JP2006506352A - Hivインテグラーゼ阻害剤として有用なジヒドロキシピリドピラジン−1,6−ジオン化合物 - Google Patents
Hivインテグラーゼ阻害剤として有用なジヒドロキシピリドピラジン−1,6−ジオン化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2006506352A JP2006506352A JP2004536438A JP2004536438A JP2006506352A JP 2006506352 A JP2006506352 A JP 2006506352A JP 2004536438 A JP2004536438 A JP 2004536438A JP 2004536438 A JP2004536438 A JP 2004536438A JP 2006506352 A JP2006506352 A JP 2006506352A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- haloalkyl
- dione
- pyrido
- dihydroxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 0 *C(C(*)(*)N(C1=C(C(O)=C2*)O)C2=O)NC1=O Chemical compound *C(C(*)(*)N(C1=C(C(O)=C2*)O)C2=O)NC1=O 0.000 description 8
- ZCJDYYGRHCAYGS-UHFFFAOYSA-N CC(N(C1)c(cccc2)c2NC1=O)=O Chemical compound CC(N(C1)c(cccc2)c2NC1=O)=O ZCJDYYGRHCAYGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDCUYDKTSTYREC-UHFFFAOYSA-N CC(N(C1)c2ccccc2N(Cc(cc2)ccc2F)C1=O)=O Chemical compound CC(N(C1)c2ccccc2N(Cc(cc2)ccc2F)C1=O)=O WDCUYDKTSTYREC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HARSCTXLBYAPHA-UHFFFAOYSA-N O=C(N(CCN1Cc2ccccc2)CC1=O)OCc1ccccc1 Chemical compound O=C(N(CCN1Cc2ccccc2)CC1=O)OCc1ccccc1 HARSCTXLBYAPHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DODVUYJMSMYTCA-UHFFFAOYSA-N OC(C(O)=C1N2CCN(Cc(cc3)cc(Cl)c3Cl)C1=O)=CC2=O Chemical compound OC(C(O)=C1N2CCN(Cc(cc3)cc(Cl)c3Cl)C1=O)=CC2=O DODVUYJMSMYTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMXMJVFXEJSXSO-UHFFFAOYSA-N OC(C(O)=C1N2CCN(Cc(cc3)ccc3F)C1=O)=C(CC1CN(CC3CC3)CCC1)C2=O Chemical compound OC(C(O)=C1N2CCN(Cc(cc3)ccc3F)C1=O)=C(CC1CN(CC3CC3)CCC1)C2=O DMXMJVFXEJSXSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBPWJNSTIAQAPD-UHFFFAOYSA-N OC(C(O)=C1N2CCN(Cc(cc3F)ccc3F)C1=O)=CC2=O Chemical compound OC(C(O)=C1N2CCN(Cc(cc3F)ccc3F)C1=O)=CC2=O CBPWJNSTIAQAPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWFZVOXGCWEKMX-UHFFFAOYSA-N OC(C(O)=C1N2c3ccccc3N(Cc(cc3)ccc3F)C1=O)=CC2=O Chemical compound OC(C(O)=C1N2c3ccccc3N(Cc(cc3)ccc3F)C1=O)=CC2=O YWFZVOXGCWEKMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTFLVNZODFQYRQ-UHFFFAOYSA-N OCC(CN(Cc(cc1)ccc1F)C1=O)N(C(C=C2O)=O)C1=C2O Chemical compound OCC(CN(Cc(cc1)ccc1F)C1=O)N(C(C=C2O)=O)C1=C2O BTFLVNZODFQYRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Virology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
8,9−ジヒドロキシジヒドロピリドピラジン−1,6−ジオン及び8,9−ジヒドロキシピリドピラジン−1,6−ジオンは、HIVインテグラーゼの阻害剤であり、HIV複製の阻害剤である。一実施態様においては、ピリドピラジンジオンは式(I)で示される。
【化115】
式中、R1、R2、R3、R4及びR5は本明細書に定義されている。これらの化合物は、HIV感染症の予防及び治療、並びにAIDSの予防、発症遅延及び治療に有用である。これらの化合物は、HIV感染症及びAIDSに対して、化合物それ自体として、又は薬剤として許容される塩の形で使用される。これらの化合物及びそれらの塩は、他の抗ウイルス薬、免疫調節物質、抗生物質又はワクチンと場合によって併用してもよい薬剤組成物中の成分として使用することができる。AIDSを予防し、処置し、又はその発症を遅延させる方法、及びHIVによる感染を予防又は処置する方法を記述する。
【化115】
式中、R1、R2、R3、R4及びR5は本明細書に定義されている。これらの化合物は、HIV感染症の予防及び治療、並びにAIDSの予防、発症遅延及び治療に有用である。これらの化合物は、HIV感染症及びAIDSに対して、化合物それ自体として、又は薬剤として許容される塩の形で使用される。これらの化合物及びそれらの塩は、他の抗ウイルス薬、免疫調節物質、抗生物質又はワクチンと場合によって併用してもよい薬剤組成物中の成分として使用することができる。AIDSを予防し、処置し、又はその発症を遅延させる方法、及びHIVによる感染を予防又は処置する方法を記述する。
Description
本願は、参照によりその全体を本明細書に援用する2002年9月11日に出願された米国仮出願第60/409,741号の利益を主張する。
本発明は、ジヒドロキシピリドピラジン−1,6−ジオン及び薬剤として許容されるその塩、それらの合成、及びHIVインテグラーゼ酵素の阻害剤としてのそれらの使用を対象とする。本発明の化合物及びそれらの薬剤として許容される塩は、HIVによる感染症を予防又は治療するのに有用であり、AIDSを治療し、その発症を遅延させ、又は予防するのに有用である。
ヒト免疫不全症ウイルス(HIV)と称されるレトロウイルスは、免疫系の進行的破壊(後天性免疫不全症候群;AIDS)や中枢神経系及び末梢神経系の変性を伴う複合的疾患の病原体である。このウイルスは、LAV、HTLV−III又はARVとしてこれまで知られていた。レトロウイルス複製の一般的な特徴は、ウイルスによってコードされたインテグラーゼによってプロウイルスDNAが宿主細胞ゲノム中に挿入されることであり、これは、ヒトTリンパ様細胞及び単球様細胞中でのHIV複製に必要な段階である。組み込みは、インテグラーゼによって3段階で媒介されると考えられる。すなわち、核タンパク質とDNA配列との安定な複合体の組み立て、線状プロウイルスDNAの3’末端から2個のヌクレオチドの切断、宿主標的部位に作製された切れ込み(staggered cut)へのプロウイルスDNAの3’OH陥凹末端の共有結合である。このプロセスの第4段階である、生じた間隙の修復合成は、細胞酵素によって行われると考えられる。
HIVのヌクレオチド配列決定によって、1つのオープンリーディングフレーム中にpol遺伝子が存在することが判明した[Ratner等、Nature 1985、313:277]。アミノ酸配列の相同性から、このpol配列は、逆転写酵素、インテグラーゼ及びHIVプロテアーゼをコードしているという証拠が得られた[Toh等、EMBO J.1985、4:1267;Power等、Science 1986、231:1567;Pearl等、Nature 1987、329:351]。この3個の酵素すべてが、HIVの複製には必須であることが判明した。
アジドチミジン(AZT)、エファビレンツなどの逆転写酵素阻害剤、及びインジナビル、ネルフィナビルなどのプロテアーゼ阻害剤を含めて、HIV複製の阻害剤として作用するいくつかの抗ウイルス性化合物は、AIDS及び類似疾患の治療に有効な薬剤であることが知られている。本発明の化合物は、HIVインテグラーゼ阻害剤及びHIV複製阻害剤である。インビトロでのインテグラーゼ阻害及び細胞中でのHIV複製の阻害は、HIV感染細胞中で組換えインテグラーゼによってインビトロで触媒される鎖転移反応が阻害されることの直接的な結果である。本発明の特別な利点は、HIVインテグラーゼ及びHIV複製を極めて特異的に阻害することである。
以下の参考文献は、背景として重要である。
Chemical Abstracts No.33〜2525は、対応するメチルエステルからの5−クロロ−8−ヒドロキシ−1,6−ナフチリジン−7−カルボン酸アミドの調製を開示している。
US 5,294,620は、アンジオテンシンII拮抗活性を有するある種の1,6−ナフチリジン−2−オン誘導体を開示している。
US 2003/0055071(2001年10月10日に出願された米国出願第09/973,853号の公報)及び国際公開第02/30930号(2001年10月9日に出願された国際出願PCT/US 01/31456の公報)は、カルボキサミド窒素がフェニル、又は炭素環と縮合したフェニルに直接又は間接的に結合しているある種の8−ヒドロキシ−1,6−ナフチリジン−7−カルボキサミドをHIVインテグラーゼ阻害剤としてそれぞれ開示している。これらのカルボキサミドは、とりわけ、HIV感染症及びAIDSを治療するのに有用であると開示されている。国際公開第02/30426号は、カルボキサミド窒素が複素環に直接又は間接的に結合した別のグループの8−ヒドロキシ−1,6−ナフチリジン−7−カルボキサミドをHIVインテグラーゼ阻害剤として開示している。国際公開第02/055079号は、カルボキサミド窒素が複素環式環構造の一部であるさらに別のグループの8−ヒドロキシ−1,6−ナフチリジン−7−カルボキサミドをHIVインテグラーゼ阻害剤として開示している。
国際公開第02/036734号は、ある種のアザ−及びポリアザ−ナフタレニルケトンがHIVインテグラーゼ阻害剤であることを開示している。これらのケトンとしては、ある種の1−アリール−1−(ポリ)アザナフチレニルメタノン及び1−ヘテロサイクリル−1−(ポリ)アザナフチレニルメタノンが挙げられている。キノリニル、ナフチリジニル及びキノキサリニルが、これらのケトンにおける適切な(ポリ)アザナフタレニル基として開示されている。
国際公開第03/35076号は、ある種の5,6−ジヒドロキシピリミジン−4−カルボキサミドをHIVインテグラーゼ阻害剤として開示しており、国際公開第03/35077号は、ある種のN−置換5−ヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−4−カルボキサミドをHIVインテグラーゼ阻害剤として開示している。
本発明は、新規なジヒドロキシピリドピラジン−1,6−ジオンを対象とする。これらの化合物及びそれらの薬剤として許容される塩は、これらの化合物又はそれらの薬剤として許容される塩として、或いは薬剤組成物成分として、他のHIV/AIDS抗ウイルス薬、抗感染薬、免疫調節物質、抗生物質又はワクチンと併用し又は併用せずに、HIVインテグラーゼの阻害、HIV感染症の予防、HIV感染症の治療、並びにAIDSの予防、治療及び発症遅延に有用である。より具体的には、本発明は、式(I)の化合物又は薬剤として許容されるその塩を含む。
R1は、各々が独立に
(1)C3〜8シクロアルキル、
(2)アリール、
(3)N、O及びSから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含む飽和又は一不飽和複素環式5員環又は6員環、
(4)N、O及びSから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含む芳香族複素5員環又は6員環、又は
(5)N、O及びSから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含む縮合二環式複素9員環又は10員環(これらの環の少なくとも1個は芳香族である)
である1個又は2個の置換基で置換されているC1〜6アルキルであり
(ここで、
(A)各シクロアルキルは、各々が独立にハロ、−C1〜6アルキル又は−O−C1〜6アルキルである1〜3個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
(B)各アリールは、各々が独立に
(1)各々が独立に−OH、−O−C1〜6アルキル、−O−C1〜6ハロアルキル、−CN、−NO2、−N(RaRb)、−C(=O)N(RaRb)、−C(=O)Ra、−CO2Rc、−S(O)nRc、−SO2N(RaRb)、−N(Ra)C(=O)Rb、−N(Ra)CO2Rc、−N(Ra)SO2Rc、−N(Ra)SO2N(RaRb)、−OC(=O)N(RaRb)又は−N(Ra)C(=O)N(RaRb)である1〜3個の置換基で場合によっては置換されていてもよい−C1〜6アルキル、
(2)各々が独立に−OH、−O−C1〜6アルキル、−O−C1〜6ハロアルキル、−S(O)nRc、−C(=O)N(RaRb)、−SO2N(RaRb)、−N(Ra)C(=O)Rb、−N(Ra)CO2Rc、−N(Ra)SO2Rc、−N(Ra)SO2N(RaRb)、−OC(=O)N(RaRb)又は−N(Ra)C(=O)N(RaRb)である1〜3個の置換基で場合によっては置換されていてもよい−O−C1〜6アルキル、
(3)−C1〜6ハロアルキル、
(4)−O−C1〜6ハロアルキル、
(5)−OH、
(6)ハロ、
(7)−CN、
(8)−NO2、
(9)−N(RaRb)、
(10)−C(=O)N(RaRb)、
(11)−C(=O)Ra、
(12)−CO2Rc、
(13)−SRc、
(14)−S(=O)Rc、
(15)−SO2RC、
(16)−N(Ra)SO2Rc、
(17)−SO2N(RaRb)、
(18)−N(Ra)C(=O)Rb、
(19)−N(Ra)CO2Rc、又は
(20)フェニル
である1〜5個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
(C)各飽和又は一不飽和複素環式環は、
(i)各々が独立にハロゲン、−C1〜6アルキル、−C1〜6ハロアルキル、−O−C1〜6アルキル、−O−C1〜6ハロアルキル又はオキソである1〜5個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
(ii)各々が独立にアリール、又はN、O及びSから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含む芳香族複素5員環若しくは6員環である1個又は2個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
(D)各芳香族複素環又は各縮合二環式複素環は、
(i)各々が独立にハロゲン、−C1〜6アルキル、−C1〜6ハロアルキル、−O−C1〜6アルキル、−O−C1〜6ハロアルキル又はオキソである1〜7個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
(ii)各々が独立にアリール又は−C1〜6アルキルアリールである1個又は2個の置換基で場合によっては置換されていてもよい)、
R2は、−H又は−C1〜6アルキルであり、
R3は、−H、−C1〜6アルキル、−C1〜6ハロアルキル、或いは−OH、−O−C1〜6アルキル、−O−C1〜6ハロアルキル、−CN、−NO2、−N(RaRb)、−C(=O)N(RaRb)、−C(=O)Ra、−CO2Rc、−S(O)nRc、−SO2N(RaRb)、−N(Ra)C(=O)Rb、−N(Ra)CO2Rc、−N(Ra)SO2Rc、−N(Ra)SO2N(RaRb)、−OC(=O)N(RaRb)又は−N(Ra)C(=O)N(RaRb)の1個で置換された−C1〜6アルキルであり、
R4は、
(1)−H、
(2)−OH、−O−C1〜6アルキル、−O−C1〜6ハロアルキル、−CN、−NO2、−N(RaRb)、−C(=O)N(RaRb)、−C(=O)Ra、−CO2Rc、−S(O)nRc、−SO2N(RaRb)、−N(Ra)−C(Rb)=O、−N(Ra)SO2Rc、−N(Ra)SO2N(RaRb)、−OC(=O)N(RaRb)、−N(Ra)C(=O)N(RaRb)、−O−C1〜6アルキル−C(=O)N(RaRb)、−S−C1〜6アルキル−C(=O)N(RaRb)、−N(Ra)−C1〜6アルキル−C(=O)N(RaRb)又は−N(SO2Rc)−C1〜6アルキル−C(=O)N(RaRb)の1個で場合によっては置換されていてもよい−C1〜6アルキル、
(3)−C1〜6ハロアルキル、
(4)−C(=O)Ra、
(5)−CO2Rc、
(6)−C(=O)N(RaRb)、
(7)−SO2N(RaRb)、
(8)−C2〜6アルケニル、
(9)−C2〜6アルケニル−C(=O)−N(Ra)2、
(10)−C2〜5アルキニル、
(11)−C2〜5アルキニル−CH2N(Ra)2、
(12)−C2〜5アルキニル−CH2ORa、
(13)−C2〜5アルキニル−CH2S(O)nRc、又は
(14)−Rk、
(15)Rkで置換された−C1〜6アルキル、
(16)Rkで置換された−C1〜6ハロアルキル、
(17)−C1〜6アルキル−O−Rk、
(18)−C1〜6アルキル−O−C1〜6アルキル−Rk、
(19)−C1〜6アルキル−S(O)n−Rk、
(20)−C1〜6アルキル−S(O)n−C1〜6アルキル−Rk、
(21)−C1〜6アルキル−N(Ra)−Rk、
(22)−C1〜6アルキル−N(Ra)−C1〜6アルキル−Rk、
(23)−C1〜6アルキル−N(Ra)−C1〜6アルキル−ORk(ただし、−N(Ra)−部分と−ORk部分の両方が−C1〜6アルキル部分の同じ炭素に結合することはない)、
(24)−C1〜6アルキル−C(=O)−Rk、
(25)−C1〜6アルキル−C(=O)N(Ra)−Rk、
(26)−C1〜6アルキル−N(Ra)C(=O)−Rk、
(27)−C1〜6アルキル−C(=O)N(Ra)−C1〜6アルキル−Rk、又は
(28)−C1〜6アルキル−N(Ra)−C0〜6アルキル−S(O)nRkであり
(式中、Rkは、
(i)各々が独立に−C1〜6アルキル、−C1〜6アルキル−OH、−C1〜6アルキル−O−C1〜6アルキル、−C1〜6アルキル−O−C1〜6ハロアルキル、−C1〜6アルキル−N(RaRb)、−C1〜6アルキル−C(=O)N(RaRb)、−C1〜6アルキル−C(=O)Ra、−C1〜6アルキル−CO2Rc、−C1〜6アルキル−S(O)nRc、−O−C1〜6アルキル、−C1〜6ハロアルキル、−O−C1〜6ハロアルキル、−OH、ハロ、−N(RaRb)、−C(=O)N(RaRb)、−C(=O)Ra、−CO2Rc、−S(O)nRc又は−SO2N(RaRb)である1〜5個の置換基で場合によっては置換されていてもよいアリールであり、
(ii)少なくとも1個の炭素原子、並びにN、O及びSから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜7員環の飽和又は一不飽和複素環式環(ここで、複素環式環は、
(a)各々が独立にハロゲン、−C1〜6アルキル、−C1〜6ハロアルキル、−O−C1〜6アルキル、−O−C1〜6ハロアルキル又はオキソである1〜5個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
(b)アリール又はHetAで場合によっては一置換されていてもよく、ここで、HetAは、N、O及びSから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含む芳香族複素5員環又は6員環であり、この芳香族複素環は、ベンゼン環と場合によっては縮合していてもよく、HetAは、各々が独立に−C1〜6アルキル、−C1〜6ハロアルキル、−O−C1〜6アルキル、−O−C1〜6ハロアルキル又はオキソである1〜4個の置換基で場合によっては置換されていてもよい)であり、又は
(iii)N、O及びSから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含む芳香族複素5員環又は6員環(ここで、芳香族複素環は、各々が独立に−C1〜6アルキル、−C1〜6ハロアルキル、−O−C1〜6アルキル、−O−C1〜6ハロアルキル又はオキソである1〜4個の置換基で場合によっては置換されていてもよい)である)、
或いは、R3及びR4は一緒にC5〜8シクロアルキル、又はN、O及びSから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜7員環の飽和複素環式環を形成し(ここで、
シクロアルキルは、各々が独立にハロ、−C1〜6アルキル又は−O−C1〜6アルキルである1〜3個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
複素環式環は、各々が独立に−C1〜6アルキル、−C1〜6ハロアルキル、−O−C1〜6アルキル、−O−C1〜6ハロアルキル又はオキソである1〜4個の置換基で場合によっては置換されていてもよい)、
或いは、
(i)R2及びR3は一緒に直接の結合を形成して環二重結合を与え、R4は前に定義した独立基であり、
(ii)R2及びR3は、それらが結合している環炭素原子と一緒に、非縮合シクロプロピル環炭素において−ORdで場合によっては置換されていてもよい縮合シクロプロピル環を形成し、R4は−Hであり、又は
(iii)R2及びR3は、それらが結合している環炭素原子と一緒に縮合フェニル環又は縮合ピリジル環を形成し、R4は存在せず、
R5は、
(1)−H、
(2)−C1〜6アルキル、
(3)−C1〜6アルキル−N(RaRb)、
(4)−C1〜6アルキル−C(=O)N(RaRb)、
(5)−C1〜6アルキル−C(=O)Ra、
(6)−C1〜6アルキル−CO2Rc、
(7)−C1〜6アルキル−SRc、
(8)−C1〜6アルキル−S(=O)Rc、
(9)−C1〜6アルキル−SO2Rc、
(10)−C1〜6アルキル−SO2N(RaRb)、
(11)−C1〜6ハロアルキル、
(12)−O−C1〜6アルキル、
(13)−O−C1〜6ハロアルキル、
(14)ハロ、
(15)−CN、
(16)−C(=O)Ra、
(17)−CO2Rc、
(18)−SRc、
(19)−S(=O)Rc、
(20)−SO2Rc、
(21)−N(RaRb)、
(22)−C(=O)N(RaRb)、
(23)−SO2N(RaRb)、
(24)アリール、
(25)−C1〜6アルキルアリール、
(26)HetB、
(27)−C1〜6アルキル−HetB、
(28)HetC、又は
(29)−C1〜6アルキル−HetCであり
(ここで、HetBは、N、O及びSから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含む飽和又は一不飽和5員環又は6員環であり、この環は、各々が独立にハロゲン、−C1〜6アルキル、−C1〜6ハロアルキル、−O−C1〜6アルキル、−O−C1〜6ハロアルキル、オキソ、−C(=O)−C1〜6アルキル、−C(=O)−C1〜6ハロアルキル又は−C1〜6アルキル−C3〜8シクロアルキルである1〜5個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
HetCは、N、O及びSから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含む芳香族複素5員環又は6員環であり、この芳香族複素環は、各々が独立に−C1〜6アルキル、−C1〜6ハロアルキル、−O−C1〜6アルキル、−O−C1〜6ハロアルキル又はオキソである1〜4個の置換基で場合によっては置換されていてもよい)、
各Ra及びRbは、独立に−H又は−C1〜6アルキルであり、
各Rcは、独立に−C1〜6アルキルであり、
Rdは、−C1〜6アルキル、アリル又はベンジルであり、
各nは、独立に0、1又は2に等しい整数である)。
本発明の一側面は、R1の定義において、各アリール上の任意に選択される置換が、各々が独立に(1)〜(19)の基の1個である(すなわち、アリール上で任意に選択される置換基がフェニルではない)1〜5個の置換基に限定され、R2及びR3の代替的な定義において、R2及びR3が定義(i)に限定され(すなわち、環二重結合の形成、すなわち、R2とR3が結合して縮合シクロプロピル環、縮合フェニル環又は縮合ピリジル環を形成することが除外される)、R5中のHetBの定義において、飽和又は一不飽和環上の任意に選択される置換が、各々が独立にハロゲン、−C1〜6アルキル、−C1〜6ハロアルキル、−O−C1〜6アルキル、−O−C1〜6ハロアルキル又はオキソである1〜5個の置換基に限定される以外は、上で定義した式(I)の化合物である。
本発明は、本発明の化合物を含む薬剤組成物、及びこのような薬剤組成物を調製する方法も含む。本発明は、さらに、AIDSを治療する方法、AIDSの発症を遅延させる方法、AIDSを予防する方法、HIV感染を予防する方法、及びHIV感染を治療する方法も含む。
本発明の他の実施態様、側面及び特徴は、以下の記述、実施例及び添付した特許請求の範囲にさらに説明され、又はそれらから明らかになるはずである。
(発明の詳細な説明)
本発明は、上記式(I)のジヒドロキシピリドピラジン−1,6−ジオンを含む。これらの化合物及び薬剤として許容されるその塩は、HIVインテグラーゼ阻害剤である。
本発明は、上記式(I)のジヒドロキシピリドピラジン−1,6−ジオンを含む。これらの化合物及び薬剤として許容されるその塩は、HIVインテグラーゼ阻害剤である。
本発明の第1の実施態様は、R1が、アリールで一置換された−C1〜4アルキルであり、そのアリールは、各々が独立に
(1)−OH、−O−C1〜4アルキル、−O−C1〜4ハロアルキル、−CN、−N(RaRb)、−C(=O)N(RaRb)、−C(=O)Ra、−CO2Rc、−S(O)nRc、−SO2N(RaRb)、−N(Ra)C(=O)Rb、−N(Ra)CO2Rc、−N(Ra)SO2Rc、−N(Ra)SO2N(RaRb)、−OC(=O)N(RaRb)又は−N(Ra)C(=O)N(RaRb)で場合によっては一置換されていてもよい−C1〜4アルキル、
(2)−OH、−O−C1〜4アルキル、−O−C1〜4ハロアルキル、−S(O)nRc、−N(Ra)−CO2Rc、−C(=O)N(RaRb)、−SO2N(RaRb)、−N(Ra)C(=O)Rb、−N(Ra)CO2Rc、−N(Ra)SO2Rc、−N(Ra)SO2N(RaRb)、−OC(=O)N(RaRb)又は−N(Ra)C(=O)N(RaRb)で場合によっては一置換されていてもよい−O−C1〜4アルキル、
(3)−C1〜4ハロアルキル、
(4)−O−C1〜4ハロアルキル、
(5)−OH、
(6)ハロ、
(7)−CN、
(8)−NO2、
(9)−N(RaRb)、
(10)−SRc、
(11)−S(=O)Rc、
(12)−SO2Rc、
(13)−N(Ra)SO2Rc、
(14)−SO2N(RaRb)、
(15)−N(Ra)C(=O)Rb、
(16)−N(Ra)CO2Rc、又は
(17)フェニル
である1〜4個の置換基で場合によっては置換されていてもよい、
他のすべての可変因子は最初に定義したとおりである、式(I)の化合物又は薬剤として許容されるその塩である。
(1)−OH、−O−C1〜4アルキル、−O−C1〜4ハロアルキル、−CN、−N(RaRb)、−C(=O)N(RaRb)、−C(=O)Ra、−CO2Rc、−S(O)nRc、−SO2N(RaRb)、−N(Ra)C(=O)Rb、−N(Ra)CO2Rc、−N(Ra)SO2Rc、−N(Ra)SO2N(RaRb)、−OC(=O)N(RaRb)又は−N(Ra)C(=O)N(RaRb)で場合によっては一置換されていてもよい−C1〜4アルキル、
(2)−OH、−O−C1〜4アルキル、−O−C1〜4ハロアルキル、−S(O)nRc、−N(Ra)−CO2Rc、−C(=O)N(RaRb)、−SO2N(RaRb)、−N(Ra)C(=O)Rb、−N(Ra)CO2Rc、−N(Ra)SO2Rc、−N(Ra)SO2N(RaRb)、−OC(=O)N(RaRb)又は−N(Ra)C(=O)N(RaRb)で場合によっては一置換されていてもよい−O−C1〜4アルキル、
(3)−C1〜4ハロアルキル、
(4)−O−C1〜4ハロアルキル、
(5)−OH、
(6)ハロ、
(7)−CN、
(8)−NO2、
(9)−N(RaRb)、
(10)−SRc、
(11)−S(=O)Rc、
(12)−SO2Rc、
(13)−N(Ra)SO2Rc、
(14)−SO2N(RaRb)、
(15)−N(Ra)C(=O)Rb、
(16)−N(Ra)CO2Rc、又は
(17)フェニル
である1〜4個の置換基で場合によっては置換されていてもよい、
他のすべての可変因子は最初に定義したとおりである、式(I)の化合物又は薬剤として許容されるその塩である。
第1の実施態様の一側面においては、アリール上で任意に選択される置換基の各々は、独立に上記(1)〜(16)の基の1個である(すなわち、フェニルは、任意に選択される置換基候補としては除外される)。
本発明の第2の実施態様は、R1が、−(CH2)1〜4−フェニルであり、そのフェニルは、各々が独立に
(1)−OH、−O−C1〜4アルキル、−O−C1〜4ハロアルキル、−CN、−N(RaRb)、−C(=O)N(RaRb)、−C(=O)Ra、−CO2Rc、−S(O)nRc又は−SO2N(RaRb)で場合によっては一置換されていてもよい−C1〜4アルキル、
(2)−O−C1〜4アルキル、
(3)−C1〜4ハロアルキル、
(4)−O−C1〜4ハロアルキル、
(5)−OH、
(6)ハロ、
(7)−CN、
(8)−NO2、
(9)−N(RaRb)、
(10)−SRc、
(11)−S(=O)Rc、
(12)−SO2Rc、
(13)−N(Ra)SO2Rc、
(14)−SO2N(RaRb)、
(15)−N(Ra)C(=O)Rb、
(16)−N(Ra)CO2Rc、或いは
(17)フェニル
である1〜3個の置換基で場合によっては置換されていてもよい、
他のすべての可変因子は最初に定義したとおりである、式(I)の化合物又は薬剤として許容されるその塩である。
(1)−OH、−O−C1〜4アルキル、−O−C1〜4ハロアルキル、−CN、−N(RaRb)、−C(=O)N(RaRb)、−C(=O)Ra、−CO2Rc、−S(O)nRc又は−SO2N(RaRb)で場合によっては一置換されていてもよい−C1〜4アルキル、
(2)−O−C1〜4アルキル、
(3)−C1〜4ハロアルキル、
(4)−O−C1〜4ハロアルキル、
(5)−OH、
(6)ハロ、
(7)−CN、
(8)−NO2、
(9)−N(RaRb)、
(10)−SRc、
(11)−S(=O)Rc、
(12)−SO2Rc、
(13)−N(Ra)SO2Rc、
(14)−SO2N(RaRb)、
(15)−N(Ra)C(=O)Rb、
(16)−N(Ra)CO2Rc、或いは
(17)フェニル
である1〜3個の置換基で場合によっては置換されていてもよい、
他のすべての可変因子は最初に定義したとおりである、式(I)の化合物又は薬剤として許容されるその塩である。
第2の実施態様の一側面においては、フェニル上で任意に選択される置換基の各々は、独立に上記(1)〜(16)の基の1個である(すなわち、フェニルは、任意に選択される置換基候補としては除外される)。
本発明の第3の実施態様は、R1が、
(1)−H、
(2)メチル、
(3)エチル、
(4)メトキシ、
(5)エトキシ、
(6)−CF3、
(7)フルオロ、
(8)ブロモ、又は
(9)クロロ、
(10)−CN、
(11)−S−CH3、又は
(12)フェニルであり、
他のすべての可変因子は最初に定義したとおりである、式(I)の化合物又は薬剤として許容されるその塩である。
第3の実施態様の一側面においては、X1及びX2は、上記(1)〜(9)の基の1個から各々独立に選択される(すなわち、−CN、−S−CH3及びフェニルは、置換基候補としてはそれぞれ除外される)。
第3の実施態様の別の側面においては、R1は4−フルオロベンジルである。
本発明の第4の実施態様は、R2が−H又は−C1〜4アルキルであり、他のすべての可変因子は最初に定義されたとおりであり、或いは上記実施態様又は側面のいずれかにおいて定義されたとおりである、式(I)の化合物又は薬剤として許容されるその塩である。この実施態様の一側面においては、R2は−Hである。
本発明の第5の実施態様は、R3が−H又は−C1〜4アルキルであり、他のすべての可変因子は最初に定義されたとおりであり、或いは上記実施態様又はその側面のいずれかにおいて定義されたとおりである、式(I)の化合物又は薬剤として許容されるその塩である。この実施態様の一側面においては、R3は−Hである。
本発明の第6の実施態様は、R4が、
(1)−H、
(2)−OH、−O−C1〜4アルキル、−O−C1〜4ハロアルキル、−CN、−N(RaRb)、−C(=O)N(RaRb)、−C(=O)Ra、−CO2Rc、−S(O)nRc、−SO2N(RaRb)、−N(Ra)−C(Rb)=O、−N(Ra)SO2Rb又は−N(Ra)SO2N(RaRb)の1個で場合によっては置換されていてもよい−C1〜4アルキル、
(3)−C(=O)N(RaRb)、
(4)−Rk、
(5)Rkで置換された−C1〜4アルキル、
(6)−C1〜4アルキル−O−Rk、或いは
(7)−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキル−Rkであり、
他のすべての可変因子は最初に定義されたとおりである、又は上記実施態様又はその側面のいずれかに定義されたとおりである、式(I)の化合物又は薬剤として許容されるその塩である。
(1)−H、
(2)−OH、−O−C1〜4アルキル、−O−C1〜4ハロアルキル、−CN、−N(RaRb)、−C(=O)N(RaRb)、−C(=O)Ra、−CO2Rc、−S(O)nRc、−SO2N(RaRb)、−N(Ra)−C(Rb)=O、−N(Ra)SO2Rb又は−N(Ra)SO2N(RaRb)の1個で場合によっては置換されていてもよい−C1〜4アルキル、
(3)−C(=O)N(RaRb)、
(4)−Rk、
(5)Rkで置換された−C1〜4アルキル、
(6)−C1〜4アルキル−O−Rk、或いは
(7)−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキル−Rkであり、
他のすべての可変因子は最初に定義されたとおりである、又は上記実施態様又はその側面のいずれかに定義されたとおりである、式(I)の化合物又は薬剤として許容されるその塩である。
本発明の第7の実施態様は、R4が、
(1)−H、
(2)−OH、−N(RaRb)又は−C(=O)N(RaRb)の1個で場合によっては置換されていてもよい−C1〜4アルキル、
(3)−C(=O)N(RaRb)、
(4)−(CH2)1〜3−Rk、
(5)−(CH2)1〜3−O−Rk、又は
(6)−(CH2)1〜3−O−(CH2)1〜3−Rkであり、
他のすべての可変因子は最初に定義されたとおりであり、或いはその最初の5つの実施態様又は側面のいずれかに定義されたとおりである、式(I)の化合物又は薬剤として許容されるその塩である。
(1)−H、
(2)−OH、−N(RaRb)又は−C(=O)N(RaRb)の1個で場合によっては置換されていてもよい−C1〜4アルキル、
(3)−C(=O)N(RaRb)、
(4)−(CH2)1〜3−Rk、
(5)−(CH2)1〜3−O−Rk、又は
(6)−(CH2)1〜3−O−(CH2)1〜3−Rkであり、
他のすべての可変因子は最初に定義されたとおりであり、或いはその最初の5つの実施態様又は側面のいずれかに定義されたとおりである、式(I)の化合物又は薬剤として許容されるその塩である。
本発明の第8の実施態様は、Rkが、
(i)各々が独立に−C1〜4アルキル、−C1〜4アルキル−OH、−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキル、−C1〜4アルキル−O−C1〜4ハロアルキル、−C1〜4アルキル−N(RaRb)、−C1〜4アルキル−C(=O)N(RaRb)、−C1〜4アルキル−C(=O)Ra、−C1〜4アルキル−CO2Rc、−C1〜4アルキル−S(O)nRc、−O−C1〜4アルキル、−C1〜4ハロアルキル、−O−C1〜4ハロアルキル、−OH、ハロ、−N(RaRb)、−C(=O)N(RaRb)、−C(=O)Ra、−CO2Rc、−S(O)nRc又は−SO2N(RaRb)である1〜3個の置換基で場合によっては置換されていてもよいフェニル、
(ii)少なくとも1個の炭素原子、並びに1〜4個のN原子、0〜2個のO原子、及び0〜2個のS原子から独立に選択される合計1〜4個のヘテロ原子を含む4〜7員環の飽和複素環式環(この複素環式環は、
(a)各々が独立にハロゲン、−C1〜4アルキル、−C1〜4ハロアルキル、−O−C1〜4アルキル、−O−C1〜4ハロアルキル又はオキソである1〜4個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
(b)フェニル又はHetAで場合によっては一置換されていてもよく、ここで、HetAは、1〜4個のN原子、0〜2個のO原子、及び0〜2個のS原子から独立に選択される合計1〜4個のヘテロ原子を含む芳香族複素5員環又は6員環であり、HetAは、各々が独立に−C1〜4アルキル、−C1〜4ハロアルキル、−O−C1〜4アルキル、−O−C1〜4ハロアルキル又はオキソである1〜3個の置換基で場合によっては置換されていてもよい)、又は
(iii)1〜4個のN原子、0〜2個のO原子、及び0〜2個のS原子から独立に選択される合計1〜4個のヘテロ原子を含む芳香族複素5員環又は6員環(この芳香族複素環は、各々が独立に−C1〜6アルキル、−C1〜6ハロアルキル、−O−C1〜6アルキル、−O−C1〜6ハロアルキル又はオキソである1〜3個の置換基で場合によっては置換されていてもよい)であり、
他のすべての可変因子は最初に定義されたとおりであり、或いは上記実施態様又はその側面のいずれかに定義されたとおりである、式(I)の化合物又は薬剤として許容されるその塩である。
(i)各々が独立に−C1〜4アルキル、−C1〜4アルキル−OH、−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキル、−C1〜4アルキル−O−C1〜4ハロアルキル、−C1〜4アルキル−N(RaRb)、−C1〜4アルキル−C(=O)N(RaRb)、−C1〜4アルキル−C(=O)Ra、−C1〜4アルキル−CO2Rc、−C1〜4アルキル−S(O)nRc、−O−C1〜4アルキル、−C1〜4ハロアルキル、−O−C1〜4ハロアルキル、−OH、ハロ、−N(RaRb)、−C(=O)N(RaRb)、−C(=O)Ra、−CO2Rc、−S(O)nRc又は−SO2N(RaRb)である1〜3個の置換基で場合によっては置換されていてもよいフェニル、
(ii)少なくとも1個の炭素原子、並びに1〜4個のN原子、0〜2個のO原子、及び0〜2個のS原子から独立に選択される合計1〜4個のヘテロ原子を含む4〜7員環の飽和複素環式環(この複素環式環は、
(a)各々が独立にハロゲン、−C1〜4アルキル、−C1〜4ハロアルキル、−O−C1〜4アルキル、−O−C1〜4ハロアルキル又はオキソである1〜4個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
(b)フェニル又はHetAで場合によっては一置換されていてもよく、ここで、HetAは、1〜4個のN原子、0〜2個のO原子、及び0〜2個のS原子から独立に選択される合計1〜4個のヘテロ原子を含む芳香族複素5員環又は6員環であり、HetAは、各々が独立に−C1〜4アルキル、−C1〜4ハロアルキル、−O−C1〜4アルキル、−O−C1〜4ハロアルキル又はオキソである1〜3個の置換基で場合によっては置換されていてもよい)、又は
(iii)1〜4個のN原子、0〜2個のO原子、及び0〜2個のS原子から独立に選択される合計1〜4個のヘテロ原子を含む芳香族複素5員環又は6員環(この芳香族複素環は、各々が独立に−C1〜6アルキル、−C1〜6ハロアルキル、−O−C1〜6アルキル、−O−C1〜6ハロアルキル又はオキソである1〜3個の置換基で場合によっては置換されていてもよい)であり、
他のすべての可変因子は最初に定義されたとおりであり、或いは上記実施態様又はその側面のいずれかに定義されたとおりである、式(I)の化合物又は薬剤として許容されるその塩である。
第8の実施態様の一側面においては、HetAは、1個又は2個のN原子を含む芳香族複素5員環又は6員環である(ここで、HetAは、各々が独立に−C1〜4アルキル、−C1〜4ハロアルキル、−O−C1〜4アルキル、−O−C1〜4ハロアルキル又はオキソである1〜3個の置換基で場合によっては置換されていてもよい)。第8の実施態様の別の側面においては、HetAは、各々が独立に−C1〜4アルキル(例えば、メチル)、−C1〜4ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、−O−C1〜4アルキル(例えば、メトキシ)、−O−C1〜4ハロアルキル(例えば、−OCF3)又はオキソである1〜3個の置換基で場合によっては置換されていてもよいピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル又はピラジニルである。
本発明の第9の実施態様は、Rkが、
(i)各々が独立に−C1〜4アルキル、−C1〜4アルキル−OH、−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキル、−C1〜4アルキル−O−C1〜4ハロアルキル、−C1〜4アルキル−N(RaRb)、−C1〜4アルキル−C(=O)N(RaRb)、−C1〜4アルキル−C(=O)Ra、−C1〜4アルキル−CO2Rc、−C1〜4アルキル−S(O)nRc、−O−C1〜4アルキル、−C1〜4ハロアルキル、−O−C1〜4ハロアルキル、−OH、ハロ、−N(RaRb)、−C(=O)N(RaRb)、−C(=O)Ra、−CO2Rc、−S(O)nRc又は−SO2N(RaRb)である1〜3個の置換基で場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、又は
(ii)ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、チアジナニル(thiazinanyl)、チアゼパニル(thiazepanyl)、チアジアゼパニル(thiadiazepanyl)、ジチアゼパニル(dithiazepanyl)、アゼパニル、ジアゼパニル(diazepanyl)、チアジアジナニル(thiadiazinanyl)及びジオキサニルからなる群から選択される飽和複素環式環(ここで、これらの飽和複素環式環は、
(a)各々が独立にハロゲン、−C1〜4アルキル、−C1〜4ハロアルキル、−O−C1〜4アルキル、−O−C1〜4ハロアルキル又はオキソである1〜4個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、および
(b)フェニル又はHetAで場合によっては一置換されていてもよく、HetAは、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル及びチアジアゾリルからなる群から選択される芳香族複素環であり、この芳香族複素環は、各々が独立に−C1〜4アルキル、−C1〜4ハロアルキル、−O−C1〜4アルキル、−O−C1〜4ハロアルキル又はオキソである1〜3個の置換基で場合によっては置換されていてもよい)であり、
他のすべての可変因子は最初に定義されたとおりであり、或いは最初の7つの実施態様又は側面のいずれかに定義されたとおりである、式(I)の化合物又は薬剤として許容されるその塩である。
(i)各々が独立に−C1〜4アルキル、−C1〜4アルキル−OH、−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキル、−C1〜4アルキル−O−C1〜4ハロアルキル、−C1〜4アルキル−N(RaRb)、−C1〜4アルキル−C(=O)N(RaRb)、−C1〜4アルキル−C(=O)Ra、−C1〜4アルキル−CO2Rc、−C1〜4アルキル−S(O)nRc、−O−C1〜4アルキル、−C1〜4ハロアルキル、−O−C1〜4ハロアルキル、−OH、ハロ、−N(RaRb)、−C(=O)N(RaRb)、−C(=O)Ra、−CO2Rc、−S(O)nRc又は−SO2N(RaRb)である1〜3個の置換基で場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、又は
(ii)ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、チアジナニル(thiazinanyl)、チアゼパニル(thiazepanyl)、チアジアゼパニル(thiadiazepanyl)、ジチアゼパニル(dithiazepanyl)、アゼパニル、ジアゼパニル(diazepanyl)、チアジアジナニル(thiadiazinanyl)及びジオキサニルからなる群から選択される飽和複素環式環(ここで、これらの飽和複素環式環は、
(a)各々が独立にハロゲン、−C1〜4アルキル、−C1〜4ハロアルキル、−O−C1〜4アルキル、−O−C1〜4ハロアルキル又はオキソである1〜4個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、および
(b)フェニル又はHetAで場合によっては一置換されていてもよく、HetAは、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル及びチアジアゾリルからなる群から選択される芳香族複素環であり、この芳香族複素環は、各々が独立に−C1〜4アルキル、−C1〜4ハロアルキル、−O−C1〜4アルキル、−O−C1〜4ハロアルキル又はオキソである1〜3個の置換基で場合によっては置換されていてもよい)であり、
他のすべての可変因子は最初に定義されたとおりであり、或いは最初の7つの実施態様又は側面のいずれかに定義されたとおりである、式(I)の化合物又は薬剤として許容されるその塩である。
本発明の第10の実施態様は、R5が、
(1)−H、
(2)−C1〜4アルキル、
(3)−C1〜4アルキル−N(RaRb)、
(4)−C1〜4アルキル−C(=O)N(RaRb)、
(5)−C1〜4アルキル−SO2N(RaRb)
(6)−C1〜4ハロアルキル、
(7)ハロ、
(8)−CN、
(9)アリール、
(10)−C1〜4アルキル−アリール、
(11)HetB、
(12)−C1〜4アルキル−HetB、
(13)HetC、又は
(14)−C1〜4アルキル−HetCであり
(ここで、
HetBは、1〜4個のN原子、0〜2個のO原子、及び0〜2個のS原子から独立に選択される合計1〜4個のヘテロ原子を含む飽和5員環又は6員環であり、この飽和環は、各々が独立にハロゲン、−C1〜4アルキル、−C1〜4ハロアルキル、−O−C1〜4アルキル、−O−C1〜4ハロアルキル、オキソ、−C(=O)−C1〜4アルキル、−C(=O)−C1〜4ハロアルキル又は−C1〜4アルキル−C3〜6シクロアルキルである1〜4個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
HetCは、1〜4個のN原子、0〜2個のO原子、及び0〜2個のS原子から独立に選択される合計1〜4個のヘテロ原子を含む芳香族複素5員環又は6員環であり、この芳香族複素環は、各々が独立に−C1〜4アルキル、−C1〜4ハロアルキル、−O−C1〜4アルキル、−O−C1〜4ハロアルキル又はオキソである1〜3個の置換基で場合によっては置換されていてもよい)、
他のすべての可変因子は最初に定義されたとおりである、或いは上記実施態様又はその側面のいずれかに定義されたとおりである、式(I)の化合物又は薬剤として許容されるその塩である。
(1)−H、
(2)−C1〜4アルキル、
(3)−C1〜4アルキル−N(RaRb)、
(4)−C1〜4アルキル−C(=O)N(RaRb)、
(5)−C1〜4アルキル−SO2N(RaRb)
(6)−C1〜4ハロアルキル、
(7)ハロ、
(8)−CN、
(9)アリール、
(10)−C1〜4アルキル−アリール、
(11)HetB、
(12)−C1〜4アルキル−HetB、
(13)HetC、又は
(14)−C1〜4アルキル−HetCであり
(ここで、
HetBは、1〜4個のN原子、0〜2個のO原子、及び0〜2個のS原子から独立に選択される合計1〜4個のヘテロ原子を含む飽和5員環又は6員環であり、この飽和環は、各々が独立にハロゲン、−C1〜4アルキル、−C1〜4ハロアルキル、−O−C1〜4アルキル、−O−C1〜4ハロアルキル、オキソ、−C(=O)−C1〜4アルキル、−C(=O)−C1〜4ハロアルキル又は−C1〜4アルキル−C3〜6シクロアルキルである1〜4個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
HetCは、1〜4個のN原子、0〜2個のO原子、及び0〜2個のS原子から独立に選択される合計1〜4個のヘテロ原子を含む芳香族複素5員環又は6員環であり、この芳香族複素環は、各々が独立に−C1〜4アルキル、−C1〜4ハロアルキル、−O−C1〜4アルキル、−O−C1〜4ハロアルキル又はオキソである1〜3個の置換基で場合によっては置換されていてもよい)、
他のすべての可変因子は最初に定義されたとおりである、或いは上記実施態様又はその側面のいずれかに定義されたとおりである、式(I)の化合物又は薬剤として許容されるその塩である。
第10の実施態様の一側面において、HetBの定義では、飽和環上で任意に選択される置換は、各々が独立にハロゲン、−C1〜4アルキル、−C1〜4ハロアルキル、−O−C1〜4アルキル、−O−C1〜4ハロアルキル又はオキソである1〜4個の置換基に限定される。
本発明の第11の実施態様は、R5が、
(1)−H、
(2)−C1〜4アルキル、
(3)−C1〜4アルキル−N(RaRb)、
(4)ハロ、
(5)−CN、又は
(6)−C1〜4アルキル−HetBであり
(ここで、
HetBは、1個又は2個のN原子及び炭素原子を含む飽和5員環又は6員環であり、この飽和環は、各々が独立にハロゲン、−C1〜4アルキル、−C1〜4ハロアルキル、−O−C1〜4アルキル、−O−C1〜4ハロアルキル、オキソ、−C(=O)−C1〜4アルキル、−C(=O)−C1〜4ハロアルキル又は−C1〜4アルキル−C3〜6シクロアルキルである1〜4個の置換基で場合によっては置換されていてもよい)、
他のすべての可変因子は最初に定義されたとおりであり、或いはその最初の9つの実施態様又は側面のいずれかに定義されたとおりである、式(I)の化合物又は薬剤として許容されるその塩である。
(1)−H、
(2)−C1〜4アルキル、
(3)−C1〜4アルキル−N(RaRb)、
(4)ハロ、
(5)−CN、又は
(6)−C1〜4アルキル−HetBであり
(ここで、
HetBは、1個又は2個のN原子及び炭素原子を含む飽和5員環又は6員環であり、この飽和環は、各々が独立にハロゲン、−C1〜4アルキル、−C1〜4ハロアルキル、−O−C1〜4アルキル、−O−C1〜4ハロアルキル、オキソ、−C(=O)−C1〜4アルキル、−C(=O)−C1〜4ハロアルキル又は−C1〜4アルキル−C3〜6シクロアルキルである1〜4個の置換基で場合によっては置換されていてもよい)、
他のすべての可変因子は最初に定義されたとおりであり、或いはその最初の9つの実施態様又は側面のいずれかに定義されたとおりである、式(I)の化合物又は薬剤として許容されるその塩である。
第11の実施態様の一側面において、HetBの定義において、飽和環上で任意に選択される置換は、各々が独立にハロゲン、−C1〜4アルキル、−C1〜4ハロアルキル、−O−C1〜4アルキル、−O−C1〜4ハロアルキル又はオキソである1〜4個の置換基に限定される。
第11の実施態様の別の側面においては、HetBは、各々が独立にハロゲン(例えば、フルオロ、クロロ又はブロモ)、−C1〜4アルキル(例えば、メチル)、−C1〜4ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、−O−C1〜4アルキル(例えば、メトキシ)、−O−C1〜4ハロアルキル(例えば、−OCF3)又はオキソである1〜4個の置換基で場合によっては置換されていてもよいピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル又はピペラジニルである。
本発明の別の実施態様は、各Ra及びRbが、独立に−H又は−C1〜4アルキルであり、各Rcが独立に−C1〜4アルキルであり、他のすべての可変因子は最初に定義されたとおりであり、或いは上述の実施態様又はその側面のいずれかに定義されたとおりである、式(I)の化合物を含む。
本発明のさらに別の実施態様は、各Ra及びRbが独立に−H、メチル又はエチルであり、各Rcが独立にメチル又はエチルであり、他のすべての可変因子は最初に定義されたとおりであり、或いは上述の実施態様又はその側面のいずれかに定義されたとおりである、式(I)の化合物を含む。
本発明のさらに別の実施態様は、Rdが−C1〜4アルキル(例えば、メチル、エチル又はn−プロピル)、アリル又はベンジルであり、他のすべての可変因子は最初に定義されたとおりであり、或いは上述の実施態様又はその側面のいずれかに定義されたとおりである、式(I)の化合物を含む。
本発明の一クラスは、式(II)の化合物又は薬剤として許容されるその塩を含む。
(1)−H、
(2)C1〜4アルキル、
(2)−O−C1〜4アルキル、
(3)−C1〜4ハロアルキル、
(4)−O−C1〜4ハロアルキル、
(5)ハロ、
(6)−CN、
(7)−S−C1〜4アルキル、又は
(8)フェニルであり、
R2’は、−H又は−C1〜4アルキルであり、
R3’は、−H又は−C1〜4アルキルであり、
R4’は、
(1)−H、
(2)−OH、−N(Ra’Rb’)又は−C(=O)N(Ra’Rb’)の1個で場合によっては置換されていてもよい−C1〜4アルキル、
(3)−C(=O)N(Ra’Rb’)、
(4)−(CH2)1〜3−Rk’、
(5)−(CH2)1〜3−O−Rk’、又は
(6)−(CH2)1〜3−O−(CH2)1〜3−Rk’であり
(ここで、Rk’は、
(i)各々が独立に−C1〜4アルキル、−O−C1〜4アルキル、−C1〜4ハロアルキル、−O−C1〜4ハロアルキル又はハロである1〜3個の置換基で場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、又は
(ii)1個又は2個のN原子、0個又は1個のS原子、及び残余の炭素原子を含む飽和5員環又は6員環であり、この飽和環は、各々が独立にハロ、−C1〜4アルキル、−C1〜4ハロアルキル、−O−C1〜4アルキル、−O−C1〜4ハロアルキル又はオキソである1〜4個の置換基で場合によっては置換されていてもよいHetDである)、
或いは、
(i)R2’とR3’は一緒に直接の結合を形成して環二重結合を与え、R4’は前に定義した独立基であり、
(ii)R2’とR3’はそれらが結合している環炭素原子と一緒に、非縮合シクロプロピル環炭素において−ORd’で場合によっては置換されていてもよい縮合シクロプロピル環を形成し、R4’は−Hであり、又は
(iii)R2’とR3’はそれらが結合している環炭素原子と一緒に縮合フェニル環又は縮合ピリジル環を形成し、R4’は存在せず、
R5’は、
(1)−H、
(2)−C1〜4アルキル、
(3)−C1〜4アルキル−N(Ra’Rb’)、
(4)ハロ、
(5)−CN、又は
(6)−(CH2)1〜3−HetBであり
(ここでHetBは、1個又は2個のN原子、0個又は1個のO原子、0個又は1個のS原子、及び残余の炭素原子を含む飽和5員環又は6員環であり、この飽和環は、各々が独立にハロゲン、−C1〜4アルキル、−C1〜4ハロアルキル、−O−C1〜4アルキル、−O−C1〜4ハロアルキル、オキソ、−C(=O)−C1〜4アルキル、−C(=O)−C1〜4ハロアルキル又は−C1〜4アルキル−C3〜6シクロアルキルである1〜4個の置換基で場合によっては置換されていてもよい)、
R6’は、−H又はメチルであり、
各Ra’及びRb’は、独立に−H又は−C1〜4アルキルであり、
Rd’は、−C1〜4アルキル、アリル又はベンジルである)。
本発明のサブクラスは、式(II)の化合物又は薬剤として許容されるその塩を含む。
(式中、X1’及びX2’はそれぞれ独立に
(1)−H、
(2)メチル、
(2)−OCH3、
(3)−CF3、
(4)−O−CF3、
(5)クロロ、
(6)フルオロ、
(7)ブロモ、
(6)−CN、
(7)−S−CH3、又は
(8)フェニルであり、
R2’は、−H又はメチルであり、
R3’は、−H又はメチルであり、
R4’は、
(1)−H、
(2)メチル、
(3)−CH2OH、
(3)−C(=O)N(CH3)2、
(4)−CH2−Rk’、又は
(5)−CH2−O−CH2−Rk’であり
(ここで、Rk’は、
(i)各々が独立に−CH3、−OCH3、−CF3、−OCF3、クロロ、ブロモ又はフルオロである1〜3個の置換基で場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、又は
(ii)1個又は2個のN原子、0個又は1個のS原子、及び残余の炭素原子を含む飽和5員環又は6員環であるHetDであり、この飽和環は、各々が独立にクロロ、ブロモ、フルオロ、−CH3、−CF3、−OCH3、−OCF3又はオキソである1〜4個の置換基で場合によっては置換されていてもよいHetDである)、
或いは、
(i)R2’とR3’は一緒に直接の結合を形成して環二重結合を与え、R4’は前に定義した独立基であり、
(ii)R2’とR3’はそれらが結合している環炭素原子と一緒に、非縮合シクロプロピル環炭素において−OMe、−OEt、−O−アリル又は−O−ベンジルで場合によっては置換されていてもよい縮合シクロプロピル環を形成し、R4’は−Hであり、又は
(iii)R2’とR3’はそれらが結合している環炭素原子と一緒に縮合フェニル環又は縮合ピリジル環を形成し、R4’は存在せず、
R5’は、
(1)−H、
(2)メチル、
(3)−(CH2)1〜2−N(CH3)2、
(4)フルオロ、
(5)ブロモ、
(6)ヨード、
(7)−CN、又は
(8)−CH2−HetBであり
(ここで、HetBは、1個又は2個のN原子、0個又は1個のO原子、0個又は1個のS原子、及び残余の炭素原子を含む飽和5員環又は6員環であり、この飽和環は、各々が独立にクロロ、ブロモ、フルオロ、−CH3、−CF3、−OCH3、−OCF3、オキソ、−C(=O)−CH3、−C(=O)−CF3又は−CH2−シクロプロピルである1〜4個の置換基で場合によっては置換されていてもよい)、
R6’は、−H又はメチルである)。
(式中、X1’及びX2’はそれぞれ独立に
(1)−H、
(2)メチル、
(2)−OCH3、
(3)−CF3、
(4)−O−CF3、
(5)クロロ、
(6)フルオロ、
(7)ブロモ、
(6)−CN、
(7)−S−CH3、又は
(8)フェニルであり、
R2’は、−H又はメチルであり、
R3’は、−H又はメチルであり、
R4’は、
(1)−H、
(2)メチル、
(3)−CH2OH、
(3)−C(=O)N(CH3)2、
(4)−CH2−Rk’、又は
(5)−CH2−O−CH2−Rk’であり
(ここで、Rk’は、
(i)各々が独立に−CH3、−OCH3、−CF3、−OCF3、クロロ、ブロモ又はフルオロである1〜3個の置換基で場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、又は
(ii)1個又は2個のN原子、0個又は1個のS原子、及び残余の炭素原子を含む飽和5員環又は6員環であるHetDであり、この飽和環は、各々が独立にクロロ、ブロモ、フルオロ、−CH3、−CF3、−OCH3、−OCF3又はオキソである1〜4個の置換基で場合によっては置換されていてもよいHetDである)、
或いは、
(i)R2’とR3’は一緒に直接の結合を形成して環二重結合を与え、R4’は前に定義した独立基であり、
(ii)R2’とR3’はそれらが結合している環炭素原子と一緒に、非縮合シクロプロピル環炭素において−OMe、−OEt、−O−アリル又は−O−ベンジルで場合によっては置換されていてもよい縮合シクロプロピル環を形成し、R4’は−Hであり、又は
(iii)R2’とR3’はそれらが結合している環炭素原子と一緒に縮合フェニル環又は縮合ピリジル環を形成し、R4’は存在せず、
R5’は、
(1)−H、
(2)メチル、
(3)−(CH2)1〜2−N(CH3)2、
(4)フルオロ、
(5)ブロモ、
(6)ヨード、
(7)−CN、又は
(8)−CH2−HetBであり
(ここで、HetBは、1個又は2個のN原子、0個又は1個のO原子、0個又は1個のS原子、及び残余の炭素原子を含む飽和5員環又は6員環であり、この飽和環は、各々が独立にクロロ、ブロモ、フルオロ、−CH3、−CF3、−OCH3、−OCF3、オキソ、−C(=O)−CH3、−C(=O)−CF3又は−CH2−シクロプロピルである1〜4個の置換基で場合によっては置換されていてもよい)、
R6’は、−H又はメチルである)。
直前のサブクラスの一側面においては、R2’及びR3’はそれぞれ−H又はメチルであり(ただし、R2’とR3’の両方がメチルであることはない)、或いはR2’とR3’は一緒に直接の結合を形成して環二重結合を与える(ただし、R2’とR3’が一緒に直接の結合を形成するときには、R4’は−Hである)。
直前のサブクラスの別の側面においては、HetBは、各々が独立にクロロ、ブロモ、フルオロ、−CH3、−CF3、−OCH3、−OCF3、オキソ、−C(=O)−CH3、−C(=O)−CF3又は−CH2−シクロプロピルである1〜4個の置換基で場合によっては置換されていてもよいピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル又はチオモルホリニルである。
本発明の別のサブクラスは、式(IIa)の化合物又は薬剤として許容されるその塩を含む。
X1’及びX2’はそれぞれ独立に、
(1)−H、
(2)C1〜4アルキル、
(2)−O−C1〜4アルキル、
(3)−C1〜4ハロアルキル、
(4)−O−C1〜4ハロアルキル、又は
(5)ハロであり、
R2’は、−H又は−C1〜4アルキルであり、
R3’は、−H又は−C1〜4アルキルであり、
或いは、R2’とR3’は一緒に直接の結合を形成して環二重結合を与え、
R4’は、
(1)−H、
(2)−OH、−N(Ra’Rb’)又は−C(=O)N(Ra’Rb’)の1個で場合によっては置換されていてもよい−C1〜4アルキル、
(3)−C(=O)N(Ra’Rb’)、
(4)−(CH2)1〜3−RK’、
(5)−(CH2)1〜3−O−Rk’、又は
(6)−(CH2)1〜3−O−(CH2)1〜3−Rk’であり
(ここで、Rk’は、
(i)各々が独立に−C1〜4アルキル、−O−C1〜4アルキル、−C1〜4ハロアルキル、−O−C1〜4ハロアルキル又はハロである1〜3個の置換基で場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、又は
(ii)1個又は2個のN原子、0個又は1個のS原子、及び残余の炭素原子を含む飽和5員環又は6員環であり、この飽和環は、各々が独立にハロ、−C1〜4アルキル、−C1〜4ハロアルキル、−O−C1〜4アルキル、−O−C1〜4ハロアルキル又はオキソである1〜4個の置換基で場合によっては置換されていてもよいHetDである)、
R5’は、
(1)−H、
(2)−C1〜4アルキル、
(3)−C1〜4アルキル−N(Ra’Rb’)、
(4)ハロ、
(5)−CN、又は
(6)−(CH2)1〜3−HetBであり
(ここで、HetBは、1個又は2個のN原子及び炭素原子を含む飽和5員環又は6員環であり、この飽和環は、各々が独立にハロゲン、−C1〜4アルキル、−C1〜4ハロアルキル、−O−C1〜4アルキル、−O−C1〜4ハロアルキル又はオキソである1〜4個の置換基で場合によっては置換されていてもよい)、
各Ra’及びRb’は独立に−H又は−C1〜4アルキルである)。
直前のサブクラスの一側面においては、R2’及びR3’はそれぞれ−H又はメチルであり(ただし、R2’とR3’の両方がメチルであることはない)、或いは、R2’とR3’は一緒に直接の結合を形成して環二重結合を与える(ただし、R2’とR3’が一緒に直接の結合を形成するときには、R4’は−Hである)。
直前のサブクラスの別の側面においては、HetBは、各々が独立にハロゲン(例えば、フルオロ、クロロ又はブロモ)、−C1〜4アルキル(例えば、メチル)、−C1〜4ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、−O−C1〜4アルキル(例えば、メトキシ)、−O−C1〜4ハロアルキル(例えば、−OCF3)又はオキソである1〜4個の置換基で場合によっては置換されていてもよいピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル又はピペラジニルである。
本発明のさらに別のサブクラスは、式(IIa)の化合物又は薬剤として許容されるその塩を含み
X1’及びX2’はそれぞれ独立に、
(1)−H、
(2)メチル、
(2)−OCH3、
(3)−CF3、
(4)−O−CF3、
(5)クロロ、
(6)フルオロ、又は
(7)ブロモであり、
R2’は、−H又はメチルであり、
R3’は、−H又はメチルであり、
或いは、R2’とR3’は一緒に直接の結合を形成して環二重結合を与え、
R4’は、
(1)−H、
(2)メチル、
(3)−CH2OH、
(3)−C(=O)N(CH3)2、
(4)−CH2−Rk’、又は
(5)−CH2−O−CH2−Rk’であり
(式中、Rk’は、
(i)各々が独立に−CH3、−OCH3、−CF3、−OCF3、クロロ、ブロモ又はフルオロである1〜3個の置換基で場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、又は
(ii)1個又は2個のN原子、0個又は1個のS原子、及び残余の炭素原子を含む飽和5員環又は6員環であるHetDであり、この飽和環が、各々が独立にクロロ、ブロモ、フルオロ、−CH3、−CF3、−OCH3、−OCF3又はオキソである1〜4個の置換基で場合によっては置換されていてもよいHetDである)、
R5’は、
(1)−H、
(2)メチル、
(3)−(CH2)1〜2−N(CH3)2、
(4)フルオロ、
(5)ブロモ、
(6)ヨード、
(7)−CN、又は
(8)−CH2−HetBである
(式中、HetBは、1個又は2個のN原子及び炭素原子を含む飽和5員環又は6員環であり、この飽和環は、各々が独立にクロロ、ブロモ、フルオロ、−CH3、−CF3、−OCH3、−OCF3又はオキソである1〜4個の置換基で場合によっては置換されていてもよい)。
X1’及びX2’はそれぞれ独立に、
(1)−H、
(2)メチル、
(2)−OCH3、
(3)−CF3、
(4)−O−CF3、
(5)クロロ、
(6)フルオロ、又は
(7)ブロモであり、
R2’は、−H又はメチルであり、
R3’は、−H又はメチルであり、
或いは、R2’とR3’は一緒に直接の結合を形成して環二重結合を与え、
R4’は、
(1)−H、
(2)メチル、
(3)−CH2OH、
(3)−C(=O)N(CH3)2、
(4)−CH2−Rk’、又は
(5)−CH2−O−CH2−Rk’であり
(式中、Rk’は、
(i)各々が独立に−CH3、−OCH3、−CF3、−OCF3、クロロ、ブロモ又はフルオロである1〜3個の置換基で場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、又は
(ii)1個又は2個のN原子、0個又は1個のS原子、及び残余の炭素原子を含む飽和5員環又は6員環であるHetDであり、この飽和環が、各々が独立にクロロ、ブロモ、フルオロ、−CH3、−CF3、−OCH3、−OCF3又はオキソである1〜4個の置換基で場合によっては置換されていてもよいHetDである)、
R5’は、
(1)−H、
(2)メチル、
(3)−(CH2)1〜2−N(CH3)2、
(4)フルオロ、
(5)ブロモ、
(6)ヨード、
(7)−CN、又は
(8)−CH2−HetBである
(式中、HetBは、1個又は2個のN原子及び炭素原子を含む飽和5員環又は6員環であり、この飽和環は、各々が独立にクロロ、ブロモ、フルオロ、−CH3、−CF3、−OCH3、−OCF3又はオキソである1〜4個の置換基で場合によっては置換されていてもよい)。
直前のサブクラスの一側面においては、R2’及びR3’はそれぞれ−H又はメチルであり(ただし、R2’とR3’の両方がメチルであることはない)、或いは、R2’とR3’は一緒に直接の結合を形成して環二重結合を与える(ただし、R2’とR3’が一緒に直接の結合を形成するときには、R4’は−Hである)。
直前のサブクラスの別の側面においては、HetBは、各々が独立にクロロ、ブロモ、フルオロ、−CH3、−CF3、−OCH3、−OCF3又はオキソである1〜4個の置換基で場合によっては置換されていてもよいピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル又はピペラジニルである。
本発明の別のクラスは、式(III)の化合物又は薬剤として許容されるその塩を含む。
X1’及びX2’は、それぞれ独立に−H又はハロであり、
他のすべての可変因子は、直前のクラスの式(II)で示されたとおりである。このクラスのサブクラスは、式(III)の化合物又は薬剤として許容されるその塩を含み、ここで、X1’及びX2’は、それぞれ独立に−H又はハロゲンであり、他のすべての可変因子は、(式(IIa)によって定義されたサブクラスを含めて)式(II)によって定義された直前のクラスのサブクラスのいずれか1つにおいて定義されたとおりである。このサブクラスの側面は、(式(IIa)によって定義された側面を含めて)直前の式(II)サブクラスで示された側面に類似している。
このクラスの別のサブクラスは、式(III)の化合物又は薬剤として許容されるその塩を含み、ここで、X1’及びX2’は、それぞれ独立に−H、フルオロ、クロロ又はブロモであり、他のすべての可変因子は、このクラス又はそのサブクラスで定義されたとおりである。さらに別のサブクラスにおいては、X1’はフルオロであり、X2’は−Hであり、他のすべての可変因子は、このクラス又はそのサブクラスで定義されたとおりである。
本発明の別の実施態様は、それぞれ式(II)、(IIa)又は(III)の化合物を含み、ここで、各Ra’及びRb’は独立に−H又は−C1〜4アルキルであり、他のすべての可変因子は最初に定義されたとおりであり、或いは上述の実施態様又はその側面のいずれかに定義されたとおりである。
本発明のさらに別の実施態様は、それぞれ式(II)、(IIa)又は(III)の化合物を含み、ここで、各Ra’及びRb’は独立に−H、メチル又はエチルであり、他のすべての可変因子は最初に定義されたとおりであり、或いは上述の実施態様又はその側面のいずれかに定義されたとおりである。
本発明のさらに別の実施態様は、Rd’が−C1〜4アルキル(例えば、メチル、エチル又はn−プロピル)、アリル又はベンジルであり、他のすべての可変因子は最初に定義されたとおりであり、或いは上述の実施態様又はその側面のいずれかに定義されたとおりである、式(II)の化合物を含む。
本発明の別の実施態様は、
2−ベンジル−8,9−ジヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
2−(4−フルオロベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
2−(4−フルオロベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−7−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
2−(4−フルオロベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−7−ブロモ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
2−(4−フルオロベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−7−ヨード−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
2−(3−クロロベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
2−(4−クロロベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
2−(3,4−ジクロロベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン
2−(3,4−ジフルオロベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン
2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン
2−(4−フルオロベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−7−(ピペリジン−1−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−7−(ピペリジン−1−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
2−(4−フルオロベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−7−[(ジメチルアミノ)メチル]−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
2−(4−フルオロベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン
2−ベンジル−8,9−ジヒドロキシ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
2−(4−フルオロベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン
2−(4−フルオロベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
2−(4−フルオロベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−3−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
2−(4−フルオロベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−1,6−ジオキソ−1,3,4,6−テトラヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボニトリル、
2−(4−フルオロベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−7−[(4−メチル−3−オキソピペラジン−1−イル)メチル]−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
2−(4−フルオロベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−7−[(3−オキソピペラジン−1−イル)メチル]−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
4−[(ベンジルオキシ)メチル]−2−(4−フルオロベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
4−(ヒドロキシメチル)−2−(4−フルオロベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
4−[(1,1−ジオキシド−1,2−チアジナン−2−イル)メチル]−2−(4−フルオロベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
2−(4−フルオロベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−7−(ピペリジン−1−イルメチル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
2−(4−フルオロベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−7−[(3−オキソピペラジン−1−イル)メチル]−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
2−(4−フルオロベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−7−[(4−メチル−3−オキソピペラジン−1−イル)メチル]−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
2−(4−フルオロベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−7−[(モルホリン−4−イル)メチル]−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
2−(4−フルオロベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−7−[(チオモルホリン−4−イル)メチル]−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
2−[4−フルオロ−2−(メチルチオ)ベンジル]−8,9−ジヒドロキシ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
7−[(1−アセチルピペリジン−4−イル)メチル]−2−(4−フルオロベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
2−(4−フルオロベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−7−{[1−(トリフルオロアセチル)ピペリジン−4−イル]メチル}−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
7−{[1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−イル]メチル}−2−(4−フルオロベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
7−[(1−アセチルピペリジン−3−イル)メチル]−2−(4−フルオロベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
7−[(1−アセチルピペリジン−2−イル)メチル]−2−(4−フルオロベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
7−{[1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−2−イル]メチル}−2−(4−フルオロベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
2−(3−シアノベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン
2−(ビフェニル−3−イルメチル)−8,9−ジヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン
(±)−1−[(ベンジルオキシ)メチル]−2−(4−フルオロベンジル)−4,5−ジヒドロキシ−1,1a,2,8a−テトラヒドロシクロ−プロパ[e]ピリド[1,2−a]ピラジン−3,7−ジオン、
(±)−1−(メトキシメチル)−2−(4−フルオロベンジル)−4,5−ジヒドロキシ−1,1a,2,8a−テトラヒドロシクロ−プロパ[e]ピリド[1,2−a]ピラジン−3,7−ジオン、
(±)−1−[(アリルオキシ)メチル]−2−(4−フルオロベンジル)−4,5−ジヒドロキシ−1,1a,2,8a−テトラヒドロシクロ−プロパ[e]ピリド[1,2−a]ピラジン−3,7−ジオン、
(±)−1−(エトキシメチル)−2−(4−フルオロベンジル)−4,5−ジヒドロキシ−1,1a,2,8a−テトラヒドロシクロプロパ[e]ピリド[1,2−a]ピラジン−3,7−ジオン、
(±)−1−(n−プロポキシメチル)−2−(4−フルオロベンジル)−4,5−ジヒドロキシ−1,1a,2,8a−テトラヒドロシクロプロパ[e]ピリド[1,2−a]ピラジン−3,7−ジオン、
2−[1−(4−フルオロフェニル)エチル]−8,9−ジヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
5−(4−フルオロベンジル)−7,8−ジヒドロキシ−5H−ピリド[1,2−a]キノキサリン−6,10−ジオン、
5−(4−フルオロベンジル)−7,8−ジヒドロキシ−5H−ピリド[1,2−a:3’,2’−e]ピラジン−6,10−ジオン、
5−(4−フルオロベンジル)−7,8−ジヒドロキシ−5H−ピリド[1,2−a:2’,3’−e]ピラジン−6,10−ジオンからなる群から選択される化合物、及び薬剤として許容されるその塩である。
2−ベンジル−8,9−ジヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
2−(4−フルオロベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
2−(4−フルオロベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−7−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
2−(4−フルオロベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−7−ブロモ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
2−(4−フルオロベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−7−ヨード−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
2−(3−クロロベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
2−(4−クロロベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
2−(3,4−ジクロロベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン
2−(3,4−ジフルオロベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン
2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン
2−(4−フルオロベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−7−(ピペリジン−1−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−7−(ピペリジン−1−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
2−(4−フルオロベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−7−[(ジメチルアミノ)メチル]−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
2−(4−フルオロベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン
2−ベンジル−8,9−ジヒドロキシ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
2−(4−フルオロベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン
2−(4−フルオロベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
2−(4−フルオロベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−3−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
2−(4−フルオロベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−1,6−ジオキソ−1,3,4,6−テトラヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボニトリル、
2−(4−フルオロベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−7−[(4−メチル−3−オキソピペラジン−1−イル)メチル]−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
2−(4−フルオロベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−7−[(3−オキソピペラジン−1−イル)メチル]−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
4−[(ベンジルオキシ)メチル]−2−(4−フルオロベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
4−(ヒドロキシメチル)−2−(4−フルオロベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
4−[(1,1−ジオキシド−1,2−チアジナン−2−イル)メチル]−2−(4−フルオロベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
2−(4−フルオロベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−7−(ピペリジン−1−イルメチル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
2−(4−フルオロベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−7−[(3−オキソピペラジン−1−イル)メチル]−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
2−(4−フルオロベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−7−[(4−メチル−3−オキソピペラジン−1−イル)メチル]−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
2−(4−フルオロベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−7−[(モルホリン−4−イル)メチル]−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
2−(4−フルオロベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−7−[(チオモルホリン−4−イル)メチル]−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
2−[4−フルオロ−2−(メチルチオ)ベンジル]−8,9−ジヒドロキシ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
7−[(1−アセチルピペリジン−4−イル)メチル]−2−(4−フルオロベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
2−(4−フルオロベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−7−{[1−(トリフルオロアセチル)ピペリジン−4−イル]メチル}−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
7−{[1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−イル]メチル}−2−(4−フルオロベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
7−[(1−アセチルピペリジン−3−イル)メチル]−2−(4−フルオロベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
7−[(1−アセチルピペリジン−2−イル)メチル]−2−(4−フルオロベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
7−{[1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−2−イル]メチル}−2−(4−フルオロベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
2−(3−シアノベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン
2−(ビフェニル−3−イルメチル)−8,9−ジヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン
(±)−1−[(ベンジルオキシ)メチル]−2−(4−フルオロベンジル)−4,5−ジヒドロキシ−1,1a,2,8a−テトラヒドロシクロ−プロパ[e]ピリド[1,2−a]ピラジン−3,7−ジオン、
(±)−1−(メトキシメチル)−2−(4−フルオロベンジル)−4,5−ジヒドロキシ−1,1a,2,8a−テトラヒドロシクロ−プロパ[e]ピリド[1,2−a]ピラジン−3,7−ジオン、
(±)−1−[(アリルオキシ)メチル]−2−(4−フルオロベンジル)−4,5−ジヒドロキシ−1,1a,2,8a−テトラヒドロシクロ−プロパ[e]ピリド[1,2−a]ピラジン−3,7−ジオン、
(±)−1−(エトキシメチル)−2−(4−フルオロベンジル)−4,5−ジヒドロキシ−1,1a,2,8a−テトラヒドロシクロプロパ[e]ピリド[1,2−a]ピラジン−3,7−ジオン、
(±)−1−(n−プロポキシメチル)−2−(4−フルオロベンジル)−4,5−ジヒドロキシ−1,1a,2,8a−テトラヒドロシクロプロパ[e]ピリド[1,2−a]ピラジン−3,7−ジオン、
2−[1−(4−フルオロフェニル)エチル]−8,9−ジヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
5−(4−フルオロベンジル)−7,8−ジヒドロキシ−5H−ピリド[1,2−a]キノキサリン−6,10−ジオン、
5−(4−フルオロベンジル)−7,8−ジヒドロキシ−5H−ピリド[1,2−a:3’,2’−e]ピラジン−6,10−ジオン、
5−(4−フルオロベンジル)−7,8−ジヒドロキシ−5H−ピリド[1,2−a:2’,3’−e]ピラジン−6,10−ジオンからなる群から選択される化合物、及び薬剤として許容されるその塩である。
本発明の別の実施態様は以下を含む。
(a)本発明の化合物(例えば、式(I)又は式(II)又は式(III)の化合物、或いは上記特定の化合物のいずれか)の治療有効量と、薬剤として許容される担体とを含む薬剤組成物。
(b)本発明の化合物の治療有効量と、薬剤として許容される担体とを組み合わせる(例えば、混合する)ことによって調製された生成物を含む薬剤組成物。
(b)本発明の化合物の治療有効量と、薬剤として許容される担体とを組み合わせる(例えば、混合する)ことによって調製された生成物を含む薬剤組成物。
(c)HIV/AIDS抗ウイルス薬、免疫調節物質及び抗感染薬からなる群から選択されるHIV感染治療薬/AIDS治療薬の治療有効量をさらに含む(a)又は(b)の薬剤組成物。
(d)HIV感染治療薬/AIDS治療薬が、HIVプロテアーゼ阻害剤、非ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤及びヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤からなる群から選択される抗ウイルス薬である、(c)の薬剤組成物。
(e)本発明の化合物の治療有効量と、およびHIV/AIDS抗ウイルス薬、免疫調節物質及び抗感染薬からなる群から選択されるHIV感染治療薬/AIDS治療薬の治療有効量との、HIVインテグラーゼの阻害、HIV感染症の治療又は予防、或いはAIDSの予防、治療又はその発症遅延に有用な組合せ。
(f)HIV感染治療薬/AIDS治療薬が、HIVプロテアーゼ阻害剤、非ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤及びヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤からなる群から選択される抗ウイルス薬である、(e)の組合せ。
(g)本発明の化合物の治療有効量を被検者に投与することを含む、それを必要とする被検者においてHIVインテグラーゼを阻害する方法。
(h)本発明の化合物の治療有効量を被検者に投与することを含む、それを必要とする被検者においてHIVによる感染を予防又は治療する方法。
(i)本発明の化合物が、HIVプロテアーゼ阻害剤、非ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤及びヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤からなる群から選択される少なくとも1個の抗ウイルス薬の治療有効量と組み合わせて投与される、(h)の方法。
(j)本発明の化合物の治療有効量を被検者に投与することを含む、それを必要とする被検者においてAIDSを予防し、治療し又はその発症を遅延させる方法。
(k)前記化合物が、HIVプロテアーゼ阻害剤、非ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤及びヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤からなる群から選択される少なくとも1個の抗ウイルス薬の治療有効量と組み合わせて投与される、(j)の方法。
(l)(a)、(b)、(c)もしくは(d)の薬剤組成物、または(e)もしくは(f)の組合せを被検者に投与することを含む、それを必要とする被検者においてHIVインテグラーゼを阻害する方法。
(m)(a)、(b)、(c)もしくは(d)の薬剤組成物、または(e)もしくは(f)の組合せを被検者に投与することを含む、それを必要とする被検者においてHIVによる感染を予防又は治療する方法。
(n)(a)、(b)、(c)もしくは(d)の薬剤組成物、または(e)もしくは(f)の組合せを被検者に投与することを含む、それを必要とする被検者においてAIDSを予防し、治療し、又はその発症を遅延させる方法。
本発明は、(a)HIVプロテアーゼを阻害すること、(b)HIVによる感染を予防又は治療すること、或いは(c)AIDSを予防し、治療し又はその発症を遅延させること(i)に使用するための、(ii)のための医薬品として使用するための、又は(iii)のための医薬品の調製に使用するための、本発明の化合物も含む。これらの使用においては、本発明の化合物は、HIV/AIDS抗ウイルス薬、抗感染薬及び免疫調節物質から選択される1個以上のHIV/AIDS治療薬と場合によっては組み合わせて使用することができる。
本発明のさらなる実施態様は、上記(a)〜(n)に示す薬剤組成物、組合せ及び方法、並びに直前の段落に示した使用を含む(そこで使用される本発明の化合物は、上述した実施態様、又はその側面若しくは特徴若しくは二次的特徴の一化合物である)。
組成物、組合せ及び方法を記載した上述の実施態様のすべてにおいて、本化合物は、薬剤として許容される塩の形で場合によって使用することもできる。
本明細書において使用する「C1〜6アルキル」(又は「C1〜C6アルキル」)という用語は、1〜6個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基を意味し、ヘキシルアルキル異性体及びペンチルアルキル異性体のすべて、並びにn−、イソ−、sec−及びt−ブチル、n−及びイソプロピル、エチル及びメチルを含む。「C1〜4アルキル」は、n−、イソ−、sec−及びt−ブチル、n−及びイソプロピル、エチル及びメチルを意味する。
「−C0〜6アルキル−」などの表現に使用される「C0」という用語は、直接的な共有結合を意味する。例えば、−C1〜6アルキル−N(Ra)−C0〜6アルキル−S(O)nRk基においては、第2のアルキレン基が「C0」であるときには、この基は−C1〜6アルキル−N(Ra)−S(O)nRkである。
「−C1〜6アルキル−」という用語は、C1〜C6の線状アルキル基、又は二価であると定義されたときには分枝アルキル基を指す。これは、「C1〜6アルキレン」又は「C1〜6アルカンジイル」と呼ばれる場合もある。本発明に関して特に重要なアルキレンのクラスは−(CH2)1〜6−であり、特に重要なサブクラスは−(CH2)1〜4−、−(CH2)1〜3−、−(CH2)1〜2−及び−CH2−である。
「C2〜6アルケニル」(又は「C2〜C6アルケニル」)という用語は、2〜6個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルケニル基を意味し、ヘキセニル異性体及びペンテニル異性体のすべて、並びに1−ブテニル、2−ブテニル、3−ブテニル、イソブテニル、1−プロペニル、2−プロペニル及びエテニル(又はビニル)を含む。「C2〜4アルケニル」などの類似の用語も類似した意味を有する。本発明に関して特に重要なアルケニルのクラスは−CH2=CH−(CH2)0〜4Hであり、特に重要なサブクラスは−CH=CH−(CH2)1〜2H、−CH=CH−CH3及び−CH=CH2を含む。本発明に関して特に重要なアルケニルの別のクラスは、−(CH2)2−CH=CH−(CH2)0〜2H及び−CH2−CH=CH−(CH2)0〜3Hから選択されるアルケニルである。
「C2〜5アルキニル」(又は「C2〜C5アルキニル」)という用語は、2〜5個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキニル基を意味し、ペンチニル異性体のすべて、並びに1−ブチニル、2−ブチニル、3−ブチニル、1−プロピニル、2−プロピニル及びエチニル(又はアセチレニル)を含む。「C2〜4アルキニル」などの類似の用語も類似した意味を有する。本発明に関して特に重要なアルキニルのクラスは、−C≡C−(CH2)1〜4H(例えば、−C≡C−CH3)である。本発明に関して特に重要なアルキニルの別のクラスは、−CH2−≡−(CH2)1〜3H及び−(CH2)2−≡−(CH2)1〜2Hから選択されるアルキニルである。
「C3〜8シクロアルキル」(又は「C3〜C8シクロアルキル」)という用語は、合計3〜8個の炭素原子を有するアルカン環式環(すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチル)を意味する。「C3〜6シクロアルキル」などの類似の用語も類似した意味を有する。
「ハロゲン」(又は「ハロ」)という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する(或いは、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードと呼ばれる)。
「C1〜6ハロアルキル」(或いは、「C1〜C6ハロアルキル」又は「ハロゲン化C1〜C6アルキル」と呼ばれることもある)という用語は、1個以上のハロゲン置換基を含む上で定義したC1〜C6線状又は分枝アルキル基を意味する。「C1〜4ハロアルキル」という用語は類似した意味を有する。「C1〜6フルオロアルキル」という用語は、ハロゲン置換基がフルオロに限定される以外は類似した意味を有する。本発明に関して特に重要なフルオロアルキルのクラスは、(CH2)0〜4CF3のシリーズ(すなわち、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、3,3,3−トリフルオロ−n−プロピルなど)である。
「オキソ」という用語は、二価の酸素置換基、すなわち、=Oを意味する。芳香族複素環中の炭素原子上のオキソ置換基は、例としてオキソピリジニル置換基の場合をここに示すように、ケト−エノール互変異性体のケト体である。
芳香族複素環の炭素原子上のオキソ置換基を有する本発明の化合物は、ケト体のみが存在する化合物、エノール体のみが存在する化合物、及びケト体とエノール体の両方が存在する化合物を含むと理解される。
本明細書において使用する「アリール」という用語は、芳香族炭素環式環又は芳香族炭素環式縮合環系を指す。縮合環系は、各環が少なくとも1個の他の環と2個の隣接炭素原子を共有する2個以上の炭素環式環を含む。アリール基は、分子の残部の任意の炭素原子に結合して、安定な化合物を生じることができる。本発明において(例えば、Rkの定義において)使用するのに特に適したアリール基のサブセットとしては、フェニル、ナフチル、アントリル及びフェナントリルから選択されるアリール基が挙げられる。アリール基の別の特に適切なサブセットは、フェニル及びナフチルである。アリール基のさらに別の特に適切なサブセットはフェニル自体である。
「複素環式環」という用語は、N、O及びSから独立に選択される1個以上のヘテロ原子(例えば、1〜6個のヘテロ原子、1〜5個のヘテロ原子、1〜4個のヘテロ原子、1〜3個のヘテロ原子、1個又は2個のヘテロ原子、或いは1個のヘテロ原子)と、残余の炭素原子とを含む4〜8員環の飽和又は不飽和単環式環(この環は、一般に、少なくとも1個の炭素原子を含む)を指し、窒素及び硫黄ヘテロ原子のいずれか1個以上は場合によっては酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子のいずれか1個以上は場合によっては第4級であってもよい。複素環式環は、結合によって安定な構造が生成する限り、環中の任意のヘテロ原子又は炭素原子を介して分子の残部に結合することができる。複素環式環が置換基を有するときには、その置換基は、安定な化学構造が生じる限り、ヘテロ原子であると炭素原子であると否とに関わらず、環中の任意の原子に結合することができることを理解されたい。
本発明において(例えば、Rkの定義において)有用な複素環式環のサブセットとしては、少なくとも1個の炭素原子とN、O及びSから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む任意の飽和又は一不飽和複素環式4員環〜7員環が挙げられる。このサブセットのサブグループとしては、少なくとも1個の炭素原子と、1〜4個のN原子、0〜2個のO原子、及び0〜2個のS原子から独立に選択される合計1〜4個のヘテロ原子とを含む任意の飽和又は一不飽和複素環式4員環〜7員環が挙げられる。飽和複素環式環の代表的な例としては、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、チアジナニル(例えば、1,2−チアジナニル
本発明において(例えば、HetBの定義において)有用な複素環式環の別のサブセットとしては、N、O及びSから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含む任意の飽和又は一不飽和5員環又は6員環が挙げられる。このサブセットの有用なサブグループとしては、少なくとも1個の炭素原子と、1〜4個のN原子、0〜2個のO原子、及び0〜2個のS原子から独立に選択される合計1〜4個のヘテロ原子とを含む任意の飽和又は一不飽和複素環式5員環又は6員環が挙げられる。別の有用なサブグループは、飽和複素環式環に限定される以外は、直前のサブグループと同一である。本発明において使用するのに適切な複素環式環のこのサブセットのさらに別のサブグループとしては、1個又は2個のN原子及び炭素原子を含む任意の飽和5員環又は6員環が挙げられる。このサブグループの代表的な例としては、ピペリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル及びヘキサヒドロピリミジニルがある。
本発明において(例えば、HetDの定義において)有用な複素環式環の別のサブセットとしては、1個又は2個のN原子、0個又は1個のS原子、及び残余の炭素原子を含む任意の飽和5員環又は6員環が挙げられる。
本発明において有用な複素環式環のさらに別のサブセットは芳香族複素環である。「芳香族複素環」(或いは「ヘテロアリール環」)という用語は、一般に、環が芳香環である、上で定義した複素環式環を指す。(例えば、Rk、HetA又はHetCの定義において)このサブセットの有用なサブグループとしては、炭素原子とN、O及びSから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子とからなる任意の単環式芳香族5員環又は6員環が挙げられる。このサブグループの代表的な例としては、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チエニル(又はチオフェニル)、チアゾリル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル及びチアジアゾリルが挙げられる。このサブセットの別の有用なサブグループとしては、1〜4個のN原子、0〜2個のO原子、及び0〜2個のS原子から独立に選択される合計1〜4個のヘテロ原子を含む任意の芳香族複素5員環又は6員環が挙げられる。別の有用なサブグループとしては、1個又は2個のN原子と炭素原子を含む任意の芳香族複素5員環又は6員環が挙げられる。
「縮合二環式複素環」という用語は、N、O及びSから独立に選択される1個以上のヘテロ原子(例えば、1〜6個のヘテロ原子、1〜5個のヘテロ原子、1〜4個のヘテロ原子、1〜3個のヘテロ原子、1個又は2個のヘテロ原子、或いは1個のヘテロ原子)を含む任意の二環式8〜12員環構造を指し、1個の環がそのヘテロ原子のすべてを含み、又は各環がそのヘテロ原子の少なくとも1個を含み、各環が飽和又は不飽和であり、2個の隣接環原子が環構造中の環の各々によって共有され、その2個の共有原子の各々が独立に炭素原子又はヘテロ原子である。環構造中の窒素及び硫黄ヘテロ原子のいずれか1個以上が場合によっては酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子のいずれか1個以上は場合によっては第4級であってもよい。縮合二環式複素環は、結合によって安定な構造が生成する限り、環中の任意のヘテロ原子又は炭素原子を介して分子の残部に結合することができる。二環式複素環が置換基を有するときには、その置換基は、安定な化学構造が生じる限り、ヘテロ原子であると炭素原子であると否とに関わらず、環中の任意の原子に結合することができることを理解されたい。
本発明において(例えば、R1の定義において)有用な縮合二環式複素環のサブセットとしては、N、O及びSから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含み、環の少なくとも1個が芳香族である任意の縮合二環式複素9員環又は10員環が挙げられる。このサブセット内の二環式複素環の代表的な例としては、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、イソインドリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、クロマニル、イソクロマニル、テトラヒドロキノリニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、2,3−ジヒドロベンゾ−1,4−ダイオキシニル(すなわち、
特段の記載がない限り、「不飽和」環は部分的又は完全な不飽和環である。
特段の記載がない限り、本明細書に引用するすべての範囲は、両端を含むものである。例えば、「1〜4個のヘテロ原子」を含むと記された複素環式環は、1、2、3又は4個のヘテロ原子を含むことができることを意味する。
可変因子(例えば、Ra、Rb又はRC)は、本発明の化合物を表現し記述する任意の構築体中、又は式I若しくは他の任意の式中に2回以上出現するが、その出現ごとの定義は、他のすべての出現におけるその定義とは無関係である。また、置換基及び/又は可変因子の組合せは、このような組合せが安定化合物を生じる場合にのみ許容される。
「置換」という用語(例えば、「各アリールは、1〜5個の置換基で場合によっては置換されていてもよく...」)は、指定された置換基による一置換及び多置換を、そのような単一及び複数の置換(同じ部位における多置換を含めて)が化学的に許容される程度まで含む。
ある基の構造式中の開いた結合(open bond)の前のシンボル
本発明の化合物は、不斉中心を有することができ、特に記載しない限り、立体異性体の混合物、個々のジアステレオマー、又は鏡像異性体として存在することができ、すべての異性体が本発明に含まれる。
当業者には知られているように、本発明の化合物のすべては、以下のような互変異性体として存在することができる。
本発明では、本明細書において式Iの化合物と称した場合、化合物I自体を指すか、又はその互変異性体自体(例えば、IA、EB、IC、ID又はIE)のいずれか1個を指すか、又は2個以上の互変異性体(例えば、I、IA、IB、IC、ID及びIEの2個以上)の混合物を指すものと理解されたい。
本発明の化合物は、HIVインテグラーゼの阻害、ヒト免疫不全症ウイルス(HIV)による感染症の予防又は治療、及び引き続き発症するAIDSなど病的症状の予防、治療又は発症遅延に有用である。AIDSの予防、AIDSの治療、AIDSの発症遅延、又はHIV感染症の予防若しくは治療は、これらだけに限定されないが、HIV感染症の多種多様な状態、すなわち、AIDS、ARC(エイズ関連症候群)、症候性と無症候性の両方、及びHIVへの実際的又は潜在的曝露の治療を含むと定義される。例えば、本発明の化合物は、輸血、体液交換、かみ傷(bites)、偶発的針刺し、又は手術中の患者血液への曝露などによって過去にHIVに曝露された恐れがあるHIV感染症の治療に有用である。
本発明の化合物は、抗ウイルス性化合物のスクリーニングアッセイの調製及び実施に有用である。例えば、本発明の化合物は、より強力な抗ウイルス性化合物をスクリーニングする優れたツールである酵素突然変異体を単離するのに有用である。また、本発明の化合物は、例えば競合阻害によって、HIVインテグラーゼに対する他の抗ウイルス薬の結合部位を設け、又は決定するのに有用である。したがって、本発明の化合物は、この目的で販売される商品である。
本発明の化合物は、薬剤として許容される塩の形で投与することができる。「薬剤として許容される塩」という用語は、親化合物の有効性を有し、生物学的にもその他の点でも望ましくないものではない(例えば、毒性その他の点でそのレシピエントに有害でない)塩を指す。適切な塩としては、例えば、本発明の化合物の溶液を、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸などの薬剤として許容される酸の溶液と混合して形成することができる酸付加塩などがある。これらの本発明の化合物が酸性部分を有するときには、薬剤として許容されるその適切な塩としては、アルカリ金属塩(例えば、ナトリウム又はカリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えば、カルシウム又はマグネシウム塩)、及び四級アンモニウム塩などの適切な有機リガンドと形成される塩などがある。また、酸基(−COOH)又はアルコール基が存在する場合には、薬剤として許容されるエステルを使用して、化合物の溶解性又は加水分解性を改変することができる。
HIV感染症の予防又は治療、或いはAIDSの予防、治療、又はその発症遅延のために、本発明の化合物は、本化合物の治療有効量と、無毒の薬剤として許容される従来の担体、アジュバント及びビヒクルとを含む薬剤組成物の単位投与量の形で、経口、(皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射又は注入技術を含めて)非経口投与することができ、吸入噴霧、又は直腸投与することができる。
本発明の化合物に関連する「投与」という用語及びその変形(例えば、化合物を「投与する」)は、治療を必要とする個体にその化合物を与えることを意味する。本発明の化合物が1個以上の他の活性薬剤(例えば、HIV感染症又はAIDSの治療に有用な抗ウイルス薬)と組み合わせて与えられるときには、「投与」及びその変形は、それぞれ、本化合物及び他の薬剤の同時供給及び逐次供給を含むと理解される。
本明細書において使用する「組成物」という用語は、指定成分を指定量で含む生成物、並びに各指定成分を指定量で混合して直接的又は間接的に得られる任意の生成物を包含するものとする。
「薬剤として許容される」とは、薬剤組成物の各成分が、互いに親和性があり、かつそのレシピエントに無害でなければならないことを意味する。
本明細書において使用する(本明細書では「患者(patient)」と称する場合もある)「被検者(subject)」という用語は、治療、観察又は実験の対象となる動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。
本明細書において使用する「治療有効量」という用語は、組織、系、動物又はヒトにおいて、研究者、獣医師、医師、又は他の臨床家が求める、治療すべき疾患の症状の軽減を含めた生物学的応答又は薬物応答を誘発する活性化合物又は医薬品の量を意味する。活性化合物(すなわち、活性成分)を塩として投与するときには、活性成分の量は、本化合物の遊離酸又は遊離塩基の形態に対する量を表す。
薬剤組成物は、経口投与懸濁液剤、錠剤又はカプセル剤、点鼻薬、無菌注射剤、例えば、無菌注射水性又は油性懸濁液剤又は坐剤の形とすることができる。これらの組成物は、当分野で周知の方法によって調製することができ、当分野で周知の賦形剤を含むことができる。適切な方法及び成分は、Remington’s Pharmaceutical Sciences、第18版、A.R.Gennaro編、Mack Publishing Co.、1990に記載されており、その全体を参照により本明細書に援用する。
本発明の化合物は、単一用量又は分割用量で0.001〜1000mg/kg哺乳動物(例えば、ヒト)体重/日の用量範囲で経口投与することができる。1つの好ましい用量範囲は、経口単一用量又は分割用量で0.01〜500mg/kg体重/日である。別の好ましい用量範囲は、経口単一用量又は分割用量で0.1〜100mg/kg体重/日である。経口投与の場合には、本組成物は、活性成分1.0〜500ミリグラム、特に活性成分1、5、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400及び500ミリグラムを含む錠剤又はカプセル剤の形で提供し、治療すべき患者の症候にあわせて投与量を調節することができる。任意の特定の患者に対する具体的な用量レベル及び投与頻度は、使用する具体的化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用期間、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食餌、投与モード及び時間、排泄速度、薬物組合せ、当該病態の重篤度、並びに治療を受けるホストを含めて様々な要因によって変わり、それらに応じて決まることになるであろう。
上述したように、本発明は、本発明のHIVインテグラーゼ阻害化合物と、HIV感染症又はAIDSの治療に有用な1個以上の薬剤との併用も対象とする。例えば、本発明の化合物は、HIV/AIDS抗ウイルス薬、免疫調節物質、抗感染症薬、或いはHIV感染症又はAIDSを治療するのに有用なワクチンの1個以上の有効量と組み合わせて、曝露前及び/又は曝露後の期間、有効に投与することができる。適切な抗ウイルス薬としては、以下の表に記載するものなどがある。
本発明の化合物は、国際公開第99/62513号、国際公開第99/62520号又は国際公開第99/62897号に記載の化合物などのHIVインテグラーゼ阻害剤と組み合わせて投与することもできる。本発明の化合物は、国際公開第99/04794号、国際公開第99/09984号、国際公開第99/38514号、国際公開第00/59497号、国際公開第00/59498号、国際公開第00/59502号、国際公開第00/59503号、国際公開第00/76511号、国際公開第00/76512号、国際公開第00/76513号、国際公開第00/76514号、国際公開第00/76792号又は国際公開第00/76793号に記載の化合物などのCCR5受容体拮抗物質と組み合わせて投与することもできる。本発明の化合物は、参照によりその全体を本明細書に援用する国際公開第02/30930号中の表に開示されたHIV/AIDS抗ウイルス薬、免疫調節物質、抗感染症薬、或いはHIV感染症又はAIDSを治療するのに有用なワクチンの1個以上の有効量と組み合わせて、曝露前及び/又は曝露後の期間、有効に投与することができる。
本発明の化合物と、HIV/AIDS抗ウイルス薬、免疫調節物質、抗感染薬又はワクチンとの組み合わせの範囲は、上で記述又は参照した組み合わせに限定されず、原則的には、AIDS治療に有用な任意の薬剤組成物とのあらゆる組み合わせを含むと理解される。HIV/AIDS抗ウイルス薬及び他の薬剤は、一般に、これらの組み合わせにおいて、Phisicians’ Desk Reference、第54版、Medical Economics Company、2000に記載されている投与量を含めて、当分野で報告されているそれらの従来の用量範囲及び投薬計画で使用されることになるであろう。これらの組み合わせにおける本発明の化合物の用量範囲は上記用量範囲と同じである。
本明細書、特にスキーム及び実施例において使用する略語は、以下のとおりである。
AIDS=後天性免疫不全症候群
ARC=エイズ関連症候群
Bn=ベンジル
BOP=ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス−(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
CBZ=カルボベンゾキシ(或いは、ベンジルオキシカルボニル)
DMAP=ジメチルアミノピリジン
DMF=ジメチルホルムアミド
DMSO=ジメチルスルホキシド
EDC又はEDAC=1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
ES−MS=エレクトロスプレー質量分析
Et=エチル
FT ICR=フーリエ変換イオンサイクロトロン共鳴
Hal=ハロゲン化物
HIV=ヒト免疫不全症ウイルス
HOBt=1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
HPLC=高速液体クロマトグラフィー
LC=液体クロマトグラフィー
Me=メチル
MS=質量分析
NBS=N−ブロモスクシンイミド
NMR=核磁気共鳴
TFA=トリフルオロ酢酸
THF=テトラヒドロフラン
ARC=エイズ関連症候群
Bn=ベンジル
BOP=ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス−(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
CBZ=カルボベンゾキシ(或いは、ベンジルオキシカルボニル)
DMAP=ジメチルアミノピリジン
DMF=ジメチルホルムアミド
DMSO=ジメチルスルホキシド
EDC又はEDAC=1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
ES−MS=エレクトロスプレー質量分析
Et=エチル
FT ICR=フーリエ変換イオンサイクロトロン共鳴
Hal=ハロゲン化物
HIV=ヒト免疫不全症ウイルス
HOBt=1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
HPLC=高速液体クロマトグラフィー
LC=液体クロマトグラフィー
Me=メチル
MS=質量分析
NBS=N−ブロモスクシンイミド
NMR=核磁気共鳴
TFA=トリフルオロ酢酸
THF=テトラヒドロフラン
本発明の化合物は、以下の反応スキーム及び実施例、又はその変形例に従って、容易に利用可能な出発材料、試薬及び従来の合成手順を用いて容易に調製することができる。これらの反応においては、それ自体当業者に既知ではあるが、あまり詳細には述べられていない変異体を利用することもできる。また、本発明の化合物を調製する他の方法も、以下の反応スキーム及び実施例に照らして当業者には容易に明らかとなるはずである。特に断らない限り、すべての可変基は上で定義したとおりである。
本発明の化合物の8,9−ジヒドロキシジヒドロピリドピラジン−1,6−ジオン及び8,9−ジヒドロキシピリドピラジン−1,6−ジオンは、それぞれ、1−アルキル−4−アシルピペラジン−2−オン及び1−アルキル−4アシル−3,4−ジヒドロピラジン−2(1H)−オンを一連のシュウ酸塩添加−環化に供することによって調製することができる。スキーム1は、式(I)の化合物を調製する一般的手法を示したものである。スキーム1においては、ピペラジン−2−オン 1−1は、塩基(例えば、リチウム又はナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド、又はリチウムジイソプロピルアミド)の存在下、低温(例えば、約0〜約25℃)で無水非プロトン溶媒(例えば、DMF)中でシュウ酸塩1−2により処理して式(I)のジヒドロキシピリドピラジンジオンが得られる。スキーム2は、式(II)の化合物を調製する同じ手法を例示したものである。類似の手順を使用して、前に定義し記述した式(III)の化合物を調製することができる。
式1−1の1−アルキル−4−アシルピペラジン−2−オンは、4−ピペラジニル窒素上に保護基を有するピペラジン−2−オンをアルキル化し、アルキル化生成物を脱保護し、次いで適切なアシル化剤を用いてアシル化してR5を導入することによって調製することができる。ピペラジン−2−オン中のアミンの保護及び脱保護を、Protective Groups in Organic Chemistry、J.F.W. McOmie編、Plenum Press、1973、T.W. Greene&P.G.M. Wuts、Protective Groups in Organic Synthesis、John Wiley&Sons、1991に記載のものなど従来のアミン保護基を用いて実施することができる。この化学反応によるピペラジン−2−オン 1−1の調製のさらなる詳細は、Bernotas等、Tetrahedron Lett. 1996、7339;Saari等、J.Med.Chem. 1990、2590;Sugihara等、J.Med.Chem. 1998、489に記載されている。この方法は、化合物2−1を調製するスキーム3に例示されている。ここで、CBZで保護されたピペラジン−2−オン 3−1は、塩基の存在下(例えば、Li又はNaビス(トリメチルシリル)アミド又はLiジイソプロピルアミドの存在下、0〜25℃で、DMFなどの無水非プロトン溶媒中で)、ハロゲン化ベンジル(例えば、臭化ベンジル)3−2によってアルキル化され、次いで、アルキル化生成物3−3は、還元剤(例えば、Pd/C上のH2)を用いて処理されてCBZ保護基が除去される。次いで、脱保護生成物は、無水物3−4でアシル化されて2−1が得られる。この化学反応のさらなる詳細は、Wei等、Bioorg.Med.Chem.2000、1737に見出すことができる。化合物3−1は、Choi等、J.Med.Chem.1999、3647;Najman−Bronzewska等、Pharmazie 1997、198;Fryer等、J.Org.Chem.1991、3715に記載された方法、又はその通常の変法を用いて調製することができる。
ピペラジン−2−オン 1−1を調製する他の方法は、それぞれピペラジン−2−オン 2−1及び5−4の調製を示すスキーム4及び5に例示されている。(注:ピペラジン−2−オン 5−4は、R2’=R3’=R4’=Hを有する2−1と同じである。)スキーム4においては、4−アシルピペラジン−2−オン 4−1は、Li又はNaビス(トリメチルシリル)アミド、Liジイソプロピルアミドなどの塩基の存在下、低温(例えば、0〜25℃)でDMFなどの無水非プロトン溶媒中でハロゲン化ベンジル(例えば、臭化ベンジル)3−2によってアルキル化される。この化学反応の詳細は、Hori等、Chem.Pharm.Bull. 1981、1594に見出すことができる。スキーム5においては、対応するベンズアルデヒド及びジメトキシエチルアミンの還元アルキル化によって、N−(2,2−ジメトキシエチル)−N−ベンジルアミンが得られる。アルキル化生成物は、標準的なカップリング試薬(例えば、EDC、BOPなど)を用いてN−アシル−グリシンによってアシル化される。酸を用いたアシル化生成物の処理(例えば、MeSO3HのCH2Cl2溶液、Kim等、Heterocycles 1998、2279;水性TFA、Horwell等、Tetrahedron 1998、4591;p−TsOHのトルエン溶液、Uchida等、Chem.Pharm.Bull.1997、1228;HCl−アセトニトリル、Kurihara等、Heterocycles 1982、191)によって環化生成物が得られ、これは接触水素化されて4−アシル−1−(ベンジル)ピペラジン−2−オン 5−4が得られた。
スキーム6に、ジヒドロキシピリドピラジンジオンの調製に続いてピリドピラジン環の7位に官能基を導入する方法を示す。スキーム6のパートAに示すように、ハロゲンは、適切なハロゲン化剤(例えば、Br2、NBS、IClなど)を用いてジヒドロキシピリドピラジンジオン 6−1を処理することによって導入することができる。この化学反応の詳細は、March、Advanced Organic Chemistry、531〜534、第4版に見出すことができる。スキーム6のパートBに、March、Advanced Organic Chemistry、900〜902、第4版に記載されたマンニッヒ反応によるアルキルアミノ基の導入を示す。パートBにおいては、ジヒドロキシピリドピラジンジオン 6−1は、アルデヒドと求核性第二級アミンのアルコール溶液の混合物によって処理されて、7−アミノアルキル化ジヒドロキシピリドピラジンジオン6−3を与える。
スキーム7に、本発明の式(I)によって包含されるジヒドロキシピリドピラジン−1,6−ジオンを調製する方法を示す。スキーム7においては、N−(2,2−ジメトキシエチル)−N−アルキルアミンは、標準的なカップリング試薬(例えば、EDC、BOPなど)を用いてN−アシル−グリシンでアシル化される。アシル化生成物7−1を酸(適切な酸としては、スキーム5の考察において開示されたものなどがある)で処理して、4−アシルピラジン−2−オン 7−2が得られる。スキーム1及び2に示したシュウ酸塩添加−環化手順によってこれを環化してジヒドロキシピリドピラジンジオン7−3を得ることができる。
スキーム8に、環の4位にアルキル又は置換アルキルを有するジヒドロキシジヒドロピリド−ピラジン−1,6−ジオンを調製する方法を示す。スキーム8においては、ボロントリフルオライドエーテル化合物の存在下で、アルキル(2−置換アジリジン−1−イル)アセテート 8−1をベンジルアミン8−2で処理して、5−置換−1−ベンジルピペラジン−2−オン 8−3を得た。ピペラジノンをアシル化し、続いて、スキーム1に示したシュウ酸塩添加−環化手順によって、4−置換ジヒドロキシジヒドロピリド−ピラジン−1,6−ジオン 8−5を得た。R4’=ベンジルオキシメチルの場合には、化合物8−5は水素添加(例えば、Pd上のH2)されてR4’=ヒドロキシメチルを与えることに留意されたい。
スキーム8
スキーム8
スキーム9に、環の4位にアミノカルボニル置換基を有するジヒドロキシジヒドロピリド−ピラジン−1,6−ジオンを調製する方法を示す。スキーム9においては、ヒドロキシメチルピペラジノン 9−1は、ジョーンズ試薬などの酸化試薬を用いて酸化された。得られた酸9−2は、アミンの存在下でEDCなどのカップリング試薬を用いて対応するアミド9−3に転化された。スキーム1に示したシュウ酸塩添加−環化手順によって9−3を処理して、アミド置換ジヒドロキシジヒドロピリド−ピラジン−1,6−ジオン 9−4を得ることができる。
スキーム10に、環の4位にヘテロサイクリルメチル置換基を有するジヒドロキシジヒドロピリド−ピラジン−1,6−ジオンを調製する方法を示す。スキーム10によれば、ヒドロキシメチルピペラジノン 10−1は、シアノメチレントリ−n−ブチルホスホラン又はジエチルアゾジカルボキシレート−トリフェニルホスフィンなどのカップリング試薬の存在下において複素環式スルホンアミドで処理して、4−複素環式メチル置換ピペラジン−2−オン 10−2を得ることができる。スキーム1に示したシュウ酸塩添加−環化手順によって10−2を処理して、複素環式メチル置換ジヒドロキシジヒドロピリド−ピラジン−1,6−ジオン 10−3を得ることができる。
スキーム11に、4,5−ジヒドロキシ−テトラヒドロシクロプロパピリド−ピラジン−3,7−ジオンを調製する方法を示す。ここで、3,4−ジヒドロピラジン 11−1は、エチルジアゾアセテート、銅粉などのシクロプロパン化試薬を用いてシクロプロパン化される。得られたエステル11−2は、対応するアルコール11−3を得るために、還元剤(例えば、水素化ホウ素ナトリウム)を用いて処理することができる。対応するアルコール11−3は、アルキル化生成物11−4を得るために、アルキル化試薬(例えば、臭化ベンジル、又はヨウ化メチルなどのハロゲン化アルキル)及び塩基(例えば、NaH)を用いて処理することができる。次いで、スキーム1に示したシュウ酸塩添加−環化手順に11−4を供して、所望の4,5−ジヒドロキシ−テトラヒドロシクロプロパピリド−ピラジン−3,7−ジオン 11−5を得ることができる。
上述のスキームに示した本発明の化合物を調製するプロセスにおいては、様々な部分及び置換基中の官能基は、使用する反応条件下及び/又は使用する試薬の存在下で感応性又は反応性とすることができる。このような感応性/反応性は、所望の生成物の生成を減らすために、或いはその形成を防止するためにさえ、所望の反応の進行を妨げることができる。したがって、当該分子のいずれかの感応性基又は反応性基を保護することが必要な又は望ましいことがある。保護は、Protective Groups in Organic Chemistry、J.F.W. McOmie編、Plenum Press、1973及びT.W.Greene &P.G.M. Wuts、Protective Groups in Organic Synthesis、John Wiley&Sons、1991に記載されたものなど従来の保護基を用いて実施することができる。これらの保護基は、都合の良い後続段階において当分野で既知の方法を用いて除去することができる。
以下の実施例は、本発明及びその実施を説明するためにのみある。これらの実施例は、本発明の範囲又は精神を限定するものと解釈すべきではない。
2−ベンジル−8,9−ジヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン
段階1:ベンジル 4−ベンジル−3−オキソピペラジン−1−カルボキシレート
1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 7.4〜7.2(m、10H)、5.15(s、2H)、4.63(s、2H)、4.25(s、2H)、3.66(br t、J=5.3Hz、2H)、3.27(br s、2H)。
ES MS M+1=325
ES MS M+1=325
段階2:4−アセチル−1−ベンジルピペラジン−2−オン
1H NMR(400MHz、CDCl3)回転異性体の約2:1混合物 δ 7.4〜7.2(m、5H)、4.64(s、2/3H)、4.63(s、1 1/3H)、4.32(s、2/3H)、4.21(s、1 1/3H)、3.76(br t、J=5.3Hz、1 1/3H)、3.63(br t、J=5.3Hz、2/3H)、3.30(br t、J=5.3Hz、2/3H)、3.27(br t、J=5.3Hz、1 1/3H)、2.11(s、2H)、2.10(s、1H)。
ES MS M+1=233
ES MS M+1=233
段階3:2−ベンジル−8,9−ジヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン
窒素雰囲気下にある4−アセチル−1−ベンジルピペラジン−2−オン(0.49g、2.1mmol)のDMF(10mL)冷(0℃)溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドのTHF(2.5mL、2.5mmol)溶液を添加し、その温度で30分間攪拌した。得られた溶液をシュウ酸ジエチル(0.43mL、3.1mmol)で処理し、室温で終夜攪拌した。次いで、得られた混合物を追加のリチウムビス(トリメチルシリル)アミドのTHF(10mL、10mmol)溶液で処理し、室温で6時間攪拌した。生成混合物を減圧濃縮し、その残渣をHCl水溶液と酢酸エチルに分配させた。有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。その残渣をHPLC精製にかけ、C−18固定相上で水/アセトニトリル/TFA移動相によって溶離させた。適切な画分を収集し、凍結乾燥させて、白色固体の標記化合物を得た。
窒素雰囲気下にある4−アセチル−1−ベンジルピペラジン−2−オン(0.49g、2.1mmol)のDMF(10mL)冷(0℃)溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドのTHF(2.5mL、2.5mmol)溶液を添加し、その温度で30分間攪拌した。得られた溶液をシュウ酸ジエチル(0.43mL、3.1mmol)で処理し、室温で終夜攪拌した。次いで、得られた混合物を追加のリチウムビス(トリメチルシリル)アミドのTHF(10mL、10mmol)溶液で処理し、室温で6時間攪拌した。生成混合物を減圧濃縮し、その残渣をHCl水溶液と酢酸エチルに分配させた。有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。その残渣をHPLC精製にかけ、C−18固定相上で水/アセトニトリル/TFA移動相によって溶離させた。適切な画分を収集し、凍結乾燥させて、白色固体の標記化合物を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 12.33(s、1H)、11.07(br s、1H)、7.39〜7.25(m、5H)、5.93(s、1H)、4.70(s、2H)、3.97(t、J=5.5Hz、2H)、3.56(t、J=5.5Hz、2H)。
ES MS M+1=287
ES MS M+1=287
2−(4−フルオロベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン
段階1:N−(2,2−ジメトキシエチル)−N−(4−フルオロベンジル)アミン
1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 7.28(dd、J=5.5、8.6Hz、2H)、7.00(t、J=6.8Hz、2H)、4.48(t、J=5.5Hz、1H)、3.77(s、2H)、3.37(s、6H)、2.73(d、J=5.5Hz、2H)。
ES MS M+1=214
ES MS M+1=214
段階2:N2−アセチル−N1−(2,2−ジメトキシエチル)−N1−(4−フルオロベンジル)グリシンアミド
1H NMR(400MHz、CDCl3)回転異性体の約1:1混合物 δ 7.27〜6.99(m、4H)、6.57(br s、1H)、4.67(s、1H)、4.58(s、1H)、4.52(t、J=5.3Hz、0.5H)、4.32(t、J=5.3Hz、0.5H)、4.20(d、J=4.0Hz、1H)、4.11(d、J=4.0Hz、1H)、3,46(d、J=5.3Hz、1H)、3.39(s、3H)、3.35(s、3H)、3.31(d、J=5.3Hz、1H)、2.06(s、1.5H)、2.04(s、1.5H)。
ES MS M−OCH3=281
ES MS M−OCH3=281
段階3:4−アセチル−1−(4−フルオロベンジル)−3,4−ジヒドロピラジン−2(1H)−オン
1H NMR(400MHz、CDCl3)回転異性体の約5:1混合物 δ 7.3〜7.2(m、2H)、7.1〜7.0(m、2H)、6.70(d、J=6.4Hz、1/5H)、6.11(d、J=6.4Hz、4/5H)、5.61(d、J=6.4Hz、1/5H)、5.53(d、J=6.4Hz、4/5H)、4.68(s、1 3/5H)、4.66(s、2/5H)、4.42(s、1 3/5H)、4.36(s、2/5H)、2.16(s、3H)。
ES MS M+1=249
ES MS M+1=249
段階4:4−アセチル−1−(4−フルオロベンジル)ピペラジン−2−オン
1H NMR(400MHz、CDCl3)回転異性体の約2:1混合物 δ 7.3(m、2H)、7.0(m、2H)、4.58(s、2H)、4.32(s、2/3H)、4.20(s、1 1/3H)、3.77(br t、J=5.4Hz、1 1/3 H)、3.63(br t、J=5.4Hz、2/3 H)、3.30(br t、J=5.4Hz、2/3 H)、3.26(br t、J=5.4Hz、1 1/3 H)、2.12(s、2H)、2.11(s、1H)。
ES MS M+1=251
ES MS M+1=251
段階5:2−(4−フルオロベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン
窒素雰囲気下にある4−アセチル−1−(4−フルオロベンジル)ピペラジン−2−オン(30.6g、122mmol)のDMF(700mL)冷(0℃)溶液に、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドのTHF(2M、73mL、146mmol)溶液を添加し、その温度で30分間攪拌した。得られた溶液をシュウ酸ジエチル(16.7mL、123mmol)で処理し、室温で終夜攪拌した。次いで、得られた混合物を追加のナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドのTHF(2M、73mL、146mmol)溶液で処理し、室温で4時間攪拌した。生成混合物を減圧濃縮し、その残渣をHCl水溶液と酢酸エチルの混合物で処理した。得られた沈殿物をろ過して標記化合物を得た。
窒素雰囲気下にある4−アセチル−1−(4−フルオロベンジル)ピペラジン−2−オン(30.6g、122mmol)のDMF(700mL)冷(0℃)溶液に、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドのTHF(2M、73mL、146mmol)溶液を添加し、その温度で30分間攪拌した。得られた溶液をシュウ酸ジエチル(16.7mL、123mmol)で処理し、室温で終夜攪拌した。次いで、得られた混合物を追加のナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドのTHF(2M、73mL、146mmol)溶液で処理し、室温で4時間攪拌した。生成混合物を減圧濃縮し、その残渣をHCl水溶液と酢酸エチルの混合物で処理した。得られた沈殿物をろ過して標記化合物を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 12.31(s、1H)、11.07(br s、1H)、7.40(dd、J=8.3、5.8Hz、2H)、7.20(t、J=8.3Hz、2H)、5.98(s、1H)、4.68(s、2H)、3.97(t、J=5.3Hz、2H)、3.56(t、J=5.3Hz、2H)。
ES MS M+1=305
ES MS M+1=305
2−(4−フルオロベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−7−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン
1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 12.50(s、1H)、7.4〜7.0(m、4H)、6.40(br s、1H)、4.74(s、2H)、4.22(t、J=5.5Hz、2H)、3.55(t、J=5.5Hz、2H)、2.17(s、3H)。
ES MS M+1=319
ES MS M+1=319
2−(4−フルオロベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−7−ブロモ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン
1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 12.69(s、1H)、11.62(br s、1H)、7.41(dd、J=5.8、8.4Hz、2H)、7.20(t、J=8.8Hz、2H)、4.69(s、2H)、4.07(t、J=5.3Hz、2H)、3.59(t、J=5.3Hz、2H)。
ES MS M+1=383/385
ES MS M+1=383/385
2−(4−フルオロベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−7−ヨード−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン
1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 12.65(s、1H)、11.82(s、1H)、7.41(dd、J=6.0、8.4Hz、2H)、7.20(t、J=8.8Hz、2H)、4.69(s、2H)、4.07(t、J=5.3Hz、2H)、3.59(t、J=5.3Hz、2H)。
ES MS M+1=431
ES MS M+1=431
2−(3−クロロベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン
段階1:4−アセチルピペラジン−2−オン
1H NMR(400MHz、CDCl3)回転異性体の約2:3混合物 δ 6.81(br s、2/5H)、6.59(br s、3/5 H)、4.25(s、4/5H)、4.13(s、1 1/5 H)、3.82(t、J=5.4Hz、1 1/5 H)、3.67(t、J=5.4Hz、4/5 H)、3.46(m、4/5 H)、3.40(m、1 1/5 H)、2.15(s、1H)、2.12(s、2H)。
ES MS M+1=143
ES MS M+1=143
段階2:2−(3−クロロベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン
窒素雰囲気下にある4−アセチルピペラジン−2−オン(1.0g、7.0mmol)のDMF(75mL)冷(0℃)溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドのTHF(7.7mL、7.7mmol)溶液を添加し、その温度で30分間攪拌した。得られた溶液を臭化3−クロロベンジル(0.92mL、7.0mmol)で処理し、室温で終夜攪拌した。得られた混合物を0℃に冷却し、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドのTHF(8.4mL、8.4mmol)溶液で処理し、30分間攪拌し、次いでシュウ酸ジエチル(0.96mL、7.0mmol)で処理した。その反応混合物を終夜室温で攪拌した。追加のリチウムビス(トリメチルシリル)アミドのTHF(16.8mL、16.8mmol)溶液を添加し、4時間攪拌した。生成混合物を減圧濃縮し、その残渣をHCl水溶液と酢酸エチルの混合物で処理した。ろ過によって白色固体沈降物を収集し、HPLC精製にかけ、C−18固定相上で水/アセトニトリル/TFA移動相を用いて溶離させた。適切な画分を回収し凍結乾燥させて、標記生成物を得た。
窒素雰囲気下にある4−アセチルピペラジン−2−オン(1.0g、7.0mmol)のDMF(75mL)冷(0℃)溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドのTHF(7.7mL、7.7mmol)溶液を添加し、その温度で30分間攪拌した。得られた溶液を臭化3−クロロベンジル(0.92mL、7.0mmol)で処理し、室温で終夜攪拌した。得られた混合物を0℃に冷却し、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドのTHF(8.4mL、8.4mmol)溶液で処理し、30分間攪拌し、次いでシュウ酸ジエチル(0.96mL、7.0mmol)で処理した。その反応混合物を終夜室温で攪拌した。追加のリチウムビス(トリメチルシリル)アミドのTHF(16.8mL、16.8mmol)溶液を添加し、4時間攪拌した。生成混合物を減圧濃縮し、その残渣をHCl水溶液と酢酸エチルの混合物で処理した。ろ過によって白色固体沈降物を収集し、HPLC精製にかけ、C−18固定相上で水/アセトニトリル/TFA移動相を用いて溶離させた。適切な画分を回収し凍結乾燥させて、標記生成物を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 12.25(s、1H)、11.07(br s、1H)、7.44〜7.31(m、4H)、5.93(s、1H)、4.69(s、2H)、3.98(t、J=5.5Hz、2H)、3.59(t、T=5.5Hz、2H)。
ES MS M+1=322
ES MS M+1=322
2−(4−クロロベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン
1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 12.28(s、1H)、11.10(br s、1H)、7.42(t、J=8.6Hz、2H)、7.37(t、J=8.6Hz、2H)、5.94(s、1H)、4.68(s、2H)、3.97(t、J=6.1Hz、2H)、3.57(t、J=6.1Hz、2H)。
ES MS M+1=322
ES MS M+1=322
2−(3,4−ジクロロベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン
1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 12.22(s、1H)、11.09(br s、1H)、7.65(d、J=2.0Hz、1H)、7.62(d、J=8.3Hz、1H)、7.35(dd、J=1.8、8.8Hz、1H)、5.94(s、1H)、4.69(s、2H)、3.96(t、J=5.3Hz、2H)、3.59(t、J=5.3Hz、2H)。
ES MS M+1=356
ES MS M+1=356
2−(3,4−ジフルオロベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン
1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 12.24(s、1H)、11.19(br s、1H)、7.48〜7.39(m、2H)、7.23〜7.20(m、1H)、6.00(s、1H)、4.68(s、2H)、3.99(t、J=5.9Hz、2H)、3.59(t、J=5.9Hz、2H)。
ES MS M+1=323
ES MS M+1=323
2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン
1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 12.23(s、1H)、11.05(br s、1H)、7.60(d、J=7.0Hz、2H)、7.43〜7.36(m、2H)、5.93(s、1H)、4.67(s、2H)、3.98(t、J=5.6Hz、2H)、3.59(t、J=5.6Hz、2H)。
ES MS M+1=339
ES MS M+1=339
2−(4−フルオロベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−7−(ピペリジン−1−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン
1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 12.62(s、1H)、11.91(s、1H)、7.41(dd、J=5.8、8.4Hz、2H)、7.22(t、J=8.8Hz、2H)、4.72(s、2H)、4.08(br s、4H)、3.62(t、J=5.5Hz、2H)、3.3(br s、2H)、2.9(br s、2H)、1.7(br m、6H)。
ES MS M+1=402
ES MS M+1=402
2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−7−(ピペリジン−1−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン
1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 12.54(s、1H)、11.95(br s、1H)、7.62(br d、J=6.9Hz、1H)、7.45〜7.40(m、2H)、4.71(s、2H)、4.08(br シグナル、4H)、3.65(t、J=5.5Hz、2H)、2.96(br シグナル、2H)、2.68(br s、2H)、2.33(br s、2H)、1.7(br m、6H)。
ES MS M+1=436
ES MS M+1=436
2−(4−フルオロベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−7−[(ジメチルアミノ)メチル]−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン
1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 12.63(s、1H)、11.90(br s、1H)、7.41(dd、J=6.0、8.4Hz、2H)、7.21(t、J=8.8Hz、2H)、4.72(s、2H)、4.22(s、2H)、4.08(t、J=5.5Hz、2H)、3.63(t、J=5.5Hz、2H)、2.74(s、6H)。
ES MS M+1=362
ES MS M+1=362
2−(4−フルオロベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン
1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 11.77(s、1H)、11.40(s、1H)、7.44(dd、J=5.6、8.1Hz、2H)、7.39(d、J=6.4Hz、1H)、7.21(t、J=8.1Hz、2H)、6.76(d、J=6.4Hz、1H)、6.09(s、1H)、4.92(s、2H)。
ES MS M+1=303
ES MS M+1=303
標記化合物を以下のようにしても調製した。
窒素雰囲気下にある4−アセチル−1−(4−フルオロベンジル)−3,4−ジヒドロ−ピラジン−2(1H)−オン(0.41g、1.65mmol;実施例2、段階3)の無水DMF(16mL)冷(0℃)溶液にリチウムビス(トリメチルシリル)アミドのTHF(3.3mL、3.3mmol)溶液を添加し、その温度で15分間攪拌した。得られた溶液をN,N’−ジメチルオキシ−N,N’−ジメチルオキサルアミド(0.29g、1.65mmol;J.Org.Chem.1995、p.5016)で一括処理し、加温し、室温で終夜攪拌した。16時間後、得られた混合物を追加のリチウムビス(トリメチルシリル)アミドのTHF(1.6mL、1.6mmol)溶液で処理し、室温で1時間攪拌した。生成混合物を減圧濃縮し、その暗褐色残渣を氷中の1M塩酸水溶液(75mL)混合物中で15分間攪拌した。形成された暗褐色固形物をろ過によって単離し、風乾した。その乾燥固体をジエチルエーテルで2回洗浄し、風乾し、次いで減圧下で乾燥させて粗製生成物を得た。この粗製生成物をさらに精製せずに実施例25の化合物の調製に使用した。
2−ベンジル−8,9−ジヒドロキシ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン
1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 11.95(s、1H)、10.56(br s、1H)、7.52(d、J=6.6Hz、1H)、7.4〜7.3(m、5H)、6.33(s、1H)、6.22(d、J=6.6Hz、1H)、4.92(s、2H)。
ES MS M+1=285
ES MS M+1=285
2−(4−フルオロベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン
段階1:エチル(2−メチルアジリジン−1−イル)アセテート
1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 4.21(q、J=7.1Hz、2H)、3.13(d、J=16.1Hz、1H)、3.00(d、J=16.1Hz、1H)、1.64(d、J=3.7Hz、1H)、1.47(m、1H)、1.33(d、J=6.2Hz、1H)、1.29(t、J=7.1Hz、3H)、1.23(d、J=5.5Hz、3 H)。
段階2:4−アセチル−1−(4−フルオロベンジル)−5−メチルピペラジン−2−オン
ES MS M+1=265
段階3:2−(4−フルオロベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン
4−アセチル−1−ベンジルピペラジン−2−オンを4−アセチル−1−(4−フルオロベンジル)−5−メチルピペラジン−2−オンで置換した以外は、実施例1(段階3)に記載されたものと類似の手順を用いて標記化合物を調製した。生成物溶液を濃縮した後に、その残渣をジクロロメタンとHCl水溶液の混合物で処理した。白亜質の有機抽出物を単離し、減圧濃縮した。その残渣をHPLC精製にかけ、C−18固定相上で水/アセトニトリル/TFA移動相によって溶離させた。適切な画分を回収し凍結乾燥させて、標記生成物を得た。
4−アセチル−1−ベンジルピペラジン−2−オンを4−アセチル−1−(4−フルオロベンジル)−5−メチルピペラジン−2−オンで置換した以外は、実施例1(段階3)に記載されたものと類似の手順を用いて標記化合物を調製した。生成物溶液を濃縮した後に、その残渣をジクロロメタンとHCl水溶液の混合物で処理した。白亜質の有機抽出物を単離し、減圧濃縮した。その残渣をHPLC精製にかけ、C−18固定相上で水/アセトニトリル/TFA移動相によって溶離させた。適切な画分を回収し凍結乾燥させて、標記生成物を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 12.41(s、1H)、11.04(br s、1H)、7.43(dd、J=8.6、5.7Hz、2H)、7.21(t、J=8.6Hz、2H)、5.92(s、1H)、4.83(d、J=14.5Hz、2H)、4.50(d、J=14.5Hz、1H)、3.74(dd、J=13.2、4.0Hz、1H)、3.35(d、J=14.5Hz、1H)、0.98(d、J=6.0Hz、3H)。
ES MS M+1=319
ES MS M+1=319
2−(4−フルオロベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン
段階1:N1−(4−フルオロベンジル)−2−メチルプロパン−1,2−ジアミン
4−フルオロベンズアルデヒド(3.1g、25mmol)、1,2−ジアミノ−2−
4−フルオロベンズアルデヒド(3.1g、25mmol)、1,2−ジアミノ−2−
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 9.89(br s、2H)、8.67(br s、3H)、7.72(dd、J=8.4、5.9Hz、2H)、7.29(t、J=8.8Hz、2H)、4.20(s、2H)、3.17(s、2H)、1.39(s、6H)。
段階2:1−(4−フルオロベンジル)−5,5−ジメチルピペラジン−2−オン
1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 9.80(br s、2H)、7.34(dd、J=8.4、5.9Hz、2H)、7.19(t、J=8.8Hz、2H)、4.55(s、2H)、3.85(s、2H)、3.34(s、2H)、1.31(s、6H)。
ES MS M+1=237
ES MS M+1=237
段階3:2−(4−フルオロベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン
1−ベンジルピペラジン−2−オン(段階2)を1−(4−フルオロベンジル)−5,5−ジメチルピペラジン−2−オン二塩酸塩で置換した以外は、実施例1(段階2〜3)に記載されたものと類似の手順を用いて標記化合物を調製した。生成物溶液を濃縮した後に、その残渣をジクロロメタンとHCl水溶液の混合物で処理した。白亜質の有機抽出物を単離し、減圧濃縮した。その残渣をHPLC精製にかけ、C−18固定相上で水/アセトニトリル/TFA移動相を用いて溶離させた。適切な画分を回収し凍結乾燥させて、標記生成物を得た。
1−ベンジルピペラジン−2−オン(段階2)を1−(4−フルオロベンジル)−5,5−ジメチルピペラジン−2−オン二塩酸塩で置換した以外は、実施例1(段階2〜3)に記載されたものと類似の手順を用いて標記化合物を調製した。生成物溶液を濃縮した後に、その残渣をジクロロメタンとHCl水溶液の混合物で処理した。白亜質の有機抽出物を単離し、減圧濃縮した。その残渣をHPLC精製にかけ、C−18固定相上で水/アセトニトリル/TFA移動相を用いて溶離させた。適切な画分を回収し凍結乾燥させて、標記生成物を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 12.91(s、1H)、10.95(br s、1H)、7.43(dd、J=8.6、5.7Hz、2H)、7.20(t、J=8.6Hz、2H)、5.82(s、1H)、4.64(s、2H)、3.23(s、2H)、1.45(s、2H)。
ES MS M+1=333
ES MS M+1=333
2−(4−フルオロベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−3−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン
段階1:N−[(tert−ブトキシ)カルボニル]−N−(2−オキソプロピル)グリシン
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)回転異性体の約1:1混合物 δ 4.06(s、1H)、4.03(s、1H)、3.88(s、1H)、3.84(s、1H)、2.05(s、3H)、1.36(s、9/2H)、1.33(s、9/2H)。
段階2:4−[(tert−ブトキシ)カルボニル]−1−(4−フルオロベンジル)−6−メチルピペラジン−2−オン
ES MS M+1=323
段階3:4−アセチル−1−(4−フルオロベンジル)−6−メチルピペラジン−2−オン
1H NMR(400MHz、CDCl3)回転異性体の約2:1混合物 δ 7.72(dd、J=8.4、5.9Hz、2H)、7.29(t、J=8.8Hz、2H),....2.14(s、2H)、2.11(s、1H),.1.24(d、J=6.8Hz、1H)、1.19(d、J=6.8Hz、2H)。
ES MS M+1=265
ES MS M+1=265
段階3:2−(4−フルオロベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン
4−アセチル−1−(4−フルオロベンジル)ピペラジン−2−オンを4−アセチル−1−(4−フルオロベンジル)−6−メチルピペラジン−2−オンで置換した以外は実施例2(段階5)に記載されたものと類似の手順を用いて標記化合物を調製した。生成物溶液を濃縮した後に、その残渣をジクロロメタンとHCl水溶液の混合物で処理した。白亜質の有機抽出物を単離し、減圧濃縮した。その残渣をHPLC精製にかけ、C−18固定相上で水/アセトニトリル/TFA移動相を用いて溶離させた。適切な画分を回収し凍結乾燥させて、標記生成物を得た。
4−アセチル−1−(4−フルオロベンジル)ピペラジン−2−オンを4−アセチル−1−(4−フルオロベンジル)−6−メチルピペラジン−2−オンで置換した以外は実施例2(段階5)に記載されたものと類似の手順を用いて標記化合物を調製した。生成物溶液を濃縮した後に、その残渣をジクロロメタンとHCl水溶液の混合物で処理した。白亜質の有機抽出物を単離し、減圧濃縮した。その残渣をHPLC精製にかけ、C−18固定相上で水/アセトニトリル/TFA移動相を用いて溶離させた。適切な画分を回収し凍結乾燥させて、標記生成物を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 12.23(s、1H)、10.10(br s、1H)、7.43(dd、J=8.6、5.7Hz、2H)、7.20(t、J=8.6Hz、2H)、5.94(s、1H)、4.98(d、J=15.0Hz、1H)、4.40(d、J=15.0Hz、2H)、3.85(m、1H)、3.49(dd、J=14,3.8Hz、1H)、1.08(d、J=6.6Hz、3H)。
ES MS M+1=319
ES MS M+1=319
2−(4−フルオロベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−1,6−ジオキソ−1,3,4,6−テトラヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]−ピラジン−7−カルボニトリル
段階1:3−[4−(4−フルオロベンジル)−3−オキソピペラジン−1−イル]−3−オキソプロパンニトリル
ES MS M−OCH3=276
段階2:2−(4−フルオロベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−1,6−ジオキソ−1,3,4,6−テトラヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]−ピラジン−7−カルボニトリル
4−アセチル−1−(4−フルオロベンジル)ピペラジン−2−オンを3−[4−(4−フルオロベンジル)−3−オキソピペラジン−1−イル]−3−オキソプロパンニトリルで置換した以外は実施例2(段階5)に記載されたものと類似の手順を用いて標記化合物を調製した。生成物溶液を濃縮した後に、その残渣をジクロロメタンとHCl水溶液の混合物によって処理した。白亜質の有機抽出物を単離し、減圧濃縮した。その残渣をHPLC精製にかけ、C−18固定相上で水/アセトニトリル/TFA移動相を用いて溶離させた。適切な画分を回収し凍結乾燥させて標記生成物を得た。
4−アセチル−1−(4−フルオロベンジル)ピペラジン−2−オンを3−[4−(4−フルオロベンジル)−3−オキソピペラジン−1−イル]−3−オキソプロパンニトリルで置換した以外は実施例2(段階5)に記載されたものと類似の手順を用いて標記化合物を調製した。生成物溶液を濃縮した後に、その残渣をジクロロメタンとHCl水溶液の混合物によって処理した。白亜質の有機抽出物を単離し、減圧濃縮した。その残渣をHPLC精製にかけ、C−18固定相上で水/アセトニトリル/TFA移動相を用いて溶離させた。適切な画分を回収し凍結乾燥させて標記生成物を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 12.23(s、1H)、10.10(br s、1H)、7.43(dd、J=8.6、5.7Hz、2H)、7.20(t、J=8.6Hz、2H)、4.68(s、2H)、.3.97(t、J=5.3Hz、2H)、3.56(t、J=5.3Hz、2H)。
ES MS M+1=330
ES MS M+1=330
2−(4−フルオロベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−7−[(4−メチル−3−オキソピペラジン−1−イル)メチル]−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン
1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 12.63(s、1H)、11.90(br s、1H)、7.41(dd、J=6.0、8.4Hz、2H)、7.21(t、J=8.8Hz、2H)、4.72(s、2H)、4.19(br s、2H)、4.07(t、J=5.1Hz、2H)、3.78(br s、2H)、3.63(t、J=5.1Hz、2H)、2.84(s、3H)。
ES MS M+1=545
ES MS M+1=545
2−(4−フルオロベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−7−[(3−オキソピペラジン−1−イル)メチル]−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン
1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 12.60(s、1H)、11.92(br s、1H)、8.32(s、1H)、7.41(dd、J=6.0、8.4Hz、2H)、7.21(t、J=8.8Hz、2H)、4.71(s、2H)、4.21(br s、2H)、4.07(t、J=5.1Hz、2H)、3.74(br s、2H)、3.62(t、J=5.1Hz、2H)、3.37(br s、2H)。
ES MS M+1=530
ES MS M+1=530
4−[(ベンジルオキシ)メチル]−2−(4−フルオロベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン
段階1:2−[(ベンジルオキシ)メチル]−1−トリチルアジリジン
1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 7.52〜7.18(m、20 H)、4.52(s、2H)、3.86(dd、J=10.1、5.1Hz、1H)、3.52(dd、J=10.1、5.9Hz、1H)、1.72(d、J=3Hz、1H)、1.54(m、H2Oシグナルと重複)、1.18(d、J=5.9Hz、1H)。
ES MS M+1=406
ES MS M+1=406
段階2:メチル{2−[(ベンジルオキシ)メチル]アジリジン−1−イル}アセテート
窒素雰囲気下にある2−[(ベンジルオキシ)メチル]アジリジン(0.42g、2.57mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.5mL、2.90mmol)のジクロロメタン(15mL)冷(−78℃)溶液に、ブロモ酢酸エチル(0.39、2.5mmol)を1時間にわたり添加した。得られた混合物を室温まで徐々に加温し終夜攪拌した。得られた混合物を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーにかけ、シリカゲル上で70%酢酸エチルのへキサン混合溶液を用いて溶離させた。適切な画分を回収し濃縮して、標記化合物を得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 7.35〜7.26(m、5 H)、4.59(d、J=11.9Hz、1H)、4.53(d、J=11.9Hz、1H)、3.74(s、3H)、3.52(m、2H)、3.25(d、J=16.1Hz、1H)、2.98(d、J=16.1Hz、1H)、1.83(d、J=3.6Hz、1H)、1.79(m、1H)、1.43(d、J=6.4Hz、1H)。
ES MS M+1=236
ES MS M+1=236
段階3:4−アセチル−5−[(ベンジルオキシ)メチル]−1−(4−フルオロベンジル)ピペラジン−2−オン
ES MS M+1=371
段階4:4−[(ベンジルオキシ)メチル]−2−(4−フルオロベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン
4−アセチル−1−ベンジルピペラジン−2−オンを4−アセチル−5−[(ベンジルオキシ)メチル]−1−(4−フルオロベンジル)ピペラジン−2−オンで置換した以外は、実施例1(段階3)に記載されたものと類似の手順を用いて標記化合物を調製した。
4−アセチル−1−ベンジルピペラジン−2−オンを4−アセチル−5−[(ベンジルオキシ)メチル]−1−(4−フルオロベンジル)ピペラジン−2−オンで置換した以外は、実施例1(段階3)に記載されたものと類似の手順を用いて標記化合物を調製した。
1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 12.50(s、1H)、8.20(br s、1H)、7.33〜6.99(m、9H)、6.14(s、1H)、5.09(m、1H)、4.75(d、J=14.6Hz、2H)、4.47(d、J=14.6Hz、1H)、4.37(d、J=11.7,Hz、1H)、4.25(d、J=11.7Hz、1H)、3.73(d、J=13.2Hz、1H)、3.66(m、1H)、3.49(m、2H)、3.35(d、J=9.3Hz、1H)。
ES MS M+1=425
ES MS M+1=425
4−(ヒドロキシメチル)−2−(4−フルオロベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン
1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 12.39(s、1H)、11.10(s、1H)、7.41(dd、J=5.6、8.6Hz、2H)、7.21(t、J=9.0Hz、2H)、5.93(s、1H)、5.11(t、J=5.7Hz、1H)、4.72〜4.60(m、2H)、3.69(br s、2H)。
ES MS M+1=335
ES MS M+1=335
4−[(1,1−ジオキシド−1,2−チアジナン−2−イル)メチル]−2−(4−フルオロベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン
段階1:4−アセチル−5−[(1,1−ジオキシド−1,2−チアジナン−2−イル)メチル]−1−(4−フルオロベンジル)−ピペラジン−2−オン
高分解能FT−ICR M+H=398.1556;C18H24FN3O4S+H 計算値398.1545。
段階2:4−[(1,1−ジオキシド−1,2−チアジナン−2−イル)メチル]−2−(4−フルオロベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン
窒素雰囲気下にある4−アセチル−5−[(1,1−ジオキシド−1,2−チアジナン−2−イル)メチル]−1−(4−フルオロベンジル)−ピペラジン−2−オン(75mg、0.19mmol)及びシュウ酸ジエチル(29μL、0.21mmol)のDMF(3mL)冷(0℃)溶液に、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドのTHF(1M、0.21mL、0.21mmol)溶液を0.5時間にわたり添加し、その温度で30分間攪拌した。次いで、追加のナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドのTHF(1M、0.21mL、0.21mmol)溶液を0.5時間にわたって添加し、その温度で1時間攪拌した。生成混合物を減圧濃縮し、その残渣をHCl水溶液と酢酸エチルに分配させた。有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。その残渣をHPLC精製にかけ、C−18固定相上で水/アセトニトリル/TFA移動相を用いて溶離させた。適切な画分を回収し凍結乾燥させて標記生成物を得た。
窒素雰囲気下にある4−アセチル−5−[(1,1−ジオキシド−1,2−チアジナン−2−イル)メチル]−1−(4−フルオロベンジル)−ピペラジン−2−オン(75mg、0.19mmol)及びシュウ酸ジエチル(29μL、0.21mmol)のDMF(3mL)冷(0℃)溶液に、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドのTHF(1M、0.21mL、0.21mmol)溶液を0.5時間にわたり添加し、その温度で30分間攪拌した。次いで、追加のナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドのTHF(1M、0.21mL、0.21mmol)溶液を0.5時間にわたって添加し、その温度で1時間攪拌した。生成混合物を減圧濃縮し、その残渣をHCl水溶液と酢酸エチルに分配させた。有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。その残渣をHPLC精製にかけ、C−18固定相上で水/アセトニトリル/TFA移動相を用いて溶離させた。適切な画分を回収し凍結乾燥させて標記生成物を得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 12.39(s、1H)、11.16(s、1H)、7.40(dd、J=8.3、5.8Hz、2H)、7.20(t、J=8.3Hz、2H)、5.93(s、1H)、5.07(d、J=14.6Hz、1H)、4.82(m、1H)、4.25(d、J=14.6Hz、1H)、3.68(dd、J=13.4,4.4Hz、1H)、3.56(d、J=13.5,Hz、1H)、3.4〜2.9(m)、1.98(m、2H)、1.49(m、2H)。
高分解能FT−ICR M+H=452.1284;C20H23FN3O6S+H 計算値452.1286。
高分解能FT−ICR M+H=452.1284;C20H23FN3O6S+H 計算値452.1286。
2−(4−フルオロベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−7−(ピペリジン−1−イルメチル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン
1H NMR(500MHz、DMSO−d6) 5 12.00(br s、1H)、9.08(br s、1H)、7.50(d、J=6.3Hz、1H)、7.45(dd、J=8.4、5.7Hz、2H)、7.22(t、J=8.7Hz、2H)、6.89(d、J=6.3Hz、1H)、4.97(s、2H)、4.15(s、2H)、3.6〜2.9(br m)、1.8〜1.4(br m)。
HRMS FT−ICR m/z 実測値400.1655、C21H22FN3O4+H 理論値(required)400.1667
HRMS FT−ICR m/z 実測値400.1655、C21H22FN3O4+H 理論値(required)400.1667
2−(4−フルオロベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−7−[(3−オキソピペラジン−1−イル)メチル]−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン
1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 12.00(br s、1H)、8.28(s、1H)、7.49(d、J=6.6Hz、1H)、7.45(dd、J=8.8、5.4Hz、2H)、7.22(t、J=8.9Hz、2H)、6.89(d、J=6.6Hz、1H)、4.97(s、2H)、4.24(s、2H)、3.72(s、2H)、3.35(br s、4H)。
HRMS FT−ICR m/z 実測値415.1406、C20H19FN4O5+H 理論値415.1412。
HRMS FT−ICR m/z 実測値415.1406、C20H19FN4O5+H 理論値415.1412。
2−(4−フルオロベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−7−[(4−メチル−3−オキソピペラジン−1−イル)メチル]−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン
1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 12.00(br s、1H)、7.49(d、J=6.5Hz、1H)、7.45(dd、J=8.7、5.6Hz、2H)、7.20(t、J=8.9Hz、2H)、6.88(d、J=6.6Hz、1H)、4.97(s、2H)、4.22(s、2H)、3.76(s、2H)、3.43(m、4H)、2.83(s、3H)。
HRMS FT−ICR m/z 実測値429.1562、C21H21FN4O5+H 理論値429.1569。
HRMS FT−ICR m/z 実測値429.1562、C21H21FN4O5+H 理論値429.1569。
2−(4−フルオロベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−7−[(モルホリン−4−イル)メチル]−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン
1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 12.00(br s、1H)、7.47(d、J=6.5Hz、1H)、7.45(dd、J=8.4、5.6Hz、2H)、7.22(t、J=8.8Hz、2H)、6.83(d、J=6.5Hz、1H)、4.96(s、2H)、4.19(s、2H)、3.79(br s、4H)、3.18(br s、4H)。
HRMS FT−ICR m/z 実測値402.1452、C20H2OFN3O5+H 理論値402.1460。
HRMS FT−ICR m/z 実測値402.1452、C20H2OFN3O5+H 理論値402.1460。
2−(4−フルオロベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−7−[(チオモルホリン−4−イル)メチル]−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン
1H NMR(400MHz、DMSO−d6) 7.44(m、3H)、7.22(t、J=8.8Hz、2H)、6.79(d、J=6.4Hz、1H)、4.94(s、2H)、4.16(s、2H)、3.35(br s、4H)、2.90(br s、4H)。
HRMS FT−ICR m/z 実測値418.1215、C20H20FN3O4S+H 理論値418.1232。
HRMS FT−ICR m/z 実測値418.1215、C20H20FN3O4S+H 理論値418.1232。
2−[4−フルオロ−2−(メチルチオ)ベンジル]−8,9−ジヒドロキシ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン
1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 12.7〜12.3(br シグナル、2H)、7.39(d、J=6.5Hz、1H)、7.25(dd、J=8.4、6.4Hz、1H)、7.18(dd、J=10.4、2.4Hz、1H)、6.98(br t、1H)、6.53(d、J =6.5Hz、1H)、6.10(s、1H)、4.89(s、2H)、2.54(s、3H)。
HRMS FT−ICR m/z 実測値349.0656、C16H13FN2O4S+H 理論値349.0653
HRMS FT−ICR m/z 実測値349.0656、C16H13FN2O4S+H 理論値349.0653
7−[(1−アセチルピペリジン−4−イル)メチル]−2−(4−フルオロベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン
段階1:tert−ブチル 4−{3−[4−(4−フルオロベンジル)−3−オキソピペラジン−1−イル]−3−オキソプロピル}ピペリジン−1−カルボキシレート
1H NMR(400MHz、d6 DMSO) δ 7.31(m、2H)、7.18(m、2H)、4.53(s、2H)、4.19(s、1H)、4.07(s、1H)、3.91(m、2H)、3.67(m、2H)、3.31(m、2H)、3.21(m、1H)、2.64(m、2H)、2.34(m、2H)、1.62(m、2H)、1.41(m、2H)、1.39(s、9H)及び0.95(m、2H)。
ES MS M+1=448
ES MS M+1=448
段階2:tert−ブチル4−{[2−(4−フルオロベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−1,6−ジオキソ−1,3,4,6−テトラヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イル]メチル}ピペリジン−1−カルボキシレート
ES MS M+1=402
段階3:2−(4−フルオロベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−7−(ピペリジン−4−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオンモノTFA塩
1H NMR(400MHz、d6 DMSO) δ 12.61(s、1H)、10.42(s、1H)、8.41(m、1H)、8.10(m、1H)、7.40(m、2H)、7.20(m、2H)、4.68(s、2H)、4.02(m、2H)、3.57(m、2H)、3.22(m、2H)、2.80(m、2H)、2.43(m、2H)、1.84(m、1H)、1.67(m、2H)及び1.37(m、2H)。
高分解能FT−ICR C21H24FN304+H=402.1833;計算値402.1824。
高分解能FT−ICR C21H24FN304+H=402.1833;計算値402.1824。
段階4:7−[(1−アセチルピペリジン−4−イル)メチル]−2−(4−フルオロベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン
2−(4−フルオロベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−7−(ピペリジン−4−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオンモノTFA塩(50mg、0.125mmol)の無水塩化メチレン(2mL)懸濁液に、ピリジン(12μL、0.149mmol)及び無水酢酸(14μL、0.149mmol)を添加した。その反応混合物を終夜室温で攪拌した。この反応混合物を減圧濃縮し、prep HPLC(Waters Nova Pakカラム[10x40mmI.D.カートリッジ、C18、ポアサイズ6μM)を用いたGilson準調製用HPLCシステムによって95〜5%水(0.10%TFA)/アセトニトリル(0.10%TFA)勾配で35mL/min]でその残渣を精製した。適切な画分を収集し、凍結乾燥させて、白色固体の標記化合物を得た。
2−(4−フルオロベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−7−(ピペリジン−4−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオンモノTFA塩(50mg、0.125mmol)の無水塩化メチレン(2mL)懸濁液に、ピリジン(12μL、0.149mmol)及び無水酢酸(14μL、0.149mmol)を添加した。その反応混合物を終夜室温で攪拌した。この反応混合物を減圧濃縮し、prep HPLC(Waters Nova Pakカラム[10x40mmI.D.カートリッジ、C18、ポアサイズ6μM)を用いたGilson準調製用HPLCシステムによって95〜5%水(0.10%TFA)/アセトニトリル(0.10%TFA)勾配で35mL/min]でその残渣を精製した。適切な画分を収集し、凍結乾燥させて、白色固体の標記化合物を得た。
1H NMR(400MHz、d6 DMSO) δ 12.60(s、1H)、10.25(br s、1H)、7.40(m、2H)、7.20(m、2H)、4.68(s、2H)、4.28(d、1H、J=12.9Hz)、4.03(m、2H)、3.74(d、1H、J=13.2Hz)、3.58(m、2H)、2.91(m、1H)、2.42(m、3H)、1.96(s、3H)、1.79(m、1H)、1.53(m、2H)及び0.96〜1.17(m、2H)。
高分解能FT−ICR C23H26FN3O5+H=444.1929;計算値444.1929。
高分解能FT−ICR C23H26FN3O5+H=444.1929;計算値444.1929。
段階5:N−(2,2−ジメトキシエチル)−N−(4−フルオロベンジル)アミン
1H NMR(400MHz、CDCl3) S 7.28(dd、J=5.5、8.6Hz、2H)、7.00(t、J=6.8Hz、2H)、4.48(t、J=5.5Hz、1H)、3.77(s、2H)、3.37(s、6H)、2.73(d、J=5.5Hz、2H)。
ES MS M+1=214
段階6:N2−ベンジルオキシカルボニル−N1−(2,2−ジメトキシエチル)−N1−(4−フルオロベンジル)−グリシンアミド
ES MS M−OCH3=374
段階7:4−ベンジルオキシカルボニル−1−(4−フルオロベンジル)−3,4−ジヒドロピラジン−2(1H)−オン
1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 7.37(br s、5H)、7.23(m、2H)、7.02(t、J=8.6Hz、2H)、6.44(d、J=6.0Hz、1/2H)、6.32(d、J=6.0Hz、1/2H)、5.53(d、J=6.0Hz、1/2H)、5.42(d、J=6.0Hz、1/2H)、5.21(s、2H)、4.65(s、2H)、4.38(s、2H)。
ES MS M+1=341
ES MS M+1=341
段階8:1−(4−フルオロベンジル)ピペラジン−2−オン
1H NMR(400MHz、d6 DMSO) δ 7.29(dd、J=8.4、5.7Hz、2H)、7.16(t、J=9.0Hz、2H)、4.48(s、2H)、3.28(s、2H)、3.14(t、J=5.3Hz、2H) 2.84(t、J=5.3Hz、2H)。
ES MS M+1=209
ES MS M+1=209
2−(4−フルオロベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−7−{[1−(トリフルオロアセチル)ピペリジン−4−イル]メチル}−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン
1H NMR(400MHz、d6 DMSO) δ 12.59(s、1H)、10.33(s、1H)、7.42(m、2H)、7.20(m、2H)、4.69(s、2H)、4.23(m、1H)、4.03(m、2H)、3.82(m、1H)、3.57(m、2H)、3.17(m、1H)、2.83(t、1H、J=12.3Hz)、2.44(m、2H)、1.91(m、1H)、1.67(m、2H)及び1.17(m、2H)。高分解能FT−ICR C23H23F4N3O5+H=498.1655;計算値498.1647。
7−{[1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−イル]メチル}−2−(4−フルオロベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオンモノTFA塩
段階1:2−(4−フルオロベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−7−(ピペリジン−3−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオンモノTFA塩
1H NMR(400MHz、d6 DMSO) δ 12.61(s、1H)、10.54(s、1H)、8.49(m、1H)、8.18(m、1H)、7.40(m、2H)、7.20(m、2H)、4.69(s、2H)、4.02(m、2H)、3.57(m、2H)、3.17(d、1H、J=12.0Hz)、3.06(d、1H、J=12.0Hz)、2.79(m、1H)、2.61(m、1H)、2.43(m、2H)、1.98(m、1H)、1.67〜1.78(m、2H)、1.52(m、1H)及び1.24(m、1H)。
高分解能FT−ICR C21H24FN3O4+H=402.1834;計算値402.1824。
高分解能FT−ICR C21H24FN3O4+H=402.1834;計算値402.1824。
段階2:7−{[1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−イル]メチル}−2−(4−フルオロベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオンモノTFA塩
窒素下にある2−(4−フルオロベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−7−(ピペリジン−3−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオンモノTFA塩(50mg、0.097mmol)の無水メタノール(2mL)溶液に、シクロプロパンカルボキシアルデヒド(9μL、0.116mmol)を添加し、その溶液を室温で1時間攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(8mg、0.129mmol)を添加し、その溶液をさらに1時間攪拌した。この反応混合物を減圧濃縮し、その残渣をprep HPLCによって精製した[Waters Nova Pakカラム(10x40mmI.D.カートリッジ、C18、ポアサイズ6μM)を用いたGilson準調製用HPLCシステムによって95〜5%水(0.10%TFA)/アセトニトリル(0.10%TFA)勾配で35mL/minで溶離させた]。生成物画分を収集し、凍結乾燥させて白色固体の標記化合物を得た。
窒素下にある2−(4−フルオロベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−7−(ピペリジン−3−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオンモノTFA塩(50mg、0.097mmol)の無水メタノール(2mL)溶液に、シクロプロパンカルボキシアルデヒド(9μL、0.116mmol)を添加し、その溶液を室温で1時間攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(8mg、0.129mmol)を添加し、その溶液をさらに1時間攪拌した。この反応混合物を減圧濃縮し、その残渣をprep HPLCによって精製した[Waters Nova Pakカラム(10x40mmI.D.カートリッジ、C18、ポアサイズ6μM)を用いたGilson準調製用HPLCシステムによって95〜5%水(0.10%TFA)/アセトニトリル(0.10%TFA)勾配で35mL/minで溶離させた]。生成物画分を収集し、凍結乾燥させて白色固体の標記化合物を得た。
1H NMR(400MHz、d6 DMSO) δ 12.61(s、1H)、10.57(s、1H)、9.01(br s、1H)、7.41(m、2H)、7.20(m、2H)、4.69(s、2H)、4.02(m、2H)、3.58(m、2H)、3.49(m、1H)、3.32(m、1H)、2.80〜2.99(m、3H)、2.68(m、1H)、2.38〜2.47(m、2H)、2.09(m、1H)、1.83(m、1H)、1.57〜1.70(m、2H)、1.17(m、1H)、1.01(m、1H)、0.61(m、2H)及び0.33(m、2H)。高分解能FT−ICR C25H30FN3O4+H=456.2296;計算値456.2293。
7−[(l−アセチルピペリジン−3−イル)メチル]−2−(4−フルオロベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン
1H NMR(400MHz、d6 DMSO) δ 12.61(s、1H)、10.33(br s、1H)、7.40(m、2H)、7.19(m、2H)、4.68(s、2H)、4.28(m、1H)、4.02(m、2H)、3.69(m、1H)、3.59(m、2H)、2.92(m、1H)、2.32〜2.43(m、2H)、2.26(m、1H)、1.94(s、3H)、1.62〜1.76(m、3H)及び1.13〜1.32(m、2H)。高分解能FT−ICR C23H26FN3O5+H=444.1911;計算値444.1929。
7−[(l−アセチルピペリジン−2−イル)メチル]−2−(4−フルオロベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン
1H NMR(400MHz、d6 DMSO) δ 12.59(s、1H)、10.59(s、1H)、7.41(m、2H)、7.19(m、2H)、4.68(s、2H)、4.23〜4.31(m、2H)、4.02(m、2H)、3.56(m、2H)、2.91(m、1H)、2.67〜2.78(m、2H)、1.95(s、3H)及び1.12〜1.87(m、6H)。
高分解能FT−ICR C23H26FN3O5+H=444.1912;計算値444.1929。
高分解能FT−ICR C23H26FN3O5+H=444.1912;計算値444.1929。
7−{[1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−2−イル]メチル}−2−(4−フルオロベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオンモノTFA塩
1H NMR(400MHz、d6 DMSO) δ 12.62(s、1H)、10.95(d、1H、J=7.7Hz)、9.22(br s、1H)、7.41(m、2H)、7.20(m、2H)、4.69(s、2H)、4.03(m、2H)、3.57(m、2H)、3.03〜3.42(m、5H)、3.00(m、1H)、2.78(m、1H)、1.20〜1.79(m、7H)、0.65(m、2H)及び0.42(m、2H)。
高分解能FT−ICR C25H30FN3O4+H=456.2291;計算値456.2293。
高分解能FT−ICR C25H30FN3O4+H=456.2291;計算値456.2293。
2−(3−シアノベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン
段階1:tert−ブチル 4−(3−シアノベンジル)−3−オキソピペラジン−1−カルボキシレート
LC−MS m/z=316
段階2:3−[(4−アセチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル]ベンゾニトリル
1H NMR(CDCl3)、7.4〜7.6ppm(m、3H)、4.65(副)及び4.63(主)ppm(s、2H)、4.34(副)及び4.23(主)ppm(s、2H)、3.81(主)及び3.68(副)ppm(t、J=7Hz、2H)、3.34(副)及び3.30(主)ppm(t、J=7Hz、2H)、2.13ppm(s、3H)。
LC−MS m/z=258。
LC−MS m/z=258。
段階3:2−(3−シアノベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン
実施例1、段階3に記載の方法と同様にして、かつ4−アセチル−1−ベンジルピペラジン−2−オンを3−[(4−アセチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル]ベンゾニトリルで置換して、標記化合物を調製した。
実施例1、段階3に記載の方法と同様にして、かつ4−アセチル−1−ベンジルピペラジン−2−オンを3−[(4−アセチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル]ベンゾニトリルで置換して、標記化合物を調製した。
1H NMR(400MHz、CD3OD) δ 7.77(s、1H)、7.72〜7.66(m、2H)、7.6〜7.54(t、1H)、6.08(s、1H)、4.8(s、2H)、4.16〜4.10(m、2H)、3.68〜3.62(m、2H
2−(ビフェニル−3−イルメチル)−8,9−ジヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン
段階1:8,9−ジヒドロキシ−2−(3−ヨードベンジル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン
1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 7.63(m、2H)、7.30(d、J=7.3Hz、1H)、7.15(m、1H)、4.99(s、1H)、4.59(s、2H)、3.83(s、2H)、3.34(br s、4H)。
ES MS M+1=413
ES MS M+1=413
段階2:2−(1,1’−ビフェニル−3−イルメチル)−8,9−ジヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン
8,9−ジヒドロキシ−2−(3−ヨードベンジル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン(0.05g、0.121mmol)のDMF(5mL)溶液を、窒素を用いて5分間脱気し、窒素雰囲気下に静置した。これに、フェニルボロン酸(0.015g、0.123mmol)、トリエチルアミン(0.051mL、0.364mmol)及びビス(トリ−t−ブチルホスフィン)パラジウム(0)(0.003g、0,006mmol)を添加し、撹拌しながら110℃で終夜加熱した。その生成混合物を減圧濃縮し、その残渣を塩化メチレンを用いてすりつぶした。得られた沈殿物をろ過して除去し、そのろ液を減圧濃縮した。そのろ液残渣をHPLC精製にかけ、C−18固定相上で水/アセトニトリル/TFA移動相を用いて溶離させた。所望の画分を減圧濃縮して、オフホワイト固体の標記化合物を得た。
8,9−ジヒドロキシ−2−(3−ヨードベンジル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン(0.05g、0.121mmol)のDMF(5mL)溶液を、窒素を用いて5分間脱気し、窒素雰囲気下に静置した。これに、フェニルボロン酸(0.015g、0.123mmol)、トリエチルアミン(0.051mL、0.364mmol)及びビス(トリ−t−ブチルホスフィン)パラジウム(0)(0.003g、0,006mmol)を添加し、撹拌しながら110℃で終夜加熱した。その生成混合物を減圧濃縮し、その残渣を塩化メチレンを用いてすりつぶした。得られた沈殿物をろ過して除去し、そのろ液を減圧濃縮した。そのろ液残渣をHPLC精製にかけ、C−18固定相上で水/アセトニトリル/TFA移動相を用いて溶離させた。所望の画分を減圧濃縮して、オフホワイト固体の標記化合物を得た。
1H NMR(400MHz、CD3OD) δ 7.6(m、4H)、7.42(m、3H)、7.32(m、2H)、6.07(s、1H)、4.84(s、2H)、4.09(t、J=5.8Hz、2H)、3.63(t、J=5.8Hz、2H)。
ES MS M+1=363
ES MS M+1=363
(±)−1−[(ベンジルオキシ)メチル]−2−(4−フルオロベンジル)−4,5−ジヒドロキシ−1,1a,2,8a−テトラヒドロシクロ−プロパ[e]ピリド[1,2−a]ピラジン−3,7−ジオン
段階1:(±)−エチル5−アセチル−2−(4−フルオロベンジル)−3−オキソ−2,5−ジアザビシクロ[4.1.0]−ヘプタン−7−カルボキシレート
Exoジアステレオマー(高Rf異性体):
1H NMR(400MHz、CDCl3)回転異性体の約6:1混合物 δ 7.26〜7.32(m、2H)、7.02〜7.08(m、2H)、4.60〜4.83(m、3H)、4.10〜4.20(m、2H)、3.50〜3.59(m、2H)、3.22〜3.32(m、1H)、2.16(s、.2.6H)、2.13(s、0.4H)、1.63〜1.72(m、1H)、1.27(q、J=7.2Hz、3H)。
ES MS M+1=335.3
1H NMR(400MHz、CDCl3)回転異性体の約6:1混合物 δ 7.26〜7.32(m、2H)、7.02〜7.08(m、2H)、4.60〜4.83(m、3H)、4.10〜4.20(m、2H)、3.50〜3.59(m、2H)、3.22〜3.32(m、1H)、2.16(s、.2.6H)、2.13(s、0.4H)、1.63〜1.72(m、1H)、1.27(q、J=7.2Hz、3H)。
ES MS M+1=335.3
Endoジアステレオマー(低Rf異性体):
1H NMR(400MHz、CDCl3)回転異性体の約1:1混合物 δ 7.30〜7.35(m、2H)、7.04(t、J=8.6Hz、2H)、4.80〜4.98(m、1.5H)、4.18〜4.36(m、1.5H)、3.80〜4.10(m、2.5H)、3.56〜3.64(m、1.5H)、3.28〜3.38(m、1H)、2.16(s、.0.5H)、2.13(s、0.5H)、2.02〜2.06(m、1H)、1.14〜1.20(m、3H)。
ES MS M+1=335.3
1H NMR(400MHz、CDCl3)回転異性体の約1:1混合物 δ 7.30〜7.35(m、2H)、7.04(t、J=8.6Hz、2H)、4.80〜4.98(m、1.5H)、4.18〜4.36(m、1.5H)、3.80〜4.10(m、2.5H)、3.56〜3.64(m、1.5H)、3.28〜3.38(m、1H)、2.16(s、.0.5H)、2.13(s、0.5H)、2.02〜2.06(m、1H)、1.14〜1.20(m、3H)。
ES MS M+1=335.3
段階2:(±)−5−アセチル−2−(4−フルオロベンジル)−7−(ヒドロキシメチル)−2,5−ジアザビシクロ−[4.1.0]ヘプタン−3−オン
1H NMR(400MHz、CDCl3)回転異性体の約3:2混合物 δ 7.26〜7.35(m、2H)、7.05(t、J=8.6Hz、2H)、4.42〜4.88(m、3H)、4.00〜4.18(m、1H)、3.46〜3.76(m、2.6H)、3.19(dd、J=10.0、9.2Hz、0.4H)、3.07(dd、J=7.9、3.7Hz、0.6H)、2.92(dd、J=7.9、4.0Hz、0.4H)、2.72〜2.80(m、1H)、2.21(s、1.8H)、2.12(s、1.2H)、1.16〜1.22(m、1H)。
ES MS M+1=293.3
ES MS M+1=293.3
段階3:(±)−5−アセチル−2−(4−フルオロベンジル)−7−[(ベンジルオキシ)メチル]−2,5−ジアザビシクロ[4.1.0]ヘプタン−3−オン
1H NMR(400MHz、CDCl3)回転異性体の約9:1混合物 δ 7.22〜7.40(m、7H)、6.99(t、J=8.6Hz、2H),)、4.94(d、J=14.1Hz、0.1H)、4.83(d、J=17.1Hz、0.9H)、4.74(d、J=14.3Hz、0.9H)、4.44〜4.50(m、2.9H)、4.26(d、J=14.1Hz、0.1H)、4.08(d、J=16.5Hz、0.1H)、3.95(d、J 16.3Hz、0.1H)、3.78(dd、J=10.2、4.7Hz、0.1H)、3.46(d、J=17.1Hz、0.9H)、3.37(dd、J=10.0、5.8Hz、0.9H)、3.26(dd、J=10.0、6.7Hz、0.9H)、3.13(dd、J=10.2、7.8Hz、0.1H)、3.03(dd、J=7.9、3.5Hz、1H)、2.71(dd、J=7.9、3.6Hz、1H)、2.20(s、.2.7H)、2.10(s、0.3H)、1.16〜1.24(m、1H)。
ES MS M+1=383.3
ES MS M+1=383.3
段階4:(±)−1−[(ベンジルオキシ)メチル]−2−(4−フルオロベンジル)−4,5−ジヒドロキシ−1,1a,2,8a−テトラヒドロシクロプロパ[e]ピリド[1,2−a]ピラジン−3,7−ジオン
窒素下にある5−アセチル−2−(4−フルオロベンジル)−7−[(ベンジルオキシ)−メチル]−2,5−ジアザビシクロ[4.1.0]ヘプタン−3−オン(700mg、1.83mmol)のDMF(10mL)冷(0℃)溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドのTHF(1.0M、2.0mL、2.0mmol)溶液を添加した。30分後、シュウ酸ジエチル(401mg、2.74mmol)のDMF(2mL)溶液を添加した。室温で1時間撹拌した後に、得られた混合物を追加のリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(1.0M、7.1mL、7.1mmol)で処理し、室温で終夜攪拌した。その反応混合物を1N HClで処理し、減圧濃縮した。その残渣を塩水とクロロホルムに分配させた。その水層をクロロホルムを用いて2回抽出した。混合有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、濃縮した。その残渣をHPLC精製にかけ、C−18固定相上で水/アセトニトリル/TFA移動相を用いて溶離させた。適切な画分を回収し凍結乾燥させて、標記生成物を得た。
窒素下にある5−アセチル−2−(4−フルオロベンジル)−7−[(ベンジルオキシ)−メチル]−2,5−ジアザビシクロ[4.1.0]ヘプタン−3−オン(700mg、1.83mmol)のDMF(10mL)冷(0℃)溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドのTHF(1.0M、2.0mL、2.0mmol)溶液を添加した。30分後、シュウ酸ジエチル(401mg、2.74mmol)のDMF(2mL)溶液を添加した。室温で1時間撹拌した後に、得られた混合物を追加のリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(1.0M、7.1mL、7.1mmol)で処理し、室温で終夜攪拌した。その反応混合物を1N HClで処理し、減圧濃縮した。その残渣を塩水とクロロホルムに分配させた。その水層をクロロホルムを用いて2回抽出した。混合有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、濃縮した。その残渣をHPLC精製にかけ、C−18固定相上で水/アセトニトリル/TFA移動相を用いて溶離させた。適切な画分を回収し凍結乾燥させて、標記生成物を得た。
1H NMR(400MHz、CD3OD) δ 7.42(dd、J=8.6、5.5Hz、2H)、)、7.26〜7.36(m、5H)、7.02(t、J=8.7Hz、2H)、6.09(s、1H)、4.96(d、J=14.4Hz、1H)、4.69(d、J=14.5Hz、1H)、4.48(s、2H)、3.81(dd、J=8.8、4.6Hz、1H)、3.57(dd、J=10.6、5.3Hz、1H)、3.31〜3.34(m、1H)、3.14(dd、J=8.8、4.2Hz、1H)、1.20〜1.25(m、1H)。
ES MS M+1=437.2
ES MS M+1=437.2
(±)−1−(メトキシメチル)−2−(4−フルオロベンジル)−4,5−ジヒドロキシ−1,1a,2,8a−テトラヒドロシクロ−プロパ[e]ピリド[1,2−a]ピラジン−3,7−ジオン
1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 7.40(dd、J=8.6、5.3Hz、2H)、)、7.07(t、J=8.4Hz、2H)、6.25(s、1H)、4.81(d、J=14.3Hz、1H)、4.75(d、J=14.5Hz、1H)、3.87(dd、J=8.8、4.4Hz、1H)、3.59(dd、J=10.6、5.0Hz、1H)、3.31(s、3H)、3.18(dd、J=10.6、7.1Hz、1H)、2.98(dd、J=8.7、4.2Hz、1H)、1.12〜1.18(m、1H)。
ES MS M+1=361.2
ES MS M+1=361.2
(±)−1−[(アリルオキシ)メチル]−2−(4−フルオロベンジル)−4,5−ジヒドロキシ−1,1a,2,8a−テトラヒドロシクロ−プロパ[e]ピリド[1,2−a]ピラジン−3,7−ジオン
1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 7.40(dd、J=8.6、5.1Hz、2H)、)、7.06(t、J=8.6Hz、2H)、6.28(s、1H)、5.82〜5.90(m、1H)、5.19〜5.28(m、2H)、4.81(d、J=14.1Hz、1H)、4.75(d、J=14.1Hz、1H)、3.92〜3.98(m、2H)、3.87(dd、J=8.6、4.4Hz、1H)、3.70(dd、J=10.6、4.7Hz、1H)、3.19(dd、J=10.6、7.1Hz、1H)、2.99(dd、J=8.6、4.0Hz、1H)、1.12〜1.18(m、1H)。
ES MS M+1=387.2
ES MS M+1=387.2
(±)−1−(エトキシメチル)−2−(4−フルオロベンジル)−4,5−ジヒドロキシ−1,1a,2,8a−テトラヒドロシクロ−プロパ[e]ピリド[1,2−a]ピラジン−3,7−ジオン
1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 13.0(s、1H)、7.41(dd、J=8.0、5.6Hz、2H)、)、7.07(t、J=8.4Hz、2H)、6.26(s、1H)、4.81(d、J=14.3Hz、1H)、4.77(d、J=14.5Hz、1H)、3.86(dd、J=8.6、4.4Hz、1H)、3.65(dd、J=10.6,4.8Hz、1H)、3.40〜3.50(m、2H)、3.19(dd、J=10.6、7.3Hz、1H)、2.99(dd、J=8.7、4.1Hz、1H)、1.12〜1.20(m、4H)。
ES MS M+1=375.3
ES MS M+1=375.3
(±)−1−(n−プロポキシメチル)−2−(4−フルオロベンジル)−4,5−ジヒドロキシ−1,1a,2,8a−テトラヒドロシクロ−プロパ[e]ピリド[1,2−a]ピラジン−3,7−ジオン
1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 13.0(s、1H)、7.41(dd、J=8.5、5.3Hz、2H)、)、7.07(t、J=8.4Hz、2H)、6.24(s、1H)、4.81(d、J=14.3Hz、1H)、4.75(d、J=14.3Hz、1H)、3.85(dd、J=8.4、4.2Hz、1H)、3.68(dd、J=10.6、4.5Hz、1H)、3.30〜3.40(m、2H)、3.18(dd、J=10.6、7.3Hz、1H)、2.99(dd、J=8.6、4.0Hz、1H)、1.52〜1.60(m、2H)、1.15〜1.20(m、1H)、0.92(t、J=7.3Hz、3H)。
ES MS M+1=389.3
ES MS M+1=389.3
2−[1−(4−フルオロフェニル)エチル]−8,9−ジヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン
1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 12.36(s、1H)、11.05(br s、1H)、7.43(dd、J=8.5、5.6Hz、2H)、7.21(t、J=8.5Hz、2H)、5.92(s、1H)、5.80(q、J=7.1Hz、1H)、4.05(m、1H)、3.74(m、1H)、3.54(m、1H)、3.15(m、1H)、1.55(d、J=7.0Hz、3H)。
ES MS M+1=319
ES MS M+1=319
5−(4−フルオロベンジル)−7,8−ジヒドロキシ−5H−ピリド[1,2−a]キノキサリン−6,10−ジオン
段階1:4−アセチル−3,4−ジヒドロキノキサリン−2(1H)−オン
1H NMR(400MHz、CDCl3) 10.1(br s、1H)、7.23〜7.04(m、4H)、4.53(br s、2H)、2.28(br s、3H)。
ES MS M+1=191
ES MS M+1=191
段階2:4−アセチル−1−(4−フルオロベンジル)−3,4−ジヒドロキノキサリン−2(1H)−オン
ES MS M+1=299
段階3:5−(4−フルオロベンジル)−7,8−ジヒドロキシ−5H−ピリド[1,2−a]キノキサリン−6,10−ジオン
窒素雰囲気下にある4−アセチル−1−(4−フルオロベンジル)−3,4−ジヒドロ−キノキサリン−2(1H)−オン(0.15g、0.52mmol)のDMF(5mL)冷(0℃)溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドのTHF(0.57mL、0.57mmol)溶液を添加し、その温度で30分間攪拌した。得られた溶液をシュウ酸ジエチル(0.078mL、0.57mmol)で処理し、室温で終夜攪拌した。次いで、得られた混合物を追加のリチウムビス(トリメチルシリル)アミドのTHF(1.6mL、1.6mmol)溶液で処理し、室温で6時間攪拌した。生成混合物を減圧濃縮し、その残渣をHCl水溶液とジクロロメタンに分配させた。その有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。その残渣をHPLC精製にかけ、C−18固定相上で水/アセトニトリル/TFA移動相を用いて溶離させた。適切な画分を収集し、凍結乾燥させて、白色固体の標記化合物を得た。
窒素雰囲気下にある4−アセチル−1−(4−フルオロベンジル)−3,4−ジヒドロ−キノキサリン−2(1H)−オン(0.15g、0.52mmol)のDMF(5mL)冷(0℃)溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドのTHF(0.57mL、0.57mmol)溶液を添加し、その温度で30分間攪拌した。得られた溶液をシュウ酸ジエチル(0.078mL、0.57mmol)で処理し、室温で終夜攪拌した。次いで、得られた混合物を追加のリチウムビス(トリメチルシリル)アミドのTHF(1.6mL、1.6mmol)溶液で処理し、室温で6時間攪拌した。生成混合物を減圧濃縮し、その残渣をHCl水溶液とジクロロメタンに分配させた。その有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。その残渣をHPLC精製にかけ、C−18固定相上で水/アセトニトリル/TFA移動相を用いて溶離させた。適切な画分を収集し、凍結乾燥させて、白色固体の標記化合物を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 12.86(s、1H)、11.53(br s、1H)、9.24(d、J=8.1Hz、1H)、7.42(dd、J=8.2、5.7Hz、2H)、7.20〜7.13(m、5H)、6.18(s、1H)、5.36(s、2H)。
ES MS M+1=353
ES MS M+1=353
5−(4−フルオロベンジル)−7,8−ジヒドロキシ−5H−ピリド[1,2−a:3’,2’−e]ピラジン−6,10−ジオン
段階1:N3−(4−フルオロベンジル)ピリジン−2,3−ジアミン
1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 7.61(d、J=4.7Hz、1H)、7.33(dd、J=8.2、5.8Hz、2H)、7.04(br t、J=8.2Hz、2H)、6.78(d、J=7.7Hz、1H)、6.67(dd、J=7.7、4.7Hz、1H)、4.26(d、J=4.2Hz、2H)、3.56(br s、2H)。
ES MS M+1=218
ES MS M+1=218
段階2:4−アセチル−1−(4−フルオロベンジル)−3,4−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン
ビスクロロアセチル化生成物(120mg、0.32mmol)の無水THF(3mL)冷(0℃)溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドのTHF(0.32mL、0.32mmol)溶液を添加した。反応混合物を室温で30分間攪拌し、減圧濃縮した。その残渣を塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルに分配させた。有機抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーにかけ、シリカゲル上で酢酸エチルのヘキサン溶液勾配を用いて溶離させた。適切な画分を収集し濃縮して、白色固体の環化中間体4−クロロ−アセチル−1−(4−フルオロベンジル)−3,4−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オンを得た。
4−クロロ−アセチル−1−(4−フルオロベンジル)−3,4−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン(2.2g、5.96mmol)と10%Pd/C(0.5g)の混合物のメタノール(50mL)溶液を、水素(1atm)雰囲気下で室温で5時間攪拌した。その生成混合物をセライトのパッドを通してろ過し、減圧濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーにかけ、シリカゲル上で酢酸エチルとヘキサンを用いて溶離させた。適切な画分を回収し濃縮して、標記化合物を得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.09(d、J=4.8Hz、1H)、7.24〜7.01(m、6H)、5.11(s、2H)、4.72(s、2H)、2.48(s、3H)。
ES MS M+1=300
ES MS M+1=300
段階3:5−(4−フルオロベンジル)−7,8−ジヒドロキシ−5H−ピリド[1,2−a:3’,2’−e]ピラジン−6,10−ジオン
窒素雰囲気下にある4−アセチル−1−(4−フルオロベンジル)−3,4−ジヒドロ−ピリド[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン(0.275g、0.903mmol)のDMF(10mL)冷(0℃)溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドのTHF(1.44mL、1.44mmol)溶液を添加し、その温度で30分間攪拌した。得られた溶液をシュウ酸ジエチル(0.21mL、1.8mmol)で処理し、室温で終夜攪拌した。次いで、得られた混合物を追加のリチウムビス(トリメチルシリル)アミドのTHF(3.6mL、3.6mmol)溶液で処理し、室温で6時間攪拌した。生成混合物を減圧濃縮し、その残渣をHCl水溶液とジクロロメタンに分配した。その有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。その残渣をHPLC精製にかけ、C−18固定相上で水/アセトニトリル/TFA移動相を用いて溶離させた。適切な画分を収集し、凍結乾燥させて、白色固体の標記化合物を得た。
窒素雰囲気下にある4−アセチル−1−(4−フルオロベンジル)−3,4−ジヒドロ−ピリド[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン(0.275g、0.903mmol)のDMF(10mL)冷(0℃)溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドのTHF(1.44mL、1.44mmol)溶液を添加し、その温度で30分間攪拌した。得られた溶液をシュウ酸ジエチル(0.21mL、1.8mmol)で処理し、室温で終夜攪拌した。次いで、得られた混合物を追加のリチウムビス(トリメチルシリル)アミドのTHF(3.6mL、3.6mmol)溶液で処理し、室温で6時間攪拌した。生成混合物を減圧濃縮し、その残渣をHCl水溶液とジクロロメタンに分配した。その有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。その残渣をHPLC精製にかけ、C−18固定相上で水/アセトニトリル/TFA移動相を用いて溶離させた。適切な画分を収集し、凍結乾燥させて、白色固体の標記化合物を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 8.18(d、J=3.7Hz、1H)、7.64(d、J=7.5Hz、1H)、7.45(dd、J=8.2、5.7Hz、2H)、7.33(dd、J=8.2、4.7Hz、1H)、7.18(t、J=8.8Hz、2H)、6.10(s、1H)、5.32(s、2H)。
ES MS M+1=354
ES MS M+1=354
5−(4−フルオロベンジル)−7,8−ジヒドロキシ−5H−ピリド[1,2−a:2’,3’−e]ピラジン−6,10−ジオン
段階1:N2−(4−フルオロベンジル)ピリジン−2,3−ジアミン
2−(4−フルオロベンジルアミノ)−3−ニトロピリジン(1.0g、4.05mmol)と10%Pd/C(0.3g)の混合物のメタノール(50mL)溶液を水素(1atm)雰囲気下で室温で5時間攪拌した。その生成混合物をセライトのパッドを通してろ過し、減圧濃縮した。残留メタノールをベンゼンとともに同時蒸発させて除去した。得られたN2−(4−フルオロベンジル)ピリジン−2,3−ジアミンをさらに精製せずに以下の段階に使用した。
1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 7.79(d、J=4.7Hz、1H)、7.38(dd、J=8.2、5.8Hz、2H)、7.05(br t、J=8.2Hz、2H)、6.88(d、J=7.7Hz、1H)、6.58(dd、J=7.7、4.7Hz、1H)、4.60(d、J=4.2Hz、2H)、3.49(br s、2H)。
ES MS M+1 =218
ES MS M+1 =218
段階2:1−アセチル−4−(4−フルオロベンジル)−1,4−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−3(2H)−オン
段階3:5−(4−フルオロベンジル)−7,8−ジヒドロキシ−5H−ピリド[1,2−a:2’,3’−e]ピラジン−6,10−ジオン
4−アセチル−1−(4−フルオロベンジル)−3,4−ジヒドロ−ピリド[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オンを1−アセチル−4−(4−フルオロベンジル)−1,4−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−3(2H)−オンで置換した以外は、実施例46、段階3に記載されたものと類似の手順を用いて標記化合物を調製した。
4−アセチル−1−(4−フルオロベンジル)−3,4−ジヒドロ−ピリド[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オンを1−アセチル−4−(4−フルオロベンジル)−1,4−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−3(2H)−オンで置換した以外は、実施例46、段階3に記載されたものと類似の手順を用いて標記化合物を調製した。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 12.76(s、1H)、11.65(br s、1H)、9.72(d、J=8.6Hz、1H)、8.22(d、J=4.0Hz、1H)、7.44(dd、J=8.2、5.7Hz、2H)、7.25(m、1H)、7.11(t、J=8.8Hz、2H)、6.17(s、1H)、5.44(s、2H)。
ES MS M+1=354
ES MS M+1=354
経口組成物
本発明の化合物の経口組成物の具体的な実施態様として、実施例1の化合物50mgを、十分に粉砕されたラクトースとともに処方して総量580〜590mgとし、サイズ0の硬質ゼラチンカプセルに充填する。実施例2〜47の化合物のいずれか1個を含有する経口組成物カプセルを同様に調製することができる。
本発明の化合物の経口組成物の具体的な実施態様として、実施例1の化合物50mgを、十分に粉砕されたラクトースとともに処方して総量580〜590mgとし、サイズ0の硬質ゼラチンカプセルに充填する。実施例2〜47の化合物のいずれか1個を含有する経口組成物カプセルを同様に調製することができる。
HIVインテグラーゼアッセイ:組換えインテグラーゼによって触媒された鎖転移
インテグラーゼの鎖転移活性に対するアッセイを、組換えインテグラーゼの国際公開第02/30930号に従って実施した。本発明の代表的化合物は、このアッセイにおいて鎖転移活性を阻害する。例えば、実施例1〜47において調製された化合物をインテグラーゼアッセイで試験すると、すべてが5マイクロモル未満のIC50を有することが判明し、実施例37、38及び44において調製された化合物以外のすべてが0.5マイクロモル未満のICIC50を有することが判明した。
インテグラーゼの鎖転移活性に対するアッセイを、組換えインテグラーゼの国際公開第02/30930号に従って実施した。本発明の代表的化合物は、このアッセイにおいて鎖転移活性を阻害する。例えば、実施例1〜47において調製された化合物をインテグラーゼアッセイで試験すると、すべてが5マイクロモル未満のIC50を有することが判明し、実施例37、38及び44において調製された化合物以外のすべてが0.5マイクロモル未満のICIC50を有することが判明した。
あらかじめ組み立てられた複合体を用いたアッセイの実施に関する詳細は、Wolfe,A.L.等、J.Virol.1996、70:1424〜1432、Hazuda等、J.Virol.1997、71:7005〜7011;Hazuda等、Drug Desing and Discovery 1997、15:17〜24;及びHazuda等、Science 2000、287:646〜650に記載されている。
HIV複製の阻害アッセイ
T−リンパ球の急性HIV感染症の阻害に対するアッセイをVacca、J.P.等、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1994、91:4096に従って実施した。本発明の代表的化合物は、このアッセイにおいて鎖転移活性を阻害する。例えば、実施例1〜47において調製された化合物をこのアッセイで試験すると、すべてが10マイクロモル未満のIC95を有することが判明した。特に、実施例1〜18の化合物は5マイクロモル未満のIC95を有し、実施例2、6、8〜12、14、15、25、27〜30、34、35、42及び43の化合物は1マイクロモル未満のIC95を有することが判明した。
T−リンパ球の急性HIV感染症の阻害に対するアッセイをVacca、J.P.等、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1994、91:4096に従って実施した。本発明の代表的化合物は、このアッセイにおいて鎖転移活性を阻害する。例えば、実施例1〜47において調製された化合物をこのアッセイで試験すると、すべてが10マイクロモル未満のIC95を有することが判明した。特に、実施例1〜18の化合物は5マイクロモル未満のIC95を有し、実施例2、6、8〜12、14、15、25、27〜30、34、35、42及び43の化合物は1マイクロモル未満のIC95を有することが判明した。
上記明細書は、説明の目的で提供される実施例とともに本発明の原理を教示するものであるが、本発明の実施は、以下の特許請求の範囲内の通常の変更、手直し及び/又は修正のすべてを包含する。
Claims (20)
- 式(I)の化合物又は薬剤として許容されるその塩。
R1は、各々が独立に
(1)C3〜8シクロアルキル、
(2)アリール、
(3)N、O及びSから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含む飽和又は一不飽和複素環式5員環又は6員環、
(4)N、O及びSから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含む芳香族複素5員環又は6員環、又は
(5)N、O及びSから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含む縮合二環式複素9員環又は10員環(前記環の少なくとも1個は芳香族である)
である1個又は2個の置換基で置換されているC1〜6アルキルであり
(ここで、
(A)各シクロアルキルは、各々が独立にハロ、−C1〜6アルキル又は−O−C1〜6アルキルである1〜3個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
(B)各アリールは、各々が独立に
(1)各々が独立に−OH、−O−C1〜6アルキル、−O−C1〜6ハロアルキル、−CN、−NO2、−N(RaRb)、−C(=O)N(RaRb)、−C(=O)Ra、−CO2Rc、−S(O)nRc、−SO2N(RaRb)、−N(Ra)C(=O)Rb、−N(Ra)CO2Rc、−N(Ra)SO2Rc、−N(Ra)SO2N(RaRb)、−OC(=O)N(RaRb)又は−N(Ra)C(=O)N(RaRb)である1〜3個の置換基で場合によっては置換されていてもよい−C1〜6アルキル、
(2)各々が独立に−OH、−O−C1〜6アルキル、−O−C1〜6ハロアルキル、−S(O)nRc、−C(=O)N(RaRb)、−SO2N(RaRb)、−N(Ra)C(=O)Rb、−N(Ra)CO2Rc、−N(Ra)SO2Rc、−N(Ra)SO2N(RaRb)、−OC(=O)N(RaRb)又は−N(Ra)C(=O)N(RaRb)である1〜3個の置換基で場合によっては置換されていてもよい−O−C1〜6アルキル、
(3)−C1〜6ハロアルキル、
(4)−O−C1〜6ハロアルキル、
(5)−OH、
(6)ハロ、
(7)−CN、
(8)−NO2、
(9)−N(RaRb)、
(10)−C(=O)N(RaRb)、
(11)−C(=O)Ra、
(12)−CO2Rc、
(13)−SRc、
(14)−S(=O)Rc、
(15)−SO2RC、
(16)−N(Ra)SO2Rc、
(17)−SO2N(RaRb)、
(18)−N(Ra)C(=O)Rb、
(19)−N(Ra)CO2Rc、又は
(20)フェニル
である1〜5個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
(C)各飽和又は一不飽和複素環式環は、
(i)各々が独立にハロゲン、−C1〜6アルキル、−C1〜6ハロアルキル、−O−C1〜6アルキル、−O−C1〜6ハロアルキル又はオキソである1〜5個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
(ii)各々が独立にアリール、又はN、O及びSから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含む芳香族複素5員環若しくは6員環である1個又は2個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
(D)各芳香族複素環又は各縮合二環式複素環は、
(i)各々が独立にハロゲン、−C1〜6アルキル、−C1〜6ハロアルキル、−O−C1〜6アルキル、−O−C1〜6ハロアルキル又はオキソである1〜7個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
(ii)各々が独立にアリール又は−C1〜6アルキルアリールである1個又は2個の置換基で場合によっては置換されていてもよい)、
R2は、−H又は−C1〜6アルキルであり、
R3は、−H、−C1〜6アルキル、−C1〜6ハロアルキル、或いは−OH、−O−C1〜6アルキル、−O−C1〜6ハロアルキル、−CN、−NO2、−N(RaRb)、−C(=O)N(RaRb)、−C(=O)Ra、−CO2Rc、−S(O)nRc、−SO2N(RaRb)、−N(Ra)C(=O)Rb、−N(Ra)CO2Rc、−N(Ra)SO2Rc、−N(Ra)SO2N(RaRb)、−OC(=O)N(RaRb)又は−N(Ra)C(=O)N(RaRb)の1個で置換された−C1〜6アルキルであり、
R4は、
(1)−H、
(2)−OH、−O−C1〜6アルキル、−O−C1〜6ハロアルキル、−CN、−NO2、−N(RaRb)、−C(=O)N(RaRb)、−C(=O)Ra、−CO2Rc、−S(O)nRc、−SO2N(RaRb)、−N(Ra)−C(Rb)=O、−N(Ra)SO2Rc、−N(Ra)SO2N(RaRb)、−OC(=O)N(RaRb)、−N(Ra)C(=O)N(RaRb)、−O−C1〜6アルキル−C(=O)N(RaRb)、−S−C1〜6アルキル−C(=O)N(RaRb)、−N(Ra)−C1〜6アルキル−C(=O)N(RaRb)又は−N(SO2Rc)−C1〜6アルキル−C(=O)N(RaRb)の1個で場合によっては置換されていてもよい−C1〜6アルキル、
(3)−C1〜6ハロアルキル、
(4)−C(=O)Ra、
(5)−CO2Rc、
(6)−C(=O)N(RaRb)、
(7)−SO2N(RaRb)、
(8)−C2〜6アルケニル、
(9)−C2〜6アルケニル−C(=O)−N(Ra)2、
(10)−C2〜5アルキニル、
(11)−C2〜5アルキニル−CH2N(Ra)2、
(12)−C2〜5アルキニル−CH2ORa、
(13)−C2〜5アルキニル−CH2S(O)nRc、又は
(14)−Rk、
(15)Rkで置換された−C1〜6アルキル、
(16)Rkで置換された−C1〜6ハロアルキル、
(17)−C1〜6アルキル−O−Rk、
(18)−C1〜6アルキル−O−C1〜6アルキル−Rk、
(19)−C1〜6アルキル−S(O)n−Rk、
(20)−C1〜6アルキル−S(O)n−C1〜6アルキル−Rk、
(21)−C1〜6アルキル−N(Ra)−Rk、
(22)−C1〜6アルキル−N(Ra)−C1〜6アルキル−Rk、
(23)−C1〜6アルキル−N(Ra)−C1〜6アルキル−ORk(ただし、前記−N(Ra)−部分と前記−ORk部分の両方が前記−C1〜6アルキル部分の同じ炭素に結合することはない)、
(24)−C1〜6アルキル−C(=O)−Rk、
(25)−C1〜6アルキル−C(=O)N(Ra)−Rk、
(26)−C1〜6アルキル−N(Ra)C(=O)−Rk、
(27)−C1〜6アルキル−C(=O)N(Ra)−C1〜6アルキル−Rk、又は
(28)−C1〜6アルキル−N(Ra)−C0〜6アルキル−S(O)nRkであり
(式中、Rkは、
(i)各々が独立に−C1〜6アルキル、−C1〜6アルキル−OH、−C1〜6アルキル−O−C1〜6アルキル、−C1〜6アルキル−O−C1〜6ハロアルキル、−C1〜6アルキル−N(RaRb)、−C1〜6アルキル−C(=O)N(RaRb)、−C1〜6アルキル−C(=O)Ra、−C1〜6アルキル−CO2Rc、−C1〜6アルキル−S(O)nRc、−O−C1〜6アルキル、−C1〜6ハロアルキル、−O−C1〜6ハロアルキル、−OH、ハロ、−N(RaRb)、−C(=O)N(RaRb)、−C(=O)Ra、−CO2Rc、−S(O)nRc又は−SO2N(RaRb)である1〜5個の置換基で場合によっては置換されていてもよいアリールであり、
(ii)少なくとも1個の炭素原子、並びにN、O及びSから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4〜7員環の飽和又は一不飽和複素環式環(ここで、前記複素環式環は、
(a)各々が独立にハロゲン、−C1〜6アルキル、−C1〜6ハロアルキル、−O−C1〜6アルキル、−O−C1〜6ハロアルキル又はオキソである1〜5個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
(b)アリール又はHetAで場合によっては一置換されていてもよく、
ここで、HetAは、N、O及びSから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含む芳香族複素5員環又は6員環であり、前記芳香族複素環は、ベンゼン環と場合によっては縮合していてもよく、HetAは、各々が独立に−C1〜6アルキル、−C1〜6ハロアルキル、−O−C1〜6アルキル、−O−C1〜6ハロアルキル又はオキソである1〜4個の置換基で場合によっては置換されていてもよい)であり、又は
(iii)N、O及びSから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含む芳香族複素5員環又は6員環(ここで、前記芳香族複素環は、各々が独立に−C1〜6アルキル、−C1〜6ハロアルキル、−O−C1〜6アルキル、−O−C1〜6ハロアルキル又はオキソである1〜4個の置換基で場合によっては置換されていてもよい)である)、
或いは、R3とR4は一緒にC5〜8シクロアルキル、又はN、O及びSから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜7員環の飽和複素環式環を形成し(ここで、
前記シクロアルキルは、各々が独立にハロ、−C1〜6アルキル又は−O−C1〜6アルキルである1〜3個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
前記複素環式環は、各々が独立に−C1〜6アルキル、−C1〜6ハロアルキル、−O−C1〜6アルキル、−O−C1〜6ハロアルキル又はオキソである1〜4個の置換基で場合によっては置換されていてもよい)、
或いは、
(i)R2とR3は一緒に直接の結合を形成して環二重結合を与え、R4は前に定義した独立基であり、
(ii)R2とR3はそれらが結合している環炭素原子と一緒に、非縮合シクロプロピル環炭素において−ORdで場合によっては置換されていてもよい縮合シクロプロピル環を形成し、R4は−Hであり、又は
(iii)R2とR3はそれらが結合している環炭素原子と一緒に縮合フェニル環又は縮合ピリジル環を形成し、R4は存在せず、
R5は、
(1)−H、
(2)−C1〜6アルキル、
(3)−C1〜6アルキル−N(RaRb)、
(4)−C1〜6アルキル−C(=O)N(RaRb)、
(5)−C1〜6アルキル−C(=O)Ra、
(6)−C1〜6アルキル−CO2Rc、
(7)−C1〜6アルキル−SRc、
(8)−C1〜6アルキル−S(=O)Rc、
(9)−C1〜6アルキル−SO2Rc、
(10)−C1〜6アルキル−SO2N(RaRb)、
(11)−C1〜6ハロアルキル、
(12)−O−C1〜6アルキル、
(13)−O−C1〜6ハロアルキル、
(14)ハロ、
(15)−CN、
(16)−C(=O)Ra、
(17)−CO2Rc、
(18)−SRc、
(19)−S(=O)Rc、
(20)−SO2Rc、
(21)−N(RaRb)、
(22)−C(=O)N(RaRb)、
(23)−SO2N(RaRb)、
(24)アリール、
(25)−C1〜6アルキルアリール、
(26)HetB、
(27)−C1〜6アルキル−HetB、
(28)HetC、又は
(29)−C1〜6アルキル−HetCであり
(式中、HetBは、N、O及びSから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含む飽和又は一不飽和5員環又は6員環であり、前記環は、各々が独立にハロゲン、−C1〜6アルキル、−C1〜6ハロアルキル、−O−C1〜6アルキル、−O−C1〜6ハロアルキル、オキソ、−C(=O)−C1〜6アルキル、−C(=O)−C1〜6ハロアルキル又は−C1〜6アルキル−C3〜8シクロアルキルである1〜5個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
HetCは、N、O及びSから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含む芳香族複素5員環又は6員環であり、前記芳香族複素環は、各々が独立に−C1〜6アルキル、−C1〜6ハロアルキル、−O−C1〜6アルキル、−O−C1〜6ハロアルキル又はオキソである1〜4個の置換基で場合によっては置換されていてもよい)、
各Ra及びRbは、独立に−H又は−C1〜6アルキルであり、
各Rcは、独立に−C1〜6アルキルであり、
Rdは、−C1〜6アルキル、アリル又はベンジルであり、
各nは、独立に0、1又は2に等しい整数である) - R1が、アリールで一置換された−C1〜4アルキルであり、前記アリールは、各々が独立に
(1)−OH、−O−C1〜4アルキル、−O−C1〜4ハロアルキル、−CN、−N(RaRb)、−C(=O)N(RaRb)、−C(=O)Ra、−CO2Rc、−S(O)nRc、−SO2N(RaRb)、−N(Ra)C(=O)Rb、−N(Ra)CO2Rc、−N(Ra)SO2Rc、−N(Ra)SO2N(RaRb)、−OC(=O)N(RaRb)又は−N(Ra)C(=O)N(RaRb)で場合によっては一置換されていてもよい−C1〜4アルキル、
(2)−OH、−O−C1〜4アルキル、−O−C1〜4ハロアルキル、−S(O)nRc、−N(Ra)−CO2Rc、−C(=O)N(RaRb)、−SO2N(RaRb)、−N(Ra)C(=O)Rb、−N(Ra)CO2Rc、−N(Ra)SO2Rc、−N(Ra)SO2N(RaRb)、−OC(=O)N(RaRb)又は−N(Ra)C(=O)N(RaRb)で場合によっては一置換されていてもよい−O−C1〜4アルキル、
(3)−C1〜4ハロアルキル、
(4)−O−C1〜4ハロアルキル、
(5)−OH、
(6)ハロ、
(7)−CN、
(8)−NO2、
(9)−N(RaRb)、
(10)−SRc、
(11)−S(=O)Rc、
(12)−SO2Rc、
(13)−N(Ra)SO2Rc、
(14)−SO2N(RaRb)、
(15)−N(Ra)C(=O)Rb、
(16)−N(Ra)CO2Rc、又は
(17)フェニル
である1〜4個の置換基で場合によっては置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩。 - R1が、−(CH2)1〜4−フェニルであり、前記フェニルは、各々が独立に
(1)−OH、−O−C1〜4アルキル、−O−C1〜4ハロアルキル、−CN、−N(RaRb)、−C(=O)N(RaRb)、−C(=O)Ra、−CO2Rc、−S(O)nRc又は−SO2N(RaRb)で場合によっては一置換されていてもよい−C1〜4アルキル、
(2)−O−C1〜4アルキル、
(3)−C1〜4ハロアルキル、
(4)−O−C1〜4ハロアルキル、
(5)−OH、
(6)ハロ、
(7)−CN、
(8)−NO2、
(9)−N(RaRb)、
(10)−SRc、
(11)−S(=O)Rc、
(12)−SO2Rc、
(13)−N(Ra)SO2Rc、
(14)−SO2N(RaRb)、
(15)−N(Ra)C(=O)Rb、
(16)−N(Ra)CO2Rc、又は
(17)フェニル
である1〜3個の置換基で場合によっては置換されていてもよい、請求項2に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩。 - R1が4−フルオロベンジルである、請求項4に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩。
- R2が−H又は−C1〜4アルキルであり、
R3が−H又は−C1〜4アルキルであり、
R4が、
(1)−H、
(2)−OH、−O−C1〜4アルキル、−O−C1〜4ハロアルキル、−CN、−N(RaRb)、−C(=O)N(RaRb)、−C(=O)Ra、−CO2Rc、−S(O)nRc、−SO2N(RaRb)、−N(Ra)−C(Rb)=O、−N(Ra)SO2Rb又は−N(Ra)SO2N(RaRb)の1個で場合によっては置換されていてもよい−C1〜4アルキル、
(3)−C(=O)N(RaRb)、
(4)−Rk、
(5)Rkで置換された−C1〜4アルキル、
(6)−C1〜4アルキル−O−Rk、又は
(7)−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキル−Rk
である、請求項1に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩。 - R5が、
(1)−H、
(2)−C1〜4アルキル、
(3)−C1〜4アルキル−N(RaRb)、
(4)−C1〜4アルキル−C(=O)N(RaRb)、
(5)−C1〜4アルキル−SO2N(RaRb)
(6)−C1〜4ハロアルキル、
(7)ハロ、
(8)−CN、
(9)アリール、
(10)−C1〜4アルキル−アリール、
(11)HetB、
(12)−C1〜4アルキル−HetB、
(13)HetC、又は
(14)−C1〜4アルキル−HetCである
(式中、
HetBは、1〜4個のN原子、0〜2個のO原子、及び0〜2個のS原子から独立に選択される合計1〜4個のヘテロ原子を含む飽和5員環又は6員環であり、前記飽和環は、各々が独立にハロゲン、−C1〜4アルキル、−C1〜4ハロアルキル、−O−C1〜4アルキル、−O−C1〜4ハロアルキル、オキソ、−C(=O)−C1〜4アルキル、−C(=O)−C1〜4ハロアルキル又は−C1〜4アルキル−C3〜6シクロアルキルである1〜4個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
HetCは、1〜4個のN原子、0〜2個のO原子、及び0〜2個のS原子から独立に選択される合計1〜4個のヘテロ原子を含む芳香族複素5員環又は6員環であり、前記芳香族複素環は、各々が独立に−C1〜4アルキル、−C1〜4ハロアルキル、−O−C1〜4アルキル、−O−C1〜4ハロアルキル又はオキソである1〜3個の置換基で場合によっては置換されていてもよい)、
請求項1に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩。 - R5が、
(1)−H、
(2)−C1〜4アルキル、
(3)−C1〜4アルキル−N(RaRb)、
(4)ハロ、
(5)−CN、又は
(6)−C1〜4アルキル−HetBである
(式中、HetBは、1個又は2個のN原子及び炭素原子を含む飽和5員環又は6員環であり、前記飽和環は、各々が独立にハロゲン、−C1〜4アルキル、−C1〜4ハロアルキル、−O−C1〜4アルキル、−O−C1〜4ハロアルキル、オキソ、−C(=O)−C1〜4アルキル、−C(=O)−C1〜4ハロアルキル又は−C1〜4アルキル−C3〜6シクロアルキルである1〜4個の置換基で場合によっては置換されていてもよい)
請求項7に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩。 - 式(II)の化合物又は薬剤として許容されるその塩。
(1)−H、
(2)C1〜4アルキル、
(2)−O−C1〜4アルキル、
(3)−C1〜4ハロアルキル、
(4)−O−C1〜4ハロアルキル、
(5)ハロ、
(6)−CN、
(7)−S−C1〜4アルキル、又は
(8)フェニルであり、
R2’は−H又は−C1〜4アルキルであり、
R3’は−H又は−C1〜4アルキルであり、
R4’は、
(1)−H、
(2)−OH、−N(Ra’Rb’)又は−C(=O)N(Ra’Rb’)の1個で場合によっては置換されていてもよい−C1〜4アルキル、
(3)−C(=O)N(Ra’Rb’)、
(4)−(CH2)1〜3−Rk’、
(5)−(CH2)1〜3−O−Rk’、又は
(6)−(CH2)1〜3−O−(CH2)1〜3−Rk’であり
(式中、Rk’は、
(i)各々が独立に−C1〜4アルキル、−O−C1〜4アルキル、−C1〜4ハロアルキル、−O−C1〜4ハロアルキル又はハロである1〜3個の置換基で場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、又は
(ii)1個又は2個のN原子、0個又は1個のS原子、及び残余の炭素原子を含む飽和5員環又は6員環であり、前記飽和環は、各々が独立にハロ、−C1〜4アルキル、−C1〜4ハロアルキル、−O−C1〜4アルキル、−O−C1〜4ハロアルキル又はオキソである1〜4個の置換基で場合によっては置換されていてもよいHetDである)、
或いは、
(i)R2’とR3’は一緒に直接の結合を形成して環二重結合を与え、R4’は前に定義した独立基であり、
(ii)R2’とR3’はそれらが結合している環炭素原子と一緒に、非縮合シクロプロピル環炭素において−ORd’で場合によっては置換されていてもよい縮合シクロプロピル環を形成し、R4’は−Hであり、又は
(iii)R2’とR3’はそれらが結合している環炭素原子と一緒に縮合フェニル環又は縮合ピリジル環を形成し、R4’は存在せず、
R5’は、
(1)−H、
(2)−C1〜4アルキル、
(3)−C1〜4アルキル−N(Ra’Rb’)、
(4)ハロ、
(5)−CN、又は
(6)−(CH2)1〜3−HetBであり
(式中、HetBは、1個又は2個のN原子、0個又は1個のO原子、0個又は1個のS原子、及び残余の炭素原子を含む飽和5員環又は6員環であり、前記飽和環は、各々が独立にハロゲン、−C1〜4アルキル、−C1〜4ハロアルキル、−O−C1〜4アルキル、−O−C1〜4ハロアルキル、オキソ、−C(=O)−C1〜4アルキル、−C(=O)−C1〜4ハロアルキル又は−C1〜4アルキル−C3〜6シクロアルキルである1〜4個の置換基で場合によっては置換されていてもよい)、
R6’は、−H又はメチルであり、
各Ra’及びRb’は、独立に−H又は−C1〜4アルキルであり、
Rd’は、−C1〜4アルキル、アリル又はベンジルである) - X1’及びX2’がそれぞれ独立に
(1)−H、
(2)メチル、
(2)−OCH3、
(3)−CF3、
(4)−O−CF3、
(5)クロロ、
(6)フルオロ、
(7)ブロモ、
(6)−CN、
(7)−S−CH3、又は
(8)フェニルであり、
R2’が、−H又はメチルであり、
R3’が、−H又はメチルであり、
R4’が、
(1)−H、
(2)メチル、
(3)−CH2OH、
(3)−C(=O)N(CH3)2、
(4)−CH2−Rk’、又は
(5)−CH2−O−CH2−Rk’であり
(式中、Rk’は、
(i)各々が独立に−CH3、−OCH3、−CF3、−OCF3、クロロ、ブロモ又はフルオロである1〜3個の置換基で場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、又は
(ii)1個又は2個のN原子、0個又は1個のS原子、及び残余の炭素原子を含む飽和5員環又は6員環であり、前記飽和環は、各々が独立にクロロ、ブロモ、フルオロ、−CH3、−CF3、−OCH3、−OCF3又はオキソである1〜4個の置換基で場合によっては置換されていてもよいHetDである)、
或いは、
(i)R2’とR3’は一緒に直接の結合を形成して環二重結合を与え、R4’は前に定義した独立基であり、
(ii)R2’とR3’はそれらが結合している環炭素原子と一緒に、非縮合シクロプロピル環炭素において−OMe、−OEt、−O−アリル又は−O−ベンジルで場合によっては置換されていてもよい縮合シクロプロピル環を形成し、R4’は−Hであり、又は
(iii)R2’とR3’はそれらが結合している環炭素原子と一緒に縮合フェニル環又は縮合ピリジル環を形成し、R4’は存在せず、
R5’は、
(1)−H、
(2)メチル、
(3)−(CH2)1〜2−N(CH3)2、
(4)フルオロ、
(5)ブロモ、
(6)ヨード、
(7)−CN、又は
(8)−CH2−HetBであり
(式中、HetBは、1個又は2個のN原子、0個又は1個のO原子、0個又は1個のS原子、及び残余の炭素原子を含む飽和5員環又は6員環であり、前記飽和環は、各々が独立にクロロ、ブロモ、フルオロ、−CH3、−CF3、−OCH3、−OCF3、オキソ、−C(=O)−CH3、−C(=O)−CF3又は−CH2−シクロプロピルである1〜4個の置換基で場合によっては置換されていてもよい)、
R6’が−H又はメチルである、
請求項9に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩。 - 式(IIa)の化合物である、請求項9に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩。
X1’及びX2’はそれぞれ独立に、
(1)−H、
(2)C1〜4アルキル、
(2)−O−C1〜4アルキル、
(3)−C1〜4ハロアルキル、
(4)−O−C1〜4ハロアルキル、又は
(5)ハロであり、
R2’は、−H又は−C1〜4アルキルであり、
R3’は、−H又は−C1〜4アルキルであり、
或いは、R2’とR3’は一緒に直接の結合を形成して環二重結合を与え、
R4’は、
(1)−H、
(2)−OH、−N(Ra’Rb’)又は−C(=O)N(Ra’Rb’)の1個で場合によっては置換されていてもよい−C1〜4アルキル、
(3)−C(=O)N(Ra’Rb’)、
(4)−(CH2)1〜3−RK’、
(5)−(CH2)1〜3−O−Rk’、又は
(6)−(CH2)1〜3−O−(CH2)1〜3−Rk’であり
(式中、Rk’は、
(i)各々が独立に−C1〜4アルキル、−O−C1〜4アルキル、−C1〜4ハロアルキル、−O−C1〜4ハロアルキル又はハロである1〜3個の置換基で場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、又は
(ii)1個又は2個のN原子、0個又は1個のS原子及び残余の炭素原子を含む飽和5員環又は6員環であり、前記飽和環は、各々が独立にハロ、−C1〜4アルキル、−C1〜4ハロアルキル、−O−C1〜4アルキル、−O−C1〜4ハロアルキル又はオキソである1〜4個の置換基で場合によっては置換されていてもよいHetDである)、
R5’は、
(1)−H、
(2)−C1〜4アルキル、
(3)−C1〜4アルキル−N(Ra’Rb’)、
(4)ハロ、
(5)−CN、又は
(6)−(CH2)1〜3−HetBであり
(式中、HetBは、1個又は2個のN原子及び炭素原子を含む飽和5員環又は6員環であり、前記飽和環は、各々が独立にハロゲン、−C1〜4アルキル、−C1〜4ハロアルキル、−O−C1〜4アルキル、−O−C1〜4ハロアルキル又はオキソである1〜4個の置換基で場合によっては置換されていてもよい)、
各Ra’及びRb’は独立に−H又は−C1〜4アルキルである) - X1’及びX2’がそれぞれ独立に−H、フルオロ、クロロ又はブロモであり、
R2’が、−H又はメチルであり、
R3’が、−H又はメチルであり、
R4’が、
(1)−H、
(2)メチル、
(3)−CH2OH、
(3)−C(=O)N(CH3)2、
(4)−CH2−Rk’、又は
(5)−CH2−O−CH2−Rk’であり
(式中、Rk’は、
(i)各々が独立に−CH3、−OCH3、−CF3、−OCF3、クロロ、ブロモ又はフルオロである1〜3個の置換基で場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、又は
(ii)1個又は2個のN原子、0個又は1個のS原子、及び残余の炭素原子を含む飽和5員環又は6員環であり、前記飽和環が、各々が独立にクロロ、ブロモ、フルオロ、−CH3、−CF3、−OCH3、−OCF3又はオキソである1〜4個の置換基で場合によっては置換されていてもよいHetDである)、
或いは、
(i)R2’とR3’は一緒に直接の結合を形成して環二重結合を与え、R4’は前に定義した独立基であり、
(ii)R2’とR3’はそれらが結合している環炭素原子と一緒に、非縮合シクロプロピル環炭素において−ORd’で場合によっては置換されていてもよい縮合シクロプロピル環を形成し、R4’は−Hであり、又は
(iii)R2’とR3’はそれらが結合している環炭素原子と一緒に縮合フェニル環又は縮合ピリジル環を形成し、R4’は存在せず、
R5’が、
(1)−H、
(2)メチル、
(3)−(CH2)1〜2−N(CH3)2、
(4)フルオロ、
(5)ブロモ、
(6)ヨード、
(7)−CN、又は
(8)−CH2−HetBである
(式中、HetBは、1個又は2個のN原子、0個又は1個のO原子、0個又は1個のS原子、及び残余の炭素原子を含む飽和5員環又は6員環であり、前記飽和環は、各々が独立にクロロ、ブロモ、フルオロ、−CH3、−CF3、−OCH3、−OCF3、オキソ、−C(=O)−CH3、−C(=O)−CF3又は−CH2−シクロプロピルである1〜4個の置換基で場合によっては置換されていてもよい)、
請求項12に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩。 - X1’がフルオロであり、X2’が−Hである、請求項13に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩。
- 2−ベンジル−8,9−ジヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
2−(4−フルオロベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
2−(4−フルオロベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−7−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
2−(4−フルオロベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−7−ブロモ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
2−(4−フルオロベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−7−ヨード−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
2−(3−クロロベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
2−(4−クロロベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン
2−(3,4−ジクロロベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
2−(3,4−ジフルオロベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン
2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン
2−(4−フルオロベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−7−(ピペリジン−1−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−7−(ピペリジン−1−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
2−(4−フルオロベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−7−[(ジメチルアミノ)メチル]−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
2−(4−フルオロベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン
2−ベンジル−8,9−ジヒドロキシ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
2−(4−フルオロベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン
2−(4−フルオロベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
2−(4−フルオロベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−3−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
2−(4−フルオロベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−1,6−ジオキソ−1,3,4,6−テトラヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−カルボニトリル、
2−(4−フルオロベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−7−[(4−メチル−3−オキソピペラジン−1−イル)メチル]−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
2−(4−フルオロベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−7−[(3−オキソピペラジン−1−イル)メチル]−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
4−[(ベンジルオキシ)メチル]−2−(4−フルオロベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
4−(ヒドロキシメチル)−2−(4−フルオロベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
4−[(1,1−ジオキシド−1,2−チアジナン−2−イル)メチル]−2−(4−フルオロベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−3,4ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
2−(4−フルオロベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−7−(ピペリジン−1−イルメチル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
2−(4−フルオロベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−7−[(3−オキソピペラジン−1−イル)メチル]−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
2−(4−フルオロベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−7−[(4−メチル−3−オキソピペラジン−1−イル)メチル]−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
2−(4−フルオロベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−7−[(モルホリン−4−イル)メチル]−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
2−(4−フルオロベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−7−[(チオモルホリン−4−イル)メチル]−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
2−[4−フルオロ−2−(メチルチオ)ベンジル]−8,9−ジヒドロキシ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
7−[(1−アセチルピペリジン−4−イル)メチル]−2−(4−フルオロベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
2−(4−フルオロベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−7−{[1−(トリフルオロアセチル)ピペリジン−4−イル]メチル}−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
7−{[1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−イル]メチル}−2−(4−フルオロベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
7−[(1−アセチルピペリジン−3−イル)メチル]−2−(4−フルオロベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
7−[(1−アセチルピペリジン−2−イル)メチル]−2−(4−フルオロベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
7−{[1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−2−イル]メチル}−2−(4−フルオロベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
2−(3−シアノベンジル)−8,9−ジヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン
2−(ビフェニル−3−イルメチル)−8,9−ジヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン
(±)−1−[(ベンジルオキシ)メチル]−2−(4−フルオロベンジル)−4,5−ジヒドロキシ−1,1a,2,8a−テトラヒドロシクロ−プロパ[e]ピリド[1,2−a]ピラジン−3,7−ジオン、
(±)−1−(メトキシメチル)−2−(4−フルオロベンジル)−4,5−ジヒドロキシ−1,1a,2,8a−テトラヒドロシクロ−プロパ[e]ピリド[1,2−a]ピラジン−3,7−ジオン、
(±)−1−[(アリルオキシ)メチル]−2−(4−フルオロベンジル)−4,5−ジヒドロキシ−1,1a,2,8a−テトラヒドロシクロ−プロパ[e]ピリド[1,2−a]ピラジン−3,7−ジオン、
(±)−1−(エトキシメチル)−2−(4−フルオロベンジル)−4,5−ジヒドロキシ−1,1a,2,8a−テトラヒドロシクロ−プロパ[e]ピリド[1,2−a]ピラジン−3,7−ジオン、
(±)−1−(n−プロポキシメチル)−2−(4−フルオロベンジル)−4,5−ジヒドロキシ−1,1a,2,8a−テトラヒドロシクロ−プロパ[e]ピリド[1,2−a]ピラジン−3,7−ジオン、
2−[1−(4−フルオロフェニル)エチル]−8,9−ジヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
5−(4−フルオロベンジル)−7,8−ジヒドロキシ−5H−ピリド[1,2−a]キノキサリン−6,10−ジオン、
5−(4−フルオロベンジル)−7,8−ジヒドロキシ−5H−ピリド[1,2−a:3’,2’−e]ピラジン−6,10−ジオン、
5−(4−フルオロベンジル)−7,8−ジヒドロキシ−5H−ピリド[1,2−a:2’,3’−e]ピラジン−6,10−ジオン
からなる群から選択される化合物及び薬剤として許容されるその塩。 - 請求項1に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量、及び薬剤として許容される担体を含む薬剤組成物。
- 下記阻害を必要とする被検者において、請求項1に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量を前記被検者に投与することを含む、HIVインテグラーゼを阻害する方法。
- 下記阻害を必要とする被検者において、請求項1に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量を前記被検者に投与することを含む、HIVによる感染症を予防若しくは治療する方法又はAIDSを予防し、治療し若しくはその発症を遅延させる方法。
- 請求項1に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩の有効量、及び薬剤として許容される担体を組み合わせて調製された生成物を含む薬剤組成物。
- 請求項1に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量、及びHIVプロテアーゼ阻害剤、非ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤及びヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤からなる群から選択されるHIV感染症/AIDS抗ウイルス薬の治療有効量の、HIVインテグラーゼを阻害するのに、HIVによる感染症を治療し若しくは予防するのに、又はAIDSを予防し、治療し若しくはその発症を遅延させるのに有用な組合せ。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US40974102P | 2002-09-11 | 2002-09-11 | |
PCT/US2003/028366 WO2004024078A2 (en) | 2002-09-11 | 2003-09-10 | Dihydroxypyridopyrazine-1,6-dione compounds useful as hiv integrase inhibitors |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2006506352A true JP2006506352A (ja) | 2006-02-23 |
JP2006506352A5 JP2006506352A5 (ja) | 2006-10-26 |
Family
ID=31993997
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2004536438A Withdrawn JP2006506352A (ja) | 2002-09-11 | 2003-09-10 | Hivインテグラーゼ阻害剤として有用なジヒドロキシピリドピラジン−1,6−ジオン化合物 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7517532B2 (ja) |
EP (1) | EP1549315A4 (ja) |
JP (1) | JP2006506352A (ja) |
AU (1) | AU2003267098B2 (ja) |
CA (1) | CA2498111A1 (ja) |
WO (1) | WO2004024078A2 (ja) |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2005232103A (ja) * | 2004-02-20 | 2005-09-02 | Nagase & Co Ltd | 光学活性なビシナルジアミンおよびその製造方法 |
WO2010147068A1 (ja) * | 2009-06-15 | 2010-12-23 | 塩野義製薬株式会社 | 置換された多環性カルバモイルピリドン誘導体 |
JP2014510747A (ja) * | 2011-03-31 | 2014-05-01 | ファイザー・インク | 新規二環式ピリジノン |
JP2015517517A (ja) * | 2012-05-16 | 2015-06-22 | ヤンセン ファーマシューティカルズ,インコーポレーテッド | (特に)アルツハイマー病の治療に有用な置換3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン誘導体 |
JP2016531863A (ja) * | 2013-09-27 | 2016-10-13 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションMerck Sharp & Dohme Corp. | Hivインテグラーゼ阻害薬として有用な置換されたキノリジン誘導体 |
JP2022500406A (ja) * | 2018-09-12 | 2022-01-04 | ノバルティス アーゲー | 抗ウイルス性ピリドピラジンジオン化合物 |
Families Citing this family (45)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE60322919D1 (de) * | 2002-09-11 | 2008-09-25 | Merck & Co Inc | 8-hydroxy-1-oxotetrahydropyrrolopyrazinverbindungen, die sich als inhibitoren von hiv-integrase eignen |
TW200510425A (en) | 2003-08-13 | 2005-03-16 | Japan Tobacco Inc | Nitrogen-containing fused ring compound and use thereof as HIV integrase inhibitor |
US7476666B2 (en) | 2004-06-09 | 2009-01-13 | Merck & Co., Inc. | HIV integrase inhibitors |
US7745459B2 (en) | 2004-09-21 | 2010-06-29 | Japan Tobacco Inc. | Quinolizinone compound and use thereof as HIV integrase inhibitor |
CA2634499A1 (en) * | 2004-12-23 | 2006-06-29 | Virochem Pharma Inc. | Hydroxydihydropyridopy razine-1,8-diones and methods for inhibiting hiv integrase |
EP1852434B1 (en) * | 2005-02-21 | 2011-07-13 | Shionogi Co., Ltd. | Bicyclic carbamoylpyridone derivative having hiv integrase inhibiting activity |
WO2006099255A2 (en) | 2005-03-10 | 2006-09-21 | Gen-Probe Incorporated | Systems and methods to perform assays for detecting or quantifying analytes within samples |
WO2006116764A1 (en) | 2005-04-28 | 2006-11-02 | Smithkline Beecham Corporation | Polycyclic carbamoylpyridone derivative having hiv integrase inhibitory activity |
AU2006244072B2 (en) | 2005-05-10 | 2012-09-20 | Intermune, Inc. | Pyridone derivatives for modulating stress-activated protein kinase system |
CA2626956A1 (en) | 2005-10-27 | 2007-05-03 | Shionogi & Co., Ltd. | Polycyclic carbamoylpyridone derivative having hiv integrase inhibitory activity |
EP1942736A2 (en) * | 2005-10-27 | 2008-07-16 | Merck & Co., Inc. | Hiv integrase inhibitors |
US8304413B2 (en) | 2008-06-03 | 2012-11-06 | Intermune, Inc. | Compounds and methods for treating inflammatory and fibrotic disorders |
EP2320909B8 (en) | 2008-07-25 | 2016-03-30 | VIIV Healthcare Company | Chemical compounds |
MX2011006241A (es) | 2008-12-11 | 2011-06-28 | Shionogi & Co | Sintesis de inhibidores de integrasa de vih de carbamoil-piridona e intermediarios. |
ES2964383T3 (es) | 2008-12-11 | 2024-04-05 | Viiv Healthcare Co | Procesos e intermedios para inhibidores de la integrasa del VIH de carbamoilpiridona |
TWI518084B (zh) | 2009-03-26 | 2016-01-21 | 鹽野義製藥股份有限公司 | 哌喃酮與吡啶酮衍生物之製造方法 |
WO2011105590A1 (ja) * | 2010-02-26 | 2011-09-01 | 日本たばこ産業株式会社 | 1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン誘導体及びそのHIVインテグラーゼ阻害剤としての利用 |
TWI582097B (zh) | 2010-03-23 | 2017-05-11 | Viiv醫療保健公司 | 製備胺甲醯吡啶酮衍生物及中間體之方法 |
SI2620436T1 (en) | 2010-09-24 | 2018-08-31 | Shionogi & Co., Ltd. | A prodrug substituted polycyclic carbamoyl pyridone derivative |
US9359300B2 (en) | 2010-12-06 | 2016-06-07 | Confluence Life Sciences, Inc. | Methyl/difluorophenyl-methoxy substituted pyridinone-pyridinyl compounds, methyl-pyridinyl-methoxy substituted pyridinone-pyridinyl compounds, and methyl-pyrimidinyl-methoxy substituted pyridinone-pyridinyl compounds |
EP2648516B1 (en) | 2010-12-06 | 2018-09-05 | Aclaris Therapeutics, Inc. | Substituted pyridinone-pyridinyl compounds |
ES2610556T3 (es) * | 2011-01-31 | 2017-04-28 | Council Of Scientific & Industrial Research | 1-(4-metilfenilmetil)-5-oxo-{N-[(3-t-butoxicarbonil-aminometil)]-piperidin-1-il}-pirrolidin-2-carboxamidas quirales como inhibidores de la activación y adhesión de plaquetas inducidas por colágeno |
UA110688C2 (uk) | 2012-09-21 | 2016-01-25 | Пфайзер Інк. | Біциклічні піридинони |
AR092742A1 (es) | 2012-10-02 | 2015-04-29 | Intermune Inc | Piridinonas antifibroticas |
WO2014096212A1 (en) | 2012-12-20 | 2014-06-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | NOVEL TRICYCLIC 3,4-DIHYDRO-2H-PYRIDO[1,2-α]PYRAZINE-1,6-DIONE DERIVATIVES AS GAMMA SECRETASE MODULATORS |
KR102527797B1 (ko) | 2012-12-21 | 2023-05-03 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 폴리시클릭-카르바모일피리돈 화합물 및 그의 제약 용도 |
EP2945944B1 (en) | 2013-01-17 | 2016-11-09 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Novel substituted pyrido-piperazinone derivatives as gamma secretase modulators |
US9493479B2 (en) | 2013-04-16 | 2016-11-15 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted pyrido[1,2-a]pyrazines as HIV integrase inhibitors |
SI3003039T1 (sl) | 2013-06-07 | 2021-08-31 | Aclaris Therapeutics, Inc. | Metil/fluoro-piridinil-metoksi substituirane spojine piridinon-piridinila in fluoro-pirimidinil-metoksi substituirane spojine piridinon-piridinila |
NO2865735T3 (ja) | 2013-07-12 | 2018-07-21 | ||
CA2916993C (en) | 2013-07-12 | 2019-01-15 | Gilead Sciences, Inc. | Polycyclic-carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use |
US10562897B2 (en) | 2014-01-16 | 2020-02-18 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituted 3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrazine-1,6-diones as gamma secretase modulators |
EP3126362B1 (en) | 2014-04-02 | 2022-01-12 | Intermune, Inc. | Anti-fibrotic pyridinones |
TW201613936A (en) | 2014-06-20 | 2016-04-16 | Gilead Sciences Inc | Crystalline forms of(2R,5S,13aR)-8-hydroxy-7,9-dioxo-n-(2,4,6-trifluorobenzyl)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahydro-2,5-methanopyrido[1',2':4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazepine-10-carboxamide |
TWI744723B (zh) | 2014-06-20 | 2021-11-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 多環型胺甲醯基吡啶酮化合物之合成 |
NO2717902T3 (ja) | 2014-06-20 | 2018-06-23 | ||
CN107074880A (zh) * | 2014-07-07 | 2017-08-18 | 萨维拉制药有限公司 | 二氢吡啶并吡嗪‑1,8‑二酮和它们在治疗、改善或预防病毒疾病中的用途 |
TWI695003B (zh) | 2014-12-23 | 2020-06-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 多環胺甲醯基吡啶酮化合物及其醫藥用途 |
PE20171318A1 (es) | 2015-02-03 | 2017-09-07 | Pfizer | Ciclopropabenzofuranil-piridopirazindionas novedosas |
AU2016244035B2 (en) | 2015-04-02 | 2018-11-01 | Gilead Sciences, Inc. | Polycyclic-carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use |
TWI737647B (zh) | 2015-11-09 | 2021-09-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 用於治療人類免疫缺乏病毒之治療組合物 |
CR20230571A (es) | 2018-05-31 | 2024-01-22 | Shionogi & Co | DERIVADO POLICÍCLICO DE CARBAMOILPIRIDONA (divisional 2020-0644) |
WO2019230857A1 (ja) | 2018-05-31 | 2019-12-05 | 塩野義製薬株式会社 | 多環性ピリドン誘導体 |
CA3134036A1 (en) * | 2019-03-20 | 2020-09-24 | Wave Life Sciences Ltd. | Technologies useful for oligonucleotide preparation |
AU2021244255A1 (en) | 2020-03-27 | 2022-09-29 | Aclaris Therapeutics, Inc. | Process, compositions, and crystalline forms of substituted pyridinone-pyridinyl compounds |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL101860A0 (en) * | 1991-05-31 | 1992-12-30 | Ici Plc | Heterocyclic derivatives |
US5821241A (en) * | 1994-02-22 | 1998-10-13 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
CA2334332A1 (en) | 1998-06-26 | 2000-01-06 | Robert Joseph Mchugh | Substituted quinoxalin-2(1h)-ones useful as hiv reverse transcriptase inhibitors |
ES2274913T3 (es) * | 2000-10-12 | 2007-06-01 | MERCK & CO., INC. | Aza y poliaza-naftalenil carboxamidas utiles como inhibidores de vih integrada. |
US20050010048A1 (en) * | 2000-10-12 | 2005-01-13 | Linghang Zhuang | Aza-and polyaza-naphthalenly ketones useful as hiv integrase inhibitors |
WO2002030426A1 (en) | 2000-10-12 | 2002-04-18 | Merck & Co., Inc. | Aza- and polyaza-naphthalenyl-carboxamides useful as hiv integrase inhibitors |
CZ20031028A3 (cs) | 2000-10-12 | 2003-08-13 | Merck & Co., Inc. | Aza- a polyazanaftalenylkarboxamidy |
DE60218511T2 (de) | 2001-10-26 | 2007-10-25 | Istituto Di Richerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. | Dihydroxypyrimidin-carbonsäueramid-hemmer der hiv-integrase |
BRPI0213522C1 (pt) * | 2001-10-26 | 2021-05-25 | St Di Ricerche Di Biologia Molecolare P Angeletti S P A | compostos derivados de hidroxipirimidinona, composição farmacêutica, e, uso de um composto |
DE60322919D1 (de) * | 2002-09-11 | 2008-09-25 | Merck & Co Inc | 8-hydroxy-1-oxotetrahydropyrrolopyrazinverbindungen, die sich als inhibitoren von hiv-integrase eignen |
AU2005227258A1 (en) * | 2004-03-09 | 2005-10-06 | Merck & Co., Inc. | HIV integrase inhibitors |
-
2003
- 2003-09-10 AU AU2003267098A patent/AU2003267098B2/en not_active Ceased
- 2003-09-10 JP JP2004536438A patent/JP2006506352A/ja not_active Withdrawn
- 2003-09-10 WO PCT/US2003/028366 patent/WO2004024078A2/en active Application Filing
- 2003-09-10 US US10/526,275 patent/US7517532B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-09-10 CA CA002498111A patent/CA2498111A1/en not_active Abandoned
- 2003-09-10 EP EP03749574A patent/EP1549315A4/en not_active Withdrawn
Cited By (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2005232103A (ja) * | 2004-02-20 | 2005-09-02 | Nagase & Co Ltd | 光学活性なビシナルジアミンおよびその製造方法 |
WO2010147068A1 (ja) * | 2009-06-15 | 2010-12-23 | 塩野義製薬株式会社 | 置換された多環性カルバモイルピリドン誘導体 |
JPWO2010147068A1 (ja) * | 2009-06-15 | 2012-12-06 | 塩野義製薬株式会社 | 置換された多環性カルバモイルピリドン誘導体 |
JP5737691B2 (ja) * | 2009-06-15 | 2015-06-17 | 塩野義製薬株式会社 | 置換された多環性カルバモイルピリドン誘導体 |
JP2014510747A (ja) * | 2011-03-31 | 2014-05-01 | ファイザー・インク | 新規二環式ピリジノン |
JP2015517517A (ja) * | 2012-05-16 | 2015-06-22 | ヤンセン ファーマシューティカルズ,インコーポレーテッド | (特に)アルツハイマー病の治療に有用な置換3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン誘導体 |
JP2016531863A (ja) * | 2013-09-27 | 2016-10-13 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションMerck Sharp & Dohme Corp. | Hivインテグラーゼ阻害薬として有用な置換されたキノリジン誘導体 |
JP2017105793A (ja) * | 2013-09-27 | 2017-06-15 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションMerck Sharp & Dohme Corp. | Hivインテグラーゼ阻害薬として有用な置換されたキノリジン誘導体 |
JP2022500406A (ja) * | 2018-09-12 | 2022-01-04 | ノバルティス アーゲー | 抗ウイルス性ピリドピラジンジオン化合物 |
JP7273951B2 (ja) | 2018-09-12 | 2023-05-15 | ノバルティス アーゲー | 抗ウイルス性ピリドピラジンジオン化合物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2003267098B2 (en) | 2008-11-20 |
WO2004024078A2 (en) | 2004-03-25 |
US20060024330A1 (en) | 2006-02-02 |
CA2498111A1 (en) | 2004-03-25 |
WO2004024078A3 (en) | 2004-05-13 |
AU2003267098A1 (en) | 2004-04-30 |
US7517532B2 (en) | 2009-04-14 |
EP1549315A2 (en) | 2005-07-06 |
EP1549315A4 (en) | 2007-05-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2006506352A (ja) | Hivインテグラーゼ阻害剤として有用なジヒドロキシピリドピラジン−1,6−ジオン化合物 | |
US7619086B2 (en) | HIV integrase inhibitors | |
US10358446B2 (en) | Bruton's tyrosine kinase inhibitors | |
JP4287649B2 (ja) | Hivインテグラーゼ阻害薬として有用なアザ−およびポリアザ−ナフタレニルカルボキサミド類 | |
US7820680B2 (en) | HIV integrase inhibitors | |
JP2022153616A (ja) | Shp2阻害剤として有用な新規複素環式誘導体 | |
JP2019519590A (ja) | B型肝炎ウイルス感染の処置および予防のための新規のジヒドロピロロピリミジン | |
US20100056516A1 (en) | 1-hydroxy naphthyridine compounds as anti-hiv agents | |
WO2017033093A1 (en) | Bicyclic-fused heteroaryl or aryl compounds as irak4 modulators | |
WO2017025849A1 (en) | Bicyclic-fused heteroaryl or aryl compounds | |
JP2004511483A (ja) | Hivインテグラーゼ阻害薬として有用なアザ−およびポリアザ−ナフタレニルカルボキサミド類 | |
US7476666B2 (en) | HIV integrase inhibitors | |
AU6143899A (en) | Fused pyridine inhibitors of cgmp phosphodiesterase | |
TW201925186A (zh) | 用於作為shp2抑制劑之新穎雜環衍生物 | |
WO2012089127A1 (en) | Certain dipeptidyl peptidase inhibitors | |
EP3638680B1 (en) | Heteroaromatic compounds as vanin inhibitors | |
AU2015335703A1 (en) | Carbazole derivatives | |
JP2021502358A (ja) | アルファvインテグリン阻害剤としてのピロロピラジン誘導体 | |
US20230027198A1 (en) | Inhibitors of enl/af9 yeats | |
JP2009513640A (ja) | Hivインテグラーゼインヒビター | |
JP2009510148A (ja) | Hivインテグラーゼ阻害剤 | |
JP2005538184A (ja) | Hivインテグラーゼ阻害剤として有用な8−ヒドロキシ−1−オキソ−テトラヒドロピロロピラジン化合物 | |
WO2010123018A1 (ja) | ジアザスピロアルカン誘導体 | |
US7435735B2 (en) | Hydroxy pyridopyrrolopyrazine dione compounds useful as HIV integrase inhibitors | |
JP4220775B2 (ja) | ホスホジエステラーゼ阻害剤としての融合複素環式誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20060904 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20060904 |
|
A761 | Written withdrawal of application |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761 Effective date: 20091207 |