FR2969611A1 - Nouveaux derives de thiazoles, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de phosphorylation d'akt(pkb) - Google Patents

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Abstract

L'invention concerne les nouveaux produits de formule (I): dans laquelle Ra, Rb représentent indépendamment H, Hal ou alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs Hal ; Rc représente OH ou NH2 ou alcoxy ; R1 représente aryle ou hétéroaryle éventuellement substitués ; R représente H ou bien forme avec R1 un cycle à 5 ou 6 chaînons fusionné à un reste aryle ou hétéroaryle renfermant éventuellement un ou plusieurs O, S, N, NH et Nalk, étant éventuellement substitué ; ces produits étant sous toutes les formes isomères et les sels, à titre de médicaments notamment comme inhibiteurs de phosphorylation d'AKT(PKB).

Description

NOUVEAUX DERIVES DE THIAZOLES, LEUR PREPARATION ET LEUR UTILISATION PHARMACEUTIQUE COMME INHIBITEURS DE PHOSPHORYLATION D'AKT(PKB) 5 La présente invention concerne de nouveaux composés chimiques, dérivés de thiazoles, leur procédé de préparation, les nouveaux intermédiaires obtenus, leur application à titre de médicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant et la nouvelle utilisation de tels 10 dérivés.
La présente invention concerne ainsi également l'utilisation desdits dérivés pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de l'homme. Plus particulièrement, l'invention concerne, de nouveaux dérivés de 15 thiazoles et leur utilisation pharmaceutique pour la prévention et le traitement d'affections capables d'être modulées par l'inhibition de la voie P13K/AKT/mTOR. AKT est un acteur clé dans cette voie de signalisation. Un niveau élevé de phosphorylation d'AKT est le marqueur de l'activation de la voie qui est retrouvée dans de nombreux cancers humains. 20 Les produits de la présente invention peuvent ainsi notamment être utilisés pour la prévention ou le traitement d'affections capables d'être modulées par l'inhibition de la phosphorylation d'AKT (P-AKT). L'inhibition de P-AKT peut être notamment obtenue par l'inhibition de la voie P13K/AKT/mTOR, et en particulier par l'inhibition de kinases appartenant à 25 cette voie comme les récepteurs à activité tyrosine kinase tels EGFR, IGFR, ErbB2, la 3'-phosphoinositide-dependent protein kinase-1 (PDK1), la phosphoinositide kinase P13K, la serine-threonine kinase AKT, la kinase mTOR. L'inhibition et la régulation de la voie P13K/AKT/mTOR constitue 30 notamment un nouveau et puissant mécanisme d'action pour le traitement d'un grand nombre de maladies cancéreuses incluant des tumeurs solides et liquides. De telles affections que peuvent traiter les produits de la présente demande sont les tumeurs humaines solides ou liquides.
Rôle de la voie P13K/AKT/mTOR La voie de signalisation P13K/AKT/mTOR est un réseau complexe qui régule de multiples fonctions cellulaires, comme la croissance, la survie, la prolifération et la motilité cellulaire, qui sont des processus clés de la tumorigénèse.
Cette voie de signalisation est une cible importante dans le traitement du cancer car la plupart de ses effecteurs sont altérés dans les tumeurs humaines. Les principaux effecteurs contribuant à l'activation de la voie sont i) les oncogènes tels que ErbB1 (EGFR), ErbB2 (HER2), PIK3CA et AKT activés par mutation, amplification ou surexpression ; ii) la déficience des gènes suppresseurs de tumeurs tels que PTEN, TSC112, LKB et PML qui sont inactivés suite à des mutations ou à des délétions (Jiang L-Z & Liu L-Z, Biochim Biophys Acta, 2008, 1784 :150 ; Vivanco 1 & Sawyers CL, 2002, Nat Rev Cancer, 2 :489 ; Cu11y M et a1., Nature Rev. Cancer, 2006, 6 :184). L'activation des oncogènes de cette voie de signalisation est retrouvée dans de nombreuses maladies cancéreuses humaines. - les mutations activatrices de PIK3CA sont présentes dans 15-300/0 des cancers du colon, du sein, de l'endomètre, du foie, de l'ovaire et de la prostate (TL Yuan and LC Cantley, Oncogene, 2008, 27:5497; Y. Samuels et a1. Science, 2004, 304:554; KE. Bachman et a1.
Cancer Biot Ther, 2004, 3:772; DA Levine et a1. Clin Canc Res. 2005, 11:2875; C. Hartmann et a1. Acta Neuropathol. 2005, 109:639). - les amplifications, mutations activatrices et surexpressions des RTKs tels qu'EGFR et HER2 dans les cancers du cerveau, du sein et du poumon (NSCLC) - l'amplification et la surexpression activatrice d'AKT dans les cancers du cerveau, du poumon (NSCLC), du sein, du rein, de l'ovaire et du pancréas (Testa JR. and Bellacosa A., Proct. Nat1. Acad. Sci. USA 2001, 98:10983 ; Cheng et al., Proct. Natl. Acad. Sci. USA 1992, 89: 9267 ; Bellacosa et al., Int. J. Cancer, 1995, 64:280 ; Cheng et al., Proct. Natl. Acad. Sci. USA 1996, 93 :3636 ; Yuan et al., Oncogene, 2000, 19 :2324).
La déficience des gènes suppresseurs de tumeurs de cette voie de signalisation est également retouvée dans de nombreuses maladies cancéreuses humaines: o la délétion de PTEN dans 500/0 des cancers du poumon (NSCLC), du foie, du rein, de la prostate, du sein, du cerveau, du pancréas, de l'endomètre et du colon (Maxwell GL et a1. Canc. Res. 1998, 58 :2500 ; Zhou X-P et a1. Amer. J. Pathol., 2002, 161 :439 ; Endersby R & Baker SJ, Oncogene, 2008, 27 :5416 ; Li et a1. Science, 1997, 275:1943; Steack PA et al., Nat. Genet., 1997, 15 :356) o les mutations de TSC1/2 dans plus de 500/0 des scléroses tubéreuses 0 les mutations ou délétions de LK81 (or STK11) qui prédisposent aux cancers du tractus gastro-intestinal et au cancer du pancreas et qui sont retouvées en particulier dans 10-380/0 des adenocarcinomes du poumon (Shah U. et a1. Cancer Res. 2008, 68 :3562) o les modification de PML notament par translocation dans les tumeurs humaines (Gurrieri C et a1, J. NAt1 Cancer Inst. 2004, 96 :269). De plus cette voie de signalisation est un facteur majeur de résistance à la chimiothérapie, la radiothérapie et à des thérapies ciblées tels que les inhibiteurs d'EGFR et HER2 par exemple (C. Sawyers et a1. Nat Rev 2002). Role d'AKT AKT (protéine kinase B ; PKB) est une sérine-thréonine kinase qui occupe une place centrale dans une des voies majeures de signalisation cellulaire, la voie P13K/AKT. AKT est notamment impliquée dans la croissance, la prolifération et la survie des cellules tumorales. L'activation d'AKT se fait en deux étapes (i) par phosphorylation de la thréonine 308 (P-T308) par PDK1 et (2) par phosphorylation de la sérine 473 (P-S473) par mTORC2 (ou complexe mTOR-Rictor), résultant en une activation totale. AKT à son tour régule un grand nombre de protéines dont mTOR (mammalian target of Rapamycin),
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BAD, GSK3, p21, p27, FOXO ou FKHRL1 (Manning BD & Cantley LC, Cell, 2007 129 :1261). L'activation d'AKT promeut l'internalisation des nutriments, ce qui déclenche un processus de métabolisation anabolisante soutenant la croissance et la prolifération cellulaire. En particulier, AKT contrôle l'initiation de la synthèse protéique à travers une cascade d'interactions qui procède par l'intermédiaire de TSC1/2 (complexe de sclérose tubéreuse), Rheb, et TOR pour aboutir à deux cibles critiques de la voie de signalisation, p70S6K et 4EBP. AKT induit également une phosphorylation inhibitrice du facteur de transcription Forkhead et l'inactivation de GSK3(3 qui conduisent à l'inhibition de l'apoptose et à la progression du cycle cellulaire (Franke TF, Oncogene, 2008, 27 :6473). AKT est donc une cible pour la thérapie anti-cancéreuse et l'inhibition de l'activation d'AKT par l'inhibition de sa phosphorylation peut induire l'apoptose des cellules malignes et par la même, présenter un traitement pour le cancer.
Les récepteurs à activité tyrosyne kinase comme IGF1 R Des niveaux anormalement élevés d'activité protéine kinase ont été impliqués dans de nombreuses maladies résultant de fonctions cellulaires anormales. Ceci peut provenir soit directement soit indirectement, d'un disfonctionnement dans les mécanismes de contrôle de l'activité kinase, lié par exemple à une mutation, une sur-expression ou une activation inappropriée de l'enzyme, ou par une sur- ou sous-production de cytokines ou des facteurs de croissance, également impliqués dans la transduction des signaux en amont ou en aval des kinases. Dans tous ces cas, une inhibition sélective de l'action des kinases laisse espérer un effet bénéfique.
Le récepteur de type 1 pour I'insulin-Iike growth factor (IGF-I-R) est un récepteur transmembranaire à activité tyrosine kinase qui se lie en premier lieu à I'IGFI mais aussi à I'IGFII et à l'insuline avec une plus faible affinité. La liaison de I'IGF1 à son récepteur entraîne une oligomérisation du récepteur, l'activation de la tyrosine kinase, I'autophosphorylation intermoléculaire et la phosphorylation de substrats cellulaires (principaux substrats : IRS1 et Shc). Le récepteur activé par son ligand induit une activité mitogènique dans les cellules normales. Cependant IGF-I-R joue un rôle important dans la croissance dite anormale. Plusieurs rapports cliniques soulignent le rôle important de la voie IGF-I dans le développement des cancers humains : 5 IGF-I-R est souvent trouvé sur-exprimé dans de nombreux types tumoraux (sein, colon, poumon, sarcome, prostate, myelome multiple) et sa présence est souvent associée à un phénotype plus agressif. De fortes concentrations d'IGF1 circulant sont fortement corrélées à un risque de cancer de la prostate, poumon et sein.
De plus, i1 a été largement documenté que IGF-I-R est nécessaire à l'établissement et au maintient du phénotype transformé in vitro comme in vivo [Baserga R, Exp. Cell. Res., 1999, 253, pages 1-6]. L'activité kinase d'IGF-I-R est essentielle à l'activité de transformation de plusieurs oncogènes: EGFR, PDGFR, l'antigène grand T du virus SV40, Ras activé, Raf, et v-Src. L'expression d'IGF-I-R dans des fibroblastes normaux induit un phénotype néoplasique, qui peut ensuite entraîner la formation de tumeur in vivo. L'expression d'IGF-I-R joue un rôle important dans la croissance indépendante du substrat. IGF-I-R a également été montré comme un protecteur dans I'apoptose induite par chimiothérapie, radiation, et I'apoptose induite par des cytokines. De plus, l'inhibition d'IGF-I-R endogène par un dominant négatif, la formation de triple hélice ou l'expression d'un antisens provoque une suppression de l'activité transformante in vitro et la diminution de la croissance de tumeurs dans les modèles animaux. PDK1 La 3'-phosphoinositide-dependent protein kinase-1 (PDK1) est une des composantes essentielles de la voie de signalisation P13K-AKT. C'est une sérine-thréonine (Ser/Thr) kinase dont le rôle est de phosphoryler et d'activer d'autres Ser/Thr kinases de la famille des AGC impliquées dans le contrôle de la croissance, la prolifération, la survie cellulaire et dans la régulation du métabolisme. Ces kinases incluent la protéine kinase B (PKB ou AKT), SGK (ou serum and glucocorticoïd regulated kinase), RSK (ou p90 ribosomal S6 kinase), p70S6K (ou p70 ribosomal S6 kinase) ainsi que diverses isoformes
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de la protéine kinase C (PKC) (Vanhaesebroeck B. & Alessi DR., Biochem J, 2000, 346:561). Un des rôles clés de PDK1 est donc l'activation d'AKT : en présence de PIP3, le second messager généré par P13K, PDK-1 est recruté à la membrane plasmique via son domaine PH (plekstrin homology) et phosphoryle AKT sur la thréonine 308 situé dans la boucle d'activation, une modification essentielle de l'activation d'AKT. PDK1 est exprimée de façon ubiquitaire et est une kinase constitutivement active. PDK1 est un élément clé dans la voie de signalisation P13K/AKT pour la régulation de processus clés dans la tumorigénèse comme la prolifération et la survie cellulaire. Cette voie étant activée dans plus de 500/0 des cancers humains, PDK1 représente une cible pour la thérapie anticancéreuse. L'inhibition de PDK1 devrait résulter en une inhibition effective de la proliferation et de la survie des cellules cancéreuses et donc apporter un bénéfice thérapeutique pour les cancers humains (Bayascas JR, Oeil cycle, 2008, 7 :2978 ; Peifer C. & Alessi DR, ChemMedChem, 2008, 3 :1810). Les phosphoinositides-3 kinases (P13Ks) La lipide kinase P13K est une cible importante dans cette voie de signalisation pour l'oncologie. Les P13Ks de la classe I sont réparties en classe la (P13Ka,13,8) activée par les récepteurs à activité tyrosine kinase (RTKs), les récepteurs couplés aux protéines G (GPCRs), les GTPases de la famille Rho, p21-Ras et en classe Ib (P13Ky) activé par les GPCRs et par p21-Ras. Les P13Ks de la classe la sont des hétérodimères qui consistent en une sous unité catalytique p110a, R ou 8 et une sous unité régulatrice p85 ou p55. La classe Ib (p110y) est monomérique. Les P13Ks de la classe 1 sont des lipides/protéines kinases qui sont activées par les RTKs, les GPCRs ou Ras après recrutement à la membrane. Ces P13Ks de la classe 1 phosphorylent le phosphatidylinositol 4,5 diphosphate (PIP2) sur la position 3 de 1'inositol pour donner le phosphatidylinositol 3,4,5 triphosphate (PIP3), messager secondaire clé de cette voie de signalisation. A son tour, PIP3 recrute AKT et PDK1 à la membrane où ils se fixent par leur domaine homologue à la pleckstrine (domaine PH), conduisant à l'activation d'AKT par phosphorylation
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de PDK1 sur la thréonine 308. AKT phosphoryle de nombreux substrats, jouant ainsi un rôle clé dans de nombreux processus aboutissant à la transformation cellulaire comme la prolifération, la croissance et la survie cellulaire ainsi que l'angiogénèse.
Les P13Ks de classe 1 sont impliquées dans les cancers humains : des mutations somatiques du gène PIK3CA qui code pour P13Ka se retrouvent dans 15-350/0 des tumeurs humaines avec notamment deux mutations oncogéniques principales H1047R (dans le domaine kinase) et E545K/E542K (dans le domaine hélical) (Y. Samuels et a1. Science, 2004, 304:554; TL Yuan and LC Cantley, Oncogene, 2008, 27:5497). Des inhibiteurs de P13K sont attendus efficaces pour le traitement de nombreux cancers humains présentant des altérations génétiques aboutissant à l'activation de la voie P13K/AKT/mTOR (Vogt P. et a1., Virology, 2006, 344 :131 ; Zhao L & Vogt PK, Oncogene, 2008, 27 :5486).
Des dérivés Morpholino pyrimidinones inhibiteurs de kinases sont connus de l'homme de l'art. L'application WO2008/148074 décrit des produits qui possèdent une activité inhibitrice de mTOR. Ces produits sont des pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-ones qui diffèrent des produits de la présente invention en raison de leur caractère entièrement aromatique et de leurs substitutions. L'application WO2008/064244 décrit l'application des produits TGX-221 et TGX-155 inhibiteurs de P13K(3 utiles dans le traitement du cancer et notamment dans le cancer du sein. Ces produits sont des pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-ones précédemment décrits dans les applications WO2004/016607 et WO2001/053266 qui diffèrent des produits de la présente invention en raison de leur caractère entièrement aromatique et de leurs substitutions. Les applications WO2006/109081, WO2006/109084 et WO2006/126010 décrivent des produits inhibiteurs de DNA-PK utiles pour le traitement des cancers ATM déficients. Ces produits sont des pyrido[1,2-
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a]pyrimidin-4-ones qui diffèrent des produits de la présente invention en raison de leur caractère entièrement aromatique et de leurs substitutions L'application WO2003/024949 décrit des produits inhibiteurs de DNAPK utiles pour le traitement des cancers ATM déficients. Ces produits sont des pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-ones qui diffèrent des produits de la présente invention en raison de leur caractère entièrement aromatique et de leurs substitutions Des dérivés morpholino pyrimidine inhibiteurs de kinase sont également connus de l'homme de l'art.
Les applications WO2009/007748, WO2009/007749, WO2009/007750 et WO2009/007751 décrivent des produits qui possèdent une activité inhibitrice de mTOR et/ou de P13K pour le traitement des cancers. Ces produits sont des pyrimidines substituées en 2, 4 et 6 et les produits de la présente invention en différent en raison de la présence du groupement thiazole ainsi que par les différents substituants La présente invention a pour objet les produits de formule (1): dans laquelle : Ra et Rb, identiques ou différents représentent indépendamment un atome 20 d'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ; Rc représente NH2, hydroxyle ou alcoxy ; R1 représente un radical aryle ou hétéroaryle éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes 25 d'halogène et les radicaux hydroxyle, CN, nitro, -0OOH, -000a1k, -NRxRy, - CONRxRy, -NRxCORy, -CORy, -NRxCO2Rz, alcoxy, phénoxy, alkylthio,
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alkyle, alkényle, alkynyle, cycloalkyle, O-cycloalkyle, hétérocycloalkyle ; aryle et hétéroaryle; ces derniers radicaux alcoxy, phénoxy, alkylthio, alkyle, alkényle, alkynyle, hétérocycloalkyle, aryle et hétéroaryle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy et NRvRw ; les radicaux aryle et hétéroaryle étant de plus éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alkyle et alcoxy eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ; les radicaux hétérocycloalkyle et hétéroaryle pouvant de plus renfermer un radical oxo, R représente un atome d'hydrogène ou bien forme avec R1 un cycle à 5 ou 6 chaînons saturé ou partiellement ou totalement insaturé fusionné à un reste aryle ou hétéroaryle et renfermant éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N, NH et Nalk, ce radical bicyclique étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy ; aryle hétéroaryle et NRxRy ; ; tous ces derniers radicaux alkyle, alcoxy, aryle, hétéroaryle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, oxo, alkyle, hétérocycloalkyle, alcoxy, N RvRw et -SO2AI k; étant entendu que deux substituants d'un même atome de carbone du cycle formé par R avec R1 peuvent former ensemble avec l'atome de carbone auquels ils sont liés un radical cyclique de 3 à 10 chaînons (spirocycloalkyle) renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes (spirohétérocycloalkyle choisi(s) parmi O, S, NH, ces radicaux cycliques étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alkyle, hydroxyle, oxo, alcoxy, NH2; NHalk et N(alk)2 ; 2969611 lo
étant entendu que deux substituants adjacents du cycle formé par R avec R1 peuvent éventuellement former ensemble avec les atomes de carbone auquels ils sont liés un radical cyclique de 3 à 10 chaînons (spirocycloalkyle) renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes 5 (spirohétérocycloalkyle (tétrahydropyranne, oxétane); choisi(s) parmi O, S, NH, ces radicaux cycliques étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alkyle, hydroxyle, oxo, alcoxy, NH2; NHalk et N(alk)2 ; 10 NRxRy étant tel que Rx représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et Ry représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, NRvRw et hétérocycloalkyle ; soit Rx et Ry forment avec l'atome d'azote auquel ils 15 sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, NH, ce radical cyclique étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, oxo, alkyle, hétérocycloalkyle, alcoxy, NRvRw et -SO2AIk; 20 NRvRw étant tel que Rv représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et Rw représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, hétérocycloalkyle ; soit Rv et Rw forment avec l'atome d'azote auquel ils sont 25 liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, NH, ce radical cyclique étant éventuellement substitué; par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, oxo, alkyle, hétérocycloalkyle, alcoxy, NH2; NHalk et N(alk)2 et - 30 SO2AIk; Rz représente les valeurs de Ry à l'exception de hydrogène ; 2969611 Il
Rx, Ry et Rz dans les radicaux -NRxCORy, -CORy et NRxCO2Rz étant choisis parmi les significations indiquées ci-dessus pour Rx, Ry, et Rz ; tous les radicaux alkyle (alk), alcoxy et alkylthio ci-dessus étant linéaires ou ramifiés et renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, 5 lesdits produits de formule (1) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (1). Dans les produits de formule (1) : 10 - le terme radical alkyle (ou alk) désigne les radicaux, linéaires et ramifiés, renfermant de 1 à 10 atomes de carbone tels que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, isopentyle, hexyle, isohexyle et également heptyle, octyle, nonyle et décyle ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés : on préfère les radicaux 15 alkyles renfermant de 1 à 6 atomes de carbone et plus particulièrement les radicaux alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone de la liste ci-dessus ; - le terme radical alcoxy désigne les radicaux linéaires et ramifiés, renfermant de 1 à 10 atomes de carbone tels que méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy linéaire, secondaire ou tertiaire, pentoxy ou hexoxy ainsi que leurs 20 isomères de position linéaires ou ramifiés : on préfère les radicaux alkoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone de la liste ci-dessus ; - le terme radical alkylthio désigne les radicaux linéaires et le cas échéant ramifiés, méthylthio, éthylthio, propylthio , isopropylthio, butylthio linéaire, secondaire ou tertiaire, pentylthio ou hexylthio ainsi que leurs isomères de 25 position linéaires ou ramifiés : on préfère les radicaux alkylthio renfermant de 1 à 4 atomes de carbone de la liste ci-dessus ; - le terme atome d'halogène désigne les atomes de chlore, de brome, d'iode ou de fluor et de préférence l'atome de chlore, de brome ou de fluor.
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- le terme radical cycloalkyle désigne un radical carbocyclique saturé renfermant 3 à 10 atomes de carbone et désigne ainsi notamment les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle et cyclohexyle et tout particulièrement les radicaux cyclopropyle, cyclopentyle et cyclohexyle ; - dans le radical -O-cycloalkyle, cycloalkyle est tel que défini ci-dessus ; - le terme radical hétérocycloalkyle désigne ainsi un radical carbocyclique monocyclique ou bicyclique, renfermant de 3 à 10 chaînons interrompu par un ou plusieurs hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre : on peut citer par exemple les radicaux morpholinyle, thiomorpholinyle, homomorpholinyle, aziridyle, azétidyle, pipérazinyle, pipéridyle, homopipérazinyle, pyrrolidinyle, imidazolidinyle, pyrazolidinyle, tétrahydrofuryle, tétrahydrothiényle, tétrahydropyranne, oxodihydropyridazinyle, ou encore oxétanyle tous ces radicaux étant éventuellement substitués ; on peut citer notamment les radicaux morpholinyle, thiomorpholinyle, homomorpholinyle, pipérazinyle, pipéridyle, homopipérazinyle ou encore pyrrolidinyle, - les termes aryle et hétéroaryle désignent des radicaux insaturés ou partiellement insaturés, respectivement carbocycliques et hétérocycliques, monocycliques ou bicycliques, renfermant au plus 12 chaînons, pouvant éventuellement contenir un chaînon -C(0), les radicaux hétérocycliques contenant un ou plusieurs hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi O, N, ou S avec N, le cas échéant, éventuellement substitué ; le terme radical aryle désigne ainsi des radicaux monocycliques ou bicycliques renfermant 6 à 12 chaînons tels que par exemple les radicaux phényle, naphtyle, biphényle, indényle, fluorényle et anthracényle, plus particulièrement les radicaux phényle et naphtyle et encore plus particulièrement le radical phényle. On peut noter qu'un radical carbocyclique contenant un chaînon -C(0) est par exemple le radical tétralone ; le terme radical hétéroaryle désigne ainsi des radicaux monocycliques ou bicycliques renfermant 5 à 12 chaînons : des radicaux hétéroaryles monocycliques tels que par exemple les radicaux thiényle tel que 2-thiényle et 3-thiényle, furyle tel que 2-furyle, 3-furyle, pyrannyle, pyrrolyle, pyrrolinyle, pyrazolinyle, imidazolyle, pyrazolyle, pyridyle tel que 2-pyridyle, 3-pyridyle et 4-pyridyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, oxazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, diazolyle, thiadiazolyle, thiatriazolyle, oxadiazolyle, isoxazolyle tel que 3- ou 4-isoxazolyle, furazannyle, tétrazolyle libre ou salifié, tous ces radicaux étant éventuellement substitués parmi lesquels plus particulièrement les radicaux thiényle tel que 2-thiényle et 3-thiényle, furyle tel que 2-furyle, pyrrolyle, pyrrolinyle, pyrazolinyle, imidazolyle, pyrazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, pyridyle, pyridazinyle, ces radicaux étant éventuellement substitués ; des radicaux hétéroaryles bicycliques tels que par exemple les radicaux benzothiényle tel que 3-benzothiényle, benzothiazolyle, quinolyle, isoquinolyle, dihydroquinolyle, quinolone, tétralone, adamentyl, benzofuryle, isobenzofuryle, dihydrobenzofuranne, éthylènedioxyphényle, thianthrényle, benzopyrrolyle, benzimidazolyle, benzoxazolyle, thionaphtyle, indolyle, azaindolyle, indazolyle, purinyle, thiénopyrazolyle, tétrahydroindazolyle, tétrahydrocyclopentapyrazolyle, dihydrofuropyrazolyle, tétrahydropyrrolopyrazolyle, oxotétrahydropyrrolopyrazolyle, tétrahydropyranopyrazolyle, tétrahydropyridinopyrazolyle ou oxodihydropyridino-pyrazolyle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués ; Comme exemples de radicaux hétéroaryles ou bicycliques, on peut citer plus particulièrement les radicaux pyrimidinyle, pyridyle, pyrrolyle, azaindolyle, indazolyle ou pyrazolyle, benzothiazolyle ou benzimidazolyle éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents comme indiqué ci-dessus. Le ou les radicaux carboxy des produits de formule (1) peuvent être salifiés ou 30 estérifiés par les groupements divers connus de l'homme du métier parmi lesquels on peut citer, par exemple : - parmi les composés de salification, des bases minérales telles que, par exemple, un équivalent de sodium, de potassium, de lithium, de calcium, de magnésium ou d'ammonium ou des bases organiques telles que, par exemple, la méthylamine, la propylamine, la triméthylamine, la diéthylamine, la triéthylamine, la N,N-diméthyléthanolamine, le tris (hydroxyméthyl) amino méthane, l'éthanolamine, la pyridine, la picoline, la dicyclohexylamine, la morpholine, la benzylamine, la procaïne, la lysine, l'arginine, l'histidine, la N-méthylglucamine, - parmi les composés d'estérification, les radicaux alkyle pour former des groupes alcoxy carbonyle tel que, par exemple, méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, tert-butoxycarbonyle ou benzyloxycarbonyle, ces radicaux alkyles pouvant être substitués par des radicaux choisis par exemple parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, acyle, acyloxy, alkylthio, amino ou aryle comme, par exemple, dans les groupements chlorométhyle, hydroxypropyle, méthoxyméthyle, propionyloxyméthyle, méthylthiométhyle, diméthylaminoéthyle, benzyle ou phénéthyle. Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques des produits de formule (1) peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, propionique, acétique, trifluoroacétique, formique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, ascorbique, les acides alcoylmonosulfoniques tels que par exemple l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide propanesulfonique, les acides alcoyldisulfoniques tels que par exemple l'acide méthanedisulfonique, l'acide alpha, bêta-éthanedisulfonique, les acides arylmonosulfoniques tels que l'acide benzènesulfonique et les acides aryldisulfoniques. On peut rappeler que la stéréoisomérie peut être définie dans son sens large comme l'isomérie de composés ayant mêmes formules développées, mais dont les différents groupes sont disposés différemment dans l'espace, tels que notamment dans des cyclohexanes monosubstitués dont le substituant peut être en position axiale ou équatoriale, et les différentes conformations rotationnelles possibles des dérivés de l'éthane. Cependant, il existe un autre type de stéréoisomérie, dû aux arrangements spatiaux différents de substituants fixés, soit sur des doubles liaisons, soit sur des cycles, que l'on appelle souvent isomérie géométrique ou isomérie cistrans. Le terme stéréoisomères est utilisé dans la présente demande dans son sens le plus large et concerne donc l'ensemble des composés indiqués ci-dessus. Dans les produits de formule (1) tels que définis ci-dessus, R1 peut ainsi par exemple représenter un radical phényle ou thiazole, éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux CN, nitro, -0OOH, -000a1k, -NRxRy, alcoxy, alkyle, alkynyle et cycloalkyle; ces derniers radicaux alcoxy, alkyle et alkynyle, étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle alcoxy et NRvRw , avec Rx,Ry,Rv,Rw tels que définis ci-dessus ou ci-après. Dans les produits de formule (1) tels que définis ci-dessus, NRxRy peut par exemple être tel que soit Rx représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et Ry représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle; soit Rx et Ry forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 7 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, NH, ce radical cyclique étant éventuellement substitué comme indiqué ci-dessus ou ci-après ; et NRvRw peut être tel que Rv représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et Rw représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle; soit Rv et Rw forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 7 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, NH, ce radical cyclique étant éventuellement substitué comme indiqué ci-dessus ou ci-après; lesdits produits de formule (1) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (1). Notamment, lorsque NRxRy ou NRvRw forme un cycle respectivement avec l'atome auquel ils sont liés comme défini ci-dessus, un tel cycle aminé peut être choisi notamment parmi les radicaux pyrrolidinyle, pyrazolidinyle, pyrazolinyle, pipéridyle, azépinyle, morpholinyle, homomorpholinyle, pipérazinyle ou homopipérazinyle, ces radicaux étant eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-dessus ou ci-après. Le cycle NRxRy ou NRvRw peut plus particulièrement être choisi parmi les radicaux pyrrolidinyle, morpholinyle éventuellement substitué par un ou deux radicaux alkyle ou pipérazinyle éventuellement substitué sur le second atome d'azote par un radical alkyle, phényle, CH2-phényle ou -SO2-AIk , tous ces derniers radicaux alkyle, Alk et phényle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, hydroxyle et alcoxy.
La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (1) tels que définis ci-dessus dans laquelle : Ra et Rb, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ; Rc représente NH2, hydroxyle ou alcoxy ; R1 représente un radical phényle ou thiazole, éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux CN, NH2, NHalk, N(alk)2, alcoxy et alkyle, ces derniers radicaux alcoxy et alkyle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle et alcoxy; R représente un atome d'hydrogène ou bien forme avec R1 un cycle 2,3-dihydro-indol-1-yle défini comme suit : R3 R2 R6 dans lequel: R2 représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor ; R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoxy ou un atome de fluor , chlore ou brome; R4 représente un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène choisi parmi fluor, chlore ou brome ; un radical NRxRy ; un radical hydroxyle ; un radical alkyle ou alcoxy eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, hétérocycloalkyle et NRvRw ; un radical hétéroaryle ; un radical aryle ; ou un dérivé du silicium ; les radicaux aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle, hétérocycloalkyle, alcoxy, NH2; NHalk et N(alk)2 et -SO2AIk;; R5 et R5', identiques ou différents, représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou forment ensemble avec l'atome de carbone auquels ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 7 chaînons (spirocycloalkyle) renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes (spirohétérocycloalkyle ; choisi(s) parmi O, S, NH, ces radicaux cycliques étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alkyle, hydroxyle, oxo, alcoxy, NH2; NHalk et N(alk)2 ; R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou cycloalkyle éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène (F), de deutérium et les radicaux hydroxyle et alcoxy ; R5 et R6 pouvant éventuellement former avec les atomes de carbone auquels ils sont liés un radical cyclique de 3 à 10 chaînons (cycloalkyle) renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes (hétérocycloalkyle) choisi(s) parmi O, S, NH, ces radicaux cycliques étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alkyle, hydroxyle, oxo, alcoxy, NH2; NHalk et N(alk)2 ; NRx Ry et NRvRw ayant l'une quelconque des définitions indiquées ci-dessus, lesdits produits de formule (1) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (1). La présente invention a particulièrement pour objet les produits de formule (1) 20 tels que définis ci-dessus dans laquelle : Ra et Rb représentent un atome d'hydrogène ; Rc représente NH2, hydroxyle ou méthoxy; R1 représente un radical phényle ou thiazole éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes de fluor et de chlore et les 25 radicaux alcoxy et alkyle eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes de fluor ; R représente un atome d'hydrogène ou bien forme avec R1 le bicycle défini ci-après : R3 R2 R6 dans lequel R2 représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor ; R3 représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor , chlore ou brome; R4 représente un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène choisi parmi chlore, fluor et brome ; un radical pyrrolidinyle, ou pipéridyle éventuellement substitués par un radical alkyle; un radical hydroxyle ; un radical alcoxy éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ; un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle et pipérazinyle lui-même éventuellement substitué sur son deuxième atome d'azote par un radical alkyle ou -SO2-alkyle ; un radical pyridyle ; ou un radical triméthylsilyle ; R5 et R5', identiques ou différents, représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou forment ensemble avec l'atome de carbone auquels ils sont liés un radical tétrahydropyranne ; R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou un radical CD3; R5 et R6 pouvant éventuellement former avec les atomes de carbone auquels ils sont liés un radical cyclopentyle ; lesdits produits de formule (1) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (1).
Dans les produits de formule (1) tels que définis ci-dessus, lorsque R4 représente un radical alkyle ou alcoxy éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, R4 peut notamment représenter un radical - CF3, -0CF3 ou encore -OCHF2 La présente invention a tout particulièrement pour objet les produits de formule (1) tels que définis ci-dessus répondant aux formules suivantes : 4-{2-[(4-fluorophényl)amino]-2-oxoéthyl}-2-(morpholin-4-yl)-1, 3-thiazole-5-carboxamide 4-[2-(2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-10 carboxamide 4-{2-[(3-chloro-4-fluorophényl)amino]-2-oxoéthyl}-2-(morpholin-4-yl)-1, 3-th iazole-5-carboxam ide 4-{2-[(3,4-difluorophényl)amino]-2-oxoéthyl}-2-(morpholin-4-yl)-1, 3-thiazole-5-carboxamide 15 4-[2-(2-méthyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4-yl) -1,3-th iazole-5-carboxam ide 4-(2-{[4-fluoro-3-(trifluorométhoxy)phényl]amino}-2-oxoéthyl)-2- (morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxamide 4-[2-(4-fluoro-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4-yl)-1,3- 20 thiazole-5-carboxamide acide 4-[2-(2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4-yl)-1,3-th iazole-5-carboxylique 4-[2-(3,3-diméthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxamide 25 acide 4-[2-(2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxylique 4-[2-(4-bromo-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4-yl)-1,3-th iazole-5-carbon itrile
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4-[2-(4-bromo-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4-yl)-1,3-th iazole-5-carboxam ide 4-[2-(5-chloro-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4-yl)-1,3-th iazole-5-carboxam ide 4-[2-(5-fluoro-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4-yl) -1,3-th iazole-5-carboxam ide 4-[2-(3-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4-yl)-1,3-th iazole-5-carboxam ide 4-{2-[(2S)-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-2-(morpholin-4-yl)- 1,3-thiazole-5-carboxamide 4-{2-[(2R)-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxamide acide 4-[2-(4-chloro-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4-yl)-1,3-th iazole-5-carboxylique 4-[2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4-yl)-1, 3-thiazole-5-carboxylate de méthyle acide 4-[2-(4,5-difluoro-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4-yl)-1,3-th iazole-5-carboxylique 4-[2-(4-chloro-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4-yl)-1,3- thiazole-5-carboxamide 4-[2-(4,5-difluoro-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxamide 4-[2-(4,6-difluoro-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxamide acide 4-[2-(5-bromo-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4-yl)-1, 3-th iazole-5-carboxyl ique 4-[2-(5-bromo-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4-yl)-1,3-th iazole-5-carboxam ide 4-{2-[4-(2-hydroxypropan-2-yl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxamide acide 4-[2-(5-fluoro-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4-yl)-1,3-th iazole-5-carboxyl ique acide 2-(morpholin-4-yl)-4-[2-oxo-2-(2,3,3a,8b-tétrahydrocyclopenta[b]indol-4(1 H)-yl)éthyl]-1,3-thiazole-5-carboxylique 2-(morpholin-4-yl)-4-[2-oxo-2-(2,3,3a,8b-tétrahydrocyclopenta[b]indol-4(1 H)-yl)éthyl]-1,3-thiazole-5-carboxamide acide 2-(morpholin-4-yl)-4-{2-oxo-2-[4-(pyrrolidin-1-yl)-2,3-dihydro-1H-indol-1- yl]éthyl}-1,3-thiazole-5-carboxylique 2-(morpholin-4-yl)-4-{2-oxo-2-[4-(pyrrolidin-1-yl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]éthyl}-1,3-thiazole-5-carboxamide acide 2-(morpholin-4-yl)-4-{2-oxo-2-[4-(pyridin-4-yl)-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl] éthyl}-1,3-thiazole-5-carboxylique acide 2-(morpholin-4-yl)-4-{2-oxo-2-[4-(pyridin-2-yl)-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl] éthyl}-1,3-thiazole-5-carboxylique 4-(2-{4-[(4-méthylpipérazin-1-yl)méthyl]-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl}-2-oxoéthyl)-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxamide 2-(morpholin-4-yl)-4-{2-oxo-2-[4-(pyridin-4-yl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]éthyl}- 1,3-th iazole-5-carboxamide 2-(morpholin-4-yl)-4-{2-oxo-2-[4-(pyridin-2-yl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]éthyl}-1,3-thiazole-5-carboxamide acide 4-[2-(5-fluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxylique acide 4-[2-(4-chloro-2-méthyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-2- (morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxylique acide 4-{2-[2-(2H3)méthyl-2,3-d ihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxylique
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acide 2-(morpholin-4-yl)-4-{2-oxo-2-[4-(trifluorométhyl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]éthyl}-1,3-thiazole-5-carboxylique 4-[2-(5-fluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol -1 -yl )-2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4-yl )- 1 ,3-thiazole-5-carboxamide 4-[2-(4-chloro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol -1 -yl )-2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4-yl )- 1 ,3-thiazole-5-carboxamide 4-{2-[2-(2H3)méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxamide 4-{2-[4-(hydroxyméthyl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-2-(morpholin-4- yl)-1,3-thiazole-5-carboxamide 2-(morpholin-4-yl)-4-{2-oxo-2-[4-(trifluorométhyl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]éthyl}-1,3-thiazole-5-carboxamide acide 2-(morpholin-4-yl)-4-{2-oxo-2-[4-(triméthylsilyl)-2, 3-dihydro-1H-indol-1-yl]éthyl}-1,3-thiazole-5-carboxylique 2-(morpholin-4-yl)-4-{2-oxo-2-[4-(triméthylsilyl)-2, 3-dihydro-1H-indol-1-yl]éthyl}-1,3-thiazole-5-carboxamide acide 4-[2-(4-bromo-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4-yl)-1,3-th iazole-5-carboxyl ique acide 4-{2-[(4-méthyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoéthyl}-2-(morpholin-4-yl)- 1,3-th iazole-5-carboxyl ique 4-{2-[(4-méthyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoéthyl}-2-(morpholin-4-yl)-1, 3-th iazole-5-carboxam ide 4-{2-[(2S)-2-(2H3)méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxamide 4-{2-[(2R)-2-(2H3)méthyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-2- (morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxamide 4-{2-[(2S)-4-chloro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxamide 4-{2-[(2R)-4-chloro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxamide 4-{2-[(2R)-5-fluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxamide 4-{2-[(2S)-5-fluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-2- (morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxamide acide 2-(morpholin-4-yl)-4-[2-oxo-2-(2',3',5',6'-tétrahydrospiro[indole-3, 4'-pyran]-1(2H)-yl)éthyl]-1,3-thiazole-5-carboxylique 2-(morpholin-4-yl)-4-[2-oxo-2-(2',3',5',6'-tétrahydrospiro[indole-3, 4'-pyran]- 1(2H)-yl)éthyl]-1,3-thiazole-5-carboxamide 4-{2-[(2S)-4-fluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxamide 4-{2-[(2R)-4-fluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxamide 4-{2-[(2S)-5,6-difluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-2- (morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxamide 4-{2-[(2R)-5,6-difluoro-2-méthyl-2,3-d ihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxamide 4-{2-[(2R)-4,5-difluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-2- (morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxamide 4-{2-[(2S)-4,5-difluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxamide acide 4-{2-[(2R)-4-bromo-2-méthyl-2,3-d ihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxylique acide 4-{2-[(2S)-4-bromo-2-méthyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-2- (morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxylique 4-{2-[(2R)-4-bromo-2-méthyl-2,3-d ihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxamide 4-{2-[(2S)-4-bromo-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxamide ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (1).
La présente invention a encore pour objet tout procédé de préparation des produits de formule (1) tels que définis ci-dessus. Les produits selon l'invention peuvent être préparés à partir de méthodes conventionnelles de chimie organique. Préparation de composés de formule (1) Les produits de formule générale (1) selon la présente invention peuvent notamment être préparés comme indiqué dans les Schémas Généraux 1, 2 et 3 ci-dessous. A ce titre, les méthodes décrites ne sauraient constituer une limitation de la portée de l'invention, en ce qui concerne les méthodes de préparation des composés revendiqués.
Les préparations des exemples de la présente invention donnent des illustrations des schémas ci-dessous. De tels schémas de synthèse font partie de la présente invention : la présente invention a ainsi également pour objet les procédés de préparation des produits de formule C à (IA) et de formule J à (IB) et (IC) tels que définis dans les Schémas Généraux 1, 2 et 3 ci-dessous. Les produits de formule (IA) sont les produits de formule (1) tels que définis ci-dessous dans lesquels Rc représente le radical NH2, les autres substituants desdits produits de formule (1) ayant l'une quelconque des valeurs définies ci-dessus.
Les produits de formule (IB) sont les produits de formule (1) tels que définis ci-dessous dans lesquels Rc représente le radical OH, les autres substituants desdits produits de formule (1) ayant l'une quelconque des valeurs définies ci-dessus.
Les produits de formule (IC) sont les produits de formule (1) tels que définis ci-dessous dans lesquels Rc représente le radical alcoxy, les autres substituants desdits produits de formule (1) ayant l'une quelconque des valeurs définies ci-dessus.
Schéma Général 1 : Dans le Schéma Général 1, les substituants R et R1 ont les significations indiquées ci-dessus ou ci-après pour les produits de formule (1) selon la présente invention.
Le produit B peut être obtenu à partir du composé A par réaction avec l'éthyl-4-chloroacétoacétate dans un solvant tel que l'éthanol, à une température comprise entre 25°C et la température d'ébullition du solvant ou, sous irradiation micro-ondes à une température comprise entre 60°C et 110°C comme décrit, par exemple, par Sinou et Coli dans J. Organomet. Chem., 2003, 384-391.
Le produit C peut être obtenu à partir du composé B par réaction avec du brome dans un solvant tel que l'acide acétique, à une température comprise entre 10°C et 25°C. Le produit D peut être obtenu à partir du composé C par réaction avec cyanure de zinc en présence de zinc, de palladium(tétrakis)triphénylphosphine ou de « Palladium-dppf », formé à partir d'acétate de palladium et de 1 ,1'-bis(diphényl-phosphino)ferrocène, dans un solvant tel que le diméthylformamide ou diméthylacétamide et à une température comprise entre 120°C et la température d'ébullition du solvant ou sous irradiation micro-ondes à une température comprise entre 120°C et 150°C. Les amides E peuvent être obtenus à partir de l'ester D par réaction d'une aniline ou d'une indoline en présence d'un agent tel que le triméthyl aluminium , dans un solvant tel que le toluène, le tétrahydrofuranne, à une température comprise entre 20°C et 110°C, comme par exemple dans les conditions décrites par Auzeloux P. et coll. dans J. Med. Chem. 2000,43 (2), 190-198. Les composés de formule générale (IA) peuvent être préparés par hydrolyse du radical cyano d'un composé de formule E. Cette hydrolyse peut être réalisée, avantageusement dans le cadre de l'invention, par action d'une solution aqueuse de peroxyde d'hydrogène en milieu alcalin dans le diméthyle sulfoxide (DMSO) ou un mélange de DMSO et d'éthanol, comme par exemple dans les conditions décrites par Katrizky A. R. et coll. dans Synthesis 1989, (12), 949-950. Le produit F peut être obtenu à partir du composé D par hydrolyse du radical cyano et du radical ester par une réaction avec de la soude dans un solvant tel que le tertiobutanol, à une température comprise entre 50°C et la température d'ébullition du solvant, comme par exemple, dans les conditions décrites par Hall, J. H. et Coll. dans J. Org. Chem., 1976, 41, 3769-3770. Les amides (IA) peuvent également être obtenus à partir du carboxylate F par condensation d'une aniline ou d'une indoline en présence d'un agent de couplage peptidique tel que, par exemple, I'EDCI (éthyl diméthylaminopropyle carbodiimide), le DMT-MM [chlorure de 444,6- diméthoxy-1,2,3-triazin-2-yl) 4-méthylmorpholinium], le BOP [hexafluorophosphate de benzotriazol-1-yloxy tris- diméthylamino phosphonium], le PyBOP [hexafluorophosphate de benzotriazol-1-yloxy tris pyrrolidino phosphonium], le PyBROP [hexafluorophosphate de bromo trispyrrolidino phosphonium], le HATU [hexafluorophosphate de 047- azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tétraméthyluronium)] ou un mélange HOBT/EDCI [hydroxybenzotriazole / éthyl diméthylaminopropyle carbodiimide], dans un solvant tel que la N,N-diméthylformamide, la pyridine, l'éthanol, l'eau ou le méthanol, à une température comprise entre 20°C et 50°C, comme par exemple dans les conditions décrites par Kunishima M. et Coll. dans Tetrahedron 2001, 57, 1551-1558. Le produit G peut être obtenu à partir du composé D par hydrolyse du radical cyano par une réaction avec de l'acétaldoxime en présence du catalyseur tris(triphénylphosphine)Rhodium(I)chloride dans un solvant tel que le toluène, à une température comprise entre 80°C et la température d'ébullition du solvant, comme par exemple, dans les conditions décrites par Lee H.-Y. et Coll. dans Org. Lett., 2009, 5598-5601 Les amides (IA) peuvent être également obtenus à partir de l'ester G par réaction d'une aniline ou d'une indoline en présence d'un agent tel que le triméthyl aluminium, dans un solvant tel que le toluène, le tétrahydrofuranne, à une température comprise entre 20°C et 110°C, comme par exemple dans les conditions décrites par Auzeloux P. et coll. dans J. Med. Chem. 2000,43 (2), 190-198.
Schéma Général 2 : HZN' N~ A S O O O EtOH H SVN CNR O 1) NaOH 2) HCI Y R OH N-RI Ô R O ~ H-RI SVN I McCN N C R O (IB) Dans le Schéma Général 2, les substituants R et R1 ont les significations indiquées ci-dessus ou ci-après pour les produits de formule (1) selon la présente invention. Le diester J peut être obtenu à partir du composé A par réaction avec le produit H (pouvant être obtenu comme décrit par exemple dans W02008/76562 Al) dans un solvant tel que l'éthanol, à une température comprise entre 25°C et la température d'ébullition du solvant ou, sous irradiation micro-ondes à une température comprise entre 60°C et 100°C selon un mode opératoire similaire à celui décrit par Sinou et Coll. dans J. Organomet. Chem., 2003, 384-391. Le diacide K peut être obtenu par saponification du diester J en présence d'une base, telle que la soude dans un solvant tel que l'éthanol, à N CoD K L
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une température comprise entre 0°C et 70°C suivie d'une acidification du milieu réactionnel avec de l'acide chlorhydrique. L'anhydride L peut être obtenu par cyclisation du composé diacide K dans un solvant tel que l'anhydride acétique à une température comprise entre 40°C et 70°C. Les acides (IB) peuvent être obtenus à partir de l'anhydride L par réaction d'une aniline ou d'une indoline, dans un solvant tel que I'acétonitrile, à une température comprise entre 25°C et la température d'ébullition du solvant.
Schéma Général 3 : R OH 1N-Ri -( \O R NH2 N-Ri O -1 \O ammonium bicarbonate »- S\//N N CD O (IA) A TFA /1 Y O M Dans le Schéma Général 3, les substituants R et R1 ont les significations indiquées ci-dessus ou ci-après pour les produits de formule (1) selon la présente invention. Les composés de type M peuvent être obtenus à partir des acides (IB) par condensation de la 2,4-diméthoxybenzylamine en présence d'isobutylchloroformate, d'une base telle la N-méthylmorpholine dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne, à une température comprise entre 0°C et 40°C. Les amides (IA) peuvent être obtenus à partir du produit M en présence d'acide trifluoroacétique à une température comprise entre 0°C et 80°C. Les produits (IC) peuvent être obtenus par réaction des produits (IB) avec des halogénures d'alkyle tel que l'iodométhane, en présence d'une base telle que le carbonate de potassium, dans un solvant tel que le diméthyformamide à une température comprise entre 0°C et 30°C. Les produits (IA) peuvent être obtenus par réaction des produits (IB) avec du bicarbonate d'ammonium, du (Boc)2O (dicarbonate de tertiobutyle) en présence d'une base comme par exemple la pyridine dans un solvant tel que l'acétonitrile, à une température comprise entre 20°C et 50°C, selon par exemple le procédé décrit par Pozdnev, V. F. dans Tetrahedron Lett., 1995, 36, 7115-7118. Lorsque R et R1 forment ensemble un cycle indoline de formule générale (N), ces dernières, lorsqu'elles ne sont pas commerciales, peuvent être généralement obtenues à partir des indoles correspondants 01 par réduction en présence d'un agent réducteur tel qu'un hydrure (le cyanoborhydrure de sodium par exemple) au sein d'un solvant tel que l'acide acétique ou l'acide trifluoroacétique, à une température comprise entre -5°C et 25°C, comme décrit par exemple par Kumar, Y. (Synth. Commun., 1983, 13(6), 489).
Réduction R6 R6 R3 R2 o, N dans lequel les substituants R2, R3, R4, R5 et R6 ont les significations indiquées ci-dessus, Les indolines énantiomériquement enrichies peuvent être obtenues par exemple par dédoublement chimique des énantiomères à l'aide d'une copule chirale énantiomériquement pure, tel que décrit dans le Schéma Général 4. Par exemple, le dédoublement des énantiomères de l'indoline N peut être réalisé par séparation chromatographique des deux diastéréoisomères formés par couplage de type peptidique avec l'acide o-benzyl-D-lactique en présence d'un agent de couplage peptidique tel que, par exemple, l'EDCI (N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodiimide), le DMT-MM [chlorure de 4-(4,6-diméthoxy-1,2,3-triazin-2-yl) 4-méthylmorpholinium], le BOP [hexafluorophosphate de benzotriazol-1-yloxy tris- diméthylamino phosphonium], le PyBOP [hexafluorophosphate de benzotriazol-1-yloxy tris pyrrolidino phosphonium], le PyBROP [hexafluorophosphate de bromo trispyrrolidino phosphonium], le HATU [hexafluorophosphate de 047- azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tétraméthyluronium)] ou un mélange HOBT/EDCI [hydroxybenzotriazole / éthyl diméthylaminopropyle carbodiimide], dans un solvant tel que le N,N-diméthylformamide, la pyridine, l'éthanol, l'eau ou le méthanol, à une température comprise entre 20°C et 100°C, comme par exemple dans les conditions décrites par Kunishima, M. et Coll. (Tetrahedron, 2001, 57, 1551). Les énantiomères (+)-N et (-)-N peuvent être respectivement obtenus à partir des composés 02 : dia A et 02 : dia B par réaction en présence d'un acide tel que l'acide chlorhydrique concentré, au sein d'un solvant tel qu'un alcool (l'éthanol par exemple), à une température comprise entre 20°C et la température d'ébullition du solvant, comme, par exemple, dans les conditions décrites par Krasnov, V.P. et Coll. (Mendeleev Commun. 2002, 12(1), 27).
Schéma Général 4 : EDCl/pyridine N R6 R3 R2 02: dia A HCl/EtOH 02 : dia B HCl/EtOH R6 R3 R6 R2 R3 R2 (+)-N
dans lequel les substituants R2, R3, R4, R5 et R6 ont les significations 5 indiquées ci-dessus. Les produits de formule générale (01-a) peuvent notamment être préparés comme indiqué dans le Schéma Général 5 ci-dessous. Schéma Général 5 : R4 R4 R4 03 04 01-a Pd R2 10 dans lequel les substituants R2, R3, R4 et R6 ont les significations indiquées ci-dessus. Dans le schéma général 5 : Les dérivés 04 peuvent être préparés à partir des composés 03 par couplage de type Sonogashira avec un alcyne vrai en présence d'un 15 catalyseur à base de palladium et d'iodure de cuivre dans un solvant tel que la triéthylamine à une température comprise entre 0°C et le point d'ébullition du solvant selon, par exemple, les conditions décrites par Kuyper, F. et coll. (J. Med. Chem., 1996, 39(4), 892). Les indoles 01-a peuvent être obtenus par cyclisation des composés 04 en présence d'iodure de cuivre dans un solvant tel que le DMF à une température comprise entre 22°C et la température d'ébullition du solvant selon, par exemple, les conditions décrites par Kuyper, F. et coll. (J. Med. Chem., 1996, 39(4), 892). Alternativement, les dérivés de formule générale (01-b) peuvent être obtenus selon le schéma général 6 ci-dessous, à partir des acides indole-2-carboxyliques commerciaux correspondants 05, par réaction de décarboxylation. Cette réaction est effectuée préférentiellement à une température comprise entre 200°C et 240°C, en présence de cuivre(0) et de quinoléine selon, par exemple, les conditions décrites par Tapia, R.A. et coll. (Bioorg. Med. Chem., 2003, 11, 3407). Schéma Général 6 : 05 01-b dans lequel les substituants R2, R3 et R4 ont les significations indiquées ci-dessus Alternativement, les dérivés de formule générale (01-c) peuvent être obtenus 20 selon le schéma général 7 ci-dessous, par analogie avec les conditions décrites dans le brevet US 2004/0224973 A1. Schéma Général 7 : R4 R4 R3 BOc2O R2 R4 R4 06 R3 R2 s-BuLi I yN,~i 0 R4 R2 ~ R2 0\ 08 O R4 01-c -r dans lequel les substituants R2, R3 et R4 ont les significations indiquées ci-dessus. Dans le schéma général 7 : Les dérivés 07 peuvent être préparés à partir des dérivés anilines commerciales correspondantes 06, par réaction d'acylation avec le di-tertbutyl-dicarbonate, au sein d'un solvant tel que le tetrahydrofuranne à une température comprise entre 20°C et la température d'ébullition du solvant. Les dérivés 08 peuvent être préparés à partir des dérivés carbamates 07, par réaction en présence d'une base telle que le sec-butyllithium, puis de N-méthoxy-N-méthyl-acétamide, au sein d'un solvant tel que le tetrahydrofuranne à une température comprise entre -50°C et -10°C. Les dérivés 01-c peuvent être préparés à partir des dérivés 08, par réaction en présence d'un acide tel que l'acide trifluoroacétique, au sein d'un solvant 15 tel que le dichlorométhane, à une température comprise entre 0°C et 20°C. Alternativement, les dérivés de formule générale (01-d) dans lesquels X représente un groupement S02AIk ou Alk peuvent être obtenus selon le schéma général 8 ci-dessous, à partir des aldéhydes commerciaux correspondants 09, par réaction d'amination réductrice en présence des pipérazines commerciales correspondantes et d'un agent réducteur tel que le triacétoxyborhydrure de sodium, au sein d'un solvant tel que le tetrahydrofuranne, à une température comprise entre 10°C et et la température d'ébullition du solvant, selon par exemple les conditions décrites dans le brevet W02007/113249 A2. Schéma Général 8 : R2 R6 R6 R2 15 09 01-d dans lequel les substituants R2, R3, R5 et R6 ont les significations indiquées ci-dessus. Alternativement, les produits de formule générale (01-e) peuvent notamment être préparés comme indiqué dans le Schéma Général 9 ci-dessous à partir des dérivés de type 010. Schéma Général 9 : NaOH, EtOH R6 R3 1,2 diméthoxyéthane R2 01-e R6 R3 N TolO,S Tol = tosyle R2 010 dans lequel les substituants R2, R3, R5 et R6 ont les significations indiquées 20 ci-dessus.
Dans le schéma général 9, les dérivés (01-e) peuvent être obtenus partir des dérivés de type 010 (Tetrahedron Lett., 1989, 1815-1818), par clivage du groupement tosyle avec de la soude au sein de solvants tels que l'éthanol et le 1,2-diméthoxyéthane à une température comprise entre 25°C et la température d'ébullition du solvant, selon par exemple les conditions décrites dans le brevet US2010/160647 Al. Alternativement, les produits de formule générale (01-f) peuvent notamment être préparés comme indiqué dans le Schéma Général 10 ci-dessous à partir des dérivés de type 011 par réduction de la fonction ester en présence d'un agent réducteur tel qu'un hydrure (le deutéroaluminate de lithium) au sein d'un solvant tel que le dioxanne, à une température comprise entre 25°C et la température d'ébullition du solvant, selon par exemple les conditions décrites par Colucci, Marie A. et Coll. dans J. Med. Chem., 2007, 15 50, 5780-5789 en remplaçant l'hydrure de lithium aluminate par du deutéroaluminate de lithium. Schéma Général 10 : AIUD4 dioxanne R2 R3 R2 R3 011 014 dans lequel les substituants R2, R3, R4 et R5 ont les significations indiquées ci-20 dessus. Les produits de formule générale (N1) peuvent notamment être préparés comme indiqué dans le Schéma Général 11 ci-dessous. Schéma Général 11 : o R3 R6 R2 R3 R2 H 012 r dans lequel les substituants R2, R3, R5 et R6 ont les significations indiquées ci-dessus. Dans le schéma général 11 : Les dérivés 013 peuvent être préparés à partir des dérivés indolines commerciales correspondantes 012, par réaction d'acétylation avec le chlorure d'acétyle, en présence d'une base telle qu'une amine (la triéthylamine de préférence), au sein d'un solvant tel que le tetrahydrofuranne à une température comprise entre 0°C et la température d'ébullition du solvant. Les dérivés 014 peuvent être préparés à partir des dérivés anilides 013, par réaction de avec la pyrrolidine, en présence d'une base tel le terbutylate de sodium, d'un catalyseur tel I"acétate de palladium(II), d'un ligand tel la tri-tert-butylphosphine, au sein d'un solvant tel que l'o-xylène à une température avoisinant les 130°C, par analogie avec les conditions décrites dans le brevet US2003/45527 Al. Les dérivés N1 peuvent être préparés à partir des dérivés 014, par réaction en présence d'un acide tel que l'acide chlorhydrique concentré, dans un solvant tel que le méthanol à une température comprise entre 20°C et la température d'ébullition du solvant, selon les conditions connues de l'homme de l'art. Parmi les produits de départs de formule A, B ou H, certains sont connus et peuvent être obtenus soit commercialement, soit selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier, par exemple à partir de produits commerciaux. Il est entendu pour l'homme du métier que, pour la mise en oeuvre des procédés selon l'invention décrits précédemment, il peut être nécessaire d'introduire des groupements protecteurs des fonctions amino, carboxyle et alcool afin d'éviter des réactions secondaires. La liste suivante, non exhaustive, d'exemples de protection de fonctions réactives peut être citée : - les groupements hydroxyle peuvent être protégés par exemple par les radicaux alkyle tels que tert-butyle, triméthylsilyle, tert-butyldiméthylsilyle, méthoxyméthyle, tétrahydropyrannyle, benzyle ou acétyle, - les groupements amino peuvent être protégés par exemple par les radicaux acétyles, trityle, benzyle, tert-butoxycarbonyle, BOC, benzyloxycarbonyle, phtalimido ou d'autres radicaux connus dans la chimie des peptides, Les fonctions acide peuvent être protégées par exemple sous forme d'esters formés avec les esters facilement clivables tels que les esters benzyliques ou ter butyliques ou des esters connus dans la chimie des peptides. On trouvera une liste de différents groupements protecteurs utilisables dans les manuels connus de l'homme du métier et par exemple dans le brevet BF 25 2 499 995. On peut noter que l'on peut soumettre, si désiré et si nécessaire, des produits intermédiaires ou des produits de formule (1) ainsi obtenus par les
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procédés indiqués ci-dessus, pour obtenir d'autres intermédiaires ou d'autres produits de formule (1), à une ou plusieurs réactions de transformations connues de l'homme du métier telles que par exemple : a) une réaction d'estérification de fonction acide, b) une réaction de saponification de fonction ester en fonction acide, c) une réaction de réduction de la fonction carboxy libre ou estérifié en fonction alcool, d) une réaction de transformation de fonction alcoxy en fonction hydroxyle, ou encore de fonction hydroxyle en fonction alcoxy, e) une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées, f) une réaction de salification par un acide minéral ou organique ou par une base pour obtenir le sel correspondant, g) une réaction de dédoublement des formes racémiques en produits dédoublés, lesdits produits de formule (1) ainsi obtenus étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères. Les réactions a) à g) peuvent être réalisées dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier telles que, par exemple, celles indiquées ci- après. a) Les produits décrits ci-dessus peuvent, si désiré, faire l'objet, sur les éventuelles fonctions carboxy, de réactions d'estérification qui peuvent être réalisées selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier. b) Les éventuelles transformations de fonctions ester en fonction acide des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réalisées dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier notamment par hydrolyse acide ou alcaline par exemple par de la soude ou de la potasse en milieu alcoolique tel que, par exemple, dans du méthanol ou encore par de l'acide chlorhydrique ou sulfurique. La réaction de saponification peut être réalisée selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier, telles que par exemple dans un solvant tel que le méthanol ou l'éthanol, le dioxanne ou le diméthoxyéthane, en présence de soude ou de potasse. c) Les éventuelles fonctions carboxy libre ou estérifié des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réduites en fonction alcool par les méthodes connues de l'homme de métier : les éventuelles fonctions carboxy estérifié peuvent être, si désiré, réduites en fonction alcool par les méthodes connues de l'homme du métier et notamment par de l'hydrure de lithium et d'aluminium dans un solvant tel que par exemple le tétrahydrofuranne ou encore le dioxanne ou l'éther éthylique. Les éventuelles fonctions carboxy libre des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réduites en fonction alcool notamment par de l'hydrure de bore. d) Les éventuelles fonctions alcoxy telles que notamment méthoxy des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, transformées en fonction hydroxyle dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier par exemple par du tribromure de bore dans un solvant tel que par exemple le chlorure de méthylène, par du bromhydrate ou chlorhydrate de pyridine ou encore par de l'acide bromhydrique ou chlorhydrique dans de l'eau ou de l'acide trifluoro acétique au reflux. e) L'élimination de groupements protecteurs tels que par exemple ceux indiqués ci-dessus peut être effectuée dans les conditions usuelles connues de l'homme de métier notamment par une hydrolyse acide effectuée avec un acide tel que l'acide chlorhydrique, benzène sulfonique ou para-toluène sulfonique, formique ou trifluoroacétique ou encore par une hydrogénation catalytique.
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Le groupement phtalimido peut être éliminé par l'hydrazine. f) Les produits décrits ci-dessus peuvent, si désiré, faire l'objet de réactions de salification par exemple par un acide minéral ou organique ou par une base minérale ou organique selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier : une telle réaction de salification peut être réalisée par exemple en présence d'acide chlorhydrique par exemple ou encore d'acide tartrique, citrique ou méthane sulfonique, dans un alcool tel que par exemple l'éthanol ou le méthanol . g) Les éventuelles formes optiquement actives des produits décrits ci-dessus 10 peuvent être préparées par dédoublement des racémiques selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier. Les produits de formule (1) tels que définis ci-dessus ainsi que leurs sels d'addition avec les acides présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques notamment en raison de leurs propriétés inhibitrices de 15 kinases ainsi qu'il est indiqué ci-dessus. Les produits de la présente invention sont notamment utiles pour la thérapie de tumeurs. Les produits de l'invention peuvent également ainsi augmenter les effets thérapeutiques d'agents anti-tumoraux couramment utilisés. 20 Ces propriétés justifient leur application en thérapeutique et l'invention a particulièrement pour objet à titre de médicaments, les produits de formule (1) telle que définie ci-dessus, lesdits produits de formule (1) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et 25 organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (1). L'invention a tout particulièrement pour objet, à titre de médicaments, les produits répondant aux formules suivantes : 4-{2-[(4-fluorophényl)amino]-2-oxoéthyl}-2-(morpholin-4-yl)-1, 3-thiazole-5-carboxamide 4-[2-(2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxamide 4-{2-[(3-chloro-4-fluorophényl)amino]-2-oxoéthyl}-2-(morpholin-4-yl)-1, 3-th iazole-5-carboxam ide 4-{2-[(3,4-difluorophényl)amino]-2-oxoéthyl}-2-(morpholin-4-yl)-1, 3-thiazole-5-carboxamide 4-[2-(2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4-yl)-1,3- thiazole-5-carboxamide 4-(2-{[4-fluoro-3-(trifluorométhoxy)phényl]amino}-2-oxoéthyl)-2- (morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxamide 4-[2-(4-fluoro-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4-yl)-1,3-th iazole-5-carboxam ide acide 4-[2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4-yl)-1,3-th iazole-5-carboxyl iq ue 4-[2-(3,3-diméthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxamide acide 4-[2-(2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4-yl)- 1,3-th iazole-5-carboxyl ique 4-[2-(4-bromo-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4-yl)-1,3-th iazole-5-carbon itrile 4-[2-(4-bromo-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4-yl)-1,3-th iazole-5-carboxam ide 4-[2-(5-chloro-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4-yl) -1,3-th iazole-5-carboxam ide 4-[2-(5-fluoro-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4-yl)-1,3-th iazole-5-carboxam ide 4-[2-(3-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4-yl)-1,3-th iazole-5-carboxam ide 4-{2-[(2S)-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxamide 4-{2-[(2R)-2-méthyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-2- (morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxamide acide 4-[2-(4-chloro-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxylique 4-[2-(2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-10 carboxylate de méthyle acide 4-[2-(4,5-difluoro-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4-yl)-1,3-th iazole-5-carboxylique 4-[2-(4-chloro-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4-yl)-1,3-th iazole-5-carboxam ide 15 4-[2-(4,5-difluoro-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxamide 4-[2-(4,6-difluoro-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxamide acide 4-[2-(5-bromo-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4-yl)- 20 1,3-th iazole-5-carboxylique 4-[2-(5-bromo-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4-yl)-1,3-th iazole-5-carboxam ide 4-{2-[4-(2-hydroxypropan-2-yl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxamide 25 acide 4-[2-(5-fluoro-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4-yl) -1,3-th iazole-5-carboxylique acide 2-(morpholin-4-yl)-4-[2-oxo-2-(2,3,3a,8b-tétrahydrocyclopenta[b]indol-4(1 H)-yl)éthyl]-1,3-thiazole-5-carboxylique 2-(morpholin-4-yl)-4-[2-oxo-2-(2,3,3a,8b-tétrahydrocyclopenta[b]indol-4(1 H)-yl)éthyl]-1,3-thiazole-5-carboxamide acide 2-(morpholin-4-yl)-4-{2-oxo-2-[4-(pyrrolidin-1-yl)-2, 3-dihydro-1H-indol-1-yl]éthyl}-1,3-thiazole-5-carboxylique 2-(morpholin-4-yl)-4-{2-oxo-2-[4-(pyrrolidin-1-yl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]éthyl}-1,3-thiazole-5-carboxamide acide 2-(morpholin-4-yl)-4-{2-oxo-2-[4-(pyridin-4-yl)-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl] éthyl}-1,3-thiazole-5-carboxylique acide 2-(morpholin-4-yl)-4-{2-oxo-2-[4-(pyridin-2-yl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1- yl]éthyl}-1,3-thiazole-5-carboxylique 4-(2-{4-[(4-méthylpipérazin-1-yl)méthyl]-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl}-2-oxoéthyl)-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxamide 2-(morpholin-4-yl)-4-{2-oxo-2-[4-(pyridin-4-yl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]éthyl}-1,3-thiazole-5-carboxamide 2-(morpholin-4-yl)-4-{2-oxo-2-[4-(pyridin-2-yl)-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl] éthyl}-1,3-thiazole-5-carboxamide acide 4-[2-(5-fluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxylique acide 4-[2-(4-chloro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-2- (morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxylique acide 4-{2-[2-(2H3)méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxylique acide 2-(morpholin-4-yl)-4-{2-oxo-2-[4-(trifluorométhyl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]éthyl}-1,3-thiazole-5-carboxylique 4-[24541uoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxamide 4-[2-(4-chloro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol -1 -yl )-2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4-yl )- 1 ,3-thiazole-5-carboxamide 4-{2-[2-(2H3)méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxamide 4-{2-[4-(hydroxyméthyl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxamide 2-(morpholin-4-yl)-4-{2-oxo-2-[4-(trifluorométhyl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]éthyl}-1,3-thiazole-5-carboxamide acide 2-(morpholin-4-yl)-4-{2-oxo-2-[4-(triméthylsilyl)-2, 3-dihydro-1H-indol-1-yl]éthyl}-1,3-thiazole-5-carboxylique 2-(morpholin-4-yl)-4-{2-oxo-2-[4-(triméthylsilyl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1- yl]éthyl}-1,3-thiazole-5-carboxamide acide 4-[2-(4-bromo-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4-yl)-1,3-th iazole-5-carboxyl ique acide 4-{2-[(4-méthyl-1,3-th iazol-2-yl)am ino]-2-oxoéthyl}-2-(morphol in-4-yl)-1 ,3-thiazole-5-carboxyl ique 4-{2-[(4-méthyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoéthyl}-2-(morpholin-4-yl)-1, 3-th iazole-5-carboxam ide 4-{2-[(2S)-2-(2H3)méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxamide 4-{2-[(2R)-2-(2H3)méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-2-(morpholin- 4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxamide 4-{2-[(2S)-4-chloro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxamide 4-{2-[(2R)-4-chloro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxamide 4-{2-[(2R)-5-fluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-2- (morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxamide 4-{2-[(2S)-5-fluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxamide acide 2-(morpholin-4-yl)-4-[2-oxo-2-(2',3',5',6'-tétrahydrospiro[indole-3, 4'-pyran]-1(2H)-yl)éthyl]-1,3-thiazole-5-carboxylique 2-(morpholin-4-yl)-4-[2-oxo-2-(2',3',5',6'-tétrahydrospiro[indole-3, 4'-pyran]-1(2H)-yl)éthyl]-1,3-thiazole-5-carboxamide 4-{2-[(2S)-4-fluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-2- (morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxamide 4-{2-[(2R)-4-fluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxamide 4-{2-[(2S)-5,6-difluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-2- (morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxamide 4-{2-[(2R)-5,6-difluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxamide 4-{2-[(2R)-4,5-difluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxamide 4-{2-[(2S)-4,5-difluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-2- (morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxamide acide 4-{2-[(2R)-4-bromo-2-méthyl-2,3-d ihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxylique acide 4-{2-[(2S)-4-bromo-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-2- (morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxylique 4-{2-[(2R)-4-bromo-2-méthyl-2,3-d ihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxamide 4-{2-[(2S)-4-bromo-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxamide ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (1).
L'invention concerne aussi des compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif l'un au moins des produits de formule (1) tels que définis ci-dessus ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce produit ou un prodrug de ce produit et, le cas échéant, un support pharmaceutiquement acceptable. L'invention s'étend ainsi aux compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif l'un au moins des médicaments tels que définis ci-dessus. De telles compositions pharmaceutiques de la présente invention peuvent également, le cas échéant, renfermer des principes actifs d'autres médicaments antimitotiques tels que notamment ceux à base de taxol, cisplatine, les agents intercalants de l'ADN et autres. Ces compositions pharmaceutiques peuvent être administrées par voie buccale, par voie parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses ou par injection par voie intraveineuse ou intramusculaire. Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous toutes les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les pilules, les tablettes, les gélules, les gouttes, les granulés, les préparations injectables, les pommades, les crèmes ou les gels ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut y être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. La posologie usuelle, variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause, peut être, par exemple, de 0,05 à 5 g par jour chez l'adulte, ou de préférence de 0,1 à 2 g par jour.
Un tel médicament peut notamment être destiné au traitement ou à la prévention d'une maladie chez un mammifère. La présente invention a notamment pour objet l'utilisation d'un produit de formule (1) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement de maladies liées à une prolifération non contrôlée. La présente invention a ainsi tout particulièrement pour objet l'utilisation d'un produit de formule (1) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention de maladies en oncologie et notamment destiné au traitement de cancers. Parmi ces cancers, on s'intéresse au traitement de tumeurs solides ou liquides, au traitement de cancers résistant à des agents cytotoxiques Les produits de la présente invention cités peuvent notamment être utilisés pour le traitement de tumeurs primaires et/ou de métastases en particulier dans les cancers gastriques, hépatiques, rénaux, ovariens, du colon, de la prostate, de l'endomètre, du poumon (NSCLC et SCLC), les glioblastomes, les cancers de la thyroïde, de la vessie, du sein, dans le mélanome, dans les tumeurs hématopoietiques lymphoïdes ou myéloïdes, dans les sarcomes, dans les cancers du cerveau, du larynx, du système lymphatique, cancers des os et du pancréas, dans les hamartomes. La présente invention a aussi pour objet l'utilisation des produits de formule (1) telle que définie ci-dessus pour la préparation de médicaments destinés à la chimiothérapie de cancers. De tels médicaments destinés à la chimiothérapie de cancers peuvent être utilisés seuls ou en en association. Les produits de la présente demande peuvent notamment être administrés seuls ou en association avec de la chimiothérapie ou de la radiothérapie ou encore en association par exemple avec d'autres agents thérapeutiques.
De tels agents thérapeutiques peuvent être des agents anti-tumoraux couramment utilisés. Comme inhibiteurs de kinases, on peut citer la butyrolactone, le flavopiridol et la 2(2-hydroxyéthylamino)-6-benzylamino-9-méthylpurine appelée olomucine.
Ainsi la présente demande concerne notamment les produits de formule (1) tel que définis ci-dessus pour leur utilisation pour le traitement de cancers. Ainsi la présente demande concerne notamment les produits de formule (1) tel que définis ci-dessus pour leur utilisation pour le traitement de tumeurs solides ou liquides. Ainsi la présente demande concerne notamment les produits de formule (1) tel que définis ci-dessus pour leur utilisation pour le traitement de cancers résistant à des agents cytotoxiques. Ainsi la présente demande concerne notamment les produits de formule (1) tel que définis ci-dessus pour leur utilisation pour le traitement de tumeurs primaires et/ou de métastases en particulier dans les cancers gastriques, hépatiques, rénaux, ovariens, du colon, de la prostate, du poumon (NSCLC et SCLC), les glioblastomes, les cancers de la thyroïde, de la vessie, du sein, dans le mélanome, dans les tumeurs hématopoietiques lymphoïdes ou myéloïdes, dans les sarcomes, dans les cancers du cerveau, du larynx, du système lymphatique, cancers des os et du pancréas. dans les hamartomes. Ainsi la présente demande concerne notamment les produits de formule (1) telle que définie ci-dessus, pour leur utilisation pour la chimiothérapie de cancers. Ainsi la présente demande concerne notamment les produits de formule (1) telle que définie ci-dessus, pour leur utilisation pour la chimiothérapie de cancers seul ou en en association.
La présente invention a encore pour objet à titre de produits industriels nouveaux, les intermédiaires de synthèse de formules C, D, E, F, G, J, K, L, et certaines indolines N tels que définis ci-dessus et rappelés ci-après : OH S V N N~ C, O K S y N N C~ O L N R3 R2 R6 dans lesquels R, R1, R2, R3, R4, R5, R5' et R6 ont les définitions indiquées ci-dessus, ces produits étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, Les exemples suivants qui sont des produits de formule (1) illustrent 10 l'invention sans toutefois la limiter.
Partie expérimentale La nomenclature des composés de cette présente invention a été effectuée avec le logiciel ACDLABS version 10.0. Le four à microondes utilisé est un appareil Biotage, InitiatorTM 2.0, 5 400W max, 2450 MHz. Les spectres de RMN 1H à 400 MHz et 1H à 500 MHz ont été effectués sur spectromètre BRUKER AVANCE DRX-400 ou BRUKER AVANCE DPX-500 avec les déplacements chimiques (8 en ppm) dans le solvant diméthylsulfoxide-d6 (DMSO-d6) référencé à 2,5 ppm à la température de 10 303K, sauf lorsqu'un autre solvant est spécifié (chloroforme-d ; référencé à 7,26 ppm). Les spectres de masse (SM) ont été obtenus soit par la méthode A, soit par la méthode B : Méthode A : 15 Appareil WATERS UPLC-SQD ; Ionisation : électrospray en mode positif et/ou négatif (ES+/-) ; Conditions chromatographiques : Colonne : ACQUITY BEH C18 1,7 pm - 2,1 x 50 mm ; Solvants : A : H2O (0,1 % acide formique) B : CH3CN (0,1 % acide formique) ; Température de colonne : 50 °C ; Débit : 1 ml/min ; Gradient (2 min) : de 5 à 50 % de B en 0,8 min ; 1,2 20 min : 100 % de B ; 1,85 min : 100 % de B ; 1,95 : 5 % de B ; Temps de rétention = Tr (min). Méthode B : Appareil WATERS ZQ ; Ionisation : électrospray en mode positif et/ou négatif (ES+/-) ; Conditions chromatographiques : Colonne : XBridge C18 2,5 25 pm - 3 x 50 mm ; Solvants : A : H2O (0,1 % acide formique) B : CH3CN (0,1 0/0 acide formique) ; Température de colonne : 70°C ; Débit : 0,9 ml/min ; Gradient (7min) :de5à100%deBen5,3min;5,5min:100%deB;6,3 min : 5 % de B ; Temps de rétention = Tr (min). 53 Exemple 1: Synthèse du 4-{2-[(4-fluorophényl)amino]-2-oxoéthyl}-2-(morpholin-4-yl)-1, 3-thiazole-5-carboxamide
Etape 1 : Dans un tube micro-ondes, on introduit 293 mg de morpholine-4-carbothioamide dans 3 mL d'éthanol et 300 mg d'éthyl-4-chloroacétoacétate. Le tube est alors chauffé sous micro-ondes à 90°C pendant 15 minutes. Le mélange réactionnel est dilué avec 40 mL d'acétate d'éthyle puis lavé avec une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium puis avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée sur verre fritté et concentrée sous pression réduite.
Après purification du résidu par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange d'heptane et d'acétate d'éthyle (80/20), on obtient 37 mg de [2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazol-4-yl]acétate d'éthyle sous forme d'une huile incolore qui sera utilisé tel quel pour l'étape suivante.
Etape 2: A une solution de 368 mg de [2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazol-4-yl]acétate d'éthyle, obtenu selon l'étape précédente, dans 5 mL d'acide acétique à température ambiante sont ajoutés à la seringue pendant 1 minute 0.09 mL de brome. Le mélange réactionnel est laissé agiter 10 minutes puis ajouter 30 mL d'eau. Le pH est ramené à 7 avec une solution aqueuse d'ammoniac à 28%. La phase aqueuse est extraite une fois avec de l'acétate d'éthyle (50 mL). La phase organique est successivement lavée avec une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium et une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée sur verre fritté et concentrée sous pression réduite. Après purification du résidu par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange d'heptane et d'acétate d'éthyle (70/30), on obtient 260 mg de [5- bromo-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazol-4-yl]acétate d'éthyle sous forme d'une huile blanche qui cristallise partiellement qui sera utilisé tel quel pour l'étape suivante. Etape 3: Dans un tube micro-ondes, sous atmosphère inerte, on introduit successivement 232 mg de [5-bromo-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazol-4-yl]acétate d'éthyle, obtenu selon l'étape précédente, 106 mg de cyanure de zinc, 24 mg palladium(tétrakis)triphénylphosphine dans 4 mL de diméthylformamide. Le tube est alors chauffé sous micro-ondes à 130°C pendant 2 heures. Le mélange réactionnel est dilué avec 20 mL d'eau puis extrait avec de l'acétate d'éthyle (2x50mL). La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée sur verre fritté et concentrée sous pression réduite. Après purification du résidu par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange d'heptane et d'acétate d'éthyle (50/50), on obtient 60 mg de [5-cyano-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazol-4-yl]acétate d'éthyle sous forme d'une poudre blanche qui sera utilisé tel quel pour l'étape suivante.
Etape 4: A une solution de 47,4 mg de 4-fluoroaniline dans 3 mL de toluène et 1 mL de tetrahydrofuranne, sont successivement ajoutés 0,32 mL d'une solution de triméthylaluminium 2M goutte à goutte. Après agitation pendant 15 minutes à température ambiante, 60 mg de [5-cyano-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazol-4-yl]acétate d'éthyle, obtenu selon l'étape précédente, dilués dans 2 mL de tétrahydrofuranne sont ajoutés puis le milieu réactionnel est porté à reflux pendant 45 minutes. Après retour à température ambiante, 1 mL d'eau est ajouté lentement et le milieu est acidifié jusqu'à un pH autour de 6 avec quelques gouttes d'acide chlorhydrique (0,1N). Le mélange réactionnel est extrait avec de l'acétate d'éthyle (2x40mL). La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée sur verre fritté et concentrée sous pression réduite. Après purification du résidu par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange d'heptane et d'acétate d'éthyle (40/60), on obtient 62 mg de 4-[3-(4-fluorophényl)-2-oxopropyl]-2-(morpholin-4-yl)-1, 3-thiazole-5-carbonitrile sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (400MHz) : 3,49 (m, 4 H) ; 3,69 (m, 4 H) ; 3,75 (s, 2 H) ; 7,15 (t, J=9,1 Hz, 2 H) ; 7,60 (dd, J=5,0 et 9,1 Hz, 2 H) ; 10,28 (s, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode B Temps de rétention Tr (min) = 3,57 ; [M+H]+ : m/z 347 ; [M-H]- : m/z 345 Etape 5: A une solution de 55 mg de 4-[3-(4-fluorophényl)-2-oxopropyl]-2-(morpholin-4-yl)-1, 3-thiazole-5-carbonitrile, obtenu selon l'étape précédente, dans 1,2 mL déthanol et 0,6 mL de diméthylsulfoxide, sont successivement ajoutés 0,28 mL d'eau oxygénée à 300/0 et 0,28 mL d'hydroxyde de sodium 1M. Après agitation pendant 2 heures à température ambiante, 25 mL d'eau sont ajoutés et le milieu est acidifié jusqu'à un pH autour de 6 avec quelques gouttes d'acide chlorhydrique (0,1N). Le mélange réactionnel est extrait avec de l'acétate d'éthyle (2x40 mL). La phase organique est lavée avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée sur verre fritté et concentrée sous pression réduite. Après purification du résidu par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (90/10), on obtient 20 mg de 4-{2-[(4-fluorophényl)amino]-2-oxoéthyl}-2-(morpholin-4-yl)-1, 3-thiazole-5-carboxamide sous forme d'une poudre saumon dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (400MHz) : 3,40 (m, 4 H) ; 3,69 (m, 4 H) ; 3,91 (s, 2H) ; 7,14 (t, J=9,1 Hz, 2 H) ; 7,45 (m étalé, 2 H) ; 7,58 (dd, J=5,1 et 9,0 Hz, 2 H) ; 10,43 (s, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,66 ; [M+H]+ : m/z 365 ; [M-H]- : m/z 363 Exemple 2: Synthèse du 4-[2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4-yl)-1, 3-thiazole-5-carboxamide Etape 1 : + A une solution de 1,9 g de [5-cyano-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazol-4-yl]acétate d'éthyle (exemple 1 étape 3) dans 35 mL de tertiobutanol sont ajoutés 540 mg d'hydroxyde de sodium et le mélange réactionnel est porté à reflux pendant 4 heures puis évaporé sous pression réduite. Le résidu obtenu est trituré dans l'éther éthylique puis filtré sur verre fritté. Le solide obtenu est dilué avec de l'eau (20 mL) puis le pH est amené autour de 6 avec une solution d'acide chlorhydrique (0,1N). On obtient 1,97 g du sel de sodium de l'acide [5-carbamoyl-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazol-4-yl]acétique sous forme d'une poudre blanche qui sera utilisé tel quel pour l'étape suivante. Etape 2 : A une solution de 200 mg de du sel de sodium de l'acide [5-carbamoyl-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazol-4-yl]acétique, obtenu selon l'étape précédente, dans 4 mL de N,N-diméthylformamide sont ajoutés 0.5 mL de pyridine, 196 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodiimide chlorhydrate et 162.5 mg d'indoline. On agite à température ambiante pendant 1 nuit, puis le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite. Après purification du résidu par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95/05), on obtient 25 mg de 4-[2-(2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxamide sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (400MHz) : 3,17 (t, J=8,6 Hz, 2 H) ; 3,40 (m, 4 H) ; 3,69 (m, 4 H) ; 4,07 (s, 2 H) ; 4,30 (t, J=8,6 Hz, 2 H) ; 7,00 (t, J=7,7 Hz, 1 H) ; 7,14 (t, J=7,7 Hz, 1 H) ; 7,24 (d, J=7,7 Hz, 1 H) ; 7,40 (m étalé, 2 H) ; 8,01 (d large, J=7,7 Hz, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,72 ; [M+H]+ : m/z 373 ; [M-H+HCO2H]- : m/z 417 ; pic de base : m/z 252
Exemple 3 : Synthèse du 4-{2-[(3-chloro-4-fluorophényl)amino]-2-oxoéthyl}-2-(morpholin-4-yl)-1, 3-thiazole-5-carboxamide N~ \O~ A une solution de 200 mg du sel de sodium de l'acide [5-carbamoyl-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazol-4-yl]acétique (exemple 2 étape 1) dans 6 mL de méthanol et 0,7 mL d'eau sont ajoutés 149 mg de 3-chloro-4-fluoroaniline. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 5 minutes puis 302 mg chlorure de 4- (4,6-diméthoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-méthylmorpholin-4-ium hydrate sont ajoutés. Au bout d'une heure, le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est repris par 30 mL d'eau et 20 mL d'éther éthylique. Le précipité formé est filtré puis purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95/05). On obtient 30 mg de 4-{2-[(3-chloro-4-fluorophényl)amino]-2-oxoéthyl}-2-(morpholin-4-yl)-1, 3-thiazole-5-carboxamide sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (400MHz) : 3,40 (m, 4 H) ; 3,69 (m, 4 H) ; 3,93 (s, 2 H) ; 7,36 (t, J=9,1 Hz, 1 H) ; 7,44 (ddd, J=2,4 et 4,4 et 9,1 Hz, 1 H) ; 7,40 (m étalé, 2 H) ; 7,88 (dd, J=2,4 et 6,8 Hz, 1 H) ; 10,54 (s large, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,79 ; [M+H]+ : m/z 399 ; [M-H]- : m/z 397
Exemple 4: Synthèse du 4-{2-[(3,4-difluorophényl)amino]-2- oxoéthyl}-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxamide Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 3 à partir de 200 mg de du sel de sodium de l'acide [5- carbamoyl-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazol-4-yl]acétique (exemple 2 étape 1) et 115 mg de 3,4-difluoroaniline au lieu de la 3-chloro-4-fluoroaniline. On obtient 15 mg de 4-{2-[(3,4-difluorophényl)amino]-2-oxoéthyl}-2-(morpholin-4-yl)-1, 3-thiazole-5-carboxamide sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre RMN 1H (400MHz) : 3,40 (m, 4 H) ; 3,69 (m, 4 H) ; 3,93 (s, 2 H) ; 7,25 (m, 1 H) ; 7,38 (m, 1 H) ; 7,57 (m étalé, 2 H) ; 7,75 (ddd, J=2,6 et 7,8 et 13,1 Hz, 1 H) ; 10,56 (s large, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode B Temps de rétention Tr (min) = 3,33 ; [M+H]+ : m/z 383 ; [M-H]- : m/z 381 Exemple 5 : Synthèse du 4-[2-(2-méthyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4-yl) -1,3-thiazole-5-carboxamide Etape 1 : Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'étape 4 de l'exemple 1 à partir de 200 mg de [5-cyano-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazol-4-yl]acétate d'éthyle (exemple 1 étape 3) et 189 mg de 2-méthylindoline au lieu de la 4-fluoroaniline. On obtient 125 mg de 4-[2-(2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carbonitrile sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre RMN 1H (400MHz) : 1,29 (d large, J=6,3 Hz, 3 H) ; 2,70 (d, J=16,3 Hz, 1 H) ; 3,40 (m, 1 H) ; 3,49 (m, 4 H) ; 3,70 (m, 4 H) ; 3,87 (d, J=15,7 Hz, 1 H) ; 4,06 (d, J=15,7 Hz, 1 H) ; 4,85 (m, 1 H) ; 7,05 (t, J=7,6 Hz, 1 H) ; 7,17 (t, J=7,6 Hz, 1 H) ; 7,29 (d, J=7,6 Hz, 1 H) ; 7,96 (d large, J=7,6 Hz, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode B Temps de rétention Tr (min) = 3,96 ; [M+H]+ : m/z 369 Etape 2 : Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'étape 5 de l'exemple 1 à partir de 100 mg de 4-[2-(2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5- carbonitrile, obtenu selon l'étape précédente avec de 1 `acétate d'éthyle comme éluant pour la chromatographie sur colonne de silice. On obtient 48 mg de 4-[2-(2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-y1)-2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4-y1)-1,3-thiazole-5-carboxamide racémique sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre RMN 1H (400MHz) : 1,32 (d, J=6,3 Hz, 3 H) ; 2,69 (d, J=16,3 Hz, 1 H); 3,20 à 3,40 (m partiellement masqué, 1 H) ; 3,39 (m, 4 H) ; 3,69 (m, 4 H) ; 4,12 (s, 2 H) ; 4,95 (m, 1 H) ; 7,04 (t, J=7,9 Hz, 1 H) ; 7,16 (t, J=7,9 Hz, 1 H) ; 7,28 (d, J=7,9 Hz, 1 H) ; 7,53 (m étalé, 2 H) ; 7,95 (d large, J=7,9 Hz, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,80 ; [M+H]+ : m/z 387
Exemple 6: Synthèse du 4-(2-{[4-fluoro-3- (trifluorométhoxy)phényl] amino}-2-oxoéthyl)-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxamide Etape 1 : A une solution de 150 mg de [5-cyano-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazol-4-yl]acétate d'éthyle (exemple 1 étape 3) dans 1,5 mL de toluène sont successivement ajoutés 157 mg d'acétaldoxime et 9,8 mg de tris(triphénylphosphine)Rhodium(I)chloride et le mélange réactionnel est porté à reflux pendant 30 minutes. Après retour à température ambiante, 25 mL d'eau et 50 mL acétate d'éthyle sont ajoutés. La phase aqueuse est extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées puis séchées sur sulfate de magnésium, filtrées sur verre fritté et concentrées sous pression réduite. Après purification du résidu par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec de l'acétate d'éthyle, on obtient 64 mg de [5- carbamoyl-2-(morpholin-4-y1)-1,3-thiazol-4-yl]acétate d'éthyle sous forme d'une poudre jaune qui sera utilisé tel quel dans l'étape suivante. Etape 2 : Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'étape 4 de l'exemple 1 à partir de 50 mg de [5-carbamoyl-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazol-4-yl]acétate d'éthyle, obtenu selon l'étape précédente, avec un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol (90/10) comme éluant pour la chromatographie sur colonne de silice. On obtient 6 mg de 4-(2-{[4-fluoro-3-(trifluorométhoxy)phényl] amino}-2-oxoéthyl)-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxamide sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre RMN 1H (400MHz) : 3,40 (m, 4 H) ; 3,69 (m, 4 H) ; 3,95 (s, 2 H) ; 7,40 à 7,51 (m, 4 H) ; 7,92 (m, 1 H) ; 10,64 (s large, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,89 ; [M+H]+ : m/z 449 ; [M-H]- : m/z 447 Exemple 7 : Synthèse du 4-[2-(4-fluoro-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4-yl) -1,3-thiazole-5-carboxamide Etape 1 : Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'étape 4 de l'exemple 1 à partir de 250 mg de [5-cyano-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazol-4-yl]acétate d'éthyle (exemple 1 étape 3) et 195 mg de 4-fluoro-2,3-dihydro-1 H-indole au lieu de la 4-fluoroaniline. On obtient 76 mg de 4-[2-(4-fluoro-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carbonitrile sous forme d'un résidu blanc qui sera utilisé tel quel pour l'étape suivante.
Etape 2 : Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'étape 5 de l'exemple 1 à partir de 100 mg de 4-[2-(4-fluoro-2,3- dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5- carbonitrile, obtenu selon l'étape précédente, avec de l'acétate d'éthyle comme éluant pour la chromatographie sur colonne de silice. On obtient 36 mg de 4-[2-(4-fluoro-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxamide sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre RMN 1H (400MHz) : 3,19 (t, J=8,6 Hz, 2 H) ; 3,40 (m, 4 H) ; 3,69 (m, 4 H) ; 4,09 (s, 2 H) ; 4,34 (t, J=8,6 Hz, 2 H) ; 6,84 (t, J=8,4 Hz, 1 H) ; 7,20 (m, 1 H) ; 7,33 (m étalé, 2 H) ; 7,83 (d large, J=8,6 Hz, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,78 ; [M+H]+ : m/z 391
Exemple 8 : Synthèse de l'acide 4-[2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4-yl)-1, 3-thiazole-5-carboxylique Etape 1 : O O O A une solution de 2.9 mL de diéthylacétone dicarboxylate dans 50 mL de dichlorométhane refroidie à -10°C, sont ajoutés 6,75 g de 20 chlorure de sulfuryle dilués dans 40 mL de dichlorométhane à l'aide d'une ampoule de coulée pendant 1 heure. Le mélange réactionnel est agité à -10°C pendant 5 minutes puis 16 heures à température ambiante. Le milieu réactionnel est refroidi avec un bain de glace puis ajouter 80 mL d'eau et laisser agiter à l'ambiante 30 minutes. La phase 25 organique est récupérée puis la phase aqueuse est extraite avec du dichlorométhane (1x50 mL). Les phases organiques sont rassemblées puis lavées avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et séchées sur sulfate de magnésium, filtrées sur verre fritté et 10 15 concentrées sous pression réduite. On obtient 11,68 g de 2-chloro-3-oxo-pentanedioic acid diéthyl ester sous la forme d'une huile incolore qui sera utilisé tel quel pour l'étape suivante.
Etape 2 : A une solution de 11,2 g de 2-chloro-3-oxo-pentanedioic acid diéthyl ester dans 85 mL d'éthanol sont ajoutés 6,1 g de morpholine-4- carbothioamide. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux sous agitation pendant 1 heure, puis refroidi autour de 40°C et le pH est ramené autour de 8 avec une solution de soude aqueuse 2N. Le précipité formé est filtré puis lavé avec de l'eau (200 mL) et du pentane (100 mL) et on obtient 10,4 g de 4-(2-éthoxy-2-oxoéthyl)-2-(morpholin- 4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxylate d'éthyle sous la forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (400MHz) : 1,17 (t, J=7,2 Hz, 3 H) ; 1,23 (t, J=7,1 Hz, 3 H) ; 3,47 (m, 4 H) ; 3,69 (m, 4 H) ; 3,92 (s, 2 H) ; 4,08 (q, J=7,2 Hz, 2 H) ; 4,17 (q, J=7,1 Hz, 2 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,89 ; [M+H]+ : m/z 329 ; Etape 3 : A une solution de 10,4 g de 4-(2-éthoxy-2-oxoéthyl)-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxylate d'éthyle (obtenu selon l'étape précédente) dans 50 mL d'éthanol sont ajoutés 18 mL d'une solution de soude aqueuse 5N. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux sous agitation pendant 5 heures, puis laissé refroidir à température ambiante sous agitation. Le précipité formé est filtré puis lavé avec de l'éther diéthylique (200 mL) et du pentane (100 mL). Le précipité est ensuite mis dans un ballon puis 18 mL d'une solution d'acide chlorhydrique 5N sont additionnés et le tout est laissé sous agitation pendant 15 minutes. Le précipité formé est filtré puis lavé avec de l'eau (10 mL) de l'éther diéthylique (100 mL) et du pentane (100 mL) et on obtient 7,8 g de l'acide 4-(carboxyméthyl)-2-(morpholin- 4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxylique sous la forme d'une poudre blanche qui sera utilisé tel quel dans l'étape suivante. Etape 4 : 70 A une suspension de 7,8 g d'acide 4-(carboxyméthyl)-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxylique, obtenu selon l'étape précédente, sont additionnés 27 mL d'anhydride acétique. Le mélange réactionnel est chauffé à 65°C sous agitation pendant 5 heures, puis laissé refroidir à température ambiante sous agitation. Le précipité formé est filtré puis lavé avec de l'éther diéthylique (200 mL) et du pentane (100 mL) et on obtient 5,15 g de 2-(morpholin-4-yl)-4H-pyrano[4,3-d][1,3]thiazole-4,6(7H)-dione sous la forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (400MHz) : 3,61 (m, 4 H) ; 3,72 (m, 4 H) ; 4,11 (s, 2 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,49 ; [M+H]+ : m/z 255 ; [M-H]- : m/z 253 Etape 5 : A une suspension de 40 mg de 2-(morpholin-4-yl)-4H-pyrano[4,3-d][1,3]thiazole-4,6(7H)-dione (exemple 8 étape 4) dans 1,5 mL d'acétonitrile sont ajoutés 93 mg d'indoline. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 10 minutes puis concentré sous pression réduite. Le solide obtenu est lavé avec de l'eau (10 mL) et de I"éther diéthylique (2x10 mL) et on obtient 15 mg de l'acide 4-[2-(2,3- dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxylique sous la forme d'une poudre crème dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1H (400MHz) : 3,16 (t, J=8,5 Hz, 2 H) ; 3,45 (m, 4 H) ; 3,69 (m, 4 H) ; 4,12 (s, 2 H) ; 4,18 (t, J=8,5 Hz, 2 H) ; 6,98 (t, J=8,0 Hz, 1 H) ; 7,13 (t, J=8,0 Hz, 1 H) ; 7,23 (d, J=8,0 Hz, 1 H) ; 7,99 (d large, J=8,0 Hz, 1 H) ; 12,63 (m étalé, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,73 ; [M+H]+ : m/z 374 ; [M-H]- : m/z 372 Exemple 9 : Synthèse du 4-[2-(3,3-diméthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxamide Etape 1 : Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'étape 4 de l'exemple 1 à partir de 250 mg de [5-cyano-2-(morpholin- 20 4-yl)-1,3-thiazol-4-yl]acétate d'éthyle (exemple 1 étape 3) et 157 mg de 3,3-diméthylindoline au lieu de la 4-fluoroaniline. On obtient 126 mg de 4-[2-(3,3-diméthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-2-(morpholin- 10 15 4-yl)-1,3-thiazole-5-carbonitrile sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre RMN 1H (400MHz) : 1,32 (s, 6 H) ; 3,49 (m, 4 H) ; 3,69 (m, 4 H) ; 3,93 (s, 2 H) ; 4,05 (s, 2 H) ; 7,05 (t, J=8,0 Hz, 1 H) ; 7,17 (t, J=8,0 Hz, 1 H) ; 7,27 (d, J=8,0 Hz, 1 H) ; 7,99 (d, J=8,0 Hz, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 1,01 ; [M+H]+ : m/z 383 Etape 2 : Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'étape 5 de l'exemple 1 à partir de 126 mg de 4-[2-(3,3-diméthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5- carbonitrile, obtenu selon l'étape précédente. Au lieu d'effectuer une purification par chromatographie sur gel de silice, le précipité obtenu est filtré puis lavé successivement avec de l'éther éthylique (50 mL) et du méthanol (5 mL). On obtient 60 mg de 4-[2-(3,3-diméthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5- carboxamide sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre RMN 1H (400MHz) : 1,31 (s, 6 H) ; 3,40 (m, 4 H) ; 3,68 (m, 4 H) ; 4,05 (s, 2 H) ; 4,11 (s, 2 H) ; 7,05 (t, J=8,0 Hz, 1 H) ; 7,16 (t, J=8,0 Hz, 1 H) ; 7,26 (d, J=8,0 Hz, 1 H) ; 7,46 (m étalé, 2 H) ; 7,99 (d, J=8,0 Hz, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,87 ; [M+H]+ : m/z 401 Exemple 10 : Synthèse de l' acide 4-[2-(2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5- carboxylique O A une suspension de 6,02 g de 2-(morpholin-4-yl)-4H-pyrano[4,3-d][1,3]thiazole-4,6(7H)-dione (selon exemple 8 étape 4) dans 150 mL d'acétonitrile sont ajoutés 3,14 g de 2-méthylindoline. Le mélange réactionnel est agité à température 45°C pendant 5 heures puis à température ambiante pendant 16 heures puis concentré sous pression réduite. Le solide obtenu est lavé avec de l'eau (100 mL), de l'éther diéthylique (2x 100 mL), du pentane (50 mL) et on obtient 5,6 g de l'acide 4-[2-(2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-2- (morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxylique sous la forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (400MHz) : 1,27 (d large, J=6,4 Hz, 3 H) ; 2,67 (d, J=16,3 Hz, 1 H) ; 3,37 (m partiellement masqué, 1 H) ; 3,44 (m, 4 H) ; 3,69 (m, 4 H) ; 4,20 (m, 2 H) ; 4,78 (m, 1 H) ; 7,01 (t, J=8,0 Hz, 1 H) ; 7,15 (t, J=8,0 Hz, 1 H) ; 7,27 (d, J=8,0 Hz, 1 H) ; 7,93 (m large, 1 H) ; 12,64 (m étalé, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,78 ; [M+H]+ : m/z 388 ; [M-H]- : m/z 386 Exemple 11 : Synthèse du 4-[2-(4-bromo-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4-yl)-1, 3-thiazole-5-carbonitrile Br N~ \O~ Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'étape 4 de l'exemple 1 à partir de 300 mg de [5-cyano-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazol-4-yl]acétate d'éthyle (exemple 1 étape 3) et 253 mg de 4-bromo-2,3-dihydro-1 H-indole au lieu de la 4-fluoroaniline. On obtient 125 mg de 4-[2-(4-bromo-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carbonitrile sous forme d'une poudre blanche. Spectre RMN 1H (400MHz) : 3,15 (t, J=8,4 Hz, 2 H) ; 3,49 (m, 4 H) ; 3,70 (m, 4 H) ; 3,94 (s, 2 H) ; 4,31 (t, J=8,4 Hz, 2 H) ; 7,13 (t, J=8,0 Hz, 1 H) ; 7,23 (d, J=8,0 Hz, 1 H) ; 8,00 (d, J=8,0 Hz, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 1,01 ; [M+H]+ : m/z 433 ; [M-H]- : m/z 431 Exemple 12: Synthèse du 4-[2-(4-bromo-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4-yl)-1, 3-thiazole-5-carboxamide Br Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'étape 5 de l'exemple 1 à partir de 126 mg de 4-[2-(4-bromo-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carbonitrile (exemple 11). Au lieu d'effectuer une purification par chromatographie sur gel de silice, le précipité, obtenu après ajout de 5 mL d'eau, est filtré puis lavé successivement avec de l'éther éthylique (20 mL) et du pentane (20 mL). On obtient 45 mg de 4-[2-(4-bromo-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole- 5-carboxamide sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre RMN 1H (400MHz) : 3,14 (t, J=8,3 Hz, 2 H) ; 3,40 (m, 4 H) ; 3,69 (m, 4 H) ; 4,08 (s, 2 H) ; 4,32 (t, J=8,3 Hz, 2 H) ; 7,11 (t, J=8,1 Hz, 1 H) ; 7,21 (d, J=8,1 Hz, 1 H) ; 7,33 (m étalé, 2 H) ; 7,99 (d large, J=8,1 Hz, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,87 ; M+H]+ : m/z 451 Exemple 13: Synthèse du 4-[2-(5-chloro-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4-yl) -1,3-thiazole-5-carboxamide Etape 1 : Cl N~ \O~ Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'étape 4 de l'exemple 1 à partir de 300 mg de [5-cyano-2-(morpholin- 4-yl)-1,3-thiazol-4-yl]acétate d'éthyle (exemple 1 étape 3) et 327 mg de 5-chloroindoline au lieu de la 4-fluoroaniline. On obtient 190 mg de 4- [2-(5-chloro-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4-yl)- 1,3-thiazole-5-carbonitrile sous la forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre RMN 1H (400MHz) : 3,18 (t, J=8,6 Hz, 2 H) ; 3,49 (m, 4 H) ; 3,70 (m, 4 H) ; 3,94 (s, 2 H) ; 4,28 (t, J=8,6 Hz, 2 H) ; 7,20 (dd, J=1,2 et 8,8 Hz, 1 H) ; 7,32 (d, J=1,2 Hz, 1 H) ; 7,98 (d, J=8,8 Hz, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,98 ; [M+H]+ : m/z 389 Etape 2 : Cl Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 12 à partir de 126 mg de 4-[2-(5-chloro-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carbonitrile, obtenu selon l'étape précédente. On obtient 53 mg de 4-[2-(5-chloro-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxamide sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre RMN 1H (400MHz) : 3,17 (t, J=8,3 Hz, 2 H) ; 3,40 (m, 4 H) ; 3,69 (m, 4 H) ; 4,08 (s, 2 H) ; 4,30 (t, J=8,3 Hz, 2 H) ; 7,19 (d large, J=8,5 Hz, 1 H) ; 7,31 (s large, 1 H) ; 7,35 (m étalé, 2 H) ; 7,98 (d, J=8,5 Hz, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,83 ; [M+H]+ : m/z 407 Exemple 14: Synthèse du 4-[2-(5-fluoro-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4-yl) -1,3-thiazole-5-carboxamide Etape 1 :20 Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'étape 4 de l'exemple 1 à partir de 300 mg de [5-cyano-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazol-4-yl]acétate d'éthyle (exemple 1 étape 3) et 327 mg de 5-fluoroindoline au lieu de la 4-fluoroaniline. On obtient 30 mg de 4-[2-(5-fluoro-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carbonitrile sous la forme d'une poudre blanche qui sera utilisé tel quel pour l'étape suivante.
Etape 2 : Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 12 à partir de 30 mg de 4-[2-(5-fluoro-2,3-dihydro-1 H-indol- 1-yl)-2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carbonitrile, obtenu selon l'étape précédente. On obtient 14 mg de 4-[2-(5-fluoro-2,3- dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxamide sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre RMN 1H (400MHz) : 3,18 (t, J=8,7 Hz, 2 H) ; 3,40 (m, 4 H) ; 3,69 (m, 4 H) ; 4,06 (s, 2 H) ; 4,32 (t, J=8,7 Hz, 2 H) ; 6,95 (dt, J=2,5 et 8,9 Hz, 1 H) ; 7,11 (dd, J=2,5 et 8,9 Hz, 1 H) ; 7,40 (m étalé, 2 H) ; 7,99 (dd, J=5,7 et 8,9 Hz, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,74 ; [M+H]+ : m/z 391 Exemple 15: Synthèse du 4-[2-(3-méthyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4-yl) -1,3-thiazole-5-carboxamide Etape 1 : Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'étape 4 de l'exemple 1 à partir de 300 mg de [5-cyano-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazol-4-yl]acétate d'éthyle (exemple 1 étape 3) et 200 mg de 3-méthyl-2,3-dihydroindole au lieu de la 4-fluoroaniline. On obtient 110 mg de 4-[2-(3-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carbonitrile sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre RMN 1H (400MHz) : 1,30 (d, J=6,8 Hz, 3 H) ; 3,50 (m, 5 H) ; 3,70 (m, 4 H) ; 3,82 (dd, J=6,8 et 10,1 Hz, 1 H) ; 3,94 (s, 2 H) ; 4,45 (t, J=10.1 Hz, 1 H) ; 7,05 (t, J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,17 (t, J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,28 (d, J=7,8 Hz, 1 H) ; 8,00 (d, J=7,8 Hz, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,95 ; [M+H]+ : m/z 369 ; [2M+Na]+ : m/z 759 Etape 2 : Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 12 à partir de 100 mg de 4-[2-(3-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carbonitrile, obtenu selon l'étape précédente. On obtient 100 mg de 4-[2-(3-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxamide sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre RMN 1H (400MHz) : 1,29 (d, J=6,8 Hz, 3 H) ; 3,340 (m, 4 H) ; 3,47 (m, 1 H) ; 3,69 (m, 4 H) ; 3,87 (dd, J=6,8 et 10,1 Hz, 1 H) ; 4,06 (s, 2 H) ; 4,49 (t, J=10,1 Hz, 1 H) ; 7,03 (t, J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,15 (t, J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,26 (d, J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,46 (m étalé, 2 H) ; 7,99 (d, J=7,8 Hz, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,80 ; [M+H]+ : m/z 387 Exemple 16 et Exemple 17 : Synthèse du (+)-4-{2-[2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxamide et du (-)-4-{2-[2-méthyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]- 2-oxoéthyl}-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxamide Etape 1 : A une solution de 300 mg d'acide 4-[2-(2-méthyl-2,3-dihydro- 1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxylique (exemple 10) dans 8,7 mL de tetrahydrofuranne, sont successivement ajoutés 117 mg de N-méthylmorpholine puis 159 mg d'isobutylchloroformate. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 15 minutes puis 259 mg de 2,4- diméthoxybenzylamine sont ajoutés et le milieu réactionnel est laissé agiter pendant 16 heures à température ambiante. Après évaporation sous pression réduite, le résidu est directement chromatographié sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95/05) et on obtient 224 mg de N-(2,4-diméthoxybenzyl)-4- [2-(2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxamide sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (400MHz) : 1,32 (d, J=6,3 Hz, 3 H) ; 2,70 (d, J=16,3 Hz, 1 H) ; 3,36 (m partiellement masqué, 1 H) ; 3,40 (m, 4 H) ; 3,69 (m, 4 H) ; 3,72 (s, 3 H) ; 3,76 (s, 3 H) ; 4,06 (m large, 2 H) ; 4,29 (d, J=5,9 Hz, 2 H) ; 4,94 (m, 1 H) ; 6,43 (dd, J=2,4 et 8,3 Hz, 1 H) ; 6,52 (d, J=2,4 Hz, 1 H) ; 7,05 (t, J=8,0 Hz, 1 H) ; 7,09 (d, J=8,3 Hz, 1 H) ; 7,17 (t, J=8,0 Hz, 1 H) ; 7,28 (d, J=8,0 Hz, 1 H) ; 7,94 (d large, J=8,0 Hz, 1 H) ; 8,70 (t large, J=5,9 Hz, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 1,08 ; [M+H]+ : m/z 537 ; Etape 2 : Une solution de 100 mg de N-(2,4-diméthoxybenzyl)-4-[2-(2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxamide dans 2 mL de dichorométhane et 2 mL d'acide20 trifluoroacétique est agitée à température ambiante pendant 15 minutes puis à 44°C pendant 2 heures. Après évaporation sous pression réduite, le résidu est repris avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et le pH est ramené jusqu'à 7. Le précipité obtenu est lavé avec de l'eau (5 mL), de l'éther diéthylique (5 mL), du pentane (5 mL) et on obtient 64 mg (±)4-{2-[2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxamide sous la forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (400MHz) : 1,32 (d, J=6,3 Hz, 3 H) ; 2,69 (d, J=16,3 Hz, 1 H) ; 3,20 à 3,40 (m partiellement masqué, 1 H) ; 3,39 (m, 4 H) ; 3,69 (m, 4 H) ; 4,12 (s, 2 H) ; 4,95 (m, 1 H) ; 7,04 (t, J=7,9 Hz, 1 H) ; 7,16 (t, J=7,9 Hz, 1 H) ; 7,28 (d, J=7,9 Hz, 1 H) ; 7,53 (m étalé, 2 H) ; 7,95 (d large, J=7,9 Hz, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,79 ; [M+H]+ : m/z 387 Etape 3 : Les produits ont été obtenus par séparation chromatographique chirale de 3 g de (±)-4-{2-[2-méthyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]-2- oxoéthyl}-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxamide (qui peut être obtenu selon exemple 17 étape 2) sur colonne ChiralPak AD (20 pm, 80x350 mm) éluant : heptane/éthanol/méthanol : 60/20/20 ; débit : 160 mL/min. Après purification, on obtient comme premier énantiomère, 762 mg de (+)-4-{2-[2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-2- (morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxamide sous forme d'une meringue blanche que l'on purifie directement sur une colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (97/03) et on obtient 580 mg (+)-4-{2-[2-méthyl-2,3-dihydro-1H-indol-1- yl]-2-oxoéthyl}-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxamide sous la forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (400MHz) : 1,32 (d, J=6,6 Hz, 3 H) ; 2,69 (d, J=16,3 Hz, 1 H) ; 3,40 (m, 5 H) ; 3,69 (m, 4 H) ; 4,12 (s, 2 H) ; 4,95 (m, 1 H) ; 7,04 (t, J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,16 (t, J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,28 (d, J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,57 (m étalé, 2 H) ; 7,95 (d, J=7,8 Hz, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,79 ; [M+H]+ : m/z 387 ; Pouvoir rotatoire : aD = +28,2° +1-0,7 (c = 2,197 mg dans 0,5 mL de DMSO) Puis le deuxième énantiomère, soit 1,5 g de (-)-4-{2-[2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole- 5-carboxamide sous forme d'une meringue blanche et, après purification sur une colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (97/03), on obtient 967 mg de (-)-4-{2-[2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxamide sous la forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (400MHz) : 1,32 (d, J=6,6 Hz, 3 H) ; 2,70 (d, J=16,3 Hz, 1 H) ; 3,40 (m, 5 H) ; 3,69 (m, 4 H) ; 4,12 (s, 2 H) ; 4,95 (m, 1 H) ; 7,04 (t, J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,16 (t, J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,28 (d, J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,55 (m étalé, 2 H) ; 7,95 (d, J=7,8 Hz, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,79 ; [M+H]+ : m/z 387 ; [M-H]- : m/z 385 ; [M-H+HCO2H]- : m/z 431 ; pic de base : m/z 252 Pouvoir rotatoire : aD = -28,2° +1-0,7 (c = 2,298 mg dans 0,5 mL de DMSO)
Exemple 18 : Synthèse de l'acide 4-[2-(4-chloro-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxylique Cl A une solution de 1,0 g de 2-(morpholin-4-yl)-4H-pyrano[4,3-d][1,3]thiazole-4,6(7H)-dione (exemple 8 étape 4) dans 37 mL d'acétonitrile sont ajoutés 725 mg de 4-chloroindoline. Le mélange 20 réactionnel est agité à température ambiante pendant 18 heures puis concentré sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est repris par 50 mL d'eau et 10 mL d'éther diéthylique. Le précipité est filtré et on15 obtient 850 mg de l'acide 4-[2-(4-chloro-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4-yl) -1,3 thiazole-5-carboxylique sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (400MHz) : 3,18 (t, J=8,7 Hz, 2 H) ; 3,45 (m, 4 H) ; 3,69 (m, 4 H) ; 4,12 (s, 2 H) ; 4,25 (t, J=8,7 Hz, 2 H) ; 7,06 (d, J=8,1 Hz, 1 H) ; 7,19 (t, J=8,1 Hz, 1 H) ; 7,94 (d, J=8,1 Hz, 1 H) ; 12,62 (m étalé, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,86 ; [M+H]+ : m/z 408 ; [M-H]- : m/z 406 Exemple 19: Synthèse du 4-[2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4-yl)-1, 3-thiazole-5-carboxylate de méthyle O A une suspension de 373 mg de l'acide 4-[2-(2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxylique (exemple 8) dans 6 mL de N,N-diméthylformamide sont ajoutés 193 mg de carbonate de potassium et 170 mg d'iodure de méthyle. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 16 heures puis, le précipité formé est lavé avec de l'eau (2x30 mL), de l'éther diéthylique (10 mL) et du pentane (10 mL). On obtient 290 mg de 4-[2-(2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxylate de méthyle sous forme d'une poudre blanche.
Exemple 20: Synthèse de l'acide 4-[2-(4,5-difluoro-2,3-dihydro-5 1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxylique O \O~ Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à 10 l'exemple 18 à partir de 500 mg de 2-(morpholin-4-yl)-4H-pyrano[4,3-d][1,3]thiazole-4,6(7H)-dione (exemple 8 étape 4), 156 mg de pyridine et 377 mg du chlorhydrate de 4,5-difluoroindoline au lieu de la 4-chloroindoline. On obtient 220 mg de l'acide 4-[2-(4,5-difluoro-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5- 15 carboxylique sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre RMN 1H (400MHz) : 3,24 (t, J=8,6 Hz, 2 H) ; 3,44 (m, 4 H) ; 3,69 (m, 4 H) ; 4,11 (s, 2 H) ; 4,28 (t, J=8,6 Hz, 2 H) ; 7,19 (m, 1 H) ; 7,76 (m, 1 H) ; 12,64 (m étalé, 1 H) 20 Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,81 ; [M+H]+ : m/z 410 ; [M-H]- : m/z 408 Exemple 21 : Synthèse du 4-[2-(4-chloro-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4-yl) -1,3-thiazole-5-carboxamide
Cl O Dans un ballon avec 20 mL d'acétonitrile, sont successivement ajoutés de 500 mg de l'acide 4-[2-(4-chloro-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4-yl)-1,3 thiazole-5-carboxylique (exemple 18), 190 mg de pyridine, 535 mg de di-tert-butyldicarbonate et 291 mg d'ammonium bicarbonate. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 24 heures puis filtré sur verre fritté. Le précipité est lavé avec 200 mL d'eau, 200 mL d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N et 50 mL d'éther éthylique. On obtient 410 mg de 4-[2-(4-chloro-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxamide sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (400MHz) : 3,18 (t, J=8,4 Hz, 2 H) ; 3,40 (m, 4 H) ; 3,69 (m, 4 H) ; 4,09 (s, 2 H) ; 4,33 (t, J=8,4 Hz, 2 H) ; 7,07 (d, J=8,2 Hz, 1 H) ; 7,19 (t, J=8,2 Hz, 1 H) ; 7,33 (m étalé, 2 H) ; 7,95 (d, J=8,2 Hz, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,85 ; [M+H]+ : m/z 407 ; [M-H+HCO2H+Na]- : 474 Exemple 22 : Synthèse du 4-[2-(4,5-difluoro-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxamide N~ \O~ Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 21 à partir de 210 mg de l'acide 4-[2-(4,5-difluoro-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxylique (exemple 20). On obtient 130 mg de 4-[2-(4,5-difluoro- 2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4-yl)-1, 3-thiazole-5-carboxylique sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre RMN 1H (400MHz) : 3,24 (m partiellement masqué, 2 H) ; 3,40 (m, 4 H) ; 3,69 (m, 4 H) ; 4,08 (s, 2 H) ; 4,36 (t, J=8,4 Hz, 2 H) 15 ; 7,20 (m, 1 H) ; 7,33 (m étalé, 2 H) ; 7,78 (m, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,79 ; [M+H]+ : m/z 409 ; [M-H+HCO2H]- : m/z 453
20 Exemple 23 : Synthèse du 4-[2-(4,6-difluoro-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxamide O Etape 1 : Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'étape 4 de l'exemple 1 à partir de 300 mg de [5-cyano-2-(morpholin- 4-yl)-1,3-thiazol-4-yl]acétate d'éthyle (exemple 1 étape 3) et 248 mg de 4,6-difluoroindoline au lieu de la 4-fluoroaniline. On obtient 40 mg de 4-[2-(4,6-difluoro-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carbonitrile sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre RMN 1H (400MHz) : 3,17 (t, J=8,7 Hz, 2 H) ; 3,49 (m, 4 H) ; 3,70 (m, 4 H) ; 3,97 (s, 2 H) ; 4,36 (t, J=8,6 Hz, 2 H) ; 6,88 (dt, J=2,2 et 9,5 Hz, 1 H) ; 7,63 (dd, J=2,2 et 10,3 Hz, 1H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,97 ; [M+H]+ : m/z 391 Etape 2 : 91 N~ \O~ Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 12 à partir de 100 mg de 4-[2-(4,6-difluoro-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carbonitrile, obtenu selon l'étape précédente. On obtient 14 mg de 4-[2-(4,6-difluoro-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxamide sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre RMN 1H (400MHz) : 3,16 (t, J=8,7 Hz, 2 H) ; 3,40 (m, 4 H) ; 3,69 (m, 4 H) ; 4,10 (s, 2 H) ; 4,35 (t, J=8,7 Hz, 2 H) ; 6,85 (dt, J=2,2 et 9,4 Hz, 1 H) ; 7,28 (m étalé, 2 H) ; 7,62 (dd, J=2,2 et 10,3 Hz, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,80 ; [M+H]+ : m/z 409 ; [M-H]- : m/z 407 ; pic de base : m/z 252 Exemple 24 : Synthèse de l'acide 4-[2-(5-bromo-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxylique20 O Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 18 à partir de 1,0 g de 2-(morpholin-4-yl)-4H-pyrano[4,3-d][1,3]thiazole-4,6(7H)-dione (exemple 8 étape 4) et 935 mg de 5- bromoindoline au lieu de la 4-chloroindoline. On obtient 1.02 g de l'acide 4-[2-(5-bromo-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxylique sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre RMN 1H (400MHz) : 3,18 (t, J=8,6 Hz, 2 H) ; 3,44 (m, 4 H) ; 3,69 (m, 4 H) ; 4,11 (s, 2 H) ; 4,20 (t, J=8,6 Hz, 2 H) ; 7,31 (dd, J=1,2 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,43 (d, J=1,2 Hz, 1 H) ; 7,92 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 12,63 (m étalé, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,87 ; M+H]+ : m/z 452 ; [M-H]- : m/z 450 Exemple 25: Synthèse du 4-[2-(5-bromo-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4-yl)-1, 3-thiazole-5-carboxamide20 O Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 21 à partir de 500 mg de l'acide 4-[2-(5-bromo-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5- carboxylique (exemple 24). On obtient 200 mg de 4-[2-(5-bromo-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxamide sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre RMN 1H (400MHz) : 3,18 (t, J=8,7 Hz, 2 H) ; 3,40 (m, 4 H) ; 3,69 (m, 4 H) ; 4,07 (s, 2 H) ; 4,29 (t, J=8,7 Hz, 2 H) ; 7,31 (dd, J=1,2 et 8,7 Hz, 1 H) ; 7,35 (m étalé, 2 H) ; 7,43 (d, J=1,2 Hz, 1 H) ; 7,93 (d, J=8,7 Hz, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,86 ; M+H]+ : m/z 451 Exemple 26: Synthèse du 4-{2-[4-(2-hydroxypropan-2-yl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxamide20 Etape 1 : O A une solution de 300 mg de 2-(morpholin-4-yl)-4H-pyrano[4,3-d][1,3]thiazole-4,6(7H)-dione (exemple 8 étape 4) dans 15 mL d'acétonitrile sont ajoutés et 209 mg de 2-(2,3-dihydro-1 H-indol-4-yl)propan-2-ol (exemple de référence 1). Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 18 heures puis concentré sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est repris par 50 mL d'eau et 10 mL d'éther diéthylique. Le précipité est filtré et on obtient 345 mg de l'acide 4-{2-[4-(2-hydroxypropan-2-yl)-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]-2- oxoéthyl}-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxylique sous forme d'une poudre blanche qui sera utilisé tel quel dans l'étape suivante. Etape 2 : O Dans un ballon avec 11 mL d'acétonitrile, sont successivement ajoutés 300 mg de l'acide 4-{2-[4-(2-hydroxypropan-2-yl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5- carboxylique (exemple 23 étape 1), 110 mg de pyridine, 303 mg de ditert-butyldicarbonate et 220 mg d'ammonium bicarbonate. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 16 heures puis directement chromatographié sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95/05) et on obtient 260 mg de 4-{2-[4-(2-hydroxypropan-2-yl)-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-2- (morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxamide sous forme d'une poudre blanche.
Exemple 27 : Synthèse de l'acide 4-[2-(5-fluoro-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxylique Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 18 à partir de 1,4 g de 2-(morpholin-4-yl)-4H-pyrano[4,3-d][1,3]thiazole-4,6(7H)-dione (exemple 8 étape 4) et 755 mg de 5- fluoroindoline au lieu de la 4-chloroindoline. On obtient 1.2 g de l'acide 4-[2-(5-fluoro-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxylique sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre RMN 1H (400MHz) : 3,17 (t, J=8,6 Hz, 2 H) ; 3,44 (m, 4 H) ; 3,69 (m, 4 H) ; 4,11 (s, 2 H) ; 4,21 (t, J=8,6 Hz, 2 H) ; 6,95 (dt, J=2,9 et 8,3 Hz, 1 H) ; 7,10 (dd, J=2,9 et 8,7 Hz, 1 H) ; 7,98 (dd, J=5,2 et 8,3 Hz, 1 H) ; 12,62 (m étalé, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,75 ; [M+H]+ : m/z 392 ; [M-H]- : m/z 390 Exemple 28: Synthèse de l'acide 2-(morpholin-4-yl)-4-[2-oxo-2-(2,3,3a,8b-tétrahydrocyclopenta[b]indol-4(1 H)-yl)éthyl]-1,3-thiazole-5-carboxylique20 O A une solution de 350 mg de 2-(morpholin-4-yl)-4H-pyrano[4,3-d][1,3]thiazole-4,6(7H)-dione (exemple 8 étape 4) dans 12 mL d'acétonitrile sont ajoutés 725 mg de 1,2,3,3a,4,8b- hexahydrocyclopenta[b]indole (exemple de référence 2). Le mélange réactionnel est agité à 45°C pendant 30 minutes puis à température ambiante pendant 72 heures. Le précipité formé est filtré puis lavé par 15 mL d'eau et 10 mL d'éther diisopropylique et on obtient 400 mg de l'acide 2-(morpholin-4-yl)-4-[2-oxo-2-(2,3,3a,8b- tétrahydrocyclopenta[b]indol-4(1 H)-yl)éthyl]-1,3-thiazole-5-carboxylique sous forme d'une solide beige. Exemple 29 : Synthèse du 2-(morpholin-4-yl)-4-[2-oxo-2-(2,3,3a,8b- tétrahydrocyclopenta[b]indol-4(1 H)-yl)éthyl]-1,3-thiazole-5-carboxamide O Dans un ballon avec 15 mL d'acétonitrile, sont successivement ajoutés 340 mg de l'acide 2-(morpholin-4-yl)-4-[2-oxo-2-(2,3,3a,8b- tétrahydrocyclopenta[b]indol-4(1 H)-yl)éthyl]-1,3-thiazole-5-carboxylique (exemple 28), 130 mg de pyridine, 360 mg de di-tert-butyldicarbonate et 260 mg d'ammonium bicarbonate. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 96 heures puis évaporé sous pression réduite et directement chromatographié sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95/05). On obtient 315 mg de 2-(morpholin-4-yl)-4-[2-oxo-2-(2,3,3a,8b-tétrahydrocyclopenta[b]indol-4(1 H)-yl)éthyl]-1,3-thiazole-5-carboxamide sous forme d'un solide blanc cassé.
Exemple 30 : Synthèse de l'acide 2-(morpholin-4-yl)-4-{2-oxo-2-[4-(pyrrolidin-1-yl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]éthyl}-1,3-thiazole-5-carboxylique 0 O Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 18 à partir de 150 mg de 2-(morpholin-4-yl)-4H-pyrano[4,3-d][1,3]thiazole-4,6(7H)-dione (exemple 8 étape 4) et 133 mg de chlorhydrate de 4-(pyrrolidin-1-yl)-2,3-dihydro-1 H-indole (exemple de référence 3) au lieu de la 4-chloroindoline en laissant agiter le milieu réactionnel à 45°C pendant 3 heures. On obtient 160 mg de l'acide 2-(morpholin-4-yl)-4-{2-oxo-2-[4-(pyrrolidin-1-yl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1- yl]éthyl}-1,3-thiazole-5-carboxylique sous forme d'une poudre blanche.
Exemple 31: Synthèse du 2-(morpholin-4-yl)-4-{2-oxo-2-[4-(pyrrolidin-1-yl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]éthyl}-1,3-thiazole-5-carboxamide 1 O Dans un ballon avec 4 mL d'acétonitrile, sont successivement ajoutés 130 mg de l'acide 2-(morpholin-4-yl)-4-{2-oxo-2-[4-(pyrrolidin-1-yl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]éthyl}-1,3-thiazole-5-carboxylique (exemple 30), 46 mg de pyridine, 128 mg de di-tert-butyldicarbonate et 70 mg d'ammonium bicarbonate. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 16 heures puis filtré sur verre fritté. Le précipité est lavé avec 15 mL d'eau, 15 mL d'éther diéthylique et 15 mL de pentane. On obtient 54 mg de 2-(morpholin-4-yl)-4-{2-oxo-2-[4- (pyrrolidin-1-yl)-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]éthyl}-1, 3-thiazole-5-carboxamide sous forme d'une poudre blanche. Exemple 32 : Synthèse de l'acide 2-(morpholin-4-yl)-4-{2-oxo-2-[4-(pyridin-4-yl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]éthyl}-1,3-thiazole-5- carboxylique 10 15 2969611 102 ,N,,., \O~ Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 18 à partir de 200 mg de 2-(morpholin-4-yl)-4H-pyrano[4,3-d][1,3]thiazole-4,6(7H)-dione (exemple 8 étape 4), 62 mg de pyridine et 5 183 mg de 4-(pyridin-4-yl)-2,3-dihydro-1 H-indole au lieu de la 4-chloroindoline. On obtient 135 mg de l'acide 2-(morpholin-4-yl)-4-{2-oxo-2-[4-(pyridin-4-yl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]éthyl}-1,3-thiazole-5-carboxylique sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre RMN 1H (400MHz) : 3,20 à 3,40 (m partiellement masqué, 2 H) ; 3,46 (m, 4 H) ; 3,70 (m, 4 H) ; 4,15 (s, 2 H) ; 4,22 (t, J=8,3 Hz, 2 H) ; 7,18 (d, J=7,9 Hz, 1 H) ; 7,34 (t, J=7,9 Hz, 1 H) ; 7,72 (d large, J=5,4 Hz, 2 H) ; 8,16 (d, J=7,9 Hz, 1 H) ; 8,75 (d, J=5,4 Hz, 2 H) ; 12,59 (m étalé, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,47 ; [M+H]+ : m/z 451 ; [M-H]- : m/z 449
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Exemple 33 : Synthèse de l'acide 2-(morpholin-4-yl)-4-{2-oxo-2-[4-(pyridin-2-yl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]éthyl}-1,3-thiazole-5-carboxylique ,N..,, \O~ Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 18 à partir de 200 mg de 2-(morpholin-4-yl)-4H-pyrano[4,3-d][1,3]thiazole-4,6(7H)-dione (exemple 8 étape 4), 62 mg de pyridine et 183 mg de 4-(pyridin-2-yl)-2,3-dihydro-1 H-indole au lieu de la 4-chloroindoline. On obtient 54 mg de l'acide 2-(morpholin-4-yl)-4-{2-oxo- 2-[4-(pyridin-2-yl)-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]éthyl}-1, 3-thiazole-5-carboxylique sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre RMN 1H (400MHz) : 3,28 (m partiellement masqué, 4 H) ; 3,38 (t, J=8,6 Hz, 2 H) ; 3,66 (m, 4 H) ; 4,17 (t, J=8,6 Hz, 2 H) ; 4,27 (s, 2 H) ; 7,27 (t, J=7,9 Hz, 1 H) ; 7,33 à 7,39 (m, 2 H) ; 7,73 (d, J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,88 (dt, J=2,0 et 7,8 Hz, 1 H) ; 8,16 (d large, J=7,9 Hz, 1 H) ; 8,67 (d large, J=5,4 Hz, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,58 ; [M+H]+ : m/z 451 ; [M-H]- : m/z 449 5
104 Exemple 34 : Synthèse du 4-(2-{4-[(4-méthylpipérazin-1-yl)méthyl]-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl}-2-oxoéthyl)-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxamide Etape 1 : O A une solution de 440 mg de 2-(morpholin-4-yl)-4H-pyrano[4,3- 10 d][1,3]thiazole-4,6(7H)-dione (exemple 8 étape 4) dans 15 mL d'acétonitrile sont ajoutés 725 mg de 4-[(4-méthylpipérazin-1-yl)méthyl]-2,3-dihydro-1 H-indole (exemple de référence 4). Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 16 heures puis concentré sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est repris par 15 10 mL d'eau puis extrait avec du dichlorométhane (3x 30 mL). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié sur colonne de silice, éluant : dichlorométhane/méthanol ammoniacal 7N 85/15 pour donner 236 mg 20 de l'acide 4-(2-{4-[(4-méthylpipérazin-1-yl)méthyl]-2,3-dihydro-1 H- 2969611 105
indol-1-yl}-2-oxoéthyl)-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxylique sous la forme d'un solide marron qui sera utilisé tel quel pour l'étape suivante.
Etape 2 : O Dans un ballon, avec 10 mL d'acétonitrile, sont successivement ajoutés 236 mg de l'acide 4-(2-{4-[(4-méthylpipérazin-1-yl)méthyl]-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl}-2-oxoéthyl)-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5- carboxylique (exemple 34 étape 1), 77 mg de pyridine, 212 mg de ditert-butyldicarbonate et 154 mg d'ammonium bicarbonate. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 16 heures puis évaporé sous pression réduite et directement chromatographié sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane/méthanol ammoniacal 7N 95/05 et on obtient 64 mg de 4-(2-{4-[(4-méthylpipérazin-1-yl)méthyl]-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl} -2-oxoéthyl)-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxamide sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre RMN 1H (400MHz) : 2,14 (s, 3 H) ; 2,21 à 2,40 (m, 8 H) 20 ; 3,16 (t, J=8,5 Hz, 2 H) ; 3,40 (m, 6 H) ; 3,69 (m, 4 H) ; 4,06 (s, 2 H) ; 2969611 106
4,31 (t, J=8,5 Hz, 2 H) ; 6,93 (d, J=8,0 Hz, 1 H) ; 7,10 (t, J=8,0 Hz, 1 H) ; 7,43 (m étalé, 2 H) ; 7,92 (d, J=8,0 Hz, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,39 ; [M+H]+ : m/z 485 ; [M-H+HCO2H]- : m/z 529 Exemple 35: Synthèse du 2-(morpholin-4-yl)-4-{2-oxo-2-[4-(pyridin-4-yl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]éthyl}-1,3-thiazole-5-carboxamide N~ \O~ Dans un ballon, avec 5 mL d'acétonitrile, sont successivement ajoutés de 135 mg de l'acide 2-(morpholin-4-yl)-4-{2-oxo-2-[4-(pyridin-4-yl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]éthyl}-1,3-thiazole-5-carboxylique 15 (exemple 32), 46 mg de pyridine, 131 mg de di-tert-butyldicarbonate et 72 mg d'ammonium bicarbonate. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 16 heures puis directement chromatographié sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (90/10) et on obtient 43 mg de 2- (morpholin-4-yl)-4-{2-oxo-2-[4-(pyridin-4-yl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1- 5 10 2969611 107
yl]éthyl}-1,3-thiazole-5-carboxamide sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (400MHz) : 3,20 à 3,30 (m partiellement masqué, 2 H) ; 3,41 (m, 4 H) ; 3,69 (m, 4 H) ; 4,10 (s, 2 H) ; 4,32 (t, 5 J=8,6 Hz, 2 H) ; 7,14 (d, J=7,9 Hz, 1 H) ; 7,32 (t, J=7,9 Hz, 1 H) ; 7,41 (m étalé, 2 H) ; 7,52 (d large, J=5,5 Hz, 2 H) ; 8,14 (d, J=7,9 Hz, 1 H) ; 8,65 (d large, J=5,5 Hz, 2 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,44 ; 10 [M+H]+ : m/z 450 ; [M-H]- : m/z 448 Exemple 36: Synthèse du 2-(morpholin-4-yl)-4-{2-oxo-2-[4-(pyridin-2-yl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]éthyl}-1,3-thiazole-5- 15 carboxamide Dans un ballon, avec 2 mL d'acétonitrile, sont successivement ajoutés de 54 mg de l'acide 2-(morpholin-4-yl)-4-{2-oxo-2-[4-(pyridin-2- 20 yl)-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]éthyl}-1,3-thiazole-5-carboxylique (exemple 33), 19 mg de pyridine, 52 mg de di-tert-butyldicarbonate et
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28 mg d'ammonium bicarbonate. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 16 heures puis filtré sur verre fritté. Le précipité est lavé avec de l'eau (10 mL), de l'éther diéthylique (10 mL) et du pentane (10 mL). On obtient 20 mg de 2-(morpholin-4-yl)-4-{2- oxo-2-[4-(pyridin-2-yl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]éthyl}-1,3-thiazole-5- carboxamide sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre RMN 1H (400MHz) : 3,41 (m, 4 H) ; 3,44 (t, J=8,6 Hz, 2 H) ; 3,69 (m, 4 H) ; 4,10 (s, 2 H) ; 4,33 (t, J=8,6 Hz, 2 H) ; 7,29 (t, J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,34 à 7,51 (m, 4 H) ; 7,74 (d, J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,90 (dt, J=1,8 et 7,8 Hz, 1 H) ; 8,14 (d large, J=7,8 Hz, 1 H) ; 8,69 (d large, J=5,4 Hz, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,56 ; [M+H]+ : m/z 450 ; [2M+Na]+ : m/z 921 Exemple 37: Synthèse de l'acide 4-[2-(5-fluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxylique O 2969611 109
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 18 à partir de 400 mg de 2-(morpholin-4-yl)-4H-pyrano[4,3-d][1,3]thiazole-4,6(7H)-dione (exemple 8 étape 4), et 238 mg de 5-fluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indole (exemple de référence 5) au lieu 5 de la 4-chloroindoline. On obtient 430 mg de l'acide 4-[2-(5-fluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxylique racémique sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre RMN 1H (400MHz) : 1,28 (d large, J=6,6 Hz, 3 H) ; 2,68 10 (d, J=16,3 Hz, 1 H) ; 3,38 (dd, J=9,8 et 16,3 Hz, 1 H) ; 3,44 (m, 4 H) ; 3,69 (m, 4 H) ; 4,15 (d, J=15,7 Hz, 1 H) ; 4,22 (d, J=15,7 Hz, 1 H) ; 4,80 (m, 1 H) ; 6,97 (dt, J=2,0 et 8,9 Hz, 1 H) ; 7,13 (dd, J=2,0 et 8,9 Hz, 1 H) ; 7,91 (m large, 1 H) ; 12,63 (s large, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A 15 Temps de rétention Tr (min) = 0,81 ; [M+H]+ : m/z 406 ; [M-H]- : m/z 404 Exemple 38: Synthèse de l'acide 4-[2-(4-chloro-2-méthyl-2,3- 20 dihydro-1H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4-yl)-1, 3-thiazole-5-carboxylique no Cl O Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 18 à partir de 400 mg de 2-(morpholin-4-yl)-4H-pyrano[4,3-d][1,3]thiazole-4,6(7H)-dione (exemple 8 étape 4) et 264 mg de 4- chloro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indole (exemple de référence 6) au lieu de la 4-chloroindoline en laissant agiter le milieu réactionnel à 50°C pendant quatre heures. On obtient 480 mg de l'acide 4-[2-(4-chloro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4- yl)-1,3-thiazole-5-carboxylique racémique sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre RMN 1H (400MHz) : 1,31 (d, J=6,4 Hz, 3 H) ; 2,71 (d, J=16,3 Hz, 1 H) ; 3,38 (dd, J=8,9 et 16,3 Hz, 1 H) ; 3,45 (m, 4 H) ; 3,69 (m, 4 H) ; 4,18 (d, J=15,9 Hz, 1 H) ; 4,24 (d, J=15,9 Hz, 1 H) ; 4,83 (m, 1 H) ; 7,09 (d, J=8,1 Hz, 1 H) ; 7,21 (t, J=8,1 Hz, 1 H) ; 7,88 (m étalé, 1 H) ; 12,64 (m étalé, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,91 ; [M+H]+ : m/z 422 ; [M-H]- : m/z 420 2969611 111
Exemple 39 : Synthèse de l'acide 4-{2-[2-(2H3)méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxylique D D O 5 \O~ Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 18 à partir de 300 mg de 2-(morpholin-4-yl)-4H-pyrano[4,3-d][1,3]thiazole-4,6(7H)-dione (exemple 8 étape 4), et 161 mg de 2-(2H3)méthyl-2,3-dihydro-1 H-indole (exemple de référence 7) au lieu de 10 la 4-chloroindoline. On obtient 370 mg de l'acide 4-{2-[2-(2H3)méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxylique racémique sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre RMN 1H (400MHz) : 2,66 (d, J=16,3 Hz, 1 H) ; 3,36 (dd, 15 J=9,0 et 16,3 Hz, 1 H) ; 3,43 (m, 4 H) ; 3,69 (m, 4 H) ; 4,18 (d, J=15,8 Hz, 1 H) ; 4,24 (d, J=15,8 Hz, 1 H) ; 4,77 (d, J=9,0 Hz, 1 H) ; 7,01 (t, J=7,6 Hz, 1 H) ; 7,15 (t, J=7,6 Hz, 1 H) ; 7,26 (d, J=7,6 Hz, 1 H) ; 7,93 (m étalé, 1 H) ; 12,65 (m étalé, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A 20 Temps de rétention Tr (min) = 0,78 ; [M+H]+ : m/z 391 ; [M-H]- : m/z 389 5 2969611 112 Exemple 40 : Synthèse de l'acide 2-(morpholin-4-yl)-4-{2-oxo-2-[4-(trifluorométhyl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]éthyl}-1,3-thiazole-5-carboxylique O Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 18 à partir de 300 mg de 2-(morpholin-4-yl)-4H-pyrano[4,3-d][1,3]thiazole-4,6(7H)-dione (exemple 8 étape 4) et 221 mg de 4- 10 (trifluorométhyl)-2,3-dihydro-1 H-indole au lieu de la 4-chloroindoline en laissant agiter le milieu réactionnel à 50°C pendant 48 heures. On obtient 435 mg de l'acide 2-(morpholin-4-yl)-4-{2-oxo-2-[4-(trifluorométhyl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]éthyl}-1,3-thiazole-5-carboxylique sous forme d'une poudre jaune dont les caractéristiques 15 sont les suivantes: Spectre RMN 1H (400MHz) : 3,21 à 3,40 (m partiellement masqué, 2 H) ; 3,45 (m, 4 H) ; 3,69 (m, 4 H) ; 4,15 (s, 2 H) ; 4,27 (t, J=8,4 Hz, 2 H) ; 7,31 (d, J=8,0 Hz, 1 H) ; 7,38 (t, J=8,0 Hz, 1 H) ; 8,28 (d, large J=8,0 Hz, 1 H) ; 12,59 (m étalé, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,91 ; 113
[M+H]+ : m/z 442 ; [M-H]- : m/z 440 Exemple 41 : Synthèse du 4-[2-(5-fluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-5 carboxamide ,...-N0 Dans un ballon, avec 14 mL d'acétonitrile, sont successivement ajoutés de 368 mg de l'acide 44-[2-(5-fluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxylique 10 racémique (exemple 37), 144 mg de pyridine, 396 mg de di-tertbutyldicarbonate et 287 mg d'ammonium bicarbonate. Le mélange réactionnel est agité 45°C pendant 16 heures puis filtré sur verre fritté. Le précipité est lavé avec 10 mL d'eau et 50 mL d'éther diéthylique. On obtient 240 mg de 4-[2-(5-fluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1H-indol-1- 15 yl)-2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxamide racémique sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (400MHz) : 1,32 (d, J=6,6 Hz, 3 H) ; 2,70 (d, J=16,3 Hz, 1 H) ; 3,34 à 3,43 (m, 5 H) ; 3,69 (m, 4 H) ; 4,11 (s, 2 H) ; 20 4,96 (m, 1 H) ; 6,98 (dt, J=2,0 et 8,8 Hz, 1 H) ; 7,14 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,45 (m étalé, 2 H) ; 7,93 (m large, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,81 ; O
114
[M+H]+ : m/z 405 ; [M-H+HCOH]- : m/z 449 Exemple 42 : Synthèse du 4-[2-(4-chloro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-5 indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxamide
Cl O Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à 10 l'exemple 41 à partir de 445 mg de l'acide 4-[2-(4-chloro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxylique racémique (exemple 38). On obtient 350 mg de 4-[2-(4-chloro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxamide racémique sous forme d'une poudre 15 blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (400MHz) : 1,34 (d large, J=6,6 Hz, 3 H) ; 2,72 (d, J=16,3 Hz, 1 H) ; 3,34 à 3,43 (m, 5 H) ; 3,69 (m, 4 H) ; 4,15 (s, 2 H) ; 4,96 (m, 1 H) ; 7,10 (d, J=7,9 Hz, 1 H) ; 7,21 (t, J=7,9 Hz, 1 H) ; 7,39 (m étalé, 2 H) ; 7,89 (m large, 1 H) 20 Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,92 ; [M+H]+ : m/z 421 ; [M-H+HCO2H]- : m/z 465 2969611 115 Exemple 43 : Synthèse du 4-{2-[2-(2H3)méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxamide D D O Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 41 à partir de 302 mg de l'acide 4-{2-[2-(2H3)méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5- carboxylique racémique (exemple 39). On obtient 200 mg de 4-{2-[2-(2H3)méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxamide racémique sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (400MHz) : 2,69 (d, J=16,3 Hz, 1 H) ; 3,33 à 3,43 (m, 5 H) ; 3,69 (m, 4 H) ; 4,12 (s, 2 H) ; 4,93 (d large, J=9,0 Hz, 1 H) ; 7,04 (t, J=7,9 Hz, 1 H) ; 7,16 (t, J=7,9 Hz, 1 H) ; 7,28 (d, J=7,9 Hz, 1 H) ; 7,47 (m étalé, 2 H) ; 7,95 (d large, J=7,9 Hz, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,79 ; 20 [M+H]+ : m/z 390 ; 5 2969611 116 Exemple 44 : Synthèse du 4-{2-[4-(hydroxyméthyl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxamide Etape 1 : O A une suspension de 300 mg de 2-(morpholin-4-yl)-4H-pyrano[4,3-d][1,3]thiazole-4,6(7H)-dione (exemple 8 étape 4) dans 12 10 mL d'acétonitrile sont ajoutés 176 mg de 2,3-dihydro-1 H-indol-4-ylméthanol (exemple de référence 8). Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 18 heures puis concentré sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est repris par 20 mL d'eau et 10 mL d'éther diéthylique. Le précipité formé est filtré et on obtient 130 15 mg de acide 4-{2-[4-(hydroxyméthyl)-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-2- (morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxylique sous forme d'une poudre blanche qui sera utilisé tel quel dans l'étape suivante. Etape 2 : 7 0 Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 41 à partir de 125 mg de acide 4-{2-[4-(hydroxyméthyl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5- carboxylique (exemple 44 étape 1). On obtient 37 mg de 4-{2-[4-(hydroxyméthyl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxamide sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (400MHz) : 3,12 (t, J=8,4 Hz, 2 H) ; 3,40 (m, 4 H) ; 3,69 (m, 4 H) ; 4,07 (s, 2 H) ; 4,32 (t, J=8,4 Hz, 2 H) ; 4,45 (d, J=5,4 Hz, 2 H) ; 5,08 (t, J=5,4 Hz, 1 H) ; 7,03 (d, J=8,1 Hz, 1 H) ; 7,13 (t, J=8,1 Hz, 1 H) ; 7,44 (m étalé, 2 H) ; 7,91 (d, J=8,1 Hz, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,51 ; [M+H]+ : m/z 403 ; [M-H+HCO2H]- : m/z 447 Exemple 45: Synthèse du 2-(morpholin-4-yl)-4-{2-oxo-2-[4-(trifluorométhyl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]éthyl}-1,3-thiazole-5-carboxamide20 8 O N ,~
\O~ Dans un ballon, avec 15 mL d'acétonitrile, sont successivement ajoutés 400 mg de l'acide 2-(morpholin-4-yl)-4-{2-oxo-2-[4-(trifluorométhyl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]éthyl}-1,3-thiazole-5- carboxylique (exemple 40), 143 mg de pyridine, 396 mg de di-tertbutyldicarbonate et 287 mg d'ammonium bicarbonate. Le mélange réactionnel est agité 45°C pendant 16 heures puis évaporé sous pression réduite. Le précipité jaune est lavé avec 20 mL d'eau et 10 mL d'éther diéthylique puis chromatographié sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95/05) et on obtient 250 mg de 2-(morpholin-4-yl)-4-{2-oxo-2-[4-(trifluorométhyl)-2, 3-dihydro-1H-indol-1-yl]éthyl}-1,3-thiazole-5-carboxamide sous forme d'une poudre jaune dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (400MHz) 3,25 à 3,35 (m partiellement masqué, 2 H) ; 3,40 (m, 4 H) ; 3,69 (m, 4 H) ; 4,11 (s, 2 H) ; 4,35 (t, J=8,5 Hz, 2 H) ; 7,32 (d, J=8,0 Hz, 1 H) ; 7,35 (m étalé, 2 H) ; 7,38 (t, J=8,0 Hz, 1 H) ; 8,29 (d, J=8,0 Hz, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,89 ; [M+H]+ : m/z 441 2969611 119
Exemple 46 : Synthèse de l'acide 2-(morpholin-4-yl)-4-{2-oxo-2-[4-(triméthylsilyl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]éthyl}-1,3-thiazole-5-carboxylique
'Si, O 5 Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 18 à partir de 101 mg de 2-(morpholin-4-yl)-4H-pyrano[4,3-d][1,3]thiazole-4,6(7H)-dione (exemple 8 étape 4) et 76 mg de 4-(triméthylsilyl)-2,3-dihydro-1 H-indole (exemple de référence 9) au lieu 10 de la 4-chloroindoline. On obtient 146 mg de l'acide 2-(morpholin-4-yl)-4-{2-oxo-2-[4-(triméthylsilyl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]éthyl}-1,3-thiazole-5-carboxylique sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre RMN 1H (400MHz) : 0,28 (s, 9 H) ; 3,21 (t, J=8,5 Hz, 2 15 H) ; 3,45 (m, 4 H); 3,69 (m, 4 H) ; 4,12 (s, 2 H) ; 4,17 (t, J=8,5 Hz, 2 H) ; 7,06 à 7,16 (m, 2 H) ; 8,05 (d, J=8,0 Hz, 1 H) ; 12,65 (m étalé, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 1,05 ; [M+H]+ : m/z 446 ; [M-H]- : m/z 444 20
120
Exemple 47: Synthèse du 2-(morpholin-4-yl)-4-{2-oxo-2-[4-(triméthylsilyl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]éthyl}-1,3-thiazole-5-carboxamide 'Si, ,N,,., \O~ Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 41 à partir de 113 mg de de l'acide 2-(morpholin-4-yl)-4-{2-oxo-2-[4-(triméthylsilyl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]éthyl}-1,3-thiazole-5-carboxylique (exemple 46). On obtient 45 mg de 2-(morpholin-4-yl)-4- {2-oxo-2-[4-(triméthylsilyl)-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]éthyl}-1, 3-thiazole-5-carboxamide sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (400MHz) : 0,27 (s, 9 H) ; 3,22 (t, J=8,5 Hz, 2 H) ; 3,40 (m, 4 H) ; 3,70 (m, 4 H) ; 4,07 (s, 2 H) ; 4,29 (t, J=8,5 Hz, 2 H) 15 ; 7,08 à 7,19 (m, 2 H) ; 7,44 (m étalé, 2 H) ; 8,06 (d, J=8,1 Hz, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 1,06 ; [M+H]+ : m/z 445 O 20 2969611 121
Exemple 48 : Synthèse de l'acide 4-[2-(4-bromo-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxylique O 5 Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 18 à partir de 200 mg de 2-(morpholin-4-yl)-4H-pyrano[4,3-d][1,3]thiazole-4,6(7H)-dione (exemple 8 étape 4) et 156 mg de 4-bromo-2,3-dihydro-1 H-indole au lieu de la 4-chloroindoline en laissant 10 agiter le milieu réactionnel à 60°C pendant 4 heures. On obtient 276 mg de l'acide 4-[2-(4-bromo-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxylique sous forme d'une poudre jaune dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre RMN 1H (400MHz) : 3,14 (t, J=8,7 Hz, 2 H) ; 3,45 (m, 4 H) ; 3,69 (m, 4 H) ; 4,12 (s, 2 H) ; 4,24 (t, J=8,7 Hz, 2 H) ; 7,11 (t, J=8,0 Hz, 1 H) ; 7,20 (d, J=8,0 Hz, 1 H) ; 7,98 (d, J=8,0 Hz, 1 H) ; 12,55 (m étalé, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,88 ; 20 [M+H]+ : m/z 452 ; [M-H]- : m/z 450 2969611 122
Exemple 49: Synthèse de l'acide 4-{2-[(4-méthyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoéthyl}-2-(morpholin-4-yl)-1, 3-thiazole-5-carboxylique 5 Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 18 à partir de 400 mg de 2-(morpholin-4-yl)-4H-pyrano[4,3-d][1,3]thiazole-4,6(7H)-dione (exemple 8 étape 4) et 198 mg de 2-amino-4-méthylthiazole au lieu de la 4-chloroindoline. On obtient 385 mg de l'acide 4-{2-[(4-méthyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoéthyl}-2- 10 (morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxylique sous forme d'une poudre jaune dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre RMN 1H (400MHz) : 2,25 (d, J=0,8 Hz, 3 H) ; 3,43 (m, 4 H) ; 3,68 (m, 4 H) ; 4,05 (s, 2 H) ; 6,71 (q, J=0,8 Hz, 1 H) ; 11,73 à 13,06 (m étalé, 2 H) 15 Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,60 ; [M+H]+ : m/z 325 ; [M-H]- : m/z 323 Exemple 50 : Synthèse du 4-{2-[(4-méthyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]- 2-oxoéthyl}-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxamide 3 N N Dans un ballon avec 12 mL d'acétonitrile, sont successivement ajoutés 300 de l'acide 4-{2-[(4-méthyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoéthyl}-2-(morpholin-4-yl)-1, 3-thiazole-5-carboxylique (exemple 49), 129 mg de pyridine, 355 mg de di-tert-butyldicarbonate et 256 mg d'ammonium bicarbonate. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 16 heures puis directement chromatographié sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95/05) et on obtient 26 mg de 4-{2- [(4-méthyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoéthyl}-2-(morpholin-4-yl)-1, 3-thiazole-5-carboxamide sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1H (400MHz) : 2,25 (s, 3 H) ; 3,40 (m, 4 H) ; 3,69 (m, 4 H) ; 4,03 (s, 2 H) ; 6,73 (s, 1 H) ; 7,40 (m étalé, 2 H) ; 12,21 (s large, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,57 ; [M+H]+ : m/z 368 ; [M-H]- : m/z 366 Exemple 51 et Exemple 52: (+)-4-{2-[2-(2H3)méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-20
124
carboxamide et (-)-4-{2-[2-(2H3)méthyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-2- (morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxamide D D \O~ Les produits ont été obtenus par séparation chromatographique chirale de 163 mg de (±)-4-{2-[2-(2H3)méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]- 2-oxoéthyl}-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxamide (exemple 43) sur colonne ChiralPak AY-H (5 pm lot N0001, 30x250 mm) éluant : heptane/éthanol/triéthylamine : 20/80/0,1 ; débit : 25 mL/min puis éthanol 1000/0 après sortie du premier énantiomère. Après purification, on obtient comme premier énantiomère, 68 mg de (+)-4-{2-[2-(2H3)méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxamide, sous forme d'un lyophilisat blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre RMN 1H (400MHz) : 2,69 (d, J=16,3 Hz, 1 H) ; 3,55 à 3,43 (m, 5 H) ; 3,69 (m, 4 H) ; 4,12 (s, 2 H) ; 4,93 (d large, J=9,0 Hz, 1 H) ; 7,04 (t, J=8,0 Hz, 1 H) ; 7,16 (t, J=8,0 Hz, 1 H) ; 7,28 (d, J=8,0 Hz, 1 H) ; 7,54 (m étalé, 2 H) ; 7,95 (d large, J=8,0 Hz, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,79 ; [M+H]+ : m/z 390 ; Pouvoir rotatoire : aD = +42,1° +/-1(c = 0,30/0 dans le DMSO) 20 2969611 125
Puis le deuxième énantiomère, soit 68 mg de (-)-4-{2-[2- (2H3)méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-2-(morpholin-4-yl)- 1,3-thiazole-5-carboxamide sous forme d'un lyophilisat blanc dont les 5 caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (400MHz) : 2,69 (d, J=16,3 Hz, 1 H) ; 3,36 à 3,44 (m, 5 H) ; 3,69 (m, 4 H) ; 4,12 (s, 2 H) ; 4,93 (d large, J=9,0 Hz, 1 H) ; 7,04 (t, J=8,0 Hz, 1 H) ; 7,16 (t, J=8,0 Hz, 1 H) ; 7,28 (d, J=8,0 Hz, 1 H) ; 7,57 (m étalé, 2 H) ; 7,95 (d large, J=8,0 Hz, 1 H) 10 Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,79 ; [M+H]+ : m/z 390 ; Pouvoir rotatoire : aD = -12,1 ° +1-0,3 (c = 0,33% dans le DMSO) 15 Exemple 53 et Exemple 54 : (+)-4-{2-[4-chloro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxamide et (-)-4-{2-[4-chloro-2-méthyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-2- (morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxamide Cl Cl20
126
Les produits ont été obtenus par séparation chromatographique chirale de 320 mg de (±)-4-{2-[4-chloro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxamide (exemple 42) sur colonne ChiralPak T304 (20 pm) éluant : heptane/éthanol/triéthylamine : 20/80/0,1 ; débit : 200 mL/min puis éthanol 1000/0 après sortie du premier énantiomère. Après purification, on obtient comme premier énantiomère, 150 mg de (+)-4-{2-[4-chloro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-2-(morpholin-4-yl)-1,3- thiazole-5-carboxamide (exemple 53), sous forme d'un lyophilisat blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre RMN 1H (400MHz) : 1,35 (d large, J=6,4 Hz, 3 H) ; 2,72 (d, J=16,3 Hz, 1 H) ; 3,37 à 3,45 (m, 5 H) ; 3,69 (m, 4 H) ; 4,15 (s, 2 H) ; 4,96 (m, 1 H) ; 7,10 (d, J=8,0 Hz, 1 H) ; 7,22 (t, J=8,0 Hz, 1 H) ; 7,38 (m étalé, 2 H) ; 7,89 (m large, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,92 ; [M+H]+ : m/z 421 Pouvoir rotatoire : aD = +65° +1-1,2 (c = 0,370/0 dans le DMSO)
Puis le deuxième énantiomère, soit 151 mg de (-)-4-{2-[4-chloro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxamide (exemple 54) sous forme d'un lyophilisat blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (400MHz) : 1,34 (d large, J=6,4 Hz, 3 H) ; 2,72 25 (d, J=16,3 Hz, 1 H) ; 3,37 à 3,49 (m, 5 H) ; 3,69 (m, 4 H) ; 4,15 (s, 2 H) ; 4,95 (m, 1 H) ; 7,10 (d, J=8,0 Hz, 1 H) ; 7,22 (t, J=8,0 Hz, 1 H) ; 7,38 (m étalé, 2 H) ; 7,89 (m large, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,92 ; 20 [M+H]+ : m/z 421 Pouvoir rotatoire : aD = -31 ° +/-1(c = 0,26 dans le DMSO)
Exemple 55 et Exemple 56 (+)-4-{2-[5-fluoro-2-méthyl-2,3- dihydro-1H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-2-(morpholin-4-yl)-1, 3-thiazole-5-carboxamide et (-)-4-{2-[5-fluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-2- (morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxamide Les produits ont été obtenus par séparation chromatographique chirale de 160 mg de (±)-4-{2-[5-fluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxamide (exemple 41) sur colonne AY-H (5pm, 3x25 cm) éluant : heptane/éthanol/triéthylamine : 50/50/0,1 ; débit : 60 mL/min. Après purification, on obtient comme premier énantiomère, 50 mg de (+)-4-{2-[5-fluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-2- (morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxamide sous forme d'une poudre beige dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre RMN 1H (400MHz) : 1,32 (d large, J=6,4 Hz, 3 H) ; 2,70 (d, J=16,3 Hz, 1 H) ; 3,33 à 3,45 (m, 5 H) ; 3,69 (m, 4 H) ; 4,11 (s, 2 H) 127
128
; 4,96 (m, 1 H) ; 6,98 (m, 1 H) ; 7,15 (dd, J=2 et 8,8 Hz, 1 H) ; 7,45 (m étalé, 2 H) ; 7,94 (m large, 1 H) Spectrométrie de Masse : ionisation chimique (gaz réactant : ammoniac) sur appareil WATERS GCTof (introduction directe sans LC) : Cl : [M+H]+ : m/z 405 ; pic de base : m/z 152 Pouvoir rotatoire : aD = +87° +1-1,8 (c = 0,2360/0 dans le DMSO) Puis le deuxième énantiomère, soit 75 mg de (-)-4-{2-[5-fluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxamide sous forme d'une poudre beige dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (400MHz) : 1,32 (d large, J=6,4 Hz, 3 H) ; 2,70 (d, J=16,3 Hz, 1 H) ; 3,33 à 3,45 (m, 5 H) ; 3,69 (m, 4 H) ; 4,11 (s, 2 H) ; 4,96 (m, 1 H) ; 6,98 (m, 1 H) ; 7,15 (dd, J=2 et 8,8 Hz, 1 H) ; 7,45 (m étalé, 2 H) ; 7,94 (m large, 1 H) Pouvoir rotatoire : aD = -31,6° +1-0,9 (c = 1,594 mg dans 0,5 mL 20 de DMSO) Exemple 57: Synthèse de l'acide 2-(morpholin-4-yl)-4-[2-oxo-2-(2',3',5',6'-tétrahydrospiro[indole-3, 4'-pyran]-1(2H)-yl)éthyl]-1,3-thiazole-5-carboxylique 15 9 N~ \O~ Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 18 à partir de 610 mg de 2-(morpholin-4-yl)-4H-pyrano[4,3-d][1,3]thiazole-4,6(7H)-dione (exemple 8 étape 4) et 379 mg de 1,2,2',3',5',6'-hexahydrospiro[indole-3,4'-pyran] au lieu de la 4-chloroindoline. On obtient 385 mg de l'acide 2-(morpholin-4-yl)-4-[2-oxo-2-(2',3',5',6'-tétrahydrospiro[indole-3, 4'-pyran]-1(2H)-yl)éthyl]-1,3-thiazole-5-carboxylique sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre RMN 1H (400MHz) : 1,54 (d, J=13,7 Hz, 2 H) ; 1,90 (dt, J=4,4 et 13,7 Hz, 2 H) ; 3,44 (m, 4 H) ; 3,51 (t, J=11,8 Hz, 2 H) ; 3,70 (m, 4 H) ; 3,86 (dd, J=4,4 et 11,8 Hz, 2 H) ; 4,17 (m, 4 H) ; 7,04 (t, J=8,0 Hz, 1 H) ; 7,18 (t, J=8,0 Hz, 1 H) ; 7,31 (d, J=8,0 Hz, 1 H) ; 8,00 (d, J=8,0 Hz, 1 H) ; 12,69 (m étalé, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,73 ; [M+H]+ : m/z 444 ; [M-H]- : m/z 442
Exemple 58 : Synthèse du 2-(morpholin-4-yl)-4-[2-oxo-2-(2',3',5',6'- 20 tétrahydrospiro[indole-3,4'-pyran]-1(2H)-yl)éthyl]-1, 3-thiazole-5-carboxamide O 15 0 0 10 15 Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 41 à partir de 720 mg de l'acide 2-(morpholin-4-yl)-4-[2-oxo- 2-(2',3',5',6'-tétrahydrospiro[indole-3,4'-pyran]-1(2H)-yl)éthyl]-1, 3-thiazole-5-carboxylique (exemple 57). On obtient 520 mg de 2-(morpholin-4-yl)-4-[2-oxo-2-(2',3',5',6'-tétrahydrospiro[indole-3, 4'-pyran]-1(2H)-yl)éthyl]-1,3-thiazole-5-carboxamide sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (400MHz) : 1,53 (d, J=13,7 Hz, 2 H) ; 1,90 (dt, J=4,4 et 13,7 Hz, 2 H) ; 3,39 (m, 4 H) ; 3,51 (t, J=11,8 Hz, 2 H) ; 3,68 (m, 4 H) ; 3,88 (dd, J=4,4 et 11,8 Hz, 2 H) ; 4,13 (s, 2 H) ; 4,31 (s, 2 H) ; 7,06 (t, J=8,0 Hz, 1 H) ; 7,18 (t, J=8,0 Hz, 1 H) ; 7,32 (d, J=8,0 Hz, 1 H) ; 7,46 (m étalé, 2 H) ; 8,02 (d, J=8,0 Hz, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,72 ; [M+H]+ : m/z 443 ;[M-H+HCO2H]- : m/z 487 2969611 131
Exemple 59 : Synthèse du (+)-4-{2-[4-fluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxamide 5 Etape 1 : O A une suspension de 168 mg de 2-(morpholin-4-yl)-4H-pyrano[4,3-d][1,3]thiazole-4,6(7H)-dione (exemple 8 étape 4) dans 3,7 mL d'acétonitrile sont ajoutés 83 mg de (-)-4-fluoro-2-méthyl-indoline (exemple de référence 10 étape 7). Le mélange réactionnel est agité à 46°C pendant 16 heures puis concentré sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est repris par 20 mL d'eau et 10 mL d'éther diéthylique. Le précipité formé est filtré et on obtient 215 mg de l'acide 4-{2-[-4-fluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-2- (morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxylique sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (400MHz) : 1,33 (d, J=6,6 Hz, 3 H) ; 2,75 (d, J=15,2 Hz, 1 H) ; 3,36 (dd, J=9,3 et 15,2 Hz, 1 H) ; 3,47 (m, 4 H) ; 3,71 (m, 4 H) ; 4,19 (d, J=15,7 Hz, 1 H) ; 4,25 (d, J=15,7 Hz, 1 H) ; 4,87 (m, 1 H) ; 6,82 (t, J=8,3 Hz, 1 H) ; 7,20 (m, 1 H) ; 7,70 (d, J=8,3 Hz, 1 H) ; 12,18 (m étalé, 1 H) 2 Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,83 ; [M+H]+ : m/z 406 ; [M-H]- : m/z 404 Etape 2 : O Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 41 à partir de 180 mg de l'acide 4-{2-[-4-fluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5- carboxylique (exemple 59 étape 1). On obtient 166 mg de (+)-4-{2-[4-fluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxamide sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (400MHz) : 1,34 (m large, 3 H) ; 2,76 (d, J=15,2 Hz, 1 H) ; 3,23 à 3,42 (m, 5 H) ; 3,69 (m, 4 H) ; 4,15 (s, 2 H) ; 4,98 (m, 1 H) ; 6,88 (t, J=8,3 Hz, 1 H) ; 7,21 (m, 1 H) ; 7,39 (m étalé, 2 H) ; 7,76 (m large, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,83 ; 20 [M+H]+ : m/z 405 2969611 133
Pouvoir rotatoire : aD = +48,8° +1-0,9 (c = 2,764 mg dans 0,5 mL de DMSO) Exemple 60 : Synthèse du (-)-4-{2-[4-fluoro-2-méthyl-2,3-dihydro- 5 1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxamide 10 Etape 1 : O A une suspension de 111 mg de 2-(morpholin-4-yl)-4H-pyrano[4,3-d][1,3]thiazole-4,6(7H)-dione (exemple 8 étape 4) dans 3,7 mL d'acétonitrile sont ajoutés 55 mg de (+)-4-fluoro-2-méthyl-indoline 15 (exemple de référence 10 étape 6). Le mélange réactionnel est agité à 46°C pendant 16 heures puis concentré sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est repris par 20 mL d'eau et 10 mL d'éther diéthylique. Le précipité formé est filtré et on obtient 65 mg de l'acide 4-{2-[-4-fluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-2- (morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxylique sous forme d'une poudre jaune qui sera utilisé tel quel dans l'étape suivante: 4 Etape 2 : O 10 15 Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 41 à partir de 65 mg de l'acide 4-{2-[-4-fluoro-2-méthyl-2,3- dihydro-1H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-2-(morpholin-4-yl)-1, 3-thiazole-5-carboxylique (exemple 60 étape 1). On obtient 64 mg de (-)-4-{2-[4-fluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxamide sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (400MHz) : 1,33 (d large, J=6,4 Hz, 3 H) ; 2,75 (d, J=16,3 Hz, 1 H) ; 3,24 à 3,43 (m, 5 H) ; 3,69 (m, 4 H) ; 4,15 (s, 2 H) ; 4,98 (m, 1 H) ; 6,88 (t, J=8,6 Hz, 1 H) ; 7,22 (m, 1 H) ; 7,39 (m étalé, 2 H) ; 7,76 (m large, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,83 ; [M+H]+ : m/z 405 Pouvoir rotatoire : aD = -43,1 ° +1-0,8 (c = 2,954 mg dans 0,5 mL de DMSO) 2969611 135
Exemple 61: Synthèse du (-)4-{2-[5,6-difluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxamide 5 Etape 1 : O SNN N~ \O~ A une suspension de 165 mg de 2-(morpholin-4-yl)-4H-pyrano[4,3-d][1,3]thiazole-4,6(7H)-dione (exemple 8 étape 4) dans 6 mL d'acétonitrile sont ajoutés 100 mg de (+)-5,6-difluoro-2-methyl-2,3- dihydro-1 H-indole (exemple de référence 11 étape 6). Le mélange réactionnel est agité à 46°C pendant 16 heures puis concentré sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est repris par 20 mL d'eau et 10 mL d'éther diéthylique. Le précipité formé est filtré et on obtient 87mg de l'acide 4-[2-(5,6-difluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)- 2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxylique sous forme d'une poudre blanche qui sera utilisé tel quel dans l'étape suivante: Etape 2 : 6 O SNN N~ \O~ Dans un ballon avec 3 mL d'acétonitrile, sont successivement ajoutés 86 mg de l'acide 4-[2-(5,6-difluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl)-2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxyl ique (exemple 61 étape 1), 32 mg de pyridine, 89 mg de di-tertbutyldicarbonate et 64 mg d'ammonium bicarbonate. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 16 heures puis directement chromatographié sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95/05) et on obtient 81 mg de (-)-4-{2-[5,6-difluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-2- (morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxamide sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (400MHz) : 1,32 (d large, J=6,6 Hz, 3 H) ; 2,68 (d, J=16,3 Hz, 1 H) ; 3,25 à 3,42 (m, 5 H) ; 3,69 (m, 4 H) ; 4,14 (s, 2 H) ; 4,94 (m, 1 H) ; 7,38 (t, J=9,0 Hz, 1 H) ; 7,38 (m étalé, partiellement masqué, 2 H) ; 7,88 (dd, J=7,8 et 12,7 Hz, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,85 ; [M+H]+ : m/z 423 Pouvoir rotatoire : aD = -25,0° +1-0,7 (c = 2,622 mg dans 0,5 mL de DMSO) 5 2969611 137
Exemple 62: Synthèse du (+)4-{2-[5,6-difluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxamide Etape 1 : O SNN ,N~ \O~ A une suspension de 165 mg de 2-(morpholin-4-yl)-4H- 10 pyrano[4,3-d][1,3]thiazole-4,6(7H)-dione (exemple 8 étape 4) dans 6 mL d'acétonitrile sont ajoutés 100 mg de (-)-5,6-difluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indole (exemple de référence 11 étape 7). Le mélange réactionnel est agité à 46°C pendant 16 heures puis concentré sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est repris par 20 mL d'eau et 15 10 mL d'éther diéthylique. Le précipité formé est filtré et on obtient 217 mg de 4-[2-(5,6-difluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-2- (morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxylique sous forme d'une poudre blanche qui sera utilisé tel quel dans l'étape suivante: 20 Etape 2 : 8 O SNN N~ \O~ Dans un ballon avec 8 mL d'acétonitrile, sont successivement ajoutés 216 mg de l'acide 4-[2-(5,6-difluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl)-2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxyl ique (exemple 62 étape 1), 81 mg de pyridine, 223 mg de di-tertbutyldicarbonate et 161 mg d'ammonium bicarbonate. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 16 heures puis directement chromatographié sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95/05) et on obtient 176 mg de (+)-4-{2-[5,6-difluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-2- (morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxamide sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (400MHz) : 1,32 (d large, J=6,6 Hz, 3 H) ; 2,68 (d, J=16,3 Hz, 1 H) ; 3,25 à 3,42 (m, 5 H) ; 3,69 (m, 4 H) ; 4,14 (s, 2 H) ; 4,94 (m, 1 H) ; 7,38 (t, J=9,0 Hz, 1 H) ; 7,38 (m étalé, partiellement masqué, 2 H) ; 7,88 (dd, J=7,8 et 12,7 Hz, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,85 ; [M+H]+ : m/z 423 Pouvoir rotatoire : aD = +25,6° +1-0,6 (c = 2,728 mg dans 0,5 mL de DMSO) 2969611 139
Exemple 63: Synthèse du (-)4-{2-[4,5-difluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxamide 5 Etape 1 : O A une suspension de 165 mg de 2-(morpholin-4-yl)-4H-pyrano[4,3-d][1,3]thiazole-4,6(7H)-dione (exemple 8 étape 4) dans 6 mL d'acétonitrile sont ajoutés 100 mg de (+)-4,5-difluoro-2-méthyl-2,3- 10 dihydro-1 H-indole (exemple de référence 12 étape 3). Le mélange réactionnel est agité à 46°C pendant 16 heures puis concentré sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est repris par 20 mL d'eau et 10 mL d'éther diéthylique. Le précipité formé est filtré et on obtient 203 mg de l'acide 4-[2-(4,5-difluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-2- 15 oxoéthyl]-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxylique sous forme d'une poudre verte qui sera utilisé tel quel dans l'étape suivante: Etape 2 : 0 Dans un ballon avec 7,5 mL d'acétonitrile, sont successivement ajoutés 201 mg de l'acide 4-[2-(4,5-difluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxylique (exemple 63 étape 1), 75 mg de pyridine, 207 mg de di-tertbutyldicarbonate et 150 mg d'ammonium bicarbonate. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 16 heures puis directement chromatographié sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95/05) et on obtient 75 mg de (-)-4-{2-[4,5-difluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-2- (morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxamide sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (400MHz) : 1,34 (d large, J=6,4 Hz, 3 H) ; 2,81 (d, J=16,3 Hz, 1 H) ; 3,39 (m, 5 H) ; 3,69 (m, 4 H) ; 4,14 (s, 2 H) ; 5,00 (m, 1 H) ; 7,22 (q, J=9,0 Hz, 1 H) ; 7,38 (m étalé, 2 H) ; 7,72 (m large, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,86 ; [M+H]+ : m/z 423 ; [M-H+HCOH]- : m/z 467 Pouvoir rotatoire : aD = -30,3° +1-1,0 (c = 1,525 mg dans 0,5 mL de DMSO) 5 141 Exemple 64: Synthèse du (+)4-{2-[4,5-difluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxamide Etape 1 : O A une suspension de 165 mg de 2-(morpholin-4-yl)-4H-pyrano[4,3-d][1,3]thiazole-4,6(7H)-dione (exemple 8 étape 4) dans 6 10 mL d'acétonitrile sont ajoutés 100 mg de (-)-4,5-difluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indole (exemple de référence 12 étape 4). Le mélange réactionnel est agité à 46°C pendant 16 heures puis concentré sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est repris par 20 mL d'eau et 10 mL d'éther diéthylique. Le précipité formé est filtré et on obtient 180 15 mg de l'acide 4-[2-(4,5-difluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-2- (morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxylique sous forme d'une poudre blanche qui sera utilisé tel quel dans l'étape suivante. Etape 2 : 2 Dans un ballon avec 6,7 mL d'acétonitrile, sont successivement ajoutés 180 de l'acide 4-[2-(4,5-difluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxylique (exemple 64 étape 1), 67 mg de pyridine, 185 mg de di-tertbutyldicarbonate et 134 mg d'ammonium bicarbonate. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 16 heures puis directement chromatographié sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95/05) et on obtient 95 mg de (+)-4-{2-[4,5-difluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-2- (morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxamide sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (400MHz) : 1,34 (d large, J=6,4 Hz, 3 H) ; 2,81 (d, J=16,3 Hz, 1 H) ; 3,39 (m, 5 H) ; 3,69 (m, 4 H) ; 4,14 (s, 2 H) ; 5,00 (m, 1 H) ; 7,22 (q, J=9,0 Hz, 1 H) ; 7,38 (m étalé, 2 H) ; 7,72 (m large, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,86 ; [M+H]+ : m/z 423 ; [M-H]- : m/z 421 Pouvoir rotatoire : aD = +39,7° +1-0,9 (c = 2,121 mg dans 0,5 mL de DMSO) 5 2969611 143 Exemple 65: Synthèse de l'acide (-)4-{2-[4-bromo-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxylique O A une suspension de 180 mg de 2-(morpholin-4-yl)-4H-pyrano[4,3-d][1,3]thiazole-4,6(7H)-dione (exemple 8 étape 4) dans 5 mL d'acétonitrile sont ajoutés 150 mg de (+)-4-Bromo-2-méthyl-2,3- 10 dihydro-1 H-indole (exemple de référence 13 étape 3). Le mélange réactionnel est agité à 46°C pendant 48 heures puis concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est chromatographié sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95/05) et on obtient 140 mg de l'acide (-)-4-{2-[4-bromo-2-méthyl-2,3- 15 dihydro-1H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-2-(morpholin-4-yl)-1, 3-thiazole-5-carboxylique sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (400MHz) : 1,29 (d, J=6,4 Hz, 3 H) ; 2,64 (d, J=16,3 Hz, 1 H) ; 3,37 (m, 5 H) ; 3,68 (m, 4 H) ; 4,26 (s, 2 H) ; 4,86 (m, 20 1 H) ; 7,12 (t, J=8,0 Hz, 1 H) ; 7,21 (d, J=8,0 Hz, 1 H) ; 7,92 (m large, 1 H) ; 12,13 (m étalé, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A 5 2969611 144
Temps de rétention Tr (min) = 0,94 ; [M+H]+ : m/z 466 ; [M-H]- : m/z 464 ; Pouvoir rotatoire : aD = -74,6° +1-1,2 (c = 2,349 mg dans 0,5 mL de DMSO) Exemple 66 : Synthèse de l'acide (+)4-{2-[4-bromo-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxylique O 10 A une suspension de 180 mg de 2-(morpholin-4-yl)-4H-pyrano[4,3-d][1,3]thiazole-4,6(7H)-dione (exemple 8 étape 4) dans 5 mL d'acétonitrile sont ajoutés 150 mg de (-)-4-Bromo-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indole (exemple de référence 13 étape 4). Le mélange 15 réactionnel est agité à 46°C pendant 48 heures puis concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est chromatographié sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95/05) et on obtient 180 mg de l'acide (+)-4-{2-[4-bromo-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5- 20 carboxylique sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : 5 10 2969611 145
Spectre RMN 1H (400MHz) : 1,29 (d, J=6,6 Hz, 3 H) ; 2,64 (d, J=16,3 Hz, 1 H) ; 3,38 (m, 5 H) ; 3,68 (m, 4 H) ; 4,25 (s, 2 H) ; 4,85 (m, 1 H) ; 7,12 (t, J=8,0 Hz, 1 H) ; 7,21 (d, J=8,0 Hz, 1 H) ; 7,92 (m large, 1 H) ; 12,08 (m étalé, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,94 ; [M+H]+ : m/z 466 ; [M-H]- : m/z 464 ; Pouvoir rotatoire : aD = +76,5° +1-1,2 (c = 2,797 mg dans 0,5 mL de DMSO) Exemple 67 : Synthèse du (-)-4-{2-[4-bromo-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxamide O 15 Dans un ballon avec 20 mL d'acétonitrile, sont successivement ajoutés 140 mg de l'acide (-)-4-{2-[4-bromo-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxylique (exemple 65), 47 mg de pyridine, 131 mg de di-tert-butyldicarbonate et 20 71 mg d'ammonium bicarbonate. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 16 heures puis directement
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chromatographié sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (97/03) et on obtient 40 mg de (-)-4-{2-[4-bromo-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxamide sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (400MHz) : 1,35 (d large, J=6,4 Hz, 3 H) ; 2,67 (d, J=16,3 Hz, 1 H) ; 3,40 (m, 5 H) ; 3,69 (m, 4 H) ; 4,15 (s large, 2 H) ; 4,94 (m, 1 H) ; 7,14 (t, J=8,1 Hz, 1 H) ; 7,24 (d, J=8,1 Hz, 1 H) ; 7,39 (m étalé, 2 H) ; 7,92 (m large, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,94 ; [M+H]+ : m/z 465 Pouvoir rotatoire : aD = -54,6° +/-1(c = 2,147 mg dans 0,5 mL de DMSO) Exemple 68 : Synthèse du (+)-4-{2-[4-bromo-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxamide O 2969611 147
Dans un ballon avec 26 mL d'acétonitrile, sont successivement ajoutés 180 mg de l'acide (+)-4-{2-[4-bromo-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxylique (exemple 66), 61 mg de pyridine, 169 mg de di-tert-butyldicarbonate et 5 92 mg d'ammonium bicarbonate. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 16 heures puis directement chromatographié sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (97/03) et on obtient 40 mg de (+)-4-{2-[4-bromo-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-2- 10 (morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxamide sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (400MHz) : 1,34 (d large, J=6,4 Hz, 3 H) ; 2,67 (d, J=16,3 Hz, 1 H) ; 3,39 (m, 5 H) ; 3,69 (m, 4 H) ; 4,15 (s, 2 H) ; 4,94 (m, 1 H) ; 7,14 (t, J=8,1 Hz, 1 H) ; 7,24 (d, J=8,1 Hz, 1 H) ; 7,38 (m 15 étalé, 2 H) ; 7,93 (m large, 1 H)Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,94 ; [M+H]+ : m/z 465 Pouvoir rotatoire : aD = +64,7° +1-1,2 (c = 2,137 mg dans 0,5 mL de DMSO) Exemple de référence 1 : 2-(2,3-dihydro-1 H-indol-4-yl)propan-2-ol 2025 Etape 1 :
A une solution de 3,30 g 2-{1-[(4-méthylphényl)sulfonyl]-1 H-indol-4-yl}propan-2-ol (qui peut être obtenu selon Tetrahedron Lett., 1989, 1815- 1818), dans 11 mL d'éthanol et 4 mL de 1,2-diméthoxyéthane, sont ajoutés 11 mL d'une solution aqueuse de soude 5N. Le milieu réactionnel est agité à reflux pendant 12 heures puis évaporé sous pression réduite. Le résidu obtenu est dilué avec de l'eau (30 mL) puis le pH est ramené autour de 5 avec une solution d'acide chlorhydrique 5N. Le milieu est extrait avec de l'acétate d'éthyle (2x200 mL) puis les phases organiques sont réunies, lavées avec de l'eau, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées, puis concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu est repris par un mélange d'éther diéthylique (30 mL) et de pentane (30 mL) et le précipité obtenu est filtré et on obtient 1.43 g de 2-(1 H-indol-4-yl)propan-2-ol sous la forme d'une poudre jaune qui sera utilisé tel quel dans l'étape suivante.
Etape 2 : A une solution de 1,42 g 2-(1 H-indol-4-yl)propan-2-ol dans 30 mL d'acide acétique refroidie à 10°C, sont ajoutés par portions 1,61 g de cyanoborohydrure de sodium. Le milieu réactionnel est agité pendant 16 heures en le laissant remonter à la température ambiante puis le mélange réactionnel est versé dans un erlen contenant de l'eau glacée (50mL) puis le pH est amené jusqu'à 9 avec une solution d'ammoniac aqueux. Le milieu réactionnel est extrait avec du dichlorométhane (2x200 mL) puis les phases organiques sont réunies, lavées avec de l'eau, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées, puis concentrées à sec sous pression réduite. Après purification du résidu par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange d'heptane et d'acétate d'éthyle (60/40), on obtient 0.79 g de 2-(2,3-dihydro-1 H-indol-4-yl)propan-2-ol sous la forme d'une poudre blanche.
Exemple de référence 2 : 1,2,3,3a,4,8b-hexahydrocyclopenta[bpndole 148 9 A une solution de 1,5 g de 1,2,3,4-tétrahydro-cyclopenta[b]indole dans 40 mL d'acide acétique refroidit à 15°C, sont ajoutés par portions 1,9 g de cyanoborohydrure de sodium. Le milieu réactionnel est agité pendant 20 heures en le laissant remonter à la température ambiante puis le pH est amené jusqu'à la neutralité avec une solution d'ammoniaque à 280/0. Le mélange réactionnel est dilué avec de l'eau puis extrait au dichlorométhane, la phase organique est lavée avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange d'heptane et d'acétate d'éthyle (95/05), pour donner 1,3 g de 1,2,3,3a,4,8b-hexahydro-cyclopenta[b]indole sous la forme d'une huile incolore.
Exemple de référence 3 : chlorhydrate de 4-(pyrrolidin-1-yl)-2,3-dihydro-1 H-indole Etape 1 : A une solution de 2 g de 4-bromo-2,3-dihydro-1H-indole et de 1,12 g de triéthylamine dans 20 mL de tetrahydrofuranne, sont ajoutés au goutte à goutte 872 mg de chlorure d'acétyle. Le milieu réactionnel est agité pendant 16 heures à température ambiante puis dilué avec de l'eau (10 mL) et concentré sous pression réduite. Le solide obtenu est lavé avec de l'eau puis filtré, séché sous vide et on obtient 1,7 g de 1-(4-bromo-2,3-dihydro-1 H-indol- 2969611 150
1-yl)-éthanone sous la forme d'un solide blanc qui sera utilisé tel quel dans l'étape suivante. Etape 2 : 5 A une solution de 1,5 g de 1-(4-bromo-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-éthanone, obtenu selon l'étape précédente, dans 10 mL de o-xylène sous argon, sont successivement ajoutés 667 mg de pyrrolidine, 69 mg d'acétate de palladium(II), 62 mg de tri-tertbutylphosphine et 880 mg terbutylate de sodium. Le mélange 10 réactionnel est agité à 130°C pendant 15 heures, puis dilué avec 200 mL d'acétate d'éthyle. La solution hétérogène est filtrée sur un verre fritté contenant de la silice en utilisant comme éluant de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques d'intérêt sont rassemblées puis concentrées sous pression réduite. Le solide obtenu est 15 successivement lavé avec de l'éther diéthylique et au pentane et on obtient 460 mg de 1-[4-(pyrrolidin-1-yl)-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]éthanone sous la forme d'une poudre beige qui sera utilisé tel quel dans l'étape suivante.
20 Etape 3 : Dans un tube micro-ondes, on introduit 460 mg de 1-[4-(pyrrolidin-1-yl)-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]éthanone dans 6 mL de méthanol et 1 mL d'acide chlorhydrique 370/0. Le tube est alors chauffé sous micro-ondes à 100°C pendant 10 minutes le mélange 25 réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu est directement chromatographié sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (90/10), on obtient 37 mg du chlorhydrate de 4-(pyrrolidin-1-yl)-2,3-dihydro-1 H-indole sous la forme d'une poudre marron.30
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Exemple de référence 4: 4-(4-méthyl-pipérazin-1-ylméthyl)-2,3-dihydro-1 H-indole H A une solution de 1 g d'indole-4-carboxaldéhyde dans 40 mL de tetrahydrofuranne sous argon, sont successivement ajoutés 1 ,38 g de 1-méthylpipérazine et 2,92 g de triacétoxyborohydrure de sodium. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 15 heures, puis concentré sous pression réduite. Le résidu est repris dans 40 mL d'acide acétique refroidis à 15°C puis, 1,30 g de cyanoborohydrure de sodium sont ajoutés par portions. Le milieu réactionnel est agité pendant 2 heures en le laissant remonter à la température ambiante, versé sur un mélange eau/glace, traité avec de l'ammoniaque à 280/0 jusqu'à pH neutre et extrait au dichlorométhane (4x50 mL). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié sur colonne de silice, éluant : dichlorométhane/méthanol ammoniacal 7N 95/05 pour donner 1,22 g de 4-(4-méthyl-pipérazin-1-ylméthyl)-2,3-dihydro-1H-indole sous forme d'un solide jaune.
Exemple de référence 5 : 5-fluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indole
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A une solution de 5 g du 5-fluoro-2-méthylindole dans 60 mL d'acide trifluoroacétique refroidit à 5°C, sont ajoutés en quatre fois 6.22 g de cyanoborohydrure de sodium. Le milieu réactionnel est agité à 0°C pendant 30 minutes puis cinq heures à la température ambiante. Le milieu réactionnel est refroidit de nouveau à 5°C. Addition de 700 mL d'eau glacée, 150 mL de soude 310/0, puis 300 mL d'acétate d'éthyle. Agitation à la température ambiante pendant une heure. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié sur colonne de silice, éluant : heptane/acétate d'éthyle 90/10 pour donner 2.14 g de 5-fluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indole dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,24 ; [M+H]+ : m/z 152 ; Exemple de référence 6 : 4-chloro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indole Cl Le 4-chloro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indole peut être préparée selon le brevet US 4,416,884 (1983) Exemple de référence 7 : 2-(2H3)méthyl-2,3-dihydro-1 H-indole Etape 1 : D D A une suspension de deutéroaluminate de lithium ( LiAID4 ) dans 40 25 mL de dioxanne refroidie à 0°C, sont additionnés 1.89 g d'éthylindole-2- 2969611 153
carboxylate. Le milieu réactionnel est agité à reflux pendant 16 heures, laissé revenir à température ambiant et refroidi à 0°C. Le milieu réactionnel est dilué avec de l'eau (15 mL) puis avec une solution de soude à 150/0 et agité à température ambiante pendant 1 heure. Après filtration sur fritté contenant de 5 la clarcel Flo et rinçage à l'acétate d'éthyle (3x 30 mL), les phases organiques sont rassemblées, lavées avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées, puis concentrées à sec sous pression réduite. Après purification du résidu par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange d'heptane et d'acétate d'éthyle 10 (60/40), on obtient 250 mg de 2-(2H3)méthyl-1 H-indole sous la forme d'une poudre blanche qui sera utilisé tel quel dans l'étape suivante.
Etape 2 : D D 15 A une solution de 230 mg de 2-(2H3)méthyl-1 H-indole dans 8 mL d'acide acétique refroidie à 15°C, sont ajoutés par portions 323 mg de cyanoborohydrure de sodium. Le milieu réactionnel est agité pendant 2 heures en le laissant remonter à la température ambiante puis quelques gouttes d'eau sont additionnées et le solvant est évaporé. Le résidu est repris 20 avec de l'acétate d'éthyle (30 mL) et une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium (20 mL) puis le mélage est agité à température ambiante pendant 1 heure. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée, puis concentrée à sec sous pression réduite. Après purification du résidu par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange d'heptane et d'acétate d'éthyle (70/30), on obtient 175 mg de 2-(2H3)méthyl-2,3-dihydro-1 H-indole sous la forme d'une huile incolore. 4 Exemple de référence 8 : 2,3-dihydro-1 H-indol-4-ylméthanol Le produit peut-être obtenu dans les conditions décrites à l'exemple de référence 7 étape 2 en partant de 500 mg d'indole-4-carboxaldéhyde. On obtient 130 mg de 2,3-dihydro-1 H-indol-4-ylméthanol sous la forme d'une poudre blanche. Le produit peut également être obtenu par réduction du 4-(hydroxyméthyl)-indole correpondant (obtenu selon Hardegger et Corrodi dans Helvetica Chimica Acta, 1954, 37, 1826) selon l'exemple 7 étape 2. Exemple de référence 9 : 4-(triméthylsilyl)-2,3-dihydro-1 H-indole A une solution de 200 mg de 4-triméthylsilanyl-1 H-indole (qui peut être 15 obtenu selon Barret A. G. et Coll. dans J. Org. Chem., 1984, 49, 4409-4415) dans 8 mL d'acide acétique refroidie à 15°C, sont ajoutés par portions 200 mg de cyanoborohydrure de sodium. Le milieu réactionnel est agité pendant 2 heures en le laissant remonter à la température ambiante puis quelques gouttes d'eau sont additionnées et le solvant est évaporé. Le résidu est repris 20 avec de l'acétate d'éthyle (30 mL) et une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium puis le mélage est agité à température ambiante pendant 1 heure. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, O 2969611 155
filtrée, puis concentrée à sec sous pression réduite. Après purification du résidu par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange d'heptane et d'acétate d'éthyle (80/20), on obtient 76 mg de 4-(triméthylsilyl)-2,3-dihydro-1 H-indole sous la forme d'une huile incolore. Exemple de référence 10 : 4-Fluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indole Etape 1 : 10 A une solution de 5 g de 3-fluoro-2-méthyl-aniline dans 25 mL de tetrahydrofuranne, sont ajoutés 9,9 g de di-tert-butyl-dicarbonate. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux sous agitation pendant 16 heures, puis il est refroidi à température ambiante et concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est trituré dans 20 mL de cyclohexane et le précipité obtenu est filtré sur verre fritté, essoré puis séché sous pression réduite à 40°C. On obtient ainsi 7,1 g de (3-fluoro-2-méthyl-phényl)-carbamate de tert-butyle sous forme d'un solide blanc brillant dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectrométrie de Masse : El : [M]+. m/z = 225 méthode A Temps de rétention Tr (min) = 1,04 ; [M+H-tBu]+ : m/z 170 ; mic de base m/z : 211 Point de fusion (Kofler) : 72°C Etape 2 5 2969611 156
A une solution de 0,5 g de (3-fluoro-2-méthyl-phényl)-carbamate de tert-butyle dans 10 mL de tetrahydrofuranne sous argon et refroidie à -40°C, sont additionnés au goutte à goutte 4,3 mL d'une solution de sec-butyllithium 1,3 M dans le cyclohexane/ hexane 98/2 v/v en 5 maintenant la température entre -40°C et -30°C. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi à -50°C, puis une solution de 0,27 mL de N-méthoxy-N-méthyl-acétamide dans 4 mL de tetrahydrofuranne est additionnée au goutte à goutte en maintenant la température entre -50°C et -40°C. Le mélange est ensuite laissé se réchauffer à environ - 10 10°C, puis agité à cette température pendant 0,5 heure. Il est ensuite traité avec 5,6 mL d'une solution d'acide chlorhydrique IN puis dilué avec 20 mL d'éther diéthylique et laissé se réchauffer à température ambiante sous agitation pendant 1 heure. Après décantation, la phase organique est séparée et la phase aqueuse est extraite avec 40 mL 15 d'éther diéthylique. Les phases organiques sont réunies, lavées par 3x40 mL d'eau, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées, puis concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur une cartouche de 30 g silice 15-40 pm, en éluant avec un mélange cyclohexane/ acétate d'éthyle 90/10 v/v, à un débit 20 de 30 mL/ min, puis sur une cartouche de 30 g silice 15-40 pm, en éluant avec du dichlorométhane pur, à un débit de 30 mL/ min. On obtient ainsi 0,38 g de [3-fluoro-2-(2-oxo-propyl)-phényl]-carbamate de tert-butyle sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : 25 Spectrométrie de masse : El : [M]+. m/z = 267 méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,93 ; [M+Na]+ : m/z 290 ; Etape 3 2969611 157
A une solution de 0,35 g de [3-fluoro-2-(2-oxo-propyl)-phényl]-carbamate de tert-butyle dans 13 mL de dichlorométhane anhydre à température ambiante, sont additionnés 1,43 mL d'acide trifluoroacétique. Le mélange réactionnel est ensuite agité à 5 température ambiante pendant 24h, puis il est dilué avec 27 mL de dichlorométhane et traité avec 25 mL d'une solution d'hydrogénocarbonate de sodium à 50/0. Après agitation à température ambiante pendant 1 heure puis décantation, la phase organique est séparée et la phase aqueuse est extraite avec 25 mL de 10 dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, lavées avec de la saumure saturée, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées, puis concentrées à sec sous pression réduite. On obtient ainsi 0,19 g de 4-fluoro-2-méthyl-indole sous forme d'une huile rougé foncé dont les caractéristiques sont les suivantes : 15 Spectre RMN 1H (400MHz, CDC13): 2,46 (s, 3 H) ; 6,30 (m large, 1 H) ; 6,74 (dd, J=7,9 et 10,6 Hz, 1 H) ; 7,02 (dt, J=4,9 et 7,9 Hz, 1 H) ; 7,08 (d, J=7,9 Hz, 1 H) ; 7,95 (m étalé, 1 H) Spectrométrie de Masse : El : [M]+. m/z = 149
20 Etape 4
A une solution de 2,87 g de 4-fluoro-2-méthyl-indole dans 98 mL d'acide acétique sous argon refroidie à une température voisine de 14°C, sont ajoutés progressivement 3,63 g de cyanoborohydrure de 25 sodium. Le mélange réactionnel est laissé se réchauffer à température ambiante. Après 2 heures, le mélange réactionnel est versé dans un mélange d'eau et de glace, puis il est traité avec une solution d'ammoniaque à 280/0 jusqu'à pH 9. Le mélange est ensuite extrait deux fois avec du dichlorométhane. Les phases organiques sont 30 réunies, séchées sur sulfate de magnésium anhydre, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié sur une colonne de 300 g de silice, en éluant avec un gradient heptane/ 2969611 158
acétate d'éthyle 100/0 à 90/10 v/v. On obtient ainsi 2,19 g de 4-fluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indole sous forme d'une huile incolore dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (400MHz): 1,18 (d, J=6,3 Hz, 3 H) ; 2,49 (dd 5 partiellement masqué, J=7,6 et 15,7 Hz, 1 H) ; 3,08 (dd, J=9,0 et 15,7 Hz, 1 H) ; 3,92 (m, 1 H) ; 5,87 (s large, 1 H) ; 6,20 à 6,31 (m, 2 H) ; 6,90 (td, J=5,9 et 8,1 Hz, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,50 ; 10 [M+H]+ : m/z 152
Etape 5
A une solution de 0,76 g d'acide o-benzyl-D-lactique dans 3,5 15 mL de diméthylformamide sous argon, sont ajoutés 0,69 mL de pyridine et 1,05 g de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodiimide chlorhydrate. Le mélange réactionnel est agité à temprérature ambiante pendant 10 minutes, puis 0,64 g de 4-fluoro-2-méthylindoline est additionné. Le mélange réactionnel est agité à 20 temprérature ambiante pendant 20 heures, puis il est traité avec 20 mL d'eau et extrait avec 3x15 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées avec 15 mL d'eau, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur une cartouche de 90 g 25 de silice 15-40 pm, en éluant avec du dichlorométhane pur, puis sur une cartouche de 100 g de silice 15-40 pm, en éluant avec de l'heptane pur puis avec des mélanges heptane/ acétate d'éthyle 95/5 puis 90/10 v/v, à un débit de 85 mL/ min. On obtient ainsi 0,33 g du diastéréoisomère (1) de la (R)-2-benzyloxy-1-(4-fluoro-2-méthyl-2,3- 30 dihydro-indol-1-yl)-propan-1-one sous forme d'une huile incolore et 0,38 g du diastéréoisomère (2) de la (R)-2-benzyloxy-1-(-4-fluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-propan-1-one sous forme d'un solide 2969611 159
blanc. Un deuxième essai dans des conditions identiques à partir de 1,85 g d'acide o-benzyl-D-lactique et de 1,55 g de 4-fluoro-2-méthylindoline permet d'obtenir 1,39 g du diastéréoisomère (1) de la (R)-2-benzyloxy-1-(4-fluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)- 5 propan-1-one sous forme d'une huile incolore et 1,34 g du diastéréoisomère (2) de la (R)-2-benzyloxy-1-(-4-fluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-propan-1-one sous forme d'un solide blanc. Les deux lots de diastéréoisomère (1) de la (R)-2-benzyloxy-1-(4-fluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-propan-1-one sont réunis et 10 dissous dans 75 mL d'acétate d'éthyle. Le mélange est filtré sur papier puis concentré à sec sous pression réduite. On obtient ainsi 1,66 g du diastéréoisomère (1) de la (R)-2-benzyloxy-1-(4-fluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-propan-1-one sous forme d'une huile visqueuse jaune très pâle dont les caractéristiques sont les suivantes : 15 Spectre RMN 1H (400MHz): 1,18 (d, J=6,4 Hz, 3 H) ; 1,39 (d, J=6,4 Hz, 3 H) ; 2,71 (d, J=16,3 Hz, 1 H) ; 3,29 (dd partiellement masqué, J=8,8 et 16,3 Hz, 1 H) ; 4,46 à 4,56 (m, 3 H) ; 4,75 (m, 1 H) ; 6,91 (t, J=8,7 Hz, 1 H) ; 7,19 à 7,37 (m, 6 H) ; 7,87 (m étalé, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A 20 Temps de rétention Tr (min) = 1,09 ; [M+H]+ : m/z 314 ; [M+Na]+ : m/z 336 ; pic de base- : m/z 242
Les deux lots de diastéréoisomère (2) de la (R)-2-benzyloxy-1 -(4-fluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-indol-1 -yl)-propan-1-one sont réunis et 25 dissous dans 75 mL d'acétate d'éthyle. Le mélange est filtré sur papier puis concentré à sec sous pression réduite. On obtient ainsi 1,70 g du diastéréoisomère (2) de la (R)-2-benzyloxy-1-(4-fluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-propan-1-one sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : 30 Spectre RMN 1H (400MHz) : 1,18 (d, J=6,4 Hz, 3 H) ; 1,40 (d, J=6,5 Hz, 3 H) ; 2,72 (d, J=16,4 Hz, 1 H) ; 3,28 à 3,37 (m partiellement 2969611 160
masqué, 1 H) ; 4,40 à 4,57 (m, 3 H) ; 4,66 (m, 1 H) ; 6,90 (dt, J=0,8 et 8,8 Hz, 1 H) ; 7,20 à 7,39 (m, 6 H) ; 7,91 (m large, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 1,08 ; 5 [M+H]+ : m/z 314 ; [M+Na]+ : m/z 336 ; pic de base : m/z 242
Etape 6
A une solution de 1,66 g du diastéréoisomère (1) de la 10 (R)-2-benzyloxy-1-(4-fluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-propan-1-one dans 200 mL d'éthanol absolu, sont ajoutés 8 mL d'acide chlorhydrique concentré. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux sous agitation pendant 40 heures, puis il est refroidi à température ambiante et concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est repris 15 dans 250 mL d'eau, alcalinisé avec de la soude concentrée jusqu'à pH 14, puis le mélange est extrait avec 3x200 mL de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, lavées avec de l'eau, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur une 20 cartouche de 70 g de silice 15-40 pm, en éluant avec de l'heptane pur puis avec un mélange heptane/ acétate d'éthyle 95/5 à un débit de 50 mL/ min, puis sur une cartouche de 70 g de silice 15-40 pm, en éluant avec du cyclohexane pur puis avec un mélange cyclohexane/ dichlorométhane 70/30, à un débit de 50 mL/ min. On obtient ainsi 0,50 25 g de (+)-4-fluoro-2-méthyl-indoline sous forme d'une huile incolore dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (400MHz): 1,18 (d, J=6,4 Hz, 3 H) ; 2,49 (dd partiellement masqué, J=7,6 et 15,7 Hz, 1 H) ; 3,08 (dd, J=8,8 et 15,7 Hz, 1 H) ; 3,92 (m, 1 H) ; 5,87 (s large, 1 H) ; 6,21 à 6,28 (m, 2 H) ; 30 6,90 (dt, J=5,9 et 8,1 Hz, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,48 ; 2969611 161
[M+H]+ : m/z 152 Pouvoir rotatoire : aD = +40,8° +1-0,9 (c = 2,223 mg dans 0,5 mL de DMSO)
5 Etape 7
A une solution de 1,69 g du diastéréoisomère (2) de la (R)-2-benzyloxy-1-(4-fluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-propan-1-one dans 200 mL d'éthanol absolu, sont ajoutés 8,2 mL d'acide 10 chlorhydrique concentré. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux sous agitation pendant 40 heures, puis il est refroidi à temprérature ambiante et concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est repris dans 200 mL d'eau, alcalinisé avec de la soude concentrée jusqu'à pH 14, puis le mélange est extrait avec 3x200 mL de dichlorométhane. 15 Les phases organiques sont réunies, lavées avec de l'eau, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur une cartouche de 70 g de silice 15-40 pm, en éluant avec du cyclohexane pur puis avec un mélange cyclohexane/ dichlorométhane 70/30, à un 20 débit de 50 mL/ min. On obtient ainsi 0,56 g de (-)-4-fluoro-2-méthylindoline sous forme d'une huile jaune très pâle dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (400MHz) : 1,18 (d, J=6,2 Hz, 3 H) ; 2,49 (dd partiellement masqué, J=7,6 et 15,7 Hz, 1 H) ; 3,08 (dd, J=9,0 et 15,7 25 Hz, 1 H) ; 3,92 (m, 1 H); 5,87 (s large, 1 H) ; 6,20 à 6,29 (m, 2 H) ; 6,90 (dt, J=5,9 et 8,1 Hz, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,49 ; [M+H]+ : m/z 152 30 Pouvoir rotatoire : ap = -33,7° +1-0,7 (c = 2,741 mg dans 0,5 mL de DMSO) 2 Exemple de référence 11 : 2-méthyl-5,6-fluoro-2,3-dihydro-1 H-indole Etape 1 : 4,5,-difluoro-2-iodo-aniline A une suspension de 6,45 g de 3,4-difluoroaniline dans 250 mL d'eau, sont ajoutés, à la température ambiante, 16,5 g d'iode et 6,3 g de bicarbonate de sodium. Le milieu réactionnel est agité à la température ambiante pendant 1 heure. Addition d'une solution saturée de thiosulfate de sodium, puis extraction 3 fois à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées sous pression réduite pour donner 12 g de 4,5,-difluoro-2-iodo-aniline dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,90 ; [M+H]+ : m/z 256 ; pic de base : m/z 297 Etape 2 : 4,5-Difluoro-2-prop-1-ynyl-phénylamine 2969611 163 A une solution de 19 g de 4,5,-difluoro-2-iodo-aniline dans 150 mL de triéthylamine, sont ajoutés, à la température ambiante, 426 mg d'iodure de 5 cuivre (1) et 523 mg du bis(triphénylphosphine)palladium(II)dichloride. La suspension est refroidie à -30°C dans un bain de carboglace/éthanol. D'autre part, 20 mL de propyne sont condensés par barbotage dans un piège refroidi à -70°C à l'aide d'un mélange de carboglace/méthanol. Le propyne est additionné sur la suspension refroidie à -30°C. Le bain refroidissant est 10 gardé. On laisse la température monter à l'ambiante pendant la nuit. Le milieu réactionnel est filtré. Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris à l'eau et à l'acétate d'éthyle. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié sur colonne de 15 silice, éluant : cyclohexane/dichlorométhane 80/20 pour donner 10,8 g de 4,5-difluoro-2-prop-1-ynyl-phénylamine dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,90 ; [M+H]+ : m/z 168 Etape 3 : 5,6-Difluoro-2-méthyl-indole 20
164
A une solution de 10,8 g du 4,5-difluoro-2-prop-1-ynyl-phénylamine dans 100 mL de diméthylformamide, sont ajoutés 246 mg d'iodure de cuivre (1). Le milieu réactionnel est chauffé à reflux pendant une heure. Après refroidissement, le milieu réactionnel est filtré. Le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu brut obtenu est purifié sur colonne de silice, éluant : cyclohexane/dichlorométhane 90/10 pour donner 7.2 g de 5,6-difluoro-2-méthyl-indole dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,94; [M-H]- : m/z 166 10 Etape 4 : 5,6-Difluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indole A une solution de 7,2 g du 5,6-difluoro-2-méthylindole dans 220 mL 15 d'acide acétique refroidi à 15°C, sont ajoutés en 3 fois 8,11 g de cyanoborohydrure de sodium. Le milieu réactionnel est agité à 15°C pendant 30 minutes puis 4 heures à la température ambiante. Le milieu réactionnel est refroidi de nouveau à 5°C. Addition de 900 mL d'eau glacée. Addition de l'ammoniaque 300/0 jusqu'au pH = 9. Extraction 3 fois au dichlorométhane. 20 Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié sur colonne de silice, éluant : heptane/acétate d'éthyle 90/10 pour donner 6,3 g de 5,6-difluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indole dont les caractéristiques sont les suivantes : 25 Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,53 ; [M+H]+ : m/z 170 ; Etape 5 : 2969611 165
(R)-1-(5,6-Difluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-indol-1-yl) -2-phénoxy-propan-1-one : diastéréoisomère A Et 5 (R)-1-(5,6-Difluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-indol-1-yl) -2-phénoxy-propan-1-one : diastéréoisomère B Les produits sont préparés en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple de référence 10 étape 5 à partir de 6,3 g du (5,6-difluoro-2-méthyl- 2,3-dihydro-1 H-indole et de 6,8 g d'acide o-benzyl-D-lactique. Après purification sur colonne de silice, on obtient 6,45 g de (R)-1-(5,6-difluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-indol-1-yl) -2-phénoxy-propan-1-one : diastéréoisomère A sous forme d'une huile jaune dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 1,11 ; [M+H]+ : m/z 332 ; pic de base: m/z 260 et 6,29 g de (R)-1-(5,6-difluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-phénoxypropan-1-one : diastéréoisomère B sous forme d'un solide blanc dont les 20 caractéristiques sont les suivantes : Spectrométrie de Masse : méthode A 2969611 166 Temps de rétention Tr (min) = 1,10 ; [M+H]+ : m/z 332 ; pic de base : m/z 260 Etape 6 :
5 (+)-5,6-Difluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indole Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple de référence 10 étape 6 à partir de 6,45 g du (R)-1-(5,6-difluoro-2-méthyl- 10 2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-phénoxy-propan-1-one : diastéréoisomère A et de 64,5 mL d'acide chlorhydrique 370/0. Après purification sur colonne de silice, éluant : heptane/acétate d'éthyle 90/10, on obtient 2,7 g de (+)-5,6-difluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indole dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectrométrie de Masse : méthode A 15 Temps de rétention Tr (min) = 0,53 ; [M+H]+ : m/z 170 ; Pouvoir rotatoire : aD = +17.6+1-0.7. C= 1.834mg/0.5mL DMSO Etape 7 : (-)-5,6-difluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indole Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple référence 10 étape 6 à partir de 6,29 g du (R)-1-(5,6-difluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-indol-1-yl) -2-phénoxy-propan-1-one : diastéréoisomère B et de 63 mL d'acide chlorhydrique 370/0. Après purification sur colonne de silice, éluant : 2969611 167
heptane/acétate d'éthyle 90/10, on obtient 2,76 g de (-)-5,6-difluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indole dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,55 ; [M+H]+ : m/z 170 ; 5 Pouvoir rotatoire : ap = -6.7+1-0.6. C=1.832mg/0.5mL DMSO Exemple de référence 12 : 4,5-difluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indole F 10 Etape 1 : 4,5-Difluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indole A une solution de 4,5 g du 4,5-difluoro-2-méthyl-indole dans 180 mL d'acide acétique refroidi à 15°C, sont ajoutés en 3 fois 5,07 g de 15 cyanoborohydrure de sodium. Le milieu réactionnel est agité à 15°C pendant 30 minutes puis 4 heures à la température ambiante. Le milieu réactionnel est refroidit de nouveau à 5°C. Addition de l'eau glacée. Addition de l'ammoniaque 300/0 jusqu'au pH = 9. Extraction 3 fois au dichlorométhane. Les phases organique sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, 20 filtrées puis concentrées sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié sur colonne de silice, éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle 90/10 pour donner 4,4 g de 4,5-difluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indole dont les caractéristiques sont les suivantes : 2969611 168
Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,60 ; [M+H]+ : m/z 170 Etape 2 : 5 (R)-1-(4,5-Difluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-indol-1-yl) -2-phénoxy-propan-1-one : diastéréoisomère A Et (R)-1-(4,5-Difluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-indol-1-yl) -2-phénoxy-propan-1-one: 10 diastéréoisomère B Les produits sont préparés en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple de référence 10 étape 5 à partir de 4,4 g du (4,5-difluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indole et de 5,62 g d'acide o-benzyl-D-lactique. Après 15 purification sur colonne de silice, éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle 90/10 puis 80/20, on obtient 4,2 g de (R)-1-(5,6-difluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-indol-1-yl) -2-phénoxy-propan-1-one : diastéréoisomère A sous forme d'une huile jaune dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectrométrie de Masse : méthode A
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Temps de rétention Tr (min) = 1,11 ; [M+H]+ : m/z 332 ; pic de base : m/z 260 Pouvoir rotatoire : ap = +41.6+1-0.9. C= 2.266mg/0.5mL DMSO et 4,1 g de (R)-1-(5,6-difluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-phénoxypropan-1-one : diastéréoisomère B sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 1,10 ; [M+H]+ : m/z 332 ; pic de base: m/z 260 Pouvoir rotatoire : ap = +120.1+1-1.8. C= 2.252mg/0.5mL DMSO Etape 3 : (+)-4,5-Difluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indole Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple de référence 10 étape 6 à partir de 4,2 g du (R)-1-(4,5-difluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-indol-1-yl) -2-phénoxy-propan-1-one : diastéréoisomère A et de 40 mL d'acide chlorhydrique 370/0. Après purification sur colonne de silice, éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle 90/10, on obtient 1,6 g de (+)-4,5-difluoro-2- méthyl-2,3-dihydro-1 H-indole dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,58 ; [M+H]+ : m/z 170 ; Etape 4 : (-)-4,5-Difluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indole 2969611 170 Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple de référence10 étape 6 à partir de 4,1 g du (R)-1-(4,5-difluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-indol-1-yl) -2-phénoxy-propan-1-one : diastéréoisomère B et de 41 mL 5 d'acide chlorhydrique 370/0. Après purification sur colonne de silice, éluant : heptane/acétate d'éthyle 90/10, on obtient 1,5 g de (-)-4,5-difluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indole dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,60 ; [M+H]+ : m/z 170 ; Exemple de référence 13 : 4-Bromo-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indole Etape 1 : 15 A une solution de 8,90 g de 4-bromo-2-méthyl-indole (qui peut être préparé selon le brevet US2010/160647 Al, 2010) dans 310 mL d'acide acétique sous argon refroidie à une température voisine de 14°C, sont ajoutés progressivement 7,99 g de cyanoborohydrure de sodium. Le mélange réactionnel est agité à une température voisine de 20 14°C pendant 15 minutes, puis il est laissé se réchauffer à température ambiante. Après 2 heures, le mélange réactionnel est versé dans un erlen contenant de l'eau glacée (200mL) puis le pH est amené jusqu'à 9 avec une solution d'ammoniac aqueux. Le milieu réactionnel est extrait avec du dichlorométhane (2x200 mL) puis les phases 10 2969611 171
organiques sont réunies, lavées avec de l'eau, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées, puis concentrées à sec sous pression réduite. Après purification du résidu par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange d'heptane et d'acétate d'éthyle (90/10), on 5 obtient 5,92 g de 4-Bromo-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indole qui sera utilisée tel quels dans l'étape suivante.
Etape 2 :
10 A une solution de 6,54 g d'acide o-benzyl-D-lactique dans 30 mL de diméthylformamide sous argon, sont ajoutés 4,42 g de pyridine et 6,96 g de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodiimide chlorhydrate. Puis, 5,92 g de 4-Bromo-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indole sont additionnés au goutte à goutte et le mélange réactionnel est agité 15 à température ambiante pendant 20 heures. Le milieu réactionnel est évaporé aux 2/3 du volume sous pression réduite puis traité avec 200 mL d'eau et extrait avec 3x200 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par 20 chromatographie sur une cartouche de 800 g de silice 15-40 pm, en éluant avec un mélange heptane/acétate d'éthyle 80/20. On obtient ainsi 3,90 g du diastéréoisomère (1) de la (R)-2-benzyloxy-1-(4-bromo-2-méthyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-propan-1-one sous forme d'un solide blanc et 3,40 g du diastéréoisomère (2) de la (R)-2-benzyloxy- 25 1-(-4-bromo-2-méthyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-propan-1-one sous forme d'un solide blanc.
Etape 3 A une solution de 3,90 g du diastéréoisomère (1) de la (R)-2-benzyloxy-1-(4-bromo-2-méthyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-propan-1-30
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one dans 39 mL d'éthanol absolu, sont ajoutés 39 mL d'acide chlorhydrique concentré. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux sous agitation pendant 40 heures, puis il est refroidi à température ambiante et concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est repris dans 400 mL d'eau, alcalinisé avec de la soude concentrée jusqu'à pH basique, puis le mélange est extrait avec 3x200 mL de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, lavées avec de l'eau, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur une cartouche de 150 g de silice 15-40 pm, en éluant avec de l'heptane pur puis avec un mélange heptane/ acétate d'éthyle 80/20. On obtient ainsi 1,82 g de (+)-4-Bromo-2-méthyl-2,3-dihydro-1H-indole sous forme d'une huile incolore dont les caractéristiques sont les suivantes : Pouvoir rotatoire : aD = +21 ° (c = 0,260 mg dans 0,5 mL de DMSO)
Etape 4 A une solution de 3,40 g du diastéréoisomère (2) de la (R)-2-benzyloxy-1-(4-bromo-2-méthyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-propan-1-one dans 34 mL d'éthanol absolu, sont ajoutés 34 mL d'acide chlorhydrique concentré. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux sous agitation pendant 40 heures, puis il est refroidi à température ambiante et concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est repris dans 400 mL d'eau, alcalinisé avec de la soude concentrée jusqu'à pH basique, puis le mélange est extrait avec 3x200 mL de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, lavées avec de l'eau, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur une cartouche de 150 g de silice 15-40 pm, en éluant avec de 2969611 173
l'heptane pur puis avec un mélange heptane/ acétate d'éthyle 80/20. On obtient ainsi 1,4 g de (-)-4-Bromo-2-méthyl-2,3-dihydro-1H-indole sous forme d'une huile incolore dont les caractéristiques sont les suivantes : Pouvoir rotatoire : aD = -29,4° +1-0,7 (c = 1,784 mg dans 0,5 mL de DMSO) Exemple 69: Composition pharmaceutique 10 On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante : Produit de l'exemple 2 0,2 g Excipient pour un comprimé terminé à 1 g (détail de l'excipient : lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium). L'exemple 2 est pris à titre d'exemple de préparation pharmaceutique, cette 15 préparation pouvant être réalisée si désiré avec d'autres produits en exemples dans la présente demande. Partie pharmacoloqique : Protocoles expérimentaux Procédures expérimentales in vitro 20 L'activité inhibitrice des molécules sur la phosphorylation d'AKT est mesurée par la technique MSD Multi-spot Biomarker detection de Meso Scale Discovery décrite ci-dessous. Etude de l'expression de pAKT dans les cellules humaines PC3 de carcinome de prostate mesurée par la technique MSD Multi-spot Biomarker 25 Detection de Meso Scale Discovery (Test A): Cet essai est basé sur la mesure de l'expression de la protéine AKT phosphorylée sur la sérine 473 (P-AKT-S473), dans la lignée de carcinome de prostate humaine PC3, par la technique basée sur un immuno-essai sandwich utilisant le kit MSD Multi-spot Biomarker Detection de Meso Scale 5
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Discovery : kits phospho-Akt (Ser473) whole cell lysate (#K151 CAD) ou phospho-Akt (Ser473)/Total Akt whole cell lysate (#K151O0D). L'anticorps primaire spécifique de P-AKT-S473 (Kit #K151 CAD) est coaté sur une électrode dans chaque puits des plaques 96 puits du kit MSD : après ajoût d'un lysat de protéines dans chaque puits, la révélation du signal se fait par l'addition d'un anticorps secondaire de détection marqué avec un composé électrochimioluminescent. La procédure suivie est celle décrite dans le kit. Le jour 1, les cellules PC3 sont ensemencées en plaques 96 puits (TPP, #92096) à la concentration de 35000 cellules/puits dans 200 pl de milieu DMEM (DMEM Gibco #11960-044) contenant 10% de sérum de veau foetal (SVF Gibco, #10500-056) et 1°/o Glutamine (L-Glu Gibco #25030-024), et incubées à 37°C, 5% CO2, pendant une nuit. Le jour 2, les cellules sont incubées en présence ou pas des produits à tester pendant 1 à 2h à 37°C en présence de 5% CO2. Les molécules diluées dans du diméthylsulfoxyde (DMSO Sigma #D2650), sont ajoutées à partir d'une solution mère concentrée 20 fois, le pourcentage final de DMSO étant de 0.1°/o. Les molécules sont testées soit à une seule concentration inférieure ou égale à 10en, soit à des concentrations croissantes dans une gamme pouvant s'étendre de moins de 1 nM à 10en.
Après cette incubation, les cellules sont lysées pour la préparation des protéines. Pour cela, après aspiration du milieu de culture, 50p1 de tampon de lyse Tris Lysis Buffer complet du kit MSD contenant les solutions d'inhibiteurs de protéases et phosphatases sont ajoutés dans les puits et les cellules sont lysées pendant 1H à 4°C sous agitation. A ce stade les plaques contenant les lysats peuvent être congelées à -20°C ou à -80°C. Les puits des plaques 96 puits du kit MSD sont saturés pendant 1h à température ambiante avec la solution bloquante du kit MSD. Quatre lavages sont effectués avec 150p1 de solution de lavage Tris Wash Buffer du kit MSD. Les lysats préparés précédemment sont transférés dans les plaques Mufti- spot 96 puits du kit MSD et incubés pendant 1h à température ambiante, 2969611 175
sous agitation. Quatre lavages sont effectués avec 150pI de solution de lavage Tris Wash Buffer du kit MSD. 25pI de la solution MSD sulfo-tag detection antibody sont ajoutés dans les puits et incubés pendant 1h à température ambiante, sous agitation. Quatre lavages sont effectués avec 5 150pI de solution de lavage Tris Wash Buffer du kit MSD. 150pI de tampon de révélation Read Buffer du kit MSD sont ajoutés dans les puits et les plaques sont lues immédiatement sur l'instrument S12400 de Meso Scale Discovery. L'appareil mesure un signal pour chaque puits. Des puits sans cellules 10 et contenant le tampon de lyse servent à déterminer le bruit de fond qui sera soustrait à toutes les mesures (min). Les puits contenant des cellules en absence de produit et en présence de 0.10/0 DMSO sont considérés comme le 100 % de signal (max). Le calcul du pourcentage d'inhibition est fait pour chaque concentration de produit testé selon la formule suivante : (1- «essai- 15 min)/(max-min)))x100. L'activité du produit est traduite en C150, obtenue à partir d'une courbe dose-réponse de différentes concentrations testées et représentant la dose donnant 50 % d'inhibition spécifique (C150 absolue). 2 expériences indépendantes permettent de calculer la moyenne des C150s.
20 Les résultats obtenus pour les produits en exemples dans la partie expérimentale sont donnés dans le tableau de résultats pharmacologiques ci-après: Tableau de résultats pharmacoloqiques : exemple Test A IC50 (nM) Exemple 1 18 Exemple 2 25 Exemple 3 17 Exemple 4 25 Exemple 5 40 Exemple 6 38

Claims (14)

  1. REVENDICATIONS1) Produits de formule (1): 0 dans laquelle : Ra et Rb, identiques ou différents représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ; Rc représente NH2, hydroxyle ou alcoxy ; R1 représente un radical aryle ou hétéroaryle éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, CN, nitro, -0OOH, -0OOalk, -NRxRy, - CONRxRy, -NRxCORy, -CORy, -NRxCO2Rz, alcoxy, phénoxy, alkylthio, alkyle, alkényle, alkynyle, cycloalkyle, O-cycloalkyle, hétérocycloalkyle ; aryle et hétéroaryle; ces derniers radicaux alcoxy, phénoxy, alkylthio, alkyle, alkényle, alkynyle, hétérocycloalkyle, aryle et hétéroaryle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy et NRvRw ; les radicaux aryle et hétéroaryle étant de plus éventuellement substitués par 20 un ou plusieurs radicaux alkyle et alcoxy eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ; les radicaux hétérocycloalkyle et hétéroaryle pouvant de plus renfermer un radical oxo, 2969611 179 R représente un atome d'hydrogène ou bien forme avec R1 un cycle à 5 ou 6 chaînons saturé ou partiellement ou totalement insaturé fusionné à un reste aryle ou hétéroaryle et renfermant éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N, NH et Nalk, ce radical bicyclique 5 étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy ; aryle hétéroaryle et NRxRy; tous ces derniers radicaux alkyle, alcoxy, aryle, hétéroaryle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes 10 d'halogène et les radicaux hydroxyle, oxo, alkyle, hétérocycloalkyle, alcoxy, NRvRw et -SO2AIk; étant entendu que deux substituants d'un même atome de carbone du cycle formé par R avec R1 peuvent former ensemble avec l'atome de carbone auquels ils sont liés un radical cyclique de 3 à 10 chaînons (spirocycloalkyle) 15 renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes (spirohétérocycloalkyle); choisi(s) parmi O, S, NH et N-alkyle, ces radicaux cycliques étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alkyle, hydroxyle, oxo, alcoxy, NH2; NHalk et N(alk)2 ; étant entendu que deux substituants adjacents du cycle formé par R avec R1 peuvent éventuellement former ensemble avec les atomes de carbone auquels ils sont liés un radical cyclique de 3 à 10 chaînons (spirocycloalkyle) renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes (spirohétérocycloalkyle (tétrahydropyranne, oxétane); choisi(s) parmi O, S, NH et N-alkyle, ces radicaux cycliques étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alkyle, hydroxyle, oxo, alcoxy, NH2; NHalk et N(alk)2 ; 2969611 180 NRxRy étant tel que Rx représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et Ry représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, NRvRw 5 et hétérocycloalkyle ; soit Rx et Ry forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, NH et N-alkyle, ce radical cyclique étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux 10 hydroxyle, oxo, alkyle, hétérocycloalkyle, alcoxy, NRvRw et -SO2AIk ; NRvRw étant tel que Rv représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et Rw représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, 15 hétérocycloalkyle ; soit Rv et Rw forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, NH et N-alkyle, ce radical cyclique étant éventuellement substitué; par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux 20 hydroxyle, oxo, alkyle, hétérocycloalkyle, alcoxy, NH2; NHalk et N(alk)2 et - S02A1 k; Rz représente les valeurs de Ry à l'exception de hydrogène ; Rx, Ry et Rz dans les radicaux -NRxCORy, -CORy et NRxCO2Rz étant choisis parmi les significations indiquées ci-dessus pour Rx, Ry, et Rz ; 25 tous les radicaux alkyle (alk), alcoxy et alkylthio ci-dessus étant linéaires ou ramifiés et renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, lesdits produits de formule (1) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (1). 181
  2. 2) Produits de formule (1) tels que définis à la revendication 1 dans laquelle : Ra et Rb, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ; Rc représente NH2, hydroxyle ou alcoxy ; R1 représente un radical phényle ou thiazole, éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux CN, NH2, NHalk, N(alk)2, alcoxy et alkyle, ces derniers radicaux alcoxy et alkyle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle et alcoxy; R représente un atome d'hydrogène ou bien forme avec R1 un cycle 2,3-dihydro-indol-1-yle défini comme suit : R3 R2 R6 dans lequel: R2 représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor ; R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoxy ou un atome de fluor , chlore ou brome; R4 représente un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène choisi parmi fluor, chlore ou brome ; un radical NRxRy ; un radical hydroxyle ; un radical alkyle ou alcoxy eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, hétérocycloalkyle et NRvRw ; un radical hétéroaryle ; un radical aryle ; ou un dérivé du silicium ; les radicaux aryle et hétéroaryle étant éventuellement 182 substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle, hétérocycloalkyle, alcoxy, NH2; NHalk et N(alk)2 et -SO2AIk;; R5 et R5', identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un 5 radical alkyle ou forment ensemble avec l'atome de carbone auquels ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 7 chaînons (spirocycloalkyle) renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes (spirohétérocycloalkyle ; choisi(s) parmi O, S, NH, ces radicaux cycliques étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou 10 différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alkyle, hydroxyle, oxo, alcoxy, NH2; NHalk et N(alk)2 ; R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou cycloalkyle éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène (F), de deutérium et les 15 radicaux hydroxyle et alcoxy ; R5 et R6 pouvant éventuellement former avec les atomes de carbone auquels ils sont liés un radical cyclique de 3 à 10 chaînons (cycloalkyle) renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes (hétérocycloalkyle) choisi(s) parmi O, S, NH, ces radicaux cycliques étant éventuellement 20 substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alkyle, hydroxyle, oxo, alcoxy, NH2; NHalk et N(alk)2 ; NRx Ry et NRvRw ayant l'une quelconque des définitions indiquées à la revendication 1, lesdits produits de formule (1) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (1).
  3. 3) Produits de formule (1) tels que définis à la revendication 1 ou 2 dans 30 laquelle : 183 Ra et Rb représentent un atome d'hydrogène ; Rc représente NH2, hydroxyle ou méthoxy; R1 représente un radical phényle ou thiazole éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes de fluor et de chlore et les radicaux alcoxy et alkyle eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes de fluor ; R représente un atome d'hydrogène ou bien forme avec R1 le bicycle défini ci-après : R3 R2 R6 dans lequel R2 représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor ; R3 représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor , chlore ou brome; R4 représente un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène choisi parmi chlore, fluor et brome ; un radical pyrrolidinyle, ou pipéridyle éventuellement substitués par un radical alkyle; un radical hydroxyle ; un radical alcoxy éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ; un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle et pipérazinyle lui-même éventuellement substitué sur son deuxième atome d'azote par un radical alkyle ou -SO2-alkyle ; un radical pyridyle ou un radical triméthylsilyle ; R5 et R5', identiques ou différents, représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou forment ensemble avec l'atome de carbone auquels ils sont liés un radical tétrahydropyranne ; 184 R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou un radical CD3; R5 et R6 pouvant éventuellement former avec les atomes de carbone auquels ils sont liés un radical cyclopentyle ; lesdits produits de formule (1) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (1).
  4. 4) Produits de formule (1) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 3, répondant aux formules suivantes : 4-{2-[(4-fluorophényl)amino]-2-oxoéthyl}-2-(morpholin-4-yl)-1, 3-thiazole-5-carboxamide 4-[2-(2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-15 carboxamide 4-{2-[(3-chloro-4-fluorophényl)amino]-2-oxoéthyl}-2-(morpholin-4-yl)-1, 3-th iazole-5-carboxam ide 4-{2-[(3,4-difluorophényl)amino]-2-oxoéthyl}-2-(morpholin-4-yl)-1, 3-thiazole-5-carboxamide 20 4-[2-(2-méthyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4-yl) -1,3-th iazole-5-carboxam ide 4-(2-{[4-fluoro-3-(trifluorométhoxy)phényl]amino}-2-oxoéthyl)-2- (morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxamide 4-[2-(4-fluoro-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4-yl)-1,3- 25 thiazole-5-carboxamide acide 4-[2-(2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4-yl)-1,3-th iazole-5-carboxylique 2969611 185 4-[2-(3,3-diméthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxamide acide 4-[2-(2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4-yl)-1,3-th iazole-5-carboxyl igue 5 4-[2-(4-bromo-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4-yl)-1, 3-th iazole-5-carbon itrile 4-[2-(4-bromo-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4-yl)-1,3-th iazole-5-carboxy mide 4-[2-(5-chloro-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4-yl)-1,3- 10 thiazole-5-carboxamide 4-[2-(5-fluoro-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4-yl)-1,3-th iazole-5-carboxam ide 4-[2-(3-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4-yl)-1,3-th iazole-5-carboxam ide 4-{2-[(2S)-2-méthyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-2- (morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxamide 4-{2-[(2R)-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxamide acide 4-[2-(4-chloro-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4-yl)- 1,3-th iazole-5-carboxyl ique 4-[2-(2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxylate de méthyle acide 4-[2-(4,5-difluoro-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4-yl)-1,3-th iazole-5-carboxylique 4-[2-(4-chloro-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4-yl) -1,3-th iazole-5-carboxam ide 4-[2-(4,5-difluoro-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxamide 2969611 186 4-[2-(4,6-difluoro-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxamide acide 4-[2-(5-bromo-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4-yl)-1,3-th iazole-5-carboxyl ique 5 4-[2-(5-bromo-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4-yl)-1, 3-th iazole-5-carboxam ide 4-{2-[4-(2-hydroxypropan-2-yl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxamide acide 4-[2-(5-fluoro-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4-yl)- 10 1,3-th iazole-5-carboxylique acide 2-(morpholin-4-yl)-4-[2-oxo-2-(2,3,3a,8b-tétrahydrocyclopenta[b]indol-4(1 H)-yl)éthyl]-1,3-thiazole-5-carboxylique 2-(morpholin-4-yl)-4-[2-oxo-2-(2,3,3a,8b-tétrahydrocyclopenta[b]indol-4(1 H)-yl)éthyl]-1,3-thiazole-5-carboxamide 15 acide 2-(morpholin-4-yl)-4-{2-oxo-2-[4-(pyrrolidin-1-yl)-2, 3-dihydro-1H-indol-1-yl]éthyl}-1,3-thiazole-5-carboxylique 2-(morpholin-4-yl)-4-{2-oxo-2-[4-(pyrrolidin-1-yl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]éthyl}-1,3-thiazole-5-carboxamide acide 2-(morpholin-4-yl)-4-{2-oxo-2-[4-(pyridin-4-yl)-2,3-dihydro-1H-indol-1- 20 yl]éthyl}-1,3-thiazole-5-carboxylique acide 2-(morpholin-4-yl)-4-{2-oxo-2-[4-(pyridin-2-yl)-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl] éthyl}-1,3-thiazole-5-carboxylique 4-(2-{4-[(4-méthylpipérazin-1-yl)méthyl]-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl}-2-oxoéthyl)-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxamide 25 2-(morpholin-4-yl)-4-{2-oxo-2-[4-(pyridin-4-yl)-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl] éthyl}-1,3-thiazole-5-carboxamide 2-(morpholin-4-yl)-4-{2-oxo-2-[4-(pyridin-2-yl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]éthyl}-1,3-thiazole-5-carboxamide 2969611 187 acide 4-[2-(5-fluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxylique acide 4-[2-(4-chloro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxylique 5 acide 4-{2-[2-(2H3)méthyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-2- (morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxylique acide 2-(morpholin-4-yl)-4-{2-oxo-2-[4-(trifluorométhyl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]éthyl}-1,3-thiazole-5-carboxylique 4-[2-(5-fluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4- 10 yl)-1,3-thiazole-5-carboxamide 4-[2-(4-chloro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxamide 4-{2-[2-(2H3)méthyl-2,3-d ihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxamide 15 4-{2-[4-(hydroxyméthyl)-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-2- (morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxamide 2-(morpholin-4-yl)-4-{2-oxo-2-[4-(trifluorométhyl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]éthyl}-1,3-thiazole-5-carboxamide acide 2-(morpholin-4-yl)-4-{2-oxo-2-[4-(triméthylsilyl)-2,3-dihydro-1H-indol-1- 20 yl]éthyl}-1,3-thiazole-5-carboxylique 2-(morpholin-4-yl)-4-{2-oxo-2-[4-(triméthylsilyl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]éthyl}-1,3-thiazole-5-carboxamide acide 4-[2-(4-bromo-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-2-(morpholin-4-yl)-1,3-th iazole-5-carboxyl ique 25 acide 4-{2-[(4-méthyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoéthyl}-2-(morpholin-4-yl)-1, 3-th iazole-5-carboxyl ique 4-{2-[(4-méthyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoéthyl}-2-(morpholin-4-yl)-1, 3-th iazole-5-carboxam ide 2969611 188 4-{2-[(2S)-2-(2H3)méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxamide 4-{2-[(2R)-2-(2H3)méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxamide 5 4-{2-[(2S)-4-chloro-2-méthyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-2- (morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxamide 4-{2-[(2R)-4-chloro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxamide 4-{2-[(2R)-5-fluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-2- 10 (morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxamide 4-{2-[(2S)-5-fluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxamide acide 2-(morpholin-4-yl)-4-[2-oxo-2-(2',3',5',6'-tétrahydrospiro[indole-3, 4'-pyran]-1(2H)-yl)éthyl]-1,3-thiazole-5-carboxylique 15 2-(morpholin-4-yl)-4-[2-oxo-2-(2',3',5',6'-tétrahydrospiro[indole-3, 4'-pyran]-1(2H)-yl)éthyl]-1,3-thiazole-5-carboxamide 4-{2-[(2S)-4-fluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxamide 4-{2-[(2R)-4-fluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-2- 20 (morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxamide 4-{2-[(2S)-5,6-difluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxamide 4-{2-[(2R)-5,6-difluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxamide 25 4-{2-[(2R)-4,5-difluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-2- (morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxamide 4-{2-[(2S)-4,5-difluoro-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxamide 2969611 189 acide 4-{2-[(2R)-4-bromo-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxylique acide 4-{2-[(2S)-4-bromo-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxylique 5 4-{2-[(2R)-4-bromo-2-méthyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-2- (morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxamide 4-{2-[(2S)-4-bromo-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-2-(morpholin-4-yl)-1,3-thiazole-5-carboxamide ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec 10 les bases minérales et organiques desdits produits de formule (1).
  5. 5) Procédé de préparation des produits de formule (1) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 4 selon le schéma 1 tel que défini ci-après. 15 Schéma 1:0 hydrolyse saponification NH2 O Na E dans lequel les substituants R et R1 ont les significations indiquées à l'une quelconque des revendications 1 à 3.
  6. 6) Procédé de préparation des produits de formule (1) tels que définis à l'une 5 quelconque des revendications 1 à 4 selon le schéma 2 tel que défini ci-après. O O 1.rr O O O H 2969611 191 Schéma 2 : /-\ O O N\J A O -~O »- S V N EtOH CN J OR 1) NaOH 2) HCI 1 OH Ac2O O-~O iN N\ Co OH s McCN O dans lequel les substituants R et R1 ont les significations indiquées à l'une 5 quelconque des revendications 1 à 3.
  7. 7) Procédé de préparation des produits de formule (1) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 4 selon le schéma 3 tel que défini ci-10 après. Schéma 3:2 OH / o ammonium bicarbonate / N \ O/ TFA NH N- R1 M O dans lequel les substituants R et R1 ont les significations indiquées à l'une quelconque des revendications 1 à 3.
  8. 8) A titre de médicaments, les produits de formule (1) telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 4, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (1).
  9. 9) A titre de médicaments, les produits de formule (1) telle que définie à la revendication 4, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (1).
  10. 10) Compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif l'un au moins des produits de formule (1) tel que défini à l'une quelconque des3 revendications 1 à 4, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce produit et un support pharmaceutiquement acceptable.
  11. 11) Produits de formule (1) tel que définis à l'une quelconque des 5 revendications 1 à 4 pour leur utilisation pour le traitement de cancers.
  12. 12) Produits de formule (1) tel que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 4 pour leur utilisation pour le traitement de tumeurs solides ou liquides.
  13. 13) Produits de formule (1) tel que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 4 pour leur utilisation pour le traitement de cancers résistant à des agents cytotoxiques. 15
  14. 14) Produits de formule (1) tel que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 4 pour leur utilisation pour le traitement de tumeurs primaires et/ou de métastases en particulier dans les cancers gastriques, hépatiques, rénaux, ovariens, du colon, de la prostate, du poumon (NSCLC et SCLC), les glioblastomes, les cancers de la thyroïde, de la vessie, du sein, 20 dans le mélanome, dans les tumeurs hématopoietiques lymphoïdes ou myéloïdes, dans les sarcomes, dans les cancers du cerveau, du larynx, du système lymphatique, cancers des os et du pancréas, dans les hamartomes. 16) Produits de formule (1) telle que définie aux revendications 1 à 4, pour 25 leur utilisation pour la chimiothérapie de cancers. 16) Produits de formule (1) telle que définie aux revendications 1 à 4, pour leur utilisation pour la chimiothérapie de cancers seul ou en en association. 10 2969611 194 17) Produits de formule (1) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 4 comme inhibiteurs de phosphorylation de AKT(PKB) 18) A titre de produits industriels nouveaux, les intermédiaires de synthèse de formules C, D, E, F, G, J, K, L et certaines indolines N tels que définis à l'une quelconque des revendications 5 à 7 ci-dessus et rappelés ci-après : O---/ N C O F S V N N R3 R2 R6 dans lesquels R, R1, R2, R3, R4, R5, R5' et R6 ont les définitions indiquées 10 à l'une quelconque des revendications 1 à 3.
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