JP6218860B2 - カテプシンｃの置換２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボン酸（ベンジル−シアノ−メチル）−アミド阻害剤 - Google Patents

カテプシンｃの置換２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボン酸（ベンジル−シアノ−メチル）−アミド阻害剤 Download PDF

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Description

本発明は、式１の置換２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボン酸（ベンジル−シアノ−メチル）−アミド
Figure 0006218860
 1
およびカテプシンＣの阻害剤としての該化合物の使用、該化合物を含有する医薬組成物、ならびに該化合物を、ジペプチジルペプチダーゼＩ活性と関連がある疾患、例えば呼吸器疾患の治療および／または予防のための作用物質として使用する方法に関する。
・ 国際公開第２００４１１０９８８号は、一連の疾患の治療のためのジペプチジル−ペプチダーゼＩ（ＤＰＰＩ：Ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ−ａｍｉｎｏｐｅｐｔｉｄａｓｅ Ｉ）阻害剤としてのペプチジルニトリル阻害剤を開示している。
・ 国際公開第２００９０７４８２９号および国際公開第２０１０１４２９８５号は、喘息、ＣＯＰＤまたはアレルギー性鼻炎の治療のためのジペプチジル−ペプチダーゼＩ（ＤＰＰＩ）阻害剤としてのペプチジルニトリル阻害剤も開示している。
ジペプチジル−アミノペプチダーゼＩ（ＤＰＰＩまたはカテプシンＣ；ＥＣ３．４．１４１）は、タンパク性基質のアミノ末端からジペプチドを除去することができるリソソームシステインプロテアーゼである。ＤＰＰＩは、ＧｕｔｍａｎおよびＦｒｕｔｏｎによって、１９４８年に初めて発見された（J. Biol. Chem 174: 851-858, 1948）。ヒト酵素のｃＤＮＡについては、１９９５年に記述されている（Paris et al.; FEBS Lett 369: 326-330, 1995）。ＤＰＰＩタンパク質は、処理されて、重鎖、軽鎖、および活性酵素と会合したままであるプロペプチドからなる、成熟したタンパク質分解活性を有する酵素となる（Wolters et al.; J. Biol. Chem. 273: 15514-15520, 1998）。これに対し、他のシステインカテプシン（例えば、Ｂ、Ｈ、Ｋ、ＬおよびＳ）は単量体であり、ＤＰＰＩは、それぞれ３つの異なるポリペプチド鎖から構成される４つの同一サブユニットを持つ２００−ｋＤ四量体である。ＤＰＰＩは、多くの組織において構成的に発現され、肺、腎臓、肝臓および脾臓において最高レベルである（Kominami et al.; Biol. Chem. Hoppe Seyler 373: 367-373, 1992）。造血（ｈｅｍａｔｏｐｏｅｔｉｃ）細胞からのセリンプロテアーゼの活性化におけるその役割と合致して、ＤＰＰＩは、好中球、細胞傷害性リンパ球、ナチュラルキラー細胞、肺胞マクロファージおよびマスト細胞においても比較的高度に発現される。ＤＰＰＩ欠損マウスからの最近のデータは、ＤＰＰＩが、リソソームのタンパク質分解における重要な酵素であることに加えて、細胞傷害性Ｔリンパ球およびナチュラルキラー細胞（グランザイムＡおよびＢ；Pham et al.; Proc. Nat. Acad. Sci 96: 8627-8632, 1999）、マスト細胞（キマーゼおよびトリプターゼ；Wolter et al.; J Biol. Chem. 276: 18551-18556, 2001）、ならびに好中球（カテプシンＧ、エラスターゼおよびプロテイナーゼ３；Adkison et al.; J Clin. Invest. 109: 363.371, 2002）における顆粒セリンプロテアーゼの活性化における鍵酵素としても機能することを示唆している。活性化されると、これらのプロテアーゼは、種々の細胞外マトリックス成分を分解することができ、これが組織損傷および慢性炎症につながり得る。
故に、カテプシンＣの阻害剤は、潜在的に、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ：ｃｈｒｏｎｉｃ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ）、肺気腫、喘息、多発性硬化症および嚢胞性線維症等の好中球優位の炎症性疾患の治療のための有用な治療薬となり得る（Guay et al.; Curr. Topics Med. Chem. 10: 708-716, 2010; Laine and Busch-Petersen; Expert Opin. Ther. Patents 20: 497-506, 2010）。関節リウマチも、ＤＰＰＩが役割を果たすと思われるもう１つの慢性炎症性疾患である。好中球は、関節の炎症部位に動員され、関節リウマチに関連する軟骨破壊を司ると考えられているプロテアーゼ、カテプシンＧ、エラスターゼおよびプロテイナーゼ３を放出する。実際に、ＤＰＰＩ欠損マウスは、ＩＩ型コラーゲンに対するモノクローナル抗体の受動伝達によって誘発された急性関節炎から保護されていた（Adkison et al.; J Clin. Invest. 109: 363.371, 2002）。
ある特定の炎症促進性セリンプロテアーゼを活性化させる際にＤＰＰＩが果たす役割を踏まえて、その活性を阻害し、それにより、下流のセリンプロテアーゼ活性を阻害する化合物を調製することが望ましいように思われる。驚くべきことに、本発明の二環式化合物は、強力なカテプシンＣ活性、他のカテプシン、例えばカテプシンＫに対する高選択性、および概して望ましい薬物速度論的特性を保有することが見出されている。
式１の化合物またはその塩。
Figure 0006218860
 （式中、
Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル−、ハロゲン、ＨＯ−、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−、Ｈ2Ｎ−、Ｃ1-6−アルキル−ＨＮ−、および（Ｃ1-6−アルキル）2Ｎ−、Ｃ1-6−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＨＮ−から独立に選択されるか、
または、２つのＲ1は、一緒になって、Ｃ1-4−アルキレンであり、
Ｒ2は、
・ Ｒ2.1、
・ Ｒ2.1から独立に選択される１、２または３つの残基で置換されていてもよく、１つのＲ2.3で置換されていてもよい、アリール−、
・ Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、ＯおよびＮから独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するＣ5-10−ヘテロアリール−であって、該環の炭素原子が、１、２または３つのＲ2.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の窒素原子が、１、２または３つのＲ2.2で互いに独立に置換されていてもよく、該環の炭素原子が、１つのＲ2.3で置換されていてもよく、該環の窒素原子が、１つのＲ2.4で置換されていてもよい、Ｃ5-10−ヘテロアリール−、ならびに
・ Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、ＯおよびＮから独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するＣ5-10−ヘテロシクリル−であって、該環が、完全または部分飽和であり、該環の炭素原子が、１、２または３または４つのＲ2.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の窒素原子が、１、２または３つのＲ2.2で互いに独立に置換されていてもよく、該環の炭素原子が、１つのＲ2.3または１つのＲ2.5で置換されていてもよく、該環の窒素原子が、１つのＲ2.4で置換されていてもよい、Ｃ5-10−ヘテロシクリル−
から選択されるか、あるいは
・ Ｒ2およびＲ4は、フェニル環の２個の隣接する炭素原子と一緒になって、５または６員のアリールまたはＳ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、ＯおよびＮから独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５または６員のヘテロアリールであって、該環の炭素原子が、１、２または３つのＲ2.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の窒素原子が、１、２または３つのＲ2.2で互いに独立に置換されていてもよい、５または６員のアリールまたはヘテロアリール
であり、
Ｒ2.1は、Ｈ、ハロゲン、ＮＣ−、Ｏ＝、ＨＯ−、Ｈ−Ａ−、Ｈ−Ａ−Ｃ1-6−アルキレン−、Ｒ2.1.1−Ａ−、Ｃ1-6−アルキル−Ａ−、Ｃ3-8−シクロアルキル−Ａ−、Ｃ1-6−ハロアルキル−Ａ−、Ｒ2.1.1−Ｃ1-6−アルキレン−Ａ−、Ｃ1-6−アルキル−Ａ−Ｃ1-6−アルキレン−、Ｃ3-8−シクロアルキル−Ａ−Ｃ1-6−アルキレン−、Ｃ1-6−ハロアルキル−Ａ−Ｃ1-6−アルキレン−、Ｒ2.1.1−Ｃ1-6−アルキレン−Ａ−Ｃ1-6−アルキレン−、Ｒ2.1.1−Ａ−Ｃ1-6−アルキレン−、ＨＯ−Ｃ1-6−アルキレン−Ａ−、ＨＯ−Ｃ1-6−アルキレン−Ａ−Ｃ1-6−アルキレン−、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−Ｃ1-6−アルキレン−Ａ−およびＣ1-6−アルキル−Ｏ−Ｃ1-6−アルキレン−Ａ−Ｃ1-6−アルキレン−の中から独立に選択され、
Ｒ2.1.1は、
・ １、２または３つのＲ2.1.1.1で互いに独立に置換されていてもよいアリール−、 ・ Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、ＯおよびＮから独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するＣ5-10−ヘテロアリール−であって、該環の炭素原子が、１、２または３つのＲ2.1.1.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の窒素原子が、１、２または３つのＲ2.1.1.2で互いに独立に置換されていてもよい、Ｃ5-10−ヘテロアリール−、
・ Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、ＯおよびＮから独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するＣ5-10−ヘテロシクリル−であって、該環が、完全または部分飽和であり、該環の炭素原子が、１、２または３または４つのＲ2.1.1.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の窒素原子が、１、２または３つのＲ2.1.1.2で互いに独立に置換されていてもよい、Ｃ5-10−ヘテロシクリル−
から独立に選択され、
Ｒ2.1.1.1は、ハロゲン、ＨＯ−、Ｏ＝、Ｃ1-6−アルキル−、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−、Ｃ1-6−ハロアルキル−、Ｃ1-6−ハロアルキル−Ｏ−およびＣ3-8−シクロアルキル−の中から独立に選択され、
Ｒ2.1.1.2は、Ｏ＝、Ｃ1-6−アルキル−、Ｃ1-6−ハロアルキル−；Ｃ3-8−シクロアルキル−、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−Ｃ1-6−アルキル−、Ｈ（Ｏ）Ｃ−、Ｃ1-6−アルキル−（Ｏ）Ｃ−、テトラヒドロフラニルメチル−およびテトラヒドロピラニルメチル−の中から独立に選択され、
Ｒ2.2は、Ｈ−Ａ−Ｃ1-6−アルキレン−、Ｃ3-8−シクロアルキル−、Ｃ1-6−アルキル−Ａ−Ｃ1-6−アルキレン−、Ｃ3-8−シクロアルキル−Ａ−Ｃ1-6−アルキレン−、Ｃ1-6−ハロアルキル−Ａ−Ｃ1-6−アルキレン−、Ｒ2.1.1−Ａ−Ｃ1-6−アルキレン−、Ｃ1-6−アルキル−Ｓ（Ｏ）2−、Ｃ1-6−アルキル−Ｃ（Ｏ）−およびＲ2.1.1−Ａ−の中から独立に選択され、
Ｒ2.3およびＲ4は、一緒になって、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ2.3.1）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2.3.1）−、−Ｎ（Ｒ2.3.1）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ2.3.1）−、−Ｎ（Ｒ2.3.1）Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、Ｒ2.3、Ｒ2.3、−Ｃ（Ｒ2.3.2）＝Ｃ（Ｒ2.3.2）−、−Ｃ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ−、−Ｃ（Ｒ2.3.2）2−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ2.3.2）2−、−Ｃ（Ｒ2.3.2）2Ｎ（Ｒ2.3.1）−、−Ｎ（Ｒ2.3.1）Ｃ（Ｒ2.3.2）2−および−Ｃ1-4−アルキレン−の中から選択され、
Ｒ2.3.1は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル−、Ｃ1-6−ハロアルキル−；Ｃ3-8−シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキレン−、（Ｃ1-4−アルキル）−Ｏ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｈ2Ｎ−Ｃ1-4−アルキレン−、（Ｃ1-4−アルキル）ＨＮ−Ｃ1-4−アルキレン−および、（Ｃ1-4−アルキル）2Ｎ−Ｃ1-4−アルキレン−の中から独立に選択され、
Ｒ2.3.2は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル−、Ｃ1-6−ハロアルキル−；Ｃ3-8−シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキレン−、（Ｃ1-4−アルキル）−Ｏ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｈ2Ｎ−Ｃ1-4−アルキレン−、（Ｃ1-4−アルキル）ＨＮ−Ｃ1-4−アルキレン−および（Ｃ1-4−アルキル）2Ｎ−Ｃ1-4−アルキレン−の中から独立に選択され、
Ｒ2.4およびＲ4は、一緒になって、−Ｎ（Ｒ2.4.1）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2.4.1）−、−Ｎ（Ｒ2.4.1）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ2.4.1）−、−Ｎ（Ｒ2.4.1）Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ2.4.2）＝Ｃ（Ｒ2.4.2）−、−Ｃ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ−、−Ｃ（Ｒ2.4.2）2Ｎ（Ｒ2.4.1）−、−Ｎ（Ｒ2.4.1）Ｃ（Ｒ2.4.2）2−および−Ｃ1-4−アルキレン−の中から選択され、
Ｒ2.4.1は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル−、Ｃ1-6−ハロアルキル−；Ｃ3-8−シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキレン−、（Ｃ1-4−アルキル）−Ｏ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｈ2Ｎ−Ｃ1-4−アルキレン−、（Ｃ1-4−アルキル）ＨＮ−Ｃ1-4−アルキレン−、（Ｃ1-4−アルキル）2Ｎ−Ｃ1-4−アルキレン−の中から独立に選択され、
Ｒ2.4.2は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル−、Ｃ1-6−ハロアルキル−；Ｃ3-8−シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキレン−、（Ｃ1-4−アルキル）−Ｏ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｈ2Ｎ−Ｃ1-4−アルキレン−、（Ｃ1-4−アルキル）ＨＮ−Ｃ1-4−アルキレン−および（Ｃ1-4−アルキル）2Ｎ−Ｃ1-4−アルキレン−の中から独立に選択され、
Ｒ2.5およびＲ4は、一緒になって、−Ｃ（Ｒ2.5.1）＝、＝Ｃ（Ｒ2.5.1）−および−Ｎ＝から選択され、
Ｒ2.5.1は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル−、Ｃ1-6−ハロアルキル−；Ｃ3-8−シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキレン−、（Ｃ1-4−アルキル）−Ｏ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｈ2Ｎ−Ｃ1-4−アルキレン−、（Ｃ1-4−アルキル）ＨＮ−Ｃ1-4−アルキレン−および（Ｃ1-4−アルキル）2Ｎ−Ｃ1-4−アルキレン−の中から独立に選択され、
Ｒ3は、ＨまたはＦであり、
Ｒ4は、Ｆ、Ｃｌ、フェニル−Ｈ2Ｃ−Ｏ−、ＨＯ−、Ｃ1-6−アルキル−、Ｃ1-6−ハロアルキル−、Ｃ3-8−シクロアルキル−、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−、Ｃ1-6−ハロアルキル−Ｏ−、Ｃ1-6−アルキル−ＨＮ−、（Ｃ1-6−アルキル）2−ＨＮ−、Ｃ1-6−アルキル−ＨＮ−Ｃ1-4−アルキレン−および（Ｃ1-6−アルキル）2−ＨＮ−Ｃ1-4−アルキレン−から独立に選択され、
Ａは、結合であるか、または、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ5）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ5）−Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）（ＮＲ5＝）Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（＝ＮＲ5）2−Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）（ＮＲ5＝）2Ｓ−、−Ｃ（Ｒ5）＝Ｃ（Ｒ5）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（＝ＮＲ5）−、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ5）−、−Ｓ（＝ＮＲ5）2−、−（Ｒ5）（Ｏ）Ｓ＝Ｎ−、−（Ｒ5Ｎ＝）（Ｏ）Ｓ−および−Ｎ＝（Ｏ）（Ｒ5）Ｓ−から独立に選択され、Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル−およびＮＣ−から独立に選択される）
好ましい実施形態
好ましいのは、Ｒ1がＲ1.aであり、Ｒ1.aが、Ｈ、Ｃ1-4−アルキル−、ＦおよびＨＯ−から独立に選択される、上記の式１の化合物である。
好ましいのは、Ｒ1がＲ1.bであり、Ｒ1.bがＨである、上記の式１の化合物である。
好ましいのは、Ｒ1がＲ1.cであり、２つのＲ1.cが、一緒になって、−ＣＨ2−である、上記の式１の化合物である。
好ましいのは、Ｒ2がＲ2.aであり、Ｒ2.aがＲ2.1である、上記の式１の化合物である。
好ましいのは、Ｒ2がＲ2.bであり、Ｒ2.bがＲ2.1.aである、上記の式１の化合物である。
好ましいのは、Ｒ2がＲ2.cであり、Ｒ2.cが、Ｒ2.1から独立に選択される１、２または３つの残基で置換されていてもよく、１つのＲ2.3で置換されていてもよい、アリール−である、上記の式１の化合物である。
好ましいのは、Ｒ2がＲ2.dであり、Ｒ2.dが、Ｒ2.1から独立に選択される１、２または３つの残基で置換されていてもよく、１つのＲ2.3で置換されていてもよい、フェニルである、上記の式１の化合物である。
好ましいのは、Ｒ2がＲ2.dであり、Ｒ2.dが、Ｒ2.1から独立に選択される１、２または３つの残基で置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ2.1がＲ2.1.aであり、Ｒ2.1.aが、Ｈ、ハロゲン、ＮＣ−、Ｏ＝、ＨＯ−、Ｈ−Ａ−、Ｈ−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｒ2.1.1−Ａ−、Ｃ1-4−アルキル−Ａ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ａ−、Ｃ1-4−ハロアルキル−Ａ−、Ｒ2.1.1−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−、Ｃ1-4−アルキル−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ1-4−ハロアルキル−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｒ2.1.1−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｒ2.1.1−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−およびＣ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−から選択され、
Ｒ2.1.1がＲ2.1.1.aであり、Ｒ2.1.1.aが、
・ Ｒ2.1.1.1から独立に選択される１、２または３つの残基で互いに独立に置換されていてもよいアリール−、
・ Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、ＯおよびＮから独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するＣ5-10−ヘテロアリール−であって、該環の炭素原子が、１、２または３つのＲ2.1.1.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の窒素原子が、１、２または３つのＲ2.1.1.2で互いに独立に置換されていてもよい、Ｃ5-10−ヘテロアリール−、
・ Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、ＯおよびＮから独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するＣ5-10−ヘテロシクリル−であって、該環が、完全または部分飽和であり、該環の炭素原子が、１、２または３つのＲ2.1.1.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の窒素原子が、１、２または３つのＲ2.1.1.2で互いに独立に置換されていてもよい、Ｃ5-10−ヘテロシクリル−
から選択され、
Ｒ2.1.1.1が、ハロゲン、ＨＯ−、Ｏ＝、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ1-4−ハロアルキル−、Ｃ1-4−ハロアルキル−Ｏ−およびＣ3-6−シクロアルキル−から独立に選択され、
Ｒ2.1.1.2が、Ｏ＝、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−ハロアルキル−、Ｃ3-6−シクロアルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル−、Ｈ（Ｏ）Ｃ−、Ｃ1-4−アルキル−（Ｏ）Ｃ−、テトラヒドロフラニルメチル−およびテトラヒドロピラニルメチルから独立に選択される、上記の式１の化合物である。
好ましいのは、Ｒ2がＲ2.gであり、Ｒ2.gが、
Figure 0006218860
 から選択され、
該環の炭素原子が、１、２または３つのＲ2.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の考えられる利用可能な窒素原子が、Ｒ2.2で互いに独立に置換されていてもよく、
Ｒ2.1がＲ2.1.aであり、Ｒ2.1.aが、Ｈ、ハロゲン、ＮＣ−、Ｏ＝、ＨＯ−、Ｈ−Ａ−、Ｈ−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｒ2.1.1−Ａ−、Ｃ1-4−アルキル−Ａ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ａ−、Ｃ1-4−ハロアルキル−Ａ−、Ｒ2.1.1−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−、Ｃ1-4−アルキル−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ1-4−ハロアルキル−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｒ2.1.1−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｒ2.1.1−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−およびＣ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−から選択され、
Ｒ2.1.1がＲ2.1.1.aであり、Ｒ2.1.1.aが、
・ Ｒ2.1.1.1から独立に選択される１、２または３つの残基で互いに独立に置換されていてもよいアリール−、
・ Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、ＯおよびＮから独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するＣ5-10−ヘテロアリール−であって、該環の炭素原子が、１、２または３つのＲ2.1.1.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の窒素原子が、１、２または３つのＲ2.1.1.2で互いに独立に置換されていてもよい、Ｃ5-10−ヘテロアリール−、ならびに
・ Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、ＯおよびＮから独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するＣ5-10−ヘテロシクリル−であって、該環が、完全または部分飽和であり、該環の炭素原子が、１、２または３つのＲ2.1.1.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の窒素原子が、１、２または３つのＲ2.1.1.2で互いに独立に置換されていてもよい、Ｃ5-10−ヘテロシクリル−
から選択され、
Ｒ2.1.1.1が、ハロゲン、ＨＯ−、Ｏ＝、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ1-4−ハロアルキル−、Ｃ1-4−ハロアルキル−Ｏ−およびＣ3-6−シクロアルキル−から独立に選択され、
Ｒ2.1.1.2が、Ｏ＝、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−ハロアルキル−、Ｃ3-6−シクロアルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル−、Ｈ（Ｏ）Ｃ−、Ｃ1-4−アルキル−（Ｏ）Ｃ−、テトラヒドロフラニルメチル−およびテトラヒドロピラニルメチルから独立に選択され、
Ｒ2.2がＲ2.2.aであり、Ｒ2.2.aが、Ｈ−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ3-6−シクロアルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ1-4−ハロアルキル−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｒ2.1.1−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（Ｏ）2−およびＣ1-4−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ2.1.1−Ａ−から独立に選択される、上記の式１の化合物である。
好ましいのは、Ｒ2がＲ2.eであり、Ｒ2.eが、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、ＯおよびＮから独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するＣ5または6−ヘテロアリール−であって、該環の炭素原子が、１、２または３つのＲ2.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の窒素原子が、１、２または３つのＲ2.2で互いに独立に置換されていてもよく、該環の炭素原子が、１つのＲ2.3で置換されていてもよく、該環の窒素原子が、１つのＲ2.4で置換されていてもよい、Ｃ5または6−ヘテロアリール−である、上記の式１の化合物である。
好ましいのは、Ｒ2がＲ2.fであり、Ｒ2.fが、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、ＯおよびＮから独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子をそれぞれ含有する二環式Ｃ7-10−ヘテロアリール−であって、該環の炭素原子が、１、２または３つのＲ2.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の窒素原子が、１、２または３つのＲ2.2で互いに独立に置換されていてもよく、該環の炭素原子が、１つのＲ2.3で置換されていてもよく、該環の窒素原子は、１つのＲ2.4で置換されていてもよい、二環式Ｃ7-10−ヘテロアリール−である、上記の式１の化合物である。
好ましいのは、Ｒ2がＲ2.gであり、Ｒ2.gが、
Figure 0006218860
 から選択され、
該環の炭素原子が、１、２または３つのＲ2.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の考えられる利用可能な窒素原子が、Ｒ2.2で互いに独立に置換されていてもよく、該環の炭素原子が、１つのＲ2.3で置換されていてもよく、該環の窒素原子が、１つのＲ2.4で置換されていてもよい、上記の式１の化合物である。
好ましいのは、Ｒ2がＲ2.hであり、Ｒ2.hが、ピラゾール、チオフェンおよびフランであって、該環の炭素原子が、１、２または３つのＲ2.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の考えられる利用可能な窒素原子が、Ｒ2.2で互いに独立に置換されていてもよく、該環の炭素原子が、１つのＲ2.3で置換されていてもよく、該環の窒素原子が、１つのＲ2.4で置換されていてもよい、ピラゾール、チオフェンおよびフランから選択される、上記の式１の化合物である。
好ましいのは、Ｒ2がＲ2.iであり、Ｒ2.iが、Ｓ、ＯおよびＮから独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子をそれぞれ含有するＣ6−ヘテロシクリル−およびＣ7-10−ヘテロシクリル−であって、該環が、完全または部分飽和であり、該環の炭素原子が、１、２または３つのＲ2.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の窒素原子が、１、２または３つのＲ2.2で互いに独立に置換されていてもよく、該環の炭素原子が、１つのＲ2.3または１つのＲ2.5で置換されていてもよく、該環の窒素原子が、１つのＲ2.4で置換されていてもよい、Ｃ6−ヘテロシクリル−およびＣ7-10−ヘテロシクリル−から選択される、上記の式１の化合物である。
好ましいのは、Ｒ2がＲ2.jであり、Ｒ2.jが、
Figure 0006218860
 から選択され、
該環の炭素原子が、１、２または３つのＲ2.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の考えられる利用可能な窒素原子が、Ｒ2.2で互いに独立に置換されていてもよく、該環の炭素原子が、１つのＲ2.3または１つのＲ2.5で置換されていてもよく、該環の窒素原子は、１つのＲ2.4で置換されていてもよい、上記の式１の化合物である。
好ましいのは、Ｒ2がＲ2.jであり、Ｒ2.jが、
Figure 0006218860
 から選択され、
該環の炭素原子が、１、２または３つのＲ2.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の考えられる利用可能な窒素原子が、Ｒ2.2で互いに独立に置換されていてもよく、
Ｒ2.1がＲ2.1.aであり、Ｒ2.1.aが、Ｈ、ハロゲン、ＮＣ−、Ｏ＝、ＨＯ−、Ｈ−Ａ−、Ｈ−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｒ2.1.1−Ａ−、Ｃ1-4−アルキル−Ａ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ａ−、Ｃ1-4−ハロアルキル−Ａ−、Ｒ2.1.1−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−、Ｃ1-4−アルキル−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ1-4−ハロアルキル−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｒ2.1.1−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｒ2.1.1−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−およびＣ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−から選択され、
Ｒ2.1.1がＲ2.1.1.aであり、Ｒ2.1.1.aが、
・ Ｒ2.1.1.1から独立に選択される１、２または３つの残基で互いに独立に置換されていてもよいアリール−、
・ Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、ＯおよびＮから独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するＣ5-10−ヘテロアリール−であって、該環の炭素原子が、１、２または３つのＲ2.1.1.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の窒素原子が、１、２または３つのＲ2.1.1.2で互いに独立に置換されていてもよい、Ｃ5-10−ヘテロアリール−、ならびに
・ Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、ＯおよびＮから独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するＣ5-10−ヘテロシクリル−であって、該環が、完全または部分飽和であり、該環の炭素原子が、１、２または３つのＲ2.1.1.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の窒素原子が、１、２または３つのＲ2.1.1.2で互いに独立に置換されていてもよい、Ｃ5-10−ヘテロシクリル−
から選択され、
Ｒ2.1.1.1が、ハロゲン、ＨＯ−、Ｏ＝、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ1-4−ハロアルキル−、Ｃ1-4−ハロアルキル−Ｏ−およびＣ3-6−シクロアルキル−から独立に選択され、
Ｒ2.1.1.2が、Ｏ＝、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−ハロアルキル−、Ｃ3-6−シクロアルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル−、Ｈ（Ｏ）Ｃ−、Ｃ1-4−アルキル−（Ｏ）Ｃ−、テトラヒドロフラニルメチル−およびテトラヒドロピラニルメチルから独立に選択され、
Ｒ2.2がＲ2.2.aであり、Ｒ2.2.aが、Ｈ−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ3-6−シクロアルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ1-4−ハロアルキル−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｒ2.1.1−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（Ｏ）2−およびＣ1-4−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ2.1.1−Ａ−から独立に選択される、上記の式１の化合物である。
好ましいのは、Ｒ2がＲ2.kであり、Ｒ2.kが、
Figure 0006218860
 から選択され、
該環の炭素原子が、１、２または３つのＲ2.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の考えられる利用可能な窒素原子が、Ｒ2.2で互いに独立に置換されていてもよく、該環の炭素原子が、１つのＲ2.3または１つのＲ2.5で置換されていてもよく、該環の窒素原子が、１つのＲ2.4で置換されていてもよい、上記の式１の化合物である。
好ましいのは、Ｒ2がＲ2.lであり、Ｒ2.lが、
Figure 0006218860
 から選択され、
該環の炭素原子が、１、２、３または４つのＲ2.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の考えられる利用可能な窒素原子が、Ｒ2.2で互いに独立に置換されていてもよく、該環の炭素原子が、１つのＲ2.3または１つのＲ2.5で置換されていてもよく、該環の窒素原子が、１つのＲ2.4で置換されていてもよい、上記の式１の化合物である。
好ましいのは、Ｒ2がＲ2.mであり、Ｒ2.mが、Ｒ4および前記フェニル環の２個の隣接する炭素原子と一緒になって、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、ＯおよびＮから独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５または６員のアリールまたはヘテロアリール、好ましくは、ピラゾール、ナフテン（ｎａｐｈｔｅｎｅ）であって、該環の炭素原子が、１、２または３つのＲ2.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の考えられる利用可能な窒素原子が、１、２または３つのＲ2.2で互いに独立に置換されていてもよい、５または６員のアリールまたはヘテロアリールである、上記の式１の化合物である。
好ましいのは、Ｒ2がＲ2.nであり、Ｒ2.nが、アリール−、ピラゾール、チオフェン、フランであって、該環の炭素原子が、１、２、３または４つのＲ2.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の考えられる利用可能な窒素原子が、Ｒ2.2で互いに独立に置換されていてもよく、該環の炭素原子が、１つのＲ2.3で置換されていてもよく、該環の窒素原子が、１つのＲ2.4で置換されていてもよい、アリール−、ピラゾール、チオフェン、フランから選択されるか、あるいはＲ2.nが、
Figure 0006218860
 から選択され、
該環の炭素原子が、１、２、３または４つのＲ2.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の考えられる利用可能な窒素原子が、Ｒ2.2で互いに独立に置換されていてもよく、該環の炭素原子が、１つのＲ2.3または１つのＲ2.5で置換されていてもよく、該環の窒素原子が、１つのＲ2.4で置換されていてもよい、上記の式１の化合物である。
好ましいのは、Ｒ2がＲ2.oであり、Ｒ2.oが、アリール−、ピラゾール、チオフェンおよびフランであって、該環の炭素原子が、１、２、３または４つのＲ2.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の考えられる利用可能な窒素原子が、Ｒ2.2で互いに独立に置換されていてもよく、該環の炭素原子が、１つのＲ2.3で置換されていてもよく、該環の窒素原子は、１つのＲ2.4で置換されていてもよい、アリール−、ピラゾール、チオフェンおよびフランから選択される、上記の式１の化合物である。
好ましいのは、Ｒ2がＲ2.pであり、Ｒ2.pが、
Figure 0006218860
 から選択され、
該環の炭素原子が、１、２、３または４つのＲ2.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の考えられる利用可能な窒素原子が、Ｒ2.2で互いに独立に置換されていてもよく、該環の炭素原子が、１つのＲ2.3または１つのＲ2.5で置換されていてもよく、該環の窒素原子が、１つのＲ2.4で置換されていてもよい、上記の式１の化合物である。
好ましいのは、Ｒ2がＲ2.qであり、Ｒ2.qが、置換基（ａ１）〜（ｑ１）
Figure 0006218860
の中から選択され、
該環の炭素原子が、１、２、３または４つのＲ2.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の考えられる利用可能な窒素原子が、Ｒ2.2で互いに独立に置換されていてもよい、上記の式１の化合物である。
特に好ましいＲ2.qは、置換基（ａ１）または（ｃ１）であり、
該環の炭素原子は、１、２、３または４つのＲ2.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の考えられる利用可能な窒素原子は、Ｒ2.2で互いに独立に置換されていてもよい。
特に好ましいＲ2.qは、基（ａ１）〜（ｑ１）から選択される置換基を示し、該環の炭素原子は、＝Ｏ、Ｍｅ、ＭｅＳＯ2−、Ｍｅ−ピペラジニル−ＳＯ2−、モルホリニル、−ＣＮおよびＦの中から選択される基で互いに独立に置換されていてもよく、該環の考えられる利用可能な窒素原子は、Ｍｅ2Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｆ2ＣＨ−ＣＨ2−、−ＣＨ3およびテトラヒドロフラニルで互いに独立に置換されていてもよい。
好ましいのは、Ｒ2がＲ2.sであり、Ｒ2.sがフェニル−Ｒ2.3であり、
該フェニル環が、１または２つの残基Ｒ2.1で置換されていてもよく、
Ｒ2.1がＲ2.1.aであり、Ｒ2.1.aが、Ｈ、ハロゲン、ＮＣ−、Ｏ＝、ＨＯ−、Ｈ−Ａ−、Ｈ−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｒ2.1.1−Ａ−、Ｃ1-4−アルキル−Ａ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ａ−、Ｃ1-4−ハロアルキル−Ａ−、Ｒ2.1.1−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−、Ｃ1-4−アルキル−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ1-4−ハロアルキル−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｒ2.1.1−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｒ2.1.1−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−およびＣ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−から選択され、
Ｒ2.1.1がＲ2.1.1.aであり、Ｒ2.1.1.aが、
・ Ｒ2.1.1.1から独立に選択される１、２または３つの残基で互いに独立に置換されていてもよいアリール−、
・ Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、ＯおよびＮから独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するＣ5-10−ヘテロアリール−であって、該環の炭素原子が、１、２または３つのＲ2.1.1.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の窒素原子が、１、２または３つのＲ2.1.1.2で互いに独立に置換されていてもよい、Ｃ5-10−ヘテロアリール−、
・ Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、ＯおよびＮから独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するＣ5-10−ヘテロシクリル−であって、該環が、完全または部分飽和であり、該環の炭素原子が、１、２または３つのＲ2.1.1.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の窒素原子が、１、２または３つのＲ2.1.1.2で互いに独立に置換されていてもよい、Ｃ5-10−ヘテロシクリル−
から選択され、
Ｒ2.1.1.1が、ハロゲン、ＨＯ−、Ｏ＝、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ1-4−ハロアルキル−、Ｃ1-4−ハロアルキル−Ｏ−およびＣ3-6−シクロアルキル−から独立に選択され、
Ｒ2.1.1.2が、Ｏ＝、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−ハロアルキル−；Ｃ3-6−シクロアルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル−、Ｈ（Ｏ）Ｃ−、Ｃ1-4−アルキル−（Ｏ）Ｃ−、テトラヒドロフラニルメチル−およびテトラヒドロピラニルメチルから独立に選択され、
Ｒ2.sおよびＲ4が、一緒になって、基（ｒ１）を表し、
Figure 0006218860
 (r1)
式中、Ｎ−原子が、−Ｒ2.2で置換されていてもよく、
Ｒ2.2が、Ｈ−Ａ−Ｃ1-6−アルキレン−、Ｃ3-8−シクロアルキル−、Ｃ1-6−アルキル−Ａ−Ｃ1-6−アルキレン−、Ｃ3-8−シクロアルキル−Ａ−Ｃ1-6−アルキレン−、Ｃ1-6−ハロアルキル−Ａ−Ｃ1-6−アルキレン−、Ｒ2.1.1−Ａ−Ｃ1-6−アルキレン−、Ｃ1-6−アルキル−Ｓ（Ｏ）2−、Ｃ1-6−アルキル−Ｃ（Ｏ）−およびＲ2.1.1−Ａ−から独立に選択される、上記の式１の化合物である。
特に好ましいのは、Ｒ2がＲ2.sであり、Ｒ2.sがフェニル−Ｒ2.3であり、
該フェニル環が、Ｆおよび−ＣＮから独立に選択される１または２つの残基で置換されていてもよく、
Ｒ2.sおよびＲ4が、一緒になって、基（ｒ１）を表し、式中、Ｎ−原子が、−ＣＨ3で置換されていてもよい、上記の式１の化合物である。
Figure 0006218860
 (r1)
特に好ましいのは、Ｒ1がＨであり、
Ｒ3が、ＨまたはＦ、好ましくはＦであり、
Ｒ2がＲ2.sであり、Ｒ2.sがフェニル−Ｒ2.3であり、
該フェニル環が、Ｆおよび−ＣＮから独立に選択される１または２つの残基で置換されていてもよく、
Ｒ2.sおよびＲ4が、一緒になって、基（ｒ１）を表し、式中、Ｎ−原子が、−ＣＨ3で置換されていてもよい、上記の式１の化合物である。
特に好ましいのは、Ｒ2.sおよびＲ4が、一緒になって、フェニル環のメタおよびパラ位で、上述した通りに置換されていてもよい、基（ｒ１）を表す、上記の式１の化合物である。
好ましいのは、Ｒ2がＲ2.rであり、Ｒ2.rが、置換基（ａ２）〜（ｗ２）の中から選択されるか、または
Ｒ2が、Ｒ4と一緒になって、（ａ３）〜（ｅ３）の中から選択される基を表す、上記の式１の化合物である。
Figure 0006218860
Figure 0006218860
特に好ましいＲ2.rは、置換基（ａ２）または（ｃ２）である。
特に好ましいＲ2は、置換フェニル−Ｒ2.3であり、Ｒ2は、Ｒ4と一緒になって、（ａ３）、（ｂ３）、（ｃ３）、（ｄ３）および（ｅ３）の中から選択される基を表す。
好ましいのは、Ｒ2.1がＲ2.1.aであり、Ｒ2.1.aが、Ｈ、ハロゲン、ＮＣ−、Ｏ＝、ＨＯ−、Ｈ−Ａ−、Ｈ−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｒ2.1.1−Ａ−、Ｃ1-4−アルキル−Ａ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ａ−、Ｃ1-4−ハロアルキル−Ａ−、Ｒ2.1.1−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−、Ｃ1-4−アルキル−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ1-4−ハロアルキル−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｒ2.1.1−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｒ2.1.1−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−およびＣ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−から選択される、上記の式１の化合物である。
好ましいのは、Ｒ2.1.1がＲ2.1.1.aであり、Ｒ2.1.1.aが、
・ Ｒ2.1.1.1から独立に選択される１、２または３つの残基で互いに独立に置換されていてもよいアリール−、
・ Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、ＯおよびＮから独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するＣ5-10−ヘテロアリール−であって、該環の炭素原子が、１、２または３つのＲ2.1.1.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の窒素原子が、１、２または３つのＲ2.1.1.2で互いに独立に置換されていてもよい、Ｃ5-10−ヘテロアリール−、
・ ならびに
・ Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、ＯおよびＮから独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するＣ5-10−ヘテロシクリル−であって、該環が、完全または部分飽和であり、該環の炭素原子が、１、２または３つのＲ2.1.1.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の窒素原子が、１、２または３つのＲ2.1.1.2で互いに独立に置換されていてもよい、Ｃ5-10−ヘテロシクリル−
から選択され、
Ｒ2.1.1.1が、ハロゲン、ＨＯ−、Ｏ＝、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ1-4−ハロアルキル−、Ｃ1-4−ハロアルキル−Ｏ−およびＣ3-6−シクロアルキル−から独立に選択され、
Ｒ2.1.1.2が、Ｏ＝、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−ハロアルキル−、Ｃ3-6−シクロアルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル−、Ｈ（Ｏ）Ｃ−、Ｃ1-4−アルキル−（Ｏ）Ｃ−、テトラヒドロフラニルメチル−およびテトラヒドロピラニルメチルから独立に選択される、上記の式１の化合物である。
好ましいのは、Ｒ2.1.1がＲ2.1.1.bであり、Ｒ2.1.1.bが、フェニルであるか、または、
Figure 0006218860
 から選択され、
該環の炭素原子が、１、２または３つのＲ2.1.1.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の考えられる利用可能な窒素原子が、Ｒ2.1.1.2で互いに独立に置換されていてもよく、
Ｒ2.1.1.1が、ハロゲン、ＨＯ−、Ｏ＝、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ1-4−ハロアルキル−、Ｃ1-4−ハロアルキル−Ｏ−およびＣ3-6−シクロアルキル−から独立に選択され、
Ｒ2.1.1.2が、Ｏ＝、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−ハロアルキル−；Ｃ3-6−シクロアルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル−、Ｈ（Ｏ）Ｃ−、Ｃ1-4−アルキル−（Ｏ）Ｃ−、テトラヒドロフラニルメチル−およびテトラヒドロピラニルメチルから独立に選択される、上記の式１の化合物である。
好ましいのは、Ｒ2.1.1がＲ2.1.1.cであり、Ｒ2.1.1.cが、フェニルであるか、または、
Figure 0006218860
 から選択され、
該環の炭素原子が、１、２または３つのＲ2.1.1.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の考えられる利用可能な窒素原子が、Ｒ2.1.1.2で互いに独立に置換されていてもよく、
Ｒ2.1.1.1が、Ｆ、Ｃｌ、Ｍｅ、ＭｅＯ−およびシクロプロピル−から独立に選択され、
Ｒ2.1.1.2が、Ｍｅ、テトラヒドロフラニルメチル−およびテトラヒドロピラニルメチルから独立に選択される、上記の式１の化合物である。
好ましいのは、Ｒ2.1.2がＲ2.1.2.aであり、Ｒ2.1.2.aが、Ｈ、ＮＣ−、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−ハロアルキル−、Ｃ3-6−シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキレン−および（Ｃ1-4−アルキル）−Ｏ−Ｃ1-4−アルキレン−から選択される、上記の式１の化合物である。
好ましいのは、Ｒ2.1.2がＲ2.1.2.bであり、Ｒ2.1.2.bが、Ｈ、Ｃ1-4−アルキル−およびＣ3-6−シクロアルキル−から選択される、上記の式１の化合物である。
好ましいのは、Ｒ2.2がＲ2.2.aであり、Ｒ2.2.aが、Ｈ−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ3-6−シクロアルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ1-4−ハロアルキル−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｒ2.1.1−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（Ｏ）2−およびＣ1-4−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ2.1.1−Ａ−から独立に選択される、上記の式１の化合物である。
好ましいのは、Ｒ2.2がＲ2.2.bであり、Ｒ2.2.bが、Ｒ4と一緒になって、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ2.1.2）＝Ｃ（Ｒ2.1.2）−および−Ｃ1-4−アルキレン−から選択される、上記の式１の化合物である。
好ましいのは、Ｒ2.3が、Ｒ4と一緒になって、基Ｒ2.3.aであり、Ｒ2.3.aが、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ2.3.1）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2.3.1）−、−Ｎ（Ｒ2.3.1）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ2.3.1）−、−Ｎ（Ｒ2.3.1）Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ2.3.2）＝Ｃ（Ｒ2.3.2）−、−Ｃ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ−、−Ｃ（Ｒ2.3.2）2−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ2.3.2）2−、−Ｃ（Ｒ2.3.2）2Ｎ（Ｒ2.3.1）−、−Ｎ（Ｒ2.3.1）Ｃ（Ｒ2.3.2）2−および−Ｃ1-4−アルキレン−から選択され、
Ｒ2.3.1が、Ｈ、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−ハロアルキル−、Ｃ3-6−シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキレン−、（Ｃ1-4−アルキル）−Ｏ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｈ2Ｎ−Ｃ1-4−アルキレン−、（Ｃ1-4−アルキル）ＨＮ−Ｃ1-4−アルキレン−および（Ｃ1-4−アルキル）2Ｎ−Ｃ1-4−アルキレン−から独立に選択され、
Ｒ2.3.2が、Ｈ、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−ハロアルキル−、Ｃ3-6−シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキレン−、（Ｃ1-4−アルキル）−Ｏ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｈ2Ｎ−Ｃ1-4−アルキレン−、（Ｃ1-4−アルキル）ＨＮ−Ｃ1-4−アルキレン−および（Ｃ1-4−アルキル）2Ｎ−Ｃ1-4−アルキレン−から独立に選択される、上記の式１の化合物である。
好ましいのは、Ｒ2.4が、Ｒ4と一緒になって、基Ｒ2.4.aであり、Ｒ2.4.aが、−Ｎ（Ｒ2.4.1）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2.4.1）−、−Ｎ（Ｒ2.4.1）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ2.4.1）−、−Ｎ（Ｒ2.4.1）Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ2.4.2）＝Ｃ（Ｒ2.4.2）−、−Ｃ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ−、−Ｃ（Ｒ2.4.2）2Ｎ（Ｒ2.4.1）−、−Ｎ（Ｒ2.4.1）Ｃ（Ｒ2.4.2）2−および−Ｃ1-4−アルキレン−から選択され、
Ｒ2.4.1が、Ｈ、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−ハロアルキル−、Ｃ3-6−シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキレン−、（Ｃ1-4−アルキル）−Ｏ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｈ2Ｎ−Ｃ1-4−アルキレン−、（Ｃ1-4−アルキル）ＨＮ−Ｃ1-4−アルキレン−および（Ｃ1-4−アルキル）2Ｎ−Ｃ1-4−アルキレン−から独立に選択され、
Ｒ2.4.2が、Ｈ、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−ハロアルキル−、Ｃ3-6−シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキレン−、（Ｃ1-4−アルキル）−Ｏ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｈ2Ｎ−Ｃ1-4−アルキレン−、（Ｃ1-4−アルキル）ＨＮ−Ｃ1-4−アルキレン−、（Ｃ1-4−アルキル）2Ｎ−Ｃ1-4−アルキレン−から独立に選択される、上記の式１の化合物である。
好ましいのは、Ｒ2.5が、Ｒ4と一緒になって、基Ｒ2.5.aであり、Ｒ2.5.aが、−Ｃ（Ｒ2.5.1）＝、＝Ｃ（Ｒ2.5.1）−および−Ｎ＝から選択され、
Ｒ2.5.1が、Ｈ、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−ハロアルキル−、Ｃ3-6−シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキレン−、（Ｃ1-4−アルキル）−Ｏ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｈ2Ｎ−Ｃ1-4−アルキレン−、（Ｃ1-4−アルキル）ＨＮ−Ｃ1-4−アルキレン−および（Ｃ1-4−アルキル）2Ｎ−Ｃ1-4−アルキレン−から独立に選択される、上記の式１の化合物である。
好ましいのは、Ｒ2がＲ2.mであり、Ｒ2.mが、Ｒ4および前記フェニル環の２個の隣接する炭素原子と一緒になって、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、ＯおよびＮから独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５または６員のアリールまたはヘテロアリールであって、該環の炭素原子が、１、２または３つのＲ2.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の考えられる利用可能な窒素原子が、１、２または３つのＲ2.2で互いに独立に置換されていてもよい、５または６員のアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ2.1がＲ2.1.aであり、Ｒ2.1.aが、Ｈ、ハロゲン、ＮＣ−、Ｏ＝、ＨＯ−、Ｈ−Ａ−、Ｈ−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｒ2.1.1−Ａ−、Ｃ1-4−アルキル−Ａ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ａ−、Ｃ1-4−ハロアルキル−Ａ−、Ｒ2.1.1−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−、Ｃ1-4−アルキル−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ1-4−ハロアルキル−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｒ2.1.1−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｒ2.1.1−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−およびＣ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−から選択され、
Ｒ2.1.1がＲ2.1.1.aであり、Ｒ2.1.1.aが、
・ Ｒ2.1.1.1から独立に選択される１、２または３つの残基で互いに独立に置換されていてもよいアリール−、
・ Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、ＯおよびＮから独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するＣ5-10−ヘテロアリール−であって、該環の炭素原子が、１、２または３つのＲ2.1.1.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の窒素原子が、１、２または３つのＲ2.1.1.2で互いに独立に置換されていてもよい、Ｃ5-10−ヘテロアリール−、
・ Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、ＯおよびＮから独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するＣ5-10−ヘテロシクリル−であって、該環が、完全または部分飽和であり、該環の炭素原子が、１、２または３つのＲ2.1.1.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の窒素原子が、１、２または３つのＲ2.1.1.2で互いに独立に置換されていてもよい、Ｃ5-10−ヘテロシクリル−
から選択され、
Ｒ2.1.1.1が、ハロゲン、ＨＯ−、Ｏ＝、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ1-4−ハロアルキル−、Ｃ1-4−ハロアルキル−Ｏ−およびＣ3-6−シクロアルキル−から独立に選択され、
Ｒ2.1.1.2が、Ｏ＝、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−ハロアルキル−；Ｃ3-6−シクロアルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル−、Ｈ（Ｏ）Ｃ−、Ｃ1-4−アルキル−（Ｏ）Ｃ−、テトラヒドロフラニルメチル−およびテトラヒドロピラニルメチルから独立に選択され、
Ｒ2.2がＲ2.2.aであり、Ｒ2.2.aが、Ｈ−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ3-6−シクロアルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ1-4−ハロアルキル−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｒ2.1.1−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（Ｏ）2−およびＣ1-4−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ2.1.1−Ａ−から独立に選択される、上記の式１の化合物である。
好ましいのは、Ｒ2がＲ2.nであり、Ｒ2.nが、アリール−、ピラゾール、チオフェン、フランであって、該環の炭素原子が、１、２、３または４つのＲ2.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の考えられる利用可能な窒素原子が、Ｒ2.2で互いに独立に置換されていてもよく、該環の炭素原子が、１つのＲ2.3で置換されていてもよく、該環の窒素原子が、１つのＲ2.4で置換されていてもよい、アリール−、ピラゾール、チオフェン、フランから選択されるか、あるいはＲ2.nが、
Figure 0006218860
 から選択され、
該環の炭素原子が、１、２、３または４つのＲ2.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の考えられる利用可能な窒素原子が、Ｒ2.2で互いに独立に置換されていてもよく、該環の炭素原子が、１つのＲ2.3または１つのＲ2.5で置換されていてもよく、該環の窒素原子が、１つのＲ2.4で置換されていてもよく、
Ｒ2.1がＲ2.1.aであり、Ｒ2.1.aが、Ｈ、ハロゲン、ＮＣ−、Ｏ＝、ＨＯ−、Ｈ−Ａ−、Ｈ−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｒ2.1.1−Ａ−、Ｃ1-4−アルキル−Ａ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ａ−、Ｃ1-4−ハロアルキル−Ａ−、Ｒ2.1.1−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−、Ｃ1-4−アルキル−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ1-4−ハロアルキル−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｒ2.1.1−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｒ2.1.1−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−およびＣ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−から選択され、
Ｒ2.1.1がＲ2.1.1.aであり、Ｒ2.1.1.aが、
・ Ｒ2.1.1.1から独立に選択される１、２または３つの残基で互いに独立に置換されていてもよいアリール−、
・ Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、ＯおよびＮから独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するＣ5-10−ヘテロアリール−であって、該環の炭素原子が、１、２または３つのＲ2.1.1.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の窒素原子が、１、２または３つのＲ2.1.1.2で互いに独立に置換されていてもよい、Ｃ5-10−ヘテロアリール−、ならびに
・ Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、ＯおよびＮから独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するＣ5-10−ヘテロシクリル−であって、該環が、完全または部分飽和であり、該環の炭素原子が、１、２または３つのＲ2.1.1.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の窒素原子が、１、２または３つのＲ2.1.1.2で互いに独立に置換されていてもよい、Ｃ5-10−ヘテロシクリル−
から選択され、
Ｒ2.1.1.1が、ハロゲン、ＨＯ−、Ｏ＝、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ1-4−ハロアルキル−、Ｃ1-4−ハロアルキル−Ｏ−およびＣ3-6−シクロアルキル−から独立に選択され、
Ｒ2.1.1.2が、Ｏ＝、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−ハロアルキル−；Ｃ3-6−シクロアルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル−、Ｈ（Ｏ）Ｃ−、Ｃ1-4−アルキル−（Ｏ）Ｃ−、テトラヒドロフラニルメチル−およびテトラヒドロピラニルメチルから独立に選択され、
Ｒ2.2がＲ2.2.aであり、Ｒ2.2.aが、Ｈ−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ3-6−シクロアルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ1-4−ハロアルキル−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｒ2.1.1−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（Ｏ）2−およびＣ1-4−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ2.1.1−Ａ−から独立に選択され、
Ｒ2.3が、Ｒ4と一緒になって、基Ｒ2.3.aであり、Ｒ2.3.aが、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ2.3.1）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2.3.1）−、−Ｎ（Ｒ2.3.1）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ2.3.1）−、−Ｎ（Ｒ2.3.1）Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ2.3.2）＝Ｃ（Ｒ2.3.2）−、−Ｃ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ−、−Ｃ（Ｒ2.3.2）2−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ2.3.2）2−、−Ｃ（Ｒ2.3.2）2Ｎ（Ｒ2.3.1）−、−Ｎ（Ｒ2.3.1）Ｃ（Ｒ2.3.2）2−および−Ｃ1-4−アルキレン−から選択され、
Ｒ2.3.1が、Ｈ、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−ハロアルキル−、Ｃ3-6−シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキレン−、（Ｃ1-4−アルキル）−Ｏ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｈ2Ｎ−Ｃ1-4−アルキレン−、（Ｃ1-4−アルキル）ＨＮ−Ｃ1-4−アルキレン−および（Ｃ1-4−アルキル）2Ｎ−Ｃ1-4−アルキレン−から独立に選択され、
Ｒ2.3.2が、Ｈ、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−ハロアルキル−、Ｃ3-6−シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキレン−、（Ｃ1-4−アルキル）−Ｏ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｈ2Ｎ−Ｃ1-4−アルキレン−、（Ｃ1-4−アルキル）ＨＮ−Ｃ1-4−アルキレン−および（Ｃ1-4−アルキル）2Ｎ−Ｃ1-4−アルキレン−から独立に選択され、
Ｒ2.4が、Ｒ4と一緒になって、基Ｒ2.4.aであり、Ｒ2.4.aが、−Ｎ（Ｒ2.4.1）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2.4.1）−、−Ｎ（Ｒ2.4.1）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ2.4.1）−、−Ｎ（Ｒ2.4.1）Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ2.4.2）＝Ｃ（Ｒ2.4.2）−、−Ｃ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ−、−Ｃ（Ｒ2.4.2）2Ｎ（Ｒ2.4.1）−、−Ｎ（Ｒ2.4.1）Ｃ（Ｒ2.4.2）2−および−Ｃ1-4−アルキレン−から選択され、
Ｒ2.4.1が、Ｈ、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−ハロアルキル−、Ｃ3-6−シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキレン−、（Ｃ1-4−アルキル）−Ｏ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｈ2Ｎ−Ｃ1-4−アルキレン−、（Ｃ1-4−アルキル）ＨＮ−Ｃ1-4−アルキレン−および（Ｃ1-4−アルキル）2Ｎ−Ｃ1-4−アルキレン−から独立に選択され、
Ｒ2.4.2が、Ｈ、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−ハロアルキル−、Ｃ3-6−シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキレン−、（Ｃ1-4−アルキル）−Ｏ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｈ2Ｎ−Ｃ1-4−アルキレン−、（Ｃ1-4−アルキル）ＨＮ−Ｃ1-4−アルキレン−および（Ｃ1-4−アルキル）2Ｎ−Ｃ1-4−アルキレン−から独立に選択され、
Ｒ2.5が、Ｒ4と一緒になって、基Ｒ2.5.aであり、Ｒ2.5.aが、−Ｃ（Ｒ2.5.1）＝、＝Ｃ（Ｒ2.5.1）−および−Ｎ＝から選択され、
Ｒ2.5.1が、Ｈ、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−ハロアルキル−、Ｃ3-6−シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキレン−、（Ｃ1-4−アルキル）−Ｏ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｈ2Ｎ−Ｃ1-4−アルキレン−、（Ｃ1-4−アルキル）ＨＮ−Ｃ1-4−アルキレン−および（Ｃ1-4−アルキル）2Ｎ−Ｃ1-4−アルキレン−から独立に選択される、上記の式１の化合物である。
好ましいのは、
Ｒ1がＲ1.bであり、Ｒ1.bがＨであるか、または２つのＲ1が、一緒になって、−ＣＨ2−であり、
Ｒ2が、
・ Ｒ2.1、
・ Ｒ2.1から独立に選択される１または２つの残基で置換されていてもよく、１つのＲ2.3で置換されていてもよい、フェニル−、
・ Ｓ、ＯおよびＮから独立に選択される２または３つを含有するＣ5−ヘテロアリール−であって、該環の炭素原子が、１つのＲ2.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の窒素原子が、１つのＲ2.2で互いに独立に置換されていてもよい、Ｃ5−ヘテロアリール−、
・ １または２個の窒素原子を含有する単環式Ｃ6−ヘテロシクリルであって、該環が、完全または部分飽和であり、該環の炭素原子が、１つのＲ2.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の窒素原子が、１つのＲ2.2で互いに独立に置換されていてもよい単環式Ｃ6−ヘテロシクリル、ならびに
・ Ｓ（Ｏ）2、ＯおよびＮから独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する二環式Ｃ9または10−ヘテロシクリル−であって、該環が、完全または部分飽和であり、該環の炭素原子が、１、２または３つのＲ2.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の窒素原子が、１つのＲ2.2で互いに独立に置換されていてもよい、二環式Ｃ9または10−ヘテロシクリル−
から選択され、
Ｒ2.1が、ハロゲン、ＮＣ−、Ｏ＝、Ｈ−Ａ−、Ｈ−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｒ2.1.1−Ａ−、Ｃ1-4−アルキル−Ａ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ａ−、Ｒ2.1.1−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−、Ｃ1-4−アルキル−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、およびＨＯ−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−から独立に選択され、
Ｒ2.1.1が、
・ フェニル−、および
・ ＯおよびＮから独立に選択される１または２個のヘテロ原子を含有するＣ5または6−ヘテロシクリル−であって、該環が、完全または部分飽和であり、該環の窒素原子が、１つのＣ1-4−アルキル−で互いに独立に置換されていてもよい、Ｃ5または6−ヘテロシクリル−
から独立に選択され、
Ｒ2.2が、Ｈ−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ3-6−シクロアルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｒ2.1.1−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−およびＣ1-4−アルキル−Ｃ（Ｏ）−から独立に選択され、
Ｒ2.3およびＲ4が、一緒になって、−Ｎ（Ｒ2.3.1）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2.3.2）−および−Ｎ（Ｒ2.3.1）Ｃ（Ｏ）−から選択される基であり、
Ｒ2.3.1が、ＨおよびＨ3Ｃ−から独立に選択され、
Ｒ3が、ＨまたはＦであり、
Ｒ4がＲ4.bであり、Ｒ4.bがＦであり、
Ａが、結合であるか、または、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−および−Ｎ＝（Ｏ）（Ｒ5）Ｓ−から独立に選択され、
Ｒ5が、ＨおよびＣ1-4−アルキル−から独立に選択される、
上記の式１の化合物またはその塩である。
好ましいのは、Ｒ2が、
Figure 0006218860
Figure 0006218860

Figure 0006218860

から選択される、上記の式１の化合物である。
表１ Ｒ2−本発明の実施形態をよりよく理解するため、例（例番号）２１を、基Ｒ2として読み取ってもよく、式中、
Ｒ2はＲ2.eであり、Ｒ2.eは、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、ＯおよびＮから独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するＣ5または6−ヘテロアリール−であって、該環の炭素原子が、１、２または３つのＲ2.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の窒素原子が、１、２または３つのＲ2.2で互いに独立に置換されていてもよい、Ｃ5または6−ヘテロアリール−であり、
Ｒ2.1はＲ2.1.aであり、Ｒ2.1.aは、Ｈ、ハロゲン、ＮＣ−、Ｏ＝、ＨＯ−、Ｈ−Ａ−、Ｈ−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｒ2.1.1−Ａ−、Ｃ1-4−アルキル−Ａ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ａ−、Ｃ1-4−ハロアルキル−Ａ−、Ｒ2.1.1−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−、Ｃ1-4−アルキル−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ1-4−ハロアルキル−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｒ2.1.1−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｒ2.1.1−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−およびＣ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−から選択され、
Ｒ2.1.1はＲ2.1.1.cであり、Ｒ2.1.1.cは、フェニルであるか、または、
Figure 0006218860
 から選択され、
該環の炭素原子は、１、２または３つのＲ2.1.1.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の考えられる利用可能な窒素原子は、Ｒ2.1.1.2で互いに独立に置換されていてもよく、
Ｒ2.1.1.1は、Ｆ、Ｃｌ、Ｍｅ、ＭｅＯ−およびシクロプロピル−から独立に選択され、
Ｒ2.1.1.2は、Ｍｅ、テトラヒドロフラニルメチル−およびテトラヒドロピラニルメチルから独立に選択され、
Ｒ2.2はＲ2.2.aであり、Ｒ2.2.aは、Ｈ−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ3-6−シクロアルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ1-4−ハロアルキル−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｒ2.1.1−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（Ｏ）2−、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ2.1.1−Ａ−から独立に選択される。
好ましいのは、Ｒ3がＲ3.aであり、Ｒ3.aがＨである、上記の式１の化合物である。
好ましいのは、Ｒ3がＲ3.bであり、Ｒ3.bがＦである、上記の式１の化合物である。
好ましいのは、Ｒ4がＲ4.aであり、Ｒ4.aが、Ｆ、Ｃｌ、フェニル−Ｈ2Ｃ−Ｏ−、ＨＯ−、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−ハロアルキル−、Ｃ3-6−シクロアルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−およびＣ1-4−ハロアルキル−Ｏ−から選択される、上記の式１の化合物である。
好ましいのは、Ｒ4がＲ4.bであり、Ｒ4.bがＦであり、好ましくはオルト位にある、上記の式１の化合物である。
好ましいのは、ＡがＡaであり、Ａaが、結合であるか、または−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−（Ｒ5）（Ｏ）Ｓ＝Ｎ−、−（Ｒ5Ｎ＝）（Ｏ）Ｓ−および−Ｎ＝（Ｏ）（Ｒ5）Ｓ−から独立に選択され、Ｒ5がＲ5.aであり、Ｒ5.aが、Ｈ、Ｃ1-4−アルキル−およびＮＣ−から独立に選択される、上記の式１の化合物である。
好ましいのは、
Ｒ1が、Ｈ、Ｃ1-4−アルキル−、ハロゲン、ＨＯ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｈ2Ｎ−、Ｃ1-6−アルキル−ＨＮ−、（Ｃ1-6−アルキル）2Ｎ−およびＣ1-6−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＨＮ−から独立に選択されるか、
または、２つのＲ1が、一緒になって、Ｃ1-4−アルキレンであり、
Ｒ2が、表１ Ｒ2−本発明の実施形態の例、好ましくは例（例番号）７〜５１から選択され、好ましくは、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８または１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９または４０、４１、４２、４３、４４、４５、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１から選択される基の１つであり、
Ｒ3が、ＨまたはＦであり、
Ｒ4が、Ｆ、Ｃｌ、フェニル−Ｈ2Ｃ−Ｏ−、ＨＯ−、Ｃ1-6−アルキル−、Ｃ1-6−ハロアルキル−、Ｃ3-8−シクロアルキル−、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−、Ｃ1-6−ハロアルキル−Ｏ−、Ｃ1-6−アルキル−ＨＮ−、（Ｃ1-6−アルキル）2−ＨＮ−、Ｃ1-6−アルキル−ＨＮ−Ｃ1-4−アルキレン−および（Ｃ1-6−アルキル）2−ＨＮ−Ｃ1-4−アルキレン−から独立に選択され、
Ａが、結合であるか、または、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ5）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ5）−Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）（ＮＲ5＝）、Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（＝ＮＲ5）2−Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）（ＮＲ5＝）2Ｓ−、−Ｃ（Ｒ5）＝Ｃ（Ｒ5）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（＝ＮＲ5）−、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ5）−、−Ｓ（＝ＮＲ5）2−、−（Ｒ5）（Ｏ）Ｓ＝Ｎ−、−（Ｒ5Ｎ＝）（Ｏ）Ｓ−および−Ｎ＝（Ｏ）（Ｒ5）Ｓ−から独立に選択され、
Ｒ5が、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル−およびＮＣ−から独立に選択される、
式１の化合物またはその塩である。
好ましいのは、
Ｒ1がＲ1.aであり、Ｒ1.aが、Ｈ、Ｃ1-4−アルキル−、ＦおよびＨＯ−から独立に選択されるか、
または、２つのＲ1が、一緒になって、Ｃ1-4−アルキレンであり、
Ｒ2が、表１ Ｒ2−本発明の実施形態の例、好ましくは例（例番号）７〜５１から選択され、好ましくは、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８または１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９または４０、４１、４２、４３、４４、４５、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１から選択される基の１つであり、
Ｒ3が、ＨまたはＦであり、
Ｒ4がＲ4.aであり、Ｒ4.aが、Ｆ、Ｃｌ、フェニル−Ｈ2Ｃ−Ｏ−、ＨＯ−、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−ハロアルキル−、Ｃ3-6−シクロアルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−およびＣ1-4−ハロアルキル−Ｏ−であり、
Ａが、結合であるか、または、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ5）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ5）−Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）（ＮＲ5＝）Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（＝ＮＲ5）2−Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）（ＮＲ5＝）2Ｓ−、−Ｃ（Ｒ5）＝Ｃ（Ｒ5）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（＝ＮＲ5）−、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ5）−、−Ｓ（＝ＮＲ5）2−、−（Ｒ5）（Ｏ）Ｓ＝Ｎ−、−（Ｒ5Ｎ＝）（Ｏ）Ｓ−および−Ｎ＝（Ｏ）（Ｒ5）Ｓ−から独立に選択され、
Ｒ5が、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル−およびＮＣ−から独立に選択される、
式１の化合物またはその塩である。
好ましいのは、
Ｒ1がＲ1.aであり、Ｒ1.aが、Ｈ、Ｃ1-4−アルキル−、ＦおよびＨＯ−から独立に選択されるか、
または、２つのＲ1が、一緒になって、Ｃ1-4−アルキレンであり、
Ｒ2が、表１ Ｒ2−本発明の実施形態の例、好ましくは例（例番号）７〜５１から選択され、好ましくは、１３、１４、１５、１６、１７、１８または２５、２６、２７、２８、２９、３０、３４、３５、３６、３７、３８、３９または４３、４４、４５、４６、４７および４８から選択される基の１つであり、
Ｒ3が、ＨまたはＦであり、
Ｒ4がＲ4.aであり、Ｒ4.aが、Ｆ、Ｃｌ、フェニル−Ｈ2Ｃ−Ｏ−、ＨＯ−、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−ハロアルキル−、Ｃ3-6−シクロアルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−およびＣ1-4−ハロアルキル−Ｏ−から選択され、
ＡがＡaであり、Ａaが、結合であるか、または、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、Ｓ（Ｏ）2−、−（Ｒ5）（Ｏ）Ｓ＝Ｎ−、−（Ｒ5Ｎ＝）（Ｏ）Ｓ−および−Ｎ＝（Ｏ）（Ｒ5）Ｓ−から独立に選択され、
Ｒ5がＲ5.aであり、Ｒ5.aが、Ｈ、Ｃ1-4−アルキル−およびＮＣ−から独立に選択される、
式１の化合物またはその塩である。
好ましいのは、
Ｒ1がＲ1.bであり、Ｒ1.bがＨであるか、または２つのＲ1が、一緒になって、−ＣＨ2−であり、
Ｒ2が、表１ Ｒ2−本発明の実施形態の例、好ましくは例（例番号）７〜５１から選択され、好ましくは、１３、１４、１５、１６、１７、１８または２５、２６、２７、２８、２９、３０、３４、３５、３６、３７、３８、３９または４３、４４、４５、４６、４７および４８から選択される基の１つであり、
Ｒ3が、ＨまたはＦであり、
Ｒ4がＲ4.bであり、Ｒ4.bがＦであり、
ＡがＡaであり、Ａaが、結合であるか、または、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、Ｓ（Ｏ）2−、−（Ｒ5）（Ｏ）Ｓ＝Ｎ−、−（Ｒ5Ｎ＝）（Ｏ）Ｓ−および−Ｎ＝（Ｏ）（Ｒ5）Ｓ−から独立に選択され、
Ｒ5がＲ5.aであり、Ｒ5.aが、Ｈ、Ｃ1-4−アルキル−およびＮＣ−から独立に選択される、
式１の化合物またはその塩である。
好ましいのは、
Ｒ1がＲ1.bであり、Ｒ1.bがＨであるか、または２つのＲ1が、一緒になって、−ＣＨ2−であり、
Ｒ2が、表１ Ｒ2−本発明の実施形態の例、好ましくは例（例番号）７〜５１から選択され、好ましくは、１３、１４、１５、１６、１７、１８または２５、２６、２７、２８、２９、３０、３４、３５、３６、３７、３８、３９または４３、４４、４５、４６、４７および４８から選択される基の１つであり、
Ｒ3が、ＨまたはＦであり、
Ｒ4がＲ4.bであり、Ｒ4.bがＦであり、
ＡがＡaであり、Ａaが、結合であるか、または、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、Ｓ（Ｏ）2−、−（Ｒ5）（Ｏ）Ｓ＝Ｎ−、−（Ｒ5Ｎ＝）（Ｏ）Ｓ−および−Ｎ＝（Ｏ）（Ｒ5）Ｓ−から独立に選択され、
Ｒ5がＲ5.aであり、Ｒ5.aが、Ｈ、Ｃ1-4−アルキル−およびＮＣ−から独立に選択される、
式１の化合物またはその塩である。
好ましいのは、
Ｒ1がＲ1.bであり、Ｒ1.bがＨであるか、または２つのＲ1が、一緒になって、−ＣＨ2−であり、
Ｒ2が、
・ Ｒ2.1、
・ Ｒ2.1から独立に選択される１または２つの残基で置換されていてもよく、１つのＲ2.3で置換されていてもよい、フェニル−
・ Ｓ、ＯおよびＮから独立に選択される２または３つを含有するＣ5−ヘテロアリール−であって、該環の炭素原子が、１つのＲ2.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の窒素原子が、１つのＲ2.2で互いに独立に置換されていてもよい、Ｃ5−ヘテロアリール−、
・ １または２個の窒素原子を含有する単環式Ｃ6−ヘテロシクリルであって、該環が、完全または部分飽和であり、該環の炭素原子が、１つのＲ2.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の窒素原子が、１つのＲ2.2で互いに独立に置換されていてもよい、単環式Ｃ6−ヘテロシクリル、ならびに
・ Ｓ（Ｏ）2、ＯおよびＮから独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する二環式Ｃ9または10−ヘテロシクリル−であって、該環が、完全または部分飽和であり、該環の炭素原子が、１、２または３つのＲ2.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の窒素原子が、１つのＲ2.2で互いに独立に置換されていてもよい、二環式Ｃ9または10−ヘテロシクリル−
から選択され、
Ｒ2.1が、ハロゲン、ＮＣ−、Ｏ＝、Ｈ−Ａ−、Ｈ−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｒ2.1.1−Ａ−、Ｃ1-4−アルキル−Ａ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ａ−、Ｒ2.1.1−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−、Ｃ1-4−アルキル−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−；好ましくはＦ、ＮＣ−、Ｏ＝、Ｈ−Ａ−、Ｈ−Ａ−ＣＨ2−、Ｒ2.1.1−Ａ−、Ｈ3Ｃ−Ａ−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−Ａ−、シクロプロピル−Ａ−、Ｒ2.1.1−ＣＨ2−ＣＨ2−Ａ−、Ｒ2.1.1−ＣＨ2−Ａ−、Ｈ3Ｃ−Ａ−ＣＨ2−ＣＨ2−およびＨＯ−Ｃ4−アルキレン−Ａ−ＣＨ2−から独立に選択され、
Ｒ2.1.1が、
・ フェニル−、および
・ ＯおよびＮから独立に選択される１または２個のヘテロ原子を含有するＣ5または6−ヘテロシクリル−であって、該環が、完全または部分飽和であり、該環の窒素原子が、１つのＣ1-4−アルキル−、好ましくはＨ3Ｃ−で互いに独立に置換されていてもよい、Ｃ5または6−ヘテロシクリル−
から独立に選択され、
Ｒ2.2が、Ｈ−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ3-6−シクロアルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｒ2.1.1−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（Ｏ）−；好ましくは、Ｈ−Ａ−ＣＨ2−、Ｈ−Ａ−ＣＨ2−ＣＨ2−、シクロプロピル−、Ｈ3Ｃ−Ａ−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｒ2.1.1−Ａ−ＣＨ2−およびＨ3Ｃ−Ｃ（Ｏ）−から独立に選択され、
Ｒ2.3およびＲ4が、一緒になって、−Ｎ（Ｒ2.3.1）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2.3.2）−または−Ｎ（Ｒ2.3.1）Ｃ（Ｏ）−から選択される基であり、
Ｒ2.3.1が、ＨおよびＨ3Ｃ−から独立に選択され、
Ｒ3が、ＨまたはＦであり、
Ｒ4がＲ4.bであり、Ｒ4.bがＦであり、
Ａが、結合であるか、または、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−および−Ｎ＝（Ｏ）（Ｒ5）Ｓ−から独立に選択され、
Ｒ5が、ＨまたはＣ1-4−アルキル−から独立に選択される、
式１の化合物またはその塩である。
好ましいのは、
Ｒ3がＲ3.aであり、Ｒ3.aがＨであり、
Ｒ4がＲ4.bであり、Ｒ4.bがＦである、
上記の式１の化合物である。
特に好ましいのは、
Ｒ3がＨであり、
Ｒ4がＦであり、
Ｒ2がＲ2.qであり、Ｒ2.qは、置換基（ａ１）〜（ｑ１）の中から選択される、
上記の式１の化合物である。
特に好ましいのは、
Ｒ3がＦであり、
Ｒ2およびＲ4が、一緒になって、（ｒ１）〜（ｔ１）の中から選択される基を表す、
上記の式１の化合物である。
好ましくは、（ａ１）〜（ｑ１）または（ｒ１）〜（ｔ１）は、＝Ｏ、Ｍｅ、ＭｅＳＯ2−、Ｍｅ−ピペラジニル−ＳＯ2−、モルホリニル、フラニル、Ｍｅ2Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｆ2ＣＨ−ＣＨ2−、−ＣＮおよびＦの中から選択される置換基によって独立に置換されている。
好ましいのは、例２、３、６、１６、４３、１５５，１９３、２４９、２５０、２５４、２８３、２８４、３２２、３２３、３２４、３２５、３２６、３２８、３２９、３３０、３３１、３３３、３４２、３４３、３５１、３５２、３５３、３５４、３５５、３５６、３５７、３５８および３５９からなる群から選択される式Ｉの化合物である。
特に好ましいのは、例３２２、３２３、３２４、３２５および３２６からなる群から選択される式Ｉの化合物である。
好ましいのは、式１’のその鏡像異性的に純粋な形態である、上記の式１の化合物
Figure 0006218860
 1'
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、上記で言及した意味を有する）
である。
使用される用語および定義
本明細書において具体的に定義されてない用語は、本開示および文脈を踏まえて当業者によって与えられるであろう意味が与えられるべきである。しかしながら、本明細書において使用される場合、それに反する指定がない限り、下記の用語は、指示されている意味を有し、下記の規約を順守する。
以下で定義される基、ラジカルまたは部分において、炭素原子の数は、多くの場合、基に先行して指定されており、例えば、Ｃ1-6−アルキルは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基またはラジカルを意味する。
概して、ＨＯ、Ｈ2Ｎ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、ＮＣ（シアノ）、ＨＯＯＣ、Ｆ3Ｃ等のような単一の基において、当業者は、基自体の自由原子価から分子とのラジカル結合点が分かる。２つ以上のサブ基を含む複合基については、最後に挙げられているサブ基がラジカル結合点であり、例えば、置換基「アリール−Ｃ1-4−アルキル−」は、Ｃ1-4−アルキル−基と結合しているアリール基を意味し、後者は、該置換基が結合しているコアまたは基と結合している。
代替として、「*」は、化学的実体内の結合部位、すなわち結合点を指示している。
本発明の化合物が、化学名の形態でおよび式として描写され、何らかの矛盾がある場合には、式を優先するものとする。定義されている通りのコア分子と結び付けられている結合を指示するために、サブ式においてアスタリスクを使用してよい。
下記の用語の多くは、式または基の定義において繰り返し使用され得、各場合において、互いに独立に、上記に記した意味の１つを有する。
用語「置換されている」は、本明細書において使用される場合、指定された原子上の任意の１個または複数の水素が、指示されている群からの選択で置きかえられており、但し、該指定された原子の通常の原子価を超えないこと、および置換が安定化合物をもたらすことを意味する。
本明細書において使用される表現「予防」、「防護」、「防護的治療」または「予防的治療」は、同義に、以上に言及した状態を発生するリスクを、とりわけ、前記状態または対応する既往歴のリスクが上昇している患者において、例えば、糖尿病もしくは肥満等の代謝障害または本明細書において言及されている別の障害を発生するリスクの上昇が低減しているという意味で理解されるべきである。故に、表現「疾患の予防」は、本明細書において使用される場合、疾患の臨床的発症前の、疾患を発生するリスクがある個体の管理およびケアを意味する。予防の目的は、疾患、状態または障害の発生と闘うことであり、症状または合併症の発症を予防するまたは遅延させるための、および関連疾患、状態または障害の発生を予防するまたは遅延させるための、活性化合物の投与を包含する。前記予防的治療の成功は、予防的治療なしの同等の患者集団と比較して低減した、この状態のリスクがある患者集団内における前記状態の発生率によって、統計的に反映される。
表現「治療」または「療法」は、明白な、急性または慢性形態の前記状態の１つまたは複数を既に発生している患者の、具体的な適応症の症状を和らげるための対症治療、あるいは、状態およびその重症度に応じて、状態を反転させるもしくは部分的に反転させるため、または適応症の進行を可能と思われる限り遅延させるための原因治療を包含する、療法的治療を意味する。故に、表現「疾患の治療」は、本明細書において使用される場合、疾患、状態または障害を発生している患者の管理およびケアを意味する。治療の目的は、疾患、状態または障害と闘うことである。治療は、疾患、状態または障害を解消するまたは制御するため、および疾患、状態または障害に関連する症状または合併症を緩和するための、活性化合物の投与を包含する。
具体的に指示がない限り、本明細書および添付の請求項の全体にわたって、所与の化学式または名称は、互変異性体およびすべての立体、光学および幾何異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｅ／Ｚ異性体等）およびそれらのラセミ体、ならびに別個の鏡像異性体の異なる割合での混合物、ジアステレオマーの混合物、またはそのような異性体および鏡像異性体が存在する場合の前述の形態のいずれかの混合物、ならびに、薬学的に許容されるその塩を包含する塩、および遊離化合物の溶媒和物または化合物の塩の溶媒和物を包含する例えば水和物等のその溶媒和物を包括するものとする。
本明細書において使用される場合、用語「プロドラッグ」は、（ｉ）薬物の不活性形態であって、それを使用可能または活性形態に変換する体内での代謝プロセス後にその効果を発揮する、薬物の不活性形態、または（ｉｉ）それ自体は活性でないが薬理活性代謝物を生じさせる物質（すなわち、不活性前駆体）を指す。
用語「プロドラッグ」または「プロドラッグ誘導体」は、その薬理学的効果を呈する前に少なくともいくらかの生体内変化を受ける、親化合物または活性薬物物質の共有結合誘導体、担体または前駆体を意味する。そのようなプロドラッグは、代謝的に開裂可能なまたは別様に変換可能な基のいずれかを有し、例えば、血液中での加水分解によって、またはチオエーテル基の場合のように酸化を介する活性化によって、インビボで急速に転換されて親化合物を産出する。最も一般的なプロドラッグは、親化合物のエステルおよびアミド類似体を包含する。プロドラッグは、化学安定性の改善、患者の承諾およびコンプライアンスの改善、バイオアベイラビリティの改善、作用持続時間の延長、臓器選択性の改善、製剤化の改善（例えば、水溶性の増大）、ならびに／または副作用（例えば、毒性）の減少を目的として、製剤化される。概して、プロドラッグ自体は、弱い生物学的活性を有するか、または有さず、普通の条件下で安定である。プロドラッグは、親化合物から、A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard (eds.), Gordon & Breach, 1991、特にChapter 5: "Design and Applications of Prodrugs”; Design of Prodrugs, H. Bundgaard (ed.), Elsevier, 1985; Prodrugs: Topical and Ocular Drug Delivery, K.B. Sloan (ed.), Marcel Dekker, 1998; Methods in Enzymology, K. Widder et al. (eds.), Vol. 42, Academic Press, 1985、特にpp. 309-396; Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5th Ed., M. Wolff (ed.), John Wiley & Sons, 1995,特にVol. 1 and pp. 172-178 and pp. 949-982; Pro-Drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi and V. Stella (eds.), Am. Chem. Soc., 1975; Bioreversible Carriers in Drug Design, E.B. Roche (ed.), Elsevier, 1987において記述されているもの等の、当技術分野において公知の方法を使用して容易に調製することができ、これらのそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
用語「薬学的に許容されるプロドラッグ」は、本明細書において使用される場合、妥当な医学的判断の範囲内であり、必要以上の毒性、刺激、アレルギー反応等なしに、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに好適であり、合理的なベネフィット／リスク比に見合った、それらの用途に有効である、本発明の化合物のプロドラッグ、ならびに、可能であれば、両性イオン形態を意味する。
語句「薬学的に許容される」は、本明細書において、妥当な医学的判断の範囲内であり、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なしに、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに好適であり、合理的なベネフィット／リスク比に見合った、化合物、材料、組成物および／または剤形を指すために用いられている。
本明細書において使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、親化合物がその酸または塩基塩を作製することによって修飾されている、開示化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例は、アミン等の塩基性残基の鉱物または有機酸塩；カルボン酸等の酸性残基のアルカリまたは有機塩等を包含するがこれらに限定されない。例えば、そのような塩は、アンモニア、Ｌ−アルギニン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン（２，２’−イミノビス（エタノール））、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、２−アミノエタノール、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、リジン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン（２，２’，２”−ニトリロトリス（エタノール））、トロメタミン、水酸化亜鉛、酢酸、２．２−ジクロロ−酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、２，５−ジヒドロキシ安息香酸、４−アセトアミド−安息香酸、（＋）−ショウノウ酸、（＋）−カンファー−１０−スルホン酸、炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、デカン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、エチレンジアミン四酢酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、Ｄ−グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２−オキソ−グルタル酸、グリセロリン酸、グリシン、グリコール酸、ヘキサン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イソ酪酸、ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、リジン、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ガラクタル酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オクタン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモン酸（エンボン酸）、リン酸、プロピオン酸、（−）−Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびウンデシレン酸由来の塩を包含する。さらなる薬学的に許容される塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛等のような金属からカチオンと形成され得る（Pharmaceutical salts, Berge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19も参照）。
本発明の薬学的に許容される塩は、塩基性または酸性部分を含有する親化合物から、従来の化学的方法によって合成され得る。概して、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基形態を、十分な量の適切な塩基または酸と、水中で、あるいはエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールもしくはアセトニトリルまたはそれらの混合物のような有機希釈剤中で反応させることによって、調製され得る。
例えば本発明の化合物を精製または単離するために有用な上記で言及したもの以外の酸の塩（例えば、トリフルオロ酢酸塩）も、本発明の一部を構成する。
用語ハロゲンは、概して、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を表す。
用語「Ｃ1-n−アルキル」は、ｎが、２、３、４、５または６から選択される整数である場合、単独で、または別のラジカルと組み合わせてのいずれかで、１〜ｎ個のＣ原子を持つ非環式、飽和、分枝鎖状または線形炭化水素ラジカルを表す。例えば、用語Ｃ1-5−アルキルは、ラジカルＨ3Ｃ−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−Ｃ（ＣＨ3）2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−、Ｈ3Ｃ−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ（ＣＨ3）−およびＨ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−を内包する。
用語「Ｃ1-n−アルキレン」は、ｎが、２、３、４、５または６、好ましくは４または６から選択される整数である場合、単独で、または別のラジカルと組み合わせてのいずれかで、１〜ｎ個の炭素原子を含有する非環式、直鎖または分枝鎖二価アルキルラジカルを表す。例えば、用語Ｃ1-4−アルキレンは、−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−、−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−、−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ（ＣＨ3）−、−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−、−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）−、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ3））2−および−Ｃ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ3）−を包含する。
用語「Ｃ3-n−シクロアルキル」は、ｎが、４、５、６、７または８、好ましくは４、５または６から選択される整数である場合、単独で、または別のラジカルと組み合わせてのいずれかで、３〜８個のＣ原子を持つ環式、飽和、非分枝鎖状炭化水素ラジカルを表す。例えば、用語Ｃ3-8−シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルを包含する。
「アルキル」、「アルキレン」または「シクロアルキル」基（飽和または不飽和）に付加される用語「ハロ」によって、１個または複数の水素原子が、フッ素、塩素または臭素、好ましくはフッ素および塩素の中から選択されるハロゲン原子によって置きかえられているようなアルキルまたはシクロアルキル基となり、特に好ましいのは、フッ素である。例は、Ｈ2ＦＣ−、ＨＦ2Ｃ−、Ｆ3Ｃ−を包含する。
用語「アリール」は、本明細書において使用される場合、単独で、または別のラジカルと組み合わせてのいずれかで、芳香族、飽和または不飽和であってよい第二の５または６員の炭素環式基とさらに縮合していてよい６個の炭素原子を含有する、炭素環式芳香族単環式基を表す。アリールは、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチルおよびジヒドロナフチルを包含するがこれらに限定されない。
用語「Ｃ5-10−ヘテロシクリル」は、５〜１０個の環原子からなるＮ、ＯまたはＳ（Ｏ）r（式中、ｒ＝０、１または２である）から独立に選択される１個または複数のヘテロ原子であって、いずれも芳香族環の一部でないヘテロ原子を含有する芳香族環系を包含する、飽和または不飽和単環式または多環式環系を意味する。用語「ヘテロシクリル」は、すべての考えられる異性形態を包含することが意図されている。故に、用語「ヘテロシクリル」は、適切な原子価が維持されている限り、各形態は共有（単または二重）結合を介して任意の原子と結合し得ることから、ラジカルとして描写されていない下記の例示的な構造を包含する：
Figure 0006218860
Figure 0006218860
用語「Ｃ5-10−ヘテロアリール」は、５〜１０個の環原子からなるＮ、ＯまたはＳ（Ｏ）r（式中、ｒ＝０、１または２である）から独立に選択される１個または複数のヘテロ原子であって、少なくとも１個が芳香族環の一部であるヘテロ原子を含有する、単環式または多環式環系を意味する。用語「ヘテロアリール」は、すべての考えられる異性形態を包含することが意図されている。故に、用語「ヘテロアリール」は、適切な原子価が維持されている限り、各形態は共有結合を介して任意の原子と結合し得ることから、ラジカルとして描写されていない下記の例示的な構造を包含する：
Figure 0006218860
調製
一般的な合成方法
本発明は、式Ｉの化合物を作製するためのプロセスも提供する。すべての方法において、別段の指定がない限り、以下の式中のＲ1、Ｒ2およびｎは、本明細書において上述した本発明の式Ｉ中のＲ1、Ｒ2およびｎの意味を有するものとする。
最適な反応条件および反応時間は、使用される特定の反応物質に応じて変動し得る。別段の指定がない限り、溶媒、温度、圧力、および他の反応条件は、当業者によって容易に選択され得る。具体的な手順は、合成例の項において提供されている。典型的には、反応進行は、所望ならば、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ：ｔｈｉｎ ｌａｙｅｒ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）またはＬＣ−ＭＳによってモニターすることができ、中間体および生成物は、シリカゲル上でのクロマトグラフィー、ＨＰＬＣによって、および／または再結晶によって精製することができる。次の例は、例証的なものであり、当業者によって認識されている通り、特定の試薬または条件は、必要以上の実験をすることなく、個々の化合物に必要とされる通りに修飾され得る。以下の方法において使用される出発材料および中間体は、市販されているか、または当業者によって市販の材料から簡単に調製されるかのいずれかである。
式Ｖ、ＶＩＩおよびＩＸの化合物は、スキーム１で概説されている方法によって作製され得る：
Figure 0006218860
スキーム１で例証されている通り、式ＩＩの化合物（式中、ＰＧは、保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）を表す）は、アミドの形成のための標準的な文献手順を使用して、アンモニア水溶液と反応させることができる。例えば、Ｎ−メチル−モルホリンまたはＮ−エチル−モルホリン等の塩基およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−Ａｚａｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌ−１−ｙｌ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｕｒｏｎｉｕｍ ｈｅｘａｆｌｕｏｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ）またはＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ：Ｏ−（Ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌ−１−ｙｌ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｕｒｏｎｉｕｍｔｅｔｒａｆｌｕｏｒｏｂｏｒａｔｅ）等の活性化剤の存在下で。反応は、好都合に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の好適な溶媒中で行われる。当技術分野で公知の標準的なペプチドカップリング反応（例えば、M. Bodanszky, 1984, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlagを参照）をこれらの合成において用いてよい。
式ＩＩＩまたは式ＩＸの化合物中等のアミドの、式ＩＶまたはＶＩＩの対応するニトリルへの脱水は、ジクロロメタン（ＤＣＭ：ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）等の好適な溶媒中、（メトキシカルボニルスルファモイル）トリエチルアンモニウムヒドロキシド等の脱水剤の使用によって行われ得る。
式ＶＩの酸を、アミドの形成のための標準的な文献手順を使用して、例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）等の塩基およびＨＡＴＵまたはＴＢＴＵ等の活性化剤の存在下、式ＶまたはＶＩＩＩのアミンと、好適な溶媒中で反応させることにより、式ＶＩＩまたはＩＸの化合物が提供される。当技術分野で公知の標準的なペプチドカップリング反応（例えば、M. Bodanszky, 1984, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlagを参照）をこれらの合成において用いてよい。
官能基の保護および脱保護については、‘Protective Groups in Organic Synthesis’, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Wiley-Interscienceにおいて記述されている。例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルの脱保護のためには、ギ酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸またはＨＣｌ等の酸を、水、ＤＣＭまたはジオキサン等の好適な溶媒中で使用してよい。ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを脱保護するための別の方法は、ヨウ化ナトリウムと組み合わせたトリメチルヨードシランまたはトリメチルクロロシランとの、アセトニトリル、ＤＭＦまたはＤＣＭのような適切な溶媒中での反応である。
Figure 0006218860
スキーム１およびスキーム２において描写されている反応シーケンス中に、ヒドロキシ基（Ｘ＝ＯＨ）は、任意のレベルのトリフルオロメタンスルホニル基（Ｘ＝ＯＴｆ）に変換され得る。とりわけ、Ｘ＝ＯＨである化合物ＩＸは、有機塩基、例えば、トリエチルアミン、モルホリン、ピペリジン、ＤＩＰＥＡの存在下、適切な無水溶媒、例えばＤＣＭ中での、Ｎ，Ｎ−ビス−（トリフルオロメタンスルホニル）アニリン、またはトリフルオロメタンスルホニルクロリドもしくは無水物との反応によって、適切なトリフレート（Ｘ＝ＯＴｆ）に変換される。
スキーム２で例証されている通り、式ＶＩＩまたはＩＸの化合物（式中、Ｘは、Ｉ、Ｂｒ、ＣｌまたはＯＴｆである）の（遷移）金属触媒反応により、式ＸまたはＸＩの化合物が提供される。例えば、アセトニトリル等の好適な溶媒中、１，１−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド等の好適な触媒およびＫ2ＣＯ3等の好適な塩基の存在下での、ボロン酸または対応するボロン酸エステルとの反応により、式ＸまたはＸＩの化合物が提供される。代替として、ビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウムクロリド等の好適な触媒の存在下、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ：ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ）等の好適な溶媒中、望ましい（ｄｅｓｉｒｅａｂｌｅ）ならば、塩化テトラエチルアンモニウム等の添加物の存在下での、式ＶＩＩまたはＩＸの化合物（式中、Ｘは、Ｉ、Ｂｒ、ＣｌまたはＯＴｆである）と、トリブチル（ビニル）スズ試薬との反応により、式ＸまたはＸＩの化合物が提供される。さらに、Ｃｕ（Ｉ）Ｉ等の好適な触媒および炭酸セシウム等の好適な塩基およびＬ−プロリン等の好適なプロモーターの存在下、アミンと反応させてよい式ＶＩＩまたはＩＸの化合物（式中、Ｘは、ＩまたはＢｒである）の反応により、式ＸまたはＸＩの化合物が提供される。
反転方式において、式ＶＩＩまたはＩＸの化合物（Ｘ：Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＯＴｆ）を、対応するボロン酸誘導体ＶＩＩａまたはＩＸａ（式中、Ｒは、独立に、Ｈまたは低級アルキルであってよく、残基Ｒは環を形成することができる）に変換することができる。例えば、ＶＩＩまたはＩＸを、１，１−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド等の好適な触媒、および酢酸カリウム、または炭酸もしくはリン酸ナトリウム、カリウムもしくはセシウム等の好適な塩基の存在下、ジオキサン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはジクロロメタン（ＤＣＭ）等の好適な溶媒中で、ビス−ピナコラト−ジボロンと反応させて、それぞれボロン酸エステルＶＩＩａまたはＩＸａを産出することができる。これらを、適切な芳香族ハロゲン化物と、上記と同様に反応させて、式ＸまたはＸＩの所望のカップリング生成物を産出することができる。
さらに、スキーム２で例証されている通り、硫酸銅（ＩＩ）五水和物等の好適な触媒およびＬ−アスコルビン酸等の好適な還元剤の存在下、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ：ｄｉｍｅｔｈｙｌ ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ）／水等の好適な溶媒中での式ＶＩＩまたはＩＸの化合物（式中、ＸはＮ3である）とアルキンとの反応により、式ＸまたはＸＩの化合物が提供される。
当技術分野において公知の、および以下の例において例証される方法による、式Ｘ、ＸＩおよびＩの化合物のさらなる修飾を使用して、本発明の追加の化合物を調製することができる。
式ＸＩのアミドから式Ｘの対応するニトリルへの脱水は、ＤＣＭ等の好適な溶媒中、（メトキシカルボニルスルファモイル）トリエチルアンモニウムヒドロキシド等の脱水剤の使用により行われ得る。
Figure 0006218860
スキーム３で例証されている通り、式ＩＶの化合物（式中、Ｘは、Ｉ、Ｂｒ、ＣｌまたはＯＴｆである）の（遷移）金属触媒反応により、式ＸＩＩの化合物が提供される。例えば、アセトニトリル等の好適な溶媒中、１，１−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド等の好適な触媒およびＫ2ＣＯ3等の好適な塩基の存在下での、ボロン酸または対応するボロン酸エステルとの反応により、式ＸＩＩの化合物が提供される。
式ＶＩの酸を、アミドの形成のための標準的な文献手順を使用して、例えば、ＤＩＰＥＡ等の塩基およびＨＡＴＵまたはＴＢＴＵ等の活性化剤の存在下、式ＸＩＩのアミンと、好適な溶媒中で反応させることができる。当技術分野で公知の標準的なペプチドカップリング反応（例えば、M. Bodanszky, 1984, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlagを参照）をこれらの合成において用いてよい。官能基の脱保護については、‘Protective Groups in Organic Synthesis’, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Wiley-Interscienceにおいて記述されている。例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルの脱保護のためには、ギ酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸またはＨＣｌ等の酸を、水、ＤＣＭまたはジオキサン等の好適な溶媒中で使用してよく、粗製のアミドカップリング生成物に対して実施して、式Ｉの化合物を提供することができる。ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを脱保護するための別の方法は、ヨウ化ナトリウムと組み合わせたトリメチルヨードシランまたはトリメチルクロロシランとの、アセトニトリル、ＤＭＦまたはＤＣＭのような適切な溶媒中での反応である。
Figure 0006218860
スキーム４で例証されている通り、式ＸＩＩＩのアミノニトリル誘導体を、式ＸＩＶの化合物へのアルキル化を介して式Ｖの置換アミノニトリルに変換し、続いて、アミノ基の脱保護をすることができる。アルキル化ステップ中には、適切な溶媒中、Ｃｌ、Ｂｒまたはスルホネートのような適切な脱離基を持つベンジル化剤ＸＶを使用して、好適な塩基を使用する。とりわけ有用なのは、例えば、Ｎａｉｄｕら、国際公開第２０１１／４６８７３号によって記述されている通りの、塩化ベンジルトリメチルアンモニウムを使用する相間移動条件下、水およびＤＣＭ中での塩基としての水酸化ナトリウムの使用である。保護基を、酸性条件、例えばジオキサン中ＨＣｌ水溶液下で除去する。アミノニトリルＶを、スキーム１において描写されているようにさらに処理する。
Figure 0006218860
スキーム５で例証されている通り、式ＸＶのニトロ化合物を、ニトリル基が依然として安定な条件下で、触媒的水素化によって式ＸＶＩのアニリンに還元することができる。より良好に適合するのは、水、メタノール、エタノール、アセトニトリルまたは酢酸エチルのような好適な溶媒中の、亜ジチオン酸ナトリウム、ＳｎＣｌ2または鉄のような試薬である。
アミドの形成のための標準的な文献手順を使用する、例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）等の塩基およびＨＡＴＵまたはＴＢＴＵ等の活性化剤の存在下での、２−ハロ−安息香酸、とりわけ２−ヨード−安息香酸と、式ＸＶＩのアミンとの、好適な溶媒中での反応により、式ＸＶＩＩの化合物が提供される。当技術分野で公知の標準的なペプチドカップリング反応（例えば、M. Bodanszky, 1984, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlagを参照）をこれらの合成において用いてよい。
式ＸＶＩＩのような安息香酸アミド基を、酸に不安定な基によって、とりわけアルコキシメチルまたはシリルアルコキシメチル基によって、‘Protective Groups in Organic Synthesis’, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Wiley-Interscienceにおいて言及されている通りに保護することができる。とりわけ有用なのは、ＤＭＦ、ＴＨＦまたはジオキサンのような不活性溶媒中、ＮａＨ等の強塩基によってアミドプロトンを除去した後の、アルキル化剤としての２−トリメチルシリルエトキシメチルクロリドの使用である。生成物は、式ＸＶＩＩＩの化合物である。
式ＸＶＩＩＩのような化合物の環化は、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のようなパラジウム触媒、および酢酸カリウム、または炭酸もしくはリン酸ナトリウム、カリウムもしくはセシウム、とりわけ炭酸ナトリウムのような塩基を活用して、好適な溶媒、例えばＤＭＦ中、好ましくは昇温下で実施することができる。これは、式ＸＩＸａおよびＸＩＸｂの化合物の形成をもたらし、これを分離するか、または混合物としてさらに処理することができる。
ＸＩＸａもしくはＸＩＸｂのような化合物またはそれらの混合物を、酸性媒質中で脱保護することができる。官能基の脱保護については、‘Protective Groups in Organic Synthesis’, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Wiley-Interscienceにおいて記述されている。例えば、ギ酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸またはＨＣｌ等の酸を、水、ＤＣＭまたはジオキサン等の好適な溶媒中で使用してよく、粗製のアミドカップリング生成物に対して実施して、式ＸＸａおよびＸＸｂの化合物を提供することができる。最初にｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを脱保護するための別の方法は、ヨウ化ナトリウムと組み合わせたトリメチルヨードシランまたはトリメチルクロロシランとの、アセトニトリル、ＤＭＦまたはＤＣＭのような適切な溶媒中での反応である。その後、トリメチルシリルメトキシメチル基を、酸性媒質中、上記で言及した通りに、とりわけギ酸を再度用いて除去して、式ＸＸａおよびＸＸｂの化合物につなげることができる。
合成例
下記は、一般的合成スキーム、例、および当技術分野において公知の方法によって作製され得る本発明の代表的化合物である。出発材料および中間体は、市販されており、ＡＡＴＰＨＡＲＭ、ＡＢＣＲ、ＡＣＲＯＳ、ＡＣＴＩＶＡＴＥ、ＡＬＤＲＩＣＨ、ＡＬＦＡ、ＡＬＬＩＣＨＥＭ、ＡＮＩＣＨＥＭ、ＡＮＩＳＹＮ、ＡＮＩＳＹＮ Ｉｎｃ．、ＡＰＡＣ、ＡＰＯＬＬＯ、ＡＰＯＬＬＯ−ＩＮＴＥＲ、ＡＲＫＰＨＡＲＭ、ＡＲＫＰＨＡＲＭＩＮＣ、ＡＳＩＢＡ ＰＨＡＲＭＡＴＥＣＨ、ＡＴＯＭＯＬＥ、ＢＡＣＨＥＭ、ＢＥＰＨＡＲＭ、ＢＩＯＦＯＣＵＳ、ＢＩＯＧＥＮＥ、ＢＯＲＯＮ−ＭＯＬ、ＢＯＲＯＰＨＡＲＭ、ＣＨＥＭＢＲＩＤＧＥ、ＣＨＥＭＣＯＬＬＥＣＴ、ＣＨＥＭＦＵＴＵＲＥ、ＣＨＥＭＧＥＮＸ、ＣＨＥＭＩＭＰＥＸ、ＣＨＥＳＳ、ＣＯＭＢＩ−ＢＬＯＣＫＳ、ＣＯＭＢＩ−ＰＨＯＳ、ＤＬＣＨＩＲＡＬ、ＥＧＡ、Ｅ−ＭＥＲＣＫ、ＥＭＫＡ−ＣＨＥＭＩＥ、ＥＮＡＭＩＮＥ、ＥＰＳＩＬＯＮ、ＦＬＲＯＣＨＥＭ、ＦＬＵＫＡ、ＦＯＣＵＳ、ＦＲＯＮＴＩＥＲ、ＩＳＯＣＨＥＭ、ＪＷ ＰＨＡＲＭＬＡＢ、ＫＩＮＧＳＴＯＮＣＨＥＭ、ＬＡＮＣＡＳＴＥＲ、ＭＡＮＣＨＥＳＴＥＲ、ＭＡＮＣＨＥＳＴＥＲ ＯＲＧＡＮＩＣＳ、ＭＡＹＢＲＩＤＧＥ、ＭＡＹＢＲ−ＩＮＴ、ＭＥＲＣＡＣＨＥＭ、ＭＥＲＣＫ、ＭＩＬＥＳＴＯＮＥ、ＭＯＬＢＲＩＤＧＥ、ＮＥＴＣＨＥＭ、ＯＡＫＷＯＯＤ、ＰＨＡＲＭＡＢＲＩＤＧＥ、ＰＬＡＴＴＥ、ＲＩＥＤＥＬ ＤＥ ＨＡＥＮ、ＳＭＡＬＬ−ＭＯＬ、ＳＰＥＣＳ、ＳＰＥＣＴＲＡ ＧＲＯＵＰ ＬＩＭＩＴＥＤ，ＩＮＣ、ＳＹＮＣＨＥＭ ＯＨＧ、ＳＹＮＣＨＥＭ−ＩＮＣ、ＳＹＮＣＯＭ、ＴＣＩ、ＶＩＪＡＹＡ ＰＨＡＲＭＡ、和光純薬工業株式会社、ＷＵＸＩＡＰＰＴＥＣのカタログから購入したものであるか、あるいは、文献に従って、または「出発材料／遊離体の合成」において以下で記述されている通りに合成したものかのいずれかであった。以下の化合物についての「液クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣＭＳ：Ｌｉｑｕｉｄ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ−ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ）保持時間および観察されたｍ／ｚデータは、下記の方法の１つによって取得される：
Figure 0006218860
LC-MS法002_CA03
Figure 0006218860

LC-MS法002_CA07
Figure 0006218860

LC-MS法003_CA04
Figure 0006218860

LC-MS法004_CA01
Figure 0006218860

LC-MS法004_CA05
Figure 0006218860

LC-MS法004_CA07
Figure 0006218860

LC-MS法005_CA01
Figure 0006218860

LC-MS法V001_003
Figure 0006218860

LC-MS法V001_007
Figure 0006218860

LC-MS法V003_003
Figure 0006218860

LC-MS法V011_S01
Figure 0006218860

LC-MS法V012_S01
Figure 0006218860

LC-MS法V018_S01
Figure 0006218860

LC-MS法W018_S01
Figure 0006218860

LC-MS法X001_002
Figure 0006218860

LC-MS法X001_004
Figure 0006218860

LC-MS法X002_002
Figure 0006218860

LC-MS法X011_S02
Figure 0006218860

LC-MS法X011_S03
Figure 0006218860

LC-MS法X012_S01
Figure 0006218860

LC-MS法X012_S02
Figure 0006218860

LC-MS法X016_S01
Figure 0006218860

LC-MS法X018_S01
Figure 0006218860

LC-MS法X018_S02
Figure 0006218860

LC-MS法Z001_002
Figure 0006218860

LC-MS法Z011_S03
Figure 0006218860

LC-MS法Z011_U03
Figure 0006218860

LC-MS法Z012_S04
Figure 0006218860

LC-MS法Z018_S04
Figure 0006218860

LC-MS法Z020_S01
Figure 0006218860

LC-MS法V001_007
Figure 0006218860

LC-MS法I_ADH_15_MEOH_DEA.M
Figure 0006218860

LC-MS法I_OJH_10_IPROP_DEA.M
Figure 0006218860

LC-MS法I_IC_20_MEOH_NH3.M
Figure 0006218860

LC-MS法I_ADH_40_MEOH_DEA.M
Figure 0006218860

LC-MS法I_ASH_30_10MIN_SS4P.M
Figure 0006218860

LC-MS法I_OJH_10_MEOH_DEA.M
Figure 0006218860
立体異性体の混合物は、下記のキラルＳＦＣ法の１つにより、分取スケールで分離することができる。２×は、連続的に交換される２つのカラムを記述している。
方法（Ｍｅｔｈｏｄｅ）：キラルＳＦＣ Ａ
カラム： ２×Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ ５μｍ ２０×２５０ｍｍ
溶離液： ８５％ｓｃＣＯ2、１５％メタノール ０．２％ジエチルアミン
流量： ５５ｍＬ／分
温度： ４０℃
背圧： １２０ｂａｒ
波長： ２５４ｎｍ
濃度： メタノール中５２ｍｇ／ｍｌ
注入体積： ３００μｌ
装置記述： Ｔｈａｒ ＭｕｌｔｉＧｒａｍ ＩＩ
方法：キラルＳＦＣ Ｂ
カラム： ２×Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ ５μｍ、２０×２５０ｍｍ
溶離液： ９０％ｓｃＣＯ2、１０％イソプロパノール ０．２％ジエチルアミン
流量： ６０ｍＬ／分
温度： ４０℃
背圧： １５０ｂａｒ
波長： ２５４ｎｍ
濃度： メタノール中５０ｍｇ／ｍｌ
注入体積： ２００μｌ
装置記述： Ｊａｓｃｏ Ｒｏｃｋｃｌａｗ １５０
方法：キラルＳＦＣ Ｃ
カラム： ２×Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ ５μｍ、１０×２５０ｍｍ
溶離液： ８５％ｓｃＣＯ2、１５％メタノール ０．２％ジエチルアミン
流量： １０ｍＬ／分
温度： ４０℃
背圧： １２０ｂａｒ
波長： ２５４ｎｍ
濃度： メタノール中１５ｍｇ／ｍｌ
注入体積： １００μｌ
装置記述： Ｔｈａｒ ＭｉｎｉＧｒａｍ
方法：キラルＳＦＣ Ｄ
カラム： １×Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、５μｍ、２０×２５０ｍｍ
溶離液： ６０％ｓｃＣＯ2、４０％メタノール ０，２％ジエチルアミン
流量： ６０ｍＬ／分
温度： ４０℃
背圧： １２０ｂａｒ
波長： ２５４ｎｍ
濃度： メタノール中５０ｍｇ／ｍｌ
注入体積： ４００μｌ
装置記述： Ｔｈａｒ ＭｕｌｔｉＧｒａｍ ＩＩ
方法：キラルＳＦＣ Ｅ
カラム： ２×Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈ ５μｍ、２０×２５０ｍｍ
溶離液： ７０％ＣＯ2、３０％エタノール ０，２％ジエチルアミン
流量： ５５ｍＬ／分
温度： ４０℃
背圧： １２０ｂａｒ
波長： ２５４ｎｍ
濃度： メタノール中１００ｍｇ／ｍｌ
注入体積： ２００μｌ
装置記述： Ｔｈａｒ ＭｕｌｔｉＧｒａｍ ＩＩ
方法：キラルＳＦＣ Ｆ
カラム： Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μｍ、２０×２５０ｍｍ
溶離液： ８５％ｓｃＣＯ2、１５％エタノール
流量： ６０ｍＬ／分
温度： ４０℃
背圧： １５０ｂａｒ
波長： ２５４ｎｍ
濃度： メタノール中３５ｍｇ／ｍｌ
注入体積： ５００μｌ
装置記述： Ｓｅｐｉａｔｅｃ Ｐｒｅｐ ＳＦＣ１００
方法：キラルＳＦＣ Ｇ
カラム： Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＹ−１０μｍ、５０×３００ｍｍ
溶離液： ＣＯ2にはＡ、エタノール：ｎ−ヘプタン＝１：１にはＢ
勾配： Ｂ１０％
流量： １７０ｍＬ／分
温度： ３８℃
背圧： １００ｂａｒ
波長： ２２０ｎｍ
濃度： エタノール中３００ｍｇ／ｍｌ
注入体積： １回の注射当たり４ｍＬ
サイクル時間： ３．５分
装置記述： Ｔｈａｒ２００分取ＳＦＣ
合成方法：
方法Ａ
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−シアノ−２−［２−フルオロ−４−（２−メチルイソインドリン−５−イル）フェニル］エチル］−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド（例１）の合成
Figure 0006218860
ステップ１：中間体Ｉ−１．１の合成
Ｒ１（２０．０ｇ、５５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４００ｍＬ）に懸濁し、ＤＣＭに溶解したＲ２（２６．４ｇ、１１１ｍｍｏｌ）の溶液を添加する。反応混合物をアルゴン雰囲気下で１２時間撹拌する。反応混合物を水で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残留物をＤＣＭに溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（溶媒混合物シクロヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０を使用する）によって濾過し、濃縮して、Ｉ−１．１を得る。収率９７％ ｍ／ｚ２８７／３４３［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間１．２９分、ＬＣ−ＭＳ法Ｘ０１２＿Ｓ０１。
表２に示す通りの下記の中間体は、適切な中間体から、同様の方式で合成される：
Figure 0006218860
ステップ２：中間体Ｉ−１．２の合成
無水ジオキサン（６０ｍＬ）中のＩ−１．１（５．８０ｇ、１７ｍｍｏｌ）に、Ｒ３（５．２０ｇ、２０ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（４．９８ｇ、５１ｍｍｏｌ）を添加する。混合物をアルゴンでパージし、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ））（１．３８ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、８０℃に２時間加熱する。ＤＣＭを添加し、混合物を濾過する。濾液を水で希釈し、ＤＣＭで抽出する。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル＝８／２）によって精製し、濃縮する。収率９７％ ｍ／ｚ２９１／３３５／３９１［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間１．３６分、ＬＣ−ＭＳ法Ｖ０１２＿Ｓ０１。
ステップ３：中間体Ｉ−１．３の合成
Ｉ−１．２（１．２２ｇ、５ｍｍｏｌ）およびＲ４（２．３０ｇ、５．９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２５ｍＬ）に溶解する。Ｎａ2ＣＯ3−溶液（２ｍｏｌ／Ｌ、４．９ｍＬ）および１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン−パラジウムジクロリド（３１９ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を８０℃で１時間撹拌する。粗混合物を酢酸エチルで抽出し、半飽和ブラインで洗浄する。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製する。収率５９％、ｍ／ｚ＝３９６［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間０．９６分、ＬＣ−ＭＳ法Ｖ０１２＿Ｓ０１。
表３に示す通りの下記の中間体は、適切な中間体から、同様の方式で合成される：
Figure 0006218860
ステップ４：中間体Ｉ−１．４の合成
Ｉ−１．３（１．１５ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）をアセトニトリルに溶解する。１．３９ｇのｐ−トルエンスルホン酸一水和物を添加し、４８時間撹拌する。沈殿物を濾過除去し、酢酸エチルに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3−溶液で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。収率７８％。ｍ／ｚ２９６［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間１．０３分、ＬＣ−ＭＳ法Ｖ０１１＿Ｓ０１。
表４に示す通りの下記の中間体は、適切な中間体から、同様の方式で合成される：
Figure 0006218860
ステップ５：中間体Ｉ−１．５の合成
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中のＲ５（Ａｌｄｒｉｃｈから購入、またはTararov et al, Tetrahedron Asymmetry 13 (2002), 25-28と同様に合成したもの）（９８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）に、ジイソプロピルエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１５４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１５分間撹拌する。次いで、中間体Ｉ−１．４（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１２時間撹拌する。ＤＣＭを添加し、混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、残留物を濃縮する。次いで、残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製する。収率６８％、ｍ／ｚ４１９／４６３／５１８［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間１．２９分、ＬＣ−ＭＳ法Ｖ０１１＿Ｓ０１。
表５に示す通りの下記の中間体は、適切な中間体から、同様の方式で合成される：
Figure 0006218860
ステップ６：例１の合成
アセトニトリル中のＩ−１．５（１２０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１１０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加し、３日間撹拌する。反応溶液を逆相ＨＰＬＣによって精製する。収率４７％、ｍ／ｚ４１９［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間１．１６分、ＬＣ−ＭＳ法Ｖ０１１＿Ｓ０１。
方法Ａ１
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−シアノ−２−［２−フルオロ−４−（１−メチル−２−オキソ−インドリン−６−イル）フェニル］エチル］−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド（例２）の合成
Figure 0006218860
 ステップ１：中間体Ｉ−２．１の合成
ＤＣＭ（３００ｍＬ）中のＲ５（７．５９ｇ、３１ｍｍｏｌ）に、ジイソプロピルエチルアミン（４．８ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１１．５ｇ、３０ｍｍｏｌ）を添加し、２５分間撹拌する。次いで、Ｒ６（１０．４ｇ、２８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（７．２ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）を添加し、３時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、酢酸エチルに溶解し、水、０．５Ｍ ＨＣｌおよびＮａＨＣＯ３水溶液（１０％）で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶媒混合物ＤＣＭ／メタノール＝９５／５を使用する）によって精製する。収率９５％超、ｍ／ｚ４８４［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間１．１８分、ＬＣ−ＭＳ法Ｖ０１１＿Ｓ０１。
表６に示す通りの下記の中間体は、適切な中間体から、同様の方式で合成される：
Figure 0006218860
ステップ２：中間体Ｉ−２．２の合成
ＤＣＭ（１３０ｍＬ）中のＩ−２．１（１２．７ｇ、２６ｍｍｏｌ）に、Ｒ２（１２．５ｇ、５２ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を１２時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、酢酸エチルに溶解し、水、０．１Ｍ ＨＣｌおよびＮａＨＣＯ３水溶液（５％）で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮する。残留物をＤＣＭおよびアセトニトリルから再結晶させる。収率６４％ ｍ／ｚ４６６［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間１．３０分、ＬＣ−ＭＳ法Ｖ０１１＿Ｓ０１。
表７に示す通りの下記の中間体は、適切な中間体から、同様の方式で合成される：
Figure 0006218860
中間体Ｉ−２．２．２の合成
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−［［（１Ｓ）−２−アミノ−１−［［２，３−ジフルオロ−４−トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル］メチル］−２−オキソ−エチル］カルバモイル］−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキシレートの合成
Figure 0006218860
 フェノールＩ−２．１．３を、対応するトリフルオロメタンスルホネートＩ−２．２．２に転換する：Ｉ．２．１．３（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（１．５ｍＬ）に溶解する。トリエチルアミン（９５μＬ、０．６９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃に冷却する。次いで、Ｒ１８（１７９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、０℃で９０分間、および室温で追加で１２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製する。収率８５％、ｍ／ｚ４７２［Ｍ＋Ｈ−ＢＯＣ］＋、保持時間０．９７分、ＬＣ−ＭＳ法Ｚ０１１＿Ｓ０３。
ステップ３：中間体Ｉ−２．３の合成
アセトニトリル（１００ｍＬ）中のＩ−２．２（５．００ｇ、１０ｍｍｏｌ）に、Ｒ７（３．０７ｇ、１１ｍｍｏｌ）を添加する。混合物をアルゴンでパージし、１，１−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（０．７０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ、１．０７ｍＬ）を添加し、混合物を７０℃に３，５時間加熱する。酢酸エチルおよび水を反応混合物に添加する。有機層をＮａＨＣＯ３水溶液（５％）および水で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル＝１／１）によって精製する。収率４１％ ｍ／ｚ５３３［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間１．２５分、ＬＣ−ＭＳ法Ｖ０１１＿Ｓ０１。
表８に示す通りの下記の中間体は、適切な中間体（（Ｒ，Ｓ）＝ニトリル基に隣接する炭素における立体異性体の１：１混合物）から、同様の方式で合成される：
Figure 0006218860
Figure 0006218860

Figure 0006218860

Figure 0006218860

Figure 0006218860

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Figure 0006218860

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Figure 0006218860

Figure 0006218860

Figure 0006218860


Figure 0006218860

Figure 0006218860
中間体Ｉ−２．３．１７およびＩ−２．３．２９の合成中に、臭化物（Ｉ−２．２）は、対応するジオキサボロラン化合物に転換される。芳香族臭化物とのカップリングを、中間体Ｉ−１．３の合成（方法Ａ）と同様に実施する。
中間体Ｉ−２．３．４３を、水素化を介してさらに処理した後、ＢＯＣ基を除去する（ステップ４）。
Figure 0006218860
メタノール（１０ｍＬ）中のＩ−２．３．４３（９０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、２０ｍｇ）を添加する。反応混合物を水素（５０ｐｓｉ）下で３時間撹拌する。次いで、混合物を濾過し、濃縮する。粗生成物にステップ４を続ける。収率９５％超
同様に、表９に示す通りの下記の中間体を調製する。
Figure 0006218860
中間体Ｉ−２．３．７４〜７８およびＩ−２．３．４３．２を、方法Ａ１のステップ２と同様にして、対応するニトリルに変換して、下記の表１０中の化合物を産出する。
Figure 0006218860
Figure 0006218860
中間体Ｉ−２．３．７を適切なハロゲン化物または酸塩化物と合わせた後、（ステップ４において）ＢＯＣ基を除去する。
Figure 0006218860
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中のＩ−２．３．７（４５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＲ１７（１９μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）に、炭酸カリウム（４２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を８０℃に１２時間加熱する。混合物を逆相ＨＰＬＣによって直接的に精製する。収率６５％、ｍ／ｚ５２６［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間０．７１分、ＬＣ−ＭＳ法Ｘ０１８＿Ｓ０１。
表１１に示す通りの下記の中間体は、適切な中間体から、同様の方式で合成される：
Figure 0006218860
Figure 0006218860

Figure 0006218860
Ｉ−２．３．７．１１についての反応条件は異なる：炭酸カリウムおよびＤＭＦの代わりに、ピリジンおよびジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｍｅｔｈａｎｅ）を使用する。
中間体Ｉ−２．３．７．４を、方法キラルＳＦＣ Ｂに従って分離して、表１１．１に示す通りの下記の中間体を得る。
Figure 0006218860
ステップ４：例２の合成
アセトニトリル（５０ｍＬ）中のＩ−２．３（２．３５ｇ、４．４ｍｍｏｌ）に、ヨウ化ナトリウム（１．９８ｇ、１３ｍｍｏｌ）およびクロロトリメチルシラン（１．４４ｇ、１３ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を１時間撹拌し、次いで、メタノールを添加し、追加で３０分間撹拌し、次いで、濃縮する。残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製する。収率４７％、ｍ／ｚ４３３［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間０．５９分、ＬＣ−ＭＳ法Ｘ０１１＿Ｓ０１。
方法Ａ２．１
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−シアノ−２−［２−フルオロ−４−（１−オキソ−３Ｈ−イソベンゾフラン−５−イル）フェニル］エチル］−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド（例３）の合成
Figure 0006218860
 ステップ１：中間体Ｉ−３．１の合成
ジオキサン（５ｍＬ）中のＩ−２．１（１．００ｇ、２．１ｍｍｏｌ）に、Ｒ３（０．５８ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を添加する。混合物をアルゴンでパージする。ジクロロメタン（３４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）との複合体としての［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）および酢酸カリウム（０．３９ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を１００℃に１２時間加熱する。水を反応混合物に添加し、これをジエチルエーテルで抽出する。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。収率７４％ ｍ／ｚ５３２［Ｍ＋Ｈ］＋
表１２ａに示す通りの下記の中間体は、適切な中間体から、同様の方式で合成される：
Figure 0006218860
中間体Ｉ−３．１．２、Ｉ−３．１．４およびＩ−３．１．５の合成中、Ｒ３の代わりに、５，５，５’，５’−テトラメチル−［２，２’］ビ［［１，３，２］ジオキサボリナニル］を使用する。
中間体Ｉ−３．１ Ｉ−３．１．２およびＩ−３．１．４の合成中に、表１２ｂに示す通りの対応するボロン酸も単離される。ボロン酸エステルまたはボロン酸のいずれかを次のステップに使用する。
Figure 0006218860
ステップ２：中間体Ｉ−３．２の合成
アセトニトリル（４ｍＬ）中のＩ−３．１（２９５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、ボロン酸（Ｉ−３．１．６）として）に、Ｎａ2ＣＯ3−水溶液（２Ｍ、６６３μＬ）を添加する。混合物をアルゴンでパージし、Ｒ８（１５４ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（８０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）との複合体としての［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）を添加する。反応物を７０℃で４時間撹拌する。酢酸エチルを添加し、混合物を濾過する。濾液を水およびＮａ2ＣＯ3水溶液（１０％）で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール＝９７／３）によって精製する。収率５３％。
表１３に示す通りの下記の中間体は、適切な中間体（（Ｒ，Ｓ）＝ニトリル基に隣接する炭素における立体異性体の１：１混合物）から、同様の方式で合成される：
Figure 0006218860
Figure 0006218860

Figure 0006218860

Figure 0006218860

Figure 0006218860

Figure 0006218860

Figure 0006218860

Figure 0006218860

Figure 0006218860

Figure 0006218860

Figure 0006218860

Figure 0006218860

Figure 0006218860
中間体Ｉ−３．２．６４を、方法キラルＳＦＣ Ａに従って分離して、表１３．１に示す通りの下記の中間体を得る。
Figure 0006218860
中間体Ｉ−３．２．７４、Ｉ−３．２．７５、Ｉ−３．２．８１、Ｉ−３．２．８２、Ｉ−３．２．８９、Ｉ−３．２．９０、Ｉ−３．２．１１３を、水素化を介してさらに処理した後、ＢＯＣ基を除去する（ステップ４）。
Figure 0006218860
メタノール（１０ｍＬ）中のＩ−３．２．７４（２１０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、９０ｍｇ）を添加する。反応混合物を、水素（５０ｐｓｉ）下、５０℃で６時間撹拌する。次いで、混合物を濾過し、濃縮する。粗生成物にステップ４を続ける。収率８５％、ｍ／ｚ５３１［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間０．４８分、ＬＣ−ＭＳ法Ｘ０１２＿Ｓ０２。
同様に、表１７に示す通りの下記の中間体を調製する。
Figure 0006218860
Figure 0006218860
中間体Ｉ−３．２．９１を、下記の手法でさらに処理する：
Figure 0006218860
ＡＣＮ（３ｍＬ）中のＩ−３．２．９１（２００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（７９．６７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２．５時間撹拌する。反応混合物をＴＥＡで希釈し、濾過し、逆相ＨＰＬＣによって精製する。
収率６８％
中間体Ｉ−３．２．１２５、Ｉ−３．２．１２６、Ｉ−３．２．１２９およびＩ−３．２．１３１を還元的アミノ化を介してさらに処理した後、ＢＯＣ基を除去する（ステップ４）。
Figure 0006218860
ジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｍｅｔｈａｎｅ）中のＩ−３．２．１２５（１３０ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）に、３−オキソテトラヒドロフラン（２７．４９ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）および氷酢酸（１５．２２μＬ、０．２６６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４５分間撹拌する。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（８３．１ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌する。
反応混合物を、ジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｍｅｔｈａｎｅ）および飽和ＮａＨＣＯ3で希釈する。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮する。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに使用する。
収率９９％、ｍ／ｚ５５９［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間０．４４分、ＬＣ−ＭＳ法Ｘ０１８＿Ｓ０２。
同様に、表１８に示す通りの下記の中間体を調製する。
Figure 0006218860
反応時間は、Ｉ−３．２．１３３およびＩ−３．２．１３５については室温で３０分、Ｉ−３．２．１３４については室温で２時間、Ｉ−３．２．１３６については室温で１時間である。
中間体Ｉ−３．２．１３６を脱保護し（例３５９を参照）、水素化を介してさらに処理して、例３５８を得る：
Figure 0006218860
メタノール（３ｍＬ）中の例３５９（２０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、５ｍｇ）を添加する。反応混合物を、水素（５０ｐｓｉ）下、室温で１０分間撹拌する。次いで、混合物を濾過し、濃縮する。粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、例３５８を得る。収率３５％、ｍ／ｚ４２５［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間０．７１５分、ＬＣ−ＭＳ法Ｚ０１２＿Ｓ０４。
中間体Ｉ−３．２．１２７を、アルキル化を介してさらに処理した後、ＢＯＣ基を除去する（ステップ４）。
Figure 0006218860
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＩ−３．２．１２７（７１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）に、２−ブロモエチルメチルエーテル（２９．５３μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４１．３６、０．２６６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜撹拌する。反応混合物をジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｍｅｔｈａｎｅ）および水で希釈する。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮する。粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製する。収率４０％、ｍ／ｚ５３３［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間１．０５分、ＬＣ−ＭＳ法Ｖ０１１＿Ｓ０１。
ステップ３：中間体Ｉ−３．３の合成
ＤＣＭ（１２ｍＬ）中のＩ−３．２（１８７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）に、Ｒ２（１８２ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を１２時間撹拌し、濃縮し、酢酸エチルに溶解し、０．１Ｍ ＨＣｌおよび水で抽出する。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮する。収率８６％。
表１９に示す通りの下記の中間体は、適切な中間体から、同様の方式で合成される：
Figure 0006218860
Figure 0006218860

Figure 0006218860

Figure 0006218860
ステップ４：例３の合成
アセトニトリル中のＩ−３．３（１５５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）に、ヨウ化ナトリウム（１３４ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）およびクロロトリメチルシラン（１１４μｌ、０．８９ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を２時間撹拌し、次いで、メタノールを添加し、追加で３０分間撹拌し、次いで、濃縮する。残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製する。収率６２％、ｍ／ｚ４２０［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間０．４１分、ＬＣ−ＭＳ法Ｘ０１６＿Ｓ０１。
方法Ａ２．２
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−シアノ−２−［２−フルオロ−４−（４−フェニルピペラジン−１−イル）フェニル］エチル］−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド（例３２）の合成
Figure 0006218860
 ステップ１：中間体Ｉ−３．２．４の合成
ＤＣＭ（６ｍＬ）中のＩ−３．１．２（１５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（８５μＬ、０．６１ｍｍｏｌ）、Ｒ１１２（５５．２２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）および酢酸銅（ＩＩ）（８５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で７２時間撹拌する。メタノール中７Ｍアンモニウム溶液を添加し、混合物を濃縮する。残留物をアセトニトリルに溶解し、濾過する。生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製する。収率５４％、ｍ／ｚ５４８［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間１．３７分、ＬＣ−ＭＳ法Ｖ０１１＿Ｓ０１。
表１４に示す通りの下記の中間体は、適切な中間体から、同様の方式で合成される
Figure 0006218860
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中間体Ｉ−３．２．１１７およびＩ−３．２．１１８の合成のためには、ＭｅＯＨ中、適切なアミンを持つ遊離体Ｉ−３．１．２に、０．１４当量の酸化銅（Ｉ）を添加する（表１５に示す通り）。
Figure 0006218860
Ｉ−３．２．１１９の合成は、下記の手法で進行する：Ｉ−３．２．１１８（７８５ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶解する。水溶液としてのＬｉＯＨ（１．５当量）を添加し、室温で９時間撹拌する。生成物混合物を１Ｍ ＨＣｌでｐＨ５に酸性化し、ＨＰＬＣ−ＭＳによって精製する。収率：６１％。
中間体Ｉ−３．２．１２０の合成のためのアミドカップリングは、下記の手法で進行する：Ｉ−３．２．１１９（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）ＨＡＴＵ（３３．６ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５５．３μＬ、０．３２２ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解する。混合物を室温で１５分間撹拌する。ジメチルアミン（１２０．６μＬ、０．２４１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１．５時間撹拌する。生成物混合物をＨＰＬＣ−ＭＳによって分離する。
画分を合わせ、フリーズドライする。収率：８５％。
表１６に示す通りの下記の中間体は、適切な中間体から、同様の方式で合成される
Figure 0006218860
Ｉ−３．２．９４およびＩ−３．２．９５についての反応条件は異なる：ＴＥＡの代わりにピリジンを使用する。
反応条件は、８０℃終夜である。
Ｉ−３．２．１１１についての反応条件は異なる：２当量のＮ−メチルモルホリンＮ−オキシドを反応物に添加する。
ステップ２：例３２の合成
アセトニトリル中のＩ−３．２．４（８２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（９５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜撹拌する。反応混合物をアンモニウム溶液で塩基性化する。０．５ｍＬの水および１ｍＬのＡＣＮを添加する。沈殿物を濾過除去し、ＡＣＮで洗浄し、乾燥させる。粗生成物を炭酸水素ナトリウム水溶液とすり混ぜ、吸引（ｓｕｎｃｔｉｏｎ）によって濾過し、乾燥させる。収率３１％、ｍ／ｚ４４８［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間１．２８分、ＬＣ−ＭＳ法Ｖ０１１＿Ｓ０１。
方法Ａ３
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−シアノ−２−［２−フルオロ−４−（３−メチルスルホニルフェニル）フェニル］エチル］−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド（例４）の合成
Figure 0006218860
 ステップ１：中間体Ｉ−４．１の合成
アセトニトリル（２５０ｍＬ）中のＩ−１．１（５．００ｇ、１４ｍｍｏｌ）に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３．０５ｇ、１６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３日間撹拌する。沈殿物を濾過除去し、溶液をアセトニトリルで洗浄する。残留物をＮａＨＣＯ３水溶液（２％）とともに撹拌し、酢酸エチルで抽出する。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮する。収率７８％、ｍ／ｚ２４３／２４５［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間０．７６分、ＬＣ−ＭＳ法Ｖ０１８＿Ｓ０１。
さらなる中間体は下記の記述に属する。
２−アミノ−３−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）プロパンニトリルの合成
Figure 0006218860
 ステップ１．１：中間体Ｉ−４．０の合成（中間体Ｉ−７．１の合成と比較する）
ＤＣＭ（１３０ｍＬ）中のＲ１９（２８．１ｇ、１０４ｍｍｏｌ）およびＲ２０（２１．０ｇ、９５ｍｍｏｌ）に、塩化ベンジルトリメチルアンモニウム（１．７７ｇ、９．５ｍｍｏｌ）を添加する。強く撹拌しながら、水（８ｍＬ）およびＮａＯＨ水溶液（１９ｍｏｌ／Ｌ、９ｍＬ）を添加する（発熱反応）。反応混合物を１２時間撹拌する。水を添加し、生成物をＤＣＭで抽出する。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮する。粗生成物をステップ２において使用する。収率９５％超、保持時間１．５６分、ＬＣ−ＭＳ法Ｖ００３＿００３。
表２０に示す通りの下記の中間体は、適切な中間体（（Ｒ，Ｓ）＝ニトリル基に隣接する炭素における立体異性体の１：１混合物）から、同様の方式で合成される：
Figure 0006218860
ステップ１．２：中間体Ｉ−４．１．１の合成（中間体Ｉ−７．２の合成と比較する）
ジオキサン（４００ｍＬ）中のＩ−４．０（４０．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中塩化水素溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、２７．５ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を１２時間撹拌する。塩酸水溶液（１ｍｏｌ／Ｌ、１００ｍＬ）を添加し、混合物を追加で２時間撹拌する。反応物を濃縮し、残留物をアセトニトリルとともに撹拌し、沈殿物を濾過除去する。収率４９％、ｍ／ｚ２４３［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間０．４２分、ＬＣ−ＭＳ法Ｘ００１＿００４。
表２１に示す通りの下記の中間体は、適切な中間体（（Ｒ，Ｓ）＝ニトリル基に隣接する炭素における立体異性体の１：１混合物）から、同様の方式で合成される：
Figure 0006218860
ステップ２：中間体Ｉ−２．２の合成
乾燥ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中のＲ５（２．８２ｇ、１１ｍｍｏｌ）に、ジイソプロピルエチルアミン（５．８ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５．１ｇ、１３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分間撹拌する。次いで、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のＩ−４．１（２．７５ｇ、１１ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、１２時間撹拌する。混合物を、水、Ｋ２ＣＯ３水溶液（５％）および１Ｍ ＨＣｌで洗浄する。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮する。収率６８％、ｍ／ｚ４６６／４６８［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間１．２５分、ＬＣ−ＭＳ法Ｖ０１１＿Ｓ０１。
表２２に示す通りの下記の中間体は、適切な中間体（（Ｒ，Ｓ）＝ニトリル基に隣接する炭素における立体異性体の１：１混合物）から、同様の方式で合成される：
Figure 0006218860
ステップ３：中間体Ｉ−４．３の合成
アセトニトリル（７．５ｍＬ）中のＩ−２．２（３００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）に、Ｒ９（１４２ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を添加する。混合物をアルゴンでパージし、１，１−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（４２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ、０．６４ｍＬ）を添加し、７０℃に２，５時間加熱する。酢酸エチルおよび水を反応混合物に添加する。有機層をＮａＨＣＯ３水溶液（５％）および水で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮する。収率未加工の生成物９５％超 ｍ／ｚ４４２［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間０．９３分、ＬＣ−ＭＳ法Ｚ０１８＿Ｓ０４。
表２３に示す通りの下記の中間体は、適切な中間体（（Ｒ，Ｓ）＝ニトリル基に隣接する炭素における立体異性体の１：１混合物）から、同様の方式で合成される：
Figure 0006218860
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Ｉ−４．３．２８についての反応条件は異なる：アルゴン雰囲気下、ジオキサン（１０ｍＬ）中の、Ｉ−２．２（２５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１５０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（ｄｉｍｅｔｈｙｌｅｔｈｙｌｅｎｄｉａｍｉｎｅ）（２５μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）および４−メチル−ピペラジン−２−オン（７５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を、８０℃に８日間加熱する。反応混合物を濾過し、溶液を濃縮する。残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製する。収率３０％、ｍ／ｚ５００［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間０．９８分、ＬＣ−ＭＳ法Ｖ０１１＿Ｓ０１。
Ｉ−４．３．３０の合成は、下記の手法で進行する：Ｉ−４．３．２９（５０９ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）をジオキサンに溶解する。水溶液としてのＬｉＯＨ（１．５当量）を溶液に滴下添加し、室温で８時間撹拌する。生成物混合物をＤＣＭで２回抽出する。有機層を水で２回抽出する。水相を１Ｍ ＨＣｌでｐＨ４に酸性化し、溶媒を真空で除去して、粗生成物を産出し、これをＨＰＬＣ−ＭＳ（Ｇｉｌｓｏｎ、質量流量１２０ｍＬ／分、１０μＭ、２００ｇ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＲＰ１８、ＡＣＮ／水／ＮＨ3）によって精製する。収率：４４％。
中間体Ｉ−４．３．１９を、ＢＢｒ3で追加で処理して、例１２０を得る：
Figure 0006218860
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のＩ−４．３．１９（６００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を、−５℃で撹拌する。次いで、三臭化ホウ素溶液（ＤＣＭ中１ｍｏｌ／Ｌ、２．９０ｍＬ）を滴下添加する。反応混合物を０℃で９０分間撹拌し、次いで、室温で追加で１２時間撹拌する。混合物を再度−５℃まで冷却し、濃アンモニア溶液でクエンチする。混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製する。収率５％、ｍ／ｚ４２９［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間０．８１分、ＬＣ−ＭＳ法Ｖ０１８＿Ｓ０４。
追加ステップ：Ｉ−４．３．３２を生じさせるためのアミドカップリング
中間体Ｉ−４．３．３２の合成のためのアミドカップリングは、下記の手法で進行する：Ｉ−４．３．３０（３５ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）ＴＢＴＵ（４５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（７５μＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦに溶解する。混合物を室温で５分間撹拌する。ジオキサン中０．５Ｍアンモニア（２ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１２時間撹拌する。生成物混合物をＨＰＬＣ−ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ、３０×１００ｍｍ、１０μＭ、ｓｕｎｆｉｒｅ ＲＰ１８、ＡＣＮ／水／ＴＦＡ）によって分離する。画分を合わせ、フリーズドライする。収率：５９％。
表２４．１に示す通りの下記のアミド中間体は、適切な中間体から、同様の方式で合成される：
Figure 0006218860
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Ｉ−４．３．６３についての反応条件は異なる：Ｉ−２．３．８２（１００ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８２．４ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６８μＬ、２当量）を、ＤＭＦに溶解する。混合物を室温で３０分間撹拌する。塩化アンモニウム（６３．２ｍｇ、１．１８２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２０４μＬ、６当量）を添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌する。生成物混合物をＨＰＬＣ−ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ、３０×１００ｍｍ、１０μＭ、ｘＢｒｉｄｇｅ ＲＰ１８、ＡＣＮ／水／ＴＦＡ）によって分離する。画分を合わせ、フリーズドライする。収率：２７％。
Ｉ−４．３．６５およびＩ−４．３．６６についての反応条件は異なる：ＤＭＦの代わりにＤＣＭを溶媒として使用する。
ステップ４：例４の合成
ギ酸中のＩ−４．３（３４８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を、４０℃で１０分間撹拌する。反応溶液をＤＭＦで希釈し、逆相ＨＰＬＣによって直接的に精製する。収率８６％、ｍ／ｚ４４２［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間０．６５分、ＬＣ−ＭＳ法Ｚ０１８＿Ｓ０４。
方法Ａ４
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−シアノ−２−［２−フルオロ−４−［４−（１Ｈ−インドール−５−イル）トリアゾール−１−イル］フェニル］エチル］−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド（例５）の合成
Figure 0006218860
 ステップ１：中間体Ｉ−５．１の合成
Ｉ−２．１（２．２６ｇ、４．７ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（０．６１ｇ、９．３ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ビスメチル−１，２−シクロヘキサン（ｃｙｌｃｏｈｅｘａｎｅ）ジアミン（１４７μｌ、０．９３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（８９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびＬ−アスコルビン酸ナトリウム塩（９２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を、エタノール／水＝７／３（６０ｍＬ）に溶解する。混合物を１００℃に１．５時間加熱する。水およびＤＣＭを反応混合物に添加する。有機層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮する。残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製する。収率８５％ ｍ／ｚ４４７［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間０．９１分、ＬＣ−ＭＳ法Ｚ０１８＿Ｓ０４。
ステップ２：中間体Ｉ−５．２の合成
無水ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のＩ−５．１（１．７６ｇ、３．９ｍｍｏｌ）に、Ｒ２（２．３５ｇ、９．９ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を１１時間撹拌する。反応混合物を０．５Ｍ ＨＣｌおよび水で抽出する。有機層を、半飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液、水およびブラインで抽出する。残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製する。収率５４％ ｍ／ｚ３２９［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間０．９６分、ＬＣ−ＭＳ法Ｚ０１８＿Ｓ０４。
ステップ３：例５の合成
ＤＭＳＯ（１．３ｍＬ）中のＲ１０（２８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）に、Ｉ−５．２（４３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加する。次いで、硫酸銅（ＩＩ）五水和物（２．２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム塩（１１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および１００μＬの水を添加する。反応混合物を１２時間撹拌する。反応混合物をＤＭＦで希釈し、逆相ＨＰＬＣによって直接的に精製する。獲得された物質をギ酸に溶解し、４０℃で１０分間撹拌し、反応混合物を逆相ＨＰＬＣによって再度精製する。収率３４％ ｍ／ｚ４７０［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間０．７０分、ＬＣ−ＭＳ法Ｚ０１８＿Ｓ０４。
方法Ａ５
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−シアノ−２−［２−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］エチル］−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド（例６）の合成
Figure 0006218860
 ステップ１：中間体Ｉ−６．１の合成
ＤＣＭ（４ｍＬ）中のＩ−３．１（９０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（６０μＬ、０．４３ｍｍｏｌ）、Ｒ１１（２３μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）および酢酸銅（ＩＩ）（５５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を１２時間撹拌する。メタノール中７Ｍアンモニウム溶液を添加し、混合物を濃縮する。残留物をアセトニトリルに溶解し、濾過する。生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製する。収率３２％、ｍ／ｚ５０４［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間１．００分、ＬＣ−ＭＳ法Ｖ０１１＿Ｓ０１。
表２４．２に示す通りの下記の中間体は、適切な中間体から、同様の方式で合成される：
Figure 0006218860
ステップ２：中間体Ｉ−６．２の合成
ＤＣＭ（１ｍＬ）中のＩ−６．１（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）に、Ｒ２（３５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を１２時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製する。収率６７％、ｍ／ｚ４８６［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間１．１２分、ＬＣ−ＭＳ法Ｖ０１１＿Ｓ０１。
ステップ３：例６の合成
アセトニトリル中のＩ−６．２（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、１２時間撹拌する。生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製する。収率８６％、ｍ／ｚ３８６［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間０．９８分、ＬＣ−ＭＳ法Ｖ０１１＿Ｓ０１。
方法Ｂ
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−［２−［４−（１−アセチル−５−メチル−ピラゾール−３−イル）−２−フルオロ−フェニル］−１−シアノ−エチル］−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド（例７）の合成
Figure 0006218860
 ステップ１：中間体Ｉ−７．１の合成
Ｒ１２（３４０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、Ｒ１３（４８０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、塩化ベンジルトリメチルアンモニウム（２９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）をまとめる。撹拌しながら、水（２５０μＬ）および水酸化ナトリウム溶液（１９ｍｏｌ／Ｌ、１４６μＬ）を添加する。反応混合物を１時間撹拌する。半飽和ブラインおよびＤＣＭを添加する。有機層を濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製する。収率２２％。ｍ／ｚ４５１［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間１．４８分、ＬＣ−ＭＳ法Ｖ０１１＿Ｓ０１。
表２５に示す通りの下記の中間体は、適切な中間体（（Ｒ，Ｓ）＝ニトリル基に隣接する炭素における立体異性体の１：１混合物）から、同様の方式で合成される：
Figure 0006218860
Figure 0006218860
ステップ２：中間体Ｉ−７．２の合成
ジオキサン（６ｍＬ）中のＩ−７．１（１５５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌ水溶液（１ｍｏｌ／Ｌ、３６１μＬ）を添加する。反応混合物を１時間撹拌する。１３５μＬのＨＣｌ水溶液（１Ｍ）を添加し、追加で３０分間撹拌する。生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製する。収率９５％超。ｍ／ｚ２８７［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間１．０１分、ＬＣ−ＭＳ法Ｖ０１１＿Ｓ０１。
表２６に示す通りの下記の中間体は、適切な中間体（（Ｒ，Ｓ）＝ニトリル基に隣接する炭素における立体異性体の１：１混合物）から、同様の方式で合成される：
Figure 0006218860
Figure 0006218860
ステップ３：中間体Ｉ−７．３の合成
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中のＲ５（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）に、ＨＡＴＵ（８７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１４３μＬ、０．８３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１５分間撹拌する。次いで、中間体Ｉ−７．２（８７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１２時間撹拌する。反応溶液を逆相ＨＰＬＣによって精製する。収率８１％、ｍ／ｚ５１０／４５４／４１０［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間１．２８分、ＬＣ−ＭＳ法Ｖ０１１＿Ｓ０１。
表２７に示す通りの下記の中間体は、適切な中間体（（Ｒ，Ｓ）＝ニトリル基に隣接する炭素における立体異性体の１：１混合物）から、同様の方式で合成される：
Figure 0006218860
Figure 0006218860
中間体Ｉ−７．３．７を、方法「キラルＳＦＣ Ｆ」に従って分離して、表２８の下記の化合物を得る。
Figure 0006218860
ステップ４：例７の合成
アセトニトリル（１ｍＬ）中のＩ−７．３（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）に、ヨウ化ナトリウム（１４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびクロロトリメチルシラン（１２μＬ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を２０分間撹拌する。生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製する。収率３９％、ｍ／ｚ４１０［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間０．９６分、ＬＣ−ＭＳ法Ｖ０１８＿Ｓ０１
例５８については、Ｉ−７．３を、圧力容器内、ギ酸中、５０℃で１０分間撹拌する。
方法Ｃ
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−［１−シアノ−２−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）エチル］−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド（例８）の合成
Figure 0006218860
 ステップ１：中間体Ｉ−８．１の合成
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＲ５（１０２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）に、ジイソプロピルエチルアミン（２９６μＬ、１．７０ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（１３６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１５分間撹拌する。次いで、Ｒ１４（１３５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を追加で１時間撹拌する。水を反応混合物に添加し、酢酸エチルで抽出する。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。収率７０％。
表２９に示す通りの下記の中間体は、適切な中間体（（Ｒ，Ｓ）＝アミド基に隣接する炭素における立体異性体の１：１混合物）から、同様の方式で合成される：
Figure 0006218860
Ｉ−８．１．３およびＩ−８．１．４についての反応条件は異なる：ＴＢＴＵの代わりにＨＡＴＵを使用する。
ステップ２：中間体Ｉ−８．２の合成
ＤＣＭ（１ｍＬ）中のＩ−８．１（１２６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）に、Ｒ２（１５５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を１２時間撹拌し、次いで、濃縮する。収率１００％ ｍ／ｚ３１０／３５４／４１０［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間１．０２分、ＬＣ−ＭＳ法Ｖ０１２＿Ｓ０１。
表３０に示す通りの下記の中間体は、適切な中間体（（Ｒ，Ｓ）＝ニトリル基に隣接する炭素における立体異性体の１：１混合物）から、同様の方式で合成される：
Figure 0006218860
Figure 0006218860
ステップ３：例８の合成
アセトニトリル（７ｍＬ）中のＩ−８．１（１２０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）に、ヨウ化ナトリウム（１３２ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）およびクロロトリメチルシラン（１０６μｌ、０．８８ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を１２時間撹拌し、次いで、メタノール（７ｍＬ）を添加し、１時間撹拌し、次いで、濃縮する。残留物を酢酸エチルに溶解し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮する。生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製する。収率１９％、ｍ／ｚ３１０［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間０．８６分、ＬＣ−ＭＳ法Ｖ０１１＿Ｓ０１。
方法Ｄ
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−［１−シアノ−２−（６−オキソ−５Ｈ−フェナントリジン−８−イル）エチル］−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド（例９）の合成
Figure 0006218860
 ステップ１：中間体Ｉ−９．１の合成
アセトニトリル（５ｍＬ）中のＩ−７．３．１（２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＲ１６（６５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を、アルゴンでパージする。１，１−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（２６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ、３９５μＬ）を添加し、７０℃に３時間加熱する。ＤＣＭおよび水を反応混合物に添加する。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮する。生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製する。収率５０％ ｍ／ｚ４８７［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間０．６０分、ＬＣ−ＭＳ法Ｘ０１２＿Ｓ０１。
ステップ２：例９の合成
アセトニトリル（５ｍＬ）中のＩ−９．４（１１５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）に、ヨウ化ナトリウム（１０６ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）およびクロロトリメチルシラン（９０μＬ、０．７１ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を９０分間撹拌する。生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製する。収率３２％、ｍ／ｚ３８７［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間０．３９分、ＬＣ−ＭＳ法Ｘ０１２＿Ｓ０１。
中間体Ｉ−９．１．１の合成
Ｉ−９．１（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（１４．２μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を、２ｍＬのＤＭＦに溶解し、ＮａＨ（９．０４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、パラフィン油中６０％懸濁液として）を添加する。室温で１２時間撹拌した後、混合物をメタノールで希釈し、濾過し、ＨＰＬＣによって精製する。生成物画分をフリーズドライして、４２ｍｇ（４１％）のＩ−９．１．１を産出する。ｍ／ｚ５０１［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間０．６５分、ＬＣ−ＭＳ法Ｘ０１２＿Ｓ０１。
例２０６へのＢｏｃ脱保護は、例９の合成と同様に実施する。
方法Ｄ１
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−［２−（３−クロロ−５−メチル−６−オキソ−フェナントリジン−８−イル）−１−シアノ−エチル］−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド（例３０５）の合成
Figure 0006218860
 ステップ１：中間体Ｉ−１８．１の合成
無水ジオキサン（５０ｍＬ）中のＩ−７．３．１（４．０ｇ、７．９ｍｍｏｌ）に、Ｒ３（２．９３ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（２．２７ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）を添加する。混合物をアルゴンでパージし、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｍｅｔｈａｎ）複合体（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））（０．６６ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、７０℃に終夜加熱する。反応混合物をＤＣＭおよび水で希釈する。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮する。残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製する。収率７１％ ｍ／ｚ５５４［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間０．７４分、ＬＣ−ＭＳ法Ｘ０１１＿Ｓ０３。
表３１に示す通りの下記の中間体は、適切な中間体（（Ｒ，Ｓ）＝ニトリル基に隣接する炭素における立体異性体の１：１混合物）から、同様の方式で合成される：
Figure 0006218860
ステップ２：中間体Ｉ−１８．２の合成
無水ＡＣＮ（５ｍＬ）中のＩ−１８．１（１５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）に、（５−クロロ−２−ヨードフェニル）メタンアミン（７２．４９８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴンでパージする。１，１ビス（ジ−ｔｅｒｔ．ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（１７．６６ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）および水中炭酸ナトリウムの溶液２ｍｏｌ／Ｌ（０．２７１ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴンで再度パージし、７０℃に６時間加熱する。反応混合物をＤＣＭおよび水で希釈する。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮する。粗残留物をさらに精製することなく次のステップに使用する。収率９３％ ｍ／ｚ５３６［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間０．７１分、ＬＣ−ＭＳ法Ｘ０１２＿Ｓ０１。
表３２に示す通りの下記の中間体は、適切な中間体（（Ｒ，Ｓ）＝ニトリル基に隣接する炭素における立体異性体の１：１混合物）から、同様の方式で合成される：
Figure 0006218860
Figure 0006218860

Figure 0006218860

Figure 0006218860

Figure 0006218860

Figure 0006218860
ステップ３：例３０５の合成
ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＩ−１８．２（２７０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）に、メタンスルホン酸（８１．８７μＬ、１．２６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌する。反応混合物を濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製する。収率１４％ ｍ／ｚ４３５［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間０．４８分、ＬＣ−ＭＳ法Ｘ０１２＿Ｓ０１。
方法Ｅ
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−［１−シアノ−２−（６−オキソ−５Ｈ−フェナントリジン−３−イル）エチル］−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミドおよび（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−［１−シアノ−２−（６−オキソ−５Ｈ−フェナントリジン−１−イル）エチル］−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド（例１２３および１２８）の合成
Figure 0006218860
 ステップ１：中間体Ｉ−１０．１の合成
酢酸エチル（１００ｍＬ）中のＩ−７．３．２（６．０ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）に、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（１６．３ｇ、７２．４ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を１２時間撹拌する。混合物を、炭酸カリウムおよび水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にする。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮する。残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製する。収率３２％ ｍ／ｚ３８５［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間０．４２分、ＬＣ−ＭＳ法Ｘ０１２＿Ｓ０１。
ステップ２：中間体Ｉ−１０．２の合成
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＲ２３（０．７０ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）に、ジイソプロピルエチルアミン（１．２０ｍＬ、７．０２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．０９ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７分間撹拌する。次いで、中間体Ｉ−１０．１（０．９０ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を追加で１２時間撹拌する。混合物を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０）によって精製する。収率９０％ ｍ／ｚ６１５［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間０．６６分、ＬＣ−ＭＳ法Ｘ０１２＿Ｓ０１。
表３３に示す通りの下記の中間体は、適切な中間体（（Ｒ，Ｓ）＝ニトリル基に隣接する炭素における立体異性体の１：１混合物）から、同様の方式で合成される：
Figure 0006218860
ステップ３：中間体Ｉ−１０．３の合成
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＩ−１０．２（８００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）に、水素化ナトリウム（５８ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１０分間撹拌する。次いで、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（０．２５ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を追加で２時間撹拌する。水およびＤＣＭを混合物に添加し、有機層を濃縮する。残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製する。収率２６％ ｍ／ｚ７４５［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間０．８５分、ＬＣ−ＭＳ法Ｘ０１２＿Ｓ０１。
表３４に示す通りの下記の中間体は、適切な中間体から、同様の方式で合成される：
Figure 0006218860
ステップ４：中間体Ｉ−１０．４の合成
無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＩ−１０．３（２００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｃａｒｂｏｎａｔ）（５８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を１５０℃に５時間加熱する。水および酢酸エチルを混合物に添加する。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮する。残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製する。収率３４％ ｍ／ｚ６１７［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間０．８４分、ＬＣ−ＭＳ法Ｘ０１２＿Ｓ０１。
この環の環化中に両方の異性体が取得されるが、最終ステップにおいて逆相ＨＰＬＣにより該異性体を最初に分離することが可能である（ステップ６を参照）。
表３５に示す通りの下記の中間体は、適切な中間体から、同様の方式で合成される：
Figure 0006218860
ステップ５：中間体Ｉ−１０．５の合成
アセトニトリル（５ｍＬ）中のＩ−１０．４（５７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）に、ヨウ化ナトリウム（４２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびクロロトリメチルシラン（３５μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を９０分間撹拌する。次いで、メタノール（５ｍＬ）を添加し、混合物を追加で１５分間撹拌する。混合物を濃縮し、ＤＣＭおよび水を残留物に添加する。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、再度濃縮する。粗生成物にステップ６を続ける。収率９５％超、ｍ／ｚ５１７［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間０．６２分、ＬＣ−ＭＳ法Ｘ０１２＿Ｓ０１。
ステップ６：例１２３および１２８の合成
Ｉ−１０．５（４８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、ギ酸中、４８時間撹拌する。混合物を逆相ＨＰＬＣによって精製する。両方の異性体を分離することが可能である：
異性体１＝例１２３：収率３％、ｍ／ｚ３８７［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間０．３８分、ＬＣ−ＭＳ法Ｘ０１２＿Ｓ０１、
異性体２＝例１２８：収率６％、ｍ／ｚ３８７［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間０．３５分、ＬＣ−ＭＳ法Ｘ０１２＿Ｓ０１。
方法Ｗ
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−シアノ−２−［２−フルオロ−４−［（１−メチル−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］エチル］−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド（例３１９）の合成
Figure 0006218860
 ステップ１：中間体Ｉ−１９．１の合成
無水トルエン中のＩ−２．２（３００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を、アルゴンでパージする。４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン（１４８．１８ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、アリルパラジウムクロリドダイマー（５．８８ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）−３−メトキシ−６−メチル−２’−４’−６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル（１８．０９ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３１４．４ｍｇ、０．９６５ｍｍｏｌ）および分子篩（４Ａ）を添加し、アルゴンで再度パージする。反応混合物を９０℃で２１時間撹拌する。その後、セライトのパッドに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濃縮する。粗残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製し、フリーズドライする。収率１６％。
ステップ２：例３１９の合成
（方法Ａ２、ステップ４を参照）
アセトニトリル（６ｍＬ）中のＩ−１９．１（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）に、ヨウ化ナトリウム（４５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびクロロトリメチルシラン（３８．１μＬ、０．３ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を２時間撹拌し、次いで、メタノールを添加し、追加で３０分間撹拌し、次いで、濃縮する。残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製する。収率３４％、ｍ／ｚ４０１［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間０．３１分、ＬＣ−ＭＳ法Ｘ０１２＿Ｓ０２。
方法Ｗ１
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−シアノ−２−［４−［３−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジル］−２−フルオロ−フェニル］エチル］−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド（例３４４）の合成
Figure 0006218860
 ステップ１：中間体Ｉ−２０．１の合成
無水ジオキサン（８ｍＬ）中のＩ−２．２（３００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）に、３−ジメチルアミノ−ピペリジン（１６４．９６ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（８４６．８７ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）を添加する。混合物をアルゴンでパージし、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）（９５．０５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、９０℃で２時間撹拌する。反応混合物を濾過し、濃縮する。残留物をジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｍｅｔｈａｎｅ）および水で希釈する。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮する。粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製する。収率１２％。
ステップ２：例３４４の合成
（方法Ａ５、ステップ３を参照）
アセトニトリル（８ｍＬ）中のＩ−２０．１（５３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（６８．７０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で６時間撹拌する。混合物を濃縮し、メタノールで希釈し、逆相ＨＰＬＣによって精製する。収率２８％、ｍ／ｚ４１４［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間０．７４分、ＬＣ−ＭＳ法００４＿ＣＡ０５。
方法Ｚ
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−［１−シアノ−２−（３−フルオロフェナントリジン−８−イル）エチル］−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド（例３１５）の合成
Figure 0006218860
 ステップ１：中間体Ｉ−２１．１の合成
無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＩ＿１８．１（１．５ｇ、２．７ｍｍｏｌ）に、アルゴン雰囲気下、水素化ホウ素リチウム（ｌｉｔｈｉｕｍ ｂｏｒｈｙｄｒｉｄｅ）（５９ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を５０℃に終夜加熱する。反応混合物を水で慎重に希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮する。粗残留物を、シリカゲルのパッド（シクロヘキサン／酢酸エチル １：２）に通して濾過する。収率３７％。
ステップ２：中間体Ｉ−２１．２の合成
無水ＡＣＮ（５ｍＬ）中のＩ−２１．１（２６０ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）に、５−フルオロ−２−ヨード−アニリン（１１７．２８ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）、１，１ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（３６．２１ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）および水中炭酸ナトリウムの溶液２ｍｏｌ／Ｌ（０．７４２ｍＬ、１．４８ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴンでパージし、８０℃に１時間加熱する。反応混合物をＤＣＭおよび水で希釈する。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮する。粗残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製する。収率４１％、ｍ／ｚ５０９［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間０．６６分、ＬＣ−ＭＳ法Ｘ０１１＿Ｓ０３。
表３６に示す通りの下記の中間体は、適切な中間体（（Ｒ，Ｓ）＝ニトリル基に隣接する炭素における立体異性体の１：１混合物）から、同様の方式で合成される：
Figure 0006218860
ステップ３：中間体Ｉ−２１．３の合成
ＤＣＭ中のＩ−２１．２（１０３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）に、酸化マンガン（ＩＶ）（１５３．６５ｍｇ、８．７３ｍｍｏｌ）を冷却しながら添加する。反応混合物を、室温で終夜および５０℃で１時間撹拌する。別の酸化マンガン（ＩＶ）（５０ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃でさらに２時間撹拌する。反応混合物をセルロースのパッドに通して濾過し、真空で濃縮する。残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製する。
収率２７％。
表３７に示す通りの下記の中間体は、適切な中間体（（Ｒ，Ｓ）＝ニトリル基に隣接する炭素における立体異性体の１：１混合物）から、同様の方式で合成される：
Figure 0006218860
ステップ４：例３１５の合成
アセトニトリル中のＩ−２１．３（２６．４ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３５．９８ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）を添加し、５時間撹拌する。反応溶液を逆相ＨＰＬＣによって精製する。収率６０％、ｍ／ｚ３８９［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間０．３７分、ＬＣ−ＭＳ法Ｘ１２＿Ｓ０１。
出発材料／遊離体の合成
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）メチル］−２−オキソ−エチル］カルバメート（Ｒ１）の合成
Figure 0006218860
 ステップ１：中間体Ｉ−１１．１の合成
テトラヒドロフラン（乾燥）（６００ｍＬ）中のＲ２４（２１２ｇ、１１５１ｍｍｏｌ）を、−７８℃に冷却する。次いで、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、５５２ｍＬ、１３８１ｍｍｏｌ）を、温度を−７８℃未満に保ちながら、滴下添加する。３０分後、テトラヒドロフラン（ｔｅｒｔａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎｅ）（乾燥）（１２０ｍＬ）中のＲ２５（３２４ｇ、１２０９ｍｍｏｌ）を滴下添加する。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌する。混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出する。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空で蒸発させる。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル＝８０／２０）によって精製する。収率６０％。
ステップ２：中間体Ｉ−１１．２の合成
アセトニトリル（６００ｍＬ）中のＩ−１１．１（１０４ｇ、２６５ｍｍｏｌ）に、０．２Ｍ ＨＣｌ水溶液（２７８８ｍＬ、５５８ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で１２時間撹拌する。混合物をジエチルエーテルで抽出し、水性層のｐＨを飽和ＮａＨＣＯ3−溶液で約８に調整する。次いで、これを酢酸エチルで３回抽出する。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮する。収率８０％。
ステップ３：中間体Ｉ−１１．３の合成
Ｉ−１１．２（６２．４ｇ、２１１ｍｍｏｌ）を、３Ｍ ＨＣｌ水溶液（３ｍｏｌ／Ｌ、１０００ｍＬ）中、６０℃で１６時間撹拌する。混合物を冷却し、ｐＨを６Ｍ ＮａＯＨ水溶液で約７に調整する。次いで、反応混合物を濾過し、水で３回洗浄し、真空オーブン内、４０℃で１２時間乾燥させる。収率７４％。
ステップ４：中間体Ｉ−１１．４の合成
１，４−ジオキサン（２．２Ｌ）中のＩ−１１．３（１５１ｇ、５４６ｍｍｏｌ）に、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（３０１ｍＬ）およびジ−ｔｅｒｔブチルジカーボネート（１３８ｇ、１４７ｍＬ）を添加する。混合物を４時間撹拌する。次いで、水を添加し、ｐＨをクエン酸で約４〜５に調整する。混合物を酢酸エチルで３回抽出する。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮する。残留物をヘプタン中で１５分間撹拌し、生成物を濾過除去する。収率８７％。
ステップ５：Ｒ１の合成
乾燥ＤＭＦ（１２００ｍＬ）中のＩ−１１．４（１８１ｇ、４７６ｍｍｏｌ）に、Ｎ−メチルモルホリン（７２ｇ、７１３ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（１５３ｇ、４７６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３０分間撹拌する。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、３５％塩化アンモニウム水溶液（４７ｍＬ、８５６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１２時間撹拌する。水を添加し、形成された生成物を濾過除去し、水で３回洗浄する。生成物を、真空オーブン内、４０℃で７２時間乾燥させる。収率６４％。
表３８に示す通りの下記の中間体は、適切な中間体から、同様の方式で合成される：
Figure 0006218860
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ．−ブトキシ）カルボニル］−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（Ｒ５）の合成
化合物は、市販されているか、またはTararov et al, Tetrahedron Asymmetry 13 (2002), 25-28と同様にして合成できる。
Figure 0006218860
ステップ１：Ｒ５Ｃの合成
ジエチルエーテル（３００ｍｌ）中の、トルエン中市販溶液から（５０ｍｂａｒ、５５℃で）新たに蒸留したＲ５Ａ（４４．９ｇ、０．４４ｍｏｌ）の溶液を、−１０℃で冷却し、続いて、Ｒ５Ｂ（５３ｇ、４４０ｍｍｏｌ）を、温度を０℃未満に保ちながら、滴下添加する。添加完了後、ＭｇＳＯ４＊Ｈ２Ｏ（９１ｇ、６６０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で終夜撹拌する。混合物を濾過し、液相を真空で濃縮し、残留物を減圧下で蒸留（ｄｅｓｔｉｌｌｅｄ）して、Ｒ５Ｃ（４７ｇ、ｍ／ｚ２０６［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間１．２９分、ＬＣ−ＭＳ法 Ｖ００３＿００３）を産出する。生成物をさらに精製することなく使用する。
ステップ２：ＤＭＦ（１５０ｍｌ）および１２０μｌの水中のＲ５Ｃ（４７ｇ；２２９ｍｍｏｌ）およびＲ５Ｄ（３０ｇ；４５８ｍｍｏｌ）（ジシクロペンタジエンから新たに蒸留したもの）の溶液を、０℃に冷却した後、ＴＦＡ（１８ｍｌ；２３４ｍｍｏｌ）を滴下添加する。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで、１２００ｍｌの水中４０ｇのＮａＨＣＯ３の溶液に添加し、ジエチルエーテルで抽出する。有機層を分離し、ＮａＨＣＯ３水溶液および水で引き続き洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮する。残留物をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル＝９：１）によってワークアップして、Ｒ５Ｅ（収率５２％ ｍ／ｚ２７２［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間０．４２分、ＬＣ−ＭＳ法Ｘ００１＿００４）を産出する。
ステップ３：エタノール（２５０ｍｌ）中のＲ５Ｅ（２４．８ｇ、９１ｍｍｏｌ）の溶液に、ラネーニッケルを添加し（２．５ｇ）、水素雰囲気下、５０ｐｓｉ、室温で反応させる。触媒を濾過除去し、溶液を真空で濃縮し、残留物をシリカ上でのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル ９：１）によってワークアップする。有機溶媒の蒸発後、取得された生成物をジエチルエーテルに再溶解し、ジオキサン中のＨＣｌの溶液とすり混ぜ、真空で濃縮し、２００ｍｌのエタノールに再溶解し、真空で濃縮して、Ｒ５Ｆ：（収率７８％ ｍ／ｚ２７４［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間０．４２分、ＬＣ−ＭＳ法Ｘ００１＿００４）を産出する。
ステップ４：エタノール（２５０ｍｌ）中のＲ５Ｆ（２２ｇ、７１ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃを添加し（２．５ｇ）、水素雰囲気下、１５ｂａｒ、室温で反応させる。触媒を濾過除去し、溶液を真空で濃縮する。残留物をジイソプロピルエーテルで洗浄して、Ｒ５Ｇ（収率９８％ ｍ／ｚ１７０［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間０．４８分、ＬＣ−ＭＳ法Ｖ００１＿００７）を産出する。
ステップ５：トリエチルアミン（２４．６ｍｌ）、ＴＨＦ（１５０ｍｌ）および水（２ｍｌ）の溶液中のＲ５Ｇに、Ｒ５Ｉ（１５．９ｇ；７３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で４０時間撹拌し、次いで、真空で濃縮する。酢酸エチルを残留物に添加し、水、１Ｎ酸性酸および水で引き続き洗浄した後、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、Ｒ５Ｉ（収率９５％ ｍ／ｚ２７０［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間１．３３分、ＬＣ−ＭＳ法Ｖ００３＿００３）を産出する。
ステップ６：アセトン（１５２ｍｌ）、水（５０ｍｌ）および水酸化リチウム（３ｇ、１２６ｍｍｏｌ）中のＲ５Ｉ（１６．９ｇ；６３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で終夜撹拌する。水（１００ｍｌ）を添加し、真空で体積（ｖｏｌｕｍｎ）を低減させた後、０℃に冷却し、続いて、１Ｎ ＨＣｌ水溶液を添加して、２〜３のｐＨに酸性化し、その直後に、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物に、ジクロロメタン（１００ｍｌ）およびシクロヘキサン（１００ｍｌ）を添加し、真空で体積を半分に低減させ、混合物を１５℃の温度にした（ｔｅｍｐｅｒａｔｅｄ）。沈殿物を濾過除去し、シクロヘキサンで洗浄して、Ｒ５（収率６６％、ｍ／ｚ２４２［Ｍ＋Ｈ］＋）を産出した。
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）プロパンアミド（Ｒ６）の合成
Figure 0006218860
 ＤＣＭ（７０ｍＬ）中のＲ１（１０．０ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（２５ｍＬ、１６２．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１２時間撹拌する。次いで、反応混合物を濃縮し、残留物をＤＣＭに溶解し、ジイソプロピルエーテルを添加する。生成物が沈殿し、吸引によって濾過し、ジイソプロピルエーテルで洗浄する。収率９５％超 ｍ／ｚ２６１［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間０．６７分、ＬＣ−ＭＳ法Ｖ０１８＿Ｓ０１。
表３８．１に示す通りの下記の中間体は、適切な中間体から、同様の方式で合成される：
Figure 0006218860
Ｒ６．１について、反応時間は２時間である。反応混合物を濃縮した後、粗残留物をフリーズドライし、さらに精製することなく次のステップに使用する。
２−アミノ−３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）プロパンアミド（Ｒ１４）の合成
Figure 0006218860
 ステップ１：中間体Ｉ−８．３の合成
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１，１，３，３，−テトラメチルグアニジン（Ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｇｕａｎｉｄｉｎ）（０．４４ｍＬ、３．５１ｍｍｏｌ）を、−７０℃まで冷却する。遊離体Ｒ２２（１．００ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＴＨＦに溶解し、添加する。混合物を５分間撹拌した後、Ｒ１５（０．４９ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）−同じく５ｍＬのＴＨＦに溶解したもの−を滴下添加する。冷却を除去し、混合物を室温まで加温する。反応混合物を８０℃に１２時間加熱する。遊離体が残っているため、テトラメチルグアニジン（Ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｇｕａｎｉｄｉｎ）およびＲ２２を２回添加し、混合物を８０℃で追加で４時間撹拌する。反応混合物を濃縮する。酢酸エチルおよび水を残留物に添加する。１Ｍ硫酸を添加し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮する。収率８７％、ｍ／ｚ３１８［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間０．９７分、ＬＣ−ＭＳ法Ｖ０１１＿Ｓ０１。
表３９に示す通りの下記の中間体は、適切な中間体から、同様の方式で合成される：
Figure 0006218860
ステップ２：中間体Ｉ−８．４の合成
メタノール（３０ｍＬ）中のＩ−８．３（９２５ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、１３０ｍｇ）を添加する。反応混合物を水素（３ｂａｒ）下で１６時間撹拌する。次いで、混合物を濾過し、濾液を濃縮する。残留物をジエチルエーテルとすり混ぜ、生成物を吸引によって濾過する。収率８８％、ｍ／ｚ３２０［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間０．９９分、ＬＣ−ＭＳ法Ｖ０１１＿Ｓ０１。
表４０に示す通りの下記の中間体は、適切な中間体から、同様の方式で合成される：
Figure 0006218860
ステップ３：中間体Ｉ−８．５の合成
メタノール（１５ｍＬ）中のＩ−８．４（８２０ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）に、水酸化ナトリウム溶液（２．５ｍＬ、１ｍｏｌ／Ｌ）を添加する。反応混合物を４０℃に２時間加熱する。混合物を部分的に濃縮し、中和のために１Ｍ ＨＣｌを添加する。沈殿を吸引で濾過し、メタノールに溶解し、急速に濃縮する。収率６５％、ｍ／ｚ３０６［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間０．５７分、ＬＣ−ＭＳ法Ｖ０１１＿Ｓ０１。
表４１に示す通りの下記の中間体は、適切な中間体から、同様の方式で合成される：
Figure 0006218860
ステップ４：中間体Ｉ−８．６の合成
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＩ−８．５（４００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）に、ジイソプロピルエチルアミン（５０２μＬ、２．８８ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（４２１ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１５分間撹拌する。次いで、３０％アンモニア水溶液（５４５μＬ、９．６１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を追加で１２時間撹拌する。水を反応混合物に添加し、酢酸エチルで抽出する。有機層をブラインおよび飽和ＮａＨＣＯ3溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮する。収率５５％、ｍ／ｚ３０５［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間０．７５分、ＬＣ−ＭＳ法Ｖ０１１＿Ｓ０１。
表４２に示す通りの下記の中間体は、適切な中間体から、同様の方式で合成される：
Figure 0006218860
Ｉ−８．６．２については、ジイソプロピルエチルアミンの代わりにＮ−メチルモルホリンを使用する（Ｒ１の合成と同様に）
ステップ５：Ｒ１４の合成
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のＩ−８．６（１３０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（３５８μＬ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３０℃に１２時間加熱する。次いで、反応混合物を濃縮する。収率９５％超。
表４３に示す通りの下記の中間体は、適切な中間体から、同様の方式で合成される：
Figure 0006218860
５−ブロモ−２−メチル−イソインドリン（Ｒ４）の合成
Figure 0006218860
 メタノール（１００ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中のＲ２６（１．８５ｇ、７．９ｍｍｏｌ）の混合物のｐＨを、酢酸で約５に調整する。次いで、３７％ホルマリン溶液（１．２８ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１５分間撹拌する。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．７４ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を追加で１２時間撹拌する。混合物を濃縮し、酢酸エチルおよび１Ｍ ＮａＯＨ水溶液を残留物に添加する。有機層をＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮する。残留物をジエチルエーテルに溶解し、エーテル性ＨＣｌを滴下添加する。得られた沈殿物を濾過除去する。収率６２％ ｍ／ｚ２１２／２１４［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間０．６５分、ＬＣ−ＭＳ法Ｖ０１２＿Ｓ０１。
１−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−４−−メチル−ピペラジン（Ｒ３４）の合成
Figure 0006218860
 Ｒ３３（８００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）をＤＣＭに溶解し、Ｎ−メチル−ピペラジン（３１３ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を添加し、１２時間撹拌する。撹拌しながら２ｍＬの１Ｎ ＨＣｌの添加後、相を分離する。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過後、真空で蒸発させる。収率：８４％ ｍ／ｚ３１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
表４４に示す通りの下記の中間体は、適切な中間体から、同様の方式で合成される：
Figure 0006218860
Ｒ３４．４およびＲ３４．５については、追加で２当量のＤＩＰＥＡを反応混合物に添加する。
試薬Ｒ３７の合成
Figure 0006218860
 ステップ１：Ｒ３６の合成
Ｒ３５（２００μＬ、１．４４８ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのメタノールに溶解する。シアナミド（７９．１１２ｍｇ、１．８８２ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１９４．９ｍｇ、１．７３７ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモコハク酸イミド（３８６．２８２ｍｇ、２．１７１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌する。生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ３０×１００ｍｍ、１０μｍ、ｓｕｎｆｉｒｅ ＲＰ１８、アセトニトリル／水／ＴＦＡ）によって精製する。生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥する。収率８７％、ｍ／ｚ２４４［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間０．６２分、ＬＣ−ＭＳ法Ｚ０１８＿Ｓ０４。
同様に、表４５に示す通りの下記の試薬を調製する：
Figure 0006218860
ステップ２：Ｒ３７の合成
Ｒ３６（３３５ｍｇ、１．３７８ｍｍｏｌ）を３ｍＬのエタノールに溶解する。炭酸カリウム（５７１．３１５ｍｇ、４．１３４ｍｍｏｌ）および３−クロロ過安息香酸（３５６．６９６ｍｇ、２．０６７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で２時間撹拌する。溶媒を真空で蒸発させ、残留物をＤＭＦに溶解する。生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ３０×１００ｍｍ、１０μｍ、ｓｕｎｆｉｒｅ ＲＰ１８、アセトニトリル／水／ＴＦＡ）によって精製する。生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥する。収率７１％、ｍ／ｚ２６０［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間０．６８分、ＬＣ−ＭＳ法Ｚ０１８＿Ｓ０４。
同様に、表４６に示す通りの下記の試薬を調製する：
Figure 0006218860
１−［３−［４−（ブロモメチル）−３−フルオロ−フェニル］−５−メチル−ピラゾール−１−イル］エタノン（Ｒ１３）の合成
Figure 0006218860
 ステップ１：中間体Ｉ−１３．１の合成
無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ．−ブチレート（７．４ｇ、６５．６ｍｍｏｌ）に、クラウンエーテル１８−６（１２．２ｇ、４６．０ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を０℃まで冷却し、Ｒ２８（５．０ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１５分間撹拌する。次いで、酢酸メチルエステル（５．２ｍＬ ６５．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を追加で１時間撹拌する。混合物を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル＝９５：５）によって精製する。収率７９％、ｍ／ｚ１９５［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間０．６６分、ＬＣ−ＭＳ法Ｖ０１１＿Ｓ０１。
ステップ２：中間体Ｉ−１３．２の合成
Ｉ−１３．１（５．１ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ中１Ｍのヒドラジン溶液（７８．２ｍＬ、７８．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃に１２時間加熱する。反応混合物を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル＝７０：３０）によって精製する。収率９０％、ｍ／ｚ１９１［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間１．０１分、ＬＣ−ＭＳ法Ｖ０１１＿Ｓ０１。
ステップ３：中間体Ｉ−１３．３の合成
Ｉ−１３．２（１．００ｇ、５．３ｍｍｏｌ）および無水酢酸（５．００ｍＬ、５３．０ｍｍｏｌ）を１２時間撹拌する。水およびメタノールを反応混合物に添加し、沈殿物を吸引によって濾過し、真空で乾燥させる。収率８７％、ｍ／ｚ２３３［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間１．３１分、ＬＣ−ＭＳ法Ｖ０１１＿Ｓ０１。
ステップ４：Ｒ１３の合成
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中のＩ−１３．３（０．９５ｇ、４．１ｍｍｏｌ）に、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（０．８０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）および２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）（５０ｍｇ）を添加する。反応混合物を、Ｈｇランプを用いて放射線下で１２時間還流させる。混合物を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＤＣＭ＝７５：２５）によって精製する。収率３９％、ｍ／ｚ３１１［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間１．４３分、ＬＣ−ＭＳ法Ｖ０１８＿Ｓ０１。
６−ブロモ−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン（Ｒ３２）の合成
Figure 0006218860
 ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＲ３１（５００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を、０℃まで冷却する。アルゴン雰囲気下、ＮａＨ（６０％、１２１ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加し、２０分間撹拌する。次いで、ヨウ化メチル（０．２７５ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で追加で１時間撹拌する。氷水を反応混合物に添加し、沈殿物を吸引によって濾過し、真空オーブン内、５０℃で１２時間乾燥させる。収率７３％、ｍ／ｚ２４０／２４２［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間０．８９分、ＬＣ−ＭＳ法Ｖ０１２＿Ｓ０１。
ｔｅｒｔ−ブチル２−（ブロモメチル）−９Ｈ−カルバゾール−９−カルボキシレート（Ｉ−７．１．３の合成のためのＲ１３．１）の合成
Figure 0006218860
 ステップ１：中間体Ｉ−１５．１の合成
２，２−ジメチル−１−プロパノール（５ｍＬ）中の、３−メチル−ジフェニルアミンＲ３８（１．０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（７５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（３７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、１１０℃で１４時間撹拌する。水を反応混合物に添加し、ジクロロメタンで抽出する。合わせた有機層を真空で濃縮し、残留物をメタノール／ジクロロメタンとすり混ぜ、真空で乾燥させ、次のステップに直接持ち込む。収率２９％、ｍ／ｚ１８２［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間０．６７分、ＬＣ−ＭＳ法Ｘ０１２＿Ｓ０１。
ステップ２：中間体Ｉ−１５．２の合成
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の、Ｉ−１５．１（２８５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ．−ブチルジカーボネート（４１２ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を、室温で１６時間撹拌する。反応混合物を水で抽出し、有機層を分離し、真空で濃縮し、次のステップに直接持ち込む。収率８６％、ｍ／ｚ２８２［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間０．８９分、ＬＣ−ＭＳ法Ｘ０１２＿Ｓ０１。
ステップ３：中間体Ｒ１３．１の合成
テトラクロロメタン（５ｍＬ）中の、Ｉ−１５．２（３８０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（２８９ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、ＡＩＢＮ（２０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、１６時間かけて還流まで加熱する。水およびジクロロメタンを反応混合物に添加し、有機層を分離し、濃縮する。残留物をメタノールとすり混ぜ、次のステップにおいて直接使用する。収率４１％、ｍ／ｚ３６０［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間０．６７分、ＬＣ−ＭＳ法Ｖ０１１＿Ｓ０１。
ｔｅｒｔ−ブチル３−（クロロメチル）−９Ｈ−カルバゾール−９−カルボキシレート（ｃａｒｂｏｘｙｌａｔ）（Ｉ−７．１．６の合成のためのＲ１３．２）の合成
Figure 0006218860
 ステップ１：中間体Ｉ−１６．１の合成
メタノール（２０ｍＬ）中の９Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸Ｒ３９（５００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却する。塩化チオニル（２０６ｍｌ、２．８ｍｍｏｌ）を、撹拌した混合物にこの温度で滴下添加する。次いで、混合物を室温で１６時間撹拌する。形成された沈殿物を濾過し、真空で乾燥させ、次のステップに直接持ち込む。収率５３％、ｍ／ｚ２２６［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間０．５９分、ＬＣ−ＭＳ法Ｘ０１２＿Ｓ０１。
ステップ２：中間体Ｉ−１６．２の合成
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の、Ｉ−１６．１（２８０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ．−ブチルジカーボネート（３２６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を、室温で１６時間撹拌する。反応混合物を水で抽出し、有機層を分離し、真空で濃縮し、次のステップに直接持ち込む。収率９９％、ｍ／ｚ３２６［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間０．８４分、ＬＣ−ＭＳ法Ｘ０１２＿Ｓ０１。
ステップ３：中間体Ｉ−１６．３の合成
Ｉ−１６．２（４００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびホウ化水素（ｂｏｒｏｎｈｙｄｒｉｄｅ）−テトラヒドロフラン付加物（ａｄｄｕｋｔ）（１，２ｍｌのＴＨＦ中１Ｍ、１．２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解する。ＬｉＢＨ４を、ＨＰＬＣが反応の完了を示すまで、少量ずつ５０℃で繰り返し添加する。水およびジクロロメタンを反応混合物に添加し、有機層を分離し、濃縮し、ＨＰＬＣによって精製する。収率４０％、ｍ／ｚ２８０［Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋、保持時間０．７０分、ＬＣ−ＭＳ法Ｘ０１２＿Ｓ０１。
ステップ４：中間体Ｒ１３．２の合成
Ｉ−１６．３（１４５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１７１μｌ、１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し（ｄｉｓｓｏｌｅｃｅｄ）、−１０℃に冷却する。ジクロロメタン（１ｍｌ）中のメタンスルホニルクロリド（４６μｌ、０．６ｍｍｏｌ）を滴下添加する。添加完了後、混合物を室温で１６時間撹拌する。水を反応混合物に添加し、有機層を分離し、真空で濃縮して、Ｒ１３．２を産出し、これを次のステップに直接持ち込む。収率７３％、保持時間０．８７分、ＬＣ−ＭＳ法Ｘ０１２＿Ｓ０１。
２−（クロロメチル）−９，１０−ジヒドロフェナントレン（Ｉ−７．１．４の合成のためのＲ１３．３）の合成
Figure 0006218860
 ステップ１：中間体Ｉ−１７．１の合成
２−アセチル−９，１０−ジヒドロ−フェナントレンＲ４０（１．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を、水（２０ｍｌ）中のブロミン（９２４．７μｌ、１８ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（３．３ｇ、５８．５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加する。添加が完了した後、反応混合物を５５℃に１６時間加熱する。混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンで抽出する。水性相を分離し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液で酸性化し、沈殿生成物を濾過除去し、５０℃の真空で乾燥させる。収率９２％、ｍ／ｚ２２５［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間０．６２分、ＬＣ−ＭＳ法Ｘ０１２＿Ｓ０１。
ステップ２：中間体Ｉ−１７．２の合成
Ｉ−１７．１（９３０ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、ＣＤＩ（８７４ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、混合物を５０℃で１時間撹拌する。混合物を、温度が１０℃未満のままとなるように、氷水中の水素化ホウ素ナトリウム（４７０ｍｇ、１２．４ｍｍｏｌ）にゆっくり添加する。混合物を室温で１６時間撹拌し、ジクロロメタン／水で抽出する。有機層を分離し、真空で濃縮し、残りの粗生成物をＨＰＬＣによって精製する。収率５３％、ｍ／ｚ２１０［Ｍ］＋、１９３［Ｍ−Ｈ2Ｏ］＋、保持時間０．６１分、ＬＣ−ＭＳ法Ｘ０１２＿Ｓ０１。
ステップ３：中間体Ｒ１３．３の合成
Ｉ−１７．２（４６０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（７６６μｌ、４．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、−１０℃に冷却する。ジクロロメタン（１ｍｌ）中のメタンスルホニルクロリド（２０７μｌ、２．６ｍｍｏｌ）を滴下添加する。添加完了後、混合物を室温で１６時間撹拌する。水を反応混合物に添加し、有機層を分離し、真空で濃縮し、残りの粗生成物をＨＰＬＣによって精製する。収率６７％、ｍ／ｚ２２８［Ｍ］＋、保持時間０．７９分、ＬＣ−ＭＳ法Ｘ０１２＿Ｓ０１。
６−アザ−トリシクロ［３．２．１．０＊２，４＊］オクタン−６，７−ジカルボン酸６−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｒ６．２）の合成
Figure 0006218860
 ステップ１：中間体Ｒ２９．２の合成
ジシクロペンタ−１，３−ジエンを割り、４２℃および１０１３ｍｂａｒで蒸留して、シクロペンタ−１，３−ジエンを得る。
エチル２−オキソアセテートも、トルエン中市販溶液から新たに蒸留される。推定濃度は５０％である。
トルエン（１００ｍＬ）中のＮ−ｂｏｃ−イミノ−（トリフェニル）ホスホラン（１１．３２ｇ、３０．００ｍｍｏｌ）に、エチル２−オキソアセテート（１５ｍＬ、６０．００ｍｍｏｌ）およびシクロペンタ−１，３−ジエン（５ｍＬ、６０．００ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜撹拌する。反応混合物を濃縮し、粗残留物をシリカゲル（シクロヘキサン／酢酸エチル ７：３）上で精製する。収率１６％
Ｒ２９．２．は、方法キラルＳＦＣ Ｇを使用して、Ｒ２９．１およびＲ２９．２（表４６．１）のこの混合物から、分取キラルクロマトグラフィーを介して取得され得る。
Figure 0006218860
ステップ２：中間体Ｉ−１４．１の合成
ジエチルエーテル（１００ｍＬ）中のＲ２９．２（５．００ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．４２ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を添加する。撹拌しながら、ジエチルエーテル中ジアゾメタンの溶液（６２ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を１２時間撹拌する。残りのジアゾメタンを破壊するために、シリカゲルおよび３ｍＬの酢酸を添加する。次いで、混合物を追加で１時間撹拌し、濾過する。溶液を濃縮し、ＤＣＭ、水およびブラインで抽出する。収率９８％、ｍ／ｚ２２６［Ｍ＋Ｈ−ｔブチル］＋、保持時間０．６４分、ＬＣ−ＭＳ法Ｘ０１２＿Ｓ０１。
ステップ３：Ｒ６．２の合成
ジオキサン（６０ｍＬ）中のＩ−１４．１（５．４０ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）に、４Ｍ ＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を５０℃に３時間加熱する。混合物をＤＣＭで２回抽出し、次いで、水層を２Ｍ ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで３回抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮する。残留物をジエチルエーテルに溶解し、蒸発させ、生成物を結晶化させる。収率８８％、ｍ／ｚ１９８［Ｍ＋Ｈ−ｔブチル］＋、保持時間０．４８分、ＬＣ−ＭＳ法Ｘ０１２＿Ｓ０１。
１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（Ｒ７）の合成
Figure 0006218860
 ステップ１：中間体Ｉ−１２．１の合成
アセトニトリル（７５０ｍＬ）中のＲ２７（２５．０ｇ、１１１ｍｍｏｌ）に、ＭｅＩ（１５ｍＬ、２４１ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（６０．０ｇ、４３４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃で２時間撹拌する。反応混合物を濾過し、濃縮する。水および酢酸エチルを残留物に添加する。有機層を水で２回抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮する。収率５６％、ｍ／ｚ２４０／２４２［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間０．４８分、ＬＣ−ＭＳ法Ｘ００１＿００４。
表４７に示す通りの下記の中間体は、適切な中間体から、同様の方式で合成される：
Figure 0006218860
Figure 0006218860
Ｉ−１２．１．１、Ｉ−１２．１．２、Ｉ−１２．１．３、Ｉ−１２．１．５、Ｉ−１２．１．７およびＩ−１２．１．８については、炭酸カリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃａｂｏｎａｔｅ）およびＡＣＮの代わりに水素化ナトリウムおよびＤＭＦを使用する。
Ｉ−１２．１．３、Ｉ−１２．１．７およびＩ−１２．１．８について、反応温度は室温である。
Ｉ−１２．１．４については、ＤＭＦを使用する。
Ｉ−１２．１．６について、反応条件は異なる：１，１−ジフルオロ−２−トリフルオロメタンスルホニル−エタンを、溶媒としてのトリエチルアミン中、アルキル化試薬として室温で使用する。
ステップ２：中間体Ｉ−１２．２の合成
Ｉ−１２．１（１５．０ｇ、６３ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（３０ｍＬ、６１８ｍｍｏｌ）を、１２５℃に７２時間加熱する。冷却した反応混合物に、ＤＣＭを添加し、水および１Ｍ ＨＣｌで抽出する。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮する。結晶化した残留物をＤＣＭに溶解し、メタノールを添加し、ＤＣＭを真空で除去する。結晶化した生成物を吸引によって濾過し、冷メタノールで洗浄する。収率６３％、ｍ／ｚ２２６／２２８［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間１．１６分、ＬＣ−ＭＳ法Ｖ００１＿００３。
表４８に示す通りの下記の中間体は、適切な中間体から、同様の方式で合成される：
Figure 0006218860
ステップ３：中間体Ｒ７の合成
無水ジオキサン（４００ｍＬ）中のＩ−１２．２（３２．０ｇ、１４２ｍｍｏｌ）に、Ｒ３（５４．４ｇ、２４１ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（４１．６ｇ、４２４ｍｍｏｌ）を添加する。混合物をアルゴンでパージし、ジクロロメタン（１１．２ｇ、１４ｍｍｏｌ）との複合体としての［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）を添加し、混合物を９０℃に２時間加熱する。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥＡ＝７０：３０）によって精製する。収率７２％、ｍ／ｚ２７４［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間０．６７分、ＬＣ−ＭＳ法Ｖ０１１＿Ｓ０１。
表４９に示す通りの下記の中間体は、適切な中間体から、同様の方式で合成される：
Figure 0006218860
Figure 0006218860
ボロン酸エステルＲ７．６の合成：
２ｇ（１０．３ｍｍｏｌ）の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールおよび２．９ｍＬ（２０．６ｍｍｏｌ）の４−（ヨードメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランを、２００ｍＬのＤＭＦに溶解し、４．２７４ｇ（３０．９ｍｍｏｌ）のＫ2ＣＯ3を添加する。混合物を８０℃で５時間振とうする。室温に冷却した後、混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮して、およそ６０ｍＬとする。ＨＰＬＣ−ＭＳ（Ｇｉｌｓｏｎ、質量流量１２０ｍＬ／分、１０μｍ、２００ｇ Ｓｕｎｆｉｒｅ ＲＰ１８、ＡＣＮ／水／ＴＦＡ）を使用して生成物を分離する。生成物画分を合わせ、フリーズドライして、１１５ｍｇの生成物（３．８％）Ｒ７．６を産出する。
ボロン酸エステルＲ７．８の合成
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（１ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）およびピリジン（１０ｍＬ）を、氷浴で冷却する。メタンスルホニルクロリド（０．９３３ｍＬ、１２．０１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｍｅｔｈａｎｅ）（１０ｍＬ）に溶解し、ゆっくり滴下添加する。反応混合物を室温にさせ、濃縮する。残留物をジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｍｅｔｈａｎｅ）および水で希釈する。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮する。粗生成物をさらに精製することなく使用する。収率：９５％超
ボロン酸エステルＲ７．９の合成
窒素雰囲気下、水素化ナトリウム（５０％）（０．２１８ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）に、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３０分間撹拌する。Ｎ−（２−クロロエチル）アセトアミド（０．７７５ｍＬ、７．５２ｍｍｏｌ）を添加し、９０℃で終夜撹拌する。反応がないため、Ｎ−（２−クロロエチル）アセトアミド（０．２６ｍＬ）およびヨウ化銅（Ｉ）（２５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、９０℃で２４時間撹拌する。反応混合物をメタノールで希釈し、チオールカートリッジ（ｃａｔｒｉｄｇｅ）に通して濾過し、濃縮する。粗生成物をさらに精製することなく使用する。収率：１００％
他のボロン酸誘導体Ｒ９およびＲ１６ならびにアルキンＲ１０はすべて、購入するか、または文献で公知の手順によって調製する。
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−（１−メトキシカルボニルビニルカルバモイル）−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキシレート（Ｒ４１）の合成
Figure 0006218860
 ステップ１：中間体Ｉ−２２．１の合成
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＲ５（５００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）に、ＨＡＴＵ（８６６．７２ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．４３ｍＬ、８．２９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１５分間撹拌する。反応混合物に、メチル２−アミノ−３−ヒドロキシ−プロパノエート塩酸塩（３５４．６４ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４時間撹拌する。反応混合物をＡＣＮおよび水で希釈し、逆相ＨＰＬＣによって精製する。
収率７９％、ｍ／ｚ３４３［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間０．４４分、ＬＣ−ＭＳ法Ｘ０１１＿Ｓ０３。
ステップ２：Ｒ４１の合成
Ｉ−２２．１（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｍｅｔｈａｎｅ）（２ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却する。４−ジメチルアミノピリジン（１．７８ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（６５．１３μＬ、０．４７ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニル（ｍｅｔｈａｎｓｕｌｆｏｎｙｌ）クロリド（２９．５９μＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間撹拌する。反応混合物を炭酸ナトリウム溶液で希釈する。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮する。粗残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製する。
収率２７％、ｍ／ｚ３２４［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間０．６３分、ＬＣ−ＭＳ法Ｘ０１１＿Ｓ０３。
メチル（Ｅ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−［４−（１，４−ジメチル−４−ピペリジル）−２−フルオロ−フェニル］プロパ−２−エノエート（Ｒ４２）の合成
Figure 0006218860
 ステップ１：中間体Ｉ−２３．１の合成
１−フルオロ−２−メトキシ−ベンゼン（２５ｍＬ、２２２．７９ｍｍｏｌ）および１，４−ジメチルピペリジン−４−オール（７ｇ、５４．１８ｍｍｏｌ）に、トリフルオロメタンスルホン酸（５０ｍＬ、５６５．０４ｍｍｏｌ）を、氷浴で冷却しながら添加する。反応混合物を室温で終夜撹拌し、氷水に注ぎ入れ、ＰＥで抽出する。水性相に、固体炭酸ナトリウムを添加し、酢酸エチルで抽出する。有機層を乾燥させ、濃縮する。粗生成物をジイソプロピルエーテルとすり混ぜ、沈殿物を濾過除去する。収率８２％、ｍ／ｚ２３８［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間０．３９分、ＬＣ−ＭＳ法Ｘ０１８＿Ｓ０２。
ステップ２：中間体Ｉ−２３．２の合成
ジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｍｅｔｈａｎｅ）（１５０ｍＬ）中のＩ−２３．１（１６．９ｇ、４３．６３ｍｍｏｌ）に、ジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｍｅｔｈａｎｅ）中三臭化ホウ素１Ｍ（４４ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜撹拌する。反応混合物をジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｍｅｔｈａｎｅ）および１０％Ｋ2ＣＯ3−溶液で希釈する。得られた沈殿物を濾過除去する。水性層をジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｍｅｔｈａｎｅ）で繰り返し抽出し、室温で静置して形成された沈殿物を濾過除去し、ジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｍｅｔｈａｎｅ）で洗浄する。ジクロロメタン相を濃縮し、逆ＨＰＬＣによって精製し、フリーズドライする。単離された沈殿物および対応するＨＰＬＣ画分を合わせて、所望生成物を産出する。
収率１８％、ｍ／ｚ２２４［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間０．６１分、ＬＣ−ＭＳ法Ｖ０１１＿Ｓ０１。
ステップ３：中間体Ｉ−２３．３の合成
無水ジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｍｅｔｈａｎｅ）（４０ｍＬ）中のＩ−２３．２（１．４ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（１．８ｍＬ、１２．９８５ｍｍｏｌ）を添加し、−２０℃まで冷却する。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．１ｍＬ、６．５３８ｍｍｏｌ）を滴下添加し、−１０℃で３０分間撹拌する。反応混合物をジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｍｅｔｈａｎｅ）で希釈し、Ｋ2ＣＯ3−溶液およびブラインで洗浄する。有機層を乾燥させ、濃縮する。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに使用する。収率９８％、ｍ／ｚ３５６［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間１．３０分、ＬＣ−ＭＳ法Ｖ０１１＿Ｓ０１。
ステップ４：Ｒ４２の合成
２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−アクリル酸メチルエステル（２．２７４ｇ、９．６７ｍｍｏｌ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（２９５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、（２−ビフェニリル）ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（３４５ｍｇ、１．１５６ｍｍｏｌ）および塩化リチウム（７１０ｍｇ、１６．７３ｍｍｏｌ）を、アルゴンでパージする。Ｉ−２３．３（２．２９ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミンを添加し、８０℃で終夜撹拌する。反応混合物を濃縮し、次いで、ジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｍｅｔｈａｎｅ）で希釈し、５％Ｋ2ＣＯ3−溶液で洗浄する。有機層を乾燥させ、濃縮する。粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製する。
収率３３％、ｍ／ｚ４４１［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間１．２３分、ＬＣ−ＭＳ法Ｖ０１１＿Ｓ０１。
表５０に示す通りの下記の中間体は、適切な中間体Ｒ４１およびＲ９１から、類似の様式で合成される：
Figure 0006218860
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−ベンジルオキシ−２−フルオロ−フェニル）プロパンアミド塩酸塩（Ｒ４７）の合成
Figure 0006218860
 ステップ１：中間体Ｉ−２４．１の合成
Ｍｅ−ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＲ２２（２２．５８ｇ、７５．９７ｍｍｏｌ）を、−１０℃まで冷却し、１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（９．５５ｍＬ、７５．９７ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌する。１００ｍＬのＭｅ−ＴＨＦに溶解した４−ベンジルオキシ−２−フルオロ−ベンズアルデヒド（１５．９ｇ、６９．０６ｍｍｏｌ）を滴下添加し、−１０℃〜０℃で３時間撹拌する。冷却を除去し、混合物を室温まで加温する。
反応混合物を３００ｍＬのＭｅ−ＴＨＦで希釈し、水で抽出する。有機層を活性炭で処理し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。
粗生成物をシクロヘキサンで再結晶させ（ｒｅｃｒｉｓｔａｌｌｉｚｅｄ）、濾過除去する。
収率９７％、ｍ／ｚ４０２［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間０．８０分、ＬＣ−ＭＳ法Ｘ０１８＿Ｓ０１。
表５０．１に示す通りの下記の中間体は、適切な中間体から、類似の様式で合成される：
Figure 0006218860
ステップ２：中間体Ｉ−２４．２の合成
メタノール（６０ｍＬ）中のＩ−２４．１（２．８ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）および（＋）−１，２−ビス（（２ｓ，５ｓ）−２，５−ジエチルホスホラノ）ベンゼン（シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）トリフルオロメタンスルホネート（２５０ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）を、水素（５０ｐｓｉ）下、室温で２時間撹拌する。次いで、混合物を濾過し、濾液を濃縮する。収率１００％、ｍ／ｚ４０４［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間１．４０分、ＬＣ−ＭＳ法Ｖ００１＿Ｓ０１。
表５１に示す通りの下記の中間体は、適切な中間体から、類似の様式で合成される：
Figure 0006218860
ステップ３：中間体Ｉ−２４．３の合成
Ｉ−２４．２（２．９５ｇ、６．９５ｍｍｏｌ）を無水メタノール（１５ｍＬ）に溶解する。塩化カルシウム（８１２ｍｇ、７．３２ｍｍｏｌ）およびメタノール中アンモニア７Ｎ（１５ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜撹拌する。反応混合物を水（４５ｍＬ）で希釈し、沈殿物を濾過除去し、水で洗浄する。
収率９０％、ｍ／ｚ３８９［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間０．６５分、ＬＣ−ＭＳ法Ｘ０１１＿Ｓ０３。
表５２に示す通りの下記の中間体は、適切な中間体から、類似の様式で合成される：
Figure 0006218860
中間体Ｉ−２４．３．１を逆相ＨＰＬＣによって精製する。
ステップ４：Ｒ４７の合成
ジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｍｅｔｈａｎｅ）（２０ｍＬ）中のＩ−２４．３（２．４２ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中ＨＣｌ ４ｍｏｌ／Ｌ（７．７９ｍＬ、３１．１５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間撹拌する。反応混合物をＴＢＭＥで希釈し、沈殿物を濾過除去し、ＴＢＭＥで洗浄する。
収率９５％、ｍ／ｚ２８９［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間０．５０分、ＬＣ−ＭＳ法Ｘ０１１＿Ｓ０３。
表５２．１に示す通りの下記の中間体は、適切な中間体から、類似の様式で合成される：
Figure 0006218860
（２Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（１，４−ジメチル−４−ピペリジル）−２−フルオロ−フェニル］プロパンアミドＲ４９の合成
Figure 0006218860
 メタノール（６０ｍＬ）中のＩ−２４．３．１（６２５ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ１０％（１５０ｍｇ）を、水素（５０ｐｓｉ）下、室温で３．５時間撹拌する。反応混合物を濾過し、濃縮する。
収率９９％、ｍ／ｚ２９４［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間０．８０分、ＬＣ−ＭＳ法Ｖ０１１＿Ｓ０１。
（１−エチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル）トリフルオロメタンスルホネート（Ｒ５１）の合成
Figure 0006218860
 反応は、アルゴン雰囲気下で行う。
無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（５．２８９ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）を、−５０℃まで冷却する。ヘキサン中Ｎ−ブチルリチウム２．５Ｍ（１３．７８６ｍＬ、３４．４７ｍｍｏｌ）を滴下添加し、４５分間撹拌し、次いで、溶液を、０℃まで加温させ、−５０℃まで再度冷却する。３０ｍＬのＴＨＦに溶解した１−エチル−４−ピペリドン（４ｇ、３１．４５ｍｍｏｌ）を滴下添加し、３０分間撹拌する。３０ｍＬのＴＨＦに溶解したＲ１８（１１．７９７ｇ、３３．０２ｍｍｏｌ）を滴下添加する。冷却を除去し、反応混合物を２時間撹拌する。
反応混合物を５０ｍＬのトルエンで希釈する。有機層を、１Ｎ水酸化ナトリウム、半飽和ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮する。残留物をシリカゲル上で精製する。
収率１５％、ｍ／ｚ２６０［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間０．３０分、ＬＣ−ＭＳ法Ｘ０１２＿Ｓ０１。
表５３に示す通りの下記の中間体は、適切な中間体から、類似の様式で合成される：
Figure 0006218860
中間体Ｒ５１．２、Ｒ５１．３、Ｒ５１．４およびＲ５１．６について、反応条件は異なる：リチウムビス（トリメチルシリル）アミドを使用し、反応は−７８℃で行う。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに使用する。
中間体Ｒ５１．４をシリカゲル上で精製する。
中間体Ｒ５１．５について、反応条件は異なる：リチウムビス（トリメチルシリル）アミドを使用し、反応は−５０℃で行う。粗生成物をシリカゲル上で精製する。
（５−エチル−１−イソブチル−ピラゾール−３−イル）トリフルオロメタンスルホネート（Ｒ５４）の合成
Figure 0006218860
 ステップ１：中間体Ｉ−２５．１の合成
エチルペンタ−２−イノエート（３００μＬ、２ｍｍｏｌ）、イソブチルヒドラジン水和物（２４０μＬ、２ｍｍｏｌ）、メタノール（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）を、マイクロ波中、１４０℃で１５分間、一緒に撹拌する。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに使用する。
ステップ２：合成Ｒ５４
中間体Ｉ−２５．１（３８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｍｅｔｈａｎｅ）（１０ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（１．２ｍＬ、６．９４ｍｍｏｌ）を添加し、０℃まで冷却する。ジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｍｅｔｈａｎｅ）に溶解したトリフルオロメチルスルホニルトリフルオロメタンスルホネート（３７５μＬ、２．２６ｍｍｏｌ）を滴下添加し、４５分間撹拌する。別のトリフルオロメチルスルホニルトリフルオロメタンスルホネート（１８８μＬ、１．１３ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌する。反応混合物をＮａＨＣＯ3−溶液（５％）で抽出する。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮する。残留物をシリカゲル上で精製する。
収率２１％、ｍ／ｚ３０１［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間０．８６分、ＬＣ−ＭＳ法Ｘ０１８＿Ｓ０２。
１−ブロモ−３−メチルスルホニル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼン（Ｒ５７）の合成
Figure 0006218860
 ステップ１：中間体Ｉ−−２６．１の合成
３−ブロモ−５−メチルスルファニル−フェノール（５ｇ、２２．８２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｍｅｔｈａｎｅ）（１００ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却する。３−クロロ過安息香酸（１０．２３ｇ、４５．６４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜撹拌する。反応混合物をジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｍｅｔｈａｎｅ）および水で希釈する。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮する。粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製し、フリーズドライする。
収率５５％、ｍ／ｚ２５１／２５３［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間０．４７分、ＬＣ−ＭＳ法Ｘ０１８＿Ｓ０１。
ステップ２：合成Ｒ５７
ＤＭＦ中のＩ−２６．１（１５０ｍｇ、０．５９７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２０６．４１ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）に、１，１，１−トリフルオロ−２−ヨード−エタン（１４７．１９６μＬ、１．４９３ｍｍｏｌ）を添加し、８５℃で３日間撹拌する。反応混合物を水で希釈し、沈殿物を濾過除去し、水で洗浄し、乾燥させる。収率５２％、ｍ／ｚ３５０／３５２［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間１．１６分、ＬＣ−ＭＳ法Ｖ０１１＿Ｓ０１。
表５４に示す通りの下記の中間体は、適切な中間体から、同様の方式で合成される：
Figure 0006218860
上記の表中の２つの中間体を、逆相ＨＰＬＣによって精製する。
４−ブロモ−Ｎ１−メチル−ベンゼン−１，２−ジアミン（Ｒ５８）の合成
Figure 0006218860
 ステップ１：中間体Ｉ−３６．１の合成
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の４−ブロモ−２−ニトロ−アニリン（１０ｇ、４６．０８ｍｍｏｌ）に、炭酸カリウム（１５ｇ、１０８．５３ｍｍｏｌ）および小分けにしてメチルアミン塩酸塩（３．１１ｇ、４６．０８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜撹拌する。反応混合物を濾過し、濃縮する。粗生成物をＤＩＰＥとすり混ぜ、濾過除去し、乾燥させる。収率８６％
ステップ２：Ｒ５８の合成
酢酸エチル中のＩ−３６．１（５．２７ｇ、２２．８１ｍｍｏｌ）に、白金炭素（５５０ｍｇ）を添加し、水素（５ｂａｒ）下、室温で４時間撹拌する。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濃縮する。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに使用する。
収率９６％
５−ブロモ−Ｎ，１−ジメチル−ベンズイミダゾール−２−アミン（Ｒ６０）の合成
Figure 0006218860
 ステップ１：中間体Ｉ−２７．１の合成
ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の、４−ブロモ−１−ｎ−メチルベンゼン−１，２−ジアミン（４．４２ｇ、２１．９８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−カルボニル−ジ−（１，２，３−トリアゾール（４．１７８ｇ、２４．１８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（９．１８４ｍＬ、６５．９５ｍｍｏｌ）を、室温で３０分間撹拌し、次いで、終夜加熱還流する。反応混合物を濃縮し、水とすり混ぜ、濾過除去し、乾燥させる。残留物をＤＩＰＥと再度すり混ぜ、濾過除去する。
収率８８％
ステップ２：中間体Ｉ−２７．２の合成
Ｉ−２７．１（４．４１ｇ、１９．４２ｍｍｏｌ）およびホスホロキシブロミド（２７．８４ｇ、９７．１１ｍｍｏｌ）を、１００℃で３時間撹拌する。反応混合物を氷水で希釈する。沈殿物を濾過除去し、ＤＩＰＥとすり混ぜる。
収率８９％
ステップ３：Ｒ６０の合成
Ｉ−２７．２（２００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）およびメタノール中メチルアミン２ｍｏｌ／Ｌ（２ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を、８０℃で１６時間撹拌する。反応混合物を逆相ＨＰＬＣによって精製する。
収率６３％、ｍ／ｚ２４０／２４２［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間０．４８分、ＬＣ−ＭＳ法Ｘ０１１＿Ｓ０３。
（７Ｒ，８ａＲ）−７−メトキシ−１，２，３，４，６，７，８，８ａ−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン（Ｒ６３）の合成
Figure 0006218860
 ステップ１：中間体Ｉ−２８．１の合成
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）酢酸（１．５ｇ、８．５６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３．５８ｇ、９．４２ｍｍｏｌ）に、ＤＩＰＥＡ（５．８９ｍＬ、３４．２５ｍｍｏｌ）を添加し、１５分間撹拌する。メチル（２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩（１．６７５ｇ、８．５６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜撹拌する。反応混合物をジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｍｅｔｈａｎ）およびＮａＨＣＯ3−溶液で希釈する。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮する。粗残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製する。
収率７４％、ｍ／ｚ３１７［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間０．４７分、ＬＣ−ＭＳ法Ｘ０１８＿Ｓ０１。
ステップ２：中間体Ｉ−２８．２の合成
Ｉ−２８．１（２ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）、ジオキサン中塩酸４ｍｏｌ／Ｌ（１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）およびジオキサン（３０ｍＬ）を、室温で終夜撹拌する。反応混合物を次のステップに直接使用する。
ステップ３：中間体Ｉ−２８．３の合成
前ステップからの反応混合物に、ＴＥＡを、８のｐＨ値に到達するまで添加する。沈殿物を濾過除去し、母液を濃縮して、所望生成物を単離する。収率９７％、ｍ／ｚ１８５［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間０．１８分、ＬＣ−ＭＳ法Ｖ０１１＿Ｓ０１。
ステップ４：Ｒ６３の合成
ＴＨＦ（８ｍＬ）中のＴＨＦ中水素化リチウムアルミニウム１ｍｏｌ／Ｌ（１２．２１５ｍＬ、１２．２１５ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（４ｍＬ）中のＩ−２８．３（９００ｍｇ、４．８８６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加し、室温で１．５時間撹拌する。冷却しながら、反応混合物を水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）に注ぎ入れ、ＴＨＦ（３０ｍｌ）で希釈する。沈殿物を濾過除去し、母液を濃縮する。残留物をメタノールで希釈し、５０℃で数分間撹拌する。沈殿物を濾過除去し、母液を濃縮して、粗生成物を得、これをアミノ相シリカゲル上で精製する。
収率３６％
３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−２，６−ナフチリジン−１−オン（Ｒ６５）の合成
Figure 0006218860
 ５，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−２，６−ナフチリジン−１−オン塩酸塩（２５０ｍｇ、１．３３９ｍｍｏｌ）、酸化白金（１００ｍｇ）および氷酢酸（１０ｍＬ）を、水素（５ｂａｒ）下、室温で２４時間撹拌する。反応混合物を濾過除去し、濃縮する。粗生成物をアミノ相シリカゲル上で精製する。
収率７１％。
４−ブロモ−２−イソプロピル−１−メチルスルフィニル−ベンゼン（Ｒ６７）の合成
Figure 0006218860
 １−イソプロピル−２−メチルスルファニル−ベンゼン（４００ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｍｅｔｈａｎｅ）（４ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却する。臭素（１２３．２１μＬ、２．４１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３日間撹拌する。反応混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製する。
収率５３％、ｍ／ｚ２６１／２６３［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間１．０６分、ＬＣ−ＭＳ法Ｖ０１１＿Ｓ０１。
（３−ブロモフェニル）イミノ−ジメチル−オキソ−スルファン（Ｒ７０）の合成
Figure 0006218860
 １−ブロモ−３−ヨード−ベンゼン（２５０μＬ、１．９６ｍｍｏｌ）、（メチルスルホンイミドイル）メタン（２１９．１８８ｍｇ、２．３５３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８９４．４６６ｍｇ、２．７４５ｍｍｏｌ）およびジオキサン（１２ｍＬ）を、アルゴンでパージする。（５−ジフェニルホスファニル−９，９−ジメチル−キサンテン−４−イル）−ジフェニル−ホスファン（８５．０９８、０．１４７ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４４．８９ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴンで再度パージし、１０５℃で３時間撹拌する。
反応混合物を、セライトのパッドに通して濾過する。濾液を濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製する。
収率９４％、ｍ／ｚ２４９［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間０．７４分、ＬＣ−ＭＳ法Ｚ０１８＿Ｓ０４。
表５５に示す通りの下記の中間体は、適切な中間体から、同様の方式で合成される：
Figure 0006218860
２−（４−アミノ−３−ブロモ−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド（Ｒ７１）の合成
Figure 0006218860
 メタノール（５０ｍＬ）およびジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｍｅｔｈａｎｅ）（１００ｍＬ）中の２−（４−アミノ−３−ブロモ−フェニル）酢酸（５ｇ、２１．７３ｍｍｏｌ）に、ジエチルエーテル中トリメチルシリルジアゾメタン２ｍｏｌ／Ｌ（３１．５１ｍＬ、６３．０３ｍｍｏｌ）を−５℃で３０分間にわたって滴下添加する。反応混合物を室温まで加温させ、濃縮する。粗生成物をさらに精製することなく使用する。
収率９５％、ｍ／ｚ２４４／２４６［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間０．４８分、ＬＣ−ＭＳ法Ｘ０１１＿Ｓ０３。
２−（４−アミノ−３−ブロモ−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド；２，２，２−トリフルオロ酢酸（Ｒ７２）の合成
Figure 0006218860
 ステップ１：中間体Ｉ−２９．１の合成
４−アミノ−３−ブロモフェニル酢酸メチルエステル（２２ｇ、８１．１２ｍｍｏｌ）、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（２０．１３ｇ、９２．２２ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（９９１．０２ｍｇ、８．１１ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｍｅｔｈａｎｅ）（３００ｍＬ）を、室温で終夜、一緒に撹拌する。反応混合物を、ＫＨＳＯ4−溶液（１０％）、ＮａＨＣＯ3−溶液およびブラインで抽出する。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮する。残留物をシリカゲル上で精製する。
収率８％、ｍ／ｚ３４４／３４６［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間１．３４分、ＬＣ−ＭＳ法Ｖ０１１＿Ｓ０１。
ステップ２：中間体Ｉ−２９．２の合成
ジオキサン（５０ｍＬ）中のＩ−２９．１（４ｇ、１１．６２ｍｍｏｌ）に、水（５ｍＬ）中の水酸化リチウム（４００ｍｇ、１３．９５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、室温で終夜撹拌する。沈殿物を吸引によって濾過し、乾燥させる。
収率９１％、ｍ／ｚ２７４／２７６［Ｍ＋Ｈ−イソブテン］＋、保持時間０．２９分、ＬＣ−ＭＳ法Ｘ０１１＿Ｓ０３。
ステップ３：中間体Ｉ−２９．３の合成
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＩ−２９．２（１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）に、ＴＢＴＵ（１７５．０４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加し、７分後、ＴＨＦ中メチルアミン２ｍｏｌ／Ｌ（０．９ｍｌ、１．８２ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で終夜撹拌し、逆相ＨＰＬＣによって精製する。
収率３５％、ｍ／ｚ不検出［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間０．５５分、ＬＣ−ＭＳ法Ｘ０１１＿Ｓ０３。
ステップ４：Ｒ７２の合成
ジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｍｅｔｈａｎｅ）（２ｍＬ）中のＩ−２９．３（９７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）に、トリフルオロ酢酸（ｔｒｉｆｌｕｏｒａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）（０．５ｍＬ）を添加し、室温で１時間撹拌する。反応混合物を濃縮する。
収率９９％、ｍ／ｚ２４３／２４５［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間０．２６分、ＬＣ−ＭＳ法Ｘ０１２＿Ｓ０１。
４−アミノ−３−フルオロ−５−ヨード−ベンズアミド（Ｒ７４）の合成
Figure 0006218860
 ステップ１：中間体Ｉ−３０．１の合成
２−フルオロ−６−ヨード−４−（メトキシカルボニル）アニリン（３０ｇ、０．１ｍｏｌ）、エタノール（３００ｍＬ）およびＮａＯＨ２０％（３０ｍＬ）を、還流下で２時間、一緒に撹拌する。反応混合物を水で希釈し、ＫＨＳＯ4−溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）で酸性化する。沈殿物を濾過除去し、エタノールで再結晶させる。
収率８６％
ステップ２：Ｒ７４の合成
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中のＩ−３０．１（２６ｇ、０．０９２ｍｏｌ）に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１７．８ｇ、０．１１ｍｏｌ）および炭酸アンモニウム（４８ｇ、０．５ｍｏｌ）を添加し、５０℃で３０分間撹拌する。反応混合物を濃縮し、残留物を水で希釈する。沈殿物を濾過除去し、エタノールで再結晶させる。
収率８３％
４−アミノ−３−フルオロ−５−ヨード−ベンゾニトリル（Ｒ７４．１）の合成
Figure 0006218860
 ジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｍｅｔｈａｎｅ）（５０ｍＬ）中のＲ７４（２ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）に、Ｒ２（３．４ｇ、１４．２８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜撹拌する。反応混合物を水で抽出する。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮する。粗残留物を、シリカゲルのパッド（溶離液（酢酸エチル／シクロヘキサン ３：７）に通して濾過する。
収率５３％、ｍ／ｚ２６３［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間０．４７分、ＬＣ−ＭＳ法Ｘ０１２＿Ｓ０１。
３−テトラヒドロフラン−３−イル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（Ｒ７７）の合成
Figure 0006218860
 ステップ１：中間体Ｉ−３１．１の合成
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート塩酸塩（３００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）に、テトラヒドロフラン−３−オン（１１４．２１ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｔｒｉａｃｅｔｏｘｙｂｏｒｈｙｄｒｉｄｅ）（３４９．７８ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で０．５時間撹拌する。酢酸ナトリウム（１４８．４０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜撹拌する。反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮する。粗残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製する。
収率６１％、ｍ／ｚ２８３［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間０．６１分、ＬＣ−ＭＳ法Ｖ０１１＿Ｓ０１。
表５６に示す通りの下記の中間体は、適切な中間体から、類似の様式で合成される：
Figure 0006218860
Ｉ−３１．１．１については、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｔｒｉａｃｅｔｏｘｙｂｏｒｈｙｄｒｉｄｅ）およびＴＨＦの代わりにシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｃｙａｎｏｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ）およびメタノールを使用する。
ステップ２：Ｒ７７の合成
Ｉ−３１．１（２０６ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）およびエーテル中塩酸１ｍｏｌ／Ｌ（５ｍＬ）を、室温で３時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、ジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｍｅｔｈａｎ）／メタノール ７／３中で希釈し、アミノ相シリカゲル上で濾過する。
収率９９％、ｍ／ｚ１８３［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間０．２８分、ＬＣ−ＭＳ法Ｖ０１１＿Ｓ０１。
表５６．１に示す通りの下記の中間体は、適切な中間体から、類似の様式で合成される：
Figure 0006218860
Ｒ７７．１については、脱保護にｐ−トルエンスルホン酸一水和物を使用する。
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ブロモ−２−オキソ−インドリン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｒ７９）の合成
Figure 0006218860
 ステップ１：中間体Ｉ−３８．１の合成
ジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｍｅｔｈａｎｅ）（５ｍＬ）中の１，３−ジヒドロ−１−（ピペリジン−４−イル）−（２Ｈ）−インドール−２−オン（２００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）に、ＴＥＡ（０．１２９ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）およびジ−ｔ−ブチル−ジカーボネート（２０１．８２ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を１０分間撹拌し、水および炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、ジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｍｅｔｈａｎｅ）で抽出する。有機層を乾燥させ、濃縮する。
収率９５％超、ｍ／ｚ２６１［Ｍ＋Ｈ−ｔｅｒｔ．ブチル］＋、保持時間１．０５５分、ＬＣ−ＭＳ法Ｚ０２０＿Ｓ０１。
ステップ２：Ｒ７９の合成
ＡＣＮ中のＴｅｒｔ−ブチル４−（２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、−１０℃まで冷却し、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（５６．４７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加し、−１０℃で２時間撹拌する。反応混合物をジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｍｅｔｈａｎｅ）および水で希釈する。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮する。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに使用する。収率９９％、ｍ／ｚ３９５［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間１．１２６分、ＬＣ−ＭＳ法Ｚ０２０＿Ｓ０１。
２−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−３−ヨード−ベンズアミド（Ｒ８２）の合成
Figure 0006218860
 Ｒ８２の合成
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−アミノ−３−ヨード−安息香酸（２００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）に、ＴＢＴＵ（２４４．１５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２４５．６９μＬ、１．５２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で７分間撹拌する。シクロプロピルアミン（５２．６９μＬ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜撹拌する。反応混合物を水で希釈し、沈殿物を濾過除去し、乾燥させる。
収率８９％、ｍ／ｚ３０３［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間０．４９分、ＬＣ−ＭＳ法Ｘ０１２＿Ｓ０１。
６−ブロモ−１−（１−メチル−４−ピペリジル）インドリン−２−オン（Ｒ８５）の合成
Figure 0006218860
 ステップ１：中間体Ｉ−３２．１の合成
窒素雰囲気下、ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中の水素化ナトリウム６０％（１．５３６ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）に、ジ−ｔｅｒｔ．ブチルマロネート（８．６１ｍＬ、３８．４ｍｍｏｌ）を滴下添加する。反応混合物を１００℃で１時間撹拌し、１０℃まで冷却し、ＤＭＳＯ（２５ｍＬ）中の２，５−ジブロモニトロベンゼン（４．９３ｇ、１７．５５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加する。添加後、反応混合物を１００℃で１時間再度撹拌する。
反応混合物を塩化アンモニウム溶液に注ぎ入れ、ｐＨを硫酸水素ナトリウムでｐＨ７に調整する。水および酢酸エチル（ｅｔｈｙｌｙｃｅｔａｔｅ）／シクロヘキサン １／１の混合物を添加する。水性層をこの混合物で抽出する。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮する。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに使用する。
収率４５％、ｍ／ｚ４１４／４１６［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間１．２１５分、ＬＣ−ＭＳ法Ｚ０１１＿Ｓ０３。
ステップ２：中間体Ｉ−３２．２の合成
エタノール中のＩ−３２．１（１ｇ、２．４ｍｍｏｌ）に、白金炭素（５０ｍｇ）を添加し、水素（５０ｐｓｉ）下、室温で６７時間撹拌する。反応混合物を濾過し、濃縮する。粗残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製する。
収率３４％、ｍ／ｚ２７４／２７６［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間１．１５６分、ＬＣ−ＭＳ法Ｚ０１１＿Ｓ０３。
ステップ３：中間体Ｉ−３２．３の合成
ジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｍｅｔｈａｎｅ）（２ｍＬ）および氷酢酸（７３．８８ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）中のＩ−３２．２（３１６．６６ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）に、Ｂｏｃ−４−ピペリドン（２１０．４１ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（３４６．１７ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｔｒｉａｃｅｔｏｘｙｂｏｒｈｙｄｒｉｄｅ）（２５８．１４ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃で３時間、および室温で３日間撹拌する。反応混合物をジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｍｅｔｈａｎｅ）および水で希釈する。有機層を分離し、濃縮する。粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製する。
収率２７％、ｍ／ｚ５６９／５７１［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間１．０４９分、ＬＣ−ＭＳ法Ｚ０１１＿Ｕ０３。
ステップ４：中間体Ｉ−３２．４の合成
トルエン（１ｍＬ）中のＩ−３２．３（１２５．３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）に、４−エチル−ベンゼンスルホン酸（１６３．９ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を添加し、１４０℃でマイクロ波照射（ｉｒｒｉｄａｔｉｏｎ）により撹拌する。反応混合物を濃縮し、水酸化ナトリウム１ｍｏｌ／Ｌおよびジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｍｅｔｈａｎｅ）で希釈し、再度濃縮する。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに使用する。
収率９２％、ｍ／ｚ２９５／７［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間０．８６７分、ＬＣ−ＭＳ法Ｚ０１１＿Ｓ０３。
ステップ５：Ｒ８５の合成
メタノール（１ｍＬ）中のＩ−３２．４（６０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）に、水中ホルムアルデヒド（３７％）（７５．６７μＬ、１．０２ｍｍｏｌ）および氷酢酸（１７．４４μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で７５分間撹拌し、その後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｔｒｉａｃｅｔｏｘｙｂｏｒｈｙｄｒｉｄｅ）（１０７．７０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で終夜撹拌する。
反応混合物を、水酸化ナトリウム１ｍｏｌ／Ｌおよびジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｍｅｔｈａｎｅ）で希釈する。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮する。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに使用する。
収率５２％、ｍ／ｚ３０９／３１１［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間０．９１２分、ＬＣ−ＭＳ法Ｚ０１１＿Ｓ０３。
６−ブロモ−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン（Ｒ８８）の合成
Figure 0006218860
 ステップ１：中間体Ｉ−３３．１の合成
ジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｍｅｔｈａｎｅ）（１０ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．５５ｍＬ、３ｍｍｏｌ）中の４−ブロモベンゼン−１，２−ジアミン（０．５ｇ、３ｍｍｏｌ）に、メチルイミノ（チオキソ）メタン（０．２ｇ、３ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃で４時間および室温で終夜撹拌する。反応混合物を、酢酸水溶液（１％）、炭酸ナトリウム水溶液（１０％）およびブラインで抽出する。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮する。残留物をシリカゲル上で精製する。
収率６９％、ｍ／ｚ２６０／２６２［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間０．４５分、ＬＣ−ＭＳ法Ｘ０１８＿Ｓ０２。
ステップ２：Ｒ８８の合成
ＡＣＮ（２．５ｍＬ）中のＩ−３３．１（１３０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）に、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ試薬）（３３０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（１５０μＬ、１．００ｍｍｏｌ）を添加し、室温で０．５時間撹拌する。反応混合物を逆相ＨＰＬＣによって精製する。
収率５１％
４−（６−ブロモ−５−フルオロ−テトラリン−２−イル）モルホリン（Ｒ９１）の合成
Figure 0006218860
 ジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｍｅｔｈａｎｅ）中の６−ブロモ−５−フルオロ−テトラリン−２−オン（１ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．３６ｍＬ、４．１１ｍｍｏｌ）に、氷酢酸（０．５２ｍＬ、９．０５ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を氷浴で冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｔｒｉａｃｅｔｏｘｙｂｏｒｈｙｄｒｉｄｅ）（１．７４ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で終夜撹拌する。モルホリン（０．２ｍＬ）を添加し、再度、室温で終夜撹拌する。反応混合物を炭酸カリウム溶液（２０％）で塩基性化し、１５分間撹拌する。有機層を分離し、水性層をジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｍｅｔｈａｎｅ）で２回洗浄する。有機層を乾燥させ、濃縮する。粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製する。収率５７％、ｍ／ｚ３１４／３１６［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間０．６８分、ＬＣ−ＭＳ法Ｘ０１１＿Ｓ０３。
表５７に示す通りの下記の中間体は、適切な中間体から、同様の方式で合成される：
Figure 0006218860
１−テトラヒドロフラン−３−イルピペリジン−４−オン（Ｒ９１．２）の合成
Figure 0006218860
 ジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｍｅｔｈａｎｅ）（５ｍＬ）中のＲ９１．１ １−テトラヒドロフラン−３−イルピペリジン−４−オール（２００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）に、デス−マーチンペルヨージナン（ｐｅｒｉｏｄｉｎｅ）（５９５ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で５時間撹拌する。反応混合物をＡＬＯＸ／Ｎに通して濾過し、シクロヘキサン／酢酸エチル １：３で洗浄する。濾液を濃縮する。
収率５１％
（４ａＳ，７ａＲ）−２，３，４，４ａ，５，６，７，７ａ−オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン（Ｒ９３）の合成
Figure 0006218860
 ステップ１：中間体Ｉ−３４．１の合成
メタノール（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（４ａＳ，７ａＲ）−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）に、水中ホルムアルデヒド（３７％）（２６．４４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）および氷酢酸（７９．７１ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で７５分間撹拌し、その後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｔｒｉａｃｅｔｏｘｙｂｏｒｈｙｄｒｉｄｅ）（４６４．１９ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で２時間撹拌する。追加の水中ホルムアルデヒド（３７％）（２６．４４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃の温水浴中、１０分間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｔｒｉａｃｅｔｏｘｙｂｏｒｈｙｄｒｉｄｅ）（４６４．１９ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１．５時間撹拌する。反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液および水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層を、炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮する。収率７９
表５８に示す通りの下記の中間体は、適切な中間体から、同様の方式で合成される：
Figure 0006218860
ステップ２：Ｒ９３の合成
ジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｍｅｔｈａｎ）（３ｍＬ）中のＩ−３４．１（１６７ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（６５５．４８ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜撹拌する。反応混合物を水酸化ナトリウム１ｍｏｌ／Ｌで抽出する。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮する。収率が少ないことにより、水性層を塩化ナトリウムで飽和させ、ジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｍｅｔｈａｎｅ）で抽出する。水性層を濃縮し、ジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｍｅｔｈａｎｅ）で再度抽出する。すべての有機層を合わせ、乾燥させ、濃縮する。収率７６％
表５９に示す通りの下記の中間体は、適切な中間体から、同様の方式で合成される：
Figure 0006218860
１−ブロモ−４−（ブロモメチル）−２，５−ジフルオロ−ベンゼン（Ｒ９９）の合成
Figure 0006218860
 テトラクロロメタン中の、Ｒ９８（３１．４ｇ、１５．１７ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（３２．４ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、ＡＩＢＮ（４．９８ｇ、３０．３４ｍｍｏｌ）を、９０℃で終夜加熱する。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮する。残留物を酢酸エチルに溶解し、水で抽出する。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物を高真空蒸留（ｄｅｓｔｉｌｌａｔｉｏｎ）（１４０℃の油浴温度により沸点９５℃〜９８℃）によって精製する。
収率６７％
表６０に示す通りの下記の中間体は、適切な中間体から、類似の様式で合成される：
Figure 0006218860
Ｒ９９．１について、反応温度は８０℃である。ワークアップのために、反応混合物を室温に冷却し、沈殿物を濾過除去する。母液を、塩酸水溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）および水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）で抽出し、乾燥させ、濃縮する。粗生成物をさらに精製することなく使用する。
２−ベンジルオキシ−４−ブロモ−１−（クロロメチル）ベンゼン（Ｒ１００）の合成
Figure 0006218860
 ステップ１：中間体Ｉ−３５．１の合成
アセトニトリル（５０ｍＬ）中のメチル４−ブロモ−２−ヒドロキシ−ベンゾエート（４．３ｇ、１８．６１ｍｍｏｌ）に、ブロモメチルベンゼン（２．２３ｍＬ、１９．５４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．８６ｇ、２７．９２ｍｍｏｌ）を添加し、４時間撹拌還流する。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮する。粗残留物をシリカゲル（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル ９５：５）上で精製する。収率７５％
ステップ２：中間体Ｉ−３５．２の合成
Ｉ−３５．１（４．５ｇ、１４．０１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、ＴＨＦ中水素化アルミニウムリチウムの溶液（８．４１ｍＬ、８．４１ｍｍｏｌ）を、５℃〜１０℃の間で滴下添加する。反応混合物を、冷却しながら１時間、および室温で１．５時間撹拌する。その後、混合物を冷却し、３０ｍＬの塩酸（ｈｙｄｒｏｄｃｈｌｏｒｉｃ ａｃｉｄ）水溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）で加水分解し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮する。粗残留物をさらに精製することなく次のステップに使用する。収率９４％
ステップ３：Ｒ１００の合成
ジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｍｅｔｈａｎｅ）（４０ｍＬ）中のＩ−３５．２（３．８５ｇ、１３．１３ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（２．２１ｍＬ、１５．７６ｍｍｏｌ）を添加し、０℃〜−２℃まで冷却する。ジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｍｅｔｈａｎｅ）（３ｍＬ）に溶解したメタンスルホニルクロリド（１．１２ｍＬ、１４．４５ｍｍｏｌ）を滴下添加する。反応混合物を、２℃〜５℃で１時間、および室温で終夜撹拌する。反応混合物を濃縮し、ジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｍｅｔｈａｎｅ）および水で希釈する。有機層を、１ｍｏｌ／Ｌの塩酸、水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮する。粗残留物をさらに精製することなく次のステップに使用する。収率７４％
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−アミノ−３−ブロモ−フェニル）カルバメート（Ｒ１０４）の合成
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 酢酸エチル（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−ブロモ−４−ニトロ−フェニル）カルバメート（１ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）に、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（３．５６ｇ、１５．７７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜撹拌する。反応混合物を炭酸カリウム／水酸化ナトリウムで塩基性化する。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮する。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに使用する。
収率８３％、ｍ／ｚ２８７／２８９［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間０．５８分、ＬＣ−ＭＳ法Ｘ０１１＿Ｓ０３。
表６１に示す通りの下記の中間体は、適切な中間体から、類似の様式で合成される：
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３，４，６，７，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−オン（Ｒ１０６）の合成
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 ステップ１：中間体Ｉ−３７．１の合成
メタノール（２５ｍＬ）中のメチル２−モルホリン−３−イルアセテート塩酸塩（１ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）に、ＴＥＡ（０．７８５ｍＬ、５．６３ｍｍｏｌ）およびアクリル酸メチルエステル（０．４６５ｍＬ、５．１６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜撹拌する。再度、アクリル酸メチルエステル（０．４６５ｍＬ、５．１６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３日間撹拌する。反応混合物を濃縮し、粗生成物をシリカゲル（溶離液：酢酸エチル）上で精製する。
収率９３％、ｍ／ｚ２４６［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間０．７７分、ＬＣ−ＭＳ法Ｖ０１１＿Ｓ０１。
ステップ２：中間体Ｉ−３７．２の合成
アルゴン雰囲気下、Ｉ−３７．１（１．０９ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解し、−７０℃まで冷却する。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド１ｍｏｌ／Ｌ（９ｍＬ、９ｍｍｏｌ）を滴下添加し、−７０℃で４時間撹拌する。反応混合物を塩酸１ｍｏｌ／Ｌ（１５ｍＬ）でクエンチする。その後、固体炭酸ナトリウム（１ｇ）を添加する。水性層を酢酸エチルで抽出する。有機層を合わせ、乾燥させ、濃縮する。粗生成物をシリカゲル（溶離液：酢酸エチル）上で精製する。収率６８％
ステップ３：Ｒ１０６の合成
Ｉ−３７．２（０．６３ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）および塩酸４ｍｏｌ／Ｌ（１５ｍＬ）を、１００℃で終夜撹拌する。反応混合物を水で希釈し、フリーズドライする。粗生成物をアミノ相シリカゲル（溶離液：ジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｍｅｔｈａｎｅ）／メタノール）上で濾過する。収率８２％
５−ブロモ−２−メチルスルホニル−フェノール（Ｒ１０９）の合成
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 ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の４−ブロモ−２−フルオロ−１−メチルスルホニル−ベンゼン（２ｇ、７．９ｍｍｏｌ）に、２−メタンスルホニル−エタノール（１．４７ｇ、１１．８５ｍｍｏｌ）を添加する。水素化ナトリウム（９４８．１６ｍｇ、２３．７１ｍｍｏｌ）を０℃で小分けにして添加する。反応混合物を室温にさせ、冷却した塩酸水溶液中に滴下添加する。水性層を酢酸エチルで抽出する。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製する。収率８６％、ｍ／ｚ２５１／２５３［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間０．４２分、ＬＣ−ＭＳ法Ｘ０１８＿Ｓ０１。
（ｒｔ＝保持時間）脱保護方法：ＴＳＡ（トルエンスルホン酸、例１参照）、ＳＩ（トリメチルシリルヨージド、例２または３参照）、ＦＡ（ギ酸、例４または７参照）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）。ニトリル基に隣接する炭素原子における立体化学を割り当てる：立体結合はＳ−異性体を意味し、非立体結合は立体異性体の１：１混合物を意味する。
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例の分析データ
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立体異性体の混合物を表す例を検出し、分析的および分取キラルクロマトグラフィーを介して単一の立体異性体に分割することができる。このプロセスの例の代表を、表６４に記す。
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薬理学的データ
本発明の他の特色および利点は、本発明の原理を例として例証する、下記のより詳細な例から明らかとなるであろう。
ヒトＤＰＰＩ（カテプシンＣ）の阻害
材料：マイクロタイタープレート（オプティプレート−３８４Ｆ）は、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒから購入した（製品番号６００７２７０）。基質Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ＡＭＣは、Ｂｉｏｔｒｅｎｄから（製品番号８０８７５６カスタムペプチド）であった。ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ：ｂｏｖｉｎｅ ｓｅｒｕｍ ａｌｂｕｍｉｎ；製品番号Ａ３０５９）およびジチオスレイトール（ＤＴＴ：ｄｉｔｈｉｏｔｈｒｅｉｔｏｌ；製品番号Ｄ０６３２）は、Ｓｉｇｍａからであった。ＴａｇＺｙｍｅ緩衝液はＲｉｅｄｅｌ−ｄｅ−Ｈａｅｎから（製品番号０４２６９）であり、ＮａＣｌはＭｅｒｃｋから（製品番号１．０６４０４．１０００）であり、モルホリノエタンスルホン酸（ＭＥＳ：ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｅｔｈａｎｅ ｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）はＳｅｒｖａから（製品番号２９８３４）であった。ＤＰＰ１阻害剤Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−ＤＭＫはＭＰ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ（製品番号０３ＤＫ００６２５）から購入した。組換えヒトＤＰＰＩはＰｒｏｚｙｍｅｘから購入した。すべての他の材料は、市販されている最高グレードのものであった。
下記の緩衝液を使用した：ＭＥＳ緩衝液：２５ｍＭのＭＥＳ、５０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＤＴＴ、ｐＨ６．０に調整したもの、０．１％ＢＳＡを含有する；ＴＡＧＺｙｍｅ緩衝液：２０ｍＭのＮａＨ2ＰＯ4、１５０ｍＭのＮａＣｌ、ＨＣｌでｐＨ６．０に調整したもの。
アッセイ条件：組換えヒトＤＰＰＩをＴＡＧＺｙｍｅ緩衝液中で希釈して、１Ｕ／ｍｌ（それぞれ３８．１μｇ／ｍｌ）とし、次いで、システアミン水溶液（２ｍＭ）と１：２比で混合することによって活性化し、室温で５分間インキュベートした。
アクアビデスト（４％ＤＭＳＯを含有する、最終ＤＭＳＯ濃度１％）中の５ｕＬの試験化合物（最終濃度０．１ｎＭ〜１００μＭ）を、ＭＥＳ緩衝液中１０μＬのＤＰＰＩ（最終濃度０．０１２５ｎｇ／μＬ）と混合し、１０分間インキュベートした。次いで、ＭＥＳ緩衝液中５μＬの基質（最終濃度５０μＭ）を添加した。次いで、マイクロタイタープレートを室温で３０分間インキュベートした。次いで、ＭＥＳ緩衝液中１０μＬのＧｌｙ−Ｐｈｅ−ＤＭＫ（最終濃度１μＭ）を添加することによって、反応を停止した。ウェル中の蛍光は、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ＤｅｖｉｃｅｓスペクトラマックスＭ５蛍光リーダー（Ｅｘ３６０ｎｍ、Ｅｍ４６０ｎｍ）またはＥｎｖｉｓｉｏｎ蛍光リーダー（Ｅｘ３５５ｎｍ、Ｅｍ４６０ｎｍ）を使用して決定した。
各アッセイマイクロタイタープレートは、非阻害酵素活性（１００％対照；高値）のための基準としてのビヒクル対照（ビデスト＋０．０７５％ＢＳＡ中１％ＤＭＳＯ）を加えたウェル、およびバックグラウンド蛍光（０％対照；低値）のための対照としての阻害剤（ビデスト＋１％ＤＭＳＯ＋０．０７５％ＢＳＡ中Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−ＤＭＫ、最終濃度１μＭ）を加えたウェルを含有していた。
データの分析は、下記の式を使用してバックグラウンド蛍光を減算した後、ビヒクル対照の蛍光と比較した、試験化合物の存在下における蛍光のパーセンテージを算出することによって実施した：
（ＲＦＵ（試料）−ＲＦＵ（バックグラウンド））＊１００／（ＲＦＵ（対照）−ＲＦＵ（バックグラウンド））
これらの算出からのデータを使用して、ＤＰＰＩの阻害のためのＩＣ50値をそれぞれ生成した。
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試験化合物とのインキュベーション後の、Ｕ９３７細胞質溶解物調製物における好中球エラスターゼ活性の決定
材料：
オプティプレート３８４Ｆは、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒから（製品番号６００７２７０番）購入した。２４ウェルヌンクロン細胞培養プレート（１４２４７５番）および９６ウェルプレート（２６７２４５番）は、Ｎｕｎｃからであった。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ：Ｄｉｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｘｉｄ）は、Ｓｉｇｍａから（製品番号Ｄ８４１８）であった。ノニデット−Ｐ４０（ＮＰ４０）は、ＵＳＢｉｏｌｏｇｉｃａｌから（製品番号Ｎ３５００）であった。
好中球エラスターゼに特異的な基質は、Ｂａｃｈｅｍから（ＭｅＯＳｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−ＡＭＣ；製品番号Ｉ−１２７０）であった。
ヒト好中球エラスターゼは、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍから（製品番号３２４６８１）であった。
緩衝液：
トリス緩衝液（１００ｍＭトリス；１Ｍ ＮａＣＬ；ｐＨ７．５）
トリス緩衝液＋ＨＳＡ０．１％；Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍからのヒト血清アルブミン（カタログ番号１２６６５８）
セリン−プロテアーゼ緩衝液（２０ｍＭトリス；１００ｍＭ ＮａＣＬ；ｐＨ７．５）＋０．１％ＨＳＡ
セリンプロテアーゼ溶解緩衝液：２０ｍＭトリス−ＨＣＬ；１００ｍＭ ＮａＣｌ ｐＨ７．５；＋０．２％ノニデット−Ｐ４０；
ＰＢＳ：ＣａおよびＭｇを加えていないリン酸緩衝生理食塩水、Ｇｉｂｃｏから
細胞培養：
懸濁液中、３７℃および５％ＣＯ２で培養した、ＥＣＡＣＣからのＵ９３７（カタログ番号８５０１１４４０）。
細胞密度：０．２〜１ Ｍｉｏ細胞／ｍｌ。
培地：Ｇｉｂｃｏからの、１０％ＦＣＳを加えたＲＰＭＩ１６４０グルタマックス（６１８７０番）
細胞播種および処理：
１００％ＤＭＳＯ中の化合物を、１０％ＤＭＳＯを加えた培地（−ＦＣＳ）中で希釈し、計画された実験に従ってさらに希釈した。
２０μｌの化合物溶液を、２４ウェルプレートのそれぞれのウェルに移し（ｔｒａｎｆｅｒｒｅｄ）、１’１０５細胞／ｍｌを含有する２ｍｌの細胞懸濁液／ウェルで希釈した（ＤＭＳＯの最終濃度＝０．１％）。化合物希釈係数＝１００
化合物（最大７つの濃縮物）を、３つのウェルを用いて三通りに、ＤＭＳＯ０．１％対照について試験し、培地変更なしに、３７℃、５％ＣＯ２および９５％相対湿度で４８時間インキュベート（ｉｎｃｕｂａｔｅｔ）した。
細胞収穫および細胞溶解物：
細胞懸濁液を２，２ｍｌのエッペンドルフカップに移す。細胞を遠心分離（４００×ｇ；５分；室温）によって培地から分離し、上清を廃棄する。１ｍｌのＰＢＳに再懸濁し、遠心分離（４００×ｇ；５分；室温）し、細胞をＰＢＳで２回洗浄する。１００μｌのセリン溶解緩衝液（氷冷）を細胞ペレットに添加し、ペレットを再懸濁し、氷上に１５分間保存する。１５０００×ｇ、４℃での１０分間にわたる遠心分離により、残屑を除去する。８０〜１００μｌの溶解物上清を９６ウェルプレートに移し、−８０℃で直ちに保存する。
好中球エラスターゼ活性（ａｃｔｉｖｉｙ）アッセイ：
凍結した溶解物を３７℃で１０分間解凍し、氷上に保存した。タンパク質含有量をブラッドフォードタンパク質アッセイで決定した。溶解物を、セリンプロテアーゼ緩衝液＋ＨＳＡ中０．２〜０．５ｍｇ／ｍｌタンパク質に希釈した。
標準：ＮＥ（トリス緩衝液中１００μｇ／ｍｌのストック溶液；−８０℃で保存したもの）をトリス緩衝液＋ＨＳＡ中で７５０ｎｇ／ｍｌに希釈し、標準曲線のためにさらに１：２連続希釈した。緩衝液、ブランク、標準および溶解物試料を、３８４ウェルプレートに移した。
ピペッティング計画
ブランク： ５μｌのトリス緩衝液＋１０μｌのトリス緩衝液＋ＨＳＡ＋５μｌの基質
標準： ５μｌのトリス緩衝液＋１０μｌのＮＥ（異なる濃度）＋５μｌの基質
溶解物： ５μｌのトリス緩衝液＋１０μｌの溶解物（Ｌｙｓａｔ）＋５μｌの基質
蛍光の増大（Ｅｘ３６０ｎｍ／Ｅｍ４６０ｎｍ）は、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ＤｅｖｉｃｅスペクトラマックスＭ５蛍光リーダーで３０分間かけて決定する。動的低減（Ｖｍａｘ単位／秒）；４ｖｍａｘ点。好中球エラスターゼの量（ｎｇ／ｍｌ）は、標準曲線およびスペクトラマックスソフトウェアを使用して算出する。結果を、エクセルの式関数を使用して、ｎｇ／ｍｇ溶解物タンパク質に内挿する。化合物で処理した溶解物試料におけるパーセント阻害を、ＤＭＳＯで処理した対照−試料と比べて算出する（１００−（化合物−試料＊１００）／対照−試料）。
試験化合物は、好中球エラスターゼの０％〜１００％阻害の間の値を与えるであろう。ＩＣ５０は、ＧｒａｐｈＰａｄプリズム；非線形当てはめ（ログ（阻害剤）対応答−−可変傾斜）を使用して算出する。ＩＣ５０値は試験化合物の濃度として内挿され、これは、５０％（ＤＭＳＯで処理した対照と比べて）の好中球エラスターゼ活性低減につながる。
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ヒトカテプシンＫの阻害
材料：マイクロタイタープレート（オプティプレート−３８４Ｆは、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒから購入した（製品番号６００７２７０）。基質Ｚ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ＡＭＣは、Ｂｉｏｍｏｌから（製品番号Ｐ−１４２）であった。Ｌ−システイン（製品番号１６８１４９）は、Ｓｉｇｍａからであった。酢酸ナトリウム（Ｓｏｄｉｕｍ ａｃｔｅｔａｔｅ）はＭｅｒｃｋから（製品番号６２６８．０２５０）であり、ＥＤＴＡはＦｌｕｋａから（製品番号０３６８０）であった。阻害剤Ｅ−６４は、Ｓｉｇｍａから購入した（製品番号Ｅ３１３２）。組換えヒトカテプシンＫプロ酵素は、Ｂｉｏｍｏｌから購入した（製品番号ＳＥ−３６７）。すべての他の材料は、市販されている最高グレードのものであった。
下記の緩衝液を使用した：活性化緩衝液：３２．５ｍＭの酢酸ナトリウム、ＨＣｌでｐＨ３．５に調整したもの、アッセイ緩衝液：１５０ｍＭの酢酸ナトリウム、４ｍＭのＥＤＴＡ、２０ｍＭのＬ−システイン、ＨＣｌでｐＨ５．５に調整したもの。
アッセイ条件：プロ酵素を活性化するために、５μｌのプロカテプシンＫを１ｕｌの活性化緩衝液と混合し、室温で３０分間インキュベートした。
アクアビデスト（４％ＤＭＳＯを含有する、最終ＤＭＳＯ濃度１％）中の５μＬの試験化合物（最終濃度０．１ｎＭ〜１００μＭ）を、アッセイ緩衝液（最終濃度２ｎｇ／μＬ）中１０ｕＬのカテプシンＫと混合し、１０分間インキュベートした。次いで、アッセイ緩衝液中５μＬの基質（最終濃度１２．５μＭ）を添加した。次いで、プレートを室温で６０分間インキュベートした。次いで、アッセイ緩衝液中１０μＬのＥ６４（最終濃度１μＭ）を添加することによって、反応を停止した。ウェル中の蛍光は、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ＤｅｖｉｃｅｓスペクトラマックスＭ５蛍光リーダー（Ｅｘ３６０ｎｍ、Ｅｍ４６０ｎｍ）を使用して決定した。
各アッセイマイクロタイタープレートは、非阻害酵素活性（１００％対照；高値）のための基準としてのビヒクル対照（ビデスト中１％ＤＭＳＯ）を加えたウェル、およびバックグラウンド蛍光（０％対照；低値）のための対照としての阻害剤（ビデスト＋１％ＤＭＳＯ中Ｅ６４、最終濃度１μＭ）を加えたウェルを含有している。データの分析は、バックグラウンド蛍光を減算した後、ビヒクル対照の蛍光と比較した、試験化合物の存在下における蛍光のパーセンテージを算出することによって実施した：
（ＲＦＵ（試料）−ＲＦＵ（バックグラウンド））＊１００／（ＲＦＵ（対照）−ＲＦＵ（バックグラウンド））
これらの算出からのデータを使用して、カテプシンＫの阻害のためのＩＣ50値をそれぞれ生成した。
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ヒト肝臓ミクロソームを用いる代謝的安定性の決定
試験化合物の代謝退化を、プールしたヒト肝臓ミクロソームを用いて３７℃でアッセイする。時点ごとに１００μｌの最終インキュベーション体積は、ＴＲＩＳ緩衝液ｐＨ７．６（０．１Ｍ）、塩化マグネシウム（５ｍＭ）、ミクロソームタンパク質（１ｍｇ／ｍｌ）および１μＭの最終濃度の試験化合物を含有している。３７℃での短いプレインキュベーション期間の後、ベータ−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸、還元形態（ＮＡＤＰＨ、１ｍＭ）の添加によって反応を開始し、異なる時点の後、アリコートをアセトニトリル中に移すことによって終了させる。加えて、ＮＡＤＰＨを用いないインキュベーションにおいてＮＡＤＰＨ非依存性退化をモニターし、最終時点で終了させる。ＮＡＤＰＨ非依存性インキュベーション後に残っている試験化合物［％］は、パラメーターｃ（対照）（代謝的安定性）によって反映される。クエンチしたインキュベーションを、遠心分離（１０’０００ｇ、５分）によってぺレット化する。上清のアリコートを、親化合物の量についてＬＣ−ＭＳ／ＭＳによってアッセイする。
半減期（ｔ１／２ ＩＮＶＩＴＲＯ）を、濃度−時間プロフィールの片対数プロットの傾斜によって決定する。固有クリアランス（ＣＬ＿ＩＮＴＲＩＮＳＩＣ）は、インキュベーション中におけるタンパク質の量を考慮することによって算出される：
ＣＬ＿ＩＮＴＲＩＮＳＩＣ［μｌ／分／ｍｇタンパク質］＝（ｌｎ２／（半減期［分］＊タンパク質含有量［ｍｇ／ｍｌ］））＊１’０００。
上述した代謝的安定性アッセイにおける選択された化合物の半減期（ｔ１／２ ＩＮＶＩＴＲＯ）値を、下記の表に収載する。
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組合せ
一般式Ｉの化合物を、単独で、または本発明に従う式Ｉの他の活性物質と組み合わせて使用してよい。一般式Ｉの化合物を、他の薬理的活性物質と組み合わせてもよい。これらは、β２−アドレナリン受容体アゴニスト（短時間および長時間作用型）、抗コリン剤（短時間および長時間作用型）、抗炎症ステロイド薬（経口および局所コルチコステロイド）、クロモグリケート、メチルキサンチン、解離性グルココルチコイド模倣薬、ＰＤＥ３阻害剤、ＰＤＥ４−阻害剤、ＰＤＥ７−阻害剤、ＬＴＤ４アンタゴニスト、ＥＧＦＲ−阻害剤、ドーパミンアゴニスト、ＰＡＦアンタゴニスト、リポキシンＡ４誘導体、ＦＰＲＬ１モジュレーター、ＬＴＢ４−受容体（ＢＬＴ１、ＢＬＴ２）アンタゴニスト、ヒスタミンＨ１受容体アンタゴニスト、ヒスタミンＨ４受容体アンタゴニスト、デュアルヒスタミンＨ１／Ｈ３−受容体アンタゴニスト、ＰＩ３−キナーゼ阻害剤、非受容体チロシンキナーゼの阻害剤、例えば、ＬＹＮ、ＬＣＫ、ＳＹＫ、ＺＡＰ−７０、ＦＹＮ、ＢＴＫまたはＩＴＫ、ＭＡＰキナーゼの阻害剤、例えば、ｐ３８、ＥＲＫ１、ＥＲＫ２、ＪＮＫ１、ＪＮＫ２、ＪＮＫ３またはＳＡＰ、ＮＦ−κＢシグナリング経路の阻害剤、例えば、ＩＫＫ２キナーゼ阻害剤、ｉＮＯＳ阻害剤、ＭＲＰ４阻害剤、ロイコトリエン生合成（ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｅ）阻害剤、例えば、５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤、ｃＰＬＡ２阻害剤、ロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼ阻害剤またはＦＬＡＰ阻害剤、非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ：Ｎｏｎ−ｓｔｅｒｏｉｄａｌ ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ａｇｅｎｔ）、ＣＲＴＨ２アンタゴニスト、ＤＰ１−受容体モジュレーター、トロンボキサン受容体アンタゴニスト、ＣＣＲ３アンタゴニスト、ＣＣＲ4アンタゴニスト、ＣＣＲ１アンタゴニスト、ＣＣＲ５アンタゴニスト、ＣＣＲ６アンタゴニスト、ＣＣＲ７アンタゴニスト、ＣＣＲ８アンタゴニスト、ＣＣＲ９アンタゴニスト、ＣＣＲ３０アンタゴニスト、ＣＸＣＲ3アンタゴニスト、ＣＸＣＲ4アンタゴニスト、ＣＸＣＲ2アンタゴニスト、ＣＸＣＲ1アンタゴニスト、ＣＸＣＲ５アンタゴニスト、ＣＸＣＲ６アンタゴニスト、ＣＸ３ＣＲ3アンタゴニスト、ニューロキニン（ＮＫ１、ＮＫ２）アンタゴニスト、スフィンゴシン１−リン酸受容体モジュレーター、スフィンゴシン１リン酸リアーゼ阻害剤、アデノシン受容体モジュレーター、例えば、Ａ２ａ−アゴニスト、プリン作動性受容体（ｒｅｚｅｐｔｏｒｓ）のモジュレーター、例えば、Ｐ２Ｘ７阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）活性化剤、ブラジキニン（ＢＫ１、ＢＫ２）アンタゴニスト、ＴＡＣＥ阻害剤、ＰＰＡＲガンマモジュレーター、Ｒｈｏ−キナーゼ阻害剤、インターロイキン１−ベータ変換酵素（ＩＣＥ）阻害剤、トール様受容体（ＴＬＲ）モジュレーター、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＶＬＡ−４アンタゴニスト、ＩＣＡＭ−１阻害剤、ＳＨＩＰアゴニスト、ＧＡＢＡａ受容体アンタゴニスト、ＥＮａＣ−阻害剤、プロスタシン−阻害剤、マトリプターゼ−阻害剤、メラノコルチン受容体（ＭＣ１Ｒ、ＭＣ２Ｒ、ＭＣ３Ｒ、ＭＣ４Ｒ、ＭＣ５Ｒ）モジュレーター、ＣＧＲＰアンタゴニスト、エンドセリンアンタゴニスト、ＴＮＦαアンタゴニスト、抗ＴＮＦ抗体、抗ＧＭ−ＣＳＦ抗体、抗ＣＤ４６抗体、抗ＩＬ−１抗体、抗ＩＬ−２抗体、抗ＩＬ−４抗体、抗ＩＬ−５抗体、抗ＩＬ−１３抗体、抗ＩＬ−４／ＩＬ−１３抗体、抗ＴＳＬＰ抗体、抗ＯＸ４０抗体、ムコレギュレーター（ｍｕｃｏｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ）、免疫治療剤、気道の腫脹に対する化合物、咳に対する化合物、ＶＥＧＦ阻害剤、ＮＥ−阻害剤、ＭＭＰ９阻害剤、ＭＭＰ１２阻害剤だけでなく、２つまたは３つの活性物質の組合せも包含する。
好ましいのは、ベータミメティック、抗コリン剤、コルチコステロイド、ＰＤＥ４−阻害剤、ＬＴＤ４−アンタゴニスト、ＥＧＦＲ−阻害剤、ＣＲＴＨ２阻害剤、５−ＬＯ−阻害剤、ヒスタミン受容体アンタゴニストおよびＳＹＫ−阻害剤、ＮＥ−阻害剤、ＭＭＰ９阻害剤、ＭＭＰ１２阻害剤だけでなく、２つまたは３つの活性物質の組合せ、すなわち：
・ コルチコステロイド、ＰＤＥ４−阻害剤、ＣＲＴＨ２−阻害剤またはＬＴＤ４−アンタゴニストを加えたベータミメティック、
・ ベータミメティック、コルチコステロイド、ＰＤＥ４−阻害剤、ＣＲＴＨ２−阻害剤またはＬＴＤ４−アンタゴニストを加えた抗コリン剤、
・ ＰＤＥ４−阻害剤、ＣＲＴＨ２−阻害剤またはＬＴＤ４−アンタゴニストを加えたコルチコステロイド、
・ ＣＲＴＨ２−阻害剤またはＬＴＤ４−アンタゴニストを加えたＰＤＥ４−阻害剤
・ ＬＴＤ４−アンタゴニストを加えたＣＲＴＨ２−阻害剤
もである。
適応症
本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩は、医薬品として、特に、ジペプチジルペプチダーゼＩ活性の阻害剤としての活性を有し、故に、以下の治療において使用され得る：
１．呼吸器：気管支、アレルギー性、内因性、外因性、運動誘発性、薬物誘発性（アスピリンおよびＮＳＡＩＤ誘発性を包含する）および粉塵誘発性喘息を包含する、間欠的および持続的両方ならびにすべての重症度の喘息、ならびに気道過敏性の他の原因を包含する気道の閉塞性疾患；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；感染性および好酸球性気管支炎を包含する気管支炎；肺気腫；アルファ１−アンチトリプシン欠乏症、気管支拡張症；嚢胞性線維症；サルコイドーシス；農夫肺および関連疾患；過敏性肺炎；特発性線維化性肺胞炎、特発性間質性肺炎、線維症併発抗腫瘍療法、ならびに慢性感染症（結核およびアスペルギルス症ならびに他の真菌感染症を包含する）を包含する肺線維症；肺移植の合併症；肺血管系の脈管および血栓障害、多発性血管炎（ウェゲナー肉芽腫症）ならびに肺高血圧症；気道の炎症および分泌状態に関連する慢性咳、ならびに医原性咳の治療を包含する鎮咳作用；薬物性鼻炎および血管運動神経性鼻炎を包含する急性および慢性鼻炎；神経性鼻炎（花粉症）を包含する通年性および季節性アレルギー性鼻炎；鼻ポリープ；風邪を包含する急性ウイルス感染症、ならびに、呼吸器合胞体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス（ＳＡＲＳを包含する）およびアデノウイルスによる感染症；
２．皮膚：乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎または他の湿疹性皮膚炎、および遅延型過敏反応；植物性および光線皮膚炎；脂漏性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚サルコイド、円板状エリテマトーデス、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、じんましん、血管性浮腫、血管炎、中毒性紅斑、皮膚好酸球増多症、円形脱毛症、男性型脱毛症、スイート症候群、ウェーバー・クリスチャン症候群、多形性紅斑；感染性および非感染性両方の蜂巣炎；脂肪織炎；皮膚リンパ腫、非黒色腫皮膚がんおよび他の異形成病変；固定薬疹を包含する薬物誘発性障害；
３．目：眼瞼炎；通年性および春季アレルギー性結膜炎を包含する結膜炎；虹彩炎；前部および後部ブドウ膜炎；脈絡膜炎；網膜に影響を及ぼす自己免疫、変性または炎症性障害；交感性眼炎を包含する眼炎；サルコイドーシス；ウイルス、真菌および細菌を包含する感染症；
４．泌尿生殖器：間質性および糸球体腎炎を包含する腎炎；ネフローゼ症候群；急性および慢性（間質性）膀胱炎ならびにハナー潰瘍を包含する膀胱炎；急性および慢性尿道炎、前立腺炎、精巣上体炎、卵巣炎および卵管炎；外陰腟炎；ペイロニー病；勃起不全（男性および女性両方）；
５．同種移植の拒絶反応：例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚もしくは角膜の移植後、または輸血後の、急性および慢性；あるいは慢性移植片対宿主病；
６．関節リウマチ、過敏性腸症候群、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、橋本甲状腺炎、バセドウ病、アジソン病、真性糖尿病、特発性血小板減少性（ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐａｅｎｉｃ）紫斑病、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、抗リン脂質症候群およびセザリー（Ｓａｚａｒｙ）症候群を包含する、他の自己免疫およびアレルギー性障害；
７．腫瘍学：前立腺、乳房、肺、卵巣、膵臓、腸および結腸、胃、皮膚および脳腫瘍を包含する一般的ながん、ならびに、ホジキンおよび非ホジキンリンパ腫等、骨髄（白血病を包含する）およびリンパ球増殖系に影響を及ぼす悪性腫瘍の治療；転移性疾患および腫瘍再発ならびに腫瘍随伴症候群の予防および治療を包含する；ならびに、
８．感染性疾患：陰部疣贅、尋常性疣贅、足底疣贅、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、単純ヘルペスウイルス、伝染性軟属腫、天然痘、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、水痘帯状ヘルペスウイルス（ＶＺＶ）、ライノウイルス、アデノウイルス、コロナウイルス、インフルエンザ、パラ−インフルエンザ等のウイルス疾患；結核およびトリ型結核菌、ハンセン病等の細菌性疾患；真菌性疾患、クラミジア、カンジダ、アスペルギルス、クリプトコックス髄膜炎、ニューモシスティス・カリニ（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｃａｒｎｉｉ）、クリプトスポリジウム症、ヒストプラスマ症、トキソプラズマ症、トリパノソーマ感染症およびリーシュマニア症等の他の感染性疾患。
９．疼痛：カテプシンＣ欠損マウスからの最近の文献データは、痛覚におけるカテプシンＣの調節性役割を暗示している。したがって、カテプシンＣの阻害剤は、種々の形態の慢性疼痛、例えば、炎症性または神経因性疼痛の臨床状況においても有用となり得る。
上述した疾患および状態の治療のために、治療有効用量は、概して、本発明の化合物の投薬量当たり、体重１ｋｇにつき約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ；好ましくは、投薬量当たり、体重１ｋｇにつき約０．１ｍｇ〜約２０ｍｇの範囲内となる。例えば、７０ｋｇの人物への投与のためには、投薬量範囲は、本発明の化合物の投薬量当たり、約０．７ｍｇ〜約７０００ｍｇ、好ましくは、投薬量当たり、約７．０ｍｇ〜約１４００ｍｇとなるであろう。最適な投薬レベルおよびパターンを決定するために、ある程度の日常的な用量最適化が必要とされ得る。活性成分は、１日に１〜６回投与され得る。
実際の薬学的有効量または治療投薬量は、当然ながら、患者の年齢および体重、投与ルート、ならびに疾患の重症度等、当業者によって公知の要因によって決まることになる。いずれの事例でも、活性成分は、薬学的有効量を患者の特有の状態に基づいて送達させる投薬量および様式で投与されることになる。
本発明は、更に、以下の態様であり得る。
〔１〕式１の化合物またはその塩。
Figure 0006218860
1
（式中、
Ｒ 1 は、Ｈ、Ｃ 1-6 −アルキル−、ハロゲン、ＨＯ−、Ｃ 1-6 −アルキル−Ｏ−、Ｈ 2 Ｎ−、Ｃ 1-6 −アルキル−ＨＮ−、（Ｃ 1-6 −アルキル） 2 Ｎ−およびＣ 1-6 −アルキル−Ｃ（Ｏ）ＨＮ−から独立に選択されるか、
または、２つのＲ 1 は、一緒になって、Ｃ 1-4 −アルキレンであり、
Ｒ 2 は、
・ Ｒ 2.1 、
・ Ｒ 2.1 から独立に選択される１、２または３つの残基で置換されていてもよく、１つのＲ 2.3 で置換されていてもよい、アリール−、
・ Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ） 2 、ＯおよびＮから独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するＣ 5-10 −ヘテロアリール−であって、この環の炭素原子が、１、２または３つのＲ 2.1 で互いに独立に置換されていてもよく、前記環の窒素原子が、１、２または３つのＲ 2.2 で互いに独立に置換されていてもよく、前記環の炭素原子が、１つのＲ 2.3 で置換されていてもよく、前記環の窒素原子が、１つのＲ 2.4 で置換されていてもよい、Ｃ 5-10 −ヘテロアリール−、ならびに
・ Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ） 2 、ＯおよびＮから独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するＣ 5-10 −ヘテロシクリル−であって、この環が、完全または部分飽和であり、前記環の炭素原子が、１、２または３または４つのＲ 2.1 で互いに独立に置換されていてもよく、前記環の窒素原子が、１、２または３つのＲ 2.2 で互いに独立に置換されていてもよく、前記環の炭素原子が、１つのＲ 2.3 または１つのＲ 2.5 で置換されていてもよく、前記環の窒素原子が、１つのＲ 2.4 で置換されていてもよい、Ｃ 5-10 −ヘテロシクリル−
から選択されるか、あるいは
・ Ｒ 2 およびＲ 4 は、フェニル環の２個の隣接する炭素原子と一緒になって、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ） 2 、ＯおよびＮから独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５または６員のアリールまたはヘテロアリールであって、この環の炭素原子が、１、２または３つのＲ 2.1 で互いに独立に置換されていてもよく、前記環の窒素原子が、１、２または３つのＲ 2.2 で互いに独立に置換されていてもよい、５または６員のアリールまたはヘテロアリール
であり、
Ｒ 2.1 は、Ｈ、ハロゲン、ＮＣ−、Ｏ＝、ＨＯ−、Ｈ−Ａ−、Ｈ−Ａ−Ｃ 1-6 −アルキレン−、Ｒ 2.1.1 −Ａ−、Ｃ 1-6 −アルキル−Ａ−、Ｃ 3-8 −シクロアルキル−Ａ−、Ｃ 1-6 −ハロアルキル−Ａ−、Ｒ 2.1.1 −Ｃ 1-6 −アルキレン−Ａ−、Ｃ 1-6 −アルキル−Ａ−Ｃ 1-6 −アルキレン−、Ｃ 3-8 −シクロアルキル−Ａ−Ｃ 1-6 −アルキレン−、Ｃ 1-6 −ハロアルキル−Ａ−Ｃ 1-6 −アルキレン−、Ｒ 2.1.1 −Ｃ 1-6 −アルキレン−Ａ−Ｃ 1-6 −アルキレン−、Ｒ 2.1.1 −Ａ−Ｃ 1-6 −アルキレン−、ＨＯ−Ｃ 1-6 −アルキレン−Ａ−、ＨＯ−Ｃ 1-6 −アルキレン−Ａ−Ｃ 1-6 −アルキレン−、Ｃ 1-6 −アルキル−Ｏ−Ｃ 1-6 −アルキレン−Ａ−およびＣ 1-6 −アルキル−Ｏ−Ｃ 1-6 −アルキレン−Ａ−Ｃ 1-6 −アルキレン−から独立に選択され、
Ｒ 2.1.1 は、
・ １、２または３つのＲ 2.1.1.1 で互いに独立に置換されていてもよいアリール−、
・ Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ） 2 、ＯおよびＮから独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するＣ 5-10 −ヘテロアリール−であって、この環の炭素原子が、１、２または３つのＲ 2.1.1.1 で互いに独立に置換されていてもよく、前記環の窒素原子が、１、２または３つのＲ 2.1.1.2 で互いに独立に置換されていてもよい、Ｃ 5-10 −ヘテロアリール−、ならびに
・ Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ） 2 、ＯおよびＮから独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するＣ 5-10 −ヘテロシクリル−であって、この環が、完全または部分飽和であり、前記環の炭素原子が、１、２または３または４つのＲ 2.1.1.1 で互いに独立に置換されていてもよく、前記環の窒素原子が、１、２または３つのＲ 2.1.1.2 で互いに独立に置換されていてもよい、Ｃ 5-10 −ヘテロシクリル−
から独立に選択され、
Ｒ 2.1.1.1 は、ハロゲン、ＨＯ−、Ｏ＝、Ｃ 1-6 −アルキル−、Ｃ 1-6 −アルキル−Ｏ−、Ｃ 1-6 −ハロアルキル−、Ｃ 1-6 −ハロアルキル−Ｏ−およびＣ 3-8 −シクロアルキル−から独立に選択され、
Ｒ 2.1.1.2 は、Ｏ＝、Ｃ 1-6 −アルキル−、Ｃ 1-6 −ハロアルキル−；Ｃ 3-8 −シクロアルキル−、Ｃ 1-6 −アルキル−Ｏ−Ｃ 1-6 −アルキル−、Ｈ（Ｏ）Ｃ−、Ｃ 1-6 −アルキル−（Ｏ）Ｃ−、テトラヒドロフラニルメチル−およびテトラヒドロピラニルメチル−から独立に選択され、
Ｒ 2.2 は、Ｈ−Ａ−Ｃ 1-6 −アルキレン−、Ｃ 3-8 −シクロアルキル−、Ｃ 1-6 −アルキル−Ａ−Ｃ 1-6 −アルキレン−、Ｃ 3-8 −シクロアルキル−Ａ−Ｃ 1-6 −アルキレン−、Ｃ 1-6 −ハロアルキル−Ａ−Ｃ 1-6 −アルキレン−、Ｒ 2.1.1 −Ａ−Ｃ 1-6 −アルキレン−、Ｃ 1-6 −アルキル−Ｓ（Ｏ） 2 −およびＣ 1-6 −アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ 2.1.1 −Ａ−から独立に選択され、
Ｒ 2.3 およびＲ 4 は、一緒になって、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ 2.3.1 ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ 2.3.1 ）−、−Ｎ（Ｒ 2.3.1 ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ） 2 Ｎ（Ｒ 2.3.1 ）−、−Ｎ（Ｒ 2.3.1 ）Ｓ（Ｏ） 2 −、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ） 2 −、Ｒ 2.3 、Ｒ 2.3 、−Ｃ（Ｒ 2.3.2 ）＝Ｃ（Ｒ 2.3.2 ）−、−Ｃ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ−、−Ｃ（Ｒ 2.3.2 ） 2 −Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ 2.3.2 ） 2 −、−Ｃ（Ｒ 2.3.2 ） 2 Ｎ（Ｒ 2.3.1 ）−、および−Ｎ（Ｒ 2.3.1 ）Ｃ（Ｒ 2.3.2 ） 2 −および−Ｃ 1-4 −アルキレン−から選択され、
Ｒ 2.3.1 は、Ｈ、Ｃ 1-6 −アルキル−、Ｃ 1-6 −ハロアルキル−；Ｃ 3-8 −シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、（Ｃ 1-4 −アルキル）−Ｏ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、Ｈ 2 Ｎ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、（Ｃ 1-4 −アルキル）ＨＮ−Ｃ 1-4 −アルキレン−および（Ｃ 1-4 −アルキル） 2 Ｎ−Ｃ 1-4 −アルキレン−から独立に選択され、
Ｒ 2.3.2 は、Ｈ、Ｃ 1-6 −アルキル−、Ｃ 1-6 −ハロアルキル−；Ｃ 3-8 −シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、（Ｃ 1-4 −アルキル）−Ｏ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、Ｈ 2 Ｎ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、（Ｃ 1-4 −アルキル）ＨＮ−Ｃ 1-4 −アルキレン−および（Ｃ 1-4 −アルキル） 2 Ｎ−Ｃ 1-4 −アルキレン−から独立に選択され、
Ｒ 2.4 およびＲ 4 は、一緒になって、−Ｎ（Ｒ 2.4.1 ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ 2.4.1 ）−、−Ｎ（Ｒ 2.4.1 ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ） 2 Ｎ（Ｒ 2.4.1 ）−、−Ｎ（Ｒ 2.4.1 ）Ｓ（Ｏ） 2 −、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ） 2 −、−Ｃ（Ｒ 2.4.2 ）＝Ｃ（Ｒ 2.4.2 ）−、−Ｃ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ−、−Ｃ（Ｒ 2.4.2 ） 2 Ｎ（Ｒ 2.4.1 ）−および−Ｎ（Ｒ 2.4.1 ）Ｃ（Ｒ 2.4.2 ） 2 −、−Ｃ 1-4 −アルキレン−から選択され、
Ｒ 2.4.1 は、Ｈ、Ｃ 1-6 −アルキル−、Ｃ 1-6 −ハロアルキル−；Ｃ 3-8 −シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、（Ｃ 1-4 −アルキル）−Ｏ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、Ｈ 2 Ｎ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、（Ｃ 1-4 −アルキル）ＨＮ−Ｃ 1-4 −アルキレン−および（Ｃ 1-4 −アルキル） 2 Ｎ−Ｃ 1-4 −アルキレン−から独立に選択され、
Ｒ 2.4.2 は、Ｈ、Ｃ 1-6 −アルキル−、Ｃ 1-6 −ハロアルキル−；Ｃ 3-8 −シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、（Ｃ 1-4 −アルキル）−Ｏ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、Ｈ 2 Ｎ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、（Ｃ 1-4 −アルキル）ＨＮ−Ｃ 1-4 −アルキレン−および（Ｃ 1-4 −アルキル） 2 Ｎ−Ｃ 1-4 −アルキレン−から独立に選択され、
Ｒ 2.5 およびＲ 4 は、一緒になって、−Ｃ（Ｒ 2.5.1 ）＝、＝Ｃ（Ｒ 2.5.1 ）−、−Ｎ＝から選択され、
Ｒ 2.5.1 は、Ｈ、Ｃ 1-6 −アルキル−、Ｃ 1-6 −ハロアルキル−；Ｃ 3-8 −シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、（Ｃ 1-4 −アルキル）−Ｏ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、Ｈ 2 Ｎ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、（Ｃ 1-4 −アルキル）ＨＮ−Ｃ 1-4 −アルキレン−および（Ｃ 1-4 −アルキル） 2 Ｎ−Ｃ 1-4 −アルキレン−から独立に選択され、
Ｒ 3 は、ＨまたはＦであり、
Ｒ 4 は、Ｆ、Ｃｌ、フェニル−Ｈ 2 Ｃ−Ｏ−、ＨＯ−、Ｃ 1-6 −アルキル−、Ｃ 1-6 −ハロアルキル−、Ｃ 3-8 −シクロアルキル−、Ｃ 1-6 −アルキル−Ｏ−、Ｃ 1-6 −ハロアルキル−Ｏ−、Ｃ 1-6 −アルキル−ＨＮ−、（Ｃ 1-6 −アルキル） 2 −ＨＮ−、Ｃ 1-6 −アルキル−ＨＮ−Ｃ 1-4 −アルキレン−および（Ｃ 1-6 −アルキル） 2 −ＨＮ−Ｃ 1-4 −アルキレン−から独立に選択され、
Ａは、結合であるか、または、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ 5 ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ 5 ）−、−Ｎ（Ｒ 5 ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ） 2 Ｎ（Ｒ 5 ）−、−Ｎ（Ｒ 5 ）Ｓ（Ｏ） 2 −、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ 5 ）−Ｎ（Ｒ 5 ）−、−Ｎ（Ｒ 5 ）（ＮＲ 5 ＝）Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（＝ＮＲ 5 ） 2 −Ｎ（Ｒ 5 ）−、−Ｎ（Ｒ 5 ）（ＮＲ 5 ＝） 2 Ｓ−、−Ｃ（Ｒ 5 ）＝Ｃ（Ｒ 5 ）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ） 2 −、−Ｓ（＝ＮＲ 5 ）−、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ 5 ）−、−Ｓ（＝ＮＲ 5 ） 2 −、−（Ｒ 5 ）（Ｏ）Ｓ＝Ｎ−、−（Ｒ 5 Ｎ＝）（Ｏ）Ｓ−、および−Ｎ＝（Ｏ）（Ｒ 5 ）Ｓ−から独立に選択され、
Ｒ 5 は、Ｈ、Ｃ 1-6 −アルキル−およびＮＣ−から独立に選択される）
〔２〕Ｒ 1 がＲ 1.a であり、Ｒ 1.a が、Ｈ、Ｃ 1-4 −アルキル−、ＦおよびＨＯ−から独立に選択される、前記〔１〕に記載の式１の化合物。
〔３〕Ｒ 4 がＲ 4.a であり、Ｒ 4.a が、Ｆ、Ｃｌ、フェニル−Ｈ 2 Ｃ−Ｏ−、ＨＯ−、Ｃ 1-4 −アルキル−、Ｃ 1-4 −ハロアルキル−、Ｃ 3-6 −シクロアルキル−、Ｃ 1-4 −アルキル−Ｏ−およびＣ 1-4 −ハロアルキル−Ｏ−である、前記〔１〕または〔２〕に記載の式１の化合物。
〔４〕Ｒ 4 がＲ 4.b であり、Ｒ 4.b がＦである、前記〔１〕から〔３〕に記載の式１の化合物。
〔５〕ＡがＡ a であり、Ａ a が、結合であるか、または、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ 5 ）−、−Ｎ（Ｒ 5 ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ） 2 Ｎ（Ｒ 5 ）−、−Ｎ（Ｒ 5 ）Ｓ（Ｏ） 2 −、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ） 2 −、−（Ｒ 5 ）（Ｏ）Ｓ＝Ｎ−、−（Ｒ 5 Ｎ＝）（Ｏ）Ｓ−、−Ｎ＝（Ｏ）（Ｒ 5 ）Ｓ−から独立に選択され、Ｒ 5 がＲ 5.a であり、Ｒ 5.a が、Ｈ、Ｃ 1-4 −アルキル−およびＮＣ−から独立に選択される、前記〔１〕から〔４〕に記載の式１の化合物。
〔６〕Ｒ 2 がＲ 2.1 であり、
Ｒ 2.1 がＲ 2.1.a であり、Ｒ 2.1.a が、Ｈ、ハロゲン、ＮＣ−、Ｏ＝、ＨＯ−、Ｈ−Ａ−、Ｈ−Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、Ｒ 2.1.1 −Ａ−、Ｃ 1-4 −アルキル−Ａ−、Ｃ 3-6 −シクロアルキル−Ａ−、Ｃ 1-4 −ハロアルキル−Ａ−、Ｒ 2.1.1 −Ｃ 1-4 −アルキレン−Ａ−、Ｃ 1-4 −アルキル−Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、Ｃ 3-6 −シクロアルキル−Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、Ｃ 1-4 −ハロアルキル−Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、Ｒ 2.1.1 −Ｃ 1-4 −アルキレン−Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、Ｒ 2.1.1 −Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、ＨＯ−Ｃ 1-4 −アルキレン−Ａ−、ＨＯ−Ｃ 1-4 −アルキレン−Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、Ｃ 1-4 −アルキル−Ｏ−Ｃ 1-4 −アルキレン−Ａ−およびＣ 1-4 −アルキル−Ｏ−Ｃ 1-4 −アルキレン−Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−から選択され、
Ｒ 2.1.1 がＲ 2.1.1.a であり、Ｒ 2.1.1.a が、
・ Ｒ 2.1.1.1 から独立に選択される１、２または３つの残基で互いに独立に置換されていてもよいアリール−、
・ Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ） 2 、ＯおよびＮから独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するＣ 5-10 −ヘテロアリール−であって、この環の炭素原子が、１、２または３つのＲ 2.1.1.1 で互いに独立に置換されていてもよく、前記環の窒素原子が、１、２または３つのＲ 2.1.1.2 で互いに独立に置換されていてもよい、Ｃ 5-10 −ヘテロアリール−、ならびに
・ Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ） 2 、ＯおよびＮから独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するＣ 5-10 −ヘテロシクリル−であって、この環が、完全または部分飽和であり、前記環の炭素原子が、１、２または３つのＲ 2.1.1.1 で互いに独立に置換されていてもよく、前記環の窒素原子が、１、２または３つのＲ 2.1.1.2 で互いに独立に置換されていてもよい、Ｃ 5-10 −ヘテロシクリル−
から選択され、
Ｒ 2.1.1.1 が、ハロゲン、ＨＯ−、Ｏ＝、Ｃ 1-4 −アルキル−、Ｃ 1-4 −アルキル−Ｏ−、Ｃ 1-4 −ハロアルキル−、Ｃ 1-4 −ハロアルキル−Ｏ−およびＣ 3-6 −シクロアルキル−から独立に選択され、
Ｒ 2.1.1.2 が、Ｏ＝、Ｃ 1-4 −アルキル−、Ｃ 1-4 −ハロアルキル−；Ｃ 3-6 −シクロアルキル−、Ｃ 1-4 −アルキル−Ｏ−Ｃ 1-4 −アルキル−、Ｈ（Ｏ）Ｃ−、Ｃ 1-4 −アルキル−（Ｏ）Ｃ−、テトラヒドロフラニルメチル−およびテトラヒドロピラニルメチルから独立に選択される、前記〔１〕から〔５〕に記載の式１の化合物。
〔７〕Ｒ 2 がＲ 2.d であり、Ｒ 2.d が、Ｒ 2.1 から独立に選択される１、２または３つの残基で置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ 2.1 がＲ 2.1.a であり、Ｒ 2.1.a が、Ｈ、ハロゲン、ＮＣ−、Ｏ＝、ＨＯ−、Ｈ−Ａ−、Ｈ−Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、Ｒ 2.1.1 −Ａ−、Ｃ 1-4 −アルキル−Ａ−、Ｃ 3-6 −シクロアルキル−Ａ−、Ｃ 1-4 −ハロアルキル−Ａ−、Ｒ 2.1.1 −Ｃ 1-4 −アルキレン−Ａ−、Ｃ 1-4 −アルキル−Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、Ｃ 3-6 −シクロアルキル−Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、Ｃ 1-4 −ハロアルキル−Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、Ｒ 2.1.1 −Ｃ 1-4 −アルキレン−Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、Ｒ 2.1.1 −Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、ＨＯ−Ｃ 1-4 −アルキレン−Ａ−、ＨＯ−Ｃ 1-4 −アルキレン−Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、Ｃ 1-4 −アルキル−Ｏ−Ｃ 1-4 −アルキレン−Ａ−およびＣ 1-4 −アルキル−Ｏ−Ｃ 1-4 −アルキレン−Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−から選択され、
Ｒ 2.1.1 がＲ 2.1.1.a であり、Ｒ 2.1.1.a が、
・ Ｒ 2.1.1.1 から独立に選択される１、２または３つの残基で互いに独立に置換されていてもよいアリール−、
・ Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ） 2 、ＯおよびＮから独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するＣ 5-10 −ヘテロアリール−であって、この環の炭素原子が、１、２または３つのＲ 2.1.1.1 で互いに独立に置換されていてもよく、前記環の窒素原子が、１、２または３つのＲ 2.1.1.2 で互いに独立に置換されていてもよい、Ｃ 5-10 −ヘテロアリール−、ならびに
・ Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ） 2 、ＯおよびＮから独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するＣ 5-10 −ヘテロシクリル−であって、この環が、完全または部分飽和であり、前記環の炭素原子が、１、２または３つのＲ 2.1.1.1 で互いに独立に置換されていてもよく、前記環の窒素原子が、１、２または３つのＲ 2.1.1.2 で互いに独立に置換されていてもよい、Ｃ 5-10 −ヘテロシクリル−
から選択され、
Ｒ 2.1.1.1 が、ハロゲン、ＨＯ−、Ｏ＝、Ｃ 1-4 −アルキル−、Ｃ 1-4 −アルキル−Ｏ−、Ｃ 1-4 −ハロアルキル−、Ｃ 1-4 −ハロアルキル−Ｏ−およびＣ 3-6 −シクロアルキル−から独立に選択され、
Ｒ 2.1.1.2 が、Ｏ＝、Ｃ 1-4 −アルキル−、Ｃ 1-4 −ハロアルキル−；Ｃ 3-6 −シクロアルキル−、Ｃ 1-4 −アルキル−Ｏ−Ｃ 1-4 −アルキル−、Ｈ（Ｏ）Ｃ−、Ｃ 1-4 −アルキル−（Ｏ）Ｃ−、テトラヒドロフラニルメチル−およびテトラヒドロピラニルメチルから独立に選択される、前記〔１〕から〔５〕に記載の式１の化合物。
〔８〕Ｒ 2 がＲ 2.g であり、Ｒ 2.g が、
Figure 0006218860
から選択され、
この環の炭素原子が、１、２または３つのＲ 2.1 で互いに独立に置換されていてもよく、前記環の考えられる利用可能な窒素原子が、Ｒ 2.2 で互いに独立に置換されていてもよく、
Ｒ 2.1 がＲ 2.1.a であり、Ｒ 2.1.a が、Ｈ、ハロゲン、ＮＣ−、Ｏ＝、ＨＯ−、Ｈ−Ａ−、Ｈ−Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、Ｒ 2.1.1 −Ａ−、Ｃ 1-4 −アルキル−Ａ−、Ｃ 3-6 −シクロアルキル−Ａ−、Ｃ 1-4 −ハロアルキル−Ａ−、Ｒ 2.1.1 −Ｃ 1-4 −アルキレン−Ａ−、Ｃ 1-4 −アルキル−Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、Ｃ 3-6 −シクロアルキル−Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、Ｃ 1-4 −ハロアルキル−Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、Ｒ 2.1.1 −Ｃ 1-4 −アルキレン−Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、Ｒ 2.1.1 −Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、ＨＯ−Ｃ 1-4 −アルキレン−Ａ−、ＨＯ−Ｃ 1-4 −アルキレン−Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、Ｃ 1-4 −アルキル−Ｏ−Ｃ 1-4 −アルキレン−Ａ−およびＣ 1-4 −アルキル−Ｏ−Ｃ 1-4 −アルキレン−Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−から選択され、
Ｒ 2.1.1 がＲ 2.1.1.a であり、Ｒ 2.1.1.a が、
・ Ｒ 2.1.1.1 から独立に選択される１、２または３つの残基で互いに独立に置換されていてもよいアリール−、
・ Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ） 2 、ＯおよびＮから独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するＣ 5-10 −ヘテロアリール−であって、この環の炭素原子が、１、２または３つのＲ 2.1.1.1 で互いに独立に置換されていてもよく、前記環の窒素原子が、１、２または３つのＲ 2.1.1.2 で互いに独立に置換されていてもよい、Ｃ 5-10 −ヘテロアリール−、ならびに
・ Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ） 2 、ＯおよびＮから独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するＣ 5-10 −ヘテロシクリル−であって、この環が、完全または部分飽和であり、前記環の炭素原子が、１、２または３つのＲ 2.1.1.1 で互いに独立に置換されていてもよく、前記環の窒素原子が、１、２または３つのＲ 2.1.1.2 で互いに独立に置換されていてもよい、Ｃ 5-10 −ヘテロシクリル−
から選択され、
Ｒ 2.1.1.1 が、ハロゲン、ＨＯ−、Ｏ＝、Ｃ 1-4 −アルキル−、Ｃ 1-4 −アルキル−Ｏ−、Ｃ 1-4 −ハロアルキル−、Ｃ 1-4 −ハロアルキル−Ｏ−およびＣ 3-6 −シクロアルキル−から独立に選択され、
Ｒ 2.1.1.2 が、Ｏ＝、Ｃ 1-4 −アルキル−、Ｃ 1-4 −ハロアルキル−；Ｃ 3-6 −シクロアルキル−、Ｃ 1-4 −アルキル−Ｏ−Ｃ 1-4 −アルキル−、Ｈ（Ｏ）Ｃ−、Ｃ 1-4 −アルキル−（Ｏ）Ｃ−、テトラヒドロフラニルメチル−およびテトラヒドロピラニルメチルから独立に選択され、
Ｒ 2.2 がＲ 2.2.a であり、Ｒ 2.2.a が、Ｈ−Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、Ｃ 3-6 −シクロアルキル−、Ｃ 1-4 −アルキル−Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、Ｃ 3-6 −シクロアルキル−Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、Ｃ 1-4 −ハロアルキル−Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、Ｒ 2.1.1 −Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、Ｃ 1-4 −アルキル−Ｓ（Ｏ） 2 −およびＣ 1-4 −アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ 2.1.1 −Ａ−から独立に選択される、前記〔１〕から〔５〕に記載の式１の化合物。
〔９〕Ｒ 2 がＲ 2.j であり、Ｒ 2.j が、
Figure 0006218860
から選択され、
この環の炭素原子が、１、２または３つのＲ 2.1 で互いに独立に置換されていてもよく、前記環の考えられる利用可能な窒素原子が、Ｒ 2.2 で互いに独立に置換されていてもよく、
Ｒ 2.1 がＲ 2.1.a であり、Ｒ 2.1.a が、Ｈ、ハロゲン、ＮＣ−、Ｏ＝、ＨＯ−、Ｈ−Ａ−、Ｈ−Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、Ｒ 2.1.1 −Ａ−、Ｃ 1-4 −アルキル−Ａ−、Ｃ 3-6 −シクロアルキル−Ａ−、Ｃ 1-4 −ハロアルキル−Ａ−、Ｒ 2.1.1 −Ｃ 1-4 −アルキレン−Ａ−、Ｃ 1-4 −アルキル−Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、Ｃ 3-6 −シクロアルキル−Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、Ｃ 1-4 −ハロアルキル−Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、Ｒ 2.1.1 −Ｃ 1-4 −アルキレン−Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、Ｒ 2.1.1 −Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、ＨＯ−Ｃ 1-4 −アルキレン−Ａ−、ＨＯ−Ｃ 1-4 −アルキレン−Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、Ｃ 1-4 −アルキル−Ｏ−Ｃ 1-4 −アルキレン−Ａ−およびＣ 1-4 −アルキル−Ｏ−Ｃ 1-4 −アルキレン−Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−から選択され、
Ｒ 2.1.1 がＲ 2.1.1.a であり、Ｒ 2.1.1.a が、
・ Ｒ 2.1.1.1 から独立に選択される１、２または３つの残基で互いに独立に置換されていてもよいアリール−、
・ Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ） 2 、ＯおよびＮから独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するＣ 5-10 −ヘテロアリール−であって、この環の炭素原子が、１、２または３つのＲ 2.1.1.1 で互いに独立に置換されていてもよく、前記環の窒素原子が、１、２または３つのＲ 2.1.1.2 で互いに独立に置換されていてもよい、Ｃ 5-10 −ヘテロアリール−、ならびに
・ Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ） 2 、ＯおよびＮから独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するＣ 5-10 −ヘテロシクリル−であって、この環が、完全または部分飽和であり、前記環の炭素原子が、１、２または３つのＲ 2.1.1.1 で互いに独立に置換されていてもよく、前記環の窒素原子が、１、２または３つのＲ 2.1.1.2 で互いに独立に置換されていてもよい、Ｃ 5-10 −ヘテロシクリル−
から選択され、
Ｒ 2.1.1.1 が、ハロゲン、ＨＯ−、Ｏ＝、Ｃ 1-4 −アルキル−、Ｃ 1-4 −アルキル−Ｏ−、Ｃ 1-4 −ハロアルキル−およびＣ 1-4 −ハロアルキル−Ｏ−、Ｃ 3-6 −シクロアルキル−から独立に選択され、
Ｒ 2.1.1.2 が、Ｏ＝、Ｃ 1-4 −アルキル−、Ｃ 1-4 −ハロアルキル−；Ｃ 3-6 −シクロアルキル−、Ｃ 1-4 −アルキル−Ｏ−Ｃ 1-4 −アルキル−、Ｈ（Ｏ）Ｃ−、Ｃ 1-4 −アルキル−（Ｏ）Ｃ−、テトラヒドロフラニルメチル−およびテトラヒドロピラニルメチルから独立に選択され、
Ｒ 2.2 がＲ 2.2.a であり、Ｒ 2.2.a が、Ｈ−Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、Ｃ 3-6 −シクロアルキル−、Ｃ 1-4 −アルキル−Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、Ｃ 3-6 −シクロアルキル−Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、Ｃ 1-4 −ハロアルキル−Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、Ｒ 2.1.1 −Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、Ｃ 1-4 −アルキル−Ｓ（Ｏ） 2 −、Ｃ 1-4 −アルキル−Ｃ（Ｏ）−およびＲ 2.1.1 −Ａ−から独立に選択される、前記〔１〕から〔５〕に記載の式１の化合物。
〔１０〕Ｒ 2 がＲ 2.m であり、Ｒ 2.m が、Ｒ 4 および前記フェニル環の２個の隣接する炭素原子と一緒になって、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ） 2 、ＯおよびＮから独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５または６員のアリールまたはヘテロアリールであって、この環の炭素原子が、１、２または３つのＲ 2.1 で互いに独立に置換されていてもよく、前記環の考えられる利用可能な窒素原子が、１、２または３つのＲ 2.2 で互いに独立に置換されていてもよい、５または６員のアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ 2.1 がＲ 2.1.a であり、Ｒ 2.1.a が、Ｈ、ハロゲン、ＮＣ−、Ｏ＝、ＨＯ−、Ｈ−Ａ−、Ｈ−Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、Ｒ 2.1.1 −Ａ−、Ｃ 1-4 −アルキル−Ａ−、Ｃ 3-6 −シクロアルキル−Ａ−、Ｃ 1-4 −ハロアルキル−Ａ−、Ｒ 2.1.1 −Ｃ 1-4 −アルキレン−Ａ−、Ｃ 1-4 −アルキル−Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、Ｃ 3-6 −シクロアルキル−Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、Ｃ 1-4 −ハロアルキル−Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、Ｒ 2.1.1 −Ｃ 1-4 −アルキレン−Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、Ｒ 2.1.1 −Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、ＨＯ−Ｃ 1-4 −アルキレン−Ａ−、ＨＯ−Ｃ 1-4 −アルキレン−Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、Ｃ 1-4 −アルキル−Ｏ−Ｃ 1-4 −アルキレン−Ａ−およびＣ 1-4 −アルキル−Ｏ−Ｃ 1-4 −アルキレン−Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−から選択され、
Ｒ 2.1.1 がＲ 2.1.1.a であり、Ｒ 2.1.1.a が、
・ Ｒ 2.1.1.1 から独立に選択される１、２または３つの残基で互いに独立に置換されていてもよいアリール−、
・ Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ） 2 、ＯおよびＮから独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するＣ 5-10 −ヘテロアリール−であって、この環の炭素原子が、１、２または３つのＲ 2.1.1.1 で互いに独立に置換されていてもよく、前記環の窒素原子が、１、２または３つのＲ 2.1.1.2 で互いに独立に置換されていてもよい、Ｃ 5-10 −ヘテロアリール−、ならびに
・ Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ） 2 、ＯおよびＮから独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するＣ 5-10 −ヘテロシクリル−であって、この環が、完全または部分飽和であり、前記環の炭素原子が、１、２または３つのＲ 2.1.1.1 で互いに独立に置換されていてもよく、前記環の窒素原子が、１、２または３つのＲ 2.1.1.2 で互いに独立に置換されていてもよい、Ｃ 5-10 −ヘテロシクリル−
から選択され、
Ｒ 2.1.1.1 が、ハロゲン、ＨＯ−、Ｏ＝、Ｃ 1-4 −アルキル−、Ｃ 1-4 −アルキル−Ｏ−、Ｃ 1-4 −ハロアルキル−、Ｃ 1-4 −ハロアルキル−Ｏ−およびＣ 3-6 −シクロアルキル−から独立に選択され、
Ｒ 2.1.1.2 が、Ｏ＝、Ｃ 1-4 −アルキル−、Ｃ 1-4 −ハロアルキル−；Ｃ 3-6 −シクロアルキル−、Ｃ 1-4 −アルキル−Ｏ−Ｃ 1-4 −アルキル−、Ｈ（Ｏ）Ｃ−、Ｃ 1-4 −アルキル−（Ｏ）Ｃ−、テトラヒドロフラニルメチル−およびテトラヒドロピラニルメチルから独立に選択され、
Ｒ 2.2 がＲ 2.2.a であり、Ｒ 2.2.a が、Ｈ−Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、Ｃ 3-6 −シクロアルキル−、Ｃ 1-4 −アルキル−Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、Ｃ 3-6 −シクロアルキル−Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、Ｃ 1-4 −ハロアルキル−Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、Ｒ 2.1.1 −Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、Ｃ 1-4 −アルキル−Ｓ（Ｏ） 2 −、Ｃ 1-4 −アルキル−Ｃ（Ｏ）−およびＲ 2.1.1 −Ａ−から独立に選択される、前記〔１〕から〔５〕に記載の式１の化合物。
〔１１〕Ｒ 2 がＲ 2.n であり、Ｒ 2.n が、アリール−、ピラゾール、チオフェン、フランであって、この環の炭素原子が、１、２、３または４つのＲ 2.1 で互いに独立に置換されていてもよく、前記環の考えられる利用可能な窒素原子が、Ｒ 2.2 で互いに独立に置換されていてもよく、前記環の炭素原子が、１つのＲ 2.3 で置換されていてもよく、前記環の窒素原子が、１つのＲ 2.4 で置換されていてもよい、アリール−、ピラゾール、チオフェン、フランから選択されるか、あるいはＲ 2.n が、
Figure 0006218860
から選択され、
この環の炭素原子が、１、２、３または４つのＲ 2.1 で互いに独立に置換されていてもよく、前記環の考えられる利用可能な窒素原子が、Ｒ 2.2 で互いに独立に置換されていてもよく、前記環の炭素原子が、１つのＲ 2.3 または１つのＲ 2.5 で置換されていてもよく、前記環の窒素原子は、１つのＲ 2.4 で置換されていてもよく、
Ｒ 2.1 がＲ 2.1.a であり、Ｒ 2.1.a が、Ｈ、ハロゲン、ＮＣ−、Ｏ＝、ＨＯ−、Ｈ−Ａ−、Ｈ−Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、Ｒ 2.1.1 −Ａ−、Ｃ 1-4 −アルキル−Ａ−、Ｃ 3-6 −シクロアルキル−Ａ−、Ｃ 1-4 −ハロアルキル−Ａ−、Ｒ 2.1.1 −Ｃ 1-4 −アルキレン−Ａ−、Ｃ 1-4 −アルキル−Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、Ｃ 3-6 −シクロアルキル−Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、Ｃ 1-4 −ハロアルキル−Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、Ｒ 2.1.1 −Ｃ 1-4 −アルキレン−Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、Ｒ 2.1.1 −Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、ＨＯ−Ｃ 1-4 −アルキレン−Ａ−、ＨＯ−Ｃ 1-4 −アルキレン−Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、Ｃ 1-4 −アルキル−Ｏ−Ｃ 1-4 −アルキレン−Ａ−およびＣ 1-4 −アルキル−Ｏ−Ｃ 1-4 −アルキレン−Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−から選択され、
Ｒ 2.1.1 がＲ 2.1.1.a であり、Ｒ 2.1.1.a が、
・ Ｒ 2.1.1.1 から独立に選択される１、２または３つの残基で互いに独立に置換されていてもよいアリール−、
・ Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ） 2 、ＯおよびＮから独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するＣ 5-10 −ヘテロアリール−であって、この環の炭素原子が、１、２または３つのＲ 2.1.1.1 で互いに独立に置換されていてもよく、前記環の窒素原子が、１、２または３つのＲ 2.1.1.2 で互いに独立に置換されていてもよい、Ｃ 5-10 −ヘテロアリール−、ならびに
・ Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ） 2 、ＯおよびＮから独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するＣ 5-10 −ヘテロシクリル−であって、この環が、完全または部分飽和であり、前記環の炭素原子が、１、２または３つのＲ 2.1.1.1 で互いに独立に置換されていてもよく、前記環の窒素原子が、１、２または３つのＲ 2.1.1.2 で互いに独立に置換されていてもよい、Ｃ 5-10 −ヘテロシクリル−
から選択され、
Ｒ 2.1.1.1 が、ハロゲン、ＨＯ−、Ｏ＝、Ｃ 1-4 −アルキル−、Ｃ 1-4 −アルキル−Ｏ−、Ｃ 1-4 −ハロアルキル−、Ｃ 1-4 −ハロアルキル−Ｏ−およびＣ 3-6 −シクロアルキル−から独立に選択され、
Ｒ 2.1.1.2 が、Ｏ＝、Ｃ 1-4 −アルキル−、Ｃ 1-4 −ハロアルキル−；Ｃ 3-6 −シクロアルキル−、Ｃ 1-4 −アルキル−Ｏ−Ｃ 1-4 −アルキル−、Ｈ（Ｏ）Ｃ−、Ｃ 1-4 −アルキル−（Ｏ）Ｃ−、テトラヒドロフラニルメチル−およびテトラヒドロピラニルメチルから独立に選択され、
Ｒ 2.2 がＲ 2.2.a であり、Ｒ 2.2.a が、Ｈ−Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、Ｃ 3-6 −シクロアルキル−、Ｃ 1-4 −アルキル−Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、Ｃ 3-6 −シクロアルキル−Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、Ｃ 1-4 −ハロアルキル−Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、Ｒ 2.1.1 −Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、Ｃ 1-4 −アルキル−Ｓ（Ｏ） 2 −、Ｃ 1-4 −アルキル−Ｃ（Ｏ）−およびＲ 2.1.1 −Ａ−から独立に選択され、
Ｒ 2.3 が、Ｒ 4 と一緒になって、基Ｒ 2.3.a であり、Ｒ 2.3.a が、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ 2.3.1 ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ 2.3.1 ）−、−Ｎ（Ｒ 2.3.1 ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ） 2 Ｎ（Ｒ 2.3.1 ）−、−Ｎ（Ｒ 2.3.1 ）Ｓ（Ｏ） 2 −、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ） 2 −、−Ｃ（Ｒ 2.3.2 ）＝Ｃ（Ｒ 2.3.2 ）−、−Ｃ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ−、−Ｃ（Ｒ 2.3.2 ） 2 −Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ 2.3.2 ） 2 −、−Ｃ（Ｒ 2.3.2 ） 2 Ｎ（Ｒ 2.3.1 ）−、−Ｎ（Ｒ 2.3.1 ）Ｃ（Ｒ 2.3.2 ） 2 −および−Ｃ 1-4 −アルキレン−から選択され、
Ｒ 2.3.1 が、Ｈ、Ｃ 1-4 −アルキル−、Ｃ 1-4 −ハロアルキル−、Ｃ 3-6 −シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、（Ｃ 1-4 −アルキル）−Ｏ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、Ｈ 2 Ｎ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、（Ｃ 1-4 −アルキル）ＨＮ−Ｃ 1-4 −アルキレン−および（Ｃ 1-4 −アルキル） 2 Ｎ−Ｃ 1-4 −アルキレン−から独立に選択され、
Ｒ 2.3.2 が、Ｈ、Ｃ 1-4 −アルキル−、Ｃ 1-4 −ハロアルキル−、Ｃ 3-6 −シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、（Ｃ 1-4 −アルキル）−Ｏ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、Ｈ 2 Ｎ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、（Ｃ 1-4 −アルキル）ＨＮ−Ｃ 1-4 −アルキレン−および（Ｃ 1-4 −アルキル） 2 Ｎ−Ｃ 1-4 −アルキレン−から独立に選択され、
Ｒ 2.4 が、Ｒ 4 と一緒になって、基Ｒ 2.4.a であり、Ｒ 2.4.a が、−Ｎ（Ｒ 2.4.1 ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ 2.4.1 ）−、−Ｎ（Ｒ 2.4.1 ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ） 2 Ｎ（Ｒ 2.4.1 ）−、−Ｎ（Ｒ 2.4.1 ）Ｓ（Ｏ） 2 −、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ） 2 −、−Ｃ（Ｒ 2.4.2 ）＝Ｃ（Ｒ 2.4.2 ）−、−Ｃ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ−、−Ｃ（Ｒ 2.4.2 ） 2 Ｎ（Ｒ 2.4.1 ）−、および−Ｎ（Ｒ 2.4.1 ）Ｃ（Ｒ 2.4.2 ） 2 −、−Ｃ 1-4 −アルキレン−から選択され、
Ｒ 2.4.1 が、Ｈ、Ｃ 1-4 −アルキル−、Ｃ 1-4 −ハロアルキル−、Ｃ 3-6 −シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、（Ｃ 1-4 −アルキル）−Ｏ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、Ｈ 2 Ｎ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、（Ｃ 1-4 −アルキル）ＨＮ−Ｃ 1-4 −アルキレン−および（Ｃ 1-4 −アルキル） 2 Ｎ−Ｃ 1-4 −アルキレン−
から独立に選択され、
Ｒ 2.4.2 は、Ｈ、Ｃ 1-4 −アルキル−、Ｃ 1-4 −ハロアルキル−、Ｃ 3-6 −シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、（Ｃ 1-4 −アルキル）−Ｏ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、Ｈ 2 Ｎ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、（Ｃ 1-4 −アルキル）ＨＮ−Ｃ 1-4 −アルキレン−および（Ｃ 1-4 −アルキル） 2 Ｎ−Ｃ 1-4 −アルキレン−から独立に選択され、
Ｒ 2.5 が、Ｒ 4 と一緒になって、基Ｒ 2.5.a であり、Ｒ 2.5.a が、−Ｃ（Ｒ 2.5.1 ）＝、＝Ｃ（Ｒ 2.5.1 ）−および−Ｎ＝から選択され、
Ｒ 2.5.1 が、Ｈ、Ｃ 1-4 −アルキル−、Ｃ 1-4 −ハロアルキル−、Ｃ 3-6 −シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、（Ｃ 1-4 −アルキル）−Ｏ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、Ｈ 2 Ｎ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、（Ｃ 1-4 −アルキル）ＨＮ−Ｃ 1-4 −アルキレン−および（Ｃ 1-4 −アルキル） 2 Ｎ−Ｃ 1-4 −アルキレン−から独立に選択される、前記〔１〕から〔５〕に記載の式１の化合物。
〔１２〕Ｒ 1 がＲ 1.b であり、Ｒ 1.b がＨであり、
Ｒ 2 がＲ 2.q であり、Ｒ 2.q が、置換基（ａ１）〜（ｑ１）

Figure 0006218860
の中から選択され、
この環の炭素原子が、１、２、３または４つのＲ 2.1 で互いに独立に置換されていてもよく、前記環の考えられる利用可能な窒素原子が、Ｒ 2.2 で互いに独立に置換されていてもよい、前記〔１〕から〔５〕に記載の式１の化合物、またはその塩。
〔１３〕Ｒ 2 がＲ 2.s であり、Ｒ 2.s がフェニル−Ｒ 2.3 であり、
このフェニル環が、１または２つの残基Ｒ 2.1 で置換されていてもよく、
Ｒ 2.1 がＲ 2.1.a であり、Ｒ 2.1.a が、Ｈ、ハロゲン、ＮＣ−、Ｏ＝、ＨＯ−、Ｈ−Ａ−、Ｈ−Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、Ｒ 2.1.1 −Ａ−、Ｃ 1-4 −アルキル−Ａ−、Ｃ 3-6 −シクロアルキル−Ａ−、Ｃ 1-4 −ハロアルキル−Ａ−、Ｒ 2.1.1 −Ｃ 1-4 −アルキレン−Ａ−、Ｃ 1-4 −アルキル−Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、Ｃ 3-6 −シクロアルキル−Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、Ｃ 1-4 −ハロアルキル−Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、Ｒ 2.1.1 −Ｃ 1-4 −アルキレン−Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、Ｒ 2.1.1 −Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、ＨＯ−Ｃ 1-4 −アルキレン−Ａ−、ＨＯ−Ｃ 1-4 −アルキレン−Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、Ｃ 1-4 −アルキル−Ｏ−Ｃ 1-4 −アルキレン−Ａ−およびＣ 1-4 −アルキル−Ｏ−Ｃ 1-4 −アルキレン−Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−から選択され、
Ｒ 2.1.1 がＲ 2.1.1.a であり、Ｒ 2.1.1.a が、
・ Ｒ 2.1.1.1 から独立に選択される１、２または３つの残基で互いに独立に置換されていてもよいアリール−、
・ Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ） 2 、ＯおよびＮから独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するＣ 5-10 −ヘテロアリール−であって、この環の炭素原子が、１、２または３つのＲ 2.1.1.1 で互いに独立に置換されていてもよく、前記環の窒素原子が、１、２または３つのＲ 2.1.1.2 で互いに独立に置換されていてもよい、Ｃ 5-10 −ヘテロアリール−、ならびに
・ Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ） 2 、ＯおよびＮから独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するＣ 5-10 −ヘテロシクリル−であって、この環が、完全または部分飽和であり、前記環の炭素原子が、１、２または３つのＲ 2.1.1.1 で互いに独立に置換されていてもよく、前記環の窒素原子が、１、２または３つのＲ 2.1.1.2 で互いに独立に置換されていてもよい、Ｃ 5-10 −ヘテロシクリル−
から選択され、
Ｒ 2.1.1.1 が、ハロゲン、ＨＯ−、Ｏ＝、Ｃ 1-4 −アルキル−、Ｃ 1-4 −アルキル−Ｏ−、Ｃ 1-4 −ハロアルキル−、Ｃ 1-4 −ハロアルキル−Ｏ−およびＣ 3-6 −シクロアルキル−から独立に選択され、
Ｒ 2.1.1.2 が、Ｏ＝、Ｃ 1-4 −アルキル−、Ｃ 1-4 −ハロアルキル−；Ｃ 3-6 −シクロアルキル−、Ｃ 1-4 −アルキル−Ｏ−Ｃ 1-4 −アルキル−、Ｈ（Ｏ）Ｃ−、Ｃ 1-4 −アルキル−（Ｏ）Ｃ−、テトラヒドロフラニルメチル−およびテトラヒドロピラニルメチルから独立に選択され、
Ｒ 2.s およびＲ 4 が、一緒になって、基（ｒ１）を表し、

Figure 0006218860
(r1)
式中、Ｎ−原子が、−Ｒ 2.2 で置換されていてもよく、
Ｒ 2.2 が、Ｈ−Ａ−Ｃ 1-6 −アルキレン−、Ｃ 3-8 −シクロアルキル−、Ｃ 1-6 −アルキル−Ａ−Ｃ 1-6 −アルキレン−、Ｃ 3-8 −シクロアルキル−Ａ−Ｃ 1-6 −アルキレン−、Ｃ 1-6 −ハロアルキル−Ａ−Ｃ 1-6 −アルキレン−、Ｒ 2.1.1 −Ａ−Ｃ 1-6 −アルキレン−、Ｃ 1-6 −アルキル−Ｓ（Ｏ） 2 −、Ｃ 1-6 −アルキル−Ｃ（Ｏ）−およびＲ 2.1.1 −Ａ−から独立に選択される、前記〔１〕から〔５〕に記載の式１の化合物、またはその塩。
〔１４〕式１’の化合物。

Figure 0006218860
1'
（式中、Ｒ 1 、Ｒ 2 、Ｒ 3 およびＲ 4 は、前記〔１〕から〔１２〕の１項の意味を有する）
〔１５〕医薬として使用するための、前記〔１〕から〔１３〕のいずれか１項に記載の式１の化合物。
〔１６〕喘息およびアレルギー性疾患、胃腸炎症性疾患、好酸球性疾患、慢性閉塞性肺疾患、病原微生物による感染症、関節リウマチならびにアテローム性動脈硬化症の治療用の医薬として使用するための、前記〔１〕から〔１３〕のいずれか１項に記載の式１の化合物。
〔１７〕前記〔１〕から〔１３〕のいずれか１項に記載の１つまたは複数の式１の化合物または薬学的に活性なその塩を含有することを特徴とする、医薬組成物。
〔１８〕ＤＰＰＩ活性阻害剤が治療的有益性を有する疾患の治療または予防の方法であって、治療的にまたは予防的に有効な量の、前記〔１〕から〔１３〕の１項に記載の式１の化合物の、それを必要とする患者への投与を含む方法。
〔１９〕前記〔１〕から〔１３〕のいずれか１項に記載の式１の化合物に加えて、ベータミメティック、抗コリン剤、コルチコステロイド、ＰＤＥ４−阻害剤、ＬＴＤ４−アンタゴニスト、ＥＧＦＲ−阻害剤、ＣＲＴＨ２阻害剤、５−ＬＯ−阻害剤、ヒスタミン受容体アンタゴニスト、ＣＣＲ９アンタゴニストおよびＳＹＫ−阻害剤、ＮＥ−阻害剤、ＭＭＰ９阻害剤、ＭＭＰ１２阻害剤だけでなく、２または３つの活性物質の組合せからもなる群から選択される薬学的に活性な化合物を含む、医薬組成物。

Claims (11)

  1. 式１の化合物またはその塩。
    Figure 0006218860
    （式中、
    Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル−、ハロゲン、ＨＯ−、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−、Ｈ2Ｎ−、Ｃ1-6−アルキル−ＨＮ−、（Ｃ1-6−アルキル）2Ｎ−およびＣ1-6−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＨＮ−から独立に選択されるか、
    または、２つのＲ1は、一緒になって、Ｃ1-4−アルキレンであり、
    Ｒ2は、
    ・ Ｒ2.1から独立に選択される１、２または３つの残基で置換されていてもよく、１つのＲ2.3で置換されていてもよい、アリール−、
    ・ Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、ＯおよびＮから独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するＣ5-10−ヘテロアリール−であって、この環の炭素原子が、１、２または３つのＲ2.1で互いに独立に置換されていてもよく、前記環の窒素原子が、１、２または３つのＲ2.2で互いに独立に置換されていてもよく、前記環の炭素原子が、１つのＲ2.3で置換されていてもよく、前記環の窒素原子が、１つのＲ2.4で置換されていてもよい、Ｃ5-10−ヘテロアリール−、ならびに
    ・ Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、ＯおよびＮから独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するＣ5-10−ヘテロシクリル−であって、この環が、完全または部分飽和であり、前記環の炭素原子が、１、２または３または４つのＲ2.1で互いに独立に置換されていてもよく、前記環の窒素原子が、１、２または３つのＲ2.2で互いに独立に置換されていてもよく、前記環の炭素原子が、１つのＲ2.3または１つのＲ2.5で置換されていてもよく、前記環の窒素原子が、１つのＲ2.4で置換されていてもよい、Ｃ5-10−ヘテロシクリル−
    から選択されるか、あるいは
    ・ Ｒ2およびＲ4は、フェニル環の２個の隣接する炭素原子と一緒になって、５または６員のアリールまたはＳ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、ＯおよびＮから独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５または６員のヘテロアリールであって、この環の炭素原子が、１、２または３つのＲ2.1で互いに独立に置換されていてもよく、前記環の窒素原子が、１、２または３つのＲ2.2で互いに独立に置換されていてもよい、５または６員のアリールまたはヘテロアリール
    であり、
    Ｒ2.1は、Ｈ、ハロゲン、ＮＣ−、Ｏ＝、ＨＯ−、Ｈ−Ａ−、Ｈ−Ａ−Ｃ1-6−アルキレン−、Ｒ2.1.1−Ａ−、Ｃ1-6−アルキル−Ａ−、Ｃ3-8−シクロアルキル−Ａ−、Ｃ1-6−ハロアルキル−Ａ−、Ｒ2.1.1−Ｃ1-6−アルキレン−Ａ−、Ｃ1-6−アルキル−Ａ−Ｃ1-6−アルキレン−、Ｃ3-8−シクロアルキル−Ａ−Ｃ1-6−アルキレン−、Ｃ1-6−ハロアルキル−Ａ−Ｃ1-6−アルキレン−、Ｒ2.1.1−Ｃ1-6−アルキレン−Ａ−Ｃ1-6−アルキレン−、Ｒ2.1.1−Ａ−Ｃ1-6−アルキレン−、ＨＯ−Ｃ1-6−アルキレン−Ａ−、ＨＯ−Ｃ1-6−アルキレン−Ａ−Ｃ1-6−アルキレン−、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−Ｃ1-6−アルキレン−Ａ−およびＣ1-6−アルキル−Ｏ−Ｃ1-6−アルキレン−Ａ−Ｃ1-6−アルキレン−から独立に選択され、
    Ｒ2.1.1は、
    ・ １、２または３つのＲ2.1.1.1で互いに独立に置換されていてもよいアリール−、 ・ Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、ＯおよびＮから独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するＣ5-10−ヘテロアリール−であって、この環の炭素原子が、１、２または３つのＲ2.1.1.1で互いに独立に置換されていてもよく、前記環の窒素原子が、１、２または３つのＲ2.1.1.2で互いに独立に置換されていてもよい、Ｃ5-10−ヘテロアリール−、ならびに
    ・ Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、ＯおよびＮから独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するＣ5-10−ヘテロシクリル−であって、この環が、完全または部分飽和であり、前記環の炭素原子が、１、２または３または４つのＲ2.1.1.1で互いに独立に置換されていてもよく、前記環の窒素原子が、１、２または３つのＲ2.1.1.2で互いに独立に置換されていてもよい、Ｃ5-10−ヘテロシクリル−
    から独立に選択され、
    Ｒ2.1.1.1は、ハロゲン、ＨＯ−、Ｏ＝、Ｃ1-6−アルキル−、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−、Ｃ1-6−ハロアルキル−、Ｃ1-6−ハロアルキル−Ｏ−およびＣ3-8−シクロアルキル−から独立に選択され、
    Ｒ2.1.1.2は、Ｏ＝、Ｃ1-6−アルキル−、Ｃ1-6−ハロアルキル−；Ｃ3-8−シクロアルキル−、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−Ｃ1-6−アルキル−、Ｈ（Ｏ）Ｃ−、Ｃ1-6−アルキル−（Ｏ）Ｃ−、テトラヒドロフラニルメチル−およびテトラヒドロピラニルメチル−から独立に選択され、
    Ｒ2.2は、Ｈ−Ａ−Ｃ1-6−アルキレン−、Ｃ3-8−シクロアルキル−、Ｃ1-6−アルキル−Ａ−Ｃ1-6−アルキレン−、Ｃ3-8−シクロアルキル−Ａ−Ｃ1-6−アルキレン−、Ｃ1-6−ハロアルキル−Ａ−Ｃ1-6−アルキレン−、Ｒ2.1.1−Ａ−Ｃ1-6−アルキレン−、Ｃ1-6−アルキル−Ｓ（Ｏ）2−およびＣ1-6−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ2.1.1−Ａ−から独立に選択され、
    Ｒ2.3およびＲ4は、一緒になって、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ2.3.1）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2.3.1）−、−Ｎ（Ｒ2.3.1）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ2.3.1）−、−Ｎ（Ｒ2.3.1）Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ2.3.2）＝Ｃ（Ｒ2.3.2）−、−Ｃ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ−、−Ｃ（Ｒ2.3.2）2−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ2.3.2）2−、−Ｃ（Ｒ2.3.2）2Ｎ（Ｒ2.3.1）−、および−Ｎ（Ｒ2.3.1）Ｃ（Ｒ2.3.2）2−および−Ｃ1-4−アルキレン−から選択され、
    Ｒ2.3.1は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル−、Ｃ1-6−ハロアルキル−；Ｃ3-8−シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキレン−、（Ｃ1-4−アルキル）−Ｏ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｈ2Ｎ−Ｃ1-4−アルキレン−、（Ｃ1-4−アルキル）ＨＮ−Ｃ1-4−アルキレン−および（Ｃ1-4−アルキル）2Ｎ−Ｃ1-4−アルキレン−から独立に選択され、
    Ｒ2.3.2は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル−、Ｃ1-6−ハロアルキル−；Ｃ3-8−シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキレン−、（Ｃ1-4−アルキル）−Ｏ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｈ2Ｎ−Ｃ1-4−アルキレン−、（Ｃ1-4−アルキル）ＨＮ−Ｃ1-4−アルキレン−および（Ｃ1-4−アルキル）2Ｎ−Ｃ1-4−アルキレン−から独立に選択され、
    Ｒ2.4およびＲ4は、一緒になって、−Ｎ（Ｒ2.4.1）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2.4.1）−、−Ｎ（Ｒ2.4.1）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ2.4.1）−、−Ｎ（Ｒ2.4.1）Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ2.4.2）＝Ｃ（Ｒ2.4.2）−、−Ｃ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ−、−Ｃ（Ｒ2.4.2）2Ｎ（Ｒ2.4.1）−および−Ｎ（Ｒ2.4.1）Ｃ（Ｒ2.4.2）2−、−Ｃ1-4−アルキレン−から選択され、
    Ｒ2.4.1は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル−、Ｃ1-6−ハロアルキル−；Ｃ3-8−シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキレン−、（Ｃ1-4−アルキル）−Ｏ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｈ2Ｎ−Ｃ1-4−アルキレン−、（Ｃ1-4−アルキル）ＨＮ−Ｃ1-4−アルキレン−および（Ｃ1-4−アルキル）2Ｎ−Ｃ1-4−アルキレン−から独立に選択され、
    Ｒ2.4.2は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル−、Ｃ1-6−ハロアルキル−；Ｃ3-8−シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキレン−、（Ｃ1-4−アルキル）−Ｏ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｈ2Ｎ−Ｃ1-4−アルキレン−、（Ｃ1-4−アルキル）ＨＮ−Ｃ1-4−アルキレン−および（Ｃ1-4−アルキル）2Ｎ−Ｃ1-4−アルキレン−から独立に選択され、
    Ｒ2.5およびＲ4は、一緒になって、−Ｃ（Ｒ2.5.1）＝、＝Ｃ（Ｒ2.5.1）−、−Ｎ＝から選択され、
    Ｒ2.5.1は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル−、Ｃ1-6−ハロアルキル−；Ｃ3-8−シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキレン−、（Ｃ1-4−アルキル）−Ｏ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｈ2Ｎ−Ｃ1-4−アルキレン−、（Ｃ1-4−アルキル）ＨＮ−Ｃ1-4−アルキレン−および（Ｃ1-4−アルキル）2Ｎ−Ｃ1-4−アルキレン−から独立に選択され、
    Ｒ3は、ＨまたはＦであり、
    Ｒ4は、Ｆ、Ｃｌ、フェニル−Ｈ2Ｃ−Ｏ−、ＨＯ−、Ｃ1-6−アルキル−、Ｃ1-6−ハロアルキル−、Ｃ3-8−シクロアルキル−、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−、Ｃ1-6−ハロアルキル−Ｏ−、Ｃ1-6−アルキル−ＨＮ−、（Ｃ1-6−アルキル）2−ＨＮ−、Ｃ1-6−アルキル−ＨＮ−Ｃ1-4−アルキレン−および（Ｃ1-6−アルキル）2−ＨＮ−Ｃ1-4−アルキレン−から独立に選択され、
    Ａは、結合であるか、または、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ5）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ5）−Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）（ＮＲ5＝）Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（＝ＮＲ5）2−Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）（ＮＲ5＝）2Ｓ−、−Ｃ（Ｒ5）＝Ｃ（Ｒ5）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（＝ＮＲ5）−、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ5）−、−Ｓ（＝ＮＲ5）2−、−（Ｒ5）（Ｏ）Ｓ＝Ｎ−、−（Ｒ5Ｎ＝）（Ｏ）Ｓ−、および−Ｎ＝（Ｏ）（Ｒ5）Ｓ−から独立に選択され、
    Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル−およびＮＣ−から独立に選択される）
  2. Ｒ1がＲ1.aであり、Ｒ1.aが、Ｈ、Ｃ1-4−アルキル−、ＦおよびＨＯ−から独立に選択される、請求項１に記載の式１の化合物。
  3. Ｒ4がＲ4.aであり、Ｒ4.aが、Ｆ、Ｃｌ、フェニル−Ｈ2Ｃ−Ｏ−、ＨＯ−、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−ハロアルキル−、Ｃ3-6−シクロアルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−およびＣ1-4−ハロアルキル−Ｏ−である、請求項１または２に記載の式１の化合物。
  4. Ｒ4がＲ4.bであり、Ｒ4.bがＦである、請求項１から３のいずれか１項に記載の式１の化合物。
  5. ＡがＡaであり、Ａaが、結合であるか、または、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−（Ｒ5）（Ｏ）Ｓ＝Ｎ−、−（Ｒ5Ｎ＝）（Ｏ）Ｓ−、−Ｎ＝（Ｏ）（Ｒ5）Ｓ−から独立に選択され、Ｒ5がＲ5.aであり、Ｒ5.aが、Ｈ、Ｃ1-4−アルキル−およびＮＣ−から独立に選択される、請求項１から４のいずれか１項に記載の式１の化合物。
  6. 式１’の化合物。
    Figure 0006218860
    （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、請求項１から５のいずれか１項の意味を有する）
  7. 請求項１から５のいずれか１項に記載の式１の化合物を含む、喘息およびアレルギー性疾患、胃腸炎症性疾患、好酸球性疾患、慢性閉塞性肺疾患、病原微生物による感染症、関節リウマチならびにアテローム性動脈硬化症の治療用の医薬組成物。
  8. 請求項１から５のいずれか１項に記載の１つまたは複数の式１の化合物または薬学的に活性なその塩を含有することを特徴とする、医薬組成物。
  9. ＤＰＰＩ活性阻害剤が治療的有益性を有する疾患の治療または予防用の医薬組成物であって、治療的にまたは予防的に有効な量の、請求項１から５のいずれか１項に記載の式１の化合物を含む医薬組成物。
  10. 請求項１から５のいずれか１項に記載の式１の化合物に加えて、ベータミメティック、抗コリン剤、コルチコステロイド、ＰＤＥ４−阻害剤、ＬＴＤ４−アンタゴニスト、ＥＧＦＲ−阻害剤、ＣＲＴＨ２阻害剤、５−ＬＯ−阻害剤、ヒスタミン受容体アンタゴニスト、ＣＣＲ９アンタゴニストおよびＳＹＫ−阻害剤、ＮＥ−阻害剤、ＭＭＰ９阻害剤、ＭＭＰ１２阻害剤だけでなく、２または３つの活性物質の組合せからもなる群から選択される薬学的に活性な化合物を含む、医薬組成物。
  11. ＤＰＰＩ活性阻害剤が治療的有益性を有する疾患の治療または予防用薬剤の製造のための、治療的にまたは予防的に有効な量の、請求項１から５のいずれか１項に記載の式１の化合物の使用。
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