HUT71488A

HUT71488A - Process for the production of neuroleptic 2-substituted perhydro-1-h-pyrido[1,2a]pyrazines and pharmaceuticals compositions containing the same

Info

Publication number: HUT71488A
Application number: HU9400851A
Authority: HU
Inventors: Gene Michael Bright; Kishor Amratlal Desai; Thomas Francis Seeger; Teresa Annette Smolarek
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1991-09-25
Filing date: 1992-08-14
Publication date: 1995-11-28
Also published as: PT100891A; CA2118936A1; NO941084L; IL103204A0; EP0607163A1; GR3022483T3; AU2460992A; NZ244473A; JPH08827B2; HU9400851D0; DE69215886D1; JPH06506701A; NO941084D0; AU655071B2; ES2096099T3; WO1993006101A1; DE69215886T2; TW215090B; PL170889B1; ATE146178T1

Description

A nemzetközi közzététel száma: WO 93/06101

A találmány az alább meghatározott /1/ általános képletű 2-szubsztituált perhidro-lH-pirido/I,2-a7pirazinszármazékokra és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre, valamint különböző pszichózisok e készítményekkel történi kezelési eljárására vonatkozik.

Az 1991. február 27-én benyújtott, 07/661 791 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás melynek közzétételét tájékoztatásként említjük meg - /1/ általános képletű racém és optikailag aktív perhidro-lH-pirido/l,2-a7pirazin-származékokat ismertet, ahol

Z H- vagy Cl-atomot;

Y 0- vagy S-atomot jelent;

n értéke 1,2,3 vagy 4; és ha

L és X egymáshoz kapcsolódik, /a/ általános képletű csoportot alkotnak, melyben Y¹· jelentése CHg-csoport, S-, 0-atom vagy NH-csoport;

Y^ és Y^ különállásuk esetén egymástól függetlenül H-atomot vagy CH^csoportot jelentenek, vagy

7

Y¹· és összetartva /CH_O/ általános d' q képletű csoportot képeznek, melyben p értéke 1 vagy 2;

q értéke 2, 3, 4 vagy 5; és r értéke 0 vagy 1.

Az 1990. szeptember 11-én nyilvánosságra hozott

956 368 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás a 8-/4- £ 4-/1,2-benzizotiazol-3-il/-l-piperazinil J -butil7-8-azaspiro/4,5/dekán-7,9-dion-származékok különböző metabolitjait és profarmakonjait ismerteti, amelyek különösen alkalmasak pszichotikus betegségek kezelésére. E vegyületek közül különösen előnyösek azok, amelyekhez az eredeti szerkezet meghatározott helyein oxigénatom kötődik, továbbá átrendeződött vegyületek, és e vegyületek profarmakonjai. Különösen előnyös vegyületcsoportot alkotnak a /2/ általános képletű vegyületek, ahol

R·¹· hidrogénatomot, hidroxi-, alkoxi-, acil-oxiés oxocsoportot;

p

R hidrogénatomot, metil-, hidroxi-, alkoxi- és acil-oxi-csoportot;

R^ hidrogénatomot, hidroxi- és metoxicsoportot; hidrogénatomot, metil- és oxocsoportot; és

X S-atomot, S0- és SOg-csoportot jelent.

A /3/ általános képletű perhidro-lH-pirido/I,2-a7~ pirazin-származékok - ahol

X^a N-atomot vagy CH-csoportot és

L^a pirazolo-, tiazolo-, tetrazolo- vagy ciklusos imidocsoportot jelent hatékony szorongásoldó hatását Írták le /Bright és Desai,

- 4 PCT nemzetközi bejelentés, WO 90/08144 nemzetközi közzétételi szám/.

Számos vegyületről leírták, hogy különböző formájú pszichózisok kezelésére alkalmas neuroleptikus hatással rendelkeznek. Közéjük tartoznak a /4/ általános képletű piperidinszármazékok, ahol t értéke 1 vagy 2,

Ar naftilcsoportot vagy biciklusos heteroarilcsoportot - beleértve benzizotiazoilcsoportot jelent, és

Η X

X^D és Y^D a hozzájuk kötődő fenilcsoporttal együtt hasonló csoportot, mint biciklusos heteroarilcsoportot jelent /lowe III és munkatársai, 4 831 031 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás/.

E vegyületcsoportba tartoznak az /5/ általános képletű vegyületek is, ahol

Q bizonyos biciklusos heteroarilcsoportokat,

Alk alkándiilcsoportot és

X^c 0-, S-atomot, NH-csoportot vagy szubsztituált NH-csoportot jelent /Kennis és munkatársai, 4 957 916 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás/.

Találmányunk /1/ általános képletű 2-szubszti-

tuált perhidro-lH-pirido/I,2-a7pirazin-származékokra vonatkozik, ahol

R H-atomot vagy R^C/=O/ általános képletű csoportot jelent, melyben r! jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, fenil- vagy szubsztituált fenilcsoport.

Találmányunk tárgyát a 2a-helyzetben R vagy S sztereokémiáju /1/ általános képletű 2a-oxo-szubsztituált perhidro-lH-pirido/I,2-a7pirazin-származékok vagy ezek diasztereomer keverékei képezik, mely utóbbiak 2aR,9aS sztereokémiáju /1/ általános képletű vegyület és 2aS,7S,9aS sztereokémiáju /1/ általános képletű vegyület kombinációjából állnak. A találmány körébe tartoznak továbbá e vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sói, valamint az olyan /1/ általános képletű vegyületek, ahol

R H-atomot vagy R^C/=O/ általános képletű csoportot jelent, melyben

R¹ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, fenil- vagy szubsztituált fenilcsoport.

A leírásban használt alkilcsoport” megjelölés egyenes vagy elágazó szénláncu, legfeljebb 6 szénatomos csoportokra vonatkozik.

A szubsztituált fenilcsoport” egy vagy két szubsztituenst, mint 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos

- 6 alkoxicsoportot, halogénatomot, nitro- vagy trifluor-metilcsoportot viselő fenilgyürüt jelent.

A találmány egy másik arculatát pszichózisok kezelésére alkalmas gyógyszer-készítmények képezik, amelyek egy /1/ általános képletü vegyület hatásos neuroleptikus mennyiségét tartalmazzák gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagokkal együtt.

Egy további vonatkozásában a találmány tárgyát pszichózisok kezelésére szolgáló eljárás alkotja, mely szerint a pszichózisban szenvedő betegnek egy /1/ általános képletü vegyület hatásos neuroleptikus mennyiségét adjuk be.

A találmány szerint előnyben részesítjük az olyan /1/ általános képletü vegyületeket, ahol R jelentése hidrogénatom, és a vegyület sztereokémiája 2aR,7S,9aS vagy 2aS,7S,9aS, vagy e két vegyület kombinációját.

A találmány szerinti /1/ általános képletü vegyületek könnyen előállíthatok. Egy előnyös eljárás szerint valamely /11/ általános képletü amint fölös mennyiségű 3,3-tetrametilén-glutársavanhidriddel melegítünk és igy az 1991. február 27-én benyújtott, 07/661 791 számú Egyesült Államokbeli szabadalmi leírásban közölt /111/ általános képletü közbenső termékhez jutunk.

E ciklusos imid úgy is előállítható, hogy lényegében 1 ekvivalens ciklusos anhidridet reagáltatunk mérsékeltebb hőmérsékleti körülmények között, majd a kapott félamid— félsav köztiterméket könnyebben hozzáférhető anhidriddel, mint ecetsavanhidriddel melegítve ciklizáljuk.

A /11/ és /111/ képletű vegyületek és más köztitermékek előállítását az 1 - 12. preparálás! példákban részletezzük.

Az /1/ általános képletű vegyület, ahol R jelentése hidrogénatom, a /111/ képletű vegyületből állítható elő olymódon, hogy a /111/ képletű vegyületben levő glutárimidrész megfelelő alkálifém-monoenolát-sóját /énnek előállítása: a /111/ képletű vegyületet erős anionos alkálifém-bázissal, mint nátrium-bisz/trimetil-szilil/-amiddal kezeljük? közömbös oldószerben kámfor-szulfonil-oxaziridin segítségével oxidáljuk, majd, a reakcióelegyet vizes savoldattal megsavanyitjuk. E reakciót előnyösen alacsony hőmérsékleten hajtjuk végre; alkalmasnak találtuk a -60°C és -78°C közötti hőmérséklet-tartományt. A képződött terméket szokásos eljárásokkal izoláljuk és tisztítjuk.

Az /1/ általános képletű vegyületet, ahol R jelentése R^C/=O/ általános képletű csoport, célszerűen úgy állítjuk elő, hogy az /1/ általános képletű vegyületet - ahol R jelentése hidrogénatom - R^C/=O/X vagy R^C/sO^O általános képletű alkalmas savhalogeniddel illetve savanhidriddel - ahol r! 1-6 szénatomos alkilcsoportot, fenil- vagy szubsztituált fenilcsoportot és

X klór- vagy brómatomot jelent • ♦

- 8 reagáltatjuk. E reakció kényelmesen hajtható végre közömbös oldószerben, savakceptor jelenlétében. A reakció körülményei nem kritikusak és a szakember számára nyilvánvalóak.

Minden hatásos antipszichotikus szer gátolja a D-2 receptorokhoz történő dopamin-kötődést és állatoknál a dopamin-közvetitette magatartást funkcionálisan antagonizálja. Bár a standard pszichofarmakonok és számos neurotranszmitter között egymásrahatások jönnek létre, A D-2 kötődés gátlása az egyetlen aktivitás, amely szignifikáns korrelációt mutat az orális klinikai dózissal /Creese és munkatársai, Science 192, 481-483 /1976//. E klinikai hatás feltehetően annak az eredménye, hogy a neuroleptikumok a mezolimbikus-mezokortikális rendszerben a receptorfelszint elfoglalva blokkolják a dopaminreceptorokat és ezáltal gátolják a dopamin átvitelét az előagyba, amint ezt szkizofréniás betegek agyának post mortem vizsgálata igazolta /Lee és munkatársai, Natúré 274, 897 /1978//,

A találmány szerinti /1/ általános képletű vegyületeknek a D-2 receptorokhoz való kötődést leszorító relatív képességét standard radioligand kötési technikákkal határozzuk meg szövethomogenátumban, az alábbiak szerint. Ivarérett him Sprague-Dawley patkányok /kísérletenként 3 állat/ fejét levágjuk, agyukat gyorsan eltávolítjuk és belőle a farkas mag külső részét kivágjuk. A szövetet 100 mM NaCl-ot és 1 mlyl MgC12~ot tartalmazó 50 térfogat jéghideg Tris-HCl pufferben /pH 7,2, 50 mM/ homogenizáljuk. A homogenátumot 20000 g-vel ··♦

- 9 kétszer 15 percig centrifugáljuk, a felüluszókat elöntjük és a pelletet homogenizálás közben friss pufferben ujraszuszpendáljuk. A végső pelletet annyi pufferben szuszpendáljuk, hogy végkoncentrációja 5,6 mg/ml legyen. A szövetszuszpenziót ezután meghatározott koncentrációjú H-spiroperiodolt /0,2 nM/ és különböző koncentrációjú vizsgálandó vegyületet tartalmazó csövekhez adjuk. Más csövek csak puffért /totál”/ vagy telítési koncentrációjú /+/butaclamolt /10 uM = blank/ tartalmaznak. A csöveket /végtérfogat 1,0 ml/ 37°C-on 15 percen át inkubáljuk, majd vákuumban üvegrost-szürökön átszűrjük és Brandel Cell Harvester készülékben 12 ml jéghideg pufferrel átmossuk. Ezután a szűrőket kiemeljük és 5 ml Beckman Readysafe” szcintillációs folyadékot használva a beütésszámot folyadékszcintillációs spektrométerben meghatározzuk. A kapott beütésszám alapján minden vizsgált vegyületre kiszámítjuk az IC₅₀ értéket, azaz a kötődés 50%-os gátlásához szükséges extrapolált tesztvegyület-koncentrációt /Leysen és munkatársai módszere, Biochem. Pharmacol. 27, 307-316 /1978//.

A találmány szerinti vegyületek antipszichotikus aktivitását neuroleptikus hatásuk alapján is meghatározzuk standard módszereket használva. Egy ilyen eljárásnál érett hím Sprague-Dawley patkányokat előkezelünk a tesztvegyület alkalmas dózisának szubkután injekciójával. Fél óra múlva minden patkányba intraperitoneálisan 0,1% aszkorbátoldatban oldott 1 mg/kg apomorfin-hidrokloridot fecskendezünk. A pat-

kányok magatartását az apomorfin injekció után 5, 15, 25, 35 és 45 perc múlva a következő sztereotip skála szerint pontozzuk: 0 = éber, de nem mozgó, 1 = a ketrecben körbemozgó, 2 = megszakitásos szaglászó magatartás, 3 = folyamatos szaglászás megszakított szájmozgásokkal. A neuroleptikus hatású vegyületek csökkentik . a szerekkel kezelt csoport teljes sztereotip pontszámát, összehasonlítva a kezeletlen kontrollok pontszámával, arányosan a vagyületek dopaminreceptor-antagonizáló képességével.

A találmány szerinti vegyületek biológiai aktivitása alkalmassá teszi őket pszichózisokban szenvedő emberek kezelésére. E vegyületek például szkizofrén tipusu pszichózisok kezelésére használhatók, és pszichotikus betegeknél különösen hasznosak egyes tünetek, mint aggódás, izgalom, túlzott agresszió, feszültség és szociális és érzelmi visszahúzódás megszüntetésére vagy enyhítésére.

Az /1/ általános képletű vegyületeket vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóikat magukban, vagy előnyösen gyógyszerészetileg elfogadható hordozókkal vagy hígítókkal együtt gyógyszer-készítmények formájában alkalmazzuk, összhangban a szokásos gyógyszerészeti gyakorlattal. E készítményeket orálisan vagy parenterálisan alkalmazzuk. A parenterális alkalmazás körébe különösen intravénás és intramuszkuláris alkalmazás tartozik. Az /1/ általános képletű vegyületet vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját tartalmazó ·· - * · * ♦ • 9 *· ·· * · · · >

* * *· gyógyszer-készítményben a hatóanyag/hordozóanyag tömegarány általában 1:6 - 2:1, előnyösen 1:4 - 1:1. Mégis egyes esetekben a választott arány különböző tényezőktől függ, igy a hatóanyag oldékonyságától, az előirányzott dózistól és az alkalmazás pontos utjától,

A találmány szerinti neuroleptikus szerek orális felhasználásához a vegyületeket például tabletták vagy kapszulák, vagy vizes oldat vagy szuszpenzió formájában alkalmazzuk. Orálisan használt tabletták esetében hordozóanyagokként például laktóz és kukoricakeményitő, sikositó anyagként például magnézium-sztearát használható. Kapszulák orális alkalmazásához alkalmas higitó a laktóz és szárított kukoricakeményitő. Ha orálisan vizes szuszpenziót használunk, a hatóanyag emulgeáló és szuszpendáló szerekkel keverhető el. A készítményhez kívánt esetben édesítő és ízesítő szerek adhatók. Intramuszkuláris és intravénás alkalmazáshoz a hatóanyag steril oldatait állítjuk elő, és az oldatok pH-ját megfelelően kell beállítani és pufferozni. Intravénás használathoz az oldott anyagok koncentrációit szabályozni kell a készítmény izotoniássá tétele céljából.

Ha a találmány szerinti vegyületeket embernél pszichózisok kezelésére használjuk, a napi adagot általában a kezelőorvos állapítja meg. Ezenfelül a dózis függ az egyén életkorától, testsúlyától és reagálásától, valamint a tünetek súlyosságától. Azonban a legtöbb esetben a pszichózisok keze12 lésére szolgáló napi dózis mintegy 1 - 500 mg, előnyösen mintegy 5 - 100 mg tartományba esik, egyedi vagy osztott, orális vagy parenterális adagok alkalmazásakor. Egyes esetekben e tartományokon kívül eső dózisokra lehet szükség.

A következő példák kizárólagos célja a találmány további ismertetése. A használt nomenklatúra - beleértve a relatív sztereokémia /R*, S*/ és abszolút sztereokémia /R, S/ jelölését - megfelel Rigaud és munkatársai, IUPAC Komenclature of Organic Chemistry, 1979. kiadás, Pergamon Press, New York előírásainak.

1. példa /7S,9aS/-2-/benzo/^-d_7izoxazol-3-il/-perhidro-7-/2-//2aS/-2a-hidroxi-3,3-tetrametilén-glutáramido/-etil7-lH-pirido/ϊ,2-a7pirazin és /7S,9aS/-2-/oenzo/^-d_7izoxazol-3-il/-perhidro-7-/£-//2aR/-2a-hidroxi-3,3-tetrametilén-glutáramido/-etil7-lH-pirido/I,2-a7pi^a2in /két diasztereomer keveréke/. /1/ általános képletű vegyület, R = H.

Optikailag aktív /7S,9aS/-2-/benzo/~d_7izoxazol-3-il/-perhidro-7-72-/3,3-tetrametilén-glutárimido/-etil7” -lH-pirido/I,2-a7pirazin /12. preparálás, 563 mg, 1,25 mmol/ vízmentes tetrahidrofuánnal készült, -78°C-ra lehűtött oldatához keverés közben, egy adagban vízmentes tetrahidrofuránnal készült 1,0 M Na-bisz/trimétil-szilil/-amid-oldatot /1,37 ml,

1,37 mmol, Aldrich Chemical Co./ adunk. 15 perc keverés után

4· * 4 ··· ·· ·· /-78°C/ /+/-/2R,8aS/-/kámforszulfonil/-oxaziridint /Aldrich Chemical Co«, 570 mg, 2,6 mmol/ adunk hozzá és a keveréket

2,5 órán át keverjük /-60°C és-78°C közötti hőmérséklettartomány/. Telitett vizes NH^Cl-oldat /5 ml/ hozzáadása után az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot erőteljesen kevert metilén-klorid/vizes nátrium-karbonát elegyben /50-50 ml, pH = 8,5/ oldjuk. Az elkülönített szerves fázist szárítva /vízmentes nátrium-szulfát/ és vákuumban bepárolva szilárd anyagot kapunk. Az egész minta szilikagél flash”-kromatográfiája /40 g szilikagél, 32-63 mesh, kezdeti elució metilén-klorid/metanol 100:1,25 /térfogat per térfogat/ eleggyel, majd a rendszer polaritását fokozatosan növeljük a végső 100:2,5 térfogatarányu metilén-klorid/metanol eléréséig/ 180 mg /31% hozam/ címben megadott színtelen amorf vegyületet eredményez /két diasztereomer keveréke/.

Vékonyréteg-kromatográfia /TLC/: R.	p ⁼ θ,	48 /me^-	tilén-	klorid/me-
tanol =9:1 térfogatarány7.
¹³C-MR /CDC1₃/: delta 25,5;	25,9;	29,3;	29,7;	30,4;	32,5;
34,1;	35,9;	38,3;	44,6;	44,8;	48,2;
53,7;	54,2;	60,2;	61,3;	74,3;	110,5;

116,2; 122,1; 122,2; 129,5; 161,1;

164,0; 170,8; 175,1.

MS: m/z 468 /M, C^H-^N^/.

Azonos terméket /diasztereomer keveréket/ kapunk, ha oxidálószerként /-/-/2S,8aR/-/kámforszulfonil/-oxaziridint

.....

··· .· ·· >

·· ··*

- 14 /Aldrich Chemical Co./ használunk.

A két diasztereomer jelenlétét Chiral HPLC diastereoselective assay” segítségével mutatjuk ki.

1. preparálás transz-5-/Metoxi-karbonil/-piperidin-2-karbonsav Dimetil-cisz-piperidin-2,5-dikarboxilát /20 g, mmol/, szalicilaldehid. /3 ml, kb. 14 mmol/ és ecetsav /200 ml/ keverékét visszafolyatás közben 24 órán át forraljuk. A keveréket lehűtjük és vákuumban bepároljuk. A visszamaradt sürü olajat 300 ml izopropanolban oldjuk, 200 ml térfogatra bepároljuk és ekkor a termék kicsapódását figyeljük meg.

órán át szemcsésitjük, majd a címben megadott vegyületet szűrés utján izoláljuk és levegőn megszáritjuk. A kitermelés

9,20 g. Olvadáspont 184°C /lágyulás/, 191-2OO°C /bomlás/. -’-H-NMR /CDC1₃, 300 MHz/ delta: 3,73 /s, 3H/, 3,62 /szeptett, 2H/, 3,15 /t, 1H/, 2,90 /m, 1H, 2,30 /m, 2H, 1,74 /m, 2H/.

Kevés transz-izomert is tartalmazó 4,52 g nyers cisz-5-/metoxi-karboni]/-piperidin-2-karbonsavat izolálunk az anyalug bepárlása utján. Az anyag alkalmas a folyamatba való visszavezetésre /dimetil-cisz-piperidin-2,5-dikarboxilát helyett/.

A szalicilaldehidet benzaldehiddel helyettesítve azonos termékhez jutunk, de a cisz- és transz-sav várt egyensúlyi keveréke lassabban jön létre.

2. preparálás transz- és cisz-5-/Metoxi-karbonil/-piperidin-2-karbonsav 3:1 keveréke

Dimetil-cisz-piperidin-2,5-dikarboxilát /112 g, 0,56 mól/, szalicilaldehid /3 ml, 56 mmol/ és jégecet /600 ml/ keverékét mintegy 100°C-on 60 órán át melegítjük, majd a keveréket lehűtjük és vákuumban bepároljuk. A visszamaradt sürü olajból 61,7 g /59%/ címben megadott termékek kristályosodnak ki 800 ml izopropanollal történő keveréskor. A termékek arányát ^H-NMR elemzéssel /DgO, 300 MHz/ határozzuk meg; a 3,13 ppm csúcs /t, 1H, J=14,5 Hz/ a transz-vegyületet, a 3,3 ppm csúcs /dd, 1H/ a cisz-vegyületet jelzi.

3» preparálás

Dimetil-transz-piperidin-2,5-dikarboxilát hidrokloric

A. eljárás

A 2. preparálás szerint kapott termékkeveréket /15,1 g, 0,08 mól/ 200 ml metanolban szuszpendáljuk és l^-gáz alatt O-5°C-on keverjük. Cseppenként, mintegy 5 perc alatt tionil-kloridot /7,35 ml, 0,1 mól/ adunk hozzá. 30 perc múlva a keveréket szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és 1 óra múlva visszafolyatás közben 6 órán át forraljuk. Lehűtéskor a reakciókeverékből a címben megadott vegyület /6,8 g/ kristályosodik ki. Az anyalugokat kis térfogatra bepárolva és izopropanoHal 200 ml-re hígítva egy második és harmadik sarzsot kapunk /5,3 g és 0,63 g/. A termék összes kitermelése 67%; olvadáspont 207-209°C.

Elemanalizis:

számított: C: 45,43 H: 6,79 N: 5,89;

talált: C: 45,34 H: 6,55 N: 5,82%.

Az anyalugokból kinyerhető dimetil-cisz-piperidin-2,5-dikarboxilátot kiindulóanyagként használjuk fel a fenti

1. és 2. preparálásban.

B. eljárás

Az 1. preparálás szerint kapott terméket hasonló módon alakítjuk át a címben megadott termékké.

4. preparálás

Rácéra dimetil-transz-l-/2-ftálimido/-etil/-piperidin-2,5-dikarboxilát

Vízben /3 liter/ oldott nátrium-karbonátból /500 g, 4,72 mól/ és metilén-kloridban /4,5 liter/ oldott transz-2,5-piperidin-dikarboxilát dimetil-észter-hidrokloridból /280 g, 1,18 mól/ álló kétfázisú keverékhez állandó áram formájában 3 óra alatt metilén-kloridban /3 liter/ oldott 2-ftálimido-etil-triflátot /417 g, 1,29 mól/ adunk. A szerves réteget elválasztjuk és a vizes réteget friss metilén-kloriddal /3 liter/ extraháljuk. Az egyesitett szerves kivonatokat vízzel /3 liter/, sóoldattal /3 liter/ mosva, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítva, majd vákuumban bepárolva szilárd

- 17 anyagot kapunk. Az egész maradékot élénk keverés közben, 15 percen át visszafolyatott éterben /3 liter/ trituráljuk. Szobahőmérsékletre lehűtve az oldatot hexánba /3 liter/ öntjük és a kapott keveréket 18 órán át keverjük. A képződött színtelen szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük és a szűrőtésztát hexánnal /1 liter/ mossuk. Vákuumban megszáritva

437,3 g /99,1%/ címben megadott vegyületet kapunk színtelen szilárd anyag formájában.

TLC: Rj, = 0,5 /étil-acetát/metilén-klorid =1:1 térfogatarány; jodoplatinát spray/.

5. preparálás

Racém metil/7R*,9aS*/-4,6,7,8,9,9a-hexahidro-2H,3H-pirido/I,2-a7pirazin-l-on-7-karboxilát

A 4. preparálás szerint kapott vegyület /194 g,

0,52 mól/ metanollal /3 liter/ készült szuszpenziójához hidrazin monohidrátot /57,1 g, 1,14 mól/ adunk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. Metilén-kloridot adunk hozzá /2 liter/, és a keveréket 1 órán át erőteljesen keverjük. A képződött fehér szilárd anyagot leszűrjük és a szürőpogácsát metilén-kloriddal /1 liter/ mossuk, majd a pogácsát eldobjuk. A szürletet vákuumban bepárolva színtelen szilárd anyagot kapunk, szemcsésitjük, majd visszafolyatott metilén-kloridban /3 liter/ 10 percen át élénken keverjük. A lehűtött keveréket átszűrve, és a szürletet vá13 kuumban bepárolva a címben megadott vegyülethez /89,4 g, 81,6%/ jutunk csonxtszinü szilárd anyag formájában.

TLC: R-p = 0,38 /metilén-klorid/metanol = 9:1 térfogatarány; jodoplatinát spra^7·

6. preparálás

Racém /7R’, 9aS’/-pei^,hidro-7-/hidroxi-raetil/-lH-pirido/I,2-a7pirazin

Az 5. preparálás szerint előállított amid-észter /244 g, 1,15 mól/ és vízmentes tetrahidrofurán /THF, 5,5 liter/ szuszpenziójához keverés közben, nitrogéngáz alatt 1,0 M litium-aluminium-hidrid-oldatot /2,33 liter, 2,33 mól/ csepegtetünk, a reakciókeverék hőmérsékletét 40°C alatt tartva. Ezután a keveréket visszafolyatás közben 18 órán át forraljuk. A környezeti hőmérsékletre lehűtött reakcióelegyhez óvatosan, cseppenként vizet /90 ml/, majd 15% vizes nátrium-hidroxidoldatot /90 ml/ és több vizet /270 ml/ adunk, és a keveréket 1 órán át keverjük. Az oldhatatlan szervetlen sókat szűréssel eltávolítjuk. A szürletet vákuumban bepárolva a címben megadott vegyülethez jutunk halványsárga szilárd anyag formájában /179,4 g, 90,6% kitermelés/, amely elegendően tiszta a következő műveletben való közvetlen felhasználáshoz.

TLC: Rf. = 0,19 /metilén-klorid/metanol/tömény vizes ammóniaoldat = 3:1:0,1 térfogatarány; jodoplatinát spra^7·

7« preparálás

Racém /7R*,9aS’/-2-/^beüzo/^_d_7izoxazol-3-il/-perhidro-7-/hidroxi-metil/-lH-pirido/l,2-a7pirazin

A 6. preparálás szerint előállított alkohol-amin /179,4 g, 1,05 mól/, 3-klór-l,2-benzo/”d_7izoxazol /194,2 g, 1,26 mól/ és l,8-diazabiciklo/5.4.07undec-7-én /DBU, 197,9 g,

1,30 mól/ piridinnel /400 ml/ készült oldatát keverés közben 18 órán át 100°C-on hevítjük. Lehűtjük 35°C-ra, majd vizet /3 liter/, metilén-kloridot /2,5 liter/ és telitett vizes nátrium-karbonát-oldatot /2 liter/ adunk hozzá, és a képződött kétfázisú keveréket 3 órán át élénken keverjük. A képződött sárgásbarna szilárd csapadékot leszűrjük, a szürőtésztát először vízzel, majd hexánnal mossuk /1-1 liter/, végül vákuumban megszáritjuk. Az egész mintát /216 g/ izopropanollal /630 ml/ trituráljuk, majd szűrés és vákuum-száritás után a címben megadott vegyülethez jutunk /154,5 g, 51% hozam/ világos sárgásbarna por alakjában, mely eléggé tiszta ahhoz, hogy a következő műveletben tisztítás nélkül használjuk.

TLC: Rf = 0,50 /metilén-klorid/metanol 9:1 térfogatarány; jodoplatinát spray/.

¹³C-NMR /CDC1₃/: delta 164,0; 161,1; 129,5; 122,3; 122,1; 116,2; 110,5; 66,3; 60,3; 58,7; 54,3; 53,7; 48,3; 39,1; 29,0; 26,7.

8. preparálás

Racém /7R’ ,9aS*/-2-benzo/“d__i7izoxazol-3-il/-perhidro-7-/metánszulfonil-oxi-metil/-lH-pirido/I,2-a7pirazin

A 7. preparálás szerint kapott alkohol termék /154,0 g, 0,54 mól/ és trietil-amin /81,76 ml, 0,589 mól/ metilén-kloriddal /3,0 liter/ készült lehűtött /5°C/ oldatához cseppenként, 30 perc alatt metilén-kloridban /350 ml/ oldott metánszulfonil-kloridot /43>55 ml, 0,563 mól/ adunk. Fél órán át tovább keverjük, majd az elegybó'l vett minta TLC-elemzése alapján megállapítjuk, hogy a reakció még nem ment teljesen végbe. További adag trietil-amin /8,23 ml, 6,0 g, 59,3 mmol/ és metánszulfonil-klorid /4,32 ml, 6,4 g, 55,9 mmol/ metilén-kloriddal készült /20 ml/ oldatának hozzáadása után a reakció teljes lezajlását tapasztaljuk /a reagensek hozzáadása után 1/2 óra múlva/. Az elegyhez vizet /3 liter/ és metilén-klóridot /1,5 liter/ adunk, a kétfázisú keveréket élénken keverjük, majd a szerves és a vizes fázist szétválasztjuk.

A vizes fázist friss metilén-kloriddal /1,5 liter/ extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítjük, sóoldattal mossuk /2x2 liter/ és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Vákuumban bepárolva a címben megadott vegyülethez jutunk sárgásbarna szilárd anyag formájában /178,0 g, 90,2% kitermelés/.

TLC: Rf = 0,24 /metilén-klorid/metanol = 9:1 térfogatarány; jodoplatinát spray/.

• · · « · • *« · · • · · · · ·· · ·· ·<

- 21 MS: m/z 365,1 /M, C^H^N^S/.

¹³€-NMR /CDC1₃/: delta 164,0; 160,9; 129,6; 122,1; 116,0; 110,5; 71,9; 59,9; 57,7; 54,0; 53,3; 48,1; 37,4; 35,9; 28,4; 26,2.

9, preparálás

Racém /7S* ,9aS*/-2-/benzo/”'d_7izoxazol-3-il/-7-/ciano-metil/-perhidro-lH-pirido/I,2-a7pirazin

A 8. preparálás szerint kapott mezilát termék /177,5 g, 0,486 mól/ és nátrium-cianid /35,7 g, 0,729 mól/ N,N-dimetil-formamiddal /3,0 liter/ készült oldatát keverés közben 18 órán át 110°C-on hevítjük. Az oldószert vákuumban lepároljuk és a szilárd maradékot viz/metilén-klorid /2,5-2,5 liter/ keverékében oldjuk. Alapos keverés közben a keverék pH-ját 10-re állítjuk be /telitett vizes nátrium-karbonát/. A rétegeket szétválasztjuk és a vizes fázist friss adag metilén-kloriddal /1,5 liter/ extraháljuk. Az egyesitett szerves kivonatokat sóoldattal /2x1 liter/ mosva, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítva és vákuumban bepárolva a címben szereplő vegyülethez jutunk sárgásbarna szilárd anyag formájában /137,3 g, 95,3%/.

TLC: Rf = 0,2 /étil-acetát/hexán - 1:1 térfogatarány; jodoplatinát spray/· ¹³C-WR /CDC1₃/: delta 164,0; 161,0; 129,6; 122,4; 122,0;

117,9; 116,0; 110,5; 59,9; 59,5; 53,9; 53,3; 48,1;

• · · · · * · « · « · · · · • · · • ·· · · • · ·

- 22 32,9; 29,6; 28,7; 22,1.

E termékben a 7,9a-hidrogénatomok még transzhelyzetüek.

10, preparálás

Racém /7S‘,9aS‘/-7-/2-amino-etil/-2-/benzo/ d_7izoxazol-3-il/-perhidro-lH-pirido/I,2-a7pirazin

A 9. preparálás szerint kapott nitril termék /136,9 g, 0,462 mól/ és vízmentes tetrahidrofurán /3,5 liter/ oldatához keverés közben, cseppenként, 1 óra alatt tetrahidrofurános . /693 ml, 0,693 mól/ 1,0 M litium-aluminium-hidridoldatot /LAH/ adunk. A reakcióelegyet 6 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd környezeti hőmérsékleten 18 órán át keverjük, végül a reakciót viz/tetrahidrofurán /26 ml ill.

ml/, 15% vizes nátrium-hidroxid-oldát /26 ml/ és viz óvatos hozzácsepegtetése utján leállítjuk. A keveréket 0,5 órán át keverjük. A szürőtésztát tetrahidrofuránnal /800 ml/ és metilén-kloriddal /1 liter/ mossuk. A mosófolyadékokat egyesitjük a szürlettel és a kapott oldatot vákuumban bepárolva a címben megadott sárgásbarna szilárd termékhez jutunk /131,9 g, 95% kitermelés/.

TLC: Rf = 0,28 /metilén-klorid/metanol/tömény vizes ammóniaoldat = 9:1:0,1; jodoplatinát spray7.

¹³C-NMR /CDC1₃/: delta 164,0; 161,1; 129,4; 122,2; 122,1; 116,2;

110,4; 61,7; 60,2; 54,2; 53,8; 48,3; 39,7; 38,7; 33,9; 30,7; 29,4.

« · ♦ ·· *4 «* • · · · • · · · ·

11. preparálás

Optikailag aktív /7S,9aS/-7-/2-amino-etil/-2-benzo/~d_7izoxazol-3-il/-perhidro-lH-pirido/I,2-a7pix^,azin

A 10. preparálásban leírtak szerint kapott racém amint /131,5 g, 0,438 mól/ visszafolyatott etanolban /2,4 liter/ oldjuk. S-/+/-mandulasav /66,6 g, 0,438 mól/ hozzáadása után áttetsző oldatot kapunk, amelyet lassan lehütünk és környezeti hőmérsékleten 18 órán át állni hagyunk. A színtelen kristályos csapadékot leszűrjük és a szürőtésztát 3x300 ml dietil-éterrel mossuk. Vákuumban szárítva 92,6 g színtelen kristályos sót kapunk; olvadáspont 2O5-21O°C. Az egész mintát etanolban /1,8 liter/ 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd környezeti hőmérsékletre lehűtve az oldatot/szuszpenziót leszűrjük. A szürőtésztát 300 ml dietil-éterrel mosva, majd vákuumban megszáritva 75,6 g színtelen kristályt kapunk; olvadáspont 214-217°C, majd a /7S,9aS/-/-/-enantiomert S-/+/-mandulasavas sóként elválasztjuk és izoláljuk. Az egész mintát ismét etanolban /1,0 liter/ visszafolyatás közben forraljuk, lehűtjük környezeti hőmérsékletre és 18 órán át állni hagyjuk. A szürőpogácsát leszűrve, dietil-éterrel mosva és vákuumban, megszáritva 66,3 g színtelen kristályt kapunk; olvadáspont 216-218°C. A leirt kristályosító eljárást - kristályosító oldószerként 1 liter etanolt használva - még ötször megismételve a /7S,9aS/-/-/-enantiomer elválasztott 45,1 g S-/+/-mandulasavas sójához jutunk; olvadáspont » · · • · · · · ·· · ·4 ··

- 24 223-224°C. Az egész mintát metilén-klorid /2,5 liter/ és víz /1,4 liter/ kétfázisú keverékében oldjuk és a pH-t 9-re állítjuk be /telitett vizes nátrium-karbonát-oldat/. A rétegeket elkülönítjük és a vizes fázist 2 liter friss metilén-kloriddal extraháljuk. A nátrium-szulfát felett szárított szerves kivonatok bepárlása utján színtelen, amorf formájú, címben megadott vegyületet kapunk /29,9 g, 45,4% kitermelés/, melynek hidrogén-szubsztituensei transz-helyzetüek. o( = -8,65° /c = 3,73; metilén-klorid/.

^-^C-NwIR /CDCl^/ delta: azonos a racém amin spektrumával.

A racém /+/-aminnak a fenti 7S,9aS-/-/-aminná történt optikai felbontását ^F-NIvíR elemzéssel támasztjuk alá, királis Mosher-amidszármazékának a megfelelő 7R,9aR-/+/-izomerrel való összehasonlítás utján. A címben megadott vegyület abszolút sztereokémiáját a híosher-amidszármazék monokristályos röntgen-diffrakciós vizsgálata utján határozzuk meg.

12. preparálás

Optikailag aktív /7S,9aS/-2-/benzo/^-d_7-izoxazol-3-il/-perhidro-7-/2~/3,3-tetrametilén-glutárimido/-etil7-lH-pirido/ϊ,2-a7pirazin

A 11. preparálás szerint előállított 7S,9aS-/-/-amin /1,53 g, 5,09 mmol/, 3,3-tetrametilén-glutársavanhidrid /0,94 g, 5,59 mmol, Aldrich Chemical Co./ és xilol /60 ml, forráspont-tartomány 139-144°C/ keverékét 150°0-on, 15 percen keverjük és melegítjük. A xilolt vákuumban óvatosan eltávolítjuk /jelentős habzás következik be/ és igy nyers, nem ciklizált savamidot kapunk borostyánkő-szinü szilárd anyag formájában /TLC: 0,45; metilén-klorid/metanol 9:1 térfogatarány; jodoplatinát spray7, mely az imidképzéshez további tisztítás nélkül felhasználható. Az egész mintát ecetsavanhidridben /42 ml/ 100-110°C-on 2,5 ótán át keverjük. A reakcióelegyet vákuumban bepárolva szilárd maradékot kapunk, melyet keverés közben összerázunk pH 9,5-re beállított /telitett vizes nátrium-karbonát-oldat/ metilén-klorid/viz /60 illetve 50 ml/ keverékkel. A fázisokat szétválasztjuk és a vizes fázist azonos térfogatú friss metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatokat vákuumban bepárolva sárga szilárd anyag képződik. Az egész minta ⁿflash^,’-kromatográfiája utján /30 g szilikagél, 32-63 mesh; kezdeti elució metilén-kloriddal, majd metanol hozzáadásával az eluáló rendszer polaritását a metilén-klorid/metanol végső 97:3 térfogatarányáig növeljük/ tiszta színtelen amorf anyagot kapunk /1,40 g, 61% kitermelés/. /Az elució lefolyását TLO-elemzéssel követjük; KMnO^ spray./ (X = -4,6° /c = 2,3; metilén-klorid/.

D

TLC: R^ = 0,25 /etil-acetát; KfvínO^ spray/.

HRMS: m/z 450,2639 /Μ, θ₂6^Η34^Ο3^Ν4/.

¹³C-I®IR: delta 172,1; 164,0; 161,1; 129,5; 122,2; /2/; 116,2,

9 9999 _ββ »» • · · · r « · ·♦· · 44 ·Λ • 999 · ·· « ·4 ··

- 26 110,5; 61,3; 60,2; 54,2; 53,8; 48,2; 44,9; 39,5;

37,5; 37,4; 34,2; 32,6; 30,4; 29,3; 24,2.

Az amorf termék 230 mg mintáját izopropanolból kétszer átkristályositva 150 mg /65,2% kitermelés/ színtelen kristályt kapunk; olvadáspont 157-158°C. Az amorf és a kristályos anyag spektroszkópiai tulajdonságai és optikai forgatóképessége azonos. Enantioszelektiv, kvantitatív nagyteljesítményű folyadékkromatográfiás /HPLC/ elemzést fejlesztettünk ki Chiral Type AGP /alfa^ glikoprotein/ oszlopot használva /mozgó fázis: 0,01M vizes dihidrogén-kalium-foszfát/acetonitril/dimetil-oktil-amin = 900:100:0,2; átfolyási sebesség: 0,9 ral/min; ultraibolya HPLC detektor 215 nm hullámhosszon/. E vizsgálat alapján a címben megadott vegyület tisztasága — 95%.

Szabadalmi igénypontok

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. /1/ általános képletü vegyületek, ahol

R hidrogénatomot vagy R^C/=O/ általános képletü csoportot jelent, melyben

R¹ jelentése 1-6 szénatomos alkil-, fenilcsoport vagy egy vagy két szubsztituenssel, mint 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal, nitrovagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített fenilcsoport;

a 2a-helyzetben a sztereokémia R vagy S;

és e vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sói.
2. Diasztereomer keverék, azzal j ellemezv e , hogy a 2aR,7S,9aS sztereokémiáju és a 2aS,7S,9aS sztereokémiáju /1/ általános képletü vegyületekből áll, amelyekben

R jelentése hidrogénatom.
3. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy R jelentése hidrogénatom, sztereokémiája 2aR,7S,9aS és a vegyület alapvetően mentes diasztereomer formáitól .
4. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal j e 1-

1 e m e z v e , hogy R jelentése hidrogénatom, sztereokémiája

- 28 2aS,7S,9aS, és a vegyület alapvetően mentes diasztereomer formáitól.
5. Emberi pszichózisok kezelésére alkalmas gyógyszer-készítmény, azzal j ellemezve , hogy egy

1. igénypont szerinti vegyület hatásos neuroleptikus menynyiségét tartalmazza gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagokkal együtt.
6. Eljárás pszichózisok kezelésére, azzal j ellemezve, hogy a rászoruló betegnek egy 1. igénypont szerinti vegyület hatásos neuroleptikus mennyiségét adjuk be.
7. Eljárás /7S,9aS/-2-/benzo/~d_7izoxazol-3-il/-perhidro-7-/2-/2aS/-2a-hidroxi-3,3-tetrametilén-glutárimido/-etil7-lH-pirido/I,2-a7pirazin és. /7S,9aS/-2-/benzo/ d_7izoxazol-3-il/-perhidro-7-/5-/2aR/-2a-hidroxi-3,3-tetrametilén-glutárimido/-etil7-lH-pirido/X,2-a7pirazin előállítására, azzal j ellemezve, hogy /7S,9aS/-2-/benzo/^-d_7izoxazol-3-il/-perhidro-7-/£-/3,3-tetrametilén-glutárimido/-etil7-lH-pirido/I,2-a7pii^,azint közömbös oldószerben nátrium-bisz/trimetil-szilil/-amiddal, majd /+/-/2R,8aS/-/kámforszulfonil/-oxaziridinnel reagáltatunk;

és megsavanyitás után a /7S,9aS/-2-/benzo/“d_7izoxazol-3-il/-perhidro-7-/2-_z/2aS/-2a-hidroxi-3,3-tetrametilén-glutárimido/-etil7-lH-pirido/I,2-a7pirazint és a /7S,9aS/-2-/benzo/“d_7'izozaxol-3-il/-perhidro-7-/2-/'2aR/-2a-hidroxi-