59,9, 59,5, 53,9, 53,3, 48,1, 32,9, 29,6, 28,7, 22,1. W produkcie tym atomy wodoru 7,9a ciągle pozostają w położeniu trans.

Przykład preparatywny 10

Racemiczna (7S * ,9aS *)-7 -(2-aminoetylo)-2-(benzo[d]izokstzoillo-3)perhydro-1 H-pirydo[1,2-a]pirazyna

Do poddawanego mieszaniu nitrylu tytułowego produktu z przykładu p^^^parta^^^^nnego 9 (136,9 g, 0,462 mola) w bezwodnym tetrahydrofuranie (3,5 litra) wkroplono w ciągu 1 godziny

170 889

1,0 m roztwór wodorku litowoglinowego (LAH) w tetrahydrofuranie (693 ml, 0,693 mole). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w ciągu 6 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, po czym mieszano w ciągu 18 godzin w temperaturze pokojowej, i wreszcie, przerywano reakcję przez ostrożne wkroplenie mieszaniny woda/tt^trahydrofuran (odpowiednio 26 i 30 ml), 15% wodnego roztworu wodorotlenku sodowego (26 ml) i wodę (80 ml). Mieszaninę mieszano w ciągu 0,5 godziny. Dodano bezwodny siarczan sodowy (400 g), i sole nieorganiczne odsączono. Placek osadu przemyto tetrahydrofuranem (800 ml) i chlorkiem metylenu (1 litr). Ciecze z przemycia połączono z przesączem i powstały roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując związek tytułowy w postaci żółtego ciała stałego (131,9 g, wydajność 95%). TLC Rf (chlorek metylenu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 9 : 1 : 0,1 objętościowo, spryskanie jodoplatynianem): 0,28.

^bCNMR (CDCl3) delta 164,0, 161,1, 129,4, 122,2, 122,1, 116,2, 110,4, 61,7, 60,2,

54,2, 53,8, 48,3, 39,7, 38,7, 33,9, 30,7, 29,4.

Przykład preparatywny 11

Optycznie czynna nS^aS^-A^-ammoetydcO^-ibenzOldieizoksazOlilo-CJperhydro- 1Hpirydo[ 1,2-ajpirazyna

Racemiczną tytułową aminę z przykładu preparatywnego 10 (131,5 g, 0,438 mola) rozpuszczono w etanolu (2,4 litra) w temperature wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Dodano kwas

S-iD-migdałowy, otrzymując klarowny roztwór, który pozostawiono do powolnego ochłodzenia i odstania w ciągu 18 godzin. Odsączono bezbarwny krystaliczny osad, a placek osadu przemyto trzykrotnie 300 ml porcjami eteru. Wysuszenie pod zmniejszonym ciśnieniem dało

92,6 g bezbarwnej krystalicznej (częściowo rozdzielonej) soli, temperatura topnienia 205 210°C. Całą próbkę ogrzewano następnie w ciągu 1 godziny w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w etanolu (1,8 litra), otrzymując roztwór - zawiesinę, którą przesączono po pozwoleniu na jej ochłodzenie do temperatury pckcJcweJ. Przemycie placka osadu dwoma porcjami eteru po 300 ml i następnie wysuszenie pod zmniejszonym ciśnieniem dało 75,6 g bezbarwnej krystalicznej soli, temperatura topnienia 214 - 217°C, stanowiącej dalszy postęp w rozdzieleniu na izomery optycznie czynne i wyodrębnieniu enancjomeru (7S,9aS)-(-) w postaci jego soli z kwasem S-(+)-migdałowym. Ponownie, całą próbkę ogrzewano w ciągu 0,5 godziny w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w etanolu (1,0 litr), ochłodzono do temperatury pokojowej i pozwolono na odstanie w ciągu 18 godzin. Przesączenie z następnym przemyciem placka osadu eterem i wysuszenie pod zmniejszonym ciśnieniem dało 66,3 g bezbarwnych kryształów; temperatura topnienia 216 - 218°C. Opisany poprzednio sposób krystalizacji powtórzono pięciokrotnie, stosując jako rozpuszczalnik podczas krystalizacji 1 litr etanolu, otrzymując 45,1 g rozdzielonej sili kwasu S-(+)-migdałowego enancjomeru (7S,9aS)-(-), temperatura topnienia 223 - 224°C. Całą próbkę rozpuszczono w dwufazowej mieszaninie chlorek metylenu (2,5 litra)/woda o pH nastawionym na 9 (nasyconym wodnym roztworem węglanu sodowego). Rozdzielono warstwy i wodną część ekstrahowano 2 litrami świeżego chlorku metylenu. Zatężenie pod zmniejszonym ciśnieniem połączonych ekstraktów organicznych wysuszonych bezwodnym siarczanem sodowym dało związek tytułowy o podstawnikach wodorowych w położeniu 7,9a trans (29,9 g, wydajność 45,4%) w postaci bezpostaciowego ciała stałego. [oc]d -8,65°C (c = 3,73, chlorek metylenu). ^I3CNMR (CDCb) delta: identyczne jak dla racemicznej aminy.

Rozdzielanie na izomery optyczne racemicznej (±)-aminy na tytułową 7S,9aS-(-)-aminę potw'ierdziły badania porównawcze 1⁹FNMR (CDCI3) delta jej chiralnej pochodnej amidowej z odpowiadającą jej pochodną 7R,9aR-(+). Badania dyfrakcji rentgenowskiej pojedynczego kryształu tej ostatniej pochodnej amidu Moshera ustaliły bezwzględną st.ereochemię tytułowego produktu.

Przykład preparatywny 12

Optycznie czynna (7s,9aS)-2-(benzo[deizoks-zolilo-3)perhydro-7-[2-(3,3-tetramety-enoglutar irmdo-ety Io]- 1 H-pirydo[1,2-a]pirizyna

Mieszaninę, składającą się z 7S,9aS-(-) aminowego tytułowego produktu z przykładu prepara-ywnegc 11 (1,53 g, 5,09 mmola) i bezwodnika kwasu 3,3-czterometylenoglutί^Όwego

170 889 (0,94 g, 5,59 mmola, Aldrich Chemical Co.) w ksylenach (60 ml, temperatura wrzenia w zakresie 139 - 144°C) mieszano i ogrzewano w ciągu 15 minut w temperaturze 150°C. Ksyleny ostrożnie usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem (występuje silne pienienie), otrzymując surowy niecykliczny amid kwasu w postaci bursztynowego ciała stałego [TLC R.f (chlorek metylenu/metanol = 9,1 objętościowo, spryskiwanie jodoplatynianem); 0,45] wystarczająco czystego, aby wytwarzać z niego imid bez oczyszczania. Całą próbkę mieszano i ogrzewano w bezwodniku kwasu octowego (42 ml) w ciągu 2,5 godzin w temperaturze 100 -110°C. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując stałą pozostałość, którą rozdzielono w dobrze wymieszanej mieszaninie chlorek metylenu/woda (odpowiednio, 60 ml i 50 ml) o pH nastawionym na 9,5 (nasyconym wodnym roztworem węglanu sodowego). Fazy rozdzielono i fazę wodną ekstrahowano równą objętością świeżego chlorku metylenu. Zatężenie pod zmniejszonym ciśnieniem połączonych ekstraktów organicznych dało żółte ciało stałe. Chromatografia niu^owa całej próbki (30 g żelu krzemionkowego, 32 - 63 mesh; eluowanie początkowo chlorku metylenu i następnie dodanie metanolu w celu zwiększenia polarności układu eluującego do końcowego stosunku chlorek metyienu-metanoi 97 : 3 objętościowo) dało czysty [badanie TLC w różnych układach eluujących, spryskiwanie nadmanganianem potasowym)] związek tytułowy w postaci bezbarwnego, bezpostaciowego ciała stałego (1,40 g, wydajność 61%). [a]²°D -4,6° (c = 2,3, chlorek metylenu). TLC Rf (octan etylu; spryskiwanie nadmanganianem potasowym): 0,25. HRMS m/z 450,2639 (m, C26H34O3N4).

¹³CNMR (CDCl3) delta: 172,1, 164,0, 161,1, 129,5, 122,2, (2), 116,2, 110,5, 61,3,

60,2, 54,2, 53,8, 48,2, 44,9, 39,5, 37,5, 37,4, 34,2, 32,6, 30,4, 29,3, 24,2.

Próbkę 230 mg bezpostaciowego produktu krystalizowano dwukrotnie z izopropanolu (porcje po 2 ml), otrzymując 150 mg (wydajność 65,2%) bezbarwnych kryształów; temperatura topnienia 157 - 158°C. Właściwości spektroskopowe i skręcalność optyczna materiału bezpostaciowego i krystalicznego była identyczna. Rozwinięto enancjoselektywną, ilościową wysokociśnieniową chromatografię cieczową (HPLC) próbki, stosując kolumnę Chiral Type AGP (α - glikoproteina) (faza ruchoma: 0,01 m wodny roztwór dwuwodorofosforan potasowy/acetonitryl-dwumetylooktyioamina + 900 : 100 : 0,2; szybkość przepływu: 0,9 ml/minutę; detektor ultrafioletu w HPLC przy długości fali 215 nm). W próbie tej stwierdzono, że czystość optyczna tytułowego produktu wynosiła > 95%.

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz

Cena 4,00 zł

Claims

Zastrzeżenie patentowe

Sposób wytwarzania nowej /7S,9aS/-2-/benzc^[djizoksaz.olilo-3/perhYdn^)-7-{2-[/2aS/-2a^-hydroksy-3,3-czterometylenoglutariimdo]etylo}-1H-pirydo[ 1,2-a]pirazyny i nowej /7S,9aS/-2-/benzo[d]izoksazolilo-3/perhydro-7-{2--/2at<//2a-hydroksy -3,3-czt.erometylenoglutia'imido]-etylo }-1H-pirydo[1,2-a]pirazyny w postaci mieszaniny, znamienny tym, że /7S,9aS/-2-/beiizo[d]i/Oksazolilo-3/perhydro-7-[2-/3,3·{CZterometylenoglutarπmdo-etylo]-1H-pirydo[1,2-a]pirazynę poddaje się reakcji z bis/trójmetylosililo/amidkiem sodowym w rozpuszczalniku obojętnym dla przebiegu reakcji, a następnie reakcji z /+^/2R,8aS/-7kamforosulfonylo/oksa/yrydyną i zakwasza się i ewentualnie wyodrębnia się /7S,9aS/-2-{benz/-d]izoksazoli]oo3-perhrdro-7e{2-[/22S-hydroksy-3,3{ c/terometylenoglutarimido]ety Io}-1 H-pirydo[ 1,2{^a^]pirazynę i /7S,9aS/-2-benzo[d]ZΌSsa/olilo3/perhydro-7- {2-[/2aR/-2adlyd.roksy-3 ,3-czter:-metylenoglutarImdo-etylo} -1 H-pirydo[ 1,2-a]pira/ynę i ewentualnie otrzymane sole przekształca się w wolne zasady.