BR112014028395B1 - Derivados 3,4-di-hidro-2h-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona substituídos úteis para o tratamento de (inter alia) doença de alzheimer e composição farmacêutica que os compreende - Google Patents

Abstract

DERIVADOS 3,4-DI-HIDRO-2H-PIRIDO[1,2-a]PIRAZINA-1,6-DIONA SUBSTITUÍDOS ÚTEIS PARA O TRATAMENTO DE (INTER ALIA) DOENÇA DE ALZHEIMER. A presente invenção refere-se a novos derivados 3,4-dihidro-2H- pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona substituídos da Fórmula (I) em que R1, R2 , R3 , R4 , R5 , Z e X têm os significados definidos nas reivindicações. Os compostos de acordo com a presente invenção são úteis como moduladores de gama secretase. A invenção refere-se adicionalmente a processos para a preparação de tais compostos o novos, composições farmacêuticas compreendendo os referidos compostos como ingrediente ativo, bem como ao uso dos referidos compostos como medicamento.

Description

Campo da Invenção

[001] A presente invenção refere-se a novos derivados 3,4-di-hidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona substituídos úteis como moduladores de gama secretase. A invenção também se refere a processos para a preparação desses compostos novos, a composições farmacêuticas compreendendo os referidos compostos como ingrediente ativo, bem como à utilização dos referidos compostos como medicamento.

Antecedentes da invenção

[002] A Doença de Alzheimer (AD) é um distúrbio neurodegenera-tivo progressivo marcado por perda de memória, cognição, e estabilidade comportamental. A AD aflige 6-10 % da população com mais de 65 anos de idade e até 50 % com mais de 85 anos de idade. É a causa principal de demência e a terceira causa principal de morte após doença cardiovascular e câncer. Presentemente não há nenhum tratamento eficaz para AD. O custo líquido total relacionado à AD nos E.U.A. excede $100 milhares de milhões anualmente.

[003] A AD não tem uma etiologia simples, todavia tem sidoassociada a certos fatores de risco, incluindo (1) idade, (2) historial familiar e (3) traumatismo craniano; outros fatores incluem toxinas ambientais e níveis baixos de educação. Lesões neuropatológicas específicas nos córtices límbico e cerebral incluem emaranhados neurofibrilares intracelulares consistindo em proteína tau hiperfosforilada e a deposição extracelular de agregados fibrilares de peptídeos beta amiloides (placas amiloides). Os componentes maioritários das placas amiloides consistem dos peptídeos beta amiloides (A-beta, Abeta ou Aβ) de vários comprimentos. Crê-se que uma variante dos mesmos, que é o peptídeo Aβ1-42 (Abeta-42), seja o principal agente causador da formação de amiloide. Outra variante é o peptídeo Aβ1-40 (Abeta-40). Aβ é o produto proteolítico de uma proteína precursora, a proteína precursora de beta amiloide (beta-APP ou APP).

[004] Formas dominantes autossômicas familiares, de surgimento precoce de AD têm sido ligadas a mutações de sentido trocado na proteína precursora de β-amiloide (β-APP ou APP) e nas proteínas presenilina 1 e 2. Em alguns pacientes, formas de surgimento tardio de AD têm sido correlacionadas com um alelo específico do gene da apolipoproteína E (ApoE) e, mais recentemente, a descoberta de uma mutação na macroglobulina alfa2, que podem estar ligadas a pelo menos 30 % da população com AD. Apesar dessa heterogeneidade, todas as formas de AD exibem descobertas patológicas similares. A análise genética proveu as melhores pistas para uma abordagem terapêutica lógica à AD. Todas as mutações encontradas até à data afetam a produção quantitativa ou qualitativa dos peptídeos amiloidogênicos chamados de peptídeos Abeta (Aβ), especificamente Aβ42, e têm proporcionado um suporte forte para a "hipótese da cascata de amiloide" de AD (Tanzi e Bertram, 2005, Cell 120, 545). A ligação provável entre a geração de peptídeos Aβ e a patologia de AD enfatiza a necessidade de um melhor entendimento dos mecanismos da produção de Aβ e assegura fortemente uma abordagem terapêutica na modulação de níveis de Aβ.

[005] A liberação de peptídeos Aβ é modulada por pelo menos duas atividades proteolíticas chamadas de divagem por β- e y- secretase no terminal N (ligação Met-Asp) e no terminal C (resíduos 37-42) do peptídeo Aβ, respectivamente. Na via secretora há evidências de que a β-secretase procede à divagem em primeiro lugar, conduzindo à secreção de s-APPβ (sβ) e à retenção de um fragmento carbóxi terminal (CTF) ligado a membranas de 11 kDa. Crê- se que o último dá origem a peptídeos Aβ após a divagem pela y- secretase. A quantidade da isoforma maior, AB42, está seletivamente aumentada em pacientes contendo certas mutações na região de um gene particular que codifica uma proteína particular (presenilina), e essas mutações têm sido correlacionadas com AD familiar de surgimento precoce. Em consequência, muitos pesquisadores crêem que Aβ42 é o principal culpado da patogênese de AD.

[006] Tornou-se agora claro que a atividade da y-secretase não pode ser atribuída a uma única proteína, mas está de fato associada a uma reunião de diferentes proteínas.

[007] A atividade de gama (y)-secretase reside em um complexo multiproteico contendo pelo menos quatro componentes: o heterodímero de presenilina (PS), nicastrina, aph-1 e pen-2. O heterodímero PS consiste dos fragmentos de PS amino e carbóxi terminais gerados por endoproteólise da proteína precursora. Os dois aspartatos do sítio catalítico estão na interface desse heterodímero. Foi recentemente sugerido que a nicastrina serve de receptor de substratos de gama-secretase. As funções dos outros membros da gama-secretase são desconhecidas, mas todas são requeridas para a atividade (Steiner, 2004. Curr. Alzheimer Research 1(3): 175-181).

[008] Assim, apesar de o mecanismo molecular do segundo passo de divagem ter permanecido elusivo até à data, o complexo de y-secretase tornou-se um dos alvos principais na pesquisa de compostos para o tratamento de AD.

[009] Foram propostas várias estratégias para a abordagem seletiva de y-secretase em AD, variando desde a abordagem seletiva do sítio catalítico diretamente, desenvolvimento de inibidores específicos para substratos e moduladores da atividade de y-secretase (Marjaux et al., 2004. Drug Discovery Today: Therapeutic Strategies, Volume 1, 1-6). Em conformidade, foi descrita uma variedade de compostos que têm secretases como alvos (Larner, 2004. Secretases as therapeutics targets in AD: patents 2000 - 2004. Expert Opin. Ther. Patents 14, 1403-1420).

[0010] De fato, essa descoberta foi suportada por estudos bioquímicos nos quais foi evidenciado um efeito de certos Fármacos Anti-lnflamatórios Não Esteroides (NSAIDs) em y-secretase (US 2002/0128319; Eriksen (2003) J. Clin. Invest. 112, 440). Limitações potenciais à utilização de NSAIDs para prevenir ou tratar AD consistem em sua atividade de inibição de enzimas ciclo-oxigenase (COX), o que pode conduzir a efeitos secundários indesejados, e sua baixa penetração no SNC (Peretto et al., 2005, J. Med. Chem. 48, 5705-5720). Mais recentemente, o NSAID R-flurbiprofeno, um enantiômero sem atividade inibidora de Cox e toxicidade gástrica relacionada, falhou em um ensaio de fase III grande pois o fármaco não melhorou a capacidade de pensar ou a capacidade de pacientes efetuarem atividades diárias significativamente mais do que aqueles pacientes recebendo placebo.

[0011] WO-2010/100606 revela fenil imidazóis e fenil triazóis parauso como moduladores de gama-secretase.

[0012] US20090062529 refere-se a compostos policíclicoseficazes como agentes terapêuticos ou profiláticos para uma doença causada por Aβ.

[0013] WO-2010/070008 diz respeito a novos derivados imidazolbicíclicos substituídos úteis como moduladores de y-secretase.

[0014] WO-2010/089292 diz respeito a novos compostosheterocíclicos bicíclicos substituídos úteis como moduladores de y- secretase.

[0015] WO-2011/006903 diz respeito a novos derivados triazol e imidazol substituídos úteis como moduladores de y-secretase.

[0016] WO-2012/131539 refere-se a novas piridinonas bicíclicasúteis como moduladores de y-secretase capazes de penetrar no cérebro.

[0017] São muito necessários novos compostos que modulem a atividade de y-secretase, desse modo abrindo novas avenidas para o tratamento de AD. Um objetivo da presente invenção consiste em ultrapassar ou melhorar pelo menos uma das desvantagens da técnica anterior, ou prover uma alternativa útil. Os compostos da presente invenção, ou parte dos compostos da presente invenção, podem ter propriedades melhoradas de estabilidade metabólica, disponibilidade melhorada no sistema nervoso central, solubilidades melhoradas, ou inibição reduzida de CYP em comparação com os compostos divulgados na técnica anterior. Em conformidade, um objetivo da presente invenção consiste em prover esses novos compostos.Sumário da invenção

[0018] Foi descoberto que os compostos da presente invenção são úteis como moduladores de y-secretase. Os compostos de acordo com a invenção e as suas composições farmaceuticamente aceitáveis podem ser úteis no tratamento ou prevenção de AD.

[0019] A presente invenção diz respeito a novos compostos da Fórmula (I):

seus tautômeros e formas estereoisoméricas, em queR1 é hidrogênio, Calquila ou Ar;desde que, no entanto, R1 seja Calquila ou Ar quando L for uma ligação covalente; R2 é hidrogênio, fenila, cicloC3.7alquila, tetra-hidro-2H-piranila, tetra- hidro-2H-tiopiranila, piperidinila, ou C14alquila opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo, hidroxila, Calquilóxi e NR7R8;Z é metileno ou 1,2-etanodi-ila, em que metileno ou 1,2-etanodi-ila está opcionalmente substituído com um ou dois substituintes Cv 4alquila;L é uma ligação covalente, -(CH2)m.n-Y-(CH2)n-, 1,2-ciclopropanodi-ila, Calcanodi-ila opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em tetra-hidro-2H- piranila, fenila e CalquiloxiCalquila, ou C-|_6alcanodi-ila em que dois átomos de hidrogênio geminais estão substituídos porC2-ealcanodi-ila;m representa 3, 4, 5, 6 ou 7;n representa 1, 2 ou 3;YéOou NH;Ar é um sistema em anel selecionado do grupo consistindo em fenila, indolila, oxazolila, benzo[b]tienila, 1,3-benzodioxolila, 1,4- benzodioxanila, 3,4-di-hidro-2H-1,5-benzodioxepinila, piridila, indanila, 1,2,3,4-tetra-hidro-1-naftalenila, e naftalenila;em que o referido sistema em anel está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo, Ar2, R°, C-ialquila opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo, Cialquilóxi e cicloC3.7alquila, eCV4alquilóxi opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo e cicloC3.7alquila;Ar2 é fenila opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo e Calquila opcionalmente substituído com um ou mais substituintes halo;R3 é hidrogênio, halo ou C-ialquila;R4 é hidrogênio, halo ou CMalquila;R5 é hidrogênio ou Calquila;X é CR6 ou N;R6 é hidrogênio ou CMalquila;R7 é hidrogênio ou Calquila;R8 é hidrogênio ou Calquila;R° é um sistema em anel selecionado do grupo consistindo em piperidinila, morfolinila, cicloC3_7alquila, pirazolila e pirrolidinila; em que o referido sistema em anel está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo ou Calquila opcionalmente substituído com um ou mais átomos halo;e os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os seus solvatos.

[0020] A presente invenção também diz respeito a métodos para a preparação de compostos da Fórmula (I) e composições farmacêuticas compreendendo os mesmos.

[0021] Verificou-se que os presentes compostos modulam a atividade de y-secretase in vitro e in vivo, e portanto podem ser úteis no tratamento ou prevenção de AD, lesão cerebral traumática (TBI), demência pugilística, enfraquecimento cognitivo ligeiro (MCI), senilidade, demência, demência com corpos de Lewy, angiopatia amiloide cerebral, demência de multienfartes, síndrome de Down, demência associada a doença de Parkinson e demência associada a beta-amiloide; preferencialmente AD e outros distúrbios com patologia de Beta-amiloide (por exemplo, glaucoma).

[0022] Considerando a farmacologia acima mencionada dos compostos da Fórmula (I), segue-se que podem ser adequados para utilização como medicamento.

[0023] Mais especialmente, os compostos podem ser adequados no tratamento ou prevenção de AD, angiopatia amiloide cerebral, demência de multienfartes, demência pugilística e síndrome de Down.

[0024] A presente invenção também diz respeito à utilização de compostos de acordo com a Fórmula geral (I), os tautômeros e as respectivas formas estereoisoméricas, e os sais de adição de ácido ou base farmaceuticamente aceitáveis e os respectivos solvatos, para a fabricação de um medicamento destinado à modulação da atividade de y-secretase.

[0025] A presente invenção será agora adicionalmente descrita. Nas passagens seguintes, diferentes aspectos da invenção são definidos em mais detalhe. Cada aspecto definido desse modo pode ser combinado com qualquer outro aspecto ou aspectos, a menos que seja claramente indicado em contrário. Em particular, qualquer característica indicada como sendo preferida ou vantajosa pode ser combinada com qualquer outra característica ou características indicadas como sendo preferidas ou vantajosas.

Descrição detalhada

[0026] Ao descrever os compostos da invenção, os termos usados devem ser considerados de acordo com as seguintes definições, a menos que o contexto dite em contrário.

[0027] Sempre que um radical ou grupo for definido como estando "opcionalmente substituído" na presente invenção, pretende-se significar que o referido radical ou grupo não está substituído ou está substituído. Por exemplo, quando Ar é definido como "Ar é um sistema em anel selecionado do grupo consistindo em fenila, indolila, oxazolila, benzo[b]tienila, 1,3-benzodioxolila, 1,4-benzodioxanila, 3,4-di-hidro-2H- 1,5-benzodioxepinila, piridila, indanila, 1,2,3,4-tetra-hidro-1-naftalenila, e naftalenila; em que o referido sistema em anel está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo, Ar2, R°, C14alquila opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo, C-ialquilóxi e cicloC3.7alquila, e C1_4alquilóxi opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo e cicloC3.7alquila;" é pretendido significar que:"Ar é um sistema em anel selecionado do grupo consistindo em fenila, indolila, oxazolila, benzo[b]tienila, 1,3-benzodioxolila, 1,4- benzodioxanila, 3,4-di-hidro-2H-1,5-benzodioxepinila, piridila, indanila, 1,2,3,4-tetra-hidro-1-naftalenila, e naftalenila; ouAr é um sistema em anel selecionado do grupo consistindo em fenila, indolila, oxazolila, benzo[b]tienila, 1,3-benzodioxolila, 1,4- benzodioxanila, 3,4-di-hidro-2H-1,5-benzodioxepinila, piridila, indanila, 1,2,3,4-tetra-hidro-1-naftalenila, e naftalenila; em que o referido sistema em anel está substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo, Ar2, R°, C-|.4alquila opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo, C14alquilóxi e cicloC3_7alquila, e Calquilóxi opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo e cicloC3.7alquila".

[0028] Sempre que o termo "substituído" for usado na presente invenção, é pretendido, a menos que o contrário seja indicado ou seja claro do contexto, que indique que um ou mais hidrogénios, em particular desde 1 a 4 hidrogénios, de preferência desde 1 a 3 hidrogénios, mais preferivelmente 1 hidrogênio, no átomo ou radical indicado na expressão usando "substituído", estão substituídos por uma seleção do grupo indicado, desde que não seja excedida a valência normal, e que a substituição dá origem a um composto quimicamente estável, isto é, um composto suficientemente robusto para sobreviver ao isolamento a partir de uma mistura reacional em um grau útil de pureza, e à formulação em um agente terapêutico.

[0029] O termo "halo", como um grupo ou parte de um grupo, é genérico para flúor, cloro, bromo, iodo a não que seja indicado de outro modo ou seja claro a partir do contexto.

[0030] O termo "Calquila", como um grupo ou parte de um grupo, refere-se a um radical hidrocarbila da Fórmula CnH2n+i em que n é um número variando de 1 a 4. Os grupos Calquila compreendem desde 1 até 4 átomos de carbono, preferencialmente desde 1 até 3 átomos de carbono, mais preferencialmente 1 até 2 átomos de carbono. Os grupos Calquila podem ser lineares ou ramificados e podem estar substituídos como indicado aqui. Quando um subscrito é usado aqui após um átomo de carbono, o subscrito refere-se ao número de átomos de carbono que o grupo denominado pode conter. Calquila inclui todos os grupos alquila lineares, ou ramificados possuindo entre 1 e 4 átomos de carbono, e assim inclui, por exemplo, metila, etila, n-propila, /-propila, 2-metil-etila, butíla e seus isômeros (por exemplo, n-butila, /sobutila e tert-butila), e similares.

[0031] O termo "Calquiloxi", como um grupo ou parte de um grupo, refere-se a um radical tendo a Fórmula -ORb em que Rb é Cv 4alquila. Exemplos não limitadores de C1.4alquilóxi adequados incluem metilóxi (também metoxi), etilóxi (também etoxi), propiloxi, isopropiloxi, butiloxi, isobutiloxi, sec-butilóxi e tert-butiloxi.

[0032] O termo "cicloCs-yalquila", isoladamente ou em combinação, refere-se a um radical hidrocarbonado saturado cíclico possuindo desde 3 até 7 átomos de carbono. Exemplos não limitadores de grupos cicloC3_7alquila adequados incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila e cicloheptila.• termo "Calcanodi-ila", como um grupo ou parte de umgrupo, define radicais hidrocarbonados saturados bivalentes de cadeia linear ou ramificada possuindo desde 1 até 6 átomos de carbono, tais como, por exemplo, metileno ou metanodi-ila, etan-1,2-di-ila, etan-1,1- di-ila ou etilideno, propan-1,3-di-ila, propan-1,2-di-ila, butan-1,4-di-ila, pentan-1,5-di-ila, pentan-1,1 -di-ila, hexan-1,6-di-ila, 2-metilbutan-1,4- di-ila, 3-metilpentan-1,5-di-ila e similares.• termo "C2-6alcanodi-ila", como um grupo ou parte de umgrupo, define radicais hidrocarbonados saturados bivalentes de cadeia linear ou ramificada possuindo desde 2 até 6 átomos de carbono, tais como, por exemplo, etan-1,2-di-ila, etan-1,1-di-ila ou etilideno, propan- 1,3-di-ila, propan-1,2-di-ila, butan-1,4-di-ila, pentan-1,5-di-ila, pentan- 1,1-di-ila, hexan-1,6-di-ila, 2-metilbutan-1,4-di-ila, 3-metilpentan-1,5-di- ila e similares;

[0033] em particular, "C2.6alcanodi-ila", como um grupo ou parte de um grupo, define etan-1,2-di-ila.

[0034] De modo similar, o termo "C1.3alcanodi-ila", como um grupo ou parte de um grupo, define radicais hidrocarbonados saturados bivalentes de cadeia linear ou ramificada possuindo desde 1 até 3 átomos de carbono.

[0035] Sempre que a variável ‘L’ representar -(CH2)m-n-Y-(CH2)n-, é pretendido que -(CH2)m.n- esteja ligado a ‘R1’ e -(CH2)n- esteja ligado, via o átomo de nitrogênio, ao restante da molécula. Isso é ilustrado pela fórmula (I’):

[0036] Os nomes químicos dos compostos da presente invenção foram gerados de acordo com as regras de nomenclatura acordadas pelo Chemical Abstracts Service, usando "software" de nomenclatura Advanced Chemical Development, Inc. (ACD/Labs Tiragem 12.00, Versão do produto 12.01; Modelo 33104, 27 maio 2009). No caso de formas tautoméricas, o nome da forma tautomérica representada foi gerado. Deve ser claro que a outra forma tautomérica não representada está também incluída no escopo da presente invenção.

[0037] Anteriormente e daqui em diante, é pretendido que o termo "composto da fórmula (I)" inclua os seus tautômeros e formas estereoisoméricas, e os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os seus solvatos.

[0038] Os termos "estereoisômeros", "formas estereoisoméricas" ou "formas estereoquimicamente isoméricas" aqui antes ou doravante são usados indistintamente.

[0039] A invenção inclui todos os estereoisômeros do composto da Fórmula (I) e respectivos tautômeros, como um estereoisômero puro ou como uma mistura de dois ou mais estereoisômeros.

[0040] Enantiômeros são estereoisômeros que são imagens de espelho não sobreponíveis um do outro. Uma mistura 1:1 de um par de enantiômeros é um racemato ou mistura racêmica. Diastereômeros (ou diastereoisômeros) são estereoisômeros que não são enantiômeros, isto é, eles não estão relacionados como imagens de espelho. Se um composto contém uma ligação dupla, os substituintes podem estar na configuração E ou Z. Substituintes em radicais (parcialmente) saturados bivalentes cíclicos podem ter a configuração cis ou trans; por exemplo, se um composto contiver um grupo cicloalquila dissubstituído, os substituintes podem estar na configuração cis ou trans. Portanto, a invenção inclui enantiômeros, diastereômeros, racematos, isômeros E, isômeros Z, isômeros cis, isômeros trans e suas misturas, sempre que seja quimicamente possível.

[0041] A configuração absoluta é especificada de acordo com o sistema Cahn-Ingold-Prelog. A configuração em um átomo assimétrico é especificada por R ou S. Compostos resolvidos cuja configuração absoluta não seja conhecida podem ser designados por (+) ou (-) dependendo da direção na qual eles rodam luz polarizada plana.

[0042] Quando um estereoisômero específico é identificado, isto significa que o referido estereoisômero está substancialmente livre, isto é, associado a menos do que 50 %, preferencialmente menos do que 20 %, mais preferencialmente menos do que 10 %, ainda mais preferencialmente menos do que 5 %, em particular menos do que 2 % e o mais preferencialmente menos do que 1 % dos outros isômeros. Assim, quando um composto da fórmula (I) está por exemplo especificado como (R), isto significa que o composto está substancialmente livre do isômero (S); quando um composto da fórmula (I) está por exemplo especificado como E, isto significa que o composto está substancialmente livre do isômero Z; quando um composto da fórmula (I) está por exemplo especificado como cis, isto significa que o composto está substancialmente livre do isômero trans.

[0043] Para indicações da estereoquímica em compostos da fórmula (I) em que L é CH(CH3) ou CH(CH2CH3), foi usada a seguinte numeração para indicar os estereocentros dos diastereômeros:

[0044] Alguns dos compostos de acordo com a fórmula (I) podem também existir na sua forma tautomérica. Tais formas, embora não explicitamente indicadas na fórmula acima, destinam-se a estar incluídas dentro do escopo da presente invenção.

[0045] Para uso terapêutico, os sais dos compostos da Fórmula (I) são aqueles em que o contraíon é farmaceuticamente aceitável. No entanto, sais de ácidos e bases que não são farmaceuticamente aceitáveis também podem ser usados, por exemplo, na preparação ou purificação de um composto farmaceuticamente aceitável. Todos os sais, sejam ou não farmaceuticamente aceitáveis, estão incluídos no âmbito da presente invenção.

[0046] Os sais de adição de ácidos e bases farmaceuticamente aceitáveis como mencionados aqui acima ou doravante destinam-se a compreender as formas de sais de adição de ácidos e bases não tóxicas terapeuticamente ativas que os compostos da Fórmula (I) são capazes de formar. Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis podem ser convenientemente obtidos tratando a forma de base com tal ácido apropriado. Ácidos apropriados compreendem, por exemplo, ácidos inorgânicos tais como ácidos hidrohálicos, por exemplo, ácido clorídrico ou bromídrico, ácido sulfúrico, nítrico, fosfórico e similares; ou ácidos orgânicos tais como, por exemplo, ácido acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico (isto é, etanodioico), malônico, succínico (isto é, ácido butanodioico), maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanossulfônico, etanossulfônico, benzenossulfônico, p-toluenossulfônico, ciclâmico, salicílico, p-aminossalicílico, pamoico e similares. Inversamente, as referidas formas de sais podem ser convertidas por tratamento com uma base apropriada na forma de base livre.

[0047] Os compostos da Fórmula (I) contendo um próton acídico também podem ser convertidos em suas formas de sais de adição de metal ou amina não tóxicos por tratamento com bases orgânicas e inorgânicas apropriadas. Formas de sais de bases apropriadas compreendem, por exemplo, os sais de amónio, os sais de metais alcalinos e alcalinoterrosos, por exemplo, os sais de lítio, sódio, potássio, magnésio, cálcio e similares, sais com bases orgânicas, por exemplo, aminas primárias, secundárias e terciárias alifáticas e aromáticas, tais como metilamina, etilamina, propilamina, isopropilamina, os quatro isômeros de butilamina, dimetilamina, dietilamina, dietanolamina, dipropilamina, di-isopropilamina, di-n- butilamina, pirrolidina, piperidina, morfolina, trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, quinuclidina, piridina, quinolina e isoquinolina; os sais de benzatina, N-metil-D-glucamina, hidrabamina, e sais com aminoácidos, tais como, por exemplo, arginina, lisina e similares. Reciprocamente, a forma de sal pode ser convertida, por tratamento com um ácido, na forma de ácido livre.

[0048] O termo solvato compreende os hidratos e formas de adição de solvente que os compostos da Fórmula (I) são capazes de formar, bem como os seus sais. Exemplos de tais formas são, por exemplo, hidratos, alcoolatos e afins.

[0049] Os compostos da Fórmula (I) preparados nos processos descritos em baixo podem ser sintetizados na forma de misturas de enantiômeros, em particular mistura racêmicas de enantiômeros, que podem ser separados uns dos outros seguindo procedimentos de resolução conhecidos na área. Um modo de separar as formas enantioméricas dos compostos da Fórmula (I) envolve cromatografia líquida utilizando uma fase estacionária quiral. Tais formas estereoquimicamente isoméricas puras também podem ser derivadas das correspondentes formas estereoquimicamente isoméricas puras dos materiais de partida apropriados, desde que a reação ocorra de modo estereoespecífico. De preferência, se for desejado um estereoisômero específico, esse composto será sintetizado por métodos de preparação estereoespecíficos. Estes métodos empregarão vantajosamente materiais de partida enantiomericamente puros.

[0050] No contexto deste pedido, é inerentemente pretendido que um composto de acordo com a invenção compreenda todas as combinações isotópicas de seus elementos químicos. No contexto deste pedido, um elemento químico, em particular quando mencionado relativamente a um composto de acordo com a Fórmula (I), compreende todos os isótopos e misturas isotópicas desse elemento. Por exemplo, quando é mencionado hidrogênio, é entendido que se refere a 1H, 2H, 3H e suas misturas.

[0051] Em consequência, um composto de acordo com a invenção compreende inerentemente um composto com um ou mais isótopos de um ou mais elementos, e suas misturas, incluindo um composto radioativo, também chamado de composto radiomarcado, em que um ou mais átomos não radioativos foram substituídos por um de seus isótopos radioativos. Pelo termo "composto radiomarcado" pretende-se significar qualquer composto de acordo com a Fórmula (I) que contém pelo menos um átomo radioativo. Por exemplo, um composto pode ser marcado com isótopos radioativos que emitem positrons ou radiação gama. Para técnicas de ligação de radioligantes, o átomo 3H ou o átomo 125l é o átomo escolhido para a inserção. Para imagiologia, os isótopos radioativos que emitem positrons (PET) mais habitualmente usados são 11C, 18F, 15O e 13N, todos os quais são produzidos em acelerador e têm semividas de 20, 100, 2 e 10 minutos (min), respectivamente. Uma vez que as semividas desses isótopos radioativos são tão curtas, só é exequível usá-los em instituições dispondo de um acelerador local para a sua produção, desse modo limitando a sua utilização. Destes, os mais amplamente usados são 18F, "mTc, 201TI e 123l. A manipulação desses isótopos radioativos, a sua produção, isolamento e incorporação em uma molécula são conhecidos do profissional.

[0052] Em particular, o átomo radioativo é selecionado do grupo de hidrogênio, carbono, nitrogênio, enxofre, oxigênio e halogênio. Em particular, o isótopo radioativo é selecionado do grupo de 3H, 11C, 18F, 122l, 123l, 125l, 131l,75Br,76Br, 77Br e 82Br.

[0053] Como usado na especificação e nas reivindicações adjuntas, as formas singulares "um”, "uma" e "o", "a" também incluem referentes plurais, a menos que o conteúdo claramente imponha o contrário. Por exemplo, "um composto" significa 1 composto ou mais do que 1 composto.

[0054] Deve ser entendido que o termo "compostos da Fórmula (I)" ou "um composto da Fórmula (I)", como usado na especificação, também abrange os seus tautômeros e formas estereoisoméricas, e os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os seus solvatos.

[0055] Os termos descritos acima e outros usados naespecificação são bem entendidos dos profissionais.

[0056] São agora apresentadas características preferidas doscompostos dessa invenção.

[0057] Em uma modalidade, a presente invenção diz respeito a novos compostos da Fórmula (I):

seus tautômeros e formas estereoisoméricas, em queR1 é hidrogênio, Calquila ou Ar;desde que, no entanto, R1 seja Calquila ou Ar quando L for uma ligação covalente;R2 é hidrogênio, fenila, cicloC3.7alquila, tetra-hidro-2H-piranila, tetra- hidro-2H-tiopiranila, piperidinila, ou Calquila opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em hidroxila, Cv 4alquilóxi e NR7R8;Z é metileno ou 1,2-etanodi-ila, em que metileno ou 1,2-etanodi-ila está opcionalmente substituído com um ou dois substituintes 4alquila;L é uma ligação covalente, -(CH2)m.n-Y-(CH2)n-, 1,2-ciclopropanodi-ila, Calcanodi-ila opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em tetra-hidro-2H- piranila, fenila e ClJ}alquiloxiCialquila, ou C-|.6alcanodi-ila em que dois átomos de hidrogênio geminais estão substituídos por Calcanodi-ila; m representa 3, 4, 5, 6 ou 7;n representa 1,2 ou 3;Y é O ou NH;Ar é um sistema em anel selecionado do grupo consistindo em fenila, indolila, oxazolila, benzo[b]tienila, 1,3-benzodioxolila, 1,4- benzodioxanila, 3,4-di-hidro-2H-1,5-benzodioxepinila, piridila, indanila, 1,2,3,4-tetra-hidro-1-naftalenila, e naftalenila;em que o referido sistema em anel está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo, Ar2, R°,Calquila opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo, Cialquilóxi e cicloC3.7alquila, eC14alquilóxi opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo e cicloCyalquila;Ar2 é fenila opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo e C14alquila opcionalmente substituído com um ou mais substituintes halo;R3 é hidrogênio, halo ou C14alquila;R4 é hidrogênio, halo ou C1_4alquíla;R5 é hidrogênio ou C14alquila;XéCR6 ou N;R6 é hidrogênio ou C14alquila;Rz é hidrogênio ou C14alquila;R8 é hidrogênio ou C14alquila;R° é um sistema em anel selecionado do grupo consistindo em piperidinila, morfolinila, cicloC3_7alquila, pirazolila e pirrolidinila; em que o referido sistema em anel está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo ou Calquila opcionalmente substituído com um ou mais átomos halo;e os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os seus solvatos. Em uma modalidade, a presente invenção diz respeito a novos compostos da Fórmula (I), seus tautômeros e formas estereoisoméricas, em queR1 é hidrogênio, C14alquila ou Ar;desde que, no entanto, R1 seja C14alquila ou Ar quando L for uma ligação covalente;R2 é hidrogênio, fenila, cicloC3.7alquila, tetra-hidro-2H-piranila, tetra- hidro-2H-tiopiranila, piperidinila, ou C-Malquila opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo, hidroxila, C1_4alquilóxi e NR7R3;Z é metileno ou 1,2-etanodi-ila, em que metileno ou 1,2-etanodi-ila está opcionalmente substituído com um ou dois substituintes Cv 4alquila;L é uma ligação covalente, 1,2-ciclopropanodi-ila, Calcanodi-ila opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em tetra-hidro-2H- piranila, fenila e C14alquiloxiC14alquila, ou Cv6alcanodi-ila em que dois átomos de hidrogênio geminais estão substituídos por C2alcanodi-ila;Ar é um sistema em anel selecionado do grupo consistindo em fenila, indolila, oxazolila, benzo[b]tienila, 1,3-benzodioxolila, 1,4- benzodioxanila, 3,4-di-hidro-2H-1,5-benzodioxepinila, piridila, indanila, 1,2,3,4-tetra-hidro-1-naftalenila, e naftalenila;em que o referido sistema em anel está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo, Ar2, R°, C14alquila opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo, C14alquilóxi e cicloC3.7alquila, eC14alquilóxi opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo e cicloC3.7alquila;Ar2 é fenila opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo e Calquila opcionalmente substituído com um ou mais substituintes halo;R3 é hidrogênio, halo ou Calquila;R4 é hidrogênio, halo ou Calquila;R5 é hidrogênio ou Calquila;XéCR6 ou N;R6 é hidrogênio ou Calquila;R7 é hidrogênio ou Calquila;R8 é hidrogênio ou Calquila;R° é um sistema em anel selecionado do grupo consistindo em piperidinila, morfolinila, cicloC3.7alquila, pirazolila e pirrolidinila; em que o referido sistema em anel está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo ou Calquila opcionalmente substituído com um ou mais átomos halo;e os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os seus solvatos.

[0058] Em uma modalidade, a presente invenção diz respeito a novos compostos da Fórmula (I), seus tautômeros e formas estereoisoméricas, em queR1 é hidrogênio, Calquila ou Ar;desde que, no entanto, R1 seja C-|.4alquila ou Ar quando L for uma ligação covalente;R2 é hidrogênio, fenila, cicloC3.7alquila, tetra-hidro-2H-piranila, tetra- hidro-2H-tiopiranila, piperidinila, ou Calquila opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo, hidroxila, Calquilóxi e NR7R8;Z é metileno ou 1,2-etanodi-ila, em que metileno ou 1,2-etanodi-ila está opcionalmente substituído com um ou dois substituintes C-i. 4alquila; L é uma ligação covalente, 1,2-ciclopropanodi-ila, Cvealcanodi-ila opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em tetra-hidro-2H-piranila, fenila e CalquiloxiC 4alquila, ouC-alcanodi-ila em que dois átomos de hidrogênio geminais estão substituídos porC2.63lcanodi-ila;em particular, L é Cvealcanodi-ila;Ar é indolila opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo, Ar2, R°,Calquila opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo, Calquilóxi e cicloC3.7alquila, eCalquilóxi opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo e cicloC3.7alquila;Ar2 é fenila opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo e C1_4alquila opcionalmente substituído com um ou mais substituintes halo;R3 é hidrogênio, halo ou Calquila;R4 é hidrogênio, halo ou Ci.4alquila;R5 é hidrogênio ou Calquila;Xé CR6 ou N;R5 é hidrogênio ou Calquila;R7 é hidrogênio ou Calquila;R8 é hidrogênio ou Calquila;R° é um sistema em anel selecionado do grupo consistindo em piperidinila, morfolinila, cicloC3.7alquila, pirazolila e pirrolidinila; em que o referido sistema em anel está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo ou CMalquila opcionalmente substituído com um ou mais átomos halo;e os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os seus solvatos.

[0059] Em uma modalidade, a presente invenção diz respeito a novos compostos da Fórmula (I), seus tautômeros e formas estereoisoméricas, em que R1 é Ar;R2 é hidrogênio, ou metila; em particular metila;Z é metileno;L é uma ligação covalente ou Cvealcanodi-ila;Ar é indolila opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo, Ar2,Calquíla opcionalmente substituído com um ou mais substituintes halo, eCalquilóxi opcionalmente substituído com um ou mais substituintes halo, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo;Ar2 é fenila;R3 é hidrogênio;R4 é metila;R5 é hidrogênio;XéCH;e os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os seus solvatos.

[0060] Em uma modalidade, a presente invenção diz respeito a novos compostos da Fórmula (I), seus tautômeros e formas estereoisoméricas, em queR1 é hidrogênio, Calquila ou Ar; desde que, no entanto, R1 seja Calquila ou Ar quando L for uma ligação covalente;R2 é metila;Z é metileno ou 1,2-etanodi-ila, em que metileno ou 1,2-etanodi-ila está opcionalmente substituído com um ou dois substituintes Cv 4alquila;L é uma ligação covalente, -(CH2)m.n-Y-(CH2)n-, 1,2-ciclopropanodi-iía, Cvsalcanodi-ila opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em tetra-hidro-2H- piranila, fenila e CalquiloxiCalquila,ou C-j-galcanodi-ila em que dois átomos de hidrogênio geminais estão substituídos porC2.6alcanodi-ila;m representa 3, 4, 5, 6 ou 7;n representa 1,2 ou 3; em particular, n representa 1 ou 2;Y é O ou NH;Ar é um sistema em anel selecionado do grupo consistindo em fenila, indolila, oxazolila, benzo[b]tienila, 1,3-benzodioxolila, 1,4- benzodioxanila, 3,4-di-hidro-2H-1,5-benzodioxepinila, piridila, indanila, 1,2,3,4-tetra-hidro-1-naftalenila, e naftalenila;em que o referido sistema em anel está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo, Ar2, R°,Calquila opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo, Calquilóxi e cicloC3.7alquila, eCalquilóxi opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo e cicloC3.7alquila;Ar2 é fenila opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo e Calquila opcionalmente substituído com um ou mais substituintes halo;R3 é hidrogênio, halo ou C14alquila;R4 é hidrogênio, halo ou Calquila;R5 é hidrogênio ou C-i.4alquila;Xé CR6 ou N;R6 é hidrogênio ou Calquila;Rz é hidrogênio ou Calquila;R8 é hidrogênio ou C1.4alquila;R° é um sistema em anel selecionado do grupo consistindo em piperidinila, morfolinila, cicloC3.7alquila, pirazolila e pirrolidinila; em que o referido sistema em anel está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo ou Calquila opcionalmente substituído com um ou mais átomos halo;e os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os seus solvatos.

[0061] Em uma modalidade, a presente invenção diz respeito a novos compostos da Fórmula (I), seus tautômeros e formas estereoisoméricas, em queR1 é hidrogênio, Calquila ou Ar;desde que, no entanto, R1 seja Calquila ou Ar quando L for uma ligação covalente;R2 é metila;Z é metileno ou 1,2-etanodi-ila, em que metileno ou 1,2-etanodi-ila está opcionalmente substituído com um ou dois substituintes Cv 4alquila;L é etilideno;m representa 3, 4, 5, 6 ou 7;n representa 1, 2 ou 3; em particular, n representa 1 ou 2; Yé O ou NH;Ar é um sistema em anel selecionado do grupo consistindo em fenila, indolila, oxazolila, benzo[b]tienila, 1,3-benzodioxolila, 1,4- benzodioxanila, 3,4-di-hidro-2H-1,5-benzodioxepinila, piridila, indanila, 1,2,3,4-tetra-hidro-1-naftalenila, e naftalenila;em que o referido sistema em anel está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo, Ar2, R°,C14alquila opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo, C1_4alquilóxi e cicloC3.7alquila, eC14alquilóxi opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo e cicloC3.7alquila;Ar2 é fenila opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo e Calquila opcionalmente substituído com um ou mais substituintes halo;R3 é hidrogênio, halo ou C14alquila;R4 é hidrogênio, halo ou C14alquila;R5 é hidrogênio ou C14alquila;XéCR6 ou N;R6 é hidrogênio ou C14alquila;R7 é hidrogênio ou C14alquiía;R8 é hidrogênio ou Calquila;R° é um sistema em anel selecionado do grupo consistindo em piperidiniia, morfolinila, cicloC3.7alquila, pirazolila e pirrolidinila; em que o referido sistema em anel está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo ou C14alquila opcionalmente substituído com um ou mais átomos halo;e os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os seus solvatos.

[0062] Em uma modalidade, a presente invenção diz respeito a novos compostos da Fórmula (I), seus tautômeros e formas estereoisoméricas, em queR1 é hidrogênio, C-ialquila ou Ar;desde que, no entanto, R1 seja C-ialquila ou Ar quando L for uma ligação covalente;R2 é hidrogênio, fenila, cicloC3.7alquila, tetra-hidro-2H-piranila, tetra- hidro-2H-tiopiranila, piperidinila, ou Calquila opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo, hidroxila, Calquilóxi e NR7R8;Z é metileno ou 1,2-etanodi-ila, em que metileno ou 1,2-etanodi-ila está opcionalmente substituído com um ou dois substituintes C,. 4alquila;L é uma ligação covalente, -(CH2)m-n-Y-(CH2)n-, 1,2-ciclopropanodi-ila, Cμθalcanodi-ila opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em tetra-hidro-2H- piranila, fenila e CalquiloxiCalquila,ou Cμβalcanodi-ila em que dois átomos de hidrogênio geminais estão substituídos porC2_6alcanodi-ila;m representa 3, 4, 5, 6 ou 7;n representa 1 ou 2;YéOou NH;Ar é um sistema em anel selecionado do grupo consistindo em fenila, indolila, oxazolila, benzo[b]tienila, 1,3-benzodioxolila, 1,4- benzodioxanila, 3,4-di-hidro-2H-1,5-benzodioxepinila, piridila, indanila, 1,2,3,4-tetra-hidro-1-naftalenila, e naftalenila; em que o referido sistema em anel está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo, Ar2, R°, Calquila opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo, Calquilóxi e cicloC3.7alquila, eC14alquilóxi opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo e cicloC3_7alquila;Ar2 é fenila opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo e Calquila opcionalmente substituído com um ou mais substituintes halo;R3 é hidrogênio, halo ou Calquila;R4 é hidrogênio, halo ou Calquila;R5 é hidrogênio ou Calquila;XéCR6 ou N;R6 é hidrogênio ou Calquila;R7 é hidrogênio ou Calquila;R8 é hidrogênio ou C14alquila;R° é um sistema em anel selecionado do grupo consistindo em piperidinila, morfolinila, cicloC3_7alquila, pirazolila e pirrolidinila; em que o referido sistema em anel está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo ou Calquila opcionalmente substituído com um ou mais átomos halo;e os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os seus solvatos.

[0063] Em uma modalidade, a presente invenção diz respeito a novos compostos da Fórmula (I), seus tautômeros e formas estereoisoméricas, em que R1 é hidrogênio, C14alquila ou Ar;desde que, no entanto, R1 seja CMalquila ou Ar quando L for uma ligação covalente;R2 é hidrogênio;Z é metileno ou 1,2-etanodi-ila, em que metileno ou 1,2-etanodi-ila está opcionalmente substituído com um ou dois substituintes Cμ 4alquila;L é uma ligação covalente, -(CH2)m.n-Y-(CH2)n-, 1,2-ciclopropanodi-ila, Ci-galcanodi-ila opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em tetra-hidro-2H- piranila, fenila e CalquiloxiC-ialquila,ou C-|_6alcanodi-ila em que dois átomos de hidrogênio geminais estão substituídos porC2-βalcanodi-ila;m representa 3, 4, 5, 6 ou 7;n representa 1 ou 2;YéOou NH;Ar é um sistema em anel selecionado do grupo consistindo em fenila, indolila, oxazolila, benzo[b]tienila, 1,3-benzodioxolila, 1,4- benzodioxanila, 3,4-di-hidro-2H-1,5-benzodioxepinila, piridila, indanila, 1,2,3,4-tetra-hidro-1-naftalenila, e naftalenila;em que o referido sistema em anel está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo, Ar2, R°,C-ialquila opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo, Calquilóxi e cicloC3.7alquila, eCalquilóxi opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo e cicloC3.7alquila; Ar2 é fenila opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo e Calquila opcionalmente substituído com um ou mais substituintes halo;R3 é hidrogênio, halo ou Calquila;R4 é hidrogênio, halo ou C-,alquila;R5 é hidrogênio ou C1_4alquila;XéCR6 ou N;R6 é hidrogênio ou Calquila;R7 é hidrogênio ou Calquila;R8 é hidrogênio ou Calquila;R° é um sistema em anel selecionado do grupo consistindo em piperidinila, morfolinila, cicloC3.7alquila, pirazolila e pirrolidinila; em que o referido sistema em anel está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo ou C-ialquila opcionalmente substituído com um ou mais átomos halo;e os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os seus solvatos.

[0064] Em uma modalidade, a presente invenção diz respeito a novos compostos da Fórmula (I), seus tautômeros e formas estereoisoméricas, em queR1 é hidrogênio, Calquila ou Ar;desde que, no entanto, R1 seja Calquila ou Ar quando L for uma ligação covalente;R2 é hidrogênio, fenila, cicloC3_7alquila, tetra-hidro-2H-piranila, ou C-|. 4alquila opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em hidroxila, Calquilóxi e NR7R8;Z é metileno ou 1,2-etanodi-ila, em que metileno ou 1,2-etanodi-ila está opcionalmente substituído com um ou dois substituintes 4alquila;L é uma ligação covalente, -(CH2)m_n-Y-(CH2)n-, 1,2-ciclopropanodi-ila, Calcanodi-ila opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em tetra-hidro-2H- piranila, fenila e CalquiloxiCalquila,ou Calcanodi-ila em que dois átomos de hidrogênio geminais estão substituídos porC2-6alcanodi-ila;m representa 3;n representa 2;YéO;Ar é um sistema em anel selecionado do grupo consistindo em fenila, indolila, oxazolila, benzo[b]tienila, 1,3-benzodioxolila, 1,4- benzodioxanila, 3,4-di-hidro-2H-1,5-benzodioxepinila, piridila, indanila, 1,2,3,4-tetra-hidro-1 -naftalenila, e naftalenila; em que o referido sistema em anel está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo, Ar2, R°,Calquila opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo, Calquilóxi e cicloC3.7alquila, eCalquilóxi opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo e cicloC3_7alquila;Ar2 é fenila opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo e Calquila opcionalmente substituído com um ou mais substituintes halo;R3 é hidrogênio ou halo;R4 é hidrogênio, halo ou Calquila; R5 é hidrogênio ou C14alquila;XéCR6 ou N;R6 é hidrogênio ou Calquila;R7 é hidrogênio ou C1.4alquila;R8 é Cb4alquila;R° é um sistema em anel selecionado do grupo consistindo em piperidinila, morfolinila, cicloC3.7alquila, pirazoíila e pirrolidinila; em que o referido sistema em anel está opcionalmente substituído com um ou mais grupos Calquila opcionalmente substituídos com um ou mais átomos halo;e os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os seus solvatos.

[0065] Em uma modalidade, a presente invenção diz respeito a novos compostos da Fórmula (I), seus tautômeros e formas estereoisoméricas, em queR1 é hidrogênio, tert-butila ou Ar;desde que, no entanto, R1 seja tert-butila ou Ar quando L for uma ligação covalente;R2 é hidrogênio, fenila, ciclopropila, tetra-hidro-2H-piranila, ou C-,. 4alquila opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em hidroxila, Calquilóxi e NR7R8;Z é metileno ou 1,2-etanodi-ila, em que metileno ou 1,2-etanodi-ila está opcionalmente substituído com um ou dois substituintes metila;L é uma ligação covalente, -(CH2)m-n-Y-(CH2)n-, 1,2-ciclopropanodi-ila, Calcanodi-ila opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em tetra-hidro-2H- piranila, fenila e CalquiloxiCalquila,ou Calcanodi-ila em que dois átomos de hidrogênio geminais estão substituídos porC2.6alcanodi-ila; m representa 3;n representa 2;Yé O;Ar é um sistema em anel selecionado do grupo consistindo em fenila, indolila, oxazolila, benzo[b]tienila, 1,3-benzodioxolila, 1,4- benzodioxanila, 3,4-di-hidro-2H-1,5-benzodioxepinila, piridila, indanila, 1,2,3,4-tetra-hidro-1 -naftalenila, e naftalenila; em que o referido sistema em anel está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em Br, Cl, F, Ar2, R°,Ci_4alquila opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em F, Calquilóxi e ciclopropila, eCalquilóxi opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em F e ciclopropila;Ar2 é fenila opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em F, Cl e Ci_4alquila opcionalmente substituído com um ou mais substituintes F;R3 é hidrogênio ou Cl;R4 é hidrogênio, Cl, metila ou etila;R5 é hidrogênio ou Calquila;XéCR6 ou N;R6 é hidrogênio ou metila;R7 é hidrogênio ou metila;R8 é metila;R° é um sistema em anel selecionado do grupo consistindo em piperidinila, morfolinila, cicloC3.7alquila, pirazolila e pirrolidinila; em que o referido sistema em anel está opcionalmente substituído com um ou mais grupos Calquila opcionalmente substituídos com um ou mais átomos halo;e os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os seus solvatos.

[0066] Em uma modalidade, a presente invenção diz respeito a novos compostos da Fórmula (I), aos quais se aplicam uma ou mais das seguintes restrições:(a) R1 é Ar;(b) R2 é fenila, cicloC3.7alquila, tetra-hidro-2H-piranila, tetra-hidro-2H-tiopiranila, piperidinila, ou Calquila opcionalmentesubstituído com um ou mais substituintes, cada umindependentemente selecionado do grupo consistindo em hidroxila, Calquilóxi e NR7R8;(c) Z é metileno ou 1,2-etanodi-ila;(d) L é um grupo -(CH2)m_n-Y-(CH2)n-, Cí-galcanodi-ila opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em tetra-hidro-2H-piranila, fenila e C-ialquiloxiC-ialquila; (e) m representa 3, 4, 5 ou 6;(f) n representa 1;(g)YéO;(h) Ar é um sistema em anel selecionado do grupo consistindo em fenila opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo, Ar2, R°,Calquila opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo, Calquilóxi e cicloC3_7alquila, eC-ialquilóxi opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo e cicloC3_7alquila;Ar2 é fenila opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo e CV4alquila opcionalmente substituído com um ou mais substituintes halo;R3 é hidrogênio;R4 é CV4alquila;R5 é hidrogênio;X é CR6;R6 é hidrogênio;R7 é CV4alquila;R8 é CV4alquila;R° é um sistema em anel selecionado do grupo consistindo em piperidinila opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo ou C1_4alquila opcionalmente substituído com um ou mais átomos halo.

[0067] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se àqueles compostos da fórmula (I), ou qualquer subgrupo respectivo mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R° é um sistema em anel selecionado do grupo consistindo em piperidinila, morfolinila, cicloC3.7alquila, pirazolila e pirrolidinila; em que o referido sistema em anel está opcionalmente substituído com um ou mais grupos C14alquila opcionalmente substituídos com um ou mais átomos halo.

[0068] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se àqueles compostos da fórmula (I), ou qualquer subgrupo respectivo mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R8 é C14alquila.

[0069] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se àqueles compostos da fórmula (I), ou qualquer subgrupo respectivo mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R2 é fenila, cicloC3.7alquila, tetra-hidro-2H-piranila, tetra-hidro-2H-tiopiranila, piperidinila, ou C1_4alquila opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo, hidroxila, Calquilóxi e NRZR8.

[0070] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se àqueles compostos da fórmula (I), ou qualquer subgrupo respectivo mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R2 é Calquila opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo, hidroxila, C-ialquilóxi e NRZR8.

[0071] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se àqueles compostos da fórmula (I), ou qualquer subgrupo respectivo mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R2 é Calquila.

[0072] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se àqueles compostos da fórmula (I), ou qualquer subgrupo respectivo mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R2 é metila.

[0073] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se àqueles compostos da fórmula (I), ou qualquer subgrupo respectivo mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R2 é H.

[0074] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se àqueles compostos da fórmula (I), ou qualquer subgrupo respectivo mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R3 é hidrogênio ou halo.

[0075] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se àqueles compostos da fórmula (I), ou qualquer subgrupo respectivo mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que Z é metileno ou 1,2-etanodi-ila, em que metileno está opcionalmente substituído com um ou dois substituintes Calquila.

[0076] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se àqueles compostos da fórmula (I), ou qualquer subgrupo respectivo mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que m representa 3, 4, 5 ou 6; em particular, 3, 4 ou 5; mais em particular 3 ou 4; ainda mais em particular 3.

[0077] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se àqueles compostos da fórmula (I), ou qualquer subgrupo respectivo mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que n representa 1 ou 2; em particular, 2.

[0078] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se àqueles compostos da fórmula (I), ou qualquer subgrupo respectivo mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R1 é Ar.

[0079] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se àqueles compostos da fórmula (I), ou qualquer subgrupo respectivo mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que m representa 3 ou 4 e em que n representa 1 ou 2; mais em particular, em que m representa 3 e em que n representa 2.

[0080] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se àqueles compostos da fórmula (I), ou qualquer subgrupo respectivo mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que Y representa O.

[0081] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se àqueles compostos da fórmula (I), ou qualquer subgrupo respectivo mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que L é uma ligação covalente, 1,2-ciclopropanodi-ila, C-i-ealcanodi-ila opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em tetra-hidro-2H- piranila, fenila e CalquiloxiCalquila, ou Calcanodi-ila em que dois átomos de hidrogênio geminais estão substituídos por C2.6alcanodi-ila.

[0082] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se àqueles compostos da fórmula (I), ou qualquer subgrupo respectivo mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em queAr é indolila opcionalmente substituído como definido em qualquer uma das outras modalidades, e em que L é uma ligação covalente, 1,2-ciclopropanodi-ila, C-i-ealcanodi-ila opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em tetra-hidro-2H- piranila, fenila e CalquiloxiCalquila,ou C-μθθlcanodi-ila em que dois átomos de hidrogênio geminais estão substituídos por C2-6alcanodi-ila.Em uma modalidade, a presente invenção refere-se àqueles compostos da fórmula (l), ou qualquer subgrupo respectivo mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que L é uma ligação covalente ou Calcanodi-ila;R1 é Ar;Ar é indolila opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo, Ar2, R°,Calquila opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo, ClJtalquilóxi e cicloC3_7alquila, eCalquilóxi opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo e cicloC3.7alquila.

[0083] Um grupo interessante de compostos refere-se àqueles compostos da fórmula (I) em que a posição de R3 está fixa como mostrado em (l-x)

seus tautômeros e formas estereoisoméricas,em que todos os substituintes têm o mesmo significado como definido em qualquer uma das modalidades aqui apresentadas anteriormente, e os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e os seus solvatos.

[0084] Um grupo interessante de compostos refere-se àqueles compostos da fórmula (I) em que a posição de RJ está fixa como mostrado em (l-x)

seus tautômeros e formas estereoisoméricas,em que todos os substituintes têm o mesmo significado como definido em qualquer uma das modalidades aqui apresentadas anteriormente ou daqui em diante,e os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e os seus solvatos.

[0085] Um grupo interessante de compostos refere-se àqueles compostos da fórmula (I) em que a posição de R3 está fixa como mostrado em (l-x1)

seus tautômeros e formas estereoisoméricas, em que todos os substituintes têm o mesmo significado como definido em qualquer uma das modalidades aqui apresentadas anteriormente ou daqui em diante,e os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e os seus solvatos.

[0086] Em uma modalidade, a presente invenção diz respeito a novos compostos da Fórmula (1), seus tautômeros e formas estereoisoméricas, em que:R1 é Ar;R2 é hidrogênio ou Calquila;Z é metileno;L é um grupo Ci_6alcanodi-ila, em particular metileno;Ar é um sistema em anel selecionado do grupo consistindo em fenila opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo, Ar2, R°, CMalquila opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo,Calquilóxi e cicloC3.7alquila, e Calquilóxi opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo e cicloC3.7alquila;Ar2 é fenila opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo e Calquila opcionalmente substituído com um ou mais substituintes halo;R3 é hidrogênio;R4 é C-ialquila;R5 é hidrogênio;XéCH;R° é um sistema em anel selecionado do grupo consistindo em piperidinila, morfolinila, cicloC3.7alquila, pirazolila e pirrolidinila; em que o referido sistema em anel está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo ou Calquila opcionalmente substituído com um ou mais átomos halo; em particular, R° é piperidinila; e os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os seus solvatos.

[0087] Em uma modalidade, a presente invenção diz respeito a novos compostos da Fórmula (I), seus tautômeros e formas estereoisoméricas, em que:R1 é Ar;R2 é Calquila; em particular metila;Z é metileno;L é um grupo Calcanodi-ila, em particular metileno;Ar é fenila substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em C1_4alquila opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo;R3 é hidrogênio;R4 é Calquila; em particular, metila;R5 é hidrogênio;XéCH;e os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os seus solvatos.

[0088] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se àqueles compostos da fórmula (I), ou qualquer subgrupo respectivo mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que L é Ci. 6alcanodi-ila; em particular em que L é metileno ou etilideno; mais em particular, em que L é etilideno.

[0089] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se àqueles compostos da fórmula (I), ou qualquer subgrupo respectivo mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que L é metileno.

[0090] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se àqueles compostos da fórmula (I), ou qualquer subgrupo respectivo mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R2 é metila e L é etilideno ou metileno; em particular, em que R2 é metila e L é etilideno.

[0091] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se àqueles compostos da fórmula (I), ou qualquer subgrupo respectivo mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R2 é Calquila e L é C-i-βalcanodi-ila.

[0092] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se àqueles compostos da fórmula (I), ou qualquer subgrupo respectivo mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que L é uma ligação covalente, -(CH2)m.n-Y-(CH2)n-, 1,2-ciclopropanodi-ila,

[0093] C1-6alcanodiila substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em tetra-hidro-2H-piranila, fenila e C1_4alquiloxiC1.4alquila, ou Calcanodi-ila em que dois átomos de hidrogênio geminais estão substituídos por C2_6alcanodi-ila; em particular, em que L é uma ligação covalente, -(CH2)m.n-Y-(CH2)n-, 1,2- ciclopropanodi-ila, ou C-|.6alcanodi-ila em que dois átomos de hidrogênio geminais estão substituídos por C2.6alcanodi-ila; mais em particular, em que L é uma ligação covalente, -(CH2)m.n-Y-(CH2)n-, ou 1,2-ciclopropanodi-ila.

[0094] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se àqueles compostos da fórmula (I), ou qualquer subgrupo respectivo mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que Ar é um sistema em anel selecionado do grupo consistindo em indolila, oxazolila, benzo[b]tienila, 1,3-benzodioxolila, 1,4-benzodioxanila, 3,4- di-hidro-2H-1,5-benzodioxepinila, piridila, indanila, 1,2,3,4-tetra-hidro- 1-naftalenila, e naftalenila;em que o referido sistema em anel está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo, Ar2, R°,C14alquila opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo, Calquilóxi e cicloC3.7alquila, eCvalquilóxi opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo e cicloC3.7alquila.

[0095] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se àqueles compostos da fórmula (I), ou qualquer subgrupo respectivo mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que Ar é indolila opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo, Ar2, R°, Calquila opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo, C14alquilóxi e cicloC3_7alquila, e C-[_4alquilóxi opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo e cicloC3.7alquila.

[0096] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se àqueles compostos da fórmula (I), ou qualquer subgrupo respectivo mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que Ar é indolila substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo, Ar2, R°, Calquila opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo, Calquilóxi e cicloC3.7alquila, e C1.4alquilóxi opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo e cicloC3.7alquila.

[0097] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se àqueles compostos da fórmula (I), ou qualquer subgrupo respectivo mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R2 é fenila, cicloC3_7alquila, tetra-hidro-2H-piranila, tetra-hidro-2H-tiopiranila, piperidinila, ou C1_4alquila opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo, hidroxila, Calquilóxi e NR7R8.

[0098] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se àqueles compostos da fórmula (I), ou qualquer subgrupo respectivo mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R2 é metila; e em queL é uma ligação covalente, 1,2-ciclopropanodi-ila, CV6alcanodi-ila opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em tetra-hidro-2H-piranila, fenila e Cr4alquiloxiC1. /.alquila, ou Cvealcanodi-ila em que dois átomos de hidrogênio geminais estão substituídos por C2-6alcanodi-ila.

[0099] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se àqueles compostos da fórmula (I), ou qualquer subgrupo respectivo mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que um ou mais dos seguintes grupos heterocíclicos na definição de Ar estão restringidos:indolila está restringido a indol-3-ila, oxazolila está restringido a 2- oxazolila, benzo[b]tienila está restringido a benzo[b]tien-3-ila, 1,3- benzodioxolila está restringido a 1,3-benzodioxol-5-ila, 1,4- benzodioxanila está restringido a benzodioxan-2-ila, 3,4-di-hidro-2H- 1,5-benzodioxepinila está restringido a 3,4-di-hidro-2H-1,5- benzodioxepin-7-ila, piridila está restringido a 2-piridinila ou 4-piridinila, indanila está restringido a indan-1-ila ou indan-2-ila, naftalenila está restringido a 2-naftalenila; deve ser entendido que qualquer um desses grupos heterocíclicos pode estar substituído como definido em qualquer uma das outras modalidades.

[00100] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se àqueles compostos da fórmula (I), ou qualquer subgrupo respectivo mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que um ou mais dos seguintes grupos heterocíclicos na definição de R2 estão restringidos:tetra-hidro-2H-piranila está restringido a tetra-hidro-2H-piran-4-ila, tetra-hidro-2H-tiopiranila está restringido a tetra-hidro-2H-tiopiran-4-ila, piperidinila está restringido a 1 -piperidinila ou 4-piperidinila;deve ser entendido que qualquer um desses grupos heterocíclicos pode estar substituído como definido em qualquer uma das outras modalidades.

[00101] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se àqueles compostos da fórmula (I), ou qualquer subgrupo respectivo mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que um ou mais dos seguintes grupos heterocíclicos na definição de R° estão restringidos:piperidinila está restringido a 1-piperidinila, morfolinila está restringido a 1-morfolinila, pirazolila está restringido a 1 -pirazolila, pirrolidinila está restringido a 1 -pirrolidinila;deve ser entendido que qualquer um desses grupos heterocíclicos pode estar substituído como definido em qualquer uma das outras modalidades.

[00102] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se àqueles compostos da fórmula (I), ou qualquer subgrupo respectivo mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que um ou mais dos grupos heterocíclicos nas definições de Ar, R2 e R° estão restringidos como indicado nas 3 modalidades aqui apresentadas acima.

[00103] Em uma modalidade, o composto da Fórmula (!) é selecionado do grupo consistindo em:2-([1, 1 '-bifenil]-3-ilmetil)-3,4-di-hidro-7-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-2H- pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona,3,4-di-hidro-2-[(3-metoxifenil)metil]-7-(3-metil-1 H-1,2,4-triazol-1 -il)-2H- pi rido[ 1,2-a]pirazina-1,6-diona,3,4-di-hidro-7-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-[[3-(trifluorometil)fenil]- metil]-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona,3,4-di-hidro-2-[(3-metoxifenil)metil]-7-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)-2H- pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona,3,4-di-hidro-7-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-2-(fenilmetil)-2H-pirido[1,2- a]pirazina-1,6-diona,2-[(3,4-diclorofenil)metil]-3,4-di-hidro-7-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)-2H- pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona,2-[[3,5-bis(trifluorometil)fenil]metil]-3,4-di-hidro-7-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona,3,4-d i-h id ro-7-(4-meti I-1 H-imidazol-1 -il)-2-[[3- (trifluorometoxi)fenil]metil]-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, 3,4-di-hidro-7-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il )-2-[ 1 -[3-(trifl uorometil )fen il]etil]- 2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona,3,4-di-h id ro-7-(4-meti I-1 H-imidazol-1 -il )-2-[ 1 [3-(trifl uo rometil)fenil]etil]~ 2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona (R ou S; enantiômero A (SFC-MS)), 3,4-di-hidro-7-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il )-2-[ 1 -[3-(trifl uorometi I )fen i l]eti I]- 2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona (S ou R; enantiômero B (SFC-MS)), 3,4-di-hidro-7-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)-2-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]- 2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona,2-[[1-(4-clorofenil)ciclopropil]metil]-3,4-di-hidro-7-(4-metil-1H-imidazol-1 -il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona.HCI, 2-[[1-(4-clorofenil)ciclopropil]metil]-3,4-di-hidro-7-(4-metil-1 H-imidazol- 1 -i I )-2 H-pi rido[ 1,2-a]pirazina-1,6-diona,3,4-di-hidro-7-(5-metil-1 H-imidazol-1 -il)-2-(fenilmetil)-2H-pirido[1,2- a]piraziπa-1,6-diona,2-[(3,4-diclorofenil)metil]-2,3,4,5-tetra-hidro-8-(4-metil-1 H-imidazol-1- il)-pirido[1,2-a] [1,4]diazepino-1,7-diona,2-[(3,4-diclorofenil)metil]-2,3,4,5-tetra-hidro-8-(5-metil-1 H-imidazol-1 - il )-pirido[1,2-a] [ 1,4]diazepino-1,7-diona,2-[2-(4-clorofenil)etil]-3,4-di-hidro-7-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)-2H- pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona,(3S)-2-[(3,4-diclorofenil)metil]-3,4-di-hidro-3-metil-7-(4-metil-1 Hi m idazol-1 -il )-2 H-pi ri do[1,2-a]pirazina-1,6-diona,(3R)-2-[(3,4-diclorofenil)metil]-3,4-di-hidro-3-metil-7-(4-metil-1H- imidazol-1 -il)-2 H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, 2-[[4'-fluoro-2'-(trifluorometil)[1,1 '-bifenil]-3-il]metil]-3,4-di-hidro-7- (4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-2 H-pi rido[ 1,2-a]pirazina-1,6-diona, 2-(2-ciclopropiletil)-3,4-di-hidro-7-(2-propil-1 H-imidazol-1-il)-2H- pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona,2-(ciclopropilmetil)-3,4-di-hidro-7-(2-propil-1 H-imidazol-1-il)-2H- pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona,3,4-di-hidro-7-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-2-[(2-metilfenil)metil]-2H- pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona,2-[(4-fluoro-2-metilfenil)metil]-3,4-di-hidro-7-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)- 2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona,2-[[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]metil]-3,4-di-hidro-7-(4-metil-1 H- imidazol-1 -i I )-2 H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona,3,4-d i-hid ro-7-(4-metil-1 H-imidazol-1 -i I )-2-(2-metiife n i I )-2 H-pi rido[ 1,2- a]pirazina-1,6-diona,3,4-di-hidro-7-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-2-[[2-metil-3- (trifluorometil)fenil]-metil]-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, 2-[(3-ciclopropilfenil)metil]-3,4-di-hidro-7-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)-2H- pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona,3,4-di-hidro-7-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)-2-[[3-(4-morfolinil)fenil]metil]- 2H-piπdo[1,2-a]pirazina-1,6-diona,2-(4-fluoro-2-metilfenil)-3,4-di-hidro-7-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)-2H- pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona,3,4-di-hidro-7-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-2-[(3-(1 -piperidinil)fenil]metil]- 2 H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona,2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, 3,4-di-hidro-7-(4-metil-1 H-imidazol- 1 -il)-2-[[2-(1 -piperidinil)fenil]metil]-2 H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, 2-[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]- 3,4-di-hidro-7-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, 3,4-di-hidro-7-(4-metil-1 H-imidazol- 1-il)-2-[2-metil-3-(tπfluorometil)fenil]-3,4-d i-hidro-7-(4-meti I-1 H-imidazol-1 -il)-2-[[2-metil-3-(1 - piperidinil)fenil]-metil]-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, 3,4-di-hidro-7-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-2-[[4-metil-3-(1 - piperidi nil)feni l]-metil]-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, (3R)-3,4-di-hidro-3-metil-7-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)-2-[(2-metilfenil)- metil]-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona,(3R)-2-[(3,4-diclorofenil)metil]-3,4-di-hidro-3-(1-metiletil)-7-(4-metil-1 H- imidazol-1 -il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, 2-[2-(4-clorofenil)ciclopropil]-3,4-di-hidro-7-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)- 2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona (TRANS), (3R)-3,4-di-hidro-3-metil-7-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)-2-[[3-(1- piperidinil)-fen iljmeti l]-2 H-pi rido[1,2-a]pirazina-1,6-diona,(3R)-2-[[1 -(4-clorofenil)ciclopropil]metil]-3,4-di-hidro-3-metil-7-(4-metil- 1 H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, (3R)-3,4-di-hidro-3-metil-7-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-2-[[4-metil-3-(1 - piperidinil)fenil]meti1]-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona. HCI, (3R)-3,4-di-hidro-3-metil-7-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)-2-[[4-metil-3-(1- piperidinil)fenil]metil]-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona,2-([1,1 '-bifenil]-3-ilmetil)-3,4-di-hidro-7-(1 H-imidazol-1 -il)-2H-pirido[1,2- a]pirazina-1,6-diona,2-([1,1'-bifenil]-3-ilmetil)-3,4-di-hidro-7-(2-metil-1 H-imidazol-1 -tl)-2H- pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona,(3R)-2-[[3,5-bis(trifluorometil)fenil]metil]-3,4-di-hidro-3-metil-7-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona,2-([1,1'-bifenil]-3-ilmetil)-7-(2,4-dimetil-1 H-imidazol-1-il)-3,4-di-hidro-2 H-piπdo[1,2-a]pirazina-1,6-diona,2-([1,1 '-bifen il]-3-il meti I )-9-cloro-3,4-di-hid ro-7-(4-m eti I-1 H-imidazol-1 -il )-2 H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona,(3R)-2-[(3-clorofenil)metil]-3,4-di-hidro-3-metil-7-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona,(3R)-2-[(3-clorofenil)metil]-3,4-di-hidro-3-metil-7-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona.HCI,2-[2-[(4-clorofenil)rnetoxi]etil]-3,4-di-hidro-7-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)- 2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona,2-(2-ciclohexiletil)-3,4-di-hidro-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona,2-[(3-clorofenil)metil]-3,4-di-hidro-7-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)-2H- pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona,(3R)-3,4-di-hidro-3-metil-7-(4-metil-1 H-imidazol-1 -i I )-2-[[ 1 -(2-metilfenil)- ciclopropil]metil]-2 H-pi rido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, 3,4-di-hidro-7-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-2-[[2-metil-4-(trifluorometoxi)- fenil]metiI]-2 H-pirido[ 1,2-a]pirazina-1,6-diona,2-[(3,4-di-hidro-2H-1,5-benzodioxepin-7-il)metil]-3,4-di-hidro-7-(4-metil- 1 H-imidazol-1 -il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, 2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-3,4-di-hidro-7-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)- 2 H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, (3R)-3,4-di-hidro-3-meti!-7-(4-metíl-1 H-imidazol-1 -il)-2-[[2-metil-3- (tπfluorometil)fenil]metil]-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, 2-[[2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]metil]-3,4-di-hidro-7-(4-metil-1 H- imidazol-1 -i I )-2 H-pirido[ 1,2-a]pirazina-1,6-diona, (3R)-3,4-di-hidro-3-metil-7-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-2-[[3- (trifluorometoxi)-fenil]metil]-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, 3,4-di-hidro-7-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)-2-[(6-metil-2-naftalenil)metil]- 2H-pirido[ 1,2-a]pirazina-1,6-diona, (3R)-2-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-3,4-di-hidro-3-metil-7-(4-metil-1H- imidazol-1 -il)-2 H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, 2-[[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]metil]-3,4-di-hidro-7-(4-metil-1H- imidazol-1 -il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona,(3R)-2-[[3-(1,1 -d i meti leti I )fen i I] metil]-3,4-d i-h id ro-3-meti l-7-(4-m eti I-1H- imidazol-1 -il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, (3R)-2-[(3-cloro-2-metilfenil)metil]-3,4-di-hidro-3-metil-7-(4-metil-1 H- imidazol-1 -il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, 3,4-di-hidro-2-[[4-metoxi-3-(trifluorometil)fenil]metil]-7-(4-metil-1 H- imidazol-1 -il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, 2-[2-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-2-il)etil]-3,4-di-hidro-7-(4-metil-1H- imidazol-1 -il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, 2-[[5-(4-clorofenil)-2-oxazolil]metil]-3,4-di-hidro-7-(4-metil-1 H-imidazol- 1 -il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, 2-(4,4-dimetilpentil)-3,4-di-hidro-7-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-2H- pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, 3,4-di-hidro-2-[2-(1H-indol-3-il)etil]-7-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-2H- pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, 3,4-di-hidro-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-[[3-metil-4-(2,2,2- trifluoroetoxi)-2-piridinil]metil]-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, 2-[1-(2,3-diclorofenil)etil]-3,4-di-hidro-7-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)-2H- pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, 2-[ 1 -(3,4-d iclorofenil )eti l]-3,4-di-h id ro-7-(4-meti I-1 H-imidazol-1 -il )-2 H- pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, (3R)-2-[(3,4-diclorofenil)metil]-3,4-di-hidro-7-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)- 3-feπil-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, (3R)-3,4-di-hidro-3-metil-7-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il )-2-[[4- (trifluorometil)-fenil]metil]-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, (3R)-3-ciclopropil-2-[(3,4-diclorofenil)metil]-3,4-di-hidro-7-(4-metil-1 H- imidazol-1 -il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, (3R)-3,4-di-hidro-3-metil-7-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-2-[[3-metil-5- (trifluorometil)fenil]metil]-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, 2-[2,3-di-hidro-4-(trifluorometil)-1 H-inden-1 -il]-3,4-di-hidro-7-(4-metil- 1 H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, (3R)-3,4-di-hidro-2-[[3-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]metil]-3-metil-7- (4-metil-1 H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, (3S)-2-[[3,5-bis(trifluorometil)fenil]metil]-3,4-di-hidro-3-(metoximetil)-7- (4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-2H-pirido[ 1,2-a]pirazina-1,6-diona, (3R)-2-[[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]metil]-3,4-di-hidro-3-metil-7- (4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, (3R)-3,4-di-hidro-2-[[4-metoxi-3-(trifluorometil)fenil]metil]-3-metil-7- (4-metil-1 H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona,2-[ 1 -(2,3-d iclorofen il )etil]-3,4-d i-hid ro-7-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-2H- pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona (R ou S), 2-[1-(2,3-diclorofenil)etil]-3,4-di-hidro-7-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)-2H- pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona (S ou R), 2-[1-(3,4-diclorofenil)etil]-3,4-di-hidro-7-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)-2H- pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona (R ou S),2-[ 1 -(3,4-d iclorof en i I )eti l]-3,4-di-h id ro-7-(4-meti I-1 H-imidazol-1 -il)-2H- pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona (S ou R), (3R)-2-[[3,5-bis(trifluorometil)fenil]metil]-3-etil-3,4-di-hidro-7-(4-metil- 1 H-imidazol-1 -i l)-2 H-pi rido[ 1,2-a]pirazina-1,6-diona, (3R)-2-[[3,5-bis(trifluorometil)fenil]metil]-3-etil-3,4-di-hidro-7-(4-metil- 1 H-imidazol-1 -il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona.HCI, (3R)-2-[[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]metil]-3,4-di-hidro-3-metil-7- (4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, 3,4-di-hidro-7-(4-metil-1 H-imidazol-1 -i I )-2-[[3-meti I-5- (trifluorometil)fenil]-metil]-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, 2-[(3,4-diclorofenil)metil]-3,4-di-hidro-7-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-3- (tetra-hidro-2H-piran-4-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, 3,4-di-hidro-7-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)-2-[1,2,3,4-tetra-hidro-7- (trifluorometil)-l -naftalenil]-2 H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, 3,4-di-hidro-7-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il )-2-[ 1,2,3,4-tetra-hidro-5- (trifluorometil)-l -naftalen il]-2 H-pi rido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, 2-[[3,5-bis(trifluorometil)fenil]fenilmetil]-3,4-di-hidro-7-(4-metil-1 H- imidazol-1 -i l)-2 H-piri do[ 1,2-a]pirazina-1,6-diona, (3R)-2-[[3,4-bis(trifluorometil)fenil]metil]-3,4-di-hidro-3-metil-7-(4-metil- 1 H-imidazol-1 -il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, (3R)-2-[[3,5-bis(trifluorometil)fenil]metil]-7-(4-etil-1 H-imidazol-1-il)-3,4- di-hidro-3-metil-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, (3R)-2-[[3,5-bis(trifluorometil)fenil]metil]-7-(4-etil-1 H-imidazol-1-il)-3,4- di-hidro-3-metil-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona.HCI, 2-[[3,5-bis(trifluorometil)fenil]metil]-2,3,4,5-tetra-hidro-3-metil-8-(4- metil-1 H-imidazol-1 -il)-pirido[1,2-a][1,4]diazepino-1,7-diona, (3S)-2-[[3,5-bis(trifluorometil)fenil]metil]-3,4-di-hidro-3-metil-7-(4-metil- 1 H-imidazol-1 -il )-2 H-pi rido[ 1,2-a]pirazina-1,6-diona, (3S)-2-[[3,5-bis(trifluorometil)fenil]metil]-7-(4-etil-1 H-imidazol-1-il)-3,4- di-hidro-3-(metoximetil)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, (3S)-2-[[3,5-bis(trifluorometil)fenil]metil]-7-(4-etil-1 H-imidazol-1-il)-3,4- di-hidro-3-(hidroximetil)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, (3R)-2-[[3,5-bis(trifluorometil)fenil]metil]-3-[(dimetilamino)metil]-7- (4-etil-1 H-imidazol-1 -il)-3,4-di-hidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, (3S)-2-[[3,5-bis(trifluorometil)fenil]metfI]-3,4-di-hidro-3-(hidroximetil)-7~ (4-metil-1 H-imidazol-1 -il )-2 H-pi rido[ 1,2-a]pirazina-1,6-diona, 2-[2-[3,5-bis(trifiuorometil)fenil]etil]-3,4-di-hidro-7-(4-metil-1 H-imidazol- 1 -il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, 2-[[3,5-bis(trifluorometil)feπil](tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil]-3,4-di- hidro-7-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il )-2 H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, 2-[[3,5-bis(trifluorometil)fenil]metil]-3,4-di-hidro-3,4-dimetil-7-(4-metil- 1 H-imidazol-1 -il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona (CIS), 2-[(2,3-diclorofenil)metil]-3,4-di-hidro-7-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)-2H- pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, (3R)-2-[[3,5-bis(trifluorometil)fenil]metil]-3-[(dimetilamiπo)metil]-3,4-di- hidro-7-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, (3R)-2-[[3,5-bis(trifluorometil)fenil]metil]-3,4-di-hidro-3-[(metilamino)- metil]-7-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, (3R)-2-[[3-(ciclopropilmetoxi)-5-(trifluorometil)fenil]metil]-3,4-di-hidro-3- metil-7-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, (3R)-2-[[3-(ciclopropilmetoxi)-5-(trifluorometil)fenil]metil]-3,4-di-hidro-3- metil-7-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-2 H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6- diona.HCI,(3R)-3,4-di-hidro-3-metil-2-[[3-(1-metiletoxi)-5-(trifluorometil)fenil]metil]- 7-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, (3R)-3,4-di-hidro-3-metil-2-[[3-(1-metiletoxi)-5-(trifluorometil)fenil]- metil]-7-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6- diona.HCI, (3R)-2-[[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]metil]-3,4-di-hidro-3-metil-7- (4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, (3R)-2-[[2-cloro-5-(trifluorometil)fenil]metil]-3,4-di-hidro-3-metil-7- (4-metil-1 H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, (3R)-3,4-di-hidro-3-metil-7-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)-2-[[2-metil-5- (trifluorometil)fenil]metil]-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, (3R)-3,4-di-hidro-3-metil-7-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-2-[[2-metil-5- (tπfluorometil)feπil]metil]-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona. HCI, (3R)-2-[2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etil]-3,4-di-hidro-3-metil-7-(4-metil- 1 H-imidazol-1 -i I )-2 H-pi rido[ 1,2-a]pirazina-1,6-diona, (3R)-2-[[4-cloro-3-(1-piperidinil)fenil]metil]-3,4-di-hidro-3-metil-7- (4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, (3R)-2-[[3-(etoximetil)-5-(trifluorometil)fenil]metil]-3,4-di-hidro-3-metil-7- (4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona;(3R)-2-[[3-(etoximetil)-5-(trifluorometil)fenil]metil]-3,4-di-hidro-3-metil-7- (4-metil-1 H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona.HCI, (3R)-3,4-di-hidro-3-metil-7-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-2-[[3-(1- piperidinil)-5-(trifluorometil)fenil]metil]-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6- diona,(3R)-3,4-di-hidro-3-metil-7-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-2-[[3-(1 - piperidinil)-5-(trifluorometil)fenil]metil]-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6- diona. HCI, (3R)-3,4-di-hidro-2-[[4-metoxi-2-metil-5-(1-metiletil)fenil]metil]-3-metil- 7-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, (3R)-3,4-di-hidro-2-[[4-metoxi-2-metil-5-(1-metiletil)fenil]metil]-3-metil- 7-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona.HCI, 2-[1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-2-metoxietil]-3,4-di-hidro-7-(4-metil-1H- imidazol-1 -il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, 2-[[3,5-bis(trifluorometil)fenil]metil]-3,4-di-hidro-3,4-dimetil-7-(4-metil- 1 H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona (CIS A (SFC-MS)), 2-[[3,5-bis(trifluorometil)fenil]metil]-3,4-di-hidro-3,4-dimetil-7-(4-metil- 1 H-imidazol-1 -il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona (CIS B (SFC-MS)), (3R)-2-[[2-cloro-5-(4-metil-1 -piperidinil)fenil]metil]-3,4-di-hidro-3-metil- 7-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-2 H-pi rido[ 1,2-a]pirazina-1,6-diona, (3R)-2-[[2-cloro-5-(4-metil-1-piperidinil)fenil]metil]-3,4-di-hidro-3-metil- 7-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona.HCI, (3R)-2-[[2-cloro-5-[4-(trifluorometil)-1 -pipendinil]fenil]metil]-3,4-di-hidro- 3-metil-7-(4-metil-1 H-imidazol-1 -i!)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, (3R)-2-[[2-cloro-5-[4-(trifluorornetil)-1-piperidinil]fenil]metil]-3,4-di-hidro- 3-metil-7-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-2 H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6- diona.HCI,(3R)-2-[[2-cloro-5-(1 -pirrolidinil)fenil]metil]-3,4-di-hidro-3-metil-7- (4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, (3R)-2-[[2-cloro-5-(1 -pirrolidinil)fenil]metil]-3,4-di-hidro-3-metil-7- (4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona.HCI, (3R)-2-[[3-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)fenil]metil]-3,4-di-hidro-3-metil-7- (4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-2 H-pirido[ 1,2-a]pirazina-1,6-diona, (3R)-2-[[3-(ciclopropilmetil)-5-(trifluorometil)fenil]metil]-3,4-di-hidro-3- metil-7-(4~metil-1 H-imidazol-1 -il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, (3R)-2-[[3-(ciclopropilmetil)-5-(tπfluorometil)fenil]metil]-3,4-di-hidro-3- metil-7-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6- diona.HCI,2-[1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etil]-3,4-di-hidro-3-metil-7-(4-metil-1 H- imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona (1R ou 1S, 3R) (diastereômero A (SFC-MS)),2-[1 -[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etil]-3,4-di-hidro-3-metil-7-(4-metil-1 H- imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona (1S ou 1R, 3R) (diastereômero B (SFC-MS)),(3R)-2-[(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)metil]-3,4-di-hidro-3-metil-7- (4-metil-1 H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, (3R)-3,4-di-hidro-3-metil-7-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-2-[[4-metil-3-(1 H- pirazol-1 -il)fenil]metil]-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, (3R)-3,4-di-hidro-3-metil-7-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)-2-[[4-metil-3-(1H- pirazol-1 -il)fenil]metil]-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona. HCI, (3R)-2-[(3-bromobenzo[b]tien-5-il)metil]-3,4-di-hidro-3-metil-7-(4-metil- 1 H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, (3R)-2-[[3-ciclopropil-5-(trifluorometil)fenil]metil]-3,4-di-hidro-3-metil-7- (4-metil-1 H-imidazol-1 -il )-2 H-pi rid o[ 1,2-a]pirazina-1,6-diona, (3R)-2-[[3-ciclopropil-5-(trifluorometil)fenil]metil]-3,4-di-hidro-3-metil-7- (4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona.HCI, 2-[[1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]ciclopropil]metil]-3,4-di-hidro-7-(4-metil- 1 H-imidazol-1 -il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, e (3R)-2-[[3,5-bis(trifluorometil)fenil]metil]-7-(4-cloro-1 H-imidazol-1-il)- 3,4-di-hidro-3-metil-2H-pirido{ 1,2-a]pirazina-1,6-diona, 2-[2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-1-meti!etil]-3,4-di-hidro-7-(4-metil-1H- imidazol-1 -il)-2 H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona,sal de HCI de (3R)-3,4-di-hidro-3-metil-7-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)-2- [[3-(1-piperidinil)-4-(trifluorometil)fenil]metil]-2H-pirido[1,2-a]pirazina- 1,6-diona, 2-[[1-[2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]ciclopropil]metil]-3,4-di-hidro-7-(4- metil-1 H-imidazol-1 -il )-2 H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, 2-[2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]propil]-3,4-di-hidro-7-(4-metil-1 H- imidazol-1 -il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, 2-[1-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]etil]-3,4-di-hidro-7-(4-metil-1H- imidazol-1 -il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, 2-[[3,5-bis(trifluorometil)fenil]metil]-3,4-di-hidro-3-(1-hidroxietil)-7-(4- metil-1 H-imidazol-1 -il )-2 H-pi rido[ 1,2-a]pirazina-1,6-diona, (3R)-3,4-di-hidro-3-metil-7-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)-2-[[3-(2,2,2- trifluoroetoxi)-5-(trifluorometil)fenil]metil]-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6- diona.HCI,(3R)-2-[(5-clorobenzo[b]tien-3-il)metil]-3,4-di-hidro-3-metil-7-(4-metil- 1 H-imidazol-1 -il)-2H-piπdo[1,2-a]pirazina-1,6-diona, 2-[[1-[3,5-bis(tnfluorometil)fenil]ciclobutil]metil]-3,4-di-hidro-7-(4-metil- 1H-imidazol-1 -il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, (3R)-2-[[4-cloro-2-fluoro-5-(1-metiletoxi)fenil]metil]-3,4-di-hidro-3-metil- 7-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona.HCI, (3R)-2-[[3,5-bis(trifluorometil)fenil]metil]-3,4-di-hidro-3,8-dimetil-7-(4- metil-1 H-imidazol-1 -il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, 3,4-di-hidro-2-[[3-(1-metiletoxi)-5-(trifluorometil)fenil]metil]-7-(4-metil- 1 H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, (3R)-2-[[3,5-bis(trifluorometil)fenil]metil]-9-cloro-3,4-di-hidro-3-metil-7- (4-metil-1 H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, (3R)-2-[[3,5-bis(trifluorometil)fenil]metil]-9-fluoro-3,4-di-hidro-3-metil-7- (4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, (3R)-2-[[3,5-bis(trifluorometil)fenil]metil]-8-bromo-3,4-di-hidro-3-metil-7- (4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, (3R)-3,4-di~hidro-3-metil-2-[2-[3-(1 -metiletoxi)-5-(trifluorometil)fenil]etil]- 7-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona.HCI, (3R)-2-[[3,5-bis(trifluorometil)fenil]metil]-3,4-di-hidro-3-metil-7-(3-metil- 1H-1,2,4-triazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, 2-[1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etil]-3,4-di-hidro-3-metil-7-(4-metil-1H- imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona (1RS, 3R), sal de HCI de (3R)-3,4-di-hidro-3-metil-7-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-2- [[3-(trifluorometil)-5-[2-(trifluorometil)-4-morfolinil]fenil]metil]-2H- pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, (3R)-2-[[3-bromo-5-(trifluorometoxi)fenil]metil]-3,4-di-hidro-3-metil-7-(4- metil-1 H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona.HCI, (3R)-2-[[1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]ciclopropil]metil]-3,4-di-hidro-3- metil-7-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6- diona.HCI, (3R)-2-[[3,5-bis(trifluorometil)fenil]metil]-8-cloro-3,4-di-hidro-3-metil-7- (4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, 3,4-di-hidro-2-[1-[3-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]etil]-3-metil-7-(4-metil- 1 H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona (1S ou 1R, 3R).HCI, 3,4-di-hidro-2-[1 -[3-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]etil]-3-metil-7-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)-2H-piπdo[1,2-a]pirazina-1,6-diona (1R ou 1S, 3R).HCI,3,4-di-hidro-3-metil-7-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)-2-[1-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil]-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona (1S ou 1R, 3R).HCI,3,4-di-hidro-3-metil-7-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-2-[1 -[3-(trifluorometoxi)fenil]etil]-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona (1R ou 1S, 3R).HCI,(3R)-2-[(3-bromo-5-(trifluorometil)fenil]metil]-3,4-di-hidro-3-metil-7-(4- metil-1 H-imidazol-1 -il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona.HCI, 2-[1-[3-etoxi-5-(trifluorometil)fenil]etil]-3,4-di-hidro-3-metil-7-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona (1S ou 1R, 3R).HCI,2-[1-[3-etoxi-5-(trifluorometil)fenil]etil]-3,4-di-hidro-3-metil-7-(4-metil- 1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona (1R ou 1S, 3R).HCI,3,4-di-hidro-2-[1-[3-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]propil]-3-metil-7-(4- metil-1 H-imidazol-1 -il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona (1S ou 1R, 3R).HCI,3,4-di-hidro-2-[1-[3-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]propil]-3-metil-7-(4- metil-1 H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona (1R ou 1S, 3R).HCI,(3R)-3,4-di-hidro-3-metil-7-(4-rnetil-1 H-imidazol-1 -il)-2-[[3- (trifluorometoxi)-5-(trifluorometil)fenil]metil]-2H-pirido[1,2-a]pirazina- 1,6-diona.HCI,(3R)-2-[[3-f]uoro-5-(trifluorometoxi)fenil]metil]-3,4-di-hidro-3-rnetil-7-(4- metil-1 H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona.HCI, (3R)-2-[(5-cloro-1 H-indol-3-il)metil]-3,4-di-hidro-3-metil-7-(4-metil-1 H- imidazol-1 -il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, (3R)-2-[(5-cloro-1 -metil-1 H-indol-3-il)metil]-3,4-di-hidro-3-metil-7-(4- metil-1 H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, 2-[1-[3-(ciclopropilmetil)-5-(trifluorometil)fenil]etil]-3,4-di-hidro-3-metil-7- (4-metil-1 H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona (1S ou 1R, 3R).HCI, 2-[1-[3-(ciclopropilmetil)-5-(trifluorometil)fenil]etil]-3,4-di-hidro-3-metil-7- (4-metil-1 H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona (1R ou 1S, 3R).HCI, (3R)-3,4-di-hidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-[[3-(2,2,2- trifluoroetil)-5-(trifluorometil)fenil]metil]-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6- diona.HCI, (3R)-2-[(3,4-difluorofenil)metil]-3,4-di-hidro-3-metil-7-(4-metil-1 H- imidazol-1 -il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona,(3R)-3,4-di-hidro-2-[(3-metoxifenil)metil]-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol- 1 -i l)-2 H-pi rido[ 1,2-a]pirazina-1,6-diona,(3R)-2-[(3,5-diclorofenil)metil]-3,4-di-hidro-3-metil-7-(4-metil-1 H- imidazol-1 -il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, 2-[1-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]etil]-3,4-di-hidro-3-metil-7-(4-metil- 1 H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona (1S ou 1R, 3R; diastereômero A (SFC-MS)), 2-[1-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]etil]-3,4-di-hidro-3-metil-7-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona (1R ou 1S, 3R; diastereômero B (SFC-MS));(3R)-3,4-di-hidro-3-metil-2-[[2“(1-metiletoxi)-6-(trifluorometil)-4- piridinil]metil]-7-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6- diona.HCI, 2-[1-[3-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil]etil]-3,4-di-hidro-3-metil-7-(4-metil- 1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona (1S ou 1R, 3R).HCI, 2-[1 -[3-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil]etil]-3,4-di-hidro-3-metil-7-(4-metil- 1H-imidazol-1-il)-2H-pindo[1,2-a]pirazina-1,6-diona (1R ou 1S, 3R).HCI,(3R)-2-[(6-bromo-1 H-indol-3-il)metil]-3,4-di-hidro-3-metil-7-(4-metil-1 H- imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, (3R)-3,4-di-hidro-3-metil-7-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-2-(fenilmetil)-2H- pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, (3R)-2-[(6-cloro-1H-indol-3-il)metil]-3,4-di-hidro-3-metil-7-(4-metil-1 H- imidazol-1 -il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, (3R)-2-[(6-cloro-1-metil-1H-indol-3-il)metil]-3,4-di-hidro-3-metil-7-(4- metil-1 H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, (3R)-2-[(6-bromo-1-metil-1H-indol-3-il)metil]-3,4-di-hidro-3-metil-7-(4- metil-1 H-imidazol-1 -il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, (3R)-3,4-di-hidro-3-metii-7-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-2-(2-feniletil)-2H- pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, 2-[1-[3-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil]etil]-3,4-di-hidro-3-metil-7-(4-metil- 1 H-imidazol-1 -il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona (1 RS, 3R).HCI, 2-(2,3-di-hidro-1 H-inden-2-il)-3,4-di-hidro-3-metil-7-(4-metil-1H- imidazol-1-il)~2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona (R ou S; enantiômero A (SFC-MS)), 2-(2,3-di-hidro-1 H-inden-2-il)-3,4-di-hidro-3-metil-7-(4-metil-1 H- imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona (S ou R; enantiômero B (SFC-MS)),2-[2,3-di-hidro-6-(trifluorometil)-1 H-inden-1-il]-3,4-di-hidro-3-metil-7-(4- metil-1 H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona (1S ou 1R, 3R),2-[2,3-di-hidro-6-(trifluorometil)-1 H-inden-1-il]-3,4-di-hidro-3-metil-7-(4- metil-1 H-imidazol-1 -il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona (1R ou 1S, 3R), 2-[1-(5-cloro-6-fluoro-1 H-indol-3-il)etil]-3,4-di-hidro-3-metil-7-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona (1R ou 1S, 3R), 2-[1-(5-cloro-6-fluoro-1 H-indol-3-il)etil]-3,4-di-hidro-3-metil-7-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona (1S ou 1R, 3R), 2-[1-(5-cloro-6-fluoro-1-metil-1 H-indol-3-il)etil]-3,4-di-hidro-3-metil-7-(4- metil-1 H-imidazol-1 -il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona (1R ou 1S, 3R),2-[ 1 -(5-cloro-6-fluoro-1 -metil-1 H-indol-3-il)etil]-3,4-di-hidro-3-metil-7-(4- metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona (1S ou 1R, 3R),2-[1 -(5-cloro-1 -eti l-6-f I uoro-1 H-indol-3-il)etil]-3,4-di-hidro-3-metil-7-(4- metil-1 H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona (1R ou 1S, 3R),(3R)-2-[[6-bromo-1-(1-metiletil)-1 H-indol-3-il]metil]-3,4-di-hidro-3-rnetil- 7-(4-meti I-1 H-imidazol-1 -il)-2 H-pirid o[1,2-a]pirazina-1,6-diona,(3R)-3,4-di-hidro-2-[(7-iodo-1 H-indol-3-il)metil]-3-metil-7-(4-metil-1H- imidazol-1 -il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona,2-[1-(5-cloro-1-etil-6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3,4-di-hidro-3-metil-7-(4- metil-1 H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona (1S ou 1R, 3R),2-[1-[5-cloro-6-fluoro-1-(1-metiletil)-1 H-indol-3-il]etil]-3,4-di-hidro-3- metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona (1R ou 1S, 3R),2-[ 1 -[5-cloro-6-fl uoro-1 -(1 -meti letil)-1 H-indol-3-il]etil]-3,4-di-hidro-3- metil-7-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-2H-pirido[ 1,2-a]pirazina-1,6-diona (1S ou 1R, 3R),(3R)-2-[(5-cloro-6-fluoro-1 H-indol-3-il)metil]-3,4-di-hidro-3-metil-7-(4- metil-1 H-imidazol-1 -il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona,(3R)-2-[(5-cloro-6-fluoro-1 -metil-1 H-indol-3-il)metil]-3,4-di-hidro-3-metil- 7-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-2 H-pi rido[ 1,2-a]pirazina-1,6-diona, (3R)-2-[(6-bromo-1 -fenil-1 H-indol-3-il)metil]-3,4-di-hidro-3-metil-7-(4- metil-1 H-imidazol-1 -il )-2 H-pi rido[ 1,2-a]pirazina-1,6-diona, 2-[ 1 -(5-cloro-6-fluoro-1 H-indol-3-il)etil]-3,4-di-hidro-7-(4-metil-1 H- imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona (R ou S; enantiômero A (SFC-MS)),2-[ 1 -(5-cloro-6-fluoro-1 H-in dol-3-il )eti l]-3,4-d i-h idro-7-(4-meti I-1H- imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona (S ou R; enantiômero B (SFC-MS)),2-[1-(5-cloro-6-fluoro-1-metil-1 H-indol-3-il)etil]-3,4-di-hidro-7-(4-metil- 1 H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona (R ou S; enantiômero A (SFC-MS)),2-[1-(5-cloro-6-fluoro-1-metil-1 H-indol-3-il)etil]-3,4-di-hidro-7-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona (S ou R; enantiômero B (SFC-MS)),(3R)-3,4-di-hidro-3-metil-7-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-2-[[2-metil-5- (trifluorometil)-l H-indol-3-il]metil]-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, (3R)-2-[[1,2-dimetil-5-(trifluorometil)-1 H-indol-3-il]metil]-3,4-di-hidro-3- metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, (3R)-2-[[1-etil-2-metil-5-(trifluorometil)-1H-indol-3-il]metil]-3,4-di-hidro- 3-metil-7-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, (3R)-3,4-di-hidro-2-[(5-metoxi-1H-indol-3-il)metil]-3-metil-7-(4-metil-1 H- imidazol-1 -il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona,(3R)-3,4-di-hidro-3-metil-7-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-2-[[5-(trifl uorometi I)-1 H-indol-3-il]metil]-2H-pirido[ 1,2-a]pirazina-1,6-diona, (3R)-3,4-di-hidro-2-[(6-metoxi-1 H-indol-3-il)metil]-3-metil-7-(4-metil-1 Hi midazol-1 -i I )-2 H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, (3R)-3,4-di-hidro-3-metil-7-(4-metil-1 H-imidazol-1 -i I )-2-[[6- (trifluorometil)-1 H-indol-3-il]metil]-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, 2-[ 1 -(3,5-diclorofen i I )eti l]-3,4-di-hidro-3-metil-7-(4-metil-1 H-imidazol-1- il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona (1R ou 1S, 3R), 2-[1 -(3,5-diclorofenil )eti l]-3,4-di-h id ro-3-metil-7-(4-meti I-1 H-imidazol-1 - il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona (1S ou 1R, 3R), (3R)-2-[2-(5-cloro-2-metoxifenil)etil]-3,4-di-hidro-3-metil-7-(4-metil-1H- imidazol-1 -il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, (3R)-2-[2-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]etil]-3,4-di-hidro-3-metil-7-(4- metil-1 H-imidazol-1 -il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, (3R)-2-[2-(2,3-diclorofenil)etil]-3,4-di-hidro-3-metil-7-(4-metil-1H- imidazol-1 -il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona.HCI, (3R)-2-[2-(2,5-diclorofenil)etil]-3,4-di-hidro-3-metil-7-(4-metil-1H- imidazol-1 -il)-2 H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, (3R)-3,4-di-hidro-3-metil-7-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-2-[2-[2-metil-3- (trifluorometil)fenil]etil]-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, (3R)-3,4-di-hidro-3-metil-7-(4-metil-1 H-imidazol-1 -i I )-2-[[ 1 -metil-6- (trifluorometil)-l H-indol-3-il]metil]-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, (3R)-2-[[1 -etil-5-(trifluorometil)-1 H-indol-3-il]metil]-3,4-di-hidro-3-metil- 7-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, (3R)-3,4-di-hidro-3-metil-7-(4-metil-1 H-imidazol-1 -i I )-2-[[ 1 -metil-5- (trifluorometil)-1 H-indol-3-il]metil]-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, (3R)-3,4-di-hidro-2-[[5-metoxi-1-(1-metiletil)-1 H-indol-3-il]metil]-3-metil- 7-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, 2-[1-(5-cloro-7-fluoro-1 H-indol-3-il)etil]-3,4-di-hidro-3-metil-7-(4-metil- 1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona (1R ou 1S, 3R), 2-[1-(5-cloro-7-fluoro-1 H-indol-3-il)etil]-3,4-di-hidro-3-metil-7-(4-metil- 1 H-imidazol-1 -il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona (1S ou 1R, 3R), 2-[1-(5-cloro-7-fluoro-1-metil-1 H-indol-3-il)etil]-3,4-di-hidro-3-metil-7-(4- metil-1 H-imidazol-1 -il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona (1S ou 1R, 3R), (3R)-2-[[1-eti!-6-(trifluorometil)-1H-indol-3-il]metil]-3,4-di-hidro-3-metil- 7-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il )-2 H-pi rido[ 1,2-a]pirazina-1,6-diona, 2-[1 -(5-cloro-7-fluoro-1 -metil-1 H-indol-3-il)etil]-3,4-di-hidro-3-meti]-7-(4- metil-1 H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona (1R ou 1S, 3R),2-[1 -(3,5-diclorofen i I )eti l]-3,4-di-hidro-7-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-2H- pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona (S ou R; enantiômero A (SFC-MS)), 2-[1-(3,5-diclorofenil)etil]-3,4-di-hidro-7-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)-2H- pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona (R ou S; enantiômero B (SFC-MS)), 2-[1 -(5-cloro-1 -etil-7-fluoro-1 H-indol-3-il)etil]-3,4-di-hidro-3-metil-7-(4- metil-1 H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona (1R ou 1S, 3R),2-[1 -(5-cloro-1 -etil-7-fluoro-1 H-indol-3-il)etil]-3,4-di-hidro-3-metil-7-(4- metil-1 H-imidazol-1 -il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona (1S ou 1R, 3R),2-[1 -[1 -etil-5-(trifluorometil)-1 H-indol-3-il]etil]-3,4-di-hidro-3-metil-7-(4- metil-1 H-imidazol-1 -il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona (1R ou 1S, 3R),2-[1-[1-etil-5-(trifluorometil)-1 H-indol-3-il]etil]-3,4-di-hidro-3-metil-7-(4- metil-1 H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona (1S ou 1R, 3R),3,4-di-hidro-3-metil-7-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-2-[1 -[1 -metil-5- (trifluorometil)-l H-indol-3-il]etil]-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona (1R ou 1S, 3R),3,4-di-h id ro-3-metil-7-(4-meti I-1 H-imidazol-1 -il)-2-[1 -[1 -metil-5- (trifluorometil)-1 H-indol-3-il]etil]-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona (1S ou 1R, 3R),3,4-di-hidro-3-metil-7-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)-2-[1-[5-(trifluorometil)- 1 H-indol-3-il]etil]-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona (1R ou 1S, 3R), 3,4-di-hidro-3-metil-7-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-2-[ 1 -[5-(trifl uorometil )1 H-indol-3-il]etil]-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona (1S ou 1R, 3R), (3R)-2-[[7-fluoro-1 -metil-5-(trifluorometil)-1 H-indol-3-il]metil]-3,4-di- hidro-3-metil-7-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-2H-piπdo[1,2-a]pirazina-1,6- diona, (3R)-2-[[7-fluoro-5-(trifluorometil)-1 H-indol-3-il]metil]-3,4-di-hidro-3- metil-7-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-2H-pihdo[1,2-a]pirazina-1,6-diona, (3R)-2-[[6-fluoro-5-(trifluorometil)-1H-indol-3-il]metil]-3,4-di-hidro-3- metil-7-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, (3R)-2-[(5-bromo-6-fluoro-1 H-indol-3-il)metil]-3,4-di-hidro-3-metil-7-(4- metil-1 H-imidazol-1 -il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, (3R)-2-[[6-f!uoro-1-metil-5-(tπfluorometil)-1 H-indol-3-il]metil]-3,4-di- hidro-3-metil-7-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6- diona, (3R)-2-[(5-bromo-6-f1uoro-1-metil-1 H-indol-3-il)metil]-3,4-di-hidro-3- metil-7-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, 3,4-di-hidro-3-metil-7-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-2-[1 -[6-(trifluorometil)- 1 H-indol-3-il]ettl]-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona (1R ou 1S, 3R), 2-[1-[1-etil-6-(trifluorometil)-1H-indol-3-il]etil]-3,4-di-hidro-3-metil-7-(4- metil-1 H-imidazol-1 -il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona (1S ou 1R, 3R), (3R)-2-[3-(Ciclopropilmetoxi)-4-metilbenzil]-3-metil-7-(4-metil-1 H- imidazol-1 -il)-3,4-di-hidro-2H-pirido[ 1,2-a]pirazina-1,6-diona.HCI, (3R)-2-[3-(Ciclopropilmetoxi)-4-metilbenzil]-3-metil-7-(4-metil-1 Him idazol-1 -i I )-3,4-di-h idro-2 H-pi rido[ 1,2-a]pirazina-1,6-diona, (3R)-2-[3,5-Bis(trifluorometil)benzil]-7-(1 H-imidazol-1-il)-3-metil-3,4-di- hidro-2H-pirido[1,2-a]piraziπa-1,6-diona, (3R)-2-[(5-Ciclopropil-6-fluoro-1-metil-1 H-indol-3-il)metil]-3-metil-7-(4- metil-1 H-imidazol-1 -il )-3,4-di-h idro-2 H-pi ridof 1,2-a]pirazina-1,6-diona, (3R)-2-[(6-Fluoro-1-metil-1H-indol-3-il)metil]-3-metil-7-(4-metil-1H- imidazol-1 -i I )-3,4-d i-h idro-2 H-pi rido[ 1,2-a]pirazina-1,6-diona, 2-[1 -(5-Cloro-1 -etil-1 H-indol-3-il)etil]-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1- il)-3,4-di-hidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona (1S ou 1R, 3R), 2-[1-(5-Cloro-1 H-indol-3-il)etil]-3-metil-7-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)-3,4- di-hidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona (1R ou 1S, 3R), 2-[1 -(5-Cloro-1 H-indol-3-il)etil]-3-metil-7-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-3,4- di-hidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona (1S ou 1R, 3R), 2-{1 -[1 -Etil-6-(trifluorometil)-1 H-indol-3-i l]etil}-3-metil-7-(4-meti 1-1H- imidazol-1-il)-3,4-di-hidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona (1R ou 1S, 3R),(3 R )-2-[(5-C iclopropi I-1 -metil-1 H-indol-3-il)metil]-3-metil-7-(4-metil-1 H- imidazol-1 -il)-3,4-di-h id ro-2 H-pi rido[ 1,2-a]pirazina-1,6-diona, (3R)-2-[(5-Ciciopropil-1 -etil-1 H-indol-3-il)metil]-3-metil-7-(4-metil-1 Hi m idazol-1 -il)-3,4-d i-h id ro-2 H-pi rido[ 1,2-a]pirazina-1,6-diona,2-[1 -(5-Cloro-1 -ciclopropil-6-fluoro-1 H-indol-3-i l)etil]-3-metil-7-(4-meti I1 H-imidazol-1 -il)-3,4-di-hidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona (1S ou 1R, 3R),2-[1-(5-Cloro-1-etil-1 H-indol-3-il)etil]-3-metil-7-(4-metil-1 H-imidazol-1- il)-3,4-di-hidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona (1R ou 1S, 3R), (3R)-2-[(1-Etil-5-metil-1H-indol-3-il)metil]-3-metil-7-(4-metil-1H- imidazol-1 -il)-3,4-di-hidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, (3R)-2-[(6-Cloro-1-etil-5-metoxi-1 H-indol-3-il)metil]-3-metil-7-(4-metil- 1 H-imidazol-1-il)-3,4-di-hidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, (3R)-3-Metil-7-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)-2-{[5-(trifluorometoxi)-1 H- indol-3-il]metil}-3,4-di-hidro-2H-pindo[1,2-a]pirazina-1,6-diona, (3R)-3-Metil-7-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)-2-{[1-metil-5-(trifluorometoxi)- 1 H-indol-3-il]metil}-3,4-di-hidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona. HCI, (3R)-3-Metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-{[1-metil-5-(trifluorometoxi)- 1 H-indol-3-il]metil}-3,4-di-h idro-2H-pirido[ 1,2-a]pirazina-1,6-diona, 2-[(5,6-Dicloro-1 -metil-1 H-indol-3-il)metil]-7-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)- 3,4-di-hidro-2 H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, (3R)-2-[(5,6-Dicloro-1 -metil-1 H-indol-3-il)metil]-3-metil-7-(4-metil-1 H- imidazol-1 -il)-3,4-di-hidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, 2-[1 -(5-Cloro-6-metoxi-1 -metil-1 H-in dol-3-il )etil]-3-metil-7-(4-m etil-1H- imidazol-1-il)-3,4-di-hidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona (1S ou 1R, 3R),(3R)-2-{[5-Fluoro-7-(trifluorometil)-1 H-indol-3-il]metil}-3-metil-7-(4- metil-1 H-imidazol-1-il)-3,4-di-hidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, (3R)-2-{[5-Fluoro-1-metil-6-(trifluorometil)-1 H-indol-3-il]metil}-3-metil-7- (4-metil-1 H-i mid azol-1 -il )-3,4-di-hid ro-2H-pi rido[1,2-a]pirazina-1,6- diona,2-[(5,7-Dicloro-1 -metil-1 H-i ndol-3-i I )metil]-7-(4-meti I-1 H-imidazol-1 -il)- 3,4-di-h id ro-2 H-pi rido[ 1,2-a]pirazina-1,6-diona,2-[(5,7-Dicloro-1 H-indoi-3-i l)metil]-7-(4-meti I-1 H-imidazol-1 -il)-3,4-di- hidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona,(3R)-2-{[5-Fluoro-1-metil-7-(trifluorometil)-1 H-indol-3-il]metil}-3-metil~7- (4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-3,4-di-hidro-2 H-pirido[ 1,2-a]pirazina-1,6- diona,(3R)-3-Metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-{[5-rnetil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1 H-indol-3-il]metil}-3,4-di-hidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina- 1,6-diona,2-{[6-fluoro-1-metil-5-(trifluorometil)-1H-indol-3-il]metil}-7-(4-metil-1/7- imidazol-1 -il)-3,4-di-hidro-2/7-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona,2-{[ 1 -etil-6-fl uoro-5-(trifluorometil)-1 H-i ndol-3-i l]meti l}-7-(4-metil-1H- imidazol-1 -il)-3,4-di-hidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona,2-{1 -[6-fluoro-1 -metil-5-(trifluorometil)-1 H-indol-3-il]etil}-7-(4-metil-1 H- imidazol-1-il)-3,4-di-hidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona (1R ou 1S; enantiômero A (SFC-MS)),2-{1 -[6-fluoro-1 -metil-5-(trifluorometil)-1 H-indol-3-il]etil}-7-(4-metil-1 H- imidazol-1-il)-3,4-di-hidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona (1S ou 1R; enantiômero B (SFC-MS)), 2-{1 -[6-fluoro-5-(trifluorometii)-1 H-indol-3-il]etil}-7-(4-metil-1 H-imidazol- 1-il)-3,4-di-hidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona (1R ou 1S; enantiômero A (SFC-MS)),2-{1 -[6-fluoro-5-(trifluorometil)-1 H-indol-3-il]etil}-7-(4-metil-1 H-imidazol- 1-il)-3,4-di-hidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona (1S ou 1R; enantiômero B (SFC-MS)), (3R)-2-[(6-Cloro-5-metoxi-1H-indol-3-il)metil]-3-metil-7-(4-metil-1 Hi m idazol-1 -il )-3,4-di-h id ro-2 H-pi rido[ 1,2-a]pirazina-1,6-diona, (3R)-3-Metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-[(5-metil-1H-indol-3-il)metil]- 3,4-d i-hidro-2 H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, (3R)-2-[(5,6-Dicloro-1H-indol-3-il)metil]-3-metil-7-(4-metÍI-1 H-imidazol- 1 -il)-3,4-d i-h id ro-2 H-pirid o[ 1,2-a]pirazina-1,6-diona, (3R)-2-[(5-Ciclopropil-1H-indol-3-il)metil]-3-metil-7-(4-metil-1H- imidazol-1 -il)-3,4-di-hidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, (3R)-2-[(5-cloro-4-fluoro-1-metil-1/-/-indol-3-il)metil]-3-metil-7-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-3,4-di-hidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, (3R)-2-{[4-fluoro-1-metil-5-(trifluorometil)-1H-indol-3-il]metil}-3-metil-7- (4-metil-1 H-imidazol-1-il)-3,4-di-hidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6- diona,7-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-2-{1 -[1 -metil-5-(trifluorometil)-1H-indol-3- il]etil}-3,4-di-hidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona (1R ou 1S; enantiômero A (SFC-MS)),7-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)-2-{1-[1-metil-5-(trifluorometil)-1H-indol-3- il]etil}-3,4-di-hidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona (1S ou 1R; enantiômero B (SFC-MS)),2-{1-[1-etil-6-(trifluorometil)-1H-indol-3-il]etil}-7-(4-metil-1H-imidazol-1- il)-3,4-di-hidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona (1R ou 1S; enantiômero A (SFC-MS)), 2-{1-[1-etil-6-(trifluorometil)-1H-indol-3-il]etil}-7-(4-metil-1 H-imidazol-1- il)-3,4-di-hidro-2H-pindo[1,2-a]pirazina-1,6-diona (1S ou 1R; enantiômero B (SFC-MS)),2-[1 -(5-Cloro-6-metoxi-1 H-indol-3-il )etil]-3-metil-7-(4-meti I-1 H-imidazol- 1 -il)-3,4-di-hidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona (1S ou 1R, 3R), 7-(4-Metil-1 H-imidazol-1 -il)-2-{1 -[5-(trifluorometil)-1 H-indol-3-il]etil}-3,4- di-hidro-2H-pi rido[1,2-a]pirazina-1,6-diona,7-(4-metil-1 H-imidazol-1 -i I )-2-{1 -[6-(trifluorometil)-1 H-indol-3-il]etil}-3,4- di-hidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona,2-[(5,6-dicloro-1 H-indol-3-il )meti l]-7-(4-meti I-1 H-imidazol-1 -il )-3,4-d i- hidro-2H-pirido[ 1,2-a]pirazina-1,6-diona,2-{[6-fluoro-5-(trifluorometil)-1H-indol-3-il]metil}-7-(4-metil-1H-imidazol- 1 -il)-3,4-di-hidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona,2-{1 -[6-fluoro-5-(trifluorometil)-1 H-indol-3-il]etil}-7~(4-metil-1 H-imidazol- 1 -il)-3,4-di-hidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona,2-{1-[6-fluoro-1-metil-5-(trifluorometil)-1H-indol-3-il]etil}-7-(4-metil-1H- imidazol-1-il)-3,4-di-hidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona,7-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)-2-{1-[1-metil-5-(trifluorometil)-1 H-indol-3- il]etil}-3,4-di-hidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona,2-{1 -[1 -etil-6-(trifluorometil)-1 H-i ndol-3-i l]eti l}-7-(4-metil-1 H-imidazol-1 - il)-3,4-di-hid ro-2H-pirido[ 1,2-a]pirazina-1,6-diona,(3R)-2-{[5-fluoro-6-(trifluorometil)-1H-indol-3-il]metil}-3-metil-7-(4-metil-1 H-imidazol-1 -i I )-3,4-di-hid ro-2H-pirido[ 1,2-a]pirazina-1,6-diona, (3R)-2-{[4-fluoro-5-(trifluorometil)-1H-indol-3-il]meti[}-3-metil-7-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-3,4-di-hidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, (3R)-2-[(5-cloro-4-fluoro-1H-indol-3-il)metil]-3-metil-7-(4-metil-1H- imidazol-1 -il)-3,4-di-hidro-2H-piπdo[1,2-a]pirazina-1,6-diona,2-[1 -(5-cloro-1-etil-1 H-indol-3-il)etil]-7-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-3,4-di- hidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona (1R ou 1S; enantiômero A (SFC-MS)), 2-[1 -(5-cloro-1 -etil-1 /-/-indol-3-il)etil]-7-(4-metil-1 /7-imidazol-1 -il)-3,4-di- hidro-2H-pirido[1,2-a]piraziπa-1,6-diona (1S ou 1R; enantiômero B (SFC-MS)), seus tautômeros e formas estereoisoméricas, e as bases livres, os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os seus solvatos.

[00104] Em uma modalidade, o composto da Fórmula (I) é selecionado do grupo consistindo em:(3R)-2-[(3,4-diclorofenil)metil]-3,4-di-hidro-3-metil-7-(4-metil-1 H- imidazol-1 -il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, (3R)-2-[[3,5-bis(tnfluorometil)fenil]metil]-3-etil-3,4-di-hidro-7-(4-metil-1 H- imidazol-1 -il)-2 H-pirido[ 1,2-a]pirazina-1,6-diona.HCI, (3R)-2-[[3,5-bis(trifluorometil)fenil]metil]-3,4-di-hidro-3-metil-7-(4-metil- 1 H-imidazol-1 -il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, (3R)-3,4-di-hidro-3-metil-7-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-2-[[4-metil-3-(1 - piperidinil)fenil]metil]-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona. HCI, (3R)-3,4-di-hidro-3-metil-7-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)-2-[[4-metil-3-(1- piperidi nil)fenil] metil]-2 H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, 2-([1,1 ’-bifeni l]-3-i I metil )-3,4-di-h idro-7-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-2H- pirido[ 1,2-a]pirazina-1,6-diona, e (3R)-2-[[3-(ciclopropilmetoxi)-5-(trifluorometil)fenil]metil]-3,4-di-hidro-3- metil-7-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-2 H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona.HCI, seus tautômeros e formas estereoisoméricas, e as bases livres, os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os seus solvatos.

[00105] Em uma modalidade, o composto da Fórmula (I) é (3R)-2- [[3,5-bis(trifluorometil)-fenil]metil]-3,4-di-hidro-3-metil-7-(4-metil-1 H- imidazol-1 -il)-2 H-pi rido[ 1,2-a]pirazina-1,6-diona.

[00106] Em uma modalidade, o composto da Fórmula (I) é selecionado do grupo consistindo em: 2-[1 -[1 -etil-5-(trifluorometi I)-1 H-indol-3-il]etii]-3,4-di-h id ro-3-meti l-7-(4- metil-1 H-imidazol-1 -il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona (1S ou 1R, 3R),2-[1-(5-cloro-1-etil-7-fluoro-1 H-indol-3-il)etil]-3,4-di-hidro-3-metil-7-(4- metil-1 H-imidazol-1 -il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona (1S ou 1R, 3R),seus tautômeros e formas estereoisoméricas,e as bases livres, os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os seus solvatos.

[00107] Em uma modalidade, o composto da Fórmula (I) é selecionado do grupo consistindo em:2-[1-(5-cloro-1-etil-6-fluoro-1H-indol-3-il)etÍI]-3,4-di-hidro-3-metil-7-(4- metil-1 H-imidazol-1-il)-2H-pindo(1,2-a]pirazina-1,6-diona (1S ou 1R, 3R),(3R)-3,4-di-hidro-3-metil-7-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)-2-[[1-metil-5- (trifluorometil)-l H-indol-3-il]metil]-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, seus tautômeros e formas estereoisoméricas,e as bases livres, os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os seus solvatos.

[00108] É considerado que todas as combinações possíveis das modalidades interessantes indicadas acima estão abrangidas no escopo desta invenção.

Preparação dos compostos

[00109] A presente invenção também abrange processos para a preparação de compostos da Fórmula (I), seus intermediários e subgrupos. Nas reações descritas, pode ser necessário proteger grupos funcionais reativos, por exemplo, grupos hidroxi, amino, ou carboxi, quando estes forem desejados no produto final, para evitar a sua participação indesejada nas reações. Grupos protetores convencionais podem ser usados de acordo com a prática comum, por exemplo, ver T. W. Greene e P. G. M. Wuts em "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1999.

[00110] Os compostos da Fórmula (I) e os seus subgrupos podem ser preparados por uma sucessão de etapas, como descrito aqui embaixo e como descrito nos exemplos específicos. São geralmente preparados a partir de materiais de partida que estão disponíveis no mercado ou que são preparados por meios comuns que são óbvios para os profissionais. Os compostos da presente invenção também podem ser preparados usando processos comuns de síntese habitualmente usados pelos profissionais da química orgânica.

[00111] O versado na técnica entenderá que, em algumas reações, pode ser usado aquecimento com micro-ondas em vez de aquecimento convencional para encurtar o tempo reacional global.

[00112] A preparação geral de alguns exemplos típicos é apresentada embaixo. Todas as variáveis são definidas como aqui mencionado acima, a menos que indicado em contrário.

Esquema 1

Procedimento experimental 1

[00113] Um intermediário da fórmula (III), em que todas as variáveis são definidas como descrito no escopo da invenção, pode ser preparado via substituição nucleofílica por um intermediário da fórmula (Il-a) em um eletrófilo apropriado, tal como, por exemplo, um haleto de alquila, como, por exemplo, um iodeto de alquila, com métodos conhecidos do versado na técnica, tais como, por exemplo, refluxo da mistura de nucleófilo e eletrófilo na presença ou ausência de solvente. Uma atmosfera inerte pode melhorar o resultado da reação.

[00114] Em alternativa, o intermediário (III) pode ser obtido mediante aminação redutora, partindo do aminoálcool apropriado (II- b), na presença do composto carbonila desejado, tal como, por exemplo, uma cetona ou um aldeído. A reação pode ser tipicamente conduzida na presença de um solvente adequado, tal como MeOH (metanol), e um agente redutor, tal como NaBH4 (borohidreto de sódio) ou NaCNBH3 (cianoborohidreto de sódio). A agitação prévia da mistura na ausência do agente redutor sob aquecimento, e adição subsequente do agente redutor a temperatura mais baixa, podem melhorar o resultado da reação.

[00115] Em alternativa, o intermediário (III) pode ser obtido mediante manipulação de qualquer precursor adequado por métodos conhecidos do versado na técnica, tais como redução do correspondente a-aminoácido, por exemplo, usando sulfeto de borano- metila na presença de um solvente adequado, como THF (tetra- hidrofurano). O esfriamento prévio da mistura reacional, seguido de aquecimento após a adição de todos os reagentes, podem melhorar o resultado da reação.

Procedimento experimental 2

[00116] Um intermediário da fórmula (V), em que todas as variáveis são definidas como descrito no escopo da invenção, pode ser obtido via proteção da funcionalidade álcool do intermediário (III). A proteção pode ser, por exemplo, uma sililação, que pode ser realizada na presença de um solvente adequado, tal como DCM (diclorometano), um aditivo, como imidazol, e um agente de sililação, como TBSCI (cloreto de tert-butildimetilsilila) ou TMSCI (cloreto de trimetilsilila), seguindo condições padrão conhecidas do versado na técnica.

[00117] Em alternativa, o intermediário (V) pode ser obtido mediante aminação redutora de uma amina (ll-a) apropriada com um intermediário carbonila, tal como (IV), em que, por exemplo, PG (o grupo protetor) pode ser tert-butildimetilsilila. Condições típicas envolvem a agitação dos reagentes em um solvente adequado, tal como DCE (1,2-dicloroetano), na presença de um agente redutor, tal como NaBH(OAc)3 (triacetoxiborohidreto de sódio). O versado na técnica notará que o intermediário (V) também pode ser obtido via condições comuns de aminação redutora, partindo de um intermediário com a estrutura (ll-b), em que R é o grupo protetor (PG) desejado. Procedimento experimental 3

[00118] Um intermediário da fórmula (VII), em que PG é um grupo protetor;e todas as outras variáveis são definidas como descrito no escopo da invenção, pode ser obtido via acilação do intermediário (V) com um intermediário com a estrutura (VI), em que R9 é hidrogênio ou bromo;R10 é hidroxila ou cloro.

[00119] A estrutura (VI) é aqui denominada (Vl-a) quando R10 é hidroxila, e (Vl-b) quando R10 é um cloro. A acilação usando o intermediário (Vl-a) pode ser realizada, por exemplo, em condições clássicas de síntese de peptídeos. Tipicamente, a reação requer agitação dos materiais de partida (V) e (Vl-a) na presença de uma base, como DIPEA (di-isopropiletil amina) e um reagente de acoplamento de peptídeos, tal como HBTU (hexafluorofosfato de O- benzotriazol-/\/,A/,/\/’,/\/’-tetrametil-urônio), em um solvente adequado, tal como DMF (Δ/,/V-dimetil formamida).

[00120] Em alternativa, a acilação pode ser alcançada fazendo reagir o intermediário (V) com um intermediário da fórmula (Vl-b). A reação pode ser realizada, por exemplo, agitando os materiais de partida na presença de uma base, tal como DIPEA, em um solvente adequado, tal como DMF.

Procedimento experimental 4

[00121] Um intermediário da fórmula (VIII), em queR9 é hidrogênio ou bromo;e todas as outras variáveis são definidas como descrito no escopo da invenção, pode ser obtido mediante desproteção do intermediário (VII), por métodos conhecidos do versado na técnica. No caso de um grupo protetor de silila, por exemplo, um método padrão será tratar o intermediário (VII), dissolvido em um solvente adequado, tal como THF, com uma fonte de fluoreto, tal como TBAF (fluoreto de tetrabutilamónio).

[00122] Em alternativa, um intermediário da fórmula (VIII) pode ser obtido mediante acilação direta de um aminoálcool adequado tendo a estrutura (III) com um ácido tendo estrutura (Vl-a). A reação pode ser realizada, por exemplo, sob condições de acoplamento peptídico, na presença de uma base, tal como DIPEA, e um reagente de acoplamento de peptídeos, tal como HBTU, em um solvente adequado, tal como DMF. Procedimentos experimentais - Esquema 2

(XIII) (XV)Esquema 2

Procedimento experimental 5

[00123] Um intermediário da fórmula (IX), em queR9 é hidrogênio ou bromo;e todas as outras variáveis são definidas como descrito no escopo da invenção, pode ser obtido mediante desbenzilação do intermediário (VIII), usando métodos comuns conhecidos do versado na técnica. Por exemplo, a benzilação pode ser alcançada mediante agitação de uma solução de intermediário (VIII) em um solvente adequado, tal como MeOH ou MeOH/THF, e na presença de um catalisador de hidrogenação, tal como 10 % Pd/C (paládio em carbono), sob atmosfera de hidrogênio.

[00124] Em alternativa, o intermediário (IX) pode ser obtido mediante síntese de amida partindo de um éster adequado, tal como o intermediário (XI), em que R11 é, por exemplo, um grupo metila. Condições típicas envolvem a agitação de uma solução do éster em um solvente adequado, tal como MeOH, na presença de um aminoálcool desejado com a estrutura (III), sob refluxo.

[00125] Em alternativa, partindo também do intermediário (XI), o intermediário (IX) pode ser obtido usando um método em duas etapas. Primeiramente, o éster (XI) pode ser saponificado para dar origem ao intermediário (XII), em que M é um metal. A reação pode ser realizada, por exemplo, mediante adição de um hidróxido, tal como LiOH (hidróxido de lítio), a uma solução do éster (XI) em um solvente polar adequado ou em uma mistura de solventes miscíveis um dos quais é altamente polar, tal como THF e água. O aquecimento da mistura reacional pode melhorar o resultado da reação. Na segunda etapa, o intermediário (XII) pode reagir com um aminoálcool tendo a estrutura (III), para dar origem ao intermediário (IX). Tipicamente, podem ser aplicadas condições de acoplamento peptídico, tais como agitação do material de partida, dissolvido em um solvente adequado, tal como DMF, na presença de um agente de acoplamento peptídico, tal como HBTU. O versado na técnica apreciará que quando uma base, como DIPEA, está presente na mistura, a reação origina diretamente o intermediário ciclizado (XVII). O aquecimento da mistura reacional pode melhorar o resultado da reação.

[00126] Em alternativa, o intermediário (IX) pode ser obtido partindo do ácido (X), usando, por exemplo, condições comuns de acoplamento peptídico, tais como agitação do intermediário (X) e do aminoálcool desejado (III), dissolvido em um solvente adequado, tal como DMF, na presença de um reagente de acoplamento de peptídeos, tal como HBTU.

[00127] Em alternativa, o intermediário (IX) pode ser obtido usando uma síntese em três etapas, partindo do intermediário (VIII). Primeiramente, a funcionalidade álcool livre pode ser protegida usando métodos comuns de proteção, tais como, por exemplo, acilação no éster. Condições típicas serão, por exemplo, tratamento do intermediário (VIII) com um agente de acilação adequado, tal como uma combinação de anidrido acético e DMAP (dimetilaminopiridina), na presença de uma base, como Et3N (trietilamina), em um solvente inerte adequado, tal como DCM. O intermediário (XIII) obtido desse modo pode ser subsequentemente sujeito a desbenzilação usando métodos comuns de desproteção, tais como agitação em um solvente adequado, como MeOH, sob atmosfera de hidrogênio na presença de um catalisador de hidrogenação, tal como 10 % Pd/C. O intermediário piridona (XIV) pode ser finalmente convertido no intermediário (IX) usando um dos métodos de desproteção disponíveis para o grupo protetor escolhido. No caso de proteção do álcool na forma de um éster, saponificação usando uma base, tal como NaOH (hidróxido de sódio), em um solvente adequado, tal como MeOH, pode dar origem ao álcool livre desejado (IX). O versado na técnica reconhecerá que esse método é valioso quando a funcionalidade álcool presente no intermediário (VIII) puder ser sujeita a condições de desbenzilação. Procedimento experimental 6

[00128] Um intermediário da fórmula (XVII), em queR9 é hidrogênio ou bromo; e todas as outras variáveis são definidas como descrito no escopo da invenção, pode ser obtido via ciclização intramolecular, por exemplo, aplicando condições de Mitsunobu ao intermediário (IX). A reação pode ser realizada mediante tratamento de uma solução de intermediário (IX) em um solvente inerte e seco adequado, tal como THF, com uma espécie azadicarboxilato, tal como DIAD (azodicarboxilato de di-isopropila), na presença de uma fosfina, tal como trifenilfosfina, sob atmosfera inerte. Pode ser usado esfriamento prévio da solução.

[00129] Em alternativa, partindo do intermediário (VIII), pode ser usado um método em 3 etapas. Primeiramente, a função hidroxila livre no intermediário (VIII) pode ser convertida em um grupo lábil adequado. Por exemplo, o intermediário (XV-a), em que LG = cloro, pode ser obtido em condições suaves dissolvendo o intermediário (VIII) em um solvente adequado, tal como DCM, e tratando o mesmo com um agente de cloração, como cloreto de tionila. O esfriamento prévio da solução antes da adição do agente de cloração pode melhorar o resultado da reação. O intermediário (XV) pode então ser submetido a desbenzilação para dar origem ao intermediário (XVI), usando métodos comuns compatíveis com a presença do grupo lábil. No caso do intermediário (XV-a), por exemplo, a desbenzilação pode ser alcançada tratando o intermediário, dissolvido em um solvente adequado e inerte, tal como DCM, com um ácido de Lewis, tal como BBr3 (tribrometo de boro). O esfriamento prévio da mistura reacional antes da adição do ácido de Lewis pode melhorar o resultado da reação. O versado na técnica notará que, para alguns casos em que R2 é C1_4alquila substituído com Calquilóxi e/ou Y é O, devem ser considerados métodos alternativos ao sugerido, para evitar reações secundárias. Finalmente, o intermediário (XVI) pode ser processado no intermediário (XVII) usando condições de substituição padrão. Por exemplo, partindo do intermediário (XVI-a), em que LG = cloro, o fecho do anel pode ser alcançado tratando o substrato, dissolvido em um solvente adequado, tal como DMF, com uma base, tal como NaH (hidreto de sódio). O esfriamento prévio da reação e um grau de diluição suficientemente alto para evitar reações intermoleculares podem melhorar o resultado da reação.Procedimentos experimentais - Esquema 3

Esquema 3

Procedimento experimental 7

[00130] Um intermediário da fórmula (XVlll-b), em que todas as variáveis são definidas como descrito no escopo da invenção, pode ser obtido a partir de um intermediário com a estrutura (XVII-b), em que todas as variáveis são definidas como aqui mencionado acima, com a exceção do -L-R1 residual, definido para a estrutura (XVII-b) como sendo qualquer tipo de grupo protetor adequado para um nitrogênio de amida, tal como mas não se restringindo a um grupo benzila (L = CH2, R1 = fenila) ou um grupo PMB (p-metoxibenzila, L = CH2I R1 = p-metoxifenila). O intermediário (XVII-b) pode ser convertido no intermediário (XVIII-b) mediante métodos de desproteção conhecidos do versado na técnica. Por exemplo, quando L = CH2, R1 = fenila, a desproteção pode ser alcançada tratando o intermediário (XVII-b), dissolvido em um solvente adequado, tal como tolueno seco, com um ácido forte, tal como TfOH (ácido tnfluorometanossulfônico). O aquecimento da mistura reacional sob agitação pode melhorar o resultado da reação.

Procedimento experimental 8

[00131] Um intermediário da fórmula (XVII-b), em que todas as variáveis são definidas como descrito no escopo da invenção, pode ser obtido a partir do intermediário (XVIII-b) mediante qualquer manipulação conhecida do versado na técnica para a funcionalização de um nitrogênio de amida. São relatados dois exemplos gerais: Exemplo 1:QuandoR1 é Ar;I é uma ligação covalente;a funcionalização pode ser alcançada, por exemplo, mediante um acoplamento C-N catalisado com cobre. Podem ser usadas condições padrão, tais como agitação de uma mistura do intermediário (XVIII-b), dissolvido em um solvente adequado, tal como DMF, na presença de uma base, tal como K3PO4 (fosfato de potássio), um ligante, como, /V,/V-dimetil-1,2-ciclohexanodiamina, um haleto de arila e um catalisador de cobre, tal como Cul. A desgaseificação da mistura reacional com um gás inerte, tal como N2 ou argônio, e aquecimento da mistura reacional para altas temperaturas, como a temperatura de refluxo, podem melhorar o resultado da reação.Exemplo 2;QuandoL é uma das variáveis descritas no escopo da invenção, com a exceção de L ser uma ligação covalente se R1 for Ar; e com a exceção de m e n simultaneamente terem o valor 3; a funcionalização pode ser alcançada, por exemplo, tratando o intermediário (XVIII-b), dissolvido em um solvente adequado e inerte, tal como DMF, com uma base, tal como NaH, seguido da adição de um eletrófilo. O esfriamento prévio da mistura reacional pode melhorar o resultado da reação.

Procedimento experimental 9

[00132] Um intermediário da fórmula (XVIII-a), em que todas as variáveis são definidas como descrito no escopo da invenção, pode ser obtido a partir de um intermediário com a estrutura (XVII-a), em que todas as variáveis são definidas como aqui mencionado acima, com a exceção deo -L-R1 residual, definido para a estrutura (XVII-a) como sendo qualquer tipo de grupo protetor adequado para um nitrogênio de amida, tal como mas não se restringindo a um grupo benzila (L = CH2, R1 = fenila) ou um grupo PMB (p-metoxibenzila, L = CH2, R1 = p-metoxifenila).

[00133] O intermediário (XVII-a) pode ser convertido no intermediário (XVIII-a) mediante métodos de desproteção conhecidos do versado na técnica. Por exemplo, quando L = CH2, R1 = fenila, a desproteção pode ser alcançada tratando o intermediário (XVII-a), dissolvido em um solvente adequado, tal como tolueno seco, com um ácido forte, tal como TfOH. O aquecimento da mistura reacional sob agitação pode melhorar o resultado da reação.

[00134] Em alternativa, um intermediário da fórmula (XVIII-a) pode ser obtido partindo de um intermediário da fórmula (XVIII-b) mediante bromação direta. Podem ser usados diferentes agentes de bromação. Por exemplo, a reação pode ser realizada dissolvendo o intermediário (XVIIl-b) em uma mistura de solventes, tal como DCM/AcOH (ácido acético), e adicionando bromo à mistura, ou adicionando NBS (/V- bromossuccinimida) a uma solução de intermediário (XVIII-b) em um solvente apropriado, tal como acetonitrila. A mistura reacional pode ser agitada sob aquecimento e atmosfera inerte.

Procedimento experimental 10

[00135] Um intermediário da fórmula (XVII-a), em que todas as variáveis são definidas como descrito no escopo da invenção, pode ser obtido a partir do intermediário (XVIII-a) mediante qualquer manipulação conhecida do versado na técnica para a funcionalização de um nitrogênio de amida. É relatado um exemplo geral:Exemplo 1:QuandoL é uma das variáveis descritas no escopo da invenção, com a exceção de L ser uma ligação covalente se R1 for Ar; e com a exceção de m e n simultaneamente terem o valor 3; a funcionalização pode ser alcançada, por exemplo, tratando o intermediário (XVIII-a), dissolvido em um solvente adequado e inerte, tal como DMF, com uma base, tal como NaH, seguido de um eletrófilo. O esfriamento prévio da mistura reacional pode melhorar o resultado da reação.

[00136] Em alternativa, o intermediário (XVII-a) pode ser obtido mediante bromação direta do intermediário (XVII-b), por exemplo, adicionando bromo a uma solução de intermediário (XVII-b), dissolvido em uma mistura de solventes, como DCM/AcOH. Procedimentos experimentais - Esquema 4

Esquema 4

Procedimento experimental 11

[00137] Um composto da fórmula (I), em que todas as variáveis são definidas como descrito no escopo da invenção, pode ser obtido, por exemplo, mediante acoplamento C-N catalisado por cobre. Condições padrão envolvem agitação do intermediário (XVIl-a) na presença de um catalisador de cobre, tal como Cul, uma base, tal como Cs2CO3 (carbonato de césio), o parceiro de acoplamento, tal como, por exemplo, 4-metilimidazol, e um ligante, tal como /V,/V-dimetil-1,2- ciclohexanodiamina, em um solvente adequado, tal como DMF. A desgaseificação da mistura reacional com um gás inerte, tal como N2 ou argônio, e aquecimento da mistura reacional para altas temperaturas, como a temperatura de refluxo, podem melhorar o resultado da reação.

[00138] Em alternativa, um composto da fórmula (I), em que R5 está restringido a hidrogênio, pode ser obtido mediante acoplamento C-N catalisado por paládio. Tipicamente, um intermediário da fórmula (XVII- a) é agitado e aquecido na presença de uma base, tal como K3PO4, uma fonte de paládio, tal como Pd2(dba)3 (tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(O)), um ligante, como, 2-di-tert- butilfosfino-3,4,5,6-tetrametil-2',4',6'-tri-isopropil-1,1 -bifenila, e o imidazol desejado, na presença de um solvente ou de uma mistura de solventes, como tolueno/dioxano. A mistura prévia do catalisador e do ligante seguido de aquecimento antes da adição dos reagentes remanescentes, desgaseificação da solução e aquecimento podem melhorar o resultado da reação.

[00139] Em alternativa, um composto da fórmula (I) pode ser obtido via uma síntese em 5 etapas. Na primeira etapa, o intermediário (XVII- a) pode ser convertido no intermediário (XX), em que PG é um grupo protetor de nitrogênio mono ou divalente. Por exemplo, quando PG = acetila, a reação pode ser realizada usando metodologias conhecidas de acoplamento de amida. Por exemplo, acetamida pode reagir com o intermediário (XVII-a) na presença de uma base, tal como K3PO4, uma fonte de paládio, tal como Pd2(dba)3, um ligante, tal como (9,9-dimetil- 9H-xanteno-4,5-di-il)bis[difenilfosfina] (Xantphos), em um solvente adequado, tal como THF seco. A desgaseificação da mistura reacional durante a manipulação com um gás inerte, tal como N2 ou argônio, condições anidras, e o uso de altas temperaturas, como a temperatura de refluxo, podem melhorar o resultado da reação. Na segunda etapa, o intermediário (XX) pode ser convertido no intermediário de amina livre (XXI) usando qualquer método de desproteção tolerado pelas outras funcionalidades presentes na molécula. Por exemplo, quando PG no intermediário (XX) = acetila, pode ser usada uma hidrólise acídica, usando, por exemplo, HCI (ácido clorídrico), em um solvente adequado, tal como MeOH. Na terceira etapa, o grupo amino no intermediário (XXI) pode ser acilado para dar origem ao intermediário (XXII). Por exemplo, se R5 no composto (XVII) representar hidrogênio, pode ser obtida formilação do intermediário (XXI) adicionando ao intermediário (XXI), dissolvido em um solvente inerte adequado, tal como THF, um agente de formilação, tal como uma mistura de anidrido acético e ácido fórmico. A agitação da reação sob aquecimento pode melhorar o resultado da reação. Na quarta etapa, o intermediário (XXII) pode ser convertido no precursor de ciclização (XXIII) com metodologias conhecidas do versado na técnica e dependendo das funcionalidades desejadas X e R4. Por exemplo, se no composto (XVII) X = CH e R4 = alquila, a reação pode ser realizada adicionando a a- halocetona desejada, tal como, por exemplo, 1-bromo-2-butanona, a uma mistura do intermediário (XXII), e uma base, tal como K2CO3, em um solvente adequado, tal como DMF. Se o halogênio da o-halocetona for diferente de iodo, a reação pode ser melhorada mediante uma reação de Filkenstein in situ, realizada adicionando à mistura reacional um sal de iodo, tal como Kl. Finalmente, o intermediário (XXIII) pode ser convertido no composto (I) mediante uma síntese clássica de imidazol. O precursor diceto (XXIII) pode ser ciclizado no composto desejado (I) na presença de uma fonte de nitrogênio, tal como acetato de amónio, e um ácido, tal como AcOH. O aquecimento da reação para a temperatura de refluxo pode melhorar o resultado da reação.

[00140] Em alternativa, quando o -L-R1 residual no composto (I) corresponder a qualquer tipo de grupo protetor adequado para um nitrogênio de amida, tal como mas não se restringindo a um grupo benzila (L = CH2, R1 = fenila) ou um grupo PMB (p-metoxibenzila, L = CH2,

[00141] R1 = p-metoxifenila), o composto pode ser adicionalmente convertido via um método em duas etapas para gerar outras estruturas que também podem ser descritas com a fórmula geral (I). Na primeira etapa, o composto (I) pode ser convertido no intermediário (XXIV) mediante métodos de desproteção conhecidos do versado na técnica. Por exemplo, quando L = CH2, R1 = p-metoxifenila, a desproteção pode ser alcançada tratando o composto (I), dissolvido em um solvente adequado, tal como tolueno seco, com um ácido forte, tal como TfOH. O aquecimento da mistura reacional sob agitação pode melhorar o resultado da reação. Na segunda etapa, o intermediário (XXIV) pode ser convertido em um composto da fórmula geral (I), por métodos conhecidos de N-funcionalização.

[00142] Por exemplo, quando L é uma das variáveis descritas acima;com a exceção de L ser uma ligação covalente se R1 for Ar;e com a exceção de m e n simultaneamente terem o valor 3;uma possibilidade será o tratamento do intermediário (XXIV), dissolvido em um solvente adequado e inerte, tal como DMF, com uma base, tal como NaH, seguido de um eletrófilo.

[00143] O esfriamento prévio da mistura reacional e condições anidras podem melhorar o resultado da reação.

[00144] Em alternativa, o intermediário (XVIl-a) em que R3 está restringido a halo (halo = Cl, Br, I), aqui denominado intermediário (XVII-b), pode ser obtido partindo do intermediário (XVII-a) em que R3 está restringido a hidrogênio, aqui denominado (XVII-a1), via uma reação de halogenação. Por exemplo, se halo for Cl no intermediário (XVII-b), a reação pode ser realizada tratando o intermediário (XVII- a1), dissolvido em um solvente adequado, tal como DMF, com uma fonte de cloro, tal como NCS (/V-clorossuccinimida).

Esquema 4a

[00145] Em alternativa, um composto da fórmula (I) contendo um grupo R1 que pode sofrer manipulação adicional, pode ser convertido em outros compostos que também são descritos com a fórmula geral (I), mediante uma ou várias transformações químicas subsequentes conhecidas do versado na técnica. Por exemplo, quando R1 = indol, o nitrogênio do indol pode sofrer metilação, por exemplo, tratando o composto, dissolvido em um solvente adequado e inerte, tal como DMF, com uma base, tal como NaH, seguido de um agente de metilação, tal como iodometano. O esfriamento prévio da mistura reacional e condições anidras podem melhorar o resultado da reação.Procedimentos experimentais - Esquema 5

Procedimento experimental 12

[00146] Um composto da fórmula (I), em queR2 é Calquila substituído com hidroxila;e todas as outras variáveis são definidas como descrito no escopo da invenção, aqui denominado composto da fórmula (XXV), pode ser obtido a partir de um composto com a estrutura (I), em que R2 está restringido a Calquila substituído com um grupo hidroxila protegido, tal como, por exemplo, um grupo metóxi (PG = metila), aqui denominado composto (l-a). A conversão do éter no álcool pode ser alcançada, por exemplo, tratando o composto (l-a), dissolvido em um solvente adequado, tal como DCM, com um ácido de Lewis, tal como BBr3. O versado na técnica notará que, para alguns casos em que R2 é C1j4alquila substituído com Calquilóxi e/ou Y é O, PG = alquila deve ser evitado, devido a possíveis reações secundárias durante a desproteção.

Procedimento experimental 13

[00147] Um intermediário com a estrutura (XXVI), em que R2 é Calquila substituído com um grupo lábil;e todas as outras variáveis são definidas como descrito no escopo da invenção, pode ser obtido partindo do composto (XXV) mediante conversão do grupo hidroxila em um grupo lábil, para a qual estão disponíveis diferentes metodologias, conhecidas do versado na técnica. Por exemplo, se LG = Ms (mesilato), o intermediário (XXVI) pode ser obtido tratando o composto (XXV), dissolvido em um solvente adequado, tal como DCM, com uma base, tal como DIPEA, e um agente de mesilação adequado, como, cloreto de metanossulfonila. O esfriamento prévio da solução de composto (XXV) antes da adição dos outros reagentes pode melhorar o resultado da reação.

Procedimento experimental 14

[00148] Um composto da fórmula (I), em queR2 é C1 4alquila substituído com NR7R8;e todas as outras variáveis são definidas como descrito no escopo da invenção, aqui denominado composto (l-b), pode ser obtido partindo do intermediário (XXVI), mediante substituição nucleofílica usando uma amina mono ou dissubstituída. Por exemplo, se R7 - R8 = metila no composto (l-b), a reação pode ser realizada adicionando dimetilamina a uma solução de intermediário (XXVI), dissolvido em um solvente adequado, tal como DMF. O esfriamento prévio da mistura reacional antes da adição, seguido de aquecimento depois de completada a adição, podem melhorar o resultado da reação.Procedimentos experimentais - Esquema 6

Esquema 6Procedimento experimental 15

[00149] Um composto da fórmula (l-d), em queR3 é flúor, cloro ou bromo;e todas as outras variáveis são definidas como descrito no escopo da invenção, pode ser obtido via uma síntese em múltiplas etapas, partindo da 2,6-dicloro-4-metoxipiridina (XXVII) disponível no mercado.

[00150] Na primeira etapa, um dos átomos de cloro pode sofrer substituição com um grupo alcoxi, seguindo condições conhecidas do versado na técnica, tais como tratamento da piridina substituída (XXVII), dissolvida em um solvente inerte adequado, tal como THF, na presença de uma base, tal como NaH, com um eletrófilo adequado. O PG tem de ser uma fração que possa ser adicionalmente removida com simples manipulações, tal como, por exemplo, um grupo benzila ou p-metoxibenzila. O intermediário (XXVIII) obtido desse modo pode então ser convertido no intermediário (XXIX), em que M é um metal, mediante, por exemplo, uma reação de acoplamento cruzado para dar origem à correspondente 2-vinil piridina: a ligação dupla formada de novo pode então ser oxidada, por exemplo, usando permanganato de potássio, para obter a funcionalidade carboxila. O sal (XXIX) pode então ser submetido a uma série de reações, sob condições similares às descritas no Esquema 2, dando origem ao suporte bicíclico (XXX), que pode sofrer halogenação seletiva, usando, por exemplo, NIS (/V- iodosuccinimida), dando origem ao intermediário (XXXI), em que halo é um halogênio, preferencialmente iodo. Nas condições descritas no Esquema 4, o intermediário (XXXI) pode então ser convertido no composto (l-c). A fração metóxi do composto (l-c) pode então ser finalmente deslocada para dar origem ao composto (l-d), usando um oxicloreto de halogênio adequado, tal como POCI3 (oxicloreto de fósforo), na presença de um solvente inerte adequado, tal como acetonitrila.

Esquema 6

Procedimento experimental 16

[00151] Um composto da fórmula (I-e), em queR12 descreve o padrão de substituintes permitidos no anel indolila,como definido no escopo da invenção, ou grupos de onde podem ser obtidos os substituintes permitidos mediante simples manipulações, tais como, por exemplo, reações de acoplamento cruzado ou reações de desalogenação;II é CH2 OU CH(CH3);e todas as outras variáveis são definidas como descrito no escopo da invenção, pode ser obtido via uma síntese em múltiplas etapas, partindo do indol (XXXII), que pode estar disponível no mercado ou ser obtido por métodos conhecidos do versado na técnica.

[00152] Na primeira etapa, o indol (XXXII) pode ser funcionaíizado na posição 3 com um grupo carbonila aplicando métodos relatados na literatura, tais como, por exemplo, uma reação de Vilsmeier-Haack, para dar origem ao intermediário (XXXIII). O nitrogênio do indol do intermediário (XXXIII) pode então ser protegido com um grupo protetor, tal como um grupo tert-butoxicarbonila, sob condições conhecidas do versado na técnica, para dar origem ao intermediário (XXXIV).

[00153] O grupo carbonila no intermediário (XXXIV) pode ser subsequentemente reduzido no álcool correspondente tratando o mesmo com um agente redutor, tal como, por exemplo, NaBH4, na presença de um solvente adequado, tal como, por exemplo, MeOH, para dar origem ao intermediário (XXXV). O grupo álcool no intermediário (XXXV) pode depois ser convertido em um grupo lábil, via uma reação para a qual estão disponíveis diferentes metodologias, conhecidas do versado na técnica. Por exemplo, se LG = Ms (mesilato), o intermediário (XXXVII) pode ser obtido tratando o intermediário (XXXV), dissolvido em um solvente adequado, tal como DCM, com uma base, tal como DIPEA, e um agente de mesilação adequado, como cloreto de metanossulfonila. Em alternativa, se LG = Cl, o intermediário (XXXVII) pode ser obtido tratando o intermediário (XXXV), dissolvido em um solvente adequado, tal como DCM, na presença de um agente de cloração, tal como cloreto de tionila. O esfriamento prévio da mistura reacional pode melhorar o resultado da reação.

[00154] Em alternativa, o intermediário (XXXIV) pode ser tratado com uma espécie organometálica, tal como, por exemplo, cloreto de metilmagnésio, na presença de um solvente adequado, tal como THF, para converter o composto carbonila no intermediário (XXXVI). O esfriamento prévio da mistura reacional pode melhorar o resultado da reação. O grupo álcool no intermediário (XXXVI) pode depois ser convertido em um grupo lábil, via uma reação para a qual estão disponíveis diferentes metodologias, conhecidas do versado na técnica. Por exemplo, se LG = Ms (mesilato), o intermediário (XXXVIII) pode ser obtido tratando o intermediário (XXXVI), dissolvido em um solvente adequado, tal como DCM, com uma base, tal como DIPEA, e um agente de mesilação adequado, como cloreto de metanossulfonila. Em alternativa, se LG = Cl, o intermediário (XXXVIII) pode ser obtido tratando o intermediário (XXXVI), dissolvido em um solvente adequado, tal como DCM, na presença de um agente de cloração, tal como cloreto de tionila. O esfriamento prévio da mistura reacional pode melhorar o resultado da reação.

[00155] O intermediário (XXXIX) pode ser obtido mediante reação do intermediário (XXIV) em que R3 é H, com o intermediário (XXXVII) ou (XXXVIII) adequado, dependendo de qual L1 é desejado no composto final. Condições reacionais padrão envolvem o uso de uma base, tal como NaH, na presença de um solvente inerte adequado, tal como DMF. O esfriamento prévio da mistura reacional pode melhorar o resultado da reação.

[00156] O intermediário (XXXIX) protegido pode ser finalmente convertido no composto final (l-e) mediante condições de desproteção padrão. O versado na técnica apreciará que o intermediário (XXXIX), quando R12 descreve grupos de onde podem ser obtidos os substituintes no anel indolila definidos no escopo mediante simples manipulações, é normalmente o intermediário escolhido para realizar as manipulações requeridas.

[00157] Materiais de partida podem ser obtidos comercialmente ou podem ser preparados pelos peritos na técnica.

[00158] Para obter as formas de sal de HCI dos compostos podem ser usados vários procedimentos conhecidos dos profissionais. Em um procedimento típico, por exemplo, a base livre pode ser dissolvida em DIPE ou Et2O e, subsequentemente, uma solução 6 N de HCI em 2- propanol ou uma solução 1 N de HCI em Et2O pode ser adicionada gota a gota. A mistura é tipicamente agitada por 10 minutos, após o que o produto pode ser removido por filtração. O sal de HCI é habitualmente seco in vacuo.

[00159] Quando for necessário ou desejado, qualquer uma ou mais das seguintes etapas adicionais podem ser conduzidas, em qualquer ordem:Compostos da Fórmula (I) e qualquer subgrupo dos mesmos podem ser convertidos em outros compostos da Fórmula (I) e qualquer subgrupo dos mesmos, usando procedimentos conhecidos na técnica.

[00160] Será apreciado pelos profissionais que, nos processos descritos acima, poderá ser necessário bloquear os grupos funcionais de compostos intermediários por grupos protetores. No caso de os grupos funcionais de compostos intermediários terem sido bloqueados por grupos protetores, podem ser desprotegidos após uma etapa reacional.

[00161] Em todas essas preparações, os produtos reacionais podem ser isolados do meio reacional e, se necessário, podem ser adicionalmente purificados de acordo com metodologias genericamente conhecidas na técnica, tais como, por exemplo, extração, cristalização, trituração e cromatografia. Em particular, estereoisômeros podem ser isolados cromatograficamente usando uma fase estacionária quiral, tal como, por exemplo, Chiralpak® AD (3,5 dimetil-fenil carbamato de amilose) ou Chiralpak® AS, ambas adquiridas à Daicel Chemical Industries, Ltd, no Japão, ou mediante Cromatografia de Fluido Supercrítico (SFC).

[00162] As formas quiralmente puras dos compostos da Fórmula (I) formam um grupo preferencial de compostos. Em consequência, as formas quiralmente puras dos intermediários e suas formas de sais são particularmente úteis na preparação de compostos quiralmente puros da Fórmula (I). Também misturas enantioméricas dos intermediários são úteis na preparação de compostos da Fórmula (I) com a configuração correspondente.

Farmacologia

[00163] Foi descoberto que os compostos da presente invenção modulam a atividade de y-secretase. Os compostos de acordo com a invenção e as suas composições farmaceuticamente aceitáveis podem, assim, ser úteis no tratamento ou prevenção de AD, TBI, demência pugilística, MCI, senilidade, demência, demência com corpos de Lewy, angiopatia amiloide cerebral, demência de multienfartes, síndroma de Down, demência associada a doença de Parkinson e demência associada a beta-amiloide, de preferência AD.

[00164] Os compostos de acordo com a presente invenção e as suas composições farmaceuticamente aceitáveis podem ser úteis no tratamento ou prevenção de uma doença ou estado clínico selecionado do grupo consistindo em AD, TBI, demência pugilística, MCI, senilidade, demência, demência com corpos de Lewy, angiopatia amiloide cerebral, demência de multienfartes, síndrome de Down, demência associada a doença de Parkinson e demência associada a beta-amiloide.

[00165] Como usado aqui, o termo "modulação da atividade de y- secretase” refere-se a um efeito no processamento da APP pelo complexo y-secretase. De preferência, refere-se a um efeito no qual a taxa global do processamento da APP permanece essencialmente como se os referidos compostos não tivessem sido aplicados, mas em que as quantidades relativas dos produtos processados são alteradas, mais preferivelmente de um modo tal que a quantidade produzida do peptídeo AB42 é reduzida. Por exemplo, pode ser produzida uma espécie diferente de Abeta (por exemplo, Abeta-38 ou outra espécie de peptídeos Abeta com sequência de aminoácidos mais curta em vez de Abeta-42) ou as quantidades relativas dos produtos são diferentes (por exemplo, o rácio entre Abeta-40 e Abeta-42 é alterado, preferivelmente aumentado).

[00166] Foi previamente mostrado que o complexo y-secretase também está envolvido no processamento da proteína Notch. Notch é uma proteína de sinalização que desempenha um papel crucial em processos de desenvolvimento (por exemplo, revisto em Schweisguth F (2004) Curr. Biol. 14, R129), No que se refere à utilização de moduladores de y-secretase em terapia, parece ser particularmente vantajoso não interferir na atividade de processamento da Notch da atividade da y-secretase para evitar efeitos secundários indesejados putativos. Enquanto os inibidores de y-secretase exibem efeitos secundários devido à inibição concomitante do processamento da Notch, os moduladores da y-secretase podem ter a vantagem de decrescer seletivamente a produção de formas altamente agregáveis e neurotóxicas de Aβ, isto é, Aβ42, sem diminuir a produção de formas mais pequenas, menos agregáveis de Aβ, isto é, Aβ38, e sem inibição concomitante do processamento da Notch. Assim, são preferidos compostos que não exibam um efeito na atividade de processamento da Notch do complexo y-secretase.

[00167] Como usado aqui, é pretendido que o termo "tratamento" se refira a todos os processos nos quais pode ocorrer um abrandamento, interrupção, paragem, ou terminação da progressão de uma doença, mas não indica necessariamente uma eliminação total de todos os sintomas.

[00168] A invenção refere-se a compostos de acordo com a Fórmula geral (I), aos tautômeros e às respectivas formas estereoisoméricas e aos sais de adição de ácido ou base farmaceuticamente aceitáveis e aos respectivos solvatos, para utilização como medicamento.

[00169] A invenção também se refere a compostos de acordo com a Fórmula geral (I), aos tautômeros e às respectivas formas estereoisoméricas e aos sais de adição de ácido ou base farmaceuticamente aceitáveis e aos respectivos solvatos, para uso na modulação da atividade de y-secretase.

[00170] A invenção também se refere a compostos de acordo com a Fórmula geral (I), aos tautômeros e às respectivas formas estereoisoméricas e aos sais de adição de ácido ou base farmaceuticamente aceitáveis e aos respectivos solvatos, para utilização no tratamento ou prevenção de doenças ou estados clínicos selecionados do grupo consistindo em AD, TBI, demência pugilística, MCI, senilidade, demência, demência com corpos de Lewy, angiopatia amiloide cerebral, demência de multienfartes, síndroma de Down, demência associada a doença de Parkinson e demência associada a beta-amiloide.

[00171] Em uma modalidade, a referida doença ou estado clínico é preferivelmente AD.

[00172] A invenção também se refere a compostos de acordo com a Fórmula geral (I), aos tautômeros e às respectivas formas estereoisoméricas e aos sais de adição de ácido ou base farmaceuticamente aceitáveis e aos respectivos solvatos, para uso no tratamento das referidas doenças.

[00173] A invenção também se refere a compostos de acordo com a Fórmula geral (I), aos tautômeros e às respectivas formas estereoisoméricas e aos sais de adição de ácido ou base farmaceuticamente aceitáveis e aos respectivos solvatos, para uso no tratamento ou prevenção das referidas doenças.

[00174] A invenção também se refere a compostos de acordo com a fórmula geral (I), aos tautômeros e ás respectivas formas estereoisoméricas e aos sais de adição de ácido ou base farmaceuticamente aceitáveis e aos respectivos solvatos, para o tratamento ou prevenção, em particular tratamento, de doenças ou estados clínicos mediados por y-secretase.

[00175] A invenção também se refere à utilização de compostos de acordo com a Fórmula geral (I), os tautômeros e as respectivas formas estereoisoméricas e os sais de adição de ácido ou base farmaceuticamente aceitáveis e os respectivos solvatos, para a fabricação de um medicamento.

[00176] A invenção também diz respeito à utilização de compostos de acordo com a Fórmula geral (I), os tautômeros e as respectivas formas estereoisoméricas, e os sais de adição de ácido ou base farmaceuticamente aceitáveis e os respectivos solvatos, para a fabricação de um medicamento destinado à modulação da atividade de y-secretase.

[00177] A invenção também se refere à utilização de compostos de acordo com a Fórmula geral (I), dos tautômeros e das respectivas formas estereoisoméricas e dos sais de adição de ácido ou base farmaceuticamente aceitáveis e dos respectivos solvatos, para a fabricação de um medicamento destinado ao tratamento ou prevenção de qualquer um dos estados de doença aqui mencionados anteriormente.

[00178] A invenção também se refere à utilização de compostos de acordo com a Fórmula geral (I), dos tautômeros e das respectivas formas estereoisoméricas e dos sais de adição de ácido ou base farmaceuticamente aceitáveis e dos respectivos solvatos, para a fabricação de um medicamento destinado ao tratamento de qualquer um dos estados de doença aqui mencionados anteriormente.

[00179] Na invenção é dada preferência particular a compostos da Fórmula (I), ou qualquer subgrupo dos mesmos, com um valor de IC50 para a inibição da produção do peptídeo Aβ42 menor do que 1000 nM, preferivelmente menor do que 100 nM, mais preferivelmente menor do que 50 nM, ainda mais preferivelmente menor do que 20 nM, determinado por um ensaio adequado, como o ensaio usado nos Exemplos embaixo.

[00180] Os compostos da Fórmula (I) podem ser administrados a mamíferos, de preferência humanos, para o tratamento ou prevenção de qualquer uma das doenças aqui mencionadas anteriormente.

[00181] Considerando a utilidade dos compostos de Fórmula (I), é apresentado um método de tratamento de animais de sangue quente, incluindo humanos, sofrendo de qualquer uma das doenças aqui mencionadas anteriormente, ou um método para prevenir que animais de sangue quente, incluindo humanos, sofram de qualquer uma das doenças aqui mencionadas anteriormente.

[00182] Os referidos métodos compreendem a administração, isto é, a administração sistêmica ou tópica, preferencialmente administração oral, de uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (I), dos tautômeros e das suas formas estereoisoméricas e dos sais de adição de ácidos ou bases farmaceuticamente aceitáveis e dos seus solvatos, a animais de sangue quente, incluindo humanos.

[00183] A presente invenção também diz respeito à utilização de compostos da Fórmula (I) para a modulação da atividade de y- secretase que origine um decréscimo da quantidade relativa de peptídeos AB42 produzidos.

[00184] Uma vantagem dos compostos, ou de uma parte dos compostos, da presente invenção pode ser a sua penetração aumentada no SNC.

[00185] Os profissionais no tratamento de tais doenças podem determinar a quantidade diária terapêutica eficaz a partir dos resultados de teste aqui apresentados em seguida. Uma quantidade diária terapêutica eficaz será desde cerca de 0,005 mg/kg até 50 mg/kg, em particular 0,01 mg/kg até 50 mg/kg de peso do corpo, mais em particular desde 0,01 mg/kg até 25 mg/kg de peso do corpo, preferivelmente desde cerca de 0,01 mg/kg até cerca de 15 mg/kg, mais preferivelmente desde cerca de 0,01 mg/kg até cerca de 10 mg/kg, ainda mais preferivelmente desde cerca de 0,01 mg/kg até cerca de 1 mg/kg, muito preferivelmente desde cerca de 0,05 mg/kg até cerca de 1 mg/kg de peso do corpo. A quantidade de um composto de acordo com a presente invenção, também referido aqui como ingrediente ativo, que é requerida para alcançar um efeito terapêutico irá, claro, variar caso a caso, por exemplo, com o composto particular, a via de administração, a idade e condição do receptor, e a desordem ou doença particular sendo tratada.

[00186] Um método de tratamento pode também incluir a administração do ingrediente ativo em um regime de entre uma e quatro tomas por dia. Em estes métodos de tratamento, os compostos de acordo com a invenção são preferencialmente formulados antes da administração. Como descrito aqui em baixo, formulações farmacêuticas adequadas são preparadas por procedimentos conhecidos usando ingredientes bem conhecidos e prontamente disponíveis.

[00187] Os compostos da presente invenção, que podem ser adequados para tratar ou prevenir a doença de Alzheimer ou os seus sintomas, podem ser administrados sozinhos ou em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais. A terapia de combinação inclui administração de uma única formulação de dosagem farmacêutica que contém um composto da Fórmula (I) e um ou mais agentes terapêuticos adicionais, bem como administração do composto da Fórmula (I) e cada um dos agentes terapêuticos adicionais em sua própria formulação de dosagem farmacêutica separada. Por exemplo, um composto da Fórmula (I) e um agente terapêutico podem ser administrados ao paciente em conjunto em uma única composição de dosagem oral tal como um comprimido ou cápsula, ou cada agente pode ser administrado em formulações de dosagem oral separadas.

[00188] Embora seja possível que o ingrediente ativo seja administrado sozinho, é preferencial apresentá-lo como uma composição farmacêutica.

[00189] Em conformidade, a presente invenção também provê uma composição farmacêutica compreendendo um transportador farmaceuticamente aceitável e, como ingrediente ativo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a Fórmula (I).

[00190] O transportador ou diluente deve ser "aceitável" no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da composição e não deletério para os seus receptores.

[00191] Para facilidade de administração, os compostos em questão podem ser formulados em várias formas farmacêuticas para fins de administração. Os compostos de acordo com a invenção, em particular os compostos de acordo com a Fórmula (I), os tautômeros e as suas formas estereoisoméricas e os seus sais de adição de ácidos ou bases farmaceuticamente aceitáveis e os seus solvatos, ou qualquer subgrupo ou combinação dos mesmos, podem ser formulados em várias formas farmacêuticas para fins de administração. Como composições apropriadas podem ser citadas todas as composições normalmente utilizadas para a administração sistêmica de fármacos.

[00192] Para preparar as composições farmacêuticas dessa invenção, uma quantidade eficaz do composto particular, como ingrediente ativo, é combinada em mistura íntima com um transportador farmaceuticamente aceitável, cujo transportador pode tomar uma ampla variedade de formas dependendo da forma da preparação desejada para administração. Essas composições farmacêuticas são desejáveis em forma galênica unitária adequada, em particular, para administração oral, retal, percutaneamente, mediante injeção parentérica ou mediante inalação. Por exemplo, na preparação das composições na forma de dosagem oral, qualquer um dos meios farmacêuticos usuais pode ser empregue, tal como, por exemplo, água, glicóis, óleos, álcoois e similares no caso de preparações líquidas orais tais como suspensões, xaropes, elixires, emulsões e soluções; ou transportadores sólidos tais como amidos, açúcares, caulim, diluentes, lubrificantes, aglutinantes, agentes desintegrantes e similares no caso de pós, pílulas, cápsulas e comprimidos. Devido à sua facilidade na administração, os comprimidos e as cápsulas representam as mais vantajosas formas unitárias de dosagem oral, caso em que são obviamente empregues transportadores farmacêuticos sólidos. Para composições parentéricas, o transportador irá usualmente compreender água esterilizada, pelo menos em grande parte, embora possam ser incluídos outros ingredientes, por exemplo, para auxiliar a solubilidade. Podem ser preparadas soluções injetáveis, p. ex., nas quais o transportador compreende solução salina, solução de glucose ou uma mistura de solução salina e de glucose. Podem ser preparadas soluções injetáveis, p. ex., nas quais o transportador compreende solução salina, solução de glucose ou uma mistura de solução salina e de glucose. Soluções injetáveis contendo compostos da Fórmula (I) podem ser formuladas em um óleo para se obter uma ação prolongada. Óleos apropriados para essa finalidade são, por exemplo, óleo de amendoim, óleo de sésamo, óleo de sementes de algodão, óleo de milho, óleo de soja, ésteres sintéticos de glicerol de ácidos graxos de cadeia longa e misturas desses e de outros óleos. Podem ser também preparadas suspensões injetáveis, caso em que podem ser empregues transportadores líquidos e agentes de suspensão apropriados e similares. Também estão incluídas preparações em forma sólida destinadas a serem convertidas, pouco tempo antes da utilização, em preparações em forma líquida. Nas composições adequadas para administração percutânea, o veículo compreende opcionalmente um agente potencializador da penetração e/ou um agente molhante adequado, opcionalmente combinado com aditivos adequados de qualquer natureza em proporções mínimas, cujos aditivos não causam quaisquer efeitos deletérios significativos na pele. Os referidos aditivos podem facilitar a administração à pele e/ou podem ser úteis para preparação das composições desejadas. Estas composições podem ser administradas de várias maneiras, por exemplo, como um penso transdérmico, como um líquido para aplicação local, como uma pomada. Sais de adição de ácido ou base de compostos da Fórmula (I), devido à sua solubilidade aumentada em água relativamente à correspondente forma de base ou ácido, são mais adequados na preparação de composições aquosas.

[00193] É especialmente vantajoso formular as composições farmacêuticas acima mencionadas na forma de dosagem unitária para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. A forma de dosagem unitária como usada no presente documento se refere a unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias, contendo cada unidade uma quantidade pré-determinada de ingrediente ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado em combinação com o veículo farmacêutico requerido. Exemplos de tais formas de dosagem unitária são comprimidos (incluindo comprimidos sulcados ou revestidos), cápsulas, pílulas, pacotes de pós, bolachas, supositórios, soluções ou suspensões injetáveis e similares, e seus múltiplos segregados.

[00194] Uma vez que os compostos de acordo com a invenção são compostos potentes que podem ser administrados oralmente, composições farmacêuticas compreendendo tais compostos para administração oral são especialmente vantajosas.

[00195] Para aumentar a solubilidade e/ou a estabilidade dos compostos da Fórmula (I) em composições farmacêuticas pode ser vantajoso empregar a-, β- ou y-ciclodextrinas ou seus derivados, em particular ciclodextrinas substituídas com hidroxialquila, por exemplo, 2-hidroxipropil-β-ciclodextrina ou sulfobutil-β-ciclodextrina. Cossolventes, como álcoois, também podem melhorar a solubilidade e/ou a estabilidade dos compostos de acordo com a invenção em composições farmacêuticas.

[00196] Dependendo do modo de administração, a composição farmacêutica irá preferencialmente compreender de 0,05 a 99 % por peso, mais preferencialmente de 0,1 a 70 % por peso, ainda mais preferencialmente de 0,1 a 50 % por peso do composto da Fórmula (I), e de 1 a 99,95 % por peso, mais preferencialmente de 30 a 99,9 % por peso, ainda mais preferencialmente de 50 a 99,9 % por peso de um transportador farmaceuticamente aceitável, sendo todas as percentagens baseadas no peso total da composição.

[00197] Os exemplos seguintes ilustram a presente invenção. Exemplos

[00198] Daqui em diante, o termo "DCM" significa diclorometano; "MeOH" significa metanol; "LCMS" significa Cromatografia Liquida/Espectrometria de massa; "HPLC" significa cromatografia líquida de alto desempenho; "sol." significa solução; "sat." significa saturado; "aq." significa aquoso; "t.a." significa temperatura ambiente; "CO" significa monóxido de carbono; "AcOH" significa ácido acético; "TEA" significa ácido trifluoroacético; "p.f." significa ponto de fusão; "N2" significa nitrogênio; "RP" significa fase reversa; "min" significa minuto(s); "h" significa hora(s); "EtOAc" significa acetato de etila; "Et3N" significa trietilamina; "EtOH" significa etanol; "eq." significa equivalente; "m.r." significa mistura(s) reacional(reacionais); "DIPE" significa éter de di-isopropila; "THF" significa tetra-hidrofurano; "DMF" significa N,/V-dimetil formamida; ‘iPrOH" significa 2-propanol; "NH3" significa amónia; "SFC" significa Cromatografia de Fluido Supercrítico; "TBAF" significa fluoreto de tetrabutilamônio; "RO" significa rotação óptica; "DIPEA" significa di-isopropiletilamina; "TfOH" significa ácido trifluorometanossulfônico; "v/v" significa % volume/volume; "Et2O" significa éter de dietila; "Cs2CO3" significa carbonato de césio; "DIAD" significa azodicarboxilato de di-isopropila; "DMAP" significa 4- dimetilamino-piridina; "HBTU" significa Hexafluoro-fosfato de O- benzotriazol-/\/,/\/,/V’,A/,-tetrametil-urônio; "CO2" significa dióxido de carbono; "iPrNH2" significa isopropilamina; "EDTA" significa ácido etilenodiaminotetracético; "HCI" significa ácido clorídrico; "K2CO3" significa carbonato de potássio; "K3PO4" significa fosfato de potássio; "KOH" significa hidróxido de potássio; "MgSO4" significa sulfato de magnésio; "Na2SO4" significa sulfato de sódio; "NaBH4" significa borohidreto de sódio; "LiAIH4" significa hidreto de lítio e alumínio; "NaHCO3" significa hidrogenocarbonato de sódio; "NaOH" significa hidróxido de sódio; "MgCO3" significa carbonato de magnésio; "NCS" significa /V-clorossuccinimida; "NIS" significa /V-iodossuccinimida; "NH4CI" significa cloreto de amónio; "NaCNBH3" significa cianoborohidreto de sódio; "Pd/C" significa paládio em carbono; "Pd2(dba)3" significa tris(dibenzilidenoacetona)dipaládío(0); "PdCI2(dppf)" significa [1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll); "Xantphos" significa 4,5- Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno; "RuPhos" significa 2-diciclohexilfosfino-2',6'-di-isopropoxibifenila; "Pd(OAc)2" significa acetato de paládio (II); "X-Phos" significa 2-diciclohexil-fosfino-2',4',6- tri-isopropilbifenila; "dppf significa 1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno; "EDTA" significa ácido etilenodiaminatetracético; "TBSCI" significa cloreto de tert-butildimetilsilila; "tBuOH" significa tert-butanol; "% p/v" significa percentagem peso para volume; "MsCI" significa cloreto de metanossulfonila; "TLC" significa cromatografia de camada fina e "TPP" significa trifenilfosfina.Preparação dos intermediáriosExemplo A1Preparação do intermediário 1

[00199] 3,5-Bis(trifluorometil)benzaldeído (1,7 ml_, 10,2 mmol) foi dissolvido em MeOH (51 mL), então adicionaram-se (R)-(-)-2-amino-1- butanol (1,05 mL, 11,22 mmol) e NaHCO3 (0,7 g, 20,4 mmol). A m.r. foi agitada a 80 °C por 2 horas, e foi então esfriada para 25 °C. Adicionou- se NaBH4 (0,386 g, 10,2 mmol) em porções mantendo a temperatura a 25 °C. A mistura foi agitada a 25 °C por 1 hora, então foi interrompida com HCI 2 N (pH = 1) e NaHCO3 (pH = 7-8 ). O MeOH foi evaporado in vacuo, então adicionou-se EtOAc. A camada orgânica foi separada, foi seca em MgSO4, filtrada e os solventes foram evaporados in vacuo, dando origem a um sólido branco. O intermediário bruto 1 (Enantiômero R) foi usado como tal na etapa seguinte (rendimento quantitativo).b) Preparação do intermediário 2

[00200] A uma suspensão de intermediário 1 (material bruto, 10,2 mmol) e imidazol (2,1 g, 30,6 mmol) em DCM (30 mL) adicionou-se TBSCI (1,6 g, 10,71 mmol), e a m.r. foi agitada à t.a. por 4 horas. Adicionou-se DCM e a camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3, então foi coletada, seca em MgSO4, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna "flash" (sílica; EtOAc/hexano 0/100 até 20/80). As frações desejadas foram coletadas e concentradas in vacuo, dando origem ao intermediário 2 (Enantiômero R) na forma de um óleo incolor (3,7 g, 84 %).c) Preparação do intermediário 3

[00201] Adicionou-se HBTU (4,2 g, 11,2 mmol) a uma solução agitada de ácido 6-(benziloxi)piridino-2-carboxílico (1,97 g, 8,61 mmol), DIPEA (1,93 mL, 11,2 mmol) e intermediário 2 (3,7 g, 8,61 mmol) em DMF (40 mL). A m.r. foi agitada à t.a. por uma noite, então adicionou- se solução aquosa saturada de NaHCO3 e a mistura foi extraída com EtOAc. Os cromatografia20/80). As frações desejadas foram coletadas e concentradas in vacuo, dando origem ao intermediário 3 na forma de um óleo (4,42 g, 80 %; Enantiômero R).d) Preparação do intermediário 4

[00202] Adicionou-se TBAF (3,3 g, 10,34 mmol) a uma solução de intermediário 3 (4,42 g, 6,9 mmol) em THF (21 mL). A m.r. foi agitada à t.a. por 1 hora, então foi diluída com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, foi seca em MgSO4, filtrada e os solventes foram evaporados in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna "flash" (sílica; EtOAc/hexano 0/100 até 50/50). As frações desejadas foram coletadas e concentradas in vacuo, dando origem ao intermediário 4 na forma de um óleo incolor (2,4 g, 66 %; Enantiômero R).e) Preparação do intermediário 5

[00203] Adicionou-se 10 % Pd/C (0,240 g) a uma solução de intermediário 4 (2,4 g, 4,56 mmol) em MeOH (14 mL) a 0 °C. A mistura foi hidrogenada (pressão atmosférica) à t.a. por 2 horas. O catalisador foi filtrado em terra diatomácea e o solvente foi evaporado in vacuo, dando origem a um óleo incolor. O material bruto foi usado como tal na etapa reacional seguinte (rendimento quantitativo; Enantiômero R).f) Preparação do intermediário 6

[00204] Adicionou-se DIAD (1,3 mL, 6,84 mmol) a uma solução agitada de intermediário 5 (material bruto, 4,56 mmol) e TPP (1,8 g, 6,84 mmol) em THF seco (14 mL) sob N2 a 0 °C. A mistura foi agitada à t.a. por 4 horas. Os solventes foram então evaporados in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna "flash" (sílica; EtOAc/hexano 0/100 até 50/50). As frações desejadas foram coletadas e concentradas in vacuo, dando origem ao intermediário 6 (rendimento quantitativo; Enantiômero R).g) Preparação do intermediário 7

[00205] Bromo (0,280 mL, 5,47 mmol) foi adicionado gota a gota lentamente a uma solução agitada de intermediário 6 (4,56 mmol) em DCM/AcOH 4:1 (40 mL) sob N2. A mistura foi agitada à t.a. por uma noite, então foi diluída com solução aquosa saturada de NaHCO3 e extraída com DCM. A camada orgânica foi separada, foi seca em MgSO4, filtrada e os solventes foram evaporados in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna "flash" (sílica; EtOAc/hexano 0/100 até 50/50). As frações desejadas foram coletadas e concentradas in vacuo, dando origem ao intermediário 7 na forma de um óleo (1,26 g, 55 %; Enantiômero R), Exemplo A2Preparação do intermediário 8

[00206] p-Anisaldeído (7,4 mL, 61 mmol) foi dissolvido em MeOH (300 mL), então adicionaram-se D-alaninol (5,0 g, 66 mmol) e NaHCO3 (10,2 g, 121 mmol) e a reação foi agitada a 80 °C por 2 horas. A m.r. foi então esfriada para 25 °C. Adicionou-se NaBH4 (2,3 g, 61 mmol) em porções mantendo a temperatura menor do que 25 °C. A mistura foi agitada a 25 °C por mais 1 hora, então foi interrompida com HCI 2 N (pH = 1) e NaHCO3 (pH = 7-8 ). O MeOH foi evaporado in vacuo, então adicionou-se EtOAc. A camada orgânica foi separada, foi seca em MgSO4í filtrada e os solventes foram evaporados in vacuo, dando origem ao intermediário 8 na forma de um sólido branco (rendimento quantitativo; Enantiômero R).b) Preparação do intermediário 9

[00207] Adicionou-se HBTU (2,15 g, 5,67 mmol) a uma solução agitada de ácido 6-(benziloxi)piridino-2-carboxílico (1 g, 4,36 mmol), DIPEA (0,98 mL, 5,68 mmol) e intermediário 8 (0,852 g, 4,36 mmol) em DMF (12 mL). A mistura foi agitada à t.a. por uma noite. Adicionou- se solução aquosa saturada de NaHCO3 e a mistura foi extraída com EtOAc. Os extratos combinados foram secos em MgSO4 e concentrados in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna "flash" (sílica; EtOAc/hexano 0/100 até 50/50). As frações desejadas foram coletadas e concentradas in vacuo, dando origem ao intermediário 9 na forma de um óleo (1,51 g, 85 %; Enantiômero R).c) Preparação do intermediário 10

[00208] Adicionou-se 10 % Pd/C (0,187 g) a uma solução de intermediário 9 (1,87 g, 4,60 mmol) em MeOH (20 mL) a 0 °C. A mistura foi hidrogenada (pressão atmosférica) à t.a. por 6 horas. O catalisador foi filtrado em terra diatomácea e o solvente foi evaporado in vacuo, dando origem a um óleo incolor. O intermediário bruto 10 foi usado como tal na etapa reacional seguinte (rendimento quantitativo; Enantiômero R).d) Preparação do intermediário 11

[00209] Adicionou-se DIAD (1,36 mL, 6,90 mmol) a uma solução agitada de intermediário 10 (material bruto, 4,60 mmol) e TPP (1,8 g, 6,86 mmol) em THF seco (20 mL) sob N2. A mistura foi agitada à t.a. por uma noite. Os solventes foram então evaporados in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna "flash" (sílica; EtOAc/hexano 0/100 até 100/0). As frações desejadas foram coletadas e concentradas in vacuo, dando origem ao intermediário 11 na forma de um sólido branco (927 mg, 68 % em duas etapas; Enantiômero R). e) Preparaçao do intermediário 12

[00210] Hidróxido de litio monohidratado (0,766 g, 18,25 mmol) foi adicionado em porções a uma solução agitada de 3-bromo-2-hidroxi-6- piridinocarboxilato de metila (3,85 g, 16,6 mmol) em uma mistura de THF (66 mL) e água (17 mL). A mistura foi agitada a 60 °C por 24 horas, então o solvente foi evaporado in vacuo. O intermediário bruto 12 foi seco in vacuo e usado como tal na etapa reacional seguinte (rendimento quantitativo; Enantiômero R).

[00211] Adicionou-se bromo (0,17 mL, 3,32 mmol) gota a gota lentamente a uma solução agitada de intermediário 11 (0,825 g, 2,76 mmol) em DCM/AcOH 4:1 (15 mL) sob N2. A mistura foi agitada à t.a. por uma noite, então foi diluída com solução aquosa saturada de NaHCO3 e extraída com DCM. A camada orgânica foi separada, foi seca em MgSO4, filtrada e os solventes foram evaporados in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna "flash" (sílica; EtOAc/hexano 0/100 até 50/50). As frações desejadas foram coletadas e concentradas in vacuo, dando origem ao intermediário 13 na forma de um óleo (530 mg, 51 %; Enantiômero R).

[00212] f 1) Preparação Alternativa do intermediário 13

[00213] Adicionou-se HBTU (16,2 g, 42,66 mmol) em porções a uma solução agitada de intermediário 12 (material bruto, 28,44 mmol), intermediário 8 (5,55 g, 28,44 mmol) e DIPEA (7,3 mL, 42 mmol) em DMF (24 mL). A mistura foi agitada à t.a. por 14 horas, então adicionaram-se mais 0,5 eq. de HBTU e DIPEA. A mistura foi agitada à t.a. por 4 horas, então foi derramada em solução aquosa saturada de NaHCO3 e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, foi seca em MgSO4, filtrada e os solventes foram evaporados in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna "flash" (sílica; EtOAc/hexano 0/100 até 50/50). As frações desejadas foram coletadas e concentradas in vacuo, dando origem ao intermediário 13 na forma de um óleo (7,03 g, 65 % em duas etapas; Enantiômero R).q) Preparação do intermediário 14

[00214] Adicionou-se ácido trifluorometanossulfônico (0,5 mL, 5,62 mmol) a uma solução agitada de intermediário 13 (0,53 g, 1,4 mmol) em tolueno (5 mL). A mistura foi agitada no refluxo por 2 horas, então foi diluída com NaOH 1 M para pH = 8 e os solventes foram evaporados in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna "flash" (sílica; EtOAc/DCM 0/100 até 100/0). As frações desejadas foram coletadas e concentradas in vacuo, dando origem ao intermediário 14 na forma de um sólido em rendimento quantitativo (Enantiômero R).h) Preparação do intermediário 15

[00215] Intermediário 14 (1,58 g, 6,14 mmol) e hidreto de sódio (60 % em óleo mineral, 0,270 g, 6,76 mmol) foram dissolvidos em DMF (18 mL) a 0 °C, então adicionou-se brometo de 3,5- bis(trifluorometil)benzila (1,24 mL, 6,76 mmol). A mistura foi agitada à t.a. por 4 horas. Adicionaram-se EtOAc e água. A fase orgânica foi separada e seca em MgSO4, foi filtrada e concentrada até à secura. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna "flash" (sílica; EtOAc/hexano 0/100 até 70/30). As frações desejadas foram coletadas e concentradas in vacuo, dando origem ao intermediário 15 na forma de um óleo (2,8 g, 94 %; Enantiômero R).Preparação do intermediário 16

[00216] Adicionaram-se K3PO4 (0,721 g, 3,40 mmol), Pd2(dba)3 (0,062 g, 0,07 mmol) e Xantphos (0,068 g, 0,12 mmol) a uma solução agitada de intermediário 15 (0,821 g, 1,70 mmol) em THF seco (5 mL) á t.a., enquanto N2 foi borbulhado em toda a solução. Passados 10 minutos adicionou-se acetamida (0,11 g, 1,86 mmol) e a mistura foi agitada à t.a. por mais 10 minutos, então foi aquecida por 3 horas a 90 °C. A reação foi então esfriada para a t.a., adicionou-se solução aquosa saturada de NaHCO3 e EtOAc, as fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída uma vez mais com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas em MgSO4, filtradas e evaporadas. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna "flash" (sílica; EtOAc/heptano 0/100 até 70/30). As frações desejadas foram coletadas e concentradas in vacuo, dando origem ao intermediário 16 na forma de um sólido castanho claro (0,708 g, 90 %; Enantiômero R). l) Preparação do intermediário 17

[00217] Adicionou-se HCI (6 N em iPrOH, 0,853 mL, 5,12 mmol) a uma solução de intermediário 16 (0,787 g, 1,71 mmol) em MeOH (10 mL) à t.a. A m.r. foi agitada por uma noite à t.a. O solvente foi evaporado, e adicionou-se solução aquosa saturada de NaHCO3 e EtOAc. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída uma vez mais com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secas em MgSO4, filtradas e evaporadas. O intermediário bruto 17 foi usado como tal na etapa reacional subsequente (rendimento quantitativo; Enantiômero R).m) Preparação do intermediário 18

[00218] Anidrido acético (0,614 mL, 6,50 mmol) foi adicionado gota a gota a ácido fórmico (0,967 mL, 25,65 mmol) à t.a. e o sistema foi agitado por 30 minutos à mesma temperatura. A essa solução adicionou-se gota a gota intermediário 17 (1,71 mmol, material bruto) em THF (10 mL). A m.r. foi então agitada por 16 horas a 60 °C. Após esse período de tempo, a reação foi submetida a partição entre água e EtOAc, as fases foram separadas, a fase aquosa foi extraída uma vez mais com EtOAc, e as fases orgânicas combinadas foram secas (MgSO4), filtradas e evaporadas. O intermediário bruto 18 foi usado como tal na etapa reacional seguinte (rendimento quantitativo; Enantiômero R). n) Preparação do intermediário 19

[00219] Adicionou-se 1-bromo-2-butanona (0,436 mL, 4,27 mmol), gota a gota, a uma suspensão agitada de intermediário 18 (1,71 mmol, material bruto), K2CO3 (0,827 g, 5,99 mmol) e iodeto de potássio (28 mg, 0,17 mmol) em DMF (5 mL) à t.a. A mistura foi agitada por 16 horas à mesma temperatura, então adicionaram-se água e EtOAc e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída uma vez mais com EtOAc, as fases orgânicas combinadas foram secas em MgSO4, filtradas e evaporadas. O intermediário bruto 19 foi usado como tal na etapa reacional subsequente (rendimento quantitativo; Enantiômero R).Exemplo A3Preparação do intermediário 20

[00220] A uma suspensão de ácido 4-metil-3-piperidin-1-il-benzoico (2,46 g, 11,2 mmol) em THF seco (22 mL) adicionou-se sulfeto de borano-metila (2 M em THF, 11,2 mL, 22,4 mmol) a 0 °C. A m.r. foi aquecida a 50 °C por uma noite, então foi esfriada. Adicionou-se cuidadosamente solução aquosa saturada de NaHCO3. A m.r. foi extraída com DCM. A camada orgânica foi seca, filtrada e concentrada até à secura. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna "flash" (sílica; EtOAc/hexano 0/100 até 20/80). As frações desejadas foram coletadas e concentradas in vacuo, dando origem ao intermediário 20 na forma de um óleo (2,3 g, 94 %). b) Preparação do intermediário 21

[00221] Adicionou-se cloreto de tionila (0,497 mL, 0,81 mmol) a uma solução de intermediário 20 (0,7 g, 3,4 mmol) em DCM (12 mL) a 0 °C. A mistura foi agitada à t.a. por 2 horas, então foi concentrada in vacuo. O intermediário bruto 21 foi usado como tal na etapa reacional seguinte na forma de um sólido branco (rendimento quantitativo).c) Preparação do intermediário 22

[00222] Intermediário 14 (0,3 g, 1,17 mmol) e hidreto de sódio (60 % em óleo mineral, 0,094 g, 2,34 mmol) foram dissolvidos em DMF (5 mL) a 0 °C, então adicionou-se intermediário 21 (material bruto, 1,28 mmol). A mistura foi agitada à t.a. por uma noite. Adicionaram-se EtOAc e água. A fase orgânica foi separada e seca em MgSO4, foi filtrada e concentrada até à secura. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna "flash" (sílica; EtOAc/hexano 0/100 até 20/80). As frações desejadas foram coletadas e concentradas in vacuo, dando origem ao intermediário 22 na forma de um óleo (0,219 g, 42 %; Enantiômero R).Exemplo A4Preparação do intermediário 23

[00223] 3,4-Diclorobenzaldeído (10 g, 57,142 mmol) foi dissolvido em MeOH (300 mL), então adicionaram-se D-alaninol (4,7 g, 62,85 mmol) e NaHCO3 (9,599 g, 114,28 mmol) e a reação foi agitada a 80 °C por 2 horas. A m.r. foi então esfriada para 25 °C. Adicionou-se NaBH4 (2,171 g, 57,142 mmol) em porções mantendo a temperatura menor do que 25 °C. A mistura foi agitada a 25 °C por 1 hora, então foi interrompida com água (100 mL). MeOH foi evaporado in vacuo, então o resíduo foi extraído com DCM (3X100 mL). As camadas orgânicas foram coletadas, lavadas com água (50 mL) e evaporadas in vacuo, dando origem ao intermediário 23 (13 g, 97 %; Enantiômero R).b) Preparação do intermediário 24

[00224] Adicionou-se HBTU (1,07 g, 2,83 mmol) a uma solução agitada de ácido 6-benziloxi-2-piridinocarboxílico (0,5 g, 2,18 mmol), DIPEA (0,407 mL, 2,83 mmol) e intermediário 23 (0,511 g, 2,18 mmol) em DMF (10 mL). A mistura foi agitada à t.a. por 4 horas. Adicionou-se solução aquosa saturada de NaHCO3, seguido de extração com EtOAc. Os extratos combinados foram secos em MgSO4 e concentrados in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna "flash" (sílica; EtOAc/hexano 0/100 até 20/80). As frações desejadas foram coletadas e concentradas in vacuo, dando origem ao intermediário 24 na forma de um óleo (0,690 g, 71 %; Enantiômero R). c) Preparação do intermediário 25

[00225] Adicionou-se anidrido acético (0,176 mL, 1,86 mmol) a uma solução de intermediário 24 (0,69 g, 1,55 mmol), Et3N (0,323 mL, 2,32 mmol) e DMAP (1 mg, 0,01 mmol) em DCM (5 mL). A mistura foi agitada à t.a. por uma noite. Adicionou-se solução aquosa saturada de NaHCO3 e a mistura foi extraída com DCM. Os extratos combinados foram secos em MgSO4 e concentrados in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna "flash" (sílica; EtOAc/hexano 0/100 até 30/70). As frações desejadas foram coletadas e concentradas in vacuo, dando origem ao intermediário 25 na forma de um óleo incolor (0,5 g, 66 %; Enantiômero R).d) Preparação do intermediário 26

[00226] Adicionou-se 10 % Pd/C (0,05 g) a uma solução de intermediário 25 (0,5 g, 1,02 mmol) em MeOH (5 mL). A mistura foi hidrogenada (pressão atmosférica) à t.a. por 6 horas. O catalisador foi filtrado em terra diatomácea e o solvente foi evaporado in vacuo, dando origem a um óleo incolor. O intermediário bruto 26 foi usado como tal na etapa seguinte (rendimento quantitativo; Enantiômero R). e) Preparação do intermediário 27

[00227] Adicionou-se NaOH 1 M (1,12 mL, 1,12 mmol) a uma solução de intermediário 26 (material bruto, 1,02 mmol) em MeOH (5 mL). A mistura foi agitada por 30 minutos à t.a. Adicionou-se solução aquosa saturada de NaHCO3 e a camada aquosa foi extraída com DCM. A camada orgânica foi seca em MgSO4, foi filtrada e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O intermediário bruto 27 foi usado como tal na etapa reacional seguinte (rendimento quantitativo; Enantiômero R).f) Preparação do intermediário 28

[00228]agitada de intermediário 27 (material bruto, 1,02 mmol) e TPP (0,401 g, 1,53 mmol) em THF seco (5 mL) sob N2 a 0 °C. A mistura foi agitada à t.a. por uma noite. Os solventes foram então evaporados in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna "flash’1 (sílica; EtOAc/hexano 0/100 até 100/0). As frações desejadas foram coletadas e concentradas in vacuo, dando origem ao intermediário 28 na forma de um óleo (0,226 g, 66 % em 3 etapas; Enantiômero R).g) Preparação do intermediário 29

[00229] Adicionou-se bromo (0,041 mL, 0,8 mmol) gota a gota lentamente a uma solução agitada de intermediário 28 (0,226 g, 0,67 mmol) em 5 mL de DCM/AcOH 4:1 sob N2. A mistura foi agitada à t.a. por uma noite, então foi diluída com solução aquosa saturada de NaHCO3 e extraída com DCM. A camada orgânica foi separada, foi seca em MgSO4, filtrada e os solventes foram evaporados in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna "flash" (sílica; EtOAc/DCM 0/100 até 100/0). As frações desejadas foram coletadas e concentradas in vacuo, dando origem ao intermediário 29 na forma de um óleo incolor (0,193 g, 69 %; Enantiômero R).g1) Preparação Alternativa do intermediário 29

[00230] Adicionou-se HBTU (8,2 g, 21,58 mmol) em porções a uma solução agitada de intermediário 12 (material bruto, 16,6 mmol), intermediário 23 (3,89 g, 16,6 mmol) e DIPEA (4,3 mL, 24,9 mmol) em DMF (50 mL). A mistura foi agitada à t.a. por 14 horas, então adicionaram-se mais 0,5 eq. de HBTU e DIPEA. A mistura foi agitada à t.a. por 4 horas, então foi derramada em solução aquosa saturada de NaHCO3 e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, foi seca em MgSO4, filtrada e os solventes foram evaporados in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna "flash" (sílica; EtOAc/DCM 0/100 até 50/50). As frações desejadas foram coletadas e concentradas in vacuo, dando origem ao intermediário 29 na forma de um sólido amarelo claro (1,89 g, 27 % em duas etapas; Enantiômero R).Exemplo A5Preparação do intermediário 30 HO HO

[00231] Adicionou-se /V-benziletanolamina (26,3 mL, 182,84 mmol) a uma mistura de 2-hidroxi-6-piridinocarboxilato de metila (14 g, 91,42 mmol) e MeOH (92 mL). A m.r. foi agitada sob refluxo, o solvente foi evaporado e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna "flash" (sílica; MeOH/DCM 0/100 até 10/90). As frações desejadas foram coletadas e concentradas in vacuo, dando origem ao intermediário 30 (23,2 g, 93 %).b) Preparação do intermediário 31

[00232] Adicionou-se DIAD (19,05 mL, 96,117 mmol) a uma solução agitada de intermediário 30 (17,449 g, 64,078 mmol) e TPP (25,211 g, 96,117 mmol) em THF seco (193 mL) sob N2. A mistura foi agitada à t.a. por 2 horas. Os solventes foram evaporados in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna "flash" (sílica; EtOAc/DCM 0/100 até 100/0). As frações desejadas foram coletadas e concentradas in vacuo, dando origem ao intermediário 31 na forma de um sólido branco (quantitativo).c) Preparação do intermediário 32

[00233] Adicionou-se bromo (0,665 mL, 12,96 mmol) gota a gota lentamente a uma solução agitada de intermediário 31 (2,75 g, 10,8 mmol) em DCM/AcOH 4:1 (50 mL) sob N2. A mistura foi agitada à t.a. por uma noite, então foi diluída com solução aquosa saturada de NaHCO3 e extraída com DCM. A camada orgânica foi separada, foi seca em MgSO4, filtrada e os solventes foram evaporados in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna "flash" (sílica; EtOAc/DCM 0/100 até 20/80). As frações desejadas foram coletadas e concentradas in vacuo, dando origem ao intermediário 32 na forma de um sólido amarelo (quantitativo).d) Preparação do intermediário 33

[00234] Adicionou-se ácido trifluorometanossulfônico (5,05 g, 15,15 mmol) a uma solução agitada de intermediário 32 (5,4 mL, 60,6 mmol) em tolueno seco (50 mL). A mistura foi agitada no refluxo por 24 horas, então foi diluída com solução saturada de NH3 e os solventes foram evaporados in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna "flash" (sílica; MeOH/DCM 0/100 até 6/94). As frações desejadas foram coletadas e concentradas in vacuo, dando origem ao intermediário 33 na forma de um sólido branco (quantitativo).e) Preparação do intermediário 34

[00235] Intermediário 33 (0,57 g, 2,34 mmol) e hidreto de sódio (60 % na forma de uma dispersão em óleo mineral, 0,103 g, 2,57 mmol) foram dissolvidos em DMF (15 mL) a 0 °C, então adicionou-se brometo de 3-fenilbenzila (0,58 g, 2,34 mmol). A mistura foi agitada à t.a. por uma noite. Adicionaram-se EtOAc e água. A fase orgânica foi separada e seca em MgSO4, foi filtrada e concentrada até à secura. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna "flash" (sílica; EtOAc/hexano 0/100 até 50/50). As frações desejadas foram coletadas e concentradas in vacuo, dando origem ao intermediário 34 na forma de um sólido branco (0,653 g, 98 %). Exemplo A6Preparação do intermediário 35

[00236] K3PO4 (0,731 g, 3,44 mmol), Pd2(dba)3 (63 mg, 0,06 mmol) e Xantphos (69 mg, 0,12 mmol) foram adicionados a uma solução agitada de intermediário 13 (0,65 g, 1,72 mmol) em THF seco (5 mL) à t.a., enquanto N2 foi borbulhado na mistura. Passados 10 minutos adicionou-se acetamida (0,112 g, 1,89 mmol) e a mistura foi agitada por mais 10 minutos, então foi agitada por 3 horas a 90 °C em um recipiente fechado. A reação foi então esfriada para a t.a. e adicionaram-se solução saturada de NaHCO3 e EtOAc. As fases foram separadas, a fase aquosa foi extraída uma vez mais com EtOAc, as fases orgânicas combinadas foram secas em MgSO4, filtradas e evaporadas. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna "flash" (sílica; EtOAc/heptano 0/100 até 90/10). As frações desejadas foram coletadas e concentradas in vacuo, dando origem ao intermediário 35 na forma de uma espuma amarela clara (0,335 g, 56 %; Enantiômero R).b) Preparação do intermediário 36

[00237] Adicionou-se HCI (6 N em 2-propanol, 0,471 mL, 2,82 mmol) a uma solução de intermediário 35 (0,335 g, 0,94 mmol) em MeOH (5 mL) à t.a. e a mistura foi agitada por uma noite. O solvente foi então evaporado, adicionaram-se solução saturada de NaHCO3 e EtOAc, as fases foram separadas, a fase aquosa foi extraída uma vez mais e as fases orgânicas combinadas foram secas em MgSO4, filtradas e evaporadas. O intermediário bruto 36 foi usado como tal na etapa reacional seguinte (rendimento quantitativo; Enantiômero R).c) Preparação do intermediário 37

[00238] Anidrido acético (0,339 mL, 3,58 mmol) foi adicionado gota a gota a ácido fórmico (0,533 mL, 14,13 mmol) à t.a. e o sistema foi agitado por 30 minutos à mesma temperatura. A essa solução adicionou-se, gota a gota, intermediário 36 (material bruto, 0,94 mmol) em THF (6 mL). A m.r. foi agitada por 16 horas a 60 °C, então adicionaram-se água e EtOAc. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída uma vez mais. As fases orgânicas combinadas foram secas em MgSO4, filtradas e evaporadas. O intermediário bruto 37 foi usado como tal na etapa reacional seguinte (rendimento quantitativo; Enantiômero R).d) Preparação do intermediário 38

[00239] Cloroacetona (0,188 mL, 2,35 mmol) foi adicionada gota a gota a uma suspensão agitada de intermediário 37 (material bruto, 0,94 mmol), K2CO3 (0,456 g, 3,29 mmol) e Kl (16 mg, 0,09 mmol) em DMF (3 mL) à ta. A mistura foi agitada por 16 horas, então adicionaram-se água e EtOAc. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída uma vez mais. As fases orgânicas combinadas foram secas em MgSO4, filtradas e evaporadas. O intermediário bruto 38 foi usado como ta! na etapa reacional seguinte (rendimento quantitativo; Enantiômero R).e) Preparação do intermediário 39

[00240] Adicionou-se NH4OAc (0,362 g, 4,70 mmol) a uma solução agitada de intermediário 38 (material bruto, 0,94 mmol) em AcOH (2 mL) à t.a. e a mistura foi agitada por 1 hora no refluxo. A reação foi então esfriada para a t.a. e foi derramada em água a 0 °C. Adicionou- se lentamente NaOH 50 % até pH básico. O produto foi extraído com EtOAc (x2). As fases orgânicas combinadas foram secas em MgSO4, filtradas e evaporadas, cromatografia em coluna 0/100 até 100/0). As concentradas in vacuo, dando origem ao intermediário 39 na forma de um óleo castanho pegajoso (0,2 g, 57 % em 4 etapas; Enantiômero R).f) Preparação do intermediário 40

[00241] Adicionou-se TfOH (0,186 mL, 2,11 mmol) a uma solução agitada de intermediário 39 (0,2 g, 0,52 mmol) em tolueno seco (2,5 mL) à t.a. e a mistura foi agitada por 2 horas no refluxo. O solvente foi então evaporado. Adicionou-se NaOH 1 M até pH - 8 e os solventes foram evaporados. O material bruto foi triturado com DCM-MeOH (9:1, v/v), foi seco em MgSO4, filtrado e evaporado. O intermediário bruto 40 foi usado como tal na etapa reacional seguinte (rendimento quantitativo; Enantiômero R).f1) Preparação alternativa do intermediário 40

[00242] Em um primeiro frasco equipado com uma barra de agitação magnética e um septo de tampa em rosca, uma solução de Pd2(dba)3 (55 mg, 0,06 mmol) e 2-di-tert-butilfosfino-3,4,5,6-tetrametil- 2',4',6'-tri-isopropil-1,1r-bifenila (60 mg, 0,125 mmol) em dioxano (1,45 mL) e tolueno (7,1 mL) foi sujeita a descarga de N2 e então foi agitada a 120 °C por 3 minutos. Um segundo frasco, equipado com uma barra de agitação magnética e um septo de tampa em rosca, foi carregado com 4-metil-imidazol (452 mg, 5,5 mmol) e K3PO4 (2,12 g, 10 mmol), então com intermediário 14 (1,312 g, 5 mmol) e também foi sujeito a descarga de N2. A solução de catalisador previamente misturado foi adicionada ao segundo frasco usando uma seringa. A m.r. foi aquecida a 120 °C por 5 horas. A reação foi esfriada para a t.a., foi diluída com DCM, lavada com salmoura e neutralizada com NH4CI. Os solventes foram evaporados até à secura, então o resíduo foi dissolvido em MeOH e adicionou-se sílica para purificar o produto (sílica; sílicaMeOH/DCM 5/95 até 20/80). As frações foram coletadas, dando origem ao intermediário 40 (1,33 g, 98 %; Enantiômero R).Exemplo A7Preparação do intermediário 41

[00243] Adicionou-se NCS (195 mg, 1,46 mmol) em porções a uma solução de intermediário 34 (0,5 g, 1,22 mmol) em DMF (5 mL) à t.a. A mistura foi agitada por uma noite a 65 °C. Adicionou-se solução aquosa saturada de NaHCO3 e EtOAc, as fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída uma vez mais com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secas em MgSO4, filtradas e evaporadas. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna "flash" (sílica; EtOAc/heptano 0/100 até 50/50). As frações desejadas foram coletadas e concentradas in vacuo, dando origem ao intermediário 41 na forma de uma espuma amarela clara (451 mg, 83 %).Exemplo A8Preparação do intermediário 42

[00244] Adicionou-se ácido trifluorometanossulfônico (4,2 mL, 47,19 mmol) a uma solução agitada de intermediário 31 (3 g, 11,79 mmol) em tolueno seco (33 mL). A mistura foi agitada no refluxo por uma noite, então foi diluída com NaOH 1 M para pH = 8 e os solventes foram evaporados in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna "flash" (sílica; MeOH/DCM 0/100 até 3/97). As frações desejadas foram coletadas e concentradas in vacuo, dando origem ao intermediário 42 na forma de um sólido amarelo (1,58 g, 81 %).b) Preparação do intermediário 43

[00245] Adicionou-se Cul (0,495 g, 2,6 mmol) a uma solução de intermediário 42 (0,855 g, 5,2 mmol), 5-fluoro-2-iodotolueno (1,6 g, 6,77 mmol), /V./V-dimetil-l ,2-etano-diamina (0,56 mL, 5,2 mmol) e K3PO4 (2,2 g, 10,4 mmol) em DMF (15 mL), enquanto a reação foi desgaseificada fazendo borbulhar N2 na solução. A mistura foi então aquecida a 100 °C por 6 horas. Adicionou-se água e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca em MgSO4, foi filtrada e 0 solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna "flash" (sílica; EtOAc/hexano 0/100 até 100/0). As frações desejadas foram concentradas in vacuo, dando origem ao intermediário 43 na forma de um sólido castanho (0,848 g, 60 %).Exemplo A9Preparação do intermediário 44

[00246] Partindo de 2-(o-tolilamino)etanol, o intermediário 44 foi preparado analogamente aos procedimentos relatados para a síntese do intermediário 4.c) Preparação do intermediário 45

[00247] Adicionou-se cloreto de tionila (1,08 mL, 14,9 mmol) a uma solução de intermediário 44 (2,7 g, 7,44 mmol) em DCM (15 mL) a 0 °C. A mistura foi agitada à t.a. por uma noite. Adicionou-se DCM e a camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3, foi seca em MgSO4, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O intermediário bruto 45 (óleo) foi usado como tal na etapa reacional seguinte (rendimento quantitativo).d) Preparação do intermediário 46

[00248] Adicionou-se tribrometo de boro (1,4 mL, 14,88 mmol) a uma solução de intermediário 45 (material bruto, 7,44 mmol) em DCM (21 mL) a 0 °C. A mistura foi agitada à t.a. por 2 horas, então adicionaram-se DCM e solução aquosa saturada de NaHCO3. A camada aquosa foi extraída com DCM, a fase orgânica foi seca em MgSO4, filtrada e concentrada até à secura. O intermediário bruto 46 foi usado como tal na etapa reacional seguinte (rendimento quantitativo).e) Preparação do intermediário 47

[00249] Adicionou-se NaH (60 % em óleo mineral, 0,327 g, 8,2 mmol) em porções a uma solução de intermediário 46 (material bruto, 7 44 mmol) em DMF (21 mL) a 0 °C. A mistura foi agitada à t.a. por 2 horas. Adicionaram-se EtOAc e água, a fase orgânica foi separada, foi seca em MgSO4, filtrada e concentrada até à secura. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna "flash" (sílica; EtOAc/hexano 0/100 até 100/0). As frações desejadas foram coletadas e concentradas in vacuo, dando origem ao intermediário 47 na forma de um sólido branco (1,24 g, 59 %).Exemplo A10Preparação do intermediário 48

[00250] Uma solução de 2-(benzilamino)-2-(oxan-4-il)acetonitrila (6,05 g, 26,28 mmol) em AcOH (5 mL) e HCI 37 % (50 mL) foi agitada a 95 °C por 4 dias. A mistura foi esfriada e os solventes foram evaporados in vacuo. O material bruto negro foi triturado com acetona, dando origem a um sólido branco, que foi descartado. A solução em acetona foi concentrada in vacuo e o resíduo foi triturado com DIPE e heptano. O sólido pegajoso foi filtrado e lavado com Et2O, DCM e acetona. O intermediário 48 resultante (sólido bege) foi seco in vacuo e usado como tal na etapa reacional seguinte (3,77 g, 57 %).b) Preparação do intermediário 49

[00251] A uma suspensão de intermediário 48 (3,77 g, 13,21 mmol) em THF (21 mL) adicionaram-se Et3N e sulfeto de borano- metila (2 M, 19,81 mL, 39,63 mmol) a 0 °C. A m.r. foi aquecida para 50 °C por 36 horas, então foi esfriada. Adicionou-se solução aquosa saturada de NaHCO3) a reação foi extraída com EtOAc, a camada orgânica foi seca, filtrada e concentrada até à secura. O material bruto foi usado como tal na etapa reacional seguinte (rendimento quantitativo).c) Preparação do intermediário 50

[00252] Partindo de intermediário 49, o intermediário 50 foi preparado analogamente aos procedimentos relatados para a síntese do intermediário 6. d) Preparaçao do intermediário 51 ci

[00253] NaH (60 % em óleo mineral, 0,053 g, 1,32 mmol) e intermediário 50 (0,3 g, 1,20 mmol) foram dissolvidos em DMF (12 mL) a 0 °C. Então adicionou-se brometo de 3,4-diclorobenzila (0,217 mL, 1,45 mmol), e a mistura foi agitada à t.a. por 4 horas. Adicionaram-se EtOAc e água, a fase orgânica foi separada, seca em MgSO4, filtrada e concentrada até à secura. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna "flash" (sílica; EtOAc/hexano 0/100 até 100/0). As frações desejadas foram coletadas e concentradas in vacuo, dando origem ao intermediário 51 na forma de um óleo (0,345 g, 71 %).Exemplo A11Preparação do intermediário 52 HO.

[00254] Uma mistura de 2-iodoetanol (0,296 mL, 3,8 mmol) e 2- metil-3-trifluorometil-anilina (1 g, 5,7 mmol) foi aquecida a 90 °C sob atmosfera de N2 por 6 horas. O sólido resultante foi dissolvido em EtOAc e lavado com solução aquosa 2 M de NaOH. A camada orgânica foi seca, filtrada e concentrada até à secura. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna "flash" (sílica; EtOAc/hexano 0/100 até 50/50). As frações desejadas foram coletadas e concentradas in vacuo, dando origem ao intermediário 52 na forma de um óleo (0,711 g, 85 %).b) Preparação do intermediário 53

[00255] Partindo de intermediário 52, o intermediário 53 foi preparado analogamente aos procedimentos relatados para a síntese do intermediário 2.c) Preparação do intermediário 54

[00256] Adicionou-se cloreto de tionila (0,417 mL, 4,86 mmol) a uma solução de ácido 6-(benziloxi)-piridino-2-carboxílico (0,724 g, 3,24 mmol) e uma gota de DMF em DCM (15 mL). A mistura foi agitada à t.a. por 2 horas, então o solvente foi removido sob pressão reduzida e o intermediário bruto 54 foi usado como tal na etapa reacional seguinte (rendimento quantitativo).

[00257] Adicionou-se Intermediário 53 (material bruto, 3,24 mmol) a uma solução de intermediário 54 (material bruto, 3,24 mmol) e DIPEA (0,726 mL, 4,212 mmol) em DMF (12 mL). A mistura foi agitada à t.a. por uma noite, então adicionou-se solução aquosa saturada de NaHCO3 e a mistura foi extraída com EtOAc, Os extratos combinados foram secos em MgSO4 e concentrados in vacuo. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna "flash" (sílica; EtOAc/hexano 0/100 até 15/85). As frações desejadas foram coletadas e concentradas in vacuo, dando origem ao intermediário 55 na forma de um óleo (0,920 g, 52 % em duas etapas).Exemplo A12Preparação do intermediário 56

[00258] Partindo de 2’,3’-dicloroacetofenona e etanolamina, o intermediário 56 foi preparado analogamente aos procedimentos relatados para a síntese do intermediário 7.Exemplo A13Preparação do intermediário 57

[00259] Partindo de 3’,4’-dicloroacetofenona e etanolamina, o intermediário 57 foi preparado analogamente aos procedimentos relatados para a síntese do intermediário 7.Exemplo A14Preparação do intermediário 58

[00260] Partindo de intermediário 33, o intermediário 58 foi preparado analogamente aos procedimentos relatados para a síntese do intermediário 34. O intermediário 58 foi obtido na forma de um produto bruto, e foi usado como tal na síntese dos compostos 11a e 11b.Exemplo A15Preparação do intermediário 59

[00261] Partindo de 3-amino-2-butanol (mistura de R,R e S,S) e 3,5- bis(trifluorometil)-benzaldeído, o intermediário 59 (cis) foi preparado analogamente aos procedimentos relatados para a síntese do intermediário 13.Exemplo A16Preparação do intermediário 60trans

[00262] Adicionou-se Et3N (4,24 mL, 30,51 mmol) a uma solução de ácido 2-(4-clorofenil)-ciclopropanocarboxílico (6 g, 30,51 mmol) em tBuOH (91,5 mL) à t.a. Adicionou-se azida de difenilfosforila (6,6 mL, 30,51 mmol) e a mistura foi agitada à t.a. por 30 minutos. A m.r. foi lentamente aquecida a 80 °C e mantida a essa temperatura por 3 horas. O solvente foi evaporado in vacuo. A mistura foi diluída com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, foi seca em MgSO4, filtrada e os solventes foram evaporados in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna "flash" (sílica; EtOAc/heptano 0/100 até 15/85). As frações desejadas foram coletadas e concentradas in vacuo, dando origem ao intermediário 60 (trans) na forma de um sólido branco (2,6 g, 32 %).b) Preparação do intermediário 61 trans

[00263] Intermediário 60 (2,6 g, 9,7 mmol) e HCI (5 até 6 N em 2- propanol, 9,7 mL) foram dissolvidos em dioxano (9,7 mL). A mistura foi agitada à t.a. por uma noite. Adicionou-se cuidadosamente solução aquosa saturada de NaHCO3. A reação foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca, filtrada e concentrada até à secura. O intermediário bruto 61 (trans) foi usado como tal na etapa reacional seguinte (rendimento quantitativo).c) Preparação do intermediário 62

[00264] Adicionou-se triacetoxiborohidreto de sódio (2,5 g, 11,64 mmol) a uma solução agitada de intermediário 61 (material bruto, 9,7 mmol) e tert-butildimetilsililoxi-acetaldeído (2,03 mL, 10,67 mmol) em 1,2-dicloroetano (30 mL). A reação foi agitada à t.a. por uma noite. O produto bruto foi dissolvido com DCM e lavado com solução aquosa saturada de NaHCO3. A camada orgânica foi separada, foi seca em MgSO4, filtrada e os solventes foram evaporados in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna "flash" (sílica; EtOAc/DCM 0/100 até 20/80). As frações desejadas foram coletadas e concentradas in vacuo, dando origem ao intermediário 62 (trans) na forma de um óleo incolor (1,4 g, 44 %). Exemplo A17Preparação do intermediário 63

[00265] Uma mistura de 5-bromo-2-fluorobenzotrifluoreto (4 g, 16,46 mmol), ácido 3-formil-fenilborônico (2,96 g, 19,75 mmol), PdCI2(dppf)) (0,602 g, 0,823 mmol) e K2CO3 (7,571 g, 32,92 mmol) em dioxano/água 5:1 (50 mL) foi desgaseificada por alguns minutos com N2. A m.r. foi então aquecida a 80 °C por 5 horas. O dioxano foi removido sob vácuo e o resíduo foi extraído com DCM. A camada orgânica foi seca em Na2SO4, foi filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia "flash" (sílica; EtOAc/éter de petróleo 0/100 até 1/15). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado, dando origem ao intermediário 63 (3,4 g, 77 %).b) Preparação do intermediário 64

[00266] Uma solução de intermediário 63 (3,4 g, 12,687 mmol) e MeOH (100 mL) foi agitada e esfriada para 0 °C. Adicionou-se NaBH4 (1,04 g, 27,374 mmol) e a agitação foi continuada a 0 °C por 10 minutos, então a m.r. foi aquecida para a t.a. por 2 horas. Após esse período de tempo adicionou-se 1 mL de água, e a mistura foi evaporada. Adicionaram-se 40 mL de solução aquosa saturada de NaHCO3, a solução foi lavada com DCM, a camada orgânica foi coletada, seca em Na2SO4, filtrada e evaporada, dando origem ao intermediário 64 (3,2 g, 93 %). c) Preparação do intermediário 65

[00267] Uma solução de intermediário 64 (2 g, 7,407 mmol) em DCM (70 mL) foi esfriada para 10 °C e adicionou-se tribrometo de fósforo (4 g, 14,814 mmol) gota a gota. A m.r. foi agitada a -20 °C por 3 horas. Após esse período de tempo, a reação foi aquecida para 0 °C e agitada por 1 hora, então foi interrompida com água (50 mL), e lentamente conduzida para pH 8 com K2CO3 sólido. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com DCM (2x100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 e evaporadas, dando origem ao intermediário 65 na forma de um óleo límpido (1,73 g, 70 % de rendimento).Exemplo A18

[00268] Seguindo um procedimento similar ao relatado para a síntese do intermediário 21, os seguintes compostos foram obtidos a partir dos ácidos correspondentes disponíveis no mercado:

Exemplo A19 Preparação do intermediário 68

[00269] Adicionou-se 3,5-bis(trifluorometil)bromobenzeno (2,1 mL, 10,51 mmol) a uma solução agitada de magnésio (0,3 g, 11,39 mmol) em THF sob atmosfera de N2. A mistura foi agitada no refluxo por 2 horas, então foi adicionada a uma solução agitada de 4-formiltetra- hidropirano (1 g, 8,76 mmol) em THF sob atmosfera de N2 à t.a. A mistura foi agitada à t.a. por 1 hora, então adicionou-se solução aquosa saturada de NH4CI e a mistura foi extraída com EtOAc. Os extratos combinados foram secos em MgSO4 e concentrados in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna "flash" (sílica; EtOAc/hexano 0/100 até 50/50), As frações desejadas foram coletadas e concentradas in vacuo, dando origem ao intermediário 68 na forma de um óleo (1,67 g, 58 %).b) Preparação do intermediário 69

[00270] Adicionou-se DIAD (1,5 mL, 7,62 mmol) a uma solução agitada de intermediário 68 (1,67 g, 5,08 mmol), ftalimida (0,812 g, 5,6 mmol) e TPP (2 g, 7,62 mmol) em THF seco e sob N2 a 0 °C. A mistura foi agitada à t.a. por 4 horas, então os solventes foram evaporados in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna "flash" (sílica; EtOAc/hexano 0/100 até 20/80). As frações desejadas foram coletadas e concentradas in vacuo, dando origem ao intermediário 69 na forma de um óleo (1,41 g, 61 %).c) Preparação do intermediário 70

[00271] Adicionou-se hidrazina hidratada (64 %, 0,734 mL, 15,41 mmol) a uma solução agitada de intermediário 69 (1,41 g, 3,08 mmol) em EtOH (9 mL). A mistura foi agitada a 80 °C por 4 horas, então foi diluída com NaOH 1 M e extraída com DCM. A camada orgânica foi separada, foi seca em MgSO4, filtrada e os solventes foram evaporados in vacuo. O intermediário bruto 70 foi usado como tal na etapa reacional (rendimento quantitativo).Exemplo A20Preparação do intermediário 71

[00272] Ácido 4-clorobenzoico (1,58 g, 10,09 mmol) foi dissolvido em DCM (10 mL). Adicionou-se lentamente cloreto de oxalila (1,30 mL,15,13 mmol) à t.a. e a mistura refluiu por 2 horas. A m.r. foi então concentrada in vacuo. O resíduo foi dissolvido em acetonitrila (50 mL), então adicionou-se trimetilsilildiazometano (2 M em hexano,

[00273] 5,55 mL, 11,10 mmol) a 0 °C, seguido de Et3N. A mistura foi agitada a 0 °C por 24 horas. O solvente foi evaporado in vacuo e o material bruto foi purificado por cromatografia em coluna "flash" (sílica; EtOAc/heptano 0/100 até 25/75), dando origem ao intermediário 71 (0,503 g, 28 %).b1) Preparação do intermediário 72

[00274] Intermediário 71 (0,503 g, 2,78 mmol) foi adicionado em pequenas porções a uma solução de cloroacetonitrila (11,2 mL, 177 mmol) e eterato de trifluoreto de boro (0,560 mL, 9,5 mmol) a -5 °C sob agitação. A reação prosseguiu com liberação vigorosa de N2 gasoso e originou um precipitado cinzento. Depois de cessar a liberação de N2, a m.r. foi esfriada para -15 °C para completar a precipitação. O precipitado foi separado por filtração, foi lavado com Et2O, neutralizado com solução aquosa saturada de NaHCO3 e extraído com Et2O (x2). A camada orgânica foi seca em MgSO4, foi filtrada e concentrada in vacuo, dando origem ao intermediário 72 (0,602 g, 95 %).Exemplo A21Preparação do intermediário 73

[00275] Adicionou-se cloreto de tionila (1,394 mL, 19,109 mmol) a uma solução de ácido (R)-Amino-ciclopropil-acético (1 g, 8,686 mmol) em MeOH (26 mL) a 0 °C . A mistura foi agitada a 80 °C por 16 horas. A mistura foi concentrada até à secura. Adicionou-se tolueno e a mistura foi novamente concentrada até à secura, dando origem a um óleo incolor contendo intermediário 73, usado na etapa reacional subsequente sem purificação adicional (rendimento quantitativo; Enantiômero R).b) Preparação do intermediário 74

[00276] Uma mistura de cloreto de 3,4-diclorobenzoíla (2,001 g, 9,55 mmol) em DCM foi adicionada lentamente, gota a gota, a uma solução de intermediário 73 (material bruto, 8,686 mmol) e Et3N (3,632 mL, 26,058 mmol) em DCM (26 mL de quantidade total). A mistura foi agitada à t.a. por 15 horas. A m.r. bruta foi diluída com solução aquosa saturada de NaHCO3 e extraída com DCM. A camada orgânica foi separada, foi seca em MgSO4, filtrada e os solventes foram evaporados in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna "flash" (sílica; EtOAc/hexano 0/100 até 20/80). As frações desejadas foram coletadas e concentradas in vacuo, dando origem ao intermediário 74 na forma de um sólido branco (1,136 g, 44 %; Enantiômero R).c) Preparação do intermediário 75

[00277] Adicionou-se LiAIH4 (0,143 g, 3,760 mmol) em porções a uma mistura de intermediário 74 (1,136 g, 3,760 mmol) em THF seco (11,4 mL) a 0 °C. A mistura foi agitada à t.a. por 16 horas, então adicionaram-se 0,5 eq de LiAIH4. A mistura foi agitada a 0 °C e adicionou-se MgSO4 com água em porções a 0 °C. A mistura foi filtrada e os solventes foram evaporados in vacuo. O material bruto foi usado como tal na etapa reacional seguinte (rendimento quantitativo; Enantiômero R).d) Preparação do intermediário 76

[00278] Adicionou-se dimetilsulfeto de borano (2 M em THF, 4,7 mL, 9,4 mmol) a uma suspensão de intermediário 75 (material bruto, 3,760 mmol) em THF seco (5,7 mL) a 0 °C. A m.r. foi aquecida a 60 °C por 16 horas, então foi esfriada. Adicionou-se cuidadosamente solução aquosa saturada de NaHCO3. A reação foi extraída com DCM. A camada orgânica foi seca, filtrada e concentrada até à secura. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna "flash1' (sílica; EtOAc/hexano 0/100 até 30/70). As frações desejadas foram coletadas e concentradas in vacuo, dando origem ao intermediário 76 na forma de um óleo (98 %; Enantiômero R).Exemplo A22Preparação do intermediário 77

[00279] Adicionou-se DIPEA (4,87 mL, 27,9 mmol) a uma solução esfriada com gelo de 1-(4-clorofenil)-1-ciclopropano metanol (1,7 g, 9,3 mmol) em DCM (23 mL). Adicionou-se cloreto de metanossulfonila (0,72 mL, 9,3 mmol) e a agitação continuou por 1 hora, deixando a reação alcançar a t.a. A m.r. foi interrompida por solução aquosa saturada de NaHCO3. A camada orgânica foi separada, foi seca em MgSO4, filtrada e evaporada in vacuo. O intermediário bruto 77 foi usado como tal na etapa reacional seguinte (rendimento quantitativo).

[00280] Usando um procedimento análogo ao relatado para a síntese do intermediário 77, partindo dos álcoois correspondentes conhecidos ou disponíveis no mercado, obtiveram-se os seguintes intermediários:

[00281] Adicionou-se DIAD (2,885 mL, 14,555 mmoi) a uma soluçãoagitada de ácido 3-hidroxi-5-(trifluorometil)benzoico (1,2 g, 5,822mmol), iPrOH (0,981 mL, 12,808 mmol) e TPP (3,82 g, 14,555 mmol)em THE seco (25 mL) sob N2 a 5 °C. A mistura foi agitada à t.a. por 12horas, então foi concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificadopor cromatografa em coluna "flash" (sílica; EtOAclheptano 0/100 até10190). As frações desejadas foram concentradas in vacuo, dandoorigem a um óleo incolor (1,55 g, 91 %).b) Preparação do intermediário 89

[00282] Adicionou-se NaOH 1 M (8,01 mL, 8,01 mmol) a umasolução agitada de intermediário 88 (1,55 g, 5,340 mmol) em MeOH(10 mL). A mistura foi agitada a 55 °C por 12 horas. O solvente foi evaporado in vacuo. A mistura foi diluída com água e acidificada com HCI 2 N até pH = 2 e foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, seca (MgSO4), filtrada e os solventes foram evaporados in vacuo. O intermediário bruto 89 foi usado como tal na etapa reacional seguinte (1,280 g, 95 %).c) Preparação do intermediário 90

[00283] Seguindo um procedimento análogo ao descrito para a síntese do intermediário 21, o intermediário 90 foi obtido partindo do intermediário 89.Exemplo A24Preparação do intermediário 91

[00284] Seguindo um procedimento análogo ao descrito para a síntese do intermediário 20 e intermediário 77, o intermediário 91 foi obtido partindo do ácido disponível no mercado.Exemplo A25Preparação do intermediário 92

[00285] Seguindo um procedimento análogo ao descrito para a síntese do intermediário 21, o intermediário 92 foi obtido partindo do álcool conhecido (69 %).b) Preparação do intermediário 93

[00286] RuPhos (78 mg, 0,168 mmol), Pd2(dba)3 (77 mg, 0,084 mmol), K2CO3 (454 mg, 3,36 mmol) e ciclopropiltrifluoroborato de potássio (297 mg, 2,01 mmol) foram adicionados a uma solução agitada de intermediário 92 (424 mg, 1,678 mmol) em tolueno (19 mL) e água (1 mL) à t.a. enquanto N2 foi borbulhado na mistura. A reação foi então agitada por 15 horas a 120 °C. Após esfriamento para a t.a. adicionou-se solução saturada de NaHCO3 e EtOAc. A fase aquosa foi extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secas em MgSO4, filtradas e evaporadas. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna "flash" (sílica; EtOAc/heptano 0/100 até 10/90). As frações desejadas foram coletadas e concentradas in vacuo, dando origem ao intermediário 93 na forma de um óleo (110 mg, 25 %, 63 % de pureza).c) Preparação do intermediário 94

[00287] Seguindo um procedimento análogo ao descrito para a síntese do intermediário 89, 64 e 77, o intermediário 94 foi obtidopartindo do intermediário 93.Exemplo A26 Preparação do intermediário 95

[00288] Adicionou-se bromo (0,16 mL, 3,11 mmol) a uma solução de ácido 1~benzotiofeno-5-carboxílico (0,5 g, 2,8 mmol) em AcOH (15 mL). A solução foi então agitada à t.a. por 4 horas. Adicionou-se mais bromo e a solução foi agitada à t.a. por mais 16 horas. A solução foi então derramada em água (90 mL) com agitação vigorosa e os sólidos resultantes foram coletados por filtração com sucção, foram lavados com água e secos, dando origem ao intermediário 95 em rendimento quantitativo.b) Preparação do intermediário 96

[00289] Seguindo procedimentos análogos aos descritos para a síntese dos intermediários 64 e 77, o intermediário 96 foi obtido partindo do intermediário 95.Exemplo A27Preparação do intermediário 97

[00290] Adicionou-se NaHCO3 (0,889 g, 10,59 mmol) a uma solução de 3-bromo-5-(trifluoro-metil)benzoato de metila (1 g, 3,53 mmol), ácido ciclopropilborônico (0,334 g, 3,89 mmol) e PdCI2(dppf)2 (144 mg, 0,177 mmol) em dioxano (8 mL) e água (3 mL), enquanto N2 foi borbulhado na mistura. A solução foi agitada a 100 °C por uma noite, então foi diluída com água e extraída com DCM. A camada orgânica foi separada, seca (MgSO4), filtrada e os solventes foram evaporados in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna "flash" (sílica; EtOAc/heptano 0/100 até 40/60). As frações foram coletadas e evaporadas in vacuo, dando origem ao intermediário 97 (0,35 g, 41 %).

[00291] Seguindo procedimentos análogos aos descritos para a síntese do intermediário 94, o intermediário 98 foi obtido partindo do intermediário 97.Exemplo A28Preparação do intermediário 99

[00292] Seguindo procedimentos análogos aos descritos para a síntese do intermediário 21, o intermediário 99 foi obtido partindo do álcool correspondente conhecido.Exemplo A29Preparação do intermediário 100

[00293] Adicionou-se iodeto de etila (0,5 mL, 6,12 mmol) a uma mistura de álcool de 3-bromo-5-(trifluoro-metil)benzila (1,3 g, 5,10 mmol), hidreto de sódio (60 % em óleo mineral, 0,23 g, 5,61 mmol) em DMF (15 mL) a 0 °C. A mistura foi agitada à t.a. por 1 hora, então foi diluída com solução saturada de NaHCO3 e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com solução de NaHCO3, foi seca (MgSO4), filtrada e os solventes foram evaporados in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia "flash" (sílica; EtOAc/heptano 0/100 até 20/80). As frações desejadas foram coletadas e concentradas in vacuo, dando origem ao intermediário 100 (1 g, 69 %).b) Preparação do intermediário 101

[00294] Adicionou-se butil-lítio (1,6 M em hexanos, 2,65 mL, 4,24 mmol) a uma solução de intermediário 100 (1 g, 3,53 mmol) em THF seco (8 mL) a -78 °C. A mistura foi agitada à mesma temperatura por 1 hora, então adicionou-se um excesso de CO2 e a mistura foi deixada aquecer para a t.a. A mistura foi agitada à t.a. por uma noite, então foi lavada com HCI 1 N e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, foi seca (MgSO4), filtrada e os solventes foram evaporados in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna "flash" (sílica; EtOAc/heptano 0/100 até 30/70), dando origem ao intermediário 101 (0,285 g, 73 %).c) Preparação do intermediário 102

[00295] Seguindo uma via de síntese similar à descrita para a síntese do intermediário 20 e intermediário 77, o intermediário 102 foi obtido partindo do intermediário 101.Exemplo A30

[00296] Adicionou-se DIPEA (0,034 mL, 0,196 mmol) a uma solução esfriada com gelo de composto 13 (aproximadamente 0,098 mmol) em DCM (5 mL). Adicionou-se cloreto de metanossulfonila (0,009 mL, 0,118 mmol) e a agitação continuou por 2 horas, enquanto se deixava a reação alcançar a t.a. A m.r. foi então interrompida com solução aquosa saturada de NaHCO3. A camada orgânica foi separada, foi seca em MgSO4, filtrada e evaporada in vacuo. O material bruto foi usado como tal na etapa reacional seguinte (rendimento quantitativo; enantiômero S).Exemplo A31

[00297] Seguindo uma via de síntese similar à descrita para a síntese do intermediário 15, partindo do intermediário 14 e intermediário 85, obteve-se uma mistura bruta. O material bruto foi subsequentemente purificado por cromatografia em coluna "flash" (sílica; EtOAc/heptano 0/100 até 20/80), dando origem ao intermediário 104 e intermediário 105.Exemplo A32 Preparação do intermediário 106

[00298] Seguindo uma via de síntese similar à descrita para asíntese do intermediário 64 e intermediário 77, o intermediário 106foi obtido partindo do aldeído disponível no mercado.Exemplo A33Preparação do intermediário 155

[00299] Adicionou-se DIAD (0,86 mL, 4,34 mmol) gota a gota a uma solução de 2-hidroxi-6-(trifluorometil)isonicotinato de metila (640 mg, 2,894 mmol), iPrOH (191 mg, 3,183 mmol) e TPP (1,14 g, 4,341 mmol) em THF (15 mL) a 0 °C enquanto N2 foi borbulhado na solução. A m.r. foi agitada por uma noite à t.a., então o solvente foi evaporado. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna "flash" (sílica; heptanos/EtOAc 100/0 até 90/10). As frações desejadas foram coletadas e concentradas in vacuo, dando origem ao intermediário 155 na forma de um óleo amarelo (759 mg, 99 %).b) Preparação do intermediário 107

[00300] Seguindo um procedimento análogo ao descrito para a síntese do intermediário 90, o intermediário 107 foi obtido partindo do intermediário 155Exemplo A34Preparação do intermediário 108

[00301] A uma mistura de ácido 3-metoxi-5-(trifluorometil)- (2 g, 9,09 mmol) e Cs2CO3 (11,85 g, 36,387 mmol)dissolvido em dioxano (50 mL) adicionaram-se Pd2(dba)3(416 mg, 0,45 mmol) e Xantphos (894 mg, 1,546 mmol) enquanto se borbulhava N2 na solução. Depois adicionou-se 2-iodo-1,1,1-trifluoroetano (1,792 mL, 18,19 mmol). A m.r. foi agitada à t.a. por 1 minuto, então adicionou-se água (3 mL). A mistura foi adicionalmente agitada a 80 °C por 12 horas. Após esfriamento, a m.r. foi extraída com EtOAc e água. A fase orgânica foi lavada com salmoura, foi seca em MgSO4, filtrada e o solvente foi concentrado in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna "flash" (sílica; hexano/EtOAc 100/0 até 95/5). As frações desejadas foram coletadas e concentradas in vacuo, dando origem ao intermediário 108 (1,53 g, 49 %, 75 % de pureza).c) Preparação do intermediário 109

[00302] Adicionou-se tribrometo de boro (2,254 mL, 23,40 mmol) a uma solução de intermediário 108 (1,51 g, 5,849 mmol) em DCM (10 mL) a 5 °C. A mistura foi agitada à t.a. por 4 horas sob N2, então foi diluída com DCM e lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3. A camada orgânica foi separada, foi seca em MgSO4, filtrada e os solventes foram evaporados in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna "flash” (sílica; heptanos/EtOAc 100/0 até 70/30). As frações desejadas foram coletadas e concentradas in vacuo, dando origem ao intermediário 109 (1,17 g, 82 %, 95 % de pureza).d) Preparação do intermediário 110

[00303] Adicionou-se anidrido tríflico (0,958 mL, 5,77 mmol) a uma solução agitada de intermediário 109 (1,17 g, 4,809 mmol), Et3N (0,869 mL, 6,25 mmol) e DMAP (58 mg, 0,48 mmol) em DCM (25 mL) a -15 °C. A solução foi agitada a -15 °C por 30 minutos e então foi aquecida para a t.a. em 2 horas. A m.r. foi então derramada em uma solução saturada de NH4CI, as fases foram separadas e a camada aquosa foi extraída (x2) com DCM. As frações orgânicas combinadas foram lavadas, secas em MgSO4 e filtradas. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna "flash” (sílica; hexano/EtOAc 100/0 até 90/10). As frações desejadas foram coletadas e concentradas in vacuo, dando origem ao intermediário 110 na forma de um óleo incolor (1,21 g, 66 %, 95 % de pureza).e) Preparação do intermediário 111

[00304] Uma mistura de intermediário 110 (580 mg, 1,542 mmol), Pd(OAc)2 (7 mg, 0,03 mmol), dppf (34 mg, 0,06 mmol), Et3N (0,6 mL, 4,626 mmol), EtOH (10 mL) e dioxano (10 mL) foi aquecido sob atmosfera de CO (6 atm) a 95 °C por 18 horas. A m.r. foi então diluída com solução aquosa saturada de NaHCO3 e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, foi seca em MgSO4, filtrada e os solventes foram evaporados in vacuo. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna "flash" (sílica; heptanos/EtOAc 100/0 até 80/20). As frações desejadas foram coletadas e concentradas in vacuo, dando origem ao intermediário 111 na forma de um óleo incolor (372 mg, 79 %).f) Preparação do intermediário 112

[00305] Seguindo uma via de síntese similar à descrita para a síntese do intermediário 89, intermediário 76 e intermediário 21, o intermediário 112 foi obtido partindo do intermediário 111.Exemplo A35Preparação do intermediário 113

[00306] Adicionou-se brometo de metilmagnésio (6,546 mL, 9,16 mmol) a uma solução de 3-(ciclopropilmetil)-5- (tnfluorometil)benzonitrila (688 mg, 3,06 mmol) em tolueno (9 mL). A m.r. foi agitada a 80 °C por 1 hora, então foi tratada com HCI aquoso 10 % e agitada à t.a. por 1 hora. As fases foram separadas e a camada aquosa foi lavada com EtOAc e conduzida para condições básicas com solução aquosa saturada de NaHCO3. A pasta resultante foi extraída com EtOAc e a fase orgânica foi seca em MgSO4, foi filtrada e evaporada in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna "flash" (sílica; hexano/EtOAc 100/0 até 85/15). As frações desejadas foram coletadas e concentradas in vacuo, dando origem ao intermediário 113 (533 mg, 72 %) na forma de um óleo incolor.b) Preparação do intermediário 114

[00307] Seguindo uma via de síntese similar à descrita para a síntese do intermediário 64 e intermediário 77, o intermediário 114 foi obtido partindo do intermediário 113.Exemplo A36Preparação do intermediário 115 ,ci

[00308] Seguindo uma via de síntese similar à descrita para a síntese do intermediário 21, o intermediário 115 foi obtido partindo do álcool disponível no mercado.Exemplo A37Preparação do intermediário 116

[00309] Adicionou-se HBTU (3,411 g, 8,994 mmol) em porções a uma solução agitada de ácido 3-metoxi-5-(trifluorometil)benzoico (1,32 g, 5,996 mmol), cloridrato de N-metoximetilamina (0,702 g, 7,20 mmol) e DIPEA (3 mL, 18 mmol) em DMF (18 mL). A mistura foi agitada à t.a. por 5 horas, então foi derramada em solução aquosa saturada de NaHCO3 e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água, foi separada, seca em MgSO4, filtrada e os solventes foram evaporados in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna "flash" (sílica; hexano/EtOAc 100/0 até 80/20). As frações desejadas foram coletadas e concentradas in vacuo, dando origem ao intermediário 116 na forma de um óleo (1,459 g, 92 %, 92 % de pureza).b) Preparação do intermediário 117

[00310] Adicionou-se cloreto de etilmagnésio (4,158 mL, 8,315 mmol) a uma solução de intermediário 116 (1,459 g, 5,543 mmol) em THF (16,6 mL). A mistura foi agitada à t.a. por 1 hora, então foi diluída com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, foi seca em MgSO4, filtrada e os solventes foram evaporados in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna "flash" (sílica; hexano/EtOAc 100/0 até 70/30). As frações desejadas foram coletadas e concentradas in vacuo, dando origem ao intermediário 117 na forma de um sólido branco (1,155 g, 89 %, 94 % de pureza).c) Preparação do intermediário 118

[00311] Seguindo uma via de síntese similar à descrita para a síntese do intermediário 64 e intermediário 77, o intermediário 118 foi obtido partindo do intermediário 117.

[00312] Usando um procedimento análogo ao relatado para a síntese do intermediário 118, partindo dos ácidos correspondentes conhecidos ou disponíveis no mercado, obtiveram-se os seguintes

[00313] Adicionou-se cloridrato de 2-(trifluorometil)morfolina (0,2 g, 1,044 mmol) a uma solução agitada de 3-bromo-5- (trifluorometil)benzoato de metila (0,246 g, 0,87 mmol), X-phos (0,037 g, 0,078 mmol), Pd2(dba)3 (0,03 g, 0,035 mmol) e Cs2CO3 (0,85 g, 2,61 mmol) em tolueno (10 mL) enquanto se borbulhava N2 na solução. A mistura foi agitada por uma noite a 100 °C em um tubo selado, então adicionaram-se água e EtOAc. A fase aquosa foi extraída uma vez mais com EtOAc, então as fases orgânicas combinadas foram secas em MgSO4, filtradas e evaporadas. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna "flash" (sílica; heptanos/EtOAc 100/0 até 90/10). As frações desejadas foram coletadas e concentradas in vacuo, dando origem ao intermediário 123 na forma de um óleo amarelo pegajoso (50 mg, 17 %). b) Preparação do intermediário 124

[00314] Seguindo uma via de síntese similar à descrita para a síntese do intermediário 89, intermediário 76 e intermediário 77, o intermediário 124 foi obtido partindo do intermediário 123.Exemplo A39Preparação do intermediário 126

[00315] Seguindo uma via de síntese similar à descrita para a síntese do intermediário 76 e intermediário 21, o intermediário 126 foi obtido partindo do ácido disponível no mercado.b) Preparação do intermediário 127

[00316] Cianeto de sódio (0,417 g, 8,518 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução agitada de intermediário 126 (1,435 g, 5,679 mmol) em DMF (25 mL) a 0 °C sob atmosfera de N2. A m.r. foi agitada por 16 horas à t.a., então adicionou-se solução aquosa saturada de NaHCO3 e a mistura foi extraída com EtOAc. Os extratos combinados foram secos em MgSO4 e concentrados in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna "flash" (sílica; hexano/EtOAc 100/0 até 60/40). As frações desejadas foram coletadas e concentradas in vacuo, dando origem ao intermediário 127 na forma de um óleo incolor (702 mg, 51 %).c) Preparação do intermediário 128

[00317] KOH (5 M, 17,3 mL, 86,5 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de intermediário 127 (702 mg, 2,886 mmol) em EtOH (8,6 mL). A mistura foi agitada a 95 °C por 16 horas, então foi deixada esfriar para a t.a., foi acidificada com HCI concentrado sob esfriamento com gelo e extraída com EtOAc. Os extratos combinados foram secos em MgSO4 e concentrados in vacuo. O material bruto foi usado como tal na etapa reacional seguinte, e o rendimento foi considerado quantitativo.d) Preparação do intermediário 129

[00318] Seguindo uma via de síntese similar à descrita para a síntese do intermediário 76 e intermediário 77, o intermediário 129 foi obtido partindo do intermediário 128.Exemplo A40Preparação do intermediário 130

[00319] Seguindo uma via de síntese similar à descrita para a síntese do intermediário 129, o intermediário 130 foi obtido partindo da nitrila disponível no mercado.Exemplo A41Preparação do intermediário 131

[00320] Adicionou-se perfluorobutilsulfonato de 2,2,2-trifluoroetila (0,636 mL, 2,725 mmol) a uma solução agitada de éster de metila do ácido 3-hidroxi-5-trifluorometil benzoico (500 mg, 2,271 mmol) e Cs2CO3 (1,48 g, 4,542 mmol) em DMF (11 mL). A mistura foi agitada à t.a. por 3 horas, então foi diluída com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, foi seca em MgSO4, filtrada e o solvente foi evaporado in vacuo, dando origem a um óleo, que foi usado sem purificação adicional na etapa seguinte.b) Preparação do intermediário 132

[00321] Seguindo uma via de síntese similar à descrita para a síntese do intermediário 89, intermediário 76 e intermediário 77, o intermediário 132 foi obtido partindo do intermediário 131.Exemplo A42Preparação do intermediário 134

[00322] Adicionou-se gota a gota NaOH 50 % (7,832 g, 97,0 mmol) a uma mistura de 2-cloro-3-(trifluorometil)fenilacetonitrila (2 g, 9,108 mmol), 1-bromo-2-cloroetano (2,65 mL, 31,85 mmol) e cloreto de benziltrietilamônio (622 mg, 2,73 mmol). A mistura foi agitada a 50 °C por uma noite, então adicionou-se água e a mistura foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com HCI 5 % aquoso, então foi seca em MgSO4, filtrada e o solvente foi removido in vacuo. O produto foi purificado por cromatografia em coluna "flash" (sílica; hexano/EtOAc 100/0 até 80/20). As frações desejadas foram coletadas e concentradas in vacuo, dando origem ao intermediário 134 (1,52 g, 68 %).b) Preparação do intermediário 135

[00323] Seguindo uma via de síntese similar à descrita para a síntese do intermediário 128, intermediário 76 e intermediário 77, o intermediário 135 foi obtido partindo do intermediário 134.Exemplo A43Preparação do intermediário 136 °%/°\

[00324] Adicionou-se iodeto de metila (0,374 mL, 6,013 mmol) a uma solução agitada de 3-bromanil-4-(trifluorometil)benzoato de metila (1,348 g, 5,11 mmol) e K2CO3 (2,77 g, 20,043 mmol) em DMF (15 mL) à t.a., e a mistura foi agitada por 5 horas à mesma temperatura. Então adicionaram-se água e EtOAc. A fase aquosa foi extraída uma vez mais. As camadas orgânicas combinadas foram secas em MgSO4, filtradas e o solvente foi removido in vacuo. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna "flash" (silica; heptanos/EtOAc 100/0 até 95/5). As frações desejadas foram coletadas e concentradas in vacuo, dando origem ao intermediário 136 na forma de um óleo castanho claro (quantitativo).b) Preparação do intermediário 137

[00325] Adicionou-se piperidina (0,748 mL, 7,568 mmol) a uma solução agitada de intermediário 136 (1,785 g, 6,306 mmol), X-Phos (0,271 g, 0,568 mmol), Pd2(dba)3 (0,231 g, 0,252 mmol) e Cs2CO3 (4,11 g, 12,613 mmol) em tolueno (20 mL) enquanto N2 era borbulhado na mistura. A reação foi agitada por uma noite a 100 °C em um tubo selado. Então adicionaram-se água e EtOAc. A fase aquosa foi extraída uma vez mais, então as fases orgânicas combinadas foram secas em MgSO4, filtradas e evaporadas. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna "flash" (sílica; heptano/EtOAc 100/100 até 95/5). As frações desejadas foram coletadas e concentradas in vacuo, dando origem a um sólido amarelo claro (3,623 g, 80 %, 50 % de pureza).c) Preparação do intermediário 138

[00326] Seguindo uma via de síntese similar à descrita para a síntese do intermediário 89, intermediário 76 e intermediário 77, o intermediário 138 foi obtido partindo do intermediário 137.Exemplo A44 Preparação do intermediário 139

[00327] Adicionou-se Selectfluor™ (896 mg, 2,528 mmol) a uma solução de intermediário 14 (500 mg, 1,945 mmol) em acetonitrila (10 mL) e a mistura foi agitada a 70 °C por 16 horas. O solvente foi então evaporado in vacuo e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna "flash" ((sílica; DCM/MeOH 100/0 até 90/10). As frações desejadas foram coletadas e concentradas in vacuo, dando origem ao intermediário 139 (295 mg, 55 %).Exemplo A45Seguindo um procedimento similar ao relatado para a síntese do intermediário 21, os seguintes intermediários foram obtidos a partir dos álcoois correspondentes disponíveis no mercado:

Exemplo A46 Preparação do intermediário 141

[00328] Partindo do intermediário 140 e intermediário 40, o intermediário 141 (Enantiômero R) foi preparado analogamente ao procedimento relatado para a síntese do intermediário 34. Foi também recuperada uma fração contendo o composto correspondente desprotegido de BOC.Exemplo A47Preparação do intermediário 145

[00329] Adicionou-se NaH (60 % em óleo mineral, 124 mg, 3,09 mmol) a uma solução de álcool 4-metoxibenzílico (0,427 g, 3,09 mmol) em THF (10 mL) a 0 °C. A mistura foi deixada aquecer para a t.a. e foi agitada por 30 minutos. Adicionou-se 2,6-dicloro-4-metoxipiridina (0,5 g, 2,809 mmol) e a m.r. foi aquecida a 100 °C em um tubo selado por 18 horas, então foi deixada esfriar para a t.a. O solvente foi evaporado até à secura e o resíduo foi dissolvido em EtOAc e lavado com água. A camada orgânica foi separada, foi seca em MgSO4, filtrada e os solventes foram evaporados in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna "flash" (sílica; DCM). As frações desejadas foram coletadas e concentradas in vacuo, dando origem ao intermediário 145 na forma de um óleo incolor (0,7 g, 89 %). b) Preparação do intermediário 146

[00330] Adicionou-se éster de pinacol do ácido vinilborônico (4,9 mL, 28,6 mmol) a uma suspensão agitada de intermediário 145 (4 g, 14,3 mmol), Pd(OAc)2 (482 mg, 2,145 mmol), S-Phos (1,761 g, 4,29 mmol) e K3PO4 (9,106 g, 42,9 mmol) em uma mistura de dioxano (40 mL) e EtOH (4 mL) sob uma atmosfera de N2. A mistura foi agitada a 100 °C por 18 horas, então foi filtrada em celite e o filtrado foi diluído com água e extraído com DCM. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, foi seca em MgSO4, filtrada e os solventes foram evaporados in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna "flash" (sílica; DCM). As frações desejadas foram coletadas e concentradas in vacuo, dando origem ao intermediário 146 na forma de um óleo incolor, que solidificou por repouso (3,47 g, 89 %).c) Preparação do intermediário 147

[00331] Adicionou-se permanganate de potássio (5,659 g, 35,811 mmol) em porções a uma solução esfriada (0 °C) de intermediário 146 (3,47 g, 12,79 mmol) em acetona (24 mL) e a mistura foi agitada a 0 °C por 10 minutos antes de ser deixada aquecer para a t.a. A agitação continuou por 1 hora, então adicionou-se mais permanganate de potássio (0,6 eq.) a 0 °C e a mistura foi agitada à t.a. por 18 horas. A mistura foi filtrada e o sólido foi lavado com água. O filtrado foi concentrado até à secura. O resíduo foi triturado com Et2O, o sólido foi filtrado e seco in vacuo, dando origem ao intermediário 147 na forma de um sólido branco. O produto foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional (3,6 g).d) Preparação do intermediário 148

[00332] Seguindo um procedimento análogo ao descrito para a síntese do intermediário 1, o intermediário 148 foi obtido partindo do aldeído disponível no mercado (80 %).e) Preparação do intermediário 149

[00333] Seguindo um procedimento análogo ao descrito para a síntese do intermediário 3, o intermediário 149 foi obtido partindo do intermediário 147 e intermediário 148 (74 %).f) Preparação do intermediário 150

[00334] Seguindo um procedimento análogo ao descrito para a síntese do intermediário 5, o intermediário 150 foi obtido partindo do intermediário 149 (94 %). q) Preparação do intermediário 151

[00335] Seguindo um procedimento análogo ao descrito para a síntese do intermediário 6, o intermediário 151 foi obtido partindo do intermediário 150 (82 %).h) Preparação do intermediário 152

[00336] Adicionou-se TFA (0,979 mL, 12,795 mmol) a uma solução de intermediário 151 (975 mg, 2,245 mmol) e NIS (556 mg, 2,469 mmol) em acetonitrila (9,7 mL) e a m.r. foi agitada à t.a. por 2 horas. A reação foi interrompida com uma pequena quantidade de Na2SO3, foi diluída com DCM e NaHCO3 saturado e extraída com DCM. A camada orgânica foi separada, foi seca em MgSO4, filtrada e evaporada até à secura. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna "flash" (sílica; DCM/EtOAc 100/0 até 90/10). As frações desejadas foram coletadas e concentradas in vacuo, dando origem ao intermediário 152 na forma de um sólido branco (1 g, 80 %).Preparaçao do intermediário 158

[00337] Partindo do intermediário 152, o intermediário 158 foi preparado analogamente ao procedimento B3.a1 relatado para a síntese do composto 3 (75 %, Enantiômero R). Exemplo A48Preparação do intermediário 153

[00338] Seguindo um procedimento análogo ao descrito para a síntese do intermediário 69 e intermediário 70, o intermediário 153 foi obtido partindo do álcool disponível no mercado.Exemplo A49Preparação do intermediário 154

[00339] Seguindo um procedimento análogo ao descrito para a síntese do intermediário 69 e intermediário 70, o intermediário 154 foi obtido partindo do álcool disponível no mercado.Exemplo A50Preparação do intermediário 157

[00340] Uma mistura de cloreto de oxalila (0,145 mL, 1,719 mmol) em DCM (20 mL) foi agitada a -78 °C. Adicionou-se DMSO (0,182 mL) gota a gota e a mistura foi agitada a -78 °C por 10 minutos. Uma solução de composto 45 (410 mg, 0,819 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionada gota a gota e a mistura foi agitada por 1 hora a -78 °C. Adicionou-se DIPEA (1,41 mL, 8,19 mmol) gota a gota e a mistura foi deixada alcançar a t.a. sob agitação. A m.r. foi lavada com água, foi seca em MgSO4, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado via cromatografia em coluna "flash" (sílica; DCM/MeOH 100/0 até 95/5). As frações puras foram evaporadas, dando origem a um óleo laranja (370 mg, 91 %).Exemplo A51Preparação do intermediário 159

[00341] Adicionou-se éster de metila do ácido cloro-difluoro-acético (1,38 mL, 13,082 mmol) a uma mistura agitada de 1-bromo-3-iodo-5- trifluorometoxibenzeno (2 g, 5,451 mmol), fluoreto de potássio (380 mg, 6,541 mmol) e iodeto de cobre (1,38 g, 6,541 mmol) em DMF (20 mL) em um tubo selado e sob atmosfera de N2. A mistura foi agitada a 120 °C por 18 horas, então foi diluída com água e extraída com Et2O. A camada orgânica foi separada, foi seca em MgSO4, filtrada e os solventes foram evaporados in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna "flash" (sílica; pentano). As frações desejadas foram coletadas e concentradas in vacuo (200 mbar), dando origem a um óleo incolor (1,41 g, 83 %, composto volátil).b) Preparação do intermediário 160

[00342] Intermediário 159 (1,41 g, 4,563 mmol) foi dissolvido em THF (15 mL). A solução foi esfriada para -78 °C sob N2 e butil-lítio (1,6 M em hexanos, 3,1 mL, 5 mmol) foi adicionado gota a gota em 15 minutos. Depois de completada a adição, a mistura reacional foi agitada por 1 hora a -78 °C. Então, CO2 (1,98 g, 45 mmol) foi adicionado à mesma temperatura. A solução resultante foi deixada aquecer para a t.a. por 3 horas. Adicionaram-se água e HCI 1 N, e a mistura foi extraída com EtOAc. A fase orgânica foi separada, foi seca em MgSO4, filtrada e concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna "flash" (sílica; heptanos/EtOAc 100/0 até 50/50). As frações desejadas foram coletadas e concentradas in vacuo, dando origem a um sólido bege (1,25 g, 38 %).c) Preparação do intermediário 161

[00343] Seguindo um procedimento análogo ao descrito para a síntese do intermediário 20, o intermediário 161 foi obtido partindo do intermediário 160 (65 %).Exemplo A52Preparação do intermediário 162

[00344] Oxicloreto de fósforo (144 pL, 1,55 mmol) foi adicionado gota a gota, a 5 °C, a DMF (1,71 mL) e a mistura foi adicionalmente agitada por 5 minutos a 5 °C e então à t.a. por 45 minutos. A m.r. foi então esfriada de novo para 5 °C e 2-metil-5-(trifluorometil)-1 H-indol (220 mg, 1,11 mmol) foi adicionado em porções. A mistura reacional foi adicionalmente agitada por 5 minutos a 5 °C e à t.a. por 45 minutos, então foi cuidadosamente derramada em gelo e a solução foi neutralizada (pH = 7) por adição de uma solução saturada de NaHCO3. O produto foi extraído com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água, foi seca em MgSO4 e o solvente foi removido in vacuo, dando origem a um material bruto, que foi usado na etapa subsequente sem purificação adicional (320 mg). b) Preparação do intermediário 163

[00345] Intermediário 162 (250 mg, material bruto) foi dissolvido em THF (20 mL). Adicionaram-se dicarbonato de di-tert-butila (293 mg, 1,34 mmol) e DMAP (1 mg, 11 μmol). A m.r. foi agitada por 1 hora à t.a., então adicionou-se solução saturada de NaHCO3. Adicionou-se DCM e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi seca com MgSO4, foi filtrada e o solvente foi evaporado, dando origem ao intermediário bruto 163 na forma de um sólido acastanhado (225 mg). O material bruto foi usado como tal na reação seguinte.c) Preparação do intermediário 164

[00346] Intermediário 163 (225 mg) foi dissolvido em MeOH (4,3 mL) e a m.r. foi esfriada para 0 °C usando um banho de gelo. Então adicionou-se NaBH4 (52 mg, 1,37 mmol). A mistura reacional foi agitada por 1 hora à t.a., então foi adicionada a uma mistura de DCM e solução saturada de NaHCO3. A camada orgânica foi separada, foi lavada com salmoura, seca em MgSO4, filtrada e o solvente foi evaporado in vacuo, dando origem a um material bruto cristalino acastanhado (216 mg), que foi usado sem purificação adicional na reação subsequente. d) Preparação do intermediário 165

[00347] Seguindo um procedimento de síntese similar ao relatado para a síntese do intermediário 21, o intermediário 165 foi obtidopartindo do intermediário 164.e) Preparação do intermediário 166

[00348] Usando condições experimentais análogas às relatadas para a síntese do intermediário 47, o intermediário 166 foi obtido partindo do intermediário 165 e intermediário 40.Exemplo A53

[00349] Os seguintes intermediários foram sintetizados seguindo uma sequência de síntese análoga à relatada no Exemplo A52. Para a preparação de alguns intermediários da tabela embaixo, foi necessário seguir somente parte da sequência de síntese em A52, por exemplo, quando um dos intermediários na sequência estava disponível no mercado ou no caso de uma preparação mais eficiente para um intermediário na sequência ser bem conhecida da literatura.

Exemplo A54 Preparação do intermediário 175

[00350] Usando condições experimentais análogas às relatadas para a síntese do intermediário 47, o intermediário 175 foi obtido partindo do intermediário 169 e intermediário 40.Exemplo A55Preparação do intermediário 170

[00351] Seguindo um procedimento de síntese similar ao relatado para a síntese do intermediário 163, o intermediário 170 foi preparado partindo do 5-cloro-6-fluoro-1 H-indol-3-carbaldeído disponível no mercado.b) Preparação do intermediário 171

[00352] A uma solução agitada de intermediário 170 (6,34 g, 21,30 mmol) em THF (60 mL), a 0-5 °C, adicionou-se cloreto de metilmagnésio (3 M em THF, 7,81 mL, 23,42 mmol). A reação foi agitada a 0-5 °C por 30 minutos e então foi aquecida para a t.a. A m.r. foi então foi interrompida com água. O THF foi evaporado e o produto foi extraído com DCM. A camada orgânica foi seca em MgSO4, foi filtrada e evaporada. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna ''flash" (sílica; DCM/MeOH 100/0 até 98/2). As frações puras foram evaporadas e o produto foi cristalizado a partir de DIPE. Os cristais foram filtrados e secos, dando origem ao intermediário 171 (6,68 g, rendimento quantitativo).c) Preparação do intermediário 172

[00353] Intermediário 171 (2 g, 6,38 mmol) foi agitado em DCM (122 mL). Adicionou-se MsCI (1,46 g, 12,75 mmol), seguido de Et3N (1,29 g, 12,75 mmol). A m.r. foi agitada por 2 horas à t.a. Adicionou-se solução saturada de NaHCO3 e a camada orgânica foi separada, foi seca em MgSO4, filtrada, evaporada e coevaporada com tolueno, dando origem a um material bruto contendo o intermediário 172, que foi usado sem purificação adicional na reação subsequente (2,5 g).d) Preparação do intermediário 173

[00354] O intermediário 173 foi obtido seguindo um procedimento de síntese similar ao relatado para a síntese do intermediário 40. d) Preparação do intermediário 174

[00355] Usando condições experimentais análogas às relatadas para a síntese do intermediário 47, o intermediário 174 foi obtido partindo do intermediário 172 e intermediário 173.e) Preparação do intermediário 176

[00356] Usando condições experimentais análogas às relatadas para a síntese do intermediário 47, o intermediário 174 foi obtido partindo do intermediário 172 e intermediário 40.Exemplo A56Preparação do intermediário 177

[00357] Seguindo um procedimento de síntese similar ao relatado para a síntese do intermediário 164, partindo do intermediário 170, o intermediário 177 foi obtido. b) Preparação do intermediário 178

[00358] Seguindo um procedimento de síntese similar ao relatado para a síntese do intermediário 172, partindo do intermediário 177, o intermediário 178 foi obtido.c) Preparação do intermediário 179

[00359] Usando condições experimentais análogas às relatadas para a síntese do intermediário 47, o intermediário 179 foi obtido partindo do intermediário 178 e intermediário 40.Exemplo A57Preparação do intermediário 180

[00360] Usando condições experimentais análogas às relatadas para a síntese do intermediário 47, o intermediário 180 foi obtido partindo do intermediário 168 e intermediário 40. Exemplo A58Preparação do intermediário 182

[00361] Usando condições experimentais análogas às relatadas para a síntese do intermediário 47, o intermediário 180 foi obtido partindo do intermediário 181 e intermediário 40.Exemplo A59Preparação do intermediário 184

[00362] 6-(Trifluorometil)indan-1-ol (420 mg, 2,08 mmol) foi dissolvido em cloreto de tionila (4,2 mL), foi agitado à ta. por 5 horas e então evaporado até à secura e novamente dissolvido em N,N- dimetilacetamida (8 mL). Adicionaram-se D-alaninol (0,32 mL, 4,16 mmol) e DIPEA (1,03 mL), e a m.r. foi agitada por uma noite a 70 °C. A m.r. foi então foi interrompida com solução aquosa saturada de NaHCO3 e foi lavada com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, foi seca em Na2SO4 e evaporada até à secura, dando origem a um material bruto que foi purificado por cromatografia em coluna "flash" (sílica; heptanos/EtOAc 100/0 até 0/100), dando origem ao intermediário 184 (185 mg, 34 %). b) Preparação do intermediário 185

[00363] A uma solução agitada de intermediário 184 (185 mg, 0,71 mmol) em DCM (9,4 mL) adicionou-se imidazol (97 mg, 1,43 mmol) e então TBSCI (161 mg, 1,07 mmol). A m.r. foi agitada por uma noite à t.a. Então adicionaram-se água e DCM e as fases foram separadas. A camada aquosa foi extraída de novo com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, foram filtradas e evaporadas até à secura, obtendo-se um material bruto que foi purificado por cromatografia em coluna "flash" (sílica; heptanos/ EtOAc 100/0 até 70/30), dando origem ao intermediário 185 (274 mg).c) Preparação do intermediário 186

[00364] Intermediário 54 (374 mg, material bruto) foi dissolvido em acetonitrila (5 mL) e adicionado, em porções de 1 mL, a uma solução de intermediário 185 (141 mg, 0,38 mmol), DIPEA (0,65 mL, 3,78 mmol) e DMAP (231 mg, 1,89 mmol) em acetonitrila (3,5 mL) a 70 °C. A m.r. foi agitada no refluxo por 90 minutos, então por uma noite a 70 °C. A reação foi então deixada esfriar para a t.a. e foi tratada com solução aquosa de NaHCO3. A mistura foi extraída com EtOAc, a camada orgânica foi lavada com água e salmoura, foi seca em Na2SO4, filtrada e evaporada até à secura, dando origem a um material bruto que foi purificado por cromatografia em coluna "flash" (sílica; heptanos/EtOAc 100/0 até 50/50). Após evaporação do solvente, obteve-se o intermediário 186 (109 mg).d) Preparação do intermediário 187

[00365] Seguindo um procedimento de síntese similar ao relatado para a síntese do intermediário 4, o intermediário 187 foi obtido partindo do intermediário 186.e) Preparação do intermediário 188

[00366] Adicionou-se 10 % Pd/C (27 mg) a uma solução de intermediário 187 (115 mg, 0,24 mmol) em MeOH (8,45 mL) à t.a. e a m.r. foi hidrogenada (pressão atmosférica) por 2 horas à t.a. O catalisador foi filtrado em dicalite® e o filtrado foi evaporado até à secura, dando origem ao intermediário 188 bruto, que foi usado sem purificação adicional na reação subsequente (90 mg). f) Preparação dos intermediários 189 e 190

[00367] Intermediário 188 (90 mg, 0,24 mmol) e TPP (87 mg, 0,33 mmol) foram agitados em THF (3 mL) à t.a. e então adicionou-se DIAD (64 μL, 0,33 mmol) gota a gota via uma seringa. A m.r. foi agitada por uma noite à t.a., então foi evaporada até à secura, dando origem a um material bruto que foi dissolvido em uma pequena quantidade de DCM e purificado por cromatografia em coluna "flash" (sílica; heptanos/ EtOAc 95/5 até 0/100), dando origem ao intermediário 189 (45 mg; a fração contém também óxido de trifenilfosfina) e intermediário 190 (19 mg).

[00368] Os intermediários 189 e 190 foram usados como tal nas etapas reacionais seguintes, sem purificação adicional.g) Preparação do intermediário 191

[00369] Adicionou-se bromo (4 μL, 0,08 mmol) a uma solução agitada de intermediário 189 (25 mg, material não puro) em DCM (0,6 mL) e AcOH (0,14 mL). A m.r. foi agitada por uma noite à t.a. e foi então diluída com DCM e lavada com uma solução saturada de NaHCO3. A camada orgânica foi lavada com salmoura, foi seca em Na2SO4 e evaporada até à secura, dando origem a um material bruto que foi purificado por cromatografia em coluna "flash" (sílica; heptanos/ EtOAc100/0 até 0/100). Após recolha das frações e evaporação do solvente, o intermediário 191 foi obtido (16 mg, 79 % de pureza por LC-MS, 42 %).

[00370] Seguindo um procedimento de síntese similar ao relatado para a síntese do intermediário 191, o intermediário 192 foi obtido partindo do intermediário 190.Exemplo A60Preparação do intermediário 199

[00371] Oxicloreto de fósforo (703 pL, 7,56 mmol) foi adicionado gota a gota, a 5 °C, a DMF (8,36 mL) e a mistura foi então agitada por 5 minutos a 5 °C e então à t.a. por 45 minutos. Após esse período de tempo, a m.r. foi esfriada de novo para 5 °C e adicionou-se 5- trifluorometilindol (1 g, 5,40 mmol) em porções. A m.r. foi adicionalmente agitada por 5 minutos a 5 °C, à t.a. por 45 minutos e a 60 °C por 1 hora, então foi derramada cuidadosamente em gelo e a solução foi neutralizada (pH - 7) pela adição de uma solução saturada de NaHCO3. Uma parte do produto precipitou e foi filtrada, dando origem a um primeiro lote de intermediário 199. O filtrado aquoso foi extraído com EtOAc. A camada orgânica foi seca em MgSO4 e o solvente foi removido in vacuo, dando origem a um resíduo oleoso, de onde o produto precipitou quando triturado com água. A filtração do precipitado originou um segundo lote do intermediário 199. Os dois lotes foram secos no forno de vácuo e usados como tal na etapa reacional subsequente (1 g, 87 %).b) Preparação do intermediário 200

[00372] Intermediário 199 (1 g, 4,69 mmol) foi dissolvido em THF (5 mL). Adicionou-se dicarbonato de di-tert-butila (1,251 g, 5,73 mmol), seguido de DMAP (5,73 mg, 0,05 mmol). A m.r. foi agitada por 1 hora à t.a. até a análise de LC-MS revelar conversão completa. Adicionou- se então solução aquosa saturada de NaHCO3. A maior parte do produto precipitou e foi filtrado e seco no forno de vácuo. Adicionou-se DCM ao filtrado e a camada orgânica foi separada, foi seca em MgSO4, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi combinado com o precipitado seco e foi coevaporado com tolueno (x2), dando origem a um material bruto, que foi usado sem purificação adicional na etapa reacional subsequente (1,41 g, 96 %).c) Preparação do intermediário 201

[00373] Adicionou-se brometo de metilmagnésio (3 M em THF, 8,62 mL, 25,86 mmol) ao intermediário 200 (1,62 g, 5,17 mmol) em THF (17,3 mL) a 0 °C. Passados 30 minutos, adicionaram-se mais 4 eq. de brometo de metilmagnésio a -78 °C. Passados 30 minutos, a m.r. foi foi interrompida a 0 °C com NH4CI, foi conduzida para a t.a. e derramada em EtOAc/água. A camada orgânica foi separada, a fase aquosa foi extraída com EtOAc, as camadas orgânicas combinadas foram secas, filtradas e evaporadas, dando origem a um material bruto, que foi usado sem purificação adicional na etapa reacional subsequente (1,85 g).d) Preparação do intermediário 202

[00374] Intermediário 201 (1,12 g, 3,40 mmol) foi agitado em DCM (9,5 mL) e esfriado para 0 °C. Então adicionou-se Et3N (0,71 mL, 5,10 mmol), seguido de cloreto de metanossulfonila (0,40 mL, 5,10 mmol). Passados 20 minutos, a análise de LC-MS mostrou que a reação estava completada. Adicionou-se solução saturada de NaHCO3 e a camada orgânica foi separada, seca em MgSO4, filtrada, evaporada e coevaporada com tolueno, dando origem a um material bruto, que foi usado sem purificação adicional na etapa reacional subsequente (1,2 g)-e) Preparação do intermediário 203

[00375] Intermediário 40 (0,659 g, 2,55 mmol) foi agitado em DMF (200 mL) sob atmosfera de N2. Adicionou-se NaH (60 % em óleo mineral, 122 mg, 3,06 mmol) e a mistura foi agitada por 10 minutos. Intermediário 202 (1,2 g, material bruto) foi dissolvido em uma pequena quantidade de DMF e foi adicionado a 0 °C, gota a gota, à m.r. A reação foi agitada à t.a. por uma noite. Então adicionou-se água, a camada aquosa foi extraída com EtOAc (x2), as camadas orgânicas foram coletadas, foram lavadas com salmoura, secas em MgSO4, filtradas e o solvente foi evaporado, dando origem a um material bruto que foi usado sem purificação adicional na etapa reacional subsequente.Exemplo A61Preparação do intermediário 204

[00376] Seguindo um procedimento de síntese similar ao relatado para a síntese do intermediário 202, o intermediário 204 foi obtido partindo do 5-cloro-7-fluoroindol disponível no mercado.Exemplo A62

[00377] Usando condições experimentais análogas às relatadaspara a síntese do intermediário 47, partindo do intermediário 14 e do mesilato correspondente, obtiveram-se os seguintes intermediários:

Exemplo A63Preparação do intermediário 210

[00378] Seguindo um procedimento de síntese similar ao relatado para a síntese do intermediário 172, o intermediário 210 foi obtido partindo do 6-trifluorometil-1H-indol-3- carboxaldeído disponível no mercado. b) Preparação do intermediário 211

[00379] Seguindo um procedimento de síntese similar ao relatado para a síntese do intermediário 203, o intermediário 211 foi obtido partindo do intermediário 210.Exemplo A64Preparação do intermediário 213

[00380] Seguindo um procedimento de síntese similar ao relatado para a síntese do intermediário 203, o intermediário 213 foi obtido partindo do intermediário 40 e intermediário 212. O Intermediário 213 foi obtido juntamente com impurezas e foi usado como tal na etapa reacional seguinte (ver B37).Exemplo A65Preparação do intermediário 218

[00381] 2-FluorO“6-iodo-4-(trifluorometil)-benzenamina (4,1 g, 13,44 mmol) foi agitado em THF (29 mL) sob N2. Adicionaram-se dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(lI) (511 mg, 0,73 mmol), Cul (277 mg, 1,46 mmol), Et3N (29 mL, 210,01 mmol) e trimetilsililacetileno (1,584 g, 16,13 mmol) e a mistura foi agitada à t.a. por 30 minutos. Adicionou-se EtOAc e a mistura foi filtrada em dicalite®. O filtrado foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna "flash" (sílica; heptano/EtOAC 100/0 até 99/1), dando origem ao intermediário 218 (2,77 g, 75 %).b) Preparação do intermediário 219

[00382] Intermediário 218 (2,75 g, 10,03 mmol), K2CO3 (1,37 g, 10,03 mmol) e MeOH (60 mL) foram agitados por 30 minutos. O K2CO3 sólido foi filtrado em dicalite® e o filtrado foi evaporado, dando origem ao intermediário 219 (2,04 g, quantitativo).c) Preparação do intermediário 220

[00383] Intermediário 219 (2,04 g, 10,02 mmol), tert-butóxido de potássio (2,25 g, 20,04 mmol) e 1-metil-2-pirrolidinona (30 mL) foram agitados à t.a. por 24 horas sob N2. Adicionaram-se água e HCI (1 N) até pH acídico, e então o produto foi extraído com DIPE. A camada orgânica foi seca em MgSO4, foi filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna "flash" (sílica; heptano/EtOAc 100/0 até 99/1), dando origem ao intermediário 220 (1,15 g, 56 %). d) Preparação do intermediário 221

[00384] Seguindo um procedimento de síntese similar ao descritono exemplo A52, o intermediário 221 foi obtido partindo dointermediário 220 e intermediário 40.Exemplo A66Preparação do intermediário 222

[00385] Di-hidropirano (0,655 mL, toluenossulfônico (56,7 mg, 0,298 mmol) foram adicionados a uma solução de álcool 3-bromo-4-metilbenzílico (1,2 g, 5,968 mmol) em DCM (30 mL) à t.a. A mistura foi agitada por uma noite à t.a., então foi diluída com DCM, lavada com solução saturada de NaHCO3 (x2), foi seca em MgSO4, filtrada e o solvente foi evaporado. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna "flash" (sílica; hexano/EtOAc 100/0 até 80/20). As frações desejadas foram coletadas e concentradas in vacuo, dando origem a um óleo incolor (1,4 g, 82 %). b) Preparaçao do intermediário 223

[00386] Em um frasco, a uma solução de intermediário 222 (1,4 g, 4,909 mmol) em ciclopropanometanol (5 mL) adicionaram-se K3PO4 (2,085 g, 9,82 mmol), 8-hidroxiquinolina (71 mg, 0,491 mmol) e Cul (187 mg, 0,982 mmol), enquanto a mistura foi desgaseificada fazendo borbulhar N2. A mistura foi agitada a 110 0 C por 10 horas, então foi diluída com água, extraída com EtOAc, seca em MgSO4, filtrada < solvente foi evaporado. O produto bruto foi purificado cromatografia em coluna "flash" (sílica; hexano/EtOAc 100/0 90/10). As frações desejadas foram coletadas e concentradas vacuo, dando origem ao intermediário 223 (1,15 g).c) Preparação do intermediário 224

[00387] Adicionou-se HCi (1 M, 0,208 mL) a uma solução intermediário 223 (1,15 g) em MeOH (6 mL) à t.a. e a mistura agitada por 2 horas à mesma temperatura. O solvente foi então evaporado, adicionou-se solução saturada de NaHCO3 e o produto foi extraído com EtOAc (x2). As fases orgânicas combinadas foram secas em MgSO4, filtradas e evaporadas. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna "flash" (sílica; heptanos/EtOAc 100/0 até 30/70). As frações desejadas foram coletadas e concentradas in vacuo, dando origem a um óleo amarelo pegajoso (200 mg). d) Preparação do intermediário 225

[00388] Seguindo um procedimento de síntese similar ao relatado para a síntese do intermediário 21, o intermediário 225 foi obtido partindo do intermediário 224.Exemplo A67

[00389] Os seguintes intermediários foram sintetizados seguindo uma sequência de síntese análoga à relatada no Exemplo A60. Para a preparação de alguns intermediários da tabela embaixo, foi necessário seguir somente parte da sequência de síntese em A60, por exemplo, quando um dos intermediários na sequência estava disponível no mercado ou no caso de uma preparação mais eficiente para um intermediário na sequência ser bem conhecida da literatura. Aseparaçao em diastereoisômeros, a menos que indicado em contrário, foi obtida por cromatografia em coluna "flash" padrão.Número doMateriais de partida intermediári o

[00390] *a reação foi conduzida na presença de 0,7 equivalentes de18-coroa-6 Exemplo A68

[00391] Usando condições experimentais análogas às relatadas para a síntese do intermediário 47, obtiveram-se os seguintesintermediários:

Exemplo A69Preparação do intermediário 231

[00392] Um tubo de pressão foi carregado com intermediário 230 (780 mg, 1,377 mmol), ácido ciclopropilborônico (154 mg, 1,798 mmol), triciclohexilfosfma (39 mg, 0,139 mmol) e tolueno (7 mL). Então adicionaram-se Pd(OAc)2 (32 mg, 0,07 mmol) e K3PO4 triturado (1,023 g, 4,819 mmol). Finalmente adicionou-se água (0,4 mL) e o tubo foi tapado e colocado em um banho de óleo pré-aquecido a 120 °C e a agitação continuou por 3 horas. A m.r. foi esfriada e diluída com água (30 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com tolueno (50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram tratadas com salmoura (20 mL), foram secas em MgSO4, filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna "flash" (sílica; DCM/MeOH 100/0 até 98/2), dando origem ao intermediário 231 (410 mg, 56 %). Exemplo A70

[00393] Os seguintes intermediários foram sintetizados seguindo uma sequência de síntese análoga à relatada no Exemplo A56. Para a preparação de alguns intermediários da tabela embaixo, foi necessário seguir somente parte da sequência de síntese em A56, por exemplo, quando um dos intermediários na sequência estava disponível no mercado ou no caso de uma preparação mais eficiente para um intermediário na sequência ser bem conhecida da literatura.

Exemplo A71Preparação do intermediário 246

[00394] Seguindo um procedimento de síntese similar ao relatado para a síntese do intermediário 20, o intermediário 245 foi obtido partindo do ácido 3-amino-4-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]butanoico disponível no mercado (661 mg).b) Preparação do intermediário 247

[00395] Seguindo um procedimento de síntese similar ao relatado para a síntese do intermediário 2, o intermediário 247 foi obtido partindo do intermediário 246 (0,57 g). c) Preparação do intermediário 248

[00396] Seguindo um procedimento de síntese similar aorelatado para a síntese do intermediário 6, o intermediário 248foi obtido partindo de 5-bromo-6-oxo-1,6-di-hidropiridino-2- carboxilato de metila e álcool de benzila (6,942 g, rendimento quantitativo).d) Preparação do intermediário 249

[00397] Usando condições experimentais similares às relatadas para a síntese do intermediário 128, o intermediário 249 foi obtido partindo do intermediário 248 (2,94 g).e) Preparação do intermediário 250

[00398] Seguindo um procedimento de síntese similar ao relatado para a síntese do intermediário 3, o intermediário 250 foi obtido partindo do intermediário 247 e intermediário 249 (571 mg). f) Preparação do intermediário 251

[00399] Seguindo um procedimento de síntese similar ao relatado para a síntese do intermediário 34, o intermediário 251 foi obtido partindo do intermediário 250 (130 mg).g) Preparação do intermediário 252

[00400] Seguindo um procedimento de síntese similar ao relatado para a síntese do intermediário 46, o intermediário 252 foi obtido partindo do intermediário 251 (93 mg).h) Preparação do intermediário 253

[00401] Seguindo um procedimento de síntese similar ao relatado para a síntese do intermediário 6, o intermediário 253 foi obtido partindo do intermediário 252 (45 mg).Exemplo A72 Preparação do intermediário 254

[00402] Adicionou-se (trifluorometil)trimetilsilano (5,807 mL, 39,285 mmol) a uma suspensão agitada de 1-iodo-2-fluoro-4-metil-5-nitro- benzeno (5,52 g, 19,642 mmol), iodeto de cobre (5,611 g, 29,464 mmol) e fluoreto de potássio (2,282 g, 39,285 mmol) em DMF seco (75 mL). A solução resultante foi agitada a 70 °C. A reação prosseguiu por uma noite, então foi esfriada, diluída com EtOAc, lavada com solução saturada de NH4CI, água e salmoura. A fase aquosa foi filtrada em celite pois alguns sais insolúveis criaram uma emulsão: alguma fase orgânica adicional foi coletada do filtrado. A fase orgânica foi coletada, seca e o solvente foi evaporado. O resíduo foi adsorvido em sílica e purificado via cromatografia em coluna "flash", dando origem a um óleo laranja. O material foi usado como tal na etapa reacional subsequente (3,18 g, 73 %).b) Preparação do intermediário 255

[00403] Adicionou-se dimetil acetal de /V,A/-dimetilformamida (9,359 mL, 70,453 mmol) a uma solução de intermediário 254 (3,144 g, 14,091 mmol) em DMF seco (11 mL), e a m.r. foi agitada a 100 °C. Logo após a adição, a reação passa de vermelho para verde escuro. Passada 1 hora, GC-MS mostra conversão completa no produto desejado. A reação foi deixada esfriar, então foi derramada em água: forma-se um precipitado vermelho escuro, que foi seco in vacuo a 40 °C por uma noite e então in vacuo à t.a. por um fim de semana. O material foi usado na reação subsequente sem purificação adicional (3,344 g, 85 %).c) Preparação do intermediário 256

[00404] Intermediário 255 (3,344 g, 12,02 mmol), sílica gel (1,45 g) e ferro em pó (3,393 g, 132,371 mmol) em tolueno (49 mL) e AcOH (30 mL) foram aquecidos a 90 °C por 90 minutos, então a mistura foi esfriada para a t.a., foi diluída com EtOAc e filtrada em sílica gel. O filtrado foi evaporado e o resíduo resultante foi dissolvido em DCM e lavado com NaHCO3 saturado, então com água e salmoura. A camada orgânica foi seca em MgSO4, filtrada e evaporada, dando origem a um óleo escuro, usado sem elaboração adicional na etapa reacional subsequente (2,587 g, quantitativo).d) Preparação do intermediário 257

[00405] Seguindo um procedimento de síntese similar ao relatado no Exemplo A52, o intermediário 257 foi obtido partindo do intermediário 256 e intermediário 40.Exemplo A73Preparação do intermediário 258

[00406] A uma solução de 3-fluoro-2-iodo-4-(trifluorometil)- benzenamina (1,933 g, 6,337 mmol) e 2-(2-etoxietenil)-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (1,632 g, 8,238 mmol) em DMF (13 mL) adicionou-se hidróxido de litio monohidratado (0,798 g, 19,011 mmol) enquanto N2 foi borbulhado na mistura reacional. Adicionou-se Pd(dppf)CI2 (0,155 g, 0,190 mmol ) e a agitação continuou a 70 °C por uma noite. A mistura reacional foi submetida a partição entre água e EtOAc e a fase orgânica foi seca em MgSO4, filtrada e concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna "flash" (sílica; hexano/EtOAc 100/0 até 80/20). As frações desejadas foram coletadas e concentradas in vacuo, dando origem ao produto desejado (1,249 g, 79 %).b) Preparação do intermediário 259

[00407] Intermediário 258 (1,249 g, 5,012 mmol) foi dissolvido em AcOH (28,6 mL) em um tubo selado. A mistura resultante foi então aquecida no refluxo (125 °C) por 2 horas. O solvente foi evaporado in vacuo e o AcOH residual foi removido por evaporação azeotrópica com tolueno. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna "flash" (sílica; hexano/EtOAc 100/0 até 70/30). As frações desejadas foram coletadas e concentradas in vacuo, dando origem ao produto desejado (840 mg, 83 %).B. Preparação dos compostos finaisExemplo B1Preparação do composto 1

[00408] Adicionou-se Cul (0,096 g, 0,506 mmol) a uma suspensão de intermediário 7 (1,26 g, 2,53 mmoi), Cs2CO3 (2,1 g, 6,32 mmol), 4- metilimidazol (0,415 g, 5,06 mmol) e A/,/V-dimetil-1,2- ciclohexanodiamina (0,080 mL, 0,506 mmol) em DMF (25 mL), enquanto a reação foi desgaseificada fazendo borbulhar N2 na solução. A mistura foi aquecida a 106 °C por uma noite. Então adicionou-se água e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca em MgSO4, foi filtrada e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna "flash" (sílica; MeOH/DCM 0/100 até 3/97). As frações desejadas foram coletadas e concentradas in vacuo. O resíduo foi dissolvido em EtOAc, e adicionou-se HCI 4 N (1 eq). O Composto 1 (Enantiômero R) foi obtido puro após recristalização a partir de DIPE (0,177 g, 13 %).Exemplo B2Preparação do composto 2

[00409] Adicionou-se Cul (0,118 g, 0,62 mmol) a uma solução de intermediário 29 (1,293 g, 3,1 mmol), 4-metilimidazol (0,255 g, 3,1 mmol), Cs2CO3 (2,12 g, 6,51 mmol) e /V,/V-dimetil-1,2- ciclohexanodiamina (0,098 mL, 0,62 mmol) em DMF (15 mL), enquanto a reação foi desgaseificada fazendo borbulhar N2 na solução. A mistura foi então aquecida a 110 °C por uma noite. Adicionou-se água e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. As fases foram separadas e a camada orgânica foi seca em MgSO4, foi filtrada e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna "flash" (sílica; MeOH/DCM 0/100 até 3/97). As frações desejadas foram coletadas e concentradas in vacuo, dando origem ao composto 2 (0,750 g, 58 %; Enantiômero R).Exemplo B3Preparação do composto 3

[00410] Adicionou-se Cul (0,221 g, 1,16 mmol) a uma suspensão de intermediário 15 (2,8 g, 5,8 mmol), Cs2CO3 (4,7 g, 14,5 mmol), 4- metilimidazol (0,952 g, 11,6 mmol) e A/./V-dimetil-l ,2- ciclohexanodiamina (0,183 mL, 1,16 mmol) em DMF (58 mL), enquanto a reação foi desgaseificada fazendo borbulhar N2 na solução. A mistura foi aquecida a 106 °C por uma noite. Então adicionou-se água e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca em MgSO4, foi filtrada e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna "flash" (sílica; MeOH/DCM 0/100 até 3/97). As frações desejadas foram coletadas e concentradas in vacuo, dando origem ao composto 3 (0,604 g, 21 %; Enantiômero R).a1) Preparação alternativa do composto 3

[00411] Em um primeiro frasco equipado com uma barra de agitação magnética e um septo de tampa em rosca, uma solução de Pd2(dba)3 (6 mg, 0,006 mmol) e 2-di-tert-butilfosfino-3,4,5,6-tetrametil- 2',4',6'-tri-isopropil-1,1 '-bifenila (6 mg, 0,0125 mmol) em dioxano (0,17 mL) e tolueno (0,83 mL) foi sujeita a descarga de N2 e então foi agitada a 120 °C por 3 minutos. Um segundo frasco, equipado com uma barra de agitação magnética e um septo de tampa em rosca, foi carregado com 4-metilimidazol (45 mg, 0,55 mmol) e K3PO4 (213 mg, 1 mmol), então com intermediário 15 (242 mg, 0,5 mmol) e também sujeito a descarga de N2. A solução de catalisador previamente misturado foi adicionada ao segundo frasco usando uma seringa. A m.r. foi aquecida a 120 °C por 5 horas. A reação foi esfriada para a t.a., foi diluída com EtOAc, lavada com salmoura, seca em MgSO4 e concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna "flash" (sílica MeOH/DCM 0/100 até 3/97). As frações foram coletadas e o solvente foi evaporado, dando origem ao composto 3 (170 mg, 70 %; Enantiômero R).Exemplo B4Preparação do composto 4

[00412] Adicionou-se Cul (0,041 g, 0,21 mmol) a uma solução de intermediário 22 (0,476 g, 1,07 mmol), Cs2CO3 (0,871 g, 2,68 mmol), 4-metilimidazol (0,176 g, 2,16 mmol) e A/,/V-dimetil-1,2- ciclohexanodiamina (0,038 mL, 0,214 mmol) em DMF (5 mL), enquanto a reação foi desgaseificada fazendo borbulhar N2 na solução. A mistura foi aquecida a 110 °C por uma noite. Então adicionou-se água e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca (MgSO4), filtrada e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna "flash" (silica; MeOH/DCM 0/100 até 3/97). As frações desejadas foram coletadas e concentradas in vacuo. O produto foi dissolvido em EtOAc (0,5 mL) e adicionou-se HCI 4 M (1,0 eq). O Composto 4 foi obtido puro após recristalização a partir de DIPE (127 mg, 25 %; Enantiômero R).Exemplo B5 Preparação do composto 5

[00413] Adicionou-se Cul (0,102 g, 0,538 mmol) a uma solução de intermediário 34 (1,1 g, 2,69 mmol), Cs2CO3 (1,84 g, 5,65 mmol), 4- metilimidazol (0,22 g, 2,69 mmol) e /V,/V-dÍmetil-1,2- ciclohexanodiamina (0,085 mL, 0,538 mmol) em DMF (10 mL), enquanto a reação foi desgaseificada fazendo borbulhar N2 na solução. A mistura foi aquecida a 110 °C por uma noite. Então adicionou-se água e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca em MgSO4, foi filtrada e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna "flash" (sílica; MeOH/DCM 0/100 até 3/97). As frações desejadas foram coletadas e concentradas in vacuo, dando origem ao composto 5 (0,5 g, 45 %).Exemplo B6Preparação do composto 6

[00414] NaH (60 % em óleo mineral, 0,036 g, 0,91 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de intermediário 40 (material bruto, 0,83 mmol) em DMF (2,5 mL) a 0 °C sob atmosfera de N2. A mistura foi agitada por 15 minutos e então adicionou-se intermediário 99 (material bruto, 0,83 mmol). A m.r. foi agitada por 4 horas à t.a., então foi interrompida com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca em MgSO4, foi filtrada e evaporada. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna "flash" (sílica; DCM-MeOH (9:1, v/v)/DCM, 0/100 até 35/65). As frações desejadas foram coletadas e concentradas in vacuo. O produto (0,07 g) foi dissolvido em EtOAc (2 mL), então adicionou-se HCI 4 M em dioxano para obter o sal cloridrato. O solvente foi evaporado e o produto foi triturado com DIPE, dando origem ao composto 6 na forma de um sólido castanho claro (0,048 g, 69 % em duas etapas; Enantiômero R).Exemplo B7Preparação do composto 7

[00415] Adicionou-se acetato de amónio (659 mg, 8,55 mmol) a uma solução agitada de intermediário 19 (1,71 mmol, material bruto) em AcOH (3,5 mL) à t.a. A mistura foi agitada por 1 hora no refluxo, então foi esfriada para a t.a. e derramada em gelo/água. Adicionou-se lentamente NaOH 50 % aquoso até pH básico. O produto foi extraído com EtOAc (x2). As fases orgânicas combinadas foram secas em MgSO4, filtradas e evaporadas. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna "flash" (sílica; EtOAc/heptano 0/100 até 90/10). As frações desejadas foram coletadas e concentradas in vacuo. O produto foi dissolvido em EtOAc, então adicionou-se HCI 4 M em dioxano para obter o sal de HCI. O solvente foi evaporado e o produto foi triturado com DIPE, dando origem ao composto 7 na forma de um sólido branco (35 % em 4 etapas; Enantiômero R). Preparação do composto 8

[00416] Adicionou-se dimetil amina (solução a 40 % em água, 0,062 mL, 0,49 mmol) a uma solução de intermediário 103 (material bruto, 0,098 mmol) em DMF (5 mL) a 0 °C. A mistura foi agitada a 80 °C por uma noite, então adicionaram-se mais 5 eq. de dimetilamina. A mistura foi agitada a 80 °C por uma noite. Adicionaram-se EtOAc e água. A fase orgânica foi separada e seca em MgSO4, foi filtrada e concentrada até à secura. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna "flash" (sílica; MeOH/DCM 0/100 até 3/97). As frações desejadas foram coletadas e concentradas in vacuo. O sólido foi triturado a partir de DIPE, dando origem ao composto 8 (0,010 g, 19 % em duas etapas; Enantiômero R).Exemplo B9Preparação dos compostos 9 (mistura racêmica), 9a (Enantiômero R ou S) e 9b (Enantiômero S ou R)

[00417] Adicionou-se Cul (0,120 g, 0,633 mmol) a uma solução de intermediário 57 (1,316 g, 3,163 mmol), Cs2CO3 (2,576 g, 7,907 mmol), 4-metilimidazol (0,519 g, 6,325 mmol) e /\Z,/\Z'-dimetil-1,2- ciclohexanodiamina (0,1 mL, 0,633 mmol) em DMF seco (30 mL), enquanto a reação foi desgaseificada fazendo borbulhar N2 na solução. A mistura foi aquecida a 110 °C por 24 horas. Então adicionou-se água e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca em MgSO4, foi filtrada e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna "flash" (sílica; MeOH em DCM 0/100 até 3/97). As frações desejadas foram coletadas e concentradas in vacuo. O Composto 9 foi obtido puro após recristalização a partir de 5 % EtOAc em DIPE (435 mg, 33 %, racêmico), e foi subsequentemente separado em seus enantiòmeros por SFC preparativa (Chiralpak Diacel OJ 20 x 250 mm; fase móvel (CO2, MeOH com iPrNH2 0,2 %)). As frações contendo os enantiòmeros separados foram coletadas, evaporadas, dissolvidas de novo em MeOH e o solvente foi evaporado de novo, dando origem aos compostos puros desejados. Rendimento: 165 mg de composto 9a (40 %; Enantiômero R ou S) e 161 mg de composto 9b (39 %; Enantiômero S ou R).Exemplo B10Preparação dos compostos 10 (mistura racêmica), 10a (Enantiômero R ou S) e 10b (Enantiômero S ou R)

[00418] Adicionou-se Cul (73 mg, 0,384 mmol) a uma solução de intermediário 56 (0,8 g, 1,92 mmol), Cs2CO3 (1,56 g, 4,8 mmol), 4- metilimidazol (0,315 g, 3,84 mmol) e /V,/V-dimetil-1,2- ciclohexanodiamina (0,06 mL, 0,384 mmol) em DMF seco (19 mL), enquanto a reação foi desgaseificada fazendo borbulhar N2 na solução. A mistura foi aquecida a 106 °C por uma noite. Então adicionou-se água e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca em MgSO4, foi filtrada e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna "flash" (sílica; MeOH em DCM 0/100 até 3/97). As frações desejadas foram coletadas e concentradas in vacuo. O Composto 10 (racêmico) foi obtido puro após recristalização a partir de DIPE (138 mg, 17 %, racêmico), e foi subsequentemente separado em seus enantiômeros por SFC preparativa (Chiralcel Diacel OD 20 x 250 mm; fase móvel (CO2, MeOH com iPrNH2 0,2 %)). As frações contendo os enantiômeros separados foram coletadas, evaporadas, dissolvidas de novo em MeOH e o solvente foi evaporado de novo, dando origem aos compostos puros desejados. Rendimento: 46 mg de composto 10a (39 %; Enantiômero R ou S) e 49 mg de composto 10b (41 %; Enantiômero S ou R).Exemplo B11Preparação dos compostos 11 (racêmico), 11a (Enantiômero Rou S) e 11 b (Enantiômero S ou R)

[00419] 4-Metilimidazol (246 mg, 3 mmol), iodeto de cobre (38 mg, 0,2 mmol) e Cs2CO3 (977 mg, 3 mmol) foram adicionados à m.r. bruta contendo intermediário 58 (material bruto, 1 mmol em 20 mL de DMF). N2 foi borbulhado na mistura por 5 minutos antes de essa ter sido aquecida em um balão selado a 110 °C sob atmosfera de N2 por 48 horas. A mistura foi esfriada para a t.a. e submetida a partição entre DCM (50 mL) e água (50 mL). Por a fase aquosa estar turva, adicionou-se EDTA (5,6 g, 15 mmol) e a mistura bifásica foi agitada por 5 minutos, até a fase aquosa ficar límpida. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com DCM (2x50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, foram secas (MgSO4), filtradas e o solvente foi evaporado, dando origem ao composto racêmico 11 na forma de um óleo castanho, que foi separado em enantiômeros por HPLC preparativa (Chiralpak Diacel OD 20 x 250 mm, fase móvel (24 % MeOH com iPrNH2 0,2 %/76 % CO2 mantido por 12,0 minutos, então desde 24 até 50 % MeOH com iPrNH2 0,2 % à taxa de 15 % e mantido por 2,0 minutos a 50 %)). Rendimento: 112 mg de composto 11a (sólido bege, 27 %;Enantiômero R ou S; enantiômero A (SFC-MS)) e 109 mg decomposto 11b (sólido bege, 26 %; Enantiômero S ou R; enantiômeroB (SFC-MS)).Exemplo B12Preparação do composto 12

[00420] Partindo de (S)-2-amino-3-metoxi-1 -propanol e 3,5- bis(trifluorometil)benzaldeído, o composto 12 (enantiômero S) foi preparado analogamente aos procedimentos relatados para a síntese do composto 7.Exemplo B13Preparação do composto 13

[00421] Adicionou-se tribrometo de boro (0,093 mL, 0,98 mmol) a uma solução de composto 12 (0,052 g, 0,098 mL) em DCM (2 mL). A mistura foi agitada à t.a. por 5 horas, então adicionou-se solução aquosa saturada de NaHCO3. O produto foi extraído com DCM (x2), as fases orgânicas combinadas foram secas em MgSO4, filtradas e evaporadas, dando origem ao composto 13 (enantiômero S).Exemplo B14Preparação dos compostos 14 (racêmico), 14a (cis A) e 14b (cis B)

[00422] Partindo do intermediário 59, o composto 14 foi obtido seguindo uma via de síntese análoga à descrita para o composto 7. A mistura foi subsequentemente separada em enantiômeros por SFC preparativa (Chiralpak Diacel OD 20 x 250 mm, fase móvel (CO2, MeOH com iPrNH2 0,2 %)). Rendimento: 23 mg de composto 14a (49 %; Enantiômero R,S ou S,R; cis A) e 19 mg de composto 14b (40 %; Enantiômero S,R ou R,S; cis B).Exemplo B15Preparação do composto 111

[00423] Partindo do intermediário 104, o composto 111 (diastereoisômero R/R ou S) foi preparado analogamente ao procedimento B3.a1, relatado para a síntese do composto 3. O produto foi subsequentemente dissolvido em EtOAc e tratado com um pequeno excesso de HCI (4 M em dioxano) para obter o sal cloridrato ( HCI). O solvente foi então evaporado e o resíduo foi triturado com DIPE, dando origem a um sólido branco (38 %) (1R ou 1S, 3R; diastereômero A (SFC-MS)).Exemplo B16 Preparaçao do composto 112 O I SouR

[00424] Partindo do intermediário 105, o composto 112 foi preparado analogamente ao procedimento B3.a1 relatado para a síntese do composto 3. O produto foi subsequentemente dissolvido em EtOAc e tratado com um pequeno excesso de HCI (4 M em dioxano) para obter o sal cloridrato (.HCI). O solvente foi então evaporado e o resíduo foi triturado com DIPE, dando origem a um sólido branco (43 %; 1S ou 1R, 3R; diastereômero B (SFC-MS)).Exemplo B17Preparação do composto 125

[00425] Intermediário 141 (470 mg, 0,83 mmol) foi dissolvido em DCM (9,4 mL) à t.a. sob atmosfera de N2. Adicionou-se TFA (1 mL, 13,067 mmol) e a m.r. foi agitada por uma noite à t.a., então foi adicionada gota a gota a uma mistura de DCM/NaHCO3 (solução aquosa saturada) e agitada por 20 minutos. A camada orgânica foi separada, foi lavada com salmoura, seca em MgSO4, filtrada e evaporada in vacuo, dando origem a um material bruto que foi suspenso em DIPE, com agitação. O sólido obtido desse modo foi filtrado e seco in vacuo a 45 °C, dando origem ao composto 125 (351 mg, 58 %; Enantiômero R). Preparação do composto 177

[00426] O Composto 125 (170 mg, 0,365 mmol) foi dissolvido em DMF (13 mL) sob atmosfera de N2, então adicionou-se NaH (60 % em óleo mineral, 17 mg, 0,413 mmol). A m.r. foi agitada à t.a. por 10 minutos, então adicionou-se iodeto de metila (0,025 mL, 0,402 mmol). A m.r. foi agitada à t.a. por 2 horas. Adicionou-se uma quantidade suplementar de iodeto de metila (15 pL; 0,65 eq), e a reação foi agitada por uma noite. Adicionaram-se mais 11 pL de iodeto de metila (11 pL; 0,5 eq) e a m.r. foi agitada por 3 horas. Subsequentemente, adicionaram-se 14 mg de NaH (0,95 eq) e a reação foi deixada agitar por mais 3 horas, então o solvente foi evaporado e a m.r. foi adicionada gota a gota a uma mistura de DCM e água, e a mistura foi deixada agitar por 20 minutos. A camada orgânica foi então separada, seca em MgSO4 e filtrada. O solvente foi evaporado in vacuo, dando origem a um material bruto que foi purificado via cromatografia em coluna "flash" (sílica; MeOH/DCM 0/100 até 5/95): as frações desejadas foram coletadas, o solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi suspenso em DIPE, o precipitado foi filtrado e seco in vacuo a 40 °C por uma noite, dando origem ao composto 177 (69 mg, 40 %; Enantiômero R).Exemplo B19Preparação do composto 179

[00427] Partindo do intermediário 142 e intermediário 40, o composto 179 (Enantiômero R) foi preparado analogamente ao procedimento relatado para a síntese do intermediário 34. A forma desprotegida foi obtida como único produto após cromatografia em coluna "flash" (25 %; Enantiômero R). Exemplo B2QPreparação dos compostos 175, 127 e 126

[00428] Partindo do intermediário 40 e intermediário 106, o composto 175 foi obtido seguindo uma via de síntese análoga à descrita para o composto 6, na presença de 1 eq. de brometo de lítio. A mistura foi subsequentemente separada em diastereoisômeros por cromatografia em coluna "flash" (sílica; DCM/EtOAc 100/0 até 20/80). As frações desejadas foram coletadas e concentradas in vacuo. Os diastereoisômeros separados foram dissolvidos em DCM e adicionou- se HCI 4 M em dioxano (1 eq.) para obter o sal de HCI. O solvente foi evaporado e os produtos foram triturados com Et2O. Rendimento: 75 mg de composto 127 (8 %; diastereoisômero R,S ou R,R, contendo 4 % de composto 126) e 27 mg de composto 126 (3 %; diastereoisômero R,R ou R,S).Exemplo B21

[00429] Partindo do intermediário 40 e intermediário 143, uma mistura do composto 130 e composto 129 foi obtida na forma de um sal de HCI seguindo uma via de síntese análoga à descrita para o composto 6 (Exemplo B6), na presença de 1 eq. de brometo de lítio. A mistura foi subsequentemente separada em diastereoisômeros por SFC preparativa (Chiralpak Diacel AD 30 x 250 mm, fase móvel (CO2, EtOH com iPrNH2 0,2 %)). Rendimento: 105 mg de composto 130 (23 %; 1S ou 1R, 3R; diastereômero A (SFC-MS)) e 182 mg de composto 129 (41 %; 1R ou 1S, 3R; diastereômero B (SFC-MS)).Exemplo B22Preparação do composto 150

[00430] Adicionou-se oxicloreto de fósforo (1 eq.) a uma solução agitada de intermediário 158 (45 mg, 0,0875 mmol) em acetonitrila (0,9 mL). A mistura foi aquecida a 90 °C em um tubo selado por 18 horas, então adicionou-se mais oxicloreto de fósforo (1 eq.) e a mistura foi aquecida a 90 °C por 18 horas. Adicionou-se outro eq. de oxicloreto de fósforo e a reação foi aquecida a 90 0 C por mais 18 horas, então foi diluída com DCM e lavada com solução saturada de NaHCO3. A camada orgânica foi separada, foi seca em MgSO4, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna "flash" (sílica; EtOAc). As frações desejadas foram coletadas e concentradas in vacuo. Rendimento: 21 mg de composto 150 (46 %, Enantiômero R). Preparação do composto 167

[00431] Adicionou-se brometo de metilmagnésio (1,6 M em THF, 0,85 mL, 1,184 mmol) em porções a uma solução agitada de intermediário 157 (370 mg, 0,742 mmol) em THF seco (15 mL) sob N2 a 5 °C. A mistura foi agitada a 5 °C por 3 horas, então adicionou-se mais brometo de metilmagnésio (0,37 mL, 0,519 mmol) em porções sob N2 a 5 °C. A m.r. foi agitada à t.a. por uma noite, então foi diluída com solução saturada de NH4CI e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, foi seca em MgSO4, filtrada e os solventes foram evaporados in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna "flash" (sílica; DCM/MeOH 100/0 até 95/5). As frações desejadas foram coletadas e concentradas in vacuo, dando origem a um óleo amarelo. O produto foi purificado duas vezes por cromatografia de fase reversa, usando (81 % água com TFA 0,1 %/19 % MeCN-MeOH até 45 % água com TFA 0,1 %/55 % MeCN-MeOH) e então (75 % água (NH4HCO3 25 mM)/25 % MeCN-MeOH até 0 % água (NH4HCO3 25 mM)/100 % MeCN-MeOH). Rendimento: 9 mg de composto 167 (2 %).Exemplo B24Preparação do composto 181

[00432] À t.a. e sob atmosfera de N2, adicionou-se NaH (60 % em óleo mineral, 9 mg, 0,22 mmol) a uma solução de composto 180 (94 mg, 0,2 mmol) em DMF (3,2 mL). A m.r. foi agitada à t.a. por 15 minutos, então adicionou-se iodeto de metila (14 μL, 0,22 mmol). A m.r. foi agitada por 90 minutos, então adicionaram-se 3 gotas de água. DMF foi removido in vacuo. O resíduo foi dissolvido em DCM e a camada orgânica foi lavada com água, foi seca em MgSO4 e o solvente foi removido in vacuo. O resíduo foi cristalizado a partir de Et2O. Os cristais foram filtrados e secos, dando origem ao composto 181 na forma de um sólido branco (60 mg, 62 %).Exemplo B25Preparação dos compostos 183 e 184

[00433] Partindo do intermediário 174, uma mistura de composto 183 e composto 184 foi obtida seguindo uma via de síntese análoga à descrita para o composto 125 (Exemplo B17). A mistura foi subsequentemente separada em enantiômeros por SFC preparativa (Chiralcel Díacel OD 20 x 250 mm, fase móvel (CO2, EtOH com ÍPrNH2 0,2 %)). Rendimento: 93 mg de composto 183 (9 %; R ou S; enantiômero A (SFC-MS)) e 90 mg de composto 184 (8 %; S ou R; enantiômero B (SFC-MS)). Preparação dos compostos 185 e 186

[00434] Uma mistura dos compostos 183 e 184 (ver B25.a) foi processada seguindo uma via de síntese similar à descrita para a síntese do composto 181 (Exemplo B24), dando origem a uma mistura de composto 185 e composto 186. A mistura foi subsequentemente separada em enantiòmeros por SFC preparativa (Chiralcel Diacel OD 20 x 250 mm, fase móvel (CO2, EtOH com iPrNH2 0,2 %)). Rendimento: 139 mg de composto 185 (38 %; R ou S; enantiômero A (SFC-MS)) e 135 mg de composto 186 (37 %; S ou R; enantiômero B (SFC-MS)).Exemplo B27Preparação do composto 198

[00435] Partindo do intermediário 167, o composto 198 foi obtido seguindo uma via de síntese análoga à descrita para o composto 6 (Exemplo B6).Exemplo B28 Preparação do composto 199

[00436] O Composto 125 (125 mg, 0,27 mmol) foi dissolvido em DCM (6 mL). A solução foi agitada por 5 minutos, então adicionaram- se ácido fenilborônico (66 mg, 0,54 mmol), acetato de cobre (97 mg, 0,54 mmol), crivos moleculares, piridina (45 pL, 0,56 mmol) e Et3N (75 pL, 0,54 mmol) e a m.r. foi agitada por uma noite à t.a. Passada a noite, adicionaram-se 2 eq. de ácido fenilborônico e 2 eq. de acetato de cobre. A m.r. foi agitada de novo por uma noite à t.a. Após esse período de tempo, a mistura reacional foi filtrada em celite. Adicionaram-se água e salmoura ao filtrado, e todos os solventes foram evaporados sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em EtOAc, foi filtrado e o filtrado foi lavado com salmoura. A camada orgânica foi separada, foi seca em MgSO4, filtrada e o solvente foi evaporado in vacuo, dando origem a um intermediário (95 mg), que foi purificado por cromatografia em coluna "flash" (sílica; DCM/MeOH 100/0 até 50/50). As frações contendo o produto foram coletadas e evaporadas, dando origem ao composto 199 (16 mg, 11 %).Exemplo B29Preparação do composto 203

[00437] Partindo do intermediário 183, o composto 203 foi obtido seguindo uma via de síntese análoga à descrita para o composto 6 (Exemplo B6).

[00438] Exemplo B30Preparação do composto 204

[00439] Em um primeiro frasco equipado com uma barra de agitação magnética e um septo de tampa em rosca, uma solução de Pd2(dba)3 (3 mg, 0,004 mmol) e 2-di-tert-butilfosfino-3,4,5,6-tetrametil- 2',4',6'-tri-isopropil-1,1'-bifenila (3 mg, 0,007 mmol) em dioxano (0,1 mL) e tolueno (0,45 mL) foi sujeita a descarga de N2 e então foi agitada a 120 °C por 3 minutos. Um segundo frasco, equipado com uma barra de agitação magnética e um septo de tampa em rosca, foi carregado com 4-metilimidazol (3 mg, 0,04 mmol) e K3PO4 (8 mg, 0,04 mmol), então com intermediário 191 (8 mg, 0,02 mmol) e também sujeito a descarga de N2. A solução de catalisador previamente misturado foi adicionada ao segundo frasco usando uma seringa. A m.r. foi aquecida a 120 °C por 5 horas. A reação foi esfriada para a t.a., foi diluída com EtOAc, lavada com salmoura, e a camada orgânica foi filtrada em um filtro de coluna Isolute® HM-N (forma modificada de terra diatomácea) para remover a água. O solvente foi removido sob uma corrente de N2 e o material bruto foi concentrado in vacuo antes de ser purificado por HPLC preparativa (RP SunFire Prep C18 OBD-10 μm, 30 x 150 mm; Fase móvel: solução de NH4HCO3 0,25 % em água + acetonitnla 5 %/acetonitrila), dando origem ao composto 204 (6 mg, 75 %). Preparação dos compostos 212 e 213

[00440] Intermediário 203 (1,2 g) foi dissolvido em DCM (24 mL). Adicionou-se TFA (4,84 mL) e a m.r. foi agitada até a reação estar completada. O solvente foi então evaporado, adicionaram-se EtOAc e solução aquosa saturada de NaHCO3. A camada orgânica foi separada, foi lavada com salmoura e seca em MgSO4. Após filtração, o solvente foi evaporado in vacuo, dando origem a um material bruto (808 mg). A quantidade de 90 mg do material bruto foi purificada por SFC preparativa (Chiralpak Diacel AD 30 x 250 mm, fase móvel (CO2, MeOH com ÍPrNH2 0,2 %)). As frações desejadas foram coletadas, evaporadas, dissolvidas em MeOH e evaporadas de novo. Rendimento: 40 mg de composto 212 (1R ou 1S, 3R; diastereoisômero A (SFC-MS), pó branco) e 7 mg de composto 213 (1S ou 1R, 3R; diastereoisômero B (SFC-MS), pó branco).Exemplo B32Preparação dos compostos 214 e 215

[00441] Partindo de uma mistura de composto 212 e composto 213, o composto 214 e composto 215 foram obtidos na forma de uma mistura seguindo uma via de síntese análoga à descrita para o composto 181 (Exemplo B24). A mistura foi separada nos diastereoisômeros isolados por SFC preparativa (Chiralpak Diacel AD 30 x 250 mm, fase móvel (CO2, EtOH com iPrNH2 0,2 %)). As frações desejadas foram coletadas, evaporadas, dissolvidas em MeOH e evaporadas de novo, Rendimento: 86 mg de composto 214 (1R ou 1S, 3R; diastereoisômero A (SFC-MS)) e 17 mg de composto 215 (1S ou 1R, 3R; diastereoisômero B (SFC-MS)).Exemplo B33Preparação dos compostos 216 e 217

[00442] Uma mistura de composto 212 e composto 213 (358 mg, 0,76 mmol) foi dissolvida em DMF (8,7 mL) sob fluxo de N2, adicionou- se NaH (60 % em óleo mineral, 38 mg, 0,95 mmol) e a m.r. foi agitada por 15 minutos. Adicionou-se iodoetano (69 μL, 0,86 mmol) e a m.r. foi agitada à t.a. por 90 minutos, então adicionou-se solução aquosa saturada de NH4CI. A mistura foi extraída com EtOAc, as camadas orgânicas combinadas foram secas em MgSO4, filtradas e os solventes foram evaporados in vacuo, dando origem a um material bruto que foi triturado com DIPE, seco no forno de vácuo por uma noite e então purificado por SFC preparativa (Chiralpak Diacel AD 30 x 250 mm, fase móvel (CO2, EtOH com iPrNH2 0,2 %)). As frações desejadas foram coletadas, evaporadas, dissolvidas em MeOH e evaporadas de novo. Rendimento: 134 mg de composto 216 (1R ou 1S, 3R; diastereoisômero A (SFC-MS)) e 26 mg de composto 217 (1S ou 1R, 3R; diastereoisômero B (SFC-MS)). Preparação do composto 222

[00443] Partindo do composto 201, o composto 222 foi obtido seguindo uma via de síntese análoga à descrita para o composto 181 (Exemplo B24). O material bruto foi purificado por HPLC preparativa (RP SunFire Prep C18 OBD-10 μm, 30 x 150 mm; Fase móvel: solução de NH4HCO3 0,25 % em água, acetonitrila), dando origem ao composto 222 (27 mg, 33 %).Exemplo B35Preparação do composto 225

[00444] Partindo do composto 203, o composto 225 foi obtido seguindo uma via de síntese análoga à descrita para o composto 181 (Exemplo B24). O material bruto foi purificado por HPLC preparativa (RP SunFire Prep C18 OBD-10 μm, 30 x 150 mm; Fase móvel; solução de NH4HCO3 0,25 % em água, acetonitrila), dando origem ao composto 225 (15 mg, 29 %).Exemplo B36 Preparaçao do composto 208 e 209

[00445] Partindo do intermediário 173 e intermediário 193, uma mistura do composto 208 e composto 209 foi obtida seguindo um procedimento análogo ao descrito para o composto 6 (Exemplo B6), na presença de 1 eq. de brometo de lítio. A mistura foi subsequentemente separada em enantiòmeros por SFC preparativa (Chiralcel Diacel OD 20 x 250 mm, fase móvel (CO2, MeOH com iPrNH2 0,2 %). As frações desejadas foram coletadas, evaporadas, dissolvidas em MeOH e evaporadas de novo. Rendimento: 92 mg de composto 208 (13 %; R ou S; enantiômero B (SFC-MS)) e 86 mg de composto 209 (13 %; S ou R; enantiômero A (SFC-MS)).Exemplo B37

[00446] Partindo do intermediário 213, uma mistura do composto 236 e composto 237 (derivado de uma impureza presente no intermediário 213) foi obtida seguindo um procedimento análogo ao descrito para o composto 125 (Exemplo B17). A mistura foi subsequentemente separada em enantiòmeros por SFC preparativa (Chiralcel Diacel OJ 20 x 250 mm, fase móvel (CO2, MeOH com iPrNH2 0,4 %). As frações desejadas foram coletadas e evaporadas. Rendimento: 121 mg de composto 236 (17 %) e 190 mg decomposto 237 (26 %).Exemplo B38Preparação do composto 162

[00447] Partindo do intermediário 225, o composto 162 foi obtido seguindo um procedimento análogo ao descrito para o composto 6 (Exemplo B6). A m.r. bruta foi purificada por fase reversa (90 % água (ácido acético 0,1 %), 10 % acetonitrila até 54 % água (ácido acético 0,1 %), 46 % acetonitrila). O produto (0,1 g) foi dissolvido em EtOAc (2 mL), então adicionou-se HCI (4 M em dioxano, 0,064 mL, 0,255 mmol) para obter o sal cloridrato. O solvente foi evaporado e o produto foi triturado com DIPE, dando origem a um sólido branco. Rendimento: 79 mg de composto 162 (25 %).Exemplo B39Preparação do composto 174 e composto 242

[00448] Um tubo de pressão foi carregado com composto 239 (175 mg, 0,35 mmol), ácido ciclopropilborônico (40 mg, 0,46 mmol), triciclohexilfosfina (10 mg, 0,04 mmol) e tolueno (1,7 mL). Então adicionaram-se Pd(OAc)2 (8 mg, 0,02 mmol) e K3PO4 triturado (261 mg, 1,23 mmol). Finalmente, adicionou-se água (0,1 mL) e o tubo foi tapado e colocado em um banho de óleo pré-aquecido a 120 °C e a agitação continuou por 2 horas. Adicionaram-se mais ácido ciclopropilborônico, Pd(OAc)2 e triciclohexilfosfina, e a mistura foi agitada por uma noite a 90 °C. A m.r. foi então esfriada e diluída com água (5 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com tolueno (5 mL). As camadas orgânicas combinadas foram tratadas com salmoura (10 mL), foram secas em MgSO4, filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo resultante foi submetido de novo às mesmas condições reacionais, usando as mesmas quantidades de equivalentes. O material bruto obtido foi então purificado por cromatografia em coluna "flash" (sílica; DCM/MeOH 100/0 até 94/6). As frações de produto foram coletadas e purificadas de novo por HPLC Prep (RP SunFire Prep C18 OBD-10 μm 30 x 150 mm, fase móvel: solução de NH4HCO3 0,25 % em água, MeOH), dando origem ao composto 174 (13 mg, 8 %) e composto 242 (2 mg, 1 %).Exemplo B40Preparação do composto 244

[00449] Partindo do composto 234, o composto 244 foi obtido seguindo um procedimento análogo ao descrito para o composto 181 (Exemplo B24). A m.r. foi purificada por HPLC Prep (RP SunFire Prep C18 OBD-10 μm, 30 x 150 mm, fase móvel: solução de NH4HCO3 0,25 % em água, acetonitrila). Após evaporação do solvente, o produto foi dissolvido em MeOH e o solvente foi removido sob pressão reduzida (x2). O resíduo foi dissolvido em DCM/heptano e os solventes foram evaporados sob fluxo de nitrogênio. O resíduo foi seco in vacuo a 50 °C por 48 horas. Rendimento: 145 mg de composto 244 (46 %). Exemplo B41Preparação do composto 246

[00450] Partindo do composto 277, o composto 246 foi obtido seguindo um procedimento análogo ao descrito para o composto 181 (Exemplo B24). A m.r. foi purificada por HPLC Prep (RP SunFire Prep C18 OBD-10 μm, 30 x 150 mm, fase móvel: solução de NH4HCO3 0,25 % em água, acetonitrila). Rendimento: 55 mg de composto 246 (44 %). Exemplo B42Preparação do composto 247

[00451] Partindo do composto 277, o composto 247 foi obtido seguindo um procedimento análogo ao descrito para o composto 181 (Exemplo B24). A m.r. foi purificada por HPLC Prep (RP SunFire Prep C18 OBD-10 μm, 30 x 150 mm, fase móvel: solução de NH4HCO3 0,25 % em água, acetonitrila). Rendimento: 48 mg de composto 247 (36 %).Exemplo B43Preparação do composto 248

[00452] A uma suspensão de composto 188 (100 mg, 0,22 mmol), ácido ciclopropilborônico (38 mg, 0,44 mmol) e carbonato de sódio (47 mg, 0,44 mmol) em 1,2-dicloroetano (350 pL) adicionou-se uma suspensão de acetato de cobre (41 mg, 0,23 mmol) e 4,4’-di-tert-butil- 2,2'-bipiridila (62 mg, 0,23 mmol) em 1,2-dicloroetano quente (600 pL, 50 °C). A mistura foi aquecida para 70 °C e foi agitada por 6 horas e 30 minutos sob ar. A m.r. foi então esfriada para a t.a. e adicionou-se solução saturada de NH4CI, seguido de água. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com DCM (x3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em MgSO4, e concentradas in vacuo, dando origem a um material bruto que foi purificado por cromatografia em coluna "flash" (sílica; DCM/MeOH 100/0 até 95/5). As frações contendo o produto foram coletadas e concentradas in vacuo. Rendimento: 58 mg de composto 248 (53 %).Exemplo B44Preparação do composto 251

[00453] Partindo do composto 279, o composto 251 foi obtido seguindo um procedimento análogo ao descrito para o composto 181 (Exemplo B24). A m.r. foi purificada por HPLC Prep (RP Vydac Denali C18 - 10 pm, 200 g, 5 cm, fase móvel: solução de NH4HCO3 0,25 % em água, acetonitrila). Rendimento: 100 mg de composto 251 (44 %). Exemplo B45 Preparação do composto 256

[00454] Partindo do composto 282, o composto 256 foi obtido seguindo um procedimento análogo ao descrito para o composto 181 (Exemplo B24). A m.r. foi purificada por SFC Prep (Chiralcel Diacel OJ 20 x 250 mm, fase móvel: CO2, MeOH com iPrNH2 0,2 %). As frações desejadas foram coletadas, evaporadas, dissolvidas em MeOH e evaporadas de novo. Rendimento: 14 mg de composto 256 (24 %). Exemplo B46Preparação dos compostos 284 (mistura racêmica), 267 (Enantiômero R ou S) e 268 (Enantiômero S ou R)

[00455] Partindo do intermediário 243, o composto 284 foi obtido seguindo um procedimento análogo ao descrito para o composto 125 (Exemplo B17). A m.r. foi purificada por SFC Prep (Chiralcel Diacel AD 30 x 250 mm, fase móvel: CO2, EtOH com iPrNH2 0,2 %). As frações desejadas foram coletadas, evaporadas, dissolvidas em MeOH e evaporadas de novo. Rendimento: 40 mg de composto 267 e 44 mg de composto 268.Exemplo B47 Preparação dos compostos 285 (mistura racêmica), 265(Enantiômero R ou S) e 266 (Enantiômero S ou R)

[00456] Partindo do composto 284, o composto 285 foi obtido seguindo um procedimento análogo ao descrito para o composto 181 (Exemplo B24). A m.r. foi purificada por SFC Prep (Chiralcel Diacel AD 30 x 250 mm, fase móvel: CO2, EtOH com ÍPrNH2 0,2 %). As frações desejadas foram coletadas, evaporadas, dissolvidas em MeOH e evaporadas de novo. Rendimento: 135 mg de composto 265 (19 %) e 130 mg de composto 266 (18 %).Exemplo B48Preparação dos compostos 287 (mistura racêmica), 271 (Enantiômero R ou S) e 272 (Enantiômero S ou R)

[00457] Partindo do composto 286, o composto 287 foi obtido seguindo um procedimento análogo ao descrito para o composto 181 (Exemplo B24). A m.r. foi purificada por SFC Prep (Chiralcel Diacel OD 20 x 250 mm, fase móvel: CO2, EtOH com ÍPrNH2 0,4 %). As frações desejadas foram coletadas, evaporadas, dissolvidas em MeOH e evaporadas de novo. Rendimento: 63 mg de composto 271 (25 %) e 69 mg de composto 272 (27 %). Exemplo B49Preparação do composto 262

[00458] À t.a. e sob N2, adicionou-se NaH (60 % em óleo mineral, 21 mg, 0,523 mmol) a uma solução de composto 278 (210 mg, 0,523 mmol) em DMF (0,49 mL). A m.r. foi agitada à t.a. por 15 minutos e adicionou-se perfluorobutilsulfonato de 2,2,2-trifluoroetila (220 mg, 0,575 mmol). A m.r. foi agitada por 1,5 horas, então DMF foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em DCM e algumas gotas de MeOH e a solução orgânica foi lavada com água, foi seca em Extrelut® e o solvente foi evaporado, dando origem a um material bruto que foi purificado por cromatografia em coluna "flash" (sílica; DCM/MeOH 100/0 até 96/4). As frações contendo o produto foram novamente purificadas por HPLC Prep (RP Vydac Denali C18 - 10 μm, 200 g, 5 cm, fase móvel: solução de NH4HCO3 0,25 % em água, acetonitrila). Rendimento: 48 mg de composto 262 (19 %).Exemplo B50Preparação dos compostos 289 (mistura racêmica), 273 (Enantiômero R ou S) e 274 (Enantiômero S ou R)

[00459] Partindo do composto 288, o composto 289 foi obtidoseguindo um procedimento análogo ao descrito para o composto 181 (Exemplo B24). A m.r. foi purificada por SFC Prep (Chiralcel Diacel AD 30 x 250 mm, fase móvel: CO2, EtOH com iPrNH2 0,2 %). As frações desejadas foram coletadas, evaporadas, dissolvidas em MeOH e evaporadas de novo. Rendimento: 23 mg de composto 273 (27 %) e 23 mg de composto 274 (27 %).Exemplo B51Preparação dos compostos 294 (mistura racêmica), 295 (Enantiômero Rou S)e 296 (Enantiômero S ou R)

[00460] Partindo do composto 293, o composto 294 foi obtido seguindo um procedimento análogo ao descrito para o composto 181 (Exemplo B24). A m.r. foi purificada por SFC Prep (Chiralcel Diacel OD 20 x 250 mm, fase móvel: CO2, EtOH com iPrNH2 0,2 %). As frações desejadas foram coletadas, evaporadas, dissolvidas em MeOH e evaporadas de novo. Rendimento: 96 mg de composto 295 (27 %) e 100 mg de composto 296 (28 %).

[00461] Usando protocolos reacionais análogos aos descritos nos exemplos anteriores, foram preparados os compostos listados nas Tabelas 1a, 1b, 1c, 1d, 1e, 1f e 1g.

[00462] ‘No. Co.’ significa número do composto. 1c' significa uma ligação covalente.

[00463] 'Pr.’ refere-se ao número do Exemplo analogamente a cujoprotocolo o composto foi sintetizado.

[00464] No caso de não ser indicada nenhuma estereoquímica específica para um estereocentro de um composto, isso significa que o composto foi obtido na forma de uma mistura dos Enantiòmeros R e S.

[00465] No caso de não ser indicada nenhuma forma de sal, o composto foi obtido na forma da base livre,

[00466] B3* refere-se a um protocolo reacional análogo a B3, masnão foi usado nenhum ligante e a reação foi conduzida sob condições de micro-ondas.

[00467] O composto 89 foi obtido como um produto secundário durante a síntese do composto 19.

Parte AnalíticaLCMS (Cromatografia Líquida/Espectrometria de massa)Procedimento geral A

[00468] A medição de LC foi realizada usando um sistema UPLC(Cromatografia Líquida de Ultra Desempenho) Acquity (Waters) compreendendo uma bomba binária, um organizador de amostras, um aquecedor de coluna (definido para 55 °C), um detector de arranjo de díodos (DAD) e uma coluna como especificado nos respectivos métodos embaixo. O fluxo da coluna foi separado para um espectrômetro de MS. O detector de MS foi configurado com uma fonte de ionização por eletropulverização. Os espectros de massa foram adquiridos por varredura desde 100 a 1000 em 0,18 segundos (s) usando um tempo de retenção de 0,02 s. A voltagem da agulha capilar foi 3,5 kV e a temperatura da fonte foi mantida a 140 °C. N2 foi usado como gás nebulizador. A aquisição dos dados foi realizada com um sistema de dados Waters-Micromass MassLynx-Openlynx.Procedimento geral B

[00469] A medição de HPLC foi realizada usando um sistema Alliance HT 2790 (Waters) compreendendo uma bomba quaternária com um desgaseificador, um autoamostrador, um forno de coluna (definido para 40 °C, a não ser que indicado de outro modo), um detector de arranjo de díodos (DAD) e uma coluna como especificado nos respectivos métodos embaixo. O fluxo da coluna foi separado para um espectrômetro de MS. O detector de MS foi configurado com uma fonte de ionização por eletropulverização. Os espectros de massa foram adquiridos por rastreio de 100 a 1000 em 1 segundo usando um tempo de permanência de 0,1 segundos. A voltagem da agulha capilar foi de 3 kV e a temperatura da fonte foi mantida a 140 °C. Foi usado nitrogênio como gás nebulizador. A aquisição dos dados foi realizada com um sistema de dados Waters-Micromass MassLynx-Openlynx.Procedimento geral C

[00470] A medição de HPLC foi realizada usando um quadrupolo LC/MSD Agilent G1956A acoplado a um sistema de cromatografia líquida Agilent série 1100 compreendendo uma bomba binária com desgaseificador, um dispositivo de autoamostragem, um departamento de coluna com termostato, urn detector de arranjo de díodos e uma coluna como especificado nos respectivos métodos embaixo. O fluxo da coluna foi separado para um espectrômetro de MS, que foi operado com uma fonte de ionização por eletropulverização à pressão atmosférica em modo de íons positivos. A voltagem no capilar foi 3 kV, a voltagem no fragmentador foi ajustada para 70 V, e a temperatura do quadrupolo foi mantida a 100 °C. Os valores do fluxo e da temperatura do gás de secagem foram 12,0 L/minuto e 350 °C, respectivamente. Foi usado nitrogênio como o gás de nebulização. A aquisição de dados foi realizada com um "software" Agilent Chemstation.Procedimento geral D

[00471] A medição de HPLC foi realizada usando um módulo Agilent 1100 compreendendo uma bomba, um detector de arranjo de díodos (DAD) (comprimento de onda usado 220 nm), um aquecedor da coluna e uma coluna como especificada nos métodos respectivos em baixo. O fluxo da coluna foi separado para um MSD Agilent Série G1946C e G1956A. O detector de MS foi configurado com API-ES (ionização por eletropulverização à pressão atmosférica). Os espectros de massa foram adquiridos por varredura desde 100 até 1000. A voltagem da agulha capilar foi de 2500 V para o modo de ionização positiva e de 3000 V para o modo de ionização negativa. A voltagem na fragmentação foi de 50 V. A temperatura do gás de secagem foi mantida a 350 °C a um fluxo de 10 L/minuto.Procedimento geral E

[00472] A medição por UPLC (Cromatografia Líquida de Ultra Desempenho) foi realizada usando um sistema Acquity UPLC (Waters) compreendendo um organizador de amostras, uma bomba binária com desgaseificador, um forno de quatro colunas, um detector de arranjo de díodos (DAD) e uma coluna como especificados nos métodos respetivos em baixo. O fluxo da coluna foi usado sem separação para o detector de MS. O detector de MS foi configurado com uma fonte de ionização dual por ESCI (eletropulverização combinada com ionização química à pressão atmosférica). Foi usado nitrogênio como o gás de nebulização. A temperatura da fonte foi mantida a 140 °C. A aquisição de dados foi realizada com software MassLynx-Openlynx.Procedimento geral F

[00473] A medição de LC foi realizada usando um sistema UPLC (Cromatografia Líquida de Ultra Desempenho) Acquity (Waters) compreendendo uma bomba binária, um organizador de amostras, um aquecedor de coluna (definido para 55 °C), um detector de arranjo de díodos (DAD) e uma coluna como especificado nos respectivos métodos embaixo. Todo o fluxo da coluna foi enviado para um espectrômetro de MS. O detector de MS foi configurado com uma fonte de ionização por eletropulverização. os espectros de massa foram adquiridos mediante varredura desde 120 até 1000 em 0,1 segundos. A voltagem da agulha capilar foi de 3,0 kV e a temperatura da fonte foi mantida a 150 °C. Foi usado nitrogênio como gás nebulizador. A aquisição dos dados foi realizada com um sistema de dados Waters-Micromass MassLynx-Openlynx.

[00474] Procedimento geral G

[00475] As análises foram realizadas usando um sistema de cromatografia líquida (LC) Hitachi LaChrom Elite consistindo em uma bomba com desgaseificador, dispositivo de autoamostragem, compartimento de coluna com termostato e detector de UV. A aquisição de dados foi realizada com um "software" Agilent EZChrom Elite.LCMS Método 1

[00476] Adicionalmente ao procedimento geral A: A UPLC (Cromatografia Líquida de Ultra Desempenho) de fase reversa foi levada a cabo em uma coluna C18 de híbrido de etilsiloxano/sílica em ponte (BEH) (1,7 μm, 2,1 x 50 mm; Waters Acquity) com um caudal de 0,8 mL/min. Duas fases móveis (fase móvel A: acetato de amónio 25 mM em H2O/acetonitrila 95/5; fase móvel B: acetonitrila) foram usadas para correr uma condição de gradiente desde 95 % A e 5 % B até 5 % A e 95 % B em 1,3 minutos e mantendo por 0,3 minutos. Foi usado um volume de injeção de 0,5 μL. A voltagem no cone foi 30 V para o modo de ionização positiva e 30 V para o modo de ionização negativa.LCMS Método 2

[00477] Adicionalmente ao procedimento geral A: UPLC de fase reversa foi levada a cabo em uma coluna C18 de híbrido de etilsiloxano/sílica em ponte (BEH) (1,7 μm, 2,1 x 50 mm; Waters Acquity) com uma taxa de fluxo de 0,8 mL/minuto. Duas fases móveis (fase móvel A: ácido fórmico a 0,1 % em H2O/metanol 95/5; fase móvel B: metanol) foram usadas para operar uma condição de gradiente de A a 95 % e B a 5 % a A a 5 % e B a 95 % em 1,3 minutos e manter por 0,2 minutos. Foi usado um volume de injeção de 0,5 μL. A voltagem do cone foi de 10 V para o modo de ionização positiva e de 20 V para o modo de ionização negativa.LCMS Método 3

[00478] Adicionalmente ao procedimento geral B: A HPLC de fase reversa foi levada a cabo em uma coluna Xterra MS C18 (3,5 μm, 4,6 x 100 mm) com um caudal de 1,6 mL/min. Três fases móveis (fase móvel A: 95% acetato de amónio 25 mM + 5 % acetonitrila; fase móvel B: acetonitrila; fase móvel C: metanol) foram empregues para correr uma condição de gradiente desde 100 % A até 1 % A, 49 % B e 50 % C em 6,5 minutos, até 1 % A e 99 % B em 1 minuto e manter essas condições por 1 minuto e re-equilibrar com 100 % A por 1,5 minutos. Foi usado um volume de injeção de 10 μL. A voltagem do cone foi de 10 V para o modo de ionização positiva e de 20 V para o modo de ionização negativa. LCMS Método 4

[00479] Adicionalmente ao procedimento geral A: A UPLC (Cromatografia Líquida de Ultra Desempenho) de fase reversa foi levada a cabo em uma coluna C18 de híbrido de etilsiloxano/sílica em ponte (BEH) (1,7 μm, 2,1 x 50 mm; Waters Acquity) com um caudal de 0,8 mL/min. Duas fases móveis (acetato de amónio a 25 mM em H2O/acetonitrila 95/5; fase móvel B: acetonitrila) foram usadas para operar uma condição de gradiente de A a 95 % e B a 5 % a A a 5 % e B a 95 % em 1,3 minutos e mantido durante 0,3 minutos. Foi usado um volume de injeção de 0,5 μL. A voltagem do cone foi de 10 V para o modo de ionização positiva e de 20 V para o modo de ionização negativa.LCMS Método 5

[00480] Adicionalmente ao procedimento geral D: HPLC de fase reversa foi realizada numa coluna YMC-Pack ODS-AQ, 50x2,0 mm 5 μm com uma taxa de fluxo de 0,8 mL/minuto. Duas fases móveis (fase móvel A: água com TFA 0,1 %; fase móvel B: acetonitrila com TFA 0,05 %) foram usadas. Primeiramente, 100 % A foi mantido por 1 minuto. Então foi aplicado um gradiente para 40 % A e 60 % B em 4 minutos e mantendo por 2,5 minutos. Foram usados volumes de injeção típicos de 2 μL. A temperatura do forno foi de 50 °C (polaridade de MS: positiva).LCMS Método 6

[00481] Adicionalmente ao procedimento geral A: UPLC de fase reversa foi levada a cabo em uma coluna C18 BEH (1,7 μm, 2,1 x 50 mm; Waters Acquity) com uma taxa de fluxo de 0,8 mL/minuto. Duas fases móveis (acetato de amónio a 10 mM em H2O/acetonitrila 95/5; fase móvel B: acetonitrila) foram usadas para operar uma condição de gradiente de A a 95 % e B a 5 % a A a 5 % e B a 95 % em 1,3 minutos e mantido durante 0,3 minutos. Foi usado um volume de injeção de 0,5 μL. A voltagem do cone foi de 10 V para o modo de ionização positiva e de 20 V para o modo de ionização negativa.LCMS Método 7

[00482] Adicionalmente ao procedimento geral B: O aquecedor da coluna foi fixado a 45 °C. HPLC de fase reversa foi realizada em uma coluna Atlantis C18 (3,5 μm, 4,6 x 100 mm) com uma taxa de fluxo de 1,6 mL/minuto. Duas fases móveis (fase móvel A: metanol 70 % + H2O 30 %; fase móvel B: ácido fórmico 0,1 % em H2O/metanol 95/5) foram empregues para correr uma condição de gradiente desde 100 % B até 5 % B + 95 % A em 9 minutos e mantendo essas condições por 3 minutos. For usado um volume de injeção de 10 μL. A voltagem no cone foi 10 V para o modo de ionização positiva e de 20 V para o modo de ionização negativa.LCMS Método 8

[00483] Adicionalmente ao procedimento geral C: HPLC de fase reversa foi realizada em uma coluna YMC-Pack ODS-AQ C18 (4,6 x 50 mm; dimensão das partículas 3 μm) com uma taxa de fluxo de 2,6 mL/minuto. Foi usada uma ronda de gradiente desde 95 % (água/ácido fórmico 0,1 %) e 5 % acetonitrila até 95 % acetonitrila e 5 % (água/ácido fórmico 0,1 %) em 4,80 minutos e foi mantida por 1 minuto. Os dados de aquisição foram definidos para 190-400 nm para o detector de UV e 100 até 1400 m/z para o detector de MS. O volume de injeção foi 2 μL. A temperatura da coluna foi 35 °C.LCMS Método 9

[00484] Adicionalmente ao procedimento geral C: HPLC de fase reversa foi realizada em uma coluna Phenomenex Kinetex XB-C18 (4,6 x 50 mm; dimensão das partículas de 2,6 μm) a 35 °C, com uma taxa de fluxo de 3,0 mL/minuto. Foi realizada uma eluição com gradiente desde 95 % (água + ácido fórmico 0,1 %) / 5 % Acetonitrila até 5 % (água + ácido fórmico 0,1 %) / 95 % acetonitrila em 4,20 minutos, então a composição resultante foi mantida por mais 0,70 minutos. Os dados de aquisição foram definidos para 190-400 nm para o detector de UV e 100 até 1200 m/z para o detector de MS. O volume de injeção foi 2 μL.LCMS Método 10

[00485] Adicionalmente ao procedimento geral D: HPLC de fase reversa foi realizada numa coluna YMC-Pack ODS-AQ, 50x2,0 mm 5 μm com uma taxa de fluxo de 0,8 mL/minuto. Duas fases móveis (fase móvel A: água com TFA 0,1 %; fase móvel B: acetonitrila com TFA 0,05 %) foram usadas. Primeiramente, 90 % A e 10 % B foram mantidos por 0,8 minutos. Então foi aplicado um gradiente para 20 % A e 80 % B em 3,7 minutos e mantendo por 3 minutos. Foram usados volumes de injeção típicos de 2 μL. A temperatura do forno foi 50 °C.

[00486] (polaridade de MS: positiva).LCMS Método 11

[00487] Adicionalmente ao procedimento geral E: HPLC de fase reversa foi realizada em uma coluna RRHD Eclipse Plus-C18 (1,8 μm, 2,1 x 50 mm) da Agilent, com uma taxa de fluxo de 1,0 mL/minuto, a 50 °C sem separação para o detector de MS. As condições de gradiente usadas são: A a 95 % (solução de acetato de amónio a 0,5 g/L + acetonitrila a 5 %), B a 5 % (acetonitrila), a A a 40 %, B a 60 % em 1,2 minutos, a A a 5 %, B a 95 % em 1,8 minutos, mantidas até 2,0 minutos. Volume de injeção 2,0 μL. Os espectros de massa de baixa resolução (quadripolo único, detector de SQD) foram adquiridos por rastreio de 100 a 1000 em 0,1 segundos usando um decaimento intercanal de 0,08 segundos. A voltagem da agulha capilar foi de 3 kV. A voltagem do cone foi de 25 V para o modo de ionização positiva e de 30 V para o modo de ionização negativa.LCMS Método 12

[00488] Adicionalmente ao procedimento geral E: HPLC de fase reversa foi realizada em uma coluna RRHD Eclipse Plus-C18 (1,8 μm, 2,1 x 50 mm) da Agilent, com uma taxa de fluxo de 1,0 mL/minuto, a 50 °C sem separação para o detector de MS. As condições de gradiente usadas são: A a 95 % (solução de acetato de amónio a 0,5 g/L + acetonitrila a 5 %), B a 5 % (acetonitrila), a A a 40 %, B a 60 % em 3,8 minutos, a A a 5 %, B a 95 % em 4,6 minutos, mantidas até 5,0 minutos. Volume de injeção 2,0 μL. Os espectros de massa de baixa resolução (quadripolo único, detector de SQD) foram adquiridos por rastreio de 100 a 1000 em 0,1 segundos usando um decaimento intercanal de 0,08 segundos. A voltagem da agulha capilar foi de 3 kV. A voltagem do cone foi de 25 V para o modo de ionização positiva e de 30 V para o modo de ionização negativa.LCMS Método 13

[00489] Adicionalmente ao procedimento geral F: UPLC de fase reversa foi levada a cabo em uma coluna HSS T3 (1,8 μm, 2,1 x 100 mm; Waters) com uma taxa de fluxo de 0,8 mL/minuto. Duas fases móveis (acetato de amónio 10 mM em H2O/acetonitrila 95/5; fase móvel B: acetonitrila) foram usadas para correr uma condição de gradiente desde 100 % A e 0 % B até 5 % A e 95 % B em 2,1 minutos, então até 0 % A e 100 % B em 0,9 minutos, e finalmente para 5 % A e 95 % B em 0,5 minutos. Nesse método foram usados os volumes de injeção e voltagens no cone típicos que podem ser determinados pelo versado na técnica.LCMS Método 14

[00490] Idêntico ao método de LCMS 13, com a exceção de ter sido usado o procedimento geral A.LCMS Método 15

[00491] Adicionalmente ao procedimento geral G: As análises foram realizadas em uma coluna Waters XTerra C18 (100 x 4.6 mm D.l. 3,5 μm das partículas) a 40 °C, com uma taxa de fluxo de 1,6 mL/minuto. Foi realizada uma eluição com gradiente do modo seguinte: desde 100 % de uma solução de acetato de amónio (25 mM) em Água/Acetonitrila 90:10 até uma mistura de Acetonitrila/Metanoi 50:50 em 7,5 minutos; desde a composição resultante até 100 % Acetonitrila em 1,0 minutos; 100 % Acetonitrila por 1,5 minutos; desde 100 % Acetonitrila até 100 % de uma solução de acetato de amónio (25 mM) em Água/Acetonitrila 90:10 (25 mM) em 3,0 minutos. O volume de injeção padrão foi 3 μL Os intervalos de aquisição foram fixados em 200-400 nm para o UV.Pontos de Fusão

[00492] Para os compostos 3, 5, 9a, 10a, 10b, 11a, 11b, 29, 38, 42, 53, 74, 119, 120, 121, 124, 125, 129, 130, 131, 132, 133, 155, 165, 185, 186, 189, 190, 196, 200, 208, 209, 219,221, 223, 228, 251, 263, 264, 265, e 266, os pontos de fusão (p.f.) foram determinados com um DSC823e ou DSC1 (Mettler-Toledo). Os p.f. dos compostos 3, 9a, 10a, 10b, 129, 130, 131, 132, 133, 155,165, 185, 186, 196 200, 208, 209, 219, 221, 223, 228, 251, 263, 264, 265 e 266 foram mensurados com um gradiente de temperatura de 10 0C/minuto. Os p.f. dos compostos 5, 11a, 11b, 29, 38, 42, 53, 74, 119, 120, 121, 124, 125, 189 e 190 foram mensurados com um gradiente de temperatura de 30 °C/minuto.

[00493] Para os compostos 1, 2, 6, 7, 14, 18, 20-22, 24, 25, 27, 28, 30, 31, 34-36,40 43, 46, 55-59, 63, 65, 67-70, 72, 73, 75, 80-82, 84, 86, 88, 91-93, 95-97, 100-103, 105-107, 111-115, 117, 118, 128, 134, 135, 139-145, 147, 149, 151, 160, 163, 164, 166, 168-172, 162 e 253, os p.f. foram determinados em tubos capilares abertos em um aparelho Mettler FP62. P.f. foram mensurados com uma temperatura variando desde 50 °C até 300 °C, usando um gradiente de 10 °C/minuto. O valor de p.f. foi lido em um monitor digital.

[00494] Para os compostos 26, 37 e 90, p.f. foram determinados com um aparelho de pontos de fusão WRS-2A que foi adquirido à Shanghai Precision and Scientific Instrument Co. Ltd. Os p.f. foram mensurados com uma taxa de aquecimento linear de 0,2-5,0 °C/minuto. A temperatura máxima foi 300 °C.

[00495] Para os compostos 157 e 158, p.f. foram determinados em tubos capilares abertos em um aparelho FP 81HT / FP90 (Mettler- Toledo). Os p.f. foram mensurados com um gradiente de temperatura de 1, 3, 5 ou 10 °C/minuto. A temperatura máxima foi 300 °C. O valor de p.f. foi lido em um monitor digital.

[00496] Para os compostos 126, 127, 229, 230, 231,232, 233, 254, 255, 259, 260, 269 e 270, os p.f. foram determinados em tubos capilares abertos em um aparelho Mettler Toledo MP50. P.f. foram mensurados com uma temperatura variando desde 50 °C até 300 °C, usando um gradiente de10 °C/minuto. O valor de p.f. foi lido em um monitor digital.

[00497] Os resultados das medições analíticas estão apresentados na tabela 2a.Tabela 2a: Tempo de retenção (Tr) em minutos, pico de [M+H]+ (molécula protonada), método de LCMS e p.f. (ponto de fusão em °C), (n.d. significa não determinado)

NMR

[00498] Para alguns compostos, espectros de 1H RMN foram registrados em um Bruker Avance III com um magneto Ultrashield de 300 MHz, em um espectrômetro Bruker DPX-400 operando a 400 MHz, em um Bruker DPX-360 operando a 360 MHz, ou em um espectrômetro Bruker Avance 600 operando a 600 MHz, usando CLOROFÓRMIO-d (clorofórmio deuterado, CDCI3) ou DMSO-d6 (DMSO deuterado, dimetil-d6 sulfóxido) como solvente. Os deslocamentos químicos (δ) são relatados em partes por milhão (ppm) em relação ao tetrametilsilano (TMS), que foi usado como padrão interno.Tabela 2b: Resultados de RMN

SFC-MS

[00499] Para SFC-MS foi usado um sistema de SFC analítica da Berger Instruments (Newark, DE, EUA) compreendendo um módulo de controle de bomba dual (FCM-1200) para distribuição de CO2 e modificador, um módulo de controle térmico para aquecimento da coluna (TCM2100) com controle de temperatura no intervalo de 1-150 °C e válvulas de seleção de coluna (Valeo, VICI, Houston, TX, EUA) para 6 colunas diferentes. O detector de arranjo de fotodiodos (Agilent 1100, Waldbronn, Alemanha) está equipado com uma célula de fluxo de alta pressão (até 400 bar) e configurado com um dispositivo de autoamostragem CTC LC Mini PAL (Leap Technologies, Carrboro, NC, EUA). Um espectrômetro de massa ZQ (Waters, Milford, MA, EUA) com uma interface de Z-eletropulverização ortogonal é acoplado ao sistema SFC. O controle dos instrumentos, recolha e processamento de dados foram realizados com uma plataforma integrada consistindo do "software" SFC ProNTo e "software" Masslynx.

[00500] Co. No. 11 a a lib: SFC-MS foi realizado em uma colunaOD-H (500 x 4,6 mm) (Daicel Chemical Industries Ltd) com uma taxa de fluxo de 3 mL/minuto. Duas fases móveis (fase móvel A: CO2; fase móvel B: MeOH contendo iPrNH2 0,2 %) foram empregues. Primeiramente, 30 % B foi mantido por 18,5 minutos. Então foi aplicado um gradiente desde 30 % B até 50 % B em 2 minutos e mantendo por 4,1 minutos. A temperatura da coluna foi fixada em 50 °C. Nessas condições, o Co. No. 11a (‘enantiômero A’) teve um tempo de retenção (Tr) mais curto na coluna do que o Co. No. 11b (‘enantiômero B’). A medição foi comparada contra a mistura racêmica.

[00501] Co. No. 14a a 14b: SFC-MS foi realizado em uma coluna OD-H (250 x 4,6 mm) (Daicel Chemical Industries Ltd) com uma taxa de fluxo de 3 mL/minuto. Duas fases móveis (fase móvel A: CO2; fase móvel B: MeOH contendo iPrNH2 0,2 %) foram empregues. 20 % B foi mantido por 15 minutos. A temperatura na coluna foi fixada a 30 °C. Nessas condições, o Co. No. 14a (‘Cis A’) teve um Tr mais curto na coluna do que o Co. No. 14b (‘Cis B’). A medição foi comparada contra a mistura dos compostos.

[00502] Co. No. 111 a 112: SFC-MS foi realizado em uma coluna AD-H (250 x 4,6 mm) (Daicel Chemical Industries Ltd) com uma taxa de fluxo de 3 mL/minuto. Duas fases móveis (fase móvel A: CO2; fase móvel B: MeOH contendo iPrNH2 0,2 %) foram empregues. 8 % B foi mantido por 15 minutos. A temperatura na coluna foi fixada a 30 °C. Nessas condições, o Co. No. 111 (‘diastereômero A’) teve um Tr mais curto na coluna do que o Co. No. 112 (‘diastereômero B’). A medição foi comparada contra a mistura dos compostos.

[00503] Co. No. 129 a 130: SFC-MS foi realizado em uma coluna AD-H (250 x 4,6 mm) (Daicel Chemical Industries Ltd) com uma taxa de fluxo de 3 mL/minuto. Duas fases móveis (fase móvel A: CO2; fase móvel B: EtOH contendo iPrNH2 0,2 %) foram empregues. 25 % B foi mantido por 15 minutos. A temperatura na coluna foi fixada a 30 °C. Nessas condições, o Co. No. 130 (‘diastereômero A’) teve um Tr mais curto na coluna do que o Co. No. 129 ('diastereômero B’). A medição foi comparada contra a mistura dos compostos.

[00504] Co. No. 183 a 184: SFC-MS foi realizado em uma coluna OD-H (250 x 4,6 mm) (Daicel Chemical Industries Ltd) com uma taxa de fluxo de 3 mL/minuto. Duas fases móveis (fase móvel A: CO2; fase móvel B: EtOH contendo iPrNH2 0,2 %) foram empregues. 35 % B foi mantido por 15 minutos. A temperatura na coluna foi fixada a 30 °C. Nessas condições, o Co. No. 183 (‘enantiômero A’) teve um Tr mais curto na coluna do que o Co. No. 184 (‘enantiômero B’). A medição foi comparada contra a mistura racêmica.

[00505] Co. No. 185 a 186: Foram usadas as mesmas condições de SFC-MS para os Co. No. 183 a 184. Nessas condições, o Co. No. 185 (‘enantiômero A’) teve um Tr mais curto na coluna do que o Co. No. 186 (‘enantiômero B’). A medição foi comparada contra a mistura racêmica.

[00506] Co. No. 206 a 207: SFC-MS foi realizado em uma coluna OJ-H (250 x 4,6 mm) (Daicel Chemical Industries Ltd) com uma taxa de fluxo de 3 mL/minuto. Duas fases móveis (fase móvel A: CO2; fase móvel B: MeOH contendo iPrNH2 0,2 %) foram empregues. Primeiramente 25 % B foi mantido por 18 minutos. Então foi aplicado um gradiente desde 25 % B até 50 % B em 2,5 minutos, e 50 % B foi mantido por 4,1 minutos. A temperatura na coluna foi fixada a 30 °C. Nessas condições, o Co. No. 207 ('enantiômero A’) teve um tempo de retenção (Tr) mais curto na coluna do que o Co. No. 206 ('enantiômero B!). A medição foi comparada contra a mistura racêmica.

[00507] Co. No. 208 a 209: SFC-MS foi realizado em uma coluna OD-H (250 x 4,6 mm) (Daicel Chemical Industries Ltd) com uma taxa de fluxo de 3 mL/minuto. Duas fases móveis (fase móvel A: CO2; fase móvel B: MeOH contendo iPrNH2 0,2 %) foram empregues. 35 % B foi mantido por 15 minutos. A temperatura na coluna foi fixada a 30 °C. Nessas condições, o Co. No. 209 (‘enantiômero A’) teve um tempo de retenção (Tr) mais curto na coluna do que o Co. No. 208 (‘enantiômero B’). A medição foi comparada contra a mistura racêmica.

[00508] Co. No. 212 a 213: SFC-MS foi realizado em uma coluna AD-H (250 x 4,6 mm) (Daicel Chemical Industries Ltd) com uma taxa de fluxo de 3 mL/minuto. Duas fases móveis (fase móvel A: CO2; fase móvel B. MeOH contendo iPrNH2 0,2 %) foram empregues. 30 % B foi mantido por 15 minutos. A temperatura na coluna foi fixada a 40 °C. Nessas condições, o Co. No. 212 (‘enantiômero A’) teve um tempo de retenção (Tr) mais curto na coluna do que o Co. No. 213 (‘enantiômero B’). A medição foi comparada contra a mistura racêmica.

[00509] Co. No. 236 a 237: SFC-MS foi realizado em uma coluna OJ-H (250 x 4,6 mm) (Daicel Chemical Industries Ltd) com uma taxa de fluxo de 5 mL/minuto. Duas fases móveis (fase móvel A: CO2; fase móvel B: MeOH contendo iPrNH2 0,2 %) foram empregues. 25 % B foi mantido por 7 minutos. A temperatura na coluna foi fixada a 40 °C. Nessas condições, o Co. No. 236 teve um Tr mais curto na coluna do que o Co. No. 237. A medição foi comparada contra a mistura dos compostos.

[00510] Co. No. 265 a 266: SFC-MS foi realizado em uma colunaAD-H (250 x 4,6 mm) (Daicel Chemical Industries Ltd) com uma taxade fluxo de 5 mLlminuto. Duas fases móveis (fase móvel A: CO2; fasemóvel B: EtOH contendo iPrNH2 0,2 %) foram empregues. 35 % B foimantido por 4 minutos, aumentado até 50 % B em 1 minuto e mantidopor 2 minutos a 50 % B. A temperatura na coluna foi fixada a 40 °C.Nessas condições, o Co. No. 265 (`enantiômero A') teve um Tr maiscurto na coluna do que o Co. No. 266 ('enantiômero B'). A medição foicomparada contra a mistura.

[00511] Co. No. 267 a 268: SFC-MS foi realizado em uma colunaAD-H (250 x 4,6 mm) (Daicel Chemical Industries Ltd) com uma taxade fluxo de 5 mL/minuto. Duas fases móveis (fase móvel A: 002; fasemóvel B: EtOH contendo iPrNH2 0,2 %) foram empregues. 40 % B foimantido por 4 minutos, aumentado até 50 % B em 1 minuto e mantidopor 2 minutos a 50 % B. A temperatura na coluna foi fixada a 40 °C.Nessas condições, o Co. No. 267 ('enantiômero A') teve um Tr maiscurto na coluna do que o Co. No. 268 ('enantiômero B'). A medição foicomparada contra a mistura.

[00512] Co. No. 271 a 272: SFC-MS foi realizado em uma coluna OD-H (250 x 4,6 mm) (Daicel Chemical Industries Ltd) com uma taxa de fluxo de 5 mL/minuto. Duas fases móveis (fase móvel A: CO2; fase móvel B: EtOH contendo iPrNH2 0,2 %) foram empregues. 35 % B foi mantido por 4 minutos, aumentado até 50 % B em 1 minuto e mantido por 2 minutos a 50 % B. A temperatura na coluna foi fixada a 40 °C. Nessas condições, o Co. No. 271 (‘enantiômero A’) teve um Tr mais curto na coluna do que o Co. No. 272 (‘enantiômero B’). A medição foi comparada contra a mistura.

[00513] Co. No. 273 a 274: SFC-MS foi realizado em uma coluna AD-H (250 x 4,6 mm) (Daicel Chemical Industries Ltd) com uma taxa de fluxo de 5 mL/minuto. Duas fases móveis (fase móvel A: CO2; fase móvel B: EtOH contendo iPrNH2 0,2 %) foram empregues. 35 % B foi mantido por 4 minutos, aumentado até 50 % B em 1 minuto e mantido por 2 minutos a 50 % B. A temperatura na coluna foi fixada a 40 °C. Nessas condições, o Co. No. 273 ('enantiômero A’) teve um Tr mais curto na coluna do que o Co. No. 274 (‘enantiômero B’). A medição foi comparada contra a mistura.

[00514] Co. No. 295 a 296: SFC-MS foi realizado em uma coluna OD-H (250 x 4,6 mm) (Daicel Chemical Industries Ltd) com uma taxa de fluxo de 5 mL/minuto. Duas fases móveis (fase móvel A: CO2; fase móvel B: EtOH contendo iPrNH2 0,2 %) foram empregues. 40 % B foi mantido por 4 minutos, aumentado até 50 % B em 1 minuto e mantido por 2 minutos a 50 % B. A temperatura na coluna foi fixada a 40 °C. Nessas condições, o Co. No. 295 (‘enantiômero A’) teve um Tr mais curto na coluna do que o Co. No. 296 (‘enantiômero B’). A medição foi comparada contra a mistura.FarmacologiaRastreio dos compostos da invenção quanto à atividade moduladora de y-secretase

[00515] O rastreio foi realizado usando células de neuroblastoma humano SKNBE2 contendo a hAPP 695 - tipo selvagem, cultivadas em Meio de Eagle Modificado de Dulbecco/Mistura de nutrientes F-12 (DMEM/NUT-mix F-12) (HAM) proporcionado pela Invitrogen (n° do catálogo 10371-029) contendo 5 % Soro/Fe suplementado com aminoácidos não essenciais 1 %, l-glutamina 2 mM, Hepes 15 mM, penicilina 50 U/mL (unidades/mL) e estreptomicina 50 pg/mL. As células cresceram quase até à confluência.

[00516] O rastreio foi efetuado usando uma modificação do ensaio como descrito em Citron et al (1997) Nature Medicine 3: 67. Em resumo, as células foram plaqueadas em uma placa de 384 poços a 104 células/poço em Ultraculture (Lonza, BE12-725F) suplementado com glutamina 1 % (Invitrogen, 25030-024), aminoácido não essencial (NEAA) 1 %, penicilina 50 U/mL e estreptomicina 50 μg/mL na presença de composto de teste a diferentes concentrações de teste. A mistura células/composto foi incubada por uma noite a 37 °C, CO2 5 %. No dia seguinte, os meios foram avaliados, por dois imunoensaios de sanduíche, quanto a A&42 e ABtotal.

[00517] As concentrações de Aβtotal e AB42 foram quantificadas no sobrenadante celular usando a tecnologia Alphalisa (Perkin Elmer). Alphalisa é um ensaio de sanduíche usando anticorpo biotinilado ligado a esférulas doadoras revestidas com estreptavidina e anticorpo conjugado a esférulas aceitadoras. Na presença de antigênio, as esférulas ficam muito próximas. A excitação das esférulas doadoras provoca a liberação de moléculas de oxigênio singleto que desencadeiam uma cascata de transferência de energia nas esférulas aceitadoras, resultando em emissão de luz. Para quantificar a quantidade de Aβ42 no sobrenadante celular, anticorpo monoclonal específico para o terminal C de Aβ42 (JRF/cAβ42/26) foi acoplado às esférulas receptoras e anticorpo biotinilado específico para o terminal N de Aβ (JRF/AβN/25) foi usado para reagir com as esférulas doadoras. Para quantificar a quantidade de Aβtotal no sobrenadante celular, anticorpo monoclonal específico para o terminal N de Aβ (JRF/AβN/25) foi acoplado às esférulas receptoras e anticorpo biotinilado específico para a região média de Aβ (4G8 biotinilado) foi usado para reagir com as esférulas doadoras.

[00518] Para obter os valores apresentados na Tabela 3, os dados são calculados como porcentagem da quantidade máxima de Beta amiloide 42 mensurada na ausência do composto de teste. As curvas sigmoides de resposta à dose foram analisadas usando análise de regressão não linear, com a porcentagem do controle representada graficamente contra a concentração logarítmica do composto. Foi usada uma equação de 4 parâmetros para determinar o valor de IC50.Tabela 3: ("n.d." significa não determinado)

B) Demonstração da eficácia in vivoB-1) A1342

[00519] Agentes de decréscimo de Aβ42 da invenção podem ser usados para tratar AD em mamíferos, como humanos, ou, em alternativa, para demonstrar a eficácia em modelos animais, tais como mas não se limitando ao camundongo, rato, ou porquinho-da-índia. O mamífero pode não estar diagnosticado com AD, ou pode não ter uma predisposição genética para AD, mas pode ser transgênico tal que sobre-produza e eventualmente deposite Aβ de um modo similar àquele visto em humanos afetados com AD.

[00520] Agentes de decréscimo de Aβ42 podem ser administrados em qualquer forma comum usando qualquer método padrão. Por exemplo, mas não se limitando aos seguintes, agentes de decréscimo de Aβ42 podem estar na forma de um líquido, comprimidos ou cápsulas que são administrados oralmente ou mediante injeção. Agentes de decréscimo de Aβ42 podem ser administrados em qualquer dose que seja suficiente para diminuir significativamente os níveis de Aβ42 no sangue, plasma sanguíneo, soro, fluido cerebroespinhal (CSF), ou cérebro.

[00521] Para determinar se uma administração aguda de um agente de decréscimo de Aβ42 reduz os níveis de Aβ42 in vivo, foram usados roedores não transgênicos, por exemplo, camundongos ou ratos. Os animais tratados com o agente de decréscimo de Aβ42 foram examinados e comparados com os não tratados ou tratados com veículo, e os níveis no cérebro de Aβ42 e Aβ total solúveis foram quantificados por técnicas comuns, por exemplo, usando ELISA. Os períodos de tratamento variaram de horas (h) a dias e foram ajustados com base nos resultados da diminuição de Aβ42 logo que pôde ser estabelecido um decurso de tempo do surgimento do efeito.

[00522] É apresentado um protocolo típico para medição da diminuição de Aβ42 in vivo, mas é somente uma de muitas variações que poderiam ser usadas para otimizar os níveis de Aβ detectável. Por exemplo, compostos de decréscimo de Aβ42 foram formulados em 20 % de Captisol® (um éter de sulfobutila de β-ciclodextrina) em água ou hidroxipropil β ciclodextrina 20 %. Os agentes de decréscimo de Aβ42 foram administrados na forma de uma única dose oral ou por qualquer via de administração aceitável em animais que jejuaram por uma noite. Passadas 4 horas, os animais foram sacrificados e os níveis de Aβ42 foram analisados.

[00523] O sangue foi coletado por decapitação e exsanguinações em tubos de coleta tratados com EDTA. O sangue foi centrifugado a 1900 g por 10 minutos (min) a 4 °C e o plasma foi recuperado e instantaneamente congelado para análise posterior. O cérebro foi removido do crânio e cérebro posterior. O cerebelo foi removido e os hemisférios esquerdo e direito foram separados. O hemisfério esquerdo foi armazenado a -18 °C para análise quantitativa dos níveis dos compostos de teste. O hemisfério direito foi enxaguado com tampão fosfato salino (PBS) e foi imediatamente congelado em gelo seco e armazenado a -80 °C até à homogeneização para ensaios bioquímicos.

[00524] Cérebros de camundongos de animais não transgênicos foram ressuspensos em 8 volumes de DEA (dietilamina) a 0,4 %/NaCI a 50 mM contendo inibidores de proteases (Roche-11873580001 ou 04693159001) por grama de tecido, p.ex. para 0,158 g de cérebro, adicionar 1,264 mL de DEA a 0,4 %. Todas as amostras foram homogeneizadas no sistema FastPrep-24 (MP Biomedicals) usando a matriz de lise D (MPBio #6913-100) a 6 m/s durante 20 segundos. Os homogeneizados foram centrifugados a 221,300 x g durante 50 minutos. Os sobrenadantes de elevada velocidade resultantes foram depois transferidos para tubos Eppendorf frescos. Nove partes de sobrenadante foram neutralizadas com 1 parte de Tris-HCI a 0,5 M pH 6,8 e usadas para quantificar Aβtotal e Aβ42.

[00525] Para quantificar a quantidade de Aβtotal e Aβ42 na fração solúvel dos homogenatos cerebrais foram usados Ensaios Imunoabsorventes Ligados a Enzima. Brevemente, os padrões (uma diluição de Aβ1-40 e Aβ1-42 sintéticos, Bachem) foram preparados em um tubo Eppendorf de 1,5 mL em Ultraculture, com concentrações finais variando de 10000 a 0,3 pg/mL. As amostras e padrões foram coincubados com anticorpo com N-terminal marcado com HRPO para detecção de Aβ42 e com o anticorpo do domínio médio biotinilado 4G8 para detecção de Aβtotal. 50 μL de misturas conjugado/amostra ou conjugado/padrões foram depois adicionados à placa revestida com anticorpos (os anticorpos de captura reconhecem seletivamente a extremidade C-terminal de Aβ42, anticorpo JRF/cAβ42/26, para detecção de Aβ42 e o terminal N de Aβ, anticorpo JRF/rAβ/2, para detecção de Aβtotal). Se permitiu que a placa incubasse durante a noite a 4 °C de modo a permitir a formação do complexo anticorpo- amiloide. Depois desta incubação e subsequentes passos de lavagem, o ELISA para quantificação de Aβ42 foi terminado por adição de substrato fluorogênico de peroxidase Quanta Blu de acordo com as instruções do fabricante (Pierce Corp., Rockford, II). Foi realizada uma leitura após 10 a 15 min (excitação 320 nm /emissão 420 nm).

[00526] Para detecção de Aβtotal, foi adicionado um Conjugado de Estreptavidina-Peroxidase, seguido 60 minutos mais tarde por um passo de lavagem adicional e adição de substrato fluorogênico de peroxidase Quanta Blu de acordo com as instruções do fabricante (Pierce Corp., Rockford, II). Foi realizada uma leitura após 10 a 15 min (excitação 320 nm /emissão 420 nm).

[00527] Nesse modelo, um decréscimo de Aβ42 em comparação com animais não tratados será vantajoso, em particular um decréscimo de AB42 com pelo menos 10 %, mais em particular, um decréscimo de AB42 com pelo menos 20 %.B-2) Aβ38

[00528] Agentes de aumento de Aβ38 da invenção podem ser usados para tratar AD em mamíferos, como humanos, ou, em alternativa, para demonstrar a eficácia em modelos animais, tais como mas não se limitando ao camundongo, rato, ou porquinho-da-índia. O mamífero pode não estar diagnosticado com AD, ou pode não ter uma predisposição genética para AD, mas pode ser transgênico tal que sobre-produza e eventualmente deposite Aβ de um modo similar àquele visto em humanos afetados com AD.

[00529] Agentes de aumento de Aβ38 podem ser administrados em qualquer forma comum usando qualquer método padrão. Por exemplo, mas não se limitando aos seguintes, agentes de aumento de Aβ38 podem estar na forma de um líquido, comprimidos ou cápsulas que são administrados oralmente ou mediante injeção. Agentes de aumento de Aβ38 podem ser administrados em qualquer dose que seja suficiente para aumentar significativamente os níveis de Aβ38 no sangue, plasma, soro, fluido cerebroespinhal (CSF), ou cérebro.

[00530] Para determinar se uma administração aguda de agentes de aumento de Aβ38 aumenta os níveis de Aβ38 in vivo, foram usados roedores não transgênicos, por exemplo, camundongos ou ratos. Os animais tratados com os agentes de aumento de Aβ38 foram examinados e comparados com os não tratados ou tratados com veículo, e os níveis no cérebro de Aβ38 e Aβ total solúveis foram quantificados por técnicas comuns, por exemplo, usando ELISA. Os períodos de tratamento variaram desde horas (h) até dias e foram ajustados com base nos resultados do aumento de Aβ38 depois de ter sido possível estabelecer um período de tempo do surgimento do efeito.

[00531] É apresentado um protocolo típico para medição do aumento de Aβ38 in vivo, mas é somente uma de muitas variações que poderiam ser usadas para otimizar os níveis de Aβ detectável. Por exemplo, agentes de aumento de Aβ38 foram formulados em 20 % de Captisol® (um éter de sulfobutila de β-ciclodextrina) em água ou hidroxipropil β ciclodextrina 20 %. Os agentes de aumento de Aβ38 foram administrados na forma de uma única dose oral ou por qualquer via de administração aceitável em animais que jejuaram por uma noite. Passadas 4 horas, os animais foram sacrificados e os níveis de Aβ38 foram analisados.

[00532] O sangue foi coletado por decapitação e exsanguinações em tubos de coleta tratados com EDTA. O sangue foi centrifugado a 1900 g por 10 minutos (min) a 4 °C e o plasma foi recuperado e instantaneamente congelado para análise posterior. O cérebro foi removido do crânio e cérebro posterior. O cerebelo foi removido e os hemisférios esquerdo e direito foram separados. O hemisfério esquerdo foi armazenado a -18 °C para análise quantitativa dos níveis dos compostos de teste. O hemisfério direito foi enxaguado com tampão fosfato salino (PBS) e foi imediatamente congelado em gelo seco e armazenado a -80 °C até à homogeneização para ensaios bioquímicos.

[00533] Cérebros de camundongos de animais não transgênicos foram ressuspensos em 8 volumes de DEA (dietilamina) a 0,4 %/NaCI a 50 mM contendo inibidores de proteases (Roche-11873580001 ou 04693159001) por grama de tecido, p.ex. para 0,158 g de cérebro, adicionar 1,264 mL de DEA a 0,4 %. Todas as amostras foram homogeneizadas no sistema FastPrep-24 (MP Biomedicals) usando a matriz de lise D (MPBio #6913-100) a 6 m/s durante 20 segundos. Os homogeneizados foram centrifugados a 221,300 x g durante 50 minutos. Os sobrenadantes de elevada velocidade resultantes foram depois transferidos para tubos Eppendorf frescos. Nove partes de sobrenadante foram neutralizadas com 1 parte de 0,5 M Tris-HCI pH 6,8 e foram usadas para quantificar Aβtotal e Aβ38.

[00534] Para quantificar a quantidade de Aβtotal e AB38 na fração solúvel dos homogenatos cerebrais foram usados Ensaios Imunoabsorventes Ligados a Enzima. Em resumo, os padrões (uma diluição de Aβ1-40 e Aβ1-38 sintéticos, ANASPEC) foram preparados em tubos Eppendorf de 1,5 mL em Ultraculture, com concentrações finais variando desde 10000 até 0,3 pg/mL. As amostras e padrões foram coincubados com anticorpo para o terminal N etiquetado com HRPO, para a detecção de Aβ38, e com o anticorpo para o domínio médio biotinilado 4G8, para a detecção de Aβtotal. Em seguida, 50 μL de misturas conjugado/amostra ou conjugado/padrões foram adicionados à placa revestida com anticorpos (os anticorpos de captura reconhecem de modo seletivo a extremidade C-terminal de Aβ38, anticorpo J&JPRD/cAβ38/5 para a detecção de Aβ38 e o terminal N de Aβ, anticorpo JRF/rAβ/2 para a detecção de Aβtotal). Se permitiu que a placa incubasse durante a noite a 4 °C de modo a permitir a formação do complexo anticorpo-amiloide. Após essa incubação e subsequentes etapas de lavagem, o ensaio ELISA para a quantificação de Aβ38 foi terminado por adição de substrato fluorogênico de peroxidase Quanta Blu de acordo com as instruções do fabricante (Pierce Corp., Rockford, II). Foi realizada uma leitura após 10 a 15 min (excitação 320 nm /emissão 420 nm).

[00535] Para detecção de Aβtotal, foi adicionado um Conjugado de Estreptavidina-Peroxidase, seguido 60 minutos mais tarde por um passo de lavagem adicional e adição de substrato fluorogênico de peroxidase Quanta Blu de acordo com as instruções do fabricante (Pierce Corp., Rockford, II). Foi realizada uma leitura após 10 a 15 min (excitação 320 nm /emissão 420 nm).

[00536] Nesse modelo, um aumento de Aβ38 em comparação com animais não tratados será vantajoso, em particular um aumento de Aβ38 com pelo menos 10 %, mais em particular, um aumento de Aβ38 com pelo menos 20 %.

[00537] B-3) Resultados

[00538] Os resultados estão apresentados na Tabela 4 (dosagem oral com dose de 30 mg/kg) (o valor para animais não tratados, como controle (Ctrl), foi fixado em 100):

B-1b)Aβ42

[00539] Agentes de decréscimo de Aβ42 da invenção podem ser usados para tratar AD em mamíferos, como humanos, ou, em alternativa, para demonstrar a eficácia em modelos animais, tais como mas não se limitando ao camundongo, rato, ou porquinho-da-índia. O mamífero pode não estar diagnosticado com AD, ou pode não ter uma predisposição genética para AD, mas pode ser transgênico tal que sobre-produza e eventualmente deposite Aβ de um modo similar àquele visto em humanos afetados com AD.

[00540] Agentes de decréscimo de Aβ42 podem ser administrados em qualquer forma comum usando qualquer método padrão. Por exemplo, mas não se limitando aos seguintes, agentes de decréscimo de Aβ42 podem estar na forma de um líquido, comprimidos ou cápsulas que são administrados oralmente ou mediante injeção. Agentes de decréscimo de Aβ42 podem ser administrados em qualquer dose que seja suficiente para diminuir significativamente os níveis de Aβ42 no sangue, plasma sanguíneo, soro, fluido cerebroespinhal (CSF), ou cérebro.

[00541] Para determinar se uma administração aguda de um agente de decréscimo de Aβ42 reduz os níveis de Aβ42 in vivo, foram usados roedores não transgênicos, por exemplo, camundongos ou ratos. Os animais tratados com o agente de decréscimo de Aβ42 foram examinados e comparados com os não tratados ou tratados com veículo, e os níveis no cérebro de Aβ42, Aβ40, Aβ38, e Aβ37 solúveis foram quantificados pela tecnologia de detecção por eletroquimioluminescência da Meso Scale Discovery (MSD). Os períodos de tratamento variaram de horas (h) a dias e foram ajustados com base nos resultados da diminuição de Aβ42 logo que pôde ser estabelecido um decurso de tempo do surgimento do efeito.

[00542] É apresentado um protocolo típico para medição da diminuição de Aβ42 in vivo, mas é somente uma de muitas variações que poderiam ser usadas para otimizar os níveis de Aβ detectável. Por exemplo, compostos de decréscimo de Aβ42 foram formulados em 20 % de Captisol® (um éter de sulfo-butila de β-ciclodextrina) em água ou hidroxipropil β ciclodextrina 20 %. Os agentes de decréscimo de Aβ42 foram administrados na forma de uma única dose oral ou por qualquer via de administração aceitável em animais que jejuaram por uma noite. Passadas 4 horas, os animais foram sacrificados e os níveis de Aβ42 foram analisados.

[00543] O sangue foi coletado por decapitação e exsanguinações em tubos de coleta tratados com EDTA. O sangue foi centrifugado a 1900 g por 10 minutos (min) a 4 °C e o plasma foi recuperado e instantaneamente congelado para análise posterior. O cérebro foi removido do crânio e cérebro posterior. O cerebelo foi removido e os hemisférios esquerdo e direito foram separados. O hemisfério esquerdo foi armazenado a -18 °C para análise quantitativa dos níveis dos compostos de teste. O hemisfério direito foi enxaguado com tampão fosfato salino (PBS) e foi imediatamente congelado em gelo seco e armazenado a -80 °C até à homogeneização para ensaios bioquímicos.

[00544] Cérebros de camundongos de animais não transgênicos foram ressuspensos em 8 volumes de DEA (díetilamina) a 0,4 %/NaCl a 50 mM contendo inibidores de proteases (Roche-11873580001 ou 04693159001) por grama de tecido, p.ex. para 0,158 g de cérebro, adicionar 1,264 mL de DEA a 0,4 %. Todas as amostras foram homogeneizadas no sistema FastPrep-24 (MP Biomedicals) usando a matriz de lise D (MPBio #6913-100) a 6 m/s durante 20 segundos. Os homogenatos foram centrifugados a 20800 x g por 5 minutos e os sobrenadantes foram coletados. Os sobrenadantes foram centrifugados a 221,300 x g por 50 minutos. Os sobrenadantes de alta velocidade resultantes foram então transferidos para tubos eppendorf frescos. Nove partes de sobrenadante foram neutralizadas com 1 parte de Tris-HCI 0,5 M pH 6,8 e foram usadas para quantificar a Aβ.

[00545] Para quantificar a quantidade de Aβ42, Aβ40, Aβ38, e Aβ37 na fração solúvel dos homogenatos de cérebro, foi efetuada detecção específica simultânea de Aβ42, Aβ40, Aβ38, e Aβ37 usando a tecnologia de detecção multiplex por eletroquimioluminescência da MSD. Nesse ensaio, anticorpos monoclonais purificados específicos para Abeta37 (JRD/Aβ37/3), Abeta38 (J&JPRD/Aβ38/5), Abeta40 (JRF/cAβ40/28), e Abeta42 (JRF/cAβ42/26) foram revestidos em placas 4-plex da MSD. Em resumo, os padrões (uma diluição de Aβ42, Aβ40, Aβ38, e Aβ37 sintéticos) foram preparados em tubos Eppendorf de 1,5 mL em Ultraculture, com concentrações finais variando desde 10000 até 0,3 pg/m. As amostras e padrões foram coincubados com anticorpo JRF/rAβ/2 etiquetado com Sulfo-tag para o terminal N de Aβ como anticorpo detector. Em seguida, 50 μL de misturas conjugado/amostra ou conjugado/padrões foram então adicionados à placa revestida com anticorpo. Se permitiu que a placa incubasse durante a noite a 4 °C de modo a permitir a formação do complexo anticorpo-amiloide. Após essa incubação e subsequentes etapas de lavagem, o ensaio foi terminado adicionando tampão de leitura de acordo com as instruções do fabricante (Meso Scale Discovery, Gaitherburg, MD).

[00546] A SULFO-TAG emite luz por estimulação eletroquímica iniciada no elétrodo. Foi usado o instrumento MSD Sector SI6000 para a leitura do sinal.

[00547] Nesse modelo, um decréscimo de Aβ42 em comparação com animais não tratados será vantajoso, em particular um decréscimo de AB42 com pelo menos 10 %, mais em particular, um decréscimo de Aβ42 com pelo menos 20 %.B-2b) Aβ38

[00548] Agentes de aumento de Aβ38 da invenção podem ser usados para tratar AD em mamíferos, como humanos, ou, em alternativa, para demonstrar a eficácia em modelos animais, tais como mas não se limitando ao camundongo, rato, ou porquinho-da-índia. O mamífero pode não estar diagnosticado com AD, ou pode não ter uma predisposição genética para AD, mas pode ser transgênico tal que sobre-produza e eventualmente deposite Aβ de um modo similar àquele visto em humanos afetados com AD.

[00549] Agentes de aumento de Aβ38 podem ser administrados em qualquer forma comum usando qualquer método padrão. Por exemplo, mas não se limitando aos seguintes, agentes de aumento de Aβ38 podem estar na forma de um líquido, comprimidos ou cápsulas que são administrados oralmente ou mediante injeção. Agentes de aumento de Aβ38 podem ser administrados em qualquer dose que seja suficiente para aumentar significativamente os níveis de Aβ38 no sangue, plasma, soro, fluido cerebroespinhal (CSF), ou cérebro.

[00550] Para determinar se uma administração aguda de agentes de aumento de Aβ38 aumenta os níveis de Aβ38 in vivo, foram usados roedores não transgênicos, por exemplo, camundongos ou ratos. Os animais tratados com os agentes de aumento de Aβ38 foram examinados e comparados com os não tratados ou tratados com veículo, e os níveis no cérebro de Aβ42, Aβ40, Aβ38, e Aβ37 solúveis foram quantificados pela tecnologia de detecção por eletroquimioluminescência da MSD. Os períodos de tratamento variaram desde horas (h) até dias e foram ajustados com base nos resultados do aumento de Aβ38 depois de ter sido possível estabelecer um período de tempo do surgimento do efeito.

[00551] É apresentado um protocolo típico para medição do aumento de Aβ38 in vivo, mas é somente uma de muitas variações que poderiam ser usadas para otimizar os níveis de Aβ detectável. Por exemplo, agentes de aumento de Aβ38 foram formulados em 20 % de Captisol® (um éter de sulfobutila de β-ciclodextrina) em água ou hidroxipropil β ciclodextrina 20 %. Os agentes de aumento de Aβ38 foram administrados na forma de uma única dose oral ou por qualquer via de administração aceitável em animais que jejuaram por uma noite. Passadas 4 horas, os animais foram sacrificados e os níveis de Aβ38 foram analisados.

[00552] O sangue foi coletado por decapitação e exsanguinações em tubos de coleta tratados com EDTA. O sangue foi centrifugado a 1900 g por 10 minutos (min) a 4 °C e o plasma foi recuperado e instantaneamente congelado para análise posterior. O cérebro foi removido do crânio e cérebro posterior. O cerebelo foi removido e os hemisférios esquerdo e direito foram separados. O hemisfério esquerdo foi armazenado a -18 °C para análise quantitativa dos níveis dos compostos de teste. O hemisfério direito foi enxaguado com tampão fosfato salino (PBS) e foi imediatamente congelado em gelo seco e armazenado a -80 °C até à homogeneização para ensaios bioquímicos.

[00553] Cérebros de camundongos de animais não transgênicos foram ressuspensos em 8 volumes de DEA (dietilamina) a 0,4 %/NaCI a 50 mM contendo inibidores de proteases (Roche-11873580001 ou 04693159001) por grama de tecido, p.ex. para 0,158 g de cérebro, adicionar 1,264 mL de DEA a 0,4 %. Todas as amostras foram homogeneizadas no sistema FastPrep-24 (MP Biomedicals) usando a matriz de lise D (MPBio #6913-100) a 6 m/s durante 20 segundos. Os homogenatos foram centrifugados a 20800 x g por 5 minutos e os sobrenadantes foram coletados. Os sobrenadantes foram centrifugados a 221,300 x g por 50 minutos. Os sobrenadantes de alta velocidade resultantes foram então transferidos para tubos eppendorf frescos. Nove partes de sobrenadante foram neutralizadas com 1 parte de Tris-HCI 0,5 M pH 6,8 e foram usadas para quantificar a Aβ.

[00554] Para quantificar a quantidade de Aβ42, Aβ40, Aβ38, e Aβ37 na fração solúvel dos homogenatos de cérebro, foi efetuada detecção específica simultânea de Aβ42, Aβ40, Aβ38, e Aβ37 usando a tecnologia de detecção multiplex por eletroquimioluminescência da MSD. Nesse ensaio, anticorpos monoclonais purificados específicos para Abeta37 (JRD/Aβ37/3), Abeta38 (J&JPRD/Aβ38/5), Abeta40 (JRF/cAβ40/28), e Abeta42 (JRF/cAβ42/26) foram revestidos em placas 4-plex da MSD. Em resumo, os padrões (uma diluição de Aβ42, Aβ40, Aβ38, e Aβ37 sintéticos) foram preparados em tubos Eppendorf de 1,5 mL em Ultraculture, com concentrações finais variando desde 10000 até 0,3 pg/m. As amostras e padrões foram coincubados com anticorpo JRF/rAB/2 etiquetado com Sulfo-tag para o terminal N de Aβ como anticorpo detector. Em seguida, 50 μL de misturas conjugado/amostra ou conjugado/padrões foram então adicionados à placa revestida com anticorpo. Se permitiu que a placa incubasse durante a noite a 4 °C de modo a permitir a formação do complexo anticorpo-amiloide. Após essa incubação e subsequentes etapas de lavagem, o ensaio foi terminado adicionando tampão de leitura de acordo com as instruções do fabricante (MesoScale Discovery, Gaitherburg, MD).

[00555] A SULFO-TAG emite luz por estimulação eletroquímica iniciada no elétrodo. Foi usado o instrumento MSD Sector SI6000 para a leitura do sinal.

[00556] Nesse modelo, um aumento de AB38 em comparação com animais não tratados será vantajoso, em particular um aumento de AB38 com pelo menos 10 %, mais em particular, um aumento de Aβ38 com pelo menos 20 %.B-3b) Resultados

[00557] Os resultados estão apresentados na Tabela 5 (dosagem oral com dose de 30 mg/kg) (o valor para animais não tratados, como controle (Ctrl), foi fixado em 100):

Para o composto 80, o teste não foi totalmente validado.Exemplos de composições

[00558] "Ingrediente ativo" (i.a.), como usado ao longo desses exemplos, refere-se a um composto da Fórmula (I), incluindo qualquer tautômero ou respectiva forma estereoisomérica, ou um respectivo sal de adição farmaceuticamente aceitável ou solvato; em particular, a qualquer um dos compostos exemplificados.

[00559] Exemplos típicos de protocolos para a formulação da invenção são como se segue:1. ComprimidosIngrediente ativo 5 a 50 mgFosfato dicálcico 20 mgLactose 30 mgTalco 10 mg Estearato de magnésioAmido de batata2. Suspensão 5 mgaté 200 mg

[00560] Uma suspensão aquosa é preparada para administração oral de modo que cada mililitro contenha 1 a 5 mg de ingrediente ativo, 50 mg de carboximetil celulose sódica, 1 mg de benzoato de sódio, 500 mg de sorbitol e água até 1 mL.3. Injetável

[00561] Uma composição parentérica é preparada agitando 1,5 % (peso/volume) de ingrediente ativo em solução de NaCl 0,9 % ou em 10 % por volume de propileno glicol em água.4. PomadaIngrediente ativoÁlcool estearílico 5 a 1000 mg3gLanolina 5 gVaselina 15gÁgua até 100 g

[00562] Em este Exemplo, o ingrediente ativo pode ser substituído pela mesma quantidade de qualquer um dos compostos de acordo com a presente invenção, em particular pela mesma quantidade de qualquer um dos compostos exemplificados.

Claims (15)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta Fórmula (I)

um tautômero ou uma respectiva forma estereoisomérica,em queR1 é hidrogênio, C1-4alquila ou Ar;desde que, no entanto, R1 seja C1-4alquila ou Ar, quando L for uma ligação covalente;R2 é hidrogênio, fenila, cicloC3-7alquila, tetra-hidro-2H- piranila, tetra-hidro-2H-tiopiranila, piperidinila, ou C1-4alquila, opcionalmente substituída com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo, hidroxila, C1-4alquilóxi e NR7R8;Z é metileno ou 1,2-etanodi-ila, em que metileno ou 1,2- etanodi-ila está opcionalmente substituído com um ou dois substituintes C1-4alquila;L é uma ligação covalente, -(CH2)m-n-Y-(CH2)n-, 1,2-ciclopropanodi-ila,C1-6alcanodi-ila, opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em tetra-hidro-2H- piranila, fenila e C1-4alquiloxiC1-4alquila, ou C1-6alcanodi-ila, em que dois átomos de hidrogênio geminais estão substituídos por C2- 6alcanodi-ila;m representa 3, 4, 5, 6 ou 7;n representa 1, 2 ou 3; Y é NH;Ar é um sistema em anel selecionado do grupo consistindo em fenila, indolila, oxazolila, benzo[b]tienila, 1,3-benzodioxolila, 1,4- benzodioxanila, 3,4-di-hidro-2H-1,5-benzodioxepinila, piridila, indanila, 1,2,3,4-tetra-hidro-1-naftalenila, e naftalenila;em que o referido sistema em anel está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo, Ar2, R0,C1-4alquila, opcionalmente substituída com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo, C1-4alquilóxi e cicloC3-7alquila, eC1-4alquilóxi, opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo e cicloC3-7alquila;Ar2 é fenila, opcionalmente substituída com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo e C1-4alquila, opcionalmente substituída com um ou mais substituintes halo;R3 é hidrogênio, halo ou C1-4alquila;R4 é hidrogênio, halo ou C1-4alquila;R5 é hidrogênio ou C1-4alquila;X é CR6 ou N;R6 é hidrogênio ou C1-4alquila;R7 é hidrogênio ou C1-4alquila;R8 é hidrogênio ou C1-4alquila;R0 é um sistema em anel selecionado do grupo consistindo em piperidinila, morfolinila, cicloC3-7alquila, pirazolila e pirrolidinila; em que o referido sistema em anel está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo ou C1-4alquila, opcionalmente substituída com um ou mais átomos halo;ou um sal de adição farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de queR2 é hidrogênio, fenila, cicloC3-7alquila, tetra-hidro-2H- piranila, ou C1-4alquila, opcionalmente substituída com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em hidroxila, C1-4alquilóxi e NR7R8;m representa 3;n representa 2;R3 é hidrogênio ou halo;R4 é hidrogênio, halo ou C1-4alquila;R8 é C1-4alquila;R0 é um sistema em anel selecionado do grupo consistindo em piperidinila, morfolinila, cicloC3-7alquila, pirazolila e pirrolidinila; em que o referido sistema em anel está opcionalmente substituído com um ou mais grupos C1-4alquila opcionalmente substituídos com um ou mais átomos halo.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R1 é Ar.

4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que X é CH.

5. Composto de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que n é 1 ou 2.

6. Composto de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de queR1 é Ar;R2 é hidrogênio ou C1-4alquila; Z é metileno;L é um grupo C1-6alcanodi-ila;Ar é um sistema em anel selecionado do grupo consistindo em fenila, opcionalmente substituída com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo, Ar2, R0, C1-4alquila, opcionalmente substituída com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo, C1-4alquilóxi e cicloC3-7alquila, e C1-4alquilóxi, opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo e cicloC3-7alquila;Ar2 é fenila, opcionalmente substituída com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo e C1-4alquila, opcionalmente substituída com um ou mais substituintes halo;R3 é hidrogênio;R4 é C1-4alquila;R5 é hidrogênio;X é CH;R0 é um sistema em anel selecionado do grupo consistindo em piperidinila, morfolinila, cicloC3-7alquila, pirazolila e pirrolidinila; em que o referido sistema em anel está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo ou C1-4alquila, opcionalmente substituída com um ou mais átomos halo.

7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de queL é uma ligação covalente, 1,2-ciclopropanodi-ila, C1- 6alcanodi-ila, opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em tetra-hidro-2H-piranila, fenila e C1-4alquiloxiC1-4alquila,ou C1-6alcanodi-ila, em que dois átomos de hidrogênio geminais estão substituídos por C2-6alcanodi-ila.

8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de queL é uma ligação covalente ou C1-6alcanodi-ila;R1 é Ar;Ar é indolila, opcionalmente substituída com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo, Ar2, R0,C1-4alquila, opcionalmente substituída com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo, C1-4alquilóxi e cicloC3-7alquila, eC1-4alquilóxi, opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupoconsistindo em halo e cicloC3-7alquila.

9. Composto de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que R2 é C1-4alquila e L é C1-6alcanodi-ila.

10. Composto de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que a posição de R3 éfixada como mostrado na fórmula (I-x)

11. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado do grupo consistindo em 2-[1-[1-etil-5-(trifluorometil)-1H-indol-3-il]etil]-3,4-di-hidro- 3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona (1S ou 1R, 3R),2-[1-(5-cloro-1-etil-7-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3,4-di-hidro- 3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona (1S ou 1R, 3R),tautômeros e formas estereoisoméricas dos mesmos,e bases livres, sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos.

12. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender um transportador farmaceuticamente aceitável e, como ingrediente ativo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11.

13. Composto de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de ser para uso comomedicamento.

14. Composto de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento ou prevenção de uma doença ou estado clínico selecionado dentre doença de Alzheimer, lesão cerebral traumática, enfraquecimento cognitivo ligeiro, senilidade, demência, demência com corpos de Lewy, angiopatia amiloide cerebral, demência de multienfartes, demência pugilística, síndrome de Down, demência associada a doença de Parkinson e demência associada a beta- amiloide.

15. Composto de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que a doença é doença de Alzheimer.