FR2969609A1 - Nouveaux derives de 6-oxo-dihydro-pyrimidine, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de phosphorylation d'akt(pkb) - Google Patents
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Abstract
L'invention concerne les nouveaux produits de formule (I): dans laquelle A représente un radical pyridyle éventuellement substitué ou morpholinyle substitué; R1 représente aryle ou hétéroaryle éventuellement substitués ; R représente H ou bien forme avec R1 un cycle à 5 ou 6 chaînons fusionné à un reste aryle ou hétéroaryle renfermant éventuellement un ou plusieurs O, S, N, NH et Nalk, étant éventuellement substitué ; Ra, Rb représentent indépendamment H, Hal ou alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs Hal ; Rc représente un H ou alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène; ces produits étant sous toutes les formes isomères et les sels, à titre de médicaments notamment comme inhibiteurs de phosphorylation d'AKT(PKB).
Description
NOUVEAUX DERIVES DE 6-OXO-DIHYDRO-PYRIMIDINE, LEUR PREPARATION ET LEUR UTILISATION PHARMACEUTIQUE COMME INHIBITEURS DE PHOSPHORYLATION D'AKT(PKB) La présente invention concerne de nouveaux composés chimiques 6-oxo-dihydro-pyrimidine, dérivés de pyrimidinones, leur procédé de préparation, les nouveaux intermédiaires obtenus, leur application à titre de médicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant et la nouvelle utilisation de tels dérivés.
La présente invention concerne ainsi également l'utilisation desdits dérivés pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de l'homme. Plus particulièrement, l'invention concerne, de nouveaux dérivés de pyrimidinones et leur utilisation pharmaceutique pour la prévention et le traitement d'affections capables d'être modulées par l'inhibition de la voie P13K/AKT/mTOR. AKT est un acteur clé dans cette voie de signalisation. Un niveau élevé de phosphorylation d'AKT est le marqueur de l'activation de la voie qui est retrouvée dans de nombreux cancers humains. Les produits de la présente invention peuvent ainsi notamment être utilisés pour la prévention ou le traitement d'affections capables d'être modulées par l'inhibition de la phosphorylation d'AKT (P-AKT). L'inhibition de P-AKT peut être notamment obtenue par l'inhibition de la voie P13K/AKT/mTOR, et en particulier par l'inhibition de kinases appartenant à cette voie comme les récepteurs à activité tyrosine kinase tels EGFR, IGFR, ErbB2, la 3'- phosphoinositide-dependent protein kinase-1 (PDK1), la phosphoinositide kinase P13K, la serine-threonine kinase AKT, la kinase mTOR. L'inhibition et la régulation de la voie P13K/AKT/mTOR constitue notamment un nouveau et puissant mécanisme d'action pour le traitement d'un grand nombre de maladies cancéreuses incluant des tumeurs solides et liquides.
De telles affections que peuvent traiter les produits de la présente demande sont les tumeurs humaines solides ou liquides.
Rôle de la voie P13K/AKT/mTOR La voie de signalisation P13K/AKT/mTOR est un réseau complexe qui régule de multiples fonctions cellulaires, comme la croissance, la survie, la prolifération et la motilité cellulaire, qui sont des processus clés de la tumorigénèse. Cette voie de signalisation est une cible importante dans le traitement du cancer car la plupart de ses effecteurs sont altérés dans les tumeurs humaines. Les principaux effecteurs contribuant à l'activation de la voie sont i) les oncogènes tels que ErbB1 (EGFR), ErbB2 (HER2), PIK3CA et AKT activés par mutation, amplification ou surexpression ; ii) la déficience des gènes suppresseurs de tumeurs tels que PTEN, TSC112, LKB et PML qui sont inactivés suite à des mutations ou à des délétions (Jiang L-Z & Liu L-Z, Biochim Biophys Acta, 2008, 1784 :150 ; Vivanco 1 & Sawyers CL, 2002, Nat Rev Cancer, 2 :489 ; Cu11y M et a1., Nature Rev. Cancer, 2006, 6 :184).
L'activation des oncogènes de cette voie de signalisation est retrouvée dans de nombreuses maladies cancéreuses humaines. - les mutations activatrices de PIK3CA sont présentes dans 15-300/0 des cancers du colon, du sein, de l'endomètre, du foie, de l'ovaire et de la prostate (TL Yuan and LC Cantley, Oncogene, 2008, 27:5497; Y. Samuels et a1. Science, 2004, 304:554; KE. Bachman et a1. Cancer Biot Ther, 2004, 3:772; DA Levine et a1. Clin Canc Res. 2005, 11:2875; C. Hartmann et a1. Acta Neuropathol. 2005, 109:639). - les amplifications, mutations activatrices et surexpressions des RTKs tels qu'EGFR et HER2 dans les cancers du cerveau, du sein et du poumon (NSCLC) - l'amplification et la surexpression activatrice d'AKT dans les cancers du cerveau, du poumon (NSCLC), du sein, du rein, de l'ovaire et du pancréas (Testa JR. and Bellacosa A., Proct. Nat1. Acad. Sci. USA 2001, 98:10983 ; Cheng et a1., Proct. Nat1. Acad. Sci. USA 1992, 89: 9267 ; Bellacosa et a1., Int. J. Cancer, 1995, 64:280 ; Cheng et a1., Proct. Nat1. Acad. Sci. USA 1996, 93 :3636 ; Yuan et a1., Oncogene, 2000, 19 :2324).
La déficience des gènes suppresseurs de tumeurs de cette voie de signalisation est également retouvée dans de nombreuses maladies cancéreuses humaines: o la délétion de PTEN dans 500/0 des cancers du poumon (NSCLC), du foie, du rein, de la prostate, du sein, du cerveau, du pancréas, de l'endomètre et du colon (Maxwell GL et al. Canc. Res. 1998, 58 :2500 ; Zhou X-P et al. Amer. J. Pathol., 2002, 161 :439 ; Endersby R & Baker SJ, Oncogene, 2008, 27 :5416 ; Li et al. Science, 1997, 275:1943; Steack PA et al., Nat. Genet., 1997, 15 :356) 0 les mutations de TSC1/2 dans plus de 500/0 des scléroses tubéreuses o les mutations ou délétions de LK81 (or STK11) qui prédisposent aux cancers du tractus gastro-intestinal et au cancer du pancreas et qui sont retouvées en particulier dans 10-380/0 des adenocarcinomes du poumon (Shah U. et al. Cancer Res. 2008, 68 :3562) 0 les modification de PML notament par translocation dans les tumeurs humaines (Gurrieri C et al, J. NAt1 Cancer Inst. 2004, 96 :269). De plus cette voie de signalisation est un facteur majeur de résistance à la chimiothérapie, la radiothérapie et à des thérapies ciblées tels que les inhibiteurs d'EGFR et HER2 par exemple (C. Sawyers et a1. Nat Rev 2002).
Role d'AKT AKT (protéine kinase B ; PKB) est une sérine-thréonine kinase qui occupe une place centrale dans une des voies majeures de signalisation cellulaire, la voie P13K/AKT. AKT est notamment impliquée dans la croissance, la prolifération et la survie des cellules tumorales. L'activation d'AKT se fait en deux étapes (i) par phosphorylation de la thréonine 308 (P-T308) par PDK1 et (2) par phosphorylation de la sérine 473 (P-S473) par mTORC2 (ou complexe mTOR-Rictor), résultant en une activation totale. AKT à son tour régule un grand nombre de protéines dont mTOR (mammalian target of Rapamycin), BAD, GSK3, p21, p27, FOXO ou FKHRL1 (Manning BD & Cantley LC, Ce11, 2007 129 :1261). L'activation d'AKT promeut l'internalisation des nutriments, ce qui déclenche un processus de métabolisation anabolisante soutenant la croissance et la prolifération cellulaire. En particulier, AKT contrôle l'initiation
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de la synthèse protéique à travers une cascade d'interactions qui procède par l'intermédiaire de TSC1/2 (complexe de sclérose tubéreuse), Rheb, et TOR pour aboutir à deux cibles critiques de la voie de signalisation, p70S6K et 4EBP. AKT induit également une phosphorylation inhibitrice du facteur de transcription Forkhead et l'inactivation de GSK3(3 qui conduisent à l'inhibition de l'apoptose et à la progression du cycle cellulaire (Franke TF, Oncogene, 2008, 27 :6473). AKT est donc une cible pour la thérapie anti-cancéreuse et l'inhibition de l'activation d'AKT par l'inhibition de sa phosphorylation peut induire l'apoptose des cellules malignes et par la même, présenter un traitement pour le cancer. Les récepteurs à activité tyrosyne kinase comme IGF1 R Des niveaux anormalement élevés d'activité protéine kinase ont été impliqués dans de nombreuses maladies résultant de fonctions cellulaires anormales. Ceci peut provenir soit directement soit indirectement, d'un disfonctionnement dans les mécanismes de contrôle de l'activité kinase, lié par exemple à une mutation, une sur-expression ou une activation inappropriée de l'enzyme, ou par une sur- ou sous-production de cytokines ou des facteurs de croissance, également impliqués dans la transduction des signaux en amont ou en aval des kinases. Dans tous ces cas, une inhibition sélective de l'action des kinases laisse espérer un effet bénéfique. Le récepteur de type 1 pour I'insulin-Iike growth factor (IGF-I-R) est un récepteur transmembranaire à activité tyrosine kinase qui se lie en premier lieu à I'IGFI mais aussi à I'IGFII et à l'insuline avec une plus faible affinité. La liaison de I'IGF1 à son récepteur entraîne une oligomérisation du récepteur, l'activation de la tyrosine kinase, I'autophosphorylation intermoléculaire et la phosphorylation de substrats cellulaires (principaux substrats : IRS1 et Shc). Le récepteur activé par son ligand induit une activité mitogènique dans les cellules normales. Cependant IGF-I-R joue un rôle important dans la croissance dite anormale.
Plusieurs rapports cliniques soulignent le rôle important de la voie IGF-I dans le développement des cancers humains : IGF-I-R est souvent trouvé sur-exprimé dans de nombreux types tumoraux (sein, colon, poumon, sarcome, prostate, myelome multiple) et sa présence est souvent associée à un phénotype plus agressif. De fortes concentrations d'IGF1 circulant sont fortement corrélées à un risque 5 de cancer de la prostate, poumon et sein. De plus, i1 a été largement documenté que IGF-I-R est nécessaire à l'établissement et au maintient du phénotype transformé in vitro comme in vivo [Baserga R, Exp. Cell. Res., 1999, 253, pages 1-6]. L'activité kinase d'IGF-I-R est essentielle à l'activité de transformation de plusieurs oncogènes: EGFR, PDGFR, l'antigène grand T du virus SV40, Ras activé, Raf, et v-Src. L'expression d'IGF-I-R dans des fibroblastes normaux induit un phénotype néoplasique, qui peut ensuite entraîner la formation de tumeur in vivo. L'expression d'IGF-I-R joue un rôle important dans la croissance indépendante du substrat. IGF-I-R a également été montré comme un protecteur dans I'apoptose induite par chimiothérapie, radiation, et I'apoptose induite par des cytokines. De plus, l'inhibition d'IGF-I-R endogène par un dominant négatif, la formation de triple hélice ou l'expression d'un antisens provoque une suppression de l'activité transformante in vitro et la diminution de la croissance de tumeurs dans les modèles animaux.
PDK1 La 3'-phosphoinositide-dependent protein kinase-1 (PDK1) est une des composantes essentielles de la voie de signalisation P13K-AKT. C'est une sérine-thréonine (Ser/Thr) kinase dont le rôle est de phosphoryler et d'activer d'autres Ser/Thr kinases de la famille des AGC impliquées dans le contrôle de la croissance, la prolifération, la survie cellulaire et dans la régulation du métabolisme. Ces kinases incluent la protéine kinase B (PKB ou AKT), SGK (ou serum and glucocorticoïd regulated kinase), RSK (ou p90 ribosomal S6 kinase), p70S6K (ou p70 ribosomal S6 kinase) ainsi que diverses isoformes de la protéine kinase C (PKC) (Vanhaesebroeck B. & Alessi DR., Biochem J, 2000, 346:561). Un des rôles clés de PDK1 est donc l'activation d'AKT : en présence de PIP3, le second messager généré par P13K, PDK-1 est recruté à la membrane plasmique via son domaine PH (plekstrin homology) et
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phosphoryle AKT sur la thréonine 308 situé dans la boucle d'activation, une modification essentielle de l'activation d'AKT. PDK1 est exprimée de façon ubiquitaire et est une kinase constitutivement active. PDK1 est un élément clé dans la voie de signalisation P13K/AKT pour la régulation de processus clés dans la tumorigénèse comme la prolifération et la survie cellulaire. Cette voie étant activée dans plus de 500/0 des cancers humains, PDK1 représente une cible pour la thérapie anticancéreuse. L'inhibition de PDK1 devrait résulter en une inhibition effective de la proliferation et de la survie des cellules cancéreuses et donc apporter un bénéfice thérapeutique pour les cancers humains (Bayascas JR, Oeil cycle, 2008, 7 :2978 ; Peifer C. & Alessi DR, ChemMedChem, 2008, 3 :1810). Les phosphoinositides-3 kinases (P13Ks) La lipide kinase P13K est une cible importante dans cette voie de signalisation pour l'oncologie. Les P13Ks de la classe I sont réparties en classe la (P13Ka,13,8) activée par les récepteurs à activité tyrosine kinase (RTKs), les récepteurs couplés aux protéines G (GPCRs), les GTPases de la famille Rho, p21-Ras et en classe Ib (P13Ky) activé par les GPCRs et par p21-Ras. Les P13Ks de la classe la sont des hétérodimères qui consistent en une sous unité catalytique p110a, R ou 8 et une sous unité régulatrice p85 ou p55. La classe Ib (p110y) est monomérique. Les P13Ks de la classe 1 sont des lipides/protéines kinases qui sont activées par les RTKs, les GPCRs ou Ras après recrutement à la membrane. Ces P13Ks de la classe 1 phosphorylent le phosphatidylinositol 4,5 diphosphate (PIP2) sur la position 3 de 1'inositol pour donner le phosphatidylinositol 3,4,5 triphosphate (PIP3), messager secondaire clé de cette voie de signalisation. A son tour, PIP3 recrute AKT et PDK1 à la membrane où ils se fixent par leur domaine homologue à la pleckstrine (domaine PH), conduisant à l'activation d'AKT par phosphorylation de PDK1 sur la thréonine 308. AKT phosphoryle de nombreux substrats, jouant ainsi un rôle clé dans de nombreux processus aboutissant à la transformation cellulaire comme la prolifération, la croissance et la survie cellulaire ainsi que 1'angiogénèse.
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Les P13Ks de classe 1 sont impliquées dans les cancers humains : des mutations somatiques du gène PIK3CA qui code pour P13Ka se retrouvent dans 15-350/0 des tumeurs humaines avec notamment deux mutations oncogéniques principales H1047R (dans le domaine kinase) et E545K/E542K (dans le domaine hélical) (Y. Samuels et a1. Science, 2004, 304:554; TL Yuan and LC Cantley, Oncogene, 2008, 27:5497). Des inhibiteurs de P13K sont attendus efficaces pour le traitement de nombreux cancers humains présentant des altérations génétiques aboutissant à l'activation de la voie P13K/AKT/mTOR (Vogt P. et a1., Virology, 2006, 344 :131 ; Zhao L & Vogt PK, Oncogene, 2008, 27 :5486). Des dérivés Morpholino pyrimidinones inhibiteurs de kinases sont connus de l'homme de l'art. L'application WO2008/148074 décrit des produits qui possèdent une activité inhibitrice de mTOR. Ces produits sont des pyrido[1,2-a]pyrimidin-4- ones qui diffèrent des produits de la présente invention en raison de leur caractère entièrement aromatique et de leurs substitutions. L'application WO2008/064244 décrit l'application des produits TGX-221 et TGX-155 inhibiteurs de P13K(3 utiles dans le traitement du cancer et notamment dans le cancer du sein. Ces produits sont des pyrido[1,2- a]pyrimidin-4-ones précédemment décrits dans les applications WO2004/016607 et WO2001/053266 qui diffèrent des produits de la présente invention en raison de leur caractère entièrement aromatique et de leurs substitutions. Les applications WO2006/109081, WO2006/109084 et WO2006/126010 décrivent des produits inhibiteurs de DNA-PK utiles pour le traitement des cancers ATM déficients. Ces produits sont des pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-ones qui diffèrent des produits de la présente invention en raison de leur caractère entièrement aromatique et de leurs substitutions L'application WO2003/024949 décrit des produits inhibiteurs de DNA- PK utiles pour le traitement des cancers ATM déficients. Ces produits sont des pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-ones qui diffèrent des produits de la présente
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invention en raison de leur caractère entièrement aromatique et de leurs substitutions Des dérivés morpholino pyrimidine inhibiteurs de kinase sont également connus de l'homme de l'art.
Les applications WO2009/007748, WO2009/007749, WO2009/007750 et WO2009/007751 décrivent des produits qui possèdent une activité inhibitrice de mTOR et/ou de P13K pour le traitement des cancers. Ces produits sont des pyrimidines substituées en 2, 4 et 6 et les produits de la présente invention en différent en raison de la présence du groupement carbonyle sur la pyrimidinone ainsi que par les différent substituants La présente invention a pour objet les produits de formule (1): A (1) dans laquelle : A représente un radical morpholine ou un radical pyridyle définis comme suit : le radical morpholine, que peut représenter A, étant substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi l'atome de deutérium,et les radicaux alkyles eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et le radical hydroxyle, étant entendu que deux substituants adjacents de la morpholine peuvent former ensemble un radical cyclique avec les atomes de carbone auxquels ils sont liés ; le radical pyridyle, que peut représenter A, étant éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un radical alkyle ou alcoxy; R1 représente un radical aryle ou hétéroaryle éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, CN, nitro, -0OOH, -000a1k, -NRxRy, - CONRxRy, -NRxCORy, -CORy, -NRxCO2Rz, alcoxy, phénoxy, alkylthio, Ra Rb /R N~ x ~N, R1
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alkyle, alkényle, alkynyle, cycloalkyle, 0-cycloalkyle, hétérocycloalkyle ; aryle et hétéroaryle; ces derniers radicaux alcoxy, phénoxy, alkylthio, alkyle, alkényle, alkynyle, hétérocycloalkyle, aryle et hétéroaryle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy et NRvRw ; les radicaux aryle et hétéroaryle étant de plus éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alkyle et alcoxy eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ; les radicaux hétérocycloalkyle et hétéroaryle pouvant de plus renfermer un radical oxo, R représente un atome d'hydrogène ou bien forme avec R1 un cycle à 5 ou 6 chaînons saturé ou partiellement ou totalement insaturé fusionné à un reste aryle ou hétéroaryle et renfermant éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N, NH et Nalk, ce radical bicyclique étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle et alcoxy; Ra et Rb, identiques ou différents représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ; Rc représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène; NRxRy étant tel que Rx représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et Ry représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, NRvRw et hétérocycloalkyle ; soit Rx et Ry forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, NH et N-alkyle, ce radical cyclique étant éventuellement substitué; NRvRw étant tel que Rv représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et Rw représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, hétérocycloalkyle ; soit Rv et Rw forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, NH et N-alkyle, ce radical cyclique étant éventuellement substitué; les radicaux cycliques que peuvent former Rx et Ry ou Rv et Rw respectivement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alkyle, hydroxyle, oxo, alcoxy, NH2; NHalk et N(alk)2 ; Rz représente les valeurs de Ry à l'exception de hydrogène ; Rx, Ry et Rz dans les radicaux -NRxCORy, -CORy et NRxCO2Rz étant choisis parmi les significations indiquées ci-dessus pour Rx, Ry, et Rz ; tous les radicaux alkyle (alk), alcoxy et alkylthio ci-dessus étant linéaires ou 20 ramifiés et renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, lesdits produits de formule (1) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (1). 25 On note particulièrement les produits de formule (1) tels que définis ci-dessus dans lesquels lorsque R1 représente un radical phényle et A représente un radical morpholine, alors R1 ne porte pas comme substituant un radical pyrrole. 2969609 Il
On note également particulièrement les produits de formule (1) tels que définis ci-dessus dans lesquels lorsque R1 représente un radical phényle et A représente un radical pyridyle, alors R1 est forcément substitué par au moins un substituant tel que défini ci-dessus (cad R1 ne représente pas phényle 5 non substitué) et lorsque R1 n'a qu'un seul substituant en position méta, alors ce substituant n'est pas l'atome de fluor. Dans les produits de formule (1) : - le terme radical alkyle (ou alk) désigne les radicaux, linéaires et ramifiés, renfermant de 1 à 10 atomes de carbone tels que méthyle, éthyle, propyle, 10 isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, isopentyle, hexyle, isohexyle et également heptyle, octyle, nonyle et décyle ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés : on préfère les radicaux alkyles renfermant de 1 à 6 atomes de carbone et plus particulièrement les radicaux alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone de la liste ci-dessus ; 15 - le terme radical alcoxy désigne les radicaux linéaires et ramifiés, renfermant de 1 à 10 atomes de carbone tels que méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy linéaire, secondaire ou tertiaire, pentoxy ou hexoxy ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés : on préfère les radicaux alkoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone de la liste ci-dessus ; - le terme radical alkylthio désigne les radicaux linéaires et le cas échéant ramifiés, méthylthio, éthylthio, propylthio , isopropylthio, butylthio linéaire, secondaire ou tertiaire, pentylthio ou hexylthio ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés : on préfère les radicaux alkylthio renfermant de 1 à 4 atomes de carbone de la liste ci-dessus ; - le terme atome d'halogène désigne les atomes de chlore, de brome, d'iode ou de fluor et de préférence l'atome de chlore, de brome ou de fluor. - le terme radical cycloalkyle désigne un radical carbocyclique saturé renfermant 3 à 10 atomes de carbone et désigne ainsi notamment les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle et cyclohexyle et tout particulièrement les radicaux cyclopropyle, cyclopentyle et cyclohexyle ;
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- dans le radical -O-cycloalkyle, cycloalkyle est tel que défini ci-dessus ; - le terme radical hétérocycloalkyle désigne ainsi un radical carbocyclique monocyclique ou bicyclique, renfermant de 3 à 10 chaînons interrompu par un ou plusieurs hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre : on peut citer par exemple les radicaux morpholinyle, thiomorpholinyle, homomorpholinyle, aziridyle, azétidyle, pipérazinyle, pipéridyle, homopipérazinyle, pyrrolidinyle, imidazolidinyle, pyrazolidinyle, tétrahydrofuryle, tétrahydrothiényle, tétrahydropyranne, oxodihydropyridazinyle, ou encore oxétanyle tous ces radicaux étant éventuellement substitués ; on peut citer notamment les radicaux morpholinyle, thiomorpholinyle, homomorpholinyle, pipérazinyle, pipéridyle, homopipérazinyle ou encore pyrrolidinyle, - les termes aryle et hétéroaryle désignent des radicaux insaturés ou partiellement insaturés, respectivement carbocycliques et hétérocycliques, monocycliques ou bicycliques, renfermant au plus 12 chaînons, pouvant éventuellement contenir un chaînon -C(0), les radicaux hétérocycliques contenant un ou plusieurs hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi O, N, ou S avec N, le cas échéant, éventuellement substitué ; le terme radical aryle désigne ainsi des radicaux monocycliques ou bicycliques renfermant 6 à 12 chaînons tels que par exemple les radicaux phényle, naphtyle, biphényle, indényle, fluorényle et anthracényle, plus particulièrement les radicaux phényle et naphtyle et encore plus particulièrement le radical phényle. On peut noter qu'un radical carbocyclique contenant un chaînon -C(0) est par exemple le radical tétralone ; le terme radical hétéroaryle désigne ainsi des radicaux monocycliques ou bicycliques renfermant 5 à 12 chaînons : des radicaux hétéroaryles monocycliques tels que par exemple les radicaux thiényle tel que 2-thiényle et 3-thiényle, furyle tel que 2-furyle, 3-furyle, pyrannyle, pyrrolyle, pyrrolinyle, pyrazolinyle, imidazolyle, pyrazolyle, pyridyle tel que 2-pyridyle, 3-pyridyle et 4-pyridyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, oxazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, diazolyle, thiadiazolyle, thiatriazolyle, oxadiazolyle, isoxazolyle tel que 3- ou 4-isoxazolyle, furazannyle, tétrazolyle libre ou salifié, tous ces radicaux étant éventuellement substitués parmi lesquels plus particulièrement les radicaux thiényle tel que 2-thiényle et 3-thiényle, furyle tel que 2-furyle, pyrrolyle, pyrrolinyle, pyrazolinyle, imidazolyle, pyrazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, pyridyle, pyridazinyle, ces radicaux étant éventuellement substitués ; des radicaux hétéroaryles bicycliques tels que par exemple les radicaux benzothiényle tel que 3-benzothiényle, benzothiazolyle, quinolyle, isoquinolyle, dihydroquinolyle, quinolone, tétralone, adamentyl, benzofuryle, isobenzofuryle, dihydrobenzofuranne, éthylènedioxyphényle, thianthrényle, benzopyrrolyle, benzimidazolyle, benzoxazolyle, thionaphtyle, indolyle, azaindolyle, indazolyle, purinyle, thiénopyrazolyle, tétrahydroindazolyle, tétrahydrocyclopentapyrazolyle, dihydrofuropyrazolyle, tétrahydropyrrolopyrazolyle, oxotétrahydropyrrolopyrazolyle, tétrahydropyranopyrazolyle, tétrahydropyridinopyrazolyle ou oxodihydropyridino-pyrazolyle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués ; Comme exemples de radicaux hétéroaryles ou bicycliques, on peut citer plus particulièrement les radicaux pyrimidinyle, pyridyle, pyrrolyle, azaindolyle, indazolyle ou pyrazolyle, benzothiazolyle ou benzimidazolyle éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents comme indiqué ci-dessus. Le ou les radicaux carboxy des produits de formule (1) peuvent être salifiés ou estérifiés par les groupements divers connus de l'homme du métier parmi lesquels on peut citer, par exemple : - parmi les composés de salification, des bases minérales telles que, par exemple, un équivalent de sodium, de potassium, de lithium, de calcium, de magnésium ou d'ammonium ou des bases organiques telles que, par exemple, la méthylamine, la propylamine, la triméthylamine, la diéthylamine, la triéthylamine, la N,N-diméthyléthanolamine, le tris (hydroxyméthyl) amino méthane, l'éthanolamine, la pyridine, la picoline, la dicyclohexylamine, la morpholine, la benzylamine, la proca'ine, la lysine, l'arginine, l'histidine, la N-méthylglucamine, - parmi les composés d'estérification, les radicaux alkyle pour former des groupes alcoxy carbonyle tel que, par exemple, méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, tert-butoxycarbonyle ou benzyloxycarbonyle, ces radicaux alkyles pouvant être substitués par des radicaux choisis par exemple parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, acyle, acyloxy, alkylthio, amino ou aryle comme, par exemple, dans les groupements chlorométhyle, hydroxypropyle, méthoxyméthyle, propionyloxyméthyle, méthylthiométhyle, diméthylaminoéthyle, benzyle ou phénéthyle. Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques des produits de formule (1) peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, propionique, acétique, trifluoroacétique, formique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, ascorbique, les acides alcoylmonosulfoniques tels que par exemple l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide propanesulfonique, les acides alcoyldisulfoniques tels que par exemple l'acide méthanedisulfonique, l'acide alpha, bêta-éthanedisulfonique, les acides arylmonosulfoniques tels que l'acide benzènesulfonique et les acides aryldisulfoniques. On peut rappeler que la stéréoisomérie peut être définie dans son sens large comme l'isomérie de composés ayant mêmes formules développées, mais dont les différents groupes sont disposés différemment dans l'espace, tels que notamment dans des cyclohexanes monosubstitués dont le substituant peut être en position axiale ou équatoriale, et les différentes conformations rotationnelles possibles des dérivés de l'éthane.
Cependant, il existe un autre type de stéréoisomérie, dû aux arrangements spatiaux différents de substituants fixés, soit sur des doubles liaisons, soit sur des cycles, que l'on appelle souvent isomérie géométrique ou isomérie cistrans. Le terme stéréoisomères est utilisé dans la présente demande dans son sens le plus large et concerne donc l'ensemble des composés indiqués ci-dessus.
Dans les produits de formule (1) tels que définis ci-dessus, R1 peut ainsi par exemple représenter un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux CN, nitro, -0OOH, -000a1k, -NRxRy, alcoxy, alkyle, alkynyle et cycloalkyle; ces derniers radicaux alcoxy, alkyle et alkynyle, étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle alcoxy et NRvRw , avec Rx,Ry,Rv,Rw tels que déifdnis ci-dessus ou ci-après.
Dans les produits de formule (1) tels que définis ci-dessus, NRxRy peut être tel que soit Rx représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et Ry représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle; soit Rx et Ry forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, NH et N-alkyle, ce radical cyclique étant éventuellement substitué; et NRvRw peut être tel que Rv représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et Rw représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle; lesdits produits de formule (1) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (1). Notamment, lorsque NRxRy ou NRvRw forme un cycle comme défini ci-dessus, un tel cycle aminé peut être choisi notamment parmi les radicaux pyrrolidinyle, pyrazolidinyle, pyrazolinyle, pipéridyle, azépinyle, morpholinyle,
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homomorpholinyle, pipérazinyle ou homopipérazinyle, ces radicaux étant eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-dessus ou ci-après. Le cycle NRxRy ou NRvRw peut plus particulièrement être choisi parmi les radicaux pyrrolidinyle, morpholinyle éventuellement substitué par un ou deux radicaux alkyle ou pipérazinyle éventuellement substitué sur le second atome d'azote par un radical alkyle, phényle, ou et CH2-phényle, eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, hydroxyle et alcoxy.
La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (1) tels que définis ci-dessus dans laquelle : A représente un radical pyridyle ou un radical morpholine tels que définis ci-après: R11 dans lesquels: R11 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alcoxy ou un radical alkyle; R7, R7', R8 et R8', identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un atome de Deutérium D, ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi l'atome de fluor et le radical hydroxyle, R9, R9', R10 et R10', identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou de Deutérium D, étant entendu que l'un au moins de R7, R7', R8, R8', R9, R9', R10 et R10' est 25 différent de l'atome d'hydrogène,
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étant entendu que R7 avec R9 ou bien R8 avec R10 peuvent former ensemble un radical cyclique avec les atomes de carbone auxquels ils sont liés ; R1 représente un radical phényle, éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux CN, NH2, NHalk, N(alk)2, alcoxy et alkyle, ces derniers radicaux alcoxy et alkyle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle et alcoxy; R représente un atome d'hydrogène ou bien forme avec R1 un cycle 2,3-dihydro-indol-1-yle défini comme suit : R3 R2 R6 dans lequel: R2 représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor ; 15 R3 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène R4 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical hydroxyle, alkyle ou alcoxy, les radicaux alkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et le radical hydroxyle, les radicaux alcoxy étant 20 éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ; R5 et R5', identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ;
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R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène (F) et les radicaux hydroxyle et alcoxy ; Ra et Rb, identiques ou différents représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle; Rc représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle; lesdits produits de formule (1) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (1). La présente invention a particulièrement pour objet les produits de formule (1) tels que définis ci-dessus dans laquelle : A représente un radical morpholine ou un radical pyridyle tels que définis ci-après: R11 dans lesquels: R11 représente un atome d'hydrogène, un atome de fluor, un radical alcoxy ou un radical alkyle ; et R7,R7',R8, R8' , R9, R9', R10 et R10' sont tels que : soit R7, R7', R8, R8', R9, R9', R10 et R10' représentent tous un atome de Deutérium D ; soit R7, R7', R8, R8' représentent tous un atome d'hydrogène et R9, R9', R10 et R10' représentent tous un atome de Deutérium D ; soit R7 représente un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi l'atome de fluor et le radical hydroxyle, et R7', R8, R8', R9, R9', R10 et R10' représentent tous un atome d'hydrogène ; soit R7 avec R9 ou bien R8 avec R10 forment ensemble un radical cyclique avec les atomes de carbone auxquels ils sont liés ;
R1 représente un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes de fluor et de chlore ; R représente un atome d'hydrogène ou bien forme avec R1 le bicycle défini ci-après : R3 R2 R6 dans lequel R2 représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor ; R3 représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor ; R4 représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor ou de chlore ; R5 et R5' représentent un atome d'hydrogène ; R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle; Ra et Rb représentent un atome d'hydrogène; Rc représente un atome d'hydrogène; lesdits produits de formule (1) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (1). La présente invention a tout particulièrement pour objet les produits de formule (1) tels que définis ci-dessus répondant aux formules suivantes : N-(4-Fluoro-phényl)-2-[4-(2-méthyl-morpholin-4-yl)-6-oxo-1, 6-dihydropyrimid in-2-yl]-acétamide N-(4-Fluoro-phényl)-2-[4-((S)-2-méthyl-morpholin-4-yl)-6-oxo-1, 6-dihydropyrimid in-2-yl]-acétamide 2-[4-(2-Fluorométhyl-morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl]-N- (4-fluoro-phényl)-acétamide (+)-2-[4-(2-Fluorométhyl-morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl] -N-(4-fluoro-phényl)-acétamide (+)-N-(3-Chloro-4-fluoro-phényl)-2-[4-(2-fluorométhyl-morpholin-4-yl)-1- méthyl-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl]-acétamide 2-[2-(4-Fluoro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl]-6- (2-fluorométhylmorphol in-4-yl)-3H-pyrim id in-4-one (+)-2-[2-(4-Fluoro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl]-6- (2-fluorométhylmorphol in-4-yl)-3H-pyrim id in-4-one 2-[2-(4-Fluoro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl]-6- (2-méthyl-morpholin-4-yl)-3H-pyrimidin-4-one (-)-2-[2-(4-Fluoro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl]-6- (2-méthyl-morpholin-4-yl)-3H-pyrim id in-4-one (+)-2-[2-(4-Fluoro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl]-6- (2-méthyl-morpholin- 4-yl)-3H-pyrimidin-4-one 2-[2-(4-Fluoro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl]-6-(hexahydrocyclopenta [1,4]oxazin-4-yl)-3H-pyrimidin-4-one 2-[2-(4-Fluoro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl] -6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one 2-[2-(4-Fluoro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl]-6- (2-methoxy-pyridin-4-yl)-3H-pyrimidin-4-one (±)-2-[4-(2-Éthyl-morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl]-N- (4-fluoro-phényl)-acétamide
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(+)-2-[4-(2-Éthyl-morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl]-N- (4-fluoro-phényl)-acétamide 2-[2-(4-fluoro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl]-6-(2,2,3,3,5,5,6, 6-D8-morpholin)-4-y1-3h-pyrimidin-4-one 2-[2-(4-Fluoro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl]-6-(3,3,5, 5-D4-morpholin)-4-yl-3H-pyrimidin-4-one 2-(4-Chloro-6-methoxy-pyrimidin-2-yl)-1-(3,3-diméthyl-2, 3-dihydro-indol-1-yl)-ethanone (+)-2-[2-(2-méthyle-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl]-6-(3,3,5,5-D4- morpholin)-4-y1-3H-pyrimidin-4-one (-)-2-[2-(2-méthyle-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl]-6-(3,3,5, 5-D4-morpholin)-4-y1-3H-pyrimidin-4-one (+)-2-[2-(2-méthyle-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl]-6-(2,2,3,3,5,5,6, 6-D8-morpholin)-4-y1-3H-pyrimidin-4-one (-)-2-[2-(2-méthyle-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl]-6-(2,2,3,3,5,5,6, 6-D8-morpholin)-4-y1-3H-pyrimidin-4-one 2-[2-(4-Fluoro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl]-6- (2-méthyl-pyridin-4-yl)-3H-pyrimidin-4-one 2-[2-(4-Fluoro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl]-6- (2-fluoro-pyridin-4-yl)-3H- pyrimidin-4-one (-)-2-[2-(4-Chloro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl]-6- (2-hydroxyméthylmorphol in-4-yl)-3H-pyrimidin-4-one (+)-2-[2-(4-Chloro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl]-6- (2-hydroxyméthylmorphol in-4-yl)-3H-pyrim id in-4-one (±)-2-[2-(4-Fluoro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl]-6- (2-hydroxyméthylmorphol in-4-yl)-3H-pyrim id in-4-one (±)-2-[2-(4-Chloro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl]-6- (2-méthyl-morpholin-4-yl)-3H-pyrimidin-4-one (+)-2-[2-((S)-2-Méthyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl]-6- (-2-méthylmorphol in-4-yl)-3H-pyrim id in-4-one (+)-6-(2-Fluorométhyl-morpholin-4-yl)-2-[2-((S)-2-méthyl-2, 3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl]-3H-pyrim id in-4-one (+)-6-(2-Hydroxyméthyl-morpholin-4-yl)-2-[2-((S)-2-méthyl-2, 3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl]-3H-pyrim id in-4-one ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (1). La présente invention a encore pour objet tout procédé de préparation des produits de formule (1) tels que définis ci-dessus. Les produits selon l'invention peuvent être préparés à partir de méthodes conventionnelles de chimie organique. Préparation de composés de formule (1) Les produits de formule générale (1) selon la présente invention peuvent notamment être préparés comme indiqué dans les Schémas Généraux 1A-1C ci-dessous. A ce titre, les méthodes décrites ne sauraient constituer une limitation de la portée de l'invention, en ce qui concerne les méthodes de préparation des composés revendiqués. Les préparations des exemples de la présente invention donnent des illustrations des schémas ci-dessous. De tels schémas de synthèse font partie de la présente invention : la présente invention a ainsi également pour objet les procédés de préparation des produits de formule J à (1) ou tels que définis dans les Schémas Généraux 1A-1C ci-dessous Schéma Général 1A : CIE _CI MeO NyCI McONa !I, LiHMDS/AcOEt MeO N`^'OEt THF/-78°C ~~.N O CI CI D Ar-B: O HH R Ô CITMS/KID O N`^'N,RS Pd - ITNO CI F R10' R10 R8' R8 G R7 CITMS/KI CI R9' R9 R7' E C CI
R, R1 R MeO N N,R1 EDCI / pyridine NI 0 ou SNAr Saponification A B MeO N`^'ONn ~. _N O N`^'OEt SN Ar O ~, VCT Il II Saponification N O
R9' R9 R7' R7 J R10' R10 R8' R8 G R7 R1 `^'N,R 12.N,R1 R10' N OO H R10~~ R9' K R8' R9 EDCI, Pyridine R7' R8 R7 (I-a) dans lequel les substituants R, R1, R7, R7', R8, R8', R9, R9', R10, R10' ont les significations indiquées ci-dessus. Dans le schéma général 1 : Les dérivés méthoxypyrimidines B sont soit préparés à partir des composés A par réaction avec le méthylate de sodium dans un solvant tel que le THF ou le méthanol à une température comprise entre 0°c et 25°C, selon, par exemple, les conditions décrites par loannidis, S. et coll. (Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, (2010), 20(5), 1669 - 1673). Les composés C peuvent être obtenus par traitement des composés B en présence de l'acétate d'éthyle avec la LiHMDS (lithium bis(trimethylsilyl)amide) dans un solvant tel que le THF à une température comprise entre -78°C et 25°C, selon, par exemple, les conditions décrites par Chekmarev D.S. et coll. (Tetrahedron, (2006), 62(42), 9919-9930). Le carboxylate D peut être obtenu par hydrolyse de l'ester C en présence d'une base telle que la soude ou la lithine, dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne ou le méthanol, à une température comprise entre 0°C et 30°C Les amides E peuvent être obtenus à partir du carboxylate D par condensation d'une amine NHRR1 en présence d'un agent de couplage peptidique tel que, par exemple, l'EDCI (éthyl diméthylaminopropyle carbodiimide), le DMT-MM [chlorure de 4-(4,6-diméthoxy-1,2,3-triazin-2-yl) 4-méthylmorpholinium], le BOP [hexafluorophosphate de benzotriazol-1-yloxy tris- diméthylamino phosphonium], le PyBOP [hexafluorophosphate de benzotriazol-1-yloxy tris pyrrolidino phosphonium], le PyBROP [hexafluorophosphate de bromo tris-pyrrolidino phosphonium], le HATU [hexafluorophosphate de 0-(7-azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tétraméthyluronium)] ou un mélange HOBT/EDCI [hydroxybenzotriazole / éthyl diméthylaminopropyle carbodiimide], dans un solvant tel que la N,N-diméthylformamide, la pyridine, l'éthanol, l'eau ou le méthanol, à une température comprise entre 20°C et 50°C, comme par exemple dans les conditions décrites par Kunishima M. et Coll. dans (Tetrahedron (2001), 57, 1551-1558). Les pyrimidones F peuvent être obtenus à partir des composés E par réaction avec le chlorotrimethylsilane et l'iodure de potassium ou l'iodotrimethylsilane, dans un solvant tel que l'acétonitrile à une température comprise entre 22°C et la température d'ébullition du solvant, comme, par exemple, les conditions
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décrites par Shiao M.J. (J. Org. Chem. (1993), 58(17), 4742 - 4744). Les composés (1), quand le groupement A est une morpholine substituée, peuvent être obtenus à partir d'un composé F par réaction avec une morpholine substituée G, en l'absence de solvant, ou en présence d'un solvant à une température comprise entre 25°C et la température d'ébullition du solvant, comme décrit par exemple par Aliabiev S.B. (Lett. Org. Chem. (2007), 4(4), 273-280). Quand le groupement A est un hétérocycle, ces composés (1) peuvent être obtenus à partir d'un composé F par couplage au avec un acide boronique ou une boronate en présence d'un catalyseur au palladium tel que tetrakis-triphenylphosphinepalladium et d'une base telle que le carbonate de césium dans un solvant tel que le dioxane et à une température comprise entre 25°C et la température d'ébullition du solvant ou sous irradiation micro-ondes à une température comprise entre 60°C et 150°C comme décrit par exemple par Diemer V. (European Journal of Organic Chemistry, (2006), 12, 2727 - 2738). Les pyrimidones H peuvent être obtenus à partir des composés C par réaction avec le chlorotrimethylsilane et l'iodure de potassium ou l'iodotrimethylsilane, dans un solvant tel que l'acétonitrile à une température comprise entre 22°C et la température d'ébullition du solvant, comme, par exemple, les conditions décrites par Shiao M.J. (J. Org. Chem. (1993), 58(17), 4742 - 4744. Les composés J peuvent être obtenus à partir d'un composé H par réaction avec une morpholine substituée G, en l'absence de solvant, ou en présence d'un solvant à une température comprise entre 25°C et la température d'ébullition du solvant, comme décrit par exemple par Aliabiev S.B. (Lett. Org. Chem. (2007), 4(4), 273-280). Le carboxylate K peut être obtenu par hydrolyse de l'ester J en présence d'une base telle que la soude ou la lithine, dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne ou le méthanol, à une température comprise entre 0°C et 30°C Les amides (I-a) peuvent être obtenus à partir du carboxylate K par condensation d'une amine NHRR1 en présence d'un agent de couplage peptidique tel que, par exemple, 1'EDCI (éthyl diméthylaminopropyle carbodiimide), le DMT-MM [chlorure de 4-(4,6-diméthoxy-1,2,3-triazin-2-y1) 4- méthylmorpholinium], le BOP [hexafluorophosphate de benzotriazol-1-yloxy tris- diméthylamino phosphonium], le PyBOP [hexafluorophosphate de benzotriazol-1-yloxy tris pyrrolidino phosphonium], le PyBROP [hexafluorophosphate de bromo tris-pyrrolidino phosphonium], le HATU [hexafluorophosphate de 0-(7-azabenzotriazol-1-y1)-1,3,3- tétraméthyluronium)] ou un mélange HOBT/EDCI [hydroxybenzotriazole / éthyl diméthylaminopropyle carbodiimide], dans un solvant tel que la N,N-diméthylformamide, la pyridine, l'éthanol, l'eau ou le méthanol, à une température comprise entre 20°C et 50°C, comme par exemple dans les conditions décrites par Kunishima M. et Coll. dans (Tetrahedron (2001), 57, 1551-1558). Alternativement, les composés (1), quand le groupement A est une morpholine substituée peuvent être obtenus selon le schéma général I B. Schéma Général 1B : dans lequel les substituants R, R1, R7, R7', R8, R8', R9, R9', R10, R10' ont les significations indiquées ci-dessus. Schéma Général 1B : L'ester J peut être obtenu par réaction « one-pot » entre la morpholine substituée G et un excès (par exemple 3 équivalents) d'imino-éther L (ou de son tautomère amino-acrylate), dans un solvant tel que l'éthanol, à une température comprise entre 20°C et le point d'ébullition du solvant. Le carboxylate K peut être obtenu par hydrolyse de l'ester J en présence d'une base telle que la soude ou la lithine, dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne ou le méthanol, à une température comprise entre 0°C et 30°C Les amides (I-a) peuvent être obtenus à partir du carboxylate K par condensation d'une amine NHRR1 en présence d'un agent de couplage peptidique tel que, par exemple, ('EDCI (éthyl diméthylaminopropyle carbodiimide), le DMT-MM [chlorure de 4-(4,6-diméthoxy-1,2,3-triazin-2-y1) 4-méthylmorpholinium], le BOP [hexafluorophosphate de benzotriazol-1-yloxy tris- diméthylamino phosphonium], le PyBOP [hexafluorophosphate de benzotriazol-1-yloxy tris pyrrolidino phosphonium], le PyBROP ,N ~O..- N saponification _ yy N O Y = Na, Li, K R9' R9 R7' R9' R9 R7' Y* R9' R9 R7' K R10' R10 R8' Oyo~ R8 G R7 R HN,R3 EDCI [hexafluorophosphate de bromo tris-pyrrolidino phosphonium], le HATU [hexafluorophosphate de 047- azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tétraméthyluronium)] ou un mélange HOBT/EDCI [hydroxybenzotriazole / éthyl diméthylaminopropyle carbodiimide], dans un solvant tel que la N,N-diméthylformamide, la pyridine, l'éthanol, l'eau ou le méthanol, à une température comprise entre 20°C et 50°C, comme par exemple dans les conditions décrites par Kunishima M. et Coll. dans (Tetrahedron (2001), 57, 1551-1558).
Alternativement, Les composés (1) peuvent être obtenus selon le schéma général 1C. Schéma Général 1C : RcX X=CI, Br, saponification a M R7 Rc Y=No, Li, K O~NI ` ^'O,y
RIO' R9' R10 R8' - - - R7' R8 R1 R HN, R7 N EDCI dans lequel les substituants Rc, R, R1, R7, R7', R8, R8', R9, R9', R10, R10' 15 ont les significations indiquées ci-dessus. Dans le Schéma Général 1C: Les esters M peuvent être obtenus à partir de l'ester J par réaction avec un composé Rc-X (X= Cl, Br, 1 ou triflate), en présence d'une base telle que la soude, le tertiobutylate de potassium ou le carbonate de césium, dans un solvant tel que le méthanol, l'éthanol ou le dioxanne, à une température comprise entre 0°C et 50°C, selon par exemple le procédé décrit par Noël D. D'Angelo et coll. dans (J. Med. Chem. (2008), 51, 5766-5779). Les carboxylates N peuvent être obtenus par hydrolyse des esters M, en présence d'une base telle que la soude ou la lithine, dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne ou le méthanol, à une température comprise entre 0°C et 30°C Les amides (I-b) peuvent être obtenus à partir des carboxylates N par condensation d'une amine NHRR1 en présence d'un agent de couplage peptidique tel que, par exemple, I'EDCI (éthyl diméthylaminopropyle carbodiimide), le DMT-MM [chlorure de 4-(4,6-diméthoxy-1,2,3-triazin-2-y1) 4-méthylmorpholinium], le BOP [hexafluorophosphate de benzotriazol-1-yloxy tris-diméthylamino phosphonium], le PyBOP [hexafluorophosphate de benzotriazol-1-yloxy tris-pyrrolidino phosphonium], le PyBROP [hexafluorophosphate de bromo tris pyrrolidino phosphonium], le HATU [hexafluorophosphate de O-(7-azabenzotriazol-1-y1)-1,1,3,3-tétraméthyluronium)] ou un mélange HOBT/EDCI [hydroxybenzotriazole / éthyl diméthylaminopropyle carbodiimide], dans un solvant tel que la N,N-diméthylformamide, la pyridine, l'éthanol, l'eau ou le méthanol, à une température comprise entre 20°C et 50°C, comme par exemple dans les conditions décrites par Kunishima M. et Coll. dans (Tetrahedron (2001), 57, 1551-1558). Parmi les produits certains sont connus et peuvent être obtenus soit commercialement, soit selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier, par exemple à partir de produits commerciaux. Lorsque R et R1 forment ensemble un cycle indoline de formule générale (P), ces dernières, lorsqu'elles ne sont pas commerciales, peuvent être généralement obtenues à partir des indoles correspondants 01 par réduction en présence d'un agent réducteur tel qu'un hydrure (le cyanoborhydrure de sodium par exemple) au sein d'un solvant tel que l'acide acétique ou l'acide trifluoroacétique, à une température comprise entre -5°C et 25°C, comme décrit par exemple par Kumar, Y. (Synth. Commun., 1983, 13(6), 489). R5 R4 R5 R4 R3 Réduction R6 01 P dans lequel les substituants R2, R3, R4, R5 et R6 ont les significations indiquées ci-dessus. Les indolines énantiomériquement enrichies peuvent être obtenues par exemple par dédoublement chimique des énantiomères à l'aide d'une copule chirale énantiomériquement pure, tel que décrit dans le Schéma Général ID. Par exemple, le dédoublement des énantiomères de l'indoline P peut être réalisé par séparation chromatographique des deux diastéréoisomères formés par couplage de type peptidique avec l'acide o-benzyl-D-lactique en présence d'un agent de couplage peptidique tel que, par exemple, l'EDCI (N- [3-(diméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodiimide), le DMT-MM [chlorure de 4- (4,6-diméthoxy-1,2,3-triazin-2-yl) 4-méthylmorpholinium], le BOP [hexafluorophosphate de benzotriazol-1-yloxy tris- diméthylamino phosphonium], le PyBOP [hexafluorophosphate de benzotriazol-1-yloxy tris pyrrolidino phosphonium], le PyBROP [hexafluorophosphate de bromo tris- pyrrolidino phosphonium], le HATU [hexafluorophosphate de 047-azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tétraméthyluronium)] ou un mélange HOBT/EDCI [hydroxybenzotriazole / éthyl diméthylaminopropyle carbodiimide], dans un solvant tel que le N,N-diméthylformamide, la pyridine, l'éthanol, l'eau ou le méthanol, à une température comprise entre 20°C et 100°C, comme par exemple dans les conditions décrites par Kunishima, M. et Coll. (Tetrahedron, 2001, 57, 1551). Les énantiomères (+)-P et (-)-P peuvent être respectivement obtenus à partir des composés 02 : dia A et 02 : dia B par réaction en présence d'un acide tel que l'acide chlorhydrique concentré, au sein d'un solvant tel qu'un alcool (l'éthanol par exemple), à une température comprise entre 20°C et la température d'ébullition du solvant, comme, par exemple, dans les conditions décrites par Krasnov, V.P. et Coll. (Mendeleev Commun. 2002, 12(1), 27).
Schéma Général ID : EDCl/pyridine p R2 R6 R3 R2 02: dia A 02 : dia B R5 R3 R2 R6 R6 (+)-P (-)-P
dans lequel les substituants R2, R3, R4, R5, R5' et R6 ont les significations indiquées ci-dessus. Les produits de formule générale (P1) peuvent notamment être préparés comme indiqué dans le Schéma Général 1E ci-dessous. Schéma Général 1E : R4 R4 04 R4 03 R3 R2 06 dans lesquels les substituants R2, R3 et R4 ont les significations indiquées ci-dessus. Dans le schéma général 1E : Les dérivés 04 peuvent être préparés à partir des dérivés anilines commerciales correspondantes 03, par réaction d'acétylation avec le chlorure d'acétyle, en présence d'une base telle qu'une amine (la triéthylamine de préférence), au sein d'un solvant tel que le dichlorométhane à une température comprise entre 0°C et la température d'ébullition du solvant. Les dérivés 05 peuvent être préparés à partir des dérivés anilides 04, par réaction avec le 3-bromo-2-méthyl-propène, en présence d'une base telle que le carbonate de potassium et d'un hydrure tel que l'hydrure de sodium, au sein d'un solvant tel que le toluène à une température comprise entre 20°C et la température d'ébullition du solvant, par analogie avec les conditions décrites par Edwards, J.P. et coll. (Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998, 8, 745). Les dérivés 06 peuvent être préparés par réaction de cyclisation des dérivés 05, par exemple en présence d'un catalyseur tel qu'un dérivé de palladium (le diacétate de palladium de préférence), de chlorure de tetrabutylammonium, en présence d'une base telle que la triéthylamine, au sein d'un solvant tel que le N,N-diméthylformamide à une température comprise entre 20°C et la température d'ébullition du solvant, par analogie avec les conditions décrites par Larock, R.C. et coll. (Tetrahedron Lett., 1987, 28, 5291). Les dérivés P1 peuvent être préparés à partir des dérivés 06, par réaction en présence d'un acide tel que l'acide chlorhydrique concentré, à une température comprise entre 20°C et la température d'ébullition du solvant, selon les conditions connues de l'homme de l'art.
Il est entendu pour l'homme du métier que, pour la mise en oeuvre des procédés selon l'invention décrits précédemment, il peut être nécessaire d'introduire des groupements protecteurs des fonctions amino, carboxyle et alcool afin d'éviter des réactions secondaires. La liste suivante, non exhaustive, d'exemples de protection de fonctions réactives peut être citée : - les groupements hydroxyle peuvent être protégés par exemple par les radicaux alkyle tels que tert-butyle, triméthylsilyle, tert-butyldiméthylsilyle, méthoxyméthyle, tétrahydropyrannyle, benzyle ou acétyle, - les groupements amino peuvent être protégés par exemple par les radicaux acétyles, trityle, benzyle, tert-butoxycarbonyle, BOC, benzyloxycarbonyle, phtalimido ou d'autres radicaux connus dans la chimie des peptides, Les fonctions acide peuvent être protégées par exemple sous forme d'esters formés avec les esters facilement clivables tels que les esters benzyliques ou ter butyliques ou des esters connus dans la chimie des peptides.
On trouvera une liste de différents groupements protecteurs utilisables dans les manuels connus de l'homme du métier et par exemple dans le brevet BF 2 499 995.
On peut noter que l'on peut soumettre, si désiré et si nécessaire, des produits intermédiaires ou des produits de formule (1) ainsi obtenus par les procédés indiqués ci-dessus, pour obtenir d'autres intermédiaires ou d'autres produits de formule (1), à une ou plusieurs réactions de transformations connues de l'homme du métier telles que par exemple : a) une réaction d'estérification de fonction acide, b) une réaction de saponification de fonction ester en fonction acide, c) une réaction de réduction de la fonction carboxy libre ou estérifié en fonction alcool, d) une réaction de transformation de fonction alcoxy en fonction hydroxyle, ou encore de fonction hydroxyle en fonction alcoxy, e) une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées, f) une réaction de salification par un acide minéral ou organique ou par une base pour obtenir le sel correspondant, g) une réaction de dédoublement des formes racémiques en produits dédoublés, lesdits produits de formule (1) ainsi obtenus étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères.
Les réactions a) à g) peuvent être réalisées dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier telles que, par exemple, celles indiquées ci-après. a) Les produits décrits ci-dessus peuvent, si désiré, faire l'objet, sur les éventuelles fonctions carboxy, de réactions d'estérification qui peuvent être réalisées selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier. b) Les éventuelles transformations de fonctions ester en fonction acide des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réalisées dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier notamment par hydrolyse acide ou alcaline par exemple par de la soude ou de la potasse en milieu alcoolique tel que, par exemple, dans du méthanol ou encore par de l'acide chlorhydrique ou sulfurique. La réaction de saponification peut être réalisée selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier, telles que par exemple dans un solvant tel que le méthanol ou l'éthanol, le dioxanne ou le diméthoxyéthane, en présence de soude ou de potasse. c) Les éventuelles fonctions carboxy libre ou estérifié des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réduites en fonction alcool par les méthodes connues de l'homme de métier : les éventuelles fonctions carboxy estérifié peuvent être, si désiré, réduites en fonction alcool par les méthodes connues de l'homme du métier et notamment par de l'hydrure de lithium et d'aluminium dans un solvant tel que par exemple le tétrahydrofuranne ou encore le dioxanne ou l'éther éthylique.
Les éventuelles fonctions carboxy libre des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réduites en fonction alcool notamment par de l'hydrure de bore. d) Les éventuelles fonctions alcoxy telles que notamment méthoxy des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, transformées en fonction hydroxyle dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier par exemple par du tribromure de bore dans un solvant tel que par exemple le chlorure de méthylène, par du bromhydrate ou chlorhydrate de pyridine ou encore par de l'acide bromhydrique ou chlorhydrique dans de l'eau ou de l'acide trifluoro acétique au reflux. e) L'élimination de groupements protecteurs tels que par exemple ceux indiqués ci-dessus peut être effectuée dans les conditions usuelles connues de l'homme de métier notamment par une hydrolyse acide effectuée avec un acide tel que l'acide chlorhydrique, benzène sulfonique ou para-toluène sulfonique, formique ou trifluoroacétique ou encore par une hydrogénation catalytique. Le groupement phtalimido peut être éliminé par l'hydrazine. f) Les produits décrits ci-dessus peuvent, si désiré, faire l'objet de réactions de salification par exemple par un acide minéral ou organique ou par une base minérale ou organique selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier : une telle réaction de salification peut être réalisée par exemple en présence d'acide chlorhydrique par exemple ou encore d'acide tartrique, citrique ou méthane sulfonique, dans un alcool tel que par exemple l'éthanol ou le méthanol . g) Les éventuelles formes optiquement actives des produits décrits ci-dessus peuvent être préparées par dédoublement des racémiques selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier. Les produits de formule (1) tels que définis ci-dessus ainsi que leurs sels d'addition avec les acides présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques notamment en raison de leurs propriétés inhibitrices de kinases ainsi qu'il est indiqué ci-dessus. Les produits de la présente invention sont notamment utiles pour la thérapie de tumeurs.
Les produits de l'invention peuvent également ainsi augmenter les effets thérapeutiques d'agents anti-tumoraux couramment utilisés. Ces propriétés justifient leur application en thérapeutique et l'invention a particulièrement pour objet à titre de médicaments, les produits de formule (1) telle que définie ci-dessus, lesdits produits de formule (1) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (1).
L'invention a tout particulièrement pour objet, à titre de médicaments, les produits répondant aux formules suivantes : N-(4-Fluoro-phényl)-2-[4-(2-méthyl-morpholin-4-yl)-6-oxo-1, 6-dihydropyrimid in-2-yl]-acétamide N-(4-Fluoro-phényl)-2-[4-((S)-2-méthyl-morpholin-4-yl)-6-oxo-1, 6-dihydropyrimid in-2-yl]-acétamide 2-[4-(2-Fluorométhyl-morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl]-N- (4-fluoro-phényl)-acétamide (+)-2-[4-(2-Fluorométhyl-morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl] -N- (4-fluoro-phényl)-acétamide (+)-N-(3-Chloro-4-fluoro-phényl)-2-[4-(2-fluorométhyl-morpholin-4-yl) -1-méthyl-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl]-acétamide 2-[2-(4-Fluoro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl]-6- (2-fluorométhylmorphol in-4-yl)-3H-pyrim id in-4-one (+)-2-[2-(4-Fluoro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl]-6- (2-fluorométhylmorphol in-4-yl)-3H-pyrim id in-4-one 2-[2-(4-Fluoro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl]-6- (2-méthyl-morpholin-4-yl)-3H-pyrimidin-4-one (-)-2-[2-(4-Fluoro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl]-6- (2-méthyl-morpholin-4- yl)-3H-pyrimidin-4-one (+)-2-[2-(4-Fluoro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl]-6- (2-méthyl-morpholin-4-yl)-3H-pyrimidin-4-one 2-[2-(4-Fluoro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl]-6-(hexahydrocyclopenta [1,4]oxazin-4-yl)-3H-pyrimidin-4-one 2-[2-(4-Fluoro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl] -6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one 2-[2-(4-Fluoro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl]-6- (2-methoxy-pyridin-4-yl)-3H-pyrimidin-4-one (±)-2-[4-(2-Éthyl-morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl]-N- (4-fluoro-phényl)-acétamide (+)-2-[4-(2-Éthyl-morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl]-N- (4-fluoro-phényl)-acétamide 2-[2-(4-fluoro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl]-6-(2,2,3,3,5,5,6, 6-D8-morpholin)-4-y1-3h-pyrimidin-4-one 2-[2-(4-Fluoro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl]-6-(3,3,5, 5-D4-morpholin)-4-yl-3H-pyrim id in-4-one 2-(4-Chloro-6-methoxy-pyrimidin-2-yl)-1-(3,3-diméthyl-2, 3-dihydro-indol-1-yl)-10 ethanone (+)-2-[2-(2-méthyle-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl]-6-(3,3,5, 5-D4-morpholin)-4-y1-3H-pyrimidin-4-one (-)-2-[2-(2-méthyle-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl]-6-(3,3,5, 5-D4-morpholin)-4-y1-3H-pyrimidin-4-one 15 (+)-2-[2-(2-méthyle-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl]-6-(2,2,3,3,5,5,6, 6-D8-morpholin)-4-y1-3H-pyrimidin-4-one (-)-2-[2-(2-méthyle-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl]-6-(2,2,3,3,5,5,6, 6-D8-morpholin)-4-y1-3H-pyrimidin-4-one 2-[2-(4-Fluoro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl]-6- (2-méthyl-pyridin-4-yl)- 20 3H-pyrimidin-4-one 2-[2-(4-Fluoro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl]-6- (2-fluoro-pyridin-4-yl)-3H-pyrimidin-4-one (-)-2-[2-(4-Chloro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl]-6- (2-hydroxyméthylmorphol in-4-yl)-3H-pyrim id in-4-one 25 (+)-2-[2-(4-Chloro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl]-6- (2-hydroxyméthylmorphol in-4-yl)-3H-pyrim id in-4-one (±)-2-[2-(4-Fluoro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl]-6- (2-hydroxyméthylmorphol in-4-yl)-3H-pyrim id in-4-one (±)-2-[2-(4-Chloro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl]-6- (2-méthyl-morpholin-4-yl)-3H-pyrimidin-4-one (+)-2-[2-((S)-2-Méthyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl]-6- (-2-méthylmorphol in-4-yl)-3H-pyrim id in-4-one (+)-6-(2-Fluorométhyl-morpholin-4-yl)-2-[2-((S)-2-méthyl-2, 3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl]-3H-pyrim id in-4-one (+)-6-(2-Hydroxyméthyl-morpholin-4-yl)-2-[2-((S)-2-méthyl-2, 3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl]-3H-pyrim id in-4-one ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (1). L'invention concerne aussi des compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif l'un au moins des produits de formule (1) tels que définis ci-dessus ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce produit ou un prodrug de ce produit et, le cas échéant, un support pharmaceutiquement acceptable. L'invention s'étend ainsi aux compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif l'un au moins des médicaments tels que définis ci-dessus.
De telles compositions pharmaceutiques de la présente invention peuvent également, le cas échéant, renfermer des principes actifs d'autres médicaments antimitotiques tels que notamment ceux à base de taxol, cisplatine, les agents intercalants de l'ADN et autres. Ces compositions pharmaceutiques peuvent être administrées par voie buccale, par voie parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses ou par injection par voie intraveineuse ou intramusculaire. Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous toutes les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les pilules, les tablettes, les gélules, les gouttes, les granulés, les préparations injectables, les pommades, les crèmes ou les gels ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut y être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
La posologie usuelle, variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause, peut être, par exemple, de 0,05 à 5 g par jour chez l'adulte, ou de préférence de 0,1 à 2 g par jour. Un tel médicament peut notamment être destiné au traitement ou à la prévention d'une maladie chez un mammifère.
La présente invention a notamment pour objet l'utilisation d'un produit de formule (1) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement de maladies liées à une prolifération non contrôlée. La présente invention a ainsi tout particulièrement pour objet l'utilisation d'un produit de formule (1) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention de maladies en oncologie et notamment destiné au traitement de cancers. Parmi ces cancers, on s'intéresse au traitement de tumeurs solides ou liquides, au traitement de cancers résistant à des agents cytotoxiques Les produits de la présente invention cités peuvent notamment être utilisés pour le traitement de tumeurs primaires et/ou de métastases en particulier dans les cancers gastriques, hépatiques, rénaux, ovariens, du colon, de la prostate, de l'endomètre, du poumon (NSCLC et SCLC), les glioblastomes, les cancers de la thyroïde, de la vessie, du sein, dans le mélanome, dans les tumeurs hématopoietiques lymphoïdes ou myéloïdes, dans les sarcomes,
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dans les cancers du cerveau, du larynx, du système lymphatique, cancers des os et du pancréas, dans les hamartomes. La présente invention a aussi pour objet l'utilisation des produits de formule (1) telle que définie ci-dessus pour la préparation de médicaments destinés à la chimiothérapie de cancers. De tels médicaments destinés à la chimiothérapie de cancers peuvent être utilisés seuls ou en en association. Les produits de la présente demande peuvent notamment être administrés seuls ou en association avec de la chimiothérapie ou de la radiothérapie ou encore en association par exemple avec d'autres agents thérapeutiques. De tels agents thérapeutiques peuvent être des agents anti-tumoraux couramment utilisés. Comme inhibiteurs de kinases, on peut citer la butyrolactone, le flavopiridol et la 2(2-hydroxyéthylamino)-6-benzylamino-9-méthylpurine appelée olomucine. Ainsi la présente demande concerne notamment les produits de formule (1) tel que définis ci-dessus pour leur utilisation pour le traitement de cancers. Ainsi la présente demande concerne notamment les produits de formule (1) tel que définis ci-dessus pour leur utilisation pour le traitement de tumeurs solides ou liquides. Ainsi la présente demande concerne notamment les produits de formule (1) tel que définis ci-dessus pour leur utilisation pour le traitement de cancers résistant à des agents cytotoxiques.
Ainsi la présente demande concerne notamment les produits de formule (1) tel que définis ci-dessus pour leur utilisation pour le traitement de tumeurs primaires et/ou de métastases en particulier dans les cancers gastriques, hépatiques, rénaux, ovariens, du colon, de la prostate, du poumon (NSCLC et SCLC), les glioblastomes, les cancers de la thyroïde, de
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la vessie, du sein, dans le mélanome, dans les tumeurs hématopoietiques lymphoïdes ou myéloïdes, dans les sarcomes, dans les cancers du cerveau, du larynx, du système lymphatique, cancers des os et du pancréas. dans les hamartomes.
Ainsi la présente demande concerne notamment les produits de formule (1) telle que définie ci-dessus, pour leur utilisation pour la chimiothérapie de cancers. Ainsi la présente demande concerne notamment les produits de formule (1) telle que définie ci-dessus , pour leur utilisation pour la chimiothérapie de cancers seul ou en en association. La présente invention a encore pour objet à titre de produits industriels nouveaux, les intermédiaires de synthèse de formules J, M, K, N et certaines indolines P tels que définis ci-dessus et rappelés ci-après : Rc I N` ^ 'O
Y N O R3 R5' N Y = Na, Li, K C~ O R4 R5 Ç) P R2 R6 J,M K, N dans lesquels Rc, R2, R3, R4, R5, R5' et R6 ont l'une quelconque des définitions indiquées ci-dessus, ces produits étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, Les exemples suivants qui sont des produits de formule (1) illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Partie expérimentale Le four à microondes utilisé est un appareil Biotage, InitiatorTM 2.0, 400W max, 2450 MHz.
Les spectres de RMN 1H à 400 MHz et 1H à 500 MHz ont été effectués sur spectromètre BRUKER AVANCE DRX-400 ou BRUKER AVANCE DPX-500 avec les déplacements chimiques (8 en ppm) dans le solvant diméthylsulfoxide-d6 (DMSO-d6) référencé à 2,5 ppm à la température de 303K, sauf lorsqu'un autre solvant est specifié (chloroforme-d ; référencé à 7,26 ppm). Les spectres de masse (SM) ont été obtenus soit par la méthode A, soit par la méthode B : Méthode A : Appareil WATERS UPLC-SQD ; Ionisation : électrospray en mode positif et/ou négatif (ES+/-) ; Conditions chromatographiques : Colonne : ACQUITY BEH C18 1,7 pm - 2,1 x 50 mm ; Solvants : A : H2O (0,1 % acide formique) B : CH3CN (0,1 % acide formique) ; Température de colonne : 50 °C ; Débit : 1 ml/min ; Gradient (2 min) : de 5 à 50 % de B en 0,8 min ; 1,2 min : 100 % de B ; 1,85 min : 100 % de B ; 1,95 : 5 % de B ; Temps de rétention = Tr (min). Méthode B : Appareil WATERS ZQ ; Ionisation : électrospray en mode positif et/ou négatif (ES+/-) ; Conditions chromatographiques : Colonne : XBridge C18 2,5 pm - 3 x 50 mm ; Solvants : A : H2O (0,1 % acide formique) B : CH3CN (0,1 % acide formique) ; Température de colonne : 70°C ; Débit : 0,9 ml/min ; Gradient (7 min) :de5à100%deBen5,3min;5,5min:100%de B; 6,3min:50/0 de B ; Temps de rétention = Tr (min). Préparation des exemples Exemple 1 : Synthèse du N-(4-fluoro-phényl)-2-[4-(2-méthyl-morpholin-4- yl)-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl]-acétamide Étape 1 : Synthèse de l'ester éthylique de l'acide [4-(2-méthylmorpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl]-acétique H 0 N N O N~ ~0 Dans un tube micro-onde, sont introduits, 20 mL déthanol, 1.5 g de 2-méthylmorpholine, 8.7 g de chlorhydrate de 3-éthoxy-3-iminopropanoate d'éthyle et 7.75 mL de N,N-diisopropyléthylamine. Après une heure d'irradiation aux micro-ondes à une température de 130°C sous irradiation micro-ondes, le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié sur colonne de silice, éluant : dichlorométhane/méthanol : 97/03 pour donner 0.8 g de l'ester éthylique de l'acide [4-(2-méthyl-morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl]-acétique sous forme de solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectrométrie de Masse : méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0,56 ; [M+H]+ : m/z 282 ; [M-H]- : m/z 280 Étape 2: Synthèse du sel de sodium de l'acide [4-(2-méthylmorpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétique 44 H A une solution de 0.8 g de [4-(2-méthyl-morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydro- pyrimidin-2-yl]-acetic acid éthyl ester dans 8 mL de tétrahydrofuranne, est ajouté 1.8 mL de soude 2M. Le mélange réactionnel est agité pendant 24 heures à la température ambiante. Le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite. Le solide obtenu est alors séché à l'évaporateur rotatif pour donner 0.7 g de sel de sodium de l'acide [4-(2-méthylmorpholin-4-yl)-6-oxo-
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1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétique sous forme de solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectrométrie de Masse : méthode A [M+H]+ : m/z 254 ; [M-H]- : m/z 252 ; pic de base : m/z 208 Étape 3 : Synthèse du N-(4-fluoro-phényl)-2-[4-(2-méthyl-morpholin-4-yl)-6-oxo-1, 6-dihydro-pyrimidin-2-yl]-acétamide H H 0 N 1 N O A une solution de 700 mg sel de sodium de l'acide [4-(2-méthylmorpholin-4- 10 yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétique dans 6.7 mL de N,N-diméthylformamide sont ajoutés 1.46 g de chlorhydrate de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodiimide, 6.7 mL de pyridine et 0.7 mL de 4-fluoroaniline. Le mélange réactionnel est agité à la température ambiante pendant 24 heures, puis concentré sous pression réduite. On ajoute de l'eau 15 et de l'acétate d'éthyle et agite ainsi pendant 30 minutes. Le précipité formé est filtré, lavé au dichlorométhane et à l'éther éthylique pour donner 300 mg du N-(4-fluoro-phényl)-2-[4-(2-méthyl-morpholin-4-yl)-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl]-acétamide sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: 20 Spectre RMN 1H (400 MHz) : 1,07 (d, J=6,1 Hz, 3 H) ; 2,47 (dd, J=10,9 et 13,0Hz, 1 H) ; 2,80 (m, 1 H) ; 3,39 à 3,50 (m, 2 H) ; 3,58 (s, 2 H) ; 3,82 (dd, J=3,0 et 10,9 Hz, 1 H) ; 3,95 (m, 1H) ; 4,04 (m, 1 H) ; 5,21 (s, 1 H) ; 7,15 (t, J=8,9 Hz, 2 H) ; 7,58 (dd, J=5,4 et 8,9 Hz, 2 H) ; 10,19 (s large, 1H) ; 11,62 (m étalé, 1 H) 25 Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,66 ;
[M+H]+ : m/z 347 ; [M-H]- : m/z 3455 Exemple 2 : Synthèse du (+)-N-(4-fluoro-phényl)-2-[4-(2-méthylmorpholin-4-yl)-6-oxo-1, 6-dihydro-pyrimidin-2-yl]-acétamide H H OvNN 1 N O /N~ La séparation des deux énantiomères de la N-(4-fluoro-phényl)-2-[4-(2-méthyl-morpholin-4-yl)-6-oxo-1, 6-dihydro-pyrimidin-2-yl]-acétamide (exemple 1) (250 mg) a été réalisée par chromatographie chirale : Phase stationnaire : chiralapk AS 20pm; phase mobile : Heptane (800/0) / EtOH (100/0) / McOH (100/0) ; débit : 140 mL/mn. L'énantiomère lévogyre est concentré pour obtenir 112 mg de la N-(4-fluoro-phényl)-2-[4-((-)-2-méthyl-morpholin-4-yl)-6-oxo-1, 6-dihydro-pyrimidin-2-yl]-acétamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,66 ; [M+H]+ : m/z 347 ; [M-H]- : m/z 345 Pouvoir rotatoire : ap = -15.0+1-0.6. C= 2.243mg/0.5ML DMSO L'énantiomère dextrogyre est concentré pour obtenir 117 mg de la N-(4-fluoro-phényl)-2-[4-((+)-2-méthyl-morpholin-4-yl)-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl]-acétamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (400 MHz) : 1,07 (d, J=6,4 Hz, 3 H) ; 2,47 (dd, 25 J=10,9 et 13,0Hz, 1 H) ; 2,80 (m, 1 H) ; 3,39 à 3,50 (m, 2 H) ; 3,58 (s, 2 H) ; 3,82 (dd, J=3,5 et 10,9 Hz, 1 H) ; 3,95 (m, 1H) ; 4,04 (m, 1 H) ; 5,21 (s, 1 H) ; 7,15 (t, J=8,9 Hz, 2 H) ; 7,58 (dd, J=5,4 et 8,9 Hz, 2 H) ; 10,21 (s large, 1H) ; 11,62 (m étalé, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,66 ; [M+H]+: m/z 347 ; [M-H]- : m/z 345 Pouvoir rotatoire : ap= +16.2+/-0.7. C=1.824mg/0.5ML DMSO Exemple 3 : Synthèse du 2-[4-(2-fluoromethyl-morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl]-N- (4-fluoro-phenyl)-acetamide Étape 1 : Synthèse de l'ester éthylique de l'acide [4-(2-fluorométhylmorpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl] -acétique Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'étape 1 de l'exemple 1 à partir de 1.5 g du chlorhydrate du 2-fluorométhylmorpholine (qui peut être préparée selon Yoshikazu J. et Coll. (J. Med. Chem.(1994), 37(17), 2791-2796; 1994) au lieu de la 2-méthylmorpholine et de 5.6 g de chlorhydrate de 3-éthoxy-3-iminopropanoate d'éthyle. On obtient 700 mg de de l'ester éthylique de l'acide [4-(2-fluorométhyl-morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl] -acétique sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,55 ; [M+H]+ : m/z 300 ; [M-H]- : m/z 298 Étape 2 : Synthèse du sel de sodium de l'acide [4-(2-fluorométhyl-25 morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl]-acétique H O~N \, ONa
N O N~ Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'étape 2 de l'exemple 1 à partir de 700 mg du [4-(2-fluorométhyl-morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl] -acetic acid éthyl ester et 1.4 mL de soude 2M. On obtient 670 mg du sel de sodium de l'acide [4-(2-fluorométhyl-morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl] -acétique dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectrométrie de Masse : méthode A [M+H]+ : m/z 272 ; [M-H]- : m/z 270 ; pic de base : m/z 226 Étape 3 : Synthèse du 2-[4-(2-fluorométhyl-morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl]-N- (4-fluoro-phényl)-acétamide Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'étape 3 de l'exemple 1 mais à partir de 670 mg du sel de sodium de l'acide [4-(2-fluorométhyl-morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl] -acétique et de 762 mg de 4-fluoroaniline. On obtient 300 mg de 2-[4-(2-fluorométhylmorpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl]-N- (4-fluoro-phényl)- acétamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (400 MHz) : 2,69 (dd, J=10,9 et 13,0 Hz, 1 H) ; 2,85 (m, 1 H) ; 3,49 (m, 1 H) ; 3,59 (s, 2 H) ; 3,64 (m, 1 H) ; 3,90 (dd, J=3,0 48 et 10,9 Hz, 1 H) ; 3,98 (m, 1 H) ; 4,09 (m, 1H) ; 4,44 (dm, J=47,5 Hz, 2 H) ; 5,24 (s, 1 H) ; 7,15 (t, J=8,9 Hz, 2 H) ; 7,58 (dd, J=5,4 et 8,9 Hz, 2 H) ; 10,21 (s large, 1 H) ; 11,68 (m étalé, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,65 ; [M+H]+ : m/z 365 ; [M-H]- : m/z 363 Exemple 4: Synthèse du (+)-N-(4-fluoro-phényl)-2-[4-(2-fluorométhylmorpholin-4-yl)-6-oxo-1, 6-dihydro-pyrimidin-2-yl]-acétamide H H OvN~, 1 N O La séparation des deux énantiomères du N-(4-fluoro-phényl)-2-[4-(2-fluorométhyl-morpholin-4-yl)-6-oxo-1, 6-dihydro-pyrimidin-2-yl]-acétamide (215 mg) a été réalisée par chromatographie chirale : Phase stationnaire : Chiralpak AS 20pm; phase mobile : Heptane (700/0) / 15 EtOH (200/0) / McOH (100/0) ; débit : 180 mL/mn. L'énantiomère lévogyre est concentré pour obtenir 74 mg de la (-)-N-(4-fluoro-phényl)-2-[4-(2-fluorométhyl-morpholin-4-yl)-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl]-acétamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : 20 Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 3,05 ; [M+H]+ : m/z 365 ; [M-H]- : m/z 363 Pouvoir rotatoire : ap = -14.3 +1-0.6 C=2.173 mg/0.5 ml/DMSO
25 L'énantiomère dextrogyre est concentré pour obtenir 97 mg du (+) -N- (4-fluoro-phényl)-2-[4-(2-fluorométhyl-morpholin-4-yl)-6-oxo-1, 6-dihydro-10 pyrimidin-2-yl]-acétamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (400 MHz) : 2,69 (dd, J=10,9 et 13,0 Hz, 1 H) ; 2,85 (m, 1 H) ; 3,49 (m, 1 H) ; 3,59 (s, 2 H) ; 3,66 (m, 1 H) ; 3,90 (dd, J=3,5 et 10,9 Hz, 1 H) ; 3,98 (m, 1 H) ; 4,09 (m, 1H) ; 4,44 (dm, J=47,5 Hz, 2 H) ; 5,24 (s, 1 H) ; 7,15 (t, J=8,9 Hz, 2 H) ; 7,58 (dd, J=5,4 et 8,9 Hz, 2 H) ; 10,22 (s large, 1 H); 11,68 (m étalé, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode B Temps de rétention Tr (min) = 3,05 ; [M+H]+ : m/z 365 ; [M-H]- : m/z 363 Pouvoir rotatoire : ap = +16.1+1-0.5. C=3.046mg/0.5ML DMSO
Exemple 5: Synthèse du (+)-N-(3-chloro-4-fluoro-phényl)-2-[4-(2-fluorométhyl-morpholin-4-yl) -1-méthyl-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl]-15 acétamide Étape 1 : Synthèse de l'ester éthylique de l'acide [4-(2-fluorométhylmorpholin-4-yl)-1-méthyl-6-oxo-1, 6-dihydro-pyrimidin-2-yl]-acétique Sur un mélange de 1.5 g de l'ester éthylique de l'acide [4-(2-fluorométhyl- 20 morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl]-aceticque dans 35 mL de dioxane, sont ajoutés 2.1 g de carbonate de césium et 0.8 mL d'iodomethane. La suspension est agitée à la température ambiante pendant 24 heures. Le milieu réactionnel est filtré. Le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié sur colonne de silice : éluant 25 dichlorométhane/méthanol 98/02 pour donner 253 mg de l'ester éthylique de l'acide [4-(2-fluorométhyl-morpholin-4-yl)-1-méthyl-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl]-acétique dont les caractéristiques sont les suivants : Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,60 ; [M+H]+ : m/z 314 ; [M-H]- : m/z 312
Étape 2 : Synthèse du sel de sodium de l'acide [4-(2-fluorométhylmorpholin-4-yl)-1-méthyl-6-oxo-1, 6-dihydro-pyrimidin-2-yl]-acétique N O ,N~ Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'étape 2 de l'exemple 1 à partir de 250 mg de de l'ester éthylique de l'acide [4-(2-fluorométhyl-morpholin-4-yl)-1-méthyl-6-oxo-1, 6-dihydro-pyrimidin-2-yl]-acétique et 0.6 mL de soude 2M. On obtient 250 mg du sel de sodium de l'acide [4-(2-fluorométhyl-morpholin-4-yl)-1-méthyl-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl]-acétique dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,38 ; [M+H]+ : m/z 286 ;[M-H]- : m/z 284 ; pic de base : m/z 240 Étape 3: Synthèse du (+)-N-(3-chloro-4-fluoro-phényl)-2-[4-(2-fluorométhyl-morpholin-4-yl) -1-méthyl-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl]-acétamide O Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'étape 3 de l'exemple 1 mais à partir de 250 mg du sel de sodium de l'acide [442- fluorométhyl-morpholin-4-yl)-1-méthyl-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl] -acétique et de 237 mg de 3-chloro-4-fluoroaniline. On obtient 97 mg de 2-[4-(2-fluorométhyl-morpholin-4-yl)-1-méthyl-6-oxo-1, 6-dihydro-pyrimidin-2-yl]-N-(3-chloro-4-fluoro-phényl)-acétamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 3,58 ; [M+H]+ : m/z 413 ; [M-H]- : m/z 411
La séparation des deux énantiomères de la N-(3-chloro-4-fluoro-phényl)-2-[4- (2-fluorométhyl-morpholin-4-yl)-1-méthyl-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl] -acétamide (80 mg) a été réalisée par chromatographie chirale : Phase stationnaire : Chiralpak AS 20pm; phase mobile : Heptane (700/0) / EtOH (200/0) / McOH (100/0) ; débit : 120 mL/mn. Le premier énantiomère est concentré pour obtenir 36 mg de la (-)-N- (3-chloro-4-fluoro-phényl)-2-[4-(2-fluorométhyl-morpholin-4-yl) -1-méthyl-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl]-acétamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,79 ; [M+H]+ : m/z 413 ; [M-H]- : m/z 411 Le deuxième énantiomère est concentré pour obtenir 36 mg de la (+)-N-(3-chloro-4-fluoro-phényl)-2-[4-(2-fluorométhyl-morpholin-4-yl) -1-méthyl-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl]-acétamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (500 MHz, ) : 2,67 (m, 1 H) ; 2,83 (m, 1 H) ; 3,34 (m partiellement masqué, 3 H) ; 3,47 (m, 1 H) ; 3,62 (m, 1 H) ; 3,85 à 3,98 (m, 4 H) ; 4,07 (m, 1 H) ; 4,40 (dm, J=47,5 Hz, 2 H) ; 5,40 (s, 1 H) ; 7,38 (t, J=9,1 Hz, 1 H) ; 7,44 (m, 1 H) ; 7,89 (dd, J=2,2 et 6,6 Hz, 1 H) ; 10,44 (s large, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode Temps de rétention Tr (min) = 0,79 ; [M+H]+ : m/z 413 ; [M-H]- : m/z 411
Exemple 6: Synthèse du 2-[2-(4-fluoro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo- éthyl]-6-(2-fluorométhyl-morpholin-4-yl)-3H-pyrimidin-4-one Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'étape 3 de l'exemple 1 mais à partir de 670 mg du sel de sodium de l'acide [442- fluorométhyl-morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl]-acétique et de 345 mg de 4-fluoro-2,3-dihydro-1 H-indole. On obtient 161 mg de 2-[2-(4-fluoro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl]-6- (2-fluorométhyl-morpholin-4-yl)-3H-pyrimidin-4-one sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (400 MHz) : 2,70 (dd, J=10,6 et 12,8 Hz, 1 H) ; 2,87 (m, 1 H) ; 3,20 (t, J=8,4 Hz, 2 H) ; 3,50 (m, 1 H) ; 3,67 (m, 1 H) ; 3,77 (s, 2 H) ; 3,90 (dd, J=3,5 et 10,6 Hz, 1 H) ; 3,96 (m, 1 H) ; 4,09 (m, 1 H) ; 4,21 (t, J=8,4 Hz, 2 H) ; 4,43 (dm, J=47,5 Hz, 2 H) ; 5,25 (s, 1 H) ; 6,86 (t, J=8,7 Hz, 1 H) ; 7,22 (m, 1 H) ; 7,84 (d, J=8,1 Hz, 1 H) ; 11,63 (m étalé, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,74 ; [M+H]+ : m/z 391 ; [M-H]- : m/z 389
Exemple 7 : Synthèse du (+)-2-[2-(4-fluoro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-6- (2-fluorométhyl-morpholin-4-yl)-3H-pyrimidin-4-one La séparation des deux énantiomères de la 2-[2-(4-fluoro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl]-6- (2-fluorométhyl-morpholin-4-yl)-3H-pyrimidin-4-one (157 mg) a été réalisée par chromatographie chirale en mode SFC: Phase 15 stationnaire : Chiralpak AS-V 20pm; phase mobile : CO2 (800/0) / McOH (200/0) / TEA (0.10/0); débit : 300 mL/mn.
L'énantiomère lévogyre est concentré pour obtenir 77 mg de la (-)-2-[2-(4-fluoro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl]-6- (2-fluorométhyl-morpholin-4- 20 yl)-3H-pyrimidin-4-one sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (400 MHz) : 2,69 (dd, J=10,6 et 12,8 Hz, 1 H) ; 2,85 (m, 1 H) ; 3,20 (t, J=8,7 Hz, 2 H) ; 3,50 (m, 1 H) ; 3,64 (m, 1 H) ; 3,77 (s, 2 H) ; 3,90 (dd, J=3,5 et 10,6 Hz, 1 H) ; 3,97 (m, 1 H) ; 4,09 (m, 1 H) 25 ; 4,21 (t, J=8,7 Hz, 2 H) ; 4,43 (dm, J=47,5 Hz, 2 H) ; 5,25 (s, 1 H) ; 6,86 (t, J=8,7 Hz, 1 H) ; 7,22 (m, 1 H) ; 7,84 (d, J=8,1 Hz, 1 H) ; 11,65 (m étalé, 1 H)10 Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,77 ; [M+H]+ : m/z 391 ; [M-H]- : m/z 389 L'énantiomère dextrogyre est concentré pour obtenir 97 mg de la (+)-N-(4-fluoro-phényl)-2-[4-(2-fluorométhyl-morpholin-4-yl)-6-oxo-1, 6-dihydropyrimid in-2-yl]-acétamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (400 MHz) : 2,69 (m, 1 H) ; 2,86 (m, 1 H) ; 3,19 (t, J=8,4 Hz, 2H) ; 3,51 (m, 1 H) ; 3,65 (m, 1 H) ; 3,77 (s, 2 H) ; 3,90 (dd, J=3,5 et 10,6 Hz, 1 H) ; 3,96 (m, 1 H) ; 4,09 (m, 1 H) ; 4,21 (t, J=8,4 Hz, 2 H) ; 4,43 (dm, =47,5 Hz, 2 H) ; 5,25 (s, 1 H) ; 6,86 (t, J=8,7 Hz, 1 H) ; 7,21 (m, 1 H) ; 7,84 (d, J=8,1 Hz, 1 H) ; 11,65 (m étalé, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,77 ; [M+H]+ : m/z 391 ; [M-H]- : m/z 389
Exemple 8: Synthèse du 2-[2-(4-fluoro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-6- (2-méthyl-morpholin-4-yl)-3H-pyrimidin-4-one Étape 1 : Synthèse du 2,4-Dichloro-6-méthoxy-pyrimidine o~ A une solution de 11 g du 2,4,6-trichloropyrimidine dans 140 mL de méthanol refroidit à 0°C dans un bain de glace, sont ajoutés, goutte à goutte, 3.24 g de méthylate de sodium préalablement dissous dans 13 mL de méthanol. Le bain de glace est retiré. Le milieu réactionnel est agité à 0°C pendant 45 minutes, puis le bain refroidissant est enlevé pour laisser la température monter à l'ambiante. Le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris avec 30 mL d'eau et 100 mL d'acétate d'éthyle. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée, concentrée sous pression réduite pour donner une huile qui est laissée cristalliser pendant 24 heures à la température ambiante. Le produit cristallise sous forme d'aiguilles au milieu d'une huile. Les aiguilles sont séparées pour donner 3.94 g du 2,4-dichloro-6-méthoxy-pyrimidine dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectrométrie de Masse : méthode A El : [M]+. m/z = 178 ; pic de base : m/z = 148 Étape 2: Synthèse de l'ester éthylique de l'acide (4-Chloro-6-méthoxypyrimid in-2-yl)-acétique o~ N A une solution de 7.4 g du 2,4-dichloro-6-méthoxy-pyrimidine et 4.5 mL d'acétate d'éthyle dans 100 mL de THF anhydre refroidit à -75°C dans un bain de carboglace / acétone, sont additionnés, goutte à goutte, 91.4 mL de lithium bis(triméthylsilyl)amide 1M (THF). Le milieu réactionnel est agité à -75°C pendant une heure. Le bain refroidissant est enlevé pour laisser la température monter à 22°C. Le milieu réactionnel est agité à 22°C pendant une heure.
Addition de 100 mL d'eau et 400 mL d'acétate d'éthyle. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite pour donner 9.5 g de (4-chloro-6-méthoxypyrimidin-2-yl)-acetic acid éthyl ester sous forme d'une huile orange dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,80 ; [M+H]+ : m/z 231 ;
Étape 3 : Synthèse du sel de sodium de l'acide (4-méthoxy-6-chloropyrimid in-2-yl)-acétique o~ O ONa A une solution de 5.58 g du (4-chloro-6-méthoxy-pyrimidin-2-yl)-acetic acid éthyl ester dans 56 mL de THF est ajouté 12.1 mL de soude 2N. Le milieu réactionnel est agité à la température ambiante pendant 48 heures. Le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est séché à l'étuve sous vide en présence de P205 pour donner 5.4 g du sel de sodium de l'acide (4-méthoxy-6-chloro-pyrimidin-2-yl)-acétique qui sera utilisé tel quel dans l'étape suivante.
Étape 4: Synthèse du 1-(4-Fluoro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-(4-méthoxy- 6-chloropyrimidin-2-yl)-éthanone O~ A une solution de 5.4 g du sel de sodium de l'acide (4-méthoxy-6-chloropyrimidin-2-yl)-acétique dans 50 mL de DMF et 4.3 mL de pyridine sont ajoutés 3.32 g de 4-fluoro-2,3-dihydro-1 H-indole et 5.56 g de chlorhydrate de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodiimide. Le milieu réactionnel est agité à la température ambiante pendant une heure. Addition de 200 mL 57 d'acétate d'éthyle, 100 mL d'eau et de l'acide chlorhydrique 1 N jusqu'au PH=5-6. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. L'huile obtenue est reprise à l'éther éthylique. Le solide formé est filtré pour donner 2.2 g de 144- fluoro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-(4-méthoxy-6-chloropyrimidin-2-yl) -éthanone sous forme d'un solide orangé dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,97 ; [M+H]+ : m/z 322 ; [M-H]- : m/z 320 Étape 5: Synthèse du 2-[2-(4-Fluoro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxoéthyl] -6-chloro-3H-pyrimidin-4-one o Dans un tube micro-onde, sont ajoutés, 2 g du 1-(4-fluoro-2,3-dihydro-indol-1- yl)-2-(4-méthoxy-6-chloropyrimidin-2-yl)-éthanone avec 30 mL d'acétonitrile. Addition de 3.1 g de KI et de 2.4 mL de triméthylchlorosilane. Après irradiation sous micro-ondes pendant une heure à une température de 100°C, le milieu réactionnel est dilué avec 100 mL d'acétate d'éthyle et 20 mL d'eau. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié sur colonne de silice, éluant : dichlorométhane / méthanol 95/05 pour donner 1.13 du 2-[2-(4-fluoro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl] -6-chloro-3H-pyrimidin-4-one sous forme d'un solide blanc. Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,73 ; [M+H]+ : m/z 308 ; [M-H]- : m/z 306 Étape 6 : Synthèse du 2-[2-(4-Fluoro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl]-6-(2- méthyl-morpholin-4-yl)-3H-pyrimidin-4-one o La solution de 200 mg du 2-[2-(4-fluoro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl] -6-chloro-3H-pyrimidin-4-one dans 2 mL de 2-méthylmorpholine est chauffée à 100°C pendant 15 minutes. Le milieu réactionnel est repris avec 10 mL d'eau. Le solide formé est filtré et lavé avec de l'eau puis séché pour donner 216 mg 10 de 2-[2-(4-fluoro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl]-6- (2-méthyl-morpholin-4-yl)-3H-pyrimidin-4-one sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (400 MHz) : 1,06 (d, J=6,1 Hz, 3 H) ; 2,47 (m partiellement masqué, 1 H) ; 2,80 (m, 1 H) ; 3,19 (t, J=8,4 Hz, 2 H) ; 15 3,39 à 3,50 (m, 2 H) ; 3,76 (s, 2 H) ; 3,81 (m, 1 H) ; 3,93 (m, 1 H) ; 4,04 (m, 1 H) ; 4,21 (t, J=8,4 Hz, 2 H) ; 5,22 (s, 1 H) ; 6,86 (t, J=8,6 Hz, 1 H) ; 7,22 (m, 1H) ; 7,84 (d, J=8,3 Hz, 1 H) ; 11,60 (m étalé, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,74 ; 20 [M+H]+ : m/z 373 ; [M-H]- : m/z 371
Exemple 9 : Synthèse du (-)-2-[2-(4-fluoro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-6- (2-méthyl-morpholin-4-yl)-3H-pyrimidin-4-one Et Exemple 10: Synthèse du (+)-2-[2-(4-fluoro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl]-6-(-2- 25 méthyl-morpholin-4-yl)-3H-pyrimidin-4-one5 La séparation des deux énantiomères de la 2-[2-(4-fluoro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl]-6- (2-méthyl-morpholin-4-yl)-3H-pyrimidin-4-one (211 mg) a été réalisée par chromatographie chirale : Phase stationnaire : Chiralpak AS-V 20pm; phase mobile : heptane (50%) / EtOH (50%) / TEA (0.1%) ; débit : 300 mL/mn. L'énantiomère lévogyre est concentré pour obtenir 100 mg de la (-)-2-[2-(4-fluoro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl]-6- (2-méthyl-morpholin-4-yl)-3H-pyrimidin-4-one sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (400 MHz) : 1,06 (d, J=6,3 Hz, 3 H) ; 2,48 (m partiellementmasqué, 1 H) ; 2,80 (m, 1 H) ; 3,20 (t, J=8,7 Hz, 2 H) ; 3,37 à 3,51 (m, 2 H) ; 3,77 (s, 2 H) ; 3,82 (m, 1 H) ; 3,94 (m, 1 H) ; 4,05 (m, 1 H) ; 4,21 (t, J=8,6 Hz, 2 H) ; 5,23 (s, 1 H) ; 6,87 (t, J=8,8 Hz, 1 H) ; 7,23 (m, 1H) ; 7,84 (d, J=8,1 Hz, 1 H) ; 11,64 (m étalé, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,75 ; [M+H]+ : m/z 373 ; [M-H]- : m/z 371 Pouvoir rotatoire : ap =-10 C=0.477mg/0.5m1 DMSO L'énantiomère dextrogyre est concentré pour obtenir 85 mg de la (+)-N-(4-fluoro-phényl)-2-[4-(2-méthyl-morpholin-4-yl)-6-oxo-1, 6-dihydropyrimid in-2-yl]-acétamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (400 MHz) : 1,06 (d, J=6,3 Hz, 3 H) ; 2,47 (m, 1 H) ; 2,80 (m, 1H) ; 3,19 (t, J=8,7 Hz, 2 H) ; 3,39 à 3,49 (m, 2 H) ; 3,77 (s, 2 H) ; 3,82 (m, 1 H) ; 3,94 (m, 1 H) ; 4,05 (m, 1H) ; 4,21 (t, J=8,7 Hz, 2 H) ; 5,23 (s, 1 H) ; 6,87 (t, J=8,8 Hz, 1 H) ; 7,22 (m, 1 H) ; 7,84 (d, J=8,1 Hz, 1 H); 11,64 (m étalé, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,74 ; [M-H]- : m/z 371 Pouvoir rotatoire : ap =+15 ds le DMSO à 589nm C=0.388mg/0.5m1
Exemple 11 : Synthèse du 2-[2-(4-Fluoro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo- éthyl]-6-(hexahydro-cyclopenta[1,4]oxazin-4-yl)-3H-pyrimidin-4-one 0 Sur une solution de 100 mg du 2-[2-(4-fluoro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxoéthyl] -6-chloro-3H-pyrimidin-4-one dans 5 mL de diisopropyléthylamine sont ajoutés 532 mg du chlorhydrate de hexahydro-cyclopenta[1,4]oxazine. Le milieu réactionnel est chauffé à 100°C pendant 2 heures. Le milieu réactionnel est repris avec 10 mL d'eau. Le solide formé est filtré et lavé avec de l'eau puis séché pour donner 30 mg de 2-[2-(4-fluoro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl]-6- (hexahydro-cyclopenta[1,4]oxazin-4-yl)-3H-pyrimidin-4-one sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (400 MHz) : 1,29 à 1,55 (m, 4 H) ; 1,75 (m, 1 H) ; 2,45 (m, 1 H) ; 2,78 (m, 1 H) ; 2,88 (m, 1 H) ; 3,19 (t, J=8,1 Hz, 2 H) ; 3,37 (m, 1 H) ; 3,62 (dt, J=3,4 et 11,5 Hz, 1 H) ; 3,76 (m, 3 H) ; 3,92 (td, J=3,4 et 11,5 Hz, 1 H) ; 4,19 (m, 2 H) ; 5,30 (s, 1 H) ; 6,86 (t, J=8,7 Hz, 1 H) ; 7,22(m, 1 H) ; 7,85 (d, J=8,1 Hz, 1 H) ; 11,77 (m étalé, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,79 ; [M+H]+ : m/z 399 ; [M-H]- : m/z 397 Exemple 12 : Synthèse du 2-[2-(4-fluoro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxoéthyl] -6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one o Dans un tube micro-onde, le mélange de 59 mg du 2-[2-(4-fluoro-2,3-dihydroindol-1-yl)-2-oxo-éthyl] -6-chloro-3H-pyrimidin-4-one, 88 mg du pyridine-4- boronic acid pinacol ester, 32 mg du tetrakis(triphénylphosphine)palladium et 0.26 ml d'une solution de carbonate de césium 1.5 M dans 1.25 mL de dioxane est irradié au micro-ondes pendant une heure et demie à 100°C. Le milieu réactionnel est repris avec un mélange de méthanol , acétate d'éthyle et quelques gouttes d'eau. Le solide formé est filtré et lavé avec de l'eau puis séché pour donner 20 mg de 2-[2-(4-fluoro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxoéthyl] -6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (400 MHz) : 3,23 (t, J=8,5 Hz, 2 H) ; 3,99 (s, 2 H) ; 4,28 (t, J=8,5Hz, 2 H) ; 6,88 (t, J=8,9 Hz, 1 H) ; 7,01 (s, 1 H) ; 7,22 (m, 1 H) ; 7,85 (d, J=8,1 Hz, 1 H) ; 7,96 (d, J=6,0Hz, 2 H) ; 8,69 (d, J=6,0 Hz, 2 H) ; 12,69 (m étalé, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,52 ; [M+H]+ : m/z 351 ; [M-H]- : m/z 34925 Exemple 13 : Synthèse du 2-[2-(4-Fluoro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-6- (2-méthoxy-pyridin-4-yl)-3H-pyrimidin-4-one o /O Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit de l'exemple 12 à partir de 100 mg du 2-[2-(4-fluoro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl] -6-chloro-3H-pyrimidin-4-one et 160 mg du 2-méthoxypyridine-4-boronic acid pinacol ester. On obtient 75 mg du 2-[2-(4-Fluoro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl]-6- (2-méthoxy-pyridin-4-yl)-3H-pyrimidin-4-one sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (400 MHz) : 3,23 (t, J=8,6 Hz, 2 H) ; 3,88 (s, 3 H) ; 3,98 (s, 2 H); 4,27 (t, J=8,6 Hz, 2 H) ; 6,88 (t, J=8,6 Hz, 1 H) ; 7,00 (s, 1 H) ; 7,23 (m, 1 H) ; 7,39 (s large, 1 H) ; 7,56 (d large, J=5,4 Hz, 1 H) ; 7,85 (d, J=8,3 Hz, 1 H) ; 8,26 (d, J=5,4 Hz, 1 H) ; 12,66 (m étalé, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,82 ; [M+H]+ : m/z 381 ; [M-H]- : m/z 379
Exemple 14 :Synthèse du (±)-2-[4-(2-éthylmorpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]-N- (4-fluorophényl)acétamide Étape 1 : Synthèse de l'ester éthylique de l'acide [4-(2-éthylmorpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétique H 0 N N O N~ Dans un tube micro-ondes, on introduit 0.45 g de 2-éthylmorpholine dans 10 mL déthanol, 2,11 mL de N,N-diisopropyléthylamine et 2,29 g de chlorhydrate de 3-éthoxy-3-iminopropanoate d'éthyle. Le tube est alors chauffé sous micro-ondes à 130°C pendant 1 heure puis laissé revenir à température ambiante. Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite. Après purification par chromatographie sur colonne de silice, éluant : dichlorométhane/méthanol 90/05 on obtient 550 mg de l' ester éthylique de l'acide [4-(2-éthylmorpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétique sous forme d'une poudre beige dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectrométrie de Masse : méthode A,
Temps de rétention Tr (min) = 0,66 ; [M+H]+ : m/z 296 ; [M-H]- : m/z 294 Étape 2: Synthèse du sel de sodium de l'acide [4-(2-éthylmorpholin-4- yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétique H + Na N O N~ A une solution de 520 mg de l'ester éthylique de l'acide [4-(2-éthylmorpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétique dans 14 mL de tétrahydrofuranne, sont ajoutés 0,93 mL de soude 2M. Le mélange réactionnel est agité pendant 48 heures à température ambiante puis évaporé sous vide. On obtient 420 mg du sel de sodium de l'acide [442- 65
éthylmorpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétique sous forme d'une poudre jaune qui est utilisée telle quelle pour l'étape suivante.
Étape 3 : (±)-2-[4-(2-éthylmorpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-5 yl]-N-(4-fluorophényl) acétamide o NH N O ONH A une solution de 410 mg du sel de sodium de l'acide [4-(2-éthylmorpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétique dans 4 mL de N,N-diméthylformamide sont successivement ajoutés 4 mL de pyridine, 472 mg de 10 4-fluoroaniline et 815 mg de Chlorhydrate de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodiimide. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 16 heures, puis concentré sous pression réduite. Le résidu est repris dans 25 mL d'eau puis le pH est ramené autour de 7 avec une solution d'acide chlorhydrique 2M. Ajouter 30 mL d'acétate d'éthyle, puis laisser agiter 15 à température ambiante pendant 1 heure. Le précipité formé est filtré, puis rincé successivement à l'eau et l'éther diéthylique. On obtient ainsi 300 mg de (±)-2-[4-(2-éthylmorpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]-N- (4-fluorophényl)acétamide sous forme d'une poudre blanc-cassé dont les caractéristiques sont les suivantes: 20 Spectrométrie de Masse : méthode C* Temps de rétention Tr (min) = 3,37; [M+H]+ : m/z 361 ; [M-H]- : m/z 359
66
C* = ZQ XBridge C18 2.5 pm 3 x 50 mm 900p1/min 5 to 100 % B(CH3CN) with 0.1 %HCO2H in 5 min
Exemple 15 (+)-2-[4-(2-éthylmorpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]-N- (4-fluorophényl)acétam ide o NH N o ONH F Le (±)-2-[4-(2-éthylmorpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]-N-(4- fluorophényl)acétamide (example 14, étape 3, 268 mg) est résolu en ses deux énantiomères par chromatographique chirale sur phase Chiralpak AS-V (20 pm, 6x35 cm), éluant : heptane/éthanol : 60/40 ; débit : 150 mL/min. Après élution, on rassemble les fractions contenant le deuxième énantiomère que l'on évapore sous pression réduite.
On isole l'énantiomère, dextrogyre, 93.6 mg : (+)-2-[4-(2- éthylmorpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]-N-(4-fluorophényl) acétamide sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,74 ; [M+H]+ : m/z 361 ; [M-H]- : m/z 359 Pouvoir rotatoire : ap = +12° (c = 1,330 mg dans 1 mL de méthanol, 589nm) Exemple 16 : Synthèse du 2-[2-(4-fluoro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-6-(2,2,3,3,5,5,6, 6-d8-morpholin)-4-y1-3h-pyrimidin-4-one Étape 1 : Synthèse de l'ester éthylique de l'acide (4-chloro-6-oxo-1,6- dihydro-pyrimidin-2-yl)-acétique o Dans un autoclave de 1000ml, on introduit 33 g de l'ester éthylique de l'acide (4-Chloro-6-méthoxy-pyrimidin-2-yl)-acétique, (exemple 8 étape 2), 750 ml d'acétonitrile puis on ajoute 71.2 g d'iodure de potassium et 55.85 ml de triméthylchlorosilane; on obtient une solution hétérogène orangée que l'on agite en chauffant sous une pression de 10 bars d'argon à 100°C pendant 2 heures. Le milieu réactionnel est soutiré puis on filtre l'insoluble, lave avec 3 fois environ 100 ml d'AcOEt, concentre le filtrat jusqu'à obtention d'un résidu pâteux que l'on reprends dans 500 ml d'eau. Apres agitation, extraction par 3 fois environ 350 ml d'acétate d'éthyle, on lave les extraits organiques réunis avec 500 ml de solution saturée en NaCl, sèche sur MgSO4, filtre sur VF, concentre sous vide. Le composé obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (40-63pM) en éluant avec un mélange de (2/8 v/v) AcOEt/n-Heptane. Les fractions contenant le composé attendu sont réunies et évaporées. On isole un solide que l'on triture dans l'oxyde de diisopropyl, filtre sur verre fritté et sèche. L' ester éthylique de l'acide (4-Chloro-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl)-acétique est isolé sous forme d'un solide beige. 25.2 g;Rdt81% LCMS ES+ DMSO Tr 0.71 min ; [MH+] m/z=21725 Étape 2 : Synthèse de l'ester éthylique de l'acide (4-(2,2,3,3,5,5,6,6,- D8)-Morpholin-4-yl-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl)-acétique o Dans le tricol on place 1.8g de l' ester éthylique de l'acide (4-Chloro-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl)-acétique 1 g de morpholine D8 (CAS, 342611-02-3), dans 35 ml de dioxane; On ajoute 1,4 ml de TEA à la température ambiante, agite en chauffant à 85°C pendant 20 heures. On concentre sous vide et reprend le résidu dans 200 ml de CH2C12, lave avec 100 ml de solution saturée en NaCl, sèche sur MgSO4, filtre sur VF, concentre sous vide. Le solide obtenu est trituré dans 25 ml d'eau en présence de 1 ml d'acétate d'éthyle, filtré sur VF, rincé à l'oxyde de diisopropyle et séché à l'air. On isole l'ester éthylique de l'acide (4-(2,2,3,3,5,5,6,6,-D8)-Morpholin-4-y1-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl) -acétique 1.7g Rdt 740/0, que l'on utilise tell quel dans l'étape suivante.
Étape 3 : Synthèse du sel de sodium de l'acide (4-(2,2,3,3,5,5,6,6-D8-Morpholin)-4-y1-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl) -acétique o O ^ D \ O ONa D D D Dans un ballon on place 2.75g de l'ester éthylique de l'acide (4-(2,2,3,3,5,5,6,6,-D8)-Morpholin-4-yl-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl) -acétique dans 80ml de THF puis on ajoute 5 ml de soude 2M. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante (20°C) pendant 6 jours. Le solide formé est filtré, le filtrat évaporé sous pression réduite. Les deux solides ainsi obtenus sont réunis et lavés à l'éther de pétrole, séchés sous vide. On isole le sel de sodium de l'acide (4-(2,2,3,3,5,5,6,6-D8-Morpholin)-4- yl-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl)-acétique. 1.45g, que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. (LCMS ES+ Temps de rétention Tr (min) = 2.08 ; [M+H]+ : m/z 248 (acide correrspondant)) Étape 4 : Synthèse du 2-[2-(4-fluoro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo- éthyl]-6-(2,2,3,3,5,5,6,6-d8-morpholin)-4-y1-3h-pyrimidin-4-one o Dans un ballon on place 300mg de sel de sodium de l'acide (4-(2,2,3,3,5,5,6,6-d8-Morpholin)-4-y1-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl) -acétique en suspension dans 3ml de diméthyl formamide et 2ml de pyridine, puis on ajoute 277mg de chlorhydrate de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodiimide et 168 mg de 4-fluoro-2,3-dihydro-1 H-indole. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante (20°C) pendant une nuit puis évaporé aous pression réduite. Le résidu est repris dans 40ml d'eau et 5 ml d'acétate d'éthyle et agité pendant 10 minutes. Le solide formé est filtré, essoré et séche sous pression réduite à température ambiante (20°C). On isole 250mg de 2-[2-(4-fluoro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl]-6- (2,2,3,3,5,5,6,6-d8-morpholin)-4-y1-3h-pyrimidin-4-one dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1H (400 MHz) : 3,20 (t, J=8,7 Hz, 2 H) ; 3,76 (s large, 2 H) ; 4,21 (t,J=8,7 Hz, 2 H) ; 5,20 (s, 1 H) ; 6,86 (t, J=8,6 Hz, 1 H) ; 7,22 (m, 1 H) ; 7,84 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 11,60 (métalé, 1 H) Exemple 17: Synthèse du 2-[2-(4-Fluoro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl]-6-(3,3,5, 5-D4-morpholin)-4-y1-3H-pyrimidin-4-one Étape 1 : Synthèse du 2-(4-chloro-6-méthoxy-pyrimidin-2-yl)-1-(4-fluoro-2,3-dihydro-indol-1-yl) -éthanone o~ Dans un ballon de 100 ml contenant 5.44g du sel de sodium de l'acide (4-méthoxy-6-chloro-pyrimidin-2-yl)-acétique, (example 8, étape 3) on ajoute 50 ml de diméthyl formamide, 4.3 ml pyridine et 5.6g de chlorhydrate de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodiimide. On agite 10 minutes à température ambiante (20°C) puis 3.3g de 4-fluoro dihydro indole sont ajoutés. On agite la nuit à température ambiante. On ajoute au milieu réactionnel de l'acétate d'éthyle et lave avec un mélange eau/HCI 2N. Extrait à l'acétate d'éthyle, lave 3 fois avec mélange eau/HCI 2N puis avec de l'eau. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées ét évaporées. Le solide obtenu est trituré à l'éther éthylique puis filtré et séché. On isole le 2-(4-chloro-6-méthoxy-pyrimidin-2-yl)-1-(4-fluoro-2,3-dihydro-indol-1-yl) -éthanone (2.2 g) Rdt 28 % (LCMS ES+ Temps de rétention Tr (min) = 1.35 ; [M+H]+ : m/z 322). Étape 2: Synthèse du 2-(4-Chloro-6-oxo-pyrimidin-2-yl)-1-(4-fluoro- 2,3-dihydro-indol-1-yl)-éthanone 0 Dans un réacteur adapté au chauffage sous micro-ondes, on place 2g de 2-(4-chloro-6-méthoxy-pyrimidin-2-yl)-1-(4-fluoro-2,3-dihydro-indol-1-yl) -éthanone (exemple 17, étape 1), l'iodure de potassium (3.1g), 30ml d'acétonitrile et 2.03g de triméthylchlorosilane. Le réacteur est fermé et irradié 30 minutes à 100°C puis laissé la nuit à T.A. Le milieu réactionnel est dilué à l'AcOEt puis lavé deux fois à l'eau puis à la saumure. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées. Le produit obtenu est chromatographié sur silice. On élue ensuite avec dichlorométhane /méthanol (de 100/0 à 95/5). Les fractions contenant l'attendu sont évaporées sous pression réduite. Le composé obtenu est trituré dans méthanol, filtré, séché. On isole 2-(4-Chloro-6-oxo-pyrimidin-2-yl)-1-(4-fluoro-2,3-dihydro-indol-1-yl) -éthanone (1.13g) Rdt = 59 %. (LCMS ES+ Temps de rétention Tr (min) = 1.04 ; [M+H]+ : m/z 308)
Étape 3 : Synthèse du 2-[2-(4-Fluoro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-20 éthyl]-6-(3,3,5,5-D4-morpholin)-4-y1-3H-pyrimidin-4-one O On introduit dans le tricol sous argon, 100 mg de 2-(4-Chloro-6-oxopyrimidin-2-yl)-1-(4-fluoro-2,3-dihydro-indol-1-yl) -éthanone, 62 mg de 3,3,5,5-D4-Morpholine (préparée selon. W02009/23233), 2 ml de DMSO, puis 113 pl de TEA à température ambiante et on agite en chauffant à 85°C pendant 20 heures. On verse sur 20 ml de solution saturée en NaCl, extrait par 3 fois environ 20 ml de CH2C12, sèche sur MgSO4, filtre sur VF. Le composé obtenu est chromatographié sur gel de silice (40-63 pm) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol ammoniacal 7M (95/5, v/v). Les fractions contenant le composé attendu sont réunies et évaporées. Le composé obtenu est trituré dans AcOEt, filtré, séché à température ambiante (20°C). On isole 2-[2-(4-fluoro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl]-6-(3,3,5, 5-D4-morpholin)-4-yI-3h-pyrimidin-4-one (25mg).
Spectre RMN 1H (400 MHz) : 3,20 (t, J=8,6 Hz, 2 H) ; 3,59 (s, 4 H) ; 3,76 (s, 2 H); 4,21 (t, J=8,6 Hz, 2 H) ; 5,20 (s, 1 H) ; 6,86 (t, J=8,7 Hz, 1 H) ; 7,22 (dt, J=6,0 et 8,7 Hz, 1 H) ; 7,84 (d,J=8,7 Hz, 1 H) ; 11,61 (s large, 1 H) LCMS : Les spectres ont été obtenus sur un appareil Waters UPLC-20 SQD Ionisation : électrospray en mode positif et/ou négatif (ES+/-) Conditions chromatographiques : Colonne : ACQUITY BEH C18- 1,7 pm - 2,1 x 50 mm Solvants : A : H2O (0,1 % acide formique) B : CH3CN (0,1 % acide 25 formique) Température de colonne : 50 °C Débit : 1 ml/min Gradient (2 min) : de 5 à 50 % de B en 0,8 min ; 1,2 min : 100 % de B ; 1,85 min : 100 % de B ;1,95 : 5 % de B 72 Résultats analytiques : Temps de rétention Tr (min) = 0,68 ;[M+H]+ : m/z 363 ; [M-H]- : m/z 361 Exemple 18: Synthèse du 2-[2-(3,3-Diméthyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl]-6-morpholin(D4) -4-y1-3H-pyrimidin-4-one Étape 1: Synthèse du 2-(4-Chloro-6-méthoxy-pyrimidin-2-yl)-1-(3,3-diméthyl-2, 3-dihydro-indol-1-yl)-éthanone
o~ Dans un tricol on introduit 0.5 g de sel de sodium de l'acide (4-méthoxy-6-chloro-pyrimidin-2-yl)-acétique (exemple 8, étape 3), 0.33 g de 3,3-Diméthyl-2,3-dihydro-1 H-indole (CAS 1914-02-9) 0.4 ml de pyridine et 5 ml de diméthyl formamide pour obtenir une solution homogène brune. On ajoute 512mg, le chlorhydrate de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodiimide à la température ambiante, agite à l'ambiante pendant 20 heures. On concentre au rotavapor sous vide, ajoute, 40 ml d'eau, extrait par 3 fois environ 25 ml de dichlorométhane, lave avec 50 ml de solution saturée en NaCl, sèche sur MgSO4, filtre sur VF. Le composé obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (40-63pm) en éluant avec un mélange de dichlorométhane / méthanol 98/2. Les fractions contenant le composé attendu sont réunies et évaporées sous pression réduite. On isole, la 2-(4-Chloro-6-méthoxypyrimidin-2-yl)-1-(3,3-diméthyl-2, 3-dihydro-indol-1-yl)-éthanone: 0.3 g d'huile jaune. Rdt 410/0 que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. Étape 2: Synthèse du 6-Chloro-2-[2-(3,3-diméthyl-2,3-dihydro-indol-1- yl)-2-oxo-éthyl]-3H-pyrim id in-4-one O On introduit dans un réacteur adapté à l'irradiation micro onde 106 mg de 2-(4-Chloro-6-méthoxy-pyrimidin-2-yl)-1-(3,3-diméthyl-2, 3-dihydro-indol-1-yl)-éthanone, 4 ml d'acétonitrile puis on ajoute 0.45 g d'iodure de potassium et 347p1 de triméthylchlorosilane. La solution hétérogène orangée est agitée et irradiée à 100°C pendant 1 heure. On reprend dans 25 ml d'eau, agite, extrait par 3 fois environ 25 ml d'AcOEt, lave avec 25 ml de solution saturée en NaCl, sèche sur MgSO4, filtre sur VF et concentre sous vide. Le composé obtenu est chromatographié sur gel de silice en éluant éluant (2.5/97.5) méthanol /dichlorométhane. Les fractions contenant le composé attendu sont réunies et evaporées sous pression réduite. On isole et caractérise le 6-Chloro-2-[2-(3,3-diméthyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl] -3H-pyrimidin-4-one: 0.20 g sous forme de solide jaune. Rdt 700/0. (LCMS ES+ Temps de rétention Tr (min) = 1,19 ; [M+H]+ : m/z 318) Étape 3 : Synthèse du 2-[2-(3,3-Diméthyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-6-morpholin(D4) -4-y1-3H-pyrimidin-4-one o 74 On introduit dans le tricol sous argon, 280 mg de 6-Chloro-2-[2-(3,3-diméthyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl] -3H-pyrimidin-4-one, 169 mg de 3,3,5,5-D4-Morpholine (préparée selon. WO2009/23233), 5 ml de DMSO puis 307 pl de TEA à la température ambiante ; le milieu réactionnel est agité en chauffant à 85°C pendant 20 heures. On verse sur 20 ml de solution saturée en NaCl, extrait par 3 fois environ 20 ml de dichlorométhane, sèche sur MgSO4, filtre sur VF, concentre sous vide. Le composé obtenu est chromatographié sur gel de silice (40-63pm) en éluant avec un mélange 2.5/97.5 de McOH /dichlorométhane. Les fractions contenant le composé attendu sont réunies et evaporées sous pression réduite. On isole et caractérise le 2-[2-(3,3-Diméthyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl]-6-morpholin(D4) -4-yI-3H-pyrimidin-4-one, (45 mg) sous forme d'un solide rosé Rdt 14% Conditions chromatographiques : . Colonne : ACQUITY BEH C18- 1,7 pm - 2,1 x 50 mm Solvants : A : H2O (0,1 % acide formique) B : CH3CN (0,1 % acide formique) Température de colonne : 50 °C Débit : 1 ml/min . Gradient (2 min) : de 5 à 50 % de B en 0,8 min ; 1,2 min : 100 % de B ; 1,85 min : 100 % de B ; 1,95: 5 % de B Résultats analytiques : Temps de rétention Tr (min) = 0,77 ; [M+H]+ : m/z 373 ; [M-H]- : m/z 371 Spectre RMN 1H (400 MHz): 1,31 (s, 6 H) ; 3,58 (s, 4 H) ; 3,75 (s, 2 H) ; 3,91 (s, 2 H) ; 5,20 (s, 1 H) ; 7,05 (t, J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,18 (t, J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,27 (d, J=7,8 Hz, 1 H) ; 8,00 (d, J=7,8 Hz, 1 H) ; 11,61 (s large, 1 H) Exemple 19 : Synthèse du (+)-2-[2-(2-méthyle-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2- oxo-éthyl]-6-morpholin(D4)-4-y1-3H-pyrimidin-4-one et exemple 20 : (-)-2- [2-(2-méthyle-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl]-6-(2,2,6, 6-morpholin-D4)-4-y1-3H-pyrimidin-4-one Étape 1 : Synthèse du 2-(4-Chloro-6-méthoxy-pyrimidin-2-yl)-1-(2-méthyl-2,3-dihydro-indol-1-yl) -éthanone o~ On introduit dans le tricol sous argon, 4 g de sel de sodium de l'acide (4-Chloro-6-méthoxy-pyrimidin-2-yl)-acétique (exemple 8, étape 3), 2.6 g de 2-Méthyl indoline (6872-06-6, Aldrich) dans 3 ml de pyridine et 60 ml de DMF. La solution hétérogène obtenue est agitée à température ambiante (20°C) 10 puis on ajoute le chlorhydrate de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodiimide et maintient l'agitation pendant 20 heures. On concentre au rotavapor sous vide, ajoute, 100 ml d'eau, extrait par 3 fois environ 50 ml de dichlorométhane, lave avec 50 ml de solution saturée en NaCl, sèche sur MgSO4, filtre sur VF. Le composé obtenu est chromatographié sur gel de 15 silice (40-63 pm) en éluant avec du dichlorométhane. Les fractions contenant le composé attendu sont réunies et évaporées. Le composé obtenu est trituré dans l'éther di-idopropylique, filtré, séché à 20°C. On isole la 2-(4-Chloro-6-méthoxy-pyrimidin-2-yl)-1-(2-méthyl-2,3-dihydro-indol-1-yl) -éthanone (2.6 g) sous forme solide (Rdt 46%) que l'on utilise tel que dans l'étape suivante. 20 Étape 2 : Synthèse du 6-Chloro-2-[2-(2-méthyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl]-5H-pyrim id in-4-one5 o On introduit dans un réacteur adapté aux irradiations micro ondes, 1.3g de 2-(4-Chloro-6-méthoxy-pyrimidin-2-yl)-1-(2-méthyl-2,3-dihydro-indol-1-yl) -éthanone dans 20 ml d'acétonitrile ; 2 g d'iodure de potassium et 1.7ml de triméthylchlorosilane. La solution hétérogène est agitée en chauffant au micro-onde à 100°C pendant 90 minutes. On reprend dans 25 ml d'eau, agite, extrait par l'acétate d'éthyle , lave avec 25 ml de solution saturée en NaCl, sèche sur MgSO4, filtre sur VF et concentre sous vide. Le composé obtenu est chromatographié sur gel de silice (40-63 pm) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (90/10, v/v). Les fractions contenant le composé attendu sont réunies et évaporées. Le composé obtenu est trituré dans un mélange d'acétate d'éthyle,d'éther di-idopropylique, filtré et séché à température ambiante (20°C). On isole le 6-Chloro-2-[2-(2-méthyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl] -5H-pyrimidin-4-one sous forme de solide beige (2.2g) Rdt 89%.
Étape 3 : Synthèse du (±)-2-[2-(2-méthyle-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl]-6-(2,2,6, 6-morpho) in-D4)-4-y1-3H-pyrim id in-4-one o 77 Dans un tricol n introduit, 304 mg de 6-Chloro-2-[2-(2-méthyl-2,3-dihydroindol-1-yl)-2-oxo-éthyl] -5H-pyrimidin-4-one, 191 mg de 3,3,5,5-D4-Morpholine (préparée selon. WO2009/23233) dans 10 ml de Dioxane. On ajoute 350 pl de TEA à la température ambiante, agite en chauffant à 85°C pendant 20 heures. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend dans 20 ml de dichlorométhane, ajoute 10 ml de solution saturée en NaCl, décante, sèche sur MgSO4, filtre sur VF et concentre sous vide. Le composé obtenu est chromatographié sur gel de silice (40-63 pm) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95/5, v/v). Les fractions contenant le composé attendu sont réunies et évaporées. Le composé obtenu (±)-2-[2-(2-méthyle-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl]-6-(2,2,6, 6-morpholin-D4)-4-yI-3H-pyrimidin-4-one (0.22 g) est résolu en ses deux énantiomères dans l'étape suivante.
Le composé racémique (±)-2-[2-(2-méthyle-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-6-morpholin(D4) -4-yI-3H-pyrimidin-4-one obtenu ci-dessus est séparé en ses deux énantiomères par chromatographie chirale sur une colonne contenant 1.08 kg de phase stationaire Chiralpak AY 20pm, 7.7x35 cm, lot KLB001, en éluant avec un mélange de acétonitrile et d'isopropanol (90/10 v/v) à 200 ml/min. Les fractions contenant les énantiomères sont réunies et évaporées. Le premier énantiomère (+)-2-[2-(2-méthyle-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl]-6-morpholin(D4) -4-yI-3H-pyrimidin-4-one est isolé (70.6mg) et caractérisé (+81 °, c=1.422mg/0.5 ml DMSO, 589nm).
Spectrométrie de Masse : Les spectres ont été obtenus sur un appareil Waters UPLC-SQD Ionisation : électrospray en mode positif et/ou négatif (ES+/-) Conditions chromatographiques : . Colonne : ACQUITY BEH C18- 1,7 pm - 2,1 x 50 mm Solvants : A : H2O (0,1 % acide formique) B : CH3CN (0,1 % acide formique) Température de colonne : 50 °C Débit : 1 ml/min Gradient (2 min) : de 5 à 50 % de B en 0,8 min ; 1,2 min : 100 % de B ; 1,85 min : 100 % de B ; 1,95 : 5 % de B Résultats analytiques : Temps de rétention Tr (min) = 0,69 ;[M+H]+ : m/z 359 ; [M-H]- : m/z 357 Spectre RMN 1H (400 MHz) : 1,26 (d large, J=6,4 Hz, 3 H) ; 2,69 (d, J=16,5 Hz, 1H) ; 3,28 à 3,44 (m partiellement masqué, 1 H) ; 3,59 (s, 4 H) ; 3,72 (d, J=15,9 Hz, 1 H) ; 3,92 (d, J=15,9Hz, 1 H) ; 4,71 (m, 1 H) ; 5,20 (s, 1 H) ; 7,05 (t, J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,18 (t, J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,28 (d, J=7,8Hz, 1 H) ; 7,96 (d, J=7,8 Hz, 1 H) ; 11,67 (s large, 1 H)
Le deuxième énantiomère (-)-2-[2-(2-méthyle-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo- éthyl]-6-morpholin(D4)-4-yI-3H-pyrimidin-4-one est isolé (78.4 mg) (-67.9°, c=1.609 mg/0.5ml DMSO, 589nm) Spectrométrie de Masse : Les spectres ont été obtenus sur un appareil Waters UPLC-SQD Ionisation : électrospray en mode positif et/ou négatif (ES+/-) Conditions chromatographiques : Colonne : ACQUITY BEH C18- 1,7 pm - 2,1 x 50 mm Solvants : A : H2O (0,1 % acide formique) B : CH3CN (0,1 % acide formique) Température de colonne : 50 °C . Débit : 1 ml/min Gradient (2 min) : de 5 à 50 % de B en 0,8 min ; 1,2 min : 100 % de B ; 1,85 min : 100 % de B ; 1,95 : 5 % de B Résultats analytiques : Temps de rétention Tr (min) = 0,69 ; [M+H]+ : m/z 359 ; [M-H]- : m/z 357
Spectre RMN 1H (400 MHz) : 1,26 (d, J=6,4 Hz, 3 H) ; 2,69 (d, J=16,3 Hz, 1 H) ;3,25 à 3,46 (m partiellement masqué, 1 H) ; 3,59 (s, 4 H) ; 3,72 (d, J=15,9 Hz, 1 H) ; 3,92 (d, J=15,9 Hz, 1H) ; 4,70 (m, 1 H) ; 5,20 (s, 1 H) ; 7,04 (t, J=7,9 Hz, 1 H) ; 7,18 (t, J=7,9 Hz, 1 H) ; 7,29 (d, J=7,9 Hz, 1 H); 7,96 (d, J=7,9 Hz, 1 H) ; 11,71 (s large, 1 H) La pureté énantiomérique des deux composés obtenus ci dessus est carcatérisée par chromatographie chirale analytique réalisée sur une colonne Chiralpak AY-5pm, 250x4.6 mm en éluant avec un mélange d'acétonitrile et d'isopropanol (90/10 v/v) au débit de 1 ml/min. Les excès énantiomériques sont respectivement de 990/0 et de 990/0 pour les énantiomères lévogyre et dextrogyre. Exemple 21 : Synthèse du (+)-2-[2-(2-méthyle-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2- oxo-éthyl]-6-morpholin(D8)-4-y1-3H-pyrimidin-4-one & Exemple 22 : (-)-2-[2-(2-méthyle-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl]-6-morpholin(D8) -4-y1-3H-pyrimidin-4-one 0 0 On introduit dans le tricol sous argon, 304 mg de 6-Chloro-2-[2-(2-méthyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl] -5H-pyrimidin-4-one (exemple 19, étape 2), 0.5g de morpholine-2,2,3,3,5,5,6,6-D8 (342611-02-3), dans 40 ml de dioxane puis on ajoute 700 pl de TEA à la température ambiante, agite en chauffant à 85°C pendant 20 heures. On concentre sous vide le melange reactionnel, reprend dans 50 ml d'AcOEt, ajoute 20 ml de solution saturée en NaCl, décante, sèche sur MgSO4, filtre sur VF. Le composé obtenu est chromatographié sur gel de silice (40-63 pm) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol 97/3 v/v. Les fractions contenant le composé attendu sont réunies et évaporées. Le (±)-2-[2-(2-méthyle-2,3-dihydro-indol-1- yl)-2-oxo-éthyl]-6-morpholin(D8)-4-y1-3H-pyrimidin-4-one est obtenu sous forme solide (1.2g), et résolu en ses deux énantiomères dans l'étape suivante.
Le composé racémique (±)-2-[2-(2-méthyle-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo- éthyl]-6-morpholin(D8)-4-yI-3H-pyrimidin-4-one obtenu ci-dessus est résolu en ses deux énantiomères par chromatographie chirale sur une colonne contenant 1.08 kg de phase stationaire Chiralpak AY 20pm (7.7 x 35 cm), en éluant avec un mélange de acétonitrile et d'isopropanol (90/10 v/v) à 250 ml/min. Les fractions contenant chaque énantiomères sont évaporées. On isole exemple 21 et exemple 22 ci dessous
Le premier enantiomère, (+)-2-[2-(2-méthyle-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-6-morpholin(D8) -4-yI-3H-pyrimidin-4-one est isolé (502mg) et caractérisé (+83.3°, c=2.003mg/0.5 ml DMSO, 589nm).
Spectrométrie de Masse : Les spectres ont été obtenus sur un appareil Waters UPLC-SQD Ionisation : électrospray en mode positif et/ou négatif (ES+/-) Conditions chromatographiques : . Colonne : ACQUITY BEH C18- 1,7 pm - 2,1 x 50 mm Solvants : A : H2O (0,1 % acide formique) B : CH3CN (0,1 % acide formique) Température de colonne : 50 °C Débit : 1 ml/min . Gradient (2 min) : de 5 à 50 % de B en 0,8 min ; 1,2 min : 100 % de B ; 1,85 min : 100 % de B ; 1,95:5%deB Résultats analytiques : Temps de rétention Tr (min) = 0,69 ; [M+H]+ : m/z 363 ; [M-H]- : m/z 361 Résonance Magnétique Nucléaire : Spectre RMN 1H (400 MHz, ) : 1,26 (d, J=6,4 Hz, 3 H) ; 2,68 (d, J=16,3 Hz, 1 H) ;3,37 (dd, J=8,6 et 16,3 Hz, 1 H) ; 3,72 (d, J=15,9 Hz, 1 H) ; 3,92 (d, J=15,9 Hz, 1 H) ; 4,71 (m, 1 H) ; 5,19 (s, 1 H) ; 7,04 (t, J=7,9 Hz, 1 H) ; 7,18 (t, J=7,9 Hz, 1 H) ; 7,28 (d, J=7,9 Hz, 1 H) ; 7,96 (d, J=7,9 Hz, 1 H) ; 11,68 (s large, 1 H) Le deuxieme énantiomère, (-)-2-[2-(2-méthyle-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-6-morpholin(D4) -4-yI-3H-pyrimidin-4-one est isolé (505mg) (-82°, c=1.670 mg/0.5ml DMSO, 589nm) Spectrométrie de Masse : Les spectres ont été obtenus sur un appareil Waters UPLC-SQD Ionisation : électrospray en mode positif et/ou négatif (ES+/-) Conditions chromatographiques : Colonne : ACQUITY BEH C18- 1,7 pm - 2,1 x 50 mm . Solvants : A : H2O (0,1 % acide formique) B : CH3CN (0,1 % acide formique) Température de colonne : 50 °C Débit : 1 ml/min Gradient (2 min) : de 5 à 50 % de B en 0,8 min ; 1,2 min : 100 % de B ; 1,85 min : 100 % de B ; 1,95:5%deB Résultats analytiques : Temps de rétention Tr (min) = 0,69 ;[M+H]+ : m/z 363 ; [M-H]- : m/z 361 Spectre RMN 1H (400 MHz) : 1,26 (d, J=6,3 Hz, 3 H) ; 2,68 (d, J=16,3 Hz, 1 H) ;3,37 (dd, J=8,6 et 16,3 Hz, 1 H) ; 3,72 (d, J=15,9 Hz, 1 H) ; 3,92 (d, J=15,9 Hz, 1 H) ; 4,71 (m, 1 H) ; 5,19(s, 1 H) ; 7,04 (t, J=7,9 Hz, 1 H) ; 7,18 (t, J=7,9 Hz, 1 H ); 7,28 (d, J=7,9 Hz, 1 H) ; 7,96 (d, J=7,9 Hz, 1 H); 11,66 (s large, 1 H)
La pureté énantiomérique des deux composés obtenus ci dessus est carcatérisée par chromatographie chirale analytique réalisée sur une colonne Chiralpak AY-5pm, 250x4.6 mm en éluant avec un mélange de acétonitrile et de isopropanol (90/10 v/v) au débit de 1 ml/min. Les excès énantiomériques sont respectivement de >990/0 et de >990/0 pour les énantiomères lévogyre et dextrogyre.
Exemple 23 : Synthèse du 2-[2-(4-fluoro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo- éthyl]-6-(2-méthyl-pyridin-4-yl)-3H-pyrimidin-4-one Dans un tube pour micro-ondes de 5 mL, sont introduits successivement 120 mg de 6-chloro-2-[2-(4-fluoro-2,3-dihydro-indol-1- yl)-2-oxo-éthyl]-3H-pyrimidin-4-one, 96 mg de pinacol-ester de l'acide 2-méthylpyridine-4-boronique, 45 mg de tetrakis(triphénylphosphine)palladium (0), 2,5 mL de 1,4-dioxanne et 0,52 mL d'une solution aqueuse 1,5 M de carbonate de césium. La suspension résultante est agitée sous irradiation par micro-ondes à une température de 100°C pendant 2x1 heure. Après refroidissement à température ambiante, le mélange réactionnel est dilué avec 6 mL d'acétate d'éthyle, puis filtré sur Clarcer. Le solide est lavé avec 3 mL d'acétate d'éthyle, puis le filtrat est traité avec 12 mL d'eau et agité à température ambiante pendant 1,5 heures. Après décantation, la phase organique est séparée et la phase aqueuse est extraite avec 3x10 mL d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont réunis, lavés avec 10 mL de saumure saturée, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés, puis concentrés à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur une cartouche de 25 g silice 15-40 pm, en faisant un dépôt solide et en éluant avec un mélange dichlorométhane/ méthanol 95/5 v/v, à un débit de 25 mL/ min. Les fractons contenant le produit désiré sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu est repris deux fois dans l'éther diéthylique, trituré puis concentré à sec sous pression réduite. On obtient ainsi 46 mg de 2-[2-(4-fluoro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo- 83 éthyl]-6-(2-méthyl-pyridin-4-yl)-3H-pyrimidin-4-one sous forme d'une poudre cristalline blanche dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre RMN 1H (400MHz) : 2,54 (s, 3 H) ; 3,23 (t, J=8,7 Hz, 2 H) ; 3,99 (s, 2 H) ; 4,27 (t, J=8,7 Hz, 2 H) ; 6,88 (t, J=8,7 Hz, 1 H) ; 6,99 (s, 1 H) ; 7,24 (m, 1 H) ; 7,75 (d large, J=5,1 Hz, 1 H) ; 7,82 à 7,88 (m, 2 H) ; 8,54 (d, J=5,1 Hz, 1 H) ; 12,65 (s large, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,50 ; [M+H]+ : m/z 365 ; [M-H]- : m/z 363 Point de fusion (Kofler) : 229°C
Exemple 24 : 2-[2-(4-fluoro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl]-6- (2-fluoro-pyridin-4-yl)-3H-pyrimidin-4-one o F Dans un ballon tricol sous argon et sous agitation, sont introduits successivement 130 mg de 6-chloro-2-[2-(4-fluoro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl] -3H-pyrimidin-4-one, 3 mL de 1,4-dioxanne, 104 mg de pinacol-ester de l'acide 2-fluoropyridine-4-boronique, 50 mg de tetrakis(triphénylphosphine)palladium (0), et 0,58 mL d'une solution aqueuse 1,5 M de carbonate de césium. Le mélange est chauffé à une température de 100°C pendant 20 heures, puis filtré à chaud. Après refroidissement à température ambiante, le filtrat est concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est repris dans un mélange de 20 mL de dichlorométhane et 30 mL d'eau. Après décantation, la phase organique est séparée et la phase aqueuse est extraite avec du dichlorométhane. La phase aqueuse est concentrée à sec sous pression réduite. Le résidu est repris dans un mélange de 30 mL d'acétate d'éthyle et quelques gouttes d'éthanol, puis lavé avec 5 mL d'eau. Après décantation, la phase organique est séparée et la phase aqueuse est extraite avec 2x20 mL d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont réunis, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés, puis concentrés à sec sous pression réduite. Le résidu est repris dans 1 mL de dioxanne et le mélange est chauffé à reflux, puis filtré sur verre fritté. Après séchage du solide isolé, on obtient 44 mg de 2- [2-(4-fluoro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl]-6- (2-fluoro-pyridin-4-yl)-3H-pyrimidin-4-one sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre RMN 1H (400MHz) : 3,20 à 3,38 (m partiellement masqué, 2 H) ; 4,00 (s, 2 H) ; 4,27 (t, J=8,2 Hz, 2 H) ; 6,87 (t, J=8,1 Hz, 1 H) ; 7,11 (s, 1 H) ; 7,23 (m, 1 H) ; 7,74 (s, 1 H) ; 7,85 (d, J=8,1 Hz, 1 H) ; 7,95 (d, J=5,4 Hz, 1 H) ; 8,36 (d, J=5,4 Hz, 1 H) ; 12,86 (m étalé, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,80 ; [M+H]+ : m/z 369 ; [M-H]- : m/z 367 Point de fusion (Kofler) : supérieur à 260°C
Exemple 25 : Synthèse du 2-[2-(4-Chloro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-6-((-) -2-hydroxyméthyl-morpholin-4-yl)-3H-pyrimidin-4-one et Exemple 26 Synthèse du 2-[2-(4-Chloro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-6-((+) -2-hydroxyméthyl-morpholin-4-yl)-3H-pyrimidin-4-one Étape 1 : Synthèse du 2-[2-(4-Chloro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxoeth2-(2-Benzylamino-ethoxy) -3-chloro-propan-1-ol Dans un ballon de 250ml avec réfrigérant, sous argon, on place 23.6 ml de N-benzyléthanolamine (104-63-2) puis on ajoute goutte à goutte 26ml d'epichlorhydrine (106-89-8). Le milieu réactionnel est chauffé à 45°C pendant 3h. Apres retour à température ambiante (20°C), le milieu réactionnel est évaporé sous pression réduite (bain à 40°C pression 20 mbar puis à 2 mbar), pendant une heure. On isole le 2-[2-(4-Chloro-2,3-dihydroindol-1-yl)-2-oxo-eth2-(2-Benzylamino-ethoxy) -3-chloro-propan-1-ol (41.25g) sous forme d'une huile qu'on engage l'étape suivante Étape 2 : Synthèse du 4-Benzyle-2-chlorométhyle-morpholine clé
Dans un ballon de 250ml équipé d'un réfrigérant, on place 41.25g de 2-[2-(4-Chloro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-eth2-(2-Benzylamino-ethoxy) -3-chloro- propan-1-ol obtenu précedemment, puis on ajoute goutte à goutte 50ml d'acide sulfurique concentré (d=1.84). La température augmente, l'eau formée se condense dans le réfrigérant. Le milieu réactionnel est chauffé ensuite une heure à 150°C, puis refroidi à température ambiante (20°C) avant d'être versé lentement sur de la glace ; le milieu réactionnel est ammené à pH=10 avec NaOH 400/0 puis extrait au toluène (2 x 150 ml), les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées sour pression réduite. On isole 4-Benzyle-2-chlorométhylemorpholine (20.30g huile marron claire Rdt=54% que l'on engage dans l'étape suivante. Étape 3 : Synthèse du (4-Benzyl-morpholin-2-yl)-méthanol HOC Dans un ballon de 250ml, avec réfrigérant, thermomètre et sous argon, on place 20.3g de 4-Benzyle-2-chlorométhyle-morpholine, obtenu précédemment, 3.5ml d'eau puis 45 ml de formamide (75-12-7). Le milieu réactionnel est chauffé à 215°C au reflux du formamide pendant 3h puis refoidi à 50°C avec un bain d'eau glacée. On ajoute de nouveau 3.5ml d'eau et on reprend le reflux 2h supplémentaire. Après retour à température ambiante (20°C) on verse le milieu sur de l'eau glacée (150ml), basicifier par de la soude 10M (50ml) à pH=12, extraire deux fois au toluène, réunir les phases organiques et les laver avec une solution saturée de NaCl (50ml), sécher sur sulfate de magnésium et amener à sec sous vide de 3mbar pendant 1h. On isole le (4-Benzyl-morpholin-2-yl)-méthanol (13.4g) sous forme d' une huile ambrée (Rdt=72%) Étape 4 : Synthèse du chlorhydrate de morpholine-2-yl-méthanol ~\NH Off/ ,HCI Dans un autoclave sous atmosphère d'argon à température ambiante (20°C), on place successivement 215ml de méthanol, 1.7g d'hydroxyde de Palladium (12135-22-7), 12.4g de (4-Benzyl-morpholin-2-yl)-méthanol et 15ml de HCI 4M dans le dioxane. Apres fermeture de l'autoclave, le milieu réactionnel est placé sous 6 bar d'hydrogène à 25°C pendant 24h. Le milieu réactionnel est filtré sur Clarcel, rincé plusieurs fois au méthanol ; le filtrat est concentré sous pression réduite. On isole le chlorhydrate de morpholine-2-yl-méthanol (9.65 g) sous forme d'une huile jaune. 87 Étape 5 : Synthèse de l'ester éthylique de l'acide (4-Chloro-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl)-acétique H 1 N O CI Dans un autoclave 1000ml introduit 33 g de l'ester éthylique de l'acide (4- Chloro-6-méthoxy-pyrimidin-2-yl)-acétique, (exemple 8 étape 2) 750 ml d'acétonitrile puis on ajoute 71.2 g d'iodure de potassium et 55.85 ml de triméthylchlorosilane; on obtient une solution hétérogène orangée que l'on agite en chauffant sous une pression de 10 bars d'argon à 100°C pendant 2 heures. Le milieu réactionnel est soutiré puis on filtre l'insoluble, lave avec 3 fois environ 100 ml d'AcOEt, concentre le filtrat jusqu'à obtention d'un résidu pâteux que l'on reprend dans 500 ml d'eau. Apres agitation, extraction par 3 fois environ 350 ml d'acétate d'éthyle, on lave les extraits organiques réunis avec 500 ml de solution saturée en NaCl, sèche sur MgSO4, filtre sur VF, concentre sous vide. Le composé obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (40-63pM) en éluant avec un mélange de (2/8 v/v) AcOEt/n-Heptane. Les fractions contenant le composé attendu sont réunies et évaporées. On isole un solide que l'on triture dans l'oxyde de diisopropyl, filtre sur verre fritté et sèche. L' ester éthylique de l'acide (4-Chloro-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl)-acétique est isolé sous forme d'un solide beige. 25.2 g ; Rdt 81%
LCMS ES+ DMSO Tr 0.71 min ; MH+ m/z=217 Étape 6: Synthèse du l'ester éthylique de l'acide [4-(2-Hydroxyméthylmorpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl] -acétique H 0 No 1 N O /N~ ~0 OH Sous argon, dans un ballon de 500ml équipé d'un thermomètre et d'un réfrigérant, on place successivement 10g de l' ester éthylique de l'acide (4-Chloro-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl)-acétique (exemple 25, étape 5), 9.6g de chlorhydrate de Morpholine-2-yl-méthanol obtenu précédemment dans 200ml de DMSO et 16.1 ml de triéthylamine. Le milieu réactionnel est chauffé pendant 22h à 85°C . Apres retour à température ambiante (20°C), le milieu réactionnel est versé sur une solution saturée en NaCl, extrait par 8x250m1 d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont réunis, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés et évaporés sous pression réduite. On obtient un solide qui est empâté dans l'éther diisopropylique contenant 10% de chlorure de méthylène. Le solide est filtré rincé deux fois puis une fois au pentane. On isole l'ester éthylique de l'acide [4-(2-Hydroxyméthyl-morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl] -acétique. (1.9g ; Rdt=14%) sous forme de solide beige. Étape 7: Synthèse du sel de sodium de l'acide [4-(2-hydroxyméthylmorpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl] -acétique H ONONa 1 N O /N~ OH Dans un ballon, on place une solution de, 2 g de l'ester éthylique de l'acide [4-(2-Hydroxyméthyl-morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl]- 89 acétique dans 15 ml de THF puis on coule gouttes à gouttes une quantité stoechiométrique de soude en solution 2M. Le milieu est agité pendant 72 heures à l'ambiante puis concentré sous pression réduite. On obtient 2.5 g de solide que l'on reprends dans 20 ml de THF, et que l'on triture ; le solide obtenu est filtré sur verre fritté, rincé à l'éther éthylique, séché à l'étuve sous vide. On isole le sel de sodium de l'acide [4-(2-hydroxyméthyl-morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl] -acétique, 1.6 g de solide jaune que l'on utilise dans l'étape suivante. Étape 8 : Séparation Chirale : Synthèse du ester éthylique de l'acide (+)-[4-(2-Hydroxyméthyl-morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl] -acétique etester éthylique de l'acide (-)-[4-(2-Hydroxyméthyl-morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl] -acétique
H H O U N ~~/O~/ N O 1 /N~ OH OH L'ester éthylique de l'acide (±)-[4-(2-Hydroxyméthyl-morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl] -acétique obtenu précédemment (exemple 25, étape 6) est résolu en ses deux énantiomères par chromatographie chirale sur phase Chiralpak T304 20pm, 7.5cm x 35cm en éluant à 300ml/min à l'aide d'un mélange (Heptane/acétate d'éthyle/Triéthyl amine : 70/30/0.1). Les fractions contenant les énantiomères sont évaporées.
On isole successivement :
L'intermédiaire 25-A : premier énantiomère de l'ester éthylique de l'acide [4-(2-Hydroxyméthyl-morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl] -acétique, 92mg.
L'intermédiaire 25-B: deuxième énantiomère de l'ester éthylique de l'acide [4-(2-Hydroxyméthyl-morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl] -acétique 72mg . La pureté énantiomérique de ces compsés est caractérisée par 5 analyse chirale sur Chiralpak T304 5pm 250 mm x 4.6 mm, 1 ml/min, Heptane 70% EtOH 30% TEA 0.1°/o. Étape 9: Synthèse du sel de sodium de l'acide (+)-[4-(2-hydroxyméthyl-morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl] -acétique H ONONa 1 N O /N~ ~0
10 OH Dans un ballon de 10ml sous argon on place 92mg de l'ester éthylique de l'acide [4-(2-Hydroxyméthyl-morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl] -acétique, (intermédiaire 25-A, example 25, étape 8) dans 1 ml de THF que l'on additionne de 155 pl de soude 2N. Le milieu réactionnel est agité à 15 température ambiante (20°C) pendant 96h. Evaporer le THF à température ambiante (20°C) puis on ajoute 2ml d'eau, extraire à l'éther éthylique. Evaporer l'eau à température ambiante (20°C) sous 4 mbar pendant 2h. On isole le sel de sodium de l'acide [4-(2-hydroxyméthyl-morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl] -acétique 71mg solide blanc cassé Rdt. 83%, utilisé 20 tel quel dans l'étape suivante Étape 10, Exemple 25: (-)-2-[2-(4-Chloro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl]-6- (2-hydroxyméthyl-morpholin-4-yl)-3H-pyrimidin-4-one ; OH Dans un ballon de 25ml on place 71 mg du sel de sodium de l'acide [4-(2-hydroxyméthyl-morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl] -acétique (exemple 25, étape 9) 38mg de 4-chloro-2,3-dihydro-1 H-indole dans 1 ml de diméthyl formamide et 0.24ml de pyridine, puis on ajoute 57mg de chlorhydrate de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodiimide. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 20h, puis évaporé, ajouté d'eau et trituré. Le solide formé est filtré, rincé successivement à l'eau puis à l'éther diisopropylique, au chlorure de méthylène puis au pentane. Le solide ainsi obtenu est séché sous vide 2h. On isole le (-)-2-[2-(4-Chloro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl]-6- (2-hydroxyméthyl-morpholin-4-yl)-3H-pyrimidin-4-one, (62mg) solide pulvérulent (Rdt=63%).
Spectrométrie de Masse : Les spectres ont été obtenus sur un appareil Waters UPLC-SQD Ionisation : électrospray en mode positif et/ou négatif (ES+/-) Conditions chromatographiques : Colonne : ACQUITY BEH C18- 1,7 pm - 2,1 x 50 mm Solvants : A : H2O (0,1 % acide formique) B : CH3CN (0,1 % acide formique) Température de colonne : 50 °C Débit : 1 ml/min Gradient (2 min) : de 5 à 50 % de B en 0,8 min ; 1,2 min : 100 % de B ; 1,85 min : 100 % de B ;1,95 : 5 % de B Résultats analytiques : Temps de rétention Tr (min) = 0,66 ;[M+H]+ : m/z 405 ; [M-H]- : m/z 403 Spectre RMN 1H (400 MHz) : 2,58 (m partiellement masqué, 1 H) ; 2,83 (m, 1 H) ;3,19 (t, J=8,7 Hz, 2 H) ; 3,27 à 3,52 (m partiellement 92 et masqué, 4 H) ; 3,77 (s, 2 H) ; 3,82 à 3,96 (m, 2 H) ;4,12 (m, 1 H) ; 4,21 (t, J=8,7 Hz, 2 H) ; 4,71 (t, J=6,1 Hz, 1 H) ; 5,20 (s, 1 H) ; 7,09 (d, J=7,9 Hz, 1 H) ;7,22 (t, J=7,9 Hz, 1 H) ; 7,97 (d, J=7,9 Hz, 1 H) ; 11,61 (s large, 1 H) Pouvoir rotatoire : ap = -22° C=0.351 mg/0.5m1 dans le DMSO
Étape 11, Exemple 26: (+)-2-[2-(4-Chloro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl]-6- (2-hydroxyméthyl-morpholin-4-yl)-3H-pyrimidin-4-one ; O ci /N~ ~0 °H Dans un ballon de 25ml on place 42 mg du sel de sodium de l'acide [4-(2-hydroxyméthyl-morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl] -acétique (exemple 25, étape 9) 22 mg de 4-chloro-2,3-dihydro-1 H-indole dans 1 ml de diméthyl formamide et 0.2ml de pyridine, puis on ajoute 33mg de chlorhydrate de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodiimide. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 20h, puis évaporé, ajouté d'eau et trituré. Le solide formé est filtré, rincé successivement à l'eau puis à l'éther diisopropylique, au chlorure de méthylène puis au pentane. Le solide ainsi obtenu est séché sous vide 2h. On isole le (+)-2-[2-(4-Chloro-2,3-dihydro- indol-1-yl)-2-oxo-éthyl]-6-(2-hydroxyméthyl-morpholin-4-yl) -3H-pyrimidin-4-one, (18mg) solide pulvérulent (Rdt=31 %).
Spectrométrie de Masse : Les spectres ont été obtenus sur un appareil Waters UPLC-SQD 25 Ionisation : électrospray en mode positif et/ou négatif (ES+/-) Conditions chromatographiques : Colonne : ACQUITY BEH C18- 1,7 pm - 2,1 x 50 mm Solvants : A : H2O (0,1 % acide formique) B : CH3CN (0,1 % acide formique) Température de colonne : 50 °C Débit : 1 ml/min . Gradient (2 min) : de 5 à 50 % de B en 0,8 min ; 1,2 min : 100 % de B ; 1,85 min : 100 % de B ;1,95 : 5 % de B Résultats analytiques : Temps de rétention Tr (min) = 0,66 ;[M+H]+ : m/z 405 ; [M-H]- : m/z 403 Spectre RMN 1H (400 MHz) : 2,58 (m partiellement masqué, 1 H) ; 2,83 (m, 1 H) ;3,19 (t, J=8,7 Hz, 2 H) ; 3,27 à 3,52 (m partiellement masqué, 4 H) ; 3,77 (s, 2 H) ; 3,82 à 3,96 (m, 2 H) ;4,12 (m, 1 H) ; 4,21 (t, J=8,7 Hz, 2 H) ; 4,71 (t, J=6,1 Hz, 1 H) ; 5,20 (s, 1 H) ; 7,09 (d, J=7,9 Hz, 1 H) ;7,22 (t, J=7,9 Hz, 1 H) ; 7,97 (d, J=7,9 Hz, 1 H) ; 11,61 (s large, 1 H) Pouvoir rotatoire : ap = +19° C=0.950mg/0.5m1 dans le DMSO Exemple 27 : Synthèse du (±)-2-[2-(4-Fluoro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-20 oxo-éthyl]-6-(2-hydroxyméthyl-morpholin-4-yl)-3H-pyrimidin-4-one OH
Dans un tricol, on introduit 0.975 g du sel de sodium de l'acide (±)- [4-(2-hydroxyméthyl-morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl] -acétique 25 (example 25, étape 6), 0.534 g de 4-Fluoro-indoline; 0.57 ml de pyridine et 15 ml de DMF. On ajoute 0.9 g de chlorhydrate de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodiimide et agite à température ambiante (20°C) pendant 72 heures. Sous agitation, on verse le mélange réactionnel sur 50 ml d'eau, puis on filtre l'insoluble sur VF, lave 3 fois avec environ 15 ml d'eau puis avec 10 ml d'acétate d'éthyle et 2 fois environ 5 ml d'oxyde de diisopropyle. Le solide est séché à l'air sous hotte. On isole et caractérise la 2-[2-(4-Fluoro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl]-6- (2-hydroxyméthylmorpholin-4-yl)-3H-pyrimidin-4-one, (0.82 g) de solide rosé Rdt 60% Spectrométrie de Masse : Les spectres ont été obtenus sur un appareil Waters UPLC-SQD Ionisation : électrospray en mode positif et/ou négatif (ES+/-) Conditions chromatographiques : . Colonne : ACQUITY BEH C18- 1,7 pm - 2,1 x 50 mm Solvants : A : H2O (0,1 % acide formique) B : CH3CN (0,1 % acide formique) Température de colonne : 50 °C Débit : 1 ml/min . Gradient (2 min) : de 5 à 50 % de B en 0,8 min ; 1,2 min : 100 % de B ; 1,85 min : 100 % de B ;1,95 : 5 % de B Résultats analytiques : Temps de rétention Tr (min) = 0,59 ;[M+H]+ : m/z 389 ; [M-H]- : m/z 387 Spectre RMN 1H (400 MHz) : 2,58 (m, 1 H) ; 2,83 (m, 1 H) ; 3,20 (t, J=8,6 Hz, 2H) ; 3,32 à 3,50 (m, 4 H) ; 3,77 (s, 2 H) ; 3,83 à 3,96 (m, 2 H) ; 4,12 (m, 1 H) ; 4,22 (t, J=8,6 Hz, 2 H) ; 4,73(t, J=5,5 Hz, 1 H) ; 5,20 (s, 1 H) ; 6,86 (t, J=8,7 Hz, 1 H) ; 7,21 (m, 1 H) ; 7,84 (d, J=8,7 Hz, 1 H) ; 11,62 (slarge, 1 H)
Exemple 28 : Synthèse du 2-[2-(4-Chloro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-6- (2-méthyl-morpholin-4-yl)-3H-pyrimidin-4-one ci30 Dans un ballon, on introduit, 0.975 g de sel de sodium de l'acide [4-(2-méthylmorpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl]-acétique (exemple 1, étape 2), 0.534 g de 4-Chloro- indoline, 0.57 ml de pyridine et 15 ml de DMF puis on ajoute 0.9 g de chlorhydrate de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'- éthylcarbodiimide Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 72 heures. Sous agitation, on verse sur 50 ml d'eau, puis le solide formé est filtré sur verre fritté et lavé 3 fois avec environ 15 ml d'eau, lavé avec 10 ml d'AcOEt, rincé avec 2 fois environ 5 ml d'oxyde de diisopropyl, laisse sécher à l'air sous hotte. On isole et caractérise le 2-[2-(4-Chloro-2,3- dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl]-6-(2-méthyl-morpholin-4-yl) -3H-pyrimidin-4-one (0.98 g) sous forme d'un solide blanc cassé (Rdt 710/0). LCMS ES+ DMSO Tr 1.15 ; MH+ m/z=389 Spectrométrie de Masse : Les spectres ont été obtenus sur un appareil Waters UPLC-SQD Ionisation : électrospray en mode positif et/ou négatif (ES+/-) Conditions chromatographiques : Colonne : ACQUITY BEH C18- 1,7 pm - 2,1 x 50 mm Solvants : A : H2O (0,1 % acide formique) B : CH3CN (0,1 % acide formique) . Température de colonne : 50 °C Débit : 1 ml/min Gradient (2 min) : de 5 à 50 % de B en 0,8 min ; 1,2 min : 100 % de B ; 1,85 min : 100 % de B ;1,95 : 5 % de B Résultats analytiques : Temps de rétention Tr (min) = 0,82 ;[M+H]+ : m/z 389 ; [M-H]- : m/z 387
Spectre RMN 1H (400 MHz) : 1,06 (d, J=6,4 Hz, 3 H) ; 2,48 (m partiellement masqué, 1 H) ; 2,80 (m, 1 H) ; 3,19 (t, J=8,7 Hz, 2 H) ; 3,40 à 3,50 (m, 2 H) ; 3,76 (s, 2 H) ; 3,81 (dd,J=3,0 et 11,5 Hz, 1 H) ; 3,93 (m, 1 H) ; 4,03 (m, 1 H) ; 4,20 (t, J=8,7 Hz, 2 H) ; 5,22 (s, 1 H) ; 7,09 (d,J=8,1 Hz, 1 H) ; 7,22 (t, J=8,1 Hz, 1 H) ; 7,97 (d, J=8,1 Hz, 1 H) ; 11,61 (s large, 1 H) Exemple 29 : Synthèse du (+)-2-[2-((S)-2-Méthyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-5 oxo-éthyl]-6-(2-méthyl-morpholin-4-yl)-3H-pyrimidin-4-one
Étape 1 : chromatographie chirale de l'acide (±)-[4-(2-méthylmorpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl]-acétique H OvN~/off/ H 1 N 0 1 N~ L'ester éthylique de l'acide (±)-[4-(2-méthyl-morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydro- 10 pyrimidin-2-yl]-acétique, (exemple 1, étape 1) est résolu en ses deux énantiomères par chromatographie chirale sur une colonne contenant 1.2 kg de phase stationaire Chiralpak AS 20pm (7.7 x 35 cm), en éluant avec un mélange d'heptane 80%, éthanol 20%, triéthyl amine 0.05% à 300 ml/min. Les fractions contenant les énantiomères sont réunies et évaporées. Les 15 solides obtenus sont séchés et caractérisés par leur pouvoir rotatoire. On isole les esters intermédiaires suivants : Intermédiaire 29-A : Un premier énantiomère (1.1g), ester éthylique de l'acide [4-(2-méthyl-morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl]-acétique -12°, c=2.047mg/0.5mI DMSO, 589nm dont les caractéristiques sont : 20 Waters UPLC-SQD : Ionisation : électrospray en mode positif et/ou négatif (ES+/-) Conditions chromatographiques : Colonne : ACQUITY BEH C18- 1,7 pm - 2,1 x 50 mm Solvants : A : H2O (0,1 % acide formique) B : CH3CN (0,1 25 acide formique) Température de colonne : 50 °C Débit : 1 ml/min Gradient (2 min) : de 5 à 50 % de B en 0,8 min ; 1,2 min : 100 %deB; 1,85 min: 100%deB; 1,95:5%deB 30 Résultats analytiques : Temps de rétention Tr (min) = 0,55 ;[M+H]+ : m/z 282 ; [M-H]- : m/z 280 Spectre RMN 1H (400 MHz) : 1,11 (d, J=6,3 Hz, 3 H) ; 1,19 (t, J=7,1 Hz, 3 H) ;2,48 (m partiellement masqué, 1 H) ; 2,81 (m, 1 H) ; 3,36 à 3,51 (m, 2 H) ; 3,56 (s, 2 H) ; 3,83 (m, 1 H) ;3,95 (m, 1 H) ; 4,03 (m, 1 H) ; 4,12 (q, J=7,1 Hz, 2 H) ; 5,21 (s, 1 H) ; 11,65 (m étalé, 1 H) Intermédiaire 29-B : Un deuxième énantiomère (1g), ester éthylique de l'acide [4-(2-méthyl-morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl]-acétique (1g) +19°, c=1.799mg/0.5mI DMSO, 589nm, dont les caractéristiques sont :
Waters UPLC-SQD : Ionisation : électrospray en mode positif et/ou négatif (ES+/-) Conditions chromatographiques : Colonne : ACQUITY BEH C18- 1,7 pm - 2,1 x 50 mm Solvants : A : H2O (0,1 % acide formique) B : CH3CN (0,1 0/0 acide formique) Température de colonne : 50 °C Débit : 1 ml/min Gradient (2 min) : de 5 à 50 % de B en 0,8 min ; 1,2 min : 100 0/0 de B ; 1,85 min : 100 % de B ; 1,95: 5 % de B Résultats analytiques : Temps de rétention Tr (min) = 0,55 ;[M+H]+ : m/z 282 ;[M-H]- : m/z 280 ; pic de base : m/z 234
Spectre RMN 1H (400 MHz): 1,11 (d, J=6,3 Hz, 3 H) ; 1,19 (t, J=7,1 Hz, 3 H) ;2,48 (m partiellement masqué, 1 H) ; 2,81 (m, 1 H) ; 3,36 à 3,51 (m, 2 H) ; 3,56 (s, 2 H) ; 3,83 (m, 1 H) ;3,95 (m, 1 H) ; 4,03 (m, 1 H) ; 4,12 (q, J=7,1 Hz, 2 H) ; 5,21 (s, 1 H) ; 11,65 (m étalé, 1 H) La pureté énantiomérique des deux composés obtenus ci dessus est carcatérisée par chromatographie chirale analytique réalisée sur une colonne 35 Chiralpak AS-H-5pm, 250x4.6 mm en éluant avec un mélange Heptane 800/0 EtOH 200/0 TEA 0.050/0 au débit de 1 ml/min. Les ratios énantiomériques sont respectivement de 98.5/1.50/0 et de 1.3/98.70/0 pour les énantiomères lévogyre et dextrogyre. 20 25 30 Étape 2 : Synthèse du sel de sodium de l'acide [4-(2-méthyl-morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl]-acétique H NONa N O N~ ~0 L'ester éthylique dextrogyre de l'acide [4-(2-méthyl-morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6- dihydro-pyrimidin-2-yl]-acétique, (Intermédiaire 29-B, exemple 29, étape 1) 1g dans 10 ml de THF est traité dans les conditions décrites à l'étape 2 de l'exemple 1, en présence de 1 équivalent de soude pour conduire à 1.1g de sel de sodium de l'acide [4-(2-méthyl-morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]-acétique que l'on utilise dans l'étape suivante. Étape 3: Synthèse du 2-[2-((S)-2-Méthyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-6- (2-méthyl-morpholin-4-yl)-3H-pyrimidin-4-one N~ ~0 Dans un ballon on place une solution de 500mg du sel de sodium de l'acide [4-(2-méthyl-morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl]-acétique obtenu ci-dessus dans 7.5ml de DMF et 7.5ml de pyridine, puis on ejoute 420mg de chlorhydrate de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodiimide et 0.27g de (S)-2-méthyl-1 H-indoline (CAS 22160-09-4). Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 48h. On ajoute, 50 ml d'eau, extrait par 3 fois environ 30 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont réunis et successivement lavés par 30 ml d'eau, 2 fois 30 ml de solution 1M d'acide chlorhydrique puis 30 ml de solution saturée en NaCl, 2969609 100 séchés sur MgSO4 et concentrés sous vide. Le composé obtenu est purifié par chromatographie sur colonne Merck de 30g (15-40pm) au débit de 30ml/mn, éluant dichlorométhane/méthanol de 98/2 à 95/5. Les fractions contenant le composé attentu sont réunies et évaporées. On isole le (+)-2-[2- 5 ((S)-2-Méthyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl]-6- (2-méthyl-morpholin-4-yl)-3H-pyrimidin-4-one (237mg), dont les caractéristiques sont les suivantes : Pouvoir rotatoire : +91 °, c=0.135mg/0.5mI DMSO Waters UPLC-SQD : Ionisation : électrospray en mode positif et/ou négatif (ES+/-) 10 Conditions chromatographiques : Colonne : ACQUITY BEH C18- 1,7 pm - 2,1 x 50 mm Solvants : A : H2O (0,1 % acide formique) B : CH3CN (0,1 % acide formique) Température de colonne : 50 °C 15 . Débit : 1 ml/min Gradient (2 min) : de 5 à 50 % de B en 0,8 min ; 1,2 min : 100 % de B ; 1,85 min : 100 % de B ; 1,95: 5 % de B Résultats analytiques : Temps de rétention Tr (min) = 0,75 ;[M+H]+ : m/z 369 ; [M-H]- : m/z 367 20 Spectre RMN 1H (400 MHz) : 1,07 (d, J=6,4 Hz, 3 H) ; 1,26 (d large, J=6,6 Hz, 3H) ; 2,47 (m partiellement masqué, 1 H) ; 2,69 (d, J=16,3 Hz, 1 H) ; 2,81 (m, 1 H) ; 3,31 à 3,51 (m, 3 H) ;3,66 à 4,10 (m, 5 H) ; 4,70 (m, 1 H) ; 5,21 (s, 1 H) ; 7,04 (t, J=8,0 Hz, 1 H) ; 7,18 (t, J=8,0 Hz, 1 H); 7,28(d, J=8,0 Hz, 1 H) ; 7,96 (d large, J=8,0 Hz, 1 H) ; 11,67 (m étalé, 1 H) Exemple 30 :Synthèse du 6-(-2-Fluorométhyl-morpholin-4-yl)-2-[2-((S)-2-méthyl-2, 3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl]-3H-pyrimidin-4-one Étape 1 : Synthèse de l'ester éthylique de l'acide (±)-[4-(2- fluorométhyl-morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl]-acétique H 0 N~/o ff/ 1 N O /N,,, ~0 F 2969609 101
Dans un ballon de 50ml, on place 680mg de 2-Fluorométhyl-morpholine (Yoshikazu Jinho et Coll. ; J. Med. Chem., 37(17), 2791-2796; 1994), 0.63g de l'ester éthylique de l'acide (4-Chloro-6-méthoxy-pyrimidin-2-yl)-acétique, (exemple 8 étape 2) dans 15ml de DMSO et 1.013ml de triéthylamine. Le 5 milieu réactionnel est chauffé le milieu réactionnel pendant 18h à 85°C. On verse sur une solution saturée en NaCl et extrait par 3 fois 25ml d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont réunis et lavés une solution saturée de NaCl, séchés sur sulfate de magnésium et évaporés. Le composé obtenu est chromatographié sur gel de silice (15-40 pm, merck) en éluant avec un 10 gradient de dichlorométhane et de méthanol (98/2 à 95/5 v/v. Les fractions contenant le composé attendu sont réunies et évaporées pour conduire à l' ester éthylique de l'acide (±)-[4-(2-Fluorométhyl-morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl] -acétique (412mg). LC/MS, ES+, Tr=0.78 min, m/z=299 15 Étape 2 : chromatographie chirale l' ester éthylique de l'acide (±)-[4-(2-Fluorométhyl-morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl] -acétique H OvN~/off/ \ N O OvN /N~ /N~
F ~0 F Le composé racémique ester éthylique de l'acide (±)-[4-(2-Fluorométhyl- 20 morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl]-acétique (exemple 30, étape 1) est séparé en ses deux énantiomères par chromatographie chirale sur phase stationaire Chiralpak AS 20pm, 7.7 x 35 cm, en éluant avec un mélange de heptane 70%, isopropanol 30% et de triéthylamine à 250 ml/min. Apres évaporation des fractions d'intérêt, on isole les intermédiaires 25 suivants : 1 N O 2
Intermédiaire 30-A : Le premier énantiomère, ester éthylique de l'acide (-)-[4-(2-Fluorométhyl-morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl] -acétique, (1.17g) 09.6°, c=1.946 mg/0.5ml DMSO, 589 nm), dont les caractéristiques sont les suivantes : Waters UPLC-SQD : Ionisation : électrospray en mode positif et/ou négatif (ES+/-) Conditions chromatographiques : Colonne : ACQUITY BEH C18- 1,7 pm - 2,1 x 50 mm Solvants : A : H2O (0,1 % acide formique) B : CH3CN (0,1 % acide formique) Température de colonne : 50 °C Débit : 1 ml/min Gradient (2 min) : de 5 à 50 % de B en 0,8 min ; 1,2 min : 100 % de B 1,85 min : 100 % de B ; 1,95: 5 % de B Résultats analytiques : Temps de rétention Tr (min) = 0,53 ;[M+H]+ : m/z 300 ;[M-H]- : m/z 298 ; pic de base : m/z 252
Spectre RMN 1H (400 MHz) : 1,19 (t, J=7,1 Hz, 3 H) ; 2,70 (m, 1 H) ; 2,86 (m, 1H) ; 3,50 (m, 1 H) ; 3,57 (s, 2 H) ; 3,66 (m, 1 H) ; 3,87 à 4,00 (m, 2 H) ; 4,05 à 4,16 (m, 3 H) ; 4,47 (dm,J=47,2 Hz, 2 H) ; 5,25 (s, 1 H) ; 11,64 (m étalé, 1 H) Intermédiaire 30-B : Le deuxième énantiomère, ester éthylique de l'acide (+)-[4-(2-Fluorométhyl-morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl] -acétique, (1.01 g) (+18.2°, c=1.75mg/0.5mI DMSO, 589 nm) dont les caractéristiques sont les suivantes : Waters UPLC-SQD : Ionisation : électrospray en mode positif et/ou négatif (ES+/-) Conditions chromatographiques : Colonne : ACQUITY BEH C18- 1,7 pm - 2,1 x 50 mm Solvants : A : H2O (0,1 % acide formique) B : CH3CN (0,1 % acide formique) Température de colonne : 50 °C Débit : 1 ml/min Gradient (2 min) : de 5 à 50 % de B en 0,8 min ; 1,2 min : 100 % de B 1,85 min : 100 % de B ; 1,95: 5 % de B Résultats analytiques : 2969609 103 Temps de rétention Tr (min) = 0,53 ;[M+H]+ : m/z 300 ;[M-H]- : m/z 298 ; pic de base : m/z 252 Spectre RMN 1H (400 MHz) : 1,19 (t, J=7,1 Hz, 3 H) ; 2,70 (m, 1 H) ; 5 2,86 (m, 1H) ; 3,50 (m, 1 H) ; 3,57 (s, 2 H) ; 3,66 (m, 1 H) ; 3,87 à 4,00 (m, 2 H) ; 4,05 à 4,16 (m, 3 H) ; 4,47 (dm,J=47,2 Hz, 2 H) ; 5,25 (s, 1 H) ; 11,64 (m étalé, 1 H) La pureté énantiomérique des deux composés obtenus ci dessus est 10 carcatérisée par chromatographie chirale analytique réalisée sur une colonne Chiralpak AS 10pm, 250x4.6 mm en éluant avec un mélange de Heptane 700/0 EtOH 300/0 TEA 0.10/0 au débit de 1 ml/min. Les excès énantiomériques sont respectivement de 99.50/0 et de 99.10/0. 15 Étape 3: Synthèse du sel de sodium de l'acide [4-(2-Fluorométhyl- morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl]-acétique H ONONa 1 N O ~0 F On introduit dans le ballon, 2.8 g d'ester éthylique de l'acide (+)-[4-(2-Fluorométhyl-morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl] -acétique 20 (Intermédiaire 30-B, exemple 30, étape 2) dans 10 ml de THF, puis on coule sur un gouttes à gouttes une quantité stoechiométrique de soude 2M ; On laisse agiter pendant 5 jours à température ambiante (20°C). On concentre à sec sous vide au rotavapor l'ambiante, on obtient 1 g de solide orange mi-huileux que l'on reprend dans 20 ml de THF, triture, filtre sur VF. Le solide est 25 rincé à l'éther éthylique, sèché à l'étuve sous vide. On isole le sel de sodium de l'acide [4-(2-Fluorométhyl-morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl] -acétique, 1g, solide beige, que l'on utilise tel que dans l'étape suivante. LCMS ES+ Temps de rétention Tr (min) = 0.56 ; [M+H]+ : m/z 271 (acide correspondant)
104
Étape 4 : Synthèse du (+)-6-(2-Fluorométhyl-morpholin-4-yl)-2-[2-((S)-2-méthyl-2, 3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl]-3H-pyrimidin-4-one N~ ~0 F On introduit dans le tricol sous argon, 0.5 g de sel de sodium de l'acide [4-(2-fluorométhyl-morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl] -acétique obtenu précédemment (exemple 30, étape 3) dans 7 ml de pyridine et 7 ml de diméthyl formamide, puis on ajoute le chlorhydrate de N-[3- (diméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodiimide à la température ambiante suivi par 0.25 g de (S)-2-Méthyl indoline (CAS 22160-09-4). Le milieu réactionnel est agité à température ambiante (20°C) pendant 72 heures. On ajoute, 25 ml d'eau, extrait par 3 fois environ 25 ml de dichlorométhane, lave avec 25 ml d'eau, lave avec 2 fois environ 15 ml de solution 1M d'acide chlorhydrique, lave avec 25 ml d'eau, lave avec 25 ml de solution saturée en NaCl, sèche sur MgSO4, filtre sur VF, concentre sous vide. Le composé obtenu est chromatographié sur gel de silice (40-63 pm) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de éthanol (95/5, v/v). Les fractions contenant le composé attendu sont réunies et évaporées. Le composé obtenu est trituré dans 1 ml de dichlorométhane et 10 ml d'éther di-idopropylique, filtré, séché à température ambiante (20°C). On isole le (+)-6-(2-Fluorométhyl-morpholin-4-yl)-2-[2-((S)-2-méthyl-2, 3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl]-3H-pyrimidin-4-one, (0.315g).
Waters UPLC-SQD : Ionisation : électrospray en mode positif et/ou négatif (ES+/-) 2969609 105 Conditions chromatographiques : Colonne : ACQUITY BEH C18- 1,7 pm - 2,1 x 50 mm Solvants : A : H2O (0,1 % acide formique) B : CH3CN (0,1 % acide formique) 5 . Température de colonne : 50 °C Débit : 1 ml/min Gradient (2 min) : de 5 à 50 % de B en 0,8 min ; 1,2 min : 100 % de B ; 1,85 min : 100 % de B ; 1,95: 5 % de B Résultats analytiques : Temps de rétention Tr (min) = 0,74 ;[M+H]+ : 10 M/z 387 ; [M-H]- : m/z 385 Spectre RMN 1H (400 MHz) : 1,26 (d large, J=6,3 Hz, 3 H) ; 2,63 à 2,74 (m, 2 H) ;2,86 (m, 1 H) ; 3,37 (m, 1 H) ; 3,49 (m, 1 H) ; 3,56 à 3,77 (m, 2 H) ; 3,86 à 4,00 (m, 3 H) ; 4,09 (m, 1 H) ;4,44 (dm, J=47,2 Hz, 2 H) ; 4,71 (m, 1 H) ; 5,25 (s, 1 H) ; 7,04 (t, J=8,0 Hz, 1 H) ; 7,18 (t, J=8,0 15 Hz, 1 H) ;7,29 (d, J=8,0 Hz, 1 H) ; 7,96 (d large, J=8,0 Hz, 1 H) ; 11,72 (m étalé, 1 H)
Pouvoir rotatoire PR= + 76.4 +1-1.3 ds DMSO à 589nm C=0.4% Excès diaséréoisomérique : 99.2% (Chiralpak AS-5pm, 250x4.6mm ; 20 heptane60%, méthano120%, éthano120%, 1 ml/min)
Exemple 31 : Synthèse du (+)-6-(2-Hydroxyméthyl-morpholin-4-yl)-2-[2-((S)-2-méthyl-2, 3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl]-3H-pyrimidin-4-one
25 Étape 1 : Ester éthylique de l'acide (-)-[4-(2-Hydroxyméthyl-morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl] -acétique H 1 N O /N~ OH L'ester éthylique de l'acide (±)-[4-(2-Hydroxyméthyl-morpholin-4-yl)-6-oxo- 1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl]-acétique obtenu précédemment (Ex 25, étape 6) est séparé en ses deux énéntiomères par chromatographie chirale sur une colonne contenant 1.080 kg de phase stationaire Chiralpak AY 20pm, en 2969609 106 éluant avec un mélange de éthanol/heptane et TEA 30/70/0.1 (%) à 300 ml/min. Après évaporation des fractions d'intérêt, on isole L'intermédiaire 31-A , premier enantiomère, ester éthylique de l'acide 5 (-)-[4-(2-Hydroxyméthyl-morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl] -acétique, 730mg. (PR=-0.6°, c=1.587mg/0.5m1 DMSO, 589nm), que l'on utilise dzns l'étape suivante. L'intermédiaire 31-B, deuxieme énantiomère, ester éthylique de l'acide (+)-[4-(2-Hydroxyméthyl-morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl] -10 acétique, 880mg, ((PR=+4°, c=1.904mg/0.5m1 DMSO, 589nm). La pureté énantiomérique des deux composés obtenus ci dessus est carcatérisée par chromatographie chirale analytique réalisée sur une colonne Chiralpak AY-H, 5p, 250x4.6 mm en éluant avec un mélange de heptane/éthanol/TEA 70/30/01 (%) au débit de 1 ml/min. Les excès 15 énantiomériques sont respectivement de >99% et de >98%. Étape 2: Synthèse du sel de sodium de l'acide (-)-[4-(2-Hydroxyméthyl-morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl] -acétique H ONONa N O /N~ OH 20 On introduit sous Argon dans le ballon, 0.73 g de l'ester éthylique de l'acide (-)-[4-(2-Hydroxyméthyl-morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl] -acétique (intermédiaire 31-A, exemple 31, étape 1 ) dans 10 ml de THF ; sur la solution homogène obtenue, on coule sur un gouttes à gouttes rapide la quantité stoechiometrique de solution de soude 2M puis on laisse agiter 25 pendant 5jours à l'ambiante. On concentre à sec sous vide au rotavapor à température ambiante (20°C) , on obtient un solide orange mi-huileux que l'on 2969609 107
reprend dans 20 ml de THF, triture, filtre sur VF. Le solide est rincé à l'éther éthylique, sèché à l'étuve sous vide. On isole le sel de sodium de l'acide (-)-[4-(2-Hydroxyméthyl-morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl] -acétique (0.69 g), solide jaune pâle, que l'on utilise tel que dans les étapes 5 suivantes.
Étape 3 :Synthèse du (+)-6-(2-Hydroxyméthyl-morpholin-4-yl)-2-[2-((S)-2-méthyl-2, 3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl]-3H-pyrimidin-4-one OH 10 On introduit dans le tricol sous argon, 0.35 g de sel de sodium de l'acide (-)-[4-(2-Hydroxyméthyl-morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl] -acétique (exemple 31, étape 2) dans 5 ml de Pyridine et 5ml de DMF solution hétérogène blanchâtre. On ajoute le chlorhydrate de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodiimide à la température ambiante, 15 ajoute les 0.18 g de (S)-2-Méthyl indoline (CAS 22160-09-4), agite à l'ambiante pendant 72 heures. On ajoute, 25 ml d'eau, extrait par 3 fois environ 25 ml de dichlorométhane, lave avec 25 ml d'eau, lave avec 2 fois environ 15 ml de solution 1M d'acide chlorhydrique, lave avec 25 ml d'eau, lave avec 25 ml de solution saturée en NaCl, sèche sur MgSO4, filtre sur VF, 20 concentre sous vide. Le composé obtenu est chromatographié sur gel de silice (40-63 pm) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol. (95/5, v/v). Les fractions contenant le composé attendu sont réunies et évaporées. Le composé obtenu est trituré dans dichlorométhane et l'éther diidopropylique, filtré, séché à température ambiante (20°C). Le (+)-6-(2- 8 Hydroxyméthyl-morpholin-4-yl)-2-[2-((S)-2-méthyl-2,3-dihydro-indol-1-yl) -2-oxo-éthyl]-3H-pyrimidin-4-one est isolé (0.11g) .
Waters UPLC-SQD : Ionisation : électrospray en mode positif et/ou négatif (ES+/-) Conditions chromatographiques : Colonne : ACQUITY BEH C18- 1,7 pm - 2,1 x 50 mm Solvants : A : H2O (0,1 % acide formique) B : CH3CN (0,1 % acide formique) . Température de colonne : 50 °C Débit : 1 ml/min Gradient (2 min) : de 5 à 50 % de B en 0,8 min ; 1,2 min : 100 % de B ; 1,85 min : 100 % de B ; 1,95: 5 % de B Résultats analytiques : Temps de rétention Tr (min) = 0,60 ; [M+H]+ : m/z 385 ; [M-H]- : m/z 383 Spectre RMN 1H (400 MHz) : 1,26 (d large, J=6,4 Hz, 3 H) ; 2,57 (m, 1 H) ; 2,68 (d, J=16,3 Hz, 1 H) ; 2,84 (m, 1 H) ; 3,33 à 3,49 (m, 5 H) ; 3,72 (m, 1 H) ; 3,81 à 3,98 (m, 3 H) ; 4,12 (m, 1H) ; 4,72 (m, 2 H) ; 5,19 (s, 1 H) ; 7,04 (t, J=8,0 Hz, 1 H) ; 7,18 (t, J=8,0 Hz, 1 H) ; 7,28 (d, J=8,0 Hz, 1 H); 7,96 (d, J=8,0 Hz, 1 H) ; 11,69 (m étalé, 1 H) Pouvoir rotatoire : ap = +72 +/- 1.5 ds le DMSO à 589nm C=0.27% Exemple 32 Composition pharmaceutique On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante : Produit de l'exemple 10 0,2 g Excipient pour un comprimé terminé à 1 g (détail de l'excipient : lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium). L'exemple 10 est pris à titre d'exemple de préparation pharmaceutique, cette préparation pouvant être réalisée si désiré avec d'autres produits en exemples dans la présente demande. Partie pharmacoloqique :
Protocoles expérimentaux
Procédures expérimentales in vitro 2969609 109
L'activité inhibitrice des molécules sur la phosphorylation d'AKT est mesurée par la technique MSD Multi-spot Biomarker detection de Meso Scale Discovery également décrite ci-dessous.. Etude de l'expression de pAKT dans les cellules humaines PC3 de 5 carcinome de prostate mesurée par la technique MSD Multi-spot Biomarker Detection de Meso Scale Discovery (Test A): Cet essai est basé sur la mesure de l'expression de la protéine AKT phosphorylée sur la sérine 473 (P-AKT-S473), dans la lignée de carcinome de prostate humaine PC3, par la technique basée sur un immuno-essai 10 sandwich utilisant le kit MSD Multi-spot Biomarker Detection de Meso Scale Discovery : kits phospho-Akt (Ser473) whole cell lysate (#K151 CAD) ou phospho-Akt (Ser473)/Total Akt whole cell lysate (#K151O0D). L'anticorps primaire spécifique de P-AKT-S473 (Kit #K151 CAD) est coaté sur une électrode dans chaque puits des plaques 96 puits du kit MSD : après ajoût 15 d'un lysat de protéines dans chaque puits, la révélation du signal se fait par l'addition d'un anticorps secondaire de détection marqué avec un composé électrochimioluminescent. La procédure suivie est celle décrite dans le kit. Le jour 1, les cellules PC3 sont ensemencées en plaques 96 puits (TPP, #92096) à la concentration de 35000 cellules/puits dans 200 pl de 20 milieu DMEM (DMEM Gibco #11960-044) contenant 10% de sérum de veau foetal (SVF Gibco, #10500-056) et 1°/o Glutamine (L-Glu Gibco #25030-024), et incubées à 37°C, 5% CO2, pendant une nuit. Le jour 2, les cellules sont incubées en présence ou pas des produits à tester pendant 1 à 2h à 37°C en présence de 5% CO2. Les molécules diluées 25 dans du diméthylsulfoxyde (DMSO Sigma #D2650), sont ajoutées à partir d'une solution mère concentrée 20 fois, le pourcentage final de DMSO étant de 0.1°/o. Les molécules sont testées soit à une seule concentration inférieure ou égale à 10en, soit à des concentrations croissantes dans une gamme pouvant s'étendre de moins de 1 nM à 10en.
no
Après cette incubation, les cellules sont lysées pour la préparation des protéines. Pour cela, après aspiration du milieu de culture, 50p1 de tampon de lyse Tris Lysis Buffer complet du kit MSD contenant les solutions d'inhibiteurs de protéases et phosphatases sont ajoutés dans les puits et les cellules sont lysées pendant 1H à 4°C sous agitation. A ce stade les plaques contenant les lysats peuvent être congelées à -20°C ou à -80°C. Les puits des plaques 96 puits du kit MSD sont saturés pendant 1h à température ambiante avec la solution bloquante du kit MSD. Quatre lavages sont effectués avec 150p1 de solution de lavage Tris Wash Buffer du kit MSD.
Les lysats préparés précédemment sont transférés dans les plaques Multispot 96 puits du kit MSD et incubés pendant 1h à température ambiante, sous agitation. Quatre lavages sont effectués avec 150p1 de solution de lavage Tris Wash Buffer du kit MSD. 25p1 de la solution MSD sulfo-tag detection antibody sont ajoutés dans les puits et incubés pendant 1h à température ambiante, sous agitation. Quatre lavages sont effectués avec 150p1 de solution de lavage Tris Wash Buffer du kit MSD. 150p1 de tampon de révélation Read Buffer du kit MSD sont ajoutés dans les puits et les plaques sont lues immédiatement sur l'instrument S12400 de Meso Scale Discovery.
L'appareil mesure un signal pour chaque puits. Des puits sans cellules et contenant le tampon de lyse servent à déterminer le bruit de fond qui sera soustrait à toutes les mesures (min). Les puits contenant des cellules en absence de produit et en présence de 0.10/0 DMSO sont considérés comme le 100 % de signal (max). Le calcul du pourcentage d'inhibition est fait pour chaque concentration de produit testé selon la formule suivante : (1- «essaimin)/(max-min)))x100. L'activité du produit est traduite en C150, obtenue à partir d'une courbe dose-réponse de différentes concentrations testées et représentant la dose donnant 50 % d'inhibition spécifique (C150 absolue). 2 expériences indépendantes permettent de calculer la moyenne des C150s. 2969609 111
Les résultats obtenus pour les produits en exemples dans la partie expérimentale sont donnés dans le tableau de résultats pharmacologiques ci-après: Tableau de résultats pharmacoloqiques : Exemple Test A IC50 (nM) Exemple 1 26 Exemple 2 6 Exemple 3 271 Exemple 4 118 Exemple 5 127 Exemple 6 58 Exemple 7 21 Exemple 8 18 Exemple 9 156 Exemple 10 8 Exemple 11 12 Exemple 12 370 Exemple 13 3000 Exemple 14 280 Exemple 15 105 Exemple 16 18 Exemple 17 12 Exemple 18 91 Exemple 19 16 Exemple 20 5 Exemple 21 27 Exemple 22 9 Exemple 23 244 Exemple 24 2855 Exemple 25 27 Exemple 26 240 Exemple 27 1332 Exemple 28 12 Exemple 29 24 Exemple 30 44 Exemple 31 156
Claims (18)
- REVENDICATIONS1)- Produits de formule (1): A dans laquelle : A représente un radical morpholine ou un radical pyridyle définis comme suit : le radical morpholine, que peut représenter A, étant substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi l'atome de deutérium,et les radicaux alkyles eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et le radical hydroxyle, étant entendu que deux substituants adjacents de la morpholine peuvent former ensemble un radical cyclique avec les atomes de carbone auxquels ils sont liés ; le radical pyridyle, que peut représenter A, étant éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un radical alkyle ou alcoxy; R1 représente un radical aryle ou hétéroaryle éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, CN, nitro, -0OOH, -000a1k, -NRxRy, - CONRxRy, -NRxCORy, -CORy, -NRxCO2Rz, alcoxy, phénoxy, alkylthio, alkyle, alkényle, alkynyle, cycloalkyle, O-cycloalkyle, hétérocycloalkyle ; aryle et hétéroaryle; ces derniers radicaux alcoxy, phénoxy, alkylthio, alkyle, alkényle, alkynyle, hétérocycloalkyle, aryle et hétéroaryle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy et NRvRw ; les radicaux aryle et hétéroaryle étant de plus éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alkyle et alcoxy eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ; Ra Rb /R N~ x ~N, R1 2969609 113 les radicaux hétérocycloalkyle et hétéroaryle pouvant de plus renfermer un radical oxo, R représente un atome d'hydrogène ou bien forme avec R1 un cycle à 5 ou 6 chaînons saturé ou partiellement ou totalement insaturé fusionné à 5 un reste aryle ou hétéroaryle et renfermant éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N, NH et Nalk, ce radical bicyclique étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle et alcoxy; 10 Ra et Rb, identiques ou différents représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ; Rc représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène; 15 NRxRy étant tel que Rx représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et Ry représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, NRvRw et hétérocycloalkyle ; soit Rx et Ry forment avec l'atome d'azote auquel ils 20 sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, NH et N-alkyle, ce radical cyclique étant éventuellement substitué; NRvRw étant tel que Rv représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et Rw représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un 25 radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, hétérocycloalkyle ; soit Rv et Rw forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, NH et N-alkyle, ce radical cyclique étant éventuellement substitué; 114 les radicaux cycliques que peuvent former Rx et Ry ou Rv et Rw respectivement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alkyle, hydroxyle, oxo, alcoxy, NH2; NHalk et N(alk)2 ; Rz représente les valeurs de Ry à l'exception de hydrogène ; Rx, Ry et Rz dans les radicaux -NRxCORy, -CORy et NRxCO2Rz étant choisis parmi les significations indiquées ci-dessus pour Rx, Ry, et Rz ; tous les radicaux alkyle (alk), alcoxy et alkylthio ci-dessus étant linéaires ou 10 ramifiés et renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, lesdits produits de formule (1) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (1).
- 2) Produits de formule (1) tels que définis ci-dessus dans laquelle : A représente un radical pyridyle ou un radical morpholine tels que définis ci-après: 15 R11 20 dans lesquels: R11 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alcoxy ou un radical alkyle; R7, R7', R8 et R8', identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un atome de Deutérium D, ou un radical alkyle 115 éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi l'atome de fluor et le radical hydroxyle, R9, R9', R10 et R10', identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou de Deutérium D, étant entendu que l'un au moins de R7, R7', R8, R8', R9, R9', R10 et R10' est différent de l'atome d'hydrogène, étant entendu que R7 avec R9 ou bien R8 avec R10 peuvent former ensemble un radical cyclique avec les atomes de carbone auxquels ils sont liés ; R1 représente un radical phényle, éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux CN, NH2, NHalk, N(alk)2, alcoxy et alkyle, ces derniers radicaux alcoxy et alkyle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle et alcoxy; R représente un atome d'hydrogène ou bien forme avec R1 un cycle 2,3-dihydro-indol-1-yle défini comme suit : R3 R2 R6 dans lequel: R2 représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor ; R3 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène R4 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical hydroxyle, alkyle ou alcoxy, les radicaux alkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi 2969609 116 les atomes d'halogène et le radical hydroxyle, les radicaux alcoxy étant éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ; R5 et R5', identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ; 5 R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène (F) et les radicaux hydroxyle et alcoxy ; Ra et Rb, identiques ou différents représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle; 10 Rc représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle; lesdits produits de formule (1) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (1).
- 3) Produits de formule (1) tels que définis ci-dessus dans laquelle : A représente un radical morpholine ou un radical pyridyle tels que définis ci-après: 15 R11 20 dans lesquels: R11 représente un atome d'hydrogène, un atome de fluor, un radical alcoxy ou un radical alkyle ; et R7,R7',R8, R8' , R9, R9', R10 et R10' sont tels que : 10 117 soit R7, R7', R8, R8', R9, R9', R10 et R10' représentent tous un atome de Deutérium D ; soit R7, R7', R8, R8' représentent tous un atome d'hydrogène et R9, R9', R10 et R10' représentent tous un atome de Deutérium D ; soit R7 représente un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi l'atome de fluor et le radical hydroxyle, et R7', R8, R8', R9, R9', R10 et R10' représentent tous un atome d'hydrogène ; soit R7 avec R9 ou bien R8 avec R10 forment ensemble un radical cyclique avec les atomes de carbone auxquels ils sont liés ; R1 représente un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes de fluor et de chlore ; R représente un atome d'hydrogène ou bien forme avec R1 le bicycle défini ci-après : R3 R2 15 R6 dans lequel R2 représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor ; R3 représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor ; R4 représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor ou de chlore ; 20 R5 et R5' représentent un atome d'hydrogène ; R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle; Ra et Rb représentent un atome d'hydrogène; Rc représente un atome d'hydrogène; 2969609 118 lesdits produits de formule (1) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (1).
- 4) Produits de formule (1) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 3, répondant aux formules suivantes : N-(4-Fluoro-phényl)-2-[4-(2-méthyl-morpholin-4-yl)-6-oxo-1, 6-dihydropyrimid in-2-yl]-acétamide N-(4-Fluoro-phényl)-2-[4-((S)-2-méthyl-morpholin-4-yl)-6-oxo-1, 6-dihydropyrimid in-2-yl]-acétamide 2-[4-(2-Fluorométhyl-morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl]-N- (4-fluoro-phényl)-acétamide (+)-2-[4-(2-Fluorométhyl-morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl] -N-15 (4-fluoro-phényl)-acétamide (+)-N-(3-Chloro-4-fluoro-phényl)-2-[4-(2-fluorométhyl-morpholin-4-yl) -1-méthyl-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl]-acétamide 2-[2-(4-Fluoro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl]-6- (2-fluorométhylmorphol in-4-yl)-3H-pyrim id in-4-one 20 (+)-2-[2-(4-Fluoro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl]-6- (2-fluorométhylmorphol in-4-yl)-3H-pyrim id in-4-one 2-[2-(4-Fluoro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl]-6- (2-méthyl-morpholin-4-yl)-3H-pyrimidin-4-one (-)-2-[2-(4-Fluoro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl]-6- (2-méthyl-morpholin-4-25 yl)-3H-pyrimidin-4-one (+)-2-[2-(4-Fluoro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl]-6- (2-méthyl-morpholin-4-yl)-3H-pyrimidin-4-one 5 2969609 119 2-[2-(4-Fluoro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl]-6-(hexahydrocyclopenta [1,4]oxazin-4-yl)-3H-pyrimidin-4-one 2-[2-(4-Fluoro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl] -6-pyridin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one 5 2-[2-(4-Fluoro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl]-6- (2-methoxy-pyridin-4-yl)-3H-pyrimidin-4-one (±)-2-[4-(2-Éthyl-morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl]-N- (4-fluoro-phényl)-acétamide (+)-2-[4-(2-Éthyl-morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl]-N-(4- 10 fluoro-phényl)-acétamide 2-[2-(4-fluoro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl]-6-(2,2,3,3,5,5,6, 6-D8-morpholin)-4-y1-3h-pyrimidin-4-one 2-[2-(4-Fluoro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl]-6-(3,3,5, 5-D4-morpholin)-4-yl-3H-pyrimidin-4-one 2-(4-Chloro-6-methoxy-pyrimidin-2-yl)-1-(3,3-diméthyl-2, 3-dihydro-indol-1-yl)-ethanone (+)-2-[2-(2-méthyle-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl]-6-(3,3,5, 5-D4-morpholin)-4-y1-3H-pyrimidin-4-one (-)-2-[2-(2-méthyle-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl]-6-(3,3,5,5-D4- morpholin)-4-y1-3H-pyrimidin-4-one (+)-2-[2-(2-méthyle-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl]-6-(2,2,3,3,5,5,6, 6-D8-morpholin)-4-y1-3H-pyrimidin-4-one (-)-2-[2-(2-méthyle-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl]-6-(2,2,3,3,5,5,6, 6-D8-morpholin)-4-y1-3H-pyrimidin-4-one 2-[2-(4-Fluoro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl]-6- (2-méthyl-pyridin-4-yl)-3H-pyrimidin-4-one 2-[2-(4-Fluoro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl]-6- (2-fluoro-pyridin-4-yl)-3H-pyrimidin-4-one 120 (-)-2-[2-(4-Chloro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl]-6- (2-hydroxyméthylmorphol in-4-yl)-3H-pyrim id in-4-one (+)-2-[2-(4-Chloro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl]-6- (2-hydroxyméthylmorphol in-4-yl)-3H-pyrim id in-4-one (±)-2-[2-(4-Fluoro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl]-6- (2-hydroxyméthylmorphol in-4-yl)-3H-pyrim id in-4-one (±)-2-[2-(4-Chloro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl]-6- (2-méthyl-morpholin-4-yl)-3H-pyrimidin-4-one (+)-2-[2-((S)-2-Méthyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl]-6-(-2-méthyl- morpholin-4-yl)-3H-pyrimidin-4-one (+)-6-(2-Fluorométhyl-morpholin-4-yl)-2-[2-((S)-2-méthyl-2, 3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl]-3H-pyrim id in-4-one (+)-6-(2-Hydroxyméthyl-morpholin-4-yl)-2-[2-((S)-2-méthyl-2, 3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl]-3H-pyrim id in-4-one ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (1).
- 5) Procédé de préparation des produits de formule (1) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 4 selon le schéma 1A tel que défini ci- après. Schéma 1A:1 CIE _CI MeO NyCI McONa !I, LiHMDS/AcOEt MeO N`^'OEt THF/-78°C ~~.N O CI CI D R O Ar-B: HH CITMS/KID O N`^'N,RS Pd Ô - ITNO CI F R10' R10 R8' R8 G R7 CITMS/KI CI R9' R9 R7' E C CI R, R1 R MeO N N,R1 EDCI / pyridine NI 0 ou SNAr Saponification A B MeO N`^'ONn ~. _N O N`^'OEt SN Ar O ~, VCT Il II Saponification N O R9' R9 R7' R7 J R10' R10 R8' R8 G R7 R1 `^'N,R 12.N,R1 R10' N OO H R10~~ R9' K R8' R9 EDCI, Pyridine R7' R8 R7 (I-a) dans lesquels les substituants R, R1, R7, R7', R8, R8', R9, R9', R1O, RIO' ont les significations indiquées à l'une quelconque des revendications 1 à 3. dans lequel le substituant R1 a les significations indiquées à l'une quelconque des revendications 1 à 3. 122
- 6) Procédé de préparation des produits de formule (1) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 4 selon le schéma 1B tel que défini ci-après. Schéma 1B : R7 CIH L EDCI R10' N saponification ~ O R9' R9 R7' bY~o- I N Y = Na, Li, K R9' R9 R7' K R9' R9 R7' dans lesquels les substituants R, R1, R7, R7', R8, R8', R9, R9', R10, R10' ont les significations indiquées à l'une quelconque des revendications 1 à 3. dans lequel les substituants R1 et R5 ont les significations indiquées à l'une quelconque des revendications 1 à 3.
- 7) Procédé de préparation des produits de formule (1) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 4 selon le schéma 1C tel que défini ci-après. Schéma 1C:3 RcX X=C1, Br, I ou OTf R10' R10 R8' R8 M R7 saponification a Rc y=Na, Li, K I O N`^Il/O,y .R L HN R10' O ~R3 R10 - R9' R9 E~CI R8' - - RT R8 N R7 dans lesquels les substituants Rc, R, R7, R7', R8, R8', R9, R9', R10, R10' ont les significations indiquées à l'une quelconque des revendications 1 à 3.
- 8) A titre de médicaments, les produits de formule (1) telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 4, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (1).
- 9) A titre de médicaments, les produits de formule (1) telle que définie à la revendication 4, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (1).
- 10) Compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif l'un au moins des produits de formule (1) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 4, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce produit ou un prodrug de ce produit et un support pharmaceutiquement acceptable.
- 11) Produits de formule (1) tel que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 4 pour leur utilisation pour le traitement de cancers. 2969609 124
- 12) Produits de formule (1) tel que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 4 pour leur utilisation pour le traitement de tumeurs solides ou liquides.
- 13) Produits de formule (1) tel que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 4 pour leur utilisation pour le traitement de cancers résistant à des agents cytotoxiques. 10
- 14) Produits de formule (1) tel que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 4 pour leur utilisation pour le traitement de tumeurs primaires et/ou de métastases en particulier dans les cancers gastriques, hépatiques, rénaux, ovariens, du colon, de la prostate, du poumon (NSCLC et SCLC), les glioblastomes, les cancers de la thyroïde, de la vessie, du sein, 15 dans le mélanome, dans les tumeurs hématopoietiques lymphoïdes ou myéloïdes, dans les sarcomes, dans les cancers du cerveau, du larynx, du système lymphatique, cancers des os et du pancréas, dans les hamartomes.
- 15) Produits de formule (1) telle que définie aux revendications 1 à 4, pour 20 leur utilisation pour la chimiothérapie de cancers.
- 16) Produits de formule (1) telle que définie aux revendications 1 à 4, pour leur utilisation pour la chimiothérapie de cancers seul ou en en association. 25
- 17) Produits de formule (1) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 4 comme inhibiteurs de phosphorylation de AKT(PKB) 55
- 18) A titre de produits industriels nouveaux, les intermédiaires de synthèse de formules J, M, K, N et certaines indolines P tels que définis ci-dessus et rappelés ci-après : + Y N Y = Na, Li, K ( ) O K, N P dans lesquels Rc, R2, R3, R4, R5, R5' et R6 ont la définition indiquée aux revendications 1 à 3, ces produits étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, 15 20
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ST | Notification of lapse |
Effective date: 20160831 |