KR102171710B1

KR102171710B1 - 감마 세크레타제 조절 인자로서의 신규 치환 피리도-피페라지논 유도체

Info

Publication number: KR102171710B1
Application number: KR1020157017828A
Authority: KR
Inventors: 프랑수아 파울 비쇼프; 아드리아나 인그리트 벨터; 프레더릭 얀 리타 롬보우츠; 클레인 미셸 안나 조제프 드; 브란트 스벤 프란시스쿠스 안나 판; 헨리쿠스 야코부스 마리아 기즈센; 키아라 자밧타로; 덴 케이버스 프란스 알폰스 마리아 판
Original assignee: 얀센 파마슈티카 엔.브이.
Priority date: 2013-01-17
Filing date: 2014-01-16
Publication date: 2020-10-30
Also published as: CN104936958A; EP2945944B1; CA2891755C; ES2612215T3; HK1212346A1; EP2945944A1; KR20150105319A; WO2014111457A1; JP6283691B2; CA2891755A1; CN104936958B; JP2016505027A; US20150353544A1; AU2014206834A1; US10246454B2; AU2014206834B2

Abstract

본 발명은 R¹, R², R³, R⁴, R⁵, L, Z 및 X가 청구항들에 정의된 의미를 가지는 화학식 I의 신규 치환 피리도-피페라지논 유도체에 관한 것이다. 본 발명에 따른 화합물은 감마 세크레타제 조절 인자로서 유용하다. 본 발명은 추가로 이와 같은 신규 화합물, 활성 성분으로서 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물뿐만 아니라, 상기 화합물의 의약품으로서의 용도에 관한 것이다.
[화학식 I]

Description

감마 세크레타제 조절 인자로서의 신규 치환 피리도-피페라지논 유도체{NOVEL SUBSTITUTED PYRIDO-PIPERAZINONE DERIVATIVES AS GAMMA SECRETASE MODULATORS}

본 발명은 감마 세크레타제 조절 인자로서 유용한 신규 치환 피리도-피페라지논 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 이와 같은 신규 화합물을 제조하는 방법, 상기 화합물을 활성 성분으로서 포함하는 약학 조성물뿐만 아니라, 상기 화합물의 의약품으로서의 용도에 관한 것이다.

알츠하이머병(Alzheimer's Disease; AD)은 기억, 인지 및 행동 안정성의 상실을 특징으로 하는 진행성 신경변성 장애이다. AD는 65 세 초과의 인구 중 6% 내지 10%가 앓고, 85 세 초과의 인구 중에서는 50% 이하가 앓는다. 이는 치매의 주된 원인이며, 심혈관계 질환 및 암에 이은 3 번째의 주된 사망 원인이다. 현재 AD에 대한 효과적인 치료법은 존재하지 않는다. 미국 내에서 AD와 관련한 총 순 비용은 매년 1,000억 달러를 초과한다.

AD는 병인이 단순하지 않지만, (1) 나이, (2) 가족력 및 (3) 두부 외상을 비롯한 특정 위험 요인과 연관되어 왔으며, 기타 다른 요인들로서는 환경 독소와 낮은 교육 수준을 포함한다. 대뇌 변연계와 대뇌 피질의 특이적인 신경병리학적 병변으로서는 과인산화 타우 단백질로 이루어진 세포 내 신경 섬유 매듭과 아밀로이드 베타 펩티드의 섬유상 응집체(아밀로이드반)의 세포 외 침착을 포함한다. 아밀로이드반의 주 성분은 다양한 길이의 아밀로이드 베타(A-베타, A베타 또는 Aβ) 펩티드이다. 이의 변이체, 즉 Aβ1-42-펩티드(A베타-42)는 아밀로이드 형성의 주요 원인 제제인 것으로 여겨진다. 또 다른 변이체로서는 Aβ1-40-펩티드(A베타-40)가 있다. Aβ는 전구체 단백질, 즉 베타 아밀로이드 전구체 단백질(베타-APP 또는 APP)의 단백 분해 생성물이다.

AD의 가족성 조기 발병 상 염색체 우성 형태는 β-아밀로이드 전구체 단백질(β-APP 또는 APP) 및 프레세닐린 단백질 1 및 2에서의 미스센스 돌연 변이와 연계되어 있다. 일부 환자들에 있어서, AD의 지연 발병 형태는 아포리포단백질 E(ApoE) 유전자의 특이적 대립 형질, 더 최근에는 알파2-마크로글로불린 내 돌연 변이의 결과와 상관되어 있으며, 이는 AD 인구의 적어도 30%와 연계되어 있을 수 있다. 이러한 이질성에도 불구하고, AD의 모든 형태는 유사한 병리학적 결과를 나타낸다. 유전자 분석으로 AD에 대한 논리적 치료 접근법에 대한 최선의 단서를 제공하였다. 오늘날까지 발견된 모든 돌연 변이는 A베타-펩티드(Aβ), 구체적으로 Aβ42라고 알려진 아밀로이드 생성 펩티드의 질적 또는 양적 생성에 영향을 미치며, 이는 AD의 “아밀로이드 캐스케이드 가설”에 대한 강력한 뒷받침을 제공하였다(Tanzi 및 Bertram, 2005, Cell 120, 545). Aβ 펩티드 생성과 AD 병변 간에 가능성 있는 연관성은 Aβ 생성 기작의 더 우수한 이해에 대한 필요성을 강조하며, Aβ 수준을 조절함에 있어서 치료상 접근법을 강하게 보장한다.

Aβ 펩티드의 방출은, 각각 Aβ 펩티드의 N-말단(Met-Asp 결합) 및 C-말단(37 번 내지 42 번 잔기)에서, β-세크레타제 및 γ-세크레타제 절단이라고 칭하여지는 적어도 2 가지의 단백 분해 활성에 의해 조절된다. 분비 경로에 있어서, β-세크레타제가 먼저 절단되고, 이어서 s-APPβ(sβ)를 분비시키며, 11 kDa인 막 결합 카복시 말단 단편(CTF)을 잔류시킨다는 증거가 존재한다. 상기 CTF는 γ-세크레타제에 의한 절단 후 Aβ 펩티드를 생성하는 것으로 여겨진다. 길이가 더 긴 아형인 Aβ42의 양은 구체적인 단백질(프레세닐린)을 암호화하는 구체적인 유전자의 영역 내에서 특정 돌연 변이를 운반하는 환자에 있어서 선택적으로 증가하며, 이러한 돌연 변이는 조기 발병 가족성 AD와 상관되어 있다. 그러므로, 다수의 연구자는 Aβ42가 AD의 발병에 대한 주요 원인인 것으로 여긴다.

이제, γ-세크레타제 활성은 단일 단백질에 의한 것일 수 없지만, 실제로 상이한 단백질의 조합체와 연관되어 있음이 분명해졌다.

감마(γ)-세크레타제 활성은 프레세닐린(PS) 이종 이량체, 니카스트린, aph-1 및 pen-2의 적어도 4 개 성분을 함유하는 다중 단백질 복합체 내에 있다. PS 이종 이량체는 전구체 단백질의 내부 단백 분해에 의해 생성되는 아미노 말단 및 카복시 말단 PS 단편으로 이루어져 있다. 촉매 위치의 2 개의 아스파르테이트는 이러한 이종 이량체의 계면에 존재한다. 최근에 니카스트린이 감마-세크레타제-기질 수용체의 역할을 하는 것으로 제안된 바 있다. 감마-세크레타제의 기타 다른 일원들의 기능은 알려져 있지 않지만, 이 일원들은 모두 활성에 필요하다(Steiner, 2004. Curr. Alzheimer Research 1(3): 175-181).

따라서, 제2의 절단 단계의 분자 기작은 지금까지 잘 알려져 있지 않은 상태로 남아있지만, γ-세크레타제 복합체는 AD의 치료를 위한 화합물을 찾는데 있어서 중요한 표적들 중 하나가 되었다.

촉매 위치를 직접 표적화하는 것으로부터, γ-세크레타제 활성의 기질 특이적 억제제와 조절 인자를 개발하는 것에 이르기까지, AD에 있어서 γ-세크레타제를 표적화하기 위한 다양한 전략들이 제안되어 왔다(Marjaux et al., 2004. Drug Discovery Today: Therapeutic Strategies, Volume 1, 1-6). 따라서, 세크레타제를 표적으로 하는 다양한 화합물이 기술되어 있다(Larner, 2004. Secretases as therapeutics targets in AD: patents 2000 - 2004. Expert Opin. Ther. Patents 14, 1403-1420).

실제로 이러한 발견은, γ-세크레타제에 대한 특정 비 스테로이드 항염증 약물(Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drug; NSAID)의 효과를 나타낸 생화학적 연구에 의해 뒷받침되었다(US 제2002/0128319호; Eriksen (2003) J. Clin. Invest. 112, 440). AD를 예방 또는 치료하기 위한 NSAID의 사용에 대한 잠재적인 한계로서는 원치 않는 부작용으로 이어질 수 있는 NSAID의 사이클로옥시게나제(COX) 효소의 억제 활성과, 상기 NSAID의 낮은 CNS 침투성이 있다(Peretto et al., 2005, J. Med. Chem. 48, 5705-5720). 더 최근에, 사고 능력 또는 일상 생활을 수행하는 환자의 능력을 위약이 투여된 환자들보다 상당히 많이 개선시키지 않았으므로, Cox-억제 활성 및 이와 관련된 위내 독성을 가지지 않는 거울상 이성체인 NSAID R-플루르비프로펜은 대규모의 3 단계 임상 시험에서 실패하였다.

WO 제2010/100606호는 감마-세크레타제 조절 인자로서 사용되는 페닐 이미다졸 및 페닐 트리아졸을 개시한다.

US 제20090062529호는 Aβ에 의해 야기되는 질환에 대한 치료제 또는 예방제로서 효과적인 다환 화합물에 관한 것이다.

WO 제2010/070008호는 γ-세크레타제 조절 인자로서 유용한 신규 치환 2 환 이미다졸 유도체와 관련되어 있다.

WO 제2010/089292호는 γ-세크레타제 조절 인자로서 유용한 신규 치환 2 환 복소환 화합물과 관련되어 있다.

WO 제2011/006903호는 γ-세크레타제 조절 인자로서 유용한 신규 치환 트리아졸 및 이미다졸 유도체와 관련되어 있다.

WO 제2012/131539호는 뇌 투과성 γ-세크레타제 조절 인자로서 유용한 신규 2 환 피리디논에 관한 것이다.

γ-세크레타제 활성을 조절함으로써 AD의 치료에 대한 새로운 길을 여는 신규 화합물에 대한 강한 필요성이 있다. 선행 기술의 단점들 중 적어도 1 가지를 극복 또는 완화하거나, 유용한 대안을 제공하는 것이 본 발명의 목적이다. 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물의 일부는 선행 기술에 개시된 화합물과 비교하여, 개선된 대사 안정성 특성, 개선된 중심 뇌의 이용 가능성, 개선된 가용성, 또는 감소된 CYP 억제를 가질 수 있다. 따라서, 본 발명의 목적은 이와 같은 신규 화합물을 제공하는 것이다.

본 발명의 화합물은 γ-세크레타제 조절 인자로서 유용하다는 것이 밝혀졌다. 본 발명에 따른 화합물과, 이의 약학적으로 허용가능한 조성물은 AD의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다.

본 발명은 화학식 I의 신규 화합물, 이의 호변 이성체 및 입체 이성체 형태, 그리고 이의 약학적으로 허용가능한 부가 염 및 용매화물에 관한 것이며,

[화학식 I]

여기서,

R¹은 Ar¹ 또는 Ar²이고;

R²는 수소; 페닐; 사이클로C₃ _- ₇알킬; 3,4,5,6-테트라하이드로피라닐; 3,4,5,6-테트라하이드로티오피라닐; 피페리디닐; 또는 할로, 하이드록실, C_1- ₄알킬옥시 및 NR⁷R⁸로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 개 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 C_1- ₄알킬이며;

Z는 메틸렌 또는 1,2-에탄디일이고, 여기서 메틸렌 또는 1,2-에탄디일은 1 개 또는 2 개의 C_1- ₄알킬 치환기로 선택적으로 치환되며;

L은 공유 결합; 1,2-사이클로프로판디일; -C(=O)-C_1- ₆알칸디일-; 3,4,5,6-테트라하이드로피라닐, 페닐 및 C_1- ₄알킬옥시-C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 개 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 C_1- ₆알칸디일; 또는 2 개의 같은 자리 수소 원자가 C_2- ₆알칸디일로 대체되는 C_1- ₆알칸디일이고;

Ar¹은 이미다졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 피롤릴, 푸라닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 티에닐, 티아졸릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피라졸릴, 4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[b]티에닐, 1,2-벤즈이속사졸릴, 벤조푸라닐, 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 1,3-디하이드로-이소벤조푸라닐, 5,6,7,8-테트라하이드로-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리디닐, 4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[1,5-a]피리디닐, 1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리디닐, 피라졸로-[1,5-a]피리디닐, 3,4-디하이드로-1-벤조피라닐, 1,2-벤즈이소티아졸릴, 인다졸릴, 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀리닐, 2,3-디하이드로-벤조[b]티에닐, 1,3-디하이드로-벤조[c]티에닐, 2-벤조푸라닐, 3,4-디하이드로-2-벤조티오피라닐, 3,4-디하이드로-2-벤조피라닐 및 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리계이되;

여기서 상기 고리계는 할로; 옥소; Ar³; R⁰; 할로, C_1- ₄알킬옥시 및 사이클로C₃ _-7알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 개 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 C_1- ₄알킬; 및 할로 및 사이클로C₃ _- ₇알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 개 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 C_1- ₄알킬옥시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 개 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;

Ar²는 OR⁹ 및 3-아자비사이클로[3.1.0]헥사닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 개의 치환기로 치환된 페닐이고; 상기 페닐은 할로; 1 개 이상의 할로 치환기로 선택적으로 치환된 C_1- ₄알킬옥시; 및 1 개 이상의 할로 치환기로 선택적으로 치환된 C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 선택적으로 치환되며;

Ar³은 할로; 및 1 개 이상의 할로 치환기로 선택적으로 치환된 C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 개 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 페닐이고;

R³은 수소, 시아노, 할로, C_1- ₄알킬옥시 또는 C_1- ₄알킬이며;

R⁴는 수소, 할로 또는 C_1- ₄알킬이고;

R⁵는 수소 또는 C_1- ₄알킬이며;

X는 CR⁶ 또는 N이고;

R⁶은 수소 또는 C_1- ₄알킬이며;

R⁷은 수소 또는 C_1- ₄알킬이고;

R⁸은 수소 또는 C_1- ₄알킬이며;

R⁹는 수소, 사이클로C₃ _- ₇알킬 또는 페닐이고;

R⁰은 피페리디닐, 모르폴리닐, 사이클로C₃ _- ₇알킬, 피라졸릴 및 피롤리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리계이되; 여기서 상기 고리계는 할로, 또는 1 개 이상의 할로 원자로 선택적으로 치환된 C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 개 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다.

본 발명은 또한 본 발명의 화합물과 이 화합물을 포함하는 약학 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.

본 발명의 화합물은 시험관 내 및 생체 내에서 γ-세크레타제 활성을 조절하는 것으로 발견되었으므로, AD, 외상성 뇌 손상(traumatic brain injury; TBI), 권투 선수 치매, 경도 인지 장애(mild cognitive impairment; MCI), 노쇠, 치매, 루이 소체 치매, 대뇌 아밀로이드 맥관병증, 다경색 치매, 다운 증후군, 파킨슨병 연관 치매 및 베타-아밀로이드 연관 치매; 바람직하게는 AD 및 기타 다른 베타-아밀로이드 병증을 동반하는 장애(예를 들어, 녹내장)를 치료 또는 예방하는데 유용할 수 있다.

상기 언급된 화학식 I의 화합물, 그리고 이의 약학적으로 허용가능한 부가 염, 및 용매화물의 약리학적 성질로 보았을 때, 이러한 화학식 I의 화합물, 그리고 이의 약학적으로 허용가능한 부가 염, 및 용매화물은 의약품으로서 사용되기에 적당할 수 있다는 결론이 나온다.

더 구체적으로, 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 부가 염 그리고 용매화물은 AD, 대뇌 아밀로이드 맥관병증, 다경색 치매, 권투 선수 치매 및 다운 증후군을 치료 또는 예방하는데 적당할 수 있다.

본 발명은 또한 γ-세크레타제 활성의 조절을 위한 의약품의 제조에 있어서 일반 화학식 I에 따른 화합물, 그리고 이의 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가 염 및 용매화물의 용도에 관한 것이다.

이하, 본 발명은 더 상세히 기술될 것이다. 이하 단락들에서 본 발명의 상이한 양태들이 더 상세히 정의되어 있다. 이와 같이 정의된 각각의 양태는 명확히 반대로 지시되지 않는 한 임의의 다른 양태 또는 양태들과 합하여질 수 있다. 특히, 바람직하다거나 유리하다고 나타내어진 임의의 특징은, 바람직하다거나 유리하다고 나타내어진 임의의 기타 다른 특징 또는 특징들과 합하여질 수 있다.

내용에서 달리 지시되지 않는 한, 본 발명의 화합물들을 기술할 때 사용된 용어들은 다음과 같은 정의들에 따라서 해석되어야 한다.

본 발명에서 용어 “치환된”이 사용될 때마다, 달리 지시되거나 내용으로부터 명백하지 않는 한, 상기 용어는 용어 “치환된”을 사용하는 표현에 나타낸 원자 또는 라디칼 상에서 1 개 이상의 수소, 특히 1 개 내지 3 개의 수소, 바람직하게는 1 개 또는 2 개의 수소, 더 바람직하게는 1 개의 수소가, 나타낸 기로부터 선택되는 것으로 대체되되, 다만 통상의 원자가는 초과하지 않는 경우를 의미하며, 이러한 치환이 화학적으로 안정적인 화합물, 즉 반응 혼합물로부터 유용한 순도로 분리 및 치료제로의 제형화를 견디기에 충분히 튼튼한 화합물을 생성하는 것을 의미한다.

기 또는 기의 일부로서 용어 “할로”는 달리 지시되거나 내용으로부터 명백하지 않는 한, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도에 대한 일반 명칭이다.

기 또는 기의 일부로서 용어 “C_1- ₄알킬”은 화학식 C_nH_2n ₊₁(여기서, n은 1 내지 4 범위의 수임)의 하이드로카빌 라디칼을 말한다. C_1- ₄알킬 기는 1 개 내지 4 개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 개 내지 3 개의 탄소 원자, 더 바람직하게는 1 개 또는 2 개의 탄소 원자를 포함한다. C_1- ₄알킬 기는 선형 또는 분지형일 수 있으며, 본원에 지시된 바와 같이 치환될 수 있다. 본원에 있어서 탄소 원자 다음에 아래 첨자가 사용될 때, 이 아래 첨자는 명명된 기가 함유할 수 있는 탄소 원자의 수를 말한다. C_1- ₄알킬은 1 개 내지 4 개의 탄소 원자를 가지는 선형 또는 분지형 알킬 기 모두를 포함하므로, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 2-메틸-에틸, 부틸 및 이의 이성체(예를 들어, n-부틸, 이소부틸 및 tert-부틸) 등을 포함한다.

단독으로 또는 조합하여 용어 “사이클로C₃ _- ₇알킬”은 3 개 내지 7 개의 탄소 원자를 가지는 고리형 포화 탄화수소 라디칼을 말한다. 적당한 사이클로C₃ _- ₇알킬의 비제한적인 예로서는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 포함한다.

기 또는 기의 일부로서 용어 “C_1- ₄알킬옥시”는 화학식 OR^b(여기서, R^b는 C_1-4알킬임)를 가지는 라디칼을 말한다. 적당한 C_1- ₄알킬옥시의 비제한적인 예로서는 메틸옥시(또한 메톡시), 에틸옥시(또한 에톡시), 프로필옥시, 이소프로필옥시, 부틸옥시, 이소부틸옥시, sec-부틸옥시 및 tert-부틸옥시를 포함한다.

기 또는 기의 일부로서 용어 “C_1- ₆알칸디일”은 1 개 내지 6 개의 탄소 원자를 가지는 2 가 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼, 예를 들어 메틸렌 또는 메탄디일, 에탄-1,2-디일, 에탄-1,1-디일 또는 에틸리덴, 프로판-1,3-디일, 프로판-1,2-디일, 부탄-1,4-디일, 펜탄-1,5-디일, 펜탄-1,1-디일, 헥산-1,6-디일, 2-메틸부탄-1,4-디일, 3-메틸펜탄-1,5-디일 등을 규정한다.

기 또는 기의 일부로서 용어 “C_2- ₆알칸디일”은 2 개 내지 6 개의 탄소 원자를 가지는 2 가 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼, 예를 들어 에탄-1,2-디일, 에탄-1,1-디일 또는 에틸리덴, 프로판-1,3-디일, 프로판-1,2-디일, 부탄-1,4-디일, 펜탄-1,5-디일, 펜탄-1,1-디일, 헥산-1,6-디일, 2-메틸부탄-1,4-디일, 3-메틸펜탄-1,5-디일 등을 규정하고;

특히 기 또는 기의 일부로서 “C_2- ₆알칸디일”은 에탄-1,2-디일을 규정한다.

유사하게, 기 또는 기의 일부로서 용어 “C_1- ₂알칸디일”은 1 개 또는 2 개의 탄소 원자를 가지는 2 가 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼을 규정한다.

용어 “옥소”는 =O를 의미한다.

용어 “3,4-디하이드로-1-벤조피라닐”은 3,4-디하이드로-2H-1-벤조피라닐과 같고, “인다졸릴”은 1H-인다졸릴과 같으며, “3,4-디하이드로-2-벤조티오피라닐”은 3,4-디하이드로-1H-2-벤조티오피라닐과 같고, “3,4-디하이드로-2-벤조피라닐”은 3,4-디하이드로-1H-2-벤조피라닐과 같으며, “3,4,5,6-테트라하이드로-피라닐”은 테트라하이드로-2H-피라닐과 같고, “3,4,5,6-테트라하이드로티오피라닐”은 테트라하이드로-2H-티오피라닐과 같다.

변수 'L'이 -C(=O)-C_1- ₆알칸디일-을 나타낼 때마다, 카보닐 기는 'R¹'에 부착하고, C_1- ₆알칸디일은 분자의 나머지 부분에 부착하는 것으로 의도된다. 이는 화학식 I'에 의해 예시된다.

[화학식 I']

본 발명의 화합물의 화학 명칭은 어드밴스드 케미컬 디벨로프먼트 인코포레이션(Advanced Chemical Development Inc.)의 명명 소프트웨어(ACD/Labs Release 12.00 Product version 12.01; Build 33104, 2009년 5월 27일)를 사용하여 화학 초록 서비스에 의해 합의된 명명 규칙에 따라서 생성하였다. 호변 이성체 형태의 경우, 나타낸 호변 이성체 형태의 명칭을 생성하였다. 나타내지 않은 기타 다른 호변 이성체 형태도 또한 본 발명의 범주 내에 포함되는 것이 분명할 것이다.

Ar¹ 또는 R⁰ 의 정의에 있어서 고리계 중 1 개가 1 개 이상의 치환기로 치환될 때마다, 이들 치환기는 고리계의 탄소 또는 질소 원자에 결합된 임의의 수소 원자를 대체할 수 있다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 “본 발명의 화합물”은 화학식 I의 화합물, 이의 염 및 용매화물을 포함하는 것을 의미한다.

본원에 사용된 바와 같이, 직선의 쐐기 모양 또는 점선의 쐐기 모양 결합으로서가 아닌, 오로지 직선으로만 나타낸 결합을 포함하는 임의의 화학식, 또는 다르게는 1 개 이상의 원자 주위에 특정 배열(예를 들어, R, S)을 가지는 것으로 나타내어진 임의의 화학식은 각각 생성 가능한 입체 이성체, 또는 2 개 이상의 입체 이성체의 혼합물인 것으로 간주한다.

상기 및 이하에서, 용어 “화학식 I의 화합물”은 이의 입체 이성체와 이의 호변 이성체 형태를 포함하는 것을 의미한다.

상기 및 이하에서, 용어 “입체 이성체”, “입체 이성체 형태” 또는 “입체 화학적 이성체 형태”는 호환가능하게 사용된다.

본 발명은 순수한 입체 이성체로서 또는 2 가지 이상의 입체 이성체의 혼합물로서 본 발명의 화합물의 입체 이성체 모두를 포함한다.

거울상 이성체는 서로 포개어질 수 없는 거울 상인 입체 이성체이다. 한 쌍의 거울상 이성체의 1:1 혼합물은 라세미체 또는 라세미 혼합물이다.

부분 입체 이성체(또는 부분 입체 이성질체)는 거울상 이성체가 아닌 입체 이성체이며, 즉 거울 상으로서 관련되어 있지 않다. 만일 화합물이 이중 결합을 포함하면, 치환기는 E 배열 또는 Z 배열일 수 있다. 2 가 고리형의 (부분) 포화된 라디칼 상 치환기는 시스(cis) 배열 또는 트랜스(trans) 배열을 가질 수 있으며, 예를 들어 만일 화합물이 2 치환된 사이클로알킬기를 포함하면, 이 치환기는 시스 또는 트랜스 배열일 수 있다. 그러므로, 본 발명은 화학적으로 가능하다면, 거울상 이성체, 부분 입체 이성체, 라세미체, E 이성체, Z 이성체, 시스 이성체, 트랜스 이성체 및 이들의 혼합물을 포함한다.

거울상 이성체, 부분 입체 이성체, 라세미체, E 이성체, Z 이성체, 시스 이성체, 트랜스 이성체 및 이들의 혼합물과 같은 용어들 모두의 의미는 당업자에게 알려져 있다.

절대 배열은 칸-인골드-프렐로그 체계(Cahn-Ingold-Prelog system)에 따라 특정된다. 비대칭 원자에서의 배열은 R 또는 S에 의해 특정된다. 절대 배열이 알려지지 않은 분석된 입체 이성체는 해당 입체 이성체들이 평면 편광을 회전하는 방향에 따라서 (+) 또는 (-)로 지정될 수 있다. 예를 들어, 절대 배열이 알려지지 않은 분석된 거울상 이성체는 해당 거울상 이성체가 평면 편광을 회전하는 방향에 따라서 (+) 또는 (-)로 지정될 수 있다.

특이적인 입체 이성체가 확인될 때, 이는, 상기 입체 이성체에 기타 다른 입체 이성체가 실질적으로 존재하지 않음, 즉 기타 다른 입체 이성체의 50% 미만, 바람직하게는 20% 미만, 더 바람직하게는 10% 미만, 훨씬 더 바람직하게는 5% 미만, 특히 2% 미만, 그리고 가장 바람직하게는 1% 미만과 연관되어 있음을 의미한다. 따라서 화학식 I의 화합물이, 예를 들어 (R)로서 특정될 때, 이는 해당 화합물에 실질적으로 (S) 이성체가 존재하지 않음을 의미하고; 화학식 I의 화합물이, 예를 들어 E로서 특정될 때, 이는 해당 화합물에 실질적으로 Z 이성체가 존재하지 않음을 의미하며; 화학식 I의 화합물이, 예를 들어 시스로서 특정될 때, 이는 해당 화합물에 실질적으로 트랜스 이성체가 존재하지 않음을 의미한다.

화학식 I에 따른 화합물 중 일부는 또한 자체의 호변 이성체 형태로서 존재할 수도 있다. 이와 같은 형태는, 그것이 존재할 수 있는 한, 상기 화학식 I로서 명백하게 나타내어져 있지 않다 하더라도 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다.

하나의 화합물은 입체 이성체 형태 및 호변 이성체 형태 둘 다로 존재할 수 있다는 결론이 나온다.

치료적 용도에 있어서, 화학식 I의 화합물 및 이의 용매화물의 염은 짝이온이 약학적으로 허용가능한 것이다. 그러나, 약학적으로 허용되지 않는 산 및 염기의 염은 또한 예를 들어 약학적으로 허용가능한 화합물의 제조 또는 정제에 있어서도 용도를 찾을 수 있다. 약학적으로 허용가능하든 아니든 모든 염은 본 발명의 범위 내에 포함된다.

상기 또는 이하에 언급된 약학적으로 허용가능한 산 및 염기 부가 염은, 화학식 I의 화합물 및 이의 용매화물이 형성할 수 있는, 치료학적으로 활성인 무독성 산 및 염기 부가 염 형태를 포함하는 것을 의미한다. 약학적으로 허용가능한 산 부가 염은 편리하게 염기 형태를 적절한 산으로 처리함으로써 얻어질 수 있다. 적절한 산으로서는, 예를 들어 무기 산, 예를 들어 할로겐화수소산, 예를 들어 염화수소산 또는 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등; 또는 유기산, 예를 들어 아세트산, 프로판산, 하이드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 옥살산(즉, 에탄디온산), 말론산, 숙신산(즉, 부탄디온산), 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 시클람산, 살리실산, p-아미노살리실산, 팜산 등을 포함한다. 역으로, 상기 염 형태는 적절한 염기로 처리함으로써 유리 염기 형태로 전환될 수 있다.

산 양성자를 함유하는 화학식 I의 화합물 및 이의 용매화물은 또한 적절한 유기 및 무기 염기로 처리함으로써 상기 화합물의 무독성 금속 또는 아민 부가 염 형태로 전환될 수도 있다. 적절한 염기 염 형태로서는, 예를 들어 암모늄 염, 알칼리 및 알칼리토 금속 염, 예를 들어 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 염 등과, 유기 염기와의 염, 예를 들어 1 차, 2 차 및 3 차 지방족 및 방향족 아민, 예를 들어 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 이소프로필아민, 4 개의 부틸아민 이성체, 디메틸아민, 디에틸아민, 디에탄올아민, 디프로필아민, 디이소프로필아민, 디-n-부틸아민, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 퀴누클리딘, 피리딘, 퀴놀린 및 이소퀴놀린; 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 하이드라바민 염, 그리고 아미노산, 예를 들어 아르기닌, 리신 등과의 염을 포함한다. 역으로, 염 형태는 산으로 처리함으로써 유리 산 형태로 전환될 수 있다.

용어 “용매화물”은 화학식 I의 화합물이 형성할 수 있는 수화물과 용매 부가 형태뿐만 아니라, 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 이와 같은 형태의 예로서는 예를 들어 수화물, 알코올레이트 등이 있다.

이하에 기술된 방법으로 제조된 바와 같은 본 발명의 화합물은, 업계에 알려진 분해 절차에 따라서 서로 분리될 수 있는 거울상 이성체의 혼합물, 특히 거울상 이성체의 라세미 혼합물의 형태로 합성될 수 있다. 화학식 I의 화합물 그리고 이의 약학적으로 허용가능한 부가 염 및 용매화물의 거울상 이성체 형태를 분리하는 방식은, 키랄 정지상을 사용하는 액체 크로마토그래피를 수반한다. 상기 순수 입체 화학적 이성체 형태는 또한 적절한 출발 물질의 상응하는 순수 입체 화학 이성체 형태로부터 유래될 수도 있지만, 다만 이 반응은 입체 특이적으로 일어난다. 바람직하게 만일 특정 입체 이성체가 요구되면, 상기 화합물은 입체 특이적 제조 방법에 의해 합성될 것이다. 이러한 방법은 유리하게 순수한 거울상 이성체 출발 물질을 이용할 것이다.

본 출원의 틀 내에서, 원소, 특히 화학식 I에 따른 화합물과 관련하여 언급될 때 원소는, 자연 존재비로 존재하거나 또는 동위 원소 농축 형태로서 존재하는, 해당 원소의 자연 발생되었거나 또는 합성에 의해 생성된 모든 동위 원소와 동위 원소 혼합물을 포함한다. 화학식 I의 방사능 표지된 화합물은 ³H, ¹¹C, ¹⁸F, ¹²²I, ¹²³I, ¹²⁵I, ¹³¹I, ⁷⁵Br, ⁷⁶Br, ⁷⁷Br 및 ⁸²Br의 군으로부터 선택되는 방사성 동위 원소를 포함할 수 있다. 바람직하게, 방사성 동위 원소는 ³H, ¹¹C 및 ¹⁸F의 군으로부터 선택된다.

본 명세서와 첨부된 청구항에서 사용된 바와 같은 단수 형태(“a”, “an”, 및 “the”)는 또한 본 발명의 내용 중 달리 명백히 지시되지 않는 한 복수의 대상들도 포함한다. 예를 들어, “하나의 화합물”은 1 개의 화합물 또는 1 개 초과의 화합물을 의미한다.

하나의 구현예에서, 본 발명은 화학식 I의 신규 화합물, 이의 호변 이성체 및 입체 이성체 형태, 그리고 이의 약학적으로 허용가능한 부가 염 및 용매화물에 관한 것이며,

[화학식 I]

여기서,

R¹은 Ar¹ 또는 Ar²이고;

R²는 수소; 페닐; 사이클로C₃ _- ₇알킬; 3,4,5,6-테트라하이드로피라닐; 3,4,5,6-테트라하이드로-티오피라닐; 피페리디닐; 또는 할로, 하이드록실, C_1- ₄알킬옥시 및 NR⁷R⁸로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 개 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 C_1- ₄알킬이며;

R⁴는 수소, 할로 또는 C_1- ₄알킬이고;

R⁵는 수소 또는 C_1- ₄알킬이며;

X는 CR⁶ 또는 N이고;

R⁶은 수소 또는 C_1- ₄알킬이며;

R⁷은 수소 또는 C_1- ₄알킬이고;

R⁸은 수소 또는 C_1- ₄알킬이며;

R⁹는 수소, 사이클로C₃ _- ₇알킬 또는 페닐이고;

R⁰은 피페리디닐, 모르폴리닐, 사이클로C₃ _- ₇알킬, 피라졸릴 및 피롤리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리계이되; 여기서 상기 고리계는 할로 또는 1 개 이상의 할로 원자로 선택적으로 치환된 C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 개 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다.

하나의 구현예에서, 본 발명은 화학식 I의 신규 화합물, 이의 호변 이성체 및 입체 이성체 형태, 그리고 이의 약학적으로 허용가능한 부가 염 및 용매화물에 관한 것이며, 여기서

R¹은 Ar¹이고;

R⁴는 수소, 할로 또는 C_1- ₄알킬이고;

R⁵는 수소 또는 C_1- ₄알킬이며;

X는 CR⁶ 또는 N이고;

R⁶은 수소 또는 C_1- ₄알킬이며;

R⁷은 수소 또는 C_1- ₄알킬이고;

R⁸은 수소 또는 C_1- ₄알킬이며;

R¹은 Ar²이고;

L은 공유 결합; 1,2-사이클로프로판디일; -C(=O)-C_1- ₆알칸디일-; 3,4,5,6-테트라하이드로피라닐, 페닐 및 C_1- ₄알킬옥시-C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 개 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 C_1- ₆알칸디일, 또는 2 개의 같은 자리 수소 원자가 C_2- ₆알칸디일로 대체되는 C_1- ₆알칸디일이고;

Ar²는 OR⁹ 및 3-아자비사이클로[3.1.0]헥사닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 개의 치환기로 치환된 페닐이며; 상기 페닐은 할로, 1 개 이상의 할로 치환기로 선택적으로 치환된 C_1- ₄알킬옥시, 및 1 개 이상의 할로 치환기로 선택적으로 치환된 C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 선택적으로 치환되고;

R⁴는 수소, 할로 또는 C_1- ₄알킬이고;

R⁵는 수소 또는 C_1- ₄알킬이며;

X는 CR⁶ 또는 N이고;

R⁶은 수소 또는 C_1- ₄알킬이며;

R⁷은 수소 또는 C_1- ₄알킬이고;

R⁸은 수소 또는 C_1- ₄알킬이며;

R⁹는 수소, 사이클로C₃ _- ₇알킬 또는 페닐이다.

R¹은 Ar¹ 또는 Ar²이고;

R²는 메틸이며;

Ar²는 OR⁹ 및 3-아자비사이클로[3.1.0]헥사닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 개의 치환기로 치환된 페닐이고; 상기 페닐은 할로, 1 개 이상의 할로 치환기로 선택적으로 치환된 C_1- ₄알킬옥시, 및 1 개 이상의 할로 치환기로 선택적으로 치환된 C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 선택적으로 치환되며;

R⁴는 수소, 할로 또는 C_1- ₄알킬이고;

R⁵는 수소 또는 C_1- ₄알킬이며;

X는 CR⁶ 또는 N이고;

R⁶은 수소 또는 C_1- ₄알킬이며;

R⁷은 수소 또는 C_1- ₄알킬이고;

R⁸은 수소 또는 C_1- ₄알킬이며;

R⁹는 수소, 사이클로C₃ _- ₇알킬 또는 페닐이고;

R¹은 Ar¹ 또는 Ar²이고;

R²는 수소 또는 C_1- ₄알킬이며;

L은 공유 결합, 1,2-사이클로프로판디일, -C(=O)-C_1- ₆알칸디일-, C_1- ₆알칸디일 또는 2 개의 같은 자리 수소 원자가 C_2- ₆알칸디일로 대체되는 C_1- ₆알칸디일이고;

여기서 상기 고리계는 할로; 옥소; R⁰; 할로, C_1- ₄알킬옥시 및 사이클로C₃ _- ₇알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 개 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 C_1- ₄알킬; 및 할로 및 사이클로C₃ _- ₇알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 개 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 C_1- ₄알킬옥시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 개 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;

R³은 수소이고; R⁴는 C_1- ₄알킬이며; R⁵는 수소이고; X는 CR⁶이며; R⁶은 수소이고;

R⁹는 수소, 사이클로C₃ _- ₇알킬 또는 페닐이며;

R⁰은 할로 또는 1 개 이상의 할로 원자로 선택적으로 치환된 C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 개 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 피페리디닐이다.

R¹은 Ar¹ 또는 Ar²이고;

R²는 메틸이며;

L은 C_1- ₆알칸디일이고;

R⁴는 수소, 할로 또는 C_1- ₄알킬이고;

R⁵는 수소 또는 C_1- ₄알킬이며;

X는 CR⁶ 또는 N이고;

R⁶은 수소 또는 C_1- ₄알킬이며;

R⁷은 수소 또는 C_1- ₄알킬이고;

R⁸은 수소 또는 C_1- ₄알킬이며;

R⁹는 수소, 사이클로C₃ _- ₇알킬 또는 페닐이고;

R¹은 Ar¹ 또는 Ar²이고;

R²는 수소 또는 C_1- ₄알킬이며;

Z는 메틸렌이고;

L은 공유 결합, -C(=O)-C_1- ₆알칸디일-, C_1- ₆알칸디일 또는 2 개의 같은 자리 수소 원자가 C_2- ₆알칸디일로 대체되는 C_1- ₆알칸디일이며;

Ar¹은 티에닐, 티아졸릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피라졸릴, 4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[b]티에닐, 1,2-벤즈이속사졸릴, 벤조푸라닐, 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 1,3-디하이드로-이소벤조-푸라닐, 5,6,7,8-테트라하이드로-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리디닐, 4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[1,5-a]피리디닐, 1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, 3,4-디하이드로-1-벤조피라닐, 1,2-벤즈이소티아졸릴, 인다졸릴, 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀리닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리계이되;

여기서 상기 고리계는 할로; Ar³; 옥소; R⁰; 1 개 이상의 할로 치환기로 선택적으로 치환된 C_1- ₄알킬; 및 C_1- ₄알킬옥시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 개 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;

Ar²는 OR⁹ 및 3-아자비사이클로[3.1.0]헥사닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 개의 치환기로 치환된 페닐이고; 상기 페닐은 1 개 이상의 할로 치환기로 선택적으로 치환된 C_1- ₄알킬옥시, 및 1 개 이상의 할로 치환기로 선택적으로 치환된 C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 선택적으로 치환되며;

Ar³은 1 개 이상의 CF₃ 치환기로 선택적으로 치환된 페닐이고;

R³은 수소이며;

R⁴는 C_1- ₄알킬이고;

R⁵는 수소이며;

X는 CR⁶이고;

R⁶은 수소이며;

R⁹는 수소, 사이클로C₃ _- ₇알킬 또는 페닐이고;

R⁰은 1 개 이상의 할로 원자로 선택적으로 치환된 1 개 이상의 C_1- ₄알킬 기로 선택적으로 치환된 피페리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리계이다.

R¹은 Ar¹ 또는 Ar²이고;

R²은 수소 또는 메틸이며;

Z는 메틸렌이고;

L은 공유 결합, -C(=O)-CH₂-, C_1- ₂알칸디일, 또는 2 개의 같은 자리 수소 원자가 1,2-에탄디일로 대체되는 C_1- ₂알칸디일이며;

Ar¹은 이미다졸-1-일, 2-티에닐, 3-티에닐, 4-티아졸릴, 3-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 피라졸-3-일, 피라졸-5-일, 4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[b]티엔-3-일, 4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[b]티엔-2-일, 1,2-벤즈이속사졸-3-일, 2-벤조푸라닐, 2,3-디하이드로-3-벤조푸라닐, 2,3-디하이드로-7-벤조푸라닐, 2,3-디하이드로-2-벤조푸라닐, 1,3-디하이드로-1-이소벤조푸라닐, 5,6,7,8-테트라하이드로-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일, 4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일, 1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일, 피라졸로-[1,5-a]피리딘-3-일, 3,4-디하이드로-1-벤조피란-2-일, 3,4-디하이드로-1-벤조피란-6-일, 1,2-벤즈이소티아졸-3-일, 인다졸-3-일, 1,2,3,4-테트라하이드로-2-이소퀴놀리닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리계이되;

여기서 상기 고리계는 Br, Cl, Ar³, 옥소, R⁰, 이소프로필옥시 및 3 개의 플루오로 기로 선택적으로 치환된 C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 선택적으로 치환되고;

Ar²는 OR⁹ 및 3-아자비사이클로[3.1.0]헥사닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 개의 치환기로 치환된 페닐이며; 상기 페닐은 메틸, CF₃ 및 3 개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환된 메톡시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 개의 치환기로 선택적으로 치환되고;

Ar³은 1 개의 CF₃ 기로 치환된 페닐이며;

R³은 수소이고;

R⁴는 메틸이며;

R⁵는 수소이고;

X는 CH이며;

R⁹는 수소, 사이클로펜틸, 사이클로프로필 또는 페닐이고;

R⁰은 1 개의 CF₃ 기로 치환된 1-피페리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리계이다.

하나의 구현예에서, 본 발명은 화학식 I의 신규 화합물, 그리고 이의 약학적으로 허용가능한 부가 염 및 용매화물, 또는 다른 구현예 중 임의의 것에서 언급된 바와 같은 상기 화합물의 임의의 하위 군에 관한 것이며, 여기서 하기 제한 중 1 개 이상이 적용된다:

(a) R²는 페닐; 사이클로C₃ _- ₇알킬; 3,4,5,6-테트라하이드로피라닐; 3,4,5,6-테트라하이드로티오피라닐; 피페리디닐; 또는 하이드록실, C_1- ₄알킬옥시 및 NR⁷R⁸로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 개 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 C_1- ₄알킬임;

(b) Z는 메틸렌 또는 1,2-에탄디일임;

(c) L은 3,4,5,6-테트라하이드로피라닐, 페닐 및 C_1- ₄알킬옥시C₁ _- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 개 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 C_1- ₆알칸디일임;

(d) R³은 수소임;

(e) R⁴는 C_1- ₄알킬임;

(f) R⁵는 수소임;

(g) X는 CR⁶임;

(h) R⁶은 수소임;

(i) R⁷은 C_1- ₄알킬임;

(j) R⁸은 C_1- ₄알킬임;

(k) R⁰은 할로 또는 1 개 이상의 할로 원자로 선택적으로 치환된 C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 개 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 피페리디닐임.

하나의 구현예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 그리고 이의 약학적으로 허용가능한 부가 염 및 용매화물, 또는 다른 구현예 중 임의의 것에서 언급된 바와 같은 상기 화합물의 임의의 하위 군에 관한 것이며, 여기서 R¹은 Ar¹이다.

하나의 구현예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 그리고 이의 약학적으로 허용가능한 부가 염 및 용매화물, 또는 다른 구현예 중 임의의 것에서 언급된 바와 같은 상기 화합물의 임의의 하위 군에 관한 것이며, 여기서 R¹은 Ar²이다.

하나의 구현예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 그리고 이의 약학적으로 허용가능한 부가 염 및 용매화물, 또는 다른 구현예 중 임의의 것에서 언급된 바와 같은 상기 화합물의 임의의 하위 군에 관한 것이며, 여기서 R²는 수소; 페닐; 사이클로C₃ _-7알킬; 3,4,5,6-테트라하이드로피라닐; 3,4,5,6-테트라하이드로티오피라닐; 피페리디닐; 또는 하이드록실, C_1- ₄알킬옥시 및 NR⁷R⁸로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 개 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 C_1- ₄알킬이다.

하나의 구현예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 그리고 이의 약학적으로 허용가능한 부가 염 및 용매화물, 또는 다른 구현예 중 임의의 것에서 언급된 바와 같은 상기 화합물의 임의의 하위 군에 관한 것이며, 여기서 R²는 수소 또는 C_1- ₄알킬이다.

하나의 구현예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 그리고 이의 약학적으로 허용가능한 부가 염 및 용매화물, 또는 다른 구현예 중 임의의 것에서 언급된 바와 같은 상기 화합물의 임의의 하위 군에 관한 것이며, 여기서 R²는 수소이다.

하나의 구현예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 그리고 이의 약학적으로 허용가능한 부가 염 및 용매화물, 또는 다른 구현예 중 임의의 것에서 언급된 바와 같은 상기 화합물의 임의의 하위 군에 관한 것이며, 여기서 R²는 C_1- ₄알킬; 특히 메틸이다.

하나의 구현예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 다른 구현예 중 임의의 것에서 언급된 바와 같은 상기 화합물의 임의의 하위 군에 관한 것이며, 여기서 R²는 수소; 페닐; 사이클로C₃ _- ₇알킬; 또는 하이드록실, C_1- ₄알킬옥시 및 NR⁷R⁸로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 개 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 C_1- ₄알킬이다.

하나의 구현예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 그리고 이의 약학적으로 허용가능한 부가 염 및 용매화물, 또는 다른 구현예 중 임의의 것에서 언급된 바와 같은 상기 화합물의 임의의 하위 군에 관한 것이며, 여기서 R²는 페닐; 사이클로C₃ _- ₇알킬; 3,4,5,6-테트라하이드로피라닐; 3,4,5,6-테트라하이드로티오피라닐; 피페리디닐; 또는 할로, 하이드록실, C_1- ₄알킬옥시 및 NR⁷R⁸로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 개 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 C_1- ₄알킬이다.

하나의 구현예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 그리고 이의 약학적으로 허용가능한 부가 염 및 용매화물, 또는 다른 구현예 중 임의의 것에서 언급된 바와 같은 상기 화합물의 임의의 하위 군에 관한 것이며, 여기서 R²는 수소 또는 하이드록실, C_1- ₄알킬옥시 및 NR⁷R⁸ 메틸로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 개 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 C_1- ₄알킬; 특히 수소 또는 C_1- ₄알킬; 보다 특히 수소 또는 메틸; 훨씬 더 특히 메틸이다.

하나의 구현예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 그리고 이의 약학적으로 허용가능한 부가 염 및 용매화물, 또는 다른 구현예 중 임의의 것에서 언급된 바와 같은 상기 화합물의 임의의 하위 군에 관한 것이며, 여기서 R²는 할로, 하이드록실, C_1-4알킬옥시 및 NR⁷R⁸로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 개 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 C_1- ₄알킬이다.

하나의 구현예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 그리고 이의 약학적으로 허용가능한 부가 염 및 용매화물, 또는 다른 구현예 중 임의의 것에서 언급된 바와 같은 상기 화합물의 임의의 하위 군에 관한 것이며, 여기서 R²는 페닐; 사이클로C₃ _- ₇알킬; 3,4,5,6-테트라하이드로피라닐; 3,4,5,6-테트라하이드로티오피라닐; 피페리디닐; 또는 할로, 하이드록실, C_1- ₄알킬옥시 및 NR⁷R⁸로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 개 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 C_1- ₄알킬이다.

하나의 구현예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 그리고 이의 약학적으로 허용가능한 부가 염 및 용매화물, 또는 다른 구현예 중 임의의 것에서 언급된 바와 같은 상기 화합물의 임의의 하위 군에 관한 것이며, 여기서 R⁰은 피페리디닐, 모르폴리닐, 사이클로C₃ _- ₇알킬, 피라졸릴 및 피롤리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리계이되; 상기 고리계는 1 개 이상의 할로 원자로 선택적으로 치환된 1 개 이상의 C_1- ₄알킬 기로 선택적으로 치환된다.

하나의 구현예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 그리고 이의 약학적으로 허용가능한 부가 염 및 용매화물, 또는 다른 구현예 중 임의의 것에서 언급된 바와 같은 상기 화합물의 임의의 하위 군에 관한 것이며, 여기서 R³은 수소 또는 할로; 특히 수소이다.

하나의 구현예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 그리고 이의 약학적으로 허용가능한 부가 염 및 용매화물, 또는 다른 구현예 중 임의의 것에서 언급된 바와 같은 상기 화합물의 임의의 하위 군에 관한 것이며, 여기서 R⁸은 C_1- ₄알킬이다.

하나의 구현예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 그리고 이의 약학적으로 허용가능한 부가 염 및 용매화물, 또는 다른 구현예 중 임의의 것에서 언급된 바와 같은 상기 화합물의 임의의 하위 군에 관한 것이며, 여기서 Z는 메틸렌 또는 1,2-에탄디일이고, 여기서 메틸렌은 1 개 또는 2 개의 C_1- ₄알킬 치환기로 선택적으로 치환된다.

하나의 구현예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 그리고 이의 약학적으로 허용가능한 부가 염 및 용매화물, 또는 다른 구현예 중 임의의 것에서 언급된 바와 같은 상기 화합물의 임의의 하위 군에 관한 것이며, 여기서 L은 C_1- ₆알칸디일이고; 특히 L은 메틸렌, 에틸리덴 또는 1,2-에탄디일이며; 보다 특히 L은 에틸리덴이다.

하나의 구현예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 그리고 이의 약학적으로 허용가능한 부가 염 및 용매화물, 또는 다른 구현예 중 임의의 것에서 언급된 바와 같은 상기 화합물의 임의의 하위 군에 관한 것이며, 여기서 L은 메틸렌이다.

하나의 구현예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 그리고 이의 약학적으로 허용가능한 부가 염 및 용매화물, 또는 다른 구현예 중 임의의 것에서 언급된 바와 같은 상기 화합물의 임의의 하위 군에 관한 것이며, 여기서 R²는 메틸이고 L은 에틸리덴 또는 메틸렌이며; 특히 여기서 R²는 메틸이고 L은 에틸리덴이다.

하나의 구현예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 그리고 이의 약학적으로 허용가능한 부가 염 및 용매화물, 또는 다른 구현예 중 임의의 것에서 언급된 바와 같은 상기 화합물의 임의의 하위 군에 관한 것이며, 여기서 R²는 C_1- ₄알킬이고 L은 C_1-6알칸디일이다.

하나의 구현예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 그리고 이의 약학적으로 허용가능한 부가 염 및 용매화물, 또는 다른 구현예 중 임의의 것에서 언급된 바와 같은 상기 화합물의 임의의 하위 군에 관한 것이며, 여기서 R³은 수소이고; R⁴는 메틸이며; R⁵는 수소이고; X는 CH이다.

하나의 구현예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 그리고 이의 약학적으로 허용가능한 부가 염 및 용매화물, 또는 다른 구현예 중 임의의 것에서 언급된 바와 같은 상기 화합물의 임의의 하위 군에 관한 것이며, 여기서 L은 -C(=O)-C_1- ₆알칸디일-, 3,4,5,6-테트라하이드로피라닐, 페닐 및 C_1- ₄알킬옥시C₁ _- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 개 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 C_1- ₆알칸디일, 또는 2 개의 같은 자리 수소 원자가 C_2- ₆알칸디일로 대체되는 C_1- ₆알칸디일이고; 특히 L은 3,4,5,6-테트라하이드로피라닐, 페닐 및 C_1- ₄알킬옥시C₁ _- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 개 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 C_1- ₆알칸디일, 또는 2 개의 같은 자리 수소 원자가 C_2- ₆알칸디일로 대체되는 C_1- ₆알칸디일이며; 보다 특히 L은 3,4,5,6-테트라하이드로피라닐, 페닐 및 C_1- ₄알킬옥시C₁ _- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 개 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 C_1- ₆알칸디일이다.

화합물 중 관심이 있는 군은 R³의 위치가 화학식 I-x에 나타낸 바와 같이 고정된 화합물, 이의 호변 이성체 및 입체 이성체 형태, 그리고 이의 약학적으로 허용가능한 부가 염 및 용매화물에 관한 것이며,

[화학식 I-x]

여기서 모든 치환기는 상기 구현예 중 임의의 것에서 정의된 바와 동일한 의미를 가진다.

화합물 중 관심이 있는 군은 화학식 I의 화합물, 그리고 이의 약학적으로 허용가능한 부가 염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위 군에 관한 것이며, 여기서 R²로 치환된 탄소 원자는 R 배열을 가진다.

하나의 구현예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 그리고 이의 약학적으로 허용가능한 부가 염 및 용매화물, 또는 다른 구현예 중 임의의 것에서 언급된 바와 같은 상기 화합물의 임의의 하위 군에 관한 것이며, 여기서 Ar¹은 이미다졸릴, 티에닐, 티아졸릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피라졸릴, 4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[b]티에닐, 1,2-벤즈이속사졸릴, 벤조푸라닐, 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 1,3-디하이드로-이소벤조푸라닐, 5,6,7,8-테트라하이드로-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리디닐, 4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로-[1,5-a]피리디닐, 1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, 3,4-디하이드로-1-벤조피라닐, 1,2-벤즈이소티아졸릴, 인다졸릴, 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀리닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리계이되; 이들 고리계 중 임의의 것은 다른 구현예 중 임의의 것에서 정의된 바와 같이 치환될 수 있음이 이해되어야 한다.

하나의 구현예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 그리고 이의 약학적으로 허용가능한 부가 염 및 용매화물, 또는 다른 구현예 중 임의의 것에서 언급된 바와 같은 상기 화합물의 임의의 하위 군에 관한 것이며, 여기서 Ar¹은 이미다졸-1-일, 2-티에닐, 3-티에닐, 4-티아졸릴, 3-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 피라졸-3-일, 피라졸-5-일, 4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[b]티엔-3-일, 4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[b]티엔-2-일, 1,2-벤즈이속사졸-3-일, 2-벤조푸라닐, 3-벤조푸라닐, 2,3-디하이드로-3-벤조푸라닐, 2,3-디하이드로-7-벤조푸라닐, 2,3-디하이드로-2-벤조푸라닐, 1,3-디하이드로-1-이소벤조푸라닐, 5,6,7,8-테트라하이드로-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일, 4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일, 1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일, 피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일, 3,4-디하이드로-1-벤조피란-2-일, 3,4-디하이드로-1-벤조피란-4-일, 3,4-디하이드로-1-벤조피란-6-일, 1,2-벤즈이소티아졸-3-일, 인다졸-3-일, 1,2,3,4-테트라하이드로-2-이소퀴놀리닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리계이되;

이들 고리계 중 임의의 것은 다른 구현예 중 임의의 것에서 정의된 바와 같이 치환될 수 있음이 이해되어야 한다.

하나의 구현예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 그리고 이의 약학적으로 허용가능한 부가 염 및 용매화물, 또는 다른 구현예 중 임의의 것에서 언급된 바와 같은 상기 화합물의 임의의 하위 군에 관한 것이며, 여기서 Ar¹은 이미다졸-1-일, 2-티에닐, 3-티에닐, 4-티아졸릴, 3-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 피라졸-3-일, 피라졸-5-일, 4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[b]티엔-3-일, 4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[b]티엔-2-일, 1,2-벤즈이속사졸-3-일, 2-벤조푸라닐, 2,3-디하이드로-3-벤조푸라닐, 2,3-디하이드로-7-벤조푸라닐, 2,3-디하이드로-2-벤조푸라닐, 1,3-디하이드로-1-이소벤조푸라닐, 5,6,7,8-테트라하이드로-1,2,4-트리아졸로-[4,3-a]피리딘-3-일, 4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일, 1,2,4-트리아졸로-[4,3-a]피리딘-3-일, 피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일, 3,4-디하이드로-1-벤조피란-2-일, 3,4-디하이드로-1-벤조피란-6-일, 1,2-벤즈이소티아졸-3-일, 인다졸-3-일, 1,2,3,4-테트라하이드로-2-이소퀴놀리닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리계이되;

하나의 구현예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 그리고 이의 약학적으로 허용가능한 부가 염 및 용매화물, 또는 다른 구현예 중 임의의 것에서 언급된 바와 같은 상기 화합물의 임의의 하위 군에 관한 것이며, 여기서 Ar¹은 이미다졸릴, 티에닐, 티아졸릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[b]티에닐, 벤조푸라닐, 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 1,3-디하이드로-이소벤조푸라닐, 5,6,7,8-테트라하이드로-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리디닐, 4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[1,5-a]피리디닐, 1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, 3,4-디하이드로-1-벤조피라닐, 인다졸릴, 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀리닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리계이되; 이들 고리계 중 임의의 것은 다른 구현예 중 임의의 것에서 정의된 바와 같이 치환될 수 있음이 이해되어야 한다.

하나의 구현예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 그리고 이의 약학적으로 허용가능한 부가 염 및 용매화물, 또는 다른 구현예 중 임의의 것에서 언급된 바와 같은 상기 화합물의 임의의 하위 군에 관한 것이며, 여기서 Ar¹은 이미다졸-1-일, 2-티에닐, 3-티에닐, 4-티아졸릴, 3-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[b]티엔-3-일, 4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[b]티엔-2-일, 2-벤조푸라닐, 3-벤조푸라닐, 2,3-디하이드로-3-벤조푸라닐, 2,3-디하이드로-7-벤조푸라닐, 2,3-디하이드로-2-벤조푸라닐, 1,3-디하이드로-1-이소벤조푸라닐, 5,6,7,8-테트라하이드로-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일, 4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일, 1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일, 피라졸로-[1,5-a]피리딘-3-일, 3,4-디하이드로-1-벤조피란-2-일, 3,4-디하이드로-1-벤조피란-4-일, 3,4-디하이드로-1-벤조피란-6-일, 인다졸-3-일, 1,2,3,4-테트라하이드로-2-이소퀴놀리닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리계이되;

하나의 구현예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 그리고 이의 약학적으로 허용가능한 부가 염 및 용매화물, 또는 다른 구현예 중 임의의 것에서 언급된 바와 같은 상기 화합물의 임의의 하위 군에 관한 것이며, 여기서 Ar¹은 벤조푸라닐, 특히 2-벤조푸라닐 및/또는 3-벤조푸라닐이고; 벤조푸라닐 고리계는 다른 구현예 중 임의의 것에서 정의된 바와 같이 치환될 수 있음이 이해되어야 한다.

하나의 구현예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 그리고 이의 약학적으로 허용가능한 부가 염 및 용매화물, 또는 다른 구현예 중 임의의 것에서 언급된 바와 같은 상기 화합물의 임의의 하위 군에 관한 것이며, 여기서 R² 정의에서 하기 헤테로사이클릭 기 중 1 개 이상은 다음과 같이 제한되는데, 3,4,5,6-테트라하이드로피라닐은 3,4,5,6-테트라하이드로피란-4-일로 제한되고, 3,4,5,6-테트라하이드로티오피라닐은 3,4,5,6-테트라하이드로티오피란-4-일로 제한되며, 피페리디닐은 1-피페리디닐 또는 4-피페리디닐로 제한되고;

이들 헤테로사이클릭 기 중 임의의 것은 다른 구현예 중 임의의 것에서 정의된 바와 같이 치환될 수 있음이 이해되어야 한다.

하나의 구현예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 그리고 이의 약학적으로 허용가능한 부가 염 및 용매화물, 또는 다른 구현예 중 임의의 것에서 언급된 바와 같은 상기 화합물의 임의의 하위 군에 관한 것이며, 여기서 R⁰ 정의에서 하기 헤테로사이클릭 기 중 1 개 이상은 다음과 같이 제한되는데, 피페리디닐은 1-피페리디닐로 제한되고, 모르폴리닐은 1-모르폴리닐로 제한되며, 피라졸릴은 1-피라졸릴로 제한되고, 피롤리디닐은 1-피롤리디닐로 제한되며;

하나의 구현예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 그리고 이의 약학적으로 허용가능한 부가 염 및 용매화물, 또는 다른 구현예 중 임의의 것에서 언급된 바와 같은 상기 화합물의 임의의 하위 군에 관한 것이며, 여기서 Ar¹, R² 및 R⁰ 정의에서 헤테로사이클릭 기 중 1 개 이상은 상기 구현예에서 나타낸 바와 같이 제한된다.

하나의 구현예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 이의 호변 이성체 및 입체 이성체 형태, 그리고 이의 약학적으로 허용가능한 부가 염 및 용매화물에 관한 것이며, 여기서

R¹은 이미다졸릴, 티에닐, 피페리디닐, 4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[b]티에닐, 벤조푸라닐, 2,3-디하이드로벤조-푸라닐, 1,3-디하이드로-이소벤조푸라닐, 5,6,7,8-테트라하이드로-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리디닐, 4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[1,5-a]피리디닐, 1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, 3,4-디하이드로-1-벤조피라닐, 인다졸릴로 이루어진 군에서 선택되는 고리계이되;

여기서 상기 고리계는 할로, 1 개, 2 개 또는 3 개의 독립적으로 선택되는 할로 치환기로 선택적으로 치환된 C_1- ₄알킬, 및 1 개, 2 개 또는 3 개의 독립적으로 선택되는 할로 치환기로 선택적으로 치환된 C_1- ₄알킬옥시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 선택적으로 치환되며; 특히, 여기서 상기 고리계는 F, Cl, Br, CH₃, CF₃, CH₂CF₃, OCH(CH₃)₂, 및 OCF₃로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 선택적으로 치환되고;

R²는 수소 또는 메틸; 특히 메틸이며;

Z는 메틸렌이고;

L은 C_1- ₃알칸디일, 특히 메틸렌, 에틸리덴 또는 1,2-에탄디일이며;

R³은 수소이고;

R⁴는 메틸이며;

R⁵는 수소이고;

X는 CH이다.

R¹은 이미다졸-1-일, 2-티에닐, 3-티에닐, 1-피페리디닐, 4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[b]티엔-3-일, 4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[b]티엔-2-일, 2-벤조푸라닐, 3-벤조푸라닐, 2,3-디하이드로-3-벤조푸라닐, 2,3-디하이드로-7-벤조푸라닐, 2,3-디하이드로-2-벤조푸라닐, 1,3-디하이드로-1-이소벤조푸라닐, 5,6,7,8-테트라하이드로-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일, 4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로-

[1,5-a]피리딘-3-일, 1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일, 피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일, 3,4-디하이드로-1-벤조피란-2-일, 3,4-디하이드로-1-벤조피란-4-일, 3,4-디하이드로-1-벤조피란-6-일, 인다졸-3-일로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리계이되;

R²는 수소 또는 메틸; 특히 메틸이며;

Z는 메틸렌이고;

L은 C_1- ₂알칸디일, 특히 메틸렌 또는 에틸리덴이며;

R³은 수소이고;

R⁴는 메틸이며;

R⁵는 수소이고;

X는 CH이다.

R¹은 2-벤조푸라닐 또는 3-벤조푸라닐이고; 할로, 1 개, 2 개 또는 3 개의 독립적으로 선택되는 할로 치환기로 선택적으로 치환된 C_1- ₄알킬, 및 1 개, 2 개 또는 3 개 독립적으로 선택되는 할로 치환기로 선택적으로 치환된 C_1- ₄알킬옥시로 치환되며; 특히, 상기 치환기는 F, Cl, Br, CH₃, CF₃, CH₂CF₃, OCH(CH₃)₂, 및 OCF₃으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;

R²는 수소 또는 메틸; 특히 메틸이며;

Z는 메틸렌이고;

L는 C_1- ₂알칸디일, 특히 메틸렌 또는 에틸리덴이며;

R³은 수소이고;

R⁴는 메틸이며;

R⁵는 수소이고;

X는 CH이다.

R¹은 2-벤조푸라닐 또는 3-벤조푸라닐이고, 할로, 및 1 개, 2 개 또는 3 개의 독립적으로 선택되는 할로 치환기로 치환된 C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 개 또는 2 개의 치환기로 치환되며; 특히, 상기 치환기는 F, Cl, 및 CF₃으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;

R²는 메틸이며; 특히, 여기서 R²로 치환된 탄소 원자는 R 배열을 가지고;

Z는 메틸렌이며;

L은 메틸렌 또는 에틸리덴이고;

R³은 수소이며;

R⁴는 메틸이고;

R⁵는 수소이며;

X는 CH이다.

하나의 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 다음과 같은 것, 이의 호변 이성체 및 입체 이성체 형태, 그리고 이의 약학적으로 허용가능한 부가 염 및 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택된다:

2-[[2,3-디하이드로-4-(트리플루오로메틸)-2-벤조푸라닐]메틸]-3,4-디하이드로-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온(R 및 S의 혼합물),

(3R)-3,4-디하이드로-3-메틸-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-[(3-페녹시페닐)-메틸]-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온,

(3R)-2-[(5-브로모-2-벤조푸라닐)메틸]-3,4-디하이드로-3-메틸-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온,

(3R)-2-[[3-(사이클로프로필옥시)-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-3,4-디하이드로-3-메틸-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온,

(3R)-2-[[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]메틸]-3,4-디하이드로-3-메틸-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온,

(3R)-2-[(2,3-디하이드로-2,2-디메틸-7-벤조푸라닐)메틸]-3,4-디하이드로-3-메틸-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온,

(3R)-3,4-디하이드로-3-메틸-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-[[5-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3-티에닐]메틸]-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온,

(3R)-3,4-디하이드로-3-메틸-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-[[5-(트리플루오로메틸)-3-티에닐]메틸]-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온,

(3R)-2-[(5-브로모-2,3-디하이드로-7-벤조푸라닐)메틸]-3,4-디하이드로-3-메틸-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온,

(3R)-2-[(4-브로모-2-티에닐)메틸]-3,4-디하이드로-3-메틸-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온,

(3R)-3,4-디하이드로-3-메틸-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-[2-[5-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3-티에닐]에틸]-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온,

(3R)-2-[[2,3-디하이드로-4-(1-메틸에톡시)-7-벤조푸라닐]메틸]-3,4-디하이드로-3-메틸-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온,

(3R)-2-[(3,4-디하이드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-6-일)메틸]-3,4-디하이드로-3-메틸-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온,

(3R)-3,4-디하이드로-3-메틸-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-[[5-(트리플루오로메틸)-2-벤조푸라닐]메틸]-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온,

(3R)-2-[2-(3,4-디하이드로-2(1H)-이소퀴놀리닐)-2-옥소에틸]-3,4-디하이드로-3-메틸-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온,

(3R)-2-[(5-브로모-1,2-벤즈이소티아졸-3-일)메틸]-3,4-디하이드로-3-메틸-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온,

(3R)-2-[(7-브로모-1,2-벤즈이소티아졸-3-일)메틸]-3,4-디하이드로-3-메틸-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온,

(3R)-2-[2-[3-(사이클로프로필옥시)-5-(트리플루오로메틸)페닐]에틸]-3,4-디하이드로-3-메틸-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온,

(3R)-3,4-디하이드로-3-메틸-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-[[5-메틸-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일]메틸]-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온,

(3R)-2-[(5-클로로-1-메틸-1H-인다졸-3-일)메틸]-3,4-디하이드로-3-메틸-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온,

(3R)-2-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일메틸)-3,4-디하이드로-3-메틸-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온,

(3R)-3,4-디하이드로-3-메틸-2-[[3-(1-메틸에틸)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일]메틸]-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온,

(3R)-3,4-디하이드로-3-메틸-2-[[5-(1-메틸에틸)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일]메틸]-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온,

(3R)-2-[[1-[3-(사이클로프로필옥시)-5-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로필]메틸]-3,4-디하이드로-3-메틸-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온,

(3R)-3,4-디하이드로-3-메틸-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-[[5-(트리플루오로-메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]메틸]-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온,

(3R)-3,4-디하이드로-3-메틸-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-[[6-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일]메틸]-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온,

(3R)-2-[(5-클로로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)메틸]-3,4-디하이드로-3-메틸-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온,

(3R)-2-[(6-브로모-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-디하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온,

(3R)-2-{[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일]메틸}-3-메틸-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-디하이드로-2H-피리도[1,2-a]-피라진-1,6-디온,

(3R)-2-[(5-클로로-1-벤조푸란-3-일)메틸]-3-메틸-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-디하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온,

(3R)-3-메틸-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-{[5-(트리플루오로메틸)-1,2-벤즈이속사졸-3-일]메틸}-3,4-디하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온,

(3R)-2-[(5-클로로-6-플루오로-1-벤조푸란-3-일)메틸]-3-메틸-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-디하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온,

(3R)-3-메틸-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-{[5-(트리플루오로메틸)-1-벤조푸란-3-일]메틸}-3,4-디하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온,

(3R)-2-[(5,7-디클로로-1-벤조푸란-3-일)메틸]-3-메틸-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-디하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온,

2-[(5-클로로-3-메틸-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-3-일)메틸]-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-디하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온,

(3R)-2-[(7-브로모-1-벤조푸란-3-일)메틸]-3-메틸-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-디하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온,

(3R)-3-메틸-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-{[5-(트리플루오로메톡시)-1-벤조푸란-3-일]메틸}-3,4-디하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온,

7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-{[5-(트리플루오로메톡시)-1-벤조푸란-3-일]메틸}-3,4-디하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온,

7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-{(1R 또는 1S)-1-[5-(트리플루오로메톡시)-1-벤조푸란-3-일]에틸}-3,4-디하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온,

7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-{(1S 또는 1R)-1-[5-(트리플루오로메톡시)-1-벤조푸란-3-일]에틸}-3,4-디하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온,

(3R)-2-{[5-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-1-벤조푸란-3-일]메틸}-3-메틸-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-디하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온,

(3R)-2-{[6-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-1-벤조푸란-3-일]메틸}-3-메틸-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-디하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온,

(3R)-3-메틸-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-{[6-(트리플루오로메틸)-1-벤조푸란-3-일]메틸}-3,4-디하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온,

2-[1-(5-클로로-6-플루오로-1-벤조푸란-3-일)에틸]-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-디하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온,

(3R)-3-메틸-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-{[7-(트리플루오로메틸)-1-벤조푸란-3-일]메틸}-3,4-디하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온,

7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-{[5-(트리플루오로메틸)-1-벤조푸란-3-일]메틸}-3,4-디하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온,

7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-{(1R 또는 1S)-1-[6-(트리플루오로메틸)-1-벤조푸란-3-일]에틸}-3,4-디하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온,

7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-{(1S 또는 1R)-1-[6-(트리플루오로메틸)-1-벤조푸란-3-일]에틸}-3,4-디하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온,

2-[(1S 또는 1R)-1-(5-클로로-6-플루오로-1-벤조푸란-3-일)에틸]-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-디하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온,

2-[(1R 또는 1S)-1-(5-클로로-6-플루오로-1-벤조푸란-3-일)에틸]-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-디하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온,

(3R)-2-[(5-클로로-6,7-디플루오로-1-벤조푸란-3-일)메틸]-3-메틸-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-디하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온,

(3R)-2-{[5-클로로-7-(트리플루오로메틸)-1-벤조푸란-3-일]메틸}-3-메틸-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-디하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온,

7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-{(1R 또는 1S)-1-[5-(트리플루오로메틸)-1-벤조푸란-3-일]에틸}-3,4-디하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온,

7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-{(1S 또는 1R)-1-[5-(트리플루오로메틸)-1-벤조푸란-3-일]에틸}-3,4-디하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온,

(3R)-2-[(5-클로로-7-플루오로-1-벤조푸란-3-일)메틸]-3-메틸-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-디하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온,

2-[(5-클로로-7-플루오로-1-벤조푸란-3-일)메틸]-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-디하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온,

(3R)-2-[(5,6-디클로로-1-벤조푸란-3-일)메틸]-3-메틸-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-디하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온,

2-[(5,6-디클로로-1-벤조푸란-3-일)메틸]-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-디하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온.

(3R)-2-{3-[(1R,5S)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥스-3-일]-4-메틸벤질}-3-메틸-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-디하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온,

(3R)-3-메틸-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-{2-[3-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]에틸}-3,4-디하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온,

(3R)-2-{(1S 또는 1R)-1-[3-하이드록시-5-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-3-메틸-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-디하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온,

(3R)-2-{(1R 또는 1S)-1-[3-(사이클로프로필옥시)-5-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-3-메틸-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-디하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온,

(3R)-2-{(1S 또는 1R)-1-[3-(사이클로프로필옥시)-5-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-3-메틸-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-디하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온,

(3R)-2-{(1R 또는 1S)-1-[3-하이드록시-4-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}-3-메틸-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-디하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온,

(3R)-2-{(1S 또는 1R)-1-[3-하이드록시-4-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}-3-메틸-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-디하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온,

(3R)-3-메틸-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-({2-[3-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]-1,3-티아졸-4-일}메틸)-3,4-디하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온,

(3R)-3-메틸-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-{(3R 및 3S)-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피롤리딘-3-일}-3,4-디하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온(부분 입체 이성체의 혼합물),

(3R)-3-메틸-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-{[(1R 또는 1S)-1-메틸-6-(트리플루오로메틸)-1,3-디하이드로-2-벤조푸란-1-일]메틸}-3,4-디하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온,

(3R)-3-메틸-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-{[(1S 또는 1R)-1-메틸-6-(트리플루오로메틸)-1,3-디하이드로-2-벤조푸란-1-일]메틸}-3,4-디하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온,

(3R)-2-[(6-브로모-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-디하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온,

(3R)-3-메틸-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-{[6-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일]메틸}-3,4-디하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온,

(3R)-3-메틸-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-{[5-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-2-일]메틸}-3,4-디하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온,

(3R)-3-메틸-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-{[5-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]메틸}-3,4-디하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온,

(3R)-3-메틸-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-{[(5R 또는 5S)-5-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]메틸}-3,4-디하이드로-2H-피리도-[1,2-a]피라진-1,6-디온,

(3R)-3-메틸-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-{[(5S 또는 5R)-5-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]메틸}-3,4-디하이드로-2H-피리도-[1,2-a]피라진-1,6-디온,

(3R)-3-메틸-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-{[6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일]메틸}-3,4-디하이드로-2H-피리도-[1,2-a]피라진-1,6-디온,

(3R)-3-메틸-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-{[(6R 또는 6S)-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일]메틸}-3,4-디하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온,

(3R)-3-메틸-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-{[(6S 또는 6R)-6-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일]메틸}-3,4-디하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온,

(3R)-2-[5,7-비스(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-3-일]-3-메틸-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-디하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온,

(3R)-3-메틸-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-{[(6R 또는 6S)-6-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일]메틸}-3,4-디하이드로-2H-피리도[1,2-a]-피라진-1,6-디온,

(3R)-3-메틸-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-{[(6S 또는 6R)-6-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일]메틸}-3,4-디하이드로-2H-피리도[1,2-a]-피라진-1,6-디온,

(3R)-3-메틸-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-{[5-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일]메틸}-3,4-디하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온,

(3R)-3-메틸-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-{[(5R 또는 5S)-5-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일]메틸}-3,4-디하이드로-2H-피리도[1,2-a]-피라진-1,6-디온,

(3R)-3-메틸-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-{[(5S 또는 5R)-5-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-3-일]메틸}-3,4-디하이드로-2H-피리도[1,2-a]-피라진-1,6-디온,

(3R)-3-메틸-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-{2-옥소-2-[3-(트리플루오로메틸)-피페리딘-1-일]에틸}-3,4-디하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온,

(3R)-3-메틸-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-{[(5R 또는 5S)-5-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-2-일]메틸}-3,4-디하이드로-2H-피리도[1,2-a]-피라진-1,6-디온,

(3R)-3-메틸-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-{[(5S 또는 5R)-5-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티오펜-2-일]메틸}-3,4-디하이드로-2H-피리도[1,2-a]-피라진-1,6-디온,

(3R)-2-[(6-클로로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일)메틸]-3-메틸-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-디하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온,

(3R)-2-[(1R 또는 1S)-1-(5-클로로-6-플루오로-1-벤조푸란-3-일)에틸]-3-메틸-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-디하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온,

(3R)-2-[(1S 또는 1R)-1-(5-클로로-6-플루오로-1-벤조푸란-3-일)에틸]-3-메틸-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-디하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온,

(3R)-3-메틸-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-{(1R 또는 1S)-1-[5-(트리플루오로메틸)-1-벤조푸란-3-일]에틸}-3,4-디하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온,

(3R)-3-메틸-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-{(1S 또는 1R)-1-[5-(트리플루오로메틸)-1-벤조푸란-3-일]에틸}-3,4-디하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온,

(3R)-3-메틸-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-{(1R 또는 1S)-1-[5-(트리플루오로메톡시)-1-벤조푸란-3-일]에틸}-3,4-디하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온,

(3R)-3-메틸-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-{(1S 또는 1R)-1-[5-(트리플루오로메톡시)-1-벤조푸란-3-일]에틸}-3,4-디하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온,

(3R)-2-{(1R 또는 1S)-1-[5-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-1-벤조푸란-3-일]에틸}-3-메틸-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-디하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온,

(3R)-2-{(1S 또는 1R)-1-[5-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-1-벤조푸란-3-일]에틸}-3-메틸-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-디하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온,

(3R)-3-메틸-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-{(1S)-1-[6-(트리플루오로메틸)-1-벤조푸란-3-일]에틸}-3,4-디하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온,

(3R)-2-{(1R 또는 1S)-1-[6-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-1-벤조푸란-3-일]에틸}-3-메틸-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-디하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온,

(3R)-2-{(1S 또는 1R)-1-[6-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-1-벤조푸란-3-일]에틸}-3-메틸-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-디하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온,

(3R)-2-[(1R 또는 1S)-1-(5-클로로-1-벤조푸란-3-일)에틸]-3-메틸-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-디하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온,

(3R)-2-[(1S 또는 1R)-1-(5-클로로-1-벤조푸란-3-일)에틸]-3-메틸-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-디하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온,

(3R)-2-[(1S 또는 1R)-1-(5-클로로-7-플루오로-1-벤조푸란-3-일)에틸]-3-메틸-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-디하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온,

(3R)-2-[(1R 또는 1S)-1-(5-클로로-7-플루오로-1-벤조푸란-3-일)에틸]-3-메틸-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-디하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온.

2-[[3-(3-아자비사이클로[3.1.0]헥스-3-일)-4-메틸페닐]메틸]-3,4-디하이드로-3-메틸-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온,

3,4-디하이드로-3-메틸-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-[2-[3-(트리플루오로메틸)-1-피페리디닐]에틸]-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온,

3,4-디하이드로-2-[1-[3-하이드록시-5-(트리플루오로메틸)페닐]에틸]-3-메틸-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온,

2-[1-[3-(사이클로프로필옥시)-5-(트리플루오로메틸)페닐]에틸]-3,4-디하이드로-3-메틸-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온,

3,4-디하이드로-2-[1-[3-하이드록시-4-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸]-3-메틸-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온,

3,4-디하이드로-3-메틸-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-[[2-[3-(트리플루오로메틸)-1-피페리디닐]-4-티아졸릴]메틸]-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온,

3,4-디하이드로-3-메틸-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-[2-옥소-1-[3-(트리플루오로-메틸)페닐]-3-피롤리디닐]-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온,

2-[[1,3-디하이드로-1-메틸-6-(트리플루오로메틸)-1-이소벤조푸라닐]메틸]-3,4-디하이드로-3-메틸-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온,

2-[(6-브로모-3,4-디하이드로-2-메틸-2H-1-벤조피란-2-일)메틸]-3,4-디하이드로-3-메틸-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온,

3,4-디하이드로-3-메틸-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-[[4,5,6,7-테트라하이드로-6-(트리플루오로메틸)벤조[b]티엔-3-일]메틸]-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온,

3,4-디하이드로-3-메틸-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-[[4,5,6,7-테트라하이드로-5-(트리플루오로메틸)벤조[b]티엔-2-일]메틸]-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온,

3,4-디하이드로-3-메틸-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-[[4,5,6,7-테트라하이드로-5-(트리플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]메틸]-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온,

3,4-디하이드로-3-메틸-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-[[5,6,7,8-테트라하이드로-6-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일]메틸]-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온,

2-[2,3-디하이드로-5,7-비스(트리플루오로메틸)-3-벤조푸라닐]-3,4-디하이드로-3-메틸-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온,

3,4-디하이드로-3-메틸-7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-[[4,5,6,7-테트라하이드로-5-(트리플루오로메틸)벤조[b]티엔-3-일]메틸]-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온.

상기 나타낸 관심이 있는 구체예들의 모든 가능한 조합은 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 간주된다.

화합물의 제조

본 발명은 또한 화학식 I의 화합물, 이의 중간체 및 하위 군의 제조 방법을 포함한다. 기술된 반응에 있어서, 반응성 작용기, 예를 들어 하이드록시, 아미노 또는 카복시 기가 최종 생성물에서 요구되는 경우, 반응에서 이들 기의 원치 않는 참여를 막기 위하여, 상기 반응성 작용기를 보호할 필요가 있을 수 있다는 것을 당업자는 의식할 것이다. 통상적인 보호기는 표준적인 실무에 따라서 사용될 수 있다(예를 들어, 문헌[T. W. Greene 및 P. G. M. Wuts in “Protective Groups in Organic Chemistry”, John Wiley and Sons, 1999] 참조).

대안적으로, 반응성 작용기의 존재 하에서, 당업자는 원치 않는 부반응을 피하기 위하여 표준 화학 지식에 기초하여 일반적인 반응 조건을 조정하는 것을 고려할 수 있다.

동일한 구조를 얻기 위한 몇몇 방법이 기술될 때, 다른 방법에 우선한 하나의 방법의 선택은 또한 원치 않는 부반응을 최소화시킬 수 있다.

화학식 I의 화합물 및 이의 하위 군은 하기에 기술된 바와 같은 일련의 단계에 의해 제조될 수 있다. 상기 화합물과 이의 하위 군은 일반적으로 상업적으로 입수가능하거나 당업자에게 명백한 표준 수단에 의해 제조된 출발 물질로부터 제조된다. 본 발명의 화합물은 또한 유기 화학 업계의 당업자에 의해 일반적으로 사용되는 표준 합성 방법을 사용하여 제조될 수 있다.

당업자는, 일부 반응에 있어서는 전체 반응 시간을 단축시키기 위해서 통상의 가열 대신에 극초단파 가열이 사용될 수 있음을 인식할 것이다.

일부 통상적인 실시예의 일반적인 제조 방법이 이하에 나타내어져 있다. 모든 변수는 달리 언급되거나 내용이 달리 지시하지 않는다면 본 발명의 범주에서 기술된 바와 같이 정의된다. 하기 실시예에서, 달리 언급되거나 내용이 달리 지시하지 않는다면, R^1a는 페닐, p-메톡시페닐, Ar¹ 또는 Ar²이다.

실험 과정 - 반응식 1

[반응식 1]

실험 과정 1

화학식 III의 중간체(모든 변수들이 본 발명의 범주에서 기술된 바와 같이 정의됨)는, 당업자에게 알려진 방법, 예를 들어 용매의 존재 또는 부재 하에서 친핵체 및 친전자체의 혼합물을 환류시키는 방법을 이용하여, 적절한 친전자체, 예를 들어 할로겐화알킬, 예를 들어 요오드화알킬 상에서 화학식 II-a의 중간체에 의한 친핵성 치환을 통해 제조될 수 있다. 불활성 대기는 반응 결과를 향상시킬 수 있다.

대안적으로, 화학식 III의 중간체는 원하는 카보닐 화합물, 예를 들어 케톤 또는 알데히드의 존재 하에서 적절한 화학식 II-b의 아미노알코올로부터 출발하여 환원적 아민화에 의해 얻어질 수 있다. 반응은 통상적으로 적당한 용매, 예를 들어 MeOH(메탄올) 및 환원제, 예를 들어 NaBH₄(수소화붕소나트륨) 또는 NaCNBH₃(시아노수소화붕소나트륨)의 존재 하에서 실행될 수 있다. 가열 하 환원제의 부재 하에서 혼합물의 예비 교반, 및 더 낮은 온도에서 환원제의 후속 첨가는 반응 결과를 향상시킬 수 있다.

대안적으로, 화학식 III의 중간체는 당업자에게 알려진 방법, 예를 들어 상응하는 α-아미노산의 환원에 의해, 예를 들어 적당한 용매, 예를 들어 THF(테트라하이드로푸란)의 존재 하에서 보란-메틸 설파이드를 사용함으로써 임의의 적당한 전구체의 조작에 의해 얻어질 수 있다. 반응 혼합물을 사전 냉각한 다음, 모든 시약의 첨가 후 가열하는 것은 반응 결과를 향상시킬 수 있다.

실험 과정 2

화학식 V의 중간체(모든 변수들이 본 발명의 범주에서 기술된 바와 같이 정의됨)는, 화학식 III의 중간체의 알코올 작용기의 보호를 통하여 얻어질 수 있다. 상기 보호는, 당업자에게 알려진 표준 조건에 따라 예를 들어 적당한 용매, 예를 들어 DCM(디클로로메탄); 첨가제, 예를 들어 이미다졸; 및 실릴화제, 예를 들어 TBSCl(tert-부틸디메틸실릴 클로라이드) 또는 TMSCl(트리메틸실릴 클로라이드)의 존재 하에서 실행될 수 있는 실릴화일 수 있다.

대안적으로, 화학식 V의 중간체는 카보닐 중간체, 예를 들어 화학식 IV의 중간체를 이용하여 화학식 II-a의 적절한 아민의 환원적 아민화에 의해 얻어질 수 있으며, 여기서 예를 들어 PG(보호기)는 tert-부틸디메틸실릴일 수 있다. 통상적인 조건은, 환원제, 예를 들어 NaBH(OAc)₃(소듐 트리아세톡시보로하이드라이드)의 존재 하에서, 적당한 용매, 예를 들어 DCE(1,2-디클로로에탄) 중에서 시약을 교반하는 것을 수반한다. 당업자는 화학식 V의 중간체가 또한 구조식 II-b(여기서 R은 원하는 보호기(PG)임)의 중간체로부터 출발하여, 표준 환원적 아민화 조건을 통하여 얻어질 수 있음을 인식할 것이다.

실험 과정 3

화학식 VII의 중간체(여기서, PG는 보호기이고; 모든 기타 다른 변수는 본 발명의 범주에서 기술된 바와 같이 정의됨)는 화학식 VI의 구조인 중간체(여기서, R¹²는 수소 또는 브롬이고; R¹⁰은 하이드록실 또는 염소임)를 이용한 화학식 V의 중간체의 아실화를 통해 얻어질 수 있다.

화학식 VI의 구조는 본원에서, R¹⁰이 하이드록실일 때 화학식 VI-a로 명명되고, R¹⁰이 염소일 때 화학식 VI-b로 명명된다. 화학식 VI-a의 중간체를 사용하는 아실화는 예를 들어 고전적인 펩티드 합성 조건 하에서 실행될 수 있다. 통상적으로, 반응은 적당한 용매, 예를 들어 DMF(N,N-디메틸 포름아미드) 중 염기, 예를 들어 DIPEA(디이소프로필에틸 아민) 및 펩티드 커플링 시약, 예를 들어 HBTU(O-벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄-헥사플루오로-포스페이트)의 존재 하에서, 화학식 V 및 화학식 VI-a의 출발 물질의 교반을 필요로 한다.

대안적으로 아실화는 화학식 V의 중간체를 화학식 VI-b의 중간체와 반응시킴으로써 달성될 수 있다. 반응은 예를 들어 적당한 용매, 예를 들어 DMF 중 염기, 예를 들어 DIPEA의 존재 하에서 출발 물질을 교반함으로써 실행될 수 있다.

실험 과정 4

화학식 VIII의 중간체(여기서, R¹²는 수소 또는 브롬이고; 모든 기타 다른 변수는 본 발명의 범주에서 기술된 바와 같이 정의됨)는 당업자에게 알려져 있는 방법에 의해 화학식 VII의 중간체의 탈보호에 의해 얻어질 수 있다. 실릴 보호기의 경우에, 예를 들어 하나의 표준 방법은 적당한 용매, 예를 들어 THF 중에 용해된 화학식 VII의 중간체를 플루오르화물 공급원, 예를 들어 TBAF(테트라부틸암모늄 플루오라이드)를 이용해 처리하는 것일 수 있다.

대안적으로, 화학식 VIII의 중간체는 화학식 VI-a의 구조인 산을 이용하는 화학식 III의 구조인 적당한 아미노알코올의 직접적인 아실화에 의해 얻어질 수 있다. 반응은 예를 들어 펩티드 커플링 조건 하, 적당한 용매, 예를 들어 DMF 중 염기, 예를 들어 DIPEA, 및 펩티드 커플링 시약, 예를 들어 HBTU의 존재 하에서 실행될 수 있다.

실험 과정 - 반응식 2

[반응식 2]

실험 과정 5

화학식 IX의 중간체(여기서, R¹²는 수소 또는 브롬이고; 모든 기타 다른 변수는 본 발명의 범주에서 기술된 바와 같이 정의됨)는 당업자에게 알려진 표준 방법을 사용하여, 화학식 VIII의 중간체의 탈벤질화에 의해 얻어질 수 있다. 예를 들어, 벤질화는 수소 대기 하, 수소화 촉매, 예를 들어 10% Pd/C(탄소 상 팔라듐)의 존재 하에서, 적당한 용매, 예를 들어 MeOH 또는 MeOH/THF 중 화학식 VIII의 중간체의 용액을 교반함으로써 이루어질 수 있다.

대안적으로, 화학식 IX의 중간체는 적당한 에스테르, 예를 들어 화학식 XI의 중간체(여기서, R¹¹은 예를 들어 메틸 기임)로부터 출발하는 아미드 합성에 의해 얻어질 수 있다. 통상적인 조건은 환류 하에서 화학식 III의 구조인 원하는 아미노알코올의 존재 하에서 적당한 용매, 예를 들어 MeOH 중 에스테르의 용액을 교반하는 것을 수반한다.

대안적으로, 또한 화학식 XI의 중간체로부터 출발하여, 화학식 IX의 중간체는 2 단계 방법을 사용함으로써 얻어질 수 있다. 첫째로, 화학식 XI의 에스테르는 비누화되어 화학식 XII의 중간체(여기서, M은 금속임)를 제공할 수 있다. 반응은 예를 들어 수산화물, 예를 들어 LiOH(수산화리튬)을, 적당한 극성 용매 또는 용매 중 하나가 매우 극성인 혼합 가능한 용매의 혼합물, 예를 들어 THF 및 물 중 화학식 XI의 에스테르의 용액에 첨가함으로써 실행될 수 있다. 반응 혼합물을 가열하는 것은 반응 결과를 향상시킬 수 있다. 제2 단계에서, 화학식 XII의 중간체는 화학식 III의 구조인 아미노알코올과 반응하여 화학식 IX의 중간체를 제공할 수 있다. 통상적으로, 펩티드 커플링 조건, 예를 들어 펩티드 커플링제, 예를 들어 HBTU의 존재 하에서, 적당한 용매, 예를 들어 DMF 중에 용해된 출발 물질을 교반하는 것이 적용될 수 있다. 당업자는, 염기, 예를 들어 DIPEA가 혼합물에 존재할 때, 반응은 화학식 XVII의 고리화된 중간체를 직접적으로 제공한다는 것을 인식할 것이다. 반응 혼합물을 가열하는 것은 반응 결과를 향상시킬 수 있다.

대안적으로, 화학식 IX의 중간체는, 예를 들어 표준 펩티드 커플링 조건을 사용하여, 화학식 X의 산으로부터 출발하여, 예를 들어 펩티드 커플링 시약, 예를 들어 HBTU의 존재 하에서 적당한 용매, 예를 들어 DMF 중에 용해된 화학식 X의 중간체 및 화학식 III의 원하는 아미노알코올을 교반하여 얻어질 수 있다.

대안적으로, 화학식 IX의 중간체는 화학식 VIII의 중간체로부터 출발하는 3 단계 합성을 사용함으로써 얻어질 수 있다. 첫째로, 자유 알코올 작용기는 표준 보호 방법, 예를 들어 에스테르로의 아실화를 사용하여 보호될 수 있다. 통상적인 조건은 적당한 불활성 용매, 예를 들어 DCM 중 염기, 예를 들어 Et₃N(트리에틸아민)의 존재 하에서, 예를 들어 화학식 VIII의 중간체를 적당한 아실화제, 예를 들어 아세트산 무수물과 DMAP(디메틸아미노피리딘)의 조합을 이용한 처리일 것이다. 이렇게 얻은 화학식 XIII의 중간체는 후속적으로 표준 탈보호 방법을 사용하여, 예를 들어 수소 대기 하 수소화 촉매, 예를 들어 10% Pd/C의 존재 하에서 적당한 용매, 예를 들어 MeOH 중에서 교반하여 탈벤질화를 거칠 수 있다. 화학식 XIV의 피리돈 중간체는 선택된 보호 기에 대하여 이용가능한 탈보호 방법 중 하나를 사용함으로써 최종적으로 화학식 IX의 중간체로 전환될 수 있다. 에스테르로서 알코올의 보호의 경우에서, 적당한 용매, 예를 들어 MeOH 중 염기, 예를 들어 NaOH(수산화나트륨)를 사용하는 비누화는 화학식 IX의 원하는 자유 알코올을 제공할 수 있다. 당업자는 이러한 방법이 화학식 VIII의 중간체에 존재하는 알코올 작용기가 탈벤질화 조건 하에 있을 수 있는 경우에 가치가 있는 것임을 인식할 것이다.

실험 과정 6

화학식 XVII의 중간체(여기서, R¹²는 수소 또는 브롬이고; 모든 기타 다른 변수는 본 발명의 범주에서 기술된 바와 같이 정의됨)는 분자내 고리화를 통하여, 예를 들어 화학식 IX의 중간체에 미츠노부(Mitsunobu) 조건을 적용함으로써 얻어질 수 있다. 반응은 불활성 대기 하, 포스핀, 예를 들어 트리페닐포스핀의 존재 하에서, 적당한 불활성 및 무수 용매, 예를 들어 THF 중 화학식 IX의 중간체의 용액을 아자디카복실레이트 종, 예를 들어 DIAD(디이소프로필 아조디카복실레이트)로 처리함으로써 실행될 수 있다. 용액의 사전 냉각이 사용될 수 있다.

대안적으로, 화학식 VIII의 중간체로부터 출발하여 3 단계 방법이 사용될 수 있다. 첫째로, 화학식 VIII의 중간체에서 자유 하이드록실 작용기는 적당한 이탈 기로 전환될 수 있다. 예를 들어, 화학식 XV-a의 중간체(여기서, LG = 염소)는 적당한 용매, 예를 들어 DCM에 화학식 VIII의 중간체를 용해시키고, 이를 염소화제, 예를 들어 티오닐 클로라이드로 처리함으로써 온화한 조건 하에서 얻어질 수 있다. 염소화제의 첨가 전 용액의 사전 냉각은 반응의 결과를 향상시킬 수 있다. 그 다음, 화학식 XV의 중간체는 이탈 기의 존재와 양립가능한 표준 방법을 사용하여 탈벤질화를 거쳐 화학식 XVI의 중간체를 제공한다. 화학식 XV-a의 중간체의 경우, 예를 들어 탈벤질화는 적당한 불활성 용매, 예를 들어 DCM에 용해된 중간체를, 루이스산, 예를 들어 BBr₃(보론 트리브로마이드)로 처리함으로써 달성될 수 있다. 루이스산의 처리 전 반응 혼합물의 사전 냉각은 반응 결과를 향상시킬 수 있다. 마지막으로, 화학식 XVI의 중간체는 표준 치환 조건을 사용함으로써 화학식 XVII의 중간체로 처리될 수 있다. 예를 들어, 화학식 XVI-a의 중간체(여기서, LG = 염소)로부터 출발하여, 고리 닫힘은 적당한 용매, 예를 들어 DMF에 용해된 기질을 염기, 예를 들어 NaH(수소화나트륨)로 처리함으로써 달성될 수 있다. 반응물의 사전 냉각 및 분자 간 반응을 피하기에 충분히 높은 희석 수준은 반응 결과를 향상시킬 수 있다.

실험 과정 - 반응식 3

[반응식 3]

실험 과정 7

화학식 XVIII-b의 중간체(여기서, 모든 변수는 본 발명의 범주에서 기술된 바와 같이 정의됨)는 화학식 XVII-b의 구조인 중간체(여기서, 예를 들어 벤질 기(L = CH₂, R^1a = 페닐) 또는 PMB 기(p-메톡시벤질, L = CH₂, R^1a = p-메톡시페닐)로 제한되는 것은 아니지만, 아미드 질소에 적당한 보호기의 임의의 종류로서 화학식 XVII-b의 구조에 대하여 정의된 잔기 -L-R^1a를 제외하고, 모든 변수는 상기 언급된 바와 같이 정의됨)로부터 얻어질 수 있다.

화학식 XVII-b의 중간체는 당업자에게 알려진 탈보호 방법을 이용하여 화학식 XVIII-b의 중간체로 전환될 수 있다. 예를 들어, L = CH₂, R^1a = 페닐일 때, 탈보호는 적당한 용매, 예를 들어 무수 톨루엔에 용해된 화학식 XVII-b의 중간체를 강산, 예를 들어 TfOH(트리플루오로메탄설폰산)로 처리함으로써 달성될 수 있다. 교반 하에서 반응 혼합물을 가열하는 것은 반응 결과를 향상시킬 수 있다.

실험 과정 8

화학식 XVII-b의 중간체(여기서, 모든 변수는 본 발명의 범주에서 기술된 바와 같이 정의됨)는 아미드 질소의 작용화에 대한 당업자에게 알려진 임의의 조작을 이용하여 화학식 XVIII-b의 중간체로부터 얻어질 수 있다. 2 가지 일반적인 예가 기록되어 있다:

예 1:

R^1a가 방향족 탄소 상 분자의 나머지 부분에 부착되고;

L이 공유 결합일 때;

작용화는 예를 들어 구리 촉매 C-N 커플링을 이용하여 달성될 수 있다. 표준 조건, 예를 들어 염기, 예를 들어 K₃PO₄(인산칼륨), 리간드, 예를 들어 N,N'-디메틸-1,2-사이클로헥산디아민, 할로겐화아릴 및 구리 촉매, 예를 들어 CuI의 존재 하에서 적당한 용매, 예를 들어 DMF에 용해된 화학식 XVIII-b의 중간체의 혼합물을 교반하는 것이 사용될 수 있었다. 불활성 가스, 예를 들어 N₂ 또는 아르곤을 이용하여 반응 혼합물을 탈기하는 것, 및 반응 혼합물을 고온, 예를 들어 환류 온도까지 가열하는 것은 반응 결과를 향상시킬 수 있다.

예 2:

R^1a가 방향족 탄소 상 분자의 나머지 부분에 부착되는 경우 L이 공유 결합인 것을 제외하고,

L이 본 발명의 범주에 기술된 변수 중 하나일 때;

작용화는 예를 들어 적당한 불활성 용매, 예를 들어 DMF에 용해된 화학식 XVIII-b의 중간체를, 염기, 예를 들어 NaH로 처리한 다음, 친전자체를 첨가함으로써 달성될 수 있다. 반응 혼합물의 사전 냉각은 반응 결과를 향상시킬 수 있다.

실험 과정 9

화학식 XVIII-a의 중간체(여기서, 모든 변수는 본 발명의 범주에서 기술된 바와 같이 정의됨)는 화학식 XVII-a의 구조인 중간체(여기서, 예를 들어 벤질 기(L = CH₂, R^1a = 페닐) 또는 PMB 기(p-메톡시벤질, L = CH₂, R^1a = p-메톡시페닐)로 제한되는 것은 아니지만, 아미드 질소에 적당한 보호기의 임의의 종류로서 화학식 XVII-a의 구조에 대하여 정의된 잔기 -L-R^1a를 제외하고, 모든 변수는 상기 언급된 바와 같이 정의됨)로부터 얻어질 수 있다.

화학식 XVII-a의 중간체는 당업자에게 알려진 탈보호 방법을 이용하여 화학식 XVIII-a의 중간체로 전환될 수 있다. 예를 들어, L = CH₂, R^1a = 페닐일 때, 탈보호는 적당한 용매, 예를 들어 무수 톨루엔에 용해된 화학식 XVII-a의 중간체를 강산, 예를 들어 TfOH로 처리함으로써 달성될 수 있다. 교반 하에서 반응 혼합물을 가열하는 것은 반응 결과를 향상시킬 수 있다.

대안적으로, 화학식 XVIII-a의 중간체는 직접 브롬화를 이용하여 화학식 XVIII-b의 중간체로부터 출발하여 얻어질 수 있다. 다양한 브롬화제가 사용될 수 있다. 예를 들어, 반응은 용매의 혼합물, 예를 들어 DCM/AcOH(아세트산)에 화학식 XVIII-b의 중간체를 용해시키고 상기 혼합물에 브롬을 첨가함으로써, 또는 적절한 용매, 예를 들어 아세토니트릴 중 화학식 XVIII-b의 중간체의 용액에 NBS(N-브로모석신이미드)를 첨가함으로써 실행될 수 있다. 반응 혼합물은 가열 및 불활성 대기 하에서 교반될 수 있다.

실험 과정 10

화학식 XVII-a의 중간체(여기서, 모든 변수는 본 발명의 범주에서 기술된 바와 같이 정의됨)는 아미드 질소의 작용화에 대한 당업자에게 알려진 임의의 조작을 이용하여 화학식 XVIII-a의 중간체로부터 얻어질 수 있다. 1 가지 일반적인 예가 기록되어 있다:

예 1:

L이 본 발명의 범주에 기술된 변수 중 하나일 때;

작용화는 예를 들어 적당한 불활성 용매, 예를 들어 DMF에 용해된 화학식 XVIII-a의 중간체를, 염기, 예를 들어 NaH로 처리한 다음, 친전자체로 처리함으로써 달성될 수 있다. 반응 혼합물의 사전 냉각은 반응 결과를 향상시킬 수 있다.

대안적으로, 화학식 XVII-a의 중간체는 화학식 XVII-b의 중간체의 직접 브롬화에 의해, 예를 들어 용매의 혼합물, 예를 들어 DCM/AcOH에 용해된 화학식 XVII-b의 중간체의 용액에 브롬을 첨가함으로써 얻어질 수 있다.

실험 과정 - 반응식 4

[반응식 4]

실험 과정 11

화학식 I의 화합물(여기서, 모든 변수는 본 발명의 범주에서 기술된 바와 같이 정의됨)은 예를 들어 구리 촉매 C-N 커플링에 의해 얻어질 수 있다. 표준 조건은 적당한 용매, 예를 들어 DMF 중, 구리 촉매, 예를 들어 CuI, 염기, 예를 들어 Cs₂CO₃(탄산세슘), 커플링 파트너, 예를 들어 4-메틸이미다졸, 및 리간드, 예를 들어 N,N'-디메틸-1,2-사이클로헥산디아민의 존재 하에서 화학식 XVII-a의 중간체의 교반을 수반한다. 불활성 가스, 예를 들어 N₂ 또는 아르곤을 이용하여 반응 혼합물을 탈기하는 것, 및 반응 혼합물을 고온, 예를 들어 환류 온도까지 가열하는 것은 반응 결과를 향상시킬 수 있다.

대안적으로, 화학식 I의 화합물(R⁵는 수소로 제한됨)은 팔라듐 촉매 C-N 커플링에 의해 얻어질 수 있다. 통상적으로, 화학식 XVII-a의 중간체는 염기, 예를 들어 K₃PO₄, 팔라듐 공급원, 예를 들어 Pd₂(dba)₃(트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)), 리간드, 예를 들어 2-디-tert-부틸포스피노-3,4,5,6-테트라메틸-2′,4′,6′-트리이소프로필-1,1′-비페닐 및 원하는 이미다졸의 존재 하에서, 용매 또는 용매의 혼합물, 예를 들어 톨루엔/디옥산의 존재 하에서 교반되고 가열된다. 촉매 및 리간드를 사전 혼합한 다음, 가열하고, 그 후에 잔여 시약을 첨가하며, 용액을 탈기하고 가열하는 것은 반응 결과를 향상시킬 수 있다.

대안적으로, 화학식 I의 화합물은 5 단계 합성을 통하여 얻어질 수 있다.

제1 단계에서, 화학식 XVII-a의 중간체는 화학식 XX의 중간체(여기서, PG는 1 가 또는 2 가 질소 보호 기임)로 전환될 수 있다. 예를 들어, PG = 아세틸일 때, 반응은 알려진 아미드 커플링 방법을 사용하여 실행될 수 있다. 예를 들어, 아세트아미드는 적당한 용매, 예를 들어 무수 THF 중, 염기, 예를 들어 K₃PO₄, 팔라듐 공급원, 예를 들어 Pd₂(dba)₃, 리간드, 예를 들어 (9,9-디메틸-9H-잔텐-4,5-디일)비스[디페닐포스핀](잔트포스(Xantphos))의 존재 하에서, 화학식 XVII-a의 중간체와 반응될 수 있다. 불활성 가스, 예를 들어 N₂ 또는 아르곤을 이용한 세트업 동안 반응 혼합물의 탈기, 무수 조건, 및 고온, 예를 들어 환류 온도의 사용은 반응 결과를 향상시킬 수 있다. 제2 단계에서, 화학식 XX의 중간체는 분자에 존재하는 기타 다른 작용기에 의해 용인되는 임의의 탈보호 방법을 사용함으로써 화학식 XXI의 자유 아민 중간체로 전환될 수 있다. 예를 들어, 화학식 XX의 중간체에서 PG = 아세틸일 때, 예를 들어 적당한 용매, 예를 들어 MeOH 중 HCl(염산)을 사용하는 산 가수분해가 사용될 수 있다. 제3 단계에서, 화학식 XXI의 중간체에서 아미노 기는 아실화되어 화학식 XXII의 중간체를 제공할 수 있다. 예를 들어, 화학식 XVII의 화합물에서 R⁵가 수소를 나타낸다면, 화학식 XXI의 중간체의 포밀화는 적당한 불활성 용매, 예를 들어 THF에 용해된 화학식 XXI의 중간체에, 포밀화제, 예를 들어 아세트산 무수물 및 포름산의 혼합물을 첨가함으로써 얻어질 수 있다. 가열 하에서 반응물을 교반하는 것은 반응 결과를 향상시킬 수 있다. 제4 단계에서, 화학식 XXII의 중간체는 당업자에게 알려진 방법을 이용하고 원하는 작용기 X 및 R⁴에 따라서 화학식 XXIII의 고리화 전구체로 전환될 수 있다. 예를 들어, 화학식 XVII의 화합물에서 X = CH이고 R⁴ = 알킬인 경우, 반응은 적당한 용매, 예를 들어 DMF 중에서 원하는 α할로케톤, 예를 들어 1-브로모-2-부탄온을, 화학식 XXII의 중간체의 혼합물, 및 염기, 예를 들어 K₂CO₃에 첨가함으로써 실행될 수 있다. α할로케톤의 할로겐이 요오드와 상이한 경우, 반응은 동일계 내 필켄스테인(Filkenstein) 반응을 이용하여 개선되고, 요오드 염, 예를 들어 KI를 반응 혼합물에 첨가함으로써 실행될 수 있다. 마지막으로, 화학식 XXIII의 중간체는 고전적인 이미다졸 합성을 이용하여 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다. 화학식 XXIII의 디케토 전구체는 질소 공급원, 예를 들어 아세트산암모늄, 및 산, 예를 들어 AcOH의 존재 하에서 원하는 화학식 I의 화합물로 고리화될 수 있다. 반응물을 환류 온도까지 가열하는 것은 반응 결과를 향상시킬 수 있다.

대안적으로, 화학식 I의 화합물에서 예를 들어 잔기 -L-R^1a가 벤질 기(L = CH₂, R^1a = 페닐) 또는 PMB 기(p-메톡시벤질, L = CH₂, R^1a = p-메톡시페닐)로 제한되는 것은 아니지만, 아미드 질소에 적당한 보호기의 임의의 종류에 해당할 때, 상기 화합물은 2 단계 방법을 통하여 추가로 전환되어 또한 일반 화학식 I을 이용하여 기술될 수 있는 기타 다른 구조를 생성할 수 있다. 제1 단계에서, 화학식 I의 화합물은 당업자에게 알려진 탈보호 방법을 이용하여 화학식 XXIV의 중간체로 전환될 수 있다. 예를 들어, L = CH₂, R^1a = p-메톡시페닐일 때, 탈보호는 적당한 용매, 예를 들어 무수 톨루엔에 용해된 화학식 I의 화합물을 강산, 예를 들어 TfOH로 처리함으로써 달성될 수 있다. 교반 하에서 반응 혼합물을 가열하는 것은 반응 결과를 향상시킬 수 있다. 제2 단계에서, 화학식 XXIV의 중간체는 알려진 N-작용화 방법을 이용하여 일반 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다.

예를 들어,

L이 본 발명의 범주에 기술된 변수 중 하나일 때;

1 가지 가능성은 적당한 불활성 용매, 예를 들어 DMF에 용해된 화학식 XXIV의 중간체를 염기, 예를 들어 NaH로 처리한 다음, 친전자체로 처리하는 것일 것이다. 반응 혼합물의 사전 냉각 및 무수 조건은 반응 결과를 향상시킬 수 있다.

대안적으로, R³이 할로(할로 = Cl, Br, I)로 제한되는 화학식 XVII-a의 중간체(본원에서, 화학식 XVII-b의 중간체라고 함)는 할로겐화 반응을 통해 R³이 수소로 제한되는 화학식 XVII-a의 중간체(본원에서, 화학식 XVII-a1이라 함)로부터 출발하여 얻어질 수 있다. 예를 들어, 화학식 XVII-b의 중간체에서 할로가 Cl이면, 반응은 적당한 용매, 예를 들어 DMF에 용해된 화학식 XVII-a1의 중간체를 염소 공급원, 예를 들어 NCS(N-클로로석신이미드)로 처리함으로써 실행될 수 있다.

[반응식 4a]

대안적으로, 추가의 조작을 거칠 수 있는 R^1a 기를 보유하는 화학식 I의 화합물은, 당업자에게 알려진 하나 또는 몇몇의 후속 화학적 변형을 이용하여 또한 일반 화학식 I을 이용하여 기술된 기타 다른 화합물로 전환될 수 있었다. 예를 들어, R^1a가 할로겐화 고리계이면, 상응하는 탈할로겐화 화합물은 수소 대기 하 수소화 촉매, 예를 들어 10% Pd/C(탄소 상 팔라듐)의 존재 하에서, 적당한 용매, 예를 들어 MeOH 또는 MeOH/THF 중에서 화학식 I의 화합물의 용액을 교반함으로써 얻어질 수 있다. 반응 혼합물을 가열하는 것 또는 고압의 수소는 반응 결과를 향상시킬 수 있다.

출발 물질은 상업적으로 얻어질 수 있거나 당업자에 의해 제조될 수 있다.

필요하거나 요구되는 경우, 하기 추가의 단계 중 임의의 1 개 이상이 임의의 순서로 실행될 수 있다:

화학식 I의 화합물 및 이의 임의의 하위 군은 당업계에 알려진 과정을 사용하여, 화학식 I의 화합물 및 이의 임의의 하위 군으로 추가로 전환될 수 있다.

당업자는 상기 기술된 공정에서 중간체 화합물의 작용 기가 보호 기에 의해 차단될 필요가 있을 수 있음을 인식할 것이다. 중간체 화합물의 작용 기가 보호 기에 의해 차단된 경우, 중간체 화합물은 반응 단계 후에 탈보호될 수 있다.

모든 이러한 제조에 있어서, 반응 생성물은 반응 매질로부터 분리될 수 있고, 필요하다면 당업계에 일반적으로 알려진 방법, 예를 들어 추출, 결정화, 분쇄(trituration) 및 크로마토그래피에 따라서 추가로 정제될 수 있다. 특히, 입체 이성체는 비대칭 고정상, 예를 들어 Chiralpak^® AD(아밀로스 3,5 디메틸-페닐 카바메이트) 또는 Chiralpak^® AS(둘 다 Daicel Chemical Industries, Ltd(일본)로부터 구입)를 사용하여, 또는 초임계 유체 크로마토그래피(Supercritical Fluid Chromatography; SFC)에 의해 크로마토그래피로 분리될 수 있다.

화학식 I의 화합물의 비대칭 순수 형태는 화합물의 바람직한 군을 형성한다. 그러므로, 중간체의 비대칭 순수 형태 및 이의 염 형태는 화학식 I의 비대칭 순수 화합물의 제조에서 특히 유용한 것이다. 또한, 중간체의 거울상 이성체 혼합물은 상응하는 배열을 가지는 화학식 I의 화합물의 제조에서 유용하다.

약리학

본 발명의 화합물은 γ-세크레타제 활성을 조절하는 것으로 밝혀졌다. 그러므로, 본 발명에 따른 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 조성물은 AD, TBI, 권투 선수 치매, MCI, 노쇠, 치매, 루이 소체 치매, 대뇌 아밀로이드 맥관병증, 다경색 치매, 다운 증후군, 파킨슨 질환 연관 치매 및 베타-아밀로이드 연관 치매; 바람직하게는 AD의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다.

본 발명에 따른 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 조성물은 AD, TBI, 권투 선수 치매, MCI, 노쇠, 치매, 루이 소체 치매, 대뇌 아밀로이드 맥관병증, 다경색 치매, 다운 증후군, 파킨슨 질환 연관 치매 및 베타-아밀로이드 연관 치매로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 병태의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다.

당업자는 본원에 언급된 질환 또는 병태에 대한 대안적 명명법 체계, 질병 분류학적 체계 및 분류학상 체계를 잘 알고 있을 것이다. 예를 들어, 문헌[Diagnostic & Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-5^TM) of the American Psychiatric Association(제5판)]은, 신경 인지 장애(neurocognitive disorder; NCD)(주요 및 경도 신경 인지 장애 둘 다), 특히, 알츠하이머병, 외상성 뇌 손상(TBI), 루이 소체병, 파킨슨병 또는 맥관성 NCD(예를 들어, 다경색을 동반하는 맥관성 NCD)로 인한 신경 인지 장애와 같은 용어를 이용한다. 이와 같은 용어는 당업자에 의해 본원에 언급된 질환 또는 병태 중 일부에 대한 대안적 명명 수단으로서 사용될 수 있다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 “γ-세크레타제 활성의 조절”은, γ-세크레타제-복합체에 의해 APP의 가공에 미치는 영향을 말한다. 바람직하게 이는 APP의 전체적인 가공 속도가 본질적으로 상기 화합물의 적용이 없는 경우처럼 유지되되, 가공된 생성물의 상대적 양은 더 바람직하게 생성된 Aβ42-펩티드의 양이 감소하는 방식으로 바뀌는 효과를 말한다. 예를 들어, 상이한 A베타 종들이 생성될 수 있거나(예를 들어, A베타-42 대신에, A베타-38 또는 길이가 더 짧은 아미노산 서열의 기타 다른 A베타 펩티드 종), 또는 생성물의 상대적 양이 상이하다(예를 들어, A베타-40 대 A베타-42의 비는 바뀌며, 바람직하게는 증가한다).

γ-세크레타제 복합체는 또한 노치(Notch)-단백질 가공에 관여하는 것으로 앞서 확인된 바 있다. 노치는 발달 과정에 있어서 중요한 역할을 하는 신호 전달 단백질이다(예를 들어, 문헌[Schweisguth F (2004) Curr. Biol. 14, R129]에서 검토됨). 치료법에 있어서 γ-세크레타제 조절 인자의 사용과 관련하여, 원치 않는 추정 부작용을 피하기 위해서 γ-세크레타제의 활성의 노치-가공 활성을 방해하지 않는 것은 특히 유리한 것으로 보인다. γ-세크레타제 억제제가 수반되는 노치 가공의 억제로 인한 부작용을 나타내는 반면, γ-세크레타제 조절 인자는 더 작으며 응집성이 떨어지는 형태의 Aβ, 즉 Aβ38의 생성을 감소시키지 않으면서, 수반되는 노치 가공의 억제없이 고도로 응집 가능하며 신경 독성 형태인 Aβ, 즉 Aβ42의 생성을 선택적으로 감소시킨다는 이점을 가질 수 있다. 따라서, γ-세크레타제-복합체의 노치-가공 활성에 대한 영향을 나타내지 않는 화합물이 바람직하다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 “치료”는 질환의 진행을 늦추거나, 중단시키거나, 억제 또는 중지시킬 수 있거나, 또는 증상을 완화할 수 있는 모든 공정을 말하는 것으로 의도되지만, 반드시 모든 증상을 완전히 없애는 것을 나타내는 것은 아니다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 “피험체”는 치료, 관찰 또는 실험의 대상이거나 대상이었던 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 사람을 말한다.

본 발명은 의약품으로서 사용하기 위한 일반 화학식 I에 따른 화합물, 그리고 이의 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가 염 및 용매화물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 γ-세크레타제 활성을 조절하는데 사용하기 위한 일반 화학식 I에 따른 화합물, 그리고 이의 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가 염 및 용매화물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 AD, TBI, 권투 선수 치매, MCI, 노쇠, 치매, 루이 소체 치매, 대뇌 아밀로이드 맥관병증, 다경색 치매, 다운 증후군, 파킨슨병 연관 치매 및 베타-아밀로이드 연관 치매로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 병태의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 일반 화학식 I에 따른 화합물, 그리고 이의 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가 염 및 용매화물에 관한 것이다.

하나의 구현예에서, 상기 질환 또는 병태는 바람직하게 AD이다.

본 발명은 또한 알츠하이머병으로 인한 신경 인지 장애, 외상성 뇌 손상으로 인한 신경 인지 장애, 루이 소체병으로 인한 신경 인지 장애, 파킨슨병으로 인한 신경 인지 장애 또는 맥관성 신경 인지 장애로부터 선택되는 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 일반 화학식 I에 따른 화합물, 그리고 이의 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가 염 및 용매화물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 상기 질환의 치료에 사용하기 위한 일반 화학식 I에 따른 화합물, 그리고 이의 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가 염 및 용매화물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 상기 질환의 치료 또는 예방을 위한 일반 화학식 I에 따른 화합물, 그리고 이의 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가 염 및 용매화물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 γ-세크레타제 매개 질환 또는 병태의 치료 또는 예방, 특히 치료를 위한 일반 화학식 I에 따른 화합물, 그리고 이의 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가 염 및 용매화물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 의약품의 제조를 위한 일반 화학식 I에 따른 화합물, 그리고 이의 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가 염 및 용매화물의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 또한 γ-세크레타제 활성의 조절용 의약품의 제조를 위한 일반 화학식 I에 따른 화합물, 그리고 이의 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가 염 및 용매화물의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 또한 앞서 언급된 질환 병태 중 임의의 하나의 치료 또는 예방용 의약품의 제조를 위한 일반 화학식 I에 따른 화합물, 그리고 이의 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가 염 및 용매화물의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 또한 앞서 언급된 질환 병태 중 임의의 하나의 치료용 의약품의 제조를 위한 일반 화학식 I에 따른 화합물, 그리고 이의 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가 염 및 용매화물의 용도에 관한 것이다.

본 발명에 있어서, 적당한 분석법, 예를 들어 이하 실시예에서 사용된 분석법에 의해 측정된 바와 같은, Aβ42-펩티드 생성 억제에 대한 IC₅₀ 수치가 1000 nM 미만, 바람직하게는 100 nM 미만, 더 바람직하게는 50 nM 미만, 훨씬 더 바람직하게는 20 nM 미만인, 화학식 I의 화합물, 그리고 이의 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가 염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위 군이 특히 바람직한 것으로 주어진다.

화학식 I의 화합물, 그리고 이의 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가 염 및 용매화물이 이하 본원에 언급된 질환 중 임의의 하나를 치료 또는 예방하기 위해 포유동물, 바람직하게는 사람들에 투여될 수 있다.

화학식 I의 화합물, 그리고 이의 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가 염 및 용매화물의 유용성에 관한 관점에서, 이하 본원에 언급된 질환 중 임의의 하나를 앓고 있는 피험체, 특히 온혈 동물, 예를 들어 사람의 치료 방법이나, 또는 이하 본원에 언급된 질환 중 임의의 하나를 앓고 있는 피험체, 특히 온혈 동물, 예를 들어 사람의 예방 방법이 제공된다.

상기 방법은, 화학식 I의 화합물, 그리고 이의 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가 염 및 용매화물을 치료학적 유효량으로 피험체, 특히 온혈 동물, 예를 들어 사람에게 투여, 즉 전신 투여 또는 국소 투여, 바람직하게는 경구 투여하는 단계를 포함한다.

그러므로 본 발명은 또한 알츠하이머병, 외상성 뇌 손상, 경도 인지 장애, 노쇠, 치매, 루이 소체 치매, 대뇌 아밀로이드 맥관병증, 다경색 치매, 권투 선수 치매, 다운 증후군, 파킨슨병 연관 치매 및 베타-아밀로이드 연관 치매로부터 선택되는 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법으로서, 상기 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 피험체에게 본 발명에 따른 화합물 또는 약학 조성물을 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 알츠하이머병으로 인한 신경 인지 장애, 외상성 뇌 손상으로 인한 신경 인지 장애, 루이 소체병으로 인한 신경 인지 장애, 파킨슨병으로 인한 신경 인지 장애 또는 맥관성 신경 인지 장애로부터 선택되는 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법으로서, 상기 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 피험체에게 본 발명에 따른 화합물 또는 약학 조성물을 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 γ-세크레타제 활성을 조절하여 생성된 Aβ42-펩티드의 상대적 양을 감소시키기 위한, 화학식 I의 화합물, 그리고 이의 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가 염 및 용매화물의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 화합물 또는 이 화합물의 일부의 이점은 이것의 향상된 CNS-침투성일 수 있다.

이와 같은 질환의 치료에 있어서 숙련자들은 이하에 제시된 테스트 결과들로부터 1 일 유효 치료량을 결정할 수 있었다. 1 일 유효 치료량은 체중 1 ㎏당 약 0.005 ㎎ 내지 50 ㎎, 특히 체중 1 ㎏당 0.01 ㎎ 내지 50 ㎎, 보다 특히 체중 1 ㎏당 0.01 ㎎ 내지 25 ㎎, 바람직하게는 체중 1 ㎏당 약 0.01 ㎎ 내지 약 15 ㎎, 더 바람직하게는 체중 1 ㎏당 약 0.01 ㎎ 내지 약 10 ㎎, 훨씬 더 바람직하게는 체중 1 ㎏당 약 0.01 ㎎ 내지 약 1 ㎎, 가장 바람직하게는 체중 1 ㎏당 약 0.05 ㎎ 내지 약 1 ㎎일 것이다. 본원에서 치료 효과를 달성하는 데 필요한 활성 성분으로도 지칭되는, 본 발명에 따른 화합물의 양은 물론 사례를 기초로 하여, 예를 들어 특정 화합물, 투여 경로, 수용자의 나이와 상태, 그리고 치료 중인 특정 장애 또는 질환에 따라서 달라질 것이다.

치료 방법은 또한 1 일당 1 회 내지 4 회 섭취하는 섭생 방식을 바탕으로 활성 성분을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 이러한 치료 방법에 있어서, 본 발명에 따른 화합물은 바람직하게 투여 전에 제형화된다. 이하에 기술된 바와 같이, 적당한 약학 제형은 널리 알려져 있으며 용이하게 입수 가능한 성분을 사용하여 알려진 방법에 의해 제조된다.

알츠하이머병 또는 이의 증상을 치료 또는 예방하는 데 적당할 수 있는 본 발명의 화합물은 단독으로 투여될 수 있거나, 또는 1 개 이상의 추가적인 치료제와 함께 투여될 수 있다. 병용 치료법은, 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가 염, 또는 용매화물과, 1 개 이상의 추가적인 치료제를 함유하는 단일 약학 투약 제형을 투여하는 것뿐만 아니라, 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가 염, 또는 용매화물과, 각각의 추가적인 치료제들을 각각 별도의 약학 투약 제형으로 투여하는 것을 포함한다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가 염, 또는 용매화물과, 치료제는 단일 경구 투약 조성물, 예를 들어 정제 또는 캡슐로 함께 환자에게 투여될 수 있거나, 또는 각각의 제제는 별도의 경구 투약 제형으로 투여될 수 있다.

활성 성분은 단독으로 투여될 수 있지만, 약학 조성물로서 제시되는 것이 바람직하다.

따라서, 본 발명은 약학적으로 허용가능한 담체와, 활성 성분으로서 화학식 I에 따른 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가 염, 또는 용매화물을 치료학적 유효량으로 포함하는 약학 조성물을 추가로 제공한다.

담체 또는 희석제는 조성물의 기타 다른 성분과 혼합 가능하고 이의 수용자에 대해 유해하지 않다는 의미에서 “허용가능”해야 한다.

투여의 용이성을 위하여, 본 대상의 화합물은 투여 목적을 위하여 다양한 약학 형태로 제형화될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물, 특히 화학식 I에 따른 화합물, 그리고 이의 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가 염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위 군 또는 조합은 투여 목적을 위하여 다양한 약학 형태로 제형화될 수 있다. 적절한 조성물로서는 일반적으로 약물을 전신 투여하는데 이용되는 모든 조성물을 예로 들 수 있다.

본 발명의 약학 조성물을 제조하기 위하여, 활성 성분으로서 유효량의 특정 화합물은, 약학적으로 허용가능한 담체와 친밀한 혼합물로 배합되며, 이때 담체는 투여에 요구되는 제조물의 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 이들 약학 조성물은 특히 경구, 직장, 경피로, 비경구 주사에 의해 또는 흡입에 의해 투여하기에 적당한 단위 투약 형태에서 바람직하다. 예를 들어, 조성물을 경구 투약형으로 제조시, 일반적인 약학 매질 중 임의의 것, 예를 들어 현탁액, 시럽, 엘릭시르, 에멀젼 및 용액과 같은 경구 액체 제조물의 경우에는 물, 글리콜, 오일, 알코올 등이거나; 또는 분말, 환제, 캡슐 및 정제의 경우에는 전분, 당, 카올린, 희석제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등과 같은 고체 담체가 이용될 수 있다. 투여에 있어서의 용이성으로 인해, 정제 및 캡슐이 가장 유리한 경구 투약 단위 형태를 나타내는데, 이 경우에 당연히 고체 약학 담체가 이용된다. 비경구 조성물에 있어서, 담체는 일반적으로 멸균수를 적어도 아주 많이 포함할 것이지만, 예를 들어 용해성을 돕기 위해 기타 다른 성분이 포함될 수 있다. 예를 들어, 담체가 식염수 용액, 글루코스 용액 또는 식염수 및 글루코스 용액의 혼합물을 포함하는 주사용 용액이 제조될 수 있다. 예를 들어, 담체가 식염수 용액, 글루코스 용액 또는 식염수 및 글루코스 용액의 혼합물을 포함하는 주사용 용액이 제조될 수 있다. 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가 염, 또는 용매화물을 함유하는 주사용 용액은 지속성 작용을 위하여 오일 중에 제형화될 수 있다. 이러한 목적을 위한 적절한 오일로서는, 예를 들어 땅콩 오일, 참깨 오일, 목화씨 오일, 옥수수 오일, 대두 오일, 장쇄 지방산의 합성 글리세롤 에스테르, 이들의 혼합물, 및 기타 다른 오일이 있다. 주사용 현탁액이 또한 제조될 수 있는데, 이 경우에는 적절한 액체 담체, 현탁화제 등이 이용될 수 있다. 또한 사용 직전에 액체 형태 제조물로 전환시킬 의도인 고체 형태 제조물도 포함된다. 경피 투여에 적당한 조성물에서, 담체는 선택적으로 침투 향상제 및/또는 적당한 습윤제를 포함하며, 이때 이들은 선택적으로 작은 비율의 임의의 성질의 적당한 첨가제와 배합되고, 이 첨가제는 피부에 대해 상당한 해로운 효과를 일으키지 않는다. 상기 첨가제는 피부에 대한 투여를 용이하게 할 수 있고/있거나 원하는 조성물을 제조하는 데 도움이 될 수 있다. 이러한 조성물은 다양한 방법으로, 예를 들어 경피 패치로서, 스폿-온(spot-on)으로서, 또는 연고로서 투여될 수 있다. 상응하는 염기 또는 산 형태에 비하여 화학식 I의 화합물의 산 또는 염기 부가 염 자체의 증가된 수용성으로 인하여, 화학식 I의 화합물의 산 또는 염기 부가 염은 수성 조성물의 제조에 더 적당하다.

상기 언급된 약학 조성물을 투여 용이성 및 투약의 균일성을 위하여 단위 투약 형태로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본원에서 사용되는 바와 같은 단위 투약 형태는 단일 투약형으로서 적당한 물리적 개별 단위를 말하는데, 이때 각각의 단위는 필요한 약학 담체와 회합하여 원하는 치료학적 효과를 생성하도록 계산된 소정량의 활성 성분을 포함한다. 이와 같은 단위 투약 형태의 예로서는 정제(스코링 또는 코팅된 정제를 포함함), 캡슐, 환제, 분말 패킷, 웨이퍼, 좌제, 주사용 용액 또는 현탁액 등, 및 이들의 분리된 다중 회분(segregated multiple)이 있다.

본 발명에 따른 화합물은 잠재적인 경구로 투여 가능한 화합물이므로, 상기 화합물을 포함하는 경구 투여용 약학 조성물이 특히 유리하다.

약학 조성물 중 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가 염 및 용매화물의 가용성 및/또는 안정성을 향상시키기 위하여, α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린 또는 γ-사이클로덱스트린 또는 이의 유도체, 특히 하이드록시알킬 치환된 사이클로덱스트린, 예를 들어 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 또는 설포부틸-β-사이클로덱스트린을 이용하는 것이 유리할 수 있다. 또한, 보조 용매, 예를 들어 알코올은 약학 조성물 중 본 발명에 따른 화합물의 가용성 및/또는 안정성을 개선시킬 수 있다.

투여 방식에 따라, 약학 조성물은 바람직하게 0.05 중량% 내지 99 중량%, 더 바람직하게는 0.1 중량% 내지 70 중량%, 훨씬 더 바람직하게는 0.1 중량% 내지 50 중량%의 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가 염 또는 용매화물, 및 1 중량% 내지 99.95 중량%, 더 바람직하게는 30 중량% 내지 99.9 중량%, 훨씬 더 바람직하게는 50 중량% 내지 99.9 중량%의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함할 것이며, 모든 백분율은 조성물의 총 중량을 기준으로 한다.

하기의 실시예는 본 발명을 예시한다. 화합물의 입체 중심에 대하여 특이적인 입체 화학이 나타나어져 있지 않은 경우, 이는 해당 화합물이 R 및 S 거울상 이성체의 혼합물로서 얻어졌음을 의미한다.

실시예

이하에서, 용어 “NaH”는 수소화나트륨을 의미하고(미네랄 오일 중 60%); “DCM”은 디클로로메탄을 의미하며; “LiBr”은 브롬화리튬을 의미하고; “POCl₃”은 옥시 염화인을 의미하며; “MeOH”는 메탄올을 의미하고; “sat.”는 포화된 상태를 의미하며; “LCMS”는 액체 크로마토그래피/질량 분광 분석법을 의미하고; “HPLC”는 고성능 액체 크로마토그래피를 의미하며; “sol.”은 용액을 의미하고; “aq.”는 수성을 의미하며; “r.t.”는 실온을 의미하고; “tBu”는 tert-부틸을 의미하며; “AcOH”는 아세트산을 의미하고; “TFA”는 트리플루오로아세트산을 의미하며; “m.p.”는 녹는점을 의미하고; “N₂”는 질소를 의미하며; “RP”는 역상을 의미하고; “min” 은 분(들)을 의미하며; “h”는 시간(들)을 의미하고; “Na₂SO₃”은 아황산나트륨을 의미하며; “EtOAc”는 아세트산에틸을 의미하고; “Et₃N”은 트리에틸아민을 의미하며; “EtOH”는 에탄올을 의미하고; “eq.”는 당량을 의미하며; “r.m.”은 반응 혼합물(들)을 의미하고; “DIPE”는 디이소프로필 에테르를 의미하며; “THF”는 테트라하이드로푸란을 의미하고; “DMF”는 N,N-디메틸 포름아미드를 의미하며; “iPrOH”는 2-프로판올을 의미하고; “LDA”는 리튬 디이소프로필아미드를 의미하며; “NH₃”은 암모니아를 의미하고; “SFC”는 초임계 유체 크로마토그래피를 의미하며; “TBAF”는 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 의미하고; “OR”은 선광성을 의미하며; “DIPEA”는 디이소프로필에틸아민을 의미하고; “NH₄HCO₃”은 중탄산암모늄을 의미하며; “NH₄OAc”는 아세트산암모늄을 의미하고; “TfOH”는 트리플루오로메탄설폰산을 의미하며; “v/v”는 부피/부피 %를 의미하고; “w/v”는 중량/부피를 의미하며; “Cs₂CO₃”은 탄산세슘을 의미하고; “DIAD”는 디이소프로필 아조디카복실레이트를 의미하며; “DMAP”는 4-디메틸아미노-피리딘을 의미하고; “HBTU”는 O-벤조트리아졸-N,N,N ',N'-테트라메틸-우로늄-헥사플루오로-포스페이트를 의미하며; “CO₂”는 이산화탄소를 의미하고; “iPrNH₂”는 이소프로필아민을 의미하며; “Na₂CO₃”은 탄산나트륨을 의미하고; “HCl”은 염산을 의미하며; “K₂CO₃”은 탄산칼륨을 의미하고; “K₃PO₄”는 인산칼륨을 의미하며; “MgSO₄”는 황산마그네슘을 의미하고; “Na₂SO₄”는 황산나트륨을 의미하며; “NaBH₄”는 수소화붕소나트륨을 의미하고; “LiAlH₄”는 수소화알루미늄리튬을 의미하며; “Et₂O”는 디에틸 에테르를 의미하고; “NaHCO₃”은 탄산수소나트륨을 의미하며; “NaOH”는 수산화나트륨을 의미하고; “NH₄Cl”은 염화암모늄을 의미하며; “Pd/C”는 탄소 상 팔라듐을 의미하고; “Et”는 에틸을 의미하며; “Me”는 메틸을 의미하고; “Pd₂(dba)₃”은 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)을 의미하며; “잔트포스”는 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐을 의미하고; “H₂”는 수소를 의미하며; “TPP”는 트리페닐포스핀을 의미하고; “X-Phos”는 2-디사이클로헥실포스피노-2′,4′,6′-트리이소프로필비페닐을 의미하며; “MsCl”은 메탄설포닐 클로라이드를 의미하고; “TLC”는 박층 크로마토그래피를 의미하며, “DDQ”는 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논을 의미하고 “DABCO”는 1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄을 의미한다.

A. 중간체의 제조

실시예 A1

a) 중간체 1의 제조

p-아니스알데히드(7.4 mL, 61 mmol)을 MeOH(300 mL) 중에 용해시킨 다음, D-알라니놀(5.0 g, 66 mmol) 및 NaHCO₃(10.2 g, 121 mmol)을 첨가하고 반응물을 80℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 다음 반응 혼합물을 25℃까지 냉각시켰다. NaBH₄(2.3 g, 61 mmol)를 온도를 25℃ 미만으로 유지시키면서 소량씩 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 추가 1 시간 동안 교반한 다음, 2N HCl(pH = 1) 및 NaHCO₃(pH = 7~8)을 이용하여 ??칭하였다. MeOH를 진공 중에서 증발시킨 다음, EtOAc를 첨가하였다. 유기층을 분리하고, MgSO₄ 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 용매를 진공 중에서 증발시켜 백색 고체로서 중간체 1을 수득하였다(양적 수율; R-거울상 이성체).

b) 중간체 2의 제조

HBTU(2.15 g, 5.67 mmol)를 DMF(12 mL) 중 6-(벤질옥시)피리딘-2-카복실산(1 g, 4.36 mmol), DIPEA(1 mL, 5.68 mmol) 및 중간체 1(0.85 g, 4.36 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 NaHCO₃ 수용액을 첨가하고 혼합물을 EtOAc를 이용하여 추출하였다. 합한 추출물을 MgSO₄ 상에서 건조시키고 진공 중에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; 헥산/EtOAc 100/0 내지 50/50)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고 진공 중에서 농축시켜 오일로서 중간체 2를 수득하였다(1.51 g, 85%; R-거울상 이성체).

c) 중간체 3의 제조

10% Pd/C(0.187 g)를 0℃에서 MeOH(20 mL) 중 중간체 2(1.87 g, 4.60 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 수소화(대기 압력)하였다. 촉매를 규조토를 통해 여과하고 용매를 진공 중에서 증발시켜 무색의 오일을 수득하였다. 미정제 중간체 3을 다음 반응 단계에서 그대로 사용하였다(양적 수율; R-거울상 이성체).

d) 중간체 4의 제조

DIAD(1.36 mL, 6.90 mmol)를 N₂ 하에서 무수 THF(20 mL) 중 중간체 3(미정제 물질, 4.60 mmol) 및 TPP(1.8 g, 6.86 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 다음 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; 헥산/EtOAc 100/0 내지 0/100)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고 진공 중에서 농축시켜 백색 고체로서 중간체 4를 제공하였다(927 mg, 2 단계를 거쳐서 68%; R-거울상 이성체).

e) 중간체 5의 제조

트리플루오로메탄설폰산(30 mL)을 TFA (175 mL) 중 중간체 4(10.5 g, 35 mmol) 및 아니솔(4 g)의 따뜻한(50℃) 교반된 용액에 적가하였다. 이 온도에서 2 시간 후 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 진공 중에서 농축시켰다. 짙은 자주색의 잔류물을 아세토니트릴(50 mL)에 용해시키고 MeOH(250 mL) 중 7 M NH₃의 냉각시킨(-60℃) 용액에 적가하였다. 갈색을 띠는 현탁액을 여과하고 실리카를 여과액에 첨가하였다. 혼합물을 진공 중에서 농축시키고 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카, MeOH 중 DCM/7 N NH₃ 100/0 내지 96/4)에 의해 정제하여, 갈색의 고체를 제공하였으며, 이는 추가 정제 없이 후속 반응에서 사용되었다(4 g, R-거울상 이성체).

f) 중간체 6의 제조

수산화리튬1수화물(0.766 g, 18.25 mmol)을 THF(66 mL) 및 물(17 mL)의 혼합물 중 메틸 3-브로모-2-하이드록시-6-피리딘카복실레이트(3.85 g, 16.6 mmol)의 교반된 용액에 소량씩 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 24 시간 동안 교반한 다음, 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 미정제 중간체 6을 진공 중에서 건조시키고 다음 단계에서 그대로 사용하였다(양적 수율; R-거울상 이성체).

g) 중간체 7의 제조

브롬(0.17 mL, 3.32 mmol)을 N₂ 하에서 DCM/AcOH 4:1(15 mL) 중 중간체 11(0.825 g, 2.76 mmol)의 교반된 용액에 서서히 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 포화 NaHCO₃ 수용액으로 희석하고 DCM을 이용하여 추출하였다. 유기층을 분리하고, MgSO₄ 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; 헥산/EtOAc 100/0 내지 50/50)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고 진공 중에서 농축시켜 오일로서 중간체 7을 수득하였다(530 mg, 51%; R-거울상 이성체).

g1) 중간체 7의 대안적 제조

HBTU(16.2 g, 42.66 mmol)를 DMF(24 mL) 중 중간체 6(미정제 물질, 28.44 mmol), 중간체 1(5.55 g, 28.44 mmol) 및 DIPEA(7.3 mL, 42 mmol)의 교반된 용액에 소량씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반한 다음, HBTU 및 DIPEA의 0.5 당량을 추가로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반한 다음, 포화 NaHCO₃ 수용액에 붓고 EtOAc를 이용하여 추출하였다. 유기층을 분리하고, MgSO₄ 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; EtOAc/헵탄 0/100 내지 50/50)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고 진공 중에서 농축시켜 오일로서 중간체 7을 수득하였다(7.03 g, 2 단계를 거쳐서 65%; R-거울상 이성체).

h) 중간체 8의 제조

트리플루오로메탄설폰산(0.5 mL, 5.62 mmol)을 톨루엔(5 mL) 중 중간체 7(0.53 g, 1.4 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에서 2 시간 동안 교반한 다음, pH = 8까지 1 M NaOH를 이용하여 희석하고 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; DCM/EtOAc 100/0 내지 0/100)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고 진공 중에서 농축시켜 고체로서 중간체 8을 수득하였다(0.297 g, 양적 수율, R-거울상 이성체).

h1) 중간체 8의 대안적 제조

DCM(50 mL) 중 중간체 5(4 g, 22.4 mmol) 및 AcOH(10 mL)의 교반되고 얼음 냉각된 혼합물에 DCM(2.5 mL) 중 브롬(1.6 mL, 31.4 mmol)을 적가하였다. 4 시간 동안 실온에서 교반한 후 무색의 반응 혼합물이 얻어질 때까지 반응 혼합물을 DCM(200 mL)으로 희석하고 연속적으로 20% Na₂SO₃ 용액으로 처리한 다음, pH가 중성이 될 때까지 포화 NaHCO₃ 수용액으로 처리하였다. 층을 분리하고 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 진공 중에서 농축시켜 회백색 고체(4.5 g)를 제공하였으며, 이는 추가 정제 없이 후속 반응에서 사용되었다.

실시예 A2

a) 중간체 9의 제조

N-벤질에탄올아민(26.3 mL, 182.84 mmol)을 메틸 2-하이드록시-6-피리딘카복실레이트(14 g, 91.42 mmol) 및 MeOH(92 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에서 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 그 다음 용매를 증발시키고 미정제 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; DCM/MeOH 100/0 내지 90/10)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고 진공 중에서 농축시켜 중간체 9를 제공하였다(23.2 g, 93%).

b) 중간체 10의 제조

DIAD(19.0 mL, 96.12 mmol)를 N₂ 하에서 무수 THF(193 mL) 중 중간체 9(17.45 g, 64.08 mmol) 및 TPP(25.21 g, 96.12 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; DCM/EtOAc 100/0 내지 0/100)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고 진공 중에서 농축시켜 백색 고체로서 중간체 10을 제공하였다(16.294 g, 양적 수율).

c) 중간체 11의 제조

브롬(0.67 mL, 12.96 mmol)을 N₂ 하에서 DCM/AcOH 4:1(50 mL) 중 중간체 10(2.75 g, 10.8 mmol)의 교반된 용액에 서서히 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 포화 NaHCO₃ 수용액으로 희석하고 DCM을 이용하여 추출하였다. 유기층을 분리하고, MgSO₄ 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; DCM/EtOAc 100/0 내지 80/20)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고 진공 중에서 농축시켜 황색 고체로서 중간체 11을 수득하였다(양적 수율).

d) 중간체 12의 제조

트리플루오로메탄설폰산(5.05 g, 15.15 mmol)을 무수 톨루엔(50 mL) 중 중간체 11(5.4 mL, 60.6 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에서 24 시간 동안 교반한 다음, 포화 NH₃으로 희석하고 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; DCM/MeOH 100/0 내지 94/6)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고 진공 중에서 농축시켜 백색 고체로서 중간체 12를 수득하였다(양적 수율).

실시예 A3

a) 중간체 13의 제조

혼합물을 통해 N₂ 거품이 생기게 하면서, K₃PO₄(0.731 g, 3.44 mmol), Pd₂(dba)₃(63 mg, 0.06 mmol) 및 잔트포스(69 mg, 0.12 mmol)를 실온에서 무수 THF(5 mL) 중 중간체 7(0.65 g, 1.72 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 10 분 후, 아세트아미드(0.112 g, 1.89 mmol)를 첨가하고 혼합물을 추가 10 분 동안 교반한 다음, 폐쇄된 용기에서 3 시간 동안 90℃에서 교반하였다. 그 다음, 반응물을 실온까지 냉각시키고 포화 NaHCO₃ 용액 및 EtOAc를 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성상을 EtOAc를 이용하여 1 번 더 추출한 다음, 합한 유기물을 MgSO₄ 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 증발시켰다. 미정제물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; 헥산/EtOAc 100/0 내지 10/90)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고 진공 중에서 농축시켜 옅은 황색 포말로서 중간체 13을 수득하였다(0.335 g, 56%; R-거울상 이성체).

b) 중간체 14의 제조

HCl(2-프로판올 중 6 N, 0.5 mL, 2.82 mmol)을 실온에서 MeOH(5 mL) 중 중간체 13(0.335 g, 0.94 mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 밤새 교반하였다. 그 다음 용매를 증발시키고, 포화 NaHCO₃ 용액 및 EtOAc를 첨가하였으며, 상을 분리하고, 수성상을 1번 더 추출한 다음, 합한 유기물을 MgSO₄ 상에서 건조시켰으며, 여과하고 증발시켰다. 미정제 중간체 14를 다음 반응 단계에서 그대로 사용하였으며, 수율은 정량적인 것으로 간주하였다(R-거울상 이성체).

c) 중간체 15의 제조

아세트산 무수물(0.34 mL, 3.58 mmol)을 실온에서 포름산(0.5 mL, 14.13 mmol)에 적가하고 동일한 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 이 용액에 THF(6 mL) 중 중간체 14(미정제 물질, 0.94 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 60℃에서 교반한 다음, 물과 EtOAc를 첨가하였다. 상을 분리하고 수성상을 1 번 더 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO₄ 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 증발시켰다. 미정제 중간체 15를 다음 반응 단계에서 그대로 사용하였으며, 수율은 정량적인 것으로 간주하였다(R-거울상 이성체).

d) 중간체 16의 제조

클로로아세톤(0.19 mL, 2.35 mmol)을 실온에서 DMF(3 mL) 중 중간체 15(미정제 물질, 0.94 mmol), K₂CO₃(0.456 g, 3.29 mmol) 및 요오드화칼륨(16 mg, 0.09 mmol)의 교반된 현탁액에 적가하였다. 혼합물을 16 시간 동안 교반한 다음, 물과 EtOAc를 첨가하였다. 상을 분리하고 수성상을 1 번 더 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO₄ 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 증발시켰다. 미정제 중간체 16을 다음 반응 단계에서 그대로 사용하였으며, 수율은 정량적인 것으로 간주하였다(R-거울상 이성체).

e) 중간체 17의 제조

NH₄OAc(0.362 g, 4.70 mmol)를 실온에서 AcOH(2 mL) 중 중간체 16(미정제 물질, 0.94 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고 혼합물을 환류 하에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 다음 반응물을 실온까지 냉각시키고 0℃에서 물에 부었다. 50% NaOH 수용액을 pH가 염기성이 될 때까지 서서히 첨가하였다. 생성물을 EtOAc를 이용하여 추출하였다(x2). 합한 유기물을 MgSO₄ 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 증발시켰다. 미정제물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; DCM/MeOH 100/0 내지 90/10)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고 진공 중에서 농축시켜 점성의 갈색 오일로서 중간체 17을 수득하였다(0.2 g, 4 단계를 거쳐서 57%; R-거울상 이성체).

f) 중간체 18의 제조

TfOH(0.2 mL, 2.11 mmol)를 실온에서 무수 톨루엔(2.5 mL) 중 중간체 17(0.2 g, 0.52 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고 혼합물을 환류 하에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 다음 용매를 증발시켰다. 1 N NaOH 수용액을 pH 8이 될 때까지 첨가하고 용매를 증발시켰다. 미정제물을 DCM-MeOH(9:1, v/v)를 이용하여 분쇄하고, MgSO₄ 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 증발시켰다. 미정제 중간체 18을 다음 반응 단계에서 그대로 사용하였으며, 수율은 정량적인 것으로 간주하였다(R-거울상 이성체).

f1) 중간체 18의 대안적 제조

자기 교반 막대와 스크류 캡 격막을 구비한 제1 바이알에서, 디옥산(1.5 mL) 및 톨루엔(7 mL) 중 Pd₂(dba)₃(0.055 g, 0.06 mmol) 및 2-디-tert-부틸포스피노-3,4,5,6-테트라메틸-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐(0.06 g, 0.125 mmol)의 용액을 N₂를 이용하여 플러싱한 다음, 120℃에서 3 분 동안 교반하였다. 자기 교반 막대와 스크류 캡 격막을 구비한 제2 바이알을 4-메틸-이미다졸(0.45 g, 5.5 mmol) 및 K₃PO₄(2.12 g, 10 mmol)로 채운 다음, 중간체 8(1.312 g, 5 mmol)로 채우고, 또한 N₂를 이용하여 플러싱하였다. 사전 혼합한 촉매 용액을 시린지로 제2 바이알에 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, DCM으로 희석하였으며, 브라인으로 세척하고 NH₄Cl을 이용하여 중화시켰다. 용매를 건조될 때까지 증발시켰다. 미정제물을 컬럼 크로마토그래피(실리카; DCM/MeOH 95/5 내지 80/20)에 의해 정제하였다. 분획을 수집하여 중간체 18을 제공하였다(1.33 g, 98%; R-거울상 이성체).

실시예 A4

a) 중간체 19의 제조

티오닐 클로라이드(0.4 mL, 4.86 mmol)를 DCM(15 mL) 중 6-(벤질옥시)-피리딘-2-카복실산(0.724 g, 3.24 mmol)과 DMF 1 방울의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, 용매를 감압 하에서 제거하고 미정제 중간체 19를 다음 반응 단계에서 그대로 사용하였으며, 수율은 정량적인 것으로 간주하였다.

실시예 A5

a) 중간체 20의 제조

중간체 20은 중간체 18의 합성에 대하여 기록한 것과 유사한 합성 과정에 따라서 얻었다.

실시예 A6

a) 중간체 21의 제조

NaH(4.78 g, 119.61 mmol)를 0℃에서 무수 THF(50 mL) 중 벤질 알코올(13.6 mL, 131.57 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 30 분 후, 이 혼합물을 무수 THF(80 mL) 중 2-브로모-1-요오도-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤젠(19.27 g, 23.92 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 물을 이용하여 ??칭하고 헵탄을 이용하여 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO₄ 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 진공 중에서 농축시켰다. 미정제 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; 헥산)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고 진공 중에서 농축시켜 중간체 21을 수득하였다(7.83 g, 73%).

b) 중간체 22의 제조

부틸 리튬(헥산 중 2.5 M, 3.2 mL, 8.07 mmol)을 -78℃에서 무수 THF (20 mL) 중 중간체 21(3 g, 6.72 mmol)의 교반된 용액에 적가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 동일한 온도에서 교반한 다음, t-부틸디메틸실옥시아세트알데히드(1.4 mL, 7.40 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반한 다음, 포화 NH₄Cl 수용액을 이용하여 ??칭하고 EtOAc를 이용하여 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO₄ 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 증발시켰다. 미정제 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; 헵탄/DCM 0/100 내지 50/50)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고 진공 중에서 농축시켜 황색 오일로서 중간체 22를 수득하였다(1.20 g, 36%, R 및 S 거울상 이성체의 혼합물).

c) 중간체 23의 제조

MsCl(0.23 mL, 2.91 mmol)을 0℃에서 DCM(25 mL) 중 중간체 22(1.2 g, 2.43 mmol) 및 DIPEA(0.7 mL, 4.12 mmol)의 교반된 용액에 적가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 다음, DCM으로 희석하고 포화 NaHCO₃ 수용액으로 세척하였다. 유기상을 MgSO₄ 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 진공 중에서 농축시켰다. 미정제 물질을 후속 반응 단계에서 그대로 사용하였다(1.389 g, 양적 수율; R 및 S 거울상 이성체의 혼합물).

d) 중간체 24의 제조

NaH(0.084 mg, 2.10 mmol)를 N₂ 대기 하 0℃에서 DMF(15 mL) 중 중간체 18(0.418 g, 1.62 mmol) 및 LiBr(0.168 mg, 1.94 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 15 분 동안 교반한 다음 중간체 23(1.389 g, 미정제 물질)을 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 다음 2 시간 동안 50℃에서 교반하였다. 반응물을 물을 이용하여 ??칭하고 EtOAc를 이용하여 추출하였다. 유기상을 MgSO₄ 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 진공 중에서 농축시켰다. 미정제물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; DCM/MeOH 100/0 내지 90/10)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고 진공 중에서 농축시켜 중간체 24를 제공하였다(96 mg, 8%; R,RS).

e) 중간체 25의 제조

보론 트리브로마이드(0.055 mL, 0.57 mmol)를 N₂ 하 0℃에서 DCM(10 mL) 중 중간체 24(0.097 mg, 0.132 mmol)의 교반된 용액에 소량씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 포화 NaHCO₃(수성)으로 희석하고 DCM을 이용하여 추출하였다. 유기층을 분리하고, MgSO₄ 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 미정제 물질을 후속 반응 단계에서 그대로 사용하였다(70 mg, 양적 수율; R,RS).

실시예 A7

a) 중간체 26의 제조

2-하이드라지닐-5-트리플루오로메틸피리딘(9.5 g, 53.63 mmol)을 피리딘(261 mL) 및 DMF(261 mL) 중에서 교반하였다. 메틸 옥살릴 클로라이드(7.885 g, 64.36 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반한 다음, 용매를 증발시키고 잔류물을 DCM/물 중에 용해시켰다. 생성물을 침전시키고 여과로 제거한 다음 건조시켜, 중간체 26을 제공하였다(9.78 g, 69%).

b) 중간체 27의 제조

중간체 26(9.78 g, 37.16 mmol)을 POCl₃(73 mL) 중에서 교반하고 반응 혼합물을 20 시간 동안 환류시킨 다음, 냉각시켰다. 얼음물을 0℃에서 조심스럽게 첨가한 다음, 임의의 잔여 고체 없이 2 개 층이 형성될 때까지 DCM을 첨가하였다. 혼합물을 고체 NaHCO₃을 이용하여 염기성화하였다. 유기층을 분리하고, MgSO₄ 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; DCM/MeOH 100/0 내지 99/1)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고 진공 중에서 농축시켜 중간체 27을 제공하였다(2.03 g, 22%).

c) 중간체 28의 제조

10% Pd/C(0.43 g)를 중간체 27(1 g, 4.08 mmol) 및 MeOH(50 mL)에 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 20 시간 동안 수소화(20 bar H₂)시켰다. 촉매를 여과로 제거하고 용매를 진공 중에서 증발시켜 중간체 28을 수득하였다(1.05 g, 다음 단계에서 그대로 사용함).

d) 중간체 29의 제조

중간체 28(1.05 g, 미정제 물질)을 N₂ 하 실온에서 THF(50 mL) 및 MeOH(50 mL) 중에서 교반하였다. NaBH₄(0.228 g, 6.02 mmol)를 첨가하고 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 다음, 포화 NH₄Cl 수용액을 첨가하고 용매를 증발시켰다. DCM을 첨가하고, 혼합물을 MgSO₄ 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 용매를 진공 중에서 증발시켜 중간체 29를 수득하였다(0.36 g).

e) 중간체 30의 제조

중간체 29(0.36 g)를 N₂ 대기 하 0℃에서 DCM(9 mL) 중에서 교반하였다. 티오닐 클로라이드(0.387 g, 3.26 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에 도달하게 하였다. TLC 제어 후, 혼합물을 증발시키고 톨루엔과 함께 공동증발시켰으며 다음 단계에서 그대로 사용하였다(0.39 g).

실시예 A8

a) 중간체 31의 제조

0℃에서 DCM(30 mL) 중 4-트리플루오로메틸피리딘(4.37 g, 29.73 mmol)에 o-메시틸렌설포닐하이드록실아민(6.40 g, 29.73 mmol)을 소량씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반한 다음, 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 그 다음 헵탄을 첨가하였다. 유성의 고체가 형성되며, 이를 여과하였다. 여과 후, 수집한 백색 고체를 DMF(50 mL) 중에 용해시킨 다음, K₂CO₃(6.16 g, 44.60 mmol) 및 메틸 프로피올레이트(2.50 g, 29.73 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 시간 동안 실온에서 교반한 다음, 여과하고 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 잔류물을 DCM/포화 NaHCO₃ 수용액으로 처리하였다. 유기층을 분리하고, 1 N HCl 용액으로 세척한 다음, MgSO₄ 상에서 건조시켰으며, 여과하고 증발시켰다. 미정제물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 헵탄/EtOAc 100/0 내지 98/2)에 의해 정제하여 백색 고체로서 중간체 31을 제공하였다(2 g, 28%).

b) 중간체 32의 제조

중간체 28의 합성에 대하여 기록한 것과 유사한 과정에 따라서, 중간체 31로부터 출발하여 중간체 32를 얻고 후속 합성 단계에서 미정제물로서 사용하였다.

c) 중간체 33의 제조

중간체 32(1.4 g, 미정제 물질)을 N₂ 대기 하 THF(0.5 mL) 중에서 용해시켰다. LiAlH₄(THF 중 1 M, 5.6 mL, 5.64 mmol)를 실온에서 첨가하고 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 그 다음 반응 혼합물을 냉각시키고 물을 조심스럽게 첨가하였다(10 mL). 용매를 진공 중에서 증발시키고 잔류물을 DCM, MeOH 및 물로 처리하였다. 유기층을 분리하고 MgSO₄ 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 증발시켜, 중간체 33을 수득하였다(0.9 g).

d) 중간체 34의 제조

중간체 30의 합성에 대하여 기록한 것과 유사한 과정에 따라서, 중간체 33으로부터 출발하여 중간체 34를 얻고 후속 합성 단계에서 미정제물로서 사용하였다.

실시예 A9

a) 중간체 35의 제조

2-하이드라지닐-5-트리플루오로메틸피리딘(5 g, 28.23 mmol)을 무수 THF(50 mL) 및 Et₃N(2.856 g, 28.23 mmol) 중에서 교반하였다. 클로로아세틸 클로라이드(3.188 g, 28.23 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 3 시간 동안 교반한 다음, 얼음물을 첨가하고 혼합물을 DCM을 이용하여 추출하였다. 유기층을 물을 이용하여 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 용매를 증발시켜, 중간체 35를 제공하였다(6.16 g, 86%).

b) 중간체 36의 제조

중간체 35(3 g, 11.83 mmol) 및 POCl₃(30 mL)을 20 시간 동안 환류시킨 다음, POCl₃을 증발시키고 잔류물을 얼음물 중에서 교반하였다. 물층을 pH가 6이 되게 하고 생성물을 DCM을 이용하여 추출하였다. 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 증발시켰다. 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; DCM/아세토니트릴 98/2 내지 90/10)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고 용매를 진공 중 35℃에서 제거하여, 중간체 36을 수득하였다(1 g, 36%).

실시예 A10

중간체 30의 합성에 대하여 기술된 것과 유사한 과정에 따라서, 상업적으로 입수가능한 알코올 또는 알려진 상응하는 알코올로부터 출발하여 하기 중간체를 제조하였다.

실시예 A11

a) 중간체 39의 제조

6-브로모-크로만-2-카복실산 메틸 에스테르(3.5 g, 12.91 mmol)를 N₂ 대기 하에서 THF(88 mL) 중에 용해시킨 다음, 용액을 -72℃까지 냉각시켰다. LDA(THF 중 2 M, 8 mL, 16.14 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 -70℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 그 다음 THF(5 mL) 중 요요드화메틸(8 mL, 129.1 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물이 실온에 도달하는 동안 반응 혼합물을 20 시간 동안 교반하였다. 이후, MeOH(10 mL)를 첨가한 다음, EtOAc와 물을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 여과한 다음, MgSO₄ 상에서 건조시키고 용매를 진공 중에서 제거하였다. 미정제물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; 헵탄/EtOAc 100/0 내지 98/2)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고 용매를 증발시켜 중간체 39를 제공하였다(1.6 g, 43%).

b) 중간체 40의 제조

중간체 39(1.6 g, 5.61 mmol)를 N₂ 대기 하에서 THF(0.5 mL)에 용해시켰다. 수소화붕소리튬(THF 중 2 M, 8.4 mL, 16 mmol)를 실온에서 적가하고 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 추가 수소화붕소리튬(4 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반한 다음, MeOH를 첨가하고 혼합물을 5 분 동안 교반하였다. 이후, 휘발성 물질을 진공 중에서 제거하고 잔류물을 DCM/물에 용해시킨다. 유기층을 분리하고, MgSO₄ 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 용매를 증발시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; 헵탄/EtOAc 100/0 내지 98/2)에 의한 정제로 중간체 40을 제공하였다.

c) 중간체 41의 제조

0℃에서 피리딘(20 mL) 중 중간체 40(0.7 g, 2.72 mmol)의 용액에 p-톨루엔설포닐 클로라이드(0.571 g, 3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 용매를 진공 중에서 제거하였다. NaHCO₃ 수용액을 첨가하고 생성물을 DIPE를 이용하여 추출하였다. 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과한 다음 증발시켰다. 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; DCM/MeOH 100/0으로부터 99/1까지)에 의해 정제하였다. 원하는 생성물을 포함하는 분획을 증발시켜, 중간체 41을 제공하였다(0.5 g, 45%).

실시예 A12

a) 중간체 42 및 중간체 43의 제조

NaH(1.23 g, 31.15 mmol)를 N₂ 대기 하 0℃에서 DMF(200 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 10 분에 걸쳐서 0℃에서 DMF(50 mL) 중 에틸 5-이소프로필피라졸-3-카복실레이트(5.16 g, 28.33 mmol)를 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 10 분 동안 0℃에서 교반한 다음, 실온에서 40 분 동안 교반하였다. 그 다음에 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트(4.5 mL, 31.15 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이후 반응 혼합물을 0℃에서 EtOH의 첨가에 의해 ??칭하였다. 물을 혼합물에 첨가하고 물층을 EtOAc를 이용하여 추출하였다. 그 다음 유기층을 브라인으로 세척하고, 건조시킨 다음(MgSO₄), 여과하고 진공 중에서 농축시켰다. 생성된 미정제물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; 헵탄/EtOAc 100/0 내지 60/40)에 의해 정제하여 중간체 42(4.05 g, 54%) 및 위치 이성체 중간체 43(1.52 g, 20%)을 제공하였다.

b) 중간체 44의 제조

중간체 33의 합성에 대하여 기록한 것과 유사한 과정에 따라서, 중간체 42로부터 출발하여 중간체 44를 얻었다(68%).

c) 중간체 45의 제조

중간체 44(0.86 mg, 3.87 mmol)를 DCM(25 mL)에 용해시켰다. 용액을 0℃까지 냉각시켰다. MsCl(0.33 mL, 4.26 mmol)과 Et₃N(0.6 mL, 4.26 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 완료될 때까지 실온에서 교반하였다. 그 다음 물을 첨가하고 유기층을 포화 Na₂CO₃ 수용액으로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 진공 중에서 농축시켜 미정제물을 제공하였으며, 이는 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용되었다.

실시예 A13

a) 중간체 46의 제조

부틸 리튬(헥산 중 1.6 M, 2.6 mL, 4.18 mmol)을 -78℃에서 Et₂O(15 mL) 중 2-메틸-5-(트리플루오로메틸)브로모벤젠(1 g, 4.18 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 20 분 동안 교반한 다음, Et₂O(5 mL) 중 1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-프로판온(0.827 g, 4.39 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 2 시간 동안 -78℃에서 추가로 교반하였다. 그 다음 반응 혼합물을 물을 이용하여 ??칭하고 생성물을 EtOAc를 이용하여 추출하였다. 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 용매를 진공 중에서 제거하였다. 미정제 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; 헵탄/EtOAc 100/0 내지 90/10)에 의해 정제하였다. 생성물을 포함하는 분획을 수집하고 진공 중에서 농축시켜 중간체 46을 제공하였다(1.036 g, 71%).

b) 중간체 47의 제조

중간체 46(4.84 g, 13.89 mmol)을 사염화탄소(194 mL) 중에서 교반하였다. N-브로모석신이미드(2.719 g, 15.28 mmol)와 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴)(0.228 g, 1.39 mmol)을 첨가하고 혼합물을 2 시간 동안 환류시켰다. 그 다음 반응 혼합물을 1 N NaOH 용액으로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 증발시켜, 중간체 47을 수득하였으며, 이를 후속 반응 단계에서 그대로 사용하였고, 수율은 정량적인 것으로 간주하였다(4.8 g).

c) 중간체 48의 제조

중간체 47(4.8 g, 미정제 물질)과 THF(40 mL; 1 M) 중 TBAF의 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 포화 NH₄Cl 용액을 첨가하고 생성물을 EtOAc를 이용하여 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고(x2) 브라인으로 1 번 세척하였으며, MgSO₄ 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 증발시켜, 중간체 48을 수득하였다. 미정제 물질을 후속 반응 단계에서 그대로 사용하였고, 수율은 정량적인 것으로 간주하였다(3.2 g).

d) 중간체 49의 제조

중간체 41의 합성에 대하여 기록한 것과 유사한 과정에 따라서, 중간체 48로부터 출발하여 중간체 49를 얻었다.

실시예 A14

a) 중간체 50의 제조

중간체 45의 합성에 대하여 기록한 것과 유사한 과정에 따라서, 중간체 43으로부터 출발하여 중간체 50을 얻었다.

실시예 A15

a) 중간체 51 및 중간체 52의 제조

1,2-벤즈이소티아졸-3-카복실산(4 g, 22.32 mmol)을 AcOH(64 mL)에 용해시켰다. 질산(19 mL)과 황산(3.8 mL)을 첨가한 다음, 브롬(1.7 mL, 33.48 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 70℃에서 교반한 다음, 실온에 도달하게 하였다. 잔류물을 얼음물에 붓고 침전물을 여과로 제거하였다. 미정제 물질을 후속 반응에서 그대로 사용하였다(7.5 g, LC-MS에 의해 17:7의 비율인 중간체 51 및 중간체 52의 혼합물).

b) 중간체 53 및 중간체 54의 제조

중간체 51 및 중간체 52의 미정제 혼합물(5.7 g)을 MeOH(300 mL)에 용해시켰다. 황산(10 mL)을 첨가하고 반응 혼합물을 60℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중에서 증발시키고, DCM을 첨가한 다음 혼합물을 얼음조를 이용하여 냉각시켰다. 포화 NaHCO₃ 용액을 pH가 약 8이 될 때까지 조심스럽게 첨가하였다. 유기층을 분리하고, MgSO₄ 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 용매를 진공 중에서 증발시켜 LC-MS에 의해 21:11의 비율인 중간체 53 및 중간체 54의 혼합물을 제공하였으며, 이를 후속 단계에서 그대로 사용하였다(4.4 g).

c) 중간체 55 및 중간체 56의 제조

중간체 40 및 중간체 45의 합성에 대하여 기록한 것과 유사한 합성 과정에 따라서, 중간체 53 및 중간체 54로부터 출발하여 중간체 55 및 중간체 56을 얻었다.

실시예 A16

a) 중간체 57의 제조

THF(10 mL) 중 Et₃N(1.2 mL, 8.87 mmol)과 3-아미노벤조트리플루오라이드(1 mL, 8.07 mmol)를 5℃에서 THF(10 mL) 중 2,4-디브로모부티릴 클로라이드(1.2 mL 9.41 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 주말에 걸쳐 교반한 다음, 포화 NH₄Cl 수용액을 첨가하고 반응 혼합물을 EtOAc를 이용하여 추출하였다(x3). 합한 유기층을 물로 세척하고(x2) 브라인으로 세척한 다음, MgSO₄ 상에서 건조시켰으며 여과하고 증발시켜 갈색 고체로서 미정제 생성물을 제공하였으며, 이는 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용되었다(2.92 g).

b) 중간체 58의 제조

NaH(0.39 g, 9.75 mmol)를 실온에서 THF(60 mL) 중 중간체 57(2.92 g, 미정제 물질)에 소량씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, NaH(0.075 g, 1.88 mmol)를 추가로 첨가하였다. 반응 혼합물을 완료할 때까지 1 시간 동안 교반하였다. 물을 조심스럽게 첨가한 다음, 혼합물을 EtOAc를 이용하여 추출하였다(x3). 합한 유기층을 브라인으로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시킨 다음 용매를 진공 중에서 증발시켜 오렌지색 유성 고체를 제공하였으며, 이는 DIPE 중에서 분쇄에 의해 정제되어, 백색 고체로서 중간체 58을 제공하였다(0.64 mg, 28%).

실시예 A17

a) 중간체 59 및 중간체 60

5-클로로-3-인다졸카복실산(1.34 g, 6.82 mmol)을 무수 DMF(50 mL)에 용해시킨 다음, 반응 혼합물을 N₂ 대기 하에서 0℃까지 냉각시켰다. NaH(0.6 g, 15 mmol)를 소량씩 첨가하고, 반응 혼합물을 20 분 동안 0℃에서 교반하였다. 요오드화메틸(0.9 mL, 15 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물이 실온에 도달하게 한 다음, 4 시간 동안 교반하였다. 이후 반응물을 물을 이용하여 ??칭하고, 1 N HCl 용액으로 pH를 6까지 조정하였다. DCM을 첨가하였으며 유기층을 분리하고 MgSO₄ 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 용매를 증발시켰다. 미정제 물질은 중간체 59 및 중간체 60(800 mg; LC-MS 비율 에스테르/산: 34/53)의 혼합물인 것으로 나타났으며, 그 다음에 상기 물질을 MeOH(60 mL)에 용해시켰다. 황산(3 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 그 다음 용매를 증발시켰다. DCM을 첨가하고 반응 혼합물을 포화 NaHCO₃ 용액을 이용하여 염기성화하였다. 유기층을 분리하고, MgSO₄ 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 용매를 감압 하에서 증발시켜, 중간체 59를 제공하였다(0.4 g, 2 단계를 거쳐서 26%).

b) 중간체 61의 제조

중간체 34의 합성에 대하여 기록한 것과 유사한 합성 과정에 따라서, 중간체 59로부터 출발하여 중간체 61을 얻었다.

실시예 A18

a) 중간체 62 및 중간체 63의 제조

중간체 42 및 중간체 43의 합성에 대하여 기록한 것과 유사한 합성 과정에 따라서, 에틸 3-메틸피라졸-5-카복실레이트로부터 출발하여 중간체 62 및 중간체 63을 얻었다. 중간체 62는 39%의 수율로 얻었고 중간체 63은 36%의 수율로 얻었다.

b) 중간체 64의 제조

디이소부틸알루미늄 하이드라이드(톨루엔 중 1.5 M, 68 mL, 102.12 mmol)를 N₂ 대기 하 -78℃에서 DCM(161 mL) 중 중간체 62(8.04 g, 34.04 mmol)에 서서히 첨가하였다. 2 시간 후 반응물을 MeOH를 이용하여 ??칭하고 실온까지 가온한 다음, DCM으로 희석하고 로셸 염(Rochelle's salt)의 수용액(10%)으로 처리하였으며, 현탁액을 20 분 동안 격렬하게 교반되도록 하였다. 2 개 층을 분리하고, 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 증발시켜, 중간체 64(4.98 g, 73%)를 제공하였다.

c) 중간체 65의 제조

중간체 45의 합성에 대하여 기록한 것과 유사한 합성 과정에 따라서, 중간체 64로부터 출발하여 중간체 65를 얻었다.

실시예 A19

a) 중간체 66의 제조

삼브롬화인(0.12 mL, 1.22 mmol)을 0℃에서 DCM(5 mL) 중 5-트리플루오로메틸-2-벤조푸란메탄올(0.24 g, 1.11 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 90 분 동안 교반한 다음, 이를 포화 NaHCO₃ 수용액을 이용하여 중화시키고, DCM을 이용하여 추출하였다. 유기층을 분리하고, 브라인으로 세척한 다음, MgSO₄ 상에서 건조시켰으며, 여과하고 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 미정제물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; 헵탄/EtOAc 100/0 내지 75/25)에 의해 정제하여 중간체 66을 제공하였다(106 mg, 34%).

실시예 A20

a) 중간체 67의 제조

디메틸아세트아미드(36 mL) 중 에틸 2-브로모티아졸-4-카복실레이트(1 g, 4.24 mmol), 3-(트리플루오로-메틸)피페리딘(0.778 g, 5.08 mmol) 및 K₂CO₃(1.463 g, 10.59 mmol)의 용액을 160℃에서 6 시간 동안 가열한 다음, 용매를 증발시키고 잔류물을 EtOAc에 용해시킨 다음 물과 브라인으로 세척하였다. 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 제공하였으며, 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; 헵탄/EtOAc 100/0 내지 50/50)에 의해 정제하여 중간체 67을 제공하였다(0.622 g, 48%).

b) 중간체 68의 제조

중간체 33 및 중간체 66의 합성에 대하여 기록한 것과 유사한 합성 순서에 따라서, 중간체 67로부터 출발하여 중간체 68을 얻었다.

실시예 A21

a) 중간체 69의 제조

(1,5-사이클로옥타디엔)(메톡시)이리듐(I) 이량체(0.264 g, 0.40 mmol) 및 피나콜보란(4.8 mL, 32.82 mmol)의 혼합물에 헥산(10 mL) 중 4,4′-디-tert-부틸-2,2′-디피리딜(218 mg, 0.81 mmol)을 첨가하였다. 용매를 통해 5 분 동안 N₂ 거품이 생기게 한 다음, 헥산(2 mL) 중 메틸 3-티오펜카복실레이트(3.5 g, 24.62 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 적색 용액을 6 시간 동안 22℃에서 교반하였다. 그 다음 용매를 증발시키고 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 헵탄/EtOAc 100/0 내지 98/2)에 의해 정제하여 불순물이 섞인 중간체 69를 제공하였으며(6.09 g), 이는 추가 정제 없이 후속 반응에서 사용되었다.

b) 중간체 70의 제조

N₂ 하에서 3Å 분자체, 플루오르화세슘(2.606 g, 17.16 mmol), 1,10-페난트롤린(1.7 g, 9.44 mmol), 및 아세트산구리(II)(1.575 g, 8.58 mmol)를 플라스크에 장입하고, 내부를 비운 다음 산소로 다시 채웠다. 이소부티로니트릴(40 mL) 및 (트리플루오로메틸)트리메틸실란(3.2 mL, 21.44 mmol) 중 중간체 69(2.3 g)를 반응 혼합물에 첨가한 다음, 산소로 채운 풍선을 두었다. 90 분 후 혼합물을 EtOAc에 용해시키고 물로 세척하였다(x3). 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 진공 중에서 농축시켜 미정제물을 제공하였으며, 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; 헵탄/EtOAc 100/0 내지 70/30)에 의해 정제하여 중간체 70을 제공하였다(1 g, 55%).

c) 중간체 71의 제조

중간체 68의 합성에 대하여 기록한 것과 유사한 합성 순서에 따라서, 중간체 70으로부터 출발하여 중간체 71을 얻었다.

실시예 A22

a) 중간체 72의 제조

Pd₂(dba)₃(0.116 g, 0.11 mmol), 잔트포스(0.220 g, 0.38 mmol) 및 Cs₂CO₃(7.29 g, 22.38 mmol)을 N₂ 하에서 튜브에 첨가한 다음, 디옥산(12 mL)을 첨가하였다. 그 다음 중간체 69(1.5 g) 및 2-요오도-1,1,1-트리플루오로에탄(1.1 mL, 1.19 mmol)을 디옥산(24 mL)에 용해시키고, 이를 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 분 동안 실온에서 교반한 다음, 물(1.5 mL)을 첨가하고 혼합물을 6 시간 동안 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc/물 혼합물에 붓고 2 개 층을 분리하였다. 수성층을 EtOAc를 이용하여 추출한 다음, 유기층을 브라인으로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 증발시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; 헵탄/EtOAc 100/0 내지 98/2)에 의한 정제로 중간체 72를 제공하였다(0.584 g, 47%).

b) 중간체 73의 제조

중간체 68의 합성에 대하여 기록한 것과 유사한 합성 순서에 따라서, 중간체 72로부터 출발하여 중간체 73을 얻었다.

실시예 A23

a) 중간체 74의 제조

반응 혼합물을 통해 N₂ 거품이 생기게 하면서, 3-아자비사이클로[3.1.0]헥산 하이드로클로라이드(0.246 g, 2.06 mmol)를 톨루엔(5 mL) 중 메틸 3-브로모-4-메틸벤조에이트(0.394 g, 1.72 mmol), X-포스(0.072 g, 0.15 mmol), Pd₂(dba)₃(0.064 g, 0.07 mmol) 및 Cs₂CO₃(1.681 g, 5.16 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 그 다음 혼합물을 밀봉된 튜브 중에서 밤새 100℃에서 교반하였다. 그 다음에 물과 EtOAc를 첨가하였다. 수상을 EtOAc를 이용하여 1 번 더 추출하고 합한 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 증발시켰다. 미정제물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; 헵탄/EtOAc 100/0 내지 95/5)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고 진공 중에서 농축시켜 점성의 황색 오일로서 중간체 74를 수득하였다(0.362 g, 93%).

b) 중간체 75의 제조

1 N NaOH 용액(2.4 mL, 2.35 mmol)을 실온에서 MeOH(5 mL) 중 중간체 74(0.362 g, 1.56 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 이후 1 N HCl 수용액을 pH가 4가 될 때까지 첨가하였다. 용매를 진공 중에서 증발시키고 미정제물을 후속 반응 단계에서 그대로 사용하였으며, 수율은 정량적인 것으로 간주하였다(0.34 g).

c) 중간체 76의 제조

보란 디메틸 설파이드 복합체(THF 중 2 M, 1.9 mL, 3.91 mmol)을 N₂ 대기 하 0℃에서 THF(5 mL) 중 중간체 75(0.34 g, 미정제 물질)의 교반된 용액에 적가하였다. 혼합물을 밤새 60℃에서 교반한 다음, 반응물을 실온까지 냉각시켰다. Na₂CO₃을 0℃에서 소량씩 첨가하였다. 생성물을 EtOAc를 이용하여 추출하였다(x2). 합한 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 증발시켰다. 미정제물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; 헵탄/EtOAc 100/0 내지 80/20)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고 진공 중에서 농축시켜 점성의 옅은 갈색 오일로서 중간체 76을 수득하였다(0.25 g, 2 단계를 거쳐서 83%).

d) 중간체 77의 제조

중간체 45의 합성에 대하여 기록한 것과 유사한 합성 순서에 따라서, 중간체 76으로부터 출발하여 중간체 77을 얻었다.

실시예 A24

중간체 45의 합성에 대하여 기술된 것과 유사한 과정에 따라서, 알려진 상응하는 알코올로부터 출발하여 하기 중간체를 제조하였다.

실시예 A25

a) 중간체 79의 제조

중간체 76 및 중간체 30의 합성에 대하여 기록한 것과 유사한 합성 순서에 따라서, 상업적으로 입수가능한 3-사이클로프로폭시-5-(트리플루오로메틸)벤조산으로부터 출발하여 중간체 79를 얻었다.

실시예 A26

a) 중간체 80의 제조

부틸 리튬(헥산 중 2.5 M, 2.7 mL, 6.62 mmol)을 -78℃에서 THF(26 mL) 중 디이소프로필아민(1.0 mL, 7.22 mmol)에 20 분에 걸쳐서 적가하고, 생성된 혼합물을 1 시간 동안 이 온도에서 교반하였다. THF(5 mL) 중 4-(트리플루오로메틸)사이클로헥산온(1 g, 6.02 mmol)을 적가하고 반응 혼합물을 1 시간 동안 이 온도에서 교반하였다. 그 다음 THF(10 mL) 중 카보노디티온산, O-에틸 S-(2-옥소에틸) 에스테르(문헌[Helv. Chim. Acta, 1992, 907]에 보고된 바와 같이 제조함; 0.989 g, 6.02 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 이 다음에, 혼합물을 포화 NH₄Cl 수용액을 이용하여 ??칭하고 EtOAc를 이용하여 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시킨 다음(MgSO₄), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; 헵탄/EtOAc 100/0 내지 75/25)에 의해 정제하여 중간체 80을 제공하였다(0.88 g, 47%; E 이성체 및 Z 이성체의 혼합물).

b) 중간체 81의 제조

N₂ 유동 하 0℃에서 N-메틸피페라진(25 mL, 225 mmol)에 DCM(8 mL) 중 중간체 80(5 g, 16 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하고 반응물에 TLC를 실시한다. 자유 티올로의 전환이 관찰되었을 때, 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고 HCl(물 중 37%, 35 mL, 419 mmol)을 조심스럽게 적가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반한 다음, 물로 희석하고 DCM 을 이용하여 추출하였다. 합한 유기층을 건조시킨 다음, 여과하고 증발시켜 미정제물을 제공하였으며, 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; DCM/MeOH 100/0 내지 95/5)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고 용매를 증발시켜, 중간체 81을 제공하였다(1.7 g, 51%).

c) 중간체 82의 제조

THF(23 mL) 중 중간체 81(0.847 g, 4.11 mmol)의 용액에 N₂ 대기 하 -30℃에서 부틸 리튬(헥산 중 2.5 M, 2.1 mL, 5.34 mmol)을 적가하였다. 이 온도에서 교반한지 20 분 후, DMF(2.5 mL)를 적가하였다. 그 다음 반응 혼합물을 실온까지 1 시간 동안 가온시키고, 포화 NH₄Cl 용액을 이용하여 ??칭한 다음, EtOAc를 이용하여 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척하고, 건조시킨 다음, 여과하고 진공 중에서 농축시켜 미정제물을 제공하였으며, 이는 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용되었다(0.815 g).

d) 중간체 83의 제조

중간체 30의 합성에 대하여 기록한 것과 유사한 합성 순서에 따라서, 중간체 82로부터 출발하여 중간체 83을 얻었다.

실시예 A27

a) 중간체 84의 제조

3-(트리플루오로메틸)사이클로헥산온(0.79 g, 4.76 mmol)을 DMF(20 mL)에 용해시켰다. 에틸 시아노아세테이트(0.56 mL, 5.23 mmol)와 황(0.324 g, 9.51 mmol)을 첨가한 다음, L-프롤린(0.055 g, 0.48 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 24 시간 동안 60℃에서 교반하였다. 이후 혼합물을 실온까지 냉각시키고, EtOAc로 희석하였으며 물과 브라인으로 세척하였다. 유기 추출물을 MgSO₄ 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 용매를 진공 중에서 증발시켜 미정제물을 제공하였으며, 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; 헵탄/EtOAc 100/0 내지 75/25)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고 용매를 증발시켜 중간체 84를 수득하였다(0.962 g, 69%).

b) 중간체 85의 제조

tert-부틸 니트라이트(7.4 mL, 6.32 mmol)과 염화구리(II)(1.60 g, 11.88 mmol)를 MeOH(48 mL)에 용해시켰다. 이 혼합물에 중간체 84(0.962 g, 3.28 mmol)를 한 번에 첨가하고 반응물을 1 시간 동안 교반한 다음, 포화 NH₄Cl 수용액을 이용하여 ??칭하고 용매를 증발시켰다. 생성된 슬러리를 DCM과 물 사이에 분배하였다. 유기 용액을 분리하고 MgSO₄ 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 용매를 진공 중에서 증발시켜 미정제물을 제공하였으며, 이는 추가 정제 없이 후속 반응에서 사용되었다(0.9 g).

c) 중간체 86의 제조

중간체 34의 합성에 대하여 기록한 것과 유사한 합성 순서에 따라서, 중간체 85로부터 출발하여 중간체 86을 얻었다.

실시예 A28

a) 중간체 87의 제조

THF(10 mL) 중 3,4-디하이드로-2H-피란(1.7 mL, 19.02 mmol)을 THF(10 mL) 중 2-(3-티에닐)에탄올(2 mL, 18.11 mmol)의 용액에 첨가하였다. 그 다음 p-톨루엔설폰산(125 mg, 0.72 mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 3,4-디하이드로-2H-피란(0.2 당량)을 추가로 첨가하고 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반한 다음, 용매를 진공 중에서 제거하고 잔류물을 EtOAc에 용해시켰으며, K₂CO₃ 수용액과 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, MgSO₄ 상에서 건조시킨 다음 용매를 증발시켜 미정제물을 제공하였으며, 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; DCM/EtOAc 100/0 내지 75/25)에 의해 정제하여 중간체 87을 제공하였다(2.80 g, 73%).

b) 중간체 88의 제조

중간체 69 및 중간체 72의 합성에 대하여 기록한 것과 유사한 합성 순서에 따라서, 중간체 87로부터 출발하여 중간체 88을 얻었다.

c) 중간체 89의 제조

MeOH(26 mL) 중 중간체 88(0.64 g, 2.17 mmol)의 용액에 p-톨루엔설폰산(0.187 g, 1.09 mmol)을 첨가하였다. 그 다음 반응 혼합물을 실온에서 90 분 동안 교반하였다. 이후 혼합물을 진공 중에서 농축시키고 잔류물을 DCM에 용해시켰다. 용액을 NaHCO₃ 수용액으로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시킨 다음 진공 중에서 농축시켜 중간체 89를 제공하였다(0.417 g, 미정제 물질).

d) 중간체 90의 제조

중간체 66의 합성에 대하여 기록한 것과 유사한 합성 과정에 따라서, 중간체 89로부터 출발하여 중간체 90을 얻었다.

실시예 A29

a) 중간체 91의 제조

중간체 28의 합성에 대하여 기록한 것과 유사한 합성 과정에 따라서, THF 중 티오펜 용액의 존재 하에서, 메틸 4-아미노-5-클로로-2,3-디하이드로벤조푸란-7-카복실레이트(문헌[ACS Symposium Series, 870 (Chemical Process Research), 125-139; 2004]에 기술되어 있음)로부터 출발하여 중간체 91을 얻었다.

b) 중간체 92의 제조

물(60 mL)을 0℃에서 교반하였다. 황산(30 mL, 55 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 중간체 91(19.3 g, 100 mmol)을 첨가하였다. 물(16 mL) 중 아질산나트륨(7.6 g, 110 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 0℃에서 교반한 다음, 1 시간 동안 40℃에서 교반하였다. 얻은 침전물을 여과로 제거하고, 물로 세척하였으며, 잔류물을 뜨거운 톨루엔에 현탁시켰다. 현탁액을 냉각시킨 다음 생성된 침전물을 여과로 제거하고 건조시켜 중간체 92(16.1 g)를 제공하였으며, 이는 후속 반응 단계에서 그대로 사용하였다.

c) 중간체 93의 제조

(순서대로) 중간체 24, 중간체 75, 중간체 53, 중간체 33 및 중간체 30의 합성에 사용된 것과 유사한 과정을 수반하는 합성 순서에 따라서, 중간체 92로부터 출발하여 중간체 93을 얻었다.

실시예 A30

a) 중간체 94의 제조

(순서대로) 중간체 24, 중간체 89 및 중간체 23의 합성에 사용된 것과 유사한 과정을 수반하는 합성 순서에 따라서, 중간체 8 및 상업적으로 입수가능한 2-(2-브로모에톡시)테트라하이드로-2H-피란으로부터 출발하여 중간체 94를 얻었다.

b) 중간체 95의 제조

디메틸아세트아미드(5 mL) 중 3-(트리플루오로메틸)피페리딘(0.12 mL), 0.90 mmol), 중간체 94(0.34 g, 미정제 물질) 및 DIPEA(0.23 mL, 1.35 mmol)를 5 시간 동안 80℃에서 교반하였다. 그 다음 테트라부틸암모늄 요오다이드(0.066 g, 0.18 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 밤새 90℃에서 가열하였다. 이후 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 포화 NaHCO₃ 용액과 EtOAc를 첨가하였다. 수성상을 EtOAc를 이용하여 1 번 더 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 용매를 증발시켰다. 미정제물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; DCM/MeOH 100/0 내지 93/7)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고 진공 중에서 농축시켜 갈색 오일로서 중간체 95를 수득하였다(0.392 g).

실시예 A31

a) 중간체 96 및 중간체 97의 제조

1-(프로프-2-엔-1-일옥시)-3-(트리플루오로메틸)벤젠(3.9 g, 19.29 mmol)을 마이크로파 조사 하 240℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 얻은 미정제물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; DCM/EtOAc 100/0 내지 50/50)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고 진공 중에서 농축시켜 중간체 96 및 중간체 97의 혼합물을 수득하였으며, 이는 추가 정제 없이 후속 반응에서 사용되었다.

b) 중간체 98 및 중간체 99의 제조

m-클로로퍼벤조산(1.585 g, 6.43 mmol)을 클로로포름(15 mL) 중 중간체 96 및 중간체 97(1.3 g)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 환류 하에서 12 시간 동안 교반한 다음, 이를 포화 NaHCO₃ 용액으로 희석하고, EtOAc를 이용하여 추출하였다. 유기층을 분리하고, MgSO₄ 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; 헵탄/EtOAc 100/0 내지 90/10)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고 진공 중에서 농축시켜 무색 오일로서 중간체 98(0.267 g) 및 중간체 99(0.15 g)를 수득하였다.

c) 중간체 100의 제조

중간체 23의 합성에 대하여 기록한 것과 유사한 합성 과정에 따라서, 중간체 98로부터 출발하여 중간체 100을 얻었다.

d) 중간체 101의 제조

중간체 59의 합성에 대하여 기록한 것과 유사한 합성 과정에 따라서, 중간체 8 및 중간체 100으로부터 출발하여 중간체 101을 얻었다.

실시예 A32

a) 중간체 102 및 103의 제조

0℃에서 HBr(물 중 48%, 1.4 mL, 12.27 mmol) 중 벤조[b]티오펜-3-카복실산, 2-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-6-(트리플루오로메틸)-, 에틸 에스테르(0.20 g, 0.68 mmol)의 용액에 물(2 mL) 중 아질산나트륨(0.047 g, 0.68 mmol)의 용액을 45 분에 걸쳐서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온하고 추가로 15 분 동안 교반한 다음, 0℃까지 냉각시키고 브롬화구리(I)(0.147 g, 1.02 mmol)를 소량씩 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 15 분 동안, 실온에서 15 분 동안, 그리고 140℃에서 40 분 동안 교반하였다. 그 다음 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 포화 Na₂CO₃ 수용액을 이용하여 중화시켰다. EtOAc를 첨가하고 층을 분리하였다. 유기상을 증발시키고 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 헵탄/EtOAc 100/0 내지 90/10)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고 진공 중에서 증발시켜 중간체 102 및 중간체 103의 혼합물을 제공하였으며, 여기에 아연(40 mg, 0.62 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 AcOH(4 mL) 중 환류 하에서 16 시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 얼음 위에 붓고 포화 NaHCO₃ 수용액을 조심스럽게 첨가함으로써 중화시켰다. 생성된 수성 현탁액을 EtOAc를 이용하여 추출하였다(3×100 mL). 합한 유기층을 브라인으로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시킨 다음 진공 중에서 농축시켜 중간체 102를 제공하였다(54 mg).

a1) 중간체 102의 대안적 제조

tert-부틸 니트라이트(1.5 mL, 1.31 mmol) 와 염화구리(I)(0.332 g, 2.47 mmol)를 MeOH(10 mL)에 용해시켰다. 벤조[b]티오펜-3-카복실산, 2-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-6-(트리플루오로메틸)-, 에틸 에스테르(0.20 g, 0.68 mmol)를 한 번에 첨가하고 반응물을 1 시간 동안 교반한 다음, 이를 포화 NH₄Cl 수용액을 이용하여 ??칭하고 용매를 증발시켰다. 생성된 슬러리를 DCM과 물 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고 MgSO₄ 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 용매를 증발시켜 중간체 102를 제공하였다(0.181 g, 미정제 물질).

b) 중간체 195의 제조

중간체 30의 합성에 대하여 기록한 것과 유사한 합성 프로토콜에 따라서, 중간체 102로부터 출발하여 중간체 104를 얻었다.

실시예 A33

a) 중간체 105의 제조

DMF(25 mL) 중 3-사이클로프로폭시-5-(트리플루오로메틸)벤조산(1.21 g, 미정제)의 교반된 용액에 0℃에서 DIPEA(2.4 mL) 및 HBTU(2.24 g, 5.90 mmol)를 첨가하였다. 20 분 후에, N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.53 g, 5.41 mmol)를 첨가하고 용액을 실온까지 되게 하였으며, 동일한 온도에서 밤새 교반하였다. 포화 NaHCO₃ 용액을 첨가하고 용액을 EtOAc를 이용하여 추출하였다. 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 진공 중에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; 헵탄/EtOAc 100/0 내지 50/50)에 의해 정제하여 중간체 105를 수득하였다(1.28 g, 90%).

b) 중간체 106의 제조

메틸마그네슘 브로마이드(톨루엔/THF 중 1.4 M, 3.5 mL, 4.87 mmol)를 0℃에서 무수 THF(25 mL) 중 중간체 105(1.28 g)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 되게 하고 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 메틸마그네슘 브로마이드(0.2 당량)를 추가로 첨가하였다. 반응 완료 후, NH₄Cl 수용액과 EtOAc를 첨가하였다. 유기층을 분리하고, MgSO₄ 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 진공 중에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; 헵탄/EtOAc 100/0 내지 90/10)에 의해 정제하여 중간체 106을 제공하였다(0.93 g, 86%).

c) 중간체 107의 제조

중간체 29 및 중간체 23의 합성에 사용된 것과 유사한 과정을 수반하는 합성 순서에 따라서, 중간체 106으로부터 출발하여 중간체 107을 얻었다.

d) 중간체 108 및 중간체 109의 제조

중간체 59의 합성에 대하여 기록한 것과 유사한 합성 과정에 따라서, 중간체 8 및 중간체 107로부터 출발하여 중간체 108 및 중간체 109의 혼합물을 얻었다. 혼합물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; 헵탄/EtOAc 100/0 내지 80/20)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고 진공 중에서 농축시켜 옅은 갈색 고체로서 중간체 108 및 점성의 갈색 고체로서 중간체 109를 수득하였다.

실시예 A34

a) 중간체 110의 제조

중간체 107의 합성에 사용한 것과 유사한 과정을 수반하는 합성 순서에 따라서, 상업적으로 입수가능한 1-(3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)에탄온으로부터 출발하여 중간체 110을 얻었다.

b) 중간체 111 및 중간체 112의 제조

중간체 59의 합성에 대하여 기록한 것과 유사한 합성 과정에 따라서, 중간체 8 및 중간체 110으로부터 출발하여 중간체 111 및 중간체 112의 혼합물을 얻었다. 혼합물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; 헵탄/EtOAc 100/0 내지 75/25)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고 진공 중에서 농축시켜 옅은 황색 고체로서 중간체 111(0.322 g, 20%) 및 중간체 112(0.33 g, 21%)를 수득하였다.

실시예 A35

a) 중간체 113의 제조

메틸 3-하이드록시-5-(트리플루오로메틸)페닐아세테이트(0.32 g, 1.36 mmol) 및 비스(1,5-사이클로옥타디엔)디이리듐(I) 디클로라이드(9 mg, 14 μmol)를 반응 혼합물을 통해 N₂ 거품이 생기게 하면서, 톨루엔(5 mL) 중 비닐 아세테이트(0.25 mL, 2.72 mmol) 및 Na₂CO₃(86 mg, 0.82 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 밀봉된 튜브 중에서 3 시간 동안 100℃에서 교반한 다음, 물과 EtOAc를 첨가하였다. 수성상을 EtOAc를 이용하여 1 번 더 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO₄ 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 증발시켰다. 미정제물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; 헵탄/EtOAc 100/0 내지 90/10)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고 진공 중에서 농축시켜 옅은 황색 오일로서 중간체 113을 수득하였다(284 mg, 81%).

b) 중간체 114의 제조

N₂로 플러싱한 둥근 바닥 플라스크에, 디에틸 아연(헵탄 중 1 M, 8.3 mL, 8.3 mmol)을 DCM(7 mL)에 첨가하였다. 생성된 용액을 얼음조를 이용하여 냉각시켰다. TFA(0.6 mL, 7.99 mmol)를 시린지에 의해 서서히 첨가하였다. 그 다음 반응 혼합물을 0℃에서 10 분 동안 교반하였다. 그 다음에 디요오도메탄(0.7 mL, 8.61 mmol)을 시린지에 의해 첨가하고 생성된 반응 혼합물을 0℃에서 10 분 동안 추가로 교반하였다. DCM(8 mL) 중 중간체 113(0.8 g, 3.07 mmol)을 마지막으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 30 분에 걸쳐서 가온되게 한 다음, 물(15 mL)과 3 N HCl(15 mL)을 이용하여 ??칭하였다. 층을 분리하였다. 수성상을 EtOAc를 이용하여 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO₄ 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 농축시켰다. 미정제물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; 헵탄/EtOAc 100/0 내지 90/10)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고 진공 중에서 농축시켜 옅은 황색 오일로서 중간체 114를 수득하였다(0.73 g, 87%).

c) 중간체 115의 제조

중간체 77의 합성에 대하여 기록한 것과 유사한 합성 순서에 따라서, 중간체 114로부터 출발하여 중간체 115를 얻었다.

d) 중간체 116의 제조

중간체 24의 합성에 대하여 기록한 것과 유사한 합성 순서에 따라서, 중간체 8 및 중간체 115로부터 출발하여 중간체 116을 얻었다.

실시예 A36

a) 중간체 117의 제조

시안화나트륨(0.746 g, 15.23 mmol)을 N₂ 대기 하 0℃에서 DMF(30 mL) 중 1-(벤질옥시)-3-(클로로메틸)-5-(트리플루오로메틸)벤젠(3.05 g, 10.15 mmol)의 교반된 용액에 적가하였다. 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반하였다.

그 다음 포화 NaHCO₃ 용액을 첨가하고 혼합물을 EtOAc를 이용하여 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO₄ 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 진공 중에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; 헥산/EtOAc 100/0 내지 80/20)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고 진공 중에서 농축시켜 무색 오일로서 중간체 117을 수득하였다(2.11 g, 71%).

b) 중간체 118의 제조

NaOH(50% 수성, 4.05 g, 50.64 mmol)를 중간체 117(2.12 g, 7.23 mmol), 1-브로모-2-클로로에탄(2.1 mL, 25.32 mmol) 및 벤질트리에틸암모늄 클로라이드(0.494 g, 2.17 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 50℃에서 15 시간 동안 교반한 다음, 물을 첨가하고 유기층을 EtOAc를 이용하여 추출하였다. 유기상을 5% HCl 수용액으로 세척한 다음, MgSO₄ 상에서 건조시켰으며, 여과하고 용매를 진공 중에서 제거하였다. 미정제 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; 헥산/EtOAc 100/0 내지 90/10)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고 진공 중에서 농축시켜 백색 고체로서 중간체 118을 수득하였다(1.95 g, 85%).

c) 중간체 119의 제조

AcOH(6 mL) 및 HCl(37% 수성, 20 mL) 중 중간체 118(1.95 g, 6.14 mmol)을 밀봉된 튜브 중에서 95℃에서 15 시간 동안 가열한 다음, 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc를 이용하여 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 미정제 물질을 후속 반응 단계에서 그대로 사용하였다(1.51 g).

d) 중간체 120의 제조

티오닐 클로라이드(1.3 mL, 18.41 mmol)를 0℃에서 클로로포름(20 mL) 중 중간체 119(1.51 g)의 교반된 용액에 첨가한 다음, DMF(48 μL)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 그 다음 용매를 증발시키고 톨루엔을 이용하여 잔류물을 여러 번 공증류하였다. MeOH(20 mL)를 첨가하고 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 그 다음 용매를 증발시켰다. 포화 NaHCO₃ 용액과 EtOAc를 첨가하고 상을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc를 이용하여 1 번 추출한 다음, 합한 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조시켰으며, 여과하고 증발시켰다. 미정제물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; 헵탄/EtOAc 100/0 내지 70/30)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고 진공 중에서 농축시켜 백색 고체로서 중간체 120을 수득하였다(1.44 g, 91%).

e) 중간체 121의 제조

(순서대로) 중간체 113, 중간체 114, 중간체 75, 중간체 76, 중간체 23 및 중간체 24의 합성에 사용된 것과 유사한 과정을 수반하는 합성 순서에 따라서, 중간체 120 및 중간체 18로부터 출발하여 중간체 121을 얻었다.

실시예 A37

a) 중간체 122의 제조

헥사메틸렌테트라민(18.54 g, 132.24 mmol)을 0℃에서 메탄설폰산(50 mL, 771.02 mmol) 중 4-클로로-2-플루오로페놀(8.5 g, 66.12 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 그 다음 반응 혼합물을 100℃까지 가열하였다. 반응의 완료 후(1.5 시간), 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 얼음물(50 mL)에 부었다. 침전된 황색 고체를 여과에 의해 수집하고 물로 세척하였다. 이 고체를 EtOAc에 용해시킨 다음, 물과 브라인으로 세척하였다. 유기상을 MgSO₄ 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 농축시켜 황색 오일로서 중간체 126을 수득하였으며(5.95 g, 28%), 이는 방치 시 고화되었다.

b) 중간체 123의 제조

중간체 122(3.17 g, 20.25 mmol)를 DCM(7 mL) 중에서 교반하였다. 그 다음 BF₃.OEt₂(0.28 mL, 2.03 mmol)를 교반 중인 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 분 동안 실온에서 교반하였다. DCM(21 mL) 중 에틸 디아조아세테이트(3.6 mL, 34.84 mmol)를 반응 혼합물에 적가하여, 질소의 안정적인 전개(총 첨가 시간 10 분) 및 온도의 증가를 초래하였다. 일단 가스 전개가 중지되면, 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 격렬하게 교반하면서, 황산(1.4 mL)을 오일에 적가하였다. 상기 첨가는 약간 발열성이다. 20 분 간 격렬하게 교반한 후, 고체를 침전시켰다. 그 다음 산성 반응 혼합물을 포화 NaHCO₃ 수용액을 서서히 첨가함으로써 중화시켰다. 수성층을 EtOAc를 이용하여 추출하였다. 그 다음 유기층을 브라인으로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 농축시켜 오렌지색 오일을 제공하였다. 이 미정제물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; 헵탄/DCM 100/0 내지 0/100)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고 진공 중에서 농축시켜 중간체 123을 수득하였다(2.49 g, 55%).

c) 중간체 124의 제조

디이소부틸알루미늄 하이드라이드(톨루엔 중 1 M, 22.4 mL, 33.25 mmol)를 N₂ 대기 하 -65℃에서 DCM (37 mL) 중 중간체 123(2.49 g, 11.08 mmol)에 서서히 첨가하였다. 20 분 후, 반응물을 포화 로셸 염 수용액을 이용하여 ??칭하였다. MeOH를 첨가하고 혼합물을 EtOAc로 희석한 다음 셀라이트(Celite)를 통해 여과하였다. 휘발성 물질을 증발시키고 생성된 미정제물을 EtOAc 중에서 취하였다. 물을 첨가하고 유기층을 분리하였다. 유기층을 물과 브라인으로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 농축시켜 중간체 124를 제공하였다(1.84 g, 91%).

d) 중간체 125의 제조

중간체 125를 중간체 45의 합성에 대하여 기록한 것과 유사한 합성 과정에 따라서 제조하였다. 중간체 124(0.21 g, 1.15 mmol)로부터 출발하여, 중간체 125를 메실레이트와 클로로 유도체의 혼합물(NMR에 따르면 1:2의 비율)로서 얻었고, 미정제물을 다음 단계에서 그대로 사용하였다(0.31 g).

실시예 A38

a) 중간체 126의 제조

헥사메틸렌테트라민(19.32 g, 136.47 mmol)을 0℃에서 메탄설폰산(51.6 mL, 796.05 mmol) 중 4-클로로-2-플루오로페놀(10 g, 68.24 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 그 다음 반응 혼합물을 100℃까지 가열하였다. 반응의 완료 후(1.5 시간), 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 얼음물에 부었다. 침전된 황색 고체를 여과에 의해 수집하고 물로 세척하였다. 이 고체를 DCM에 용해시키고, MgSO₄ 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 농축시켜 황색 오일로서 중간체 126을 수득하였다(7.554 g, 63% 수율).

b) 중간체 127의 제조

중간체 127을 중간체 123의 합성에 대하여 기록한 것과 유사한 합성 과정에 따라서 제조하였다. 중간체 126(7.554 g, 43.27 mmol)으로부터 출발하여, 중간체 127을 옅은 황색 고체로서 얻었다(4.904 g, 47%).

c) 중간체 128의 제조

중간체 128을 중간체 124의 합성에 대하여 기록한 것과 유사한 합성 과정에 따라서 제조하였다. 중간체 127(4.904 g, 20.21 mmol)로부터 출발하여, 중간체 128을 백색 고체로서 얻었다(4.095 g, 양적 수율).

d) 중간체 129의 제조

중간체 129를 중간체 45의 합성에 대하여 기록한 것과 유사한 합성 과정에 따라서 제조하였다. 중간체 128(1.368 g, 6.82 mmol)로부터 출발하여, 중간체 129를 얻었으며 다음 반응 단계에서 그대로 사용하였다(2.648 g).

실시예 A39

a) 중간체 130의 제조

중간체 129(1.83 g, 10.02 mmol)를 DCM(64 mL)에 용해시켰다. 데스-마틴 퍼요오디난(Dess-Martin periodinane)(6.40 g, 15.09 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 Na₂S₂O₃ 수용액(10%)과 포화 NaHCO₃ 수용액을 첨가하였다. 30 분 간 교반한 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 층을 분리하였다. 유기층을 각각 포화 NaHCO₃ 수용액, 물 및 브라인으로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 진공 중에서 농축시켜 중간체 130을 제공하였다(1.55 g, 86%).

b) 중간체 131의 제조

메틸마그네슘 클로라이드(THF 중 3 M, 9.9 mL, 29.90 mmol)를 -78℃에서 무수 THF(15 mL) 중 중간체 130(1.35 g, 7.47 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 교반한 다음 실온까지 가온하였다. NH₄Cl 수용액과 EtOAc를 첨가한 다음, 유기층을 분리하고 MgSO₄ 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 진공 중에서 증발시켜 라세미 중간체 131을 제공하였다(1.2 g, 82%).

c) 중간체 132의 제조

중간체 132를 중간체 129의 합성에 대하여 기록한 것과 유사한 합성 과정에 따라서 제조하였다. 중간체 131(1.18 g, 6.00 mmol)로부터 출발하여, 중간체 132를 얻고 다음 반응 단계에서 그대로 사용하였다(1.4 g).

실시예 A40

a) 중간체 133의 제조

(순서대로) 중간체 122, 중간체 123, 중간체 124, 중간체 130, 중간체 131 및 중간체 132의 합성에 사용된 것과 유사한 과정을 수반하는 합성 순서에 따라서, 상업적으로 입수가능한 4-클로로-3-플루오로페놀로부터 출발하여 중간체 133을 얻었다.

실시예 A41

a) 중간체 134의 제조

(순서대로) 중간체 122, 중간체 123, 중간체 124, 및 중간체 45의 합성에 사용된 것과 유사한 과정을 수반하는 합성 순서에 따라서, 상업적으로 입수가능한 4-클로로-3-플루오로페놀로부터 출발하여 중간체 134를 얻었다.

실시예 A42

a) 중간체 135의 제조

(순서대로) 중간체 122, 중간체 123, 중간체 124, 및 중간체 45의 합성에 사용된 것과 유사한 과정을 수반하는 합성 순서에 따라서, 상업적으로 입수가능한 4-트리플루오로메틸페놀로부터 출발하여 중간체 135를 얻었다.

실시예 A43

a) 중간체 136의 제조

(순서대로) 중간체 122, 중간체 123, 중간체 124, 중간체 130, 중간체 131 및 중간체 132의 합성에 사용된 것과 유사한 과정을 수반하는 합성 순서에 따라서, 상업적으로 입수가능한 4-트리플루오로메틸페놀로부터 출발하여 중간체 136을 얻었다.

실시예 A44

a) 중간체 137의 제조

수소화붕소나트륨(3.83 g, 101.31 mmol)과 THF(97 mL)를 혼합하고 0℃에서 디메틸설페이트(9.3 mL, 98.08 mmol)에 적가한 다음, 처음 1 시간 동안 이 온도에서 교반하고 가스의 생성이 관찰되지 않을 때까지 4 시간 동안 실온에서 교반하였다. THF(49 mL) 중 4-트리플루오로메틸 살리실산(10 g, 48.52 mmol) 및 트리메틸보레이트(11.0 mL, 98.98 mmol)의 용액을 실온에서 30 분에 걸쳐서 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 4.5 시간 동안 교반하였다. 반응을 완료시킨 후, H₂O를 0℃에서 서서히 첨가하고 생성된 혼합물을 30 분 동안 격렬하게 교반하였다. 그 다음 THF를 회전 증발기 상에서 제거하였다. 잔류물을 EtOAc를 이용하여 추출하고(x3) 합한 유기층을 포화. NaHCO₃ 수용액(x3) 및 브라인(x3)으로 세척하였다. 그 다음 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 진공 중에서 농축시켜 미정제물로서 중간체 137을 제공하였으며, 이는 다음 반응에서 그대로 사용사였다(10.12 g, 양적 수율).

b) 중간체 138의 제조

중간체 137(9.55 g, 49.70 mmol) 및 DDQ(11.28 g, 49.70 mmol)를 실온에서 DCM(76 mL) 및 THF(19 mL)에 용해시켰다. 4 시간 후, 용매를 진공 중에서 증발시키고 검정 유상 잔류물을 실리카 겔 상에 흡착시킨 다음 실리카 플러그 상에서 여과를 통해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하여 갈색 고체로서 중간체 138을 제공하였다(8.17 g, 86%).

c) 중간체 139의 제조

(순서대로) 중간체 123, 중간체 124 및 중간체 45의 합성에 사용된 것과 유사한 과정을 수반하는 합성 순서에 따라서, 중간체 138로부터 출발하여 중간체 139를 얻었다.

실시예 A45

a) 중간체 140의 제조

(순서대로) 중간체 123, 중간체 124, 중간체 130, 중간체 131 및 중간체 132의 합성에 사용된 것과 유사한 과정을 수반하는 합성 순서에 따라서, 중간체 138로부터 출발하여 중간체 140을 얻었다.

실시예 A46

a) 중간체 141의 제조

(순서대로) 중간체 122 및 중간체 123의 합성에 사용된 것과 유사한 과정을 수반하는 합성 순서에 따라서, 상업적으로 입수가능한 4-브로모-2-(트리플루오로메틸)페놀로부터 출발하여 중간체 141을 얻었다.

b) 중간체 142의 제조

EtOH(400 mL)를 N₂ 대기 하에서 Pd/C(10%, 1.578 g)에 첨가하였다. 중간체 141(5 g, 14.83 mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 H₂ atm(대기압) 하 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여과액을 진공 중에서 증발시켰다. 물을 첨가하고 고체를 침전시켰다. 이 용액을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척한 다음 건조시켜(진공 오븐) 중간체 142를 제공하였다(3.56 g, 93%).

c) 중간체 143의 제조

(순서대로) 중간체 124 및 중간체 45의 합성에 사용된 것과 유사한 과정을 수반하는 합성 순서에 따라서, 중간체 142로부터 출발하여 중간체 143을 얻었다.

실시예 A47

a) 중간체 144의 제조

(순서대로) 중간체 123, 중간체 124, 및 중간체 45의 합성에 사용된 것과 유사한 과정을 수반하는 합성 순서에 따라서, 상업적으로 입수가능한 3,5-디클로로-2-하이드록시벤즈알데히드로부터 출발하여 중간체 144를 얻었다.

실시예 A48

a) 중간체 145의 제조

(순서대로) 중간체 123, 중간체 124, 중간체 130, 중간체 131 및 중간체 132의 합성에 사용된 것과 유사한 과정을 수반하는 합성 순서에 따라서, 상업적으로 입수가능한 5-(트리플루오로메톡시)살리실알데히드로부터 출발하여 중간체 145를 얻었다.

실시예 A49

a) 중간체 146의 제조

(순서대로) 중간체 122, 중간체 123, 중간체 124 및 중간체 130의 합성에 사용된 것과 유사한 과정을 수반하는 합성 순서에 따라서, 상업적으로 입수가능한 4-클로로-3-플루오로페놀로부터 출발하여 중간체 146을 얻었다.

b) 중간체 147의 제조

중간체 146(2.2 g, 11.08 mmol), 에틸렌 글리콜(9.3 mL, 166.18 mmol), p-톨루엔설폰산(0.09 g, 0.55 mmol)을 톨루엔(60 mL) 중에서 밤새 환류시켰다. 그 다음 용매를 증발시키고 잔류물을 EtOAc에 용해시킨 다음 물로 세척하였다. 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 진공 중에서 농축시켜 중간체 147을 제공하였으며(2.1 g, 55%), 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다.

c) 중간체 148의 제조

tert-부틸 리튬(펜탄 중 1.7 M, 0.36 mL, 0.62 mmol)을 -78℃에서 THF(2 mL) 중 중간체 147(0.1 g, 0.412 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 이 온도에서 교반하였다. THF(10 mL) 중 N-플루오로벤젠설폰이미드(0.195 g, 0.62 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물을 이용하여 ??칭하고 실온까지 가온하였다. 수성물을 EtOAc를 이용하여 추출하고 합한 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 THF(2 mL)에 용해시키고 1 N HCl(2 mL)로 처리하였다. 30 분 후 탈보호를 완료하고 용매를 증발시켰다. 생성된 잔류물을 EtOAc에 용해시키고 포화 NaHCO₃ 용액, 물 및 브라인으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, MgSO₄ 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 진공 중에서 농축시켜 중간체 148을 제공하였으며(0.1 g), 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다.

d) 중간체 149의 제조

수소화붕소나트륨(0.035 g, 0.92 mmol)을 실온에서 MeOH(0.5 mL) 중 중간체 148(0.1 g, 0.46 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 이 온도에서 교반하였다. 포화 NaHCO₃ 수용액을 첨가하고 반응물을 30 분 동안 교반하였다. EtOAc 및 물을 첨가하였다. 수성물을 EtOAc를 이용하여 추출하고 합한 유기층을 물과 브라인으로 세척한 다음, MgSO₄ 상에서 건조시켰으며, 여과하고 진공 중에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 149를 수득하였다(0.026 g).

e) 중간체 150의 제조

중간체 150을 중간체 45의 합성에 대하여 기록한 것과 유사한 합성 과정에 따라서 제조하였다. 중간체 149(0.026 g, 0.12 mmol)로부터 출발하여, 중간체 150을 얻었으며, 이를 다음 반응 단계에서 그대로 사용하였다(0.045 g).

실시예 A50

a) 중간체 151의 제조

(순서대로) 중간체 123, 중간체 124 및 중간체 45의 합성에 사용된 것과 유사한 과정을 수반하는 합성 순서에 따라서, 상업적으로 입수가능한 3-브로모-2-하이드록시벤즈알데히드로부터 출발하여 중간체 151을 얻었다.

실시예 A51

a) 중간체 152의 제조

(순서대로) 중간체 122, 중간체 123, 중간체 124 및 중간체 45의 합성에 사용된 것과 유사한 과정을 수반하는 합성 순서에 따라서, 메실레이트와 클로로 유도체의 혼합물로서 상업적으로 입수가능한 3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페놀로부터 출발하여 중간체 152를 얻었다.

실시예 A52

a) 중간체 153의 제조

(순서대로) 중간체 122, 중간체 123, 중간체 124, 중간체 130, 중간체 131 및 중간체 132의 합성에 사용된 것과 유사한 과정을 수반하는 합성 순서에 따라서, 상업적으로 입수가능한 3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페놀로부터 출발하여 중간체 153을 얻었다.

실시예 A53

a) 중간체 154의 제조

(순서대로) 중간체 122, 중간체 123, 중간체 124 및 중간체 45의 합성에 사용된 것과 유사한 과정을 수반하는 합성 순서에 따라서, 메실레이트와 클로로 유도체의 혼합물로서 상업적으로 입수가능한 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페놀로부터 출발하여 중간체 152를 얻었다.

실시예 A54

a) 중간체 155의 제조

(순서대로) 중간체 122, 중간체 123, 중간체 124, 중간체 130, 중간체 131 및 중간체 132의 합성에 사용된 것과 유사한 과정을 수반하는 합성 순서에 따라서, 메실레이트와 클로로 유도체의 혼합물(NMR에 따르면 1:2의 비율)로서 상업적으로 입수가능한 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페놀로부터 출발하여 중간체 153을 얻었다.

실시예 A55

a) 중간체 156의 제조

THF(57 mL) 중 5-클로로-2-플루오로벤조트리플루오라이드(8.5 g, 42.81 mmol)를 테트라메틸에틸렌디아민(9.3 mL, 62.33 mmol)으로 처리하고 -78℃까지 냉각시켰다. n-부틸 리튬(헥산 중 1.6 M, 22.2 mL, 55.53 mmol)을 적가하였다. -78℃에서 90 분 동안 교반한 후, 혼합물을 DMF(4.4 mL)로 처리하고 추가 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온하고, 포화 NH₄Cl 수용액을 이용하여 ??칭한 다음 Et₂O로 희석하였다. 유기층을 브라인으로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 증발시켰다. 그 다음 잔류물을 나트륨 메톡사이드(MeOH 중 30%, 80 g, 1480.82 mmol)로 처리하였다. 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 물을 첨가하고 수성상을 Et₂O를 이용하여 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 진공 중에서 농축시켜 오일을 제공하였다. 이러한 미정제물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; 헵탄/DCM 100/0 내지 50/50)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고 진공 중에서 농축시켜 황색 오일로서 중간체 156을 수득하였다(8.23 g, 85%).

b) 중간체 157의 제조

보론 트리브로마이드(DCM 중 1 M, 19.3 mL, 16.33 mmol)를 -78℃에서 DCM(38 mL) 중 중간체 156(3.84 g, 16.11 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물(20 mL)을 -41℃에서 첨가하고 혼합물을 실온까지 가온하였다. EtOAc를 첨가하고 유기상을 분리하였다. 수성상을 EtOAc를 이용하여 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 진공 중에서 농축시켰다. 이러한 미정제물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; 헵탄/DCM 100/0 내지 50/50)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고 진공 중에서 농축시켜 오렌지색 오일로서 중간체 157을 수득하였으며(2.33 g, 64%), 이는 방치 시 고화되었다.

c) 중간체 158의 제조

(순서대로) 중간체 123, 중간체 124 및 중간체 45의 합성에 사용된 것과 유사한 과정을 수반하는 합성 순서에 따라서, 중간체 157로부터 출발하여 중간체 158을 얻었다.

실시예 A56

a) 중간체 159의 제조

(순서대로) 중간체 122, 중간체 123, 중간체 124, 중간체 130, 중간체 131 및 중간체 132의 합성에 사용된 것과 유사한 과정을 수반하는 합성 순서에 따라서, 상업적으로 입수가능한 4-클로로-2-플루오로페놀로부터 출발하여 중간체 159를 얻었다.

실시예 A57

a) 중간체 160의 제조

(순서대로) 중간체 122, 중간체 123, 중간체 124 및 중간체 45의 합성에 사용된 것과 유사한 과정을 수반하는 합성 순서에 따라서, 상업적으로 입수가능한 3,4-디클로로페놀로부터 출발하여 중간체 160을 얻었다.

실시예 A58

a) 중간체 161의 제조

3-트리플루오로메틸피페리딘(0.36 mL, 2.73 mmol)을 0℃에서 THF(9 mL) 중 브로모아세틸 브로마이드(0.24 mL, 2.73 mmol) 및 탄산칼륨(0.47 g, 3.41 mmol)의 용액에 첨가하였다. 그 다음 반응 혼합물을 실온까지 가온하고 24 시간 교반하였다. 물을 첨가하고 수성층을 EtOAc를 이용하여 추출하였다. 합한 유기층을 포화 NaHCO₃(수성) 및 브라인으로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 진공 중에서 농축시켰다. 이 미정제물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; 헵탄/DCM 100/0 내지 60/40)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고 진공 중에서 농축시켜 중간체 161을 수득하였다(0.29 g, 39%).

실시예 A59

a) 중간체 162의 제조

3-클로로-2-메틸프로펜(2.35 g, 26 mmol)을 실온에서 DMF(100 mL) 중 2-브로모클로로페놀(4.15 g, 20 mmol) 및 K₂CO₃(5.53 g, 39.99 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새 70℃에서 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물로 2 번, 그리고 브라인으로 1 번 세척하였다. 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 진공 중에서 농축시켜 중간체 162를 제공하였으며, 이는 다음 반응에서 그대로 사용하였다.

b) 중간체 163의 제조

자기 교반 막대가 구비된 극초단파 바이알에 중간체 162(0.20 g, 0.76 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 아르곤으로 5 분 동안 퍼지하고, 그 후 Pd(Q-Phos)2(0.058 g, 0.038 mmol), 요오드화칼륨(0.25 g, 1.53 mmol) 및 톨루엔(15 mL)을 첨가하였다. 바이알을 뚜껑으로 덮고 100℃까지 사전가열한 유조(oil bath)에 첨가하였다. 6 시간 동안 교반한 후, 추가 Pd(Q-Phos)2(0.058 g, 0.038 mmol)(문헌[Org. Lett . 2010, 12, 3332]에 기술된 바와 같이 제조함)를 첨가하고 반응 혼합물을 100℃에서 주말에 걸쳐서 교반하였다. 바이알을 냉각시키고 내용물을 실리카 겔 패드 상에서 여과하고, 에테르로 세척하였다. 미정제 물질을 실리카 겔 컬럼 상에 로딩하고 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이 미정제물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; 헵탄/EtOAc 100/0 내지 90/10)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고 진공 중에서 농축하여 라세미 중간체 163를 수득하였다(0.11 g, 45%).

실시예 A60

a) 중간체 164의 제조

요오드화아연(0.45 g, 1.42 mmol)을 DCM(20 mL) 중 6-클로로크로만-4-온(5 g, 27.38 mmol)의 용액에 첨가하였다. 그 다음 트리메틸실릴 시아나이드(7.05 g, 71.1 mmol)를 적가하고 반응 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO₃ 수용액으로 3 번 세척하였다. 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 진공 중에서 농축시켰다. 미정제물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; 헵탄/DCM 100/0 내지 60/40)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고 진공 중에서 농축시켜 중간체 164를 수득하였다(5.83 g, 76%).

b) 중간체 165의 제조

중간체 164(3.8 g, 13.48 mmol)를 아세트산(15 mL) 및 HCl(15 mL) 중에서 교반한 다음 염화주석(II) 2수화물(9.13 g, 40.45 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 125℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가한 다음 수성층을 DCM으로 추출하였다(3x). 합한 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 진공 중에서 농축시켰다. 미정제물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, DCM/MeOH 100/0 내지 95/5)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고 진공 중에서 농축시켜 중간체 165를 수득하였다(1.97 g, 69%).

c) 중간체 166의 제조

LiAlH₄(THF 중 1 M, 26.5 mL, 26.52 mmol)을 -20℃에서 THF(45 mL) 중 중간체 165(1.97 g, 8.84 mmol)의 용액에 첨가한 다음 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 다음 반응 혼합물을 -70℃까지 냉각시키고 물(4 mL), 그 다음 1 N NaOH(4 mL)를 조심스럽게 적가하였다. 그 다음 THF(40 mL)를 첨가하고 반응 혼합물이 실온에 도달할 때까지 반응 혼합물을 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 고체를 DCM으로 세척하였다. 여과액을 진공 중에서 증발시켜 중간체 166을 제공하였다(1.45 g, 83%).

d) 중간체 167의 제조

중간체 167을 중간체 45의 합성에 대하여 기록한 것과 유사한 합성 과정에 따라서 제조하였다. 중간체 166(3.2 g, 16.11 mmol)으로부터 출발하여, 라세미 중간체 167을 얻었고, 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다.

실시예 A61

a) 중간체 168의 제조

(순서대로) 중간체 123, 중간체 124 및 중간체 45의 합성에 사용된 것과 유사한 과정을 수반하는 합성 순서에 따라서, 상업적으로 입수가능한 5-(트리플루오로메톡시)살리실알데히드로부터 출발하여 중간체 168을 얻었다.

실시예 A62

a) 중간체 169의 제조

트리메틸실릴 시아나이드(17.7 mL, 142 mmol)를 혼합물이 부드러운 환류 하에서 유지되는 속도로 DCM(100 mL) 및 DABCO(1 mL) 중 2-플루오로-5-(트리플루오로메틸) 벤즈알데히드(25 g, 130 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 1 시간 후, 반응 혼합물을 물(3x50mL)과 브라인(50 mL)으로 처리하였다. 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 진공 중에서 농축시켜 오일로서 중간체 169를 수득하였다(34.7 g, 92%).

b) 중간체 170의 제조

물(25 mL) 중 중간체 169(31.7 g, 109 mmol)의 혼합물을 HCl(물 중 37%, 75 mL, 989 mmol)로 처리하고 2 시간 동안 환류 하에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 얼음물(300 mL)로 희석한 다음, pH가 염기성이 될 때까지 NaOH(물 중 50%)로 처리하고 DCM(2x30 mL)으로 세척하였다. 수성층을 pH가 1이 될 때까지 농축 HCl을 이용하여 산성화하고 DCM(3x250 mL)을 이용하여 추출하였다. 합한 유기층을 건조시킨 다음, 여과하고 증발시켜 오일로서 중간체 170을 제공하였으며(23.6 g, 91%), 이는 방치 시 고화되었다.

c) 중간체 171의 제조

중간체 170을 EtOH(500 mL)에 용해시켰다. 황산(10 mL)을 첨가하고 반응 혼합물을 밤새 환류 하에서 교반하였다. 용매를 진공 중에서 증발시키고, DCM을 첨가한 다음 혼합물을 얼음조를 이용하여 냉각시켰다. 포화 NaHCO₃ 수용액을 pH가 약 8이 될 때까지 조심스럽게 첨가하였다. 유기층을 분리하고, MgSO₄ 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 진공 중에서 농축시켜 오일로서 중간체 171을 제공하였다(23.8 g, 88%).

d) 중간체 172의 제조

1,4-디옥산(250 mL) 중 중간체 171(23.8 g, 89.4 mmol)의 용액을 MnO₂(60 g, 690 mmol)로 처리하고 환류 하에서 3 시간 동안 교반한 다음 실온에서 주말에 걸쳐서 교반하였다. 반응 혼합물을 디칼라이트(Dicalite)의 작은 플러그 상에서 여과하고 진공 중에서 농축시켜 오일로서 중간체 172를 제공하였다(18.5 g, 78%).

e) 중간체 173의 제조

EtOH(150 mL) 중 중간체 172(18.5 g, 70 mmol)의 교반된 용액을 하이드록실아민 하이드로클로라이드(5.84 g, 84 mmol) 및 아세트산나트륨(8.62 g, 105 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 5 시간 동안 가열한 다음 실온에서 16 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc(300 mL) 및 물(1 L)로 처리하고 층을 분리하였다. 수성층을 EtOAc를 이용하여 추출하였다. 합한 유기층을 브라인으로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; DCM/MeOH 100/0 내지 95/5)에 의해 정제하여 백색 고체로서 중간체 173을 수득하였다(17.6 g, 90%).

f) 중간체 174의 제조

K₂CO₃(10 g, 72.4 mmol)를 DMSO(50 mL) 중 중간체 173(14 g, 50.1 mmol)의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(300 mL) 및 물(100 mL)로 희석하고 층을 분리하였다. 수성층을 EtOAc를 이용하여 추출하였다(3x200 mL). 합한 유기층을 물(2x100 mL), 브라인(100 mL)으로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; DCM/MeOH 100/0 내지 95/5)에 의해 정제하여 백색 고체로서 중간체 174를 수득하였다(9.9 g, 76%).

g) 중간체 175의 제조

(순서대로) 중간체 40 및 중간체 45의 합성에 사용된 것과 유사한 과정을 수반하는 합성 순서에 따라서, 중간체 174로부터 출발하여 중간체 175를 얻었다.

실시예 A66

a) 중간체 176의 제조

(순서대로) 중간체 40 및 중간체 45의 합성에 사용된 것과 유사한 과정을 수반하는 합성 순서에 따라서, 6-브로모-크로만-2-카복실산 메틸 에스테르로부터 출발하여 중간체 176을 얻었다.

실시예 A67

a) 중간체 177의 제조

에틸 시아노아세테이트(0.6 mL, 5.23 mmol) 및 황(0.32 g, 9.51 mmol)을 DMF(20 mL) 중 3-(트리플루오로메틸) 사이클로헥산온(0.79 g, 4.76 mmol)에 첨가하였다. 그 다음 L-프롤린(0.054 g, 0.47 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 60℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 H₂O 및 브라인으로 세척하였다. 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; 헵탄/EtOAc 100/0 내지 75/25)에 의해 정제하여 중간체 177을 수득하였다(0.96 g, 69%).

b) 중간체 178의 제조

tert-부틸 니트라이트(7.35 mL, 6.32 mmol) 및 염화구리(II)(1.60 g, 11.88 mmol)를 MeOH(47 mL)에 용해시켰다. 이 혼합물에 중간체 177(0.962 g, 3.28 mmol)을 한 번에 첨가하고 반응물을 1 시간 동안 교반한 다음, 포화 NH₄Cl(수성)을 이용하여 ??칭하고 용매를 증발시켰다. 생성된 슬러리를 DCM과 물 사이에 분배하였다. 유기 용액을 분리하고 MgSO₄ 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 용매를 진공 중에서 증발시켜 미정제물을 제공하였으며, 이는 추가 정제 없이 후속 반응에 사용되었다(0.9 g).

c) 중간체 179의 제조

(순서대로) 중간체 166 및 중간체 45의 합성에 사용된 것과 유사한 과정을 수반하는 합성 순서에 따라서, 중간체 178로부터 출발하여 중간체 179를 얻었다.

B. 최종 화합물의 제조

실시예 B1

a) 화합물 1의 제조

DIAD(0.039 mL, 0.20 mmol)를 N₂ 하 0℃에서 무수 THF(20 mL) 중 중간체 25(70 mg, 미정제 물질) 및 TPP(52 mg, 0.20 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 다음, 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; DCM/MeOH 100/0 내지 90/10)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고 진공 중에서 농축시켰다. 화합물을 DCM에 재용해시키고 디옥산 중 4 N HCl 1.1 당량을 첨가하였다. 용매를 증발시키고 고체를 DIPE를 이용하여 분쇄 수득하여 베이지색 고체로서 화합물 1을 제공하였다(4 mg).

실시예 B2

a) 화합물 2, 화합물 3 및 화합물 4의 제조

중간체 18(429 mg, 1.661 mmol)을 N₂ 대기 하 DMF(20 mL) 중에서 교반하였다. NaH(146 mg, 3.66 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 중간체 30(390 mg, 미정제 물질)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 얼음을 첨가하고 용매를 증발시켰다. 물을 첨가하고 생성물을 EtOAc를 이용하여 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 증발시켰다. 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; DCM/MeOH 97/3 내지 90/10, 그 다음 DCM/(MeOH 중 7 N NH₃) 90/10)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고 용매를 진공 중에서 증발시켜, 화합물 2를 제공하였으며(500 mg), 이를 분취(Prep) HPLC(고정상: RP SunFire Prep C18 OBD-10 μm, 30 x 150 mm; 이동상: 물/MeOH 중 0.25% NH₄HCO₃ 용액)에 의해 부분 입체 이성체로 분리하여, 화합물 3(114 mg) 및 화합물 4(69 mg)를 수득하였다.

실시예 B3

a) 화합물 5, 화합물 6 및 화합물 7의 제조

화합물 2(실시예 B2)의 합성에 대하여 기록한 것과 유사한 과정에 따라서, 중간체 18 및 중간체 34로부터 출발하여, 화합물 5(240 mg)를 얻었다. 그 다음 화합물 5를 분취 SFC(고정상: Chiralcel Diacel OD 20 x 250 mm; 이동상: CO₂, 0.2% iPrNH₂를 포함하는 iPrOH)에 의해 부분 입체 이성체로 분리하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 진공 중에서 증발시킨 다음, 잔류물을 MeOH 에 용해시키고 다시 증발시켰다. 2 개의 분획을 DIPE 중에 현탁시켰으며, 여과하고 진공 중 50℃에서 건조시켜, 화합물 6(57 mg) 및 화합물 7(49 mg)을 제공하였다.

실시예 B4

a) 화합물 14의 제조

화합물 2(실시예 B2)의 합성에 대하여 기록한 것과 유사한 과정에 따라서, 중간체 18 및 3-(브로모메틸)-5-클로로-1,2-벤즈이속사졸로부터 출발하여, 화합물 14를 얻었다.

실시예 B5

a) 화합물 15의 제조

중간체 18(287 mg, 1.11 mmol), NaH(89 mg, 2.23 mmol) 및 18-크라운-6(197 mg, 0.75 mmol)을 N₂ 대기 하 70℃에서 1 시간 동안 무수 THF(5 mL) 중에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시킨 다음 DMF(3 mL) 중 중간체 41(458 mg, 1.11 mmol)을 첨가하였다. 그 다음 혼합물을 90℃까지 가열하고 이 온도에서 24 시간 동안 반응시켰다. 그 다음 물을 첨가하고 생성물을 EtOAc를 이용하여 추출하였다. 상을 분리하고, 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 증발시켰다. 미정제 물질을 분취 HPLC(고정상: RP Vydac Denali C18 - 10 μm, 200 g, 5 cm; 이동상: 물/아세토니트릴 중 0.25% NH₄HCO₃ 용액)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고 용매를 증발시킨 다음, 잔류물을 MeOH 중에 용해시키고 용매를 다시 증발시켜, 화합물 15를 수득하였다(12 mg, 2%).

실시예 B6

a) 화합물 17 및 화합물 18의 제조

화합물 15(실시예 B5)의 합성에 대하여 기록한 것과 유사한 과정에 따라서, 중간체 18 및 중간체 49로부터 출발하여, 화합물 17 및 화합물 18의 혼합물을 얻었다. 혼합물을 분취 HPLC(고정상: RP SunFire Prep C18 OBD-10 μm,30 x 150 mm; 이동상: 물, MeOH 중 0.25% NH₄HCO₃ 용액)에 의해 순수한 부분 입체 이성체로 분리하여, 포말로서 화합물 17(수율: 6%) 및 화합물 18(수율: 5%)을 수득하였다.

실시예 B7

a) 화합물 20 및 화합물 21의 제조

화합물 2(실시예 B2)의 합성에 대하여 기록한 것과 유사한 과정에 따라서, 중간체 18, 및 중간체 55와 중간체 56의 혼합물로부터 출발하여, 화합물 20 및 화합물 21의 혼합물을 얻었다. 혼합물을 분취 HPLC(고정상: RP SunFire Prep C18 OBD-10 μm, 30 x 150 mm; 이동상: 물/아세토니트릴 중 0.25% NH₄HCO₃ 용액)에 의해 단일 위치 이성체로 분리하였다. 생성물을 포함하는 분획을 수집하고 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 잔류물을 DIPE로부터 현탁하고, 침전시켰으며, 여과하고 진공 중에서 건조시켜 화합물 20(48 mg, 10%) 및 화합물 21(20 mg, 4%)을 제공하였다.

실시예 B8

a) 화합물 22의 제조

MeOH(40 mL)를 N₂ 대기 하에서 10% Pd/C(50 mg)에 첨가하였다. 티오펜 용액(MeOH 중 0.4%)을 첨가하고 생성된 혼합물을 H₂ 대기 하에서 30 분 동안 교반하였다. 화합물 20(60 mg, 0.12 mmol) 및 아세트산칼륨(24 mg, 0.25 mmol)을 첨가하고 H₂ 1 당량이 흡수될 때까지 H₂ 대기 하 25℃에서 반응 혼합물을 교반하였다. 그 다음 반응 혼합물을 디칼라이트 상에서 여과하였다. 용매를 진공 중에서 증발시키고 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; DCM/MeOH 100/0 내지 95/5)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고 용매를 증발시켰다. 생성물을 DIPE 중에 현탁하고 진공 중 50℃에서 건조시켜, 화합물 22(24 mg, 48%)를 제공하였다.

실시예 B9

a) 화합물 23의 제조

중간체 18(150 mg, 0.58 mmol), NaH(26 mg, 0.64 mmol) 및 15-크라운-5(0.12 ml, 0.58 mmol)를 N₂ 하 실온에서 1 시간 동안 무수 DMF(7 mL) 중에서 교반한 다음, DMF(2 ml) 중 중간체 58(186 mg, 0.61 mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 교반하였다. 90 분 후, 반응물을 물을 이용하여 ??칭하고 EtOAc를 이용하여 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 용매를 증발시켜서, 미정제물을 제공하였으며, 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; DCM/MeOH 100/0 내지 95/5)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고 용매를 증발시켜서 화합물 23(28 mg, 8:1의 비율(LCMS)로 부분 입체 이성체의 혼합물)을 수득하였다.

실시예 B10

a) 화합물 32의 제조

화합물 2(실시예 B2)의 합성에 대하여 기록한 것과 유사한 과정에 따라서, 중간체 18, 및 3-페녹시벤질 클로라이드로부터 출발하여, 화합물 32를 얻었다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; DCM/MeOH 99/1 내지 95/5)에 의한 정제 후, 용매의 증발 후 얻은 오일을 MeOH에 용해시켰다. 그 다음에, 화합물을 HCl 염으로 전환시켰다. 얻은 염을 Et₂O로부터 재결정화하여, 화합물 32(47%)를 수득하였다.

실시예 B11

a) 화합물 35, 화합물 36 및 화합물 37의 제조

화합물 2(실시예 B2)의 합성에 대하여 기록한 것과 유사한 과정에 따라서, 중간체 18 및 중간체 86으로부터 출발하여, 화합물 35(626 mg, 부분 입체 이성체의 혼합물)를 얻었다. 혼합물을 분취 SFC(고정상: Chiralpak Diacel AD 30 x 250 mm; 이동상: CO₂, 0.4% iPrNH₂를 포함하는 EtOH)에 의해 단일 부분 입체 이성체로 분리하여, 화합물 36(253 mg, 31%) 및 화합물 37(266 mg, 33%)을 수득하였다.

실시예 B12

a) 화합물 45, 화합물 46 및 화합물 47의 제조

화합물 2(실시예 B2)의 합성에 대하여 기록한 것과 유사한 과정에 따라서, 중간체 18, 및 중간체 104로부터 출발하여, 25 mg의 화합물 45(부분 입체 이성체의 혼합물)를 얻었다. 혼합물을 분취 SFC(고정상: Chiralpak Diacel OJ 20 x 250 mm; 이동상: CO₂, 0.4% iPrNH₂를 포함하는 MeOH)에 의해 단일 부분 입체 이성체로 분리하였다. 원하는 분획을 수집하고, 증발시킨 다음, MeOH 중에 용해시키고 다시 증발시켜 화합물 46(5 mg, 7%) 및 화합물 47(6 mg, 8%)을 수득하였다.

실시예 B13

a) 화합물 51의 제조

Pd₂(dba)₃(25 mg, 0.027 mmol) 및 테트라메틸 디-tBuXPhos(23 mg, 0.047 mmol)를 N₂ 대기 하에서 오븐 건조 바이알에 첨가하고 바이알을 밀봉하였다. 무수 톨루엔(10 mL) 및 무수 디옥산(2 mL)을 첨가하고 생성된 짙은 자주색 혼합물을 120℃에서 3 분 동안 교반하였다. 4-메틸이미다졸(110 mg, 1.342 mmol) 및 K₃PO₄(285 mg, 1.342 mmol)를 N₂ 대기 하 제2의 오븐 건조 바이알에 첨가하고 바이알을 밀봉하였다. 그 다음, 중간체 111(322 mg, 0.671 mmol) 및 사전혼합한 촉매 용액을 제2 바이알에 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 5 시간 동안 교반한 다음, 이를 실온까지 냉각시키고, EtOAc로 희석하였으며, 브라인으로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 농축시켰다. 미정제물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; DCM/MeOH 100/0 내지 96/4)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고 진공 중에서 농축시켰다. 생성물(92 mg)을 EtOAc(2 mL)에 용해시킨 다음, HCl(디옥산 중 4 M, 0.053 mL, 0.21 mmol)을 첨가하여 염산 염을 얻었다. 용매를 증발시키고 생성물을 Et₂O를 이용하여 분쇄하여 옅은 오렌지색 고체로서 66 mg의 화합물 51을 수득하였다.

실시예 B14

a) 화합물 57 및 화합물 58의 제조

화합물 2(실시예 B2)의 합성에 대하여 기록한 것과 유사한 과정에 따라서, 중간체 18, 및 중간체 132로부터 출발하여, 1.65 g의 부분 입체 이성체 57 및 57의 혼합물을 얻었다. 혼합물을 분취 HPLC(고정상: XBridge C18_3.5um, 이동상: 물 중 0.2% NH₄HCO₃, MeOH)에 의해 단일 부분 입체 이성체로 분리하였다. 원하는 분획을 수집하고, 증발시킨 다음, MeOH에 용해시키고 다시 증발시켜서, 화합물 57(150 mg, 8%) 및 화합물 58(329 mg, 18%)을 수득하였다.

실시예 B15

a) 화합물 65 및 화합물 66의 제조

화합물 2(실시예 B2)의 합성에 대하여 기록한 것과 유사한 과정에 따라서, 중간체 18, 및 중간체 133으로부터 출발하여, 1 g의 부분 입체 이성체 65 및 66의 혼합물을 얻었다. 미정제물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; DCM/MeOH 100/0 내지 95/5)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 증발시킨 다음, MeOH에 용해시키고 다시 증발시켜, 화합물 65(0.45 g, 22%) 및 화합물 66(0.42 g, 20%)을 수득하였다.

실시예 B16

a) 화합물 89 및 90이벨터 ( ivelter )_2326

화합물 2(실시예 B2)의 합성에 대하여 기록한 것과 유사한 과정에 따라서, 중간체 18, 및 중간체 153으로부터 출발하여, 부분 입체 이성체 89 및 90의 혼합물을 얻었다(429 mg). 혼합물을 분취 SFC(고정상: Chiralpak Diacel AD 30 x 250 mm; 이동상: CO₂, 0.2% iPrNH₂를 포함하는 EtOH)에 의해 단일 부분 입체 이성체로 분리하였다. 원하는 분획을 수집하고, 증발시킨 다음, MeOH에 용해시키고 다시 증발시켜, 화합물 89(25 mg, 4%) 및 화합물 90(54 mg, 8%)을 수득하였다.

실시예 B17

a) 화합물 100의 제조

중간체 18(1.48 g, 5.72 mmol) 및 브롬화리튬(0.50 g, 5.72 mmol)을 N₂ 하 실온에서 무수 DMF(180 mL) 중에서 교반하였다. NaH(1.37 g, 34.33 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 중간체 167(1.9 g, 6.87 mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 1 주 동안 교반하였다. 물 2 방울을 첨가하고 용매를 증발시켰다. 물을 첨가하고 수성층을 EtOAc를 이용하여 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 용매를 증발시켜, 미정제물을 제공하였으며, 이는 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; DCM/MeOH, 98/2 내지 96/4)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고 용매를 증발시켜 화합물 100(50 mg, 2%)을 수득하였다.

상기 실시예에 기술된 바와 유사한 반응 프로토콜을 사용함으로써, 하기 표에 열거된 화합물을 제조하였다.

'Co.No.'는 화합물 번호를 의미한다. 'cb'는 공유 결합을 의미한다.

'Pr.'은 해당 화합물이 합성된 프로토콜과 유사한 실시예 번호를 말한다.

화합물의 입체 중심에 대한 구체적인 입체 화학적 특징이 지정되지 않은 경우, 이는 해당 화합물이 R 및 S 거울상 이성체의 혼합물로서 얻어졌음을 의미한다.

“HCl 염”은 염산 염을 의미하며; HCl의 정확한 당량 수는 측정하지 않았다.

염 형태가 지정되지 않은 경우, 해당 화합물은 유리 염기로서 얻어졌다.

[표 1a]

[표 1b]

* 화합물 50은 반응 동안 부산물로서 얻어졌다.

분석 파트

LCMS(액체 크로마토그래피/질량 분석법)

LCMS 일반 과정

LC 펌프, 다이오드 어레이(DAD) 또는 UV 검출 장치, 그리고 각각의 방법들에서 지정된 컬럼을 사용하여 고성능 액체 크로마토그래피(High Performance Liquid Chromatography; HPLC) 측정을 실행하였다. 필요하다면 추가적인 검출 장치를 포함시켰다(이하 방법에 관한 표 참조).

컬럼으로부터 유래하는 유체를, 대기압 이온 공급원과 함께 배치된 질량 분석기(Mass Spectrometer; MS)에 넣었다. 화합물의 명목상 단동위 분자량(molecular weight; MW)을 확인할 수 있도록 해주는 이온을 얻기 위해서 변조 매개변수(tune parameter)(예를 들어, 스캔 범위, 체류 시간 등)를 설정하는 것은 당업자의 지식 범위 내에 있다. 데이터 획득은 적절한 소프트웨어로 실행하였다.

화합물은 자체의 실험 체류 시간(R_t) 및 이온에 의해 기술된다. 만일 분자 이온이 데이터 표에서 상이하게 특정되지 않는다면, 보고된 분자 이온은 [M+H]⁺(양성자화된 분자) 및/또는 [M-H]^-(탈양성자화된 분자)에 상응한다. 동위 원소 패턴이 다수인 분자들(예를 들어, Br, Cl)의 경우, 보고된 수치는 최저 동위 원소 질량에 대해서 얻어진 것이다. 모든 결과는 사용된 방법과 통상적으로 연관된 실험상의 불확실성을 가지고 얻어졌다.

이하에서, “SQD”는 단일 사중극자 검출 장치를 의미하고, “MSD”는 질량 선택성 검출 장치를 의미하며, “RT”는 실온을 의미하고, “BEH”는 가교 에틸실록산/실리카 하이브리드를 의미하며, “DAD”는 다이오드 어레이 검출 장치를 의미하고, “HSS”는 고강도 실리카를 의미하며, “Q-Tof”는 사중극자 비행시간 질량 분석기를 의미하고, “CLND”는 화학 발광 질소 검출 장치를 의미하며, “ELSD”는 증발 광 주사 검출 장치를 의미한다.

표 2

LCMS 방법 코드(유속은 ㎖/분으로 표시되었고; 컬럼 온도(T)는 ℃로 표시되었으며; 전개 시간은 분으로 표시됨)

용융점들

화합물 9, 화합물 13, 화합물 14, 화합물 19, 화합물 26, 화합물 28 및 화합물 29에 대하여, DSC823e(메틀러-톨레도(Mettler-Toledo))를 이용하여 용융점(m.p.)을 결정하였다. 화합물 13, 화합물 19, 화합물 26, 화합물 28 및 화합물 29의 m.p.는 온도 구배를 10℃/분으로 하여 측정하였다. 화합물 14의 m.p.는 온도 구배를 30℃/분으로 하여 측정하였다.

화합물 30, 화합물 33, 화합물 40, 화합물 43, 화합물 44, 화합물 48, 화합물 51, 화합물 52 및 화합물 53에 대하여, m.p.는 메틀러 FP62 장치 상 개방 모세 튜브 내에서 결정하였다. m.p.는, 10℃/분의 구배를 사용하여, 온도 범위를 50℃ 내지 300℃로 하여 측정하였다. m.p. 수치는 디지털 디스플레이로부터 판독하였다.

분석 측정 결과는 표 3에 나타내어져 있다.

표 3

체류 시간(R_t)(분); [M+H]⁺ 피크(양성자화된 분자); LCMS 방법 및 m.p.(용융점; ℃)(n.d.는 측정되지 않음을 의미함).

NMR

다수의 화합물에 있어서, ¹H NMR 스펙트럼을, 용매로서 클로로포름-d(중수소화 클로로포름, CDCl₃) 또는 DMSO-d ₆(중수소화 DMSO, 디메틸-d6 설폭시드)을 사용하여, 300 MHz 울트라쉴드(Ultrashield) 자석을 이용하는 브루커 애반스 III(Bruker Avance III), 400 MHz에서 작동하는 브루커 DPX-400 분광 분석계, 360 MHz에서 작동하는 브루커 DPX-360, 또는 600 MHz에서 작동하는 브루커 애반스 600 분광 분석계에 기록하였다. 화학 이동(δ)은 내부 표준으로 사용되는 테트라메틸실란(TMS)을 기준으로 백만 당 부(ppm)로 기록하였다.

표 4

¹H NMR 결과

SFC -MS

SFC-MS 측정을 위해서, CO₂ 전달용 이중 펌프 제어 모듈(FCM-1200) 및 수정자, 1℃ 내지 150℃ 범위로 온도를 제어하는 컬럼 가열용 온도 제어 모듈(TCM2100), 그리고 6 개의 상이한 컬럼에 대한 컬럼 선별 밸브(비시(VICI)사의 발코(Valco), 미국 텍사스주 휴스턴 소재)를 포함하는, 분석용 SFC 시스템(버저 인스트루먼츠(Berger Instruments); 미국, 델라웨어주, 뉴어크 소재)을 사용하였다. 광 다이오드 어레이 검출 장치(애질런트 1100, 독일 발트브론 소재)에, 고압 유동 셀(400 bar 이하)를 장착하였으며, CTC LC 미니 PAL 자동 샘플링 장치(립 테크놀로지스(Leap Technologies), 미국 노스캐롤라이나주 카르보로 소재)와 함께 구성하였다. 직교형 Z-전기 분무 계면을 가지는 ZQ 질량 분석기(워터스, 미국 메사츄세츠주 밀퍼드 소재)를 SFC-시스템과 연결하였다. 기구 제어, 데이터 수집 및 가공은, SFC ProNTo 소프트웨어 및 Masslynx 소프트웨어로 이루어지는 통합형 플랫폼을 이용하여 실행하였다.

Co. No. 6~7: OD-H 컬럼(250×4.6 ㎜)(다이셀 케미칼 인더스트리스 리미티드) 상에서 3 ㎖/분의 유속으로 SFC-MS를 수행하였다. 2 개의 이동상(이동상 A: CO₂; 이동상 B: 0.2% 2-프로필아민을 함유하는 2-프로판올)을 이용하였다. B 45%를 15 분 동안 유지시켰다. 컬럼 온도는 30℃로 설정하였다. 이러한 조건 하에서, 상기 컬럼 상에서 Co. No. 6이 Co. No. 7보다 체류 시간(R_t)이 더 짧았다. 측정 결과를 화합물 6 및 화합물 7의 혼합물과 비교하였다.

Co. No. 36~37: AD-H 컬럼(250×4.6 ㎜)(다이셀 케미칼 인더스트리스 리미티드) 상에서 3 ㎖/분의 유속으로 SFC-MS를 수행하였다. 2 개의 이동상(이동상 A: CO₂; 이동상 B: 0.2% 2-프로필아민을 함유하는 에탄올)을 이용하였다. B 35%를 15 분 동안 유지시켰다. 컬럼 온도는 30℃로 설정하였다. 이러한 조건 하에서, 상기 컬럼 상에서 Co. No. 36이 Co. No. 37보다 체류 시간(R_t)이 더 짧았다. 측정 결과를 화합물 36 및 화합물 37의 혼합물과 비교하였다.

Co. No. 46~47: OJ-H 컬럼(250 x 4.6 mm)(다이셀 케미칼 인더스트리스 리미티드) 상에서 3 ㎖/분의 유속으로 SFC-MS를 수행하였다. 2 개의 이동상(이동상 A: CO₂; 이동상 B: 0.2% 2-프로필아민을 함유하는 메탄올)을 이용하였다. B 10%를 15 분 동안 유지시켰다. 컬럼 온도는 30℃로 설정하였다. 이러한 조건 하에서, 상기 컬럼 상에서 Co. No. 46이 Co. No. 47보다 체류 시간(R_t)이 더 짧았다. 측정 결과를 화합물 46 및 화합물 47의 혼합물과 비교하였다.

약리학

A) γ- 세크레타제 조절 활성에 대한 본 발명의 화합물의 스크리닝

hAPP 695를 보유하는 SKNBE2 인간 신경아세포종(야생형, 1% 불필수 아미노산, l-글루타민 2 mM, Hepes 15 mM, 페니실린 50 U/ml(유닛/ml) 및 스트렙토마이신 50 ㎍/ml가 보충된 5% 혈청/Fe 함유하는 인비트로겐(Invitrogen)에 의해 제공된 둘베코 개질 이글 배지/영양 혼합물(Dulbecco's Modified Eagle's Medium/Nutrient mixture) F-12(DMEM/NUT-믹스 F-12)(HAM)(cat no. 10371-029) 중에서 성장시킴)을 사용하여 스크리닝을 수행하였다. 세포를 컨플루언시(confluency)에 가까워질 때까지 성장시켰다.

문헌[Citron et al (1997) Nature Medicine 3: 67]에 기술된 바와 같은 검정법의 변형을 사용하여 스크리닝을 수행하였다. 간단히 말하면, 상이한 테스트 농도로 테스트 화합물의 존재 하에서, 1% 글루타민(인비트로겐, 25030-024), 1% 불필수 아미노산(NEAA), 스트렙토마이신 50 ㎍/ml와 함께 페니실린 50 U/ml가 보충된 울트라컬쳐(Ultraculture)(론자(Lonza), BE12-725F) 중에서 세포를 384-웰 평판에 10⁴세포/웰로 도말하였다. 세포/화합물 혼합물을 37℃, 5% CO₂에서 밤새 항온 처리하였다. 그 다음 날, 2 가지 샌드위치 면역 검정법에 의하여 상기 배지를 Aβ42 및 Aβ토탈에 대해 분석하였다.

아팔리사 기술(Aphalisa technology)(퍼킨 엘머(Perkin Elmer))을 사용하여 세포 상청액 중에서 Aβ토탈 및 Aβ42의 농도를 정량화하였다. 아팔리사는 스트렙타비딘 코팅된 공여 비드에 부착된 바이오틴화 항체 및 수용 비드에 접합된 항체를 사용하는 샌드위치 분석법이다. 항원의 존재 시, 비드는 가까이 접근하였다. 공여 비드의 여기로 수여 비드 내 에너지 전이 캐스케이드를 촉발하는 일중항 산소 분자의 방출을 유발하였으며, 그 결과 빛이 발광되었다. 세포 상청액 중 Aβ42의 양을 정량화하기 위해서, Aβ42의 C-말단에 특이적인 모노클로날 항체(JRF/cAß42/26)를 수용 비드와 커플링시켰으며, Aβ의 N-말단에 특이적인 바이오틴화 항체(JRF/AβN/25)를 공여 비드와 반응시키는 데 사용하였다. 세포 상청액 중 Aβ토탈의 양을 정량화하기 위해서, Aβ의 N-말단에 특이적인 모노클로날 항체(JRF/AβN/25)를 수용 비드와 커플링시켰으며, Aβ의 중간 영역에 특이적인 바이오틴화 항체(바이오틴화 4G8)를 공여 비드와 반응시키는 데 사용하였다.

표 3에 기록한 수치를 얻기 위해서, 테스트 화합물 부재 하에 측정된 아밀로이드 베타 42의 최대량의 백분율로서 데이터를 계산하였다. 화합물 농도의 로그에 대해 플롯팅된, 대조군의 백분율을 이용한 비선형 회귀 분석법을 사용하여 S자형 용량 반응 곡선을 분석하였다. 4 개 매개변수 등식을 IC₅₀을 결정하는 데 사용하였다.

[표 3]

B) 생체 내 효능 입증

B-1) Aβ42

본 발명의 Aβ42 저하제는 사람과 같은 포유류에서 AD를 치료하는 데 사용될 수 있거나, 대안적으로 마우스, 래트 또는 기니 피그와 같은 것이지만 이들로 한정되지 않는 동물 모델에서 효능을 입증하는 데 사용될 수 있다. 이러한 포유류는 AD로 진단되지 않을 수 있거나, AD에 대한 유전적 소인을 가지지 않을 수 있지만, AD에 걸린 사람에서 관찰되는 것과 유사한 방식으로 Aβ를 과다생산하여 마침내는 이를 침착시키도록 형질전환(transgenic)된 것일 수 있다.

Aβ42 저하제는 임의의 표준 방법을 사용하여 임의의 표준 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, Aβ42 저하제는 경구 또는 주사로 취해지는 액체, 정제 또는 캡슐의 형태일 수 있지만 이들로 제한되는 것은 아니다. Aβ42 저하제는 혈액, 혈장, 혈청, 뇌척수액(CSF) 또는 뇌에서 Aβ42 수준을 상당히 감소시키기에 충분한 임의의 용량으로 투여될 수 있다.

Aβ42 저하제의 급행 투여가 생체 내 Aβ42 수준을 떨어뜨리는지 여부를 결정하기 위해서, 비형질전환 설치류, 예를 들어 마우스나 래트를 사용하였다. Aβ42 저하제로 처리된 동물을 관찰하고, 미처리 동물 또는 비이클로 처리된 동물과 비교하였으며, 가용성 Aβ42, Aβ40, Aβ38 및 Aβ37의 뇌 내 수준을 메소 스케일 디스커버리(Meso Scale Discovery; MSD) 전기 화학 발광 검출 기술에 의해 정량화하였다. 처리 기간은 수 시간(h)에서 수 일에 이르기까지 다양하였는데, 일단 효능 개시의 시간 경과가 확립될 수 있으면 Aβ42 저하 결과를 기반으로 조정하였다.

생체 내 Aβ42 저하를 측정하기 위한 통상적인 프로토콜이 나타내어져 있지만, 이는 검출가능한 Aβ 수준을 최적화하는 데 사용될 수 있는 많은 변형 방법 중 하나일 뿐이다. 예를 들어, Aβ42 저하 화합물을 물 중 캡티솔(Captisol)^®(β-사이클로덱스트린의 설포-부틸 에테르) 20% 또는 20% 하이드록시프로필 β 사이클로덱스트린 중에서 제형화하였다. Aβ42 저하제를 밤새 절식시킨 동물에 단일 경구 용량으로 또는 임의의 허용가능한 투여 경로에 의해 투여하였다. 4 시간 후, 동물을 희생시키고 Aβ42 수준을 분석하였다.

단두하고 방혈시켜 EDTA 처리된 수집관에 혈액을 수집하였다. 혈액을 4℃ 에서 10 분 동안 1900 g으로 원심분리하고, 혈장을 회수하여 나중의 분석을 위하여 급속 냉동시켰다. 두개골과 후뇌로부터 뇌를 제거하였다. 소뇌를 제거하여 좌측 반구와 우측 반구를 분리하였다. 좌측 반구는 테스트 화합물 수준의 정량적 분석을 위하여 -18℃에서 보관하였다. 우측 반구는 인산염 완충 식염수(PBS) 완충액으로 헹구고, 드라이 아이스 상에서 즉시 냉동시켜서 생화학적 검정을 위하여 균질화될 때까지 -80℃에서 보관하였다.

비형질전환 동물로부터 취한 마우스 뇌를, 조직 1 g당 8 부피의 0.4% DEA(디에틸아민)/50 mM NaCl(프로테아제 억제제(로쉐(Roche)- 11873580001 또는 04693159001) 함유)에 재현탁하였는데, 예를 들어 뇌 0.158 g의 경우 1.264 ml의 0.4% DEA를 첨가하였다. 6 m/s에서 20 초 동안 용해 매트릭스 D(MPBio #6913-100)를 사용하여 모든 샘플을 패스트프렙(FastPrep)-24 시스템(엠피 바이오메디컬스(MP Biomedicals)) 내에서 균질화하였다. 균질물을 20800 x g에서 5 분 동안 원심 분리하고 상청액을 수집하였다. 상청액을 221.300 x g에서 50 분 동안 원심 분리하였다. 그 다음, 생성된 고속 상청액을 새로 준비한 에펜도르프 튜브에 옮겨 담았다. 상청액 9 부를 0.5 M Tris-HCl(pH 6.8) 1 부를 이용하여 중화시키고 Aβ를 정량화하는 데 사용하였다.

뇌 호모제네이트의 가용성 분획 내의 Aβ42, Aβ40, Aβ38, 및 Aβ37의 양을 정량화하기 위하여, MSD의 전기-화학발광 다중 검출 기술(electro-chemiluminescence multiplex detection technology)을 사용하여 Aβ42, Aβ40, Aβ38, 및 Aβ37의 동시 특이적 검출을 실행하였다. 이 검정법에서 A베타37(JRD/Aβ37/3), A베타38(J&JPRD/Aβ38/5), A베타40(JRF/cAβ40/28), 및 A베타42(JRF/cAβ42/26)에 특이적인 정제된 모노클로날 항체로 MSD 4-플렉스 평판을 코팅하였다. 간단히 말해서, 표준 물질(합성 Aβ42, Aβ40, Aβ38, 및 Aβ37의 희석액)을 최종 농도를 10000 pg/m 내지 0.3 pg/m의 범위로 하여, 울트라컬쳐 중의 1.5 ml 에펜도르프 튜브 내에서 준비하였다. 샘플 및 표준 물질을 검출 항체로서 Aβ의 N-말단에 대한 설포-태그 표지화 JRF/rAβ/2 항체와 함께 동시 항온 처리하였다. 그 다음, 접합체/샘플 또는 접합체/표준 물질의 혼합물 50μl를 항체 코팅 평판에 첨가하였다. 이 평판을 4℃에서 밤새 항온 처리하여 항체-아밀로이드 복합체를 형성시켰다. 이 항온 처리 및 후속의 세척 단계 후, 제조업체(메소 스케일 디스커버리, 미국 메릴랜드주 게이더스버그 소재)의 사용설명서에 따라 판독 완충액을 첨가함으로써 본 검정법을 마쳤다.

상기 설포-태그는 전극에서 개시되는 전기 화학적 자극을 받았을 때 발광하였다. MSD 섹터 기기 SI6000은, 신호 판독용으로 사용되었다.

이러한 모델에서 Aβ42 강하는, 미처리 동물과 비교하여 유리할 것인데, 특히 Aβ42가 적어도 10% 낮고, 보다 특히 Aβ42가 적어도 20% 낮은 것이 유리할 것이다.

B-2) Aβ38

본 발명의 Aβ38 상승제는 사람과 같은 포유류에서 AD를 치료하는 데 사용될 수 있거나, 대안적으로 마우스, 래트 또는 기니 피그와 같은 것이지만 이들로 한정되지 않는 동물 모델에서 효능을 입증하는 데 사용될 수 있다. 이러한 포유류는 AD로 진단되지 않을 수 있거나, AD에 대한 유전적 소인을 가지지 않을 수 있지만, AD에 걸린 사람에서 관찰되는 것과 유사한 방식으로 Aβ를 과다생산하여 마침내는 이를 침착시키도록 형질전환된 것일 수 있다.

Aβ38 상승제는 임의의 표준 방법을 사용하여 임의의 표준 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, Aβ38 상승제는 경구 또는 주사로 취해지는 액체, 정제 또는 캡슐의 형태일 수 있지만 이들로 제한되는 것은 아니다. Aβ38 상승제는 혈액, 혈장, 혈청, 뇌척수액(CSF) 또는 뇌에서 Aβ38 수준을 상당히 상승시키기에 충분한 임의의 용량으로 투여될 수 있다.

Aβ38 상승제의 급행 투여가 생체 내 Aβ38 수준을 상승시키는지 여부를 결정하기 위해서, 비형질전환 설치류, 예를 들어 마우스나 래트를 사용하였다. Aβ38 상승제로 처리된 동물을 관찰하고, 미처리 동물 또는 비이클로 처리된 동물과 비교하였으며, 가용성 Aβ42, Aβ40, Aβ38 및 Aβ37의 뇌 내 수준을 MSD 전기 화학 발광 검출 기술에 의해 정량화하였다. 처리 기간은 수 시간(h)에서 수 일에 이르기까지 다양하였는데, 일단 효능 개시의 시간 경과가 확립될 수 있으면 Aβ38 상승 결과를 기반으로 조정하였다.

생체 내 Aβ38 상승을 측정하기 위한 통상적인 프로토콜이 나타내어져 있지만, 이는 검출가능한 Aβ 수준을 최적화하는 데 사용될 수 있는 많은 변형 방법 중 하나일 뿐이다. 예를 들어, Aβ38 상승제를 물 중 캡티솔(Captisol)^®(β-사이클로덱스트린의 설포부틸 에테르) 20% 또는 20% 하이드록시프로필 β 사이클로덱스트린 중에서 제형화하였다. Aβ38 상승제를 밤새 절식시킨 동물에 단일 경구 용량으로 또는 임의의 허용가능한 투여 경로에 의해 투여하였다. 4 시간 후, 동물을 희생시키고 Aβ38 수준을 분석하였다.

비형질전환 동물로부터 취한 마우스 뇌를, 조직 1 g당 8 부피의 0.4% DEA(디에틸아민)/50 mM NaCl(프로테아제 억제제(로쉐(Roche)- 11873580001 또는 04693159001) 함유)에 재현탁하였는데, 예를 들어 뇌 0.158 g의 경우 1.264 ml의 0.4% DEA를 첨가하였다. 6 m/s에서 20 초 동안 용해 매트릭스 D(MPBio #6913-100)를 사용하여 모든 샘플을 패스트프렙-24 시스템(엠피 바이오메디컬스) 내에서 균질화하였다. 균질물을 20800 x g에서 5 분 동안 원심 분리하고 상청액을 수집하였다. 상청액을 221.300 x g에서 50 분 동안 원심 분리하였다. 그 다음, 생성된 고속 상청액을 새로 준비한 에펜도르프 튜브에 옮겨 담았다. 상청액 9 부를 0.5 M Tris-HCl(pH 6.8) 1 부를 이용하여 중화시키고 Aβ를 정량화하는 데 사용하였다.

뇌 호모제네이트의 가용성 분획 내의 Aβ42, Aβ40, Aβ38, 및 Aβ37의 양을 정량화하기 위하여, MSD의 전기-화학발광 다중 검출 기술을 사용하여 Aβ42, Aβ40, Aβ38, 및 Aβ37의 동시 특이적 검출을 실행하였다. 이 검정법에서 A베타37(JRD/Aβ37/3), A베타38(J&JPRD/Aβ38/5), A베타40(JRF/cAβ40/28), 및 A베타42(JRF/cAβ42/26)에 특이적인 정제된 모노클로날 항체로 MSD 4-플렉스 평판을 코팅하였다. 간단히 말해서, 표준 물질(합성 Aβ42, Aβ40, Aβ38, 및 Aβ37의 희석액)을 최종 농도를 10000 pg/m 내지 0.3 pg/m의 범위로 하여, 울트라컬쳐 중의 1.5 ml 에펜도르프 튜브 내에서 준비하였다. 샘플 및 표준 물질을 검출 항체로서 Aβ의 N-말단에 대한 설포-태그 표지화 JRF/rAβ/2 항체와 함께 동시 항온 처리하였다. 그 다음, 접합체/샘플 또는 접합체/표준 물질의 혼합물 50μl를 항체 코팅 평판에 첨가하였다. 이 평판을 4℃에서 밤새 항온 처리하여 항체-아밀로이드 복합체를 형성시켰다. 이 항온 처리 및 후속의 세척 단계 후, 제조업체(메소 스케일 디스커버리, 미국 메릴랜드주 게이더스버그 소재)의 사용설명서에 따라 판독 완충액을 첨가함으로써 본 검정법을 마쳤다.

이러한 모델에서 Aβ38 상승은, 미처리 동물과 비교하여 유리할 것인데, 특히 Aβ38이 적어도 10% 높고, 보다 특히 Aβ38이 적어도 20% 높았다.

B-3b) 결과

결과는 표 4에 나타내어져 있다(용량 30㎎/㎏, 경구 투여)(대조군(Ctrl)으로서 미처리 동물에 대한 수치는 100으로 설정함).

[표 4]

* 30 mpk sc; # 10 mpk po

조성물의 예

본원의 실시예 전반에 걸쳐 사용된 “활성 성분(a.i.)”은, 화학식 I의 화합물(이 화합물의 임의의 호변 이성체 또는 입체 이성체 형태, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 부가 염 또는 용매화물을 포함함); 특히 예시된 화합물 중 임의의 하나에 관한 것이다.

본 발명의 제형에 대한 처방의 통상적인 예는 다음과 같다:

1. 정제

활성 성분 5 ㎎ 내지 50 ㎎

인산 2칼슘 20 ㎎

락토스 30 ㎎

탤컴 10 ㎎

마그네슘 스테아레이트 5 ㎎

감자 전분 200 ㎎까지 잔량

2. 현탁액

수성 현탁액은 경구 투여용으로서 제조되었으며, 1 ㎖ 당 1 ㎎ 내지 5 ㎎의 활성 성분, 50 ㎎의 소듐 카복시메틸 셀룰로스, 1 ㎎의 소듐 벤조에이트, 500 ㎎의 솔비톨 및 1 ml까지 잔량의 물을 함유한다.

3. 주사액

비경구용 조성물은 1.5%(중량/부피)의 활성 성분을 0.9% NaCl 용액 또는 물 중 10 부피%의 프로필렌 글리콜 중에서 교반함으로써 제조한다.

4. 연고

활성 성분 5 ㎎ 내지 1000 ㎎

스테아릴 알코올 3 g

라놀린 5 g

백색 바셀린 15 g

물 100 g까지 잔량

본 실시예에서, 활성 성분은 동량의 본 발명에 따른 화합물 중 임의의 것, 특히 동량의 예시된 화합물 중 임의의 것으로 대체될 수 있다.

Claims

화학식 I의 화합물, 이의 호변 이성체 또는 입체 이성체 형태, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 부가 염 또는 용매화물.
[화학식 I]

(여기서,
R¹은 Ar¹ 또는 Ar²이고;
R²는 수소; 페닐; 사이클로C₃ _- ₇알킬; 3,4,5,6-테트라하이드로피라닐; 3,4,5,6-테트라하이드로티오피라닐; 피페리디닐; 또는 할로, 하이드록실, C_1- ₄알킬옥시 및 NR⁷R⁸로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 개 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 C_1- ₄알킬이며;
Z는 메틸렌 또는 1,2-에탄디일이고, 여기서 메틸렌 또는 1,2-에탄디일은 1 개 또는 2 개의 C_1- ₄알킬 치환기로 선택적으로 치환되며;
L은 공유 결합; 1,2-사이클로프로판디일; -C(=O)-C_1- ₆알칸디일-;
3,4,5,6-테트라하이드로피라닐, 페닐 및 C_1- ₄알킬옥시-C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 개 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 C_1- ₆알칸디일; 또는
2 개의 같은 자리 수소 원자가 C_2- ₆알칸디일로 대체되는 C_1- ₆알칸디일이고;
Ar¹은 이미다졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 피롤릴, 푸라닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 티에닐, 티아졸릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피라졸릴, 4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[b]티에닐, 1,2-벤즈이속사졸릴, 벤조푸라닐, 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 1,3-디하이드로-이소벤조푸라닐, 5,6,7,8-테트라하이드로-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리디닐, 4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[1,5-a]피리디닐, 1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리디닐, 피라졸로-[1,5-a]피리디닐, 3,4-디하이드로-1-벤조피라닐, 1,2-벤즈이소티아졸릴, 인다졸릴, 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀리닐, 2,3-디하이드로-벤조[b]티에닐, 1,3-디하이드로-벤조[c]티에닐, 2-벤조푸라닐, 3,4-디하이드로-2-벤조티오피라닐, 3,4-디하이드로-2-벤조피라닐 및 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리계이되;
여기서 상기 고리계는 할로; 옥소; Ar³; R⁰; 할로, C_1- ₄알킬옥시 및 사이클로C₃ _-7알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 개 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 C_1- ₄알킬; 및
할로 및 사이클로C₃ _- ₇알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 개 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 C_1- ₄알킬옥시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 개 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
Ar²는 OR⁹ 및 3-아자비사이클로[3.1.0]헥사닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 개의 치환기로 치환된 페닐이고; 상기 페닐은 할로; 1 개 이상의 할로 치환기로 선택적으로 치환된 C_1- ₄알킬옥시; 및 1 개 이상의 할로 치환기로 선택적으로 치환된 C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
Ar³은 할로; 및 1 개 이상의 할로 치환기로 선택적으로 치환된 C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 개 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 페닐이고;
R³은 수소, 시아노, 할로, C_1- ₄알킬옥시 또는 C_1- ₄알킬이며;
R⁴는 수소, 할로 또는 C_1- ₄알킬이고;
R⁵는 수소 또는 C_1- ₄알킬이며;
X는 CR⁶ 또는 N이고;
R⁶은 수소 또는 C_1- ₄알킬이며;
R⁷은 수소 또는 C_1- ₄알킬이고;
R⁸은 수소 또는 C_1- ₄알킬이며;
R⁹는 수소, 사이클로C₃ _- ₇알킬 또는 페닐이고;
R⁰은 피페리디닐, 모르폴리닐, 사이클로C₃ _- ₇알킬, 피라졸릴 및 피롤리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리계이되; 여기서 상기 고리계는 할로, 또는 1 개 이상의 할로 원자로 선택적으로 치환된 C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 개 이상의 치환기로 선택적으로 치환됨)
제1항에 있어서,
R¹은 Ar¹ 또는 Ar²이고;
R²는 수소 또는 C_1- ₄알킬이며;
Z는 메틸렌 또는 1,2-에탄디일이고, 여기서 메틸렌 또는 1,2-에탄디일은 1 개 또는 2 개의 C_1- ₄알킬 치환기로 선택적으로 치환되며;
L은 공유 결합, 1,2-사이클로프로판디일, -C(=O)-C_1- ₆알칸디일-, C_1- ₆알칸디일 또는 2 개의 같은 자리 수소 원자가 C_2- ₆알칸디일로 대체되는 C_1- ₆알칸디일이고;
Ar¹은 이미다졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 피롤릴, 푸라닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 티에닐, 티아졸릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피라졸릴, 4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[b]티에닐, 1,2-벤즈이속사졸릴, 벤조푸라닐, 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 1,3-디하이드로-이소벤조푸라닐, 5,6,7,8-테트라하이드로-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리디닐, 4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[1,5-a]피리디닐, 1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리디닐, 피라졸로-[1,5-a]피리디닐, 3,4-디하이드로-1-벤조피라닐, 1,2-벤즈이소티아졸릴, 인다졸릴, 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀리닐, 2,3-디하이드로-벤조[b]티에닐, 1,3-디하이드로-벤조[c]티에닐, 2-벤조푸라닐, 3,4-디하이드로-2-벤조티오피라닐, 3,4-디하이드로-2-벤조피라닐 및 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리계이되;
여기서 상기 고리계는 할로; 옥소; R⁰; 할로, C_1- ₄알킬옥시 및 사이클로C₃ _- ₇알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 개 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 C_1- ₄알킬; 및 할로 및 사이클로C₃ _- ₇알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 개 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 C_1- ₄알킬옥시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 개 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
Ar²는 OR⁹ 및 3-아자비사이클로[3.1.0]헥사닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 개의 치환기로 치환된 페닐이고; 상기 페닐은 할로, 1 개 이상의 할로 치환기로 선택적으로 치환된 C_1- ₄알킬옥시, 및 1 개 이상의 할로 치환기로 선택적으로 치환된 C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
R³은 수소이고; R⁴는 C_1- ₄알킬이며; R⁵는 수소이고; X는 CR⁶이며; R⁶은 수소이고;
R⁹는 수소, 사이클로C₃ _- ₇알킬 또는 페닐이며;
R⁰은 할로 또는 1 개 이상의 할로 원자로 선택적으로 치환된 C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 개 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 피페리디닐인 화합물.
제1항에 있어서,
R¹은 Ar¹ 또는 Ar²이고;
R²는 수소 또는 C_1-4알킬이며;
Z는 메틸렌이고;
L은 공유 결합, -C(=O)-C_1-6알칸디일-, C_1-6알칸디일 또는 2 개의 같은 자리 수소 원자가 C_2-6알칸디일로 대체되는 C_1-6알칸디일이며;
Ar¹은 티에닐, 티아졸릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피라졸릴, 4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[b]티에닐, 1,2-벤즈이속사졸릴, 벤조푸라닐, 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 1,3-디하이드로-이소벤조푸라닐, 5,6,7,8-테트라하이드로-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리디닐, 4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[1,5-a]피리디닐, 1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리디닐, 피라졸로-[1,5-a]피리디닐, 3,4-디하이드로-1-벤조피라닐, 1,2-벤즈이소티아졸릴, 인다졸릴, 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀리닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리계이되;
여기서 상기 고리계는 할로; Ar³; 옥소; R⁰; 1 개 이상의 할로 치환기로 선택적으로 치환된 C_1-4알킬; 및 C_1-4알킬옥시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 개 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
Ar²는 OR⁹ 및 3-아자비사이클로[3.1.0]헥사닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 개의 치환기로 치환된 페닐이고; 상기 페닐은 1 개 이상의 할로 치환기로 선택적으로 치환된 C_1-4알킬옥시, 및 1 개 이상의 할로 치환기로 선택적으로 치환된 C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
Ar³은 1 개 이상의 CF₃ 치환기로 선택적으로 치환된 페닐이고;
R³은 수소이며;
R⁴는 C_1-4알킬이고;
R⁵는 수소이며;
X는 CR⁶이고;
R⁶은 수소이며;
R⁹는 수소, 사이클로C_3-7알킬 또는 페닐이고;
R⁰은 1 개 이상의 할로 원자로 선택적으로 치환되는 1 개 이상의 C_1-4알킬 기로 선택적으로 치환되는 피페리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리계인 화합물.
제1항에 있어서, R¹은 Ar¹이고, 여기서 Ar¹은 이미다졸릴, 티에닐, 티아졸릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[b]티에닐, 벤조푸라닐, 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 1,3-디하이드로-이소벤조푸라닐, 5,6,7,8-테트라하이드로-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리디닐, 4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[1,5-a]피리디닐, 1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리디닐, 피라졸로-[1,5-a]피리디닐, 3,4-디하이드로-1-벤조피라닐, 인다졸릴, 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀리닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리계인 화합물.
제1항에 있어서, R¹은 Ar²인 화합물.
제1항에 있어서, R²는 C_1-4알킬인 화합물.
제1항에 있어서, Z는 메틸렌인 화합물.
제1항에 있어서, R²는 C_1-4알킬이고 L은 C_1-6알칸디일인 화합물.
제1항에 있어서, X는 CR⁶인 화합물.
제1항에 있어서, R²로 치환된 탄소 원자는 R 배열을 가지는 화합물.
제1항에 있어서, R³의 위치는 화학식 I-x에 나타낸 바와 같이 고정된 화합물.
[화학식 I-x]
약학적으로 허용가능한 담체와, 활성 성분으로서 제1항 내지 제11항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물을 치료학적 유효량으로 포함하는, 알츠하이머병, 외상성 뇌 손상, 경도 인지 장애, 노쇠, 치매, 루이 소체 치매, 대뇌 아밀로이드 맥관병증, 다경색 치매, 권투 선수 치매, 다운 증후군, 파킨슨병 연관 치매 및 베타-아밀로이드 연관 치매로부터 선택되는 질환 또는 병태의 치료 또는 예방용 약학 조성물.
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제12항에 있어서, 상기 질환은 알츠하이머병인 약학 조성물.
제1항 내지 제11항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물의 치료학적 유효량을 포함하는, 알츠하이머병, 외상성 뇌 손상, 경도 인지 장애, 노쇠, 치매, 루이 소체 치매, 대뇌 아밀로이드 맥관병증, 다경색 치매, 권투 선수 치매, 다운 증후군, 파킨슨병 연관 치매 및 베타-아밀로이드 연관 치매로부터 선택되는 질환 또는 병태의 치료 또는 예방용 약제.
제16항에 있어서, 상기 질환은 알츠하이머병인 약제.
제1항 내지 제11항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물의 치료학적 유효량을 포함하는, 알츠하이머병으로 인한 신경 인지 장애, 외상성 뇌 손상으로 인한 신경 인지 장애, 루이 소체병으로 인한 신경 인지 장애, 파킨슨병으로 인한 신경 인지 장애 또는 맥관성 신경 인지 장애로부터 선택되는 질환 또는 병태의 치료 또는 예방용 약제.
제1항 내지 제11항 중 어느 하나의 항에 정의된 바와 같은 화합물을 포함하는, 알츠하이머병으로 인한 신경 인지 장애, 외상성 뇌 손상으로 인한 신경 인지 장애, 루이 소체병으로 인한 신경 인지 장애, 파킨슨병으로 인한 신경 인지 장애 또는 맥관성 신경 인지 장애로부터 선택되는 질환 또는 병태의 치료 또는 예방용 약학 조성물.