JP2015517517A - (特に)アルツハイマー病の治療に有用な置換3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン誘導体 - Google Patents
(特に)アルツハイマー病の治療に有用な置換3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン誘導体 Download PDFInfo
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- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
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Abstract
Description
の新規な化合物、その互変異性体及び立体異性体の形態、(式中、
R1は、水素、C1〜4アルキル、又はArであり;
しかしながら、Lが共有結合である場合、R1は、C1〜4アルキル又はArであることを条件とし;
R2は、水素、フェニル、シクロC3〜7アルキル、テトラヒドロ−2H−ピラニル、テトラヒドロ−2H−チオピラニル、ピペリジニル、又はハロ、ヒドロキシル、C1〜4アルキルオキシ、及びNR7R8からなる群からそれぞれ独立に選択される1つ以上の置換基により任意に置換されているC1〜4アルキルであり;
Zは、メチレン又は1,2−エタンジイルであり、メチレン又は1,2−エタンジイルは、1つ又は2つのC1〜4アルキル置換基と任意に置換されており;
Lは、共有結合、−(CH2)m−n−Y−(CH2)n−、1,2−シクロプロパンジイル、
テトラヒドロ−2H−ピラニル、フェニル、及びC1〜4アルキルオキシC1〜4アルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基により任意に置換されているC1〜6アルカンジイル、
又は2つのジェミナルな水素原子がC2〜6アルカンジイルと交換されているC1〜6アルカンジイルであり;
mは3、4、5、6、又は7を表し;
nは、1、2、又は3を表し;
Yは、O又はNHであり;
Arは、フェニル、インドリル、オキサゾリル、ベンゾ[b]チエニル、1,3−ベンゾジオキソリル(benzodioxolyl)、1,4−ベンゾジオキサニル、3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピニル(benzodioxepinyl)、ピリジル、インダニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ナフタレニル、及びナフタレニルからなる群から選択される環系であり;
前記環系は、ハロ、Ar2、R0、
ハロ、C1〜4アルキルオキシ、及びシクロC3〜7アルキルからなる群からそれぞれに独立に選択される1つ以上の置換基により任意に置換されているC1〜4アルキル、並びに
ハロ及びシクロC3〜7アルキルからなる群からそれぞれに独立に選択される1つ以上の置換基により任意に置換されているC1〜4アルキルオキシからなる群からそれぞれに独立に選択される1つ以上の置換基と任意に置換されており;
Ar2は、ハロ及び1つ以上のハロ置換基により任意に置換されているC1〜4アルキルからなる群からそれぞれに独立に選択される1つ以上の置換基により任意に置換されているフェニルであり、
R3は、水素、ハロ、又はC1〜4アルキルであり;
R4は、水素、ハロ、又はC1〜4アルキルであり;
R5は、水素又はC1〜4アルキルであり;
Xは、CR6又はNであり;
R6は、水素又はC1〜4アルキルであり;
R7は、水素又はC1〜4アルキルであり;
R8は、水素又はC1〜4アルキルであり;
R0は、ピペリジニル、モルホリニル、シクロC3〜7アルキル、ピラゾリル、及びピロリジニルからなる群から選択される環系であり;前記環系は、ハロ又は1つ以上のハロ原子により任意に置換されているC1〜4アルキルからなる群からそれぞれに独立に選択される1つ以上の置換基と任意に置換されている)
並びにその薬学的に許容できる付加塩及び溶媒和物に関する。
「Arは、フェニル、インドリル、オキサゾリル、ベンゾ[b]チエニル、1,3−ベンゾジオキソリル、1,4−ベンゾジオキサニル、3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピニル、ピリジル、インダニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ナフタレニル、及びナフタレニルからなる群から選択される環系である;又は
Arは、フェニル、インドリル、オキサゾリル、ベンゾ[b]チエニル、1,3−ベンゾジオキソリル、1,4−ベンゾジオキサニル、3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピニル、ピリジル、インダニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ナフタレニル、及びナフタレニルからなる群から選択される環系であり;前記環系は、ハロ、Ar2、R0、ハロ、C1〜4アルキルオキシ、及びシクロC3〜7アルキルからなる群からそれぞれに独立に選択される1つ以上の置換基により任意に置換されているC1〜4アルキル、並びにハロ及びシクロC3〜7アルキルからなる群からそれぞれに独立に選択される1つ以上の置換基により任意に置換されているC1〜4アルキルオキシからなる群からそれぞれに独立に選択される1つ以上の置換基と置換されている」ということを意味する。
の新規な化合物、その互変異性体及び立体異性体の形態、(式中、
R1は、水素、C1〜4アルキル、又はArであり;
しかしながら、Lが共有結合である場合、R1は、C1〜4アルキル又はArであることを条件とし;
R2は、水素、フェニル、シクロC3〜7アルキル、テトラヒドロ−2H−ピラニル、テトラヒドロ−2H−チオピラニル、ピペリジニル、又はヒドロキシル、C1〜4アルキルオキシ、及びNR7R8からなる群からそれぞれ独立に選択される1つ以上の置換基により任意に置換されているC1〜4アルキルであり;
Zは、メチレン又は1,2−エタンジイルであり、メチレン又は1,2−エタンジイルは、1つ又は2つのC1〜4アルキル置換基と任意に置換されており;
Lは、共有結合、−(CH2)m−n−Y−(CH2)n−、1,2−シクロプロパンジイル、
テトラヒドロ−2H−ピラニル、フェニル、及びC1〜4アルキルオキシC1〜4アルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基により任意に置換されているC1〜6アルカンジイル、
又は2つのジェミナルな水素原子がC2〜6アルカンジイルと交換されているC1〜6アルカンジイルであり;
mは3、4、5、6、又は7を表し;
nは、1、2、又は3を表し;
Yは、O又はNHであり;
Arは、フェニル、インドリル、オキサゾリル、ベンゾ[b]チエニル、1,3−ベンゾジオキソリル、1,4−ベンゾジオキサニル、3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピニル、ピリジル、インダニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ナフタレニル、及びナフタレニルからなる群から選択される環系であり;
前記環系は、ハロ、Ar2、R0、
ハロ、C1〜4アルキルオキシ、及びシクロC3〜7アルキルからなる群からそれぞれに独立に選択される1つ以上の置換基により任意に置換されているC1〜4アルキル、並びに
ハロ及びシクロC3〜7アルキルからなる群からそれぞれに独立に選択される1つ以上の置換基により任意に置換されているC1〜4アルキルオキシからなる群からそれぞれに独立に選択される1つ以上の置換基と任意に置換されており;
Ar2は、ハロ及び1つ以上のハロ置換基により任意に置換されているC1〜4アルキルからなる群からそれぞれに独立に選択される1つ以上の置換基により任意に置換されているフェニルであり、
R3は、水素、ハロ、又はC1〜4アルキルであり;
R4は、水素、ハロ、又はC1〜4アルキルであり;
R5は、水素又はC1〜4アルキルであり;
Xは、CR6又はNであり;
R6は、水素又はC1〜4アルキルであり;
R7は、水素又はC1〜4アルキルであり;
R8は、水素又はC1〜4アルキルであり;
R0は、ピペリジニル、モルホリニル、シクロC3〜7アルキル、ピラゾリル、及びピロリジニルからなる群から選択される環系であり;前記環系は、ハロ又は1つ以上のハロ原子により任意に置換されているC1〜4アルキルからなる群からそれぞれに独立に選択される1つ以上の置換基と任意に置換されている)
並びにその薬学的に許容できる付加塩及び溶媒和物に関する。
R1は、水素、C1〜4アルキル、又はArであり;
しかしながら、Lが共有結合である場合、R1は、C1〜4アルキル又はArであることを条件とし;
R2は、水素、フェニル、シクロC3〜7アルキル、テトラヒドロ−2H−ピラニル、テトラヒドロ−2H−チオピラニル、ピペリジニル、又はハロ、ヒドロキシル、C1〜4アルキルオキシ、及びNR7R8からなる群からそれぞれ独立に選択される1つ以上の置換基により任意に置換されているC1〜4アルキルであり;
Zは、メチレン又は1,2−エタンジイルであり、メチレン又は1,2−エタンジイルは、1つ又は2つのC1〜4アルキル置換基と任意に置換されており;
Lは、共有結合、1,2−シクロプロパンジイル、
テトラヒドロ−2H−ピラニル、フェニル、及びC1〜4アルキルオキシC1〜4アルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基により任意に置換されているC1〜6アルカンジイル、
又は2つのジェミナルな水素原子がC2〜6アルカンジイルと交換されているC1〜6アルカンジイルであり;
Arは、フェニル、インドリル、オキサゾリル、ベンゾ[b]チエニル、1,3−ベンゾジオキソリル、1,4−ベンゾジオキサニル、3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピニル、ピリジル、インダニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ナフタレニル、及びナフタレニルからなる群から選択される環系であり;
前記環系は、ハロ、Ar2、R0、
ハロ、C1〜4アルキルオキシ、及びシクロC3〜7アルキルからなる群からそれぞれに独立に選択される1つ以上の置換基により任意に置換されているC1〜4アルキル、並びに
ハロ及びシクロC3〜7アルキルからなる群からそれぞれに独立に選択される1つ以上の置換基により任意に置換されているC1〜4アルキルオキシからなる群からそれぞれに独立に選択される1つ以上の置換基と任意に置換されており;
Ar2は、ハロ及び1つ以上のハロ置換基により任意に置換されているC1〜4アルキルからなる群からそれぞれに独立に選択される1つ以上の置換基により任意に置換されているフェニルであり、
R3は、水素、ハロ、又はC1〜4アルキルであり;
R4は、水素、ハロ、又はC1〜4アルキルであり;
R5は、水素又はC1〜4アルキルであり;
Xは、CR6又はNであり;
R6は、水素又はC1〜4アルキルであり;
R7は、水素又はC1〜4アルキルであり;
R8は、水素又はC1〜4アルキルであり;
R0は、ピペリジニル、モルホリニル、シクロC3〜7アルキル、ピラゾリル、及びピロリジニルからなる群から選択される環系であり;前記環系は、ハロ又は1つ以上のハロ原子により任意に置換されているC1〜4アルキルからなる群からそれぞれに独立に選択される1つ以上の置換基と任意に置換されている)
並びにその薬学的に許容できる付加塩及び溶媒和物に関する。
R1は、水素、C1〜4アルキル、又はArであり;
しかしながら、Lが共有結合である場合、R1は、C1〜4アルキル又はArであることを条件とし;
R2は、水素、フェニル、シクロC3〜7アルキル、テトラヒドロ−2H−ピラニル、テトラヒドロ−2H−チオピラニル、ピペリジニル、又はハロ、ヒドロキシル、C1〜4アルキルオキシ、及びNR7R8からなる群からそれぞれ独立に選択される1つ以上の置換基により任意に置換されているC1〜4アルキルであり;
Zは、メチレン又は1,2−エタンジイルであり、メチレン又は1,2−エタンジイルは、1つ又は2つのC1〜4アルキル置換基と任意に置換されており;
Lは、共有結合、1,2−シクロプロパンジイル、テトラヒドロ−2H−ピラニル、フェニル、及びC1〜4アルキルオキシC1〜4アルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基により任意に置換されているC1〜6アルカンジイル、又は
2つのジェミナルな水素原子がC2〜6アルカンジイルと交換されているC1〜6アルカンジイルであり;
特に、Lは、C1〜6アルカンジイルであり;
Arは、ハロ、Ar2、R0、ハロ、C1〜4アルキルオキシ、及びシクロC3〜7アルキルからなる群からそれぞれに独立に選択される1つ以上の置換基により任意に置換されているC1〜4アルキル、並びにハロ及びシクロC3〜7アルキルからなる群からそれぞれに独立に選択される1つ以上の置換基により任意に置換されているC1〜4アルキルオキシからなる群からそれぞれに独立に選択される1つ以上の置換基と任意に置換されているインドリルであり;
Ar2は、ハロ及び1つ以上のハロ置換基により任意に置換されているC1〜4アルキルからなる群からそれぞれに独立に選択される1つ以上の置換基により任意に置換されているフェニルであり、
R3は、水素、ハロ、又はC1〜4アルキルであり;
R4は、水素、ハロ、又はC1〜4アルキルであり;
R5は、水素又はC1〜4アルキルであり;
Xは、CR6又はNであり;
R6は、水素又はC1〜4アルキルであり;
R7は、水素又はC1〜4アルキルであり;
R8は、水素又はC1〜4アルキルであり;
R0は、ピペリジニル、モルホリニル、シクロC3〜7アルキル、ピラゾリル、及びピロリジニルからなる群から選択される環系であり;前記環系は、ハロ又は1つ以上のハロ原子により任意に置換されているC1〜4アルキルからなる群からそれぞれに独立に選択される1つ以上の置換基と任意に置換されている)
並びにその薬学的に許容できる付加塩及び溶媒和物に関する。
R1は、Arであり;
R2は、水素又はメチルであり;特にメチルであり;
Zは、メチレンであり;
Lは、共有結合又はC1〜6アルカンジイルであり;
Arは、ハロ、Ar2、
1つ以上のハロ置換基により任意に置換されているC1〜4アルキル、及び
ハロからなる群からそれぞれに独立に選択される1つ以上のハロ置換基により任意に置換されているC1〜4アルキルオキシからなる群からそれぞれに独立に選択される1つ以上の置換基と任意に置換されているインドリルであり;
Ar2は、フェニルであり;
R3は、水素であり;
R4は、メチルであり;
R5は、水素であり;
Xは、CHである)
並びにその薬学的に許容できる付加塩及び溶媒和物に関する。
R1は、水素、C1〜4アルキル、又はArであり;
しかしながら、Lが共有結合である場合、R1は、C1〜4アルキル又はArであることを条件とし;
R2は、メチルであり;
Zは、メチレン又は1,2−エタンジイルであり、メチレン又は1,2−エタンジイルは、1つ又は2つのC1〜4アルキル置換基と任意に置換されており;
Lは、共有結合、−(CH2)m−n−Y−(CH2)n−、1,2−シクロプロパンジイル、
テトラヒドロ−2H−ピラニル、フェニル、及びC1〜4アルキルオキシC1〜4アルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基により任意に置換されているC1〜6アルカンジイル、
又は2つのジェミナルな水素原子がC2〜6アルカンジイルと交換されているC1〜6アルカンジイルであり;
mは3、4、5、6、又は7を表し;
nは、1、2、又は3を表し;特に、nは、1又は2を表し;
Yは、O又はNHであり;
Arは、フェニル、インドリル、オキサゾリル、ベンゾ[b]チエニル、1,3−ベンゾジオキソリル、1,4−ベンゾジオキサニル、3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピニル、ピリジル、インダニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ナフタレニル、及びナフタレニルからなる群から選択される環系であり;
前記環系は、ハロ、Ar2、R0、
ハロ、C1〜4アルキルオキシ、及びシクロC3〜7アルキルからなる群からそれぞれに独立に選択される1つ以上の置換基により任意に置換されているC1〜4アルキル、並びに
ハロ及びシクロC3〜7アルキルからなる群からそれぞれに独立に選択される1つ以上の置換基により任意に置換されているC1〜4アルキルオキシからなる群からそれぞれに独立に選択される1つ以上の置換基と任意に置換されているインドリルであり;
Ar2は、ハロ及び1つ以上のハロ置換基により任意に置換されているC1〜4アルキルからなる群からそれぞれに独立に選択される1つ以上の置換基により任意に置換されているフェニルであり、
R3は、水素、ハロ、又はC1〜4アルキルであり;
R4は、水素、ハロ、又はC1〜4アルキルであり;
R5は、水素又はC1〜4アルキルであり;
Xは、CR6又はNであり;
R6は、水素又はC1〜4アルキルであり;
R7は、水素又はC1〜4アルキルであり;
R8は、水素又はC1〜4アルキルであり;
R0は、ピペリジニル、モルホリニル、シクロC3〜7アルキル、ピラゾリル、及びピロリジニルからなる群から選択される環系であり;前記環系は、ハロ又は1つ以上のハロ原子により任意に置換されているC1〜4アルキルからなる群からそれぞれに独立に選択される1つ以上の置換基と任意に置換されている)
並びにその薬学的に許容できる付加塩及び溶媒和物に関する。
R1は、水素、C1〜4アルキル、又はArであり;
しかしながら、Lが共有結合である場合、R1は、C1〜4アルキル又はArであることを条件とし;
R2は、メチルであり;
Zは、メチレン又は1,2−エタンジイルであり、メチレン又は1,2−エタンジイルは、1つ又は2つのC1〜4アルキル置換基と任意に置換されており;
Lは、エチリデンであり;
mは3、4、5、6、又は7を表し;
nは、1、2、又は3を表し;
特に、nは、1又は2を表し;
Yは、O又はNHであり;
Arは、フェニル、インドリル、オキサゾリル、ベンゾ[b]チエニル、1,3−ベンゾジオキソリル、1,4−ベンゾジオキサニル、3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピニル、ピリジル、インダニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ナフタレニル、及びナフタレニルからなる群から選択される環系であり;
前記環系は、ハロ、Ar2、R0、ハロ、C1〜4アルキルオキシ、及びシクロC3〜7アルキルからなる群からそれぞれに独立に選択される1つ以上の置換基により任意に置換されているC1〜4アルキル、並びにハロ及びシクロC3〜7アルキルからなる群からそれぞれに独立に選択される1つ以上の置換基により任意に置換されているC1〜4アルキルオキシからなる群からそれぞれに独立に選択される1つ以上の置換基と任意に置換されているインドリルであり;
Ar2は、ハロ及び1つ以上のハロ置換基により任意に置換されているC1〜4アルキルからなる群からそれぞれに独立に選択される1つ以上の置換基により任意に置換されているフェニルであり、
R3は、水素、ハロ、又はC1〜4アルキルであり;
R4は、水素、ハロ、又はC1〜4アルキルであり;
R5は、水素又はC1〜4アルキルであり;
Xは、CR6又はNであり;
R6は、水素又はC1〜4アルキルであり;
R7は、水素又はC1〜4アルキルであり;
R8は、水素又はC1〜4アルキルであり;
R0は、ピペリジニル、モルホリニル、シクロC3〜7アルキル、ピラゾリル、及びピロリジニルからなる群から選択される環系であり;前記環系は、ハロ又は1つ以上のハロ原子により任意に置換されているC1〜4アルキルからなる群からそれぞれに独立に選択される1つ以上の置換基と任意に置換されている)
並びにその薬学的に許容できる付加塩及び溶媒和物に関する。
R1は、水素、C1〜4アルキル、又はArであり;
しかしながら、Lが共有結合である場合、R1は、C1〜4アルキル又はArであることを条件とし;
R2は、水素、フェニル、シクロC3〜7アルキル、テトラヒドロ−2H−ピラニル、テトラヒドロ−2H−チオピラニル、ピペリジニル、又はハロ、ヒドロキシル、C1〜4アルキルオキシ、及びNR7R8からなる群からそれぞれ独立に選択される1つ以上の置換基により任意に置換されているC1〜4アルキルであり;
Zは、メチレン又は1,2−エタンジイルであり、メチレン又は1,2−エタンジイルは、1つ又は2つのC1〜4アルキル置換基と任意に置換されており;
Lは、共有結合、−(CH2)m−n−Y−(CH2)n−、1,2−シクロプロパンジイル、
テトラヒドロ−2H−ピラニル、フェニル、及びC1〜4アルキルオキシC1〜4アルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基により任意に置換されているC1〜6アルカンジイル、
又は2つのジェミナルな水素原子がC2〜6アルカンジイルと交換されているC1〜6アルカンジイルであり;
mは3、4、5、6、又は7を表し;
nは、1又は2を表し;
Yは、O又はNHであり;
Arは、フェニル、インドリル、オキサゾリル、ベンゾ[b]チエニル、1,3−ベンゾジオキソリル、1,4−ベンゾジオキサニル、3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピニル、ピリジル、インダニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ナフタレニル、及びナフタレニルからなる群から選択される環系であり;
前記環系は、ハロ、Ar2、R0、
ハロ、C1〜4アルキルオキシ、及びシクロC3〜7アルキルからなる群からそれぞれに独立に選択される1つ以上の置換基により任意に置換されているC1〜4アルキル、並びに
ハロ及びシクロC3〜7アルキルからなる群からそれぞれに独立に選択される1つ以上の置換基により任意に置換されているC1〜4アルキルオキシからなる群からそれぞれに独立に選択される1つ以上の置換基と任意に置換されているインドリルであり;
Ar2は、ハロ及び1つ以上のハロ置換基により任意に置換されているC1〜4アルキルからなる群からそれぞれに独立に選択される1つ以上の置換基により任意に置換されているフェニルであり、
R3は、水素、ハロ、又はC1〜4アルキルであり;
R4は、水素、ハロ、又はC1〜4アルキルであり;
R5は、水素又はC1〜4アルキルであり;
Xは、CR6又はNであり;
R6は、水素又はC1〜4アルキルであり;
R7は、水素又はC1〜4アルキルであり;
R8は、水素又はC1〜4アルキルであり;
R0は、ピペリジニル、モルホリニル、シクロC3〜7アルキル、ピラゾリル、及びピロリジニルからなる群から選択される環系であり;前記環系は、ハロ又は1つ以上のハロ原子により任意に置換されているC1〜4アルキルからなる群からそれぞれに独立に選択される1つ以上の置換基と任意に置換されている)
並びにその薬学的に許容できる付加塩及び溶媒和物に関する。
R1は、水素、C1〜4アルキル、又はArであり;
しかしながら、Lが共有結合である場合、R1は、C1〜4アルキル又はArであることを条件とし;
R2は、水素であり;
Zは、メチレン又は1,2−エタンジイルであり、メチレン又は1,2−エタンジイルは、1つ又は2つのC1〜4アルキル置換基と任意に置換されており;
Lは、共有結合、−(CH2)m−n−Y−(CH2)n−、1,2−シクロプロパンジイル、
テトラヒドロ−2H−ピラニル、フェニル、及びC1〜4アルキルオキシC1〜4アルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基により任意に置換されているC1〜6アルカンジイル、
又は2つのジェミナルな水素原子がC2〜6アルカンジイルと交換されているC1〜6アルカンジイルであり;
mは3、4、5、6、又は7を表し;
nは、1又は2を表し;
Yは、O又はNHであり;
Arは、フェニル、インドリル、オキサゾリル、ベンゾ[b]チエニル、1,3−ベンゾジオキソリル、1,4−ベンゾジオキサニル、3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピニル、ピリジル、インダニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ナフタレニル、及びナフタレニルからなる群から選択される環系であり;
前記環系は、ハロ、Ar2、R0、
ハロ、C1〜4アルキルオキシ、及びシクロC3〜7アルキルからなる群からそれぞれに独立に選択される1つ以上の置換基により任意に置換されているC1〜4アルキル、並びに
ハロ及びシクロC3〜7アルキルからなる群からそれぞれに独立に選択される1つ以上の置換基により任意に置換されているC1〜4アルキルオキシからなる群からそれぞれに独立に選択される1つ以上の置換基と任意に置換されているインドリルであり;
Ar2は、ハロ及び1つ以上のハロ置換基により任意に置換されているC1〜4アルキルからなる群からそれぞれに独立に選択される1つ以上の置換基により任意に置換されているフェニルであり、
R3は、水素、ハロ、又はC1〜4アルキルであり;
R4は、水素、ハロ、又はC1〜4アルキルであり;
R5は、水素又はC1〜4アルキルであり;
Xは、CR6又はNであり;
R6は、水素又はC1〜4アルキルであり;
R7は、水素又はC1〜4アルキルであり;
R8は、水素又はC1〜4アルキルであり;
R0は、ピペリジニル、モルホリニル、シクロC3〜7アルキル、ピラゾリル、及びピロリジニルからなる群から選択される環系であり;前記環系は、ハロ又は1つ以上のハロ原子により任意に置換されているC1〜4アルキルからなる群からそれぞれに独立に選択される1つ以上の置換基と任意に置換されている)
並びにその薬学的に許容できる付加塩及び溶媒和物に関する。
R1は、水素、C1〜4アルキル、又はArであり;
しかしながら、Lが共有結合である場合、R1は、C1〜4アルキル又はArであることを条件とし;
R2は、水素、フェニル、シクロC3〜7アルキル、テトラヒドロ−2H−ピラニル、又はヒドロキシル、C1〜4アルキルオキシ、及びNR7R8からなる群からそれぞれ独立に選択される1つ以上の置換基により任意に置換されているC1〜4アルキルであり;
Zは、メチレン又は1,2−エタンジイルであり、メチレン又は1,2−エタンジイルは、1つ又は2つのC1〜4アルキル置換基と任意に置換されており;
Lは、共有結合、−(CH2)m−n−Y−(CH2)n−、1,2−シクロプロパンジイル、
テトラヒドロ−2H−ピラニル、フェニル、及びC1〜4アルキルオキシC1〜4アルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基により任意に置換されているC1〜6アルカンジイル、
又は2つのジェミナルな水素原子がC2〜6アルカンジイルと交換されているC1〜6アルカンジイルであり;
mは、3を表し;
nは、2を表し;
Yは、Oであり;
Arは、フェニル、インドリル、オキサゾリル、ベンゾ[b]チエニル、1,3−ベンゾジオキソリル、1,4−ベンゾジオキサニル、3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピニル、ピリジル、インダニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ナフタレニル、及びナフタレニルからなる群から選択される環系であり;
前記環系は、ハロ、Ar2、R0、
ハロ、C1〜4アルキルオキシ、及びシクロC3〜7アルキルからなる群からそれぞれに独立に選択される1つ以上の置換基により任意に置換されているC1〜4アルキル、並びに
ハロ及びシクロC3〜7アルキルからなる群からそれぞれに独立に選択される1つ以上の置換基により任意に置換されているC1〜4アルキルオキシからなる群からそれぞれに独立に選択される1つ以上の置換基と任意に置換されているインドリルであり;
Ar2は、ハロ及び1つ以上のハロ置換基により任意に置換されているC1〜4アルキルからなる群からそれぞれに独立に選択される1つ以上の置換基により任意に置換されているフェニルであり、
R3は、水素又はハロであり;
R4は、水素、ハロ、又はC1〜4アルキルであり;
R5は、水素又はC1〜4アルキルであり;
Xは、CR6又はNであり;
R6は、水素又はC1〜4アルキルであり;
R7は、水素又はC1〜4アルキルであり;
R8は、C1〜4アルキルであり;
R0は、ピペリジニル、モルホリニル、シクロC3〜7アルキル、ピラゾリル、及びピロリジニルからなる群から選択される環系であり;前記環系は、1つ以上のハロ原子により任意に置換されている1つ以上のC1〜4アルキル基により任意に置換されている)
並びにその薬学的に許容できる付加塩及び溶媒和物に関する。
R1は、水素、tert−ブチル、又はArであり;
しかしながら、Lが共有結合である場合、R1は、tert−ブチル又はArであることを条件とし;
R2は、水素、フェニル、シクロプロピル、テトラヒドロ−2H−ピラニル、又はヒドロキシル、C1〜4アルキルオキシ、及びNR7R8からなる群からそれぞれ独立に選択される1つ以上の置換基により任意に置換されているC1〜4アルキルであり;
Zは、メチレン又は1,2−エタンジイルであり、メチレン又は1,2−エタンジイルは、1つ又は2つのメチル置換基と任意に置換されており;
Lは、共有結合、−(CH2)m−n−Y−(CH2)n−、1,2−シクロプロパンジイル、テトラヒドロ−2H−ピラニル、フェニル、及びC1〜4アルキルオキシC1〜4アルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基により任意に置換されているC1〜3アルカンジイル、
又は2つのジェミナルな水素原子がC2〜6アルカンジイルと交換されているC1〜3アルカンジイルであり;
mは、3を表し;
nは、2を表し;
Yは、Oであり;
Arは、フェニル、インドリル、オキサゾリル、ベンゾ[b]チエニル、1,3−ベンゾジオキソリル、1,4−ベンゾジオキサニル、3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピニル、ピリジル、インダニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ナフタレニル、及びナフタレニルからなる群から選択される環系であり;
前記環系は、Br、Cl、F、Ar2、R0、
F、C1〜4アルキルオキシ、及びシクロプロピルからなる群からそれぞれに独立に選択される1つ以上の置換基により任意に置換されているC1〜4アルキル、並びに
F及びシクロプロピルからなる群からそれぞれに独立に選択される1つ以上の置換基により任意に置換されているC1〜4アルキルオキシからなる群からそれぞれに独立に選択される1つ以上の置換基と任意に置換されており;
Ar2は、F、Cl、及び1つ以上のF置換基により任意に置換されているC1〜4アルキルからなる群からそれぞれに独立に選択される1つ以上の置換基により任意に置換されているフェニルであり、
R3は、水素又はClであり;
R4は、水素、Cl、メチル、又はエチルであり;
R5は、水素又はC1〜4アルキルであり;
Xは、CR6又はNであり;
R6は、水素又はメチルであり;
R7は、水素又はメチルであり;
R8は、メチルであり;
R0は、ピペリジニル、モルホリニル、シクロC3〜7アルキル、ピラゾリル、及びピロリジニルからなる群から選択される環系であり;前記環系は、1つ以上のハロ原子により任意に置換されている1つ以上のC1〜4アルキル基により任意に置換されている)
並びにその薬学的に許容できる付加塩及び溶媒和物に関する。
(a)R1は、Arであり;
(b)R2は、フェニル、シクロC3〜7アルキル、テトラヒドロ−2H−ピラニル、テトラヒドロ−2H−チオピラニル、ピペリジニル、又はヒドロキシル、C1〜4アルキルオキシ、及びNR7R8からなる群からそれぞれ独立に選択される1つ以上の置換基により任意に置換されているC1〜4アルキルであり;
(c)Zは、メチレン又は1,2−エタンジイルであり、
(d)Lは、−(CH2)m−n−Y−(CH2)n−、テトラヒドロ−2H−ピラニル、フェニル、及びC1〜4アルキルオキシC1〜4アルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基により任意に置換されているC1〜6アルカンジイルであり;
(e)mは、3、4、5、又は6を表し;
(f)nは、1を表し;
(g)Yは、Oであり;
(h)Arは、ハロ、Ar2、R0、ハロ、C1〜4アルキルオキシ、及びシクロC3〜7アルキルからなる群からそれぞれに独立に選択される1つ以上の置換基により任意に置換されているC1〜4アルキル、並びにハロ及びシクロC3〜7アルキルからなる群からそれぞれに独立に選択される1つ以上の置換基により任意に置換されているC1〜4アルキルオキシからなる群からそれぞれに独立に選択される1つ以上の置換基と任意に置換されているフェニルからなる群から選択される環系であり;
(i)Ar2は、ハロ及び1つ以上のハロ置換基により任意に置換されているC1〜4アルキルからなる群からそれぞれに独立に選択される1つ以上の置換基により任意に置換されているフェニルであり、
(j)R3は、水素であり;
(k)R4は、C1〜4アルキルであり;
(l)R5は、水素であり;
(m)Xは、CR6であり;
(n)R6は、水素であり;
(o)R7は、C1〜4アルキルであり;
(p)R8は、C1〜4アルキルであり;
(q)R0は、ハロ又は1つ以上のハロ原子により任意に置換されているC1〜4アルキルからなる群からそれぞれに独立に選択される1つ以上の置換基により任意に置換されているピペリジニルからなる群から選択される環系である。
テトラヒドロ−2H−ピラニル、フェニル、及びC1〜4アルキルオキシC1〜4アルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基により任意に置換されているC1〜6アルカンジイル、
又は2つのジェミナルな水素原子がC2〜6アルカンジイルと交換されているC1〜6アルカンジイルである、式(I)の化合物又は他の実施形態のいずれかにおいて言及されたその任意の部分群に関する。
テトラヒドロ−2H−ピラニル、フェニル、及びC1〜4アルキルオキシC1〜4アルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基により任意に置換されているC1〜6アルカンジイル、
又は2つのジェミナルな水素原子がC2〜6アルカンジイルと交換されているC1〜6アルカンジイルである、式(I)の化合物又は他の実施形態のいずれかにおいて言及されたその任意の部分群に関する。
Lが、共有結合又はC1〜6アルカンジイルであり;
R1が、Arであり;
Arは、ハロ、Ar2、R0、
ハロ、C1〜4アルキルオキシ、及びシクロC3〜7アルキルからなる群からそれぞれに独立に選択される1つ以上の置換基により任意に置換されているC1〜4アルキル、並びに
ハロ及びシクロC3〜7アルキルからなる群からそれぞれに独立に選択される1つ以上の置換基により任意に置換されているC1〜4アルキルオキシからなる群からそれぞれに独立に選択される1つ以上の置換基と任意に置換されている、式(I)の化合物又は他の実施形態のいずれかにおいて言及されたその任意の部分群に関する。
において示されるようにR3の位置が固定されている式(I)の化合物、その互変異性体及び立体異性体の形態、
(式中、置換基は全て、上記の実施形態のいずれかにおいて定義されるものと同じ意義を有する)
並びにその薬学的に許容できる付加塩及び溶媒和物に関する。
において示されるようにR3の位置が固定されている式(I)の化合物、その互変異性体及び立体異性体の形態、
(式中、置換基は全て、上記及び下記の実施形態のいずれかにおいて定義されるものと同じ意義を有する)
並びにその薬学的に許容できる付加塩及び溶媒和物に関する。
において示されるようにR3の位置が固定されている式(I)の化合物、その互変異性体及び立体異性体の形態、
(式中、置換基は全て、上記及び下記の実施形態のいずれかにおいて定義されるものと同じ意義を有する)
並びにその薬学的に許容できる付加塩及び溶媒和物に関する。
R1は、Arであり;
R2は、水素又はC1〜4アルキルであり;
Zは、メチレンであり;
Lは、C1〜6アルカンジイル、特にメチレンであり;
Arは、ハロ、Ar2、R0、ハロ、C1〜4アルキルオキシ、及びシクロC3〜7アルキルからなる群からそれぞれに独立に選択される1つ以上の置換基により任意に置換されているC1〜4アルキル、並びにハロ及びシクロC3〜7アルキルからなる群からそれぞれに独立に選択される1つ以上の置換基により任意に置換されているC1〜4アルキルオキシからなる群からそれぞれに独立に選択される1つ以上の置換基と任意に置換されているフェニルからなる群から選択される環系であり;
Ar2は、ハロ及び1つ以上のハロ置換基により任意に置換されているC1〜4アルキルからなる群からそれぞれに独立に選択される1つ以上の置換基により任意に置換されているフェニルであり、
R3は、水素であり;
R4は、C1〜4アルキルであり;
R5は、水素であり;
Xは、CHであり;
R0は、ピペリジニル、モルホリニル、シクロC3〜7アルキル、ピラゾリル、及びピロリジニルからなる群から選択される環系であり;前記環系は、ハロ又は1つ以上のハロ原子により任意に置換されているC1〜4アルキルからなる群からそれぞれに独立に選択される1つ以上の置換基と任意に置換されている;特に、R0は、ピペリジニルである)
並びにその薬学的に許容できる付加塩及び溶媒和物に関する。
R1は、Arであり;
R2は、C1〜4アルキルであり;特にメチルであり、
Zは、メチレンであり;
Lは、C1〜6アルカンジイル、特にメチレンであり;
Arは、ハロからなる群からそれぞれに独立に選択される1つ、2つ、又は3つの置換基により任意に置換されているC1〜4アルキルからなる群からそれぞれに独立に選択される1つ以上の置換基により置換されているフェニルであり;
R3は、水素であり;
R4は、C1〜4アルキルであり;特にメチルであり;
R5は、水素であり;
Xは、CHである)
並びにその薬学的に許容できる付加塩及び溶媒和物に関する。
テトラヒドロ−2H−ピラニル、フェニル、及びC1〜4アルキルオキシC1〜4アルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基により置換されているC1〜6アルカンジイル、
又は2つのジェミナルな水素原子がC2〜6アルカンジイルと交換されているC1〜6アルカンジイルである;特にLが、共有結合、−(CH2)m−n−Y−(CH2)n−、1,2−シクロプロパンジイル、又は2つのジェミナルな水素原子がC2〜6アルカンジイルと交換されているC1〜6アルカンジイルである;より詳細にはLが、共有結合、−(CH2)m−n−Y−(CH2)n−、又は1,2−シクロプロパンジイルである、式(I)の化合物又は他の実施形態のいずれかにおいて言及されたその任意の部分群に関する。
前記環系が、ハロ、Ar2、R0、ハロ、C1〜4アルキルオキシ、及びシクロC3〜7アルキルからなる群からそれぞれに独立に選択される1つ以上の置換基により任意に置換されているC1〜4アルキル、並びにハロ及びシクロC3〜7アルキルからなる群からそれぞれに独立に選択される1つ以上の置換基により任意に置換されているC1〜4アルキルオキシからなる群からそれぞれに独立に選択される1つ以上の置換基と任意に置換されている、式(I)の化合物又は他の実施形態のいずれかにおいて言及されたその任意の部分群に関する。
他の実施形態のいずれかにおいて定義されるように、これらの複素環式群のいずれかが、置換されてもよいことが理解されたい。
他の実施形態のいずれかにおいて定義されるように、これらの複素環式群のいずれかが、置換されてもよいことが理解されたい。
他の実施形態のいずれかにおいて定義されるように、これらの複素環式群のいずれかが、置換されてもよいことが理解されたい。
2−([1,1’−ビフェニル]−3−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
3,4−ジヒドロ−2−[(3−メトキシフェニル)メチル]−7−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
3,4−ジヒドロ−7−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−メチル]−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
3,4−ジヒドロ−2−[(3−メトキシフェニル)メチル]−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
3,4−ジヒドロ−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−(フェニルメチル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
2−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−3,4−ジヒドロ−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
2−[[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−3,4−ジヒドロ−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
3,4−ジヒドロ−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−[[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
3,4−ジヒドロ−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−[1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
3,4−ジヒドロ−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−[1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン(R又はS;鏡像異性体A(SFC−MS))、
3,4−ジヒドロ−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−[1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン(S又はR;鏡像異性体B(SFC−MS))、
3,4−ジヒドロ−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
2−[[1−(4−クロロフェニル)シクロプロピル]メチル]−3,4−ジヒドロ−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン.HCl、
2−[[1−(4−クロロフェニル)シクロプロピル]メチル]−3,4−ジヒドロ−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
3,4−ジヒドロ−7−(5−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−(フェニルメチル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
2−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−8−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−ピリド[1,2−a][1,4]ジアゼピン−1,7−ジオン、
2−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−8−(5−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−ピリド[1,2−a][1,4]ジアゼピン−1,7−ジオン、
2−[2−(4−クロロフェニル)エチル]−3,4−ジヒドロ−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
(3S)−2−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
(3R)−2−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
2−[[4’−フルオロ−2’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−3−イル]メチル]−3,4−ジヒドロ−7−
(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
2−(2−シクロプロピルエチル)−3,4−ジヒドロ−7−(2−プロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
2−(シクロプロピルメチル)−3,4−ジヒドロ−7−(2−プロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
3,4−ジヒドロ−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−[(2−メチルフェニル)メチル]−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
2−[(4−フルオロ−2−メチルフェニル)メチル]−3,4−ジヒドロ−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
2−[[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−3,4−ジヒドロ−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
3,4−ジヒドロ−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−(2−メチルフェニル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
3,4−ジヒドロ−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−[[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−メチル]−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
2−[(3−シクロプロピルフェニル)メチル]−3,4−ジヒドロ−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
3,4−ジヒドロ−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−[[3−(4−モルホリニル)フェニル]メチル]−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−3,4−ジヒドロ−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
3,4−ジヒドロ−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−[[3−(1−ピペリジニル)フェニル]メチル]−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン,3,4−ジヒドロ−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−[[2−(1−ピペリジニル)フェニル]メチル]−
2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン,2−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロ−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−
2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン,3,4−ジヒドロ−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−
3,4−ジヒドロ−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−[[2−メチル−3−(1−ピペリジニル)フェニル]−メチル]−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
3,4−ジヒドロ−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−[[4−メチル−3−(1−ピペリジニル)フェニル]−メチル]−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
(3R)−3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−[(2−メチルフェニル)−メチル]−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
(3R)−2−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−3,4−ジヒドロ−3−(1−メチルエチル)−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
2−[2−(4−クロロフェニル)シクロプロピル]−3,4−ジヒドロ−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン(TRANS)、
(3R)−3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−[[3−(1−ピペリジニル)−フェニル]メチル]−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
(3R)−2−[[1−(4−クロロフェニル)シクロプロピル]メチル]−3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
(3R)−3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−[[4−メチル−3−(1−ピペリジニル)フェニル]メチル]−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン.HCl、
(3R)−3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−[[4−メチル−3−(1−ピペリジニル)フェニル]メチル]−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
2−([1,1’−ビフェニル]−3−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−7−(1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
2−([1,1’−ビフェニル]−3−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−7−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
(3R)−2−[[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
2−([1,1’−ビフェニル]−3−イルメチル)−7−(2,4−ジメチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
2−([1,1’−ビフェニル]−3−イルメチル)−9−クロロ−3,4−ジヒドロ−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
(3R)−2−[(3−クロロフェニル)メチル]−3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
(3R)−2−[(3−クロロフェニル)メチル]−3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン.HCl、
2−[2−[(4−クロロフェニル)メトキシ]エチル]−3,4−ジヒドロ−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
2−(2−シクロヘキシルエチル)−3,4−ジヒドロ−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
2−[(3−クロロフェニル)メチル]−3,4−ジヒドロ−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
(3R)−3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−[[1−(2−メチルフェニル)−シクロプロピル]メチル]−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
3,4−ジヒドロ−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−[[2−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)−フェニル]メチル]−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
2−[(3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−イル)メチル]−3,4−ジヒドロ−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
2−[(3−クロロ−2−フルオロフェニル)メチル]−3,4−ジヒドロ−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
(3R)−3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−[[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
2−[[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−3,4−ジヒドロ−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
(3R)−3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−[[3−(トリフルオロメトキシ)−フェニル]メチル]−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
3,4−ジヒドロ−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−[(6−メチル−2−ナフタレニル)メチル]−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
(3R)−2−[(3−クロロ−2−フルオロフェニル)メチル]−3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
2−[[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−3,4−ジヒドロ−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
(3R)−2−[[3−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]メチル]−3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
(3R)−2−[(3−クロロ−2−メチルフェニル)メチル]−3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
3,4−ジヒドロ−2−[[4−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
2−[2−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル)エチル]−3,4−ジヒドロ−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
2−[[5−(4−クロロフェニル)−2−オキサゾリル]メチル]−3,4−ジヒドロ−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
2−(4,4−ジメチルペンチル)−3,4−ジヒドロ−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
3,4−ジヒドロ−2−[2−(1H−インドール−3−イル)エチル]−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
3,4−ジヒドロ−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−[[3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−ピリジニル]メチル]−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
2−[1−(2,3−ジクロロフェニル)エチル]−3,4−ジヒドロ−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
2−[1−(3,4−ジクロロフェニル)エチル]−3,4−ジヒドロ−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
(3R)−2−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−3,4−ジヒドロ−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3−フェニル−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
(3R)−3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−[[4−(トリフルオロメチル)−フェニル]メチル]−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
(3R)−3−シクロプロピル−2−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−3,4−ジヒドロ−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
(3R)−3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−[[3−メチル−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
2−[2,3−ジヒドロ−4−(トリフルオロメチル)−1H−インデン−1−イル]−3,4−ジヒドロ−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
(3R)−3,4−ジヒドロ−2−[[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−3−メチル−7−
(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
(3S)−2−[[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−3,4−ジヒドロ−3−(メトキシメチル)−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
(3R)−2−[[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−
(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
(3R)−3,4−ジヒドロ−2−[[4−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−3−メチル−7−
(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
2−[1−(2,3−ジクロロフェニル)エチル]−3,4−ジヒドロ−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン(R又はS)、
2−[1−(2,3−ジクロロフェニル)エチル]−3,4−ジヒドロ−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン(S又はR)、
2−[1−(3,4−ジクロロフェニル)エチル]−3,4−ジヒドロ−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン(R又はS)、
2−[1−(3,4−ジクロロフェニル)エチル]−3,4−ジヒドロ−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン(S又はR)、
(3R)−2−[[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−3−エチル−3,4−ジヒドロ−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
(3R)−2−[[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−3−エチル−3,4−ジヒドロ−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン.HCl、
(3R)−2−[[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−
(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
3,4−ジヒドロ−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−[[3−メチル−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−メチル]−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
2−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−3,4−ジヒドロ−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
3,4−ジヒドロ−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−[1,2,3,4−テトラヒドロ−7−(トリフルオロメチル)−1−ナフタレニル]−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
3,4−ジヒドロ−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−[1,2,3,4−テトラヒドロ−5−(トリフルオロメチル)−1−ナフタレニル]−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
2−[[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]フェニルメチル]−3,4−ジヒドロ−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
(3R)−2−[[3,4−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
(3R)−2−[[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−7−(4−エチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−3−メチル−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
(3R)−2−[[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−7−(4−エチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−3−メチル−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン.HCl、
2−[[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−3−メチル−8−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−ピリド[1,2−a][1,4]ジアゼピン−1,7−ジオン、
(3S)−2−[[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
(3S)−2−[[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−7−(4−エチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−3−(メトキシメチル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
(3S)−2−[[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−7−(4−エチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−3−(ヒドロキシメチル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
(3R)−2−[[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−3−[(ジメチルアミノ)メチル]−7−
(4−エチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
(3S)−2−[[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−3,4−ジヒドロ−3−(ヒドロキシメチル)−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
2−[2−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−3,4−ジヒドロ−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
2−[[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル](テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル]−3,4−ジヒドロ−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
2−[[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−3,4−ジヒドロ−3,4−ジメチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン(CIS)、
2−[(2,3−ジクロロフェニル)メチル]−3,4−ジヒドロ−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
(3R)−2−[[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−3−[(ジメチルアミノ)メチル]−3,4−ジヒドロ−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
(3R)−2−[[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−3,4−ジヒドロ−3−[(メチルアミノ)−メチル]−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
(3R)−2−[[3−(シクロプロピルメトキシ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
(3R)−2−[[3−(シクロプロピルメトキシ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン.HCl、
(3R)−3,4−ジヒドロ−3−メチル−2−[[3−(1−メチルエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
(3R)−3,4−ジヒドロ−3−メチル−2−[[3−(1−メチルエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−メチル]−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン.HCl、
(3R)−2−[[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−
(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
(3R)−2−[[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−
(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
(3R)−3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−[[2−メチル−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
(3R)−3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−[[2−メチル−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン.HCl、
(3R)−2−[2−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
(3R)−2−[[4−クロロ−3−(1−ピペリジニル)フェニル]メチル]−3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−
(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
(3R)−2−[[3−(エトキシメチル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン;
(3R)−2−[[3−(エトキシメチル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン.HCl、
(3R)−3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−[[3−(1−ピペリジニル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
(3R)−3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−[[3−(1−ピペリジニル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン.HCl、
(3R)−3,4−ジヒドロ−2−[[4−メトキシ−2−メチル−5−(1−メチルエチル)フェニル]メチル]−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
(3R)−3,4−ジヒドロ−2−[[4−メトキシ−2−メチル−5−(1−メチルエチル)フェニル]メチル]−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン.HCl、
2−[1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−2−メトキシエチル]−3,4−ジヒドロ−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
2−[[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−3,4−ジヒドロ−3,4−ジメチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン(CIS A(SFC−MS))、
2−[[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−3,4−ジヒドロ−3,4−ジメチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン(CIS B(SFC−MS))、
(3R)−2−[[2−クロロ−5−(4−メチル−1−ピペリジニル)フェニル]メチル]−3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
(3R)−2−[[2−クロロ−5−(4−メチル−1−ピペリジニル)フェニル]メチル]−3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン.HCl、
(3R)−2−[[2−クロロ−5−[4−(トリフルオロメチル)−1−ピペリジニル]フェニル]メチル]−3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
(3R)−2−[[2−クロロ−5−[4−(トリフルオロメチル)−1−ピペリジニル]フェニル]メチル]−3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン.HCl、
(3R)−2−[[2−クロロ−5−(1−ピロリジニル)フェニル]メチル]−3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−
(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
(3R)−2−[[2−クロロ−5−(1−ピロリジニル)フェニル]メチル]−3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−
(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン.HCl、
(3R)−2−[[3−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]メチル]−3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
(3R)−2−[[3−(シクロプロピルメチル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン
(3R)−2−[[3−(シクロプロピルメチル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン.HCl、
2−[1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン(1R又は1S,3R)(ジアステレオマーA(SFC−MS))、
2−[1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン(1S又は1R,3R)(ジアステレオマーB(SFC−MS))、
(3R)−2−[(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル]−3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−
(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
(3R)−3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−[[4−メチル−3−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]メチル]−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
(3R)−3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−[[4−メチル−3−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]メチル]−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン.HCl、
(3R)−2−[(3−ブロモベンゾ[b]チエ−5−イル)メチル]−3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
(3R)−2−[[3−シクロプロピル−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
(3R)−2−[[3−シクロプロピル−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン.HCl、
2−[[1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]シクロプロピル]メチル]−3,4−ジヒドロ−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、及び
(3R)−2−[[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−7−(4−クロロ−1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−3−メチル−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
2−[2−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−1−メチルエチル]−3,4−ジヒドロ−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
(3R)−3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−[[3−(1−ピペリジニル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン HCl塩、
2−[[1−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロプロピル]メチル]−3,4−ジヒドロ−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
2−[2−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル]−3,4−ジヒドロ−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
2−[1−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−3,4−ジヒドロ−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
2−[[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−3,4−ジヒドロ−3−(1−ヒドロキシエチル)−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
(3R)−3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−[[3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン.HCl、
(3R)−2−[(5−クロロベンゾ[b]チエ−3−イル)メチル]−3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
2−[[1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]シクロブチル]メチル]−3,4−ジヒドロ−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
(3R)−2−[[4−クロロ−2−フルオロ−5−(1−メチルエトキシ)フェニル]メチル]−3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン.HCl、
(3R)−2−[[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−3,4−ジヒドロ−3,8−ジメチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
3,4−ジヒドロ−2−[[3−(1−メチルエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
(3R)−2−[[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−9−クロロ−3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
(3R)−2−[[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−9−フルオロ−3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
(3R)−2−[[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−8−ブロモ−3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
(3R)−3,4−ジヒドロ−3−メチル−2−[2−[3−(1−メチルエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン.HCl、
(3R)−2−[[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
2−[1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン(1RS,3R)、
(3R)−3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−[[3−(トリフルオロメチル)−5−[2−(トリフルオロメチル)−4−モルホリニル]フェニル]メチル]−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン HCl塩、
(3R)−2−[[3−ブロモ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]−3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン.HCl、
(3R)−2−[[1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]シクロプロピル]メチル]−3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン.HCl、
(3R)−2−[[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−8−クロロ−3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
3,4−ジヒドロ−2−[1−[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン(1S又は1R,3R).HCl、
3,4−ジヒドロ−2−[1−[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン(1R又は1S,3R).HCl、
3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−[1−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル]−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン(1S又は1R,3R).HCl、
3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−[1−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル]−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン(1R又は1S,3R).HCl、
(3R)−2−[[3−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン.HCl、
2−[1−[3−エトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン(1S又は1R,3R).HCl、
2−[1−[3−エトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン(1R又は1S,3R).HCl、
3,4−ジヒドロ−2−[1−[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル]−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン(1S又は1R,3R).HCl、
3,4−ジヒドロ−2−[1−[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル]−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン(1R又は1S,3R).HCl、
(3R)−3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−[[3−(トリフルオロメトキシ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン.HCl、
(3R)−2−[[3−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]−3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン.HCl、
(3R)−2−[(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)メチル]−3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
(3R)−2−[(5−クロロ−1−メチル−1H−インドール−3−イル)メチル]−3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
2−[1−[3−(シクロプロピルメチル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン(1S又は1R,3R).HCl、
2−[1−[3−(シクロプロピルメチル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン(1R又は1S,3R).HCl、
(3R)−3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−[[3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン.HCl、
(3R)−2−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]−3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
(3R)−3,4−ジヒドロ−2−[(3−メトキシフェニル)メチル]−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
(3R)−2−[(3,5−ジクロロフェニル)メチル]−3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
2−[1−[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン(1S又は1R,3R;ジアステレオマーA(SFC−MS))、
2−[1−[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン(1R又は1S,3R;ジアステレオマーB(SFC−MS));
(3R)−3,4−ジヒドロ−3−メチル−2−[[2−(1−メチルエトキシ)−6−(トリフルオロメチル)−4−ピリジニル]メチル]−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン.HCl、
2−[1−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル]−3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン(1S又は1R,3R).HCl、
2−[1−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル]−3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン(1R又は1S,3R).HCl、
(3R)−2−[(6−ブロモ−1H−インドール−3−イル)メチル]−3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
(3R)−3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−(フェニルメチル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
(3R)−2−[(6−クロロ−1H−インドール−3−イル)メチル]−3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
(3R)−2−[(6−クロロ−1−メチル−1H−インドール−3−イル)メチル]−3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
(3R)−2−[(6−ブロモ−1−メチル−1H−インドール−3−イル)メチル]−3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
(3R)−3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−(2−フェニルエチル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
2−[1−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル]−3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン(1RS,3R).HCl、
2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン(R又はS;鏡像異性体A(SFC−MS))、
2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン(S又はR;鏡像異性体B(SFC−MS))、
2−[2,3−ジヒドロ−6−(トリフルオロメチル)−1H−インデン−1−イル]−3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン(1S又は1R,3R)、
2−[2,3−ジヒドロ−6−(トリフルオロメチル)−1H−インデン−1−イル]−3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン(1R又は1S,3R)、
2−[1−(5−クロロ−6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル]−3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン(1R又は1S,3R)、
2−[1−(5−クロロ−6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル]−3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン(1S又は1R,3R)、
2−[1−(5−クロロ−6−フルオロ−1−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]−3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン(1R又は1S,3R)、
2−[1−(5−クロロ−6−フルオロ−1−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]−3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン(1S又は1R,3R)、
2−[1−(5−クロロ−1−エチル−6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル]−3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン(1R又は1S,3R)、
(3R)−2−[[6−ブロモ−1−(1−メチルエチル)−1H−インドール−3−イル]メチル]−3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
(3R)−3,4−ジヒドロ−2−[(7−ヨード−1H−インドール−3−イル)メチル]−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
2−[1−(5−クロロ−1−エチル−6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル]−3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン(1S又は1R,3R)、
2−[1−[5−クロロ−6−フルオロ−1−(1−メチルエチル)−1H−インドール−3−イル]エチル]−3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン(1R又は1S,3R)、
2−[1−[5−クロロ−6−フルオロ−1−(1−メチルエチル)−1H−インドール−3−イル]エチル]−3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン(1S又は1R,3R)、
(3R)−2−[(5−クロロ−6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)メチル]−3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
(3R)−2−[(5−クロロ−6−フルオロ−1−メチル−1H−インドール−3−イル)メチル]−3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
(3R)−2−[(6−ブロモ−1−フェニル−1H−インドール−3−イル)メチル]−3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
2−[1−(5−クロロ−6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル]−3,4−ジヒドロ−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン(R又はS;鏡像異性体A(SFC−MS))、
2−[1−(5−クロロ−6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル]−3,4−ジヒドロ−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン(S又はR;鏡像異性体B(SFC−MS))、
2−[1−(5−クロロ−6−フルオロ−1−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]−3,4−ジヒドロ−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン(R又はS;鏡像異性体A(SFC−MS))、
2−[1−(5−クロロ−6−フルオロ−1−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]−3,4−ジヒドロ−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン(S又はR;鏡像異性体B(SFC−MS))、
(3R)−3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−[[2−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−イル]メチル]−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
(3R)−2−[[1,2−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−イル]メチル]−3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
(3R)−2−[[1−エチル−2−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−イル]メチル]−3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
(3R)−3,4−ジヒドロ−2−[(5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)メチル]−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
(3R)−3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−[[5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−イル]メチル]−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
(3R)−3,4−ジヒドロ−2−[(6−メトキシ−1H−インドール−3−イル)メチル]−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
(3R)−3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−[[6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−イル]メチル]−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
2−[1−(3,5−ジクロロフェニル)エチル]−3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン(1R又は1S,3R)、
2−[1−(3,5−ジクロロフェニル)エチル]−3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン(1S又は1R,3R)、
(3R)−2−[2−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)エチル]−3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
(3R)−2−[2−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
(3R)−2−[2−(2,3−ジクロロフェニル)エチル]−3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン.HCl、
(3R)−2−[2−(2,5−ジクロロフェニル)エチル]−3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
(3R)−3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−[2−[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
(3R)−3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−[[1−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−イル]メチル]−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
(3R)−2−[[1−エチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−イル]メチル]−3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
(3R)−3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−[[1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−イル]メチル]−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
(3R)−3,4−ジヒドロ−2−[[5−メトキシ−1−(1−メチルエチル)−1H−インドール−3−イル]メチル]−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
2−[1−(5−クロロ−7−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル]−3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン(1R又は1S,3R)、
2−[1−(5−クロロ−7−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル]−3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン(1S又は1R,3R)、
2−[1−(5−クロロ−7−フルオロ−1−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]−3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン(1S又は1R,3R)、
(3R)−2−[[1−エチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−イル]メチル]−3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
2−[1−(5−クロロ−7−フルオロ−1−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]−3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン(1R又は1S,3R)、
2−[1−(3,5−ジクロロフェニル)エチル]−3,4−ジヒドロ−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン(S又はR;鏡像異性体A(SFC−MS))、
2−[1−(3,5−ジクロロフェニル)エチル]−3,4−ジヒドロ−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン(R又はS;鏡像異性体B(SFC−MS))、
2−[1−(5−クロロ−1−エチル−7−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル]−3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン(1R又は1S,3R)、
2−[1−(5−クロロ−1−エチル−7−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル]−3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン(1S又は1R,3R)、
2−[1−[1−エチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−イル]エチル]−3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン(1R又は1S,3R)、
2−[1−[1−エチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−イル]エチル]−3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン(1S又は1R,3R)、
3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−[1−[1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−イル]エチル]−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン(1R又は1S,3R)、
3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−[1−[1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−イル]エチル]−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン(1S又は1R,3R)、
3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−[1−[5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−イル]エチル]−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン(1R又は1S,3R)、
3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−[1−[5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−イル]エチル]−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン(1S又は1R,3R)、
(3R)−2−[[7−フルオロ−1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−イル]メチル]−3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
(3R)−2−[[7−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−イル]メチル]−3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
(3R)−2−[[6−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−イル]メチル]−3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
(3R)−2−[(5−ブロモ−6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)メチル]−3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
(3R)−2−[[6−フルオロ−1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−イル]メチル]−3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
(3R)−2−[(5−ブロモ−6−フルオロ−1−メチル−1H−インドール−3−イル)メチル]−3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−[1−[6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−イル]エチル]−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン(1R又は1S,3R)、
2−[1−[1−エチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−イル]エチル]−3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン(1S又は1R,3R)、
(3R)−2−[3−(シクロプロピルメトキシ)−4−メチルベンジル]−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン.HCl、
(3R)−2−[3−(シクロプロピルメトキシ)−4−メチルベンジル]−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
(3R)−2−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−7−(1H−イミダゾール−1−イル)−3−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
(3R)−2−[(5−シクロプロピル−6−フルオロ−1−メチル−1H−インドール−3−イル)メチル]−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
(3R)−2−[(6−フルオロ−1−メチル−1H−インドール−3−イル)メチル]−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
2−[1−(5−クロロ−1−エチル−1H−インドール−3−イル)エチル]−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン(1S又は1R,3R)、
2−[1−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル]−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン(1R又は1S,3R)、
2−[1−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)エチル]−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン(1S又は1R,3R)、
2−{1−[1−エチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−イル]エチル}−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン(1R又は1S,3R)、
(3R)−2−[(5−シクロプロピル−1−メチル−1H−インドール−3−イル)メチル]−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
(3R)−2−[(5−シクロプロピル−1−エチル−1H−インドール−3−イル)メチル]−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
2−[1−(5−クロロ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル]−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン(1S又は1R,3R)、
2−[1−(5−クロロ−1−エチル−1H−インドール−3−イル)エチル]−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン(1R又は1S,3R)、
(3R)−2−[(1−エチル−5−メチル−1H−インドール−3−イル)メチル]−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
(3R)−2−[(6−クロロ−1−エチル−5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)メチル]−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
(3R)−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−{[5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−3−イル]メチル}−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
(3R)−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−{[1−メチル−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−3−イル]メチル}−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン.HCl、
(3R)−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−{[1−メチル−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−3−イル]メチル}−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
2−[(5,6−ジクロロ−1−メチル−1H−インドール−3−イル)メチル]−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
(3R)−2−[(5,6−ジクロロ−1−メチル−1H−インドール−3−イル)メチル]−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
2−[1−(5−クロロ−6−メトキシ−1−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン(1S又は1R,3R)、
(3R)−2−{[5−フルオロ−7−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−イル]メチル}−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
(3R)−2−{[5−フルオロ−1−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−イル]メチル}−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
2−[(5,7−ジクロロ−1−メチル−1H−インドール−3−イル)メチル]−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
2−[(5,7−ジクロロ−1H−インドール−3−イル)メチル]−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
(3R)−2−{[5−フルオロ−1−メチル−7−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−イル]メチル}−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
(3R)−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−{[5−メチル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−インドール−3−イル]メチル}−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
2−{[6−フルオロ−1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−イル]メチル}−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
2−{[1−エチル−6−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−イル]メチル}−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
2−{1−[6−フルオロ−1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−イル]エチル}−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン(1R又は1S;鏡像異性体A(SFC−MS))、
2−{1−[6−フルオロ−1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−イル]エチル}−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン(1S又は1R;鏡像異性体B(SFC−MS))、
2−{1−[6−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−イル]エチル}−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン(1R又は1S;鏡像異性体A(SFC−MS))、
2−{1−[6−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−イル]エチル}−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン(1S又は1R;鏡像異性体B(SFC−MS))、
(3R)−2−[(6−クロロ−5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)メチル]−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
(3R)−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−[(5−メチル−1H−インドール−3−イル)メチル]−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
(3R)−2−[(5,6−ジクロロ−1H−インドール−3−イル)メチル]−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
(3R)−2−[(5−シクロプロピル−1H−インドール−3−イル)メチル]−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
(3R)−2−[(5−クロロ−4−フルオロ−1−メチル−1H−インドール−3−イル)メチル]−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
(3R)−2−{[4−フルオロ−1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−イル]メチル}−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−{1−[1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−イル]エチル}−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン(1R又は1S;鏡像異性体A(SFC−MS))、
7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−{1−[1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−イル]エチル}−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン(1S又は1R;鏡像異性体B(SFC−MS))、
2−{1−[1−エチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−イル]エチル}−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン(1R又は1S;鏡像異性体A(SFC−MS))、
2−{1−[1−エチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−イル]エチル}−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン(1S又は1R;鏡像異性体B(SFC−MS))、
2−[1−(5−クロロ−6−メトキシ−1H−インドール−3−イル)エチル]−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン(1S又は1R,3R)、
7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−{1−[5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−イル]エチル}−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−{1−[6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−イル]エチル}−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
2−[(5,6−ジクロロ−1H−インドール−3−イル)メチル]−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
2−{[6−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−イル]メチル}−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
2−{1−[6−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−イル]エチル}−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
2−{1−[6−フルオロ−1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−イル]エチル}−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−{1−[1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−イル]エチル}−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
2−{1−[1−エチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−イル]エチル}−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
(3R)−2−{[5−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−イル]メチル}−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
(3R)−2−{[4−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−イル]メチル}−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
(3R)−2−[(5−クロロ−4−フルオロ−1H−インドール−3−イル)メチル]−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
2−[1−(5−クロロ−1−エチル−1H−インドール−3−イル)エチル]−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン(1R又は1S;鏡像異性体A(SFC−MS))、
2−[1−(5−クロロ−1−エチル−1H−インドール−3−イル)エチル]−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン(1S又は1R;鏡像異性体B(SFC−MS))、
その互変異性体及び立体異性体の形態、
並びにその遊離塩基、薬学的に許容できる付加塩、及び溶媒和物。
(3R)−2−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
(3R)−2−[[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−3−エチル−3,4−ジヒドロ−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン.HCl、
(3R)−2−[[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
(3R)−3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−[[4−メチル−3−(1−ピペリジニル)フェニル]メチル]−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン.HCl、
(3R)−3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−[[4−メチル−3−(1−ピペリジニル)フェニル]メチル]−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
2−([1,1’−ビフェニル]−3−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、及び
(3R)−2−[[3−(シクロプロピルメトキシ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン.HCl、
その互変異性体及び立体異性体の形態、
並びにその遊離塩基、薬学的に許容できる付加塩、及び溶媒和物。
2−[1−[1−エチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−イル]エチル]−3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン(1S又は1R,3R)、
2−[1−(5−クロロ−1−エチル−7−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル]−3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン(1S又は1R,3R)、
その互変異性体及び立体異性体の形態、
並びにその遊離塩基、薬学的に許容できる付加塩、及び溶媒和物。
2−[1−(5−クロロ−1−エチル−6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル]−3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン(1S又は1R,3R)
(3R)−3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−[[1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−イル]メチル]−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン、
その互変異性体及び立体異性体の形態、
並びにその遊離塩基、薬学的に許容できる付加塩、及び溶媒和物。
本発明は、式(I)の化合物、中間体及びその部分群の製造方法も包含する。記載する反応において、反応性官能基、例えば、ヒドロキシ基、アミノ基又はカルボキシ基が最終生成物中に所望される場合、望ましくないそれらの反応への関与を回避するために、反応性官能基を保護することが必要な場合がある。通常の保護基を標準的な実施に従って使用することができ、例えば、T.W.Greene及びP.G.M.Wutz著、“Protective Groups in Organic Chemistry”,John Wiley and Sons,1999を参照されたい。
実験手順1
式(III)の中間体は、変数は全て、本発明の範囲内で記載されるように定められるが、例えば、溶媒の存在下又は非存在下における求核剤及び求電子剤の混合物の還流などのような、当業者に知られている方法により、例えば、例えばヨウ化アルキルなどのようなハロゲン化アルキルなどのような適切な求電子剤に対する式(II−a)の中間体による求核置換を介して調製することができる。不活性雰囲気は、反応の結果を向上させ得る。
式(V)の中間体は、変数は全て、本発明の範囲内で記載されるように定められるが、中間体(III)のアルコール官能性の保護を介して得ることができる。保護は、例えばシリル化とすることができ、これは、DCM(ジクロロメタン)などのような適した溶媒、イミダゾールなどのような添加剤、及びTBSCl(tert−ブチルジメチルシリルクロリド)又はTMSCl(トリメチルシリルクロリド)などのようなシリル化剤の存在下において、当業者に知られている標準的な条件に従って行うことができる。
式(VII)の中間体は、
PGが保護基であり、
他の変数は全て、本発明の範囲内で記載されるように定められるが、構造(VI)の中間体による中間体(V)のアシル化を介して得ることができ、ここで
R9は水素又は臭素であり、
R10はヒドロキシル又は塩素である。
式(VIII)の中間体は、
R9が水素又は臭素であり、
他の変数は全て、本発明の範囲内で記載されるように定められるが、当業者に知られている方法による、中間体(VII)の脱保護によって得ることができる。シリル保護基の場合には、例えば、ある標準的な方法は、TBAF(テトラブチルアンモニウムフルオリド)などのようなフッ化物源により、THFなどのような適した溶媒に溶解された中間体(VII)を処理することであろう。
実験手順5
式(IX)の中間体は、
R9が水素又は臭素であり、
他の変数は全て、本発明の範囲内で記載されるように定められるが、当業者に知られている標準的な方法を使用して、中間体(VIII)の脱ベンジルによって得ることができる。例えば、ベンジル化は、水素雰囲気下で、MeOH又はMeOH/THFなどのような適した溶媒中で、10%Pd/C(パラジウムカーボン)などのような水素化触媒の存在化において、中間体(VIII)の溶液を撹拌することによって達成することができる。
式(XVII)の中間体は、
R9が水素又は臭素であり、
他の変数は全て、本発明の範囲内で記載されるように定められるが、例えば、中間体(IX)に光延条件を適用することによって分子内環化を介して得ることができる。反応は、不活性雰囲気下で、トリフェニルホスフィンなどのようなホスフィンの存在下において、DIAD(ジイソプロピルアゾジカルボキシレート)などのようなアザジカルボキシレート種により、THFなどのような適した不活性乾燥溶媒中の中間体(IX)の溶液を処理することによって行うことができる。溶液をあらかじめ冷却することが使用されてもよい。
実験手順7
式(XVIII−b)の中間体は、変数は全て、本発明の範囲内で記載されるように定められるが、構造(XVII−b)の中間体から得ることができ、ここで、変数は全て、これらに制限されないが、ベンジル基(L=CH2、R1=フェニル)又はPMB基(p−メトキシベンジル、L=CH2、R1=p−メトキシフェニル)などのような、アミドの窒素に適した任意の種類の保護基として構造(XVII−b)について定められる残基−L−R1を除いて、上述の通り定義される。中間体(XVII−b)は、当業者に知られていた脱保護方法によって中間体(XVIII−b)に変換することができる。例えば、L=CH2、R1=フェニルである場合、脱保護は、TfOH(トリフルオロメタンスルホン酸)などのような強力な酸により乾燥トルエンなどのような適した溶媒に溶解された中間体(XVII−b)を処理すること達成することができる。撹拌下での反応混合物の加熱は、反応の結果を向上させることができる。
式(XVII−b)の中間体は、変数は全て、本発明の範囲内で記載されるように定められるが、アミドの窒素の官能基化について当業者に知られている任意の操作によって中間体(XVIII−b)から得ることができる。2つの一般的な実施例が報告されている。
R1がArであり;
Lが共有結合である場合、
官能基化は、例えば、銅触媒C−Nカップリングによって達成することができる。K3PO4(リン酸カリウム)などのような塩基、N,N’−ジメチル−1,2−シクロヘキサンジアミンなどのようなリガンド、ハロゲン化アリール、及びCuIなどのような銅触媒の存在下における、DMFなどのような適した溶媒に溶解された中間体(XVIII−b)の混合物の撹拌などのような標準的な条件を使用することができる。N2又はアルゴンなどのような不活性ガスによる反応混合物の脱気及び還流温度などのような高温への反応混合物の加熱は、反応の結果を向上させ得る。
R1がArである場合、Lが共有結合であることを除いて、
また、m及びnが同時に値3を有することを除いて、
Lが本発明の範囲において記載される変数のうちの1つである場合、
官能基化は、例えば、NaHなどのような塩基により、DMFなどのような適した不活性溶媒に溶解された中間体(XVIII−b)を処理し、その後、求電子剤を追加することによって達成することができる。反応混合物のあらかじめ冷却することは、反応の結果を向上させることができる。
式(XVIII−a)の中間体は、変数は全て、本発明の範囲内で記載されるように定められるが、構造(XVII−a)の中間体から得ることができ、ここで、変数は全て、これらに制限されないが、ベンジル基(L=CH2、R1=フェニル)又はPMB基(p−メトキシベンジル、L=CH2、R1=p−メトキシフェニル)などのような、アミドの窒素に適した構造(XVII−a)について任意の種類の保護基として定められる残基−L−R1を除いて、上述の通り定義される。
式(XVII−a)の中間体は、変数は全て、本発明の範囲内で記載されるように定められるが、アミドの窒素の官能基化について当業者に知られている任意の操作によって中間体(XVIII−a)から得ることができる。1つの一般的な実施例が報告されている。
R1がArである場合、Lが共有結合であることを除いて、
また、m及びnが同時に値3を有することを除いて、
Lが本発明の範囲において記載される変数のうちの1つである場合、
官能基化は、例えば、NaHなどのような塩基を有する、DMFなどのような適した不活性溶媒に溶解された中間体(XVIII−a)を処理し、その後、求電子剤によって処理することによって達成することができる。反応混合物のあらかじめ冷却することは、反応の結果を向上させることができる。
実験手順11
式(I)の化合物は、変数は全て、本発明の範囲内で記載されるように定められるが、例えば銅触媒C−Nカップリングによって得ることができる。標準的な条件は、DMFなどのような適した溶媒における、CuIなどのような銅触媒、Cs2CO3(炭酸セシウム)などのような塩基、例えば4−メチルイミダゾールなどのようなカップリングパートナー、及びN,N’−ジメチル−1,2−シクロヘキサンジアミンなどのようなリガンドの存在下における中間体(XVII−a)の撹拌を必要とする。N2又はアルゴンなどのような不活性ガスによる反応混合物の脱気及び還流温度などのような高温への反応混合物の加熱は、反応の結果を向上させ得る。
また、m及びnが同時に値3を有することを除いて、
Lが、記載される変数のうちの1つである場合、
可能であるのは、NaHなどのような塩基により、DMFなどのような適した不活性溶媒に溶解された中間体(XXIV)を処理し、その後、求電子剤によって処理することであろう。反応混合物をあらかじめ冷却すること及び無水条件は、反応の結果を向上させることができる。
実験手順12
R2が、ヒドロキシルにより置換されているC1〜4アルキルであり、
他の変数は全て、本発明の範囲内で記載されるように定義され、これによって式(XXV)の化合物と命名される式(I)の化合物は、構造(I)の化合物から得ることができ、ここで、R2は、例えばメトキシ基(PG=メチル)などのような保護水酸基により置換されたC1〜4アルキルに制限され、これによって化合物(I−a)と命名される。エーテルのアルコールへの転換は、例えば、BBr3などのようなルイス酸により、DCMなどのような適した溶媒に溶解された化合物(I−a)を処理することによって達成することができる。当業者は、いくつかの場合について、R2がC1〜4アルキルオキシにより置換されているC1〜4アルキルであり及び/又はYがOである場合、脱保護の間の可能な副反応のために、PG=アルキルが回避されるべきであることに気づくであろう。
R2が脱離基により置換されているC1〜4アルキルであり、
他の変数は全て、本発明の範囲内で記載されるように定義される、構造(XXVI)の中間体は、化合物(XXV)から出発して、当業者に知られている様々な方法論が利用可能である、水酸基の脱離基への転換によって得ることができる。例えば、LG=Ms(メシル酸)である場合、中間体(XXVI)は、DIPEAなどのような塩基及びメタンスルホニルクロリドなどのような適したメシル化剤により、DCMなどのような適した溶媒に溶解された化合物(XXV)を処理することによって得ることができる。他の試薬の追加の前に化合物(XXV)の溶液をあらかじめ冷却することは、反応の結果を向上させることができる。
R2がNR7R8により置換されているC1〜4アルキルであり、
他の変数は全て、本発明の範囲内で記載されるように定義され、これによって化合物(I−b)と命名される式(I)の化合物は、中間体(XXVI)から出発して、一又は二置換アミンを使用する求核置換によって、得ることができる。例えば、化合物(I−b)中のR7=R8=メチルである場合、反応は、DMFなどのような適した溶媒に溶解された中間体(XXVI)の溶液にジメチルアミンを追加することによって行うことができる。追加の前に反応混合物をあらかじめ冷却し、その後、追加が終了した後に加熱することは、反応の結果を向上させることができる。
実験手順15
R3がフッ素、塩素、又は臭素であり、
他の変数は全て、本発明の範囲内で記載されるように定義される、式(I−d)の化合物は、市販で入手可能な2,6−ジクロロ−4−メトキシピリジン(XXVII)から出発して、多段階合成を介して得ることができる。
実験手順16
R12が、本発明の範囲において定められるように、インドリル環上で許容される置換基又は例えばクロスカップリング反応若しくは脱ハロゲン化反応などのような単純な操作によって許容される置換基を得ることができる基のパターンを示し、
L1がCH2又はCH(CH3)であり、
他の変数は全て、本発明の範囲内で記載されるように定義される、式(I−e)の化合物は、市販で入手可能である又は当業者に知られている方法によって得ることができるインドール(XXXII)から出発して、多段階合成を介して得ることができる。
式(I)の化合物及びその任意のサブグループは、当技術分野において知られている手順を使用して、式(I)のさらなる化合物及びその任意のサブグループに変換されてもよい。
本発明の化合物は、γ−セクレターゼ活性を調節することが判明した。従って、本発明の化合物及びその薬学的に許容される組成物は、AD、TBI、ボクサー認知症、MCI、老化現象、認知症、レヴィー小体型認知症、脳アミロイド血管症、多発梗塞性認知症、ダウン症候群、パーキンソン病に伴う認知症及びβアミロイドに関連する認知症、好ましくはADの治療又は予防に有用となり得る。
実施例A1
a)中間体1の調製
3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(1.7mL、10.2mmol)をMeOH(51mL)中に溶解し、次いで、(R)−(−)−2−アミノ−1−ブタノール(1.05mL、11.22mmol)及びNaHCO3(0.7g、20.4mmol)を追加した。反応混合物を2時間、80℃で撹拌し、次いで、25℃に冷却した。NaBH4(0.386g、10.2mmol)を温度を25℃に保って、少量ずつ加えた。混合物を1時間、25℃で撹拌し、次いで、HCl 2N(pH=1)及びNaHCO3(pH=7〜8)によりクエンチした。MeOHを真空中で蒸発させ、次いで、EtOAcを追加した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させ、白色の固体を得た。粗中間体1(R鏡像異性体)それ自体を次のステップにおいて使用した(定量的収率)。
DCM(30mL)中の中間体1(粗製物、10.2mmol)及びイミダゾール(2.1g、30.6mmol)の懸濁液に、TBSCl(1.6g、10.71mmol)を追加し、反応混合物を室温で4時間撹拌した。DCMを追加し、有機層を飽和NaHCO3水溶液により洗浄し、次いで、回収し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;EtOAc/ヘキサン 0/100から20/80)によって精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮して、無色の油として中間体2(R鏡像異性体)を得た(3.7g、84%)。
HBTU(4.2g、11.2mmol)を、DMF(40mL)中の6−(ベンジルオキシ)ピリジン−2−カルボン酸(1.97g、8.61mmol)、DIPEA(1.93mL、11.2mmol)、及び中間体2(3.7g、8.61mmol)の撹拌溶液に追加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、飽和NaHCO3水溶液を追加し、混合物をEtOAcにより抽出した。合わせた抽出物をMgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;EtOAc/ヘキサン 0/100から20/80)によって精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮して、油として中間体3を得た(4.42g、80%;R鏡像異性体)。
TBAF(3.3g、10.34mmol)をTHF(21mL)中の中間体3(4.42g、6.9mmol)の溶液に追加した。反応混合物を1時間、室温で撹拌し、次いで、水で希釈し、EtOAcにより抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;EtOAc/ヘキサン 0/100から50/50)によって精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮して、無色の油として中間体4を得た(2.4g、66%;R鏡像異性体)。
10%Pd/C(0.240g)を0℃でMeOH(14mL)中の中間体4(2.4g、4.56mmol)の溶液に追加した。混合物を2時間、室温で水素化した(大気圧)。触媒を珪藻土で濾過し、溶媒を真空中で蒸発させて、無色の油を得た。粗製物それ自体を次の反応ステップにおいて使用した(定量的収率;R鏡像異性体)。
DIAD(1.3mL、6.84mmol)を、0℃でN2下で乾燥THF(14mL)中の中間体5(粗製物、4.56mmol)及びTPP(1.8g、6.84mmol)の撹拌溶液に追加した。混合物を4時間、室温で撹拌した。次いで、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;EtOAc/ヘキサン 0/100から50/50)によって精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮して、中間体6がもたらされた(定量的収率;R鏡像異性体)。
臭素(0.280mL、5.47mmol)を、N2下でDCM/AcOH 4:1(40mL)中の中間体6(4.56mmol)の撹拌溶液にゆっくりと滴加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、飽和NaHCO3水溶液により希釈し、DCMにより抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;EtOAc/ヘキサン 0/100から50/50)によって精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮して、油として中間体7を得た(1.26g、55%;R鏡像異性体)。
a)中間体8の調製
p−アニスアルデヒド(7.4mL、61mmol)をMeOH(300mL)中に溶解し、次いで、D−アラニノール(5.0g、66mmol)及びNaHCO3(10.2g、121mmol)を追加し、反応を2時間、80℃で撹拌した。次いで、反応混合物を25℃に冷却した。NaBH4(2.3g、61mmol)を25℃未満に温度を保ちながら、少量ずつ加えた。混合物をさらに1時間、25℃で撹拌し、次いで、HCl 2N(pH=1)及びNaHCO3(pH=7〜8)によりクエンチした。MeOHを真空中で蒸発させ、次いで、EtOAcを追加した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させて、白色の固体として収率中間体8を得た(定量的収率;R鏡像異性体)。
HBTU(2.15g、5.67mmol)をDMF(12mL)中の6−(ベンジルオキシ)ピリジン−2−カルボン酸(1g、4.36mmol)、DIPEA(0.98mL、5.68mmol)、及び中間体8(0.852g、4.36mmol)の撹拌溶液に追加した。混合物を室温で一晩撹拌し、飽和NaHCO3水溶液を追加し、混合物をEtOAcにより抽出した。合わせた抽出物をMgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;EtOAc/ヘキサン 0/100から50/50)によって精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮して、油として中間体9を得た(1.51g、85%;R鏡像異性体)。
10%Pd/C(0.187g)を0℃でMeOH(20mL)中の中間体9(1.87g、4.60mmol)の溶液に追加した。混合物を6時間、室温で水素化した(大気圧)。触媒を珪藻土で濾過し、溶媒を真空中で蒸発させて、無色の油を得た。粗中間体10それ自体を次の反応ステップにおいて使用した(定量的収率;R鏡像異性体)。
DIAD(1.36mL、6.90mmol)を、N2下で乾燥THF(20mL)中の中間体10(粗製物、4.60mmol)及びTPP(1.8g、6.86mmol)の撹拌溶液に追加した。混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;EtOAc/ヘキサン 0/100から100/0)によって精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮させて、白色の固体として中間体11がもたらされた(927mg、2ステップで68%;R鏡像異性体)。
水酸化リチウム一水和物(0.766g、18.25mmol)をTHF(66mL)及び水(17mL)の混合物中のメチル3−ブロモ−2−ヒドロキシ−6−ピリジンカルボキシレート(3.85g、16.6mmol)の撹拌溶液に少量ずつ加えた。混合物を24時間、60℃で撹拌し、次いで、溶媒を真空中で蒸発させた。粗中間体12を真空中で乾燥させ、それ自体を次の反応ステップにおいて使用した(定量的収率;R鏡像異性体)。
臭素(0.17mL、3.32mmol)を、N2下でDCM/AcOH 4:1(15mL)中の中間体11(0.825g、2.76mmol)の撹拌溶液にゆっくりと滴加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、飽和NaHCO3水溶液により希釈し、DCMにより抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;EtOAc/ヘキサン 0/100から50/50)によって精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮して、油として中間体13を得た(530mg、51%;R鏡像異性体)。
HBTU(16.2g、42.66mmol)をDMF(24mL)中の中間体12(粗製物、28.44mmol)、中間体8(5.55g、28.44mmol)、及びDIPEA(7.3mL、42mmol)の撹拌溶液に少量ずつ加えた。混合物を14時間、室温で撹拌し、次いで、さらに0.5当量のHBTU及びDIPEAを追加した。混合物を4時間、室温で撹拌し、次いで、飽和NaHCO3水溶液に注ぎ、EtOAcにより抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;EtOAc/ヘキサン 0/100から50/50)によって精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮して、油として中間体13を得た(7.03g、2ステップで65%;R鏡像異性体)。
トリフルオロメタンスルホン酸(0.5mL、5.62mmol)をトルエン(5mL)中の中間体13(0.53g、1.4mmol)の撹拌溶液に追加した。混合物を2時間、還流撹拌し、次いで、NaOH 1MによりpH=8に希釈し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;EtOAc/DCM 0/100から100/0)によって精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮し、定量的収率で固体として中間体14を得た(R鏡像異性体)。
中間体14(1.58g、6.14mmol)及び水素化ナトリウム(鉱油中60%、0.270g、6.76mmol)を0℃でDMF(18mL)に溶解し、次いで、3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルブロミド(1.24mL、6.76mmol)を追加した。混合物を4時間、室温で撹拌し、EtOAc及び水を追加した。有機相を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾固させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;EtOAc/ヘキサン 0/100から70/30)によって精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮して、油として中間体15を得た(2.8g、94%;R鏡像異性体)。
K3PO4(0.721g、3.40mmol)、Pd2(dba)3(0.062g、0.07mmol)、及びキサントホス(0.068g、0.12mmol)を室温で乾燥THF(5mL)中の中間体15(0.821g、1.70mmol)の撹拌溶液に、N2で溶液を泡立たせながら追加した。10分後、アセトアミド(0.11g、1.86mmol)を追加し、混合物を室温でさらに10分間、撹拌し、次いで、90℃で3時間、加熱した。次いで、反応を室温に冷却し、飽和NaHCO3水溶液及びEtOAcを追加し、相を分離し、水相をEtOAcによりもう一度抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;EtOAc/ヘプタン 0/100から70/30)によって精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮して、薄茶色の固体として中間体16を得た(0.708g、90%;R鏡像異性体)。
HCl(iPrOH中6N、0.853mL、5.12mmol)を室温でMeOH(10mL)中の中間体16(0.787g、1.71mmol)の溶液に追加した。反応混合物を一晩室温で撹拌した。溶媒を蒸発させ、飽和NaHCO3水溶液及びEtOAcを追加した。相を分離し、水相をEtOAcによりもう一度抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発した。粗中間体17それ自体を、続く反応ステップにおいて使用した(定量的収率;R鏡像異性体)。
無水酢酸(0.614mL、6.50mmol)を室温でギ酸(0.967mL、25.65mmol)に滴加し、30分間、同じ温度で撹拌した。この溶液に、THF(10mL)中の中間体17(1.71mmol、粗製物)を滴加した。次いで、反応混合物を60℃で16時間、撹拌した。この後に、反応を水及びEtOAcの間で分配し、相を分離し、水相をEtOAcによりもう一度抽出し、合わせた有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させた。粗中間体18それ自体を次の反応ステップにおいて使用した(定量的収率;R鏡像異性体)。
1−ブロモ−2−ブタノン(0.436mL、4.27mmol)を室温でDMF(5mL)中の中間体18(1.71mmol、粗製物)、K2CO3(0.827g、5.99mmol)、及びヨウ化カリウム(28mg、0.17mmol)の撹拌懸濁液に滴加した。混合物を同じ温度で16時間撹拌し、次いで、水及びEtOAcを追加し、相を分離した。水相をEtOAcによりもう一度抽出し、合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗中間体19それ自体を、続く反応ステップにおいて使用した(定量的収率;R鏡像異性体)。
a)中間体20の調製
乾燥THF(22mL)中の4−メチル−3−ピペリジン−1−イル安息香酸(2.46g、11.2mmol)の懸濁液に、0℃でボラン−メチル硫化物(THF中2M、11.2mL、22.4mmol)を追加した。反応混合物を50℃で一晩加熱し、次いで、冷却した。飽和NaHCO3水溶液を注意深く追加した。反応混合物をDCMにより抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮して乾固させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;EtOAc/ヘキサン 0/100から20/80)によって精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮して、油として中間体20を得た(2.3g、94%)。
塩化チオニル(0.497mL、0.81mmol)を0℃でDCM(12mL)中の中間体20(0.7g、3.4mmol)の溶液に追加した。混合物を2時間、室温で撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。粗中間体21それ自体を白色の固体として次の反応ステップにおいて使用した(定量的収率)。
中間体14(0.3g、1.17mmol)及び水素化ナトリウム(鉱油中60%、0.094g、2.34mmol)を0℃でDMF(5mL)に溶解し、次いで、中間体21(粗製物、1.28mmol)を追加した。混合物を室温で一晩撹拌した。EtOAc及び水を追加した。有機相を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾固させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;EtOAc/ヘキサン 0/100から20/80)によって精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮して、油として中間体22を得た(0.219g、42%;R鏡像異性体)。
a)中間体23の調製
3,4−ジクロロベンズアルデヒド(10g、57.142mmol)をMeOH(300mL)に溶解し、次いで、D−アラニノール(4.7g、62.85mmol)及びNaHCO3(9.599g、114.28mmol)を追加し、反応を2時間、80℃で撹拌した。次いで、反応混合物を25℃に冷却した。NaBH4(2.171g、57.142mmol)を25℃未満に温度を保ちながら、少量ずつ加えた。混合物を1時間、25℃で撹拌し、次いで、水(100mL)によりクエンチした。MeOHを真空中で蒸発させ、次いで、残渣をDCM(3×100mL)により抽出した。有機層を回収し、水(50mL)により洗浄し、真空中で蒸発させて、中間体23がもたらされた(13g、97%;R鏡像異性体)。
b)中間体24の調製
HBTU(1.07g、2.83mmol)をDMF(10mL)中の6−ベンジルオキシ−2−ピリジンカルボン酸(0.5g、2.18mmol)、DIPEA(0.407mL、2.83mmol)、及び中間体23(0.511g、2.18mmol)の撹拌溶液に追加した。混合物を室温で4時間撹拌した。飽和NaHCO3水溶液を追加し、その後、EtOAcにより抽出した。合わせた抽出物をMgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;EtOAc/ヘキサン 0/100から20/80)によって精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮して、油として中間体24を得た(0.690g、71%;R鏡像異性体)。
無水酢酸(0.176mL、1.86mmol)をDCM(5mL)中の中間体24(0.69g、1.55mmol)、Et3N(0.323mL、2.32mmol)及びDMAP(1mg、0.01mmol)の溶液に追加した。混合物を室温で一晩撹拌した。飽和NaHCO3水溶液を追加し、DCMにより混合物を抽出した。合わせた抽出物をMgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;EtOAc/ヘキサン 0/100から30/70)によって精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮して、無色の油として中間体25を得た(0.5g、66%;R鏡像異性体)。
10%Pd/C(0.05g)をMeOH(5mL)中の中間体25(0.5g、1.02mmol)の溶液に追加した。混合物を6時間、室温で水素化した(大気圧)。触媒を珪藻土で濾過し、溶媒を真空中で蒸発させて、無色の油を得た。粗中間体26それ自体を次のステップにおいて使用した(定量的収率;R鏡像異性体)。
NaOH 1M(1.12mL、1.12mmol)をMeOH(5mL)中の中間体26(粗製物、1.02mmol)の溶液に追加した。混合物を室温で30分間撹拌し、飽和NaHCO3水溶液を追加し、水相をDCMにより抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。粗中間体27それ自体を次の反応ステップにおいて使用した(定量的収率;R鏡像異性体)。
DIAD(0.303mL、1.53mmol)を0℃でN2下で乾燥THF(5mL)中の中間体27(粗製物、1.02mmol)及びTPP(0.401g、1.53mmol)の撹拌溶液に追加した。混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;EtOAc/ヘキサン 0/100から100/0)によって精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮して、油として中間体28を得た(0.226g、3ステップで66%;R鏡像異性体)。
臭素(0.041mL、0.8mmol)をN2下でDCM/AcOH 4:1の5mL中の中間体28(0.226g、0.67mmol)の撹拌溶液にゆっくりと滴加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、飽和NaHCO3水溶液により希釈し、DCMにより抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;EtOAc/DCM 0/100から100/0)によって精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮して、無色の油として中間体29を得た(0.193g、69%;R鏡像異性体)。
a)中間体30の調製
N−ベンジルエタノールアミン(26.3mL、182.84mmol)をメチル2−ヒドロキシ−6−ピリジンカルボキシレート(14g、91.42mmol)及びMeOH(92mL)の混合物に追加した。反応混合物を還流下で撹拌し、溶媒を蒸発させ、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;MeOH/DCM 0/100から10/90)によって精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮して、中間体30がもたらされた(23.2g、93%)。
DIAD(19.05mL、96.117mmol)を、N2下で乾燥THF(193mL)中の中間体30(17.449g、64.078mmol)及びTPP(25.211g、96.117mmol)の撹拌溶液に追加した。混合物を2時間、室温で撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;EtOAc/DCM 0/100から100/0)によって精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮して、白色の固体として中間体31がもたらされた(定量的)。
臭素(0.665mL、12.96mmol)を、N2下でDCM/AcOH 4:1(50mL)中の中間体31(2.75g、10.8mmol)の撹拌溶液にゆっくりと滴加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、飽和NaHCO3水溶液により希釈し、DCMにより抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;EtOAc/DCM 0/100から20/80)によって精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮して、黄色の固体として中間体32を得た(定量的)。
トリフルオロメタンスルホン酸(5.05g、15.15mmol)を乾燥トルエン(50mL)中の中間体32(5.4mL、60.6mmol)の撹拌溶液に追加した。混合物を24時間、還流撹拌し、次いで、飽和NH3で希釈し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;MeOH/DCM 0/100から6/94)によって精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮して、白色の固体として中間体33を得た(定量的)。
中間体33(0.57g、2.34mmol)及び水素化ナトリウム(鉱油中の分散液として60%、0.103g、2.57mmol)を0℃でDMF(15mL)に溶解し、次いで、3−フェニルベンジルブロミド(0.58g、2.34mmol)を追加した。混合物を室温で一晩撹拌した。EtOAc及び水を追加した。有機相を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾固させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;EtOAc/ヘキサン 0/100から50/50)によって精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮して、白色の固体として中間体34を得た(0.653g、98%)。
a)中間体35の調製
K3PO4(0.731g、3.44mmol)、Pd2(dba)3(63mg、0.06mmol)、及びキサントホス(69mg、0.12mmol)を室温で乾燥THF(5mL)中の中間体13(0.65g、1.72mmol)の撹拌溶液に、N2で混合物を泡立たせながら追加した。10分後、アセトアミド(0.112g、1.89mmol)を追加し、混合物をさらに10分間、撹拌し、次いで、密封した容器中で90℃で3時間、撹拌した。次いで、反応を室温に冷却し、飽和NaHCO3水溶液及びEtOAcを追加した。相を分離し、水相をEtOAcによりもう一度抽出し、合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;EtOAc/ヘプタン0/100から90/10)によって精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮して、淡黄色の気泡として中間体35を得た(0.335g、56%;R鏡像異性体)。
HCl(2−プロパノール中6N、0.471mL、2.82mmol)を室温でMeOH(5mL)中の中間体35(0.335g、0.94mmol)の溶液に追加し、混合物を一晩撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、飽和NaHCO3及びEtOAcを追加し、相を分離し、水相をもう一度抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗中間体36それ自体を次の反応ステップにおいて使用した(定量的収率;R鏡像異性体)。
無水酢酸(0.339mL、3.58mmol)を室温でギ酸(0.533mL、14.13mmol)に滴加し、30分間、同じ温度で撹拌した。この溶液に、THF(6mL)中の中間体36(粗製物、0.94mmol)を滴加した。反応混合物を16時間、60℃で撹拌し、次いで、水及びEtOAcを追加した。相を分離し、水相をもう一度抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗中間体37それ自体を次の反応ステップにおいて使用した(定量的収率;R鏡像異性体)。
クロロアセトン(0.188mL、2.35mmol)を室温でDMF(3mL)中の中間体37(粗製物、0.94mmol)、K2CO3(0.456g、3.29mmol)、及びKI(16mg、0.09mmol)の撹拌懸濁液に滴加した。混合物を16時間、撹拌し、次いで、水及びEtOAcを追加した。相を分離し、水相をもう一度抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗中間体38それ自体を、次の反応ステップに使用した(定量的収率;R鏡像異性体)。
NH4OAc(0.362g、4.70mmol)を室温でAcOH(2mL)中の中間体38(粗製物、0.94mmol)の撹拌溶液に追加し、混合物を1時間、還流撹拌した。次いで、反応を室温に冷却し、0℃で水に注いだ。50%NaOHを塩基性pHまでゆっくりと追加した。生成物をEtOAc(×2)により抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;DCM−MeOH(9:1、v/v)/DCM 0/100から100/0)によって精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮して、粘着性の褐色の油として中間体39を得た(0.2g、4ステップで57%;R鏡像異性体)。
TfOH(0.186mL、2.11mmol)を室温で乾燥トルエン(2.5mL)中の中間体39(0.2g、0.52mmol)の撹拌溶液に追加し、混合物を2時間、還流撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させた。NaOH 1MをpH=8まで追加し、溶媒を蒸発させた。粗製物をDCM−MeOH(9:1、v/v)によりトリチュレートし、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗中間体40それ自体を次の反応ステップにおいて使用した(定量的収率;R鏡像異性体)。
磁性撹拌棒及びねじ蓋隔壁を備えた第1のバイアルにおいて、ジオキサン(1.45mL)及びトルエン(7.1mL)中のPd2(dba)3(55mg、0.06mmol)及び2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−3,4,5,6−テトラメチル−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル(60mg、0.125mmol)をN2で通気し、次いで、120℃で3分間、撹拌した。磁性撹拌棒及びねじ蓋隔壁を備えた第2のバイアルに、4−メチル−イミダゾール(452mg、5.5mmol)及びK3PO4(2.12g、10mmol)、次いで中間体14(1.312g、5mmol)を装填し、さらにN2で通気した。前もって混合した触媒溶液を、シリンジによって第2のバイアルに追加した。反応混合物を5時間、120℃で加熱した。反応を室温に冷却し、DCMにより希釈し、鹹水により洗浄し、NH4Clにより中和した。溶媒を蒸発乾固させ、次いで、残留物をMeOHに溶解し、生成物を精製するためにシリカを追加した(シリカ;silicaMeOH/DCM 5/95から20/80)。フラクションを回収して、中間体40を得た(1.33g、98%;R鏡像異性体)。
a)中間体41の調製
NCS(195mg、1.46mmol)を室温でDMF(5mL)中の中間体34(0.5g、1.22mmol)の溶液に少量ずつ加えた。混合物を65℃で一晩撹拌した。飽和NaHCO3水溶液及びEtOAcを追加し、相を分離し、水相をEtOAcによりもう一度抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;EtOAc/ヘプタン0/100から50/50)によって精製した。所望のフラクションを、回収し、真空中で濃縮して、淡黄色の気泡(451mg、83%)として中間体41を得た。
a)中間体42の調製
トリフルオロメタンスルホン酸(4.2mL、47.19mmol)を乾燥トルエン(33mL)中の中間体31(3g、11.79mmol)の撹拌溶液に追加した。混合物を一晩、還流撹拌し、次いで、NaOH 1MによりpH=8に希釈し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;MeOH/DCM 0/100から3/97)によって精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮して、黄色の固体として中間体42を得た(1.58g、81%)。
CuI(0.495g、2.6mmol)を、N2で溶液を泡立たせることによって反応を脱気しながら、DMF(15mL)中の中間体42(0.855g、5.2mmol)、5−フルオロ−2−ヨードトルエン(1.6g、6.77mmol)、N,N’−ジメチル−1,2−エタン−ジアミン(0.56mL、5.2mmol)、及びK3PO4(2.2g、10.4mmol)の溶液に追加した。次いで、混合物を100℃で6時間、加熱した。水を追加し、水層をEtOAcにより抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;EtOAc/ヘキサン 0/100から100/0)によって精製した。所望のフラクションを真空中で濃縮して、褐色の固体として中間体43を得た(0.848g、60%)。
a)中間体44の調製
2−(o−トリルアミノ)エタノールから出発して、中間体44を中間体4の合成について報告される手順と同様に調製した。
塩化チオニル(1.08mL、14.9mmol)を0℃でDCM(15mL)中の中間体44(2.7g、7.44mmol)の溶液に追加した。混合物を室温で一晩撹拌した。DCMを追加し、有機層を飽和NaHCO3水溶液により洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗中間体45(油)それ自体を次の反応ステップにおいて使用した(定量的収率)。
ホウ素三臭化物(1.4mL、14.88mmol)を0℃でDCM(21mL)中の中間体45(粗製物、7.44mmol)の溶液に追加した。混合物を2時間、室温で撹拌し、次いで、DCM及び飽和NaHCO3水溶液を追加した。水層をDCMにより抽出し、有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾固させた。粗中間体46それ自体を次の反応ステップにおいて使用した(定量的収率)。
NaH(鉱油中60%、0.327g、8.2mmol)を0℃でDMF(21mL)中の中間体46(粗製物、7 44mmol)の溶液に少量ずつ加えた。混合物を2時間、室温で撹拌した。EtOAc及び水を追加し、有機相を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾固させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;EtOAc/ヘキサン 0/100から100/0)によって精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮して、白色の固体として中間体47を得た(1.24g、59%)。
a)中間体48の調製
AcOH(5mL)及びHCl 37%(50mL)中の2−(ベンジルアミノ)−2−(オキサン−4−イル)アセトニトリル(6.05g、26.28mmol)の溶液を4日間、95℃で撹拌した。混合物を冷却し、溶媒を真空中で蒸発させた。黒色粗製物をアセトンによりトリチュレートして、白色の固体の得、これを廃棄した。アセトン溶液を真空中で濃縮し、残渣をDIPE及びヘプタンによりトリチュレートした。粘着性の固体を濾過し、Et2O、DCM、及びアセトンにより洗浄した。生じた中間体48(ベージュ色の固体)を真空中で乾燥させ、それ自体を次の反応ステップにおいて使用した(3.77g、57%)。
THF(21mL)中の中間体48(3.77g、13.21mmol)の懸濁液に0℃でEt3N及びボラン−メチル硫化物(2M、19.81mL、39.63mmol)を追加した。反応混合物を36時間、50℃に加熱し、次いで、冷却した。飽和NaHCO3水溶液を追加し、反応をEtOAcにより抽出し、有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮して乾固させた。粗製物それ自体を次の反応ステップのために使用した(定量的収率)。
中間体49から出発して、中間体50を中間体6の合成について報告される手順と同様に調製した。
NaH(鉱油中60%、0.053g、1.32mmol)及び中間体50(0.3g、1.20mmol)を0℃でDMF(12mL)に溶解した。次いで、3,4−ジクロロベンジルブロミド(0.217mL、1.45mmol)を追加し、混合物を4時間、室温で撹拌した。EtOAc及び水を追加し、有機相を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾固させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;EtOAc/ヘキサン 0/100から100/0)によって精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮して、油として中間体51を得た(0.345g、71%)。
a)中間体52の調製
2−ヨードエタノール(0.296mL、3.8mmol)及び2−メチル−3−トリフルオロメチル−アニリン(1g、5.7mmol)の混合物を、6時間、N2雰囲気下で90℃で加熱した。生じた固体をEtOAcに溶解し、2M NaOH水溶液により洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮して乾固させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;EtOAc/ヘキサン 0/100から50/50)によって精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮して、油として中間体52を得た(0.711g、85%)。
中間体52から出発して、中間体53を中間体2の合成について報告される手順と同様に調製した。
塩化チオニル(0.417mL、4.86mmol)をDCM(15mL)中の6−(ベンジルオキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(0.724g、3.24mmol)及び少量のDMFの溶液に追加した。混合物を2時間、室温で撹拌し、次いで、溶媒を、減圧下で除去し、粗中間体54それ自体を次の反応ステップにおいて使用した(定量的収率)。
中間体53(粗製物、3.24mmol)をDMF(12mL)中の中間体54(粗製物、3.24mmol)及びDIPEA(0.726mL、4.212mmol)の溶液に追加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、飽和NaHCO3水溶液を追加し、混合物をEtOAcにより抽出した。合わせた抽出物をMgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;EtOAc/ヘキサン0/100から15/85)によって精製した。所望のフラクションを、回収し、真空中で濃縮して、油として中間体55を得た(0.920g、2ステップで52%)。
a)中間体56の調製
2’,3’−ジクロロアセトフェノン及びエタノールアミンから出発して、中間体56を中間体7の合成について報告される手順と同様に調製した。
a)中間体57の調製
3’,4’−ジクロロアセトフェノン及びエタノールアミンから出発して、中間体57を中間体7の合成について報告される手順と同様に調製した。
a)中間体58の調製
中間体33から出発して、中間体58を中間体34の合成について報告される手順と同様に調製した。中間体58を粗製物として得、それ自体を化合物11a及び11bの合成において使用した。
a)中間体59の調製
3−アミノ−2−ブタノール(R,R及びS,Sの混合物)並びに3,5−ビス(トリフルオロメチル)−ベンズアルデヒドから出発して、中間体59(cis)を中間体13の合成について報告される手順と同様に調製した。
a)中間体60の調製
Et3N(4.24mL、30.51mmol)を室温でtBuOH(91.5mL)中の2−(4−クロロフェニル)−シクロプロパンカルボン酸(6g、30.51mmol)の溶液に追加した。ジフェニルリン酸アジド(6.6mL、30.51mmol)を追加し、混合物を30分間、室温で撹拌した。反応混合物を80℃でゆっくりと加熱し、3時間、その温度で保った。溶媒を真空中で蒸発させた。混合物を水により希釈し、EtOAcにより抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;EtOAc/ヘプタン 0/100から15/85)によって精製した。所望のフラクションを、回収し、真空中で濃縮して、白色の固体として中間体60(trans)を得た(2.6g、32%)。
中間体60(2.6g、9.7mmol)及びHCl(2−プロパノール中5〜6N、9.7mL)をジオキサン(9.7mL)に溶解した。混合物を室温で一晩撹拌した。飽和NaHCO3水溶液を注意深く追加した。反応をEtOAcにより抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮して乾固させた。粗中間体61(trans)それ自体を次の反応ステップにおいて使用した(定量的収率)。
ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(2.5g、11.64mmol)を1,2−ジクロロエタン(30mL)中の中間体61(粗製物、9.7mmol)及びtert−ブチルジメチルシリルオキシ−アセトアルデヒド(2.03mL、10.67mmol)の撹拌溶液に追加した。反応を一晩、室温で撹拌した。粗生成物をDCMにより溶解し、飽和NaHCO3水溶液により洗浄した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;EtOAc/DCM 0/100から20/80)によって精製した。所望のフラクションを、回収し、真空中で濃縮して、無色の油として中間体62(trans)を得た(1.4g、44%)。
a)中間体63の調製
ジオキサン/水5:1(50mL)中の5−ブロモ−2−フルオロベンゾトリフルオリド(4g、16.46mmol)、3−ホルミル−フェニルボロン酸(2.96g、19.75mmol)、PdCl2(dppf)(0.602g、0.823mmol)、及びK2CO3(7.571g、32.92mmol)の混合物をN2により数分間、脱気した。次いで、反応混合物を5時間、80℃で加熱した。ジオキサンを真空下で除去し、残渣をDCMにより抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ;EtOAc/石油エーテル 0/100から1/15)によって精製した。所望のフラクションを回収し、溶媒を蒸発させて、中間体63(3.4g、77%)を得た。
中間体63(3.4g、12.687mmol)及びMeOH(100mL)の溶液にを撹拌し、0℃に冷却した。NaBH4(1.04g、27.374mmol)を追加し、撹拌を10分間、0℃で継続し、次いで、反応混合物を2時間、室温に温めた。この後に、1mLの水を追加し、混合物を蒸発させた。40mLの飽和NaHCO3水溶液を追加し、溶液をDCMにより洗浄し、有機層を回収し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、中間体64(3.2g、93%)を得た。
DCM(70mL)中の中間体64(2g、7.407mmol)の溶液を10℃に冷却し、三臭化リン(4g、14.814mmol)を滴加した。反応混合物を3時間、−20℃で撹拌した。この後に、反応を0℃に温め、1時間、撹拌し、次いで、水(50mL)によりクエンチし、固体K2CO3によりゆっくりとpH8にした。層を分離し、水層をDCM(2×100mL)により抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させて、透明な油として中間体65を得た(1.73g、70%の収率)。
中間体21の合成について報告されるものと同様の手順に従って、下記の化合物を市販で入手可能な対応する酸から得た。
a)中間体68の調製
3,5−ビス(トリフルオロメチル)ブロモベンゼン(2.1mL、10.51mmol)を、N2雰囲気下でTHF中のマグネシウム(0.3g、11.39mmol)の撹拌溶液に追加した。混合物を2時間、還流撹拌し、次いで、室温でN2雰囲気下でTHF中の4−ホルミルテトラ−ヒドロピラン(1g、8.76mmol)の撹拌溶液に追加した。混合物を1時間、室温で撹拌し、次いで、飽和NH4Cl水溶液を追加し、混合物をEtOAcにより抽出した。合わせた抽出物をMgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;EtOAc/ヘキサン 0/100から50/50)によって精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮して、油として中間体68を得た(1.67g、58%)。
DIAD(1.5mL、7.62mmol)を、0℃でN2下で乾燥THF中の中間体68(1.67g、5.08mmol)、フタルイミド(0.812g、5.6mmol)、及びTPP(2g、7.62mmol)の撹拌溶液に追加した。混合物を4時間、室温で撹拌し、次いで、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;EtOAc/ヘキサン 0/100から20/80)によって精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮して、油として中間体69を得た(1.41g、61%)。
ヒドラジン水化物(64%、0.734mL、15.41mmol)をEtOH(9mL)中の中間体69(1.41g、3.08mmol)の撹拌溶液に追加した。混合物を4時間、80℃で撹拌し、次いで、NaOH 1Mにより希釈し、DCMにより抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗中間体70それ自体を反応ステップにおいて使用した(定量的収率)。
a)中間体71の調製
4−クロロ安息香酸(1.58g、10.09mmol)をDCM(10mL)に溶解した。塩化オキサリル(1.30mL、15.13mmol)を室温でゆっくりと追加し、混合物を2時間、還流した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をアセトニトリル(50mL)に溶解し、次いで、トリメチルシリルジアゾメタン(ヘキサン中2M、5.55mL、11.10mmol)を0℃で追加し、その後、Et3Nを追加した。混合物を24時間、0℃で撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;EtOAc/ヘプタン 0/100から25/75)によって精製して、中間体71がもたらされた(0.503g、28%)。
中間体71(0.503g、2.78mmol)を撹拌下で−5℃でクロロアセトニトリル(11.2mL、177mmol)及び三フッ化ホウ素エーテラート(0.560mL、9.5mmol)の溶液に少しずつ追加した。反応は、N2ガスの激しい発生と共に進み、灰色の沈殿物が得られた。N2の発生が止まった後に、反応混合物を−15℃に冷却し、沈殿を終了させた。沈殿物を濾過によって分離し、Et2Oにより洗浄し、飽和NaHCO3水溶液により中和し、Et2O(×2)により抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、中間体72がもたらされた(0.602g、95%)。
a)中間体73の調製
塩化チオニル(1.394mL. 19.109mmol)を0℃でMeOH(26mL)中の(R)−アミノ−シクロプロピル酢酸(1g、8.686mmol)の溶液に追加した。混合物を16時間、80℃で撹拌した。混合物を濃縮して乾固させた。トルエンを追加し、混合物を再び濃縮して乾固させて、中間体73を含有する無色の油を得、さらなる精製を伴わないで続く反応ステップにおいて使用した(定量的収率;R鏡像異性体)。
DCM中の3,4−ジクロロベンゾイルクロリド(2.001g、9.55mmol)の混合物をDCM(26mL総量)中の中間体73(粗製物、8.686mmol)及びEt3N(3.632mL、26.058mmol)の溶液にゆっくりと滴加した。混合物を15時間、室温で撹拌した。粗反応混合物を飽和NaHCO3水溶液により希釈し、DCMにより抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;EtOAc/ヘキサン 0/100から20/80)によって精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮して、白色の固体として中間体74を得た(1.136g、44%;R鏡像異性体)。
LiAlH4(0.143g、3.760mmol)を0℃で乾燥THF(11.4mL)中の中間体74(1.136g、3.760mmol)の混合物に少量ずつ加えた。混合物を16時間、室温で撹拌し、次いで、0.5当量のLiAlH4を追加した。混合物を0℃で撹拌し、水を有するMgSO4を0℃で少量ずつ加えた。混合物を濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗製物それ自体を次の反応ステップにおいて使用した(定量的収率;R鏡像異性体)。
ボラン硫化ジメチル(THF中2M、4.7mL、9.4mmol)を0℃で乾燥THF(5.7mL)中の中間体75(粗製物、3.760mmol)の懸濁液に追加した。反応混合物を16時間、60℃で加熱し、次いで、冷却した。飽和NaHCO3水溶液を注意深く追加した。反応をDCMにより抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮して乾固させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;EtOAc/ヘキサン 0/100から30/70)によって精製した。所望のフラクションを、回収し、真空中で濃縮して、油として中間体76を得た(98%;R鏡像異性体)。
a)中間体77の調製
DIPEA(4.87mL、27.9mmol)をDCM(23mL)中の1−(4−クロロフェニル)−1−シクロプロパンメタノール(1.7g、9.3mmol)の氷冷溶液に追加した。反応を室温まで到達させながら、メタンスルホニルクロリド(0.72mL、9.3mmol)を追加し、撹拌を1時間、継続した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液によってクエンチした。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。粗中間体77それ自体を次の反応ステップにおいて使用した(定量的収率)。
a)中間体88の調製
DIAD(2.885mL、14.555mmol)を5℃でN2下で乾燥THF(25mL)中の3−ヒドロキシ−5−(トリフルオロメチル)安息香酸(1.2g、5.822mmol)、iPrOH(0.981mL、12.808mmol)、及びTPP(3.82g、14.555mmol)の撹拌溶液に追加した。混合物を12時間、室温で撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;EtOAc/ヘプタン 0/100から10/90)によって精製した。所望のフラクションを真空中で濃縮して、無色の油を得た(1.55g、91%)。
NaOH 1M(8.01mL、8.01mmol)をMeOH(10mL)中の中間体88(1.55g、5.340mmol)の撹拌溶液に追加した。混合物を12時間、55℃で撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。混合物を水により希釈し、HCl 2NによりpH=2まで酸性化し、EtOAcにより抽出した。有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗中間体89それ自体を次の反応ステップのために使用した(1.280g、95%)。
中間体21の合成について記載される類似した手順に従って、中間体90を中間体89から出発して得た。
a)中間体91の調製
中間体20及び中間体77の合成について記載される類似した手順に従って、中間体91を市販で入手可能な酸から出発して得た。
a)中間体92の調製
中間体21の合成について記載される類似した手順に従って、中間体92を既知のアルコールから出発して得た(69%)。
ルホス(78mg、0.168mmol)、Pd2(dba)3(77mg、0.084mmol)、K2CO3(454.mg、3.36mmol)、及びカリウムシクロプロピルトリフルオロボラート(297mg、2.01mmol)を、N2で混合物を泡立たせながら、室温でトルエン(19mL)及び水(1mL)中の中間体92(424mg、1.678mmol)の撹拌溶液に追加した。次いで、反応を120℃で15時間、撹拌した。室温に冷却した後に、飽和NaHCO3及びEtOAcを追加した。水相をEtOAcにより抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;EtOAc/ヘプタン 0/100から10/90)によって精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮して、油として中間体93を得た(110mg、25%、63%の純度)。
中間体89、64、及び77の合成について記載される類似した手順に従って、中間体94を中間体93から出発して得た。
a)中間体95の調製
臭素(0.16mL、3.11mmol)をAcOH(15mL)中の1−ベンゾチオフェン−5−カルボン酸(0.5g、2.8mmol)の溶液に追加した。次いで、溶液を4時間、室温で撹拌した。臭素をさらに追加し、溶液をさらに16時間、室温で撹拌した。次いで、溶液を激しく撹拌しながら水(90mL)に注ぎ、生じた固体を吸引濾過によって回収し、水により洗浄し、乾燥させ、定量的収率で中間体95がもたらされた。
中間体64及び77の合成について記載される下記の類似した手順に従って、中間体96を中間体95から出発して得た。
a)中間体97の調製
NaHCO3(0.889g、10.59mmol)を、N2で混合物を泡立たせながら、ジオキサン(8mL)及び水(3mL)中のメチル3−ブロモ−5−(トリフルオロ−メチル)安息香酸(1g、3.53mmol)、シクロプロピルボロン酸(0.334g、3.89mmol)、及びPdCl2(dppf)2(144mg、0.177mmol)の溶液に追加した。溶液を100℃で一晩撹拌し、次いで、水により希釈し、DCMにより抽出した。有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;EtOAc/ヘプタン 0/100から40/60)によって精製した。フラクションを回収し、真空中で蒸発させて、中間体97(0.35g、41%)を得た。
中間体94の合成について記載される下記の類似した手順に従って、中間体98を中間体97から出発して得た。
a)中間体99の調製
中間体21の合成について記載される下記の類似した手順に従って、中間体99を既知の対応するアルコールから出発して得た。
a)中間体100の調製
ヨウ化エチル(0.5mL、6.12mmol)を0℃でDMF(15mL)中の3−ブロモ−5−(トリフルオロ−メチル)ベンジルアルコール(1.3g、5.10mmol)、水素化ナトリウム(鉱油中60%、0.23g、5.61mmol)の混合物に追加した。混合物を1時間、室温で撹拌し、次いで、飽和NaHCO3により希釈し、EtOAcにより抽出した。有機層を、NaHCO3溶液により洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ;EtOAc/ヘプタン 0/100から20/80)によって精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮して、中間体100を得た(1g、69%)。
ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M、2.65mL、4.24mmol)を−78℃で乾燥THF(8mL)中の中間体100(1g、3.53mmol)の溶液に追加した。混合物を1時間、同じ温度で撹拌し、次いで、過剰量のCO2を追加し、混合物を室温に温めた。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、1N HClにより洗浄し、EtOAcにより抽出した。有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;EtOAc/ヘプタン 0/100から30/70)によって精製して、中間体101を得た(0.285g、73%)。
中間体20及び中間体77の合成について記載されるものと同様の合成ルートに従って、中間体102を中間体101から出発して得た。
中間体103の調製
DIPEA(0.034mL、0.196mmol)をDCM(5mL)中の化合物13(およそ0.098mmol)の氷冷溶液に追加した。反応を室温まで至らせながら、メタンスルホニルクロリド(0.009mL、0.118mmol)を追加し、撹拌を2時間、継続した。次いで、反応混合物を飽和水溶液NaHCO3によりクエンチした。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。粗製物それ自体を次の反応ステップにおいて使用した(定量的収率;S鏡像異性体)。
中間体104及び105の調製
中間体15の合成について記載されるものに同様の合成ルートに従って、中間体14及び中間体85から出発して粗混合物を得た。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;EtOAc/ヘプタン 0/100から20/80)によって続いて精製して、中間体104及び中間体105を得た。
中間体106の調製
中間体64及び中間体77の合成について記載されるものと同様の合成ルートに従って、中間体106を市販で入手可能なアルデヒドから出発して得た。
a)中間体155の調製
DIAD(0.86mL、4.34mmol)を、N2で溶液を泡立たせながら、0℃でTHF(15mL)中のメチル2−ヒドロキシ−6−(トリフルオロメチル)イソニコチナート(640mg、2.894mmol)、iPrOH(191mg、3.183mmol)、及びTPP(1.14g、4.341mmol)の溶液に滴加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌し、次いで、溶媒を蒸発させた。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;ヘプタン/EtOAc 100/0から90/10)によって精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮し、黄色の油として中間体155を得た(759mg、99%)。
中間体90の合成について記載される類似した手順に従って、中間体107を中間体155から出発して得た。
a)中間体108の調製
ジオキサン(50mL)に溶解した3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)−フェニルボロン酸(2g、9.09mmol)及びCS2CO3(11.85g、36.387mmol)の混合物に、N2で溶液を泡立たせながら、Pd2(dba)3(416mg、0.45mmol)及びキサントホス(894mg、1.546mmol)を追加した。次いで、2−ヨード−1,1,1−トリフルオロエタン(1.792mL、18.19mmol)を追加した。反応混合物を1分間、室温で撹拌し、次いで、水(3mL)を追加した。混合物を12時間、80℃でさらに撹拌した。冷却後に、反応混合物をEtOAc及び水により抽出した。有機相を鹹水により洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;ヘキサン/EtOAc 100/0から95/5)によって精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮して、中間体108を得た(1.53g、49%、75%の純度)。
ホウ素三臭化物(2.254mL、23.40mmol)を5℃でDCM(10mL)中の中間体108(1.51g、5.849mmol)の溶液に追加した。混合物を4時間、室温でN2下で撹拌し、次いで、それをDCMにより希釈し、飽和水溶液NaHCO3により洗浄した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;ヘプタン/EtOAc 100/0から70/30)によって精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮して、中間体109を得た(1.17g、82%、95%の純度)。
トリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.958mL、5.77mmol)を−15℃でDCM(25mL)中の中間体109(1.17g、4.809mmol)、Et3N(0.869mL、6.25mmol)、及びDMAP(58mg、0.48mmol)の撹拌溶液に追加した。溶液を30分間、−15℃で撹拌し、次いで、2時間にわたって室温に温めた。次いで、反応混合物をNH4Clの飽和溶液に注ぎ、相を分離し、水層をDCMにより抽出した(×2)。合わせた有機フラクションを洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;ヘキサン/EtOAc 100/0から90/10)によって精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮して、無色の油として中間体110を得た(1.21g、66%、95%の純度)。
中間体110(580mg、1.542mmol)、Pd(OAc)2(7mg、0.03mmol)、dppf(34mg、0.06mmol)、Et3N(0.6mL、4.626mmol)、EtOH(10mL)、及びジオキサン(10mL)の混合物を、18時間、95℃でCO雰囲気(6気圧)下で加熱した。次いで、反応混合物を飽和NaHCO3水溶液により希釈し、EtOAcにより抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;ヘプタン/EtOAc 100/0から80/20)によって精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮して、無色の油として中間体111を得た(372mg、79%)。
中間体89、中間体76、及び中間体21の合成について記載されるものと同様の合成ルートに従って、中間体112を中間体111から出発して得た。
a)中間体113の調製
メチルマグネシウムブロミド(6.546mL、9.16mmol)をトルエン(9mL)中の3−(シクロプロピルメチル)−5−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(688mg 3.06mmol)の溶液に追加した。反応混合物を1時間、80℃で撹拌し、次いで、10%HCl水溶液により処理し、1時間、室温で撹拌した。相を分離し、水層をEtOAcにより洗浄し、飽和水溶液NaHCO3により塩基性状態にした。生じたスラリーをEtOAcにより抽出し、有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;ヘキサン/EtOAc 100/0から85/15)によって精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮して、無色の油として中間体113を得た(533mg、72%)。
中間体64及び中間体77の合成について記載されるものと同様の合成ルートに従って、中間体114を中間体113から出発して得た。
中間体115の調製
中間体21の合成について記載されるものと同様の合成ルートに従って、中間体115を市販で入手可能なアルコールから出発して得た。
a)中間体116の調製
HBTU(3.411g、8.994mmol)をDMF(18ml)中の3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)安息香酸(1.32g、5.996mmol)、N−メトキシメチルアミンヒドロクロリド(0.702g、7.20mmol)、及びDIPEA(3mL、18mmol)の撹拌溶液に少量ずつ加えた。混合物を5時間、室温で撹拌し、次いで、飽和水溶液NaHCO3に注ぎ、EtOAcにより抽出した。有機層を水により洗浄し、分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;ヘキサン/EtOAc 100/0から80/20)によって精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮して、油として中間体116を得た(1.459g、92%、92%の純度)。
エチルマグネシウムクロリド(4.158mL、8.315mmol)をTHF(16.6mL)中の中間体116(1.459g、5.543mmol)の溶液に追加した。混合物を1時間、室温で撹拌し、次いで、水により希釈し、EtOAcにより抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;ヘキサン/EtOAc 100/0から70/30)によって精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮して、白色の固体として中間体117を得た(1.155g、89%、94%の純度)。
中間体64及び中間体77の合成について記載されるものと同様の合成ルートに従って、中間体118を中間体117から出発して得た。
a)中間体123の調製
2−(トリフルオロメチル)モルホリンヒドロクロリド(0.2g、1.044mmol)を、N2で溶液を泡立たせながら、トルエン(10mL)中のメチル3−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)安息香酸(0.246g、0.87mmol)、X−phos(0.037g、0.078mmol)、Pd2(dba)3(0.03g、0.035mmol)、及びCS2CO3(0.85g、2.61mmol)の撹拌溶液に追加した。混合物を密封した管において100℃で一晩撹拌し、次いで、水及びEtOAcを追加した。水相をEtOAcによりもう一度抽出し、次いで、合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;ヘプタン/EtOAc 100/0から90/10)によって精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮して、粘着性の黄色の油として中間体123を得た(50mg、17%)。
中間体89、中間体76、及び中間体77の合成について記載されるものと同様の合成ルートに従って、中間体124を中間体123から出発して得た。
a)中間体126の調製
中間体76及び中間体21の合成について記載されたものと同様の合成ルートに従って、中間体126を市販で入手可能な酸から出発して得た。
シアン化ナトリウム(0.417g、8.518mmol)をN2雰囲気下で0℃でDMF(25mL)中の中間体126(1.435g、5.679mmol)の撹拌溶液に滴加した。反応混合物を室温で16時間、撹拌し、次いで、飽和水溶液NaHCO3を追加し、混合物をEtOAcにより抽出した。合わせた抽出物をMgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;ヘキサン/EtOAc 100/0から60/40)によって精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮して、無色の油として中間体127を得た(702mg、51%)。
KOH(5M、17.3mL、86.5mmol)をEtOH(8.6mL)中の中間体127(702mg、2.886mmol)の撹拌溶液に追加した。混合物を16時間、95℃で撹拌し、次いで、室温に冷却し、氷冷却下で濃縮HClにより酸性化し、EtOAcにより抽出した。合わせた抽出物をMgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物それ自体を次の反応ステップのために使用し、収率は定量的であると考えられた。
中間体76及び中間体77の合成について記載されるものと同様の合成ルートに従って、中間体129を中間体128から出発して得た。
中間体130の調製
中間体129の合成について記載されるものと同様の合成ルートに従って、中間体130を市販で入手可能なニトリルから出発して得た。
a)中間体131の調製
2,2,2−トリフルオロエチルペルフルオロブチルスルホン酸(0.636mL、2.725mmol)をDMF(11mL)中の3−ヒドロキシ−5−トリフルオロメチル安息香酸メチルエステル(500mg、2.271mmol)及びCS2CO3(1.48g、4.542mmol)の撹拌溶液に追加した。混合物を3時間、室温で撹拌し、次いで、水により希釈し、EtOAcにより抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させて、油を得、これをさらなる精製を伴うことなく次のステップにおいて使用した。
中間体89、中間体76、及び中間体77の合成について記載されるものと同様の合成ルートに従って、中間体132を中間体131から出発して得た。
a)中間体134の調製
NaOH 50%(7.832g、97.0mmol)を2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニルアセトニトリル(2g、9.108mmol)、1−ブロモ−2−クロロエタン(2.65mL、31.85mmol)、及びベンジルトリエチルアンモニウムクロリド(622mg、2.73mmol)の混合物に滴加した。混合物を50℃で一晩撹拌し、次いで、水を追加し、混合物をEtOAcにより抽出した。有機層を5%HCl水溶液により洗浄し、次いで、MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;ヘキサン/EtOAc 100/0から80/20)によって精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮して、中間体134を得た(1.52g、68%)。
中間体128、中間体76、及び中間体77の合成について記載されるものと同様の合成ルートに従って、中間体135を中間体134から出発して得た。
a)中間体136の調製
ヨウ化メチル(0.374mL、6.013mmol)を室温でDMF(15mL)中のメチル3−ブロマニル−4−(トリフルオロメチル)安息香酸(1.348g、5.11mmol)及びK2CO3(2.77g、20.043mmol)の撹拌溶液に追加し、混合物を同じ温度で5時間、撹拌した。次いで、水及びEtOAcを追加した。水相をもう一度抽出した。合わせた有機層を、MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;ヘプタン/EtOAc 100/0から95/5)によって精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮して、薄茶色の油として中間体136を得た(定量的)。
ピペリジン(0.748mL、7.568mmol)を、N2で混合物を泡立たせながら、トルエン(20mL)中の中間体136(1.785g、6.306mmol)、X−Phos(0.271g、0.568mmol)、Pd2(dba)3(0.231g、0.252mmol)、及びCS2CO3(4.11g、12.613mmol)の撹拌溶液に追加した。反応を密封した管において100℃で一晩撹拌した。次いで、水及びEtOAcを追加した。水相をもう一度抽出し、次いで、合わせた有機層を、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;ヘプタン/EtOAc 100/100から95/5)によって精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮して淡黄色の固体(3.623g、80%、50%の純度)を得た。
中間体89、中間体76、及び中間体77の合成について記載されるものと同様の合成ルートに従って、中間体138を中間体137から出発して得た。
a)中間体139の調製
Selectfluor(商標)(896mg、2.528mmol)をアセトニトリル(10mL)中の中間体14(500mg、1.945mmol)の溶液に追加し、混合物を16時間、70℃で撹拌した。次いで、溶媒を真空中で蒸発させ、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー((シリカ;DCM/MeOH 100/0から90/10)によって精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮して、中間体139を得た(295mg、55%)。
中間体21の合成について報告されるものと同様の手順に従って、下記の中間体を市販で入手可能な対応するアルコールから得た。
a)中間体141の調製
中間体140及び中間体40から出発して、中間体141(R鏡像異性体)を中間体34の合成について報告される手順と同様に調製した。対応するBOC脱保護化合物を含有するフラクションもまた収集した。
a)中間体145の調製
NaH(鉱油中60%、124mg、3.09mmol)を0℃でTHF(10mL)中の4−メトキシベンジルアルコール(0.427g、3.09mmol)の溶液に追加した。混合物を室温に温め、30分間、撹拌した。2,6−ジクロロ−4−メトキシピリジン(0.5g、2.809mmol)を追加し、反応混合物を18時間、密封した管において100℃で加熱し、次いで、室温に冷却した。溶媒を蒸発させて乾固させ、残留物をEtOAcに溶解し、水により洗浄した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;DCM)によって精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮して、無色の油として中間体145を得た(0.7g、89%)。
ビニルボロン酸ピナコールエステル(4.9mL、28.6mmol)を、N2雰囲気下でジオキサン(40mL)及びEtOH(4mL)の混合物中の中間体145(4g、14.3mmol)、Pd(OAc)2(482mg、2.145mmol)、_S−Phos(1.761g、4.29mmol)、及びK3PO4(9.106g、42.9mmol)の撹拌懸濁液に追加した。混合物を18時間、100℃で撹拌し、次いで、セライトで濾過し、水により希釈し、DCMにより抽出した。有機層を分離し、鹹水により洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;DCM)によって精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮して、無色の油として中間体146を得、これは置いているとすぐに凝固した(3.47g、89%)。
過マンガン酸カリウム(5.659g、35.811mmol)をアセトン(24mL)中の中間体146(3.47g、12.79mmol)の冷却溶液(0℃)に少量ずつ加え、混合物を室温に温める前に10分間0℃で撹拌した。撹拌を1時間、継続し、次いで、過マンガン酸カリウム(0.6当量)を0℃でさらに追加し、混合物を18時間、室温で撹拌した。混合物を濾過し、固体を水により洗浄した。濾液を濃縮して乾固させた。残留物をEt2Oによりトリチュレートし、固体を濾過し、真空中で乾燥させ、白色の固体として中間体147を得た。生成物は、さらなる精製を伴わないで下記のステップにおいて使用した(3.6g)。
中間体1の合成について記載される類似した手順に従って、中間体148を市販で入手可能なアルデヒドから出発して得た(80%)。
中間体3の合成について記載される類似した手順に従って、中間体149を中間体147及び中間体148から出発して得た(74%)。
中間体5の合成について記載される類似した手順に従って、中間体150を中間体149から出発して得た(94%)。
中間体6の合成について記載される類似した手順に従って、中間体151を中間体150から出発して得た(82%)。
TFA(0.979mL、12.795mmol)をアセトニトリル(9.7mL)中の中間体151(975mg、2.245mmol)及びNIS(556mg、2.469mmol)の溶液に追加し、反応混合物を2時間、室温で撹拌した。反応を少量のNa2SO3によりクエンチし、DCM及び飽和NaHCO3により希釈し、DCMにより抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて乾固させた。生じた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;DCM/EtOAc 100/0から90/10)によって精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮して、白色の固体として中間体152を得た(1g、80%)。
中間体152から出発して、中間体158を化合物3の合成について報告される手順B3.a1と同様に調製した(75%、R鏡像異性体)。
中間体153の調製
中間体69及び中間体70の合成について記載される類似した手順に従って、中間体153を市販で入手可能なアルコールから出発して得た。
中間体154の調製
中間体69及び中間体70の合成について記載される類似した手順に従って、中間体154を市販で入手可能なアルコールから出発して得た。
a)中間体157の調製
DCM(20mL)中の塩化オキサリル(0.145mL、1.719mmol)の混合物を−78℃で撹拌した。DMSO(0.182mL)を滴加し、混合物を10分間、−78℃で撹拌した。DCM(10mL)中の化合物45(410mg、0.819mmol)の溶液を滴加し、混合物を−78℃で1時間、撹拌した。DIPEA(1.41mL、8.19mmol)を滴加し、混合物を撹拌下で室温に到達させた。反応混合物を水により洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;DCM/MeOH 100/0から95/5)を介して精製した。純粋なフラクションを蒸発させて、オレンジ色の油がもたらされた(370mg、91%)。
a)中間体159の調製
クロロ−ジフルオロ−酢酸メチルエステル(1.38mL、13.082mmol)を密封した管においてN2雰囲気下でDMF(20mL)中の1−ブロモ−3−ヨード−5−トリフルオロメトキシベンゼン(2g、5.451mmol)、フッ化カリウム(380mg、6.541mmol)、及びヨウ化銅(1.38g、6.541mmol)の撹拌混合物に追加した。混合物を18時間、120℃で撹拌し、次いで、それを水により希釈し、Et2Oにより抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;ペンタン)によって精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮して(200mbar)、無色の油を得た(1.41g、83%、揮発性化合物)。
中間体159(1.41g、4.563mmol)をTHF(15mL)に溶解した。溶液を−78℃にN2下で冷却し、ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M、3.1mL、5mmol)を15分間、滴加した。追加が終了したら、反応混合物を−78℃で1時間、撹拌した。次いで、CO2(1.98g、45mmol)を同じ温度で追加した。生じた溶液を3時間、室温に温めた。水及びHCl 1Nを追加し、混合物をEtOAcにより抽出した。有機相を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;ヘプタン/EtOAc 100/0から50/50)によって精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮して、ベージュ色の固体を得た(1.25g、38%)。
中間体20の合成について記載される類似した手順に従って、中間体161を中間体160から出発して得た(65%)。
a)中間体162の調製
オキシ塩化リン(144μL、1.55mmol)をDMF(1.71mL)に5℃で滴加し、混合物を5分間、5℃で、次いで、室温で45分間、さらに撹拌した。次いで、反応混合物を、再び5℃に冷却し、2−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール(220mg、1.11mmol)を少量ずつ加えた。反応混合物を5℃で5分間及び室温で45分間、さらに撹拌し、次いで、それを氷上に注意深く注ぎ、溶液を飽和NaHCO3溶液の追加によって中和した(pH=7)。生成物をEtOAcにより抽出した。有機層を水により洗浄し、MgSO4で乾燥させ、溶媒を真空中で除去して、粗製物を得、これをさらなる精製を伴わないで続くステップにおいて使用した(320mg)。
中間体162(250mg、粗製物)をTHF(20mL)に溶解した。ジ−Tert−ブチルジカーボネート(293mg、1.34mmol)及びDMAP(1mg、11μmol)を追加した。反応混合物を室温で1時間、撹拌し、次いで、NaHCO3飽和溶液を追加した。DCMを追加し、有機層を分離した。有機層をMgSO4により乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて、茶色がかった固体として粗中間体163を得た(225mg)。粗製物それ自体を次の反応において使用した。
中間体163(225mg)をMeOH(4.3mL)に溶解し、反応混合物を氷浴を使用することによって0℃に冷却した。次いで、NaBH4(52mg、1.37mmol)を追加した。反応混合物を室温で1時間、撹拌し、次いで、それをDCM及びNaHCO3飽和溶液の混合物に追加した。有機層を分離し、鹹水により洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させて、茶色がかった結晶性の粗製物(216mg)を得、これをさらなる精製を伴うことなく続く反応のために使用した。
中間体21の合成について報告されるものと同様の合成手順に従って、中間体165を中間体164から出発して得た。
中間体47の合成について報告されるものと類似した実験条件を使用して、中間体166を中間体165及び中間体40から出発して得た。
下記の中間体を実施例A52において報告される類似した合成順序に従って合成した。下記の表のいくつかの中間体の調製について、例えば順序における中間体の1つが入手可能であった場合又は順序における中間体についてのより効率的な調製が文献からよく知られていた場合、A52における合成順序の一部のみに従わなければならなかった。
a)中間体175の調製
中間体47の合成について報告されるものと類似した実験条件を使用して、中間体175を中間体169及び中間体40から出発して得た。
a)中間体170の調製
中間体163の合成について報告されるものと同様の合成手順に従って、中間体170を市販で入手可能な5−クロロ−6−フルオロ−1H−インドール−3−カルバルデヒドから出発して調製した。
0〜5℃のTHF(60mL)中の中間体170(6.34g、21.30mmol)の撹拌溶液にメチルマグネシウムクロリド(THF中3M、7.81mL、23.42mmol)を追加した。反応を30分間、0〜5℃で撹拌し、次いで、室温に温めた。次いで、反応混合物を水によりクエンチした。THFを蒸発させ、生成物をDCMにより抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;DCM/MeOH 100/0から98/2)によって精製した。純粋なフラクションを蒸発させ、生成物をDIPEから結晶化させた。結晶を濾別し、乾燥させ、中間体171を得た(6.68g、定量的収率)。
中間体171(2g、6.38mmol)をDCM(122mL)中で撹拌した。MsCl(1.46g、12.75mmol)を追加し、その後、Et3N(1.29g、12.75mmol)を追加した。反応混合物を室温で2時間、撹拌した。飽和NaHCO3溶液を追加し、有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、トルエンと共に同時蒸発させて、中間体172を含有する粗製物を得、これをさらなる精製を伴うことなく続く反応のために使用した(2.5g)。
中間体173を中間体40の合成について報告されるものと同様の合成手順に従うことによって得た。
中間体47の合成について報告されるものと類似した実験条件を使用して、中間体174を中間体172及び中間体173から出発して得た。
中間体47の合成について報告されるものと類似した実験条件を使用して、中間体174を中間体172及び中間体40から出発して得た。
a)中間体177の調製
中間体164の合成について報告されるものと同様の合成手順に従うことによって、中間体170から出発して、中間体177を得た。
中間体172の合成について報告されるものと同様の合成手順に従うことによって、中間体177から出発して、中間体178を得た。
中間体47の合成について報告されるものと類似した実験条件を使用して、中間体179を中間体178及び中間体40から出発して得た。
a)中間体180の調製
中間体47の合成について報告されるものと類似した実験条件を使用して、中間体180を中間体168及び中間体40から出発して得た。
a)中間体182の調製
中間体47の合成について報告されるものと類似した実験条件を使用して、中間体180を中間体181及び中間体40から出発して得た。
a)中間体184の調製
6−(トリフルオロメチル)インダン−1−オール(420mg、2.08mmol)を塩化チオニル(4.2mL)に溶解し、5時間、室温で撹拌し、次いで、蒸発乾固させ、N,N−ジメチルアセトアミド(8mL)に再び溶解した。D−アラニノール(0.32mL、4.16mmol)及びDIPEA(1.03mL)を追加し、反応混合物を70℃で一晩、撹拌した。次いで、反応混合物を飽和水溶液NaHCO3によりクエンチし、EtOAcにより洗浄した。有機層を鹹水により洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発乾固させて、粗製物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;ヘプタン/EtOAc 100/0から0/100)によって精製し、中間体184(185mg、34%)がもたらされた。
DCM(9.4mL)中の中間体184(185mg、0.71mmol)の撹拌溶液に、イミダゾール(97mg、1.43mmol)、次いでTBSCl(161mg、1.07mmol)を追加した。反応混合物を一晩室温で撹拌した。次いで、水及びDCMを追加し、相を分離した。水層をDCMにより再び抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、粗製物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;ヘプタン/EtOAc 100/0から70/30)によって精製して、中間体185を得た(274mg)。
中間体54(374mg、粗製物)をアセトニトリル(5mL)に溶解し、70℃でアセトニトリル(3.5mL)中の中間体185(141mg、0.38mmol)、DIPEA(0.65mL、3.78mmol)、及びDMAP(231mg、1.89mmol)の溶液に1mLずつ追加した。反応混合物を90分間、次いで70℃で一晩、還流撹拌した。次いで、反応は室温に冷却し、NaHCO3水溶液により処理した。混合物をEtOAcにより抽出し、有機層を水及び鹹水により洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、粗製物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;ヘプタン/EtOAc 100/0から50/50)によって精製した。溶媒の蒸発の後、中間体186を得た(109mg)。
中間体4の合成について報告されるものと同様の合成手順に従って、中間体187を中間体186から出発して得た。
10% Pd/C(27)mgを室温でMeOH(8.45mL)中の中間体187(115mg、0.24mmol)の溶液に追加し、反応混合物を室温で2時間、水素化した(大気圧)。触媒をdicalite(登録商標)で濾過し、濾液を蒸発乾固させて、粗中間体188を得、これをさらなる精製を伴うことなく続く反応のために使用した(90mg)。
中間体188(90mg、0.24mmol)及びTPP(87mg、0.33mmol)を室温でTHF(3mL)中で撹拌し、次いで、DIAD(64μL、0.33mmol)をシリンジを介して滴加した。反応混合物を室温で一晩、撹拌し、次いで、それを蒸発乾固させて、粗製物を得、これを少量のDCMに溶解し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;ヘプタン/EtOAc 95/5から0/100)によって精製して、中間体189(45mg;フラクションはまたトリフェニルホスフィンオキシドをも含有する)及び中間体190(19mg)がもたらされた。
g)中間体191の調製
臭素(4μL、0.08mmol)をDCM(0.6mL)及びAcOH(0.14mL)中の中間体189(25mg、純粋ではない物質)の撹拌溶液に追加した。反応混合物を室温で一晩、撹拌し、次いで、それをDCMにより希釈し、飽和NaHCO3溶液により洗浄した。有機層を鹹水により洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発乾固させて、粗製物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;ヘプタン/EtOAc 100/0から0/100)によって精製した。フラクションの回収及び溶媒の蒸発の後に、中間体191を得た(16mg、79%のLC−MS純度、42%)。
中間体191の合成について報告されるものと同様の合成手順に従って、中間体192を中間体190から出発して得た。
a)中間体199の調製
オキシ塩化リン(703μL、7.56mmol)をDMF(8.36mL)に5℃で滴加し、次いで、混合物を5℃で5分間、次いで、室温で45分間、撹拌した。この後、反応混合物を5℃に再び冷却し、5−トリフルオロメチルインドール(1g、5.40mmol)を少量ずつ加えた。反応混合物を5℃で5分間、室温で45分間、60℃で1時間、さらに撹拌し、次いで、それを氷上に注意深く注ぎ、溶液を飽和NaHCO3溶液の追加によって中和した(pH=7)。生成物の一部を沈殿させ、それを濾別して、中間体199の第1のバッチを得た。濾液水溶液をEtOAcにより抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、溶媒を真空中で除去して、油性残留物がもたらされ、水によりトリチュレートすると生成物が沈殿した。沈殿物の濾過により、中間体199の第2のバッチがもたらされた。2つのバッチを真空オーブンにおいて乾燥させ、それ自体を続く反応ステップにおいて使用した(1g、87%)。
中間体199(1g、4.69mmol)をTHF(5mL)に溶解した。ジ−Tert−ブチルジカーボネート(1.251g、5.73mmol)を追加し、その後、DMAP(5.73mg、0.05mmol)を追加した。LC−MS分析が完全な転換を示すまで、反応混合物を室温で1時間、撹拌した。次いで、飽和NaHCO3溶液を追加した。ほとんどの生成物を沈殿させ、それを濾別し、真空オーブンにおいて乾燥させた。DCMを濾液に追加し、有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物を乾燥させた沈殿物と合わせ、トルエン(×2)と共に同時蒸発させて、粗製物がもたらされ、これをさらなる精製を伴うことなく続く反応ステップのために使用した(1.41g、96%)。
メチルマグネシウムブロミド(THF中3M、8.62mL、25.86mmol)を0℃でTHF(17.3mL)中の中間体200(1.62g、5.17mmol)に追加した。30分後、さらに4当量のメチルマグネシウムブロミドを−78℃で追加した。30分後、反応混合物をNH4Clにより0℃でクエンチし、室温にし、EtOAc/水に注いだ。有機層を分離し、水相をEtOAcにより抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗製物を得、これを続く反応ステップにおいてさらなる精製を伴うことなく使用した(1.85g)。
中間体201(1.12g、3.40mmol)をDCM(9.5mL)中で撹拌し、0℃に冷却した。次いで、Et3N(0.71mL、5.10mmol)を追加し、その後、メタンスルホニルクロリド(0.40mL、5.10mmol)を追加した。20分後、LC−MS分析は、反応の終了を示した。飽和NaHCO3溶液を追加し、有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、トルエンと共に同時蒸発させて、粗製物を得、これをさらなる精製を伴うことなく続く反応ステップのために使用した(1.2g)。
中間体40(0.659g、2.55mmol)をN2雰囲気下でDMF(200mL)中で撹拌した。NaH(鉱油中60%、122mg、3.06mmol)を追加し、混合物を10分間、撹拌した。中間体202(1.2g、粗製物)を少量のDMFに溶解し、反応混合物に0℃で滴加した。反応を一晩、室温で撹拌した。次いで、水を追加し、水層をEtOAc(×2)により抽出し、有機層を回収し、鹹水により洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて、粗製物を得、これを続く反応ステップにおいてさらなる精製を伴うことなく使用した。
a)中間体204の調製
中間体202の合成について報告されるものと同様の合成手順に従って、中間体204を市販で入手可能な5−クロロ−7−フルオロインドールから出発して得た。
中間体47の合成について報告されるものと類似した実験条件を使用して、中間体14及び対応するメシル酸から出発して、下記の中間体を得た。
a)中間体210の調製
中間体172の合成について報告されるものと同様の合成手順に従って、中間体210を市販で入手可能な6−トリフルオロメチル−1H−インドール−3−カルボキサルデヒドから出発して得た。
中間体203の合成について報告されるものと同様の合成手順に従って、中間体211を中間体210から出発して得た。
a)中間体213の調製
中間体203の合成について報告されるものと同様の合成手順に従って、中間体213を中間体40及び中間体212から出発して得た。中間体213は不純物と一緒に得られ、それ自体を次の反応ステップにおいて使用した(B37を参照されたい)。
a)中間体218の調製
2−フルオロ−6−ヨード−4−(トリフルオロメチル)−ベンゼンアミン(4.1g、13.44mmol)をN2下でTHF(29mL)中で撹拌した。ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)二塩化物(511mg、0.73mmol)、CuI(277mg、1.46mmol)、Et3N(29mL、210.01mmol)、及びトリメチルシリルアセチレン(1.584g、16.13mmol)を追加し、混合物を30分間、室温で撹拌した。EtOAcを追加し、混合物をdicalite(登録商標)で濾過した。濾液を蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;ヘプタン/EtOAC 100/0から99/1)によって精製して、中間体218がもたらされた(2.77g、75%)。
中間体218(2.75g、10.03mmol)、K2CO3(1.37g、10.03mmol)、及びMeOH(60mL)を30分間、撹拌した。固体のK2CO3をdicalite(登録商標)で濾別し、濾液を蒸発させて、中間体219を得た(2.04g、定量的)。
中間体219(2.04g、10.02mmol)、カリウム−tert−ブトキシド(2.25g、20.04mmol)、及び1−メチル−2−ピロリジノン(30mL)をN2下で24時間、室温で撹拌した。水及びHCl(1N)を酸性pHまで追加し、次いで、生成物をDIPEにより抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;ヘプタン/EtOAC 100/0から99/1)によって精製して、中間体220がもたらされた(1.15g、56%)。
実施例A52において記載されるものと同様の合成手順に従うことによって、中間体221を中間体220及び中間体40から出発して得た。
a)中間体222の調製
ジヒドロピラン(0.655mL、7.162mmol)及びp−トルエンスルホン酸(56.7mg、0.298mmol)を室温でDCM(30mL)中の3−ブロモ−4−メチルベンジルアルコール(1.2g、5.968mmol)の溶液に追加した。混合物を室温で一晩、撹拌し、次いで、DCMにより希釈し、飽和NaHCO3(×2)により洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;ヘキサン/EtOAc 100/0から80/20)によって精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮して、無色の油を得た(1.4g、82%)。
バイアルにおいて、N2を泡立たせることによって混合物を脱気しながら、シクロプロパンメタノール(5mL)中の中間体222(1.4g、4.909mmol)の溶液に、K3PO4(2.085g、9.82mmol)、8−ヒドロキシキノリン(71mg、0.491mmol)、及びCuI(187mg、0.982mmol)を追加した。混合物を10時間、110℃で撹拌し、次いで、水により希釈し、EtOAcにより抽出し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;ヘキサン/EtOAc 100/0から90/10)によって精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮して、中間体223がもたらされた(1.15g)。
HCl(1M、0.208mL)を室温でMeOH(6mL)中の中間体223(1.15g)の溶液に追加し、混合物を同じ温度で2時間、撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、飽和NaHCO3を追加し、生成物をEtOAc(×2)により抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;ヘプタン/EtOAc 100/0から30/70)によって精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮して、粘着性の黄色の油を得た(200mg)。
中間体21の合成について報告されるものと同様の合成手順に従って、中間体225を中間体224から出発して得た。
下記の中間体を実施例A60において報告される類似した合成順序に従って、合成した。下記の表のいくつかの中間体の調製について、例えば順序における中間体の1つが入手可能であった場合又は順序における中間体についてのより効率的な調製が文献からよく知られていた場合、A60における合成順序の一部のみに従わなければならなかった。ジアステレオ異性体への分離は、他に示されない限り、標準的なフラッシュカラムクロマトグラフィーによって達成した。
中間体47の合成について報告されるものと類似した実験条件を使用することによって、下記の中間体を得た。
a)中間体231の調製
圧力管を中間体230(780mg、1.377mmol)、シクロプロピルボロン酸(154mg、1.798mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(39mg、0.139mmol)、及びトルエン(7mL)により装填した。次いで、Pd(OAc)2(32mg、0.07mmol)及び粉砕したK3PO4(1.023g、4.819mmol)を追加した。最後に、水(0.4mL)を追加し、管に蓋をかぶせ、120℃の予熱した油浴中に置き、撹拌を3時間、継続した。反応混合物を冷却し、水(30mL)により希釈した。層を分離し、水層をトルエン(50mL)により抽出した。合わせた有機層を鹹水(20mL)により処理し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;DCM/MeOH 100/0から98/2)によって精製して、中間体231がもたらされた(410mg、56%)。
下記の中間体を実施例A56において報告される類似した合成順序に従うことによって合成した。下記の表のいくつかの中間体の調製について、例えば順序における中間体の1つが入手可能であった場合又は順序における中間体についてのより効率的な調製が文献からよく知られていた場合、A56における合成順序の一部のみに従わなければならなかった。
a)中間体246の調製
中間体20の合成について報告されるものと同様の合成手順に従うことによって、市販で入手可能な3−アミノ−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]ブタン酸から出発して中間体245を得た(661mg)。
中間体2の合成について報告されるものと同様の合成手順に従うことによって、中間体247を中間体246から出発して得た(0.57g)。
中間体6の合成について報告されるものと同様の合成手順に従うことによって、メチル5−ブロモ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボン酸及びベンジルアルコールから出発して中間体248を得た(6.942g、定量的収率)。
中間体128の合成について報告されるものと同様の実験条件を使用して、中間体249を中間体248から出発して得た(2.94g)。
中間体3の合成について報告されるものと同様の合成手順に従うことによって、中間体250を中間体247及び中間体249から出発して得た(571mg)。
中間体34の合成について報告されるものと同様の合成手順に従うことによって、中間体251を中間体250から出発して得た(130mg)。
中間体46の合成について報告されるものと同様の合成手順に従うことによって、中間体252を中間体251(93mg)から出発して得た。
中間体6の合成について報告されるものと同様の合成手順に従うことによって、中間体253を中間体252(45mg)から出発して得た。
a)中間体254の調製
(トリフルオロメチル)トリメチルシラン(5.807mL、39.285mmol)を乾燥DMF(75mL)中の1−ヨード−2−フルオロ−4−メチル−5−ニトロ−ベンゼン(5.52g、19.642mmol)、ヨウ化銅(5.611g、29.464mmol)、及びフッ化カリウム(2.282g、39.285mmol)の撹拌懸濁液に追加した。生じた溶液を70℃で撹拌した。反応を一晩続け、次いで、冷却し、EtOAcにより希釈し、飽和NH4Cl、水、及び鹹水により洗浄した。いくつかの不溶性の塩がエマルションを生成したので、水相をセライトで濾過した。いくつかのさらなる有機相を濾液から回収した。有機相を回収し、乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカ上に吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーを介して精製して、オレンジ色の油を得た。物質それ自体を続く反応ステップにおいて使用した(3.18g、73%)。
N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(9.359mL、70.453mmol)を乾燥DMF(11mL)中の中間体254(3.144g、14.091mmol)の溶液に追加し、反応混合物を100℃で撹拌した。追加の直後に、反応が赤色から濃緑色に変わる。1時間後、GC−MSは、所望の生成物への完全な転換を示す。反応を冷却し、次いで、水に注いだ。暗赤色の沈殿物が形成され、これを真空中で一晩、40℃で、次いで、週末にわたって真空中で室温で乾燥させた。物質をさらなる精製を伴うことなく続く反応のために使用した(3.344g、85%)。
トルエン(49mL)及びAcOH(30mL)中の中間体255(3.344g、12.02mmol)、シリカゲル(1.45g)、及び鉄粉末(3.393g、132.371mmol)を、90分間、90℃で加熱し、次いで、混合物を室温に冷却し、EtOAcにより希釈し、シリカゲルで濾過した。濾液を蒸発させ、生じた残留物をDCMに溶解し、飽和NaHCO3により、次いで、水及び鹹水により洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、濃い油を得、さらなる加工を伴うことなく続く反応ステップにおいて使用した(2.587g、定量的)。
実施例A52において報告されるものと同様の合成手順に従うことによって、中間体257を中間体256及び中間体40から出発して得た。
a)中間体258の調製
DMF(13mL)中の3−フルオロ−2−ヨード−4−(トリフルオロメチル)−ベンゼンアミン(1.933g、6.337mmol)及び2−(2−エトキシエテニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(1.632g、8.238mmol)の溶液に、N2で反応混合物を泡立たせながら、水酸化リチウム一水和物(0.798g、19.011mmol)を追加した。Pd(dppf)Cl2(0.155g、0.190mmol)を追加し、撹拌を70℃で一晩、継続した。反応混合物を水及びEtOAcの間で分配し、有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;ヘキサン/EtOAc 100/0から80/20)によって精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮して、所望の生成物を得た(1.249g、79%)。
中間体258(1.249g、5.012mmol)を密封した管においてAcOH(28.6mL)に溶解した。次いで、生じた混合物を2時間、還流加熱した(125℃)。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣AcOHをトルエンとの共沸蒸発によって除去した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;ヘキサン/EtOAc 100/0から70/30)によって精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮して、所望の生成物を得た(840mg、83%)。
実施例B1
a)化合物1の調製
CuI(0.096g、0.506mmol)を、N2で溶液を泡立たせることによって反応を脱気しながら、DMF(25mL)中の中間体7(1.26g、2.53mmol)、CS2CO3(2.1g、6.32mmol)、4−メチルイミダゾール(0.415g、5.06mmol)、及びN,N’−ジメチル−1,2−シクロヘキサンジアミン(0.080mL、0.506mmol)の懸濁液に追加した。混合物を一晩、106℃で加熱した。次いで、水を追加し、水層をEtOAcにより抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;MeOH/DCM 0/100から3/97)によって精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮した。残留物をEtOAcに溶解し、HCl 4Nを追加した(1当量)。DIPEからの再結晶の後に純粋な化合物1(R鏡像異性体)を得た(0.177g、13%)。
a)化合物2の調製
CuI(0.118g、0.62mmol)を、N2で溶液を泡立たせることによって反応を脱気しながら、DMF(15mL)中の中間体29(1.293g、3.1mmol)、4−メチルイミダゾール(0.255g、3.1mmol)、CS2CO3(2.12g、6.51mmol)、及びN,N’−ジメチル−1,2−シクロヘキサンジアミン(0.098mL、0.62mmol)の溶液に追加した。次いで、混合物は一晩、110℃で加熱した。水を追加し、水層をEtOAcにより抽出した。相を分離し、有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;MeOH/DCM 0/100から3/97)によって精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮して、化合物2がもたらされた(0.750g、58%;R鏡像異性体)。
a)化合物3の調製
CuI(0.221g、1.16mmol)を、N2で溶液を泡立たせることによって反応を脱気しながら、DMF(58mL)中の中間体15(2.8g、5.8mmol)、CS2CO3(4.7g、14.5mmol)、4−メチルイミダゾール(0.952g、11.6mmol)、及びN,N’−ジメチル−1,2−シクロヘキサンジアミン(0.183mL、1.16mmol)の懸濁液に追加した。混合物を一晩、106℃で加熱した。次いで、水を追加し、水層をEtOAcにより抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;MeOH/DCM 0/100から3/97)によって精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮して、化合物3がもたらされた(0.604g、21%;R鏡像異性体)。
磁性撹拌棒及びねじ蓋隔壁を備えた第1のバイアルにおいて、ジオキサン(0.17mL)及びトルエン(0.83mL)中のPd2(dba)3(6mg、0.006mmol)及び2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−3,4,5,6−テトラメチル−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル(6mg、0.0125mmol)をN2で通気し、次いで、120℃で3分間、撹拌した。磁性撹拌棒及びねじ蓋隔壁を備えた第2のバイアルに、4−メチル−イミダゾール(45mg、0.55mmol)及びK3PO4(213mg、1mmol)並びに次いで中間体15(242mg、0.5mmol)を装填し、さらにN2で通気した。前もって混合した触媒溶液を、シリンジによって第2のバイアルに追加した。反応混合物を5時間、120℃で加熱した。反応を室温に冷却し、EtOAcにより希釈し、鹹水により洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカMeOH/DCM 0/100から3/97)によって精製した。フラクションを回収し、溶媒を蒸発させて、化合物3を得た(170mg、70%;R鏡像異性体)。
a)化合物4の調製
CuI(0.041g、0.21mmol)を、N2で溶液を泡立たせることによって反応を脱気しながら、DMF(5mL)中の中間体22(0.476g、1.07mmol)、CS2CO3(0.871g、2.68mmol)、4−メチルイミダゾール(0.176g、2.16mmol)、及びN,N’−ジメチル−1,2−シクロヘキサンジアミン(0.038mL、0.214mmol)の溶液に追加した。混合物を一晩、110℃で加熱した。次いで、水を追加し、水層をEtOAcにより抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;MeOH/DCM 0/100から3/97)によって精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮した。生成物をEtOAc(0.5mL)に溶解し、HCl 4Mを追加した(1.0当量)。DIPEからの再結晶の後に純粋な化合物4を得た(127mg、25%;R鏡像異性体)。
a)化合物5の調製
CuI(0.102g、0.538mmol)を、N2で溶液を泡立たせることによって反応を脱気しながら、DMF(10mL)中の中間体34(1.1g、2.69mmol)、CS2CO3(1.84g、5.65mmol)、4−メチルイミダゾール(0.22g、2.69mmol)、及びN,N’−ジメチル−1,2−シクロヘキサンジアミン(0.085mL、0.538mmol)の溶液に追加した。混合物を一晩、110℃で加熱した。次いで、水を追加し、水層をEtOAcにより抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;MeOH/DCM 0/100から3/97)によって精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮して、化合物5がもたらされた(0.5g、45%)。
a)化合物6の調製
NaH(鉱油中60%、0.036g、0.91mmol)を、N2雰囲気下で0℃でDMF(2.5mL)中の中間体40(粗製物、0.83mmol)の撹拌溶液に追加した。混合物を15分間、撹拌し、次いで、中間体99(粗製物、0.83mmol)を追加した。反応混合物を室温で4時間、撹拌し、次いで、それを水によりクエンチし、EtOAcにより抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;DCM−MeOH(9:1、v/v)/DCM、0/100から35/65)によって精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮した。生成物(0.07g)をEtOAc(2mL)に溶解し、次いで、ジオキサン中のHCl 4Mを追加して、ヒドロクロリド塩を得た。溶媒を蒸発させ、生成物をDIPEによりトリチュレートして、薄茶色の固体として化合物6を得た(0.048g、2ステップで69%;R鏡像異性体)。
a)化合物7の調製
酢酸アンモニウム(659mg、8.55mmol)を室温でAcOH(3.5mL)中の中間体19(1.71mmol、粗製物)の撹拌溶液に追加した。混合物を1時間、還流撹拌し、次いで、室温に冷却し、氷/水に注いだ。50%NaOH水溶液を塩基性pHまでゆっくりと追加した。生成物をEtOAc(×2)により抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;EtOAc/ヘプタン0/100から90/10)によって精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮した。生成物をEtOAcに溶解し、次いで、ジオキサン中の4M HClを追加して、HCl塩を得た。溶媒を蒸発させ、生成物をDIPEによりトリチュレートして、白色の固体として化合物7を得た(4ステップで35%;R鏡像異性体)。
a)化合物8の調製
ジメチルアミン(水中40%溶液、0.062mL、0.49mmol)を0℃でDMF(5mL)中の中間体103(粗製物、0.098mmol)の溶液に追加した。混合物を一晩、80℃で撹拌し、次いで、さらに5当量のジメチルアミンを追加した。混合物を80℃で一晩、撹拌した。EtOAc及び水を追加した。有機相を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾固させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;MeOH/DCM 0/100から3/97)によって精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮した。固体をDIPEからトリチュレートして、化合物8がもたらされた(0.010g、2ステップで19%;R鏡像異性体)。
a)化合物9(ラセミ混合物)、9a(R又はS鏡像異性体)、及び9b(S又はR鏡像異性体)の調製
CuI(0.120g、0.633mmol)を、N2で溶液を泡立たせることによって反応を脱気しながら、乾燥DMF(30mL)中の中間体57(1.316g、3.163mmol)、CS2CO3(2.576g、7.907mmol)、4−メチルイミダゾール(0.519g、6.325mmol)、及びN,N’−ジメチル−1,2−シクロヘキサンジアミン(0.1mL、0.633mmol)の溶液に追加した。混合物を24時間、110℃で加熱した。次いで、水を追加し、水層をEtOAcにより抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;DCM中のMeOH 0/100から3/97)によって精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮した。DIPE中の5%EtOAcからの再結晶の後に純粋な化合物9を得(435mg、33%、rac)、続いて、分取SFC(Chiralpak Diacel OJ 20×250mm;移動相(CO2、0.2%iPrNH2を有するMeOH))によってその鏡像異性体に分離した。分離された鏡像異性体を含有するフラクションを回収し、蒸発させ、MeOHに再び溶解し、溶媒を再び蒸発させ、所望の純粋な化合物がもたらされた。収率:165mgの化合物9a(40%;R又はS鏡像異性体)及び161mgの化合物9b(39%;S又はR鏡像異性体)。
a)化合物10(ラセミ混合物)、10a(R又はS鏡像異性体)、及び10b(S又はR鏡像異性体)の調製
CuI(73mg、0.384mmol)を、N2で溶液を泡立たせることによって反応を脱気しながら、乾燥DMF(19mL)中の中間体56(0.8g、1.92mmol)、CS2CO3(1.56g、4.8mmol)、4−メチルイミダゾール(0.315g、3.84mmol)、及びN,N’−ジメチル−1,2−シクロヘキサンジアミン(0.06mL、0.384mmol)の溶液に追加した。混合物を一晩、106℃で加熱した。次いで、水を追加し、水層をEtOAcにより抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;DCM中のMeOH 0/100から3/97)によって精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮した。DIPEからの再結晶の後に純粋な化合物10(ラセミ)を得(138mg、17%、rac)、続いて、分取SFC(Chiralcel Diacel OD 20×250mm;移動相(CO2、0.2%iPrNH2を有するMeOH))によってその鏡像異性体に分離した。分離された鏡像異性体を含有するフラクションを回収し、蒸発させ、MeOHに再び溶解し、溶媒を再び蒸発させ、所望の純粋な化合物がもたらされた。収率:46mgの化合物10a(39%;R又はS鏡像異性体)及び49mgの化合物10b(41%;S又はR鏡像異性体)。
a)化合物11(ラセミ)、11a(R又はS鏡像異性体)、及び11b(S又はR鏡像異性体)の調製
4−メチルイミダゾール(246mg、3mmol)、ヨウ化銅(38mg、0.2mmol)、及びCS2CO3(977mg、3mmol)を中間体58(粗製物、20mLのDMF中1mmol)を含有する粗反応混合物に追加した。これを48時間、N2雰囲気下で110℃で密封フラスコにおいて加熱する前に、5分間、N2で混合物を泡立たせた。混合物を室温に冷却し、DCM(50mL)と水(50mL)の間で分配した。水相が濁っていたので、EDTA(5.6g、15mmol)を追加し、水相が透明になるまで、二相の混合物を5分間振盪した。有機層を分離し、水層をDCM(2×50mL)により抽出した。合わせた有機層を鹹水により洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、溶媒を蒸発させて、褐色の油としてラセミ化合物11がもたらされ、これを、分取HPLC(Chiralpak Diacel OD 20×250mm、移動相(0.2%iPrNH2/76% CO2を有する24%MeOHで12.0分間保持し、次いで、15%の割合で0.2%iPrNH2を有する24〜50%MeOH、50%で2.0分間保持))によって鏡像異性体に分離した。収率:112mgの化合物11a(ベージュ色の固体、27%;R又はS鏡像異性体;鏡像異性体A(SFC−MS))及び109mgの化合物11b(ベージュ色の固体、26%;S又はR鏡像異性体;鏡像異性体B(SFC−MS))。
a)化合物12の調製
(S)−2−アミノ−3−メトキシ−1−プロパノール及び3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒドから出発して、化合物12(S鏡像異性体)を化合物7の合成について報告される手順と同様に調製した。
a)化合物13の調製
ホウ素三臭化物(0.093mL、0.98mmol)をDCM(2mL)中の化合物12(0.052g、0.098mL)の溶液に追加した。混合物を5時間、室温で撹拌し、次いで、NaHCO3飽和水溶液を追加した。生成物をDCM(×2)により抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、化合物13を得た(S鏡像異性体)。
a)化合物14(ラセミ)、14a(cis A)、及び14b(cis B)の調製
中間体59から出発して、化合物14を化合物7について記載される類似した合成ルートに従って、得た。続いて、混合物を分取SFC(Chiralpak Diacel OD 20×250mm;移動相(CO2、0.2%iPrNH2を有するMeOH))によって鏡像異性体に分離した。収率:23mgの化合物14a(49%;R,S又はS,R鏡像異性体;cis A)及び19mgの化合物14b(40%;S,R又はR,S鏡像異性体;cis B)。
a)化合物111の調製
中間体104から出発して、化合物111(R/R又はSジアステレオ異性体)を化合物3の合成について報告される手順B3.a1と同様に調製した。続いて、生成物をEtOAcに溶解し、わずかに過剰量のHCl(ジオキサン中4M)により処理して、ヒドロクロリド塩(.HCl)を得た。次いで、溶媒を蒸発させ、残渣をDIPEによりトリチュレートして、白色の固体を得た(38%)(1R又は1S,3R;ジアステレオマーA(SFC−MS))。
a)化合物112の調製
中間体105から出発して、化合物112を化合物3の合成について報告される手順B3.a1と同様に調製した。続いて、生成物をEtOAcに溶解し、わずかに過剰量のHCl(ジオキサン中4M)により処理して、ヒドロクロリド塩(.HCl)を得た。次いで、溶媒を蒸発させ、残渣をDIPEによりトリチュレートして、白色の固体を得た(43%;1S又は1R,3R;ジアステレオマーB(SFC−MS))。
a)化合物125の調製
中間体141(470mg、0.83mmol)をN2雰囲気下で室温でDCM(9.4mL)に溶解した。TFA(1mL、13.067mmol)を追加し、反応混合物を室温で一晩、撹拌し、次いで、混合物DCM/NaHCO3(飽和水溶液)に滴加し、20分間、撹拌した。有機層を分離し、鹹水により洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、粗製物を得、これを撹拌下でDIPEに懸濁した。そのように得られた固体を濾過し、45℃で真空中で乾燥させ、化合物125がもたらされた(351mg、58%;R鏡像異性体)。
a)化合物177の調製
化合物125(170mg、0.365mmol)をN2雰囲気下でDMF(13mL)に溶解し、次いで、NaH(鉱油中60%、17mg、0.413mmol)を追加した。反応混合物を10分間、室温で撹拌し、次いで、ヨウ化メチル(0.025mL、0.402mmol)を追加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。さらなる量のヨウ化メチル(15μL;0.65当量)を追加し、反応を一晩、撹拌した。さらに11μLのヨウ化メチル(11μL;0.5当量)を追加し、反応混合物を3時間、撹拌した。続いて、14mgのNaHを追加し(0.95当量)、反応をさらに3時間、撹拌し、次いで、溶媒を蒸発させ、反応混合物をDCM及び水の混合物に滴加し、混合物を20分間、かき混ぜた。次いで、有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過した。溶媒を真空中で蒸発させて、粗製物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;MeOH/DCM 0/100 5/95)を介して精製した。所望のフラクションを回収し、溶媒を真空中で除去し、残留物をDIPEに懸濁し、沈殿物を濾別し、一晩、40℃で真空中で乾燥させて、化合物177がもたらされた(69mg、40%;R鏡像異性体)。
a)化合物179の調製
中間体142及び中間体40から出発して、化合物179(R鏡像異性体)を中間体34の合成について報告される手順と同様に調製した。脱保護形態を、フラッシュカラムクロマトグラフィーの後に唯一の生成物として得た(25%;R鏡像異性体)。
a)化合物175、127、及び126の調製
中間体40及び中間体106から出発して、化合物175を1当量の臭化リチウムの存在下において、化合物6について記載される類似した合成ルートに従って、得た。続いて、混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;DCM/EtOAc 100/0から20/80)によってジアステレオ異性体に分離した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮した。分離されたジアステレオ異性体をDCMに溶解し、ジオキサン中の4M HClを追加して(1当量)、HCl塩を得た。溶媒を蒸発させ、生成物をEt2Oによりトリチュレートした。収率:75mgの化合物127(8%;4%の化合物126を含有するR,S又はR,Rジアステレオ異性体)及び27mgの化合物126(3%;R,R又はR,Sジアステレオ異性体)。
a)化合物130及び129の調製
中間体40及び中間体143から出発して、化合物130及び化合物129の混合物を、1当量の臭化リチウムの存在下において、化合物6について記載される類似した合成ルートに従って(実施例B6)、HCl塩形態として得た。続いて、混合物を分取SFC(Chiralpak Diacel AD 30×250mm、移動相(CO2、0.2%iPrNH2を有するEtOH)によってジアステレオ異性体に分離した。収率:105mgの化合物130(23%;1S又は1R,3R;ジアステレオマーA(SFC−MS))及び182mgの化合物129(41%;1R又は1S,3R;ジアステレオマーB(SFC−MS))。
a)化合物150の調製
オキシ塩化リン(1当量)をアセトニトリル(0.9mL)中の中間体158(45mg、0.0875mmol)の撹拌溶液に追加した。混合物を18時間、密封した管において90℃で加熱し、次いで、さらにオキシ塩化リン(1当量)を追加し、混合物を18時間、90℃で加熱した。さらなる当量のオキシ塩化リンを追加し、反応をさらに18時間、90℃で加熱し、次いで、DCMにより希釈し、飽和NaHCO3により洗浄した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;EtOAc)によって精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮した。収率:21mgの化合物150(46%、R鏡像異性体)。
a)化合物167の調製
メチルマグネシウムブロミド(THF中1.6M、0.85mL、1.184mmol)を、5℃でN2下で乾燥THF(15mL)中の中間体157(370mg、0.742mmol)の撹拌溶液に少量ずつ加えた。混合物を3時間、5℃で撹拌し、次いで、さらなるメチルマグネシウムブロミド(0.37mL、0.519mmol)を5℃でN2下で少量ずつ加えた。反応混合物を、室温で一晩、撹拌し、次いで、それを飽和NH4Clにより希釈し、EtOAcにより抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;DCM/MeOH 100/0から95/5)によって精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮して、黄色の油を得た。生成物を、(0.1%TFA/19%MeCN−MeOHと81%の水〜0.1%TFA/55%MeCN−MeOHと45%の水)、次いで、(75%の水(25mM NH4HCO3)/25%MeCN−MeOH〜0%の水(25mM NH4HCO3)/100%MeCN−MeOH)を使用して、2度、逆相クロマトグラフィーによって精製した。収率:9mgの化合物167(2%)。
a)化合物181の調製
室温及びN2雰囲気下で、NaH(鉱油中60%、9mg、0.22mmol)をDMF(3.2mL)中の化合物180(94mg、0.2mmol)の溶液に追加した。反応混合物を15分間、室温で撹拌し、次いで、ヨウ化メチル(14μL、0.22mmol)を追加した。反応混合物を90分間、撹拌し、次いで、3滴の水を追加した。DMFを真空中で除去した。残留物をDCMに溶解し、有機層を水により洗浄し、MgSO4で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。残留物をEt2Oから結晶化させた。結晶を濾別し、乾燥させて、白色の固体として化合物181を得た(60mg、62%)。
a)化合物183及び184の調製
中間体174から出発して、化合物183及び化合物184の混合物を化合物125について記載される類似した合成ルートに従って得た(実施例B17)。続いて、混合物を分取SFC(Chiralcel Diacel OD 20×250mm、移動相(CO2、0.2%iPrNH2を有するEtOH))によって鏡像異性体に分離した。収率:93mgの化合物183(9%;R又はS;鏡像異性体A(SFC−MS))及び90mgの化合物184(8%;S又はR;鏡像異性体B(SFC−MS))。
a)化合物185及び186の調製
化合物183及び184(B25.aを参照されたい)の混合物を、化合物181(実施例B24)の合成について記載されるものと同様の合成ルートに従って処理して、化合物185及び化合物186の混合物がもたらされた。続いて、混合物を分取SFC(Chiralcel Diacel OD 20×250mm;移動相(CO2、0.2%iPrNH2を有するEtOH))によって鏡像異性体に分離した。収率:139mgの化合物185(38%;R又はS;鏡像異性体A(SFC−MS))及び135mgの化合物186(37%;S又はR;鏡像異性体B(SFC−MS))。
a)化合物198の調製
中間体167から出発して、化合物198を化合物6(実施例B6)について記載される類似した合成ルートに従って得た。
a)化合物199の調製
化合物125(125mg、0.27mmol)をDCM(6mL)に溶解した。溶液を5分間、撹拌し、次いで、フェニルボロン酸(66mg、0.54mmol)、酢酸銅(97mg、0.54mmol)、モレキュラーシーブ、ピリジン(45μL、0.56mmol)、及びEt3N(75μL、0.54mmol)を追加し、反応混合物を室温で一晩、撹拌した。一晩の後、2当量のフェニルボロン酸及び2当量の酢酸銅を追加した。反応混合物を室温で一晩、再び撹拌した。この後、反応混合物をセライトで濾過した。水及び鹹水を濾液に追加し、溶媒を全て減圧下で蒸発させた。残留物をEtOAcに溶解し、濾過し、濾液を鹹水により洗浄した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させて、中間体(95mg)がもたらされ、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;DCM/MeOH 100/0から50/50)によって精製した。生成物を含有するフラクションを回収し、蒸発させて、化合物199がもたらされた(16mg、11%)。
a)化合物203の調製
中間体183から出発して、化合物203を化合物6(実施例B6)について記載される類似した合成ルートに従って得た。
a)化合物204の調製
磁性撹拌棒及びねじ蓋隔壁を備えた第1のバイアルにおいて、ジオキサン(0.1mL)及びトルエン(0.45mL)中のPd2(dba)3(3mg、0.004mmol)及び2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−3,4,5,6−テトラメチル−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル(3mg、0.007mmol)をN2で通気し、次いで、120℃で3分間、撹拌した。磁性撹拌棒及びねじ蓋隔壁を備えた第2のバイアルに、4−メチル−イミダゾール(3mg、0.04mmol)及びK3PO4(8mg、0.04mmol)並びに次いで中間体191(8mg、0.02mmol)を装填し、さらにN2で通気した。前もって混合した触媒溶液を、シリンジによって第2のバイアルに追加した。反応混合物を5時間、120℃で加熱した。反応を室温に冷却し、EtOAcにより希釈し、鹹水により洗浄し、有機層を、Isolute(登録商標)HM−Nカラムフィルター(珪藻土の修飾形態)で濾過して、水を除去した。溶媒をN2の気流下で除去し、分取HPLC(RP SunFire Prep C18 OBD−10μm、30×150mm;移動相:水中0.25%NH4HCO3溶液+5%アセトニトリル/アセトニトリル)によって精製する前に、粗製物を真空中で濃縮し、化合物204(6mg、75%)を得た。
a)化合物212及び213の調製
中間体203(1.2g)をDCM(24mL)に溶解した。TFA(4.84mL)を追加し、反応混合物を反応の終了まで撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、EtOAc及び飽和NaHCO3水溶液を追加した。有機層を分離し、鹹水により洗浄し、MgSO4で乾燥させた。濾過の後、溶媒を真空中で蒸発させて、粗製物(808mg)を得た。90mgの粗製物を分取SFC(Chiralpak Diacel AD 30×250mm、移動相(CO2、0.2%iPrNH2を有するMeOH))によって精製した。所望のフラクションを回収し、蒸発させ、MeOHに溶解し、再び蒸発させた。収率:40mgの化合物212(1R又は1S,3R;ジアステレオ異性体A、白色の粉末(SFC−MS))及び7mgの化合物213(1S又は1R,3R;ジアステレオ異性体B、白色の粉末(SFC−MS))。
a)化合物214及び215の調製
化合物212及び化合物213の混合物から出発して、化合物214及び化合物215を化合物181について記載される類似した合成ルートに従って、混合物として得た(実施例B24)。混合物を分取SFC(Chiralpak Diacel AD 30×250mm、移動相(CO2、0.2%iPrNH2を有するEtOH)によって1つのジアステレオ異性体に分離した。所望のフラクションを回収し、蒸発させ、MeOHに溶解し、再び蒸発させた。収率:86mgの化合物214(1R又は1S,3R;ジアステレオ異性体A(SFC−MS))及び17mgの化合物215(1S又は1R,3R;ジアステレオ異性体B(SFC−MS))。
a)化合物216及び217の調製
化合物212及び化合物213(358mg、0.76mmol)の混合物をN2フロー下でDMF(8.7mL)に溶解し、NaH(鉱油中60%、38mg、0.95mmol)を追加し、反応混合物を15分間撹拌した。ヨードエタン(69μL、0.86mmol)を追加し、反応混合物を90分間、室温で撹拌し、次いで、飽和NH4Cl水溶液を追加した。混合物をEtOAcにより抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させて、粗製物を得、これをDIPEによりトリチュレートし、真空オーブンにおいて一晩、乾燥させ、次いで、分取SFC(Chiralpak Diacel AD 30×250mm、移動相(CO2、0.2%iPrNH2を有するEtOH)によって精製した。所望のフラクションを回収し、蒸発させ、MeOHに溶解し、再び蒸発させた。収率:134mgの化合物216(1R又は1S,3R;ジアステレオ異性体A(SFC−MS))及び26mgの化合物217(1S又は1R,3R;ジアステレオ異性体B(SFC−MS))。
a)化合物222の調製
化合物201から出発して、化合物222を化合物181(実施例B24)について記載される類似した合成ルートに従って得た。粗製物を分取HPLC(RP SunFire Prep C18 OBD−10μm、30×150mm;移動相:水中0.25%のNH4HCO3溶液、アセトニトリル)によって精製し、化合物222(27mg、33%)を得た。
a)化合物225の調製
化合物203から出発して、化合物225を化合物181(実施例B24)について記載される類似した合成ルートに従って得た。粗製物を分取HPLC(RP SunFire Prep C18 OBD−10μm、30×150mm;移動相:水中0.25%のNH4HCO3溶液、アセトニトリル)によって精製し、化合物225(15mg、29%)を得た。
a)化合物208及び209の調製
中間体173及び中間体193から出発して、化合物208及び化合物209の混合物を、1当量の臭化リチウムの存在下において、化合物6(実施例B6)について記載される類似した手順に従って得た。続いて、混合物を分取SFC(Chiralcel Diacel OD 20×250mm;移動相(CO2、0.2%iPrNH2を有するMeOH))によって鏡像異性体に分離した。所望のフラクションを回収し、蒸発させ、MeOHに溶解し、再び蒸発させた。収率:92mgの化合物208(13%;R又はS;鏡像異性体B(SFC−MS))及び86mgの化合物209(13%;S又はR;鏡像異性体A(SFC−MS))。
a)化合物236及び237の調製
中間体213から出発して、化合物236及び化合物237(中間体213に存在する不純物に由来)の混合物を化合物125(実施例B17)について記載される類似した手順に従って得た。続いて、混合物を分取SFC(Chiralcel Diacel OJ 20×250mm、移動相(CO2、0.4%iPrNH2を有するMeOH)によって鏡像異性体に分離した。所望のフラクションを回収し、蒸発させた。収率:121mgの化合物236(17%)及び190mgの化合物237(26%)。
a)化合物162の調製
中間体225から出発して、化合物162を化合物6(実施例B6)について記載される類似した手順に従って得た。粗反応混合物を逆相によって精製した。(90%水(0.1%酢酸)、10%アセトニトリル〜54%水(0.1%酢酸)、46%のアセトニトリル)。生成物(0,1g)をEtOAc(2mL)に溶解し、次いで、HCl(ジオキサン中4M、0.064mL、0.255mmol)を追加して、ヒドロクロリド塩を得た。溶媒を蒸発させ、生成物をDIPEによりトリチュレートして、白色の固体を得た。収率:79mgの化合物162(25%)。
a)化合物174及び化合物242の調製
圧力管を化合物239(175mg、0.35mmol)、シクロプロピルボロン酸(40mg、0.46mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(10mg、0.04mmol)、及びトルエン(1.7mL)により装填した。次いで、Pd(OAc)2(8mg、0.02mmol)及び粉砕したK3PO4(261mg、1.23mmol)を追加した。最後に、水(0.1mL)を追加し、管に蓋をかぶせ、120℃の予熱した油浴中に置き、撹拌を2時間、継続した。さらにシクロプロピルボロン酸、Pd(OAc)2、及びトリシクロヘキシルホスフィンを追加し、混合物を90℃で一晩、撹拌した。次いで、反応混合物を冷却し、水(5mL)により希釈した。層を分離し、水層をトルエン(5mL)により抽出した。合わせた有機層を鹹水(10mL)により処理し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。生じた残留物を同量の等価物を使用して、再び同じ反応状態にした。次いで、得られた粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;DCM/MeOH 100/0から94/6)によって精製した。生成物フラクションを回収し、Prep HPLC(RP SunFire Prep C18 OBD−10μm 30×150mm、移動相:水中0.25%NH4HCO3溶液、MeOH)によって再び精製して、化合物174(13mg、8%)及び化合物242(2mg、1%)を得た。
a)化合物244の調製
化合物234から出発して、化合物244を化合物181(実施例B24)について記載される類似した手順に従って得た。反応混合物をPrep HPLC(RP SunFire Prep C18 OBD−10μm、30×150mm、移動相:水中0.25%NH4HCO3溶液、アセトニトリル)によって精製した。溶媒の蒸発の後、生成物をMeOHに溶解し、溶媒を減圧下で除去した(×2)。残留物をDCM/ヘプタンに溶解し、溶媒を窒素フロー下で蒸発させた。残留物を48時間、50℃で真空中で乾燥させた。収率:145mgの化合物244(46%)。
a)化合物246の調製
化合物277から出発して、化合物246を化合物181(実施例B24)について記載される類似した手順に従って得た。反応混合物をPrep HPLC(RP SunFire Prep C18 OBD−10μm、30×150mm、移動相:水中0.25%NH4HCO3溶液、アセトニトリル)によって精製した。収率:55mgの化合物246(44%)。
a)化合物247の調製
化合物277から出発して、化合物247を化合物181(実施例B24)について記載される類似した手順に従って得た。反応混合物をPrep HPLC(RP SunFire Prep C18 OBD−10μm、30×150mm、移動相:水中0.25%NH4HCO3溶液、アセトニトリル)によって精製した。収率:48mgの化合物247(36%)。
a)化合物248の調製
1,2−ジクロロエタン(350μL)中の化合物188(100mg、0.22mmol)、シクロプロピルボロン酸(38mg、0.44mmol)、及び炭酸ナトリウム(47mg、0.44mmol)の懸濁液に熱い1,2−ジクロロエタン(600μL、50℃)中の酢酸銅(41mg、0.23mmol)及び4,4’−ジ−tert−ブチル−2,2’−ビピリジル(62mg、0.23mmol)の懸濁液を追加した。混合物を70℃に温め、大気下で6時間30分、撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、飽和NH4Cl溶液を追加し、その後、水を追加した。有機層は分離し、水層をDCM(×3)により抽出した。合わせた有機層を鹹水により洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗製物がもたらされ、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;DCM/MeOH 100/0から95/5)によって精製した。生成物を含有するフラクションを回収し、真空中で濃縮した。収率:58mgの化合物248(53%)。
a)化合物251の調製
化合物279から出発して、化合物251を化合物181(実施例B24)について記載される類似した手順に従って得た。反応混合物をPrep HPLC(RP Vydac Denali C18−10μm、200g、5 cm、移動相:水中0.25%NH4HCO3溶液、アセトニトリル)によって精製した。収率:100mgの化合物251(44%)。
a)化合物256の調製
化合物282から出発して、化合物256を化合物181(実施例B24)について記載される類似した手順に従って得た。反応混合物をPrep SFC(Chiralcel Diacel OJ 20×250mm、移動相:CO2、0.2%iPrNH2を有するMeOH)によって精製した。所望のフラクションを回収し、蒸発させ、MeOHに溶解し、再び蒸発させた。収率:14mgの化合物256(24%)。
a)化合物284(ラセミ混合物)、267(R又はS鏡像異性体)及び268(S又はR鏡像異性体)の調製
中間体243から出発して、化合物284を化合物125(実施例B17)について記載される類似した手順に従って得た。反応混合物をPrep SFC(Chiralcel Diacel AD 30×250mm、移動相:CO2、0.2%iPrNH2を有するEtOH)によって精製した。所望のフラクションを回収し、蒸発させ、MeOHに溶解し、再び蒸発させた。収率:40mgの化合物267及び44mgの化合物268。
a)化合物285(ラセミ混合物)、265(R又はS鏡像異性体)、及び266(S又はR鏡像異性体)の調製
化合物284から出発して、化合物285を化合物181(実施例B24)について記載される類似した手順に従って得た。反応混合物をPrep SFC(Chiralcel Diacel AD 30×250mm、移動相:CO2、0.2%iPrNH2を有するEtOH)によって精製した。所望のフラクションを回収し、蒸発させ、MeOHに溶解し、再び蒸発させた。収率:135mgの化合物265(19%)及び130mgの化合物266(18%)。
a)化合物287(ラセミ混合物)、271(R又はS鏡像異性体)、及び272(S又はR鏡像異性体)の調製
化合物286から出発して、化合物287を化合物181(実施例B24)について記載される類似した手順に従って得た。反応混合物をPrep SFC(Chiralcel Diacel OD 20×250mm、移動相:CO2、0.4%iPrNH2を有するEtOH)によって精製した。所望のフラクションを回収し、蒸発させ、MeOHに溶解し、再び蒸発させた。収率:63mgの化合物271(25%)及び69mgの化合物272(27%)。
a)化合物262の調製
室温及びN2下で、NaH(鉱油中60%、21mg、0.523mmol)をDMF(0.49mL)中の化合物278(210mg、0.523mmol)の溶液に追加した。反応混合物を15分間、室温で撹拌し、2,2,2−トリフルオロエチルペルフルオロブチルスルホン酸(220mg、0.575mmol)を追加した。反応混合物を1.5時間、撹拌し、次いで、DMFを減圧下に除去した。残留物をDCM及び数滴のMeOHに溶解し、有機溶液を水により洗浄し、Extrelut(登録商標)で乾燥させ、溶媒を蒸発させて、粗製物がもたらされ、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;DCM/MeOH 100/0から96/4)によって精製した。生成物を含有するフラクションを、Prep HPLC(RP Vydac Denali C18−10μm、200g、5cm、移動相:水中0.25%NH4HCO3溶液、アセトニトリル)によって再精製した。収率:48mgの化合物262(19%)。
a)化合物289(ラセミ混合物)、273(R又はS鏡像異性体)、及び274(S又はR鏡像異性体)の調製
化合物288から出発して、化合物289を化合物181(実施例B24)について記載される類似した手順に従って得た。反応混合物をPrep SFC(Chiralcel Diacel AD 30×250mm、移動相:CO2、0.2%iPrNH2を有するEtOH)によって精製した。所望のフラクションを回収し、蒸発させ、MeOHに溶解し、再び蒸発させた。収率:23mgの化合物273(27%)及び23mgの化合物274(27%)。
a)化合物294(ラセミ混合物)、295(R又はS鏡像異性体)、及び296(S又はR鏡像異性体)の調製
化合物293から出発して、化合物294を化合物181(実施例B24)について記載される類似した手順に従って得た。反応混合物をPrep SFC(Chiralcel Diacel OD 20×250mm、移動相:CO2、0.2%iPrNH2を有するEtOH)によって精製した。所望のフラクションを回収し、蒸発させ、MeOHに溶解し、再び蒸発させた。収率:96mgの化合物295(27%)及び100mgの化合物296(28%)。
LCMS(液体クロマトグラフィー/質量分析法)
一般的手順A
LC測定は、バイナリポンプ、サンプルオーガナイザー、カラムヒーター(55℃に設定)、ダイオードアレイ検出器(DAD)及び下記の各方法で明記するカラムを備えるAcquity UPLC(超高速液体クロマトグラフィー)(Waters)システムを使用して行った。カラムからの流れをMS分光計に分岐した。MS検出器は、エレクトロスプレーイオン源と共に構成された。質量スペクトルは、0.02秒のデータ収集時間(dwell time)を使用して0.18秒(sec)で100〜1000の走査を行うことにより取得した。キャピラリーニードル電圧は3.5kVであり、イオン源温度は140℃に維持した。N2をネブライザーガスとして使用した。データ取得は、Waters−Micromass MassLynx−Openlynxデータシステムを用いて行った。
HPLC測定は、脱気装置を有するクォータナリポンプ、オートサンプラー、カラムオーブン(特記しない限り、40℃に設定)、ダイオードアレイ検出器(DAD)及び下記の各方法で明記するカラムを備えるAlliance HT 2790(Waters)システムを使用して行った。カラムからの流れをMS分光計に分岐した。MS検出器はエレクトロスプレーイオン源と共に構成された。質量スペクトルは、0.1秒のデータ収集時間を使用して1秒で100から1000の走査を行うことにより取得した。キャピラリーニードル電圧は3kVであり、イオン源温度は140℃に維持した。窒素をネブライザーガスとして使用した。データ取得はWaters−Micromass MassLynx−Openlynxデータシステムを用いて行った。
HPLC測定は、それぞれの方法において下記に明示されるように、脱気装置を有するバイナリポンプ、オートサンプラー、恒温カラムオーブン部、ダイオードアレイ検出器、及びカラムを含むAgilent 1100シリーズ液体クロマトグラフィーシステムに連結したAgilent G1956A LC/MSDクアドラプルを使用して行った。カラムからの流れをMS分光計に分岐し、これを正イオンモードで大気圧エレクトロスプレーイオン源により操作した。キャピラリー電圧は3kVとし、フラグメンター電圧は70Vに設定し、クアドラプル温度を100℃に維持した。乾燥ガス流及び温度の値は、それぞれ12.0L/分及び350℃であった。窒素をネブライザーガスとして使用した。データ取得はAgilent Chemstationソフトウェアを用いて行った。
HPLC測定は、それぞれの方法において下記に明示されるように、ポンプ、ダイオードアレイ検出器(DAD)(使用した波長220nm)、カラムヒーター、及びカラムを含むAgilent 1100モジュールを使用して行った。カラムからの流れをAgilent MSDシリーズG1946C及びG1956Aに分岐した。MSの検出器は、API−ES(大気圧エレクトロスプレーイオン化)と共に構成した。質量スペクトルは、100〜1000のスキャニングによって取得した。キャピラリーニードル電圧は、正のイオン化モードについて2500V、負のイオン化モードについて3000Vとした。フラグメンテーション電圧は50Vとした。乾燥ガス温度は、10l/分の流速で350℃で維持した。
UPLC(超高速液体クロマトグラフィー)測定は、それぞれの方法において下記に明示されるように、サンプラーオーガナイザー、脱気装置を有するバイナリポンプ、4カラムオーブン、ダイオードアレイ検出器(DAD)、及びカラムを含むAcquity UPLC(Waters)システムを使用して行った。カラムフローは、MS検出器に分岐せずに使用した。MS検出器は、ESCIデュアルイオン源(大気圧化学イオン化と組み合わせたエレクトロスプレー)と共に構成した。窒素をネブライザーガスとして使用した。イオン源温度は140℃に維持した。データ取得はMassLynx−Openlynxソフトウェアを用いて行った。
LC測定は、それぞれの方法において下記に明示されるように、バイナリポンプ、サンプルオーガナイザー、カラムヒーター(55℃に設定)、ダイオードアレイ検出器(DAD)、及びカラムを備えるAcquity UPLC(Waters)システムを使用して行った。カラムからの流れは全て、MS分光計に送った。MS検出器はエレクトロスプレーイオン源と共に構成した。質量スペクトルは、0.1秒間で120〜1000のスキャニングによって取得した。キャピラリーニードル電圧は3.0kVとし、イオン源温度は150℃に維持した。窒素をネブライザーガスとして使用した。データ取得はWaters−Micromass MassLynx−Openlynxデータシステムを用いて行った。
分析は、脱気装置を有するポンプ、オートサンプラー、恒温カラムコンパートメント、及びUV検出器からなるHitachi LaChrom Elite液体クロマトグラフィー(LC)システムを使用して行った。データ取得はAgilent EZChrom Eliteソフトウェアを用いて行った。
一般的手順Aに加えて:逆相UPLC(超高速液体クロマトグラフィー)を、架橋エチルシロキサン/シリカハイブリッド(BEH)C18カラム(1.7μm、2.1×50mm;Waters Acquity)で、流速0.8ml/分で行った。2種の移動相(移動相A:25mM酢酸アンモニウム水溶液/アセトニトリル、95/5;移動相B:アセトニトリル)を使用して、A95%及びB5%から1.3分でA5%及びB95%に変化させる勾配条件を実施し、0.3分間維持した。注入量0.5μlを使用した。コーン電圧は正イオン化モードでは30V、及び負イオン化モードでは30Vであった。
一般的手順Aに加えて:逆相UPLCを、架橋エチルシロキサン/シリカハイブリッド(BEH)C18カラム(1.7μm、2.1×50mm;Waters Acquity)で、流速0.8ml/分で行った。2種の移動相(移動相A:0.1%ギ酸水溶液/メタノール、95/5;移動相B:メタノール)を使用して、A95%及びB5%から1.3分でA5%及びB95%に変化させる勾配条件を実施し、0.2分間維持した。注入量0.5μlを使用した。コーン電圧は正イオン化モードでは10V、及び負イオン化モードでは20Vであった。
一般的手順Bに加えて:逆相HPLCを、Xterra MS C18カラム(3.5μm、4.6×100mm)で、流速1.6ml/分で行った。3種の移動相(移動相A:25mM酢酸アンモニウム95%+アセトニトリル5%;移動相B:アセトニトリル;移動相C:メタノール)を使用して、A100%から6.5分でA1%、B49%及びC50%に、1分でA1%及びB99%に変化させる勾配条件を実施し、これらの条件を1分間維持し、A100%と1.5分間再平衡化させた。注入量10μlを使用した。コーン電圧は正イオン化モードでは10V、及び負イオン化モードでは20Vであった。
一般的手順Aに加えて:逆相UPLC(超高速液体クロマトグラフィー)を、架橋エチルシロキサン/シリカハイブリッド(BEH)C18カラム(1.7μm、2.1×50mm;Waters Acquity)で、流速0.8mL/分で行った。2種の移動相(H2O/アセトニトリル95/5中25mM酢酸アンモニウム;移動相B:アセトニトリル)を使用して、95% A及び5% Bから1.3分で5% A及び95% Bに変化させる勾配条件を実施し、0.3分間維持した。注入量0.5μlを使用した。コーン電圧は正イオン化モードでは10V、及び負イオン化モードでは20Vとした。
一般的手順Dに加えて:逆相HPLCを、YMC−Pack ODS−AQ、50×2.0mm 5μmカラムで、流速0.8ml/分で行った。2つの移動相(移動相A:0.1%TFAを有する水;移動相B:0.05%TFAを有するアセトニトリル)を使用した。まず、100% Aを1分間維持した。次いで、4分間40% A及び60 % Bの勾配を適用し、2.5分間維持した。典型的な注入量2μlを使用した。オーブン温度は50℃とした。(MS極性:正)。
一般的手順Aに加えて:逆相UPLCを、BEH C18カラム(1.7μm、2.1×50mm;Waters Acquity)で、流速0.8ml/分で行った。2種の移動相(10mm酢酸アンモニウム水溶液/アセトニトリル95/5;移動相B:アセトニトリル)を使用して、A95%及びB5%から1.3分でA5%及びB95%に変化させる勾配条件を実施し、0.3分間維持した。注入量0.5μlを使用した。コーン電圧は正イオン化モードでは10V、及び負イオン化モードでは20Vであった。
一般的手順Bに加えて:カラムヒーターを45℃に設定した。逆相HPLCを、Atlantis C18カラム(3.5μm、4.6×100mm)で、流速1.6ml/分で行った。2種の移動相(移動相A:70%メタノール+30%H2O;移動相B:0.1%ギ酸水溶液/メタノール95/5)を使用して、100%Bから9分で5%B及び95%Aに変化させる勾配条件を実施し、これらの条件を3分間維持した。注入量10μlを使用した。コーン電圧は正イオン化モードでは10V、及び負イオン化モードでは20Vであった。
一般的手順Cに加えて:逆相HPLCを、YMC−Pack ODS−AQ C18カラム(4.6×50mm;3μm粒径)で、流速2.6mL/分で行った。95%(水/0.1%ギ酸)及び5%アセトニトリルから4.80分で95%アセトニトリル及び5%(水/0.1%ギ酸)に変化させる勾配を利用し、1分間維持した。取得範囲は、UV検出器について190〜400nm及びMS検出器について100〜1400m/zに設定した。注入量は2μlとした。カラム温度は35℃とした。
一般的手順Cに加えて:逆相HPLCを、Phenomenex Kinetex XB−C18カラム(4.6×50mm;2.6μm粒径)で35℃で、流速3.0mL/分で行った。95%(水+0.1%ギ酸)/5%アセトニトリルから4.20分で5%(水+0.1%ギ酸)/95%アセトニトリルの勾配溶離を行い、次いで生じた組成をさらに0.70分間維持した。取得範囲は、UV検出器について190〜400nm及びMS検出器について100〜1200m/zに設定した。注入量は2μlとした。
一般的手順Dに加えて:逆相HPLCを、YMC−Pack ODS−AQ、50×2.0mm 5μmカラムで、流速0.8ml/分で行った。2つの移動相(移動相A:0.1%TFAを有する水;移動相B:0.05%TFAを有するアセトニトリル)を使用した。まず、90% A及び10 % Bを0.8分間維持した。次いで、3.7分間20% A及び80% Bの勾配を適用し、3分間維持した。典型的な注入量2μlを使用した。オーブン温度は50℃とした。(MS極性:正)。
一般的手順Eに加えて、逆相UPLCをAgilentのRRHD Eclipse Plus−C18カラム(1.8μm、2.1×50mm)で、50℃で1.0ml/分の流速で、MS検出器に分岐せずに実行した。使用した勾配条件は95% A(0.5g/l酢酸アンモニウム溶液+5%アセトニトリル)、5% B(アセトニトリル)〜40% A、60% Bを1.2分間〜5% A、95% Bを1.8分間、2.0分間保った。注入量は2μlとした。低解像度質量スペクトル(シングルクアドラプル、SQD検出器)は、0.08秒間のチャネル間遅延を使用して、0.1秒間で100〜1000のスキャニングによって取得した。キャピラリーニードル電圧は3kVとした。コーン電圧は正イオン化モードでは25V及び負イオン化モードでは30Vとした。
一般的手順Eに加えて、逆相UPLCをAgilentのRRHD Eclipse Plus−C18カラム(1.8μm、2.1×50mm)で、50℃で1.0ml/分の流速で、MS検出器に分岐せずに実行した。使用した勾配条件は95% A(0.5g/l酢酸アンモニウム溶液+5%アセトニトリル)、5% B(アセトニトリル)〜40% A、60% Bを3.8分間〜5% A、95% Bを4.6分間、5.0分間保った。注入量は2μlとした。低解像度質量スペクトル(シングルクアドラプル、SQD検出器)は、0.08秒間のチャネル間遅延を使用して、0.1秒間で100〜1000のスキャニングによって取得した。キャピラリーニードル電圧は3kVとした。コーン電圧は正イオン化モードでは25V及び負イオン化モードでは30Vとした。
一般的手順Fに加えて、逆相UPLCを、HSS T3カラム(1.8μm、2.1×100mm;Waters)で、流速0.8ml/分で行った。2つの移動相(H2O/アセトニトリル95/5中10mM酢酸アンモニウム;移動相B:アセトニトリル)を、2.1分間、100% A及び0% B〜5% A及び95% B、次いで0.9分間、0% A及び100% B、最後に、0.5分間、5% A及び95% Bの勾配条件を実行するために使用した。当業者によって決定することができる典型的な注入量及びコーン電圧をこの方法において使用した。
一般的手順Aを使用した以外は、LCMS方法13と同一。
一般的手順Gに加えて、分析をWaters XTerra C18カラム(100×4.6mm I.D. 3.5μm粒子)で1.6mL/分の流速で40℃で実行した。勾配溶離は以下のように行った:7.5分間、水/アセトニトリル90:10中酢酸アンモニウム(25mM)の溶液の100%〜アセトニトリル/メタノール50:50の混合物;1.0分間、生じた組成〜100%アセトニトリル;1.5分間、100%アセトニトリル;3.0分間、100%アセトニトリル〜100%〜水/アセトニトリル90:10(25mM)中酢酸アンモニウム(25mM)の溶液の100%。標準的な注入量を3μLとした。取得範囲はUVについて200〜400nmに設定した。
化合物3、5、9a、10a、10b、11a、11b、29、38、42、53、74、119、120、121、124、125、129、130、131、132、133、155、165、185、186、189、190、196、200、208、209、219、221、223、228、251、263、264、265、及び266について、融点(m.p.)をDSC823e又はDSC1(Mettler−Toledo)により決定した。化合物3、9a、10a、10b、129、130、131、132、133、155,165、185、186、196、200、208、209、219、221、223、228、251、263、264、265、及び266の融点を、10℃/分の温度勾配で測定した。化合物5、11a、11b、29、38、42、53、74、119、120、121、124、125、189、及び190の融点を、30℃/分の温度勾配で測定した。
いくつかの化合物では、1H NMRスペクトルは、クロロホルム−d(重水素化クロロホルム、CDCl3)又はDMSO−d6(重水素化DMSO、ジメチル−d6スルホキシド)を溶媒として使用し、300MHz Ultrashieldマグネットを有するBruker Avance III、400MHzで運転するBruker DPX−400分光器、360MHzで運転するBruker DPX−360、又は600MHzで運転するBruker Avance 600分光器で記録した。ケミカルシフト(δ)は、内部標準として使用したテトラメチルシラン(TMS)に対して百万分率(ppm)で報告する。
SFC−MSでは、CO2及びモディファイアの輸送のためのデュアルポンプ制御モジュール(FCM−1200)、1〜150℃の範囲の温度制御をするカラム加熱のための熱制御モジュール(TCM2100)、及び6種の異なるカラム用のカラム選択バルブ(Valco,VICI,Houston,TX,USA)を備えたBerger Instruments(Newark,DE,USA)の分析SFCシステムを利用した。フォトダイオードアレイ検出器(Agilent 1100,Waldbronn,Germany)は、高圧フローセル(最大400バール)を備えており、CTC LC Mini PALオートサンプラー(Leap Technologies,Carrboro,NC,USA)とともに構成されている。直交Z−エレクトロスプレーインターフェース(orthogonal Z−electrospray interface)を有するZQ質量分析計(Waters,Milford,MA,USA)がSFC−システムに接続されている。装置制御、データ収集、及び処理は、SFC ProNToソフトウェア及びMasslynxソフトウェアからなる一体型プラットフォームで実施した。
A)γ−セクレターゼ調節活性に関する本発明の化合物のスクリーニング
スクリーニングは、1%非必須アミノ酸、l−グルタミン2mM、Hepes15mM、ペニシリン50U/ml(単位/ml)及びストレプトマイシン50μg/mlを補った5%血清/Feを含有するInvitrogenにより提供されるダルベッコ改変イーグル培地/栄養混合物F−12(DMEM/NUT−mix F−12)(HAM)(カタログ番号10371−029)中で増殖させた、hAPP695−野生型を有するSKNBE2ヒト神経芽細胞腫細胞を使用して行った。細胞をほぼコンフルエント状態まで増殖させた。
B−1)Aβ42
本発明のAβ42低下剤は、ヒトなどの哺乳動物のADを治療するために使用することができる、又は、或いは、以下に限定されるものでないが、マウス、ラット若しくはモルモットなどの動物モデルで有効性を示す。哺乳動物はADと診断されていなくてもよく、又はADに関する遺伝的素因を有していなくてもよいが、ADに罹患しているヒトに見られるものと同様にAβを過剰産生し、最終的にそれを沈着するようなトランスジェニックとすることができる。
本発明のAβ38増加剤は、ヒトなどの哺乳動物のADの治療に使用でき、或いはマウス、ラット、又はモルモットなどがあるがこれらに限定されない動物モデルにおいて有効性を示す。哺乳動物はADと診断されていなくてよく、又はADの遺伝的素因を有していなくてもよいが、ADに罹患しているヒトに見られるものと同様にAβを過剰産生し、最終的にそれを沈着するようなトランスジェニックとすることができる。
結果を表4に示す(用量30mg/kg経口投与)(対照(Ctrl)として使用した未処置動物の値を100に設定した)。
本発明のAβ42低下剤は、ヒトなどの哺乳動物のADを治療するために使用することができ、又は、マウス、ラット若しくはモルモットなどがあるがこれらに限定されない動物モデルで有効性を示す。哺乳動物はADと診断されていなくてもよく、又はADに関する遺伝的素因を有していなくてもよいが、ADに罹患しているヒトに見られるものと同様にAβを過剰産生し、最終的にそれを沈着するようなトランスジェニックとすることができる。
本発明のAβ38増加剤は、ヒトなどの哺乳動物のADを治療するために使用することができ、又は、マウス、ラット若しくはモルモットなどがあるがこれらに限定されない動物モデルで有効性を示す。哺乳動物はADと診断されていなくてもよく、又はADに関する遺伝的素因を有していなくてもよいが、ADに罹患しているヒトに見られるものと同様にAβを過剰産生し、最終的にそれを沈着するようなトランスジェニックとすることができる。
結果を表5に示す(用量30mg/kg経口投与)(対照(Ctrl)として使用した未処置動物の値を100に設定した)。
これらの実施例全体を通して使用される「有効成分」(a.i.)は、任意の互変異性体若しくは立体異性体の形態を含む式(I)の化合物又はその薬学的に許容できる付加塩若しくは溶媒和物に関し;特に例示された化合物のいずれかに関する。
1.錠剤
有効成分 5〜50mg
リン酸二カルシウム 20mg
乳糖 30mg
タルク 10mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
バレイショデンプン 200mg以下
経口投与用の水性懸濁剤は、1ミリリットル当たり、有効成分1〜5mg、カルボキシメチルセルロースナトリウム50mg、安息香酸ナトリウム1mg、ソルビトール500mg及び水1ml以下を含有するように製造される。
非経口組成物は、0.9%NaCl水溶液又は10体積%プロピレングリコール水溶液中、有効成分1.5%(重量/容量)を攪拌することにより製造される。
有効成分 5〜1000mg
ステアリルアルコール 3g
ラノリン 5g
白色ワセリン 15g
水 100g以下
Claims (15)
- 式(I)
の化合物、その互変異性体若しくは立体異性体の形態、
(式中、
R1が、水素、C1〜4アルキル、又はArであり、
しかしながら、Lが共有結合である場合、R1が、C1〜4アルキル又はArであることを条件とし、
R2が、水素、フェニル、シクロC3〜7アルキル、テトラヒドロ−2H−ピラニル、テトラヒドロ−2H−チオピラニル、ピペリジニル、又はハロ、ヒドロキシル、C1〜4アルキルオキシ、及びNR7R8からなる群からそれぞれ独立に選択される1つ以上の置換基により任意に置換されているC1〜4アルキルであり、
Zが、メチレン又は1,2−エタンジイルであり、メチレン又は1,2−エタンジイルが、1つ又は2つのC1〜4アルキル置換基と任意に置換されており、
Lが、共有結合、−(CH2)m−n−Y−(CH2)n−、1,2−シクロプロパンジイル、
テトラヒドロ−2H−ピラニル、フェニル、及びC1〜4アルキルオキシC1〜4アルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基により任意に置換されているC1〜6アルカンジイル、
又は2つのジェミナルな水素原子がC2〜6アルカンジイルと交換されているC1〜6アルカンジイルであり、
mが、3、4、5、6、又は7を表し、
nが、1、2、又は3を表し、
Yが、O又はNHであり、
Arが、フェニル、インドリル、オキサゾリル、ベンゾ[b]チエニル、1,3−ベンゾジオキソリル、1,4−ベンゾジオキサニル、3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピニル、ピリジル、インダニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ナフタレニル、及びナフタレニルからなる群から選択される環系であり、
前記環系が、ハロ、Ar2、R0、ハロ、C1〜4アルキルオキシ、及びシクロC3〜7アルキルからなる群からそれぞれに独立に選択される1つ以上の置換基により任意に置換されているC1〜4アルキル、並びにハロ及びシクロC3〜7アルキルからなる群からそれぞれに独立に選択される1つ以上の置換基により任意に置換されているC1〜4アルキルオキシからなる群からそれぞれに独立に選択される1つ以上の置換基と任意に置換されている環系であり、
Ar2が、ハロ及び1つ以上のハロ置換基により任意に置換されているC1〜4アルキルからなる群からそれぞれに独立に選択される1つ以上の置換基により任意に置換されているフェニルであり、
R3が、水素、ハロ、又はC1〜4アルキルであり、
R4が、水素、ハロ、又はC1〜4アルキルであり、
R5が、水素又はC1〜4アルキルであり、
Xが、CR6又はNであり、
R6が、水素又はC1〜4アルキルであり、
R7が、水素又はC1〜4アルキルであり、
R8が、水素又はC1〜4アルキルであり、
R0が、ピペリジニル、モルホリニル、シクロC3〜7アルキル、ピラゾリル、及びピロリジニルからなる群から選択される環系であり、前記環系が、ハロ又は1つ以上のハロ原子により任意に置換されているC1〜4アルキルからなる群からそれぞれに独立に選択される1つ以上の置換基と任意に置換されている)
又はその薬学的に許容できる付加塩若しくは溶媒和物。 - R2が、水素、フェニル、シクロC3〜7アルキル、テトラヒドロ−2H−ピラニル、又はヒドロキシル、C1〜4アルキルオキシ、及びNR7R8からなる群からそれぞれ独立に選択される1つ以上の置換基により任意に置換されているC1〜4アルキルであり、
mが、3を表し、
nが、2を表し、
Yが、Oであり、
R3が、水素又はハロであり、
R4が、水素、ハロ、又はC1〜4アルキルであり、
R8が、C1〜4アルキルであり、
R0が、ピペリジニル、モルホリニル、シクロC3〜7アルキル、ピラゾリル、及びピロリジニルからなる群から選択される環系であり、
前記環系が、1つ以上のハロ原子により任意に置換されている1つ以上のC1〜4アルキル基により任意に置換されている、請求項1に記載の化合物。 - R1が、Arである、請求項1又は2に記載の化合物。
- Xが、CHである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- nが、1又は2である、請求項1に記載の化合物。
- R1が、Arであり、
R2が、水素又はC1〜4アルキルであり、
Zが、メチレンであり、
Lが、C1〜6アルカンジイルであり、
Arが、ハロ、Ar2、R0、ハロ、C1〜4アルキルオキシ、及びシクロC3〜7アルキルからなる群からそれぞれに独立に選択される1つ以上の置換基により任意に置換されているC1〜4アルキル、並びにハロ及びシクロC3〜7アルキルからなる群からそれぞれに独立に選択される1つ以上の置換基により任意に置換されているC1〜4アルキルオキシからなる群からそれぞれに独立に選択される1つ以上の置換基と任意に置換されているフェニルからなる群から選択される環系であり、
Ar2が、ハロ及び1つ以上のハロ置換基により任意に置換されているC1〜4アルキルからなる群からそれぞれに独立に選択される1つ以上の置換基により任意に置換されているフェニルであり、
R3が、水素であり、
R4が、C1〜4アルキルであり、
R5が、水素であり、
Xが、CHであり、
R0が、ピペリジニル、モルホリニル、シクロC3〜7アルキル、ピラゾリル、及びピロリジニルからなる群から選択される環系であり、前記環系が、ハロ又は1つ以上のハロ原子により任意に置換されているC1〜4アルキルからなる群からそれぞれに独立に選択される1つ以上の置換基と任意に置換されている、請求項1に記載の化合物。 - Lが、共有結合、1,2−シクロプロパンジイル、
テトラヒドロ−2H−ピラニル、フェニル、及びC1〜4アルキルオキシC1〜4アルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基により任意に置換されているC1〜6アルカンジイル、
又は2つのジェミナルな水素原子がC2〜6アルカンジイルと交換されているC1〜6アルカンジイルである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。 - Lが、共有結合又はC1〜6アルカンジイルであり、
R1が、Arであり、
Arが、ハロ、Ar2、R0、ハロ、C1〜4アルキルオキシ、及びシクロC3〜7アルキルからなる群からそれぞれに独立に選択される1つ以上の置換基により任意に置換されているC1〜4アルキル、並びにハロ及びシクロC3〜7アルキルからなる群からそれぞれに独立に選択される1つ以上の置換基により任意に置換されているC1〜4アルキルオキシからなる群からそれぞれに独立に選択される1つ以上の置換基と置換されているインドリルである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。 - R2が、C1〜4アルキルであり、Lが、C1〜6アルカンジイルである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- R3の位置が、式(I−x)
において示されるように固定されている、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。 - 前記化合物が、
2−[1−[1−エチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−イル]エチル]−3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン(1S又は1R,3R)、
2−[1−(5−クロロ−1−エチル−7−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル]−3,4−ジヒドロ−3−メチル−7−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン(1S又は1R,3R)、
その互変異性体及び立体異性体の形態、
並びにその遊離塩基、薬学的に許容できる付加塩、及び溶媒和物からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 薬学的に許容できる担体及び有効成分として、治療上有効な量の請求項1〜11のいずれか一項に定義される化合物を含む医薬組成物。
- 医薬品として使用するための、請求項1〜11のいずれか一項に定義される化合物。
- アルツハイマー病、外傷性脳損傷、軽度認知障害、老化現象、認知症、レヴィー小体型認知症、脳アミロイド血管症、多発梗塞性認知症、ボクサー認知症、ダウン症候群、パーキンソン病に伴う認知症、及びβアミロイドに関連する認知症から選択される疾患又は症状の治療又は予防に使用するための、請求項1〜11のいずれか一項に定義される化合物。
- 前記疾患が、アルツハイマー病である、請求項14に記載の化合物。
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