FI88162C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara sulfonyldekahydro-8h-isokino/2,1-g//1,6/naftyridiner, deras optiska isomerer samt farmaceutiskt godtagbara salter - Google Patents

Description

1 r. 81 6 2

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten sulfonyylide-kahydro-8H-isokino[2,1-g][1,6]naftyridiinien, niiden optisten isomeerien ja farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi 5

Keksintö koskee menetelmää kaavan (I) mukaisten, terapeuttisesti käyttökelpoisten sulfonyylidekahydro-8H-isokino[2,1-g][1,6]naftyrldiinien, niiden optisten isomeerien Ja farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valio mlstamiseksi, 15 ro2s/ (I) 20 jossa X ja Y merkitsevät Itsenäisesti vetyä tai alempaa alkoksia, jossa on yhdestä kuuteen hiiliatomia, tai X ja Y muodostavat yhdessä metyleenidioksi- tai etyleeni-1,2-dioksiryhmän, ja 25 R on alempi alkyyli, jossa on yhdestä kuuteen hiiliatomia; fenyyli, joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai kahdella substltuentilla, joka voi olla halgoeeni tai aminoryhmä tai alempi alkoksiryhmä, jossa on yhdestä neljään hiiliatomia; -(CH2)it0R1 tai -NR^2, joissa m on koko- 30 naisluku yhdestä kuuteen ja R1 ja R2 itsenäisesti merkitsevät vetyä tai alempaa alkyyliä, jossa on yhdestä kuuteen hiiliatomia, ja aaltoviivat osoittavat, että kyseiseen kohtaan kiinnitty-nyt vetyatomi voi olla joko a- tai 6-asemassa.

35 Keksinnön mukaisesti saatavat yhdisteet ovat se lektiivisiä α-salpaajia nisäkkäillä, ja siltä syystä ne 2 ·' ο ί /.: 7 o 1 VJ Λ ovat hyödyllisiä lääkkeinä hoidettaessa fysiologisia tiloja, joihin tällainen selektiivinen salpaaminen vaikuttaa. Tällaisiin vaikutuksiin kuuluvat esimerkiksi verenpaineen alentaminen, masennuksen lievittäminen, verihiu-5 taleitten aggregaation estäminen, diabeteksen lievittämi nen, miehen impotenssin lievittäminen ja painonpudotuksen kiihottaminen. Lisäksi kaavan (I) mukaisten yhdisteiden on todettu olevan hyödyllisiä hoidettaessa ärtynyttä suolta, naisten kuukautiskiertoon liittyviä mielentila-10 häiriöitä, tuskaisuustiloja ja alennettaessa silmän sisäistä painetta.

Tämän keksinnön mukaisesti saatavat uudet yhdisteet ovat erilaisten sulfonyylidekahydro-8H-isokino [2,1-g][1,6]naftyridiinien optisia isomeerejä, jotka ovat 15 hyödyllisiä selektiivisinä a2-salpaajina.

Keksinnön mukaisesti saatavien uusien yhdisteiden kanssa jonkin verran samankaltaisia yhdisteitä on esitetty US-patenttijulkaisuissa 3 953 598, 4 353 911, 4 454 139 ja 4 550 114 ja julkaisussa Nouveau J. Chim.

20 4(3), 199-202 (1980).

Uusien kaavan (I) mukaisten yhdisteiden ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistuksen ohella keksintö koskee uusien, kaavojen (1) ja (2) mukaisten yhdisteiden valmistusta 25 (1) (2) joissa X, Y ja R ovat kuten edellä on määritelty. Kaavan 35 (1) mukaiset yhdisteet ovat edullisia.

O 3162 Tässä käytettynä: "Alkyyli" tarkoittaa haaroittunutta tai haaroit-tumatonta tyydyttynyttä hiilivetyketjua, joka sisältää 1-8 hiiliatomia, kuten metyyli, etyyli, propyyli, tert-bu-5 tyyli, n-heksyyli, n-oktyyli ja muut sellaiset; "alempi alkyyli" tarkoittaa haaroittunutta tai haaroittumatonta tyydyttynyttä hiilivetyketjua, joka sisältää 1-6 hiiliatomia, kuten metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, tert-butyyli, butyyli, n-heksyyli ja muut 10 sellaiset.

"Alempi alkoksi" tarkoittaa ryhmää -OR, jossa R on alempi alkyyli, joka on määritelty edellä.

"Halogeeni tarkoittaa fluoria, klooria, bromia ja jodia.

15 "Farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola" viittaa niihin suoloihin, joilla säilyvät vapaiden emästen biologinen tehokkuus ja ominaisuudet ja jotka eivät ole biologisesti tai muulla tavalla ei-toivottuja ja jotka muodostuvat epäorgaanisten happojen kanssa, kuten ve-20 tykloridihapon, vetybromidihapon, rikkihapon, typpihapon, fosforihapon ja muun sellaisen kanssa, ja orgaanisten happojen kanssa, kuten etikkahapon, propionihapon, glyko-lihapon, palorypälehapon, oksaalihapon, omenahapon, meloni hapon, meripihkahapon, maleiinihapon, fumaarihapon, 25 viinihapon, sitruunahapon, bentsoehapon, kanelihapon, mantelihapon, metaanisulfonihapon, etaanisulfonihapon, p-tolueenisulfonihapon, salisyylihapon ja muun sellaisen kanssa. On itsestään selvää, että mainittuihin farmaseuttisesti hyväksyttäviin happoadditlosuololhln liittyvät 30 vastaionit ovat anioneita, jotka on johdettu mainituista epäorgaanisista ja orgaanisista hapoista. Edelleen on itsestään selvää, että mainitut epäorgaaniset tai orgaaniset anionit voivat olla yksi- tai moniarvoisia riippuen : haposta, josta ne ovat peräisin.

35 "Mahdollinen" tai "mahdollisesti" tarkoittaa, että seuraavaksi esitetty tapahtuma tai seikka mahdollisesti Γ 81 6 2 4 tapahtuu tai ei tapahdu ja että esitys sisältää tapauksia, joissa mainittu tapahtuma tai seikka tapahtuu, ja tapauksia, joissa se ei tapahdu. Esimerkiksi "mahdollisesti substituoitu fenyyli" tarkoittaa, että fenyyli mah-5 dollisesti on tai ei ole substituoitu ja että esitys sisältää sekä substituoidun fenyylin että substituoimatto-man fenyylin.

Termi "hoito" tässä käytettynä kattaa sairauden minkä tahansa hoidon nisäkkäillä, erityisesti ihmisellä, 10 ja se sisältää: (i) sairauden ehkäisyn potilaalla, joka voi olla altistunut sairaudelle, mutta jolla ei vielä ole diagnostisoitu sitä; (ii) sairauden estämisen, eli sen kehittymisen py- 15 säyttämisen; tai (iii) sairauden lievittämisen, eli sairauden heik- kentämisen.

Termiä "(±)" käytetään osoittamaan yksittäisten (+)jä (-)-isomeerien raseemista seosta. (±)-rasemaatti 20 samoin kuin yksittäiset (+)- ja (-)-enatiomeerit ja nii den ei-raseemiset seokset kuuluvat tämän keksinnön suoja-piiriin.

"Isomeerit" ovat erilaisia yhdisteitä, joilla on sama molekyylikaava.

25 "Stereoisomeerit" ovat isomeerejä, jotka erovat vain siinä, miten atomit ovat järjestäytyneet avaruudellisesti.

"Enantiomeerit" ovat stereoisomeereja, jotka ovat toistensa peilikuvia, ja niitä ei voi asettaa päällek-30 käin. Enantiomeeriparin 1:1 seos on "raseeminen" seos.

"Raseeminen" tai "ei-raseeminen” viittaa seoksiin, joissa on kiraalisen molekyylin enantiomeereja, jolloin toisen enantiomeerin määrän suhde sen optisen isomeerin määrään on 1:1 tai se ei ole 1:1, vastaavasti.

35 5 n 3162 "Diastereomeerit" ovat stereoisomeereja, jotka eivät ole toistensa peilikuvia.

"Epimeerit" ovat diastereomeereja, jotka eroavat vain asymmetriakeskuksen konfiguraatiossa.

5 "Epimerointi" viittaa prosessiin, jolla epimeeri muutetaan toiseksi epimeeriksi.

Termit "a" ja "B" tarkoittavat substituentin erityistä stereokemiallista konfiguraatiota asymmetrisessä hiili-atomissa piirretyssä kemiallisessa rakenteessa. Siten "a", 10 jota merkitään katkoviivalla, osoittaa, että kyseisessä asemassa oleva ryhmä piirretyn molekyylin tason alapuolella, ja "B", jota merkitään yhtenäisellä viivalla, osoittaa, että kyseisessä asemassa oleva ryhmä on piirretyn molekyylin tason yläpuolella.

15 Hiiliatomien 8a, 12a ja 13a absoluuttinen stereokemia on määritetty Cahn-Ingold-Prelogin R-S-järjestelmän mukaan. Kun yhdiste on puhdas enantiomeeri, stereokemia jokaisessa kiraalisessa hiilessä on määritelty olevan joko R tai S. Kun yhdiste on raseeminen seos, stereokemia kussakin kiraali-20 sessa hiilessä on määritelty olevan joko RS tai SR viitaten rasemaatin yksittäiseen enantiomeeriin. Tällä tavalla suhteellinen stereokemia johdetaan ilman epäselvyyksiä. Esitys R-S-käytännöstä voidaan löytää esimerkiksi A. Streit-wieser Jr.:n ja C. Heathcockin teoksesta "Introduction to 25 organic Chemistry" (Macmillan pub. Co., New York, 1976) sivuilta 110-114.

Keksinnön mukaiset yhdisteet nimetään käyttäen alla ·.·/ esitettyä numerointijärjestelmää.

- 0 r n 6 --'bi h 5 6 X 2l~W 1 7 5 /\/ n/ n. g / 1 13^l Y »k Jk· 12a| j 9 10 10 R02S' 11

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet nimetään ja numeroidaan kuten isokinonaftyridiinijohdannaiset käyttäen IUPAC-nimis-tön modifioitua muotoa. Esimerkiksi alla oleva optisesti 15 aktiivinen kaavan (1) mukainen yhdiste, jossa X on 3-metok-si, Y on vety ja R on metyyli, nimetään (8aR,12aS,13aS)- 3-metoksi-12-metaanisulfonyyli-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahydro-8H-isokino[2,1-g][1,6]naftyridiini.

2°

25 J

CH3025

Samalla tavalla kaavan (1) mukainen yhdiste, jossa x ja Y ovat vetyjä ja R on 2-metyylipropyyli, nimetään (8aR,-30 12aS,13aS)-12-(2-metyylipropaanisulfonyyli)-5,6,8a,9,10,11,-12,12a,13,13a-dekahydro-8H-isokino[2,1-g][l,6]naftyridiini ja kaavan (1) mukainen yhdiste, jossa X ja Y muodostavat yhdessä 2,3-metyleenidioksiryhmän ja R on dimetyyliamino, nimetään (8aR,12aS,13aS)-2,3-metyleenidioksi-l2-(N,N-di-35 metyyliaminosulfonyyli)-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-deka-hydro-8H-isokino[2,l-g][1»6]naftyridiini.

Samalla tavalla kaavojen (1) ja (2) mukaiset rasee- 7 33162 iniset yhdisteet nimetään seuraavasti:

Kaavan (1) mukainen yhdiste, jossa X on 3-metoksi, Y on vety ja R on metyyli, nimetään (±)-3-metoksi-12-metaani-sulfonyyli-5,6,8aa,9,10,11,12,12aa,13,13aa-dekahydro-8H-5 isokino[2,l-g][1,6]naftyridiini.

Kaavan (1) mukainen yhdiste, jossa X ja Y ovat vetyjä ja R on 2-metyylipropyyli, nimetään (±)-12-(2-metyylipropaa-nisulfonyy1i)-5,6,8aa,9,10,ll,12,12a«,13,13aa-dekahydro-8H-isokino[2,l-g][l,6]naftyridiini.

10 Kaavan (2) mukainen yhdiste, jossa X ja Y yhdessä muodostavat 2,3-metyleenidioksiryhmän ja R on dimetyyliami-no, nimetään (±)-2,3-metyyleenidioksi-12-(N,N-dimetyyliami-nosulfonyyli-5,6,8aB,9,10,11,12,12aB,13,13aa-dekahydro-8H-isokino[2,l-g][1,6]naftyridiini.

15 Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden joukossa edullinen ryhmä sisältää kaavan (1) mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat. Edullisempia ovat ne kaavan (1) mukaiset yhdisteet, joissa X ja Y kumpikin erikseen on vety tai alempi alkoksi tai X ja Y muodos-20 tavat yhdessä metyleenidioksiryhmän ja R on alempi alkyyli, -(CH2)mOR1 tai -NR^-R2, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat. Yksi edullinen luokka tässä ryhmässä käsittää yhdisteet, joissa X ja Y muodostavat yhdessä metyleenidiok-siryhmän ja R on alempi alkyyli, erityisesti ne, joissa R 25 on metyyli, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat. Toinen edullinen luokka tässä ryhmässä käsittää yhdisteet, "" joissa X ja Y kumpikin erikseen on vety tai metoksi ja R on ,* metyyli, dimetyyliamino tai 2-metoksietyyli, erityisesti ne joissa X on metoksi ja Y on vety, ja niiden farmaseuttisesti 30 hyväksyttävät suolat.

Toinen edullinen ryhmä sisältää kaavan (2) mukaiset yhdisteet. Tässä ryhmässä edullinen alaryhmä käsittää yhdisteet, joissa X ja Y kumpikin erikseen on vety tai alempi alkoksi tai X ja Y muodostavat yhdessä metyleenidioksiryhmän 35 ja R on alempi alkyyli, -(CH2)mOR1 tai -NR1R2.

Tällä hetkellä edulliset yhdisteet ovat: (8aR,12aS,13aS)-3-metoksi-l2-metaanisulfonyyli- 8 33162 5,6,83,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahydro-8H-isokino[2,1- g][l,6]naftyridiini, (8aR,12aS,13aS)-2,3-dimetoksi-12-metaanisulfonyyli-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahydro-8H-isokino[2,1-5 g][l,6]naftyridiini, (8aR,12aS,13aS)-2,3-metyleenidioksi-12-metaanisul-f onyyl i-5,6,8a, 9,10,11,12,12a, 13,13a-dekahydro-8H-isoki.no-[2,1-g][1,6]naftyridiinihydrokloridi, (8aR,l2aS,13aS)-12-metaanisulfonyyli-5,6,8a,9,10,li,-10 12,12a,13,13a-dekahydro-8H-isokino[2,1-g][1,6]naftyridii- ni, (8aR,l2aS,13aS)-12-(2-metoksietaanisulfonyyli)-5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahydro-8H-isokino[2,1- g][l,6]naftyridiini, 15 (8aR,l2aS,13aS)-3-metoksi-12-(2-metoksietaanisul- fonyyli)-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahydro-8H-isokino-[2,1-g][1,6]naftyridiini, ja (8aR, 12aS, l3aS) -3-metoksi-12-N, N-dimetyyliaminosul-fonyyli-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahydro-8H-isokino-20 [2,1-g][1,6]naftyridiini ja niiden farmaseuttisesti hyväk syttävät suolat.

(±)-3-metoksi-12-metaanisulfonyyli-5,6,8aa,9,10,11,-12,12aa,13,13aa-dekahydro-8H-isokino[2,1-g][1,6]naftyridiini tai sen suolat, erityisesti hydrokloridi, 25 (±)—2,3-dimetoksi-12-metaanisulfonyyli-5,6,8a«,9,- 10,11,12,12a<x, 13,13ao-dekahydro-8H-isokino[2,1-g] [l,6]naf-tyridiini, (±)-12-metaanisulfonyyli-5,6,8a«,9,10,11,12,12aa, 13,13aot-dekahydro-8H-isokino[2,1-g] [1,6]naftyridiinihyd-30 rokloridi, (±)-12-(2-metoksietaanisulfonyyli)-5,6,8aa,9,10,li,-12,12a«,13,13aa-dekahydro-8H-isokino[2,1-g][1,6]naftyridii-nihydrokloridi, (±)-3-metoksi-12-(2-metoks ietaanisulfonyy1i)-5,6,-35 8aa,9,10,11,12,12aa,13,13aa-dekahydro-8H-isokino[2,1-g]- [1,6]naftyridiinihydrokloridi, (±)-12-(N,N-dimetyyliaminosulfonyyli)-5,6,8a«,9,10,- 9 08162 11,12,12aal3,13aa-dekahydro-8H-isokino[2,1-g][1,6]naf-tyridlinihydrokloridl.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle uusien, kaavan (I) mukaisten yhdisteiden, niiden optisten isomeerien ja 5 farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi on tunnusomaista, että (a) sulfonyloidaan yhdiste, jolla on kaava (VII, VIII) 10 Y \ί 15 I L-h (VII,VIII) 20 jossa X, Y ja aaltoviivat ovat edellä on määriteltyjä, sulfonihapolla, jolla on kaava R02S0H, tai sen aktivoidulla muodolla, joissa R on edellä määritelty, tai 25 (b) pelkistetään yhdiste, jolla on kaava (b) ::: (b) 30 Y Lh -:·; R02Sy 35 jossa X, Y, R ja aaltoviivat ovat edellä määriteltyjä, tai 10 ‘'3 I b i (c) epimeroidaan yhdiste, jolla on kaava (2) 5 Y H*j H (2) R02S^ 10 jossa X, Y ja R ovat edellä määriteltyjä, yhdisteeksi, jolla on kaava (1) 15 ^ U>

.••H

VS

R02S

20 jossa X, Y ja R ovat edellä määriteltyjä, tai (d) pelkistetään yhdiste, jolla on kaava (I), jossa X, Y ja aaltoviivat ovat edellä määriteltyjä ja R on fenyyli, joka on substituoitu yhdellä tai kahdella 25 nitroryhmällä, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava (I), jossa X, Y ja aaltoviivat ovat edellä määriteltyjä ja R on fenyyli, joka on substituoitu yhdellä tai kahdella aminoryhmällä, tai (e) dealkyloidaan yhdiste, jolla on kaava (I),

30 jossa X, Y ja aaltoviivat ovat edellä määriteltyjä ja R

on -(CHjJ.OR1, jossa m on kokonaisluku 1-6 ja R1 on alempi alkyyli, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava (I), jossa X, Y Ja aaltoviivat ovat edellä määriteltyjä ja R 35 on -(CH2)„0H, jossa m on edellä määritelty, tai 11 C 31 6 2 (f) muutetaan kaavan (I) mukainen yhdiste suolak-seen tai (g) muutetaan kaavan (l) mukaisen yhdisteen suola vapaaksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi tai 5 (h) muutetaan kaavan (I) mukaisen yhdisteen suola, edullisesti liukoinen suola, toiseksi kaavan (I) mukaisen yhdisteen suolaksi, edullisesti vähemmän liukoiseksi kuin mainittu liukoinen suola, tai (i) erotetaan raseeminen tai ei-raseemlnen seos, 10 jossa on yhdisteitä, joilla on kaavat (1) ja (3) R02s Ro2sy a> O) 20 joissa X, Y ja R ovat edellä määriteltyjä, jolloin saadaan optisesti rikastettua kaavan (1) mukaista yhdistettä.

25 Kaavojen (I), (1) ja (2) mukaiset yhdisteet valmistetaan välituotteista, joilla on kaavat (VII, VIII), (VII) ja (VIII), vastaavasti, ja joiden valmistusta kuvataan alla reaktiokaaviossa I.

On syytä huomata, että reaktiokaaviossa I ja 30 kaikissa seuraavissa kaavioissa esitetyt rakenteet on tarkoitettu esittämään raseemisia seoksia ellei toisin mainita, vaikka selkeyden vuoksi on esitetty vain toinen enantiomeer1.

12 ?. 8162

Reaktiokaavio I

· i^O— r 10 (II) (III) uv) 20 (IV)-5*.

(V,VI) (VII,VIII) 30 (Τ^Χ^) -^ --

35 N.OJ

"8162 13 (V) (VII) (VI) (VIII)

Kaavan (II) mukainen välituote, 2-metyylinikotiini-hapon dietyyliamidi, valmistetaan julkaisussa Ber., 72B, 20 563 (1939) esitetyn nenetelmän mukaan. Kaavan (III) mukaiset välituotteet, mahdollisesti substituoidut dihydroisokinolii-nit, valmistetaan Bischlerin ja Napieralskin menetelmällä, joka on esitetty teoksessa Organic Reactions, Voi. VI, s.

74 (1951), syklisoimalla kaupallisia, mahdollisesti sub-25 stituoituja, fenetyyliamiinien formamidiineja. Kaavan (IV) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi kaavojen (II) ja (III) mukaisten yhdisteiden annetaan reagoida keskenään vahvan emäksen, esimerkiksi kaiium-t-butoksidin, natriumami-din, natriumtrifenyylimetaanin, litiumdietyyliamidin tai 30 edullisesti litiumdi-isopropyyliamidin läsnä ollessa.

Reaktio suoritetaan edullisesti eetteriliuottimessa, esimerkiksi dietyylieetterissä, dimetoksietaanissa, dioksaanissa tai tetrahydrofuraanissa, lämpötilassa noin 0 'C:sta -50 : *C:een, edullisesti noin -10 *C:sta -40 *C:een, reaktioajan 35 ollessa noin 30 minuutista neljään tuntiin. Esimerkiksi di-; isopropyyliamiini liuotetaan eetteriliuottimeen, edullisesti tetrahydrofuraaniin, ja jäähdytetään lämpötilaan noin -20 14 C 31 62 °C:sta -80 °C:een, edullisesti noin -65 °C:een. Jäähdytettyyn liuokseen lisätään noin 1 mooliekvivalentti alkyylili-tiumia, edullisesti 1,6 M n-butyylilitiumia. Tähän kylmään liuokseen lisätään seosta, jossa on noin 1 mooliekvivalentti 5 kaavan (II) mukaista yhdistettä ja noin 1 mooliekvivalentti kaavan (III) mukaista yhdistettä eetteriliuottimessa, edullisesti tetrahydrofuraanissa. Reaktioseoksen annetaan lämmitä lämpötilaan noin -10 °C:sta -40 °C:een, edullisesti noin -20 °C, noin tunnin aikana, ja sitten reaktio sammute-10 taan hapolla, edullisesti vetykloridihapolla. kaavan (IV) mukainen tuote, (±)-5,6,13,13a-tetrahydroisokino[2,1-g]- [1,6]naftyridin-8-onihydrokloridi, eristetään ja puhdistetaan tavanomaisilla keinoilla, edullisesti uudelleenki-teyttämällä happoadditiosuola.

15 Sitten kaavan (IV) mukainen yhdiste tai sen happoad ditiosuola hydrataan käyttäen sopivaa heterogeenista katalysaattoria, esimerkiksi palladioitua hiiltä, platinaoksidia tai edullisesti rodiumia alumiinioksidikantajalla, jolloin saadaan kaavan (V,VI) mukaista diastereomeerien seosta.

20 Esimerkiksi jokaista grammaa kohti kaavan (IV) mukaista yhdistettä etikkahappolluokseen lisätään 0,1-0,6 g, edullisesti noin 0,25 g, 5 % rodium-alumiinioksidikatalysaat-toria, ja seosta hydrataan paineessa noin 173-552 kPa, edullisesti noin 345kPa. Reaktio suoritetaan lämpötilassa noin 25 0 °c-50 *c, edullisesti noin 25 *c:ssa, noin 24-72 tunnissa, edullisesti noin 42 tunnissa. Kun reaktio on oleellisesti kulkenut loppuun, kaavojen (V,VI) mukainen diastereomeerien seos eristetään tavanomaisilla keinoilla. Edullisesti kaavan (V,VI) mukainen diastereomeerien seos erotetaan 30 kromatografioimalla silikageelillä eluoiden sopivalla liuotinseoksella, esimerkiksi 5-20 % metanolilla dikloori-metaanissa. Ensimmäisenä eluoituva komponentti on kaavan (VI) mukainen yhdiste, ja sitä seuraa kaavan (V) mukainen yhdiste.

35 Kaavan (V,VI) mukainen diastereomeerien seos pelkis tetään sitten kaavan (VII,VIII) mukaiseksi diastereomeerien seokseksi seuraavassa esitettävän menetelmän mukaan.

O 8162 15

Edullisesti yksittäisen kaavojen (V) ja (VI) mukaiset yhdisteet pelkistetään kaavojen (VII) ja (VIII) mukaisiksi yhdisteiksi sopivalla pelkistimellä, esimerkiksi boraanilla, trietyylioksoniumtetrafluoriboraatilla, jota seuraa natrium-5 boorihydridi, natriumboorihydridillä karboksyylihapon läsnä ollessa, tai edullisesti litiumalumiinihydridillä. Esimerkiksi, liuosta, jossa on kaavan (V) mukaista yhdistettä eetteriliuottimessa, edullisesti tetrahydrofuraanissa, lisätään hitaasti liuokseen, jossa on noin 1-4 mooliek-10 vivalenttia, edullisesti noin 1,5-2 mooliekvivalenttia, litiumalumiinihydridiä samassa eetteriliuottimessa noin 25 °C:ssa. Sitten seosta palautusjäähdytetään noin 1-10 tuntia, edullisesti noin kolme tuntia. Kun reaktio on oleellisesti kulkenut loppuun, kaavan (VII) mukainen yhdiste eristetään 15 ja puhdistetaan tavanomaisilla keinoilla. Samalla tavalla kaavan (VI) mukainen yhdiste pelkistetään kaavan (Vili) mukaiseksi yhdisteeksi, ja se eristetään ja puhdistetaan samoin.

Vaihtoehtoisesti kaavan (VII,VIII) mukainen diaste-20 reomeerien seos tai yksittäisten kaavojen (VII) ja (VIII) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa pelkistämällä kaavan (IV) mukaisen yhdisteen laktaamiosa sopivalla pelkistimellä niin kuin edellä on kuvattu, minkä jälkeen suoritetaan katalyyttinen hydraus edellä esitetyissä olosuhteissa, ja jos 25 halutaan, kaavojen (VII) ja (VIII) mukaisten yhdisteiden erottaminen.

: Kaavojen (I), (1) ja (2) mukaiset yhdisteet valmis tetaan kaavan (VII,VIII) mukaisesta diastereomeerien seok-sesta tai yksittäisistä yhdisteistä, joilla on kaavat (VII)

- 30 ja (VIII) , vastaavasti, kuten on kuvattu reaktiosarjassa II

alla.

16 1'81 61

Reaktiokaavlo I 1

*-@CX

5 sul fonyloimis- (VII^III)-iiH2-Y ^ \h ηο25''Ν'^^ (I) 10 su I f ony 1 oimi s-

(VII) -ii!2®-^ Y H'T ] H

15 H>/\ ro2s/Nv^ (1) su 1 f ony 1 o im i s- (VIII) ——äin®_^ Y H'T JLh (2)

Kaavojen (I), (1) ja (2) mukaiset yhdisteet valmistetaan antamalla kaavan (VII,VIII) mukaisen diastereomee-30 rien seoksen tai yksittäisten yhdisteiden, joilla on kaavat (VII) ja (VIII) vastaavasti, regoida sulfonihapon kanssa, jolla on kaava H0S02R, jossa R on kuten aikaisemmin on määritelty, tai sulfonihapon aktivoidun muodon kanssa. Aktivoidut muodot kaavasta H0S02R voidaan esittää kaavalla 35 LS02R, jossa R on kuten edellä on määritelty ja L on poistuva ryhmä. Edullinen aktivoitu muoto on substituoitu sulfonyylihalogenidi, jolla on kaava ZS02R, jossa Z on 17 38162 kloori tai bromi ja R on kuten edellä on määritelty. Kaavan ZS02R mukaiset sulfonyylihalogenidit ovat joko kaupallisesti saatavissa muun muassa Aldrich Chemical Co.ilta, tai ne voidaan valmistaa Zeiglerin ja Spraguen menetelmällä, joka 5 on esitetty julkaisussa J. Org. Chem., Voi 16, s. 621 (1951).

Esimerkiksi, kaavan (1) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi kaavan (VII) mukainen yhdiste liuotetaan inerttiin orgaaniseen liuottimeen, kuten bentseeniin, tolueeniin, 10 etyyliasetaattiin, tetrahydrofuraaniin, dietyylieetteriin, trikloorimetaaniin tai edullisesti dikloorimetaaniin, joka sisältää 1-10 mooliekvivalenttia, edullisesti noin kaksi mooliekvivalenttia emästä. Emäs voi olla epäorgaaninen emäs, kuten natriumkarbonaatti, kaliumvetykarbonaatti ja 15 muu sellainen, tai orgaaninen emäs, kuten pyridiini, N-metyylipiperidiini tai muu sellainen. Edullisesti reaktio suoritetaan tertiäärisessä orgaanisessa emäksessä kuten trietyyliamiinissa. Seos jäähdytetään lämpötilaan noin -10 °C:sta 10 *C:een, edullisesti noin 0 "C:een, ja lisätään 20 noin 1-4 mooliekvivalenttia, edullisesti noin 1,25 mooliekvivalenttia, sopivasti substituoitua sulfonihappoa, jolla on kaava H0S02R, jossa R on kuten edellä on määritelty, tai sen aktivoitua muotoa, edullisesti sulfonyylihalogenidia, jolla on kaava ZS02R, ja seosta sekoitetaan noin 30 minuu-25 tista neljään tuntiin, edullisesti noin yksi tunti, lämpö-tilassa noin 10-40 °C, edullisesti noin 25 ’C. Sitten lisätään inerttiä liuotinta, edullisesti dietyylieetteriä, ja kaavan (1) mukainen yhdiste erotetaan ja puhdistetaan tavanomaisilla keinoilla, esimerkiksi uudelleenkiteyttämällä 30 hapon suola.

Samalla tavalla kaavan (1) mukaisen yhdisteen vastak-. . kainen enantiomeeri, jolla on kaava (3), saadaan, jos kaavan (VII) mukaisen välituotteen enantiomeerin annetaan reagoida niin kuin on esitetty reaktiokaaviossa II, eli 18 0 8162

Su 1 f ony 1 oimis- N

(VII) iiSfi-;_H*[ | H

5 (enantiomeeri) v. J/ R02S/N'n^J (3) 10 Vaihtoehtoinen menetelmä, jolla voidaan valmistaa kaavojen (1) ja (2) mukaisia yhdisteitä, on valmistaa ne kaavan (VII,VIII) mukaisesta diastereomeerien seoksesta, joka on saatu kuten on esitetty reaktiokaaviossa I edellä. Kaavan (VII,VIII) mukaista diastereomeerien seosta käsi-15 tellään sopivasti substituoidulla sulfonihapolla, jolla on kaava H0S02R, tai sen aktivoidulla muodolla, edullisesti sulfonyylihalogenidilla, jolla on kaava ZS02R, samalla tavalla kuin edellä on esitetty, jolloin saadaan kaavojen (1) ja (2) mukaisten yhdisteiden seos, joka erotetaan 20 tavanomaisilla keinoilla, edullisesti kromatografisesti, yksittäisiksi kaavojen (1) ja (2) mukaisiksi diastereo-meereiksi.

Toinen vaihtoehtoinen menetelmä, jolla voidaan valmistaa kaavojen (1) ja (2) mukaisia yhdisteitä, on 25 valmistaa kaavan (V,VI) mukaisesta diastereomeerien seoksesta, tai yksittäisistä kaavojen V ja VI mukaisista yhdisteistä. Kaavan (V,VI) mukainen diastereomeerien seos tai yksittäiset kaavojen V ja VI mukaiset yhdisteet sulfonyloi-daan edellä esitetyissä olosuhteissa, mitä seuraa laktaami-30 osan pelkistäminen edellä esitetyn menetelmän mukaisesti.

Jos käytetään kaavan (V,VI) mukaista diastereomeerien seosta, isomeerien erottaminen voidaan suorittaa joko sulfonyloimisvaiheen jälkeen tai pelkistysvaiheen jälkeen, alalla hyvin tunnettuina menetelmillä.

35 Vaihtoehtoinen kaavan (1) mukaisen yhdisteen valmis tusmenetelmä on esitetty kaaviossa III alla.

19 0 316 2

Reaktiokaavio 1 I I

3¾.

R02S/ R02s/ 10 (2) (1) Tässä menetelmässä kaavan (2) mukainen yhdiste epimeroidaan kaavan (1) mukaiseksi yhdisteeksi.

Kaavan (2) mukainen yhdiste epimeroidaan kaavan (1) 15 mukaiseksi yhdisteeksi hapetus/pelkistyssarjan kautta.

Tyypillisesti kaavan (2) mukainen yhdiste hapetetaan sopivissa olosuhteissa, jotta saadaan välituote, jolla on kaava (4), jossa X, Y ja R ovat kuten edellä on määritelty ja A tarkoittaa epäorgaanista tai orgaanista anionia, minkä 20 jälkeen pelkistetään sopivalla pelkistimellä.

: '*· 25 R02S/Nx^ (4) 30

Tyypillisesti kaavan (2) mukainen yhdiste voidaan . . hapettaa noin 1-10 mooliekvivalentilla, edullisesti noin neljällä mooliekvivalentilla, hapetinta. Esimerkkejä hapet-timista ovat jodipentafluoridi, Hg(II)-suolat, Pb(IV)-35 suolat, Ni(I)-suolat, Ag(II)-suolat, N-bromi- ja N-kloori-sukkinimidi, Cl2 ja muut sellaiset. Edullinen hapetin on elohopea(II)-suola, edullisesti elohopea(II)asetaatti, 08162 20 etikkahapossa, joka sisältää noin 5 %-50 %, edullisesti noin 10 %, vettä, ja seosta kuumennetaan lämpötilassa noin 70 °C:sta refluksoitumislämpötilaan, edullisesti noin 105 °C:ssa, noin 30 minuutista neljään tuntiin, edullisesti 5 noin yksi tunti. Suodattamisen jälkeen johdetaan läpi vetysulfidia, minkä jälkeen suodatetaan uudelleen ja liuotin poistetaan suodoksesta.

Pelkistymisen aikaan saamiseksi jäännös liuotetaan sitten proottiseen liuottimeen, edullisesti orgaaniseen 10 liuottimeen, edullisemmin alkoholiliuottimeen, edullisimmin etanoliin, liuos jäähdytetään lämpötilaan noin 0 eC:sta -40 °C:een, edullisesti noin -20 “C:een, ja sitä käsitellään noin 1-10 mooliekvivalentilla, edullisesti noin neljällä mooliekvivalentilla, pelkistintä. Esimerkkejä pelkis-15 timistä ovat hydridipelkistiroet kuten litiumalumiinihydridi, natriumboorihydridi, natriumsyanoboorihydridi, diboraani, di-isobutyylialumiinihydridi, sinkkiboorihydridi ja muut sellaiset. Edullinen pelkistin on boorihydridisuola, edullisemmin natriumboorihydridi. Kun reaktio on käytännönises-20 ti katsoen kulkenut loppuun, kaavan (1) mukainen yhdiste eristetään tavanomaisilla keinoilla, esimerkiksi kromato-grafisesti.

Vaihtoehtoisesti kaavan (2) mukaisen yhdisteen epime-rointi kaavan (1) mukaiseksi yhdisteeksi voidaan suorittaa 25 liuottamalla kaavan (2) mukainen yhdiste inerttiin liuottimeen, edullisesti trikloorimetaaniin, lämpötilassa noin -20 *C:sta 10 *C:een, edullisesti noin 0 *C, ja sitä käsitellään noin 0,9-2 mooliekvivalentilla, edullisesti noin 1,4 mooliekvivalentilla, hapetinta, edullisesti H202~ tai 30 perhappohapettimella, edullisemmin peretikkahapolla, per- bentsoehapolla tai edullisimmin metaklooriperbentsoehapolla, noin kymmenestä minuutista neljään tuntiin, edullisesti noin 30 minuuttia, ja sen jälkeen huoneen lämpötilassa noin 20 minuuttia. Sitten reaktioseos jäähdytetään uudelleen 35 lämpötilaan noin -20 °C:sta 10 °C:een, edullisesti noin 0 °C:een, ja sitä käsitellään noin 1-20 mooliekvivalentilla, edullisesti noin 5,5 mooliekvivalentilla, asyloimisainetta, 2ΐ Π 81 6 2 edullisesti trifluorietikkahappoanhydridiä. Reaktio suoritetaan lämpötilassa noin 10 *C:sta 30 "C:een, edullisesti noin 20 “C, noin viidestä minuutista noin kahteen tuntiin, edullisesti noin 30 minuutissa. Sitten liuotin poistetaan 5 alipaineessa, ja lisätään proottista liuotinta, edullisesti etanolia. Sitten lisätään hitaasti ylimäärin pelkistintä, edullisesti natriumboorihydridiä, lämpötilassa noin -10 °C:sta 30 eC:een, edullisesti noi 0 *C, kunnes liuos muuttuu emäksiseksi. Kun reaktio on oleellisesti kulkenut loppuun, 10 kaavan (1) mukainen yhdiste eristetään tavanomaisilla keinoilla, esimerkiksi kromatografisesti tai edullisesti uudelleenkiteyttämällä.

Edellä esitetyissä menetelmissä kaavan (2) mukainen yhdiste voidaan korvata lähtöaineena kaavojen (1) ja (2) 15 mukaisten yhdisteiden seoksella, jolloin päädytään samaan kaavan (1) mukaiseen tuotteeseen. Tällainen kaavojen (1) ja (2) mukaisten yhdisteiden seos saadaan kuten on esitetty reaktiokaaviossa II.

Yhdisteet, joilla on kaavat (I), (1) ja (2), joissa 20 R on -(CH2)]nOH, jossa m on kuten aikaisemmin on määritelty, valmistetaan edullisesti dealkyloimalla kaavojen (I), (1) ja (2) mukaiset yhdisteet, joissa R on -(CH2)m0R1, jossa R1 on alempi alkyyli ja m on kuten aikaisemmin on määritelty. Tyypillisesti kaavan (I), (1) tai (2) mukainen yhdiste, 25 jossa R on ~(CH2)mOR1, jossa R1 ja m ovat kuten aikaisemmin on määritelty, liuotetaan edellä määriteltyyn inerttiin liuottimeen, edullisesti dikloorimetaaniin, ja sen annetaan reagoida noin 1-4 mooliekvivalentin, edullisesti noin 1,7 mooliekvivalentin, kanssa dealkyloimisainetta. Esimerkkejä 30 dealkyloimisaineista ovat booritrihalogenidit, trialkyylisi-lyylijodidit, alumiinitrihalogenidit ja muut sellaiset.

. . Edullinen dealkyloimisaine on booritribromidi, ja reaktio suoritetaan lämpötilassa noin -40 *C:sta -80 *C:een, edullisesti noin -60 °C. Sitten seoksen annetaan lämmitä lämpö-35 tilaan noin 0 °C:sta 40 *C:een, edullisesti noin 25 “C.

Kun reaktio on oleellisesti kulkenut loppuun, kaavan (I), (1) tai (2) mukainen yhdiste, jossa R on -(CH2)mOH, jossa m 22 '3162 on kuten aikaisemmin on määritelty, eristetään tavanomaisilla keinoilla, esimerkiksi kromatografisesti.

Kaavojen (I), (1) ja (2) mukaisia yhdisteitä, joissa R on fenyyli, joka on substituoitu yhdellä tai 5 kahdella aminoryhmällä, valmistetaan edullisesti vastaavista yhdisteistä, joissa R on fenyyli, joka on substituoitu yhdellä tai kahdella nitroryhmällä; nämä valmistetaan antamalla sopivien kaavan (VII,VIII), (VII) ja (VIII) mukaisten yhdisteiden reagoida nitrobentseenisul-10 fonyylikloridin tai -bromidin kanssa, jolloin saadaan vastaavia yleisten kaavojen (I), (1) tai (2) mukaisia yhdisteitä, joissa R on fenyyli, joka on substituoitu yhdellä tai kahdella nitroryhmällä, käyttäen yleistä menetelmää, joka on esitetty reaktiokaaviossa I edellä. Jäl-15 kimmäinen yhdiste liuotetaan sitten proottiseen liuotti-meen, edullisesti etanoliin, ja hydrataan paineessa noin 345 kPa palladioidun hiilikatalysaattorin läsnä ollessa. Kun reaktio on oleellisesti kulkenut loppuun, kaavan (I), (1) tai (2) mukainen yhdiste, jossa R on fenyyli, joka on 20 substituoitu yhdellä tai kahdella aminoryhmällä, eristetään tavanomaisilla keinoilla, esimerkiksi kiteyttämällä happoadditiosuola.

Tässä esitettyjen yhdisteiden ja välituotteiden eristäminen ja puhdistaminen voidaan suorittaa, jos halu-25 taan, millä tahansa sopivalla eristys- tai puhdistusmenetelmällä, kuten esimerkiksi suodattamalla, uuttamalla, kiteyttämällä, pyiväskromatografiällä, ohutkerroskromato-grafialla, paksukerroskromatografiällä, preparatiivisella matalapaine- tai korkeapainenestekromatografiällä tai 30 näiden menetelmien yhdistelmällä. Spesifiset esitykset sopivista erotus- ja eristysmenetelmistä voidaan löytää tämän jälkeen olevista esimerkeistä. Kuitenkin muita samanarvoisia erotus- tai eristysmenetelmiä voitaisiin myös käyttää, tietenkin.

35 Suolamaiset tuotteet eristetään myös tavanomaisil la keinoilla. Esimerkiksi reaktioseokset voidaan haihdut- 23 -8162 taa kuiviin, ja suoloja voidaan edelleen puhdistaa tavanomaisilla menetelmillä, kuten niillä, jotka on esitetty edellä olevassa luettelossa.

Kaavan (I), (1) tai (2) mukaiset yhdisteet voidaan 5 muuntaa vastaaviksi happoadditiosuoloiksi läsnä olevan tertiäärisen typpiatomin ansiosta.

Muuntaminen suoritetaan käsittelemällä vähintään stoikiometrisellä määrällä sopivaa happoa, kuten vetyklo-ridihappo, vetybromidihappo, rikkihappo, typpihappo, fos-10 forihappo ja muut sellaiset ja orgaaniset hapot kuten etikkahappo, propionihappo, glykolihappo, palorypälehap-po, oksaalihappo, omenahappo, malonihappo, meripihkahap-po, maleiinihappo, fumaarihappo, viinihappo, sitruunahappo, bentsoehappo, kanelihappo, mantelihappo metaanisulfo-15 nihappo, etaanisulfonihappo, p-tolueenisulfonihappo, sa lisyylihappo ja muut sellaiset. Tyypillisesti vapaa emäs liuotetaan inerttiin orgaaniseen liuottimeen, kuten di-etyylieetteri, etyyliasetaatti, trikloorimetaani, etanoli tai metanoli ja muut sellaiset, ja lisätään happo, joka 20 on samanlaisessa liuottimessa. Lämpötila pidetään 0-50 °C:ssa. Tuotteena saatava suola saostuu spontaanisti, tai se voidaan saostaa liuoksesta vähemmän polaarisella liuottimena.

Kaavan (I), (1) tai (2) mukaisten yhdisteiden hap-25 poadditiosuolat voidaan hajottaa vastaaviksi vapaiksi emäksiksi käsittelemällä vähintään stoikiometrisellä määrällä sopivaa emästä, kuten natrium- tai kaliumhydroksi-di, kaliumkarbonaatti, natriumvetykarbonaatti, ammoniakki ja muut sellaiset.

30 Kaavan (1), (1) tai (2) mukaisten yhdisteiden suo lat voidaan vaihtaa käyttämällä hyväksi suolojen erilaisia liukoisuuksia, haihtuvuuksla, tai happojen aktiivi-suksia tai käsittelemällä sopivasti ladatulla ioninvaih-tohartsilla. Esimerkiksi, vaihtaminen suoritetaan anta-35 maila kaavan (1) mukaisen yhdisteen suolan reagoida pienen stoikiometrisen ylimäärän kanssa happoa, jonka pKa- 24 '3162 arvo on pienempi kuin lähtösuolaa vastaavalla hapolla. Tämä konversio suoritetaan lämpötilassa, joka on 0 °C:n ja menettelyssä väliaineena käytetyn liuottimen kiehumispisteen välillä.

5 Kaavan (I) mukaisessa yhdisteessä on kolme tai yli kolme asymmetriakeskusta. Niin ollen se voidaan valmistaa joko optisesti aktiivisessa (+)- tai (-)-muodossa tai (±)-raseemisena seoksena. Keksinnön selitys ja vaadittu suojaala sisältää kaavojen (1) ja (2) mukaisten yhdistei-10 den yksittäiset optiset isomeerit ja niiden ei-raseemiset seokset samoin kuin niiden raseemiset muodot.

Jos halutaan, tässä esitetyt yhdisteet voidaan erottaa optisiksi antipodeiksi tavanomaisilla enantio-meerien erotusmenetelmillä, esimerkiksi erottamalla 15 (esim. jakokiteyttämällä) diastereomeeriset suolat, jotka on saatu näiden yhdisteiden reaktiolla optisesti aktiivisten happojen kanssa lämpötilassa, joka on 0 °C:n ja jakokiteytyksessä käytetyn liuottimen refluksoitumisläm-pötilan välillä. Esimerkkejä tällaisista optisesti aktii-20 visista hapoista ovat kamferi-10-sulfonihapon, 2-bromi-kamferi-10-sulfonihapon, kamferihapon, metoksietikka-hapon, viinihapon, omenahapon, diasetyyliviinihapon, pyr-rolidiini-5-karboksyylihapon ja muiden sellaisten optisesti aktiiviset muodot. Erotetut puhtaat diastereomeeri-25 set suolat voidaan sitten hajottaa tavanomaisilla keinoilla, kuten käsittelemällä emäksellä, jolloin saadaan kaavojen (1) ja (2) mukaisten yhdisteiden vastaavat optiset isomeerit, esimerkiksi.

Jos halutaan, kaavan (V) mukainen raseeminen seos 30 voidaan jakaa kahdeksi enantiomeerikseen. Tämä voidaan suorittaa tavanomaisilla enantiomeerien erotuskeinoilla, esimerkiksi erottamalla (esim. jakokiteyttämällä) diastereomeeriset suolat, jotka on saatu näiden yhdisteiden reaktiolla optisesti aktiivisten happojen kanssa lämpöti-35 lassa, joka on 0 °C:n ja jakokiteytyksessä käytetyn liuottimen refluksoitumislämpötilan välillä. Esimerkkejä "8162 25 tällaisista optisesti aktiivisista hapoista ovat kamferi- 10-sulfonihapon, 2-bromi-kamferi-10-sulfonihapon, kamfe-rihapon, metoksietikkahapon, viinihapon, omenahapon, man-telihapon, diasetyyliviinihapon, pyrrolidiini-5-karbok-5 syylihapon, binaftyylivetyfosfaatin ja muiden sellaisten optisesti aktiiviset muodot. Edullinen optisesti aktiivinen happo on d-kamferi-10-sulfonihappo, ja esimerkkinä uudelleenkiteytyksessä käytettävästä liuottimesta on alempi alkanoli, esimerkiksi metanoli tai etanoli, joissa 10 on mahdollisesti mukana toisena liuottimena asetonia.

Edullinen liuotin käytettäväksi uudelleenkiteytyksessä on etyyliasetaatti. Erotetut puhtaat diastereomeeriset suolat voidaan sitten hajottaa tavanomaisilla keinoilla, kuten käsittelemällä emäksellä, jolloin saadaan vastaavat 15 kaavan (V) mukaisen yhdisteen enantiomeerit. Sopivan kaavan (V) mukaisen enantiomeerin konversio kaavan (1) mukaisiksi yhdisteiksi suoritetaan sitten niin kuin on esitetty kaavioissa I ja II.

Edullisesti kaavan (V) mukaisen yhdisteen annetaan 20 reagoida kiraalisen isosyanaatin kanssa, jolloin muodostuu kahden, kaavojen (IX) ja (X) mukaisen, diastereomee-risen urean seos alla olevan kaavion IV mukaisesti, jossa R* tarkoittaa kiraalista osaa, tässä tapauksessa kiraali--· nen urea on muodostunut kaavan (V) mukaisen yhdisteen se- 25 kundaarisen amiinin raktiolla kiraalisen isosyanaatin kanssa.

Kiraalisten ureajohdannaisten edustajan osittainen rakenne on 30 R ^ R ^ R R\i'R U Λ ; . h ^ 35 26 Γ91έ2 jossa R“, Rb Ja Rc ovat kaikki erilaisia, ja kukin niistä voi olla vety, alempi alkyyli, C6-C15-aryyli kuten fenyy-li, a- tai β-naftyyli jne. Aryyliryhraän alempi alkyyli voidaan substituoida yhdellä tai useammalla substituen-5 tiliä häiritsemättä kiraalisen ureajohdannaisen valmistusta ja sitä seuraavaa pelkistystä. Yleensä kiraaliset ureajohdannaiset valmistetaan tavanomaisista enantiomee-rien erotusaineista, joissa on primaarinen aminoryhmä.

2v "316 2

Reaktiokaavio IV

10 ^ (ix) (*>

15 » V

2° *i/0 v'1'-^ ' :' 25 (xi) (XII) I 1 *1§CX "ΐΙζΧ Y tf'f |h y h JLh hVS η<Λ 35 η'Ό (XIII) (XIV) 28 08162

Esimerkiksi kaavan (V) mukainen yhdiste liuotetaan inerttiin liuottimeen, esimerkiksi bentseeniin, tolueeniin, etyyliasetaattiin, tetrahydrofuraaniin, dietyylieetteriin, trikloorimetaaniin tai edullisesti dikloorimetaaniin, joka 5 sisältää noin yhden mooliekvivalentin kiraalista isosyanaattia, edullisesti (R)-(+)-a-metyylibentsyyli-isosyanaattia. Reaktio suoritetaan lämpötilassa noin 0 °C:sta 50 °C:een, edullisesti noin 25 °C:ssa, viidestä minuutista neljään tuntiin, edullisesti 30 minuutissa. Kun reaktio on oleel-10 lisesti kulkenut loppuun, kaavojen (IX) ja (X) mukaisten yhdisteiden seos eristetään tavanomaisilla keinoilla. Nämä kaksi diastereomeeria erotetaan sitten edullisesti kromato-grafisesti silikageelillä, erityisesti keskipainekromatogra-fialla. Ensimmäiseksi eluoituva komponentti on kaavan (IX) 15 mukainen yhdiste, ja sitä seuraa kaavan (X) mukainen yhdiste.

Sitten kaavojen (IX) ja (X) mukaiset yhdisteet pelkistetään erikseen kaavojen (XI) ja (XII) mukaisiksi yhdisteiksi sopivalla pelkistimellä, esimerkiksi boraanilla, 20 trietyylioksoniumtetrafluoriboraatilla, jota seuraa natrium-boorihydridi, natriumboorihydridillä karboksyylihapon läsnä ollessa tai edullisesti litiumalumiinihydridillä. Esimerkiksi liuosta, jossa on kaavan (IX) mukaista yhdistettä eet-teriliuottimessa, edullisesti tetrahydrofuraanissa, lisätään 25 hitaasti liuokseen, jossa on noin 1-4 mooliekvivalenttia, edullisesti noin 1,5-2 mooliekvivalenttia litiumalumiinihyd-ridiä samassa eetteriliuottimessa, noin 25 ‘C:ssa. Sitten seosta palautusjäähdytetään noin yhdestä kymmeneen tuntia, edullisesti noin kolme tuntia. Kun reaktio on oleellisesti 30 kulkenut loppuun, kaavan (XI) mukainen yhdiste erotetaan ja puhdistetaan tavanomaisilla keinoilla. Samalla tavalla kaavan (X) mukainen yhdiste pelkistetään kaavan (XII) mukaiseksi yhdisteeksi, joka samoin erotetaan ja puhdistetaan.

35 Kaavojen (XI) ja (XII) mukaiset yhdisteet hydrolysoi daan sitten erikseen kaavojen (XIII) ja (XIV) mukaisiksi enantiomeereiksi. Tyypillisesti kaavan (XIII) tai (XIV) 29 0 8162 mukainen yhdiste liuotetaan proottiseen liuottimeen, esimerkiksi etanoliin, propanoliin tai edullisesti n-butanoliin, ja se lisätään liuokseen, jossa on noin 4-30 mooliekviva-lenttia, edullisesti noin 10 mooliekvivalenttia natriumia, 5 joka on liuotettu samaan liuottimeen. Seosta palautusjäähdytetään noin yhdestä kymmeneen tuntia, edullisesti noin neljä tuntia. Kun reaktio on oleellisesti kulkenut loppuun, kaavan (XIII) mukainen yhdiste erotetaan ja puhdistetaan tavanomaisilla keinoilla, edullisesti kromatografisesti.

10 Samalla tavalla kaavan (XII) mukainen yhdiste hydrolysoidaan kaavan (XIV) mukaiseksi yhdisteeksi, joka samoin erotetaan ja puhdistetaan.

On syytä huomata, että optisiksi isomeereiksi erottaminen, joka on esitetty edellä kahden kaavan (V) mukaisen 15 enantiomeerin erottamiseksi, voidaan vaihtoehtoisesti suorittaa seuraavan vaiheen aikana samoilla menetelmillä kuin on esitetty edellä. Siten kaavan (V) mukainen yhdiste voitaisiin pelkistää, esimerkiksi litiumalumiinihydridillä kuten on esitetty edellä, raseemiseksi seokseksi, jossa on 20 kaavojen (XIII) ja (XIV) mukaisia yhdisteitä, ja tämä raseeminen seos jaetaan samalla tavalla kahdeksi enantiomee-rikseen, kuten on esitetty edellä.

On syytä huomata, että kaavojen (1) ja (3) mukaisten yhdisteiden raseeminen tai ei-raseeminen seos, joka saatai-25 siin, jos optisten isomeerien erottamista ei aikaisemmin olisi suoritettu, voitaisiin jakaa kahdeksi enantiomeerik-seen tavanomaisilla enantiomeerien erotuskeinoilla esimerkiksi erottamalla (esim. jakokiteyttämällä) diastereomeeri-set suolat, jotka on saatu näiden yhdisteiden reaktiolla 30 optisesti aktiivisten happojen kanssa, tai millä tahansa edellä esitetyllä menetelmällä, erityisesti erottamalla kromatografisesti kiraalikolonnissa. Esimerkiksi kaavojen (1) ja (3) mukaisten enantiomeerien erottaminen voidaan suorittaa α^-happoglykoproteiinikolonnilla eluoiden fosfaat-35 tipuskurikoostumuksella.

Jos halutaan, kaavojen (V), (V), (VI), (VI·), (VII) tai (VIII) mukaiset raseemiset tai ei-raseemiset välituot- 30 n 8 1 6 2 teet tai niiden seokset tai kaavan (1) tai (2) mukaiset lopputuotteet tai niiden seokset, joita tässä on valmistettu, voidaan jakaa optisiksi antipodeikseen tavanomaisilla, alalla tunnetuilla keinoilla, esimerkiksi erottamalla (esim.

5 jakokiteyttämällä, kromatografiällä) diastereomeeriset johdannaiset, jotka on saatu esim. edellä mainittujen yhdisteiden raseemisten tai ei-raseemisten seosten reaktiolla optisesti aktiivisen enantiomeereiksi erottavan aineen kanssa. Esimerkkejä optisesti aktiivisista enantiomeerien 10 erottamisaineista ovat optisesti aktiiviset karboksyylihapot ja fosforihapot kuten kamferi-10-sulfonihapon, 2-bromi-kamferi-10-sulfonihapon, kamferihapon, metoksietikkahapon, viinihapon, omenahapon, mantelihapon, diasetyyliviinihapon, pyrrolidiini-5-karboksyylihapon, binaftyylivetyfosfaatin ja 15 muiden sellaisten optisesti aktiiviset muodot. Muita menetelmiä enantiomeerien erottamiseksi ovat raseemisen amiinin reaktio kiraalisen hapon kanssa, esimerkiksi 2R,3R-(+)-viinihapon kanssa, käyttäen alalla hyvin tunnettuja menetelmiä, jolloin muodostuu kahden diastereomeerisen amidin 20 seos, joka voidaan erottaa tavanomaisesti, esimerkiksi kromatografisesti. Vaihtoehtoisesti reaktio kiraalisen kloo-riformiaatin kanssa, esimerkiksi R-(-)-mentyylikloorifor-miaatin kanssa, antaa kaksi diastereomeerista karbamaat-tia, tai reaktio kiraalisen isosyanaatin kanssa, esimer-25 kiksi (R)-(+)-a-metyylibentsyyli-isosyanaatin kanssa, jolloin muodostuu kahden diastereomeerisen urean seos; mainitut seokset voidaan myös erottaa tavanomaisesti.

Raseemiset seokset voidaan erottaa myös kromatografisesta kiraalikolonnilla. Esimerkiksi o^-happoglykoproteii-30 nikolonnissa eluoiden fosfaattipuskurikoostumuksella.

Muita menetelmiä enantiomeerien erottamiseksi ovat raseemisen amiinin reaktio kiraalisen hapon kanssa, esimerkiksi 2R,3R-(+)-viinihapon kanssa, käyttäen alalla hyvin tunnettuja menetelmiä, jolloin muodostuu kahden diastereo-35 meerisen amidin seos, joka voidaan erottaa tavanomaisesti, esimerkiksi kromatografisesti. Vaihtoehtoisesti reaktio kiraalisen klooriformiaatin kanssa, esimerkiksi R-(-)- ai "8162 mentyyliklooriformiaatin kanssa, antaa kaksi diastereo-meerista karbamaattia, jotka voidaan myös erottaa tavanomaisesti.

Kaavan (2) mukainen yhdiste saadaan optisesti ak-5 tiivisessa muodossa korvaamalla edellä esitetyssä reak-tiokaaviossa IV kaavan (V) mukainen yhdiste kaavan (VI) mukaisella yhdisteellä ja suorittamalla samanlaiset menettelyt kuin alla on esitetty.

10 ^/P 5-·) (VI) -s* Y Y Jm Yh (XV) (XVI) 20

Y

0.: 30 .·':· (XVII) (XVIII) 35 32 m 3112

Kaavan (2) mukainen yhdiste saadaan antamalla näin saadun, kaavan (XVIXI) mukaisen tuotteen reagoida sulfo-nyylihalogenidin kanssa kuten on esitetty reaktiokaavios-sa II.

5 Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden, edullisesti kaa van (1) mukaisten yhdisteiden, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen on havaittu omaavan arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia keskushermostossa ja erityisesti niiden on osoitettu salpaavan selektiivi-10 sesti a-reseptoreita standardeissa laboratoriokokeissa.

Niin ollen nämä yhdisteet ja niitä sisältävät farmaseuttiset koostumukset ovat hyödyllisiä säädeltäessä a2-re-septoreihin liittyviä fysiologisia ilmiöitä, mukaan lukien verenpaineen alentaminen (hyödyllisiä hoidettaessa 15 esim. verenpainetautia), masennuksen lievittäminen, verihiutaleiden aggregaation estäminen, diabeteksen lievittäminen, miehen impotenssin lievittäminen ja painonpudotuksen kiihottaminen (hyödyllisiä hoidettaessa esim. liikalihavuutta). Lisäksi kaavan (I) mukaisten yhdisteiden, 20 edullisesti kaavan (1) mukaisten yhdisteiden, on todettu olevan hyödyllisiä hoidettaessa ärtynyttä suolta, naisten kuukautiskiertoon liittyviä milenhäiriöitä, tuskaisuusti-loja ja silmän sisäisen paineen alentamisessa (hyödyllisiä hoidettaessa esim. viherkaihia).

; 25 Keksinnön mukaisesti saatavien uusien yhdisteiden terapeuttisia ominaisuuksia tutkittiin seuraavilla kokeilla:

Koe 1

Pre- ja postsynaptisen α-adrenoreseptorin salpau-30 man määrittäminen

Kokeen suorittaminen: (Julkaisun Caroon, J.M. et ai., J. Med. Chem., 1982, Voi. 25, 666 mukaan).

Rotan eristettyjen sukuelinten eturauhas- ja lisä-35 kivespuoliskot suspendoitiin erillisiin ravintoliuoshau- 33 ''81« teisiin, jotka sisälsivät hapetettua Krebsin vetykarbo-naattiliuosta 37 °C:ssa. Testattava yhdiste lisättiin Krebsin vetykarbonaattiliuokseen, joka toimi sukuelinten lisäkivesja eturauhaspuoliskojen hauteena. Toiset puolis-5 kot toimivat vertailukudoksina. Kaikkien kudosten annettiin tasapainottua haudeliuoksessa 30 minuuttia.

Presynaptinen α-adrenoreseptorin salpauma määritettiin käyttäen sukuelinten eturauhasosia. Tasapainottu-misajan jälkeen saatiin annos-vastekäyrät ksylatsiinin 10 estämisvaikutukselle, joka kohdistuu sukuelinten yksi- pulssihermoärsytyksen supistuvuusvasteeseen.

Postsynaptinen α-adrenoreseptorin salpauma määritettiin käyttäen rotan sukuelinten lisäkivesosia. Tasapainot tumisa jän jälkeen saatiin annos-vastekäyrät fenyy-15 liefriinin sukuelimiä supistavalle vaikutukselle.

Koe 2

Verihiutaleitten aggregaation estämisen määrittäminen

Kokeen suorittaminen: 20 Verihiutaleet kerätään tavanomaisella tavalla, ja niitä lnkuboidaan aggregaatiomoduuli inkubaattorikyvetis-sä joko testattavan inhibiittorin läsnä ollessa tai vertailukokeissa ilman mainittua Inhibiittoria. Verihiutaleiden aggregaatiota tarkkaillaan aggregaation aiheutta-• 25 Jan lisäämisen jälkeen, ja näytteitä arvioidaan viiveajan ja aggregaatiokäyrän kulmakertoimen perusteella samoin kuin aggregaatiokäyrän maksimikorkeuden perusteella verrattuna vertailunäytteisiin. IC50-arvot eli inhibiittorin pitoisuus, joka vaaditaan 50-prosenttlseen estoon, voi-30 daan laskea kyseisen annos-vastekäyrän käännepistestä.

Koe 3

Vaikutuksen määrittäminen silmän sisäiseen paineeseen

Kokeen suorittaminen: 35 Testattava yhdiste liuotetaan suolaliuokseen, ja sitä käytetään paikallisesti silmään. Silmän sisäinen 34 Π 81 6 2 paine mitataan välittömästi ennen käyttöä ja määrätyn ajan välein sen jälkeen anturilla, joka mittaa voimaa, joka tarvitaan litistämään pieni alue sarveiskalvon pinnasta, menetelmän mukaan, jonka on esittänyt Moses, R.A., 5 Tr. Am. Acad. Opth. and Otol.. tammi-helmikuu 1962, 88-95.

Kokeissa 4-11 yhdiste 1 on 3-metoksi-12-metaani-sulfonyyli-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahydro-8H-isoxino[2,1-g][1,6]naftyridiinihydrokloridi.

10 Koe 4

Vaikutuksen määrittäminen rotan seksuaaliseen käyttäytyrni seen "Sexual Behaviour in Developing Male Rats”, P. Sodersten, D.A. Dammassa ja E. R. Smith, Hormones and 15 Behaviour, Voi 8, s. 320-334 (1977).

Kokeen suorittaminen:

Seksuaalisesti kokemattomat urosrotat, jotka pai-noivat 200-250 grammaa, laitettiin pareittain häkkiin, jossa oli normaali valaistussykli (valot päälle klo 5.00, 20 valot pois klo 19.00).

Kymmenen päivän sopeutumisen jälkeen eläimet ryhmiteltiin painon mukaan, ja ne testattiin joko 12. tai 13. päivänä. Yhdiste annettiin 30 minuuttia ennen seksuaalisen aktiivisuuden koetta.

25 Seksuaalisen käyttäytymisen kokeet tehtiin hemi- heksagonaalisissa tarkkailuhäkeissä, joissa oli pleksila-sisivut.

Stimuloivat naaraspuoliset Sprague-Dawley-rotat, jotka olivat huoneessa, jossa oli käänteinen valaistus-30 sykli (valot pois klo 10.00, valot päälle klo 20.00), saatettiin seksuaalisesti vastaanottaviksi injektoimalla 20 pg estradiolibentsoaattia 0,1 ml:ssa seesaminsiemenöl-jyä 48 tuntia ennen koetta ja 1 mg progesteronia 0,1 ml:ssa seesaminsiemenöljyä 4-6 tuntia ennen koetta.

35 Kukin käsitelty urosrotta laitettiin tarkkailuhäk- kiin, ja sen annettiin sopeutua kymmenen minuuttia. Sti- !'! 8162 35 muloiva naaras tuotiin areenalle, ja uroksen käyttäytymismalli talletettiin Esterline Angus-tallentimella. Talletetut käyttäytymismuodot olivat astumiset, sisäänvien-nit ja siemensyöksyt. Myös sisäänviennin viive (aika ko-5 keen alusta ensimmäiseen sisäänvientiin), siemensyöksyn viive (aika ensimmäisestä sisäänviennistä siemensyöksyyn) ja siemensyöksyn jälkeinen väliaika (PEI, aika siemensyöksystä ensimmäiseen seuraavaan sisäänvientiin) rekisteröitiin. Myös aika siemensyöksystä ensimmäisiin merkit) keihin uroksen naarasta kohtaan osoittamasta aktiivisesta kiinnostuksesta, ensimmäiseen siemensyöksyn jälkeiseen astumiseen ja siemensyöksyn jälkeisten astumisten lukumäärä rekisteröitiin. Kokeet lopetettiin, jos sisäänviennin viive oli pitempi kuin 15 minuuttia, siemensyöksyn 15 viive pitempi kuin 30 minuuttia tai siemensyöksyn jälkeinen väliaika oli yli 15 minuuttia.

Tulokset: Käyttäytymispisteet määritettiin kullekin eläimelle seuraavasti: 20 0 = ei seksuaalista aktiviteettia, 1 = vain astumiskäyt- täytymistä, 2 = astumista ja sisäänvientiaktiivisuutta ja 3 = astumis-, sisäänvienti- ja siemensyöksykäyttäytymistä havaittu. Nämä tulokset on esitetty taulukossa 1. Yksi oraalinen 0,4 mg/kg annos yhdistettä 1 annettuna 30 mi-25 nuuttla ennen seksuaalisen aktiivisuuden testausta suurensi merkitsevästi keskimääräistä käyttäytymisen pistelukua (p<0,05) kokemattomilla urosrotilla verrattuna samana aikana tutkittuun väliainetta saaneeseen ryhmään. Johtopäätökset: 30 Tiivistäen, 0,4 mg/kg yhdistettä 1 annettuna 30 minuuttia ennen testausta paransi merkitsevästi kokemattoman urosrotan seksuaalista aktiivisuutta. Tämä parantunut aktiivisuus mitattiin käyttäytymispisteiden lisääntymisenä.

35 36 . 8U-

Taulukko 1

Rotan seksuaalisen käyttäytymisen tutkiminen

Kasit- N Astuvat Sisään Rotat, Käytös- keski- SL* 5 tely rotat vievät joilla pistei- virhe (%) rotat siemen- den kes- (%) syöksy(%) kiarvo Väliaine 18 9 (50%) 8 (44%) 4 (22%) 1,16 0,31 10 flld. 1 18 15 (83%) 15 (83%) 9 (50%) 2,17 0,26 p<0,05 * merkitsevyystasoja verrataan väliainetta saaneeseen ryhmään käyttäen Fishingsin LSD monivertailutestiä nou-15 dattaen luokiteltua yksisuuntaista ANOVA:a (Kruskal-Wallace).

Koe 5

Toksikologia

Laji: Charles River CD Sprague 20 Dawley-rotat.

Yhdiste: yhdiste 1

Annosluvut: 50 ja 100 mg/kg/päivä, 10 urosta/ryhmä.

Annon kesto: Kaksi viikkoa.

25 Tulokset: Ei havaittu vakavia tok sikologisia vaikutuksia.

Koe 6

Painonmenetyksen stimulaation määrittäminen Laji: Charles River CD Sprague 30 Dawley-rotat.

Yhdiste: yhdiste 1

Annosluvut: 50 ja 100 mg/kg/päivä, 10 urosta/ryhmä.

Annon kesto: Kaksi viikkoa.

35 37 -3162

Tulokset: 50 ja 100 mg/kg/päivä saaneilla rotilla ruumiinpaino nousi 14 % vähemmän kuin 5 verrokeilla.

Koe 7 Ärtyneen suolen oireiston määrittäminen Kokeen suorittaminen: Käytetty koe on modifikaatio Machtin ja Barba-10 Gosen menetelmästä (Macht, D.T. ja Barba-Gose, J. (1931): J. Amer. Pharm. Ass. 20, 558), joka seuraa puuhiiliate-rian kulkeutumista suolen läpi indikaattorina kulkeutu-misajasta. Tässä mallissa tajuissaan olevilla hiirillä (15-20 g) kulkeutumista suolessa edistettiin oraalisella 15 annoksella bariumkloridia (300 mg/kg), joka annettiin sa maan aikaan kuin puuhiiliateria. Eläimet lopetettiin 10 minuuttia myöhemmin, ja puuhiilen kulkema matka mitattiin.

Antagonistinen yhdiste (yhdiste 1) annettiin oraa-20 lisesti 15 minuuttia ennen käsittelyä, ja sen vaikutukset bariumilla stimuloituun puuhiiliaterian kulkeutumiseen suolessa laskettiin.

Yhdisteen 1 vaikutus Baz1-stimuloituun puuhiiliaterian kulkeutumiseen suolessa tajuissaan olevilla hiirillä ; 25 (n-6-9/ryhmä)

Yhdiste Annos Ba21-vaikutuksen (mg/kg p.o.) estäminen (%) _15 min_ 30 Yhdiste 1 10 -26 %1 35 p<0,05, eroaa merkitsevästi Ba21:n kontrolloimasta 38 λ r\ * -3162

Koe 8

Masennuksenvastaisuuden määrittäminen Kokeen suorittaminen: Käyttökelpoisuus masennuslääkkeenä määritettiin 5 yhdisteen 1 kykynä estää β-adrenoreseptoreiden toimintaa rotan aivokuoressa pitkäaikaisen annostuksen jälkeen; fl-adrenoreseptoreiden toiminnan esto voi olla indikaattori tehokkuudesta masennuslääkkeenä (Clark, Michel ja Whiting, 1986, Progress in Medicinal Chemistry, Voi 23, 10 1-39). β-adrenoreseptoreiden määrä mitattiin käyttäen so vellutusta Bylundin ja Snyderin menetelmästä (1976, Molecular Pharmacology, 12, 568), ja se ilmaistiin arvona Bnax (fmol/mg proteiinia. Pitkäaikainen yhdisteen 1 anto alensi rotan aivokuoren β-adrenoreseptoreiden määrää 15 muuttamatta reseptoreiden affiniteettia (Kd).

Urospuolisille Sprague-Dawley-rotille annettiin 0,5 mg/kg yhdistettä 1 oraalisesti p.o. 14 päivän ajan. Eläimet lopetettiin 24 tuntia viimeisen annoksen jälkeen.

Tris-liuoksella pestyt aivokuoren membraanit val-20 mistettiin rotan aivoista, ja niitä inkuboitiin [3h]-di-hydroalprenololin kanssa (0,1-4,0 nM) 30 minuuttia 25 °C:ssa. Inkubointi päätettiin suodattamalla nopeasti Whatman GF/B suodattimien läpi Brandel Cell Harvester-laitteessa. Sitoutunut radioaktiivisuus määritettiin 25 0,5 mM isoprenaliinin läsnä ollessa sitoutuneen ligandin määränä.

14 päivän toiminnanestotutkimus; oraalinen annostus kerran päivässä 30 Ryhmä n Kd (nM) Bbm (fmol/mg)

Vertailu 9 0,41 ± 0,03 70,69 ± 2,82

Yhdiste 1 10 0,34 ± 0,03 51,17 ± 4,44* 35 * p<0,002 39 08162

Koe 9

Hypoglykemlsuuden määrittäminen Yhdistettä 1 annettiin 10 uroshiiren ryhmille (30 mg/kg, intraperitoneaalisesti), ja sen todettiin 5 alentavan veren glukoosipitoisuutta 2200 ± 100 mg/1 - 1500 ± 410 mg/1; nämä hypoglykemiset vaikutukset osoittavat mahdollista käyttökelpoisuutta diabetesta lievittävänä aineena.

Koe 10 10 Verenpaineen alentamisen määrittäminen

Yhdisteellä 1 on verenpainetta alentava vaikutus siten, että yhdiste alensi verenpainetta tajuissaan olevilla, luontaisesti korkeaa verenpainetta potevilla rotilla, kun sitä annettiin suonensisäisesti annoksena 15 100 pg/kg. Keskimääräinen verenpaine, mitattuna valtimo- katetrin avulla häntävaltimosta, laski 72 mmHg (kolmen kokeen keskimääräinen lasku).

Koe 11

Rauhoittavuuden määrittäminen 20 Kokeen suorittaminen: Käytettiin Crawleyn ja Goodwinin esittämää menetelmää ("Preliminary behavior model for the anxiolytic effects of benzodiazepines." Pharmac. Bioechem. Behavior :·. 1980;13:167-170). Tämä menetelmä käsittää normaalin hii- 25 ren laittamisen uuteen koeympäristöön, joka koostuu laa tikosta, joka on jaettu väliseinällä pimeään alueeseen ja valoisaan alueeseen. Hiirten annetaan liikkua edestakaisin pimeän ja valoisan alueen välillä 10 minuutin ajan. Tänä aikana tarkkaillaan edestakaisin liikkumisten luku-30 määrää, liikunnan kokonaisaktiivlsuutta ja pimeässä osassa vietettyä kokonaisaikaa. Yhdiste 1 (0,3 mg/kg) tutkittiin 30 minuuttia intraperitoneaalisen annostelun jälkeen. Määrättyjä testiparametreja, eli edestakaisin liikkumisten määrää, aikaa pimeässä alueessa ja liikunnan ko-’ 35 konaisaktiivisuutta, verrattiin vertailutietoihin käyt- 40 ;'8162 täen Studentin t-testiä, ja laskettiin prosentteina verrokkien vasteesta.

Tulokset:

Crawley ja Goodwin (1980) osoittivat, että testi-5 laitteessa rauhoittavat yhdisteet pienentävät pimeässä osassa vietettyä aikaa, lisäävät edestakaisin liikkumisen kokonaismäärää ja joko lisäävät liikunnan kokonaisaktii-visuutta tai eivät vaikuta siihen. Tämänkertaisia tuloksia arvioitiin tätä taustaa vasten.

10 Yhdiste 1 osoitti vaikutuksia, jotka tämän mallin mukaan yleensä liittyvät rauhoittavaan aineeseen. Yhdisteellä oli merkittävä vaikutus liikunnan kokonaismäärään ja edestakaisin liikkumisiin annoksena 0,3 mg/kg (p<0,05). Se pienensi myös merkitsevästi pimeässä osassa 15 vietettyä aikaa tällä annostasolla.

Annos Edestakaisin Aika pimeässä Liikunta ¥hd.l mg/kg Keskiarvo % vert. keskiarvo % vert. keskiarvo % vert.

20 iihd.l 0,3 27,25 141,56 4,63 75,47 199,25 136,24 ± 70 ± 0,24 ± 30,0

Vert. 19,25 6,13 146,25 ± 1,70 ± 0,258 ± 15 1 : 25 Käytettäessä tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä keskushermoston säätelemien tilojen hoidossa tässä esitettyjen vaikuttavien yhdisteiden ja suolojen anto voi 30 tapahtua käyttäen mitä tahansa hyväksyttyä masennusta lievittävien tai keskushermostoon vaikuttavien aineiden antotapaa, mukaan lukien oraalinen, systeeminen (esim. ihon läpi, intranasaalisesti tai peräpuikkona) tai paren-teraalisesti (esim. lihakseen, ihonalaisesti ja suonensi-35 säisesti) ja muut systeemiset antotiet tai ulkoinen anto- 41 "3162 tapa. Voidaan käyttää mitä tahansa farmaseuttisesti hyväksyttävää antomuotoa mukaan lukien kiinteät, puolikiin-teät tai nestemäiset annosmuodot, kuten esimerkiksi tabletit, peräpuikot, pillerit, kapselit, Jauheet, nesteet, 5 suspensiot tai muut sellaiset, edullisesti annosyksikkö-muotoina, jotka soveltuvat yksittäisten tarkkojen annosten antoon, tai hidastetusti tai kontrolloidusti vapauttavina annostusmuotoina yhdisteen hidastettua, ennalta määrätyllä nopeudella tapahtuvaa antoa varten. Koostumuk-10 set sisältävät tyypillisesti tavanomaista farmaseuttista kantajaa tai täyteainetta ja kaavan (I) mukaista vaikuttavaa yhdistettä, edullisesti kaavan (1) mukaista vaikuttavaa yhdistettä, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja, ja lisäksi se voi sisältää muita lääkeaineita, 15 farmaseuttisia aineita, kantajia, lisäaineita jne.

Annettava vaikuttavan yhdisteen määrä on tietenkin riippuvainen hoidettavasta potilaasta, häiriön vakavuudesta, antotavasta ja hoidon määräävän lääkärin arvioinnista. Kuitenkin tehokas annostus on välillä 0,0001-10 20 mg/kg/päivä, edullisesti 0,01-1 mg/kg/päivä, edullisemmin 0,1-0,5 mg/kg/päivä. Keskimäärin 70 kg painavalle ihmiselle tämä olisi 0,007-700 mg päivässä, edullisesti 0,7-70 mg päivässä tai edullisemmin 7-35 mg päivässä.

Kiinteissä koostumuksissa voidaan käyttää tavan-25 omaisia myrkyttömiä kiinteitä kantajia, esimerkiksi farmaseuttista puhtausastetta olevaa mannitolia, laktoosia, tärkkelystä, magnesiumstearaattia, natriumsakkariinia, talkkia, selluloosaa, glukoosia, sakkaroosia, magnesium-karbonaattia ja muita sellaisia. Edellä määritelty vai-30 kuttava yhdiste voidaan muodostella peräpuikoiksi käyttäen kantajana esimerkiksi polyalkyleeniglykoleja, kuten propyleeniglykolia. Nestemäiset farmaseuttisesti annettavissa olevat koostumukset voidaan valmistaa esimerkiksi liuottamalla, dispergoimalla jne. edellä määritelty vai-. 35 kuttava yhdiste ja mahdolliset farmaseuttiset lisäaineet 42 ΰ 8162 kantajaan, kuten esimerkiksi veteen, suolaliuokseen, dekstroosin vesiliuokseen, glyseroliin, etanoliin tai muuhun sellaiseen, jotta saataisiin aikaan liuos tai suspensio. Jos halutaan, annettava farmaseuttinen koostumus 5 voi sisältää myös pieniä määriä myrkyttömiä lisäaineita kuten kostutus- tai emulgointlaineita, puskureita pH:n säätöön ja muita sellaisia, esimerkiksi natriumasetaatti, sorbitolimonolauraatti, trietanoliamiininatriumasetaatti, sorbitolimonolauraatti, trietanoliamiinioleaatti jne.

10 Oikeat tällaisten annostusmuotojen valmistusmenetelmät ovat tunnettuja, tai ne ovat ilmeisiä alan asiantuntijoille, katso esimerkiksi Remington's Pharmaceutical Sciences. Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 16. painos, 1980. Annettava koostumus tai muoto sisältää 15 joka tapauksessa vaikuttavaa yhdistettä (vaikuttavia yhdisteitä) sellaisen määrän, joka on tehokas lievittämään hoidettavan potilaan oireita.

Voidaan valmistaa annostusmuotoja tai koostumuksia, jotka sisältävät vaikuttavaa aineosaa (kaavan (I) 20 mukaisia yhdisteitä, edullisesti kaavan (1) mukaisia yhdisteitä, tai niiden suoloja) 0,25-95 %, jolloin loppuosa on myrkytöntä kantajaa.

Oraalista antoa varten farmaseuttisesti hyväksyttävä myrkytön koostumus muodostetaan yhdistämällä mitä ' 25 tahansa normaalisti käytettyjä täyteaineita, kuten esimerkiksi farmaseuttista puhtausastetta olevat mannitoli, laktoosi, tärkkelys, magnesiumstearaatti, natriumsakka-riini, talkki, selluloosa, glukoosi, sakkaroosi, magnesiumkarbonaatti ja muut sellaiset. Tällaiset koostumukset 30 voivat olla liuoksina, suspensioina, tabletteina, pillereinä, kapseleina, jauheina, hidastetusti vapauttavina muotoina ja muina sellaisina. Tällaiset koostumukset voivat sisältää 1-95 % vaikuttavaa aineosaa, edullisesti 5-50 %.

35 Parenteraaliselle antotavalle on yleensä luonteen omaista annostelu injektiona, joko ihon alle, lihakseen 43 Π 816 2 tai suonensisäisesti. Injektiot voidaan valmistaa tavanomaisina muotoina, joko nestemäisinä liuoksina tai suspensioina, kiinteissä muodoissa, jotka soveltuvat liuotettavaksi tai suspendoitavaksi nesteeseen ennen injek-5 toimista, tai emulsioina. Sopivia täyteaineita ovat esimerkiksi vesi, suolaliuos, dekstroosi, glyseroli, etanoli tai muut sellaiset. Lisäksi jos halutaan, annettavat farmaseuttiset koostumukset voivat sisältää myös pieniä määriä myrkyttömiä lisäaineita kuten kostutus- tai emulgoin-10 tiaineita, puskureita pH:n säätöön ja muita sellaisia, esimerkiksi natriumasetaattia, sorbitolimonolauraattia, trietanoliamiinioleaattia jne.

Äskettäin suunniteltu tapa parenteraalista annostelua varten käyttää hitaasti vapauttavaa tai hidastetus-15 ti vapauttavaa systeemiä siten, että pidetään yllä annostuksen vakiotaso. Katso esim. US-patenttijulkaisu 3 710 795.

Tällaisen parenteraalisen koostumuksen sisältämän vaikuttavan aineen prosentuaalinen osuus riippuu voimak-20 kaasti sen ominaisluonteesta, kuten myös yhdisteen aktiivisuudesta ja potilaan tarpeista. Kuitenkin vaikuttavan aineen prosentuaaliset osuudet 0,1-10 % liuoksessa ovat käyttökelpoisia, ja ne ovat suurempia, jos koostumus on kiinteä, joka laimennetaan sen jälkeen niin, että saadaan 25 edellä esitetyt prosentuaaliset osuudet. Edullisesti koostumus sisältää 0,2-2 % vaikuttavaa ainetta liuoksessa.

Peräpuikon avulla tapahtuvaa systeemistä antoa varten traditionaalisiin sideaineisiin ja kantajiin lu-. . 30 keutuvat esim. polyalkyleeniglykolit tai triglyseridit.

Tällaiset peräpuikot voidaan muodostella seoksista, jotka sisältävät vaikuttavaa aineosaa välillä 0,5-10 %, edullisesti 1-2 %.

Kun käytetään keksinnön mukaisia yhdisteitä hoi-35 dettaessa silmän sairauksia tai häiriöitä, Jotka liitty- 44 Π 81 6 2 vät epänormaalin korkeaan silmän sisäiseen paineeseen, anto voidaan suorittaa millä tahansa farmaseuttisesti hyväksyttävällä antomuodolla, jonka avulla saadaan riittävät paikalliset pitoisuudet halutun vasteen aikaan saami-5 seksi. Näihin kuuluvat suora anto silmään tippojen, ja säädellysti vapauttavien kiinnitteiden tai istutteiden avulla samoin kuin systeeminen anto, kuten aikaisemmin on esitetty.

Suoraan silmään käytettävät tipat ja liuokset ovat 10 tyypillisesti steriloituja vesiliuoksia, jotka sisältävät 0,001-10 %, edullisimmin 0,005-1 % vaikuttavaa aineosaa, yhdessä sopivan puskurin, stabilisaattorin ja säilytys-aineen kanssa. Liuenneiden aineiden kokonaispitoisuuden tulisi olla, jos mahdollista, sellainen, että saatu liuos 15 on isotoninen kyynelnesteen kanssa (vaikka se ei ole ehdottoman välttämätöntä) ja sen pH-arvo on välillä 6-8. Tyypillisiä steriloivia aineita ovat fenyylielohopea(II)-asetaatti, thimerosal, klooributanoli ja bentsalkonium-kloridi. Tyypillisiä puskurisysteemejä ja suoloja, joihin 20 ne perustuvat, ovat esimerkiksi sitraatti, boraatti tai fosfaatti; sopiviin stabilisaattoreihin kuuluvat glyse-riini ja polysorbaatti 80. Vesiliuokset muodostetaan yksinkertaisesti liuottamalla liuotettavat aineet sopivaan määrään vettä, säätämällä pH välille noin 6,8-8,0 ja sää-25 tämällä lopullinen tilavuus lisäämällä vettä ja steriloimalla valmiste käyttäen alan asiantuntijoiden tuntemia menetelmiä.

Saadun koostumuksen annostaso riippuu tietenkin tippojen väkevyydestä, potilaan tilasta ja hoidon yksi-30 löllisen vasteen suuruudesta. Kuitenkin tyypillinen silmään annettava koostumus voitaisiin antaa nopeudella noin 2-10 tippaa silmää kohti päivässä liuosta, jossa on 0,1 % vaikuttavaa aineosaa.

Keksinnön mukaisia yhdisteitä sisältävät koostu-35 mukset voidaan muodostella annettavaksi millä tahansa 45 88162 käytännöllisellä tavalla analogisesti muiden paikallisten koostumusten kanssa, joita on sovellettu käytettäväksi nisäkkäillä. Nämä koostumukset voidaan ottaa käytettäväksi millä tahansa tavanomaisella tavalla, käyttäen apuna 5 mitä tahansa ainetta suuresta farmaseuttisten kantajien ja väliaineiden valikoimasta. Tällaista paikallista antoa varten farmaseuttisesti hyväksyttävä, myrkytön muoto voi olla puolikiinteässä, nestemäisessä tai kiinteässä muodossa, kuten esimerkiksi geeleinä, emulsiovoiteina, lo-10 tioneina, liuoksina, suspensioina, salvoina, jauheina tai muina sellaisina. Esimerkiksi, vaikuttavat komponentit voidaan muodostella geeliksi käyttäen etanolia, propylee-niglykolia, propyleenikarbonaattia, polyetyleeniglykole-ja, di-isopropyyliadipaattia, glyserolia, vettä jne. so-15 pivien geelin muodostavien aineiden kanssa, kuten Carbo-mers ja Klucels jne. Jos halutaan, muoto voi sisältää myös pieniä määriä myrkyttömiä lisäaineita kuten säily-tysaineita, hapettumisenestoaineita, puskureita pH:n säätöön, pinta-aktiivisia aineita ja muita sellaisia. Oikeat 20 menetelmät sellaisten annosmuotojen valmistamiseksi ovat sinänsä tunnettuja, tai ne ovat itsestään selviä alan asiantuntijoille, katso esimerkiksi Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Eston, Pennsylvania, 16. painos, 1980.

25 Seuraavat valmiste-esimerkit kuvaavat keksinnön mukaisesti saatavia yhdisteitä sisältäviä koostumuksia ja niiden valmistusta.

Valmiste-esimerkeissä 1-6 vaikuttava aineosa on (8aR,12aS,13aS)-3-metoksi-12-metaanisulfonyyli-- 30 5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahydro-8H-isokino[2,1-g]- [1,6]naftyridiinihydrokloridi. Sen sijasta voidaan käyttää muita kaavan (I), (1) tai (2) mukaisia yhdisteitä tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja.

. 35 46 81 6 2

Valmiste-esimerkki 1 Oraalisesti annettava koostumus Koostumus sisältää: paino-%/paino vaikuttava aineosa 20 % 5 laktoosi 80 % Nämä kaksi aineosaa jauhetaan, sekoitetaan ja jaetaan kapseleihin, jotka kukin sisältävät 100 mg; yksi kapseli sisältäisi suunnilleen koko päivittäisen annoksen.

10 Valmiste-esimerkki 2

Oraalisesti annettava koostumus Koostumus sisältää: paino-%/paino vaikuttava aineosa 20,0 % magnesiumstearaatti 0,9 % 15 tärkkelys 8,6 % laktoosi 79,6% PVP (polyvinyylipyrrolidoni) 0,9 %

Edellä esitetyt aineosat yhdistetään ja rakeistetaan käyttäen liuottimena metanolia. Sitten muodostelu 20 kuivataan ja muovataan tableteiksi (sisältävät 20 mg vaikuttavaa yhdistettä) sopivalla tabletoimiskoneella.

Valmiste-esimerkki 3 Parenteraalinen muodostelu (i.v.) Koostumus sisältää: paino-%/paino 25 vaikuttava aineosa 0,25 g propyleeniglykoli 20,0 g polyetyleeniglykoli 400 20,0 g polysorbaatti 80 1,0 g 0,9 % suolaliuosta niin, että 30 kokonaistilavuudeksi tulee 100 ml

Vaikuttava aineosa liuotetaan propyleeniglykoliin, polyetyleeniglykoli 400:aan ja polysorbaatti 80:een. Sitten lisätään sekoittaen riittävä määrä 0,9 % suolaliuosta, niin että saadaan 100 ml i.v. liuosta, joka suodate-35 taan 0,2 mikronin suodatinkalvon läpi ja pakataan steriileissä olosuhteissa.

47 88162

Valmiste-esimerkki 4 Peräpuikkokoostumus

Koostumus sisältää: paino-%/paino vaikuttava aineosa 1,0 % 5 polyetyleeniglykoli 1000 74,5 % polyetyleeniglykoli 4000 24,5 %

Aineosat sulatetaan yhdessä ja sekoitetaan höyry-hauteessa ja kaadetaan muotteihin, niin että niiden sisältämä kokonaispaino on 2,5 g.

10 Valmiste-esimerkki 5

Paikallisesti silmään annettava koostumus Koostumus sisältää: paino-%/tilavuus vaikuttava aineosa 0,10 bentsalkoniumkloridi 0,02 15 EDTA 0,01 fenyylietanoli 0,25 boorihappo pH:n säätä- 1,62 miseksi vettä niin, että kokonais- 20 tilavuudeksi tulee 100 ml

Neljä ensimmäistä aineosaa liuotetaan vesimäärään, joka on pienempi kuin veden kokonaistilavuus, ja pH säädetään arvoon 7,4. Sitten tilavuus säädetään 100 ml:ksi lisäämällä vettä.

25 Valmiste-esimerkki 6

Paikallinen koostumus

Aineosat grammoina vaikuttava aineosa 0,2-2

Span 60 2 30 Tween 60 2 mineraaliöljy 5 vaseliini 10 metyyli-4-hydroksibentsoaatti 0,15 propyyli-4-hydroksibentsoaatti 0,15 . 35 BHA (butyloitu hydroksianisoli) 0,01 vettä niin, että kokonaismääräksi saadaan 100 48 i’ 8162

Kaikki edellä esitetyt aineosat, paitsi vesi, yhdistetään, Ja niitä kuumennetaan 60 °C:ssa sekoittaen. Sitten lisätään riittävä määrä vettä, jonka lämpötila on 60 °C, voimakkaasti sekoittaen aineosien emulgoimiseksi, 5 ja sitten lisätään vettä niin, että kokonaismääräksi tulee 100 g.

Seuraavat valmistusmenetelmät ja esimerkit selittävät keksintöä, mutta niitä ei ole tarkoitettu sen suo-japiiriä rajoittaviksi.

10 Valmistusmenetelmä 1 (±)-5,6,13,13a-tetrahydroisokino[2,1-g][1,6]naf-tyridin-8-onihydrokloridin ja sen kaltaisten kaavan (IV) mukaisten yhdisteiden valmistaminen A. Di-isopropyyliamiini (28 ml) ja 150 ml tetrahydro- 15 furaania jäähdytettiin -65 °C:een, ja lisättiin 125 ml 1,6 M n-butyylilitiumia. Saatuun liuokseen lisättiin liuosta, jossa oli 16,2 g 3,4-dihydroisokinoliinia ja 38,4 g 2-metyylinikotiinihapon dietyyliamdia tetrahydro-furaanissa. Seoksen annettiin lämmitä -20 °C:een, ja sit-20 ten lisättiin 600 ml 3 M vetykloridihappoa ja sen jälkeen 200 ml vettä. Seos tehtiin emäksiseksi NH40H:lla, ja sitä uutettiin kahdesti eetterillä. Eetteriuuttoliuokset yhdistettiin, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haidutettiin jäännökseksi, joka liuotettiin metano-25 liin, ja liuos tehtiin happamaksi vedettömällä eetteriin liuotetulla HCl:lla. Lisättiin asetonia (50 ml), ja seoksen annettiin seistä yön yli. Kiteinen tuote kerättiin suodattamalla, jolloin saatiin 34 g (1)-5,6,13,13a-tetra-hydroisokino[2,1-g][1,6]naftyridin-8-onihydrokloridia, 30 sp. 220-222 °C.

7,5 g lisää otsikon yhdistettä vapaana emäksenä saatiin haihduttamalla emäliuos ja sen jälkeen antamalla jakautua eetterin ja NH40H:n vesiliuoksen välillä ja kro-matografloimalla silikageelillä eetterin haihdutuksesta 35 saatu jäännös eluoiden etyyliasetaatilla, jolloin saatiin vapaa emäs, sp. 72-73 eC.

49 : 8 1 Ö 2 B. Samalla tavalla, korvaamalla 3,4-dihydroisokino-llini sopivalla kaavan (III) mukaisella yhdisteellä ja noudattaen kappaleessa A edellä esitettyä menetelmää, valmistettiin seuraavat kaavan IV mukaiset yhdisteet: 5 (±)-3-metoksi-5,6,13,13a-tetrahydroisokino- [2,1-g][1,6]naftyridin-8-onihydrokloridi, sp. 244-246 °C; (±)-3-metoksi-5,6,13,13a-tetrahydroisokino-[2,1-g][1,6]naftyridin-8-oni, sp. 115-116 ®C; ja (±)-2,3-dimetoksi-5,6,13,13a-tetrahydroisokino-10 [2,1-g][1,6]naftyridin-8-onihydrokloridi, sp. 238-240 °C.

Valmistusmenetelmä 2A

(±)-5,6,8aa,9,10,11,12,12aa,13,13aa-dekahydroiso-kino[2,1-g][1,6]naftyridin-8-onin (V) ja (±)-5,6,8aB,9,-10,11,12,12aB,13,13aa-dekahydroisokino[2,1-g][1,6]nafty-15 ridin-8-onin (VI) ja niiden kaltaisten kaavojen (V) ja (VI) mukaisten yhdisteiden valmistaminen.

A. Seosta jossa oli 30 g (±)-5,6,13,13a-tetrahydro-isokino[2,1-g][1,6]naftyridin-8-onihydrokloridia, joka oli valmistettu niin kuin on esitetty valmistusmenetel- 20 mässä 1 edellä, ja 7,5 g 5-prosenttista Rh-Al203 300 ml:ssa etikkahappoa, hydrattiin 345 kPa:n paineessa 42 tuntia. Katalysaattori poistettiin suodattamalla, ja suodosta väkevöitiin alipaineessa. Jäännöksen annettiin jakautua dikloorimetaanin ja NH40H:n vesiliuoksen välil-25 lä, ja dikloorimetaanikerros erotettiin, ja liuotin poistettiin alipaineessa. Jäännös puhdistettiin silikageeli-kromatografiällä eluoiden 5-20 % metanolin dikloorimetaa-niliuoksella. Ensimmäiseksi eluoituva komponentti oli (±)-5,6,8aB,9,10,11,12,I2a6,13,13aa-dekahydroisokino-30 [2,1-g][1,6]naftyridin-8-oni (9,7 g), (VI), sp. 105- 106 "C. Toisena eluoituva komponentti oli (±)-5,6,8aa,-9,10,11,12,12aa,13,13aa-dekahydroisokino[2,1-g][1,6]naf-tyridin-8-oni (11,0 g), (V), sp. 91-92 °C.

B. Samalla tavalla, korvaamalla (±)-5,6,13,13a-tetra-.35 hydroisokino[2,1-g][1,6]naftyridin-8-onihydrokloridi so- 50 Γί 8162 pivalla kaavan (IV) mukaisella yhdisteellä ja noudattaen kappaleessa A edellä esitettyä menetelmää, valmistettiin seuraavat kaavojen (V) ja (VI) mukaiset yhdisteet: (±)-3-metoksi-5,6,8a8,9,10,11,12,12a8,13,13aa-de-5 kahydroisokino[2,1-g][1,6]naftyridin-8-oni, ja (±)-3-metoksi-5,6,8aa,9,10,11,12,12aa,13,I3aa-de-kahydroisokino[2,1-g][1,6]naftyridin-8-oni, sp. 118-119 eC.

Valmistusmenetelmä 2B

10 (8aS,12aS,13aS)-3-metoksi-5,6,8a,9,10,11,12,12a,- 13,13a-dekahydroisokino[2,1-g][1,6]naftyridin-8-onin (V) ja sen kaltaisten kaavan (V) mukaisten yhdisteiden valmistaminen.

A. Lietteeseen, jossa oli 1,16 g (±)-3-metoksi-5,6,- 15 8aa,9,10,11,12,12aa,13,13aa-dekahydroisokino[2,1-g][1,6]- naftyridin-8-onia 36,3 ml:ssa isopropyylialkoholia, lisättiin 0,94 g (1,00 ekvivalenttia) d-kamferisulfonihap-poa. Lietettä sekoitettiin ja kuumennettiin palautusjäähdyttäen kaksi tuntia, sitten se jäähdytettiin huoneen 20 lämpötilaan 0,5 tunnin aikana. Kun seosta oli pidetty huoneen lämpötilassa vielä kaksi tuntia, kiteinen tuote poistettiin suodattamalla, pestiin asetonilla ja ilmakui-vattiin, jolloin saatiin 1,34 g tuotetta (saanto 63,8 %). Tämän aineen kaksi peräkkäistä uudelleenkiteytystä lso-25 propyylialkoholista antoi 0,86 g (42,8 %) kaavan (V) mukaisen (8aS,12aS,13aS-enantiomeerin d-kamferisulfonihapon happoadditiosuolaa (enantiomeeriylimäärä, 97 %), sp.

>280 °C, [a]”- -44,44° (c * 1,0, CHC13). Suola muunnettiin vapaaksi emäkseksi standardiolosuhteissa, jolloin 30 saatiin (8aS,12aS,13aS)-3-metoksi-5,6,8a,9,10,11,12,12a,-13,13a-dekahydroisokino[2,1-g][1,6]naftyridin-8-onia.

B. Samalla tavalla, korvaamalla (±)-3-metoksi-5,6,-8aa, 9,10,11,12,12aa,13,13aa-dekahydroisokino[2,1-g][1,6] — naftyridin-8-oni sopivalla kaavan (V) mukaisella yhdis- 35 teellä ja noudattaen kappaleessa A edellä esitettyä menetelmää, valmistettiin seuraavat yhdisteet: K1 "8162

Dl (8aS,12aS,13aS)-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-deka-hydrolsoklno[2,1-g][1,6]naftyrldin-8-oni, (8aS,12aS,13aS)-2,3-dimetoksi-5,6,8a,9,10,11,12,-12a, 13,13a-dekahydroisoki.no [2,l-g][l,6] naf tyr idin- 8 -oni, 5 ja (8aS,12aS,13aS)-l,4-dimetoksi-5,6,8a,9,10,11,12,-12a,13,13a-dekahydroisokino[2,1-g][1,6]naftyridin-8-oni,

Ja (8aS,12aS,13aS)-2,3-metyleenidioksi-5,6,8a,9,10,- 10 11,12,12a,13,13a-dekahydroisokino[2,1-g][1,6]naftyridin- 8-oni, ja (8aS,12aS,13aS)-2,3-(etyleeni-1,2-dioksi)-5,6,8a, -9,10,11,12,12a,13,13a-dekahydroisokino[2,1-g][1,6]nafty-ridin-8-oni.

15 Valmistusmenetelmä 3A

(±)-5,6,8aa,9,10,11,12,12aa,13,l3aa-dekahydro-8H-isokino[2,1-g][1,6]nafthydridiinin ja sen kaltaisten kaavojen (VII) ja (VIII) mukaisten yhdisteiden valmistaminen.

20 A. Liuosta, jossa oli 9,6 g (±)-5,6,8aa,9,10,11,12,-12aa,13,13aa-dekahydroisokino[2,1-g][1,6]naftyridin-8-onia (V), joka oli valmistettu niin kuin on esitetty valmistusmenetelmässä 2, 50 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisättiin hitaasti liuokseen, jossa oli 2,5 g litiumalumii- 25 nihydridiä 75 ml:ssa tetrahydrof uraania. Saatua liuosta sekoitettiin palautusjäähdyttäen kolme tuntia, se jäähdytettiin, ja sitä käsiteltiin peräkkäin 2,5 ml:11a vettä, 2,5 ml:11a 15 % natriumhydroksidia ja 7,5 ml:11a vettä. Seos suodatettiin, ja suodosta haidutettiin, jolloin saa-‘ 30 tiin 8,8 g (±)-5,6,8aa,9,10,11,12,12aa,13,13aa-dekahydro- 8H-isokino[2,1-g][1,ölnaftyridiiniä (VII) paksuna öljynä. Tämä öljy liuotettiin etanoliin, ja liuos tehtiin happamaksi eetteriin liuotetulla vedettömällä HCl:lla, jolloin liuoksesta kiteytyi dihydrokloridisuola, sp. 290-295 °C.

35 52 Π 81 6 2

Valmistusmenetelmä 3Β (8aS,12aS,13aS)-3-metoksi-12-(1-R-fenetyyliamino-karbonyyli)-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahydroisoki-no[2,1-g][1,6]naftyridin-8-onin (IX) ja (8aR,12aR,13aR)-5 3-metoksi-12-(1-R-fenetyyliaminokarbonyyli)-5,6,8a,9,10,- 11,12,12a,13,13a-dekahydroisokino[2,1-g][1,6]naftyridin- 8-onin (X) ja niiden kaltaisten, kaavojen (IX), (X), (XV) ja (XVI) mukaisten yhdisteiden valmistaminen A. Liuosta, jossa oli 1,95 g (±)-3-metoksi-5,6,8aa,-10 9,10,11,12,12aa,13,13aa-dekahydroisokino[2,1-g][1,6]naf- tyridin-8-onia, kaavan (V) mukaista yhdistettä, ja 1,0 g (R)-(+)-a-metyylibentsyyli-isosyanaattia 50 ml:ssa di-kloorimetaania, sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 minuuttia. Sitten liuotin poistettiin alipaineessa, ja 15 jäännös kromatografioitiin silikageelillä käyttäen monin kertaista keskipainekromatografiaa ja eluoiden 5-prosenttisella metanolin etyyliasetaattiseoksella. Ensimmäiseksi eluoituva komponentti oli (8aS,12aS,13aS)-3-metoksi-12-(1-R-fenetyyliaminokarbonyyli)-5,6,8a,9,10,11,12,12a,-20 13,13a-dekahydroisokino[2,lg][1,6]naftyridin-8-oni, sp. 198-199 #C, [a]*5- +35,5 (CHC13), ja sen jälkeen eluoitui (8aR,12aR,13aR)-3-metoksi-12-(1-R-fenetyyliaminokarbonyyli)-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahydroisokino[2,1-g][1,6]naftyridin-8-oni, 25 sp. 220-221 *C, [a]”- -11,4 (CHC13).

Valmistusmenetelmä 4 (8aR,12aS,13aS)-3-metoksi-12-(1-R-fenetyyliaminokarbonyyli) -5, 6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahydro-8H-isokino[2,1-g][1,6]naftyridiinin ja (8aS,12aR,13aR)-3-me-30 toksi-12-(1-R-fenetyyliaminokarbonyyli)-5,6,8a,9,10,11,- 12,12a,13,13a-dekahydro-8H-isokino[2,1-g][1,6]naftyridii-nin ja niiden kaltaisten, kaavojen (XI), (XII) ja (XIII) mukaisten yhdisteiden valmistaminen A. Liuosta, jossa oli 11,5 g (8aS,12aS,13aS)-3-metok-35 si-12-(1-R-fenetyyliaminokarbonyyli)-5,6,8a,9,10,11,12,- 53 o 816 2 12a,13,13a-dekahydroisokino[2,1-g][1,6]naftyridin-8-onia 50 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisättiin hitaasti liuokseen, jossa oli 2,0 g litiumalumiinlhydridiä 75 ml:ssa tetrahydrofuraania. Saatua seosta sekoitettiin palautus-5 jäähdyttäen kaksi tuntia, se jäähdytettiin, ja sitä käsiteltiin peräkkäin 2,5 ml:11a vettä, 2,5 ml:11a 15 % nat-riumhydroksidia ja 7,5 ml:11a vettä. Seos suodatettiin, ja suodosta haidutettiin, jolloin saatiin 8,8 g (8aR,-12aS,13aS)-3-metoksi-12-(1-R-fenetyyliaminokarbonyyli)-10 (5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahydro-8H-isokino- [2,1-g][1,6]naftyridiiniä, kaavan (XX) mukaista yhdistettä, vaahtona. Tätä vaahtoa käytettiin sellaisenaan seu-raavassa reaktiossa ilman lisäpuhdistusta.

Valmistusmenetelmä 5 15 (8aR,12aS,13aS)-3-metoksi-5,6,8a,9,10,11,12,12a,- 13,13a-dekahydro-8H-isokino[2,1-g][1,6]naftyridiinin ja (8aS,12aR,13aR)-3-metoksi-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahydro-8H-isokino[2,1-g][1,6]naftyridiinin ja niiden kaltaisten, kaavojen (XIII), (XIV) ja (XVIII) mukaisten 20 yhdisteiden valmistaminen A. Liuosta, jossa oli 10,5 g (8aR,12aS,13aS)-3-metok-si-12-(1-R-fenetyyliaminokarbonyyli)-5,6,8a,9,10,11,12,-12a,13,13a-dekahydro-8H-isokino[2,1-g][1,6]naftyridiinia 125 ml:ssa 2 M natrium-n-butoksidin n-butanoliliuosta, 25 palautus jäähdytettiin neljä tuntia. Jäähdyttämisen jäl keen lisättiin vettä, ja liuos tehtiin happamaksi 2 M ve-tykloridihapolla. Sitten liuosta uutettiin etyyliasetaa-. . tiliä, vesifaasi tehtiin emäksiseksi ammoniakin vesi- liuoksella, ja sitä uutettiin vielä dikloorimetaanilla.

30 Sitten liuotin poistettiin ekstraktista alipaineessa, ja jäännös kromatografioitiin silikageelillä eluoiden 10-20 % metanolilla dikloorimetaanissa, jolloin saatiin (8aR,12aS,13aS)-3-metoksi-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahydro-8H-isokino[2,lg][1,6]naftyridiiniä, kaavan 35 (XIII) mukaista yhdistettä, sp. 125-127 eC, [a]jj5« -150,7 (CHClj) Π 81 6 2 54 Β. Samalla tavalla, korvaamalla (8aR,12aS,13aS)-3-me-toksi-12-(1-R-fenetyyliaminokarbonyyli)-5,6,8a,9,10,11, -12,12a,13,13a-dekahydro-8H-isokino[2,1-g][1,6]naftyridii-ni muilla kaavan (XI) tai (XII) mukaisilla yhdisteillä ja 5 noudattaen kappaleessa A edellä esitettyä menetelmää, valmistetaan seuraavat kaavojen (XIII) ja (XIV) mukaiset yhdisteet: (8aS,12aR,13aR)-3-metoksi-5,6,8a,9,10,11,12,12a, -13,13a-dekahydro-8H-isokino[2,1-g][1,6]naftyridiini, 10 sp. 125-127 eC, [a]“- +154,5 (CHC13).

Samalla tavalla, korvaamalla (8aR,12aS,13aS)-3-metoksi-12-(1-R-fenetyyllaminokarbonyyll)-5,6,8a,9,10,-11,12,12a,13,13a-dekahydro-8H-isokino[2,1-g][1,6]naftyri-diinl muilla kaavan (XVII) mukaisilla yhdisteillä ja nou-15 dattaen kappaleessa A edellä esitettyä menetelmää, valmistetaan seuraavat kaavan (XVIII) mukaiset esimerkklyh-dlsteet: (8aR,12aS,13aS)-3-metoksi-5,6,8a,9,10,11,12,12a,-13,13a-dekahydro-8H-isoklno[2,1-g][1,6)naftyridiini, 20 sp. 110-112 °C, [o]”- +101,5 (CHC13).

Esimerkki IA

(±)-12-metaanisulfonyyli-5,6,8aa,9,10,11,12,12aa,-13,13aa-dekahydro-8H-isokino[2,1-g][1,6]naftyridiinlhyd-rokloridln ja sen kaltaisten, kaavojen (1) ja (2) mukals-25 ten yhdisteiden valmistaminen A. Liuosta, jossa oli 0,4 g (a)-5,6,8aa,9,10,ll,12,-12aa,13,13aa-dekahydro-8H-isokino[2,1-g][1,6]naftyridii-niä (VII) 15 ml:ssa dikloorimetaania ja 0,5 ml trietyyli-amiinia, jäähdytettiin jäähauteessa, ja lisättiin 0,5 ml 30 metaanisulfonyylikloridia. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yhden tunnin ajan, laimennettiin 100 ml:11a eetteriä ja uutettiin laimealla HCl:lla. Vesipitoinen HCl-kerros tehtiin emäksiseksi NH40H:lla, ja sitä uutettiin dikloorimetaanilla. Dikloorimetaani haihdutettiin, 35 jolloin jäi jäljelle jäännös, joka liuotettiin etanoliin, 55 n 816 2 ja liuos tehtiin happamaksi etanoliin liuotetulla HCl:lla. Kiteytyminen saatiin aikaan lisäämällä pieni määrä dietyylieetteriä. Suodattamalla saatiin 0,4 g (±)- 12-metaanisulfonyyli-5,6,8aa, 9,10,11,12,12aa,13,13aa-de-5 kahydro-8H-isokino[2,1-g][1,6]naftyridiinihydrokloridia, sp. 234-235 °C.

B. Samalla tavalla, korvaamalla (±)-5,6,8aa,9,10,11,-12,12aa,13,13aa-dekahydro-8H-isokino[2,1-g][1,6]naftyri-diini sopivalla kaavan (VII) tai (VIII) mukaisella yhdis-10 teellä, mahdollisesti korvaamalla metaanisulfonyyliklori- di toisilla sulfonyylihalogenideilla, joilla on kaava ZS02R, jossa Z on kloori tai bromi ja R on kuten aikaisemmin on määritelty, ja noudattaen kappaleessa A edellä esitettyä menetelmää, valmistettiin seuraavat kaavojen 15 (l)ja(2) mukaiset yhdisteet: (±)-12-metaanisulfonyyli-5,6,8a8,9,10,11,12,12aB,-13,13aa-dekahydro-8H-isokino[2,1-g][1,6]naftyridiinihyd-rokloridi, sp. 230-235 eC, (±)-12-(1-butaanisulfonyyli)-5,6,8a8,9,10,11,12,-20 12a8,13,13aa-dekahydro-8H-isokino[2,1-g][1,6]naftyridii- nihydrokloridi, sp. 215-216 *C, (±)-12-etaanisulfonyyli-5,6,8aa,9,10,11,12,12aa,-13,13aa-dekahydro-8H-isokino[2,1-g][1,6]naftyridiinihyd-rokloridi, sp. 203-204 eC, : 25 (±)-3-metoksi-12-metaanisulfonyyli-5,6,8aa,9,10,- 11,12,12aa,13,13aa-dekahydro-8H-isokino[2,1-g][1,6]nafty-ridiinihydrokloridi, sp. 265-266 eC, (±)-3-metoksi-12-metaanisulfonyyli-5,6,8a8,9,10,-11,12,12afi,13,13aa-dekahydro-8H-isokino[2,1-g][1,6]nafty-30 ridiinihydrokloridi, sp. 238-239 °C, (±)-3-metoksi-12-(2-metyylipropaanisulfonyyli)-5,6,8aa,9,10,11,12,12aa,13,13aa-dekahydro-8H-isokino-[2,1-g][1,6]naftyridiinihydrokloridi, sp. 127-130 eC, (±)-2,3-dimetoksi-12-metaanisulfonyyli-5,6,8aa,9,-35 10,11,12,12aa,13,13aa-dekahydro-8H-isokino[2,1-g][1,6]- naftyridiinihydrokloridi, sp. 175-177 eC, .. n 81 6 2

DO

(±)-1,4-dimetoksi-12-metaanisulfonyyli-5,6,8aa,9,-10,11,12,12aa,13,13aa-dekahydro-8H-isoklno[2,1-g][1,6]-naftyridiinihydrokloridi, sp. 194-195 *C, (±)-2,3-dimetoksi-12-(2-metyylipropaanisulfonyy-5 li)-5,6,8aa,9,10,11,12,12aa,13,13aa-dekahydro-8H-isokino-[2,1-g][1,6]naftyridiinihydrokloridi, sp. 155-156 eC, (±)-2,3-metyleenidioksi-12-metaanisulfonyyli-5,6,-8aa,9,10,11,12,12aa,13,13aa-dekahydro-8H-isokino[2,1-g]- [1,6]naftyridiinihydrokloridi, sp. 279-280 eC, 10 (±)-2,3-(etyleeni-l,2-dioksi)-12-metaanisulfonyy- li-5,6,8aa,9,10,11,12,12aa,13,13aa-dekahydro-8H-isokino-[2,1-g][1,6]naftyridiinihydrokloridi, sp. 279-280 °C, (±)-2,3-metyleenidioksi-12-(2-metyylipropaanisul-fonyyli)-5,6,8aa,9,10,11,12,12aa,13,13aa-dekahydro-8H-15 isokino[2,1-g][1,6]naftyridiinihydrokloridi, sp. 172-174 eC, (±)-12-(l-butaanisulfonyyli)-5,6,8aa,9,10,11,12,-12aa,13,13aa-dekahydro-8H-isokino[2,1-g][1,6]naftyridii-nihydrokloridi, sp. 220-222 °C, 20 (±)-12-(1-propaanisulfonyyli)-5,6,8aa,9,10,11,12,- 12aa,13,13aa-dekahydro-8H-isokino[2,1-g][1,6]naftyridii-nihydrokloridi, sp. 235-236 eC, (±)—12—(2-metyylipropaanisulfonyyli)-5,6,8aa,9,-10,11,12,12aa,13,13aa-dekahydro-8H-isokino[2,1-g][1,6]— . 25 naftyridiinihydrokloridi, sp. 220-221 eC, (±)-12-fenyylisulfonyyli-5,6,8aa,9,10,11,12,12aa,-13,13aa-dekahydro-8H-isokino[2,1-g][1,6]naftyridiinihydrokloridi, sp. 247-248 °C, (±)-12-(4-metoksifenyylisulfonyyli)-5,6,8aa,9,10,-30 11,12,12aa,13,13aa-dekahydro-8H-isokino[2,1-g][1,6]nafty- ridiinihydrokloridi, sp. 256-257 °C, (±)-12-(4-kloorifenyylisulfonyyli)-5,6,8aa,9,10,-11,12,12aa,13,13aa-dekahydro-8H-isokino[2,1-g][1,6]nafty-ridiinihydrokloridi, sp. 261-263 eC, 35 (±)-12-(4-fluorifenyylisulfonyyli)-5,6,8aa,9,10,- 11,12,12aa,13,13aa-dekahydro-8H-isokino[2,l-g][1,6]nafty-ridiinihydrokloridi, sp. 258-259 *C, 57 "-8162 (±)-12-(2-metoksietaanisulfonyyli)-5,6,8aa,9,10,-11,12,12aa,13,13aa-dekahydro-8H-±sokino[2,1-g][1,6]nafty-rldllnlhydroklorldl, sp. 173-174 °C, (±)-3-metoksi-12-(2-metoksietaanisulfonyyli)-5,6,-5 8aa,9,10,11,12,12aa,13,13aa-dekahydro-8H-lsoklno[2,1-g]- [1.6] naftyrldlinlhydroklorldl, sp. 173-174 eC, (±)-12-(N,N-dimetyyliaminosulfonyyli)-5,6,8aa, 9, -10,11,12,12aa,13,13aa-dekahydro-8H-lsoklno[2,1-g][1,6]-naftyridiinihydrokloridi, sp. 237-238 eC, 10 (±)-1-metoksl-12-metaani sulfonyyli-5,6,8aa,9,10,- 11,12,12aa,13,13aa-dekahydro-8H-isokino[2,1-g][1,6]nafty-ridiinihydrokloridi, sp. 268-269eC ja (±)-3,4-dimetoksi-12-metaanisulfonyyli-5,6,8aa,9,-10,11,12,12aa,13,13aa-dekahydro-8H-isokino[2,1-g][1,6]-15 naftyridiinihydrokloridi, sp. 222-224 *C.

Esimerkki IB

(8aR,12aS,13aS)-3-metoksi-12-metaanisulfonyyli-5,-6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahydro-8H-isokino[2,lg]- [1.6] naftyridiinin, sen farmaseuttisesti hyväksyttävien 20 suolojen ja sen kaltaisten, kaavojen (1) ja (2) mukaisten yhdisteiden valmistaminen A. Liuosta, jossa oli 0,4 g (8aR,12aS,l3aS)-3-metok- si-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahydro-8H-isokino-[2,1-g][1,6]naftyridiiniä (XIII) 15 ml:ssa dikloorimetaa-... 25 nia ja 0,5 ml trietyyliamiinia, jäähdytettiin jäähautees-sa, ja lisättiin 0,5 ml metaanisulfonyylikloridia. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yhden tunnin ajan, lal-. . mennettiin 100 ml:11a eetteriä ja uutettiin laimealla HCl:lla. Vesipitoinen HCl-kerros tehtiin emäksiseksi - ·' 30 NH40H:lla, Ja sitä uutettiin dikloorimetaanilla. Dikloo-rimetaani haihdutettiin, jolloin saatiin otsikon yhdiste, sp. 165-166 eC, [a]”- -55,5 (CHC13).

Jäännös liuotettiin mahdollisesti etanoliin, ja liuos tehtiin happamaksi etanoliin liuotetulla HCl:lla. Kitey-. 35 tyminen saatiin aikaan lisäämällä pieni määrä dietyyli- "8162 58 eetteriä. Suodattamalla saatiin 0,4 g (8aR,12aS,13aS)-3-metoksi-12-metaanisulfonyyli-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,-13a-dekahydro-8H-isokino[2,1-g][1,6]naftyridiinihydroklo-ridia, sp. 256-258 eC, [a]”- +13,1 (CHC13).

5 Samalla tavalla, menetellen niin kuin edellä esitetyssä mahdollisesssa vaiheessa, paitsi että vetykloridihappo korvataan epäorgaanisilla hapoilla kuten vetybromidiha-polla, rikkihapolla, typpihapolla, fosforihapolla ja muilla sellaisilla ja orgaanisilla hapoilla kuten etikka-10 hapolla, propionihapolla, glykolihapolla, palorypäleha- polla, oksaalihapolla, omenahapolla, malonihapolla, meri-pihkahapolla, maleiinihapolla, fumaarihapolla, viinihapolla, sitruunahapolla, bentsoehapolla, kanelihapolla, mantelihapolla, metaanisulfonihapolla, etaanisulfoniha-15 polla, p-tolueenisulfonihapolla, salisyylihapolla ja muilla sellaisilla, valmistetaan vastaavat suolat.

B. Samalla tavalla, korvaamalla mahdollisesti (8aR,-12aS,13aS)-3-metoksi-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-deka-hydro-8H-isokino[2,1-g][1,6]naftyridiini muilla kaavan 20 (XIII) mukaisilla yhdisteillä, mahdollisesti korvaten me-taanisulfonyylikloridi toisilla kaavan ZS02R mukaisilla sulfonyylihalogenideilla, ja noudattaen kappaleessa A edellä esitettyä menetelmää, valmistetaan seuraavat kaavan (1) mukaiset yhdisteet: 25 (8aR,12aS,13aS)-3-metoksi-12-N,N-dimetyyliamino- sulfonyyli-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahydro-8H-iso-kino[2,1-g][1,6]naftyridiinihydrokloridi, sp. 242-243 eC, [a]”- +8,21 (CH30H), (8aR,12aS,13aS)-12-metaanisulfonyyli-5,6,8a,9,10,-30 11,12,12a,13,13a-dekahydro-8H-isokino[2,1-g][1,6]nafty- ridiinihydrokloridi, sp. 266-267 eC, [a]”- +0,1 (H20), ja (8aR,12aS,13aS)-2,3-metyleenidioksi-12-metaanisul-fonyyli-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahydro-8H-isoki-35 no[2,1-g][1,6]naftyridiinihydrokloridi, sp. 263-265 eC, [a]”- -17,0 (CH30H).

59 C 81 6 2 C. Samalla tavalla, mahdollisesti korvaamalla (8aR,-12aS,13aS)-3-metoksi-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-deka-hydro-8H-isokino[2,1-g][1,6]naftyridiini kaavan (XVIII) mukaisilla yhdisteillä, mahdollisesti korvaten metaani-5 sulfonyylikloridi toisilla kaavan ZS02R mukaisilla sulfo-nyylihalogenideilla, ja noudattaen kappaleessa A edellä esitettyä menetelmää, valmistetaan seuraavat kaavan (2) mukaiset yhdisteet: (8aR,12aS,13aR)-3-metoksi-12-metaanisulfonyyli-5,-10 6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahydro-8H-isokino[2,lg]- [1,6]naftyridiini, sp. 140-143 eC, [a]”- +17,6 (CHC13), ja (8aR,12aS,13aR)-2,3-metyleenidioksi-12-metaanisul-fonyyli-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahydro-8H-isoki-15 no[2,1-g][1,6]naftyridiini, sp. 219-220 eC, [a]”- +45,3 (CHC13).

Esimerkki 1C

Vaihtoehtoinen (±)-12-metaanisulfonyyli-5,6,8aa, -9,10,11,12,12aa,13,13aa-dekahydro-8H-isokino[2,1-g][1,6]— 20 naftyridiinihydrokloridin ja sen kaltaisten, kaavan (1) mukaisten yhdisteiden valmistusmenetelmä A. Seosta, jossa oli 1,14 g (±)-12-metaanisulfonyyli-5,6,8aS,9,10,11,12,12a&,13,13aa-dekahydro-8H-isokino-[2,1-g][1,6]naftyridiiniä (kaavan (2) mukaista yhdistet-25 tä) ja 4,53 g elohopeatII)asetaattia 20 mlrssa etikkahap-poa ja 2 ml vettä, sekoitettiin 105 °C:ssa yhden tunnin ajan. Seos suodatettiin, ja vetysulfidia kuplitettiin suodoksen läpi viisi minuuttia. Seos suodatettiin uudelleen, ja suodos väkevöitiin alipaineessa. Lisättiin eta-30 nolla (50 ml), ja saatu liuos jäähdytettiin -20 eC:een, ja sitä käsiteltiin 0,5 g:lla natriumboorihydridiä. Liuoksen annettiin lämmitä huoneen lämpötilaan, ja se tehtiin happamaksi HCl:n vesiliuoksella. Etyyliasetaatilla suoritetun pesun jälkeen vesikerros tehtiin emäksisek-. 35 si NH40H:lla, ja sitä uutettiin etyyliasetaatilla. Etyy- eo --8162 liasetaatti pestiin suolaliuoksella, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutettiin. Jäännöksen kromatografiointi silikageelillä eluoiden 1 % metanolilla dikloorimetaanissa antoi kiteisen (± ^^-ϋΐβΐββηΐΞυΙίοη^/γ-δ li-5,6,8aa,9,10,11,12,12ao,13,13aa-dekahydro-8H-isokino-[2,1-g][1,6]naftyridiinin. Hydrokloridisuola kiteytettiin etanolista: saanto 0,4 g, sp. 234-235 eC.

Esimerkki ID

10 Vaihtoehtoinen (8aR,12aS,13aS)-3-metoksi-12-metaa- nisulfonyyli-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahydro-8H-isokino[2,1-g][1,6]naftyridiinihydrokloridin ja sen kaltaisten, kaavan (1) mukaisten yhdisteiden valmistusmenetelmä 15 A. Liuosta, jossa oli 1,45 g (8aR,12aS,13aR)-3-metok- si-12-metaanisulfonyyli-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-de-kahydro-8H-isokino[2,1-g][1,6]naftyridiiniä (kaavan (2) mukaista yhdistettä) liuotettiin 50 ml:aan trikloorime-taania, se jäähdytettiin 0 ®C:een, ja lisättiin 0,825 g 20 80 % m-klooriperbentsoehappoa. Liuoksen annettiin lämmitä huoneen lämpötilaan, ja lisättiin jälleen 200 mg m-kloo-riperbentsoehappoa. Sitten seos jäähdytettiin uudelleen 0 eC:een, ja lisättiin 3,2 ml trifluorietikkahappoanhyd-ridiä, ja liuosta sekoitettiin 20 minuuttia. Liuoksen an-25 nettiin lämmitä huoneen lämpötilaan, sitä sekoitettiin 20 minuuttia, ja sitten liuotin poistettiin alipaineessa huoneen lämpötilassa. Jäännös liuotettiin 50 ml:aan etanolia, liuos jäähdytettiin 0 *C:een, ja lisättiin hitaasti natriumboorihydridiä, kunnes liuos oli emäksinen.

30 Liuotin poistettiin alipaineessa, ja jäännöksen annettiin jakautua etyyliasetaatin ja laimean vetykloridihapon välillä. Vesifaasi erotettiin ja tehtiin emäksiseksi ammo-niumhydroksidilla, ja sitten sitä uutettiin kolme kertaa dikloorimetaanilla. Liuotin poistettiin yhdistetyistä 35 uuttoliuoksista, ja jäännös kromatografioltiin silikagee- 61 Π 81 6 2

Iillä eluoiden etyyliasetaatilla, jolloin saatiin 780 mg (8aR,12aS,13aS)-3-metoksi-12-metaanisulfonyyli-5,6,8a,9,-10,11,12,12a,13,13a-dekahydro-8H-isokino[2,1-g][1,6]naf-tyridiiniä, 5 sp. 165-166 °C, [a]J5- -55,5 (CHC13).

B. Vaihtoehtoisesti kaavan (2) mukaisen yhdisteen konversio kaavan (1) mukaiseksi yhdisteeksi voidaan suorittaa seuraavalla menetelmällä.

Seosta, jossa on 1,14 g (8aR,12aS,13aR)-3-metoksi-10 12-metaanisulfonyyli-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-deka- hydro-8H-isokino[2,1-g][1,6]naftyridiiniä (kaavan (2) mukaista yhdistettä) ja 4,53 g elohopea(II)asetaattia 20 mlrssa etikkahappoa ja 2 ml vettä, sekoitetaan 105 eC:ssa yhden tunnin ajan. Seos suodatetaan, ja vetysulfidia kup-15 litetaan suodoksen läpi viisi minuuttia. Seos suodatetaan uudelleen, ja suodos väkevöidään alipaineessa. Lisätään etanolia (50 ml), ja saatu liuos jäähdytetään -20 eC:een, ja sitä käsitellään 0,5 g:11a natriumboorihydridiä. Liuoksen annetaan lämmitä huoneen lämpötilaan, ja se teh-20 dään happamaksi HCl:n vesiliuoksella. Etyyliasetaatilla suoritetun pesun jälkeen vesikerros tehdään emäksiseksi NH40H:lla, ja sitä uutetaan etyyliasetaatilla. Etyyliasetaatti pestään suolaliuoksella, kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännöksen kromato-25 grafiointi silikageelillä eluoiden 1 % metanolilla di-kloorimetaanissa antaa (8aR,12aS,13aS)-3-metoksi-12-me-taanisulfonyyli-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahydro-8H-isokino[2,1-g][1,6]naftyridiinin.

Esimerkki IE

30 (8aR,12aS,13aS)-3-metoksi-12-metaanisulfonyyli- 5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahydro-8H-isokino-[2,1-g][1,6]naftyridiini-hydrokloridin valmistus A. Liuosta, joka sisälsi 3,64 g (8aS,12aS,13aS)-3-metoksi-12-metaanisulfonyyli-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,-35 13a-dekahydroisokino[2,1-g][1,6]naftyrldin-8-onia 100 62 C 81 6 2 ml:ssa tetrahydrofuraania, sekoitettiin 1,52 g:n kanssa natriumborohydridiä. Tämä seos jäähdytettiin 10 eC:seen, ja lisättiin nopeasti 7,4 ml booritrifluoridieteraattia. Reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 45 mi-5 nuuttia, se jäähdytettiin 20 eC:seen, ja 100 ml 1-n kloo-rivetyhappoa lisättiin pisaroittain. Suurin osa liuotti-mesta poistettiin sitten tislaamalla ilmakehän paineessa, jäännös jäähdytettiin 30 °C:seen ja lisättiin 6-n nat-riumhydroksidivesiliuosta, kunnes pH saavutti arvon 11 -10 12. Sen jälkeen reaktioseos uutettiin metyleenikloridil- la, uutteet yhdistettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Liuotin poistettiin alennetussa paineessa, ja jäännös liuotettiin noin 150 ml:aan seosta, jossa oli 33 % etanolia metyleenikloridissä, ja liuos kä-15 siteltiin pienellä ylimäärällä etanolissa olevaa kloori-vetyhappoa ja suodatettiin. Suodos konsentroitiin ilmakehän paineessa noin 50 ml:n tilavuuteen, sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 minuuttia ja sakka suodatettiin erilleen, jolloin saatiin (8aR,12aS,13aS)-3-metoksi-12-20 metaanisulfonyyli-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahydro-8H-isokino[2,1-g][1,6]naftyridiini-hydrokloridia, sp. 257 - 258 °C.

B. Samalla tavalla, korvaamalla (8aS,12aS,13aS )-3- metoksi-12-metaanisulfonyyli-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,-25 13a-dekahydroisokino[2,1-g][1,6]naftyridin-8-oni yhdis teellä (8aS,12aS,13aS)-2,3-metyleenidioksi-12-metaanisul-fonyyli-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahydroisokino-[2,1-g][1,6]naftyridin-8-oni valmistettiin (8aR,12aS,-13aS)-2,3-metyleenidioksi-12-metaanisulfonyyli-5,6,8a,9,-30 10,11,12,12a,13,13a-dekahydro-8H-isokino[2,1-g][1,6]naf- tyridiini-hydrokloridi, sp. 263 - 265®.

Esimerkki 2 (±)—12—(2-hydroksietaanisulfonyyll)-5,6,8aa,9,10,-11,12,12aa,13,13aa-dekahydro-8H-isokino[2,1-g][1,6]naf-35 tyridiinihydrokloridin valmistaminen A. Liuos, jossa oli 0,62 g (±)-12-(2-metoksietaani- 63 '8162 sulfonyyli)-5,6,8aa,9,10,11,12,12aa,13,13aa-dekahydro-8H-isokino[2,1-g][1,6]naftyridiiniä 25 ml:ssa dikloorimetaa-nla, jäähdytettiin -60 °C:een, ja sitä käsiteltiin 2 ml:11a 1 M BBr3:n dikloorimetaaniliuosta. Seoksen an-5 nettiin lämmitä huoneen lämpötilaan, ja sitten lisättiin 50 ml vettä. Seos tehtiin emäksiseksi NH40H:lla, ja sitä uutettiin useita kertoja dikloorimetaanilla. Dikloorime-taaniuuttoliuokset haihdutettiin, ja jäännös puhdistettiin silikageelikromatografialla, jolloin saatiin vapaa 10 emäs, jota käsiteltiin etanoliin liuotetulla HCl-eetteri-seoksella, jolloin saatiin (± )-12-(2-hydroksietaanisul-fonyyli)-5,6,8aa,9,10,11,12,12aa,13,13aa-dekahydro-8H-isokino[2,1-g][1,6]naftyridiinihydrokloridia, (0,45 g), sp. 215-216 °C.

15 Esimerkki 3 (±)-12-(4-aminofenyylisulfonyyli)-5,6,8aa,9,10,-11,12,12aa,13,13aa-dekahydro-8H-isokino[2,1-g][1,6]naf-tyridiinihydrokloridin valmistaminen A. Liuosta, jossa oli 0,44 g (±)-5,6,8aa,9,10,11,12,- 20 12aa,13,13aa-dekahydro-8H-isokino[2,1-g][1,6]naftyridii- niä (VII) 10 ml:ssa dikloorimetaania ja 1 ml trietyyli-amiinia, käsiteltiin 0,4 g:11a 4-nitrobentseenisulfonyy-likloridia, ja saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yksi tunti. Seosta laimennettiin dikloorimetaa-25 nilla, pestiin ammoniakin vesiliuoksella ja haihdutettiin. Jäännös liuotettiin 25 ml:aan etanolia, ja sitä hydrattiin paineessa 345 kPa kuuden tunnin ajan käyttäen 0,2 g 10 % Pd-C. Katalysaattori poistettiin suodattamalla, ja suodos väkevöitiin alipaineessa jäännökseksi, joka 30 liuotettiin etanolipitoiseen HCl:iin. Eetterin lisääminen antoi saostuman, joka suodatettiin pois ja kuivattiin va-kuumissa, jolloin saatiin (± )-12-(4-aminofenyylisulfonyy-li)-5,6,8aa,9,10,11,12,12aa,13,13aa-dekahydro-8H-isokino-[2,1-g][1,6]naftyridiinidihydrokloridia, saanto 0,27 g, 35 sp. 245-247 °C.

" 8162 64

Esimerkki 4A

(±)-12-metaanisulfonyyli-5,6,8aa, 9,10,11,12,12aa, -13,13aa-dekahydro-8H-isokino[2,1-g] [1,6]naftyridiinin muuntaminen hydrokloridikseen 5 Lisätään ylimäärin 3 % vetykloridin metanoliliuos ta liuokseen, jossa on (±)-12-metaanisulfonyyli-5,6,8aa,-9,10,11,12,12aa,13,13aa-dekahydro-8H-isokino[2,1-g][1,6]— naftyridiiniä 20 ml:ssa metanolia. Lisätään dietyylieet-teriä, kunnes saostuminen on täydellinen. Tuote suodate-10 taan, pestään eetterillä, ilmakuivataan ja uudelleenki- teytetään metanoli/asetoniseoksesta, jolloin saadaan (±)- 12-metaanisulfonyyli-5,6,8aa,9,10,11,12,12aa, 13,13act-de-kahydro-8H-isokino[2,1-g][1,6]naftyridiinihydrokloridia.

Samalla tavalla kaikki kaavojen (1) ja (2) mukai-15 set yhdisteet voidaan muuntaa happoadditiosuoloiksi käsittelemällä sopivalla hapolla, esimerkiksi vetybromidi-hapolla, rikkihapolla, typpihapolla, fosforihapolla, etikkahapolla, propionihapolla, glykolihapolla, palorypä-lehapolla, oksaalihapolla, malonihapolla, meripihkahapol-20 la, omenahapolla, maleiinihapolla, fumaarihapolla, viini-hapolla, sitruunahapolla, bentsoehapolla, kanelihapolla, mantelihapolla, metaanisulfonihapolla, etaanisulfoniha-polla, p-tolueenisulfonihapolla ja muilla sellaisilla.

Esimerkki 4B

25 (8aR,12aS,13aS)-3-metoksi-12-metaanisulfonyyli- 5, 6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahydro-8H-isokino-[2,1-g][1,6]naftyridiinin muuntaminen hydrokloridikseen

Lisätään ylimäärin 3 % vetykloridin metanoliliuos-ta liuokseen, jossa on (8aR,12aS,13aS)-3-metoksi-12-me-30 taanisulfonyyli-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahydro- 8H-isokino[2,1-g][1,6]naftyridiiniä 20 ml:ssa metanolia. Lisätään dietyylieetteriä, kunnes saostuminen on täydellinen. Tuote suodatetaan, pestään eetterillä, ilmakuivataan ja uudelleenkiteytetään metanoli/asetoniseoksesta, 35 jolloin saadaan (8aR,12aS,13aS)-3-metoksi-12-metaanisul- 65 "8162 fonyyli-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahydro-8H-isoki-no[2,1-g][1,6]naftyridiinihydrokloridia, sp. 256-258 eC, [a]“= +13,1 (CHClj).

Samalla tavalla kalkki kaavan (1) mukaiset yhdis-5 teet, jotka ovat vapaina emäksinä, mukaan lukien (8aR,-12aS,13aS)-3-metoksi-12-metaanisulfonyyll-5,6,8a,9,10,-11,12,12a,13,13a-dekahydro-8H-isoklno[2,1-g][1,6]naftyri-diini ja (8aR,12aS,13aS)-2,3-metyleenidioksi-12-metaani-sulfonyyli-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahydro-8H-iso-10 kino[2,1-g][1,6]naftyrldilni, voidaan muuntaa happoaddi-tiosuoloiksi käsittelemällä sopivalla hapolla, esimerkiksi vetybromidihapolla, rikkihapolla, typpihapolla, fosfo-rihapolla, etikkahapolla, propionihapolla, glykolihapol-la, palorypälehapolla, oksaalihapolla, malonihapolla, me-15 ripihkahapolla, omenahapolla, maleiinihapolla, fumaariha- polla, viinihapolla, sitruunahapolla, bentsoehapolla, ka-nelihapolla, mantelihapolla, metaanisulfonihapolla, etaa-nisulfonihapolla, p-tolueenisulfonihapolla ja muilla sellaisilla.

20 Esimerkiksi (8aR,12aS,13aS)-2,3-metyleenidioksi-12-metaanisul-fonyyli-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahydro-8H-isoki-no[2,1-g][1,6]naftyridiinihydrokloridi, sp. 263-265 *C, [a]”- -17,0 (CH30H).

• 25 Esimerkki 5A

(±)-12-metaanisulfonyyli-5,6,8aa,9,10,11,12,12aa,-13,13aa-dekahydro-8H-isokino[2,1-g][1,6]naftyridiinin suolan muuntaminen vapaaksi emäkseksi.

(±)-12-metaanisulfonyyli-5,6,8aa,9,10,11,12,12aa,-30 13,13aa-dekahydro-8H-isokino[2,1-g][1,6]naftyridiinihyd- rokloridia, joka on suspendoitu 50 ml:aan eetteriä, sekoitetaan ylimäärän kanssa laimeaa kaliumkarbonaatin vesiliuosta, kunnes suola on kokonaan liuennut. Sitten orgaaninen kerros erotetaan, pestään kahdesti vedellä, kui-35 vataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan, jolloin saa- 66 881 62 daan (±)-12-metaanisulfonyyli-5,6,8aa,9,10,11,12,12aa,-13,13aa-dekahydro-8H-isokino[2,1-g][1,6]naftyridiiniä, sp. 176-177 eC.

Samalla tavalla voidaan kaikki kaavojen (1) ja (2) 5 mukaisten yhdisteiden happoadditiosuolat muuntaa vastaaviksi emäsmuodossa oleviksi yhdisteiksi.

Esimerkki 5B

(8aR,12aS,13aS)-3-metoksi-12-metaanisulfonyyli-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahydro-8H-isokino-10 [2,1-g][1,6]naftyridiinin suolan muuntaminen vapaaksi emäkseksi.

(8aR,12aS,13aS)-3-metoksi-12-metaanisulfonyyli-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahydro-8H-isokino-[2,1-g][1,6]naftyridiinihydrokloridia, joka on suspendoi-15 tu 50 ml:aan eetteriä, sekoitetaan ylimäärän kanssa laimeaa kaliumkarbonaatin vesiliuosta, kunnes suola on kokonaan liuennut. Sitten orgaaninen kerros erotetaan, pestään kahdesti vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan, jolloin saadaan (8aR,12aS,13aS)-3-metoksi-20 12-metaanisulfonyyli-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-deka- hydro-8H-isokino[2,1-g][1,6]naftyridiiniä, sp. 165-166 eC.

Samalla tavalla voidaan kaikki kaavan (1) mukaisten yhdisteiden happoadditiosuolat muuntaa vastaaviksi 25 emäsmuodossa oleviksi yhdisteiksi.

Esimerkki 6A

(±)-12-metaanisulfonyyli-5,6,8aa,9,10,11,12,12aa,-13,13aa-dekahydro-8H-isokino[2,1-g][1,6]naftyridiinin happoadditiosuolojen suora vaihto 30 (a)-12-metaanisulfonyyli-5,6,8aa,9,10,11,12,12aa,- 13,13aa-dekahydro-8H-isokino[2,1-g][1,6]naftyridiiniase-taatti (1,0 g) liuotetaan 50 ml:aan 5 M vetykloridihapon vesiliuosta, ja liuos haihdutetaan kuiviin. Tuote suspen-doidaan etyyliasetaattiin ja suodatetaan, ilmakuivataan 35 ja uudelleenkiteytetään metanoii/asetoniseoksesta, joi- 67 8162 loin saadaan (± )-12-metaanisulfonyyli-5,6,8aa,9,10,11,-12,12aa,13,13aa-dekahydro-8H-isokino[2,1-g][1,6]naftyri-diinihydrokloridia.

Samalla tavalla, korvaamalla vetykloridihappo 5 muilla hapoilla kuten rikkihapolla, typpihapolla, fosfo-rihapolla ja muilla sellaisilla, valmistetaan kaikkien kaavojen (1) ja (2) mukaisten yhdisteiden muita happoad-ditiosuoloj a.

Esimerkki 6B

10 (8aR,12aS,13aS)-3-metoksi-12-metaanisulfonyyli- 5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahydro-8H-isokino-[2,l-g][1,6]naftyridiinisuolojen suora vaihto (8aR,12aS,-13aS)-3-metoksi-12-metaanisulfonyyli-5,6,8a,9,10,11,12,-12a,13,13a-dekahydro-8H-isokino[2,l-g][1,6]naftyridiini-15 asetaatti (1,0 g) liuotetaan 50 ml:aan 5 M vetykloridiha-pon vesiliuosta, ja liuos haihdutetaan kuiviin. Tuote suspendoidaan etyyliasetaattiin ja suodatetaan, ilmakui-vataan ja uudelleenkiteytetään metanoli/asetoniseoksesta, jolloin saadaan (8aR,12aS, 13aS)-3-metoksi-12-metaanisul-20 fonyyli-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahydro-8H-isoki-no[2,l-g][1,6]naftyridiinihydrokloridia.

Samalla tavalla, korvaamalla vetykloridihappo muilla hapoilla kuten rikkihapolla, typpihapolla, fosfo-rihapolla ja muilla sellaisilla, valmistetaan kaikkien 25 kaavan (1) mukaisten yhdisteiden muita happoadditiosuo-loja.

Claims (4)

68 38162

1. Menetelmä kaavan (I) mukaisten, terapeuttisesti käyttökelpoisten sulfonyylidekahydro-8H-isokino[2,1-g]-5 [1,6]naftyridiinien, niiden optisten isomeerien ja farma seuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, 15 (I) jossa X ja Y merkitsevät itsenäisesti vetyä tai alempaa alkoksia, jossa on yhdestä kuuteen hiiliatomia, tai X ja Y muodostavat yhdessä metyleenidioksi- tai etyleeni-1,2-20 dioksiryhmän, ja R on alempi alkyyli, jossa on yhdestä kuuteen hiiliatomia; fenyyli, joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai kahdella substituentilla, joka voi olla halgoeeni tai aminoryhmä tai alempi alkoksiryhmä, jossa on yhdestä nel-25 jään hiiliatomia; -(CH^.OR1 tai -NR1R2, joissa m on kokonaisluku yhdestä kuuteen ja R1 ja R2 itsenäisesti merkitsevät vetyä tai alempaa alkyyliä, jossa on yhdestä kuuteen hiiliatomia, ja aaltoviivat osoittavat, että kyseiseen kohtaan kiinnitty-30 nyt vetyatomi voi olla joko a- tai B-asemassa, tunnettu siitä, että (a) sulfonyloidaan yhdiste, jolla on kaava (VII,VIII) 35 69 o 816 2 (VII,VIII) 5 y *r H irS 10 jossa X, Y ja aaltoviivat ovat edellä on määriteltyjä, sulfonihapolla, jolla on kaava R02S0H, tai sen aktivoidulla muodolla, joissa R on edellä määritelty, tai (b) pelkistetään yhdiste, jolla on kaava (b) 15 (b) 20 ro2s' jossa X, Y, R ja aaltoviivat ovat edellä määriteltyjä, tai 25 (c) epimeroidaan yhdiste, jolla on kaava (2) \h (2) 30 Ί^Ι ro2s''N'''''^ jossa X, Y ja R ovat edellä määriteltyjä, yhdisteeksi, : 35 jolla on kaava (1) VO 38162 (1) ro2/^ 10 jossa X, Y ja R ovat edellä määriteltyjä, tai (d) pelkistetään yhdiste, jolla on kaava (I), jossa X, Y ja aaltoviivat ovat edellä määriteltyjä ja R on fenyyli, joka on substituoitu yhdellä tai kahdella nitro-ryhmällä, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava (I), 15 jossa X, Y ja aaltoviivat ovat edellä määriteltyjä ja R on fenyyli, joka on substituoitu yhdellä tai kahdella aminoryhmällä, tai (e) dealkyloidaan yhdiste, jolla on kaava (I), jossa X, Y ja aaltoviivat ovat edellä määriteltyjä ja R on 20 -(CH2)b0R1, jossa m on kokonaisluku 1-6 ja R1 on alempi al- kyyli, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava (I), jossa X, Y ja aaltoviivat ovat edellä määriteltyjä ja R on -(CHjJ.OH, jossa m on edellä määritelty, tai (f) muutetaan kaavan (I) mukainen yhdiste suolak- 25 seen tai (g) muutetaan kaavan (I) mukaisen yhdisteen suola vapaaksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi tai (h) muutetaan kaavan (I) mukaisen yhdisteen suola, edullisesti liukoinen suola, toiseksi kaavan (1) mukaisen 30 yhdisteen suolaksi, edullisesti vähemmän liukoiseksi kuin mainittu liukoinen suola, tai (i) erotetaan raseemlnen tai ei-raseeminen seos, jossa on yhdisteitä, joilla on kaavat (1) ja (3) 35 71 o 8162 : ^0¾ R02S RC^S^ (1) (3) 10 joissa X, Y Ja R ovat edellä määriteltyjä, jolloin saadaan optisesti rikastettua kaavan (1) mukaista yhdistettä.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n-15 n e t t u siltä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jolla on kaava (1) tai (2):

20. H ro2s/N"^ ro2s/Nvs^ (1) (2) 25 joissa X, Y ja R ovat edellä määriteltyjä, tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.

3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siltä, että valmistetaan 30 (8aR,12aS,13aS)-2,3-metyleenidioksi-12-metaanisulfonyyli- 5,6,8a,9,10,ll,12,12a,13,13a-dekahydro-8H-isokino-[2,1-g][1,6]naftyridlini tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, erityisesti hydrokloridisuola.

4. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, t u n- :35 n e t t u siitä, että valmistetaan (8aR,12aS,13aS)-3-metoksi-l2-metaanisulfonyyli- 5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahydro-8H-isokino- [2,1-g][1,6]naftyr±dilni tai sen farmaseuttisesti hyväk syttävä suola, erityisesti hydrokloridisuola. 72 88162 73 88162