EA030253B1 - Азахиназолиновые ингибиторы атипичной протеинкиназы c - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к соединению формулы (I)или его соли, где R, G и X такие, как определено в описании. Соединение формулы (I) и его соли обладают ингибиторной активностью в отношении aPKC и могут использоваться для лечения пролиферативных заболеваний.

Description

Изобретение относится к соединению формулы (Ι)

или его соли, где К⁷, С и X такие, как определено в описании. Соединение формулы (Ι) и его соли обладают ингибиторной активностью в отношении аΡΚС и могут использоваться для лечения пролиферативных заболеваний.

030253

Область техники, к которой относится изобретение

Оба РКСг и ΡΚΟζ (номера доступа ΝΜ_002740 и ΝΜ_002744 соответственно) определяют атипичный подкласс семейства протеинкиназы С (РКС). аРКС структурно и функционально отличаются от других подклассов РКС, классическая/традиционная и новая, так как их каталитическая активность не зависит от диацилглицерина и кальция (Οηο, Υ., Ги)н, Т., ОдИа. К., Кккатеа, и., 1дагаккг, К., апй ΝίδΙιίζιιΚα. Υ. (1989). Рто!еш кшаке С ζеίа киЬкресгек Ггот га! ЬтаН: кк к!гис!иге, ехртеккюп, и ртореткек. Ргос. №И. Асай. 8с1. И8А 86, 3099-3103). В своей структуре РКСг и ΡΚСζ содержат С-концевой серин/треонинкиназный домен (класс АОС) и Ν-концевую регуляторную область, содержащую домен Ркох Вегп 1 (РВ1), участвующую в белок: белковых взаимодействиях, важных для функции аРКС. На аминокислотном уровне аРКС имеют 72% общую гомологию, однако киназные домены имеют 84% идентичность и отличаются в активном сайте лишь одной аминокислотой. Такая поразительная гомология предполагает, что АТРконкурентный лиганд не будет обладать значительной селективностью в отношении изоформ аРКС.

аРКС вовлечены в большое разнообразие сигнальных путей, обладая как избыточной, так и определенной сигнальной функцией. Обе изоформы возникают как центральные игроки в механизмах, которые регулируют создание и поддержание клеточной полярности в некоторых типах клеток (обзор Згыикк А., апй Окпо, 8. (2006). Тке РАК-аРКС кук!ет: 1еккопк ίη ро1атку. 1. Се11 8а 119, 979-987). Генетическое исследование их функции с использованием мышей с "нокаутом" также показало преобладающую роль ΡΚСζ в регуляции сигнального пути ΝΓ-кВ (Ьекдек, Μ., 8агм, Ь., Матйп, Р., Оитап, А., Вгаип, и., Оатаа, ΙΡ., Сатаско, Г., ^^аζ-Μесο, М.Т., Кеппей, Р.Э., апй Мокса!, 1. (2001). Тагде!ей йгктирйоп оГ !ке ζе!аΡΚС депе геки1!к ίπ Не гшрагтшеп! оГ Не ΝΓ-каппаВ раНгау. Мо1 Се11 8, 771-780), и РКСг в секреции и действии инсулина (Гагеке, К.У., 8а.)ап, М.Р., Υаηд, Н., Ьц Р., Мак!оййек, 8., Оотеег, Υ.Κ., 1г., №ша1, 8., Скок С.8., Кгш, 8., 8ки1тап, О.1., е! а1. (2007). Микс1е-крескгс кпоскои! оГ РКС-1атЬйа гтрайк д1исоке (гапкроП апй шйисек теНЬокс апй НаЬекс купйготек. 1. Скп 1пуек! 117, 2289-2301). Кроме того, обе изоформы вовлечены в патогенез злокачественных новообразований, что является серьезным основанием для использования ингибирования аРКС в качестве нового терапевтического подхода.

РКСг является известным онкогеном немелкоклеточного рака легкого Щ8СЬС). В одном из исследований была показана его сверхэкспрессия на уровне белка в 69% случаев немелкоклеточного рака легких. С этим согласуется тот факт, что ген РКСг (РККС1 находящей на хромосоме 3д26), как было показано, амплифицирован в 36,5% случаев исследованных опухолей Ν8ί'.ΡΟ в том числе в 96% случаев подтипа сквамозно-клеточной карциномы (Кеда1а, К.Р., ^еешк, С., ктиекот Ь., Ккоог, А., Ейе11, Е.8., Ьокке, С.М., апй Гге1йк, А.Р. (2005Ь). А1ур1са1 рго!еш кшаке С ю!а ίκ ап опсодепе ш китап поп-кта11 се11 1ипд сапсег. Сапсег Кек 65, 8905-8911). Амплификация гена 3с]26 также была описана в 44% случаев рака яичников, в том числе в > 70% случаев серозно-эпителиального рака яичников, причем амплификация гена 3с|26 транслируется в повышенную экспрессию белка РКСг. Кроме того, повышенная экспрессия РКСг связана с плохим прогнозом Ν8ίΉί'.' и рака яичников, при которых он может служить диагностическим биомаркером агрессивного варианта заболевания (Ейег, А.М., 8ш, X., Кокеп, Ό.Ο., №1йеп, Ь.К., Скепд, К.^., Бакай, ЕР., Капдо-8шдк, М., Ьи, К.Н., ^атпеке, С.Ь., АНшкоп, Ε.Ν., е! а1. (2005). А1урюа1 РКСю!а сопктЬНек !о роог ртодпокгк Нтоидк 1окк оГ арюа1-Ьака1 ро1атку и сусПп Е оуетехртеккюп ш оуапап сапсег. Ргос. №Н Асай. 8сг. И8А 102, 12519-12524; 2капд, Ь., Ниапд, 1., Υаηд, Ν., Папд, 8., ВатскеИ, А., Огаппакакгк, А., Сайипдод, М.О., О'ВпепНепкшк, А., МаккоЬпо, М., КоЬу, К.Г., е! а1. (2006). 1п!едтакуе депошгс апа1укгк оГ рто!еш кшаке С (РКС) Гашку гйепкйек РКСю!а ак а Ьютаткет и ро!епка1 опсодепе ш оуапап сатсшота. Сапсег Кек 66, 4627-4635). Амплифицированные гены 3с]26 были обнаружены при многих других видах злокачественных новообразований, в том числе при плоскоклеточном раке пищевода ^апд, Υ.Κ, Ски, ΙΥ., Ьио, М.Ь., Ж ΥΡ., 2капд, Υ., Гепд, ΥΈ., 8Ы, Ζ.Ζ., Хи, X., Нап, Υ.Κ, Саг, Υ., е! а1. (2008). АтрНПсакоп оГ РККС1, 1оса!ей ш 3д26, к аккосга!ей \\кк 1утрк пойе теНкНкк ш екоркадеа1 кдиатоик се11 сатсшота. Оепек Скготокотек Сапсег 47, 127-136) и при раке молочной железы (Кофта, Υ., Акгто!о, К., Шдаккппа, Υ., 1кЫдиго, Н., 8Ыга1, 8., СЫкЫта, Т., ккЛатеа, Υ., Ыпкагуа, Т., 8акакг, Т., КиЬо!а, Υ., е! а1. (2008). Тке оуетехртеккюп и а1!егей 1осаНакоп оГ !ке а!ургса1 рто!еш кшаке С 1ашЬйа/ю!а ш Ьгеак! сапсег согге1а!ек \\кк Не раНо1одю !уре оГ !кеке !итогк. Нит Ра!ко1 39, 824-831), что предполагает также возможное участие РКСг в патогенезе этих заболеваний.

При Ν8ίΉ8 основная функция РКСг заключается в запуске трансформированного роста посредством сигнальной оси Кас1/РАК/МЕК/ЕКК. Тем не менее, РКСг также влияет на выживание при Ν8ΟΤ8, устойчивость к химиотерапии и инвазии посредством различных путей (обзор Гге1йк, А.Р., апй Кеда1а, К.Р. (2007). Рто!еш кшаке С ю!а: китап опсодепе, ртодпоккс тагкег апй Нетареикс !агде!. Ркагтасо1 Кек 55, 487-497). При раке яичника трасформированный рост коррелирует с нарушенной полярностью эпителиальных клеток и повышенной экспрессией цикла Е (Ейег е! а1., 2005), что предполагает возможное влияние РКСг на фенотип рака через множественные механизмы. Убедительные доказательства предполагают, что ингибирование РКСг может быть эффективным терапевтическим подходом для борьбы с опухолями, отличающимися повышенной экспрессией РКСг. На трансгенных моделях мыши с повышенной активностью РКСг в толстой кишке более восприимчивы к канцероген-индуцированному канцерогенезу толстого кишечника, а экспрессия мутантного варианта с потерей киназы РКСг блокирует

- 1 030253

трансформацию клеток кишечника под действием онкогенного Как (Миггау, Ν.Κ., 1ат1екоп, Ь., Уи, ^., Ζ1ι;πι§. 1., Ооктеп-Ро1аг, Υ., 8гег, Ό., Апак1ак1аб1к, Р., Оа1акса, Ζ., Ткотркоп, Е.А., апб Рге1бк, А.Р. (2004). Рго1с1п кшаке С4о1а ίκ гецшгеб Гог Как !гапкГогтакоп апб со1оп сагсшодепекгк ίη νί\Ό. ί. Се11 Вю1 164, 797802). Наконец, генетическое или фармакологическое ингибирование РКСг производным золота - ауротиомалатом (АТМ)- блокирует рост клеток №СЬС в мягком агаре и значительно снижает объем опухоли на моделях ксенотрансплантантов ЖС.ЪС (Кеда1а, К.Р., Ткотркоп, Е.А. и Рге1бк, А.Р. (2008). А1урюа1 рго!еш кшаке С ю!а ехргеккюп апб аиго!к1ота1а!е кепккгуку ίη китап 1ипд сапсег се11к. Сапсег Кек 68, 58885895; Кеда1а, К.Р., ^еетк, С, 1ат1екоп, Ь., Сор1апб, 1.А., Ткотркоп, Е.А., и Рге1бк, А.Р. (2005а). А1урюа1 рго!еш кшаке Сю1а р1аук а сгШса1 го1е ш китап 1ипд сапсег се11 дгог!к и !итопдешску. 1. Вю1 Скет 280, 31109-31115).

Несмотря на высокую степень сходства изоформ аРКС роль РКСζ при злокачественных опухолях отличается от роли РКСг. РКСζ играет важную роль в выживании клеток №СЬС за счет фосфорилирования и антагонизма проапоптотических эффектов Вах в ответ на никотин (Хш, М., Оао, Р., Мау, ^.8., Р1адд, Т., апб Оепд, X. (2007). Рго!еш кшаке С/е1а акгода!ек 1ке ргоарор!окс Гипскоп оГ Вах 1кгоидк ркокркогу1а!юп. 1. Вю1. Скет. 282, 21268-21277). Активность РКСζ также связана с устойчивостью в отношении широкого числа цитотоксических и генотоксических средств. Например, в лейкозных клетках человека сверхэкспрессия РКСζ обеспечивает резистентность против 1-Р-Э-арабинофуранозилцитозина (АгаС), даунорубицина, этопозида и митоксантрон-индуцированного апоптоза (Ркотепко, К., Роккоп-Вюка!, Р., ВШегеу, С, Ве1оп, 1.Р., Оатбо, С, 8о1агу, Е., апб ВекагеЬ, А. (2002). А1урюа1 рго!еш кшаке С /е1а ак а 1агде1 Гог скетокепкШ/акоп оГ 1итог се11к. Сапсег Кек 62, 1815-1821; Р1о, I., Нетапбе/, Н., Кок1кадеп, О., Ьаикег, Ό., Роттгег, Υ., и Ьаигеп1, О. (2002). Оуегехргеккюп оГ 1ке а!урюа1 рго!еш кшаке С /е1а гебисек 1оро1котегаке II са!а1укс аскуку, с1еауаЬ1е сотр1ехек Гогтакоп, и бшд-шбисеб су!о1ох1ску ίπ топосуйс И937 1еикет1а се11к. 1. Вю1 Скет 277, 31407-31415). Кроме того, ингибирование активности РКСζ посредством экспрессии мутанта с потерей киназы сенсибилизирует лейкозные клетки в отношении цитотоксических эффектов этопозида как ш укго, так и ш угуо (Ркотепко е! а1., 2002). А1ур1са1 рго!еш кшаке С геди1а!ек биа1 ра!кгаук Гог бедгабакоп оГ !ке опсодетс соаскуа!ог 8КС-3/А1В1. Мо1 Се11 29, 465-476), и утверждается, что оба эти белка играют роль в резистентности к тамоксифену при раке молочной железы (1отк, Е., Ьогб, С.Р, апб Аккгокк, А. (2009). Рага11е1 ΡΝΛί и сотроипб ксгеепк гбепкГу !ке РЭК1 ра!кгау ак а 1агде1 Гог 1атох1Геп кепкШ/акоп. Вюскет. 1. 417, 361-370; Оккогпе, С.К., Вагбои, V., Норр, Т.А., Скатпекк, О.С., НккепЬеск, 8.О., Рициа, 8.А., ^опд, 1., А11геб, О.С., С1агк, О.М., и 8ск1ГГ, К. (2003). Ко1е оГ !ке ек!годеп гесер!ог соаскуаЮг А1В1 (8КС-3) и НЕК-2/пеи т 1атох1Геп гек1к!апсе т Ьгеак! сапсег. 1. N11 Сапсег 1пк1 95, 353-361). Вместе эти исследования предполагают, что ингибирование активности РКСζ может оказывать прекрасные терапевтические эффекты, действуя как хемосенсибилизатор в отношении большого числа обычно используемых хемотоксических средств в клинической практике.

Еще одно свидетельство того, что низкомолекулярное ингибирование РКСζ может иметь важные терапевтические преимущества, недавно было обнаружено на моделях опухолей, которые связывают сигнальный путь РКСζ с путем тТОК. РКСζ конститутивно активируется при фолликулярной лимфоме и он был идентифицирован в качестве новой мишени терапевтического антитела против СО20 рутуксимаба (Ъекеих, Ь., Ьаигеп!, О., Ьаигеп!, С., Кгдо, М., В1апс, А., ОИуе, Ό., апб Ве/отЬек, С. (2008). РКС /е1а тТОК ра!кгау: а пег 1агде1 Гог гкихгтаЬ 1кегару т Го1кси1аг 1утркота. В1ооб 111, 285-291). Ритуксимаб ингибирует пролиферацию фолликулярной лимфомы путем нацеливания на путь РКСζ-МАРК-тТОК, что предполагает, что РКСζ является как мишенью ритуксимаба, так и клеточным регулятором его противолейкозного эффекта. Регуляция пути тТОК/р7086К с помощью РКСζ также участвует в переходе клеток рака простаты в андроген-независимый статус (1поие, Т., Υоκк^ба, Т., 8Ыт1/и, Υ., КоЬауакЫ, Т., Υатаκак^, Т., Тоба, Υ., 8едага, Т., Като1о, Т., Nакати^а, Е., апб Одага, О. (2006). Кециггетеп! оГ апбгодеп-берепбеп! аскуакоп оГ рго!еш кгпаке С/е1а Гог апбгодеп-берепбеп! се11 ргокГегакоп т РЖ'.’аР Се11к и кк го1ек ш Капккюп 1о апбгодеп-тберепбеп! се11к. Мо1. Епбосгто1. 20, 3053-3069). Наконец, мыши, содержащие гомозиготную делецию Раг4, отрицательный регуляторный элемент РКСζ, демонтируют крайне повышенную активность РКСζ. У этих мышей спонтанно развиваются опухоли простаты и эндометрия и усиливается Как-индуцированный канцерогенез легких в соответствии с ролью РКСζ при раке легких (Оагаа-Сао, I., Эигап, А., Со11або, М., Саггаксока, М.Р, Магйп-СаЬакего, 1., Р1огек, РМ., П1а/-Месо, М.Т., Мокса!, 1., и 8еггапо, М. (2005). Титоиг-кирргеккюп аскуку оГ 1ке ргоарор!окс геди1а!ог Раг4. ЕМВО Кер 6, 577-583; 1окЫ, 1., Ретапбе/-Магсок, Р.Р, Оаке/, А., Атапску, К., Ьшагек, РР., Эигап, А., Ра1кгоке, Р., Ьекдек, М., Сапатего, М., Со11або, М., е! а1. (2008). Раг-4 шЫЬкк Ак! и кирргеккек Как-шбисеб 1ипд !итопдепекгк. ЕМВО 1. 27, 2181-2193).

Существует необходимость в ингибиторах аРКС для применения в качестве фармацевтических средств.

- 2 030253

Сущность изобретения

Изобретение относится к соединению формулы (I)

или его соли, где К⁷, О и X такие, как определено в настоящем документе.

Соединение формулы (I) и его соли обладают ингибиторной активностью в отношении аРКС и могут использоваться для лечения заболеваний или расстройств, связанных с аРКС.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль вместе по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или эксципиентом.

В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения индивида, страдающего заболеванием или расстройством, связанным с аРКС, включающему введение индивиду соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.

Подробное описание изобретения

I. Определения.

"Приблизительно", как используется в настоящем описании при ссылке на измеряемую величину, такую как количество, промежуток времени и т.п., обозначает и включает разумное количество вариантов величин, как, например, ±10% от указанной величины. Например, фраза "приблизительно 50" включает разумное количество вариантов величины 50, таких как ±10% от численного значения 50 или от 45 до 55.

"Алкил" или "алкильная группа" относится к монорадикальной разветвленной или неразветвленной насыщенной углеводородной цепи. Примеры включают, но ими не ограничиваются, метил, этил, нпропил, н-бутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил, н-октил, н-нонил, н-децил, изопропил, трет-бутил, изобутил и т.п. Алкильные группы обычно состоят из 1-10 атомов углерода, например 1-6 атомов углерода или 1-4 атомов углерода, и могут быть замещенными или незамещенными.

"Алкилен" или "алкиленовая группа" относится к двухрадикальной разветвленной или неразветвленной насыщенной углеводородной цепи. Примеры включают, но ими не ограничиваются, метиленовые (-СН₂-), этиленовые изомеры (-СН(СН₃)- и -СН₂СН₂-), пропиленовые изомеры (-СН(СН₃)СН₂-, СН(СН₂СН₃)-, -С(СН₃)₂- и -СН₂СН₂СН₂-) и т.п. Алкиленовые группы обычно состоят из 1-10 атомов углерода, например 1-6 атомов углерода, и могут быть замещенными или незамещенными.

"Алкенил" или "алкенильная группа" относится к монорадикальной разветвленной или неразветвленной углеводородной цепи, содержащей по меньшей мере одну двойную связь. Примеры включают, но ими не ограничиваются, этенил, 3-бутен-1-ил, 2-этенилбутил, и 3-гексен-1-ил. Алкенильные группы обычно состоят из 2-10 атомов углерода, например, 2-6 атомов углерода или 2-4 атомов углерода, и могут быть замещенными или незамещенными.

" Алкинил" или "алкинильная группа" относится к монорадикальной разветвленной или неразветвленной углеводородной цепи, содержащей по меньшей мере одну тройную связь. Примеры включают, но ими не ограничиваются, этинил, 3-бутин-1-ил, пропинил, 2-бутин-1-ил и 3-пентин-1-ил. Алкинильные группы обычно состоят из 2-10 атомов углерода, например 2-6 атомов углерода или 2-4 атомов углерода, и могут быть замещенными или незамещенными.

"Арил" или "арильная группа" относится к фенилу и 7-15-членным монорадикальным бициклическим или трициклическим углеводородным кольцевым системам, включая кольцевые системы с мостиковой связью, спиро и/или конденсированные кольцевые системы, в которых по меньшей мере одно из колец является ароматическим. Арильные группы могут быть замещенными или незамещенными. Примеры включают, но ими не ограничиваются, нафтил, инданил, 1,2, 3,4-тетрагидронафталенил, 6,7,8,9тетрагидро-5Н-бензоциклогептенил и 6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептенил. Арильная группа может содержать 6 (т.е. фенил) или от 9 до 15 атомов кольца, например 6 (т.е. фенил) или от 9 до 11 атомов кольца, например 6 (т.е. фенил), 9 или 10 атомов кольца.

"Арилен" или "ариленовая группа" относится к фенилену (-С6Н4-) или 7-15-членным двухрадикальным бициклическим или трициклическим углеводородным кольцевым системам, включая кольцевые системы с мостиковой связью, спиро и/или конденсированные кольцевые системы, в которых по меньшей мере одно из колец является ароматическим. Ариленовые группы могут быть замещенными или незамещенными. Например, ариленовая группа может содержать 6 (т.е. фенилен) или 9-15 атомов кольца; например, 6 (т.е. фенилен) или 9-11 атомов кольца; например, 6 (т.е. фенилен), 9 или 10 атомов кольца. Ариленовая группа также может включать кольцевые системы, замещенные на углеродах кольца одним или несколькими функциональными группами -ОН (которые могут быть дополнительно таутомеризованы с получением кольцевой группы С=О).

- 3 030253

"Арилалкил" или "арилалкильная группа" относится к алкильной группе, в которой атом водорода заменен на арильную группу, где алкильная группа и арильная группа такие, как определено ранее (т.е. арилалкил-). Арилалкильные группы могут быть замещенными или незамещенными. Примеры включают, но ими не ограничиваются, бензил (С₆Н₅СН2-).

"Циклоалкил" или "циклоалкильные группы" относится к монорадикальной неароматической карбоциклической кольцевой системе, которая может быть насыщенной или ненасыщенной, замещенной или незамещенной, и может быть моноциклической, бициклической или трициклической, и может иметь мостиковую связь, быть спиро и/или конденсированной. Примеры включают, но ими не ограничиваются, циклопропил, циклопропенил, циклобутил, циклобутенил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, норборнил, норборненил, бицикло[2.2.1]гексан, бицикло [2.2.1] гептан, бицикло[2.2.1]гепен, бицикло[3.1.1]гептан, бицикло[3.2.1]октан, бицикло[2.2.2]октан, бицикло[3.2.2]нонан, бицикло[3.3.1]нонан и бицикло[3.3.2]декан. Циклоалкильная группа может содержать от 3 до 10 атомов кольца, например, от 3 до 7 атомов кольца (например, 3 атомов кольца, 5 атомов кольца, 6 атомов кольца или 7 атомов кольца).

"Циклоалкилалкил" или "циклоалкилалкильная группа" относится к алкильной группе, в которой атом водорода заменен на циклоалкильную группу, где алкильная группа и циклоалкильная группа такие, как определено выше (т.е. циклоалкилалкил-). Циклоалкилалкильные группы могут быть замещенными или незамещенными. Примеры включают, но ими не ограничиваются, циклогексилметил (С6Н11СН2-).

"Галогеналкил" или "галогеналкильная группа" относится к алкильным группам, в которых один или несколько атомов водорода заменены на атомы галогена. Галогеналкил включает как насыщенные алкильные группы, так и ненасыщенные алкенил и алкинильные группы, такие как, например, -СР₃, -СНР₂, -СН₂Р, -СР₂СР₃, -СНРСР₃, -СН₂СР₃, -СР₂СН₃, -СНРСН₃, -СР₂СР₂СР₃, -СР₂СН₂СН₃, -СР=СР₂, -СС1=СН₂, -СВг=СН₂, -С1=СН₂, -С=С-СР₃, -СНРСН₂СН₃ и -СНРСН₂СР₃.

"Галоген" включает атомы фтора, хлора, брома и йода.

"Гетероарил" или "гетероарильная группа" относится к (а) 5- и 6-членным моноциклическим ароматическим кольцам, которые содержат, кроме атома(ов) углерода, по меньшей мере один гетероатом, такой как азот, кислород или сера, и (Ь) 7-15-членным бициклическим и трициклическим кольцам, которые содержат, кроме атома(ов) углерода, по меньшей мере один гетероатом, такой как азот, кислород или сера, и в котором по меньшей мере одно из колец является ароматическим. Гетероарильные группы могут быть замещенными или незамещенными и могут иметь мостиковую связь, быть спиро и/или конденсированными. Примеры включают, но ими не ограничиваются, 2,3-дигидробензофуранил, 1,2дигидрохинолинил, 3,4-дигидроизохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, 1,2,3,4тетрагидрохинолинил, бензоксазинил, бензтиазинил, хроманил, фуранил, 2-фуранил, 3-фуранил, имидазолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, оксазолил, пиридинил, 2-, 3- или 4-пиридинил, пиримидинил, 2-, 4- или 5-пиримидинил, пиразолил, пирролил, 2- или 3-пирролил, пиразинил, пиридазинил, 3или 4-пиридазинил, 2-пиразинил, тиенил, 2-тиенил, 3-тиенил, тетразолил, тиазолил, тиадиазолил, триазинил, триазолил, пиридин-2-ил, пиридин-4-ил, пиримидин-2-ил, пиридазин-4-ил, пиразин-2-ил, нафтиридинлил, птеридинил, фталазинил, пуринил, аллоксазинил, бензимидазолил, бензофуранил, бензофуразанил, 2Н-1-бензопиранил, бензотиадиазин, бензотиазинил, бензотиазолил, бензотиофенил, бензоксазолил, циннолинил, фуропиридинил, индолинил, индолизинил, индолил или 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолил, 3Н-индолил, хиназолинил, хиноксалинил, изоиндолил, изохинолинил, 10-азатрицикло[6,3,1,0^2,7]додека2(7), 3,5-триенил, 12-окса-10-азатрицикло[6,3,1,0^2,7]додека-2(7), 3,5-триенил, 12азатрицикло [7.2.1.0^2,7]додека-2(7), 3,5-триенил, 10-азатрицикло [6,3,2,0^2,7]тридека-2(7), 3,5-триенил,

2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[б]азепинил, тетрагидробензо[Ь]азепин-2-онил, тетрагидробензо[е][1,4] диазепин-5-онил, тетрагидро-7-окса-бензоциклогептенил, тетрагидробензо[е][1,3]диазепин-3-онил,

1,3,4,51,2,3,45,6,8,91,2,4,51.3.4.5- тетрагидробензо[б]азепин-2-онил,

2.3.4.5- тетрагидробензо[с]азепин-1-онил,

2.3.4.5- тетрагидро-1Н-бензо[е][1.4]диазепинил,

2.3.4.5- тетрагидро-1Н-бензо[Ь]азепинил,

3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]диоксепинил, 3,4-дигидро-2Нбензо[1][1,4]оксазепин-5-онил, 6,7,8,9-тетрагидро-5-тиа-8-азабензоциклогептенил, 5,5-диоксо-6,7,8,9тетрагидро-5-тиа-8-азабензоциклогептенил и 2,3,4,5-тетрагидробензо[1][1,4]оксазепинил. Например, гетероарильная группа может содержать 5, 6 или 8-15 атомов кольца. В качестве еще одно примера гетероарильная группа может содержать от 5 до 10 атомов кольца, например 5, 6, 9 или 10 атомов кольца.

"Гетероарилалкил" или "гетероарилалкильная группа" относится к алкильной группе, в которой атом водорода замещен гетероарильной группой, где алкильная группа и гетероарильная группа такие, как определено выше (т.е. гетероарилалкил-). Гетероарилалкильные группы могут быть замещенными или незамещенными. Примеры включают, но ими не ограничиваются, изомеры пиридинилметила

"Гетероциклоалкил" или "гетероциклоалкильная группа" относится к 3-15-членным моноцикличе- 4 030253

ским, бициклическим и трициклическим неароматическим кольцам, которые могут быть насыщенными или ненасыщенными, могут быть замещенными или незамещенными, могут иметь мостиковую связь, быть спиро и/или конденсированными, и которые содержат, кроме атома(ов) углерода, по меньшей мере один гетероатом, такой как азот, кислород, сера или фосфор. Примеры включают, но ими не ограничиваются, тетрагидрофуранил, пирролидинил, пирролинил, имидазолидинил, имидазолинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиперидил, пиперазинил, индолинил, изоиндолинил, морфолинил, тиоморфолинил, гомоморфолинил, гомопиперидил, гомопиперазинил, тиоморфолинил-5-оксид, тиоморфолинил-8,8диоксид, пирролидинил, тетрагидропиранил, пиперидинил, тетрагидротиенил, гомопиперидинил, гомотиоморфолинил-8,8-диоксид, оксазолидинонил, дигидропиразолил, дигидропирролил, дигидропиразинил, дигидропиридинил, дигидропиримидинил, дигидрофурил, дигидропиранил, тетрагидротиенил-5оксид, тетрагидротиенил-8,8-диоксид, гомотиоморфолинил-5-оксид, хинуклидинил, 2-окса-5азабицикло [2.2.1] гептанил, 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октанил, 3,8-диазабицикло [3.2.1] октанил, 2,5диазабицикло [2.2.1] гептанил, 3,8-диазабицикло[3.2.1]октанил, 3,9-диазабицикло[4.2.1]нонанил, 2,6диазабицикло [3.2.2] нонанил, [ 1,4]оксафосфинанил-4-оксид, [ 1,4]азафосфинанил-4-оксид,

[1.2] оксафосфоланил-2-оксид, фосфинанил-1-оксид, [1,3]азафосфолидинил-3-оксид,

[1.3] оксафосфоланил-3-оксид и 7-оксабицикло [2.2.1] гептанил. Гетероциклоалкильная группа может содержать, кроме атома(ов) углерода, по меньшей мере один азот, кислород или сера. Например, гетероциклоалкильная группа может содержать, кроме атома(ов) углерода, по меньшей мере один азот или кислород. Гетероциклоалкильная группа может содержать, кроме атома(ов) углерода, по меньшей мере один азот. Гетероциклоалкильная группа может содержать атомы углерода и 1 или 2 атома азота. Гетероциклоалкильная группа может содержать атомы углерода и атом кислорода. Гетероциклоалкильная группа может содержать атомы углерода, атом азота и атом кислорода. Гетероциклоалкильная группа может содержать атомы углерода, атом азота и атом серы. Гетероциклоалкильная группа может содержать атомы углерода и атом серы. Гетероциклоалкильная группа может содержать от 3 до 10 атомов кольца. Гетероциклоалкильная группа может содержать от 3 до 7 атомов кольца. Гетероциклоалкильная группа может содержать от 5 до 7 атомов кольца, например, 5 атомов кольца, 6 атомов кольца или 7 атомов кольца. Если не указано другого, вышеуказанные гетероциклоалкильные группы могут быть Сприсоединенными или Ν-присоединенными, если такое возможно, и приводит к образованию стабильной структуры. Например, пиперидинил может быть пиперидин-1-илом (Ν-присоединенный) или пиперидин-4-илом (С-присоединенный).

"Гетероциклоалкилен" или "группа гетероциклоалкилена" относится к двухрадикальным 3-15членным моноциклическим, бициклическим или трициклическим неароматическим кольцевым системам, которые может быть насыщенными или ненасыщенными, могут быть замещенными или незамещенными, может иметь мостиковую связь, быть спиро и/или конденсированными, и которые содержат, кроме атома(ов) углерода, по меньшей мере один гетероатом, такой как азот, кислород, сера или фосфор. Примеры включают, но ими не ограничиваются, изомеры азридинилена

( )· Группа гетероциклоалкилена может содержать, кроме

атома(ов) углерода, по меньшей мере один азот, кислород или серу. Группа гетероциклоалкилена может содержать, кроме атома(ов) углерода, по меньшей мере один азот или кислород. Группа гетероциклоалкилена может содержать, кроме атома(ов) углерода, по меньшей мере один азот. Например, группа гетероциклоалкилена может содержать от 3 до 10 атомов кольца; например, от 3 до 7 атомов кольца. Группа гетероциклоалкилена может содержать от 5 до 7 атомов кольца, например, 5 атомов кольца, 6 атомов кольца или 7 атомов кольца. Если не указано другого, вышеуказанные группы гетероциклоалкилена могут быть С-присоединенными и/или Ν-присоединенными, если такое возможно и приводит к образованию стабильной структуры. Группа гетероциклоалкилена может также включать кольцевые системы, замещенные на углеродах кольца одним или несколькими функциональными группами -ОН (которые дополнительно могут быть таутомеризованы и давать кольцевую группу С=О) и/или замещенные на атоме серы кольца одним (1) или двумя (2) атомами кислорода с получением групп 8=О или 8О₂, соответственно, и/или замещенные на фосфоре кольца атомом кислорода с получением Р=О.

" Гетероциклоалкилалкил" или "гетероциклоалкилалкильная группа" относится к алкильной группе, в которой атом водорода замещен гетероциклоалкильной группой, где алкильная группа и гетероциклоалкильная группа такие, как определено выше (т. е. гетероциклоалкилалкил-). Гетероциклоалкилалкильные группы могут быть замещенными или незамещенными. Примеры включают, но ими не ограничиваются, пирролидинилметил (С₄Н^СН₂-).

"Фармацевтически приемлемый" относится к физиологически переносимым материалам, которые при введении человеку обычно не вызывают аллергическую или другие неблагоприятные реакции, такие как расстройство желудка, головокружение и т. п.

" Фармацевтическая композиция" относится к композиции, которая может использоваться для лече- 5 030253

ния заболевания, состояния или расстройства человека.

"Псевдогалоген" относится к -ОСЫ, -δΟΝ, -СР₃ и -СЫ.

"Стабильное" или "химически стабильное" относится к соединению, которое достаточно устойчиво и может быть выделено с пригодной степенью чистоты из реакционной смеси. Настоящее изобретение относится только к получению стабильных соединений. Если списки альтернативных заместителей включают представителей, которые, вследствие своей валентности, химической стабильности или по другим причинам, не могут быть использованы для замены определенной группы, то список следует учитывать в контексте тех элементов списка, которые подходят для замены конкретной группы. Например, К¹ может быть С^алкилом, необязательно замещенным 1-13 К¹⁹; если К¹ представляет собой метил, то метильная группа необязательно представляет собой замещенный 1-3 К¹⁹.

"Терапевтически эффективное количество" относится к количеству соединения, достаточному для ингибирования, остановки или улучшения нарушения или состояния, на которое направлено лечение конкретного индивида или популяции индивидов. Например, у человека и других млекопитающих терапевтически эффективное количество может быть определено экспериментально в лаборатории или в клинических условиях или может быть количеством, требуемым в соответствии с рекомендациям Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, США, или аналогичного Управления другой страны, в случае конкретного заболевания и индивида, получающего лечение. Следует иметь в виду, что определение соответствующих лекарственных форм, количества и путей введения находится в пределах квалификации среднего специалиста в области фармацевтики и медицины.

"Лечение" относится к острому или профилактическому снижению или облегчению по меньшей мере одного симптома или признака, связанного или вызванного заболеванием, на которое направлено лечение. Например, лечение может включать снижение нескольких симптомов заболевания или полное исчезновение заболевания.

II. Соединения.

Соединения по настоящему изобретению определены вариантами осуществления со следующей нумерацией. Если в варианте осуществления с большим номером дана отсылка к множеству ранее описанных вариантов осуществления с маленьким номером в альтернативе и этот вариант содержит новое ограничение, не указанное в вариантах осуществления с маленьким номером, то вариант осуществления с большим номером включает описание всех и каждой альтернативы. Например, если вариант осуществления 2 ссылается на вариант осуществления 1 и содержит ограничения, отсутствующие в варианте осуществления 1, вариант осуществления 3 ссылается на варианты осуществления 1 или 2 и содержит ограничение(я), отсутствующее в вариантах осуществления 1 или 2, а вариант осуществления 4 ссылается на любой из вариантов осуществления 1-3 и содержит ограничение(я), отсутствующие в вариантах осуществления 1, 2 или 3, то вариант осуществления 4 включает полное описание рода с ограничениями вариантов осуществления 1 и 4, полное описание рода с ограничениями вариантов осуществления 2 и 4 (т. е. 1, 2 и 4) и полное описание рода с ограничениями вариантов осуществления 3 и 4 (т.е. 1, 3 и 4, и 1, 2, 3 и 4). Например, если вариант осуществления 1 представляет собой соединение формулы (I), где К⁷, К⁸ и К⁹ независимо определены как алкил или арил, вариант осуществления 2 представляет собой соединение варианта осуществления 1, где К⁷ определен как алкил, вариант осуществления 3 представляет собой соединение вариантов осуществления 1 или 2, где К⁸ определен как алкил, и вариант осуществления 4 представляет собой соединение любого из вариантов осуществления 1-3, где К⁹ определен как алкил, то вариант осуществления 4 представляет собой полное описание рода с ограничениями вариантов осуществления 1 и 4 (т.е. соединение формулы (I), в котором К⁷ и К⁸ представляют собой алкил или арил, и К⁹ представляет собой алкил), полное описание рода с ограничениями вариантов осуществления 2 и 4 (т. е. соединение формулы (I), в котором К⁸ представляет собой алкил или арил, и К⁷ и К⁹ представляют собой алкил), полное описание рода с ограничениями вариантов осуществления 3 и 4 (т. е. соединение формулы (I), в котором К⁷ представляет собой алкил или арил, и К⁸ и К⁹ представляют собой алкил; и соединение формулы (I), в котором все К⁷, К⁸ и К⁹ представляют собой алкил). В этом случае следует отметить, что если вариант осуществления с большим номером ссылается на вариант осуществления с маленьким номером и содержит ограничения для рода(ов), отсутствующие в варианте осуществления с маленьким номером, то вариант осуществления с большим номером следует понимать с условием отсутствия пропущенных групп(ы). Например, если вариант осуществления 1 указывает на соединение формулы (I), в котором X представляет собой Н, С_1-1оалкил или -С(=О)К²⁸, вариант осуществления 2 указывает на соединение варианта осуществления 1, в котором X представляет собой Н или Сыоалкил, и вариант осуществления 3 указывает на соединение вариантов осуществления 1 или 2, в которых К²⁸ представляет собой алкил, то вариант осуществления 3 определяет род с ограничениями вариантов осуществления 1 и 3 и род с ограничением вариантов осуществления 2 и 3 (т.е. 1, 2 и 3). В роде, определенном путем ограничений вариантов осуществления 2 и 3, X не может быть -С(=О)К²⁸; следовательно, этот род следует понимать с условием отсутствия определения К²⁸=алкил в варианте осуществления 3 (т.е. род вариантов осуществления 2 и 3 имеет тот же объем притязаний, как и род варианта осуществления 2).

Соединения по настоящему изобретению определены в настоящем описании с помощью структур- 6 030253

ных формул, в которых отсутствует конкретное массовое число или отношение изотопов образующих атомов. Предполагается, что настоящее изобретение включает соединения, в которых образующие атомы присутствуют в любом соотношении изотипных форм. Например, атомы углерода могут присутствовать в любом соотношении ¹²С, ¹³С и ¹⁴С, атомы водорода могут присутствовать в любом соотношении ¹Н, ²Н и ³Н; и т.п. Предпочтительно образующие атомы в соединениях по настоящему изобретению присутствуют в своих природных отношениях изотопных форм.

Вариант осуществления 1.

Соединение формулы (I)

или его фармацевтически приемлемая соль, где

С представляет собой группу формулы

X выбран из 5-6-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного 1-6 К¹⁹ и ЫК²⁴К²⁸;

К⁷ выбран из Н, С_3-6циклоалкила и -ОК²⁰;

К¹², К¹³, К¹⁴, К¹⁵ независимо выбраны из Н, С1-6алкила, необязательно замещенного 1-13 К¹⁹, С2-6алкенила, необязательно замещенного 1-11 К¹⁹, С2-6алкинила, необязательно замещенного 1-9 К¹⁹, С6-11арила, необязательно замещенного 1-11 К¹⁹, С7-16арилалкила, необязательно замещенного 1-19 К¹⁹, С3-11 циклоалкила, необязательно замещенного 1-21 К¹⁹, С_4-17циклоалкилалкила, необязательно замещенного 1-32 К¹⁹, 3-15-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного 1-28 К¹⁹, 4-21-членного гетероциклоалкилалкила, необязательно замещенного 1-40 К¹⁹, 5-15-членного гетероарила, необязательно замещенного 1-15 К¹⁹, 6-21-членного гетероарилалкила, необязательно замещенного 1-27 К¹⁹, галогена, -СЫ, -С(=О)К²⁰, -С(=О)ОК²⁰, -С(=О)ЫК²²К²³, -С(=О)С(=О)К²⁰, -С(=ЫК²⁵)К²⁰, -С(=ЫК²⁵)ЫК²²К²³, -С(=ЫОН)ЫК²²К²³, -С(=ЫОК²⁶)К²⁰, -С(=ЫЫК²²К²³)К²⁰, -С(=ЫЫК²⁴С(=О)К²¹)К²⁰, -С(=ЫЫК²⁴С(=О)ОК²¹)К²⁰, -С(=8)ЫК²²К²³, -ЫС, -ЫО2, -ЫК²²К²³, -ЫК²⁴ЫК²²К²³, -Ы=ЫК²⁴, -ЫК²⁴ОК²⁶, -ЫК²⁴С(=О)К²⁰, -ЫК²⁴С(=О)С(=О)К²⁰, -ЫК²⁴С(=О)ОК²¹, -ЫК²⁴С(=О)С(=О)ОК²¹, -ЫК²⁴С(=О)ЫК²²К²³,

-ЫК²⁴с(=о)ыК²⁴С(=О)К²⁰, -ЫК²⁴С(=О)ЫК²⁴С(=О)ОК²⁰, -ЫК²⁴С(=ЫК²⁵)ЫК²²К²³, -ык²⁴с(=о)с(=о)ык²²к²³, -ЫК²⁴С(=8)К²⁰, -ЫК²⁴С(=8)ОК²⁰, -ЫК²⁴С(=8)ЫК²²К²³, -ЫК²⁴8(=О)2К²¹, -ЫК²⁴8(=О)2ЫК²²К²³,

-ЫК²⁴Р(=О)К⁷⁸К⁷⁸, -ЫК²⁴Р(=О)(ЫК²²К²³)(ЫК²²К²³), -ЫК²⁴Р(=О)(ОК²⁰)(ОК²⁰), -ЫК²⁴Р(=О)(8К²⁰)(8К²⁰), -ОК²⁰, -ОСЫ, -ОС(=О)К²⁰, -ОС(=О)ЫК²²К²³, -ОС(=О)ОК²⁰, -ОС(=ЫК²⁵)ЫК²²К²³, -О8(=О)К²⁰, -О8(=О)2К²⁰, -О8(=О)2ОК²⁰, -О8(=О)2ЫК²²К²³, -ОР(=О)К⁷⁸К⁷⁸, -ОР(=О)(ЫК²²К²³)(ЫК²²К²³), -ОР(=О)(ОК²⁰)(ОК²⁰),

-ОР(=О)(8К²⁰)(8К²⁰), -8ΐ(Κ²⁴)₃, -8СЫ, -8(=О)_ПК²⁰, -8(=ОЬОК²⁰, -8О3К²⁷, -8(=ОЬЫК²²К²³, -8(=О)ЫК²²К²³, -8Р(=О)К⁷⁸К⁷⁸, -8Р(=О)(ЫК²²К²³)(ЫК²²К²³), -8Р(=О)(ОК²⁰)(ОК²⁰), -8Р(=О)(8К²⁰)(8К²⁰), -Р(=О)К⁷⁸К⁷⁸,

-Р(=О)(ЫК²²К²³)(ЫК²²К²³), -Р(=О)(ОК²⁰)(ОК²⁰) и -Р(=О)(8К²⁰)(8К²⁰);

или любой К¹² и К¹³, К¹⁴ и К¹⁵ могут вместе со связывающими их атомами образовывать С6-11арил, необязательно замещенный 1-11 К¹⁹, С3-11 циклоалкил, необязательно замещенный 1-21 К¹⁹, 3-15-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный 1-28 К¹⁹, или 5-15-членный гетероарил, необязательно замещенный 1-15 К¹⁹;

К¹⁹ в каждом случае независимо выбран из С1-6алкила, необязательно замещенного 1-13 К³⁹, С2-6алкенила, необязательно замещенного 1-11 К³⁹, С2-6алкинила, необязательно замещенного 1-9 К³⁹, С6-11арила, необязательно замещенного 1-11 К³⁹, С7-16арилалкила, необязательно замещенного 1-19 К³⁹, С3-11 циклоалкила, необязательно замещенного 1-21 К³⁹, С4-17циклоалкилалкила, необязательно замещенного 1-32 К³⁹, 3-15-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного 1-28 К³⁹, 4-21-членного гетероциклоалкилалкила, необязательно замещенного 1-40 К³⁹, 5-15-членного гетероарила, необязательно замещенного 1-15 К³⁹, 6-21-членного гетероарилалкила, необязательно замещенного 1-27 К³⁹, галогена, -СЫ, -С(=О)К³⁰, -С(=О)ОК³⁰, -С(=О)ЫК³²К³³, -С(=О)С(=О)К³⁰, -С(=ЫК³⁵)К³⁰, -С(=ЫК³⁵)ЫК³²К³³, -С(=ЫОН)ЫК³²К³³, -С(=ЫОК³⁶)К³⁰, -С(=ЫЫК³²К³³)К³⁰, -С(=ЫЫК³⁴С(=О)К³¹)К³⁰, -С(=ЫЫК³⁴С(=О)ОК³¹)К³⁰, -С(=8)ЫК³²К³³, -ЫС, -ЫО2, -ЫК³²К³³, -ЫК³⁴ЫК³²К³³, -Ы=ЫК³⁴, =ЫК³⁰, =ЫОК³⁰, -ЫК³⁴ОК³⁶, -ЫК³⁴С(=О)К³⁰, -ЫК³⁴С(=О)С(=О)К³⁰, -ЫК³⁴С(=О)ОК³¹, -ЫК³⁴С(=О)С(=О)ОК³¹, -ЫК³⁴С(=О)ЫК³²К³³,

-ЫК³⁴С(=О)ЫК³⁴С(=О)К³⁰, -ЫК³⁴С(=О)ЫК³⁴С(=О)ОК³⁰, -ЫК³⁴С(=ЫК³⁵)ЫК³²К³³, -ЫК³⁴С(=О)С(=О)ЫК³²К³³, -ЫК³⁴С(=8)К³⁰, -ЫК³⁴С(=8)ОК³⁰, -ЫК³⁴С(=8)ЫК³²К³³, -ЫК³⁴8(=О)2К³¹, -ЫК³⁴8(=О)2ЫК³²К³³,

-ЫК³⁴Р(=О)К⁷⁸К⁷⁸, -ЫК³⁴Р(=О)(ЫК³²К³³)(ЫК³²К³³), -ЫК³⁴Р(=О)(ОК³⁰)(ОК³⁰), -ЫК³⁴Р(=О)(8К³⁰)(8К³⁰),

- 7 030253

-ΘΚ³⁰, =0, -ОСЫ, -ОС(=О)К³⁰,

-ΘΟ(=Θ)ΝΚ³²Κ³³,

-ОС(=О)ОК³¹

-ΘΟ(=ΝΚ³⁵)ΝΚ³²Κ³³,

Ο8(=Ο)Κ³'

-Ο8(=Ο)₂Κ, -Ο8(=Ο)₂ΟΚ, -Ο8(=Ο)₂ΝΚΚ, -ОР( Ο)Κ ⁸Κ ⁸, -ОР( Ο)(ΝΚ Κ ) (ΝΚ Κ ), -ОР(=О)(ОК³⁰)(ОК³⁰), -ОР(=О)(8К³⁰)(8К³⁰), -δί(Κ³⁴)3, -8СЫ, =8, -8(=О)ПК³⁰, -8( ΟρΟΙΡ , -8О3Р³⁷, -8(=Ο)2ΝΚ³²Κ³³, -8(=Ο)ΝΚ³²Κ³³, -8Р(=О)К⁷⁸К⁷⁸, -8Р(=О)(ЫК³²К³³)(ЫК³²К³³), -8Р(=О)(ОК³⁰)(ОК³⁰),

-8Р(=О)(8К³⁰)(8К³⁰), -Р(=О)К⁷⁸К⁷⁸, -Р(=О)(ЫК³²К³³)(ЫК³²К³³), -Р(=О)(ОК³⁰)(ОК³⁰) и -Р(=О)(8К³⁰)(8К³⁰);

Κ²⁰, Κ²¹, Κ²⁴, Κ²⁵, Κ²⁶, Κ²⁷, Κ³⁰, Κ³¹, Κ³⁴, Κ³⁵, Κ³⁶ и Κ³⁷ в каждом случае независимо выбраны из Н, С|-6алкила. необязательно замещенного 1-13 Κ⁴⁹, С2-6алкенила, необязательно замещенного 1-11 Κ⁴⁹, С2-6алкинила, необязательно замещенного 1-9 Κ⁴⁹, С6-ц арила, необязательно замещенного 1-11 Κ⁴⁹, С7-16арилалкила, необязательно замещенного 1-19 Κ⁴⁹, С3-ц циклоалкила, необязательно замещенного 1-21 Κ⁴⁹, С_4-1₇циклоалкилалкила, необязательно замещенного 1-32 Κ⁴⁹, 3-15-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного 1-28 Κ⁴⁹, 4-21-членного гетероциклоалкилалкила, необязательно замещенного 1-40 Κ⁴⁹, 5-15-членного гетероарила, необязательно замещенного 1-15 Κ⁴⁹, и 6-21-членного гетероарилалкила, необязательно замещенного 1-27 Κ⁴⁹;

Κ²⁸ в каждом случае независимо выбран из 3-15-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного 1-28 Κ⁴⁹;

22 23 32 33

Κ , Κ , Κ и Κ в каждом случае независимо выбраны из Н, С1_-6алкила, необязательно замещенного 1-13 Κ⁵⁹, С2-6алкенила, необязательно замещенного 1-11 Κ⁵⁹, С2-6алкинила, необязательно замещенного 1-9 Κ⁵⁹, С6-царила, необязательно замещенного 1-11 Κ⁵⁹, С7-1₆арилалкила, необязательно замещенного 119 Κ⁵⁹, С3 _пциклоалкила, необязательно замещенного 1-21 Κ⁵⁹, С4-1₇циклоалкилалкила, необязательно замещенного 1-32 Κ⁵⁹, 3-15-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного 1-28 Κ⁵⁹, 4-21членного гетероциклоалкилалкила, необязательно замещенного 1-40 Κ⁵⁹, 5-15-членного гетероарила, необязательно замещенного 1-15 Κ⁵⁹, и 6-21-членного гетероарилалкила, необязательно замещенного 1-27 _Κ59_;

22 23 32 33

или любой Κ и Κ и/или Κ и Κ может образовывать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 3-15-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный 1-28 Κ⁶⁹, или 5-15-членный гетероарил, необязательно замещенный 1-15 Κ⁶⁹;

Κ³⁹, Κ⁴⁹, Κ⁵⁹ и Κ⁶⁹ в каждом случае независимо выбраны из С1-6алкила, необязательно замещенного 1-13 Κ⁷⁹, С2-6алкенила, необязательно замещенного 1-11 Κ⁷⁹, С2-6алкинила, необязательно замещенного 19 Κ⁷⁹, С6-царила, необязательно замещенного 1-11 Κ⁷⁹, С7-16арилалкила, необязательно замещенного 1-19 Κ⁷⁹, С3-ц циклоалкила, необязательно замещенного 1-21 Κ⁷⁹, С_4-1₇циклоалкилалкила, необязательно замещенного 1-32 Κ⁷⁹, 3-15-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного 1-28 Κ⁷⁹, 4-21-членного гетероциклоалкилалкила, необязательно замещенного 1-40 Κ⁷⁹, 5-15-членного гетероарила, необязательно замещенного 1-15 Κ⁷⁹, 6-21-членного гетероарилалкила, необязательно замещенного 1-27 Κ⁷⁹, галогена, -СЫ, ^(=Ο)Κ⁷⁰, -С(=О)ОΚ⁷⁰, <(=Ο)ΝΚ⁷²Κ⁷³, -^=Ο)^=Ο)Κ⁷⁰, ^(=ΝΚ⁷⁵)Κ⁷⁰, ^(=ΝΚ⁷⁵)ΝΚ⁷²Κ⁷³, ^(=ΝΟΗ)ΝΚ⁷²Κ⁷³, ^(=ΝΟΚ⁷⁶)Κ⁷⁰, ^(=ΝΝΚ⁷²Κ⁷³)Κ⁷⁰, -^=ΝΝΚ⁷⁴^=Ο)Κ⁷¹)Κ⁷⁰, -С(=NNΚ⁷⁴С(=Ο)ΟΚ⁷¹)Κ⁷⁰

^(=8)ΝΚ⁷²Κ⁷³,

-ΝΙΚ ХСЖ/ОЖ ,

-КС, -ΝΟ₂, -ΝΚ⁷²Κ⁷³,

-ΝΚ⁷⁴ΝΚ⁷²Κ⁷³,

-ΝΙΚ >(0)01/ \

-Ν=ΝΚ⁷⁴, =ΝΚ⁷⁰, =ΝΟΚ⁷⁰,

-ΝΙΚ ΧΟΗ/ΟΟΚ ¹

-ΝΚ⁷⁴ΟΚ⁷⁶, -ΝΙΚ >(0)1/ , -ΝΚ⁷ν(=Ο)ΝΚ⁷²Κ⁷³

-ΝΙΚ ΧΟΛΊΚ Ρ(Ο)ΙΚ , -ΝΙΚ Ι/ΟΛΊΚ >(0)01/ , -ΝΚ⁷ν(=ΝΚ⁷⁵)ΝΚ⁷²Κ⁷³, -ΝΚ⁷ν(=Ο)^=Ο)ΝΚ⁷²Κ⁷³

-ΝΚ⁷⁴Ο=8)Κ⁷⁰

-ΝΚ⁷^(=8)ΟΚ⁷⁰

-ΝΚ⁷^(=8)ΝΚ⁷²Κ⁷³

-ΝΚ⁷⁴8(=Ο)2Κ⁷¹,

-ΝΚ⁷⁴8(=Ο)₂ΝΚ⁷²Κ⁷³

-NΚ⁷⁴Р(=О)Κ⁷⁸Κ⁷⁸, -NΚ⁷⁴Р(=О)(NΚ⁷²Κ⁷³)(NΚ⁷²Κ⁷³), -NΚ⁷⁴Р(=О)(ОΚ⁷⁰)(ОΚ⁷⁰), -NΚ⁷⁴Р(=О)(8Κ⁷⁰)(8Κ⁷⁰),

-ОН , =0, -ОС\, -Ο^=Ο)Κ⁷⁰,

-08(=0^

-Ο8(=Ο)2ΟΚ^/'

-ОР(=О)(ОΚ⁷⁰)(ОΚ⁷⁰), -ОР^О)^^⁰)^^⁰),

-Ο^=Ο)ΝΚ⁷²Κ⁷³,

-08( ΟρΝΉ 2Κ

-ΟΟ=Ο)ΟΚ'' -ОР(=О)Κ⁷⁸Κ⁷⁸,

-ΘС(=NΚ⁷⁵)NΚ⁷²Κ⁷³

-8(=0)ΝΚ⁷²Κ⁷³,

-8Р(=О)Κ⁷⁸Κ⁷⁸,

-δί(Κ⁷⁴)3, -8СН =8, -8(=Θ)ηΚ⁷⁰

08(=0)Κ , -ОР(=О)(NΚ⁷²Κ⁷³)(NΚ⁷²Κ⁷³),

-8(=Θ)2θΚ⁷⁰, -8Ο3Κ⁷⁷,

8Р(=Ο)(NΚ⁷²Κ⁷³)(NΚ⁷²Κ⁷³), -8Р(=Ο)(ΟΚ⁷⁰)(ΟΚ⁷⁰),

-8(=Ο)2ΝΚ'²Κ'

-8Р(=Ο)(8Κ⁷⁰)(8Κ⁷⁰), -Р(=Ο)Κ⁷⁸Κ⁷⁸, -Р(=Ο)(NΚ⁷²Κ⁷³)(NΚ⁷²Κ⁷³), ^(=0)(0^(0^°) и ^(=0)(8^(8^

Κ⁷⁰, Κ⁷¹, Κ⁷⁴, Κ⁷⁵, Κ⁷⁶ и Κ⁷⁷ в каждом случае независимо выбраны из Н, С1-6алкила, необязательно замещенного 1-13 Κ⁸⁹, С2-6алкенила, необязательно замещенного 1-11 Κ⁸⁹, С2-6алкинила, необязательно замещенного 1-9 Κ⁸⁹, С6-царила, необязательно замещенного 1-11 Κ⁸⁹, С7-16арилалкила, необязательно замещенного 1-19 Κ⁸⁹, С3-ц циклоалкила, необязательно замещенного 1-21 Κ⁸⁹, С_4-1₇циклоалкилалкила, необязательно замещенного 1-32 Κ⁸⁹, 3-15-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного 1-28 Κ⁸⁹, 4-21-членного гетероциклоалкилалкила, необязательно замещенного 1-40 Κ⁸⁹, 5-15-членного гетероарила, необязательно замещенного 1-15 Κ⁸⁹, и 6-21-членного гетероарилалкила, необязательно замещенного 1-27 Κ⁸⁹;

Κ⁷² и Κ⁷³ в каждом случае независимо выбраны из Н, С1-6алкила, необязательно замещенного 1-13 Κ⁹⁹, С2-6алкенила, необязательно замещенного 1-11 Κ⁹⁹, С2-6алкинила, необязательно замещенного 1-9 Κ⁹⁹, С6-царила, необязательно замещенного 1-11 Κ⁹⁹, С7-16арилалкила, необязательно замещенного 1-19 Κ⁹⁹, С3-ц циклоалкила, необязательно замещенного 1-21 Κ⁹⁹, С_4-1₇циклоалкилалкила, необязательно замещенного 1-32 Κ⁹⁹, 3-15-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного 1-28 Κ⁹⁹, 4-21-членного гетероциклоалкилалкила, необязательно замещенного 1-40 Κ⁹⁹, 5-15-членного гетероарила, необязательно замещенного 1-15 Κ⁹⁹, и 6-21-членного гетероарилалкила, необязательно замещенного 1-27 Κ⁹⁹;

или любой Κ⁷² и Κ⁷³ может образовывать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 315-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный 1-28 Κ¹⁰⁹, или 5-15-членный гетероарил, не- 8 030253

обязательно замещенный 1-15 К¹⁰⁹;

К⁷⁸ в каждом случае независимо выбран из С1-6алкила, необязательно замещенного 1-13 К⁸⁹, С2-балкенила, необязательно замещенного 1-11 К⁸⁹, С2-6алкинила, необязательно замещенного 1-9 К⁸⁹, С6-царила, необязательно замещенного 1-11 К⁸⁹, С7-16арилалкила, необязательно замещенного 1-19 К⁸⁹, С3-11 циклоалкила, необязательно замещенного 1-21 К⁸⁹, С_4-17циклоалкилалкила, необязательно замещенного 1-32 К⁸⁹, 3-15-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного 1-28 К⁸⁹, 4-21-членного гетероциклоалкилалкила, необязательно замещенного 1-40 К⁸⁹, 5-15-членного гетероарила, необязательно замещенного 1-15 К⁸⁹, и 6-21-членного гетероарилалкила, необязательно замещенного 1-27 К⁸⁹;

или любой из двух К⁷⁸, присоединенных к одному и тому же атому фосфора, может вместе с атомом фосфора, их связывающим, образовывать 3-10-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный 1-6 К⁸⁹;

К⁷⁹, К⁸⁹, К⁹⁹ и К¹⁰⁹ в каждом случае независимо выбраны из С1-6алкила, необязательно замещенного 1-13 К¹¹⁹, С2-6алкенила, необязательно замещенного 1-11 К¹¹⁹, С2-6алкинила, необязательно замещенного 1-9 К¹¹⁹, С6-царила, необязательно замещенного 1-11 К¹¹⁹, С7-16арилалкила, необязательно замещенного 119 К¹¹⁹, С3 _п циклоалкила, необязательно замещенного 1-21 К¹¹⁹, С_4-1₇циклоалкилалкила, необязательно замещенного 1-32 К¹¹⁹, 3-15-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного 1-28 К¹¹⁹, 4-21членного гетероциклоалкилалкила, необязательно замещенного 1-40 К¹¹⁹, 5-15-членного гетероарила, необязательно замещенного 1-15 К¹¹⁹, 6-21-членного гетероарилалкила, необязательно замещенного 1-27

К¹¹⁹, галогена, -С(=ЫК¹¹⁵)ЫК¹¹²К¹¹³, -С(=ЫЫК¹¹⁴С(=О)К¹¹¹)К¹¹⁰

-СЫ, -С(=О)К¹

-С(=О)ОК¹

114

-ЫК¹¹⁴ЫК¹¹²К¹¹³, -Ы=ЫК -ЫК¹¹⁴С(=О)ОК¹¹¹,

-\КС(О)\КС(О)ОК ⁰,

-С( \ОН)\К К ^;.

-С(=ЫЫК¹¹⁴С(=О)ОК¹¹¹К¹¹⁰,

=ЫК¹¹⁰, =ЫОК ЫК¹¹⁴С(=О)С(=О)ОК¹¹¹

110

-ЫК¹¹⁴С(=8)ОК¹

-ЫК¹¹⁴С(=8)ЫК¹¹²К¹¹³

-С(=О)ЫК¹¹²К¹¹³,

-ЫК¹¹⁴ОК¹¹⁶,

-С(=ЫОК¹¹⁶)К¹¹⁰, -С(=8)ЫК¹¹²К¹¹³,

-Ν КС(\К')\КК^;.

-\КР( О)(\КК^;)(\КК^;).

-ЫК¹

114

-ОСЫ, -ОС(=О)К¹¹⁰ -О8(=О)2ОК¹¹⁰,

-ОР( О)(ОК

-ОС(=О)ЫК

112_К113

-О8(=О)₂ЫК¹¹²К¹¹³,

-8(=О)₂ЫК¹¹²К¹¹³,

-С(=ЫК¹¹⁵)К¹¹⁰, -С(=ЫЫК¹¹²К¹¹³)К¹¹⁰, -ЫС, -ЫО₂, -ЫК¹¹²К¹¹³, , -ЫК¹¹⁴С(=О)С(=О)К¹¹⁰, -ЫК¹¹⁴С(=О)ЫК¹¹⁴С(=О)К¹¹⁰,

-С(=О)С(=О)К¹

-ЫК¹¹⁴С(=О)К¹¹⁰,

-\К С(О)\К К^;.

⁴8(=О)₂К , -ЫК¹

-ЫК¹¹⁴С(=О)С(=О)ЫК¹¹²К¹¹³,

ЫК ¹¹⁴Р(=О)(ОК )(ОК ОС(=О)ОК¹¹⁰

)(ОК¹¹⁰), -ОР(=О)(8К¹¹⁰)(8К¹¹⁰),

-8Р(=О)(8К¹¹⁰)(8К¹¹⁰), -Р(=О)(8К¹¹⁰)(8К¹¹⁰);

_К ¹¹⁰, К¹¹¹,

⁰), -ЫК

⁴8(=О)₂ЫК¹¹²К¹¹³,

-ЫК¹¹⁴С(=8)К¹¹⁰,

2 114

ОС(=ЫК¹¹⁵)ЫК¹¹²К¹¹³

-8(=О)ЫК¹¹²К¹¹³,

-Р(=О)К¹¹⁸К¹¹⁸,

-8Р(=О)К¹¹⁸К¹¹⁸,

-ОР(=О)К¹¹⁸К¹¹⁸, -81(К¹¹⁴)₃,

Р(=О)(8К¹¹⁰)(8К¹¹⁰) -О8(=О)К¹¹⁰

¹¹⁴Р(=

110 110

-ЫК¹¹⁴Р(=О)К

¹¹⁸К¹¹⁸, =О, 110

ОК -О8(=О)₂К

-8СЫ, =8, -8(=О)_ПК¹

-ОР(=О)(ЫК¹¹²К¹¹³)(ЫК¹¹²К¹¹³),

-8(=О)2ОК¹

-8Р(=О)(ЫК¹¹²К¹¹³)(ЫК¹¹²К¹¹³), -8Р(=О)(ОК¹¹⁰)(ОК¹¹⁰),

-Р(=О)(ЫК¹¹²К¹¹³)(ЫК¹¹²К¹¹³),

-Р(=О)(ОК¹¹⁰)(ОК¹¹⁰)

114

К¹¹⁵ и К¹¹⁶ в каждом случае независимо выбраны из Н, С_1-6алкила, необязательно за129 129

мещенного 1-13 К , С_2-6алкенила, необязательно замещенного 1-11 К , С_2-6алкинила, необязательно 129 129

замещенного 1-9 К , С_6-11 арила, необязательно замещенного 1-11 К , С_7-16арилалкила, необязательно

129

замещенного 1-19 К¹²⁹, С3-11циклоалкила, необязательно замещенного 1-21 К¹²⁹, С4-17циклоалкилалкила

необязательно замещенного 1-32 К¹

3-15-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного 15-15-членного

28 К¹²⁹, 4-21-членного гетероциклоалкилалкила, необязательно замещенного 1-40 К¹²⁹

гетероарила, необязательно замещенного 1-15 К¹ замещенного 1-27 К¹²⁹;

и 6-21-членного гетероарилалкила, необязательно

К¹¹² и К¹¹³ в каждом случае независимо выбраны из Н, С1-6алкила, необязательно замещенного 1-13

1 90 190

К , С_2-6алкенила, необязательно замещенного 1-11 К

190 190

К , С_6-11 арила, необязательно замещенного 1-11 К ,

139 139

К , С_3-11 циклоалкила, необязательно замещенного 1-21 К

С2-6алкинила, необязательно замещенного 1-9 С_7-16арилалкила, необязательно замещенного 1-19 С_4-17циклоалкилалкила, необязательно замещенного

190 190

1-32 К , 3-15-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного 1-28 К , 4-21членного гетероциклоалкилалкила, необязательно замещенного 1-40 К¹³⁹, 5-15-членного гетероарила,

необязательно замещенного 1-15 К¹

27 К¹³⁹;

и 6-21-членного гетероарилалкила, необязательно замещенного 1или любой К¹¹² и К¹¹³ может образовывать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 315-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный 1-28 К¹⁴⁹, или 5-15-членный гетероарил, необязательно замещенный 1-15 К¹⁴⁹;

К¹¹⁸ в каждом случае независимо выбран из С_1-6алкила, необязательно замещенного 1-13 К¹²⁹, 129 129

С_2-6алкенила, необязательно замещенного 1-11 К , С_2-6алкинила, необязательно замещенного 1-9 К ,

С_6-11 арила, необязательно замещенного 1-11 К , С_7-16арилалкила, необязательно замещенного 1-19 К ,

С_3-11 циклоалкила, необязательно замещенного 1-21 К¹²⁹, С_4-17циклоалкилалкила, необязательно замещен129 129

ного 1-32 К , 3-15-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного 1-28 К , 4-21-членного

гетероциклоалкилалкила, необязательно замещенного 1-40 К¹²⁹, 5-15-членного гетероарила, необязатель129 129

но замещенного 1-15 К¹²⁹, и 6-21-членного гетероарилалкила, необязательно замещенного 1-27 К¹²⁹;

К¹¹⁹, К¹²⁹, К¹³⁹ и К¹⁴⁹ в каждом случае независимо выбраны из С1-6алкила, необязательно замещенного 1-13 К¹⁵⁹, С2-6алкенила, необязательно замещенного 1-11 К¹⁵⁹, С2-6алкинила, необязательно замещенного 1-9 К¹⁵⁹, С6-11арила, необязательно замещенного 1-11 К¹⁵⁹, С7-16арилалкила, необязательно замещенного 1-19 К¹⁵⁹, С3-11 циклоалкила, необязательно замещенного 1-21 К¹⁵⁹, С_4-17циклоалкилалкила, необяза- 9 030253

тельно замещенного 1-32 К¹⁵⁹, 3-15-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного 1-28 К¹⁵⁹, 4-21-членного гетероциклоалкилалкила, необязательно замещенного 1-40 К¹⁵⁹, 5-15-членного гетероарила, необязательно замещенного 1-15 К¹⁵⁹, 6-21-членного гетероарилалкила, необязательно замещенного

1-27 К¹

-С(=МК¹⁵⁵)МК¹⁵²К¹⁵³

галогена, -СЫ, -С(=О)К¹⁵⁰, -С(=О)ОК¹⁵⁰, -С'( ΟιΝΚΊΚ' -С(=ЫОН)МК¹⁵²К¹⁵³, -С(\ОК

-С(=ЫЫК¹⁵⁴С(=О)К¹⁵¹ )К¹⁵⁰

-νκ¹⁵⁴νκ¹⁵²κ¹⁵³,

-С(=О)С(=О)К¹⁵⁰ )К

-Νϋ, -ΝΟ₂

С(=ЯК¹⁵⁵)К¹⁵⁰, Ο=ΝΝΚ¹⁵²Κ¹⁵³)Κ¹⁵⁰, -νκ¹⁵²κ¹⁵³,

-С( Ν Ν Κ ('(Ο)ΟΚ )ΐΚ'

-С(=8)ЯК¹⁵²К¹⁵³

154

150

=ΝΟΚ¹⁵⁰, -ΝΚ¹⁵⁴ΟΚ¹⁵⁶, -ЯК¹⁵⁴С(=О)К¹⁵⁰, ^К¹⁵⁴С(=О)С(=О)К¹⁵⁰,

-ЯК¹⁵⁴С(=О)ОК¹⁵¹, -ЯК¹⁵⁴С(=О)С(=О)ОК¹⁵¹, -ΝΚ ('(Ο)ΝΚ Κ\ -ΝΚ ('(Ο)ΝΚ ('(Ο)Κ''⁰, -МК¹⁵⁴С(=О)ЯК¹⁵⁴С(=О)ОК¹⁵⁰, -ΝΚ ('(ΝΚ')ΝΚ Κ\ -ЯК¹⁵⁴С(=О)С(==Ο)ΝΚ¹⁵²Κ¹⁵³, -ΝΚ'Τί8ίΚ ', -ЯК¹⁵⁴С(=8)ОК¹⁵⁰, -ΝΚ ('(8)ΝΚ Κ’\ -ΝΚ 8( О);К '. -ΝΚ¹⁵⁴8(=Ο)2ΝΚ¹⁵²Κ¹⁵³, -ЯК¹⁵⁴Р(=О)К¹⁵⁸К¹⁵⁸, -МК¹⁵⁴Р(=О)(МК¹⁵²К¹⁵³)(ЯК¹⁵²К¹⁵³), -ЯК¹⁵⁴Р(=О)(ОК¹⁵⁰)(ОК¹⁵⁰), -ЯК¹⁵⁴Р(=О)(8К¹⁵⁰)(8К¹⁵⁰), -ок¹⁵⁰, =о, -ОСИ -ОС(=О)К¹⁵⁰, -ОС(=О^К¹⁵²К¹⁵³, -ОС(=О)ОК¹⁵⁰, -ОС( ΝΚ'”)ΝΚ' Κ ’^;. -О8(=О)К¹⁵⁰, -О8(=О)2К¹⁵⁰, -О8(=О)2ОК¹⁵⁰, -Ο8(=Ο)₂ΝΚ¹⁵²Κ¹⁵³, -ОР(=О)К¹⁵⁸К¹⁵⁸, -ОР(==Ο)(ΝΚ¹⁵²Κ¹⁵³)(ΝΚ¹⁵²Κ¹⁵³),

-ОР(=О)(ОК¹⁵⁰)(ОК¹⁵⁰), -ОР(=О)(8К¹⁵⁰)(8К¹⁵⁰), -8ί(Κ¹⁵⁴)₃, -8ΌΝ, =8, -8(=О)_ПК¹⁵⁰, -8(=О)2ОК¹⁵⁰

-Ν=ΝΚ

=ΝΚ

-8(=Ο)₂ΝΚ¹⁵²Κ¹⁵³, -8Р(=О)(8К¹⁵⁰)(8К¹⁵⁰), -Р(=О)(8К¹⁵⁰)(8К¹⁵⁰);

_К ¹⁵⁰, К¹⁵¹,

-8(=Ο)ΝΚ¹⁵²Κ¹⁵³,

-Р(=О)К¹⁵⁸К¹⁵⁸,

-8Р(=О)К¹⁵⁸К¹⁵⁸,

-8Р(=О)ЩК¹⁵²К¹⁵³)(МК¹⁵²К¹⁵³), -8Р(=О)(ОК¹⁵⁰)(ОК¹⁵⁰),

-Γ(=Ο)(ΝΚ¹⁵²Κ¹⁵³)(ΝΚ¹⁵²Κ¹⁵³),

-Р(=О)(ОК¹⁵⁰)(ОК¹⁵⁰)

К¹⁵⁵ и К¹⁵⁶ в каждом случае независимо выбраны из Н, С1-6алкила, необязательно заС2-6алкенила, необязательно замещенного 1-11 К¹⁶⁹, С2-6алкинила, необязательно , С6-11 арила, необязательно замещенного 1-11 К¹⁶⁹, С_7-16арилалкила, необязательно замещенного 1-19 К¹⁶⁹, С3-11циклоалкила, необязательно замещенного 1-21 К¹⁶⁹, С4-17циклоалкилалкила, необязательно замещенного 1-32 К¹⁶⁹, 3-15-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного 128 К¹⁶⁹, 4-21-членного гетероциклоалкилалкила, необязательно замещенного 1-40 К¹⁶⁹, 5-15-членного гетероарила, необязательно замещенного 1-15 К¹⁶⁹, и 6-21-членного гетероарилалкила, необязательно замещенного 1-27 К¹⁶⁹;

К¹⁵² и К¹⁵³ в каждом случае независимо выбраны из Н, С1-6алкила, необязательно замещенного 1-13 К¹⁷⁹, С2-6алкенила, необязательно замещенного 1-11 К¹⁷⁹, С_2-6алкинила, необязательно замещенного 1-9

170 1 70

К , С_6-11арила, необязательно замещенного 1-11 К , С_7-16арилалкила, необязательно замещенного 1-19 179 179

К , С_3-11 циклоалкила, необязательно замещенного 1-21 К мещенного

_К1

мещенного 1-13 К¹ замещенного 1-9 К¹

С_4-17циклоалкилалкила, необязательно за170 170

1-32 К , 3-15-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного 1-28 К , 4-21членного гетероциклоалкилалкила, необязательно замещенного 1-40 К¹⁷⁹, 5-15-членного гетероарила, и 6-21-членного гетероарилалкила, необязательно замещенного 1необязательно замещенного 1-15 К¹ 27 К¹⁷⁹;

153

или любой К¹⁵² и К¹⁵³ может образовывать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 315-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный 1-28 К¹⁸⁹, или 5-15-членный гетероарил, необязательно замещенный 1-15 К¹⁸⁹;

К¹⁵⁸ в каждом случае независимо выбран из С1-6алкила, необязательно замещенного 1-13 К¹⁶⁹, С2-6алкенила, необязательно замещенного 1-11 К¹⁶⁹, С2-6алкинила, необязательно замещенного 1-9 К¹⁶⁹, С6-11 арила, необязательно замещенного 1-11 К¹⁶⁹, С7-16арилалкила, необязательно замещенного 1-19 К¹⁶⁹, С3-11 циклоалкила, необязательно замещенного 1-21 К¹'

С_4-17циклоалкилалкила, необязательно замещен4-21-членного

гетероциклоалкилалкила, необязательно замещенного 1-40 К¹⁶⁹, 5-15-членного гетероарила, необязательно замещенного 1-15 К¹⁶⁹, и 6-21-членного гетероарилалкила, необязательно замещенного 1-27 К¹⁶⁹;

К¹⁵⁹, К¹⁶⁹, К¹⁷⁹ и К¹⁸⁹ в каждом случае независимо выбраны из С1-6алкила, необязательно замещенного 1-13 К¹⁹⁹, С2-6алкенила, необязательно замещенного 1-11 К¹⁹⁹, С_2-6алкинила, необязательно замещенноного 1-32 К¹⁶⁹, 3-15-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного 1-28 К¹⁶⁹

го 1-9 К¹⁹⁹, С_6-11 арила, необязательно замещенного 1-11 К¹⁹⁹,

го 1-19 К¹⁹⁹, С3-11 циклоалкила, необязательно замещенного 1-21 К¹⁹⁹, С4-17циклоалкилалкила, необязательно замещенного 1-32 К¹⁹⁹, 3-15-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного 1-28 К¹⁹⁹, 4-21-членного гетероциклоалкилалкила, необязательно замещенного 1-40 К¹⁹⁹, 5-15-членного гетероарила, необязательно замещенного 1-15 К¹⁹⁹, 6-21-членного гетероарилалкила, необязательно замещенного 1-27 К¹⁹⁹, галогена, -ΟΝ, -С(=О)К¹⁹⁰, -С(=О)ОК¹⁹⁰, -С(=О)ЯК¹⁹²К¹⁹³, -С(=О)С(=О)К¹⁹⁰, -С(\'К ')К .

С_7-16арилалкила, необязательно замещенно-С(=МК¹⁹⁵)ЯК¹⁹²К¹⁹³, -€(=ΝΝΚ¹⁹⁴ε(=Ο)Κ¹⁹¹ )К¹⁹⁰

-ΝΚ¹⁹⁴ΝΚ¹⁹²Κ¹⁹³,

-С( ΝΟΙΙ)ΝΚΚ\

-С(=NNΚ¹⁹⁴С(=Ο)ΟΚ¹⁹¹ )К¹⁹⁰

-С( ΝΟΚ )Κ .

-С(=8)ЯК¹⁹²К¹⁹³,

-ΝΌ, -ΝΟ

-С(=NNΚ¹⁹²Κ¹⁹³)Κ¹⁹⁰

-ΝΚ¹⁹²Κ¹⁹³,

194

190

=ΝΟΚ¹⁹⁰, -ΝΚ¹⁹⁴ΟΚ¹⁹⁶, -ΝΚ ('(Ο)Κ . -\'К С(О)С(О)К . -ΝΚ ('(Ο)ΟΚ . -ЯК¹⁹⁴С(=О)С(=О)ОК¹⁹¹, -ΝΚ ('(Ο)ΝΚ Κ^;. -ΝΚ ('(Ο)ΝΚ ('(Ο)Κ . -МК¹⁹⁴С(=О)ЯК¹⁹⁴С(=О)ОК¹⁹⁰, -ΝΚ ('(ΝΚ ’)ΝΚ Κ ^;. -\'К С(О)С(=Ο)ΝΚ¹⁹²Κ¹⁹³, -ΝΚ ('(8)Κ . -ЯК¹⁹⁴С(=8)ОК¹⁹⁰, -ΝΚ ('(8)ΝΚ Κ ^;. -ΝΚ¹⁹⁴8(=Ο)2Κ¹⁹¹, -ΝΚ¹⁹⁴8(=Ο)2ΝΚ¹⁹²Κ¹⁹³, -ЯК¹⁹⁴Р(=О)К¹⁹⁸К¹⁹⁸, -МК¹⁹⁴Р(=О)(МК¹⁹²К¹⁹³)(ЯК¹⁹²К¹⁹³), -ЯК¹⁹⁴Р(=О)(ОК¹⁹⁰)(ОК¹⁹⁰), -ЯК¹⁹⁴Р(=О)(8К¹⁹⁰)(8К¹⁹⁰), -ок¹⁹⁰, =о, -ОСИ -ОС(=О)К¹⁹⁰, -ОС(=О^К¹⁹²К¹⁹³, -ОС(=О)ОК¹⁹⁰, -ОС( ΝΚΊΝΚ ΚΛ -О8(=О)К¹⁹⁰, -О8(=О)₂К¹⁹⁰

-Ν=ΝΚ

=ΝΚ

-О8(=О)2ОК

-ОР(=О)(ОК

190

-8(=Ο)₂ΝΚ¹⁹²Κ¹⁹³,

⁰)(ОК¹⁹⁰),

-Ο8(=Ο)₂ΝΚ¹⁹²Κ¹⁹³,

-ОР(=О)(8К¹⁹⁰)(8К¹⁹⁰),

-8(=Ο)ΝΚ¹⁹²Κ¹⁹³,

-ОР(=О)К¹⁹⁸К¹⁹⁸, -8ί(Κ¹⁹⁴)₃,

-8СН =8, -8(=Ο)_ηΚ^Γ

-ОР(=О)(МК¹⁹²К¹⁹³)(ЯК¹⁹²К¹⁹³),

-8(=О)2ОК¹

-8Р(=О)ЩК¹⁹²К¹⁹³)(ЯК¹⁹²К¹⁹³), -8Р(=О)(ОК¹⁹⁰)(ОК¹⁹⁰),

-8Р(=О)К¹⁹⁸К¹⁹⁸,

- 10 030253

-8Р(=О)(8К¹⁹⁰)(8К¹⁹⁰), -Р(=О)К¹⁹⁸К¹⁹⁸, -Р(=О)(ЮК¹⁹²К¹⁹³)(ЮК¹⁹²К¹⁹³), -Р(=О)(ОК¹⁹⁰)(ОК¹⁹⁰) и

-Р(=О)(8К¹⁹⁰)(8К¹⁹⁰);

К¹⁹⁰, К¹⁹¹, К¹⁹⁴, К¹⁹⁵ и К¹⁹⁶ в каждом случае независимо выбраны из Н, С1-6алкила, необязательно замещенного 1-13 К²⁰⁹, С2-6алкенила, необязательно замещенного 1-11 К²⁰⁹, С2-6алкинила, необязательно замещенного 1-9 К²⁰⁹, С6-11арила, необязательно замещенного 1-11 К²⁰⁹, С7-16арилалкила, необязательно замещенного 1-19 К²⁰⁹, С3-11 циклоалкила, необязательно замещенного 1-21 К²⁰⁹, С_4-17циклоалкилалкила, необязательно замещенного 1-32 К²⁰⁹, 3-15-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного 128 К²⁰⁹, 4-21-членного гетероциклоалкилалкила, необязательно замещенного 1-40 К²⁰⁹, 5-15-членного гетероарила, необязательно замещенного 1-15 К²⁰⁹, и 6-21-членного гетероарилалкила, необязательно

замещенного 1-27 К²⁰⁹;

192 193

К¹⁹² и К¹⁹³ в каждом случае независимо выбраны из Н, С1-6алкила, необязательно замещенного 1-13 219 219

К²¹⁹, С2-6алкенила, необязательно замещенного 1-11 К²¹⁹, С2-6алкинила, необязательно замещенного 1-9 К²¹⁹, С6-11арила, необязательно замещенного 1-11 К²¹⁹, С7-16арилалкила, необязательно замещенного 1-19 К²¹⁹, С3-11 циклоалкила, необязательно замещенного 1-21 К²¹⁹, С4-17циклоалкилалкила, необязательно замещенного 1-32 К²¹⁹, 3-15-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного 1-28 К²¹⁹, 4-21членного гетероциклоалкилалкила, необязательно замещенного 1-40 К²¹⁹, 5-15-членного гетероарила, необязательно замещенного 1-15 К²¹⁹, и 6-21-членного гетероарилалкила, необязательно замещенного 127 К²¹⁹;

192 193

или любой К и К может образовывать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 315-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный 1-28 К² обязательно замещенный 1-15 К²²⁹;

К¹⁹⁸ в каждом случае независимо выбран из С1-6алкила, необязательно замещенного 1-13 К²⁰⁹, С2-6алкенила, необязательно замещенного 1-11 К²⁰⁹, С2-6алкинила, необязательно замещенного 1-9 К²⁰⁹, С6-11 арила, необязательно замещенного 1-11 К²⁰⁹, С7-16арилалкила, необязательно замещенного 1-19 К²⁰⁹, С3-11 циклоалкила, необязательно замещенного 1-21 К²⁰⁹, С_4-17циклоалкилалкила, необязательно замещенного 1-32 К²⁰⁹, 3-15-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного 1-28 К²⁰⁹, 4-21-членного гетероциклоалкилалкила, необязательно замещенного 1-40 К²⁰⁹, 5-15-членного гетероарила, необязательно замещенного 1-15 К²⁰⁹, и 6-21-членного гетероарилалкила, необязательно замещенного 1-27 К²⁰⁹;

К¹⁹⁹, К²⁰⁹, К²¹⁹ и К²²⁹ в каждом случае независимо выбраны из С_1-6алкила, необязательно замещенного 1-13 галогенами, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, С_6-11арила, С_7-16арилалкила, С_3-11 циклоалкила, С_4-17циклоалкилалкила, 3-15-членного гетероциклоалкила, 4-21-членного гетероциклоалкилалкила, 5-15членного гетероарила, 6-21-членного гетероарилалкила, галогена, -СЮ, -С(=О)К , -С(=О)ОК

или 5-15-членный гетероарил, не-С(=ЮК²³⁰)ЮК²³⁰К²³⁰, -С(=ЮОН)ЮК²³⁰К²³⁰,

С(=ЮЮК²³⁰С(=О)К²³⁰)К²³⁰, -С( ΝΝΚ²³ С(О)ОК )К

-С(=ЮК²³⁰)К²³⁰

-С(=О)ЮК²³⁰К²³⁰ -С(=юок²³⁰)к²³⁰ -С(=8)ЮК²³⁰К²³⁰,

-ЮК²³⁰С(=О)К²³⁰,

-ЮК²³⁰С(=О)ЮК²³⁰К²³⁰,

-ЮК²³⁰С(=ЮК²³⁰)ЮК²³⁰К²³⁰,

-ЮК²³⁰С(=8)ЮК²³⁰К²³⁰,

-ЮК²³ОР(=О)(ЮК²³⁰К²³⁰)(ЮК²³⁰К²³⁰)-, -МК²³ОР(=О)(ОК²³⁰)(ОК²³⁰)-, -МК²³ОР(=О)(8К²³⁰)(8К²³⁰)-, -ОК²³⁰, =О,

С(=О)С(=О)К²

-С(=ЮЫК²³⁰К²³⁰)К²³⁰

ЮС, -ЮО₂, -ΝΚ²³⁰Κ²³⁰, -ΝΚ²³⁰ΝΚ²³⁰Κ²³⁰, -Ν=ΝΚ²³⁰, =ΝΚ²³⁰, =ЮОК²³⁰, -ЮК²³⁰ОК²³⁰, -МК²³⁰С(=О)С(=О)К²³⁰,

-ЮК²³⁰С(=О)ЮК²³⁰С(=О)К²³⁰, -ЮК²³⁰С(=О)С(=О)ЮК²³⁰К²³⁰

-МК²³⁰С(=О)ОК²³⁰,

-МК²³⁰С(=О)С(=О)ОК²³⁰

-ЮК²³⁰8(=О)₂К²³⁰

-ЮК²³⁰С(=8)К²³⁰,

-ЮК²³⁰С(=О)ЮК²³⁰С(=О)ОК²³⁰

-ЮК²³⁰8(=О)₂ЮК²³⁰К²³⁰

-ЮК²³⁰С(=8)ОК²³⁰, -ЮК²³КОР(=О)²³¹К²³¹

-ОСЮ -ОС(=О)К²³⁰, -ОС(=О)ЮК²³⁰К²³⁰,

-О8(=О)2ОК²

-О8(=О)₂ЮКК²

-ОС(=О)ОК²³⁰, -ОС(=ЮК²³⁰)ЮК²³⁰К²³⁰, -О8(=О)К²³⁰, -О8(=О)₂К²³⁰

³⁰, -ОР(=О)К²³¹К²³¹

ОР(=О)(ЮК²³⁰К²³⁰)(ЮК²³⁰К²³⁰), 8(=О)2ОК²³⁰, -8О3К²³⁰, 8Р(=О)(ЮК²³⁰К²³⁰)(ЮК²³⁰К²³⁰), -8Р(=О)(ОК²³⁰)(ОК²³⁰),

-ОР(=О)(ОК²³⁰)(ОК²³⁰), -ОР(=О)(8К²³⁰)(8К²³⁰), -8ι(Κ²³⁰)3, -8СЮ, =8, -8(=О)_ПК²³⁰

-8(=О)₂ЮК²³⁰К² -8Р(=О)(8К²³⁰)(8К²³⁰), -Р(=О)(8К²³⁰)(8К²³⁰);

-8(=О)ЮК²³⁰К²³⁰

-Р(=О)К²³¹К²³¹,

-8Р(=О)К²³¹К²³¹

-Р(=О)(ЮК²³⁰К²³⁰)(ЮК²³⁰К²³⁰),

-Р(=О)(ОК²³⁰)(ОК²³⁰) и

К²³⁰ в каждом случае независимо выбран из Н, С1-6алкила и С1-6галогеналкила;

К²³¹ в каждом случае независимо выбран из С1-6алкила и С1-6галогеналкила; и η в каждом случае независимо выбран из 0, 1 и 2.

Вариант осуществления 2. Соединение варианта осуществления 1, где X представляет собой пиперидинил или пиперазинил, необязательно замещенный 1-6 К¹⁹.

Вариант осуществления 3. Соединение любого из вариантов осуществления 1-2, где X представляет собой -ЮК²⁴К²⁸.

Вариант осуществления 4. Соединение варианта осуществления 1, где X выбран из -ΝΗΚ²⁸ и 5-6членного гетероциклоалкила, состоящего из атомов углерода и 1 или 2 атомов азота, в котором гетероциклоалкил необязательно замещен 1-6 К¹⁹.

Вариант осуществления 5. Соединение варианта осуществления 1, где X выбран из -ΝΗΚ²⁸ и 5-6членного гетероциклоалкила, состоящего из атомов углерода и 1 или 2 атомов азота, в котором гетероциклоалкил необязательно замещен 1 или 2 членами, выбранными из С_1-6алкила, необязательно замещенного 1-6 галогенами, галогена, -СЮ, -С(=О)ОК³⁰, -С(=О)ЮК³²К³³, -ЮК³²К³³, -ЮК³⁴С(=О)К³⁰ и -ОК³⁰.

Вариант осуществления 6. Соединение варианта осуществления 1, где X выбран из -ΝΗΚ²⁸ и 5-6членного гетероциклоалкила, состоящего из атомов углерода и 1 или 2 атомов азота, в котором гетеро- 11 030253

циклоалкил необязательно замещен 1 или 2 членами, выбранными из С_1-6алкила, необязательно замещенного 1-6 галогенами, галогена, -СЫ и -ОН.

Вариант осуществления 7. Соединение варианта осуществления 1, где X представляет собой-ЫН(31о-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного 1-6 К⁴⁹).

Вариант осуществления 8. Соединение варианта осуществления 1, где X представляет собой -ΝΗ(56-членного гетероциклоалкил).

Вариант осуществления 9. Соединение варианта осуществления 1, где X выбран из -ΝΗ(5-6членного гетероциклоалкил) и 5-6-членного гетероциклоалкила, состоящего из атомов углерода и 1 или 2 атомов азота, в котором гетероциклоалкил необязательно замещен 1-6 К¹⁹.

Вариант осуществления 10. Соединение любого из вариантов осуществления 1-3, где К¹², К¹³, К¹⁴ и К¹⁵ независимо выбраны из Н, С1-6алкила, необязательно замещенного 1-3 К¹⁹, фенила, необязательно замещенного 1-3 К¹⁹, Сз_-7циклоалкила, необязательно замещенного 1-3 К¹⁹, 3-7-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного 1-3 К¹⁹, 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного 1-3 К¹⁹

галогена, -СЫ, -С(=О)К²

-С(=О)ЫК²²К²³,

-ΝΟ₂

-ΝΚ²²Κ²³,

-ЫК²⁴С(=О)К²⁰,

-ΝΚ²⁴δ(=Ο)₂Κ²¹, -ок²⁰,

-δ(=Ο)_ηΚ и -δ(=Ο)₂ΝΚΚ; или каждый или оба К¹² и К¹³ и/или К¹⁴ и К¹⁵ могут вместе со связывающими их атомами образовывать фенил, необязательно замещенный 1-3 К¹⁹, С3-7циклоалкил, необязательно замещенный 1-3 К¹⁹, 3-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный 1-3 К¹⁹, или 5-6членный гетероарил, необязательно замещенный 1-3 К¹⁹.

Вариант осуществления 11. Соединение любого из вариантов осуществления 1-3, 8, где К¹², К¹⁴ и К¹⁵ независимо выбраны из Н, С1-6алкила, необязательно замещенного 1-3 К¹⁹, и галогена; К¹³ выбран из Н, С1-6алкила, необязательно замещенного 1-3 К¹⁹, фенила, необязательно замещенного 1-3 К¹⁹, С3-7циклоалкила, необязательно замещенного 1-3 К¹⁹, 3-7-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного 1-3 К¹⁹, 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного 1-3 К¹⁹, галогена, -СШ -С(=О)К²⁰, -С(=О)ОК²⁰, -С^О^К^К²³, -ΝΟ2, -ΝΚ²²Κ²³, -ΝΚ²⁴ΝΚ²²Κ²³, -ΝΚ²⁴ΟΚ²⁶, -\ΚΓ(Ο)Κ , -МК²⁴С(=О)ОК²¹, -МК²⁴С(=О)МК²²К²³, -ΝΚ²⁴δ(=Ο)2Κ²¹, -ΝΚ²⁴δ(=Ο)2ΝΚ²²Κ²³, -ОК²⁰, ОС(=О)К²⁰, -δ(=Ο)ηΚ²⁰ и -δ(=Ο)2ΝΚ²²Κ²³; или К¹² и К¹³ могут вместе со связывающими их атомами образовывать фенил, необязательно замещенный 1-3 К¹⁹, С_3-7циклоалкил, необязательно замещенный 1-3 К¹⁹, 3-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный 1-3 К¹⁹, или 5-10-членный гетероарил, необязательно замещенный 1-6 К¹⁹.

Вариант осуществления 12. Соединение любого из вариантов осуществления 1-3, 8, где К¹² и К¹⁴ представляют собой Н; К¹⁵ выбран из Н и галогена; К¹³ выбран из Н, С1-6алкила, необязательно замещенного 1-3 К¹⁹, фенила, необязательно замещенного 1-3 К¹⁹, 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного 1-3 К¹⁹, галогена, -ΌΝ, -С(=О)К²⁰, -С(=О)ОК²⁰, -С(=О)ИК²²К²³, -ΝΟ2, -ΝΚ²²Κ²³, -ΝΚ²⁴ΝΚ²²Κ²³,

-ΝΚ²⁴ΟΚ²⁶, -МК²⁴С(=О)К²⁰,

-МК²⁴С(=О)ОК²¹

-МК²⁴С(=О)МК²²К²³,

-ΝΚ²⁴δ(=Ο)2Κ²¹,

-ΝΚδ(=Ο)₂ΝΚΚ²

-ОК²⁰, -ОС(=О)К²⁰, -δ(=Ο)ηΚ²⁰ и -δ(=Ο)2ΝΚ²²Κ²³; или К¹² и К¹³ могут вместе со связывающими их атомами образовывать фенил, необязательно замещенный 1-3 К¹⁹, или 5-10-членный гетероарил, необязательно замещенный 1-6 К¹⁹.

Вариант осуществления 13. Соединение любого из вариантов осуществления 1-3, 8, где К¹⁴ представляет собой Н; К¹² и К¹⁵ независимо выбраны из Н и галогена; К¹³ выбран из Н -]\1К²⁴С(=О)К²⁰, -МК²⁴С(=О)ОК²¹, -NΚ²⁴С(=Ο)NΚ²²Κ²³, -ΝΚ²⁴δ(=Ο)2Κ²¹, и -ΝΚ²⁴δ(=Ο)2ΝΚ²²Κ²³;

К¹³ могут вместе со связывающими их атомами образовывать 5-6-членный гетероарил, необязательно замещенный 1-6 К¹⁹.

Вариант осуществления 14. Соединение любого из вариантов осуществления 1-3, 8, где К¹⁴ представляет собой Н;К и К независимо выбраны из Н и галогена; К выбран из Н, -ΝΚ К и

-ΝΚ²²Κ²³,

или К¹² и

-\К²С(О)К

20

или К¹² и К¹³ могут вместе со связывающими их атомами образовывать 5-членный гетероарил, необязательно замещенный 1-3 К¹⁹.

Вариант осуществления 15. Соединение любого из вариантов осуществления 1-3, 8, где К¹⁴ представляет собой Н; К¹² и К¹⁵ независимо выбраны из Н и галогена; К¹³ выбран из Н, -ΝΚ²²Κ²³ и -НК²⁴С(=О)К²⁰; или К¹² и К¹³ могут вместе со связывающими их атомами образовывать пирролильное кольцо, необязательно замещенного 1-6 К¹⁹.

Вариант осуществления 16. Соединение любого из вариантов осуществления 1-3, 8, где К¹², К¹³, К¹⁴ и К¹⁵ представляют собой Н; К¹² и К¹³ могут вместе со связывающими их атомами образовывать пирролильное кольцо.

Вариант осуществления 17. Соединение любого из вариантов осуществления 1-16, где К¹⁹ в каждом случае независимо выбран из С1-6алкила, необязательно замещенного 1-3 К³⁹, С6-10арила, необязательно замещенного 1-3 К³⁹, С7-11арилалкила, необязательно замещенного 1-3 К³⁹, С3-6циклоалкила, необязательно замещенного 1-3 К³⁹, 3-6-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного 1-3 К³⁹, 5-6ТО то то

членного гетероарила, необязательно замещенного 1-3 К , галогена, -СШ -С(=О)К , -С(=О)ОК , -С(=О)МК³²К³³, -ΝΟ2, -ΝΚ³²Κ³³, -МК³⁴С(=О)К³⁰, -ΝΚ³⁴δ(=Ο)2Κ³¹, -ОК³⁰, =О, -ОС(=О)К³⁰, -ОС(==Ο)ΝΚ³²Κ³³, -δί(Κ³⁴)3, -δ(=Ο)ηΚ³⁰ и δ(=Ο)2ΝΚ³²Κ³³.

Вариант осуществления 18. Соединение любого из вариантов осуществления 1-16, где К¹⁹ в каждом случае независимо выбран из С_1-6алкила, С_6-10арила, С_7-11арилалкила, С_3-6циклоалкила, 3-6-членного ге- 12 030253

тероциклоалкила, 5-6-членного гетероарила, галогена, -С(=О)К³⁰, -С(=О)ОК³⁰, -С(=О)МК³²К³³, -МК³²К³³ и

-ОК³⁰.

Вариант осуществления 19. Соединение любого из вариантов осуществления 1-16, где К¹⁹ в каждом случае независимо выбран из С1-6алкила, фенила, необязательно замещенного 1-3 К³⁹, С3-6циклоалкила, 3-6-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного 1-3 К³⁹, 5-6-членного гетероарила, галогена, -С(=О)ОК³⁰, -ΝΚ³²Κ³³ и -ОК³⁰.

Вариант осуществления 20. Соединение любого из вариантов осуществления 1-16, где К¹⁹ в каждом случае независимо выбран из С1-6алкила, необязательно замещенного 1-3 К³⁹, С2-6алкинила, С_7-царилалкила, необязательно замещенного 1-3 К³⁹, С_3-6циклоалкила, 3-6-членного гетероциклоалкила,

5-6-членного гетероарила, -СК, -С(=О)ОК³⁰, -С(=О)МК³²К³³, -ХКК”. -ΝΒ³⁴8(==О)₂К³¹, -ОК³⁰ и =О.

20 21 24

Вариант осуществления 21. Соединение любого из вариантов осуществления 1-20, где К , К , К ,

_К ²⁵, К²⁶, К²⁷,

К³⁰, К³¹, К³⁴, К³⁵, К³⁶ и К³⁷ в каждом случае независимо выбраны из Н, С1_-6алкила, необяза3 К⁴ 49

бензила, необязательно заметельно замещенного 1-3 К⁴⁹, фенила, необязательно замещенного 1 щенного 1-3 К⁴⁹, и С_3-6циклоалкила, необязательно замещенного 1-3 К

Вариант осуществления 22. Соединение любого из вариантов осуществления 1-20, где К²⁰ в каждом случае независимо выбран из Н, С1-6алкила, необязательно замещенного 1-3 К⁴⁹, фенила, необязательно замещенного 1-3 К⁴⁹, бензила, необязательно замещенного 1-3 К⁴⁹, С3-6циклоалкила, 3-6-членного гетероциклоалкила и 5-6-членного гетероарила; К²¹, К²⁴, К²⁵, К²⁶, К²⁷, К³⁰, К³¹, К³⁴, К³⁵, К³⁶ и К³⁷ в каждом случае представляют собой Н.

20 21 24

Вариант осуществления 23. Соединение любого из вариантов осуществления 1-20, где К , К , К ,

_К ²⁵, К²⁶, К²⁷,

К³⁶ и К³⁷ в каждом случае независимо выбраны из Н и С1-6алкила.

_К ³⁰, К³¹, К³⁴, К³

22 23 32

Вариант осуществления 24. Соединение любого из вариантов осуществления 1-23, где К , К , К и К³³ в каждом случае независимо выбраны из Н, С1-6алкила, необязательно замещенного 1-3 К⁵⁹, фенила, необязательно замещенного 1-3 К⁵⁹, и 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного 1-3 К⁵⁹.

Вариант осуществления 25. Соединение любого из вариантов осуществления 1-23, где К²² в каждом случае независимо выбран из Н, фенила, необязательно замещенного 1-3 К⁵⁹, и 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного

С1_-6алкила.

1-3 К⁵⁹; К²³, К³² и К³³ в каждом случае независимо выбраны из Н и

Вариант осуществления 26. Соединение любого из вариантов осуществления 1-23, где К²², К²

_К ³² _и

К³³ в каждом случае независимо выбраны из Н и С1-6алкила.

Вариант осуществления 27. Соединение любого из вариантов осуществления 1-26, где К³⁹, К⁴ К⁶⁹ в каждом случае независимо выбраны из С1-6алкила, необязательно замещенного 1-3 К⁷⁹, фенила, необязательно замещенного 1-3 К⁷⁹, бензила, необязательно замещенного 1-3 К⁷⁹, С3-6циклоалкила, необязательно замещенного 1-3 К⁷⁹, 3-6-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного 1-3 К⁷⁹, 5-6членного гетероарила, необязательно замещенного 1-3 К , галогена, -ΟΝ, -С(=О)МК К , -ΝΒ К , -ОК и -8(=О)_ПК⁷⁰.

Вариант осуществления 28. Соединение любого из вариантов осуществления 1-26, где К³⁹, К⁴⁹, К⁵⁹ и К⁶⁹ в каждом случае независимо выбраны из С_1-6алкила, необязательно замещенного 1-3 К⁷⁹.

70 71 74

Вариант осуществления 29. Соединение любого из вариантов осуществления 1-28, где К , К , К , К⁷⁵, К⁷⁶ и К⁷⁷ в каждом случае независимо выбраны из Н и С4-6алкила, необязательно замещенного 1-3 К⁸⁹.

_К ⁵⁹ _и

Вариант осуществления 30. Соединение любого из вариантов осуществления 1-28, где К⁷² и К⁷³ в каждом случае независимо выбраны из Н и С1_-6алкила.

Вариант осуществления 31. Соединение любого из вариантов осуществления 1-30, где К⁷⁹, К⁸⁹, К⁹⁹ и К¹⁰⁹ в каждом случае независимо представляет собой С1-6алкил и фенил.

Вариант осуществления 32. Соединение варианта осуществления 1, где К⁷ выбран из Н, С_3-6циклоалкила и -О(С1_-6алкила).

Вариант осуществления 33. Соединение варианта осуществления 1, где К⁷ выбран из Н, циклопропила и -О(С_!-6алкил).

Вариант осуществления 34. Соединение варианта осуществления 1, где К⁷ выбран из Н, циклопропила и -О(СН₃).

Вариант осуществления 35. Соединение любого из вариантов осуществления 1, 17-33, где К¹², К¹⁴ и К¹⁵ представляют собой Н и К¹³ выбран из Н, С7-16арилалкила, необязательно замещенного 1-6 К¹⁹, 5-10членного гетероарила, необязательно замещенного 1-6 К , галогена, -ΝΒ К и -ΝΒ С(=О)К ; или К и К¹³ могут вместе со связывающими их атомами образовывать С6-царил, необязательно замещенный 1-6 К¹⁹, 5-10-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный 1-6 К¹⁹, или 5-10-членный гетероарил, необязательно замещенный 1-6 К¹⁹.

Вариант осуществления 36. Соединение любого из вариантов осуществления 1, 17-33, где К¹², К¹⁴ и К¹⁵ представляют собой Н и К¹³ выбран из Н, С7-16арилалкила, необязательно замещенного 1-3 К¹⁹, 5-10членного гетероарила, необязательно замещенного 1-3 К¹⁹, галогена, -МК²²К²³ и -МК²⁴С(=О)К²⁰; или К¹² и К¹³ могут вместе со связывающими их атомами образовывать С6-11 арил, необязательно замещенный 1-3 К¹⁹, 5-10-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный 1-3 К¹⁹, или 5-10-членный гетероарил,

- 13 030253

необязательно замещенный 1-3 К¹⁹.

Вариант осуществления 37. Соединение любого из вариантов осуществления 1, 17-33, где К¹², К¹⁴ и К¹⁵ представляют собой Н и К¹³ выбран из Н, галогена, -ΝΕ²²Ε²³ и -МК²⁴С(=О)К²⁰; или К¹² и К¹³ могут вместе со связывающими их атомами образовывать С_6-11арил, необязательно замещенный 1-3 К¹⁹, 5-10членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный 1-3 К¹⁹, или 5-10-членный гетероарил, необязательно замещенный 1-3 К¹⁹.

Вариант осуществления 38. Соединение любого из вариантов осуществления 1, 17-33, где К¹², К¹⁴ и К¹⁵ представляют собой Н и К¹³ выбран из Н, галогена, -ΝΕ^Ε²³ и -№К.²⁴С(=О)К²⁰; или К¹² и К¹³ могут вместе со связывающими их атомами образовывать фенил, необязательно замещенный 1-3 К¹⁹, 5-10членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный 1-3 К¹⁹, в котором гетероциклоалкил содержит атомы углерода и 1 или 2 атома азота или 5-10-членный гетероарил, необязательно замещенный 1-3 К¹⁹, в котором гетероарил содержит атомы углерода и 1 или 2 атома азота.

Вариант осуществления 39. Соединение любого из вариантов осуществления 1, 17-33, где К¹², К¹⁴ и К¹⁵ представляют собой Н и К¹³ выбран из Н, галогена, -ΝΕ^Ε²³ и -№К²⁴С(=О)К²⁰; или К¹² и К¹³ могут вместе со связывающими их атомами образовывать фенил, необязательно замещенный 1-3 К¹⁹, 5-10членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный 1-3 К¹⁹, в котором гетероциклоалкил содержит атомы углерода и 1 атом азота, или 5-10-членный гетероарил, необязательно замещенный 1-3 К¹⁹, в котором гетероарил содержит атомы углерода и 1 атом азота.

Вариант осуществления 40. Соединение любого из вариантов осуществления 1, 17-33, где К¹², К¹⁴ и К¹⁵ представляют собой Н и К¹³ выбран из Н, -ΝΕ²²Ε²³ и -МК²⁴С(=О)К²⁰; или К¹² и К¹³ могут вместе со связывающими их атомами образовывать фенил, необязательно замещенный 1-3 К¹⁹, 5-10-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный 1-3 К¹⁹, в котором гетероциклоалкил содержит атомы углерода и 1 или 2 атома азота, или 5-10-членный гетероарил, необязательно замещенный 1-3 К¹⁹, в котором гетероарил содержит атомы углерода и 1 или 2 атома азота.

Вариант осуществления 41. Соединение любого из вариантов осуществления 1, 17-33, где К¹², К¹⁴ и К¹⁵ представляют собой Н и К¹³ выбран из Н, -ΝΕ²²Ε²³ и -МК²⁴С(=О)К²⁰; или К¹² и К¹³ могут вместе со связывающими их атомами образовывать фенил, необязательно замещенный 1-3 К¹⁹, 5-10-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный 1-3 К¹⁹, в котором гетероциклоалкил содержит атомы углерода и 1 атом азота, или 5-10-членный гетероарил, необязательно замещенный 1-3 К¹⁹, в котором гетероарил содержит атомы углерода и 1 атом азота.

Вариант осуществления 42. Соединение любого из вариантов осуществления 1, 17-33, где К¹², К¹⁴ и К представляют собой Н и К выбран из Н, -ΝΉΕ и -ЯНС(=О)К ; или К и К могут вместе со связывающими их атомами образовывать С_6-11арил, необязательно замещенный 1-3 К¹⁹, 5-10-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный 1-3 К¹⁹, или 5-10-членный гетероарил, необязательно замещенный 1-3 К¹⁹.

Вариант осуществления 43. Соединение любого из вариантов осуществления 1, 17-33, где К¹², К¹⁴ и К¹⁵ представляют собой Н и К¹³ выбран из Н, -ΝΉΕ²³ и -ЯНС(=О)К²⁰; или К¹² и К¹³ могут вместе со связывающими их атомами образовывать фенил, необязательно замещенный 1-3 К¹⁹, 5-10-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный 1-3 К¹⁹, в котором гетероциклоалкил содержит атомы углерода и 1 или 2 атома азота, или 5-10-членный гетероарил, необязательно замещенный 1-3 К¹⁹, в котором гетероарил содержит атомы углерода и 1 или 2 атома азота.

Вариант осуществления 44. Соединение любого из вариантов осуществления 1, 17-33, где К¹², К¹⁴ и К представляют собой Н и К выбран из Н, -ΝΉΕ и -ЯНС(=О)К ; или К и К могут вместе со связывающими их атомами образовывать 5-10-членный гетероарил, необязательно замещенный 1-3 К¹⁹.

Вариант осуществления 45. Соединение любого из вариантов осуществления 1, 17-33, где К¹², К¹⁴ и К представляют собой Н и К выбран из Н, -ΝΉΕ и -ЯНС(=О)К ; или К и К могут вместе со связывающими их атомами образовывать 5-10-членный гетероарил, необязательно замещенный 1-3 К¹⁹, в котором гетероарил содержит атомы углерода и 1 или 2 атома азота.

Вариант осуществления 46. Соединение любого из вариантов осуществления 1, 17-33, где К¹², К¹⁴ и К¹⁵ представляют собой Н и К¹³ выбран из Н, -ΝΉΕ²³ и -ЯНС(=О)К²⁰; или К¹² и К¹³ могут вместе со связывающими их атомами образовывать 5-10-членный гетероарил, необязательно замещенный 1-3 К¹⁹, в котором гетероарил содержит атомы углерода и 1 атом азота.

Вариант осуществления 47. Соединение любого из вариантов осуществления 1, 17-33, где К¹², К¹⁴ и 15 13 23 12 13

К представляют собой Н и К выбран из Н и -ΝΉΕ ; или К и К могут вместе со связывающими их

атомами образовывать 5-10-членный гетероарил, необязательно замещенный 1-3 К¹⁹.

Вариант осуществления 48. Соединение любого из вариантов осуществления 1, 17-33, где К¹², К¹⁴ и 15 13 23 12 13

К представляют собой Н и К выбран из Н и -ΝΉΕ ; или К и К могут вместе со связывающими их атомами образовывать 5-10-членный гетероарил, необязательно замещенный 1-3 К¹⁹, в котором гетероарил содержит атомы углерода и 1 или 2 атома азота.

Приведенные выше варианты осуществления включают соли кислых и основных соединений формулы (I). Предпочтительно соли являются фармацевтически приемлемыми. Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли основного соединения формулы (I) включают, но не ограничиваются

- 14 030253

ими, соли, полученные из неорганических кислот, таких как хлористоводородная, азотная, фосфорная, серная, бромисто-водородная, йодисто-водородная и фосфористая, а также соли, полученные из органических кислот, таких как алифатические моно- и дикарбоновые кислоты, фенилзамещенные алкановые кислоты, гидроксиалкановые кислоты, алкандиовые кислоты, ароматические кислоты, и алифатические и ароматические сульфокислоты. Такие соли включают, но не ограничиваются ими, сульфат, пиросульфат, бисульфат, сульфит, бисульфит, нитрат, фосфат, моногидрофосфат, дигидрофосфат, метафосфат, пирофосфат, хлорид, бромид, йодид, ацетат, пропионат, каприлат, изобутират, оксалат, малонат, сукцинат, себерат, себацат, фумарат, малеат, манделат, бензоат, хлорбензоат, метилбензоат, динитробензоат, фталат, бензолсульфонат, толуолсульфонат, фенилацетат, цитрат, лактат, малеат, тартрат и метансульфонат. См., например, Вегде е! а1., "РЬагтасеи11са1 ЗаИз", 1. О£ Ркагтасеийса1 8с1епсе, 1977; 66:1-19.

Кислотно-аддитивные соли могут быть получены путем приведения в контакт соединения формулы (I) с достаточным количеством желаемой кислоты с получением соли обычным способом. В форме свободного основания соединение формулы (I) может быть восстановлено путем приведения в контакт солевой формы с основанием и путем выделения свободного основания обычным способом.

Фармацевтически приемлемые основные соли кислых соединений формулы (I) образуются с металлами или аминами, такими как щелочные и щелочно-земельные металлы или органические амины. Примеры металлов, используемых в качестве катионов, включают, но не ограничиваются ими, соли натрия, калия, магния и кальция. Примеры подходящих аминов включают, но не ограничиваются ими, Ν,Ν'дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин (этан-1,2-диамин), Νметилглюкамин и прокаин. См., например, Вегде е! а1., "Ркагтасеи11са1 8аЙ8", 1. О£ Ркагтасеи11са1 8с1епсе, 1977; 66:1-19.

Основные соли могут быть получены путем приведения в контакт соединения формулы (I) с достаточным количеством желаемого основания с получением соли обычным способом. Кислая форма соединения формулы (I) может быть восстановлена приведением в контакт соли с кислотой и путем выделения кислоты обычным способом.

Некоторые соединения по настоящему изобретению могут существовать в виде стереоизомеров, включая энантиомеры, диастереомеры и геометрические изомеры. Геометрические изомеры включают соединения по настоящему изобретению, которые имеют алкенильные группы, которые могут существовать в конформации еп!дедеп или /изаттеп. в котором случае все геометрические формы, как еп!дедеп, так и /и^аттет цис и транс, и их смеси, находятся в рамках настоящего изобретения. Некоторые соединения по настоящему изобретению имеют циклоалкильные группы, которые могут быть замещены на более чем одном атоме углерода, в каждом случае все геометрические изомерные формы, как цис, так и транс, и их смеси, находятся в рамках настоящего изобретения. Все эти формы, включая (К), (8), эпимеры, диастереомеры, цис, транс, син, анти, (Е), (Ζ), таутомеры и их смеси, включены в соединения по настоящему изобретению.

Соединения по настоящему изобретению могут быть в любой физической форме, в том числе в аморфной или кристаллической твердой, в любой полиморфной форме, в любом состоянии чистоты. Кристаллические полиморфные формы включают несольватированные формы, а также сольватированные формы, такие как гидратированные формы.

III. Фармацевтические композиции.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение по любому из вышеописанных вариантов осуществления (например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль) вместе с фармацевтически приемлемым наполнителем. Для получения фармацевтической композиции с соединением по настоящему изобретению, фармацевтически приемлемые наполнители могут быть твердыми или жидкими. Наполнитель может быть одним или несколькими веществами, которые могут действовать как, например, носитель, разбавитель, ароматизатор, связующее вещество, консервант, таблетка дезинтегрирующего агента или инкапсулирующим веществом. Фармацевтическая композиция может содержать два или более соединения по настоящему изобретению (например, две различные солевые формы соединения формулы (I) могут быть использованы вместе в одной фармацевтической композиции). Предпочтительно фармацевтическая композиция содержит терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль. В одном из вариантов осуществления композиция содержит количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, эффективное для лечения заболевания или состояния, связанного с атипичной протеинкиназой С (аРКС). Предпочтительно соединение по настоящему изобретению вызывает уменьшение симптомов или заболеваний, связанных с аРКС-зависимым расстройством, как измерено количественно или качественно. Поэтому композиция может содержать, кроме соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемого наполнителя, другое терапевтическое соединение, такое соединение, которое эффективно для лечения злокачественного новообразования.

Соединение по настоящему изобретению могут быть получены в виде фармацевтической композиции в любой форме доставки, такой как сироп, эликсир, суспензия, порошок, гранула, таблетка, капсула, пастилка, водный раствор, крем, мазь, лосьон, гель, эмульсия и т.п. Твердые лекарственные формы

- 15 030253

включают порошки, таблетки, пилюли, капсулы, облатки, суппозитории и диспергируемые гранулы. Предпочтительно фармацевтическая композиция представляет собой таблетку или капсулу. В одном из вариантов осуществления фармацевтическая композиция представляет собой таблетку. В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция представляет собой капсулу.

В порошках наполнитель может быть мелко измельченным твердым веществом в смеси с мелко измельченным активным компонентом (т.е. соединением по настоящему изобретению). В таблетках активный компонент может быть смешан с наполнителем, обладающим необходимыми связывающими свойствами в подходящих соотношениях и спрессован в желаемую форму и размер. Подходящие наполнители включают карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, лактозу, пектин, декстрин, крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлозу, натрий карбоксиметилцеллюлозу, легкоплавкий воск, масло какао и т.п.

Фармацевтическая композиция предпочтительно содержит от 1 до 95% (мас./мас.) активного соединения (т.е. соединения по настоящему изобретению). Более предпочтительно фармацевтическая композиция содержит от 5 до 70% (мас./мас.) активного соединения.

Для получения суппозиториев легкоплавкий воск, смесь глицеридов, таких как жирные кислоты или масло какао, могут быть расплавлены и активный компонент гомогенно в них диспергирован, например, перемешиванием. Расплавленную гомогенную смесь затем можно вылить в формы удобного размера, остудить и дать затвердеть.

Жидкие препаративные формы включают растворы, суспензии, и эмульсии. Композиции, подходящие для парентерального введения, такого как, например, внутривенный, внутримышечный, внутрикожный и подкожный путь, включают водные и неводные изотонические стерильные растворы для инъекций, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостатики и растворенные вещества, которые придают композиции изотоничность с кровью реципиента, и водные и неводные стерильные суспензии, которые могут включать суспендирующие агенты, растворители, загустители, стабилизаторы и консерванты. В практике настоящего изобретения композиции могут быть введены, например, путем внутривенной инфузии, перорально, местно, внутрибрюшинно, внутрь мочевого пузыря или интратекально. Составы соединений могут быть представлены в единичной дозе или в виде нескольких доз в герметичных контейнерах, таких как ампулы и флаконы. Инъекционные растворы и суспензии могут быть приготовлены из стерильных порошков, гранул и таблеток, как описано выше.

Соединение по настоящему изобретению, самостоятельно или в комбинации с другими подходящими компонентами, может быть введено в аэрозольные препараты (например, они могут быть "небулайзерами") для введения посредством ингаляции.

Аэрозольные составы могут быть помещены в приемлемые пропелланты под давлением, такие как дихлордифторметан, пропан и азот и т.п.

Фармацевтически приемлемые наполнители частично определяются конкретно вводимым составом, а также конкретным используемым способом введения композиции. Таким образом, существует большое разнообразие подходящих составов фармацевтических композиций по настоящему изобретению (см., например, РепипдЮп: ТНе §с1еисе и РтасДсе о£ РДаттасу, 20^4Ь еД., Сеииато с! а1., ЕДк., Ырршсой ЮДДатк и ЮПкиъ. 2000).

Количество активного компонента в фармацевтической композиции может изменяться или доводиться до, например, от 1 до 1000 мг, 5 до 500 мг, от 10 до 300 мг или 25 до 250 мг в соответствии с конкретным вариантом применения и желаемым размером лекарственной формы.

Доза, вводимая индивиду, предпочтительно является достаточной для того, чтобы вызвать положительный терапевтический эффект у индивида в течение времени. Эффективная доза может изменятся от индивида к индивиду в зависимости, например, от состояния индивида, массы тела, площади поверхности и побочный эффекта восприимчивости. Введение может быть осуществлено с помощью единичных или разделенных доз.

IV. Способ лечения.

В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения аРКС-зависимого расстройства у индивида или состояния, включающему введение индивиду соединения формулы (I), как определено в любом из вышеперечисленных вариантов осуществления, или его фармацевтически приемлемой соли. В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено в любом из вышеперечисленных вариантов осуществления, или его фармацевтически приемлемой соли для применения в лечении аРКС-зависимого расстройства или состояния индивида. В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено в любом из указанных выше вариантов осуществления, или его фармацевтически приемлемой соли для применения при получении лекарственного средства для лечения аРКС-зависимого состояния или расстройства у индивида. Предпочтительно соединение вводят индивиду в виде фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый наполнитель. Предпочтительно соединение вводят индивиду в фармацевтически приемлемом количестве. В одном варианте осуществления аРКС-зависимое состояние или расстройство представляет собой злокачественное новообразование. В другом варианте осуществления аРКС-зависимое состояние выбрано из немелкоклеточного рака легких (ИБСЬС), плоскоклеточного рака (например, плоскоклеточной карциномы пищевода), лейкоза, рака предстательной железы, неход- 16 030253

жкинской лимфомы (например, фолликулярная лимфома), рака эндометрия, рака молочной железы и рака легких.

аРКС-зависимое расстройство или состояние можно лечить профилактически, остро или хронически, используя соединения по настоящему изобретению, в зависимости от характера состояния или расстройства. Как правило, индивидом для каждого этого способа является человек, хотя для других млекопитающих также введение соединения по настоящему изобретению может иметь эффект.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения пролиферативного заболевания индивида, включающему введение индивиду соединения формулы (I), как определено в любом из указанных выше вариантов осуществления, или его фармацевтически приемлемой соли. В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено в любом из вышеперечисленных вариантов осуществления, или его фармацевтически приемлемой соли, для применения в лечении пролиферативного расстройства у индивида. В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено в любом из вышеперечисленных вариантов осуществления, или их фармацевтически приемлемой соли для применения для получения лекарственного средства для лечения пролиферативного расстройства у индивида. Предпочтительно соединение вводят индивиду в виде фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый наполнитель. Предпочтительно соединение вводят индивиду в фармацевтически приемлемом количестве. В некоторых вариантах осуществления пролиферативное нарушение является аРКС-зависимым. В некоторых вариантах осуществления пролиферативное нарушение представляет собой рак. В некоторых вариантах осуществления пролиферативное нарушение выбрано из немелкоклеточного рака легких (Ы8СЬС), плоскоклеточного рака (например, плоскоклеточной карциномы пищевода), лейкоза, рака предстательной железы, неходжкинской лимфомы (например, фолликулярной лимфомы), рака эндометрия, рака легких и рака молочной железы.

Пролиферативное нарушение можно лечить профилактически, остро или хронически, используя соединения по настоящему изобретению, в зависимости от характера состояния или расстройства. Как правило, индивидом для каждого этого способа является человек, хотя для других млекопитающих также введение соединения по настоящему изобретению может иметь эффект.

При терапевтическом применении соединения по настоящему изобретению могут быть получены в различных пероральных и парентеральных лекарственных формах. Таким образом, соединения по настоящему изобретению могут быть введены путем инъекции, т.е. внутривенно, внутримышечно, внутрикожно, подкожно, интрадуоденально или внутрибрюшинно. Так, соединения, описанные в настоящем документе, можно вводить путем ингаляции, например интраназально. Кроме того, соединения по настоящему изобретению можно вводить чрезкожно. В другом варианте соединения по настоящему изобретению доставляются перорально. Поэтому соединения могут быть доставлены ректально, трансбуккально или путем инсуффляции.

Определение правильной дозы для конкретной ситуации находится в пределах знаний врача. Как правило, лечение начинают с небольших доз, которые меньше, чем оптимальная доза соединения. Затем дозу увеличивают небольшими стадиями, пока оптимальный эффект при данных обстоятельствах не будет достигнут. Для удобства общую суточную дозу можно разделить на порции и вводить в течение дня, если это необходимо. Обычная доза составляет примерно от 1 до примерно 1000 мг в день, например, приблизительно от 5 до приблизительно 500 мг в день. В некоторых вариантах осуществления доза составляет примерно 10 до примерно 300 мг в день, такая как примерно 25 до примерно 250 мг в день.

V. Химия.

Сокращения.

Для удобства в настоящем документе используют следующие известные сокращения:

ЖХ-МС для жидкостной хроматомасс-спектрометрии;

ВЭЖХ для жидкостной хроматографии высокого давления;

ЯМР для ядерно-магнитного резонанса;

ВО для времени удержания;

М для молекулярного иона; ч для часов; мин для минут;

А1С1₃ для хлорида алюминия;

ВВг₃ для трибромида бора;

Вое для трет-бутоксикарбонила;

са!аСХшт С для транс-бис-(ацетато)-бис-[о-(ди-о-толилфосфин)бензил]дипалладия(П);

С§₂СО₃ для карбоната цезия;

СШ для йодида медиД);

ΌΑ8Τ для трифторида диэтиламиносеры;

ИВИ для 1,8-диазабицикло(5.4.0)ундец-7-ена;

ИМАР для 4-(диметиламино)пиридина;

ИСЕ для 1,1-дихлорэтана или этилиденхлорида;

- 17 030253

ЭСМ для дихлорметана или метиленхлорида;

ΌΕΆ для диэтаноламина;

ΌΙΡΕΆ для Ν,Ν-диизопропиэтиламина, основания Хунига;

ΌΜΆ для Ν,Ν-диметилацетамида;

ΌΜΡ для Ν,Ν-диметилформамида;

ЭМ8О для диметилсульфоксида;

Εΐ₃Ν для триэтиламина;

ЕЮН для этилового спирта, этанола;

Пр. для пример;

НС1 для хлористоводородной кислоты;

Н₂8О₄ для серной кислоты;

Ιηΐ для промежуточного соединения;

КОН для гидроксида калия;

Μ\ν для микроволновый;

тСРВА для мета-хлорпероксибензойной кислоты;

МеОН для метилового спирта, метанола;

Мо(СО)₆ для гексакарбонила молибдена;

МР-ВН₄ для макропористого триэтиламмониевого метила полистиролового боргидрида;

№ГОН для гидроксида натрия;

№-ьСО₃ для карбоната натрия;

№-ь8О₄ для сульфата натрия;

№ГОАс для ацетата натрия;

№ГО1Ви для трет-бутоксида натрия;

ΝΜΡ для 1-метил-2-пирролидинона;

ΝΜΜ для Ν-метилморфолина;

Рб(бЬа)₂ для бис(дибензилиденацетон)палладия;

Рб(ОАс)₂ для диацетата палладия;

Рб(РЬ₃)₄ для тетракис-(трифенилфосфин)палладия;

Рб(РРЬ₃)₂С1₂ для дихлорида бис(трифенилфосфин)палладия (II);

РОС13 для оксихлорида фосфора;

РРН₃ для трифенилфосфина;

Р8-ТхС1 для полистирольного сульфонилхлорида;

Р8-РРЬ₃-Рб для полистирольного трифенилфосфина-Рб(0);

8СХ-2 для сорбента на основе диоксида кремния с химически связанной функциональной группой пропилсульфоновой кислоты;

ТВАР для тетра-н-бутиламмонийфторида;

ΤΒΌΜ8 для трет-бутилдиметилсилила;

ТХУ для трихлоруксусной кислоты;

ТФК для трифторуксусной кислоты;

ТГФ для тетрагидрофурана;

ТМС азида для триметилсилилазида;

ХапЮрНох для 4,5-бис-(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен;

ХРЬо8 для 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенила.

Способ ЖХ-МС.

Образцы анализировали при помощи высокоэффективной жидкостной хроматомасс-спектрометрии, используя следующие условия. Если не указано иное, использовали способ X.

Способ 1.

В способе 1 использовали насосы ОПзоп 306, миксер Οίίδοη 811С, манометрический модуль Οίίδοη 806 и детектор СПхоп УФ/У18 152 при длине волны 254 нм. Масс-спектрометром был Рннидап АОЛ. и используемой колонкой была Ща1егх 8ипРие с размером пор 5 мкм, С18 с размером 50x4,60 мм. Вводимый объем составлял 10 мкл. Подвижная фаза состояла из смеси воды и ацетонитрила, содержащей 0,1% муравьиной кислоты. Скорость потока элюента была 1,5 мл/мин, использовали смесь 95% воды:5% ацетонитрила, линейно изменяли на смесь 5% воды:95% ацетонитрила в течение 5,5 мин и затем выдерживали в этой смеси в течение 2 мин.

Способ 2.

В способе 2 использовали насосы Ща1егх 515, миксер Ща1егх 2525 и диодно-матричный детектор Ща1егх 2996. Детекцию проводили между 210 и 650 нм. Масс-спектрометром был Ща1егх ткготахх Ζρ, и используемой колонкой была Ща1егх 8ипРие с размером пор 5 мкм, С18 с размером 50x4,60 мм. Вводимый объем составлял 10 мкл. Подвижная фаза состояла из смеси воды и ацетонитрила, содержащей 0,1% муравьиной кислоты. Скорость потока элюента была 1,5 мл/мин, использовали смесь 95% воды:5% ацетонитрила, линейно изменяли на смесь 5% воды:95% ацетонитрила в течение 5,5 мин и затем выдержи- 18 030253

вали в этой смеси в течение 2 мин.

Способ 3.

Способ 3 использовали насосы \Уа1сг5 515, миксер ^а1ег8 2525 и УФ-детектор ^а1ег8 2487 (одиночная длина волны 254 нм). Масс-спектрометром был ^а1ег8 Ш1сгота88 Ζρ. и используемой колонкой была ^а1ег8 §иир1ге с размером пор 5 мкм. С18 с размером 50x4,60 мм. Вводимый объем составлял 10 мкл. Подвижная фаза состояла из смеси воды и ацетонитрила. содержащей 0.1% муравьиной кислоты. Скорость потока элюента была 1.5 мл/мин, использовали смесь 95% воды:5% ацетонитрила. линейно изменяли на 5% воды:95% ацетонитрила в течение 5.5 мин и затем выдерживали в этой смеси в течение 2 мин.

Способ 4.

Способ 4 использовали насосы ^а1ег8 515. миксер ^а1ег8 2545 с клапанами. направленными в разные колонки. и диодно-матричный детектор ^а1ег8 2996. Детекцию проводили между 210 нм и 650 нм. Использованным масс-спектрометром был ^а1ег8 3100. который определял массу между 100 и 700 г/моль. Используемой колонкой была ХВпкде с размером пор 5 мкм. С18. 50x4.60 мм. Вводимый объем составлял 10 мкл раствора (приблизительно 1 мг/мл). Скорость потока была 1.5 мл/мин и подвижные водные фазы рН 100.03% гидроксида аммония) (3 мл/10 л) и ацетонитрил 0.03% гидроксид аммония (3 мл/10 л). Элюирование начиналось при 95% воды:5% ацетонитрила. возрастая до 5% воды:95% ацетонитрила в течение 5.50 мин. Уровень элюента возвращали к начальным условиям 95% воды:5% ацетонитрила в течение 6 с. Эти условия поддерживали в течение 1.4 мин для уравновешивания колонки перед введением следующего образца. В общей сложности пробег составил 7 мин.

Способ 5.

В способе 5 использовали насосы ^а1ег8 515. миксер ^а1ег8 2525 с клапанами. направленными в разные колонки. и УФ-детектор ^а1ег8 2487. Детекция была проведена между 254 нм. Использованным масс-спектрометром был ^а1ег8 тюготакк Ζρ. который определял массу между 100 и 700 г/моль. Используемой колонкой была 8ииР1ге с размером пор 5 мкм. использовали колонку С18 размером 50x4.60 мм. Вводимый объем составлял 10 мкл раствора (приблизительно 1 мг/мл). Скорость потока была 1.5 мл/мин и подвижные фазы воды и метанола содержали 0.1% муравьиной кислоты. Элюирование начиналось при 85% воды:15% метанола. возрастая до 15% воды:85% метанола в течение 4.5 мин. эти условия поддерживали в течение 1 мин перед тем. как уровень элюента возвращался к исходным условиям 85% воды:15% метанола в течение 6 с. Эти условия поддерживали в течение 1.4 мин для уравновешивания колонки перед введением следующего образца. В общей сложности пробег составил 7 мин.

Способ 6.

В способе 6 использовали насосы ^а1ег8 515. миксер ^а1ег8 2545 с клапанами. направленными в разные колонки. и диодно-матричный детектор ^а1ег8 2996. Детекция выполнялась между 210 нм и 650 нм. Использованным масс-спектрометром был ^а1ег8 3100. который определял массу между 100 и 700 г/моль. Используемой колонкой была ХВпкде с размером пор 5 мкм. С18 с размером 50x4.60 мм. Вводимый объем составлял 10 мкл раствора (приблизительно 1 мг/мл). Скорость потока была 1.5 мл/мин. и подвижные водные фазы рН 100.03% гидроксид аммония) (3 мл/10 л) и метанола 0.03% гидроксид аммония (3 мл/10 л). Элюирование начиналось при 85% воды:15% метанола. возрастая до 15% воды:85% метанола в течение 4.5 мин. Эти условия поддерживали в течение 1 мин перед тем. как уровень элюента возвращался к исходным условиям 85% воды:15% метанола в течение 6 с. Эти условия поддерживали в течение 1.4 мин для уравновешивания колонки перед введением следующего образца. В общей сложности пробег составил 7 мин.

Способ 7.

В способе 7 использовали насосы ^а1ег8 515. миксер ^а1ег8 2545 с клапанами. направленными в разные колонки. и УФ-детектор ^а1ег8 2487. Детекция выполнялась при 254 нм. Использованным массспектрометром был ^а1ег8 тюготакк Ζρ. который определял массу между 100 и 700 г/моль. Используемой колонкой была §ипР!ге с размером пор 5 мкм. использовали колонку С18 размером 50x4.60 мм. Вводимый объем составлял 10 мкл раствора (приблизительно 1 мг/мл). Скорость потока была 1.5 мл/мин. и подвижные фазы воды и метанола содержали 0.1% муравьиной кислоты. Элюирование начиналось при 85% воды:15% метанола. возрастая до 15% воды:85% метанола в течение 4.5 мин. эти условия поддерживали в течение 1 мин перед тем. как уровень элюента возвращался к исходным условиям 85% воды:15% метанола в течение 6 с. Эти условия поддерживали в течение 1.4 мин для уравновешивания колонки перед введением следующего образца. В общей сложности пробег составил 7 мин.

Способ 8.

В способе 8 использовали насосы ^а1ег8 515. миксер ^а1ег8 2525 с клапанами. направленными в разные колонки. и УФ-детектор ^а1ег8 2487. Детекция выполнялась при 254 нм. Использованным массспектрометром был ^а1ег8 тюготакк Ζρ. который определял массу между 100 и 700 г/моль. Используемой колонкой была 8ипР!ге с размером пор 5 мкм. использовали колонку С18 размером 50x4.60 мм. Вводимый объем составлял 10 мкл раствора (приблизительно 1 мг/мл). Скорость потока была 1.5 мл/мин и подвижные фазы воды и метанола содержали 0.1% муравьиной кислоты. Элюирование начиналось при

- 19 030253

85% воды:15% метанола, возрастая до 15% воды:85% метанола в течение 3 мин, эти условия поддерживали в течение 2,5 мин перед тем, как уровень элюента возвращался к исходным условиям 85% воды:15% метанола в течение 6 с. Эти условия поддерживали в течение 1,4 мин для уравновешивания колонки перед введением следующего образца. В общей сложности пробег составил 7 мин.

Способ 9.

Способ 9 использовали насосы \Уа1ег5 515, миксер \Уа1ег5 2545 с клапанами, направленными в разные колонки, и УФ-детектор \Уа1ег5 2487. Детекция выполнялась при 254 нм. Использованным массспектрометром был \Уа1ег5 шюготакк Ζρ, который определял массу между 100 и 700 г/моль. Используемой колонкой была ХВгШде с размером пор 5 мкм, С18, 50x4,60 мм. Вводимый объем составлял 10 мкл раствора (приблизительно 1 мг/мл). Скорость потока была 1,5 мл/мин, а подвижной водной фазой вода рН 100,03% гидроксид аммония) (3 мл/10 л) и метанол 0,03% гидроксид аммония (3 мл/10 л). Элюирование начиналось при 85% воды:15% метанола, возрастая до 15% воды:85% метанола в течение 4,5 мин. Эти условия поддерживали в течение 1 мин перед тем, как уровень элюента возвращался к исходным условиям 85% воды:15% метанола в течение 6 с. Эти условия поддерживали в течение 1,4 мин для уравновешивания колонки перед введением следующего образца. В общей сложности пробег составил 7 мин.

Способ 10.

Анализы ЖХ-МС получали на любом из двух приборов. Анализы ЖХ-МС проводили на \Уа1ег5 ЛсцШу иИга РегГогтапсе ЬС с 2,1 мм х50 мм \Уа1ег5 ЛсцШу ИРЬС ВЕН С18 1,7 мкм колонка. Температура указанной колонки была 45°С, со временем пробега 2 мин, скоростью потока 0,600 мл/мин, и смесью растворителей 5% (0,1% муравьиной кислоты/воды):95% (ацетонитрила/0,1% муравьиной кислоты). Данные масс-спектрометрии были получены на квадрупольном масс-спектрометре Мюготазз БС-ΖΡ 2000. Альтернативно, анализы ЖХ-МС проводили на ионной ловушке Вгикег Езсцйге 200.

Способы препаративной ВЭЖХ.

Образцы, очищенные при помощи масс спектрометрии, переносили на высокоэффективную жидкостную хроматографию, используя следующие условия.

Способ А.

В способе А использовали насосы \Уа1ег5 515, миксер \Уа1ег5 2525 и УФ-детектор \Уа1ег5 2487 (одиночная длина волны 254 нм). Масс-спектрометром был \Уа1ег5 писгота55 Ζρ, и используемой колонкой была \Уа1ег5 ЗипРие с размером пор 5 мкм, С18 с размером 50x19 мм. Вводимый объем составлял не более 500 мкл раствора при максимальной концентрации 50 мг/мл. Подвижная фаза состояла из смеси воды и ацетонитрила, содержащей 0,1% муравьиной кислоты. Скорость потока элюента была 25 мл/мин с использованием 95% воды, 5% ацетонитрила, линейное изменение происходило в течение от 5,3 мин до 95% ацетонитрила, 5% воды, и поддерживали 0,5 мин.

Способ В.

В способе В использовали насосы \Уа1ег5 515, миксер \Уа1ег5 2545 с клапанами, направленными в разные колонки, и диодно-матричный детектор \Уа1ег5 2996. Детекцию проводили между 210 и 650 нм. Использованным масс-спектрометром был \Уа1ег5 3100, который определял массу между 100 и 700 г/моль. Используемой колонкой была ХВгШде с размером пор 5 мкм, С18, 50x19 мм. Вводимый объем выбирался пользователем и мог быть до 500 мкл раствора (макс 50 мг/мл). Скорость потока была 25 мл/мин и подвижные водные фазы рН 100,03% гидроксида аммония (3 мл/10 л) и ацетонитрил 0,03% гидроксида аммония (3 мл/10 л). Элюирование начиналось при 95% воды:5% ацетонитрила, возрастая до 5% воды:95% ацетонитрила в течение 5,30 мин. Уровень элюента возвращали к первоначальным условиям 95% воды:5% ацетонитрила в течение 0,6 мин. Эти условия поддерживали в течение 1,4 мин для уравновешивания колонки перед введением следующего образца. В общей сложности пробег составил 7 мин.

Аналитические способы ВЭЖХ.

Способ Х.

В способе X использовали градиентное элюирование (от 0 до 100%), ацетонитрил (содержащий 0,1% трифторуксусной кислоты):вода (содержащая 0,1% трифторуксусной кислоты) в течение пяти минут на 4,6x75 мм (2,5 мкм) ΖοΛηχ ХЭВ-С8 колонке при 2,5 мл/мин на ВЭЖХ серии ЛдПеШ 1100.

Синтез.

В настоящем описании раскрыты некоторые способы химического синтеза соединений 4замещенного-2-(пиридин-4-ил)азакуиназолина (для удобства, совместно называемые в настоящем описании как "соединения 4РА^"). Эти и/или другие хорошо известные способы могут быть изменены и/или адаптированы известными способами, чтобы облегчить синтез дополнительных соединений в рамках настоящего изобретения.

- 20 030253

В одном из подходов соединения 4ΡΑΖ общей формулы [Р-001] (где А=ЫН или Ν алкил) получают взаимодействием соединения формулы [Р-002] (где X представляет собой галоген, такой как хлор, или сульфонат) с соединением [Р-003] (где А представляет собой ЫН или ЫН₂, и Ζ на концевом азоте представляет собой Н, алкил, или соответствующую азот-защитную группу, такую как Вос, А11ос, СЬ/ или Ртос) в соответствующем растворителе, таком как ΌΜΕ в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин. Реакцию соответственно проводили при повышенной температуре, например, при 40°С. Если Ζ представляет собой подходящую азот-защитную группу, такую как Вос, А11ос, СЬ/ или Ртос, соединения формулы [Р-001] получали соответствующей реакцией снятия защиты. Например, если Ζ представляет собой Вос-защитную группу, проводят реакцию с кислотой, такой как ТФК, в подходящем растворителе, таком как ОСМ. Реакцию обычно проводили при температуре окружающей среды. В одном из подходов соединения формулы [Р-001] (где А=О) получают взаимодействием соединения формулы [Р-002] (где X представляет собой галоген, такой как хлор, или сульфонат) с соединением формулы [Р-003] (где А представляет собой ОН, и Ζ на концевом азоте представляет собой Н, алкил или подходящую азот-защитную группу, такую как Вос, А11ос, СЬ/ или Ртос) в подходящем растворителе, таком как ΌΜΑ, в присутствии подходящего основания, такого как гидрид натрия. Реакцию обычно проводили при температуре окружающей среды. Если Ζ представляет собой подходящую азот-защитную группу, такую как Вос, А11ос, СЬ/ или Ртос, соединения формулы [Р-001] получают путем подходящей реакции снятия защиты. Например: если Ζ представляет собой Вос-защитную группу, то проводят реакцию с кислотой, такой как ТФК, в подходящем растворителе, таком как ОСМ. Реакцию обычно проводят при температуре окружающей среды.

В одном из подходов соединения формулы [Р-002] (где X представляет собой галоген, такой как хлор) получают взаимодействием соединения формулы [Р-004] с подходящим галогенирующим агентом, таким как оксихлорид фосфора. Реакцию обычно проводят при повышенной температуре, такой как 125°С. Соединения формулы [Р-002] (где X представляет собой сульфонат) получают взаимодействием соединения формулы [Р-004] с подходящим замещенным сульфонил хлоридом в подходящем растворителе, таком как ΌΜΑ, в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин, и каталитического количества ΌΜΑΡ. Реакцию обычно проводят при температуре окружающей среды.

- 21 030253

В одном из подходов соединения формулы [Р-004] получают взаимодействием соединения формулы [Р-005] (где Кх представляет собой алкильную группу такую как метил или этил) с соединением формулы [Р-006] в соответствующем растворителе в сухом апротонном растворителе, таком как диоксан или ТГФ, в присутствии затрудненного алкоксидного основания, такого как калий-трет-пентилат 1,7 М, в толуоле или калий-трет-бутоксиде. Реакцию обычно проводили при температуре окружающей среды.

В одном из подходов соединения формулы [Р-004] получали взаимодействием соединения формулы [Р-007] с соединением формулы [Р-006] в соответствующем растворителе в протонном растворителе таком как метанол в присутствии основания, такого как метоксид натрия. Реакцию вначале обычно проводили при температуре окружающей среды, затем при кипячении с обратным холодильником в течение ночи.

В качестве примера способ, описанный выше, проиллюстрирован следующей схемой.

Общий синтез 4-замещенных-1-ил-2-пиридин-4-илпиридо[3,4-Д]пиримидиновых производных общей формулы [Р-001] схема А1.

Замещенные производные 2-пиридин-4-илпиридо[3,4-Д]пиримидин-4-ола общей формулы [Р-001] получали путем взаимодействия 2-аминопиридильного производного общей формулы [Р-005] и 4цианопиридильного производного общей формулы [Р-006] в присутствии основания, такого как метоксид натрия, в полярном апротонном растворителе, таком как метанол. Реакцию соответственно проводили при повышенной температуре с получением циклизированного 2-пиридин-4-илпиридо[3,4Д]пиримидин-4-ола, продукта общей формулы [Р-004]. Производные 4-замещенных-1-ил-2-пиридин-4илпиридо[3,4-Д]пиримидина общей формулы [Р-001] получали при помощи реакции производных 2пиридин-4-илпиридо[3,4-Д]пиримидин-4-ола общей формулы [Р-004] с агентом хлорирования таким, как оксихлорид фосфора, с получением 4-хлор-1-ил-2-пиридин-4-илпиридо[3,4-Д]пиримидиновых производных общей формулы [Р-008], которые взаимодействовали с первичным или вторичным аминопроизводным общей формулы [Р-003], в полярном апротонном растворителе, таком как ΩΜΆ, ΏΜΕ, ΝΜΜ, в присутствии основания третичного амина, такого как Εί₃Ν, □!РЕЛ или ΝΜΜ, при температуре окружающей среды [способ А]. После завершения реакции, обычно при помощи жидкостно-жидкостной экстракции или очистки при помощи кислотного ионного обмена захват-освобождение, Ν-Вос производные освобождали от защитных групп в кислых условиях с сильной кислотой, такой как ТФК, ТХУ, метансульфоновая кислота, НС1 или Н₂8О₄, в растворителе, таком как ^СΜ, ОСЕ, ТГФ, ΕίΟΗ или ΜеΟΗ, и сырой реакционный продукт очищали хроматографией на силикагеле с нормальной фазой или препаративной ВЭЖХ с обратной фазой. 4-замещенные производные 1-ил-2-пиридин-4-илпиридо[3,4-Д]пиримидина

- 22 030253

общей формулы [Р-001] получали взаимодействием 2-пиридин-4-илпиридо[3,4-б]пиримидин-4-ольных производных общей формулы [Р-004] с хлоридом 2,4,6-триизопропилбензолсульфонила в полярном апротонном растворителе, таком как ΩΜΆ, ЭМР, ΝΜΡ, с третичным алкиламиновым основанием, таким как Εΐ₃Ν, ЭЮЕЛ или ΝΜΜ, и каталитическим количеством ΩΜΆΡ [способ В]. Затем промежуточный 6,7-замещенный-(2,4,6-триизопропилбензолсульфоновая кислота)-2-пиридин-4-ил-тиено[3,2б]пиримидин-4-ил эфир взаимодействовал с первичным или вторичным аминопроизводным общей формулы [Р-003], в полярном апротонном растворителе, таком как ΩΜΆ, ЭМР, ΝΜΡ, в присутствии основания третичного амина, такого как Εΐ₃Ν, ЭЮЕЛ или ΝΜΜ, при температуре окружающей среды. После завершения реакции обычно при помощи жидкостно-жидкостной экстракции или очистки при помощи кислотного ионного обмена захват-освобождение, Ν-Вос производные освобождали от защитных групп в кислых условиях с сильной кислотой, такой как ТФК, ТХУ, метансульфоновой кислотой, НС1 или Η₂δΟ₄, в растворителе, таком как ΏΌΜ, ОСЕ, ТГФ, ΕΐΟΗ или ΜοΟΗ, и сырой реакционный продукт очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с обратной фазой.

Синтез 4-пиперазин-1-ил-2-пиридин-4-илпиридо[3,4-б]пиримидина [1], способ А.

Синтез 2-пиридин-4-илпиридо[3,4-б]пиримидин-4-ола [А001].

Смесь 4-цианопиридина (8,25 г, 79,2 ммоль), метоксида натрия (891 мг, 16,5 ммоль) и метанола (400 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 60 мин. Добавляли 3-аминоизоникотиновую кислоту (9,12 г, 66,0 ммоль) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 дней. После охлаждения до комнатной температуры твердый осадок собирали фильтрацией, затем сушили в вакуумной печи с получением указанного в заголовке соединения в виде почти белого твердого вещества (6,02 г).

¹Н ЯМР (300 МГц, ΏΜδΟ-ά6): 13,10 (1Н, ушир.с), 9,16 (1Н, с), 8,80 (2Н, дд), 8,70 (1Н, д), 8,10 (2Н, дд), 8,00 (1Н, дд).

Синтез 4-хлор-2-пиридин-4-илпиридо[3,4-б]пиримидина [А002].

2-Пиридин-4-илпиридо[3,4-б]пиримидин-4-ол [А001] (4 г, 17,8 ммоль) в РОС1₃ (50 мл, 538 ммоль) нагревали до 110°С в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, гасили насыщенным раствором NаΗСΟ₃, экстрагировали ^СΜ, промывали водой, затем насыщенным солевым раствором, пропускали через картридж фазового разделителя и упаривали с получением указанного в заголовке соединения [А002] (2,6 г) в виде желтого/коричневого твердого вещества, которое использовали без допол- 23 030253

нительной очистки. Способ ЖХ-МС: 1, ВУ: 4,09 мин, ΜΙ 243 [М+Н].

Синтез 1-[2-(пиридин-4-ил)пиридо[3,4-б]пиримидин-4-ил]пиперазина [1].

Раствор 4-хлор-2-пиридин-4-илпиридо[3,4-б]пиримидина [А002] (100 мг, 0,43 ммоль), пиперазина (172 мг, 2 ммоль) в безводном ΏΜΆ (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Реакционную смесь разделяли между ХаОН (2 М водный раствор) и этилацетатом. Затем органический слой промывали водой, затем насыщенным солевым раствором, сушили (Мд§О₄), пропускали через картридж фазового разделительа и упаривали с выходом сырого вещества, которое очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (способ А), с получением указанного в заголовке соединения (1,87 мг).

Способ ЖХ-МС: 1, ВУ: 3,49 мин, ΜΙ 293 [М+Н].

’Н ЯМР (300 МГц; ΏΜ8Ο-ά₆): 9,26 (1Н, с), 8,76 (2Н, д), 8,58 (1Н, д), 8,32 (2Н, д), 8,24 (1Н, с), 7,92 (1Н, д), 3,96 (4Н, ушир.тр.), 2,99 (4Н, ушир.тр.).

Синтез (5-метокси-2-пиридин-4-илпиридо[3,4-б]пиримидин-4-ил)-(К)-пирролидин-3-иламин [2], способ В.

Синтез 5-метокси-2-пиридин-4-ил-3Н-пиридо[3,4-б]пиримидин-4-она [А003].

К перемешиваемому раствору 2-хлор-4-пиридинкарбонитрила (1 г, 9,6 ммоль) в ΜеΟН (20 мл) добавляли 0,5 М NаΟΜе (2 ммоль, 4 мл), затем 3-амино-5-метоксиизоникотиновую кислоту (1,35 г, 8 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 75°С в течение ночи. Реакционную смесь оставляли охлаждаться, и образовывался твердый преципитат, который собирали фильтрацией, промывали холодным ΜеΟН и сушили в вакумной печи с получением указанного в заголовке соединения в виде бледнокоричневого твердого вещества (610 мг, 30% выход).

Способ ЖХ-МС: 1, ВУ: 3,82 мин, ΜΙ 255,09 [М+Н].

Синтез (5-метокси-2-пиридин-4-илпиридо [3,4-ά] пиримидин-4-ил )-(К)-пирролидин-3 -иламина [2].

В безводном ΏΜΆ (2 мл) растворяли 5-метокси-2-пиридин-4-илпиридо[3,4-б]пиримидин-4-[А003]

(0,157 ммоль, 0,04 г), и последовательно добавляли хлорид 2,4,6-триизопропилбензолсульфонила (0,173 ммоль, 0,052 г), Εί₃Ν (0,314 ммоль, 0,045 мл) и ΏΜΆΡ (5 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и добавляли трет-бутиловый эфир (К)-3-аминопирролидин-1-карбоновой кислоты (0,236 ммоль, 0,044 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток перемешивали в трифторуксусной кислоте (1 мл) при комнатной температуре в течение 3 ч. Раствор выливали на картридж 8СХ-2 (5 г), промывали метанолом (10 мл), и затем промывали аммиаком (2н. в метаноле, 20 мл). Промывки аммиаком концентрировали в вакууме с получением коричневого остатка, который очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (способ А) с получением указанного в заголовке соединения (0,016 г).

Способ ЖХ-МС: 1, ВУ: 1,47 мин, ΜΙ 323 [М+Н];

’Н-ЯМР 300 МГц (’Н ΏΜ8Ο-ά₆): 8,81 (1Н, с), 8,76 (2Н, дд), 8,35 (1Н, с), 8,32 (2Н, дд), 8,23 (1Н, д), 6,42 (1Н, с), 4,98 (1Н, м), 4,14 (3Н, с), 3,19-3,07 (2Н, м), 2,41-2,29 (2Н, м), 2,07-1,95 (2Н, м).

Синтез 2-(3-фторпиридин-4-ил)пиридо[3,4-б]пиримидин-4-ола [А004].

2-(3-Фторпиридин-4-ил)пиридо[3,4-б]пиримидин-4-ол [А004].

- 24 030253

3-Амино-2-хлоризоникотинамид (0,5 г, 3,64 ммоль), 3-фторизоникотинальдегид (0,54 г, 4,37 ммоль), \а118О₃ (0,75 г, 7,29 ммоль) и ОМА (5 мл) последовательно добавляли в сосуд для микроволновой печи. Сосуд герметизировали, затем нагревали до 160°С в течение 6 мин. Добавляли воду (10 мл) и полученное твердое вещество фильтровали и использовали без дополнительной очистки. Способ ЖХМС: 1, ВУ: 3,07 мин, М1 243 [М+Н].

Синтез 8-хлор-2-пиридин-4-ил-3Н-пиридо[3,4-й]пиримидин-4-она [А005].

8-Хлор-2-пиридин-4-ил-3Н-пиридо[3,4-й]пиримидин-4-он [А005].

Раствор 3-амино-2-хлоризоникотинамида (0,5 г, 2,91 ммоль) и 4-пиридинкарбоксальдегида (0,35 г, 3,32 ммоль) в ОМА (10 мл) нагревали при помощи микроволнового излучения (100°С, 2 ч). Затем добавляли гидросульфит натрия (0,606 г, 5,83 ммоль) и смесь нагревали при помощи микроволнового излучения (150°С, 1 ч). Затем к смеси добавляли воду и полученное твердое вещество (0,34 г, 45%) собирали, промывали водой, а затем МеОН. Способ ЖХ-МС: 1, ВУ: 3,89 мин, М1 258 [М+Н].

Синтез 8-хлор-2-пиридин-4-ил-3Н-пиридо[3,4-й]пиримидин-4-она [А005].

Синтез 2-хлор-3-[(пиридин-4-карбонил)амино]изоникотинамида [А006].

К суспензии 3-амино-2-хлоризоникотинамида (0,5 г, 2,913 ммоль) и К₂СО₃ (1 г, 7,28 ммоль) при кипячении с обратным холодильником Е!₂О (25 мл), порциями добавляли гидрохлорид изоникотиноилового хлорида (0,622 г, 3,5 ммоль). Смесь перемешивали с обратным холодильником в течение 4 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и добавляли воду (50 мл). Полученное твердое вещество фильтровали, промывали Н₂О и затем собирали, сушили азеотропно с толуолом с получением указанного в заголовке соединения (0,78 г, 96%), которое использовали без дополнительной очистки. Способ ЖХМС: 1, ВУ: 2,55 мин, М1 277 [М+Н]

Синтез 8-хлор-2-пиридин-4-ил-3Н-пиридо[3,4-й]пиримидин-4-она [А004].

К раствору 2-хлор-3-[(пиридин-4-карбонил)амино]изоникотинамида [А006] (0,2 г, 0,723 ммоль) в МеОН (20 мл) добавляли раствор карбоната цезия (0,47 г, 1,44 ммоль) в Н2О (2 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуры в течение ночи. При пониженном давлении удаляли МеОН и добавляли воду (10 мл). Медленно добавляли уксусную кислоту, и полученное твердое вещество собирали, сушили с азеотропным толуолом с получением указанного в заголовке соединения, которое использовали без дополнительной очистки. Способ ЖХ-МС: 1, ВУ: 3,43 мин, М1 259 [М+Н].

Синтез 6-хлор-2-пиридин-4-ил-3Н-пиридо[3,4-й]пиримидин-4-он [А007].

6-Хлор-2-пиридин-4-ил-3Н-пиридо[3,4-й]пиримидин-4-он [А007].

- 25 030253

Раствор пентоксида калия (2,6 мл, 5,1 ммоль, 25% раствор в толуоле) добавляли по каплям (~0,5 мл/мин) к раствору этилового эфира 5-амино-2-хлоризоникотиновой кислоты (0,4 г, 2 ммоль) и 4цианопиридина (0,25 г, 2,4 ммоль) в безводном ТГФ (5 мл) при охлаждении на ледяной бане. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду (9 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Затем добавляли уксусную кислоту (~1 мл) и смесь оставляли с перемешиванием при комнатной температуре, полученный желтый осадок фильтровали и твердое вещество промывали деионизированной водой (2x3 мл). С получением указанного в заголовке соединения (0,43 г, 83% выход).

Способ ЖХ-МС: 1, ВУ: 2,21 мин, МI 259 [М+Н].

Синтез 2-(3-фторпиридин-4-ил)-5-метоксипиридо[3,4-б]пиримидин-4-ола [А008].

2-(3-Фторпиридин-4-ил)-5-метоксипиридо [3,4-б]пиримидин-4-ол [А008].

К перемешиваемому раствору 3-фторизоникотинонитрила (0,088 г, 0,71 ммоль) в МеОН (5 мл) добавляли №ОМе (0,008 г, 0,15 ммоль). Через 1 ч добавляли 3-амино-5-метоксиизоникотиновую кислоту (0,1 г, 0,54 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 85°С в течение 18 ч. Раствор изменял свой цвет на желтый. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и белое твердое вещество собирали фильтрацией и промывали МеОН с получением указанного в заголовке соединения (0,07 г, 43% выход).

Способ ЖХ-МС: 1, ВУ: 1,19 мин, МТ 271,24 [М+Н].

Следующие соединения синтезировали в соответствие с общим синтезом, показанным на схеме

[А1]:

Пр	Указатель	Способ	Амин [В-003]	Анализ	Название
ЖХ-МС	ЯМР
3	[А001]	А	н Н21\Г	Способ 1: ВУ: 2,2 мин, МИ: 267 [М+Н]		Ν-(2-аминоэтил)-2(пиридин-4ил)пиридо[3,4-6]пиримидин-4-амин
4	[А001	А	н н2г+	Способ 1: ВУ: 2,45 мин, МИ, 281 [М+Н]		Ν-[(2Н)-2аминопропил]-2(пиридин-4ил)пиридо[3,4-6]пиримидин-4-амин
5	[А001]	А	Н "уЖос Н21+	Способ 1: ВУ: 2,52 мин, МИ, 281 [М+Н]		Ν- [ (23)-2аминопропил]-2(пиридин-4ил)пиридо[3,4-6]пиримидин-4-амин
6	[А001]	В	9. к, < Ьос Н21\Г	Способ 1: ВУ: 2,51 мин, МИ, 357 [М+Н]	(1Н, 300 МГц, 66бтзо); 9,15 ррт (1Н, д) , 8,70 ррт (2Н, д), 8,62 ррт (2Н, д), 8,20 ррт	Ν- [ (23)-2-амино-Зфенилпропил]-2(пиридин-4ил)пиридо[3,4-6]пиримидин-4-амин

- 26 030253

7 [А001] В

Ьос

Способ 1: ВУ: 0,88 мин, МИ, 293 [М+Н]

8 [А004] В

Ьос

Способ 1: ВУ:

0,5 мин, МИ, 311 [М+Н]

9 [А003] В

Способ 1: ВУ: 2,92 мин, МИ, 387 [М+Н]

10 [А004] В

Способ 1: ВУ: 2,95 мин, МИ, 375 [М+Н]

(1Н,	д),	8,12	ррт
(2Н,	д),	7,35-	-7,26
ррт	(5Н,	м) ,	3,86
ррт,	(1Н,	, д),	3,35
ррт	(2Н,	м) ,	2,27
ррт	(2Н,	м)

(1Н,	300	МГц,	66-
6т з о	) , 9	, 18	(1Н,
с) ,	8,94-	8,90	(1Н,
м) ,	8,76	(2Н,	дд),
8, 65	(1Н,	д),	8,35
(2Н,	дд),	4,94-	-4,85
(1Н,	м) ,	3, 87-	-3,74
(ЗН,	м) ,	3, 19-	-3, 07
(2Н,	м) ,	2,30-	-2,18
(2Н,	м) ,	2,02-	-1,92
(2Н,	м)

(1Н,	300 МГц,	66-
бтзо),	9, 47	(1Н,
шир.д)	, 9, 15	(1Н,
с) , 8	,71 (1Н,	д),
8, 66	(1Н, д),	8,57

(1Н,	д),	8,47	(1Н,
с) ,	8,39	(1Н,	д),
8,08	(1Н,	дд),	4, 92
(1Н,	шир	• с) ,	3,46
(1Н,	дд),	3,34-	-3,22
(2Н,	м) ,	2,30-	-2,20
(1Н,	м) ,	2,18-	-2, 08
(1Н,	м)

(1Н,	300	МГц,	66-
бтзо); ί	3,72	(1Н,
с) ,	8, 68	(2Н,	д),
8,28	(1Н,	с) ,	8, 00
(2Н,	д),	7,39-	-7,30
(5Н,	м) ,	4,00	(ЗН,
с) ,	3, 96-	-3, 91	(1Н,
м) ,	3,	59	(2Н,
шир.	с) ,	3, 00	(1Н,
дд),	2,79	(1Н,	дд)

(1Н,	300МГц,	66-
бтзо)	, 9, 12	(1Н,
с) ,	8,69 (1Н,	д),
8,53	(1Н, д),	8,46

(ЗН)-Ν-[2-(пиридин-4ил)пиридо[3,4-6] пиримидин-4ил]пирролидин-3-амин

(ЗН)-Ν-[2-(3фторпиридин-4ил)пиридо[3,4-6]пиримидин-4ил]пирролидин-3-амин

Ν-[(25)-2-амино-Зфенилпропил]-5метокси-2-(пиридин-4ил)пиридо[3,4-6]пиримидин-4-амин

Ν- [ (25)-2-амино-Зфенилпропил]-2-(3фторпиридин-4ил)пиридо[3,4-6]- 27 030253

					(1Н, с), 8,21 (1Н, д), 7,83 (1Н, дд), 7,28-7,19 (5Н, м) , 3,81 (1Н, дд), 3, 66-3,49 (2Н, м) , 2,90 (1Н, дд), 2,80 (1Н, дд)	пиримидин-4-амин
11	[А005]	В	9. к/гы у Ьос Η2Ν	Способ 1: ВУ: 2,98 мин, МИ: 392 [М+Н]	(1Н, 300МГц, 66бшзо), 8,70 (2Н, д), 8,40 (1Н, д), 8,36 (1Н, шир.с) , 7,98 (2Н, д) , 7,437,32 (5Н, м) , 3,97 (1Н, д) , 3,69-3,54 (2Н, м) , 3,06 (1Н, дд), 2,84 (1Н, дд)	Ν- [ (23)-2-амино-Зфенилпропил]-8-хлор2-(пиридин-4ил)пиридо[3,4-6]пиримидин-4-амин
12 13 14	[А007] [А007] [А007]	А А А	9. 9. г Ьос Н21\Г Ьос ό N Н Ьос его н	Способ 1: ВУ: 6,51 мин, МИ: 391 [М+Н] Способ 1: ВУ: 4,35 мин, МИ: 327 [М+Н] Способ 1: ВУ: 2,91 мин, МИ: 443,9 [М+Н]	(1Н, 300МГц, 66бтзо) 9,06 (1Н, с), 8,69 (2Н, дд) , 7,98 (2Н, дд), 7,87 (1Н, с), 7,42-7,27 (5Н, м) , 4,54 (1Н, дд) , 4,37 (1Н, д), 3,583,48 (1Н, м), 3,042,93 (ЗН, м), 2,852,59 (ЗН, м) (300МГц, 1Н, 66бтзо) 9,20 (1Н, с) , 8,79 (2Н, д) , 8,35 (2Н, д) , 8,13 (1Н, с), 6,61 (1Н, с), 4,15 (4Н, шир.с), 3,33 (4Н, шир.с) (300МГц, 1Н, 66бтзо) 9,06 (1Н, с), 8,69 (2Н, дд) , 7,98 (2Н, дд), 7,87 (1Н, с), 7,41-7,29 (5Н, м) , 4,54 (1Н, дд) , 4,37 (1Н, д) , 3,53 (1Н, ДТ), 3,03-2,93 (ЗН, м) , 2,85-2,57 (ЗН, м)	Ν- [ (23)-2-амино-Зфенилпропил]-6-хлор2-(пиридин-4ил)пиридо[3,4-6]пиримидин-4-амин 1- [ 6-хлор-2-(пиридин4-ил)пиридо[3,4-6]пиримидин-4ил]пиперазин (33)-3-бензил-1-[6хлор-2-(пиридин-4ил)пиридо[3,4-6]пиримидин-4ил]пиперазин

- 28 030253

15	[А001]	А	9 он н21\г	Способ 1: ВУ: 4,30 мин, МИ: 358 [М+Н]	(300 МГц, МеОН) 8,55	1Н, (д, 2Н) , 7,76 (м, дд), 2,96 (1Н,	641Н) , 8,03 (м, 1Н) , 3,58 (1Н, дд)	(23)-1-фенил-З-{[2(пиридин-4ил)пиридо[3,4-6]пиримидин-4ил]амино}пропан-2-ол
8,22 (дд, 5Н) , 4,09 (1Н, ДД) г	(дд, 1Н), 4,28 (1Н, дд), 2,88
					(1Н,	300	МГц,
					СОС13	) 9	, 34	(с,
					1Н),	8,73	(д,	2Н) ,
					8,46	(д,	1Н) ,	8,21	(33)-З-бензил-1-[2-
			Ьос	Способ 1: ВУ:	(д,	2Н) ,	7,49	(д,	(пиридин-4-
16	[А001]	А	С"ЛО	2,44 мин, МИ:	1Н) ,	7,33	(м,	ЗН) ,	ил)пиридо[3,4-6]-
				383 [М+Н]	7,25	(д,	2Н) ,	4,58	пиримидин-4-
					(д,	1Н) ,	4,48	(д,	ил]пиперазин
					1Н) ,	3,46	(τ,	1Н) ,
					3, 02	(м,	4Н) ,	2,76
					(м, 2Н)
			Ьос	Способ 1: ВУ:	(1Н,	300	МГц,	(ЗН)-З-бензил-1-[2-
17	[А001]	А	Ο'Ό	2,45 мин, МИ:	СОС13	) 9	, 34	(с,	(пиридин-4-
			н	383 [М+Н]	1Н),	8,73	(д,	2Н) ,	ил)пиридо[3,4-6]-
					8,46	(д,	1Н) ,	8,21	пиримидин-4-
					(д,	2Н) ,	7,49	(д,	ил]пиперазин
					1Н) ,	7,33	(м,	ЗН) ,
					7,25	(д,	2Н) ,	4,58
					(д,	1Н) ,	4,48	(д,
					1Н) ,	3,46	(τ,	1Н) ,
					3, 02	(м,	4Н) ,	2,76
					(м, 2Н)
					(1Н,	300	МГц,	66-
					бтзо)
18	[А001]	А	ό N Н	Способ 1: ВУ: 3,99 мин, МИ: 307 [М+Н]	9,26 (2Н, д), 7,91	(1Н, дд), 8,31 (1Н,	с) , 8,58 (2Н, Д) , 9	8,75 (1Н, дд), , 98-	1-метил-4-[2(пиридин-4ил)пиридо[3,4-6]пиримидин-4-
				3, 96	(4Н,	м) , 2	, 55-	ил]пиперазин
					2,52	(4Н,	м) ,	2,25
					(ЗН,	с)
19	[А001]	А	/ О н	Способ 1: ВУ: 4,00 мин, МИ: 321 [М+Н]	(1Н, бтзо) 8,75 (1Н, дд),	300 МГц, 9,19 (1Н, (2Н, дд), Д), 8,29 7,98 (1Н,	66с) , 8,52 (2Н, д),	1-метил-4-[2(пиридин-4ил)пиридо[3,4-6]пиримидин-4-ил]-1,4диазепан

- 29 030253

- 30 030253

					м) , 3,72-3,65 м) , 3,42 шир.с), 2,09 (2Н, м) , 1,11 с), 0,93 (5Н,	(2Н, (2Н, -1,97 (4Н, с)
					(1Н, 300 МГц,	46-
					4шзо) 9,2 9 (1Н		4-[2-(пиридин-4-
			А	Способ 1: ВУ:	8,76 (2Н, дд) ,	8, 60	ил)пиридо[3,4-4]-
24	[А001]	А	м	3,8 мин, МИ:	(1Н, д), 8,32	(2Н,	пиримидин-4-ил]-
			н	310 [М+Н]	дд) , 7,87 (1Н,	, д),	тиоморфолин
					4,23-4,20 (4Н,	' м) ,
					2,93-2,89 (4Н,	м)
					(1Н, 300 МГц,	46-
					4тзо) 9,13 (1Н	г С) ,
					8,67 (2Н, дд),	8, 61	Ν,Ν-Диметил[ (23)-1-
			9,	Способ 1: ВУ:	(1Н, д), 8,15	(1Н,	фенил-3-{[2-(пиридин-
					д), 7,99 (2Н,	д),	4-ил)пиридо[3,4-4]-
25	[А001]	А	н21+	2,34 мин, МИ:	7,37-7,26 (5Н,	. м) ,	пиримидин-4-
			ΓΑ009]	385 [М+Н]	3,76 (2Н, шир.с),	ил]амино}пропан-2-
					3,33-3,13 (1Н,	. м) ,	ил]амин
					3,07-2,88 (2Н,	. м) ,
					2,35 (6Н, шир.	С)
					(1Н, 300 МГц,	46-
					4тзо) 9,15 (1Н	, с) ,
					8,77 - 8,75	(2Н,
					м) , 8,64 (1Н,	д),
			нА				Ν-[(23)-2-амино-З-
			и		8,30-8,28 (2Н,	м) ,
			Н	Способ 1: ВУ:			фенилпропил]-Ν-метил-
			"'А'Ьос		8,24 (1Н, д),	7,32-
26	[А001]	А	Г 00	2,44 мин, МИ:			2-(пиридин-4-
			''"Ν		7,29 (2Н, м) ,	7,20-
			Н	371 [М+Н]			ил)пиридо[3,4-4]-
			[А013]		7,15 (2Н, м) ,	7,09-
							пиримидин-4-амин
					7,04 (1Н, м),	5, 08-
					4,99 (1Н, м),	3,11-
					2,87 (4Н, м) ,	2,38
					(ЗН, с).
					1Н ЯМР (46-	ΌΜ3Ο,
					300 МГц) 9,28	(1Н,
					с), 8,77 (2Н,	д),
							4-[2-(пиридин-4-
			|_| 6νΎ°	Способ 1: ВУ:	8,61 (1Н, д),	8,34	ил)пиридо[3,4-4]-
27	[А001]	А	V	2,21 мин, МИ:	(2Н, д), 8,31	(1Н,	пиримидин-4-
			н	307 [М+Н]	с), 8,03 (1Н,	д),	ил]пиперазин-2-он
					4,51 (2Н, с),	4, 18
					(2Н, τ), 3,53	-3,43
					(2Н, м) .

- 31 030253

28	[А001]	А		Способ 1: ВУ: 2,44 мин, МИ: 357 [М+Н]	(1Н,	300	МГц,	Ν-[(23)-1-амино-Зфенилпропан-2-ил]-2(пиридин-4ил)пиридо[3,4-6]пиримидин-4-амин
					СОС13	) <	3,27	(с,
					1Н),	8,75	(д,	2Н) ,
			Ьос		8,47	(д,	1Н) ,	8,29	(2Н)-2-бензил-1-[2-
			А	Способ 1: ВУ:	(д,	2Н) ,	7,45	(д,	(пиридин-4-
29	[А001]	А	"Л	2,12 мин, МИ:	1Н) ,	7,11	(м,	5Н) ,	ил)пиридо[3,4-6]-
			А	383,18 [М+Н]	5, 05	(м,	1Н) ,	4,28	пиримидин-4-
					(д, :	1Н) ,	3, 83	(ДТ,	ил]пиперазин
					1Н),	3,23	(м,	ЗН) ,
					3, 09	(м,	2Н) ,	3, 01
					(ДТ,	1Н) .
					(1Н,	500	МГц,	66-	(33)-З-бензил-1-[5-
			А		бтзо)	8,77 (с,	1Н) ,
				Способ 1: ВУ:					метокси-2-(пиридин-4-
			/ос I		8, 69	(д,	2Н) ,	8,22
30	[А003]	В		2,71 мин, МИ:	(с,	1Н) ,	8,03	(д,	ил)пиридо[3,4-6]-
			А ΖΙ _/	413,17 [М+Н]	2Н) ,	7,34	(м,	ЗН) ,	пиримидин-4-
				7,27	(д,	2Н) ,	4,27	ил]пиперазин
					(м,	1Н) ,	4,02	(м,
					1Н) ,	3, 90	(с,	ЗН) ,
					3,22	(т,	1Н) ,	2,99
					(м,	2Н) ,	2,83	(т,
					1Н) ,	2,72	(дд,	1Н) ,
					2, 63	(т,	1Н) ,	2, 62
					(дд,	1Н) .
					(1Н,	300	МГц,	66-
					бтзо)	8,86 (1Н,	т) ,	1-[5-метокси-2-
			Ьос ό	Способ 1: ВУ:	8,78-	-8,76	(2Н,	м) ,	(пиридин-4-
31	[А003]	В	1,261 мин, МИ:	8,36	(1Н,	с) , ί	5,32-	ил)пиридо[3,4-6]-
			N Н	323,07 [М+Н]	8,30	(2Н,	м) ,	4,08	пиримидин-4-
					(ЗН,	с) ,	3,75	(4Н,	ил]пиперазин
					м) , 1	>, 03	(4Н, м) .
					(1Н,	300МГц,	66-
			Ьос		бтзо)	8,79 (д,	2Н) ,	1- [8-хлор-2-(пиридин-
			Способ 1: ВУ:
					8,32-	-8,37	(м,	ЗН) ,	4-ил)пиридо[3,4-6]-
32	[А005]	В	О	1,39 мин, МИ:	7,92	(д,	1Н) ,	3, 94
пиримидин-4-
			н	327 [М+Н]
				(шир.	с, ‘	4Н) ,	2,95	ил]пиперазин
					(шир.	с, 4Н).

- 32 030253

33	[А001]	А	Ьос ή	Способ 1: ВУ: 3,92 мин, МИ:	(1Н, бшзо) 8,778,54 8,30	300 МГц, 669,21 (1Н, с), 8,75 (2Н, м) , (1Н, д), 8,32(2Н, м) , 8,00	1-[2-(пиридин-4ил)пиридо[3,4-6]-
					(1Н,	д) , 4,14-4,07	пиримидин-4-ил]-1,4-
			307 [М+Н]
			н		(4Н,	м) , 3,15-3,12	диазепан
					(2Н,	м) , 2,85-2,81
					(2Н,	м) , 2,04-1,97
					(2Н,	м) .
					(1Н,	300 МГц, 66-
					бшзо)	9,27 (1Н, с),
					8,78-	8,76 (2Н, м) ,
			ОН Г1		8, 60	(1Н, д), 8,34-	2-{4-[2-(пиридин-4-
			Способ 1: ВУ:	8,32	(2Н, м) , 7,94	ил)пиридо[3,4-6]-
34	[А001]	А	А	4,04 мин, МИ:	(1Н,	д), 4,50 (1Н,	пиримидин-4-
				337 [М+Н]	шир.	м) , 4,00 (4Н,	ил]пиперазин-1-
			н		шир.	м) , 3,60-3,54	ил}этан-1-ол
					(2Н,	м) , 2,67 (4Н,
					шир.	м) , 2,49-2,46
					(2Н,	м) .
					(1Н,	300 МГц, 66-
					бшзо)	9,19 (1Н, с),
					8,77-	8,74 (2Н, м) ,
			ОН		8,56	(1Н, д), 8,34	(33)-1-[2-(пиридин-4-
			Способ 1: ВУ:	- θ,	,32 (2Н, м) ,	ил)пиридо[3,4-6]-
/—(
35	[А001]	А	V	2,35 мин, МИ:	8,17	(1Н, шир . м) ,	пиримидин-4-
			н	294 [М+Н]	5, 18	(1Н, д) , 4,49	ил]пирролидин-3-ол
					(1Н,	шир. м) , 4,08
					(ЗН,	шир. м) , 3,88
					(1Н,	шир . д) , 2,05
					(2Н,	шир. м).
					(1Н,	300 МГц, 66-
					бшзо)	9,19 (1Н, с),
					8,77-	-8,74 (2Н, м) ,
			он		8,56	(1Н, д), 8,34-	(ЗН)-1-[2-(пиридин-4-
			Способ 1: ВУ:	8,32	(2Н, м) , 8,17	ил)пиридо[3,4-6]-
/-Ύ
36	[А001]	А	9 |-|	2,39 мин, МИ:	(1Н,	шир. м) , 5,18	пиримидин-4-
			294 [М+Н]	(1Н,	д), 4,49 (1Н,
					шир.	м) , 4,0 8 (ЗН,	ил]пирролидин-3-ол
					шир.	м) , 3,88 (1Н,
					шир.	д), 2,05 (2Н,
					шир.	м) .

- 33 030253

37	[А003]	В	8)?	Способ 1: ВУ: 2,74 мин, МИ:	(1Н, бтзо) 8,70 (с, 2Н) , 7,27	500 МГц, 8,79 (с, (Д, 2Н) , 1Н), 8,05 7,33 (м, (Д, 2Н) ,	661Н) , 8,23 (д, ЗН) , 3,21	(ЗН)-З-бензил-1-[5метокси-2-(пиридин-4ил)пиридо[3,4-6]-
			Г Ύ		(т,	1Н), 3,17	(д,
				413,17 [М+Н]				пиримидин-4-
			N Н		2Н) ,	3,00 (д,	1Н) ,
								ил]пиперазин
					2,92	(м, 1Н) ,	2,82
					(т,	1Н), 2,76	(дд,
					1Н) ,	2,68 (д,	1Н) ,
					2, 61	(дд, 1Н).
					(1Н,	500	МГц,
					СОС13	) 9,29	(с,
					1Н),	8,75 (д,	2Н) ,
			Ьос					(23)-2-бензил-1-[2-
			ν|\Ι		8,47	(Д, 1Н),	8,28
			Г Ί	Способ 1: ВУ:				(пиридин-4-
			к λ.		(д,	2Н), 7,45	(д,
38	[А001]	А		2,06 мин, МИ:				ил)пиридо[3,4-6]-
			н X		1Н) ,	7,09 (м,	5Н) ,
			ГН	383,17 [М+Н]				пиримидин-4-
			О		5, 04	(м, 1Н) ,	4,25
			хх					ил]пиперазин
					(д,	1Н), 3,83	(т,
					1Н) ,	3,28 (м,	2Н) ,
					3,22	(Д, 1Н),	3, 09
					(м,	2Н) , 3,02	(т,
					1Н) .
					(1Н,	300 МГц,	64-
					МеОН)	: 9,20	(с,
					1Н) ,	8,71 (дд,	2Н) ,
					8,59	(Д, 1Н),	8,48	метил (23,43)-4-( [2-
			Ьос	Способ 1: ВУ:	(дд,	2Н) , 8,08	(д,	(пиридин-4-
			ή.....	1,04 мин, МИ:	1Н) ,	4,98 (м,	1Н) ,	ил)пиридо[3,4-6]-
39	[А001]	А	η,ν"^· 0-
			[А015]	351,25 [М+Н]	4, 99	(м, 1Н) ,	4,02	пиримидин-4-
					(дд,	1Н), 3,74	(с,	ил]амино}пирролидин-
					ЗН) ,	3,42 (дд,	1Н) ,	2-карбоксилат
					3,25	(дд, 1Н),	2,78
					(м,	2Н), 2,21	(м,
					1Н) .
					(1Н,	300 МГц,	64-	метил (23,43)-4-
					МеОН)	: 9,21	(с,	[ (23,43)-4-( [2-
			Ьос		1Н) ,	8,71 (сс,	2Н) ,	(пиридин-4-
			N о	Способ 1: ВУ:
			„о.....<		8, 60	(Д, 1Н),	8,50	ил)пиридо[3,4—6]—
40	[А001]	А	Η2Ν о-	0,52 мин, МИ:
			[А015]	463 [М+Н]	(дд,	2Н) , 8,09	(д,	пиримидин-4-
					1Н) ,	4,99 (м,	1Н) ,	ил]амино}пирролидин-
					4,29	(м, 1Н) ,	3,86	2-амидо]пирролидин-2-
					(м,	2Н), 3,73	(с,	карбоксилат

- 34 030253

					ЗН), 3,47 (дд, 1Н), 3,14 (м, 2Н) , 2,89 (дд, 1Н) , 2,74 (м, 1Н), 2,49 (м, 1Н), 2,12 (м, 1Н) , 1,88 (м, 1Н).
41	[А003]	А	9~ А"'	Способ 1: ВУ: 5,14 мин, МИ: 401 [М+Н]	(1Н, 300 МГц, 66бтзо) 8,77 (с, 1Н), 8,72 - 8,70 (2Н, м), 8,33 (1Н, с), 8,20 (1Н, с), 8,12 - 8,10 (2Н, м) , 7,33 - 7,23 (5Н, м), 4,12 (ЗН, с), 3,86 - 3,78 (1Н, м) , 3,62 - 3,53 (1Н, м) , 3,18 3,11 (1Н, м) , 2,98 - 2,92 (1Н, м)2,71 - 2,64 (1Н, м) , 2,45 (ЗН, с).	[(23)-1-([5-метокси2-(пиридин-4ил)пиридо[3,4-6]пиримидин-4ил]амино}-3фенилпропан-2ил](метил)амин
42	[А001]	А	Г"°	Способ 1: ВУ: 3,0 мин, МИ: 294 [М+Н]	(1Н, 300МГц, 66бтзо) 9,21 (1Н, с) , 8,81-8,77 (ЗН, м) , 8,67 (1Н, д), 8,378,33 (ЗН, м) , 6,57 (2Н, с), 5,00-4,90 (1Н, м) , 4,14-4,09 (1Н, м) , 4,01-3,94 (1Н, м) , 3,86-3,79 (2Н, м) , 2,42-2,33 (1Н, м) , 2,20-2,09 (1Н, м).	Ν-[(ЗН)-оксолан-3ил]-2-(пиридин-4ил)пиридо[3,4-6]пиримидин-4-амин
43	[А003]	В	н 1 кА N Н	Способ 1: ВУ: 3,41 мин, МИ: 391,13 [М+Н]	(1Н, 300 МГц, СОС13) 9,01 (с, 1Н), 8,76 (д, 2Н), 8,31 (д, 2Н) , 8,22 (с, 1Н), 4,42 (д, 1Н), 4,15-4,04 (м, 1Н), 4,07 (с, ЗН), 3, 62 (шир. м, 1Н) , 3,33-3,12 (м, ЗН) , 3, 00 (τ, 1Н) .	1-[5-метокси-2(пиридин-4ил)пиридо[3,4-6]пиримидин-4-ил]-3(трифторметил)пиперазин

- 35 030253

44	[А003]	В	Ьос σ н	33ά£138ςο, 96%, 337,23, 1,37 мин, + [Μ+Η] ИС-М3170С	(1Н, СОС13 1Н) , 8,31 (с, 2Н) , 3,16 (м, 1Н) ,	300	МГц, (с, 2Н) , 8,16 (т, ЗН) , 2,99 (т, Н) .	(33)-1-[5-метокси-2(пиридин-4ил)пиридо[3,4-6]пиримидин-4-ил]-3метилпиперазин
) 6 8,74 (д, 1Н) , 4,05 (м, 2Н) , 1,14	, 95 (д, 2Н) , 4,20 (с, 2Н) , 2,81 (д, з
					(1Н,	300	МГц,	66-
					бшзо)	8,80 (1Н,	с) ,
					8,78	-	), 75	(2Н,
					м) ,	8,34	(1Н,	с) ,	(ЗН)-1-[5-метокси-2-
			н Ν-ьос	Способ 1: ВУ:	8,32	-	), 30	(2Н,	(пиридин-4-
45	[А003]	В	5	1,52 мин, МИ:	м) ,	4,07	(ЗН,	с) ,	ил)пиридо[3,4-6]-
			н	323 [Μ+Η]	3, 94	(2Н,	шир	. с) ,	пиримидин-4-
					3, 82	(1Н,	шир	• С) ,	ил]пирролидин-3-амин
					3,72	(1Н,	шир	.С) ,
					2,15	(1Н,	шир	.С) ,
					1,10	(1Н,	шир.с).
					(1Н,	300	МГц,	66-
					бшзо)		), 84	(С,
					1Н) ,	8,76	(д,	2Н) ,	[(2Н)-4-[5-метокси-2-
			Ьос		8,34	(с,	1Н) ,	8,29	(пиридин-4-
			Списиб ±Ί ВУ;	(д,	2Н)		4,87	ил)пиридо[3,4-6]-
46	[А003]	В	1,32 мин, МИ:
					(шир	, 1Н) ,	4,28	пиримидин-4-
			Η	353,2 [Μ+Η]	(дд,	2Н) ,	4,06	(с,	ил]пиперазин-2-
					ЗН) ,	3,43	(м,	1Н) ,	ил]метанол
					3, 07	(м,	ЗН) ,	2,82
					(м, ЗН).
					(1Н,	300	МГц,
					СОС13	) :	8,90	(с,
					1Н),	8,72	(д,	2Н) ,	Ν-[(2Н,ЗН)-2-амино-З-
			1 η	Способ 1: ВУ:	8,22	(д,	2Н) ,	8, 14	фтор-3-фенилпропил]-
47	[А003]	В	Г'М'Ьос	2,79 мин, МИ:	(с,	1Н) ,	7,40	(м,	5-метокси-2-(пиридин-
			Ηχ [АО 18]	405,22 [М+Н]	5Н) ,	5, 43	(дд,	1Н) ,	4-ил)пиридо[3,4-6]-
				4,18	(м,	1Н) ,	4,10	пиримидин-4-амин
					(с,	ЗН) ,	3,53	(м,
					2Н) .

- 36 030253

48	[А003]	В	νη2 Л с;го	Способ 1: ВУ: 3,76 мин, МИ: 470,24 [М+Н]	(1Н, СОС13 1Н), 8,12 (с, 2Н) , 4,04 (м,	300 МГц,	2-[(23)-2-бензил-4[5-метокси-2(пиридин-4ил)пиридо[3,4-6]пиримидин-4-
) : 8,70 (д, 1Н) , 7,08 (д, 4Н) ,	8,94 (с, (Д, 2Н) , 2Н) , 8,05 7,28 (м, (м, ЗН) , 1Н) , 3,84 3, 65 (м,
					1Н) ,	3,56	(Д, 1Н),	ил]пиперазин-1-
					3,29	(м,	1Н) , 3,06	ил]ацетамид
					(м,	ЗН) ,	2,89 (м,
					1Н) ,	2, 66	(ДТ, 1Н),
					2,53	(дд,	1Н) .
					(1Н,	300	МГц, 64-
					МеОН)	8,63 (1Н, с),	[ (23)-1-( [5-метокси-
			9к ,1\Ц	Способ 1: ВУ:	8,588,10	-8,56 (1Н,	(2Н, м), с), 8,06-	2-(пиридин-4ил)пиридо[3,4-6]-
49	[А003]	А	т η2ν [А009]	5,71 мин, МИ: 415 [М+Н]	8,04 7, 19	(2Н, (5Н,	м), 7,31м) , 4,06	пиримидин-4ил]амино}-3-
				(ЗН,	м) ,	3,98-3,91	фенилпропан-2-
					(1Н,	м) ,	3,71-3,63	ил]диметиламин
					(1Н,	м) ,	3,59-3,47
					(1Н,	м) ,	3,20 -
					3, 14	(1Н,	м) , 2,67
					- 2,60 (7Н, м).
					(1Н,	300 МГц,
					СБСЪ	) 8	,92 (1Н,
					с) ,	8,74-	8,72 (2Н,
50	[А003]	В	он V н	Способ 1: ВУ: 3,69 мин, МИ: 324,19 [М+Н]	м) , м) , 4, 62 4,264,07 3,75	8,368,16 (1Н -4,16 (ЗН, (1Н,	8,34 (2Н, (1Н, м), шир.с), (1Н, м) , м) , 3,82м) , 3,63	(33)-1-[5-метокси-2(пиридин-4ил)пиридо[3,4-6]пиримидин-4ил]пирролидин-3-ол
					(1Н,	д),	2,12-2,20
					(1Н,	м) ,	1,22-1,21
					(2Н,	м) .
					(1Н,	300 МГц,
					СБС1Э	) :	8,97 (с,	1-[5-метокси-2-
51	[АО 03]	В	V	Способ 1: ВУ: 0,63 мин, МИ:	1Н) , 8,31	8,78 (Д г	(Д, 2Н) , 2Н) , 8,19	(пиридин-4ил)пиридо[3,4-6]-
			н	351 [М+Н]	(с,	1Н),	4,23 (м,	пиримидин-4-ил]-3,5-
					2Н) ,	4,07	(с, ЗН),	цис-диметилпиперазин
					3, 08	(м,	2Н), 2,75

- 37 030253

					(т, 2Н) , 1,16 (м, 6Н) .
52	[А003]	В	Ьос ЛГ н	Способ 1: ВУ: 4,03 мин, МИ: 337,37 [М+Н]	(1Н, 300 МГц, СОС13) : 8,98 (с, 1Н) , 8,77 (д, 2Н) , 8,32 (д, 2Н) , 8,19 (с, 1Н), 4,22 (т, 2Н) , 4,07 (с, ЗН) , 3,19 (м, 2Н) , 3,05 (м, 2Н) , 2,82 (м, 1Н), 1,15 (д, ЗН).	(ЗН)-1-[5-метокси-2(пиридин-4ил)пиридо[3,4-ά]пиримидин-4-ил]-3метилпиперазин
53	[А003]	В	н ,Ν—Ьос V н		(1н, зоо мгц, а6ϋΜ3Ο) 8,78 - 8,73 (ЗН, м) , 8,30 8,28 (ЗН, м) , 4,05 (ЗН, с), 3,92 (4Н, м) , 3,36 (ЗН, м)	(33)-1-[5-метокси-2(пиридин-4ил)пиридо[3,4-ά]пиримидин-4ил]пирролидин-3-амин

54	[А003]	В	ЁУ н [А024]	Способ 1: ВУ: 1,48 мин, МИ: 355,15 [М+Н]	(1Н, 300 МГц, СОС13) 9,02 (1Н, с), 8,80-8,78 (2Н, м) , 8,35-8,33 (2Н, м) , 8,22 (1Н, м) , 4,59-4,57 (1Н, м) , 4,44-4,41 (1Н, м) , 4,28 (1Н, д), 4,224,16 (1Н, м) , 4,10 (ЗН, с), 3,25 -3,20 (1Н, м) , 3,12-3,03 (1Н, м) .	3-(фторметил)-1- [5метокси-2-(пиридин-4ил)пиридо[3,4-ά]пиримидин-4ил]пиперазин
55	[А001]	А	н ό Η	Способ 1: ВУ: 4,22 мин, МИ: 377,43 [М+Н]	(1Н, 300 МГц, ά6бтзо) 9,25 (1Н, с) , 8,75 (2Н, дд), 8,58 (1Н, д) , 8,31 (2Н, дд) , 7,89 (1Н, д) , 7,74 (1Н, д) , 4,58 (2Н, д) , 3,86-3,79 (1Н, м) , 3,33 (ЗН, м) , 1,94-1,78 (4Н, м) , 1,03 (6Н, д) .	Ν-(пропан-2-ил)-1-[2(пиридин-4ил)пиридо[3,4-ά]пиримидин-4ил]пиперидин-4карбоксамид

- 38 030253

56	[А001]	А	ο^νη2 0 н	Способ 1: ВУ: 2,42 мин, МИ: 336,18 [М+Н]	(1Н, бтзо) 8,76 (1Н, дд), 6, 11 3, 99 3,56	300МГц, 66-	4-[2-(пиридин-4ил)пиридо[3,4-6]пиримидин-4ил]пиперазин-1карбоксамид
9, 2’ (2Н, д), 7,98 (2Н, (4Н, (4Н,	7 (1Н, с), ДД) , 8,60 8,33 (2Н, (1Н, д), с), 4,02м) , 3,60м) .
					(1Н,	300МГц, 66-
					бтзо)	9,25 (1Н, с),
					8,76	(2Н,	Д), 8,58
					(1Н,	д),	8,31 (2Н,	И-циклогексил-4-[2-
			н		д),	7,96	(1Н, д),	(пиридин-4-
			то	Способ 1: ВУ:	6, 27	(1Н,	д), 4,00	ил)пиридо[3,4-6]-
57	[А001]	А		4,8 мин, МИ:
			и		(4Н,	м) ,	3,57 (4Н,	пиримидин-4-
				418,47 [М+Н]
					м) ,	3,47-	3,38 (1Н,	ил]пиперазин-1-
					м) ,	1,77-	1,66 (4Н,	карбоксамид
					м) ,	1,56	(1Н, д,
					шир) ,		1,25-1,04
					(5Н,	м) .
					(1Н,	300МГц, СОС13)
					9, 03	(1Н,	с), 8,81-
					7,79	(2Н,	м) , 8,36-
								2-{4-[5-метокси-2-
					8,34	(1Н,	м) , 8,24
								(пиридин-4-
				Способ 1: ВУ:	(1Н,	с) ,	4,38-4,34
			/ч					ил)пиридо[3,4-6]-
58	[А003]	В		0,64 мин, МИ:	(1Н,	м) ,	4,16-4,12
			н					пиримидин-4-
			[А028]	362,18 [М+Н]	(4Н,	м) ,	3,42-3,33
								ил]пиперазин-2-
					(1Н,	м) ,	3,28-3,19
								ил}ацетонитрил
					(2Н,	м) ,	3,09-3,02
					(2Н,	м) ,	2,60-2,58
					(2Н,	м) .
					(1Н,	300	МГц, 66-
					бтзо)	9,31 (1Н, с) ,
					8,80-	-8,78	(2Н, м),
								1- [2-(пиридин-4-
					8, 63	(1Н,	Д), 8,32-
			н |	Способ 1: ВУ:				ил)пиридо[3,4-6]-
			ΟΤν'Τ		8,30	(2Н,	м) , 7,97
59	[А001]	А	Г 7 р	3,3 мин, МИ:				пиримидин-4-ил]-3-
					(1Н,	д),	4,54 (1Н,
			н	361 [М+Н]				(трифторметил)-
					д),	4,25	(1Н, д),
								пиперазин
					3,78-	-3,56	(ЗН, м),
					3, 18-	-3,06	(2Н, м),
					2,96-	-2,90	(2Н, м) .

- 39 030253

- 40 030253

- 41 030253

68	[А005]	В	Ьос	Способ 1: ВУ: 3,05 мин, МИ:	(1Н, бшзо) 7,53 7,39 (д, 1Н) , 5Н) ,	300 МГц, 7,79 (д, (шир.с, (Д, 1Н) , 2Н) , 6,83 6, 57-6, 67 3,83 (дд,	662Н) , 1Н) , 7,26 (д, (м, 1Н) ,	(33)-З-бензил-1-[8хлор-2-(пиридин-4ил)пиридо[3,4-6]-
			417 [М+Н]	3, 04	(τ, 1Н), 2	!, 82-	пиримидин-4-
								ил]пиперазин
					2,93	(м, 1Н) ,	2, 68
					(д,	1Н), 2,59	(д,
					1Н) ,	2,35 (дд,	1Н) ,
					2,14	(дд, 1Н).
					(1Н,	300 МГц,	66-
					бтзо)	9,23 (с,	1Н) ,
					8,74	(Д, 2Н) ,	8,56	З-фенил-1-[2-
					(д,	1Н), 8,26	(д,
			тэЭ	Способ 1: ВУ:	2Н) ,	7,89 (д,	1Н) ,	(пиридин-4-
69	[А001]	А	2,32 мин, МИ:	7,51	(Д, 2Н), Ί	',25-	ил)пиридо[3,4-6]-
к )
			N Н	369 [М+Н]	7,40	(м, ЗН) ,	4,51	пиримидин-4-
								ил]пиперазин
					(дд,	2Н) , 3,95	(д,
					1Н) ,	3,34-3,46	(м,
					1Н) ,	3, 13-3,24	(м,
					2Н) ,	2,97-3,03	(м,
					1Н) .
					(1Н,	300МГц, СОС13)
					9, 00	(1Н, с),	8,76	4-[5-метокси-2-
				Способ 1: ВУ:
			А	2,47 мин, МИ:	(2Н,	Д), 8,33	(2Н,	(пиридин-4-
70	[А003]	В	А	324,18 [М+Н]	д),	8,20 (1Н,	с) ,	ил)пиридо[3,4-6]-
			н		4,08	(ЗН, с),	3, 89	пиримидин-4-
					(4Н,	т), 3,77	(4Н,	ил]морфолин
					τ) .
					(1Н,	300МГц,	64-
					МеОН)	9,24 (1Н,	с) ,
					8, 69	(2Н, дд),	8,54
					(1Н,	Д) , 8,42	(2Н,	З-этинил-1-[2-
				Способ 1: ВУ:	дд),	7,97 (1Н,	дд),	(пиридин-4-
71	[А001]	А	++ н	2,72 мин, МИ:	4,20	(1Н,	дд),	ил)пиридо[3,4-6]-
			[А030]	317,26 [М+Н]	4,07-	3,92 (4Н,	м) ,	пиримидин-4-
					3,36-	3,29 (1Н,	м) ,	ил]пиперазин
					3, 00-	2,94 (1Н,	м) ,
					2,80	(1Н, д),	2, 65
					(1Н,	с, шир.).

- 42 030253

72	[А003]	В	его н [А034]	Способ 1: ВУ: 5,36 мин, МИ: 414,22 [М+Н]	(1Н, бтзо) 8,71 (1Н, дд), м) , 4,04 3, 91 (ЗН, (1Н, (1Н, (1Н, (1Н, (2Н,	300 МГц, 668,82 (1Н, с), (2Н, дд), 8,27 с), 8,10 (2Н, 7,34-7,28 (5Н, 4,27 (1Н, д), (1Н, д), 3,95(1Н, м) , 3,91 с), 3,81-3,73 м) , 3,59-3,52 м) , 3,38-3,33 м) , 3,04-2,96 дд), 2,91-2,75 м) .	2-бензид-4- [5метокси-2-(пиридин-4ил)пиридо[3,4-6]пиримидин-4ил]морфолин
							{1-[8-хлор-2-
			.он				(пиридин-4-
			Способ 1: ВУ:			ил)пиридо[3,4-6]-
Г
73	[А005]	В	л N	3,33 мин, МИ:			пиримидин-4-
			330 [М+Н]
			Н				ил]азетидин-3-
							ил}метанол
							(ЗН)-3-
							[фтор(фенил)метил]-1-
				Способ 1: ВУ:			[5-метокси-2-
74	[АООЗ]	В		1,88 мин, МИ:			(пиридин-4-
			[АО36]	431,18 [М+Н]			ил)пиридо[3,4-6]-
							пиримидин-4-
							ил]пиперазин
					(1Н,	300 МГц, 66-
					бтзо)	8,78 (д, 2Н),
					8,35	(д, 1Н), 8,33
			он I		(д,	2Н) , 7,89 (д,	1- [8-хлор-2-(пиридин-
			Способ 1: ВУ:	1Н) ,	4,88 (д, 1Н),	4-ил)пиридо[3,4-6]-
А
75	[А005]	В	0	3,73 мин, МИ:	4,21-	4,27 (м, 2Н) ,	пиримидин-4-
			н	342 [М+Н]	3, 85-	3,91 (м, 1Н) ,	ил]пиперидин-4-ол
					3, 64-	3,72 (м, 2Н) ,
					1,93-	1,99 (м, 2Н) ,
					1,57-	1, 65 (м, 2Н) .
					(1Н,	500МГц, 66-	(ЗН)-З-
			0¼	Способ 1: ВУ:	бтзо)	8,81 (1Н, с),	[фтор(фенил)метил]-1-
76	[АООЗ]	В	2,08 мин, МИ:	8,71	(2Н, д), 8,28	[5-метокси-2-
			[А036]	431,14 [М+Н]	(1Н,	с), 8,10 (2Н,	(пиридин-4-
					д),	7,46-7,45 (5Н,	ил)пиридо[3,4-6]-

- 43 030253

77	[А003]	В	н ?н ζ+α н	Способ 1: ВУ: 2,08 мин, МИ: 447,08 [М+Н]	м) , 5,51 (1Н,	дд), шир) , шир) , 3,20 3, 08 (1Н, т) . 66, 25Н, ,75Н, дд), с) , с) , д), д),	пиримидин-4ил]пиперазин (4-фторфенил) [(2Н)-4[5-метокси-2(пиридин-4ил)пиридо[3,4-6]-
4,41 4,02 3, 98 (2Н, (1Н, Д) , 2 (1Н, бшзо) с) , с) , 8 8,27 8,22 8, 11 8,08	(1Н, д, (1Н, м, (ЗН, с), т, шир) , Д), 2,99 ,68 (1Н, 500МГц, 8,79 (С 8,77 (С ,70 (2Н, (0,25Н, (0,75Н, (0,75Н, (0,25Н,
			[А043]	(3:1 смесь	7,99	(1Н, д,	шир) ,	пиримидин-4-
			диастереомеров)	7,43	(2Н, т,	шир) ,	ил]пиперазин-2-
					7,23	(1,5Н,	т) ,	ил]метанол
					7,2 0	(0,5Н,	т)
					5, 65	(0,75Н,	д),
					5, 54	(0,25Н,	д),
					4,54	(0,25Н,	т) ,
					4,43	(0,75Н,	т) ,
					3, 99	(0,75Н,	с) ,
					3, 93	(2,25Н,	с) ,
					3,22	(0,75Н,	т) ,
					3,14	(0,25Н,	т) ,
					3, 94-	2,92 (2Н	м) ,
					2,85	(1Н, т) ,	2,74
					(1Н,	м) , 2,65	(1Н,
					т) .

Синтез (8)-^^²-диметил-3-фенилпропан-1,2-диамина [А009].

[А010] [А011] [А012] [А009]

Синтез трет-бутилового эфира [(8)-1-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-илметил)-2фенилэтил]карбаминовой кислоты [А010].

Смесь Вос-Ь-фенилаланинола (25 г, 99,5 ммоль), трифенилфосфина (31,3 г, 119,4 ммоль), фталимида (16,1 мг, 109,5 ммоль) и ТГФ (300 мл) охлаждали до 0°С. Добавляли раствор диизопропилазодикарбоксилата (19,5 мл, 99,5 ммоль) в ТГФ (100 мл) в течение 15 мин. Полученный бледно-желтый раствор оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали приблизительно до 100 мл, затем разделяли между этилацетатом и водой. Образовывался белый осадок, который собирали фильтрацией. Органический слой промывали еще водой (х1), затем солевым раствором (х 1), сушили (Мд8О₄), фильтровали и упаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде второго белого твердого вещества и это вещество использовали в последующих реакциях без дополнительного анализа.

Синтез трет-бутилового эфира ((8)-1-аминометил-2-фенилэтил)карбаминовой кислоты [А011].

Смесь трет-бутилового эфира [(8)-1-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-илметил)-2фенилэтил]карбаминовой кислоты [А010] (2 г, 5,25 ммоль), 4 М НС1 в диоксане (5 мл, 20 ммоль) и метаноле (50 мл) перемешивали при комнатной температуре. Реакционную смесь помещали непосредственно на 8СХ-2 картридж, кондиционированный метанолом. Картридж промывали метанолом (2со1 со1§) и затем элюировали 2н. аммиаком в метаноле (2СУ). Анализы ЖХ-МС показали мишеневое вещество в ос- 44 030253

новном находятся в метаноловой промывке, но также разделен в элюции ΝΚ₃. Собранные фракции оставляли отстаиваться в течение 3 дней. После этого в метанольной фракции стали образовываться игольчатые кристаллы. Кристаллы собирали фильтрацией и сушили в вакуумной печи с получением указанного в заголовке соединения [А011] (400 мг).

¹Н ЯМР (300 МГц, ПМ8О-06): 8,08 (2Н, шир.с), 7,04 (4Н, с), 7,35-7,29 (4Н, м), 7,26-7,17 (1Н, м), 3,83-3,66 (2Н, м), 3,61 (1Н, дд), 3,06 (1Н, дд), 2,86 (1Н, дд).

Способ ЖХ-МС: 1, ВУ: 2,50 мин, М1 281 [М+Н].

Синтез 2-((8)-2-диметиламино-3 -фенилпропил)изоиндол-1,3-диона [А012].

Смесь 2-((8)-2-амино-3-фенилпропил)изоиндол-1,3-диона [А011] (200 мг, 0,71 ммоль), формальдегида (2 мл, хк) и муравьиной кислоты (2 мл, хк) нагревали до 100°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, затем разделяли между 2 М К₂СО₃ и ОСМ. Органический слой промывали водой, затем насыщенным солевым раствором, пропускали через фазовый разделитель и упаривали с получением соединения, указанного в заголовке [А012] (200 мг), которое использовали без дополнительной очистки. Способ ЖХ-МС: 1, ВУ: 2,42 мин, М1 309 [М+Н].

Синтез (8)-^Х²-диметил-3-фенилпропан-1,2-диамина [А009].

Раствор 2-((8)-2-диметиламино-3-фенилпропил)изоиндол-1,3-диона [А012] (350 мг), моногидрат гидразина (66,1 мкл, 1,36 ммоль) и метанола (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Растворитель удаляли в вакууме с выходом белого твердого вещества. Его затем разделяли между 10% лимонной кислотой и изопропанолом. Водный слой фильтровали, подщелачивали 2 М №ОН, экстрагировали изопропанолом, промывали насыщенным солевым раствором, пропускали через фазовый разделитель и упаривали с выходом соединения, указанного в заголовке [А009] (93 мг): способ ЖХ-МС: 1, ВУ: 0,53 мин, М1 179 [М+Н].

Синтез трет-бутилового эфира ((8)-1-метиламинометил-2-фенилэтил)карбаминовой кислоты [А013].

Синтез (8)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-фенилпропилового эфира толуол-4-сульфоновой кислоты [А014].

В раствор Вос-Ь-фенилаланинола (0,5 г, 1,989 ммоль) в ОСМ (10 мл) при 0°С добавляли триэтиламин (0,83 мл, 5,968 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 5 мин. По каплям добавляли пара-толуолсульфонилхлорид (2,188 ммоль, 0,42 г) в виде раствора в ОСМ (5 мл), и реакционную смесь оставляли медленно нагреваться до комнатной температуры. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли ОСМ (20 мл) и промывали водой. Слои разделяли, и органический слой сушили над безводным сульфатом магния. ΩίΜ упаривали досуха при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения [А014] в виде прозрачного масла (0,8 г). Дополнительную очистку не осуществляли и сырой продукт незамедлительно использовали в следующей стадии.

Синтез трет-бутилого эфира ((8)-1-метиламинометил-2-фенилэтил)карбаминовой кислоты [А013].

(8)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-фенилпропиловый эфир толуол-4-сульфоновой кислоты [А014] (0,80 г, 1,973 ммоль) растворяли в ТГФ (10 мл) и одной порцией добавляли метиламин (2н. в ТГФ, 10 мл). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным солевым раствором. Слои разделяли, и этилацетат сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения [А013] в виде прозрачного масла. На этой стадии дополнительной очистки не осуществляли. Сырое вещество непосредственно использовали в последующих реакциях без дополнительной очистки.

- 45 030253

Синтез трет-бутилового эфира (28,48)-4-амино-2-гидроксиметилпирролидин-1-карбоновой кислоты [А015].

N

[А016] [А017] [А015]

Синтез 1-трет-бутилового эфира 2-метилового эфира (28,4К)-4-метансульфонилоксипирролидин1,2-дикарбоновой кислоты [А016].

Метиловый эфир Ы-Вос-транс-4-гидрокси-Ь-пролина (12,28 ммоль, 3 г) растворяли в ОСМ (30 мл) и добавляли триэтиламин (13,45 ммоль, 1,87 мл). Реакционную смесь охлаждали до 0°С и по каплям добавляли метансульфонилхлорид (24,46 ммоль, 1,89 мл) в течение 5 мин. Реакционную смесь оставляли перемешиваться при этой температуре в течение 45 мин и затем нагревали до комнатной температуры в течение 2 ч. Добавляли насыщенный солевой раствор и слои разделяли, водный слой экстрагировали дихлорметаном (х2). Органические слои промывали насыщенным солевым раствором (х1), сушили Мд8О₄, фильтровали и упаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде прозрачного масла (3,95 г).

¹Н ЯМР (300 МГц, СЭС1₃): 5,22 (м, 1Н), 4,39 (м, 1Н), 3,74 (с, 3Н), 3,73 (м, 2Н), 3,65 (с, 3Н), 3,07 (с, 3Н), 2,51 (м, 1Н), 2,22 (м, 2Н), 1,41 (д, 9Н).

Стадия 2. Синтез 1-трет-бутилового эфира 2-метилового эфира (28,48)-4-азидопирролидин-1,2дикарбоновой кислоты [А017]. 1 -трет-Бутиловый эфир 2-метиловый эфир (28,4К)-4метансульфонилоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты [А016] (12,28 ммоль, 3,95 г) растворяли в безводном ΌΜΡ (20 мл) и одной порцией добавляли азид натрия (61,14 ммоль, 3,97 г). Реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 3 ч. При охлаждении реакционную смесь гасили водой и экстрагировали этилацетатом (х3). Органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили Мд8О₄, фильтровали и упаривали до бесцветного масла. Очищали флэш-хроматографией на колонке, используя 0-40% ЕЮАс/циклогексан, с получением указанного в заголовке соединения [А017] (2,24 г).

¹Н ЯМР (300 МГц, СЭС1₃): 4,36 (м, 1Н), 4,13 (м, 1Н), 3,74 (с, 3Н), 3,67 (м, 1Н), 3,48 (дт, 1Н), 2,47 (м, 1Н), 2,14 (м, 2Н), 1,43 (д, 9Н).

Синтез трет-бутилового эфира (28,48)-4-амино-2-гидроксиметилпирролидин-1-карбоновой кислоты [А015].

К перемешиваемому раствору 1-трет-бутилового эфира 2-метилового эфира (28,48)-4азидопирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты [А017] (4,44 ммоль, 1,2 г) и трифенилфосфина (9,32 ммоль 2,45 г) в толуоле (40 мл) добавляли воду (5 мл), и реакционную смесь нагревали до 60°С в течение ночи. При охлаждении добавляли воду и слои разделяли. Водный слой подщелачивали, добавляя 2 М ЫаОН и дважды экстрагировали этилацетатом, органические слои объединяли, сушили над безводным Мд8О₄, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (200 мг).

'И ЯМР (300 МГц, СЭС1₃): 4,20 (м, 1Н), 3,71 (с, 3Н), 3,62 (м, 1Н), 3,50 (м, 1Н), 3,22 (м, 1Н), 2,43 (м, 1Н), 1,78 (м, 1Н), 1,43 (д, 9Н).

Синтез трет-бутилового эфира ((1К,2К)-1-аминометил-2-фтор-2-фенилэтил)карбаминовой кислоты

- 46 030253

Синтез трет-бутилового эфира ((1К,2К)-2-гидрокси-1-гидроксиметил-2-фенилэтил)карбаминовой кислоты [А019].

(1К,2К)-(-)-2-Амино-1-фенилпропан-1,3-диол (5,98 ммоль, 1,0 г) растворяли в метаноле (10 мл) и охлаждали до 0°С. Добавляли раствор ди-трет-бутилдикарбоната в метаноле (4 мл) и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Растворитель удаляли в вакууме и продукт очищали флэш-хроматографией, элюируя 0-70% ЕЮАс/циклогексан с получением указанного в заголовке соединения [А019] (1,20 г).

¹Н ЯМР (300 МГц, СОС1з): 7,29 (м, 5Н), 5,19 (м, 1Н), 4,96 (м, 1Н), 3,35 (м, 1Н), 2,66 (м, 1Н), 1,33 (с,

9Н).

Способ ЖХ-МС: 1, ВУ: 4,35 мин, МИ: без следов.

Синтез трет-бутилового эфира ((1К,2К)-2-гидрокси-1-гидроксиметил-2-фенилэтил)карбаминовой кислоты [А020].

К перемешиваемому раствору трет-бутилового эфира ((1К,2К)-2-гидрокси-1-гидроксиметил-2фенилэтил)карбаминовой кислоты [А019] (1,20 г, 4,48 ммоль) и пиридина (15,711 ммоль, 1,27 мл) в ИСМ (50 мл) по каплям добавляли аллилхлорформиат (11,222 ммоль, 1,35 г) при 0°С. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Добавляли воду, и слои разделяли. Водный слой дважды экстрагировали ОСМ. Органические слои объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным М§80₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией, используя 0-100% ЕЮАс/циклогексан, с получением указанного в заголовке соединения [А020] (0,93 г).

¹Н ЯМР (300 МГц, СИСк): 7,28 (м, 5Н), 5,91 (м, 1Н), 5,34 (д, 1Н), 5,27 (Д,1Н), 4,99 (м, 1Н), 4,84 (т, 1Н), 4,61 (д, 2Н), 4,27 (дд, 1Н), 4,07 (дд, 1Н), 4,01 (м, 1Н), 3,09 (шир с, 1Н), 1,33 (с, 9Н);

ЖХ-МС: ЬС-М317рС 94% 352+ [М+Н] 5,17 мин.

Синтез аллилового эфира (2К,3К)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-фенил-3-(тетрагидропиран-2илокси)пропилового эфира карбоновой кислоты [А021].

В раствор трифторид (диэтиламино)серы (ΏΑ8Τ) (4,97 ммоль, 0, 610 мл) по каплям добавляли раствор трет-бутилового эфира ((1К,2К)-2-гидрокси-1-гидроксиметил-2-фенилэтил)карбаминовой кислоты [А020] (1,42 ммоль, 0,50 г) и ΏΙΡΕΑ (4,97 ммоль 0,865 мл) в ОСМ (20 мл) при -78°С в атмосфере азота. Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Добавляли воду, затем дважды экстрагировали ОСМ. Органические слои объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным М§80₄, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения [А021], который использовали непосредственно в следующей стадии без дополнительной очистки. Способ ЖХ-МС: 1, ВУ: 3,27 мин, М1 визуально не обнаружено.

- 47 030253

Синтез трет-бутилового эфира ((1К,2К)-2-фтор-1-гидроксиметил-2-фенилэтил)карбаминовой кислоты [А022].

В раствор аллилового эфира (2К,3К)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-фтор-3-фенилпропилового эфира карбоновой кислоты [А021] (2,0 ммоль, 0,71 г) в безводном ТГФ (15 мл) в атмосфере азота добавляли тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0) (0,08 ммоль 0,093 г) и морфолин (3,014 ммоль, 0,26 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч в атмосфере азота. Добавляли насыщенный солевой раствор и смесь дважды экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, сушили над Μд8Ο₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Продукт очищали флэшхроматографией, используя 0-10% ΜеΟН/^СΜ с выходом указанного в заголовке соединения [А022] (0,19 г).

’Н ЯМР (300 МГц, СОС1₃): 7,32 (м, 5Н), 5,68 (д, 1Н), 5,11 (м, 1Н), 3,99 (м, 1Н), 3,86 (м, 1Н), 3,67 (м, 1Н), 1,39 (с, 9Н).

Синтез трет-бутилового эфира [(1К,2К)-1-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-илметил)-2-фтор-2фенилэтил]карбаминовой кислоты [А023].

Раствор трет-бутилового эфира ((1К,2К)-2-фтор-1-гидроксиметил-2-фенилэтил)карбаминовой кислоты [А022] (0,705 ммоль, 0,19 г), трифенилфосфина (0,988 ммоль, 0,259 г) и фталимида (0,988 ммоль, 0,145 г) охлаждали до 0°С и по каплям добавляли диизопропилазодикарбоксилат (ΏΙΛΏ) (0,988 ммоль, 0,193 мл). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Растворитель удаляли в вакууме и остаток растворяли в ΏΟΜ. Добавляли 2 М №ОН (водный раствор) и слои разделяли, используя фазовый разделитель. Органическую фазу концентрировали в вакууме. Продукт очищали флэш-хроматографией, используя 0-30% ЕЮЛе/циклогексан, с получением указанного в заголовке соединения [А023] (0,28 г): 1ЖХ-МС1; 98%, 399,15+ [М+Н]+, 5,45 мин.

’Н ЯМР (300 МГц, СОС1₃): 7,80 (м, 2Н), 7,65 (м, 2Н), 7,40 (м, 4Н), 7,31 (м, ’Н), 5,72 (дд, 1Н), 5,06 (д, 1Н), 4,47 (м, 1Н), 3,83 (дд, 1Н), 3,57 (дд, 1Н), 1,20 (с, 9Н).

Синтез трет-бутилового эфира ((1К,2К)-1-аминометил-2-фтор-2-фенилэтил)карбаминовой кислоты [А018].

трет-Бутиловый эфир [(1 К,2К)-1-(1,3 -диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-илметил)-2-фтор-2фенилэтил]карбаминовой кислоты [А023] (0,705 ммоль, 0,28 г) растворяли в метаноле (5 мл) и добавляли моногидрата моногидразина (0,916 ммоль, 0,045 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем при 60°С в течение ночи. При охлаждении растворитель удаляли в вакууме, и остаток растворяли в ΏΟΜ. Добавляли 2 М №ОН (водный раствор) и смесь дважды экстрагировали. Органические слои объединяли, сушили над безводным Μд8Ο₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Продукт очищали, используя картридж 8СХ-2, нанося сырое вещество в виде раствора ΏΟΜ и промывая метанолом и ΏΟΜ. Вещество затем смывали с картриджа 8СХ-2, промывая аммиаком (2н. в метаноле), и промывки аммония концентрировали в вакууме с выходом указанного в заголовке соединения [А018] (0,12 г).

’Н ЯМР (300 МГц, СОС1₃): 7,34 (м, 5Н), 5,62 (д, 1Н), 5,19 (д, 1Н), 3,89 (м, 1Н), 2,83 (м, 2Н), 1,40 (с,

9Н).

- 48 030253

Синтез 2-фторметилпиперазина [А024].

[А025] [А026] [А027] [А024]

(1,4-Дибензилпиперазин-2-ил)метанол [А026].

Раствор этилового эфира 1,4-дибензилпиперазин-2-карбоновой кислоты [А025] (3,7 г, 10,9 ммоль) в ТГФ (10 мл) по каплям добавляли к суспензии ЫА1Н₄ (2,24 г, 59 ммоль) в ТГФ (20 мл) при 0°С. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли простым эфиром, охлаждали до 0°С и гасили водой (2,25 мл) и 2 М №ОН (4,5 мл) и водой (4,5 мл). Суспензию перемешивали в течение 15 мин и добавляли безводный Мд8О₄ и перемешивали в течение дополнительных 15 мин. Белое твердое вещество отфильтровывали (целит), и растворитель удаляли в вакууме. Продукт очищали флэш-хроматографией, используя 0-100% Е!ОАс/циклогексан, с получением указанного в заголовке соединения [А026] (3,03 г, 94% выход).

Способ ЖХ-МС: 1, ВУ: 2,16 мин, М1 297,23 [М+Н].

'Н ЯМР (300 МГц, СОСЬ): 3,43 (м, 3Н), 2,63 (м, 3Н), 2,95 (м, 1Н), 3,49 (м, 3Н), 3,61 (д, 1Н), 4,04 (дд, 2Н), 7,31 (м, 10Н).

1,4-Дибензил-2-фторметилпиперазин [А027].

К перемешиваемому раствору ОА8Т (0,9 мл, 7,35 ммоль) в ЭСМ (10 мл) по каплям добавляли (1,4дибензилпиперазин-2-ил)метанол [А026] (1,09 г, 3,6 ммоль) в ЭСМ (5 мл) при 0°С. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Добавляли водный раствор 2 М №ОН (10 мл), соли разделяли с помощью фазового разделителя. Растворитель удаляли в вакууме и продукт очищали флэш-хроматографией, используя 0-30% Е!ОАс/циклогексан, с получением указанного в заголовке соединения [А027] (0,42 г, 38% выход).

Способ ЖХ-МС: 1, ВУ: 5,88 мин, М1 299,38 [М+Н].

'II ЯМР (300 МГц, СОС1₃): 2,28 (м, 3Н), 2,50 (м, 2Н), 2,70 (м, 2Н), 2,83 (м, 1Н), 3,49 (м, 3Н), 4,11 (д, 1Н), 4,53 (ддд, 1Н), 4,68 (ддд, 1Н), 7,25 (м, 10Н).

2-Фторметилпиперазин [А024].

1,4-Дибензил-2-фторметилпиперазин [А027] (0,32 г, 1,07 ммоль) растворяли в ОСЕ (10 мл) и добавляли 1-хлорэтил хлорформиат (0,35 мл, 3,21 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. При охлаждении растворитель удаляли в вакууме и промежуточный дикарабамат очищали флэш-хроматографией, элюируя 0-50% Е!ОАс/циклогексан. Остаток растворяли в метаноле (10 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Растворитель удаляли в вакууме с получением указанного в заголовке соединения [А024], которое использовали в следующей стадии и использовали без дополнительной очистки.

Синтез пиперазин-2-илацетонитрила [А028].

(1,4-Дибензилпиперазин-2-ил)ацетонитрил [А029].

В раствор тионилхлорида (0,32 мл, 4,4 ммоль) в ЭСМ (5 мл) по каплям добавляли раствор (1,4дибензилпиперазин-2-ил)метанола [А026] (1 г, 3,37 ммоль) в ЭСМ (10 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме и добавляли воду. Водный слой экстрагировали простым эфиром, затем подщелачивали насыщенным раствором №₂СО₃. Его дважды экстрагировали ЭСМ, сушили над безводным Мд8О₄, фильтровали и концентрировали в вакууме, и использовали сырой продукт в следующей стадии и использовали без дополнительной очистки.

К раствору ΚСN (0,244 г, 3,7 ммоль) в воде (10 мл), который кипятили с обратным холодильником, по каплям добавляли 1,4-дибензил-2-хлорметилпиперазин (0,91 г, 2,9 ммоль) в этаноле (10 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. При охлаждении растворитель удаляли

- 49 030253

в вакууме и остаток обрабатывали ЭСМ, промывали водой, сушили над Мд8О₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Продукт очищали флэш-хроматографией, используя 0-40% ЕЮАс/циклогексан, с получением указанного в заголовке соединения [А029] (0,52 г, 59% выход).

Способ ЖХ-МС: 1, ВУ: 2,87 мин, М1 306,26 [М+Н].

'Н ЯМР (300 МГц, СЭС1₃): 2,43 (м, 3Н), 2,58 (м, 4Н), 2,87 (дд, 1Н), 3,00 (м, 1Н), 3,48 (м, 3Н), 3,80 (д, 1Н), 7,28 (м, 10Н).

Пиперазин-2-илацетонитрил [А028].

(1,4-Дибензилпиперазин-2-ил)ацетонитрил [А029] (0,52 г, 1,7 ммоль) растворяли в ЭСЕ (10 мл) и добавляли 1-хлорэтил хлорформиат (0,55 мл, 5,1 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 дней. При охлаждении растворитель удаляли в вакууме и промежуточный дикарабамат очищали флэш-хроматографией, элюируя 0-40% ЕЮАс/циклогексан. Остаток растворяли в метаноле (10 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Растворитель удаляли в вакууме с получением прозрачного продукта.

'Н ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-й₆): 3,16 (м, 3Н), 3,03 (т, 1Н), 3,49 (м, 4Н), 3,89 (м, 1Н), 10,06 (м, 2Н).

Синтез 2-этинилпиперазина [А030].

°у° 1 Стадия 1 С А — н	1 Стадия 2 А0"	°<^° μ ] 7 Стадия 3	О^О 1 Стадия 4 0	н -гУ (Υ N Н .2НС1
	Ν ι 0^-0¼
	[А031]	[А032]	[АОЗЗ]	[А030]

Синтез ди-трет-бутилового эфира (К)-2-гидроксиметилпиперазин-1,4-дикарбоновой кислоты [А031].

К перемешиваемому раствору (К)-1-Вос-2-гидроксиметилпиперазина (1 г, 4,62 ммоль) и Ыа₂СО₃ (990 мг, 9,25 ммоль) в смеси диоксана (8 мл) и воды (2 мл) при 0°С добавляли ди-трет-бутилдикарбонат, и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. Через 18 ч все растворители удаляли в вакууме и полученный остаток разделяли между ЭСМ и водой. Фазу ЭСМ пропускали через картридж фазового разделителя и упаривали с получением белого твердого вещества. Очистка колоночной хроматографией (0-50% ЕЮАс:циклогексан) давала указанное в заголовке соединение [А031] в виде белого твердого вещества (1,26 г, 86%).

'Н ЯМР (300 МГц, СЭСТ): 4,17 (2Н, с, шир), 3,93 (1Н, с, шир), 3,84 (1Н, д, шир), 3,59 (2Н, с, шир), 2,95 (3Н, с, шир), 1,46 (18Н, с).

Синтез ди-трет-бутилового эфира 2-формилпиперазин-1,4-дикарбоновой кислоты [А032].

Раствор оксалила хлорида (165 мкл, 1,90 ммоль) в ЭСМ (5 мл) охлаждали до -78°С. По каплям добавляли ЭМ8О (270 мкл, 3,79 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин. По каплям добавляли раствор ди-трет-бутилового эфира (К)-2-гидроксиметилпиперазин-1,4-дикарбоновой кислоты [А031] (500 мг, 0,58 ммоль) в ЭСМ (1 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Добавляли триэтиламин (1,1 мл, 7,90 ммоль) и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры, добавляли насыщенный раствор ЫаНСО3, слои разделяли и органическую фазу собирали и упаривали с получением указанного в заголовке соединения [А032] в виде белого порошка (480 мг, 97%).

'Н ЯМР (300 МГц, СЭС1₃): 9,58 (1Н, с), 4,63-4,45 (2Н, м, шир), 3,95-3,79 (2Н, м, шир), 3,15-3,11 (2Н, м, шир), 2,88 (1Н, д, шир), 1,44 (18Н, с).

Синтез ди-трет-бутилового эфира 2-этинилпиперазин-1,4-дикарбоновой кислоты [А033].

К перемешиваемому раствору ди-трет-бутилового эфира 2-формилпиперазин-1,4-дикарбоновой кислоты [А032] (480 мг, 0,530 ммоль) и К₂СО₃ (425 мг, 3,06 ммоль) в МеОН (20 мл) добавляли диметил (1диазо-2-оксопропил)фосфонат (350 мг, 1,83 ммоль). Через 18 ч растворитель удаляли в вакууме и полученный остаток разделяли (ЭСМ:вода). Органическую фазу разделяли и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения [А033] в виде белого твердого вещества (430 мг, 91%).

'И ЯМР (300 МГц, СЭС1₃): 4,88 (1Н, с, шир), 4,25-4,01 (2Н, м, шир), 3,80 (1Н, д, шир), 3,18 (1Н, т, шир), 3,02-2,74 (2Н, м), 2,23 (1Н, д), 1,47 (18Н, с).

Синтез 2-этинилпиперазина [А030].

Ди-трет-бутиловый эфир 2-этинилпиперазин-1,4-дикарбоновой кислоты [А033] (430 мг, 1,39 ммоль) перемешивали в 4н. НС1:диоксан (1 мл) в течение 4 ч. Бледно-желтое твердое вещество (226 мг, 89%) собирали фильтрацией и промывали ЕьО, затем сушили в вакуумной печи при 40°С с получением указанного в заголовке соединения [А030]:

¹Н ЯМР (300 МГц, ОМ8О-Й6): 4,57 (1Н, дт), 4,04 (1Н, д), 3,63 (1Н, дд), 3,42-3,23 (5Н, м).

- 50 030253

Синтез 2-бензилморфолин [А034].

Синтез 1-хлор-3-фенилпропан-2-ол [А035].

К перемешиваемому раствору фенил магния бромид (3 М в Е1₂О, 4,4 мл, 13 ммоль) в Е1₂О (14 мл) при 0°С добавляли СШ (210 мг, 1,08 ммоль). Затем добавляли эпихлоргидрин (1 г, 10,8 ммоль) в Е1₂О (14 мл), и реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры, затем перемешивали в течение 2 ч. Добавляли насыщенный раствор ЫН₄С1 и раствор разбавляли водой, затем экстрагировали ЕЮАс (х2). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Мд8О₄ и концентрировали. Очистка колоночной хроматографией (0-20% Е1₂О: циклогексан) давала указанное в заголовке соединение [А035] в виде бесцветного масла (1,66 г, 90%).

'И ЯМР (300 МГц, СЭС1₃): 7,36-7,22 (5Н, м), 4,11-4,01 (1Н, м), 3,59 (1Н, дд), 3,50 (1Н, дд), 2,90 (2Н, д), 2,18 (1Н, д).

Синтез 2-бензилморфолина [А034].

К перемешиваемому раствору ЫаОН (1,63 г, 40,8 ммоль) в воде (3,5 мл) добавляли 1-хлор-3фенилпропан-2-ол [А035] (1,16 г, 6,8 ммоль) в МеОН (7 мл). Через 5 мин добавляли 2-аминоэтан гидросульфат (3,84 г, 27,2 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 2 ч. Затем добавляли ЫаОН (в виде порошка, 1,63 г, 40,8 ммоль) и РпМе (18 мл), и реакционную смесь нагревали до 65°С в течение 18 ч. После экстракции РпМе (х2) разводили водой (10 мл). Объединенные органические слои промывали (вода, затем солевой раствор), сушили и концентрировали. Очистка колоночной хроматографией (0-10% МеОНЮСМ) давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (360 мг, 30%).

'И ЯМР (300 МГц, СЭС1₃): 7,31-7,19 (5Н, м), 3,86 (1Н, дд), 3,70-3,54 (2Н, м), 2,92-2,77 (4Н, м), 2,672,55 (2Н, м).

Синтез (К)-2-(фторфенилметил)пиперазина [А036].

Синтез 1,4-ди-трет-бутилового эфира 2-метилового эфира (К)-пиперазин-1,2,4-трикарбоновой кислоты [А037].

К перемешиваемой суспензии гидрохлорида метилового эфира (К)-1-Ы-Вос-пиперазин-2карбоновой кислоты (2 г, 7,12 ммоль) и Ыа2СО3 (2,26 г, 21,4 ммоль) в диоксане (16 мл) и воде (4 мл) добавляли ди-трет-бутил-дикарбонат (1,55 г, 7,12 ммоль) при 0°С. Через 18 ч все растворители удаляли в вакууме и полученный остаток разделяли между ЭСМ и водой. Органическую фазу собирали и упаривали с получением бесцветного масла. Очистка колоночной хроматографией (0-30% ЕЮАс: циклогексан) давала указанное в заголовке соединение [А037] в виде белого порошка (2,33 г, 95%).

'И ЯМР (300 МГц, СЭС1₃): 5,30 (1Н, с), 4,72 (1Н, с, шир), 4,54 (1Н, т, шир), 4,08-3,80 (1Н, м), 3,73 (3Н, с), 3,27-2,73 (3Н, м), 1,44 (18Н, с).

Синтез 1,4-ди-трет-бутилового эфира (К)-пиперазин-1,2,4-трикарбоновой кислоты [А038].

1,4-Ди-трет-бутилового эфира 2-метилового эфира (К)-пиперазин-1,2,4-трикарбоновой кислоты [А037] (2,33 г, 6,77 ммоль) и КОН (1,14 г, 20,3 ммоль) кипятили с обратным холодильником в ЕЮН (50 мл) в течение 18 ч. Охлаждали до комнатной температуры растворители, удаляли в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией (0-10% МеОНЮСМ; 0,1% ТЕА) с получением указанного в заголовке соединения [А038] в виде светло-оранжевой пены (2,1 г, 94%).

- 51 030253

Ή ЯМР (300 МГц, СОС1₃): 4,66-4,50 (2Н, м, шир), 3,96-3,74 (2Н, м, шир), 3,47 (1Н, с), 3,23 (1Н, с, шир), 2,85 (1Н, с, шир), 1,42 (18Н, с).

Синтез ди-трет-бутилового эфира (Κ)-2-(метоксиметилкарбамоил)пиперазин-1,4-дикарбоновой кислоты [А039].

1,4-Ди-трет-бутиловый эфир (Κ)-пиперазин-1,2,4-трикарбоновой кислоты [А038] (2,10 г, 6,36 ммоль), Θ-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (2,9 г, 7,63 ммоль), Х,О-диметилгидроксиламин гидрохлорид (750 мг, 7,63 ммоль) и ТЕА (2,2 мл, 15,3 ммоль) перемешивали в ΌΜΑ в течение 18 ч. Реакционную смесь затем разделяли между ЕЮАс и ΝαΘΗ (1 М), и водную фазу повторно экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои сушили над М§80₄ и концентрировали. Очистка колоночной хроматографией (0-50% ЕЮАс:циклогексан) давала указанное в заголовке соединение [А039] в виде вязкого бледно-желтого масла (2,15 г, 91%).

Ή ЯМР (300 МГц, СОС1₃): 5,30 (1Н, с), 4,86-4,71 (1Н, м), 4,47-4,32 (1Н, м), 4,06-3,75 (2Н, м), 3,85 (3Н, с), 3,18 (3Н, с), 3,18-2,85 (2Н, м), 1,45 (9Н, с), 1,42 (9Н, с).

Способ ЖХ-МС: 1, ВУ: 3,46 мин, ΜΙ 374,26 [М+Н].

Синтез ди-трет-бутилового эфира (Κ)-2-бензоилпиперазин-1,4-дикарбоновой кислоты [А040].

К перемешиваемому раствору ди-трет-бутилового эфира (Κ)-2(метоксиметилкарбамоил)пиперазин-1,4-дикарбоновой кислоты [А039] (500 мг, 1,34 ммоль) в ТГФ при 0°С добавляли раствор фенилмагния хлорида (3,4 мл, 6,7 ммоль, 2,0 М в ТГФ) и реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. Перемешанный в течение 4 ч раствор гасили (1н. ΝαΘΗ) и растворители удаляли в вакууме. Остаток разделяли между ОСМ и солью Рошель (10% водн.) и органическую фазу разделяли и водную фазу еще раз экстрагировали ЭСМ. Объединенные органические слои затем сушили (М§80₄) и концентрировали. Очистка колоночной хроматографией (0-50% ЕЮАс: циклогексан) давала указанное в заголовке соединение [А040] в виде белого твердого вещества (416 мг, 80%).

Ή ЯМР (300 МГц, СОС1₃): 7,89 (2Н, с, шир), 7,57 (1Н, с, шир), 7,47 (2Н, с, шир), 5,53 (0, 6Н, с, шир), 5,35 (0,4Н, с, шир), 4,53-4,38 (1Н, м, шир), 4,06 (0, 6Н, м, шир), 3,87-3,80 (1,4Н, м, шир), 3,67-3,53 (1Н, м, шир), 3,41-3,29 (1Н, м, шир), 2,94-2,81 (1Н, м, шир), 1,55-1,12 (19Н, м, шир).

Способ ЖХ-МС: 1, ВУ: 3,75 мин, М1 391,32 [М+Н].

Синтез ди-трет-бутилового эфира (Κ)-2-(гидроксифенилметил)пиперазин-1,4-дикарбоновой кислоты [А041].

К перемешанной суспензии ди-трет-бутилового эфира (Κ)-2-бензоилпиперазин-1,4-дикарбоновой кислоты [А040] (220 мг, 0,553 ммоль) в МеОН (4 мл) добавляли боргидрид натрия (41 мг, 1,11 ммоль). Через 2 ч реакционную смесь разделяли между ЕЮАс и водой, органическую фазу разделяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения [А041] в виде белого кристаллического твердого вещества (210 мг, 97%).

Ή ЯМР (300 МГц, СОС1₃): 7,43-7,26 (5Н, м), 4,74 (1Н, с, шир), 4,31-3,65 (4Н, м), 3,25-2,81 (3Н, м), 1,55-1,46 (18Н, м), 1,13 (1Н, с, шир).

Способ ЖХ-МС: 1, ВУ: 3,86 мин, М1 393,32 [М+Н].

Синтез (К)-2-(фторфенилметил)пиперазин-1,4-дикарбоновой кислоты ди-трет-бутилового эфира [А042].

К перемешанному раствору ди-трет-бутилового эфира (Κ)-2-(гидроксифенилметил)пиперазин-1,4дикарбоновой кислоты [А041] (210 мг, 0,535 ммоль) в СНС1₃ (3 мл) при 0°С добавляли трифторид (диэтиламино) серы (330 мкл, 2,68 ммоль). Через 2 ч реакционную смесь гасили льдом, подщелачивали ΝαНСО₃ (до рН 8), затем продукт экстрагировали ЭСМ, затем упаривали с получением бесцветного масла. Очистку проводили колоночной хроматографией (0-50% ЕЮАс:циклогексан) с получением указанного в заголовке соединения [А042] в виде белого твердого вещества (85 мг, 40%).

Ή ЯМР (300 МГц, СОС1₃): 7,34 (5Н, м, шир), 5,53 (1Н, д, шир), 4,38-3,84 (4Н, м, шир), 3,08-2,84 (3Н, м, шир), 1,49 (9Н, с, шир), 1,25 (9Н, с, шир).

Способ ЖХ-МС: 1, ВУ: 3,68 мин, М1 295,21 [М+Н].

Синтез (Κ)-2-(фторфенилметил)пиперазин [А036].

Ди-трет-бутиловый эфир (Κ)-2-(фторфенилметил)пиперазин-1,4-дикарбоновой кислоты [А042] (85 мг, 0,215 ммоль) перемешивали в 4н. НС1:диоксан (2 мл). Через 2 ч раствор растворяли в МеОН и помещали на картридж 8СХ, который промывали МеОН, а затем 2н. ПИ^МеО^ Упаривание давало указанное в заголовке соединение [А036] в виде желтой смолы (35 мг, 83%).

Ή ЯМР (300 МГц, й₄-МеОН): 7,49-7,43 (5Н, м), 5,25 (1Н, д), 3,85 (1Н, дд), 3,79-3,726 (1Н, м), 3,203,14 (2Н, м), 3,00-2,82 (3Н, м).

- 52 030253

Синтез (4-фторфенил)-(К)-пиперазин-2-илметанол [А043].

Синтез ди-трет-бутилового эфира (К)-2-(4-фторбензоил)пиперазин-1,4-дикарбоновой кислоты [А044].

К перемешиваемому раствору ди-трет-бутилового эфира (К)-2(метоксиметилкарбамоил)пиперазин-1,4-дикарбоновой кислоты [А043] (1,15 г, 3,08 ммоль) в ТГФ (24 мл) добавляли раствор 4-фторфенилмагния бромида (2,0 М в Е1₂О, 7,7 мл, 15,4 ммоль) и реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. Перемешанную в течение 4 ч реакционную смесь гасили (1н. ХаОН) и растворители удаляли в вакууме. Остаток разделяли между ЭСМ и солью Рошель (10% водн.). Органическую фазу разделяли, и водную фазу повторно экстрагировали ОСМ. Упаривание объединенных органических слоев после очистки колоночной хроматографией (0-50% ΕΏΑ^циклогексан) давала указанное в заголовке соединение [А044] в виде бледно-желтого масла (800 мг, 64%).

¹Н ЯМР (300 МГц, СЭС1₃): 7,94 (2Н, с, шир), 7,15 (2Н, с, шир), 5,47 (1Н, м, шир), 4,48-4,32 (1Н, м, шир), 4,07-4,03 (1Н, м, шир), 3,91-3,76 (1Н, м, шир), 3,61-3,51 (1Н, м, шир), 3,43-3,31 (1Н, м, шир), 3,183,24 (1Н, м, шир), 1,56-1,17 (18Н, м, шир.).

Способ ЖХ-МС: 1, ВУ: 3,79 мин, М1 409,32 [М+Н].

Синтез ди-трет-бутилового эфира (К)-2-[(4-фторфенил)гидроксиметил]пиперазин-1,4-дикарбоновой кислоты [А045].

К перемешиваемому раствору ди-трет-бутилового эфира (К)-2-(4-фторбензоил)пиперазин-1,4дикарбоновой кислоты [А044] (520 мг, 1,28 ммоль) в МеОН (8 мл) добавляли боргидрид натрия при 0°С, и реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. Через 2 ч реакционную смесь разделяли между ΕΐΟΑс и водой, органическую фазу разделяли и концентрировали в вакууме с получением бледно-желтого масла. Очистка колоночной хроматографией (0-50% ЕЮЛс: циклогексан) давала указанное в заголовке соединение [А045] в виде белого кристаллического твердого вещества (330 мг, 63%).

¹Н ЯМР (300 МГц, СОС1₃): 7,41-7,08 (5Н, м), 4,74 (1Н, м), 4,27-3,93 (3Н, м), 3,64 (1Н, м), 3,23-2,84 (1Н, м), 1,45 (18Н, м), 1,18 (1Н, с, шир).

Синтез (4-фторфенил)-(К)-пиперазин-2-илметанола [А043].

Ди-трет-бутиловый эфир (К)-2-[(4-фторфенил)гидроксиметил]пиперазин-1,4-дикарбоновой кислоты [А045] (330 мг, 0,808 ммоль) перемешивали в 4н. НС1:диоксан (2 мл). Через 2 ч раствор растворяли в МеОН и помещали в картридж 8СX, который промывали МеОН, а затем 2н. NН₃:ΜеΟН. Упаривание давало указанное в заголовке соединение [А043] в виде желтой смолы, которую использовали без дополнительной очистки (170 мг, 100%).

Синтез N-[(8)-1-бензил-2-(2-пиридин-4-илпиридо[3,4-ά]пиримидин-4-иламино)этил]формамид [78].

Смесь (8)-3-фенил-N¹-(2-пиридин-4-илпиридо[3,4-ά]пиримидин-4-ил)пропан-1,2-диамина [6] (70 мг, 0,21 ммоль) и этилформиата (1,5 мл, 18,6 ммоль) нагревали в микроволновой печи при 100°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, еще раз растворяли в метаноле, затем помещали на 8СX-2 картридж, кондиционированный метанолом (5 г). Картридж промывали метанолом (2Со1Уо1з), затем элюировали 2н. Ν4₃ в метаноле (2СУ). Промывки аммония упаривали с получением указанного в заголовке соединения [78].

Способ ЖХ-МС: 1, ВУ: 3,87 мин, М1 385 [М+Н].

¹Н ЯМР (300 МГц, ОМ8О-б₆): 9,17 (1Н, с), 8,90-8,87 (1Н, шир т), 8,73 (2Н, д), 8,63 (1Н, д), 8,25 (2Н, дд), 8,14 (1Н, д), 8,04 (1Н, шир д), 7,97 (1Н, шир.с), 7,32-7,20 (5Н, м), 4,55-4,46 (1Н, м), 3,98-3,90 (1Н, м),

- 53 030253

ил)пропан-1,2-диамина [6] (70 мг, 0,21 ммоль), Э1РЕА (73 мкл, 0,42 ммоль) и безводного ΩΟΜ (5 мл) при комнатной температуре добавляли уксусный ангидрид (29 мкл, 0,31 ммоль). Реакционную смесь концентрировали в вакууме, затем еще раз растворяли в метаноле вместе с муравьиной кислотой (2 капли) и помещали на 8СХ-2 картридж, кондиционированный метанолом (5 г). Картридж промывали метанолом (2СУ), затем элюировали 2н. ΝΉ₃ в метаноле (2СУ). Промывки аммония упаривали с получением указанного в заголовке соединения [79]. Способ ЖХ-МС: 1, ВУ: 3,92 мин, ΜΙ 399 [М+Н].

'Н ЯМР (300 МГц, 1)\18О-с1..): 9,17 (1Н, с), 8,85 (1Н, шир. т), 8,72 (2Н, дд), 8,63 (1Н, д), 7,85 (1Н, дд), 7,30-7,17 (5Н, м), 4,43-4,33 (1Н, м), 4,01-3,92 (1Н, м), 3,63-3,55 (1Н, м), 2,90 (1Н, дд), 2,80 (1Н, дд), 1,70 (3Н, с).

Синтез метил[(28)-1-фенил-3-{[2-(пиридин-4-ил)пиридо[3,4-б]пиримидин-4-ил]амино}пропан-2ил]амина [80].

Перемешанную суспензию алюмогидрида лития (19 мг, 0,5 ммоль) в безводном ТГФ (2,5 мл) охлаждали до 0°С. Добавляли Ы-[(8)-1-бензил-2-(2-пиридин-4-илпиридо[3,4-а]пиримидин-4иламино)этил]формамид [78] (40 мг, 0,1 ммоль) в ТГФ (2,5 мл) в течение 5 мин. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 ч. Добавляли дополнительную порцию алюмогидрида лития (10,5 мг, 0,28 ммоль) в реакционную смесь и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 18 ч. Еще одну порцию алюмогидрида лития (30 мг, 0,79 ммоль) добавляли к реакционной смеси и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение еще 18 ч. Эту процедуру повторяли для второй партии Ы-[(8)-1-бензил-2-(2-пиридин-4илпиридо[3,4-б]пиримидин-4-иламино)этил]формамида [78] (40 мг, 0,234 ммоль) и сырую реакционную смесь объединяли и разбавляли простым эфиром (20 мл), охлаждали до 0°С и гасили, по каплям добавляя воду (приблизительно 150 мкл), ЫаОН (приблизительно 300 мкл 2 М раствора) и снова воду (приблизительно 300 мкл 2 М раствора). Добавляли Μ§8О₄, и смесь фильтровали и концентрировали на роторном испарителе. Сырой остаток очищали препаративной ВЭЖХ (способ А). Соответствующие фракции объединяли, растворитель упаривали, и остаток растворяли в ΜеО^, что приводило к выпадению осадка примесей, которые удаляли фильтрацией с получением указанного в заголовке соединения [80] (2,5 мг).

Способ ЖХ-МС: 1, ВУ: 2,39 мин, ΜΙ 371 [М+Н].

'Н ЯМР (300 МГц, 1)\18О-с1..): 9,13 (1Н, с), 8,64-8,62 (2Н, м), 8,54 (1Н, д), 8,21-8,19 (2Н, м), 7,99 (1Н, д), 7,32-7,21 (5Н, м), 3,97-3,91 (1Н, м), 3,78-3,71 (1Н, м), 3,29-3,22 (1Н, м), 3,05-2,99 (1Н, м), 2,77-2,70 (1Н, м).

- 54 030253

Синтез (2§)-2-бензил-4-[5-метокси-2-(пиридин-4-ил)пиридо [3,4-б]пиримидин-4-ил]-1-

Получали перемешанный раствор 4-((§)-3-бензилпиперазин-1-ил)-5-метокси-2-пиридин-4илпиридо [3,4-6] пиримидина [30] в СН₂С1₂ (2 мл). Добавляли параформальдегид (55 мг), уксусную кислоту (6 мл, 0,121 ммоль) и СИВН₃ (180 мг ΜΡ-ίΝΒΗ₃ с добавляемым объемом 2 ммоль/г, 0,360 ммоль) и реакционную смесь трясли при комнатной температуре в течение ночи. Смолу отфильтровывали и продукт помещали на картридж СδX, промывая метанолом и элюируя аммиаком в метаноле. Фракцию аммония концентрировали и остаток очищали затем с помощью преп. ЖХ-МС. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения [81]. Способ ЖХ-МС: 1, ВУ: 2,74 мин, ΜΣ 427,22 [М+Н].

¹Н ЯМР (300 МГц, СБС1₃) 8,95 (с, 1Н), 8,73-8,71 (д, 2Н), 8,29 (с, 1Н), 8,13-8,11 (д, 2Н), 8,06 (с, 1Н), 7,37-7,35 (м, 3Н), 7,22-7,19 (м, 2Н), 4,28 (д, 1Н), 4,07 (д, 1Н), 3,82 (с, 3Н), 3,72-3,63 (м, 1Н), 3,34 (дд, 1Н),

3,23-3,15 (м, 2Н), 2,76-2,69 (м, 1Н), 2,63 (с, 3Н), 2,60-2,51 (м, 2Н).

Синтез 2-{[(28)-1-фенил-3-{[2-(пиридин-4-ил)пиридо[3,4-6]пиримидин-4-ил]амино}пропан-2ил] амино} ацетамида [82].

Смесь N-[(2δ)-2-амино-3-фенилпропил]-2-(пиридин-4-ил)пиридо[3,4-6]пиримидин-4-амина [6] (100 мг, 0,28 ммоль), 2-бромацетамида (38,5 мг, 0,28 ммоль) и карбоната калия (77,5 мг, 0,56 ммоль) в ΩΜΕ (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Добавляли еще одну порцию 2бромацетамида (38,5 мг, 0,28 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 24 ч. Растворитель удаляли на роторном испарителе и остаток растворяли в метаноле (2 мл), фильтровали, затем очищали препаративной ВЭЖХ (способ В). Соответствующие фракции объединяли, упаривали, растирали с диэтиловым эфиром и сушили в вакуумной печи с получением указанного в заголовке соединения [82]. Способ ЖХ-МС: 1, ВУ: 4,49 мин, ΜΣ 414 [М+Н].

¹Н ЯМР (300 МГц, ΩΜδΟ-6₆): 9,16 (1Н, с), 9,00 (1Н, шир. м), 8,72-8,70 (2Н, м), 8,64-8,62 (1Н, м),

8,23-8,21 (1Н, м), 8,10-8,08 (2Н, м), 7,32-7,26 (5Н, м), 7,03 (1Н, шир.с), 3,89-3,81 (1Н, м), 3,53-3,45 (1Н, м).

Синтез Ν-( 1 -фенил-3-{ [2-(пиридин-4-ил)пиридо [3,4-6]пиримидин-4-ил]амино }пропан-2ил)метансульфонамида [83].

В раствор N-[(2δ)-2-амино-3-фенилпропил]-2-(пиридин-4-ил)пиридо[3,4-6]пиримидин-4-амина [6] (100 мг, 0,28 ммоль) и ΩΡΕΑ (98 мл, 0,56 ммоль) в СН₂С1₂ (10 мл) при комнатной температуре добавляли метансульфонилхлорид (22 мл, 0,28 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, разбавляли водой и органическую фазу разделяли, сушили над Μ§δΟ₄ и очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя СН₂С1₂, содержащим 0-10% метанола. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения

- 55 030253

[83] . Способ ЖХ-МС: 1, ВУ: 4,04 мин, ΜI 435 [М+Н].

¹Н ЯМР (300 МГц, ΌΜδΟ-ДЩ 9,18 (1Н, с), 8,92 (1Н, шир. т), 8,73-8,71 (2Н, м), 8,65 (1Н, д), 8,22-8,20 (2Н, м), 8,16 (1Н, д), 7,39 (1Н, шир.с), 7,33-7,31 (4Н, м), 7,30-7,24 (1Н, м), 3,93-3,88 (2Н, м), 3,69-3,61 (1Н, м), 2,99-2,92 (1Н, м), 2,83-2,76 (1Н, м), 2,35 (3Н, с).

Синтез (1 -фенил-3-{ [2-(пиридин-4-ил)пиридо [3,4-Д]пиримидин-4-ил]амино }пропан-2-ил)мочевины

[84] .

Смесь Ν- [(2§)-2-амино-3-фенилпропил]-2-(пиридин-4-ил)пиридо[3,4-Д]пиримидин-4-амина [6] (100 мг, 0,28 ммоль), цианата калия (227 мг, 2,8 ммоль) и уксусной кислоты (4 мл) в воде (4 мл) перемешивали при 50°С в течение 3 ч. Добавляли еще одну порцию цианата калия (227 мг, 2,8 ммоль), и реакционную смесь нагревали в герметически закрытой пробирке в микроволновой печи при 100°С в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, затем разделяли между этилацетатом и водой. Было обнаружено, что целевое вещество частично осело на внутреннюю поверхность разделительной воронки. Это твердое вещество собирали и объединяли с органическим слоем, затем упаривали досуха и растворяли в ΌΜδΟ/метаноле (1 мл), целевое вещество начинало осаждаться, добавляли воду (2 мл), и твердое вещество собирали фильтрацией, затем сушили в вакуумной печи с получением указанного в заголовке соединения [84]. Способ ЖХ-МС: 1, ВУ: 4,54 мин, ΜI 398 [М+Н].

'Н ЯМР (300 МГц, ΌΜδΟ-ДЩ 9,18 (1Н, с), 8,99 (1Н, шир. т), 8,74-8,72 (2Н, м), 8,64 (1Н, д), 8,28-8,25 (2Н, м), 8,12 (1Н, д), 7,32-7,19 (5Н, м), 6,05 (1Н, д), 5,48 (2Н, с), 4,29-4,23 (1Н, м), 3,88-3,80 (1Н, м), 3,693,60 (1Н, м), 2,94-2,88 (1Н, м), 2,83-2,76 (1Н, м).

Синтез 3 -этил-1 -(1-фенил-3-{ [2-(пиридин-4-ил)пиридо [3,4-Д]пиримидин-4-ил] амино }пропан-2ил)мочевины [85].

Раствор N-[(2δ)-2-амино-3-фенилпропил]-2-(пиридин-4-ил)пиридо[3,4-Д]пиримидин-4-амина [6] (100 мг, 0,28 ммоль) и этилизоцианата (19 мг, 0,27 ммоль) в СН₂С1₂ (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали на роторном испарителе и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя СН₂С1₂, содержащим 0-10% ΜеΟΗ. Соответствующие фракции объединяли, упаривали и остаток растирали с диэтиловым эфиром, затем сушили в вакуумной печи с получением указанного в заголовке соединения [85]. Способ ЖХ-МС: 1, ВУ: 4,20 мин, ΜΣ 428 [М+Н].

'Н ЯМР (300 МГц, ΌΜδΟ-ДЩ 9,17 (1Н, с), 8,94 (1Н, шир. т), 8,74-8,72 (2Н, м), 8,64 (1Н, д), 8,28-8,24 (2Н, м), 8,13 (1Н, д), 7,32-7,20 (5Н, м), 5,86 (1Н, д), 5,79 (1Н, т), 4,29-4,22 (1Н, м), 3,90-3,83 (1Н, м), 3,703,61 (1Н, м), 2,94-2, 77 (2Н, м), 0,84 (3Н, т).

- 56 030253

Синтез (3аК)-5-[5-метокси-2-(пиридин-4-ил)пиридо[3,4-б]пиримидин-4-ил]гексагидро-’Н[’,3] оксазоло [3,4-а] пиперазин-’-она [86].

трет-Бутиловый эфир (К)-2-бензил-4-(5-метокси-2-пиридин-4-илпиридо[3,4-б]пиримидин-4ил)пиперазин-’-карбоновой кислоты [А046].

В раствор 2-пиридин-4-илпиридо[2,3-б]пиримидин-4-ола [А003] (0,2 г, 0,78 ммоль) в ΌΜΆ (93 мл) последовательно добавляли хлорид 2,4,6-триизопропилбензолсульфонила (0,26 г, 0,86 ммоль), Εΐ₃Ν (0,22 мл, 1,57 ммоль) и ΌΜΆΡ (’0 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и добавляли (К)-2-трет-бутиловый эфир гидроксиметилпиперазин-’-карбоновой кислоты (0,2 г, 0,94 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Продукт очищали флэш-хроматографией, используя 0-8% ΜеΟН/^СΜ, с получением указанного в заголовке соединения [А046] (0,’4 г, 39% выход).

Способ ЖХ-МС: ’, ВУ: 4,4’ мин, ΜΙ 453,27 [М+Н].

(3аК)-5-[5-метокси-2-(пиридин-4-ил)пиридо[3,4-б]пиримидин-4-ил]гексагидро-’Н[1,3] оксазоло [3,4-а] пиперазин-’-он [86].

Раствор трет-бутилового эфира (К)-2-гидроксиметил-4-(5-метокси-2-пиридин-4-илпиридо[3,4б]пиримидин-4-ил)пиперазин-’-карбоновой кислоты [А046] (20 мг, 0,044 ммоль) в СН₂С1₂ по каплям добавляли к перемешанному раствору ΌΆ8Τ (’ ’ мл, 0,088 ммоль) в СН₂С1₂ (3 мл) при 0°С. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Добавляли водный раствор ХаНСО₃ и органическую фазу разделяли, помещали на картридж 8СХ, промывали ΜеΟН и элюировали аммонием в метаноле. Очищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ (способ А). Соответствующие фракции объединяли и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения [86]. Способ ЖХ-МС: ’, ВУ: 2,95 мин, ΜΙ 379 [М+Н].

’Н ЯМР (300 МГц, СОС1₃): 9,03 (с, ’Н), 8,60 (д, 2Н), 8,29 (д, 2Н), 8,24 (с, ’Н), 4,50 (м, 2Н), 4,18 (д, ’Н), 4,09 (м, 4Н), 3,97 (дд, ’Н), 3,3’ (тд, ’Н), 3,16 (тд, ’Н), 3,10 (дд, ’Н).

Пример 87. Синтез 2-{4-[5-метокси-2-(пиридин-4-ил)пиридо[3,4-б]пиримидин-4-ил]пиперазин-’ил} ацетонитрила [87].

К перемешанной смеси ’-[5-метокси-2-(пиридин-4-ил)пиридо[3,4-б]пиримидин-4-ил]пиперазина [3’] (90 мг, 0,28 ммоль) и ΝΕΐ₃ (78 мл, 0,56 ммоль) в ΌΜΆ (2 мл) добавляли хлорацетонитрил (26 мл, 0,42 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Сырую реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали СН₂С1₂ (2x5 мл), органические экстракты объединяли, промывали насыщенным раствором №НСО₃ (2x10 мл), насыщенным солевым раствором (’0 мл), сушили Μ§8Ο4 фильтровали и упаривали с получением коричневого масла, которое очищали ионно-обменной 8ХС-2 (1 г) с получением указанного в заголовке соединения [87] в виде бледно-желтого твердого вещества (0,085 г, 90% выход).

Способ ЖХ-МС: ’, ВУ: 4,90 мин, ΜΙ 362 [М+Н].

’Н ЯМР (300 МГц, СОС1₃): 9,02 (’Н, с), 8,97-8,77 (2Н, м), 8,36-8,34 (2Н, м), 8,22 (с, ’Н), 4,’’ (3Н, с), 3,8’ (4Н, шир. т), 3,65 (2Н, с), 2,83 (4Н, шир. т).

Общий синтез 2-замещенных-пиперазиновых производных общей формулы [Р-008Ь] схема А2.

2-Замещенные пиперазиновые производные общей формулы [Р-008Ь] получали взаимодействием трет-бутилового эфира (К)-’,’-диоксотетрагидро-2-окса-’Х⁶-тиа-5,7а-диазаинден-5-карбоновой кислоты

- 57 030253

[А049] с фенолом в присутствии сильного основания, такого как гидрид натрия или цианид калия, в полярном апротонном растворителе, таком как ЭМР, с получением 2-замещенных пиперазиновых производных общей формулы [Р-008а]. После завершения реакции обычно при помощи жидкостножидкостной экстракции или очистки при помощи кислотного ионного обмена захват-освобождение, с последующей хроматографической очисткой, Ы-Вос производные общей формулы [Р-008а] освобождали от защитных групп в кислых условиях с сильной кислотой, такой как ТФК, ТХУ, метансульфоновой кислотой, НС1 или Н₂8О₄, в растворителе, таком как ЭСМ, ЭСЕ, ТГФ, ЕЮН или МеОН, и сырой реакционный продукт очищали хроматографией на силикагеле с нормальной фазой или препаративной ВЭЖХ с обратной фазой с получением 2-замещенных-пиперазиновых производных общей формулы [Р-008Р].

Схема А2

о

[А049] [Р-008а] [Р-008Ь]

Синтез (К)-2-феноксиметилпиперазина [А047].

[А048] [А049] [А050] [А047]

трет-Бутиловый эфир (К)-1-оксо-тетрагидро-2-окса-1Х⁴-тиа-5,7а-диазаинден-5-карбоновой кислоты [А048].

Получали раствор трет-бутилового эфира (К)-3-гидроксиметилпиперазин-1-карбоновой кислоты (5,00 г, 23,118 ммоль) в СН₂С1₂ (330 мл) и охлаждали до 0°С. Добавляли имидазол (6,295 г, 92,472 ммоль) и триэтиламин (7,06 мл, 50,860 ммоль), затем по каплям добавляли тионилхлорид (1,94 мл, 26,586 ммоль) в виде раствора в СН₂С1₂ (20 мл) в течение 20 мин. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры (без удаления ледяной бани), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Реакционную смесь разбавляли водой (250 мл) и органическую фазу разделяли.

Водную фазу экстрагировали СН₂С1₂ (3х50 мл), и объединенные органические порции сушили над Мд8О₄, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя циклогексаном, содержащим от 0-50% ЕЮАс. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения [А048] (5,196 г, 86%) в виде бледно-желтого масла, которое отвердевало при отстаивании.

¹Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-0₆): 4,81 (1Н, дд), 4,58 (1Н, дд), 4,44 (1Н, дд), 4,28 (1Н, шир. д), 4,12 (1Н, шир. д), 4,02 (1Н, шир. д), 3,93-3,87 (2Н, м), 3,67-3,56 (2Н, м), 3,46-3,34 (2Н, м), 3,14-3,06 (1Н, д), 3,012,69 (4Н, шир. м), 2,55 (1Н, дт), 1,42 (с, 9Н), 1,41 (с, 9Н).

трет-Бутиловый эфир (К)-1,1-диоксо-тетрагидро-2-окса-1Х⁶-тиа-5,7а-диазаинден-5-карбоновой кислоты [А049].

Перемешанный раствор трет-бутилового эфира (К)-1-оксо-тетрагидро-2-окса-1Х⁴-тиа-5,7адиазаинден-5-карбоновой кислоты [А048] (2,99 г, 11,409 ммоль) в безводном МеСЫ (25 мл), получали в атмосфере азота и охлаждали до 0°С. Добавляли (мета)перйодат натрия (2,464 г, 11,523 ммоль), затем добавляли рутений(Ш) хлорид гидрат (24 мг, 0,114 ммоль) (реакционная смесь становилась коричневой) и воду (25 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин, затем удаляли из ледяной бани и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. ТРС показала полное преобразование в новое, чуть более полярное пятно. Реакционную смесь разбавляли насыщенным ЫаНСО3 (водный) (100 мл) и экстрагировали СН₂С1₂ (3х40 мл). Объединенью органические экстракты сушили и концентрировали на роторном испарителе. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя циклогексаном, содержащим 0-50% ЕЮАс, с получением указанного в заголовке соединения [А049] (1,72 г, 54%) в виде бледно-желтого твердого вещества.

¹Н ЯМР (500 МГц, СОС1₃) 4,63 (1Н, дд), 4,25-4,07 (3Н, наложение т и широкий м), 3,67-3,61 (1Н, м), 3,45 (1Н, шир. д, 1=11,2 Гц), 3,13 (1Н, шир. с), 2,98-2,94 (2Н, шир. м), 1,47 (9Н, с).

- 58 030253

трет-Бутиловый эфир (К)-3-феноксиметилпиперазина-1- карбоновой кислоты [А050].

Раствор трет-бутилового эфира (К)-1,1-диоксотетрагидро-2-окса-1Х⁶-тиа-5,7а-диазаинден-5карбоновой кислоты [А049] (200 мг, 0,719 ммоль) в безводном ИМР (5 мл) получали в атмосфере азота. Добавляли фенолят натрия (88 мг, 0,754 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 50°С в течение ночи. Дополнительно добавляли 0,25 экв. фенолята натрия и нагревание продолжали в течение дополнительных 5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли 2 мл 2 М НС1 (водн). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь помещали на 10 г картридж 8СХ, промывали метанолом и элюировали 7н. аммиаком в МеОН. Фракции аммиака объединяли и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюировали СН2С12, содержащим от 0 до 10% МеОН. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (75 мг, 36%) в виде бесцветного масла.

Способ ЖХ-МС: 1, ВУ: 2,85 мин, М1 293 [М+Н].

¹Н ЯМР (500 МГц, СВС1₃) 7,31-7,24 (2Н, м), 6,97 (1Н, т), 6,91 (2Н, д), 4,05 (1Н, шир.с), 3,97-3,95 (2Н, м), 3,88-3,85 (1Н, м), 3,09 (1Н, шир.с), 3,04-3,01 (1Н, шир. м), 2,96-2,91 (1Н, шир. м), 2,83-2,74 (1Н, шир. м), 2,74 (1Н, шир.с), 2,14 (1Н, шир.с) 1,48 (9Н, с).

(К)-2-Феноксиметилпиперазин [А047].

Получали раствор трет-бутилового эфира (К)-3-феноксиметилпиперазин-1-карбоновой кислоты [А050] (98 мг, 0,332 ммоль) в безводном диоксане (1 мл), и добавляли 4 М НС1 в диоксане (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали на роторном испарителе с получением бледно-розового твердого вещества. Продукт растворяли в МеОН и помещали в 8СХ картридж, промывали МеОН, и элюировали 7н. аммонием в МеОН. Фракцию аммония концентрировали на роторном испарителе с получением указанного в заголовке соединения [А047] (58 мг, 91%) в виде бесцветного масла, которое кристаллизовалось при отстаивании.

Способ ЖХ-МС: 1, ВУ: 0,56 мин, М1 193 [М+Н].

¹Н ЯМР (500 МГц, СВС1₃) 7,30-7,27 (2Н, м), 6,97-6,94 (1Н, м), 6,91-6,90 (2Н, м), 3,92-3,90 (1Н, м), 3,83-3,83 (1Н, м), 3,17-3,12 (1Н, м), 3,07-3,03 (2Н, м), 2,99-2,96 (1Н, м), 2,92-2,87 (1Н, м), 2,84-2,79 (1Н, м) 2,63 (1Н, дд).

Синтез (К)-2-(2-фторфеноксиметил)пиперазина [А051].

трет-Бутиловый эфир (К)-3-(2-фторфеноксиметил)пиперазин-1-карбоновой кислоты [А052].

Получали суспензию гидрида натрия (69 мг, 1,726 ммоль) в безводном ИМР (5 мл), и по каплям добавляли 2-фторфенол (0,15 мл, 1,726 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, затем добавляли трет-бутиловый эфир (К)-1,1-диоксотетрагидро-2-окса-1Х⁶-тиа5,7а-диазаинден-5-карбоновой кислоты [А051] (400 мг, 1,438 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 50°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и добавляли 2 М НС1 (водн) (1,4 мл, 2,875 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакционную смесь помещали на 8СХ картридж, промывали метанолом и элюировали 7н. аммонием в МеОН. Фракции аммиака объединяли и концентрировали на роторном испарителе. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюировали СН2С12, содержащим от 0 до 10% МеОН. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения [А052] (318 мг, 71%) в виде бесцветного масла.

Способ ЖХ-МС: 1, ВУ: 2,92 мин, М1 311 [М+Н].

¹Н ЯМР (500 МГц, СВС1₃) 7,10-7,04 (2Н, м), 6,99-6,91 (2Н, м), 4,04-3,89 (4Н, м и наложение шир.с), 3,14-3,11 (1Н, м), 3,03 (1Н, шир. д), 2,96 (1Н, шир. т), 2,83-2,79 (1Н, м), 2,75 (1Н, шир.с), 2,23 (1Н, шир.с), 1,48 (9Н, с).

(К)-2-(2-Фторфеноксиметил)пиперазин [А051].

Следуя методике, описанной в схеме А2, трет-бутиловый эфир (К)-3-(2фторфеноксиметил)пиперазин-1-карбоновой кислоты [А052] (310 мг, 1,00 ммоль) обрабатывали 4 М НС1 в диоксане (2 мл) с получением указанного в заголовке соединения [А051] (196 мг, 93%) в виде бледножелтого масла.

Способ ЖХ-МС: 1, ВУ: 0,75 мин, М1 211 [М+Н].

Способ ЖХ-МС 1ЖХ-МС5, ВУ: 0,75 мин, МИ: 211 [М+1].

¹Н ЯМР (500 МГц, СВС1₃) 7,10-7,03 (2Н, м), 6,98-6,89 (2Н, м), 4,00-3,97 (1Н, м), 3,91-3,88 (1Н, м),

3,23-3,18 (1Н, м), 3,08-3,03 (2Н, м), 3,00-2,98 (1Н, м), 2,94-2,89 (1Н, м), 2,85-2,80 (1Н, м), 2,66-2,61 (1Н,

- 59 030253

м).

Синтез (К)-2-(4-фторфеноксиметил)пиперазина [А053].

трет-Бутиловый эфир (К)-3-(4-фторфеноксиметил)пиперазин-1-карбоновой кислоты [А054].

Следуя методике, описанной в схеме А2 стадия 1, трет-бутиловый эфир (К)-1,1-диоксо-тетрагидро2-окса-1Х⁶-тиа-5,7а-диазаинден-5-карбоновой кислоты [А048] (400 мг, 1,438 ммоль) реагировал с 4фторфенолом (193 мг, 1,726 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения [А054] (100 мг, 22%) в виде бесцветного масла.

Способ ЖХ-МС: 1, ВУ: 3,00 мин, М1 311 [М+Н].

¹Н ЯМР (500 МГц, СЭС1э) 6,99-6,96 (2Н, м), 6,85-6,83 (2Н, м), 4,06 (1Н, шир.с), 3,95 (1Н, шир.с), 3,95-3,90 (1Н, м), 3,84-3,80 (1Н, м), 3,10-3,05 (1Н, м), 3,03 (1Н, шир. д), 2,93 (1Н, шир. т), 2,83-2,78 (1Н, м), 2,72 (1Н, шир.с), 2,10 (1Н, шир.с), 1,48 (9Н, с).

(К)-2-(4-Фторфеноксиметил)пиперазин [А053].

Следуя методике, описанной в схеме А2, стадия 4, трет-бутиловый эфир (К)-3-(4Фторфеноксиметил)пиперазин-1-карбоновой кислоты [А054] (100 мг, 0,322 ммоль) обрабатывали 4 М НС1, в диоксане (2 мл), с получением указанного в заголовке соединения [А053] (68 мг, 100%) в виде бесцветного масла, которое отвердевало при отстаивании.

Способ ЖХ-МС: 1, ВУ: 0,59 мин, М1 211 [М+Н].

¹Н ЯМР (500 МГц, СПС1₃) 6,99-6,95 (2Н, м), 6,85-6,82 (2Н, м), 3,88-3,86 (1Н, м), 3,81-3,78 (1Н, м), 3,15-3,10 (1Н, м), 3,05-3,02 (2Н, м), 2,98-2,96 (1Н, м), 2,91-2,86 (1Н, м), 2,83-2,78 (1Н, м), 2,63-2,58 (1Н, м).

Синтез (8)-пиперазин-2-ил-ацетонитрила [А055].

о

II

[А048] [А056] [А055]

трет-Бутиловый эфир (8)-3-цианометилпиперазин-1-карбоновой кислоты [А056].

Следуя методике, описанной в схеме А1, стадия 3, трет-бутиловый эфир (К)-1,1-диоксотетрагидро2-окса-1Х⁶-тиа-5,7а-диазаинден-5-карбоновой кислоты [А048] (1,52 г, 5,46 ммоль) реагировал с КС\ (356 мг, 5,46 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения [А056] (850 мг, 69%).

¹Н ЯМР (500 МГц, СЭС1₃) 3,95 (1Н, шир.с), 3,84 (1Н, шир. д), 3,03-2,92 (3Н, м), 2,82-2,75 (1Н, м), 2,70 (1Н, шир.с), 2,51-2,41 (2Н, м), 1,49 (9Н, с).

Способ ЖХ-МС: 1, ВУ: 1,39 мин, М1 226 [М+Н].

(8)-Пиперазин-2-ил-ацетонитрил [А055].

Следуя методике, описанной в схеме А2, стадия 4, трет-бутиловый эфир (8)-3цианометилпиперазин-1-карбоновой кислоты [А056] (800 мг, 3,55 ммоль) обрабатывали 4 М НС1 в диоксане с получением указанного в заголовке соединения [А055] (434 мг, 98%) в виде светло-оранжевого твердого вещества.

Способ ЖХ-МС: 1, ВУ: 0,49 мин, М1 126 [М+Н].

¹Н ЯМР (500 МГц, СЭС1₃) 3,06-2,99 (3Н, м), 2,93-2,90 (1Н, м), 2,87-2,82 (1Н, м), 2,77-2,72 (1Н, м), 2,56-2,51 (1Н, м), 2,44-2,42 (2Н, м).

- 60 030253

Синтез фенил-(8)-пиперидин-3-иламина [А057].

[А058] [А057]

трет-Бутиловый эфир (8)-3-фениламинопиперидин-1-карбоновой кислоты [А058].

Раствор трет-бутилового эфира (8)-3-аминопиперидин-1-карбоновой кислоты (500 мг, 2,497 ммоль), Рб₂(бЬа)₃ (95 мг, 0,104 ммоль) и 2-дициклогексилфосфино-2'-(^Ждиметиламино)бифенила (61 мг, 0,156 ммоль) в толуоле (5 мл) получали в атмосфере азота. Растворитель дегазировали и добавляли третбутоксид натрия (280 мг, 2,912 ммоль), затем добавляли бромбензол (0,22 мл, 2,080 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали на роторном испарителе. Остаток фильтровали через слой силикагеля, элюировали СН₂С1₂. Элюент концентрировали на роторном испарителе. Сырой остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюировали циклогексаном, содержащим 5-50% Е1ОАс.

Соответствующие фракции объединяли и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения [А058] (535 мг, 78%) в виде бледно-желтого масла, которое отвердевало при отстаивании.

Способ ЖХ-МС: 1, ВУ: 5,51 мин, МI 227 [М+Н].

¹Н ЯМР (500 МГц, СОС1₃) 7,20-7,17 (2Н, м), 6,71 (1Н, т), 6,64 (2Н, д), 4,02 (1Н, шир.с), 3,74-3,70 (1Н, м), 3,63 (1Н, шир.с), 3,39 (1Н, шир. м), 3,09 (1Н, шир. м), 2,89 (1Н, шир.с), 2,02-1,99 (1Н, м), 1,781,73 (1Н, м), 1,59-1,51 (2Н, м), 1,46 (9Н, с).

Фенил-(8)-пиперидин-3-иламин [А057].

Следуя методике, описанной в схеме А2, стадия 4, трет-бутиловый эфир (8)-3фениламинопиперидин-1-карбоновой кислоты [А058] (138 мг, 0,5 ммоль) обрабатывали 4 НС1 в диоксане (2 мл) с получением указанного в заголовке соединения [А057] (85 мг, 97%) в виде бледно-желтого масла.

Способ ЖХ-МС: 1, ВУ: 0,96 мин, МI 177 [М+Н].

Общий синтез 8-замещенных-1-ил-2-пиридин-4-илпиридо[3,4-б]пиримидин производных общей формулы [Р-011] схема А3.

4-Замещенных 8-хлор-2-пиридин-4-илпиридо[3,4-б]пиримидин производных общей формулы [Р010] получали при помощи реакции 8-хлор-2-пиридин-4-илпиридо[3,4-б]пиримидин-4-ола производной общей формулы [Р-009] с 2,4,6-триизопропилбензолсульфонилхлоридом в полярном апротонном растворителе, таком как ОМА, 1)911·, NМР с третичным алкиламиновым основанием, таким как Е!^, ШРР.А или NММ и каталитическим количеством ОМАР. Затем промежуточный эфир 6,7-замещенных-(2,4,6триизопропилбензолсульфоновая кислота)-8-хлор-2-пиридин-4-илпиридо[3,4-б]пиримидин-4-ила реагировал с основной или вторичной аминопроизводной, общей формулы [Р-003], в полярном апротонном растворителе, таком как ОМА, ПАПА NМР в присутствии третичного аминного основания, такого как Β!₃Ν, □[РИА или NММ при температуре окружающей среды. После завершения реакции, как правило, при помощи жидкостно-жидкостной экстракции или очистки при помощи кислотного ионного обмена захват-освобождение, сырой реакционный продукт очищали хроматографией с нормальной фазой, или препаративной ВЭЖХ с обратной фазой. 4-Замещенных 8-хлор-2-пиридин-4-илпиридо[3,4-б]пиримидин производных общей формулы [Р-010] проводили реакцию по типу 8ιι/ιι1<ί используя подходящую борную кислоту, или борный эфир, общей формулы [Р-012], палладиевый катализатор, такой как Рб(РРк3)4 или Рб(РРк₃)₂С1₂, основание, такое как Β!₃Ν, КОН, \а₂СО₃ или \аО11 в полярном растворителе, таком как Е!ОН, ТГФ, ОМА или диоксан при высокой температуре, или нагревали термически, или с использованием микроволнового реактора. После завершения реакции, обычно при помощи жидкостножидкостной экстракции или очисткой при помощи кислотного ионного обмена захват-освобождение, ΝВос производные освобождали от защитных групп в кислотных условиях с сильной кислотой, такой как ТФК, ТХУ, метансульфоновая кислота, НС1 или Н₂8О₄ в растворителе, таком как ОСМ, ОСЕ, ТГФ, Е!ОН или МеОН, и сырой реакционный продукт очищали хроматографией с нормальной фазой или препаративной ВЭЖХ с обратной фазой.

- 61 030253

Схема А3

[ГООЭ] ίίί) ТФК , ОСМ [Р-010] ГСП..,

[Р-011]

Синтез М-{3-[4-((8)-2-амино-3-фенилпропиламино)-2-пиридин-4-илпиридо[3,4-а]пиримидин-8ил] фенил }метансульфонамида [88].

[А005] [А059] [88]

трет-Бутиловый эфир [(8)-1 -бензил-2-(8-хлор-2-пиридин-4-илпиридо[3,4-а]пиримидин-4иламино)этил]карбаминовой кислоты [А059].

В раствор 2-пиридин-4-илпиридо[2,3-а]пиримидин-4-ола [А005] (1 г, 3,8 ммоль) в ^ΜΛ (15 мл) последовательно добавляли 2.4.6-триизопропилбензолсульфонилхлорид (1,3 г, 4,25 ммоль), Εΐ3Ν (1,1 мл, 7,73 ммоль) и ^ΜΛΡ (0,1 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1ч, затем добавляли трет-бутиловый эфир ((8)-2-амино-1-бензилэтил)карбаминовой кислоты (1,16 г, 4,64 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, растворитель удаляли при пониженном давлении, и сырую смесь очищали флэш-хроматографией (8Р1 [элюент: ^СΜ/ΜеΘН: 1/0, затем 95/5, затем 9/1]) с получением указанного в заголовке соединения. Способ ЖХ-МС: 1, ВУ: 5,76 мин, ΜΙ 492 [М+Н].

М-{3-[4-((8)-2-Амино-3-фенилпропиламино)-2-пиридин-4-илпиридо[3,4-а]пиримидин-8ил]фенил}метансульфонамид [88].

В сосуд для микроволнового излучения загружали трет-бутиловый эфир [(8)-1-бензил-2-(8-хлор-2пиридин-4-илпиридо[3,4-а]пиримидин-4-иламино)этил]карбаминовой кислоты [А059] (0,07 г, 0,142 ммоль), пинаколовый эфир 3-(метансульфониламино)фенилбороновой кислоты (0,06 г, 0,2 ммоль), РЦ(РН₃Р)₄ (0,017 г, 0,014 ммоль), водный К₃РО₄ (0,5 М, 0,57 мл, 0,28 ммоль) и ΌΜ^ (1 мл). Сосуд нагревали при помощи микроволнового излучения (150°С, 10 мин). Растворитель удаляли при пониженном давлении. Сырое вещество очищали колоночной хроматографией (элюент: ^СΜ/ΜеΘН: от 1:0 до 9/1). Очищенное соединение растворяли в Ο(.’Μ (2 мл) и добавляли ТФК (0,5 мл). Раствор перемешивали 3 часа, а затем выливали на 8СХ2 колонку, промывали ΜеΘН и получали целевой продукт, с использованием 2 М раствора ΜеΘН/NН₃, который использовали без дополнительной очистки для получения указанного в заголовке соединения [88]. Способ ЖХ-МС: 1, ВУ: 3,01 мин, ΜΙ 526 [М+Н].

¹Н ЯМР (300 МГц, ^Μ8Θ-а6): 8,70 (д, 2Н), 8,68 (д, 1Н), 8,25 (д, 2Н), 8,14 (д, 1Н), 8,04 (д, 2Н), 7,377,24 (м, 7Н), 3,91-3,86 (м, 1Н), 3,46-3,33 (м, 2Н), 3,10 (с, 3Н), 2,77-2,69 (м, 2Н).

- 62 030253

Следующие соединения были синтезированы в соответствие с общим синтезом, показанным на схеме [А3]:

Пр

зм

Борная кислота

Анализ

Название

89

[А059]

90

[А059]

91

[А059]

92

[А059]

93

[А059]

но. .он в

ΗΝ

\

N

ό

м=/

НО. .ОН

в

ΗΟ._β.ΟΗ

НО. .ОН

ά'

Способ 1: ВУ: 3,01 мин, МИ: 423 [М+Н]

Способ 1: ВУ: 3,62 мин, МИ: 433 [М+Н]

Способ 1: ВУ: 2,93 мин, МИ: 449 [М+Н]

Способ 1: ВУ: 3,00 мин, МИ: 449 [М+Н]

Способ 1: ВУ: 3,16 мин, МИ: 463 [М+Н]

(1Н,	300	МГц,	бб-бтзо)
8,76	ррт	(2Н,	дд)	, 8,67ррт
(1Н,,	д),	8,29	ррт	(1Н, с),
8,15	ррт	(1Н,	д),	8,08 ррт
(2Н,	дд),	• 7,71 ррт	(1Н, д),
7, 61	ррт	(1Н,	д),	7,41-7,30
ррт	(5Н,	м) ,	3, 97	ррт, (1Н,
д),	3,58	ррт	(2Н,	. шир.с),
3,35	ррт	(2Н,	м) ,	2,97-2,80
ррт	(2Н,	м)

(1Н,	300 МГц,	66-бтзо)
9, 47	ррт	(1Н,	ушир.	с) , 8,70
ррт	(1Н,	д),	8, 67	ррт (2Н,
дд),	8,42	ррт (1Н	, шир.с),
8,18·	-8,14	ррт	(ЗН,	м) , 7,90
ррт	(2Н,	дд),	7,57	-7,46 ррт
(ЗН,	м) ,	7,42	-7,31	ррт (5Н,
м) ,	3, 99	ррт	(1Н,	Д) , 3,67-
3,51	ррт	(2Н,	м) ,	3,01 ррт
(1Н,	ДД) ,	2,83	ррт	(1Н, дд)

(1Н,	300 МГц, бб-бтзо)
8,85	-8,85	ррт	(1Н	, шир.с),
8,70	ррт	(2Н,	д),	8,62 ррт
(1Н,	д),	8,12	ррт	(2Н, д),
8,04	ррт	(1Н,	- д)	, 8,ООррт
(2Н,	д),	7,39-	-7,27	ррт (5Н,
м) ,	б, 91	ррт	(2Н,	д), 3,97-
3,8 бррт	(1Н,	м) ,	3,54-3,44
ррт	(2Н,	м) ,	2,83ррт (2Н,
шир.	с)

(1Н, 300 МГц,	бб-бтзо)
8,73-8,69 ррт	(ЗН,	т) ,	8,16
ррт (1Н, д) ,	8,04	ррт	(2Н,
д), 7,64-7,62	ррт	(2Н,	м) ,
7,36-7,23 ррт	(5Н,	м) ,
б,88ррт (1Н,	дд),	3, 88	ррт
(1Н, д), 3,46	;-з, 30	ррт	(2Н,
м) , 2,77-2,74	ррт (2Н, м)
(1Н, 300 МГц,	бб-бтзо)
8,65-8,63 ррт	(ЗН,	т) ,	8, 19
ррт (1Н, д) ,	7,87	ррт	(2Н,

Ν- [ (23)-2-амино-Зфенилпропил]-8-(1Нпиразол-5-ил)-2(пиридин-4ил)пиридо[3,4-6]пиримидин-4-амин

Ν- [ (23)-2-амино-Зфенилпропил]-8-фенил2-(пиридин-4ил)пиридо[3,4-ά]пиримидин-4-амин

4- (4-{ [ (23)-2-амино3-фенилпропил]амино}2-(пиридин-4ил)пиридо[3,4-6]пиримидин-8-ил)фенол

3- (4-{ [ (23)-2-амино3-фенилпропил]амино}2-(пиридин-4ил)пиридо[3,4-6]пиримидин-8-ил)фенол

Ν- [ (23)-2-амино-Зфенилпропил]-8-(2метоксифенил)-2- 63 030253

94

[А059]

95

[А059]

96

[А059]

97

[А059]

НСк ,он в

НСЦ^ОН

НО.^ОН

Способ 1: ВУ: 3,54 мин, МИ: 463 [М+Н]

Способ 1: ВУ: 3,56 мин, МИ: 463 [М+Н]

Способ 1: ВУ: 3,46 мин, МИ: 467 [М+Н]

Способ 1: ВУ: 3,69 мин, МИ: 473 [М+Н]

д),	7,48	ррт (1Н, дт) , 7	,36-
7,24	ррт	(5Н, м),	7,17	ррт
(1Н,	д),	7,07ррт	(1Н,	τ) ,
3, 92	-3, 84	ррт (1Н,	дд),	3, 61
ррт	(ЗН,	с), 3,44	-3,29	ррт
(2Н,	м) ,	2,77-2,75	ррт	(2Н,
м)

(1Н, 300 МГц, бб-бтзо)

8.7 0 ррт (ЗН, д) , 8,18 ррт

(1Н, д), 8,02 ррт (2Н, д),

7,80-7,76 ррт (2Н, м), 7,45

ррт (ΙΗ, τ) , 7,34-7,24 ррт

(5Н, м) , 7,07 ррт (1Н, дд) ,

3.8 8 ррт (1Н, д) , 3,8 3 ррт

(ЗН, с), 3,43-3,33 ррт (2Н,

, 2,77-2,73 ррт (2Н, м)

м)

(1Н, 300 МГц, 66-бтзо)

8,70 ррт (2Н, д) , 8,65 ррт (1Н, д), 8,24 (2Н, д), 8,10 ррт (1Н, д), 8,04ррт (2Н, д),

7,36-7,23 ррт (5Н, м) , 7,09

ррт (2Н, д), 3,89-3,84 ррт (1Н, м) , 3,85 ррт (ЗН, с), 3,44-3,30 ррт (2Н, м) , 2,74

ррт (2Н, τ)

(1Н, 300 МГц, бб-бтзо)

8,69 ррт (2Н, д) , 8,63 ррт (2Н, дд) , 8,28 ррт (1Н, д) , 8,19-8,16 ррт (1Н, м) , 8,01ррт (1Н, д), 7,84 ррт

(2Н, дд), 7,64-7,60 ррт (1Н,

м), 7,36-7,23ррт (5Н,

3, 92-3, 84 ррт (1Н

3,25 ррт (2Н, м) , 2,76-2,74

ррт (2Н, м)

м) , м) , 3,44(1Н, 300 МГц, бб-бтзо)

8,68 (д, ЗН) , 8,48 (д, 1Н) ,

8,18-8,15 (м, 2Н) , 8,06 (д. 1Н), 8,01 (д, 1Н), 7,73 (д, 1Н), 7,36-7,26 (м, 5Н), 7,10

(д, 1Н), 3,88 (д, 1Н), 3,453,37 (м, 2Н) , 2,77-2,73 (м,

2Н) .

(пиридин-4ил)пиридо[3,4-6]пиримидин-4-амин

Ν-[(23)-2-амино-Зфенилпропил]-8-(3метоксифенил)-2(пиридин-4ил)пиридо[3,4-6]пиримидин-4-амин

Ν- [ (23)-2-амино-Зфенилпропил]-8-(4метоксифенил)-2(пиридин-4ил)пиридо[3,4-6]пиримидин-4-амин

Ν- [ (23)-2-амино-Зфенилпропил]-8-(2хлорфенил)-2(пиридин-4ил)пиридо[3,4-6]пиримидин-4-амин

Ν- [ (23)-2-амино-Зфенилпропил]-8- (1бензофуран-5-ил)-2(пиридин-4ил)пиридо[3,4-6]пиримидин-4-амин

- 64 030253

98

[А059]

но. .он

л

Ν-Ν

Способ 1: ВУ: 2,98 мин, МИ: 437 [М+Н]

300	МГц,	66-бтзо)
(с,	1Н) ,	• 8,75 (,
(д,	1Н),	. 8,44 (<
(д,	2Н) ,	• 7,97 (,

7,36-7,27 (м,5Н), 3,99 (с,

ЗН), 3,87 (д, 1Н), 3,43-3,35

(м, 2Н), 2,77-2,74 (м, 2Н).

Ν-[(23)-2-амино-Зфенидпропил]-8-(1метил-1Н-пиразол-4ил)-2-(пиридин-4ил)пиридо[3,4-6]пиримидин-4-амин

99

[А059]

100

[А059]

101

[А059]

102

[А059]

103

[А059]

НО. .ОН в

НО. ЮН

в

ΗΟ._β.ΟΗ

Λ

Ν-Ν

НО.„.ОН

НО. .он в

Способ 1: ВУ: 2,58 мин, МИ: 434 [М+Н]

Способ 1: ВУ: 2,41 мин, МИ: 434 [М+Н]

Способ 1: ВУ: 3,90 мин, МИ: 479 [М+Н]

Способ 1: ВУ: 4,05 мин, МИ: 466 [М+Н]

Способ 1: ВУ: 4,08 мин, МИ: 467 [М+Н]

(1Н,	300 МГц,	66-бтзо)
9, 33	(Д, 1Н),	8,	73-8,66	(м,
ЗН),	8,51 (тд,	1Н), 8,21	(д,
1Н),	7,98 (д,	2Н)	, 7,57	(дд,
1Н),	7,37-7,27	(м,	, 5Н), 3	,92-
3, 84	(м, 1Н) ,	3,	47-3,38	(м,
2Н) ,	2,78-2,76	(м,	, 2Н) .

(1Н, 300 МГц, 66-бтзо) 8,77-2,75 (м, ЗН), 8,71 (д, 2Н), 8,28 (д, 1Н), 8,15 (д, 2Н) , 8,02 (д, 2Н) , 7,36-7,26

(м, 5Н) , 3,91-3,86 (м, 1Н) ,

3,46-3,36 (м, 2Н), 2,78-2,73

(м, 2Н).

(1Н, 300 МГц, 66-бтзо) 8,75-8,73 (м, ЗН) , 8,54 (д,

1Н), 8,49 (с, 1Н), 8,11 (д, 2Н), 7,98 (д, 1Н), 7,35-7,25 (м, 5Н) , 4,07 (д, 2Н) , 3,883,84 (м, 1Н) , 3, 43-3,36 (м,

2Н) , 2,74-2,70 (м, 2Н) , 2,232,14 (м, 1Н), 0,91 (д, 6Н).

(1Н, 300 МГц, 66-бтзо)

8,72-8,62	(м,	ЗН) ,	8,35
1Н), 8,23	(д,	2Н) ,	8,19
1Н), 7,94	(д,	2Н) ,	7, 62

2Н) , 7,39-7,32 (м, 5Н) , 4,023,94 (м, 1Н) , 3, 59-3,50 (м,

2Н) , 3, 00-2,92 (м, 1Н) , 2,852,80 (м, 1Н).

Ν- [ (23) -2-амино-Зфенилпропил]-8(пиридин-3-ил)-2(пиридин-4ил)пиридо[3,4-6]пиримидин-4-амин

Ν-[(23)-2-амино-Зфенилпропил]-2,8бис(пиридин-4ил)пиридо[3,4-6]пиримидин-4-амин

Ν-[(23)-2-амино-Зфенилпропил]-8-[1-(2 метилпропил)-1Нпиразол-4-ил]-2(пиридин-4ил)пиридо[3,4-6]пиримидин-4-амин

Ν-[(23)-2-амино-Зфенилпропил]-8-(3хлорфенил)-2(пиридин-4ил)пиридо[3,4-6]пиримидин-4-амин

Ν-[(23)-2-амино-Зфенилпропил]-8-(4хлорфенил)-2(пиридин-4ил)пиридо[3,4-6]пиримидин-4-амин

- 65 030253

104	[А059]	ΗΟ^,ΟΗ Ν=/	Способ 1: ВУ: 2,72 мин, МИ: 437 [М+Н]	(1Н, 8,72 8,22 7, 61 5Н) , ЗН) , 3,33 2Н) .	300 МГц, 66-бтзо)	Ν-[(23)-2-амино-Зфенидпропил]-8-(1метил-1Н-пиразол-5ил)-2-(пиридин-4ил)пиридо[3,4-6]пиримидин-4-амин
(д, (д, (д, 7,09 3, 90(м,	2Н) , 1Н) , 1Н) , (д, -3, 85 2Н) ,	8,72 (д, 1Н), 8,04 (д, 2Н), 7,35-7,23 (м, 1Н), 4,02 (с, (м, 1Н), 3,442,75-2,71 (м,
					(1Н,	300 МГц,	66-бтзо)
105	[А059]	НО. .ОН "ύ			8, 68 1Н) , 1Н) , (м, 3, 98 2Н) , 1Н) .	-8,74 8,35 7,96 6Н) , (д, 2,95	(м, (с, (д, б, 98 1Н) , (дд,	ЗН) , 8,38 (д, 1Н), 8,22 (д, 2Н), 7,32-7,40 -7,04 (м, 2Н) , 3,50-3,58 (м, 1Н), 2,85 (дд,	2- (4-{ [ (23)-2-амино3- фенилпропил]амино}2-(пиридин-4ил)пиридо[3,4-6]пиримидин-8-ил)фенол
					(1Н,	300 МГц,	66-бтзо)	Ν-[(23)-2-амино-З-
106	[А059]	ноч .он в	Способ 1: ВУ: 4,74 мин, МИ: 543 [М+Н]	8,75 8,52 2Н) ,	(д, (с, 7,99	1Н), 1Н), (д,	8,66 (д, 2Н), 8,26-8,18 (м, 2Н), 7,83 (д,	фенилпропил]-8-[3-(3хлорфенил)фенил]-2(пиридин-4-
					1Н) ,	7,80	(с,	1Н), 7,72 (д,	ил)пиридо[3,4-6]-
					1Н) ,	7, 67	(т,	1Н), 7,52 (τ,	пиримидин-4-амин
					1Н) ,	7,46	(д,	1Н), 7,38-7,30
					(м,	5Н) ,	4,00	-3,92 (м, 1Н),
					3,58	-3,52	(м,	2Н) , 2,91-2,86
					(м,	2Н) .
					(1Н,	300 МГц,	66-бтзо)
107	[А059]		Способ 1: ВУ: 4,73 мин, МИ: 543 [М+Н]	8,74 8,34 8,18 7,88 7,57 5Н) , 3,53	(д, ) Д, (д, (д, (д, 3, 99(м,	1Н) , 2Н) , 1Н) , 2Н) , 2Н) , -3, 93 2Н) ,	8,70 (д, 2Н) , 8,27 (д, 2Н), 8,01 (д, 2Н) , 7,83 (д, 2Н), 7,40-7,31 (м, (м, 1Н) , 3, 602,89-2,82 (м,	Ν-[(23)-2-амино-Зфенилпропил]-8-[4-(4хлорфенил)фенил]-2(пиридин-4ил)пиридо[3,4-6]пиримидин-4-амин
					2Н) .
108	[А059]	ΗΟ^,ΟΗ л Ν^,Ν	Способ 1: ВУ: 2,83 мин, МИ: 435 [М+Н]	(1Н, 9, 50 8,71 8,22 7,37 (м, 2,79	300 МГц, (с, 2Н) , (Д, 1Н), (Д, 1Н), -7,28 (м, 1Н), 3,47 -2,76 (м,	бб-бтзо) 9,27 (с, 1Н), 8,69 (д, 2Н), 7,93 (д, 2Н), 5Н) , 3,92-3,85 -3,38 (м, 2Н) , 2Н) .	Ν-[(23)-2-амино-Зфенилпропил]-2(пиридин-4-ил)-8(пиримидин-5ил)пиридо[3,4-6]пиримидин-4-амин

- 66 030253

109

[А059]

ΗΟ^,ΟΗ

ϊ]

Способ 1: ВУ: 2,43 мин, МИ: 448 [Μ+Η]

(ΙΗ, 300 МГц, бб-бшзо)

8,69 (д, 2Н) , 8,65 (д, 1Н) ,

8,13 (д, 1Н), 8,04 (д, 2Н),

7,38-7,26 (м, 7Н) , 7,17 (т,

1Н), б,68 (д, 1Н), 5,16

(шир.с, 2Н) , 3,91-3,85 (м,

1Н), 3,45-3,35 (м, 2Н), 2,772,75 (м, 2Н).

Ν-[(23)-2-амино-Зфенилпропил]-8-(3аминофенил)-2(пиридин-4ил)пиридо[3,4-6]пиримидин-4-амин

110

[А059]

Способ 1: ВУ: 4,07 мин, МИ: 473 [М+Н]

(1Н,	300	МГц,	бб-бшзо)
8,78	(д,	2Н) ,	8,72 (д,	1Н) ,
8,53	(с,	1Н) ,	8,16 (д,	ЗН) ,
7,90	(д,	1Н) ,	7,71 (д,	1Н) ,
7,43	(т,	1Н) ,	7,36-7,26	(м,
6Н) ,	3, 92	-3, 84	(м, 1Н), 3	,52-
3,45	(м,	2Н) ,	2,83-2,79	(м,
2Н) .

Ν-[(23)-2-амино-Зфенилпропил]-8-(1бензофуран-7-ил)-2(пиридин-4ил)пиридо[3,4-6]пиримидин-4-амин

111

[А059]

Способ 1: ВУ: 1,81 мин, МИ: 453 [М+Н]

(1Н,	66-ΌΜ3Ο,	500	МГц)	8, 67
(д,	2Н) ,	. 8,30	-8,16	(м,	1Н) ,
8,01	(Д,	• 2Н) ,	7,36	5-7,24	(м,
7Н) ,	6,82 (д,	1Н) ,	3,86-	3,73
(м,	1Н) ,	2,75-	2,72	(м, 2Н).

112

[А059]

113

[А059]

114

[А059]

НО._в„ОН

// Ο-Ν

но.юн

в

ά

но. юн в

Способ 1: ВУ: 3,02 мин, МИ: 452 [М+Н]

Способ 1: ВУ: 3,42 мин, МИ: 426 [М+Н]

С

(1Н, 300 МГц, бб-бшзо)

8,99 (д, 1Н), 8,71 (д, 2Н) ,

8,58 (д, 1Н), 8,44 (с, 1Н) ,

8,03 (д, 1Н), 7,96 (д, 2Н),

7,82 (τ, 1Н) , 7,39-7,2!

(м,

5Н) ,	4,00-3,94	(м,	1Н) , 3,68-
3,48	(м,	2Н) ,	303	(дд, 1Н) ,
2,84	(дд,	1Н) .

Способ 1: ВУ: 3,55 мин, МИ: 439 [М+Н]

(1Н,	зоо :	МГц,	бб-бшзо)
8,96	(д,	1Н) ,	8,74 (д, 2Н),
8, 63	(д,	1Н) ,	8,13-8,09 (м,
4Н) ,	7, 64	(дд,	1Н) , 7,36-7,2!
(м,	5Н) ,	3, 92	-3,85 (м, 1Н) ,
3,45	-3,36	(м,	2Н) , 2,76-2,7!
(м,	2Н) .

Ν-[(23)-2-амино-Зфенилпропил]-8-(5метилтиофен-2-ил)-2(пиридин-4ил)пиридо[3,4-6]пиримидин-4-амин Ν- [ (23)-2-амино-Зфенилпропил]-8(диметил-1,2-оксазол4-ил)-2-(пиридин-4ил)пиридо[3,4-6]пиримидин-4-амин

Ν-[(23)-2-амино-Зфенилпропил]-8(фуран-3-ил)-2(пиридин-4ил)пиридо[3,4-6]пиримидин-4-амин

Ν-[(23)-2-амино-Зфенилпропил]-2(пиридин-4-ил)-8(тиофен-3ил)пиридо[3,4-6]пиримидин-4-амин

- 67 030253

Общий синтез 8-замещенных-1-ил-2-пиридин-4-илпиридо[3,4-б]пиримидин производных общей формулы [Р011] схема А4.

8-Замещенные-1-ил-2-пиридин-4-илпиридо[3,4-б]пиримидин производные общей формулы [Р011] получали при помощи реакции 4-замещенных 8-хлор-2-пиридин-4-илпиридо[3,4-б]пиримидин производных общей формулы [Р-010], в реакции по типу Стилле, с использованием подходящего станнана общей формулы [Р013], палладиевого катализатора, такого как Рб(РРй₃)₄ или Рб(РРй₃)₂С1₂, основания, такого как К₃РО₄, в полярном растворителе, таком как ΌΜΆ или диоксан при высокой температуре, или при помощи термического нагрева, или с использованием микроволнового реактора. После завершения реакции, обычно жидкостно-жидкостной экстракцией, или очисткой при помощи кислотного ионного обмена захват-освобождение, Ν-Вос производные освобождали от защитных групп в кислотных условиях с

- 68 030253

сильной кислотой. такой как ТФК. ТХУ. метансульфоновая кислота. НС1 или Н₂§0₄ в растворителе. таком как ЭСМ. ОСЕ. ТГФ. ЕЮН или МеОН и сырой реакционный продукт очищали хроматографией с нормальной фазой. или препаративной ВЭЖХ с обратной фазой.

Синтез (К)-3-фенил-Ы¹ -(2-пиридин-4-ил-8-пиридин-2-илпиридо [3.4-й]пиримидин-4-ил)пропан-1.2диамин [122].

(К)-3-Фенил-Ы¹ -(2-пиридин-4-ил-8-пиридин-2-илпиридо [3.4-й] пиримидин-4-ил)пропан-1.2-диамин [122].

В сосуд для микроволнового излучения загружали трет-бутиловый эфир [(§)-1-бензил-2-(8-хлор-2пиридин-4-илпиридо[3.4-й]пиримидин-4-иламино)этил]карбаминовой кислоты [А059] (0.07 г. 0.142 ммоль). 2-(трибутилстаннил)пиридин (0.068 г. 0.185 ммоль). Рй(РЬ₃Р)₄ (0.016 г. 0.014 ммоль). ЫС1 (0.018 г. 0.428 ммоль) и ΌΜΆ (1.5 мл). Смесь нагревали при помощи микроволнового излучения (150°С. 10 мин). и растворитель удаляли при пониженном давлении. Сырое вещество очищали колоночной хроматографией (элюент: ЭСМ/МеОН: от 1:0 до 9:1). Очищенные соединения растворяли в ЭСМ. и добавляли 0.5 мл ТФК. Раствор перемешивали 3 ч. а затем выливали на 8СХ колонку. промывали МеОН. и целевой продукт выделяли с использованием 2 М раствора МеОН/ХН₃. основной растворитель концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. которое использовали без дополнительной очистки:

Способ ЖХ-МС: 1. ВУ: 2.34 мин. М1 434 [М+Н].

'Н ЯМР (500 МГц. СЭСЕ); 8.70-8.76 (м. 2Н). 8.63 (д. 2Н). 8.42 (шир.с. 1Н). 8.27 (д. 1Н). 7.96 (дд. 1Н). 7.93 (м. 1Н). 7.81 (д. 2Н). 7.50 (тд. 1Н). 7.32-7.52 (м. 5Н). 4.00 (д. 1Н). 3.51-3.60 (м. 2Н). 3.01 (дд. 1Н). 2.83 (дд. 1Н).

Общий синтез 8-замещенных-1-ил-2-пиридин-4-илпиридо[3.4-й]пиримидин производных общей формулы [Р-014] схема А5.

8-Замещенные-1-ил-2-пиридин-4-илпиридо[3.4-й]пиримидин производные общей формулы [Р-014]. получали. при помощи реакции 4-замещенных 8-хлор-2-пиридин-4-илпиридо[3.4-й]пиримидин производных общей формулы [Р-010] в реакции по типу Бухвальда. с использованием соответствующего амина общей формулы [Р-015]. палладиевого катализатора. такого как Рй(йЬа)₂ или Рй(ОАс)₂. лиганда. такого как Ксантофос и основания. такого как ЫаОШи или С§₂СО₃ в полярном растворителе. таком как диоксан или в сочетание диоксана и ОМА при высокой температуре. или при помощи термического нагрева. или с использованием микроволнового реактора. После завершения реакции. обычно жидкостножидкостной экстракцией. или очисткой при помощи кислотного ионного обмена захват-освобождение. промежуточные соединения очищали колоночной хроматографией. и Ν-Вос производные освобождали от защитных групп в кислотных условиях с сильной кислотой такой как ТФК. НС1 в растворителе. таком как ЭСМ. ОСЕ или 1.4-диоксан или при помощи захвата и высвобождения кислотной смолы сульфонола. такой как толуол сульфоновая кислота на полимерной подложке. и сырой реакционный продукт очищали хроматографией с нормальной фазой. или препаративной ВЭЖХ с обратной фазой.

- 69 030253

Синтез Ы⁴-((К)-2-амино-3-фенилпропил)-Ы⁸-фенил-2-пиридин-4-илпиридо[3,4-й]пиримидин-4,8диамин [123].

Ы⁴-((К)-2-Амино-3-фенилпропил)-Ы-фенил-2-пиридин-4-илпиридо[3,4-й]пиримидин-4,8-диамин

[123].

В сосуд для микроволнового излучения последовательно добавляли трет-бутиловый эфир [(8)-1бензил-2-(8-хлор-2-пиридин-4-илпиридо[3,4-й]пиримидин-4-иламино)этил]карбаминовой кислоты

[А059] (0,05 г, 0,1 ммоль), анилин (0,015 г, 0,15 ммоль), Рй(йЬа)₂ (0,003 г, 0,005 ммоль), ксантофос (0,006 г, 0,01 ммоль), трет-бутоксид натрия (0,02 г, 0,2 ммоль) и диоксан (1,3 мл). Пробирку для микроволнового излучения нагревали при помощи микроволнового излучения (150°С, 10 мин). Затем растворитель удаляли при пониженном давлении, ЭСМ (2 мл), последовательно добавляли ТФК (0,5 мл) и раствор перемешивали 3 ч. Раствор выливали на 8СХ2 колонку и промывали МеОН. Соединение выделяли с использованием 2 М раствора ЫН₃/МеОН, а затем концентрировали при пониженном давлении. Сырой остаток очищали препаративной ВЭЖХ (способ А) с получением указанного в заголовке соединения [123]:

Способ ЖХ-МС: 1, ВУ: 3,53 мин, М1 448 [М+Н].

¹Н ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-й₆): пики под пиками растворителя при 2,5 и 3,3 ррт. 9,35 (с, 1Н), 8,71 (д, 2Н), 8,35 (д, 2Н), 8,03-8,08 (м, 3Н), 7,46 (д, 1Н), 7,27-7,38 (м, 7Н), 7,02 (т, 1н), 3,86 (д, 1Н), 2,70-2,78 (м, 2Н).

- 70 030253

Следующие соединения были синтезированы в соответствии с общим синтезом, показанным на схеме [А5]:

Пр	ЗМ	Амин	Анализ	Название
124	[А059]	Ж .ΝΗ, а	Способ 1: ВУ: 2,16 мин, МИ: 450 [М+Н]	(1Н, 300 МГц, 66-6тзо) : 8.70 (д, 2Н), 8,64 (д, 2Н) , 8,34 (с, 1Н) , 8,25 (Д, 1Н), 8,04 (д, 2Н), 7.70 (д, 1Н), 7,40-7,33 (м, 5Н), 7,10 (τ, 1Н), 3, 97-3, 92 (м, 1Н) , 3,583,50 (м, 2Н) , 2,99-2,93 (м, 1Н), 2,87-2,80 (м, 1Н) .	4-Ν-[(23)-2-амино-Зфенилпропил]-2-(пиридин-4ил)-8-Ν-(пиримидин-2ил)пиридо[3,4-6]-пиримидин4,8-диамин
125	[А059]		Способ 1: ВУ: 2,16 мин, МИ: 482 [М+Н]		4-Ν-[(23)-2-амино-Зфенилпропил]-8-Ν-(3хлорфенил)-2-(пиридин-4ил)пиридо[3,4-6]-пиримидин4,8-диамин
126	[А059]	Ν^/ΝΗ2 Ν-Ν Н	Способ 1: ВУ: 2,69 мин, МИ: 439 [М+Н]		4-Ν-[(23)-2-амино-Зфенилпропил]-2-(пиридин-4ил)-8-Ν-(1Н-1,2,4-триазол3-ил)пиридо[3,4—6]— пиримидин-4,8-диамин

Общий синтез 8-замещенных-1-ил-2-пиридин-4-илпиридо[3,4-й]пиримидин производных общей формулы [Р-014] схема А6.

8-Замещенные-1-ил-2-пиридин-4-илпиридо[3,4-й]пиримидин производные общей формулы [Р-014] получали при помощи реакции 4-замещенной 8-хлор-2-пиридин-4-илпиридо[3,4-й]пиримидин производной, общей формулы [Р-010] в реакции по типу нуклеофильного ароматического замещения с использованием соответствующего амина [способ А], тиола [способ В] или фенола [способ С] общей формулы [Р015], и основания такого как ΝηΙΙ в полярном апротонном растворителе, таком как ОМА или ЭМР при высокой температуре, либо при помощи термического нагрева или с использованием микроволнового реактора. После завершения реакции, обычно жидкостно-жидкостной экстракцией, или очисткой при помощи кислотного ионного обмена захват-освобождение, промежуточно очищенные колоночной хроматографией и Ν-Вос производные освобождали от защитных групп в кислотных условиях с сильной кислотой, такой как ТФК, НС1 в растворителе, таком как ЭСМ, ЭСЕ или 1,4-диоксан, или при помощи захвата и высвобождения смолы сульфоновой кислоты, такой как толуолсульфоновая кислота на полимерной подложке, и сырой реакционный продукт очищали хроматографией с нормальной фазой или препаративной ВЭЖХ с обратной фазой.

- 71 030253

Синтез (К)-+-[8-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-пиридин-4-илпиридо[3,4-0]пиримидин-4-ил]-3фенилпропан-1,2-диамина [127].

(К)-+-[8-(4-Метилпиперазин-1-ил)-2-пиридин-4-илпиридо[3,4-0]пиримидин-4-ил]-3-фенилпропан1,2-диамин [127].

В сосуд для микроволнового излучения загружали трет-бутиловый эфир [(8)-1-бензил-2-(8-хлор-2пиридин-4-илпиридо[3,4-0]пиримидин-4-иламино)этил]карбаминовой кислоты [А059] (0,07 г, 0,142 ммоль), Ν-метилпиперазин (0,031 мл, 0,285 ммоль) и ЭМЛ (2 мл). Раствор нагревали при помощи микроволнового излучения (150°С, 10 мин). Добавляли еще 2 экв. Ν-метилпиперазина (0,031 мл, 0,285 ммоль) и сосуд снова нагревали при помощи микроволнового излучения (150°С, 10 мин). Растворитель удаляли при пониженном давлении, и последовательно добавляли ЭСМ (2 мл) и ТФК (0,5 мл). Раствор перемешивали 3 ч, а затем выливали на 8СХ-2 колонку, промывали МеОН и целевой продукт выделяли с использованием 2 М раствора МеОНЖН₃. Затем сырой остаток очищали препаративной ВЭЖХ (способ А) с получением указанного в заголовке соединения [127]:

Способ ЖХ-МС: 1, ВУ: 1,55 мин, МХ 455 [М+Н].

¹Н ЯМР (300 МГц, ПМ8О-а₆): 9,17 (шир.с, 1Н), 8,86 (д, 2Н), 8,30 (с, 3Н), 8,10 (д, 1Н), 7,86 (д, 2Н), 7,48 (д, 1Н), 7,35-7,41 (м, 5Н), 3,83-4,04 (м, 5Н), 3,66-3,76 (м, 1Н), 3,54-3,64 (м, 1Н), 3,12 (дд, 1Н), 2,86 (дд, 1Н), 2,67-2,72 (м, 4Н), 2,53 (с, 3Н).

Синтез (К)-3-фенил-+-(8-фенилсульфанил-2-пиридин-4-илпиридо[3,4-0]пиримидин-4-ил)пропан1,2-диамин [128].

- 72 030253

(К)-3-Фенил-\¹-(8-фенилсульфанил-2-пиридин-4-илпиридо[3,4-б]пиримидин-4-ил)пропан-1,2диамин [128].

К суспензии \аН (60% в минеральном масле, 0,008 г, 0,2 ммоль) в 1)М1·' (2 мл) добавляли тиофенол (0,02 г, 0,185 ммоль). Смесь перемешивали 1 ч и добавляли трет-бутиловый эфир [(8)-1-бензил-2-(8хлор-2-пиридин-4-илпиридо[3,4-б]пиримидин-4-иламино)этил]карбаминовой кислоты [А059] (0,07 г, 0,142 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи и добавляли воду (0,3 мл). Растворитель удаляли при пониженном давлении, и последовательно добавляли ЭСМ (2 мл) и ТФК (0,5 мл). Раствор перемешивали 3 ч и затем выливали на 8СХ-2 колонку, промывали МеОН и целевой продукт выделяли с использованием 2 М раствора МеОН/\Н₃. Затем сырой остаток очищали препаративной ВЭЖХ (способ А). С получением указанного в заголовке соединения [128]:

Способ ЖХ-МС: 1, ВУ: 4,06 мин, М1 465 [М+Н].

¹Н ЯМР (300 МГц, ОМ8О-а₆): 9,38 (шир.с, 1Н), 8,72 (д, 2Н), 8,23 (с, 3Н), 8,03 (д, 2Н), 7,89 (д, 1Н), 7,58-7,61 (м, 2Н), 7,36-7,47 (м, 6Н), 3,98 (д, 1Н), 3,56-3,73 (м, 2Н), 3,05 (дд, 1Н), 2,87 (дд 1Н).

Следующие соединения были синтезированы в соответствии с общим синтезом, показанным на

схеме [А6]:

Пр	Метод	ЗМ	Нук.	Анализ	Название
						(1Н,	300	МГц,	бб-бшзо):
						9,43	(шир.	с, 1Н)	, 8,68 (д,
						2Н) ,	8,29	(с,	2Н), 8,03	Ν-[(23)-2-амино-З-
				Способ	1:	(д,	1Н) ,	7,99	(Д, 2Н) ,	фенилпропил]-8-фенокси-
129	В	[А059]	σΟΗ	ВУ: 3, мин, МИ:	39 449	7,85	(д,	1Н) ,	7,36-7,48	2-(пиридин-4-
						(м,	6Н) ,	7,21	-7,28 (м,	ил)пиридо[3,4 — 6] —
				[М+Н]		ЗН) ,	4,00	(д,	1Н), 3,58-	пиримидин-4-амин
						3,55	(м,	2Н) ,	3,0 6 (дд,
						1Н) ,	2,81	-2,93	(м, 1Н),
						(1Н,	300	МГц,	бб-бшзо):
						9,58	(шир.	с, 1Н)	, 8,69 (д,	Ν-[(23)-2-амино-З-
						2Н) ,	8,42	(д,	1Н), 8,32
				Способ	1:	(с,	2Н) ,	7,94	(Д, 2Н) ,	фенилпропил]-8-
			^зн	ВУ: 3,	43					(метилсульфанил)-2-
130	С	[А059]	мин, МИ:	403	7,81	(д,	1Н) ,	7,36-7,45	(пиридин-4-
						(м,	5Н) ,	3, 99	(Д, 1Н) ,
				[М+Н]		3,59-	3,70	(м,	2Н) , 3,07	ил)пиридо[3,4-6]-
										пиримидин-4-амин
						(дд,	1Н) ,	2,81	(дд, 1Н) ,
						2,53	(с, ЗН).

Синтез 4-(4-{[(28)-2-амино-3-фенилпропил]амино}-2-(пиридин-4-ил)пиридо[3,4-б]пиримидин-8ил)-2-метилбут-3 -ин-2-ола [131].

4-(4-{[(28)-2-Амино-3-фенилпропил]амино}-2-(пиридин-4-ил)пиридо[3,4-б]пиримидин-8-ил)-2метилбут-3-ин-2-ол [131].

В сосуд для микроволнового излучения загружали трет-бутиловый эфир [(8)-1-бензил-2-(8-хлор-2- 73 030253

пиридин-4-илпиридо[3,4-к]пиримидин-4-иламино)этил]карбаминовой кислоты [А059] (0,05 г, 0,1

ммоль), Рй(РРЬ₃)₂С1₂ (0,007 г, 0,01 ммоль), СШ (0,002 г, 0,01 ммоль), 2-метил-3-бутин-2-ол (0,035 г, 0,037 ммоль), трифенилфосфин (0,005 г, 0,02 ммоль), триэтиламин (0,2 мл) и ЭМР (0,8 мл). Сосуд нагревали при помощи микроволнового излучения (150°С, 10 мин). Растворитель удаляли при пониженном давлении и добавляли ОСМ (2 мл) и ТФК (1 мл), смесь перемешивали 3 ч. Раствор выливали на 8СХ2 колонку и промывали МеОН. Соединение выделяли с использованием 2 М раствор МН₃/МеОН, а затем концентрировали при пониженном давлении. Сырой остаток очищали препаративной ВЭЖХ (способ А) с получением указанного в заголовке соединения [131]:

Способ ЖХ-МС: 1, ВУ: 3,12 мин, МП 439 [М+Н].

'II ЯМР (300 МГц, ПМ8О-а₆): 8,71 (д, 2Н), 8,56 (д, 1Н), 8,31 (шир.с, 1Н), 8,15 (д, 1Н), 8,08 (д, 2Н), 7,41-7,31 (м, 5Н), 3,97-3,92 (м, 1Н), 3,59-3,50 (м, 2Н), 2,99-2,90 (м, 1Н), 2,86-2,79 (м, 1Н), 1,59 (с, 6Н).

Общий синтез замещенных 5-замещенные-1-ил-2-пиридин-4-илпиридо[3,4-й]пиримидин производных общей формулы [Р-001] схема А7.

2-Пиридин-4-илпиридо[3,4-й]пиримидин-4-ол производные общей формулы [Р-004] получали при помощи связывания орто-гало-изоникотиновой кислоты, производной общей формулы [Р-016], с соответствующим образом замещенных 4-карбамимидоил-пиридинов общей формулы [Р-018], с соответствующим агентом связывания, таким как гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-М,М,М',М'тетраметилурония (НАТи) в полярном апротонном растворителе, таком как ОМА или ЭМР. Затем изоникотиноиламидин производную общей формулы [Р-017] циклизовали до замещения соответствующей галогенной группой с выходом целевых 2-пиридин-4-илпиридо[3,4-й]пиримидин-4-ол производных общей формулы [Р-004]. 4-замещенные-1-ил-2-пиридин-4-илпиридо[3,4-й]пиримидин производные общей формулы [Р-001] получали при помощи реакции 2-пиридин-4-илпиридо[3,4-й]пиримидин-4-ол производных общей формулы [Р-004] с агентом хлорирования, таким как оксихлорид фосфора и промежуточной 4-хлор производной, затем реакцией с основной или вторичной аминопроизводной общей формулы [Р-015], в полярном апротонном растворителе, таком как ОМА, ЭМР, ММР в присутствии третичного аминного основания, такого как Е!₃М, ОГРЕА или МММ при температуре окружающей среды [способ А]. После завершения реакции, обычно жидкостно-жидкостной экстракцией, или очисткой при помощи кислотного ионного обмена захват-освобождение, Ν-Вос производные освобождали от защитных групп в кислотных условиях с сильной кислотой, такой как ТФК, ТХУ, метансульфоновая кислота, НС1 или Н₂8О₄ в растворителе, таком как ОСМ, ОСЕ, ТГФ, Е!ОН или МеОН, и сырой реакционный продукт очищали хроматографией на силикагеле с нормальной фазой, или препаративной ВЭЖХ с обратной фазой. 4-Замещенные-1-ил-2-пиридин-4-илпиридо[3,4-й]пиримидин производные общей формулы [Р-001] получали при помощи реакции 2-пиридин-4-илпиридо[3,4-й]пиримидин-4-ол производных общей формулы [Р-004] с 2,4,6-триизопропилбензолсульфонилхлоридом в полярном апротонном растворителе, таком как ОМА, ЭМР, ММР с третичным алкиламиновым основанием, таким как Е!₃М, ЭРЕА или МММ и каталитическим количеством ОМАР [способ В]. Затем промежуточный 6,7-замещенный-(2,4,6триизопропилбензолсульфоновая кислота)-2-пиридин-4-ил-тиено[3,2-й]пиримидин-4-ил эфир реагировал с основной или вторичной аминопроизводной, общей формулы [Р-015], в полярном апротонном растворителе, таком как ОМА, ЭМР, ММР в присутствии третичного аминного основания, такого как Е!₃М, ΌΡ РЕА или МММ при температуре окружающей среды. После завершения реакции, обычно жидкостножидкостной экстракцией, или очисткой при помощи кислотно ионного обмена захват-освобождение, МВос производные освобождали от защитных групп в кислотных условиях с сильной кислотой, такой как ТФК, ТХУ, метансульфоновая кислота, НС1 или Н₂8О₄ в растворителе, таком как ОСМ, ОСЕ, ТГФ, Е!ОН или МеОН, и сырой реакционный продукт очищали препаративной ВЭЖХ с обратной фазой.

- 74 030253

Синтез 5-хлор-4-пиперазин-1 -ил-2-пиридин-4-илпиридо [3,4-0]пиримидина [132].

Синтез 3,6-дихлор-Ы-(иминопиридин-4-илметил)изоникотинамида [А060].

3,5-Дихлоризоникотиновую кислоту (10,4 ммоль, 1,997 г), растворяли в безводном ЭМР (50 мл) при комнатной температуре, добавляли одной порцией НАТИ (10,4 ммоль, 3,95 г), и смесь перемешивали в течение 5 мин. Затем добавляли одной порцией ЭГРЕА (28,6 ммоль, 5,0 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 40 мин. Одной порцией добавляли гидрохлорид пиридин-4-карбоксимидамида (9,52 ммоль, 1,5 г) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч.

Затем реакционную смесь выливали в воду (~250 мл в общей сложности, включая промывки из реакционного сосуда) в конической колбе. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 90 мин, и выпавший осадок фильтровали, промывали водой (х2) и эфиром (х2). Затем твердое вещество сушили в вакумной печи в течение 4 ч с получением указанного в заголовке соединения [А060] (2,359 г), в виде бледно-коричневого порошка.

Способ ЖХ-МС: 1, ВУ: 3,31 мин, ΜI 295 [М+Н].

- 75 030253

Синтез 5-хлор-2-пиридин-4-ил-3Н-пиридо[3,4-б]пиримидин-4-она [А061].

В 25-мл сосуд для микроволнового излучения фирмы Вю1аде, в атмосфере азота, добавляли 3,5дихлор-^(иминопиридин-4-илметил)изоникотинамид [А060] (1,5 ммоль, 0,443 г), карбонат цезия (3,0 ммоль, 0,978 г) и Ν,Ν'-дибензилэтилендиамин (0,3 ммоль, 0,071 мл). Смесь энергично перемешивали в безводном БМА (10 мл), и добавляли, одной порцией, хлорид железа(Ш) (0,15 ммоль, 0,024 г). Затем смесь нагревали в микроволновой печи при 120°С в течение 90 мин. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и по каплям добавляли уксусную кислоту (12,0 ммоль, 0,69 мл), в течение примерно 5 мин, полученную смесь разбавляли МеОН (10 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь добавляли в 10-граммовый 8СХ-2 картридж и промывали метанолом (~25-30 мл). Затем картридж промывали аммонием (2н. в МеОН, 40 мл) и промывки аммония концентрировали в вакууме с выходом 5-хлор-2-пиридин-4-ил-3Н-пиридо[3,4-б]пиримидин-4-она (130 мг).

Неосновные метаноловые промывки 8СХ-2 картридж оставляли отстаиваться в течение ночи, формировался осадок. Осадок фильтровали, промывали метанолом (х1) и сушили в вакуумной печи, в течение ночи, с получением указанного в заголовке соединения [А061] (13 мг) в виде почти белого твердого вещества. Способ ЖХ-МС: 1, ВУ: 2,12 мин, М 259 [М+Н].

Синтез трет-бутилового эфира 4-(5-хлор-2-пиридин-4-илпиридо[3,4-б]пиримидин-4-ил)пиперазин1-карбоновой кислоты [А062].

5-Хлор-2-пиридин-4-ил-3Н-пиридо[3,4-б]пиримидин-4-он [А061] (0,553 ммоль, 0,143 г), суспензировали в безводном Г)СМ (14 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота и триэтиламина (1,38 ммоль, 0,193 мл) и последовательно добавляли ОМАР (примерно 0,005 г) и 2,4,6триизопропилбензолсульфонилхлорид (0,663 ммоль, 0,201 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в виде беловатой суспензии в течение 2 ч. Медленно смесь становилась бледнозеленой суспензией, которую оставляли перемешиваться в течение ночи. Затем добавляли пиридин (4 мл), и реакционный сосуд обрабатывали ультразвуком в течение 5 мин для того, чтобы улучшить растворение, вызывающее реакцию изменения цвета суспензии с зеленого на коричневый. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Одной порцией добавляли Воспиперазин (0,608 ммоль, 0,113 г) и смесь оставляли перемешиваться в течение 18 ч.

Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали Г)СМ (х3). Объединенные оорганические слои промывали насыщенным солевым раствором (х1), сушили (Мд8О₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. С получением указанного в заголовке соединения [А062], которое использовали в следующей реакции без дальнейшей очистки:

Способ ЖХ-МС: 1, ВУ: 5,69 мин, М 427 [М+Н].

Синтез 5-хлор-4-пиперазин-1-ил-2-пиридин-4-илпиридо[3,4-б]пиримидин [132].

В раствор трет-бутилового эфира 4-(5-хлор-2-пиридин-4-илпиридо[3,4-б]пиримидин-4ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты [А062] (0,47 ммоль, 0,201 г), в безводном Г)СМ (8 мл), при комнатной температуре добавляли НС1 (4,0н. в диоксане, 2 мл) с выходом в виде оранжевой суспензии, которую перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь затем концентрировали в вакууме, перерастворяли в БСМ/МеОН (1:1, 6 мл всего) и добавляли на 8СХ-2 10-г картридж. Картридж промывали □СМ и МеОН (~35 мл всего ~2:3 соответствующее отношение). Затем картридж промывали аммонием в метаноле (2н., 40 мл) и промывки аммония концентрировали в вакууме с выходом 92 мг коричневого масла. Сырое вещество очищали колоночной хроматографией (8Р1 4-г колонка ν^Ρ с 0-20% МеОН/БСМ 15 обьемов) с получением указанного в заголовке соединения [138] (0,044 г) в виде оранжево-желтой пены.

Способ ЖХ-МС: 1, ВУ: 1,60 мин, М 327 [М+Н].

А ЯМР (300 МГц, БМ8О-б6): 9,15 (1Н, с), 8,77 (2Н, д), 8,61 (1Н, с), 8,29 (2Н, д), 3,69 (4Н, шир.с), 2,85 (4Н, шир.с).

Синтез 5,8-дихлор-2-пиридин-4-ил-3Н-пиридо[3,4-б]пиримидин-4-она [А063].

2,3,5-Трихлор-^(иминопиридин-4-илметил)изоникотинамид [А064] получали реакцией гидрохлорид 2,3,5-трихлоризоникотиновой кислоты, пиридин-4-карбоксимидамида, НАТИ, ГИРНА и ЭМР при комнатной температуре с получением указанного в заголовке соединения.

Способ ЖХ-МС: 1, ВУ: 4,37 мин, М 330 [М+Н].

М ЯМР (300 МГц, БМ8О-б6): 10,24 (1Н, шир.с), 10,14 (1Н, шир.с), 8,75 (2Н, д), 8,60 (1Н, с), 7,89 (2Н, д).

- 76 030253

5,8-Дихлор-2-пиридин-4-ил-3Н-пиридо[3,4-д]пиримидин-4-он [А063] получали реакцией 2,3,5трихлор-Х-(иминопиридин-4-илметил)изоникотинамида [А064], РеС1₃, Се₂СО₃, НС1 (4н. в диоксане) и ΌΜΆ в микроволновой печи в течение 2 ч при ’20°С Реакционную смесь охлаждали и добавляли воду (0,5 мл), затем ΜеΟН (2 мл) и НС1 (4 экв. \\т1 карбонат, 2,4 ммоль, 0,6 мл 4н. НС1 в диоксане), и смесь перемешивали в течение ’0 мин. Желтый осадок собирали фильтрацией, и твердое вещество промывали ΜеΟН (2х, 2 мл), затем сушили в вакуумной печи с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (5’ мг, 56% выход).

Способ ЖХ-МС: ’, ВУ: 4,80 мин, ΜΙ 293 [М+Н].

’Н ЯМР (300 МГц, Ι)Μ8()-ί1..): 13,36 (’Н, шир.с), 8,92 (2Н, д), 8,49 (’Н, с), 8,14 (2Н, шир. д).

Синтез 3-бром-6-фтор-Х-(иминопиридин-4-илметил)изоникотинамида [А065].

2-Бром-5-фтор-Х-(иминопиридин-4-илметил)изоникотинамид [А066] получали реакцией 3-бром-4карбокси-5-фторпиридиниум; хлорид, гидрохлорида пиридин-4-карбоксимидамида, НАТИ, ΌΙΡΕΆ и ΌΜΡ при комнатной температуре с получением указанного в заголовке соединения.

Способ ЖХ-МС: ’, ВУ: 3,20 мин, ΜΙ 325 [М+Н].

2-Бром-5-фтор-Х-(иминопиридин-4-илметил)изоникотинамид [А066] (0,05 г, 0,’55 ммоль), ^ΜА (0,5 мл), К₂СО₃ (0,022 г, 0,’6 ммоль), ОГРЕА (0,28 мл, 0,’6 ммоль) и ОБА (0,024 мл, 0,’6 ммоль) нагревали при 150°С в микроволновой печи в течение 45 мин. Сырую реакционную смесь упаривали при пониженном давлении и сырое вещество очищали колоночной хроматографией (8Р’ 4-г У^Н колонка в 0,5%Εΐ₃N/^СΜ/0-20% ΜеΟН) с получением указанного в заголовке соединения [А065] (0,044 г, 80% выход) в виде оранжево-желтой пены:

Способ ЖХ-МС: 1, ВУ: 11,57 мин, ΜΙ 304 [М+Н]. Следующие соединения были синтезированы в соответствии с общим синтезом, показанным на схеме [А7]:

Пр	ЗМ	Метод	Амин [Г-015]	Анализ	Название
133	[А065]	А	°ТУ о N Н	Способ 1: ВУ: 1,77 мин, МИ: 373 [М+Н]	(1Н, 500 МГц, бб-бтзо) , 9,17 (1Н, с), 8,77 (2Н, дд), 8,72 (1Н, с), 8,29 (2Н, дд), 3,78-3,61 (4Н, м) , 2,94 (2Н, шир.с), 2,822,71 (2Н, м)	1-[5-бром-2-(пиридин4-ил)пиридо[3,4-ά]пиримидин-4ил]пиперазин
134	[А063]	А	°ТУ % N Н	Способ 1: ВУ: 5,02 мин, МИ: 361 [М+Н]	(1Н, 500 МГц, бб-бтзо) 8,79 (2Н, дд), 8,41 (1Н, с), 8,30 (2Н, дд), 3,74 (4Н, шир.с), 2,98-2,75 (4Н, м)	1- [5,8-дихлор-2(пиридин-4ил)пиридо[3,4-ά]пиримидин-4ил]пиперазин

Общий синтез замещенных 5-замещенных-’-ил-2-пиридин-4-илпиридо[3,4-д]пиримидин производных общей формулы [Р-00’] схема А8.

Производные ортогало изоникотиновой кислоты общей формулы [Р-020] получали при помощи реакции производной дигало изоникотиновой кислоты общей формулы [Р-0’9] с реактивом Гриньяра общей формулы [Р-02’] в полярном апротонном растворителе, таком как ТГФ или Е1₂О. 2-Пиридин-4илпиридо[3,4-д]пиримидин-4-ол производные общей формулы [Р-004] получали при помощи связи про- 77 030253

изводной ортогало-изоникотиновой кислоты общей формулы [Р-020] с соответствующими замещенными 4-карбамимидоил-пиридина общей формулы [Р-018] с подходящим агентом связывания, таким как гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-Ы,Ы,Ы',Ы'-тетраметилурония (НАТИ) в полярном апротонном растворителе, таком как ΏΜ^ или ΏΜΡ. Производную изоникотиноиламидина общей формулы [Р-022] циклизовали до замещения соответствующей галогенной группой с выходом ожидаемых производных пиридин-4-илпиридо[3,4-б]пиримидин-4-ола общей формулы [Р-004].

Производные 4-замещенных-1 -ил-2-пиридин-4-илпиридо [3,4-6]пиримидина общей формулы [Р001] получали при помощи реакции производной 2-пиридин-4-илпиридо[3,4-6]пиримидин-4-ола общей формулы [Р-004] с агентом хлорирования, таким как оксихлорид фосфора и производной промежуточного 4-хлора, затем реакцией с основной или вторичной аминопроизводной общей формулы [Р-015], в полярном апротонном растворителе, таком как ^ΜА, ^ΜР, NΜΡ в присутствии третичного аминного основания, такого как ΕΪ3Ν, ОГРЕА или ΝΜΜ при температуре окружающей среды [способ А]. После завершения реакции, обычно жидкостно-жидкостной экстракцией, или очисткой при помощи кислотноионного обмена захват-освобождение, Ν-Вос производные освобождали от защитных групп в кислотных условиях с сильной кислотой, такой как ТФК, ТХУ, метансульфоновая кислота, НС1 или Н28О4 в растворителе, таком как ^СΜ, ОСЕ, ТГФ, ЕЮН или ΜеОН, и сырой реакционный продукт очищали хроматографией на силикагеле с нормальной фазой, или препаративной ВЭЖХ с обратной фазой. Производные 4-замещенного-1-ил-2-пиридин-4-илпиридо[3,4-6]пиримидина общей формулы [Р-001] получали при помощи реакции производных 2-пиридин-4-илпиридо[3,4-6]пиримидин-4-ола общей формулы [Р-004] с

2,4,6-триизопропилбензолсульфонилхлоридом в полярном апротонном растворителе, таком как ^ΜА, ^ΜР, NΜΡ с третичным алкиламиновым основанием, таким как ΕΪ3Ν, ОРРЕА или ΝΜΜ и каталитическим количеством ^ΜАΡ [способ В]. Затем промежуточный эфир 6,7-замещенного-(2,4,6триизопропилбензолсульфоновая кислота)-2-пиридин-4-ил-тиено[3,2-6]пиримидин-4-ила реагировал с основной или вторичной аминопроизводной, общей формулы [Р-015] в полярном апротонном растворителе, таком как ΏΜ^, ^ΜР, NΜΡ в присутствии третичного аминного основания, такого как Е13Ы, ΏΙРЕА или ΝΜΜ при температуре окружающей среды. После завершения реакции, обычно жидкостножидкостной экстракцией, или очисткой при помощи кислотно-ионного обмена, захват-освобождение, ΝВос производные освобождали от защитных групп в кислотных условиях с сильной кислотой, такой как ТФК, ТХУ, метансульфоновая кислота, НС1 или Н28О4 в растворителе, таком как ^СΜ, ОСЕ, ТГФ, ЕЮН или ΜеОН и сырой реакционный продукт очищали препаративной ВЭЖХ с обратной фазой.

78 030253

Синтез 5-бутил-4-пиперазин-1 -ил-2-пиридин-4-илпиридо [3,4-ά]пиримидина [135].

Синтез 3-бутил-5-фтор-изоникотиновой кислоты [А067].

3,5-Дифтор-изоникотиновую кислоту (0,557 г, 3,5 ммоль) суспензировали в безводном ТГФ (8 мл) при 0°С, в атмосфере азота. К ней по каплям добавляли бутил магния хлорид (2,0 М в диэтиловом эфире, 5,25 мл, 10,5 ммоль) в течение 10 мин. Во время медленного добавления предварительной агломерации твердого вещества суспензия медленно меняла форму, затем твердое вещество начало медленно растворяться, по достижению почти полного растворения добавляли реагент для завершения. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 72 ч до формирования густой желтой суспензии. Разбавляли водой и перемещали в одногорлую колбу и концентрировали в вакууме. Желтое твердое вещество разбавляли водой (10 мл) и ЕЮАс (10 мл). По каплям добавляли НС1 (конц.) и рН доводили до рН ~2, и экстрагировали ЕЮАс (х3 - часть желтого цвета переходило в органические слои). Органические слои объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (х1), сушили (Μ§δΟ₄) и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения [А067] в виде оранжевого резино/твердого вещества (0,402 г), которое медленно затвердевало.

'Н ЯМР (300 МГц, ϋΜδΟ-ά₆): 8,52 (1Н, с), 8,42 (1Н, с), 2,67 (2Н, т), 1,58-1,48 (2Н, м), 1,35-1,22 (2Н, м), 0,87 (3Н, т).

Способ ЖХ-МС: 1, ВУ: 1,22 мин, ΜΙ 198 [М+Н].

Синтез 3-бутил-6-фтор-№(иминопиридин-4-илметил)изоникотинамида [А068].

3-Бутил-5-фтор-изоникотиновую кислоту [А067] (2,05 ммоль, 0,402 г) растворяли в безводном ΏΜΕ (8 мл), добавляли диизопропилэтиламин (Э1РЕА) (5,95 ммоль, 1,04 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. Затем одной порцией добавляли гексафторфосфат О-(7азабензотриазол-1-ил)-Н№№,№-тетраметилурония (НАТИ) (2,05 ммоль, 0,78 г) и полученную смесь перемешивали в течение 1 ч. Затем к реакционной смеси порциями добавляли гидрохлорид пиридин-4карбоксимидамида (1,95 ммоль, 0,307 г) в течение 5 мин. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь выливали в воду (85 мл) и перемешивали в течение 30 мин, и затем экстрагировали ЕЮАс (х3). Объединенные органические слои промывали водой (х4), солевым раствором (х1), сушили (Μ§δΟ4), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения [А068] (480 мг) в виде коричневого твердого вещества. В следующей реакции вещество использовали сырым.

'Н ЯМР (300 МГц, ΏΜδΟ-άβ): 10,28 (1Н, шир.с), 9,93 (1Н, шир.с), 8,74 (2Н, д), 8,45 (1Н, с), 8,37 (1Н, с), 7,90 (2Н, д), 2,72-2,66 (2Н, м), 1,58-1,48 (2Н, м), 1,28-1,15 (2Н, м), 0,79 (3Н, т).

Способ ЖХ-МС: 1, ВУ: 3,90 мин, ΜΙ 301 [М+Н].

Синтез 5-бутил-2-пиридин-4-ил-3Н-пиридо[3,4-й]пиримидин-4-он [А069].

3-Бутил-5-фтор-№(иминопиридин-4-илметил)изоникотинамид [А068] помещали в 25-мл сосуд для микроволнового излучения фирмы - Вю1а§е в растворе безводного ΩΜΆ (5 мл) и нагревали при 150°С в микроволоной печи в течение 45 мин. Реакционную смесь фильтровали через материал δСX-2 25 г картриджа. Картридж промывали метанолом (50 мл). Затем картридж промывали аммонием (2н., 40 мл) и промывки аммония концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения [А069] (390 мг) в виде бледно-коричневого твердого вещества:

'Н ЯМР (300 МГц, ΏΜδΟ-άβ): 8,95 (1Н, с), 8,79 (2Н, дд), 8,46 (1Н, с), 8,10 (2Н, дд), 3,21 (2Н, т), 1,631,50 (2Н, м), 1,43-1,27 (2Н, м), 0,91 (3Н, т);

также показан 1 экв. О1ЧА

Способ ЖХ-МС: 1, ВУ: 3,29 мин, ΜΙ 281 [М+Н].

Синтез 5-бутил-4-хлор-2-пиридин-4-илпиридо|3,4-й|пиримидин [А070].

5-Бутил-2-пиридин-4-ил-3Н-пиридо[3,4-й]пиримидин-4-он [А069] (1,35 ммоль, 0,378 г) суспензировали в безводном 1,2-дихлорэтане (ЭСЕ) (10 мл) и по каплям добавляли оксихлорид фосфора ^ΟΟ₃) (1,4

- 79 030253

ммоль, 0,131 мл) в течение 2-3 мин. Окончательно добавляли ЭРЕА (2,0 ммоль, 0,348 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение ночи. После добавления РОС13 коричневое твердое вещество медленно изменяло свой внешний вид, затем продолжало темнеть и после добавления ЭРЕА становилось раствором характерного темно-коричневого цвета. Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи, в атмосфере азота. Через 20 ч добавляли РОС13 (65 мкл) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Сырую смесь концентрировали в вакууме, затем подвергали азеотропной перегонке с толуолом (х2) до суха. Остаток разбавляли карбонатом натрия (водн. раствор, 2н., 20 мл) и экстрагировали ОСМ (х2), ЕЮАс (х 1). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (х1), сушили (М§8О₄), фильтровали через слой силикагеля и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения [А070] (180 мг) в виде бледно-коричневого твердого вещества, которое использовали в следующей реакции без дальнейшей очистки. Способ ЖХ-МС: 1, ВУ: 5,66 мин, ΜI 299 [М+Н].

Синтез трет-бутилового эфира 4-(5-Бутил-2-пиридин-4-илпиридо[3,4-й]пиримидин-4-ил)пиперазин1-карбоновой кислоты [А071].

5-Бутил-4-хлор-2-пиридин-4-илпиридо[3,4-й]пиримидин [А070] (0,615 ммоль, 0,180 г), растворяли в безводном ОСМ (5 мл), в атмосфере азота при комнатной температуре и обрабатывали одной порцией триэтиламина (0,868 ммоль, 0,121 мл) и Ы-Вос-пиперазина (0,682 ммоль, 0,127 г). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем добавляли карбоната натрия (1н. водн. раствор, 20 мл) и экстрагировали ОСМ (х2) и ЕЮАс (х1). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (х1), сушили (М§8О₄), фильтровали и концентрировали в вакууме до темно-коричневого твердого вещества, которое очищали колоночной хроматографией (8Р1 на 25 г ννΚ картридж в 0-10% МеОН/ОСМ, 15 кол объемов) с получением указанного в заголовке соединения [А071] в виде коричневой смолы (0,092 г), которую использовали в следующей реакции без дальнейшей очистки:

¹Н ЯМР (300 МГц, ОМ8О-йб): 9,24 (1Н, с), 8,79 (2Н, д), 8,49 (1Н, с), 8,36 (2Н, д), 3,77-3,48 (8Н, м), 3,19-3,07 (2Н, м), 1,64-1,23 (4Н, м), 1,48 (9Н, с), 0,96-0,87 (3Н, т).

Синтез 5-бутил-4-пиперазин-1 -ил-2-пиридин-4-илпиридо [3,4-й] пиримидина [135]. трет-Бутиловый эфир 4-(5-бутил-2-пиридин-4-илпиридо[3,4-й]пиримидин-4-ил)пиперазин-1карбоновой кислоты [А071] (0,20 ммоль, 0,09 г) растворяли в безводном ОСМ (4 мл) и обрабатывали хлоридом водорода (4н. в диоксане, 4 мл) при комнатной температуре и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли метанолом и выливали на 8СХ-2 картридж (5 г), промывали МеОН/ОСМ (20 мл). Затем картридж промывали аммонием (2н., 20 мл), и промывки аммония концентрировали в вакууме с выходом коричневой смолы (0,059 г). Остаток очищали колоночной хроматографией (8Р1 4 г колонка, с градиентом 5-20% МеОН/ОСМ 15 кол объемов) с получением указанного в заголовке соединения [133] в виде оранжево-коричневой смолы (0,020 г).

¹Н ЯМР (300 МГц, 1)\18О-сЕ): 9,09 (1Н, с), 8,76 (2Н, д), 8,51 (1Н, с), 8,31 (2Н, д), 3,73-3,58 (2Н, шир.с), 3,50-3,37 (2Н, шир.с), 3,07 (2Н, т), 2,90-2,79 (4Н, шир.с), 1,51-1,38 (2Н, м), 1,28-1,15рт (2Н, м), 0,84 (3Н, т).

Способ ЖХ-МС: 1, ВУ: 2,58 мин, МТ 349 [М+Н].

- 80 030253

Следующие соединения были синтезированы в соответствии с общим синтезом, показанным на схеме [А8]:

Пр	ЗМ [Г-019]	Гриньяра [Г-021]	Амин [Е-015]	Анализ	Название
136	А»	ЕГМдВг	νγ 0 н	Способ 1: ВУ: 1,64 мин, МИ: 321 [М+Н]	(1Н, 300 МГц, 66-бтзо) 9,08 (1Н, с), 8,76 (2Н, дд), 8,54 (1Н, с), 8,30 (2Н, ДД), 3,723,58 (2Н, шир.с), 3,55-3,45 (2Н, шир.с), 3,10 (2Н, дд) , 2,89-2,77 (4Н, шир.с), 1,17 (ЗН, т)	1-[5-ЭТИД-2(пиридин-4ил)пиридо[3,4-6]пиримидин-4ил]пиперазин
137	А-	ЕГМдВг	νγ στ;;	Способ 1: ВУ: 2,90 мин, МИ: 385 [М+Н]	(1Н, 300 МГц, 66-бтзо) 9,02 (1Н, с), 8,72 (2Н, дд), 8,42 (1Н, с), 8,16 (2Н, дд), 7,357,24 (5Н, м) , 3,91 (1Н, дд) , 3,43 (1Н, дд), 3,37-3,29 (1Н, м) , 3,21 (2Н, дд), 2,83-2,70 (2Н, м), 1,33 (ЗН, т)	Ν-[(23)-2-амино3-фенилпропил]-5этил-2-(пиридин4-ил)пиридо[3,46]-пиримидин-4амин
138	ДАон Ν^Λρ	МеМдВг	νγ ("А Ν Η	Способ 1: ВУ: 3,93 мин, МИ: 307 [М+Н]	(1Н, 300 МГц, бб-бтзо) 9,06 (1Н, с), 8,76 (2Н, дд), 8,43 (1Н, с), 8,30 (2Н, дд) , 3,57 (4Н, шир.с), 2,84 (4Н, шир.с), 2,65 (ЗН, с)	1-[5-метил-2(пиридин-4ил)пиридо[3,4-6]пиримидин-4ил]пиперазин

Общий синтез замещенных 5-замещенные-1-ил-2-пиридин-4-илпиридо[3,4-0]пиримидин производные общей формулы [Р-001] схема А9.

5-Замещенные 2-пиридин-4-илпиридо[3,4-0]пиримидин-4-ол производные общей формулы [Р-004] получали при помощи реакции 5-гало замещенных 2-пиридин-4-илпиридо[3,4-0]пиримидин-4-ол производных общей формулы [Р-024] (полученных в схеме А7) в реакции перекрестного сочетания катализируемой палладием с борной кислотой или производной эфирбората общей формулы [Р-023] в присутствии палладиевого катализатора, такого как РТ(РРЬ₃)₄ или РТ(ОЛс)₂, и основания, такого как К₂СО₃ или С§₂СО₃ в полярном растворителе, таком как диоксан или комбинации диоксана и ОМА при высокой температуре, либо при помощи термического нагрева или с использованием микроволнового реактора, или в реакции перекрестного сочетания катализируемой палладием 5-гало замещенных 2-пиридин-4илпиридо[3,4-0]пиримидин-4-ол производных общей формулы [Р-024] (полученных в схеме А7) с фторборат производной общей формулы [Р-025] в присутствии катализатора, такого как РТ(РРЬ₃)₄ или РТ(ОЛс)₂, лиганда, такого как КирЬос и основания, такого как К₂СО₃ или С§₂СО₃ в полярном растворителе, таком как диоксан или комбинации диоксана и ОМА при высокой температуре, либо при помощи термического нагрева, или с использованием микроволнового реактора. 5-замещенные-1-ил-2-пиридин4-илпиридо[3,4-0]пиримидин производные общей формулы [Р-001] получали при помощи реакции 5замещенных 2-пиридин-4-илпиридо[3,4-0]пиримидин-4-ол производных общей формулы [Р-004] с агентом хлорирования, таким как оксихлорид фосфора и промежуточной 4-хлор производной, затем реакцией с основной или вторичной аминопроизводной общей формулы [Р-015], в полярном апротонном растворителе, таком как ОМА, РМР, NМР в присутствии третичного аминного основания, такого как Εΐ₃Ν, ОГРЕЛ или NММ при температуре окружающей среды [способ А]. После завершения реакции, обычно жидкостно-жидкостной экстракцией, или очисткой при помощи кислотно-ионного обмена захватосвобождение, Ν-Вос производные освобождали от защитных групп в кислотных условиях с сильной кислотой, такой как ТФК, ТХУ, метансульфоновая кислота, НС1 или Н₂8О₄ в растворителе, таком как РСМ, РСЕ, ТГФ, ЕЮН или МеОН и сырой реакционный продукт очищали хроматографией на силикагеле с нормальной фазой или препаративной ВЭЖХ с обратной фазой. 4-замещенных-1-ил-2-пиридин-4илпиридо[3,4-Т]пиримидин производных общей формулы [Р-001] получали при помощи реакции 2Пиридин-4-илпиридо[3,4-Т]пиримидин-4-ол производных общей формулы [Р-004] с 2,4,6триизопропилбензолсульфонилхлоридом в полярном апротонном растворителе, таком как РМА, РМР, NМР с третичным алкиламиновым основанием, таким как Εΐ₃Ν, РИФА или NММ и каталитическим количеством РМАР [способ В]. Затем промежуточный эфир 6,7-замещенных-(2,4,6триизопропилбензолсульфоновая кислоты)-2-пиридин-4-ил-тиено[3,2-Т]пиримидин-4-ила реагировал с основной или вторичной аминопроизводной, общей формулы [Р-015], в полярном апротонном растворителе, таком как РМА, РМР, NМР в присутствии третичного аминного основания, такого как Εΐ₃Ν, РР РЕА или NММ при температуре окружающей среды. После завершения реакции, обычно жидкостножидкостной экстракцией, или очисткой при помощи кислотно-ионного обмена захват-освобождение, ΝВос производные освобождали от защитных групп в кислотных условиях с сильной кислотой, такой как

- 81 030253

ТФК, ТХУ, метансульфоновая кислота, НС1 или Н₂8О₄ в растворителе, таком как ОСМ, ОСЕ, ТГФ, ЕЮН или МеОН, и сырой реакционный продукт очищали препаративной ВЭЖХ с обратной фазой.

Синтез 1-[5-циклопропил-2-(пиридин-4-ил)пиридо[3,4-б]пиримидин-4-ил]пиперазина [139].

5-Циклопропил-2-пиридин-4-ил-3Н-пиридо[3,4-б]пиримидин-4-он [А060].

5-Хлор-2-пиридин-4-ил-3Н-пиридо[3,4-б]пиримидин-4-он [А061] (0,670 ммоль, 0,173 г), калий карбонат (2,01 ммоль, 0,278 г) и циклопропилбороновая кислота (1,34 ммоль, 0,115 г) суспензировали в безводном ОМА (3 мл) и затем подвергали барботированию вакуум/аргон из баллона (х3). Затем одной порцией добавляли тетракис-(трифенилфосфин)палладий (0,067 ммоль, 0,077 г), и реакционный сосуд герметизировали и нагревали в микроволновой печи при 150°С в течение 1 ч.

Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, в атмосфере азота. Добавляли карбонат калия (2,01 ммоль, 0,278 г) и циклопропилбороновую кислоту (1,34 ммоль, 0,115 г), и реакционную смесь подвергали барботированию вакуум/аргон из баллона (х3). Затем одной порцией добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (0,067 ммоль, 0,077 г), реакционный сосуд герметизировали и нагревали в микроволновой печи при 180°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры на воздухе и оставляли отстаиваться в течение 48 ч. Затем реакционную смесь выливали на 8СХ-2 картридж (10 г) и промывали метанолом (~40 мл всего). Затем картридж промывали аммонием (2н. в МеОН, ~40 мл), и промывки аммония концентрировали в вакууме, с получением указанного в заголовке соединения [А072] (78 мг) в виде желтого твердого вещества, которое брали для следующей реакции без очистки.

- 82 030253

трет-Бутиловый эфир 4-(5-циклопропил-2-пиридин-4-илпиридо[3,4-4]пиримидин-4-ил)пиперазин-1карбоновой кислоты [А073].

Смесь 5-циклопропил-2-пиридин-4-ил-3Н-пиридо[3,4-б]пиримидин-4-она [А072] (0,08 г, 0,3

ммоль), 1)1 РЕА (0,16 мл, 0,9 ммоль), 2,4,6-триизопропилбензолсульфонилхлорида (0,11 г, 0,36 ммоль), ОМАР (3 мг) и ОМА (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота и оставляли с перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли Вос-пиперазин (0,062 г, 0,33 ммоль), и смесь оставляли с перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду, и смесь экстрагировали ЕЮАс (х4). Экстракты объединяли, промывали водой (х4), солевой раствор сушили (Мд8О₄) и концентрировали в вакууме. Сырой реакционный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (8Р1, ЕЮАс:циклогексан элюирование) с получением указанного в заголовке соединения [А073]; способ: 1, ВУ: 5,57 мин, М1 433 [М+Н].

1-[5-Циклопропил-2-(пиридин-4-ил)пиридо[3,4-б]пиримидин-4-ил]пиперазин [139].

Смесь трет-бутилового эфира 4-(5-циклопропил-2-пиридин-4-илпиридо[3,4-б]пиримидин-4ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты [А073] (0,9 г, 0,2 ммоль) в ОСМ (3 мл) и 4н. НС1 диоксана (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Сырую реакционную смесь упаривали при пониженном давлении, затем растворяли в МеОН и промывали на 8СХ-2 (5 г) картридже и промывали МеОНЮСМ (1:1, ~4 мл), затем МеОН (10 мл). Затем элюировали аммонием (2н. в МеОН, 15 мл). Элюент аммония концентрировали в вакууме, и сырой продукт очищали хроматографией с нормальной фазой (8Ю₂, 8Р1 в МеОН (0-15%)/СНС1₃) с получением указанного в заголовке соединения [139] (30 мг, 43% выход): способ ЖХ-МС: 1, ВУ: 1,65 мин, М1 333 [М+Н].

¹Н ЯМР (300 МГц, НМ8О-Щ): 8,99 (1Н, с), 8,76 (2Н, дд), 8,30 (2Н, дд), 8,09 (1Н, с), 3,87-3,54 (4Н, м), 2,87 (4Н, шир.с), 2,63-2,57 (1Н, м), 1,24 (2Н, ддд), 1,01 (2Н, ддд).

Синтез 5-бензилоксиметил-2-пиридин-4-ил-3Н-пиридо[3,4-б]пиримидин-4-она [А074].

5-Бензилоксиметил-2-пиридин-4-ил-3Н-пиридо[3,4-б]пиримидин-4-он [А074].

Смесь 5-хлор-2-пиридин-4-ил-3Н-пиридо[3,4-б]пиримидин-4-она [А061] (0,1 г, 0,4 ммоль), бензилоксиметилтрифторборат калия (0,1 г, 0,45 ммоль), карбонат цезия (0,4 г, 1,2 ммоль) и КиРйоз (12 мг, 0,028 ммоль) помещали в 5-мл сосуд фирмы -Вю1аде, и суспензировали в диоксане (1,8 мл) и воде (0,2 мл). Смесь подвергали барботированию с вакуум/аргон (х3), затем добавляли Рб(ОАс)₂ (3 мг, 0,014 ммоль), сосуд герметизировали и нагревали при 104°С в течение ночи. Добавляли ОМА (1 мл), и смесь нагревали в микроволновой печи при 150°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали, и добавляли уксусную кислоту (0,57 мл), смесь перемешивали в течение 10 мин. Затем выливали на 8СХ-2 картридж (10 г), промывали МеОН (30-40 мл). Затем промывали аммиаком (2н. в МеОН, 40 мл). Промывки аммиака концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения [А074], которое использовали без дальнейшей очистки: способ: 1, ВУ: 3,31 мин, М1 345 [М+Н].

- 83 030253

Следующие соединения были синтезированы в соответствие с общим синтезом, показанным на схеме [А9]:

Пр	ЗМ	Способ	Амин	Анализ	Название
140	[А074]	В	ΥΥ о н	Способ 1: ВУ: 4,78 мин, МИ: 413 [М+Н]	(1Н, 500МГц, 66-6тзо) 9,18 (1Н, с), 8,77 (2Н, д) , 8,69 (1Н, с), 8,31 (2Н, дд), 7,33-7,25 (5Н, м) , 4,99 (2Н, с), 4,54 (2Н, с), 3,51 (4Н, шир.с), 2,79 (4Н, т)	1-{5[(бензилокси)метил]-2(пиридин-4ил)пиридо[3,4-6]пиримидин-4ил}пиперазин

Синтез 5-хлор-4-пиперазин-1-ил-8-(1Н-пиразол-3-ил)-2-пиридин-4-илпиридо[3,4-6]пиримидина

[141].

трет-Бутиловый эфир 4-(5,8-дихлор-2-пиридин-4-илпиридо[3,4-6]пиримидин-4-ил)пиперазин-1карбоновой кислоты [А075].

Смесь 5,8-дихлор-2-пиридин-4-ил-3Н-пиридо[3,4-6]пиримидин-4-она [А063] (0,43 г, 1,47 ммоль), Ηΐ₃Ν (0,51 мл, 3,6 ммоль), ^СΜ (10 мл), пиридина (2 мл) обрабатывали ультразвуком в течение 2 мин. Затем добавляли ОШАР (5 мг), а затем 2,4,6-сульфонилхлорид триизопропилбензола (0,53 г, 1,77 ммоль). Реакционную смесь оставляли с перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Темнокоричневый раствор разбавляли водой, и экстрагировали ^СΜ (х3) и ЕЮАс (х 1). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (х1). Солевой раствор повторно экстрагировали ЕЮАс (х1).

Объединенные органические слои сушили фильтровали и концентрировали в вакууме.

Сырое вещество очищали хроматографией с нормальной фазой (8Ю₂ [8Р1 (25 г картридж, 0-10% ΜеΘН/^СΜ]), с получением указанного в заголовке соединения [А075] (0,19 г, 28% выход): способ ЖХМС: 1, ВУ: 4,17 мин, ΜΙ 461 [М+Н].

‘Н ЯМР (300 МГц, 1Л18( )-+,) 8,81 (2Н, д), 8,45 (1Н, с), 8,33 (2Н, д), 3,76 (4Н, шир.с), 3,33 (4Н, шир. с), 1,40 (9Н, шир.с).

трет-Бутиловый эфир 4-[5-хлор-8-(1Н-пиразол-3-ил)-2-пиридин-4-илпиридо[3,4-6]пиримидин-4ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты [А076].

Смесь трет-бутилового эфира 4-(5,8-дихлор-2-пиридин-4-илпиридо[3,4-6]пиримидин-4ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты [А075] (0,07 г, 0,15 ммоль), трехосновного фосфата калия [К₃РО₄ 212,27 г/моль 21,2 г в 100 мл деионизированной воды] (0,3 мл, 0,3 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия (17 мг, 0,015 ммоль), 1Н-пиразол-5-борной кислоты (24 мг, 0,21 ммоль) и ОША (1 мл) нагревали в микроволновой печи при 150°С в течение 30 мин. Добавляли уксусную кислоту (0,52 мл) и смесь оставляли с перемешиванием при комнатной температуре в течение 20 мин, а затем сырой продукт помещали на 8СХ картридж, и картридж промывали метанолом, затем продукт элюировали 2 М раствором аммиак/метанол. Элюент концентрировали при пониженном давлении и сырую реакционную смесь очищали хроматографией с нормальной фазой (8ёО₂, этил ацетата: циклогексан элюирование) с получением указанного в заголовке соединения [А076]. Способ ЖХ-МС: 1, ВУ: 5,62 мин, ΜΙ 493 [М+Н].

Хлор-4-пиперазин-1-ил-8-(1Н-пиразол-3-ил)-2-пиридин-4-илпиридо[3,4-6]пиримидин [141].

Смесь трет-бутилового эфира 4-[5-хлор-8-(1Н-пиразол-3-ил)-2-пиридин-4-илпиридо[3,46]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты [А076] и НС1 диоксана (4н., 1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Сырую реакционную смесь упаривали при пониженном давлении, и сырой продукт помещали в 8СХ-2 картридж (1 г) и промывали метанолом. Продукт выделяли из картриджа с использованием 2 М раствора аммиак/метанол. Элюент аммиак/метанола концентрировали при пониженном давлении, и сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ (способ А) с выходом указанного в заголовке соединения: ЖХ-МС: способ: 1, ВУ: 1,98 мин, ΜΙ 393 [М+Н].

‘Н ЯМР (300 МГц, 1)\18О-+.1: 8,76-8,75 (3Н, м), 8,50 (1Н, с), 8,17 (2Н, дд), 7,90 (1Н, д), 6,67рт (1Н, дд), 3,76 (4Н, шир.с), 2,93 (2Н, шир.с), 2,80 (2Н, шир.с).

- 84 030253

Синтез 5-хлор^^-диметил-4-(пиперазин-1-ил)-2-(пиридин-4-ил)пиридо [3.4-й]пиримидин-8-амина [142].

трет-Бутиловый эфир 4-(5-хлор-8-диметиламино-2-пиридин-4-илпиридо[3.4-й]пиримидин-4ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты [А077].

трет-Бутиловый эфир 4-[5-хлор-8-(1Н-пиразол-3-ил)-2-пиридин-4-илпиридо[3.4-й]пиримидин-4ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты [А075] (0.046 г. 0.1 ммоль). ЭМР (2 мл) и диметиламин в этаноле (0.5 мл) нагревали до 50°С в герметизированном сосуде и оставляли с перемешиванием в течение 24 ч. Сырую реакционную смесь упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения [А077]. которое использовали в следующей стадии без дальнейшей очистки: ЖХ-МС: способ: 1. ВУ: 4.41 мин. М1 470 [М+Н].

5-Хлор-^^диметил-4-(пиперазин-1-ил)-2-(пиридин-4-ил)пиридо[3.4-й]пиримидин-8-амин [142].

Смесь трет-бутилового эфира 4-(5-хлор-8-диметиламино-2-пиридин-4-илпиридо[3.4-й]пиримидин4-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты [А077] (0.1 г. 0.22 ммоль). ЭСМ (3 мл) и НС1 (1 мл 4н. раствора в диоксане) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Сырую реакционную смесь упаривали при пониженном давлении. затем сырой продукт помещали на картридж 8СХ. и картридж промывали метанолом. затем продукт элюировали 2 М раствором аммиак/метанол. Элюент концентрировали при пониженном давлении. и сырую реакционную смесь очищали хроматографией с нормальной фазой (§Ю₂. 8Р1 на 4 г картридже в 0-15% МеОН/ОСМ) с получением указанного в заголовке соединения: ЖХМС: способ: 1. ВУ: 5.40 мин. М1 370 [М+Н].

'Н ЯМР (300 МГц. :ЭМ8О-а₆): 8.73 (2Н. дд). 8.22 (2Н. дд). 7.97 (1Н. с). 3.76-3.68 (2Н. м). 3.56-3.49 (2Н. м). 3.16 (3Н. с). 3.15 (3Н. с). 2.95-2.87 (2Н. м). 2.86.2-77 (2Н. м).

Синтез 5-изопропенил-4-пиперазин-1 -ил-2-пиридин-4-илпиридо [3.4-й] пиримидина [143].

Стадия 1. Синтез трет-бутилового эфира 4-(5-бром-2-пиридин-4-илпиридо[3.4-й]пиримидин-4ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты [А078].

Смесь 5-бром-2-пиридин-4-ил-3Н-пиридо[3.4-й]пиримидин-4-она [А065] (0.74 г. 2.45 ммоль) в ЭМР (15 мл). Э1РЕА (1.3 мл. 7.3 ммоль) и ОМАР (5 мг) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Добавляли 2.4.6-триизопропилбензол сульфонилхлорид (0.89 г. 2.94 ммоль). и смесь оставляли с перемешиванием при комнатной температуре в течение 80 мин при комнатной температуре. затем. одной порцией. добавляли Вос-пиперазин (0.5 г. 2.94 ммоль) и реакционную смесь оставляли с перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду (30 мл). и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Полученное твердое вещество собирали фильтрацией. и сырой продукт очищали колоночной хроматографией (8Р1 (25 г картридж) в 0-10% МеОН/ОСМ (~20 объемов. 4 объема при 10% МеОН/ОСМ)) с получением указанного в заголовке соединения [А078] (0.69г. 60% выход): ЖХ-МС: способ: 1. ВУ: 5.83 мин. М1 473 [М+Н].

'II ЯМР (300 МГц. ПМ8О-й₆): 9.22 (1Н. с). 8.78 (3Н. м). 8.32 (2Н. д). 3.79 (4Н. шир.с). 3.61 (4Н. шир.с). 1.41 (9Н. шир.с).

Стадия 2. Синтез трет-бутилового эфира 4-(5-изопропенил-2-пиридин-4-илпиридо[3.4й]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты [А079].

трет-Бутиловый эфир 4-(5-бром-2-пиридин-4-илпиридо[3.4-й]пиримидин-4-ил)пиперазин-1- 85 030253

карбоновой кислоты [А078] (0,2 ммоль, 0,094 г), калий фосфат (трехосновной) (0,60 ммоль, 0,127 г), и пинаколовый эфир изопропенилборной кислоты (0,30 ммоль, 0,057 мл) суспензировали в безводном диоксане (2 мл), в 5-мл сосуде фирмы ВЮаде в атмосфере азота. Сосуд подвергали барботированию (х3) вакуум/аргон (баллон), а затем добавляли дихлор[1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(11) дихлорметан аддукт (0,01 ммоль, 0,008 г), и реакционную смесь герметизировали и нагревали до 96°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры на воздухе, добавляли силикагель для хроматографии (1 г), и смесь концентрировали в вакууме до коричневого порошка. Порошок сушили, помещали в картридж с силикагелем, и очищали при помощи хроматографии (8Р1 0-10% МеОН/ЭСМ 15 кол объемов) с выходом трет-бутилового эфира 4-(5-изопропенил-2-пиридин-4илпиридо[3,4-б]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты [А079] (85 мг) в виде 85 мг коричневого стекла:

Ίί ЯМР (500 МГц, СОС1₃); 9,31 (1Н, с), 8,79 (2Н, д), 8,50 (1Н, с), 8,36 (2Н, д), 5,40 (1Н, с), 5,32 (1Н, с), 3,58 (8Н, шир.с), 2,21 (3Н, с), 1,24 (9Н, с);

ЖХ-МС: способ: 1, ВУ: 5,66 мин, М1 433 [М+Н].

Стадия 3. Синтез 5-изопропенил-4-пиперазин-1-ил-2-пиридин-4-илпиридо[3,4-б]пиримидина [143].

В раствор трет-бутилового эфира 4-(5-изопропенил-2-пиридин-4-илпиридо[3,4-б]пиримидин-4ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты [А079] (0,105 ммоль 0,045 г), в ЭСМ (2 мл) при комнатной температуре добавляли хлорид водорода (4н. в диоксане, 1 мл), с получением густой желтовато-коричневой суспензии, которую перемешивали в течение ночи. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме, остаток повторно растворяли в МеОН и промывали на 8СХ-2 картридже. Картридж промывали ЭСМ и МеОН (1:1, 20 мл итог). Затем 8СХ-2 промывали аммонием (2н. в МеОН, 15 мл). Объединенные промывки аммиака концентрировали до получения оранжево-коричневого твердого вещества, которое очищали колоночной хроматографией (8Р1 4-г картридж, 0-20% МеОН/ЭСМ. 15 кол объемов) с выходом 5изопропенил-4-пиперазин-1-ил-2-пиридин-4-илпиридо[3,4-б]пиримидина [143] (0,011 г) в виде желтого стекла:

'II ЯМР (500 МГц, б₄-МеОН) 9,15 (1Н, с), 8,76 (2Н, дд), 8,49 (1Н, с), 8,31 (2Н, дд), 5,40 (1Н, с), 5,20 (1Н, с), 3,56 (4Н, шир.с), 2,79 (4Н, т), 2,17 (3Н, с);

ЖХ-МС: способ: 1, ВУ: 1,88 мин, М1 333 [М+Н]. ЬС-М8.

Пример 151. 5-Метокси-4-пиперидин-1-ил-2-пиридин-4-илпиридо[3,4-б]пиримидин.

151а) 1-(9Н-флуорен-9-илметил) эфир 3-трет-бутоксикарбониламино-пирролидин-1,3-дикарбоновой кислоты. 3-трет-Бутоксикарбониламино-пирролидин-3-карбоновой кислоты (1,50 г, 6,50 ммоль) добавляли в раствор карбоната натрия (1,65 г, 15,6 ммоль) в воде (16,7 мл, 926 ммоль) и 1,4-диоксана (9 мл, 100 ммоль). Полученный раствор перемешивали и охлаждали на ледяной бане. К перемешиваемому реакционному раствору добавляли раствор 9-флуоренилметил хлорформиата (1,76 г, 6,82 ммоль) в 1,4диоксане (13 мл, 160 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, выливали в воду (300 мл) и дважды экстрагировали эфиром. Водную фазу охлаждали на ледяной бане и медленно обрабатывали 3 М хлоридом водорода в воде (7,80 мл, 23,4 ммоль) для нейтрализации. Полученный раствор экстрагировали ЕЮАс (2х), объединенные органические слои сушили над Ыа₂8О₄, фильтровали и концентрировали. Остаток прокачивали в высоком вакууме в течение 4 ч, в результате чего получали 3,12 г (106%) пены, которую использовали для следующей стадии без дальнейше обработки.

151Ь) 9Н-флуорен-9-илметиловый эфир 3-трет-бутоксикарбониламино-3-карбамоилпирролидин-1карбоновой кислоты. При комнатной температуре добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (655 мг, 3,00 ммоль) к смеси эфира 3-трет-бутоксикарбониламино-пирролидин-1,3-дикарбоновой кислоты 1-(9Нфлуорен-9-илметил) (905 мг, 2,00 ммоль) и пиридина (0,324 мл, 4,00 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл, 60 ммоль). Через 15 мин добавляли бикарбонат аммония (0,474 г, 6,00 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 72 ч. Добавляли воду (10 мл) до образования твердой массы и взбалтывали. Твердое вещество отфильтровывали и обильно промывали водой.

После сушки на воздухе, полученное твердое вещество сушили в высоком вакууме при комнатной температуре. Получали 1,12 г (124%) желтовато-коричневого твердого вещества. Продолжали и использовали это желтовато-коричневое твердое вещество для последующей стадии без дальнейшей обработки.

151с) трет-Бутиловый эфир (3-карбамоилпирролидин-3-ил)карбаминовой кислоты. 3-третБутоксикарбониламино-3 -карбамоилпирролидин-1 -карбоновой кислоты 9Н-флуорен-9-илметилового эфира (410 мг, 0,91 ммоль) суспензировали в метаноле (5 мл, 100 ммоль), затем при комнатной температуре аккуратно добавляли пиперидин (1 мл, 10 ммоль). Через 16 ч реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, затем остаток прокачивали в высоком вакууме в течение ночи (для удаления, по возможности, как можно большего количества пиперидина), и использовали как сырье непосредственно в последующей реакции.

1516) 5-Метокси-2-пиридин-4-илпиридо[3,4-б]пиримидин-4-ол (127 мг, 0,501 ммоль), триэтиламин (216 мкл, 1,55 ммоль), хлорид 2,4,6-триизопропилбензолсульфонила (167 мг, 0,552 ммоль), и 4диметиламинопиридин (6,9 мг, 0,057 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (2,0 мл, 26 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Наблюдалось постепенное растворение исходного вещества,

- 86 030253

промежуточный сульфонат анализировали при помощи ВЭЖХ. (трет-бутиловый эфир 3карбамоилпирролидин-3-ил)карбаминовой кислоты (126 мг, 0,550 ммоль), а затем добавляли в виде раствора в Ν,Ν-диметилформамид, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 45 мин реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, затем остаток разделяли между ЕЮАс и водой. Брали органические слои и промывали 3 мл 1н. НС1. Брали водный раствор, добавляли небольшое количество ЭМ8О и очищали, более чем в два прохода, препаративной ВЭЖХ с обратной фазой. Чистые фракции от каждого основного продукта объединяли и лиофилизировали. Получали 32 мг (14%) желтого лиофилизата, вещество от первого прохода [трет-бутиловый эфир 3-карбамоил-1-(5метокси-2-пиридин-4-илпиридо[3,4-й]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил]карбаминовой кислоты

(ЖХ/МС: М+Н=466,2).

Также получали 35 мг (22%) побочного продукта 5-метокси-4-пиперидин-1-ил-2-пиридин-4илпиридо[3,4-й] пиримидин (ЖХ/МС:М+Н=322,1), который генерировали из пиперидина оставшегося от обработки исходного вещества (трет-бутиловый эфир 3-карбамоилпирролидин-3-ил)карбаминовой кислоты. Продолжали с трет-бутиловым эфиром [3-карбамоил-1-(5-метокси-2-пиридин-4-илпиридо[3,4й]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил]карбаминовой кислоты для последующей реакции без дальнейшей обработки.

Пример 152. Амид 3-амино-1-(5-метокси-2-пиридин-4-илпиридо[3,4-й]пиримидин-4ил)пирролидин-3-карбоновой кислоты.

Добавляли раствор трифторуксусной кислоты (1 мл, 10 ммоль) в метиленхлориде (2 мл, 30 ммоль) к трет-бутиловому эфиру [3 -карбамоил-1-(5-метокси-2-пиридин-4-илпиридо [3,4-й] пиримидин-4ил)пирролидин-3-ил]карбаминовой кислоты (30 мг, 0,06 ммоль) при комнатной температуре. Через 30 мин реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, затем остаток растирали с Е!₂О, чтобы получилось твердое вещество. Твердое вещество фильтровали и обильно промывали Е!₂О. Получали 17 мг целевого соединения в виде твердого вещества (ЖХ/МС: +Н=366,1).

Пример 153. Фениламид 3-амино-1-(5-метокси-2-пиридин-4-илпиридо[3,4-й]пиримидин-4ил)пирролидин-3-карбоновой кислоты.

153а) Раствор 3-трет-бутоксикарбониламино-3-фенилкарбамоилпирролидин-1-карбоновая кислота9Н-флуорен-9-илметилового эфира: гидрохлориду ^(3-диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимида (575 мг, 3,00 ммоль) добавляли к смеси эфира 3-трет-бутоксикарбониламино-пирролидин-1,3-дикарбоновой кислоты 1-(9Н-флуорен-9-илметил) (905 мг, 2,00 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (2,70Е2 мг, 2,00 ммоль) и анилина (228 мкл, 2,50 ммоль) в тетрагидрофуране (25 мл, 310 ммоль). Через 10 мин добавляли Ν,Ν-диметилформамид (10 мл, 100 ммоль) для облегчения растворения. Через 1,5 ч реакционная смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток разделяли между ЕЮАс (2х) и насыщенным водным NаНСΟз. Объединенные органические фазы сушили над №₂8О₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с выходом 0,97 г (92%) в виде пены (ЖХ/МС: М+Н=528,1), которую использовали для следующей стадии без дальнейшей обработки.

153Ъ) Раствор трет-бутилового эфира (3-фенилкарбамоилпирролидин-3-ил)карбаминовой кислоты: 9Н-флуорен-9-илметиловому эфиру 3 -трет-бутоксикарбониламино -3 -фенилкарбамоилпирролидин-1 карбоновой кислоты (960 мг, 1,8 ммоль) объединяли с метанолом (10 мл, 200 ммоль), затем при комнатной температуре аккуратно добавляли пиперидин (2 мл, 20 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 72 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и получали твердую массу. Весь полученный продукт растирали с Е!₂О, фильтровали и твердое вещество обильно промывали ЕьО. После сушки на воздухе оставалось 0,55 г (99%) желто-коричневого твердого вещества. Продолжали и использовали это вещество в последующей реакции без дальнейшей обработки.

153с) Раствор трет-бутилового эфира [1-(5-метокси-2-пиридин-4-илпиридо-[3,4-й]пиримидин-4-ил)3-фенилкарбамоилпирролидин-3-ил]карбаминовой кислоты: 5-метокси-2-пиридин-4-илпиридо [3,4й]пиримидин-4-олу (254 мг, 1,00 ммоль), триэтиламин (431 мкл, 3,10 ммоль), 2,4,6триизопропилбензолсульфонилхлорид (334 мг, 1,10 ммоль), и 4-диметиламинопиридин (14 мг, 0,11 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (4,0 мл, 52 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Аккуратно добавляли трет-бутиловый эфир (3-фенилкарбамоилпирролидин-3-ил)карбаминовой кислоты (335 мг, 1,10 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток разделяли между ЕЮАс и водой. Перед разделением слоев фильтровали, так как осадок твердого вещества вызывал некоторые проблемы между слоями. Органическую фазу сушили над №₂8О₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 500 мг сырого продукта. Сырое вещество растворяли в ЭМ8О (3,6 мл), фильтровали и очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с обратной фазой. Чистые фракции забирали и подщелачивали насыщенным водным NаНСΟз. Размолотые твердые вещества фильтровали из раствора, и промывали водой. После сушки на воздухе оставалось 50 мг (9%) беловатого твердого вещества. (ЖХ/МС: М+Н=542,1). Продолжали и использовали вещество для последующей стадии без дальнейшей обработки.

153й) При комнатной температуре растворяли трет-бутиловый эфир [11-(5-метокси-2-пиридин-4илпиридо[3,4-й]пиримидин-4-ил)-3-фенилкарбамоилпирролидин-3-ил]карбаминовой кислоты (50,0 мг,

- 87 030253

0,0923 ммоль) в метиленхлориде (2,0 мл, 31 ммоль), затем аккуратно добавляли трифторуксусную кислоту (1,0 мл, 13 ммоль). Через 2,5 ч реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, остаток растворяли в 0,80 мл ЭМ8О, фильтровали и очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с обратной фазой. Объединяли и очищенные фракции лиофилизировали. Получали 32 мг (78%) целевого соединения в виде желтого лиофилизата (ЖХ/МС: М+Н=442,1).

Пример 154. Амид 4-амино-1-(5-метокси-2-пиридин-4-илпиридо[3,4-й]пиримидин-4-ил)пиперидин4-карбоновой кислоты [(8)-1-(4-хлорфенил)-3-гидроксипропил].

154а) Метиловый эфир 4-трет-бутоксикарбониламино-1-(5-метокси-2-пиридин-4-илпиридо[3,4й]пиримидин-4-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты. 5-Метокси-2-пиридин-4-илпиридо[3,4й]пиримидин-4-олу (254 мг, 1,00 ммоль), триэтиламин (0,432 мл, 3,10 ммоль), хлорид 2,4,6триизопропилбензолсульфонил (334 мг, 1,10 ммоль), и 4-диметиламинопиридин (14 мг, 0,11 ммоль) объединяли в М,М-диметилформамиде (2,0 мл, 26 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре. Через 45 мин аккуратно добавляли метиловый эфир 4-трет-бутоксикарбониламинопиперидин-4-карбоновой кислоты (284 мг, 1,10 ммоль; поставщик=древесина дуба) и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток разделяли между СН₂С1₂ и водой. Органическую фазу сушили над Ма28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Получившиеся 380 мг (77%) остатка использовали для последующих стадий без дальнейшей обработки.

154Ь) Раствор 4-трет-бутоксикарбониламино-1 -(5-метокси-2-пиридин-4-илпиридо[3,4й]пиримидин-4-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты. Объединенному раствору гидроксида лития (180 мг, 7,5 ммоль), в воде (3 мл, 200 ммоль) добавляли к раствору метилового эфира 4-третбутоксикарбониламино-1-(5-метокси-2-пиридин-4-илпиридо[3,4-й]пиримидин-4-ил)пиперидин-4карбоновой кислоты (370 мг, 0,75 ммоль) в метаноле (10 мл, 200 ммоль) при комнатной температуре и оставляли гомогенный раствор перемешиваться при комнатной температуре в течение 16 ч. После охлаждения, реакционную смесь обрабатывали 1 М хлоридом водорода в воде (7,5 мл, 7,5 ммоль), затем концентрировали от избытка МеОН, оставляли, в качестве растворителя, избыток водной части. Получившееся твердое вещество фильтровали, затем брали водный фильтрат и концентрировали. Получали 292 мг. Добавляли 2,5 мл ЭМ8О, фильтровали, затем очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с обратной фазой, очищенные фракции лиофилизировали с выходом 45 мг (12%) ожидаемого продукта в виде желтого лиофилизата, который использовали для последующих стадий без дальнейшей обработки.

154с) Раствор трет-бутилового эфира [4-[(8)-1-(4-хлорфенил)-3-гидроксипропилкарбамоил]-1-(5метокси-2-пиридин-4-илпиридо[3,4-й]пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил]карбаминовой кислоты. 4-третБутоксикарбониламино-1-(5-метокси-2-пиридин-4-илпиридо[3,4-й]пиримидин-4-ил)пиперидин-4карбоновой кислоты (30,0 мг, 0,0624 ммоль) объединяли с М,М-диметилформамидом (1 мл, 10 ммоль), затем добавляли 1-гидроксибензотриазол (8,44 мг, 0,0624 ммоль) и гидрохлорид (8)-3-амино-3-(4хлорфенил)пропан-1-ола; (27,7 мг, 0,125 ммоль; поставщик=древесина дуба), затем добавляли гидрохлорид М-(3-диметиламинопропил)-М'-этилкарбодиимида (35,9 мг, 0,187 ммоль). Через 3 ч реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, затем остаток разделяли между ЕЮАс и водой. Затем органические слои промывали насыщенным водным МаНСО₃, сушили над Ма₂8О₄, фильтровали и концентрировали. Сырой остаток использовали для последующих стадий без дальнейшей обработки.

154ά) При комнатной температуре растворяли трет-бутиловый эфир [4-[(8)-1-(4-хлорфенил)-3гидроксипропилкарбамоил]-1-(5-метокси-2-пиридин-4-илпиридо[3,4-й]пиримидин-4-ил)пиперидин-4ил]карбаминовой кислоты (70 мг, 0,1 ммоль) в метиленхлориде (2,0 мл), затем аккуратно добавляли трифторуксусную кислоту (1,0 мл, 13 ммоль). Через 2 ч реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток растворяли в 1 мл ЭМ8О, фильтровали и очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с обратной фазой. Чистые фракции объединяли и лиофилизовали в течение ночи. Получали 15 мг (20%) целевого соединения в виде желтого лиофилизата (ЖХ/МС: М+Н=548,1).

Пример 155. Метиловый эфир 4-(5-метокси-2-пиридин-4-илпиридо[3,4-й]пиримидин-4ил)пиперазин-2-карбоновой кислоты.

155а) 4-(5-Метокси-2-пиридин-4-илпиридо[3,4-й]пиримидин-4-ил)пиперазин-1,2-дикарбоновой кислоты 1-трет-бутилового эфира 2-метиловый эфир: 5-метокси-2-пиридин-4-илпиридо[3,4-й]пиримидин4-ол (508 мг, 2,00 ммоль), триэтиламин (863 мкл, 6,19 ммоль), 2,4,6триизопропилбензолсульфонилхлорид (668 мг, 2,20 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (28 мг, 0,23 ммоль) в М,М-диметилформамиде (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Наблюдалось постепенное растворение исходного вещества и значительное затемнение раствора. Пиперазин-1,2-дикарбоновой кислоты 1-трет-бутилового эфира 2-метил эфир (536 мг, 2,20 ммоль) добавляли и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли воду и полученное твердое вещество собирали фильтрацией, промывали водой и сушили. Полученный 448 мг (47%) желтовато-коричневый твердый продукт, который использовали для последующих стадий без дальнейше обработки).

155Ь) При комнатной температуре (г!) растворяли 4-(5-метокси-2-пиридин-4-илпиридо[3,4й]пиримидин-4-ил)пиперазин-1,2-дикарбоновой кислоты 1-трет-бутилового эфира 2-метил эфир (50 мг, 0,1 ммоль) в метиленхлориде (2,0 мл) затем добавляли трифторуксусную кислоту (1,0 мл, 13 ммоль) ак- 88 030253

куратно. Через 2,5 ч концентрировали реакционный раствор при пониженном давлении, затем растворяли остаток в 1 мл ЭМ8О и очищали препаративной ВЭЖХ с обратной фазой. Объединяли желаемые фракции и лиофилизировали в течение ночи. Получали 23 мг (60%) целевого соединения в виде желтого лиофилизата (ЖХ/МС: М+Н=381,1).

Пример 156. 4-(5-Метокси-2-пиридин-4-илпиридо[3,4-б]пиримидин-4-ил)пиперазин-2-карбоновой кислоты фениламид.

156а) 4-(5-Метокси-2-пиридин-4-илпиридо[3,4-б]пиримидин-4-ил)-2-фенилкарбамоилпиперазин-1карбоновой кислоты трет-бутилового эфира. При комнатной температуре 4-(5-метокси-2-пиридин-4илпиридо[3,4-б]пиримидин-4-ил)пиперазин-1,2-дикарбоновой кислоты 1-трет-бутилового эфира (77,0 мг, 0,165 ммоль) объединяли с Ν,Ν-диметилформамидом (3 мл), затем 1-гидроксибензотриазола (22,3 мг, 0,165 ммоль), 4-метилморфолин (36,3 мкл, 0,330 ммоль) и анилин (22,6 мкл, 0,247 ммоль) добавляли, а затем ^(3-Диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимид гидрохлорид (94,9 мг, 0,495 ммоль). Через два часа реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток разделяли между Е!ОАс и насыщенным водным NаНСОз. Органическую фазу сушили над №₂8О₄, фильтровали и концентрировали. Сырой остаток растворяли в 0,95 мл ЭМ8О, фильтровали и очищали препаративной ВЭЖХ с обратной фазой. Желаемые фракции объединяли и лиофилизировали с выходом 42 мг (47%) ожидаемого продукта в виде желтого лиофилизата (ЖХ/МС: М+Н=542,2).

156Ь) Трифторуксусную кислоту (1 мл, 10 ммоль) и метиленхлорид (2 мл, 30 ммоль) объединяли с 4-(5-метокси-2-пиридин-4-илпиридо[3,4-б]пиримидин-4-ил)-2-фенилкарбамоилпиперазин-1-карбоновой кислотой трет-бутилового эфира (42,0 мг, 0,0775 ммоль) при комнатной температуре. Через 1,5 ч реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, затем полученный остаток растворяли в 1,3 мл ЭМ8О, фильтровали и очищали препаративной ВЭЖХ с обратной фазой. Желаемые фракции объединяли и лиофилизировали в течение ночи с выходом 29 мг (85%) целевого соединения в виде желтого лиофилизата (ЖХ/МС: М+Н=442,1).

Пример 157. 4-(5-Метокси-2-пиридин-4-илпиридо[3,4-б]пиримидин-4-ил)пиперазин-2-карбоновой кислоты бензиламид.

157а) 2-Бензилкарбамоил-4-(5-метокси-2-пиридин-4-илпиридо [3,4-б]пиримидин-4-ил)пиперазин-1карбоновой кислоты трет-бутилового эфира: при комнатной температуре 4-(5-метокси-2-пиридин-4илпиридо[3,4-б]пиримидин-4-ил)пиперазин-1,2-дикарбоновой кислоты 1-трет-бутилового эфира (77,0 мг, 0,165 ммоль) объединяли с Ν,Ν-диметилформамид (3 мл), затем 1-гидроксибензотриазола (22,3 мг, 0,165 ммоль), 4-метилморфолин (36,3 мкл, 0,330 ммоль) и бензиламин (27,0 мкл, 0,247 ммоль) добавляли, а затем ^(3-диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимид гидрохлорид (94,9 мг, 0,495 ммоль). Через 1,5 ч реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток разделяли между Е!ОАс и насыщенным водным NаНСОз. Органическую фазу сушили над Ж₂8О₄, фильтровали и концентрировали. Сырой остаток растворяли в 0,85 мл ЭМ8О, фильтровали, затем очищали препаративной ВЭЖХ с обратной фазой. Желаемые фракции объединяли и лиофилизировали с выходом 48 мг (52%) ожидаемого продукта в виде желтого лиофилизата (ЖХ/МС: М+Н=556,2).

157Ь) Раствор трифторуксусной кислоты (1 мл, 10 ммоль) и метиленхлорида (2 мл, 30 ммоль) объединяли с 2-бензилкарбамоил-4-(5-метокси-2-пиридин-4-илпиридо[3,4-б]пиримидин-4-ил)пиперазин-1карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (47,0 мг, 0,0846 ммоль) при комнатной температуре. Через 1,5 ч концентрировали смесь при пониженном давлении, затем растворяли остаток в 1,15 мл ЭМ8О, фильтровали и очищали препаративной ВЭЖХ с обратной фазой. Желаемые фракции объединяли и лиофилизировали с выходом 38 мг (99%) целевого соединения в виде желтого лиофилизата (ЖХ/МС: М+Н=456,1).

Пример 158. 4-(5-Метокси-2-пиридин-4-илпиридо[3,4-б]пиримидин-4-ил)пиперазин-2-карбоновой кислоты фенэтиламид.

158а) 4-(5-Метокси-2-пиридин-4-илпиридо[3,4-б]пиримидин-4-ил)-2-фенэтилкарбамоилпиперазин1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира. При комнатной температуре 4-(5-метокси-2-пиридин-4илпиридо[3,4-б]пиримидин-4-ил)пиперазин-1,2-дикарбоновой кислоты 1-трет-бутилового эфира (77,0 мг, 0,165 ммоль) объединяли с Ν,Ν-диметилформамидом (3 мл, 30 ммоль), затем 1-гидроксибензотриазол (22,3 мг, 0,165 ммоль), 4-Метилморфолин (36,3 мкл, 0,330 ммоль) и фенэтиламин (31,1 мкл, 0,248 ммоль) добавляли, а затем Ж(3-диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимид гидрохлорид (94,9 мг, 0,495 ммоль). Через 16 ч реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток разделяли между Е!ОАс и насыщенным водным NаНСОз. Органическую фазу сушили над №₂8О₄, фильтровали и концентрировали. Сырой остаток растворяли в 0,9 мл ЭМ8О, фильтровали, затем очищали препаративной ВЭЖХ с обратной фазой. Желаемые фракции объединяли и лиофилизировали с выходом 53 мг (56%) ожидаемого продукта в виде желтого лиофилизата (ЖХ/МС: М+Н=570,2).

158Ь) Раствор трифторуксусной кислоты (1 мл, 10 ммоль) и метиленхлорида (2 мл) объединяли с 4(5-метокси-2-пиридин-4-илпиридо[3,4-б]пиримидин-4-ил)-2-фенэтилкарбамоилпиперазин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (48,2 мг, 0,0846 ммоль) при комнатной температуре. Через 1,5 ч концентрировали смесь при пониженном давлении, затем растворяли остаток в 1,2 мл ЭМ8О, фильтровали и очищали препаративной ВЭЖХ с обратной фазой. Желаемые фракции объединяли и лиофилизировали с

- 89 030253

выходом 38 мг (96%) целевого соединения в виде желтого лиофилизата (ЖХ/МС: М+Н=470,2).

Синтез 4-(2-пиридин-4-илпиридо[3,4-б]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты третбутилового эфира [А080].

Смесь 2-пиридин-4-ил-3Н-пиридо[3,4-б]пиримидин-4-она [А001] (1,0 г, 4,5 ммоль), Г)МР (30 мл) и □ПАА (2,35 мл, 13,5 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота. ОМАР (5 мг) добавляли, затем 2,4,6-триизопропилбензолсульфонилхлорид (1,64 г, 5,4 ммоль) и смесь оставляли с перемешиванием 2 ч. 1-Вос пиперазин (0,83 г, 4,5 ммоль) добавляли и смесь оставляли с перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду (50 мл) и смесь оставляли с перемешиванием в течение 20 мин, фильтровали и промывали водой (х3). Твердое вещество растворяли в ОСМ (50 мл) и сушили (Мд8О₄), фильтровали и упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,2 г, 68% выход) и использовали в следующей стадии без дальнейшей очистки.

Синтез 4-(8-пропил-2-пиридин-4-илпиридо[3,4-б]пиримидин-4-ил)пиперазин-1 -карбоновой кислоты трет-бутилового эфира [А081] и 4-(8-метил-2-пиридин-4-илпиридо[3,4-б]пиримидин-4-ил)пиперазин1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира [А082].

В раствор 4-(2-пиридин-4-илпиридо[3,4-б]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты третбутилового эфира [А080] (0,196 г, 0,5 ммоль), бутиральдегида (0,090 мл, 1,0 ммоль), концентр, серной кислоты (0,054 мл, 1,0 ммоль) и гептагидрат сульфата железа (0,04 г, 0,15 ммоль) в ЭМ8О (5 мл) добавляли перекись водорода (35% раствор в воде, 0,146 мл, 1,5 ммоль) по каплям в течение 2 мин. Реакционную смесь оставляли с перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи, затем добавляли воду (5 мл) и смесь ощелачивали добавлением ЫаОН (1н.) по каплям до рН ~7-8. Смесь затем экстрагировали ОСМ (х3) органические слои объединяли и промывали водой (х1), солевой раствор (х1), сушили (Мд8О₄), фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Сырой остаток очищали колоночной хроматографией (8ΐΟ₂ колонка, ^СО элюируя 50-90% ЕЮАс/сНех на 120 г колонке) с получением 4-(8пропил-2-пиридин-4-илпиридо[3,4-б]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (46 мг): ЖХ-МС: способ: 5, ВУ: 5,79 мин, М 435 [М+Н]:

¹Н ЯМР (СПС1₃, 500 МГц), 8,77 (2Н, дд), 8,50 (1Н, д), 8,38 (2Н, дд), 7,46 (1Н, д), 3,91-3,89 (4Н, м), 3,71-3,69 (4Н, м), 3,49 (2Н, дд), 2,00-1,92 (2Н, д кв), 1,51 (9Н, с), 1,09 (3Н, т); и

4-(8-метил-2-пиридин-4-илпиридо [3,4-б]пиримидин-4-ил)пиперазин-1 -карбоновой кислоты третбутилового эфира (44 мг) в виде бесцветного стекла: ЖХ-МС: способ: 5, ВУ: 5,11 мин, ΜI 407 [М+Н]:

¹Н ЯМР (СРС1₃, 500 МГц) 8,78 (2Н, дд), 8,46 (1Н, д), 8,39 (2Н, дд), 7,47 (1Н, д), 3,91-3,89 (4Н, м), 3,71-3,69 (4Н, м), 3,09 (3Н, с), 1,51 (9Н, с).

Пример 159. 4-Пиперазин-1-ил-8-пропил-2-пиридин-4-илпиридо[3,4-б]пиримидин.

Смесь 4-(8-Пропил-2-пиридин-4-илпиридо[3,4-б]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты [А081] (0,046 г, 0,105 ммоль), ОСМ (3 мл) и НС1 (4н. в диоксане, 1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 90 мин. Смесь упаривали при пониженном давлении, затем сырой продукт растворяли в метаноле и добавляли к 8СХ-2 картриджу (10 г), промывали БСМ/МеОН (1:1 10 мл) и МеОН (20 мл), затем элюировали аммонием (7н. в метаноле, 30 мл). Промывки аммония упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (34 мг, 75% выход) в виде желтого твердого вещества: ЖХ-МС: способ: 5, ВУ: 2,0 мин, ΜI 335 [М+Н].

¹Н ЯМР (БМ8О-б6, 500 МГц), 8,76 (2Н, дд), 8,45 (1Н, д), 8,32 (2Н, дд), 7,71 (1Н, д), 3,89 (4Н, т), 3,37 (2Н, т), 2,95 (4Н, т), 1,86 (2Н, д кв), 0,99 (3Н, т).

- 90 030253

Пример 160. 8-Метил-4-пиперазин-1 -ил-2-пиридин-4-илпиридо [[3,4-ά] пиримидин.

Смесь 4-(8-Метил-2-пиридин-4-илпиридо[3,4-д]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты [А082] (0,045 г, 0,11 ммоль), ΩΟΜ (3 мл) и НС1 (4н. в диоксане, 1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 90 мин. Смесь упаривали при пониженном давлении, затем сырой продукт растворяли в метаноле и добавляли на δСX-2 картридж (10 г), промывали ^СΜ/ΜеΟН (1:1 10 мл) и ΜеΟН (20 мл), затем элюировали аммонием (7н. в метаноле, 30 мл). Промывки аммония упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (29 мг, 75% выход) в виде коричневой смолы: ЖХ-МС: способ: 5, ВУ: 2,17 мин, ΜΙ 307 [М+Н].

'Н ЯМР (ΏΜδΟ-ά6, 500 МГц), 8,76 (2Н, дд), 8,40 (1Н, д), 8,33 (2Н, дд), 7,70 (1Н, д), 3,88 (4Н, т), 2,94-2, 92 (4Н, м), 2,93 (3Н, с).

Общий синтез замещенных 2-амино пиридил замещенных 2-(2-аминопиридин-4-ил)пиридо [3,4ά] пиримидин-4-ил амин производных общей формулы [0-003] схема В1.

2-(2-хлорпиридин-4-ил)пиридо[3,4-д]пиримидин-4-ил амин производные общей формулы [0-002] получали при помощи реакции 2-(2-хлорпиридин-4-ил)пиридо[3,4-д]пиримидин-4-ол производной общей формулы [0-001] с 2,4,6-триизопропилбензолсульфонилхлоридом в полярном апротонном растворителе, таком как Э1ЧА, ΩΜΕ, NΜР с третичным алкиламиновым основанием, таким как Е1₃^ В1РЕА или ΝΜΜ и каталитическим количеством О1ЧАР. Промежуточный 6,7-замещенный-(2,4,6триизопропилбензолсульфоновая кислота)-2-(2-хлорпиридин-4-ил)пиридо[3,4-д]пиримидин-4-ил эфир затем реагировал с основной или вторичной аминопроизводной, общей формулы [0-004], в полярном апротонном растворителе, таком как О1ЧА, ΩΜΕ, NΜР в присутствии третичного аминного основания, такого как Е1^, ^IРЕА или ΝΜΜ температура окружающей среды. 2-(2-Хлорпиридин-4-ил)пиридо[3,4д]пиримидин-4-ил амин производных общей формулы [0-002] участвовали в реакции по типу Бухвальда с использованием соответствующего амина, общей формулы [0-005], палладиевого катализатора, такого как РН(НЬа)₂ или РдЩАсУ, лиганды, такой как ксантофос и основания, такого как ΝαΟίΒυ или Сδ₂СΟ₃ в полярном растворителе, таком как диоксан или сочетании диоксана и ВЫА при высокой температуре при помощи термического нагрева или с использованием микроволнового реактора, с выходом замещенных 2-амино пиридил замещенных 2-(2-аминопиридин-4-ил)пиридо[3,4-д]пиримидин-4-ил амин производных общей формулы [0-003]. После завершения реакции, обычно жидкостно-жидкостной экстракцией, или очисткой при помощи кислотно-ионного обмена захват-освобождение, промежуточные соединения очищали колоночной хроматографией, и Ν-Вос производные освобождали от защитных групп в кислотных условиях с сильной кислотой, такой как ТФК, НС1 в растворителе, таком как ΩΟΜ, ΩίΈ или 1,4-диоксан или при помощи захвата и высвобождения смолы сульфоновой кислоты, такой как толуолсульфоновая кислота на полимерной подложке и сырой реакционный продукт очищали хроматографией с нормальной фазой или препаративной ВЭЖХ с обратной фазой.

Схема В1

[6-002]

Синтез [4-(5-метокси-4-пиперазин-1-илпиридо[3,4-д]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил]фениламина

[200].

'''о он

[В001]

2-(2-Хлорпиридин-4-ил)-5 -метоксипиридо [3,4-ά]пиримидин-4-ол [В001].

В раствор 2-хлор-4-пиридинкарбонитрила (0,97 г, 7,03 ммоль) в ΜеΟН (35 мл) при комнатной температуре, в атмосфере азота, добавляли NаΟΜе (0,08 г, 1,46 ммоль) и оставляли с перемешиванием на 60 мин. Затем раствор 3-амино-5-метоксиизоникотиновой кислоты (1 г, 5,86 ммоль) в ΜеΟН (15 мл) добавляли к темно-коричневой смеси по каплям в течение 5-10 мин (через шприц). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем в течение ночи при 85°С. После охлаждения выпавшее твердое вещество фильтровали, промывали метанолом и использовали без дополнительной очистки с

- 91 030253

получением указанного в заголовке соединения [В001] (0,97 г) 57% выход: ЖХ-МС: способ: 5, ВУ: 6,32 мин, ΜΙ 287,34 [М+Н].

4-[2-(2-Хлорпиридин-4-ил)-5-метоксипиридо[3,4-й]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира [В002].

Смесь 2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-метоксипиридо[3,4-й]пиримидин-4-ола [В001] (0,58 г, 2 ммоль), безводного ^ΜА (5 мл), триэтиламина (0,58 мл, 4 ммоль) и ^ΜАΡ (20 мг, 0,16 ммоль) обрабатывали ультразвуком в течение 10 мин, затем перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. 2,4,6Триизопропилбензолсульфонилхлорид (0,67 г, 2,2 ммоль) добавляли и смесь обрабатывали ультразвуком в течение 5 мин, затем оставляли с перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 ч. В течение этого времени вещество проникало в раствор с формированием вязкого раствора. Раствор Вое пиперазин (0,56 г, 3 ммоль) в безводном ^ΜА (1 мл) добавляли, и реакционную смесь оставляли с перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду (20 мл), реакционную смесь экстрагировали ^СΜ (2x30 мл), экстракты объединяли и промывали водой (20 мл), насыщенным раствором бикарбоната (2x20 мл) и воды (20 мл), сушили (Μ§8Ο₄) фильтровали и упаривали при пониженном давлении с получением бледно-желтого масла, очищали флэш-хроматографией на колонке (8Р1, 50 г 8Ю₂ картридж 100% ЕЮАс до 95% ЕЮАс: 5% ΜеΟН градиент) с получением указанного в заголовке соединения [В002] в виде бесцветного твердого вещества (0,22 г 24% выход).

ЖХ-МС: способ: 5, ВУ: 10,86 мин, ΜΙ 457 [М+Н].

’Н ЯМР (500 МГц, СОС1₃); 9,0 (’Н, с), 8,53 (’Н, д), 8,35 (’Н, с), 8,28 (’Н, ’Н, д), 8,23 (’Н, с), 3,70 (4Н, шир.с), 3,64 (4Н, шир.с), 1,50 (9Н, с).

4-[5-Метокси-2-(2-фениламинопиридин-4-ил)пиридо[3,4-й]пиримидин-4-ил]пиперазин-1карбоновой кислоты трет-бутилового эфира [В003].

Смесь 4-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-метоксипиридо[3,4-й]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира [В002] (0,100 г, 0,22 ммоль), Рй(йЬа)₂ (10 мг, 0,013 ммоль), ксантофос (17,5 мг, 0,025 ммоль), ХаОПВи (43 мг, 0,440 ммоль) и безводного диоксана (4 мл) добавляли в сосуд для микроволнового излучения. Затем добавляли анилин, сосуд герметизировали и нагревали при 150°С в течение 20 мин. Воду (10 мл) добавляли, и реакционную смесь экстрагировали ^СΜ (2x10 мл), экстракты объединяли и промывали водой (10 мл), насыщенным бикарбонатом (2x10 мл) и водой (10 мл), сушили Μ§8Ο4 фильтровали и упаривали с получением бледно-желтого масла, очищали флэшхроматографией на колонке (8Р1, 25 г 8Ю₂ картридж 100% ЕЮАс до 95% ЕЮАс:5% ΜеΟН градиент) с получением указанного в заголовке соединения [В003] в виде бесцветного твердого вещества (0,04 г 36% выход).

ЖХ-МС: способ: 5, ВУ: 7,80 мин, ΜΙ 514 [М+Н].

’Н ЯМР (500 МГц, СОС1₃); 8,93 (’Н, с), 8,65 (’Н, д), 8,41 (’Н, с), 7,39 (’Н, д), 7,58 (5Н, м), 6,55 (’Н, шир.с), 3,63 (4Н, м), 3,57 (4Н, м), 1,49 (9Н, с).

- 92 030253

[4-(5-Метокси-4-пиперазин-1-илпиридо[3,4-й]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил]фениламин [200].

К смеси 4-[5-метокси-2-(2-фениламинопиридин-4-ил)пиридо[3,4-й]пиримидин-4-ил]пиперазин-1карбоновой кислоты трет-бутилового эфира [В003] (0,040 г, 0,080 ммоль) в ОСМ (1 мл) добавляли ТФК (1 мл) и смесь оставляли с перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения сырую реакционную смесь разбавляли ОСМ (5 мл) и выливали на 1 г 8СХ-2 картридж и промывали ОСМ и МеОН перед этим элюируя 2н. ЫН₃/МеОН, затем упаривали с получением бледно-желтого масла, затем упаривали в депеуас с получением бледно-желтого твердого вещества (25 мг).

ЖХ-МС: способ: 5, ВУ: 3,12 мин, МИ: 414,22 [М+Н].

'Н ЯМР (500 МГц, ВМ8О-Й6): 9,32 (1Н, шир.с), 8,8 (1Н, с), 8,29 (2Н, м), 7,88 (1Н, с), 7,76 (2Н, д), 7,64 (1Н, д), 7,29 (2Н, м), 6,88 (2Н, м), 4,04 (3Н, с), 3,64 (4Н, м), 2,88 (4Н, м).

2-(2-Хлорпиридин-4-ил)пиридо[3,4-д]пиримидин-4-ол [В004].

В раствор 2-хлор-4-пиридинкарбонитрил (2,18 г, 15,77 ммоль) в сухом ТГФ (20 мл) добавляли 3Аминоизоникотиновая кислота метил эфир (2 г, 13,1 ммоль), а затем калий трет-пентоксид (15,5 мл, 26,3 ммоль 1,7 М в толуоле). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Преципитат собирали фильтрацией с получением указанного в заголовке соединения, которое использовали без дополнительной очистки: ЖХ-МС: способ: 5, ВУ: 4,05 мин, М1 259 [М+Н].

(К)-3-[2-(2-Хлорпиридин-4-ил)пиридо[3,4-д]пиримидин-4-иламино]пирролидин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира [В005].

Смесь 2-(2-хлорпиридин-4-ил)пиридо[3,4-д]пиримидин-4-ола [В003] (1 г, 3,86 ммоль), безводного ИМА (10 мл), триэтиламина (1,1 мл, 7,73 ммоль), 2,4,6-триизопропилбензолсульфонилхлорида (1,29 г, 3,25 ммоль), и ИМАР (47 мг, 0,386 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и (К)-3-Амино-пирролидин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (940 мг, 5,02 ммоль) добавляли. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи и растворитель упаривали при пониженном давлении. ИСМ и ЕьО добавляли и полученное твердое вещество собирали и использовали без дополнительной очистки в следующей стадии. ЖХ-МС: способ: 5, ВУ 6,19 мин, М1 427 [М+Н].

- 93 030253

Следующие соединения были синтезированы в соответствии с общим синтезом, показанным на

схеме	[В1] (пример 1):
Пр	зм [С-002]	Амин	Анилин	Анализ	Название
ЖХ-МС	ЯМР
201	[ВООЗ]	о '—	„у;	Способ 1: ВУ: 1,91	(1Н, 300 МН, СОС13) 10,22 (1Н, м) , 9,16 (1Н,	[4-(5-Метокси-4пиперазин-1-
		N Н		мин, МИ:	м) ,	8,82	(1Н,	м), 7,72	илпиридо[3,4-6]-
				416,17	(1Н,	м) ,	8,43	(1Н, м) ,	пиримидин-2-ил)пиридин-
				[М+Н]	8,33	(1Н,	м) ,	8,30 (1Н,	2-ил]пиразин-2-иламин
					м) ,	8,26	(1Н,	м) , 7,85
					(1Н,	м) ,	4,10	(ЗН, с),
					3,71	(4Н,	м) , 2,	96 (4Н, м)
202	[ВООЗ]	°г°/Г и		Способ 1: ВУ: 3,27	(1Н, 9, 35	500 (1Н,	МГц, с) ,	бб-бтзо) 9,10 (1Н,	[4-(5-Метокси-4пиперазин-1-
		ТГ н		мин, МИ:	с) ,	8,91	(1Н,	с), 8,53	илпиридо[3,4-6]-
				473,2	(1Н,	м) ,	8,46	(1Н, д),	пиримидин-2-ил)пиридин-
				[М+Н]	8,42	(1Н,	с) ,	7,99 (1Н,	2-ил]-(4-
					дд),	4,09	(ЗН,	с), 3,93	трифторметилоксазол-2-
					(4Н,	м, шир.) 3,	27 (4Н, м,	ил)амин
					шир.
203	[ВООЗ]	Ύ°Υ О		Способ 1:	(1Н,	500	МГц,	бб-бтзо)	(4,5-Диметилоксазол-2-
		ВУ: 2,40	10,55 (1Н	! С) Г	9,14 (1Н,	ил)-[4-(5-метокси-4-
		н		мин, МИ:	с) ,	8,81	(1Н,	с), 8,34	пиперазин-1-
				433, 1	(1Н,	д),	8,31	(1Н, с),	илпиридо[3,4-6]-
				[М+Н]	7,84	(1Н,	д),	4,06 (ЗН,	пиримидин-2-ил)пиридин-
					с) ,	3, 68	(4Н,	м) , 2,90	2-ил]амин
					(4Н,	м) ,	2,19	(ЗН, с),
					2,01	(ЗН,	с)
204	[ВООЗ]	°у°у N 1 С)	Η2Ύ>^	Способ 1: ВУ: 3,73	(1Н, 9, 68	500 (1Н,	МГц, бб-бтзо) с, шир.) , 9,56	(4-Циклопропил-тиазол2-ил)-[4-(5-метокси-4-
		н		мин, МИ:	(2Н,	с, шир . ),	8,96 (1Н,	пиперазин-1-
				461,20	с) ,	8,46	(1Н,	Д), 8,42	илпиридо[3,4-6]-
				[М+Н]	(1Н,	с) ,	8,23	(1Н, с),	пиримидин-2-ил)пиридин-
					7,88	(1Н,	ДД) ,	4,10 (ЗН,	2-ил]амин
					с) ,	3, 96	(4Н,	м), 3,32
					(1Н,	м) ,	3,27	(4Н, м) ,
					0,86	(2Н,	м) , 0,	80 (2Н, м)
205	[ВООЗ]	ΎΥ N 1 С)		Способ 1:	(1Н,	300	МГц,	бб-бтзо)	3-[4-(5-Метокси-4-
		и	ВУ: 3,47	9, 82	(1Н,	с) , 9,	10 (1Н, с,	пиперазин-1-
		н		мин, МИ:	шир.	, 8,89 (1Н	с), 8,41	илпиридо[3,4-6]-
				439, 2	(2Н,	с, шир.) ,	8,40 (1Н,	пиримидин-2-ил)пиридин-
				[М+Н]	с) ,	7,97	(1Н,	с), 7,89	2-иламино]бензонитрил
					(1Н,	д),	7,78	(1Н, д),
					7,48	(1Н,	т) ,	7,32 (1Н,
					д),	4,09	(ЗН,	с), 3,90
					(4Н,	м) , 3	,31 (4Н, м)

- 94 030253

206	[ВООЗ]	о '—'	Р η2ν.±	Способ 1: ВУ: 2,69	(1Н, 8,95	300 (1Н,	МГц, бб-бшзо) с), 8,79 (1Н,	(2-Фторфенил)-[4-(5ме токси-4-пиперазин-1-
		N Н	и	мин, МИ:	с) ,	8,31	(1Н, с), 8,23	илпиридо[3,4-6]-
				482,03	(1Н,	д),	8,20 (1Н, дт),	пиримидин-2-ил)пиридин-
				[М+Н]	8,01	(1Н,	с), 7,68 (1Н,	2-ил]амин
					дд),	7,21	(1Н, бдд), 7,14
					(1Н,	ίά) ,	7,01-6,99 (1Н,
					м) ,	4,06	(ЗН, с), 3,65
					(4Н,	м, шир.) 2,87 (4Н, м,
					шир. )
207	[ВООЗ]	ΎΥ ϋ	Η2Νχ^		(1Н,	300	МГц, бб-бшзо)	[4- (5-Метокси-4-
		ЧгР		9, 83	(1Н,	с), 8,85 (1Н,	пиперазин-1-
		N н	р Р		с) ,	8,38	(1Н, д), 8,36	илпиридо[3,4-6]-
					(1Н,	с) ,	7,98 (2Н, с),	пиримидин-2-ил)пиридин-
					7,96	(1Н,	с), 7,76 (1Н,	2-ил]-(4-трифтор-
					д),	7, 61	(2Н, д), 4,07	метилфенил)амин
					(ЗН,	с) ,	3,79 (4Н, м,
					шир. )	3, 11	(4Н, м, шир.)
208	[ВООЗ]	°ύΥ 0	η2ν^ο	Способ 1:	(1Н,	300	МГц, бб-бшзо)	4-(5-Метокси-4-
		Υ	ВУ: 3,51	8,78	(1Н,	с), 8,30 (1Н,	пиперазин-1-
		N Н		мин, МИ:	с) ,	8,27	(1Н, с), 8,04	илпиридо[3,4-6]-
				338,2	(1Н,	д),	7,47 (1Н, с),	пиримидин-2-ил)пиридин-
				[М+Н]	7,41	(1Н,	д) , 6,10 (2Н, с,	2-иламин
					шир. )	, 4,06 (ЗН, с), 3,66
					(4Н,	м, шир.) 2,95 (4Н, м,
					шир. )
209	[ВООЗ]	°г°У й	0 к/О	Способ 1: ВУ: 1,80	(1Н, 10, 11	300 (1Н,	МГц, бб-бшзо) с), 9,10 (1Н,	Ν- [4- (5-Метокси-4пиперазин-1-
		н		мин, МИ:	с) ,	8,88	(1Н, с), 8,47	илпиридо[3,4—6]—
				465, 2	(1Н,	д),	8,37 (1Н, с),	пиримидин-2 —ил)пиридин—
				[М+Н]	8,05	(1Н,	д), 4,08 (ЗН,	2-ил]-2-морфолин-4-ил-
					с) ,	3, 80	(4Н, м, шир.)	ацетамид
					3, 64	(4Н,	т, шир . ) , 3,23
					(2Н,	с) ,	3,15 (4Н, м,
					шир. )	2,55	(4Н, м, шир.)
210	[ВООЗ]	Υζν, о '-*	Η2ΝοΡΉ	Способ 1:	(1Н,	300	МГц, бб-бшзо)	Ν-[4-(5-Метокси-4-
		° и	ВУ: 1,51	9, 19	(1Н,	с), 8,79 (1Н,	пиперазин-1-
		N Н		мин, МИ:	с) ,	8,41	(1Н, д), 8,21	илпиридо[3,4-6]-
				463,2	(1Н,	с) ,	8,10 (1Н, д),	пиримидин-2-ил)пиридин-
				[М+Н]	4, 11	(ЗН,	с), 3,77 (4Н,	2-ил]-2-пиперидин-1-ил-
					м) ,	3, 19	(2Н, с), 3,01	ацетамид
					(4Н,	м) ,	2,59 (4Н, м),
					1,73-	1, 69	(4Н, м), 1,52
					(2Н,	м)

- 95 030253

211	[ВООЗ]	0 н	η2νΎ	Способ 1: ВУ: 2,05 мин, МИ: 416,14 [М+Н]	(1Н, 10,42 с) , (2Н, 8,22 дд), (4Н,	300 (1Н, 8,75 д), (1Н, 4,08 м) , 2	МГц, с) , (2Н, 8,35 с) , (ЗН, , 98 ('	бб-бтзо) 8,85 (1Н, с), 8,45 (1Н, с), 7,90 (1Н, с), 3,73 1Н, м)	[4-(5-Метокси-4пиперазин-1илпиридо[3,4-6]пиримидин-2-ил)пиридин2-ил]пиримидин-4-иламин
212	[ВООЗ]	о '->		Способ 1:	(1Н,	300	МГц,	бб-бтзо)	Ν- [4-(5-Метокси-4-
		Η2ΝγΜ	ВУ: 2,69	9, 17	(1Н,	с) ,	8,85 (1Н,	пиперазин-1-
		N Н	0	мин, МИ:	с) ,	8,54	(1Н,	Д), 8,33	илпиридо[3,4-6]-
				442,13	(1Н,	с) ,	8,22	(1Н, с),	пиримидин-2-ил)пиридин-
					8,09-	8,05	(ЗН,	м) , 7,62-	2-ил]бензамид
					7,59	(1Н,	м) ,	7,54-7,51
					(2Н,	м)
213	[ВООЗ]	о '-'	1 , ΗΎ° т 0 1	Способ 1: ВУ: 3,98	(1Н, 8,80	300 (1Н,	МГц, с) ,	бб-бтзо) 8,31 (1Н,	[4-(5-Метокси-4пиперазин-1-
		N Н		мин, МИ:	с) ,	8,11	(1Н,	Д), 7,47	илпиридо[3,4-6]-
				352,3	(1Н,	с) ,	7,39	(1Н, д),	пиримидин-2-ил)пиридин-
				[М+Н]	6, 72	(1Н,	д),	4,05 (ЗН,	2-ил]метиламин
					с) ,	3,71	(4Н,	м) , 3,03
					(4Н,	м) , 2	,81 С	ЗН, д)
214	[ВООЗ]	О '-'	НТ	Способ 1:	(1Н,	300	МГц,	бб-бтзо)	Ν-[4-(5-Метокси-4-
		о	ВУ: 2,33	10,58	(1Н,	с) ,	9,05 (1Н,	пиперазин-1-
		N Н		мин МИ:	с) ,	8,81	(1Н,	с), 8,43	илпиридо[3,4—6]—
				380,18	(1Н,	д),	8,29	(1Н, с),	пиримидин-2-ил)пиридин-
				[М+Н]	7,97	(1Н,	д),	4,05 (ЗН,	2-ил]ацетамид
					с) ,	3, 63	(4Н,	м) , 3,15
					(1Н,	д, шир.) ,	2,87 (4Н,
					м) , 2	,12 (	ЗН, с	)
215	[ВООЗ]	ОН	Ην о	Способ 1:	(1Н,	300	МГц,	бб-бтзо)	N-{4- [4- (4-
		0	ВУ: 3,87	10,58	(1Н,	с) ,	9,05 (1Н,	Гидроксипиперидин-1-
		н		мин, МИ:	с) ,	8,81	(1Н,	с), 8,43	ил)-5-
				395,11	(1Н,	д),	8,32	(1Н, с),	метоксипиридо[3,4-6]-
				[М+Н]	7,98	(1Н,	дд),	4,79 (1Н,	пиримидин-2-ил]пиридин-
					д),	4,06	(ЗН,	с), 4,00	2-ил}ацетамид
					(1Н,	м, шир.) 3	,81 (1Н, м,
					шир. )	3,39 (ЗН	, м, шир. )
					2,12	(ЗН,	с) , 1	,89 (2Н, д,
					шир. )	, 1,56 (2Н.	, м, шир.).
216	[ВООЗ]	ΎΥ й	Η2Ν\Τ	Способ 1:	(1Н,	300	МГц,	бб-бтзо)	Циклопропан-карбоновой
		ΊΓ о	ВУ: 2,66	8,28	(1Н,	с) ,	8,01 (1Н,	кислоты [4-(5-метокси-
		Ί+ Н		мин, МИ:	с) ,	7, 61	(1Н,	Д), 7,42	4-пиперазин-1-
				406,13	(1Н,	с) ,	7,26	(1Н, дд),	илпиридо[3,4-6]-

- 96 030253

				[М+Н]	3,32 м) , (1Н, 0, 12	(ЗН, 2,27 м) , (2Н,	с) , (4Н, 0,22 м)	2,99 (4Н, м) , 1,13 (2Н, м) ,	пиримидин-2-ил)пиридин2-ил]амид
217	[ВООЗ]	о '—'	н,« X	Способ 1:	(1Н,	300	МГц,	бб-бшзо)	Ν-[4-(5-Метокси-4-
			0	ВУ: 3,13	9, 89	(1Н,	с) ,	9,03 (1Н,	пиперазин-1-
		N Н			мин, МИ:	с) ,	8,84	(1Н,	с), 8,46	илпиридо[3,4-6]-
					422,2	(1Н,	д),	8,33	(1Н, с),	пиримидин-2-ил)пиридин-
					[М+Н]	8, 01	(1Н,	дд),	4,06 (ЗН,	2-ил]-2,2-диметил-
						с) ,	3, 68	(4Н,	м, шир.)	пропионамид
						2,95	(4Н,	м,шир.), 1,27
						(9Н,	с)
218	[ВООЗ]	°Υ/ 0	н2м.	Р	Способ 1: ВУ: 2,82	(1Н, 10,59	300 1 (1Н,	МГц, - с) ,	бб-бшзо) 9,10 (1Н,	4-(5-Метокси-4пиперазин-1-
		уг н		0	мин, МИ:	с) ,	8,87	(1Н,	с), 8,46	илпиридо[3,4-6]-
					450,20	(1Н,	д),	8,36	(1Н, с),	пиримидин-2-ил)пиридин-
					[М+Н]	8,01	(1Н,	дд),	4,07 (ЗН,	2-ил]амид
						с) , 5	3, 90	(2Н,	дд, шир.),	тетрагидропиран-4-
						3,78	(4Н,	м,	шир.) 3,35	карбоновой кислоты
						(2Н,	м) ,	3, 13	! (4Н, м,
						шир. )	2,79 (1Н,	м) , 1,74-
						1, бб	(4Н,	м)
219	[ВООЗ]	°гУ ύ	Н21\	Ι^,Ν	Способ 1:	(1Н,	300	МГц,	бб-бтзо)	[4-(5-Метокси-4-
			ВУ: 3,12	8,84	(1Н,	с) ,	8,43 (1Н,	пиперазин-1-
		б/ н			мин, МИ:	д),	8,35	(1Н,	с), 8,15	илпиридо[3,4-6]-
					241,09	(1Н,	с) ,	7,82	(1Н, дд),	пиримидин-2-ил)пиридин-
					[М+Н]	7,40	(1Н,	д),	7,01 (1Н,	2-ил]тиазол-2-иламин
						с) ,	4,07	(ЗН,	с), 3,75
						(4Н,	м) , 3	, 04 (·	4Н, м)
220	[ВООЗ]	°Г°У 0	н.к		Способ 1:	(1Н,	500МГц,	бб-бтзо)	[4-(5-Метокси-4-
			ВУ: 2,28	10, 82	(1Н,	- с) ,	9,04 (1Н,	пиперазин-1-
		N Н			мин, МИ:	с) ,	8,84	(1Н,	с), 8,38	илпиридо[3,4-6]-
					405,10	(1Н,	д),	8,34	(1Н, с),	пиримидин-2-ил)пиридин-
					[М+Н]	7,87	(1Н,	д),	7,74 (1Н,	2-ил]оксазол-2-иламин
						с) ,	7,09	(1Н,	с), 4,07
						(ЗН,	с) ,	3,74	(4Н, м) ,
						3, 01	(4Н,	м)
221	[ВООЗ]	Ύ°Υ 0	η2νχ	0-~/	Способ 1:	(1Н,	500	МГц,	бб-бтзо)	[4-(5-Метокси-4-
			ВУ: 2,44	10,77	(1Н,	, с) ,	9,19 (1Н,	пиперазин-1-
		N Н			мин, МИ:	с) ,	8,91	(1Н,	с), 8,40	илпиридо[3,4-6]-
					419,18	(1Н,	с) ,	8,39	(1Н, д),	пиримидин-2-ил)пиридин-
					[М+Н]	7, 88	(1Н,	д),	7,44 (1Н,	2-ил]-(4-метилоксазол-
						с) ,	4,09	(ЗН,	с), 3,92	2-ил)амин
						(4Н,	м) ,	3,29	(4Н, м) ,

- 97 030253

2,10 (ЗН, с)

222	[ВООЗ]	X °γ° н	„У	Способ 1: ВУ: 2,38 мин, МИ: 444,2 [М+Н]	(1Н, 500 МГц, бб-бшзо) 9,39 (1Н, с), 8,88 (1Н, с), 8,39 (1Н, с), 8,31 (1Н, д), 7,94 (1Н, с), 7,75 (2Н, д), 7,68 (1Н, д), 7,27 (2Н, т), 6,89 (1Н, т) , 4,30 (2Н, м) , 4,09 (ЗН, с), 3,70 (2Н, м) , 3,48-3,36 (5Н, м)	{(3)-4-[5-Метокси-2(2-фениламино-пиридин4-ил)пиридо[3,4-6]пиримидин-4ил]пиперазин-2ил}метанол
223	[ВООЗ]	6	,,п	Способ 5: ВУ: 4,34 мин, МИ: 443,19 [М+Н]	(1Н, 500 МГц, бб-бшзо) 9,29 (1Н, с), 8,78 (1Н, с), 8,30 (1Н, с), 8,28 (1Н, д), 7,89 (1Н, д), 7,73 (2Н, д), 7,65 (1Н, дд), 7,27 (2Н, т), 6,88 (1Н, т), 4,47 (1Н, с), 4,06 (ЗН, с), 3,94 (2Н, м, шир.) 3,53 (2Н, м) , 1,64 (4Н, м), 1,19 (ЗН, с)	1-[5-Метокси-2-(2фениламино-пиридин-4ил)пиридо[3,4-6]пиримидин-4-ил]-4метилпиперидин-4-ол
224 225 226	[ВООЗ] [ВООЗ] [ВООЗ]	X н X ОуО У°д. X) Г	„в „„о	Способ 5: ВУ: 2,87 мин, МИ: 456, 23 [М+Н] Способ 5: ВУ: 2,49 мин, МИ: 458,18 [М+Н] Способ 5: ВУ: 2,11 мин, МИ: 457,20 [М+Н]	(1Н, 500 МГц, бб-бшзо) 9,30 (1Н, с), 8,81 (1Н, с), 8,32 (1Н, с), 8,29 (1Н, д), 7,88 (1Н, с), 7,74 (2Н, д), 7,64 (1Н, дд), 7,27 (2Н, т), 6,89 (1Н, т), 4,24-4,12 (2Н, м) , 4,06 (ЗН, с), 3,15-3,06 (2Н, м) , 2,82 (2Н, м), 2,59 (1Н, м), 1,бб (1Н, м), 0,96 (6Н, дд) (1Н, 500МГц, бб-бшзо) 9,30 (1Н, с), 8,82 (1Н, с), 8,34 (1Н, с), 8,29 (1Н, д), 7,90 (1Н, с), 7,73 (2Н, д), 7,67 (1Н, дд), 7,27 (2Н, т), 6,89 (1Н, т), 4,21 (2Н, м, шир.) 4,06 (ЗН, с), 3,58 (2Н, т) , 3,22 (1Н, т, шир.), 3,16-3,14 (2Н, м), 2,95 (2Н, м) , 1,63 (2Н, м) (1Н, 500 МГц, бб-бшзо) 8,90 (1Н, с, шир.), 8,75 (1Н, с), 8,32 (1Н, с), 8,19 (1Н, д), 8,07 (1Н, д), 7,78 (1Н, с), 7,55 (1Н, д), 7,47 (2Н, д), 6,72 (2Н, д), 4,76-4,70	[4- [4- ( (5)-3Изопропилпиперазин-1ил)-5метоксипиридо[3,4-6]пиримидин-2ил]пиридин-2ил}фениламин 2-{ (5)-4-[5-Метокси-2(2-фениламино-пиридин4-ил)пиридо[3,4-6]пиримидин-4ил]пиперазин-2ил]этанол Ν-{4-[5-Метокси-4((К)пирролидин-3иламино)пиридо[3,4—6]— пиримидин-2ил]пиридин-2 —ил} — N',N'-диметил-бензол-

- 98 030253

					(1Н, м),	4,12 (ЗН, с), 3,29 , 3,10-3,02 (1Н, 2,87 (1Н, м) , 2,83 2,32-2,23 (1Н, м), (1Н, м)	1,4-диамин
(1Н, м) , (6Н, 1,90	дд) 2,93с) , -1гзе
227	[ВООЗ]	У°ц „X г	а	Способ 5:	(1Н,	500	МГц, 66-бтзо) 9,23	{5-Метокси-2-[2-(3-
		м 1	ВУ: 2,53	(1Н,	С,	шир.), 8,75 (1Н,	морфолин-4-ил-
			ί)	мин, МИ:	с) ,	8,32	(1Н, с), 8,28 (1Н,	фениламино)пиридин-4-
			η2ν^	499,26	д),	8,09	(1Н, д), 7,90 (1Н,	ил]пиридо[3,4-6]-
				[М+Н]	с) ,	7, 65	(1Н, д), 7,36 (1Н,	пиримидин-4-ил}-
					с) ,	7,22	(1Н, с), 7,12 (1Н,	(К)пирролидин-3-иламин
					т) ,	6, 53	(1Н, дд), 4,81-
					4,75	(1Н,	м), 4,12 (ЗН, с),
					3,75	(4Н, м), 3,37-3,31
					(1Н,	дд)	, 3,08 (4Н, м),
					2,95	-2,9С	(1Н, м), 2,35-
					2,26	(1Н, м), 1,88-1,82
					(1Н,	м)
228	[ВООЗ]	г	XX η2ν^^	Способ 5:	(1Н,	500	МГц, 66-бтзо) 9,00	[2- [2-(2-
		ВУ: 2,63	(1Н,	с) ,	8,76 (1Н, с), 8,33	Фторфениламино)пиридин
		н2м^		мин, МИ:	(1Н,	с) ,	8,26 (1Н, д), 8,16	-4-ил]-5-
				432,14	(1Н,	т) ,	8,10 (1Н, д), 8,01	метоксипиридо[3,4-6]-
				[М+Н]	(1Н,	с) ,	7,71 (1Н, д), 7,23	пиримидин-4-ил}-
					(1Н,	т) ,	7,14 (1Н, т), 7,01	(К)пирролидин-3-иламин
					(1Н,	т) ,	4,82-4,74 (1Н, м) ,
					4, 13	(ЗН, с), 3,37-3,31
					(1Н,	м) ,	3,12-3,04 (1Н, м),
					2,97	-2,89	(1Н, м), 2,35-
					2,25	(1Н, м), 1,89-1,82
					(1Н,	м)
229	[ВООЗ]	у°г „х>г	Υ? и	Способ 5: ВУ: 2,34	(1Н, (1Н,	500 с) ,	МГц, бб-бтзо) 9,06 8,76 (1Н, с), 8,33	{5-Метокси-2-[2-(4морфолин-4-ил-
		2	η2ν	мин, МИ:	(1Н,	с) ,	8,22 (1Н, д), 8,09	фениламино)пиридин-4-
				499,25	(1Н,	д),	7,83 (1Н, с), 7,60	ил]пиридо[3,4-6]-
				[М+Н]	(1Н,	с) ,	7,58 (2Н, д), 6,90	пиримидин-4-ил}-
					(2Н,	д),	4,81-4,74 (1Н, м),	(К)пирролидин-3-иламин
					4, 13	(ЗН,	с), 3,73 (4Н, т),
					3, 02	(4Н, т), 2,96-2,93
					(2Н,	м) ,	2,33-2,25 (1Н, м),
					1,89	-1,82	(1Н, м)
230	[ВООЗ]		Ху η2ν-^	Способ 5:	(1Н,	300	МГц, 66-бтзо) 9,46	[2- [2- (4-
		ВУ: 2,48	(1Н,	с) ,	8,78 (1Н, с), 8,35	Фторфениламино)-
		η2ν		мин, МИ:	(1Н,	с) ,	8,32 (1Н, с), 8,27	пиридин-4-ил]-5-
				432,14	(1Н,	д),	8,15 (1Н, д), 7,89	метоксипиридо[3,4-6]-

- 99 030253

				[М+Н]	(1Н, с), 7,75 (2Н, дд), 7,67 (1Н, д), 7,11 (2Н, т), 4, 88-4, 84 (1Н, м) , 4,14 (ЗН, с) , 3,49-3,44 (1Н, м) , 3,21-3,16 (1Н, м), 3,073,02 (1Н, м) , 2,35-2,32 (1Н, м) , 1,99-1,94 (1Н, м)	пиримидин-4-ил}-(К)— пирролидин-3-иламин
231	[ВООЗ]	н "У н	.„0	Способ 5: ВУ: 5,08 мин, ΜΙ 482,2 [М+Н]	(1Н, 300 МГц, аб-бтзо) 9,34 (1Н, с), 8,85 (1Н, с), 8,36 (1Н, с), 8,31 (1Н, д), 7,89 (1Н, с), 7,74 (2Н, д), 7,64 (1Н, дд), 7,28 (1Н, д), 7,24 (1Н, с), 6,89 (1Н, т), 4,23 (1Н, д), 4,07 (ЗН, с), 3,71-3,62 (1Н, м) , 3,22 (2Н, дд), 3,08 (2Н, д), 2,89-2,81 (1Н, м)	{4-[5-Метокси-4-(3трифторметилпиперазин1-ил)пиридо[3,4-ά]пиримидин-2ил]пиридин-2ил}фениламин
232	[ВООЗ]	Г Н	„о	Способ 5: ВУ: 2,68 мин, МИ: 453,17 [М+Н]	(1Н, 300 МГц, аб-бтзо) 9,28 (1Н, с), 8,82 (1Н, с), 8,33 (1Н, с), 8,29 (1Н, д), 7,89 (1Н, с), 7,75 (2Н, д), 7,67 (1Н, д), 7,27 (2Н, τ), 6,89	{(3)-4-[ 5-Метокси-2(2-фениламино-пиридин4-ил)пиридо[3,4-ά]пиримидин-4ил]пиперазин-2-
					(1Н, τ), 4,18 (1Н, дд), 4,07 (ЗН, с), 3,29 (1Н, м), 3,12-3,02 (ЗН, м) , 2,93 (1Н, т), 2,82 (1Н, т), 2,71 (2Н, д)	ил}ацетонитрил
233	[ВООЗ]	СГ т н	,.ΰ	Способ 5: ВУ: 2,43 мин, МИ: 446, 18 [М+Н]	(1Н, 300 МГц, аб-бтзо) 9,30 (1Н, с), 8,81 (1Н, с), 8,33 (1Н, с), 8,29 (1Н, д), 7,88 (1Н, с), 7,73 (2Н, д), 7,65 (1Н, д), 7,27 (1Н, τ), 6,89 (1Н, τ), 4,49 (1Н, дд), 4,39 (1Н, дд), 4,15 (2Н, т, тир.), 4,06 (ЗН, с), 3,153,11 (2Н, м) , 3,04 (1Н, дд), 2,97 (1Н, дд), 2,83 (1Н, τ, шир.), 2,60 (1Н, м, шир. )	[4- [4-( (К)-3Фторметилпиперазин-1ил)-5метоксипиридо[3,4-ά]пиримидин-2ил]пиридин-2ил}фениламин
234	[ВООЗ]	он ό н	Η2Νγ^ О	Способ 5: ВУ: 4,39 мин, МИ: 421,20 [М+Н]	(1Н, 500 МГц, бб-бтзо)10,89 (1Н, с), 9,06 (1Н, с), 8,80 (1Н, с), 8,44 (1Н, д), 8,31 (1Н, с), 7,98 (1Н, д), 4,79 (1Н, д), 4,06 (1Н, с), 3,99	Циклопропан-карбоновой кислоты [4—[4—(4— гидроксипиперидин-1ил)-5метоксипиридо[3,4-ά]-

- 100 030253

					(2Н, м) , м) , 1,56 0, 81	Д, шир. 3,38 (1Н, 1,89 (2: (2Н, д, (4Н, м)	), 3,80 (1Н, м) , 2,04 (1Н,	пиримидин-2ил]пиридин-2-ил}амид
н, Д, шир.	шир.), ), 0,86-
235	[ВООЗ]	0"'""	А	Способ 5: ВУ: 2,43	(1Н, (1Н,	500 МГц, с), 8,81	бб-бшзо) (1Н, с),	9, 30 8,33	{4— [4— ( (3)-3Фторметилпиперазин-1-
		н		мин, МИ:	(1Н,	с), 8,29	(1Н,	д),	7,89	ил)-5-
				446, 18	(1Н,	с), 7,73	(2Н,	д),	7, 65	метоксипиридо[3,4-6]-
				[М+Н]	(1Н,	Д), 7,27	(2Н,	т) ,	б, 89	пиримидин-2-
					(1Н,	т) , 4	,49	(1Н,	Д,	ил]пиридин-2-
					шир.	), 4,39 (	(1Н, д	, шир.),	ил}фениламин
					4,15	(2Н, т,	шир.	.) ,	4,06
					(ЗН,	з), 3,13	(2Н,	м, шир.)
					3, 03	(1Н, д,	шир.	.),	2,97
					(1Н,	т, шир.)	, 2,83	: (1Н	т,
					шир.	)
236	[ВООЗ]	н А	А	Способ 5: ВУ: 5,50	(1Н, (1Н,	500 МГц, с), 8,80	бб-бшзо) (1Н, с),	9.31 8.32	{4-[4-( (3)-3Циклопропилпиперазин-
		Н		мин, МИ:	(1Н,	с) , 8,30	(1Н,	д),	7,88	1-ил)-5-
				454,40	(1Н,	с), 7,73	(2Н,	д),	7, 63	метоксипиридо[3,4-ά]-
				[М+Н]	(1Н,	ДД) , 7	,27 (2Н,	т) ,	пиримидин-2-
					6, 89	(1Н, т) ,	4,20	(1Н	, Д,	ил]пиридин-2-
					шир.	), 4,09 (	(1Н, д	, шир.),	ил}фениламин
					4,04	(ЗН, с),	3, 12	(1Н,	т) ,
					3, 00	(1Н, д),	2,93	(1Н,	т) ,
					2,73	(1Н, т) ,	2,05	(1Н,	т) ,
					0,76	(1Н, м) ,	0,42	(2Н	, Д,
					шир.	) , 0,28 (2Н, м)
237	[ВООЗ]		Р	Способ 5:	(1Н,	500 МГц,	бб-бшзо)	9, 02	{4-[4-( (К)-3-
		НЙ	ВУ: 3,15	(1Н,	с), 8,82	(1Н,	с) ,	8,33	Фторметилпиперазин-1-
		н	η2ν γ Р	мин, МИ:	(1Н,	с), 8,18	(1Н,	д),	7,84	ил)-5-
				500,18	(1Н,	с) , 7,	68 (1Н,	ДД) ,	метоксипиридо[3,4-6]-
				[М+Н]	7,30	(1Н, м),	7,19	(1Н,	м) ,	пиримидин-2-
					4,48	(1Н, д),	4,39	(1Н,	д),	ил]пиридин-2-ил}-
					4, 18	(1Н, д,	шир.	.),	4,12	(2,3, 6-
					(1Н,	м) , 4,06	(ЗН,	с) ,	3,13	трифторфенил)амин
					(2Н,	м) , 2,98	(2Н,	м) ,	2,84
					(1Н,	т, шир.)
238	[ВООЗ]	0	А	Способ 5:	(1Н,	300 МГц,	бб-бшзо)	2,03	[5-Метокси-2-(2-
		А н2м»	ВУ: 2,41	(м,	1Н) , водяной пик очень	фениламино-пиридин-4-
			мин, МИ:	широкий, 4,13	(с, ЗН),	4,87	ил)пиридо[3,4-6]-
				414 [М+Н]	(шир	•с, 1Н),	б, 89	(т,	1Н) ,	пиримидин-4-ил]-(К)-
					7,27	(τ, 2Н),	7, 68	(д,	1Н) ,	пирролидин-3-иламин

- 101 030253

239	[ВООЗ]	гХ о<°		Способ 5: ВУ: 2,10 мин, МИ: 416 [М+Н]	7,76(д, 2Н), 7,93 8,30 (д, 1Н), 8,35	(с, 1Н), (с, 1Н), (с, 1Н) бб-бтзо) пик 4,84 I (шир.с, 8,12 (д, 8,36 (с, 8,78 (д, 9,11 (с,	{5-Метокси-2-[2(пиразин-2идамино)пиридин-4ид]пиридо[3,4-ά]пиримидин-4-ид}-(К)— пирролидин-3-иламин
8,79 (1Н, боды (шир 1Н) , 2Н) , 1Н) , 1Н) , 1Н) ,	(с, 1Н), 9,44 300МГц, пой водяной .с, 1Н), б, 60 7,90 (д, 1Н), 8,26 (д, 1Н), 8,44 (д, 1Н), 8,81 (с, 1Н), 10,30 (с, 1Н)
240	[ВООЗ]	ид7"-7	/ГЛ 0	Способ 5: ВУ: 3,23 мин, МИ:	(1Н, 300МГц, бб-бтзо) 1,922,05 (м, 2Н) , огромный водяной пик, 3,81 (с, ЗН) ,	Тиофен-2-карбоновой кислоты {4-[5-метокси4-((К)пирролидин-3-
				448 [М+Н]	4,87	(шир.с, 1Н),	7,22	(дд,	иламино)пиридо[3,4-ά]-
					1Н) ,	7,91 (д, 1Н),	8,11	(д,	пиримидин-2-
					1Н) ,	8,19 (д, 1Н), 8	,26-	ил]пиридин-2-ил}амид
					8,29	(м, 2Н), 8,37	(с,	1Н),
					8,55	(Д, 1Н), 8,83	(с,	1Н),
					9,16	(с, 1Н), 11,	07 (шир.
					с, 1Н)
241	[ВООЗ]	Ьос	νη2	Способ 5:	(1Н,	300 МГц, бб-бтзо)	8,84	Циклопентил-[4-(5-
		а	А	ВУ: 2,05	(1Н,	с), 8,36 (1Н,	с) ,	8,09	ме токси-4-пиперазин-1-
		ν н	ТТ	мин, МИ:	(1Н,	д), 7,52 (1Н,	с) ,	7,37	илпиридо[3,4-ά]-
			406, 20	(1Н,	ДД) , 6,7 9	(1Н,	с) ,	пиримидин-2-
				[М+Н]	4,18	(1Н, м) , 4, 07	(ЗН,	с) ,	ил)пиридин-2-ил]амин
					3, 87	(4Н, м, шир.)	3,27
					(4Н,	м, шир.) 1,92 (2Н	, м,
					шир.	) 1,69 (2Н,	м, шир.)
					1,55-	-1,45 (4Н, м).
242	[ВООЗ]	Ту л	Η2Ν\θ	Способ 5: ВУ: 2,18	(1Н, (1Н,	500 МГц, бб-бтзо) с), 8,31 (1Н, с),	СО со о σι ю	Циклогексил-[4-(5метокси-4-пиперазин-1-
		Тг н	мин, МИ:	(1Н,	д), 7,49 (1Н,	с) ,	7,34	илпиридо[3,4-ά]-
				420,23	(1Н,	ДД), 6,62	(1Н,	д),	пиримидин-2-
				[М+Н]	4,06	(ЗН, с), 3,74	(1Н,	м) ,	ил)пиридин-2-ил]амин
					3,70	(4Н, м), 3,01	(4Н,	м) ,
					1,93	(2Н, д, шир.),	1,71
					(2Н,	м) , 1,58	(1Н,	м) ,
					1,33-	-1,28 (2Н, м), 1	,20-
					1,16	(ЗН, м)
	[В005]	У°БΗγτ	Η2Ν N	Способ 5:	(1Н,	500 МГц,	бб-бтзо):	[2-[2-(Пиразин-2-
243		V	ВУ: 1,84	10,32 (1Н, с), 9	,20	(1Н,	иламино)пиридин-4-
			мин, МИ:	с) , !	9,15 (1Н, д),	8,79	(1Н,	ил]пиридо[3,4-ά]-
				386, 0	д),	8,66 (ΙΗ,ά),	8,35-	8,44	пиримидин-4-ил}-(К)—
				[М+Н]	(2Н,	м) , 8,29 (1Н,	с) ,	8,10	пирролидин-3-иламин
					(1Н,	с), 7,92 (1Н,	д),	4,95
					(1Н,	шир.с), 3,58	(1Н,	дд),
					3,26	(ЗН, м), 2,35	(1Н,	м) ,
					2,17	(1Н, м) .

- 102 030253

Синтез {1-[5-метокси-2-(2-фениламинопиридин-4-ил)пиридо[3,4-д]пиримидин-4-ил]пиперидин-4-

5-Метокси-2-(2-фениламинопиридин-4-ил)пиридо[3,4-д]пиримидин-4-ол [В006].

Смесь 2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-метоксипиридо[3,4-д]пиримидин-4-ола [В003] (0,100 г, 0,346 ммоль), Ра(ОАс)₂ (4 мг, 0,018 ммоль), Ксантофос (21 мг, 0,035 ммоль), цезий карбонат (225 мг, 0,695 ммоль) и безводного диоксана (1 мл) нагревали при 90° в течение ночи. Воду (5 мл) добавляли, и реакционную смесь растирали в течение 30 мин, затем желтое твердое вещество собирали фильтрацией и промывали водой (20 мл) и ОС Μ (20 мл) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (0,07 г, 59% выход), которое использовали без дополнительной очистки в следующей стадии. Способ ЖХ-МС: 1, ВУ: 2,23 мин, ΜΙ 346,24 [М+Н].

’Н ЯМР (300 МГц, ^Μ8Ο-а6): 9,30 (’Н, с), 8,60 (’Н, с), 8,25 (’Н, д), 7,71 (2Н, д), 7,65 (’Н, с), 7,45 (’Н, дд), 7,26 (2Н, т), 6,89 (’Н, т), 3,96 (3Н, с).

{1-[5-Метокси-2-(2-фениламинопиридин-4-ил)пиридо[3,4-а]пиримидин-4-ил]пиперидин-4ил}метанол [244].

5-Метокси-2-(2-фениламинопиридин-4-ил)пиридо[3,4-а]пиримидин-4-ол [В003] (70 мг, 0,203

ммоль), ТЕА (84 мкл, 0,609 ммоль) и ΌΜ^Ρ (25 мг, 0,203 ммоль) обрабатывали ультразвуком в ΌΜΡ (1,5 мл) в течение 30 мин. 2,4,6-Триизопропилбензолсульфонилхлорид (74 мг, 0,243 ммоль) затем добавляли и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. 4-Пиперидинметанол (28 мг, 0,243 ммоль) затем добавляли и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель упаривали при пониженном давлении с получением бледно-желтого твердого вещества, очищали флэш-хроматографией на колонке (8Р1, 12 г 8Ю₂ картридж 100% Όί’Μ до 95% Όί’Μ: 5% ΜеΟН градиент) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (38 мг, 42% выход).

Способ ЖХ-МС: 1, ВУ: 5,26 мин, ΜΙ 443,35 [М+Н].

’Н ЯМР (300 МГц, ^Μ8Ο-а6): 9,30 (’Н, с), 8,79 (’Н, с), 8,31 (’Н, с), 8,28 (’Н, д), 7,89 (’Н, с), 7,74 (2Н, д), 7,65 (’Н, д), 7,27 (2Н, т), 6,88 (’Н, т), 4,52 (’Н, т), 4,30 (2Н, д, шир), 4,07 (3Н, с), 3,16 (’Н, д), 3,11 (2Н, т, шир), 1,83 (2Н, д, шир), 1,72 (’Н, с, шир), 1,33 (2Н, кв, шир), 1,13 (2Н, дд).

Синтез 2-{3-[5-метокси-2-(2-фениламинопиридин-4-ил)пиридо[3,4-а]пиримидин-4-иламино]-Кпирролидин-1-ил} ацетамида [245].

К смеси [5-метокси-2-(2-фениламинопиридин-4-ил)пиридо[3,4-а]пиримидин-4-ил]-(К)-пирролидин3-иламина [238] (50 мг, 0,121 ммоль) и К₂СО₃ (50 мг, 0,363 ммоль) в ΌΜΡ (1 мл) добавляли 2бромацетамид (17 мг, 0,121 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 4 ч. Вода (10 мл) добавляли, и реакционную смесь экстрагировали ЕЮАс (2x10 мл), экстракты объединяли и промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили (Μβ8Ο4) фильтровали и упаривали при пониженном давлении с получением бледно-желтого масла, разбавляли ΜеΟН (5 мл) и выливали в 1 г 8СХ-2 картридж и промывали ΜеΟН перед этим элюируя 2н. NН₃/ΜеΟН, затем упаривали. Полученное масло растирали в Е!₂О с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (12 мг, 17% выход).

Способ ЖХ-МС: 1, ВУ: 2,17 мин, ΜΙ 471 [М+Н].

’Н ЯМР (300 МГц, ^Μ8Ο-а6): 9,32 (’Н, с), 8,78 (’Н, с), 8,35 (’Н, с), 8,31 (’Н, д), 8,23 (’Н, а), 7,76 (2Н, д), 7,70 (’Н, д), 7,28 (2Н, т), 7,13 (’Н, с), 6,90 (’Н, т), 4,82 (’Н, с), 4,15 (3Н, с), 3,10 (2Н, д), 3,00 (’Н, м), 2,89 (’Н, м), 2,81 (’Н, м), 2,57 (’Н, м), 2,40 (’Н, м), 1,88 (’Н, м).

Общий синтез 5-хлор замещенных 2-амино пиридил замещенных 2-(2-аминопиридин-4- 103 030253

ил)пиридо[3,4-й]пиримидин-4-ил амин производных общей формулы [0-008] схема В2.

5-Хлор 2-(2-хлорпиридин-4-ил)пиридо[3,4-й]пиримидин-4-ил амин производных общей формулы

[0-007] получали при помощи реакции 5-хлор 2-(2-хлорпиридин-4-ил)пиридо[3,4-й]пиримидин-4-ол производной общей формулы [0-006] с 2,4,6-триизопропилбензолсульфонилхлоридом в полярном апротонном растворителе, таком как ОМА, ОМР, NΜΡ с третичным алкиламиновым основанием, таким как Е1зН О1РЕА или NΜΜ и каталитическим количеством ОМАР. Промежуточный 6,7-замещенных-(2,4,6триизопропилбензолсульфоновая кислота)-2-(2-хлорпиридин-4-ил)пиридо[3,4-й]пиримидин-4-ил эфир затем реагировал с основной или вторичной аминопроизводной, общей формулы [0-004], в полярном апротонном растворителе, таком как ОМА, ОМР, NΜР в присутствии третичного аминного основания, такого как Е1₃Н Э1РЕА или NΜΜ температура окружающей среды. 5-хлор 2-(2-хлорпиридин-4ил)пиридо[3,4-й]пиримидин-4-ил амин производных общей формулы [0-007] участвовали в реакции по типу Бухвальда с использованием соответствующего амина, общей формулы [0-005], палладиевого катализатора, такого как Рс1(с1ЪаР или Рй(ОАс)₂, лиганда, такоого как ксантофос и основания, такого как ХаОНВи или С§₂СО₃ в полярном растворителе, таком как диоксан или сочетании диоксана и ОМА при высокой температуре, при помощи термического нагрева или с использованием микроволнового реактора. После завершения реакции, обычно жидкостно-жидкостной экстракцией, или очисткой при помощи кислотно-ионного обмена захват-освобождение, промежуточные соединения очищали колоночной хроматографией, и Ν-Вос производные освобождали от защитных групп в кислотных условиях с сильной кислотой, такой как ТФК, НС1 в растворителе, таком как Р)СМ, ОСЕ или 1,4-диоксан или при помощи захвата и высвобождения смолы сульфоновой кислоты, такой как толуолсульфоновая кислота на полимерной подложке и сырой реакционный продукт очищали хроматографией с нормальной фазой или препаративной ВЭЖХ с обратной фазой.

Синтез [4-(5-хлор-4-пиперазин-1-илпиридо[3,4-й]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил]фениламина [246].

3,5-Дихдор-N-[(2-хдорпиридин-4-ид)иминометид]изонико тинамид [В007].

Смесь 3,5-дихлорпиридин-4-карбоновой кислоты (15 г, 78,12 ммоль), 01РЕЛ (37,5 мл, 214 ммоль) в Р)\1Р (400 мл) перемешивали при комнатной температуре, затем НАТи (29,7 г, 78,12 ммоль) одной порцией добавляли и смесь оставляли с перемешиванием в течение 45 мин. 2-Хлоризоникотинамид (14,25 г, 74,2 ммоль) добавляли и смесь оставляли с перемешиванием в течение дополнительных 2 ч. Сырую реакционную смесь затем выливали на воду (800 мл) и оставляли с перемешиванием в течение ночи. Сырую реакционную смесь фильтровали и твердого вещества промывали водой, затем сушили в вакуумной печи в течение ночи с получением указанного в заголовке соединения (22 г, 85% выход) в виде беловатого твердого вещества. Способ ЖХ-МС: 1, ВУ: 4,89 мин, М1 330 [М+Н].

¹Н ЯМР (300 МГц, ПМ8О-06): 10,25 (1Н, шир.с), 10,10 (1Н, шир.с), 8,70 (2Н, с), 8,57 (1Н, с), 7,99 (1Н, с), 7,88 (1Н, с).

5-Хлор-2-(2-хлорпиридин-4-ил)пиридо[3,4-й]пиримидин-4-ол [В008].

3,5-Дихдор-N-[(2-хдорпиридин-4-ид)иминометид]изоникотинамид [В007] (10 г, 30,34 ммоль) цезий карбонат (19,8 г, 60,69 ммоль) и ОМА (180 мл) перемешивали при комнатной температуре. Смесь про- 104 030253

мывали азотом, затем добавляли хлорид железа(Ш) (0,98 г, 6,07 ммоль) и смесь нагревали при 140°С в течение ночи в атмосфере азота. Сырую реакционную смесь охлаждали, затем выливали на смесь льда и воды, смесь затем подкисляли добавлением ледяной уксусной кислоты и смесь затем оставляли с перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 ч. Твердый осадок собирали фильтрацией, промывали водой, затем сушили вакуумной печи в течение ночи с получением указанного в заголовке соединения (5,26 г, 59% выход) в виде бледно-коричневого твердого вещества. Способ ЖХ-МС: 1, ВУ: 4,83 мин, ΜI 293 [М+Н];

4-[5-Хлор-2-(2-хлорпиридин-4-ил)пиридо[3,4-й]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира [В009].

Смесь 5-хлор-2-(2-хлорпиридин-4-ил)пиридо[3,4-й]пиримидин-4-ола [В008] (1,05 г, 3,58 ммоль), безводном 1)МР (40 мл), триэтиламина (1,5 мл, 10,7 ммоль) и ОМАР (440 мг, 3,58 ммоль) обрабатывали ультразвуком в течение 45 мин. 2,4,6-Триизопропилбензолсульфонилхлорид (1,3 г, 4,3 ммоль) добавляли, и реакционную смесь оставляли с перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 ч. В течение этого времени вещество проникало в раствор с формированием вязкого раствора. 1-Вос-пиперазин (0,800 г, 4,3 ммоль) добавляли, и реакционную смесь оставляли с перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель упаривали при пониженном давлении и остаток растирали в ОСМ с получением коричневого твердого вещества, очищали флэш-хроматографией на колонке (8Р1, 20 г 8ΐΟ₂ картридж 100% ОСМ до 95% ОСМ: 5% МеОН градиент) с получением указанного в заголовке соединения [В009] в виде бежевого твердого вещества (1,1 г, 67% выход).

Способ ЖХ-МС: 1, ВУ: 5,50 мин, МИ: 461 [М+Н].

¹Н ЯМР (300 МГц, ВМ8О-й₆): 9,20 (1Н, с), 8,67 (1Н, с), 8,62 (1Н, д), 8,33 (1Н, д), 8,32 (1Н, с), 7,94 (1Н, с), 3,72 (4Н, м, шир), 3,53 (4Н, м, шир), 1,41 (9Н, с).

4-[5-Хлор-2-(2-фениламинопиридин-4-ил)пиридо[3,4-й]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира [В010].

Смесь 4-[5-хлор-2-(2-хлорпиридин-4-ил)пиридо[3,4-й]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира [В009] (0,150 г, 0,325 ммоль), анилина (61 мкл, 0,650 ммл), Рй(ОАс)₂ (4 мг, 0,017 ммоль), Ксантофоса (19 мг, 0,033 ммоль), цезий карбоната (212 мг, 0,650 ммоль) и безводного диоксана (1 мл) нагревали при 90° в течение ночи. Растворитель упаривали при пониженном давлении и остаток очищали флэш-хроматографией на колонке (8Р1, 20 г 8ΐΟ₂ картридж 100% ОСМ до 97% ОСМ: 3% МеОН градиент) с получением указанного в заголовке соединения [В010] в виде бежевого твердого вещества (65 мг, 39% выход).

Способ ЖХ-МС: 1, ВУ: 4,34 мин, МИ: 518,31 [М+Н].

- 105 030253

[4-(5-Хлор-4-пиперазин-1-илпиридо[3,4-д]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил]фениламин [246].

Смесь 4-[5-хлор-2-(2-фениламинопиридин-4-ил)пиридо[3,4-д]пиримидин-4-ил]пиперазин-1карбоновой кислоты трет-бутилового эфира [В010] (60 мг, 0,125 ммоль) в 4н. НС1 в диоксане (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения растворитель упаривали в вакууме и остаток разбавляли МеОН (5 мл) и выливали на 1д 8СX-2 картридж и промывали БСМ и МеОН, перед этим элюируя 2н. ЮН₃/МеОН, затем упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке (8Р1, 20 г 8Ю₂ картридж 100% БСМ до 90% БСМ: 10 % МеОН градиент) с получением указанного в заголовке соединения [246] в виде желтого твердого вещества (23 мг, 44% выход).

Способ ЖХ-МС: 1, ВУ: 5,48 мин, МИ: 418,29 [М+Н].

¹Н ЯМР (300 МГц, ЦМ8О-д₆): 9,33 (1Н, с), 9,12 (1Н, с), 8,60 (1Н, с), 8,32 (1Н, д), 7,89 (1Н, с), 7,74 (2Н, д), 7,65 (1Н, дд), 7,27 (2Н, т), 6,89 (1Н, т), 3,68 (4Н, м), 3,15 (1Н, д), 2,86 (4Н, м).

Следующие соединения были синтезированы в соответствии с общим синтезом, показанным на схеме [В2].

Пр	Амин	Анилин	Анализ	Название
ЖХ-МС	ЯМР
247	Уу ,ΖΙ о '-'	нА	Способ 5: ВУ: 3,18 мин, МИ: 436 [М+Н]	(1Н, 500 МГц, бб-бтзо) 8,99 (1Н, с), 8,60 (1Н, с), 8,29 (1Н, д), 8. 19 (1Н, м) , 8,02 (1Н, д) , 7,69 (1Н, д), 7,22 (1Н, м), 7,14 (1Н, м), 7,00 (1Н, м), 3,68 (4Н, шир.с), 2,86 (4Н, шир.с)	[4- (5-Хлор-4-пиперазин1-илпиридо[3,4-6]пиримидин-2-ил)пиридин2-ил]-(2-фторфенил)амин
248	°υΥ О А н	Η,ΝΛ+	Способ 5: ВУ: 3,37 мин, МИ: 511 [М+Н]	(1Н, 500 МГц, бб-бтзо) 8,97 (1Н, с), 8,74 (1Н, с), 8,41 (1Н, с), 8,29 (1Н,б), 8.22 (1Н, т), 8,04 (1Н, с), 7,72 (1Н, д), 7,31 (1Н, м), 7.22 (1Н, м), 7,14 (1Н, м), 7,09 (2Н, м) , 7 (1Н, м) , 3,54 (4Н, с), 2,83 (4Н, с)	(2-Фторфенил)-{2-[2-(2фторфениламино)пиридин4-ил]-4-пиперазин-1илпиридо[3,4-6]пиримидин-5-ил}амин
249	ΎΥ ύ N Н	Ν^ι η2ν^4ν	Способ 5: ВУ: 2,58 мин, МИ: 444 [М+Н]	(1Н, 500 МГц, бб-бтзо) 10,51 (1Н, с), 9,25 (1Н, с), 8,70 (1Н, с), 8,65 (1Н, с), 8,50 (2Н, дд), 7,91 (1Н, д), 7,31 (1Н, д), 3,91	4-[5-(4-Цианопиридин-2иламино)-2-[2-(4-цианопиридин-2иламино)пиридин-4ил]пиридо[3,4-6]-

- 106 030253

				(4Н, шир.с), 3,33 (4Н, шир.с)	пиримидин-4ил}пиперазин
250	Э°Г° σ Η	Υ	Способ 5: ВУ: 2,80 мин, МИ: 432,15 [М+Н]	(1Н, 500 МГц, 66—бшзо) 9,33 (1Н, с), 9,12 (1Н, с), 8,59 (1Н, с), 8,31 (1Н, д), 7.89 (1Н, с), 7,73 (2Н, д), 7,64 (1Н, д), 7,27 (2Н, т), 6.90 (1Н, т), 4,09 (2Н, м, шир.) 3,31 (2Н, м, шир.) 3,16 (1Н, д) , 2,88 (2Н, м, шир.) 1,01 (ЗН, с)	[4-[5-Хлор-4-((3)-3метилпиперазин-1ил)пиридо[3,4-6]пиримидин-2-ил]пиридин2-ил}фениламин
251	ТУ 0 Ν Η	„Л	Способ 5: ВУ: 2,64 мин, МИ: 384,08 [М+Н]	(1Н, 500 МГц, бб-бтзо) 10,64 (1Н, с), 9,20 (1Н, с), 9,09 (1Н, с), 8,64 (1Н, с), 8,47 (1Н, д), 8,00 (1Н, д), 3,77 (4Н, м), 3,05 (4Н, м) , 2,13 (ЗН, с)	Ν-[4-(5-Хлор-4пиперазин-1илпиридо[3,4-6]пиримидин-2-ил)пиридин2-ил]ацетамид
252	Ύ°Υ Τ Ν Η	У	Способ 5: ВУ: 3,60 мин, МИ: 454 [М+Н]	(1Н, 300 МГц, бб-бтзо) 9,26 (1Н, шир.), 9,19 (1Н, с), 8,66 (1Н, с), 8,35 (1Н, д), 8,09 (2Н, м), 7,75 (1Н, ДД), 7,14 (1Н, м), 7,04	[4- (5-Хлор-4-пиперазин1-илпиридо[3,4-6]пиримидин-2-ил)пиридин2-ил]-(2,3дифторфенил)амин
				(1Н, м), 3,79 (4Н, с), 3,08 (4Н, с)
253	ΥΥ 0 Υ Η	Ρ Νι^Ί η2ν'><^^	Способ 5: ВУ: 2,69 мин, МИ: 437 [М+Н]	(1Н, 500 МГц, бб-бтзо) 10,15 (1Н, с), 9,16 (1Н, с), 8,69 (1Н, с), 8,63 (1Н, с), 8,38 (1Н, с), 7,82 (2Н, с), 7,72 (1Н, с), 6,58 (1Н, с), 3,88 (4Н, с), 3,25 (4Н, с)	[4- (5-Хлор-4-пиперазин1-илпиридо[3,4-6]пиримидин-2-ил)пиридин2-ил]-(б-фторпиридин-2ил)амин
254	ΥΥ с; Η	Υ Ρ	Способ 5: ВУ: 2,17 мин, МИ: 454 [М+Н]	(1Н, 300 МГц, бб-бтзо) 9,24 (1Н, с), 8,85 (1Н, с), 8,71 (1Н, с), 8,20 (1Н, д), 7,82 (1Н, с), 7,69 (1Н, ДД) , 7,17 (2Н, м) , 3,87 (4Н, с), 3,31 (4Н, с)	[4- (5-Хлор-4-пиперазин1-илпиридо[3,4-6]пиримидин-2-ил)пиридин2-ил]-(2,6дифторфенил)амин
255	γγ 0 ΥΥ Η	ΎΥ η2ν"^	Способ 5: ВУ: 3,29 мин, МИ: 454 [М+Н]	(1Н, 300 МГц, бб-бтзо) 9,15 (1Н, с), 8,98 (1Н, с), 8,62 (1Н, с), 8,27 (1Н, д), 8,20 (1Н, с), 8,13 (1Н, м), 7,97 (1Н, с), 7,70 (1Н, дд) , 7,30 (1Н, м) , 7,06 (1Н, м), 3,72 (4Н, с), 2,93	[4- (5-Хлор-4-пиперазин1-илпиридо[3,4-6]пиримидин-2-ил)пиридин2-ил]-(2,4дифторфенил)амин

- 107 030253

256

257

258

259

260

261

262

ТУ О

°+°у О

ТУ

О

с/

°+°у С)

ΎΥ

О

ТУ

о

ΗΝ у Р Р

Η,Ν' 'Р Р

.у

Способ 5: ВУ: 2,24 мин, МИ: 433 [М+Н]

Способ 5: ВУ: 3,42 мин, МИ: 472 [М+Н]

Способ 5: ВУ: 5,38 мин, МИ: 437 [М+Н]

Способ 5: ВУ:

5,92 мин, МИ: 487 [М+Н]

Способ 5: ВУ: 5,32 мин, МИ: 444 [М+Н]

Способ 5: ВУ: 5,27 мин, МИ: 583 [М+Н]

Способ 5: ВУ: 3,37 мин, МИ: 511 [М+Н]

(4Н,	с)
(1Н,	300	МГц,	бб-бтзо)
9, 83	(1Н,	с) ,	9,16	(1Н,	с) ,
8,79	(1Н,	с) ,	8, 61	(1Н,	с) ,
8,38	(1Н,	д),	8, 13	(1Н,	д),
7,78	(1Н	, ДД), 7,	64	(1Н,
с) ,	б, 76	(1Н,	Д) , з	,71	(4Н,
с) ,	2,88	(4Н,	с) , 2	,29	(ЗН,
с)

(1Н, 500 МГц, бб-бтзо)

9,19 (1Н, с), 9,08 (1Н, с),

8,65 (1Н, с), 8,22 (1Н, д),

7,88 (1Н, с), 7,71 (1Н, д),

7,35-7,29 (1Н, м), 7,237,14 (1Н, м) , 3,79(4Н, с),

3,12 (4Н, с)

(1Н	, 500 МГц, бб-бтзо)
10,	02 (1Н, с), 9,25	(1Н,
с) ,	8,72	(1Н, с), 8,69	(1Н,
с) ,	8,41	(1Н, д), 8,28	(1Н,
д),	7,93	(1Н, дд),	7,82
(1Н	, дд)	, 7,69 (1Н,	м) ,

3,	89 (4Н,	- с) ,	- 3,	27 (4Н,	с)
(1Н, 500	МГц,	, ά6	-бтзо)
10	,40 (1Н,	с) ,	9,21	(1Н,
с)	, 8,72	(1Н,	- с)	, 8, бб	(1Н,
с)	, 8,52	(1Н,	, д)	, 8,47	(1Н,
д)	, 8,32	(1Н,	- с)	, 7,88	(1Н,
д)	, 7,23	(1Н,	- д)	, 3,81	(4Н,
С)	, 3,07	(4Н,	- С)

(1Н.	, 500	МГц, бб-бтзо)
ю,:	25 (1Н, с), 9,19	(1Н,
с) ,	8,94	(1Н, с), 8,66	(1Н,
с) ,	8,58	5 (1Н, дд),	8,48
(1Н	, д),	8,03 (1Н, с),	7,93
(1Н	, д),	7,89 (1Н, д),	3, 80
(4Н	, с) ,	3,08 (4Н, с)

ДН,	500	МГц,	бб-бтзо)
), 05	(1Н,	с) ,	8,74 (1Н, с),
5,37	(1Н,	с) ,	8,23 (1Н, с),
5,21	(1Н,	с) ,	7,88 (1Н, с),
',72	(1Н, дд), 7,37-7,17
УН,	м) ,	3, 62	(4Н, с), 2,88
УН,	с)

н,	500 МГц,	бб-бтзо)
97	(1Н, с),	8,74	(1Н,	с)
41	(1Н, с),	8,29	(1Н,	д)
22	(ΙΗ, τ),	8,04	(1Н,	с)
72	(1Н, д),	7,31	(1Н,	м)
22	(1Н, м) ,	7,14	(1Н,	м)
09	(2Н, м)	, 7	(1Н,	м)
54	(4Н, м),	2,83	( 4Н,	, с

[4- (5-Хлор-4-пиперазин1-илпиридо[3,4-ά]пиримидин-2-ил)пиридин2-ил]-(4-метилпиридин2-ил)амин

[4- (5-Хлор-4-пиперазин1-илпиридо[3,4-ά]пиримидин-2-ил)пиридин2-ил] — (2,3,6 — трифторфенил)амин

[4-(5-Хлор-4-пиперазин1-илпиридо[3,4-ά]пиримидин-2-ил)пиридин2-ил]-(5-фторпиридин-2ил)амин

[4-(5-Хлор-4-пиперазин1-илпиридо[3,4-ά]пиримидин-2-ил)пиридин2-ил]-(4трифторметилпиридин-2ил)амин

5-[4-(5-Хлор-4пиперазин-1илпиридо[3,4-ά]пиримидин-2-ил)пиридин2-иламино]пиридин-2карбонитрил

{4-Пиперазин-1-ил-2-[2(2,3, 6трифторфениламино)пирид ин-4-ил]пиридо[3,4-ά]пиримидин-5-ил}-(2,3,6— трифторфенил)амин

(2,б-Дифторфенил)-{2[2-(2,бдифторфениламино)пириди н-4-ил]-4-пиперазин-1илпиридо[3,4-ά]пиримидин-5-ил}амин

Общий синтез замещенных 2-амино пиридил замещенных 2-(2-аминопиридин-4-ил) пиридо [3,4ά] пиримидин-4-ил амин производных общей формулы [0-003] схема В3.

5-Хлор 2-(2-хлорпиридин-4-ил)пиридо[3,4-д]пиримидин-4-ил амин производных общей формулы

- 108 030253

[0-007] получали при помощи реакции 5-хлор 2-(2-хлорпиридин-4-ил)пиридо[3,4-д]пиримидин-4-ол производной общей формулы [0-006] с 2,4,6-триизопропилбензолсульфонилхлорида в полярном апротонном растворителе, таком как ОМА, ЭМР, ЫМР с третичным алкиламиновым основанием, таким как Е1₃Ы, ЭГРЕА или ЫММ и каталитическим количеством ОМАР. Промежуточный 6,7-замещенных-(2,4,6триизопропилбензолсульфоновая кислота)-2-(2-хлорпиридин-4-ил)пиридо[3,4-0]пиримидин-4-ил эфир затем реагировал с основной или вторичной аминопроизводной, общей формулы [0-004], в полярном апротонном растворителе, таком как ЭМА, ЭМР, ЫМР в присутствии третичного аминного основания, такого как Ρΐ₃Ν, ОГРЕЛ или ЫММ температура окружающей среды. 5-хлор 2-(2-хлорпиридин-4ил)пиридо[3,4-0]пиримидин-4-ил амин производных общей формулы [0-007] участвовали в реакции по типу Бухвальда с использованием соответствующего амина, общей формулы [0-005], палладиевого катализатора, такого как Рб(бЬа)₂ или Рб(ОАс)₂, лиганды, такой как ксантофос и основания, такого как №О1Ви или Сз₂СО₃ в полярном растворителе, таком как диоксан или сочетании диоксана и ЭМА при высокой температуре ейЬег при помощи термического нагрева или с использованием микроволнового реактора. 5-Хлор 2-аминопиридил замещенных 2-(2-аминопиридин-4-ил)пиридо[3,4-0]пиримидин-4-ил амин производных общей формулы [0-008]. Проводили реакцию по типу 8и2и1<1, используя подходящую борную кислоту, или борный эфир, общей формулы [0-009], палладиевого катализатора, такого как РН(РРЬ₃)₄ или Рб(РРЬ₃)₂С1₂, основания, такого как Ρΐ₃Ν, КОН, Ыа₂СО₃ или №ОН в полярном растворителе, таком как ЕЮН, ТГФ, ОМА или диоксан при высокой температуре при помощи термического нагрева или с использованием микроволнового реактора. После завершения реакции, обычно жидкостножидкостной экстракцией, или очисткой при помощи кислотно-ионного обмена захват-освобождение, промежуточные соединения очищали колоночной хроматографией, и Ν-Вос производные освобождали от защитных групп в кислотных условиях с сильной кислотой, такой как ТФК, НС1 в растворителе, таком как ЭСМ, ОСЕ или 1,4-диоксан или при помощи захвата и высвобождения смолы сульфоновой кислоты, такой как толуолсульфоновая кислота на полимерной подложке и сырой реакционный продукт очищали хроматографией с нормальной фазой или препаративной ВЭЖХ с обратной фазой.

Синтез [4-(5-циклопропил-4-пиперазин-1-илпиридо[3,4-0]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил]-(2фторфенил)амина [263].

трет-Бутиловый эфир 4-{5-хлор-2-[2-(2-фторфениламино)пиридин-4-ил]пиридо[3,4-0]пиримидин-4ил}пиперазин-1-карбоновой кислоты [В010].

- 109 030253

Смесь трет-бутилового эфира 4-[5-хлор-2-(2-хлорпиридин-4-ил)пиридо[3,4-б]пиримидин-4ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты [В009] (3 г, 6,48 ммоль), 2-фторанилина (654 мкл, 6,48 ммл), Ρά^Ας^ (79 мг, 0,324 ммоль), ксантофоса (375 мг, 0,648 ммоль), карбоната цезия (4,11 г, 12,6 ммоль) и безводного диоксана (20 мл) нагревали при 90 в течение ночи. Растворитель упаривали при пониженном давлении и остаток очищали флэш-хроматографией на колонке (18СО, 120 г 8Ю₂ картридж 100% циклогексан до 70% циклогексан: 30% этилацетата градиент) с получением указанного в заголовке соединения [В010] в виде желтого твердого вещества (1,2 г, 52% выход).

Способ ЖХ-МС: 5, ВУ: 4,19 мин, М1 516,57 [М+Н].

трет-Бутиловый эфир 4- {5-циклопропил-2-[2-(2-фторфениламино)пиридин-4-ил]пиридо[3,4б]пиримидин-4-ил}пиперазин-1-карбоновой кислоты [В011].

Смесь трет-бутилового эфира 4-{5-хлор-2-[2-(2-фторфениламино)пиридин-4-ил]пиридо[3,4б]пиримидин-4-ил}пиперазин-1-карбоновой кислоты [В010] (1,8 г, 3,36 ммоль), Рб(бррГ)С1₂-СН₂С1₂ (137 мг, 0,168 ммоль), К₃РО₄ (2,14 г, 10,075 ммоль), циклопропил борной кислоты (578 мг, 6,72 ммоль) и безводного диоксана (30 мл) плюс несколько капель ЭМ/Х добавляли в сосуд для микроволнового излучения. Растворитель упаривали при пониженном давлении и остаток очищали флэш-хроматографией на колонке (18СО, 40 г 8Ю₂ картридж 100% циклогексан до 70% циклогексан: 30% Этилацетата градиент) с получением указанного в заголовке соединения [В011] в виде желтого твердого вещества (950 мг, 52% выход).

Способ ЖХ-МС: 5, ВУ: 4,72 мин, М1 542 [М+Н].

[4-(5-Циклопропил-4-пиперазин-1-илпиридо[3,4-б]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил]-(2фторфенил)амин [263].

Смесь трет-бутилового эфира 4-{5-циклопропил-2-[2-(2-фторфениламино)пиридин-4ил]пиридо[3,4-б]пиримидин-4-ил}пиперазин-1-карбоновой кислоты [В011] (300 мг, 0,554 ммоль) в 4н. НС1, в диоксане (1,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель упаривали при пониженном давлении и остаток очищали при помощи колоночной флэш-хроматографии с обратной фазой (18СО, 24 г 8Ю₂ картридж, 100% Н₂О:0,1% муравьиной кислоты до 20% Н₂О:0,1% муравьиной кислоты: 80% МеОН: 0,1% муравьиной кислоты градиент). Остаток разбавляли МеОН (5 мл) и выливали на 1 г 8СX-2 картридж и промывали ЭСМ и МеОН, перед этим элюируя раствором 2н. \Н₃"\1еОН, который упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения [263] в виде желтого твердого вещества (110 мг, 45% выход).

Способ ЖХ-МС: 1, ВУ: 4,03 мин, М1 442 [М+Н].

¹Н ЯМР (500 МГц, ЭМ8О-б₆): 8,95 (1Н, с), 8,27 (1Н, д), 8,21 (1Н, м), 8,08 (1Н, с), 8,03 (1Н.с), 7,707,69 (1Н, дд), 7,23 (1Н, м), 7,14 (1Н, м), 1,24 (2Н, м), 1,02-1,01 (2Н, м).

- 110 030253

Следующие схеме [В3].

соединения были синтезированы в соответствие с общим синтезом, показанным на

Пр

264

265

266

267

268

Амин

°τΥ

С:

ТУ

о

°τΥ

о

Ту

^Н2^М

Анилин

н₂м^

Анализ	Название
ЖХ-МС	ЯМР
Способ	5: ВУ:	(1Н,	500	МГц,	бб-бтзо)	[4-(5-Циклопропил-4-
3,01 мин, МИ:	8,95	(1Н,	, с) ,	8,14 (1Н,	пиперазин-1-илпиридо[3,4-
460	[М+Н]	д),	8,08	(1Н,	с), 7,79	б]-пиримидин-2-
		(1Н,	с) ,	7, 64	(1Н, д),	ил)пиридин-2-ил]-(2,6-
		7,26	(1Н,	, м) ,	7,15 (2Н,	дифторфенил)амин
		м) ,	3, 68	(4Н,	шир . с) ,
		2,83	(4Н(	- с) ,	2,61 (1Н,
		м) ,	1,23	(2Н,	м) , 1,02
		(2Н,	м)
Способ	5: ВУ:	(1Н,	500	МГц,	бб-бтзо)	2 - [4 - (5-Циклопропил-4-
2,62 мин, МИ:	10,39 (1Н, с),	9,05 (1Н,	пиперазин-1-илпиридо[3,4-
450	[М+Н]	с) ,	8,36	(1Н,	с) , 8,48	б]-пиримидин-2-
		(2Н,	дд),	, 8,35 (1Н, с),	ил)пиридин-2-иламино]-
		7,91	(1Н,	- д),	7,31 (1Н,	изоникотинонитрил
		д),	3, 91	(4Н,	с), 3,33
		(4Н,	с) ,	2, 67	' (1Н, с),
		1,24	-1,2С	> (2Н,	м), 1,07-
		1, 09	(2Н,	м) .
Способ	5: ВУ:	(1Н,	500	МГц,	бб-бтзо)	[4 - (5-Циклопропил-4-
2,60 мин, МИ:	9, 04	(1Н,	с) ,	9,00 (1Н,	пиперазин-1-илпиридо[3,4-
478	[М+Н]	О ,	8,21	(1Н,	Д), 8,13	б]-пиримидин-2-
		(1Н,	с) ,	7, 88	(1Н, с),	ил)пиридин-2-ил]—(2,3,6—
		7,72	(1Н,	дд),	7,32 (1Н,	трифторфенил)амин
		м) ,	7,20	(1Н,	м) , 3,76
		(4Н,	с) ,	3, 02	(4Н, с),
		2, 63	(1Н,	м) ,	1,25 (2Н,
		м) ,	1,05	(2Н,	м)
Способ	5: ВУ:	(1Н,	300	МГц,	бб-бтзо)	[4- (5-Циклопропил-4-
9,34 мин, МИ:	9, 80	(1Н,	с) ,	8,99 (1Н,	пиперазин-1-илпиридо[3,4-
439	[М+Н]	с) ,	8,78	(1Н,	с), 8,38	б]-пиримидин-2-
		(1Н,	д),	8, 10	' (2Н, м),	ил)пиридин-2-ил] - (4 -
		7,79	(1Н,	д),	7,66 (1Н,	метилпиридин-2-ил)амин
		с) ,	6, 74	(1Н,	Д), 3,73
		(4Н,	Ьз) ,	, 2,92 (4Н, с),
		2, 63	(1Н,	, м) ,	2,29 (ЗН,
		с) ,	1,27	(2Н,	м) , 1,04
		(2Н,	м)
Способ	5: ВУ:	(1Н,	500	МГц,	бб-бтзо)	{4-[5-Циклопропил-4-(3-
4,80 мин, МИ:	10,19 (1Н, с),	9,02 (1Н,	трифторметилпиперазин-1-
511	[М+Н]	с) ,	8,72	(1Н,	с), 8,43	ил)пиридо[3,4-6]-

- 111 030253

269

270

271

ТА О

°т%

о

Ύ°Υ

О

V

Юр

	(1Н,	д),	7,86 (2Н,	м) ,	пиримидин-2-ил]пиридин-2-
	7,74	(1Н,	д) , 7,62-	7,53	ил}-(б-фторпиридин-2-
	(1Н,	м) ,	6,60 (1Н,	дд),	ил)амин
	4,05	(1Н,	м) , 3,61	(2Н,
	м) ,	3, 05	(4Н, с),	2, 63
	(1Н,	т) ,	1,29 (2Н,	м) ,
	1,08	(2Н,	м)
Способ 5: ВУ:	(1Н,	500 МГц, бб-бтзо)	[4-(5-Циклопропил-4-
3,21 мин, МИ:	10,39 (с,	1Н) , 9,08	(с,	пиперазин-1-илпиридо[3,4-
493 [М+Н]	1Н) ,	8,73	(с, 1Н) ,	8,53	б]-пиримидин-2-
	(д,	1Н) ,	8,47 (д,	1Н) ,	ил)пиридин-2-ил]-(4-
	8,33	(с,	1Н) , 8,19	(с,	трифторметилпиридин-2-
	1Н) ,	7,90	(Д, 1Н) ,	7,23	ил)амин
	(д,	1Н) ,	3,93 (с,	4Н) ,
	3,32	(с,	4Н) , 2,69	(м,
	1Н),	1,27	(м, 2Н), 1	,078
	(м,	2Н)
Способ 5: ВУ:	(1Н,	500 МГц, бб-бтзо)	[4-(5-Циклопропил-4-
5,71 мин, МИ:	10,11 (с,	1Н) , 9,06	(с,	пиперазин-1-илпиридо[3,4-
493 [М+Н]	1Н),	8,96	(Д, 1Н) ,	8, 62	б]-пиримидин-2-
	(дд,	1Н) ,	8,46 (д,	1Н) ,	ил)пиридин-2-ил]- (6-
	8,18	(с,	1Н), 8,05	(с,	трифторметилпиридин-3-
	1Н) ,	7,87	(ДД, 1Н),	7,82	ил)амин
	(д,	1Н) ,	3,85 (с,	4Н) ,
	3,28	(с,	4Н) , 2,68	(м,
	1Н) ,	1,27	(м, 2Н) ,	1,08
	(м,	2Н)
Способ 5: ВУ:	(1Н,	500 МГц, бб-бтзо)	[4-(5-Циклопропил-4-
5,25 мин, МИ:	9, 99	(1Н,	с), 9,07	(1Н,	пиперазин-1-илпиридо[3,4-
443 [М+Н]	с) ,	8,71	(1Н, с).	8,4 0	61-пиримидин-2-
	(1Н,	д),	8,27 (1Н,	д),	ил)пиридин-2-ил]-(5-
	8,18	(1Н,	с), 7,94	(1Н,	фторпиридин-2-ил)амин
	ДД) ,	7,83	(1Н, дд),	7, 68
	(1Н,	м) ,	3,93 (4Н,	с) ,
	3,27	(4Н,	с), 2,70	(1Н,
	м) ,	1,26	(2Н, м) ,	1,07
	(2Н,	м)

Общий синтез 5-циклопропил замещенных 2-амино пиридил замещенных 2-(2-аминопиридин-4ил)пиридо[3,4-д]пиримидин-4-ил амин производных общей формулы [О-012].

Схема В4

5-Циклопропил 2-(2-хлорпиридин-4-ил)пиридо[3,4-д]пиримидин-4-ил амин производные общей формулы [О-011] получали при помощи реакции 5-циклопропило 2-(2-хлорпиридин-4-ил) пиридо [3,4д]пиримидин-4-ол производной общей формулы [О-010] с 2,4,6-триизопропилбензолсульфонилхлоридом в полярном апротонном растворителе, таком как РМА, РМР, NМР с третичным алкиламиновым основанием, таким как Εΐ₃Ν, РШЕА или NММ и каталитическим количеством РМАР. Затем промежуточный эфир 6,7-замещенных-(2,4,6-триизопропилбензолсульфоновая кислота)-2-(2-хлорпиридин-4ил)пиридо[3,4-д]пиримидин-4-ила реагировал с основной или вторичной аминопроизводной, общей

- 112 030253

формулы [0-004], в полярном апротонном растворителе, таком как ЭМА, ЭМР, ЫМР в присутствии третичного аминного основания, такого как ЕР₃Ы, РИРРА или ЫММ при температуре окружающей среды. 5Циклопропил 2-(2-хлорпиридин-4-ил)пиридо[3,4-б]пиримидин-4-ил амин производные общей формулы [0-011] участвовали в реакции по типу Бухвальда с использованием соответствующего амина, общей формулы [0-005], палладиевого катализатора, такого как Рб(дЬа)₂ или Рб(ОАс)₂, лиганды, такой как ксантофос и основания, такого как ЫаОРВи или Сз₂СО₃ в полярном растворителе, таком как диоксан или сочетании диоксана и ОМА при высокой температуре, либо при помощи термического нагрева, или с использованием микроволнового реактора. После завершения реакции, обычно жидкостно-жидкостной экстракцией, или очисткой при помощи кислотно-ионного обмена захват-освобождение, промежуточные соединения очищали колоночной хроматографией, и Ы-Вос производные освобождали от защитных групп в кислотных условиях с сильной кислотой, такой как ТФК, НС1 в растворителе, таком как ОСМ, ОСЕ или 1,4-диоксан, или при помощи захвата и высвобождения смолы сульфоновой кислоты, такой как толуолсульфоновая кислота на полимерной подложке, и сырой реакционный продукт очищали хроматографией с нормальной фазой, или препаративной ВЭЖХ с обратной фазой.

Синтез [4-(5-циклопропил-4-пиперазин-1-илпиридо[3,4-д]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил]-(4,5диметил-оксазол-2-ил)амина [272].

Синтез трет-бутилового эфира 3-бром-5-фтор-изоникотиновой кислоты [В012].

В раствор РВА (2 М, 72 мл, 144 ммоль) в ТГФ (100 мл), охлажденный приблизительно до -70°С, по каплям добавляли, при помощи канюли, раствор 3-бром-5-фторпиридина (21,12 г, 120 ммоль) в безводном ТГФ (50 мл), предварительно охлажденному до -70°С. Скорость добавления контроллировали так, чтобы внутренняя температура не поднималась выше -65°С. Темный красно-коричневый раствор перемешивали в течение 1 ч. Ди-трет-бутилдикарбонат (52,4 г, 240 ммоль) в ТГФ (50 мл) охлаждали до -10°С в метанол/ледяной бане, затем по каплям добавляли, при помощи канюли, к темному краснокоричневому раствору. Смесь перемешивали в течение 2 ч, затем оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение следующего 1 ч. Медленно добавляли насыщенный водный хлорид аммония (100 мл), а затем воду (200 мл) и ЕЮАс (200 мл), и смесь энергично перемешивали в течение 45 мин. Смесь перемещали в разделительную воронку, и слои разделяли. Водный слой экстрагировали ЕЮАс (200 мл). Слои ТГФ и ЕЮАс объединяли, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали. Востановленое темное красно-коричневое масло очищали колоночной хроматографией (Циклогексан/АсОЕР: 1/0 до 97/3). Фракции, содержащие целевое вещество, концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения [В012] в виде бледно-желтого масла (14 г, 85%).

Способ ЖХ-МС: 1, ВУ: 5,44 мин, МИ: 277 [М+Н].

¹Н ЯМР (300 МГц, Е>М8О-06): 8,56 (с, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 1,62 (с, 9Н).

Синтез трет-бутилового эфира 3-циклопропил-5-фтор-изоникотиновой кислоты [В013].

Раствор, содержащий трет-бутиловый эфир 3-бром-5-фтор-изоникотиновой кислоты [В012] (5,52 г,

20 ммоль), трехосновной фосфат калия (12,74 г, 60 ммоль) и циклопропил борную кислоту (2,58 г, 30 ммоль), в безводном диоксане (100 мл) подвергали воздействию вакуум/аргон из баллона (три раза). Добавляли аддукт дихлорметан дихлор[1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П) (0,408 г, 0,5 ммоль), и реакционную смесь нагревали до 96°С в течение ночи под избыточным давлением азота. Смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через слой силикагеля 200гр и промывали ЕЮАс (1Р). Фильтрат концентрировали в вакууме и сырье очищали колоночной хроматографией (Циклогексан/АсОЕР: 98:2 до 96:4). Объединенные фракции концентрировали при пониженном давлении, с получением указанного в заголовке соединения [В013], в виде бесцветного масла (3,42 г, 72%).

Способ ЖХ-МС: 1, ВУ: 5,36 мин, МИ: 238 [М+Н].

- 113 030253

Синтез 3-циклопропил-5-фтор-изоникотиновой кислоты [В014].

В сосуде для микроволнового излучения трет-бутиловый эфир 3-циклопропил-5-фторизоникотиновую кислоту [В013] (1,186 г, 5 ммоль) растворяли в безводном метаноле, а затем нагревали в микроволновой печи при 140°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения [В014] 0,84 г (92%) в виде белого, кристаллического твердого вещества.

Способ ЖХ-МС: 1, ВУ: 1,51 мин, МИ: 182 [М+Н].

Синтез 2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-циклопропилпиридо[3,4-й]пиримидин-4-ола [В015].

Смесь 3-циклопропил-5-фтор-изоникотиновой кислоты [В014] (5 г, 27,6 ммоль) и НАТи (10,5 г, 82,86 ммоль) перемешивали в ОМР (35 мл) и добавляли О1РЕЛ (14,5 мл, 82,86 ммоль). Смесь оставляли с перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч, затем одной порцией добавляли гидрохлорид 2-хлор-изоникотиномида (5,3 г, 27,52 ммоль) и смесь оставляли с перемешиванием при комнатной температуре в течение 18 ч. Сырую реакционную смесь выливали в воду (180 мл) и оставляли с перемешиванием в течение 2 ч, и затем бежевое твердое вещество собирали фильтрацией, промывали водой и сушили в вакуумной печи с получением ^[(2-хлорпиридин-4-ил)иминометил]-3-циклопропил-5-фторизоникотинамида (6,60 г, 75% выход), которое использовали в следующей стадии без дальнейшей очистки. Способ ЖХ-МС: 1, ВУ: 3,45 мин, МИ: 319 [М+Н].

¹Н ЯМР (300 МГц, ОМШО-сР): 10,25 (с, шир., 1Н), 9,92 (с, шир., 1Н), 8,59 (д, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,92 (дд, 1Н), 2,01 (м, 1Н), 0,98 (м, 2Н), 0,85 (м, 2Н).

Смесь ^[(2-хлорпиридин-4-ил)иминометил]-3-циклопропил-5-фтор-изоникотинамида (6,60 г, 20,70 ммоль) и С§₂СО₃ (6,7 г, 20,7 ммоль) и ОМА (90 мл) нагревали при 90°С в течение ночи. Реакционную смесь выливали в смесь лед/вода (100 мл), затем подкисляли по каплям добавляя ледяную уксусную кислоту, и смесь оставляли с перемешиванием при 0°С в течение 1 ч. Бежевый осадок собирали фильтрацией и промывали водой, затем сушили в вакуумной печи с получением указанного в заголовке соединения [В015] (4,8 г, 78% выход).

Способ ЖХ-МС: 1, ВУ: 3,90 мин, МИ: 299 [М+Н].

¹Н ЯМР (300 МГц, ПМ8О-06): 12,92 (с, 1Н), 8,88 (с, 1Н), 8,66 (д, 1Н), 8,25 (дд, 2Н), 8,16 (дд, 1Н), 3,39 (м, 1Н), 1,11 (м, 2Н), 0,94 (м, 2Н).

трет-Бутиловый эфир 4-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-циклопропилпиридо[3,4-й]пиримидин-4ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты [В016].

Смесь 2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-циклопропилпиридо[3,4-й]пиримидин-4-ола [В015] (280 мг, 0,937 ммоль), безводного ОМР (9 мл), триэтиламина (0,390 мл, 2,81 ммоль) и ОМАР (115 мг, 0,937 ммоль) обрабатывали ультразвуком в течение 10 мин, затем перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Добавляли 2,4,6-триизопропилбензолсульфонилхлорид (340 мг, 1,12 ммоль) и смесь обрабатывали ультразвуком в течение 5 мин, затем оставляли с перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 ч. В течение этого времени вещество проникало в раствор с формированием вязкого раствора.

- 114 030253

Добавляли 1-Вос-пиперазин (190 мг, 1,03 ммоль), и реакционную смесь оставляли с перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель упаривали при пониженном давлении и остаток очищали флэш-хроматографией на колонке (8Р1, 20 г 8Ю₂ картридж 100% ^СΜ до 95% ^СΜ: 5% ΜеΟН градиент) с получением указанного в заголовке соединения [В016] в виде желтого твердого вещества (276 мг, 63% выход).

Способ ЖХ-МС: 5, ВУ: 5,16 мин, МИ: 467 [М+Н].

’Н ЯМР (500 МГц, ^Μ8Ο-а₆): 9,02 (’Н, с), 8,61 (’Н, дд), 8,34 (2Н, м), 8,15 (’Н, с), 3,68-3,83 (4Н, очень широкий с), 3,51 (4Н, шир. с), 2,59 (’Н, м), 1,24 (2Н, м), 1,16 (2Н, м).

трет-Бутиловый эфир 4-{5-циклопропил-2-[2-(4,5-диметил-оксазол-2-иламино)пиридин-4ил]пиридо[3,4-а]пиримидин-4-ил}пиперазин-1-карбоновой кислоты [В017].

Смесь трет-бутилового эфира 4-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-циклопропилпиридо[3,4-а]пиримидин-4ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты [В016] (280 мг, 0,591 ммоль), 4,5-диметил-оксазол-2-иламина (132 мг, 1,18 ммл), Ра(ОАс)₂ (7 мг, 0,030 ммоль), ксантофоса (35 мг, 0,060 ммоль), карбоната цезия (384 мг, 1,18 ммоль) и безводного диоксана (1,5 мл) нагревали при 90°С в течение ночи. Растворитель упаривали при пониженном давлении и остаток очищали флэш-хроматографией на колонке (8Р1, 20 г 8|О₂ картридж 100% 1)С\1 до 96% ^СΜ: 4% ΜеΟН градиент) с получением указанного в заголовке соединения [В017] в виде бежевого твердого вещества (61 мг, 19% выход).

Способ ЖХ-МС: 5, ВУ: 4,07 мин, МИ: 543 [М+Н].

[4-(5-Циклопропил-4-пиперазин-1-илпиридо[3,4-а]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил]-(4,5-диметилоксазол-2-ил)амин [272].

Смесь трет-бутилового эфира 4-{5-циклопропил-2-[2-(4,5-диметил-оксазол-2-иламино)пиридин-4ил]пиридо[3,4-а]пиримидин-4-ил}пиперазин-1-карбоновой кислоты [В017] (60 мг, 0,112 ммоль) в 4н. НС1, в диоксане (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения растворитель упаривали при пониженном давлении и остаток разбавляли ΜеΟН (5 мл) и выливали на 8СХ-2 картридж 1г, и промывали 1)С\-1 и ΜеΟН, перед этим элюируя раствором 2н. ХНгМеОН, который упаривали при пониженном давлении. Затем остаток очищали флэш-хроматографией на колонке (8Р1, 10 г 8Ю₂ картридж 100% ^СΜ до 90% ^СΜ: 10% ΜеΟН градиент) с получением указанного в заголовке соединения [272] в виде желтого твердого вещества (22 мг, 44% выход).

Способ ЖХ-МС: 5, ВУ: 2,70 мин, МИ: 443 [М+Н].

’Н ЯМР (500 МГц, ^Μ8Ο-а₆): 10,61 (’Н, с), 9,17 (’Н, с), 9,05 (’Н, с), 8,38 (’Н, д), 8,16 (’Н, с), 7,87 (’Н, д), 3,94 (’Н, с, шир), 3,26 (4Н, м, шир), 2,69 (2Н, м), 2,19 (3Н, с), 2,04 (3Н, с), 1,25-1,22 (3Н, м), 1,061,05 (2Н, м).

Следующие соединения были синтезированы в соответствие с общим синтезом, показанным на схеме [В4].

- 115 030253

Пр	Амин	Анилин	Анализ	Название
ЖХ	-МС	ЯМР
273	А		А	Способ	5: ВУ:	(1Н,	500 МГц, 46	-4шзо)	{4-[5-Циклопропил-4-((3)-
	Н21\г	А	1,91 мин, МИ:	8,98	(1Н,	с) ,	8,93 (1Н,	3-циклопропилпиперазин-1-
	N Н			416,17	[М+Н]	с) ,	8,32	(1Н,	Д), 8,13	ил)пиридо[3,4-4]-
						(1Н,	с) ,	7,92	(1Н, с),	пиримидин-2-ил]пиридин-2-
						7,71-	-7, 67	(ЗН,	м), 7,29	ил}фениламин
						(2Н,	т) ,	6, 93	(1Н, т),
						4,28	(1Н,	д),	4,16 (1Н,
						д),	3,28	(1Н,	т), 3,05
						(1Н,	дд),	2,78	(1Н, т),
						2, 63	(1Н,	м) ,	2,17 (1Н,
						м) ,	1,25	(2Н,	м) , 1,02-
						0, 95	(2Н,	м) ,	0,77 (1Н,
						м) ,	0,43	(2Н, дд), 0,29-
						0,25	(2Н,	м)
274	ОН	р		Способ	5: ВУ:	(1Н,	500 МГц, 46	-4шзо)	1-{5-Циклопропил-2-[2-(2-
	т	ч
	А	у	А	4,93 мин, МИ:	8,97	(1Н,	с) ,	8,95 (1Н,	фторфениламино)пиридин-4-
	ι \	η2ν
	н			457	[М+Н]	с) ,	8,26	(1Н,	Д), 8,20	ил]пиридо[3,4-4]-
						(1Н,	т) ,	8,08	(1Н, с),	пиримидин-4-ил}пиперидин-
						8,04	(1Н,	с) ,	7,70 (1Н,	4-ол
						дд),	7,22	(1Н,	ДД), 7,14
						(1Н,	т) ,	7,00	(1Н, м) ,
						4,07	(2Н,	м, к	[Ир. ) 3,78
						(1Н,	м,	шир. )	3,54-3,40
						(2Н,	М, I	лир. )	3,15 (1Н,
						д),	2,59	(1Н,	м, шир.)
						1,86	(2Н,	д, шир.) , 1,25
						(2Н,	Д, к	[ир. ) ,	1,02 (2Н,
						м, шир.).
275	У	I	А	Способ	5: ВУ:	(1Н,	400	МГц,	46-4шзо	{4-[5-Циклопропил-4-((3)-
	о А о	Η2ΙΨ	и	3,24 мин, МИ:	90°С)	8,9	8 (1Н,	с), 8,91	З-изопропилпиперазин-1-
	(А			466	[М+Н]	(1Н,	с) ,	8,31	(1Н, д),	ил)пиридо[3,4-4]-
	н					8,12	(1Н,	с) ,	7,92 (1Н,	пиримидин-2-ил]пиридин-2-
						с) ,	7,71-	-7, 68	(ЗН, м),	ил}фениламин
						7,29	(2Н,	т) ,	6,93 (1Н,
						т) ,	4,31	(1Н,	Д), 4,20
						(1Н,	Д) ,	3,70	(1Н, с,
						шир. )	, 3,29 (1Н,	. т), 3,22
						(2Н,	с) ,	3, 05	(1Н, дд),
						2,81	(1Н,	т) ,	2, 68-1,63
						(1Н,	м) ,	1, 65	(1Н, м) ,
						1,27-	-1,25	(2Н,	м) , 1,03
						(1Н,	м) , С	), 96 (6	Н, дд)

- 116 030253

276	Η А .Ν.	Α		Способ 5: ВУ:	(1Н,	400МГц,	66-бтзо,	{4-[5-Циклопропил-4-((3)-
	σ	Λ η2ν		2,48 мин, МИ:	90°С)	8,97 (1Н,	с) ,	8,53	3-циклопропилпиперазин-1-
	Η			482,25 [М+Н]	(1Н,	с) ,	8,29	(1Н,	дд),	ил)пиридо[3,4-6]-
					8, 13	(1Н,	с) ,	8, 07	(1Н,	пиримидин-2-ил]пиридин-2-
					тд) ,	7,91	) (1Н,	с) ,	7,71	ил}-(2-фторфенил)амин
					(1Н,	дд),	7,23	(1Н,	дд),
					7,21-	7,14	(1Н,	м) ,	7 ,07-
					7,04	(1Н,	м) ,	4,28	(1Н,
					д),	4,14	(1Н,	д),	3,27
					(1Н,	т) ,	3,22	(1Н,	с) ,
					3, 04	(1Н,	м) ,	2,77	(1Н,
					т) ,	2, 62	(1Н,	м) ,	2,16
					(1Н,	т) ,	1,24	(1Н,	м) ,
					1,02-	0, 95	(2Н,	м) ,	0,78
					(1Н,	м) ,	0,42	(2Н,	дд),
					0,29-	0,24	(2Н, м)
277	Α		Ρ	Способ 5: ВУ:	(1Н,	400	МГц,	66-	бтзо,	{4-[5-Циклопропил-4-((3)-
	Ν ||		3,20 мин, МИ:	90°С)	9,75 (1Н,	с) ,	8,99	3-циклопропилпиперазин-1-
	Η	Η2Ι\Γ		483 [М+Н]	(1Н,	с) ,	8, 69	(1Н,	с) ,	ил)пиридо[3,4-6]-
					8,41	(1Н,	д),	8,14	(1Н,	пиримидин-2-ил]пиридин-2-
					с) ,	7,86	(1Н,	дд),	7,82	ил}-(б-фторпиридин-2-
					(1Н,	кв	д),	7,70	(1Н,	ил)амин
					дд),	б, 55	(1Н,	дд),	4,29
					(1Н,	д),	4,20	(1Н,	д),
					3,30	(1Н,	т) ,	3, 09	-3, 05
					(1Н,	м) ,	2,80	(1Н,	τ) ,
					2, 68-	2, 63	(1Н,	м) ,	2,16
					(1Н,	т) ,	1,26-	1,24	(2Н,
					м) ,	1,03	-0, 95	(2Н,	м) ,
					0, 81-	0,75	(1Н,	м) ,	0,42-
					0,40	(2Н,	, м) ,	0,28	-0,24
					(2Н,	м)
278	,, Ρ Ρ			Способ 5: ВУ:	(1Н,	500МГц, 66-	бтзо)		(4-{5-Циклопропил-4-[3-
	Μ V		Ά
	г Ά	Λ		5,65 мин, МИ:	9, 52	(1Н,	с, шир. ) ,	9, 18	(1,1-дифтор-
	υ Η	η2ν^	488 [М+Н]	(1Н,	с, шир.),	8,51	(1Н,	этил)пиперазин-1-
				с) ,	8,30	(1Н,	с) ,	8,09	ил]пиридо[3,4-6]-
					(1Н,	с) ,	7,94	(2Н	, Д,	пиримидин-2-ил}пиридин-2-
					шир. )	, 7,	86 (1Н,	, с) ,	7,46	ил)фениламин
					(2Н,	м,	шир. )	7,09	(1Н,
					т, шир.),	, 4,27	(2Н	, м,
					шир. )	3,34 (2Н,	м,	шир. )
					3, 09	(2Н,	м, шир.)	2,82
					(1Н,	м,	шир. )	1,88	-1,81
					(ЗН,	м,	шир. )	1,48	(1Н,

- 117 030253

				с, шир.), 1,38 (ЗН, м, шир.) 1,24-1,19 (2Н, м, шир. )
279	°тх υ Η	,.Ό	Способ 5: ВУ: 5,48 мин, МИ: 424 [М+Н]	(1Н, 500 МГц, бб-бшзо) 9,10 (1Н, с), 8,35 (1Н, д), 8,04 (1Н, с), 8,00 (1Н, с), 7,79 (1Н, д), 7,44 (2Н, д), 7,36 (2Н, т), 7,06 (1Н, т), 6,77 (1Н, с), 3,76 (4Н, м, шир.) 3,01 (4Н, м) , 2,68 (1Н, м) , 1,26 (2Н, м) , 0,99 (2Н, м)	[4-(5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4ά] -пиримидин-2ил)пиридин-2-ил]фениламин
280	Η Η	,,-Ο	Способ 5: ВУ: 3,26 мин, МИ: 463 [М+Н]	(1Н, 500 МГц, бб-бшзо) 9,28 (1Н, с), 8,98 (1Н, с), 8,31 (1Н, д), 8,11 (1Н, с), 7,91 (1Н, с), 7,75 (2Н, д), 7,69 (1Н, д), 7,27 (1Н, т), 6,89 (1Н, т), 4,12 (2Н, м, шир.) 3,2 0 (1Н, м, шир.) 2,94 (ЗН, м, шир.) 2,71	{ (3)-4-[5-Циклопропил-2(2-фениламино-пиридин-4ил)пиридо[3,4-ά]пиримидин-4-ил]пиперазин2-ил}ацетонитрил
				(4Н, м, шир.) 1,25 (2Н, м, шир.) 1,03 (2Н, м, шир. )

Синтез циклопентил[4-(5-циклопропил-4-пиперазин-1-илпиридо[3,4-а]пиримидин-2-ил)пиридин-2ил] амина [281].

трет-Бутиловый эфир 4-[2-(2-циклопентиламинопиридин-4-ил)-5-циклопропилпиридо[3,4а]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты [В018].

Смесь трет-бутилового эфира 4-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-циклопропилпиридо[3,4-а]пиримидин-4ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты [В016] [получали в соответствие с общим синтезом, показанным на схеме В4] (170 мг, 0,364 ммоль), циклопентиламина (73 мкл, 0,728 ммоль), Ра(1-Ви₃Р)₂ (38 мг, 0,073 ммоль), трет-бутоксида натрия (54 мг, 0,546 ммоль) и безводного диоксана (2 мл) нагревали при 110°С в течение ночи. Растворитель упаривали при пониженном давлении и остаток очищали флэшхроматографией на колонке (8Р1, 20 г 8Ю₂ картридж 100% ^СΜ до 96% ^СΜ: 4% ΜеΟН градиент) с получением указанного в заголовке соединения [В018] в виде желтого твердого вещества (92 мг, 48% выход).

ЖХ-МС: способ: 5, ВУ: 4,19 мин, ΜΙ 516,57 [М+Н].

- 118 030253

Циклопентил[4-(5-циклопропил-4-пиперазин-1-илпиридо[3,4-4]пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]амин [281].

Смесь трет-бутилового эфира 4-[2-(2-циклопентиламинопиридин-4-ил)-5-циклопропилпиридо[3,44]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты [В018] (90 мг, 0,178 ммоль) в 4н. НС1 в диоксане (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель упаривали при пониженном давлении и остаток разбавляли МеОН (5 мл), и выливали на 8СХ-2 картридж 1 гр, и промывали ОСМ и МеОН, перед этим элюируя раствором 2н. ЫН₃/МеОН, который упаривали при пониженном давлении. Затем остаток очищали флэш-хроматографией на колонке (8Р1, 10 г 8ΐΟ₂ картридж 100% ОСМ до 95% ОСМ:5% МеОН градиент) с получением указанного в заголовке соединения [281] в виде желтого твердого вещества, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (26 мг, 37% выход).

ЖХ-МС: способ: 5, ВУ: 2,22 мин, ΜI 416,25 [М+Н].

¹Н ЯМР (500 МГц, ВМ8О-06): 8,95 (1Н, с), 8,10 (2Н, д), 8,08 (1Н, с), 7,51 (1Н, с), 7,38 (1Н, дд), 6,75 (1Н, д), 4,17 (1Н, м), 3,84-3,65 (4Н, м), 3,11 (4Н, м), 2,91 (1Н, м), 2,62 (2Н, м), 1,98-1,92 (2Н, м), 1,69 (2Н, м), 1,55 (2Н, м), 1,46 (2Н, м), 1,24-1,22 (2Н, м), 1,03 (2Н, м).

Следующие соединения были синтезированы в соответствие с общим синтезом, показанным на

схеме	[В4].
Пр	Амин 1	Амин 2	Анализ	Название
			ЖХ-МС	ЯМР
282	°т°г Л		Способ 5:	(1Н,	500 МГц, 66-бтзо)			Циклогексил-[4-(5-
	Ό	ВУ: 2,43	8,93	(1Н	с) , 8,07	(1Н,	д),	циклопропил-4-пиперазин-
	А н		мин, МИ:	8,06	(1Н	с), 7,50	(1Н,	с) ,	1-илпиридо[3,4-6]-
			430,28	7,35	(1Н,	ДД), 6,63	(1Н,	д),	пиримидин-2-ил)пиридин-
			[М+Н]	3,76	-3,58	(4Н, м, шир.)	2,87	2-ил]амин
				(4Н,	м,	шир.) 2,67	(2Н,	м) ,
				1,94	(2Н,	д, шир.),	1,72	(2Н,
				ДТ,	шир. )	, 1,59 (1Н,	д, шир. ) ,
				1,37	-1,17	(7Н, м), 1,02 (2Н,	м)
283	ΎΥ А		Способ 5: ВУ: 1,93	(1Н, 8,94	500 МГц, 66-бтзо) (1Н, с), 8,10	(1Н,	д),	[4 - (5-Циклопропил-4пиперазин-1-
	н		мин, МИ:	8,07	(1Н	с) , 7,53	(1Н,	с) ,	илпиридо[3,4-6]-
			432,23	7,40	(1Н	Д), 6,77	(1Н,	д),	пиримидин-2-ил)пиридин-
			[М+Н]	4,09	-3, 97	(2Н, м) ,	3, 88-	3,86	2-ил]-(тетрагидропиран-
				(2Н,	м) ,	3,75-3,57	(4Н,	м) ,	4-ил)амин
				3,41	(2Н	τ), 3,15	(1Н,	д),
				2,93	(4Н	м) , 2,62	(1Н,	м) ,
				1,90	(2Н,	д, шир.),	1,48-	1,40
				(2Н,	м) ,	1,28-1,23	(2Н,	м) ,
				1,03	(2Н,	м)

- 119 030253

284	А н		Способ 5: ВУ: 3,75 мин, МИ: 484,21 [М+Н]	(1Н, (1Н, (1Н, (1Н, 3,71(1Н, 2,13(2Н, 1, 60(ЗН,	400 МГц, 64-МеОН 50°С) 9,01	Циклопентил-[4-[5циклопропил-4-(3 — трифторметилпиперазин-1ил)пиридо[3,4-6]пиримидин-2-ил]пиридин2-ил}амин
с) , д), дд), -3, 66 м) , -2,05 м) , -1,52 м) , 1,	8,09 (1Н, 7,59 (1Н, 4,16-4,07 (1Н, м) , 2,75-2,68 (2Н, м) , 1, 69-1, 65 (2Н, м) , 06-0, 96 (2Н	с) , 8,07 с) , 7,54 (1Н, м), 3,13-3,07 (1Н, м) , 1,82-1,76 (2Н, м) , 1,28-1,23 , м)
285	°γν Г Ί		Способ 5: ВУ: 3,05	(1Н, 8,92	500 МГц, 66-бшзо) (1Н, с), 8,05	(2Н, м),	Адамантан-1-ил-[4-(5циклопропил-4-пиперазин-
	н		мин, МИ:	7,55	(1Н,	с), 7,33	(1Н, д),	1-илпиридо[3,4-6]-
			482,25	6,36	(1Н,	с), 3,80-	3,52 (4Н,	пиримидин-2-ил)пиридин-
			[М+Н]	м) ,	2,85	(4Н, м, шир.) 2,62-	2-ил]амин
				2, 60	(1Н,	м) , 2,10	(6Н, м,
				шир.:	) 2,05	(ЗН, м, шир. ) 1,66
				(6Н,	м, шир.) 1,24-1,23 (2Н, м,
				шир.;	) 1,18·	-1,16 (1Н,	м) , 1,10-
				1, 08	(1Н, м) , 1, 03-1, 00 (2Н, м)

Пример 303. 2-Амино-Л-{4-[4-((К)-пирролидин-3-иламино)пиридо[3,4-й]пиримидин-2-ил]пиридин2-ил} бензамид.

303а) 2-(2-Хлорпиридин-4-ил)пиридо[3,4-й]пиримидин-4-ол получали из 2хлоризоникотинонитрила (0,60 г, 4,3 ммоль) и 3-аминоизоникотиновой кислоты (0,50 г, 3,6 ммоль) аналогичным способом, как в примере 1а. Продукт извлекали в виде желтовато-коричневого твердого вещества (0,479 г, 51%).

¹Н ЯМР (400 МГц, БМ8О-06, δ, ррт): 13,13 (шир.с, 1Н), 9,19 (с, 1Н), 8,74 (д, 1=4,2 Гц, 1Н), 8,66 (д, 1=5,1 Гц, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 8,15 (д, 1=5,1 Гц, 1Н), 8,02 (д, 1=4,8 Гц, 1Н).

М8=259, 261 (МН)⁺.

303Ъ) трет-Бутиловый эфир (К)-3-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)пиридо[3,4-й]пиримидин-4иламино]пирролидин-1-карбоновой кислоты получали из 2-(2-хлорпиридин-4-ил)пиридо[3,4й]пиримидин-4-ола (1,50 г, 5,80 ммоль) и трет-бутилового эфира.

(К)-3-амино-пирролидин-1-карбоновой кислоты (1,1 мл, 6,6 ммоль) аналогичным способом, как в [В016]. Продукт извлекали в виде желтой пены (2,15 г, 87%).

¹Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-а₆, δ, ррт): 9,22 (с, 1Н), 8,76 (д, 1=5,7 Гц, 1Н), 8,69 (д, 1=5,4 Гц, 1Н), 8,61 (д, 1=4,6 Гц, 1Н), 8,37-8,29 (м, 3Н), 4,94 (шир.с, 1Н), 3,88-3,71 (м, 1Н), 3,55-3,29 (м, 3Н), 2,37-2,25 (м, 1Н), 2,19-2,04 (м, 1Н), 1,46-1,39 (м, 9Н).

М8=427, 429 (МН)⁺.

303с) Пробирку загружали трет-бутиловым эфиром (К)-3-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)пиридо[3,4й]пиримидин-4-иламино]пирролидин-1-карбоновой кислоты (100,0 мг, 0,2342 ммоль), 2-аминобензамидом (35,0 мг, 0,257 ммоль), ацетатом палладия (5,0 мг, 0,022 ммоль), 4,5-бис-(ди-трет-бутилфосфанил)-9,9-диметил-9Н-ксантеном (12,0 мг, 0,0241 ммоль), карбонатом цезия (115,0 мг, 0,3530 ммоль) и 1,4-диоксаном (1 мл, 10 ммоль) в атмосфере азота. Пробирку тщательно эвакуировали и один раз продували обратным потоком азота. Пробирку герметизировали, нагревали при 100°С и перемешивали в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли дихлорметаном (10 мл), фильтровали через слой диаматовой земли и упаривали до темного полимера. К остатку добавляли трифторуксусную кислоту (0,5 мл) и дихлорметан (0,5 мл). Смесь перемешивали в течение 1 ч и летучие компоненты упаривали. Остаток очищали при помощи хроматографии с обратной фазой, применяли аппарат 0й§оп (10ж30% ацетонитрил :вода/ТФК модификатор). 2-Амино-Л-{4-[4-((К)-пирролидин-3иламино)пиридо[3,4-й]пиримидин-2-ил]пиридин-2-ил} бензамид в виде соли трифторуксусной кислоты выделяли в виде желтого лиофилизата (0,009 г, 9%).

¹Н ЯМР (400 МГц, БМ8О-Й6, δ, ррт): 9,28 (с, 1Н), 9,15 (с, 1Н), 8,88 (шир.с, 2Н), 8,75-8,70 (м, 2Н), 8,55 (д, 1=5,1 Гц, 1Н), 8,27 (д, 1=5,4 Гц, 1Н), 8,13 (д, 1=4,3 Гц, 1Н), 7,77 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,24 (т, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,80 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 6,60 (т, 1=7,2 Гц, 1Н), 4,93 (шир.с, 1Н), 3,80-3,70 (м, 1Н), 3,52-3,35 (м, 3Н), 2,53-2,40 (м, 2Н), 2,32-2,24 (м, 1Н).

М8=427 (МН)⁺.

Пример 304. 4-{4-[4-((К)-Пирролидин-3-иламино)пиридо[3,4-й]пиримидин-2-ил]пиридин-2иламино} бензамид.

4-{4-[4-((К)-Пирролидин-3-иламино)пиридо[3,4-й]пиримидин-2-ил]пиридин-2-иламино}бензамид

- 120 030253

получали из трет-бутилового эфира (К)-3-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)пиридо[3,4-й]пиримидин-4иламино]пирролидин-1-карбоновой кислоты (100,0 мг, 0,2342 ммоль) и 4-аминобензамида (35,0 мг, 0,257 ммоль) аналогичным способом, как в пример 303с. Продукт извлекали в виде соли трифторуксусной кислоты в виде желтого лиофилизата (0,008 г, 8%).

¹Н ЯМР (400 МГц, 1)\18О-й.. δ, ррт): 9,67 (с, 1Н), 9,24 (с, 1Н), 8,87 (шир.с, 2Н), 8,74-8,69 (м, 1Н), 8,40 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 8,26 (д, 1=5,7 Гц, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,84-7,74 (м, 6Н), 7,13 (шир.с, 1Н), 4,95 (шир.с, 1Н), 3,80-3,30 (м, 3Н), 2,52-2,38 (м, 2Н), 2,31-2,22 (м, 1Н).

М8=427 (МН)+.

Пример 305. 4-Лмиио-Ю-{4-[4-((К)-пирролидин-3-иламиио)пиридо[3,4-й]пиримидии-2-ил]пиридин2-ил}бензамид.

4-Лмиио-N-{4-[4-((К)-пирролидии-3-иламиио)пиридо[3,4-й]пиримидии-2-ил]пиридии-2ил}бензамид, побочный продукт примера 304, извлекали в виде соли трифторуксусной кислоты в виде оранжево-коричневого лиофилизата (0,012 г, 12%).

¹Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й₆. δ, ррт): 10,41 (с, 1Н), 9,28 (с, 1Н), 9,23 (с, 1Н), 8,87 (шир.с, 2Н), 8,758,70 (м, 2Н), 8,54-8,50 (м, 1Н), 8,27 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 8,10 (д, 1=4,8 Гц, 1Н), 7,85 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 6,61 (д, 1=7,7 Гц, 2Н), 4,95-4,88 (м, 1Н), 3,82-3,30 (м, 3Н), 2,55-2,40 (м, 2Н), 2,33-2,25 (м, 1Н).

М8=427 (МН)+.

Пример 306. {4-[(18,48)-4-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)пиридо[3,4-й]пиримидии-2ил] пиридин-2-ил } фенилами^

306а) трет-Бутиловый эфир (18,48)-5-[2-(2-хлорпиридии-4-ил)пиридо[3,4-й]пиримидии-4-ил]-2,5диазабицикло[2.2.1]гептаи-2-карбоиовой кислоты получали из 2-(2-хлорпиридии-4-ил)пиридо[3,4й|пиримидин-4-ола (250,0 мг, 0,9665 ммоль) и трет-бутилового эфира (18,48)-2,5диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоновой кислоты (215,0 мг, 1,084 ммоль) аналогичным способом, как в пример 301Ь. Продукт извлекали в виде желтого полимера (0,110 г, 26%).

¹Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й₆. δ, ррт): 9,22 (с, 1Н), 8,62-8,55 (м, 2Н), 8,37-8,32 (м, 2Н), 8,07-8,03 (м, 1Н), 5,53 (д, 1=18,5 Гц, 1Н), 4,62 (д, 1=18,5 Гц, 1Н), 4,33 (шир.с, 1Н), 3,92 (шир.с, 1Н), 3,62-3,44 (м, 2Н), 2,08-2,00 (м, 2Н), 1,45-1,30 (м, 9Н).

М8=439, 441 (МН)+.

306Ь) {4-[(18,48)-4-(2,5-Диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)пиридо[3,4-й]пиримидии-2-ил]пиридии-2ил}феииламии получали из трет-бутилового эфира (18,48)-5-[2-(2-хлорпиридии-4-ил)пиридо[3,4й]пиримидии-4-ил]-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептаи-2-карбоиовой кислоты (115,0 мг, 0,2620 ммоль) и анилина (27,0 мкл, 0,296 ммоль) аналогичным способом, как в примере 303с. Продукт извлекали в виде соли трифторуксусной кислоты в виде желтого лиофилизата (0,133 г, 128%).

¹Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й₆. δ, ррт): 9,49 (шир.с, 1Н), 9,28 (с, 1Н), 9,23 (шир.с, 1Н), 8,65 (д, 1=5,4 Гц, 1Н), 8,45 (шир.с, 1Н), 8,33-8,29 (м, 1Н), 8,03 (д, 1=5, 6 Гц, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,76-7,70 (м, 3Н), 7,32 (т, 1=7,4 Гц, 2Н), 7,00-6,93 (м, 1Н), 5,49 (с, 1Н), 4,62 (с, 1Н), 4,44 (д, 1=10,8 Гц, 1Н), 4,12 (д, 1=11,1 Гц, 1Н), 3,61-3,41 (м, 2Н), 2,34 (д, 1=10,4 Гц, 1Н), 2,07 (д, 1=10,9 Гц, 1Н).

М8=396 (МН)+.

Пример 307. Пиразино-карбоновой кислоты {4-[4-((К)-пирролидии-3-иламиио)пиридо[3,4й] пиримидин-2 -ил] пиридин-2-ил } амид.

Пиразин-2-карбоновой кислоты {4-[4-((К)-пирролидии-3-иламиио)пиридо[3,4-й]пиримидии-2ил]пиридии-2-ил}амид получали из трет-бутилового эфира (К)-3-[2-(2-хлорпиридии-4-ил)пиридо[3,4й]пиримидии-4-иламиио]пирролидии-1-карбоиовой кислоты (100,0 мг, 0,2342 ммоль) и амида пиразин-2карбоновой кислоты (32,0 мг, 0,260 ммоль) аналогичным способом, как в примере 303с. Продукт извлекали в виде соли трифторуксусной кислоты в виде бледно-желтого лиофилизата (0,099 г, 100%).

¹Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-Й6, δ, ррт): 10,50 (с, 1Н), 9,40 (с, 1Н), 9,34 (с, 1Н), 9,30 (с, 1Н), 9,02-8,86 (м, 4Н), 8,77 (д, 1=4,4 Гц, 1Н), 8,74 (д, 1=5,4 Гц, 1Н), 8,60 (д, 1=5,0 Гц, 1Н), 8,28 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 8,21 (д, 1=5,1 Гц, 1Н), 4,98-4,90 (м, 1Н), 3,84-3,74 (м, 2Н), 3,54-3,38 (м, 3Н), 2,53-2,42 (м, 1Н), 2,35-2,25 (м, 1Н).

М8=414 (МН)+.

Пример 308. 3-{4-[4-((К)-Пирролидии-3-иламиио)пиридо[3,4-й]пиримидии-2-ил]пиридии-2иламино ] бензамид.

3-{4-[4-((К)-Пирролидии-3-иламиио)пиридо[3,4-й]пиримидии-2-ил]пиридии-2-иламиио}беизамид получали из (трет-бутилового эфира (К)-3-[2-(2-хлорпиридии-4-ил)пиридо[3,4-й]пиримидии-4иламиио]пирролидии-1-карбоиовой кислоты (100,0 мг, 0,2342 ммоль) и 3-амино-бензамида (35,0 мг, 0,257 ммоль) аналогичным способом, как в пример 303с. Продукт извлекали в виде соли бистрифторуксусной кислоты, в виде желтого лиофилизата (0,005 г, 5%).

¹Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-Й6, δ, ррт): 9,49 (с, 1Н), 9,24 (с, 1Н), 8,85 (шир.с, 1Н), 8,72 (д, 1=5,1 Гц, 1Н), 8,70-8,67 (м, 1Н), 8,36 (д, 1=5,4 Гц, 1Н), 8,24 (д, 1=5,0 Гц, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,95-7,88 (м, 2Н), 7,77 (д, 1=4,5 Гц, 1Н), 7,41 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,37 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,34-7,29 (м, 1Н), 4,99-4,91 (м, 1Н), 3,76-3,69 (м, 1Н), 3,51-3,45 (м, 1Н), 3,43-3,34 (м, 3Н), 2,50-2,38 (м, 2Н), 2,31-2,22 (м, 1Н).

М8=427 (МН)+.

- 121 030253

Пример 309. 3-Амино-И-{4-[4-((К)-пирролидин-3-иламино)пиридо[3,4-6]пиримидин-2-ил]пиридин2-ил}бензамид.

3-Амино-И-{4-[4-((К)-пирролидин-3-иламино)пиридо[3,4-6]пиримидин-2-ил]пиридин-2ил}бензамид, побочный продукт примера 309, извлекали в виде свободного основания, в виде почти белого твердого вещества (0,007 г, 7%).

‘Н ЯМР (400 МГц, ^Μ8О-6₆, δ, ррт): 10,53 (с, 1Н), 9,21 (с, 2Н), 8,66 (д, 1=5,3 Гц, 1Н), 8,54 (шир.с, 1Н), 8,53 (д, 1=4,5 Гц, 1Н), 8,35-8,30 (м, 1Н), 8,12 (д, 1=4,8 Гц, 1Н), 7,24-7,19 (м, 2Н), 7,15 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 6,77 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 5,31 (с, 2Н), 4,77 (шир.с, 1Н), 3,24 (шир.с, 1Н), 3,05-2,80 (м, 3Н), 2,23 (шир.с, 1Н), 1,90 (шир.с, 1Н).

Μ8=427 (ΜΠ)⁺.

Пример 310. 2-(4-{4-[4-((К)-Пирролидин-3-иламино)пиридо[3,4-6]пиримидин-2-ил]пиридин-2иламино } фенокси)ацетамид.

310а) К перемешиваемой суспензии 4-нитрофенола (2,00 г, 14,4 ммоль) и карбоната калий (3,0 г, 22 ммоль) в ацетоне (20 мл, 300 ммоль) добавляли этилбромацетат (1,60 мл, 14,4 ммоль). Смесь нагревали при 30°С в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли эфиром (50 мл) и фильтровали через слой диаматовой земли и упаривали. Этиловый эфир (4-нитрофенокси)уксусной кислоты извлекали в виде почти белого твердого вещества (3,20 г, 99%).

‘Н ЯМР (400 МГц, СИС1₃, δ, ррт): 8,22 (д, 1=7,8 Гц, 2Н), 6,98 (д, 1=7,8 Гц, 2Н), 4,72 (с, 2Н), 4,29 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 1,31 (т, 1=7,1 Гц, 3Н).

Μ8=226 (ΜΠ)⁺.

310Ь) Бутылку Паара (500 мл) загружали 10% палладием на угле (50 мас.%) (5:45:50, Палладия:черный уголь:вода, 3,0 г, 1,4 ммоль), затем раствор этилового эфира (4-нитрофенокси)уксусной кислоты (3,20 г, 14,2 ммоль) в растворе 2:1, этилацетат:метанол (2:1, Этил ацетата:Метанол, 75 мл, 510 ммоль). Смесь дегазировали и загружали водородом (50 фунтов на кв.дюйм). Смесь взбалтывали на аппарате Паара до прекращения адсорбции водорода. Смесь дегазировали, и продували обратным потоком азота. Смесь фильтровали через слой диаматовой земли и упаривали. Этиловый эфир (4Аминофенокси)уксусной кислоты извлекали в виде желтовато-коричневого твердого вещества (2,65 г, 96%).

‘Н ЯМР (400 МГц, СИС1₃, δ, ррт): 6,77 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 6,63 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 4,54 (с, 2Н), 4,26 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 3,40 (шир.с, 2Н), 1,29 (т, 1=7,1 Гц, 3Н).

Μ8=196 (ΜΠ)⁺.

310с) трет-Бутиловый эфир (К)-3-{2-[2-(4-этоксикарбонилметоксифениламино)пиридин-4ил]пиридо[3,4-6]пиримидин-4-иламино}пирролидин-1-карбоновой кислоты получали из трет-бутилового эфира (К)-3 -[2-(2-хлорпиридин-4-ил)пиридо [3,4-6]пиримидин-4-иламино]пирролидин-1-карбоновой кислоты (200,0 мг, 0,4685 ммоль) и этилового эфира (4-аминофенокси)уксусной кислоты (100,0 мг, 0,5122 ммоль) аналогичным способом, как в пример 303с. Оранжевый остаток суспензировали в метаноле (1 мл, 20 ммоль), воде (1 мл, 60 ммоль) и добавляли моногидрат гидроксида лития (25,0 мг, 0,596 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Летучие компоненты упаривали с выходом оранжевого, твердого вещества. Оранжевое твердое вещество суспензировали в 1,4-диоксане (5 мл, 60 ммоль). Добавляли пиридин (0,1 мл, 1 ммоль), затем ди-трет-бутилдикарбонат (105,0 мг, 0,4811 ммоль) и карбонат аммония (70,0 мг, 0,728 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли дихлорметаном (25 мл) и фильтровали через слой диаматовой земли, и фильтрат упаривали. Твердое вещество растворяли в дихлорметане (1 мл) и добавляли трифторуксусную кислоту (0,5 мл). Смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, затем летучие компоненты упаривали. Остаток очищали при помощи хроматографии с обратной фазой, применяли аппарат ОПкои (5^30% Ацетонитрил:Вода/0,1% ТФК модификатор). Извлекали 2-(4-{4-[4-((К)-пирролидин-3иламино)пиридо[3,4-6]пиримидин-2-ил]пиридин-2-иламино}фенокси)ацетамид, в виде соли трифторуксусной кислоты, в виде оранжево-желтого лиофилизата (0,118 г, 55%).

‘Н ЯМР (400 МГц, тГО-б.., δ, ррт): 9,62 (шир.с, 1Н), 9,24 (с, 1Н), 8,98 (шир.с, 2Н), 8,76 (д, 1=4,5 Гц, 1Н), 8,73 (д, 1=5,3 Гц, 1Н), 8,27 (д, 1=5,6 Гц, 1Н), 8,21 (д, 1=5,3 Гц, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,74 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 7,57 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,54 (с, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 6,99 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 4,96-4,86 (м, 1Н), 4,43 (с, 2Н), 3,74-3,64 (м, 1Н), 3,54-3,34 (м, 3Н), 2,45-2,35 (м, 1Н), 2,31-2,21 (м, 1Н).

Μ8=457 (ΜΠ)⁺.

Пример 311. 2-(3-{4-[4-((К)-Пирролидин-3-иламино)пиридо[3,4-6]пиримидин-2-ил]пиридин-2иламино } фенокси)ацетамид.

311а) Этиловый эфир (3-нитрофенокси)уксусной кислоты получали из м-нитрофенола (2,00 г, 14,4 ммоль) и этилбромацетата (1,60 мл, 14,4 ммоль) аналогичным способом, как в пример 310а. Продукт извлекали в виде желтого масла (3,20 г, 99%).

‘Н ЯМР (400 МГц, СИС1₃, δ, ррт): 7,88 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,73 (с, 1Н), 7,46 (т, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,27 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 4,71 (с, 2Н), 4,30 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 1,32 (т, 1=7,1 Гц, 3Н).

ЖХ/МС=248 (ΜΐΝ;ι)'.

- 122 030253

311Ь) Этиловый эфир (3-аминофенокси)уксусной кислоты получали из этилового эфира (3нитрофенокси)уксусной кислоты (3,20 г, 14,2 ммоль) аналогичным способом, как в пример 310Ь. Продукт извлекали в виде оранжевого масла (2,60 г, 94%).

¹Н ЯМР (400 МГц, СЭСк δ, ррт): 7,05 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 6,35-6,26 (м, 3Н), 4,57 (с, 2Н), 4,27 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 3,67 (шир.с, 2Н), 1,30 (т, 1=7,1 Гц, 3Н).

М8=196 (МН)+.

311с) 2-(3-{4-[4-((К)-Пирролидин-3-иламино)пиридо[3,4-б]пиримидин-2-ил]пиридин-2иламино}фенокси)ацетамид получали из трет-бутилового эфира (К)-3-[2-(2-хлорпиридин-4ил)пиридо[3,4-б]пиримидин-4-иламино]пирролидин-1-карбоновой кислоты (200,0 мг, 0,4685 ммоль) и этилового эфира (3-аминофенокси)уксусной кислоты (100,0 мг, 0,5122 ммоль) аналогичным способом, как в примере 310с. Продукт извлекали в виде соли трифторуксусной кислоты в виде желтого лиофилизата (0,011 г, 5%).

¹Н ЯМР (400 МГц, 1)\18О-с1... δ, ррт): 9,40 (шир.с, 1Н), 9,23 (с, 1Н), 8,85 (шир.с, 2Н), 8,72 (д, 1=5,3 Гц, 1Н), 8,69 Ό, 1=5,1 Гц, 1Н), 8,35 (д, 1=4,8 Гц, 1Н), 8,26 (д, 1=5,3 Гц, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,75 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,39 (с, 1Н), 7,28 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,20 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 6,51 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 4,98-4,90 (м, 1Н), 4,41 (с, 2Н), 3,76-3,70 (м, 1Н), 3,52-3,33 (м, 3Н), 2,45-2,38 (м, 1Н), 2,30-2,23 (м, 1Н).

М8=457 (МН)⁺.

Пример 313. 2-(4-{4-[4-((К)-Пирролидин-3-иламино)пиридо[3,4-б]пиримидин-2-ил]пиридин-2иламино}фенил)ацетамид.

313а) К перемешиваемой суспензии [А] 4-нитрофенилуксусной кислоты (1,0 г, 5,5 ммоль) и пиридина (0,27 мл, 3,3 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл, 100 ммоль) добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (1,3 г, 6,1 ммоль). Смесь перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре, затем добавляли карбонат аммония (0,80 г, 8,3 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Летучие компоненты упаривали до состояния беловатого твердого вещества. Твердое вещество растирали с метанолом, фильтровали и промывали метанолом. Фильтрат метанола упаривали. Извлекали 2-(4нитрофенил)ацетамид в виде почти белого твердого вещества (0,65 г, 65%).

Ή ЯМР (400 МГц, 1)\18О-с1... δ, ррт): 8,18 (д, 1=7,9 Гц, 2Н), 7,59 (шир.с, 1Н), 7,54 (д, 1=7,9 Гц, 2Н), 7,01 (шир.с, 1Н), 3,55 (с, 2Н).

ЖХ/МС=181 (МН)+.

313Ь) 2-(4-Аминофенил)ацетамид получали из 2-(4-нитрофенил)ацетамида (0,65 г, 3,6 ммоль) аналогичным способом, как в примере 310Ь. Продукт извлекали в виде бледно-желтого твердого вещества (0,57 г, 99%).

Ή ЯМР (400 МГц, 1)\18О-с1... δ, ррт): 7,25 (шир.с, 1Н), 6,89 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 6,74 (шир.с, 1Н), 6,47 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 4,89 (шир.с, 2Н), 3,14 (с, 2Н).

М8=151 (МН)+.

313с). 2-(4-{4-[4-((К)-Пирролидин-3-иламино)пиридо[3,4-а]пиримидин-2-ил]пиридин-2иламино}фенил)ацетамид получали из [А] (К)-3-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)пиридо[3,4-а]пиримидин-4иламино]пирролидин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (200,0 мг, 0,4685 ммоль) и 2-(4Аминофенил)ацетамид (85,0 мг, 0,566 ммоль) способом, аналогичным способу примера 303с. Продукт выделяли в виде соли трифторуксусной кислоты в виде желтого лиофилизата (0,029 г, 14%).

Ή ЯМР (400 МГц, 1)\18О-с1... δ, ррт): 9,36 (шир.с, 1Н), 9,23 (с, 1Н), 8,85 (шир.с, 2Н), 8,72 (д, 1=5,6 Гц, 1Н), 8,70-8,67 (м, 1Н), 8,30 (д, 1=5,1 Гц, 1Н), 8,25 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,72 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 7,63 (д, 1=7,4 Гц, 2Н), 7,42 (шир.с, 1Н), 7,20 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 6,86 (шир.с, 1Н), 4,96-4,87 (м, 1Н), 3,75-3,65 (м, 1Н), 3,51-3,30 (м, 5Н), 2,46-2,36 (м, 1Н), 2,31-2,21 (м, 1Н).

М8=441 (МН)⁺.

Пример 314. 2-(4-Аминофенил)-\-{4-[4-((К)-пирролидин-3-иламино)пиридо[3,4-а]пиримидин-2ил]пиридин-2-ил}ацетамид.

2-(4-Аминофенил)-\-{4-[4-((К)-пирролидин-3-иламино)пиридо[3,4-а]пиримидин-2-ил]пиридин-2ил}ацетамид представлял собой побочный продукт примера 313. Продукт выделяли в виде соли трифторуксусной кислоты в виде желтого лиофилизата (0,018 г, 8%).

Ή ЯМР (400 МГц, 1)\18О-с1... δ, ррт): 10,84 (с, 1Н), 9,24 (с, 1Н), 9,12 (с, 1Н), 8,94 (шир.с, 2Н), 8,71 (д, 1=5,5 Гц, 2Н), 8,50 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 8,26 (д, 1=5,7 Гц, 1Н), 8,09 (д, 1=4,6 Гц, 1Н), 7,34 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,08 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 4,95-4,87 (м, 1Н), 3,77-3,65 (м, 3Н), 3,51-3,33 (м, 3Н), 2,47-2,36 (м, 1Н), 2,31-2,21 (м, 1Н).

М8=441 (МН)⁺.

Пример 316. 2-(3-{4-[4-((К)-пирролидин-3-иламино)пиридо[3,4-а]пиримидин-2-ил]пиридин-2иламино}фенил)ацетамид.

316а) 2-(3-Нитрофенил)ацетамид получали из (3-нитрофенил)уксусной кислоты (1,0 г, 5,5 ммоль) способом, аналогичным способу примера 13а. Продукт выделяли в виде сырого не совсем белого твердого вещества (1,2 г, 50%).

Ή ЯМР (400 МГц, 1)\18О-с1... δ, ррт): 8,15 (с, 1Н), 8,10 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,71 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,63- 123 030253

7,54 (м, 2Н), 7,01 (шир.с, 1Н), 3,56 (с, 2Н).

М8=181 (МН)+.

316Ь) 2-(3-Аминофенил)ацетамид получали из 2-(3-Нитрофенил)ацетамида (1,2 г, 6,7 ммоль) способом, аналогичным способу примера 10Ь. Продукт выделяли в виде почти белого твердого вещества (1,0 г, 70%).

'Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-6₆, δ, ррт): 7,32 (шир.с, 1Н), 6,90 (т, 1=7,7 Гц, 1Н), 6,79 (шир.с, 1Н), 6,46 (с, 1Н), 6,42-6,37 (м, 2Н), 4,97 (шир.с, 2Н), 3,18 (с, 2Н).

М8=151 (МН)+.

316с) 2-(3-{4-[4-((К)-Пирролидин-3-иламино)пиридо[3,4-б]пиримидин-2-ил]пиридин-2иламино}фенил)ацетамид получали из трет-бутилового эфира (К)-3-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)пиридо[3,46]пиримидин-4-иламино]пирролидин-1-карбоновой кислоты (200,0 мг, 0,4685 ммоль) и 2-(3аминофенил)ацетамида (85,0 мг, 0,566 ммоль) способом, аналогичным способу примера 303с. Продукт выделяли в виде соли трифторуксусной кислоты в виде желтого лиофилизата (0,055 г, 26%).

'Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-6₆, δ, ррт): 9,50 (шир.с, 1Н), 9,24 (с, 1Н), 8,91 (шир.с, 2Н), 8,72 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 8,31 (д, 1=5,4 Гц, 1Н), 8,26 (д, 1=5,7 Гц, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,75 (д, 1=5,4 Гц, 1Н), 7,66 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 7,48 (шир.с, 1Н), 7,25 (т, 1=7,7 Гц, 1Н), 6,93-6,86 (м, 2Н), 4,97-4,87 (м, 1Н), 3,76-3,66 (м, 1Н), 3,54-3,34 (м, 5Н), 2,46-2,36 (м, 1Н), 2,31-2,21 (м, 1Н).

М8=441 (МН)+.

Пример 317. 2-(3-Аминофенил)-^{4-[4-((К)-пирролидин-3-иламино)пиридо[3,4-6]пиримидин-2ил] пиридин-2-ил } ацетамид.

2-(3-Аминофенил)-^{4-[4-((К)-пирролидин-3-иламино)пиридо[3,4-6]пиримидин-2-ил]пиридин-2ил}ацетамид представлял собой побочный продукт примера 16. Продукт выделяли в виде соли трифторуксусной кислоты в виде бледно-желтого лиофилизата (0,047 г, 23%).

'Н ЯМР (400 МГц, ПМНО-сЬ, δ, ррт): 10,90 (с, 1Н), 9,24 (с, 1Н), 9,14 (с, 1Н), 8,94 (шир.с, 2Н), 8,758,70 (м, 2Н), 8,51 (д, 1=5,1 Гц, 1Н), 8,26 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 8,10 (дд, 1=5,1, 1,1 Гц, 1Н), 7,28 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,10-7,02 (м, 3Н), 6,94 (д, 1=6,6 Гц, 1Н), 6,40-4,00 (м, 3Н), 3,76 (с, 2Н), 3,75-3,65 (м, 1Н), 3,52-3,32 (м, 3Н),

2,47-2,36 (м, 1Н), 2,31-2,21 (м, 1Н).

М8=441 (МН)+.

Пример 318. {2-[2-(5-Фенилпиридин-2-иламино)пиридин-4-ил]пиридо[3,4-6]пиримидин-4-ил}-(К)пирролидин-3-иламин.

2-[2-(5-Фенилпиридин-2-иламино)пиридин-4-ил]пиридо[3,4-6]пиримидин-4-ил}-(К)-пирролидин-3иламин получали из трет-бутилового эфира (К)-3-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)пиридо[3,4-6]пиримидин-4иламино]пирролидин-1-карбоновой кислоты (75,0 мг, 0,176 ммоль) и 5-фенилпиридин-2-иламина (36,0 мг, 0,212 ммоль) способом, аналогичным способу примера 303с. Продукт выделяли в виде соли трифторуксусной кислоты в виде желтого лиофилизата (0,098 г, 97%).

'Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-6₆, δ, ррт): 9,28 (с, 1Н), 8,92 (шир.с, 2Н), 8,78-8,74 (м, 2Н), 8,66-8,63 (м, 2Н), 8,49 (д, 1=5,8 Гц, 1Н), 8,29 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 8,24-8,18 (м, 1Н), 8,04-8,01 (м, 1Н), 7,80-7,71 (м, 3Н), 7,55-7,49 (м, 2Н), 7,44-7,39 (м, 1Н), 5,00-4,92 (м, 1Н), 3,80-3,71 (м, 1Н), 3,55-3.35 (м, 3Н), 2,48-2,40 (м, 1Н), 2,34-2,25 (м, 1Н).

М8=461 (МН)+.

Пример 319. {2-[2-(6-Морфолин-4-илпиридин-3-иламино)пиридин-4-ил]пиридо[3,4-6]пиримидин-4ил}-(К)-пирролидин-3-иламин.

{2-[2-(6-Морфолин-4-илпиридин-3-иламино)пиридин-4-ил]пиридо[3,4-6]пиримидин-4-ил}-(К)пирролидин-3-иламин получали из трет-бутилового эфира (К)-3-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)пиридо[3,46]пиримидин-4-иламино]пирролидин-1-карбоновой кислоты (75,0 мг, 0,176 ммоль) и 6-морфолин-4илпиридин-3-иламина (39,0 мг, 0,218 ммоль) способом, аналогичным способу примера 303с. Продукт выделяли в виде соли трифторуксусной кислоты в виде оранжево-коричневого лиофилизата (0,082 г, 80%).

'Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-6₆, δ, ррт): 9,71 (шир.с, 1Н), 9,24 (с, 1Н), 9,01 (шир.с, 2Н), 8,77 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 8,73 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 8,62 (шир.с, 1Н), 8,29-8,24 (м, 2Н), 8,01-7,95 (м, 2Н), 7,78 (дд, 1=5,5, 1,3 Гц, 1Н), 7,15 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 4,98-4,90 (м, 1Н), 3,78-3,67 (м, 5Н), 3,55-3,34 (м, 8Н), 2,46-2,36 (м, 1Н), 2,312,21 (м, 1Н).

М8=470 (МН)+.

Пример 320. (2-{2-[6-(4-Метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-иламино]пиридин-4-ил}пиридо[3,46]пиримидин-4-ил)-(К)-пирролидин-3-иламин.

(2-{2-[6-(4-Метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-иламино]пиридин-4-ил}пиридо[3,4-6]пиримидин-4ил)-(К)-пирролидин-3-иламин получали из трет-бутилового эфира (К)-3-[2-(2-хлорпиридин-4ил)пиридо[3,4-6]пиримидин-4-иламино]пирролидин-1-карбоновой кислоты (75,0 мг, 0,176 ммоль) и 6-(4метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-иламина (41,0 мг, 0,213 ммоль) способом, аналогичным способу примера 303с. Продукт выделяли в виде соли трифторуксусной кислоты в виде коричневого лиофилизата (0,094 г, 90%).

- 124 030253

¹Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-йб, δ, ррт): 9,86 (шир.с, 1Н), 9,45 (шир.с, 1Н), 9,22 (с, 1Н), 9,04 (шир.с, 2Н), 8,76 (д, 1=5,4 Гц, 1Н), 8,72 (д, 1=5,6 Гц, 1Н), 8,51 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 8,27 (д, 1=5,8 Гц, 1Н), 8,24 (д, 1=5,6 Гц, 1Н), 8,02 (дд, 1=9,0, 2,6 Гц, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,73 (дд, 1=5,4, 1,2 Гц, 1Н), 7,02 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 4,99-4,90 (м, 1Н), 4,38-4,25 (м, 2Н), 3,78-3,68 (м, 1Н), 3,59-3,34 (м, 5Н), 3,18-3,02 (м, 4Н), 2,87 (с, 3Н),

2,47-2,36 (м, 1Н), 2,31-2,22 (м, 1Н).

Μ8=483 (ΜΗ)+.

Пример 321. 2-{4-[4-((К)-Пирролидин-3-иламино)пиридо[3,4-й]пиримидин-2-ил]пиридин-2иламино }изоникотинонитрил.

2-{4-[4-((К)-Пирролидин-3-иламино)пиридо[3,4-й]пиримидин-2-ил]пиридин-2иламино}изоникотинонитрил получали из трет-бутилового эфира (К)-3-[2-(2-хлорпиридин-4ил)пиридо[3,4-й]пиримидин-4-иламино]пирролидин-1-карбоновой кислоты (75,0 мг, 0,176 ммоль) и 2аминоизоникотинонитрила (25,0 мг, 0,210 ммоль) способом, аналогичным способу примера 303с. Продукт выделяли в виде соли трифторуксусной кислоты в виде бледно-желтого лиофилизата (0,012 г, 13%).

Пример 322. {2 -[2-(4-Имидазол-1 -илметилфениламино)пиридин-4-ил]пиридо[3,4-й]пиримидин-4ил}-(К)-пирролидин-3-иламин.

{2-[2-(4-Имидазол-1-илметилфениламино)пиридин-4-ил]пиридо[3,4-й]пиримидин-4-ил}-(К)пирролидин-3-иламин получали из трет-бутилового эфира (К)-3-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)пиридо[3,4й]пиримидин-4-иламино]пирролидин-1-карбоновой кислоты (75,0 мг, 0,176 ммоль) и 4-имидазол-1илметилфениламина (37,0 мг, 0,214 ммоль) способом, аналогичным способу примера 303с. Продукт выделяли в виде соли трифторуксусной кислоты в виде желтого лиофилизата (0,097 г, 95%).

Ή ЯМР (400 МГц, ά₆-ΌΜ8Ο, δ, ррт): 9,56 (с, 1Н), 9,24 (т, 1=1,4 Гц, 1Н), 9,22 (с, 1Н), 9,06 (шир.с, 2Н), 8,77 (д, 1=5,4 Гц, 1Н), 8,71 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 8,33 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 8,27 (д, 1=5,8 Гц, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,83-7,76 (м, 4Н), 7,70 (т, 1=1,7 Гц, 1Н), 7,38 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 5,36 (с, 2Н), 5,01-4,92 (м, 1Н), 3,78-3,69 (м, 1Н), 3,55-3,34 (м, 3Н), 2,47-2,36 (м, 1Н), 2,31-2,22 (м, 1Н).

М8=464 (МН)+.

Пример 323. 2-(3-{4-[5-Метокси-4-((К)-пирролидин-3-иламино)пиридо[3,4-й]пиримидин-2ил]пиридин-2-иламино}фенокси)ацетамид.

2-(3-{4-[5-Метокси-4-((К)-пирролидин-3-иламино)пиридо[3,4-й]пиримидин-2-ил]пиридин-2иламино}фенокси)ацетамид получали из трет-бутилового эфира (К)-3-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5метоксипиридо[3,4-й]пиримидин-4-иламино]пирролидин-1-карбоновой кислоты (150,0 мг, 0,3283 ммоль) и этилового эфира (3-аминофенокси)уксусной кислоты (75,0 мг, 0,384 ммоль) способом, аналогичным способу примера 303с и примера 10с и примера 1с. Продукт выделяли в виде соли трифторуксусной кислоты в виде желтого лиофилизата (0,082 г, 41%).

Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-άβ, δ, ррт): 9,42 (с, 1Н), 8,94 (шир.с, 1Н), 8,89-8,80 (м, 2Н), 8,41 (с, 1Н), 8,34 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 8,16 (д, 1=6,2 Гц, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,72 (дд, 1=5,4, 1,3 Гц, 1Н), 7,54 (т, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 7,30-7,25 (м, 1Н), 7,20 (т, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,51 (дд, 1=7,8, 1,7 Гц, 1Н), 5,05-4,95 (м, 1Н), 4,41 (с, 2Н), 4,16 (м, 3Н), 3,73-3,64 (м, 1Н), 3,52-3,30 (м, 3Н), 2,53-2,45 (м, 1Н), 2,27-2,16 (м, 1Н).

Μ8=487 (ΜΗ)+.

Пример 324. 2-(3-{4-[5-Метокси-4-((К)-пирролидин-3-иламино)пиридо[3,4-й]пиримидин-2ил]пиридин-2-иламино}фенил)ацетамид.

2-(3-{4-[5-Метокси-4-((К)-пирролидин-3-иламино)пиридо[3,4-й]пиримидин-2-ил]пиридин-2иламино}фенил)ацетамид получали из трет-бутилового эфира (К)-3-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5метоксипиридо[3,4-й]пиримидин-4-иламино]пирролидин-1-карбоновой кислоты (150,0 мг, 0,3283 ммоль) и 2-(3-аминофенил)ацетамида (60,0 мг, 0,400 ммоль) способом, аналогичным способу примера 303с. Продукт выделяли в виде соли трифторуксусной кислоты в виде желтого лиофилизата (0,043 г, 22%).

Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά₆, δ, ррт): 9,36 (с, 1Н), 9,00-8,77 (м, 3Н), 8,40 (с, 1Н), 8,31 (д, 1=5,4 Гц, 1Н), 8,15 (д, 1=6,2 Гц, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,72-7,65 (м, 2Н), 7,56 (с, 1Н), 7,46 (с, 1Н), 7,22 (т, 1=7,7 Гц, 1Н), 6,90-6,83 (м, 2Н), 5,05-4,95 (м, 1Н), 4,16 (с, 3Н), 3,73-3,63 (м, 1Н), 3,50-3,23 (м, 5Н), 2,55-2,45 (м, 1Н), 2,26-2,16 (м, 1Н).

Μ8=471 (ΜΗ)+.

Пример 325. 2-(3-Аминофенил)-И-{4-[5-метокси-4-((К)-пирролидин-3-иламино)пиридо[3,4й]пиримидин-2-ил]пиридин-2-ил}ацетамид.

2-(3-Аминофенил)-И-{4-[5-метокси-4-((К)-пирролидин-3-иламино)пиридо[3,4-й]пиримидин-2ил]пиридин-2-ил}ацетамид представлял собой побочный продукт примера 24. Продукт выделяли в виде соли трифторуксусной кислоты в виде желтого лиофилизата (0,033 г, 17%).

Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά₆, δ, ррт): 10,84 (с, 1Н), 9,11 (с, 1Н), 9,00-8,78 (м, 3Н), 8,50 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 8,15 (д, 1=5,9 Гц, 1Н), 8,06 (дд, 1=5,2, 1,4 Гц, 1Н), 7,25-7,10 (м, 1Н), 7,00-6,65 (м, 3Н), 5,00-4,01 (м, 1Н), 4,15 (с, 3Н), 3,80-3,28 (м, 8Н), 2,55-2,45 (м, 1Н), 2,26-2,16 (м, 1Н).

Μ8=471 (ΜΗ)+.

- 125 030253

Пример 326. 2-(4-{4-[5-Метокси-4-((К)-пирролидин-3-иламино)пиридо[3,4-6]пиримидин-2ил]пиридин-2-иламино}фенил)ацетамид.

2-(4-{4-[5-Метокси-4-((К)-пирролидин-3-иламино)пиридо[3,4-6]пиримидин-2-ил]пиридин-2иламино}фенил)ацетамид получали из трет-бутилового эфира (К)-3-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5метоксипиридо[3,4-6]пиримидин-4-иламино]пирролидин-1-карбоновой кислоты (150,0 мг, 0,3283 ммоль) и 2-(4-аминофенил)ацетамида (60,0 мг, 0,400 ммоль) способом, аналогичным способу примера 303с. Продукт выделяли в виде соли трифторуксусной кислоты в виде желтого лиофилизата (0,072 г, 37%).

¹Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-6₆, δ, ррт): 9,29 (с, 1Н), 9,10-8,80 (м, 3Н), 8,40 (с, 1Н), 8,31 (д, 1=5,3 Гц, 1Н), 8,15 (д, 1=6,1 Гц, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 7,68 (дд, 1=5,3, 1,3 Гц, 1Н), 7,63 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,43-7,39 (м, 1Н), 7,18 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 6,84 (с, 1Н), 5,05-4,95 (м, 1Н), 4,16 (с, 3Н), 3,72-3,63 (м, 1Н), 3,50-3,20 (м, 5Н), 2,54-2,45 (м, 1Н), 2,26-2,16 (м, 1Н).

Μδ=471 (ЫН)+.

Пример 327. 2-(4-Аминофенил)-Н-{4-[5-метокси-4-((К)-пирролидин-3-иламино)пиридо[3,46]пиримидин-2-ил]пиридин-2-ил}ацетамид.

2-(4-Аминофенил)-Н-{4-[5-метокси-4-((К)-пнрролидин-3-иламино)пиридо[3,4-6]пиримидин-2ил]пиридин-2-ил}ацетамид представлял собой побочный продукт примера 26. Продукт выделяли в виде соли трифторуксусной кислоты в виде желтого лиофилизата (0,025 г, 13%).

¹Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-6& δ, ррт): 10,81 (с, 1Н), 9,09 (с, 1Н), 9,02-8,83 (м, 3Н), 8,49 (дд, 1=5,2, 0,70 Гц, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 8,16 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 8,05 (дд, 1=5,2, 1,5 Гц, 1Н), 7,28 (д, 1=7,8 Гц, 2Н), 7,006,93 (м, 2Н), 5,01-4,91 (м, 1Н), 4,15 (с, 3Н), 3,72-3,61 (м, 3Н), 3,47-3,28 (м, 3Н), 2,54-2,44 (м, 1Н), 2,26-2,16 (м, 1Н).

Μ8=471 (ЫН)+.

Пример 328. 1-{4-[4-((К)-Пирролидин-3-иламино)пиридо[3,4-6]пиримидин-2-ил]пиридин-2-ил}-1Нпирроло [2,3-Ь] пиридин-4-карбонитрил.

1-{4-[4-((К)-Пирролидин-3-иламино)пиридо[3,4-6]пиримидин-2-ил]пиридин-2-ил}-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-4-карбонитрил получали из трет-бутилового эфира (К)-3-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)пиридо[3,46]пиримидин-4-иламино]пирролидин-1-карбоновой кислоты (75,0 мг, 0,176 ммоль) и 1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-4-карбонитрила (30,0 мг, 0,210 ммоль) способом, аналогичным способу примера 303с. Продукт выделяли в виде соли трифторуксусной кислоты в виде не совсем белого цвета лиофилизата (0,068 г, 71%).

¹Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-6& δ, ррт): 9,83 (с, 1Н), 9,31 (с, 1Н), 8,89 (шир.с, 2Н), 8,79-8,75 (м, 4Н), 8,72 (д, 1=4,9 Гц, 1Н), 8,37 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 8,30 (д, 1=5,6 Гц, 1Н), 7,87 (д, 1=4,9 Гц, 1Н), 7,04 (д, 1=3,9 Гц, 1Н), 5,00-4,91 (м, 1Н), 3,83-3,74 (м, 1Н), 3,57-3,39 (м, 3Н), 2,54-2,44 (м, 1Н), 2,37-2,30 (м, 1Н).

Μ8=434 (ЫН)+.

Пример 329. {5-Метокси-2-[2-(5-фенилпиридин-2-иламино)пиридин-4-ил]пиридо[3,4-6]пиримидин4- ил}-(К)-пирролидин-3-иламин.

{5-Метокси-2-[2-(5-фенилпиридин-2-иламино)пиридин-4-ил]пиридо[3,4-6]пиримидин-4-ил}-(К)пирролидин-3-иламин получали из трет-бутилового эфира (К)-3-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5метоксипиридо[3,4-6]пиримидин-4-иламино]пирролидин-1-карбоновой кислоты (75,0 мг, 0,164 ммоль) и

5- фенилпиридин-2-иламина (31,0 мг, 0,182 ммоль) способом, аналогичным способу примера 303с. Продукт выделяли в виде соли трифторуксусной кислоты в виде желтого лиофилизата (0,043 г, 43%).

¹Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-6₆, δ, ррт): 9,04-8,85 (м, 3Н), 8,66-8,61 (м, 2Н), 8,48 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 8,44 (с, 1Н), 8,23-8,15 (м, 2Н), 8,00-7,95 (м, 1Н), 7,82-7,75 (м, 1Н), 7,74-7,71 (м, 2Н), 7,51 (т, 1=7,6 Гц, 2Н), 7,41 (т, 1=7,1 Гц, 1Н), 5,07-5,00 (м, 1Н), 4,18 (с, 3Н), 3,76-3,66 (м, 1Н), 3,54-3,30 (м, 3Н), 2,55-2,45 (м, 1Н), 2,302,20 (м, 1Н).

Μ8=491 (ЫН)+.

Пример 330. {5-Метокси-2-[2-(6-морфолин-4-илпиридин-3-иламино)пиридин-4-ил]пиридо[3,46]пиримидин-4-ил}-(К)-пирролидин-3-иламин.

{5-Метокси-2-[2-(6-морфолин-4-илпиридин-3-иламино)пиридин-4-ил]пиридо[3,4-6]пиримидин-4ил}-(К)-пирролидин-3-иламин получали из трет-бутилового эфира (К)-3-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5метоксипиридо[3,4-6]пиримидин-4-иламино]пирролидин-1-карбоновой кислоты (75,0 мг, 0,164 ммоль) и

6- морфолин-4-илпиридин-3-иламина (33,0 мг, 0,184 ммоль) способом, аналогичным способу примера 303с. Продукт выделяли в виде соли трифторуксусной кислоты в виде желто-коричневого лиофилизата (0,033 г, 33%).

¹Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-6₆, δ, ррт): 9,02-8,82 (м, 3Н), 8,60-8,52 (м, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 8,26 (д, 1=4,8 Гц, 1Н), 8,17 (д, 1=4,4 Гц, 1Н), 8,00-7,95 (м, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 7,72-7,68 (м, 1Н), 7,10-6,98 (м, 1Н), 5,05-4,95 (м, 1Н), 4,16 (с, 3Н), 3,76-3,63 (м, 5Н), 3,50-3,29 (м, 7Н), 2,54-2,45 (м, 1Н), 2,26-2,16 (м, 1Н).

Μ8=500 (ЫН)+.

Пример 331. (5-Метокси-2-{2-[6-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиридин-3 -иламино]пиридин-4ил}пиридо [3,4-6] пиримидин-4-ил)-(К)-пирролидин-3 -иламин.

(5-Метокси-2-{2-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-иламино]пиридин-4-ил}пиридо[3,4- 126 030253

а]пиримидин-4-ил)-(Н)-пирролидин-3-иламин получали из трет-бутилового эфира (Н)-3-[2-(2хлорпиридин-4-ил)-5-метоксипиридо[3,4-а]пиримидин-4-иламино]пирролидин-1-карбоновой кислоты (75,0 мг, 0,164 ммоль) и 6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-иламина (35,0 мг, 0,182 ммоль) способом, аналогичным способу примера 303с. Продукт выделяли в виде соли бис-трифторуксусной кислоты в виде коричневого лиофилизата (0,036 г, 29%).

’Н ЯМР (400 МГц, ^Μ8Ο-а₆, δ, ррт): 9,69 (шир.с, 1Н), 9,26 (шир.с, 1Н), 9,06-8,81 (м, 3Н), 8,51 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 8,25 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 8,16 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 8,04 (дд, 1=9,1, 2,6 Гц, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 7,67 (д, 1=5,3 Гц, 1Н), 6,98 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 5,04-4,98 (т, 1Н), 4,32-4,26 (м, 2Н), 4,16 (с, 3Н), 3,713,65 (м, 1Н), 3,55-3,50 (м, 2Н), 3,50-3,30 (м, 3Н), 3,16-3,01 (м, 4Н), 2,86 (д, 1=4,3 Гц, 3Н), 2,53-2,43 (м, 1Н), 2,26-2,16 (м, 1Н).

Μ8=513 (ΜΠ)⁺.

Пример 332. 2-{4-[5-Метокси-4-((Н)-пирролидин-3-иламино)пиридо[3,4-а]пиримидин-2ил]пиридин-2-иламино}изоникотинонитрил.

2-{4-[5-Метокси-4-((Н)-пирролидин-3-иламино)пиридо[3,4-а]пиримидин-2-ил]пиридин-2иламино}изоникотинонитрил получали из трет-бутилового эфира (Н)-3-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5метоксипиридо[3,4-а]пиримидин-4-иламино]пирролидин-1-карбоновой кислоты (75,0 мг, 0,164 ммоль) и 2-аминоизоникотинонитрила (22,0 мг, 0,185 ммоль) способом, аналогичным способу примера 303с. Продукт выделяли в виде соли трифторуксусной кислоты в виде желтого лиофилизата (0,014 г, 15%).

’Н ЯМР (400 МГц, ^Μ8Ο-а₆, δ, ррт): 10,42 (с, 1Н), 8,98-8,80 (м, 3Н), 8,60 (с, 1Н), 8,51 (д, 1=5,1 Гц, 1Н), 8,48 (д, 1=5,3 Гц, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 8,16 (д, 1=5,8 Гц, 1Н), 7,92 (дд, 1=5,2, 1,3 Гц, 1Н), 7,32 (дд, 1=5,0, 1,3 Гц, 1Н), 5,03-4,95 (м, 1Н), 4,17 (с, 3Н), 3,75-3,66 (м, 1Н), 3,50-3,30 (м, 3Н), 2,55-2,45 (м, 1Н), 2,28-2,18 (м, 1Н).

Μ8=440 (ΜΠ)⁺.

Пример 333. {2-[2-(4-Имидазол-1-илметилфениламино)пиридин-4-ил]-5-метоксипиридо[3,4а]пиримицин-4-ил}-(Н)-пирролидин-3-иламин.

{2-[2-(4-Имидазол-1-илметилфениламино)пиридин-4-ил]-5-метоксипиридо[3,4-а]пиримидин-4-ил}(Н)-пирролидин-3-иламин получали из трет-бутилового эфира (Н)-3-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5метоксипиридо[3,4-а]пиримидин-4-иламино]пирролидин-1-карбоновой кислоты (75,0 мг, 0,164 ммоль) и 4-имидазол-1-илметилфениламина (32,0 мг, 0,185 ммоль) способом, аналогичным способу примера 303с. Продукт выделяли в виде соли трифторуксусной кислоты в виде желто-оранжевого лиофилизата (0,037 г, 37%).

’Н ЯМР (400 МГц, ^Μ8Ο-а₆, δ, ррт): 9,53 (с, 1Н), 9,24-9,22 (м, 1Н), 9,18-8,92 (м, 2Н), 8,82 (с, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 8,33 (д, 1=5,3 Гц, 1Н), 8,18 (д, 1=6,3 Гц, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,81 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,78 (т, 1=1,7 Гц, 1Н), 7,74 (дд, 1=5,2, 1,3 Гц, 1Н), 7,70 (т, 1=1,7 Гц, 1Н), 7,37 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 5,36 (с, 2Н), 5,08-4,99 (м, 1Н), 4,16 (с, 3Н), 3,74-3,64 (м, 1Н), 3,52-3,29 (м, 3Н), 2,53-2,43 (м, 1Н), 2,26-2,16 (м, 1Н).

Μ8=494 (ΜΙ 1)'.

Пример 334. 2-Фенил-Х-{4-[4-((Н)-пирролидин-3-иламино)пиридо[3,4-а]пиримидин-2-ил]пиридин2-ил}ацетамид.

2-Фенил-Х-{4-[4-((Н)-пирролидин-3-иламино)пиридо[3,4-а]пиримидин-2-ил]пиридин-2ил}ацетамид получали из трет-бутилового эфира (Н)-3-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)пиридо[3,4а]пиримидин-4-иламино]пирролидин-1-карбоновой кислоты (75,0 мг, 0,176 ммоль) и бензолацетамида (27,0 мг, 0,200 ммоль) способом, аналогичным способу примера 303с. Продукт выделяли в виде соли трифторуксусной кислоты в виде желто-коричневого лиофилизата (0,036 г, 38%).

’Н ЯМР (400 МГц, ^Μ8Ο-а₆, δ, ррт): 10,89 (с, 1Н), 9,25 (с, 1Н), 9,14 (с, 1Н), 8,90 (шир.с, 2Н), 8,738,69 (м, 2Н), 8,50 (дд, 1=5,2, 0,6 Гц, 1Н), 8,25 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 8,09 (дд, 1=5,2, 1,4 Гц, 1Н), 7,41-7,24 (м, 5Н), 4,93-4,85 (м, 1Н), 3,79 (с, 2Н), 3,75-3,65 (м, 1Н), 3,51-3,33 (м, 3Н), 2,47-2,37 (м, 1Н), 2,31-2,21 (м, 1Н).

Μ8=426 (ΜΙ I)'.

Пример 335. 2-(4-Метоксифенил)-Х-{4-[4-((Н)-пирролидин-3-иламино)пиридо [3,4-а]пиримидин-2ил] пиридин-2-ил } ацетамид.

2-(4-Метоксифенил)-Х-{4-[4-((Н)-пирролидин-3-иламино)пиридо[3,4-а]пиримидин-2-ил]пиридин-2ил}ацетамид получали из трет-бутилового эфира (Н)-3-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)пиридо[3,4а]пиримидин-4-иламино]пирролидин-1-карбоновой кислоты (75,0 мг, 0,176 ммоль) и 4метоксифенилацетамида (33,0 мг, 0,200 ммоль) способом, аналогичным способу примера 303с. Продукт выделяли в виде соли трифторуксусной кислоты в виде желтого лиофилизата (0,021 г, 21%).

’Н ЯМР (400 МГц, 1)\18О-с1... δ, ррт): 10,81 (с, 1Н), 9,24 (с, 1Н), 9,13 (с, 1Н), 8,88 (шир.с, 2Н), 8,71 (д, 1=5,6 Гц, 1Н), 8,69 (д, 1=4,8 Гц, 1Н), 8,49 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 8,25 (д, 1=5,3 Гц, 1Н), 8,08 (дд, 1=5,1, 1,5 Гц, 1Н), 7,30 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,91 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 4,93-4,85 (м, 1Н), 3,75-3,65 (м, 6Н), 3,49-3,34 (м, 3Н),

2,47-2,37 (м, 1Н), 2,31-2,21 (м, 1Н).

Μ8=456 (ΜΙ I)'.

Пример 336. 2-(2-Метоксифенил)-Х-{4-[4-((Н)-пирролидин-3-иламино)пиридо[3,4-а]пиримидин-2ил]пиридин-2-ил}ацетамид.

- 127 030253

336а) 2-(2-Метоксифенил)ацетамид получали из 2-метоксибензолуксусной кислоты (1,0 г, 6,0 ммоль) способом, аналогичным способу примера 13а. Продукт выделяли в виде белого твердого вещества (0,64 г, 64%).

¹11 ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-Дь δ, ррт): 7,24-7,18 (м, 2Н), 7,15 (дд, 1=7,5, 1,6 Гц, 1Н), 6,95 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 6,90-6,84 (м, 1Н), 6,81 (шир.с, 1Н), 3,75 (с, 3Н), 3,35 (с, 2Н).

Μδ=166 (ΜΗ)+.

336Ь) 2-(2-Метоксифенил)-Ы-{4-[4-((К)-пирролидин-3-иламино)пиридо[3,4-Д]пиримидин-2ил]пиридин-2-ил}ацетамид получали из трет-бутилового эфира (К)-3-[2-(2-хлорпиридин-4ил)пиридо[3,4-Д]пиримидин-4-иламино]пирролидин-1-карбоновой кислоты (75,0 мг, 0,176 ммоль;) и 2(2-метоксифенил)ацетамида (32,0 мг, 0,194 ммоль) способом, аналогичным способу примера 303с. Продукт выделяли в виде соли трифторуксусной кислоты в виде желто-коричневого лиофилизата (0,048 г, 48%).

'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-Дь δ, ррт): 10,66 (с, 1Н), 9,24 (с, 1Н), 9,12 (с, 1Н), 8,84 (шир.с, 2Н), 8,71 (д, 1=5,7 Гц, 1Н), 8,69-8,65 (м, 1Н), 8,50 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 8,25 (д, 1=5,3 Гц, 1Н), 8,08 (дд, 1=5,3, 1,3 Гц, 1Н), 7,30-7,23 (м, 2Н), 7,01 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 6,95-6,90 (м, 1Н), 4,93-4,85 (м, 1Н), 3,80-3,74 (м, 5Н), 3,723,63 (м, 1Н), 3,49-3,30 (м, 3Н), 2,45-2,37 (м, 1Н), 2,30-2,20 (м, 1Н).

Μδ=456 (ΜΗ)+.

Пример 337. 2-(3-Метоксифенил)-Ы-{4-[4-((К)-пирролидин-3-иламино)пиридо[3,4-Д]пиримидин-2ил] пиридин-2-ил } ацетамид.

2-(3-Метоксифенил)-Ы-{4-[4-((К)-пирролидин-3-иламино)пиридо[3,4-Д]пиримидин-2-ил]пиридин-2ил}ацетамид получали из трет-бутилового эфира (К)-3-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)пиридо[3,4Д]пиримидин-4-иламино]пирролидин-1-карбоновой кислоты (75,0 мг, 0,176 ммоль) и 2-(3метоксифенил)ацетамида (32,0 мг, 0,194 ммоль) способом, аналогичным способу примера 303с. Продукт выделяли в виде соли трифторуксусной кислоты в виде желто-коричневого лиофилизата (0,099 г).

'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-Дь δ, ррт): 10,86 (с, 1Н), 9,25 (с, 1Н), 9,13 (с, 1Н), 8,89 (шир.с, 2Н), 8,738,68 (м, 2Н), 8,50 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 8,25 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 8,09 (дд, 1=5,2, 1,5 Гц, 1Н), 7,26 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 6,98-6,94 (м, 2Н), 6,86-6,82 (м, 1Н), 4,94-4,85 (м, 1Н), 3,77-3,65 (м, 6Н), 3,51-3,34 (м, 3Н), 2,47-2,37 (м, 1Н), 2,31-2,21 (м, 1Н).

Μδ=456 (ΜΗ)+.

Пример 338. {2-[2-(4-Метилпиридин-2-иламино)пиридин-4-ил]пиридо[3,4-Д]пиримидин-4-ил}-(К)пирролидин-3 -иламин.

{2-[2-(4-Метилпиридин-2-иламино)пиридин-4-ил]пиридо[3,4-Д]пиримидин-4-ил}-(К)-пирролидин3-иламин получали из трет-бутилового эфира (К)-3-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)пиридо[3,4-Д]пиримидин-4иламино]пирролидин-1-карбоновой кислоты (100,0 мг, 0,2342 ммоль) и 4-метилпиридин-2-иламина (31,0 мг, 0,287 ммоль) способом, аналогичным способу примера 303с. Продукт выделяли в виде соли трифторуксусной кислоты в виде бледно-желтого лиофилизата (0,107 г).

'II ЯМР (=31550651) (400 МГц, ΌΜδΟ-φ, δ, ррт): 9,28-9,27 (м, 1Н), 8,99 (шир.с, 2Н), 8,84-8,79 (м, 1Н), 8,77-8,74 (м, 1Н), 8,55 (д, 1=5,4 Гц, 1Н), 8,42-8,36 (м, 1Н), 8,31-8,26 (м, 2Н), 8,18-8,14 (м, 1Н), 7,27 (с, 1Н), 7,16-7,12 (м, 1Н), 5,04-4,94 (м, 1Н), 3,78-3,68 (м, 1Н), 3,54-3,34 (м, 3Н), 2,48 (с, 3Н), 2,46-2,36 (м, 1Н), 2,32-2,22 (м, 1Н).

Μδ=399 (ΜΗ)+.

Пример 339. {2-[2-(4-Хлорпиридин-2-иламино)пиридин-4-ил]пиридо[3,4-Д]пиримидин-4-ил}-(К)пирролидин-3 -иламин.

{2-[2-(4-Хлорпиридин-2-иламино)пиридин-4-ил]пиридо[3,4-Д]пиримидин-4-ил}-(К)-пирролидин-3иламин получали из трет-бутилового эфира (К)-3-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)пиридо[3,4-Д]пиримидин-4иламино]пирролидин-1-карбоновой кислоты (105,0 мг, 0,2460 ммоль) и 4-хлорпиридин-2-иламина (37,0 мг, 0,288 ммоль) способом, аналогичным способу примера 303с. Продукт выделяли в виде соли трифторуксусной кислоты в виде бледно-желтого лиофилизата (0,124 г, 96%).

'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-Дь δ, ррт): 10,43 (шир.с, 1Н), 9,26 (с, 1Н), 8,90 (шир.с, 2Н), 8,75-8,70 (м, 2Н), 8,64 (с, 1Н), 8,46 (д, 1=5,6 Гц, 1Н), 8,30-8,25 (м, 2Н), 8,01 (с, 1Н), 7,95 (д, 1=5,4 Гц, 1Н), 7,07 (д, 1=5,3 Гц, 1Н), 4,97-4,89 (м, 1Н), 3,80-3,70 (м, 1Н), 3,53-3,35 (м, 3Н), 2,49-2,39 (м, 1Н), 2,34-2,24 (м, 1Н).

Μδ=419 (ΜΗ)+.

Пример 340. [4-(5-Метокси-4-пиперазин-1-илпиридо[3,4-Д]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил]пиразин2-иламин.

[4-(5-Метокси-4-пиперазин-1-илпиридо[3,4-Д]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил]пиразин-2-иламин получали из трет-бутилового эфира 4-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-метоксипиридо[3,4-Д]пиримидин-4ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (352,0 мг, 0,7704 ммоль) и 2-аминопиразина (81 мг, 0,85 ммоль) способом, аналогичным способу примера 303с. Продукт выделяли в виде свободного основания в виде почти белого твердого вещества (0,050 г, 16%).

'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-Дй δ, ррт): 10,22 (с, 1Н), 9,17 (д, 1=1,4 Гц, 1Н), 8,83 (с, 1Н), 8,72 (с, 1Н), 8,43 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 8,28 (дд, 1=1,6, 2,6 Гц, 1Н), 8,12 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 7,86 (дд, 1=1,3, 5,2

- 128 030253

Гц, 1Н), 4,07 (с, 3Н), 3,70-3,65 (м, 4Н), 2,90-2,85 (м, 4Н).

М8=416 (МН)+.

Пример 341. 6-{4-[4-((К)-Пирролидин-3-иламино)пиридо[3,4-к]пиримидин-2-ил]пиридин-2иламино }никотинонитрил.

6-{4-[4-((К)-Пирролидин-3-иламино)пиридо[3,4-й]пиримидин-2-ил]пиридин-2иламино}никотинонитрил получали из трет-бутилового эфира (К)-3-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)пиридо[3,4а]пиримидин-4-иламино]пирролидин-1-карбоновой кислоты (100,0 мг, 0,2342 ммоль) и 6аминоникотинонитрила (33,0 мг, 0,277 ммоль) способом, аналогичным способу примера 303с. Продукт выделяли в виде соли трифторуксусной кислоты в виде бледно-желтого лиофилизата (0,016 г, 13%).

'Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-а₆, δ, ррт): 10,60 (с, 1Н), 9,26 (с, 1Н), 8,92-8,80 (м, 3Н), 8,75-8,72 (м, 2Н),

8,69 (д, 1=4,6 Гц, 1Н), 8,48 (д, 1=5,3 Гц, 1Н), 8,28 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 8,10 (дд, 1=8,9, 2,3 Гц, 1Н), 8,00 (дд, 1=5,2, 1,3 Гц, 1Н), 7,90 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 4,94-4,89 (м, 1Н), 3,78-3,70 (м, 1Н), 3,51-3,35 (м, 3Н), 2,46-2,40 (м, 1Н), 2,35-2,25 (м, 1Н).

М8=410 (МН)+.

Пример 342. 2-[4-(4-Пиперазин-1-илпиридо[3,4-й]пиримидин-2-ил)пиридин-2иламино]изоникотинонитрил.

342а) трет-Бутиловый эфир 4-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)пиридо[3,4-а]пиримидин-4-ил]пиперазин-1карбоновой кислоты получали из 2-(2-хлорпиридин-4-ил)пиридо[3,4-а]пиримидин-4-ола (500,0 мг, 1,933 ммоль) и трет-бутил 1-пиперазинкарбоксилата (432,0 мг, 2,320 ммоль) способом, аналогичным способу [В016].

Продукт выделяли в виде желтой пены (0,817 г, 99%).

'Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-а₆, δ, ррт): 9,30 (с, 1Н), 8,64-8,60 (м, 2Н), 8,38-8,35 (м, 2Н), 8,01-7,98 (м, 1Н), 4,06-4,01 (м, 4Н), 3,67-3,62 (м, 4Н), 3,32 (с, 3Н), 1,45 (с, 9Н).

М8=427 (МН)⁺.

342Ь) 2-[4-(4-Пиперазин-1-илпиридо[3,4-а]пиримидин-2-ил)пиридин-2-иламино]изоникотинонитрил получали из трет-бутилового эфира 4-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)пиридо[3,4-а]пиримидин-4ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (100,0 мг, 0,2342 ммоль) и 2-аминоизоникотинонитрила (31,0 мг, 0,260 ммоль) способом, аналогичным способу примера 303с. Продукт выделяли в виде соли трифторуксусной кислоты в виде бледно-желтого лиофилизата (0,015 г, 12%).

'Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-а₆, δ, ррт): 10,44 (с, 1Н), 9,36 (с, 1Н), 8,90 (шир.с, 2Н), 8,69-8,66 (м, 2Н), 8,53-8,48 (м, 2Н), 8,36 (с, 1Н), 8,04 (д, 1=5,7 Гц, 1Н), 7,95 (дд, 1=5,3, 1,3 Гц, 1Н), 7,33 (дд, 1=5,1, 1,3 Гц, 1Н), 4,18-4,13 (м, 4Н), 3,42-3,37 (м, 4Н).

М8=410 (МН)+.

Пример 343. {2-[2-(4-Морфолин-4-илпиридин-2-иламино)пиридин-4-ил]пиридо[3,4-а]пиримидин-4ил}-(К)-пирролидин-3-иламин.

{2-[2-(4-Морфолин-4-илпиридин-2-иламино)пиридин-4-ил]пиридо[3,4-а]пиримидин-4-ил}-(К)пирролидин-3-иламин получали из трет-бутилового эфира (К)-3-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)пиридо[3,4а]пиримидин-4-иламино]пирролидин-1-карбоновой кислоты (100,0 мг, 0,2342 ммоль) и 4-морфолин-4илпиридин-2-иламина (47,0 мг, 0,262 ммоль) [получен как описано в документе \УО2006/040520| способом, аналогичным способу примера 303с. Продукт выделяли в виде свободного основания в виде бледножелтый твердого вещества (0,016 г, 14%).

'II ЯМР (400 МГц, ПМ8О-аб, δ, ррт): 9,51 (с, 1Н), 9,17 (с, 1Н), 8,86 (с, 1Н), 8,67-8,52 (м, 2Н), 8,358,27 (м, 2Н), 7,95 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 7,81-7,78 (м, 1Н), 7,30-7,27 (м, 1Н), 6,52-6,47 (м, 1Н), 4,97-4,75 (м, 1Н), 3,77-3,72 (м, 4Н), 3,35-3,30 (м, 1Н), 3,26-3,22 (м, 4Н), 3,06-2,98 (м, 1Н), 2,92-2,84 (м, 2Н), 2,31-2,21 (м, 1Н), 1,93-1,83 (м, 1Н).

М8=470 (МН)⁺.

Пример 344. 6-{4-[5-Метокси-4-((К)-пирролидин-3-иламино)пиридо[3,4-а]пиримидин-2ил]пиридин-2-иламино}никотинонитрил.

344а) 2-(2-Хлорпиридин-4-ил)-5-метоксипиридо[3,4-а]пиримидин-4-ол получали из 2хлоризоникотинонитрила (0,96 г, 6,9 ммоль) и 3-амино-5-метоксиизоникотиновой кислоты (0,97 г, 5,8 ммоль) способом, аналогичным способу примера 1501а. Продукт выделяли в виде желто-коричневого твердого вещества (0,774 г, 46%).

'II ЯМР (400 МГц, а₁-ТФК, δ, ррт): 9,24 (с, 1Н), 9,11 (д, 1=6,2 Гц, 1Н), 8,93 (с, 1Н), 8,85 (д, 1=6, 0 Гц, 1Н), 8,71 (с, 1Н), 4,36 (с, 3Н).

М8=289 (МН)⁺.

344Ь) трет-Бутиловый эфир К)-3-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-метоксипиридо[3,4-а]пиримидин-4иламино]пирролидин-1-карбоновой кислоты получали из 2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-метоксипиридо[3,4а]пиримидин-4-ол (0,50 г, 1,7 ммоль) и трет-бутилового эфира (К)-3-аминопирролидин-1-карбоновой кислоты (0,32 мл, 1,9 ммоль) способом, аналогичным способу [В016]. Продукт выделяли в виде светлокоричневого твердого вещества (0,50 г, 63%).

'II ЯМР (400 МГц, ПМ8О-а₆, δ, ррт): 8,84 (с,1Н), 8,61 (д, 1=5,0 Гц, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 8,36-8,32 (м,

- 129 030253

2Н), 8,24-8,17 (м, 1Н), 5,09-4,92 (м, 1Н), 4,14 (с, 3Н), 3,86-3,72 (м, 1Н), 3,55-3,32 (м, 3Н), 2,37-2,25 (м, 1Н), 2,21-2,07 (м, 1Н), 1,45-1,38 (м, 9Н).

М8=457 (МН)⁺.

344с) 6-{4-[5-Метокси-4-((Κ)-пирролидин-3-иламино)пиридо[3,4-ά]пиримидин-2-ил]пиридин-2иламино}никотинонитрил получали из трет-бутилового эфира (Κ)-3-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5метоксипиридо[3,4-й]пиримидин-4-иламино]пирролидин-1-карбоновой кислоты (160,0 мг, 0,3502 ммоль) и 6-аминоникотинонитрила (50,0 мг, 0,420 ммоль) способом, аналогичным способу примера 303с. Продукт выделяли в виде соли трифторуксусной кислоты в виде бледно-желтого лиофилизата (0,043 г, 22%).

Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й₆, δ, ррт): 10,60 (с, 1Н), 9,00-8,80 (м, 4Н), 8,72 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 8,48 (д, 4=5,3 Гц, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,15 (д, 1=5,8 Гц, 1Н), 8,10 (дд, 1=8,9, 2,4 Гц, 1Н), 7,97 (дд, 1=5,3, 1,5 Гц, 1Н), 7,90 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 5,01-4,93 (м, 1Н), 4,17 (с, 3Н), 3,75-3,65 (м, 1Н), 3,52-3,30 (м, 3Н), 2,55-2,45 (м, 1Н), 2,29-2,19 (м, 1Н).

М8=440 (МН)⁺.

Пример 345. {2-[2-(5-Метилпиридин-2-иламино)пиридин-4-ил]пиридо[3,4-ά]пиримидин-4-ил}-(Κ)пирролидин-3-иламин.

{2-[2-(5-Метилпиридин-2-иламино)пиридин-4-ил]пиридо[3,4-ά]пиримидин-4-ил}-(Κ)-пирролидин3-иламин получали из трет-бутилового эфира (Κ)-3-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)пиридо[3,4-ά]пиримидин-4иламино]пирролидин-1-карбоновой кислоты (100,0 мг, 0,2342 ммоль) и 5-метилпиридин-2-иламина (30,0 мг, 0,277 ммоль) способом, аналогичным способу примера 303с. Продукт выделяли в виде соли трифторуксусной кислоты в виде бледно-желтого лиофилизата (0,033 г, 27%).

Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й₆, δ, ррт): 9,27 (с, 1Н), 8,93 (шир.с, 2Н), 8,81-8,77 (м, 1Н), 8,76 (д, 1=5,6 Гц, 1Н), 8,52-8,45 (м, 2Н), 8,29 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 8,08 (шир.с, 1Н), 7,87 (шир.с, 1Н), 7,49 (шир.с, 1Н), 5,00-4,90 (м, 1Н), 3,79-3,69 (м, 1Н), 3,55-3,35 (м, 3Н), 2,47-2,37 (м, 1Н), 2,34-2,24 (м, 4Н).

М8=399 (МН)⁺.

Пример 346. {2-[2-(5-Хлорпиридин-2-иламино)пиридин-4-ил]пиридо[3,4-ά]пиримидин-4-ил}-(Κ)пирролидин-3 -иламин.

{2-[2-(5-Хлорпиридин-2-иламино)пиридин-4-ил]пиридо[3,4-ά]пиримидин-4-ил}-(Κ)-пирролидин-3иламин получали из трет-бутилового эфира (Κ)-3-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)пиридо[3,4-ά]пиримидин-4иламино]пирролидин-1-карбоновой кислоты (100,0 мг, 0,2342 ммоль) и 2-амино-5-хлорпиридина (36,0 мг, 0,280 ммоль) способом, аналогичным способу примера 303с. Продукт выделяли в виде соли трифторуксусной кислоты в виде желтого лиофилизата (0,081 г, 65%).

Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й₆, δ, ррт): 10,36 (шир.с, 1Н), 9,26 (с, 1Н), 8,89 (шир.с, 2Н), 8,74 (д, 1=5,6 Гц, 1Н), 8,71 (д, 1=4,8 Гц, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 8,42 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 8,34-8,32 (м, 1Н), 8,27 (д, 1=5,1 Гц, 1Н), 7,93 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 7,88-7,82 (м, 2Н), 4,97-4,87 (м, 1Н), 3,79-3,70 (м, 1Н), 3,55-3,35 (м, 3Н), 2,50-2,40 (м, 1Н), 2,34-2,24 (м, 1Н).

М8=419 (МН)+.

Пример 347. 2-[2-(Пиримидин-4-иламино)пиридин-4-ил]пиридо[3,4-ά]пиримидин-4-ил}-(Κ)пирролидин-3-иламин.

{2-[2-(Пиримидин-4-иламино)пиридин-4-ил]пиридо[3,4-ά]пиримидин-4-ил}-(Κ)-пирролидин-3иламин получали из трет-бутилового эфира (Κ)-3-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)пиридо[3,4-ά]пиримидин-4иламино]пирролидин-1-карбоновой кислоты (100,0 мг, 0,2342 ммоль) и пиримидин-4-иламина (27,0 мг, 0,284 ммоль) способом, аналогичным способу примера 303с. Продукт выделяли в виде соли трифторуксусной кислоты в виде не совсем белого лиофилизата (0,033 г, 28%).

Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й₆, δ, ррт): 11,07 (шир.с, 1Н), 9,26 (с, 1Н), 9,07 (шир.с, 2Н), 8,95 (с, 1Н), 8,87 (д, 1=5,3 Гц, 1Н), 8,84 (с, 1Н), 8,73 (д, 1=5, 6 Гц, 1Н), 8,56-8,53 (м, 2Н), 8,35 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 8,10 (д, 1=5,2, 1,2 Гц, 1Н), 7,97-7,90 (м, 1Н), 5,00-4,92 (м, 1Н), 3,79-3,69 (м, 1Н), 3,55-3,35 (м, 3Н), 2,49-2,39 (м, 1Н), 2,35-2,25 (м, 1Н).

М8=386 (МН)⁺.

Пример 348. 2-(3 -Цианофенил)-N-{4-[4-((Κ)-пирролидин-3-иламино)пиридо [3,4-й] пиримидин-2ил] пиридин-2-ил } ацетамид.

348а) 2-(3-Цианофенил)ацетамид получали из (3-цианофенил)уксусной кислоты (1,0 г, 6,2 ммоль) способом, аналогичным способу примера 313а. Продукт выделяли в виде почти белого твердого вещества (0,50 г, 50%).

Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й₆, δ, ррт): 7,72-7,69 (м, 2Н), 7,61-7,58 (м, 1Н), 7,56-7,50 (м, 2Н), 6,97 (шир.с, 1Н), 3,47 (с, 2Н).

М8=161 (МН)+.

348Ь) 2-(3-Цианофенил)-N-{4-[4-((Κ)-пирролидин-3-иламино)пиридо[3,4-ά]пиримидин-2ил]пиридин-2-ил}ацетамид получали из трет-бутилового эфира (Κ)-3-[2-(2-хлорпиридин-4ил)пиридо[3,4-й]пиримидин-4-иламино]пирролидин-1-карбоновой кислоты (100,0 мг, 0,2342 ммоль) и 2(3-цианофенил)ацетамида (45,0 мг, 0,281 ммоль) способом, аналогичным способу примера 303с и пример 1с. Продукт выделяли в виде соли трифторуксусной кислоты в виде бледно-желтого лиофилизата (0,125

- 130 030253

г, 94%).

^!Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-бб, δ, ррт): 10,97 (с, 1Н), 9,24 (с, 1Н), 9,12 (с, 1Н), 8,90 (шир.с, 2Н), 8,738,69 (м, 2Н), 8,51 (дд, 1=5,1, 0,5 Гц, 1Н), 8,25 (дд, 1=5, 6, 0,7 Гц, 1Н), 8,10 (дд, 1=5,2, 1,5 Гц, 1Н), 7,84-7,82 (м, 1Н), 7,78-7,75 (м, 1Н), 7,74-7,70 (м, 1Н), 7,58 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 4,94-4,85 (м, 1Н), 3,90 (с, 2Н), 3,74-3,64 (м, 1Н), 3,51-3,33 (м, 3Н), 2,47-2,37 (м, 1Н), 2,30-2,20 (м, 1Н).

М8=451 (МН)⁺.

Пример 349. 2-(4-Цианофенил)-Ы-{4-[4-((К)-пирролидин-3-иламино)пиридо[3,4-б]пиримидин-2ил] пиридин-2-ил } ацетамид.

349а) 2-(4-Цианофенил)ацетамид получали из (4-цианофенил)уксусной кислоты (1,0 г, 6,2 ммоль) способом, аналогичным способу примера 313а. Продукт выделяли в виде почти белого твердого вещества (0,71 г, 71%).

^!Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-бб, δ, ррт): 7,77 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,55 (шир.с, 1Н), 7,45 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 6,98 (шир.с, 1Н), 3,49 (с, 2Н).

М8=161 (МН)+.

349Ь) 2-(4-Цианофенил)-Ы-{4-[4-((К)-пирролидин-3-иламино)пиридо[3,4-б]пиримидин-2ил]пиридин-2-ил}ацетамид получали из трет-бутилового эфира (К)-3-[2-(2-хлорпиридин-4ил)пиридо[3,4-б]пиримидин-4-иламино]пирролидин-1-карбоновой кислоты (120,0 мг, 0,2811 ммоль) и 2(4-цианофенил)ацетамида (45,0 мг, 0,281 ммоль) способом, аналогичным способу примера 303с и примера 1с. Продукт выделяли в виде соли трифторуксусной кислоты в виде светло-оранжевого лиофилизата (0,148 г, 93%).

^!Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-б₆, δ, ррт): 10,98 (с, 1Н), 9,23 (с, 1Н), 9,12 (с, 1Н), 8,87 (шир.с, 2Н), 8,738,68 (м, 2Н), 8,51 (дд, 1=5,1, 0,6 Гц, 1Н), 8,25 (дд, 1=5,7, 0,6 Гц, 1Н), 8,10 (дд, 1=5,1, 1,4 Гц, 1Н), 7,83 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,58 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 4,93-4,84 (м, 1Н), 3,92 (с, 2Н), 3,73-3,64 (м, 1Н), 3,51-3,32 (м, 3Н),

2,47-2,36 (м, 1Н), 2,30-2,21 (м, 1Н).

М8=451 (МН)⁺.

Пример 350. (К)-Пирролидин-3-ил-{2-[2-(4-трифторметилпиридин-2-иламино)пиридин-4ил]пиридо [3,4-б]пиримидин-4-ил}амин.

(К)-Пирролидин-3-ил-{2-[2-(4-трифторметилпиридин-2-иламино)пиридин-4-ил]пиридо[3,4б]пиримидин-4-ил}амин получали из трет-бутилового эфира (К)-3-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)пиридо[3,4б]пиримидин-4-иламино]пирролидин-1-карбоновой кислоты (100,0 мг, 0,2342 ммоль) и 4трифторметилпиридин-2-иламина (46,0 мг, 0,284 ммоль) способом, аналогичным способу примера 303с и примера 1с. Продукт выделяли в виде соли трифторуксусной кислоты в виде бледно-желтого лиофилизата (0,127 г, 95%).

^!Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-б₆, δ, ррт): 10,57 (с, 1Н), 9,26 (д, 1=0,4 Гц, 1Н), 8,94 (шир.с, 2Н), 8,75-8,72 (м, 2Н), 8,69 (с, 1Н), 8,56 (д, 1=5,1 Гц, 1Н), 8,47 (д, 1=5,4 Гц, 1Н), 8,28 (дд, 1=5,7, 0,6 Гц, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 7,97 (дд, 1=5,4, 1,5 Гц, 1Н), 7,25 (дд, 1=5,9, 1,0 Гц, 1Н), 4,99-4,90 (м, 1Н), 3,80-3,71 (м, 1Н), 3,55-3,35 (м, 3Н), 2,48-2,40 (м, 1Н), 2,34-2,24 (м, 1Н).

М8=453 (МН)⁺.

Пример 351. (К)-Пирролидин-3 -ил-{2-[2-(5-трифторметилпиридин-2-иламино)пиридин-4ил]пиридо [3,4-б]пиримидин-4-ил}амин.

(К)-Пирролидин-3-ил-{2-[2-(5-трифторметилпиридин-2-иламино)пиридин-4-ил]пиридо[3,4б]пиримидин-4-ил}амин получали из трет-бутилового эфира (К)-3-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)пиридо[3,4б]пиримидин-4-иламино]пирролидин-1-карбоновой кислоты (100,0 мг, 0,2342 ммоль) и 5трифторметилпиридин-2-иламина (46,0 мг, 0,284 ммоль) способом, аналогичным способу примера 303с и примера 1с. Продукт выделяли в виде соли трифторуксусной кислоты в виде бледно-желтого лиофилизата (0,102 г, 76%).

^!Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-б₆, δ, ррт): 10,64 (с, 1Н), 9,27 (д, 1=0,6 Гц, 1Н), 8,94 (шир.с, 2Н), 8,75-7,73 (м, 3Н), 8,66-8,63 (м, 1Н), 8,48 (дд, 1=5,2, 0,3 Гц, 1Н), 8,28 (дд, 1=5,6, 0,7 Гц, 1Н), 8,08 (дд, 1=9,1, 2,5 Гц, 1Н), 8,03-7,98 (м, 2Н), 4,99-4,90 (м, 1Н), 3,80-3,70 (м, 1Н), 3,55-3,35 (м, 3Н), 2,50-2,40 (м, 1Н), 2,34-2,24 (м, 1Н).

М8=453 (МН)⁺.

Пример 352. 2-[4-(5-Метокси-4-пиперазин-1-илпиридо[3,4-б]пиримидин-2-ил)пиридин-2иламино]изоникотинонитрил.

352а) трет-Бутиловый эфир 4-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-метоксипиридо[3,4-б]пиримидин-4ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты получали из 2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-метоксипиридо[3,4б]пиримидин-4-ола (2,0 г, 6,9 ммоль) и трет-бутил 1-пиперазинкарбоксилата (1,5 г, 8,3 ммоль; поставщик=А1бпск) способом, аналогичным способу [В016]. Продукт выделяли в виде твердого вещества почти белого цвета (1,35 г, 43%).

^!Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-б₆, δ, ррт): 8,88 (с, 1Н), 8,61 (дд, 1=4,9, 0,8 Гц, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 8,34-8,31 (м, 2Н), 4,09 (с, 3Н), 3,72-3,67 (м, 4Н), 3,57-3,52 (м, 4Н), 1,44 (с, 9Н).

М8=457, 459 (МН)⁺.

- 131 030253

352Ь) 2-[4-(5-Метокси-4-пиперазин-1-илпиридо[3,4-6]пиримидин-2-ил)пиридин-2иламино]изоникотинонитрил получали из трет-бутилового эфира 4-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5метоксипиридо[3,4-6]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (100,0 мг, 0,2188 ммоль) и 2аминоизоникотинонитрила (31,0 мг, 0,260 ммоль) способом, аналогичным способу примера 303с и примера 1с. Продукт выделяли в виде соли трифторуксусной кислоты в виде лиофилизата бледно-желтого цвета (0,105 г, 86%).

‘Н ЯМР (400 МГц, ^Μ8О-6₆, δ, ррт): 10,49 (с, 1Н), 8,93 (с, 1Н), 8,88 (шир.с, 2Н), 8,64 (с, 1Н), 8,51 (дд, 1=5,1, 0,6 Гц, 1Н), 8,48 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 7,92 (дд, 1=5,4, 1,4 Гц, 1Н), 7,34 (дд, 1=5,0, 1,3 Гц, 1Н), 4,11 (с, 3Н), 3,93-3,88 (м, 4Н), 3,37-3,30 (м, 4Н).

Μ8=440 (ΜΠ)⁺.

Пример 353. 6-[4-(5-Метокси-4-пиперазин-1 -илпиридо [3,4-6] пиримидин-2-ил)пиридин-2иламино] никотинонитрил.

6-[4-(5-Метокси-4-пиперазин-1-илпиридо[3,4-6]пиримидин-2-ил)пиридин-2иламино] никотинонитрил получали из трет-бутилового эфира 4-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5метоксипиридо[3,4-6]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (100,0 мг, 0,2188 ммоль) и 6аминоникотинонитрила (31,0 мг, 0,260 ммоль) способом, аналогичным способу примера 303с и примера 1с. Продукт выделяли в виде соли трифторуксусной кислоты в виде бледно-желтого лиофилизата (0,109 г, 89%).

‘Н ЯМР (400 МГц, тГО-б.., δ, ррт): 10,64 (с, 1Н), 8,93 (с, 1Н), 8,90-8,82 (м, 3Н), 8,72 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 8,49 (д, 1=5,4 Гц, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 8,11 (дд, 1=8,9, 2,4 Гц, 1Н), 7,96 (дд, 1=5,2, 1,4 Гц, 1Н), 7,92 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 4,11 (с, 3Н), 3,93-3,88 (м, 4Н), 3,37-3,31 (м, 4Н).

Μ8=440 (ΜΠ)⁺.

Пример 354. {4-[5-Метокси-4-(4-морфолин-4-илпиперидин-1-ил)пиридо[3,4-6]пиримидин-2ил] пиридин-2-ил } фениламин.

354а) 2-(2-Хлорпиридин-4-ил)-5-метокси-4-(4-морфолин-4-илпиперидин-1-ил)пиридо[3,46]пиримидин получали из 2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-метоксипиридо[3,4-6]пиримидин-4-ола (190,0 мг, 0,6581 ммоль) и 4-пиперидин-4-илморфолина (134,0 мг, 0,7871 ммоль) способом, аналогичным способу [В016]. Продукт выделяли в виде красно-оранжевого твердого вещества (0,146 г, 50%).

‘Н ЯМР (400 МГц, тГО-б.., δ, ррт): 8,84 (с, 1Н), 8,60 (дд, 1=4,9, 0,6 Гц, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 8,32-8,29 (м, 2Н), 4,28 (д, 1=11,6 Гц, 2Н), 4,08 (с, 3Н), 3,60-3,55 (м, 4Н), 3,15 (т, 1=11,6 Гц, 2Н), 2,53-2,46 (м, 5Н), 1,96 (д, 1=11,3 Гц, 2Н), 1,61-1,49 (м, 2Н);

‘Н ЯМР (400 МГц, СОСН δ, ррт): 8,97 (с, 1Н), 8,52 (д, 1=4,9 Гц, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 8,28 (дд, 1=5,2, 1,3 Гц, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 4,36 (д, 1=13,2 Гц, 2Н), 4,09 (с, 3Н), 3,77-3,73 (м, 4Н), 3,18-3,09 (м, 2Н), 2,63-2,58 (м, 4Н), 2,53-2,43 (м, 1Н), 2,06 (д, 1=12,7 Гц, 2Н), 1,74-1,63 (м, 2Н).

Μ8=441, 443 (ΜΠ)⁺.

354Ь) {4-[5-Метокси-4-(4-морфолин-4-илпиперидин-1-ил)пиридо[3,4-6]пиримидин-2-ил]пиридин-2ил}фениламин получали из 2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-метокси-4-(4-морфолин-4-илпиперидин-1ил)пиридо[3,4-6]пиримидина (80,0 мг, 0,181 ммоль) и анилина (18,6 мкл, 0,204 ммоль) способом, аналогичным способу примера 303с и примера 1501с. Продукт выделяли в виде соли трифторуксусной кислоты в виде желтого лиофилизата (0,108 г, 97%).

‘Н ЯМР (400 МГц, тГО-б.., δ, ррт): 9,74 (шир.с, 1Н), 9,46 (шир.с, 1Н), 8,87 (с, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 8,31 (д, 1=5,4 Гц, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,75-7,73 (м, 2Н), 7,70 (дд, 1=5,3, 1,3 Гц, 1Н), 7,31 (т, 1=7,6 Гц, 2Н), 6,95 (т, 1=7,2 Гц, 1Н), 4,42 (д, 1=12,6 Гц, 2Н), 4,12 (с, 3Н), 4,04 (д, 1=11,7 Гц, 2Н), 3,67 (т, 1=12,1 Гц, 2Н), 3,623,54 (м, 1Н), 3,51 (д, 1=12,1 Гц, 2Н), 3,22-3,10 (м, 4Н), 2,25 (д, 1=10,4 Гц, 2Н), 1,85-1,72 (м, 2Н).

Μ8=498 (ΜΠ)⁺.

Пример 355. 2-(4-Цианофенил)-Н-[4-(5-метокси-4-пиперазин-1-илпиридо[3,4-6]пиримидин-2ил)пиридин-2-ил]ацетамид.

2-(4-Цианофенил)-Н-[4-(5-метокси-4-пиперазин-1-илпиридо[3,4-6]пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]ацетамид получали из трет-бутилового эфира 4-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-метоксипиридо[3,46]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (100,0 мг, 0,2188 ммоль) и 2-(4цианофенил)ацетамида (45,0 мг, 0,281 ммоль) способом, аналогичным способу примера 303с и примера 1 с. Продукт выделяли в виде соли трифторуксусной кислоты в виде светло-оранжевого лиофилизата (0,102 г, 78%).

‘Н ЯМР (400 МГц, тГО-б.., δ, ррт): 10,99 (с, 1Н), 9,08 (с, 1Н), 8,90 (с, 1Н), 8,83 (шир.с, 2Н), 8,51 (дд, 1=5,2, 0,6 Гц, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 8,06 (дд, 1=5,1, 1,5 Гц, 1Н), 7,83 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,58 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 4,09 (с, 3Н), 3,92 (с, 2Н), 3,87-3,83 (м, 4Н), 3,31 (шир.с, 4Н).

Μ8=481 (ΜΠ)⁺.

Пример 356. 2-(3-Цианофенил)-Н-[4-(5-метокси-4-пиперазин-1-илпиридо[3,4-6]пиримидин-2ил)пиридин-2-ил]ацетамид.

2-(3-Цианофенил)-Н-[4-(5-метокси-4-пиперазин-1-илпиридо[3,4-6]пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]ацетамид получали из трет-бутилового эфира 4-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-метоксипиридо[3,4- 132 030253

й]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (100,0 мг, 0,2188 ммоль) и 2-(3цианофенил)ацетамида (45,0 мг, 0,281 ммоль) способом, аналогичным способу примера 303с и примера 1501с. Продукт выделяли в виде бледно-желтого лиофилизата (0,125 г, 96%).

¹Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й₆. δ, ррт): 10,97 (с, 1Н), 9,07 (с, 1Н), 8,91 (с, 1Н), 8,87 (шир.с, 2Н), 8,52 (дд, 1=5,1, 0,4 Гц, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 8,06 (дд, 1=5,2, 1,4 Гц, 1Н), 7,84-7,82 (м, 1Н), 7,78-7,74 (м, 1Н), 7,737,70 (м, 1Н), 7,57 (т, 1=7,7 Гц, 1Н), 4,09 (с, 3Н), 3,89 (с, 2Н), 3,87-3,83 (м, 4Н), 3,31 (шир.с, 4Н).

М8=481 (МН)⁺.

Пример 357. {2-[2-(5-Морфолин-4-илпиридин-2-иламино)пиридин-4-ил]пиридо[3,4-й]пиримидин-4ил}-(К)-пирролидин-3-иламин.

{2-[2-(5-Морфолин-4-илпиридин-2-иламино)пиридин-4-ил]пиридо[3,4-й]пиримидин-4-ил}-(К)пирролидин-3-иламин получали из трет-бутилового эфира (К)-3-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)пиридо[3,4й]пиримидин-4-иламино]пирролидин-1-карбоновой кислоты (100,0 мг, 0,2342 ммоль) и 5-морфолин-4илпиридин-2-иламина (48,0 мг, 0,268 ммоль) [получен, как описано в документе Тоодоой, Р. Ь.; е! а1., 1. Мей. СЬет. 2005, 48(7), 2388-2406] способом, аналогичным способу примера 303с и примера 1501с. Продукт выделяли в виде соли трифторуксусной кислоты в виде оранжевого лиофилизата (0,103 г, 60%).

¹Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й₆. δ, ррт): 9,27 (с, 1Н), 8,93 (шир.с, 2Н), 8,83-8,79 (м, 1Н), 8,76 (д, 1=5, 5 Гц, 1Н), 8,14 (д, 1=5, 9 Гц, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 8,26 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 8,07-8,01 (м, 1Н), 7,94 (д, 1=2,9 Гц, 1Н), 7,87-7,86 (м, 1Н), 7,49-7,40 (м, 1Н), 5,00-4,91 (м, 1Н), 3,81-3,77 (м, 4Н), 3,76-3,69 (м, 1Н), 3,55-3,36 (м, 3Н), 3,17-3,13 (м, 4Н), 2,47-2,37 (м, 1Н), 2,33-2,23 (м, 1Н).

М8=470 (МН)⁺.

Пример 358. {2-[2-(2-Метокси-4-морфолин-4-илфениламино)пиридин-4-ил]пиридо[3,4й]пиримидин-4-ил}-(К)-пирролидин-3-иламин.

{2-[2-(2-Метокси-4-морфолин-4-илфениламино)пиридин-4-ил]пиридо[3,4-й]пиримидин-4-ил}-(К)пирролидин-3-иламин получали из трет-бутилового эфира (К)-3-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)пиридо[3,4й]пиримидин-4-иламино]пирролидин-1-карбоновой кислоты (115,0 мг, 0,2694 ммоль) и 2-метокси-4морфолин-4-илфениламина (58,0 мг, 0,278 ммоль) [получен, как описано в документе ^02008/051547] способом, аналогичным способу примера 303с и примера 1501с. Продукт выделяли в виде соли трифторуксусной кислоты в виде оранжево-коричневого лиофилизата (0,155 г, 93%).

¹Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й₆. δ, ррт): 10,25 (шир.с, 1Н), 9,27 (с, 1Н), 9,08 (шир.с, 2Н), 8,87 (д, 1=5,1 Гц, 1Н), 8,77 (д, 1=5,6 Гц, 1Н), 8,30 (д, 1=5,3 Гц, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 7,98 (д, 1=6,5 Гц, 1Н), 7,81 (дд, 1=6, 6, 1,3 Гц, 1Н), 7,31 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,76 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 6,64 (дд, 1=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 4,94-4,85 (м, 1Н), 3,82 (с, 3Н), 3,80-3,75 (м, 4Н), 3,73-3,63 (м, 1Н), 3,55-3,33 (м, 3Н), 3,25-3,20 (м, 4Н), 2,43-2,34 (м, 1Н), 2,31-2,22 (м, 1Н).

М8=499 (МН)⁺.

Пример 359. (2-Метокси-4-морфолин-4-илфенил)-[4-(5-метокси-4-пиперазин-1-илпиридо [3,4й]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил]амин.

(2-Метокси-4-морфолин-4-илфенил)-[4-(5-метокси-4-пиперазин-1-илпиридо[3,4-й]пиримидин-2ил)пиридин-2-ил]амин получали из трет-бутилового эфира 4-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5метоксипиридо[3,4-й]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (115,0 мг, 0,2517 ммоль) и 2метокси-4-морфолин-4-илфениламина (55,0 мг, 0,264 ммоль) способом, аналогичным способу примера 303с и примера 1501с. Продукт выделяли в виде соли трифторуксусной кислоты в виде оранжевокоричневого лиофилизата (0,150 г, 92%).

¹Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й₆. δ, ррт): 10,25 (шир.с, 1Н), 9,05 (шир.с, 2Н), 8,93 (с, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 8,00 (д, 1=6,6 Гц, 1Н), 7,76 (дд, 1=6,5, 1,3 Гц, 1Н), 7,31 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,76 (д, 1=2,4 Гц, 1Н),

6,64 (дд, 1=8,7, 2,4 Гц, 1Н), 4,11 (с, 3Н), 3,91-3,86 (м, 4Н), 3,81 (с, 3Н), 3,80-3,76 (м, 4Н), 3,32 (шир.с, 4Н), 3,25-3,21 (м, 4Н).

М8=529 (МН)⁺.

Пример 360. {5-Метокси-2-[2-(2-метокси-4-морфолин-4-илфениламино)пиридин-4-ил]пиридо[3,4й]пиримидин-4-ил}-(К)-пирролидин-3-иламин.

{5-Метокси-2-[2-(2-метокси-4-морфолин-4-илфениламино)пиридин-4-ил]пиридо[3,4-й]пиримидин4-ил}-(К)-пирролидин-3-иламин получали из трет-бутилового эфира (К)-3-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5метоксипиридо[3,4-й]пиримидин-4-иламино]пирролидин-1-карбоновой кислоты (100,0 мг, 0,2188 ммоль) и 2-метокси-4-морфолин-4-илфениламина (55,0 мг, 0,264 ммоль) способом, аналогичным способу примера 303с и примера 1501с. Продукт выделяли в виде соли трифторуксусной кислоты в виде оранжевокоричневого лиофилизата (0,057 г, 40%).

¹Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й₆. δ, ррт): 10,13 (шир.с, 1Н), 9,21-9,00 (м, 2Н), 8,86 (с, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 8,26 (д, 1=6,2 Гц, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 7,99 (д, 1=6,4 Гц, 1Н), 7,74 (дд, 1=6,4, 1,2 Гц, 1Н), 7,33 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,76 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 6,63 (дд, 1=8,7, 2,4 Гц, 1Н), 5,01-4,91 (м, 1Н), 4,17 (с, 3Н), 3,81 (с, 3Н), 3,80-3,75 (м, 4Н), 3,69-3,59 (м, 1Н), 3,53-3,40 (м, 2Н), 3,37-3,26 (м, 1Н), 3,25-3,20 (м, 4Н), 2,51-2,41 (м, 1Н), 2,26-2,16 (м, 1Н).

М8=529 (МН)⁺.

- 133 030253

Пример 361. (5-Метокси-2-{2-[4-(тетрагидропиран-4-ил)фениламино]пиридин-4-ил}пиридо[3,4а]пиримидин-4-ил)-(К)-пирролидин-3-иламин.

(5-Метокси-2-{2-[4-(тетрагидропиран-4-ил)фениламино]пиридин-4-ил}пиридо[3,4-а]пиримидин-4ил)-(К)-пирролидин-3-иламин получали из трет-бутилового эфира (К)-3-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5метоксипиридо[3,4-а]пиримидин-4-иламино]пирролидин-1-карбоновой кислоты (100,0 мг, 0,2188 ммоль) и 4-(тетрагидропиран-4-ил)фениламина (43,0 мг, 0,243 ммоль) способом, аналогичным способу примера 303с и примера 1501с. Продукт выделяли в виде соли трифторуксусной кислоы в виде желтого лиофилизата (0,109 г, 81%).

Ή ЯМР (400 МГц, ПМ8О-а₆, δ, ррт): 9,41 (шир.с, 1Н), 8,99 (шир.с, 1Н), 8,88 (шир.с, 1Н), 8,83 (с, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 8,28 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 8,16 (д, 1=6,2 Гц, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,69 (дд, 1=5,5, 1,2 Гц, 1Н), 7,64 а, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,20 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 5,05-4,95 (м, 1Н), 4,16 (с, 3Н), 3,98-3,92 (м, 2Н), 3,72-3,63 (м, 1Н), 3,50-3,28 (м, 5Н), 2,76-2,68 (м, 1Н), 2,50-2,43 (м, 1Н), 2,27-2,17 (м, 1Н), 1,73-1,60 (м, 4Н).

М8=498 (МН)⁺.

Пример 362. [4-(5-Метокси-4-пиперазин-1-илпиридо[3,4-а]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил]-[4(тетрагидропиран-4-ил)фенил]амин.

[4-(5-Метокси-4-пиперазин-1-илпиридо[3,4-а]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил]-[4-(тетрагидропиран4-ил)фенил]амин получали из трет-бутилового эфира 4-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-метоксипиридо[3,4а]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (100,0 мг, 0,2188 ммоль) и 4-(тетрагидропиран-4ил)фениламина (43,0 мг, 0,243 ммоль) способом, аналогичным способу примера 303с и примера 1501с. Продукт выделяли в виде соли трифторуксусной кислоты в виде желтого лиофилизата (0,099 г, 74%).

Ή ЯМР (400 МГц, ПМ8О-а₆, δ, ррт): 9,43 (шир.с, 1Н), 8,95-8,83 (м, 3Н), 8,42 (с, 1Н), 8,28 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,68 (дд, 1=5,4, 1,2 Гц, 1Н), 7,64 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,20 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 4,10 (с, 3Н), 3,98-3,92 (м, 2Н), 3,90-3,85 (м, 4Н), 3,44 (ддд, 1=11,2, 11,2, 3,0 Гц, 2Н), 3,35-3,29 (м, 4Н), 2,76-2,68 (м, 1Н), 1,72-1,60 (м, 4Н).

М8=498 (МН)⁺.

Пример 363. [4-(5-Метокси-4-пиперазин-1-илпиридо [3,4-а]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил] -(4метилпиридин-2-ил)амин.

[4-(5-Метокси-4-пиперазин-1 -илпиридо [3,4-а]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил]-(4-метилпиридин-2ил)амин получали из трет-бутилового эфира 4-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-метоксипиридо[3,4а]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (100,0 мг, 0,2188 ммоль) и 4-метилпиридин-2иламина (27,0 мг, 0,250 ммоль) способом, аналогичным способу примера 303с и примера 1501с. Продукт выделяли в виде соли трифторуксусной кислоты в виде желтого лиофилизата (0,100 г, 84%).

Ή ЯМР (400 МГц, 1)\18О-с1₆. δ, ррт): 11,72 (шир.с, 1Н), 9,03-8,90 (м, 3Н), 8,55 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 8,27 (д, 1=6, 1 Гц, 1Н), 8,12 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 7,27 (с, 1Н), 7,14 (д, 1=4,5 Гц, 1Н), 4,12 (с, 3Н), 3,94-3,88 (м, 4Н), 3,37-3,30 (м, 4Н), 2,47 (с, 3Н).

М8=429 (МН)⁺.

Пример 364. [4-(5-Метокси-4-пиперазин-1-илпиридо[3,4-а]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил]-(5метилпиридин-2-ил)амин.

[4-(5-Метокси-4-пиперазин-1-илпиридо[3,4-а]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил]-(5-метилпиридин-2ил)амин получали из трет-бутилового эфира 4-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-метоксипиридо[3,4а]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (110,0 мг, 0,2407 ммоль) и 5-метилпиридин-2иламина (27,0 мг, 0,250 ммоль) способом, аналогичным способу примера 303с и примера 1501с. Продукт выделяли в виде соли трифторуксусной кислоты в виде желтого лиофилизата (0,122 г, 93%).

Ή ЯМР (400 МГц, 1)\18О-с1₆. δ, ррт): 11,73 (шир.с, 1Н), 8,98 (шир.с, 2Н), 8,94 (с, 1Н), 8,54 (д, 1=5,7 Гц, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 8,12-8,08 (м, 1Н), 8,00-7,94 (м, 1Н), 7,42 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 4,12 (с, 3Н), 3,94-3,88 (м, 4Н), 3,37-3,30 (м, 4Н), 2,34 (с, 3Н).

М8=429 (МН)⁺.

Пример 365. (4-Хлорпиридин-2-ил)-[4-(5-метокси-4-пиперазин-1-илпиридо[3,4-а]пиримидин-2ил)пиридин-2-ил]амин.

(4-Хлорпиридин-2-ил)-[4-(5-метокси-4-пиперазин-1-илпиридо[3,4-а]пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]амин получали из трет-бутилового эфира 4-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-метоксипиридо[3,4а]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (100,0 мг, 0,2188 ммоль) и 4-хлорпиридин-2иламина (32,0 мг, 0,249 ммоль) способом, аналогичным способу примера 303с и примера 1501с. Продукт выделяли в виде трифторуксусной кислоты в виде желтого лиофилизата (0,107 г, 86%).

Ή ЯМР (400 МГц, ПМ8О-а₆, δ, ррт): 10,56 (шир.с, 1Н), 9,00-8,85 (м, 3Н), 8,63 (с, 1Н), 8,46 (д, 1=5,4 Гц, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 8,29 (д, 1=5,6 Гц, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,92 (дд, 1=5,4, 1,2 Гц, 1Н), 7,10 (дд, 1=5,6, 1,8 Гц, 1Н), 4,10 (с, 1Н), 3,94-3,88 (м, 4Н), 3,37-3,29 (м, 4Н).

М8=449 (МН)⁺.

Пример 366. (5-Хлорпиридин-2-ил)-[4-(5-метокси-4-пиперазин-1-илпиридо[3,4-а]пиримидин-2ил)пиридин-2-ил]амин.

(5-Хлорпиридин-2-ил)-[4-(5-метокси-4-пиперазин-1-илпиридо[3,4-а]пиримидин-2-ил)пиридин-2- 134 030253

ил]амин получали из трет-бутилового эфира 4-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-метоксипиридо[3,4Й]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (110,0 мг, 0,2407 ммоль) и 2-амино-5-хлорпиридина (32,0 мг, 0,249 ммоль) способом, аналогичным способу примера 303с и примера 1501с. Продукт выделяли в виде соли трифторуксусной кислоты в виде желтого лиофилизата (0,134 г, 98%).

¹Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й₆. δ, ррт): 10,45 (шир.с, 1Н), 8,93 (с, 1Н), 8,87 (шир.с, 2Н), 8,67 (с, 1Н), 8,44-8,41 (м, 2Н), 8,34-8,32 (с, 1Н), 7,90 (д, 1=5,4 Гц, 1Н), 7,88-7,81 (м, 2Н), 4,10 (с, 3Н), 3,94-3,87 (м, 4Н), 3,37-3,30 (м, 4Н).

М8=449 (МН)+.

Пример 367. [4-(5-Метокси-4-пиперазии-1-илпиридо [3,4-й]пиримидии-2-ил)пиридии-2-ил] -(4трифторметилпиридин-2-ил)амин.

[4-(5-Метокси-4-пиперазии-1 -илпиридо [3,4-й]пиримидии-2-ил)пиридии-2-ил]-(4трифторметилпиридии-2-ил)амии получали из трет-бутилового эфира 4-[2-(2-хлорпиридии-4-ил)-5метоксипиридо[3,4-й]пиримидии-4-ил]пиперазии-1-карбоиовой кислоты (100,0 мг, 0,2188 ммоль) и 4трифторметилпиридин-2-иламина (40,0 мг, 0,247 ммоль) способом, аналогичным способу примера 303с и примера 1501с. Продукт выделяли в виде соли трифторуксусной кислоты в виде желтого твердого вещества (0,116 г, 88%).

¹Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й₆. δ, ррт): 10,49 (шир.с, 1Н), 8.93 (с, 1Н), 8,87 (шир.с, 2Н), 8,70 (с, 1Н), 8,54 (д, 1=5,3 Гц, 1Н), 8,47 (д, 1=5,3 Гц, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 7,91 (дд, 1=5,3, 1,3 Гц, 1Н), 7,25 (д, 1=4,4 Гц, 1Н), 4,11 (с, 3Н), 3,94-3,88 (м, 4Н), 3,37-3,30 (м, 4Н).

М8=483 (МН)+.

Пример 368. [4-(5-Метокси-4-пиперазии-1-илпиридо[3,4-й]пиримидии-2-ил)пиридии-2-ил]-(5трифторметилпиридин-2-ил)амин.

[4-(5-Метокси-4-пиперазии-1 -илпиридо [3,4-й]пиримидии-2-ил)пиридии-2-ил]-(5трифторметилпиридии-2-ил)амии получали из трет-бутилового эфира 4-[2-(2-хлорпиридии-4-ил)-5метоксипиридо[3,4-й]пиримидии-4-ил]пиперазии-1-карбоиовой кислоты (100,0 мг, 0,2188 ммоль) и 5трифторметилпиридин-2-иламина (40,0 мг, 0,247 ммоль) способом, аналогичным способу примера 303с и примера 1501с. Продукт выделяли в виде соли трифторуксусной кислоты в виде желтого лиофилизата (0,116 г, 88%).

¹Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й₆. δ, ррт): 10,56 (шир.с, 1Н), 8.94 (с, 1Н), 8,88 (шир.с, 2Н), 8,78 (с, 1Н),

8,64 (с, 1Н), 8,47 (д, 1=5,3 Гц, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 8,07 (дд, 1=9,0, 2,3 Гц, 1Н), 8,01 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,94 (дд, 1=5,3, 1,3 Гц, 1Н), 4,11 (с, 3Н), 3,94-3,88 (м, 4Н), 3,37-3,30 (м, 4Н).

М8=483 (МН)+.

Пример 369. 2-(4-Хлорфеиил)-N-[4-(5-метокси-4-пиперазии-1-илпиридо[3,4-й]пиримидии-2ил)пиридин-2-ил]ацетамид.

369а) 2-(4-Хлорфеиил)ацетамид получали из (4-хлорфеиил)уксусиой кислоты (1,0 г, 5,9 ммоль) способом, аналогичным способу примера 313а. Продукт выделяли в виде белого твердого вещества (0,97 г, 97%).

¹Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й₆. δ, ррт): 7,47 (шир.с, 1Н), 7,35 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,27 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 6,90 (шир.с, 1Н), 3,37 (с, 2Н).

М8=170, 172 (МН)+.

369Ь) 2-(4-Хлорфеиил)-N-[4-(5-метокси-4-пиперазии-1-илпиридо[3,4-й]пиримидии-2-ил)пиридии-2ил]ацетамид получали из трет-бутилового эфира 4-[2-(2-хлорпиридии-4-ил)-5-метоксипиридо[3,4й]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (100,0 мг, 0,2188 ммоль) и 2-(4хлорфенил)ацетамида (42,0 мг, 0,248 ммоль) способом, аналогичным способу примера 303с и примера 1501с. Продукт выделяли в виде соли трифторуксусной кислоты в виде бледно-желтого лиофилизата (0,101 г, 76%).

¹Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й₆. δ, ррт): 10,92 (с, 1Н), 9,08 (с, 1Н), 8,91 (с, 1Н), 8,85 (шир.с, 2Н), 8,51 (дд, 1=5,1, 0,5 Гц, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 8,05 (дд, 1=5,1, 1,5 Гц, 1Н), 7,43-7,37 (м, 4Н), 4,09 (с, 3Н), 3,88-3,83 (м, 4Н), 3,79 (с, 2Н), 3,35-3,28 (м, 4Н).

М8=490 (МН)+.

Пример 370. 2-(3-Хлорфеиил)-N-[4-(5-метокси-4-пиперазии-1-илпиридо[3,4-й]пиримидии-2ил)пиридин-2-ил]ацетамид.

370а) 2-(3-Хлорфеиил)ацетамид получали из (3-хлорфеиил)уксусиой кислоты (1,0 г, 5,9 ммоль) способом, аналогичным способу примера 313а. Продукт выделяли в виде белого твердого вещества (0,82 г, 82%).

¹Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й₆. δ, ррт): 7,50 (шир.с, 1Н), 7,35-7,27 (м, 3Н), 7,23-7,19 (м, 1Н), 6,93 (шир.с, 1Н), 3,39 (с, 2Н).

М8=170, 172 (МН)+.

370Ь) 2-(3-Хлорфеиил)-N-[4-(5-метокси-4-пиперазии-1-илпиридо[3,4-й]пиримидии-2-ил)пиридии-2ил]ацетамид получали из трет-бутилового эфира 4-[2-(2-хлорпиридии-4-ил)-5-метоксипиридо[3,4й]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (100,0 мг, 0,2188 ммоль) и 2-(3- 135 030253

хлорфенил)ацетамида (42,0 мг, 0,248 ммоль) способом, аналогичным способу примера 303с и примера 1501с. Продукт выделяли в виде соли трифторуксусной кислоты в виде желтого лиофилизата (0,103 г, 77%).

¹Н ЯМР (400 МГц, 1)\18О-с1... δ, ррт): 10,94 (с, 1Н), 9,08 (с, 1Н), 8,91 (с, 1Н), 8,88 (шир.с, 2Н), 8,51 (дд, 1=5,0, 0,5 Гц, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 8,06 (дд, 1=5,1, 1,5 Гц, 1Н), 7,47-7,45 (м, 1Н), 7,41-7,32 (м, 3Н), 4,09 (с, 3Н), 3,88-3,83 (м, 4Н), 3,81 (с, 2Н), 3,35-3,29 (м, 4Н).

М8=490 (МН)⁺.

Пример 371. Ы-[4-(5-Метокси-4-пиперазин-1-илпиридо[3,4-й]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил]-2фенилацетамид.

Ы-[4-(5-Метокси-4-пиперазин-1-илпиридо [3,4-й]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил]-2-фенилацетамид получали из трет-бутилового эфира 4-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-метоксипиридо[3,4-й]пиримидин-4ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (100,0 мг, 0,2188 ммоль) и бензолацетамида (34,0 мг, 0,252 ммоль) способом, аналогичным способу примера 303с и примера 1501с. Продукт выделяли в виде соли трифторуксусной кислоты в виде бледно-желтого лиофилизата (0,120 г, 96%).

¹Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-й₆, δ, ррт): 10,90 (с, 1Н), 9,09 (с, 1Н), 8,91 (с, 1Н), 8,87 (шир.с, 2Н), 8,51 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 8,05 (дд, 1=5,0, 1,3 Гц, 1Н), 7,40-7,32 (м, 4Н), 7,29-7,23 (м, 1Н), 4,09 (с, 3Н), 3,88-3,83 (м, 4Н), 3,78 (с, 2Н), 3,35-3,28 (м, 4Н).

М8=456 (МН)⁺.

Пример 372. 2-(3-Метоксифенил)-Ы-[4-(5-метокси-4-пиперазин-1-илпиридо[3,4-й]пиримидин-2ил)пиридин-2-ил]ацетамид.

2-(3-Метоксифенил)-Ы-[4-(5-метокси-4-пиперазин-1-илпиридо[3,4-й]пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]ацетамид получали из трет-бутилового эфира 4-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-метоксипиридо[3,4й]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (100,0 мг, 0,2188 ммоль) и 2-(3метоксифенил)ацетамида (43,0 мг, 0,260 ммоль) способом, аналогичным способу примера 303с и примера 1501с. Продукт выделяли в виде соли трифторуксусной кислоты в виде желтого лиофилизата (0,056 г, 42%).

¹Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-й₆, δ, ррт): 10,87 (с, 1Н), 9,09 (с, 1Н), 8,91 (с, 1Н), 8,87 (шир.с, 2Н), 8,51 (дд, 1=5,1, 0,6 Гц, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 8,05 (дд, 1=5,1, 1,4 Гц, 1Н), 7,25 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 6,97-6,93 (м, 2Н), 6,86-6,82 (м, 1Н), 4,09 (с, 3Н), 3,88-3,83 (м, 4Н), 3,78 (с, 3Н), 3,74 (с, 2Н), 3,35-3,29 (м, 4Н).

М8=486 (МН)⁺.

Пример 373. Ы-[4-(5-Метокси-4-пиперазин-1-илпиридо [3,4-й]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил]-2-(3 трифторметилфенил)ацетамид.

373а) 2-(3-Трифторметилфенил)ацетамид получали из (3-трифторметилфенил)уксусной кислоты (1,0 г, 4,9 ммоль) способом, аналогичным способу примера 313а. Продукт выделяли в виде белого твердого вещества (0,88 г, 88%).

¹Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-й₆, δ, ррт): 7,63-7,51 (м, 5Н), 6,96 (шир.с, 1Н), 3,50 (с, 2Н).

М8=204 (МН)⁺.

3 73Ь) Ы-[4-(5-Метокси-4-пиперазин-1 -илпиридо [3,4-й]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил]-2-(3 трифторметилфенил)ацетамид получали из трет-бутилового эфира 4-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5метоксипиридо[3,4-й]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (100,0 мг, 0,2188 ммоль) и 2-(3трифторметилфенил)ацетамида (53,0 мг, 0,261 ммоль) способом, аналогичным способу примера 303с и примера 1501с. Продукт выделяли в виде соли трифторуксусной кислоты в виде желтого лиофилизата (0,037 г, 26%).

¹Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-й₆, δ, ррт): 10,98 (с, 1Н), 9,07 (с, 1Н), 8,91 (с, 1Н), 8,87 (шир.с, 2Н), 8,52 (дд, 1=5,1, 0,4 Гц, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 8,06 (дд, 1=5,1, 1,4 Гц, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 7,70-7,57 (м, 3Н), 4,09 (с, 3Н), 3,92 (с, 2Н), 3,88-3,83 (м, 4Н), 3,35-3,28 (м, 4Н).

М8=524 (МН)⁺.

Пример 374. 2-(4-Метоксифенил)-Ы-[4-(5-метокси-4-пиперазин-1-илпиридо[3,4-й]пиримидин-2ил)пиридин-2-ил]ацетамид.

2-(4-Метоксифенил)-Ы-[4-(5-метокси-4-пиперазин-1-илпиридо[3,4-й]пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]ацетамид получали из трет-бутилового эфира 4-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-метоксипиридо[3,4й]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (100,0 мг, 0,2188 ммоль) и 4метоксифенилацетамида (43,0 мг, 0,260 ммоль) способом, аналогичным способу примера 303с и примера 1501с. Продукт выделяли в виде соли трифторуксусной кислоты в виде желтого лиофилизата (0,067 г, 50%).

¹Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-й₆, δ, ррт): 10,83 (с, 1Н), 9,08 (с, 1Н), 8,91 (с, 1Н), 8,85 (шир.с, 2Н), 8,50 (дд, 1=5,1, 0,6 Гц, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 8,04 (дд, 1=5,1, 1,4 Гц, 1Н), 7,29 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,90 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 4,09 (с, 3Н), 3,88-3,83 (м, 4Н), 3,73 (с, 3Н), 3,69 (с, 2Н), 3,35-3,29 (м, 4Н).

М8=486 (МН)⁺.

Пример 375. [4-(5-Метокси-4-пиперазин-1-илпиридо [3,4-й]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил] -(6морфолин-4-илпиридин-3-ил)амин.

- 136 030253

[4-(5-Метокси-4-пиперазин-1 -илпиридо [3,4-й] пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил]-(6-морфолин-4илпиридин-3-ил)амин получали из трет-бутилового эфира 4-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5метоксипиридо|3.4-й|пиримидин-4-ил|пиперазин-1-карбоновой кислоты (106,0 мг, 0,2320 ммоль) и 6морфолин-4-илпиридин-3-иламина (48,0 мг, 0,268 ммоль) способом, аналогичным способу примера 303с и примера 1501с. Продукт выделяли в виде соли бис-трифторуксусной кислоты в виде желтого лиофилизата (0,148 г, 87%).

^!Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΘ-ά₆, δ, ррт): 9,52 (шир.с, 1Н), 8,98-8,85 (м, 3Н), 8,59 (шир.с, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 8,26 (д, й=5,3 Гц, 1Н), 8,01-7,96 (м, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 7,70 (д, ^=5,2 Гц, 1Н), 7,09 (шир.с, 1Н), 4,10 (с, 3Н), 3,90-3,85 (м, 4Н), 3,77-3,72 (м, 4Н), 3,48-3,42 (м, 4Н), 3,36-3,29 (м, 4Н).

Μ8=500 (ΜΗ)+.

Пример 376. {2-[2-(Пиридин-3-иламино)пиридин-4-ил]пиридо[3,4-й]пиримидин-4-ил}-(К)пирролидин-3-иламин.

{2-[2-(Пиридин-3-иламино)пиридин-4-ил]пиридо[3,4-й]пиримидин-4-ил}-(К)-пирролидин-3-иламин получали из трет-бутилового эфира (К)-3-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)пиридо[3,4-й]пиримидин-4иламино]пирролидин-1-карбоновой кислоты (103,0 мг, 0,2413 ммоль) и 3-аминопиридина (27,0 мг, 0,287 ммоль) способом, аналогичным способу примера 303с и примера 1501с. Продукт выделяли в виде соли бис-трифторуксусной кислоты в виде бледно-желтого лиофилизата (0,141 г, 95%).

^!Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΘ-φ, δ, ррт): 10,25 (шир.с, 1Н), 9,39 (с, 1Н), 9,24 (д, .1 0,6 Гц, 1Н), 8,97 (шир.с, 2Н), 8,76 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 8,73 (д, ^=5,6 Гц, 1Н), 8,51-8,45 (м, 2Н), 8,38 (д, ^=5,2 Гц, 1Н), 8,28 (дд, 1=5,6, 0,7 Гц, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 7,93 (дд, 1=5,3, 1,2 Гц, 1Н), 7,81 (дд, 1=8,2, 5,34 Гц, 1Н), 5,02-4,93 (м, 1Н), 3,78-3,69 (м, 1Н), 3,55-3,34 (м, 3Н), 2,47-2,37 (м, 1Н), 2,32-2,22 (м, 1Н).

Μ8=385 (ΜΗ)+.

Пример 377. {5-Метокси-2-[2-(пиридин-3-иламино)пиридин-4-ил]пиридо[3,4-й]пиримидин-4-ил}(К)-пирролидин-3-иламин.

{5-Метокси-2-[2-(пиридин-3-иламино)пиридин-4-ил]пиридо[3,4-й]пиримидин-4-ил}-(К)пирролидин-3-иламин получали из трет-бутилового эфира (К)-3-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5метоксипиридо[3,4-й]пиримидин-4-иламино]пирролидин-1-карбоновой кислоты (107,0 мг, 0,2342 ммоль) и 3-аминопиридина (25,0 мг, 0,266 ммоль) способом, аналогичным способу примера 303с и примера 1501с. Продукт выделяли в виде соли бис-трифторуксусной кислоты в виде бледно-желтого лиофилизата (0,063 г, 41%).

^!Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΘ-ά₆, δ, ррт): 10,15 (шир.с, 1Н), 9,31 (с, 1Н), 9,05 (шир.с, 1Н), 8,92 (шир.с, 1Н), 8,84 (с, 1Н), 8,48-8,41 (м, 3Н), 8,34 (д, .15,0 Гц, 1Н), 8,20 (д, 16Г Гц, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,87 (д, Нс Гц, 1Н), 7,74-7,71 (м, 1Н), 5,09-5,00 (м, 1Н), 4,17 (с, 3Н), 3,74-3,65 (м, 1Н), 3,52-3,29 (м, 3Н), 2,54-2,44 (м, 1Н), 2,27-2,17 (м, 1Н).

Μ8=415 (ΜΗ)+.

Пример 378. [4-(5-Метокси-4-пиперазин-1-илпиридо[3,4-й]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил]пиридин3-иламин.

[4-(5-Метокси-4-пиперазин-1 -илпиридо [3,4-й]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил]пиридин-3-иламин получали из трет-бутилового эфира 4-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-метоксипиридо[3,4-й]пиримидин-4ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (100,0 мг, 0,2188 ммоль) и 3-аминопиридина (25,0 мг, 0,266 ммоль) способом, аналогичным способу примера 303с и примера 1501с. Продукт выделяли в виде соли бистрифторуксусной кислоты в виде желтого лиофилизата (0,123 г, 87%).

^!Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΘ-ά₆, δ, ррт): 10,17 (шир.с, 1Н), 9,33 (с, 1Н), 9,02-8,88 (м, 3Н), 8,49-8,42 (м, 3Н), 8,34 (д, 1 4,6 Гц, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,87 (дд, 1=5,2, 1,3 Гц, 1Н), 7,74 (дд, 1=8,3, 5,2 Гц, 1Н), 4,11 (с, 3Н), 3,92-3,86 (м, 4Н), 3,37-3,30 (м, 4Н).

Μ8=415 (ΜΗ)+.

Пример 379. 2-[4-(5-Метокси-4-пиперазин-1-илпиридо[3,4-й]пиримидин-2-ил)пиридин-2иламино]изоникотинамид.

2-[4-(5-Метокси-4-пиперазин-1-илпиридо[3,4-й]пиримидин-2-ил)пиридин-2иламино]изоникотинамид получали из трет-бутилового эфира 4-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5метоксипиридо[3,4-й]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (100,0 мг, 0,2188 ммоль) и 2амин-изоникотинамида (36,0 мг, 0,262 ммоль) способом, аналогичным способу примера 303с и примера 1501с. Продукт выделяли в виде соли трифторуксусной кислоты в виде желтого лиофилизата (0,004 г, 2%).

^!Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΘ-φ, δ, ррт): 8,94 (с, 1Н), 8,86 (шир.с, 2Н), 8,69 (с, 1Н), 8,46 (д, .1 5,5 Гц, 1Н), 8,44 (с, 1Н), 8,41 (д, .15,3 Гц, 1Н), 8,19 (шир.с, 1Н), 8,09 (шир.с, 1Н), 7,95-7,91 (м, 1Н), 7,71 (шир.с, 1Н), 7,36-7,33 (м, 1Н), 4,11 (с, 3Н), 3,93-3,89 (м, 4Н), 3,37-3,30 (м, 4Н).

Μ8=458 (ΜΗ)+.

Пример 380. 6-[4-(5-Метокси-4-пиперазин-1-илпиридо[3,4-й]пиримидин-2-ил)пиридин-2иламино]никотинамид.

6-[4-(5-Метокси-4-пиперазин-1-илпиридо[3,4-й]пиримидин-2-ил)пиридин-2-иламино]никотинамид

- 137 030253

получали из трет-бутилового эфира 4-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-метоксипиридо[3.4-й]пиримидин-4ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (100.0 мг. 0.2188 ммоль) и 6-аминоникотинамида (36.0 мг. 0.262 ммоль) способом. аналогичным способу примера 303с и примера 1501с. Продукт выделяли в виде соли трифторуксусной кислоты в виде бледно-желтого лиофилизата (0.047 г. 37%).

^!Н ЯМР (400 МГц. 1)\18О-й... δ. ррт): 9.08 (шир.с. 2Н). 8.94 (с. 1Н). 8.83 (с. 1Н). 8.72 (с. 1Н). 8.50 (д. 1=5.4 Гц. 1Н). 8.45 (с. 1Н). 8.26 (шир.с. 1Н). 8.10-7.99 (м. 2Н). 7.72 (шир.с. 1Н). 7.47 (шир.с. 1Н). 4.11 (с. 3Н). 3.96-3.92 (м. 4Н). 3.36-3.29 (м. 4Н).

М8=458 (МН)+.

Пример 382. (3 -Метокси-4-морфолин-4-илфенил)-[4-(5-метокси-4-пиперазин-1-илпиридо [3.4й]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил]амин.

(3-Метокси-4-морфолин-4-илфенил)-[4-(5-метокси-4-пиперазин-1-илпиридо[3.4-й]пиримидин-2ил)пиридин-2-ил]амин получали из трет-бутилового эфира 4-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5метоксипиридо[3.4-й]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (110.0 мг. 0.2407 ммоль) и 3метокси-4-морфолин-4-илфениламина (55.0 мг. 0.264 ммоль) [получен. как описано в документе \УО2008/051547| способом. аналогичным способу примера 303с и примера 1501с. Продукт выделяли в виде соли трифторуксусной кислоты в виде оранжевого лиофилизата (0.147 г. 95%).

^!Н ЯМР (400 МГц. ПМ8О-Й6. δ. ррт): 9.71 (шир.с. 1Н). 9.12-8.95 (м. 2Н). 8.91 (с. 1Н). 8.43 (с. 1Н). 8.25 (д. 1=5.3 Гц. 1Н). 7.99 (с. 1Н). 7.72 (д. 1=4.9 Гц. 1Н). 7.44 (шир.с. 1Н). 7.25 (д. 1=7.5 Гц. 1Н). 7.06 (шир.с. 1Н). 4.11 (с. 3Н). 3.92-3.86 (м. 4Н). 3.84 (с. 3Н). 3.82-3.76 (м. 4Н). 3.35-3.29 (м. 4Н). 3.17-3.00 (м. 4Н).

М8=529 (МН)+.

Пример 383. [4-(5-Метокси-4-пиперазин-1-илпиридо [3.4-й]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил] -(2метил-4-морфолин-4-илфенил)амин.

[4-(5-Метокси-4-пиперазин-1 -илпиридо [3.4-й]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил]-(2-метил-4морфолин-4-илфенил)амин получали из трет-бутилового эфира 4-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5метоксипиридо[3.4-й]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (100.0 мг. 0.2188 ммоль) и 2метил-4-морфолин-4-илфениламина (50.0 мг. 0.260 ммоль) [получен. как описано в документе \УО 2008/051547] способом. аналогичным способу примера 303с и примера 1501с. Продукт выделяли в виде соли трифторуксусной кислоты в виде оранжевого лиофилизата (0.125 г. 91%).

^!Н ЯМР (400 МГц. ОМ8О-й₆. δ. ррт): 10.06 (шир.с. 1Н). 9.07-8.95 (м. 2Н). 8.92 (с. 1Н). 8.46 (с. 1Н). 8.01 (д. 1=5.9 Гц. 1Н). 7.74 (дд. 1=6.3. 1.1 Гц. 1Н). 7.27 (д. 1=8.7 Гц. 1Н). 7.00 (д. 1=2.5 Гц. 1Н). 6.92 (дд. 1=8.8. 2.7 Гц. 1Н). 4.11 (с. 3Н). 3.89-3.84 (м. 4Н). 3.79-3.75 (м. 4Н). 3.34-3.27 (м. 4Н). 3.20-3.16 (м. 4Н). 2.20 (с. 3Н).

М8=513 (МН)+.

Пример 384. 5-[4-(5-Метокси-4-пиперазин-1-илпиридо[3.4-й]пиримидин-2-ил)пиридин-2иламино]пиридин-2-карбонитрил.

5-[4-(5-Метокси-4-пиперазин-1-илпиридо[3.4-й]пиримидин-2-ил)пиридин-2-иламино]пиридин-2карбонитрил получали из трет-бутилового эфира 4-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-метоксипиридо[3.4й]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (100.0 мг. 0.2188 ммоль) и 5-аминопиридин-2карбонитрила (32.0 мг. 0.269 ммоль) способом. аналогичным способу примера 303с и примера 1501с. Продукт выделяли в виде соли трифторуксусной кислоты в виде желтого лиофилизата (0.093 г. 76%).

^!Н ЯМР (400 МГц. ОМ8О-й₆. δ. ррт): 10.24 (с. 1Н). 8.95 (д. 1=2.4 Гц. 1Н). 8.91 (с. 1Н). 8.88 (шир.с. 2Н). 8.56 (дд. 1=8.7. 2.6 Гц. 1Н). 8.47 (д. 1=5.4 Гц. 1Н). 8.43 (с. 1Н). 8.05 (с. 1Н). 7.93 (д. 1=8.6 Гц. 1Н). 7.90 (дд. 1=5.4. 1.4 Гц. 1Н). 4.11 (с. 3Н). 3.91-3.87 (м. 4Н). 3.36-3.30 (м. 4Н).

М8=440 (МН)+.

Пример 385. {5-Метокси-2-[2-(пиримидин-5-иламино)пиридин-4-ил]пиридо[3.4-й]пиримидин-4ил}-(К)-пирролидин-3-иламин.

{5-Метокси-2-[2-(пиримидин-5-иламино)пиридин-4-ил]пиридо[3.4-й]пиримидин-4-ил}-(К)пирролидин-3-иламин получали из трет-бутилового эфира (К)-3-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5метоксипиридо[3.4-й]пиримидин-4-иламино]пирролидин-1-карбоновой кислоты (108.0 мг. 0.2364 ммоль) и пиримидин-5-иламина (25.0 мг. 0.263 ммоль) способом. аналогичным способу примера 303с и примера 1501с. Продукт выделяли в виде соли трифторуксусной кислоты в виде желтого лиофилизата (0.029 г. 22%).

^!Н ЯМР (400 МГц. ПМ§О-йб. δ. ррт): 9.77 (с. 1Н). 9.22-9.21 (м. 2Н). 9.00-8.80 (м. 3Н). 8.74 (с. 1Н). 8.43-8.40 (м. 2Н). 8.18 (д. 1=6.3 Гц. 1Н). 7.99 (с. 1Н). 7.83 (дд. 1=5.3. 1.4 Гц. 1Н). 5.08-4.98 (м. 1Н). 4.17 (с. 3Н). 3.74-3.64 (м. 1Н). 3.50-3.30 (м. 3Н). 2.52-2.44 (м. 1Н). 2.28-2.18 (м. 1Н).

М8=416 (МН)+.

Пример 386. [4-(5-Метокси-4-пиперазин-1-илпиридо[3.4-й]пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]пиримидин-5-иламин.

[4-(5-Метокси-4-пиперазин-1-илпиридо[3.4-й]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил]пиримидин-5-иламин получали из трет-бутилового эфира 4-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-метоксипиридо[3.4-й]пиримидин-4- 138 030253

ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (100,0 мг, 0,2188 ммоль) и пиримидин-5-иламина (25,0 мг, 0,263 ммоль) способом, аналогичным способу примера 303с и примера 1501с. Продукт выделяли в виде соли трифторуксусной кислоты в виде желтого лиофилизата (0,073 г, 62%).

¹Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-к₆, δ, ррт): 9,79 (с, 1Н), 9,22-9,21 (м, 2Н), 8,98-8,95 (м, 3Н), 8,74 (с, 1Н), 8,43-8,40 (м, 2Н), 7,99 (с, 1Н), 7,82 (дд, 1=5,3, 1,4 Гц, 1Н), 4,11 (с, 3Н), 3,92-3,86 (м, 4Н), 3,37-3,29 (м, 4Н).

М8=416 (МН)+.

Пример 387. [4-(5-Метокси-4-пиперазин-1-илпиридо[3,4-к]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил]пиридин2-иламин.

[4-(5-Метокси-4-пиперазин-1-илпиридо[3,4-к]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил]пиридин-2-иламин получали из трет-бутилового эфира 4-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-метоксипиридо[3,4-к]пиримидин-4ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (102,0 мг, 0,2232 ммоль) и 2-пиридинамина (25,0 мг, 0,266 ммоль) способом, аналогичным способу примера 303с и примера 1501с. Продукт выделяли в виде соли трифторуксусной кислоты в виде желтого лиофилизата (0,056 г, 47%).

¹Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-а₆, δ, ррт): 11,54 (шир.с, 1Н), 9,05-8,90 (м, 3Н), 8,53 (д, 1=4,9 Гц, 1Н), 8,50-8,45 (м, 2Н), 8,39 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 8,11-8,00 (м, 2Н), 7,54 (с, 1Н), 7,21 (с, 1Н), 4,12 (с, 3Н), 3,94-3,89 (м, 4Н), 3,37-3,30 (м, 4Н).

М8=415 (МН)+.

Пример 388. 2-[4-(5-Метокси-4-морфолин-4-илпиридо[3,4-а]пиримидин-2-ил)пиридин-2иламино]изоникотинонитрил.

388а) 2-(2-Хлорпиридин-4-ил)-5-метокси-4-морфолин-4-илпиридо[3,4-а]пиримидин получали из 2(2-хлорпиридин-4-ил)-5-метоксипиридо[3,4-а]пиримидин-4-ола (0,25 г, 0,86 ммоль) и морфолина (0,10 мл, 1,1 ммоль) способом, аналогичным способу [В016]. Продукт выделяли в виде желто-коричневого твердого вещества (0,269 г, 87%).

¹Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-а₆, δ, ррт): 8,87 (с, 1Н), 8,60 (дд, 1=5,0, 0,9 Гц, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 8,33-8,30 (м, 2Н), 4,08 (с, 3Н), 3,81-3,71 (м, 8Н).

М8=358 (МН)⁺.

388Ъ) 2-[4-(5-Метокси-4-морфолин-4-илпиридо[3,4-а]пиримидин-2-ил)пиридин-2иламино]изоникотинонитрил получали из 2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-метокси-4-морфолин-4илпиридо[3,4-а]пиримидина (100,0 мг, 0,2795 ммоль) и 2-аминоизоникотинонитрила (40,0 мг, 0,336 ммоль) способом, аналогичным способу примера 303с и примера 1501с. Продукт выделяли в виде соли трифторуксусной кислоты в виде желтого лиофилизата (0,014 г, 9%).

¹Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-а₆, δ, ррт): 10,63 (шир.с, 1Н), 8,87 (с, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 8,51 (д, 1=5,0 Гц,

1Н), 8,47 (д, 1=5,4 Гц, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 7,92 (д, 1=5,4 Гц, 1Н), 7,35 (д, 1=4,9 Гц, 1Н), 4,09 (с,

3Н), 3,82-3,74 (м, 8Н).

М8=441 (МН)⁺.

Пример 389. 2-(3-Цианофенил)-Н-[4-(5-метокси-4-морфолин-4-илпиридо[3,4-а]пиримидин-2ил)пиридин-2-ил]ацетамид.

2-(3-Цианофенил)-Х-[4-(5-метокси-4-морфолин-4-илпиридо[3,4-а]пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]ацетамид получали из 2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-метокси-4-морфолин-4-илпиридо[3,4-а]пиримидина (110,0 мг, 0,3074 ммоль) и 2-(3-цианофенил)ацетамида (54,0 мг, 0,337 ммоль) способом, аналогичным способу примера 303с и примера 1501с. Продукт выделяли в виде соли трифторуксусной кислоты в виде желтого лиофилизата (0,082 г, 44%).

¹Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-а₆, δ, ррт): 10,96 (с, 1Н), 9,03 (с, 1Н), 8,85 (с, 1Н), 8,49 (дд, 1=5,1, 0,6 Гц, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 8,04 (дд, 1=5,1, 1,5 Гц, 1Н), 7,84-7,82 (м, 1Н), 7,77-7,74 (м, 1Н), 7,73-7,70 (м, 1Н), 7,57 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 4,07 (с, 3Н), 3,89 (с, 2Н), 3,79-3,69 (м, 8Н).

М8=482 (МН)⁺.

Пример 3 90. [4-(5-Метокси-4-пиперазин-1-илпиридо [3,4-а]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил]-(3,4,5триметоксифенил)амин.

4-(5-Метокси-4-пиперазин-1-илпиридо[3,4-а]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил]-(3,4,5триметоксифенил)амин получали из трет-бутилового эфира 4-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5метоксипиридо[3,4-а]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (106,0 мг, 0,2320 ммоль) и 3,4,5триметоксианилина (48,0 мг, 0,262 ммоль) способом, аналогичным способу примера 303с и примера 1501с. Продукт выделяли в виде соли трифторуксусной кислоты в виде оранжевого лиофилизата (0,074 г, 52%).

^!Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-а₆, δ, ррт): 9,45 (шир.с, 1Н), 8,98-8,84 (м, 3Н), 8,42 (с, 1Н), 8,30 (д, 1=5,4 Гц, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,70 (д, 1=5,6 Гц, 1Н), 7,13-7,10 (м, 2Н), 4,10 (с, 3Н), 3,90-3,85 (м, 4Н), 3,79 (с, 6Н),

3,64 (с, 3Н), 3,36-3,29 (м, 4Н).

М8=504 (МН)⁺.

Пример 391. Ν-| 4-(5-Метокси-4-пипер;пин-1-илпиридо [3,4-а]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил]-2-(4трифторметилфенил)ацетамид.

391а) 2-(4-Трифторметилфенил)ацетамид получали из (4-трифторметилфенил)уксусной кислоты

- 139 030253

(1,0 г, 4,9 ммоль) способом, аналогичным способу примера 313а. Продукт выделяли в виде белого твердого вещества (0,92 г, 92%).

^!Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-6₆, δ, ррт): 7,66 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,54 (шир.с, 1Н), 7,47 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 6,96 (шир.с, 1Н), 3,49 (с, 2Н).

М8=204 (МН)+.

3 91Ь) Ν-| 4-(5-Метокси-4-пипера'!ин-1 -илпиридо [3,4-6]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил]-2-(4трифторметилфенил)ацетамид получали из трет-бутилового эфира 4-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5метоксипиридо[3,4-6]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (100,0 мг, 0,2188 ммоль) и 2-(4трифторметилфенил)ацетамида (54,0 мг, 0,266 ммоль) способом, аналогичным способу примера 303с и примера 1501с. Продукт выделяли в виде соли трифторуксусной кислоты в виде желтого лиофилизата (0,051 г, 36%).

^!Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-6₆, δ, ррт): 10,99 (с, 1Н), 9,08 (с, 1Н), 8,91 (с, 1Н), 8,84 (шир.с, 2Н), 8,52 (дд, 1=5,1, 0,5 Гц, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 8,06 (дд, 1=5,1, 1,4 Гц, 1Н), 7,72 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,60 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 4,09 (с, 3Н), 3,92 (с, 2Н), 3,87-3,83 (м, 4Н), 3,34-3,28 (м, 4Н).

М8=524 (МН)+.

Пример 392. [4-(5-Метокси-4-пиперазин-1-илпиридо[3,4-6]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил]-(6фенилпиридин-3-ил)амин.

[4-(5-Метокси-4-пиперазин-1 -илпиридо [3,4-6]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил]-(6-фенилпиридин-3ил)амин получали из трет-бутилового эфира 4-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-метоксипиридо[3,46]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (100,0 мг, 0,2188 ммоль) и 6-фенилпиридин-3иламина (45,0 мг, 0,264 ммоль) способом, аналогичным способу примера 303с и примера 1501с. Продукт выделяли в виде соли трифторуксусной кислоты в виде желтого лиофилизата (0,086 г, 65%).

^!Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-6₆, δ, ррт): 9,82 (с, 1Н), 9,01 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 8,95-8,85 (м, 3Н), 8,46-8,40 (м, 3Н), 8,06-7,95 (м, 4Н), 7,80 (дд, 1=5,3, 1,3 Гц, 1Н), 7,49 (т, 1=7,4 Гц, 2Н), 7,42-7,37 (м, 1Н), 4,11 (с, 3Н), 3,92-3,87 (м, 4Н), 3,37-3,30 (м, 4Н).

М8=491 (МН)+.

Пример 393. [4-(5-Метокси-4-пиперазин-1-илпиридо [3,4-6]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил] -(6метилпиридин-3-ил)амин.

[4-(5-Метокси-4-пиперазин-1 -илпиридо [3,4-6]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил]-(6-метилпиридин-3ил)амин получали из трет-бутилового эфира 4-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-метоксипиридо[3,46]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (100,0 мг, 0,2188 ммоль) и 6-метилпиридин-3иламина (29,0 мг, 0,268 ммоль) способом, аналогичным способу примера 303с и примера 1501с. Продукт выделяли в виде соли трифторуксусной кислоты в виде желтого лиофилизата (0,068 г, 56%).

^!Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-6₆, δ, ррт): 10,22 (с, 1Н), 9,34 (с, 1Н), 8,96 (шир.с, 2Н), 8,91 (с, 1Н), 8,46 (д, 1=5,4 Гц, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 8,38 (дд, 1=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,88 (дд, 1=5,3, 1,4 Гц, 1Н), 7,73 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 4,11 (с, 3Н), 3,91-3,87 (м, 4Н), 3,36-3,30 (м, 4Н), 2,61 (с, 3Н).

М8=429 (МН)+.

Пример 394. [4-(5-Метокси-4-пиперазин-1-илпиридо[3,4-6]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил]-(6метоксипиридин-3-ил)амин.

[4-(5-Метокси-4-пиперазин-1 -илпиридо [3,4-6]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил]-(6-метоксипиридин3-ил)амин получали из трет-бутилового эфира 4-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-метоксипиридо[3,46]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (100,0 мг, 0,2188 ммоль) и 5-амино-2метоксипиридина (33,0 мг, 0,266 ммоль) способом, аналогичным способу примера 303с и примера 1501с. Продукт выделяли в виде соли трифторуксусной кислоты в виде оранжевого лиофилизата (0,091 г, 74%).

^!Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-6₆, δ, ррт): 9,43 (с, 1Н), 9,00-8,85 (м, 3Н), 8,48 (д, 1=2,8 Гц, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,26 (д, 1=5,4 Гц, 1Н), 8,06 (дд, 1=8,8, 2,7 Гц, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 7,69 (дд, 1=5,3, 1,1 Гц, 1Н), 6,83 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 4,10 (с, 3Н), 3,90-3,86 (м, 4Н), 3,84 (с, 3Н), 3,35-3,29 (м, 4Н).

М8=445 (МН)+.

Пример 395. [4-(5-Метокси-4-пиперазин-1-илпиридо [3,4-6]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил] -(6трифторметилпиридин-3 -ил)амин.

[4-(5-Метокси-4-пиперазин-1 -илпиридо [3,4-6]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил]-(6трифторметилпиридин-3-ил)амин получали из трет-бутилового эфира 4-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5метоксипиридо[3,4-6]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (100,0 мг, 0,2188 ммоль) и 6трифторметилпиридин-3-иламина (43,0 мг, 0,265 ммоль) способом, аналогичным способу примера 303с и примера 1501с. Продукт выделяли в виде соли трифторуксусной кислоты в виде оранжевого лиофилизата (0,084 г, 64%).

^!Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-6₆, δ, ррт): 10,09 (с, 1Н), 8,96 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 8,94-8,84 (м, 3Н), 8,61 (дд, 1=8,7, 2,3 Гц, 1Н), 8,46-8,42 (м, 2Н), 8,04 (с, 1Н), 7,86 (дд, 1=5,3, 1,3 Гц, 1Н), 7,81 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 4,11 (с, 3Н), 3,93-3,86 (м, 4Н), 3,37-3,30 (м, 4Н).

М8=483 (МН)+.

Пример 396. ^{4-[5-Метокси-4-((К)-пирролидин-3-иламино)пиридо[3,4-а]пиримидин-2- 140 030253

ил] пиридин-2-ил }-2-пиридин-3-илацетамид.

^{4-[5-Метокси-4-((К)-пирролидин-3 -иламино)пиридо[3,4-д]пиримидин-2-ил]пиридин-2-ил}-2пиридин-3-илацетамид получали из трет-бутилового эфира (К)-3-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5метоксипиридо[3,4-й]пиримидин-4-иламино]пирролидин-1-карбоновой кислоты (100,0 мг, 0,2188 ммоль) и 2-пиридин-3-илацетамида (35,0 мг, 0,257 ммоль) способом, аналогичным способу примера 303с и примера 1501с. Продукт выделяли в виде соли трифторуксусной кислоты в виде желтого лиофилизата (0,008 г, 6%).

¹Н ЯМР (400 МГц, 1)\18О-с1... δ, ррт): 10,99 (с, 1Н), 9,09 (с, 1Н), 8,95-8,75 (м, 3Н), 8,64 (с, 1Н), 8,56 (д, 1=4,7 Гц, 1Н), 8,51 (д, 1=5,1 Гц, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 8,15 (д, 1=6,1 Гц, 1Н), 8,07 (дд, 1=5,2, 1,4 Гц, 1Н), 7,93 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,54-7,48 (м, 1Н), 4,98-4,90 (м, 1Н), 4,15 (с, 3Н), 3,49 (с, 2Н), 3,70-3,60 (м, 1Н), 3,48-3,28 (м, 3Н), 2,53-2,43 (м, 1Н), 2,25-2,15 (м, 1Н).

М8=457 (МН)⁺.

Пример 397. 2-{4-[5-Метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридо[3,4-а]пиримидин-2-ил]пиридин-2иламино}изоникотинонитрил.

397а) 2-(2-Хлорпиридин-4-ил)-5-метокси-4-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиридо [3,4-ά]пиримидин получали из 2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-метоксипиридо[3,4-д]пиримидин-4-ола (0,25 г, 0,86 ммоль) и 1метилпиперазина (0,12 мл, 1,0 ммоль) способом, аналогичным способу [В016]. Продукт выделяли в виде желто-коричневых игольчатых кристаллов (0,283 г, 88%).

¹Н ЯМР (400 МГц, 1)\18О-с1... δ, ррт): 8,85 (с, 1Н), 8,60 (д, 1=5,1 Гц, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 8,33-8,29 (м, 2Н), 4,07 (с, 3Н), 3,75-3,70 (м, 4Н), 2,52-2,48 (м, 4Н), 2,24 (с, 3Н).

М8=371, 373 (МН)+.

397Ь) 2-{4-[5-Метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридо[3,4-а]пиримидин-2-ил]пиридин-2иламино}изоникотинонитрил получали из 2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-метокси-4-(4-метилпиперазин-1ил)пиридо[3,4-д]пиримидина (100,0 мг, 0,2697 ммоль) и 2-аминоизоникотинонитрила (39,0 мг, 0,327 ммоль) способом, аналогичным способу примера 303с и примера 1501с. Продукт выделяли в виде соли трифторуксусной кислоты в виде желтого лиофилизата (0,123 г, 80%).

¹Н ЯМР (400 МГц, 1)\18О-с1... δ, ррт): 10,46 (с, 1Н), 9,83 (с, 1Н), 8,94 (с, 1Н), 8,64 (с, 1Н), 8,51 (дд, 1=5,0, 0,6 Гц, 1Н), 8,49 (д, 1=5,3 Гц, 1Н), 8,44 (с, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 7,93 (дд, 1=5,3, 1,4 Гц, 1Н), 7,33 (дд, 1=5,1, 1,4 Гц, 1Н), 4,43 (д, 1=13,4, 2Н), 4,12 (с, 3Н), 3,60 (д, 1=11,8 Гц, 2Н), 3,46 (т, 1=12,9 Гц, 2Н), 3,303,20 (м, 2Н), 2,97-2,85 (м, 3Н).

М8=454 (МН)⁺.

Пример 398. 2-(3-Хлорфенил)-^{4-[5-метокси-4-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиридо [3,4-д]пиримидин2-ил]пиридин-2-ил}ацетамид.

2-(3-Хлорфенил)-^{4-[5-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридо[3,4-а]пиримидин-2ил]пиридин-2-ил}ацетамид получали из 2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-метокси-4-(4-метилпиперазин-1ил)пиридо[3,4-д]пиримидина (100,0 мг, 0,2697 ммоль) и 2-(3-хлорфенил)ацетамида (55,1 мг, 0,325 ммоль) способом, аналогичным способу примера 303с и примера 1501с. Продукт выделяли в виде соли трифторуксусной кислоты в виде оранжевого лиофилизата (0,050 г, 29%).

¹Н ЯМР (400 МГц, 1)\18О-с1... δ, ррт): 10,94 (с, 1Н), 9,89 (шир.с, 1Н), 9,09 (с, 1Н), 8,92 (с, 1Н), 8,52 (дд, 1=5,1, 0,6 Гц, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,07 (дд, 1=5,2, 1,5 Гц, 1Н), 7,47-7,75 (м, 1Н), 7,41-7,32 (м, 3Н), 4,37 (д, 1=13,9 Гц, 2Н), 4,11 (с, 3Н), 3,81 (с, 2Н), 3,59 (д, 1=11,8 Гц, 2Н), 3,41 (т, 1=13,1 Гц, 2Н), 3,29-3,17 (м, 2Н), 2,89 (с, 3Н).

М8=504, 506 (МН)⁺.

Пример 399. ^[4-(5-Метокси-4-пиперазин-1-илпиридо[3,4-а]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил]-2пиридин-3 -илацетамид.

^[4-(5-Метокси-4-пиперазин-1-илпиридо [3,4-д]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил]-2-пиридин-3 илацетамид получали из трет-бутилового эфира 4-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-метоксипиридо[3,4а]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (100,0 мг, 0,2188 ммоль) и 2-пиридин-3илацетамида (36,0 мг, 0,264 ммоль), способом, аналогичным способу примера 303с и примера 1501с. Продукт выделяли в виде соли трифторуксусной кислоты в виде желтого лиофилизата (0,115 г, 91%).

¹Н ЯМР (400 МГц, 1)\18О-с1... δ, ррт): 11,03 (с, 1Н), 9,07 (с, 1Н), 8,92-8,83 (м, 3Н), 8,71 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,64 (дд, 1=5,1, 1,2 Гц, 1Н), 8,52 (дд, 1=5,1, 0,6 Гц, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 8,11-8,05 (м, 2Н), 7,68-7,63 (м, 1Н), 4,09 (с, 3Н), 3,96 (с, 2Н), 3,87-3,82 (м, 4Н), 3,34-3,28 (м, 4Н).

М8=457 (МН)⁺.

Пример 400. ^[4-(5-Метокси-4-пиперазин-1-илпиридо[3,4-а]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил]-2пиридин-4-илацетамид.

^[4-(5-Метокси-4-пиперазин-1-илпиридо [3,4-д]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил]-2-пиридин-4илацетамид получали из трет-бутилового эфира 4-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-метоксипиридо[3,4а]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (100,0 мг, 0,2188 ммоль) и 2-пиридин-4илацетамида (35,0 мг, 0,257 ммоль) способом, аналогичным способу примера 303с и примера 1501с. Продукт выделяли в виде соли трифторуксусной кислоты в виде оранжевого лиофилизатного полимера

- 141 030253

(0,113 г, 90%).

Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й₆, δ, ррт): 11,06 (с, 1Н), 9,07 (с, 1Н), 8,90 (с, 1Н), 8,86 (шир.с, 2Н), 8,71 (с, 2Н), 8,53 (дд, 1=5,1, 0,6 Гц, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 8,08 (дд. 1=5,2, 1,5 Гц, 1Н), 7,71 (шир.с, 2Н), 4,09 (с, 3Н), 4,03 (с, 2Н), 3,87-3,83 (м, 4Н), 3,34-3,28 (м, 4Н).

М8=457 (МН)⁺.

Пример 401. [4-(5-Метокси-4-пиперазин-1-илпиридо [3,4-й]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил] -(4метоксипиридин-2-ил)амин.

[4-(5-Метокси-4-пиперазин-1 -илпиридо [3,4-й]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил]-(4-метоксипиридин2-ил)амин получали из трет-бутилового эфира 4-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-метоксипиридо[3,4й]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (100,0 мг, 0,2188 ммоль) и 4-метоксипиридин-2иламина (33,0 мг, 0,266 ммоль) способом, аналогичным способу примера 303с и примера 1501с. Продукт выделяли в виде соли трифторуксусной кислоты в виде желтого лиофилизата (0,098 г, 79%).

Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й₆, δ, ррт): 9,00-8,90 (м, 3Н), 8,55 (д, 1=5,4 Гц, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 8,24 (д, 1=6,9 Гц, 1Н), 8,12-8,08 (м, 1Н), 6,92 (шир.с, 2Н), 4,11 (с, 3Н), 4,00 (с, 3Н), 3,93-3,88 (м, 4Н), 3,37-3,30 (м, 4Н).

М8=445 (МН)⁺.

Пример 402. 2-{4-[4-(4-Гидроксипиперидин-1-ил)-5-метоксипиридо[3,4-й]пиримидин-2ил]пиридин-2-иламино}изоникотинонитрил.

402а) 1-[2-(2-Хлорпиридин-4-ил)-5-метоксипиридо[3,4-й]пиримидин-4-ил]пиперидин-4-ол получали из 2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-метоксипиридо[3,4-й]пиримидин-4-ола (0,40 г, 1,4 ммоль) и пиперидин4-ола (0,17 г, 1,7 ммоль) способом, аналогичным способу [В016]. Продукт выделяли в виде оранжевого твердого вещества (0,317 г, 62%).

Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й₆, δ, ррт): 8,84 (с, 1Н), 8,60 (дд, 1=4,9, 0,7 Гц, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 8,32-8,29 (м, 2Н), 4,81 (д, 1=4,1 Гц, 1Н), 4,08 (с, 3Н), 4,05-3,97 (м, 2Н), 3,85-3,77 (м, 1Н), 3,45-3,37 (м, 2Н), 1,96-1,88 (м, 2Н), 1,61-1,51 (м, 2Н).

М8=372, 374 (МН)⁺.

402Ь) 2-{4-[4-(4-Гидроксипиперидин-1-ил)-5-метоксипиридо[3,4-й]пиримидин-2-ил]пиридин-2иламино}изоникотинонитрил получали из 1-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-метоксипиридо[3,4й]пиримидин-4-ил]пиперидин-4-ола (100,0 мг, 0,2689 ммоль) и 2-аминоизоникотинонитрила (39,0 мг, 0,327 ммоль) способом, аналогичным способу примера 303с и примера 1501с. Продукт выделяли в виде соли трифторуксусной кислоты в виде желтого лиофилизата (0,082 г, 53%).

Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й₆, δ, ррт): 10,76 (шир.с, 1Н), 8,84 (с, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 8,52 (д, 1=5,2 Гц,

1Н), 8,47 (д, 1=5,6 Гц, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 7,93 (д, 1=5,6 Гц, 1Н), 7,37 (д, 1=4,3 Гц, 1Н), 4,09 (с,

3Н), 4,08-4,00 (м, 2Н), 3,87-3,80 (м, 1Н), 3,50-3,40 (м, 2Н), 1,97-1,89 (м, 2Н), 1,64-1,54 (м, 2Н).

М8=455 (МН⁾⁺.

Пример 403. 2-(3-Цианофенил)-N-{4-[4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метоксипиридо[3,4й] пиримидин-2 -ил] пиридин-2 -ил } ацетамид.

2-(3-Цианофенил)-N-{4-[4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метоксипиридо[3,4-й]пиримидин-2ил]пиридин-2-ил}ацетамид получали из 1-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-метоксипиридо[3,4-й]пиримидин-4ил]пиперидин-4-ола (100,0 мг, 0,2689 ммоль) и 2-(3-цианофенил)ацетамида (52,0 мг, 0,325 ммоль) способом, аналогичным способу примера 303с и примера 1501с. Продукт выделяли в виде соли трифторуксусной кислоты в виде желтого лиофилизата (0,072 г, 43%).

Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й₆, δ, ррт): 10,95 (с, 1Н), 9,03 (с, 1Н), 8,82 (с, 1Н), 8,49 (дд, 1=5,2, 0,6 Гц, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 8,03 (дд, 1=5,2, 1,6 Гц, 1Н), 7,84-7,82 (м, 1Н), 7,77-7,74 (м, 1Н), 7,73-7,70 (м, 1Н), 7,57 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 4,07 (с, 3Н), 4,03-3,95 (м, 2Н), 3,89 (с, 2Н), 3,85-3,77 (м, 1Н), 3,45-3,36 (м, 2Н), 1,94-1,86 (м, 2Н), 1,60-1,50 (м, 2Н).

М8=496 (МН)⁺.

Пример 404. 2-(3-Цианофенил)-Н-{4-[5-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридо[3,4й] пиримидин-2 -ил] пиридин-2 -ил } ацетамид.

2-(3-Цианофенил)-N-{4-[5-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридо[3,4-й]пиримидин-2ил]пиридин-2-ил}ацетамид получали из 2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-метокси-4-(4-метилпиперазин-1ил)пиридо[3,4-й]пиримидина (100,0 мг, 0,2697 ммоль) и 2-(3-цианофенил)ацетамида (52,0 мг, 0,325 ммоль) способом, аналогичным способу примера 303с и примера 1501с. Продукт выделяли в виде соли трифторуксусной кислоты в виде желтого лиофилизата (0,044 г, 26%).

Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й₆, δ, ррт): 10,97 (с, 1Н), 9,79 (шир.с, 1Н), 9,08 (с, 1Н), 8,92 (с, 1Н), 8,52 (дд, 1=5,1, 0,6 Гц, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,08 (дд, 1=5,1, 1,5 Гц, 1Н), 7,84-7,82 (м, 1Н), 7,78-7,75 (м, 1Н), 7,737,70 (м, 1Н), 7,58 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 4,37 (д, 1=13,9 Гц, 2Н), 4,11 (с, 3Н), 3,89 (с, 2Н), 3,59 (д, 1=11,0 Гц, 2Н), 3,45-3,35 (м, 2Н), 3,28-3,18 (м, 2Н), 2,91-2,87 (м, 3Н).

М8=495 (МН)⁺.

- 142 030253

Пример 405. (6-Хлорпиридин-3-ил)-[4-(5-метокси-4-пиперазин-1-илпиридо[3,4-6]пиримидин-2ил)пиридин-2-ил]амин.

(6-Хлорпиридин-3-ил)-[4-(5-метокси-4-пиперазин-1-илпиридо[3,4-6]пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]амин получали из трет-бутилового эфира 4-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-метоксипиридо[3,46]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (100,0 мг, 0,2188 ммоль) и 6-хлорпиридин-3иламина (34,0 мг, 0,264 ммоль) способом, аналогичным способу примера 303с и примера 1501с. Продукт выделяли в виде свободного основания в виде желтого твердого вещества (0,010 г, 9%). МР=206-208°С.

¹Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-6₆, δ, ррт): 9,71 (с, 1Н), 8,81 (с, 1Н), 8,74 (д, 1=2,8 Гц, 1Н), 8,37-8,32 (м, 3Н), 7,92 (с, 1Н), 7,75 (дд, 1=5,4, 1,1 Гц, 1Н), 7,42 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 4,07 (с, 3Н), 3,68-3,63 (м, 4Н), 2,90-2,85 (м, 4Н).

Μ8=449, 451 (ЫН)+.

Пример 406. (К)-Н-{4-[5-Метокси-4-((К)-пирролидин-3-иламино)пиридо[3,4-6]пиримидин-2ил]пиридин-2-ил}-2-фенилпропионамид.

406а) (К)-2-Фенилпропионамид получали из (К)-2-фенилпропионовой кислоты (0,941 г, 6,27 ммоль) способом, аналогичным способу примера 313а. Продукт выделяли в виде белого твердого вещества (0,457 г, 48%).

¹Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-6₆, δ, ррт): 7,35 (с, 1Н), 7,33-7,18 (м, 5Н), 6,79 (с, 1Н), 3,55 (кв, 1=7,0 Гц, 1Н), 1,30 (д, 1=7,0 Гц, 3Н).

Μ8=150 (ЫН)+.

406Ь) (К)-Н-{4-[5-Метокси-4-((К)-пирролидин-3-иламино)пиридо[3,4-6]пиримидин-2-ил]пиридин2-ил}-2-фенилпропионамид получали из трет-бутилового эфира (К)-3-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5метоксипиридо[3,4-6]пиримидин-4-иламино]пирролидин-1-карбоновой кислоты (100,0 мг, 0,2188 ммоль) и (К)-2-фенилпропионамида (45,0 мг, 0,302 ммоль) способом, аналогичным способу примера 303с и примера 4501с. Продукт выделяли в виде соли трифторуксусной кислоты в виде желтого лиофилизата (0,100 г, 78%).

¹Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-6₆, δ, ррт): 10,79 (с, 1Н), 9,12 (с, 1Н), 8,97-8,77 (м, 3Н), 8,47 (дд, 1=5,3, 0,6 Гц, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 8,15 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 8,03 (дд, 1=5,2, 1,5 Гц, 1Н), 7,47-7,43 (м, 2Н), 7,37-7,32 (м, 2Н), 7,27-7,22 (м, 1Н), 5,00-4,90 (м, 1Н), 4,16 (с, 3Н), 4,09 (кв, 1=6,9 Гц, 1Н), 3,72-3,62 (м, 1Н), 3,50-3,30 (м, 3Н), 2,53-2,47 (м, 1Н), 2,27-2,17 (м, 1Н), 1,46 (д, 1=7,0, 3Н).

Μ8=470 (ЫН)+.

Пример 407. (§)-Н-{4-[5-Метокси-4-((К)-пирролидин-3-иламино)пиридо[3,4-6]пиримидин-2ил]пиридин-2-ил}-2-фенилпропионамид.

407а) (8)-2-Фенилпропионамид получали из (8)-2-фенилпропионовой кислоты (1,25 г, 8,32 ммоль) способом, аналогичным способу примера 313а. Продукт выделяли в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-6₆, δ, ррт): 7,35 (с, 1Н), 7,33-7,18 (м, 5Н), 6,79 (с, 1Н), 3,55 (кв, 1=7,1 Гц, 1Н), 1,30 (д, 1=7,1 Гц, 3Н).

407Ь) (8)-Н-{4-[5-Метокси-4-((К)-пирролидин-3-иламино)пиридо[3,4-6]пиримидин-2-ил]пиридин-2ил}-2-фенилпропионамид получали из трет-бутилового эфира (К)-3-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5метоксипиридо[3,4-6]пиримидин-4-иламино]пирролидин-1-карбоновой кислоты (100,0 мг, 0,2188 ммоль) и (8)-2-фенилпропионамида (45,0 мг, 0,302 ммоль) способом, аналогичным способу примера 303с и примера 1501с. Продукт выделяли в виде соли трифторуксусной кислоты в виде желтого лиофилизата (0,100 г, 78%).

¹Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-6₆, δ, ррт): 10,79 (с, 1Н), 9,12 (с, 1Н), 8,99-8,79 (м, 3Н), 8,47 (дд, 1=5,2, 0,6 Гц, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 8,15 (д, 1=5,9 Гц, 1Н), 8,04 (дд, 1=5,2, 1,5 Гц, 1Н), 7,47-7,43 (м, 2Н), 7,37-7,32 (м, 2Н), 7,27-7,22 (м, 1Н), 5,00-4,90 (м, 1Н), 4,16 (с, 3Н), 4,09 (кв, 1=6,8 Гц, 1Н), 3,72-3,62 (м, 1Н), 3,50-3,30 (м, 3Н), 2,53-2,47 (м, 1Н), 2,27-2,17 (м, 1Н), 1,46 (д, 1=7,0 Гц, 3Н).

Μδ=470 (ΜΗ)+.

Пример 408. (К)-Н-[4-(5-Метокси-4-пиперазин-1-илпиридо[3,4-6]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил]-2фенилпропионамид.

(Κ)-N-[4-(5-Метокси-4-пиперазин-1-илпиридо[3,4-6]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил]-2фенилпропионамид получали из трет-бутилового эфира 4-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-метоксипиридо[3,46]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (100,0 мг, 0,2188 ммоль) и (К)-2фенилпропионамида (45,0 мг, 0,302 ммоль) способом, аналогичным способу примера 303с и примера 1501с. Продукт выделяли в виде соли трифторуксусной кислоты в виде желтого лиофилизата (0,115 г, 89%).

¹Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-6₆, δ, ррт): 10,82 (с, 1Н), 9,11 (с, 1Н), 8,93 (с, 1Н), 8,88 (шир.с, 2Н), 8,48 (дд, 1=5,1, 0,7 Гц, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,04 (дд, 1=5,1, 1,4 Гц, 1Н), 7,46-7,43 (м, 2Н), 7,37-7,33 (м, 2Н), 7,277,22 (м, 1Н), 4,12-4,05 (м, 4Н), 3,90-3,86 (м, 4Н), 3,36-3,29 (м, 4Н), 1,45 (д, 1=7,0 Гц, 3Н).

Μδ=470 (ΜΗ)+.

Пример 409. (8)-Н-[4-(5-Метокси-4-пиперазин-1-илпиридо[3,4-6]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил]-2фенилпропионамид.

- 143 030253

(8)-Ы-[4-(5-Метокси-4-пиперазин-1 -илпиридо [3,4-а]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил]-2фенилпропионамид получали из трет-бутилового эфира 4-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-метоксипиридо[3,4а]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (100,0 мг, 0,2188 ммоль) и (8)-2фенилпропионамида (45,0 мг, 0,302 ммоль) способом, аналогичным способу примера 303с и примера 1501с. Продукт выделяли в виде соли трифторуксусной кислоты в виде желтого лиофилизата (0,104 г, 81%).

’Н ЯМР (400 МГц, ^Μ8Ο-а₆, δ, ррт): 10,81 (с, 1Н), 9,11 (с, 1Н), 8,93 (с, 1Н), 8,88 (шир.с, 2Н), 8,48 (дд, 1=5,1, 0,5 Гц, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,04 (д, 1=5,1, 1,4 Гц, 1Н), 7,47-7,41 (м, 2Н), 7,37-7,32 (м, 2Н), 7,27-7,22 (м, 1Н), 4,12-4,05 (м, 4Н), 3,89-3,84 (м, 4Н), 3,36-3,29 (м, 4Н), 1,45 (д, 1=7,0 Гц, 3Н).

Μ8=470 (ΜΙ 1)'.

Пример 410. [4-(5 -Метокси-4-пиперазин-1-илпиридо [3,4-а] пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил] -(3 метилпиридин-2-ил)амин.

[4-(5-Метокси-4-пиперазин-1 -илпиридо [3,4-а]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил]-(3-метилпиридин-2ил)амин получали из трет-бутилового эфира 4-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-метоксипиридо[3,4а]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (90,0 мг, 0,197 ммоль) и 3-метилпиридин-2-иламина (30,0 мг, 0,277 ммоль) способом, аналогичным способу примера 303с и примера 1501с. Продукт выделяли в виде свободного основания в виде желтой пены (0,062 г, 73%).

’Н ЯМР (400 МГц, ^Μ8Ο-а₆, δ, ррт): 8,97 (с, 1Н), 8,81 (с, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 8,35 (дд, 1=5,2, 0,5 Гц, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 8,15 (дд, 1=4,7, 1,4 Гц, 1Н), 7,80 (дд, 1=5,2, 1,4 Гц, 1Н), 7,59-7,55 (м, 1Н), 6,94 (дд, 1=7,3, 5,0 Гц, 1Н), 4,07 (с, 3Н), 3,68-3,64 (м, 4Н), 2,90-2,85 (м, 4Н), 2,32 (с, 3Н).

Μ8=429 (ΜΙ I)'.

Пример 411. (3-Фторпиридин-2-ил)-[4-(5-метокси-4-пиперазин-1-илпиридо[3,4-а]пиримидин-2ил)пиридин-2-ил]амин.

(3-Фторпиридин-2-ил)-[4-(5-метокси-4-пиперазин-1-илпиридо[3,4-а]пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]амин получали из трет-бутилового эфира 4-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-метоксипиридо[3,4а]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (90,0 мг, 0,197 ммоль) и 3-фторпиридин-2-иламина (31,0 мг, 0,276 ммоль) способом, аналогичным способу примера 303с и примера 1501с. Продукт выделяли в виде соли бис-трифторуксусной кислоты в виде желтого лиофилизата (0,110 г, 84%).

’Н ЯМР (400 МГц, 1)\18О-с1... δ, ррт): 10,34 (шир.с, 1Н), 8,97-8,79 (м, 4Н), 8,48-8,44 (м, 2Н), 8,27 (д, 1=4,8 Гц, 1Н), 8,04 (дд, 1=5,6, 1,2 Гц, 1Н), 7,86-7,80 (м, 1Н), 7,21-7,16 (м, 1Н), 4,11 (с, 3Н), 3,94-3,88 (м, 4Н), 3,37-3,30 (м, 4Н).

Μ8=433 (ΜΙ I)'.

Пример 412. [4-(5-Метокси-4-пиперазин-1-илпиридо[3,4-а]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил]-(6пиперазин-1-илпиридин-3-ил)амин.

4-(5-Метокси-4-пиперазин-1-илпиридо[3,4-а]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил]-(6-пиперазин-1илпиридин-3-ил)амин получали из трет-бутилового эфира 4-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5метоксипиридо[3,4-а]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (106 мг, 0,232 ммоль) и третбутилового эфира 4-(5-аминопиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (73,0 мг, 0,262 ммоль) способом, аналогичным способу примера 303с и примера 1501с. Продукт выделяли в виде соли бистрифторуксусной кислоты в виде коричневого лиофилизата (0,107 г, 63%).

’Н ЯМР (400 МГц, 1)\18О-с1... δ, ррт): 9,28 (с, 1Н), 8,95-8,85 (м, 3Н), 8,73 (шир.с, 2Н), 8,51 (д, 1=2,8 Гц, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,25 (д, 1=5,4 Гц, 1Н), 8,03 (дд, 1=9,1, 2,8 Гц, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,66 (дд, 1=5,4, 1,2 Гц, 1Н), 6,97 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 4,10 (с, 3Н), 3,90-3,85 (м, 4Н), 3,65-3,60 (м, 4Н), 3,36-3,29 (м, 4Н), 3,25-3,19 (м, 4Н).

Μ8=499 (ΜΙ I)'.

Пример 413. [4-(5-Метокси-4-пиперазин-1-илпиридо [3,4-а]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил]-[2метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амин.

[4-(5-Метокси-4-пиперазин-1 -илпиридо [3,4-а]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил]-[2-метил-4-(4метилпиперазин-1-ил)фенил]амин получали из трет-бутилового эфира 4-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5метоксипиридо[3,4-а]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (102,0 мг, 0,2232 ммоль) и 2метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламина (54,0 мг, 0,263 ммоль) [получен, как описано в документе АО2008/051547| способом, аналогичным способу примера 303с и примера 1501с. Продукт выделяли в виде соли бис-трифторуксусной кислоты в виде коричневого лиофилизата (0,128 г, 75%).

’Н ЯМР (400 МГц, 1)\18О-с1... δ, ррт): 10,00-9,30 (м, 2Н), 9,07 (шир.с, 2Н), 8,90 (с, 1Н), 8,44 (с, 1Н), 8,06 (д, 1=5,9 Гц, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,70 (д, 1=5,7 Гц, 1Н), 7,34 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,02 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 6,94 (дд, 1=8,7, 2,4 Гц, 1Н), 4,11 (с, 3Н), 3,95-3,80 (м, 6Н), 3,55 (д, 1=11,5 Гц, 2Н), 3,35-3,28 (м, 4Н), 3,23-3,12 (м, 2Н), 2,99 (т, 1=13,8 Гц, 2Н), 2,89 (с, 3Н), 2,21 (с, 3Н).

Μ8=526 (ΜΙ I)'.

Пример 414. [4-(5 -Метокси-4-пиперазин-1-илпиридо [3,4-а] пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил] -(1 пиперидин-4-ил-1Н-пиразол-4-ил)амин.

[4-(5-Метокси-4-пиперазин-1 -илпиридо [3,4-а]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил]-(1-пиперидин-4-ил- 144 030253

1Н-пиразол-4-ил)амин получали из трет-бутилового эфира 4-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5метоксипиридо[3,4-Д]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (100,0 мг, 0,2188 ммоль) и третбутилового эфира 4-(4-аминопиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (70,0 мг, 0,263 ммоль) способом, аналогичным способу примера 303с и примера 1501с. Продукт выделяли в виде соли бистрифторуксусной кислоты в виде коричневого лиофилизата (0,123 г, 78%).

'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-Д;, δ, ррт): 9,40 (шир.с, 1Н), 9,00 (шир.с, 2Н), 8,90 (с, 1Н), 8,75-8,65 (м, 1Н), 8,50-8,37 (м, 2Н), 8,25 (д, 1=5,6 Гц, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 7,62 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 4,54-4,44 (м, 1Н), 4,10 (с, 3Н), 3,90-3,85 (м, 4Н), 3,47-3,40 (м, 2Н), 3,36-3,30 (м, 4Н), 3,15-3,02 (м, 2Н), 2,23-2,06 (м, 4Н).

Μδ=487 (ΜΗ)+.

Пример 415. [4-(5-Метокси-4-пиперазин-1-илпиридо [3,4-Д]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил] -(6метилпиридин-2-ил)амин.

[4-(5-Метокси-4-пиперазин-1 -илпиридо [3,4-Д]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил]-(6-метилпиридин-2ил) амин получали из трет-бутилового эфира 4-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-метоксипиридо[3,4Д]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (100,0 мг, 0,2188 ммоль) и 6-метилпиридин-2иламина (30,0 мг, 0,277 ммоль) способом, аналогичным способу примера 303с и примера 1501с. Продукт выделяли в виде соли трифторуксусной кислоты в виде желтого лиофилизата (0,095 г, 80%).

'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-Д;, δ, ррт): 8,96-8,87 (м, 3Н), 8,56 (шир.с, 1Н), 8,53 (д, 1=5,6 Гц, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 8,05-8,00 (м, 1Н), 7,85 (шир.с, 1Н), 7,45-7,39 (м, 1Н), 7,04-6,99 (м, 1Н), 4,11 (с, 3Н), 3,93-3,88 (м, 4Н), 3,37-3,30 (м, 4Н).

Μδ=429 (ΜΗ)+.

Пример 416. [4-(5 -Метокси-4-пиперазин-1-илпиридо [3,4-Д] пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил] -(5метилпиридин-3-ил)амин.

[4-(5-Метокси-4-пиперазин-1 -илпиридо [3,4-Д]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил]-(5-метилпиридин-3ил)амин получали из трет-бутилового эфира 4-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-метоксипиридо[3,4Д]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (104,0 мг, 0,2276 ммоль) и 5-метилпиридин-3иламина (30,0 мг, 0,277 ммоль) способом, аналогичным способу примера 303с и примера 1501с. Продукт выделяли в виде соли трифторуксусной кислоты в виде бледно-желтого лиофилизата (0,123 г, 99%).

'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-Д, δ, ррт): 10,13 (шир.с, 1Н), 9,17 (шир.с, 1Н), 8,95-8,85 (м, 3Н), 8,46 (д, 1=5,4 Гц, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,87 (дд, 1=5,4, 1,3 Гц, 1Н), 4,11 (с, 3Н), 3,91-3,86 (м, 4Н), 3,36-3,30 (м, 4Н), 2,43 (с, 3Н).

Μδ=429 (ΜΗ)+.

Пример 417. (5-Хлорпиридин-3-ил)-[4-(5-метокси-4-пиперазин-1-илпиридо[3,4-Д]пиримидин-2ил)пиридин-2-ил]амин.

(5-Хлорпиридин-3-ил)-[4-(5-метокси-4-пиперазин-1-илпиридо[3,4-Д]пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]амин получали из трет-бутилового эфира 4-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-метоксипиридо[3,4Д]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (100,0 мг, 0,2188 ммоль) и 5-хлорпиридин-3иламина (35,0 мг, 0,272 ммоль) способом, аналогичным способу примера 303с и примера 1501с. Продукт выделяли в виде соли трифторуксусной кислоты в виде бледно-желтого лиофилизата (0,112 г, 90%).

'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-Д, δ, ррт): 9,88 (с, 1Н), 8,91 (с, 1Н), 8,84 (шир.с, 2Н), 8,69 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 8,64 (т, 1=2,2 Гц, 1Н), 8,45-8,42 (м, 2Н), 8,13 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,82 (дд, 1=5,3, 1,3 Гц, 1Н), 4,11 (с, 3Н), 3,91-3,86 (м, 4Н), 3,36-3,30 (м, 4Н).

Μδ=406, 408 (ΜΗ)+.

Пример 418. (2-Фтор-4-морфолин-4-илфенил)-[4-(5-метокси-4-пиперазин-1-илпиридо[3,4Д]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил]амин.

418а) 2-Фтор-4-морфолин-4-илфениламин получали из 4-(3-Фтор-4-нитрофенил)морфолина (0,52 г, 2,3 ммоль) [получен, как описано в документе фиап. Μ. Ь.; е! а1. 1. ΜеД. СНет. 2005, 48, 1729-1744.] способом, аналогичным способу примера 10Ь. Продукт выделяли в виде светло-розового твердого вещества (0,40 г, 88%).

'Н ЯМР 400 МГц, ΌΜδΟ-Д;, δ, ррт): 6,71-6,63 (м, 2Н), 6,53 (дд, 1=8,5, 2,3 Гц, 1Н), 4,56 (шир.с, 2Н), 3,71-3,67 (м, 4Н), 2,93-2,89 (м, 4Н).

Μδ=197 (ΜΗ)+.

418Ь) (2-Фтор-4-морфолин-4-илфенил)-[4-(5-метокси-4-пиперазин-1-илпиридо[3,4-Д]пиримидин-2ил)пиридин-2-ил]амин получали из трет-бутилового эфира 4-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5метоксипиридо[3,4-Д]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (105,0 мг, 0,2298 ммоль) и 2фтор-4-морфолин-4-илфениламина (52,0 мг, 0,265 ммоль) способом, аналогичным способу примера 303с и примера 1501с. Продукт выделяли в виде соли бис-трифторуксусной кислоты в виде оранжевого лиофилизата (0,120 г, 70%).

'II ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-Д, δ, ррт): 9,27 (шир.с, 1Н), 8,96-8,89 (м, 3Н), 8,43 (с, 1Н), 8,16 (д, 1=5,7 Гц, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,70 (дд, 1=5,6, 1,1 Гц, 1Н), 7,61 (т, 1=9,2 Гц, 1Н), 6,93 (дд, 1=14,1, 2,5 Гц, 1Н), 6,82 (дд, 1=8,9, 2,3 Гц, 1Н), 4,10 (с, 3Н), 3,90-3,85 (м, 4Н), 3,77-3,73 (м, 4Н), 3,34-3,28 (м, 4Н), 3,17-3,08 (м, 4Н).

- 145 030253

М8=517 (МН)+.

Пример 419. 3-Фтор-4-[4-(5-метокси-4-пиперазин-1-илпиридо[3,4-а]пиримидин-2-ил)пиридин-2иламино]бензонитрил.

3-Фтор-4-[4-(5-метокси-4-пиперазин-1-илпиридо[3,4-а]пиримидин-2-ил)пиридин-2иламино]бензонитрил получали из трет-бутилового эфира 4-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5метоксипиридо[3,4-а]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (100,0 мг, 0,2188 ммоль) и 4амино-3-фторбензонитрила (36,0 мг, 0,264 ммоль) способом, аналогичным способу примера 303с и примера 1501с. Продукт выделяли в виде свободного основания в виде желтого твердого вещества (0,019 г, 19%).

'Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-а₆, δ, ррт): 9,58 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 8,91 (с, 1Н), 8,85-8,70 (м, 2Н), 8,45 (м, 2Н), 8,30 (с, 1Н), 7,89 (дд, 1=5,3, 1,3 Гц, 1Н), 7,83 (дд, 1=11,7, 1,9 Гц, 1Н), 7,66-7,62 (м, 1Н), 4,10 (с, 3Н), 3,91-3,87 (м, 4Н), 3,33-3,30 (м, 4Н).

М8=457 (МН)⁺.

Пример 420. 4-Фтор-3 -[4-(5 -метокси-4-пиперазин-1 -илпиридо [3,4-а] пиримидин-2-ил)пиридин-2иламино] бензонитрил.

420а) Круглодонную колбу объемом 100 мл, снабженную большой магнитной мешалкой, обратным холодильником и переходником для подачи азота, наполняли 4-фтор-3-нитробензонитрилом (1,0 г, 6,0 ммоль), хлоридом аммония (1,6 г, 30 ммоль), этанолом (20 мл, 300 ммоль) и водой (10 мл, 600 ммоль). К суспензии добавляли порошкообразное железо (1,1 г, 20 ммоль). Суспензию энергично перемешивали для того, чтобы поднять железо в суспензию, не задевая мешалку. Смесь хранили в атмосфере азота. Индукционный период (~20 мин) наблюдали перед тем, как реакционная смесь начинала темнеть до ржавокоричневого цвета и поддерживали средние значения экзотермы от 23°С до 26°С в течение 3 ч. Через 3 ч реакцию прекращали ВЭЖХ. Реакционную смесь фильтровали через диатомитовый фильтр. Фильтровальную пробку промывали метанолом (~100 мл). Фильтрат упаривали досуха. Твердое вещество растирали дихлорметаном (~100 мл) и фильтровали. Фильтрат упаривали. 3-Амино-4-фторбензонитрил выделяли в виде коричневого твердого вещества (0,78 г, 95%).

'II ЯМР (400 МГц, ПМ8О-а₆, δ, ррт): 7,19 (дд, 1=11,5, 8,3 Гц, 1Н), 7,09 (дд, 1=8,3, 2,1 Гц, 1Н), 6,96 (ддд, 1=8,3, 4,3, 2,1 Гц, 1Н), 5,69 (шир.с, 2Н).

М8=137 (МН)+.

420Ь) 4-Фтор-3 -[4-(5 -метокси-4-пиперазин-1 -илпиридо [3,4-а] пиримидин-2-ил)пиридин-2иламино] бензонитрил получали из трет-бутилового эфира 4-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5метоксипиридо[3,4-а]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (100,0 мг, 0,2188 ммоль) и 3амино-4-фторбензонитрила (36,0 мг, 0,264 ммоль) способом, аналогичным способу примера 303с и примера 1501с. Продукт выделяли в виде соли бис-трифторуксусной кислоты в виде желтого лиофилизата (0,096 г).

'II ЯМР (400 МГц, ПМ8О-а₆, δ, ррт): 9,41 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,99-8,85 (м, 1Н), 8,93-8,84 (м, 3Н),

8,44-8,41 (м, 2Н), 8,22 (с, 1Н), 7,84 (дд, 1=5,3, 1,4 Гц, 1Н), 7,53-7,46 (м, 2Н), 4,11 (с, 3Н), 3,92-3,87 (м, 4Н), 3,36-3,30 (м, 4Н).

М8=457 (МН)⁺.

Пример 421. (2,6-Дифторфенил)-[4-(5-метокси-4-пиперазин-1-илпиридо[3,4-а]пиримидин-2ил)пиридин-2-ил]амин.

(2,6-Дифторфенил)-[4-(5-метокси-4-пиперазин-1-илпиридо[3,4-а]пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]амин получали из трет-бутилового эфира 4-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-метоксипиридо[3,4а]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (100,0 мг, 0,2188 ммоль) и 2,6-дифторфениламина (30,0 мкл, 0,279 ммоль) способом, аналогичным способу примера 303с и примера 1501с. Продукт выделяли в виде соли бис-трифторуксусной кислоты в виде желтого лиофилизата (0,132 г, 88%).

'Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-а₆, δ, ррт): 8,91-8,80 (м, 4Н), 8,41 (с, 1Н), 8,18 (д, 1=5,6 Гц, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 7,69-7,66 (м, 1Н), 7,33-7,25 (м, 1Н), 7,21-7,12 (м, 2Н), 4,10 (с, 3Н), 3,89-3,84 (м, 4Н), 3,35-3,27 (м, 4Н).

М8=450 (МН)⁺.

Пример 422. (2-Фтор-6-метилфенил)-[4-(5-метокси-4-пиперазин-1-илпиридо[3,4-а]пиримидин-2ил)пиридин-2-ил]амин.

(2-Фтор-6-метилфенил)-[4-(5-метокси-4-пиперазин-1-илпиридо[3,4-а]пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]амин получали из трет-бутилового эфира 4-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-метоксипиридо[3,4а]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (100,0 мг, 0,2188 ммоль) и 2-фтор-6метилфениламина (33,0 мг, 0,264 ммоль) способом, аналогичным способу примера 303с и примера 1501с. Продукт выделяли в виде соли бис-трифторуксусной кислоты в виде желтого лиофилизата (0,099 г, 67%).

'II ЯМР (400 МГц, ПМ8О-а₆, δ, ррт): 8,98-8,83 (м, 4Н), 8,42 (с, 1Н), 8,14 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 7,75 (шир.с, 1Н), 7,65 (д, 1=5,3 Гц, 1Н), 7,26-7,10 (м, 3Н), 4,10 (с, 3Н), 3,88-3,82 (м, 4Н), 3,36-3,27 (м, 4Н), 2,25 (с, 3Н).

М8=446 (МН)⁺.

Пример 423. [4-(5-Метокси-4-пиперазин-1-илпиридо[3,4-а]пиримидин-2-ил)пиридин-2- 146 030253

ил]пиримидин-2-иламин.

[4-(5-Метокси-4-пиперазин-1-илпиридо[3,4-й]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил]пиримидин-2-иламин получали из трет-бутилового эфира 4-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-метоксипиридо[3,4-й]пиримидин-4ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (100,0 мг, 0,2188 ммоль) и 2-аминопиримидина (25,0 мг, 0,263 ммоль) способом, аналогичным способу примера 303с и примера 1501с. Продукт выделяли в виде свободного основания в виде желтого твердого вещества (0,009 г, 10%). МР=200-203°С.

¹Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά₆, δ, ррт): 9,94 (с, 1Н), 9,31 (с, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 8,59 (д, 1=4,8 Гц, 2Н),

8,44-8,41 (м, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 7,90 (дд, 1=5,2, 1,5 Гц, 1Н), 7,00 (т, 1=4,8 Гц, 1Н), 4,07 (с, 3Н), 3,71-3,66 (м, 4Н), 2,92-2,87 (м, 4Н).

Μδ=416 (ΜΈΛ

Пример 424. [4-(5 -Метокси-4-пиперазин-1-илпиридо [3,4-ά] пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил] -(5метоксипиридин-3-ил)амин.

[4-(5-Метокси-4-пиперазин-1 -илпиридо [3,4^]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил]-(5-метоксипиридин3-ил)амин получали из трет-бутилового эфира 4-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-метоксипиридо[3,4ά]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (108,0 мг, 0,2364 ммоль) и 5-метоксипиридин-3иламина (33,0 мг, 0,266 ммоль) способом, аналогичным способу примера 303с и примера 1501с. Продукт выделяли в виде соли трифторуксусной кислоты в виде желтого лиофилизата (0,104 г, 99%).

¹Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά₆, δ, ррт): 9,84 (с, 1Н), 8,91 (с, 1Н), 8,85 (шир.с, 2Н), 8,62 (с, 1Н), 8,448,41 (м, 2Н), 8,10 (т, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,99 (с, 2Н), 7,81 (д, 1=5,3 Гц, 1Н), 4,11 (с, 3Н), 3,91-3,86 (м, 7Н), 3,363,30 (м, 4Н).

Μδ=445 (ΜΈΤ.

Пример 425. (δ)-1 -[5-Метокси-2-(2-фениламинопиридин-4-ил)пиридо [3,4^]пиримидин-4ил] пиперидин-3 -ол.

425а) ^)-1-[2-(2-Хлорпиридин-4-ил)-5-метоксипиридо[3,4^]пиримидин-4-ил]пиперидин-3-ол получали из 2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-метоксипиридо[3,4^]пиримидин-4-ола (1000,0 мг, 3,4639 ммоль) и (Ь)-пиперидин-3-ола: гидрохлорида (570,0 мг, 4,142 ммоль) способом, аналогичным способу [В016]. Продукт выделяли в виде желтой пены (0,747 г, 58%).

¹Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά₆, δ, ррт): 8,83 (с, 1Н), 8,60 (дд, 1=5,0, 0,6 Гц, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 8,32-8,29 (м, 2Н), 4,88 (д, 1=3,9 Гц, 1Н), 4,14-4,05 (м, 4Н), 3,95-3,89 (м, 1Н), 3,69-3,61 (м, 1Н), 3,48-3,38 (м, 1Н), 3,09 (дд, 1=12,4, 8,3 Гц, 1Н), 1,96-1,84 (м, 2Н), 1,62-1,40 (м, 2Н).

Μδ=372, 374 (ΜΈΤ.

425Ь) ^)-1-[5-Метокси-2-(2-фениламинопиридин-4-ил)пиридо[3,4^]пиримидин-4-ил]пиперидин-3ол получали из ^)-1-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-метоксипиридо[3,4^]пиримидин-4-ил]пиперидин-3-ола (101,0 мг, 0,2716 ммоль) и анилина (30,0 мкл, 0,329 ммоль) способом, аналогичным способу примера 303с и примера 1501с. Продукт выделяли в виде соли трифторуксусной кислоты в виде желтого лиофилизата (0,102 г, 69%).

Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-άβ, δ, ррт): 9,60 (шир.с, 1Н), 8,81 (с, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 8,27 (д, 1=5,6 Гц, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,72-7,68 (м, 3Н), 7,33 (т, 1=7,7 Гц, 2Н), 6,99 (т, 1=6,8 Гц, 1Н), 4,11-4,04 (м, 5Н), 3,97-3,90 (м, 1Н), 3,70-3,62 (м, 1Н), 3,49-3,40 (м, 1Н), 3,11 (дд, 1=12,8, 8,3 Гц, 1Н), 1,98-1,85 (м, 2Н), 1,65-1,43 (м, 2Н).

Μδ=429 (ΜΈΛ

Пример 426. 2-{4-[4-(^)-3-Гидроксипиперидин-1-ил)-5-метоксипиридо[3,4^]пиримидин-2ил]пиридин-2-иламино}изоникотинонитрил.

2-{4-[4-(^)-3-Гидроксипиперидин-1-ил)-5-метоксипиридо[3,4^]пиримидин-2-ил]пиридин-2иламино}изоникотинонитрил получали из ^)-1-[2-(2-Хлорпиридин-4-ил)-5-метоксипиридо[3,4ά]пиримидин-4-ил]пиперидин-3-ола (109,0 мг, 0,2932 ммоль) и 2-аминоизоникотинонитрила (39,0 мг, 0,327 ммоль) способом, аналогичным способу примера 303с и примера 1501с. Продукт выделяли в виде соли трифторуксусной кислоты в виде желтого лиофилизата (0,121 г, 72%).

Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά₆, δ, ррт): 10,60 (шир.с, 1Н), 8,83 (с, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 8,52 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 8,46 (д, 1=5,4 Гц, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 7,91 (д, 1=5,1 Гц, 1Н), 7,34 (д, 1=4,9 Гц, 1Н), 4,15-4,05 (м, 5Н), 4,00-3,92 (м, 1Н), 3,70-3,62 (м, 1Н), 3,52-3,40 (м, 1Н), 3,11 (дд, 1=12,7, 8,3 Гц, 1Н), 1,98-1.87 (м, 2Н), 1,67-1,43 (м, 2Н).

Μδ=455 (ΜΈΛ

Пример 427. 1-[5-Метокси-2-(2-фениламинопиридин-4-ил)пиридо[3,4^]пиримидин-4ил]пиперидин-4-ол.

1-[5-Метокси-2-(2-фениламинопиридин-4-ил)пиридо[3,4^]пиримидин-4-ил]пиперидин-4-ол получали из 1-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-метоксипиридо[3,4^]пиримидин-4-ил]пиперидин-4-ола (104,0 мг, 0,2797 ммоль) и анилина (30,0 мкл, 0,329 ммоль) способом, аналогичным способу примера 303с и примера 1501с. Продукт выделяли в виде соли трифторуксусной кислоты в виде желтого лиофилизата (0,093 г, 61%).

Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-άβ, δ, ррт): 9,66 (шир.с, 1Н), 8,82 (с, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 8,25 (д, 1=5,6 Гц,

- 147 030253

1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,72-7,67 (м, 3Н), 7,34 (т, 1=7,8 Гц, 2Н), 7,02 (т, 1=7,2 Гц, 1Н), 4,08 (с, 3Н), 4,05-3,97 (м,

2Н), 3,87-3,79 (м, 1Н), 3,47-3,39 (м, 2Н), 1,96-1.88 (м, 2Н), 1,63-1,52 (м, 2Н).

М8=429 (МН)⁺.

Пример 428. (К)-1-[5-Метокси-2-(2-фениламинопиридин-4-ил)пиридо[3,4-а]пиримидин-4ил]пиперидин-3-ол.

428а) (К)-1-[2-(2-Хлорпиридин-4-ил)-5-метоксипиридо[3,4-а]пиримидин-4-ил]пиперидин-3-ол получали из 2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-метоксипиридо[3,4-а]пиримидин-4-ола (1000,0 мг, 3,4639 ммоль) и (К)-пиперидин-3-ол; гидрохлорида (570,0 мг, 4,142 ммоль) способом, аналогичным способу [В016]. Продукт выделяли в виде желто-коричневого твердого вещества (0,561 г, 44%).

Ή ЯМР (400 МГц, ПМ8О-а₆, δ, ррт): 8,83 (с, 1Н), 8,60 (дд, 1=5,0, 0,5 Гц, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 8,32-8,29 (м, 2Н), 4,88 (д, 1=3,9 Гц, 1Н), 4,15-4,05 (м, 4Н), 3,95-3,88 (м, 1Н), 3,70-3,60 (м, 1Н), 3,47-3,37 (м, 1Н), 3,09 (дд, 1=12,7, 8,3 Гц, 1Н), 1,96-1,84 (м, 2Н), 1,60-1,40 (м, 2Н).

М8=372, 374 (МН)⁺.

Пример 429. 2-{4-[4-((К)-3-Гидроксипиперидин-1-ил)-5-метоксипиридо[3,4-а]пиримидин-2ил]пиридин-2-иламино}изоникотинонитрил.

2-{4-[4-((К)-3-Гидроксипиперидин-1-ил)-5-метоксипиридо[3,4-а]пиримидин-2-ил]пиридин-2иламино}изоникотинонитрил получали из (К)-1-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-метоксипиридо[3,4а]пиримидин-4-ил]пиперидин-3-ола (105,0 мг, 0,2824 ммоль) и 2-аминоизоникотинонитрила (39,0 мг, 0,327 ммоль) способом, аналогичным способу примера 303с и примера 1501с. Продукт выделяли в виде соли трифторуксусной кислоты в виде желтого лиофилизата (0,013 г, 8%).

Ή ЯМР (400 МГц, ПМ8О-а₆, δ, ррт): 10,60 (шир.с, 1Н), 8,83 (с, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 8,52 (д, 1=5,1 Гц, 1Н), 8,46 (д, 1=5,7 Гц, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 7,91 (д, 1=5,4 Гц, 1Н), 7,34 (д, 1=5,3 Гц, 1Н), 4,14-4,04 (м, 4Н), 4,00-3,92 (м, 1Н), 3,70-3,62 (м, 1Н), 3,51-3,41 (м, 1Н), 3,12 (дд, 1=12,9, 8,2 Гц, 1Н), 1,98-1,88 (м, 2Н), 1,65-1,43 (м, 2Н).

М8=455 (МН)⁺.

Пример 430. [5-Метокси-2-(2-фениламинопиридин-4-ил)пиридо[3,4-а]пиримидин-4-ил]-(8)-1пирролидин-2-илметиламин.

430а) трет-Бутиловый эфир (8)-2-{[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-метоксипиридо[3,4-а]пиримидин-4иламино]метил}пирролидин-1-карбоновой кислоты получали из 2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5метоксипиридо[3,4-а]пиримидин-4-ола (1000,0 мг, 3,4639 ммоль) и трет-бутилового эфира (8)-2аминометилпирролидин-1-карбоновой кислоты (840,0 мг, 4,194 ммоль) способом, аналогичным способу [В016]. Продукт выделяли в виде желтой пены (0,817 г, 50%).

Ή ЯМР (400 МГц, 1)\18О-с1₆. δ, ррт): 8,87-8,25 (м, 6Н), 4,30-4,22 (м, 1Н), 4,14 (с, 3Н), 4,01-3,91 (м, 1Н), 3,72-3,50 (м, 1Н), 3,37-3,27 (м, 1Н), 2,03-1,78 (м, 5Н), 1,45-1,10 (м, 9Н).

М8=471, 473 (МН)+.

430Ь) [5-Метокси-2-(2-фениламинопиридин-4-ил)пиридо[3,4-а]пиримидин-4-ил]-(8)-1-пирролидин2-илметиламин получали из трет-бутилового эфира (8)-2-{[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5метоксипиридо[3,4-а]пиримидин-4-иламино]метил}пирролидин-1-карбоновой кислоты (108,0 мг, 0,2293 ммоль) и анилина (25,0 мкл, 0,274 ммоль) способом, аналогичным способу примера 303с и примера 1501с. Продукт выделяли в виде соли трифторуксусной кислоты в виде желтого лиофилизата (0,109 г, 87%).

Ή ЯМР (400 МГц, ПМ8О-а₆, δ, ррт): 9,42 (шир.с, 1Н), 8,97 (шир.с, 1Н), 8,82 (с, 1Н), 8,64 (т, 1=5,7 Гц, 1Н), 8,54 (шир.с, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 8,31 (д, 1=5,4 Гц, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,75-7,70 (м, 3Н), 7,31 (т, 1=7,7 Гц, 2Н), 6,95 (т, 1=7,4 Гц, 1Н), 4,15 (с, 3Н), 4,12-3,85 (м, 3Н), 3,34-3,14 (м, 2Н), 2,20-1,74 (м, 4Н).

М8=428 (МН)⁺.

Пример 431. [5-Метокси-2-(2-фениламинопиридин-4-ил)пиридо [3,4-а]пиримидин-4-ил]-(К)-1 пирролидин-2-илметиламин.

431а) трет-Бутиловый эфир (К)-2-{[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-метоксипиридо[3,4-а]пиримидин-4иламино]метил}пирролидин-1-карбоновой кислоты получали из 2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5метоксипиридо[3,4-а]пиримидин-4-ола (1000,0 мг, 3,4639 ммоль) и трет-бутилового эфира (К)-2аминометилпирролидин-1-карбоновой кислоты (840,0 мг, 4,194 ммоль) способом, аналогичным способу [В016]. Продукт выделяли в виде желтой пены (0,869 г, 53%).

Ή ЯМР (400 МГц, ПМ8О-а₆, δ, ррт): 8,86-8,25 (м, 6Н), 4,31-4,21 (м, 1Н), 4,14 (с, 3Н), 4,00-3,90 (м, 1Н), 3,72-3,50 (м, 1Н), 3,36-3,28 (м, 1Н), 2,02-1,78 (м, 5Н), 1,45-1,10 (м, 9Н).

ЬС/М8=471, 473 (МН)+.

431Ь) [5-Метокси-2-(2-фениламинопиридин-4-ил)пиридо [3,4-а]пиримидин-4-ил]-(К)-1 -пирролидин2-илметиламин получали из трет-бутилового эфира (К)-2-{[2-(2-Хлорпиридин-4-ил)-5метоксипиридо[3,4-а]пиримидин-4-иламино]метил}пирролидин-1-карбоновой кислоты (105,0 мг, 0,2230 ммоль) и анилина (25,0 мкл, 0,274 ммоль) способом, аналогичным способу примера 303с и примера 1501с. Продукт выделяли в виде соли трифторуксусной кислоты в виде желтого лиофилизата (0,117 г, 97%).

- 148 030253

^!Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б₆, δ, ррт): 9,42 (шир.с, 1Н), 8,97 (шир.с, 1Н), 8,82 (с, 1Н), 8,64 (т, 1=5,9 Гц, 1Н), 8,53 (шир.с, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 8,31 (д, 1=5,4 Гц, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,75-7,70 (м, 3Н), 7,31 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 6,95 (т, 1=7,4 Гц, 1Н), 4,15 (с, 3Н), 4,12-3,85 (м, 3Н), 3,34-3,15 (м, 2Н), 2,20-1,74 (м, 4Н).

М8=428 (МН)⁺.

Пример 432. 2-{4-[5-Метокси-2-(2-фениламинопиридин-4-ил)пиридо[3,4-б]пиримидин-4ил]пиперазин-1 -ил} этанол.

432а) 2-{4-[2-(2-Хлорпиридин-4-ил)-5-метоксипиридо[3,4-б]пиримидин-4-ил]пиперазин-1ил}этанол получали из 2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-метоксипиридо[3,4-б]пиримидин-4-ола (1000,0 мг, 3,4639 ммоль) и 2-пиперазин-1-илэтанола (550,0 мг, 4,225 ммоль) способом, аналогичным способу примера 303с и примера 1501с. Продукт выделяли в виде желтого твердого вещества (0,414 г, 30%).

^!Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б₆, δ, ррт): 8,84 (с, 1Н), 8,60 (дд, 1=5,1, 0,7 Гц, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 8,32-8,29 (м, 2Н), 4,46 (т, 1=5,4 Гц, 1Н), 4,07 (с, 3Н), 3,75-3,70 (м, 4Н), 3,58-3,52 (м, 2Н), 2,63-2,58 (м, 4Н), 2,46 (т, 1=6,2 Гц, 2Н).

ЬС/М8=401,403 (МН)+.

Пример 433. {1-[5-Метокси-2-(2-фениламинопиридин-4-ил)пиридо[3,4-Ы]пиримидин-4ил]азетидин-3-ил}метанол.

433а) {1-[2-(2-Хлорпиридин-4-ил)-5-метоксипиридо[3,4-б]пиримидин-4-ил]азетидин-3-ил}метанол получали из 2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-метоксипиридо[3,4-б]пиримидин-4-ола (1000,0 мг, 3,4639 ммоль) и азетидин-3-илметанола; гидрохлорида (550,0 мг, 4,450 ммоль) способом, аналогичным способу [В016]. Продукт выделяли в виде желто-коричневого твердого вещества (0,925 г, 75%).

^!Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б₆, δ, ррт): 8,80 (с, 1Н), 8,59 (дд, 1=4,8, 1,1 Гц, 1Н), 8,33-8,29 (м, 3Н), 4,83 (!. 1=5,5 Гц, 1Н), 4,60-4,53 (м, 1Н), 4,41-4,34 (м, 1Н), 4,27-4,21 (м, 1Н), 4,16-4,10 (м, 1Н), 4,06 (с, 3Н), 3,59 (т, 1=5,7 Гц, 2Н), 2,85-2,75 (м, 1Н).

М8=358, 360 (МН)⁺.

433Ь) {1-[5-Метокси-2-(2-фениламинопиридин-4-ил)пиридо[3,4-б]пиримидин-4-ил]азетидин-3ил}метанол получали из {1-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-метоксипиридо[3,4-б]пиримидин-4-ил]азетидин3-ил}метанола (114,0 мг, 0,3186 ммоль) и анилина (31,0 мкл, 0,340 ммоль) способом, аналогичным способу примера 303с и примера 1501с. Продукт выделяли в виде соли трифторуксусной кислоты в виде желтого лиофилизата (0,117 г, 69%).

^!Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-б₆, δ, ррт): 9,65 (шир.с, 1Н), 8,79 (с, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 8,25 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,72-7,67 (м, 3Н), 7,34 (т, 1=7,8 Гц, 2Н), 7,01 (т, 1=7,3 Гц, 1Н), 4,61-4,11 (м, 4Н), 4,07 (с, 3Н), 3,60 (д, 1=6,2 Гц, 2Н), 2,87-2,76 (м, 1Н).

М8=415 (МН)+.

Пример 434. {(К)-4-[5-Метокси-2-(2-фениламинопиридин-4-ил)пиридо[3,4-б]пиримидин-4ил] пиперазин-2 -ил } метанол.

434а) трет-Бутиловый эфир (К)-4-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-метоксипиридо[3,4-б]пиримидин-4ил]-2-гидроксиметилпиперазин-1-карбоновой кислоты получали из 2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5метоксипиридо[3,4-б]пиримидин-4-ол (1,00 г, 3,46 ммоль) и трет-бутилового эфира (К)-2гидроксиметилпиперазин-1-карбоновой кислоты (0,90 г, 4,2 ммоль) способом, аналогичным способу [В016]. Продукт выделяли в виде почти белого твердого вещества (1,23 г, 72%).

^!Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б₆, δ, ррт): 8,86 (с, 1Н), 8,60 (д, 1=5,4 Гц, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 8,36-8,32 (м, 2Н), 4,78 (т, 1=5,2 Гц, 1Н), 4,48 (д, 1=12,7 Гц, 1Н), 4,17-4,11 (м, 1Н), 4,09 (с, 3Н), 4,06-3,99 (м, 1Н), 3,883,80 (м, 1Н), 3,47-3,35 (м, 3Н), 3,29-3,21 (м, 2Н), 1,42 (с, 9Н).

ЬС/М8=487,489 (МН)+.

434Ь) {(К)-4-[5-Метокси-2-(2-фениламинопиридин-4-ил)пиридо[3,4-б]пиримидин-4-ил]пиперазин2-ил}метанол получали из трет-бутилового эфира (К)-4-[2-(2-Хлорпиридин-4-ил)-5-метоксипиридо[3,4б]пиримидин-4-ил]-2-гидроксиметилпиперазин-1-карбоновой кислоты (104,0 мг, 0,2136 ммоль) и анилина (23,0 мкл, 0,252 ммоль) способом, аналогичным способу примера 303с и примера 1501с. Продукт выделяли в виде свободного основания в виде желтой пены (0,033 г, 34%).

^!Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б₆, δ, ррт): 9,31 (с, 1Н), 8,81 (с, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 8,30 (д, 1=5,3 Гц, 1Н),

7,89 (с, 1Н), 7,77-7,73 (м, 2Н), 7,66 (дд, 1=5,3, 1,3 Гц, 1Н), 7,30-7,25 (м, 2Н), 6,92-6,87 (м, 1Н), 4,71 (т, 1=5,5 Гц, 1Н), 4,24-4,15 (м, 2Н), 4,07 (с, 3Н), 3,44-3,36 (м, 2Н), 3,16-3,02 (м, 2Н), 2,88-2,78 (м, 3Н).

М8=444 (МН)⁺.

Пример 435. (К)-7-[5-Метокси-2-(2-фениламинопиридин-4-ил)пиридо[3,4-б]пиримидин-4ил]гексагидрооксазоло[3,4-а]пиразин-3-он.

(К)-7-[5-Метокси-2-(2-фениламинопиридин-4-ил)пиридо[3,4-б]пиримидин-4ил]гексагидрооксазоло[3,4-а]пиразин-3-он представлял собой побочный продукт примера 434. Продукт выделяли в виде свободного основания в виде желтой пены (0,023 г, 23%).

^!Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б₆, δ, ррт): 9,31 (с, 1Н), 8,87 (с, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 8,32 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 7,77-7,74 (м, 2Н), 7,69 (дд, 1=5,3, 1,4 Гц, 1Н), 7,31-7,26 (м, 2Н), 6,93-6,88 (м, 1Н), 4,50-4,39 (м, 2Н), 4,29 (д, 1=13,1 Гц, 1Н), 4,12-4,03 (м, 6Н), 3,77 (дд, 1=13,2, 2,1 Гц, 1Н), 3,17-3,06 (м, 2Н).

- 149 030253

Μ8=470 (ΜΠ)⁺.

Пример 436. (±)-цис-1-[5-Метокси-2-(2-фениламинопиридин-4-ил)пиридо[3,4-6]пиримидин-4ил]пиперидин-3,4-диол.

436а) В раствор бензилового эфира 3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоновой кислоты (1,16 г, 5,34 ммоль) [получен, как описано в документе 8о1агез, Р.Ь.; е! а1., ТебаЬебгои 2006, 62, 3284-3291] в ацетоне (4 мл) и воде (4 мл) добавляли Ν-оксид Ν-метилморфолин (0,88 г, 7,5 ммоль), а затем 2,5 мас.% (мас./об.) ОкО₄ в ΐ-ВиОН (2,5:97,5, тетраоксид осмия:трет-бутиловый спирт, 0,8 мл, 0,06 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакцию останавливали Εί'.'/Μ8. Добавляли насыщенный водный раствор тиосульфата натрия (50 мл), и смесь перемешивали в течение 5 мин, затем экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали до красно-коричневого масла. Восстановленное масло очищали посредством хроматографии, используя аппарат Ι8ί'.Ό (колонка с силикагелем (24 г) и 2:1 этилацетат:гексан). Бензиловый эфир (±)-цис-3,4-дигидроксипиперидин-1-карбоновой кислоты выделяли в виде бледно-желтого масла (1,13 г, 84%).

‘Н ЯМР (400 МГц, тГО-б.., δ, ррт): 7,43-7,27 (м, 5Н), 5,05 (с, 2Н), 4,66 (д, 1=4,1 Гц, 1Н), 4,55 (д, 1=3,7 Гц, 1Н), 3,75-3,64 (м, 1Н), 3,51-3,18 (м, 5Н), 1,69-1,60 (м, 1Н), 1,52-1,43 (м, 1Н).

Μ8=274 (Μ+№)+.

436Ь) В бутылку Паара (500 мл) помещали 10% палладий на угле (влажность 50%) (5:45:50, палладий:черный уголь:вода, 1,0 г, 0,47 ммоль), а затем раствор (±) бензилового эфира цис-3,4дигидроксипиперидин-1-карбоновой кислоты (1,13 г, 4,50 ммоль) в 2:1 этилацетат:метанол (50 мл). Реакционную смесь дегазируют и наполняли водородом (50 фунтов на квадратный дюйм). Смесь трясли на аппарате Паара в течение 4 ч. Реакционную смесь дегазировали и хранили в атмосфере азота. Смесь фильтровали через диатомитовый фильтр и промывали дихлорметаном. Фильтрат упаривали. (±)-Циспиперидин-3,4-диол выделяли в виде бледно-желтого масла (0569 г, 100%).

‘Н ЯМР (400 МГц, тГО-б.., δ, ррт): 4,11 (шир.с, 3Н), 3,57-3,53 (м, 1Н), 3,46-3,42 (м, 1Н), 2,79-2,67 (м, 2Н), 2,57-2,49 (м, 1Н), 2,47-2,37 (м, 1Н), 1,61-1,51 (м, 1Н), 1,47-1,39 (м, 1Н).

Μ8=118 (ΜΠ)⁺.

436с) (±)-Цис-1-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-метоксипиридо[3,4-6]пиримидин-4-ил]пиперидин-3,4диол получали из 2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-метоксипиридо[3,4-6]пиримидин-4-ола (1,00 г, 3,46 ммоль) и (±)-цис-пиперидин-3,4-диола (0,56 г, 4,8 ммоль) способом, аналогичным способу [В016]. Продукт выделяли в виде бледно-желтого твердого вещества (0,927 г, 69%).

‘Н ЯМР (400 МГц, тГО-б.., δ, ррт): 8,82 (с, 1Н), 8,60 (дд, 1=5,0, 0,5 Гц, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 8,32-8,29 (м, 2Н), 4,65-4,61 (м, 2Н), 4,07 (с, 3Н), 3,94 (шир.с, 1Н), 3,83-3,74 (м, 2Н), 3,65-3,53 (м, 3Н), 1,94-1,85 (м, 1Н), 1,73-1,65 (м, 1Н).

Μ8=388,390 (ΜΠ)⁺.

4366) (±)-цис-1-[5-Метокси-2-(2-фениламинопиридин-4-ил)пиридо [3,4-6]пиримидин-4ил] пиперидин-3, 4-диол получали из (±)-цис-1-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-метоксипиридо[3,46]пиримидин-4-ил]пиперидин-3,4-диола (100,0 мг, 0,2578 ммоль) и анилина (29,0 мкл, 0,318 ммоль) способом, аналогичным способу примера 303с. Продукт выделяли в виде свободного основания в виде желтого твердого вещества (0,039 г, 34%). МР=241-243°С.

‘Н ЯМР (400 МГц, ^Μ8О-6₆, δ, ррт): 9,32 (с, 1Н), 8,79 (с, 1Н), 8,32-8,29 (м, 2Н), 7,90 (с, 1Н), 7,777,74 (м, 2Н), 7,67 (дд, 1=5,3, 1,3 Гц, 1Н), 7,30-7,25 (м, 2Н), 6,92-6,87 (м, 1Н), 4,64-4,60 (м, 2Н), 4,07 (с, 3Н), 3,98-3,88 (м, 1Н), 3,85-3,72 (м, 2Н), 3,66-3,53 (м, 3Н), 1,97-1,87 (м, 1Н), 1,76-1,66 (м, 1Н).

Μ8=445 (ΜΠ)⁺.

Пример 437. (±)-транс-1-[5-Метокси-2-(2-фениламинопиридин-4-ил)пиридо[3,4-6]пиримидин-4ил]пиперидин-3,4-диол.

437а) (±)-транс-Пиперидин-3,4-диол получали из бензилового эфира (±)-транс-3,4дигидроксипиперидин-1-карбоновой кислоты (1,0 г, 4,0 ммоль) [получен, как описано в документе 8о1агез, Р. Ь.; е! а1., Те1гаЬе6гои 2006, 62, 3284-3291] способом, аналогичным способу примера 436а. Продукт выделяли в виде масла бледно-желтого цвета (0,451 г, 97%).

‘Н ЯМР (400 МГц, тГО-б.., δ, ррт): 4,59 (шир.с, 2Н), 4,09 (шир.с, 1Н), 3,20-3,13 (м, 1Н), 3,11-3,04 (м, 1Н), 2,88 (ддд, 1=4,4, 12,1, 1,2 Гц, 1Н), 2,77 (дддд, 1=12,6, 4,1, 4,1, 1,2 Гц, 1Н), 2,35 (дддд, 1=14,1, 11,3,

2,9 Гц, 1Н), 2,15 (дд, 1=12,2, 9,1 Гц, 1Н), 1,71 (дддд, 1=12,6, 3,8, 3,8, 3,8 Гц, 1Н), 1,25-1,15 (м, 1Н).

Μ8=118 (ΜΠ)⁺.

437Ь) (±)-транс-1-[2-(2-Хлорпиридин-4-ил)-5-метоксипиридо[3,4-6]пиримидин-4-ил]пиперидин-3,4диол получали из 2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-метоксипиридо[3,4-6]пиримидин-4-ола (1,00 г, 3,46 ммоль) и (±)-транс-пиперидин-3,4-диола (0,46 г, 3,9 ммоль) способом, аналогичным способу [В016]. Продукт выделяли в виде желто-коричневого твердого вещества (0,700 г, 52%). МР=213-216°С.

‘Н ЯМР (400 МГц, тГО-б.., δ, ррт): 8,83 (с, 1Н), 8,61 (дд, 1=5,0, 0,6 Гц, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 8,32-8,29 (м, 2Н), 5,00 (д, 1=4,1 Гц, 1Н), 4,94 (д, 1=4,2 Гц, 1Н), 4,11-4,03 (м, 4Н), 4,00-3,90 (м, 1Н), 3,59-3,47 (м, 2Н),

- 150 030253

3,44-3,37 (м, 1Н), 3,16 (дд, 1=13,1, 7,9 Гц, 1Н), 2,07-1,99 (м, 1Н), 1,54-1,44 (м, 1Н).

М8=388,390 (МН)⁺.

437с) Желаемы (±)-траис-1-[5-метокси-2-(2-феииламииопиридии-4-ил)пиридо[3,4-й]пиримидии-4ил]пиперидии-3,4-диол получали из (±)-траис-1-[2-(2-хлорпиридии-4-ил)-5-метоксипиридо[3,4й]пиримидии-4-ил]пиперидии-3,4-диол (100,0 мг, 0,2578 ммоль) и анилина (29,0 мкл, 0,318 ммоль) способом, аналогичным способу примера 303с и примера 1501с. Продукт выделяли в виде свободного основания в виде желто-коричневой пены (0,1126 г, 98%).

¹Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-й₆. δ, ррт): 9,32 (с, 1Н), 8,80 (с, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 8,30 (д, 1=5,4 Гц, 1Н),

7,90 (с, 1Н), 7,77-7,74 (м, 2Н), 7,67 (дд, 1=5,3, 1,3 Гц, 1Н), 7,40-7,36 (м, 1Н), 7,30-7,25 (м, 2Н), 6,92-6,87 (м, 1Н), 5,00 (д, 1=4,1 Гц, 1Н), 4,94 (д, 1=4,2 Гц, 1Н), 4,10-4,04 (м, 4Н), 3,98 (д, 1=13,4 Гц, 1Н), 3,55-3,46 (м, 1Н), 3,40 (дддд, 1=7,7, 7,7, 4,2, 4,2 Гц, 1Н), 3,13 (дд, 1=13,0, 7,7 Гц, 1Н), 2,09-2,00 (м, 1Н), 1,57-1,46 (м, 1Н).

М8=445 (МН)+.

Пример 438. 4-[5-Метокси-2-(2-феииламииопиридии-4-ил)пиридо[3,4-й]пиримидии-4ил]пиперазин-2-он.

438а) 4-[2-(2-Хлорпиридии-4-ил)-5-метоксипиридо[3,4-й]пиримидии-4-ил]пиперазии-2-ои получали из 2-(2-хлорпиридии-4-ил)-5-метоксипиридо[3,4-й]пиримидии-4-ола (1,0 г, 3,5 ммоль) и пиперазинО-она (0,42 г, 4,2 ммоль) способом, аналогичным способу [В016]. Продукт выделяли в виде желто-коричневого твердого вещества (1,12 г, 87%).

¹Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-йб, δ, ррт): 8,89 (с, 1Н), 8,63-8,60 (м, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 8,34-8,32 (м, 2Н), 8,15 (с, 1Н), 4,23 (с, 2Н), 4,10 (с, 3Н), 3,95-3,90 (м, 2Н), 3,43-3,39 (м, 2Н).

ЬС/М8=371,373 (МН)+.

438Ь) 4-[5-Метокси-2-(2-феииламииопиридии-4-ил)пиридо[3,4-й]пиримидии-4-ил]пиперазии-2-ои

получали из 4-[2-(2-хлорпиридии-4-ил)-5-метоксипиридо[3,4-й]пиримидии-4-ил]пиперазии-2-оиа (100,0 мг, 0,2697 ммоль) и анилина (30,0 мкл, 0,329 ммоль) способом, аналогичным способу примера 303с и примера 1501с. Продукт выделяли в виде соли трифторуксусной кислоты в виде желтого лиофилизата (0,022 г, 19%).

¹Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-й₆, δ, ррт): 9,66 (шир.с, 1Н), 8,87 (с, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 8,27 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,74-7,69 (м, 3Н), 7,34 (т, 1=7,7 Гц, 2Н), 7,00 (т, 1=7,0 Гц, 1Н), 4,23 (с, 2Н),

4,10 (с, 3Н), 3,92-3,87 (м, 2Н), 3,46-3,41 (м, 2Н).

М8=428 (МН)⁺.

Пример 439. (2,3 - Дифторфеиил)-[4-(5-метокси-4-пиперазии-1 -илпиридо [3,4-й]пиримидии-2ил)пиридин-2-ил]амин.

(2,3-Дифторфеиил)-[4-(5-метокси-4-пиперазии-1-илпиридо[3,4-й]пиримидии-2-ил)пиридии-2ил^шин получали из трет-бутилового эфира 4-[2-(2-хлорпиридии-4-ил)-5-метоксипиридо[3,4й]пиримидии-4-ил]пиперазии-1-карбоиовой кислоты (100,0 мг, 0,2188 ммоль) и 2,3-дифторфеииламииа (27,0 мкл, 0,266 ммоль) способом, аналогичным способу примера 303с и примера 1501с. Продукт выделяли в виде соли бис-трифторуксусной кислоты в виде желтого лиофилизата (0,125 г, 84%).

¹Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-й₆. δ, ррт): 9,24 (с, 1Н), 8,91 (с, 1Н), 8,86 (шир.с, 2Н), 8,42 (с, 1Н), 8,33 (д, 1=5,4 Гц, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 8,07-8,03 (м, 1Н), 7,78 (дд, 1=5,3, 1,4 Гц, 1Н), 7,19-7,11 (м, 1Н), 7,06-6,98 (м, 1Н), 4,10 (с, 3Н), 3,91-3,86 (м, 4Н), 3,36-3,29 (м, 4Н).

М8=450 (МН)⁺.

Пример 440. (2,5-Дифторфеиил)-[4-(5-метокси-4-пиперазии-1-илпиридо[3,4-й]пиримидии-2ил)пиридин-2-ил]амин.

(2,5-Дифторфеиил)-[4-(5-метокси-4-пиперазии-1-илпиридо[3,4-й]пиримидии-2-ил)пиридии-2ил^шин получали из трет-бутилового эфира 4-[2-(2-хлорпиридии-4-ил)-5-метоксипиридо[3,4й]пиримидии-4-ил]пиперазии-1-карбоиовой кислоты (100,0 мг, 0,2188 ммоль) и 2,5-дифторфеииламииа (27,0 мкл, 0,268 ммоль) способом, аналогичным способу примера 303с и примера 1501с. Продукт выделяли в виде соли бис-трифторуксусной кислоты в виде желтого лиофилизата (0,036 г, 24%).

¹Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-й₆, δ, ррт): 9,25 (с, 1Н), 8,91 (с, 1Н), 8,89 (шир.с, 2Н), 8,45-8,38 (м, 3Н), 8,21 (с, 1Н), 7,81 (дд, 1=5,3, 1,4 Гц, 1Н), 7,31-7,24 (м, 1Н), 6,80-6,74 (м, 1Н), 4,11 (с, 3Н), 3,92-3,87 (м, 4Н), 3,36-3,30 (м, 4Н).

М8=450 (МН)⁺.

Пример 441. [4-(5-Метокси-4-пиперазин-1-илпиридо[3,4-й]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил]-(2,4,6трифторфенил)амин.

[4-(5-Метокси-4-пиперазин-1-илпиридо[3,4-й]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил]-(2,4,6трифторфенил)амин получали из трет-бутилового эфира 4-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5метоксипиридо[3,4-й]пиримидии-4-ил]пиперазии-1-карбоиовой кислоты (100,0 мг, 0,2188 ммоль) и 2,4,6трифторфениламина (39,0 мг, 0,265 ммоль) способом, аналогичным способу примера 303с и примера 1501с. Продукт выделяли в виде соли бис-трифторуксусной кислоты в виде желтого лиофилизата (0,092 г, 60%).

- 151 030253

Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά₆, δ, ррт): 8,93 (шир.с, 2Н), 8,90 (с, 1Н), 8,82 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,17 (дд, 1=5,4, 0,5 Гц, 1Н), 7,83 (с, 1Н), 7,68 (дд, 1=5,3, 1,4 Гц, 1Н), 7,34-7,23 (м, 2Н), 4,10 (с, 3Н), 3,90-3,84 (м, 4Н), 3,35-3,29 (м, 4Н).

Μ8=468 (ΜΗ)+.

Пример 442. ((К)-4-{2-[2-(2,6-Дифторфениламино)пиридин-4-ил]-5-метоксипиридо[3,4й] пиримицин-4 -ил } пиперазин-2-ил)метанол.

((К)-4-{2-[2-(2,6-Дифторфениламино)пиридин-4-ил]-5-метоксипиридо[3,4-й]пиримидин-4ил}пиперазин-2-ил)метанол получали из трет-бутилового эфира (К)-4-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5метоксипиридо[3,4-й]пиримидин-4-ил]-2-гидроксиметилпиперазин-1-карбоновой кислоты (100,0 мг, 0,2054 ммоль) и 2,6-дифторфениламина (32,0 мг, 0,248 ммоль) способом, аналогичным способу примера 303с и примера 1501с. Продукт выделяли в виде свободного основания в виде желто-коричневой пены (0,066 г, 66%).

Ή ЯМР (400 МГц, ΟΜδΟ-ώ,. δ, ррт): 8,80 (с, 1Н), 8,76 (с, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 8,15 (д, 1=5,3 Гц, 1Н), 7,77 (с, 1Н), 7,64 (д, 1-5,2, 1,3 Гц, 1Н), 7,31-7,10 (м, 3Н), 4,70 (т, 1=5,5 Гц, 1Н), 4,21-4,12 (м, 2Н), 4,06 (с, 3Н), 3,42-3,35 (м, 2Н), 3,15-3,00 (м, 2Н), 2,86-2,77 (м, 3Н).

Μ8=480 (ΜΗ)+.

Пример 443. 3-Гидроксиметил-1-[5-метокси-2-(2-фениламинопиридин-4-ил)пиридо[3,4й]пиримидин-4-ил]пиперидин-4-ол.

443а) К охлажденному раствору этилового эфира 4-оксопиперидин-3-карбоновой кислоты; гидрохлорид (5,0 г, 24 ммоль) и бикарбоната натрия (4,40 г, 52,4 ммоль) в воде (50 мл) при 5°С по каплям добавляли бензилхлорформиат (3,40 мл, 23,8 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли насыщенный водный раствор карбоната натрия (10 мл) и перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь экстрагировали дихлорметан (3x30 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали. Сырое вещество очищали посредством хроматографии, используя аппарат Ιδί','Ο (колонка с силикагелем 120 г и 10^50% этилацетат:гексан). 1Бензиловый эфир 3-этиловый эфир 4-оксопиперидин-1,3-дикарбоновой кислоты выделяли в виде прозрачного масла (7,30 г, 100%).

Ή ЯМР (400 МГц, СЭС1₃, δ, ррт): 12,07 (с, 1Η), 7,43-7,29 (м, 5Η), 5,20-5,15 (м, 2Н), 4,24 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 4,14 (шир.с, 2Н), 3,65 (т, 1=5,9 Гц, 2Н), 2,39 (шир.с, 2Н), 1,31 (т, 1=7,2 Гц, 3Н).

Μ8=328 (Μ+№)+.

443Ь) Натрия боргидрида (4,5 г, 120 ммоль) добавляли порциями по 0,5 г в течение 1 ч к перемешанному раствору 1-бензилового эфира 3-этилового эфира 4-оксопиперидин-1,3-дикарбоновой кислоты (3,0 г, 9,8 ммоль) в метаноле (30 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре. Газ упаривали и при каждом добавлении отмечали экзотермическую реакцию. Медленное добавление порциями сохраняло температуру реакции ниже 25°С в процессе добавляения. Смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, затем медленно нагревали. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч, охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. К реакционной смеси по каплям добавляли смесь 1:1 вода: метанол (100 мл) в течение 1 ч. Экзотермической реакции или выделения газа не наблюдали. Смесь перемешивали в течение 4 ч. Метанол упаривали при пониженном давлении. Добавляли метанол (50 мл) и белую суспензию нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 30 мин. Метанол упаривали при пониженном давлении. Повторяли два раза. Смесь упаривали до белого масляного твердого вещества. Твердое вещество растирали с дихлорметаном (3x50 мл) и декантировали. Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали. Бензиловый эфир 4-гидрокси-3-гидроксиметилпиперидин-1-карбоновой кислоты выделяли в виде прозрачного масла (0,655 г, 25%).

Ή ЯМР (400 МГц, ΟΜδΟ-ώ,. δ, ррт): 7,41-7,28 (м, 5Н), 5,13-5,00 (м, 2Н), 4,70-4,56 (м, 1Н), 4,50-4,39 (м, 1Н), 4,09-3,60 (м, 3Н), 3,47-2,58 (м, 4Н), 1,80-1,20 (м, 3Н).

Μ8=288 (Μ+№)+.

443с) 3-Гидроксиметилпиперидин-4-ол получали из бензилового эфира 4-гидрокси-3гидроксиметилпиперидин-1-карбоновой кислоты (0,655 г, 2,47 ммоль) способом, аналогичным способу примера 436Ь. Продукт выделяли в виде вязкого масла (0,324 г, 100%).

Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-й^ δ, ррт): 4,60-3,18 (м, 7Η), 3,3-2,78 (м, 1Н), 2,70-2,56 (м, 1Н), 2,43-2,10 (м, 1Н), 1,74-1,18 (м, 3Н).

443й) 1-[2-(2-Хлорпиридин-4-ил)-5-метоксипиридо[3,4-й]пиримидин-4-ил]-3гидроксиметилпиперидин-4-ол получали из 2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-метоксипиридо[3,4-й]пиримидин4-ола (0,70 г, 2,4 ммоль) и 3-гидроксиметилпиперидин-4-ола (0,324 г, 2,47 ммоль) способом, аналогичным способу [В016]. Продукт выделяли в виде бледно-желтой пены (0,342 г, 35%).

Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-й^ δ, ррт): 8,83 (д, 1=5,4 Гц, 1Н), 8,61-5,85 (м, 1Н), 8,35 (д, 1=6,2 Гц, 1Н), 8,33-8,29 (м, 2Н), 4,78-4,69 (м, 1Н), 4,58-4,46 (м, 1Н), 4,36-3,70 (м, 6Н), 3,56-3,12 (м, 4Н), 2,02-1,45 (м, 3Н).

Μ8=402,404 (ΜΗ)+.

- 152 030253

443е) 3-Гидроксиметил-1-[5-метокси-2-(2-фениламинопиридин-4-ил)пиридо[3.4-й]пиримидин-4ил]пиперидин-4-ол получали из 1-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-метоксипиридо[3.4-й]пиримидин-4-ил]-3гидроксиметилпиперидин-4-ола (100.0 мг. 0.2488 ммоль) и анилина (28.0 мкл. 0.307 ммоль) способом. аналогичным способу примера 303с и примера 1501с. Продукт выделяли в виде свободного основания в виде смеси энантиомеров в виде желтой пены (0.071 г. 62%).

^!Н ЯМР (400 МГц. ОМ8О-й₆. δ. ррт): 9.31 (д. 1=3.0 Гц. 1Н). 8.80 (д. 1=4.5 Гц. 1Н). 8.34-8.29 (м. 2Н).

7.90 (с. 1Н). 7.75 (д. 1=7.7 Н. 2Н). 7.68 (дд. 1=5.3. 1.2 Гц. 1Н). 7.31-7.25 (м. 2Н). 6.92-6.87 (м. 1Н). 4.79-4.69 (м. 1Н). 4.55-4.43 (м. 1Н). 4.30-3.70 (м. 6Н). 3.56-3.25 (м. 3Н). 3.19-2.91 (м. 1Н). 2.04-1.50 (м. 3Н).

М8=459 (МН)+.

Пример 444. [4-(5-Метокси-4-пиперазин-1-илпиридо [3.4-й]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил]-(2.3.6трифторфенил)амин.

[4-(5-Метокси-4-пиперазин-1 -илпиридо [3.4-й]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил]-(2.3.6трифторфенил)амин получали из трет-бутилового эфира 4-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5метоксипиридо[3.4-й]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (121.0 мг. 0.2648 ммоль) и 2.3.6трифторфениламина (33.9 мкл. 0.320 ммоль) способом. аналогичным способу примера 303с и примера 1501с. Продукт выделяли в виде соли бис-трифторуксусной кислоты в виде желтого лиофилизата (0.155 г. 84%).

^!Н ЯМР (400 МГц. ПМБО-ф. δ. ррт): 9.07 (с. 1Н). 8.94-8.84 (м. 3Н). 8.42 (с. 1Н). 8.21 (д. 1=5.3 Гц. 1Н). 7.89 (с. 1Н). 7.72 (дд. 1=5.3. 1.4 Гц. 1Н). 7.33 (дддд. 1=9.7. 9.7. 9.7. 4.9 Гц. 1Н). 7.21 (дддд. 1=9.6. 4.7. 4.7. 2.2 Гц. 1Н). 4.10 (с. 3Н). 3.91-3.84 (м. 4Н). 3.36-3.28 (м. 4Н).

М8=468 (МН)+.

Пример 445. [4-(5-Метокси-4-пиперазин-1-илпиридо [3.4-й]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил] -(2трифторметилфенил)амин.

[4-(5-Метокси-4-пиперазин-1 -илпиридо [3.4-й]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил]-(2трифторметилфенил)амин получали из трет-бутилового эфира 4-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5метоксипиридо[3.4-й]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (124.0 мг. 0.2714 ммоль) и 2(трифторметил)бензоламина (40.0 мкл. 0.318 ммоль) способом. аналогичным способу примера 303с и примера 1501с. Продукт выделяли в виде соли бис-трифторуксусной кислоты в виде желтого лиофилизата (0.134 г. 69%).

^!Н ЯМР (400 МГц. ОМ8О-й₆. δ. ррт): 9.00-8.85 (м. 4Н). 8.42 (д. 1=2.3 Гц. 1Н). 8.19 (дд. 1=5.4. 1.4 Гц. 1Н). 7.99 (с. 1Н). 7.80-7.66 (м. 4Н). 7.44-7.37 (м. 1Н). 4.11 (с. 3Н). 3.90-3.84 (м. 4Н). 3.35-3.28 (м. 4Н).

М8=482 (МН)+.

Пример 446. [4-(5 -Метокси-4-пиперазин-1-илпиридо [3.4-й] пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил] -(3 трифторметилфенил)амин.

[4-(5-Метокси-4-пиперазин-1 -илпиридо [3.4-й]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил]-(3трифторметилфенил)амин получали из трет-бутилового эфира 4-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5метоксипиридо[3.4-й]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (140.0 мг. 0.3064 ммоль) и 3(трифторметил)бензоламина (46.2 мкл. 0.370 ммоль) способом. аналогичным способу примера 303с и примера 1501с. Продукт выделяли в виде соли трифторуксусной кислоты в виде желтого лиофилизата (0.179 г. 98%).

^!Н ЯМР (400 МГц. ОМ8О-й₆. δ. ррт): 9.76 (с. 1Н). 8.93-8.83 (м. 3Н). 8.42 (с. 1Н). 8.41 (д. 1=5.4 Гц. 1Н). 8.34 (с. 1Н). 7.97 (с. 1Н). 7.92 (д. 1=8.3 Гц. 1Н). 7.78 (дд. 1=5.3. 1.3 Гц. 1Н). 7.52 (т. 1=7.9 Гц. 1Н). 7.23 (д. 1=7.6 Гц. 1Н). 4.11 (с. 3Н). 3.91-3.86 (м. 4Н). 3.36-3.30 (м. 4Н).

М8=482 (МН)+.

Пример 447. (6-Фторпиридин-2-ил)-[4-(5-метокси-4-пиперазин-1-илпиридо[3.4-й]пиримидин-2ил)пиридин-2-ил]амин.

(6-Фторпиридин-2-ил)-[4-(5-метокси-4-пиперазин-1-илпиридо[3.4-й]пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]амин получали из трет-бутилового эфира 4-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-метоксипиридо[3.4й]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (100.0 мг. 0.2188 ммоль) и 6-фторпиридин-2иламина (30.0 мг. 0.268 ммоль) способом. аналогичным способу примера 303с и примера 1501с. Продукт выделяли в виде свободного основания. в виде почти белого твердого вещества (0.003 г. 2%).

^!Н ЯМР (400 МГц. ОМ8О-й₆. δ. ррт): 10.15 (с. 1Н). 8.81 (с. 1Н). 8.74 (с. 1Н). 8.40 (д. 1=5.1 Гц. 1Н). 8.32 (с. 1Н). 7.88-7.81 (м. 2Н). 7.75 (дд. 1=8.1. 2.6 Гц. 1Н). 6.59 (дд. 1=7.7. 2.3 Гц. 1Н). 4.07 (с. 3Н). 3.713.66 (м. 4Н). 2.90-2.85 (м. 4Н).

М8=433 (МН)+.

Пример 448. [4-(5-Метокси-4-пиперазин-1-илпиридо[3.4-й]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил]-(6метоксипиридин-2-ил)амин.

[4-(5-Метокси-4-пиперазин-1-илпиридо[3.4-й]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил]-(6-метоксипиридин2-ил)амин получали из трет-бутилового эфира 4-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-метоксипиридо[3.4й]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (124.0 мг. 0.2714 ммоль) и 6-метоксипиридин-2иламина (40.0 мг. 0.322 ммоль) способом. аналогичным способу примера 303с и примера 1501с. Продукт

- 153 030253

выделяли в виде свободного основания в виде почти белого твердого вещества (0,098 г, 80%). МР=189191°С.

¹Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-а₆, δ, ррт): 9,79 (с, 1Н), 9,04 (с, 1Н), 8,73 (с, 1Н), 8,37 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 7,79 (дд, 1=5,2, 1,4 Гц, 1Н), 7,58 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,16 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 6,30 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 4,07 (с, 3Н), 4,04 (с, 3Н), 3,67-3,62 (м, 4Н), 2,89-2,84 (м, 4Н).

М8=445 (МН)+.

Пример 449. [4-(5-Метокси-4-пиперазин-1-илпиридо [3,4-ά] пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил] -(6трифторметилпиридин-2-ил)амин.

[4-(5-Метокси-4-пиперазин-1 -илпиридо [3,4-ά] пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил]-(6трифторметилпиридин-2-ил)амин получали из трет-бутилового эфира 4-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5метоксипиридо[3,4-а]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (100,0 мг, 0,2188 ммоль) и 6трифторметилпиридин-2-иламина (43,0 мг, 0,265 ммоль) способом, аналогичным способу примера 303с и примера 1501с. Продукт выделяли в виде свободного основания в виде не совсем белого твердого вещества (0,005 г, 5%).

¹Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-а₆, δ, ррт): 10,34 (с, 1Н), 8,80-8,78 (м, 2Н), 8,42 (д, 1=4,7 Гц, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 8,08 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,94 (т, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,89 (дд, 1=5,1, 1,3 Гц, 1Н), 7,36 (д, 1=7,4 Гц, 1Н), 4,07 (с, 3Н), 3,68-3,63 (м, 4Н), 2,90-2,85 (м, 4Н).

М8=483 (МН)+.

Пример 450. (2-Фторпиридин-3-ил)-[4-(5-метокси-4-пиперазин-1-илпиридо[3,4-а]пиримидин-2ил)пиридин-2-ил]амин.

(2-Фторпиридин-3-ил)-[4-(5-метокси-4-пиперазин-1-илпиридо[3,4-а]пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]амин получали из трет-бутилового эфира 4-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-метоксипиридо[3,4а]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (124,0 мг, 0,2714 ммоль) и 2-фторпиридин-3иламина (40,0 мг, 0,357 ммоль) способом, аналогичным способу примера 303с и примера 1501с. Продукт выделяли в виде соли бис-трифторуксусной кислоты в виде желтого лиофилизата (0,156 г, 86%).

¹Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-а₆, δ, ррт): 9,26 (с, 1Н), 8,91 (шир.с, 3Н), 8,86 (ддд, 1=10,0, 8,0, 1,7 Гц, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,36 (дд, 1=5,5 Гц, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 7,81 (дд, 1=5,3, 1,3 Гц, 1Н), 7,77 (ддд, 1=4,6, 1,5, 1,5 Гц, 1Н), 7,32 (ддд, 1=7,9, 4,8, 0,9 Гц, 1Н), 4,11 (с, 3Н), 3,93-3,87 (м, 4Н), 3,36-3,30 (м, 4Н).

М8=433 (МН)+.

Пример 451. (2-Фтор-3-метилфенил)-[4-(5-метокси-4-пиперазин-1-илпиридо[3,4-а]пиримидин-2ил)пиридин-2-ил]амин.

(2-Фтор-3 -метилфенил)-[4-(5-метокси-4-пиперазин-1 -илпиридо [3,4-а]пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]амин получали из трет-бутилового эфира 4-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-метоксипиридо[3,4а]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (111,0 мг, 0,2429 ммоль) и 2-фтор-3метилфениламина (36,0 мг, 0,288 ммоль) способом, аналогичным способу примера 303с и примера 1501с. Продукт выделяли в виде соли трис-трифторуксусной кислоты в виде желтого лиофилизата (0,146 г, 76%).

¹Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-а₆, δ, ррт): 9,04 (шир.с, 1Н), 8,90 (с, 1Н), 8,87 (шир.с, 2Н), 8,42 (с, 1Н), 8,28 (д, 1=5,3 Гц, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 7,98 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,73 (дд, 1=5,3, 1,3 Гц, 1Н), 7,05 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 6,93 (т, 1=7,2 Гц, 1Н), 4,10 (с, 3Н), 3,91-3,86 (м, 4Н), 3,35-3,29 (м, 4Н), 2,28 (д, 1=1,8 Гц, 3Н).

М8=446 (МН)+.

Пример 452. (2-Фтор-3-трифторметилфенил)-[4-(5-метокси-4-пиперазин-1-илпиридо[3,4а]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил]амин.

(2-Фтор-3 -трифторметилфенил)-[4-(5-метокси-4-пиперазин-1-илпиридо [3,4-а]пиримидин-2ил)пиридин-2-ил]амин получали из трет-бутилового эфира 4-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5метоксипиридо[3,4-а]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (102,0 мг, 0,2232 ммоль) и 2фтор-3-трифторметилфениламина (48,0 мг, 0,268 ммоль) способом, аналогичным способу примера 303с и примера 1501с. Продукт выделяли в виде соли бис-трифторуксусной кислоты в виде желтого лиофилизата (0,050 г, 30%).

¹Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-а₆, δ, ррт): 9,32 (с, 1Н), 8,91 (с, 1Н), 8,85 (шир.с, 2Н), 8,63 (ддд, 1=7,8, 7,8, 2,3 Гц, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,35 (д, 1=5,3 Гц, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 7,81 (дд, 1=5,3, 1,4 Гц, 1Н), 7,39-7,30 (м, 2Н),

4,11 (с, 3Н), 3,92-3,86 (м, 4Н), 3,36-3,29 (м, 4Н).

М8=500 (МН)+.

Пример 453. (2,4-Дифторфенил)-[4-(5-метокси-4-пиперазин-1-илпиридо[3,4-а]пиримидин-2ил)пиридин-2-ил]амин.

(2,4-Дифторфенил)-[4-(5-метокси-4-пиперазин-1-илпиридо[3,4-а]пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]амин получали из трет-бутилового эфира 4-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-метоксипиридо[3,4а]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (100,0 мг, 0,2188 ммоль) и 2,4-дифторфениламина (27,0 мкл, 0,265 ммоль) способом, аналогичным способу примера 303с и примера 1501с. Продукт выделяли в виде соли бис-трифторуксусной кислоты в виде желтого лиофилизата (0,059 г, 39%).

^!Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-а₆, δ, ррт): 9,03 (с, 1Н), 8,90 (с, 1Н), 8,87 (шир.с, 2Н), 8,42 (с, 1Н), 8,27 (д,

- 154 030253

4=5,3 Гц, 1Н), 8,10 (ддд, 1=9,3, 9,3, 6,3 Гц, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,72 (дд, 1=5,4, 1,3 Гц, 1Н), 7,31 (ддд, 1=11,5, 9,0, 2,9 Гц, 1Н), 7,11-7,04 (м, 1Н), 4,10 (с, 3Н), 3,90-3,85 (м, 4Н), 3,35-3,29 (м, 4Н).

М8=450 (МН)⁺.

Пример 454. [4-(5-Метокси-4-пиперазин-1-илпиридо[3,4-й]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил]-(2,3,4трифторфенил)амин.

[4-(5-Метокси-4-пиперазин-1-илпиридо[3,4-й]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил]-(2,3,4трифторфенил)амин получали из трет-бутилового эфира 4-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5метоксипиридо[3,4-й]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (100,0 мг, 0,2188 ммоль) и 2,3,4трифторфениламина (28,0 мкл, 0,265 ммоль) способом, аналогичным способу примера 303с и примера 1501с. Продукт выделяли в виде соли бис-трифторуксусной кислоты в виде желтого лиофилизата (0,104 г, 68%).

¹Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й₆. δ, ррт): 9,21 (с, 1Н), 8,95-8,85 (м, 3Н), 8,42 (с, 1Н), 8,30 (д, 1=5,3 Гц, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 7,99-7,91 (м, 1Н), 7,77 (дд, 1=5,3, 1,3 Гц, 1Н), 7,33-7,24 (м, 1Н), 4,10 (с, 1Н), 3,91-3,86 (м, 4Н), 3,36-3,29 (м, 4Н).

М8=468 (МН)⁺.

Пример 455. [4-(5-Метокси-4-пиперазин-1-илпиридо[3,4-й]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил]-(2,4,5трифторфенил)амин.

[4-(5-Метокси-4-пиперазин-1-илпиридо[3,4-й]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил]-(2,4,5трифторфенил)амин получали из трет-бутилового эфира 4-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5метоксипиридо[3,4-й]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (100,0 мг, 0,2188 ммоль) и 2,4,5трифторфениламина (39,0 мг, 0,265 ммоль) способом, аналогичным способу примера 303с и примера 1501с. Продукт выделяли в виде соли бис-трифторуксусной кислоты в виде желтого лиофилизата (0,027 г, 17%).

¹Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й₆. δ, ррт): 9,21 (с, 1Н), 8,91 (с, 1Н), 8,86 (шир.с, 2Н), 8,54 (ддд, 1=13,6, 8,5, 8,5 Гц, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,36 (д, 1=5,4 Гц, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 7,79 (дд, 1=5,3, 1,4 Гц, 1Н), 7,60 (ддд, 1=10,9, 10,9, 7,7 Гц, 1Н), 4,10 (с, 3Н), 3,91-3,86 (м, 4Н), 3,36-3,29 (м, 4Н).

М8=468 (МН)⁺.

Пример 456. (38,48)-1-[5-Метокси-2-(2-фениламинопиридин-4-ил)пиридо[3,4-й]пиримидин-4ил]пиперидин-3,4-диол или (3К,4К)-1-[5-метокси-2-(2-фениламинопиридин-4-ил)пиридо[3,4й]пиримидин-4-ил]пиперидин-3,4-диол.

(38,48)- или (3К, 4К)-1-[5-метокси-2-(2-фениламинопиридин-4-ил)пиридо[3,4-й]пиримидин-4ил]пиперидин-3,4-диол получали из (±)-транс-1-[5-метокси-2-(2-фениламинопиридин-4-ил)пиридо[3,4й]пиримидин-4-ил]пиперидин-3,4-диол (67,52 мг) посредством суперкритической жидкостной хиральной хроматографии, используя колонку СЫга1се1 01-Н (10x250 мм), используя 30% МеОН (мас./0,1% диэтиламиновый модификатор):70% СО₂ элюент при 6,0 мл/мин за 4 инъекци 150 мкл, Т=35°С, Р=120 бар, УФ=220 нм. Продукт выделяли как начальный пик в виде желтого твердого вещества (0,0166 г, 24%). Чистота: >99% ее @ 100% чистота. ВУ: 8,6 мин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й₆. δ, ррт): 9,31 (с, 1Н), 8,80 (с, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 8,31 (д, 1=5,4 Гц, 1Н),

7,90 (с, 1Н), 7,77-7,74 (м, 2Н), 7,67 (дд, 1=5,3, 1,3 Гц, 1Н), 7,30-7,25 (м, 2Н), 6,92-6,87 (м, 1Н), 5,01-4,98 (м, 1Н), 4,94 (д, 1=4,1 Гц, 1Н), 4,11-3,94 (м, 5Н), 3,55-3,38 (м, 3Н), 3,16-3,10 (м, 1Н), 2,08-2,00 (м, 1Н), 1,571,47 (м, 1Н).

М8=445 (МН)⁺.

Пример 457. (3К,4К)-1-[5-Метокси-2-(2-фениламинопиридин-4-ил)пиридо[3,4-й]пиримидин-4ил]пиперидин-3,4-диол или (38,48)-1-[5-метокси-2-(2-фениламинопиридин-4-ил)пиридо[3,4й]пиримидин-4-ил]пиперидин-3,4-диол.

(3К,4К)- или (38,48)-1-[5-Метокси-2-(2-фениламинопиридин-4-ил)пиридо[3,4-й]пиримидин-4ил]пиперидин-3,4-диол получали из (±)-транс-1-[5-метокси-2-(2-фениламинопиридин-4-ил)пиридо[3,4й]пиримидин-4-ил]пиперидин-3,4-диола (67,52 мг) посредстом суперкритической жидкостной хиральной хроматографии, используя колонку СЫга1се1 О1-Н (10x250 мм), используя 30% МеОН (мас./0,1% диэтиламиновый модификатор):70% СО₂ элюент при 6,0 мл/мин за 4 инъекции 150 мкл, Т=35°С, Р=120 бар, УФ=220 нм. Продукт выделяли в виде вторичного пика в виде желтого твердого вещества (0,0209 г, 31%). Чистота: >97,6% ее @ 98% чистота. ВУ: 12,98 мин.

¹Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й₆. δ, ррт): 9,32 (с, 1Н), 8,80 (с, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 8,31 (д, 1=5,2 Гц, 1Н),

7,90 (с, 1Н), 7,77-7,74 (м, 2Н), 7,67 (дд, 1=5,4, 1,3 Гц, 1Н), 7,30-7,25 (м, 2Н), 6,92-6,87 (м, 1Н), 5,02-4,98 (м, 2Н), 4,11-3,93 (м, 5Н), 3,55-3,37 (м, 3Н), 3,16-3,10 (м, 1Н), 2,08-2,00 (м, 1Н), 1,57-1,47 (м, 1Н).

М8=445 (МН)⁺.

Пример 458. 3-[5-Метокси-2-(2-фениламинопиридин-4-ил)пиридо[3,4-й]пиримидин-4иламино]пропионамид.

458а) 3-[2-(2-Хлорпиридин-4-ил)-5-метоксипиридо[3,4-й]пиримидин-4-иламино]пропионамид получали из 2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-метоксипиридо[3,4-й]пиримидин-4-ола (1,00 г, 3,46 ммоль) и 3аминопропионамида; гидрохлорида (0,52 г, 4,2 ммоль) способом, аналогичным способу [В016]. Продукт

- 155 030253

выделяли в виде желто-коричневого твердого вещества (0,303 г, 24%).

¹Н ЯМР (400 МГц, 1)\18О-с1... δ, ррт): 8,93 (т, 1=5,5 Гц, 1Н), 8,79 (с, 1Н), 8,61-8,58 (м, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 8,34-8,32 (м, 2Н), 7,50 (шир.с, 1Н), 7,00 (шир.с, 1Н), 4,11 (с, 3Н), 3,94-3,87 (м, 2Н), 2,57-2,52 (м, 2Н).

М8=359, 361 (МН)⁺.

458Ь) 3-[5-Метокси-2-(2-фениламинопиридин-4-ил)пиридо[3,4-й]пиримидин-4иламино]пропионамид получали из 3-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-метоксипиридо[3,4-й]пиримидин-4иламино]пропионамида (100,0 мг, 0,2787 ммоль) и анилина (30,0 мкл, 0,329 ммоль) способом, аналогичным способу примера 303с и примера 1501с. Продукт выделяли в виде соли трифторуксусной кислоты в виде желтого лиофилизата (0,043 г, 28%).

¹Н ЯМР (400 МГц, 1)\18О-с1... δ, ррт): 9,55 (шир.с, 1Н), 8,88 (т, 1=5,4 Гц, 1Н), 8,77 (с, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 8,26 (д, 1=5,4 Гц, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,74-7,69 (м, 3Н), 7,50 (с, 1Н), 7,33 (т, 1=7,9 Гц, 2Н), 7,04-6,95 (м, 2Н), 4,12 (с, 3Н), 3,95-3,89 (м, 2Н), 2,58-2,53 (м, 2Н).

М8=416 (МН)+.

Пример 459. [4-(5-Метокси-4-пиперидин-1-илпиридо[3,4-й]пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]фениламин.

459а) 2-(2-Хлорпиридин-4-ил)-5-метокси-4-пиперидин-1-илпиридо[3,4-й]пиримидин получали из 2(2-хлорпиридин-4-ил)-5-метоксипиридо[3,4-й]пиримидин-4-ола (1,0 г, 3,5 ммоль) и пиперидина (0,41 мл, 4,2 ммоль) способом, аналогичным способу [В016]. Продукт выделяли в виде желто-оранжевого твердого вещества (0,61 г, 49%).

¹Н ЯМР (400 МГц, 1)\18О-с1... δ, ррт): 8,83 (с, 1Н), 8,59 (д, 1=5,0 Гц, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 8,31-8,28 (м, 2Н), 4,08 (с, 3Н), 3,71-3,65 (м, 4Н), 1,75-1,65 (м, 6Н).

М8=356, 358 (МН)⁺.

459Ь) [4-(5-Метокси-4-пиперидин-1-илпиридо [3,4-й]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил] фениламина получали из 2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-метокси-4-пиперидин-1-илпиридо[3,4-й]пиримидина (100,0 мг, 0,2810 ммоль) и анилина (31,0 мкл, 0,340 ммоль) способом, аналогичным способу примера 303с и примера 1501с. Продукт выделяли в виде свободного основания в виде желтого твердого вещества (0,075 г, 64%). МР=221-223°С.

¹Н ЯМР (400 МГц, 1)\18О-с1... δ, ррт): 9,31 (с, 1Н), 8,80 (с, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 8,30 (д, 1=5,2 Гц, 1Н),

7,90 (с, 1Н), 7,77-7,73 (м, 2Н), 7,66 (дд, 1=5,2, 1,3 Гц, 1Н), 7,30-7,25 (м, 2Н), 6,92-6,87 (м, 1Н), 4,08 (с, 3Н), 3,70-3,65 (м, 4Н), 1,75-1,67 (м, 6Н).

М8=413 (МН)+.

Пример 460. {4-[4-(4,4-Дифторпиперидин-1-ил)-5-метоксипиридо[3,4-й]пиримидин-2-ил]пиридин2-ил}фениламин.

460а) 2-(2-Хлорпиридин-4-ил)-4-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-5-метоксипиридо[3,4-й]пиримидин получали из 2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-метоксипиридо[3,4-й]пиримидин-4-ола (1,0 г, 3,5 ммоль) и 4,4дифторпиперидина; гидрохлорида (0,66 г, 4,2 ммоль) способом, аналогичным способу [В016]. Продукт выделяли в виде оранжевого твердого вещества (0,806 г, 59%).

¹Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-й₆. δ, ррт): 8,90 (с, 1Н), 8,61 (дд, 1=4,9, 0,8 Гц, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 8,34-8,31 (м, 2Н), 4,10 (с, 3Н), 3,84-3,79 (м, 4Н), 2,26-2,14 (м, 4Н).

М8=392, 394 (МН)⁺.

460Ь) {4-[4- (4,4-Дифторпиперидин-1-ил)-5-метоксипиридо[3,4-й]пиримидин-2-ил]пиридин-2ил}фениламин получали из 2-(2-хлорпиридин-4-ил)-4-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-5-метоксипиридо[3,4й]пиримидина (100,0 мг, 0,2552 ммоль) и анилина (28,0 мкл, 0,307 ммоль) способом, аналогичным способу примера 303с и примера 1501с. Продукт выделяли в виде свободного основания в виде оранжевого твердого вещества (0,027 г, 23%).

¹Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-й₆. δ, ррт): 9,32 (с, 1Н), 8,87 (с, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 8,32 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 7,78-7,74 (м, 2Н), 7,68 (дд, 1=5,3, 1,4 Гц, 1Н), 7,31-7,25 (м, 2Н), 6,93-6,88 (м, 1Н), 4,10 (с, 3Н), 3,82-3,78 (м, 4Н), 2,27-2,15 (м, 4Н).

М8=449 (МН)⁺.

Пример 461. 1-[5-Метокси-2-(2-фениламинопиридин-4-ил)пиридо[3,4-й]пиримидин-4ил]пиперидин-4-карбонитрил.

461а) 1-[2-(2-Хлорпиридин-4-ил)-5-метоксипиридо[3,4-й]пиримидин-4-ил]пиперидин-4карбонитрил получали из 2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-метоксипиридо[3,4-й]пиримидин-4-ола (1,0 г, 3,5 ммоль) и пиперидин-4-карбонитрила (0,46 г, 4,2 ммоль) способом, аналогичным способу [В016]. Продукт выделяли в виде оранжевого твердого вещества (0,80 г, 61%).

¹Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-й₆. δ, ррт): 8,87 (с, 1Н), 8,61 (дд, 1=5,0, 0,7 Гц, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 8,34-8,31 (м, 2Н), 4,10 (с, 3Н), 3,96-3,88 (м, 2Н), 3,57-3,49 (м, 2Н), 3,25-3,17 (м, 1Н), 2,14-2,05 (м, 2Н), 1,96-1,86 (м, 2Н).

М8=381, 383 (МН)+.

461Ь) 1-[5-Метокси-2-(2-фениламинопиридин-4-ил)пиридо[3,4-й]пиримидин-4-ил]пиперидин-4карбонитрил получали из 1-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-метоксипиридо[3,4-й]пиримидин-4- 156 030253

ил]пиперидин-4-карбонитрила (100,0 мг, 0,2626 ммоль) и анилина (29,0 мкл, 0,318 ммоль) способом, аналогичным способу примера 303с и примера 1501с. Продукт выделяли в виде свободного основания в виде желтого твердого вещества (0,090 г, 77%). МР=242-244°С.

^!Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-а₆, δ, ррт): 9,32 (с, 1Н), 8,84 (с, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 8,31 (д, 1=5,2 Гц, 1Н),

7,91 (с, 1Н), 7,77-7,74 (м, 2Н), 7,67 (дд, 1=5,4, 1,4 Гц, 1Н), 7,31-7,26 (м, 2Н), 6,93-6,88 (м, 1Н), 4,09 (с, 3Н), 3,96-3,88 (м, 2Н), 3,56-3,48 (м, 2Н), 3,26-3,19 (м, 1Н), 2,15-2,06 (м, 2Н), 1,98-1,88 (м, 2Н).

М8=438 (МН)⁺.

Пример 462. {4-[4-(4-Фторпиперидин-1-ил)-5-метоксипиридо[3,4-а]пиримидин-2-ил]пиридин-2ил}фениламин.

462а) 2-(2-Хлорпиридин-4-ил)-4-(4-фторпиперидин-1-ил)-5-метоксипиридо[3,4-а]пиримидин получали из 2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-метоксипиридо[3,4-а]пиримидин-4-ола (1,0 г, 3,5 ммоль) и 4фторпиперидина; гидрохлорида (0,58 г, 4,2 ммоль) способом, аналогичным способу [В016]. Продукт выделяли в виде оранжевого твердого вещества (0,61 г, 47%).

^!Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-а₆, δ, ррт): 8,87 (с, 1Н), 8,61 (дд, 1=4,9, 0,7 Гц, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 8,33-8,30 (м, 2Н), 5,08-4,90 (м, 1Н), 4,09 (с, 3Н), 3,83-3,68 (м, 4Н), 2,16-2,00 (м, 2Н), 1,97-1,85 (м, 2Н).

М8=374, 376 (МН)⁺.

462Ъ) {4-[4-(4-Фторпиперидин-1-ил)-5-метоксипиридо[3,4-а]пиримидин-2-ил]пиридин-2ил}фениламин получали из 2-(2-хлорпиридин-4-ил)-4-(4-фторпиперидин-1-ил)-5-метоксипиридо[3,4а]пиримидина (100,0 мг, 0,2675 ммоль) и анилина (30,0 мкл, 0,329 ммоль) способом, аналогичным способу примера 303с и примера 1501с. Продукт выделяли в виде свободного основания в виде желтого твердого вещества (0,057 г, 49%). МР=202-205°С.

^!Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-а₆, δ, ррт): 9,32 (с, 1Н), 8,83 (с, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 8,31 (д, 1=5,3 Гц, 1Н),

7,91 (с, 1Н), 7,77-7,74 (м, 2Н), 7,67 (дд, 1=5,3, 1,3 Гц, 1Н), 7,31-7,25 (м, 2Н), 6,92-6,87 (м, 1Н), 5,10-4,90 (м, 1Н), 4,09 (с, 3Н), 3,84-3,67 (м, 4Н), 2,17-2,02 (м, 2Н), 1,98-1,85 (м, 2Н).

М8=431 (МН)⁺.

Пример 463. (3К,48)-1-[5-Метокси-2-(2-фениламинопиридин-4-ил)пиридо[3,4-а]пиримидин-4ил]пиперидин-3,4-диол или (38,4К)-1-[5-метокси-2-(2-фениламинопиридин-4-ил)пиридо[3,4а]пиримидин-4-ил]пиперидин-3,4-диол.

(3К,48)- или (38,4К)-1-[5-Метокси-2-(2-фениламинопиридин-4-ил)пиридо[3,4-а]пиримидин-4ил]пиперидин-3,4-диол получали из (±)-цис-1-[5-метокси-2-(2-фениламинопиридин-4-ил)пиридо[3,4а]пиримидин-4-ил]пиперидин-3,4-диола посредством суперкритической жидкостной хиральной хроматографии, проводимой с помощью колонки СЫга1рак АЭ-Н (10x250 мм), используя 40% МеОН (мас./0,1% диэтиламиновый модификатор):60% СО₂ элюент при 6,0 мл/мин за 2 инъекции 400 мкл, Т=35°С, Р=120 бар, УФ=220 нм. Продукт выделяли как первый пик в виде желтого твердого вещества (0,0254 г, 38%). Чистота: >99% ее @ 100% чистота. ВУ: 9,4 мин.

^!Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-0₆, δ, ррт): 9,32 (с, 1Н), 8,79 (с, 1Н), 8,32-8,29 (м, 2Н), 7,90 (с, 1Н), 7,777,73 (м, 2Н), 7,67 (дд, 1=5,3, 1,4 Гц, 1Н), 7,30-7,25 (м, 2Н), 6,92-6,87 (м, 1Н), 4,63 (шир.с, 2Н), 4,07 (с, 3Н), 4,00-3,88 (м, 1Н), 3,84-3,72 (м, 2Н), 3,65-3,52 (м, 3Н), 1,97-1,88 (м, 1Н), 1,75-1,68 (м, 1Н).

М8=445 (МН)⁺.

Пример 464. (38,4К)-1-[5-Метокси-2-(2-фениламинопиридин-4-ил)пиридо[3,4-а]пиримидин-4ил]пиперидин-3,4-диол или (3К,48)-1-[5-метокси-2-(2-фениламинопиридин-4-ил)пиридо[3,4а]пиримидин-4-ил]пиперидин-3,4-диол.

(38,4К)- или (3К,48)-1-[5-Метокси-2-(2-фениламинопиридин-4-ил)пиридо[3,4-а]пиримидин-4ил]пиперидин-3,4-диол получали из (±)-цис-1-[5-метокси-2-(2-фениламинопиридин-4-ил)пиридо[3,4а]пиримидин-4-ил]пиперидин-3, 4-диола посредством суперкритической жидкостной хиральной хроматографии, осуществляемой с помощью колонки СЫга1рак АЭ-Н (10x250 мм), используя 40% МеОН (мас./0,1% диэтиламиновый модификатор):60% СО2 элюент при 6,0 мл/мин за 2 инъекции 400 мкл, Т=35°С, Р=120 Ъаг, УФ=220 нм. Продукт выделяли в виде вторичного пика в виде желтого твердого вещества (0,0255 г, 38%). Чистота: >99% ее @ 100% Чистота. ВУ: 8,6 мин.

^!Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-0₆, δ, ррт): 9,32 (с, 1Н), 8,79 (с, 1Н), 8,32-8,29 (м, 2Н), 7,90 (с, 1Н), 7,777,74 (м, 2Н), 7,67 (дд, 1=5,2, 1,3 Гц, 1Н), 7,30-7,25 (м, 2Н), 6,92-6,87 (м, 1Н), 4,64 (шир.с, 2Н), 4,07 (с, 3Н), 3,99-3,73 (м, 3Н), 3,65-3,54 (м, 3Н), 1,97-1,87 (м, 1Н), 1,76-1,66 (м, 1Н).

М8=445 (МН)⁺.

Пример 465. {(К)-1-[5-Метокси-2-(2-фениламинопиридин-4-ил)пиридо[3,4-а]пиримидин-4ил]пирролидин-3-ил}метанол.

465а) {(К)-1 -[2-(2-Хлорпиридин-4-ил)-5-метоксипиридо [3,4-а]пиримидин-4-ил]пирролидин-3ил}метанол получали из 2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-метоксипиридо[3,4-а]пиримидин-4-ола (0,50 г, 1,7 ммоль) и трет-бутилового эфира (К)-3-гидроксиметилпирролидин-1-карбоновой кислоты (0,42 г, 2,1 ммоль) [защиту снимали с помощью 1:1 трифторуксусная кислота: метиленхлорид перед добавлением] способом, аналогичным способу [В016]. Продукт выделяли в виде желтой пены (0,186 г, 28%).

^!Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-а₆, δ, ррт): 8,78 (с, 1Н), 8,59 (дд, 1=5,0, 0,6 Гц, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 8,32-8,29

- 157 030253

(м, 2Н), 4,72 (шир.с, 1Н), 4,07 (с, 3Н), 3,90-3,37 (м, 6Н), 2,37 (шир.с, 1Н), 1,99 (шир.с, 1Н), 1,68 (шир.с, 1Н).

Μ8=372, 374 (ΜΙ 1)'.

465Ь) {(К)-1 -[5-Метокси-2-(2-фениламинопиридин-4-ил)пиридо [3,4-а] пиримидин-4ил]пирролидин-3-ил}метанол получали из {(К)-1-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-метоксипиридо[3,4а]пиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}метанола (186,0 мг, 0,5002 ммоль) и анилина (55,0 мкл, 0,604 ммоль) способом, аналогичным способу примера 303с и примера 1501с. Продукт выделяли в виде свободного основания в виде желтого твердого вещества (0,091 г, 42%). МР=208-209°С.

’Н ЯМР (400 МГц, 1)\18О-с1... δ, ррт): 9,31 (с, 1Н), 8,75 (с, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 8,29 (д, 1=5,2 Гц, 1Н),

7,90 (с, 1Н), 7,78-7,74 (м, 2Н), 7,68 (дд, 1=5,3, 1,3 Гц, 1Н), 7,30-7,25 (м, 2Н), 6,91-6,86 (м, 1Н), 4,73 (шир.с, 1Н), 4,07 (с, 3Н), 3,88-3,35 (м, 6Н), 2,37 (шир.с, 1Н), 2,00 (шир.с, 1Н), 1,70 (шир.с, 1Н).

Μ8=429 (ΜΙ I)'.

Пример 466. {(8)-1-[5-Метокси-2-(2-фениламинопиридин-4-ил)пиридо[3,4-а]пиримидин-4ил]пирролидин-3-ил}метанол.

466а) Желаемый {(8)-1 -[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-метоксипиридо [3,4-а] пиримидин-4ил]пирролидин-3-ил}метанол получали из 2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-метоксипиридо[3,4-а]пиримидин-4ола (0,50 г, 1,7 ммоль) и трет-бутилового эфира (8)-3-гидроксиметилпирролидин-1-карбоновой кислоты (0,42 г, 2,1 ммоль) [защиту снимали с помощью 1:1 трифторуксусная кислота: метиленхлорид перед добавлением] способом, аналогичным способу [В016]. Продукт выделяли в виде полимера желтого цвета (0,185 г, 29%).

’Н ЯМР (400 МГц, 1)\18О-с1... δ, ррт): 8,78 (с, 1Н), 8,59 (д, 1=5,0 Гц, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 8,32-8,29 (м, 2Н), 4,72 (шир.с, 1Н), 4,07 (с, 3Н), 3,90-3,35 (м, 6Н), 2,42 (шир.с, 1Н), 1,99 (шир.с, 1Н), 1,70 (шир.с, 1Н).

Μ8=372, 374 (ΜΙ I)'.

466Ь) {(8)-1 -[5-Метокси-2-(2-фениламинопиридин-4-ил)пиридо [3,4-а]пиримидин-4-ил]пирролидин3-ил}метанол получали из {(8)-1-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-метоксипиридо[3,4-а]пиримидин-4ил]пирролидин-3-ил}метанола (185,0 мг, 0,4976 ммоль) и анилина (55,0 мкл, 0,604 ммоль) способом, аналогичным способу примера 303с и примера 1501с. Продукт выделяли в виде свободного основания в виде желтой пены (0,093 г, 43%). МР=210-211°С.

’Н ЯМР (400 МГц, 1)\18О-с1... δ, ррт): 9,31 (с, 1Н), 8,75 (с, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 8,29 (д, 1=5,3 Гц, 1Н),

7,90 (с, 1Н), 7,78-7,74 (м, 2Н), 7,68 (дд, 1=5,3, 1,4 Гц, 1Н), 7,30-7,25 (м, 2Н), 6,92-6,86 (м, 1Н), 4,73 (шир.с, 1Н), 4,07 (с, 1Н), 3,88-3,35 (м, 6Н), 2,37 (шир.с, 1Н), 2,00 (шир.с, 1Н), 1,71 (шир.с, 1Н).

Μ8=429 (ΜΙ I)'.

Пример 467. (мезо)-цис-1-[5-Метокси-2-(2-фениламинопиридин-4-ил)пиридо[3,4-а]пиримидин-4ил]азепан-4,5-диол.

467а) К круглодонной колбе, оснащенной мешалкой и обратным холодильником, содержащей бут3-ениламин (0,58 г, 8,1 ммоль) и тетрагидрофуран (50 мл), добавляли 4-бромбут-1-ен (1,0 г, 7,4 ммоль) и смесь нагревали при 60°С в течение 18 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры. Добавляли триэтиламин (1,1 мл, 8,1 ммоль), а затем ди-трет-бутилдикарбонат (1,8 г, 8,1 ммоль). Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Суспензию фильтровали через диатомитовый фильтр и фильтрат упаривали до желтой суспензии. К остатку добавляли метанол (40 мл), а затем 1н. водный гидроксид натрия (5 мл). Смесь перемешивали в течение 1 ч. Полученную суспензию фильтровали через диатомитовый фильтр. Фильтрат упаривали. Остаток очищали посредством хроматографии, используя аппарат Ι8ί'.Ό (колонка с силикагелем 24 г (Ю5% этилацетата:гексан). трет-Бутиловый эфир дибут-3енилкарбаминовой кислоты выделяли в виде бесцветного масла (0,304 г, 18%).

’Н ЯМР (400 МГц, СПС1₃. δ, ррт): 5,83-5,70 (м, 2Н), 5,10-4,99 (м, 4Н), 3,23 (шир.с, 4Н), 2,31-2,24 (м, 4Н), 1,46 (с, 9Н).

Μ8=248 (Μ+Νη)⁺.

467Ь) В раствор трет-бутилового эфира дибут-3-енилкарбаминовой кислоты (0,30 г, 1,3 ммоль) в сухом толуоле (30 мл) в атмосфере азота добавляли (1,3-бис-(2,4,6-триметилфенил)-2имидазолидинилиден)дихлор(о-изопропоксифенилметилен)рутений (45,0 мг, 0,0717 ммоль). Смесь нагревали при 50°С в течение 5 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Летучие вещества упаривали. Остаток растирали в порошок с гексаном (30 мл), и суспензию фильтровали через диатомитовый фильтр. Фильтрат упаривали. Остаток очищали через хроматографию, используя аппарат Ι8ί'.Ό (колонка с силикагелем 24 г с (Ю5% этилацетат:гексан). трет-Бутиловый эфир 2,3,6,7-тетрагидроазепин-1-карбоновой кислоты выделяли в виде прозрачного масла (0,166 г, 63%).

’Н ЯМР (400 МГц, СОСЪ. δ, ррт): 5,79-5,66 (м, 2Н), 3,50-3,38 (м, 4Н), 2,28 (шир.с, 4Н), 1,47 (с, 9Н).

Μ8=220 (Μ+Νη)⁺.

467с) трет-Бутиловый эфир (мезо)-цис-4,5-дигидроксиазепан-1-карбоновой кислоты получали из трет-бутилового эфира 2,3,6,7-тетрагидроазепин-1-карбоновой кислоты (0,166 г, 0,841 ммоль) способом, аналогичным способу примера 436а. Продукт выделяли в виде почти белого твердого вещества (0,151 г, 77%).

- 158 030253

^!Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-а₆, δ, ррт): 4,48 (д, 1=4,3 Гц, 2Н), 3,67-3,60 (м, 2Н), 3,45-3,32 (м, 2Н), 3,19-3,05 (м, 2Н), 1,84-1,73 (м, 2Н), 1,64-1,52 (м, 2Н), 1,38 (с, 9Н).

М8=254 (М+№)+.

4676) (мезо)-Цис-1-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-метоксипиридо[3,4-а]пиримидин-4-ил]азепан-4,5диол получали из 2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-метоксипиридо[3,4-6]пиримидин-4-ола (0,20 г, 0,69 ммоль) и трет-бутилового эфира (мезо)-цис-4,5-дигидроксиазепан-1-карбоновой кислоты (0,15 г, 0,65 ммоль) [снимали защиту с помощью 1:1 трифторуксусная кислота: метиленхлорид перед добавлением] способом, аналогичным способу [В016]. Продукт выделяли в виде оранжевого полимера (0,115 г, 44%).

^!Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-0₆, δ, ррт): 8,77 (с, 1Н), 8,59 (дд, 1=4,8, 1,0 Гц, 1Н), 8,32-8,28 (м, 3Н), 4,45-4,42 (м, 2Н), 4,04 (с, 3Н), 3,88-3,60 (м, 6Н), 2,10-2,00 (м, 2Н), 1,86-1,77 (м, 2Н).

М8=402, 404 (МН)+.

467е) (мезо)-Цис-1-[5-метокси-2-(2-фениламинопиридин-4-ил)пиридо[3,4-6]пиримидин-4ил]азепан-4,5-диол получали из (мезо)-цис-1-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-метоксипиридо[3,4а]пиримидин-4-ил]азепан-4,5-диола (115,0 мг, 0,2862 ммоль) и анилина (33,0 мкл, 0,362 ммоль) способом, аналогичным способу примера 303с и примера 1501с. Продукт выделяли в виде свободного основания в виде желтой пены (0,033 г, 25%).

^!Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-а₆, δ, ррт): 9,29 (с, 1Н), 8,74 (с, 1Н), 8,29 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 8,26 (с, 1Н),

7,90 (с, 1Н), 7,77-7,74 (м, 2Н), 7,67 (дд, 1=5,3, 1,3 Гц, 1Н), 7,30-7,25 (м, 2Н), 6,92-6,87 (м, 1Н), 4,45 (д, 1=4,2 Гц, 2Н), 4,05 (с, 3Н), 3,87-3,60 (м, 6Н), 2,12-2,02 (м, 2Н), 1,87-1,78 (м, 2Н).

М8=459 (МН)+.

Пример 468. 1-{2-[2-(6-Фторпиридин-2-иламино)пиридин-4-ил]-5-метоксипиридо[3,4-6]пиримидин4-ил}пиперидин-4-ол.

1-{2-[2-(6-Фторпиридин-2-иламино)пиридин-4-ил]-5-метоксипиридо[3,4-6]пиримидин-4ил}пиперидин-4-ол получали из 1-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-метоксипиридо[3,4-6]пиримидин-4ил]пиперидин-4-ола (90,0 мг, 0,242 ммоль) и 6-фторпиридин-2-иламина (33,0 мг, 0,294 ммоль) способом, аналогичным способу примера 303с и примера 1501с. Продукт выделяли в виде свободного основания в виде желтой пены (0,048 г, 35%).

^!Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-а₆, δ, ррт): 10,43 (шир.с, 1Н), 8,83 (с, 1Н), 8,71 (с, 1Н), 8,43 (д, 1=5,3 Гц, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 7,92-7,85 (м, 2Н), 7,69-7,65 (м, 1Н), 6,65 (дд, 1=7,9, 2,2 Гц, 1Н), 4,11-4,01 (м, 5Н), 3,873,80 (м, 1Н), 3,51-3,42 (м, 2Н), 1,97-1,89 (м, 2Н), 1,64-1,54 (м, 2Н).

М8=448 (МН)+.

Пример 469. 1-{5-Метокси-2-[2-(6-метоксипиридин-2-иламино)пиридин-4-ил]пиридо[3,4а] пиримидин-4 -ил } пиперидин-4-ол.

1-{5-Метокси-2-[2-(6-метоксипиридин-2-иламино)пиридин-4-ил]пиридо[3,4-а]пиримидин-4ил}пиперидин-4-ол получали из 1-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-метоксипиридо[3,4-а]пиримидин-4ил]пиперидин-4-ола (90,0 мг, 0,242 ммоль) и 6-метоксипиридин-2-иламина (36,0 мг, 0,290 ммоль) способом, аналогичным способу примера 303с и примера 1501с. Продукт выделяли в виде свободного основания в виде желтой пены (0,031 г, 27%).

^!Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-а₆, δ, ррт): 10,45 (шир.с, 1Н), 8,86 (с, 1Н), 8,78 (с, 1Н), 8,43 (д, 1=5,6 Гц, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 7,90 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 7,69 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,05 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,44 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 4,10-3,98 (м, 8Н), 3,87-3,80 (м, 1Н), 3,48-3,39 (м, 2Н), 1,97-1,89 (м, 2Н), 1,63-1,53 (м, 2Н).

М8=460 (МН)+.

Пример 470. ((8)-1-{2-[2-(6-Фторпиридин-2-иламино)пиридин-4-ил]-5-метоксипиридо[3,4а]пиримидин-4-ил}пирролидин-3-ил)метанол.

((8)-1-{2-[2-(6-Фторпиридин-2-иламино)пиридин-4-ил]-5-метоксипиридо[3,4-а]пиримидин-4ил}пирролидин-3-ил)метанол получали из {(8)-1-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-метоксипиридо[3,4а]пиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}метанола (90,0 мг, 0,242 ммоль) и 6-фторпиридин-2-иламина (40,0 мг, 0,357 ммоль) способом, аналогичным способу примера 303с и примера 1501с. Продукт выделяли в виде соли трифторуксусной кислоты в виде желтого лиофилизата (0,026 г, 19%).

^!Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-а₆, δ, ррт): 10,43 (шир.с, 1Н), 8,79 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 8,43 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 7,92-7,85 (м, 2Н), 7,68 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 6,65 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 4,09 (с, 3Н), 3,92-3,40 (м, 6Н), 2,45-2,30 (м, 1Н), 2,08-1,98 (м, 1Н), 1,80-1,65 (м, 1Н).

М8=448 (МН)+.

Пример 471. ((8)-1 -{ 5-Метокси-2-[2-(6-метоксипиридин-2-иламино)пиридин-4-ил]пиридо [3,4а]пиримидин-4-ил}пирролидин-3-ил)метанол.

((8)-1-{5-Метокси-2-[2-(6-метоксипиридин-2-иламино)пиридин-4-ил]пиридо[3,4-а]пиримидин-4ил}пирролидин-3-ил)метанол получали из {(8)-1-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-метоксипиридо[3,4а]пиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}метанола (90,0 мг, 0,242 ммоль) и 6-метоксипиридин-2-иламина (45,0 мг, 0,362 ммоль) способом, аналогичным способу примера 303с и примера 1501с. Продукт выделяли в виде соли трифторуксусной кислоты в виде желтого лиофилизата (0,044 г, 31%).

^!Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-а₆, δ, ррт): 10,44 (шир.с, 1Н), 8,86 (с, 1Н), 8,73 (с, 1Н), 8,43 (д, 1=5,6 Гц,

- 159 030253

1Н), 8,36 (с, 1Н), 7,91 (д, 1=5,0 Гц, 1Н), 7,68 (т, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,03 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,44 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 4,08 (с, 3Н), 4,04 (с, 3Н), 3,90-3,35 (м, 6Н), 2,45-2,30 (м, 1Н), 2,05-1,95 (м, 1Н), 1,77-1,64 (м, 1Н).

Μδ=460 (ΜΗ)+.

Пример 473. 2-(4-Цианофенил)-Н-[4-(5-циклопропил-4-пиперазин-1-илпиридо[3,4-Д]пиримидин-2ил)пиридин-2-ил]ацетамид.

2-(4-Цианофенил)-Ы-[4-(5-циклопропил-4-пиперазин-1-илпиридо[3,4-Д]пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]ацетамид получали из трет-бутилового эфира 4-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-циклопропилпиридо[3,4Д]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (100,0 мг, 0,2141 ммоль) и 2-(4цианофенил)ацетамид (50,0 мг, 0,312 ммоль) способом, аналогичным способу примера 303с и примера 1501с. Продукт выделяли в виде свободного основания в виде желто-коричневого твердого вещества (0,094 г, 89%). МР=200-203°С.

'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-Д, δ, ррт): 9,05 (с, 1Н), 8,97 (с, 1Н), 8,49 (дд, 1=5,1, 0,6 Гц, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 8,04 (дд, 1=5,2, 1,4 Гц, 1Н), 7,84-7,81 (м, 2Н), 7,60-7,57 (м, 2Н), 3,91 (с, 2Н), 3,85-3,45 (м, 4Н), 2,83 (м, 4Н), 2,63-2,55 (м, 1Н), 1,28-1,22 (м, 2Н), 1,04-0,99 (м, 2Н).

ΌΟΜδ=491 (ΜΗ)+.

Пример 474. [4-(5-Циклопропил-4-пиперазин-1-илпиридо[3,4-Д]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил]-(2метил-4-морфолин-4-илфенил)амин.

[4-(5-Циклопропил-4-пиперазин-1-илпиридо [3,4-Д]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил] -(2-метил-4морфолин-4-илфенил)амин получали из трет-бутилового эфира 4-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5циклопропилпиридо[3,4-Д]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (100,0 мг, 0,2141 ммоль) и 2-метил-4-морфолин-4-илфениламина (61,0 мг, 0,317 ммоль) способом, аналогичным способу примера 303с и примера 1501с. Продукт выделяли в виде свободного основания в виде оранжево-коричневого твердого вещества (0,085 г, 75%). МР=214-220°С.

'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-Д, δ, ррт): 8,93 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,14 (д, 1=5,3 Гц, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,52 (дд, 1=5,2, 1,3 Гц, 1Н), 7,28 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 6,86 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 6,79 (дд, 1=8,6, 2,8 Гц, 1Н), 3,80-3,50 (м, 8Н), 3,10-3,06 (м, 4Н), 2,81 (шир.с, 4Н), 2,64-2,56 (м, 1Н), 2,19 (с, 3Н), 1,27-1,21 (м, 2Н), 1,04-0,99 (м, 2Н).

ΌΟΜδ=523 (ΜΗ)+.

Пример 475. [4-(5-Циклопропил-4-пиперазин-1-илпиридо [3,4-Д]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил] -(6морфолин-4-илпиридин-3-ил)амин.

[4-(5-Циклопропил-4-пиперазин-1-илпиридо [3,4-Д]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил] -(6-морфолин-4илпиридин-3-ил)амин получали из трет-бутилового эфира 4-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5циклопропилпиридо[3,4-Д]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (107,0 мг, 0,2291 ммоль) и 6-морфолин-4-илпиридин-3-иламина (57,0 мг, 0,318 ммоль) способом, аналогичным способу примера 303с и примера 1501с. Продукт выделяли в виде свободного основания в виде желтого твердого вещества (0,103 г, 87%). МР=217-219°С.

'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-Д, δ, ррт): 9,08 (с, 1Н), 8,96 (с, 1Н), 8,45 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 8,24 (д, 1=5,4 Гц, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 7,99 (дд, 1=9,1, 2,7 Гц, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 7,62 (дд, 1=5,3, 1,3 Гц, 1Н), 6,85 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 3,90-3,50 (м, 8Н), 3,37-3,34 (м, 4Н), 2,86 (шир.с, 4Н), 2,66-2,58 (м, 1Н), 1,29-1,23 (м, 2Н), 1,05-1,00 (м, 2Н).

ΕΟΜδ=510 (ΜΗ)+.

Пример 476. [4-(5-Циклопропил-4-пиперазин-1-илпиридо[3,4-Д]пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]пиридин-3-иламин.

[4-(5-Циклопропил-4-пиперазин-1-илпиридо[3,4-Д]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил]пиридин-3иламин получали из трет-бутилового эфира 4-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-циклопропилпиридо[3,4Д]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (100,0 мг, 0,2141 ммоль) и 3-аминопиридина (30,0 мг, 0,319 ммоль) способом, аналогичным способу примера 303с и примера 1501с. Продукт выделяли в виде свободного основания в виде бледно-желтого твердого вещества (0,067 г, 74%). МР=226-228°С.

'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-Д, δ, ррт): 9,55 (с, 1Н), 8,98 (с, 1Н), 8,87 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 8,35 (д, 1=5,4 Гц, 1Н), 8,32-8,28 (м, 1Н), 8,12-8,09 (м, 2Н), 7,95 (с, 1Н), 7,75 (дд, 1=5,3, 1,2 Гц, 1Н), 7,30 (дд, 1=8,4, 4,7 Гц, 1Н), 3,96-3,46 (м, 4Н), 2,87 (шир.с, 4Н), 2,66-2,58 (м, 1Н), 1,30-1,23 (м, 2Н), 1,06-1,01 (м, 2Н).

ΌΟΜδ=425,0 (ΜΗ)+.

Пример 477. (2-Хлорфенил)-[4-(5-циклопропил-4-пиперазин-1-илпиридо[3,4-Д]пиримидин-2ил)пиридин-2-ил]амин.

(2-Хлорфенил)-[4-(5-циклопропил-4-пиперазин-1-илпиридо[3,4-Д]пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]амин получали из трет-бутилового эфира 4-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-циклопропилпиридо[3,4Д]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (100,0 мг, 0,2141 ммоль) и о-хлоранилина (52,0 мкл, 0,315 ммоль) способом, аналогичным способу примера 303с и примера 1501с. Продукт выделяли в виде свободного основания в виде оранжевой пены (0,086 г, 88%).

'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-Д, δ, ррт): 8,97 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 8,26 (д, 1=5,3 Гц, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 8,04-8,00 (м, 2Н), 7,72 (дд, 1=5,3, 1,4 Гц, 1Н), 7,48 (дд, 1=8,0, 1,5 Гц, 1Н), 7,34-7,29 (м, 1Н), 7,09-7,04 (м,

- 160 030253

1Н), 3,96-3,46 (м, 4Н), 2,86 (шир.с, 4Н), 2,65-2,57 (м, 1Н), 1,29-1,23 (м, 2Н), 1,05-1,00 (м, 2Н).

ЬС/М8=458,0 (МН)+.

Пример 478. [4-(5-Циклопропил-4-пиперазин-1-илпиридо[3,4-й]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил]-(4метилпиридин-3-ил)амин.

[4-(5-Циклопропил-4-пиперазин-1-илпиридо [3,4-й]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил] -(4метилпиридин-3-ил)амин получали из трет-бутилового эфира 4-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5циклопропилпиридо[3,4-й]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (100,0 мг, 0,2141 ммоль) и 4-метилпиридин-3-иламина (34,0 мг, 0,314 ммоль) способом, аналогичным способу примера 303с и примера 1501с. Продукт выделяли в виде свободного основания в виде бледно-желтой пены (0,070 г, 74%).

Ή ЯМР (400 МГц, ОМ§О-й₆, δ, ррт): 8,98 (с, 1Н), 8,81 (с, 1Н), 8,64 (с, 1Н), 8,22 (д, 1=5,4 Гц, 1Н), 8,16 (д, 1=4,9 Гц, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 7,67 (дд, 1=5,2, 1,3 Гц, 1Н), 7,25 (д, 1=4,9 Гц, 1Н), 3,95-3,45 (м, 4Н), 2,93 (шир.с, 4Н), 2,65-2,59 (м, 1Н), 2,28 (с, 3Н), 1,29-1,23 (м, 2Н), 1,06-1,01 (м, 2Н).

ЬС/М8=439,2 (МН)+.

Пример 481. [4-(5-Циклопропил-4-пиперазин-1-илпиридо[3,4-й]пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]фениламин.

481а) трет-Бутиловый эфир 3-бром-5-фторизоникотиновой кислоты (1,9 г, 6,9 ммоль), циклопропилтрифторборат (1,18 г, 7,97 ммоль), палладия ацетат (81,3 мг, 0,36 ммоль), бутилдитрицикло[3.3.1.1(3,7)]декан-1-ил-фосфан (194,8 мг, 0,54 ммоль) и карбонат цезия (7 г, 21,7 ммоль) нагревали при 85°С в толуоле (35 мл)/воде (4 мл) в течение ночи в атмосфере азота. Охлаждали, разделяли между простым эфиром и водой. Органические экстракты сушили (М§§0₄), фильтровали, растворитель упаривали; продукт выделяли флэш-хроматографией (18СО, силикагель, ЕЮЛс/гексан 0-10%; 2-я фракция представляет собой продукт): трет-бутиловый эфир 3-циклопропил-5-фтор-изоникотиновой кислоты (50% выход).

481Ь) трет-Бутиловый эфир 3-циклопропил-5-фтор-изоникотиновой кислоты (700,0 мг, 2,95 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (2,0 мл, 26,0 ммоль) в метиленхлориде (5 мл) при 25°С в течение ночи. Растворитель упаривали, и сырой остаток сушили в высоком вакууме, а затем использовали без дополнительной очистки: 3-циклопропил-5-фторизоникотиновая кислота; соединение с трифторуксусной кислотой (количеств.).

481с) 3-Циклопропил-5-фторизоникотиновая кислота; соединение с трифторуксусной кислотой (995 мг, 3,37 ммоль) и 2-хлоризоникотинамидин; гидрохлорид (1,3 г, 6,7 ммоль) обрабатывали Ν,Ν,Ν',Ν'тетраметил-О-(7-азабензотриазол-1-ил)урония гексафторфосфат (1,35 г, 3,54 ммоль) и Ν,Νдиизопропилэтиламином (3,5 мл, 20,2 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (14 мл) при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разделяли между ЭСМ и водой, органический слой интенсивно промывали водой, сушили (М§§0₄), растворитель упаривали, когда формировался остаток. Растирание из эфира, а затем фильтрация путем фильтрации давали Н-[(2-хлорпиридин-4-ил)иминометил]-3циклопропил-5-фторизоникотинамид, который использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.

481й) Н-[(2-Хлорпиридин-4-ил)иминометил]-3-циклопропил-5-фторизоникотинамид (твердый продукт стадии с) и цезий карбонат (1,4 г, 4,2 ммоль) смешивали с Ν,Ν-диметилацетамидом (17 мл). Реакционную смесь обрабатывали в микроволновой печи при 300 Ватт, 120°С в течение 20 мин. Реакционную смесь разбавляли лед/вода и нейтрализовали АсОН до рН 5 при 0°С, и осадок собирали фильтрацией, промывали водой и сушили: 2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-циклопропил-3Н-пиридо[3,4-й]пиримидин-4-он (33% выход за 2 стадии).

481е) Суспензию 2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-циклопропил-3Н-пиридо[3,4-й]пиримидин-4-она (0,85 г, 2,8 ммоль), триэтиламина (1,3 мл, 9,3 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (43,0 мг, 0,352 ммоль) в Ν,Νдиметилформамиде (10 мл, 100 ммоль) обрабатывали 2,4,6-триизопропилбензолсульфонилхлоридом (0,98 г, 3,2 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли третбутил-1-пиперазинкарбоксилат (0,65 г, 3,5 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду (40 мл), и смесь энергично перемешивали в течение 1 ч. Суспензию фильтровали, ополаскивали водой и сушили. Твердое вещество растворяли в ЭСМ, раствор сушили (М§§0₄), фильтровали, и растворитель упаривали в вакууме. Продукт выделяли флэш-хроматографией (18СО, силикагель, 20^100% этилацетат/гексан): трет-бутиловый эфир 4-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5циклопропилпиридо[3,4-й]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты, желто-коричневое твердое вещество (1,03 г).

481Г) Реакционную пробирку наполняли трет-бутиловым эфиром 4-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5циклопропилпиридо[3,4-й]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (200 мг, 0,428 ммоль), анилином (43,9 мкл, 0,482 ммоль), ацетатом палладия (16 мг, 0,07 ммоль), 9,9-диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)ксантеном (38,8 мг, 0,067 ммоль) и карбонатом цезия (366 мг, 1,125 ммоль) в 1,4диоксане (2 мл). Пробирку разрежали и снова наполняли азотом три раза, и затем наполняли аргоном, закрывали и нагревали при 100°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разделяли между простым эфиром и водой. Органические экстракты сушили (М§§0₄), затем рас- 161 030253

творитель упаривали при пониженном давлении. Продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Сырой продукт, полученный на стадии 1 обрабатывали трифторуксусной кислотой (1,48 мл, 19,2 ммоль) в метиленхлориде (5,92 мл) при комнатной температуре до полного окончания реакции (с помощью ВЭЖХ); приблизительно 1 ч. Летучие вещества упаривали при пониженном давлении, и продукт выделяли хроматографией с обратной фазой (ОШоп), а затем нейтрализовали катионнообменной колонкой (81га1а, от РЬепотепех), фильтровали и высвобождали с помощью раствора аммиака в метаноле: [4-(5-циклопропил-4-пиперазин-1-илпиридо[3,4-а]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил]фениламин (133 мг, 73% выход за 2 стадии); ярко желтое твердое вещество; МР: 221-226°С.

^!Н ЯМР (СОС1₃) δ: 9,11 (с, 1Н), 8,36 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,80 (дд, 1=5,2; 1,3 Гц, 1Н), 7,45 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,37 (дд, 1=8,4; 8,4 Гц, 2Н), 7,07 (т, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,68 (шир.с, 1Н), 3,75 (шир.с, 4Н), 3,01 (м, 4Н), 269 (м, 1Н), 1,59 (вода и ехЬсапдеаЫе МН), 1,26 (м, 2Н), 1,00 (м, 2Н);

ЬС/М8 (ЕБН·): 424,17 (М+Н).

Пример 482. 2-{4-[5-Циклопропил-4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиридо[3,4-а]пиримидин-2ил]пиридин-2-иламино}изоникотинонитрил.

Этот продукт получали из 2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-циклопропил-3Н-пиридо[3,4-а]пиримидин-4она способом, аналогичным способу примера 481е,Г: белое твердое вещество.

^!Н ЯМР (ПМ8О-а₆): δ: 10,40 (с, 1Н), 8,98 (с, 1Н), 8,64 (шир.с, 1Н), 8,49 (дд, 1=6,0; 0,4 Гц, 1Н), 8,45 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 8,37 (шир.с, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 7,88 (дд, 1=5,2; 1,4 Гц, 1Н), 7,30 (дд, 1=6,0; 1,4 Гц, 1Н),

7,81 (шир.с, 1Н), 4,11 (м, 2Н), 3,80 (шир.с, 1Н), 3,50 (шир.с, 2Н), 2,60 (шир.с, 1Н), 1,90 (м, 2Н), 1,52

(шир.с, 1Н), 1,26 (м, 2Н), 1,04 (м, 2Н);

ЬС/М8 (Е8Т+): 465,2 (М+Н).

Пример 483. [4-(5-Циклопропил-4-пиперазин-1-илпиридо[3,4-а]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил]-(6фторпиридин-2-ил)амин.

Этот продукт получали из 2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-циклопропил-3Н-пиридо[3,4-а]пиримидин-4он способом, аналогичным способу примера 481е,Г: желтый лиофилизат.

^!Н ЯМР (ПМ8О-а₆): δ: 10,40 (с, 1Н), 9,08 (с, 1Н), 9,03 (шир.с, 2Н), 8,81 (с, 1Н), 8,45 (д, 1=5,3 Гц, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,92 (м, 1Н), 7,86 (м, 1Н), 7,69 (м, 1Н), 6,65 (м, 1Н), 3,97 (шир.с, 4Н), 3,34 (шир.с, 4Н), 2,69 (м, 1Н), 1,27 (м, 2Н), 1,09 (м, 2Н);

ЬС/М8 (Е8Т+): 443,2 (М+Н).

Пример 484. [4-(5-Циклопропил-4-пиперазин-1-илпиридо[3,4-а]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил]-(2фторфенил)амин.

Этот продукт получали из трет-бутилового эфира 4-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5циклопропилпиридо[3,4-а]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты способом, аналогичным способу примера 481Г: не совсем белая пена.

^!Н ЯМР (СОС1₃) δ: 9,12 (с, 1Н), 8,39 (д, 1=5,3 Гц, 1Н), 8,23 (м, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,85 (м, 1Н), 7,14 (м, 2Н), 6,97 (м, 2Н), 6,86 (шир.с, 1Н), 3,76 (шир.с, 4Н), 3,03 (м, 4Н), 2,69 (м, 1Н), 1,93 (шир.с, вода и обм.протоны), 1,27 (м, 2Н), 1,01 (м, 2Н);

ЬС/М8 (Е8Т+): 442,1 (М+Н).

Пример 485. (±)-2-{4-[5-Циклопропил-4-цис-3,4-дигидроксипиперидин-1 -ил)пиридо [3,4а]пиримидин-2-ил]пиридин-2-иламино}изоникотинонитрил.

Этот продукт получали из 2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-циклопропил-3Н-пиридо[3,4-а]пиримидин-4она способом, аналогичным способу примера 481е,Г: желто-коричневое твердое вещество.

^!Н ЯМР (СБС1₃) δ: 9,18 (с, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 8,44 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 8,39 (м, 2Н), 8,15 (м, 2Н), 7,93 (м, 1Н), 7,04 (м, 1Н), 3,95 (м, 7Н), 2,78 (шир.с, 1Н), 2,60 (м, 1Н), 1,87 (м, 2Н), 1,63 (шир.с, вода), 1,27 (м, 2Н), 1,01 (м, 2Н);

ЬС/М8 (Е8Т+): 481,0 (М+Н).

Пример 486. [4-(5-Циклопропил-4-пиперазин-1-илпиридо[3,4-а]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил]-отолиламин.

Этот продукт получали из 4-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-циклопропилпиридо[3,4-а]пиримидин-4ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира способом, аналогичным способу примера 481Г: пена желтого цвета.

^!Н ЯМР (СОС1₃) δ: 9,08 (с, 1Н), 8,33 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 7,76 (м, 1Н), 7,60 (м, 1Н), 7,24 (м, 2Н), 7,08 (м, 1Н), 6,54 (шир.с, 1Н), 3,72 (шир.с, 4Н), 2,97 (м, 4Н), 2,67 (м, 1Н), 3,04 (с, 3Н), 1,95 (шир.с, МН), 1,25 (м, 2Н), 0,99 (м, 2Н);

ЬС/М8 (Е8Т+): 438,1 (М+Н).

Пример 487. 2-{4-[5-Циклопропил-4-((3К,48)-3,4-дигидроксипиперидин-1-ил)пиридо[3,4а]пиримидин-2-ил]пиридин-2-иламино}изоникотинонитрил.

Этот продукт получали путем разделения энантиомеров (8СР хиральная хроматография) рацемической смеси примера 485.

Пример 488. 2-{4-[5-Циклопропил-4-((38,4К)-3,4-дигидроксипиперидин-1-ил)пиридо[3,4а]пиримидин-2-ил]пиридин-2-иламино}изоникотинонитрил.

- 162 030253

Этот продукт получали путем разделения энантиомеров (8СР хиральная хроматография) рацемической рацемической смеси примера 485. Он является оптическим антиподом соединения примера 487.

Пример 489. 4-(5-Метокси-4-пиперазин-1-илпиридо[3,4-6]пиримидин-2-ил)-Н-(1 -фенилпиразол-4ил)пиридин-2-амин.

Пробирку наполняли трет-бутиловым эфиром 4-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-метоксипиридо[3,46]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (131,4 мг, 0,2877 ммоль), 1-фенил-1Н-пиразол-4иламином (55,0 мг, 0,346 ммоль), ацетатом палладия (7,9 мг, 0,035 ммоль), 9,9-диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)ксантеном (21,0 мг, 0,0364 ммоль), карбонатом цезия (144,6 мг, 0,4438 ммоль) и 1,4диоксаном (1 мл). Пробирку разряжали и опять наполняли азотом. Пробирку герметизировали, и реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 18 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой (10 мл). Суспензию перемешивали в течение 15 мин, фильтровали, промывали водой и сушили отсосом с получением темного твердого вещества.

Темное твердое вещество суспендировали в метиленхлориде (3 мл) и перемешивали при комнатной температуре. По каплям добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл, 20 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Летучие вещества упаривали. Остаток очищали посредством хроматографии с обратной фазы, используя аппарат Οίίδοη с градиентом растворителя 5Ю30% ацетонитрил:вода (мас./0,1% ТФК в качестве модификатора). Желаемые фракции объединяли, замораживали и лиофилизировали. Восстановленный лиофилизат состоял из желаемого 4-(5-метокси-4-пиперазин-1илпиридо[3,4-6]пиримидин-2-ил)-Н-(1-фенилпиразол-4-ил)пиридин-2-амина (14 мг, 10%).

¹Н ЯМР (ΌΜ8Ο-6₆): δ 8,91 (шир.с, 1Н), 8,71 (шир.с, 3Н), 8,41 (с, 1Н), 8,34 (д, 1Н, 1=5,43 Гц), 7,88 (с, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 7,83 (дд, 2Н, 1=1,09, 8,69 Гц), 7,66 (дд, 1Н, 1=1,30, 5,65), 7,47-7,53 (м, 2Н), 7,25-7,31 (м, 1Н), 4,10 (с, 3Н), 3,88 (шир.с, 4Н), 3,33 (шир.с, 4Н).

ЖХ-МС (Ε8Ι+) 480,3 (М+Н).

Пример 490. (2,3-Диметил-2Н-индазол-6-ил)-[4-(5-метокси-4-пиперазин-1-илпиридо[3,46]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил]амин.

Пробирку наполняли трет-бутиловым эфиром 4-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-метоксипиридо[3,46]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (131,4 мг, 0,2877 ммоль), 2,3-диметил-2Н-индазол6-иламином (55,7 мг, 0,346 ммоль), ацетатом палладия (7,9 мг, 0,035 ммоль), 9,9-диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)ксантеном (21,0 мг, 0,0364 ммоль), карбонатом цезия (144,6 мг, 0,4438 ммоль) и 1,4диоксаном (1 мл). Пробирку разряжали и опять наполняли азотом. Пробирку герметизировали, и реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 18 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой (10 мл). Суспензию перемешивали в течение 15 мин, фильтровали, промывали водой и сушили отсосом с выходом темного твердого вещества.

Темное твердое вещество суспендировали в метиленхлориде (3 мл, 40 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре. По каплям добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл, 20 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Летучие вещества упаривали. Остаток очищали посредством хроматографии с обратной фазой, используя аппарат Οίίδοη с градиентом растворителя 5Ю30% ацетонитрил:вода (мас./0,1% ТФК в качестве модификатора). Желаемые фракции объединяли, замораживали и лиофилизировали. Восстановленный лиофилизат состоял из желаемого (2,3-диметил2Н-индазол-6-ил)-[4-(5-метокси-4-пиперазин-1-илпиридо[3,4-6]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил]амина (38 мг, 27%).

¹Н ЯМР (ΌΜ8Ο-6₆): δ 9,50 (шир.с, 1Н), 8,91 (шир.с, 3Н), 8,42 (с, 1Н), 8,36 (д, 1Н, 1=5,19 Гц), 8,24 (шир.с, 1Н), 8,01 (шир.с, 1Н), 7,72 (дд, 1Н, 1=1,20, 5,28 Гц), 7,58 (д, 1Н, 1=9,07 Гц), 7,06 (дд, 1Н, 1=1,65, 8,87 Гц), 4,10 (с, 3Н), 3,99 (с, 3НО, 3,89 (шир.с, 4Н), 3,33 (шир.с, 3Н), 2,57 (с, 3Н).

ЖХ-Μϋ (Ε8Ι+) 482,1 (М+Н).

Пример 491. [1 -(2-Фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-[4-(5-метокси-4-пиперазин-1-илпиридо [3,46] пиримидин-2 -ил)пиридин-2 -ил] амин.

Пробирку наполняли трет-бутиловым эфиром 4-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-метоксипиридо[3,46]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (131,4 мг, 0,2877 ммоль), 1-(2-фторфенил)-1Нпиразол-4-иламином (61,2 мг, 0,346 ммоль), ацетатом палладия (7,9 мг, 0,035 ммоль), 9,9-диметил-4,5бис-(дифенилфосфино)ксантеном (21,0 мг, 0,0364 ммоль), карбонатом цезия (144,6 мг, 0,4438 ммоль) и 1,4-диоксанрм (1 мл). Пробирку разряжали и опять наполняли азотом. Пробирку герметизировали, и реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 18 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой (10 мл). Суспензию перемешивали в течение 15 мин, фильтровали, промывали водой и сушили отсосом с выходом темного твердого вещества.

Темное твердое вещество суспендировали в метиленхлориде (3 мл) и перемешивали при комнатной температуре. По каплям добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл, 20 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Летучие вещества упаривали. Остаток очищали посредством хроматографии с обратной фазой, используя аппарат Οίίδοη, с градиентом растворителя 5^30% ацетонитрил:вода (мас./0,1% ТФК в качестве модификатора). Желаемые фракции объединяли, замораживали и лиофилизировали. Восстановленный лиофилизат состоял из желаемого [1-(2-фторфенил)-1Н-пиразол-4- 163 030253

ил]-[4-(5-метокси-4-пиперазин-1-илпиридо[3,4-а]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил]амина (12 мг, 8,4%).

Ή ЯМР ЩМ8О-а₆): δ 9,51 (шир.с, 1Н), 8,90 (шир.с, 3Н), 8,59 (д, 1Н, 1=3,17 Гц), 8,41 (с, 1Н), 8,33 (д, 1Н, 1=5,50 Гц), 7,83-7,88 (м, 3Н), 7,69 (дд, 1Н, 1=1,33, 5,50 Гц), 7,33-7,51 (м, 3Н), 4,10 (с, 3Н), 3,88 (шир.с, 4Н), 3,33 (шир.с, 4Н).

ЖХ-МС (Ε8Ι+) 490,1 (М+Н). ВЭЖХ >95% частоты (время удержания=1,7 мин в способе С).

Пример 492. [4-(5-Циклопропил-4-пиперазин-1-илпиридо [3,4-а] пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил] -(1 фенил-1Н-пиразол-4-ил)амин.

Пробирку наполняли трет-бутиловым эфиром 4-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5циклопропилпиридо[3,4-а]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (403,0 мг, 0,8631 ммоль), 1фенил-1Н-пиразол-4-иламином (165,0 мг, 1,036 ммоль), ацетатом палладия (24 мг, 0,10 ммоль), 9,9диметил-4,5-бис-(дифенилфосфино)ксантеном (63,1 мг, 0,109 ммоль), карбонатом цезия (433,8 мг, 1,331 ммоль) и 1,4-диоксаном (4 мл). Пробирку разряжали и опять наполняли азотом. Пробирку герметизировали, и реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 18 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой (10 мл). Суспензию перемешивали в течение 15 мин, фильтровали, промывали водой и сушили отсосом с выходом темного твердого вещества.

Темное твердое вещество суспендировали в метиленхлориде (8 мл) и перемешивали при комнатной температуре. По каплям добавляли трифторуксусную кислоту (4 мл, 50 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Летучие вещества упаривали. Остаток очищали посредством хроматографии с обратной фазой, используя аппарат СПкои, с градиентом растворителя 5^30% ацетонитрил:вода (мас./0,1% ТФК в качестве модификатора). Желаемые фракции объединяли, замораживали и лиофилизировали. Восстановленный лиофилизат состоял из желаемого [4-(5-циклопропил-4-пиперазин1-илпиридо[3,4-а]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил]-(1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)амина (10 мг, 4%).

Ή ЯМР ЩМ8О-а₆): δ 9,40 (с, 1Н), 8,97 (с, 1Н), 8,7 (с, 1Н), 8,35 (д, 1Н, 1=5,65 Гц), 8,09 (с, 1Н), 7,787,85 (м, 4Н), 7,63 (дд, 1Н, 1=1,42, 5,34 Гц), 7,49 (т, 2Н, 1=8,37 Гц), 7,27 (т, 1Н, 1=7,48 Гц), 3,52-3,88 (шир.м, 4Н), 2,58-2,85 (шир.м, 5Н), 1,20-1,32 (м, 2Н), 1,00-1,06 (м, 2Н).

ЖХ-МС (Ε8Ι+) 490,19 (М+Н). ВЭЖХ >95% чистоты (время удержания=1,8 мин в способе С).

Пример 493. [4-(5-Циклопропил-4-пиперазин-1 -илпиридо [3,4-а]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил](2,3-диметил-2Н-индазол-6-ил)амин.

Пробирку наполняли трет-бутиловым эфиром 4-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5циклопропилпиридо[3,4-а]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (241,2 мг, 0,5166 ммоль),

2.3- диметил-2Н-индазол-6-иламином (100,0 мг, 0,6203 ммоль), ацетатом палладия (14 мг, 0,063 ммоль), 9,9-диметил-4,5-бис-(дифенилфосфино)ксантеном (37,8 мг, 0,0653 ммоль), карбонатом цезия (259,6 мг, 0,7968 ммоль) и 1,4-диоксаном (2 мл). Пробирку разряжали и опять наполняли азотом. Пробирку герметизировали, и реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 18 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой (10 мл). Суспензию перемешивали в течение 15 мин, фильтровали, промывали водой и сушили отсасыванием с выходом коричневого твердого вещества.

Темное твердое вещество суспендировали в метиленхлориде (5 мл, 70 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре. По каплям добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл, 30 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Летучие вещества упаривали. Остаток очищали посредством хроматографии с обратной фазой, используя аппарат СПкои, с градиентом растворителя 5Ю30% ацетонитрил:вода (мас./0,1% ТФК в качестве модификатора). Желаемые фракции объединяли, замораживали и лиофилизировали. Восстановленный лиофилизат состоял из [4-(5-циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-а]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил]-(2,3-диметил-2Н-индазол-6-ил)амина (60 мг, 24%).

Ή ЯМР (ПМ8О-а₆): δ -9,32 (с, 1Н), 8,96 (с, 1Н), 8,35 (д, 1Н, 1=5,25 Гц), 8,28 (шир.с, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 7,95 (шир.с, 1Н), 7,68 (дд, 1Н, 1=1,36, 5,45 Гц), 7,52 (д, 1Н, 1=8,95 Гц), 7,04 (дд, 1Н, 1=1,56, 8,95 Гц), 3,97 (с, 3Н), 2,53-2,70 (м,5Н), 2,45 (шир.с, 4Н), 2,45 (с, 3Н), 1,21-1,29 (м, 2Н), 1,00-1,06 (м, 2Н).

ЖХ-МС (Ε8Ι+) 492,20 (М+Н). ВЭЖХ >95% чистоты (время удержания=1,7 мин в С способе).

Пример 494. Фенил-[4-(4-пиперазин-1-илпиридо[3,4-а]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил]амин.

Следующим способом, аналогичным способу 303с, трет-бутиловый эфир 4-[2-(2-хлорпиридин-4ил)пиридо[3,4-а]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (180 мг, 0,42 ммоль) и анилин (51,1 мкл, 0,561 ммоль) преобразовывали в указанное в заголовке соединение 35,28 мг, 22% выход. ЬС/М8=384,2 (М+Н)+

Пример 495. [4-(5-Циклопропил-4-пиперазин-1-илпиридо[3,4-а]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил]-(2фторпиридин-3 -ил)амин.

Пробирку наполняли трет-бутиловым эфиром 4-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5циклопропилпиридо[3,4-а]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (100 мг, 0,214 ммоль), 2фторпиридин-3-иламином (46,2 мг, 0,412 ммоль), ацетатом палладия (12,0 мг, 0,053 ммоль), 9,9-диметил4,5-бис-(дифенилфосфино)ксантеном (34,0 мг, 0,058 ммоль), карбонатом цезия (120 мг, 0,368 ммоль) и

1.4- диоксаном (0,7 мл, 8 ммоль). Пробирку разряжали и опять наполняли азотом. Пробирку герметизировали, и реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 3 ч. Смесь охлаждали до комнатной темпера- 164 030253

туры и разбавляли дихлорметаном (10 мл) и фильтровали через целит. Фильтрат упаривали до темного полимера. Коричневый полимер растворяли в метиленхлориде (0,7 мл, 10 ммоль) и добавляли трифторуксусную кислоту (0,7 мл, 9 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и концентрировали. Остаток очищали посредством хроматографии с обратной фазой, используя аппарат Οίίδοη. Желаемые фракции помещали на картридж 8СХ и промывали метанолом, и продукт высвобождали с помощью 2 М аммиака в метаноле. Аммиачный фильтрат упаривали и помещали в высокий вакуум на 2 ч. Восстановленное желтое твердое вещество (35 мг, 37%) состояло из указанного в заголовке соединения.

^!Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Θ-ά₆): 9,26 (с, 1Н), 8,98 (с, 1Н), 8,88 (т, .1911 Гц, 1Н), 8,34 (д, 15 Гц, 1Н),

8,18 (с, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 7,79 (д, И Гц, 1Н), 7,75 (д, 14 Гц, 1Н), 7,31 (м, 1Н), 3,72 (м, 4Н), 2,88 (шир.с,

4Н), 2,62 (м, 1Н), 1,26 (д, 18 Гц, 2Н), 1,04 (д, У Гц, 2Н);

Μδ: 433 (М+Н).

Пример 496. [4-(5-Метокси-4-пиперазин-1-илпиридо[3,4-й]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил]-(5метилизоксазол-3 -ил)амин.

трет-Бутиловый эфир 4-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-метоксипиридо[3,4-й]пиримидин-4ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (75 мг, 0,16 ммоль), 5-метилизоксазол-3-иламин (32,2 мг, 0,3283 ммоль), бис(дибензилиденацетон)палладий(0) (5 мг, 0,0085 ммоль), КСАНТФОС (10 мг, 0,171 ммоль) и гексаметилсилазид лития (55 мг, 0,328 ммоль) объединяли в тетрагидрофуране (3 мл), дегазировали аргоном и подвергали взаимодействию в микроволновой печи при 120°С в течение 6 ч. Добавляли дополнительное количество палладия, изоксазол и силазид и температуру микроволновой печи поднимали до 150°С еще 6 ч. Реакционную смесь концентрировали и очищение посредством хроматографии с обратной фазой давало указанное в заголовке соединение (2 мг, 3%). Μδ: 419,23 (М+Н).

Пример 497. 2-[2-(3-Пиперазин-1-илфениламино)пиридин-4-ил]пиридо [3,4-й] пиримидин-4-ол.

Следующим способом, аналогичным способу примера 303с, 2-(2-хлорпиридин-4-ил)пиридо[3,4й]пиримидин-4-ол (67 мг, 0,26 ммоль) и трет-бутиловый эфир 4-(3-аминофенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (1,1 экв.) преобразовывали в указанное в заголовке соединение, которое выделяли в виде соли бис-ТФК (21 мг, 13%). ЬС/Μδ: М+Н+=400.

Пример 498. 2- [2-(3 -Пиперазин-1 -илметилфениламино)пиридин-4-ил]пиридо [3,4-й]пиримидин-4ол.

Следующим способом, аналогичным способу примера 303с, 2-(2-хлорпиридин-4-ил)пиридо[3,4й]пиримидин-4-ол (143 мг, 0,56 ммоль) и трет-бутиловый эфир 4-(3-аминобензил)пиперазин-1карбоновой кислоты (1,1 экв.) преобразовывали в указанное в заголовке соединение, которое выделяли в виде соли бис ТФК (51,4 мг, 14%). ЬС/Μδ: М+Н+=414.

Пример 499. 2-[2-(1-Пиперидин-4-илметил-1Н-пиразол-4-иламино)пиридин-4-ил]пиридо[3,4й]пиримидин-4-ол.

Следующим способом, аналогичным способу примера 303с, 2-(2-хлорпиридин-4-ил)пиридо[3,4й]пиримидин-4-ол (145 мг, 0,56 ммоль) и трет-бутиловый эфир 4-(4-аминопиразол-1илметил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (1,1 экв.) преобразовывали в указанное в заголовке соединение, которое выделяли в виде соли бис ТФК (20,56 мг, 6%). ЬС/Μδ: Μ+Η+=403.

Пример 500. {5-Метокси-2-[2-(3-пиперазин-1-илфениламино)пиридин-4-ил]пиридо[3,4й] пиримидин-4 -ил } метиламин.

Следующим способом, аналогичным способу примера 303Ь, 2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5метоксипиридо[3,4-й]пиримидин-4-ол (362 мг, 1,25 ммоль) и метиламин<ИС1 (1,1 экв.) преобразовывали в [2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-метоксипиридо[3,4-й]пиримидин-4-ил]метиламин (64% выход), который преобразовывали, используя способ, аналогичный примеру 497, в указанное в заголовке соединение, которое выделяли в виде соли бис ТФК (14 мг, 5% выход), ЬС/Μδ: Μ+Η+=443,25.

Пример 501. (5-Метокси-2-{2-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фениламино]пиридин-4-ил}пиридо[3,4й]пиримидин-4-ил)метиламин.

Следуя способу, аналогичным способу примера 500, 4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фениламин (44 мг, 0,21 ммоль) преобразовывали в соединение, указанное в заголовке, которре выделяли в виде соли бис-ТФК (6,35 мг, 5% выход) ЬС/Μδ: Μ+Η+=472.

Пример 502. {5-Метокси-2-[2-(3-пиперидин-4-илфениламино)пиридин-4-ил]пиридо[3,4й] пиримидин-4 -ил } метиламин.

Следуя способу, аналогичным способу примера 500, трет-бутиловый эфир 4-(3аминофенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (0,1468 г, 0,5312 ммоль) преобразовывали в указанное в заголовке соединение, выделяли в виде соли бис-ТФК (23,61 мг, 7% выход). ЬС/Μδ: Μ+Η+=442.

Пример 503. [4-(5-Метоксипиридо [3,4-й]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил] -(3 -пиперазин-1илфенил)амин.

503а) 2-(2-Хлорпиридин-4-ил)-5-метоксипиридо[3,4-й]пиримидин-4-ол (208 мг, 0,720 ммоль), 2,4,6триизопропилбензолсульфонилхлорид (221,1 мг, 0,7301 ммоль), триэтиламин (0,31 мл, 2,2 ммоль) и 4диметиламинопиридин (8,8 мг, 0,072 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (2 мл, 30 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, добавляли гидрат гидразина (0,05410 г, 1,081 ммоль) и реак- 165 030253

ционную смесь перемешивали в течение ночи. Продукт осаждался и его растирали с эфиром. Его использовали без дополнительной очистки.

503Ь) [2-(2-Хлорпиридин-4-ил)-5-метоксипиридо[3,4-б]пиримидин-4-ил]гидразин (0,218 г, 0,720 ммоль) обрабатывали 1,4-диоксаном (5,0 мл, 65 ммоль) и водой (0,6 мл, 30 ммоль) и затем оксидом серебра (I) (334 мг, 1,44 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре. Через 1,5 ч ЬС/М8 указала на основной продукт (М+Н)+=273. Отфильтровывали соли серебра и концентрировали и помещали в высокий вакуум. Очищенные хроматографией ^СО 12 г 8Ю₂, градиентное элюирование от 0% до 100% ЕА/гексан в течение 13 мин с получением 2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-метоксипиридо[3,4-б] пиримидина.

503с) Используя способ, аналогичный способу примера 497, 2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5метоксипиридо[3,4-б]пиримидин (31 мг, 0,11 ммоль) преобразовывали в указанное в заголовке соединение (6,37 мг, 13% выход). ЬС/М8: М+Н+=414.

Следующие соединения были синтезированы в соответствие с общим синтезом, как показано на схеме [В4].

(РМЗО) 10,27ррш (с, 1Н) ,

9,0бррт (с, 1Н) , 8,95ррт

(д, 1Н) , 8,58ррт (дд,

1Н), 8,48ррт (д, 1Н),

8,19ррт (с, 1Н), 8,0бррт

Анализ

ЯМР

(РМЗО,	, 500 МГц) 9,04
(1Н,	с) ,	8,30	(1Н, д),
8,17	(1Н,	с) ,	8,05 (1Н,
с) , 7	',94	(1Н,	Д), 7,73
(1Н,	д),	7,13	(1Н, д),
6, 87 с	1Н,	м) ,	3,90 (4Н,
очень	ушир.	с), 3,31
(4Н,	широкий	с), 2,68
(1Н,	м) ,	2,29	(ЗН, с),
1,25	(2Н,	,м) ,	1,06 (2Н,
м) .

(РМЗ(	Э, 500 МГц)	9, 07	(1Н,
с) ,	8,19 (1Н,	с) ,	8,14
(1Н,	Д), 7,98	(1Н,	с) ,
7,73	<1Н, д),	7,33	(1Н,
с) ,	7,22 (1Н,	д),	7,03
(1Н,	д) , 3,89	(4Н,	очень
ушир	. с) , 3	, 30	(4Н,
широкий с) ,	2,48	(1Н,
м) ,	2,29 (ЗН,	с) ,	2,20
(ЗН,	с), 1,25	(2Н,	м) ,
1,07	(2Н,ш)

(с, 1Н)	, 7,91ррш	(м,
2Н), 3,	85ррш (с,	4Н) ,
3,90ррш	(широкий с,	4Н) ,
2,б8ррш	(м, 1Н), 1,	2 7 ррт
(м, 2Н)	, 1,09ррш	(м,
2Н) .	Второй	набор
пиперазина	4Н
предполагали пропустить
при пике РМЗО вода при
3,ЗЗррш.

1Н ЯМР	(РМЗО,	500	МГц)
9, 08	(1Н	, С) ,	8,78	(1Н,
с) ,	8,47	(1Н,	д),	8,31
(1Н,	м) ,	8, 19	(1Н,	с) ,
8,16	(1Н	, д),	7,94	(2Н,

Название

[4 - (5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-ά]пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]-(2-фтор-5метилфенил)амин

[4 - (5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-ά]пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]-(2,5-диметилфенил)амин

5- [4 - (5-Циклопропид-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-ά]пиримидин-2-ил)пиридин-2иламино]пиридин-2карбонитрил

4- (5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-ά] пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]пиразин-2-иламин

- 166 030253

				дд) , 3,93 (4Н, очень ушир. с), 3,31 (4Н, шир.с), 2,68 (1Н, м), 1,26-1,24 (2Н, м), 1,081, 05 (2Н, м) .
508	Η ϊ ΑΗ	Η2ΝΑ7	способ 5: ВУ 3,28 мин, МИ: 456, 17 [М+Н]	1Н ЯМР (ΌΜ5Ο, 500МГц) 8,99 (1Н, с), 8,15 (1Н, д), 8,10 (1Н, с), 7,64 (1Н, с), 7,49 (1Н, д), 6,98 (1Н, с), 4,56-4,25 (1Н, м, шир.) 3,95 (1Н, д, шир.), 3,65 (с, шир., 4Н), 3,03 (4Н, с, шир.), 1,28-1,22 (ЗН, м, шир.) 1,05-1,01 (2Н, м, шир.) 0,73 (2Н, д, шир.), 0,47 (2Н, с, шир.).	Циклопропил-{4-[5циклопропил-4-(3трифторметилпиперазин-1ил)пиридо[3,4-4]-пиримидин2-ил]пиридин-2-ил}амин
509	Ύ°Τ Ο Ν Η	Нг"^ Ό°	способ 5: ВУ 1,73 мин:, МИ: 418,19 [М+Н]	1Н ЯМР (ΌΜ5Ο, 500МГц) 8,99 (1Н, с), 8,13 (1Н, д), 8,12 (1Н, с), 7,58 (1Н, с), 7,45 (1Н, д), 7,05 (1Н, д), 4,43 (1Н,	[4 - (5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-4]пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]-(И)тетрагидрофуран-3иламин
				м, шир.) 3,91-3,82 (2Н, м) , 3,80 (4Н, м, шир.) 3,75-3,70 (1Н, м) , 3,54 (1Н, дд), 3,20 (4Н, м, шир.) 2,70-2,67 (1Н, м), 2,21-2,14 (1Н, м), 1,851,79 (1Н, м) , 1,24-1,22 (2Н, м) , 1,05-1, 04 (2Н, м) .
510	°ύΥ ύ Ν Η	νη2 0 Ρ Ρ	способ 5: ВУ: 2,37 мин, МИ:4 6 6, 2 0 [М+Н]	1Н ЯМР (500 МГц, ΌΜ5Ο) 8,93 (1Н, с), 8,11 (1Н, д), 8,06 (1Н, с), 7,54 (1Н, с), 7,41 (1Н, д), 6,80 (1Н, д) , 4,02-3,97 (1Н, м, шир.) 3,79-3,54 (4Н, м, шир.) 2,84 (4Н, м, 2,62-2,59 (1Н, м), 2,10-1,89 (6Н, м, шир.) 1,59-1,53 (2Н, м, шир.) 1,26-1,22 (2Н, м), 1,020, 99 (2Н, м) .	[4 - (5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-4]пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]-(4,4-дифторциклогексил)амин

- 167 030253

	Ϋ Η	Η2Ν Ν	способ 5: ВУ:	1Н ЯМР (ΏΜ3Ο,	500 МГц)	{4-[5-Циклопропил-4-((К)-3фторметилпиперазин-1ил)пиридо[3,4-6]-пиримидин-
9, 00 с) , (1Н, 8,11 д),	(1Н, с), 8,50 (1Н, м) , 8,32 (1Н, с), 7,85 (1Н,	8, 68 м) , (1Н, 7,89 м) ,	(1Н, 8,45 м) , (1Н, 4,47
511	К Αρ	2,31 мин, МИ: 525 [М+Н]	(1Н, 4,30 м) , (2Н,	Д), 4,38 (1Н, м) , 3,32 (1Н, м) , 3,13	(1Н, 4,16 м) , (2Н,	д), (1Н, 3,22 м) ,	2-ил]пиридин-2-ил}-(4трифторметилпиридин-2ил)амин
					2, 62	(1Н, м) ,	1,26-	-1,24
					(2Н,	м) , 1,05-	-1,03	(2Н,
					м)
					1Н ЯМР (РМЗО,	500	МГц)
					9, 00	(1Н, с),	8, 68	(1Н,
					с) ,	8,50 (1Н,	м) ,	8,45	{4-[5-Циклопропил-4-((К)-3-
512	Ν Η	η2ν^ν Ρ V	способ 5: ВУ: 2,31 мин, МИ: 525 [М+Н]	(1Н, 8,11 д),	м) , 8,32 (1Н, с), 7,85 (1Н,	(1Н, 7,89 м) ,	м) , (1Н, 4,47	фторметилпиперазин-1ил)пиридо[3,4-6]-пиримидин2-ил]пиридин-2-ил}-(6-
					(1Н,	Д), 4,38	(1Н,	д),	фторпиридин-2-ил)амин
					4,30	(1Н, м) ,	4,16	(1Н,
					м) ,	3,32 (1Н,	м) ,	3,22
					(2Н,	м), 3,13	(2Н,	м) ,
					2, 62	(1Н, м),	1,26-	1,24
					(2Н,	м) , 1,05-	-1, 03	(2Н,
					м)
					(СРС13) 9,12	(д, 0	Г=1, б
					ГЦ,	1Н) , 8	,70	(дд,
					3=8,	0; 1,5 Гц,	1Н) ,	8,40
					(д,	3=4,4 Гц,	1Н) ,	8,06
					(с,	1Н) , 7,89	(с,	1Н) ,	[4-(5-Циклопропил-4-
513	ΎΥ Λ	οχ Η2ΝαΛν	455, 2	(М+Н)	7,83 1Н) ,	(дд, 3=5, 7,75 (м,	2; 1,3 1Н) ,	; Гц, 7,19	пиперазин-1-илпиридо[3,4-6]пиримидин-2-ил)пиридин-2-
	Η	υ			(с,	1Н) , 6,92	(м,	1Н) ,	ил]-(2-метоксипиридин-З-
					4,07	(с, ЗН),	3,77 (	>ир.	ил)амин
					С, ‘	4Н), 3,04	(м,	4Н) ,
					2,70	(м, 1Н) ,	1,84
					(обм.протоны),	1,27	(м,
					2Н) ,	ι,οι (м, ;	2Н)
514	ΎΥ ΰ Ν Η	Η2Ν4θζα	459, 1	(М+Н)	(бтзо-бб) 10,24 (с, 8,98 (с, 1Н) , 8,75 1Н), 8,41 (д, 3=5,2 1Н), 8,10 (с, 1Н), (м, 1Н) , 7,82 (м,	1Н) , (с, ГЦ, 7,88 1Н) ,	(б-Хлорпиридин-2-ил)-[4-(5циклопропил-4-пиперазин-1илпиридо[3,4-6]-пиримидин-2ил)пиридин-2-ил]амин

- 168 030253

				7,74 (м, 1Н), 6,97 (д, Ц=7,5 Гц, 1Н), 3,75 (шир. м, 4Н), 2,86 (шир. м, 4Н), 2,62 (м, 1Н), 1,25 (м, 2Н) , 1,03 (м, 2Н)
515	°γν с; Η	'"У	454,2 (ΜΗ) +		[4-(5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-ά] пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]-(2-метоксифенил)амин
516	к „1У11	η2ν^Χ	492,1 (ΜΗ) +		[4-(5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-ά]пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]-(2трифторметилфенил)амин
517	„IV1	η2ν^Χ υ	468,2 (Μ+Η) +	(СОС13) 9,11 (с, 1Н), 8,37 (дд, Ц=5,3; 0,4 Гц, 1Н) , 8,04 (с, 1Н) , 7,96 (с, 1Н) , 7,93 (д, Ц=8,0 Гц, 1Н), 7,79 (дд, Я=5,3; 1,3 Гц, 1Н), 7,72 (шир. с, 1Н) , 7,35 (м,	[4 - (5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-ά]пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]-(2метоксиметилфенил)амин
				1Н) , 7,27 (м, 1Н) , 7,01 (м, 1Н), 4,57 (с, 2Н), 3,75 (шир. с, 4Н) , 3,43 (с, ЗН) , 3,01 (м, 4Н) , 2,69 (м, 1Н), 2,04 (шир. с, обм.протоны), 1,26 (м, 2Н), 1,00 (м, 2Н)
518	γτ с; Η	Η2Ν V	способ 5: ВУ: 2,27 мин, МИ: 418,17 М+Н]	1Н ЯМР (500МГц, ГМЗО) 8,93 (1Н, с), 8,11 (1Н, д), 8,06 (1Н, с), 7,56 (1Н, с), 7,43 (1Н, дд), 7,01 (1Н, д), 4,45-4,39 (1Н, м) , 3, 90-3,53 (4Н, с, шир.), 3,89 (1Н, дд), 3,85 (1Н, кв), 3,75-3,70 (1Н, м) , 3,55 (1Н, дд) , 3,15 (2Н, д), 2,85 (4Н, с, шир.), 2,62-2,61 (1Н, м) , 2,2 0-2,16 (1Н, м) , 1,85-1,80 (1Н, м), 1,261,22 (2Н, м) , 1,02-1,01 (2Н, м) .	[4 - (5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-ά]пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]-(3)тетрагидрофуран-3иламин

- 169 030253

					(СОС13)	9, 14	(м,	2Н) ,
					8,42	(д,	Ц=1,4	Гц,	1Н) ,
					8,07	(с,	1Н) ,	7,91	! (Д,
519	ΎΥ ύ	ΟΝ Ύ	449, 1	(М+Н) +	Ц=8, Ц=8, (м,	1 ГЦ, 1; 5, 2Н) ,	1Н) , 9 Гц, 7,39	7,84 1Н) , (м,	(дд, 7, 68 2Н) ,	2 - [4-(5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-ά]пиримидин-2-ил)пиридин-2-
	Η				3, 82	(м,	4Н) ,	3, 01	) (м,	иламино]бензонитрил
					4Н) ,	2,71 (м,	1Н) ,	1,7
					(шир	• с,	замен.	. Н) ,	1,28
					(м,	2Н) ,	1,02 (	м, 2Н)
					1Н ЯМР (РМ5О,	500	МГц)
					8,92	(1Н,	с) ,	8, 07	(2Н,
520	°υΥ ύ ν Η	Η2Ν^χ	способ 5: ВУ: 3,73 мин, МИ:404,30 [М+Н]	ДД) , (1Н, 3,75 2,83 (1Н,	7,56 (1Н, с), с), 6,47 (1Н, -3,54 (4Н, м, (4Н, м, шир . ) м, шир.) 1,41	7,35 с) , шир. ) 2, 62 (9Н,	трет-Бутил-[4-(5циклопропил-4-пиперазин-1илпиридо[3,4-ά]-пиримидин-2ил)пиридин-2-ил]амин
					с) ,	1,24	(2Н,	м,	шир. )
					1,00	(2Н,	м, шир.).
					1Н ЯМР (РМ5О,	500	МГц)
					9, 25	(1Н,	С) ,	9, 05	(1Н,
					с) ,	8, 97	(1Н,	с, шир.),
521	°υ°Υ Ο Η	Υ Ρ	способ 5: ВУ: 3,90 мин, МИ: 460 [М+Н]	8,39 с) , (1Н, б, 76 (4Н,	(1Н, д), 8,17 (1Н, Д), 7,28 (1Н, м) , с, шир.),	8,24 с) , (1Н, 3, 96 3,31	(1Н, 7,78 м) , -3, 88 (4Н,	[4-(5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-ά]пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]-(2,5-дифторфенил)амин
					с, шир. ) ,	2, 65	(1Н,	, м) ,
					1,28	-1,25	(2Н,	м) ,	1,08-
					1,05	(2Н,	м)
					1Н ЯМР (РМ5О,	500	МГц)
					9,37	(1Н,	с) ,	9, Об	(1Н,
					с) ,	8,97	(1Н,	с шир.),
					8,41	(1Н,	д),	8,23	(1Н,	[4 - (5-Циклопропил-4-
	Ύ°Υ Ο	Ε	способ	5: ВУ:	с) ,	8,18	(1Н,	с) ,	7,84	пиперазин-1-илпиридо[3,4-ά]-
522	Ό	4,02 мин, МИ:	(1Н,	д),	7,47	(1Н,	м) ,	пиримидин-2-ил)пиридин-2-
	ν Η	ρ>\ Ρ'Τ	510	[М+Н]	7,32 (4Н,	(1Н, м) , с шир.),	3, 96 3,31	-3, 88 (4Н,	ил] (2-фтор-5трифторметилфенил)амин
					с шир.),	2, 65	(1Н,	м) ,
					1,28	-1,25	(2Н,	м) ,	1,08-
					1,05	(2Н,	м) .

- 170 030253

523	ΥΥ υ Η	γ Ρ	способ 5: ВУ: 3,80 мин, МИ: 466 [М+Н]	1Н ЯМР (ΏΜ3Ο, 500 МГц) 9,05 (1Н, с), 8,97 (1Н, с шир.) , 8,28 (1Н, д) , 8,18 (1Н, с), 8,05 (1Н, с), 7,81 (1Н, с), 7,75 (1Н, д), 7,23 (1Н, д), 6,81 (1Н, д) , 3,96-3,88 (4Н, с шир. ) , 3,31 (4Н, с шир . ) , 2,бб (1Н, м) , 2,27 (ЗН,с), 1,28-1,25 (2Н, м) , 1, 08-1,05 (2Н, м)	[4-(5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-6]пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]-(5-фтор-2метилфенил)амин
524	ΥΥ 0 Ν Η	ΗφΧ V ΟΝ		1Н ЯМР (РМЗО, 500 МГц) 9,06 (1Н, с), 8,96 (1Н, с шир.) , 8,78 (1Н, с) , 8,36 (1Н, с), 8,33 (1Н, д), 8,18 (1Н, с), 8,06 (1Н, с), 7,78 (1Н, д), 7,43 (1Н, м) , 3,96-3,88 (4Н, с шир.), 3,31 (4Н, с шир.), 2,68 (1Н, м) , 2,38 (ЗН, с), 1,28-1,25	3- [4- (5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-ά]пиримидин-2-ил)пиридин-2иламино]-4-метил-бензонитрил
				(2Н, м) , 1, 08-1,05 (2Н, м)
525	°Ύ°Χ СТ" Ν Η	η2Ν^	способ 5: ВУ: 3,20 мин, МИ: 480 [М+Н]	1Н ЯМР (ΌΜ3Ο, 500 МГц) 9,30 (1Н, с), 9,01 (1Н, с), 8,32 (1Н, д), 8,16 (1Н, с), 7,91 (1Н, с), 7,75 (1Н, д), 7,70 (1Н, д), 7,28 (2Н, м) , 6,90 (1Н, м) , 4,43 (4Н, м) , 4,05 (2Н, м) , 3,67 (1Н, м) , 3,48 (1Н, м) , 3,21 (1Н, м) , 2,53 (1Н, м) , 1,28-1,25 (2Н, м) , 1,31,01 (2Н, м)	7- [5-Циклопропил-2-(2фениламинопиридин-4ил)пиридо[3,4-6]-пиримидин4-ил]гексагидрооксазоло[3,4а]пиразин-3-он
526	ΥΥ γ X Η	Э0	способ 5: ВУ: 2,33 мин, МИ:443 [М+Н]	1Н ЯМР (ΌΜ3Ο, 500 МГц) 11,53 (1Н, с), 9,11 (1Н, с), 8,92 (1Н, с), 8,55 (1Н, д), 8,30 (1Н, д), 8,24 (1Н, с), 8,21 (1Н, дд) , 7,98 (1Н, м) , 7,31 (1Н, м) , 4,01(4Н, с), 3,30 (4Н, с), 2,68 (1Н,	[4 - (5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-6]пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]-(З-фторпиридин-2-ил)амин

- 171 030253

				м) , 1,28 (2Н, м) , 1,10 (2Н, м) .
527	Ύ°Υ 0 Η	Τ	способ 5: ВУ: 5,3 мин, МИ: 472 [М+Н]	1Н ЯМР (ΌΜ3Ο, 500 МГц) 9,05 (1Н, с), 9,02-8,90 (2Н, широкий с), 8,19 (1Н, с), 8,14(1Н, д), 7,75 (1Н, с), 7,69 (1Н, д), 7,45 (1Н, д), 7,34 (1Н, д), 7,27 (1Н, м) , 3,89 (4Н, с), 3,31 (4Н, с), 2,67(1Н, м) , 1,2 6 (2Н, м), 1,07 (2Н, м).	(2-Хлор-б-метилфенил)-[4-(5циклопропил-4-пиперазин-1илпиридо[3,4-6]-пиримидин-2ил)пиридин-2-ил]амин
528	Ύ°Υ 0 Ν Η	Ρ ΟΝ	способ 5: ВУ: 3,68 мин, МИ:467 [М+Н]	1Н ЯМР (РМЗО, 500 МГц) 9,41 (1Н, с), 9,05 (1Н, с), 8,98 (1Н, д), 8,43(1Н, д), 8,23 (1Н, с), 8,18 (1Н, с), 7,86 (1Н, д), 7,49 (1Н, м) , 3,94 (4Н, с), 3,33 (4Н, с), 2,69 (1Н, м),1,2б (2Н, м), 1,08 (2Н, м).	3- [4- (5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-6]пиримидин-2-ил)пиридин-2иламино]-4-фтор-бензонитрил
529	Ύ°Υ Ο Ν Η	НУу=\	способ 5: ВУ: 4,21 мин, МИ:514 [М+Н]	1Н ЯМР (РМЗО, 500МГц) 9,06 (1Н, с), 9,01-8,90 (2Н, широкий с), 8,24 (1Н, д), 8,19 (1Н, с), 8,01 (1Н, с), 7,84 (1Н, д) , 7,75 (1Н, дд) , 7,48 (1Н, д), 7,39 (1Н, дд), 3,91 (4Н, с), 3,32 (4Н, с), 2,68 (1Н, м) , 1,31 (9Н, с), 1,24 (2Н, м) , 1, 08 (2Н, м) .	(4-трет-Бутил-2хлорфенил) [ 4-(5-циклопропил4-пиперазин-1-илпиридо[3,4— 6]-пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]амин
530	Ν Η	Η,Ν^ ΟΝ	способ 5: ВУ: 2,13 мин, МИ: 482 [М+Н]	1Н ЯМР (РМЗО, 500 МГц) 10,00 (1Н, с), 9,06 (1Н, с), 8,61 (1Н, с), 8,48 (2Н, м), 8,31 (1Н, с), 7,93 <1Н, д), 7,26 (1Н, д), 4,44 (2Н, м) , 4,06 (2Н, м) , 3,77 (1Н, м) , 3,35 (4Н, м) , 2,68 (1Н, м), 1,28-1,25 (2Н, м), 1,02-0,99 (2Н, м)	2-{4- [5-Циклопропил-4-( (К)З-фторметилпиперазин-1ил)пиридо[3,4-6]-пиримидин2-ил]пиридин-2иламино}изоникотинонитрил

- 172 030253

531	сТр Ν Η	Ρ Η2ΝηΛΝ	способ 5: ВУ: 2,54 мин, МИ: 475 [М+Н]	1Н ЯМР (РМЗО, 500 МГц) 9,22 (1Н, с), 8,98 (1Н, с), 8,86 (1Н, м) , 8,33 (1Н, д), 8,15 (1Н, с), 8,13(1Н, с), 8,11 (1Н, с), 7,79 (1Н, д), 7,74 (1Н, д), 7,30 (1Н, м) , 4,50 (1Н, д), 4,40 (1Н, д), 4,17 (1Н, м) , 3,34 (2Н, м) , 3,21 (2Н, м) , 2,99 (2Н, м) , 2,53 (1Н, м), 1,26-1,24 (2Н, м), 1,05-1,03 (2Н, м) .	{4-[5-Циклопропил-4-((К)-3фторметилпиперазин-1ил)пиридо[3,4-ά]-пиримидин2-ил]пиридин-2-ил} — (2 — фторпиридин-3-ил)амин
532	ΎΥ Ν 1 γ Ν Η	Н2" У'Г	способ 5: ВУ: 2,75 мин, МИ:4 3 0,2 б [М+Н]	1Н ЯМР (РМЗО, 500МГц) 8,94 (1Н, с), 8,16 (1Н, д), 8,07 (1Н, с), 7,8 (1Н, с), 7,54 (1Н, дд), 7,40 (1Н, т), 4,24-4,20 (2Н, м) , 3,86-3,51 (4Н, м, шир.) 2,84 (4Н, м, шир.) 2, 63-2,57 (1Н, м) , 1,25-1,23 (2Н, м), 1,02-	[4-(5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-ά]пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]-(2,2,2-трифторэтил)амин
				1,01 (2Н, м).
533	°Υ°Χ X" Η	ΟΝ	способ 5: ВУ: 2,99 мин, МИ:506 [М+Н]	1Н ЯМР (РМЗО, 500 МГц) 10,00 (1Н, с), 9,06 (1Н, с), 8,61 (1Н, с), 8,48 (2Н, м), 8,31 (1Н, с), 7,93 (1Н, д), 7,26 (1Н, д), 4,44 (2Н, м) , 4,06 (2Н, м) , 3,77 (1Н, м) , 3,35 (4Н, м) , 2,68 (1Н, м), 1,28-1,25 (2Н, м), 1,02-0,99 (2Н, м)	2-{4-[5-Циклопропил-4-(3оксотетрагидрооксазоло[3,4а]пиразин-7-ил)пиридо[3,4ά] -пиримидин-2-ил]пиридин-2иламино}изоникотинонитрил
534	ТУ с; Η	Ρ Η,Ν. .Ν. Υ ΧΡΡ	способ 5: ВУ: 3,4 мин, МИ:493 [М+Н]	1Н ЯМР (РМЗО, 500 МГц) 10,53 (1Н, с), 8,96 (1Н, с), 8,82 (1Н, с), 8,43 (1Н, м) , 8,10 (2Н, м) , 7,38 (ЗН, м) , 3,81 (4Н, м) , 2,89 (4Н, м) , 2,54 (1Н, м), 1,27 (2Н, м) , 1, 04 (2Н, м) .	[4-(5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-ά]пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]-(б-трифторметилпиридин2-ил)амин

- 173 030253

- 174 030253

542	Υυ с; Η	С1 Η2Ν^^α υ	492,1 (ΜΗ) +		[4-(5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-6]пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]-(2,3-дихлор-фенил)амин
543	°τ°γ Ν 1 Ο Ν Η		466, 30 (Μ+Η)		[4-(5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-6]пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]-(2,3-дихлор-фенил)амин
544	Ύ°Υ 0 Η	ΥΎ ЦЛ νη2	439, 20 (Μ+Η)		[4-(5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-6]пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]-(2-метилпиридин-Зил)амин
545	Υζχ Ζζχ ο '-<	Αν νη2	426, 15 (Μ+Η)		[4-(5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-6]пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]пиридазин-3-иламин
546	Υζχ γ ο '-'	Υ νη2	439, 20 (Μ+Η)		[4-(5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-6]пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]-(б-метилпиридин-3-
					ил)амин
547	°ύΧ 0 Η	<Υ Γ^Ν Υ νη2	455, 20 (Μ+Η)		[4-(5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-6]пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]-(б-метокси-пиридин-3ил)амин
548	ΎΥ с; Η	γ Ρ	461,20 (Μ+Η)		[4 - (5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-6]пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]-(3,б-дифторпиридин-2ил)амин
549	ΎΥ Ο Α Η	0 -Υ φ νη2	500,20 (Μ+Η)		[4 - (5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-6]пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]-[4(диметилфосфиноил)фенил]амин
550	Ύ°Υ 0 Η	Υ φ νη2	528,20 (Μ+Η)		[4-(5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-6]пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]-[4(диэтилфосфиноил)фенил]амин

- 175 030253

551	Ύ°Υ 0 Η	Χν Υ νη2	468,25	(М+Н)		Ν5-[4-(5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-6]пиримидин-2-ил)пиридин-2ил] -Ν2, И2-диметилпиридин-2,5диамин
					1Н ЯМР (ΏΜ3Ο,	500	МГц)
					9, 30	(1Н,	з) ,	8,98
					(1Н,	с), 8,31	(1Н,	д),
					8,11	(1Н, с),	7,90	(1Н,
					с) ,	7,75 (1Н,	д),	7, 66	{4-[5-Циклопропил-4-((К)-3-
	Η		способ	5: ВУ:
		Υ			(1Н,	Д), 7,27	(2Н,	м) ,	фторметилпиперазин-1-
552	Г Τ ρ	2,16 мин, МИ:
		νη2			6, 89	(1Н, м) ,	4,46	(1Н,	ил)пиридо[3,4-6]-пиримидин-
	Η		456	[М+Н]	д),	4,38 (1Н,	д),	4,13	2-ил]пиридин-2-ил]фениламин
					(2Н,	м), 3,34	(2Н,	м) ,
					3, 00	(ЗН, м) ,	2, 68	(1Н,
					м) ,	1,28-1,25	(2Н,	м) ,
					1, 08	-1,05 (2Н,	м)
					1Н ЯМР (ΏΜ3Ο,	500	МГц)	[4-(5-Циклопропил-4-
	Υζ\ , ο '-'		способ	5: ВУ:	9, 05	(1Н, с),	8,91	(1Н,	пиперазин-1-илпиридо[3,4-6]-
553	γχ	3,74 мин, МИ:	с шир.), 8,19	(2Н,	дд),	пиримидин-2-ил)пиридин-2-
	Ν Η	νη2	468	[М+Н]	7,97	(1Н, с),	7,72	(1Н,	ил]-(5-метокси-2-
					д),	7,26 (1Н,	с) ,	7,21	метилфенил)амин
					(1Н,	ДД), 6,73	(1Н,	д),
					3, 99	-3,88 (4Н,	с шир.),
					3,73	(ЗН, с),	3,30	(4Н,
					с ши р . ) , 2,62 (1Н	, м,
					шир.	) 2,19 (ЗН	с) ,	2,20
					(ЗН,	с), 1,25-	-1,23	(2Н,
					м) ,	1,08-1,05	(2Н, м).
					1Н	ЯМР (ΏΜ3Ο	, 500МГц)
					9, 05	(1Н, с),	8,98	(1Н,
					с шир.) , 8,28	(1Н,	дд),
					8,22	(1Н, с),	8, 18	(1Н,	[4-(5-Циклопропил-4-
	ΥΥ Γ Ί				с) ,	8,06 (1Н,	с) ,	7,78
	Ρ	способ	5: ВУ:	(1Н,	Д), 7,49	(1Н,	д),	пиперазин-1-илпиридо[3,4-6]-
554	XIρ	2,92	мин,					пиримидин-2-ил)пиридин-2-
	Μ				7,36	(1Н, д),	3, 96-	-3, 88
	Η	νη2	МИ:506	[М+Н]					ил]-(2-метил-5-трифторметил-
					(4Н,	с шир.),	3,30	(4Н,	фенил)амин
					с шир.), 2,68	(1Н,	м) ,
					2,37	(ЗН, с),	1,26-	-1,23
					(2Н,	м) , 1,08-	-1,05	(2Н,
					м)

- 176 030253

555

ТУ

о

пг

способ 5: ВУ: 3,30 мин, МИ: 526 [М+Н]

1Н ЯМР (ΌΜ3Ο,	500	МГц)
9, 32	(1Н, с),	9, 05	(1Н,
с) ,	8,92 (1Н,	с шир.),
8, 62	(1Н, м) ,	8,40	(1Н,
д),	8,23(1Н,	с) ,	8,18
(1Н,	с) , 8,06	(1Н,	с) ,
7,83	(1Н, д),	7,49	(1Н,
д),	7,36 (1Н,	м) ,	3, 96-
3, 88	(4Н, с шир . ),	3,33
(4Н,	с шир.),	2, 68	(1Н,
м) ,	1,26-1,23	(2Н,	м) ,
1,08·	-1,05 (2Н,	м) .

[4 - (5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-6] пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]-(2-фтор-5трифторметокси-фенил)амин

556

способ 5: ВУ: 2,35 мин, МИ: 520 [М+Н]

1Н ЯМР (ΌΜ5Ο, 500 МГц) 9,44 (1Н, с), 9,08 (1Н,

с), 9,04 (1Н,с), 8,97

(1Н, с шир.), 8,43 (1Н,

дд), 8,24 (1Н, с), 8,20

(1Н, с), 7,87 (1Н, д),

7,56 (1Н, д) , 3,96-3,88

(4Н, с шир.), 3,35 (4Н,

с шир.) , 3,2 4 (ЗН, с) ,

2,69 (1Н, м) , 1,28-1,25

[4-(5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-6] пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]-(2-фтор-5метансульфонил-фенил)амин

557

ТУ СЕ

способ 5: ВУ: 2,37 мин, МИ: 474 [М+Н]

558

Ύ°/Τ

О

способ 5: ВУ: 4,08 мин, МИ: 480 [М+Н]

(2Н, м) , 1, 08-1,05 (2Н,

м) .

: ЯМР (ΌΜ5Ο,	500	МГц)
05 (1Н, с),	8,93	(1Н,
шир.) , 8,83	(1Н,	с) ,
18 (1Н, с),	7,82	(1Н,
, 7,15(1Н,	м) ,	7,06

(1Н, м), 3,87 (4Н, с

шир.), 3,31 (4Н, с

шир . ) , 2,69 (1Н, м) ,

2,24 (ЗН, с), 1,26-1,24

(2Н, м) , 1, 07-1,05 (2Н,

м) .

1Н	: ямр	(ΌΜ5Ο,	500	МГц)
9,	02 (1Н,	г С ) ,	8,93	(1Н,
с	шир.),	8,17	(2Н,	дд),
7,	90 (1Н,	г С ) ,	7,71	(1Н,
с)	, 7,38	(1Н,	с) ,	7,23
(1Н, дд) ,		(1Н,	м) ,
4,	02-3,88 (4Н,	с шир.),
3,	30 (4Н,	, с шир.),	2,87
(1Н, м,	шир. )	2, 63-	-2,57

[4-(5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-6] пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]-(2,б-дифтор-3метилфенил)амин

[4 - (5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-6] пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]-(5-изопропид-2метилфенил)амин

- 177 030253

- 178 030253

- 179 030253

				2Н)
					1Н ЯМР (ΌΜ5Ο,	500	МГц, )
					9, Об	<1Н, с),	8,26	(1Н,
					д),	8,18 (1Н,	с) ,	8,05
	Ύ°Υ				(1Н,	с), 7,84	(1Н,	д),	(2-Хлор-З-метилфенил)-[4-(5-
		способ	5: ВУ:
				7,75	(1Н, дд),	7,24	(1Н,	циклопропил-4-пиперазин-1-
568	[ 1	γΥι	3,46 мин, МИ:
		νη2			т) ,	7,11 (1Н,	с) ,	3,91	илпиридо[3,4-ά]-пиримидин-2-
	Η		472	[М+Н]	(4Н,	с), 3,32	(4Н,	с) ,	ил)пиридин-2-ил]амин
					2, 68	(1Н, м) ,	2,39	(ЗН,
					с) ,	1,25 (2Н,	м) ,	1,08
					(2Н,	м) .
					1Н ЯМР (ΌΜ5Ο,	500	МГц)
					9, 59	(1Н, шир	• с) ,	9, 05
					(1Н,	С) , 8,	, 99	(1Н,
	ΥΧ				шир. ΐ	о), 8,31	(1Н,	д),	{4-[5-Циклопропил-4-( (3)-3-
	π	способ	5: ВУ:	8,18	(1Н, с),	7,97	(1Н,	метилпиперазин-1-
у
569		4,22 мин, МИ:	с) ,	7,73-7,69	(2Н,	м) ,
	1							ил)пиридо[3,4-ά]-пиримидин-
	Ν	νη2	438,28	[М+Н]	7,32	(2Н, т) ,	б, 77	(1Н,
	Η								2-ил]пиридин-2-ил]фениламин
					т) ,	4,96 (4Н,	, шир.с),
					4,32	(1Н, шир	• с) ,	3,37
					(2Н,	шир.с),	1,34	-1,23
					(5Н,	Μ) , 1,	, 07	(2Н,
				шир.	с) .
					1Н ЯМР (РМЗО,	500	МГц, )
					9, 07	(1Н, с),	8,25	(1Н,
					д),	8,19 (1Н,	с) ,	8, 01	(2-Хлор-4-фторфенил)-[4-(5-
	ТУ Γ Ί	ρ I	способ	5: ВУ:	(1Н,	с), 7,93	(1Н,	. м) ,
								циклопропил-4-пиперазин-1-
570	οι^	5,57 мин, МИ:	7,76	(1Н, д),	7,54(1Н,
	υ							илпиридо[3,4-ά]-пиримидин-2-
	Ν Η	νη2	476	[М+Н]	дд),	7,26(1Н,	м) ,	3, 92	ил)пиридин-2-ил]амин
					(4Н,	с), 3,32	(4Н,	с) .
					2, 68	(1Н, м) ,	1,25	(2Н,
					м) ,	1, 09 (2Н, м) .
					1Н ЯМР (РМЗО,	500МГц,)
					9,53	(1Н, с),	9, Об	(1Н,
					с) ,	8,33 (1Н,	д),	8,19
					(1Н,	с), 7,98	(1Н,	' с) ,	[4 - (5-Циклопропил-4-
	°τΥ А	ПА	способ	5: ВУ:	7,74	(1Н, дд),	7,46	(1Н,	пиперазин-1-илпиридо[3,4-ά] -
571		5,27 мин, МИ:
		Υ			с) ,	7,24 (2Н,	м) ,	б, 56	пиримидин-2-ил)пиридин-2-
	Η		454	[М+Н]	(1Н,	Д) , 3,91	(4Н,	с) ,	ил]-(3-метокси-фенил)амин
					3,76	(ЗН, с),	3,33	(4Н,
					с) ,	2,69 (1Н,	, м)	,1,25
					(2Н,	м) , 1,08 ΐ	(2Н, ]	м) .

- 180 030253

572

Та

о

способ 5: ВУ:

5,77 мин, МИ:472 [М+Н]

1Н ЯМР (ΌΜ5Ο, 500 МГц,) 9,07 (1Н, с), 8,22 (1Н,

д), 8,19 (1Н, с), 8,03

(1Н, с) , 7,76 (1Н, дд) ,

7,46 (1Н, с), 7,74 (1Н,

д), 7,40 (1Н, с), 7,20

(1Н, д), 3,93 (4Н, с),

3,32 (4Н, с) . 2, бб (1Н,

м) , 2,33 (ЗН, с), 1,25

(2Н, м), 1,08 (2Н, м).

(2-Хлор-4-метилфенил)-[4-(5циклопропил-4-пиперазин-1илпиридо[3,4-6]-пиримидин-2ил)пиридин-2-ил]амин

573

ТА О

452,0 (МН) +

[4 - (5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-6] пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]-(2,4-диметилфенил)амин

574

ТА

455, 9 (МН) +

[4-(5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-6] пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]-(2-фтор-Зметилфенил)амин

575

ТА О

455, 9 (МН) +

[4-(5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-6] пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]-(2-фтор-4метилфенил)амин

576

°τ°γ

N *

А

способ 5: ВУ: 4,02 мин, МИ: 476 [М+Н]

1Н ЯМР (ΌΜ5Ο,	500	МГц, )
9, 07	(1Н,	с) ,	8,87	(1Н,
с) ,	8,39	(1Н,	д),	8,23
(2Н,	м) ,	8, 19	(1Н,	с) ,
7,85	(1Н,	дд),	7,51	(1Н,
м) ,	б, 88	(1Н,	м) ,	3,93
(4Н,	с) ,	3,33	(4Н,	. с) .
2, 69	(1Н,	м) ,	1,25	(2Н,
м) ,	1, 08	(2Н, м).

(2-Хлор-5-фторфенил)-[4-(5циклопропил-4-пиперазин-1илпиридо[3,4-6]-пиримидин-2ил)пиридин-2-ил]амин

577

ТА О

способ 5: ВУ:

3,48 мин, МИ:472 [М+Н]

1Н ЯМР (ΌΜ5Ο,	500	МГц)
9, 07	(1Н, с),	8,28	(1Н,
д),	8,17 (1Н,	с) ,	8,05
(1Н,	с), 7,78	(2Н,	с) ,
7,41	(1Н, дд),	б, 98	(1Н,
д),	3,92 (4Н,	с) ,	3,32
(4Н,	с) . 2,68	(1Н,	м) ,
2,32	(ЗН, с),	1,25	(2Н,

(2-Хлор-5-метилфенил)-[4-(5циклопропил-4-пиперазин-1илпиридо[3,4-6]-пиримидин-2ил)пиридин-2-ил]амин

- 181 030253

		μ) ,	1,08 (2Н, :	м) .
					1Н ЯМР (ΏΜ3Ο,	500	МГц)
					9, 07	(1Н, с),	8,33	(1Н,
					д),	8,19 (1Н,	с) ,	8,14
578	ΥΥ (1 Υ Η	νη2	способ 5: ВУ: 5,25 мин, МИ: 476 [М+Н]	(1Н, 7,82 (1Н, м) ,	с), 7,97 (1Н, дд), м) , 7,103,93 (4Н,	(1Н, 7,37-7,06 с) ,	д), 7,32 (1Н, 3,33	(2-Хлор-З-фторфенил)-[4-(5циклопропил-4-пиперазин-1илпиридо[3,4-ά]-пиримидин-2ил)пиридин-2-ил]амин
					(4Н,	с) . 2,69	(1Н,	м) ,
					1,26	(2Н, м) ,	1,09	(2Н,
					м) .
579	Υζχ ,ζι ο '—'	V νη2	44						5-Циклопропил-2-(6,7диметоксихинолин-4-ил)-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-ά]-
									пиримидин
					(СОС13) 9,12	(с,	1Н),
					8,41	(дд, Ц=5,	3; 0,4	Гц,	[4 - (5-Циклопропил-4-
580	°Ύ°Υ Ν 1 08 Ν Η	νη2	471,	9	1Н) , (дд, 7,95	8,05 (с, Ц=7,0; 3, (с, 1Н) ,	1Н) , 1 Гц, 7,85	7,98 1Н) , (дд,	пиперазин-1-илпиридо[3,4-ά]пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]-(2-фтор-5-
					7=5,	3; 1,3 Гц,	1Н) ,	7,02	метоксифенил)амин
					(дд,	Ц=10,8;	8,9	ГЦ,
					1Н) ,	6,89 (м,	1Н) ,	б, 45
					(м,	1Н), 3,82	(с,	ЗН) ,
					3,78	(шир. с,	4Н) ,	3, 03
					(м,	4Н), 2,70	(м,	1Н) ,
					1,87	(шир. с,	замен.	Н) ,
					1,27	(м, 2Н) ,	1,01	(м,
					2Н)
581	°γ ο^Ζνο2:	V νη2	390,10	(М+Н)					Ν- [4 - (5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-ά]пиримидин-2-ил)пиридин-2-
	Π								ил]ацетамид
582	ΎΥ Ο Η	Υ νη2	348,05	(М+Н)					4-(5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-ά]пиримидин-2-ил)пиридин-2-
									иламин
583		°γ^\ νη2	418,15	(М+Н)					Ν- [4-(5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-ά]пиримидин-2-ил)пиридин-2-
									ил]изобутирамид

- 182 030253

584	Υ+ с; Η	Υ νη2	416,10 (Μ+Η)		[4 - (5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-ά] пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]амид циклопропанкарбоновой кислоты
585	°Ύ% ύ Ν Η	Ϋ νη2	438		[4-(5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-ά] пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]-(3,3-дифторциклобутил)амин
586	сФ+У1	„,+0	452,0 (Μ+Η)	(άπΐ5θ-ά6) 9,14 (шир. с, замен. Η), 9,07 (с, ΙΗ), 8,22 (с, ΙΗ), 8,09 (д, Ц=б,4 Гц, ΙΗ) , 8,02 (шир. с, ΙΗ) , 7,70 (д, Ц=б,3 Гц, 1Н) , 7,47 (м, 2Н) , 7,40 (м, 2Н) , 7,30 (м, 1Н) , 5,10 (м, 1Н) , 3,90 (шир. с, 4Н) , 3,33 (шир. с, 4Н) , 2,66 (м, 1Н), 1,58 (д, Ц=6,7 Гц,	[4 - (5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-ά] пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]-((К)-1-фенилэтил)амин
				ЗН) , 1,26 (м, 2Н) , 1,08 (м, 2Н)
587	ΥΛ Λ Ν Η	η=νΛΟ	452,0 (Μ+Η)	(скшзо-Цб) 9,12 (шир. с, замен. Η), 9,06 (с, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 8,09 (д, Ц=б,4 Гц, 1Н) , 7,98 (шир. с, 1Н) , 7, 680 (д, Ц=б,3 Гц, 1Н) , 7,47 (м, 2Н) , 7,39 (м, 2Н) , 7,29 (м, 1Н) , 5,10 (м, 1Н) , 3,89 (шир. с, 4Н) , 3,33 (шир. с, 4Н) , 2,65 (м, 1Н), 1,57 (д, Н=б,7 Гц, ЗН) , 1,26 (м, 2Н) , 1,08 (м, 2Н)	[4-(5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-ά] пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]-((3)-1-фенилэтил)амин
588	°υΥ 0 Η	νη2	455, 0 (Μ+Η)	(СОС13) 9,05 (с, 1Н) , 8, 95 (с, 1Н) , 8,40 (дд, Ц=5,2; 0,3 Гц, 1Н), 8,05 ! г· 1Ш 7 « С) ( ТТТТ \^, Г ' г Ц=5,2; 1,4 Гц, 1Н) , 7,76 (с, 1Н), 7,51 (м, 1Н), 6,95 (д, Ц=7,8 Гц, 1Н) ,	[4-(5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-ά]пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]-(б-метокси-пиридин-2ил)амин

- 183 030253

				6,33 (д, Ц=7,8 Гц, 1Н) , 4,10 (с, ЗН), 3,75 (шир. с, 4Н), 3,03 (м, 4Н), 2,71 (м, 1Н), 1,96 (шир. с, замен. Н) , 1,27 (м, 2Н), 1,01 (м, 2Н)
589	А	νη2	472,0 (МН) +		[4-(5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо [3,4-6] пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]-(2-фтор-З-метоксифенил)амин
590	ΥΥ с; н	л, νη2	489, 9 (МН) +		[4 - (5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-6]пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]-(2,б-дифтор-4-метоксифенил)амин
591 592 594	ΎΎ ύ N Н °г°у 0 н °τ°γ 0	о ϊθ’ ϊΦ5 о ” /	468, 0 (МН) + способ 5: ВУ: 2,59 мин, МИ: 488 [М+Н] способ 5: ВУ: 2,19 мин, МИ: 442 [М+Н]	1Н ЯМР (ΌΜ5Ο, 500 МГц) 9,06 (1Н, с), 8,32 (1Н, д), 8,19 (1Н, с), 8,12 (1Н, с), 7,80 (1Н, дд), 7,76 (1Н, д), 7,41 (1Н, д), 6,72 (1Н, дд), 3,92 (4Н, с), 3,77 (ЗН, с), 3,33 (4Н, с), 2,68 (1Н, м) , 1,26 (2Н, м) , 1,08 (2Н, м). 1Н ЯМР (ΌΜ5Ο, 500МГц) 9,55 (1Н, с), 9,06 (1Н, с), 8,31 (1Н, д), 8,19 (1Н, с), 7,93 (1Н, с), 7,76-7,72 (ЗН, м) , 7,16 (2Н, т) , 3,92 (4Н, с), 3,33 (4Н, с), 2,69 (1Н, м),1,25 (2Н, м) , 1,09 (2Н, м).	[4 - (5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-6]пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]-(З-метокси-2метилфенил)амин (2-Хлор-5-метокси-фенил)-[4(5-циклопропил-4-пиперазин1-илпиридо[3,4-6]-пиримидин2-ил)пиридин-2-ил]амин [4 - (5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-6]пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]-(4-фторфенил)амин

- 184 030253

595	ΟΎ°Υ 0 Η	$ νη2	способ 5: ВУ: 3,33 мин, МИ: 492 [М+Н]	1Н ЯМР	(РМ5О, Г С) Г Н1Н, 8,02 , д), 4 (2Н, 3,34 , м) , (2Н, к	500 МГц)	[4-(5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-6]пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]-(4трифторметилфенил)амин
9,86 с) , (1Н, 7,99 дд), (4Н, 2, 69 м) ,	(1Н 8,4: с) , (2Н 7, б· с) , (1Н 1, 08	9, 07 д), (1Н, 7,83 д), (4Н, 1,27 1) ·	(1Н, 8,19 с) , (1Н, 3, 94 с) , (2Н,
				1Н ЯМР	(РМ5О,	500	МГц)
				9, 07	<2Н	Г С) Г	8,71	(1Н,
				д),	8,40	(1Н,	д),	8,24	[4 - (5-Циклопропил-4-
596	°Ύ°/Τ 0	αχ	способ 5: ВУ: 2,9 мин, МИ:	(1Н, 7,88	с) , (1Н,	8,19 дд),	(1Н, 7,72	с) , (1Н,	пиперазин-1-илпиридо[3,4-ά]пиримидин-2-ил)пиридин-2-
	Η	νη2	483 [М+Н]	д),	7,48	(1Н,	дд),	3, 92	ил]-(4-
				(4Н,	с) ,	3,34	(4Н,	с) ,	трифторметилфенил)амин
				2, 69	(1Н	, м) ,	1,25	(2Н,
				м) ,	1, 08	(2Н, м).
597	ΥΉ 0 Ν	υ νη2	способ 5: ВУ: 3,41 мин, МИ: 526 [М+Н]	1Н ЯМР 9,07 (1Н с), 8,69	(РМ5О, , с) , (1Н,	500 9, 02 д),	МГц) (1Н, 8,39	(2-Хлор-5трифторметилфенил)-[4-(5циклопропил-4-пиперазин-1-
	Η		(1Н,	д),	8,25	(1Н,	с) ,	илпиридо[3,4-6]-пиримидин-2-
				8,19	(1Н	Г С) Г	7,86	(1Н,	ил)пиридин-2-ил]амин
				дд),	7,73 (1Н,	д),	7,36
				(1Н,	дд)	, 3,94	(4Н,	с) ,
				3,34	(4Н	, с) ,	2, 69	(1Н,
				м) ,	1,26	(2Н,	м) ,	1,08
				(2Н,	м) .
				1Н ЯМР	(500 МГц, РМ5О)
				8,93	(1Н	, с) ,	8,13	(1Н,
598	°Υ°Υ Ν 1 ο ν Η	•У νη2	способ 5: ВУ: 5,48 мин, МИ: [М+Н]	д), 8,06 (1Н, (1Н, с), 7,51 6,87 (1Н, с), м, шир.) 2,83 шир. ) 2,62-2,61 1, б б (6Н, с),	с) , (1Н, 3,77 (4Н. - (1Н, 1,25-	7,74 д), (4Н, , м, м) , -1,23	[4 - (5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-6]пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]-(2,2,2-трифтор-1,1диметилэтил)амин
				(2Н,	м) ,	1,02-	1, 01	(2Н,
				м) .
				1Н ЯМР	(РМ5О,	500	МГц)
599	°ύΥ Ν ! Ο ν Η	νη2	способ 5: ВУ: 2,85 мин, МИ: 460 [М+Н]	9,70 с) , (1Н, м) ,	(1Н 8,37 с) , 7,94	! С) Г (1Н, 8, 12(1Н,	9, Об д), 8,07 с) ,	(1Н, 8,18 (1Н, 7,77	[4 - (5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-6]пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]-(3,4-дифторфенил)амин
				(1Н,	д),	7,37	(2Н,	м) ,

- 185 030253

				3, 94 с) , (2Н,	(4Н, с), 3,34 (4Н,
2,69 (1Н, м) , м) , 1,08 (2Н, м	1,27 ) ·
					(бшзо-бб) 9,39 (с,	1Н) ,
					8,97	(с, 1Н), 8,37	(с,
					1Н) ,	8,25 (д, Ц=5,3	Гц,
					1Н) ,	8,09 (с, 1Н),	7, 63
					(дд,	6=5,2; 1,4 Гц,	1Н) ,	[4-(5-Циклопропил-4-
	ΥΥ О	\ Ν·^	428	7,53	(д, Ц=2,2 Гц,	1Н) ,	пиперазин-1-илпиридо[3,4-6]-
600	Ν'Ρ			б, 34	(д, Ц=2,2 Гц,	1Н) ,	пиримидин-2-ил)пиридин-2-
	ΥΥ Η	η2ν			3,77	(с, ЗН), 3,70 (шир.	ил]-(1-метил-1Н-пиразол-3-
					с,	4Н), 3,30 -	3,32	ил)амин
					(замен. Η) , 2,8 5 (шир.
					с, '	1Н), 2,63 (м,	1Н),
					1,25	(м, 2Н) , 1,02	(м,
					2Н)
					1Н ЯМР (500 МГЦ, ΏΜ3Ο)
	°Ύ°Υ Ν 1 Ο Ν Η		способ	5: ВУ:	9,16	(2Н, с, шир.),	9, Об	[4 - (5-Циклопропил-4-
601	Ρ φ νη2	2,29 мин, МИ: 448,35 [М+Н]	(1Н, 8,08 с) ,	с), 8,21 (1Н, (1Н, д), 8,05 4,85 (1Н, д),	с) , (1Н, 3, 96	пиперазин-1-илпиридо[3,4-ά]пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]-(4-фторциклогексил)амин
					(4Н,	м, шир.) 3,80	(1Н,
					с, шир.), 3,37-3,32	(4Н,
					м) ,	2, 66-2, 62 (1Н,	м) ,
					2,02	-1,98 (2Н, м) , 1	,87-
					1,85	(2Н, м) , 1,73	(1Н,
					т) ,	1,65-1,61 (ЗН,	м) ,
					1,27	-1,23 (2Н, м), 1	,09-
					1,06	(2Н, м).
					(СВС	13) 9,07 (с,	1Н) ,
					8,32	(д, Ц=5,2 Гц,	1Н) ,
					8,08	(шир. с, 1Н) ,	8,02
					(с,	1Н) , 7,79 (д, 0	г=5,2
602	ОН Υ Η	φΥ νη2	553, 1	(М+Н)	ГЦ, ГЦ, 1Н) , б, 82 1Н) , 1,9 5Н) ,	1Н), 7,24 (дд, 0 1Н) , 7,06 (шир 6,98 (шир. с, (шир. д, Ц=7,08 б, 69 (дд, Ц= Гц, 1Н), 3,95 3,55 (м, шир.	г=8,4 • с, 1Н) , ГЦ, = 8,4; (м, , с,	(+/-)-(цис)-1-(5Циклопропил-2-{2-[3-(4метилпиперазин-1ил)фениламино]пиридин-4ил]пиридо[3,4-6]-пиримидин4-ил)пиперидин-3,4-диол
					1Н) ,	3,25 (шир. с,	5Н) ,
					2, 60	(м, 5Н), 2,34	(с,
					ЗН) ,	1,91 (м, 1Н),	1,7
					шир.	з (замен. Η) ,	1,24

- 186 030253

- 187 030253

- 188 030253

613	«Υ®1	νη2	458,15 (Μ+Η)		Ν- [4-(5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-ά]пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]-3,3,3-трифторпропионамид
614	Ύγ ύ Ν Η	$ φ νη2	555,25 (Μ+Η)		[4 - (5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-ά]пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]-[4-(1-метил-4-оксо-4λ5[1,4]азафосфинан-4ил)фенил]амин
615	Η ρ ρΎΥ Μ ρ Η	-	449, 10 (Μ+Η)		2- (2-Хлорпиридин-4-ил)-5циклопропил-4—[3—(2,2,2— трифтор-этил)пиперазин-1ил]пиридо[3,4-ά]-пиримидин
616	ТУ γ Υ Η	γ νη2	способ 5: ВУ: 3,25 мин, МИ: 476 [Μ+Η]	1Н ЯМР (ΌΜ5Ο, 500 МГц) 9,05 (2Н, шир.с), 8,93 (1Н, шир.с), 8,21 (1Н, д), 8,17 (1Н, с), 7,88 (1Н, с), 7,73 (1Н, дд), 7,48 (1Н, м) , 7,25 (1Н, м), 4,68 (4Н, шир.с), 3,89 (4Н, шир.с), 2,70	(2-Хлор-б-фторфенил)-[4-(5циклопропил-4-пиперазин-1илпиридо[3,4-ά]-пиримидин-2ил)пиридин-2-ил]амин
				(1Н, м) , 1,28-1,25 (2Н, м) , 1, 06-1, 05 (2Н, м) .
617	ΎΥ 0 Η	γ, νη2	способ 5: ВУ: 3,36 мин, МИ: 490 [М+Н]	1Н ЯМР (ΌΜ5Ο, 500 МГц) 9,04 (1Н, с), 8,80 (1Н, шир.с), 8,17 (1Н, с), 8,15 (1Н, д), 7,80 (1Н, с), 7,67 (1Н, д), 7,30 (1Н, дд), 7,19 (1Н,м), 3,91 (4Н, шир.с), 3,31 (4Н, шир.с), 2,68 (1Н, м) , 2,24 (ЗН, с), 1,23 (2Н, м) , 1, 08-1, 07 (2Н, м) .	(б-Хлор-2-фтор-Зметилфенил)-[4-(5циклопропил-4-пиперазин-1илпиридо[3,4-ά]-пиримидин-2ил)пиридин-2-ил]амин
618	°ύΥ Ν 1 Ο Υ Η	γ νη2	способ 5: ВУ: 2,62 мин, МИ: 494 [М+Н]	1Н ЯМР (ΌΜ5Ο, 500 МГц) 9,05 (1Н, с), 8,86 (1Н, шир.с), 8,20 (1Н, д), 8,17 (1Н, с), 7,88 (1Н, с), 7,73 (1Н, дд), 7,47 (1Н, м) , 7,2 5 (1Н, м) , 3,89 (4Н, шир.с), 3,31 (4Н, шир.с), 2,68 (1Н, м), 1,28-1,25 (2Н, м),	(З-Хлор-2,б-дифторфенил)-[4(5-циклопропил-4-пиперазин1-илпиридо[3,4-ά]-пиримидин2-ил)пиридин-2-ил]амин

- 189 030253

				1,08-1,07 (2Н, м).
619	Ύ°Χ 0 Η	9 νη2	способ 5: ВУ: 3,04 мин, МИ: 438 [М+Н]	(1Н, бб-бтзо, 500 МГц) 9,30 (1Н, с), 9,04 (1Н, с), 8,69 (1Н, с), 8,29 (1Н, д), 7,90 (1Н, с), 7,74 (2Н, д), 7,65 (1Н, дд), 7,27 (2Н, т), 6,89 (1Н, т), 4,26-4,20 (1Н, м) , 3,67 (2Н, шир.с), 3,46 (2Н, шир.с), 2,93 (2Н, шир.с), 2,83 (2Н, шир.с), 2,46-2,43 (2Н, м частично закрыт большим пиком РМЗО), 2,21-2,14 (2Н, м) , 2,10-2,03 (1Н, м), 1,92-1,86 (1Н, м).	[4-(5-Циклобутил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-6]пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]фениламин
620	°Ύ°Χ Ν * γ Υ Η	νη2	способ 5: ВУ: 3,39 мин, МИ: 474 [М+Н]	1Н ЯМР (1Н, бб-бтзо, 500 МГц) 9,02 (1Н, с), 8,75 (1Н, с), 8,68 (1Н, с), 8,14 (1Н, д), 7,77 (1Н, с) , 7,63 (1Н, дд) , 7,297,23 (1Н, м) , 7,15(2Н,	[4-(5-Циклобутил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-6]пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]-(2,б-дифторфенил)амин
				т), 4,22 (1Н, 6Ч), 3,63 (2Н, шир.с), 3,50 (2Н, шир.с), 2,90 (2Н, шир.с), 2,78 (2Н, шир.с), 2,44-2,42 (2Н, м, частично скрыт пиком РМЗО), 2,20-2,12 (2Н, м), 2,10-2,01 (1Н, м), 1,91-1,86 (1Н, м)
621	ΎΥ 0 Η	У νη2	способ 5: ВУ: 2,24 мин, МИ: 452,37 [М+Н]	1Н ЯМР (500 МГц, РМЗО) 8,93 (1Н, с), 8,13 (1Н, д), 8,06 (1Н, с), 7,53 (1Н, с), 7,44 (1Н, дд), 7,04 (1Н, д), 4,42-4,38 (1Н, м) , 3,75-3,57 (4Н, м, шир. ) 2,84 (4Н, м) , 2,62-2,58 (2Н, м), 2,271,97 (4Н, м) , 1,77-1,69 (1Н, м) , 1,26-1,22 (2Н, м) , 1,01-1,00 (2Н, м) .	[4-(5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-6]пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]-(3,3дифторциклопентил)амин

- 190 030253

622	ΎΥ ύ ν Η	у νη2	466, 30	(М+Н)		[4-(5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-4] пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]-(3-изопропилфенил)амин
623	Ν * А ν Η	у νη2	452,25	(М+Н)		[4-(5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-4]пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]-(3-этил-фенил)амин
	μ ί							2-(2-Хлорпиридин-4-ил)-5-
624	Α-	-	435,10	(М+Н)				циклопропил-4-(3трифторметилпиперазин-1-
	Η							ил)пиридо[3,4-4]-пиримидин
		г						[4-(5-Циклопропил-4-
625	ΎΥ ο Ν		599,20	(М+Н)				пиперазин-1-илпиридо[3,4-4]пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]-[4-(1-этил-4-оксо-4Х5-
	Η	ψ						[1,4]азафосфинан-4-ил)-2-
		νη2						метоксифенил]амин
626	Α Η	V νη2	472,00	(М+Н)				Ν-(4-{5-Циклопропил-4-[3(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-
								ил]пиридо[3,4-4]-пиримидин-
								2-ил}пиридин-2-ил)ацетамид
					1Н ЯМР (ΏΜ3Ο,	500 МГц,)
					9, 62	(1Н, с),	9,06 (1Н,
627	°+Υ 0 Η	/ ο	способ 0,48 МИ:472	5: ВУ: мин, [М+Н]	с) , (1Н, 7,74 дд), 7,13 м) ,	8,32(1Н, с), 7,96 (1Н, д), 7,28 (1Н, (1Н, м) , 3,34 (4Н,	Д), 8,19 (1Н, с), 7,62 (1Н, м), 7,173,85 (7Н, с), 2,68	[4-(5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-4]пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]-(4-фтор-Зметоксифенил)амин
					(1Н,	м) ,1,27	(2Н, м) ,
					1,09	(2Н, м).
					1Н .	ЯМР (ΏΜ3Ο,	, 500МГц)
					9, 27	(1Н, с),	9,06 (1Н,
628	А	,Α" νη2	способ 2,37 МИ:490	5: ВУ: мин, [М+Н]	с) , (1Н, 7,96 дд), (4Н, 3,33	8,30 (1Н, с), 8,06 (1Н, т) , 7,39 (1Н, с), 3,84 (4Н, с),	Д), 8,18 (1Н, с), 7,78 (1Н, т), 3,96 (ЗН, с), 2,68 (1Н,	[4 - (5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-4]пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]-(2,4-дифтор-5-метоксифенил)амин
					м) ,	1,27 (2Н,	м) , 1,08
					(2Н,	м) .

- 191 030253

	χν	Δ	способ 5: ВУ:	1Н ЯМР (500 МГц, СОС13)	Циклопропилметил-[4-(5циклопропил-4-пиперазин-1-
9, 07 с) , (1Н, м, ш	(1Н, с), 8,04 (2Н, Д) , 4,10:ир. ) 3,26	8,21 (1Н, Д), 7,65 3,74 (8Н, (2Н, д),
629	Г Ί		2,16 мин, МИ:
	Μ	1		2, 66-	-2,62 (1Н,	м) , 1,28-	илпиридо[3,4-ά]-пиримидин-2-
	Η	1 >| |—12	402,22 [М+Н]
				1,24	(2Н, м) ,	1,15-1,13	ил)пиридин-2-ил]амин
				(1Н,	м) , 1,09-	1,07 (2Н,
				м) ,	0,57-0,56	(2Н, м),
				0,32-	-0,31 (2Н,	м) .
				1Н ЯМР (500 МГц, ΌΜ5Ο)
				8,94	(1Н, с), £	),12 С1Н,
				д),	8,06 (1Н,	с), 7,48
	Ω Ω			(1Н,	с), 7,41	(1Н, дд),	[4-(5-Циклопропил-4-
	γΥ		способ 5: ВУ:
		|		6, 72	(1Н, д),	3,77-3,55	пиперазин-1-илпиридо[3,4-ά]-
630	( Ί	ΝΗ	1,61 мин, МИ:
				(4Н,	м) , 2,85	(4Н, м,	пиримидин-2-ил)пиридин-2-
	Η		362,19 [М+Н]
				шир.;	ΐ 2,82	(ЗН, д),	ил]метиламин
				2, 63-	-2,59 (1Н,	м), 1,25-
				1,22	(2Н, м) ,	1,02-1,00
				(2Н,	м) .
				1Н ЯМР (ΌΜ5Ο,	500 МГц,)
				10,30 (1Н, с),	9,06 (1Н,
				с) ,	8,50 (1Н,	Д), 8,23
		ΟΝ		(1Н,	ДД), 8,19	(1Н, с),	4 - [4-(5-Циклопропил-4-
	ον<ν	с I	способ 5: ВУ:
	У я	ν\		8,05	(1Н, с),	7,92 (1Н,	пиперазин-1-илпиридо[3,4-ά]-
631	Г Ί	к 1	3,04 мин, МИ:
	и	ν		дд),	7,75 (1Н,	т), 7,52	пиримидин-2-ил)пиридин-2-
	Ν Η	1 ми	467 [М+Н]
		1 ν 1-12		(1Н,	ДД) , 3, 94	(4Н, с),	иламино]-2-фторбензонитрил
				3,33	(4Н, с),	2,68 (1Н,
				м) , 1,	,26 (2Н,	м) , 1,09
				(2Н,	м) .
				1Н ЯМР (ΌΜ5Ο,	400 МГц,
				90°С)	8,99 (1Н,	с), 8,31
				(1Н,	дд), 8,18(1Н, с),
				7,95	(1Н, с),	7,72 (1Н,
				дд),	7,70-7, 67	(2Н, дд),	[4 - (5-Циклопропил-4-
	Υ 4		способ 5: ВУ:
	ί Η		7,32	(2Н, т) ,	6,97 (1Н,	[1,4]диазепан-1-
632	Λ Λ		1,96 мин, МИ:
		I		т) ,	4,22 (2Н,	т), 4,05	илпиридо[3,4-ά]-пиримидин-2-
	Ν	νη2	438 [М+Н]
	Η			(2Н,	т), 3,50	(2Н, т) ,	ил)пиридин-2-ил]фениламин
				3,20	(2Н, т) ,	2,44 (1Н,
				м) ,	2,11 (2Н	:, квин),
				1,27-	-1,23 (2Н,	м) , 0,97-
				0, 93	(2Н, м).

- 192 030253

633

°Ύ°Υ

О

способ 5: ВУ: 2,02 мин, МИ:4 4 6, 2 3 [М+Н]

634

ТУ О

сг γ Р ΝΗ,

635

ТУ о

636

^н м ^н

ТГТн

²η^ΧιΛ^{2η 2}Н И ²Н

1Н ЯМР (500 МГц, РМЗО)

(1Н,	с) ,	8,08
8,06	(1Н,	с) ,
с) ,	7,35	(1Н,
(1Н,	д),	4,53
3,83-	-3, 67	(5Н
ΐ 3,51-3,42	(1Н

7,4! ДД) ,

Д) , шир

2,85 (4Н, м) , 2,61-2,60

(1Н, м) , 2,53 (2Н, м) ,

1,97-1,95 (2Н, м) , 1,851,83 (2Н, м) , 1,24-1,20

(6Н, м) , 1,01-0,95 (6Н,

м) .

	1Н	ЯМР (РМЗО, 500МГц)
	9, Об	(1Н, с), 8,83	(1Н,
	шир.	с), 8,17 (1Н,	с) ,
способ 5: ВУ:	8,16	(1Н, д), 7,81	(1Н,
2,29 мин,	с) ,	7, 67 (1Н, дд) ,	7,25
МИ:506 [М+Н]	(1Н,	т), 7,03 (1Н,	дд),
	4,7	(4Н, шир.с),	3, 87
	(ЗН,	с), 3,31 (4Н,	, м)
	2, 68	(1Н, м) , 1,26-	-1,23
	(2Н,	м) , 1,06-1,05	(2Н,
	м) .

способ 5: ВУ: 2,53 мин, МИ: 494 [М+Н]

1Н ЯМР (ΌΜ3Ο,	500	МГц)
9, 05	(1Н,	с) ,	9, 01	(1Н,
с) ,	8,86	(1Н,	шир.с),
8, 18	(1Н,	с) ,	8,17	(1Н,
д),	7,87	(1Н,	с) ,	7,71
(1Н,	дд),	7,35	(1Н,	м) ,
3, 89	(4Н,	шир	• с) ,	3,31
(4Н,	м)	2, 68	(1Н,	м) ,
2,35	(ЗН,	с) ,	1,25-	-1,23
(2Н,	м) ,	1, 08-	1, Об	(2Н,
м) .

способ 5: ВУ:

1,36 мин, МИ:432 [М+Н]

1Н-ЯМР (ΌΜ3Ο,	500	МГц)
9,	05	(1Н,	с) ,	9, 01	(1Н,
с)	Г	8,86	(1Н,	шир.с),
8,	18	(1Н,	с) ,	8,17	(1Н,
д)	Г	7,87	(1Н,	с) ,	7,71
(1Н,	дд),	7,35	(1Н,	м) ,
3,	89	(4Н,	шир	• с) ,	3,31
(4Н,	м)	2, 68	(1Н,	м) ,
2,	35	(ЗН,	с) ,	1,25-	1,23

4 - [4-(5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-ά] пиримидин-2-ил)пиридин-2иламино]циклогексанол

(2-Хлор-б-фтор-3-метоксифенил) - [4 - (5-циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-ά] пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]амин

(2-Хлор-З,б-дифторфенил)-[4(5-циклопропил-4-пиперазин1-илпиридо[3,4-ά]-пиримидин2-ил)пиридин-2-ил]амин

{4-[5-Циклопропил-4(2,2,3,3,5,5, 6, 6октадейтериопиперазин-1ил)пиридо[3,4-ά]-пиримидин2-ил]пиридин-2-ил}фениламин

- 193 030253

				(2Η, μ), 1, 08-1, 06 (2Η, μ) .
637	ТА Л Ν Η	ι\ /=\ + —ο	494,0 (ΜΗ) +		(4-Циклопропил-З-метоксифенил)-[4-(5-циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-6]пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]амин
638	ΟγΝΗ2 0 Η	9 νη2	467, 0 (Μ+Η)	(бшзо-66) 9,61 (шир. с, ΙΗ) , 8,95 (с, ΙΗ) , 8,21 (д, Ц=5, 6 Гц, ΙΗ) , 8,09 (с, ΙΗ), 7,92 (с, ΙΗ), 7,67 (дд, Ц=5,6; 1,1 Гц, ΙΗ), 7,63 (д, Η=7,8 Гц, 2Н), 7,29 (дд, Ц=7,8; 8,0 Гц, 2Н), б,96 (т, Ц=7,2 Гц, 1Н), 6,06 (шир. с, 2Н) , 3,47-3,95 (шир. м, 4Н) , 3,47-3,37 (м, 5Н) , 2,55 (м, 1Н) , 1,21 (м, 2Н) , 0,99 (м, 2Н)	Амид 4-[5-Циклопропил-2-(2фениламино-пиридин-4ил)пиридо[3,4-6]-пиримидин4-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты
639	°γ°γ Ν 1 V V Η	Ο -π !Τ -Π	502 (Μ+Η)		Ν- [4 - (5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-6]пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]-2-(2,6дифторфенил)ацетамид
640	Ύ°γ 0 Η	ν, νη2	484,20 (Μ+Η)		[4 - (5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-6]пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]-(2-фтор-5пропилфенил)амин
641	°Α „V1	1 νη2	482,15 (Μ+Η)		(4-Циклопропил-2-фторфенил)[4-(5-циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-6]пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]амин
642	η ρ οΝγν V ρ Η	ν νη2	542,10 (Μ+Η)		(4-{5-Циклопропил-4-[3(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1ил]пиридо[3,4-6]-пиримидин2-ил}пиридин-2-ил)—(2,6— дифторфенил)амин

- 194 030253

643

506, 20 (М+Н)

(4 —{5-Циклопропил-4-[ 3(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1ил]пиридо[3,4-ά]-пиримидин2-ил}пиридин-2-ил)фениламин

644

Ύ°Υ

О

470 (М+Н)

645

ΟΝ

<

ΝΗ.

способ 5: ВУ: 3,83 мин, МИ: 449 [М+Н]

646

способ 5: ВУ:

4,3 мин, МИ:492 [М+Н]

64!

способ 5: ВУ: 2,44 мин, МИ: 490 [М+Н]

1Н ЯМР (500 МГц, РМЗО)

т)

(1Н,	с), 8,05
8, 04	/ 1 ТНГ т-г \ к ши, ΛΛ / г
с) ,	7,40 (1Н,
-7,29	(2Н, м) ,
д),	7,21 (1Н,
' (1Н,	тд) , 5,08
4,09-	-4,08 (1Н,
-3,51	(4Н, м,
-2,58	(1Н, м) ,

7,55 дд), 7,24

(ЗН, д), 1,24-1,22 (2Н,

м) , 1,01-1,00 (2Н, м) .

1Н ЯМР (РМЗО,	500 МГц,)
9, 98	(1Н, с),	9,05(1Н,
с) ,	8,44(1Н,	Д), 8,18
(1Н,	с), 8,02	(1Н, с),
7,97	(2Н, д),	7,85 (1Н,

дд),	7,72	(2Н, д),	3, 92
(4Н,	с) ,	3,33 (4Н,	с) ,
2, 68	(1Н,	. м),1,25	(2Н,
м) , 1	,07	(2Н, м).

1Н ЯМР (ΌΜ3Ο,	500	МГц, )
9,79	(1Н,	' с) ,	9, 06	(1Н,
с) ,	8,42	(1Н,	д),	8,34
(1Н,	с) ,	8,18	(1Н,	с) ,
7,99	(1Н,	, с) ,	7,94	(1Н,
д),	7, 80	(1Н,	дд),	7,52
(1Н,	т) ,	7,24	(1Н,	д),
3, 92	(4Н.	, с) ,	3,34	(4Н,
с) ,	2,	69	(1Н,	м) ,
1,27 (2Н,	м) ,	1,09	(2Н,
м) .

1Н ЯМР (ΌΜ3Ο, 500	МГц)
9,04 (1Н,	с) , 8,79	(1Н,
шир.с),	8,17 (1Н,с),
8,15 (1Н,	Д), 7,80	(1Н,
с), 7,66	(1Н, дд),	7,27
(1Н, дд),	7,20 (1Н,	т) ,
3,88 (4Н,	шир.с),	3,31

[4-(5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-ά] пиримидин-2-ил)пиридин-2ил ] — [ (К)-1-(3фторфенил)этил]амин

4 - [4 - (5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-ά] пиримидин-2-ил)пиридин-2иламино]бензонитрил

[4 - (5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-ά] пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]-(3трифторметилфенил)амин

(З-Хлор-2,6-дифторфенил)-[4(5-циклопропил-4-пиперазин1-илпиридо[3,4-ά]-пиримидин2-ил)пиридин-2-ил]амин

- 195 030253

650

°τ°γ

о

способ 5: ВУ: 3,26 мин, МИ: 478 [М+Н]

651

ТА О

способ 5: ВУ: 3,22 мин, МИ: 460 [М+Н]

652

способ 5: ВУ: 2,71 мин, МИ:470,37 [М+Н]

653

ТА О

способ 5: ВУ: 5,46 мин, МИ: 488,35 [М+Н]

(4Н,	м)	2, 68
2,35	(ЗН,	с) ,
(2Н,	м) ,	1,08
м) .

1Н ЯМР (РМЗО, 500	МГц, )
9, Об	(1Н,	с), 8,85	(1Н,
с) ,	8, 18	(2Н, с),	7,84
(1Н,	с) ,	7,71 (1Н,	ДД) ,
7,29	(2Н,	т), 3,90	(4Н,
с) ,	3,33	(4Н, с),	2, 69
(1Н,	м) ,	1,25 (2Н,	, м) ,
1,08	(2Н,	м) .

1Н ЯМР (ΌΜ3Ο, 500	МГц)
9,13	(1Н, с), 9,06	(1Н,
с) ,	8,28 (1Н, д),	8,18
(1Н,	с), 8,12-8,07	(1Н,
м) ,	8,02 (1Н, с),	7,75
(1Н,	дд), 7,35-7,30	(1Н,
м) ,	7,11-7,06 (1Н,	м) ,
3, 92	<4Н, с), 3,33	(4Н,
с) ,	2,69 (1Н, м) ,	1,26
(2Н,	м) , 1,08 (2Н, м) .

1Н ЯМР (500 МГц, ΌΜ3Ο) 8,92 (1Н, с), 8,05 (1Н,

с), 8,03 (1Н, д), 7,63

(1Н, с), 7,42 (2Н, дд),

7,39 (1Н, дд), 7,26 (1Н,

д), 7,15 (1Н, т), 7,10

(2Н, т), 5,06 (1Н,

03,77-3,52 (4Н, м), 2,83

(4Н, м) , 2, 62-2,58 (1Н,

м) , 1,43 (ЗН, с), 1,30

(1Н, д), 1,24-1,22 (2Н,

м) , 1,01-1,00 (2Н, м) .

1Н ЯМР (500 МГц, РМЗО) 8,92 (1Н, с), 8,06 (1Н,

с), 8,04 (1Н, д), 7,61

(1Н, д), 7,39 (1Н, дд),

7,27 (1Н, дт), 7,24 (1Н,

д), 7,00 (2Н, т), 5,47

(1Н, т), 3,78-3,54 (4Н,

м) , 2,86 (4Н, м) , 2,632,62 (2Н, м) , 2,37-2,35

(1Н, м) , 1,55 (ЗН, д),

[4 - (5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-6]пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]-(2,4,б-трифторфенил)амин

[4 - (5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-6] пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]-(2,4-дифторфенил)амин

4-(5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-6] пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]—[(К)-1-(4фторфенил)этил]амин

[4 - (5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-6] пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]-[ (К)-1- (2,6дифторфенил)этил]амин

- 196 030253

				1,24-1,22 (2Η, μ), 1,011,00 (2Η, μ) .
654	ΎΥ ύ Ν Η	Ρ νη2	способ 5: ВУ: 2,31 мин, МИ: 442,34 [Μ+Η]	ΙΗ ЯМР (500 МГц, ΏΜ3Ο) 9,28 (ΙΗ, с) , 8,93 (ΙΗ, с) , 8,24 (ΙΗ, д) , 8,11 (ΙΗ, с) , 7,бб (ΙΗ, д) , 7,62 (2Η, д) , 7,26 (2Η, τ), 6,89 (ΙΗ, τ) , 3,68 (4Η, с, шир.), 3,15 (ΙΗ, д) , 2,82 (4Η, с, шир. ) , 2,59-2,57 (ΙΗ, μ), 1,261,24 (2Η, μ), 1,03-1,02 (2Η, μ).	[4-(5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-ά]пиримидин-2-ил)-5фторпиридин-2-ил]фениламин
655	ΎΎ с; Η	,φ ΊΊ	544 (Μ+Η)		Изопропиламид 1—{5— циклопропил-2-[2-(2, 6дифторфениламино)пиридин-4ил]пиридо[3,4-ά]-пиримидин4-ил}пиперидин-4-карбоновой кислоты
656	ΟγΝΗ2 0 Η	γ, νη2	502 (Μ+Η)		Амид 1-{5-циклопропил-2-[2(2,б-дифторфениламино)пиридин-4-ил]пиридо[3,4-ά]пиримидин-4-ил}пиперидин-4карбоновой кислоты
657	нгАо 0 Η	χκ νη2	516 (Μ+Η)		Ν- (1-{5-Циклопропил-2-[2(2,б-дифторфениламино)пиридин-4-ил]пиридо[3,4-ά]пиримидин-4-ил}пиперидин-4ил)ацетамид
658	Η ό Η	γ, νη2	548 (Μ+Η)		(2-Фторэтил)амид 1—[5— циклопропил-2-[2-(2,6дифторфениламино)пиридин-4ил]пиридо[3,4-ά]-пиримидин4-ил}пиперидин-4-карбоновой кислоты
659	Η ϊ Η	Υ νη2	458		Ν- {4-[5-Циклопропил-4-((3)З-трифторметилпиперазин-1ил)пиридо[3,4-ά]-пиримидин2-ил]пиридин-2-ил}ацетамид

- 197 030253

660	Н ] с+ н	-	435		2-(2-Хлорпиридин-4-ил)-5циклопропил-4-((Η)-3трифторметилпиперазин-1ил)пиридо[3,4-6]-пиримидин
661	о' 9 ύ N Н	9 νη2	482		(4-{5-Циклопропил-4-[4-(2метоксиэтил)пиперазин-1ил]пиридо[3,4-6]-пиримидин2-ил}пиридин-2-ил)фениламин
662	о' г 0 н	ф νη2	500		(4-{5-Циклопропил-4-[4-(2метоксиэтил)пиперазин-1ил]пиридо[3,4-6]-пиримидин2-ил}пиридин-2-ил)- (4фторфенил)амин
663	°5г° ΰ N Н	9 νη2	530		(4-{5-Циклопропил-4-[4-(2метансульфонилэтил)пиперазин -1-ил]пиридо[3,4-6]пиримидин-2-ил}пиридин-2ил)фениламин
664	9 0 н	ф νη2	548		(4-{5-Циклопропил-4-[4-(2метансульфонилэтил)пиперазин -1-ил]пиридо[3,4-6]пиримидин-2-ил}пиридин-2ил)-(4-фторфенил)амин
665	9 0 н	°Υ νη2	522		Циклопропанкарбоновой кислоты (4-{5-циклопропил-4[4-(2-метансульфонилэтил)пиперазин-1-ил]пиридо[3,46]-пиримидин-2-ил}пиридин-2ил)амид
ббб	о' г 0 н	°Υ νη2	474		(4-{5-Циклопропил-4-[4-(2метокси-этил)пиперазин-1ил]пиридо[3,4-6]-пиримидин2-ил}пиридин-2-ил)амид циклопропанкарбоновой кислоты
667	ΥΥ с; н	-Υ νη2	482		(5-Циклопропил-2-фторфенил)[4 - (5-циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-6]пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]амин

- 198 030253

668	Чг Η	γ νη2	599 (Μ+Η)		(2-Пирролидин-1-илэтил)амид 1-{5-циклопропил-2-[2-(2,бдифторфениламино)пиридин-4ил]пиридо[3,4-6]-пиримидин4-ил}пиперидин-4-карбоновой кислоты
669	Η ύ Η	γ, νη2	516 (Μ+Η)		Метиламид 1-{5-циклопропил2- [2-(2,б-дифторфениламино)пиридин-4-ил]пиридо[3,4-6]пиримидин-4-ил}пиперидин-4карбоновой кислоты
670	°υΥ ύ Ν Η	ΥΥ νη2	461,2 (ΜΗ) +		[4-(5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-6]пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]-(2,4-дифторпиридин-Зил)амин
671	°Ύ°Υ ο Ν Η	Ρ γ^Ν νη2	461,0 (ΜΗ) +		[4 - (5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-6]пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]-(2,б-дифторпиридин-3ил)амин
672	ΎΥ Ν 1 ο Η	Ρ Υ νη2	443, 1 (ΜΗ) +		[4 - (5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-6]пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]-(б-фторпиридин-3-ил)амин
673	°Ύ°Υ 0 Η	9'' νη2	способ 5: ВУ: 2,41 мин, МИ: 466, 32 [Μ+Η]	ΙΗ ЯМР (500 МГц, ΏΜ3Ο) 9,05 (ΙΗ, с) , 8,19 (ΙΗ, с), 8,10 (ΙΗ, д), 7,91 (ΙΗ, с, шир.), 7,64 (ΙΗ, д, шир.), 3,98-3,80 (5Η, μ), 3,31 (4Η, μ, шир.) 2,67-2,62 (ΙΗ, μ), 2,032,01 (2Η, μ), 1,94-1,79 (3Η, μ), 1,54-1,51 (ΙΗ, μ), 1,35-1,32 (ΙΗ, μ), 1,26-1,24 (2Η, μ), 1,071, Об (2Η, μ) .	[4 - (5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-6]пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]-(3,3-дифторциклогексил)амин
674	Υ Η	9 νη2	514 (Μ+Η)		Изопропиламид 1- [2 - (2цикло г ексиламино-пиридин-4ил)-5-циклопропилпиридо[3,4ά] -пиримидин-4-ил]пиперидин4-карбоновой кислоты

- 199 030253

675	ОН ηούΥ	9	455, 1	(6тзо-66) 9,84 (шир. с,	( + /-)- (цис)-1-[5Циклопропил-2-(2Фенил аминопиридин- 4 -
1Н) , (д, (с, 7,74 1Н) , 2Н) , Ц=8,	8,98 (с, 1Н) , 8,26 Ц=5,7 Гц, 1Н) , 8,12 1Н) , 7,99 (с, 1Н) , (дд, Ц=5,7; 1,2 Гц, 7,67 (д, Ц=7,8 Гц, 7,38 (приблиз т, 00 Гц, 2Н) , 7,07
	н	νη2		(приблиз т, 6,8 Гц, 1Н), 4,19 (очень шир. с, замен. Н), 3,77 (шир. с,	ил)пиридо[3,4-6]-пиримидин4-ил]пиперидин-3,4-диол
				4Н) ,	3,70-3, 47 (м, 2Н) ,
				3, 47	-3,25 (м, 1Н) , 3,13-
				1,78	(м, 1Н) , 1,68 (шир.
				с,	1Н) , 1,47-1,13 (м,
				2Н) ,	1,13-0,87 (м, 2Н)

Следующие соединения были синтезированы в соответствии с общим синтезом, показанным на схеме 1В41_,_,_,_

Пр	Амин 1	Амин 2	Анализ	Название
ЖХ-МС	ЯМР
				ЯМР (бшзо-бб) 9,74	(шир. с,
				1Н) , 8,98 (с, 1Н) ,	8,27 (д,
				Ц=5, 6 Гц, 1Н) , 8,13	(с, 1Н),
				7,98 (с, 1Н) , 7,73	(Д, 0=6,4
				Гц, 1Н), 7,68 (д,	Ц=8,0 Гц,
				2Н) , 7,36 (приблиз	т, Ц=8,0	( + /-)- (транс)-1-[5-
	ОН			Гц, 2Н) , 7,04 (приблиз т,	Циклопропил-2-(2-фениламино-
	"О.,Λ		455, 1
676		V		Ц=7,2 Гц, 1Н), 3,	80 (очень	пиридин-4-ил)пиридо[3,4-б]-
		Лн2	(М+Н)
	н			шир. с, замен. Н -	наложение	пиримидин-4-ил]пиперидин-
				других сигналов), 3	,52 (шир.	3,4-диол
				с, 2Н), 3,40-3,35	(м, 2Н) ,
				2,23-1,83 (м, 2Н) , :	ί, 55 (шир.
				с, 1Н), 1,49 (шир.	с, 1Н),
				1,35 (шир. с, 1Н) ,	1,12-0,92
				(м, 2Н)
				(СРС13) 10,39 (шир.	с, 1Н),	(+/-)-2-{4-[ 5-Циклопропил-4-
	он			8,97 (шир. с, 1Н) ,	8,65 (с,	((транс)-3,4-дигидрокси-
	ΗΟ^,Χυ		481,1 (М
677	0			1Н) , 8,50 (д, Ц=4,8	Гц, 1Н),	пиперидин-1-ил)пиридо[3,4—
			+Н)
	н	I νη2		8,46 (д, Ц=5,2 Гц,	1Н), 8,35	6]-пиримидин-2-ил]пиридин-2-
				(с, 1Н), 8,10 (с,	1Н) , 7,89	иламино}изоникотинонитрил

- 200 030253

678

он

ό

О'

553,26

(М+Н)

67!

Η₂Ν^θ

500 (М+Н)

680

°Ύ°ΑΒιι

С.)

479, 1 (М+Н) +

681

^0<У°^х1Ви Ж

522,19

(М+Н)

(д,	Ц=4,9	ГЦ,	1Н), 7,30	(д,
Ц=4,	9 Гц,	1Н) ,	5,25-4,65	(м,
2Н) ,	4,40-	-3, 70	(м, 4Н),	3,52
(шир	• с,	1Н) ,	2,25-1,85	(м,
1Н) ,	1, 65-	1,50	(м, 1Н) , 1	,50-
1,15	(м,	ЗН) ,	1,10-0,90	(м,
2Н)

(С0С1₃) 9,16 (с, 1Н) , 8,94 (с,

:),	8,30	(д, Ц=5,3	ГЦ,
08	(с,	1Н), 7,91	(с,
66	(дд,	Ц=5,2; 1,0	ГЦ,
34	(приблиз т, 6	=2,0

1Н) , 7,22 (дд, Ц=8,0; 1,1 Гц,

(приблиз т, Ц=8,1

1Н) ,	7,22
1Н) ,	7,11
ГЦ,	1Н) , (
ГЦ,	1Н) ,

5,28-4,67	(м,	2Н)
(м, 2Н) ,	3,50	(шир
3,15-3,11	(м,	4Н)

1Н) ,

2,61-2,53	(м,	1Н)
(м, 4Н) ,	2,23	(с,
1,73 (м,	2Н) ,	1,
ЗН), 1,10-	0, 90	(м,

1Н), 2,49-2,45

с, ЗН) , 2,181,44-1,11 (м,

²Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ5Ο-6₆) δ ррт 9,69 (с, 1 Н) 8,98 (с, 1 Н)

8,81 (с, 1 Н) 8,40 (дд, 6=5,3,

8,21-8,30 (м, 1

1 Н) 7,92 (дд,

0,8 Гц, 1 Н)

Н) 8,10 (с,

6=5,1, 1,4 Гц,

1 Н) 3,77 (д,

6=11,3 Гц, 4 Н) 2,85 (шир. с., 4 Н) 2,59 - 2, 65 (м, 1 Н) 1,21

- 1,31 (м, 3 Н) 1,00 - 1,07

(м, 2 Н)

1Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ5Ο-66) 9,55

(1 Н, с),	9, 07	(1	Н, с) ,
- 9,00 (2	Н, м) ,	• 8,	,38 (1
6=5,5 Гц) ,	8,19	(1	Н, с) ,
(1 Н, с),	7, 87	(2	н, Д,
Гц), 7,75	(1 н,	ДД,	, Ц=5,1
Гц), 7,60	- 7,	. 69	(4 Н,

(+/-)-(транс)-1-(5Циклопропил-2-{2-[3-(4 метилпиперазин-1ил)фениламино]пиридин-4ил}пиридо[3,46]-пиримидин-4ил)пиперидин-3,4-диол

Изопропиламид 1—[2—(2— циклопентиламино-пиридин-4ил)-5-циклопропилпиридо[3,46]-пиримидин-4-ил]пиперидин4-карбоновой кислоты

4- (5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-6] пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]-(3,5,6-трифторпиридин-2ил)амин

[4-(5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-6] пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]-[3-(4-метилпиперазин-1ил)фенил]амин

- 201 030253

682

^Ο^^Ο"ίΒιι

,Ν.

479, 1 (Μ+Η) +

683

684

685

686

687

°^⁰МВи

°У°МВи ,Ν.

о. .он

500 (М+Н)

С.)

О Ν.

ό

η₂ν

468 (М+Н)

546 (М+Н)

530 (М+Н)

^О<у^О^1Ви

О

н

565,18

(М+Н)

7,45	(2 Н, т,	Ц=7,7	Гц), 7,25
- 7,	36 (1 Н,	м) , 3	94 (4 Н,
шир.	с), 3,34	(4 Н,	шир. с) ,
2,70	(1 Η, шир. с)	, 1,21 -
1,31	(2 Н, м)	1,09	(2 Н, д,
Ц=3,	5 Гц)

ΙΗ ЯМР (400 МГц, ΌΜ5Ο-ά6) 9,82 (1 Η, с) , 9, 07 (1 Η, с) , 8, 698,99 (2 Η, μ), 8,43 (1 Η, д, Ц=5, 3 Гц) , 8,19 (1 Η, с) , 8,03 (1 Η, с) , 7,88 (4 Η, с) , 7,82 (1 Η, дд, ά=5,3, 1,3 Гц) , 3, 94

(4 Η, шир. с), 3,34 (4 Η, шир.

с)

2,67-2,75 (1 Η, м), 1,26

[4-(5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-ά] пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]-(2,3,б-трифторпиридин-4ил)амин

(2 Н, д, Ц=8,5 Гц) , 1,09 (2 Н,

д, 7=5,5 Гц)

Бифенил-4-ил-[4-(5циклопропил-4-пиперазин-1илпиридо[3,4-ά]-пиримидин-2ил)пиридин-2-ил]амин

4 - [4 - (5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-ά] пиримидин-2-ил)пиридин-2иламино]бензойная кислота

1-{5-Циклопропил-2-[2-(2,6дифторфениламино)пиридин-4ил]пиридо[3,4-ά]-пиримидин4-ил}пиперидин-4-карбоновой кислоты (2-гидроксиэтил)амид

(άπΐ5θ-ά6)	9, 99	(шир	• С,	1Н) ,
9, 87	(с,	1Н) ,	9, 02	(с,	1Н) ,
8,2 6	(д,	7=5, 8	ГЦ,	1Н) ,	8,16
(с,	1Н) ,	8,02	(с,	1Н) ,	7,76
(дд,	Ц=5,	8; 1,4	ГЦ,	1Н) ,	7,37
(с,	1Н) ,	7,27	(приблиз	т,

Диметиламид 1—{5— циклопропил-2-[2-(2,6дифторфениламино)пиридин-4ил]пиридо[3,4-ά]-пиримидин4-ил}пиперидин-4-карбоновой

кислоты

Амид 4-(5-циклопропил-2-{2[3-(4-метилпиперазин-1ил)фениламино]пиридин-4ил}пиридо[3,4-ά]-пиримидин4-ил)пиперазин-1-карбоновой

кислоты

- 202 030253

				Ц=8,1 Гц, 1Н) , 7,15 (д, Ц=8,1 Гц, 1Н) , 6,75 (дд, Ц=8,2; 1,6 Гц, 1Н), 6,13 (шир. с, 1Н), 4,56 (шир. с, замен. Н), 3,8 73,81 (м, 4Н) , 3,67 (шир. с, 2Н) , 3, 60-3,50 (м, 7Н) , 3,19 (шир. с, 2Н), 3,01 (приблиз т, Ц=12,2 Гц, 2Н) , 2,89 (с, ЗН) , 2,65-2,60 (м, 1Н), 1,31-1,26 (м, 2Н), 1,09-1,04 (м, 2Н)
688	ОН ό Η	гу дУ νη2	537,3 (М+Н)	(бтзо-66) 9,17 (с, 1Н) , 8,96 (с, 1Н), 8,30 (д, Ц=5,3 Гц, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 7,92 (с, 1Н) , 7,66 (дд, Ц=5,3; 1,4 Гц, 1Н), 7,34 (приблиз т, Ц=2,0 Гц, 1Н) , 7,22 (дд, Ц=8,0; 1,2 Гц, 1Н) , 7,11 (приблиз т, Ц=8,0 Гц, 1Н), 6,52 (дд, Ц=8,2 Гц; 1,8 Гц, 1Н), 4,82 (шир. с, 1Н), 4,1-4,06 (м, 2Н), 3,79 (шир. с, 1Н), 3,51 (шир. с, 2Н), 3,15-3,11 (м, 4Н), 2,50	1- (5-Циклопропил-2-{2-[3-(4метилпиперазин-1ил)фениламино]пиридин-4ил}пиридо[3,4-6]-пиримидин4-ил)пиперидин-4-ол

				(шир. с, 1Н), 2,50-2,45 (м, 4Н) , 2,23 (с, ЗН) , 1,91-1,87 (м, 2Н) , 1,54 (шир. с, 2Н) , 1,27-1,24 (м, 2Н), 1,04 - 1,02 (м, 2Н)
689	°γΟΜΒυ Г) N Н	-	способ 5: ВУ: 2,86 мин, МИ: 351,25 [М+Н]	1Н ЯМР (500 МГц, ΌΜ5Ο) 8,98 (1Н, с), 8,41 (1Н, д), 8,26 (1Н, д), 8,11 (1Н, с), 7,95 (1Н, д), 3,79-3,61 (4Н, м), 2,83 (4Н, м), 2,65-2,57 (1Н, м), 1,26-1,24 (2Н, м), 1,031,01 (2Н, м) .	5-Циклопропил-2-(2фторпиридин-4-ил)-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-6]пиримидин
690	Щос ΗΝ ό н	Ά	474 (М+Н)		[4-[4-(4-Аминопиперидин-1ил)-5-циклопропилпиридо[3,4ά] -пиримидин-2-ил]пиридин-2ил}-(2,б-дифторфенил)амин
691	Ьос σ н	Ээ	способ 5: ВУ: 2,43 мин, МИ:4 5 б [М+Н]	1Н ЯМР (ΌΜ5Ο, 400 МГц, 90°С) 9,06 (1Н, с), 8,32 (1Н, дд), 8,22 (1Н, с), 8,10-8,05 (1Н, тд), 7,98 (1Н, с), 7,75 (1Н, дд), 7,25-7,15 (2Н, м) , 7,097,03 (1Н, м) , 4,30 (2Н, м) ,	{4-[5-Циклопропил-4-( (5)-3метилпиперазин-1-ил)пиридо[3,4-6]-пиримидин-2ил]пиридин-2-ил}- (2фторфенил)амин

- 203 030253

692

693

694

695

Ьос

,Ν„

ст

Ьос

сУ

Ьос

,Ν.

СТ

^0<У°УВи

η₂ν

Ρ

3,55 (2Н,	м) ,	3,42	(1Н,	м) ,
3,36-3,23	(2Н,	м) ,	2, бб	(1Н,
м) , 1,32	(ЗН,	д),	1,26	(2Н.
м) , 1,05	(2Н, м)

способ 5: ВУ: 2,42 мин, МИ: 474 [М+Н]

способ 5: ВУ: 2,27

мин,

МИ:4 5 б [М+Н]

способ 5: ВУ: 2,65 мин, МИ: 475 [М+Н]

442 (М+Н)

1Н ЯМР	(ΏΜ3Ο,	500МГц)	9, Об
(1Н, с),	8,22	(2Н, м),	7,76
(1Н, с),	7,71 (1Н	, ДД), 7,	32 -

7,25 (1Н, м), 7,16 (2Η, м) ,

2,67 (1Н, м), 1,31 (ЗН, д),

1,26 (2Η, м

[пики боковых

метилпиперазин интегрированы).

1,05 (2Н, м).

цепей

не

{4- [5-Циклопропил-4-( (3) — 3 метилпиперазин-1ил)пиридо[3,4-ά]-пиримидин2-ил]пиридин-2-ил}-(2,6дифторфенил)амин

: ямр (омзо,	4 00 МГц,	90°С)
07	(1Н,	с) ,	8,32	(1Н,	дд),
22	(1Н,	с)	, 7,90	(1Н,	с) ,
70	(ЗН,	м)	, 7,11	(2Н,	м) ,
34	(2Н,	м)	, 3,55	(2Н,	м) ,
43	(1Н,	м)	, 3,30	(2Н,	м) ,
67	(1Н,	м)	, 1,32	(ЗН,	д),
24	(2Н,	м) ,	1,04 (2Н, м)

1Н ЯМР (ΏΜ3Ο, 400 МГц, 90°С) 9,08 (1Н, с), 8,94 (1Н, м) ,

8.46 (1Н, дд), 8,23 (1Н, с),

8,00 (1Н, дд), 7,83 - 7,77

(1Н, м) , б, 69 - б, 65 (1Н, м) ,

4,36 (2Н, м) , 3,58 (2Н, м) ,

3.46 - 3,27 (ЗН, м), 2,67 (1Н,

м), 1,31 (ЗН, д), 1,27 (2Н,

м) , 1,05 (2Н, м) .

{4- [5-Циклопропил-4-( (3) — 3 метилпиперазин-1ил)пиридо[3,4-ά]-пиримидин2-ил]пиридин-2-ил}-(4фторфенил)амин

{4- [5-Циклопропил-4-( (3) — 3 метилпиперазин-1ил)пиридо[3,4-ά]-пиримидин2-ил]пиридин-2-ил}-(3, 6дифторпиридин-2-ил)амин

1Н ЯМР (400 МГц, ΏΜ3Ο-ά6) 9,07

, с), 8,93 (2 Н,	шир. с),
(1 Н, с), 8,07	(1 Н, д,
! Гц), 7,80-8,03	(1 Н, м) ,	(+/-)-(1НЗ,2НЗ,43Н)-
(1 Η, шир . с) ,	3,91-4,00	Бицикло[2.2.1]гепт-2-ил-[4-
, м), 3,61-3,65	(4 Н, м) ,	(5-циклопропил-4-пиперазин-
-3,34 (4 Н, м) ,	2,62-2,67	1-илпиридо[3,4-ά]-пиримидин-
, м) , 2,30 (1 Н,	шир. с) ,	2-ил)пиридин-2-ил]амин
(1 Η, шир . с) ,	1,41-1,64
, м), 1,12-1,38	(б Н, м) ,
-1,12 (2 Н, м)

- 204 030253

696

488 (Μ+Η)

_{4-[4-(4Аминометилпиперидин-1-ил)-5циклопропилпиридо[3,4-ά]пиримидин-2-ил]пиридин-2ил}-(2,б-дифторфенил)амин

697

'Ό

438,1 (МН) +

[5-Циклопропил-2-(2фениламино-пиридин-4ил)пиридо[3,4-ά]-пиримидин4-ил]-(3)-1-пирролидин-2илметиламин

698

η₂ν

Р

474,3 (МН) +

{5-Циклопропил-2-[2-(2,6дифторфениламино)пиридин-4ил]пиридо[3,4-ά]-пиримидин4-ил}-(3)-1-пирролидин-2илметиламин

Η,Ν

699

способ 5: ВУ: 2,19

мин,

МИ:4 5 б [М+Н]

1Н ЯМР (ΏΜ3Ο, 500МГц) (1Н, с), 8,96 (1Н, с),

9,49 8,30 с) , м) ,

(1Н, д), 8,14 (1Н,

7,91(1Н, с), 7,76 (2Н,

7,71 (1Н, дд), 7,17 (2Н, м) ,

4,17 (2Н, м) , 4,01 (2Н, м) ,

3,49 (2Н, м) , 3,16 (2Н, м) ,

2,35 (1Н, м) , 2,06 (2Н, м) ,

1,24 (2Н, м) , 0,97 (2Н, м) .

700

°У°',Ви

способ 5: ВУ: 2,59 мин, МИ: 414,29 [М+Н]

1Н	ЯМР	(500 МГц,	ΌΜ3Ο)	8,94
(1Н,	’ С) ,	8,18 (1Н,	д),	8,06
(1Н,	с) ,	7,58 (1Н,	с) ,	7,46
(1Н,	дд)	, 7,39 (1Н,	с) ,	3,74-

3,63 (4Н, м) , 2,88 (4Н, м) ,

2, 62-2, 60 (2Н, м) , 2,09 (6Н,

с), 1,24-1,22

0, 99 (4Н, м) .

(2Н, м) , 1,01701

°^⁰"1Ви

способ 5: ВУ: 3,76

мин,

МИ:442,33 [М+Н]

1Н ЯМР (500 МГц, ΌΜ3Ο) 8,98 (1Н, д), 8,94 (1Н, с), 8,11

(1Н, с), 8,06 (1Н, д), 7,81

(2Н,

(2Н,

Д), 7,42

т) ,

(1Н,

т) , т) ,

7,28

3,73

6,95 (1Н,

(4Н, с, шир.), 2,82 (4Н, с,

шир.), 2, 63-2,57 (1Н, м) ,

1,27-1,25 (2Н, м) , 1,03-1,02

(2Н, м) .

[4-(5-Циклопропил-4[1,4]диазепан-1илпиридо[3,4-ά]-пиримидин-2ил)пиридин-2-ил]-(4фторфенил)амин

Бицикло[1.1.1]пент-1-ил-[4(5-циклопропил-4-пиперазин1-илпиридо[3,4-ά]-пиримидин2-ил)пиридин-2-ил]амин

[4-(5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо [3,4-ά] пиримидин-2-ил)-3фторпиридин-2-ил]фениламин

- 205 030253

702

η₂ν

способ 5: ВУ: 2,35 мин, МИ: 474 [М+Н]

1Н ЯМР (РМЗО, 500 МГц) 9,04 (1Н, с), 8,98 (1Н, с), 8,18

(1Н, д), 8,15(1Н, с), 7,84

(1Н, с), 7,71 (1Н, дд), 7,31

(1Н, м) , 7,19 (2Н, т), 4,18

(2Н, м), (2Н,

(2Н, м),

703

°У°УВи ,|\Ц

способ 5: ВУ: 2,19 мин, МИ: 420,29 [М+Н]

704

°У°УВи

461,54

705

°У°УВи

ΰ

N

Н

р у Р ΝΗ,

461,63

706

°У°^х1Ви

Р, Р

Р

506,53 (М+Н)

4,01

м) , 3,16 (2Н,

2,35(1Н, м) , 2,06 (2Н,

1,26 (2Н, м), 0,98 (2Н, м).

1Н ЯМР (500 МГц, РМЗО)

(1Н,

с) ,	8,11	(1Н
С) ,	7,4 8	(1Н
дд),	7, 14	(1Н,

(1Н, м),

5,20

3,47 м) , м) ,

8,93 0, 9,06

:), 7,44

4,85

(5Н,

(1Н,

м,

м,шир.), 3,77-3,56 шир.) 2,84 (4Н, с), 2,62-2,59

(2Н, м) , 2,36-2,27 (2Н, м) ,

1,26-1,23 (2Н, м) ,

(2Н, м).

1,03-1,00

Υ ЯМР (4 00 МГц, ΒΜ3Ο-ά₆) δ ррт

9,39 (с, 1 Н)

8,67 (с,

ГЦ, 1 Н) Н)

8,98 (с,

3,35 (д, 3=5,3

,22 (д, 3=2,5 Гц, 1

(ДДД,

1 Н)

1 Н)

,10 (с, 1 Н) 7,94

3=10,7, 8,3, 2,6 Гц, 1 Н) 7,84

(дд, 3=5,1, 1,4 Гц, 1 Н) 3,58

- 3,86 (м, 4 Н) 2,85 (шир. с.,

4 Н) 2,73-52 (м, 1 Н) 1,22 1,31 (м, 2 Н) 0, 99 - 1, 07 (м,

2 Н)

(άπΐ5θ-ά6) 9,05 (с, 1Н) , 8,99

(шир. с, 1Н), 8,22-8,16 (м,

2Н) , 8,13 (д, Ц=10,0 Гц, 1Н) ,

7,89 (с, 1Н), 7,65 (приблиз д,

Ц=7,2 Гц, 2Н), 7,61 (дд, Ц=5,4; 1,4 Гц, 1Н), 7,48-7,35

[4 - (5-Циклопропил-4[1,4]диазепан-1илпиридо[3,4-ά]-пиримидин-2· ил)пиридин-2-ил]-(2,6дифторфенил)амин

(+/-)цис-[4-(5-Циклопропил4-пиперазин-1-илпиридо[3,4ά] -пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]-(3-фтор-циклобутил)амин

[4-(5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-ά] пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]-(3,5-дифторпиридин-2ил)амин

[4-(5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-ά] пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]-(3,5-дифторпиридин-4ил)амин

[4-(5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-ά] пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]-(2,2,2-трифтор-1фенилэтил)амин

- 206 030253

707

(Υί

516 (М+Н)

708

н

Ν-Ьос

460 (М+Н)

709

^0<У°"1Ви

,Ν„

482 (М+Н)

710

О'

521,78

(м,	ЗН) , 6,23	(квинт,	Ц=9, 2
Гц,	1Н), 4,51	(шир. с,	замен.
Н),	3,91 (шир.	с, 6Н)	, 2,74-
2, 64	(м, 1Н),	1,30-1,	22 (м,
2Н) ,	1,12-1,04	(м, 2Н)

1Н ЯМР (400 МГц, ϋΜ5Ο-ά6) 9,52 (1 Η, шир. с), 9,06 (1 Н, с),

8,76 - 9,04	(2 Н, м) , 8	,31
Н, д, Ц=5,3	Гц), 8,19	(1
с), 7,97 (1	Н, с), 7,72	(1
дд, Ц=5,5, 1,	3 Гц), 7, 65	(2
д, Ц=8,5 Гц)	, 7,21 (2	н,

Ц=8,5 Гц), 3,78 - 3, 99 (4 Н,

м) , 3,52 (2 Н, с), 3,33 (4 Н,

шир. с), 2,65 - 2,78 (1 Н, м), 1,19 - 1,34 (2 Н, м) , 0,99 1,14 (2 Н, м)

(СОС1₃) 9,06 (с, 1Н) , 8,35 (д,

Ц=5,2 Гц, 1Н) , 8,07 (с, 1Н) ,

8,01 (с, 1Н), 7,79 (дд, Ц=5,2;

1,3 Гц, 1Н) , 7,23 (приблиз т,

Ц=8,

1Н) ,

(ДД,

Гц,	1Н) ,	7,05-7,02	(м,
7,00-	б, 98	(м, 1Н) ,	б, 93
Ц=8, 0	; 1,6	Гц, 1Н) ,	б, 65
Ц=8, 0	; 2,0	ГЦ, 1Н) ,	3,70
с,	4Н) ,	3,28-3,24	(м,

(шир.

4Н) , 2, 66-2, 62 (м, 1Н) , 2,612,56 (м, 4Н) , 2,35 (с, ЗН) , 1,69 шир. с, 6Н), 1,26-1,18 (м, 2Н) , 1, 00-0, 95 (м, 2Н)

Метиламид 1-{5-циклопропил2-[2-(2,6дифторфениламино)пиридин-4ил]пиридо[3,4-ά]-пиримидин4-ил}пиперидин-3-карбоновой

кислоты

{4-[4-(3-Аминопирролидин-1ил)-5-циклопропилпиридо[3,4· ά]-пиримидин-2-ил]пиридин-2· ил}-(2,6-дифторфенил)амин

[4 - [4-(5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-ά] пиримидин-2-ил)пиридин-2иламино]фенил}уксусная

кислота

[4-(5-Циклопропил-4пиперидин-1-илпиридо[3,4ά]пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]-[3-(4-метилпиперазин-1ил)фенил]амин

- 207 030253

- 208 030253

- 209 030253

724	°^°МВи 0 Η	Λ, νη2	501,57 (ΜΗ) +		(б-Циклопропил-2,4дифторпиридин-3-ил)-[4-(5циклопропил-4-пиперазин-1илпиридо[3,4-ά]-пиримидин-2ил)пиридин-2-ил]амин; соль бис-трифторуксусной кислоты
725	°^х°''(Ви ύ Ν Η	/ο νη2	483,61 (ΜΗ) +		(б-Циклопропил-2фторпиридин-3-ил)-[4-(5циклопропил-4-пиперазин-1илпиридо[3,4-6]-пиримидин-2ил)пиридин-2-ил]амин; соль бис-трифторуксусной кислоты
726	V/ Ο" Η	"θό	502 (Μ+Η)		Метиламид 1-{5-циклопропил2-[2-(2,6-дифторфениламино)пиридин-4-ил]пиридо[3,4-6]пиримидин-4-ил}пирролидин-3карбоновой кислоты
727	но V Η	γ νη2	523,66 (Μ+Η) +		(3)-1-(5-Циклопропил-2-{2[3-(4-метилпиперазин-1ил)фениламино]пиридин-4ил]пиридо[3,4-6]-пиримидин4-ил)пирролидин-3-ол
728	ό Η	®Ύ0Η νη2	537,73 (Μ+Η) +		1- (3-{4-[5-Циклопропил-4-(4метилпиперазин-1ил)пиридо[3,4-6]-пиримидин2-ил]пиридин-2иламино}фенил)пиперидин-4-ол
729	он ό Η	^Ν-000 νη2	523,70 (Μ+Η) +		1-{5-Циклопропил-2-[2-(3пиперазин-1-илфениламино)пиридин-4ил]пиридо[3,4-6]-пиримидин4-ил}пиперидин-4-ол
730	°·γ%Βυ Λ τι Η	/ ,-Ν νη2	456 (Μ+Η)	1Η ЯМР (400 МГц, ϋΜ30-66) 9,08 (4 Η, с) , 8,22 (1 Η, с) , 8,08 (1 Η, д, Я=6, 5 Гц) , 8,04 (1 Η, шир. с), 7,75 (1 Η, с), 7,70 (1 Η, дд, Ц=б, 5, 1,3 Гц) , 7,49 (1 Н, с), 5,06 (1 Η, шир. с) , 3,6-3,9 (8 Н, м), 3,32 (4 Η, шир. с), 2, 62-2, 68 (1 Η, м) , 1,55 (3 Η, д, Ц=6,8 Гц), 1,211,31 (2 Η, μ), 1,05-1,12 (2 Η, μ)	[4-(5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-6]пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]-[1-(1-метил-1Н-пиразол4-ил)этил]амин

- 210 030253

731	ΰ Ν Η	0 у νη2	528,63 (ΜΗ) +		[4-(5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-4]пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]-(2-фтор-6-морфолин-4-илпиридин-3-ил)амин
732	ΘΗ ό Η	Ν-ιΛΌ'1»0 Υ νη2	526		1-{5-Циклопропил-2-[2-(1пиперидин-4-илметил-ΙΗпиразол- 4 -иламино ) пиридин-4ил]пиридо[3,4-4]-пиримидин4-ил}пиперидин-4-ол
733	сЧо Η	-	487,15		4-((К)-3Бензилоксиметилпиперазин-1ил)-2-(2-хлорпиридин-4-ил)5-циклопропилпиридо[3,4-4]пиримидин
734	0<У°х1Ви ΰ Ν Η	4 νη2	464,2		(З-Циклопропилфенил)-[4-(5циклопропил-4-пиперазин-1илпиридо[3,4-4]-пиримидин-2ил)пиридин-2-ил]амин
735	°γΝ4 ύ Η	Ύ	585 (Μ+Η)		(1-{5-Циклопропил-2-[2-(2,6дифторфениламино)пиридин-4ил]пиридо[3,4-4]-пиримидин4-ил}пиперидин-4-ил)-(4метилпиперазин-1-ил)метанон
736	4 Η	Ύ	573 (Μ+Η)		(2-Диметиламино-этил)амид 1{5-циклопропил-2-[2-(2,6дифторфениламино)пиридин-4ил]пиридо[3,4-4]-пиримидин4-ил}пиперидин-4-карбоновой кислоты
737	"Ό Η	Α" γ νη2	537,72 (Μ+Η)		(3)-1-(5-Циклопропил-2-{2[3-(4-метилпиперазин-1ил)фениламино]пиридин-4ил}пиридо[3,4-4]-пиримидин4-ил)пиперидин-3-ол
738	ΗΟ 0 Η	ο \	523,68 (Μ+Η) +		(К)-1-(5-Циклопропил-2-{2[3-(4-метилпиперазин-1ил)фениламино]пиридин-4ил}пиридо[3,4-4]-пиримидин4-ил)пирролидин-3-ол

- 211 030253

739

|-|

ΟγΝ.

ό

560 (М+Н)

1-{5-Циклопропил-2-[2-(2,6дифторфениламино)пиридин-4ил]пиридо[3,4-ά]-пиримидин4-ил}пиперидин-4-карбоновой кислоты (2-метокси-этил)амид

740

°У°',Ви ,Ν.

С./

485 (М+Н)

1Н ЯМР (400 МГц, РМЗО-бб) 9,13 (1 Н, с), 9, 02-9, 09 (1 Н, м) ,

8,75-8,98 (2 Н, м) , 8,39 (1 Н,

шир. с), 8,17-8,31 (2 Н, м),

7,74-8, 06 (2 Н, м) , 3,84-4,04

(4 Н, м), 3,36 (4 Н, шир. с),

2,71 (1 Н, шир. с), 1,19-1,33

(2 Н, м) , 1,04-1,16 (2 Н, м)

4-[4-(5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-ά] пиримидин-2-ил)пиридин-2иламино]-3,5-дифторбензонитрил

741

О'

°γ^ΝΥ

ό

571 (М+Н)

(1-{5-Циклопропил-2-[2-(2,6дифторфениламино)пиридин-4ил]пиридо[3,4-ά]-пиримидин4-ил}пиперидин-4ил)пиперазин-1-ил-метанон

742

^0<У°^х1Ви

,Ν„

С/

467 (М+Н)

1Н ЯМР (400 МГц, РМЗО-άβ) 9,72 (1 Н, с) , 9,07 (1 Н, с) , 8,789,03 (2 Н, м) , 8,41 (1 Н, д,

Ц=5, 3 Гц) , 8,19 (1 Н, с) , 8,01

(1 Н, с), 7, 69-7,89 (б Н, м) ,

7,14 (1 Н, шир. с), 3,94 (4 Н,

шир. с), 3,34 (4 Н, шир. с) ,

2, 64-2,77 (1 Н, м) , 1,20-1,32

(2 Н, м) , 1,01-1,13 (2 Н, м)

4 - [4 - (5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-ά] пиримидин-2-ил)пиридин-2иламино]бензамид

743

744

^0<У°МВи

,Ν.

и

^Νγ^Ν

465,56 (МН) +

559 (М+Н)

[4-(5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-ά] пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-2-иламин

1-{5-Циклопропил-2-[2-(2,6дифторфениламино)пиридин-4ил]пиридо[3,4-ά]-пиримидин4-ил}пиперидин-4-карбоновой кислоты (2-метиламиноэтил)амид

- 212 030253

745	ОН Τ Η	А νη2	481,53		б-{4- [5-Циклопропил-4((цис)-3,4-дигидроксипиперидин-1-ил)пиридо[3,4— ά]-пиримидин-2-ил]пиридин-2иламино}пиридин-2карбонитрил
746	Ον°'ΊΒυ ό Η	-Ν Α νη2	450,55 (Μ+Η) +						б- [4- (5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-6]пиримидин-2-ил)пиридин-2иламино]пиридин-2-
									карбонитрил
									1- (5-Циклопропил-2-{2-[3-(4-
747	НО ΟΗ_ Λα	ГГ рЮ	589,70						метилпиперазин-1ил)фениламино]пиридин-4-
υ Η	φ νη2	(Μ+Η) +						ил]пиридо[3,4-6]-пиримидин4-ил)-3,3-дифторпиперидин-
									4,4-диол
748	Ой^°''(Ви Λ Ν Η	Λ νη2	461,51 (ΜΗ) +						[4 - (5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-6]пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]-(4,б-дифторпиридин-3-
									ил)амин
749	0<у0х1Ви 0 Η	Ά, νη2	461,50 (ΜΗ) +						[4-(5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-6]пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]-(2,5-дифторпиридин-З-
									ил)амин
750	0<У°МВи 0 Η	9 νη2	425,54 (Μ+Η) +		[4 - (5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-6]пиримидин-2 —ил)пиридин-2 — ил]пиридин-2-иламин
				(СГС13) 9,	07 (с	, 1Н) ,	8,32	(д,
				6=5,2 Гц,	1Н) ,	8,08	(шир.	• с,
751	он А Η или энантиомер	Ο \	553,28	ΙΗ), 8,02 6=5,2 Гц, Гц, ΙΗ)), 6,98 (шир. д, 6=7,08 6=8,4; 1,! 5Н), 3,55 3,25 (шир 5Н), 2,34	(с, 1Н) , 7,06 с, ГЦ, Э Гц, (м, • с, (с,	1Н), 7,79 (д, 7,24 (дд, 6=8,4 (шир. с, 1Н) , 1Н) , 6,82 (шир. 1Н), б,69 (дд, 1Н) , 3,95 (м, шир. з, 1Н), 5Н) , 2,60 (м, ЗН), 1,91 (м,	(ЗН,43 или ЗН,43)-1-(5Циклопропил-2-{2-[3-(4 метилпиперазин-1ил)фениламино]пиридин-4ил]пиридо[3,4-6]-пиримидин4-ил)пиперидин-3,4-диол единичный энантиомер, не присвоен
				1Н), 1,7	шир.	с (замен.	Н) ,
				1,24 (м, 2Н), 0	,97 (м,	, 2Н)

- 213 030253

752	ОН ΗΟ,,θ Ν Η или энантиомер	ГЦ ю νη2	553,29	(СОС13) 9,07 (с, 1Н), 8,32 (д, 6=5,2 Гц, 1Н) , 8,08 (шир. с, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,79 (д, 6=5,2 Гц, 1Н), 7,24 (дд, 6=8,4 Гц, 1Н) ) , 7,06 (шир. с, 1Н) , 6,98 (шир. с, 1Н) , 6,82 (шир. д, 6=7,08 Гц, 1Н) , 6,69 (дд, 6=8,4; 1,9 Гц, 1Н) , 3,95 (м, 5Н), 3,55 (м, шир. з, 1Н), 3,25 (шир. с, 5Н) , 2,60 (м, 5Н), 2,34 (с, ЗН), 1,91 (м, 1Н), 1,7 шир. с (замен. Η), 1,24 (м, 2Н) , 0,97 (м, 2Н)	(ЗН,43 или ЗН,43)-1-(5Циклопропил-2-{2-[3-(4 метилпиперазин-1ил)фениламино]пиридин-4ил}пиридо[3,4-6]-пиримидин4-ил)пиперидин-3,4-диол Единичный энантиомер, не присвоен
753	он Τ Η или энантиомер	ГЦ Г2 νη2	553,3	(СОС13) 9,16 (с, 1Н) , 8,94 (с, 1Н) , 8,30 (д, 6=5,3 Гц, 1Н) , 8,08 (с, 1Н) , 7,91 (с, 1Н) , 7,66 (дд, 6=5,2; 1,0 Гц, 1Н) , 7,34 (приблиз т, 6=2,0 Гц, 1Н) , 7,22 (дд, 6=8,0; 1,1 Гц, 1Н), 7,11 (приблиз т, 6=8,1 Гц, 1Н) , 6,52 (дд, 6=8,2; 1,8 Гц, 1Н), 5,28-4,67 (м, 2Н),	(33,43 или ЗН,4Н)-1-(5Циклопропил-2-{2-[3-(4метилпиперазин-1ил)фениламино]пиридин-4ил]пиридо[3,4-6]-пиримидин4-ил)пиперидин-3,4-диол Единичный энантиомер, не присвоен
				4,28-3,71 (м, 2Н) , 3,50 (шир. с, 1Н), 3,15-3,11 (м, 4Н), 2,61-2,53 (м, 1Н) , 2,49-2,45 (м, 4Н) , 2,23 (с, ЗН) , 2,181,73 (м, 2Н), 1,44-1,11 (м, ЗН) , 1,10-0,90 (м, 2Н)
754	ОН НО^ N Н Или энантиоме Р	ГЦ ςΓ νη2	553,3	(СОС13) 9,16 (с, 1Н) , 8,94 (с, 1Н) , 8,30 (д, 6=5,3 Гц, 1Н) , 8,08 (с, 1Н) , 7,91 (с, 1Н) , 7,66 (дд, 6=5,2; 1,0 Гц, 1Н) , 7,34 (приблиз т, 6=2,0 Гц, 1Н) , 7,22 (дд, 6=8,0; 1,1 Гц, 1Н), 7,11 (приблиз т, 6=8,1 Гц, 1Н) , 6,52 (дд, 6=8,2; 1,8 Гц, 1Н), 5,28-4,67 (м, 2Н), 4,28-3,71 (м, 2Н) , 3,50 (шир. с, 1Н), 3,15-3,11 (м, 4Н), 2,61-2,53 (м, 1Н) , 2,49-2,45 (м, 4Н) , 2,23 (с, ЗН) , 2,181,73 (м, 2Н), 1,44-1,11 (м, ЗН) , 1,10-0,90 (м, 2Н)	(33,43 или ЗН,4Н)-1-(5Циклопропил-2-{2-[3-(4метилпиперазин-1ил)фениламино]пиридин-4ил]пиридо[3,4-6]-пиримидин4-ил)пиперидин-3,4-диол Единичный энантиомер, не присвоен

- 214 030253

755	1 .ΝΗ нет	Ρ η2ν_Υ ΡΧ)	449 (Μ+Η)		{ 4 - [ 5-Циклопропил-4-(2метиламиноэтокси) пиридо[3,4-ά]пиримидин-2-ил]пиридин-2ил}-(2,б-дифторфенил)амин
756	°Υ°ΊΒυ ΰ Ν Η	ίι Τ νη2	443 (Μ+Η) +		[4-(5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-6]пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]-(4-фторпиридин-2-ил)амин
757	Ьос „У	"Ϋ	475 (Μ+Η)		{4-[5-Циклопропил-4(пиперидин-4илокси)пиридо[3,4-6]пиримидин-2-ил]пиридин-2ил}-(2,б-дифторфенил)амин
758	О<У°х1Ви 0 Η	/ γ-Ν Α'Ν νη2	442 (Μ+Η)	ΙΗ ЯМР (400 МГц, ΌΜ5Ο-66) 9,08 (1 Η, с) , 8,78-9,01 (2 Η, μ), 8,22 (1 Η, ο) , 8,11 (1 Η, д, Ц=б,3 Гц), 7,90-8,05 (1 Η, м) , 7,76 (1 Η, с), 7,68 (1 Η, д, Ц=6, 8 Гц) , 7,50 (1 Η, с) , 4,45 (2 Η, шир. с), 3,88 (4 Η, шир. с), 3,83 (3 Η, с), 3,31 (4 Η,	[4-(5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-6]пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]-(1-метил-1Н-пиразол-4илметил)амин
				шир. с), 2,63-2,70 (1 Н, м), 1,19-1,34 (2 Н, м), 1,02-1,15 (2 Η, μ)
759	0<У°\Ви А V Η		способ 5: ВУ: 2,56 мин, МИ: 452 [Μ+Η]	ΙΗ ЯМР (ΌΜ5Ο, 500МГц) 8,99 (ΙΗ, с), 8,17 (4Η, μ), 7,55 (ΙΗ, μ), 7,44 (ΙΗ, μ), 7,28 (4Η, μ), 7,20 (ΙΗ, μ), 6,89 (ΙΗ, μ), 3,75 (4Η, с), 3,56 (6Η, μ), 2,88 (2Η, μ), 2,66 (ΙΗ, μ), 1,25(2Η, μ), 1,03(2Η, μ) .	[4-(5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-6]пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]фенэтиламин
760	υ Η	уу νη2	507,35 (Μ+Η)		[4 - (5-Циклопропил-4пирролидин-1-илпиридо[3,4ά] -пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]-[3-(4-метилпиперазин-1ил)фенил]амин
761	Λ Ν Η	уц νη2	493,39 (Μ+Η)		[4-(4-Азетидин-1-ил-5циклопропилпиридо[3,4-6]пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]-[3-(4-метилпиперазин-1ил)фенил]амин

- 215 030253

762

^О<у°^х(Ви

,Ν„

η₂ν ν о.

способ 5: ВУ: 3,12 мин, МИ: 473 [М+Н]

1Н ЯМР (ΏΜ30, 4 00 МГц, 90°С)

9,14 (1Н, с), 9,00 (1Н, с),

8,44 (1Н, дд), 8,22 (1Н, с),

7,96 (1Н, дд) , 7,62 (1Н, м) ,

6,41 (1Н, дд), 4,06 (ЗН, с),

3, 97 2, 68

(4Н₍ (1Н,

т) , м) ,

3,35 (4Н,

1,28 (2Н,

[4 - (5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-ά] пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]-(З-фтор-6-метоксипиридин-2-ил)амин

763

ту

способ 5: ВУ: 3,03

мин,

МИ:4 8 9 [М+Н]

764

°^°'ЧВи

,Νχ

η₂ν

способ 5: ВУ: 4,20

мин,

МИ:4 7 8,3 9

[М+Н]

765

°Υ°'

О

н

'и,

способ 5: ВУ: 4,58

мин,

МИ:4 60, 4 0 [М+Н]

766

Ν-Χ

493,39

(М+Н)

767

479,29

(М+Н)

1,03 (2Н, м) .

ЯМР	(ΌΜ5Ο,	500	МГц)	9, 72
’ С) ,	, 9, 08	(1Н,	с) ,	8, 64
, м) ,	, 8,48	(1Н,	м) ,	8,21
, с) ,	, 8,01	(1Н,	с) ,	7,88
, м) ,	, 6, 94	(1Н,	с) ,	6, 73
, м) ,	, 2,94	(2Н,	м) ,	2,78

(1Н,

(2Н, м) , 1,95 (1Н, м) .

[Пики боковой цепи пиперазина имеют плохой сигнал, не интегрируются).

1Н ЯМР (500 МГц, ΌΜ5Ο) 8,93 (1Н, с), 8,75 (1Н, с), 8,11

(1Н, д),

,10 (1Н, с), 7,50

(1Н, д), 7,26-7,23 (1Н, м),

7,15	(2Н	, т) ,	4,09-4,08	(2Н,
м) ,	3, 67	(4Н,	с, шир. ) ,	2,80
(4Н,	с,	шир.),	2,58-2,54	(1Н,
м) ,	1,26	-1,24	(2Н, м) ,	1,03-
1, 01	(2Н,	м) .

(1Н, (1Н, (1Н, (1Н,

ЯМР	(500 МГц,	ΌΜ5Ο)	9, 31
• с) ,	, 8,94 (1Н,	- с) ,	8,23
д),	, 8,18 (1Н,	- с) ,	8,12
' с) г	7,67 (2Н,	ДД) ,	7,58

7,11 (2Н, т), 3,69 (4Н,

с, шир.), 2,8 8 (4Н, с, шир.),

2,60-2,56 (1Н, м), 1,26-1,24

(2Н, м) , 1, 03-1, 02 (2Н, м) .

{4- [5-Циклопропил-4-(3,5 — диметилпиперазин-1ил)пиридо[3,4-ά]-пиримидин2-ил]пиридин-2-ил}-(3,6дифторпиридин-2-ил)амин

[4 - (5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-ά] пиримидин-2-ил)-5фторпиридин-2-ил]-(2,6дифторфенил)амин

[4-(5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-ά] пиримидин-2-ил)-5фторпиридин-2-ил]-(4фторфенил)амин

[4 - (5-Циклопропил-4пирролидин-1-илпиридо[3,4ά] -пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]-(З-пиперазин-1-илфенил)амин

[4-(4-Азетидин-1-ил-5циклопропилпиридо[3,4-ά] пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]-(З-пиперазин-1-ил- 216 030253

					фенил)амин
768	Ьос хиральное Η	н2м^ О	510,25		N-{4- [4-( (К)-3Бензилоксиметилпиперазин-1ил)-5-циклопропилпиридо[3,4ά] -пиримидин-2-ил]пиридин-2ил}ацетамид
769	н 0 н	н2м^. и	516		{4 - [5-Циклопропил-4-( (Н)-3метансульфонилметилпиперазин -1-ил)пиридо[3,4-ά]пиримидин-2-ил]пиридин-2ил}фениламин
770	н О N Н	Η2Νγ" О	482		Ν- { 4- [ 5-Циклопропил-4- ((Размет ансуль фонилме тилпиперазиы -1-ил)пиридо[3,4-ά]пиримидин-2-ил]пиридин-2ил}ацетамид
771	н О А+ н	Н"ПР	534,2		{4-[5-Циклопропил-4-((К)-3ме т ансуль фонилметилпиперазин -1-ил)пиридо[3,4-ά]пиримидин-2-ил]пиридин-2ил}-(4-фторфенил)амин
772	н О сТ/N Н	"А	552,2		{4 - [5-Циклопропил-4-( (Н)-3метансульфонилметилпиперазин -1-ил)пиридо[3,4-ά]пиримидин-2-ил]пиридин-2ил}-(2,б-дифторфенил)амин
773	н О СТЛ N Н	η2ν^ο	508,2		{4-[5-Циклопропил-4-((К)-3метансульфонилметилпиперазин -1-ил)пиридо[3,4-ά]пиримидин-2-ил]пиридин-2ил}амид циклопропанкарбоновой кислоты
774	0<У°х1Ви ΰ N Н	А' νη2	479 (М+Н) +	А ЯМР (400 МГц, ϋΜ30-76) δ ррт 10,08 (с, 1 Н) 8,96-9, 02 (м, 1 Н) 8,89-9,13 (м, 3 Н) 8,438,53 (м, 1 Н) 8,19 (с, 1 Н) 8,00 (дд, 7=5,1, 1,4 Гц, 1 Н) 7,01 (дт, 7=9,3, 3,0 Гц, 1 Н) 3,77-4,13 (м, 4 Н) 3,28-3,41 (м, 4 Н) 2,63-2,74 (м, 1 Н) 1,20-1,33 (м, 2 Н) 1,04-1,13 (м, 2 Н)	[4-(5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-ά]пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]-(3,4,б-трифторпиридин-2ил)амин

- 217 030253

775	1 Г Ьос Η2ΙΨ		448 (Μ+Η)		Ν-{5-Циклопропил-2-[2-(2,6дифторфениламино)пиридин-4ил]пиридо[3,4-ά]-пиримидин4-ил}-Ν'-метилэтан-1,2диамин
776	I у. η2ν	“ώ	462 (Μ+Η)		Ν- {5-Циклопропил-2-[2-(2,6дифторфениламино)пиридин-4ил]пиридо[3,4-ά]-пиримидин4-ил}-Ν',N'-диметилэтан-1,2диамин
ΊΊΊ	он Λ Ν Η	νη2	509,26 (Μ+Η)		1- (5-Циклопропил-2-{2-[3-(4метилпиперазин-1ил)фениламино]пиридин-4ил]пиридо[3,4-ά]-пиримидин4-ил)азетидин-3-ол
778	ОН Λ Ν Η	дА νη2	495,29 (Μ+Η)		1-{5-Циклопропил-2-[2-(3пиперазин-1-илфениламино)пиридин-4ил]пиридо[3,4-ά]-пиримидин4-ил}азетидин-3-ол
779	0<У°^1Ви 0 Η	Α ςΛ νη2	456,22 (Μ+Η)		[4 - (5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-ά]пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]-(1-изопропил-1Н-пиразол3-ил)амин
780	0<У°"1Ви 0 Η	νη2	456,24 (Μ+Η)		[4 - (5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-ά]пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]-(1-этил-5-метил-1Нпиразол-3-ил)амин
781	”Ό Η	νη2	538,36 (Μ+Η)		(К)-1-(5-Циклопропил-2-{2[6-(4-метилпиперазин-1ил)пиридин-2иламино]пиридин-4ил]пиридо[3,4-ά]-пиримидин4-ил)пиперидин-3-ол
782	0 Η	ο \	523,66 (Μ+Η)		[4-(5-Циклопропил-4пиперидин-1-илпиридо[3,4-ά]пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]-[6-(4-метилпиперазин-1ил)пиридин-2-ил]амин

- 218 030253

783

^О<У°"1Ви

ΰ

Ν

Η

475,19 (ΜΗ) +

[4-(5-Циклобутил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-ά] пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]-(3,5-дифторпиридин-2ил)амин

784

^<У'°"1Ви

,Ν.

ΝΗ,

457,25 (МН) +

[4-(5-Циклобутил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-6]пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]-(З-фторпиридин-2-ил)амин

785

786

787

788

789

°<У°МВи

ΝΡΓ

457,29 (М+Н) +

[4- (5-Циклобутил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-6]пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]-(4-фторпиридин-2-ил)амин

^0<У°^х1Ви

,Ν„

593,28 (М+Н) +

7=5, 3 7=5,1, 7=9,5, (м, 1

з,19-;

(м, б Н)

(400	МГц, ϋΜ5Ο-	- 76) δ ррт
(с,	1 Н) 9	,15	(с, 1 Н)
96	(м, 3	Н)	8,48 (д,
ГЦ,	1 Н)	8	,00 (дд,
1,4	Гц, 1	Н)	7,02 (дт,
3,0	Гц, 1	Н)	4,17-4,32
Н)	3,81-3,	92	(м, 4 Н)
39	(м, 4	Н)	1,86-2,44

[4-(5-Циклобутил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-6] пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]-(3,4,б-трифторпиридин-2ил)амин

ТУ

°·γ°ΥΒυ

9

В(ОН)₂

,Т

Η,Ν

η₂ν

Р

η₂ν

способ 5: ВУ: 3,09 мин, МИ: 488 [М+Н]

способ 5: ВУ: 4,07 мин, МИ: 485 [М+Н]

457 (М+Н)

1Н	ЯМР	(ϋΜ5Ο,	500	МГц)	9, Об
(1Н,	С) ,	8,90	(1Н,	с) ,	8,71
(1Н,	с)	, 8,20(1Н,	с) ,	7,80
(1Н,	с) ,	7,72	(1Н,	дд),	7,30
(1Н,	м) ,	7,19	(2Н,	т) ,	4,33
(2Н,	м) ,	3,74	(1Н,	м) ,	3,35
(2Н,	м) ,	2,87	(1Н,	м) ,	1,23
(7Н,	м) ,	1, 15	(2Н,	м) ,	1, 09
(2Н,	. м) .

{ 4- [ 5-Циклопропил-4-(3,5 — диметилпиперазин-1ил)пиридо[3,4-6]-пиримидин2-ил]пиридин-2-ил}-(2, 6дифторфенил)амин

(К)-4-{5-Циклопропил-2-[2(2,б-дифторфениламино)пиридин-4-ил]пиридо[3,4-б]пиримидин-4-ил}пиперазин-2карбонитрил

{4-[5-Циклопропил-4(1,2,3,6-тетрагидро-пиридин4-ил)пиридо[3,4—6]— пиримидин-2-ил]пиридин-2ил}-(2,б-дифторфенил)амин

- 219 030253

790	Υ'Ν'1’0'	У	474 (Μ+Η)		{5-Циклопропил-2-[2-(2,6дифторфениламино)пиридин-4ил]пиридо[3,4-ά]-пиримидин4-ил}пиперидин-4-иламин
791	Η3Υ	“ώ	491 (Μ+Η)		{4- [5-Циклопропил-4(пиперидин-4илсуль фанил)пиридо[3,4-ά]пиримидин-2-ил]пиридин-2ил}-(2,б-дифторфенил)амин
792		;ώ	491 (Μ+Η)		{4-[5-Циклопропил-4(пиперидин-4илсуль фанил)пиридо[3,4-ά]пиримидин-2-ил]пиридин-2ил}-(2,б-дифторфенил)амин
793	но он У Η	\ ο Υϊ	539, 5 (Μ+Η)		(33,43)-1- (5-Циклопропил-2{2-[3-(4-метилпиперазин-1ил)фениламино]пиридин-4ил}пиридо[3,4-ά]-пиримидин4-ил)пирролидин-3,4-диол
794	0<У%Ви С? Η	V νη2	454,25		[4-(5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-ά]пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]-(1-циклопропил-1Нпиразол-4-ил)амин
795	О<У°^1Ви ύ Ν Η	Ρ Ν-Ν V νη2	498,25		[4-(5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-ά]пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]-[1-(тетрагидропиран-4ил)-1Н-пиразол-4-ил]амин
796	°γ%Βυ 0 Η	Ρ Ν-Ν V νη2	482,2		(1-Циклопентил-1Н-пиразол-4ил)-[4-(5-циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-ά]пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]амин
797	ί у. V Η	Ρ η2ν_Ρ	476 (Μ+Η)		Ν-{5-Циклопропил-2-[2-(2,бдифторфениламино)пиридин-4ил]пиридо[3,4-ά]-пиримидин4-ил}Ν,Ν',Ν'-триметилэтан1,2-диамин

- 220 030253

798	Ьос σ Η		способ: 5, ВУ: 2,78 мин, МИ: 4 8 9 [М+Н]	1Н ЯМР 9,70(1Н, шир.), 9, с), 8,46 м) , 7,85 м) , 4,28 м) , 4,06 м) , 3,79 м) , 3,23 м) , 2,52 м) , 2,21 м) , 1,91	(ΌΜ5Ο,	500 7 ( 8, 69 7, 98 б, 71 4,26 3, 91 3, 65 3, Об 2, 16 2, 09	МГц) 1Н,с, (1Н, (1Н, (1Н, (1Н, (1Н, (1Н, (1Н, (2Н, (1Н,	{4- [5-Циклобутил-4-( (5)-3метилпиперазин-1ил)пиридо[3,4-6]-пиримидин2-ил]пиридин-2-ил}-(3,6дифторпиридин-2-ил)амин
с) , 11 (1Н, (1Н, (1Н, (1Н, (1Н, (1Н, (1Н, (ЗН, (2Н, (1Н, м)	9,1 , с) , м) . м) , м) , м) , м) , м) , с) , м) ,
				1Н ЯМР	(ΌΜ5Ο,	500	МГц)
				9,70(1Н,	с) ,	9, 14	(1Н,	г с,
				шир.), 9,	02 (1Н,	, с) ,	8,80	(1Н,	[4- (5-Циклобутил-4-
			способ 5:
	Υ МВи	Η„Ν. .Ν. Ύ		д) , 8,46	(1Н,	м) ,	7, 97	(1Н,	пиперазин-1-илпиридо[3,4-6]-
799	Λ	“Π У	ВУ: 2,72 мин, МИ:	м) , 7,86	(1Н,	м) ,	б, 71	(1Н,	пиримидин-2-ил)пиридин-2-
	Ν			м) , 4,25	(1Н,	м) ,	3, 86	(4Н,	ил]-(3,б-дифторпиридин-2-
	Η		475 [М+Н]
				м) , 3,58	(4Н,	м) ,	2, 80	(2Н,	ил)амин
				м), 2,21	(2Н,	м) ,	2, 08	(1Н,
				м) , 1,93	(1Н, м)
				1Н ЯМР 1	ЩМЗО,	500	МГц)	9, 10
				(2Н, с),	8,88	(1Н,	с) ,	8,51
									{4- [5-Циклопропил-4-( (5) — 3 —
			способ 5:	(1Н, д),	8,27	(1Н,	дд),	8,24
	Ьос	Η Кк ^|\к							метилпиперазин-1-
			ВУ: 1,62	(1Н, с),	8,16	(1Н,	дд),	7,92
800	ι Τ	Χγ							ил)пиридо[3,4-6]-пиримидин-
			мин, МИ:	(1Н, м),	7,27	(1Н,	м) ,	4,35
	Η								2-ил]пиридин-2-ил} — (3 —
			457 [М+Н]	(2Н, с),	3,51	(ЗН,	м) ,	2,54
									фторпиридин-2-ил)амин
				(1Н, м),	1,29	(ЗН,	м) ,	1,25
				(2Н, м) ,	1,09 (2Н, м)	•
				1Н ЯМР 1	(ΌΜδΟ,	500	МГц)	9,76
				(1Н, с),	9, Об	(1Н,	с) ,	8,99
									(б-Хлор-З-фторпиридин-2-ил)-
	°^°^ο		способ 5:	(1Н, с),	8,47	(1Н,	с) ,	8,18
	щ 1Ви	ΐ-ΐ Μ Μ πι							[4-(5-циклопропил-4-
		Μ2Ν\γΙΊΑγ^	ВУ: 2,59	(1Н, с),	8,01	(1Н,	с) ,	7,74
801	( Ί	ΡΑΧ							пиперазин-1-илпиридо[3,4-6]-
		мин, МИ:	(1Н, м),	7,11	(1Н,	м) ,	3,93
	Η								пиримидин-2-ил)пиридин-2-
			477 [М+Н]	(4Н, с),	3,34	(4Н,	с) ,	2,70
									ил]амин
				(1Н, м),	1,26	(2Н,	м) ,	1,09
				(2Н, м) .
				1Н ЯМР 1	(500 МГц, ΌΜ5Ο)	8,93	[4 - (5-Циклопропил-4-
			способ 5:
	СП „СХ	хиральное		(1Н, с),	8,06	(1Н,	с) ,	8,01	пиперазин-1-илпиридо[3,4-6]-
	Υ 1Ви		ВУ: 2,57
	Νχ	Ρ |		(1Н, д),	7, 92-	7,84	(1Н,	м) ,	пиримидин-2-ил)пиридин-2-
802	( Ί	Ν'^τι	мин, МИ:
	к )	им X. 1		7,66 (1Н.	, С ) ,	7,39	(1Н,	д),	ил] - [ (К) -1- (3, 6-
	Ν	Η2Ν\Χ4/	489,49
	Η	ϊ ί	[М+Н]	7,33 (1Н,	- д),	7,12-	-7,07	(1Н,	дифторпиридин-2-ил)-
				м), 5,42	(1Н, т	1, шир.),	3, 83-	этил]амин

- 221 030253

803

η₂ν

Ρ

490 (Μ+Η)

804

ГС

535,50 (М+Н)

805

ОН

ό

γ

ΝΗ,

458,36

(М+Н)

НО,,

806

458,20

(М+Н)

807

°γ°χ_Βυ

,ΓΈ

808

Ьос

СГ

3,57	(4Н, м,	шир. )	3,16 (1Н,
с, шир.) , 2,8^	(4Н,	с, шир.),
2, 61	(1Н, м,	шир. )	1,45 (ЗН,
Д) ,	1,25-1,22	(2Н,	м) , 1,03-
1,01	(2Н, м).

Ν-{5-Циклопропил-2-[2-(2, 6дифторфениламино)пиридин-4ил]пиридо[3,4-ά]-пиримидин4-ил}-Ν',N'-диметилбутан1,4-диамин [4- (4-азепан-1-ил-5циклопропилпиридо[3,4-ά]пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]-[3-(4-метилпиперазин-1ил)фенил]амин

1-{5-Циклопропил-2-[2-(6фторпиридин-2иламино)пиридин-4ил]пиридо[3,4-ά]-пиримидин4-ил}пиперидин-4-ол

(К)-1-{5-Циклопропил-2-[2(б-фторпиридин-2иламино)пиридин-4ил]пиридо[3,4-ά]-пиримидин4-ил}пиперидин-3-ол

		1Н ЯМР (ΌΜ3Ο,	500	МГц)	9,7
		(1Н,	с) ,	9,13	(1Н,	с шир.)
способ 5:	8,80	(2Н,	дд),	8,42	(1Н,	д)
ВУ:	2,88	8,26	(1Н	, м) ,	7,94	(1Н,	д)
мин,	, МИ:	4,23	(1Н	, м) ,	3, 84	(4Н,	м)
493	[М+Н]	3,25	(4Н	, м) ,	2,38	(2Н,	м)
		2,21 (2Н,	м) ,	2,10	(1Н,	м)
		1,89	(1Н,	м) .

[4-(5-Циклобутил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-ά] пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]-(3,5,б-трифторпиридин-2ил)амин

способ 5: ВУ: 2,90 мин, МИ: 506 [М+Н]

1Н ЯМР (РМЗО,	500	МГц)	9, 7
(1Н,	с) ,	9, 17	(1Н,	с шир.)
9,11	(1Н,	с) ,	8,70	(1Н,	с)
8,44	(1Н,	м) ,	8,28 (1Н	,м)
7,95	(1Н,	м) ,	4,27	(1Н,	м)
4,26	(1Н,	м) ,	4,06	(1Н,	м)
3, 91	(1Н,	м) ,	3,79	(1Н,	м)
3, 65	(1Н,	м) ,	3,23	(1Н,	м)
3, Об	(1Н,	м) ,	2,53	(ЗН,	С)

{4- [5-Циклобутил-4-( (3) — 3 — метилпиперазин-1ил)пиридо[3,4-ά]-пиримидин2-ил]пиридин-2-ил}- (3,5,6трифторпиридин-2-ил)амин

- 222 030253

				2,16 2,07	(2Н, м), (1Н, м) , 1,	2,16 ,89 (1	(2Н, Н, м) .	м) ,
809	0<У°х1Ви ύ Ν Η	φ νη2	507,19 (ΜΗ) +		[4-(5-Циклобутил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-ά]пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]-(5-трифторметилпиридин2-ил)амин
810	О<У°^1Ви	X	416,26						((В)-1-Циклопропилэтил)-[4(5-циклопропил-4-пиперазин-
υ	νη2	(Μ+Η)						1-илпиридо[3,4-ά]-пиримидин-
	Η								2-ил)пиридин-2-ил]амин
	°·γ°+Βιι А								((К)-1-Циклогексилэтил)-[4-
811		458,29						(5-циклопропил-4-пиперазин-
υ	ί νη2	(Μ+Η)						1-илпиридо[3,4-ά]-пиримидин-
	Η								2-ил)пиридин-2-ил]амин
		ν							(5-Циклопропил-З-
812	0<γ0"(Βιι ΰ Ν Η	4, νη2	483,21 (ΜΗ) +						фторпиридин-2-ил)-[4-(5циклопропил-4-пиперазин-1илпиридо[3,4-ά]-пиримидин-2ил)пиридин-2-ил]амин
				1Н ЯМР (500 МГц, РМ5О, 90°С)
				9, 07	(1Н, с),	8,23	(1Н,	с) ,
				8, 13	(1Н, д),	7,76	(1Н,	с) ,
813	0<У°^1Ви ΰ	'"ΟΥ	способ 5: ВУ: 2,60 мин, МИ:	7,57 м) , (4Н,	(1Н, дд), 4,11-4,06 т, шир.) ,	4,22(1Н, 3,33	-4,19 м) , ) (4Н,	(2Н, 3, 97 т,	1-{4-[4-(5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-ά]пиримидин-2-ил)пиридин-2-
	ΥΓ Η	Ο	515,51	шир.	), 3,15-3,	. 08	(2Н,	м) ,	иламино]пиперидин-1-ил}-2,2-
			[Μ+Η]	2,70-	-2,66 (1Н,	м) ,	2,05-	2,03	диметил-пропан-1-он
				(2Н,	м) , 1,52-	-1,42	(2Н,	м) ,
				1,29-	-1,27 (2Н,	м) ,	1,26	(9Н,
				с), :	1,05-1,03 (2Н, м)
				1Н ЯМР (500 МГц, РМЗО, 90°С)
				9, 07	(1Н, с),	8,23	(1Н,	с) ,
				8,10	(1Н, д),	7,81	(1Н,	с) ,
			способ 5:	7,58	(1Н, дд),	3,91	' (4Н,	Т,	[4-(5-Циклопропил-4-
814	0<У°х(Ви А		ВУ: 2,43 мин, МИ:	шир. (4Н,	), 3,86-3,81 (1Н, т, шир.) , 3,20	м) , (2Н,	3,34 и),	пиперазин-1-илпиридо[3,4-ά]пиримидин-2-ил)пиридин-2-
	Μ Η		513,41	3, 01-	-2,98 (2Н,	м) ,	2,70-	2, 67	ил]-[1-(2,2,2-трифтор-
			[М+Н]	(1Н,	м) , 2,61	(2Н,	т) , 2	, 00-	этил)пиперидин-4-ил]амин
				1,97	(2Н, м),	1, 66-	1,57	(2Н,
				м) ,	1,30-1,25	(2Н,	м) , 1	,05-
				1,03	(2Н, м).

- 223 030253

	Ьос	Η2ΝγΝγΡ	способ 5: ВУ: 3,71	1Н ЯМР (500 МГц, ΌΜ5Ο, 90°С)	{4 - [5-Циклопропил-4-(3,3диметилпиперазин-1-
9, 07 8,43 8,12	(1Н, с), (1Н, д), (1Н, д) ,	8,71 8,26 7,98	(1Н, с), (1Н, с), (1Н, дд),
815	и Η	ρΛΑρ	мин, МИ: 507,41 [М+Н]	4,02 с) , (1Н,	(2Н, т, шир.), 3,38 (2Н, т) , м) , 1,31 (6Н,	3,95 (2Н, 2,56-2,54 с), 1,30-	ил)пиридо[3,4-6]-пиримидин2-ил]пиридин-2-ил}- (3,5,6трифторпиридин-2-ил)амин
				1,27	(2Н, м) , 1,	, 02 (2Н, дд).
				1Н ЯМР (500 МГц, ΌΜ5Ο, 90°С)
				9, 07	(1Н, с),	8,22	(1Н, с),
816	°Υ°4Βυ 0 Η	η2ν^\ V/ ό	способ 5: ВУ: 2,06 мин, МИ: 509,44 [М+Н]	8,14 7,57 шир.: (4Н, м) , (1Н,	(1Н, д), 7,74 (1Н, дд), 3,97 ), 3, 65-3, 60 (2Н, т, шир . ) , 3,042,90 (ЗН, с), м) , 2,12-2,07	(1Н, с), (4Н, т, м) , 3,35 2,97 (2Н, 2,71-2,65 (2Н, м),	[4-(5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-6]пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]-(1метансульфонилпиперидин-4ил)амин
				1, 68-	-1,59 (2Н,	м) ,	1,29-1,26
				(2Н,	м) , 1,05-1,	,03 (2Н, м).
	°·γ°ΑΒιι	γ						[4-(5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-6]-
817	ΰ Ν Η	Ν-Ν V νη2	508,05					пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]-[1-(2-фторфенил)-1Нпиразол-4-ил]амин
818	°Υ°ΥΒυ ΰ	Υ Ν-Ν ρ Υ νη2	526, 2					[4 - (5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-6]пиримидин-2-ил)пиридин-2-
	Η						ил]-[1-(2,6-дифторфенил)-1Нпиразол-4-ил]амин
820	°-у°х1Ви ΰ Ν Η	γ Ν-Ν ρ Υ	544,2					[4 - (5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-6]пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]-[1-(2,4,6-трифторфенил)-
		νη2						1Н-пиразол-4-ил]амин
								1-{5-Циклопропил-2-[2-(2-
	ОН ι	/ /—ν						метил-2,3-дигидро-1Н-
821	ό Η	φ	494,25 (М+Н)					изоиндол-5-иламино)пиридин4-ил]пиридо[3,4-6]-
	νη2						пиримидин-4-ил}пиперидин-4-
								ол

- 224 030253

822

°У°^х1Ви

,Ν„

48 6 (М+НΝΗ3)

1Н ЯМР (400 МГц, РМЗО-аб) 9,10 (1 Н, с), 8,93 (3 Н, д, Ц=7,8

Гц), 8,45 - 8,51 (1 Н, м) ,

8,22 (1 Н, с), 8,03 (1 Н, дд,

Ц=7,7, 1,9 Гц) , 7,97 (1 Н,

ддд, Я=10,б, 8,8, 2,9 Гц),

7,86 (1 Н, дт, Ц=8,5, 1,5 Гц),

4,00 (4 Н, шир. с), 3,40 (4 Н,

шир. с), 2,65 - 2,78 (1 Н, м),

1,26 - 1,36 (2 Н, м) , 1,07 1,16 (2 Н, м)

4 - [4 - (5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-ά]пиримидин-2-ил)пиридин-2иламино]-3,5-дифторбензамид

823

ОуОх

С

н

442 (М+Н)

1Н ЯМР (400 МГц, ϋΜ3Ο-ά6) 9,10 (1 Н, с), 8,97 (2 Н, шир. с) ,

8,25 (1 Н, с), 8,08 (2 Н, д, Ц=б,3 Гц), 7,70 (1 Н, д, Ц=5, 8 Гц), 4,19-4,47 (4 Н, м) , 3,66

шир.

(2 Н, шир.	с) , 3	,34 (4
с) , 2,65-	2,76	(1 Н, м
- 2,39 (2	Н, м)	, 1,85
(1 Н, м) ,	1,43	- 1, 69
м) , 1,05 -	1,41	(8 Н, м)

(13,23,4Н)Бицикло[2.2.1]гепт -2-ил-[4-(5-циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-ά]пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]амин

824

°Υ°ΝΒυ Λ

ΝΗ,

825

°У°УВи

Λ

//-1

^Νγ^Ν

ΝΗ,

826

η₂ν

Ρ

442 (М+Н)

505,24 (МН) +

463 (Μ+Η)

1Н ЯМР (400 МГц, ϋΜ3Ο-άβ) 9,09

Ц=б,

м)

с), 8,82-9,05	(2 Н,	, м) ,
(1 Н, с),	8,08	(2 Н, д,
Гц), 7,63	-7,74	(1 н,	, м) ,
1,30 (4 Н,	м) ,	3, 63	-3, 67
м) , 3,34	(4 Н,	, шир	• с) ,
>,71 (1 Н,	м) ,	2,26	-2,41
м) , 1,90	(1 Υ	- м) ,	1,54
шир. с),	1,06-	1,42	(8 Н,

(ΙΗ,2Н,43)Бицикло[2.2.1]гепт-2-ил-[4(5-циклопропил-4-пиперазин1-илпиридо[3,4-ά]-пиримидин2-ил)пиридин-2-ил]амин

[4-(5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-ά] пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]-(5-циклопропил[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-2-ил)амин

{4 - [ 5-Циклопропил-4-(2диметиламиноэтокси) пиридо[3,4-ά]пиримидин-2-ил]пиридин-2ил}-(2,б-дифторфенил)амин

- 225 030253

[4-(5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-ά]пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]-(5-трифторметилпиридин2-ил)амин

{4-[5-Циклопропил-4ί (ЗН,53)-3,5диметилпиперазин-1ил)пиридо[3,4-ά]-пиримидин2-ил]пиридин-2-ил}-(3,5,6трифторпиридин-2-ил)амин

{4-[5-Циклопропил-4-(4,7диазаспиро[2.5]окт-7ил)пиридо[3,4-ά]-пиримидин2-ил]пиридин-2-ил}-(2,6— дифторфенил)амин

{4- [5-Циклопропил-4-( (3) — 3 — метилпиперазин-1ил)пиридо[3,4-ά]-пиримидин2-ил]пиридин-2-ил}-(3,5, 6трифторпиридин-2-ил)амин

[4-(5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-ά]пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]-(7-циклопропил[1,2,4]триазоло[1,5— а]пиридин-2-ил)амин

- 226 030253

832	Ьос Η	9 νη2	456,27 (Μ+Η)		{4- [5-Циклопропил-4-(3,3 — диметилпиперазин-1ил)пиридо[3,4-ά]-пиримидин2-ил]пиридин-2-ил}-(1-метил1Н-пиразол-3-ил)амин
833	Υ-Ν'1100 -„Υ Η	Υ	488 (Μ+Η)		{5-Циклопропил-2-[2-(2, бдифторфениламино)пиридин-4ил]пиридо[3,4-ά]-пиримидин4-ил}метилпиперидин-4-иламин
834	он ό Η	γ γ νη2	524,26		1-{5-Циклопропил-2-[2-(3морфолин-4 —ил— фениламино)пиридин-4ил]пиридо[3,4-ά]-пиримидин4-ил}пиперидин-4-ол
835	Ьос σ Η	γ νη2	486,33		((К)-1-Циклогексилэтил)-{4[ 5-циклопропил-4-(3,3 — диметилпиперазин-1ил)пиридо[3,4-ά]-пиримидин2-ил]пиридин-2-ил}амин
836	°·γ°+Βυ ΰ Ν Η	ΥΥ νη2	461,18 (ΜΗ) +		[4-(5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-ά] пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]-(4,б-дифторпиридин-2ил)амин
837	1 Ν—Ьос η2ν^/	Ρ γ	460 (Μ+Η)		{5-Циклопропил-2-[2-(2,6дифторфениламино)пиридин-4ил]пиридо[3,4-ά]-пиримидин4-ил}пирролидин-3-ил-амин
838	Ьос σ Η	Η,ι>ρ	способ 5: ВУ: 3,52 мин, МИ: 489,41 [Μ+Η]	1Н ЯМР (500 МГц, ΏΜ3Ο, 90°С) 8.97 (1Н, с), 8,90 (1Н, с), 8,42 (1Н, д), 8,14 (1Н, с), 7.97 (1Н, дд), 7,81-7,75 (1Н, м) , б, 67-6, 63 (1Н, м) , 3,81 (2Н, с, шир.), 3,68 (2Н, с), 2,95 (2Н, с), 1,25 (2Н, дд) , 0,99-0,96 (8Н, м).	{4- [5-Циклопропил-4-(3,3 — диметилпиперазин-1ил)пиридо[3,4-ά]-пиримидин2-ил]пиридин-2-ил}-(3, 6дифторпиридин-2-ил)амин
839	Ьос Ν Η	ΥΥΥ γγ 4	способ 5: ВУ: 2,39 мин, МИ: 507 [М+Н]	1Н ЯМР (ΏΜ3Ο, 500 МГц) 10,91 (1Н, с), 9,09 (1Н, с), 9,03 (1Н, с), 8,78 (1Н, с), 8,65 (1Н, с), 8,49 (1Н, д), 8,20 (1Н, с), 8,09 (1Н, дд), 7,99	{4- [ 5-Циклопропил-4-((3)-3метилпиперазин-1ил)пиридо[3,4-ά]-пиримидин2-ил]пиридин-2-ил}—(5 — трифторметилпиридин-2-

- 227 030253

840

841

842

843

844

Ьос

,Ν.

°Υ°ΑΒυ

Ό-,

Н-Ν Ьос

°^^ОМВи

,Ν_

Η₂Ν N

η₂ν

Η,Ν N.

Ϊ

(1Н,	дд)	, 7, 92	(1Н,	м) ,	4,34
(2Н,	м) ,	3,71	(1Н,	м) ,	3,42
(4Н,	м) ,	3, Об	(1Н,	м) ,	1,30
(5Н,	м) ,	1,08 (2Н, м)

ил) амин

способ 5: ВУ: 2,50 мин, МИ: 471,42 [М+Н]

способ 5: ВУ: 3,13 мин, МИ: 481,47 [М+Н]

474 (М+Н)

способ 5: ВУ: 2,36 мин, МИ: 488 [М+Н]

1Н ЯМР (500МГц, ΏΜ5Ο, 90°С) 8,97 (2Н, с), 8,64 (1Н, с,

шир.), 8,39 (1Н, дд), 8,15

(1Н, дд), 8,13 (1Н, с), 7,89 (1Н, дд), 7, 65-7, 60 (1Н, м) ,

7, 07-7,02 (1Н, м) , 3,7!

(2Н,

т, шир.), 3,67 (2Н, с), 2,95

(2Н, с), 1,25 (2Н, дд), 0,990, 96 (8Н, м) .

1Н ЯМР (500МГц, ΏΜ5Ο, 90^иС) 9,08 (1Н, с), 8,40 (1Н, дд) ,

8,23 (1Н, с), 8,01 (1Н, с),

7,85 (1Н, с, шир.), 7,79-7,78

1,27 м) .

(2Н, м)

-3,97 (4Н,	м) ,
м) , 2,82	(ЗН,
(1Н, м),	1,29-
1,06-1,04	(2Н,

1Н ЯМР (ΏΜ5Ο, 4 00 МГц, 90°С) 9,06 (1Н, с), 8,22 (2Н, м) ,

7,71 (1Н,

7,74 (1Н.

7.29 (1Н

4.30 (2Н

О , м)

ДД)

7,13 (2Н, т)

3,53 (2Н, м)

3,21 (2Н, м) , 2,66 (1Н, м)

1,33 (6Н, д), 1,93 (2Н, м)

1,04 (2Н, м) .

1Н .	ЯМР	(500 МГц,	ΏΜ5Ο) 9,09
(1Н,	с) ,	8,83	(1Н,	Д), 8,64
(1Н,	с) ,	8,51	(1Н,	Д), 8,29
(1Н,	дд)	, 8,21	(1Н	, с), 8,12
(1Н,	с) ,	8,07	(1Н,	Д), 7,63
(1Н,	д),	7,54	(1Н,	с), 3,96
(4Н,	с,	шир.),	3,34 (4Н, с),
2,72	-2, 67	' (1Н,	м) ,	1,27-1,24
(2Н,	м) ,	1,09-1,	. 08 (	2Н, м).

{4-[5-Циклопропил-4- (3,3 — диметилпиперазин-1ил)пиридо[3,4-ά]-пиримидин2-ил]пиридин-2-ил} — (3 — фторпиридин-2-ил)амин

-[4-(5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо [3,4-ά] пиримидин-2-ил)пиридин-2иламино]-Ν-метилбензамид

{5-Циклопропил-2-[2-(2,6дифторфениламино)пиридин-4ил]пиридо[3,4-ά]-пиримидин4-ил}пиперидин-3-ил-амин

{4-[5-Циклопропил-4((ЗН,55)-3,5диметилпиперазин-1ил)пиридо[3,4-ά]-пиримидин2-ил]пиридин-2-ил}-(2,6— дифторфенил)амин

б- [4- (5-Циклопропил-4пиперазин-1-ил-пиридо[3,4ά] -пиримидин-2-ил)пиридин-2иламино]никотинамид

- 228 030253

845	Ьос Н	ΗφγΝγΓ ч в	способ 5: ВУ: 3,87 мин, МИ: 507,41 [М+Н]	1Н ЯМР	(500 МГ, ΌΜ5Ο) 10,07	{4-[5-Циклопропил-4-(3,3— диметилпиперазин-1ил)пиридо[3,4-4]-пиримидин2-ил]пиридин-2-ил}-(3,4,6— трифторпиридин-2-ил)амин
(1Н, (1Н, (1Н, (1Н, 3,35 с, ш>	с) , с) , с) , дд) (2Н ιρ. ) ,	9,05 (1Н, 8,47 (1Н, 8,02 (1Н, 3,91 (4Н, с, шир.), 1,32-1,02	с) , 8,85 Д), 8,20 Д) , 7,01 с, шир.) , 2,55 (2Н, (13Н, м).
								[4-(5-Циклопропил-4-
	0Ах°''1Ви	1>А						пиперазин-1-илпиридо[3,4-4]-
	|\|		505,25					пиримидин-2-ил)пиридин-2-
846	Г Ί	И
		ΝγΝ	(МН) +					ил]-(8-циклопропил-
	н	νη2						[1,2,4]триазоло[1,5-
								а]пиридин-2-ил)амин

Общий синтез замещенных 2-морфолин-4-илпиридо[3,4-Т] пиримидиновых производных общей формулы [Н-006].

Схема С1.

Аминоизоникотинамидные производные общей формулы [Н-002] получали путем взаимодействия замещенного аминоизоникотинамидного производного общей формулы [Н-001] с дикарбонатом ди-третбутила и карбоната аммония в полярном апротонном растворителе, таком как ПМА, ЭМР, NМΡ, с основанием пиридином. Замещенные 2-меркапто-3Н-пиридо[3,4-Т]пиримидин-4-оновые производные общей формулы [Н-003] получали циклизацией аминоизоникотинамидных производных общей формулы [Н002] с дисульфидом углерода в полярном апротонном растворителе, таком как ПМА, БМ?, NМΡ, с затрудненным основанием, таким как ΌΒυ. Производные 2-хлорпиридо[3,4-Т]пиримидин-4-ола общей формулы [Н-004] получали путем взаимодействия замещенных производных 2-меркапто-3Н-пиридо[3,4Т]пиримидин-4-она общей формулы [Н-003] с тиофосгеном в полярном апротонном растворителе, таком как 1,4-диоксан. Производные 2-морфолин-4-илпиридо[3,4-Т]пиримидинола общей формулы [Н-005] получали реакцией производного 2-хлорпиридо[3,4-Т]пиримидин-4-ола общей формулы [Н-004] с замещенным морфолиновым производным общей формулы [Н-007] в полярном апротонном растворителе, таком как ОМА, ОМР, ПМР при высокой температуры, либо нагревая термически, либо с помощью микроволнового реактора. Производные 2-морфолин-4-илпиридо[3,4-Т]пиримидина общей формулы [Н-006] получали путем взаимодействия производных 2-морфолин-4-илпиридо[3,4-Т]пиримидинола общей формулы [Н-005] с хлоридом 2,4,6-триизопропилбензолсульфонила в полярном апротонном растворителе, таком как ОМА, ОМР, ПМР, с третичным алкиламиновым основанием, таким как Εΐ₃Ν, ΌΙΡΕΑ или ПММ, и каталитическим количеством БМАР. Промежуточный 6,7-замещенный-(2,4,6триизопропилбензолсульфоновая кислота)-2-морфол-4-илпиридо[3,4-Т]пиримидин-4-иловый эфир затем подвергают взаимодействию с производным первичного или вторичного амина общей формулы [Н-008], в полярном апротонном растворителе, таком как ПМА, ПМР, NМΡ, в присутствии третичного основания амина, такого как Εΐ₃Ν, Б1РЕА или NММ при температуре окружающей среды. После завершения реакции, обычно при помощи жидкостно-жидкостной экстракции или очистки при помощи кислотного ионного обмена захват-освобождение, Ν-Вос производные освобождали от защитных групп в кислых условиях с сильной кислотой, такой как ТФК, ТХУ, метансульфоновая кислота, НС1 или Н₂ЗО₄, в растворителе, таком как БСМ, ПСЕ, ТГФ, ЕЮН или МеОН, и сырой реакционный продукт очищали препаративной ВЭЖХ с обратной фазой.

- 229 030253

Синтез 4-((8)-3-беизилпиперазии-1-ил)-2-морфолии-4-илпиридо[3,4-й]пиримидииа [1000].

3-Λмииоизоиикотииамид [С001].

Взвесь 3-амииоизоиикотииовой кислоты (1,00 г, 7,24 ммоль) и СЭ1 (1,76 г, 10,85 ммоль) в ЭМР (15 мл) нагревали до 40°С в течение 0,5 ч, затем охлаждали. Добавляли концентрированный водный раствор аммиака (50 мл), и смесь перемешивали в течение 15 мин, затем экстрагировали этилацетатом. Удаление растворителя дало твердое вещество, которое растворяли в ЕЮАс. Органическую фазу промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Мд8О₄, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения [С001] (780 мг, 79%) Способ ЖХМС: 5, ВУ: 0,54 мин, М1 138 [М+Н].

Гидрохлорид 2-меркапто-3Н-пиридо[3,4-й]пиримидии-4-оиа [С002].

3-Лмииоизоиикотииамид [С001] (5 г, 36,46 ммоль) растворяли в ЭМР (40 мл). Добавляли дисульфид углерода (11 мл, 183 ммоль) и ΌΒϋ (10,9 мл, 73 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 60°С в течение 2 ч. Добавляли 2 М НС1 (40 мл), и остаток собирали, промывали водой и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения [С002] в виде белого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки. Способ ЖХ-МС: 5, ВУ: 1,55 мин, М1 180 [М+Н].

Гидрохлорид 2-хлор-3Н-пиридо[3,4-й]пиримидии-4-оиа [С003].

К смеси 2-меркаптопиридо[3,4-й]пиримидии-4-ола [С002] (5,45 г, 30,41 ммоль) в диоксане (100 мл) по каплям добавляли тиофосген (3,5 мл, 45,6 ммоль), и смесь нагревали при 100°С в течение 3 ч. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, и полученное твердое вещество разбавляли Е1₂О (100 мл), и остаток собирали фильтрацией, и твердое вещество промывали Е1₂О с получением указанного в заголовке соединения, которое использовали без дополнительной очистки. Способ ЖХ-МС: 5, ВУ: 2,61 мин, М1 182 [М+Н].

- 230 030253

2-Морфолин-4-илпиридо[3,4-й]пиримидин-4-ол [С004].

В сосуде для микроволновой печи нагревали раствор гидрохлорида 2-хлорпиридо[3,4-й]пиримидин4-ола (300 мг, 1,38 ммоль) и морфолина (0,22 мл, 2,48 ммоль) в ΌΜΆ (4 мл) при помощи микроволнового излучения до 150°С в течение 20 мин. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и полученное твердое вещество промывали простым эфиром и собирали с получением указанного в заголовке соединения [С004], которое использовали без дополнительной очистки. Способ ЖХ-МС: 5, ВУ: 2,20 мин, ΜΙ 232 [Μ+Η].

4-(^)-3-Бензилпиперазин-1-ил)-2-морфолин-4-илпиридо[3,4-й]пиримидин [1000].

В раствор 2-морфолин-4-илпиридо[3,4-й]пиримидин-4-ола [С004] (100 мг, 0,43 ммоль) в ΌΜΆ (3

мл) последовательно добавляли хлорид 2,4,6-триизопропилбензолсульфонила (143 мг, 0,47 ммоль), ΝΕΐ₃ (0,12 мл, 0,86 ммоль) и ΌΜΆΡ (10 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и добавляли ^)-1-Вое-2-бензилпиперазин (154 мг, 0,56 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Смесь очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя С1ЕСЕ, содержащим 0-10% ΜβΘΗ. Соответствующие фракции объединяли и растворитель удаляли на роторном испарителе. Остаток растворяли в С1 ЕСЕ (2 мл) и добавляли ТФК (0,5 мл). Раствор перемешивали в течение 3 ч и затем помещали на δСX-2 картридж, промывая ΜβΘΗ (6 мл) и элюируя 2 М аммиаком в ΜβΘΗ. Растворитель удаляли из аммиачной фракции с получением указанного в заголовке соединения [1000]. Способ ЖХ-МС: 5, ВУ: 2,33 мин, ΜΙ 391 [Μ+Η].

Ή ЯМР (300 МГц, СЭС1₃); 8,88 (1Н, с), 8,10 (1Н, д), 7,35-7,21 (7Н, м), 4,31-4,21 (2Н, м), 3,78-3,71 (8Н, м), 3,39-3,30 (1Н, м), 3,18-3,08 (2Н, м), 2,98-2,90 (2Н, м), 2,76 (2Н, д).

Синтез гидрохлорида 2-хлор-5-метоксипиридо[3,4-й]пиримидин-4-ол [С-005].

3-амино-5-метоксиизоникотинамид [С-006].

Перемешанную суспензию 3-амино-5-метоксиизоникотиновой кислоты (1,00 г, 5,947 ммоль) в безводном диоксане (10 мл) получали в атмосфере азота при комнатной температуре. Добавляли пиридин (0,53 мл, 6,542 ммоль), а затем ди-трет-бутилдикарбонат (1,43 г, 6,542 ммоль) и карбонат аммония (1,26 г, 13,083 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч, затем разбавляли диэтиловым эфиром (50 мл), и суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Суспензию фильтровали и твердое вещество промывали диэтиловым эфиром (50 мл), затем растворяли в метаноле и фильтровали для удаления неорганических солей. Фильтрат концентрировали на роторном испарителе с получением указанного в заголовке соединения [С-006] (690 мг, 70%) в виде твердого вещества цвета крема. Способ ЖХ-МС: 5, ВУ 1,27 мин, ΜΙ 168 [Μ+Η].

Ή ЯМР (300 МГц, ΏΜδΘ-άβ): 7,77 (с, 1Н), 7,65 (шир. с, 1Н), 7,58 (шир. с, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 6,30 (с, 2Н), 3,85 (с, 3Н).

- 231 030253

2-Меркапто-5-метокси-3Н-пиридо[3,4-й]пиримидин-4-он [С-007].

Суспензию 3-амино-5-метоксиизоникотинамида [С-006] (1,10 г, 6,58 ммоль) в безводном Г)МР (10 мл) получали в атмосфере азота. Добавляли дисульфид углерода (1,97 мл, 32,90 ммоль), а затем по каплям добавляли ΏΒϋ (1,96 мл, 13,16 ммоль), и реакционную смесь нагревали до 60°С в течение 2,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли 2 М НС1, остаток фильтровали и промывали водой. Остаток суспендировали в толуоле (40 мл), толуол декантировали и процесс повторяли еще раз. Остаток затем суспендировали в толуоле (30 мл) и концентрировали на роторном испарителе с получением указанного в заголовке соединения [С-007] (1,05 г, 65%) в виде желтого твердого вещества. Способ ЖХ-МС: 5, ВУ 2,33 мин, М1 210 [М+Н].

¹Н ЯМР (500 МГц, I )М8О-У): 12,71 (1Н, с), 12,38 (1Н, с), 8,30 (1Н, с), 8,22 (1Н, с), 3,95 (3Н, с).

Г идрохлорид 2-хлор-5-метоксипиридо[3,4-й]пиримидин-4-ола [С-005].

Суспензию гидрохлорида 2-меркапто-5-метокси-3Н-пиридо[3,4-й]пиримидин-4-она [С-007] (1,145 г, 4,660 ммоль) в безводном диоксане (20 мл) получали в атмосфере азота. Добавляли по каплям тиофосген (0,54 мл, 6,990 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин и затем нагревали до 95°С в течение 4 ч. Добавляли еще одну порцию тиофосгена (0,09 мл, 1,165 ммоль) и нагревание продолжали еще 1,5 ч перед перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли диэтиловым эфиром, и остаток фильтровали, промывали диэтиловым эфиром и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения [С-003] (1,16 г, 100%) в виде бледно-желтый твердого вещества. Способ ЖХ-МС: 5, ВУ 2,71 мин, М1 212 [М+Н].

¹Н ЯМР (500 МГц, НМ^О-Д,): 8,53 (1Н, с), 8,40 (1Н, с), 3,98 (3Н, с).

Синтез [2-(2-бензилморфолин-4-ил)пиридо[3,4-й]пиримидин-4-ил]-(К)-пирролидин-3-иламин

[1001].

2-(2-Бензилморфолин-4-ил)пиридо[3,4-й]пиримидин-4-ол [С008].

Следуя методике, описанной на схеме С1, гидрохлорид 2-хлорпиридо[3,4-й]пиримидин-4-ола (100 мг, 0,459 ммоль) взаимодействовал с 2-бензилморфолином (146 мг, 0,825 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения [С008] (114 мг, 64%), затем проводили хроматографию на колонке с силикаге-

К перемешиваемому раствору 2-(2-бензилморфолин-4-ил)пиридо[3,4-й]пиримидин-4-ола [С008] (70 мг, 0,21 ммоль), (90 мл, 0,63 ммоль) и ОМАР (3 мг, 0,02 ммоль) в ОМА (1 мл) добавляли хлорид

2,4,6-триизопропилбензолсульфонила (77 мг, 0,25 ммоль). Через 4 ч добавляли (К)-(+)-1 -Вос-3- 232 030253

амииопирролидии (43 мл, 0,25 ммоль) и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разделяли между СН₂С1₂ и Н₂О и органическую фазу разделяли и упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя СН₂С1₂, содержащим 0-5% МеОН. Соответствующие фракции объединяли и упаривали с получением указанного в заголовке соединения [С009] (43 мг, 33%) в виде почти белого твердого вещества. Способ ЖХ-МС: 5, ВУ 3,59 мин, М1 491,33 [М+Н].

[2-(2-Беизил-морфолии-4-ил)пиридо[3,4-й]пиримидии-4-ил]-(Κ)-пирролидии-3-иламии [1001]. трет-Бутиловый эфир (Κ)-3-[2-(2-беизилморфолии-4-ил)пиридо[3,4-й]пиримидии-4иламиио]пирролидии-1-карбоиовой кислоты [С009] (34 мг, 0,069 ммоль) перемешивали в 4н. НС1 в диоксане (2 мл) в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли МеОН и помещали на 8СХ-картридж, промывая МеОН и элюируя аммиаком в метаноле. Аммиачную фазу упаривали с получением указанного в заголовке соединения [1001] (21 мг, 78%).

Способ ЖХ-МС: 5, ВУ 1,97 мин, М1 391,21 [М+Н].

¹Н ЯМР (300 МГц, МеОО-й₄) 8,66 (1Н, с), 8,14 (1Н, дд), 7,83 (1Н, ддд), 7,35-7,22 (5Н, м), 4,66-4,59 (2Н, м), 4,50-4,48 (1Н, м), 3,98 (1Н, дд), 3,71-3,55 (2Н, м), 3,44-3,41 (1Н, м), 3,16-3,07 (2Н, м), 2,99-2,91 (1Н, м), 2,85-2,74 (3Н, м), 2,34-2,13 (3Н, м).

Общий синтез замещенных 2-морфолин-4-илпиридо[3,4-й]пиримидиновых производных общей формулы [Н-006].

Схема С2.

Производные 2-морфолии-4-илпиридо[3,4-й]пиримидии-4-ила общей формулы [Н-009] получали при помощи реакции производного 2-хлорпиридо[3,4-й]пиримидии-4-ола общей формулы [Н-004] с агентом хлорирования, таким как оксихлорид фосфора, и затем взаимодействовал с производным первичного или вторичного амина общей формулы [Н-008], в полярном апротонном растворителе, таком как ОМА, 1)МГ, ΝΑΙΡ в присутствии основания третичного амина, такого как Εί₃Ν, ΌΙΡΕΑ или \ММ, при температуре окружающей среды. После завершения реакции обычно при помощи жидкостножидкостной экстракции или очистки при помощи кислотного ионного обмена захват-освобождение, производные 2-морфолии-4-илпиридо[3,4-й]пиримидииола общей формулы [Н-009] получали реакцией производного морфолина общей формулы [Н-007] в полярном апротонном растворителе, таком как ОМА, 1)МГ, NМΡ, при высокой температуре, либо путем термического нагревания или используя микроволновой реактор. После завершения реакции, обычно при помощи жидкостно-жидкостной экстракции или очистки при помощи кислотного ионного обмена захват-освобождение, Ν-Вос производные освобождали от защитных групп в кислых условиях с сильной кислотой, такой как ТФК, ТХУ, метансульфоновая кислота, НС1 или Н₂8О₄, в растворителе, таком как ОСМ, ОСЕ, ТГФ, ЕЮН или МеОН, и сырой реакционный продукт очищали препаративной ВЭЖХ с обратной фазой.

Схема С2

Синтез

диамина [1002].

(8)-N¹-(5-метокси-2-морфолии-4-илпиридо[3,4-й]пиримидии-4-ил)-3-феиилпропаи-1,2- 233 030253

трет-Бутиловый эфир (8)-2-бензил-4-(2-хлор-5-метоксипиридо[3,4-а]пиримидин-4-ил)пиперазин-1карбоновой кислоты [С010].

Раствор 2-хлор-5-метоксипиридо[3,4-д]пиримидин-4-ола [С005] (1,04 г, 4,911 ммоль) в ЭСЕ (50 мл) получали в атмосфере азота. Добавляли ΌΙΡΕΑ (1,72 мл 9,822 ммоль) и РОС1₃ (0,46 мл, 4,911 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении, и остаток непосредственно использовали в следующей стадии. Раствор 2,4-Дихлор-5-метоксипиридо[3,4-а]пиримидин (280 мг сырого остатка, 1,228 ммоль, предполагая полное преобразование) в ОСМ (15 мл) получали в атмосфере азота. Добавляли триэтиламин (0,34 мл, 2,456 ммоль), а затем трет-бутиловый эфир (8)-2-бензилпиперазин-1-карбоновой кислоты (170 мг, 0,614 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя ОСМ, содержащим 0-10% МеОН, с получением указанного в заголовке соединения [С-010] (110 мг, 19%): способ ЖХ-МС: 5, ВУ 2,55 мин, М1 263 [М+Н].

¹Н ЯМР (500 МГц, ПМ8О-Й6): 8,69 (1Н, д, 1=3,7 Гц), 8,39 (1Н, д, 1=3,7 Гц), 4,10 (3Н, с), 3,63 (4Н, широкий с), 3,54 (4Н, широкий с), 1,47 (9Н, с).

(8)-\¹-(5-Метокси-2-морфолин-4-илпиридо[3,4-ά]пиримидин-4-ил)-3-фенилпропан-1,2-диамин

[1002].

Получали раствор трет-бутилового эфира (8)-2-бензил-4-(2-хлор-5-метоксипиридо[3,4а]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты [С010] (100 мг, 0,213 ммоль) в безводном ΟΠΑ (2 мл). Добавляли морфолин (19 мг, 0,213 ммоль) и ΌΙΡΕΑ (0,04 мл, 0,213 ммоль), и смесь нагревали до 150°С в течение 20 мин в микроволновой печи. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении, и сырой остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя ОСМ, содержащим 0-10% МеОН. Продукт перемешивали в 4 М НС1 в диоксане при комнатной температуре в течение 1 ч, и реакционную смесь упаривали при пониженном давлении и помещали на картридж 8СХ, промывая метанолом, и элюируя 7н. аммиаком в метаноле. Аммиачный элюент упаривали при пониженном давлении до указанного в заголовке соединения [1001] (46 мг, 51%) в виде желтого твердого вещества. Способ ЖХМС: 5, ВУ 2,51 мин, М1 421 [М+Н].

¹Н ЯМР (500 МГц, ПМ8О-Й6): 8,34 (1Н, с), 7,82 (1Н, с), 7,35-7,32 (2Н, м), 7,28-7,25 (3Н, м), 4,0-3,97 (1Н, м), 3,80 (4Н, широкий с), 3,62-3,61 (8Н, широкий м), 3,08-3,03 (1Н, м), 2,98-2,91 (1Н, м), 2,76-2,57 (6Н, м).

Синтез 5-метокси-2-морфолин-4-ил-4-пиперазин-1-илпиридо[3,4-а]пиримидин [1003].

трет-Бутиловый эфир 4-(2-хлор-5-метоксипиридо[3,4-а]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты [С011].

Перемешанную суспензию гидрохлорида 2-хлор-5-метоксипиридо[3,4-а]пиримидин-4-ола [С005] (200 мг, 0,806 ммоль) в ОСЕ (10 мл) получали в атмосфере азота. Добавляли ΌΙΡΕΑ (0,31 мл, 1,773 ммоль), а затем по каплям добавляли ΡΟС1₃ (0,08 мл, 0,887 ммоль). Реакционную смесь перемешивали

- 234 030253

при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли еще одну порцию ОГРЕЛ (0,31 мл, 1,773 ммоль) и РОС1₃ (0,08 мл, 0,887 ммоль) и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении, и остаток разделяли между СН₂С1₂ (30 мл) и насыщ. МаНСО₃ (ац) (30 мл). Органическую фазу разделяли, и водный слой экстрагировали СН₂С1₂ (2x10 мл). Объединенные органические части сушили (фазовый разделитель) и упаривали при пониженном давлении с получением сырого остатка, содержащего 2,4-дихлор-5-метоксипиридо[3,4-а]пиримидин (предполагая 185 мг, 100%), которое использовали без дополнительной очистки. Раствор, содержащий сырой 2,4-дихлор-5-метоксипиридо[3,4-а]пиримидин (предполагая 185 мг, 0,806 ммоль) в СН₂С1₂ (10 мл) получали в атмосфере азота. Добавляли триэтиламин (0,17 мл, 1,209 ммоль), а затем трет-бутиловый эфир пиперазин-1-карбоновой кислоты (120 мг, 0,645 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя СН₂С1₂, содержащим 0-10% МеОН. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения [1003] (177 мг, 58%) в виде желтого твердого вещества. Способ ЖХ-МС: 5, ВУ 5,44 мин, М1 380 [М+Н].

¹Н ЯМР (500 МГц, ОМ8О-4,): 8,65 (с, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 4,06 (с, 3Н), 3,59 (широкий м, 4Н), 3,49 (шир. м, 4Н), 1,42 (с, 9Н).

5-Метокси-2-морфолин-4-ил-4-пиперазин-1-илпиридо[3,4-а]пиримидин [С012].

В раствор 2,4-дихлор-5-метоксипиридо[3,4-а]пиримидина [С011] (70 мг, 0,19 ммоль) в ОМА (2 мл)

добавляли морфолин (20 мг, 0,228 ммоль) и О1РЕА (0,04 мл, 0,228 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 150°С в течение 20 мин в микроволновой печи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и сырой остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюируя СН₂С1₂, содержащим 010% МеОН) с получением указанного в заголовке соединения [С012]. Способ ЖХ-МС: 5, ВУ 4,01 мин, М1 431 [М+Н].

5-Метокси-2-морфолин-4-ил-4-пиперазин-1-илпиридо[3,4-а]пиримидин [1003]. 5-Метокси-2-морфолин-4-ил-4-пиперазин-1-илпиридо[3,4-а]пиримидин [С012] перемешивали в 4 М

НС1 в диоксане (2 мл) при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли метанолом (для растворения остатка) и помещали на картридж 8СХ, промывая метанолом и элюируя 7 М аммиаком в метаноле. Аммиачную фракцию упаривали при пониженном давлении и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения [1003] (48 мг, 83%): способ ЖХ-МС: 5, ВУ 3,54 мин, М1 331 [М+Н].

¹Н ЯМР (500 МГц, ОМ8О-а₆): 8,33 (1Н, широкий д, 1=0,9 Гц), 7,88 (1Н, с), 3,95 (3Н, с), 3,73-3,71 (4Н, м), 3,64-3,62 (4Н, м), 3,38 (4Н, широкий м), 2,82-2,80 (4Н, широкий т, 1=4,5 Гц).

Следующие промежуточные соединения были синтезированы в соответствие с общим синтезом, показанным на схеме [С2].

- 235 030253

Пр.	ЗМ	Амин	Анализ	Название
ЖХ-МС	ЯМР
[С013]	ОН ν,Υν+ύ, [С003]	Υ-°ύ>° 1 N О N Н	Способ 5: ВУ: 5,22 мин, МИ: 350 [М+Н]		Трет-бутиловый эфир 4—(2— Хлор-5-метоксипиридо[3,4ά] -пиримидин-4ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты
[С014]	0х" он лд ΝΆΛο, [С005]	Υυ° его н	Способ 5: ВУ: 6,18 мин, МИ: 470 [М+Н]		Трет-бутиловый эфир (3)2-Бензил-4-(2-хлор-5метоксипиридо[3,4-ά]пиримидин-4-ил)пиперазин1-карбоновой кислоты
[С015]	0х" он лд ΝΆΛοι [С005]	1Ζ Ζ1 У о ь	Способ 5: ВУ: 2,99 мин, МИ: 386 [М+Н]	(1Н, 500 МГц, СОС13) 8,82 (1Н, с), 8,18 (1Н, с), 7,31-7,28 (2Н, м) , 6,98 (1Н, т, Я=7,4), б, 90 (2Н, д, Я=7,9 Гц) , 4,27-4,24 (1Н, шир. д, Я=12,1 Гц), 4,15-4,10 (1Н, м) , 4,06 (ЗН, с), 4,03-4, 00 (1Н, м) , 3, 98-3, 94 (1Н, м) ,	2- Хлор-5-метокси-4-( (К) 3- феноксиметил-пиперазин1-ил)-пиридо[3,4-ά]пиримидин
				3,39-3,34 (1Н, шир. с), 3,27-3,18 (2Н, м) , 3,11-3,02 (2Н, м).
[С016]	θ'" ОН |ДД Ν·^ΝΛοι [С005]	Ο'-'Ό н	Способ 5: ВУ: 5,40 мин, МИ: 370 [М+Н]	(1Н, 500 МГц, бб-бшзо) 8,61 (1Н, с), 8,29 (1Н, с), 7,06 (2Н, т, Я=7,б Гц), 6,77 (1Н, шир. д, Я=7,3 Гц) , б, 51 (1Н, т, Я=7,3 Гц) , 5, 61 (1Н, д, Я=7,2 Гц), 4,48 (1Н, шир. с), 4,03 (ЗН, с), 3, 85 (1Н, шир., д, Я=12,7 Гц), 3,46-3,40 (1Н, шир. м), 3,55-3,30 (1Н, шир. м), 2,83 (1Н, т, и = 10,7 Гц) , 1,99 (1Н, шир. с), 1,79-1,78 (1Н, шир. м), 1,57 1,49 (2Н, шир. м) .	[ (3)-1-(2-Хлор-5метоксипиридо[3,4-ά]пиримидин-4-ил)пиперидин3-ил]фениламин

- 236 030253

[С017]

АЛ

^ΝΆ^Λοι

[С005]

Способ 5: ВУ: 3,00 мин, МИ: 404 [М+Н]

(1Н, 500 МГц, бб-бшзо)

8,62 (1Н, с), 8,32 (1Н,

с), 7,21-7,16 (2Н, м) ,

7,11(1Н, т, 6=7,9 Гц), 6, 96-6, 93 (1Н, м) ,

4,15-4,13 (1Н, шир. м),

4,05-3, 97 (ЗН, м) , 4,02 (ЗН, с), 3,19-3,18 (1Н,

шир. м), 3,12-3,03 (2Н,

м) , 2,99-2,95 (1Н, м) ,

2,84-2,79 (1Н, шир. м).

2-Хлор-4-[(К)-3-(2-фторфеноксиметил)-пиперазин1-ил]-5метоксипиридо[3,4-ά]пиримидин

[СО 1 ί

[С019]

[С020]

[С021]

N

+Ас1

[С005]

О ОН

N

N^01

[С005]

О ОН

υ υι-ι

νΑι

[С005]

N

Άό

[С003]

о/

сТ°'

о/

сТ^с

Способ 5: ВУ: 3,13 мин, МИ: 404 [М+Н]

Способ 5: ВУ: 5,45 мин, МИ: 423 [М+Н]

Способ 5: ВУ: 4,89 мин, МИ: 410 [М+Н]

Способ 5: ВУ: 4,10 мин, МИ: 350 [М+Н]

(1Н, 500 МГц, бб-бшзо)

8,63 (1Н, с), 8,34 (1Н,

с), 7,14-7,10 (2Н, м) ,

6, 98-6, 95 (2Н, м) ,

4,16-4,12 (1Н, шир. м),

4,04 (ЗН, с), 4,04-3,99 (1Н, шир. м), 3,93 (2Н,

д), 3,16-3,09 (ЗН, м) ,

2,98-2,94 (1Н, м) ,

2,84-2,79 (1Н, м).

(1Н, 500 МГц, бб-бшзо)

8,64 (1Н, с), 8,34 (1Н,

с) , 4,26 (1Н, шир

4,20 (1Н, шир.

И=13	,2 Гц), 4,06
с) ,	3,92 (1Н, шир
И=8	Гц), 3,82-3,80
шир.	м), 3,39-3,35
шир.	м) , 3,31-3,24
м) ,	3,21-3,19 (2Н,
3, 10	(ЗН, шир. с),
(9Н,	с) .

с) ,

Д,

(1Н,	500	МГц,	бб-бшзо)
1,40	(с,	9Н) ,	3,17 (т,
1Н) ,	3,22	-3,33	(м, 1Н),

3,33-3,39 3,72-3,82 3,87-3,92 4, 05п (с,

(м, (м, (м, ЗН) ,

2Н) , 1Н) , 1Н) , 4,024,10 (м, 1Н), 4,18-4,24

(м, 1Н) , 4,76-4,78 (м,

1Н) , 8,33 (с, 1Н) , 8,63

(с, 1Н).

2-Хлор-4-[(К)-3-(4фторфеноксиметил)пиперазин-1-ил]-5метоксипиридо[3,4-ά] пиримидин

Трет-бутиловый эфир (К)4- (2-хлор-5метоксипиридо[3,

4-ά]-пиримидин-4-ил)-2метоксиметилпиперазин-1карбоновой кислоты

Трет-бутиловый эфир (К)4- (2-хлор-5метоксипиридо[3,

4-ά]-пиримидин-4-ил)-2гидроксиметилпиперазин-1карбоновой кислоты

(2-Хлор-5метоксипиридо[3,4-ά]пиримидин-4-ил)(К)пирролидин-3-иламин

- 237 030253

Следующие соединения были синтезированы в соответствии с общим синтезом, показанным на схеме [С2].

Пр.	Предшественник	Амин	Анализ	Название
ЖХ-МС	ЯМР
1004	°γ°ν ~о0 МАЛС1 [СОИ]	„о А	Способ 5: ВУ: 2,74 мин, МИ: 437 [М+Н]	(1Н, 500 МГц, бб-бтзо) 8,39 (1Н, с), 7,94 (1Н, с), 7,36-7,32 (2Н, м), 7,036,97 (ЗН, м) , 4,70 (1Н, широкий д, 6=12,8 Гц), 4,53 (1Н, широкий д, 6=13,1 Гц), 4,16-4,10 (2Н, м) , 4,044,00 (1Н, м), 4,00 (ЗН, с), 3,86-3,81 (1Н, м), 3,633,57 (1Н, м), 3,44- 3,43 (4Н, широкий м) , 3,2 0 (1Н, д, 6=6 Гц), 3,11-3,06+ (1Н, м) , 2,99-2,94 (1Н, м) , 2,86 (4Н, широкий т, 6=4,7 Гц)	5-Метокси-2-(2феноксиметилморфолин-4ил)-4-пиперазин-1илпиридо[3,4-6]пиримидин
1005	X °γ° суон О N [С020]	н 0	Способ 5: ВУ: 3,49 мин, МИ: 361 [М+Н]	(1Н, 500 МГц, бб-бтзо) 8,34 (1Н, с), 7,90 (1Н, с), 4,66 (1Н, шир. т, 6=5,1Гц), 3, 98-3, 94 (1Н, м) , 3,95 (ЗН, с), 3,86 (1Н, шир. д, 6=11,8 Гц), 3,74-3,73 (4Н, м) , 3, 66-3,44 (4Н, м) , 3,40-3,33 (2Н, м), 2,972,88 (2Н, м) , 2,81-2,75 (2Н, м) , 2, 62-2,57 (1Н, м) .	[(К)-4-(5-Метокси-2морфолин-4илпиридо[3,4-6]пиримидин-4ил)пиперазин-2ил]метанол
1006	н ίΧ А М ΑΛΐ ΧΑι [С015]	н 0	Способ 5: ВУ: 5,02 мин, МИ: 437 [М+Н]	(1Н, 500 МГц, бб-бтзо) 8,34 (1Н, с), 7,90 (1Н, с), 7,30-7,27 (2Н, м) , 6,946,93 (ЗН, м) , 4,90 (1Н, шир. д, 6=11,9 Гц), 3,963, 90 (2Н, м) , 3,94 (ЗН, с) , 3,84 (1Н, шир. д, 6=11,8 Гц), 3,72-3,70 (4Н, м) , 3,63-3,61 (4Н, м) , 3,19 (1Н, шир. с), 3,02-2,98 (2Н, шир. м) , 2,81-2,74 (2Н, шир. м) .	5-Метокси-2-морфолин-4ил-4-((К)-3феноксиметилпиперазин1-ил)пиридо[3,4-6]пиримидин

- 238 030253

1007

Ο'"Ό

1008

1009

1010

ул

[С016]

сгэ

^Ν^Λα

[С017]

г°

СУ°'

°γθ

[С019]

СТ°

[С018]

Способ 5: ВУ: 3,12 мин, МИ: 421 [М+Н]

Способ 5: ВУ: 2,54 мин, МИ: 455 [М+Н]

Способ 5: ВУ: 1,26 мин, МИ: 375 [М+Н]

Способ 5: ВУ: 2,62 мин, МИ: 455 [М+Н]

(1Н, 500 МГц, СОС1₃)

б, 62 Гц) ,

дн,	О, 7,	83 (1Н	, с) ,
',14	(2Н,	м) ,	б, 69
шир	• т,	И=7,3	Гц) ,
(2Н	, шир.	Д,	И=7,5
4,02-3,97	(1Н,	шир.
00	(ЗН, с)	, 3,87	-3,86

н,	м) ,	3,77-3	,75 (4Н, м),
69	(1Н.	, шир	. с), 3,59-
55	(1Н.	, шир	. м) , 3,3 6-
27	(2Н.	, шир	. м), 2,04-
97	(1Н.	, шир	. м) , 1,89-
84	(1Н.	, шир	. м), 1,71-
65	(2Н,	шир.	м) .

(1Н,	500	МГц,	. бб-бтзо):
8,33	(1Н,	с) , 7	,89 (1Н	, с) ,
7,22-	7,16	(2Н,	м) ,	7,11
(1Н,	шир.	т,	И=7,5	Гц) ,
б, 96-	б, 92	(1Н,	м) ,	4,14
(1Н,	шир.	д,	И=12,3	Гц) ,
4,05-	4,02	(1Н,	м) ,	3, 97-
3, 93	(1Н,	м) , 3	,93 (ЗН	! С) Г

3,83-3,80 (1Н, м), 3,723,70 (4Н, м) , 3,63-3,61

(4Н, м), 3,20 (1Н, шир. с), 3,03-2,96 (2Н, м), 2,782,73 (2Н, м).

(1Н,	500 МГц,	бб-бтзо):
8,34	(1Н, с), 7,90 (1Н,	с) ,
3, 95	(ЗН, с),	3, 91	(1Н,
шир.	Д · , 3=12,4	Гц) ,	3, 84
(1Н,	шир. д . , И	= 12,5	Гц) ,
3,74	-3,72 (4Н,	м) , 3	, 66-
3, 64	(4Н, м) , 3,	28 (2Н	, Д,
Н=5,	9 Гц), 3,26	(ЗН,	с) ,
2,98	-2,93 (ЗН,	м) , 2	,78-
2,74	(1Н, м) ,	2, бб-	2, 61
(1Н,	м) .

(1Н, 500 МГц, бб-бтзо) : 8,35 (1Н, с), 7,91 (1Н, с),

7,14-7,10 (2Н, м) , 6,976,95 (2Н, м) , 4,07 (1Н,

шир. д, ά=12,2 Гц), 3,95 (ЗН, с), 3, 92-3, 90 (2Н, м) ,

[(5)-1-(5-Метокси-2морфолин-4илпиридо[3,4-ά]пиримидин-4ил)пиперидин-3ил]фениламин

4-[(К)-3-(2-Фторфеноксиметил)пиперазин1-ил]-5-метокси-2морфолин-4илпиридо[3,4-ά]пиримидин

5-Метокси-4-((К)-3метоксиметилпиперазин1-ил)-2-морфолин-4илпиридо[3,4-ά]пиримидин

4-[(К)-3-(4-Фторфеноксиметил)пиперазин1-ил]-5-М6ТОКСИ-2морфолин-4илпиридо[3,4-ά]пиримидин

- 239 030253

				3,84 (1Н, шир. д, Я=12,2 Гц), 3,73-3,71 (4Н, м) , 3, 64-3, 62 (4Н, м) , 3,173,16 (1Н, шир. м) , 3,012,97 (2Н, шир. м) , 2,802,73 (2Н, шир. м).
1011	уА ΥΛοι [С021]	Η СО	Способ 5: ВУ: 0,54 мин, МИ: 301 [М+Н]	1Н ЯМР (СОС13, 500 МГц) 8,83 (с, 1Н), 8,19 (д, 1Н) , 7,49 (д, 1Н), 6,74 (д, 1Н) , 4, 85-4,75 (м, 1Н) , 3,923,87 (м, 4Н), 3,80-3,75 (м, 4Н) , 3,31-3,06 (м, 4Н) , 2,38-2,22 (м, 2Н) .	(2-Морфолин-4илпиридо[3,4-6]пиримидин-4-ил)(К)пирролидин-3-иламин

Синтез [2-морфолин-4-ил-8-(2Н-пиразол-3 -ил)пиридо [3,4-б]пиримидин-4-ил]-(К)-пирролидин-3иламина [1012].

С1 С1

[С022]

2,8-Дихлорпиридо[3,4-б]пиримидин-4-ол [С022].

К суспензии 3-амино-2-хлоризоникотинамида (2,00 г, 11,65 ммоль) в диоксане (30 мл) по каплям добавляли тиофосген (2,25 мл, 29,13 ммоль) и суспензию перемешивали 15 мин. Реакционную смесь затем нагревали при 100°С в течение 3 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и разбавляли Εΐ₂Ο. Полученное твердое вещество собирали и сушили с получением указанного в заголовке соединения [С022] (2,41 г, 96%), которое использовали без дополнительной очистки. Способ ЖХ-МС: 5, ВУ 3,51 мин, М1 216 [М+Н].

8-Хлор-2-морфолин-4-илпиридо[3,4-б]пиримидин-4-ол [С023].

В раствор 2,8-дихлорпиридо[3,4-б]пиримидин-4-ола [С022] (200 мг, 0,926 ммоль) в ОМА (2 мл) добавляли морфолин (0,1 мл, 1,20 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин затем нагревали до 40°С в течение 3 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, добавляли минимальное количество СН₂С1₂ для растворения сырого остатка и добавляли Εΐ₂Ο. Полученное твердое вещество собирали и сушили с получением указанного в заголовке соединения [С022] (200 мг, 80%), которое использовали без дополнительной очистки. Способ ЖХ-МС: 5, ВУ 3,95 мин, М1 267 [М+Н].

трет-Бутиловый эфир (К)-3 -(8-Хлор-2-морфолин-4-илпиридо [3,4-б]пиримидин-4иламино)пирролидин-1-карбоновой кислоты [С024].

В раствор 8-хлор-2-морфолин-4-илпиридо[3,4-б]пиримидин-4-ола [С022] (500 мг, 1,87 ммоль) в ОМА (10 мл) последовательно добавляли хлорид 2,4,6-триизопропилбензолсульфонила (690 мг, 2,25 ммоль), ΝΕΐ₃ (0,52 мл, 3,75 ммоль) и ОМАР (50 мг, 0,41 ммоль). Смесь перемешивали при 40°С в течение 1 ч и затем добавляли трет-бутиловый эфир (К)-3-аминопирролидин-1-карбоновой кислоты (460 мг, 2,44 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Смесь очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя СН₂С1₂, содержащей 0-10% МеОН. Соответствующие фракции объединяли и упаривали при

- 240 030253

пониженном давлении, с получением указанного в заголовке соединения [С023] (310 мг, 38%). Способ ЖХ-МС: 5, ВУ 5,77 мин, М1 435 [М+Н].

[2-Морфолин-4-ил-8-(2Н-пиразол-3-ил)пиридо[3,4-й]пиримидин-4-ил]-(К)-пирролидин-3-иламин

[1012].

Сосуд для микроволновой печи наполняли трет-бутиловым эфиром (К)-3-(8-хлор-2-морфолин-4илпиридо[3,4-й]пиримидин-4-иламино)пирролидин-1-карбоновой кислоты [С024] (100 мг, 0,23 ммоль), 1Н-пиразол-5-борной кислотой (38 мг, 0,35 ммоль), Рй(Рй₃Р)₄ (27 мг, 0,023 ммоль), раствором К₃РО₄ (0,92 мл 0,5 М в Н₂О, 0,46 ммоль) и ЭМА (3,5 мл). Смесь нагревали при помощи микроволнового излучения до 150°С в течение 10 мин. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя СН₂С1₂, содержащим 0-10% МеОН. Соответствующие фракции объединяли, и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением Вос-защищенного промежуточного соединения, растворяли в СН₂С1₂ (2 мл) и добавляли ТФК (0,5 мл). Раствор перемешивали в течение 3 ч и затем помещали на 8СХ-2 картридж, промывая МеОН и элюируя 2н. аммиаком в растворе МеОН. Растворитель удаляли из аммиачной фракции при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения [1012]. Способ ЖХ-МС: 5, ВУ 4,39 мин, М1 367 [М+Н].

¹Н ЯМР (300 МГц, ОМ8О-й₆): 8,28 (д, 1Н), 7,96 (д, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,33 (д, 1Н), 4,61-4,68 (м, 1Н), 3,78-3,81 (м, 4Н), 3,68-3,74 (м, 4Н), 3,33-3,40 (м, 2Н), 3,18-3,23 (м, 1Н), 3,02-3,07 (м, 1Н), 2,15-2,24 (м, 1Н), 1,98-2,04 (м, 1Н).

Синтез N⁴-((δ)-2-амино-3-фенилпропил)-2-морфолин-4-илпиридо[3,4-ά]пиримидин-4,8-диамина

[1013].

трет-Бутиловый эфир [(5)-1-бензил-2-(8-хлор-2-морфолин-4-илпиридо[3,4-й]пиримидин-4иламино)этил]карбаминовой кислоты [С025].

Следуя методике, описанной выше, 8-хлор-2-морфолин-4-илпиридо[3,4-й]пиримидин-4-ол [С023] (500 мг, 1,87 ммоль) взаимодействовал с трет-бутиловым эфиром ((5)-1-аминометил-2фенилэтил)карбаминовой кислоты (600 мг, 2,44 ммоль) с получением соединения, указанного в заголовке [С024] (350 мг, 38%).

Способ ЖХ-МС: 5, ВУ 5,90 мин, М1 499 [М+Н].

N⁴-((δ)-2-Амино-3-фенилпропил)-2-морфолин-4-илпиридо[3,4-ά]пиримидин-4,8-диамин [1013]. Сосуд для микроволновой печи наполняли трет-бутиловым эфиром [(8)-1-бензил-2-(8-хлор-2морфолин-4-илпиридо[3,4-й]пиримидин-4-иламино)этил]карбаминовой кислоты [С025] (100 мг, 0,20 ммоль), ЕЮН (2 мл) и ΝΙ Ι.,ΟΙ I (2 мл). Реакционную смесь нагревали при помощи микроволнового излучения до 150°С в течение 1 ч. Это действие повторяли до достаточного преобразования в желаемый продукт, идентифицированный анализми ЖХ-МС. Растворитель затем удаляли при пониженном давлении, и

- 241 030253

Вос-защищенные соединения разбавляли в СН₂С1₂ (2 мл) и ТФК (0,5 мл). Раствор перемешивали в течение 3 ч и затем помещали на 8СХ-2 картридж, промывая МеОН и элюируя 2 М аммиака в растворе МеОН. Растворитель удаляли из аммиачной фракции и остаток очищали препаративной ВЭЖХ (способ А) с получением указанного в заголовке соединения [1013]. Способ ЖХ-МС: 5, ВУ 2,11 мин, М1 380 [М+Н].

¹Н ЯМР (300 МГц, ОМ8О-а6): 8,30-8,35 (м, 1Н), 8,27 (шир.с, 1Н), 7,49 (д, 1Н), 7,22-7,33 (м, 4Н), 6,97 (д, 1Н), 6,34 (шир.с, 2Н), 3,68-3,78 (м, 1Н), 3,61-3,65 (м, 1Н), 3,37-3,54 (м, 8Н), 3,25-3,35 (м, 2Н), 2,91 (дд, 1Н), 2,73 (дд, 1Н).

Синтез (8)-М¹-(2-морфолин-4-илпиридо[3,4-а]пиримидин-4-ил)-3-фенилпропан-1,2-диамина [1014].

2-Хлорпиридо[3,4-а]пиримидин-4-ол [С003] (1,50 г, 8,26 ммоль) суспендировали в ОМА (30 мл). Добавляли триэтиламин (2,3 мл, 16,52 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. Добавляли хлорид 2,4,6-триизопропилбензолсульфонил (2,75 г, 9,09 ммоль) и ОМАР (50 мг, 0,41 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. трет-Бутиловый эфир ((8)1-аминометил-2-фенилэтил)карбаминовую кислоту (3,10 г, 12,39 ммоль) добавляли в реакционную смесь и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 18 ч. В сырой раствор добавляли морфолин (1 мл), смесь герметизировали и нагревали при микроволновом излучении до 150°С в течение 20 мин. Смесь обрабатывали ОСМ и промывали водой и насыщенным солевым раствором. Слои разделяли, и органический слой сушили над Мд8О₄. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и сырой смесь очищали флэш-хроматографией на колонке; элюируя 5% метанолом в СН₂С1₂. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали, и остаток перемешивали в 4 М НС1 в диоксане в течение 18 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток помещали на картридж 8СХ, промывая МеОН и элюируя 2 М аммиаком в метаноле. Растворитель удаляли из аммиачной фракции при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения [1014] (150 мг, 22%).

Способ ЖХ-МС: 5, ВУ 1,79 мин, М1 365 [М+Н].

^!Н ЯМР (300 МГц, ОМ8О-а6): 8,73 (1Н, шир.с), 8,64 (1Н, с), 8,29 (2Н, шир.с), 8,20 (1Н, д), 8,00 (1Н, д), 7,38-7,28 (5Н, м), 3,90-3,83 (1Н, м), 3,62-3,34 (10Н наложение шир. м), 3,13-3,07 (1Н, м), 2,88-2,81 (1Н, м).

Общий синтез замещенных производных 2-морфолин-4-илпиридо[3,4-а]пиримидина общей формулы [Н-006].

Схема С3.

Производные 3-галоген-М-(иминоморфолин-4-илметил)изоникотинамида общей формулы [Н-011] получали путем реакции присоединения производного орто-галогенизоникотиновой кислоты общей формулы [Н-010] с соответствующим замещенным 4-карбамимидоилморфолином общей формулы [Н004] с подходящим агентом связывания, таким как гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)М,М,М',М'-тетраметилурония (НАТИ), в полярном апротонном растворителе, таком как ОМА или ОМР. Производное изоникотиноиламидина общей формулы [Н-011] циклизовали для замены соответствующей галогеновой группы с выходом желаемых производных морфолин-4-илпиридо[3,4-а]пиримидин-4-ола общей формулы [Н-005]. Производные 2-морфолин-4-илпиридо[3,4-а]пиримидин-4-ила общей формулы [Н-006] получали при помощи реакции производных морфолин-4-илпиридо[3,4-а]пиримидин-4-ола общей формулы [Н-005] с агентом хлорирования, таким как оксихлорид фосфора, или трифлатный агент, таким как М-фенил-бис-(трифторметансульфонимид), и затем взаимодействовали с производным первичного или вторичного амина общей формулы [Н-008], в полярном апротонном растворителе, таком как ОМА, ОМР, ММР, в присутствии основания третичного амина, такого как ЕрМ, О1РЕА или МММ, при температуре окружающей среды. После завершения реакции, обычно при помощи жидкостножидкостной экстракции или очистки при помощи кислотного ионного обмена захват-освобождение, МВос производные освобождали от защитных групп в кислотных условиях с помощью сильной кислоты, такой как ТФК, ТХУ, метансульфоновая кислота, НС1 или Н₂8О₄, в растворителе, таком как ОСМ, ОСЕ, ТГФ, ЕЮН или МеОН, и сырой реакционный продукт очищали препаративной ВЭЖХ с обратной фазой.

- 242 030253

Синтез 5-бром-2-морфолин-4-ил-4-пиперазин-1 -илпиридо [3,4-6] пиримидина [1015].

3-Бром-6-фтор-Ы-(имино-морфолин-4-илметил)изоникотинамид [С026].

Получали перемешанный раствор гидрохлорида 3-бром-5-фтор-изоникотиновой кислоты (800 мг, 3,119 ммоль) и ΌΙΡΕΆ (1,91 мл, 10,917 ммоль) в Ι)ΜΙ^; (11 мл). Добавляли НАТИ (1,186 г, 3,119 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, во время чего реакционная смесь медленно становилась коричневой. Добавляли гидробромид 4-морфолинилформамидина (655 мг, 3,119 ммоль) и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (30 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Реакционную смесь экстрагировали ЕЮАе (3x20 мл), и объединенные органические слои сушили и упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения [С026] коричневой смолы (1,15 г, 87%), которую использовали без очистки в следующей стадии. Способ ЖХ-МС: 5, ВУ 2,86 мин, ΜΙ 331 [Μ+Н].

5-Бром-2-морфолин-4-ил-3Н-пиридо [3,4-6] пиримидин-4-он [С027].

Получали раствор 3-бром-5-фтор-Ы-(иминоморфолин-4-илметил)изоникотинамида [С025] (сырой продукт, содержащий 1,03 г, 3,119 ммоль полагали преобразование исходного вещества 100%) в безводном ΌΜΑ (10 мл) и добавляли калий карбоната (453 мг, 3,275 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 150°С в течение 1 ч в микроволновой печи. Реакционную смесь выливали в воду (20 мл) и подкисляли уксусной кислотой. Полученный бежевый остаток фильтровали, промывали водой и сушили в вакуумной печи в течение ночи с получением указанного в заголовке соединения [С027] (400 мг, 41%): способ ЖХМС: 5, ВУ 1,42 мин, ΜΙ 313 [Μ+Н].

- 243 030253

5-Бром-2-морфолии-4-ил-4-пиперазии-1 -илпиридо[3,4-й]пиримидии [1015].

Раствор 5-бром-2-морфолии-4-ил-3Н-пиридо[3,4-й]пиримидии-4-оиа (50 мг, 0,161 ммоль) в безводном ОМ Г (2 мл) получали в атмосфере азота. Добавляли N-феиил-бис-(трифторметаисульфоиимид) (60 мг, 0,169 ммоль), а затем Э1РЕА (0,06 мл, 0,354 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли трет-бутиловый эфир пиперазинМ-карбоновой кислоты (60 мг, 0,322 ммоль) и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток разбавляли ЕЮАс (10 мл) и промывали водой (3x5 мл). Органическую фазу сушили, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя циклогексаном, содержащим 5-50% ЕЮАс. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали с получением трет-бутилового эфира 4-(5бром-2-морфолии-4-илпиридо[3,4-й]пиримидии-4-ил)пиперазии-1-карбоиовой кислоты [С027] (35 мг, 45%) в виде желтого твердого вещества. Способ ЖХ-МС: 5, ВУ 5,92 мин, М1 479 [М+Н].

¹Н ЯМР (500 МГц, -ОМ8О-й₆): 8,67 (1Н, с), 8,29 (1Н, с), 3,78-3,76 (4Н, м), 3,66-3,62 (4Н, м), 3,62 (2Н, очень ушир. с), 3,52-3,47 (4Н, очень ушир. м), 3,24 (2Н, очень ушир. с), 1,40 (9Н, с).

Вос-защищенное промежуточное вещество [С026] обрабатывали в 4 М НС1 в диоксане (2 мл) и перемешивали при комнатной температуре 2 ч. Реакционную смесь концентрировали на роторном испарителе и остаток помещали на 8СХ-2 картридж, промывая МеОН и элюируя 7н. аммиаком в МеОН. Аммиачную фракцию концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения [1015] (24 мг, 86%) в виде желтого твердого вещества. Способ ЖХ-МС: 5, ВУ 2,24 мин, М1 379 [М+Н].

¹Н ЯМР (500 МГц, СПС1₃) 8,76 (1Н, с), 8,28 (с, 1Н), 3,89-3,87 (4Н, м), 3,78-3,76 (4Н, м), 3,70 (2Н, шир. с), 3,33 (2Н, шир. с), 3,09 (2Н, шир. с), 3,00 (2Н, шир. с).

Синтез 5-циклопропил-2-морфолии-4-ил-4-пиперазии-1 -илпиридо[3,4-й]пиримидииа [1016].

Раствор трет-бутилового эфира 4-(5-бром-2-морфолии-4-илпиридо[3,4-й]пиримидии-4ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты [С028] (110 мг, 0,229 ммоль) в безводном диоксане (2,5 мл) получали в сосуде для микроволновой печи. Добавляли калий фосфат (триосновной) (основание, 145 мг, 0,687 ммоль) и циклопропил борной кислоты (30 мг, 0,344 ммоль). Реакционную смесь продували аргоном (вакуум/баллон с аргоном) 3 раза и затем добавляли дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия (ΙΙ) дихлорметановый аддукт (9 мг, 0,011 ммоль), и сосуд герметизировали и нагревали до 95°С в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и оставляли отстаиваться на ночь. Реакционную смесь упаривали на силигагеле и очищали хроматографией на силикагеле, элюируя СН₂С1₂, содержащим 0-8% МеОН. Продукт не был очищен этой системой растворителей, и поэтому соответствующие фракции концентрировали и очистку повторяли, элюируя циклогексаном, содержащим 50-100% ЕЮАс. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали с получением трет-бутилового эфира 4-(5-циклопропил-2-морфолин-4-илпиридо[3,4-й]пиримидин-4ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (53 мг, 52%) в виде желтого прозрачного твердого вещества. Способ ЖХ-МС: 5, ВУ 4,09 мин, М1 441 [М+Н].

¹Н ЯМР (500 МГц, ЭМ8О-й₆): 8,50 (1Н, с), 7,68 (1Н, с), 3,79-3,19 (8Н, очень ушир. набор сигналов), 3,79-3,74 (4Н, м), 3,66-3,64 (4Н, м), 2,62-2,59 (1Н, м), 1,40 (9Н, с), 1,18-1,14 (2Н, м), 0,93-0,90 (2Н, м).

Вос-защищенное промежуточное вещество перемешивали в 4 М НС1 в диоксане (2 мл) при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали на роторном испарителе и помещали на картридж 8СХ, промывая МеОН и элюируя 7н. аммиаком в МеОН. Аммиачную фракцию концен- 244 030253

трировали на роторном испарителе с получением указанного в заголовке соединения [1016] (37 мг, 90%) в виде бледно-желтого твердого вещества. Способ ЖХ-МС: 5, ВУ 4,41 мин, ΜΙ 341 [Μ+Н].

¹Н ЯМР (500 МГц, ΌΜδΟ-ά₆): 8,48 (1Н, с), 7,65 (1Н, с), 3,75-3,73 (4Н, м), 3,66-3,62 (наложение 4Н м и 2Н очень ушир. с), 3,19 (2Н, очень ушир. с), 2,80 (4Н, шир. м), 2,63-2,58 (1Н, м), 1,17-1,14 (2Н, м), 0,930,90 (2Н, м).

Синтез 4-(^)-3-бензилпиперазин-1-ил)-5-циклопропил-2-морфолин-4-илпиридо[3,4М]пиримидин [1017].

трет-Бутиловый эфир ^)-2-бензил-4-(5-бром-2-морфолин-4-илпиридо[3,4М]пиримидин-4ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты [С029].

Следуя методике, описанной на схеме С3, 5-бром-2-морфолин-4-ил-3Н-пиридо[3,4М]пиримидин-4он [С027] (200 мг, 0,64 ммоль) взаимодействовал с трет-бутиловым эфиром ^)-2-бензилпиперазин-1карбоновой кислоты (355 мг, 1,28 ммоль) с получением ^)-2-трет-бутилового эфира бензил-4-(5-бром-2морфолин-4-илпиридо[3,4М]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты [С028] (139 мг, 38%).

Способ ЖХ-МС: 5, ВУ: 5,64 мин, МИ: 569/571 [М+1].

4-(^)-3-Бензилпиперазин-1-ил)-5-циклопропил-2-морфолин-4-илпиридо[3,4М]пиримидин.

Следуя методике, описанной на схеме С3, трет-бутиловый эфир ^)-2-бензил-4-(5-бром-2морфолин-4-илпиридо[3,4М]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты [С029] (135 мг, 0,24 ммоль) взаимодействовал с циклопропилборной кислотой (31 мг, 0,36 ммоль) с получением 4-((δ)-3бензилпиперазин-1-ил)-5-циклопропил-2-морфолин-4-илпиридо[3,4М]пиримидина [1017] (62 мг, 61%) в виде желтого твердого вещества. Способ ЖХ-МС: 5, ВУ 2,74 мин, ΜΙ 431 [Μ+Н].

¹Н ЯМР (500 МГц, СПС1₃) 8,66 (1Н, с), 7,65 (1Н, с), 7,33-7,19 (5Н, м), 4,35-2,42 (18Н, очень ушир. наложение мультиплетов), 1,16-1,08 (2Н, шир. м), 0,90-0,82 (2Н, шир. м).

Синтез [^)-4-(5-циклопропил-2-морфолин-4-илпиридо[3,4М]пиримидин-4-ил)пиперазин-2ил] ацетонитрила [1018].

3-Циклопропил-6-фтор-Ы-(иминоморфолин-4-илметил)изоникотинамид [С030].

Следуя методике, описанной на схеме С3, трифторацетат 4-карбокси-3-циклопропил-5фторпиридиний (1,51 г, 5,10 ммоль) взаимодействовал с гидробромидом 4-морфолинилформамидином (1,56 г, 5,10 ммоль) с получением 3-циклопропил-5-фтор-Ы-(иминоморфолин-4илметил)изоникотинамида [С029] (1,23 г, 84%), который использовали без очистки в следующей стадии. Способ ЖХ-МС: 5, ВУ 2,35 мин, ΜΙ 293 [Μ+Н].

- 245 030253

Стадия 2. 5-Циклопропил-2-морфолин-4-ил-3Н-пиридо[3,4-б]пиримидин-4-он [С031].

Следуя методике, описанной на схеме С3, 3-циклопропил-5-фторЮ-(иминоморфолин-4илметил)изоникотинамид (1,26 г, 4,30 ммоль) обрабатывали К₂СО₃ при облучении микроволновыми волнами до 5-циклопропил-2-морфолин-4-ил-3Н-пиридо[3,4-б]пиримидин-4-она [С030] (402 мг, 34%). Способ ЖХ-МС: 5, ВУ 3,41 мин, М1 273 [М+Н].

[(8)-4-(5-Циклопропил-2-морфолин-4-илпиридо[3,4-б]пиримидин-4-ил)пиперазин-2ил] ацетонитрил [1018].

Перемешанный раствор 5-циклопропил-2-морфолин-4-ил-3Н-пиридо[3,4-б]пиримидин-4-она [С031] (50 мг, 0,184 ммоль) в ОМР (5 мл) получали при комнатной температуре в атмосфере азота. Добавляли триэтиламин (0,03 мл, 0,193 ммоль), а затем хлорид 2,4,6-триизопропилбензолсульфонила (56 мг, 0,186 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем добавляли (8)-пиперазин-2-илацетонитрил (23 мг, 0,184 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя СН₂С1₂ содержащий 0-10% МеОН.

Соответствующие фракции объединяли и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения [1018] (30 мг, 43%) в виде желтого твердого вещества. Способ ЖХ-МС: 5, ВУ 5,76 мин, М1 380 [М+Н].

¹Н ЯМР (500 МГц, СНС1₃) 8,69 (1Н, с), 7,70 (1Н, с), 4,46-4,29 (1Н, шир.с), 3,95-3,93 (1Н, шир. м), 3,88 (4Н, т), 3,78 (4Н, т), 3,32-3,27 (1Н, м), 3,20-2,66 (5Н, шир. м), 2,50 (2Н, шир.с), 1,80 (1Н, шир.с), 1,16 (2Н, шир.с), 0,95 (2Н, шир.с).

Соединения 4РРА2.

Некоторые способы химического синтеза соединений 4-замещенных-2-(1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин4-ил)азакуиназолина (для удобства в совокупности называемые в настоящем документе "соединения 4РРА/") по настоящему изобретению, как описано в настоящем документе, общей формулы [1-001]. Эти и/или другие хорошо известные способы могут быть изменены и/или адаптированы известными способами для облегчения синтеза дополнительных соединений в рамках настоящего изобретения.

Общий синтез замещенных производных 4-замещенные-2-(1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-4ил)азакуиназолина общей формулы [1-001].

Схема Ώ1.

Производные 4-замещенные-2-(1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-4-ил)азакуиназолина общей формулы [I003] получали путем взаимодействия производной 2-хлорпиридо|3,4-с1]пиримидина общей формулы [1002], получено в схеме С2, в реакции присоединения Сузуки с палладиевым катализатором с борной кислотой или производным боратного эфира общей формулы [1-004], с палладиевым катализатором, таким как Рб(РРН₃)₄, основанием, таким как К₂РО₄, в полярном апротонном растворителе, таком как ОМА или

- 246 030253

ЭМТ, при повышенной температуре, либо путем термического нагревания, либо используя микроволновой реактор, с выходом производного 4ΡΡΑΖ общей формулы [Ι-003]. После завершения реакции, обычно при помощи жидкостно-жидкостной экстракции или очистки при помощи кислотного ионного обмена захват-освобождение, промежуточное вещество очищали колоночной хроматографией. Промежуточное вещество защищенное производное арилсульфоната общей формулы [Ι-003] затем подвергали реакции снятия защиты в присутствии основания, такого как гидроксид натрия, в полярном протонном растворителе, таком как этанол. После завершения реакции, обычно при помощи жидкостно-жидкостной экстракции или очистки при помощи кислотного ионного обмена захват-освобождение, промежуточное вещество очищали колоночной хроматографией и Ν-Вос производные освобождали от защитных групп в кислотных условиях с сильной кислотой, такой как ТФК, НС1, в растворителе, таком как ЭСМ, ЭСЕ или 1,4-диоксан, или с помощью полимера на основе сульфоновой кислоты путем захвата-освобождения, такого как полимер на основе толуолсульфоновой кислоты, и сырой реакционный продукт очищали хроматографией с нормальной фазой или препаративной ВЭЖХ с обратной фазой.

Синтез 5-метокси-4-пиперазин-1-ил-2-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)пиридо[3,4-а]пиримидин

[1200].

[С011] Р001]

трет-Бутиловый эфир 4-{5-метокси-2-[1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4ил]пиридо [3,4-а]пиримидин-4-ил }пиперазин-1-карбоновой кислоты [Ό001 ].

Раствор трет-бутилового эфира 4-(2-хлор-5-метоксипиридо[3,4-а]пиримидин-4-ил)пиперазин-1карбоновой кислоты [С011] получали в схеме С2] (250 мг, 0,671 ммоль) в ΙΜΆ (7,5 мл). Добавляли 4(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин [Ό002] (374 мг, 0,940 ммоль), Ρύ(ΡΡΗ₃)₄ (77 мг, 0,067 ммоль) и К^О₄ (2,68 мл 0,5 М раствора в воде). Реакционную смесь нагревали до 150°С в микроволновой печи в течение 10 мин. Реакционную смесь концентрировали на роторном испарителе и очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя циклогексаном, содержащим 0-100% ΕΏΑ^ Соответствующие фракции объединяли и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения [Ό001] (115 мг, 28%) в виде желтого твердого вещества. Способ ЖХ-МС: 5, ВУ 5,13 мин, М1 616 [М+Н].

¹Н ЯМР (500 МГц, ЭМ8О-а₆): 8,92 (с, 1Н), 8,53 (д, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 8,26 (д, 1Н), 8,05 (д, 1Н), 8,02 (д, 1Н), 7,77 (д, 1Н), 7,64-7,60 (м, 1Н), 7,57-7,53 (м, 1Н), 7,43 (д, 2Н), 4,09 (с, 3Н), 3,67 (шир. м, 4Н), 3,56

(шир. м, 4Н), 1,43 (с, 9Н).

[ϋ001] [1200]

5-Метокси-4-пиперазин-1 -ил-2-( 1 Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-ил)пиридо [3,4-а]пиримидин [1200].

- 247 030253

Получали раствор трет-бутилового эфира 4-{5-метокси-2-[1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-4-ил]пиридо[3,4-к]пиримидин-4-ил}пиперазин-1-карбоновой кислоты [Ό001] (100 мг, 0,162 ммоль) в этаноле (4 мл) и добавляли №ОН (1 мл 5 М раствора). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали на роторном испарителе и остаток растворяли в ϋΟΜ (10 мл) и воде (10 мл). Значение рН доводили приблизительно до 7, добавляя хлорид аммония, и смесь экстрагировали ϋΟΜ (3x10 мл). Объединенные органические экстракты сушили (фазовый разделитель) и концентрировали на роторном испарителе. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя циклогексаном, содержащим 75-100% ЕЮАе. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали с получением промежуточного трет-бутилового эфира 4-[5метокси-2-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)пиридо[3,4-к]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты, которую перемешивали в 4 М НС1 в диоксане (2 мл) при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали на роторном испарителе, помещали на картридж 8СХ, промывали метанол и элюировали 7н. аммиаком в метаноле. Аммиачную фракцию концентрировали на роторном испарителе с получением указанного в заголовке соединения [1200] (29 мг, 49%) в виде желтого твердого вещества. Способ ЖХ-МС: 5, ВУ 2,23 мин, ΜΙ 362 [Μ+Н].

‘Н ЯМР (500 МГц, 1^18()-6,): 11,81 (1Н, с), 8,89 (1Н, с), 8,37 (1Н, д, 1=5,0 Гц), 8,31 (1Н, с), 8,09 (1Н, д, 1=5,0 Гц), 7,63-7,62 (1Н, м), 7,43 (1Н, дд, 1=3,3, 1,8 Гц), 4,07 (3Н, с), 3,66-3,64 (4Н, м), 2,91-2,89 (4Н, м).

Общий синтез замещенных производных борной кислоты или эфира борной кислоты общей формулы [Ι-004].

Схема Ό2.

Замещенные производные борной кислоты или эфира борной кислоты общей формулы [Ι-004] получали путем взаимодействия производного 4-бром-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин общей формулы [Ι-005] с производным хлорида арилсульфонила общей формулы [Ι-008] с основанием, таким как НаН, в полярном апротонном растворителе, таким как ТГФ, при низкой температуре. Производное 1-арилсульфонил-4бром-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина общей формулы [Ι-006] затем взаимодействовало с сильным основанием, таким как ГОА, в полярном апротонном растворителе, таком как ТГФ, при низкой температуре и производным алкилгалогенида общей формулы [Ι-009]. Производные С2 замещенного 4-бром-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридина общей формулы [Ι-007] затем взаимодействовали в реакции присоединения с палладиевым катализатором, таким как Р6С1₂ 6рр£, борным агентом, таким как биспиноколатодибор, калий ацетат, в полярном апротонном растворителе, таком как диоксан, при повышенной температуре, либо путем термического нагревания, либо используя микроволновой реактор, с выходом замещенных производных эфира борной кислоты общей формулы [Ι-004], которые, после завершения реакции обычно с помощью жидкостно-жидкостной экстракции, очищали колоночной хроматографией.

Схема 1)2

Синтез 4-(4,4,5,5 -тетраметил [ 1,3,2] диоксаборолан-2-ил)-1 -(толуол-4-сульфонил)-1Н-пирроло[2,3 Ь]пиридин [Ώ002].

Вг Вг

[0003]

4-Бром-1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин [Ώ003].

4-Бром-7-азаиндол (3 г, 15,22 ммоль) взвешивали в круглодонной колбе и растворяли в ТГФ (50 мл) в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и обрабатывали по порциям гидридом натрия (60% в минеральном масле, 0,67 г, 16,75 ммоль), добавление сопровождалось пенообразованием. После добавления реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 30 мин при комнатной температуре и затем обрабатывали хлоридом бензолсульфонила (2,14 мл, 16,75 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении и растворяли в ϋΟΜ 30 мл, органические слои промывали 2x30 мл порциями 2 М карбонатом натрия, сушили Μд8Θ4, фильтровали и упаривали до оранжевого масла. Очищали флэшхроматографией на колонке, элюируя 1:9 этилацетат:циклогексан с получением указанного в заголовке

- 248 030253

соединения в виде не совсем твердого вещества (92%).

Способ ЖХ-МС: 5, ВУ 5,36 мин, М1 337 [М+Н].

¹Н ЯМР (500 МГц, СОС1э) 8,22 (д, 1Н), 8,18 (д, 2Н), 7,78 (д, 1Н), 7,58 (т, 1Н), 7,48 (т, 2Н), 7,35 (д, 1Н), 6,63 (д, 1Н).

4-(4,4,5,5-Тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин [Ό002].

4-Бром-1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин (1,57 г, 4,47 ммоль), бис(пинаколат)диборон [Ό003] (2,71 г, 10,72 ммоль), аддукт РаС1₂-арр£ СН₂С1₂ (0,365 г, 0,45 ммоль) и ацетат калия (0,876 г, 8,94 ммоль) взвешивали в сосуде для микроволнового излучения. Добавляли диоксан (30 мл), и реакционную смесь герметизировали и нагревали при 130°С в микроволновом реакторе в течение 30 мин. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток разделяли между хлоридом аммония 20 мл и этилацетатом 20 мл. Органические слои сушили Мд8О₄, фильтровали и упаривали при пониженном давлении до коричневого масла. Масло пропускали через короткую колонку с силикагелем, элюируя 1:4 этилацетат: циклогексан. Фракции объединяли и упаривали с получением указанного в заголовке соединения [Ό002] в виде бледно-желтого твердого вещества. Способ ЖХ-МС: 5, ВУ 4,77 мин, М1 317 [М+Н для промежуточной борной кислоты].

Синтез бензолсульфонил-2-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридина [Ό004].

1-Бензолсульфонил-4-бром-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин [Ό005].

4-Бром-7-азаиндол (3 г, 15,22 ммоль) взвешивали в круглодонной колбе и растворяли в ТГФ (50 мл) в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и обрабатывали порциями гидридом натрия (60% в минеральном масле, 0,67 г, 16,75 ммоль), добавление сопровождалось пенообразованием. После добавления реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 30 мин при комнатной температуре и затем обрабатывали хлоридом бензолсульфонила (2,14 мл, 16,75 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении и растворяли в ОСМ 30 мл, органические слои промывали 2x30 мл порциями 2 М карбоната натрия, сушили Мд8О₄, фильтровали и упаривали до оранжевого масла. Очищали флэшхроматографией на колонке, элюируя 1:9 этилацетат: циклогексан, с получением указанного в заголовке соединения [Ό005] в виде не совсем твердого вещества (92%): способ ЖХ-МС: 5, ВУ 5,36 мин, М1 337 [М+Н].

¹Н ЯМР (500 МГц, СОС1₃) 8,22 (д, 1Н), 8,18 (д, 2Н), 7,78 (д, 1Н), 7,58 (т, 1Н), 7,48 (т, 2Н), 7,35 (д, 1Н), 6,63 (д, 1Н).

1-Бензолсульфонил-4-бром-2-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин [Ό006].

В раствор 1-бензолсульфонил-4-бром-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина [Ό005] (2 г, 5,93 ммоль) в ТГФ

- 249 030253

(50 мл) при -78°С, по каплям добавляли ГОЛ (2 Μ, 5,9 мл, 11,86 ммоль). Раствор перемешивали в течение 30 мин. Температуру оставляли нагреваться до 0°С и затем по каплям добавляли метил йодид (3,67 мл, 59 ммоль), и раствор перемешивали в течение 3 ч при 0°С и оставляли перемешиваться до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь гасили водным раствором хлоридом аммония и экстрагировали 1)С\1. Объединенные органические слои сушили над Μ^δΟ₄ и концентрировали в вакууме. Сырое вещество очищали 8Р1 (элюент, градиент: циклогексан/ЛеСЕР 1/0-8/2). Фракции собирали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения [Ό006] белого твердого вещества (87%).

Способ ЖХ-МС: 5, ВУ 5,80 мин, ΜΙ 351 [Μ+Η].

У ЯМР (500 МГц, СЭС1э) 8,12-8,15 (м, 3Н), 7,56 (т, 1Н), 7,47 (т, 2Н), 7,29 (д, 1Н), 6,34 (с, 1Н), 2,74 (с, 3Н).

Бензолсульфонил-2-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин [Ό004].

Следуя методике, описанной на схеме Ό2, замещение 1-бензолсульфонил-4-бром-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридина 1-бензолсульфонил-4-бром-2-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридином дало указанное в заголовке соединение [Ό004] (72%) в виде бледно-желтого твердого вещества. Способ ЖХ-МС: 5, ВУ 6,19 мин, ΜΙ 399 [Μ+Η].

У ЯМР (500 МГц, СЭС1э) 8,34 (д, 1Н), 8,07 (д, 2Н), 7,50 (т, 1Н), 7,46 (д, 1Н), 7,41 (т, 2Н), 6,70 (с, 1Н), 2,73 (с, 3Н), 1,33 (с, 12Н).

Следующие соединения получали в соответствии со схемой Ό2: 1-бензолсульфонил-2-бензил-4(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин [Ό007].

1-Бензолсульфонил-2-бензил-4-бром-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин [Ό008].

Следуя методике, описанной на схеме Ό2, 1-бензолсульфонил-4-бром-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин взаимодействовал с бензилбромидом с получением указанного в заголовке соединения [Ό008], которое использовали сырым в следующей стадии. Способ ЖХ-МС: 5, ВУ 6,62 мин, ΜΙ 427 [Μ+Η].

1-Бензолсульфонил-2-бензил-4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин [Ό007].

Следуя методике, описанной на схеме Ό2, замена 1-бензолсульфонил-4-бром-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридина на 1-бензолсульфонил-2-бензил-4-бром-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин давала указанное в заголовке соединение [Ό007] в виде бледно-желтого твердого вещества. Способ ЖХ-МС: 5, ВУ 5,59 мин, ΜΙ 392 [М+Н, эфир борной кислоты гидролизовали до соответствующей борной кислоты в условиях ЖХМС].

- 250 030253

¹Н ЯМР (500 МГц, ВМ8О-а₆): 8,38 (д, 1Н), 7,70 (дд, 1Н), 7,49 (д, 1Н), 7,42 (т, 1Н), 7,23-7,30 (м, 7Н), 6,75 (с, 1Н), 4,54 (д, 2Н), 1,34 (с, 12Н).

Синтез 1-бензолсульфонил-2-(2-фторбензил)-4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридина [Ό009].

Стадия 1. 1-Бензолсульфонил-4-бром-2-(2-фторбензил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин [Ό010].

Следуя методике, описанной на схеме Ό2, 1-бензолсульфонил-4-бром-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин

взаимодействовал с 2-фторбензилбромом, с получением указанного в заголовке соединения [Ό010] (75%): способ ЖХ-МС: 5, ВУ 6,45 мин, М1 445 [М+Н].

Стадия 2. 1-Бензолсульфонил-2-(2-фторбензил)-4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин [Ό009].

Следуя методике, описанной на схеме Ό2 замена 1-бензолсульфонил-4-бром-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридина на 1-бензолсульфонил-4-бром-2-(2-фторбензил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин давала указанное в заголовке соединение [Ό009] в виде белого твердого вещества. Способ ЖХ-МС: 5, ВУ 5,50 мин, М1 411 [М+1, эфир борной кислоты гидролизовали до соответствующей борной кислоты].

Синтез 1-бензолсульфонил-2-этил-4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1Н-пирроло[2,3Ь] пиридина [Ό011].

1-Бензолсульфонил-4-бром-2-этил-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин [Ό012].

Следуя методике, описанной на схеме Ό2, 1-бензолсульфонил-4-бром-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин взаимодействовал с йодэтаном с получением указанного в заголовке соединения [Ό012] в виде белого твердого вещества. Способ ЖХ-МС: 5, ВУ 6,01 мин, М1 351 [М+Н].

¹Н ЯМР (500 МГц, ВМЗО-д6): 8,11-8,15 (м, 3Н), 7,56 (д, 1Н), 7,45-7,48 (м, 2Н), 7,30 (д, 1Н), 6,39 (с, 1Н), 3,19 (кв, 2Н), 1,42 (т, 3Н).

1-Бензолсульфонил-2-этил-4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1Н-пирроло[2,3Ь] пиридин [Ό011].

Следуя методике, описанной на схеме Ό2, замена 1-бензолсульфонил-4-бром-1Н-пирроло[2,3- 251 030253

Ь]пиридина на 1-Бензолсульфонил-4-бром-2-этил-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин давала указанное в заголовке соединение [Ό011] в виде бледно-желтый твердого вещества. Способ ЖХ-МС: 5, ВУ 6,42 мин, М1 413 [М+Н].

Способ ЖХ-МС 1ЖХ-МС5, 6,42 мин, МИ: 413 [М+1].

Следующие соединения были синтезированы в соответствие с общим синтезом, показанным на схеме [Ό1].

- 252 030253

1205	• °γ°		Способ 5: ВУ:		5-Метокси-4-((К)-
	о. .о	2,53 мин, МИ:		3-
	υα	в Ал	406 [Μ+Η]		метоксиметилпипер
	XX	X			азин-1-ил)-2-(1Н—
	[С019]	ό			пирроло-[2,3-Ь]-
		Υ			пиридин-4-
		[Ώ002]			ил)пиридо[3,4-6]-
					пиримидин
1206	X	νν	Способ 5: ВУ:	(1Н, 500 МГц, бб-бтзо)	{(Н)-4-[5-
		ο. ,0 в	2,36 мин, МИ:	2,86-2, 96 (м, ЗН) , 3,10	Метокси-2-(1Н-
	О N	А	392 [М+Н]	(д, 1Н), 3,15-3,19 (м,	пирроло[2,3-Ь]-
	ДА	Ν ' ,ο 0'3\		1Н), 3,39-3,45 (м, 2Н),	пиридин-4-
	ХЛ	ό		4,06 (с, ЗН), 4,15-4,24	ил)пиридо[3,4-6]-
	[С020]	Α
		\ [ϋ002]		(м, 2Н) , 7,43-7,44 (м,	пиримидин-4-ил]-
			1Н) , 7,60-7,61 (м, 1Н) ,	пиперазин-2-
				8,08 (д, 1Н), 8,19 (с,	ил}метанол
				1Н) , 8,32 (с, 1Н) , 8,35
				(д, 1Н) , 8,89 (с, 1Н) ,
				11,89 (шир.с, 1Н).
1207	°г°Х	γν	Способ 5: ВУ:	(1Н, 500 МГц, бб-бтзо)	4-Пиперазин-1-ил-
	ο. Α в	1,99 мин, МИ:	2,94-2,97 (м, 4Н),	2-(1Н-
	о	ιΑγλ	332 [М+Н]	3, 89-3, 93 (м, 4Н) , 7,45	пирроло[2,3-Ь]-
	N	ί Α /		(τ, 1Н), 7,63 (τ, 1Н),	пиридин-4-
	[ДХ^М мД а..	6		7,90 (д, 1Н), 8,11 (д,	ил)пиридо[3,4-6]-
	N С1		1Н), 8,37 (д, 1Н), 8,57	пиримидин
	[СОВ]	Υ		(д, 1Н), 9,32 (с, 1Н),
		[Ώ002]		11,83 (шир.с, 1Н).
1208	У°ц	γν	Способ 5: ВУ:	(1Н, 500 МГц, бб-бтзо)	(К)-Пирролидин-3-
	0. ,0 в	1,91 мин, МИ:	2,21-2,28 (м, 1Н),	ил-[2-(1Н-
	χΑ	Α	332 [М+Н]	2,34-2,44 (м, 1Н),	пирроло[2,3-Ь]-
	ХА	γγ		3,33-3,50 (м, ЗН),	пиридин-4-
	[С021]	ο		3, 67-3,74 (м, 2Н) ,	ил)пиридо-[3,4-
		Υ		4,95-5, 04 (м, 1Н) , 7,50	6]-пиримидин-4-
		[ϋ002]		(д, 1Н), 7,63 (τ, 1Н),	ил]амин
				8,15 (д, 1Н) , 8,25 (д,
				1Н) , 8,38 (д, 1Н) , 8,64
				(д, 1Н) , 8,70 (д, 1Н) ,
				9,30 (с, 1Н) , 11,86 (с,
				1Н)

Общий синтез замещенных производных 4-замещенных-2-(1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-ил) азакуиназолина общей формулы [Ι-001].

Схема Ό3.

Производные 4-замещенные-2-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)азакуиназолина общей формулы [I001] получали путем взаимодействия галогенированного производного пиридина общей формулы [Ι-010] с сильным основанием, таким как ЬБА, в полярном апротонном растворителе, таком как ТГФ, симметрический ангидрид, таком как ди-трет-бутилдикарбонат, при низкой температуре с выходом производных трет-бутилового эфира галоген-замещенной-изоникотиновой кислоты общей формулы [Ι-011]. После завершения реакции, обычно с помощью жидкостно-жидкостной экстракции промежуточное вещество очищали колоночной хроматографией. Производное трет-бутилового эфира галоген-замещеннойизоникотиновой кислоты общей формулы [Ι-011] затем подвергали реакции присоединения Сузуки с палладиевым катализатором с производным борной кислотой или эфиром борной кислоты общей формулы [Ι-018], с палладиевым катализатором, таким как Рй(РРН₃)₄, с основанием, таким как К₂РО₄, в полярном апротонном растворителе, таком как ОМА или 1)МГ, при повышенной температуре, либо путем термического нагревания, либо используя микроволновой реактор, с выходом производного треббутилового эфира замещенной-изоникотиновой кислоты общей формулы [Ι-012]. После завершения реакции, обычно с помощью жидкостно-жидкостной экстракции, промежуточное вещество очищали колоночной хроматографией. Промежуточный трет-бутиловый эфир [Ι-012] затем подвергали реакции снятия

- 253 030253

защиты в присутствии основания, такого как гидроксид натрия, в полярном протонном растворителе, таком как этанол, с выходом производного замещенной-изоникотиновой кислоты общей формулы [I013], которое затем подвергали реакции связывания с производным замещенного 1Н-пирроло[2,3Ъ]пиридин-4-карбоксамидина общей формулы [1-014], с подходящим агентом связывания, таким как О(7-азабензотриазол-1-ил)-Ы,^№,№-тетраметилурония гексафторфосфат (НАТИ) в полярном апротонном растворителе, таком как ОМА или ЭМР. Производное изоникотиноиламидин общей формулы [1-015] может быть затем циклизовано для замены соответствующей галогеновой группы с выходом желаемого производного 2-(1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-4-ил)пиридо[3,4-а]пиримидин-4-ола общей формулы [1-016]. Производные 4-замещенного-2-(1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-4-ил)азакуиназолина общей формулы [1-001] получали путем взаимодействия производного 2-(1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-4-ил)пиридо[3,4а]пиримидин-4-ола общей формулы [1-016] с агентом хлорирования, таким как оксихлорид фосфора, с получением соединений общей формулы и промежуточного производного 4-хлора, затем дополнительно проводили взаимодействие с производным первичного или вторичного амина общей формулы [1-017], в полярном апротонном растворителе, таком как ОМА, ЭМР, ХМР, в присутствии основания третичного амина, такого как Εΐ₃Ν, Э1РЕА или ИММ, при температуре окружающей среды [способ А]. После завершения реакции, обычно при помощи жидкостно-жидкостной экстракции или очистки при помощи кислотного ионного обмена захват-освобождение, Ν-Вос производные освобождали от защитных групп в кислотных условиях с помощью сильной кислоты, такой как ТФК, ТХУ, метансульфоновая кислота, НС1 или Н₂8О₄, в растворителе, таком как ЭСМ, ОСЕ, ТГФ, ЕЮН или МеОН, и сырой реакционный продукт очищали при помощи хроматографии на силикагеле с нормальной фазой или препаративной ВЭЖХ с обратной фазой. Производные 4-замещенного-2-(1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-4-ил)азакуиназолина общей формулы [1-001] получали путем взаимодействия производного 2-(1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-4ил)пиридо[3,4-а]пиримидин-4-ола общей формулы [1-016] с хлоридом 2,4,6триизопропилбензолсульфонила в полярном апротонном растворителе, таком как ЭМА, ЭМР, ХМР, с основанием третичного алкиламина, таким как Εΐ₃Ν, Э1РЕА или МММ, и каталитическим количеством ЭМ АР [способ В]. Промежуточный 6,7-замещенный-(2,4,6-триизопропилбензолсульфоновая кислота)(1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-4-ил)пиридо[3,4-а]пиримидин-4-иловый эфир затем взаимодействовал с производным первичного или вторичного амина общей формулы [С-117] в полярном апротонном растворителе, таком как ЭМА, ЭМР, ХМР, в присутствии основания третичного амина, такого как Εΐ₃Ν, Э1РЕА или NΜΜ, при температуре окружающей среды. После завершения реакции, обычно при помощи жидкостно-жидкостной экстракции или очистки при помощи кислотного ионного обмена захватосвобождение, Ν-Вос производные освобождали от защитных групп в кислотных условиях с помощью сильной кислоты, такой как ТФК, ТХУ, метансульфоновая кислота, НС1 или Н₂8О₄, в растворителе, таком как ЭСМ, ЭСЕ, ТГФ, ЕЮН или МеОН, и сырой реакционный продукт очищали препаративной ВЭЖХ с обратной фазой.

- 254 030253

Синтез 5-циклопропил-4-пиперазин-1-ил-2-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)пиридо[3,4-

трет-Бутиловый эфир 3-бром-5-фтор-изоникотиновой кислоты [0013].

В раствор Й-ЭЛ (2 М, 72 мл, 144 ммоль) в ТГФ (100 мл) при -78°С по каплям добавляли через канюлю раствор 3-бром-5-фторпиридина (21,12 г, 120 ммоль) в ТГФ (50 мл), заранее охлажденном при -78°С. Во время добавления внутренняя температура не поднималась выше -65°С. Темный красно-коричневый раствор перемешивали в течение 1 ч. Ди-трет-бутилдикарбонат (52,4 г, 240 ммоль) в ТГФ (50 мл) охлаждали до -10°С на бане метанол/лед, затем добавляли по каплям через канюлю к темному краснокоричневому раствору. Смесь перемешивали в течение 2 ч, затем оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Медленно добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония (100 мл) и затем воду (200 мл) и ЕЮЛс (200 мл) и смесь энергично перемешивали в течение 45 мин. Смесь переносили в разделительную воронку и слои разделяли. Водный слой экстрагировали ЕЮЛс (200 мл). Слои ТГФ и ЕЮЛс объединяли, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали. Восстановленное темное красно-коричневое масло очищали колоночной хроматографией (циклогексан/АсΟЕΐ: 1/0-97/3). Фракции, содержащие желаемое вещество, концентрировали в вакууме (14 г, 85%).

Способ ЖХ-МС: 5, ВУ 5,44 мин, ΜΙ 277 [Μ+Н].

¹Н ЯМР (500 МГц, СОС13) 8,56 (с, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 1,62 (с, 9Н). трет-Бутиловый эфир 3-циклопропил-5-фтор-изоникотиновой кислоты [0014].

Раствор, содержащий трет-бутиловый эфир 3-бром-5-фтор-изоникотиновой кислоты [0013] (5,52 г,

20 ммоль), трехосновный калий фосфат (12,74 г, 60 ммоль) и циклопропилборную кислоту (2,58 г, 30 ммоль) в диоксане (100 мл) помещали в вакуум/аргон в баллоне (три раза). Добавляли аддукт дихлорметан дихлор[1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П) (0,408 г, 0,5 ммоль), и реакционную смесь нагревали при 96°С в течение ночи при положительном давлении азота. Смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через пад из силикагеле 200 г и промывали ЕЮАс (1Б). Фильтрат концентрировали в вакууме, и сырой продукт очищали колоночной хроматографией (циклогексан/АсΟЕΐ: 98:296:4). Объединенные фракции концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения [Ό014] в виде бесцветного масла (3,42 г, 72%).

Способ ЖХ-МС: 5, ВУ 5,36 мин, ΜΙ 238 [Μ+Н].

'Н ЯМР (500 МГц, СВС1₃) 8,33 (с, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 2,05-2,00 (м, 1Н), 1,62 (с, 9Н), 1,04-1,00 (м, 2Н), 0,82-0,78 (м, 2Н).

3-Циклопропил-5-фтор-изоникотиновая кислота [Ό015].

В сосуде для микроволновой печи растворяли трет-бутиловый эфир 3-циклопропил-5-фторизоникотиновой кислоты [Ό014] (1,186 г, 5 ммоль) в метаноле и затем нагревали в микроволновой печи при 140°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения [Ό015] 0,84 г (92%) в виде белого кристаллического твердого вещества. БС-Μδ: 1Ν.ΙΜ406 1 2 81и12011; 1,51 мин, 87%; 182+; 1ЖХ-МС5.

3-Циклопропил-6-фтор-М-[имино-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)метил]изоникотинамид [0016].

3-Циклопропил-5-фтор-изоникотиновая кислота [0015] (0,681 г, 3,76 ммоль), НАТи (1,43 г, 3,76 ммоль) и диизопропиэтиламин (2,29 мл, 13,16 ммоль) перемешивали в ΌΜΕ (5 мл). Через 1 ч добавляли 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоксамидин; соль уксусной кислоты (0,92 г, 3,76 ммоль). Перемешанную в течение 18 ч смесь выливали в воду (180 мл), перемешивали в течение 2 ч и затем путем фильтрации собирали белое твердое вещество и промывали Н₂О с получением указанного в заголовке соединения [0016] в виде белого твердого вещества (1,17 г) использовали без дополнительной очистки. Способ ЖХ-МС: 5, ВУ 3,22 мин, ΜΙ 324 [Μ+Н].

- 255 030253

5-Циклопропил-2-пиридин-4-илпиридо [3,4-й]пиримидин-4-ол [Ό017].

Смесь №[(2-Хлорпиридин-4-ил)иминометил]-3-циклопропил-5-фторизоникотинамида [Ό016] (1,164 г, 3,6 ммоль) и С§₂СО₃ (1,18 г, 3,60 ммоль) в ЦМА (12 мл) термически нагревали при 90°С в течение ночи. Реакционную смесь выливали в Н₂О (20 мл) и подкисляли, по каплям добавляя уксусную кислоте при 0°С. Бежевый остаток (0,474, 43%) собирали фильтрацией и промывали Н₂О с получением указанного в заголовке соединения [Ό017], которое использовали без дополнительной очистки. Способ ЖХМС: 5, ВУ 4,58 мин, М1 304 [М+Н].

¹Н ЯМР (500 МГц, ОМ8О-Й6): 12,12 (шир.с, 1Н), 9,09 (с, 1Н), 8,54 (д, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 7,90 (д, 1Н), 7,83 (с, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 3,56-3,64 (м, 1Н), 1,24-1,30 (м, 2Н), 1,08-1,14 (м, 2Н).

трет-Бутиловый эфир 4-[5 -циклопропил-2-(1 Н-пирроло [2,3 -Ъ]пиридин-4-ил)пиридо [3,4й]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты [Ό018].

В раствор 5-циклопропил-2-пиридин-4-илпиридо[3,4-й]пиримидин-4-ола [Ό017] (0,47 г, 1,55 ммоль) в ЦМР (25 мл) добавляли Ц1РЕА (0,809 мл, 4,65 ммоль) и РМАР (5 мг). Затем добавляли хлорид 2,4,6триизопропилбензолсульфонила (0,563 г, 1,86 ммоль), и смесь перемешивали 2 ч. Затем добавляли ΝВос-пиперазин (0,318 г, 1,705 ммоль), и смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли воду (60-70 мл), и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Полученное твердое вещество собирали и промывали дважды водой. Твердое вещество растворяли в РСМ и очищали колоночной хроматографией (элюент: РСМ/МеОН градиент 0-10% МеОН) с получением указанного в заголовке соединения [Ό018] в виде темной коричневой смолы (0,6 г, 82%), которую использовали без дополнительной очистки в следующей стадии. Способ ЖХ-МС: 5, ВУ 5,85 мин, М1 472 [М+Н].

5-Циклопропил-4-пиперазин-1-ил-2-(1 Н-пирроло [2,3 -Ъ]пиридин-4-ил)пиридо [3,4-й] пиримидин [1209].

В раствор трет-бутилового эфира 4-[5-циклопропил-2-(1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-4-ил)пиридо[3,4й]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты [Ό018] (0,6 г, 1,27 ммоль) в РСМ (15 мл) добавляли НС1 (4н., диоксан, 2 мл), и полученную ярко желтую суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 90 мин. Раствор концентрировали при пониженном давлении и растворяли в МеОН и добавляли на 8СХ-2 картридж (10 г), промывали МеОН/ОСМ (1:1, 40 мл) и МеОН (20 мл). Затем 8СХ-2 картридж промывали аммиаком (7н. в МеОН, 30 мл). Промывки аммония концентрировали в вакууме, и вещество очищали колоночной хроматографией (элюент градиент ЦСМ/МеОН 0-20% МеОН/ОСМ). Фракции объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения [1009]. Способ ЖХ-МС: 5, ВУ 2,65 мин, М1 372 [М+Н].

¹Н ЯМР (500 МГц, ОМ8О-Й6): 11,82 (шир.с, 1Н), 9,13 (с, 1Н), 8,36 (д, 1Н), 8,10 (д, 1Н), 7,62 (т, 1Н), 7,45 (дд, 1Н), 3,50-3,90 (м, 4Н), 2,88-2,91 (м, 4Н), 2,66-2,69 (м, 1Н), 1,22-1,27 (м, 2Н), 1,02-1,06.

Синтез 8-хлор-5-циклопропил-4-пиперазин-1-ил-2-(1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-4-ил)пиридо[3,4-

трет-Бутиловый эфир 5-бром-2-хлор-3-фторизоникотиновой кислоты [Ό019].

Следуя методике, описанной на схеме Ό31, трет-бутиловый эфир 5-бром-2-хлор-3фторизоникотиновой кислоты получали [Ό019] в виде бесцветного масла путем реакции 5-бром-2-хлор3-фторпиридина, ЬЦА (2 М), ди-трет-бутилдикарбоната и ТГФ. Способ ЖХ-МС: 5, ВУ 6,25 мин, М1 311 [М+Н].

трет-Бутиловый эфир 82-хлор-5-циклопропил-3-фтор-изоникотиновой кислоты [Ό020].

Следуя методике, описанной на схеме Ό3, трет-бутиловый эфир 5-бром-2-хлор-3фторизоникотиновой кислоты взаимодействовал с циклопропилборной кислотой с получением трет- 256 030253

бутилового эфира 2-хлор-5-циклопропил-3-фторизоникотиновой кислоты [0020]. Способ ЖХ-МС: 5, ВУ 6,19 мин, М1 272 [М+Н].

2-Хлор-5-циклопропил-3-фтор-изоникотиновая кислота [0021].

трет-Бутиловый эфир 2-хлор-5-циклопропил-3-фтор-изоникотиновой кислоты [0020] (815 мг, 3,00 ммоль) суспендировали в 2-пропаноле (9 мл) и добавляли НС1 (5 мл 4 М раствор в диоксане). Реакционную смесь нагревали до 50°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении до указанного в заголовке соединения [Ό021](530 мг, 82%) в виде белого кристаллического твердого вещества, которую использовали без очистки. Способ ЖХ-МС: 5, ВУ 0,91 мин, М1 216 [М+Н].

2-Хлор-5-циклопропил-3-фтор-^[имино-(1 Н-пирроло [2,3 -Ь]пиридин-4-ил)метил]изоникотинамид [0022].

Следуя методике, описанной на схеме 03, 2-хлор-5-циклопропил-3-фтор-изоникотиновая кислота [0021] взаимодействовала с 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоксамидином с получением указанного в заголовке соединения [0022]. Способ ЖХ-МС: 5, ВУ 4,45 мин, М1 358 [М+Н].

8-Хлор-5-циклопропил-2-(1 Н-пирроло [2,3 -Ь]пиридин-4-ил)пиридо [3,4-й]пиримицин-4-ол [0023].

Следуя методике, описанной на схеме 03, 2-хлор-5-циклопропил-3-фтор-^[имино-(1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)метил]изоникотинамид [0022] взаимодействовал с С§₂СО₃ с получением указанного в заголовке соединения [0023]. Способ ЖХ-МС: 5, ВУ 4,87 мин, М1 306 [М+Н].

трет-Бутиловый эфир 4-[8-хлор-5-циклопропил-2-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)пиридо[3,4й]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты [0024].

Следуя методике, описанной на схеме 03, 8-хлор-5-циклопропил-2-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4ил)пиридо[3,4-й]пиримидин-4-ол [0023] взаимодействовал с 1-Вос-пиперазином с получением указанного в заголовке соединения [0024]. Способ ЖХ-МС: 5, ВУ 6,05 мин, М1 506 [М+Н].

8-Хлор-5-циклопропил-4-пиперазин-1-ил-2-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)пиридо[3,4й| пиримидин [1210].

Следуя методике, описанной на схеме 03, трет-бутиловый эфир 8,4-[8-хлор-5-циклопропил-2-(1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)пиридо[3,4-й]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты [0024] взаимодействовал с 4н. НС1 в диоксане с получением указанного в заголовке соединения [1210]. Способ ЖХ-МС: 5, ВУ 3,22 мин, М1 406 [М+Н].

Синтез 1-изопропил-4-пиперазин-1-ил-2-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)пиридо[3,4-

трет-Бутиловый эфир 3-фтор-5-изопропенилизоникотиновой кислоты [0025].

Следуя методике, описанной схема 03, трет-бутиловый эфир 3-бром-5-фтор-изоникотиновой кислоты [0013] взаимодействовал с пинаколиновым эфиром изопропенилборной кислоты (содержит фенотиазин в качестве стабилизитора), с аддуктом дихлорметаном дихлор [1,1'-бис (дифенилфосфино)ферроцен]палладия(11) в качестве катализатора с получением трет-бутилового эфира

3-фтор-5-изопропенилизоникотиновой кислоты [0025]. Способ ЖХ-МС: 5, ВУ 5,41 мин, М1 238 [М+Н].

трет-Бутиловый эфир 3-фтор-5-изопропилизоникотиновой кислоты [0026].

В раствор трет-бутилового эфира 3-фтор-5-изопропенилизоникотиновой кислоты [0025] в ЕЮН добавляли аммоний формиат и палладия на угле (5% мас./мас.), и смесь нагревали при 60°С в течение ночи. Добавляли еще аммония формиата, и смесь перемешивали в течение дополнительных 45 мин при 60°С, затем оставляли охлаждаться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Смесь фильтровали через пад из целита и промывали ЕЮАс. Добавляли воду в фильтрат, и слои разделяли. Органический слой сушили над М§8О₄ и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали колоночной

- 257 030253

хроматографией (градиент циклогексан/АсОЕк 1:0-92:8).

Объединенные фракции концентрировали при пониженном давлении, что давало указанное в заголовке соединение [Ό026] в виде бледно-желтого масла (0,34 г, 37%).

Способ ЖХ-МС: 5, ВУ 5,55 мин, М1 240 [М+Н].

^!Н ЯМР (500 МГц, СЭС1₃) 8,42 (1Н, с), 8,35 (1Н, с), 3,09 (1Н, септ), 1,60 (9Н, с), 1,33 (6Н, а).

3-Фтор-5-изопропилизоникотиновая кислота [Ό027].

В раствор трет-бутилового эфира 3-фтор-5-изопропилизоникотиновой кислоты [Ό026] (0,335 г, 1,4 ммоль) в изопропиловом спирте (5 мл), добавляли раствор НС1 (4Ν в диоксане, 1 мл) и раствор нагревали до 50°С в течение ночи. ЬС-М§ указала на некоторый прогресс, но не полный. Снова добавляли НС1 (4н. в диоксане, 1 мл) и оставляли при 50°С в течение ночи. Реакция до сих пор не была завершена, поэтому добавляли еще НС1 (4н. в диоксане, 1 мл) и оставляли еще на день (~6-7 ч). Раствор концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения [Ό027] в виде не совсем белого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки и анализ.

3-Фтор-^[имино-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)метил]-5-изопропилизоникотинамид [Ό028].

Следуя методике, описанной на схеме Ό3, 3-фтор-5-изопропилизоникотиновая кислота взаимодействовала [Ό027] с 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоксамидином с получением 3-фтор^-[имино-(1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)метил]-5-изопропилизоникотинамида [Ό028]. Способ ЖХ-МС: 5, ВУ 3,67 мин, М1 326 [М+Н].

5-Изопропил-2-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)пиридо[3,4-а]пиримидин-4-ол [Ό029].

Следуя методике, описанной на схеме Ό3, 3-фтор-^[имино-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4ил)метил]-5-изопропилизоникотинамид [Ό028] обрабатывали С§₂СО₃ с получением 5-изопропил-2-(1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)пиридо[3,4-а]пиримидин-4-ола [Ό029] в виде коричневого твердого вещества. Способ ЖХ-МС: 5, ВУ 4,87 мин, М1 306 [М+Н].

трет-Бутиловый эфир 4-[5-изопропил-2-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)пиридо[3,4-а]пиримидин4-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты [Ό030].

Следуя методике, описанной на схеме Ό3, 5-изопропил-2-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4ил)пиридо[3,4-а]пиримидин-4-ол [Ό029] обрабатывали 1-Вос-пиперазином с получением указанного в заголовке соединения [Ό030] в виде коричневого твердого вещества. Способ ЖХ-МС: 5, ВУ 5,78 мин, М1 474 [М+Н].

5-Изопропил-4-пиперазин-1 -ил-2-(1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-ил)пиридо [3,4-а]пиримидин [1211].

Следуя методике, описанной на схеме Ό3, трет-бутиловый эфир 4-[5-изопропил-2-(1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-4-ил)пиридо[3,4-а]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты [Ό030] обрабатывали 4н. НС1 с получением указанного в заголовке соединения[1211] в виде коричневого твердого вещества. Способ ЖХ-МС: 5, ВУ 2,82 мин, М1 374 [М+Н].

^!Н ЯМР (500 МГц, СОСЪ) 9,28 (1Н, с), 9,0 (1Н, шир.с), 8,61 (1Н, с), 8,46 (1Н, с), 8,23 (1Н, д), 7,63 (1Н, с), 7,47 (1Н, с), 4,07 (1Н, м), 3,86 (2Н, м), 3,49 (2Н, м), 3,11 (4Н, м), 1,25 (6Н, д).

Общий синтез замещенного производного 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоксамидина общей формулы [1-012].

Схема Ό4.

Замещенные производные 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоксамидина общей формулы [1-012] получали при помощи реакции производного трет-бутилового эфира 2-метилпиридин-2-илкарбаминовой кислоты общей формулы [1-019] с сильным основанием, таким как пВиЫ, в полярном апротонном растворителе, таком как ТГФ, и замещенных амидных производных ХУстгсЬ общей формулы [1-025] при низкой температуре, а затем реакции с неорганической кислотой, такая как соляная кислота, при повышенной температуре с выходом производного 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина общей формулы [1-020], после завершения реакции, обычно с помощью жидкостно-жидкостной экстракции промежуточное вещество очищали колоночной хроматографией. Производное 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина общей формулы [1-020] затем подвергали реакции пиридин Ν-окисления с агентом окисления, таким как тСРВА, в растворителе, таком как ЭСМ. Промежуточное производное 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-7-оксида общей формулы [1-021] затем взаимодействовало с агентом хлорирования, таким как метансульфонилхлорид, в полярном апротонном растворителе, таком как ОМЕ, при повышенной температуре, после завершения реакции, обычно с помощью жидкостно-жидкостной экстракции промежуточное вещество очищали колоночной хроматографией. Промежуточное производное 4-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина общей формулы [I022] затем подвергали реакции присоединения с палладиевым катализатором с цианидами, такими как цианид цинка, палладиевым катализатором, таким как аддукт дихлор [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(11) дихлорметан, цинковая пыль, в полярном апротонном растворителе, таком как ОМЕ повышенной температуре, после завершения реакции, обычно с помощью жидкостно-жидкостной экстракции промежуточное вещество очищали колоночной хроматографией. Промежуточное производное 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбонитрила общей формулы [1-023] затем взаимодействовало с гидроксиламин (50% мас./мас., в воде) и в полярном протонном растворителе, таком как ЕЮН, при повышенной температуре. Промежуточное соединение ^гидрокси-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-4-карбоксамида общей формулы [1-024] затем подвергали реакция гидрогенолиза с уксусным

- 258 030253

ангидридом в полярном протонном растворителе, таком как метанол, с палладиевым катализатором, таким как палладий на активированном угле, в атмосфере газообразного водорода, с выходом производного замещенного 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоксамидина общей формулы [Ι-012].

Схема Б4

Синтез 2-трифторметил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоксамидина; соль уксусной кислоты

[0036].

Стадия 1. 2-Трифторметил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин [0031].

В раствор трет-бутилового эфира (3-метилпиридин-2-ил)карбаминовой кислоты (5 г, 24 ммоль) в ТГФ (50 мл) при -30°С добавляли БиЬ1 (2,5 М, 28,5 мл, 72 ммоль), и реакционную смесь нагревали до 0°С и перемешивали в течение 90 мин. Медленно добавляли раствор 2,2,2-трифтор-Х-метокси-Хметилацетамид (2,9 мл, 24 ммоль) в ТГФ (10 мл) и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 3 ч. Реакционную смесь медленно обрабатывали НС1 (30 мл, 6 М), а затем нагревали при 60°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали, слои разделяли и водный слой подщелачивали ХаОН (5 М) и дважды экстрагировали ЛсОЕ!. Объединенные органические слои (плюс один слои из первой экстракции) сушили над Мд8О₄, концентрировали, и остаток очищали колоночной хроматографией (элюент циклогексан/ЛсОЕ! 1/0 в 8/2) с получением указанного в заголовке соединения [0031] в виде желтого твердого вещества (1,2 г, 27%): способ ЖХ-МС: 5, ВУ 4,44 мин, М 187 [М+Н].

’Н ЯМР (500 МГц, ОМ8О-06): 14,33 (шир.с, ’Н), 8,49 (д, ’Н), 8,09 (д, ’Н), 7,27 (дд, ’Н), 6,90 (с, ’Н).

2-Трифторметил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин 7-оксид [0032].

В раствор 2-трифторметил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина [0031] (1,2 г, 6,45 ммоль) в ОСМ (10 мл) добавляли 3-хлорпероксибензойной кислота (1,22 г, 7,09 ммоль), и смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли насыщенный раствор ХаНСО₃ и слои разделяли. Органический слой сушили над Мд8О₄ и концентрировали при пониженном давлении. Полученное указанное в заголовке соединение [0032] в виде желтого твердого вещества (0,82 г, 63%) использовали без дополнительной очистки. Способ ЖХМС: 5, ВУ 3,43 мин, МХ 203 [М+Н].

’Н ЯМР (500 МГц, ОМ8О-06): 8,34 (д, ’Н), 7,76 (д, ’Н), 7,19 (д, ’Н), 7,18 (с, ’Н).

4-Хлор-2-трифторметил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин [0033]. В раствор 7-оксида 2-трифторметил- 259 030253

1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина [0032] (0,82 г, 4,05 ммоль) в ОМР (10 мл) при 50°С, по каплям добавляли метан сульфонил хлорид (1,57 мл, 20,28 ммоль). Раствор перемешивали 3ч при 50°С. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду (5 мл). Добавляли раствор 5 М МаОН, и твердое вещество собирали, сушили, используя азеотроп с толуолом с получением указанного в заголовке соединения [0032], которое использовали без дополнительной очистки. ЖХ-МС: 1ЖХ-МС 55,77 мин, 221-223 [М+1, С1 набор].

2-Трифторметил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбонитрил [0034].

Герметичный сосуд наполняли 4-хлор-2-трифторметил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридином [0033] (0,6 г, 2,72 ммоль), аддукт дихлор[1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(ГГ) дихлорметана (0,222 г, 0,27 ммоль), цианид цинка (0,958 г, 8,16 ммоль), цинк (пыль, 0,036 г, 0,54 ммоль) и ОМР (15 мл). Сосуд закрывали и нагревали при 90°С в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали АсОЕ1. Водный слой экстрагировали снова АсОЕ1, и органические слои объединяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над Мд8О₄ с получением указанного в заголовке соединения [0043], которое использовали без дополнительной очистки. Способ ЖХ-МС: 5, ВУ 4,98 мин, М1 212 [М+Н].

М-Гидрокси-2-трифторметил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоксамидин [0035].

Смесь 2-трифторметил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбонитрила [0034] (0,68 г, 3,22 ммоль) и гидроксиламина (50% мас./мас. в воде, 0,205 мл, 6,44 ммоль) и ЕЮН (5 мл) нагревали при 80°С в течение ночи. Растворитель затем упаривали, и смесь кипятили с обратным холодильником без разделения на фракции два раза толуолом в вакууме. С получением указанного в заголовке соединения [0035] в виде желтого твердого вещества (0,78 г, 99%), которое использовали в следующей стадии без дополнительной очистки очистка. Способ ЖХ-МС: 5, ВУ 2,22 мин, МГ 245 [М+Н].

¹Н ЯМР (500 МГц, ОМ8О-й₆): 13,14 (шир.с, 1Н), 10,40 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7,56 (д, 1Н), 6,27 (с, 2Н).

2-Трифторметил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоксамидин; соединение с уксусной кислотой

[0036].

К суспензии М-гидрокси-2-трифторметил-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-карбоксамидина [0035] (0,43 г, 1,76 ммоль) в МеОН (10 мл) по каплям добавляли уксусный ангидрид (0,175 мл, 1,85 ммоль) при комнатной температуре. Суспензию перемешивали 15 минут и добавляли палладий на угле (5% мас./мас., 0,1 г). Сосуд закрывали и барбатировали водород (из баллона) в смесь в течение 10 мин и оставляли перемешиваться при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение ночи. Смесь фильтровали через целит и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения [0036] в виде желтого твердого вещества (0,51 г, 100%), которое использовали без дополнительной очистки. Способ ЖХ-МС: 5, ВУ 4,45 мин, М1 229 [М+Н].

¹Н ЯМР (500 МГц, ОМ8О-й₆): 1,79 (с, 3Н, СН₃СО₂Н), 8,50 (с, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,03 (с, 1Н).

Синтез 2-тиофен-2-ил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоксамидина; соль уксусной кислоты [0042].

[0037] [0038] [0039]

Стадия 4

[0042] [0041] [0040]

2-Тиофен-2-ил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин [0037].

Получали, следуя методике, описанной на схеме 04, стадия 1, путем взаимодействия третбутилового эфира (3-метилпиридин-2-ил)карбаминовой кислоты, метокси-метиламида тиофен-2карбоновой кислоты, ВиП и ТГФ с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. Способ ЖХ-МС: 5, ВУ 4,79 мин, М1 201 [М+Н].

2-Тиофен-2-ил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин 7-оксид [Ώ038].

Получали, следуя методике, описанной на схеме 04, стадия 2, путем взаимодействия 2-тиофен-2ил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина [0037], т-СРВА и ОСМ с получением указанного в заголовке соединения

- 260 030253

в виде желтого твердого вещества. Способ ЖХ-МС: 5, ВУ 3,38 мин, М1 217 [М+Н].

4-Хлор-2-тиофен-2-ил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин [Ό039]. Получали, следуя методике, описанной на схеме Ό4, стадия 3, путем взаимодействия 2-тиофен-2-ил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин 7-оксида [Ό038], метан сульфонил хлорида и 1)МЕ с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. Способ ЖХ-МС: 5, ВУ 6,05 мин, М1 235 [М+Н].

2-Тиофен-2-ил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбонитрил [Ό040].

Получали, следуя методике, описанной на схеме Ό4, стадия 4, путем взаимодействия 4-хлор-2тиофен-2-ил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина [Ό039], РбС1₂брр£:СН₂С1₂, цианид цинка, цинковой пыли и ОМА с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. Способ ЖХМС: 5, ВУ 5,28 мин, М1 226 [М+Н].

П-Гидрокси-2-тиофен-2-ил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоксамидин [Ό041].

Получали, следуя методике, описанной на схеме Ό4, стадия 5, путем взаимодействия 2-тиофен-2ил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбонитрила [Ό040], гидроксиламина и ЕЮН с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. Способ ЖХ-МС: 5, ВУ 2,38 мин, М1 259 [М+Н].

2-Тиофен-2-ил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоксамидин; соль уксусной кислоты [Ό042].

Получали, следуя методике, описанной на схеме Ό4, стадия 6, путем взаимодействия \-гидрокси-2тиофен-2-ил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоксамидинуксусного ангидрида [Ό041], Рб/С, водород и МеОН с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. Способ ЖХМС: 5, ВУ 4,45 мин, М1 243 [М+Н].

Синтез 2-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоксамидина; соль уксусной кислоты [Ό045].

2-Метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбонитрил [Ό043].

Получали, следуя методике, описанной на схеме Ό4, стадия 4, путем взаимодействия 4-хлор-2метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина, Р0С1₂0рр£:СН₂С1₂, цианида цинка, цинковой пыли и ОМА с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Способ ЖХ-МС: 5, ВУ 4,17 мин, М1 158 [М+Н].

П-Гидрокси-2-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоксамидин [Ό044].

Получали, следуя методике, описанной на схеме Ό4, стадия 5, путем взаимодействия 2-метил-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбонитрила [Ό043], гидроксиламина и ЕЮН с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. Способ ЖХ-МС: 5, ВУ 1,92 мин, М1 191 [М+Н].

2-Метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоксамидин соль уксусной кислоты [Ό045].

Получали, следуя методике, описанной на схеме Ό4, стадия 6, путем взаимодействия \-гидрокси-2метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоксамидина [Ό044], уксусного ангидрида, Ρά/С, водорода и МеОН с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. Способ ЖХ-

П-Гидрокси-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоксамидин [Ό047].

Получали, следуя методике, описанной на схеме Ό4, стадия 5, путем взаимодействия 1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбонитрила, гидроксиламина и ЕЮН с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. Способ ЖХ-МС: 5, ВУ 1,24 мин, М1 162 [М+Н].

2-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоксамидин; соль уксусной кислоты [Ό047].

Получали, следуя методике, описанной на схеме Ό4, стадия 6, путем взаимодействия Ν-гидрокси1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоксамидина [Ό047], уксусного ангидрида, Ρά/С, водорода и МеОН с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. Способ ЖХ-МС: 5, ВУ 1,23 мин, М1 161 [М+Н].

¹Н ЯМР (500 МГц, ВМ8О-а₆): 8,38 (1Н, д), 7,71 (1Н, д), 7,30 (1Н, д), 6,58 (1Н, д), 1,80 (8Н, с).

- 261 030253

Следуя методике, описанной в примере Циклопропил-5-фтор-изоникотиновой кислоты:

А2А-9, следующие соединения получали из 3Пр

1212

1213

1214

1215

ЗМ

[1-013]

[Ώ015]

[Ώ015]

[Ώ015]

[Ώ015]

Амидин

[1-014]

Амин

[1-017]

Анализ

Название

ЖХ-МС

ЯМР

Ссу

[Ό036]

ГО

N

[ϋ047]

ГО

Ν

[ϋ047]

ГО

N

[0045]

°Ύ°Υ

О

/Ν СР,

Способ 5: ВУ: 3,59 мин, МИ: 440 [М+Н]

Способ 5: ВУ: 5,02 мин, МИ: 440 [М+Н]

Способ 5: ВУ: 5,03 мин, МИ: 440 [М+Н]

Способ 5: ВУ: 5,27 мин, МИ: 454 [М+Н]

1Н ЯМР (ΏΜ3Ο, 500 МГц)

13,17 (с, 1Н), 9,19 (с,

1Н), 8,63 (д, 1Н), 8,25 (д, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 4,10-3,77 (м, 8Н), 2,75-2,69 (м, 1Н), 1,281,22 (м, 2Н), 1,13-1,07 (м,

2Н) .

1Н ЯМР (400 МГц, ά6-ϋΜ5Ο, 90°С) 11,49 (1Н, шир. с),

9.10 (1Н, с), 8,39 (1Н, д, Ц=5,0 Гц), 8,16 (1Н, с),

8.10 (1Н, д, Ц=5 Гц), 7,57 (1Н, т, 3=2,9 Гц) , 7,46 (1Н, дд, 3=3,3, 1,9 Гц)

4,43 (1Н, шир. д, Ц=12,8 Гц), 4,01-3,96 (1Н, м) , 3,77-3,72 (1Н, м), 3,483,38 (2Н, м), 3,10-3,07

(1Н, м) , 2,93-2, 85 (1Н, м) ,

2,75-2,70 (1Н, м), 1,341,20 (2Н, м), 1,08-0,96 (2Н, м) .

(1Н, 400 МГц, бб-бтзо 90°С) 11,49 (1Н, шир.с), 9,10

(1Н, с), 8,39 (1Н, д), 8,16 (1Н, с), 8,10 (1Н, д), 7,57 (1Н, т), 7,46 (1Н, дд) 4,43 (1Н, шир. д), 4,01-3,96

(1Н, м) , 3,77-3,72 (1Н, м) ,

3,48-3,38 (2Н, м), 3,103,07 (1Н, м) , 2,93-2,85

(1Н, м) , 2,75-2,70 (1Н, м) , 1,34-1,20 (2Н, м), 1,Οδ0, 96 (2Н, м).

1Н ЯМР (ΏΜ3Ο, 500 МГц) , 11,67 (шир.с, 1Н) , 9,07

(шир.с, 1Н) , 8,24 (д, 1Н) ,

8,10 (с, 1Н), 8,03 (д, 1Н),

7,16 (с, 1Н), 4,72-4,18 (м,

1Н), 4,05-3,88 (м, 1Н),

3,85-3,61 (м, 1Н) , 3,31 (с,

[ 5-Циклопропил-4пиперазин-1-ил-2-(2трифторметил-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-4ил)пиридо[3,4-ά]пиримидин

5-Циклопропил-2-(ΊΗпирроло [2,3-Ь]пиридин-4-ил)-4-((К) 3-трифторметилпиперазин-1ил)пиридо[3,4-ά]пиримидин

5-Циклопропил-2-(ΊΗпирроло [2,3-Ь]пиридин-4-ил)-4-((3)3-трифторметилпиперазин-1ил)пиридо[3,4-ά]пиримидин

5-Циклопропил-2-(2метил-1Н-пирроло[2,3Ь]-пиридин-4-ил)-4(3-трифторметилпиперазин-1ил)пиридо[3,4-ά]пиримидин

- 262 030253

1216

1217

1218

121!

[Ώ015]

[Ώ015]

[ϋ015(

[Ώ015]

N

[ϋ045]

η₂ν^νη

ЦАм ^Ν Η [0045]

СО

N

[ϋ047]

Η₂Ν^ΝΗ

со

^ΙΝ Η [0047]

.Ν

γι

сз

/Ν СР, ^1+

°γ°

ЗН) , 3,18-2,72 (м, 4Η) ,

1,33-1,14 (м, 2Η) , 1,060, 95 (μ, ΙΗ) .

Способ 5: ВУ: 3,20 мин, МИ: 426 [М+Н]

Способ 5: ВУ: 2,80 мин, МИ: 386 [М+Н]

Способ 5: ВУ: 5,03 мин, МИ: 440 [М+Н]

Способ 5: ВУ: 3,53 мин, МИ: 462 [М+Н]

1Н ЯМР (ΏΜ3Ο, 500 МГц) 11,68 (шир.с, 1Н) , 9,07

(шир.с, 1Н) , 8,24 (д, 1Н) ,

8,13 (д, 1Н), 8,11 (д, 1Н),

7,17 (с, 1Н) , 4,34-4, 08 (м,

2Н) , 3, 60-3,46 (м, 2Н) , 3,18-2,84 (м, 2Н), 3,01 (с,

ЗН) , 1, 04-0, 88 (м, ЗН) , 0,60-0,25 (м, 5Н).

(1Н, 500 МГц, бб-бтзо)

11,64 (с, 1Н) , 9,03 (с,

1Н), 8,22 (д, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 8,02 (д, 1Н), 7,15 (с, 1Н) , 3,08 (очень ушир. м,

4Н) , 2,87-2,92 (м, 4Н) , 2,65-2,70 (м, 1Н), 2,47 (с,

ЗН) , 1,22-1,26 (м, 2Н) , 1, 02-1, 07 (м, 2Н) ,

1Н ЯМР (400 МГц, 66-ϋΜ3Ο, 90°С) 11,49 (1Н, шир. с),

9,10 (1Н, с), 8,39 (1Н, д,

(1Н, (1Н,

дд,

8,16 (1Н,	с) ,
, Ц=5 Гц),	7,57
9,9 Гц),	7,46
= 3,3, 1,9	Гц)

4,43 (1Н, шир.

Гц), 4, С 3, 77-3,72 3,38 (25

1,20 (2Н, м) ,

(2Н, м).

Ц=12,8

-3, 96	(1Н, м) ,
(1Н,	м), 3,48-
м) ,	3,10-3,07
93-2,	85 (1Н, м),
(1Н,	м), 1,34-
м) ,	1,08-0,96

(1Н, 500 МГц, бб-бтзо)

11,47 (1Н, шир.с), 9,05

(1Н, с), 8,35 (1Н, д), 8,06

(1Н, с),

7,56-7,55 7,43 (1Н,

7,95 (1Н, д),

(1Н, шир.

м) ,

7,34-7,30

(2Н, м), 7,27-7,24 (ЗН, м)

5-Циклопропил-4- ((3)3-циклопропилпиперазин-1-ил)-2-(2метил-1Н-пирроло[2,3Ь]-пиридин-4ил)пиридо[3,4-ά]пиримидин

5-Циклопропил-2- (2метил-1Н-пирроло[2,3Ь]-пиридин-4-ил)-4пиперазин-1илпиридо[3,4-ά]пиримидин

5-Циклопропил-2-(ΙΗпирроло [2,3-Ь]пиридин-4-ил)-4-(3трифторметилпиперазин -1-ил)пиридо[3,4-6]пиримидин

4-((3)-3Бензилпиперазин-1ил)-5-циклопропил-2(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4ил)пиридо[3,4-ά]пиримидин

- 263 030253

1220

[Ό015]

ГО

°γ° ,Ν.

1221

[Ό015]

Ν

[0047]

Способ 5: ВУ: 3,09 мин, МИ: 412 [М+Н]

ГО

N

[0047]

ΟΝ

Способ 5: ВУ: 2,94 мин, МИ: 411 [М+Н]

4,27	(1Н,	Ьг.	Д), 4,20-
4,17	(1Н,	м) ,	3,39-3,33
(1Н,	м) , 3	,21-3,	17 (1Н, м),
3, 14-	-3, 04	(2Н,	м) , 2,96-
2, 82	(2Н,	м) ,	2,77-2,72
(1Н,	м) , 2	,63-2,	56 (1Н, м),
1,23-	-1,15	(2Н,	м) , 0,94-
0, 87	(2Н, :	м) .

(1Н, 500 МГц, ά6-άπΐ5θ)

11,52 (1Н, с, шир.с), 9,13

(1Н, с), 8,41 (1Н, д), 8,20

(1Н, с), 8,11 (1Н, д), 7,60

(1Н, д), 7,47 (1Н, д),

4,44-4,41 (1Н, шир. м) ,

4,28-4,24 (1Н, шир. м) ,

3, 74-3, 68 (1Н, шир. м) ,

3, 60-3,53 (1Н, м) , 3,363,33 (1Н, м) , 3,14-3,07

(1Н, м) , 2,80-2, 68 (2Н, м) ,

1,30-1,24 (2Н, м), 1,121,04 (2Н, м) , 1,02-0,97

(1Н, м) , 0, 66-0,59 (ЗН, м) ,

0,46-0,41 (1Н, м) .

(1Н, 400 МГц, бб-бшзо 90°С) 11,46 (1Н, шир.с), 9,08

(1Н, с), 8,38 (1Н, д), 8,15

(1Н, с), 8,13 (1Н, д), 7,57 -7,55 (1Н, м) , 7,48 (1Н,

дд), 4,34 - 4,32 (1Н, м) ,

4,13-4,10 (1Н, м) , 3,31 3,25 (1Н, м), 3,21-3,16

(1Н, м) , 3,11-3,01 (2Н, м) ,

2,95-2,86 (2Н, м), 2,722,69 (1Н, м) , 2,61-2,58

(1Н, м) , 1,30-1,23 (2Н, м) , 1,03-0,98 (2Н, м).

5-Циклопропил-4-((3) 3-циклопропилпиперазин-1-ил)-2(1Н-пирроло[2,3-Ь ]пиридин-4ил)пиридо[3,4-ά]пиримидин

{(3)-4-[5Циклопропил-2-(1Н— пирроло[2,3-Ь]пиридин-4ил)пиридо[3,4-ά]пиримидин-4ил]пиперазин-2ил}ацетонитрил

- 264 030253

Следующие соединения были синтезированы в соответствие с общим синтезом, показанным на схеме [В4].

пр

Амин 1

ΥΥ

С..8

1222

1223

1224

1225

“ΥΥ

о

1226

Амидин 2

Название

ЖХ-МС

способ 5: ВУ 3,59 мин, МИ: 454 [МН+]

ЯМР

(СОС1₃, 500

(шир.с, 1Н),

МГц), 12,06 9,12 (с, 1Н),

8,47 (д, 1Н), 8,23 (д, 1Н) ,

8,06 (с, 1Н) , 7,80 (с, 1Н) ,

7,57 (д, 1Н), 7,39 (д, 1Н) ,

7,19 (дд, 1Н) , 4,02 -3,61 (м,

4Н) , 3,12-3,06 (м, 4Н) , 2,802,74 (м, 1Н) , 1,30-1,26 (м,

2Н), 1,05-1,01

5-Циклопропил-4пиперазин-1-ил-2-(2тиофен-2-ил-1Нпирроло[2,3-Ь]-пиридин4-ил)пиридо[3,4-ά]пиримидин

ΗΝ^Νίρ

схм

ον

νγ Υ

способ 5: ВУ 3,21 мин, МИ: 412 [МН+]

способ 5: ВУ 4,98 мин, МИ: 512 [МН+]

способ 5: ВУ 5,77 мин, МИ: 372 [МН+]

способ 5: ВУ 2,10 мин, МИ: 390

[МН+]

1Н ЯМР (400 МГц, 90°С, άβΌΜ5Ο) 11,27 (1Н, шир.с), 9,04

(1Н, с), 8,23 (1Н, д, 7=5, 1

Гц), 8,11 (1Н, с), 8,02 (1Н,

д, 7=5, 1 Гц), 7,10 (1Н, с),

3,74-3,72 (4Н, м) , 2,95-2,92

(4Н, м, наложение водяного сигнала), 2,74-2, 67 (1Н, м) ,

2,18-2,12 (1Н, м) , 1,28-1,23

(2Н, м) , 1,09-1, 04 (2Н, м) ,

1, 00-0, 96 (2Н, м) , 0,95-0,91

(2Н, м).

(ΌΜ5Ο) 13,11 (шир.с, 1Н) , 9,12 (с, 1Н), 8,60 (д, 1Н),

8,23 (д, 1Н), 8,14 (с, 1Н) ,

7,94 (с, 1Н) , 40, 08-4,05 (м,

1Н), 3,95-3,55 (м, 8Н), 1,261,17 (м, 2Н) , 1,56-1, 00 (м,

2Н) .

(ΌΜ5Ο) 8,97 (с, 1Н) , 8,62 (д,

1Н), 8,24 (с, 1Н), 7,88 (д, 1Н) , 7,67 (с, 1Н) , 3,45-3,39 (м, 1Н) , 1,12-1,08 (м, 2Н) ,

0,97-0,92 (м, 2Н).

1Н ЯМР (500 МГц, ά6-ΌΜ5Ο) 11,92 (1Н, с), 8,98 (1Н, с),

8,32 (1Н, д, 7=3,5 Гц) , 8,12

(1Н, с), 7,65 (1Н, т, 7=2,9

Гц), 6,94 (1Н, дд, 7=3,4, 2,0

Гц), 3, 84-3,49 (4Н, шир. м) ,

2,85 (4Н, шир.с), 2,67-2,62

(1Н, м) , 1,29-1,26 (2Н, м) ,

5-Циклопропил-2-(2циклопропил-ΙΗпирроло [2,3-Ь]-пиридин4-ил)-4-пиперазин-1илпиридо[3,4-ά]пиримидин

Этиловый эфир 4—[5— циклопропил-2-(2трифторметил-1Нпирроло[2,3-Ь]-пиридин4-ил)пиридо[3,4-ά]пиримидин-4ил]пиперазин-1карбоновой кислоты

5-Циклопропил-2-(2трифторметил-1Нпирроло[2,3-Ь]-пиридин4-ил)пиридо[3,4-ά]пиримидин-4-ол

5-Циклопропил-2-(5-фтор1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-4пиперазин-1илпиридо[3,4-ά]пиримидин

- 265 030253

1227

1228

1229

.230

1231

1,07-1,04 (2Н, м).

О оу

СУ

ΎΥ

О

ТА О

°г°у О

ΝΗ2	способ 5: ВУ	(ΏΜ3Ο) 13,11	(с,	1Н), 9,12
ГУ	6,01 мин,	(с,	1Н) , 8,62	(с,	1Н) , 8,22
N рр	МИ: 441	(д,	1Н) , 8,13	(с,	1Н), 7,93
	[МН+]	(с,	1Н) , 3,80	-3, 60	(м, 8Н) ,
		2,72	-2,67 (м,	1Н) ,	1,28-1,23
		(м,	2Н), 1,06-	1,03	(м, 2Н).

способ 5: ВУ 2,16 мин, МИ: 389 [МН+]

способ 5: ВУ 3,44 мин, МИ: 462 [МН+]

способ 5: ВУ: 4,02 мин, МИ: 466 [М+Н]

способ 5: ВУ: 3,51 мин, МИ: 4 2 ί [М+Н]

1Н ЯМР (400 МГц, 46-ΏΜ3Ο, 90°С) 11,28 (1Н, с), 9,04

(1Н, с), 8,24 (1Н, д, Ц=5,2

Гц), 8,11 (1Н, с), 8,03 (1Н,

Д/

Ц=5,2 Гц), 7,16 (1Н,

Д/

Ц=1,5 Гц), 3,74-3,72 (4Н, м),

2,95-2,93 (4Н, м, наложение

водяного сигнала), 2,74-2,69 (1Н, м) , 1,28-1,23 (2Н, м) ,

1,01 - 0,97 (2Н, м).

1Н ЯМР (46-ΌΜ3Ο, 500 МГц) ,

11,87 (1Н, с), 8,94 (1Н, с),

8,22 (1Н, с), 8,11 (1Н, с),

3,75-3,55 (4Н, м), 2,82 (4Н,

шир.с), 2, 64-2,59 (1Н, м) ,

1,27 (2Н, ддд), 1,05 (2Н,

ДДД)

Тн ЯМР (400 МГц, 46-ΌΜ3Ο,

90°С) 9,13 (1Н, с), 8,38 (1Н,

д, Н=5, 1 Гц), 8,14 (1Н, с), 8,11 (1Н, д, Ц=5,1 Гц), 8,078,03 (2Н, м) , 7,84 (1Н, с),

7,32 (2Н, т, Н=8,9 Гц), 3,783,76 (4Н, м) , 2,97-2,94 (4Н,

м, наложение водяного

сигнала), 2,77-2,70 (1Н, м) ,

1,30-1,25 (2Н, м) , 1,02-0,98

(2Н, м).

(1Н,	46-ΌΜ3Ο,	500 МГц) 11,71
(1Н,	шир.с),	9,03 (1Н, с),
8,26	(1Н, д),	8,07 (1Н, с),
8,02	(1Н, д),	7,18 (1Н, д),

3,81 (2Н, очень шир.с), 3,62

(2Н, очень шир.с), 2,90 (4Н,

шир.с), 2,70-2, 65 (1Н, м) ,

1,41 (9Н, с), 1,28-1,22 (2Н,

м) , 1,04-1,01 (2Н, дт) .

5-Циклопропил-4морфолин-4-ил-2-(2трифторметил-ΙΗпирроло [2,3-Ь]-пиридин4-ил)пиридо[3,4-4]пиримидин 5-Циклопропил-4пиперазин-1-ил-2-(2тридейтериометил-ΙΗпирроло [2,3-Ь]-пиридин4-ил)пиридо[3,4-4]пиримидин

2- (2-трет-Бутил-5-хлор1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-5циклопропил-4-пиперазин1-илпиридо[3,4-4]пиримидин

5-Циклопропил-2-[2- (4фторфенил)-ΙΗпирроло [2,3-Ь]-пиридин4-ил]-4-пиперазин-1илпиридо[3,4-4]пиримидин

2- (2-трет-Бутил-1Нпирроло[2,3-Ь]-пиридин4-ил)-5-циклопропил-4пиперазин-1илпиридо[3,4-4]пиримидин

- 266 030253

1232

1233

1234

1235

1236

°γ°γ О

°т°т

СУ

УМ

тт

ΗΝ^,ΝΗ,

'^Ν н

способ 5: ВУ 2,48 мин, МИ: 458 [МН+]

способ 5: ВУ: 3,63 мин, МИ=454 [М+Н]

471,1 (М+Н)

471,1 (М+Н)

способ 5: ВУ: 4,74 мин, ΜΙ 508 [М+Н]

Тн ямр (400 мгц, аб-омзо,

90°С) 9,02 (1Н, с), 8,54 (1Н,

д, Ц=3,б Гц), 8,18 (1Н, с),

7,51-7,49 (1Н, м) , 3,74-3,72

(4Н, м) , 2,92-2,89 (4Н, м) ,

2, 68-2, 62 (1Н, м) , 1,31-1,26

(2Н, м) , 1,04-1,01 (2Н, м) .

(СОС13) 13,11	(шир. с,	1Н) ,
9, Об	(с, 1Н),	8,62 (д, Ц	= 5, 0
Гц,	1Н) , 8,25	(д, Я=5, 0	Гц,
1Н),	8,10 (с,	1Н) , 7,98	(д,
г=1,	0 Гц, 1Н) ,	5,09-4,67	(м,
1Н),	4,67-4,17	(м, 2Н), 4	,03-
3, 68	(м, 4Н) ,	3,68-3,38	(м,
2Н) ,	2,63-2,53	(м, 1Н) ,	2,06
(шир	. с, 1Н) ,	1,70 (шир	• с,

вода), 1,49-0,80 (м, 4Н)

(СОС13): 13,09	(шир. с,	1Н) ,
9, 07	(с, 1Н),	8,62 (д, Ц	= 5, 0
ГЦ,	1Н) , 8,25	(д, Ц=5, 0	ГЦ,
1Н) ,	8,11 (с,	1Н) , 7,98	(д,
Г=1,	0 Гц, 1Н) ,	5, 22-4,71	(м,
2Н) ,	4,22-3,74	(м, ЗН), 3	, 62-
3,34	(м, ЗН) ,	2,60-2,53	(м,
1Н) ,	2,30-1,81	(м, 1Н), 1	,71-
1,13	(м, ЗН) ,	1,12-0,95	(м,
2Н)

1Н ЯМГ (ΏΜ5Ο, 500 МГц) 13,14 (с, 1Н), 9,12 (с, 1Н), 8,61

(д, 1Н), 8,21 (д, 1Н), 8,14

(с, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 4,704,21 (м, 1Н) , 4, 04-3, 96 (м, 1Н), 3,87-3,46 (м, 2Н), 3,192,96 (м, ЗН) , 1,37-1,17 (м, 2Н), 1,14-0,96 (м, 2Н).

5-Циклопропил-2-(5-фтор2-трифторметил-ΙΗпирроло [2,3-Ь]-пиридин4-ил)-4-пиперазин-1илпиридо[3,4-ά]пиримидин

5-Циклопропил-4-( (5)-3метилпиперазин-1-ил)-2(2-трифторметил-ΙΗпирроло [2,3-Ь]-пиридин4-ил)пиридо[3,4-ά]пиримидин (+/-)-(цис)-1-[5Циклопропил-2-(2трифторметил-ΙΗпирроло [2,3-Ь]-пиридин4-ил)пиридо[3,4-ά]пиримидин-4ил]пиперидин-3,4-диол

(+/-)- (транс)-1-[5Циклопропил-2-(2трифторметил-ΙΗпирроло [2,3-Ь]-пиридин4-ил)пиридо[3,4-ά] пиримидин-4ил]пиперидин-3,4-диол

5-Циклопропил-4-(3трифторметилпиперазин-1ил)-2-(2-трифторметил1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)пиридо[3,4ά] -пиримидин

- 267 030253

5-Циклопропил-4пиперидин-1-ил-2-(2трифторметил-1Нпирроло[2,3-Ь]-пиридин4-ил)пиридо[3,4-6]пиримидин 5-Циклопропил-4пиперазин-1-ил-2-[2-(1трифторметилциклопропил)-ΊΗпирроло [2,3-Ь]-пиридин4-ил]пиридо[3,4-6]пиримидин

1- [5-Циклопропил-2-(2трифторметил-1Нпирроло[2,3-Ь]-пиридин4-ил)пиридо[3,4-6]пиримидин-4ил]пиперидин-4-ол

5-Циклопропил-2-[2-(1фенил-циклопропил)-1Нпирроло[2,3-Ь]-пиридин4-ил]-4-пиперазин-1илпиридо[3,4-6]пиримидин

1-[5-Циклопропил-2-(2трифторметил-1Нпирроло[2,3-Ь]-пиридин4-ил)пиридо[3,4-6]пиримидин-4ил]пиперидин-4- 268 030253

1242

ОН

1243

1244

СО

н

1245

(μ, ΙΗ) , 2,15-2,08 (μ, 2Η) ,

2,00-1,91 (μ, 2Η) , 1,31-1,26

(μ, 2Η) , 1,03-0, 99 (μ, 2Η) .

карбонитрил

способ 5: ВУ: 5,29 мин, МИ=469 [М+Н]

(ΏΜ3Ο, 90°С) , 12,76 (шир.с,

1Н), 9,08 (с, 1Н), 8,61 (д,

1Н), 8,25 (д, 1Н), 8,16 (с,

1Н) , 7,96 (д, 1Н) , 4,38-4,35

(м, 2Н), 4,12 (τ, 1Н), 3,373,28 (м, 4Н) , 2, 69-2, 62 (м, 1Н) , 1,91-1,73 (м, ЗН) , 1,461,34 (м, 2Н) , 1,29-1,25 (м, 2Н) , 1,02-0, 98 (м, 2Н) .

{1-[5-Циклопропил-2-(2трифторметил-ΙΗпирроло [2,3-Ь]-пиридин4-ил)пиридо[3,4-ά]пиримидин-4ил]пиперидин-4ил}метанол

Л>7(^Р

способ 5: ВУ 4,57 мин, МИ: 441 [М+Н]

способ 5: ВУ=5,05 мин, МИ: 503 [М+Н]

способ 5: ВУ 4,51 мин, МИ: 489 [М+Н]

(ΏΜ3Ο	, 90°С),	9, 03	(с,	1Н) ,
8, 60	(д,	1Н) ,	8,26	(д,	1Н)м,
8,19	(с,	1Н) ,	7,96	(д,	1Н) ,
4,53	(т,	2Н) ,	4,26	(дд,	2Н) ,
3, 62	(д,	2Н) ,	3, 00-	-2,87 (м,
2Н) ,	1,32	-1,28	(м, 2Н),	0, 97-
0, 93	(м,	2Н) .

ΪΗ ЯМР (400 МГц, ά6-ϋΜ3Ο,

90°С) 11,27 (1Н, с), 8,95

(1Н, с), 8,2б(1Н, д, Ц=5,1

Гц), 8,09 (1Н, с), 8,05 (1Н,

д, Ц=5,1 Гц), 7,45-7,42 (2Н,

м) , 7,37-7,34 (2Н, м) , 7,29-

7,25	(1Н,	м) , 7,05 (1Н, д,
7=2,2 Гц),	4,40 (1Н, д, Ц=4,3
Гц) ,	4,01	- 3,95 (2Н, м) ,
3,83-3,77	(1Н, м) , 3,45-3,38
(2Н,	м) ,	2,66-2,61 (1Н, м) ,
1,90-1,83	(2Н, м) , 1,59-1,49
(4Н, кв и	м наложение), 1,39-
1,37	(2Н,	м) , 1,26-1,21 (2Н,
м) ,	0, 99 -	0, 95 (2Н, м) .

1Н ЯМР (ΏΜ3Ο, 500МГц) 13,15

(с, 1Н)

(с, 1Н), 8,63

(д, 1Н), 8,25 (д, 1Н), 8,16

(с, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 4,414,01 (м, 4Н) , 3,41-3,34 (м, 4Н), 2,73-2,66 (м, 1Н), 1,321,23 (м, 2Н) , 1,09-1,02 (м,

{1-[5-Циклопропил-2-(2трифторметил-ΙΗпирроло [2,3-Ь]-пиридин4-ил)пиридо[3,4-ά]пиримидин-4-ил]азетидин3-ил}метанол

1-{5-Циклопропил-2-[2(1-фенил-циклопропил)1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил]пиридо[3,4ά] -пиримидин-4ил}пиперидин-4-ол

5-Циклопропил-4-(1,1— диоксо-1λ⁶-тиоморфолин-4ил) -2-(2-трифторметил1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)пиридо[3,4ά] -пиримидин

- 269 030253

2Н) .

1246

1247

1248

1249

1250

СУ

способ 5: ВУ 5,95 мин, МИ=457 [М+Н]

способ 5: ВУ: 5,61 мин, МИ: 443 [М+Н]

способ 5: ВУ: 5,62 мин, МИ: 411 [М+Н]

способ 5: ВУ: 1,76 мин, МИ: 456 [М+Н]

способ 5: ВУ: 4,78 мин, МИ: 429

1Н ЯМР (РМЗО, 500 МГц) 13,12 (с, 1Н), 9,10 (с, 1Н), 8,61

(д, 1Н), 8,22 (д, 1Н), 8,11

(с, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 4,094,01 (м, 4Н) , 2,83-2,73 (м, 4Н) , 2, 63-2,57 (м, 1Н) , 1,311,23 (м, 2Н) , 1, 06-0, 98 (м, 2Н) .

Гц)

Д,

ЯМР	(400	МГц, άβ-ΌΜ3Ο,
’С) 11,	31 (1Н, шир.с), 9,03
Ь с) !	8,27	(1Н, д, Ц=5,2
, 8,11	(1Н,	с), 8,06 (1Н,
Ц=5,2	Гц) ,	7,24-7,23 (1Н,
4,42	(1Н,	д, Ц=4,1 Гц),

4,18-4,08 (2Н, м) , 3,88-3,83 (1Н, м) , 3, 60-3,53 (2Н, м) , 2,71-2,65 (1Н, м) , 1,95-1,91 (2Н, м) , 1, 65-1,57 (2Н, м) , 1,46 (9Н, с), 1,28-1,23 (2Н,

м) , 1, 00-0, 96 (2Н, м) .

1Н ЯМР	(ΌΜ3Ο,	500МГц) 13,09
(шир.	.с,	1Н) ,	9,02 (с, 1Н),
8,59	(д,	1Н) ,	8,24 (д, 1Н),
8,13	(с,	1Н) ,	7,95 (с, 1Н),
7,47	(т,	4Н) ,	2,43-2,33 (м,
ЗН) ,	1,31-1,24	(м, 2Н), 0,99-
0, 92	(м,	2Н) .

1Н	ЯМР (400	МГц,	. ά6-	ΌΜ3Ο,
90°(	3) 11,31	(1Н,	О ,	9, 05
(1Н	, с), 8,28	(1Н	, Д,	Ц=5, 0
Гц)	, 8,15 (1Н,	с) ,	8, Об	(1Н,
Д,	3=5,0 Гц),	• 7,	29 -	7,26
(1Н	, м), 7,19	(1Н	, Д,	Ц=2,3
Гц)	, 4,03 -	4,00	(2Н,	м) ,

3, 96 - 3, 94 (2Н, м) , 3,39 3,35 (2Н, м), 2,77 - 2,74

(2Н, м), 2,65- 2,58 (1Н, м),

1,47 (9Н, с), 1,28 - 1,23

(2Н, м) , 0, 99 - 0, 95 (2Н, м) .

1Н ЯМР (500М Гц, άβ-ΌΜ3Ο) , 11,67 (1Н, шир. д, Ц=1,8 Гц),

8,92 (1Н, с), 8,25 (1Н, д,

5-Циклопропил-4тиоморфолин-4-ил-2-(2трифторметил-1Нпирроло[2,3-Ь]-пиридин4-ил)пиридо[3,4-ά]пиримидин

1-[2-(2-трет-Бутил-1Нпирроло[2,3-Ь]-пиридин4-ил)-5циклопропилпиридо[3,4ά] -пиримидин-4ил]пиперидин-4-ол

4-Азетидин-1-ил-5циклопропил-2-(2трифторметил-1Нпирроло[2,3-Ь]-пиридин4-ил)пиридо[3,4-ά]пиримидин

1-[2-(2-трет-Бутил-1Нпирроло[2,3-Ь]-пиридин4-ил)-5циклопропилпиридо[3,4ά] -пиримидин-4-ил][1,4]диазепан-5-он

(К)-1-[2-(2-трет-Бутил1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-5- 270 030253

1251

1252

1253

[М+Н]

6=5,2 Гц), 8,07 (1Н, с), 8,06 (1Н, д, 6=5,2 Гц), 7,22 (1Н, д, 6=2,3 Гц), 4,95 (1Н, шир.,

6=2,9 Гц),	, 4,35 (1Н	, шир.с)
4,19-4,13	(1Н,	м) ,	4,09-4,0
(1Н, с),	3,77-	3,72	(1Н, м)
3,48 (1Н,	- Д,	6=11,3 Гц)
2,35-2,28	(1Н,	м) ,	2,05-1,9
(1Н, м) ,	1,90-	1,86	(1Н, м)
1,34-1,29	(1Н,	м) ,	1,20-1, 1
(1Н, м) ,	1,20-	1,14	(1Н, м)
1,04-0,99	(1Н,	м) ,	0,94-0,8
(1Н, м) .

циклопропилпиридо[3,4ά] -пиримидин-4ил]пирролидин-3-ол

°Ύ°Υ

О

ΗΝ^ΝΗ,

αχ

11%.МН₂

&о

способ 5: ВУ: 3,79 мин, МИ: 468 [М+Н]

442

422 (М+Н)

1Н ЯМГ (ГМЗО,	500МГц)	13, 10
(шир.с, 1Н),	9, Об	(с,	1Н) ,
8,61 (д, 1Н) ,	8,23	(д,	1Н) ,
8,11 (с, 1Н),	7,96	(с,	1Н) ,
4,02-3,75 (м,	1Н) ,	3,70	-3,53
(м, 2Н) , 3,38·	-3,25	(м,	2Н) ,
2,98-2,85 (м,	2Н) ,	1,29	-0,70
(м, ЮН) .

1Н ЯМГ	(400 МГц,	άβ-ГМЗО,
90°С) 8,96 (1Н, с),	8,10 (1Н,
с), 7,82	(1Н, д, 6	= 5,5 Гц),
7,34 (1Н,	д, 6=5,5	Гц), 6,42
(1Н, с),	3,70-3,67	(2Н, м) ,
3,09-3,106 (2Н, м),	2,90-2,88
(2Н, м) ,	2,70-2,бб	(ЗН, м),
1,73-1,58	(7Н, м) ,	1,55-1,45
(4Н, м) ,	1,28-1,20	(ЗН, м),
0, 99-0,95	(2Н, м).

1Н-ЯМГ (ΓΜ3Ο-ά6	, 400 МГц): δ
12,08 (с, 1Н),	9, 17	(с,	1Н) ,
8,83	(шир. с,	1Н) ,	8, 68	(д,
1Н,	6=8,4 Гц),	8,59 (д,	1Н,
6=5,	1 Гц), 8,26	(с,	1Н) ,	7,89
(д,	1Н, 6=5, 1	Гц) ,	7,55	(д,
1Н,	6=7,9 Гц) ,	7,49	(м,	1Н) ,
7,18	(м, 1Н) ,	3, 68	(шир	• с,
4Н) ,	3,34 (шир.	с,	4Н) ,	2,77
(м,	1Н) , 1,30	(м,	2Н) ,	1,14
(м,	2Н) .

5-Циклопропил-4-(3,3— диметилпиперазин-1-ил) 2-(2-трифторметил-1Нпирроло[2,3-Ь]-пиридин4-ил)пиридо[3,4-ά]пиримидин

4-(5-циклопропил-4пиперазин-1илпиридо[3,4-ά]пиримидин-2ил)спиро[1,3дигидропирроло [2,3-Ь] пиридин-2,1'циклогексан]

4-(5-Циклопропил-4пиперазин-1илпиридо[3,4-ά]пиримидин-2-ил)-9Нпиридо[2,3-Ь]-индол

- 271 030253

1254	ОН 0 н	ΗΝ^,ΝΗ, й'р γΎ Ν Η	437 (Μ+Η)	1Н-ЯМР (ϋΜ3Ο-ά6, 400 МГц): δ 12,12 (с, ΙΗ), 9,07 (с, ΙΗ) , 8.60 (д, ΙΗ, 6=5, 0 Гц) 8,54 (д, ΙΗ, 6=8,1 Гц), 8,22 (с, ΙΗ) , 7,84 (д, ΙΗ, 6=5,0 Гц), 7,56 (д, ΙΗ, 6=8,0 Гц), 7,49 (м, ΙΗ) , 7,17 (м, ΙΗ) , 4,11 (м, 3Η) , 3,58 (шир. с, 2Η) , 2.61 (μ, ΙΗ) , 1,89 (μ, 2Η) , 1,55 (μ, 2Η) , 1,92 (м, 2Η) , 1,21 (μ, 2Η).	1-[5-Циклопропил-2-(9Ηпиридо[2,3-Ь]-индол-4ил)пиридо[3,4-ά]пиримидин-4ил]пиперидин-4-ол
1255	σ н	ΗΝ^,ΝΗ, Υ γ·Ύ Ν Η	450 (Μ+Η)	1Н-ЯМГ (ϋΜ3Ο-ά6, 400 МГц): δ 12,09 (с, ΙΗ), 9,17 (с, ΙΗ) , 9,05 (шир. с, 2Η) , 8,67 (д, ΙΗ, 6=8,1 Гц), 8,60 (д, ΙΗ, 6=5,1 Гц), 8,29 (с, ΙΗ), 7,93 (д, ΙΗ, 6=5,1 Гц) 7,55 (д, ΙΗ, 6=7,9 Гц), 7,49 (м, ΙΗ) , 7,18 (м, ΙΗ) , 3,93 (μ, 4Η) , 3,39 (μ, 2Η) , 2,61 (μ, ΙΗ) , 1,01-1,48 (μ, 10Η).	4-[5-Циклопропил-4-(3,3диметилпиперазин-1ил)пиридо[3,4-ά]пиримидин-2-ил]-9Нпиридо[2,3-Ь]-индол

Пример 1253. 4-(5-Циклопропил-4-пиперазин-1-илпиридо[3,4-4]пиримидин-2-ил)-9Н-пиридо[2,3Ь] индол соль трифторуксусной кислоты.

1253а) Смесь азеотропно сушили (ксилен) 4-хлор-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол (1,31 г, 6,46 ммоль), цианида цинка (1,21 г, 10,3 ммоль), цинка (0,145 г, 2,22 ммоль), трис-(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (0,479 г, 0,523 ммоль) и 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцена (0,375 г, 0,676 ммоль) в М,Мдиметилформамиде (27 мл) дегазировали в вакууме, затем нагревали при 100°С в атмосфере аргона в течение ночи. Смесь охлаждали и выливали в вода:этилацетата (2:1, 150 мл). Слои разделяли, водный слой экстрагировали этилацетатом (2x50 мл), и объединенные органические экстракты разбавляли гексаном (15 мл) и насыщенным солевым раствором (100 мл). Мелкодисперсную суспензию твердого вещества удаляли фильтрацией водного слоя через целит, промывая метанолом и этилацетатом. Органические экстракты и водные/органические смывки объединяли, разделяли, и органический слой промывали дополнительным насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме на силикагеле (12 г) перед очисткой на силикагеле (80 г, 5-35% этилацетат:гексан). 9Н-Пиридо[2,3-Ь]индол-4-карбонитрил выделяли в виде желтого твердого вещества (0,830 г, 66% выход).

ЖХ-МС (Е81): 194 (М+Н)+.

¹Н ЯМР (ЦМ8О-а₆, 400 МГц): δ 12,45 (с, 1Н), 8,63 (д, 1Н, 4 5,0 Гц), 8,32 (д, 1Н, 4.8,0 Гц), 7,68 (д, 1Н, 4=5,0 Гц), 7,64 (м, 2Н), 7,40 (м, 1Н);

¹³С ЯМР фМ8О-а₆, 100 МГц): δ 151,6, 146,2, 139,7, 128,6, 121,1, 120,5, 117,9, 116,9, 116,7, 114,1, 112,0, 109,8.

1253Ь) Гексаметилдисилазид лития в тетрагидрофуране (1,0 М, 7,0 мл, 7,0 ммоль) добавляли к суспензии 9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-4-карбонитрила (0,422 г, 2,18 ммоль) в тетрагидрофуране (12,0 мл, 148 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Добавляли дополнительное количество гексаметилдисилазида лития в тетрагидрофуране (1,0 М, 7 мл) при 48 ч, давая реакции завершиться. После перемешивания в течение 72 ч, смесь разбавляли водой (50 мл), и полученные твердые вещества собирали фильтрацией, промывали водой и сушили на воронке Бюхнера и в вакууме. 9Н-Пиридо[2,3-Ь]индол-4карбоксамидин выделяли в виде бежевых твердых веществ (0,297 г, 65% выход) и использовали без дополнительной очистки. ЖХ-МС (Е81): 211 (М+Н)+.

1253с) 9Н-Пиридо[2,3-Ь]индол-4-карбоксамидин (0,295 г, 1,40 ммоль), гексафторфосфат М,М,М',М'тетраметил-О-(7-азабензотриазол-1-ил)урония (0,806 г, 2,12 ммоль), 3-циклопропил-5фторизоникотиновую кислоту (0,320 г, 1,76 ммоль) и М,М-диизопропилэтиламин (0,750 мл, 4,30 ммоль) объединяли в М,М-диметилформамиде (8,0 мл) и перемешивали в течение 90 мин. Смесь выливали в этилацетат (50 мл) и промывали водой (2x5 мл). Объединенные водные промывки экстрагировали этилацетатом (3x15 мл) и объединяли с первым органическим экстрактом, промывали насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой 3циклопропил-5-фтор-М-[имино-(9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-4-ил)метил]изоникотинамид объединяли с карбонатом цезия (0,914 г, 2,81 ммоль) в М,М-диметилформамиде (14,0 мл) и нагревали при 90°С в атмосфере азота в течение ночи. Смесь концентрировали в вакууме на силикагеле (4,5 г), затем очищали (силика- 272 030253

гель 40 г, 0-10% МеОНГОСМ) с получением 5-циклопропил-2-(9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-4-ил)-3Нпиридо[3,4-й]пиримидин-4-она (0,230 г; Выход=46,4%).

ЖХ-МС (Ε8Ι): 354 (М+Н)+.

1253й) 5-Циклопропил-2-(9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-4-ил)-3Н-пиридо[3,4-й]пиримидин-4-он (18 мг, 0,051 ммоль), 2,4,6-триизопропилбензолсульфонилхлорид (17,5 мг, 0,0578 ммоль), 4диметиламинопиридин (1,0 мг, 0,0082 ммоль) и триэтиламин (35,0 мкл, 0,251 ммоль) в Ν,Νдиметилформамиде (1,00 мл) перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 1 ч, затем добавляли раствор пиперазина (74,0 мг, 0,859 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (1,0 мл) и перемешивание продолжали в течение 3 ч. Смесь концентрировали в вакууме и очищали препаративной ВЭЖХ (0-45% ацетонитрил: вода, 0,1% трифторуксусная кислота) с получением соли трифторуксусной кислоты 4-(5-циклопропил-4-пиперазин-1-илпиридо[3,4-й]пиримидин-2-ил)-9Н-пиридо[2,3-Ь]индола (10,0 мг; выход=37%;) в виде желтого лиофилизата. ЖХ-МС (Ε8Ι): 422 (М+Н)+.

¹Н ЯМР (ЭМ8О-й₆, 400 МГц): δ 12,08 (с, 1Н), 9,17 (с, 1Н), 8,83 (шир.с, 1Н), 8,68 (д, 1Н, 1=8,4 Гц),

8.59 (д, 1Н, 1=5,1 Гц), 8,26 (с, 1Н), 7,89 (д, 1Н, 1=5,1 Гц), 7,55 (д, 1Н, 1=7,9 Гц), 7,49 (м, 1Н), 7,18 (м, 1Н), 3,68 (шир.с, 4Н), 3,34 (шир.с, 4Н), 2,77 (м, 1Н), 1,30 (м, 2Н), 1,14 (м, 2Н).

Пример 1254. Соль трифторуксусной кислоты 1-[5-циклопропил-2-(9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-4ил)пиридо[3,4-й]пиримидин-4-ил]пиперидин-4-ола.

Аналогично примеру 1253й, 5-циклопропил-2-(9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-4-ил)-3Н-пиридо[3,4й]пиримидин-4-он (44,0 мг, 0,124 ммоль) взаимодействовал с пиперидин-4-олом (34,0 мг, 0,336 ммоль) с получением соли трифторуксусной кислоты 1-[5-циклопропил-2-(9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-4ил)пиридо[3,4-й]пиримидин-4-ил]пиперидин-4-ола (32 мг; выход=47%) в виде желтого лиофилизата. ЖХ-МС (Ε8Ι): 437 (М+Н)⁺.

¹Н ЯМР (1Л18О-Ц 400 МГц): δ 12,12 (с, 1Н), 9,07 (с, 1Н), 8,60 (д, 1Н, 1=5,0 4ζ) 8,54 (д, 1Н, 1=8,1 Гц), 8,22 (с, 1Н), 7,84 (д, 1Н, 1=5,0 Гц), 7,56 (д, 1Н, 1=8,0 Гц), 7,49 (м, 1Н), 7,17 (м, 1Н), 4,11 (м, 3Н), 3,58 (шир.с, 2Н), 2,61 (м, 1Н), 1,89 (м, 2Н), 1,55 (м, 2Н), 1,92 (м, 2Н), 1,21 (м, 2Н).

Пример 1255. Соль трифторуксусной кислоты 4-[5-циклопропил-4-(3,3-диметилпиперазин-1ил)пиридо[3,4-й]пиримидин-2-ил]-9Н-пиридо[2,3-Ь]индола.

Аналогично примеру 1253й, 5-циклопропил-2-(9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-4-ил)-3Н-пиридо[3,4й]пиримидин-4-он (52,5 мг, 0,148 ммоль) взаимодействовал с 2,2-диметилпиперазином (31,4 мг, 0,275 ммоль) с получением соли трифторуксусной кислоты 4-[5-циклопропил-4-(3,3-диметилпиперазин-1ил)пиридо[3,4-й]пиримидин-2-ил]-9Н-пиридо[2,3-Ь]индола (17,5 мг; Выход=21%) в виде желтого лиофилизата. ЖХ-МС (Ε8Ι): 450 (М+Н)⁺.

¹Н ЯМР (ОМ8О-4,,, 400 МГц): δ 12,09 (с, 1Н), 9,17 (с, 1Н), 9,05 (шир.с, 2Н), 8,67 (д, 1Н, 1=8,1 Гц),

8.60 (д, 1Н, 1=5,1 Гц), 8,29 (с, 1Н), 7,93 (д, 1Н, 1=5,1 Κζ) 7,55 (д, 1Н, 1=7,9 Гц), 7,49 (м, 1Н), 7,18 (м, 1Н), 3,93 (м, 4Н), 3,39 (м, 2Н), 2,61 (м, 1Н), 1,01-1,48 (м, 10Н).

Следующие соединения синтезировали в соответствии с общими способами синтеза, как показано

на схеме(ах) выше, используя аналогичные методики, исходные вещества и промежуточные продукты.

Пр	Структура	Схема	Анализ	Название
ЖХ-МС	1Н-ЯМР
2001	Л-Тх Хиральный	[04] , [Ώ3]	Способ 5: ВУ: 3,б б мин, МИ: 442 [М+Н]	1Н ЯМР (400 МГц, 66-ϋΜ3Ο, 90°С) 11,32 (1Н, с), 9,03 (1Н, с), 8,27 (1Н, д, 6=5, 1 Гц), 8,11 (1Н, с), 8,04 (1Н, д, 6=5,1 Гц), 7,21 (1Н, д, 6=2,2 Гц), 4,21-4,16 (2Н, м), 3,233,16 (1Н, м), 3,06-3,01 (1Н, м), 2,94-2,82 (ЗН, м) , 2,74-7,бб (1Н, м) , 1,28-1,23 (2Н, м), 1,07 (ЗН, д, 6=6,0 Гц), 1,020, 98 (2Н, м) .	2- (2-трет-Бутил-1Нпирроло[2,3-Ь]-пиридин-4ил)-5-циклопропил-4-((3)3- метилпиперазин-1ил)пиридо[3,4-6]пиримидин
2002	X	[04],[Ώ3]	Способ 5: ВУ: 3,75 мин, МИ:4 5 6 [М+Н]	1Н ЯМР (400 МГц, 66-ϋΜ3Ο, 90°С) 11,38 (1Н, шир.с), 9,11 (1Н, с), 8,30 (1Н, д, 6=5,0 Гц), 8,21 (1Н, с), 8,07 (1Н, д, 6=5,0 Гц), 7,19 (1Н, д, 6=2,3 Гц) 3, 97-3, 94 (2Н, м) , 3,89	2-(2-трет-Бутил-1Нпирроло[2,3-Ь]-пиридин-4ил)-5-циклопропил-4-(3,3диметилпиперазин-1ил)пиридо[3,4-ά]пиримидин

- 273 030253

					(2Н,	с) ,	3,35-	3,32 (2Н,
					м) ,	2, 67-	-2, 60	(1Н, м),
					1,31-	1,26	(8 Н,	м) , 1,05-
					1,00	(2Н,	м) .
					1Н ЯМР (500МГц,	ΌΜ5Ο) 9,06
					(1Н,	с) ,	8,37	(1Н, д),
					8,17	(1Н,	с) ,	7,98 (1Н,
			Способ	5:					4 - [4-(5-Циклопропил-4-
	Η				с) ,	7,82	(1Н,	с), 7,80
	I?		ВУ: 3,	05	(1Н,	с) ,	7,76	(1Н, дд),	пиперазин-1-илпиридо[3,4-
2003		[Β4]	мин, МИ:					6]-пиримидин-2-
	ΝΧΧ XX;				7,38	(2Н,	д), з,	92 (4Н, с,
	X " 0		495,42						ил)пиридин-2-иламино]-
					шир. )	, 3,32 (4Н,	с, шир.),
			[Μ+Η]		2,97	(6Н,	с) ,	2,70-2,66	Ν,Ν-диметил-бензамид
					(1Н,	м) ,	1,26-	1,24 (2Н,
					м) , 1	, 08-1	, 07 (2Н, м) .
					1Н ЯМР (ΌΜ5Ο,	500 МГц)
					10, 13	(1Н,	г с) ,	9,07 (1Н,	{4-[5-Циклопропил-4-((3)-
	οΥ		Способ	5:	с) ,	8,93	(2Н,	с), 8,48	З-метилпиперазин-1-
	Υ7 к Хиральный
	ϊ Λ		ВУ: 2,	74	(1Н,	с) ,	8,19	(1Н, с),	ил)пиридо[3,4-6]-
2004	йХхА»у Ν χΧΪΧ	[Β4]
		мин, МИ:	8,02	(1Н,	с) ,	7,02 (1Н,	пиримидин-2-ил]пиридин-2-
	ρ ύ Ρ		493 [М+Н]		м) ,	4,34	(2Н,	м), 3,72	ил}-(3,4, 6-
					(1Н,	м) ,	3,48	(4Н, м) ,	трифторпиридин-2-ил)амин
					3, 09	(1Н,	м),1,25 (5Н, м) ,
				1,09	(2Н,	м) .
					(сос13) а	: 9, 06	(с, 1Н),
					8,31	(шир	• Д,	Ц=4,4 Гц,
					1Н),	8,03	(шир	. с, 2Н),
					7,76	(дд,	Ц=5, 3	; 1,3 Гц,
					1Н) ,	7,06 (приблиз т,	(+/-)-цис-1-{5-
			ЖХ-МС:		Ц=2,0	Гц,	1Н) ,	6,91 (шир.	Циклопропил-2-[2-(3-
	9Η и энантиомер νΧ гоА		Чистота		с, 2Н), 6	,65 (дд, Ц=8,2;	морфолин-4 —ил—
2005	χχ	[Β4]	90%, ВУ		2,0	Гц,	1Н) ,	4,59-3,90	фениламино)пиридин-4-
	Ν"ΝχΧ		мин, МИ		(шир.	м,	4Н) ,	3,89-3,84	ил]пиридо[3,4-6]-
			540,289978	(м,	4Н) ,	3,84-]	), 51 (шир.	пиримидин-4-ил}пиперидин-
					с, 2Н), 3,	22-3,16 (м, 4Н),	3,4-диол
					2, 62-	2,51	(м, 1Н) , 1,90-
					1,50	(шир	. м, ;	ЗН), 1,27-
					1,21	(м,	2Н) ,	0,99-0,95
					(м, 2Н)
			ЖХ-МС:		(бшзо	-66)	9, 08	(шир. с,	{4- [5-Циклопропил-4-(3,3 —
	Η		Чистота		2Н) ,	8,83	(шир	. С, 1Н),	диметилпиперазин-1-
	Хиральный		92%, ВУ		8,81	(с,	1Н) ,	8,00 (с,	ил)пиридо[3,4-6]-
2006	ΓΧ Ύ	[Β4]
	χχ9 χ Ν Υ X	мин, МИ		1Н) ,	7,83	(шир	• с, 1Н),	пиримидин-2-ил]пиридин-2-
			444,28		7,77	(д,	Ц=6, 7	Гц, 1Н),	ил}-((К)-1-
			(М+Н)		7,47	(дд,	Ц=6, 7	; 1,5 Гц,	циклопропилэтил)амин

- 274 030253

2007

Хиральный

, Χ%

Г '

-γ^ΝΗ

[В4]

ЖХ-МС:

Чистота: 94%, ВУ: мин, МИ: 480,28 (М+Н)

2008

Ю4] , ЮЗ]

Способ 5: ВУ: 3,98 мин, МИ: 456,43 [М+Н]

2009

Ю4] , ЮЗ]

Способ 5: ВУ: 3,99 мин, МИ: 506 [М+Н]

1Н),	5, 98	(шир.	с, замен.
Н),	3, 69	(шир	. с, 4Н),
3,26	(шир.	• с,	1Н), 3,09
(шир	• С,	2Н) ,	2,25-2,17
(м,	1Н) ,	1,12	(шир. с,
2Н) ,	1,05	(д,	6=6,4 Гц,
ЗН) ,	1,05-	-0, 95	(м, 4Н),
0, 94	-0,70	(м,	5Н), 0,40-
0,35	(м, ЗН), 0	,05-(-0,03)
(м,	1Н)

(бтзо-66) 9,39

ЗН) , 9,09 (с,

(с,

Гц,

1Н) ,

1Н) ,

2Н) ,

6=7,4

1Н), 8,13

1Н), 8,10

7,79 (д,

(шир. с, 1Н), 8,28

(д, 6=6,5

7,51

7,44

ГЦ,

(Д,

(шир. с, 6=6,5 Гц, 6=7,4 Гц,

(приблиз 2Н) ,

т,

7,33

(приблиз т, 6=7,4 Гц, 1Н) , 5,17 (шир. с, 1Н) , 4,203,80 (м, 4Н) , 3,38 (шир.

с, 2Н), 2,52-2,47 (м, 1Н),

1,63 (д, 6=6,7 Гц, ЗН)

1, 60-1,00 (м, ЮН)

1Н ЯМР (66-ϋΜ5Ο, 400МГц,

90°С) 11,34 (1Н, с), 9,11

(1Н, 8,28 Д) ,

(1Н, 3, 10 м) , (2Н,

с) , (1Н, 7,20 м) ,

8, 67 Д) ,

(1Н, 3, 98

(1Н, м),

(1Н, с),

8,05 (1Н,

с) ,

(2Н,

3, 02 м) , (2Н,

4,36 м) , (2Н, 2,54 м) ,

2,96 (2Н,

с), 2,22

2,17(1Н, м), 1,97 (1Н, м) ,

1,47 (9Н, с), 1,07 (ЗН,

Д) ·

1Н ЯМР (400 МГц, 66-ϋΜ3Ο, 90°С) 11,18 (1Н, шир.с),

8,90 (1Н, с), 8,25 (1Н, д, 6=5,1 Гц), 8,08 (1Н, с),

8,04 (1Н, д, 6=5,1 Гц),

7,61 (1Н, дт, 6=7,7, 1,8

Гц), 7,43 - 7,38 (1Н, м) ,

7,25 (1Н, дт, 6=7,5, 1,2

{4-[5-Циклопропил-4-(3,3— диметилпиперазин-1ил)пиридо[3,4-6]пиримидин-2-ил]пиридин-2ил}-((К)-1-фенилэтил)амин

2- (2-трет-Бутил-1Нпирроло[2,3-Ь]-пиридин-4ил)-5-циклобутил-4-((3)3- метилпиперазин-1ил)пиридо[3,4-6]пиримидин

5-Циклопропил-2-{2-[1-(2фторфенил)циклопропил]1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил}-4пиперазин-1-илпиридо[3,46]-пиримидин

- 275 030253

				Гц), 7,21 - 7,16 (1Н, м) , 6,88 (1Н, с), 3,60 - 3,57 (4Н, м) , 2,89 - 2,86 (4Н, м) , 2, 68 - 2, 64 (1Н, м) , 1, 69 - 1, 66 (2Н, м) , 1,40 - 1,37 (2Н, м) , 1,26 1,21 (2Н, м) , 0,98 - 0,95 (2Н, м).
2010	χί χ γγν Ήν	[04],[ϋ3]	Способ 5: ВУ: 3,90 мин, МИ: 442,48 [Μ+Η]	1Н ЯМР (ά6-ΌΜ3Ο, 500 МГц) 11,71 (1Н, с), 9,07 (1Н, с), 8,65 (1Н, с), 8,26 (1Н, д), 8,04 (1Н, д), 7,17 (1Н, с), 4,24 (1Н, м) , 3,84 (1Н, м) , 3,56 (1Н, м) , 3,38 (1Н, м) , 3,36 (1Н, м) , 2,94 (2Н, с), 2,41 (2Н, м) , 2,15 (2Н, м) , 2,12 (1Н, м) , 2,04 (1Н, м), 1,41 (9Н, с), 1,10 (ЗН, с), 0,75 (ЗН, с).	2- (2-трет-Бутил-1Нпирроло[2,3-Ь]-пиридин-4ил)-5-циклобутил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4ά] -пиримидин
2011	ОУ ργΥ А А ιΛΧ Υ θ'"	[Β4]	ЖХ-МС: Чистота : 97%, ВУ: мин, МИ: 475,19 (МН)+,	(400 МГц, ά6-ΌΜ3Ο,δ): 10,45 (с, 1Н), 9,15 (с, 1Н), 8,90-8,75 (м, ЗН), 8,62 (с, 1Н), 8,47 (д, 7=5,3 Гц, 1Н), 7,92 (дд, 7=5,2, 1,3 Гц, 1Н) , 7,80 (дд, 7=11,2, 1,6 Гц, 1Н), б, 69 (дт, 7=8,5, 1,6 Гц, 1Н), 4,25 (пент, 7=8,8 Гц, 1Н), 3,89-3,84 (м, 4Н), 3,40-3,17 (м, 4Н), 2,522,42 (м, 2Н), 2,28-2,03 (м, ЗН) , 1,97-1, 87 (м, 1Н) .	[4-(5-Циклобутил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4ά] -пиримидин-2ил)пиридин-2-ил]—(4,6— дифторпиридин-2-ил)амин
2012	1$ Й ·,ϊ·, Ν ΎΧ	[Β4]	ЖХ-МС: Чистота: 96%, ВУ: мин, МИ: 505,25 (МН) +	(400 МГц, ά6-ΌΜ3Ο,δ): 10,63 (шир. с, 1Н) , 9,15 (с, 1Н), 9,12 (с, 1Н), 8,89 (шир. с, 2Н) , 8,68 (с, 1Н), 8,45 (д, 7=5,8 Гц, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 7,94 (дд, 7=5,4, 1,3 Гц, 1Н) , 7,60 (д, 7=9,0 Гц,	[4 - (5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4ά] -пиримидин-2ил)пиридин-2-ил]-(6циклопропил[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-2-ил)амин

- 276 030253

				1Н), 7,42 (дд, 3=9,2, 1,7 Гц, 1Н), 3,96 (шир. с, 4Н), 3,36 (шир. с, 4Н), 2,76-2,68 (м, 1Н), 2,122,05 (м, 1Н), 1,30-1,24 (м, 2Н) , 1,12-1,07 (м, 2Н) , 1, 04-0, 98 (м, 2Н) , 0,85-0,80 (м, 2Н).
2013	д2 ά	[Β4]	ЖХ-МС: Чистота: 97%, ВУ: мин, МИ: 497,24 (ΜΗ) +	(400 МГц, ά6-ϋΜ3Ο,δ): 10,26 (шир. с, 1Н) , 9,10 (с, 1Н) , 8,90 (шир. с, 2Н), 8,83 (с, 1Н), 8,44 (д, 3=5,7 Гц, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 8,07 (д, 3=1,5 Гц, 1Н), 8,01 (д, 3=5,6 Гц, 1Н) , 7,83 (д, 3=11,2 Гц, 1Н), 3,94 (шир. с, 4Н), 3,61 (пент, 3=8,7 Гц, 1Н), 3,34 (шир. с, 4Н), 2,72-2,65 (м, 1Н), 2,372,28 (м, 2Н), 2,22-2,11 (м, 2Н) , 2,08-1,95 (м,	(5-Циклобутил-Зфторпиридин-2-ил)-[4-(5циклопропил-4-пиперазин1-илпиридо[3,4-ά]пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]амин
				1Н), 1,91-1,82 (м, 1Н), 1,30-1,24 (м, 2Н), 1,121, 07 (м, 2Н) .
2014	γΑΛ V Ад Αν	[Β4]	ЖХ-МС: Чистота : >95%, ВУ: мин, МИ: 507 (М+Н)	1Н-ЯМГ ΏΜ3Ο 9,69 (шир. с, 1Н) , 8,93 (с, 1Н) , 8,60 (с, 1Н), 8,40 (м, 1Н), 8,27 (м, 1Н), 8,12 (с, 1Н) , 7,91 (м, 1Н) , 4,62 (шир. м, 1Н), 3,13 (с, ЗН) , 3,08 (м, 2Н) , 2,66 (м, 2Н), 2,43 (м, 1Н), 1,79 (шир. м, 4Н), 1,22 (м, ЗН) , 0,96 (м, 2Н)	{5-Циклопропил-2-[2(3,5,б-трифторпиридин-2иламино)пиридин-4ил]пиридо[3,4-ά]пиримидин-4ил}метилпиперидин-4иламин
2015	Χ'χ А Ιιΐ 7 α ϊ	[Β4]	ЖХ-МС: Чистота: 95%, ВУ: мин, МИ: 476, 21 (М+Н)	(скшзо — άβ) 9,91 (шир. с, 1Н), 9,13 (шир. с, 1Н), 9,10 (с, 2Н), 8,38-8,32 (м, 2Н), 8,24 (с, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 7,90 (дд, 3=5,8; 1,1 Гц, 1Н) , 5,25 (шир. с, замен. Н) , 4,19 (кв, 3=7,2 Гц, 2Н) , 3,96 (шир. с, 4Н) , 3,67 (шир.	(4-Хлор-1-этил-1Нпиразол-3-ил)-[4-(5циклопропил-4-пиперазин1-илпиридо[3,4-ά]пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]амин

- 277 030253

				с, 4Н) , 2,90-2, 60 (м,	1Н) , ЗН) , ,41-
1,47 1,341,08	(т, 1,25 (м, 2	6=7,2 Гц, (м, 2Н), 1 Н)
				(бшзо	-66)	10,68 (шир.	• с,
				1Н) ,	9, 09	(шир. с,	ЗН) ,
				8,44	(с,	1Н), 8,38	(д,
				4=5, 8	Гц,	1Н), 8,22	(с,
			ЖХ-МС:	1Н) ,	7,87	(д, 6=5,5	Гц,	[4-(5-Циклопропил-4-
	νθ 5		Чистота:	2Н) ,	6, 50	(Д, 6=2,4	Гц,	пиперазин-1-илпиридо[3,4—
		96%, ВУ:					6]-пиримидин-2-
2016	Ал €+ ютю ϊ	[Β4]		1Н) ,	5,86	(шир. с, замен.
		мин, МИ:					ил)пиридин-2-ил]-[1-
	νί			Н) ,	5, 12	(кв, 6 (СН2-
			496,20	СГЗ) =	9,0	Гц, 2Н) ,	3, 96	(2,2,2-трифторэтил)-1Н-
			(М+Н)					пиразол-3-ил]амин
				(шир.	с,	4Н), 3,35 (шир.
				с, 4Н), 2,	73-2, 65 (м,	1Н) ,
				1,32-	1,23	(м, 2Н), 1	,14-
				1,06	(м, 2Н)
	Ρ Ρ		ЖХ-МС:	(бшзо	-66)	10,79 (шир.	• с,	{4-[5-Циклопропил-4-(3,3—
	γσ χ		Чистота:	1Н) ,	9, 32	(шир. с,	2Н) ,	диметилпиперазин-1-
2017		[Β4]	95%, ВУ:	9, 10	(с,	1Н), 8,42-	8,36	ил)пиридо[3,4-6]-
	Ν"Ν ιΥ		мин, МИ:	(м,	2Н) ,	8,26 (с,	1Н) ,	пиримидин-2-ил]пиридин-2-
			524,24	7,93-	7,87	(м, 2Н),	6, 58	ил}-[1-(2,2,2-трифтор-
			(М+Н)	(д,	4=2,3	Гц, 1Н),	5, 56	этил)-1Н-пиразол-3-
				(шир.	с,	замен. Н) ,	5, 14	ил]амин
				(кв,	6(СН2СГЗ)=9,0	ГЦ,
				2Н) ,	3, 99	(шир. с,	4Н) ,
				3,38	(шир,	. с, 2Н), 2	, 58-
				2,50	(м наложение сигнала
				растворителя, 1Н), 1	,70-
				1,00	(м, ЮН)
				(бшзо	-66)	11,37 (шир.	• с,
				1Н) ,	9, 34	(шир. с,	2Н) ,
				9, 10	(с,	1Н), 8,44	(д,
				4=6, 3	Гц,	1Н), 8,42	(с,
			ЖХ-МС:	1Н) ,	8,28	(с, 1Н),	7,97	{4 - [ 5-Циклопропил-4-(3,3 —
	υΥ V		Чистота:	(д,	6=6, 3	Гц, 1Н),	7,88	диметилпиперазин-1-
		97%, ВУ:	(д,	6=2,2	Гц, 1Н),	6, 32	ил)пиридо[3,4-6]-
2018	Οφιθί	[Β4]	мин, МИ:	(д,	6=2,3	Гц, 1Н),	4,94	пиримидин-2-ил]пиридин-2-
			484,28	(шир.	с,	замен. Н) ,	4,59	ил}-(1-изопропил-1Н-
			(М+Н)	(гепт	, 6=6	, 6 Гц, 1Н),	3, 99	пиразол-3-ил)амин
				(шир.	г	4Н), 3,38 (	шир.
				С ! .	2Н) ,	2,55-2,48	(м,
				частичное	наложение пиков
				растворителя, 1Н) ,	1,53

- 278 030253

				(д, 1, 00	4=6,6 Гц, (м, ЮН)	6Н) ,	1,52-
				1Н-ЯМР: ΌΜ5Ο 10,03	(шир .
				с, 1Н) , 8,93 (с	, 1Н) ,	8,73
									{5-Циклопропил-2-[2-
				(с,	1Н) ,	8,45	(м,	ΙΗ) ,
			ЖХ-МС:						(3,4,б-трифторпиридин-2-
	"-'Τ			8, 12	(с,	1Н) ,	7,97	(μ,
			Чистота:						иламино)пиридин-4-
				1Н) ,	7,01	(м,	1Н) ,	4,59
2019	Γΐ]’1" ι	[Β4]	92%, ВУ:						ил]пиридо[3,4-6]-
	ί ί! (, 1]			(шир	. м,	1Н) ,	3,12	(с,
	γ		мин, МИ:						пиримидин-4-
	Γ			ЗН) ,	3, 00	(м,	2Н) ,	2, 67
			507 (М+Н)						ил}метилпиперидин-4-
				(м,	2Н) ,	2,42	(м,	ΙΗ) ,
									иламин
				1,72	(шир.	м,	4Н) ,	1,23
				(м,	ЗН), 0,	96 (м, 2Н)
				1Н-ЯМР: ΌΜ5Ο 9,	бб (шир. с,
				1Н) ,	9, 02	(с,	1Н) ,	8,75
				(с,	1Н) ,	8,45	(с,	ΙΗ) ,	{5-Циклопропил-2-[2-
			ЖХ-МС:
	V -Ό Ху			8,39	(м,	1Н) ,	8,26	(μ,	(3,5,б-трифторпиридин-2-
		Чистота:
	ν и Ύφ			1Н) ,	7,95	(м,	2Н) ,	4,85	иламино)пиридин-4-
2020		[Β4]	95%, ВУ:
	Ν<Χ. Χ^\ Α			(м,	1Н) ,	3,20	(м,	ΙΗ) ,	ил]пиридо[3,4-6]-
	Ν		мин, МИ:
	V"			3, 04	(м,	1Н) ,	2,95	(μ,	пиримидин-4-
			479 (М+Н):
				1Н) ,	2,87	(м,	1Н) ,	2,56	ил}пирролидин-3-иламин
				(м,	1Н) ,	2,26	(м,	ΙΗ) ,
				1,85	(м,	1Н) ,	1,19	(μ,
				ЗН) ,	1, 08	м, 2Н)
				1Н-ЯМР: ΌΜ5Ο	10, 07	(с,
				1Н) ,	9, 08	(с,	1Н) ,	9, 03
				(шир	. с, 1Н),	8,95	(шир.
				с, 1Н), 8,82 (с	, 1Н) ,	8,48	{5-Циклопропил-2-[2-
			ЖХ-МС:
				(м,	2Н) ,	8,03	(м,	ΙΗ) ,	(3,4,б-трифторпиридин-2-
	ν -Ο		Чистота:
	ϊι			7,89	(м,	1Н) ,	7,00	(μ,	иламино)пиридин-4-
2021	ΟΧ^Ν·ΑΓ	[Β4]	>95%, ВУ:
				1Н) ,	5, 03	(м,	1Н) ,	3, 69	ил]пиридо[3,4-6]-
	φ,Ν «у		мин, МИ:
				(м,	1Н) ,	3,48	(м,	2Η) ,	пиримидин-4-
			479 (М+Н)
				3,34	(м,	1Н) ,	2, 62	(μ,	ил}пирролидин-3-иламин
				1Н) ,	2,52	(м,	2Н) ,	2,26
				(м,	1Н) ,	1,22	(м,	2Η) ,
				1,07	(м, 2Н)
				(400	МГц	Г	66-ΌΜ5Ο,δ) :
				10,50 (шир	. с,	ΙΗ) ,	9, 22
			ЖХ-МС:						[4-(5-Циклобутил-4-
				(с,	1Н) ,	9, 18	(с,	ΙΗ) ,
			Чистота:						пиперазин-1-илпиридо[3,4-
	γ ί>			8,95	-8,75	(м,	4Η) ,	8,44
		95%, ВУ:						6]-пиримидин-2-
2022	Χχ Ν^Ν	[Β4]		(д,	4=5, 3	ГЦ,	ΙΗ) ,	7,91
			мин, МИ:						ил)пиридин-2-ил]-
	ΐχΐ			(дд,	Я=5, 4	, 1,	4 Гц,	ΙΗ) ,
			479,25						[1,2,4]триазоло[1,5-
				7,71	-7, 63	(м,	2Η) ,	7,14
			(МН) +						а]пиридин-2-иламин
				(ДТ,	Я=б, 5	, 2,	0 Гц,	ΙΗ) ,
				4,32	-4,23	(м,	ΙΗ) ,	3, 87

- 279 030253

				(шир. с, 4Н), 3,41-3,23 (м, 4Н) , 2,51-2,43 (м, 2Н) , 2,29-2,05 (м, ЗН) , 1,98-1,88 (м, 1Н).
2023	γΟ ГО Ул У -Λ ο	[Β4]	ЖХ-МС: Чистота: 93%, ВУ: мин, МИ: 509, 3 (Μ+Η)	(бшзо-бб) 9,93 (шир. с, 1Н), 9,50-8,5 (широкий сигнал - с шумом), 9,12 (шир. с, 1Н), 9,11 (с, 1Н), 8,29 (д, Ц=5,8 Гц, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 8,09 (с, 1Н) , 7, 80 (дд, Ц=5, 8; 1,3 Гц, 1Н), 7,33 (шир. с, 1Н), 7,28 (приблиз т, 3=8,1 Гц, 1Н), 7,15 (д, Ц=8,1 Гц, 1Н), 6,75 (д, Ц=8,1 Гц, 1Н) , 3,97 (шир. с, 4Н) , 3, 82-3,78 (м, 4Н) , 3,37 (шир. с, 4Н) , 3,213,16 (м, 4Н), 2,75-2,68 (м, 1Н) , 1,33-1,26 (м, 2Н), 1,16-1,10 (м, 2Н)	[4 - (5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4ά] -пиримидин-2ил)пиридин-2-ил]-(3морфолин-4-ил-фенил)амин

2024		[04] , [Ώ3]	Способ 5: ВУ: 3,93 мин, МИ: 455,38 [М+Н]	1Н ЯМР (500 МГц, ΌΜ5Ο) 13,20 (1Н, с), 8,99 (1Н, с, шир.), 8,88 (1Н, с, шир.), 8,81 (1Н, с), 8,69 (1Н, д), 8,25 (1Н, д), 7,95 (1Н, с), 4,30-4,24 (1Н, 3,86-3,81 (4Н, м), 3,35-3,29 (4Н, м), 2,50,2.45 (2Н, м) , 2,262,08 (ЗН, м) , 1,96-1,90 (1Н, м).	5-Циклобутил-4-пиперазин1-ил-2-(2-трифторметил1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)пиридо[3,4ά]-пиримидин
2025	гУ" ΥΔ	[В4]	ЖХ-МС: Чистота: >95%, ВУ: мин, МИ: 474 (М+Н)	1Н-ЯМР: ΌΜ5Ο 9,02 (с, 1Н), 8,93 (шир. м, 2Н) , 8,89 (с, 1Н) , 8,21 (м, 2Н) , 7,84 (с, 1Н), 7,71 (м, 1Н) , 7,29 (м, 1Н) , 7,16 (м, 2Н) , 5,13 (шир. м, 1Н),3,79 (м, 1Н), 3,45 (м, 1Н) , 3,29 (шир. м, 2Н) , 3,12 (с, ЗН), 2,54 (м, 1Н), 2,40 (м, 1Н), 2,25 (шир. м, 1Н) , 1,2 6 (шир.	{5-Циклопропил-2-[2-(2,6дифторфениламино)пиридин4-ил]пиридо[3,4-ά]пиримидин-4ил}метилпирролидин—3— иламин

- 280 030253

2026	γ А Да ρ Άχχ	[Β4]	ЖХ-МС: Чистота: >95%, ВУ: мин, МИ: 446 (Μ+Η)	м, 2Н), 1,01 (м, 2Н)	Азетидин-З-ил-{5циклопропил-2-[2-(2,6дифторфениламино)пиридин4-ил]пиридо[3,4-ά]пиримидин-4-ил}амин
1Н-ЯМР: ΌΜ5Ο 9,07 (с,	1Н) , 8,51 1Н, 1Н, 1Н) , (м, 5,11 2Н) ,
8,90 (с, Н=4, 4=5, 7, бб 1Н) , (м,	(шир 1Н) , 6 Гц) 6 Гц) ( (м, 7,18 1Н) ,	• с, 8,25 , 8,15 , 7,78 1Н) , (м, 4,44	ЗН) , (д, ' (д, (с, 7,30 2Н) , (м,
				4,25	(м,	2Н) ,	2, 64	(м,
				1Н) ,	2,54	(м,	1Н) ,	1,27
				(м,	2Н) , 1	, 05 (м	, 2Н)
				1Н-ЯМР (ϋΜΒΟ-άβ,	400	МГц) :
				9, 05	(с,	1Н) , Е	5,85	(шир.
			ЖХ-МС:	с, 2Н), 8,	69 (д,	1Н,	4=4, 1	4-(5-Циклопропил-4-
	νΟ		Чистота :	Гц) ,	8,24	(с,	1Н) ,	7,53	пиперазин-1-илпиридо[3,4-
2027	ΧΧγXX1 Α Αΐ	[Γ3]	95%, ВУ: мин, МИ:	(д, (м,	1Н, 1Н) ,	1=4,9 6,78	Гц) , (м,	7,34 1Н) ,	ά] -пиримидин-2-ил)-5,8дифтор-9Н-пиридо[2,3-Ь]-
			458 (М+Н)+	3,73	(м,	4Н) ,	3,25	(м,	индол
				4Н) ,	2,77	(м,	1Н) ,	1,29
				(м,	2Н) , 1	, 14 (м	, 2Н)
				1Н ЯМР (бб-БМЗО,	500	МГц)
				11,71 (1Н,	- с) ,	9, 07	(1Н,
				с) ,	8, 65	(1Н,	с) ,	8,26
				(1Н,	д),	8,04	(1Н,	д),	2- (2-трет-Бутил-1Н-
			Способ 5:	7,17	(1Н,	с) ,	4,24	(1Н,	пирроло[2,3-Ь]-пиридин-4-
	Α χ		ВУ: 4,03	м) ,	3, 84	(1Н,	м) ,	3,56	ил)-5-циклобутил-4-(3,3-
2028	Ιί Да	[04] , [ϋ3]	мин, МИ:	(1Н,	м) ,	3,38	(1Н,	м) ,
	ГДСΙχ Ιίί								диметилпиперазин-1-
	"Ν V		470,45	3,36	(1Н,	м) ,	2,94	(2Н,	ил)пиридо[3,4-ά]-
			[М+Н]	с) ,	2,41	(2Н,	м) ,	2,15	пиримидин
				(2Н,	м) ,	2,12	(1Н,	м) ,
				2,04	(1Н,	м) ,	1,41	(9Н,
				с) ,	1,10	(ЗН,	с) ,	0,75
				(ЗН,	с) .
				1Н-ЯМР: ΌΜ5Ο 9,04 (с,	1Н) ,
				8,88	(с,	1Н) , Е	5,85	(шир.
			ЖХ-МС:	с, 2Н), 8,	24 (с,	1Н) ,	8,19	Азетидин-З-ил-{5-
	ΓΝ
	У А7		Чистота:	(д,	1Н,	1=5, 3	Гц) ,	7,73	циклопропил-2-[2-(2,6-
2029	Ατό	[Β4]	>90%, ВУ:	(с,	1Н) ,	7, 61	(м,	1Н) ,	дифторфениламино)пиридин-
		мин, МИ:	7,29	(м,	1Н) ,	7,18	(м,	4-ил]пиридо[3,4-ά]-
			460 (М+Н)	2Н) ,	4,74	(м, 1Н) ,	4,24-	пиримидин-4-ил}метиламин
				4,35	(шир	. м,	4Н) ,	3,11
				(с,	ЗН) ,	2,70	(м,	1Н) ,

- 281 030253

2030

2031

2032

ίΓΎ ΐ ^α

[Β4]

ЖХ-МС:

Чистота: 96%, ВУ: мин, МИ: 530,15 (Μ+Η)

1,30 (шир. м, 2Н) , 1,07

(м, 2Η)

ΙΗ), 9,09 (с,

(шир. с, 2Н), 7=5,4 Гц, 1Н), 1Н), 8,22 (с,

(с,

Гц,

(άπΐ5θ-ά6) 9,36 (шир. с, ΙΗ) , 9,02

8,35 (д,

8,27 (с,

ΙΗ), 8,20

ΙΗ), 7,85 (д, 7=5,4

ΙΗ), 5,16 (кв,

7(Η,Γ)=9,0 Гц, 2Η) , 3,94

(шир. с, 4Η) , 3,3 6 (шир.

с, 4Η) , 2,77-2, 66 (μ, ΙΗ) , 1,33-1,25 (μ, 2Η) , 1,151,07 (μ, 2Η)

[4-Хлор-1-(2,2,2— трифторэтил)-1Н-пиразол3-ил]-[4-(5-циклопропил4-пиперазин-1илпиридо[3,4-ά]пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]амин

Υ3]

ЖХ-МС:

Чистота: 95%, ВУ: мин, МИ: 440 (М+Н)+

1Н-ЯМР (ΌΜ3Ο-ά6, 400 МГц): 12,60 (с, 1Н) , 9,18 (с,

8,8 8 (шир. с,

8,66 (д, 1Н, 7=5,1 Гц), 8,53 (д, 1Н, 7=8,1 Гц), 8,27 (с, 1Н), 7,95 (д, 1Н, 7=5, 1 Гц), 7,38 (м, 1Н) ,

7,16 (ддд, 1Н, 7=5,1, 8,1,

1Н) ,

2Н) ,

4- (5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4ά] -пиримидин-2-ил)-8фтор-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол

, 1 Гц)

4Н) , 2,76

3,34

(м,

3, 92 (шир,

1Н) ,

(шир.

С,

1,30

с,

4Н) , (м,

2Н), 1,14 (м, 2Н)

[В4]

ЖХ-МС:

Чистота: 99%, ВУ: мин, МИ: 483,21 (МН) +

(400 МГц, ά6-ϋΜ3Ο,δ): 10,62 (с, 1Н), 9,27 (с,

1Н) , 9,13 (с, 1Н) , 8,90

(шир. с, 2Н), 8,76 (дд,

7=6,7, 0,7 Гц, 1Н) , 8,46

(дд, 7=5,2, 0,4 Гц, 1Н) ,

8,20 (с, 1Н), 7,94 (дд,

7=5,2, 1,4 Гц, 1Н) , 7,657,59 (м, 1Н), 7,14-7,08

(м, 1Н) , 3,97 (шир. с,

4Н), 3,36 (шир. с, 4Н),

2,75-2,68 (м, 1Н), 1,301,24 (м, 2Н), 1,12-1,07

(м, 2Н).

[4-(5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4ά] -пиримидин-2ил)пиридин-2-ил]-(8-фтор[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-2-ил)амин

- 282 030253

	уО у		ЖХ-МС: Чистота: 98%, ВУ:	(400 10,50 1Н) , (дд, 8,87 (дд, 8,21	МГц,	άβ-ϋΜ3Ο,δ) :	[4-(5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4ά] -пиримидин-2-
(с, 9, 15 4=7,4 (шир. 4=5, 2 (с,	1Н) (с, , 5, с, , о, 1Н) ,	9, 17 ΙΗ) , 5 Гц, 2Η) , 5 Гц, 7,92	(с, 8,93 1Н) , 8,45 1Н) , (дд,
2033	ДА А ГОу	[В4]	мин, МИ: 483,19 (МН) +	4=5, 3 (дд, 7,15 1Н) ,	, 1,4 4=9, 4 (ДТ, 3, 95	Гц, 1Н), , 2,7 Гц, 4=7,6, 2,8 (шир. с,	7, 60 1Н) , ГЦ, 4Н) ,	ил)пиридин-2-ил]-(7-фтор[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-2-ил)амин
				3,36	(шир.	С,	4Н) , 2	,75-
				2, 69	(м,	1Н) ,	1,30-	1,24
				(м,	2Н) ,	1,12-1,07	(м,
				2Н) .
				1Н-ЯМР: ΏΜ3Ο 9,	07 (с,	1Н) ,
			ЖХ-МС:	9, 00	(шир.	с,	2Н) ,	8,90	{5-Циклопропил-2-[2-(2,б-
	π [ ) Хиральное А „ ΐ ^"ХХХ		Чистота:	(с,	1Н) ,	8,50	(с,	1Н) ,	дифторфениламино)пиридин-
2034	[В4 ]	>95%, ВУ: мин, МИ:	8, 19 7,85	\ Д г (м,	1Н, 2Н) ,	4=4,9 7,72	Гц) , (м,	4-ил]пиридо[3,4-ά]пиримидин-4-ил}-
			460 (М+Н)	1Н) ,	7,32	(м,	1Н) ,	7,18	(3)пирролидин-3-иламин
				(м,	2Н) ,	4,98	(м,	1Н) ,
				3,70	(м,	1Н) ,	3,45	(м,
				2Н) ,	3,37	(м,	1Н) ,	2, 62
				(м,	1Н) ,	2,45	(м,	1Н) ,
				2,24	(м,	1Н) ,	1,21	(м,
				2Н) ,	1,06	м, 2Н)
				1Н-ЯМР: ΏΜ3Ο 9,	07 (с,	1Н) ,
				9, 01	(шир.	м,	2Н) ,	8,94
				(с,	1Н) ,	8,50	(с,	1Н) ,
			ЖХ-МС:	8, 18	(д,	1Н,	4=5,2Гц),	{5-Циклопропил-2-[2-(2,б-
	π У Хиральное		Чистота:	7,85	(м,	2Н) ,	7,73	(м,	дифторфениламино)пиридин-
2035	„САх/^го ХА	[В4]	>95%, ВУ: мин, МИ:	1Н) , (м,	7,30 2Н) ,	(м, 4,97	1Н) , (м,	7,19 1Н) ,	4-ил]пиридо[3,4-ά]пиримидин-4-ил}-
			460 (М+Н)	3,70	(м,	1Н) ,	3,44	(м,	(К)пирролидин-3-иламин
				ЗН) ,	2, 61	(м,	1Н) ,	2,47
				(м,	1Н) ,	2,24	(м,	1Н) ,
				1,21	(м, 2Н), 1	, 0 б (м,	2Н)
2036		Υ3]	ЖХ-МС: Чистота: 95%, ВУ: мин, МИ: 458 (М+Н)+	1Н-ЯМР УМЗО-бб, 400 МГц): 12,84 (с, 1Н), 9,20 (с, 1Н), 8,87 (шир. с, 2Н), 8,70 (дд, 1Н, 4=4,4, 8,8 Гц), 8,65 (д, 1Н, 4=5,1 Гц), 8,26 (с, 1Н), 8,01	4- (5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4ά] -пиримидин-2-ил)-7,8дифтор-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол

- 283 030253

				(д, (м, 3,34 1Н) , (м,	1Н, Ц=5,1 Гц),	7,23 4Н) , (м, 1, 13
1Н) , (м, 1,29 2Н)	3,90 (м, 4Н), 2,75 (м, 2Н),
				1Н	ЯМГ (ΏΜ3Ο, 500	МГц)
				10,02 (1Н,	с), 8,98	(1Н,
				с) ,	8,89(1Н, м) , 8,45(1Н,	{4 - [5-Циклопропил-4-
				д),	8,10	(1Н, с),	7,98	ί (цис)-3,5-
			Способ 5:
	(*" Хиральное			(1Н,	с) ,	7,01 (1Н,	м) ,	диметилпиперазин-1-
	Υ у		ВУ: 2,76
2037	"Υχγ	[Β4]	мин, МИ:	4,09	(2Н,	м) , 3,04	(2Н,	ил)пиридо[3,4-ά]-
			м) ,	2,69 (1Н, м),1,22	(4Н,	пиримидин-2-ил]пиридин-2-
			507 [Μ+Η]	м) ,	1,06	5 (6Н,	м) ,	ил}-(3,4,6-
				неидентифицированные	2хСН	трифторпиридин-2-ил)амин
				протоны.	Пики слишком
				широкие.
			ЖХ-МС:	1Н-ЯМР: ΏΜ3Ο 9,04 (с,	1Н) ,	{5-Циклопропил-2-[2-(2,6-
	Υ5		Чистота : 97%, ВУ:	8, 81 (м,	(шир. 1Н) ,	с, 2Н), 8,48 (с,	8,54 1Н) ,	дифторфениламино)пиридин4-ил]пиридо[3,4-ά]-
2038		[Β4]	2,76 мин,	8,18	(д,	1Н, Ц=5,2	ГЦ) ,	пиримидин-4-ил}-(2,2—
		МИ: 507	7,78	(с,	1Н), 7,72	(м,	диметилпиперидин-4-
			(МН) +	2Н) ,	7,29	(м, 1Н),	7,18	ил)амин
				(м,	2Н) ,	4,71 (м,	1Н) ,
				3,35	(м,	2Н) , 2,62	(м,
				1Н) ,	2,32	(м, 1Н),	2,23
				(м,	1Н) ,	1,72 (м,	2Н) ,
				1,48	(с,	ЗН) , 1,39	(с,
				ЗН) ,	1,16	(м, 2Н),	1,05
				(м,	2Н)
				(400	МГц	, 66-ОМЗС	>,δ) :
				10,51 (шир.	. с, 1Н), 9	1,23-
				9,20	(м,	1Н) , 9,18	(с,
			ЖХ-МС:	1Н) ,	9,16	(с, 1Н),	8,86	[4-(5-Циклопропил-4-
	Ε κι _/		Чистота:	(шир	• с,	2Н), 8,45	(д,-	пиперазин-1-илпиридо[3,4-
	Υ 0		97%, ВУ:	Ц=5,	2 Гц,	1Н), 8,21	(с,	ά] -пиримидин-2-
2039	ώΧΥ/	[Β4]
		2,76 мин,	1Н) ,	7,92	(д, Ц=5,2	Гц,	ил)пиридин-2-ил]-(6-фтор-
	ΥΝ		МИ: 507	1Н) ,	7,80-	7,70 (м,	2Н) ,	[1,2,4]триазоло[1,5—
			(МН) +	3, 96	(шир.	с, 4Н),	3,36	а]пиридин-2-ил)амин
				(шир	• С,	4Н) , 2,76-	2, 67
				(м,	1Н) ,	1,30-1,24	(м,
				2Н) ,	1,12-1	,07 (м, 2Н)

- 284 030253

(400

2040

"Β4'

ЖХ-МС:

Чистота: 97%, ВУ: 2,76 мин, МИ: 507 (МН) +

МГц, ά6-ΌΜ3Ο,δ): 10,61 (с, 1Н) , 9,24 (с,

1Н), 9,20-9,17 (м, 1Н),

9,14 (с, 1Н) , 8,87 (шир.

с, 2Н), 8,46 (дд, 4=5,1,

0,6 Гц, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 8, 04-7,97 (м, 1Н) , 7,93

1,4 Гц, 1Н), с, 4Н), 3,35

4Н), 2,75-2,67

1,30-1,24 (м,

(дд,	4=5,2,
3, 96	(шир.
(шир.	, с,
(м,	1Н) ,
2Н) ,	1,12-1

(400 МГц, 46-ϋΜ3Ο,δ): 10,61 (с, 1Н) , 9,31 (с,

2041

ι2.

^Νγ^Ν

[В4]

2042

>0

Хиральное

[В4]

ЖХ-МС:

Чистота: 97%, ВУ: 2,76 мин, МИ: 507 (МН) +

1Н) , 9,10

(шир. с, 4=5,3 Гц,

(с, 2Н) , 1Н) ,

1Н) ,

8,46

8,20

,90

(Д,

(с,

1Н) , 7,95 (дд, 4=5,2, 1,3

Гц, 1Н), 7,77-7,70

1Н) , 7,56 (дд, 4=8, £

ГЦ, 1Н) ,

1Н) , 3, 97

7,10-7,05 (шир. с,

(м, , 06

(м, 4Н) ,

3,36	(шир
2, 67	(м,
(м,	2Н) ,
2Н) .

с, 4Н), 2,761Н), 1,30-1,24

1,12-1,07 (м,

ЖХ-МС:

Чистота: 97%, ВУ: 2,76 мин, МИ: 507 (МН) +

ГЦ, 1Н) , 1Н) , 4=7,3

)-ά6)	9,17 (с,	1Н) ,
(шир.	с, ЗН),	8,86
1Н) ,	8,12 (д, 0	Г=6, 3
1Н) ,	7,99 (шир.	с,
7, 69	(Д, 4=6,3	ГЦ,
7,50	(приблиз	Д,
5 Гц,	, 2Н) ,	7,42
)ЛИЗ т,	4=7,3 Гц,	2Н) ,

7,32 (приблиз т, 4=7,3 Гц, 1Н) , 5,17-5,12 (м, 1Н) ,

4,32-4,20 (м, 1Н) , 3,903,78 (м, 4Н) , 3,38 (шир.

с, 2Н), 3,26 (шир. с, 2Н),

2,51-2,44	(м.	2Н), 2,35-
2,05 (м,	ЗН) ,	2,00-1,92
(м, 1Н),	1, 60	(Д, 4=6,8
Гц, ЗН)

[4-(5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4ά] -пиримидин-2ил)пиридин-2-ил]—(б,8—

дифтор[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-2-ил)амин

[4-(5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4ά] -пиримидин-2ил)пиридин-2-ил]-(5-фтор[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-2-ил)амин

[4-(5-Циклобутил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4ά] -пиримидин-2ил)пиридин-2-ил]-((К)-1фенилэтил)амин

- 285 030253

2043	ν А XX у	[Β4]	ЖХ-МС: Чистота : 97%, ВУ: 2,76 мин, МИ: 507 (МН) +	(6шзо-66) 9,83 (шир. с, 1Н), 9,26 (шир. с, 2Н), 9,08 (с, 1Н) , 8,34 (д, Ц=5,8 Гц, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 8,23 (шир. с, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 7,90 (д, Ц=5, 8 Гц, 1Н) , 4,18 (кв, Ц=7,2 Гц, 2Н) , 3,96 (шир. с, 4Н), 3,38 (шир. с, 2Н), 2,58-2,49 (м, наложение сигналов воды/ растворителя, 1Н) , 1,47 (т, 6=7,2 Гц, ЗН), 1,491,06 (м, ЮН)	(4-Хлор-1-этил-1Нпиразол-3-ил)-{4-[5циклопропил-4-(3,3— диметилпиперазин-1ил)пиридо[3,4-ά]пиримидин-2-ил]пиридин-2ил}амин
				(400	МГц	Г	66-ΏΜ3Ο,δ) :
			ЖХ-МС:	11,50 (шир	• С,	1Н) , 9,38
								Бензооксазол-2-ил-[4-(5-
	уу		Чистота:	(с,	1Н) ,	9, 14	(с, 1Н),
	х / О							циклопропил-4-пиперазин-
	Υ у X		97%, ВУ:	8,87	(шир.	с,	2Н) , 8,53
2044	11 0 . N	[Β4]						1-илпиридо[3,4-6]-
	ίι I ι 1		2,76 мин,	\ Д г	3=5, 3	Гц,	1Н), 8,21
	ν α -γ							пиримидин-2-ил)пиридин-2-
	χΝ		МИ: 507	(с,	1Н) , 8	,03	(дд, 6=5,2,
								ил]амин
			(МН) +	1,4	Гц, 1Н)	, 7,	59-7,55 (м,
				2Н) ,	7,30	(ДТ,	6=7,6, 1,1
				ГЦ,	1Н) , 7	,21	(дт, 6=7,8,
				1,1	Гц, 1Н)	, з,	98 (шир. с,
				4Н) ,	3,38	(шир. с, 4Н),
				2,76	-2, 68	(м,	1Н), 1,30-
				1,24	(м,	2Н) ,	1,12-1,07
				(м,	2Н) .
				(400	МГц	Г	66-ΏΜ3Ο,δ):
				11,75 (шир	• С,	1Н) , 9,10
				(с,	1Н) ,	8,86	(шир. с,
				2Н) ,	8,55	(д,	6=5,8 Гц,
				1Н) ,	8,31	(с.	1Н), 8,20
			ЖХ-МС:
				(с,	1Н) , 7	,97	(дд, 6=5,3,	Бензотиазол-2-ил-[4-(5-
			Чистота:
	νθ Ο			1,4	ГЦ,	1Н) ,	7,92 (д,	циклопропил-4-пиперазин-
	Υ у X		97%, ВУ:
2045	χχΝ Ξχ	[Β4]		6=7,	5 Гц,	1Н)	7,66 (д,	1-илпиридо[3,4-6]-
			2,76 мин.
	' X			6=8,	1 Гц,	1Н)	7,42-7,37	пиримидин-2-ил)пиридин-2-
			МИ: 507
				(м,	1Н) ,	7,25-7,20 (м,	ил]амин
			(МН) +
				1Н) ,	3, 95	(шир. с, 4Н),
				3,34	(шир.	с,	4Н), 2,73-
				2, 65	(м,	1Н) ,	1,29-1,24
				(м,	2Н) ,	1,12-1,06 (м,
				2Н) .

- 286 030253

(400

МГц,

ά6-ϋΜ3Ο,δ) :

2046

2047

2048

204!

[Β4

ЖХ-МС:

Чистота: 97%, ВУ: 2,76 мин, МИ: 507 (МН) +

13,68 (шир. с, 1Н) , 11,71

(шир. с, 1Н), 9,10 (с,

1Н) , 8,93 (шир. с, 2Н) ,

8,75-8, 62 (м, 1Н) , 8,608,45 (м, 1Н), 8,27-8,20

(м, 2Н) , 7,85-7, 65 (м,

2Н), 4,15-3,80 (м, 7Н),

3,35 (м, 4Н), 2,73-2,65

(м, 1Н) , 1,30-1,24 (м,

2Н), 1,13-1,07 (м, 2Н).

[4-(5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4ά] -пиримидин-2ил)пиридин-2-ил]-(1 — метил-1Н-бензоимидазол-2ил)амин

[В4]

Способ 5: ВУ: 2,77 мин, МИ: 501 [М+Н]

1Н ЯМР (ΏΜ3Ο, 400 МГц, 90°С, 1160667) 8,98 (1Н,

с), 8,85 (1Н, с), 8,38(1Н, д), 8,13(1Н, с), 7,91(1Н,

ЛЛ), 7,46

(4Н, т),

2,66 (1Н,

м) , 1,27

(4Н, м) , 0,79 (2Н, м) .

(1Н,	м) ,	3,77
2,91	(4Н,	т) ,
м) ,	1,96	(1Ь,
(2Н,	м) ,	0, 98

Υν X у

ΧΥΧΧγ

А4] , [Ώ3]

Способ 5: ВУ: 3,03 мин, МИ: 506 [М+Н]

1Н ЯМР (400	МГц,	ά6-ϋΜ3Ο
90°С)	11,30	(1Н,	с), 8,9
(1Н,	с) ,	8,27	(1н, д
Ц=5, 0	Гц) ,	8,09	(1Н, с)
8,05	(1Н,	Д, ά=	= 5,0 Гц)

7,50 - 7,46 (2Н, м) , 7,17

- 7,13 (2Н, м) , 7,00 (1Н,

с), 3,62 (4Н, м) , 2,88 -

2,85	(4Н, м), 2,70 -	2, 67
(1Н,	м) , 1,60 - 1,57	(2Н,
м) ,	1,39 - 1,36 (2Н,	м) ,
1,28	- 1,23 (2Н, м) ,	1,00

- 0, 96 (2Н, м) .

1Н ЯМР 1160672)

[В4]

Способ 5: ВУ: 1,68 мин, МИ: 527 [М+Н]

Д) , (2Н,

3,32 (2Н,

м) , (2Н,

б, 72 с) ,

2,91 м) ,

(ΏΜ3Ο,	500
8,95	(1Н,
д),	8,08
-Н, с),	7,40
(1Н,	д),
3,76	(1Н,
с) ,	3,16
(ЗН,	м) ,
2,46	(1Н,

с) ,

(5-Циклопропил-3,6дифторпиридин-2-ил)-[4(5-циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4ά] -пиримидин-2ил)пиридин-2-ил]амин

5-Циклопропил-2-[2-[1- (4фторфенил)циклопропил]1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил}-4пиперазин-1-илпиридо[3,4ά] -пиримидин

{4-[5-Циклопропил-4-((3)З-метилпиперазин-1ил)пиридо[3,4-ά]пиримидин-2-ил]пиридин-2ил}-[1-(2,2,2-трифторэтил) пиперидин-4-ил]амин

- 287 030253

				1,90 (2Н, м), 1,23 (2Н, м), 1	м) , 1,48 (2Н, (2Н, м) , 1,10 , 08 (4Н, м) .
				(400 МГц,	66-ϋΜ3Ο,δ): 9,67
				(с, 1Н),	9,08 (с, 1Н),
				8,88 (шир	. с, 2Н) , 8,53
				(Д, 4=1,6	Гц, 1Н), 8,44
			ЖХ-МС: Чистота:	(д, И=5,3 (с, 1Н),	Гц, 1Н), 8,19 8,05 (с, 1Н),	[4-(5-Циклопропил-4-
2050	Д Λ	[Β4]	100%, ВУ: 1,68 мин, МИ:	7,86-7,76 (дд, Ц=8,( 7,47-7,42	(м, 4Н) , 7,67 А 2,1 Гц, 1Н) , (м, 1Н), 7,36-	пиперазин-1-илпиридо[3,4ά] -пиримидин-2ил)пиридин-2-ил]нафтален-
			527(ΜΗ)+	7,31 (м,	1Н) , 3,93 (шир.	2-иламин
				с, 4Н), 3,	34 (шир. с, 4Н),
				2,74-2,бб	(м, 1Н), 1,29-
				1,23 (м,	2Н), 1,12-1,06
				(м, 2Н).
			ЖХ-МС:	(400 МГц,	66-ϋΜ3Ο,δ): 9,52	Бифенил-З-ил-[4-(5-
2051	Й у°	[Β4]	Чистота: 100%, ВУ:	(с, 1Н), 8,86 (шир	9,07 (с, 1Н), . с, 2Н) , 8,37	ци к л о пр о пи л - 4 - пип е р а з ин 1-илпиридо[3,4-ά]-
	"Λγ·		1,68 мин,	(д, И=5,4	Гц, 1Н), 8,19	пиримидин-2-ил)пиридин-2-
			МИ:	(с, 1Н),	8,06 (т, Ц=1,8	ил]амин
			527(МН)+	Гц, 1Н),	8,00 (с, 1Н),
				7,78-7,73	(м, 2Н) , 7,67-
				7,64 (м,	2Н), 7,52-7,47
				(м, 2Н) ,	7,42-7,36 (м,
				2Н), 7,22	(д, Ц=7,9 Гц,
				1Н) , 3,94	(шир. с, 4Н),
				3,32 (шир	с, 4Н), 2,73-
				2,65 (м,	1Н) , 1,29-1,23
				(м, 2Н) ,	1,11-1,06 (м,
				2Н) .
				(бшзо—66)	9,8 6 (шир. с,
				1Н) , 9,57	(шир. с, 1Н),
				9,08 (с,	1Н), 8,33 (д,
			ЖХ-МС:	Ц=5,5 Гц,	1Н), 8,20 (с,	{4-[5-Циклопропил-4-( (К) -
			Чистота:	1Н), 7,97	(с, 1Н), 7,72	3-трифторметилпиперазин-
2052	у Υ гА'	[Β4]	100%, ВУ: 1,68 мин,	(шир. д, 7,44 (с,	Ц=5,0 Гц, 1Н), 1Н), 7,24-7,21	1-ил)пиридо[3,4-ά]пиримидин-2-ил]пиридин-2-
			МИ:	(м, 2Н) ,	6,70-6,66 (м,	ил}-[3-(4-метилпиперазин-
			527(МН)+	1Н) , 5,25	(широкий сигнал,	1-ил)фенил]амин
				замен, протоны), 4,80-4,20
				(м, 2Н) ,	4,20-3,90 (м,
				2Н) , 3,85	-3,79 (м, 2Н),

- 288 030253

2053

2054

2055

2056

,Г"Ю

γθ X

Ха Он

,А>

[Β4

[В4

[В4]

[В4

3,59-3,54	(м,	2Н), 3,40-
3,10 (м,		4Н), 3,00
(приблиз	т,	Ц=12,5 Гц,
2Н) , 2,90	(с,	, ЗН), 2,70
(шир. с,	1Н)	, 1,33-1,22
(Μ, 2Н), 1	,14-	1,06 (м, 2Н)

(бшзо-бб) 11,25 (шир. с, ΙΗ) , 9,09 (с, ΙΗ) , 8,37

(д, 4=6,4 Гц, ΙΗ),

ЖХ-МС:

Чистота: 100%, ВУ: 1,68 мин,

МИ:

527(ΜΗ)+

ЖХ-МС:

Чистота: 95%, МИ: 479 (МН) +

ЖХ-МС:

Чистота: 99,739998%, ВУ: мин, МИ: 522

ЖХ-МС:

Чистота: 98%, ВУ: мин, МИ:

(с, ΙΗ)

8,21 (с,

8,34 ΙΗ) , ΙΗ) , ΙΗ) , ΙΗ) , 3, 89

7,88 (д, 4=5,2 Гц,

7,78 (д, σ=2,0 Гц,

6,23 (д, σ=2,4 Гц,

4,70-3,95 (м, 3Η),

(с, ЗН) , 3,8 9 (наложение,

м, ΙΗ), 3,72 (шир. с, ΙΗ),

3,25 (шир. с, ЗН), 2,73

(шир. с, ΙΗ), 1,35-1,20

(м, 2Η), 1,15-1,00 (μ, 2Η)

1Н-ЯМР: 1Н) ,

9, 00 (с,

8.48 8,03 1Н) ,

(м,

3.49 1Н) ,

(м,

ΏΜ3Ο 10,08 (с,

9, 08	(шир.	с,	2Н) ,
(шир.	• С,	1Н) ,	8,82
1Н) ,	8,51	(с,	1Н) ,
(д,	1Н, Ц	= 5,2	Гц) ,
(м,	1Н) ,	7,90	(м,
7,02	(м,	1Н) ,	5, 04

1Н) , (м, 2, 62

1Н) ,

3, 69 2Н) , (м, 2,26

(м, 3,36 1Н) , (м,

1Н) , (м,

2,52 1Н) ,

1,24 (м, 2Н), 1,07 (м, 2Н)

1Н-ЯМР: ΏΜ3Ο 9,78 (с, 1Н)

9, 08 (шир. 1Н) ,

(шир. с, 2Н), с, 1Н), 8,73

8,51 (с, 1Н),

8,97 (с,

8,43

{4-[5-Циклопропил-4-( (Η) 3-трифторметилпиперазин1-ил)пиридо[3,4-ά]пиримидин-2-ил]пиридин-2 ил}-(1-метил-1Н-пиразол3-ил)амин

{5-Циклопропил-2-[2(3,4,б-трифторпиридин-2иламино)пиридин-4ил]пиридо[3,4-6]пиримидин-4-ил}(К)пирролидин-3-иламин

[4-(5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4ά] -пиримидин-2ил)пиридин-2-ил]-[2-фтор4-(2-метил-2Н-пиразол-3ил)фенил]амин

{5-Циклопропил-2-[2(3,5,6-трифторпиридин-2иламино)пиридин-4ил]пиридо[3,4-6]- 289 030253

			465,19 (МН) +	(д, (м, 7,90 1Н) , (м, 2, 62 1Н) , (м,	1Н, 4=5,2 Гц),	8,29 1Н) , (м, 3,48 1Н) , (м, 1,24	пиримидин-4-ил}(К)пирролидин-3-иламин
1Н) , (м, 3,72 2Н) , (м, 2,26 2Н) , 1	7,98 (м, 1Н) , 5,04 (м, 1Н), 3,37 (м, 1Н), 2,52 (м, 1Н), ,06 (м, 2Н)
				1Н-ЯМР: ΏΜ3Ο 9,02 (с,	1Н) ,
				8,88	(шир	. с, 2Н),	8,84
				(с,	1Н) ,	8,20 (м,	2Н) ,
				7,83	(с, 1Н), 7,70 (д	1Н,
			ЖХ-МС:					{5-Циклопропил-2-[2-(2,6-
	Ν			7=5,	2 Гц)	7,29 (м,	1Н) ,
	уХ		Чистота:					дифторфениламино)пиридин-
	Ах Р			7,17	(м,	2Н), 5,12	(шир.
2057	Ν-Д- ΧγΧ	[В4]	95%, ВУ:					4-ил]пиридо[3,4-ά]-
	их)			м, 1Н), 3,	78 (м, 1Н),	3,45
			мин, МИ:					пиримидин-4-ил}метил-
				(м,	1Н) ,	3,29 (м,	2Н) ,
			474 (МН) +					(К)пирролидин-3-иламин
				3,11	(с,	ЗН), 2,54	(м,
				1Н) ,	2,40	(м, 1Н),	2,25
				(м,	1Н) ,	1,26 (м,	2Н) ,
				1, 01	(м, 2Н)
				1Н-ЯМР: ΏΜ3Ο 9,03 (с,	1Н) ,
				8,90	(с,	1Н) , 8,69	(шир.
				с, 2Н), 8,	48 (с, 1Н),	8, 19
			ЖХ-МС:	(д,	1Н,	1=5,2 Гц),	7,86
								Азепан-4-ил-{5-
			Чистота:	(м,	1Н) ,	7,80 (с,	1Н) ,
	„ А;							циклопропил-2-[2-(2,6-
	Υ Ν-++		100%, ВУ:	7,72	(м,	1Н), 7,33	(м,
2058	XX г	[В4]						дифторфениламино)пиридин-
	νλΑ-		мин, МИ:	1Н) ,	7,19	(м, 2Н),	4,58
	кх χ%χ							4-ил]пиридо[3,4-ά]-
			465,19	(м,	1Н) ,	3,35 (м,	4Н) ,
								пиримидин-4-ил}амин
			(МН) +	2, 60	(м,	1Н), 2,32	(м,
				2Н) ,	2,14	(м, 1Н),	1,94
				(м,	ЗН) ,	1,22 (м,	2Н) ,
				1,11	(м, 1Н), 1,05 (м	1Н)
				(400	МГц,	ά6-ϋΜ5Ο,δ):	9, 72
				(шир	• с,	ΙΗ) , 9,06	(с,
			ЖХ-МС:	1Н) ,	8,89	(шир. с,	2Н) ,
								[4-(5-Циклопропил-4-
			Чистота:	8,23	-8,16	(М, ЗН),	8,08
	χΊ							пиперазин-1-илпиридо[3,4-
	У ) ААуу		101%, ВУ:	(с,	1Н) ,	8,02-7,98	(м,
2059	XX	[В4]						ά]-пиримидин-2-
			мин, МИ:	1Н) ,	7,90	(д, 7=7,3	ГЦ,
	ΥΧ							ил)пиридин-2-ил]нафтален-
			465,19	1 И) г	7, 80	(Д, 7=7,5	ГЦ,
								1-иламин
			(МН) +	1Н) ,	7,76	(д, 7=5,5	ГЦ,
				1Н) ,	7, 61	-7,53 (м,	ЗН) ,
				3, 88	(шир	. с, 4Н),	3,30

- 290 030253

				(шир. с, (м, 1Н) , 2Н), 1,11-1	СО А А К о -	2,71-2,63 -1,23 (м, (м, 2Н).
				(400 МГц	, ά6-ΠΜ3Ο,δ):
				10,69 (шир	• с,	1Н), 9,19
				(с, 1Н),	9, 10	(с, 1Н),
				8,89 (шир.	с,	2Н), 8,49
2060	А1 Μ	[В4]	ЖХ-МС: Чистота: 102%, ВУ: мин, МИ: 465,19 (МН) +	(д, 4=5,6 (с, 1Н), 1Н), 8,21 (Д, 6=8,1 7,87 (м, 6=7,5 Гц, 6=7,4 Гц,	Гц, 8,32 (с, ГЦ, 2Н) , 1Н) , 1Н) ,	1Н), 8,46 (шир. с, 1Н), 8,09 1Н), 7,947,71 (т, 7,49 (т, 3,97 (шир.	[4-(5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4ά] -пиримидин-2ил)пиридин-2ил]изо[Г4], [ПЗ]хинолин-3иламин
				с, 4Н), 3,34 (шир. с, 4Н),
				2,73-2,65	(м,	1Н), 1,30-
				1,24 (м,	2Н) ,	1,12-1,07
				(м, 2Н).
2061	VА - - _ М3	[В4]	ЖХ-МС: Чистота: 103%, ВУ: мин, МИ:	(400 МГц 10,60 (шир (с, 1Н), ЗН), 8,41	, ά6-ΠΜ3Ο,δ): . с, 1Н), 9,11 9,05-8,80 (м, (д, 6=5,5 Гц,	[4 - (5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4ά] -пиримидин-2ил)пиридин-2-ил]-(1-
			465,19	1Н), 8,21	(с,	1Н), 8,07	метил-1Н-индазол-3-
			(МН) +	(Д, 6=8,1	Гц,	1Н), 7,91	ил)амин
				(д, 6=5,4	Гц,	1Н) , 7,61
				(д, 6=8,6	Гц,	1Н), 7,49-
				7,44 (м,	1Н) ,	7,13 (т,
				6=7,5 Гц,	1Н) ,	4,05 (с,
				ЗН) , 3,95	(шир	. с, 4Н),
				3,36 (шир.	С,	4Н), 2,75-
				2,67 (м,	1Н) ,	1,30-1,24
				(м, 2Н) ,	1,12	:-1,07 (м,
				2Н) .
				1Н-ЯМР: ГМЗО	10,06 (с,
				1Н) , 9,06	(с,	1Н), 8,73
2062	12../ Р	[В4]	ЖХ-МС: Чистота: 104%, ВУ: мин, МИ: 465,19 (МН) +	(с, 1Н), 1Н), 8,50 (м, 1Н), 1Н), 8,02 (м, 1Н), 4,59 (м, 2Н), 3,13	8,70 (с, 8,37 (м, б, 99 1Н) , (м,	(шир. с, 1Н), 8,45 (шир. м, 1Н), 7,82 (м, 1Н), 3,40 (м, 2Н) , 2,66	{5-Циклопропил-2-[2(3,4,6-трифторпиридин-2иламино)пиридин-4ил]пиридо[3,4-ά]пиримидин-4-ил}пиперидин4-иламин
				(м, 1Н),	2,34	(м, 2Н),
				1,90 (м,	2Н) ,	1,19 (м,

- 291 030253

- 292 030253

				2,10-1,95 (м, 1Н) , 1,951,75 (м, 4Н), 1,55-1,45 (м, 1Н) , 1,30-1,25 (м, 2Н), 1,20-1,05 (м, 2Н)
2067	Хиральное Ха '"X ~ " А	[В4]	ЖХ-МС: Чистота : 107%, ВУ: мин, МИ: 465,19 (МН) +	(άπΐ5θ-ά6) 9,18 (шир. с, 2Н) , 9,06 (с, 1Н) , 8,21 (с, 1Н) , 8,10 (д, 4=6,4 Гц, 1Н), 7,98 (шир. с, 1Н), 7,68 (д, Ц=5,4 Гц, 1Н), 7,51-7,46 (м, 1Н), 7,38-7,30 (м, 1Н) , 7,307,17 (м, 2Н) , 5,33 (шир. с, 2Н) , 3,91 (шир. с, 4Н) , 3,33 (шир. с, 4Н) , 2,702,62 (м, 1Н) , 1,58 (д, Ц=б,8 Гц, ЗН), 1,30-1,20 (м, 2Н), 1,10-1,05 (м, 2Н)	[4-(5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4ά] -пиримидин-2ил)пиридин-2-ил]-[(К)-1(2-фторфенил)этил]амин
2068	π Г? У Ν'^-Υ р Α; А ,ДА	А4] ,[Ώ3]	ЖХ-МС: Чистота: >95%, ВУ: мин, МИ: 454 (М+Н),	1Н-ЯМГ: ϋΜ5Ο 13,13 (с, 1Н), 9,18 (с, 1Н), 8,70 (шир. м, 1Н), 8,63 (д, 1Н, Ц=4,9 Гц), 8,51 (с, 1Н) , 8,37 (шир. м, 1Н), 8,30	[ 5-Циклопропил-2-(2трифторметил-ΙΗпирроло [2,3-Ь]-пиридин-4ил)пиридо[3,4-ά]пиримидин-4-ил]пиперидин-
				(м, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,83 (м, 1Н) , 4,62 (м, 1Н), 3,43 (м, 2Н), 3,20 (м, 2Н), 2,67 (м, 1Н), 2,35 (м, 2Н) , 1,94 (м, 2Н) , 1,20 (м, 2Н) , 1,08 (м, 2Н)	4-иламин
2069	Хиральное V Υ аА	[04],[ϋ3]	ЖХ-МС: Чистота: >95%, ВУ: мин, МИ: 440 (М+Н)	1Н-ЯМГ: ϋΜ5Ο 13,15 (с, 1Н) , 9,22 (с, 1Н) , 8,99 (шир. м, 2Н), 8,64 (д, 1Н, Ц=4,9 Гц), 8,52 (с, 1Н) , 8,28 (м, 1Н) , 7,99 (с, 1Н) , 7,89 (м, 1Н) , 5,08 (м, 1Н), 3,73 (м, 1Н), 3,45 (м, 4Н) , 2,63 (м, 1Н), 2,26 (м, 1Н), 1,23 (м, 2Н), 1,10 (м, 2Н)	[5-Циклопропил-2-(2трифторметил-ΙΗпирроло [2,3-Ь]-пиридин-4ил)пиридо[3,4-ά]пиримидин-4-ил](К)пирролидин-3-иламин
2070	У γ А УСА Υ,Ν	[04],[ϋ3]	ЖХ-МС: Чистота: >95%, ВУ: мин, МИ: 468 (М+Н)	1Н-ЯМГ: ϋΜ5Ο 13,14 (с, 1Н) , 9,11 (с, 1Н) , 8,69 (шир. м, 1Н), 8,63 (д, 1Н, Ц=4,9 Гц), 8,32 (шир. м, 1Н), 8,28 (м, 1Н), 8,19	[5-Циклопропил-2-(2трифторметил-ΙΗпирроло [2,3-Ь]-пиридин-4ил)пиридо[3,4-ά]пиримидин-4-

- 293 030253

				(с, 4,88 2Н) , 2,32 (м, 2	1Н) , (м, 3,1! (ШИ] Н) ,	7,97 (с, 1Н), 3,46 / (м, 5Н), р. м, 5Н), 0,98 (м, 2Н)	1Н) , (м, 2,071,23	ил]метилпиперидин-4иламин
				1Н-ЯМР (ϋΜ3Ο-ά6, 400 :	МГц) :
				13,21	(с,	1Н) , 8,94	(шир.
2071	Д к Γι А οι \γΝ	[04],[ГЗ]	ЖХ-МС: Чистота: 99%, ВУ: мин, МИ: 474 (М+Н)	с, 1Н), 8,82 (шир. с, 8,67 (д, 1Н, 4=4,9 8.32 (д, 1Н, 4=4,9 8,20 (с, 1Н) , 7,99 1Н) , 3,99 (шир. с, 3.33 (шир. с, 4Н) ,	1Н) , Гц) , Гц) , (с, 4Н) , 2, 64	8-Хлор-5-циклопропил-4пиперазин-1-ил-2-(2трифторметил-1Нпирроло[2,3-Ь]-пиридин-4ил)пиридо[3,4-ά]пиримидин
				(м,	1Н) ,	1,26 (м,	2Н) ,
				1,07	(м,	2Н)
2072	7О о Да Д ν^νΛγτν	[В4]	ЖХ-МС: Чистота: >90%, ВУ: мин, МИ: 464 (М+Н) +	1Н ЯМР (4 00 МГц, ΏΜ3Ο-ά6) δ ррт 10,48 (шир. с, 1 Н) 9, 11 (с, 1 Н) 8,94 (шир. с, 2 Н) 8,54 (дд, 4=6,8, 0,8 Гц, 1 Н) 8,46 (с, 1 Н) 8,41 (д, 4=5,5 Гц, 1 Н) 8,20 (с, 1 Н) 7,84 (д,	[4 - (5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4ά] -пиримидин-2ил)пиридин-2ил]пиразоло[1,5а]пиридин-2-иламин
				4=5, 5	Гц,	, 1 Н) 7,58	’ (д,
				4=8, 8	Гц,	1 Н) 7,12 -	7,30
				(м, 1	Н)	б,68 - 6,85	(м, 2
				Н) 3	,95	(шир. с.,	4 Н)
				3,35	(шир	. с., 4 Н) 2	, 60 -
				2,79	(м,	1 Н) 1,21 -	1,32
				(м, 2	Н)	0, 98 - 1,16	(м, 2
				Н)
				1Н ЯМР	(ГМЗО, 400	МГц,
				90°С)	8,96 (1Н, с),	8,12	{4-[5-Циклопропил-4-
2073	Й1 л! и ΝΧΧ Ό А	[В4]	Способ 5: ВУ: 1,7 мин, МИ: 541 [М+Н]	(2Н, (1Н, 3,76 м) , (1Н,	м) , дд) (1Н 2,92 м) ,	7,51(1Н, с), , 4,26 (2Н, , м) , 3,16 (2Н, м) , 2,46 (1Н,	7,43 м) , (ЗН, 2,71 м) ,	((цис)-3,5диметилпиперазин-1ил)пиридо[3,4-ά]пиримидин-2-ил]пиридин-2ил}-[1-(2,2,2-трифтор-
				1,90	(2Н	, м) , 1,49	(ЗН,	этил) пиперидин-4-ил]амин
				м) , 1	, 08	(9Н, м) .
2074	Ди -х НУ	[04],[ГЗ], [Г5]	Способ 5: ВУ: 3,29 мин, МИ: 406 [М+Н]	1Н ЯМР (400 МГц, 6690°С) 9,06 (1Н, с), (1Н, д, 4=4,9 Гц), 8, 8,11 (2Н, м) , 7,42 с), 3,74 - 3,71 (4Н,	ГМЗО, 8,37 ,13 (1Н, . м) ,	2- (2-Хлор-1Н-пирроло[2,3Ь]-пиридин-4-ил)-5циклопропил-4-пиперазин1-илпиридо[3,4-ά]пиримидин

- 294 030253

2075

С

со

[04] ,[Ό3]

ЖХ-МС:

Чистота: 93%, ВУ: мин, МИ: 416,22 (М+Н)

2076

Ху

χώ

[В4]

ЖХ-МС:

Чистота: >95%, ВУ: мин, МИ: 488 (М+Н)

2077

[04],[ϋ3]

ЖХ-МС:

Чистота: 95%, ВУ: мин, МИ: 454 (МН) +

2078

ЖХ-МС:

Чистота: 94%, ВУ: мин, МИ: 475,23 (МН) +

2,94 - 2,91 (4Н, м) , 2,72

- 2,66 (1Н, м) , 1,28 1,24 (2Н, м) , 1,01 - 0,97

(2Н, м).

(бтзо-бб) 12,00 (шир. с, 1Н) , 9,17 (с, 1Н) , 8,92

(шир. с, 2Н), 8,40 (д,

7=5,1 Гц, 1Н), 8,20 (с,

1Н), 8,15 (д, 7=5,1 Гц,

1Н), 7,44 (шир. с, 1Н),

4,66 (с, 2Н) , 3,92 (шир.

с, 4Н), 3,39 (шир. с, 7Н), 2,80-2,70 (м, 1Н) , 1,301,25 (м, 2Н), 1,12-1,10

(м, 2Н)

1Н-ЯМР: ΌΜ5Ο 13,13 (с,

1Н), 9,18 (с, 1Н), 8,70

(шир. м, 1Н), 8,63 (д, 1Н, 7=4,9 Гц), 8,51 (с, 1Н) ,

8,37 (шир. м, 1Н), 8,30

(м, 1Н), 7,96 (с, 1Н),

7,83 (м, 1Н) , 4,62 (м,

1Н),	3,43	(м,	2Н) ,	3,20
(м,	2Н) ,	2, 67	(м,	1Н) ,
2,35	(м,	2Н) ,	1,94	(м,
2Н) ,	1,20	(м,	2Н) ,	1,08
(м,	2Н)

1Н-ЯМР: ΌΜ5Ο 13,15 (с,

1Н) , 9,22 (с, 1Н) , 8,99

(шир. м, 2Н), 8,64 (д, 1Н,

7=4,9 Гц), 8,52 (с, 1Н) ,

8,28 (м, 1Н) , 7,99 (с,

1Н) , 7,89 (м, 1Н) , 5,08

(м, 1Н), 3,73 (м,

3,45 (м, 4Н) , 2,63

1Н), 2,26 (м, 1Н),

(м, 2Н), 1,10 (м, 2Н)

1Н) , (м,

1,23

(400 МГц, ά6-ΌΜ5Ο,δ): 9,13

(с, 1Н) , 8,95

2Н) , 8,69-8,64

Д _ Д л С,

Г

(с,

2Н) ,

(шир. (м, 1Н) ,

1Н), 8,21-8,07

7,99 (д, 7=8,3

1Н) , 8,23 (м, ГЦ,

1Н), 7,85 (т, 7=8,0 Гц,

5-Циклопропил-2-(2метоксиметил-ΙΗпирроло [2,3-Ь]-пиридин-4ил)-4-пиперазин-1илпиридо[3,4-ά]-пиримидин

4-{5-Циклопропил-2-[ 2(2, 6дифторфениламино)пиридин4-ил]пиридо[3,4-ά]пиримидин-4иламино}пиперидин-2-он

[5-Циклопропил-2-(1ме тил-2-трифторметил-ΙΗпирроло [2,3-Ь]-пиридин-4ил)пиридо[3,4-ά]пиримидин-4-ил](К)пирролидин-3-иламин

[4-(5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4ά] -пиримидин-2ил)пиридин-2-ил][04],[03]хинолин-2-иламин

- 295 030253

2079

2080

2081

СО

>о

χΑτί

^ΝΎϊ'

[04],[Ώ3]

[04],[ϋ3]

[ϋ4],[ϋ3]

1Н),	7, 60-7,53 (м,	2Н) ,
3, 99	(шир. с, 4Н),	3,36
(шир.	с, 4Н), 2,75-	2, 67
(м,	1Н) , 1,30-1,25	(м,
2Н) ,	1,14-1,07 (м, 2Н)

ЖХ-МС:

Чистота: 95%, ВУ: мин, МИ: 466, 28 (М+Н)

ЖХ-МС:

Чистота: 92%, ВУ: мин, МИ: 430,24 (М+Н)

ЖХ-МС:

Чистота : >95%, ВУ: мин, МИ: 482 (М+Н)

(атзо-аб) 11,76 (А ΙΗ) ,

9,19 (с, ΙΗ) , 8,93 (шир.

с, 2Н), 8,33 (д, 3=5,1 Гц,

1Н), 8,22 (с, 1Н), 8,11 (д, 3=5,1 Гц, 1Н), 7,29 (шир. с, 1Н) , 5,08 (очень

шир. сигнал, замен. Η), 3,97 (шир. с, 4Н) , 3,40

(шир. с, 5Н), 2,84-2,75

(м, 1Н), 2,72 (шир. с,

1Н), 2,40 (шир. с, 1Н),

2,11-2,04 (м, 1Н), 1,661,46 (м, 4Н), 1,33-1,27

(м, 4Н), 1,15-1,11 (м, ЗН)

ΙΗ) ,

;ο-ά6)	11,92	(шир	• с,
9,17	(с,	1Н) ,	8,90
). с,	1Н) ,	8,78	(шир.
-Н), 8,	72 (с,	1Н) ,	8,30
3=5, 0	ГЦ,	1Н) ,	8,05
3=5, 0	ГЦ,	1Н) ;	7,34
). с,	1Н) ,	4,57	(с,
4,25	-4, 14	(м,	1Н) ,

3,90-3,60 (м, 4Н), 3,403,10 (м, 4Η), 3,28 (с,

ЗН), 2,50-2,30 (м, 2Η),

2,20-2,10 (μ, 2Η) , 2,ΙΟΙ,90 (μ, ΙΗ), 1,90-1,80

(μ, ΙΗ)

1Н-ЯМГ: ΏΜ3Ο 13,14 (с,

1Н), 9,38 (шир. м, 1Н),

9,12 (с, 1Н), 8,63 (д, 1Н,

3=4,9 Гц), 8,25 (м, 1Н) ,

8,19 1Н) , (м,

(с, 1Н),

4,83 (м,

2Н) , 3,26

7,99 (с,

1Н), 3,58

(м, 2Н),

3,12 (с, ЗН), 2,84 (д, ЗН,

(±)-2- ( (епЗо)-2-Бицикло[2.2.1]гепт-2-ил-ΙΗпирроло [2,3-Ь] -пиридин-4· ил)-5-циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4· ά]-пиримидин

5-Циклобутил-2- (2метоксиметил-ΙΗпирроло [2,3-Ь]-пиридин-4ил)-4-пиперазин-1илпиридо[3,4-ά]-пиримидин

[5-Циклопропил-2-(2трифторметил-ΙΗпирроло [2,3-Ь]-пиридин-4ил)пиридо[3,4-ά]пиримидин-4-ил]метил-(1метилпиперидин-4-ил)амин

- 296 030253

				Ц=4,6 Гц),	2,46 (м, 1Н) , м, 4Н), 1,23 ,00 (м, 2Н)
2,12 (м,	(шир 2Н) , 1
				1Н ЯМР (500 МГц, ά6-ΓΜ3Ο)
				11,88 (шир.с, 1Н), 9,22
				(с,	1Н) , 8	,99 (шир.с, 1Н),
				8,86	(шир.	с, 1Н), 8,78 (с,
2082	ού 1 Ν Что	[ϋ4],[Γ3]	Способ 5: ВУ: 3,10 мин, МИ: 386 [Μ+Η]	1Н) , (с, 7,46 (м, 2Н) ,	8,38 1Н) , (д, 1Н) , 3,78	(с, 1Н), 8,12 7,65 (д, 1Н), 1Н), 4,32-4,24 3, 93-3, 84 (м, -3, 69 (м, 2Н) ,	5-Циклобутил-4-пиперазин1-ил-2-(1Н-пирроло[2,3Ь]-пиридин-4ил)пиридо[3,4-ά]пиримидин
				3,41	-3,34	(м, 2Н), 3,32-
				3,24	(м,	2Н), 2,27-2,18
				(м,	2Н) ,	2,15-2,06 (м,
				1Н) ,	1,96-	1, 87 (м, 1Н) .
2083	у/	[Β4]	ЖХ-МС: Чистота : >95%, ВУ: мин, МИ: 454 (М+Н)	1Н-ЯМР: ГМЗО 9,47 (шир. м, 1Н) , 8,98 (с, 1Н) , 8,87 (с, 1Н), 8,18 (д, 2Н, Я=4,8 Гц), 7,81 (с, 1Н) , 7,69 (м, 1Н) , 7,30 (м, 1Н), 7,18 (м, 2Н), 4,79	{5-Циклопропил-2-[2-(2,6дифторфениламино)пиридин4-ил]пиридо[3,4-ά]пиримидин-4-ил}метил-(1метилпиперидин-4-ил)амин
				(м,	1Н) ,	3,56 (м, 2Н) ,
				3,24	(м,	2Н), 3,09 (с,
				ЗН) ,	2,84	(д, ЗН, Я=4,4
				Гц) ,	2,44	(м, 1Н), 2,10
				(шир	. м,	4Н), 1,23 (м,
				2Н) ,	0, 98	(м, 2Н)
				1Н-ЯМР: ГМЗО 9,45 (шир. м,
				1Н) ,	9, 04	(с, 1Н), 8,81
				(с,	1Н) ,	8,48 (с, 1Н),
2084	у χχ “ΧχχΥ	[Β4]	ЖХ-МС: Чистота: >95%, ВУ: мин, МИ: 488 (М+Н)	8,18 7,78 1Н) , (м, 3,59 2Н) ,	(д, (м, 7,30 2Н) , (м, 2,85	1Н, Я=5,3 Гц), 2Н), 7,71 (м, (м, 1Н), 7,18 4,49 (м, 1Н), 2Н), 3,21 (м, (с, ЗН), 2,32	{5-Циклопропил-2-[2-(2,6дифторфениламино)пиридин4-ил]пиридо[3,4-ά]пиримидин-4-ил} — (1 — метилпиперидин-4-ил)амин
				(шир	. м,	ЗН) , 1,90 (м,
				2Н) ,	1,17	(м, 2Н), 1,04
				(м,	2Н)
2085	уХ χ . Υφώ	[Β4]	ЖХ-МС: Чистота: >95%, ВУ: мин, МИ:	1Н-ЯМР: ГМЗО 9,03 (шир. с, 2Н) , 8,46 (с, 1Н) , 8,19 (д, 1Н, Я=5,4 Гц), 7,85 (м, 1Н), 7,80 (с, 1Н),	1-(4-{5-Циклопропил-2-[2(2, 6дифторфениламино)пиридин4-ил]пиридо[3,4-ά]-

- 297 030253

			516 (Μ+Η)	7,73 (м, ΙΗ), 7,32 (μ, ΙΗ), 7,21 (μ, 2Η), 4,52 (μ, ΙΗ), 4,35 (μ, ΙΗ), 3,87 (μ, ΙΗ) , 3,26 (μ, ΙΗ), 2,84 (μ, ΙΗ), 2,58 (μ, ΙΗ), 2,13 (μ, 2Η), 2,05 (с, ЗН) , 1,78 (шир. м, 2Η) , 1,18 (шир. μ, 2Η) , 1,04 (μ, 2Η)	пиримидин-4иламино}пиперидин-1ил)этанон
2086	е? У	[ϋ4] ,[ϋ3]	Способ 5: ВУ: 4,06 мин, МИ: 490 [Μ+Η]	ΙΗ ЯМР (500 МГц, ά6-ΌΜ5Ο) 11,72 (с, ΙΗ), 9,10 (с, ΙΗ), 8,30 (д, ΙΗ), 8,16 (с, ΙΗ), 8,09 (д, ΙΗ), 7,34-7,28 (μ, 4Η) , 7,257,19 (μ, 2Η) , 4,12-3,67 (μ, 4Η) , 3,38-3,28 (μ, 4Η), 2,78-2,70 (м, ΙΗ), 1,81 (с, 6Η), 1,28-1,20 (μ, 2Η) , 1,10-1,05 (μ, 2Η) .	5-Циклопропил-2-[2-(1метил-1-фенилэтил)-ΙΗпирроло [2,3-Ь]-пиридин-4ил]-4-пиперазин-1илпиридо[3,4-ά]-пиримидин

2087	у и	[03], [Ώ7]			2- (3-Хлор-1Н-пирроло[2,3Ь]-пиридин-4-ил)-5циклопропил-4-пиперазин1-илпиридо[3,4-ά]пиримидин
2088	г-ν Хиральный	[04],[ϋ3]	ЖХ-МС: Чистота: >95%, ВУ: мин, МИ: 454 (М+Н)	1Н-ЯМР: ΌΜ3Ο 13,17 (с, 1Н) , 9,18 (с, 1Н) , 8,92 (шир. м, 2Н), 8,64 (д, 1Н, Ц=4,9 Гц), 8,23 (м, 2Н) , 8,00 (с, 1Н), 5,20 (м, 1Н) , 3,78 (м, 1Н) , 3,273,45 (шир. м, ЗН), 3,14 (с, ЗН), 2,42 (м, 1Н), 2,2 6 (шир. м, 2Н) , 1,2 6 (м, 2Н), 1,02 (м, 2Н)	[5-Циклопропил-2-(2трифторметил-ΙΗпирроло [2,3-Ь]-пиридин-4ил)пиридо[3,4-ά]пиримидин-4-ил]метил(Н)пирролидин-3-иламин
2089	Ху ¢0	[В4]	ЖХ-МС: Чистота: 96%, ВУ: мин, МИ: 475,21 (МН) +	(400 МГц, ά6-ϋΜ3Ο,δ): 9,13 (с, 1Н) , 9, 05-8,85 (м, 4Н), 8,71 (д, Ц=4,9 Гц, 1Н), 8,35-8,29 (м, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 8,22-8,05 (м, ЗН) , 8,01-7,94 (м, 1Н), 7,74-7,68 (м, 1Н),	[4-(5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4ά] -пиримидин-2ил)пиридин-2ил]изо[04],[Ό3]хинолин-1иламин

- 298 030253

				3, 95 (шир (м, 2Н) ,	(шир. с, 4Н),	3,36 -2, 65 (м,
• с, 1Н) , 1,12	4Н), 2,721,31-1,25 -1,08 (м, 2Н)
				1Н-ЯМР ЛМ5О-66, 400 МГц):
				12,09 (с.	, 1Н) , 9,26	(с,
				1Н) ,	8,8-	9,0 (м, ЗН),	8, 69
				(д,	1Н,	4=8,2 Гц),	8,59
			ЖХ-МС:	(д,	1Н,	6=5,1 Гц),	7,89
	лА							4-(5-Циклобутил-4-
	?1 о		Чистота:	(д,	1Н,	6=5,1 Гц),	7,55	пиперазин-1-илпиридо[3,4—
2090	пл п	ЛЗ]	>95%, ВУ:	(д,	1Н,	6=7,9 Гц),	7,49
	ЛАЛ							6]-пиримидин-2-ил)-9Н-
	НИ		мин, МИ:	(м,	1Н) ,	7,19 (м,	1Н) ,	пиридо[2,3-Ь]-индол
			436 (М+Н)	4,32	(м,	1Н), 3,83	(м,
				4Н) ,	3,30 (м, 4Н),	2,57
				(м,	2Н) ,	2,28 (м,	2Н) ,
				2,13	(м,	1Н), 1,95	(м,
				1Н) .
			ЖХ-МС:	1Н-ЯМР ЛМ5О-66, 400 МГц):
								4- (4-Пиперазин-1-
	и		Чистота:	12,07 (с.	, 1Н), 9,43	(с,
	1 л							илпиридо[3,4-6]-
2091	лА л	[В01]	>95%, ВУ:	1Н) ,	8,8 9 (шир. с,	2Н) ,
	л/Лу							пиримидин-2-ил)-9Н-
	Αν		мин, МИ:	8,73	(д,	1Н, 6=5,7	Гц) ,	пиридо[2,3-Ь]-индол
			382 (М+Н)	8,58	(д,	1Н, 6=5,1	Гц) ,
				8,55	(д,	1Н, 6=8,0	Гц) ,
				8,11	(д,	1Н, 6=5,2	Гц) ,
				7,81	(д,	1Н, 6=5,1	Гц) ,
				7,55	(д,	1Н, 6=8,0	Гц) ,
				7,49	(м,	1Н), 7,17	(м,
				1Н) ,	4,14 (м, 4Н) ,	3,38
				(м,	4Н) .
				1Н-ЯМР (СОЗСИ, 400 МГц) :
				12,80 (с	, 1Н), 8,38	(д,
			ЖХ-МС:	1Н,	4=5,	8) 8,25 (д,	1Н,	8-Хлор-5-циклопропил-2-
	νθ		Чистота:					(2-метил-1Н-пирроло[2,3-
	ТУ /			6=5,	8 Гц)	, 7,87 (с,	1Н) ,
2092	Хх5И лХХ	Л4] , ЛЗ]	>95%, ВУ:	7,57	(с,	1Н), 3,99	(м,	Ь]-пиридин-4-ил)-4-
		мин, МИ:					пиперазин-1-илпиридо[3,4-
				4Н) ,	3,24 (м, 4Н) ,	2,55
			420 (М+Н)	(м,	4Н) ,	1,20 (м,	2Н) ,	6]-пиримидин
				0, 94	(м,	2Н) .
				1Н-ЯМР ЛМ5О-66, 400 МГц):	(±)-эксо-[4-(5-
			ЖХ-МС:	9, 07	(с,	1Н) , 9, 00	(шир.	Циклопропил-4-пиперазин-
	/Ν и энантиомер		Чистота:	с, 2Н), 8	,22 (с, 1Н),	8,10	1-илпиридо[3,4-6]-
2093	Хл Θ αοαΧΙ иг	[В4]	>95%, ВУ:	(д,	1Н,	6=6,4 Гц),	8,02	пиримидин-2-ил)пиридин-2-
		мин, МИ:	(шир	• с,	1Н), 7,68 (д,	1Н,	ил]-7-окса-
			444 (М+Н)	4=6,	4 Гц)	, 4,67 (м,	1Н) ,	бицикло [2.2.1]гепт-2-
				4,48	(м,	1Н), 3,8-4,0	(м,	иламин

- 299 030253

				5Н) , 3,32 (м, 4Н) , 2,66 (м, 1Н), 2,10 (м, 1Н), 1,5-1,7 (м, 4Н) , 1,47 (м, 1Н), 1,25 (м, 2Н), 1,08 (м, 2Н);
2094	дО	[В4]	ЖХ-МС: Чистота: >95%, ВУ: мин, МИ: 446 (М+Н)	1Н-ЯМР: ΏΜ3Ο 9,22 (с, 1Н), 8,86 (шир. м, ЗН) , 8,81 (с, 1Н) , 8,20 (д, 1Н, Я=5,2 Гц), 7,84 (с, 1Н) , 7,71 (м, 1Н), 7,38 (м, 1Н), 7,27 (м, 1Н), 7,17 (м, 2Н), 6,11 (шир. д, 1Н, Я=17,8 Гц), 5,64 (д, 1Н, 11,8 Гц), 3,74 (шир. с, 4Н), 3,32 (шир. с, 4Н)	(2,6-Дифторфенил)-[4-(4пиперазин-1-ил-5винилпиридо[3,4-ά]пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]амин
2095	гГа° иХлл Ах А	[В4]	ЖХ-МС: Чистота: >95%, ВУ: мин, МИ: 446 (М+Н)	1Н-ЯМР: ΌΜ3Ο 10,35 (шир. с, 1Н), 9,01 (с, 1Н), 8,82 (шир. м, 1Н) , 8,64 (с, 1Н), 8,41 (м, 2Н), 8,30 (м, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 8,08 (м, 1Н), 8,02 (м, 1Н), 4,85 (м, 1Н), 3,44	{5-Циклопропил-2-[2-(3,5дифторпиридин-2иламино)пиридин-4ил]пиридо[3,4-ά]пиримидин-4ил}метилпиперидин-4иламин

				(м, 2Н) , 3,15 (м, 2Н) , 3,12 (с, ЗН), 2,44 (м, 1Н), 2,07 (шир. м, 4Н), 1,24 (м, 2Н) , 0,98 (м, 2Н)
2096	ГГ°Л Чуу	[В4]	ЖХ-МС: Чистота: >95%, ВУ: мин, МИ: 489 (М+Н)	1Н-ЯМР: ΌΜ3Ο 8,99 (с, 1Н), 8,96 (с, 1Н) , 8,19 (м, 2Н) , 7,75 (с, 1Н) , 7,69 (м, 1Н), 7,31 (м, 1Н), 7,20 (м, 2Н), 4,77 (м, 1Н) , 4,56 (м, 1Н) , 3,94 (м, 1Н) , 3,16 (м, 1Н) , 3,11 (с, ЗН) , 2,67 (м, 1Н), 2,40 (м, 1Н), 2,04 (с, ЗН) , 1,88 (шир. м, 4Н) , 1,23 (м, 2Н) , 0,97 (м, 2Н)	1- [4- ( {5-Циклопропил-2[2-(2,6дифторфениламино)пиридин-4-ил]пиридо[3,4— ά]-пиримидин-4ил}метиламино)пиперидинГил] этанон
2097	νθ о ' '1 /	[В4]	ЖХ-МС: Чистота: >95%, ВУ: мин, МИ: 530 (М+Н)	400 МГц, ά6-ΌΜ3Ο,δ): 9,06 (с, 1Н) , 8, 94 (шир. с, 2Н), 8,21 (с, 1Н), 8,13 (д, 4=6,3 Гц, 1Н) , 8,007,90 (м, 1Н), 7,67 (д, Я=6,1 Гц, 1Н), 7,33-7,28	1-[4-({5-Циклопропил-2[2-(2,6дифторфениламино)пиридин-4-ил]пиридо[3,4ά]-пиримидин-4ил]метиламино)пиперидин-

- 300 030253

				(м,	2Н) ,	7,23-7,18 (м,	1-ил]этанон
				2Н) ,	4, 67	-4,60 (м, 1Н) ,
				3, 90	(шир	с, 4Н), 3,42
				(дд,	4=16,	1, 7,2 Гц, 2Н),
				3,31	(шир	с, 4Н) , 2,96
				(дд,	4=16,	2, 4,7 Гц, 2Н),
				2, 69	-2, 62	(м, 1Н), 1,28-
				1,22	(м,	2Н) , 1,11-1,05
				(м,	2Н) .
				(400	МГц,	66-ϋΜ3Ο,δ): 9,07
				(с,	1Н) ,	8,90 (шир. с,
				2Н) ,	8,21	(с, 1Н), 8,15
2098	Хиральное уХ ух	[В4]	ЖХ-МС: Чистота: 98%, ВУ: мин, МИ: 464,30 (МН) +	(д, 7,90 (м, 4Н) , 3,86 (шир (м,	Ц=6, 2 (м, 1Н) , 5, 53 (шир • С, 1Н) ,	Гц, 1Н) , 8,001Н), 7,70-7,64 7,39-7,21 (м, -5,45 (м, 1Н), с, 4Н), 3,31 4Н), 3,09-3,00 2,95-2,86 (м,	[4 - (5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4ά] -пиримидин-2ил)пиридин-2-ил](В.) индан-1-иламин
				1Н) ,	2,70	-2,56 (м, 2Н),
				1,99	-1,90	(м, 1Н), 1,29-
				1,23	(м,	2Н), 1,11-1,06
				(м,	2Н) .
				(400	МГц,	66-ϋΜ3Ο,δ): 9,07
				(с,	1Н) ,	8,96 (шир. с,
				2Н) ,	8,21	(с, 1Н), 8,15
				(д,	ц=б,3	Гц, 1Н), 8,03-
2099	Ν Хиральное УХ	[В4]	ЖХ-МС: Чистота: 98%, ВУ: мин, МИ: 464,29 (МН) +	7,95 (м, 4Н) , 3, 91 (шир (м,	(м, 1Н) , с; с; о -у < -у (шир • С, 1Н) ,	1Н) , 7,71-7,66 7,40-7,22 (м, -5,44 (м, 1Н), с, 4Н), 3,31 4Н), 3,09-3,01 2,96-2,86 (м,	[4-(5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4ά] -пиримидин-2ил)пиридин-2-ил](3)индан-1-иламин
				1Н) ,	2,70	-2,57 (м, 2Н),
				2,01	-1,90	(м, 1Н), 1,29-
				1,23	(м,	2Н), 1,11-1,06
				(м,	2Н) .
2100	,,	[В4]	ЖХ-МС: Чистота: 98%, ВУ: мин, МИ: 464,27 (МН) +	1Н-ЯМР (ОМЗО-66, 400 МГц): 9,00 (шир. с, 1Н) , 8,91 (с, 1Н), 8,89 (шир. с, 1Н), 8,21 (д, 1Н, 4=), 7,95 (с, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,71 (дд, 1Н, 6=), 7,29 (м, 1Н), 7,14-7,21	[4-(8-Хлор-5-циклопропил4-пиперазин-1илпиридо[3,4-ά]пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]-(2,6-дифторфенил)амин

- 301 030253

				(м, 2Н) , 3,94 (шир. с, 4Н) , 3,30 (шир. с, 4Н) , 2,61 (м, 1Н), 1,24 (м, 2Н) , 1,05 (м, 2Н)
2101	%у	[Β4]	ЖХ-МС: Чистота: >95%, ВУ: мин, МИ: 494 (Μ+Η) +	1Н-ЯМР (ϋΜ3Ο-ά6, 400 МГц): 8,83 (с, 1Н) , 8,80 (шир. с, 2Н), 8,20 (д, 1Н, 4=5,7 Гц), 7,83 (с, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 7,67 (дд, 1Н, Я=1,4, 5,3 Гц), 7,27 (м, 1Н), 7,11-7,19 (м, 2Н), 3,91 (м, 4Н) , 3,30 (м, 4Н), 2,58 (м, 1Н), 1,20 (м, 2Н), 1,00 (м, 2Н)	[4-(5-Циклопропил-8-фтор4-пиперазин-1илпиридо[3,4-ά]пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]-(2,б-дифторфенил)амин
2102	Χί γ 'γ·Α5	[04],[ϋ3]	ЖХ-МС: Чистота: >95%, ВУ: мин, МИ: 458 (М+Н)	1Н-ЯМГ (ΏΜ3Ο-ά6, 400 МГц): 13,22 (с, 1Н) , 8,86 (шир. с, 2Н) , 8,66 (д, 1Н, 4=5,0 Гц), 8,28 (д, ΙΗ, И=5,0 Гц), 7,94 (с, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 3,96 (шир. с, 4Н) , 3,34 (шир. с, 4Н) , 2,61 (м, 1Н) , 1,21 (м,	5-Циклопропил-8-фтор-4пиперазин-1-ил-2-(2трифторметил-ΙΗпирроло [2,3-Ь]-пиридин-4ил)пиридо[3,4-ά]пиримидин
2103 2104	<? 9 ΛγΧ 9? χ	[Β4] [Β4]	ЖХ-МС: Чистота: >95%, ВУ: мин, МИ: 542 (М+Н) ЖХ-МС: Чистота: 98%, ВУ: мин, МИ: 466, 19 (МН) +	2Н), 1,03 (м, 2Н) 1Н-ЯМГ: ΏΜ3Ο 9,23 (шир. м, 1Н), 9,02 (с, 1Н), 8,87 (с, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 8.18 (д, ΙΗ, И=5,3 Гц), 8,12 (м, 1Н), 7,84 (м, 1Н), 7,71 (м, 1Н), 7,30 (м, 1Н), 7,18 (м, 2Н), 3,73 (м, 2Н), 3,58 (м, 1Н), 3,36 (м, 2Н), 2,74 (м, 2Н), 2,17 (м, 5Н), 1,98 (м, 2Н) , 1,73 (м, ЗН), 1,48 (м, 2Н), 1,25 (м, 2Н), 1,00 (м, 2Н) (400 МГц, ά6-ϋΜ3Ο,δ): 10.18 (с, 1Н) , 9,08 (с, 1Н), 8,87 (шир. с, 2Н), 8,54-8,46 (м, ЗН), 8,19 (с, 1Н) , 7,92 (дд, И=5,2, 1,3 Гц, 1Н), 7,59 (дд, И=8,9, 7,5 Гц, 1Н) , 7,47 (д, И=8,8 Гц, 1Н), 3,94	(1-Циклобутилпиперидин-4илметил)-{5-циклопропил2—[2—(2,6— дифторфениламино)пиридин4-ил]пиридо[3,4-ά]пиримидин-4-ил}амин Бензо[1,2,5]оксадиазол-4ил-[4-(5-циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4ά] -пиримидин-2ил)пиридин-2-ил]амин

- 302 030253

				(шир. с, 4Н) , 3,34 с, 4Н), 2,73-2,65 (м, 1,29-1,24 (м, 2Н), 1,07 (м, 2Н).	(шир. 1Н) , 1,12-
				1Н ЯМР (500МГц,	ΏΜ3Ο)
				13,18 (1Н, с), 9,27	(1Н,
				с), 8,99 (1Н, с, шир.),
2105	90 Ко	[04] , ЮЗ]	Способ 5: ВУ: 4,08 мин, МИ: 468,53 [Μ+Η]	8,8 8 (1Н, с, шир.), 8,7 4 (1Н, с), 8,63 (1Н, д), 8,25 (1Н, д), 7,96 (1Н, с), 4,31 (4Н, с, шир.), 3, 96-3, 93 (2Н, м, шир.) 3,89-3,84 (1Н, м), 3,77-	5 Циклопентил 4 пиперазин-1-ил-2-(2трифторметил-ΙΗпирроло [2,3-Ь]-пиридин-4ил)пиридо[3,4-6]пиримидин
				3,74 (2Н, м) , 3,61	-3,56
				(1Н, м), 2,13-2,12	(2Н,
				м) , 1, 89-1, 67 (бН, м)	•
2106		[04] , ЮЗ] , Ю8]	Способ 5: ВУ: 3,19 мин, МИ: 422 [М+Н]	1Н ЯМР (4 00 МГц, 66 90°С) 12,58 (1Н, с), (1Н, с), 8,53 (1Н 4=4,9 Гц), 8,18 (1Г 4=4,9 Гц), 8,11 (1Н, 7,78 (1Н, шир. м),	-ΏΜ3Ο 9, Об , д, 9 д, с) , 7,33	5-Циклопропил-2-(2дифторметил-ΙΗпирроло [2,3-Ь]-пиридин-4ил)-4-пиперазин-1илпиридо[3,4-6]-пиримидин
				(1Н, т, 4=54,2 Гц), 3	,93 -
				3,47 (4Н, шир. м),	2,89
				(4Н, шир. с) , 2,70 -	2, 65
				(1Н, м) , 1,29 - 1,25	(2Н,
				м) , 1, 06 - 1,03 (2Н, :	м) .
				1Н-ЯМР: ΏΜ3Ο 9,02 (с,	1Н) ,
				8,91 (с, 1Н) , 8,55	(м,
				1Н), 8,46 (с, 1Н),	8,26
				(м, 1Н), 8,18 (д,	1Н,
			ЖХ-МС:	4=5,3 Гц), 8,09 (м,	1Н) ,	{5-Циклопропил-2-[2-(2,6-
	ν /		Чистота:	7,81 (с, 1Н), 7,71	(м,	дифторфениламино)пиридин-
2107	Χ/ιΑ	[Β4]	>95%, ВУ:	1Н), 7,31 (м, 1Н),	7,19	4-ил]пиридо[3,4-6]-
			мин, МИ:	(м, 2Н), 3,72 (м,	2Н) ,	пиримидин-4-ил}пиперидин-
			488 (М+Н)	3,32 (м, 2Н) , 2,88	(м,	4-илметиламин
				2Н), 2,54 (м, 1Н),	2,14
				(м, 1Н), 1,90 (м,	2Н) ,
				1,47 (м, 2Н), 1,25	(м,
				2Н), 1,01 (м, 2Н)
	γΑ ж &Α Ν 00		ЖХ-МС:	(бшзо-бб) 11,74 (с,	1Н) ,	5-Циклопропил-2-[2-(2-
2108	[04] , ЮЗ]	Чистота: 93%, ВУ:	9,14 (с, 1Н), 8,93 с, 2Н), 8,32 (д, 4=5,	(шир. 2 Гц,	метокси-1,1-диметилэтил)1Н-пирроло[2,3-Ь]-
			мин, МИ:	1Н), 8,18 (с, 1Н),	8,09	пиридин-4-ил]-4-

- 303 030253

- 304 030253

				1,87-1,76	(м, 2Н), 1,29-
1,23 (м, 2	(м, Н) .	2Н) ,	1,10-1,05
					1Н ЯМР (500 МГц,	άβ-ϋΜ3Ο)
					11,99	(1Н	, с) , (	3,25 (1Н,
					с) , 9	,11	(1Н, шир	.с), 8,96
					(1Н,	шир.с) , 8,79	(1Н, с),
2112	Г-	[ϋ4]	, [ϋ3]	Способ 5: ВУ: 3,25 мин, МИ: 400 [М+Н]	8,31 (1Н, 4,313, 85 (2Н, м) ,	(1Н, м) , 4,24 (2Н, м) , 3,32	, д), 8,13-8,12 7,22 (1Н, с), (1Н, м) , 3,93, м), 3,83-3,72 3,43-3,34 (2Н, -3,21 (2Н, м) ,	5-Циклобутил-2-(2-метил1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-4пиперазин-1-илпиридо[3,4ά] -пиримидин
					2,51	(ЗН,	, с) ,	2,47-2,42
					(1Н,	м) ,	2,26-2	,17 (2Н,
					м) ,	2,15	-2,06	(1Н, м),
					1,94-	1,87	(1Н, м)
2113	г?;./1	[ϋ4]	, [ϋ3]	Способ 5: ВУ: 3,18 мин, МИ:5 0 2 [М+Н]	1Н ЯМР (4 00 МГц, 90°С) 11,25 (1Н, (1Н, с), 8,63 8,26 (1Н, д, Я= 8,03 (1Н, д, Я=	. άβ-ϋΜ3Ο с), 9,02 (1Н, с), = 5,0 Гц), = 5,0 Гц),	5-Циклобутил-2-[2-(1фенилциклопропил)-ΙΗпирроло [2,3-Ь]-пиридин-4ил]-4-пиперазин-1илпиридо[3,4-ά]-пиримидин
					7,45	- 7,	42 (2Н,	м) , 7,37
					- 7,:	34 (2Н, м),	7,29 -
					7,25	(1Н,	м) , 7	',01 (1Н,
					с) , ί	[, 34	- 4,30	(1Н, м),
					3,48	(4Н,	шир.с)	, 2,88 -
					2,85	(4Н,	шир. м)	1 , 2,55 -
					2,50	(2Н,	с в значительной
					степени скрыт пиком ΏΜ3Ο -
					видим	, но уширяется при
					нижнем т(	), 2,20	- 2,05
					(ЗН,	м) ,	1,97 -	1,92 (1Н,
					м) , 1	.,59	- 1,56	(2Н, м),
					1,39	- 1,36 (2Н,	м) .
					1Н ЯМР (400 МГц,	άβ-ϋΜ3Ο,
					90°С)	9,13 (1Н,	с), 8,68
2114	<>О	[ϋ4],[ϋ3], [08]	Способ 5: ВУ: 2,55 мин, МИ:4 3 б [М+Н]	(1Н, Я=5, 0 Я=5, 0 7,23	с) , Гц) Гц) (1Н,	8,51 (1Н, д, , 8,16 (1Н, д, , 7,75 (1Н, с), т, 3=54,7 Гц),	5-Циклобутил-2-(2дифторметил-ΙΗпирроло [2,3-Ь]-пиридин-4ил)-4-пиперазин-1-
				4,36-	4,32	(1Н, м) , 3,64-	илпиридо[3,4-ά]-пиримидин
					3, 61	(4Н,	шир. м), 2,95-
					2,93	(4Н,	шир. м), 2,56-

- 305 030253

				2,4 9 (2Н, м наложение с
сигналом ϋΜ3Ο),	2,22-2,07
(ЗН, м) .	м) ,	1,99-	1,94	(1Н,
				1Н-ЯМР: ϋΜ3Ο 9,20 (шир. м,
				1Н) ,	8,98	(с,	1Н) ,	8,92
				(с,	1Н) ,	8,19	(д,	2Н,
			ЖХ-МС:	1=4,5	Гц)	7,83	(с,	1Н) ,	{5-Циклопропил-2-[2-(2, б-
	γ-,Υ		Чистота:	7,73	(м,	1Н) ,	7,32	(м,	дифторфениламино)пиридин-
		>95%, ВУ:	1Н) ,	7,18	(м,	2Н) ,	4,87	4-ил]пиридо[3,4-ά]-
2115	Χ|1 Ν Γ	[Β4]
			мин, МИ:	(м,	1Н) ,	3,54	(м,	ЗН) ,	пиримидин-4-ил}-(1-
			542 (Μ+Η)	3,25	(м,	2Н) ,	3, 10	(с,	изопропилпиперидин-4-
				ЗН) ,	2,45	(м,	1Н) ,	2,15	ил)метиламин
				(шир.	м, 4Н), 1,	31 (д	, 6Н,
				1=6, 6	Гц)	1,26	(м,	2Н) ,
				0, 99	(м, 2Н)
				(400	МГц, ά6-ϋΜ3Ο,δ):
			ЖХ-МС:						Бензо[1,2,5]оксадиазол-5-
				10, 19	(с,	1Н) ,	9, 08	(с,
	уУ Α”		Чистота :	1Н) ,	8,85	(шир	с,	2Н) ,	ил-[4-(5-циклопропил-4-
2116		[Β4]	>95%, ВУ:					пиперазин-1-илпиридо[3,4-
				8,76	(с,	1Н) ,	8,57	(д,
	υ		мин, МИ:	1=5, 3	Гц,	1Н) ,	8,20	(с,	ά]-пиримидин-2-
			530 (М+Н)	1Н) ,	8,13	(с,	1Н) ,	7,99	ил)пиридин-2-ил]амин
				(д,	1=9, б	Гц,	1Н) ,	7,94
				(дд,	1=5,	1, 1,2	ГЦ,	1Н) ,
				7,56	(дд,	1=9, б	, 1Υ	Гц,
				1Н) ,	3, 93	(шир	с,	4Н) ,
				3,34	(шир	с, 4Н) ,	2,72-
				2, 65	(м,	1Н) ,	1,29	-1,23
				(м,	2Н) ,	1,12	-1,06	(м,
				2Н) .
				1Н-ЯМР (ΏΜ3Ο-ά6,	400	МГц) :
				13,23	(с,	1Н) ,	9, 44	(с,
			ЖХ-МС:	1Н) ,	8,97	(шир	с,	1Н) ,	5-Бром-4-пиперазин-1-ил-
	.0 >,		Чистота:	8,85	(с,	1Н) ,	У 77	(шир.	2-(2-трифторметил-1Н-
2117	ΑΧ	[Β1]	>95%, ВУ:					пирроло[2,3-Ь]-пиридин-4-
			с, 1Н), 8,	66 (д,	1Н,	1=5, 0
		мин, МИ:	Гц) ,	8,28	(д,	1Н,	1=5, 0	ил)пиридо[3,4-ά]-
			478 (М+Н)+						пиримидин
				Гц) ,	7,97	(с, 1Н), 3,	7-4,0
				(м, 8Н)
				1Н-ЯМР (ΏΜ3Ο-ά6,	400	МГц) :
	С у		ЖХ-МС:	11, 80	(с,	1Н) ,	8,96	(шир.	2-(2-трет-Бутил-1Н-
		Чистота:					пирроло[2,3-Ь]-пиридин-4-
			с, 1Н), 8,	77 (шир. с,	1Н) ,
2118		[04],[Γ3]	>95%, ВУ:	8,32	(д,	1Н, 6	Г=5, 1	Гц) ,	ил)-8-хлор-5-циклопропил-
			мин, МИ:	8, 11	(д,	1Н, 6	Г=5, 1	Гц) ,	4-пиперазин-1-
			462 (М+Н)						илпиридо[3,4-ά]-пиримидин
				7,95	(с, 1н) , /,	49 (д	, 1Н,

- 306 030253

2119

[ϋ4],[Ό3]

ЖХ-МС:

Чистота: >95%, ВУ: мин, МИ: 446 (Μ+Η)

2120

[04],[Ό3]

ЖХ-МС:

Чистота: >95%, ВУ: мин, МИ: 466 (М+Н)

и энантиомер

2121

[Г4],[Ό3]

ЖХ-МС:

Чистота: 95%, ВУ: мин, МИ: 468,26

2122

[Г4],[03]

ЖХ-МС:

Чистота: 97%, ВУ: мин, МИ: 482,24 (М+Н)

6=2,3 Гц), 3,9-4,0 (м,

4Η) , 3,33 (м, 4Η) , 2,67

(μ, ΙΗ), 1,43 (с, 9Η),

1,25 (м, 2Η) , 1,06 (μ, 2Η)

Гц) ,

-ЯМР (ΌΜ3Ο-ά6, 4 00
80 (с,	1Н), 8,88
2Н), 8,	32 (д, 1Н,
, 8,08	(Д, 1Н,
, 7,73	(с, 1Н),

(д, ΙΗ, 6=2,3 Гц), 3,9-4,0

(м, 2, 67

4Η) , (μ,

9Η), 1,21

(μ, 2Η)

3,34 ΙΗ) , (μ,

(μ, 1,43 2Η) ,

4Η) , (с,

1,01

1Н-ЯМР (ΌΜ3Ο-ά6, 400 МГц): 11,82 (с, 1Н), 9,35 (с,

1Н) , 9,01 (шир. с, 1Н) ,

8,81 (с, 1Н) , 8,79 (шир.

с,	1Н), 8,	32 (д,
Гц)	, 8,08	(д,
Гц)	, 7,16	(д,
Гц)	, 3,7-4	, 0 (м,

1Н,

6=2,2

4Н) , 1	,44 (с	, 9Н)
;ο-ά6)	11,70	(с,	1Н) ,
) (с,	1Н) , 8	>,94	(шир.
!Н), 8,	30 (д,	6=5,	2 Гц,
8,17	(с,	1Н) ,	8,09
6=5, 2	ГЦ,	1Н) ,	7,20
1Н) ,	4,74-	-4,70	(м,

(Д,

(с,

1Н), 4,63 (приблиз д,

6=3,7 Гц, 1Н) , 3,93 (шир.

с, 4Н), 3,36 (шир. с, 4Н), 3,24 (дд, 6=8,8; 4,8 Гц,

1Н), 2,80-2,70 (м, 1Н),

2,10-1,95 (м, 2Н) , 1,671,50 (м, 4Н), 1,30-1,20

(м, 2Н), 1,15-1,05 (м, 2Н)

(бшзо-бб) 11,70 (шир. с, 1Н) , 9,22 (с, 1Н) , 8,98

(шир. с, 1Н) , 8,8 8 (шир.

с, 1Н), 8,78 (с, 1Н), 8,30

8,08 7,18 (м,

(д,	6=5,2	Гц, 1Н),
(д,	6=5, 2	Гц, 1Н),
(с,	1Н) ,	4,73-4,70

2- (2-трет-Бутил-1Нпирроло[2,3-Ь]-пиридин-4ил)-5-циклопропил-8-фтор4-пиперазин-1илпиридо[3,4-ά]-пиримидин

5-Бром-2-(2-трет-бутил1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-4пиперазин-1-илпиридо[3,4ά] -пиримидин

(±)-эксо-5-Циклопропил-2[2- (7-оксабицикло [2.2.1]гепт-2-ил)1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил]-4пиперазин-1-илпиридо[3,4ά] -пиримидин

(±)-эксо-5-Циклобутил-2[2-(7-оксабицикло [2.2.1]гепт-2-ил) 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил]-4пиперазин-1-илпиридо[3,4ά] -пиримидин

- 307 030253

				1Н) ,	4, 63	(д,	Ц=3, б	Гц,
				1Н) ,	4,28	(приблиз квинт,
				1Н) ,	3, 95	-3,75	(м,	4Н) ,
				3,45-	-3,30	(м,	4Н) ,	3,23
				(дд,	Ц=8, ί	]; 4,8	ГЦ,	1Н),
				2,50-	-2,40	(м, 2Н), 2	:,зо-
				2,15	(м,	2Н) ,	2,15-	2,00
				(м,	2Н) ,	2,00-	-1,85	(м,
				2Н) ,	1,75-	1,55 (м, 4Н)
				1Н-ЯМР: ϋΜ30 8,98 (с,	1Н),
				8,91	(с, 1Н), 8,	19 (д,	2Н,
				Ц=4,2	! Гц) ,	7,81	(с,	1Н),	{5-Циклопропил-2-[2-(2,6-
			ЖХ-МС:	7, 68	(м,	1Н) ,	7,32	(м,	дифторфениламино)пиридин-
			Чистота:	1Н) ,	7,18	(м,	2Н) ,	б, 55
									4-ил]пиридо[3,4-ά]-
2123	Туго 5	[Β4]	>95%, ВУ:	(шир.	м,	1Н) ,	4,80	(м,
	Ν ΑΝΥγί-γΝγΥ								пиримидин-4-ил}-[1-(2,2-
	ΛΑ1		мин, МИ:	1Н) ,	3, 63	(шир.	. м,	4Н) ,	дифтор-этил)пиперидин-4-
			552 (ΜΗ) +	3,31	(м,	2Н) ,	3, 10	(с,	ил]метиламин
				ЗН) ,	2,44	(м,	1Н) ,	2,08
				(шир.	м,	4Н) ,	1,24	(м,
				2Н) ,	0, 99	(м, 2Н)
				(400	МГц,	ά6-ϋΜ5Ο,δ):	9, 35
				(с,	1Н) ,	9, Об	(с,	1Н) ,
				8,86	(шир	• с,	2Н) ,	8,26
				(д,	Ц=5, б	Гц,	1Н) ,	8, 18
				(с,	1Н) ,	7,94	(с,	1Н) ,
			ЖХ-МС:	7, 68	(дд,	Ц=5, 4	, 1,3	ГЦ,	[4-(5-Циклопропил-4-
	νΟ Α>		Чистота:	1Н) ,	7, бб	(с,	1Н) ,	7,39	пиперазин-1-илпиридо[3,4-
	Π Ο		96%, ВУ:
2124	ίΎ]	[Β4]		(дд,	Ц=8,0, 1,7	ГЦ,	1Н) ,	ά] -пиримидин-2-
	Ν^ΥΝ'::ί4<Α^Ν		мин, МИ:
	|Ι		464,28	7,16	(д,	Ц=8, 0	ГЦ,	1Н) ,	ил)пиридин-2-ил]индан-5-
				3, 92	(шир	• с,	4Н) ,	3,33	иламин
			(МН) +
				(шир.	С,	4Н) ,	2,89-	2,79
				(м,	4Н) ,	2,73-	-2, 65	(м,
				1Н) ,	2,07	-1,98	(м,	2Н) ,
				1,28-	-1,23	(м, 2Н), 1	,11-
				1,06	(м, 2Н).
				1Н ЯМР (500МН,	ά6-ϋΜ3Ο)	(5-Циклопропил-3, б-
			Способ 5:	9, 69	(1Н,	с) ,	9, Об	(1Н,	дифторпиридин-2-ил)-{4-
	ν Α		ВУ: 2,88	с) ,	8,82	(1Н,	с) ,	8,43	[ 5-циклопропил-4-(3,3 —
	Χχ
2125	-' "ΥχιΥ	[Β4]	мин, МИ:	(1Н,	д),	8,21	(1Н,	с) ,	диметилпиперазин-1-
	Γ V		529 [М+Н]	7,98	(1Н,	дд),	7,56	(1Н,	ил)пиридо[3,4-ά]-
				м) ,	3,93	(4Н,	с) ,	3,36	пиримидин-2-ил]пиридин-2-
				(2Н,	5, ) ,	1,95	(1Н,	м) ,	ил}амин

- 308 030253

				1,39 м) , (2Н,	(ЗН, 1,06 м) , 0	м) , 1,28 (2Н, м) , ,79 (2Н, м)	(ЗН, 0, 98
				(400	МГц, 66-ϋΜ5Ο,δ):
				11,53	(с,	1Н) , 9,09	’ (с,
				1Н) ,	9, 00	(с, 1Н),	8,89
			ЖХ-МС:	(шир.	с,	2Н) , 8,61	(дд,	Ν- [4-(5-Циклопропил-4-
	νθ о		Чистота:	4=5,2	, 0,5	Гц, 1Н) ,	8,21-	пиперазин-1-илпиридо[3,4-
	Ιχ		98%, ВУ:	8,18	(м,	2Н), 7,79	-7,75
2126		[Β4]	мин, МИ:	(м,	2Н) ,	7,64-7,55	(м,	6]-пиримидин-2-
		502,1 (ΜΗ) +	ЗН) ,	3, 92	(шир. с,	4Н) ,	ил)пиридин-2-ил]-2, 2 -
							дифтор-2-фенилацетамид
				3,37-	3,28	(Μ, 4Н),	2,72-
				2, 64	(м,	1Н) , 1,28	-1,22
				(м,	2Н) ,	1,11-1,05	(м,
				2Н) .
				1Н ЯМР (600 МГц, 66-	ΌΜ5Ο)
			Способ 5:	12,06	(1Н,	с), 9,08	(1Н,	5-Циклопропил-2-[2-(1-
	νθ Η		ВУ: 3,40	с) ,	8,37	(1Н, д,	Ц=5, 0	фтор-циклопропил)-ΙΗ-
2127	[04],[ϋ3]	мин, МИ:	Гц) ,	9,11	-8,10 (2Н,	м) ,	пирроло [2,3-Ь]-пиридин-4-
	Υι		430 [М+Н]	7,45	(1Н,	шир. д,	Ц=1, 6	ил]-4-пиперазин-1-
				Гц) ,	3, 96-	3,51 (4Н,	очень	илпиридо[3,4-6]-пиримидин
				ушир.	м)	, 2,94	(4Н,
				шир.с), 2,	70-2,66 (1Н	, м) ,
				1,58-	1,542Н, м), 1,36	-1,34
				(2Н,	м) ,	1,27-1,24	(2Н,
				м) , 1	, 05-1	,04 (2Н, м)	•
				1Н-ЯМР: ΌΜ5Ο 9,65 (шир. с,
				1Н) ,	9, 27	(с, 1Н),	8,86
				(с,	1Н) ,	8,57 (с,	1Н) ,
				8,25	(д,	1Н, Ц=5,3	Гц) ,	{4-[5-Циклопропил-4-(1-
	у XX		ЖХ-МС:	7,85	(с,	1Н), 7,72	(м,	метилпиперидин-4-
		Чистота:	1Н) ,	7,30	(м, 1Н),	7,19	илсульфанил)пиридо[3,4-
Ιί
2128	ΥοΫ	[Β4]	>95%, ВУ:
		мин, МИ:	(м,	2Н) ,	4,35 (м,	1Н) ,	6]-пиримидин-2-
				3, 61	(м,	2Н) , 3,30	(м,	ил]пиридин-2-ил}-(2,6—
			505 (МН) +	2Н) ,	2,88	(с, ЗН),	2,46	дифторфенил)амин
				(м,	1Н) ,	2,27 (м,	2Н) ,
				1,93	(м,	2Н), 1,22	(м,
				2Н) ,	1,07	(м, 2Н)
				1Н-ЯМР: ΌΜ5Ο 10,33	(шир.	{5-Циклопропил-2-[2-(3,5-
			ЖХ-МС:
	Υ"'			с, 1Н), 9,	62 (шир. с,	1Н) ,	дифторпиридин-2-
		Чистота:
				9, 01	(с,	1Н) , 8,61	(с,	иламино)пиридин-4-
2129	Ιί], [	[Β4]	>95%, ВУ:
	Ν ^ΝγγΝ Ύ||			1Н) ,	8,41	(Д, 1Н,	Ц=5, 7	ил]пиридо[3,4-6]-
	Υ		мин, МИ:	Гц) ,	8,31	(м, 1Н),	8,20	пиримидин-4-ил}метил-(1-
			503 (МН) +	(с,	1Н) ,	8,07 (м,	1Н) ,	метилпиперидин-4-ил)амин

- 309 030253

2130

[В4]

ЖХ-МС:

Чистота: 90,012%, ВУ: мин, МИ: 522

2131

2132

[В4]

ЖХ-МС:

Чистота: 98%, ВУ: мин, МИ: 450, 0 (МН) +

.6

[В4]

ЖХ-МС:

Чистота: 97%, ВУ: мин, МИ: 487, 0 (МН) +

7,99	(м,	1Н) ,	4,80 (м,
1Н) ,	3,57	(м,	2Н), 3,20
(м,	2Н) ,	3, 12	(с, ЗН),
2,82	(м,	ЗН) ,	2,44 (м,
1Н) ,	2,07	(шир	. м, 4Н),
1,25	(м, 2Н), 0,	99 (м, 2Н)

(400 МГц, ά6-ΌΜ5Ο,δ): 9,52 (с, 1Н), 8,96 (с, 1Н),

8,31 8,18

8,83 (шир. с, (д, Ц=5,5 Гц,

(с, 1Н), 7,95

7,75-7,70 (м,

2Н) 1Н) (с, ЗН) ,

1Н) , 7,347,29 (м, 2Н) , 6,96 (т,

Ц=8,0 Гц, (м, 2Н) ,

1Н), 4,12-4,06

3,88-3,82 (м,

2Н), 3,45-3,35 (м, 2Н),

3,15-2,95 (м, 4Н), 2,452,37 (м, 1Н), 1,31-1,25

(м, 2Н) , 1, 04-0, 98 (м,

2Н) .

(400 МГц, ά6-ϋΜ3Ο,δ): 10,27 (с, 1Н), 8,99 (с,

1Н) , 8,86 (шир. с, 2Н) ,

8,72 (с, 1Н), 8,41 (д,

Ц=5,5 Гц, 1Н), 8,29 (д,

Ц=2,6 Гц, 1Н), 8,20 (с,

1Н), 8,10-8,04 (м, 1Н),

7,99 (дд, Ц=5, 7, 1,4 Гц,

1Н), 4,14-4,08 (м, 2Н),

3, 89-3, 83 (м, 2Н) , 3,45(м, 2Н), 3,15-2,95

4Н) , 2,44-2,36 (м,

3,35 (м, 1Н) ,

1,31-1,26 (м, 2Н),

1,04-0,99 (м, 2Н).

[4-(5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4ά] -пиримидин-2ил)пиридин-2-ил]-[2-фтор4-(1-метил-1Н-пиразол-4ил)фенил]амин

{4-[5-Циклопропил-4ί гексагидро-пирроло [3,4 — с]пиррол-2-ил)пиридо[3,4ά]-пиримидин-2ил]пиридин-2-ил]фениламин

{4-[5-Циклопропил-4(гексагидро-пирроло[3,4с]пиррол-2-ил)пиридо[3,4ά]-пиримидин-2ил]пиридин-2-ил}-(3,5дифторпиридин-2-ил)амин

- 310 030253

2133	4 '1	[Β4]	ЖХ-МС: Чистота: 96%, ВУ: мин, МИ: 533,18 (ΜΗ) +	(400 МГц, (с, 1Н), 8.87 (шир (Д, 4=2,1 (Д г 4- 5,3 (с, 1Н), 7.88 (д, 7,80-7,76 (шир. с, с, 4Н), 2, 1,29-1,23 1,06 (м, 2	ά6-ϋΜ5Ο,δ): 9,76	[4-(5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4ά] -пиримидин-2ил)пиридин-2-ил]-(2трифторметилбензооксазол-5-ил)амин
9, 07 • с, Гц, ГЦ, 8,00 4=9, 1 (м, 4Н) , 74-2, (м, Н) .	(с, 1Н), 2Н) , 8,67 1Н), 8,42 1Н), 8,19 (с, 1Н), Гц, 1Н), 2Н) , 3,92 3,34 (шир. 55 (м, 1Н), 2Н), 1,11-
					1Н-ЯМГ: ϋΜ5Ο	13,25 (с,
					1Н) , 9,46	(с,	1Н), 8,70	5-Циклопропил-4-
					(м, 2Н),	8,59	(с, 1Н),
	γ Ό ,			ЖХ-МС:	8,49 (м,	1Н) ,	8,32 (м,	(пиперидин-4-
			Чистота :			илсульфанил)-2-(2-
	Υ 3 - Υ 1ι				1Н) , 8,05	(с,	1Н), 4,58
2134		[Γ4] ,	[Γ3]	95%, ВУ:				трифторметил-1Н-
	ν υΧνχΧυ				(м, 1Н),	3,40	(м, 2Н),
	Α			мин, МИ:	3,28 (м,	2Н) ,	2,56 (м,	пирроло[2,3-Ь]-пиридин-4-
				471 (МН)+	1Н), 2,40	(м,	2Н) , 1,97	ил)пиридо[3,4-ά]-
								пиримидин
					(м, 2Н),	1,24	(м, 2Н),
					1,08 (м, 2Н)
					(4ш5О-46)	1Н-ЯМГ (4тзо-
					46) : 11,76 (с,	1Н), 9,24
					(с, 1Н),	9, 03	(шир. с,
					1Н) , 8,92	(шир	. С, 1Н),
					8,79 (с,	1Н) ,	8,29 (д,
					4=5,2 Гц,	1Н) ,	8,07 (д,	(±)-еп4о-2-(2-Бицикло-
	λΛ γγ η			ЖХ-МС:	4=5,2 Гц,	1Н) ,	7,25 (с,	[2.2.1]гепт-2-ил-1Н-
			Чистота:	1Н), 4,29	(квинт, 4=8,8
							пирроло[2,3-Ь]-пиридин-4-
2135		[Γ4] ,	[Γ3]	97%, ВУ:	Гц, 1Н),	3, 88	(шир. с,
	А ΛΛ +						ил)-5-циклобутил-4-
	ΑγΝ			мин, МИ:	2Н), 3,79	(шир	. с, 2Н),
				480, 1 (М+Н)	3,40-3,20	(м,	5Н) , 2,69	пиперазин-1-илпиридо[3,4-
								ά]-пиримидин
					(шир. с,	1Н) ,	2,50-2,40
					(Μ, 2Н),	2,36	(шир. с,
					1Н), 2,30	-1,80	(м, 5Н) ,
					1,70-1,40	(м,	4Н), 1,30-
					1,20 (м,	2Н) ,	1,15-1,05
					(м, 1Н)
				ЖХ-МС:	1Н-ЯМГ: ϋΜ5Ο	13,16 (с,	[8-Хлор-5-циклопропил-2-
	νΥ , 1 ί Α			Чистота:	1Н), 8,75	(м,	1Н) , 8,65	(2-трифторметил-1Н-
2136		[04] ,	[Γ3]	95%, ВУ:	(д, 1Н, 4=4,9	Гц), 8,37	пирроло[2,3-Ь]-пиридин-4-
	ΎΥ			мин, МИ:	(м, 1Н),	8,32	(м, 1Н),	ил)пиридо[3,4-ά]-
				502 (М+Н)	8,21 (с,	1Н) ,	7,98 (с,	пиримидин-4-

- 311 030253

	А А		ЖХ-МС: Чистота: 95%, ВУ:	1Н) , 4,95 (м, (м, 2Н), 3,21 3,11 (с, ЗН), 1Н), 1,91-2,18 4Н), 1,14-1,33 2Н) , 0,96 (м, 2Н (400 МГц, ά6-ϋΜ3 (с, 1Н), 8,94 2Н), 8,22 (с, (д, 4=6,2 Гц, (шир. с, 1Н) , (м, 1Н) , 7,174Н), 4,21-4,13 3,93 (шир. с,	1Н), 3,47 (м, 2Н), 2,40 (м, (шир. м, (шир. м, ) 0, δ) : 9, 07 (шир. с, 1Н), 8,10 1Н), 8,02 7,69-7,64 -7,11 (м, (м, 1Н), 4Н), 3,32	ил]метилпиперидин-4иламин [4-(5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4ά] -пиримидин-2-
2137		[В4]
	νΥΥυΥ	мин, МИ:	(шир. с, 4Н),	3,20 (дд,	ил)пиридин-2-ил]-
	Су		478,27	4=16,5, 5,2 Гц,	1Н) , 2,94	(1,2,3,4-тетрагидро-
			(МН) +	(т, 4=6,3 Гц,	2Н), 2,80	нафтален-2-ил)амин
				(дд, 4=16,4, 8У	Гц, 1Н) ,
				2,70-2,63 (м, 1Н), 2,20-
				2,13 (м, 1Н),	1,89-1,77
				(м, 1Н) , 1,29-	-1,23 (м,
				2Н), 1,11-1,06 (м, 2Н).
				1Н-ЯМГ: ΏΜ3Ο 12	,20 (шир.
				с, 1Н), 9,03 (с,	1Н), 8,84
				(м, 1Н) , 8,69	(Д, 2Н,
				4=5,7 Гц), 8,57	(м, 1Н) ,	{5-Циклопропил-2-[2-
			ЖХ-МС:	8,45 (м, 1Н),	8,22 (м,	([ϋ4],[Ώ3]хинолин-2-
	У у-О		Чистота:	ЗН), 8,04 (м,	1Н), 7,88	иламино)пиридин-4-
2138	"^УУ'УО	[В4]	95%, ВУ:	(м, 1Н) , 7, 61	(м, 1Н),	ил]пиридо[3,4-ά]-
			мин, МИ:	7,56 (м, 1Н) ,	4,89 (м,	пиримидин-4-
			503 (М+Н)	1Н), 3,45 (м,	2Н), 3,19	ил}метилпиперидин-4-
				(м, 2Н) , 3,15	(с, ЗН),	иламин
				2,45 (м, 1Н) ,	У 07 (шир.
				м, 4Н) , 1,26 (м,	2Н) , 1,00
				(м, 2Н)
				1Н-ЯМГ: ΏΜ3Ο	13,15 (с,
				1Н), 9,09 (с,	1Н) , 8,63	[5-Циклопропил-2-(2-
			ЖХ-МС:	(д, 1Н, 4=4,9	Гц), 8,48	трифторметил-1Н-
	Ф		Чистота:	(м, 1Н), 8,25	(Д, 1Н,	пирроло[2,3-Ь]-пиридин-4-
2139	Υ "нА г бес	[В4] , [Ώ3]	95%, ВУ:	4=4,9 Гц), 8,16	(с, 1Н),	ил)пиридо[3,4-ά]-
			мин, МИ:	8,04 (м, 1Н),	7,96 (с,	пиримидин-4-
			482 (М+Н)	1Н), 3,31 (с,	ЗН), 3,17	ил]метилпиперидин-4-
				(м, 2Н), 2,78	(м, 2Н),	илметиламин
				2,43 (м, 1Н),	2,23 (м,

- 312 030253

				1Н) , 2Н) , 1,03	1,50-1,75 (шир. м,
1,30 (шир.	(шир. м, 2Н) , м, 6Н)
				(400	МГц,	66-ϋΜ3Ο,δ): 9,08
				(с,	1Н) ,	8,94 (шир. с,
				2Н) ,	8,29	-8,17 (м, 2Н),
				8,12	(д,	Ч=5,9 Гц, 1Н),
				7,70	(д,	Ч=6,9 Гц, 1Н),
			ЖХ-МС:	7,36-	-7,23	(м, 4Н), 5,41-	(13,2Н)-1-[4-(5-
	ν Хиральное 1,-		Чистота:	5, 35	(м,	1Н), 4,71-4,66	Циклопропил-4-пиперазин-
2140	[В4]	97%, ВУ:	(м,	1Н) ,	3,92 (шир. с,	1-илпиридо[3,4-6]-
	" у		мин, МИ:	4Н) ,	3,31	(шир. с, 4Н),	пиримидин-2-ил)пиридин-2-
			480, 1 (МН) +	3, 15	(дд,	Ч=1б,3, 5,7 Гц,	иламино]индан-2-ол
				1Н) ,	2,93	(дд, Ч=1б,3, 2,5
				ГЦ,	1Н),	2,70-2, 62 (м,
				1Н) ,	1,29	-1,23 (м, 2Н),
				1,11-	-1, 06	(м, 2Н).
			ЖХ-МС:	(400	МГц,	66-ϋΜ3Ο,δ): 9,08	(13,23)-1- [4-(5-
	Ν Хиральное А г-θ		Чистота:	(с,	1Н) ,	8,98 (шир. с,	Циклопропил-4-пиперазин-
2141	АЛ Υχ°	[В4]	98%, ВУ:	2Н) ,	8,22	(с, 1Н), 8,15	1-илпиридо[3,4-6]-
	ΥΑθ-		мин, МИ:	(д,	Ч=6, 4	Гц, 1Н), 8,09	пиримидин-2-ил)пиридин-2-
			480, 1 (МН) +	(шир	• с,	1Н), 7,72 (д,	иламино]индан-2-ол
				ч=б,:	2 Гц,	1Н), 7,32-7,22
				(м,	4Н) ,	5,30-5,24 (м,
				1Н),	4,39	(дд, Ч=13,9, 7,1
				Гц,	1Н) ,	3,92 (шир. с,
				4Н) ,	3,32	(шир. с, 4Н) ,
				3,25	(дд,	Ч=15,7, 7,2 Гц,
				1Н) ,	2,83	(дд, Ч=15,4, 7,5
				ГЦ,	1Н) ,	2,70-2,62 (м,
				1Н),	1,29	-1,23 (м, 2Н),
				1,11-	-1, 06	(м, 2Н).
				(400	МГц,	66-ϋΜ3Ο,δ): 9,08
				(с,	1Н) ,	8,94 (шир. с,
				2Н) ,	8,29	-8,17 (м, 2Н),
				8, 13	(д,	Ч=б,1 Гц, 1Н) ,
			ЖХ-МС:				(1Н,23)-1-[4-(5-
	Хиральное			7,71	(д,	Д=5,6 Гц, 1Н) ,
	у и		Чистота:	7,36-	-7,23	(м, 4Н), 5,41-	Циклопропил-4-пиперазин-
2142	аДа	[В4]	98%, ВУ:	5, 35	(м,	1Н) , 4,70-4,65	1-илпиридо[3,4-6]-
		мин, МИ:	(м,	1Н) ,	3, 92 (шир. с,	пиримидин-2-ил)пиридин-2-
			480, 1 (МН) +	4Н) ,	3,31	(шир. с, 4 Н),	иламино]индан-2-ол
				3, 15	(дд,	Ч=1б,1, 5,4 Гц,
				1Н) ,	2,93	(дд, Ч=1б,1, 2,6
				ГЦ,	1Н),	2,70-2,62 (м,

- 313 030253

				1Н), 1,29-1,23 (м, 2Н), 1,11-1,06 (м, 2Н).
				(400 МГц,	ά6-ΌΜ5Ο,δ): 9,09
				(с, 1Н),	9, 04	(шир. с,
				2Н), 8,23	(с,	1Н) , 8,16
				(д, 4=6,5	Гц,	1Н), 8,13
				(шир. с,	1Н) ,	7,74 (д,
			ЖХ-МС:	7=6,2 Гц,	1Н) ,	7,34-7,23	(ΙΗ,2Н)-1-[4-(5-
	Ν Хиральное νθ зю		Чистота:	(м, 4Н),	5, 27	(т, 7=6,8	Циклопропил-4-пиперазин-
2143	Ал аа0	[Β4]	99%, ВУ:	Гц, 1Н), 4	,39 (дд, 7=13,9,	1-илпиридо[3,4-ά]-
	Αχ
			мин, МИ:	7,1 Гц, 1Н) , 3,91 (шир. с,	пиримидин-2-ил)пиридин-2-
			480, 1 (ΜΗ) +	4Н), 3,32	(шир	. с, 4Н),	иламино]индан-2-ол
				3,25 (дд,	7=15,	8, 7,1 Гц,
				1Н), 2,83	(дд, 0	= 15,5, 7,6
				Гц, 1Н) ,	2,70	-2,62 (м,
				1Н), 1,30	-1,23	(м, 2Н),
				1,11-1,06	(м, 2Н).
			ЖХ-МС:	(Ишзо-Иб)	9,16	(шир. с,	5-Циклобутил-2-[2-(2,б-
			Чистота:	1Н), 8,83	(шир	. С, 1Н),	дифторфенил)-1Н-
2144		[Γ4] , [Γ3]	83%, ВУ:	8,74 (шир	с,	2Н), 8,41	пирроло[2,3-Ь]-пиридин-4-
		мин, МИ:	(Д, 7=4,8	Гц,	1Н), 8,12	ил]-4-пиперазин-1-
			498,0 (М+Н)	(Д, 7=4,8	Гц,	1Н), 7,70	илпиридо[3,4-ά]-пиримидин
				(шир. с,	1Н) ,	7,55-7,46
				(Μ, 1Н) ,	7,30	-7,22 (м,
				2Н) , 4,30	-4,15	(м, 1Н),
				3,90-3,60	(м, 4Н), 3,40-
				3,15 (м,	4Н) ,	2,45-2,35
				(м, 2Н) ,	2,20	-2,10 (м,
				2Н), 2,10	-1,98	(м, 1Н),
				1,90-1,80	(м, 1Н)
				(Ишзо-Иб)	12,23	(Д, 7=1,3
				Гц, 1Н),	9, 14	(с, 1Н),
				8,91 (шир	с,	2Н), 8,49
			ЖХ-МС:	(д, 7=5,0	ГЦ,	1Н) , 8,19	5-Циклопропил-2-[2-(2,б-
	γΑ γ4Α		Чистота:	(д, 7=5,0	ГЦ,	1Н), 8,18	дифторфенил)-1Н-
2145	ι У Α	[Γ4] ,[Γ3]	95%, ВУ:	(с, 1Н),	7,78	(шир. с,	пирроло[2,3-Ь]-пиридин-4-
		мин, МИ:	1Н) , 7,56	(м,	1Н), 7,33	ил]-4-пиперазин-1-
			484,2 (М+Н)	(м, 2Н),	3,93	(шир. с,	илпиридо[3,4-ά]-пиримидин
				4Н) , 3,36	(шир	с, 4Н),
				2,75 (м,	1Н) ,	1,30-1,23
				(м, 2Н), 1	,12-1,	Об (м, 2Н)

- 314 030253

2146

2147

2148

2149

[04],[ϋ3]

ЖХ-МС:

Чистота : 96%, ВУ: мин, МИ: 426, 1 (М+Н)

[04],[ϋ3]

ЖХ-МС:

Чистота: 92%, ВУ: мин, МИ: 440,28 (М+Н)

(Цтзо-Цб) 1Н) , 9,16

(шир. с, 4=5,2 Гц,

11,82 (шир. с,

(с, 1Н),

1Н) , 1Н) , 1Н) ,

3.74 1Н) ,

2.75 (м, 1Н) ,

8,09 7,24 3, 91

2Н) ,

1Н) ,

(Д,

(Д,

8,30

8,17

Ц=5,2

!, 93

(Д,

(с,

ГЦ,

σ=1,7 Гц,

(шир. с,

(квинт,

Г=8,4

4Н) , ГЦ,

4Н) ,

3,37 (шир. с,

(м, 1Н), 2,45-2,75

4Н), 2,35-1,98 (м,

1,96-1,85 (м, 1Н) ,

1,30-1,22 (м, 2Н), 1,121,08 (м, 2Н)

(άπΐ5θ-ά6) 11,89 (шир. с, 1Н) , 9,25 (с, 1Н) , 9,10

(шир. с, 1Н) , 8,94 (шир.

с, 1Н), 8,79 (с, 1Н), 8,30

(Д,

(Д,

(Д,

Ц=5,2

Ц=5,2

ГЦ,

ГЦ,

И=1,6 Гц,

1Н) , 1Н) , 1Н) ,

8,09

7,23

4,29

(квинт, 1Н), 3,88 (шир. с,

2Н) ,	3,79	(шир. с, 2Н),
3,75	(квинт, Ц=8,8 Гц,
1Н) ,	3,50	-3,20 (м, 4Н),
2,50-	-2,43	(м, 2Н), 2,43-
2,31	(м,	4Н), 2,31-2,16
(м,	2Н) ,	2,16-1,97 (м,
2Н) ,	1,97-	1,07 (м, 2Н)

2-(2-Циклобутил-1Нпирроло[2,3-Ь]-пиридин-4ил)-5-циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4ά] -пиримидин

5-Циклобутил-2-(2циклобутил-ΙΗпирроло [2,3-Ь]-пиридин-4ил)-4-пиперазин-1илпиридо[3,4-ά]-пиримидин

1Н ЯМР (4 00 МГц, ϋΜ3Ο-ά6) 9, 80 - 10, 03 (1 Н, м) ,

, 83

Д,

9,14 (2 Н,	м)
с), 8,43	(1
Гц), 8,26	(1
Гц), 7,90	- 8

-Хлор-5-циклопропил4-пиперазин-1илпиридо[3,4-ά]пиримидин-2-ил)пиридин-2(3,5-дифторпиридин-2ил)амин

[4- (

ЖХ-МС:

Чистота: 98%, ВУ: мин, МИ: 495 (М+Н)

С,)

Λ

ЛУу А АЛх¹

[В4

Н, м), 3,97 (4 Н, шир. с)

3,	32	(4 Н,	шир. с), 2,57 -
2,	64	(1 н,	м) , 1,18- 1,30
(2	н,	м) ,	1,01 - 1,11 (2
н,	м)

ил

у Л Ду ХА А

[В4

ЖХ-МС:

Чистота:

98%, ВУ: мин, МИ:

(400 МГц, ά6-ΟΜ3Ο,δ): 9,91

Ц34 (с,

9,07 (с, 1Н) , 8,97 (шир.

с, 2Н) , 8, 68 (д, Ц=1,4 Гц,

(с, 1Н),

1Н) ,

[4-(5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4ά] -пиримидин-2ил)пиридин-2-ил]-(3- 315 030253

			478,24	1Н) ,	8,45	(д,	4=5,3 Гц,	метил-ЗН-бензоимидазол-5-
			(МН) +	1Н) ,	8,20	(с,	1Н), 8,04	ил)амин
				(с,	1Н) , '	7,82 (дд, 4=5,4,
				1,4	ГЦ,	1Н) ,	7,78 (д,
				4=8,	9 Гц,	1Н) ,	7,65 (дд,
				4=9,	0, 1,(	3 Гц,	1Н), 4,03
				(с,	ЗН) ,	3, 93	(шир. с,
				4Н) ,	3,35	(шир	. с, 4Н),
				2,74	-2, 65	(м, :	1Н), 1,29-
				1,23	(м,	2Н) ,	1,11-1,06
				(м,	2Н) .
				1Н ЯМР (500МН,	ΏΜ3Ο) 9,43
				(1Н,	с) ,	9, Об	(1Н, с),	[4 - (5-Циклопропил-4-
				8,29	(1Н,	д),	8,18 (1Н,
	γΥ		Способ 5:	с) ,	7,91	(1Н,	с), 7,68	пиперазин-1-илпиридо[3,4-
	Дл		ВУ: 2,34					ά] -пиримидин-2-
2150	Άχ	[В4]	мин, МИ:522	(ЗН,	м) ,	7,05	(2Н, д),	ил)пиридин-2-ил]-[4-
	γ			4,72	(2Н,	м) , 3,	91 (4Н, с,
	Γ		[М+Н]					(2,2,2-трифтор-
				широкий),	3,33	(4Н, с,),
								этокси)фенил]амин
				2, 69	(1Н,	м) ,	1,26 (2Н,
				м) ,	1,08 (2Н, м)	•
				1Н-ЯМР: РМЗО 10,29 (шир.
				с, 1Н), 9,	01 (с,	1Н), 8,80
				(шир	. м,	1Н) ,	8,73 (с,
				1Н) ,	8,45	(д,	1Н, 4=5,5	[2-[2-(5-Хлор-З-
			ЖХ-МС:	Гц) ,	8,38	(шир	. м, 1Н),	фторпиридин-2-
	хАЭ		Чистота:	8,27	(м,	1Н) ,	8,20 (с,	иламино)пиридин-4-ил]-5-
2151	*ХхД,	[Β4]	>95%, ВУ:	1Н) ,	8,10	(м,	1Н), 8,03	циклопропилпиридо[3,4-ά]-
		мин, МИ:	(м,	1Н) ,	4,84	(м, 1Н),	пиримидин-4-
			506 (МН) +	3,44	(м,	2Н) ,	3,15 (м,	ил}метилпиперидин-4-
				2Н) ,	3,12	(с,	ЗН), 2,44	иламин
				(м,	1Н) ,	2,07	(шир. м,
				4Н) ,	1,25	(м,	2Н) , 0,98
				(м,	2Н)
				(бшзо-бб)	11,71	(Д, 4=1,3
				Гц,	1Н) ,	9, 09	(с, 1Н),
			ЖХ-МС:	8,89	(шир	• с,	2Н), 8,23	5-Циклопропил-2-(2-
	Ν		Чистота:
				(д,	4=5, 2	ГЦ,	1Н), 8,10	циклогексил-1Н-
	,Д Д " Дд		95%, ВУ:
2152	[Г4] , [ГЗ]	мин, МИ:	(с,	1Н) ,	8,02	(Д, 4=5,2	пирроло[2,3-Ь]-пиридин-4-
			454,23	ГЦ,	1Н) ,	7,11	(д, 4=1,7	ил)-4-пиперазин-1-
			(М+Н)	ГЦ,	1Н) ,	3, 84	(шир. с,	илпиридо[3,4-ά]-пиримидин
			4Н) ,	3,30	(шир	. с, 4Н),
				2,76	(м,	1Н) ,	2,68 (м,

- 316 030253

2153

[04],[ϋ3]

ЖХ-МС:

Чистота : 94%, ВУ: мин, МИ: 468,28

2154

[В4]

ЖХ-МС:

Чистота: 94%, ВУ: мин, МИ: 593, 17 (М+Н)

2155

[04],[ϋ3]

ЖХ-МС:

Чистота: >95%, ВУ: мин, МИ: 490 (М+Н)

1Н), 2,15	(м,	2Н) ,	1,77
(м, 2Н),	1, 67	(м,	1Н) ,
1,51 (м,	2Н) ,	1,36	(м,
2Н), 1,28	-1,13	(м,	ЗН) ,
1,06-0,80	(м, 2Н)

(άπΐ5θ-ά6)	11,72 (с,	1Н) ,
9, 17	(с,	1Н) , 8,99	(шир
с, 1Н)	, 8,	8 4 (шир. с,	1Н) ,
8,72	(с,	1Н), 8,22	(д,
Я=5, 3	Гц,	1Н), 8,01	(д,
Я=5, 3	гц,	1Н), 7,1	(д,
Я=1, 8	гц,	1Н) , 6,28	(шир
с, обм.протоны), 4,11	- (м,

1Н) ,	3,76	(м,	4Н) ,	3,17
(м,	4Н) ,	2,75	(м,	1Н) ,
2,42	(м,	2Н) ,	2,15	(м,
2Н) ,	2,58·	-1,95	(м,	ЗН) ,
1,77	(м,	4Н) ,	1,50	(м,
2Н) ,	1,35	(м,	2Н) ,	1,24
(м,	1Н)

(άπΐ5θ-ά6) 9,10 (с, 1Н) ,

9,05 (шир. с, 1Н) , 9,02

(шир. с, 1Н) , 8,92 (шир.

с, 2Н), 8,53 (с, 1Н), 8,49

(дд, 3=8,3, 2,3 Гц,

8,36 (д, Я=5,2 Гц,

Ь22 (с,

1Н) ,

1Н)

1Н), 7,77 (дд, 0=5,3,

Гц, 1Н) , 3. 88 (шир

4Н), 3,37 (шир. с,

2,71 (м, 1Н),

2Н) , 1,12 (м, 2Н)

Я=8,3 Гц,

1Н) , 1Н) , ,10 (д,

,06 (с,

1,3

с,

4Н) ,

1,28 (м,

1Н-ЯМР: ΌΜ5Ο 13,14 (с,

1Н), 9,73 (шир. м, 1Н),

9,35 (шир. м, 1Н) , 9,26

(с, 1Н) , 8,64 (д, 1Н,

Я=4,9 Гц), 8,56 (с, 1Н) ,

8,34 (д, 1Н, Я=4,9 Гц), 7,97 (м, 2Н) , 5,50 (м, 1Н) , 4,02 (м, 1Н) , 3,823,90 (шир. м, 1Н) , 3,45

5-Циклобутил-2-(2циклогексил-1Н-пирроло[2,3-Ь]-пиридин-4-ил)-4пиперазин-1-илпиридо[3,4ά] -пиримидин

[З-Хлор-1- (5трифторметилпиридин-2ил)-1Н-пиразол-4-ил]-[4(5-циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4ά] -пиримидин-2ил)пиридин-2-ил]амин

[5-Циклопропил-2-(2трифторметил-1Н-пирроло[2,3-Ь]-пиридин-4-ил)пиридо[3,4-ά]-пиримидин4-ил]-(3,3дифторпиперидин-4-ил)амин

- 317 030253

(м,	2Η) ,	2, 61	(μ,	ΙΗ) ,
2,54	(μ,	ΙΗ) ,	2,08	(μ,
ΙΗ) ,	1,21	(μ,	3Η) ,	1,05
(μ,	ΙΗ)

2156	γύ	[Β4]	ЖХ-МС: Чистота: >95%, ВУ: мин, МИ: 511 (М+Н)	1Н-ЯМР: ϋΜ3Ο 10,06 с, 1Н) , 9,84 (шир. м,	(шир. 1Н) , 9, 14 1Н) , , 1Н, 1Н), (м, 3,763,45 1Н) , (м, 1,20	{5-Циклопропил-2-[2-(3,5дифторпиридин-2-иламино)пиридин-4-ил]пиридо[3,4ά]-пиримидин-4-ил}-(3,3дифторпиперидин-4-ил)амин
9, 37 (с, 8,56 4=5, 8,06 1Н) , 3, 87 (м, 2, 60 1Н) , (м,	(шир. м, 1Н), 1Н) , 8,65 (с, (с, 1Н), 8,41 (д 5 Гц), 8,28 (м, (м, ЗН) , 5,50 4,01 (м, 1Н), (шир. м, 1Н), 1Н), 3,35 (м, (м, 1Н), 2,46 2,07 (м, 1Н), ЗН), 1,03 (м, 1Н)
	У
				ЖХ-МС:	1Н-ЯМР: ΏΜ3Ο 10,17	(шир.	{5-Циклобутил-2-[2-(3,5-
	Υ У			Чистота:	с, 1Н), 9,06 (с, 1Н),	8,81	дифторпиридин-2-иламино)-
2157	Ачу	1	[В4]	>95%, ВУ:	(шир	. м, 1Н) , 8,66	(с,	пиридин-4-ил]пиридо[3,4-
		А
				мин, МИ:	1Н) ,	8,61 (с, 1Н) ,	8,40	ά]-пиримидин-4-ил}-
				503 (М+Н)	(д,	1Н, 4=5,6 Гц),	8,35	метилпиперидин-4-иламин
					(м,	1Н), 8,29 (д,	1Н,
					4=2,	5 Гц), 8,05 (м,	1Н) ,
					7,99	(м, 1Н), 4,82	(м,
					1Н) ,	4,16 (м, 1Н) ,	3,51
					(м,	1Н) , 3,39 (м,	1Н) ,
					3, 15	(м, 2Н) , 2,98	(с,
					ЗН) ,	2,64 (м, 1Н) ,	2,22-
					2,37	(шир. м, 4Н) ,	1,84-
					2,11	(шир. м, 5Н
					(400	МГц, ά6-ΌΜ5Ο,δ):	9, 08
					(с,	1Н) , 8,97 (шир	• с,
					2Н) ,	8,22 (с, 1Н),	8,15
					(д,	4=6,5 Гц, 1Н) ,	8,09
				ЖХ-МС:
					(с,	1Н), 7,71 (д,	4=6, 4	транс-2-[4-(5-
	А	ζ-Λ		Чистота:
	у и				ГЦ,	1Н) , 7,40-7,27	(м,	Циклопропил-4-пиперазин-
				97%, ВУ:
2158		Α "Ό	[В4]		4Н) ,	5,10 (д, 4=6,6	ГЦ,	1-илпиридо[3,4-ά]-
		А		мин, МИ:
	Ту				1Н) ,	4,40-4,30 (м,	1Н) ,	пиримидин-2-ил)пиридин-2-
				480,26
					3, 93	(шир. с, 4Н),	3,44	иламино] индан-Гол
				(МН) +
					(дд,	4=15,6, 7,7 Гц,	1Н) ,
					3,32	(шир. с, 4Н),	2,82
					(дд,	4=15,1, 8,1 Гц,	1Н) ,
					2,70	-2,63 (м, 1Н),	1,29-

- 318 030253

				1,23 (м, (м, 2Н).	2Н), 1,11-1,06
				(400 МГц, 66-ϋΜ3Ο,δ):
				9,10-8,90	(м, ЗН), 8,21
2159	^,ν Хиральное Хх АО ί ϊ , _ ϊ '^χτ	[В4]	ЖХ-МС: Чистота: 98%, ВУ: мин, МИ: 468, 1 (МН) +	(Д, 4=2,7 7,95 (м, 4=5,2 Гц, (м, 5Н) , 4,10-3,65 (шир. с,	Гц, 1Н), 8,152Н), 7,67 (д, 1Н), 7,47-7,27 5,04 (с, 1Н), (м, бН), 3,32 4Н), 2,70-2,60	(В)-2-[4-(5-Циклопропил4-пиперазин-1илпиридо[3,4-6]пиримидин-2-ил)пиридин-2иламино]-2-фенилэтанол
				(Μ, 1Н) ,	1,29-1,22 (м,
				2Н), 1,10-	1, 05 (м, 2Н) .
				(400 МГц,	66-ϋΜ3Ο,δ): 9,04
				(с, 1Н),	8,82 (шир. с,
2160	Хиральное А АО "иОсг"	[В4]	ЖХ-МС: Чистота: 96%, ВУ: мин, МИ: 502,1 (МН) +	2Н) , 8,19 (Д, 4=5,7 7,87 (м, 4=8,6, 1/ (шир. с, (Μ, 2Н) ,	(с, 1Н), 8,07 Гц, 1Н), 7,954Н), 7,62 (дд, 7 Гц, 1Н) , 7,58 1Н), 7,52-7,46 5,27-5,22 (м,	[4 - (5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4ά] -пиримидин-2ил)пиридин-2-ил]-((К)-1нафтален-2-илэтил)амин
				1Н), 3,83	(шир. с, 4Н) ,
				3,3 0 (шир	. с, 4Н), 2,69-
				2,61 (м,	1Н), 1,63 (д,
				4=6,7 Гц,	ЗН), 1,28-1,22
				(м, 2Н) ,	1,10-1,05 (м,
				2Н) .
				(бшзо-бб)	9,13 (с, 1Н),
				9,03 (широкий сигнал, 2Н),
				8,81 (с,	1Н), 8,08 (д,
				4= 6,0 Гц,	1Н) , 7,89 (шир.
			ЖХ-МС:	с, 1Н), 7,	62 (д, 4=6,0 Гц,	[4-(5-Циклобутил-4-
2161	Хиральное /А ΡΥΟ ЙуХ	[В4]	Чистота: >90%, ВУ: мин, МИ:	1Н), 7,47 (м, 1Н) , 2Н) , 5,33	(м, 1Н), 7,32 7,28-7,13 (м, (м, 1Н), 4,23	пиперазин-1-илпиридо[3,4ά] -пиримидин-2ил)пиридин-2-ил]-[(К)-1-
			484, 1 (М+Н)	(м, 1Н),	3,80 (м, 4Н),	(2-фторфенил)этил]амин
				3,30 (м,	4Н), 2,45 (м,
				2Н), 2,24	-2,00 (м, ЗН),
				1,92 (м,	1Н), 1,55 (д,
				4=6,8 Гц,	ЗН)
2162	й ΑχΝϊΐ А	[В4]	Способ 5: ВУ: 3,11 мин, МИ: 508 [М+Н]	1Н ЯМР (500МН, бб-РМЗО) 9,68 (1Н, с), 9,07 (1Н, с), 8,35 (1Н, д), 8,18 (1Н, с), 7,97 (1Н, с), 7,85 (2Н, д), 7,76 (1Н,	[4 - (5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4— 6]-пиримидин-2ил)пиридин-2-ил]-(4трифторметокси-фенил)амин

- 319 030253

2163

2164

2165

2166

[В4]

[В4

[В4

[В4

д),	7,30	(2Н, д),	3, 92
(4Н,	5,	широкий),	3,33
(4Н,	3 ! ) !	2,69 (1Н,	м) ,
1,25	(2Н,	м),1,08 (2Н,	м) .

ЖХ-МС:

Чистота: 95%, ВУ: мин, МИ: 521 (М+Н)

ЖХ-МС:

Чистота: 90%, ВУ: мин, МИ: 468,24 (МН) +

ЖХ-МС:

Чистота: 95%, ВУ: мин, МИ: 502,24 (МН) +

8, 65 1Н) , Гц) , (м, 4,16 1Н) , (м,

2, 62 (шир.

Р: 9,	80 (с,	1Н) ,
1Н) ,	8,73	(м,
(с,	1Н) ,	8,56
8,41	(д,	1Н,
8,30	(м,	2Н) ,
1Н) ,	4,79	(м,

(м, 3,37 2Н) ,

(м,

м,

(шир. м, 5Н)

1Н) , (м, 2,98 1Н) , 4Н) ,

1Н) , (с, Ц=5,2

7,95 1Н) , 3,50 (м,

1Н), 3,15

(с, ЗН), 2,23-2,37 1,84-2,10

(400 МГц, άβ-ΌΜΒΟ,δ): 9,06 (с, 1Н) , 8,99 (шир. с,

2Н) , 8,21 (с, 1Н) , 8,127,95 (м, 2Н), 7,67 (д,

Ц=б,3 Гц, 1Н) , 7,49-7,27

(м, 5Н) , 5, 08-5, 00 (м,

1Н) ,	4, 10-	3,65 (м, 6Н) ,
3,33	ί шир .	с, 4Н), 2,70-
2, 61	(м,	1Н), 1,29-1,23
(м,	2Н) ,	1,11-1,05 (м,
2Н) .

8, 18 Ц=б, Ц=8, (м, 1Н) ,

2Н) .

МГц,	άβ-ΌΜΒΟ,δ) :	9, 00
1Н) ,	8,86	(шир.	С,
8,27	-8,22	(Μ,	ΙΗ) ,
(с,	ΙΗ) ,	8,07	(Д,
) Гц,	ΙΗ) ,	7,85	(Д,
) Гц,	ΙΗ) ,	7, 66-	-7,47

4Η) ,	5, 91	-5,85 (μ,
3, 80	(шир	. с, 4Η),
(шир.	с,	4Η), 2,66-
(Μ,	ΙΗ) ,	1,67 (д,
Гц,	3Η) ,	1,27-1,21
2Η) ,	1, 09	-1,04 (μ,

ЖХ-МС:	(400	МГц,	ά6-ΓΜ5Ο,δ) :	9, 05
Чистота:	(д,	3=2,2	Гц,	1Н) ,	8,89
96%, ВУ:	(шир,	• с,	2Н) ,	8,19	(с,
мин, МИ:	1Н) ,	8,12	(д,	Ц=5, 8	ГЦ,

{5-Циклобутил-2-[2(3,5,б-трифторпиридин-2иламино)пиридин-4ил]пиридо[3,4-ά]пиримидин-4-ил}метилпиперидин-4-иламин

(5)-2-[4-(5-Циклопропил4-пиперазин-1илпиридо[3,4-ά]пиримидин-2-ил)пиридин-2иламино]-2-фенилэтанол

[4-(5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4ά] -пиримидин-2ил)пиридин-2-ил]-((К)-1нафтален-1-илэтил)амин

[4-(5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4ά] -пиримидин-2ил)пиридин-2-ил]-(2,2- 320 030253

			488,23 (ΜΗ) +	1Н), 7,85 (шир. с, 1Н), 7,64-7,49 (м, 6Н), 4,304,19 (м, 2Н) , 3,92 (шир. с, 4Н), 3,31 (шир. с, 4Н), 2,74-2,64 (м, 1Н), 1,281,22 (м, 2Н), 1,10-1,05 (м, 2Н).	дифтор-2-фенилэтил)амин
2167 2168 2169	9ζ,Λ ΑΑ γ Ν-Ο ΑΛΪ , I Υ'.-Ο πΥ „ ϊ ΥΑοηγ,	[Β4] [Β4] [Β4]	ЖХ-МС: Чистота: 95%, ВУ: мин, МИ: 503 (Μ+Η) ЖХ-МС: Чистота : >95%, ВУ: мин, МИ: 477 (М+Н) ЖХ-МС: Чистота: 95%, ВУ: мин, МИ: 541 (М+Н)	1Н-ЯМР: ΏΜ3Ο 10,33 (шир. с, 1Н), 9,00 (с, 1Н), 8,71 (с, 1Н) , 8,50 (м, 1Н) , 8,41 (д, 1Н, 4=5,7 Гц), 8,28 (д, 1Н, Я=2,5 Гц), 8,17 (с, 1Н), 8,08 (м, 2Н) , 7,99 (м, 1Н) , 3,30 (с, ЗН), 3,16 (м, 2Н), 2,80 (м, 2Н), 2,38 (м, 1Н), 2,19 (м, 1Н), 1,57 (шир. м, 2Н), 1,29 (м, 2Н), 1,03 (м, 6Н) 1Н-ЯМР: ΏΜ3Ο 10,17 (шир. с, 1Н) , 9,05 (с, 1Н) , 8,64 (с, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 8,40 (д, 1Н, Я=5,6 Гц), 8,28 (д, 1Н, Я=2,5 Гц), 8,06 (м, 1Н) , 7,98 (м, 1Н), 7,87 (м, 1Н), 4,53 (м, 1Н) , 3,95 (м, 2Н) , 3,53 (м, 2Н) , 2,61 (м, 1Н), 2,13 (м, 2Н), 1,79 (м, 2Н), 1,22 (м, 2Н), 1,06 (м, 2Н) 1Н-ЯМГ: ΏΜ3Ο 9,76 (с, 1Н), 8,73 (с, 1Н), 8,71 (м, 1Н), 8,43 (д, 1Н, Я=5,2 Гц), 8,29 (м, 2Н) , 7,95 (м, 2Н), 4,87 (м, 1Н), 3,45 (м, 2Н), 3,10 (с, ЗН) , 2,98 (м, 2Н) , 2,38 (м, 1Н), 1,90-2,28 (шир. м, 4Н), 1,14-1,29 (шир. м, 2Н) , 0,95 (м, 2Н)	{5-Циклопропил-2-[2-(3,5дифторпиридин-2иламино)пиридин-4ил]пиридо[3,4-ά]пиримидин-4ил}метилпиперидин-4илме тил амин {5-Циклопропил-2-[2-(3,5дифторпиридин-2иламино)пиридин-4ил]пиридо[3,4-ά]пиримидин-4-ил}(тетрагидропиран-4ил)амин {8-Хлор-5-циклопропил-2[2-(3,5,б-трифторпиридин2-иламино)пиридин-4ил]пиридо[3,4-ά]пиримидин-4ил}метилпиперидин-4иламин

- 321 030253

2170	γΛ 1 ι	[В4]	ЖХ-МС: Чистота: 95%, ВУ: мин, МИ: 523 (М+Н)	1Н-ЯМР: ΏΜ3Ο 10,02 с, 1Н) , 8,79 (м, 1Н) ,	(шир. 8, 66 2Н) , Гц) , (2Н) , (м, 3, 10 1Н) , 4Н) , 2Н) ,	{8-Хлор-5-циклопропил-2[2-(3,5-дифторпиридин-2иламино)пиридин-4ил]пиридо[3,4-6]пиримидин-4ил}метилпиперидин-4иламин
(с, 8,26 8,03 4,89 2Н) , (с, 1,901,140, 95	1Н), (д, (м, (м, 3, 12 ЗН) , 2,15 1,29 (м, 2	8,39 (м, 1Н, Ц=2,5 1Н) , 7,96 1Н), 3,45 (м, 2Н), 2,37 (м, (шир. м, (шир. м, Н)
Ν πΧγ	^Ху мЛР
					1Н-ЯМР: ΏΜ3Ο 10,16	(с,
					1Н) ,	9, 05	-9,10 (м,	ЗН) ,
				ЖХ-МС:	8,88	(с,	1Н), 8,45	(м,	(5-Хлор-3-фторпиридин-2-
	γυ			Чистота:	1Н) ,	8,26	(Д, 1Н,	Ц=2,1	ил)-[4-(5-циклопропил-4-
2171	Α	Р	[В4]	95%, ВУ:	Гц) ,	8,20	(с, 1Н),	8,10	пиперазин-1-илпиридо[3,4-
	мДЛуУ	А “Юс,		мин, МИ:	(м,	1Н) ,	8,02 (м,	1Н) ,	6]-пиримидин-2-
				477 (М+Н)	3, 94	(м, 4Н), 3,34 (ш	4Н) ,	ил)пиридин-2-ил]амин
					2, 69	(м,	1Н), 1,27	(м,
					2Н) ,	1,09	(м, 2Н)
					1Н-ЯМР: ΏΜ3Ο 10,48	(шир.
					с, 1Н), 8,	99 (с, 1Н),	8, 65
					(с,	1Н) ,	8,41 (д,	1Н,
									{5-Циклопропил-2-[2-(3,5-
					Ц=5, 8	Гц)	, 8,30 (д,	1Н,
				ЖХ-МС:					дифторпиридин-2-
					4=2,4	Гц) ,	. 8,18 (с,	1Н) ,
				Чистота:					иламино)пиридин-4-
	у ЛЛ				8,09	(м,	1Н) , 7,98	(м,
2172	ΑΑ	г	[В4]	95%, ВУ:					ил]пиридо[3,4-6]-
	лАлмХ			1Н) ,	4,81	(м, 1Н),	3, 97
	У ί У1		мин, МИ:					пиримидин-4-ил}метил-
					(м,	2Н) ,	3,48 (м,	2Н) ,
				490 (М+Н)					(тетрагидропиран-4-
					3, 15	(с,	ЗН), 2,40	(м,
									ил)амин
					1Н) ,	1,75	-2,07 (шир	. м,
					4Н) ,	1,23	(м, 2Н),	0, 98
					(м, 2Н)
					1Н-ЯМР: ΏΜ3Ο 10,73	(шир.
					с, 1Н), 8,	94 (с, 1Н),	8,71
									(4-{5-Циклопропил-4-[3-
					(с,	1Н) ,	8,42 (д,	1Н,
	А			ЖХ-МС:					(тетрагидропиран-4-
	А				Ц=5, 9	Гц)	, 8,29 (д,	1Н,
	г-С			Чистота:					ил)пирролидин-1-
	у уу				Ц=2,5	Гц) ,	, 8,19 (с,	1Н) ,
2173			[В4]	95%, ВУ:					ил]пиридо[3,4-6]-
	уу Аа				8, 13	(м,	1Н), 8,04	(м,
	N у Υ	ν!		мин, МИ:					пиримидин-2-ил}пиридин-2-
		<аа			1Н) ,	4,03	(м, 1Н),	3, 84
				530 (М+Н)					ил)-(3,5-дифторпиридин-2-
					(м,	4Н) ,	3, 67 (м,	1Н) ,
									ил)амин
					3,29	(м,	2Н) , 2,28	(м,
					1Н) ,	2,11	(м, 1Н),	1,98

- 322 030253

				(м, 1,16· 1,03	1Н) , -1,37 (м, 1	1,53 (шир. Н) , 0,	(м, м, 94 (м	4Н) , 4Н) , , 1Н)
				1Н-ЯМР: ΏΜ3Ο :	10, 09	(с,
				1Н) ,	9, 08	(с,	1Н) ,	8,73
				(с,	1Н) ,	8,59	(м,	1Н) ,
				8,53	(с,	1Н) ,	8,50	(м,
			ЖХ-МС:						{5-Циклопропил-2-[2-(3,5-
				1Н) ,	8,41	(д,	1Н,	4=5, 5
	Αν		Чистота:						дифторпиридин-2-
	ν νΑ			Гц) ,	8,24	(д,	1Н,	Я=2,5
	ϊ 1		95%, ВУ:						иламино)пиридин-4-
2174	Αά ]	[Β4]		Гц) ,	8,05	(м,	1Н) ,	7,95
	АЛууук		мин, МИ:						ил]пиридо[3,4-ά]-
				(м,	1Н) ,	7, 69	(с,	1Н) ,
			489 (М+Н)						пиримидин-4-ил} — (4 —
				3,24	(м,	2Н) ,	3, 17	(м,
									метилпиперидин-4-ил)амин
				2Н) ,	2,74	(м,	2Н) ,	2, 64
				(м,	1Н) ,	2,06	(м,	2Н) ,
				1,75	(с,	ЗН) ,	1,22	(м,
				2Н) ,	1,16	(м, 2Н)
			ЖХ-МС:	1Н-ЯМР: ΏΜ3Ο 10,15	(шир.	{5-Циклопропил-2-[2-(3,5-
	Α		Чистота:	с, 1Н), 9,	09 (с,	1Н) ,	9, 07	дифторпиридин-2-
	γ Α		95%, ВУ:	(м,	1Н) ,	8, 63	(с,	1Н) ,	иламино)пиридин-4-
2175	Α+ν γ	[Β4]
	00α ν ι		мин, МИ:	8,52	(с, 1Н), 8,	41 (д	, 1Н,	ил]пиридо[3,4-ά]-
	Αν νΥρ		503 (М+Н)	Я=5,	6 Гц) ,	. 8,35	(м,	1Н) ,	пиримидин-4-ил}-(3,3-
				8,27	(д,	1Н, 0	Г=2,5	Гц) ,	диметилпиперидин-4-
				8,05	(м, 2Н) , 7,	67 (д	, 1Н,	ил)амин
				Я=8,	7 Гц) ,	. 4,82	(м,	1Н) ,
				3,37	(м,	1Н) ,	3,20	(м,
				2Н) ,	3, Об	(м,	1Н) ,	2, 60
				(м,	1Н) ,	2,12	(м,	1Н) ,
				1,96	(м,	1Н) ,	1,26	(м,
				1Н) ,	1,19	(с,	ЗН) ,	1,16
				(м,	ЗН) , 1	,11 (с	, ЗН)
				1Н-ЯМР: ΏΜ3Ο 9,72 (с,	1Н) ,
				9, Об	(с,	1Н) ,	8,99	(м,
				1Н) ,	8,58	(с,	1Н) ,	8,51
				(с,	1Н) ,	8,40	(м,	1Н) ,
									{5-Циклопропил-2-[2-
				8,27	(м,	2Н) ,	8,00	(м,
			ЖХ-МС:						(3,5,б-трифторпиридин-2-
				1Н) ,	7, 64	(д,	1Н,	Я=8, 8
	ν Α		Чистота:						иламино)пиридин-4-
				Гц) ,	4,81	(м,	1Н) ,	3,32
2176	Αΐ 1	[Β4]	95%, ВУ:						ил]пиридо[3,4-ά]-
	"Αν Α			(м,	1Н) ,	3,22	(м,	1Н),
	Ο>Ν αΧ		мин, МИ:						пиримидин-4-ил}-(3,3-
	1 Ρ			3,19	(м,	1Н) ,	3, 01	(м,
			521 (М+Н)						диметилпиперидин-4-
				1Н) ,	2,59	(м,	1Н),	2,14
									ил)амин
				(м,	1Н) ,	1,95	(м,	1Н) ,
				1,25	(м,	1Н) ,	1,19	(с,
				ЗН) ,	1,14	(м,	ЗН) ,	1, 09
				(с,	ЗН)

- 323 030253

2177	Ν уС ζΗ даУу Ν и	[Β4]	ЖХ-МС: Чистота: 92%, ВУ: мин, МИ: 492,26 (ΜΗ) +	(400 МГц, (с, 1Н), 2Н), 8,20 (д, 6=6,0 (шир. с, (м, 4Н) , 1Н), 3,88 3,31 (шир 2,63 (м,	66-ϋΜ3Ο,δ): 9,06	[4-(5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4ά] -пиримидин-2ил)пиридин-2-ил]-(3,3диметилиндан-1-ил)амин
8,85 (с, Гц, 1Н) , 5, 62 (шир С, 1Н) ,	(шир. с, 1Н) , 8,16 1Н) , 7,61 7,34-7,20 -5,55 (м, . с, 4Н), 4Н), 2,701,85-1,79
				(м, 1Н),	1,40	(с, ЗН),
				1,28-1,23	(м.	6Н), 1,11-
				1, 06 (м, 2Н) .
				1Н ЯМР (400 МГн	, ΌΜ3Ο-66)
				9,79 (1 Н	, с) ,	8,65-9,06
							[4-(8-Хлор-5-циклопропил-
			ЖХ-МС:	(3 Н, м) ,	8,41-	8,51 (1 Н,
	Ύ ρ						4-пиперазин-1-
	ν1 С		Чистота :	м) , 8,20-	8,36	(1 Н, м) ,
	11 ΥΟ						илпиридо[3,4-ά]-
2178	Λγ	[Β4]	99%, ВУ:	7,90-8,04	(2 Н,	м) , 3,98
							пиримидин-2-ил)пиридин-2-
	ι ' С1 ΥγΝ		мин, МИ:	(4 Η, шир	с) ,	3,30 (4 Н,
							ил] -(3,5,6-
			513 (М+Н)	шир. с) ,	2,56-2	,65 (1 Н,
							трифторпиридин-2-ил)амин
				м) , 1,19-	1,28	(2 Н, м) ,
				1,00-1,10	(2 Н,	м)
				(бшзо— ά6)	12,45	(Д, 6=1,4
				Гц, 1Н),	9, 13	(с, 1Н),
				8,96 (шир	• с,	2Н) , 8,62
			ЖХ-МС:				5-Циклопропил-2-[2-(3-
	,Ν			(м, 1Н),	8,51	(д, 6=5,0
	Υ71 Ц / %		Чистота:				фторпиридин-2-ил)-1Н-
	ϊ ϊ >=\			Гц, 1Н),	8,20	(м, ЗН),
2179	ΥΥ? Υ ρ	У4] , [Ό3]	96%, ВУ:				пирроло[2,3-Ь]-пиридин-4-
	N.. Υ,.. <ΥΥ,/Ν Ν 0 Ί			7,93 (м,	1Н) ,	7,53 (м,
	У9		мин, МИ:				ил]-4-пиперазин-1-
				1Н) , 3,98	(шир	. с, 4Н),
			467,21				илпиридо[3,4-ά]-пиримидин
				3,3 8 (шир	• С,	4Н), 2,76
				(м, 1Н),	1,28	(м, 2Н),
				1,11 (м, 2Н)
				(бшзо-бб)	12,45	(Д, 6=1,5
				Гц, 1Н),	9,20	(с, 1Н),
				8,99 (шир	• с,	1Н) , 8,89
			ЖХ-МС:	(шир. с,	1Н) ,	8,81 (с,
							5-Циклобутил-2-[2-(3-
	Ν		Чистота:	1Н) , 8,61	(м,	1Н), 8,51
	ОС С л						фторпиридин-2-ил)-1Н-
	ΥΟ ОС		96%, ВУ:	(д, 6=5,0	Гц,	1Н) , 8,19
2180	ίιΊ ? Ο Ρ	У4] , [Ό3]					пирроло[2,3-Ь]-пиридин-4-
	ν-Ο ΟΟΝ		мин, МИ:	(д, 6=5,0	Гц,	1Н), 8,17
	Ν ο						ил]-4-пиперазин-1-
			481,22	(м, 1Н),	7,93	(м, 1Н),
							илпиридо[3,4-ά]-пиримидин
			(М+Н)	7,53 (м,	1Н) ,	4,3 0 (м,
				1Н), 3,87	(м,	4Н), 3,35
				(м, 4Н),	2,47	(м, 2Н),
				2,24 (м,	2Н) ,	2,12 (м,

- 324 030253

			1Н) ,	1,93 (м, 1Н)
						1Н ЯМР (500 МГц, ά6-ϋΜ3Ο)
						11,86 (шир.с, 1Н) , 9,19
						(с,	1Н), 8,97 (шир.с, 1Н),
						8,82	(шир.с, 1Н), 8,77 (с,
						1Н) ,	8,28 (д, 1Н), 8,06
2181	ζ Д-_Ζ ζ	ο XX Χχ χί	[04]	[03]	Способ 5: ВУ: 3,27 мин, МИ: 516 [Μ+Η]	(д, 2Н) , 7,25 (кв, 5Н) ,	1Н), 7,53-7,40 (м, 7,38-7,30 (м, 2Н) , -7,15 (м, 2Н), 4,27 1Н) , 3, 90-3,56 (м, 3,40-3,20 (м, 4Н),	5-Циклобутил-2-[2-(1фенил-циклобутил)-1Нпирроло[2,3-Ь]-пиридин-4ил]-4-пиперазин-1илпиридо[3,4-ά]-пиримидин
						3, 08	(м, 1Н), 2,97-2,85
						(м,	2Н), 2,78-2,67 (м,
						2Н) ,	2,27-2,16 (м, 2Н) ,
						2,14	-2,03 (м, 2Н), 1,95-
						1,87	(м, 2Н).
						1Н ЯМР (500 МГц, ά6-ϋΜ3Ο)	5-Циклобутил-4-пиперазин-
	Η ,Ν.				Способ 5:	12,11 (шир.с, 1Н), 9,25	1-ил-2-[2-(2,2,2-трифтор-
2182	ОС / Χχ Ά	Ε Ε У ΧνΗ V	[ϋ4]	[ϋ3]	ВУ: 2,98 мин, МИ:4 9 6	(с, 8,92	1Н) , 9,07 (шир.с, 1Н) , (шир.с, 1Н), 8,79 (с,	1,1-диметилэтил)-1Нпирроло[2,3-Ь]-пиридин-4-
				[М+Н]	1Н) ,	8,43 (д, 1Н), 8,12	ил]пиридо[3,4-ά]-
						(д,	1Н), 7,46 (д, 1Н),	пиримидин
						4,28	(кв, 1Н), 3,99-3,70
						(м,	4Н) , 3,45-3,20 (м,
						4Н) ,	2,52-2,42 (м, 2Н),
						2,28	-2,16 (м, 2Н) , 2,10
						(м,	1Н), 1,92 (м, 1Н),
						1, 69	(с, 6Н) .
						1Н ЯМР (ά6-ϋΜ3Ο, 600МГц)
						12,20 (шир.с, 1Н), 9,25
						(с,	1Н), 8,98 (шир.с, 1Н),
						8,84	(шир.с, 1Н), 8,80 (с,	5-Циклобутил-4-пиперазин-
2183	.Ν. X Ал Ν-Χ^Α	Ε Ε 'X ϊ ΝΗ χΐ	[04]	[03]	Способ 5: ВУ: 3,06 мин, МИ:	1Н) , (д, 4,29	8,43 (д, 1Н), 8,14 1Н), 7,49 (д, 1Н), (кв, 1Н), 3,98-3,71	1-ИЛ-2-[2-(1трифторметил-циклобутил)1Н-пирроло[2,3-Ь]-
					508 [М+Н]	(м,	4Н) , 3,46-3,21 (м,	пиридин-4-ил]пиридо[3,4-
						4Н) ,	2,84-2,59 (м, 4Н) ,	ά]-пиримидин
						2,50	-2,41 (м, 2Н) , 2,30-
						2,18	(м, 2Н), 2,18-2,00
						(м,	ЗН) , 1,93 (м, 1Н) .

- 325 030253

2184	' -	[ϋ4	],[ϋ3]	Способ 5: ВУ: 5,02 мин, МИ: 456 [Μ+Η]	1Н ЯМР (500 МГц, ά6-ϋΜ3Ο) 11,80 (1Н, с), 9,05 (1Н,	5-Циклобутил-4-пиперазин1-ил-2-[2-(тетрагидрофуран-3-ил)-ΙΗпирроло [2,3-Ь]-пиридин-4ил]пиридо[3,4-ά]пиримидин
с) , Гц) , (1Н, (1Н, (1Н, 3, 93 (1Н, 4=7,7 м) , ушир. 2,712,35 (1Н, м) , 1	8,29 (1Н, д, 4=5,0 8,08 (1Н, с), 8,06 д, И=5,0 Гц), 7,28 д, 4=1,3 Гц), 4,13 τ, И=7,6 Гц), 3,98(1Н, м), 8,89-8,84 м) , 3, 80-3,77 (1Н, т, Гц), 3,68-3,61 (1Н, 3,92-3,50 (4Н очень с), 2,89 (4Н, с), 2,65 (1Н, м), 2,42(1Н, м), 2,21-2,14 м) , 1,28-1,24 (2Н, ,05-1,02 (2Н, м).
					1Н ЯМР (500 МГц, ά6-ϋΜ3Ο)	5-Циклобутил-4-пиперазин-
	θΟ А			Способ 5:	11,82	(1Н, с), 9,13 (1Н,	1-ил-2-[2-(тетрагидро-
	п ά			ВУ: 2,51	с) ,	8,70 (1Н, с), 8,32	фуран-2-ил)-ΙΗ-
2185	ΆΆν Ά	[ϋ4	],[ϋ3]
	Ν^ΛΝΛΜγΝ			мин, МИ:	(1Н,	д, И=4,9 Гц), 8,06	пирроло [2,3-Ь]-пиридин-4-
				456 [М+Н]	(1Н,	д, 4=4,9 Гц), 7,33	ил]пиридо[3,4-ά]-
					(1Н,	д, σ=1,7 Гц), 5,09	пиримидин
					(1Н,	τ, σ=6,8 Гц), 4,32-
					4,25	(1Н, м), 4,03-3,98
					(1Н,	м) 3,87-3,82 (1Н, м),
					3, 68	(2Н, шир. с) , 3,51
					(2Н,	шир.с) , 2,94 (2Н,
					шир.с), 2,87 (2Н, шир.с),
					2,38-	2,28 (1Н, м), 2,23-
					2,15	(2Н, м) , 2,12-1,96
					(5Н,	м) , 1,93-1,89 (1Н,
					м) .
					1Н-ЯМР: ΏΜ30 9,97 (шир. с,
					1Н) ,	9,21 (м, 1Н) , 9,12
					(с,	1Н), 8,79 (м, 1Н),
				ЖХ-МС:	8, 62	(с, 1Н), 8,54 (с,	{5-Циклопропил-2-[2-(3,5-
	М/			Чистота:	1Н) ,	8,39 (д, ΙΗ, σ=5,5	дифторпиридин-2-
	У Ν-ο
	Π			95%, ВУ:	Гц) ,	8,28 (д, 1Н, 4=2,5	иламино)пиридин-4-
2186	ΠΧ ν I Άά,	[	Β4]	мин, МИ:	Гц) ,	8,02 (м, ЗН) , 5,37-	ил]пиридо[3,4-ά]-
				493 (М+Н)	5, 44	(шир. м, 1Н) , 4,85-	пиримидин-4-ил}-(3-фтор-
					4,96	(шир. м, 1Н), 3,77	пиперидин-4-ил)амин
					(м,	1Н) , 3,40-3, 63 (шир.
					м, 2Н), 3,27 (м, 1Н), 2,59
					(м,	1Н), 2,33 (м, 1Н),

- 326 030253

				2,07 (м, 1Н), 1,21 (м, 2Н) , 1,13 (м, 2Н)
				1Н	ЯМР (400 МГц, ΌΜ5Ο-ά6)
				9,	76 (1 Н, с), 9,05 (1 Н,
				с)	, 8,86 (2 Η, шир. с) ,
	Ν		ЖХ-МС:	8,	46 (1 Н, д, Я=5, 0 Гц),	[4 - (5,8-дициклопропил-4-
	Υ γ		Чистота:	8,	20 - 8,35 (1 Н, м) , 7,95	пиперазин-1-илпиридо[3,4-
2187	Υ 9 γΥϊ"	[Β4]	95%, ВУ:	-	8,05 (2 Н, м) , 3,74 -	ά] -пиримидин-2-
	Δ 9у		мин, МИ:	4,	06 (4 Н, м), 3,49- 3,63	ил)пиридин-2-ил]—(3,5,6—
			519 (Μ+Η)	(1	Н, м), 3,31 (4 Н, шир.	трифторпиридин-2-ил)амин
				с)	, 2,57-2,70 (1 Н, м) ,
				1,	05-1,25 (6 Н, м) , 0,90-
				Δ	03 (2 Н, м)
				1Н	ЯМР (400 МГц, ΏΜ3Ο-ά6)
				9,	8 4 (1 Η, шир. с) , 8,63 -
	Ν		ЖХ-МС:	9,	04 (3 Н, м) , 8,41 (1 Н,	[4-(5,8-дициклопропил-4-
	уУ 1		Чистота :	Д,	Я=5, 0 Гц), 8,25 (1 Н,	пиперазин-1-илпиридо[3,4-
2188	γΥ ΝγΡ ΥΥΝ Λ	[Β4]	90%, ВУ: мин, МИ:	Д, (3	Я=2,5 Гц), 7,92 - 8,09 Н, м), 3,90 (4 Н, шир.	ά] -пиримидин-2ил)пиридин-2-ил]—(3,5—
			501 (М+Н)	с)	, 3,47 - 3,58 (1 Н, м) ,	дифторпиридин-2-ил)амин
				3,	32 (4 Η, шир. с) , 2,57 -
				2,	65 (1 Н, м) , 1,05 - 1,26
				(6	Н, м) , 0, 90 - 1, 00 (2
				н,	м)
				1Н	ЯМР (400 МГц, ΏΜ3Ο-ά6)
				8,	83 (2 Н, с), 8,19 (1 Н,
				д,	Я=5,3 Гц), 8,00 (1 Н,
				с)	, 7,88 (1 Н, с), 7,73 (1
			ЖХ-МС:	н,	дд, Я=5,4, 1,4 Гц),	[4 - (5,8-дициклопропил-4-
	Ιά Α		Чистота:	7,	23 - 7,34 (1 Н, м) , 7,11	пиперазин-1-илпиридо[3,4-
2189	" Τ ϊ ρ X ρ	[Β4]	90%, ВУ:			ά] -пиримидин-2-
	γ+γγΑ			-	7,21 (2 Н, м) , 3,85 -
	λ		мин, МИ:	3,	96 (4 Н, м), 3,46-3,49	ил)пиридин-2-ил]-(2,6-
			500 (М+Н)	(1	Н, м), 3,30 (4 Н, шир.	дифторфенил)амин
				с)	, 2,57 - 2, 65 (1 Н, м) ,
				А	05 - 1,23 (6 Н, м), 0,96
				(2	Н, м)
				1Н	ЯМР (400 МГц, ΏΜ3Ο-ά6)
				11	,80 (1 Н, д, Я=1,8 Гц),
	γΧ		ЖХ-МС:	8,	48 - 9, 20 (2 Н, м) , 8,32	2- (2-трет-Бутил-1Н-
	γ + γγ Υν		Чистота:			пирроло[2,3-Ь]-пиридин-4-
2190	[Β4],[ϋ3]	95%, ВУ:	(1	Н, д, 4=5,0 Гц), 8,12	ил)-5,8-дициклопропил-4-
	γ" γΥ			(1	Н, д, Я=5, 0 Гц) , 8,00
			мин, МИ:	(1	Н, с), 7,24 (1 Н, д,	пиперазин-1-илпиридо[3,4-
			468 (М+Н)	Я=	2,3 Гц), 3,71 - 4,20 (4	ά] -пиримидин
				н,	м) , 3,47 - 3,59 (1 Н,

- 327 030253

				м) , 3,34 (4 Н, шир. с), 2,63-2,76 (1 Н, м), 1,41 (9 Н, с), 1,10 - 1,28 (б Н, м) , 0, 89 - 1, 00 (2 Н, м)
2191	γϋ γχχΝ , Χσχ	[Β4]	Способ 5: ВУ: 1,86 мин, МИ: 444 [Μ+Η]	1Н ЯМР (500МГц, ΌΜ5Ο) 9,08 (1Н, с), 9,07 (1Н, с), 8,76 (1Н, с), 8,46 (1Н, д) , 8,35 (1Н, м) , 8,19 (1Н, с), 7,93 (1Н, дд), 7,63 (1Н, дд), 7,43 (2Н, дд) , 7,17 (2Н, м) , 3, 95 (4Н, шир.с), 3,33 (4Н, с), 2,69 (1Н, м) , 1,25 (2Н, м) , 1,09 (2Н, м) .	[4-(5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4ά] -пиримидин-2ил)пиридин-2-ил]-(б-фторпиридазин-3-ил)амин
2192	: 2 X? η χγ	[ϋ4],[Ό3]	Способ 5: ВУ: 3,08 мин, МИ: 442 [М+Н]	1Н ЯМР (500 МГц, ά6-ΌΜ5Ο) 11,80 (1Н, с), 9,05 (1Н, с), 8,29 (1Н, д, Ц=5,0 Гц), 8,08 (1Н, с), 8,06 (1Н, д, Ц=5,0 Гц), 7,28 (1Н, д, Ц=1,3 Гц), 4,13 (1Н, т, Ц=7,б Гц), 3,98 -	5-Циклопропил-4пиперазин-1-ил-2-[2(тетрагидро-фуран-3-ил)1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил]пиридо[3,4ά] -пиримидин

				3,93 (1Н, м) , 8,89 - 8,84 (1Н, м) , 3, 80 - 3,77 (1Н, т, Ц=7,7 Гц), 3,68 - 3,61 (1Н, м) , 3, 92 - 3,50 (4Н очень ушир. с), 2,89 (4Н, с), 2,71 - 2,65 (1Н, м) , 2,42 - 2,35 (1Н, м) , 2,21 - 2,14 (1Н, м), 1,28 1,24 (2Н, м) , 1,05 - 1,02 (2Н, м).
2193	х XX ХУ рХр Ν ΥΥ	[В1]	ЖХ-МС: Чистота: 90%, ВУ: мин, МИ: 488 (М+Н)+	Соль ТФК 1Н ЯМР (400 МГц, ϋΜ5Ο-ά6) δ ррт 9,55 (шир. с, 1 Н) 9,05 (шир. с, 1 Н) 8,79 - 8, 87 (м, 2 Н) 8,21 (д, Ц=5,3 Гц, 1 Н) 7,82 (с, 1 Н) 7,69 (дд, Ц=5,3, 1,3 Гц, 1 Н) 7,23 - 7,35 (м, 1 Н) 7,10 - 7,22 (м, 2 Н) 3,51-4,03 (м, 9 Н)	(2,б-Дифторфенил)-[4-(4пиперазин-1-ил-5трифторметилпиридо[3,4ά] -пиримидин-2ил)пиридин-2-ил]амин

- 328 030253

2194	νΰ А %А ίϊ [ΥΥ Υρ Ν. А .ν "0	[Β1]	ЖХ-МС: Чистота: 90%, ВУ: мин, МИ: 489 (Μ+Η)+	Соль ТФК 1Н ЯМР (400 МГц, ΏΜΞΟ-άβ) δ ррт 9,65 - 9,72	(3,5-Дифторпиридин-2-ил)[4-(4-пиперазин-1-ил-5трифторметилпиридо[3,4ά] -пиримидин-2ил)пиридин-2-ил]амин
(м, 1 Н) 9,58 (с, 9,06 (с, 1 Н) 8,80 (м, 2 Н) 8,76 (шир. < Н) 8,38 - 8,47 (м, 8,27 (шир. с., 1 Н) (т, 1=8,4 Гц, 1 Н) 7, 7,94 (м, 1 Н) 3,70 (м, 8 Н)	1 Н) 8.98 з., 1 1 Н) 7.99 ,87 4,04
				Соль ТФК 1Н ЯМР (4 00	МГц,
				ΏΜΞΟ-άβ) δ ррт 9,79 -	9, 83
				(м, 1 Н) 9,56 (с,	1 Н)
			ЖХ-МС:			[4-(4-Пиперазин-1-ил-5-
	Ν			9, 04 - 9, 07 (м, 1 Н)	8,82
	Ά) л		Чистота:	- 8,93 (м, 2 Н) 8,	78 -	трифторметилпиридо[3,4-
2195	ΥΥ "ΑΑΛθ»	[Β1]	90%, ВУ:	8,81 (м, 1 Н) 8,47	(д,	ά] -пиримидин-2-
		мин, МИ:			ил)пиридин-2-ил]—(3,5,6—
			507 (М+Н)+	1=5,0 Гц, 1 Н) 8,23 -	8,33	трифторпиридин-2-ил)амин
				(м, 1 Н) 7,96 (дд, 1	= 5,3,
				1,5 Гц, 1 Н) 3,70 -	4,12
				(м, 9 Н)
				1Н-ЯМР: ϋΜ3Ο 10,42	(шир.
				с, 1Н) , 9,14 (шир. м,	1Н) ,
				9,01 (с, 1Н) , 8,61	(шир.
				м, 1Н), 8,41 (д, 1Н,	1=5, 7	{5-Циклопропил-2-[2-(3,5-
			ЖХ-МС:	Гц), 8,30 (шир. м,	1Н) ,	дифторпиридин-2-
	Υ"Φα		Чистота:	8,28 (д, 1Н, 1=2,4	Гц) ,	иламино)пиридин-4-
2196	Αα ρ Αγ+γ-γ УУ Ν-ϊΥ Ρ	[Β4]	95%, ВУ:	8,16 (с, 1Н) , 8,07	(м,	ил]пиридо[3,4-ά]-
		мин, МИ:	2Н) , 5,56 (м, 1Н) ,	3,45	пиримидин-4-ил}-(3,3-
			517 (М+Н)	(м, 1Н), 3,30 (м,	2Н) ,	диметилпиперидин-4-
				3,16 (с, ЗН), 2,78	(м,	ил)метиламин
				1Н), 2,41 (м, 1Н),	2,22
				(м, 1Н), 1,91 (м,	1Н) ,
				0, 98-1,47 (шир. м, ЮН)
				ΝΗ протоны коалесцировали
				водой. 1Н ЯМР (4 00	МГц,
			ЖХ-МС:	ХЛОРОФОРМ-ά) δ ррт	9, 10	5-Циклопропил-2-(2,2—
	νί / Υ Ν		Чистота:	(с, 1 Н) 8,04 (с,	1 Н)	диметил-2,3-дигидро-1Н-
2197	ΥγΆ ,—у	[Γ3]	90%, ВУ:	7,95 (д, 1=4,5 Гц,	1 Н)	пирроло[2,3-Ь]-пиридин-4-
	νΥΥΥμ
	Ν Υ ϊ Υα		мин, МИ:	7,53 (д, 1=5,5 Гц,	1 Н)	ил)-4-пиперазин-1-
			402 (М+Н) +	7,27 (с, 1 Н) 4,83 (шир.с,	илпиридо[3,4-ά]-пиримидин
				1 Н) 3,54 - 3, 92 (м,	4 Н)
				3,48 (с, 2 Н) 3,04	(т,

- 329 030253

				4=4,8 Гц, 4 Н) 2,73 (тт, 7=8,5, 5,2 Гц, 1 Н) 1,40 (с, 6 Н) 0, 98 - 1,05 (м, 2 Н) 0,85 - 0,91 (м, 2 Н)
2198	А . Ад,	[В4]	ЖХ-МС: Чистота: 95%, ВУ: мин, МИ: 475 (М+Н)	1Н-ЯМР: ΏΜ3Ο 10,23 (шир. с, 1Н), 9,05 (с, 1Н), 8,73 (с, 1Н), 8,42 (д, 1Н, 7=5,6 Гц), 8,29 (д, 1Н, 7=2,4 Гц), 8,19 (с, 1Н) , 8,08 (шир. м, 4Н), 4,44 (м, 1Н), 4,07-4,23 (шир. м, 2Н), 3,22-3,47 (шир. м, ЗН) , 2,67 (м, 1Н) , 2,07 (м, 1Н), 1,84 (м, 1Н), 1,61 (м, 1Н) , 1,26 (м, 2Н) , 1,05 (м, 2Н)	[4-[4-(З-Амино-пиперидин1-ил)-5циклопропилпиридо[3,4-ά]пиримидин-2-ил]пиридин-2ил}-(3,5-дифторпиридин-2ил)амин
2199	«Υϊ у 'X	[ВЗ], [Ώ9]	Способ 5: ВУ: 3,31 мин, МИ:4 4 0 [М+Н]	1Н ЯМР (500 МГц, ά6-ϋΜ3Ο) 11,59 (шир.с, 1Н), 9,15 (с, 1Н), 9,04 (шир.с, 1Н), 8,91 (шир.с, 1Н), 8,79 (с, 1Н), 8,11 (д, 1Н), 7,58 (д, 1Н), 4,32-4,21 (м,	4- (5-Циклобутил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4ά] -пиримидин-2-ил)6,7,8,9-тетрагидро-5Нпиридо[2,3-Ь]-индол
				1Н) , 3, 89-3, 63 (м, 4Н) , 3,39-3,19 (м, 4Н) , 2,782,70 (м, 2Н), 2,64-2,52 (м, 2Н) , 2,28-2,16 (м, 2Н), 2,15-2,02 (м, 1Н), 1,97-1,87 (м, 1Н), 1,851,72 (м, 2Н), 1,70-1,54 (м, 2Н).
2200	ж А χ х% ь оХН "XX	X]	ЖХ-МС: Чистота: 98%, ВУ: мин, МИ: 470 (М+Н)	1Н-ЯМР (ΏΜ3Ο-ά6, 400 МГц) : 12,30 (с, 1Н), 9,22 (с, 1Н), 9,06 (д, 1Н, 7=2,1 Гц), 8,90 (шир. с, 2Н) , 8,86 (с, 1Н) , 8,65 (д, 1Н, 7=5,1 Гц), 8,03 (5,1 Гц), 7,58 (д, 1Н, 7=8,6 Гц), 7,54 (дд, 1Н, 7=2,1, 8,6 Гц), 4,30 (пент, 1Н, 7=8,6 Гц), 3,86 (м, 4Н), 3,2-3,4 (м, 4Н), 2,28 (м, 2Н), 2,14 (м, 1Н), 1,94 (м, 1Н)	6-Хлор-4-(5-циклобутил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4ά] -пиримидин-2-ил)-9Нпиридо[2,3-Ь]-индол

- 330 030253

2201	,ν. νί С Рл γγ ν^Α>,Αχ ΝΥ	γΧΧ Υ ν Ύ αν	[Γ4]	[Γ3]	ЖХ-МС: Чистота: 95%, ВУ: мин, МИ: 410,0 (ΜΗ) +	(άπΐ5θ-ά6)	12,40 9, 14 • с, ГЦ, 8,10 1Н) , 3, 98 (шир 1Н) , (м, 2ί	(Д, 0=1,7 (с, 1Н), 2Н) , 8,46 1Н), 8,18 (м, 1Н), 7,52-7,35 (шир. с, . С, 4Н), 1,27 (м, I)	5-Циклопропил-2-[2-(2фторфенил)-ΙΗпирроло [2,3-Ь]-пиридин-4ил]-4-пиперазин-1илпиридо[3,4-ά]-пиримидин
Гц, 8,95 (д, (м, 7,98 (м, 4Н) , 2,76 2Н) ,	1Н) , (шир 0=5, 0 2Н) , (м, ЗН) , 3,38 (м, 1,10
						(άπΐ5θ-ά6)	12,32	(Д, 0=1,7
						Гц,	1Н) ,	9, 14	(с, 1Н),
						8,94	(шир	• с,	2Н), 8,47
					ЖХ-МС:	(д,	0=5, 0	ГЦ,	1Н) , 8,19	2- [2-(2-Хлорфенил)-ΙΗ-
	Ν				Чистота:	(д,	0=5, 0	ГЦ,	1Н) , 8,19
	π Γ Ί	У/ \								пирроло [2,3-Ь]-пиридин-4-
	Υ ч				95%, ВУ:	(с,	1Н) ,	7,94	(Д, 0=2,2
2202	Υ	У Ν	[04]	[гз]	мин, МИ:	Гц,	1Н) , "	7, 85 (	:дд, 0=7,7,	ил]-5-циклопропил-4-
	Ν 11	Υ								пиперазин-1-илпиридо[3,4-
	1[				466, 22	1,7	ГЦ,	1Н) ,	7,67 (дд,	ά] -пиримидин
					(М+Н)	0=7,	8, 1,4	: Гц,	1Н), 7,55-
						7,45	(м,	2Н) ,	3,9 6 (шир.
						с, 4Н), 3,	37 (шир. с, 4Н),
						2,76	(м,	1Н) ,	1,27 (м,
				2Н) ,	1,10	(м, 2Н)
						(άπΐ5θ-ά6)	12,40	' (с, 1Н),
						9, 22	(с,	1Н) ,	9,0 0 (шир.
						с, 1Н), 8,	89 (шир. с, 1Н),
					ЖХ-МС:	8,80	(с,	1Н) ,	8,46 (д,	5-Циклобутил-2-[2-(2-
	ού				Чистота:	0=5,	0 Гц,	1Н) ,	8,17 (д,
	ρΥΥ						фторфенил)-ΙΗ-
	Υ ΐ				97%, ВУ:	0=5,	0 Гц,	1Н) ,	8,10 (м,
2203	Α Α	УУ	[04] ,	• [Γ3]	мин, МИ:	1Н),	7,96	(м,	1Н), 7,52-	пирроло [2,3-Ь]-пиридин-4-
	Ν (									ил]-4-пиперазин-1-
		Ν			482,18	7,36	(м,	ЗН) ,	4,30 (м,	илпиридо[3,4-ά]-пиримидин
					(М+Н)	1Н) ,	3, 87	(м,	4Н), 3,35
						(м,	4Н) ,	2,48	(м, 2Н),
						2,24	(м,	2Н) ,	2,11 (м,
						1Н) ,	1,93	(м, 1Н)
						(Ошзо-Об)	12,32	(Д, 0=1,7
						Гц,	1Н) ,	9, 22	(с, 1Н),
					ЖХ-МС:	8,98	(шир	• с,	1Н), 8,85	2- [2- (2-Хлорфенил)-ΙΗ-
	/Ά				Чистота:
	ОС С ,	ι /00				(шир	• С,	1Н) ,	8,80 (с,	пирроло [2,3-Ь]-пиридин-4-
	γγ				97%, ВУ:
2204	γΧ лАД.	ο А	[04] ,	• [гз]	мин, МИ:	1Н) ,	8,46	(д,	0=5,0 Гц,	ил]-5-циклобутил-4-
	νΥ					1Н) ,	8,18	(д,	0=5,0 Гц,	пиперазин-1-илпиридо[3,4-
	Ν			480,22	1Н) ,	7,92	(д,	0=2,2 Гц,	ά] -пиримидин
					(М+Н)	1Н) ,	7,84	(дд,	0=7,6, 1,8
						ГЦ,	1Н) , "	7, 67 (	(дд, 0=7,9,

- 331 030253

2205

А

ОСл

[В4]

ЖХ-МС:

Чистота: 95%, ВУ: мин, МИ: 489 (М+Н)

2206

2207

.а”

'В4'

ЖХ-МС:

Чистота: 95%, ВУ: мин, МИ: 497 (М+Н)

У4] , УЗ]

Способ 5: ВУ: 2,87 мин, МИ: 494 [М+Н]

1, б	Гц, 1Н)	, ъ	56-7,44 (м,
2Н) ,	4,30	(м,	1Н), 3,84
(м,	4Н) ,	3,34	(м, 4Н),
2,47	(м,	2Н) ,	2,24 (м,
2Н) ,	2,11	(м,	1Н) , 1,93
(м,	1Н)

1Н-ЯМР: ΏΜ3Ο 10,08 (шир. с, 1Н), 9,05 (с, 1Н), 8,70 (шир. м, ЗН), 8,40 (д, 1Н, Ц=5,5 Гц), 8,29 (д, 1Н,

Ц=2,2 Гц), 8,18 (с, 1Н) ,

8,0 0 (м, 2Н) , 4,5 6 (шир.

м, 1Н), 4,18 (шир. м, 1Н), (м,

3,50	(м,	2Н) ,	3,16
1Н) ,	2, 63	(с,	ЗН) ,
(м,	1Н) ,	2,12	(м,
1,82	(м,	1Н) ,	1, 64
2Н) ,	1,25	(м,	2Н) ,
(м,	2Н)

1Н) , (м,

1,05

1Н-ЯМР: ΏΜ3Ο 10,38 (шир. с, 1Н) , 9,66 (с, 1Н) , 9,09 (с, 1Н), 8,67 (с, 1Н),

8,55 (с, 1Н), 8,43 (д, 1Н, Ц=5,7 Гц), 8,22 (д, 1Н,

3=2,5 Гц), 8,10 (м, 1Н) ,

7,94 2Н) , (м,

(Μ, 1Н),

6,77 (м,

1Н), 2,76

7,76

2Н) ,

(с,

(м, 2,79 ЗН) ,

1,30 (м, 2Н) , 1,14 (м, 2Н)

1Н ЯМР (500 МГц, άβ-ϋΜ3Ο) 12,17 (шир.с, 1Н), 9,17

(с, 1Н), 8,89 (шир.с, 2Н) , 8,42 (τ, 1Н), 8,17 (д,

1Н), 8,14 (τ, 1Н), 7,49

(с, 1Н) , 4,21-3,56 (м,

6Н), 2,82-2,64 (м, 6Н),

2,17-1,98 (м, ЗН), 1,341,20 (м, 2Н), 1,14-1,03

(м, 2Н).

{4-[5-Циклопропил-4-(3метиламино-пиперидин-1ил)пиридо[3,4-ά]пиримидин-2-ил]пиридин-2ил}-(3,5-дифторпиридин-2ил)амин

Ν-{5-Циклопропил-2-[2(3,5-дифторпиридин-2иламино)пиридин-4ил]пиридо[3,4-ά]пиримидин-4-ил}-Ν'-метилбензол-1,4-диамин

5-Циклопропил-4пиперазин-1-ил-2-[2-(1трифторметил-циклобутил)1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил]пиридо[3,4— ά]-пиримидин

- 332 030253

2208	уУ р. Чу	[ЬЗ], [Ώ9]	Способ 5: ВУ: 2,88 мин, МИ:4 2 6 [М+Н]	1Н ЯМР (500 МГц, ά6-ΌΜ5Ο)	4- (5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4ά] -пиримидин-2-ил)6,7,8,9-тетрагидро-5Нпиридо[2,3-Ь]-индол
11,53 (с,	1Н), 9,06 (с, (Д, 1Н), 8,17 7,56 (д, 1Н), (м, 4Н), 3,354Н), 2,78-2,68 2,64-2,58 (м, -1,77 (м, 2Н), (м, 2Н), 1,302Н), 1,12-1,07
1Н) , (с, 4,09· 3,28 (м, 2Н) , 1, 69· 1,23 (м,	8,21 1Н) , -3, 61 (м, ЗН) , 1,85-1, 61 (м, 2Н) .
				1Н ЯМР (500 МГц, ά6-ΌΜ5Ο)
2209	уС У -го УУ Ν ν	[04],[ϋ3], [07]	Способ 5: ВУ: 3,45 мин, МИ: 474 [М+Н]	8,96 д), (1Н, м) , 2,59 (2Н, м) .	(1Н, 8,13 д), 2,84 (1Н, м) ,	с), 8,59 (1Н, (1Н, с), 7,57 3,89-3,46 (4Н, (4Н, с), 2,71м) , 1,29-1,24 1,06-1,01 (2Н,	2- (3-Хлор-2-метил-1Нпирроло[2,3-Ь]-пиридин-4ил)-5-циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4ά] -пиримидин
				1Н .	ЯМР (500 МГц, ΌΜ3Ο)
				9, 07	(1Н,	с), 8,74 (1Н,
				с) ,	8,12	(1Н, д), 7,54
				(1Н,	с) ,	7,42 (1Н, дд),	[4-(5-Циклобутил-4-
	<У Да илаЛ		Способ 5:	6,79	(1Н,	д), 4,24 (1Н,	пиперазин-1-илпиридо[3,4-
2210	[В4]	ВУ: 1,44 мин, МИ:4 4 6 [М+Н]	м) , (2Н, м) ,	3, 98 м) , 3,42	(1Н, м) , 3,89 3,78-3,67 (4Н, (2Н, м) , 3,19	ά] -пиримидин-2ил)пиридин-2-ил](тетрагидропиран-4-
				(2Н,	м) ,	3,09 (2Н, м) ,	ил)амин
				2,46	(2Н,	м) . 2,19 (2Н,
				м) ,	2,09	(1Н, м) , 1,90
				(ЗН,	м) , 1,	46 (2Н, м) .
				1Н ЯМР (300 МГц, ΏΜ3Ο-ά6)
				а ίί	,20 (с	, 1Н), 9,08 (с,
	νύ			1Н),	8,94	(шир.с, 2Н) ,	4- (5-Циклопропил-4-
		Способ 5:	8,25	(д,	Ц=5,5 Гц, 1Н),	пиперазин-1-илпиридо[3,4-
2211	Ха -су АЛ	[03] , [ЫО]	ВУ: 2,71 мин, МИ:416	8,21 Ц=5,	(с, 5 Гц	1Н), 7,80 (д, , 1Н) , 3,86	ά] -пиримидин-2-ил)-3,3диметил-1,3-дигидро-
			[М+Н]	(шир	.с, 4Н) , 3,32 (шир .с,	пирроло[2,3-Ь]-пиридин-2-
				4Н) ,	2,73-	-2,64 (м, 1Н) ,	он
				1,55	(с,	6Н), 1,31-1,19
				(м,	2Н), 1,	.14-1,04 (м, 2Н)

Общий синтез 2-замещенных производных азаиндола общей формулы [Ι-034], схема Ό5. 2-Замещенные производные азаиндола общей формулы [Ι-034] получали путем взаимодействия

производного 1-бензолсульфонил-4-бром-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридина общей формулы [Ι-030] в реакции присоединения с палладиевым катализатором с палладиевым катализатором, таким как Р0С1ЛррГ:СИ₂С1₂, с цианид-реагентом, таким как ΖηΥΝ)₂, цинковая пыль, в полярном апротонном растворителе, таком как ΌΜΡ, при повышенной температуре, либо нагревая термически, либо в микроволновом реакторе. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией. Производное 1бензолсульфонил-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-4-карбонитрила общей формулы [Ι-031] затем взаимодействовал с сильным основанием, таким как ЬБЛ, в полярном апротонном растворителе, таком как ТГФ, при пониженной температуре, такой как -78°С, вместе с электрофилом, таким как кетон, дисульфидный агент или агент галогенирования, таким как ΝΙ8 или N08 общей формулы [Ι-035], с выходом 2замещенного производного 1-бензолсульфонил-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-4-карбонитрила общей формулы [Ι-032], а затем реакционную смесь обрабатывали обычно с помощью жидкостно-жидкостной экстракции, и очищая колоночной хроматографией. С промежуточного соединения общей формулы [Ι-032] снимали защиту путем реакции с фторирующим агентом, таким как ТВЛР, в полярном апротонном растворителе, таком как ТГФ, с выходом реакционного промежуточного вещества общей формулы [Ι-033]. Реакционное промежуточное вещество соединение общей формулы [Ι-033] затем взаимодействовало с

- 333 030253

гидроксиламином (50% мас./мас., в воде) и полярным протонным растворителе, таком как ЕЮН, при повышенной температуре. Промежуточный Агидрокси-1Н-пиразоло[3,4-Ъ]пиридин-4-карбоксамидин затем подвергали реакции гидролиза с уксусным ангидридом в полярном протонном растворителе, таком как метанол, с палладиевым катализатором, таким как палладий на активированном угле, в атмосфере газообразного водорода, с выходом 2-замещенного производного 1Н-пиразоло[3,4-Ъ]пиридин-4карбоксамидина общей формулы [1-034].

Схема Б5

1-(Бензолсульфонил)пирроло[2,3-Ъ]пиридин-4-карбонитрил 1 [Ό051].

Суспензию 1 (бензолсульфонил)-4-бром-пирроло[2,3-Ъ]пиридина [Ό050] (15,24 г, 45,2 ммоль), цианида цинка (7,96 г, 67,8 ммоль), аддукта дихлорметана дихлор [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия (II) (1,85 г, 2,26 ммоль) и активированной цинковой пыли (0,59 г, 9,04 ммоль) в ИМР (90 мл) равным образом разделяли в 6 сосудах для микроволновой печи, которые закрывали и нагревали (термически) до 85°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой и полученный остаток фильтровали, промывали водой и сушили в агломерат. Остаток затем промывали СН₂С1₂ и фильтрат сушили над М§§0₄, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе. Полученный

- 334 030253

оранжевый остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя циклогексаном, содержащим 5-50% ЕЮАс. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали с получением 1(бензолсульфонил)пирроло[2,3-Ъ]пиридин-4-карбонитрила [Ό051] (9,159 г, 72%) в виде почти белого твердого вещества. Способ ЖХ-МС: 6, ВУ 3,62 мин, МИ+1=284.

1- (Бензолсульфонил)-2-(1 -гидроксициклобутил)пирроло [2,3-Ъ]пиридин-4-карбонитрил [Ό052].

Перемешанный раствор диизопропиламина (0,62 мл, 4,41 ммоль) в ТГФ (20 мл) получали в атмосфере азота и охлаждали до -78°С. Добавляли пВиЫ (1,6 м) (2,65 мл, 4,24 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 0°С и перемешивали при этой температуре в течение 10 мин, затем снова охлаждали до -78°С. Раствор по каплям добавляли в -78°С раствор 1-(бензолсульфонил)пирроло[2,3-Ъ]пиридин-4карбонитрила [Ό051] (1,0 г, 3,53 ммоль) в ТГФ (20 мл), и реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 45 мин. По каплям добавляли циклобутанон (0,4 мл, 5,29 ммоль) как раствор в ТГФ (5 мл). Реакционную смесь оставляли медленно нагреваться (баню сухой лед/ацетон не удаляли) в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили ΝΉ₄Ο (водн.) (20 мл), оставляли нагреваться до комнатной температуры и экстрагировали ЕЮАс (3x10 мл). Объединенные органические экстракты объединяли, сушили над М§8О₄, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе. Сырой остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя циклогексаном, содержащим 5-40% ЕЮАс. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали с получением 1-(бензолсульфонил)-2-(1гидроксициклобутил)пирроло[2,3-Ъ]пиридин-4-карбонитрила [Ό052] (0,835 г, 67%) в виде бежевого твердого вещества. Способ ЖХ-МС: 6, ВУ 3,81 мин, МИ+1=354.

2- (1-Гидроксициклобутил)-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-4-карбонитрил [Ό053].

Раствор 1-(бензолсульфонил)-2-(1-гидроксициклобутил)пирроло[2,3-Ъ]пиридин-4-карбонитрила

[Ό052] (1,92 г, 5,44 ммоль) в ТГФ (30 мл) получали и по каплям добавляли ТВАГ (8,15 мл 1 М раствора в ТГФ, 8,15 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливали в насыщенный раствор Ν^Ο (водн.) (50 мл) и экстрагировали ЕЮАс (3x20 мл). Органическую фазу сушили над М§8О₄, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя циклогексаном, содержащим 10100% ЕЮАс. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали с получением 2-(1гидроксициклобутил)-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-4-карбонитрила [Ό052] (0,799 г, 69%) в виде бежевого твердого вещества. Способ ЖХ-МС: 6, ВУ 3,32 мин, МИ+1=214.

2- (1-Гидроксициклобутил)-1Н-пирроло [2,3-Ъ]пиридин-4-карбоксамидин [Ό054].

Амидин получали посредством гидроксиламин/гидрирования (схема Ό4): ЖХ-МС: способ 5 ВУ=0,67, МИ+1=231.

Общий синтез 3-замещенных производных азаиндола общей формулы [1-041] схема Ό6.

3- Замещенные производные азаиндола общей формулы [1-041] получали при помощи реакционной

смеси производного 2-(1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-4-ил)пиридо[3,4-б]пиримидин-4-ола общей формулы [1-036] с галогенирующим агентом, таким как NС8 или ΝΒ8, в полярном апротонном растворителе, таком как ЭМЕ. с выходом производных 2-(3-галоген-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-4-ил)пиридо[3,4б]пиримидин-4-ола общей формулы [1-037], после завершения реакции, обычно с помощью жидкостножидкостной экстракции, промежуточные вещества очищали колоночной хроматографией. Производные 2-(3-галоген-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-4-ил)пиридо[3,4-б]пиримидин-4-иламина общей формулы [I038] получали путем взаимодействия производных 2-(3-галоген-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-4ил)пиридо[3,4-б]пиримидин-4-ола общей формулы [1-037] с хлоридом 2,4,6триизопропилбензолсульфонила в полярном апротонном растворителе, таком как ОМА, ОМЕ, NΜР с основанием третичного алкиламина, таким как Е1А Э1РЕА или NΜΜ, и в каталитическом количестве ОМАР. Промежуточные вещества затем взаимодействовали с производным первичного или вторичного амина, общей формулы [1-017], в полярном апротонном растворителе, таком как ОМА, ЭМЕ, NΜР, в присутствии основания третичного амина, такого как Е13^ Э1РЕЛ или NΜΜ, при температуре окружающей среды. После завершения реакции, обычно с помощью жидкостно-жидкостной экстракции производных 2-(3-галоген-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-4-ил)пиридо[3,4-б]пиримидин-4-иламина общей формулы [1-038] очищали колоночной хроматографией. Производные 2-(1-бензолсульфонил-3-галоген-1Нпирроло[2,3-Ъ]пиридин-4-ил)пиридо[3,4-б]пиримидин-4-иламина общей формулы [1-039] получали путем взаимодействия производных 2-(3-галоген-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-4-ил)пиридо[3,4б]пиримидин-4-иламина общей формулы [1-038] с сильным основанием, таким как ΝαΚ в полярном апротонном растворителе, таком как ТГФ, с хлоридом бензолсульфонила при низкой температуре, такой как 0°С, а затем реакционную смесь обрабатывали обычно с помощью жидкостно-жидкостной экстракции и очищали колоночной хроматографией. Производные 2-(1-бензолсульфонил-3-галоген-1Нпирроло[2,3-Ъ]пиридин-4-ил)пиридо[3,4-б]пиримидин-4-иламина общей формулы [1-039] взаимодействовали в реакции Сузуки, используя подходящую борную кислоту или эфир борной кислоты, общей формулы [1-042], с палладиевым катализатором, таким как Рб(РРЬ₃)₄ или РбС1₂бррГ:СН₂С1₂, с основанием, таким как ЕцК КОН, №-ьСО₃, или №ЮН, в полярном растворителе, таком как ЕЮН, ТГФ, ОМА или диоксан, при повышенной температуре, либо нагревая термически, либо в микроволновом реакторе. После

- 335 030253

завершения реакции, обычно при помощи жидкостно-жидкостной экстракции или очистки при помощи кислотного ионного обмена захват-освобождение, промежуточные производные общей формулы [Ι-040] освобождали от защитных групп в две стадии, сначала путем реакции с фторирующим агентом, таким как ТВАР, в полярном апротонном растворителе, таком как ТГФ, затем Ν-Вос производные освобождали от защитных групп в кислотных условиях с помощью сильной кислоты, такой как ТФК, ТХУ, метансульфоновая кислота, НС1 или Н₂8О₄, в растворителе, таком как ЭС’М, ОСЕ, ТГФ, ЕЮН или МеОН, и сырой реакционный продукт очищали хроматографией с нормальной фазой или препаративной ВЭЖХ с обратной фазой.

Синтез 5 -циклопропил-2-(3-фенил-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-4-пиперазин-1-илпиридо [3,4ά] пиримидина.

Стадия 1. Синтез 2-(3-бром-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-5-циклопропилпиридо[3,4й]пиримидин-4-ола [Ό055].

5-Циклопропил-2-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)пиридо[3,4-й]пиримидин-4-ол [Ό017] (50 мг, 0,160 ммоль) и 1-бромпирролидин-2,5-дион (44,01 мг, 0,250 ммоль) объединяли в ОМ? (11 мл), и смесь

- 336 030253

оставляли перемешиваться при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 5 ч. Добавляли воду (15 мл) в смесь и полученный светло-коричневый остаток собирали фильтрацией. Твердые вещества промывали водой и сушили в вакууме при 40°С с получением указанного в заголовке соединения (30 мг, 48%).

Способ ЖХ-МС 5 ВУ: 4,55 мин, МИ: 384 (МН)+.

Стадия 2. Синтез трет-бутил 4-[2-(3-бром-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-5циклопропилпиридо [3,4-й] пиримидин-4-ил] пиперазин-1 -карбоксилата [И056].

К суспензии 2-(3 -бром-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-ил)-5-циклопропил-3Н-пиридо [3,4й]пиримидин-4-она [Ό055] (0,9 г, 2,35 ммоль) в ИМА (20 мл) добавляли И1РЕА (1,23 мл, 7,06 ммоль), а затем 2,4,6-триизопропилбензолсульфонилхлорид (0,73 г, 2,4 ммоль) и ИМАР (14,38 мг, 0,120 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем добавляли третбутиловый эфир пиперазин-1-карбоновой кислоты (0,53 г, 2,83 ммоль) и перемешивание продолжали в течение ночи. Смесь разбавляли водой и полученное твердое вещество собирали фильтрацией и промывали водой, затем диэтиловым эфиром. Твердое вещество очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 10-100% ЕЮАс в циклогексане, с получением указанного в заголовке соединения в виде темного коричневого твердого вещества (200 мг, 15%).

Способ ЖХ-МС 5 ВУ: 5,53 мин, МИ: 552,35 (МН)+.

^!Н ЯМР (500 МГц, ИМ8О-й₆): 12,29 (1Н, с), 8,99 (1Н, с), 8,39 (1Н, д), 8,16 (1Н, с), 7,75 (1Н, д), 7,46 (1Н, д), 3,93-3,64 (4Н, шир. м), 3,49 (4Н, шир.с), 2,73-2,66 (1Н, м), 1,39 (9Н, с), 1,31-1,24 (2Н, м), 1,07-1,01 (2Н, м).

Стадия 3. Синтез трет-бутил 4-[2-[1-(бензолсульфонил)-3-бром-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил]-5циклопропилпиридо [3,4-й] пиримидин-4-ил] пиперазин-1 -карбоксилата [И057].

Раствор трет-бутил 4-[2-(3 -бром-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-ил)-5-циклопропилпиридо [3,4й]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата [И056] (200 мг, 0,360 ммоль) в безводном ТГФ (5 мл) охлаждали до 0°С и добавляли №-)Н (60% дисперсия в минеральном масле, 0,02 мл, 0,400 ммоль). Смесь оставляли перемешиваться при 0°С в течение 30 мин перед добавлением хлорида бензолсульфонила (0,05 мл, 0,400 ммоль). Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 5 ч. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали этилацетатом (х3). Органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш хроматографией на силикагеле (элюируя 5-90% этилацетат/циклогексан) с получением указанного в заголовке соединения в виде темного оранжевого твердого вещества (128 мг, 51%).

Способ ЖХ-МС 5 ВУ: 6,26 мин, МИ: 692,53 (МН)⁺.

Стадия 4. Синтез трет-бутил 4-[2-[1-(бензолсульфонил)-3-фенилпирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил]-5циклопропилпиридо [3,4-й] пиримидин-4-ил] пиперазин-1 -карбоксилата [И058].

трет-Бутил 4-[2-[1-(бензолсульфонил)-3-бром-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил]-5циклопропилпиридо[3,4-й]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилат [И057] (120 мг, 0,170 ммоль), фенилборную кислоту (31,59 мг, 0,260 ммоль), свежеизмельченный трехосновной фосфат калия (73,8 мг, 0,350 ммоль) и аддукт дихлорметан дихлор [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(11) (7,09 мг, 0,010 ммоль) объединяли во флаконе и продували азотом (х3). Добавляли безводный 1,4-диоксан (0,55 мл), и смесь нагревали до 90°С в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой, а затем солевым раствором. Органические слои сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя 0-50% ЕЮЛс/циклогексан) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (48 мг, 40%).

Способ ЖХ-МС 5 ВУ: 6,32 мин, МИ: 688,58 (МН)+.

Стадия 5. Синтез 5-циклопропил-2-(3-фенил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-4-пиперазин-1илпиридо[3,4-й]пиримидина [2483].

В раствор трет-бутил 4-[2-[1-(бензолсульфонил)-3-фенилпирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил]-5циклопропилпиридо[3,4-й]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата [И058] (45 мг, 0,070 ммоль) в ТГФ (1 мл) по каплям добавляли ТВАР (1 М раствор в ТГФ, 0,1 мл, 0,100 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором Νή₄Ο, разбавляли ЕЮАс и органическую фазу разделяли. Водную фазу экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш хроматографией на силикагеле (элюируя 20% ЕЮАс/ИСМ 100% ЕЮАс) с получением трет-бутил 4-[5-циклопропил-2-(3-фенил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4ил)пиридо[3,4-й]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (23 мг, 64%).

Способ ЖХ-МС 5 ВУ: 5,64 мин, МИ: 548,52 (МН)⁺.

В раствор трет-бутил 4-[5-циклопропил-2-(3-фенил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)пиридо[3,4й]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (15 мг, 0,030 ммоль) в диэтиловом эфире (2 мл) добавляли 4 М НС1 в диоксане (0,14 мл, 0,550 ммоль), и смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 4 ч перед концентрированием в вакууме. Остаток растворяли в воде и промывали этилацетатом, а затем циклогексаном. Затем добавляли насыщенный раствор карбоната натрия в водном слое

- 337 030253

до защелачивания, и продукт экстрагировали этилацетатом (х3). Органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтый твердого вещества (11 мг, 91%).

Способ ЖХ-МС 5 ВУ: 2,97 мин, МИ: 448,4 (ΜΈ)*.

¹Н ЯМР (500 МГц, ΌΜδΟΥ): 12,04 (1Н, с), 8,69 (1Н, с), 8,39 (1Н, д), 8,01 (1Н, с), 7,61 (1Н, д), 7,52 (1Н, д), 7,00-6,92 (1Н, м), 6,84-6,77 (4Н, м), 3,19-2,89 (4Н, м), 2,71-2,59 (4Н, м), 2,45-2,38 (1Н, м), 1,32-1,23 (2Н, м), 1,05-1,00 (2Н, м).

Общий синтез 3-замещенных производных азаиндола общей формулы [Ι-045].

Схема Ό7.

3-Замещенные производные азаиндола общей формулы [Ι-045] получали путем взаимодействия производных 2-(1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-ил)пиридо[3,4-й]пиримидин-4-иламина общей формулы [Ι-043] с галогенирующим агентом, таким как NСδ или ΝΒδ, в полярном апротонном растворителе, таком как ΌΜΡ, с получением производных 2-(3-галоген-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)пиридо[3,4й]пиримидин-4-иламина общей формулы [Ι-044], после завершения реакции, обычно с помощью жидкостно-жидкостной экстракции, промежуточное вещество очищали колоночной хроматографией. Промежуточное производное соединение общей формулы [Ι-044] освобождали от защитных групп в кислотных условиях с сильной кислотой, такой как ТФК, ТХУ, метансульфоновая кислота, НС1 или ΥδΟ₄, в растворителе, таком как ^СΜ, ОСЕ, ТГФ, ЕЮН или ΜοΟ4 и сырой реакционный продукт очищали хроматографией с нормальной фазой или препаративной ВЭЖХ с обратной фазой.

Синтез 2-(3 -хлор-2-метил-1 Н-пирроло [2,3 -Ь]пиридин-4-ил)-5-циклопропил-4-пиперазин-1 илпиридо[3,4-й]пиримидина [2209].

[0059] [0060] [2209]

Стадия 1. Синтез трет-бутил 4-[2-(3-хлор-2-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-5циклопропилпиридо[3,4-й]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата [Ό060].

В раствор трет-бутил 4-[5-циклопропил-2-(2-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)пиридо[3,4й]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата [Ό059, получали согласно схеме Ό4] (317 мг, 0,650 ммоль) в ΌΜΡ (4,53 мл) добавляли 1-хлорпирролидин-2,5-дион (87,17 мг, 0,650 ммоль), и смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в атмосфере азота в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой (х4). Органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 10-100% ЕЮАс/циклогексан с получением трет-бутил 4-[2-(3-хлор-2-метил-1 Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-ил)-5циклопропилпиридо[3,4-й]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата в виде оранжевого твердого вещества (201 мг, 59%).

Способ ЖХ-МС 5 ВУ: 5,75 мин, МИ: 520,25 (ΜΈ)+.

Стадия 2. Синтез 2-(3-хлор-2-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-5-циклопропил-4-пиперазин1-илпиридо[3,4-й]пиримидина [2209].

трет-Бутил 4- [2-(3 -хлор-2-метил-1 Н-пирроло [2,3 -Ь]пиридин-4-ил)-5-циклопропилпиридо [3,4й]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилат [Ό060] (188 мг, 0,360 ммоль) и 4 М НС1 в растворе диоксана (1,81 мл, 7,23 ммоль) объединяли в атмосфере азота, и смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь концентрировали в вакууме с выходом оранжевого твердого вещества. Твердое вещество растворяли в метаноле и пропускали через колонку δСX, элюируя метанолом и затем

- 338 030253

7н. аммиаком в растворе метанола. Раствор концентрировали в вакууме, и остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 0-10% ΜβΟΗ/ΩΓΜ, с выходом желтого твердого вещества. Твердое вещество растирали с простым эфиром, фильтровали и сушили в вакууме с получением 2-(3-хлор-2-метил-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-5-циклопропил-4-пиперазин-1-илпиридо[3,4-й]пиримидина (67 мг, 44%).

Способ ЖХ-МС 5 ВУ: 3,00 мин, МИ: 420,14 (ΜΗ)+.

¹Н ЯМР (500 МГц, ΏΜδΟΥ): 12,12 (1Н, с), 8,96 (1Н, с), 8,29 (1Н, д), 8,11 (1Н, с), 7,45 (1Н, д), 3,883,41 (4Н, м), 2,90 (4Н, с), 2,71-2,64 (1Н, м), 2,38 (3Н, с), 1,31-1,23 (2Н, м), 1,07-1,01 (2Н, м).

Синтез указанного дигидрохлорида 2-(дифторметил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоксамидина [Ό067].

Стадия 1. Синтез 1-(бензолсульфонил)-4-бром-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-карбальдегида [Э062].

Перемешанный раствор Ν,Ν-диизопропиламина (0,36 г, 3,56 ммоль) в безводном ТГФ (10 мл) получали в атмосфере азота и охлаждали до -78°С. Добавляли п-ВиП (1,6 М в гексан) (2,22 мл, 3,56 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 2-3 мин, затем при 0°С в течение 10 мин, затем снова охлаждали до -78°С. По каплям добавляли 1-(бензолсульфонил)-4-бром-пирроло[2,3-Ь]пиридин [0061] (1,0 г, 2,97 ммоль) в виде раствора в безводном ТГФ (3 мл), и реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 2 ч. По каплям добавляли Ν,Ν-диметилформамид (0,92 мл, 11,86 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение дополнительных 2 ч, затем гасили насыщенным раствором ΝΗ4Ο (водн.) (20 мл). Смесь разбавляли ЕЮАс (10 мл) и органическую фазу разделяли. Водный слой экстрагировали ЕЮАс (2x10 мл), и объединенные органические части сушили над Μ§δΟ₄, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя циклогексаном, содержащим 50-100% дихлорметан. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали с получением 1-(бензолсульфонил)-4-бром-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-карбальдегида (798 мг, 74%) в виде бесцветного твердого вещества. Способ ЖХ-МС 5 ВУ=3,77 мин, МИ+1=365/367).

¹Н ЯМР (500 МГц, ΏΜδΟ-ά₆): 10,45 (1Н, с), 8,45 (1Н, д, 1=5,2 Гц), 8,24-8,22 (2Н, м), 7,79-7,76 (1Н, м), 7,75 (1Н, д, 1=5,2 Гц), 7,68-7,64 (2Н, м), 7,45 (1Н, с).

Стадия 2. Синтез 1-(бензолсульфонил)-4-бром-2-(дифторметил)пирроло[2,3-Ь]пиридина [Э063].

Раствор 1-(бензолсульфонил)-4-бром-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-карбальдегида [0062] (3,82 г, 10,47 ммоль) в СЩС1₂ (50 мл) получали и по каплям добавляли деоксифтор (К) (13,62 мл, 31,41 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь осторожно выливали в насыщенный раствор NаΗСΟз (водн.) и органическую фазу разделяли и промывали 1 М ИСТ Органическую фазу сушили через фазовый разделитель и концентрировали на роторном испарителе. Сырой остаток объединяли со второй партией сырого остатка (получали следуя той же методики на 0,5 г шкале) и очищали хроматографией на силикагеле, элюируя циклогексаном, содержащим 10-50% ЕЮАс. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали с получением 1-(бензолсульфонил)-4бром-2-(дифторметил)пирроло[2,3-Ь]пиридина (2,625 г, 65%) в виде почти белого твердого вещества. Способ ЖХ-МС 5 ВУ=4,63 мин, МИ+1=387/389.

Стадия 3. Синтез 4-бром-2-(дифторметил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина [Э064].

Раствор 1-(бензолсульфонил)-4-бром-2-(дифторметил)пирроло[2,3-Ь]пиридина [0063] (2,59 г, 6,7 ммоль) в ТГФ (50 мл) получали и по каплям добавляли ТВАР (10,05 мл 1 М раствора в ТГФ, 10,05 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали на роторном испарителе и остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя циклогексаном, содержащим 10-70% ЕЮАс. Соответствующие фракции объединяли и концентри- 339 030253

ровали с получением 4-бром-2-(дифторметил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина (1,466 г, 89%) в виде почти белого твердого вещества. Способ ЖХ-МС 5 (ВУ=5,14 мин, МИ+1=247/249).

¹Н ЯМР (500 МГц, ПМ8О-а₆): 12,82 (1Н, с), 8,21 (1Н, ά, 1=5,0 Гц), 7,44 (1Н, ά, 1=5,0 Гц), 7,24 (1Н, 1, 1=54,0 Гц), 6,77 (1Н, с).

Стадия 4. Синтез 2-(дифторметил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбонитрила [Ό065].

Получали раствор 4-бром-2-(дифторметил)-1Н-пирроло[2, 3-Ь]пиридина [Ό064] (1,46 г, 5,91 ммоль), цианида цинка (1,04 г, 8,87 ммоль) и аддукта дихлорметана дихлор [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(11) (0,24 г, 0,300 ммоль) в ЭМР (20 мл). Добавляли активированную цинковую пыль (0,08 г, 1,18 ммоль) и сосуд для микроволновой печи закрывали и нагревали до 85°С в течение ночи. ЖХ-МС показало полное преобразование в желаемый продукт. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в воду. Полученный остаток фильтровали и промывали СН₂С1₂ и МеОН. Фильтрат сушили через фазовый разделитель и концентрировали на роторном испарителе. Восстановление сырой массы было низким (кол. 60%), поэтому остаток перемешивали в смеси Е1ОАс, СН₂С1₂ и МеОН в течение 1 ч, затем фильтровали. Объединенные фильтраты концентрировали на роторном испарителе с получением сырой массы 1,04 г (91%).

Сырой остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 10-100% Е1ОАс в циклогексане. Соответствующие фракции объединяли и после прохождения колонки получали 2-(дифторметил)-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбонитрил (0,774 г, 68%) в виде бежевого твердого вещества. Способ ЖХМС 5 (ВУ=3,21 мин, МИ+1=194).

Стадия 5. Синтез 2-(дифторметил)-Н-гидрокси-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоксамидина [Ό066].

Суспензию 2-(дифторметил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбонитрила [Ό065] (0,77 г, 4,01 ммоль) в этаноле (20 мл) получали в сосуде для микроволновой печи. Добавляли гидроксиламин 50% мас./мас., в воде (0,49 мл, 8,01 ммоль), и сосуд герметизировали и нагревали (термически) в 85°С в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали на роторном испарителе с получением сырого твердого вещества, в котором предполагали содержание 2-(дифторметил)-Л-гидрокси-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4карбоксамидина (0,906 г, 99,96%), который использовали в следующей стадии без очистки.

Стадия 6. Синтез дигидрохлорида 2-(дифторметил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоксамидина [Ό067].

Получали суспензию 2-(дифторметил)-Н-гидрокси-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоксамидина [Ό066] (0,91 г, 4,01 ммоль) в метаноле (20 мл). Добавляли уксусный ангидрид (0,45 мл, 4,81 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Добавляли 10% Ρά/С (50 мг), и реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода (баллон) в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит, промывая МеОН, и фильтрат концентрировали на роторном испарителе. Остаток перемешивали в 4 М НС1 в диоксане, и полученное твердое вещество фильтровали и сушили в вакууме с получением дигидрохлорида 2-(дифторметил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоксамидина (1,022 г, 90%).

Способ ЖХ-МС 5 (ВУ=0,55 мин, МИ+1=211).

Общий синтез 3-2-дизамещенных производных азаиндола общей формулы [Ι-051] схема Ό9.

3-2-Дизамещенные производные азаиндола общей формулы [Ι-051] получали путем взаимодействия производного 2-фтор-изоникотинонитрила общей формулы [Ι-046] с гидразингидратом в полярном протонном растворителе, таком как Е1ОН. Сырой промежуточный реакционный продукт затем взаимодействовал с производным кетона общей формулы [Ι-047] в полярном протонном растворителе, таком как Е1ОН, после завершения реакции, обычно с помощью жидкостно-жидкостной экстракции промежуточное вещество очищали колоночной хроматографией. Промежуточный гидразон общей формулы [Ι-048] затем нагревали при высокой температуре кипения растворителя, такого как этиленгликоль, при нагревании в микроволной печи при 250°С с выходом 3,2-дизамещенного производного 1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-4-карбонитрила общей формулы [Ι-049] после завершения реакции, обычно с помощью жидкостно-жидкостной экстракции, а затем колоночной хроматографии. Промежуточные 3,2-дизамещенные производные 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбонитрила общей формулы [Ι-049] затем взаимодействовали с гидроксиламином (50% мас./мас., в воде) и полярном протонном растворителе, таком как Е1ОН, при повышенной температуре. Промежуточный 3,2-дизамещенный Ггидрокси-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-4-карбоксамид общей формулы [Ι-050] затем подвергали реакции гидрогенолиза с уксусным ангидридом в полярном протонном растворителе, таком как метанол, с палладиевым катализатором, таким как палладий на активированном угле в атмосфере газообразного водорода, с выходом 3-2дизамещенных производных азаиндола общей формулы [Ι-051] схема Ό9.

- 340 030253

Синтез дигидрохлорида 6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиридо[2, 3-Ь]индол-4-карбоксамидина [Ό072].

Стадия 1. Синтез 2-гидразино-изоникотинонитрила [Ό068].

В раствор 2-фторизоникотинонитрила (4,99 г, 40,90 ммоль) в ЕЮН (25 мл) добавляли гидразин гидрат (50%, 3 мл, 45 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, в течение этого времени твердое вещество выпадало из реакционной смеси. Твердое вещество собирали фильтрацией и промывали ЕЮН. Еще одну партию твердого вещества собирали в фильтрате и промывали ЕЮН. Все твердые вещества объединяли с получением 2-гидразиноизоникотинонитрила (4,51 г, 82%).

Способ ЖХ-МС 5 ВУ: 0,58 мин, МИ: 135 (МН)+.

¹Н ЯМР (500 МГц, ИМ8О-йб): 8,13 (д, 1Н), 8,05 (шир.с, 1Н), 7,00 (с, 1Н), 6,80 (д, 1Н), 4,30 (шир.с,

2Н).

Стадия 2. Синтез 2-(А-циклогексилиденгидразино)изоникотинонитрила [Ό069].

В раствор 2-гидразино-изоникотинонитрила [Ό068] (2,80 г, 20,87 ммоль) в ЕЮН (50 мл) добавляли циклогексанон (2,4 мл, 22,96 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и сырой остаток очищали колоночной хроматографией (элюируя циклогексан/АсОЕк 8:2-1:1). Соответствующие фракции объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-(А-циклогексилиденгидразино)изоникотинонитрила (3,0 г, 67%).

Способ ЖХ-МС 5 ВУ: 4,59 мин, МИ: 215 (МН)+.

Стадия 3. Синтез 6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиридо[2,3-Ь]индол-4-карбонитрила [Ό070].

Суспензию 2-(А-циклогексилиденгидразино)изоникотинонитрила [Ό069] (3,0 г, 14,00 ммоль) в этиленгликоле (5 мл) нагревали в микроволновой печи при 250°С в течение 40 мин. Жирный раствор растворяли в АсОЕк/Н₂О и органическую фазу выделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Сырой остаток очищали колоночной хроматографией (элюируя циклогексан/АсОЕк: 8:2-4:6) и соответствующие фракции объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением 6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиридо[2,3- 341 030253

Ь]индол-4-карбонитрила в виде бежевого твердого вещества (0,49 г, 18%).

Способ ЖХ-МС 5 ВУ: 5,19 мин, МИ: 198 (ΜΗ)+.

Стадия 4. Синтез М-гидрокси-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиридо[2,3-Ь]индол-4-карбоксамидина [И071].

Смесь 6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиридо[2,3-Ь]индол-4-карбонитрила [Ώ070] (0,49 г, 2,48 ммоль), гидроксиламина (50% мас./мас., в воде, 0,25 мл) и ΕΐΟΗ (10 мл) перемешивали при 60°С в течение ночи. Растворитель затем упаривали, и смесь азеотропировали с толуолом (х2) в вакууме с получением Νгидрокси-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиридо[2,3-Ь]индол-4-карбоксамидина (0,57 г, 100%).

Способ ЖХ-МС 5 ВУ: 1,32 мин, МИ: 231 (ΜΗ)+.

¹Η ЯМР (500 МГц, ΙΙΜδΟ-ώ,): 11,25 (с, 1Н), 9,46 (с, 1Н), 8,02 (д, 1Н), 6,93 (д, 1Н), 5,79 (с, 1Н), 2,722,66 (м, 4Н), 1,83-1,76 (м, 2Н), 1,76-1,68 (м, 2Н).

Стадия 5. Синтез дигидрохлорида 6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиридо[2,3-Ь]индол-4-карбоксамидина [Ώ072].

№Гидрокси-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиридо|2,3-Ь|индол-4-карбоксамидин [Ό071] (0,55 г, 2,41 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в метаноле и затем по каплям добавляли уксусный ангидрид (0,28 мл, 2,90 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, и затем добавляли 5% палладий на угле (55 мг). Через смесь барбатировали водород в течение 5 мин, затем смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение ночи. Смесь фильтровали через целит и концентрировали в вакууме с получением бледно-бежевого твердого вещества. Добавляли 4н. ИС1 в 1,4-диоксане (5 мл) и полученное твердое вещество растирали. Растворитель удаляли при пониженном давлении и добавляли дополнительную порцию 4н. ИС1 (5 мл), твердое вещество растирали, и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением дигидрохлорида 6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиридо[2,3-Ь]индол-4-карбоксамидина в виде коричневого твердого вещества (0,65 г, 94%).

Способ ЖХ-МС 5 ВУ: 1,00 мин, МИ: 215 (ΜΗ)+.

¹Η ЯМР (500 МГц, ΌΜδΟ-Χ): 12,18 (с, 1Н), 10,90 (шир.с, 1Н), 9,61 (д, 4Н), 8,27 (с, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 2,83-2,73 (м, 2Н), 2,64-2,54 (м, 2Н), 1,89-1,75 (м, 4Н).

Синтез дигидрохлорида 3,3-диметил-2-оксо-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоксамидина [Ώ078] схема Ш0.

Схема Б10

Стадия 1. Получение 3,3,4-трибром-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-она [И073].

К перемешанному раствору 4-бром-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина (5 г, 25,38 ммоль) в трет-бутаноле (11,4 мл) добавляли маленькие порции трибромида пиридиния (90%, 7,24 г, 22,6 ммоль) в течение 20 мин. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 56 ч. Растворитель удаляли в вакууме и полученный остаток обрабатывали этилацетат-вода (1:1, 160 мл). Полученную суспензию фильтровали.

Отфильтрованный органический слой разделяли из водного слоя, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Оранжевый остаток обрабатывали этилацетатом и обрабатывали ультразвуком в течение 30 мин. Нерастворимые вещества собирали путем фильтрации. Все собранные твердые вещества объединяли и сушили в вакууме при комнатной температуре в течение 24 ч с получением 3,3,4трибром-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-она (7,36 г, 78,2%).

¹Η ЯМР (500 МГц, ΙΙΜδΟ-ώ,): 12,25 (шир.с, 1Н), 8,07 (д, 1Н), 7,43 (д,1Н).

Стадия 2. Получение 4-бром-1,3-дигидропирроло[2,3-Ь]пиридин-2-она [И074].

Цинк (3,88 г, 59,28 ммоль) порциями добавляли в раствор сырого 3,3,4-трибром-1Н-пирроло[2,3- 342 030253

^пиридинУ-она [Ό073] (7,33 г, 19,76 ммоль) в уксусной кислоте (39,5 мл) в атмосфере азота при 0°С. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1,5 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляли в вакууме. После разбавления водой, сырую смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу разделяли. Водную фазу дополнительно экстрагировали смесью дихлорметан/изопропанол (4:1, 2x20 мл), и объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырую смесь сушили, помещали на силикагель, затем очищали флэш-хроматографией на колонке, используя метанол в дихлорметане (0-5%) с получением 4-бром-1,3-дигидропирроло[2,3-Ь]пиридин-2-она (2,2 г, 52,2 %).

¹Н ЯМР (500 МГц, ОМ8О-й₆): 11,21 (с, 1Н), 7,91 (д, 1Н), 7,14 (д, 1Н), 3,53 (с, 2Н).

Стадия 3. Получение 4-бром-3,3-диметил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-она [Ό075].

К перемешанной суспензии 4-бром-1,3-дигидропирроло[2,3-Ь]пиридин-2-она [Ό074] (1 г, 4,69 ммоль) в 2-метилтетрагидрофуране (47 мл) маленькими порциями добавляли гидрид натрия (0,47 г, 11,74 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Одной порцией добавляли йодметан (0,58 мл, 9,39 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Осторожно добавляли воду (20 мл). Растворитель удаляли в вакууме. Полученный остаток фильтровали, быстро промывали изопропанолом и сушили в вакууме при 40°С с получением 4-бром-3,3диметил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-она (668 мг, 59%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ОМ8О-й₆): 11,27 (Ьз, 1Н), 7,93 (д, 1Н), 7,17 (д, 1Н), 1,37 (с, 6Н).

Стадия 4. Получение 3,3-диметил-2-оксо-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридии-4-карбоиитрила [Ό076].

4-Бром-3,3-диметил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридии-2-ои [Ό075] (1 г, 4,15 ммоль), цианид цинка (0,58 г, 4,98 ммоль), цинковую пыль (0,05 г, 0,83 ммоль) и аддукт дихлорметана дихлор[1,1'

бис(дифеиилфосфиио)ферроцеи]палладия (ΙΙ) (0,17 г, 0,21 ммоль) объединяли в 5-мл сосуде для микроволновой печи в диметилформамиде (2,6 мл), промывали азотом, закрывали и нагревали до 90°С в течение 2 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться при комнатной температуре, затем разбавляли этилацетатом и промывали водой. Суспензию фильтровали через фильтровальную бумагу \Уе1-Нагйепей (сорт 114). Органическую фазу промывали водой (2x15 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и фильтрат сушили, помещали на силикагель, затем очищали флэш-хроматографией на колонке, элюируя этилацетатом в циклогексаен (0-30%) с получением 3,3-диметил-2-оксо-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4карбонитрила (0,612 г, 78,8 %) в виде белого твердого вещества:

¹Н ЯМР (600 МГц, СПС1₃) 10,89 (шир.с, 1Н), 7,97 (д, 1Н), 6,81 (д, 1Н), 1,27 (с, 6Н).

Стадия 5. Получение N-гидрокси-3,3-диметил-2-оксо-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридии-4-карбоксамидииа [Ό077].

В закрытом сосуде получали суспензию 3,3-диметил-2-оксо-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4карбонитрила [Ό076] (0,51 г, 2,74 ммоль) в этаноле (3,0 мл). Добавляли гидроксиламин 50% мас./мас., в воде (0,42 мл, 6,84 ммоль). Суспензия становилась ярко-желтой, затем становилась от черной до не совсем белой суспензии. Реакционную смесь дополнительно разбавляли этанолом (5,0 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Суспензию подвергали ультразвуку в течение 10 мин, затем центрифугировали в течение 10 мин. Супернатант удаляли. Оставшееся твердое вещество помещали в свежий этанол (3 мл), подвергали ультразвуковой обработке в течение 10 мин, затем центрифугировали в течение 10 мин. Супернатант удаляли и полученную пасту сушили в вакууме при 36°С с получением Νгидрокси-3,3-диметил-2-оксо-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридии-4-карбоксамидииа (0,585 г, 97,1%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ОМ8О-й₆): 11,04 (шир.с, 1Н), 9,77 (с, 1Н), 8,08 (д, 1Н), 6,97 (д, 1Н), 5,89 (с, 2Н), 1,36 (с, 6Н).

Стадия 6. Получение дигидрохлорида 3,3-диметил-2-оксо-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4карбоксамидина [Ό078].

Получали суспензию Шгидрокси-3,3 -диметил-2-оксо-1Н-пирроло [2,3-Ь] пиридин -4-карбоксамидина [Ό077] (0,7 г, 3,16 ммоль) в метаноле (6,3 мл). Добавляли уксусный ангидрид (0,36 мл, 3,8 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли дополнительную порцию уксусного ангидрида (0,36 мл, 3,8 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Добавляли дополнительную порцию уксусного ангидрида (0,36 мл, 3,8 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли каталитическое количество палладия на угле при 10%, и реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит, промывая метанолом, и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток помещали в диэтиловый эфир (6 мл) и обрабатывали 4 М соляной кислотой в диоксане (2 мл). Полученную суспензию обрабатывали ультразвуком в течение 5 мин, затем центрифугировали. Супернатант удаляли, и полученный продукт сушили в вакууме с получением дигидрохлорид 3,3-диметил-2-оксо-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоксамидина (0,758 г, 86,4%) в виде пурпурного порошка:

¹Н ЯМР (300 МГц, ОМ8О-й₆): 11,46 (с, 1Н), 9,68 (шир.с, 3Н), 8,26 (д, 1Н), 7,12 (д, 1Н), 1,32 (с, 6Н).

Общий синтез [4-(4-амиио-5-циклопропилпиридо[3,4-й]пиримидии-2-ил)пиридии-2ил] производных мочевины общей формулы [Ι-053].

- 343 030253

Схема Ό11.

[4-(4-Амино-5-циклопропилпиридо[3,4-б]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил]производные мочевины общей формулы [1-053] получали путем взаимодействия производного 2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5циклопропилпиридо[3,4-б]пиримидин-4-иламина общей формулы [1-052], согласно схеме В4, в реакции типа Бухвальда с изоцианатом натрия, с палладиевым катализатором, таким как Рб2(бЬа)3, лигандом, таким как 1-ВиВгейРйоз, основанием, таким как Εί₃Ν, в полярном растворителе, таком как ЕЮН, ТГФ, ΌΜΆ или диоксан, при повышенной температуре, либо нагревая термически, либо в микроволновом реакторе, с подходящим амином общей формулы [1-054]. После завершения реакции, обычно при помощи жидкостно-жидкостной экстракции или очистки при помощи кислотного ионного обмена захватосвобождение, Ν-Вос производные освобождали от защитных групп в кислотных условиях с помощью сильной кислоты, такой как ТФК, ТХУ, метансульфоновая кислота, НС1 или Н₂8О₄, в растворителе, таком как ЭСМ, ВСЕ, ТГФ, ЕЮН или МеОН, и сырой реакционный продукт очищали хроматографией с нормальной фазой или препаративной ВЭЖХ с обратной фазой.

Схема Б11

Синтез 1-[4-(5-циклопропил-4-пиперазин-1-илпиридо[3,4-б]пиримидин-2-ил)-2-пиридил]-3фенилмочевины [2420].

Стадия 1. Синтез 1-[4-(5-циклопропил-4-пиперазин-1-илпиридо[3,4-б]пиримидин-2-ил)-2-пиридил]3-фенилмочевины [2420].

Высушенный сосуд для микроволновой печи, который был оснащен магнитной мешалкой и со встроенной винтовой заградительной крышкой, наполняли трис-(дибензилиденацетон)дипалладием (0) (24,5 мг, 0,030 ммоль) и ТВиВгейРйоз (25,93 мг, 0,050 ммоль). Сосуд разряжали и в него помещали азот, а затем добавляли шприцем 1,4-диоксан (2,5 мл). Полученную пурпурную взвесь нагревали при 120°С в течение 3 мин, в этот момент цвет полученной смеси становился темно-оранжево-коричневым. Второй высушенный сосуд для микроволновой печи, который был оснащен магнитной мешалкой и со встроенной винтовой заградительной крышкой, наполняли изоцианатом натрия (69,56 мг, 1,07 ммоль), фенолом (0,09 мл, 1,07 ммоль) и трет-бутил 4-[2-(2-хлор-4-пиридил)-5-циклопропилпиридо[3,4-б]пиримидин-4ил]пиперазин-1-карбоксилатом [В016, получали в соответствии со схемой В4] (0,25 г, 0,540 ммоль) и помещали азотом и добавляли шприцом триэтиламин (0,02 мл, 0,130 ммоль). Заранее перемешанный раствор катализатора затем переносили в сосуд с помощью канюли в атмосфере азота. Винтовую заградительную крышку замещали непроколотой перегородкой при продолжительно подаваемом потоке азота, и раствор нагревали до 120°С в течение 16 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры, после чего добавляли анилин (0,06 мл, 0,640 ммоль) и 1,4-диоксан в сосуд при продолжительно подаваемом потоке азота, и полученную смесь перемешивали при 80°С в течение 15 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через пад из целита. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и сырой продукт очищали флэш-хроматографией, элюируя 5-10% дихлорметан/метанол, с получением Ν-Вос-защищенного желаемого продукта, который перемешивали в 50% ТФК/ЭСМ при комнатной температуре в течение 1 ч для отщепления Вос-группы. Соединение промывали через картридж 8СХ-2 и очищали препаративной ВЭЖХ с получением 1-[4-(5-циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-б]пиримидин-2-ил)-2-пиридил]-3-фенилмочевины (15 мг, 6%).

Способ ЖХ-МС: 6, ВУ: 2,95 мин, МИ: 467 (МН)+.

- 344 030253

¹Н ЯМР (500 МГц, ОМ8О-йб): 9,65 (1Н, с), 9,00 (1Н, с), 8,56 (1Н, с), 8,46 (1Н, дд), 8,12 (1Н, с), 7,95 (1Н, дд), 7,56 (2Н, д), 7,33 (2Н, т), 7,04 (1Н, т), 3,78 (4Н, м), 2,92 (4Н, с), 2,63 (1Н, м), 1,23 (2Н, м), 1,03 (2Н, м).

Общий синтез производных 2-арилсульфониламиноизоникотинамидина общей формулы [Ι-059].

Схема Ό12.

2-Арилсульфониламиновые производные изоникотинамидина общей формулы [Ι-059] получали путем взаимодействия 2-аминопроизводного изоникотинонитрила общей формулы [Ι-055] с производным замещенного бензолсульфонилхлорида общей формулы [Ι-056] в основном растворителе, таком как пиридин, при повышенной температуре. Сырой промежуточный реакционный продукт общей формулы [Ι057] затем взаимодействовал с гидроксиламином (50% мас./мас., в воде) и полярным протонным растворителем, таким как ЕЮН. при повышенной температуре. Промежуточную 2арилсульфониламиноизоникотинимидную кислоту общей формулы [Ι-058] затем подвергали реакции гидрогенолиза с уксусным ангидридом в полярном протонном растворителе, таком как метанол, с палладиевым катализатором, таким как палладий на активированном угле, в атмосфере газообразного водорода, с выходом 2-арилсульфониламинопроизводного изоникотинамидина общей формулы [Ι-059].

Синтез дигидрохлорида 2-(бензолсульфонамидо)пиридин-4-карбоксамидина [Ό081].

Стадия 1. Синтез ^(4-циано-2-пиридил)бензолсульфонамида [Ό079].

В круглодонную колбу помещали магнитную мешалку, 2-аминопиридин-4-карбонитрил (2 г, 16,79 ммоль), хлорид бензолсульфонила (2,15 мл, 16,79 ммоль) и пиридин (20 мл) перемешивали и нагревали с обратным холодильником при 140°С в течение 48 ч. После завершения реакции раствор оставляли охлаждаться до комнатной температуры и промывали водой и экстрагировали этилацетатом. Отделенный органический слой сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Добавляли дихлорметан в полученное масло, и образовывался белый твердый остаток, который промывали обильным количеством дихлорметана, метанола и диэтиловым эфиром. Твердое вещество сушили отсасыванием с получением ^(4-циано-2-пиридил)бензолсульфонамида (2,21 г, 51%) в виде мягкого белого твердого вещества. Способ ЖХ-МС: 6, вУ: 2,87 мин, МИ: 260 (МН)+.

Стадия 2. Синтез 2-(бензолсульфонамидо)-Л-гидроксипиридин-4-карбоксамидина [Ό080].

В раствор ^(4-циано-2-пиридил)бензолсульфонамида [Ό079] (2 г, 7,71 ммоль) в этаноле (40 мл) по каплям добавляли гидроксиламин (50% мас./мас., в воде, 0,94 мл, 15,43 ммоль). Смесь затем перемешивали при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, и раствор упаривали досуха при пониженном давлении с получением 2-(бензолсульфонамидо)-Лгидроксипиридин-4-карбоксамидина (2,25 г, 100%).

- 345 030253

Способ ЖХ-МС 5 ВУ: 1,79 мин, МИ: 293 (МН)+.

Стадия 3. Синтез дигидрохлорида 2-(бензолсульфонамидо)пиридин-4-карбоксамидина [ Ό081].

К перемешиваемому раствору 2-(бензолсульфонамидо)-И-гидроксипиридин-4-карбоксамидина [Ό080] (1,45 г, 4,96 ммоль) в метаноле (40 мл) добавляли уксусный ангидрид (0,47 мл, 4,96 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. В смесь добавляли палладий (5% на угле, 263,9 мг, 2,48 ммоль), и колбу разряжали и наполняли водородом. Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре в атмосфере водорода (водород из баллона). Смесь фильтровали через плат из целита, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученное сырое масло азеотропировали несколько раз толуолом. Полученное сырое вещество растворяли в 4 М НС1 в растворе 1,4-диоксана (10 мл), и растворитель упаривали досуха с получением дигидрохлорида 2(бензолсульфонамидо)пиридин-4-карбоксамидина (1,06 г, 61%). Анализ с помощью ИС-М5 в течение определенного времени (обычно 24 ч) показал медленную деградацию соединения. Способ ЖХ-МС 5 ВУ: 1,11 мин, МИ: 277 (МН)+.

Общий синтез производных 1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-карбоксамидина общей формулы [1-063].

Схема Ό13.

Производные 1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-карбоксамидина общей формулы [1-063] получали путем взаимодействия производного 4-бром-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридина общей формулы [1-060] в реакции присоединения с палладиевым катализатором, таким как Рб₂(бЬа)₃, лигандом, таким как брр Г, цианид-реагентом, таким как Ζη(ί'.’Ν)₂, цинковая пыль, в полярном апротонном растворителе, таком как ΌΜΡ, при повышенной температуре, либо нагревая термически, либо в микроволновом реакторе. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией. Реакционное промежуточное соединение общей формулы [1-061] затем взаимодействовало с гидроксиламином (50% мас./мас., в воде) и полярным протонным растворителем, таким как ΕΐΟΗ, при повышенной температуре. Промежуточный Ν-гидрокси-Шпиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-карбоксамидин общей формулы [1-062] затем подвергали реакции гидрогенолиза с уксусным ангидридом в полярном протонном растворителе, таком как метанол, с палладиевым катализатором, таким как палладий на активированном угле в атмосфере газообразного водорода, с выходом производного 1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-карбоксамидина общей формулы [1-063].

Схема Ω13

Синтез дигидрохлорида 1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-карбоксамидина [Ό084].

Стадия 1. Синтез 1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-карбонитрил [Ό081].

Сосуд для микроволновой печи наполняли 4-бром-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин (1 г, 5,05 ммоль), Ζη/ί'.’Ν)₂ (0,71 г, 6,06 ммоль), Ζη биз1 (0,07 г, 1,01 ммоль), Рб₂(бЬа)₃ (0,46 г, 0,510 ммоль), бррГ (0,28 г, 0,510 ммоль) и ΌΜΡ (10 мл). Сосуд герметизировали и нагревали при 90°С в течение ночи. Смесь охлаждали и фильтровали через пад из целита, пад из целита затем промывали ΛοΟΕί. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Сырой остаток растворяли в ОСМ и добавляли диэтиловый эфир. Полученное твердое вещество собирали и использовали без дополнительной очистки. Фильтрат очищали колоночной хроматографией (элюируя циклогексан/ΆοΟΕΐ 0-100%) с получением 1Н-пиразоло[3,4- 346 030253

Ь]пиридин-4-карбонитрила в виде белого твердого вещества (0,500 г, 69%).

Способ ЖХ-МС 5 ВУ: 2,90 мин, МИ: 145 (МН)+.

Стадия 2. Синтез Х-гидрокси-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-карбоксамидин [Ό083].

Смесь 1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-карбонитрила [Ό082] (1,64 г, 11,38 ммоль), гидроксиламина (50% мас./мас., в воде, 1,11 мл) и Е!ОН (20 мл) перемешивали при 60°С в течение ночи. Растворитель затем упаривали, и смесь азеотропировали с толуолом (х2) в вакууме с получением Х-гидрокси-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-карбоксамидина (2,00 г, 99%).

Способ ЖХ-МС 5 ВУ: 0,91 мин, МИ: 178 (МН)⁺.

Стадия 3. Синтез дигидрохлорида 1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-карбоксамидина [Ό084].

Х-Гидрокси-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-карбоксамидин [Ό083] (2,0 г, 11,40 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в метаноле (30 мл) и затем по каплям добавляли уксусного ангидрида (1,7 мл, 17,10 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, и затем добавляли 5% палладий на угле (0,20 мг). Водород барбатировали через смесь в течение 5 мин с получением иголок, а затем смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение ночи. Смесь фильтровали через целит и концентрировали в вакууме с получением светло-бежевого твердого вещества. Добавляли 4н. НС1 в 1,4-диоксане (5 мл), и твердое вещество растирали. Растворитель удаляли при пониженном давлении и дополнительно добавляли 4н. НС1 в 1,4-диоксане (5 мл), твердое вещество растирали, и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением дигидрохлорида 1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-карбоксамидина в виде коричневого твердого вещества (2,60 г, 97%).

Способ ЖХ-МС 5 ВУ: 0,52 мин, МИ: 162 (МН)+.

Общий синтез 2-замещенных производных сульфонил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбонитрила общей формулы [Ι-065].

Схема Ό14.

2-Замещенные производные сульфонил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбонитрила общей формулы [Ι-065] получали путем взаимодействия 2-замещенных производных сульфанил-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-4-карбонитрил общей формулы [Ι-064], согласно схеме Ό5, с агентом окисления, таким как тСРВА, в галогенирующем растворителе, таким как ЭСМ. После завершения реакции, обычно с помощью жидкостно-жидкостной экстракции, сырую реакционную смесь очищали колоночной хроматографией.

Синтез 2-(бензолсульфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбонитрила [Ό086].

Получали раствор 2-фенилсульфанил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбонитрила [Ό086, согласно схеме Ό5] (0,5 г, 1,99 ммоль) в СН₂С1₂ (20 мл) и охлаждали до 0°С. Добавляли тСРВА (0,46 г, 1,99 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Добавляли еще одну порцию тСРВА (0,46 г, 1,99 ммоль) и перемешивание продолжали в течение дополнительных 3 ч. Дополняли дополнительные 5 мол.% тСРВА, и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, а затем добавляли дополнительную порцию 5 мол.% тСРВА. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем фильтровали и остаток промывали СН₂С1₂ и сушили в вакууме. Остаток растирали в диэтиловом эфире с получением 2-(бензолсульфонил)-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-4-карбонитрила (0,445 г, 75%) в виде почти белого твердого вещества. Способ ЖХ-МС 6 (ВУ=3,67 мин, МИ+1=284).

’Н ЯМР (500 МГц, ЭМ8О-0₆): 13,81 (1Н, с), 8,66 (1Н, д, 1=4,8 Гц), 8,12-8,10 (2Н, м), 7,76-7,74 (2Н, м), 7,69-7,66 (2Н, м), 7,37 (1Н, с).

Общий синтез производных 5-циклопропил-2-(2-ариламинопиридин-4-ил)пиридо[3,4-0]пиримидин4-иламина общей формулы [1068].

Схема Ό15.

Производные 5-циклопропил-2-(2-ариламинопиридин-4-ил)пиридо[3,4-0]пиримидин-4-иламина

общей формулы [Ι-068] получали путем взаимодействия производного 2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5- 347 030253

циклопропилпиридо[3,4-д]пиримидин-4-иламина общей формулы [1-066], получали согласно схеме В4, в реакции типа Бухвальда с изоцианатом натрия, с палладиевым катализатором, таким как Рд₂(<1Ьа)₃, лигандом, таким как (-ВиВгеОРИоз, основанием, таким как Εΐ₃Ν, в полярном растворителе, таком как ΐВиОН, при повышенной температуре, либо нагревая термически, либо в микроволновом реакторе. После завершения реакции, обычно с помощью жидкостно-жидкостной экстракции, сырую реакционную смесь очищали колоночной хроматографией, и промежуточное соединение взаимодействовало с сильной кислотой, такой как ТФК, в растворителе, таком как ЭСМ, с выходом промежуточного соединения общей формулы [1-067], которое взаимодействовало в реакции типа Бухвальда с палладиевым катализатором, таким как Р6(ОАс)₂, с лигандом, таким как Хап1ор1юз, основанием, таким как Сз₂СО₃, в полярном растворителе, таком как 1,4-диоксан, с галогеновым ароматическим производным общей формулы [1-069] при повышенной температуре, либо нагревая термически, либо в микроволновом реакторе. После завершения реакции, обычно с помощью жидкостно-жидкостной экстракции, сырую реакционную смесь очищали колоночной хроматографией, и реакционную смесь продукт подвергали реакции гидрогенолиза в полярном протонном растворителе, таком как метанол, с палладиевым катализатором, таким как палладий на активированном угле, в атмосфере газообразного водорода, с выходом производных 5циклопропил-2-(2-ариламинопиридин-4-ил)пиридо[3,4-д]пиримидин-4-иламина общей формулы [1-068].

Стадия 1. Синтез бензил 4-[2-(2-амино-4-пиридил)-5-циклопропилпиридо[3,4-д]пиримидин-4ил]пиперазин-1 -карбоксилата [Ώ088].

Высушенный сосуд для микроволновой печи, который был оснащен магнитной мешалкой и с перегородкой с завинчивающейся крышкой, наполняли изоцианатом натрия (0,26 г, 3,99 ммоль), бензил 4-[2(2-хлор-4-пиридил)-5-циклопропилпиридо[3,4-д]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилатом [Ώ087,

получали в соответствии со схемой] (1 г, 2 ммоль), Рд₂(дЬа)₃ (91,4 мг, 0,10 ммоль) и ΐΒυ ВгеО-РИоз (96,7 мг, 0,20 ммоль). Пробирку разряжали и наполняли азот три раза и шприцом добавляли трет-бутанол (5 мл). Перегородку с завинчивающейся крышкой заменяли на непроколотую перегородку при продолжительно подаваемом потоке азота, и раствор нагревали до 100°С в течение 18 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и затем фильтровали через пад из целита, промывая избытком ЕЮАс. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией с получением Вос-защищенного аминопроизводного, которое перемешивали при комнатной температуре в 50% растворе ТФК/ЭСМ в течение 2 ч. Свободный амин очищали на ионообменном картридже 8СХ-2 с получением бензил 4-[2-(2- 348 030253

амино-4-пиридил)-5-циклопропилпиридо[3,4-й]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата в виде бледно-желтого твердого вещества (0,821 г, 85%).

Способ ЖХ-МС: 6, ВУ: 2,74 мин, МИ: 482 (ΜΗ)+.

Стадия 2. Синтез бензил 4-[5-циклопропил-2-[2-[4-(оксетан-3-ил)анилино]-4-пиридил]пиридо[3,4й] пиримидин-4-ил] пиперазин-1-карбоксилат [Ω089].

Бензил 4-[2-(2-амино-4-пиридил)-5-циклопропилпиридо[3,4-й]пиримидин-4-ил]пиперазин-1карбоксилат [Ω088] (0,25 г, 0,520 ммоль), 3-(4-бромфенил)оксетан (0,22 г, 1,04 ммоль), РйЮАс)₂ (5,83 мг, 0,030 ммоль), ХапЮрНох (30,04 мг, 0,050 ммоль) и карбонат цезия (0,34 г, 1,04 ммоль) объединяли в 2,5мл сосуде для микроволновой печи ЬюЩде, который продували азотом и плотно завинчивали перегородку с завинчивающейся крышкой. Добавляли 1,4-диоксан (1,25 мл), и смесь перемешивали при 95°С в течение 18 ч. Реакционную смесь помещали в дихлорметан и промывали насыщенным солевым раствором. Слои разделяли, и органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырое масло получали очисткой хроматографией, элюируя

5-10% дихлорметан/метанол с получением бензил 4-[5-циклопропил-2-[2-[4-(оксетан-3-ил)анилино]-4пиридил]пиридо[3,4-й]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (0,221 г, 69%).

Способ ЖХ-МС: 6, ВУ: 4,31 мин, МИ: 614 (ΜΗ)+.

Стадия 3. Синтез 4-(5-циклопропил-4-пиперазин-1-илпиридо[3,4-й]пиримидин-2-ил)-Н- [4- (оксетан-3-ил)фенил]пиридин-2-амина [2454].

Раствор бензил 4-[5-циклопропил-2-[2-[4-(оксетан-3-ил)анилино]-4-пиридил]пиридо[3,4й]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата [Ω089] (0,22 г, 0,360 ммоль) растворяли в метаноле (20 мл), пропускали через реактор для гидририрования Η-СиЬе при 50°С, 80 бар в течение 2 ч (длительно подаваемый поток). Растворитель удаляли при пониженном давлении, и полученное масло получали очисткой хроматографией с получением 4-(5-циклопропил-4-пиперазин-1-илпиридо[3,4-й]пиримидин-2-ил)-Н[4-(оксетан-3-ил)фенил]пиридин-2-амина (0,051 г, 29,7%).

Способ ЖХ-МС: 6, ВУ: 2,02 мин, МИ: 480 (ΜΗ)⁺.

^!Η ЯМР (500 МГц, ΩΜ8Ο) 9,34 (1Н, с), 8,96 (1Н, с), 8,31 (1Н, д), 8,09 (1Н, с), 7,91 (1Н, с), 7,76 (2Н, д), 7,67 (1Н, дд), 7,33 (2Н, м), 4,92 (2Н, м), 4,61 (2Н, м), 4,19 (1Н, м), 3,17 (4Н, м), 2,86 (4Н, с), 2,62 (1Н, м), 1,26 (2Н, м), 1,03 (2Н, м).

Общий синтез 2-(3-замещенного-пиридин-4-ил)-4,5-Замещенных-3Н-пиридо[3,4-й]пиримидина ([I076], [Ι-077], схема Ω16).

Замещенные производные 2-(3-замещенные-пиридин-4-ил)-5-замещенных-3Н-пиридо[3,4й]пиримидиноны получали путем взаимодействия 3-галоген-4-цианопиридина общей формулы [Ι-069] с подходящим нуклеофильным амином, таким как литий гексаметилдисиламид, в полярном апротонном растворителе, таком как ТГФ, при повышенной температуре приблизительно 50°С. Изоникотинамидин общей формулы [Ι-070] был связан с 3-замещенными-5-фтор-изоникотиновыми кислотами общей формулы [Ι-071], используя реагент присоединения амида, такой как ΗАТυ или ТВТи, в присутствии третичного основания амина, такого как ТЕА или ДИЕА, в полярном апротонном растворителе, таком как ΩΜΡ или ΩΜΆ, при температуре окружающей среды с выходом замещенных производных Ν(иминопиридин-4-илметил)изоникотинамида общей формулы [Ι-072]. Замещенные пиридо[3,4й]пиримидин-4-оны общей формулы [Ι-073] получали при помощи внутримолекулярной циклизации замещенных ^(иминопиридин-4-илметил)изоникотинамидов в присутствии основания, такого как С8₂СΟ₃, в полярном апротонном растворителе, таком как ΩΜΡ или ΩΜΜ при повышенной температуре 50100°С. 4-Замещенные-1-ил-2-пиридин-4-илпиридо[3,4-й]пиримидины общей формулы [Ι-075] получали путем взаимодействия производного 2-пиридин-4-илпиридо[3,4-й]пиримидин-4-ола с хлоридом 2,4,6триизопропилбензолсульфонила в полярном апротонном растворителе, таком как ΩΜΜ ΩΜΡ, ΝΜΡ, с третичным алкиламиновым основанием, таким как ЕЦЫ, Б1РЕА или ΝΜΜ, и каталитическим количеством ΩΜΛΡ. Промежуточный 6,7-замещенный-(2,4,6-триизопропилбензолсульфоновая кислота)-2пиридин-4-илпиридо[3,4-й]пиримидин-4-иловый эфир общей формулы [Ι-074] затем взаимодействовал с производным первичного или вторичного амина в полярном апротонном растворителе, таком как ΩΜΜ ΩΜΡ, ΝΜΡ, в присутствии основания третичного амина, таком как Е1Т, Б1РЕА или ΝΜΜ, при температуре окружающей среды.

Промежуточные Ν-Вос-производные 2-(3 -галогенпиридин-4-ил)пиридо [3,4-й]пиримидин-4иламина общей формулы [Ι-075] подвергали реакции присоединения по типу Бухвальда с подходящим амином, с палладиевым катализатором, таким как Рй(йЬа)₂ или РйЮАс)₂, с лигандом, таким как ксантофос, и основанием, таким как ΝαΟΒιι или Сδ₂СΟ₃, в полярном растворителе, таком как диоксан, при повышенной температуре 50-100°С. После завершения реакции, обычно при помощи жидкостножидкостной экстракции или очистки при помощи кислотного ионного обмена захват-освобождение, промежуточное вещество очищали колоночной хроматографией и Ν-Вос-производные освобождали от защитных групп в кислотных условиях с сильной кислотой, такой как ТФК, ΗΟ, в растворителе, таком как ΩΟΜ, БСЕ или 1,4-диоксан, или путем захвата и высвобождения на полимере сульфоновой кислоты, таком как полимер на основании толуолсульфоновой кислоты, и сырой реакционный продукт общей формулы [Ι-076] очищали хроматографией с нормальной фазой или препаративной ВЭЖХ с обратной

- 349 030253

фазой. Промежуточные Ν-Вос-производные 2-(3-галогенпиридин-4-ил)пиридо[3,4-й]пиримидин-4иламины подвергали реакции присоединения типа Сузуки с подходящей борной кислотой, с палладиевым катализатором, таким как Ρά(ΟΑφ₂, с лигандом, таким как Όρρί, и основанием, таким как С8₂СΟ₃ или Κ₃ΡΟ₄, в полярном растворителе, таком как диоксан, при повышенной температуре 50-100°С. После завершения реакции, обычно при помощи жидкостно-жидкостной экстракции или очистки при помощи кислотного ионного обмена захват-освобождение, промежуточное вещество очищали колоночной хроматографией, и Ν-Вос-производные освобождали от защитных групп в кислотных условиях с сильной кислотой, такой как ТФК, НС1, в растворителе, таком как ΩΟΜ. ОСЕ или 1,4-диоксан, или путем захвата и высвобождения на полимере сульфоновой кислоты, таком как полимер на основании толуолсульфоновой кислоты, и сырой реакционный продукт общей формулы [Ι-077] очищали хроматографией с нормальной фазой или препаративной ВЭЖХ с обратной фазой.

Синтез [4-(5-циклопропил-4-пиперазин-1-илпиридо [3,4-ά] пиримидин-2-ил)пиридин-3 ил]фениламина [2340].

Стадия 1. В 50-мл круглодонную колбу с мешалкой, с обратным холодильником и адаптером для подачи газа добавляли 1,0 М гексаметилдисилазид лития в тетрагидрофуране (30,0 мл, 30,0 ммоль) и 3бромизоникотинонитриле (2,0 г, 11 ммоль) и перемешивали в атмосфере азота. Смесь немедленно темнела до темного сине-зеленого цвета. Смесь нагревали до 50°С и перемешивали в течение 3 ч. Темнозеленый раствор охлаждали до комнатной температуры. Растворитель упаривали. Твердое вещество растворяли в метаноле (100 мл), переносили в большую колбу и упаривали и процесс повторяли. Восстановленное твердое вещество заменяли на высокий вакуум в течение ночи. Выделяли 3бромизоникотинамидин в виде сырого зелено-коричневого твердого вещества (2,5 г).

¹Н ЯМР (400 МГц, Ό₂Ο,δ): 8,69 (с, 1Н), 8,46 (д, 1=5,0 Гц, 1Н), 7,40 (д, 1=5,0 Гц, 1Н).

Εϋ/Μ8=199,94, 201,92 (ΜН)⁺.

Стадия 2. Раствор 3-циклопропил-5-фтор-изоникотиновой кислоты (2,2 г, 12 ммоль), гексафторфосфата АА№,№-тетраметил-О-(7-азабензотриазол-1-ил)урония (5,0 г, 13 ммоль) и Ν,Ν- 350 030253

диизопропилэтиламина (9,6 мл, 55 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (30 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли 3-бромизоникотинамидин (2,2 г, 11 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. ΌΜΡ упаривали при пониженном давлении с выходом жирной взвеси. Добавляли воду (100 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (250 мл). Органический слой промывали водой (3x100 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали до темно-коричневой пены. Суспензию темной пены и карбоната цезия (7,2 г, 22 ммоль) в Ν,Ν-диметилацетамиде (20 мл) нагревали при 90°С в течение ночи в атмосфере азота. Темно-коричневую суспензию охлаждали до комнатной температуры. Смесь нейтрализовали насыщенным водным раствором хлорида аммония до ~рН 7. Суспензию перемешивали в течение 30 мин фильтровали и промывали водой. Влажное коричневое твердое вещество растирали с этанолом (25 мл), фильтровали и промывали этанолом и сушили отсосом. Выделяли 2-(3-бромпиридин4-ил)-5-циклопропил-3Н-пиридо[3,4-6]пиримидин-4-он в виде желто-коричневого твердого вещества (1,57 г, 41%).

‘Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Θ-6₆, δ): 12,95 (с, 1Н), 8,95 (с, 1Н), 8,85 (с, 1Н), 8,75 (д, 1=4,9 Гц, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 7,73 (д, 1=4,8 Гц, 1Н), 3,40-3,32 (м, 1Н), 1,13-1,07 (м, 2Н), 0,98-0,93 (м, 2Н).

^/Μ8=343,06, 345,04 (ΜΠ)⁺.

Стадия 3. К перемешанной суспензии 2-(3-бромпиридин-4-ил)-5-циклопропил-3Н-пиридо[3,46]пиримидин-4-она (0,58 г, 1,7 ммоль), 4-диметиламинопиридина (20,0 мг, 0,164 ммоль) и триэтиламина (0,50 мл, 3,6 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (5 мл) добавляли хлорид 2,4,6триизопропилбензолсульфонила (0,61 г, 2,0 ммоль). Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли трет-бутил 1-пиперазинкарбоксилат (0,38 г, 2,0 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли воду (20 мл).

Полученное твердое вещество фильтровали, промывали водой и сушили отсосом. трет-Бутиловый эфир 4-[2-(3-бромпиридин-4-ил)-5-циклопропилпиридо[3,4-6]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты выделяли в виде желто-коричневого твердого вещества (0,79 г, 90%).

‘Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Θ-6₆, δ): 8,99 (с, 1Н), 8,89 (с, 1Н), 8,70 (д, 1=4,8 Гц, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 7,91 (д, 1=4,8 Гц, 1Н), 3,90-3,45 (м, 8Н), 2,66-2,58 (м, 1Н), 1,41 (с, 9Н), 1,31-1,25 (м, 2Н), 1,08-1,03 (м, 2Н).

Εϋ/Μ8=511,12, 513,10 (ΜΠ)⁺.

Стадия 4. Пробирку с мешалкой наполняли трет-бутиловым эфиром 4-[2-(3-бром-пиридин-4-ил)-5циклопропилпиридо[3,4-6]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (100,0 мг, 0,1955 ммоль), анилином (22,0 мкл, 0,241 ммоль), ацетатом палладия (5,0 мг, 0,022 ммоль), 9,9-диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)ксантеном (14,0 мг, 0,0242 ммоль), карбонатом цезия (100,0 мг, 0,3069 ммоль) и 1,4диоксаном (1 мл). Смесь дегазировали и промывали аргоном. Пробирку герметизировали, и реакционную смесь нагревали при 90°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли дихлорметаном (10 мл), фильтровали через плат из диатомарной земли и фильтрат упаривали. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (12 г, 0^5% метанол:дихлорметан). Желаемые фракции объединяли и упаривали. Желтую смолу растворяли в метиленхлориде (1 мл) и добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл, 10 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Летучие вещества упаривали. Остаток очищали посредством хроматографии с обратной фазой (5^50% ацетонитрил:вода с 0,1% ТФК в качестве модификатора). Желаемые фракции объединяли, замораживали и лиофилизировали с получением [4-(5-циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-6]пиримидин-2-ил)пиридин-3-ил]фениламина в виде соли трифторуксусной кислоты в виде оранжевого лиофилизата (0,0811 г, 77%).

‘Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Θ-66, δ): 11,18 (шир.с, 1Н), 9,23 (с, 1Н), 8,93 (шир.с, 2Н), 8,73 (с, 1Н), 8,49 (д, 1=5,4 Гц, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 8,20 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 7,46-7,39 (м, 4Н), 7,16-7,11 (м, 1Н), 3,95 (шир.с, 4Н), 3,33 (шир.с, 4Н), 2,70-2,62 (м, 1Н), 1,29-1,24 (м, 2Н), 1,11-1,06 (м, 2Н).

^/Μ8=424,28 (ΜΠ)⁺.

Синтез 5-циклопропил-2-(3-фенилпиридин-4-ил)-4-пиперазин-1-илпиридо[3,4-6]пиримидина

[2341].

Стадия 1. Пробирку с мешалкой наполняли трет-бутиловым эфиром 4-[2-(3-бром-пиридин-4-ил)-5циклопропилпиридо[3,4-6]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (100,0 мг, 0,1955 ммоль), фенилборной кислотой (36,0 мг, 0,295 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладием(П), комплексом с дихлорметаном (1:1) (8,0 мг, 0,0098 ммоль), фосфатом калия (125,0 мг, 0,5889 ммоль) и 1,4-диоксаном (2 мл). Смесь дегазировали и промы- 351 030253

вали аргоном. Пробирку герметизировали, и реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 3 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли дихлорметаном (10 мл), фильтровали через плат из диатомарной земли, и фильтрат упаривали. Остаток очищали посредством хроматографии, используя силикагель (12 г, 0υ5% метанол :дихлорметан). Желаемые фракции объединяли и упаривали с получением темной смолы. Темную смолу растворяли в метиленхлориде (1 мл) и добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл, 10 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Летучие вещества упаривали. Остаток очищали посредством хроматографии с обратной фазой (5υ50% ацетонитрил: вода с 0,1% ТФК в качестве модификатора). Желаемые фракции объединяли, замораживали и лиофилизировали. 5-Циклопропил-2-(3-фенилпиридин-4-ил)-4-пиперазин-1-илпиридо[3,4-б]пиримидин выделяли в виде соли трифторуксусной кислоты в виде желтого лиофилизатного полимера (0,0691 г, 67%).

¹Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-06, δ): 8,99 (с, 1Н), 8,82-8,60 (м, 4Н), 8,18 (с, 1Н), 8,09 (д, 1=5,1 Гц, 1Н), 7,36-7,30 (м, 3Н), 7,22-7,17 (м, 2Н), 3,33 (шир.с, 4Н), 2,99 (шир.с, 4Н), 2,57-2,50 (м, 1Н), 1,22-1,17 (м, 2Н), 1,04-0,99 (м, 2Н).

ЬС/М3=409,25 (МН)+.

Синтез 2-(3-бромпиридин-4-ил)-5-циклопропил-4-пиперазин-1-илпиридо[3,4-а]пиримидина [2349].

Стадия 1. 2-(3-Бромпиридин-4-ил)-5-циклопропил-4-пиперазин-1-илпиридо[3,4-а]пиримидин получали из трет-бутилового эфира 4-[2-(3-бром-пиридин-4-ил)-5-циклопропилпиридо[3,4-а]пиримидин-4ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (57,5 мг, 0,112 ммоль) и трифторуксусной кислоты (0,25 мл, 3,2 ммоль) в метиленхлориде (0,25 мл). Продукт выделяли в виде соли трифторуксусной кислоты в виде бледно-желтого лиофилизата (0,0189 г, 32%).

¹Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-а6, δ): 9,06 (с, 1Н), 8,92 (с, 1Н), 8,83 (шир.с, 2Н), 8,73 (д, 1=4,9 Гц, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 7,98 (д, 1=4,8 Гц, 1Н), 4,25-3,70 (м, 4Н), 3,30 (шир.с, 4Н), 2,71-2,64 (м, 1Н), 1,30-1,25 (м, 2Н), 1,13-1,08 (м, 2Н).

ЬС/М8=411,11, 413,08 (МН)+.

Следующие соединения синтезировали в соответствии с конкретной указанной схемой или любой другой схемой, приведенной выше, используя аналогичные методики, исходные вещества и/или промежуточные вещества.

Пр.	Структура	Схема	Анализ	Название
				1Н-ЯМР: ΡΜ3Ο	9, 98	(шир.	С,
				ΙΗ) ,	8,77 (с,	ΙΗ) ,	8,74	(μ,
				ΙΗ) ,	8,44 (д,	ΙΗ,	ά=5, 3		4-({8-Хлор-2-[2-(5-хлор-З-
				Гц) ,	8,33 (μ,	ΙΗ) ,	8,22	(Д,
	Υν								фторпиридин-2-
	у- Ух			ΙΗ, ϋ	=2,1 Гц)	, 8,05 (μ,
	Υ								иламино)пиридин-4-ил]-5-
	ΥΛ ρ Π γγ		540	ΙΗ) ,	7,99 (μ,	ΙΗ) ,	7,96	(с,
2301	[Β4]							циклопропилпиридо[3,4-ά]-
	ΐ χΎ ΪΊ		(Μ+Η)	ΙΗ) ,	4,88 (μ,	ΙΗ) ,	3,45	(μ,
	Υ-			2Η) ,	3,12 (μ,	2Η) ,	3, 10	(с,	пиримидин-4-
									ил}метиламино)пиперидинди-
				3Η) ,	2,37 (μ,	ΙΗ) ,	1,90		трифторацетата
				2,14	(шир. Μ,	4Η) ,	1,09	-
				1,30	(шир. Μ,	2Η) ,	0, 94	(Μ,
				2Η)
				1Н-ЯМР: ΡΜ3Ο	9, 88	(с, ΙΗ),
				9, 00	(шир. Μ,	ΙΗ) ,	8,92	(С,	4-{8-Хлор-2-[2-(5-хлор-З-
				ΙΗ) ,	8,89 (шир. μ,	ΙΗ) ,
	Υ								фторпиридин-2-
	у У			8,47	(μ, ΙΗ),	8,22	(Д,	ΙΗ,
	I γ		512						иламино)пиридин-4-ил]-5-
2302	ΧΧυ Г" Α τ ιί Ο Υ,Ν	[Β4]	(Μ+Η)	3=2,2	Гц), 8,	04 (μ	, ΙΗ)		циклопропилпиридо[3,4-ά]-
			7,98	(м, ΙΗ) ,	7,96	(с,	ΙΗ),
	ух С1			3, 96	(μ, 4Η),	3,31	(μ,	4Η) ,	пиримидин-4-ил}пиперазинди-
									трифторацетата
				2, 61	(μ, ΙΗ),	1,23	(μ,	2Η) ,
				1,05	(μ, 2Η)

- 352 030253

2303	/А ή1 оА А	Хиральное АЗ Ο^ Ν Ύ. 4 X	[Β4]	453,26 (ΜΗ) +	(400 МГц,	668,95 Ц=4, 1Н) , 1Н) (т, (д, (д, -7,4 (м, 4Н) , -2, 6 Ц=6, (м, 2Н) .	ΏΜ30, δ (шир. 4 Гц, 8,06 , 8,01 Ц=8, 1 Ц=б, 1 Ц=7, 8 1 (м, 1Н) , 3,32 2 (м, 8 Гц, 2Н) ,	): 9,07 с, 2Н), 1Н) , (д,	[4-(5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-ά]пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]-((К)-1-пиридин-2илэтил)амин
(с, 8, 62 8,21 Ц=6, 1Н) , 1Н) , 1Н) , 1Н) , 5, 23 (шир 4Н) , 1, 60 1,29 1,06	1Н), (д, (с, 3 Гц, 7,95 7, 65 7, 60 7,45 -5, 17 • с, 2,70 (д, -1,23 (м,
(с, Гц, Гц, Гц, 1Н), 3, 90 (шир. 1Н) , ЗН) , 1,11-	с,
					(бшзо-бб)	11,	80 (с,	1Н) ,
	Ν				9, 15	(С,	1Н) ,	8,98	(шир.	с,	2- (2-Циклопентил-1Н-
	ν/	] <Ί			2Н) ,	8,29	(д,	Я=5, 2	Гц,		пирроло[2,3-Ь]-пиридин-4-
	1 ϊ		[ϋ3] ,	440,27
2304	А А	"Ν			1Н) ,	8,17	(с,	1Н) ,	8,09	(д,	ил)-5-циклопропил-4-
	Ν У		[04]	(Μ+Η)
	Ν				Ц=5,	2 Гц,	1Н)	, 7,21	(д,		пиперазин-1-илпиридо[3,4-ά]-
		4<γΝ			Я=1,	6 Гц,	1Н)	, 3, 89	(шир		пиримидин
					с, 4Н), 3	, 37	(шир.	с, 4Н),
					3,27	(м,	1Н),	2,76	(м, 1Н),
					2,14	(м,	2Н) ,	1,86-	1,75	(м,
					4Н) ,	1,75	-1,64 (м,	2Н) ,
					1,26	(м,	2Н) ,	1,09	(м, 2Н)
					(бшзо-бб)	11,	84 (с,	1Н) ,
					9, 24	(С,	1Н) ,	9, 11	(шир.	С,
					1Н) ,	8,96	(шир. с,	1Н) ,
					8 7 9	(с,	1Н) ,	8,30	( Д 1
											5-Циклобутил-2-(2-
	У т\У	Α			Ц=5,	2 Гц,	1Н)	, 8,08	(д,
	οι	ι ο									циклопентил-1Н-пирроло[2,3-
	ϊ ϊ	\_γ	[03] ,	454,28	Я=5,	2 Гц,	1Н)	, 7,20	(д,
2305	Α	3 /2									Ь]-пиридин-4-ил)-4-
	ί ϊ	I Α	[ϋ4]	(Μ+Η)	Ц=1,	6 Гц,	1Н)	, 4,29	(м,
	Ν	Ο Ί									пиперазин-1-илпиридо[3,4-ά]-
		ο			1Н) ,	3, 84	(м,	4Н) ,	3,33	(м,
											пиримидин
					4Н) ,	3,28	(м,	1Н) ,	2,48	(м,
					2Н) ,	2,22	(м,	2Н) ,	2,19-
					2,05	(м,	ЗН) ,	1,98-	1,87	(м,
					1Н) ,	1,87	-1,62 (м,	6Н) )
				Способ	1Н ЯМР (500МГц, ϋΜ30) 11	, 96
		у V									5-Циклобутил-2-[2-(3,3-
	/\1	Ί Λ		6: ВУ:	(1Н,	шир.	с) ,	9,26 (	1Н, с	) ,
	УУ	Υ									дифтор-циклобутил)-ΙΗ-
	Τ	1 ϊ	[03] ,	2,78	9, 00	(1Н,	шир	• с) , 8	,87 (	1Н,
2306	ιΑ	'ν Υ+ι									пирроло [2,3-Ь]-пиридин-4-
	11 мгуА	А/	[ϋ4]	мин, МИ:	шир.	с) , 8	,78	(1Н, с	) , 8,	33
		νΑΑ									ил]-4-пиперазин-1-
		Ον		476, 19	(1Н,	д),	8,10	(1Н,	Д) , 7	, 33
											илпиридо[3,4-ά]-пиримидин
				[Μ+Η]	(1Н,	д),	4,28	(1Н,	кв) ,

- 353 030253

				3, 97-3, 69 (4Η, м) , 3, 65 (ΙΗ, μ) , 3,44-3,23 (4Η, μ) , 3,15-3,00 (2Η, μ), 3,002,86 (2Η, μ), 2,28-2,16 (2Η, μ) , 2,11 (ΙΗ, μ) , 1,90 (ΙΗ, μ)
2307	Α γ νθ X XX X ΧΧχχΧ Χγϊ	[ϋ3], [ϋ4]	Способ 6: ВУ: 2,57 мин, МИ: 462,2 [М+Н]	ΙΗ ЯМР (500 МГц, ΌΜ5Ο) 12,00 (ΙΗ, шир.с), 9,19(ΙΗ, с), 9,21-8,80 (2Η, шир.с), 8.35 (ΙΗ, д) , 8,33 (ΙΗ, д) , 8,17 (ΙΗ, с), 8,12 (ΙΗ, д), 7.35 (ΙΗ, д), 4,27-3,56 (5Η, μ) , 3,47-3,28 (4Η, μ) , 3,16-3,01 (2Η, μ), 3,012,86 (2Η, μ), 2,73 (ΙΗ, μ), 1,35-1,20 (2Η, μ), 1,161,01 (2Η, μ)	5-Циклопропил-2-[2-(3,3дифтор-циклобутил)-ΙΗпирроло [2,3-Ь]-пиридин-4ил]-4-пиперазин-1илпиридо[3,4-6]-пиримидин
2308 2309	Ν Хиральное V Ο Αχ Γχ αΧ ΧΧΑν Χλν Хиральное νύ Α Χυ XX ОХаХу νΑΑ	[Β4] [Β4]	466, 28 (МН) + 482,27 (МН) +	(400МГц, 66-ϋΜ3Ο,δ): 9,06 (с, ΙΗ) , 8,99 (шир. с, 2Η) , 8,21 (с, ΙΗ), 8,08 (д, Ц=6, 0 Гц, ΙΗ) , 7,96 (шир. с, ΙΗ) , 7, 64 (д, Ц=5, 9 Гц, ΙΗ) , 7,47-7,43 (μ, 2Η) , 7,41-7,36 (μ, 2Η), 7,307,25 (μ, ΙΗ), 4,90-4,82 (μ, ΙΗ), 3,89 (шир. с, 4Η), 3,33 (шир. с, 4Η) , 2,692,61 (μ, ΙΗ) , 1,97-1, 80 (μ, 2Η) , 1,28-1,23 (μ, 2Η) , 1,10-1,05 (μ, 2Η) , 0,95 (τ, Ц=7,3 Гц, ЗН). (400МГц, 66-ϋΜ3Ο,δ): 9,05 (с, ΙΗ) , 8,92 (шир. с, 2Н) , 8,20 (с, 1Н), 8,06 (д, Ц=6,4 Гц, 1Н), 7,89 (шир. с, 1Н) , 7,61 (с, 1Н) , 7,35 (дд, Ц=7,6, 1,6 Гц, 1Н), 7,29-7,23 (м, 1Н), 7,05 (д, Ц=8,3 Гц, 1Н) , 6,93 (т, Ц=7,4 Гц, 1Н), 5,35-5,27 (м, 1Н), 4,50-3,50 (м, 7Н), 3,31 (шир. с, 4Н) , 2,692,62 (м, 1Н) , 1,51 (д, Ц=6,3 Гц, ЗН), 1,28-1,23	[4-(5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-6]пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]-((К)-1-фенилпропил)амин [4-(5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-6]пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]-[(К)-1-(2-метоксифенил) этил]амин

- 354 030253

			(м,	2Н), 1,10-1,05	(м, 2Н).
				1Н-ЯМР: ΌΜ3Ο	10, Об	(шир.	с,
				1Н) ,	9,17 (с,	1Н) ,	9, 05
				(шир	. м, 1Н),	8,95	(шир.	м,
	ΧΝ, /\Г Ί			1Н) ,	8,86 (с,	1Н) ,	8,81 1	:с,	4-{2 - [2-(5-Хлор-3-пиридин-2-
	?1			1Н) ,	8,45 (д,	ίη, σ	= 5, 4
		491						иламино)пиридин-4-ил]-5-
2310	ГЛ ΐ	[В4]		Гц) ,	8,26 (д,	ίη, σ	=2,0
	γγγ Υ У N У Υ Υ С|		(М+Н)	Гц) ,	8,0 9 (м,	1Н) ,	8,00 ί	)м,	циклобутилпиридо[3,4-6]-
			1Н) ,	4,25 (м,	1Н) ,	3, 84 1	)м,	пиримидин-4-ил}пиперазин
				4Н) ,	3,25-3,34 (шир	. м,
				4Н) ,	2,43 (м,	2Н) ,	2,07-
				2,26	(м, ЗН),	1,93	(м, 1Н)
				(400	МГц, 66-	ΏΜ3Ο,δ	) : Ю,	22
				(шир	• с, 1Н),	9,49	(с, 1Н),
	ύ Ό			9, 14	(с, 1Н),	8,91	(шир.	с,	[4-(5-Циклопропил-4-
			2Н) ,	8,59 (д,	Ц=5, 4	Гц,		пиперазин-1-илпиридо[3,4-6]-
	Υ Υ Лт		493,22	1Н) ,	8,26 (д,	Ц=11,	6 Гц,
2311	1 X Л у ρ/Ν ί γ	[В4]	(МН) +	1Н) ,	8,23 (с,	1Н) ,	8,13 1	:д,	пиримидин-2-ил)пиридин-2-
	ΝΧ·ΧργΝ								ил]-(З-фтор-хинолин-2-
	ΧΝ			Ц=5,	5 Гц, 1Н)	, 7,99	(д,		ил)амин
				Ц=7,	7 Гц, 1Н)	, 7,91	(д,
				Ц=8,	1 Гц, 1Н)	, 7,77	-7,73
				(м,	1Н), 7,53	(т, 0	=7,б Гц,
				1Н) ,	4,30-3, 60 (м,	4Н) ,
				3,36	(шир. с,	4Н) ,	2,76-
				2, 68	(м, 1Н),	1,30-	1,25 (	м,
				2Н) ,	1,13-1,08 (м,	2Н) .
				(400	МГц, 66-	ΌΜ3Ο,δ): 9,07
				(с,	1Н) , 8,96	(шир.	с, 2Н),
				8,21	(с, 1Н),	8, 12	(д,
				Ц=б,	3 Гц, 1Н)	, 8,02	(с,
	Ν у\ νΟ X) Υ 1 <			1Н) ,	7,67 (д,	Ц=5, 9	Гц,		[4-(5-Циклопропил-4-
		468,24	1Н) ,	7,34-7,28 (м,	2Н) ,		пиперазин-1-илпиридо[3,4-6]-
2312	ЛтХ X ΙΤ уТ, Г1'--,. /X Л ν >9 V	[В4]	(МН) +	7,00	-6,93 (м,	ЗН) ,	4,22 (	Т,	пиримидин-2-ил)пиридин-2-
	IX			Ц=5,	2 Гц, 2Н)	, 3, 92	(шир.		ил]-(2-фенокси-этил)амин
				с, 4Н) , 3,81	(шир.	с, 2Н)	,
				3,32	(шир. с,	4Н) ,	2,70-
				2, 62	(м, 1Н),	1,29-	1,23 (	м,
				2Н) ,	1,11-1,06 (м,	2Н) .
				1Н-ЯМР: РМЗО	10,27	(шир.	С,	4- ( {2- [2- (5-Хлор-З-
	<л Ό уг-юу			1Н) ,	9,07 (с,	1Н) ,	8,85		фторпиридин-2-
		520	(шир	. м, 1Н),	8,72	(с, 1Н),	иламино)пиридин-4-ил]-5-
2313	Γ|ΧΝ р ~у„*уг~у Л ,Ν Υ Л	[В4]
		(М+Н)	8, 66	(с, 1Н),	8,44	(Д, 1Н,	циклобутилпиридо[3,4-6]-
			Ц=5,	5 Гц), 8,	41 (м,	1Н) ,		пиримидин-4-
				8,27	(Д, 1Н,	Ц=2,1	ГЦ) ,		ил}ме тиламино)пиперидин

- 355 030253

				8,12 4,85 3,54 3, 15 2, 62 (шир (шир	(м, (м, (м, (м, (м, . м, . м,	1Н), 1Н), 1Н), 2Н) , 1Н) , 4Н) , 5Н)	8,02 4,16 3,41 2,98 2,23 1,85	(м, 1Н), (м, 1Н), (м, 1Н), (с, ЗН), -2,37 -2,13
					1Η-ΝΜΓ: ϋΜ3Ο	10,26	(шир. с,
					ΙΗ) ,	9, 05	(с,	1Н) ,	8,73 (с,
					ΙΗ) ,	8,42	(Да	1Н,	Я=5, 6
					Гц) ,	8,29	(д,	1Н,	Я=2,4	((К)-1-{5-Циклопропил-2-[2-
	ΥΤ	Хиральное			Гц) ,	8,19	(с,	1Н) ,	8,09 (м,	(3,5-дифторпиридин-2-
				475	4Η) ,	4,44	(м,	1Н) ,	4,08-
2314	Αχ	Ά	[Β4]	(Μ+Η)	4,24	(шир	. м,	1Н) ,	3,27-	иламино)пиридин-4ил]пиридо[3,4-ά]-пиримидин-
		Ε			3,49	(шир	. м,	2Н) ,	3,22 (м,	4-ил}пиперидин-3-ил)
					ΙΗ) ,	2,57	(м,	1Н) ,	2,07 (м,
					ΙΗ) ,	1,84	(м,	1Н) ,	1,61 (м,
					2Η) ,	1,26	(м,	2Н) ,	1,05 (м,
					2Η)
					ΙΗ ЯМР (500МГц, ΏΜ3Ο) 11,46
					(с,	1Н) ,	9, 14	(с,	1Н) , 8,90
	Ν			Способ	(шир	•с, 1Н),	8,82	(шир.с,
	/X Ί			5: ВУ:	ΙΗ) ,	8,74	(с.	1Н) ,	8,23 (д.	5-Циклобутил-2-(З-метокси-2-
	1 ϊ	ο /	ЮЗ] ,	2,86	ΙΗ) ,	7,56	(д,	1Н) ,	4,30-	метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]-
2315	ίχΑ + Α Α μ/- ю	χ{ Χ\/Ν	[Γ9]	мин, МИ:	4,23	(м,	1Н) ,	3,86	-3,63 (м,	пиридин-4-ил)-4-пиперазин-1-
	X		430	4Η) ,	3,29	(с,	ЗН) ,	3,3.-	илпиридо[3,4-6]-пиримидин
				[Μ+Η]	3, 18	(м,	4Н) ,	2,25	(с, ЗН),
					2,25	-2,06	(м,	4Н) ,	1,95-
					1,85	(м,	2Н) .
					ΙΗ ЯМР (400 МГц, ϋΜ3Ο-66) δ
					ррш	7,77	(с,	1 Н)	6,57 (д,
					Я=5,	5 Гц,	1 Н	) 6,13 (д,
	αΑ				Я=5,	8 Гц,	1 Н	) 5,87 (с, 1	5-Циклобутил-2-(2,2-диметил-
	XI / Υ Ν				Η) 3	,27 (шир.	с. ,	1 Н) 2,91	2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-
2316	Αχ Αχχ Ν X. ,Α	А ΑΝ	ЮЗ] ,	416 (Μ+Η) +	(квин, Я=	8,7	Гц, 1	Н) 2,29	Ь]-пиридин-4-ил)-4-
	Ν			(д,	Я=2,5	ГЦ,	2 Н)	2,09 (д,	пиперазин-1-илпиридо[3,4-6]-
		Αα			Я=4,	8 Гц,	5 Н	) 1,65 (д.	пиримидин
					Я=17	, 8 Гц	, 5	Н) 1,	05 - 1,20
					(м,	2 Н)	0,53	- о,	89 (м, б
					Н) 0	,39 -	0,51 (м,	3 Н)

- 356 030253

2317

Ν χ χχ X У УУ

[ϋ3],

464 (Μ+Η)

1Н-ЯМР: ΏΜ3Ο 12,07

(с, (μ, (Д, ΙΗ) Гц) , (μ, (μ, (μ, (μ, (μ, 2,42 (μ,

ΙΗ) , 2Η) , ΙΗ, ΙΗ) , ΙΗ) , ΙΗ) , ΙΗ) , ΙΗ) , 2Η) ,

4-{[ 5-Циклобутил-2-(9Ηпиридо[2,3-Ь]-индол-4ил)пиридо[3,4-ά]-пиримидин4-ил]метиламино)пиперидин

9, 15 8, 62 У5, 7,90 7,53 7,18 4,23 3,34 3, 01 2, 67 (шир 1,92

(С, (μ, 0 Гц) (д, (м, (μ, (μ, (μ, (С, (μ, . Μ, (μ,

ΙΗ), 8,74 ΙΗ), 8,58 , 8,29 (μ, ΙΗ, ά=5,0 ΙΗ), 7,48 ΙΗ), 4,80 ΙΗ), 3,46 ΙΗ), 3,12 3Η) , 2,98 ΙΗ), 2,224Η), 2,09 3Η)

χ να

χ

Λ X

(400

МГц,

ά6-ϋΜ3Ο,δ

) : 10,75

(шир

• с,

ΙΗ) , 9,06

(С,

ΙΗ) ,

{5-Циклопропил-2-[2-

9, 01

(с,

ΙΗ) , 8,91

(Д,

χ

Ν XX

([1,2,4]триазоло[1,5-

ν

\ Α

Λ Ν

Я=6,

7 Гц,

ΙΗ), 8,70

-8,63

ϊ

χ

493,27

а]пиридин-2-иламино)пиридин-

2318

ίι

у

"У

X

[Β4]

(м,

ΙΗ) ,

8,45 (д, σ

= 5, 6

ГЦ,

ΝΜ

χ

χ

Ж Μ

(ΜΗ) +

4-ил]пиридо[3,4-ά]-

νΆ

X

ΙΗ) ,

8,35

-8,19 (μ,

2Η) ,

χ

^,Ν

пиримидин-4-

7,95

(д,

Я=5,4 Гц,

ΙΗ) ,

ил}метилпиперидин-4-иламин

7,74-

-7, 65

(м, 2Η),

7, 16

(τ,

ά=6,

6 Гц,

ΙΗ) , 4,90

-4,82

(μ,

ΙΗ) ,

3,48-3,40

(μ,

2Η) ,

3, 18-

-3, 05

(μ, 5Η) ,

2,51

-

2,43

(μ,

ΙΗ), 2,09

(шир

• с,

4Η) ,

1,25

(шир. с,

2Η) ,

0, 99

(шир

. с, 2Η).

1Н-ЯМР (ΏΜ3Ο-ά6, 400 МГц):

12,15 (с,

ΙΗ) , 9,14

(с,

ΙΗ) ,

8,74

(с, ΙΗ),

8, 60

-

8,75

(μ,

3Η), 8,28

(μ,

ΙΗ),

(

Α

7,98

(Д,

ΙΗ, ά=5,1

Гц) ,

X

' Λ

5-циклобутил-2-(6-фтор-9Н-

Ν

%Α

7,56

(ДД,

ΙΗ, ά=4,8

, 8,

8

χ

ί

пиридо[2,3-Ь]-индол-4-ил)-Ν-

Α

Χ%

482

Гц) ,

7,38

(ддд, ΙΗ,

ά=2

,7 ,

2319

11 Ν

Α>

1 Ά

[03] ,

метил-Ν-(4-

Ν

υα

(Μ+Η)

9, 0,

9, 0

Гц), 4,81

(μ,

ΙΗ) ,

I ι ΛΙ-" ν

пиперидил)пиридо[3,4-ά]-

_(

τ

4,23

(μ,

ΙΗ), 3,47

(μ,

ΙΗ) ,

ρ-

X/ Χν

пиримидин-4-амин

\_ζ

/

3,38

(μ,

ΙΗ) , 3,16

(μ,

ΙΗ) ,

3, 05

(μ,

ΙΗ), 3,02

(С,

3Η) ,

2, 67

(μ,

ΙΗ), 2,42

(μ,

ΙΗ) ,

2,15·

-2,30

(μ, 3Η),

2,09

(μ,

2Η) ,

1,91

(μ, 3Η)

- 357 030253

	Ν Хиральное		480,29	(400 МГц, (с, 1Н), 8,40-8,29 1Н), 8,05 1Н) , 7,98 7,67 (д, 7,46 (д, 7,38 (т,	66-ϋΜ3Ο,δ): 8,98 8, 80-8,72 (м, 1Н) ,	{5-Циклопропил-2-[2-((К)-1фенилэтиламино)пиридин-4-
(м, 1Н), (д, 4=6, (шир. с, Я=5,3 Гц, 4=7,4 Гц, 4=7,4 Гц,	8,20 (с, 3 Гц, 1Н) , 1Н) , 2Н) , 2Н) ,
2320	[В4]
	Υγτ"		(МН) +	7,28 (т,	4=7,4 Гц,	1Н) ,	ил]пиридо[3,4-6]-пиримидин-
				5,15-5,08	(м, 1Н),	4,83-	4-ил}метилпиперидин-4-иламин
				4,73 (м,	1Н), 3,44	(шир. с,
				2Н) , 3,18	-3,05 (м,	5Н) ,
				2,46-2,37	(м, 1Н),	2,03
				(шир. с,	4Н), 1,57	(д,
				4=6,7 Гц,	ЗН), 1,24 (шир.
				с, 2Н), 0	,98 (шир.	с, 2Н).
				1Н-ЯМР (ΌΜ3Ο-66, 400 МГц) :
	<:>' ХА V ν'αΑ АЛ У У			12,20 (с,	1Н), 9,18 (с,	[5-Циклобутил-2-(7-фтор-9Н-
		482	1Н) , 8,96	(ДДι 1Н,	“Г— Е о и ! -у !	пиридо[2,3-Ъ]-индол-4-
2321	[ВЗ] ,
	РА А и А-. А Α ν ν АА		(М+Н)	8,9 Гц) ,	8,74 (с,	1Н) , 8,62	ил)пиридо[3,4-6]-пиримидин-
	X Ϊ Αν			(шир. м,	1Н), 8,57	(Д, 1Н,	4-ил]метилпиперидин-4-иламин
				Я=5,1 Гц)	, 8,26 (шир. м,
				1Н) , 7,99	(Д, 1Н,	Я=5, 1
				Гц), 7,28	(ДД, 1Н,	4=2,5,
				9, 6 Гц) )	7,08 (ддд	, 1Н,
				Я—2,5, 9,	5, 9,5 Гц) , 4,81
				(м, 1Н),	4,23 (м,	1Н), 3,47
				(м, 1Н),	3,38 (м,	1Н) , 3,16
				(м, 1Н),	3, 05 (м,	1Н) , 3,00
				(с, ЗН),	2,67 (м,	1Н), 2,42
				(м, 1Н),	2,15-2,30	(м, ЗН),
				2,09 (м,	2Н), 1,91	(м, ЗН)
				(400 МГц,	66-ϋΜ3Ο,	δ) : 9,60
				(с, 1Н),	8,98 (с,	1Н) ,
				8,76-8,69	(м, 1Н),	8,35 (д,
				4=5,3 Гц,	1Н) , 8,31 (шир.
							{5-Циклопропил-2-[2-(4-
	9Х			с, 1Н), 8	,18 (с, 1Н), 7,93
	ΑΝ ?А ν Ах А						трифторметокси-
		536,20	(с, 1Н),	7,88-7,83	(м, 2Н),
2322	Л л О	[В4]					фениламино)пиридин-4-
	АА		(МН) +	7,76 (дд,	4=5,4, 1	, 3 Гц,	ил]пиридо[3,4-6]-пиримидин-
	Ν ΥΥ			1Н) , 7,30	(Д, 4=8,	5 Гц,
				2Н) , 4,89	-4,80 (м,	1Н) ,	4-ил}метилпиперидин-4-иламин
				3,50-3,42	(м, 2Н),	3,25-
				3,12 (м,	2Н), 3,11	(с, ЗН),
				2,49-2,41	(м, 1Н),	2,06

- 358 030253

				(шир 2Η) ,	О о ΥΩ " СО	4Η), 1,24 (шир	• С,
(шир. с,	2Н) .
					(400	МГц,	άβ-	ΏΜ3Ο,	δ) : 9	, 89
					(С,	ΙΗ),	9,36	(с,	1Н) ,	8,98
					(с,	ΙΗ),	8,81	-8,75	(м,	1Н) ,
					8, 64	(Д,	Я=1,	5 Гц,	1Н) ,
					8,42	(Д,	ά=5,	4 Гц,	1Н) ,
					8,40-	-8,30	(м,	1Н) ,	8, 18	(с,
	11°				ΙΗ) ,	8,02	(с,	1Н) ,	7,82		{5-Циклопропил-2-[2-(3-
	X X Ν-_. Π		506, 29	(ДД,	ά=5,	4, 1	, 3 Гц	, 1Н)		ме тил-ЗН-бензимидазол-5-
2323	όίγ	τ . Ν	[Β4]	(ΜΗ) +	7,78	(Д,	Я=9,	0 Гц,	1Н) ,		иламино)пиридин-4-
	Υ %Ν			7, 66	(дд,	Я=9	, 1, 1	, 9 Гц		ил]пиридо[3,4-ά]-пиримидин-
				ΙΗ) ,	4,89	-4,80 (м,	1Н) ,		4-ил}метилпиперидин-4-иламин
					4,03	(с,	ЗН) ,	3,51	-3,42	(м,
					2Η) ,	3,26	-3,14 (м,	2Н) ,
					3, 12	(с,	ЗН) ,	2,49	-2,42	(м,
					ΙΗ) ,	2,06	(шир. с,	4Н) ,
					1,24	(шир	• с,	2Н) ,	0, 99
					(шир	• С,	2Н) .
					1Н-ЯМР: ΏΜ3Ο	10,32	(шир	• С,
					ΙΗ) ,	9, 05	(с,	1Н) ,	8,73	(С,
					ΙΗ) ,	8,43	(д,	1Н,	Я=5, б
					Гц) ,	8,29	(д,	1Н,	Я=2,4		((3)-1-{5-Циклопропил-2-[2-
	/и Ν „ Г У	Хиральное			Гц) ,	8,19	(с,	1Н),	8,07	(м,	(3,5-дифторпиридин-2-
	Υ Υ			475	4Η) ,	4,43	(м,	1Н),	4,10
2324	^-Аф		[Β4]								иламино)пиридин-4-
	ΑΤΙ	Ν λ		(Μ+Η)	4,23	(шир	. м,	1Н),	3,48
	- 'Ν' γγ γγ ΑΧ Ν γΑρ									ил]пиридо[3,4-ά]-пиримидин-
			(шир	. Μ,	2Н) ,	3,22	(шир	. м,	4-ил}пиперидин-3-ил)
					ΙΗ) ,	2,57	(м,	1Н),	2,07	(м,
					ΙΗ) ,	1,84	(м,	1Н),	1, 61	(м,
					2Η) ,	1,27	(м,	2Н) ,	1,05	(м,
					2Η)
					1Н-ЯМР: ΏΜ3Ο	10,47	(шир	• С,
					ΙΗ) ,	9, Об	(С,	1Н) ,	8,80
					(шир	. Μ,	2Н) ,	8,72	(с,	1Н),	((К)-1-{5-Циклопропил-2-[2-
	X	Хиральное			8,42	(м,	1Н) ,	8,30	(д,	1Н,	(3,5-дифторпиридин-2-
			489	ά=2, .	5 Гц)	, θ,	19 (с	, 1Н)
2325	X		[Β4]								иламино)пиридин-4-
	ΑΧ	ρ μ Α.		(Μ+Η)	8,06	(м,	2Н) ,	4,40	-4,59
	^ΝγγΓ										ил]пиридо[3,4-ά]-пиримидин-
	ΧΝ	χχ			(шир	. Μ,	1Н) ,	4,02	-4,21		4-ил}пиперидин-3-ил)метил
					(шир	. Μ,	1Н) ,	3,52	(м,	2Н) ,
					3, 18	(μ,	1Н) ,	2, 64	(с,	ЗН) ,
					2,57	(μ,	1Н) ,	2,07	(м,	1Н) ,

- 359 030253

				1,83 (м, ΙΗ) , 1,63 (шир. μ, 2Η), 1,27 (μ, 2Η), 1,06 (μ, 2Η)
2326	, ΥΝ Λγ τ ^νΑΥΎ Υ+Μ	[Β4]	452,27 (ΜΗ) +	(400МГц, ά6-ΌΜ3Ο,δ): 9,55 (шир. с, ΙΗ), 8,98 (с, ΙΗ), 8,79-8,71 (μ, ΙΗ), 8,388,25 (μ, 2Η), 8,18 (с, ΙΗ), 7,95 (с, ΙΗ), 7,74 (дд, ά=5,5, 1,3 Гц, ΙΗ), 7,70 (д, Я=7,б Гц, 2Н), 7,34 (т, Я=7,5 Гц, 2Н), б,99 (т, Я=7,3 Гц, 1Н), 4,88-4,79 (м, 1Н), 3,50-3,42 (м, 2Н), 3,21-3,09 (м, 5Н), 2,482,40 (м, 1Н), 2,06 (шир. с, 4Н), 1,25 (шир. с, 2Н), 0,98 (шир. с, 2Н) .	[ 5-Циклопропил-2-(2фениламино-пиридин-4ил)пиридо[3,4-ά]-пиримидин4-ил]метилпиперидин-4-иламин
2327	ν Υ) Λ XX 0 Ιι "I ) 1 ^Ν-Ару \Α	[Β4]	470,25 (ΜΗ) +	(400МГц, ά6-ΌΜ3Ο,δ): 9,57 (шир. с, 1Н) , 8,98 (с, 1Н) , 8,80-8,72 (м, 1Н), 8,408,27 (м, 2Н) , 8,18 (с, 1Н) , 7,91 (с, 1Н), 7,76-7,70 (м,	{5-Циклопропил-2-[2-(4фторфениламино)пиридин-4ил]пиридо[3,4-ά]-пиримидин4-ил}метилпиперидин-4-иламин
				ЗН), 7,21-7,14 (м, 2Н), 4,89-4,79 (м, 1Н), 3,503,42 (м, 2Н), 3,24-3,09 (м, 5Н) , 2,48-2,40 (м, 1Н) , 2,05 (шир. с, 4Н), 1,24 (шир. с, 2Н) , 0,98 (шир. с, 2Н) .
2328	.Ν. οί ί Υρ χ	[Β4]	Способ 6: ВУ: 3,33 мин, МИ: 522 [Μ+Η]	1Н ЯМР (500 МГц, ГМЗО) 9,67 (1Н, с), 9,14 (1Н, с), 8,80 (1Н, с), 8,35 (1Н, д) , 7,96 (1Н, с), 7,85 (2Н, д) , 7,76 (1Н, дд), 7,31 (2Н, д), 4,25 (1Н, м), 3,86 (4Н, м), 3,35-3,25 (4Н, м), 2,45 (2Н, м) , 2,21 (2Н, м) , 2,11 (1Н, м) , 1,93 (1Н, м) .	[4-(5-Циклобутил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-ά]пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]-(4-трифторметоксифенил)амин
2329	,-ΙΌ Υ.) \ Υ Υ Α ΐ Η νΑ α Α ν ^ΑΖγ ΥΝ	Υ3] ,	454 (Μ+Η)	1Н ЯМР (400 МГц, ϋΜ3Ο-ά6) 12,18 (1 Н, с), 9,23 (1 Н, с), 8,71-9,02 (3 Н, м), 8,53-8,69 (2 Н, м), 7,95 (1 Н, д, Я=5,0 Гц), 7,56 (1 Н, дд, Я=8,8, 4,8 Гц), 7,28-	4-(5-Циклобутил-4-пиперазин1- илпиридо[3,4-ά]-пиримидин2- ил)-б-фтор-9Н-пиридо[2,3Ь]-индол

- 360 030253

- 361 030253

				(2 Η, μ) , 3,04- 3,21 (2 Η,
μ) , 2,52 - 2,59 (2 Η, μ) 2,20 - 2,32 (2 Η, μ), 2,	05
- 2,20 (1 Η, 2,02 (1 Η, μ)	м) , 1,91 -
					1Н-ЯМР: ΩΜ30	10,43 (шир.	с,
					ΙΗ) , 9,00 (с,	1Н) , 8,93	(м,
					ΙΗ) , 8,65 (с,	1Н), 8,58	(м,
2333	дД”	Υ Υ	[Β4]	503 (Μ+Η)	ΙΗ), 8,42 (д, Гц), 8,30 (д, Гц), 8,16 (с, 2Η), 4,72 (м, ΙΗ) , 3,39 (μ, ΙΗ), 3,11 (с, ΙΗ), 2,33 (μ.	1Н, 4=5,7 1Н, 4=2,5 1Н), 8,05 1Н), 3,49 1Н), 3,15 ЗН), 2,87 2Н), 2,14	(м, (м, (м, (м, (м.	4-({5-Циклопропил-2-[2-(3,5дифторпиридин-2иламино)пиридин-4ил]пиридо[3,4-ά]-пиримидин4-ил}метиламино) -3метилпиперидин
					ΙΗ), 2,07 (μ,	1Н) , 1,39	(м,
					ΙΗ), 1,09-1,22 (шир. м,
					4Η) , 0,99 (м,	2Н)
					(400 МГц, άβ-	ΩΜ30,δ): 9,	35
					(шир. с, ΙΗ),	8,97 (с, 1Н) ,
					8,72-8,65 (μ,	1Н), 8,29-
					8,20 (μ, 2Η),	8,17 (с, 1Н),
					7,91 (с, ΙΗ),	7,69 (дд,
					4=5,3, 1,3 Гц	, 1Н) , 7,61		{5-Циклопропил-2-[2-(4-
2334	Υ νθ	γ	[Β4]	494,30 (ΜΗ) +	(д, 4=8,5 Гц, 4=8,4 Гц, 2Н) (м, 1Н) , 3,50	2Н) , 7,18 (д, , 4,87-4,78 -3,42 (м, 2Н) ,	изопропилфениламино)пиридин-4ил]пиридо[3,4-ά]-пиримидин-
					3,24-3,12 (м,	2Н) , 3,10	(с,	4-ил}метилпиперидин-4-иламин
					ЗН), 2,86 (пент, 4=6,9 Гц,
					1Н), 2,49-2,41 (м, 1Н),
					2,05 (шир. с,	4Н), 1,30-
					1,16 (м, 7Н),	1,01-0,95	(м,
					2Н) .
2335	γθ ί ΐ Ο Λί Α	Ο Ν Υ >Ν	[03]	456 (Μ+Η) +	1Н ЯМГ (400 МГц, ХЛ0Г0Ф0Гά) δ ррш 9,12 (с, 1 Н) 8,07 (с, 1 Н) 7,98 (д, 4=5,5 Гц, 1 Н) 7,56 (д, 4=5,5 Гц, 1 Н) 5,04 (шир. с., 1 Н) 4,31 (шир. с., 2 Н) 3,52 (с, 2 Н) 2,50-3,34 (м, 4 Н) 2,08	1-(5-циклопропил-2спиро[1,3дигидропирроло [2,3-Ь]пиридин-2,1'-циклогексан]-4илпиридо[3,4-ά]-пиримидин-4ил)пиперидин-3-амин

- 362 030253

- 363 030253

				1Н) , 2,26-2,20 (м, 2Н) , 2,15-1,90 (м, 4Н), 1,721,60 (м, 2Н) , 1,30-1,15 (м, 2Н), 1,00-0,93 (м, 4Н), 0,88-0,82 (м, 2Н).
2339	у А ΙιΑν р и IX	[В4]	493 (М+Н)	1Н-ЯМР: ΏΜ3Ο 10,45 (шир. с, 1Н), 9,08 (с, 1Н), 8,75 (с, 1Н), 8,55 (м, 2Н), 8,44 (д, 1Н, Ц=5,7 Гц), 8,31 (м, 1Н), 8,21 (м, 1Н), 8,09 (м, 2Н), 4,80-5,15 (шир. м, 1Н), 4,37-4,56 (шир. м, 1Н), 3,94-4,26 (шир. м, 1Н), 3,14-3,76 (шир. м, ЗН) , 2,67 (м, 1Н) , 2,072,33 (шир. м, 1Н) , 1,751,95 (шир. м, 1Н) , 1,27 (м, 2Н), 1,07 (м, 2Н)	(1-{5-Циклопропил-2-[2-(3,5дифторпиридин-2иламино)пиридин-4ил]пиридо[3,4-ά]-пиримидин4-ил}-4-фтор-пиперидин-3-ил)

2340	ν Ιχ -О ΙΧΧΙ Ν XI	[Π6]	424,28 (ΜΗ) +	(400МГц, ά6-ϋΜ3Ο,δ): 11,18 (шир. с, ΙΗ), 9,23 (с, ΙΗ), 8,93 (шир. с, 2Η) , 8,73 (с, ΙΗ), 8,49 (д, ά=5,4 Гц, ΙΗ), 8,22 (с, ΙΗ), 8,20 (д, Ц=5,5 Гц, ΙΗ), 7,46-7,39 (μ, 4Η), 7,16-7,11 (μ, ΙΗ), 3,95 (шир. с, 4Η) , 3,33 (шир. с, 4Η), 2,70-2,62 (μ, ΙΗ), 1,29-1,24 (μ, 2Η), 1,11-1,06 (μ, 2Η).	[4-(5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-ά]пиримидин-2-ил)пиридин-3ил]фениламин
2341	.Ν. νί ,. ΧΙ XX ώχΧχ - “ χ \%Ν	[016]	409,25 (ΜΗ) +	(400МГц, ά6-ϋΜ3Ο,δ): 8,99 (с, ΙΗ), 8,82-8,60 (μ, 4Η), 8,18 (с, ΙΗ), 8,09 (д, Я=5,1 Гц, ΙΗ), 7,36-7,30 (μ, 3Η), 7,22-7,17 (м, 2Η), 3,33 (шир. с, 4Η) , 2,99 (шир. с, 4Η), 2,57-2,50 (μ, ΙΗ), 1,22-1,17 (μ, 2Η), 1,04-0,99 (μ, 2Η).	5-Циклопропил-2-(3-фенилпиридин-4-ил)-4-пиперазин-1илпиридо[3,4-ά]-пиримидин

- 364 030253

2342

[ГЗ] , [Γ4]

484,21

(Μ+Η)

(άπΐ5θ-ά6) 13,	17 (с,	1Н)	>
10,51 (шир. с	, 1Н)	ю,	39
(шир. с, 1Н),	9,20	(с,	1Н)
8,65 (д, 1=4,	9 Гц,	1Н) ,
8,30 (д, 1=4,	9 Гц,	1Н) ,
8,23 (шир. с,	1Н) ,	8,02
(шир. с, 1Н),	5, 12	(шир	. с
1Н), 4,80 (м,	1Н) ,	4,18
(шир. с, 1Н),	3, 83	(м,	1Н)
3,50 (м, 1Н),	3,22	(с,	ЗН)
3,19 (шир. с,	1Н) ,	2,94	(м
ЗН) , 2,61 (м,	1Н),	1,36
(шир. с, 1Н),	1,23	(шир	. с

(±)-3,4-транс-4-{[5Циклопропил-2-(2, трифторметил-1Н-пирроло[2,3Ъ]-пиридин-4-ил)пиридо[3,4, ά]-пиримидин-4, ил]метиламино}-1, метилпирролидин-3-ол

ΙΗ), 1,10 (шир. с, ΙΗ), 0,99 (μ, ΙΗ)

(άπΐ5θ-ά6) 10,45 (шир. м,
2Н) ,	9, 07	(с,	1Н) ,	8,70
1Н) ,	8,43	(д,	1=5, 7	ГЦ,
1Н) ,	8,30	\ Д Ζ	1=2,5	Гц,
1Н) ,	8,24	(шир. с,	1Н) ,
8,07	(м,	2Н) ,	6, 73	(шир
обм.протоны) ,	5, 12	(шир

(±)-3,4-транс-4-( {5 —

, Циклопропил-2-[2-(3,5дифторпиридин-2иламино)пиридин-4ил]пиридо[3,4-ά]-пиримидин, 4-ил}метиламино)-1, метилпирролидин-3-ол

1Н) ,	4,80 (м, 1Н),	4,20
(шир.	, с, 1Н) , 3,82	(м, 1Н)
3,48	(м, 1Н) , 3,21	(шир. с
4Н) ,	2,93 (шир. с,	ЗН) ,
2,58	(шир. с, 1Н) ,	1,35
(шир.	, с, 1Н), 1,23	(шир. с
1Н) ,	1,10 (шир. с,	1Н) ,
0,98	(м, 1Н)

(бшзо	,-ά6)	ю,	60 (м.	, 1Н)	Г
9, 15	(шир	• с,	1Н) ,	9, 03	(С
1Н) ,	8,25	(с,	1Н) ,	8,06	(м
2Н) ,	7,72	(шир. с,	1Н) ,
7,47	(м,	2Н) ,	7,38	(м,	2Н)
7,28	(м,	1Н) ,	6,20	(шир	. с
обм.протоны) ,	5, 13	(шир	. с
1Н) ,	4,75	(м,	1Н) ,	4,15
(шир.	с,	1Н) ,	3, 80	(м,	1Н)
3,47	(м,	1Н) ,	3, 18	(м,	4Н)
2,93	(шир	• с,	ЗН) ,	2,53	(м
2Н) ,	1,57	(д,	1=6, .	5 Гц,
ЗН) ,	1,35	(шир. с,	1Н) ,
1,21	(шир	• С,	1Н) ,	1,08

(±)-3,4-транс-4-( {5 — Циклопропил-2-[2-((К)-1фенилэтиламино)пиридин-4ил]пиридо[3,4-ά]-пиримидин4-ил}метиламино)-1метилпирролидин-3-ол (смесь двух диастереоизомеров)

- 365 030253

				(шир. С, ΙΗ)	1Н) , 0,96 (шир.	с,
					(400 МГц,	ά6-ΌΜ5Ο,δ): 10	, 9Ί
					(с, ΙΗ),	9,17 (с, 1Н), 8	, 92
					(шир. с,	2Н), 8,47 (д,
					Ц=5,3 Гц,	1Н), 8,21 (с,
	А							[4-(5-Циклопропил-4-
	γΜ	ραΑΑ			ΙΗ), 8,20	(д, 4=5,4 Гц,
	I л	Α		460,21				пиперазин-1-илпиридо[3,4-ά]-
2345	ΑγΑ	Α	[ϋ16]		ΙΗ) , 8,06	(т, Ц=2,4 Гц,
	+γ	Α		(ΜΗ) +				пиримидин-2-ил)пиридин-3-
	ν	ΐ Ί			ΙΗ), 7,34	-7,27 (м, ЗН) ,
		ΑΥΝ						ил]-(2,б-дифторфенил)амин
					3,9 6 (шир	. с, 4Н) , 3,33
					(шир. с,	4Н), 2,70-2,62	(м,
					ΙΗ), 1,30	-1,24 (м, 2Н),
					1,11-1,06	(м, 2Н).
					(400 МГц,	ά6-ΌΜ5Ο,δ): 13	, 10
					(с, ΙΗ),	10,20 (с, 1Н),
	Α				9,02 (д,	Ц=0,9 Гц, 1Н),		[4-(5-Циклопропил-4-
	γΥ	ΎΥ		461 18	8,91 (шир	. с, 2Н) , 8,56	(д,	пиперазин-1-илпиридо[3,4-ά]-
2346	γΑΑ		[ϋ16]		Ц=5,2 Гц,	1Н), 8,39 (д,		пиримидин-2-ил)пиридин-3-
	Ν А-к -X			(ΜΗ) +
	ЦЦ Μ %	γ			Ц=5,2 Гц,	1Н), 8,26 (д,		ил]-(3,5-дифторпиридин-2-
					Ц=2,5 Гц,	1Н), 8,25 (с,		ил)амин
					ΙΗ), 8,11	-8,05 (м, 1Н) ,
					3,98 (шир	. с, 4Н), 3,32
					(шир. с,	4Н), 2,68-2,60	(м,
					1Н), 1,30	-1,25 (м, 2Н),
					1,13-1,08	(м, 2Н).
					(άπΐ5θ-ά6)	12,39 (д, Ц=1,	7
					Гц, 1Н),	9,17 (с, 1Н), 8	, 97
					(шир. с,	1Н), 8,42 (д,
					Ц=5,1 Гц,	1Н) , 8,19 (с,
								2- [2-(2-трет-Бутилтиазол-4-
	,Ν. Г Υ	ι			1Н), 8,17	(д, Ц=5,1 Гц,
	νΐ	У 5						ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]-
	ϊ Λ	\ А	[гз],	511,23	1Н), 8,11	(с, 1Н) , 7,91	(д,
2347	Αα,	/						пиридин-4-ил]-5-циклопропил-
	Αι		[04 ]	(Μ+Η)	Ц=2,1 Гц,	1Н), 3,82 (шир
	ΑΑ N	Xм						4-пиперазин-1-илпиридо[3,4-
		ι 1 Μ			с, 4Н, очега1рре0 оп
		ΑΥ						ά] -пиримидин
					обм.протоны), 3,38 (шир.	с,
					4Н), 2,76	(м, 1Н) , 1,50	(с,
					9Н), 1,27	(м, 2Н) , 1,11	(м,
					2Н)
					(400 МГц,	ά6-ΌΜ5Ο,δ): 8,	98
					(с, 1Н),	8,75-8, 66 (м, 1Н) ,
	\ η	Α						{5-Циклопропил-2-[2-(2-
	γ \Υ7	0Ά			8,35-8,20	(м, 2Н) , 8,11	(д,
	Λα	ά		496,26				фенокси-этиламино)пиридин-4-
2348	ίγΑ	\	[Β4]		Ц=б,3 Гц,	1Н), 8,00-7,90
	Α	Α		(ΜΗ) +				ил]пиридо[3,4-ά]-пиримидин-
		>Ν			(м, 1Н),	7,70-7, 65 (м, 1Н) ,
								4-ил}метилпиперидин-4-иламин
					7,33-7,27	(м, 2Н) , 6,99-
					6,93 (м,	ЗН), 4,85-4,77	(м,

- 366 030253

				1Н), 4,24-4,19 (м, 1Н), 3,84-3,78 (м, 4Н), 3,503,40 (м, 2Н), 3,20-3,07 (м, 5Н) , 2,48-2,38 (м, 1Н) , 2,15-1,90 (м, 4Н), 1,301,15 (м, 2Н) , 1, 00-0, 95 (м, 2Н) .
2349	А 5ΥΧΝ Вг X ΛΑ X Ί ΑΝ	06]	413,08 (ΜΗ) +	(400МГц, ά6-ΌΜ3Ο,δ): 9,06 (с, 1Н) , 8,92 (с, 1Н) , 8,83 (шир. с, 2Н), 8,73 (д, Ц=4,9 Гц, 1Н), 8,22 (с, 1Н) , 7,98 (д, Ц=4, 8 Гц, 1Н) , 4,25-3,70 (м, 4Н) , 3,30 (шир. с, 4Н), 2,712,64 (м, 1Н), 1,30-1,25 (м, 2Н), 1,13-1,08 (м, 2Н).	2-(З-Бромпиридин-4-ил)-5циклопропил-4-пиперазин-1илпиридо[3,4-ά]-пиримидин
2350	/=\ л я χχ Αν Λ ΑΑ - χΑ Αν	03] , 04]	Способ 5: ВУ: 4,35 мин, МИ: 504 [Μ+Η]	1Н ЯМР (500МГц, ΌΜ3Ο) 11,64 (шир.с, 1Н), 9,07 (с, 1Н), 8,65 (с, 1Н), 8,25 (д, 1Н), 8,03 (д, 1Н), 7,37-7,16 (м, 7Н), 4,31-4,22 (м, 1Н), 3,67-3,55 (м, 2Н), 3,50-	5-Циклобутил-2-[2-(1-метил1-фенилэтил)-1Н-пирроло[2,3Ь]-пиридин-4-ил]-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-ά]пиримидин
				3,37 (м, 2Н), 2,95-2,75 (м, 4Н), 2,47-2,38 (м, 2Н), 2,22-2,11 (м, 2Н), 2,092,00 (м, 1Н), 1,78 (с, 6Н).
2351	Α ΛΛν ρ ...... Ν ο 0. 0Ц	СВ4]	Способ 6: ВУ: 3, 14 мин, МИ: 526 [М+Н]	1Н ЯМР (500МГц, ϋΜ3Ο) 9,18 (1Н, с), 9,06 (1Н, с), 8,40 (1Н, т), 8,33 (1Н, д), 8,18 (1Н, с), 8,13 (1Н, с), 7,80 (1Н, дд), 7,45 (1Н, дд), 7,23 (1Н, д), 3,94 (8Н, широкий с), 2,69 (1Н, м), 1,26 (2Н, м),1,09 (2Н, м) .	[4-(5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-ά]пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]-(2-фтор-4трифторметоксифенил)амин
2352	νΰ Α „ °' " Α	[Β4 ]	Способ 6: ВУ: 2,80 мин, МИ: 538 [М+Н]	1Н ЯМР (500МГц, ϋΜ3Ο) 9,07 (1Н, с), 8,26 (2Н, д) , 8,19 (2Н, д), 7,78 (1Н, дд), 7,10 (1Н, д) , 6,98 (1Н, д) , 3,91 (7Н, м), 3,33 (4Н, с), 2,69 (1Н, м), 1,27 (2Н, м), 1,09 (2Н, м) .	[4-(5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-ά]пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]-(2-метокси-4трифторметоксифенил)амин

- 367 030253

2353

УЗ], У4]

509,24 (Μ+Η)

2354

[В4]

2355

2356

(бтзо-бб) 12,38 (д, Ц=5, 6

1Н)		9, 12	(с,	1Н),	9, 03
1Н)		8, 62	(м,	1Н),	8,52
1Н)		8,50	(д,	Ц=5, 0	Гц,
θ,	30	м,	1Н) ,	8,20	(д,
0 Гц,	1Н)	, θ,	19 (м,
7,	92	(м,	1Н) ,	7, 63	(д,

Ц=8,9 Гц, ΙΗ), 7,54 (м,

ΙΗ)

ΙΗ)

4,89	(м,	1Н) ,	3,38	(м,
3,23	(м,	1Н) ,	3, 13	(м,
2, 63	(м,	1Н) ,	2,18	(м,
1,98	(м,	1Н) ,	1,27	(м,
1,22	X,	ЗН) ,	1,20	(м,
1,15	(м,	2Н) ,	1,13	(с,

(±)-{5-Циклопропил-2-[2- (3фторпиридин-2-ил)-ΙΗпирроло [2,3-Ь]-пиридин-4ил]пиридо[3,4-ά]-пиримидин4-ил}-(3,3-диметилпиперидин4-ил)амин

ЗН)

XX

УЗ] , У6]

[В4]

519

(М+Н)

Способ

5: ВУ:

2, 65

мин, МИ:

452,08

[М+Н]

435 (М+Н) 1Н-ЯМР: ΏΜ3Ο 10,31 (шир. м, 1Н), 9,10 (шир. м, 1Н),

9,01 (с, 1Н) , 8,65 (шир. м,

1Н), 8,60 (с, 1Н), 8,41 (м,

1Н), 8,29 (м, 1Н), 8,008,19 (шир. м, ЗН) , 4,95 (м, 1Н) , 3, 65-3, 85 (шир. м,

1Н), 3,12-3,49 (шир. м,

7Н), 2,89 (шир. м, 1Н), 2,07-2,33 (шир. м, 4Н), 1,21-1,39 (шир. м, 1Н), 1,17 (м, 2Н) , 0,99 (м, 2Н)

1Н ЯМР (500 МГц, ά6-ϋΜ3Ο) 12,36 (1Н, с), 9,06 (1Н, с), 8,43 (1Н, д), 8,21 (1Н, с), 7,79 (1Н, д), 7,50 (1Н, д) , 4, 03-3, 68 (4Н, м) , 3,30

(4Н, с), 2,76-2,69 (1Н, м), 1,31-1,21 (2Н, м), 1,121,05 (2Н, м) .

1Н ЯМР (400 МГц	, ХЛОРОФОР-
ά)	δ	ррт	9, 39 (	с,	1	Н) 9,19
(с,	1 Н)	8,44 (	Д,	Ц=	0,8 Гц,
1	Н)	8,40	(д, с	= 5,	0	Гц, 1
Н)	8	,24 -	8,29	(м,	1	Н)
8,	09	(д,	3=2,5	Гц,	1	Н)
8,	02	(дд,	Ц=5, 1	, 1	,4	Гц, 1
Н)	7	,50 -	7,55	(м,	1	Н)
7,	22	- 7,	28 (м,	1	Н)	3, 88 -

4 - ( {5-Циклопропил-2-[2-(3,5дифторпиридин-2иламино)пиридин-4ил]пиридо[3,4-ά]-пиримидин4-ил}метиламино)-3-метоксициклогексан

2-(3-Бром-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-5-циклопропил4-пиперазин-1-илпиридо[3,4ά] -пиримидин

Ν*1*-{5-Циклопропил-2-[2(3,5-дифтор-пиридин-2иламино)пиридин-4ил]пиридо[3,4-ά]-пиримидин4-ил]этан-1,2-диамин

- 368 030253

3,94 (м, 2 Η) 3,19 (τ, Я=5,8 Гц, 2 Η) 2,31 - 2,40 (μ, 1 Η) 1,33 - 1,40 (μ, 2 Η) 1,05-1,12 (μ, 2 Η) .

ΝΗ2 коалесцирует с водой

2357

X υ-

Λ Ν Α X

Υ χ ; Α Α X

[гз], [Γ4]

523,25 (Μ+Η)

(бтзо-бб)

12,40 (с, 1Н) , 8,98 (м, 1Н), 1Н), 8,20 ,18 (д, Я= (с, 1Н), (м, 1Н), (шир. с,

1Н) , (шир. с, 8,50 (д, (шир. 5,0 Гц, 7,93 (м,

(±)-{5-Циклопропил-2-[2- (3фторпиридин-2-ил)-1Нпирроло[2,3-Ь]-пиридин-4ил]пиридо[3,4-ά]-пиримидин4-ил}-(3,3-диметилпиперидин4-ил)метиламин

9, 05 1Η) , ά=5, 0 с, 2Η 1Η) , 1Η) , 1Η) , 2,78 1,92 1,22

(С, 8, 62 ГЦ, :), 8 8, 14 7,53 3,16 (μ, (μ, (μ,

5, 62 6Н) , (м, (м, (м,

(м, 2Н) , 1Н) , 2Н)

1Н) , 1Н) , 7Н) ,

2,23 1,45 1,00

(бтзо

-ά6)

13,

13 (с,

1Н)

(±)-[5-Циклопропил-2-(2-

"ч

9,20

(с,

1Н) ,

9, 08

(м,

1Н),

ν

X

φ г Γ

трифторметил-1Н-пирроло[2,3-

У

Ν I

χ

[Γ3] ,

482,22

8, 64

(Д,

Я=4,

9 Гц,

1Н) ,

2358

Λ

Υ. У Ν

Ь]-пиридин-4-ил)пиридо[3,4-

/χ

Υ Ν

[Γ4]

(Μ+Η)

8,52

Α,

1Н) ,

8,36

(м,

1Н),

Ν 1

X

ά] -пиримидин-4-ил]-(3,3-

Υ>Ν

8,32

(Д,

Я=5,

0 Гц,

1Н) ,

диметилпиперидин-4-ил)амин

7,99

(С,

1Н) ,

7, 63

(д,

Я=8, 8

гц,

1Н)

, 4,86

(м,

1Η) ,

3,38

(м,

1Н) ,

3,22

(м,

1Η) ,

3, 12

(м,

2Н) ,

2, 61

(м,

1Η) ,

2,15

(м,

1Н) ,

1,97

(м,

1Η) ,

1,27

(м,

1Н) ,

1,21

(с,

3Η) ,

1, 8

(м,

2Н) , 1

, 13

(м,

1Η) ,

1,12

(с,

ЗН)

1Η ЯМГ (400 МГц, ϋΜ3Ο-ά6)

12,04

(1

Н, с), 9,14 (1

н,

с) , 8

, 62

(1 Н

, Д, б

= 8,0

Гц) ,

8,54

- 8

, 59 (2

н,

м) ,

7,85

(1 Η

, Д,

Я=5, 0

Гц)

Ν

7,73

(3 Η

, шир. с),

7,52 -

> 1

N(1)-[5-Циклобутил-2-(9Н-

Υ

Αν

Α

410

7,57

(1 Η

, м)

, 7,44

- 7

, 51

пиридо[2,3-Ь]-индол-4-

2359

Α

[Γ3]

(1 Η,

μ) ,

7,39 (1 Н

, т,

''

/ Α

(Μ+Η)

ил)пиридо[3,4-ά]-пиримидин-

Α

А/

ά=5, 9

Гц)

, 7,

17 (1

Н, ддд,

4-ил]этан-1,2-диамин

σ=8,2

, 7,

0, 1

, 1 Гц)

, 4,

47

(ΐ Η,

квин, Я

=8,3 Гц),

3, 97

(2 Η,

кв,

Я=5

,9 Гц)

, з,

19

(2 Η,

кв,

Я=5

,9 Гц)

, 2,

59

(2 Η,

кв,

Я=8

,2 Гц)

, 2,

26 -

2,40

(2 Н

, м)

, 2,06

- 2

, 19

- 369 030253

				(1 Η, μ)	μ), 1,82	- 1	,94 (1 Н,
					Соль	ТФК ΙΗ ЯМР (400 МГц,
					ΌΜ5Ο-	άβ) δ ррт	.9,78- 9,88
					(μ, 1	Η) 8,76	- 9,	07 (м, 2
					Η) 8,	73 (с, 1	Н) 8	,61 (д,
	г	-γ			Ц=1, 8	Гц, 1 Η)	8,40 (д,	{4-[5-Циклопропил-4-(1-окси-
	γΐ	А Д			Ц=5, 3	Гц, 1 Η)	8,27 (д,	пиперазин- 1-ил)пиридо[3,4—
		А [ 1	[Β4] ,	477
2360		Υ γγ ^,ν			3=2,3	Гц, 1 Η)	7,96 - 8,04	ά]-пиримидин-2-ил]пиридин-2-
		1 ,	[П4]	(Μ+Η) +
	ν	Α			(м, 1	Η) 7,86	- 7,	91 (м, 1	ил}-(3,5-дифторпиридин-2-
		νν			Η) 7,	79 (д, Η=	1,8	Гц, 1 Н)	ил)амин
					3, 84	- 4,01 (μ	4	Н) 3,25 -
					3,40	(μ, 4 Η)	2,57	- 2, 69
					(μ, 2	Η) 1,20	- 1,	31 (м, 2
					Η) 1,	04 - 1,12	(м,	2 Н)
					(άΐΐΙΞΟ	-ά6) 13,15 (с	, 1Н) ,
									(±)- [5-Циклопропил-2-(2-
					9, 12	(с, ΙΗ),	9, 09	(шир. с,
		1 ]							трифторметил-1Н-пирроло[2,3-
	ν	ΧΝ^Α V			ΙΗ) ,	8,64 (д,	3=4,	9 Гц,
	ϊ	ϊ Α	[Β3] ,	496,19					Ь]-пиридин-4-ил)пиридо[3,4-
2361	ίι4	όΑ Α			ΙΗ) ,	8,2 9 (шир	• с,	1Н) ,
		ί ΥΑΝ	Τ4]	(Μ+Η)					ά]-пиримидин-4-ил]—(3,3—
		αχ			8,28	(Л, 3=4,9	Гц,	1Н) ,
		Αν							диметилпиперидин-4-
					8,15	(с, ΙΗ),	7,96	(с, 1Н),
									ил)метиламин
					5, 58	(шир. с,	1Н) ,	3,33 (м,
					2Η) ,	3,16 (шир	• с,	4Н) ,
					2,78	(м, ΙΗ),	2,23	(м, 1Н),
					1,94	(μ, ΙΗ),	1,48	(шир. с,
					ΙΗ) ,	1,35-1,05	(м,	7Н) ,
					1,00	(шир. С,	2Н)
					(άΐΐΙΞΟ	-ά6) 13,15 (с	, 1Н) ,
					9,2 (	с, ΙΗ), 8	, 65	(Д, 3=4,9
					Гц, ΙΗ) , 8,60	(м,	2Н) , 8,53	[ 5—Циклопропил—2—(2 —
	ν	/%' V			(с, ΙΗ), 8,12	(д,	Ц=4,9 Гц,	трифторметил-1Н-пирроло[2,3-
	ϊ	X 3’’	Τ3] ,	468,18
2362	Υ	1 ? Υ			ΙΗ),	8,03 (с,	1Н) ,	7,68 (с,	Ь]-пиридин-4-ил)пиридо[3,4-
	ΝΎ	1 X 1 ν	Τ4]	(Μ+Η)
		ΑΧ			ΙΗ),	3,22 (μ,	4Н) ,	2,76 (м,	ά]-пиримидин-4-ил]-(4-
		\Α			2Η) ,	2,65 (μ,	1Н) ,	2,09 (м,	метилпиперидин-4-ил)амин
					2Η) ,	1,77 (с,	ЗН) ,	1,22 (м,
					2Η) ,	1,17 (μ,	2Н)
					(άΐΐΙΞΟ	-ά6) 13,18 (шир. с,
					ΙΗ) ,	9,2 0 (шир	• с,	1Н) ,
		Хиральное							(5)-1-[5-Циклопропил-2-(2-
					8, 65	(Д, 3=4,9	Гц,	1Н) ,
	Υ	X							трифторметил-1Н-пирроло[2,3-
	Υ	А Α	[Β3] ,	454,18	8,32	(шир. с,	1Н) ,	8,19
2363		д Υ							Ь]-пиридин-4-ил)пиридо[3,4-
	Υ	? Υι	Τ4]	(Μ+Η)	(шир.	с, 4Н),	8,00	(с, 1Н),
	Ν Α-	νΥΥ							ά]-пиримидин-4-ил]пиперидин-
		Φ 1 и μ			4,10	(м, ЗН),	3, 65	-2,85 (м,
		ΥτΝ							3-иламин
					ЗН) ,	2,63 (шир	• с,	1Н) ,
					2,08	(шир. с,	1Н) ,	1,86

- 370 030253

				(шир. с, 1Н), 1,64 (шир. с, 1Н), 1,29 (шир. с, 2Н), 1,08 (м, 2Н)
2364	ГО XX о Л<А А Α Ν го	[ϋ3], [В14]	452 (Μ+Η)	1Н ЯМР (400 МГц, ΟΜ3Ο-ά6) 12,84 (1 Н, с), 9,28 (1 Н, с) , 9, 13 (1 Н, д, Я=8,0 Гц), 8,73- 9,01 (3 Н, м), 8,53 (1 Н, д, Н=6, 8 Гц) , 8,11 (1 Н, д, Я=6, 8 Гц) , 7, 61-7,67 (1 Н, м) , 7,55 - 7,61 (1 Н, м) , 7,33 (1 Н, ддд, Я=8,2, 7,0, 1,4 Гц), 4,25 - 4,36 (1 Н, м) , 3,72 - 3,94 (4 Н, м), 3,143,42 (4 Н, м), 2,47 (2 Н, шир. с), 2,21- 2,31 (2 Н, м) , 2,06-2,19 (1 Н, м) , 1,86 - 2,01 (1 Н, м)	4-[5-Циклобутид-4-(1оксипиперазин-1ил)пиридо[3,4-ά]-пиримидин2-ил]-9Н-пиридо[2,3-Ь]-индол
2365	умА XX а ЛХХН о Α-ν	[ВЗ] , [Β14]	468 (Μ+Η)	1Н ЯМР (400 МГц, ΟΜ3Ο-ά6) 12,83 (1 Н, с), 8,95 (1 Н, д, Я=8,3 Гц) , 8, 85 (2 Н, д, Я=17,1 Гц), 8,77 (1 Н, д, Я=1,8 Гц), 8,52 (1 Н, д, Я=6,8 Гц), 8,38 (1 Н, д, Я=1,3 Гц), 8,06 (1 Н, д, Я=6,8 Гц), 7,51- 7,68 (2 H, м), 7,33 (1 Н, ддд, Я=8,2, 6, 9, 1,3 Гц) , 4,164,22 (1 Н, м), 3,80- 3,85 (4 Н, м) , 3,23 - 3,39 (4 Н, м) , 2,37 - 2,48 (2 Н, м) , 2,15 - 2,30 (2 Н, м) , 2,00 -2,14 (1 Н, м) , 1,81 I, 94 (1 Н, м)	4-[5-Циклобутил-7-окси-4-(1оксипиперазин-1ил)пиридо[3,4-ά]-пиримидин2-ил]-9Н-пиридо[2,3-Ь]-индол
2366	XX У. 1 ! XX X Ха/ го.гох Χυν	[03] , [Β9]	Способ 5: ВУ: 3, 44 мин, МИ: 426 [Μ+Η]	1Н ЯМР (500 МГц, бб-ОМЗО) 11,69 (шир.с, 1Н) , 9,17 (с, 1Н) , 8,97 (шир.с, 1Н) , 8,86 (шир.с, 1Н) , 8,77 (с, 1Н) , 8,19 (д, 1Н), 7,95 (д, 1Н) , 4,27 (кв τ, 1Н), 3,91-3,66	4-(5-Циклобутил-4-пиперазин1- илпиридо[3,4-ά]-пиримидин2- ил)-5,6,7,8-тетрагидроциклопента[4,5]пирроло[2,3Ь]-пиридин

- 371 030253

				(μ, 4Η) , 3,40-3,22 (μ, 6Η) , 2,96-2,89 (μ, 2Η) , 2,492,33 (μ, 4Η), 2,28-2,17 (μ, 2Η) , 2,15-2,06 (μ, ΙΗ) , 1,95-1, 87 (μ, ΙΗ) .
2367	Ζ\ -Ν Хиральное Α ί Χι ΑΥΑ+Λν-χ Α Α	[Β4]	466, 19 (Μ+Η) +	Соль ТФК 1Н-ЯМР (400 МГц, ΏΜ3Ο-66) δ ррт 9,75 - 9,87 (м, 1 Η) 9, 47 - 9, 57 (μ, 1 Η) 8,99 - 9, 04 (μ, 1 Η) 8,65 - 8,72 (μ, 1 Η) 8,41 (д, Ц=5,3 Гц, 1 Η) 8,24 8,31 (μ, 1 Η) 7,91 - 8,05 (μ, 6 Η) 3,63 (шир. с., 1 Η) 3,48 (шир. с., 1 Η) 3,28 (д, Ц=11,8 Гц, 3 Η) 3,06 (шир. с., 1 Η) 2,07 (с, 1 Η) 1,75 (шир. с., 2 Η) 1,52 - 1, 69 (м, 2 Η)	{4- [4- ( (3)-З-Аминопиперидин1-ил)-5трифторметилпиридо[3,4-6]пиримидин-2-ил]пиридин-2ил]фениламин
2368	/\-Ν Хиральное ·' Αι г Αα Α ΛΝ Ν 7 Ρ	[Β4]	503,16 (Μ+Η) +		{4- [4- ( (3)-З-Аминопиперидин1-ил)-5трифторметилпиридо[3,4-6]пиримидин-2-ил]пиридин-2-
					ил}-(3,5-дифторпиридин-2ил)амин
2369	, X Хиральное 7С 1. , Λα V ΑχΑ Αλ	ЛЗ] , [Β4]	454,19 (Μ+Η)	(бтзо-бб; сигналы в алифатической области при коалесценции) 13,20 (шир. с, 1Н), 9,52 (шир. с, 1Н), 9,22 (с, 1Н), 8,88 (шир. с, 1Н) , 8, 66 (д, Ц=5,0 Гц, 1Н), 8,27 (д, Ц=5,0 Гц, 1Н), 8,22 (шир. с, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 5,01 (широкий сигнал, 2Н и вода сигнал), 4,30-2,90 (м, 6Н), 2,75 (шир. с, 1Н), 1,59 (шир. с, 1Н), 1,40-0,80 (м, 6Н)	5-Циклопропил-4-((3)-2метилпиперазин-1-ил)-2-(2трифторметил-1Н-пирроло[2,3Ь]-пиридин-4-ил)пиридо[3,46]-пиримидин
2370	Ν Хиральное ν λ Ρ Αα уХ λΧΑ ν αα Χαν	[Β3] , Л4]	468,20 (Μ+Η)	(бтзо-66; комнатной температуры атропоизомеры наблюдаются в отношении ~1:1. "*" указывает Н с различными сигналами в двух изомерах.) 13,20 (шир. с, 1Н), 9,52* (шир. с, 1Н),	5-Циклобутил-4-((3)-2метилпиперазин-1-ил)-2-(2трифторметил-1Н-пирроло[2,3Ь]-пиридин-4-ил)пиридо[3,46]-пиримидин

- 372 030253

				9,32 (с, ΙΗ), 9,09* (шир.с, ΙΗ), 9,01* (шир.с, ΙΗ), 8,91* (с, ΙΗ), 8,87* (шир.с, ΙΗ), 8,77* (с, ΙΗ), 8, 65 (д, ά=4, 8 Гц, ΙΗ) , 8,2 6 (приблиз τ, Я=4,8 Гц, ΙΗ) , 7,98 (с, ΙΗ) , 5,62 (шир.с, вода), 4,96* (шир.с, ΙΗ), 4,41* (шир.с, ΙΗ) , 4,34* (μ, ΙΗ) , 4,26* (μ, ΙΗ), 3,98* (μ, ΙΗ), 3,85* (μ, ΙΗ), 3,70-3,40 (м, 3Η), 3,32 (шир.с, ΙΗ), 3,16* (μ, ΙΗ) , 2,99* (μ, ΙΗ) , 2, 60-2,40 (μ, 2Η) , 2,37 (μ, ΙΗ), 2,30-1,80 (μ, 3Η) , 1, 64* (д, 1=6,8 Гц, ЗН), 1,08* (д, 1=6,8 Гц, ЗН)
2371	„ АА ι ν'ΑαγΑ у Ау ν у=\ ν А А АЛ 1|Ύ ΑΑ	[ϋ3]	464 (Μ+Η)	1Н ЯМГ (400 МГц, ΌΜ5Ο-ά6) 12,Об (1 Н, с), 9,14 (1 Н, с), 8,53-8,65 (3 Н, м), 8,46 (2 Η, шир. с), 7,74 (1 H, д, Я=5,0 Гц), 7,51-7,58 (1 Н, м), 7,43-7,51 (1 Н, м), 7,15 (1 Н, тд, Я=7,5, I, 3 Гц) , 6, 64 (1 Η, с) , 4,48 (1 Н, д, Я=8,5 Гц), 3,21 (4 Н, шир. с), 2,542,63 (4 Н, м), 2,28-2,44 (2 H, м), 2,05-2,20 (3 Н, м), I, 84-1,98 (1 Н, м), 1,65 (3 Н, с)	[ 5-Циклобутил-2-(9Н— пиридо[2,3-Ь]-индол-4ил)пиридо[3,4-ά]-пиримидин4-ил]-(4-метилпиперидин-4ил) амин
2372	υ_ ζ ζ—Α 2 οΑί λ—ζ	[Π6]	427,21 (ΜΗ) +	(400МГц, ά6-ΌΜ5Ο,δ): 8,87 (с, 1Н), 8,76 (д, Я=5,0 Гц, 1Н) , 8,68 (с, 1Н) , 8,09 (с, 1Н) , 7,99 (д, Я=5,0 Гц, 1Н) , 7,37-7,31 (м, 1Н) , 7,19-7,13 (м, 1Н), 7,117,06 (м, 1Н) , 7,02-6, 98 (м, 1Н), 3,40-3,00 (м, 4Н),	5-Циклопропил-2-[3-(3фторфенил)пиридин-4-ил]-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-ά]пиримидин

- 373 030253

				2,56 (шир. с,	4Η), 2,50-
2,43 2Η) ,	(μ, ΙΗ), 0,98-0,9	1,23-1,17 3 (μ, 2Η).	(μ,
				(400	МГц, ά6-	ГМЗО, δ) : 8,	, 87
				(С,	1Η), 8,73	(Д, Я=4,9	гц,
	N г-			ΙΗ) ,	8,65 (д,	Я=0,4 Гц,
	X Ρ			ΙΗ) ,	8,09 (с,	ΙΗ) , 7,97		5-Циклопропил-2-[3-(4-
	ϊχ Ο		427,20	(ДД,	ά=5,0, 0	,6 Гц, ΙΗ),		фторфенил)пиридин-4-ил]-4-
2373	γΑΥΧΝ ΧγΧ	[Γ16]
	Ν\ΧΧ- хД/Д		(ΜΗ) +	7,25	-7,12 (μ,	4Η) , 3,40-		пиперазин-1-илпиридо[3,4-ά]-
	Ν || Ί Αν			3, 00	(μ, 4Η),	2,60 (шир	• С,	пиримидин
				4Η) ,	2,52-2,45 (μ, ΙΗ),
				1,24	-1,18 (μ,	2Η) , 0,99-
				0, 94	(μ, 2Η).
				(400	МГц, ά6-	ГМЗО, δ) : 8,	, 81
				(С,	1Η), 8,79	(Д, Я=5,0	ГЦ,
	/Ά			ΙΗ) ,	8,63 (с,	ΙΗ), 8,20
	Ά Ί							5-Циклопропил-2-[3-(2-
	V χΥ			(ДД,	ά=5,0, 0	,3 Гц, ΙΗ),
	I γ (Α		427,19					фторфенил)пиридин-4-ил]-4-
2374	ΥΥχ γχ ρ	[Γ16]		8,08	(с, ΙΗ),	7,44-7,38	(μ,
	ДА λΑ		(ΜΗ) +					пиперазин-1-илпиридо[3,4-ά]-
	^νΑΑ			ΙΗ) ,	7,29-7,24 (μ, ΙΗ) ,
	Υ^Ν							пиримидин
				7,15	-7,09 (μ,	ΙΗ) , 3,45-
				2,85	(μ, 4Η),	2,61 (шир	• С,
				4Η) ,	2,52-2,44 (μ, ΙΗ),
				1,24	-1,18 (μ,	2Η) , 1,00-
				0, 95	(μ, 2Η).
				ΙΗ ЯМР (400 МГц, ΩΜ3Ο-ά6) δ
				12,34 (с, ΙΗ)	, 9,16 (с,
								2- [2-(2-Хлорфенил)-ΙΗ-
				ΙΗ) ,	8,47 (д,	ΙΗ, ά=5,0
	ρ Абсолютное							пирроло [2,3-Ь]-пиридин-4-
	γΥ π			Гц) ,	8,17 (μ,	2Η) , 7,90	(Д,
	у Ο £Υ	[гз],						ил]-5-циклопропил-4-((К)-3-
2375	1 ι ΑΑ		550,15	ΙΗ,	Я=2,0 Гц)	, 7,82 (μ,
	ΑΑ ΑΑ	[Γ4]						трифторметилпиперазин-1-ил)-
	N. X X X ,ΝΗ -Ν' γ γ			ΙΗ) ,	7,6 6 (μ,	ΙΗ), 7,50	(μ,
	XX							3,4-дигидропиридо[3,4-ά]-
				2Η) ,	3,77 (μ,	2Η) , 3,30	(μ,
								пиримидин
				4Η) ,	2,86 (μ,	2Η) , 1,19	(μ,
				4Η)
				(άπΐ5θ-ά6) 13,	16 (с, ΙΗ),
				9, 23	(с, ΙΗ),	9,17 (μ, ΙΗ),
				9, 01	(с, ΙΗ),	8,64 (д,
								(±)-[5-Циклобутил-2-(2-
	\/\			ά=4,	9 Гц, ΙΗ)	, 8,40 (μ,
	/у γ 7							трифторметил-1Н-пирроло[2,3-
	\ΓΥγ ρ ρ			ΙΗ) ,	8,27 (д,	ά=4,9 Гц,
	I ϊ Υρ	[Γ3] ,	510,23					Ь]-пиридин-4-ил)пиридо[3,4-
2376	ДаЧ			ΙΗ) ,	7,94 (с,	ΙΗ) , 5,58	(μ,
	Ν χΧ уД ХУ'	[Γ4]	(Μ+Η)					ά] -пиримидин-4-ил]-(3,3—
	'χ^Ν^γγγ			ΙΗ) ,	4,33 (μ,	ΙΗ), 3,50	(μ,
	Αν							диметилпиперидин-4-
				ΙΗ),	3,40-3,09 (μ, 4Η),
								ил)метиламин
				2,97	(с, ЗН),	2,69 (μ, 2Η) ,
				2,25	(м, 2Η),	2,04 (шир	• С,
				2Η) ,	1,91 (μ,	ΙΗ), 1,43	(С,

- 374 030253

	γ Τι	[ϋ3],	482,20	3Η) , (шир. (άΐΐΙΞΟ 8, 64 8, 63 ΙΗ) , ΙΗ) ,	1,19 С, -ά6) (Д, (шир 8, 11 8,03	(с, 1Н) 13, 4=4, • С, (д, (с,	ЗН) , 14 (с, 9 Гц, 2Н) , 4=4,9 1Н) ,	1,06 1Н),	[ 5-Циклобутил-2-(2трифторметил-1Н-пирроло[2,3-
1Н), 8,54 Гц, 6, 62	(С, (с,
Хл '	Λ Ρ Ρ У-Ε
2377	ΥΐΥ	Υ									Ь]-пиридин-4-ил)пиридо[3,4-
	ΝΥΥγ	ΥΝ	[ϋ4]	(Μ+Η)	ΙΗ) ,	4,43	(м,	1Н) ,	3,26
	Μ у	ΐ									ά] -пиримидин-4-ил]-(4-
					(шир.	с,	4Н) ,	2,64-	2,50	(м,
											метилпиперидин-4-ил)амин
					4Η) ,	2,36	-2,17 (м,	4Н) ,
					2,09	(μ,	1Н) ,	1,87	(м, 1Н),
					1,74	(с,	ЗН)
					(Мтзо	-ά6)	13,	14 (с,	1Н) ,
					9, 18	(с,	1Н) ,	8, 83	(шир.	с,
					2Η) ,	8, 62	(д,	4=4,9	Гц,
	Υ-										(±)-(5-азаспиро[2.5]окт-8-
		Ν			ΙΗ) ,	8,53	(с,	1Н) ,	8,25	(Д,
	V Υ-	У Ρ Ρ									ил)-[5-циклопропил-2-(2-
	1χ	Υ	[03] ,	480,18	4=4,9	Гц,	1Н)	, 7,97	(с,
2378	ΥΥ Ν	Υ									трифторметил-1Н-пирроло[2,3-
	νΥ'αγΥ	Αγ	[ϋ4]	(Μ+Η)	ΙΗ),	7,81	(д,	4=5,8	Гц,
	Ν Υ	Ύ									Ь]-пиридин-4-ил)пиридо[3,4-
	ί,	Υ			ΙΗ),	4,33	(шир. с,	1Н) ,
											ά] -пиримидин-4-ил]амин
					3,33	(шир	• с,	ЗН) ,	3, 03	(м,
					ΙΗ),	2,73	(м,	1Н) ,	2,46	(м,
					ΙΗ),	2,24	(м,	1Н) ,	1,24	(м,
					3Η) ,	1,05	(м,	1Н) ,	0, 85	(м,
					2Η) ,	0,75	(м,	1Н) ,	0,71	(м,
					ΙΗ)
					(άΐΐΙΞΟ	,-аб)	13,	.15 (с,	1Н) ,
					9, 18	(С,	1Н) ,	. 8,84	(шир.	С,
					2Η) ,	8, 62	(Д /	. 4=4,9	Гц,
					ΙΗ) ,	8,55	(с,	1Н) ,	8,24	(д,
					4=4,9	Гц,	1Н)	, 7,96	(С,
											(±)- ( 5-азаспиро[ 2.5]окт-8-
	κ- Υ"	Υ			ΙΗ) ,	6,79	(Д /	. 4=6,5	Гц,
	Ο Υ	( Ρ Ρ									ил)-[ 5-циклобутил-2-(2-
		А Ρ Ρ	[ϋ3] ,	494,20	ΙΗ) ,	4,55	(м,	1Н) ,	4,44
2379	Λα	Υρ									трифторметил-1Н-пирроло[2,3-
	Υγ;	Υ	[04]	(Μ+Η)	(шир.	с,	1Н) ,	3,39	(м, 2Н),
	γγ	Υ									Ь]-пиридин-4-ил)пиридо[3,4-
	1	γ			3,30	(шир	• С/	1Н),	3, 05	(м,
											ά] -пиримидин-4-ил]амин
					ΙΗ) ,	2,57	(м,	1Н),	2,46-
					2,30	(м,	2Н) ,	. 2,20	(м, 2Н),
					2,09	(м,	1Н) ,	. 1,90	(м, 1Н),
					0, 89	(м,	1Н) ,	. 0,80-	0, 64	(м,
					3Η)
	..Ν.				(Мтзо	-аб)	11/	.76 (с,	1Н) ,		5-циклопропил-2-[2-
	νϋ	У Λ Τ*^··Υοιΐ			9, 19	(с,	1Н),	8,93	(шир.	С,	[(1Н,23,43)норборнан-2-ил]-
	1 ϊ	\?1	[03] ,	466, 27
2380	Υ Υ ΧγΥ Γ-	Υ'			2Η) ,	8,33	(д,	. 4=5,1	Гц,		1Н-пирроло[2,3-Ь]-пиридин-4-
	II ΐ ν .Υ. Υ-. Υ	Ν	[04]	(Μ+Η)
	"Ν- γ -ΐγ			ΙΗ) ,	8,22	(С,	1Н) ,	8, 11	(д,	ил]-4-пиперазин-1-
					4=5, 1	Гц,	1Н)	, 7,29	(шир		илпиридо[3,4-ά]-пиримидин

- 375 030253

							с, ΙΗ) , 6,29	(очень шир.
							сигнал, вода	замен. Η) ,
							3, 97	(шир. С	, 4Η) , 3,40
							(шир	. с, 5Η)	, 2,84-2,75 (μ,
							ΙΗ) ,	2,72 (шир. с, ΙΗ),
							2,40	(шир. с	, ΙΗ), 2,11-
							2,04	(м, ΙΗ)	, 1, 66-1,46 (μ,
							4Η) ,	1,33-1,	27 (μ, 4Η),
							1, 15	-1,11 (μ	, 3Η)
							(бшзо-66) 11	,76 (с, ΙΗ) ,
							9, 19	(с, ΙΗ)	, 8,93 (шир. с,
							2Η) ,	8,33 (д	, 4=5,1 Гц,
							ΙΗ) ,	8,22 (с	, ΙΗ), 8,11 (д,
		Ν					σ=5,	1 Гц, ΙΗ	), 7,29 (шир.	5-циклопропил-2-[2-
	у	Α		ρΠ			с, ΙΗ), 5,74	(очень шир.	[(13,2Η,4Η)норборнан-2-ил]-
	Υ	Ν		[ϋ3],	466, 27
2381	А ΛΑ					синал, вода	замен. Η), 3,97	1Н-пирроло[2,3-Ъ]-пиридин-4-
	Ν Υ	9 1	Ν	[ϋ4]	(Μ+Η)
	Ν	]Γ	Υ ,Ν			(шир	. с, 4Η)	, 3,40 (шир. с,	ил]-4-пиперазин-1-
						5Η) ,	2,84-2,	75 (μ, ΙΗ),	илпиридо[3,4-6]-пиримидин
							2,72	(шир. С	, ΙΗ), 2,40
							(шир	. с, ΙΗ)	, 2,11-2,04 (μ,
							ΙΗ) ,	1,66-1,	46 (μ, 4Η),
							1,33	-1,27 (μ	, 4Η), 1,15-
							1,11	(μ, 3Η)
							(400	МГц, 66	-ΏΜ3Ο,δ): 8,88
							(с,	ΙΗ), 8,71 (д, 4=5,0 Гц,
				Υ			ΙΗ) ,	8,67 (с	, ΙΗ), 8,13 (с,
			Λ у			ΙΗ) ,	7,90 (д	, σ=5,0 Гц,	[5-Циклопропил-2-(3-фенил-
			ΑΑ\ Υυ		437,24	ΙΗ) ,	7,34-7,	29 (μ, 3Η),	пиридин-4-ил)пиридо[3,4-6] -
2382	χ	Άυ	Ν	[016]
	N4		Υ Ν	Αί		(ΜΗ) +	7,19·	-7,13 (μ	, 2Η), 3,79-	пиримидин-4-ил]-
				Αν			3,70	(μ, ΙΗ)	, 2,86 (шир. с,	метилпиперидин-4-иламин
							2Η) ,	2,71 (с	, 3Η), 2,44-
							2,00	(μ, 4Η)	, 1,74-0,75 (μ,
							8Η) .
							(400	МГц, 66	-ΌΜ3Ο, δ) : 8,91
							(с,	ΙΗ) , 8,8	8 (с, ΙΗ) , 8,68
		Α7 Υ	Α	СУ			(Д,	4=4,9 Гц	, ΙΗ), 8,15 (с,	[2-(З-Бромпиридин-4-ил)-5-
		Ν Α,			439,11	ΙΗ) ,	7,87 (д	, σ=4,8 Гц,	циклопропилпиридо[3,4-6]-
1
2383	ί	Α	>1 Вг I	[ϋ16]	(ΜΗ) +	ΙΗ) ,	4,60-4,	51 (μ, ΙΗ),	пиримидин-4-
	N4		Α	Χ^Α\			3, 11	(с, ЗН)	, 3, 06-2,96 (μ,	ил]метилпиперидин-4-иламин
				Υ^ν			2Η) ,	2,60-2,	48 (μ, 2Η),
							2,45·	-2,37 (м	, ΙΗ), 2,00-
							0, 95	(м, 9Η)	•

- 376 030253

2384

2385

238С

		(бтзо	-ά6)	13,17 (с,	1Н) ,
		9,29	(шир	• с, 1Н),	9,20 (с
		ΙΗ) ,	9, 17	(шир. с,	1Н) ,
		8, 65	(д,	Я=4,9 Гц,	1Н) ,
		8,31	(д,	Я=4,9 Гц,	1Н) ,
		8,22	(с,	1Н), 8,03	(с, 1Н)
[оз],	470,17	4,80	(шир	. с, обм.протоны)
[ϋ4]	(Μ+Η)	4,73	(шир	. с, 2Н),	3, 92
		(шир.	с,	1Н), 3,50	(шир. с
		ΙΗ) ,	3,42	(шир. с,	1Н) ,
		3, 18	(с,	ЗН) , 3,16	(м, 1Н)
		2, 61	(Ь,	1Н) , 1,36	(шир. с
		ΙΗ) ,	1,23	(шир. с,	1Н) ,
		1,11	(м,	1Н) , 0,99	(м, 1Н)
		(бшзо	-ά6)	13,18 (с,	1Н) ,
		9,33	(шир	• с, 1Н),	9,26
		(шир .	С,	1Н) , 9,19	(шир. с
[ϋ3] ,	484,20	ΙΗ) ,	8,72	(шир. с,	1Н) ,
[04]	(Μ+Η)	8, 64	(д,	Я=4,9 Гц,	1Н) ,
		8,31	(м,	1Н), 8,03	(с, 1Н)
		5, 07	(м,	1Н), 4,82	(м, 1Н)
		4,29	(м,	1Н) , 3,89	(м, 1Н)
		3,53	(шир	• с, 1Н),	3,20 (м,
		2Η) ,	3, 13	(шир. с,	1Н) ,
		3, 04	(с,	ЗН) , 2,67	(м, 1Н),
		2,55	(м.	1Н), 2,39	(м, 1Н),
		2,10	(м,	2Н) , 1,89	(м, 2Н)
		ΙΗ ЯМР (500 МГц, ά6	-ΏΜ3Ο)
		11,70	(1Н	, с),9,19	(1Н, с),
		8,75	(1Н,	с), 8,31	(1Н, д,
		ά=5, 1	Гц)	, 8,07 (1Н	д,
		ά=5, 1	Гц)	, 7,37 (1Н	д,
	Способ	ά=2,2	Гц)	, 5,78 (1Н	, С) ,
	5: ВУ:	4,32	- 4,	25 (1Н, м)	, 3,87-
[ϋ3] ,	3,47	3, 80	(2Н,	шир. м),	3,75 -
[05]	мин, МИ:	3, 68	(2Н,	шир. м),	3,26 -
	456	3, 12	(4Н	шир. м), 2	,58 -
	[Μ+Η]	2,51	(ЗН,	м наложение с
		ΏΜ3Ο)	, 2,	36- 2,31 (	ЗН, м),
		2,25	-2,17 (2Н, м),	2,14 -
		2,05	(1Н,	м) , 1,94	- 1,87
		(2Η,	м) ,	1,76 - 1,67 (1Н,
		μ)

(±)-3,4-транс-4-{[5Циклопропил-2-(2трифторметил-1Н-пирроло[2,3Ь]-пиридин-4-ил)пиридо[3,4ά] -пиримидин-4ил]ме тиламино}пирролидин-3ол

(±)- (3,4-транс)-4-{ [5Циклобутил-2-(2трифторметил-1Н-пирроло[2,3Ь]-пиридин-4-ил)пиридо[3,4ά] -пиримидин-4ил]ме тиламино}пирролидин-3ол

1- [4-(5-Циклобутил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-ά] пиримидин-2-ил)-ΙΗпирроло [2,3-Ь]-пиридин-2ил]циклобутанол

- 377 030253

2387

γ

Υν

Ια

οαΑ'

[Β4

Способ

б: ВУ: 3,17

мин, МИ:

508

[Μ+Η]

1Н ЯМР	(500 МГц, ]	ϋΜ3Ο) 9,76
(1Н,	с)	, 9,06	(1Н	, с), 8,40
(1Н,	д)	, 8,18	(1Н	, с) , 8,06
(1Н,	с)	, 7,98	(1Н	, с), 7,78

(ΙΗ, дд), 7,61 (ΙΗ, дд), 7,40 (ΙΗ, τ), 6,87 (ΙΗ, д) 3,92 (4Η, с), 3,34 (4Η,

с,), 2,69 (1Н, м), 1,25 (2Η, м) ,1, 08 (2Η, μ) .

[4-(5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-ά] пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]-(3трифторметоксифенил)амин

2388

[В4(

Способ

6: ВУ:

2, бб

мин, МИ:

522

[М+Н]

1Н ЯМР (500 ΜΗ, ΏΜ3Ο) 9,73 (1Н, с), 9,13 (1Н, с), 9,07

(1Н, с), 8,21 (1Н, с), 8,18

(1Н, д), 8,05 (1Н, с), 7,81

(1Н, дд), 7,71 (1Н, д),

7,37 (1Н, с), 7,27 (1Н, д),

3,91 (4Н, с), 3,31 (4Н,

с,), 2,67 (1Н, м), 2,32

(ЗН, с) , 1,25 (2Н, м) ,1,09 (2Н, м).

[4-(5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-ά] пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]-(2-метил-4трифторметоксифенил)амин

2389

,.+н₂

ЮЗ]

450

(М+Н)

1Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО-66): 12,06 (1 Н, с) , 9,08- 9,29 (1 Н, м), 8,76 - 8,91 (1 Н,

м) , 8,61 - 8,71 (1 Н, м) ,

8,54 - 8,61 (1 Н, м), 7,78

- 8,11 (4 Н, м) , 7,55 (1 Н,

д, Ц=7,8 Гц), 7,41 - 7,52 (1 Н, м) , 7, 07 - 7,26 (1 Н, м) , 4,21- 4,27 (2 Н, м) ,

3,50 - 3,73 (2 Н, м) , 3,30

- 3,46 (2 Н, м) , 2,923,24 (2 Н, м), 2,53- 2,60

(1 Н, м), 2,05 - 2,30 (3 Н, м) , 1,86 - 2,01 (2 Н, м) ,

1,39 - 1,76 (2 Н, м)

(3)-1-[5-Циклобутил-2-(9Н— пиридо[2,3-Ь]-индол-4ил)пиридо[3,4-ά]-пиримидин4-ил]пиперидин-3-иламин

2390

450

(М+Н)

1Н ЯМР (400 МГц, ΏΜ3Ο-ά6) 12,06 (1 Н, с) , 9,08- 9,29 (1 Н, м), 8,76 - 8,91 (1 Н,

м) , 8,61-8,71 (1 Н, м) ,

8,54 - 8,61 (1 Н, м), 7,78

- 8,11 (4 Н, м) , 7,55 (1 Н,

д, Ц=7,8 Гц), 7,41 - 7,52

(К)-1-[5-Циклобутил-2-(9Н— пиридо[2,3-Ь]-индол-4ил)пиридо[3,4-ά]-пиримидин4-ил]пиперидин-3-иламин

- 378 030253

				(1 Η, μ) , 7, 07 - 7,26 (1 Η, μ) , 4,21 - 4,27 (2 Η, μ) , 3,50 - 3,73 (2 Η, μ) , 3,30 - 3,46 (2 Η, μ) , 2,92 3,24 (2 Η, μ), 2,53- 2,60 (1 Η, μ), 2,05- 2,30 (3 Η, μ) , 1,86 - 2,01 (2 Η, μ) , 1,39 - 1,76 (2 Η, μ)
2391	л Ху X ΧΧα Ν Χιί	03]	437 (Μ+Η)	ΙΗ ЯМР (400 МГц, ΌΜ5Ο-ά6) 12,04 (1 Η, с), 9,18 (1 Η, с) , 8,82 (1 Η, с) , 8,64 (1 Η, д, Ц=8,0 Гц), 8,56 (1 Η, д, Ц=5,3 Гц), 7,86 (1 Η, д, Ц=5,0 Гц), 7,51 - 7,59 (1 Η, μ), 7,42-7,50 (1 Η, μ), 7,17 (1 Η, ддд, Ц=8,2, 7,0, 1,1 Гц) , 4,33 (1 Η, квин, Ц=8,7 Гц), 3,48 3,88 (8 Η, м) , 2,52- 2,57 (2 Η, μ) , 2,07 - 2,31 (3 Η, μ) , 1, 87 - 1,98 (1 Η, μ)	4-(5-Циклобутил-4-морфолин4-илпиридо[3,4-ά]-пиримидин2-ил)-9Н-пиридо[2,3-Ь]-индол
2392	. Γ-у Ν Ο Α,γ X 1 Α XX Ν 1| Ί Α>ν	03]	476 (Μ+Η)	ΙΗ ЯМР (400 МГц, ΌΜ30ά6) 12,05 (1 Η, с) , 9,16 (1 Η, с), 8,53-8,72 (5 Η, μ), 7,82 (1 Η, д, Ц=5,3 Гц) , 7,52 - 7,58 (1 Η, μ) , 7,43 -7,51 (1 Η, μ) , 7,11 -7,19 (1 Η, μ) , 6,79 (1 Η, д, 3=6, 5 Гц) , 4,53 - 4,63 (1 Η, μ), 4,24 - 4,36 (1 Η, μ) , 3,27 - 3,47 (2 Η, μ) , 3,15-3,26 (1 Η, μ), 2,88 - 3,02 (1 Η, μ) , 2,56 2,66 (1 Η, μ) , 2,19- 2,38 (2 Η, μ) , 2,03- 2,15 (2 Η, μ) , 1, 87 - 1,98 (1 Η, μ) , 0, 82 - 0, 90 (1 Η, μ) , 0, 62 - 0,78 (3 Η, μ)	(5-азаспиро[2.5]οκτ-8-ил)[5-циклобутил-2-(9Н— пиридо[2,3-Ь]-индол-4ил)пиридо[3,4-ά]-пиримидин4-ил]амин
2393	Κ1 Хиральное Ху ίΑ- Α νΧΑ ααΑν у Ν	03] , 04]	496,19	ΙΗ ЯМР (400 МГц, ΏΜ3Ο-ά6) δ 12,34 (с, ΙΗ), 9,39 (шир. с, ΙΗ) , 9,14 (с, ΙΗ) , 8,92 (шир. с, ΙΗ), 8,47 (д, ΙΗ, 3=5,0 Гц) , 8,19 (μ, 2Η) ,	2- [2- (2-Хлорфенил)-ΙΗпирроло [2,3-Ь]-пиридин-4ил]-5-циклопропил-4-( (3)-3метилпиперазин-1-ил)-3,4дигидропиридо[3,4-ά]-

- 379 030253

- 380 030253

(с, 1 Η) 8,75 (с, 1 Η) 8,53 (с, 1 Η) 8,37 - 8,43 (м, 1 Η) 8,27 - 8,30 (μ, 1 Η) 8,09-7,77 (μ, 6Η) 4,76

(шир. с., 1 Η) 3,41 (шир. с., 1 Η) 2,60-2,70 (μ, 1 Η) 1,97-1,01 (комплекс серий м, 12 Η).

Диастереомер 2:ΙΗ ЯМР (400 МГц, ΌΜ3Ο-ά6) δ ррш 10,07 (шир. с., ΙΗ) 9,06 (с, 1 Η) 8,63 (с, 1 Η) 8,50 (с, 1

Η) 8,37 - 8,43 (м, 1 Η)

8,26 - 8,30 (μ, 1 Η) 8,094,77 (м, 6 Η) 4,45 (шир.

с., 1 Η) 3,26 (шир. с., 1 Η) 2,59 - 2,70 (μ, 1 Η) 2,16-1,01 (комплекс серий

м, 12Η)

Хиральное

1Н ЯМР (400 МГц,	ΌΜ3Ο-ά6) <
12,	34 (с,	1Н) ,	, 9'	43 (шир
с,	1Н), 9,	17	(С,	1Н), 8,	77
(м,	1Н) , 8	,48	(д,	1Н, Д=	5, ι
ГЦ)	, 8,20	(м,	2Н)	, 7,95	(с,
1Н)	, 7,85	(м,	1Н)	, 7, 67	(м,
1Н)	, 7,50	(м,	2Н)	, 4,89	(м,
1Н)	, 3,38	(м,	6Н)	, 2,80	(м,
1Н)	, 1,32	(м,	7Н)

1Н ЯМР (	400 МГц, ΌΜ3Ο-ά6)
12,30	(д	, 1Н	, Д=1,7	Гц)
9, 24	(м,	1Н)	, 9, 12	(м,	2Н)
8,47	(д,	2Н,	Д=5, 0	Гц) ,
8,20	(м,	2Н)	, 7,97	(д,	1Н,
Д=2,2	ГЦ	) , 7	,85 (м,	1Н)
7, 66	(м,	1Н)	, 7,50	(м,	2Н)
4,87	(м,	2Н)	, 3,49	(м,	ЗН)
3, 18	(м,	4Н)	, 2, 64	(м,	1Н)
1,16	(м,	4Н)

2-[2-(2-Хлорфенил)-ΙΗпирроло [2,3-Ь]-пиридин-4ил]—5—циклопропил—4—( (3)—2 — метилпиперазин-1-ил)-3,4дигидропиридо[3,4-ά]пиримидин

(±)-(3,4-транс)-4-({2-[2-(2Хлорфенил)-1Н-пирроло[2,3Ь]-пиридин-4-ил]-5циклопропил-3,4-дигидропиридо[3,4-ά]-пиримидин-4ил}метиламино)пирролидин-3ол

- 381 030253

2399	Р Хиральное у и а /А А^ XXX	[ϋ3], [Β4]	534,18	ΙΗ ЯМР (400 МГц, ϋΜ3Ο-ά6) δ 12,40 (с, ΙΗ), 9,17 (шир. с, ΙΗ), 8,47 (д, ΙΗ, Ц=5,0 Гц), 8,16 (м, ЗН) , 7,96 (μ, ΙΗ), 7,43 (μ, 3Η), 4,48 (μ, 3Η), 3,33 (μ, 5Η), 1,19 (μ, 4Η)	5-Циклопропил-2-[2-(2фторфенил)-1Н-пирроло[2,3Ь]-пиридин-4-ил]-4-((К)-3трифторметилпиперазин-1-ил)3,4-дигидро-пиридо[3,4-ά]пиримидин; соединение с трифторуксусной кислотой
2400	Αί Υ ''Ν'' Ρ Хм „л Χχ X	[Β4]	Способ 6: ВУ: 2, 68 мин, МИ: 508 [Μ+Η]	ΙΗ ЯМР (500ΜΗ, ΏΜ3Ο, 3160079) 9,06 (ΙΗ, с), 8,99 (ΙΗ, с), 8,31 (ΙΗ, д), 8,27 (ΙΗ, дд), 8,17 (ΙΗ, с), 8,11 (ΙΗ, с), 7,78 (ΙΗ, дд), 7,36-7,32 (2Η, μ), 7,11-7,07 (ΙΗ, μ), 3,92 (4Η, с), 3,33 (4Η, 5,), 2,69 (ΙΗ, μ), 1,26 (2Η, μ), 1, 08 (2Η, μ) .	[4-(5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-ά]пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]-(2-трифторметоксифенил)амин
2401	π Х'Г ΓΛ Λα Υ χχν /X с Υ χχΧΝΗ ^νΥμ Χ>Ν	Α3] , [Β4]	524,21 (Μ+Η)	(бтзо-бб) 12,25 (с, ΙΗ), 9,13 (с, ΙΗ) , 9,03 (шир. д, Ц=б,8 Гц, ΙΗ), 8,50 (с, ΙΗ), 8,45 (д, Ц=5,0 Гц, ΙΗ), 8,31 (м, ΙΗ), 8,22 (д,	(±)-{2 - [2-(2-Хлорфенил)-ΙΗпирроло [2,3-Ь]-пиридин-4ил]-5-циклопропилпиридо[3,4ά] -пиримидин-4-ил}-(3,3диметилпиперидин-4-ил)амин
				Ц=5,0 Гц, ΙΗ), 7,84 (дд, Ц=7,б, 1,7 Гц, ΙΗ), 7,бб (дд, Ц=8,0, 1,4 Гц, 1Н), 7.60 (шир. д, Ц=8,8 Гц, 1Н), 7,55-7,45 (м, 2Н), 4,87 (м, 1Н), 3,34 (м, 1Н), 3,21 (м, 1Н), 3,11 (м, 1Н), 2.61 (м, 1Н), 2,17 (м, 1Н), 1,96 (м, 1Н), 1,27 (м, 1Н), 1,20 (с, ЗН), 1,23-1,10 (м, ЗН), 1,12 (с, ЗН)
2402	ΝΗ /-4 ν Άο 7 ί XX У + »ΛΧΝ" Υν	Α3] , [Β4]	510,19 (Μ+Η)	(бшзо-аб) 12,26 (с, 1Н) , 9,12 (с, 1Н), 8,51 (шир. с, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 8,47 (шир. с, 1Н), 8,46 (д, Ц=5,0 Гц, 1Н), 8,01 (д, Ц=5,0 Гц, 1Н), 7,94 (д, Ц=2,2 Гц, 1Н), 7,82 (дд, Н=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,66 (дд, Ц=7,8, 1,4 Гц, 1Н), 7,64 (шир. с, 1Н) , 7,567,44 (м, 2Н), 3,29-3,14 (м,	[2- [2-(2-Хлорфенил)-ΙΗпирроло [2,3-Ь]-пиридин-4ил]-5-циклопропилпиридо[3,4ά] -пиримидин-4-ил} — (4 — ме тилпиперидин-4-ил)амин

- 382 030253

				4Н) , 1Н) , ЗН) , 2Н)	2,79 (м, 2,07 (м, 1,22 (м,	2Н) , 2Н) , 2Н) ,	2,65 (м, 1,78 (с, 1,18 (м,
				(бшзс	-бб) 12,	28 (с,	1Н) ,
				9, Об	(с, 1Н),	8,99	(шир. с,
				1Н) ,	8,46 (д,	6=5, 1	Гц,
				1Н) ,	8,19 (шир. с,	1Н) ,
				8,18	(Д, 3=4,	8 Гц,	1Н) ,	(±) -{2-[2-(2-Хлорфенил)-1Н-
	\			8,13	(с, 1Н),	7,91	(шир. с,
	—τΎη — у. А ХА Да г-АС1			1Н) ,	7,84 (дд	, 3=7,	б, 1,3	пирроло[2,3-Ь]-пиридин-4-
	УЗ] ,	538,23					ил]-5-циклопропилпиридо[3,4-
2403			Гц, 1Н) , 7,66	(ДД г	3=7,8,
	ν А а Х>	У4]	(М+Н)					б]-пиримидин-4-ил}-(3,3-
	ГОЛА			1,3 Гц, 1Н),	7,55-7	,44 (м,
	А+							диметилпиперидин-4-
				2Н) ,	5,58 (м,	1Н) ,	4, 17	ил)метиламин
				(шир.	с, замен, протоны),
				3, 60-	2,95 (м,	7Н) ,	2,75
				(шир.	с, 1Н),	2,23	(шир. с,
				1Н) ,	1,93 (шир. с,	1Н) ,
				1, 60-	0,80 (м,	8Н)
				(бтЗС	-бб) б:	12,37	(с, 1Н),
				9, Об	(с, 1Н),	9, 01	(шир. с,
				1Н) ,	8,45 (д,	3=7,4	Гц,
				1Н) ,	8,22 (шир. с,	1Н) ,	(±)-{5-Циклопропил-2-[2-(2-
	ν X о			8,18-	8,06 (м,	ЗН) ,	7,92	фторфенил)-1Н-пирроло[2,3-
	Хх X να^ναΧΧνη	УЗ] ,	522,22	(шир.	с, 1Н),	7,55-	7,30 (м,	Ь]-пиридин-4-ил]пиридо[3,4-
2404	У4]	(М+Н)	ЗН) ,	5,59 (м,	1Н) ,	4,23 (м,	б]-пиримидин-4-ил}-(3,3-
	XX			1Н) ,	3,51 (шир. с,		диметилпиперидин-4-
				обм.протоны) ,	3, 15	(шир. с,	ил)метиламин
				5Н) ,	2,76 (м,	1Н) ,	2,21 (м,
				1Н) ,	1,94 (шир. с,	1Н) ,
				1,55-	0,80 (м,	ЮН)
				(бшзс	-бб) 12,	29 (с,	1Н) ,
				9, 07	(с, 1Н),	9, 03	(м, 1Н),
	\ -К ΝΗ /-. V имАХ γ γ			8,45	(с, 1Н),	8,38	(д,	(±) — {5-Циклопропил-2-[2-(2-
			3=5, 0	Гц, 1Н)	, 8,29	(м,	фторфенил)-1Н-пирроло[2,3-
	АХх-Х	УЗ] ,	508,27	1Н) ,	8,14 (д,	3=5, 0	ГЦ,
2405	У4]	(М+Н)	1Н) ,	8,04 (м,	1Н) ,	7,92 (м,	Ь]-пиридин-4-ил]пиридо[3,4-
	А АУ А							б]-пиримидин-4-ил}-(3,3-
				1Н) ,	7,56 (д,	3=8,9	ГЦ,
								диметилпиперидин-4-ил)амин
				1Н) ,	7,45-7,30 (м,	ЗН) ,
				4,82	(м, 1Н),	3,32	(м, 1Н),
				3,17	(м, 1Н),	3, 03	(м, 2Н),

- 383 030253

				2,55 (μ, ΙΗ), 2,11 (μ, ΙΗ), 1,92 (μ, ΙΗ), 1,27-1,17 (μ, ΙΗ), 1,17-1,04 (μ, 3Η), 1,15 (с, ЗН), 1,05 (с, ЗН)
2406	Α Υ АХАХ - Ν |Α|	[ϋ3] , [04]	494,23 (Μ+Η)	(5тзо-аб) 12,36 (д, 1=1,6 Гц, 1Н) , 9,13 (с, 1Н) , 8,59 (шир. с, 1Н) , 8,52 (с, 2Н) , 8,46 (д, 1=5,0 Гц, 1Н), 8,09 (м, 1Н), 8,03 (д, 1=5, 0 Гц, 1Н) , 8,00 (м, 1Н), 7,66 (с, 1Н), 7,517,35 (м, ЗН), 3,29-3,10 (м, 4Н) , 2,80 (м, 2Н) , 2,66 (м, 1Н), 2,09 (м, 2Н), 1,80 (с, ЗН), 1,22 (м, 2Н), 1,19 (м, 2Н)	{5-Циклопропил-2-[2-(2фторфенил)-1Н-пирроло[2,3Ь]-пиридин-4-ил]пиридо[3,4ά]-пиримидин-4-ил}-(4метилпиперидин-4-ил)амин
2407	Хиральное уС Υ η Υ Ν \ / ίΑΪ Α Ρ юА λΧΝΗ ν γγ γ	[ϋ3] , [04]	480,22	1Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ3Ο-ά6) δ 12,41 (д, 1Н, 1=1,4 Гц), 9,44 (шир. с, 1Н), 9,14 (с, 1Н), 8,95 (шир. с, 1Н), 8,46 (д, 1Н, 1=5,1 Гц) , 8,19 (м, 2Н) , 8,10 (м, 1Н) ,	5-Циклопропил-2-[2-(2фторфенил)-1Н-пирроло[2,3Ь]-пиридин-4-ил]-4-( (3)-3метилпиперазин-1-ил)-3,4дигидропиридо[3,4-ά]пиримидин
				7,98 (шир. с, 1Н), 7,44 (м, ЗН), 3,47 (м, 7Н), 2,82 (м, 1Н), 1,21 (м, 7Н)
2408	Η ,Ν. ΥΑχν ρ ν А А Α ζΝΗ ии Ν \>Ν	[03] , [04]	494,22	1Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ3Ο-ά6) δ 12.42 (д, 1Н, 1=1,4 Гц), 9,15 (м, ЗН), 8,47 (д, 1Н, 1=5,0 Гц) , 8,22 (м, 2Н) , 8,10 (м, 1Н) , 7,98 (м, 1Н) , 7,44 (м, ЗН), 3,94 (м, 4Н), 3.42 (м, 2Н), 2,61 (м, 1Н), 1,22 (м, ЮН)	5-Циклопропил-4-(3,3диметилпиперазин-1-ил)-2-[2(2-фторфенил)-ΙΗпирроло [2,3-Ь]-пиридин-4ил]-3,4-дигидропиридо[3,4ά] -пиримидин
2409	И Ν=^\ <>Υ(] γγ Χυ ΥΥ ΑϊΑ Τ Ν ,Ю Ю λ. ΝΗ ^Νγγγ Α>ν	[Β4]	478 (Μ+Η) +	1Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ3Ο-ά6) δ ррт 9,74 (с, 1 Н) 9,15 (с, 1 Н) 8,85 - 9, 02 (м, 2 Н) 8,80 (с, 1 Н) 8,54 (д, 1=7,5 Гц, 1 Н) 8,42 - 8,48 (м, 2 Н) 8,01 (с, 1 Н) 7,86 (д, 1=2,0 Гц, 1 Н) 7,81 (дд, 1=5,3, 1,3 Гц, 1 Н) 6,93 (дд, 1=7,5, 2,5 Гц, 1 Н) 6, 38 - 6, 42 (м, 1 Н) 4,20 - 4,31 (м, 1 Н) 3,75 -	[4-(5-Циклобутил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-ά]пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]пиразоло[1,5-а]пиридин-5ил-амин

- 384 030253

				3,93 (м, 5 Н) 3,14 - 3,48 (м, 4 Н) 1,83 - 2,33 (м, 4 Н)
2410	Η /х уА А /Л 1 у А А 0 ГА у 1 ΑΝ	[В4]	478 (М+Н) +	1Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ5Ο-ά6) δ ррт 9,73 (с, 1 Н) 9,59 (с, 1 Н) 9,15 (с, 1 Н) 8,85 9,06 (м, 2 Н) 8,81 (с, 1 Н) 8,44 (д, Я=5,3 Гц, 1 Н) 8,00 (с, 1 Н) 7,88 (д, Я=2,3 Гц, 1 Н) 7,77 (дд, Я=5,4, 1,4 Гц, 1 Н) 7,67 (д, Я=9,0 Гц, 1 Н) 7,25 (дд, Я=9,5, 1,8 Гц, 1 Н) б,55 (дд, Я=2,1, 0,9 Гц, 1 Н) 4,16 - 4,34 (м, 1 Н) 3,73 - 3, 93 (м, 4 Н) 3,17 3,43 (м, 4 Н) 2,22 (шир. с., 3 Н) 1,84-2,00 (м, 2 Н)	[4- (5-Циклобутил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-ά]пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]пиразоло[1,5-а]пиридин-бил-амин
2411	Л гг ΥγΎ О ЛАЛ Ау	03] , 04]	496,19	1Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ5Ο-ά6) δ 12,43 (м, ΙΗ), 9,17 (м, 2Η) , 8,50 (м, ΙΗ) , 8,20 (μ, 2Η) , 8,10 (μ, ΙΗ) , 8,01 (μ, ΙΗ), 7,44 (μ, 3Η), 4,72 (μ, ΙΗ) , 3,94 (μ, 3Η) , 3,50 (μ, 2Η) , 3,20 (μ, 3Η) , 2,64 (μ, ΙΗ), 1,12 (μ, 4Η)	(±)- (3,4-транс)-4-({5Циклопропил-2-[2-(2фторфенил)-1Н-пирроло[2,3Ь]-пиридин-4-ил]-3,4дигидропиридо[3,4-ά]пиримидин-4ил}метиламино)пирролидин-3ол
2412	н ск ААоЛ АС	03] , 04]	480,22	ΙΗ ЯМР (400 МГц, ΌΜ5Ο-ά6) δ 12,42 (с, ΙΗ), 9,48 (шир. с, ΙΗ) , 9,16 (с, ΙΗ) , 8,84 (μ, ΙΗ), 8,47 (д, ΙΗ, ά=5,0 Гц), 8,19 (м, 2Η) , 8,10 (μ, ΙΗ), 7,99 (с, ΙΗ), 7,44 (μ, 3Η), 4,92 (μ, 2Η), 3,42 (μ, 6Η), 1,33 (μ, 7Η)	5-Циклопропил-2-[2-(2фторфенил)-1Н-пирроло[2,3Ь]-пиридин-4-ил]-4-( (3)-2метилпиперазин-1-ил)-3,4дигидропиридо[3,4-ά]пиримидин
2413	Хиральное . ΝΗ, уО <п Ул А ЛАЛ" о	03] , 04]	496,19	ΙΗ ЯМР (400 МГц, ΌΜ5Ο-ά6) δ 12,30 (шир. с, ΙΗ), 9,12 (шир. с, ΙΗ), 8,46 (д, ΙΗ, ά=5,0 Гц), 8,13 (μ, 5Η) , 7,96 (д, ΙΗ, 3=2,1 Гц) , 7,84 (μ, ΙΗ) , 7,66 (μ, ΙΗ) ,	(3)-1-{2-[2-(2-Хлорфенил)1Н-пирроло[2,3-Ь]-пиридин-4ил]-5-циклопропил-3,4дигидропиридо[3,4-ά]пиримидин-4-ил}пиперидин-3иламин

- 385 030253

				7,50 (м, 2Н), 4,43 (м, 1Н), 3,27 (м, 4Н), 2,65 (м, 1Н), 1,87 (м, 4Н), 1,27 (м, 2Н), 1,07 (м, 2Н)
2414	-ΝΗ2 νΰ 55 ХУ Я О X р ' Ν Ιι 5 \ΚΝ	УЗ] , У4]	480,21	1Н ЯМР (400 МГц, ϋΜ5Ο-ά6) δ 12,39 (шир. с, 1Н), 9,12 (шир. с, 1Н), 8,46 (д, 1Н, Я=5, 0 Гц) , 8,10 (м, 7Н) , 7,44 (м, ЗН), 4,44 (м, 1Н), 3,24 (м, 4Н), 2,67 (м, 1Н), 1,89 (м, 4Н), 1,28 (м, 2Н), 1,07 (м, 2Н)	(5)-1-{5-Циклопропил-2-[2(2-фторфенил)-1Нпирроло[2,3-Ь]-пиридин-4ил]-3,4-дигидропиридо[3,4ά] -пиримидин-4-ил}пиперидин3-иламин
2415	Η ,Ν Я у Яа ®я ЯХХ ху	УЗ] , У4]	Способ 5: ВУ: 3,57 мин, МИ: 470 [М+Н]	1Н ЯМР (500 МГц, ά6-ϋΜ5Ο) 11,70 (1Н, с), 9,10 (1Н, с), 8,68 (1Н, с), 8,29 (1Н, д, Я=5,0 Гц), 8,03 (1Н, д, Я=5,0 Гц), 4,28 (1Н, квинтет, Я=8,7 Гц), 3,96 3,89 (2Н, м), 3,65 (2Н, шир. с), 3,51 (2Н, шир. с), 2,92 (2Н, шир.с) , 2,83 (2Н, шир.с), 2,54 - 2,51 (2Н,	5-Циклобутил-2-[2-(2-метилтетрагидрофуран-2-ил)-1Нпирроло[2,3-Ь]-пиридин-4ил]-4-пиперазин-1илпиридо[3,4-ά]-пиримидин
				м) , 2,36 - 2,32 (1Н, м) , 2,22 - 2,14 (2Н, м), 2,11 1,86 (5Н, м), 1,62 (ЗН, с).
2416	н .Ν А А ЯАА А X +ЯЯхн Χ>Ν	[03] , У4]	Способ 5: ВУ: 3,25 мин, МИ: 456 [М+Н]	1Н ЯМР (500 МГц, ά6-ϋΜ5Ο) 11,70 (1Н, с), 9,03 (1Н, с), 8,30 (1Н, д, Я=5,1 Гц), 8,08 (1Н, с), 8,05 (1Н, д, Я=5,1 Гц), 7,29 (1Н, д, Я=2,2 Гц) , 3, 94 - 3, 91 (2Н, м) , 3, 85 - 3,53 (4Н, очень ушир. д), 2,88 (4 Η, шир. с) , 2,70 - 2, 65 (1Н, м) , 2,36 - 2,33 (1Н, м), 2,001,90 (ЗН, м) , 1, 62 (ЗН, м) , 1,26 - 1,23 (2Н, м), 1,041,01 (2Н, м).	5-Циклопропил-2-[2-(2-метилтетрагидрофуран-2-ил)-1Нпирроло[2,3-Ь]-пиридин-4ил]-4-пиперазин-1илпиридо[3,4-ά]-пиримидин
2417	<>я я Яа я АТ 1* У ν X X X х ^Νχ^χ Χ>Ν	УЗ] , У4]	Способ 6: ВУ: 2,78 мин, МИ: 476 [М+Н]	1Н ЯМР (500МГц, ά6-ϋΜ5Ο) 11,97 (1Н, шир.с), 9,23 (1Н, с), 8,75 (1Н, с), 8,35 (1Н, д) , 8,09 (1Н, д) , 7,36 (1Н, с), 4,28 (кв, 1Н), 3,91-3,58 (ЗН, м), 3,42-	5-Циклобутил-2-[2-(2,2дифтор-1-метилциклопропил)1Н-пирроло[2,3-Ь]-пиридин-4ил]-4-пиперазин-1илпиридо[3,4-ά]-пиримидин

- 386 030253

				3, 07 2,26 (1Н, (1Н,	(7Н, м), -2,14 (2Н, м) , 1,90 м) , 1,66	2,33 м) , (1Н, (с,	(1Н, м), 2,08 м) , 1,81 ЗН)
				1Н ЯМР (500МГц	„ аб	-ϋΜ5Ο)
				11,93 (1Н, шир	. с) ,	9, 08
			Способ	(1Н,	с), 8,34	(1Н,	д), 8,08
								5-Циклопропил-2- [2-(2,2-
	Ν		5: ВУ:	(1Н,	с), 8,07	(1Н,	с), 7,37
	νί с υ							дифтор-1-метилциклопропил)-
	Υ ? Υ	[ϋ3],	2,21	(1Н,	Д), 4,00-	3,43	(5Н, м) ,
2418	ϊϊ ,α							1Н-пирроло[2,3-Ь]-пиридин-4-
	νΥΥΥΥ	[ϋ4]	мин, МИ:	2,96	-2,79 (4Н,	м) ,	2, 67
	^νΥΥ							ил]-4-пиперазин-1-
	Αν		462 .	(1Н,	м) , 2,30	(1Н,	м) , 1,82
								илпиридо[3,4-ά]-пиримидин
			[Μ+Η]	(1Н,	м) , 1,65	(ЗН,	с) 1,31-
				1,21	(2Н, м),	1,05	-0, 99
				(2Н,	м)
				1Н ЯМР (500МГц	„ аб	-ϋΜ5Ο)
			Способ	11, 68 (1Н, шир	. с) ,	9,07(1Н,
								1-[4-(5-Циклопропил-4-
	Ν		6: ВУ:	с) ,	8,31 (1Н,	д),	8,11 (1Н,
	Υ7 ί Ί							пиперазин-1-илпиридо[3,4-ά]-
	Υ ϊ Υη	[03] ,	2,24	с) ,	8,07 (1Н,	д),	7,39 (1Н,
2419	Υ Υ γ^υΜ ΥΥ^Ν /Υ							пиримидин-2-ил)-ΙΗ-
	ν Υ Α ΥΐΝΗ	[ϋ5]	мин, МИ:	д),	5,77 (1Н,	с) ,	4,17-3,50
	Ν ΥΥ							пирроло [2,3-Ь]-пиридин-2-
	Υαν		442	(5Н,	м) , 3,19-	2,94	(4Н, м),
								ил]циклобутанол
			[М+Н]	2,70	(1Н, м),	2,40	-2,28
				(ЗН,	м) , 1,90	(1Н,	м) , 1,71
				(м,	1Н), 1,31-	1,23	(2Н, м),
				1,07	-1,01 (2Н,	м)
				1Н ЯМР (500МГц	,, ϋΜ5Ο) 9,65
				(1Н,	с), 9,00	(1Н,	с), 8,56
			Способ
				(1Н,	с), 8,46	(1Н,	дд),
	Ν		6: ВУ:					1- [4- (5-Циклопропил-4-
	Υ с			8,12	(1Н, с),	7,95	(1Н,
	ϊ ϊ	[Β4] ,	2,95					пиперазин-1-илпиридо[3,4-ά]-
2420	ΑΑ>ν			дд),	7,56 (2Н,	д),	7,33
	ΧγγΥγ Υ^,Ν 0 ΥΥ	[Ш1]	мин, МИ:	(2Н,	т), 7,04	(1Н,	т), 3,78	пиримидин-2-ил)пиридин-2-
			467					ил]-3-фенил-мочевина
				(4Н,	м) , 2,92	(4Н,	с), 2,63
			[М+Н]
				(1Н,	м) , 1,23	(2Н,	м) , 1,03
				(2Н,	м) .
				(400	МГц, ά6-ϋΜ5Ο,	δ) : 9,41
				(шир	• с, 1Н),	9, Об	(с, 1Н),
				9, 01	-8,94 (м,	1Н) ,	8,51 (с,
	ΥΑ^ΝΗ Ε			1Н) ,	8,31 (д,	Ц= 5	, 4 Гц,	5-Циклопропил-2-[2-(4-
	Υ ηνΎΥ αΥ			1Н) ,	8,25-8,14	(м,	1Н),	фторфениламино)пиридин-4-
	I ι γ 1		484,24
2421	ΧΑ Τ	[Β4]	(МН) +	7,90	(с, 1Н),	7,80	-7,72 (м,	ил]пиридо[3,4-ά]-пиримидин-
	Ν. Α\ Α\ /χ ΝΗ Αγν			ЗН) ,	7,61 (д,	Ц=8,	8 Гц,	4-ил]-(3,3-диметилпиперидин-
	Υν			1Н) ,	7,19-7,11	(м,	2Н) ,	4-ил)амин
				4,86	-4,78 (м,	1Н) ,	3,38-
				3,31	(м, 2Н),	3,25	-3,06 (м,
				ЗН) ,	2,63-2,55	(м,	1Н) ,

- 387 030253

				2,15-2,08 (μ, ΙΗ), 1,991,86 (μ, ΙΗ), 1,30-1,07 (μ, 10Η) .
2422	ν Ххх X XX 0 XXX......XX .....Ν X т	[Β4]	507,27 (ΜΗ) +	(400 МГц, ά6-ΓΜ3Ο, δ): 9,93 (шир. с, ΙΗ) , 9,06 (с, ΙΗ) , 8,97 (д, ά=10,9 Гц, ΙΗ), 8,51 (д, ά=0,7 Гц, ΙΗ), 8,27 (д, ά=5,4 Гц, ΙΗ), 8,20 (д, ά=9,1 Гц, ΙΗ), 7,93 (с, ΙΗ) , 7,76 (дд, ά=5,3, 1,3 Гц, ΙΗ), 7,637,60 (μ, 3Η) , 7,20 (д, ά=8,4 Гц, 2Η), 4,85-4,79 (μ, ΙΗ) , 3,35 (д, ά=11,6 Гц, ΙΗ), 3,22-3,07 (μ, 3Η), 2,91-2,82 (μ, ΙΗ), 2,632,54 (м,ΙΗ), 2,15-2,06 (μ, ΙΗ), 1,98-1,89 (μ, ΙΗ), 1,28-1,09 (μ, 16Η).	{5-Циклопропил-2- [2-(4изопропилфениламино)пиридин-4ил]пиридо[3,4-ά]-пиримидин4-ил}-(3,3-диметилпиперидин4-ил)амин
2423	Υ7 ΑΑ Υ ηνΧΥ +Ν XX Ν / Ν ХА Υ Α γ'"·γΝΗ Αν	[Β4]	507,27 (ΜΗ) +	(400 МГц, ά6-ΓΜ5Ο, δ): 10,69 (шир. с, ΙΗ) , 9,16 (с, ΙΗ) , 9, 00-8,92 (μ, 2Η) , 8,89 (д, ά=6,8 Гц, ΙΗ), 8,53 (д, ά=0,5 Гц, ΙΗ), 8,45 (д, ά=5,3 Гц, ΙΗ), 8,27-8,19 (μ, ΙΗ), 8,00 (дд, ά=5,6, 0,9 Гц, ΙΗ) , 7,72-7,64 (μ, 3Η), 7,15 (дт, ά=6, б, 1,9 Гц, ΙΗ) , 4,87-4,81 (м, ΙΗ), 3,373,30 (μ, ΙΗ), 3,24-3,00 (μ, 3Η) , 2, 65-2,56 (μ, ΙΗ) , 2,18-2,10 (μ, ΙΗ), 2,021,91 (μ, ΙΗ) , 1,31-1,11 (μ, 10Η) .	{5-Циклопропил-2-[2([1,2,4]триазоло[1,5— а]пиридин-2-иламино)пиридин4-ил]пиридо[3,4-ά]пиримидин-4-ил}-(3,3диметилпиперидин-4-ил)амин
2424	О X Л Α Χ ΧΥΑ Ρ ΑΧ	[03] , [04]	523,24 (Μ+Η)	(άη3θ-ά6) 12,39 (с, ΙΗ), 9,12 (с, ΙΗ) , 9,05 (μ, ΙΗ) , 8,62 (μ, ΙΗ) , 8,57 (с, ΙΗ) , 8,50 (д, ά=4,9 Гц, ΙΗ), 8,33 (μ, ΙΗ), 8,20 (д, ά=4,9 Гц, ΙΗ), 8,18 (μ,	(±)-{5-Циклобутил-2-[2-(3фторпиридин-2-ил)-ΙΗпирроло [2,3-Ь]-пиридин-4ил]пиридо[3,4-ά]-пиримидин4-ил}-(3,3-диметилпиперидин4-ил)амин

- 388 030253

				1Н) , 7,93 (м, 1Н) , 7,54 (м, 1Н) , б, 58 (д, Я=8,8 Гц, 1Н), 4,86 (м, 1Н), 4,45 (м, 1Н), 3,37 (м, 1Н), 3,27 (м, 1Н), 3,11 (м, 2Н), 2,54 (м, 1Н), 2,43-2,24 (м, 2Н), 2,15-1,97 (м, ЗН) , 1,971,84 (м, 1Н), 1,28 (с, ЗН), 1,14 (с, ЗН)
2425 2426	Ά У нА Αϊ Η Ν У Λ .Ν. Ν Υ ν У| у У У уу рУу —УУн οι у Ча А х ™.........0 ОХАХ ........Ν А	[В4] [В4]	501 (М+Н) 500,22 (МН) +	1Н ЯМР (СОЗОЮ δ ррт 9,14 (1Н, с), 8,94 ( 1Н, с), 8,57 ( 1Н, с), 8,49 (1Н, д, Я= б,3 Гц,), 8,34 (1Н, дд, Я= 6,3 Гц,Я=1,4 Гц,), 7,947,88 (1Н, м), б,88-6,85 (1Н, м,), 4,34 1Н, (шир.), 3,49 (1Н, д, Я=13,5 Гц,), 3,44-3,41 (2Н, м,), 3,083, 05 (1Н, д, Я=13,4 Гц, ) , 2,72-2,62 (2Н, м,), 2,432,35 (1Н, м,), 1,41-1,33 (ЗН, м,), 1,13-1,08 (1Н, м,), 0,95-0,80 (4Н, м).1Н), 3, 49 (д, У13,5 Гц, 1Н, 3,44-3,41 (м, 2Н), 3,083,05 (д, Я=13,4 Гц, 1Н), 2,72-2,62 (м, 2Н), 2,432,35 (м, 1Н), 1,41-1,33 (м, ЗН), 1,13-1,08 (м, 1Н), 0,95-0,80 (м, 4Н). (400 МГц, ά6-ϋΜ5Ο, δ): 9,50 (с, 1Н) , 9,06 (с, 1Н) , 8,96 (д, Я=10,2 Гц, 1Н), 8,51 (д, Я=.7 Гц, 1Н), 8,36 (д, Я=5,2 Гц, 1Н), 8,25-8,12 (м, 1Н) , 7,93 (с, 1Н) , 7,83-7,77 (м, ЗН), 7,61 (д, Я=8,7 Гц, 1Н), 7,36-7,31 (м, 2Н), 4,87-4,79 (м, 1Н), 3,35 (д, Я=12,4 Гц, 1Н) , 3,25-3,01 (м, ЗН), 2,632,53 (м, 1Н), 2,15-2,05 (м, 1Н) , 1,98-1, 88 (м, 1Н) , 1,31-1,07 (м, ЮН) .	(5-азаспиро[2.5]οκτ-8-ил){5-циклопропил-2-[2-(3,6дифторпиридин-2иламино)пиридин-4ил]пиридо[3,4-ά]-пиримидин4-ил}амин [2- [2- (4Хлорфениламино)пиридин-4ил]-5-циклопропилпиридо[3,4ά] -пиримидин-4-ил}-(3,3диметилпиперидин-4-ил)амин

- 389 030253

2427	Η /X Χΐ α 17 οαΧ> ........X/	[ϋ3], [07]	Способ 5: ВУ: 3,45 мин, МИ: 474 [Μ+Η]	1Η ЯМР (500МГц, ά6-ΓΜ3Ο) 8,96 (1Η, ο), 8,59 (1Η, д), 8,13 (1Η, ο), 7,57 (1Η, д), 3,89-3,46 (4Η, μ), 2,84 (4Η, ο) , 2,71-2,59 (1Η, μ) , 1,29-1,24 (2Η, μ), 1,061,01 (2Η, μ) .	2-(3-Хлор-2-трифторметил-1Нпирроло[2,3-Ь]-пиридин-4ил)-5-циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-ά]пиримидин
2429 2430 2431	0, νη Γ ΝΗ У нГО у/ X Χρ Ν Λ Λ ΑνΗ ΥΧ ΛΝ Ζ\ X ΝΗ X ΗΝ^ 7/ X / ρ νΧ αΧΧ ^νΧΥΧ ΧΝ 1 Хиральное ’ Χ"'''' ΝΗ Υ ην"Ά Ρ Ρ Χυ X ЩЛ ^ΝΧΧΧ χγ	[ϋ3] , [04] [03] , [ϋ4] [ϋ3] , [04]	470.17 (Μ+Η) 484.18 (Μ+Η) 484,17 (Μ+Η)	(Отзо-Об) 13,15 (с, 1Η), 9,41 (шир. с, 2Η) , 9,23 (с, 1Η) , 8, 64 (д, ά=4,9 Гц, 1Η) , 8,53 (с, 1Η) , 8,29 (д, ά=4,9 Гц, 1Η), 8,02 (с, 1Н), 7,80 (д, Я=5,9 Гц, 1Н) , 5,09 (м, 1Н) , 4,36 (м, 1Н), 3,82 (м, 1Н), 3,603,51 (м, ЗН), 3,50 (с, ЗН), 2,64(м, 1Н) , 1,25 (м, 2Н) , 1,06 (м, 2Н) (бтзо-аб) 13,15 (с, 1Н), 9,34 (шир. с, 2Н) , 9,23 (с, 1Н) , 8, 64 (д, 3=4,9 Гц, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 8,28 (д, Я=4,9 Гц, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,18 (д, Я=6,5 Гц, 1Н), 5,12 (м, 1Н), 4,55 (м, 1Н), 4,31 (м, 1Н), 3,81 (м, 1Н), 3,60-3,40 (м, ЗН), 3,40 (с, ЗН), 2,55 (м, 2Н) , 2,24 (м, 2Н), 2,13 (м, 1Н), 1,84 (м, 1Н) (бтзо-бб) 13,14 (с, 1Н), 9,20 (с, 1Н) , 8,99 (м, 1Н) , 8, 63 (д, 3=4,9 Гц, 1Н) , 8,52 (с, 1Н), 8,39 (м, 1Н), 8,32 (д, Я=4,9 Гц, 1Н), 8,26 (шир. д, Я=7,8 Гц, 1Н) , 7,96 (шир. с, 1Н) , 4,87 (м, 1Н), 3,93 (с, 1Н) , 3,77 (м, 1Н), 3,47 (с, ЗН), 3,40-3,12 (м, ЗН), 2,24 (м,	(±)-[5-Циклопропил-2-(2трифторметилЫН-пирроло[2,3Ь]-пиридин-4-ил)пиридо[3,4— ά]-пиримидин-4-ил]—((3,4— транс)-4-метоксипирролидин3-ил)амин (±)- [5-Циклобутил-2-(2трифторметил-1Н-пирроло[2,3Ь]-пиридин-4-ил)пиридо[3,4ά]-пиримидин-4-ил]—((3,4— транс)-4-метоксипирролидин3-ил)амин [ 5-Циклопропил-2-(2трифторметил-1Н-пирроло[2,3Ь]-пиридин-4-ил)пиридо[3,4ά]-пиримидин-4-ил]-((ЗН,43)З-метоксипиперидин-4-ил)амин

- 390 030253

				ΙΗ) , 1,99 (μ, ΙΗ) , 1,321,16 (μ, 3Η) , 1,16-1,06 (μ, ΙΗ)
2432	Хиральное /\ 'Χ νΗ X .Ό ρ ρ Ια Υ ίι Ί Ν ρΥ ν Υ Υ λ ΝΗ ........Υγ	[ϋ3], [04]	498,21 (Μ+Η)	(бтзо-66) 13,14 (с, ΙΗ) , 9,20 (с, ΙΗ), 9,11 (μ, ΙΗ), 8, 62 (д, Ц=5,0 Гц, ΙΗ) , 8,54 (с, ΙΗ), 8,46 (μ, ΙΗ), 8,30 (д, 6=5,0 Гц, ΙΗ), 7,96 (с, ΙΗ) , 7,05 (д, Ц=7,4 Гц, ΙΗ), 4,81 (μ, ΙΗ), 4,24 (μ, ΙΗ), 3,97 (шир. с, ΙΗ), 3,80 (м, ΙΗ), 3,58 (с, ΙΗ), 3,40-3,20 (μ, 3Η), 2,58 (μ, 2Η), 2,652,50 (μ, 2Η), 2,48-2,31 (μ, 2Η), 2,31-2,20 (μ, ΙΗ), 2,08 (μ, ΙΗ), 2,02-1,86 (μ, 2Η)	[5-Циклобутил-2-(2трифторметил-1Н-пирроло[2,3Ь]-пиридин-4-ил)пиридо[3,46]-пиримидин-4-ил]-((ЗК,45)3-метокси-пиперидин-4ил)амин
2433	ϊ ΗΝ^0 όΧγΧΧ Ν χ	[Β4]	480,26 (ΜΗ) +	(400 МГц, 66-ΌΜ5Ο, δ): 9,32 (шир. с, ΙΗ), 9,05 (с, ΙΗ), 8,96 (д, Ц=14,9 Гц, ΙΗ), 8,50 (д, Ц=0,7 Гц, ΙΗ),	[ 5-Циклопропил-2-(2-птолиламинопиридин-4ил)пиридо[3,4-6]-пиримидин4-ил]-(3,3-диметилпиперидин-
				8.28 (д, Ц=5,5 Гц, ΙΗ), 8,23-8,15 (μ, ΙΗ), 7,91 (с, ΙΗ) , 7,75 (дд, Ц=5,3, 1,1 Гц, ΙΗ), 7,62-7,58 (м, 3Η), 7,13 (д, Ц=8,4 Гц, 2Η), 4,84-4,75 (μ, ΙΗ), 3,383,30 (μ, ΙΗ), 3,23-3,05 (μ, 3Η) , 2, 64-2,54 (μ, ΙΗ) , 2.28 (с, ЗН), 2,14-2,06 (м, ΙΗ) , 1,99-1,89 (μ, ΙΗ) , 1,30-1,06 (μ, 10Η).	4-ил)амин
2434	н Хиральное νΧ. νΥ Χχ XX ΟΧγγγ ΝΧΧ	[03] , [ϋ4]	481,21 (Μ+Η)	(бтзо-66; сигналы в алифатической области коалесценции) 12,46 (с, 1Н) , 9,36 (м, 1Н) , 9,14 (с, 1Н), 8,75 (шир. с, 1Н), 8,62 (м, 1Н) , 8,52 (д, Ц=5,0 Гц, 1Н), 8,21 (м, 2Н), 8,20 (д, Ц=5,0 Гц, 1Н) , 7,93 (м, 1Н) , 7,53 (м, 1Н), 5,25-4,60 (м, 1Н), 4,40-2,95 (м, 6Н), 2,79	5-Циклопропил-2-[2-(3фторпиридин-2-ил)-ΙΗпирроло [2,3-Ь]-пиридин-4ил]-4-((5)-2-метилпиперазин1-ил)пиридо[3,4-6]-пиримидин

- 391 030253

				(шир. с, ΙΗ), ΙΗ), 1,40-0,90	1,62 (шир. с, (м, 6Н)
					(6шзо-66; комнатной
					температуры атропоизомеры
					наблюдали в отношении ~1:1.
					"*" указывает	отчетливые
					сигналы в двух	изомерах.)
					12,46 (с, 1Н),	9,32* (м,
					1Н), 9,22 (с,	1Н) , 8,94*
					(шир. с, 1Н),	8,90* (с,	5-Циклобутил-2-[2-(3-
	Η	Хиральное			1Н), 8,82* (шир. с, 1Н),
	ζΑυ	ΑΑ					фторпиридин-2-ил)-ΙΗ-
2435	Ул	Ν Υ	[ϋ3],	495,21	8,76* (с, 1Н),	8,74* (шир.	пирроло [2,3-Ь]-пиридин-4-
	1 ΝΗ	[ϋ4]	(Μ+Η)	с, 1Н) , 8,62 (	м, 1Н) , 8,51
	Α'Η'"'"·	Α			(д, Л=5,0 Гц,	1Н), 8,18 (м,	ил]-4-((3)-2-метилпиперазин-
							1-ил)пиридо[3,4-6]-пиримидин
					2Н) , 7,94 (м,	1Н), 7,54 (м,
					1Н), 5,01 (м,	1Н), 4,40-
					4,20 (м, 2Н),	4,00* (м,
					1Н), 3,87* (м,	1Н), 3,70-
					3,40 (м, ЗН),	3,13* (м,
					1Н), 3,01* (м,	1Н), 2,65-
					2,50 (м, 1Н),	2,50-2,35 (м,
					2Н), 2,30-1,80	(м, ЗН),
					1,66* (д, Л=6,	7 Гц, ЗН),
					1,08* (д, Л=7,	4 Гц, ЗН)
					1Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-
					64) δ ррш 9,12	(1 Н, с)
					9,01 (1 Н, с)	8,54 (1 Н, с)
					8,48 (1 Н, д,	Л=6, 0 Гц)
					8,33 (1 Н, д,	Л=5,8 Гц)	{5-Циклопропил-2-[2-(3,6-
					7,81 -7,92 (1	Н, м) 6,80
	\	Αη \ Ρ					дифтор-пиридин-2-
	ν X			(1 Н, д, Л=8,0	Гц) 5,05 (1
	Υ ΗΝ						иламино)пиридин-4-
2436	1 1 0ΧΪ	Χ<Χν ρ	[Β4]	503(Μ+Η)	Н, дд, Л=11,7,	4,4 Гц) 3,43
	ι					ил]пиридо[3,4-6]-пиримидин-
	Ю/ Ν	X			- 3,59 (2 Н, м	:) 3,07 - 3,23	4-ил}-(3,3-диметилпиперидин-
					(2 Н, м) 2,54	(1 Н, т,	4-ил)амин
					Л=6,5 Гц) 2,29	(1 Н, дд,
					Л=14,2, 2,9 Гц	) 2,10 (1 Н,
					д, Л=14,1 Гц)	1,36 - 1,47
					(4 Н, м) 1,22	(3 Н, с) 1,14
					(1 Н, д, Л=5,5	Гц)
					1Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ5Ο-66) δ	{5-Циклопропил-2-[2-
	V X	^ΝΗ Ν=\ X /АА ίι 1			ррш 9,70 (1 Н,	с) 9,07 (1	(пиразоло[1,5-а]пиридин-5-
	Υ		506
2437	Λ Λ ΑΑ νΧ α	XX τ	[Β4]	(Μ+Η)	Н, с) 8,98 (1	Н, д, Л=10,8	иламино)пиридин-4-
	ЮЮ Ν	X			Гц) 8,49 - 8,57 (2 Н, м)	ил]пиридо[3,4-6]-пиримидин-
					8,42 - 8,48 (2	Н, м) 8,22	4-ил}-(3,3-диметилпиперидин-

- 392 030253

				(1 Η, шир. с.) 8,01 (1 Η, с) 7,88 (1 Η, дд, ά=5,4, 1,4 Гц) 7,85 (1 Η, д, 1=2,0 Гц) 7, 62 (1 Η, д, ά=8, 8 Гц) 6,94 (1 Η, дд, ά=7,7, 2,4 Гц) 6,39 (1 Η, д, Л=2,0 Гц) 4,85 (2 Η, д, Ц=8,0 Гц) 3,35 (1 Η, д, Ц=11,5 Гц) 3,Об - 3,28 (3 Η, μ) 2,54 2,71 (1 Η, μ) 2,28 - 2,36 (1 Η, μ) 2,04 -2,16 (1 Η, μ) 1,85 - 1,99 (1 Η, μ) 1,21 - 1,32 (1 Η, μ) 1,19 (5 Η, с) 1,10 (3 Η, с)	4-ил)амин
2438 2439	Υ Χαα-0%	[Β4]	504 (Μ+Η)	ΙΗ ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ04) δ ррш 9,17 (1 Η, шир. с .) 8,16 (3 Η, шир. с .) 8,01 (1 Η, д, Я=5,8 Гц) 7,83 (1 Н, д, Н=9,0 Гц) 7,28 (1 Н, д, Я=9,5 Гц) 6,77 (1 Н, шир. с) 4,26 (1 Η, шир. с.) 3,32 - 3,57 (3	(5-азаспиро[2.5]οκτ-8-ил){5-циклопропил-2-[2(пиразоло[1,5-а]пиридин-биламино)пиридин-4ил]пиридо[3,4-ά]-пиримидин4-ил}амин
"(αΥαη ΝΧχ χγ	[Β4]	506 (Μ+Η)	Н, м) 3, 02 (2 Н, д, Л=13, б Гц) 2,48 - 2,70 (2 Н, м) 2,19 -2,36 (1 Н, м) 1,33 (3 Н, д, Л=4, 8 Гц) 0, бб 0, 93 (3 Н, м) 1Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ04 ) δ ррш 9,42 (1 Н, с) 9,08 (1 Η, шир. с. ) 8,50 (1 Η, шир. с.) 8,27 (1 Н, д, Л=5,8 Гц) 8,04 (1 Н, с) 7, 88 - 7,96 (2 Н, м) 7,70 (1 Н, д, Л=9,5 Гц) 7,27 (1 Н, дд, Л=9,5, 1,8 Гц) б,63 (1 Н, д, Л=1,8 Гц) 3,44 3,56 (2 Н, м) 2,46 - 2,58 (1 Н, м) 2,25 (1 Н, д, Л=14,8 Гц) 2,01 - 2,15 (1 H, м) 1,36 - 1,44 (1 Н, м) I, 28 (б Н, с) 1,07 - 1,19 (4 Н, м)	{5-Циклопропил-2-[2(пиразоло[1,5-а]пиридин-6иламино)пиридин-4ил]пиридо[3,4-ά]-пиримидин4-ил}-(3,3-диметилпиперидин4-ил)амин

- 393 030253

2440	А ΗΝ Ар НГЮ	\/Ν\ А т \ 0 А '	+^Ν у Αγ	03] , 04]	Способ 6: ВУ: 2,76 мин, МИ: 504 [М+Н]	1Н ЯМР (500 МГц, ά6-ΌΜ5Ο)	{5-Циклобутил-2-[2-(2,2— дифтор-1-метилциклопропил)1Н-пирроло[2,3-Ь]-пиридин-4ил]пиридо[3,4-ά]-пиримидин4-ил}метилпиперидин-4-иламин
11,93 (1Н, шир.с), (1Н, с), 8,61 (1Н, (1Н, с), 8,07 (1Н, (1Н, д), 4,58 (1Н, (1Н, м), 3,17 (1Н, (ЗН, с), 2,75-2,55 2,44-2,17 (4Н, м), 1,74 (6Н, м), 1,65 1, 63-1,47 (2Н, м)	9, 08 с), 8,33 м) , 7,36 м) , 4,16 м) , 3,00 (ЗН, м), 2,12(ЗН, с),
						1Н ЯМР (500 МГц, 66	-ΌΜ3Ο)
						11,63 (1Н, шир.с),	9, 12
	р					(1Н, с), 8,68 (1Н,	с), 8,27
					Способ
		у				(1Н, д), 8,03 (1Н,	Д), 7,35	5-Циклобутил-2-[2-(1-
	ΗΝ А\				6: ВУ:
	X 7					(1Н, с),4,71 (2Н, д	, Я=50	фторметилциклопропил)-1Н-
				03] ,	2, 61
2441	к А	Ν. /				Гц) , 4,28 (1Н, м) ,	3,76-	пирроло[2,3-Ь]-пиридин-4-
	ιί	X	N	04]	мин, МИ:
	N	.0\	0			3,43 (5Н, м), 3,04-	2,74	ил]-4-пиперазин-1-
	N				458
	<		А			(5Н, м), 2,26-2,14	(2Н, м),	илпиридо[3,4-ά]-пиримидин
	ν				[М+Н]
	н					2,06 (1Н, м) , 1,89	(1Н, м),
						1,30-1,24 (2Н, м) 1	,16-1,10
						(2Н, м)
						1Н ЯМР (500МГц, 66-	ΌΜ3Ο)
						11,77 (1Н, с), 9,12	(1Н,
						с), 8,69 (1Н, с), 8	,32 (1Н,
						д, Я=5,1 Гц), 8,06	(1Н, д,
						Я=5,1 Гц), 7,42 (1Н	, Д,
	г	-О			Способ	Я=2,2 Гц), 5,70 (1Н	, с) ,
		0						3- [4-(5-Циклобутил-4-
	ΗΝ0				5: ВУ:	4,32 - 4,261Н, м),	4,08 -
	/А ζ							пиперазин-1-илпиридо[3,4-ά]-
	II			03] ,	3, 12	4,00 (2Н, м) , 3,96	- 3,91
2442	00\/		X					пиримидин-2-ил)-1Н-
	0	χ	γ	05]	мин, МИ:	(2Н, м) , 3,70 (2Н,	шир. м),
	X							пирроло[2,3-Ь]-пиридин-2-
	N		1—ΐ		472	3,50 (2Н, шир. м),	2,93
	)		и					ил]тетрагидрофуран-3-ол
	N—/ Н				[М+Н]	(2Н, шир. м), 2,84	(2Н,
						шир. м), 2,50 - 2,40 (ЗН,
						м) , 2,27 - 2,22 (1Н	, м) ,
						2,21 - 2,15 (2Н, м)	, 2,12 -
						2,04 (1Н, м) , 1,93	- 1,88
						(1Н, м).
						1Н ЯМР (400 МГц, ΏΜ3Ο-ά6) δ	{5-Циклопропил-2-[2-
	Г	Лн	N =л			ррт 9,70 (1 Н, с) 9	,06 (1	(пиразоло[1,5-а]пиридин-5-
	у ΗΝ0		N^0		492	Н, с) 8,50 - 8,58 (2 Н, м)	иламино)пиридин-4-
2443	00ζ	а	X	[В4]
	ίί I I1 |0/А А юю Ν		А ΝΗ		(М+Н)	8,39 - 8,49 2 Н, м)	7,95 (1	ил]пиридо[3,4-ά]-пиримидин-
		\0Ν				Н, с) 7,85 (1 Н, д,	Я=2,3	4-ил}-(4-метилпиперидин-4-
						Гц) 7,71 (2 Н, дд,	7=5,4,	ил)амин

- 394 030253

				1,4 Гц) 6,94 (1 Η, дд, ά=7,4, 2,4 Гц) 6,39 (1 Η, д, Я=2,8 Гц) 2,56 - 2,81 (6 Η, м) 2,27 - 2,37 (2 Η, μ) 1,99 - 2,13 (2 Η, μ) 1,75 (3 Η, с) 1,12-1,27 (6 Η, μ)
2444	Η Ν I \—/ ΥΑτΑΑ Ν V	[ϋ3], [ϋ4]	448,23	ΙΗ ЯМР (400 МГц, ΌΜ5Ο-ά6) δ 12,42 (μ, ΙΗ), 9,29 (с, ΙΗ) , 9,01 (шир. с, 2Η) , 8,41 (д, ΙΗ, Я=5,1 Гц), 8,20 (с, ΙΗ), 8,15 (д, ΙΗ, Я=5,0 Гц), 8,08 (м, 2Η), 7,94 (д, ΙΗ, 3=2,2 Гц) , 7,53 (μ, 2Η), 7,41 (м, ΙΗ), 3,98 (μ, 4Η) , 3,39 (μ, 4Η) , 2,77 (μ, ΙΗ), 1,28 (м, 2Η), 1,10 (μ, 2Η)	5-Циклопропил-2-(2-фенил-1Нпирроло[2,3-Ь]-пиридин-4ил)-4-пиперазин-1-ил-3,4дигидро-пиридо[3,4-ά]пиримидин
2445 2446	ΖΥ/^'ΝΗ Ν=λ ν Αχ ΑΧ ΑΧ υ ΑΑϊ γ Ν Α^ νΑ ΑΗ Ν ιγ ΑΧ ΑΑ	[Β4] [Β4]	504 (Μ+Η) 492 (Μ+Η)	ΙΗ ЯМР (400 МГц, ΌΜ5Ο-ά6) δ ррт 9,68 (ΙΗ, с) 9,08 (1 Η, с) 8,50 - 8,56 (2 Η, μ) 8,45 (2 Η, д, Я=4,5 Гц) 7,99 (1 Η, с) 7,76 - 7,88 (2 Η, μ) 6, 90 - 6, 96 (1 Η, μ) 6,52 (2 Η, шир. с.) 6,39 (1 Η, д, 3=2,0 Гц) 4,15 (1 Η, шир. с.) 2,94 (1 Η, д, Я=13,1 Гц) 2,74 (1 Η, с) 2,20 (1 Η, с) 1,11 - 1,34 (6 Η, м) 1,03 (1 Η, с) 0,65 - 0, 88 4 Η, μ) ΙΗ ЯМР (400 МГц, ΌΜ5Ο-ά6) δ ррт 9,71 (1 Η, с) 9,48 (1 Η, с) 9,06 (1 Η, с) 8,51 (1 Η, с) 8,45 (3 Η, д, ά=5,3 Гц) 7,91 (1 Η, с) 7,77 7,83 (1 Η, μ) 7,60 - 7,70 (3 Η, μ) 7,25 (1 Η, дд, ά=9,4, 1,9 Гц) 6,54 (1 Η, дд, Я=2,3, 1,0 Гц) 2,58 -	{5-Циклопропил-2-[2(пиразоло[1,5-а]пиридин-5иламино)пиридин-4ил]пиридо[3,4-ά]-пиримидин4-ил}-(4-метилпиперидин-4ил)амин {5-Циклопропил-2-[2(пиразоло[1,5-а]пиридин-5иламино)пиридин-4ил]пиридо[3,4-ά]-пиримидин4-ил}-(4-метил-пиперидин-4ил)амин

- 395 030253

2447

ΓΌ3] , [ϋ4]

462,19

2448

[ϋ3], [ϋ4]

Способ

5: ВУ:

3, 66

мин, МИ:

442

[М+Н]

2449

[В4]

520

(М+Н)

2450

N <-(

Λ Α ΝΗ

'ΧΪ

[ВЗ]

М+Н=480

т/ζ

2,79 (4 Н, м) 2,30 - 2,36

(1 Η, μ) 1,99 - 2,12 (2 Η,

μ) 1,74 (3 Η, с) 1,12 1,27 (6 Η, μ)

ΙΗ ЯМР (400 МГц, ΏΜ3Ο-ά6) δ 12,41 (шир. с, ΙΗ), 9,27 (шир. с, ΙΗ), 8,41 (д, ΙΗ,

7=5,1 Гц), 8,14 (μ, 7Η),

7,98 (д, ΙΗ, 7=2,2 Гц) ,

7,53 (μ, 2Η), 7,41 (м, ΙΗ),

4,50 (μ, ΙΗ), 3,13 (μ, 5Η),

1,89 (μ, 4Η), 1,28 (м, 2Η),

1,08 (μ, 2Η)

1Н ЯМР (500 МГц, ά6-ϋΜ3Ο) 9,03 (1Н, с), 8,61 (1Н, д),

8,26 (1Н, д), 8,14 (1Н, с),

7,94 (1Н, с), 4,55 (4Н, с),

3,76 (4Н, с), 2,39-2,31

(1Н, м) , 1,34-1,27 (2Н, м) ,

1,03-0,93 (2Н, м).

1Н ЯМР (400 МГц, ΏΜ3Ο-ά6) δ ррт 9,75 (1 Н, с) 9,50 (1 Н, с) 8,98 (2 Н, с) 8,45 (1

Н, д, 7=5,3 Гц) 8,13 (2 Н, Ьз) 7,97 (1 Н, с) 7,87 (1

Н, д, 7=2,3 Гц) 7,80 (1 Н, д, 7=5,5 Гц) 7,66 (1 Н, д, 7=9,5 Гц) 7,24 (1 Н, дд, 7=9,4, 1,9 Гц) 6, 54 (1 Н,

дд, 7=2,3, 0,8 Гц) 3,05 3,54 (11 Н, м) 1,03 - 1,36

(9 Н, м)

1Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛά4) δ ррт 9, 04 - 9, 66 (м, 1 Н) 8,89 (шир. с., 1 Н) 8,45 - 8,70 (м, 2 Н) 7,90 - 8,23

(м, 1	Н)	7,46 -	7,73	(м, :
Н) 7,	16	- 7,35	(м, 1	Н)
4,11	- 4	,75 (м,	3 Н)	3,38
4,11	(м,	3 Н) 1	,98 -	2,90

(м, 5 Н)

(3)-1-[ 5-Циклопропил-2-(2фенил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-3,4-дигидропиридо[3,4-ά]-пиримидин-4ил]пиперидин-3-иламин

5-Циклопропил-4-(2,6диазаспиро[3.3]гепт-2-ил)-2(2-трифторметил-ΙΗпирроло [2,3-Ь]-пиридин-4ил)пиридо[3,4-ά]-пиримидин

{5-Циклопропил-2-[2(пиразоло[1,5-а]пиридин-6иламино)пиридин-4ил]пиридо[3,4-ά]-пиримидин4-ил}-(3,3-диметилпиперидин4-ил)метиламин

4- [5-Циклобутил-2-(9Н— пиридо[2,3-Ь]-индол-4ил)пиридо[3,4-ά]-пиримидин4-ил]пиперазин-2карбоновойкислоты

- 396 030253

2451	,Υ^ΝΗ Ι/γ /У υυιΥλ ν ν	[Β4]	489 (Μ+Η)	1Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ64) δ ррт 9,11 (1 Н, шир.	{5-Циклопропил-2-[2-(3,6дифторпиридин-2иламино)пиридин-4ил]пиридо[3,4-6]-пиримидин4-ил}-(4-метилпиперидин-4-
с. ) Н, с Гц) 7,82 Гц) 2,94	8,96 (1 Н, ) 8,47 (1 8,23 (1 Н, (1 Н, тд, 6,74 (1 Н, (2 Н, д,	с) 8,54 (1 Н, д, 6=5,8 д, 6=5,8 Гц) 6=9,1, 6,1 д, 6=8,5 Гц) 6=14,8 Гц)
				2,57	(1 Н, т,	6=5,5 Гц)	ил)амин
				2,24	(2 Н, ддд	6=14,9,
				10, 8	, 4,1 Гц)	1,88 (3 Н, с)
				1,17	- 1,40 (8	Н, м)
				1Н ЯМР (500 МГц, ά6-ϋΜ3Ο)
				11,97 (1Н, шир	пс), 9,03
			Способ	(1Н,	с), 8,31	(1Н, д), 8,09
							{5-Циклопропил-2-[2-(2,2-
			б: ВУ:	(2Н,	м), 7,39	(1Н, с), 4,66
							дифтор-1-метилциклопропил)-
	ηΥΓ γθ	Α3] ,	2,53	(1Н,	м) , 3,18-	2,92 (2Н, м) ,
2452	Υ ι Υ						1Н-пирроло[2,3-Ь]-пиридин-4-
	Α ΥΥ\ У	[04 ]	мин, МИ:	3, 12	(ЗН, с),	2,76-2,64
	\ 1 χ Ρ ΗΝ^Υ						ил]пиридо[3,4-6]-пиримидин-
			490	(2Н,	м), 2,45	(1Н, м), 2,33
							4-ил}метилпиперидин-4-иламин
			[Μ+Η]	(м,	1Н), 2,03-	1, 81 (ЗН, м) ,
				1,81	-1,40 (2Н,	м), 1,бб
				(ЗН,	с), 1,40-	1, 05 (2Н, м) ,
				1,06	-0,89 (2Н,	м)
				1Н ЯМР (500 МГц, ϋΜ3Ο) 9,38
				(1Н,	с), 9,12	(1Н, с), 8,78
			Способ
	Υ «\ ’Ύ ιΊ			(1Н,	с), 8,32	(1Н, д), 7,90
	ΙΥΝΗ		б: ВУ:				[4-(5-Циклобутил-4-
	Γ			(1Н,	с), 7,77	(2Н, м) , 7,70
	Ν у || 1 Ν		2,57				пиперазин-1-илпиридо[3,4-6]-
2453	«Α	[Β4]		(1Н,	Д), 7,13	(2Н, т), 4,25
	νΥΑ		мин, МИ:				пиримидин-2-ил)пиридин-2-
	χ-Α У_			(1Н,	м) , 3,86	(4Н, м), 3,33
	< \ υ		456				ил]-(4-фторфенил)амин
	Η			- 3,	24 (4Н, м)	, 2,45 (2Н,
			[М+Н]
				м) ,	2,21 (2Н,	м), 2,11 (1Н,
				м) ,	1,92 (1Н,	м) .
				1Н ЯМР (500МГп	,, ΏΜ3Ο) 9,34
				(1Н,	с), 8,96	(1Н, с), 8,31
			Способ
	°Α			(1Н,	д) , 8,09	(1Н, с), 7,91	[4 - (5-Циклопропил-4-
	(Υ		6: ВУ:
	Υ Υ			(1Н,	с), 7,76	(2Н, д), 7,67	пиперазин-1-илпиридо[3,4-6]-
	ί		2,02
2454	Π ν	Α15]		(1Н,	ДД), 7,33	(2Н, м),	пиримидин-2-ил)пиридин-2-
	οο		мин, МИ:
				4,92	(2Н, м),	4,61 (2Н, м) ,	ил]-(4-оксетан-З-ил-
	<Γ > ΐ>		480
	Η			4,19	(1Н, м),	3, 17 (4Н, м) ,	фенил)амин
			[М+Н]
				2,86	(4Н, с),	2, 62 (1Н, м) ,
				1,26	(2Н, м),	1, 03 (2Н, м) .

- 397 030253

2455	га . ΗνΧΟ Ааа Д Υ_Υ ΗΝ^Υ	[ϋ3], [ϋ4]	Способ 6: ВУ: 3, 09 мин, МИ: 532 [Μ+Η]		5-циклобутил-И-метил-2-[2(1-метил-1-фенилэтил)-ΙΗпирроло [2,3-Ь]-пиридин-4ил]-Ν-(4пиперидил)пиридо[3,4-ά]пиримидин-4-амин
2456	Η γ-Ν У Υ Ρ Χ.λ Υ ΟυΧ .....ν γ	[ϋ3] , [04]	480,21 (Μ+Η)	(бтзо-бб) 13,15 (с, ΙΗ) , 9,10 (с, ΙΗ), 8,63 (д, Ц=4,9 Гц, ΙΗ) , 8, 62 (μ, 2Η), 8,23 (д, ά=4,9 Гц, ΙΗ), 8,22 (ο, ΙΗ), 7,95 (ο, ΙΗ) , 4,59 (μ, ΙΗ) , 4,39 (μ, ΙΗ), 3,42 (μ, 2Η), 3,30 (μ, 3Η), 2,97 (μ, 2Η), 2,75 (μ, 2Η) , 2,23 (μ, ΙΗ) , 1,92 (μ, ΙΗ), 1,75 (μ, ΙΗ), 1,47 (μ, ΙΗ), 1,18 (μ, ΙΗ), 1,08 (μ, ΙΗ) , 0,92 (μ, ΙΗ)	5-Циклопропил-4-(октагидропирроло [3,2-с]пиридин-1-ил)2-(2-трифторметил-1Нпирроло[2,3-Ь]-пиридин-4ил)пиридо[3,4-ά]-пиримидин
2457	ΝΗ Хиральное Д Д γ Αα Ас αΑυΑνΑΑ α^α	[ϋ3] , [04]	468,20 (Μ+Η)	(бтзо-бб) 13,16 (шир. с, ΙΗ), 9,26 (м, ΙΗ), 8,77 (μ, ΙΗ) , 8,64 (μ, ΙΗ) , 8,30 (μ, ΙΗ), 8,15-8,06 (μ, 3Η), 8,00 (шир. с, ΙΗ), 4,24 (шир. с, обм.протоны), 3,75-3,50 (м, ΙΗ), 3,503,30 (μ, ΙΗ), 3,30-3,10 (μ, ΙΗ), 3,01 (шир. с, ΙΗ), 2,60-2,40 (μ, 2Η), 2,401,30 (μ, 8Η)	(3)-1-[5-Циклобутил-2-(2трифторметил-1Н-пирроло[2,3Ь]-пиридин-4-ил)пиридо[3,4ά] -пиримидин-4-ил]пиперидин3-иламин
2458	Η Ν Χλ (X А XX	[016]	443,14 (ΜΗ) +	(400МГц, άβ-ϋΜ3Ο,δ): 8,88 (с, ΙΗ), 8,84 (д, Ц=5,1 Гц, ΙΗ), 8,74 (шир. с, 2Η), 8,57 (с, ΙΗ), 8,35 (д, Ц=5,1 Гц, ΙΗ), 8,15 (ο, ΙΗ), 7,50-7,36 (μ, 4Η), 3,70-2,96 (μ, 8Η), 2,562,48 (μ, ΙΗ), 1,23-1,17 (μ, 2Η), 1,04-0,99 (μ, 2Η).	2-[3-(2-Хлорфенил)пиридин-4ил]-5-циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-ά]пиримидин

- 398 030253

2459	Η ν XX 0...... Υχχ...... ............Ν..........Ιί'1 Χ^ν	[Π6]	423,20 (ΜΗ) +	(400МГц, ά6-ϋΜ3Ο,δ): 8,95 (с, ΙΗ), 8,81 (д, Ц=5,1 Гц, ΙΗ), 8,77 (шир. с, 2Η), 8,56 (с, ΙΗ) , 8,31 (д, Ц=5,1 Гц, ΙΗ), 8,15 (с, ΙΗ) , 7,30-7,17 (μ, 3Η) , 7,05 (д, Ц=7,4 Гц, ΙΗ), 3,40-2,90 (μ, 8Η), 2,522,45 (μ, ΙΗ), 1,88 (с, ЗН), 1,21-1,15 (μ, 2Η), 1,030, 97 (μ, 2Η) .	5-Циклопропил-4-пиперазин-1ил-2-(З-о-толил-пиридин-4ил)пиридо[3,4-ά]-пиримидин
2460 2461 2462	Ν Σχ Ου ΧΧχν Ύ 0 ίΥχΙ ΝΥι X Χα Хиральное О ОН η2ν , 0 Ηι ΑΑ Α Α \ / ΧΧ^^Ν }—( ν Α ΑΑχ νη ^ΑΧ Α+ν ,Ν Хиральное ХА ж Αχ........Α	[Π6] [03] юз], [04]	439,14 (ΜΗ) + Μ+Η=496 ш/ ζ 454,13 (Μ+Η)	(400МГц, ά6-ϋΜ3Ο,δ): 8,96 (с, ΙΗ) , 8,90-8, 64 (μ, 2Η) , 8,62 (с, ΙΗ) , 8,21 (д, Ц=5,2 Гц, ΙΗ), 8,18 (с, ΙΗ), 7,36 (дт, Ц=8,2, 1,7 Гц, ΙΗ), 7,30 (дд, Ц=7,5, 1,7 Гц, ΙΗ), 7,05 (дт, Ц=7,5, 0,8 Гц, ΙΗ), б,85 (д, Ц=7,9 Гц, 1Н), 3,502,98 (м, 11Н), 2,58-2,50 (м, 1Н), 1,23-1,17 (м, 2Н), 1,03-0,97 (м, 2Н). 1Н ЯМГ (400 МГц, МЕТАНОЛ04) δ ррш 8,56 (шир. с., 1 Н) 8,24 (д, Л=8,0 Гц, 1 Н) 7,84 (шир. с., 1 Н) 7,45 7, 68 (м, 2 Н) 7,25 (т, Ц=7,3 Гц, 1 Н) 4,35 - 4,69 (м, 1 Н) 3,79 - 3, 93 (м, 2 Н) 2,59 - 2,84 (м, 2 Н) 2,20 - 2,55 (м, 3 Н) 1,70 2,08 (м, 5 Н) 1,34 - 1, 67 (м, 3 Н) (Лтзо-Лб; сигналы в алифатической области при коалесценции) 13,20 (шир. с, 1Н), 9,51 (шир. с, 1Н), 9,22 (с, 1Н) , 8,99 (шир. с, 1Н) , 8, бб (д, Л=4,9 Гц, 1Н), 8,27 (д, Л=5,0 Гц, 1Н), 8,22 (шир. с, 1Н), 7,98 (с, 1Н) , 5,05 (шир. с, вода), 4,79 (шир. с, 1Н),	5-Циклопропил-2-[3-(2метоксифенил)пиридин-4-ил]4-пиперазин-1-илпиридо[3,4ά] -пиримидин (3)-2-Амино-б-[5-циклобутил2-(9Н-пиридо[2,3-Ь]-индол-4ил)пиридо[3,4-ά]-пиримидин4- иламино]гексановая кислота 5- Циклопропил-4-((К)-2метилпиперазин-1-ил)-2-(2трифторметил-1Н-пирроло[2,3— Ь]-пиридин-4-ил)пиридо[3,4ά]-пиримидин

- 399 030253

				4,40-2,90 (μ, 6Η), 2,75 (шир. с, ΙΗ), 1,57 (шир. с, ΙΗ) , 1,33 (μ, ΙΗ) , 1,400,90 (μ, 5Η)
2463	N Хиральное ΑΑ ν Υα Υν νΑΑΑνη ΝΑγ	[ϋ3], [ϋ4]	468,15 (Μ+Η)	(άπΐ5θ-ά6; комнатной температуры атропоизомеры наблюдали в ~1:1 отношении. "*" указывает Н с отчетливыми сигналами в двух изомерах.) 13,21 (шир. с, 1Н) , 9,62* (шир. с, 1Н) , 9,32 (с, 1Н), 9,17* (шир. с, 1Н), 9,08* (шир. с, 1Н), 8,91* (шир. с, 1Н) , 8,90* (с, 1Н), 8,77* (с, 1Н), 8, бб (д, Ц=5,0 Гц, 1Н) , 8,26 (приблиз т, Ц=5,0 Гц, 1Н), 7,98 (с, 1Н),4,94 (шир. с, вода), 4,96* (шир. с, 1Н), 4,40* (шир. с, 1Н), 4,35* (м, 1Н), 4,26* (м, 1Н) , 3,98* (м, 1Н) , 3,86*	5-Циклобутил-4-((К)-2метилпиперазин-1-ил)-2-(2трифторметил-1Н-пирроло[2,3Ь]-пиридин-4-ил)пиридо[3,4ά]-пиримидин
				(м, 1Н), 3,70-3,40 (м, ЗН), 3,33 (шир. с, 1Н) , 3,16* (м, 1Н), 3,00* (м, 1Н), 2,60-2,40 (м, 2Н), 2,37 (м, 1Н) , 2,30-1, 80 (м, ЗН) , 1,64* (д, Ц=б,7 Гц, ЗН), 1,09* (д, Ц=б,7 Гц, ЗН)
2464	У'Ун ρ Χυ ό γγ^ Υ ^ΝΥχΥ Αν	[Β4]	498,22 (ΜΗ) +	(400 МГц, ά6-ϋΜ5Ο, δ): 9,45 (с, 1Н), 8,98 (с, 1Н) , 8,34-8,09 (м, ЗН) , 7,89 (с, 1Н), 7,74 (дд, Н=9,2, 5,3 Гц, ЗН) , 7, 15 (т, Н=8,9 Гц, 2Н), 3,52-3,42 (д, Ц=11,б Гц, 2Н), 3,14 (шир. с, 6Н), 2,47-2,37 (м, 2Н) , 2,281,76 (м, 2Н) , 1,57-0, 87 (м, 9Н) .	{5-Циклопропил-2-[2-(4фторфениламино)пиридин-4ил]пиридо[3,4-ά]-пиримидин4-ил}-(3,3-диметилпиперидин4-ил)метиламин
2465	, У'Ун οι ν\ I ά ν X,; .......(X ννγ Ν 1/	[Β4]	514,18 (ΜΗ) +	(400 МГц, ά6-ϋΜ5Ο, δ): 9,53 (с, 1Н), 8,98 (с, 1Н) , 8.37- 8,10 (м, ЗН) , 7,92 (с, 1Н), 7,83-7,75 (м, ЗН), 7.37- 7,30 (м, 2Н), 3,50-	[2- [2- (4Хлорфениламино)пиридин-4ил]-5-циклопропилпиридо[3,4ά] -пиримидин-4-ил}-(3,3— диметилпиперидин-4-

- 400 030253

				3,42 (д, 4=10,1 Гц, ЗН), 3,30-3,05 (μ, 6Η), 2,462,36 (μ, ΙΗ), 2,29-1,72 (μ, 2Η) , 1,5-0,91 (μ, 9Η) .	ил)метиламин
2466	ν \ .1.....7.......I...... А 0 07Ϊ..........?ί„ ΥΑΑ ΥΝ	[Β4]	522,28 (ΜΗ) +	(400 МГц, 66-ΌΜ3Ο, δ): 9, 46-9, 26 (μ, ΙΗ) , 9,078,88 (μ, 2Η), 8,27 (д, 4=5,5 Гц, ΙΗ), 8,23-8,08 (μ, 2Η), 7,89 (с, ΙΗ), 7,71 (д, 4=4,1 Гц, ΙΗ) , 7, 61 (д, σ=8,2 Гц, 2Η), 7,18 (д, И=8,2 Гц, 2Η) , 4,0-1,0 (μ, 28Η) .	{5-Циклопропил-2-[2-(4изопропилфениламино)пиридин4-ил]пиридо[3,4-6]пиримидин-4-ил}-(3,3диметилпиперидин-4ил)метиламин
2467 2468	ч Α+Η /7Г\ А А Α Υ χΝ 1 1 Ν , Ν ΑΥ Υ N4 У+ УК Ух ,ΝΗ ^νΎΎ Ρ>Ν Η γ γ Хиральное Υ Λ / ίι 'Κ' Ν κ\ ν А а Ан У/ Ν \χχ Υ>Ν	[Β4] Α3] , [Β4]	521,22 (ΜΗ) + 414,3 (Μ+Η)	(400 МГц, 66-ΌΜ3Ο, δ): 10, 65-10,54 (μ, ΙΗ) , 9,06 (с, ΙΗ), 8,96-881 (μ, 2Η), 8,44 (д, σ=5,0 Гц, ΙΗ), 8,25-8,10 (с, 2Η) , 7,94 (д, σ=4,2 Гц, ΙΗ), 7,66 (д, σ=5,9 Гц, 2Η), 7,17-7,12 (μ, ΙΗ), 4,0-1,0 (μ, 21Η). (6шзо-66; комнатной температуры атропоизомеры наблюдали в ~1:1 отношении. "*" указывает Н с разными сигналами в двух изомерах.) 11,69 (с, 1Н) , 9,18 (с, 1Н), 9,18* (шир. с, наложение, 1Н), 8,85* (шир. с, 1Н), 8,79 (шир. с, 1Н), 8,66 (шир. с, 1Н), 8,21 (д, й=5, 1 Гц, 1Н) , 8,00 (д, σ=5,1 Гц, 1Н), 7,14 (с, 1Н), 4,82 (шир. с, 1Н), 4,29-4,10 (м, 2Н) , 3,91 (м, 1Н) , 3,75 (м, 1Н) , 3,603,20 (м, наложение водного сигнала, ЗН), 3,07 (м, 1Н), 2,94 (шир. с, 1Н), 2,482,30 (м, ЗН), 2,30-1,75 (м, 4Н), 1,55* (д, й=6,6 Гц, ЗН), 0,97* (д, й=6,6 Гц, ЗН)	{5-Циклопропил-2-[2( [1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-2-иламино)пиридин4- ил]пиридо[3,4-6]пиримидин-4-ил}-(3,3диметилпиперидин-4ил)метиламин 5- Циклобутил-4-((3)-2метилпиперазин-1-ил)-2-(2метил-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-4-ил)пиридо[3,4-6]пиримидин

- 401 030253

2469	ζ=\ /\ ζ Αζ ζ=Ε λζ X ίγι ί ϊ I δ	Υ3] , [ϋ4]	414,4 (Μ+Η)	(бшзо-бб; комнатной температуры атропоизомеры наблюдали в ~1:1 отношении. "*" указывает Н с разными сигналами в двух изомерах.) 11,67 (с, 1Н), 9,18 (с, 1Н), 9,18* (шир. с, наложение, 1Н), 8,85* (шир. с, 1Н), 8,80 (шир. с, 1Н), 8,66 (шир. с, 1Н) , 8,21 (д, 6=5,1 Гц, 1Н), 8,00 (д, 6=5,1 Гц, 1Н), 7,14 (с, 1Н), 4,80 (шир. с, 1Н), 4,29-4,10 (м, 2Н) , 3,91 (м, 1Н) , 3,74 (м, 1Н) , 3,603,20 (м, наложение водного сигнала, ЗН), 3,07 (м, 1Н) , 2,94 (шир. с, 1Н), 2,482,30 (м, ЗН), 2,30-1,75 (м, 4Н), 1,55* (д, 6=6,б Гц, ЗН), 0,97* (д, 6=6,б Гц, ЗН)	5-Циклобутил-4-((К)-2метилпиперазин-1-ил)-2-(2метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)пиридо[3,4-ά]пиримидин
2470	Η Ν Χ^1 Χχ νΧ Гоа ν Ο.....уз	[Β4]	Способ 6: ВУ: 1,95 мин, МИ: 440 [Μ+Η]	1Н ЯМР (500 МГц, ΏΜ3Ο) 9,16 (1Н, с), 9,12 (1Н, д), 8,80 (1Н, с), 8,78 (1Н, с), 8,47 (1Н, д), 8,31 (1Н, м), 8,16 (1Н, д), 7,93 (1Н, дд), 4,26 (1Н, м), 3,86 (4Н, м), 3,35 (2Н, м) , 3,26 (2Н, м) , 2,46 (2Н, м), 2,22 (2Н, м), 2,11 (1Н, м), 1,93 (1Н, м).	[4-(5-Циклобутил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-ά]пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]пиразин-2-иламин
2471	Η Ν УУ ί I I X Ν уу	[Π6]	427,00 (ΜΗ) +	(400МГц, 66-ϋΜ3Ο,δ): 9,02 (с, 1Н), 8,88 (с, 1Н), 8,75 (с, 1Н) , 8, 68 (д, 6=4,9 Гц, 1Н), 7,87 (д, 0=4,9 Гц, 1Н), 4,27-4,17 (м, 1Н), 3, 65-3,45 (м, 4Н) , 2,912,69 (м, 4Н), 2,52-2,42 (м, 2Н) , 2,25-2,02 (м, ЗН) , 1,95-1,86 (м, 1Н).	2-(З-Бромпиридин-4-ил)-5циклобутил-4-пиперазин-1илпиридо[3,4-ά]-пиримидин

- 402 030253

2472	Η ν γ 1 ,......... X......5 (Υ	[Π6]	441,12 (ΜΗ) +	(400МГц, ά6-ϋΜ30,δ): 8,99	5-Циклобутил-2-[3-(2фторфенил)пиридин-4-ил]-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-ά]пиримидин
(С, 8.27 ΙΗ) , 7.27 ΙΗ) , 4,16 2,88 2Η) ,	ΙΗ) , 8, 87-8, 65 (μ, 5Η) , (дд, ά=5,1, 0,5 Гц,
7,47-7,37 (м, (дт, ά=7,5, 1 7,14-7,08 (м, -4,06 (м, ΙΗ), (μ, 8Η), 2,44 2,18-1,84 (μ,	2Н) , , 1 Гц, 1Н), 3,41-2,34 (м, 4Н) .
ν/ 3 Ν	...........1...... .......0
					(400	МГц, άβ-ϋΜ30,	δ) : 8,96
					(С,	ΙΗ), 8,72 (д,	И=5,0 Гц,
	Η				ΙΗ) ,	8,66 (с, ΙΗ) ,	8,60 (с,
	Ν /\ Γ	χ			ΙΗ) ,	7,94 (д, ά=5,	0 Гц,
	< χ	χ						5-Циклобутил-2-(3-фенил-
	Υ Ν	Υ Υ		423,10	ΙΗ) ,	7,31-7,25 (μ,	ЗН) ,
2473	X X	Α Α	[016]					пиридин-4-ил)-4-пиперазин-1-
	ίι А	Ν τ		(ΜΗ) +	7,16	-7,12 (μ, 2Η),	4,15-
	Νχ4	А Α						илпиридо[3,4-ά]-пиримидин
	Ν	XX			4,05	(μ, ΙΗ), 3,15	-2,85 (м,
					4Η) ,	2,65-2,35 (μ,	6Н) ,
					2,12	-1,98 (μ, 3Η) ,	1,90-
					1,80	(μ, ΙΗ).
					(400	МГц, άβ-ϋΜ30,	δ) :
					9, 37	-9,22 (μ, ΙΗ),	9, 00-
	Υ				8,87	(μ, 2Η), 8,28	(д,	[5-Циклопропил-2-(2-п-
		Αη ι			ά=5,	4 Гц, ΙΗ), 8,21-8,08	толиламино-пиридин-4-
	Υ ϊ	ίι "Ί		494,24
2474	Υ X Α αα ν	υ X	[Β4]		(μ,	2Η) , 7,89 (шир	• с, 1Н),	ил)пиридо[3,4-ά]-пиримидин-
	ΑΧ д	I ^χ /ΝΗ		(ΜΗ) +
	УУ Ν	X			7,71	(д, Υ6,1 Гц,	1Н) ,	4-ил]-(3,3-диметилпиперидин-
					7, 60	(д, ά=8,1, Гц	, 2Н) ,	4-ил)метиламин
					7,12	(д, 1=8,3 Гц,	2Н) ,
					4,0-	1,0 (м, 24Н).
					(400	МГц, άβ-ϋΜ30,	δ) : 12,38
					(С,	1Н) , 9,16 (с,	1Н) , 8,99
					(с,	1Н), 8,95-8,75	(м, ЗН),
					8, 67	(д, И=5,1 Гц,	1Н) ,
	Η	ρ ρ			8,07	(д, И=5,1 Гц,	1Н) ,
	Ν	Υ-ρ						4-(5-Циклобутил-4-пиперазин-
	ΑΙ Ί	0			7, 65	(д, И=8,8 Гц,	1Н) ,
	XX	Χχ		520,16				1-илпиридо[3,4-ά]-пиримидин-
2475	Τ Λ	\_	[Γ3]		7,52	(дд, И=8,7, 2	, 5 Гц,
	(ι Α^ Ν	7 ΝΗ		(ΜΗ) +				2-ил)-б-трифторметокси-9Н-
	ν. χΑ Α УУ Ν	υΧχ			ΙΗ) ,	4,35-4,25 (м,	1Н),
		Αν						пиридо[2,3-Ь]-индол
					3, 90	-3,80 (м, 4Н),	3,40-
					3,20	(м, 4Н), 2,52	-2,46 (м,
					2Η) ,	2,33-2,21 (м,	2Н) ,
					2,20	-2,09 (м, 1Н),	2,00-
					1,89	(м, 1Н).

- 403 030253

2476	χΥ: Χι	Юн ,—, X ΥΥ Α ΥΎ \ΥΝ	[ϋ3], [ϋ4]	504,2	ΙΗ ЯМР (400 МГц, ϋΜ5Ο-ά6) δ	[5-Циклопропил-2-(2-фенил1Н-пирроло[2,3-Ь]-пиридин-4ил)пиридо[3,4-ά]-пиримидин4-ил]-(3,3-диметилпиперидин4-ил)метиламин
12,38 ΙΗ) , 8,40 8,25 2Η) , Гц) , 2Η) , 8Η) , 9Η)	(С, 9, 00 (Д, (шир 8,06 7,93 7,41 1,98	1Н), 9,21 (с,
(шир. с, 1Н, Ц=5,1 • с, 1Н), (д, 2Н, 0 (м, 1Н), (м, 1Н), (м, 4Н),	1Н) , Гц) , 8.15 (м, = 7,4 7,53 (м, 3.16 (м, 1,21 (м,
					ΙΗ ЯМР (400 МГц, ϋΜ3Ο-άβ) δ
					12,37	(д,	1Н, Ц=1,6	! Гц) ,
					9, 31	(с,	1Н) , 9,10	(м, 1Н),
					8,51	(с,	1Н), 8,40	(м, 2Н),
									[5-Циклопропил-2-(2-фенил-
	\ ЮЮ				8,20	(д,	1Н, Ц=5,0	Гц) ,
	V X	X υυ							1Н-пирроло[2,3-Ь]-пиридин-4-
		\_ /	[ϋ3] ,		8,08	(м,	2Н) , 7,98	(Д, 1Н,
2477	А А	_/		490,19					ил)пиридо[3,4-ά]-пиримидин-
		Α ΝΗ	[04]		Ц=2,2	Гц)	, 7,61 (д,	1Н,
	^Υχί	η							4-ил]-(3,3-диметилпиперидин-
		<ΥΝ			Ц=8, 8	Гц)	, 7,53 (м,	2Н) ,
									4-ил)амин
					7,41	(м,	1Н), 7,53	(м, 2Н),
					4,91	(м,	1Н) , 3,39	(м, 1Н),
					3,16	(м,	ЗН) , 2,62	(м, 1Н),
					2,19	(м,	1Н) , 1,98	(м, 1Н),
				1,21	(м,	ЮН)
					(400	МГц,	ά6-ϋΜ3Ο,δ	): 8,96
					(с, ΙΗ),	8,81 (д, 0	= 5,0 Гц,
					ΙΗ),	8,75	-8,60 (м,	ЗН) ,
	Η				8,20	(д,	Ц=5,1 Гц,	1Н) ,
	Ν	ο νη2
	Α χ	Υ			8,17	(с,	1Н) , 7,99	(шир. с,	4 - [4-(5-Циклопропил-4-
	ϊ'γ	ίΥ		452,13	ΙΗ) ,	7,82	(д, Я=8,4	Гц,	пиперазин-1-илпиридо[3,4-ά]-
2478	ι Ύ +	χ^	[01 6]
	ΝΧΑ\ ΑΑ '"-Α Ν	Ά Α		(ΜΗ) +	2Η) ,	7,41	(шир. с,	1Н) ,	пиримидин-2-ил)пиридин-3-
		и			7,28	(д,	Я=8,3 Гц,	2Н) ,	ил]бензамид
					3,29	(шир	• с, 4Н),	3, 03
					(шир.	с,	4Н), 2,57-	2,50 (м,
					ΙΗ) ,	1,23	-1,17 (м,	2Н) ,
					1,06-	1,00	(м, 2Н).
					ΙΗ ЯМР (400 МГц, ϋΜ3Ο-άβ) δ
					12,36	(д,	1Н, Ц=1,6	Гц) ,
					9, 32	(с,	1Н), 8,53	(м, ЗН),	[5-Циклопропил-2-(2-фенил-
	ν А	ΝΗ _			8,40	(д,	1Н, Ц=5,0	Гц) ,	1Н-пирроло[2,3-Ь]-пиридин-4-
	I Ί	\=/	[03] ,
2479	Ατ υ			476, 17	8,08	(м,	2Н) , 8,01	(м, 2Н) ,	ил)пиридо[3,4-ά]-пиримидин-
	ν Α, α.	I ΝΗ	[ϋ4]
	Ν χ	Υ			7, 63	(С,	1Н), 7,52	(м, 2Н),	4-ил]-(4-метилпиперидин-4-
					7,40	(м,	1Н), 3,22	(м, 4Н),	ил)амин
					2,79	(м,	2Н) , 2,66	(м, 1Н),
					2,09	(м,	2Н) , 1,80	(с, ЗН),

- 404 030253

				1,20 (м, 4Н)
2480	/X ΑΝΗ Α Αυ 1 л γ γ ΥΥι Α< ΝΑνΛΥ ΝΗ ΥκΝ	[ϋ3]	478,18 (ΜΗ) +	(400МГц, ά6-ϋΜ3Ο,δ): 12,04 (с, 1Н), 9,15 (с, 1Н), 8, 88-8, 80 (м, 1Н) , 8,64 (с, 1Н), 8,58-8,54 (м, 2Н), 8,20-8,10 (м, 1Н), 7,82 (д, 1=5,1 Гц, 1Н), 7,54 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,50-7,45 (м, 1Н) , 7,17-7,11 (м, 1Н) , 6, 60 (д, 1=9,1 Гц, 1Н) , 4,80-4,70 (м, 1Н), 4,524,42 (м, 1Н) , 3,31-3,24 (м, 1Н) , 3,18-3,12 (м, 1Н) , 3,03-2,93 (м, 2Н), 2,632,28 (м, 4Н), 2,12-1,88 (м, 4Н), 1,26 (с, ЗН), 1,09 (с, ЗН) .	[ 5-Циклобутил-2-(9Н— пиридо[2,3-Ь]-индол-4ил)пиридо[3,4-ά]-пиримидин4-ил]-(3,3-диметилпиперидин4-ил)амин
2481	Йа * ν А α υΑνη ^νΑα Α+ν	[ϋ3], [05]	Способ 5: ВУ: 4,32 мин, МИ: 494	1Н ЯМР (500 МГц, ά6-ϋΜ3Ο) 12,39 (1Н, с), 9,10 (1Н, с), 8,69 (1Н, с), 8,41 (1Н, д, 1=5,0 Гц), 8,12 (1Н, д, 1=5,0 Гц), 7,57 (1Н, шир.	5-Циклобутил-2-(2фенилсульфанил-ΙΗпирроло [2,3-Ь]-пиридин-4ил)-4-пиперазин-1илпиридо[3,4-ά]-пиримидин
			[Μ+Η]	д, 1=1,1 Гц), 7,40-7,33 (4Н, м) , 7,31-7,28 (1Н, м) , 4,30-4,23 (1Н, м) 3,66-3,59 (2Н, шир. м), 3,47-3,40 (2Н, шир. с), 2,92-2,86 (2Н, шир. м), 2,38-2,75 (2Н, шир. м), 2,48-2,44 (2Н, м) , 2,20-2,14 (2Н, м) , 2,11-2,01 (1Н, м), 1,931,89 (1Н, м).
2482	ΦΦα ΥΧ. Υ. ΝΗ Ν ΑΑ	[03] , [012]	Способ 6: ВУ: 2,25 мин, МИ: 488 [М+Н]	1Н ЯМР (400МГц, ΏΜ3Ο, 90°С) 8,99 (1Н, с), 8,22 (2Н, м), 8,15 (1Н, с), 7,97 (2Н, д) , 7,84 (1Н, д), 7,57 (4Н, м), 3,78 (4Н, м), 2,97 (4Н, м), 2,62 (1Н, м) , 1,26 (2Н, м) , 0,99 (2Н, м) .	Ν- [4 - (5-Циклопропил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-ά]пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]бензолсульфонамид

- 405 030253

2483	Η ν V 1 Χο.......,....... ΥΝ.............Ιί.....5 С / Υ—ΝΗ	Υ3] , [06]	Способ 6: ВУ: 2,97 мин, МИ: 448 [Μ+Η]	1Н ЯМР (500 МГц, ά6-ΌΜ3Ο) 12,04 (1Н, с), 8,69 (1Н, с), 8,39 (1Н, д), 8,01 (1Н, с), 7,61 (1Н, д), 7,52 (1Н, д) , 7, 00-6, 92 (1Н, м) , 6,84-6,77 (4Н, м), 3,192,89 (4Н, м), 2,71-2,59 (4Н, м), 2,45-2,38 (1Н, м), 1,32-1,23 (2Н, м), 1,051,00 (2Н, м) .	5-Циклопропил-2-(3-фенил-1Нпирроло[2,3-Ь]-пиридин-4ил)-4-пиперазин-1илпиридо[3,4-ά]-пиримидин
2484	Α Υ γΆ Ά ιίΧΥ Ά ЛУ" Αν	Υ3] , [04]	496, 16	1Н ЯМР (400 МГц, ϋΜ3Ο-ά6) δ ррт 1,07 (д, Ц=3,51 Гц, 2 Н) 1,21 - 1,31 (м, 2 Н) 2,59 - 2, 68 (м, 1 Н) 3,43 (с, 3 Н) 3,45 - 3,63 (м, 4 Н) 4,35 - 4,40 (м, 1 Н) 5,11 (м, 1 Н) 7,36 - 7,50 (м, 3 Н) 7,77 (д, Я=5,8 Гц, 1 Н) 7,97 - 8,01 (м, 1 Н) 8,09 ( тд, Ц=7,91, 1,51 Гц, 1 Н) 8,15 - 8,21 (м, 1 Н) 8,46 (д, Я=5,0 Гц, 1 Н)	{5-Циклопропил-2-[2-(2фторфенил)-1Н-пирроло[2,3Ь]-пиридин-4-ил]-3,4дигидро-пиридо[3,4-ά]пиримидин-4-ил}-((ЗН,4Н)-4метоксипирролидин-3-ил)амин
				8,49 - 8,55 (м, 1 Н) 9,17 (с, 1 Н) 9,37 (шир. с, 2 Н) 12,33 - 12,39 (м, 1Н)
2485	Λ χ ΑΙχ ЩА 01 ^ΑΥ	Υ3] , [04]	512,14	1Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ3Ο-ά6) δ 12,27 (д, 1Н, Ц=1,3 Гц), 9,37 (м, 2Н) , 9,16 (с, 1Н) , 8,51 (с, 1Н), 8,45 (д, 1Н, Ц=5,0 Гц), 8,19 (д, 1Н, Ц=5,0 Гц), 7,93 (д, 1Н, Ц=2,2 Гц) , 7,83 (м, 1Н) , 7,76 (м, 1Н) , 7,66 (м, 1Н) , 7,50 (м, 2Н) , 5,10 (м, 1Н) , 4.36 (м, 1Н), 3,54 (м, 4Н), 3.37 (с, ЗН), 2,64 (м, 1Н), 1,25 (м, 2Н) , 1,06 (м, 2Н)	[2-[2-(2-Хлорфенил)-1Нпирроло[2,3-Ь]-пиридин-4ил]-5-циклопропил-3,4дигидро-пиридо[3,4-ά]пиримидин-4-ил}-((ЗН,4Н)-4метокси-пирролидин-3-ил)амин
2486	Η Ν Α 1 Υ ϊ χγ.......Αη ό	[03] , [ϋ13]	Способ 5: ВУ: 3,37 мин, МИ: 387 [М+Н]	1Н ЯМР (500МГц, ΌΜ3Ο) 13,82 (шир.с, 1Н) , 9,21 (с, 1Н) , 8,93 (с, 1Н) , 8,74 (с, 1Н) , 8,70 (д, 1Н) , 8,17 (д, 1Н) , 4,32-4,22 (м, 1Н), 3,793,51 (м, 4Н), 3,06-2,83 (м, 2Н), 2,24-2,15 (м, 2Н),	5-Циклобутил-4-пиперазин-1ил-2-(1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-ил)пиридо[3,4-ά]пиримидин

- 406 030253

				2,12-2,02 (м,	1Н) , 1,32	1,94-
1,85 2Н) .	(м,	1Н) ,	-1,03	(м,
					(400	МГц,	66-ΌΜ5Ο,	δ) : 12	, Об
					(с,	1Н) ,	9, 13	(с,	1Н) , 8	, 77
					(с,	1Н) ,	8,72	(д,	Ц=8, 1	Гц,
					1Н) ,	8, 65	-8,50	(м,	ЗН) ,
					7, 87	(д,	Ц=5, 1	Гц,	1Н) ,
		Η ~~Ν			7,54	(д,	3=1, 9	Гц,	1Н) ,		4-[5-Циклобутил-4-
	хгХ	χ			7,50	-7,45	(м,	1Н) ,	7,20-		(октагидро-пирроло[3,2-
	Υ Ν	Λ-λ		476, 19
2487	Λ ΥΥ χχχ	ΥΥ	[ϋ3]	(ΜΗ) +	7,15	(м,	1Н) ,	4,54	-4,48	(м,	с]пиридин-1-ил)пиридо[3,4-
	Ν	7 ΝΗ Υγ			1Н) ,	4,32	-4,22	(м,	1Н) ,		6]-пиримидин-2-ил]-9Н-
		Υχ/Ν			4, 13	-4,03	(м,	1Н) ,	3,45-		пиридо[2,3-Ь]-индол
					3,36	(м,	1Н) ,	3,29	-3, 15	(м,
					1Н) ,	3, 10	-2,88	(м,	ЗН) ,
					2,80	-2,58	(м,	2Н) ,	2,50-
					2,38	(м,	2Н) ,	2,18	-1, 65	(м,
					7Н) .
	Η			Способ	1Н ЯМР (500ΜΓΗ	,, ΌΜ5Ο) 9,	16	[4-(5-Циклобутил-4-
	7'ύ'	χγΧ		6: ВУ:	(1Н,	с) ,	8,80	(1Н,	с) , 8	,70	пиперазин-1-илпиридо[3,4-ά]-
2488	χΥΝ ΥΝΥγ	[Β4]	2,78	(1Н,	с) ,	8,56	(1Н,	Д) , 8	,48	пиримидин-2-ил)пиридин-2-
X ^χ
	ΥΝ		мин, МИ:	(1Н,	д),	8,26	(1Н,	с) , 7	, 93	ил]-(4-трифторметилпиридин-
				507	(1Н,	дд),	7,27	(1Н	, д),		2-ил)амин
				[Μ+Η]	4,26	(1Н,	м) ,	3, 87	(4Н,	с) ,
					3,35	(2Н,	м) ,	3,26	(2Н,	м) ,
					2,46	(2Н,	м) ,	2,22	(2Н,	м) ,
					2,11	(1Н,	м) ,	1,93	(1Н,	м) .
					1Н ЯМР (400МГц	,, ΌΜ5Ο, 90	°С)
				Способ	8,94	(1Н,	с) ,	8,25	(1Н,	м) ,	Ν- {4 - [ 5-Циклопропил-4-
	χ7 Ν ^· 1 ι	ΝΗ /χ. γ X		6: ВУ:	8,15	(2Н,	м) ,	7,96	(2Н,	д),	(ме тилпиперидин-4-
	X 0=3 = 0	ШЗ] ,	2,29	7,78	(1Н,	д), 1	, 54	(ЗН, м),
2489	ΑΧν									иламино)пиридо[3,4-6]-
	IX γ	// /ΝΗ	[Π2]	мин, МИ:	4, 61	(1Н,	м) ,	3, 15	(4Н,	м) ,	пиримидин-2-ил]пиридин-2-
		ί X
		ΥγΝ		516	2,75	(2Н,	м) ,	2,47	(1Н,	м) ,	ил}бензолсульфонамид
				[М+Н]	1,81	(5Н,	м) ,	1,23	(2Н,	м) ,
					0, 94	(2Н,	м) .
					1Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ5Ο-66	) δ
					12,08 (д,	1Н,	Ц=1,	6 Гц) ,
											5-Циклопропил-2-[2-(2-
	πγ Ί				9,21	-8,91	(м,	ЗН) ,	8,41	(д,	метоксифенил)-ΙΗ-
	—			1Н,	Ц=5, 1	Гц) ,	8,20-8,17
	07 0 ) Υ ^ιΡ	γ 4	ЮЗ] ,								пирроло [2,3-Ь]-пиридин-4-
2490	Λ л XX	Χγ-	[Γ4]	478,17	(м,	2Н) ,	8,00	(д,	1Н, Ц=	2,2	ил]-4-пиперазин-1-ил-3,4-
	Ν χ	X			Гц) ,	7,97	-7,95	(м,	1Н) ,		дигидропиридо[3,4-6]-
					7,44	-7,40	(м,	1Н) ,	7,23	(д,	пиримидин
					1Н,	Я=7, 8	Гц) ,	7,14-7,10
					(м,	1Н) ,	4,05	(м,	7Н) , 3	, 39

- 407 030253

				(м, 4Н), 2,81-2,74 (м, 1Н), 1,31-1,26 (м, 2Н), 1,131,09 (м, 2Н)
2491	,νη2 уО А Гл XX АуХ Ν А	УЗ] , У4]	492,2	1Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ5Ο-ά6) δ 12,03 (д, 1Н, Я=1,б Гц), 9,16 (шир. с, 1Н) , 8,41 (д, 1Н, Я=5,1 Гц), 8,18-8,04 (м, 6Н) , 7, 97-7,94 (м, 1Н) , 7,44-7,40 (м, 1Н), 7,23 (д, 1Н, Я=7,8 Гц), 7,14-7,10 (м, 1Н), 4,47-4,44 (м, 1Н), 4,00 (с, ЗН) , 3,56-2, 64 (м, 5Н), 2,05-1,64 (м, 4Н), 1,28 (м, 2Н), 1,08 (м, 2Н)	(3)-1-{5-Циклопропил-2-[2(2-метоксифенил)-ΙΗпирроло [2,3-Ь]-пиридин-4ил]-3,4-дигидро-пиридо[3,4ά] -пиримидин-4-ил}пиперидин3-иламин
2492	/У ХР ААУу ΝΑΪ А	[В4]	Способ б: ВУ: 2,41 мин, МИ: 457 [М+Н]	1Н ЯМР (500 МГц, ΌΜ3Ο) 10,14 (1Н, с), 9,04 (1Н, с), 8,74 (1Н, с), 8,69 (1Н, с), 8,40 (1Н, д), 7,84 (2Н, м), 7,75 (1Н, дд), б,59 (1Н, дд), 4,23 (1Н, м), 3,66 (2Н, с), 3,54 (2Н, с), 2,90 (2Н, с), 2,79 (2Н, с),	[4- (5-Циклобутил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-ά]пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]-(б-фторпиридин-2-ил)амин
				2,44 (2Н, м) , 2,16 (2Н, м) , 2,06 (1Н, м) , 1,89 (1Н, м) .
2493	лО ААу Ν α Όа,	[В4]	Способ б: ВУ: 2,02 мин, МИ: 527 [М+Н]	1Н ЯМР (500 МГц, ΌΜ5Ο) 9,00 (1Н, с), 8,66 (1Н, с), 8,08 (1Н, д), 7,50 (1Н, с), 7,37 (1Н, дд), б,69 (1Н, д), 4,23 (1Н, м), 3,76 (1Н, м), 3,62 (2Н, с), 3,45 (2Н, с), 3,30 (2Н, с), 3,14 (2Н, м), 2,90 (4Н, м) , 2,77 (2Н, м) , 2.45 (ЗН, м) , 2,16 (2Н, м) , 2,05 (1Н, м), 1,89 (ЗН, м), 1.46 (2Н, м) .	[4-(5-Циклобутил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-ά]пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]-[1-(2,2,2трифторэтил)пиперидин-4ил]амин
2494	А^1 X А а Ха А	УЗ] , У5] , У14]	Способ 5: ВУ: 3, 95 мин, МИ: 526 [М+Н]	1Н ЯМР (500 МГц, ά6-ΌΜ5Ο) 9,14 (1Н, с), 8,73 (1Н, с), 8, 62 (1Н, д, Я=4,9 Гц) , 8,19 (1Н, д, Я=4,9 Гц), 8,12 - 8,08 (ЗН, м) , 7,75 7,71 (1Н, м), 7,69- 7,65 (2Н, м) , 4,30 - 4,23 (1Н, м) , 3,71 - 3,64 (2Н, шир. м) , 3,58 - 3,52 (2Н, шир.	2- (2-Бензолсульфонил-1Нпирроло[2,3-Ь]-пиридин-4ил)-5-циклобутил-4пиперазин-1-илпиридо[3,4-ά]пиримидин
				м) , 2,97 - 2,90 (2Н, шир. м) , 2,85 - 2,76 (2Н, шир. м) , 2,50 - 2,47 (2Н, м) , 2,23 - 2,15 (2Н, м), 2,122,03 (1Н, м) , 1,93 - 1,88 (1Н, м).

- 408 030253

VI. Биология.

Анализ РКСг 1С₅₀.

Анализы на основе способности к РКСг фосфорилировать коммерчески доступные пептидные субстраты ίη νίίτο. Пептидные субстраты являются псевдопептидами РАМ-РКСе полученными из пептидов и содержат аминокислотную последовательность 5ΡΑΜ-ΕΚΜΚΡΚΚΚ.ρθδνΚΚΚ.ν-ΝΗ₂. Рекомбинантный полноразмерный РКСг человека, экспрессированный в клетках насекомых §£21, также коммерчески доступен. Рекомбинантный киназный домен РКСг человека экспрессировали и очищали в лаборатории.

Описанная ниже методика объясняет как были получены кривые доза-ответ для ингибиторов РКСг. Описанным масштабом является формат 384 лунок, но анализ может быть адаптирован для 1536 или других форматов, если требуется.

Тестируемые соединения растворяли в 100% ДМСО. Соединения разбавляли при необходимости с получением конечной концентрации 4% ДМСО (об./об.) для анализа. 1 мкл высевали в 384 луночном аналитическом планшете с черным плоским дном, которые немедленно использовали. Растворения и дополнения соединения в планшеты для анализа проводили с помощью системы для работы с жидкостями Ма1п\ \Уе11Ма1е® и Ма1п\ Р1аίеΜаίе®.

В день анализа готовили рабочий раствор РКСг/субстрат и рабочий раствор АТФ в буфере, содержащем 20 мМ Тт18-НС1 рН 7,5 10 мМ М§С1₂, 0,01% Ττίίοη Х100, 1 мМ ΌΤΤ и 250мкм ЕОтА. Конечная концентрация используемого РКСг изменялась в зависимости от партии белка, но, как правило, составляла 15 пМ. Конечная концентрация пептидных субстратов в анализе составляла 100 нМ. АТФ использовали при конечной концентрации 150 мкм или 25 мкМ в аналитических смесях, содержащих полноразмерный РКСг или киназный домен, соответственно, что соответствует пяти или равно К_М ^{ПРИБЛИЗ} АТФ для каждого фермента, соответственно. Конечная концентрация буфера в анализе составляет 18 мМ ТгкНС1 рН 7,5, 9 мМ М§С1₂, 0,009% Ττίίοη Х100, 225 мкМ ЕОТА и 0,9 мМ ΌΤΤ. Включают соответствующие контроли, а именно, без соединения соединение не и не ферменты. Рабочий раствор 5 мкл РКСг/субстраты в количестве 30 пМ и 200 нМ, соответственно, добавляли в лунки, а затем 4 мкл рабочего раствора АТФ в количестве 375 мкМ или 62,5 мкМ для полноразмерного РКСг или киназного домена, соответственно, используя 16 канальную пипетку Ма1п\. Реакционную смесь оставляли инкубироваться в течение 60 мин при комнатной температуре, прежде чем реакцию останавливали и инициировали путем добавления 20 мкл реагента инициации IΜΑРΤΜ (Мо1еси1аг Όθνίοθδ). Реагент инициации 1МАР состоит из 0,25% (об./об.) прогрессивного реагента связывания 1МАР, 17% (об./об.) прогрессивного буфера связывания А 1МАР и 3% (об./об.) прогрессивного буфера связывания В 1МАР. Планшеты затем инкубировали в течение 2 ч при комнатной температуре, прежде чем осуществить анализ на подходящем ридере, например, Мо1еси1аг ^еν^се8 Αηа1у8ί ΗΤ или ВМО РкегаДаг. Плашки считывали, используя протокол флуоресцентной поляризации при длине волны возбуждения 485 нм и испускания 530 нм, и дихроическом зеркале 505 нм.

Значения ингибирования в процентах вычисляли из значений поляризации флуоресценции, используя контроль без соединения и без фермента, как 0% ингибирование и 100% ингибирование, соответственно. Определение 1С₅₀ осуществляли с помощью программного обеспечения Е\се1Рй (ГОВ§), используя кривую аппроксимации 205. Факторы Ζ' определяли для каждого планшета и он в каждом случае равен 0,5.

Кроме того, соединений тестировали на их способность ингибировать киназную активность рекомбинантного человеческого экспрессируемого в баку ло виру се РКС ί оба, используя системы обнаружения поляризованной флуоресценции с иммобилизованными метал-ионными аффинными частицами (1МАР®) (Мо1еси1ат Ос\1сс5. §аппу\а1с. СА). Смесь РКС юРаДМАР® субстрат (2х) получали в буфере для анализа 1Х 1МАР (Мо1еси1аг ОеггсеЦ. содержащем 1 мМ ΌΤΤ, так чтобы конечная концентрация в анализе составляла 15 пМ РКСьоРа (ЕМО МППрогс. ВШепса, МА) и 100 нМ 5-флюоресцеин-амидит (РАМ)ексе-псевдосубстрат (5-ΡΑΜ-ΕΒΜΒΡΒΙ<Ρζ)Ο§νΒΒΒν-ΝΗ₂) (Мо1еси1ат Ос\1сс5). Рабочий раствор 2х добавляли в 5 мкл/лунка в 384-луночный несвязывающий аналитический планшет с плоским черным дном (Сотшпд, Сотшпд, ΝΥ). Серийные разведения соединения осуществляли в 100% ДМСО, затем 100 нл переносили в аналитический планшет, содержащий 5 мкл 2х раствор фермент/подложка, используя пин-инструмент Вютек ΝΧ (Весктап Сои11ег, 1пФапароЙ8, ΙΝ). Ферментативную реакцию инициировали добавлением 5 мкл 2х АТФ, так чтобы конечная концентрация составила 150 мкМ. Аналитические плашки инкубировали в течение 1 ч в инкубаторе при 25°С, а затем добавляли 20 мкл реагента обнаружения 1МАР®. Реагент для обнаружения состоял из 85% 1х буфера А и 15% 1х буфера В и реагента связывания 1МАР®, разбавленного 1:400. Аналитические планшеты затем инкубировали в течение 2 ч в инкубаторе при 25°С. После инкубации измеряли поляризацию флуоресценции, используя планшетридер РеткшЕ1тет Епг'кюп¹™ 2102 (РеткшЕ1тет, \Ма111гат„ МА) при длине волны возбуждения 480 нм и длине волны испускания 535 нм.

Результаты.

Биологические данные для соединений примеров представлены в следующей таблице. Активность

- 409 030253

была определена следующим образом:

1С₅₀ в анализе 1ИАР против полноразмерного РКС1 при 150 мкМ АТФ: ++++=<100 Нм;

+++=от 100 нМ до 1000 нМ;

++=от 1000 нМ до 10000 нМ;

+=от 10000 до 40000 нМ.

- 410 030253

- 411 030253

- 412 030253

- 413 030253

414

030253

- 415 030253

416

030253

- 417 030253

418

030253

- 419 030253

420

030253

- 421 030253

- 422 030253

423

030253

424

030253

425

030253

- 426 030253

- 427 030253

428

030253

429

030253

430

030253

- 431

030253

- 432 030253

- 433 030253

- 434 030253

- 435 030253

- 436 030253

- 437 030253

- 438 030253

- 439 030253

- 440 030253

- 441 030253

- 442 030253

- 443 030253

- 444 030253

Предпочтительно соединение по настоящему изобретению (т.е. соединение формулы (I) или его соль) имеет 1С₅₀ в анализе 1МАР против полноразмерного РКСг при 150 мкМ АТФ <40 мкм. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения соединение имеет 1С₅₀ в анализе 1МАР против полноразмерного РКСг при 150 мкМ АТФ 40-10 мкм. Более предпочтительно соединение по настоящему изобретению имеет 1С₅₀ в анализе 1МАР против полноразмерного РКСг при 150 мкМ АТФ 10 мкМ-1 мкм. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения соединение имеет 1С₅₀ в тесте с 1МАР против полноразмерного РКСг при 150 мкМ АТФ 1-0,1 мкм. Более предпочтительно соединение по настоящему изобретению имеет 1С₅₀ и анализ 1МАР против полноразмерного РКСг при 150 мкМ АТФ <0,1 мкм.

- 445 030253

Предпочтительно соединение по настоящему изобретению (т.е. соединение формулы (I) или его соль) имеет 1С₅₀ в анализе ΙΜΑΡ против киназного домена РКСг при 25 мкМ АТФ <40 мкМ. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения соединение имеет 1С₅₀ в тесте ΙΜΑΡ против киназного домена РКСг при 25 мкМ АТФ 40-10 мкм. Более предпочтительно соединение по настоящему изобретению имеет 1С₅₀ в анализе ΙΜΑΡ против киназного домена РКСг при 25 мкМ АТФ 10 мкМ-1 мкм. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения соединение имеет 1С₅₀ в тесте ΙΜΑΡ против киназного домена ΡΚΟί при 25 мкМ АТФ 1-0,1 мкм. Более предпочтительно соединение по настоящему изобретению имеет 1С₅₀ и в анализе ΙΜΑΡ против киназного домена ΡΚΟί при 25 мкМ АТФ <0,1 мкм.

Специалистам в данной области техники будет понятно, что возможны многочисленные модификации и варианты вышеописанных методик настоящего изобретения. Отсюда понятно, что в рамках предлагаемой формулы изобретения, изобретение может быть осуществлено иначе, чем конкретно описано, и объем изобретения охватывает все такие варианты.

Каждая публикация, приведенная в описании, включена в качестве ссылки в полном объеме и для всех целей.

Claims (53)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1-[4-(5 -циклопропил-4-пиперазин-1 -илпиридо [3,4-й] пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил]-3 -фенил- 464 030253

мочевина;

1-[4-(5-циклопропил-4-пиперазин-1-илпиридо[3,4-й]пиримидин-2-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2ил] циклобутанол;

1-[4-(5-циклобутил-4-пиперазин-1-илпиридо[3,4Ш]пиримидин-2-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2ил] циклобутанол;

^1*-{5-циклопропил-2-[2-(3,5-дифторпиридин-2-иламино)пиридин-4-ил]пиридо[3,4Л]пиримидин- 462 030253

(1-{5-циклопропил-2-[2-(3,5-дифторпиридин-2-иламино)пиридин-4-ил]пиридо[3,4Л]пиримидин-4ил}-4-фторпиперидин-3 -ил);

1- (5-циклопропил-2-спиро[1,3-дигидропирроло [2,3-Ъ]пиридине-2,1'-циклогексан]-4-илпиридо [3,4ά] пиримидин-4-ил)пиперидин-3-амин;

(1-циклобутилпиперидин-4-ил)-{5-циклопропил-2-[2-(2,6-дифторфениламино)пиридин-4ил] пиридо [3,4-ά] пиримидин-4 -ил } метиламин;

(1-циклобутилпиперидин-4-илметил)-{5-циклопропил-2-[2-(2,6-дифторфениламино)пиридин-4ил]пиридо [3,4^]пиримидин-4-ил}амин;

бензо[1,2,5]оксадиазол-4-ил-[4-(5-циклопропил-4-пиперазин-1 -илпиридо [3,4-ά] пиримидин-2ил)пиридин-2-ил]амин;

1-[4-({5-циклопропил-2-[2-(2,6-дифторфениламино)пиридин-4-ил]пиридо[3,4^]пиримидин-4ил}метиламино)пиперидин-1 -ил] этанон;

1-[4-({5-циклопропил-2-[2-(2,6-дифторфениламино)пиридин-4-ил]пиридо[3,4^]пиримидин-4ил}метиламино)пиперидин-1 -ил]этанон;

1- (4-{5-циклопропил-2-[2-(2,6-дифторфениламино)пиридин-4-ил]пиридо[3,4^]пиримидин-4иламино }пиперидин-1 -ил)этанон;

1-3 К¹⁹, 5-10-членного гетероарила, необязательно

1-32 Κ , 3-15-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного 1-28 Κ , 4-21209

С_4-’₇циклоалкилалкила, необязательно замещен4-21-членного

гетероциклоалкилалкила, необязательно замещенного 1-40 К²⁰⁹, 5-15-членного гетероарила, необязательно замещенного 1-15 Κ²⁰⁹, и 6-21-членного гетероарилалкила, необязательно замещенного 1-27 Κ²⁰⁹;

К’⁹⁹, К²⁰⁹, К²’⁹ и К²²⁹ в каждом случае независимо выбраны из С’_-6алкила, необязательно замещенного 1-13 галогенами, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, С_6-п арила, С_7-16арилалкила, С_3-11 циклоалкила, С_4-17циклоалкилалкила, 3-15-членного гетероциклоалкила, 4-21-членного гетероциклоалкилалкила, 5-15членного гетероарила, 6-21-членного гетероарилалкила, галогена, -СЫ, -С(=О)К , -С(=О)ОК , -С(=О)ЫК²³⁰К²³⁰, -С( О)С( Ο)Κ²³ , -С(=ЫК²³⁰)К²³⁰, -Ο(=ΝΚ²³⁰)ΝΚ²³”Κ²³⁰. ^(=ΝΟΗ)ΝΚ²³⁰Κ²³⁰,

-С(=ЫОК²³⁰)К²³⁰, -С(=ЫЫК²³⁰К²³⁰)К²³⁰, -С(=ЫЫК²³⁰С(=О)К²³⁰)К²³⁰, -С(=ЫЫК²³⁰С(=О)ОК²³⁰)К²³⁰,

_Κ ²³⁰, -ΝΚ²³⁰ΟΚ²³⁰, -ык²³⁰С(=О)С(=О)Ок²³⁰, -νκ²Υ(=Ο)νκ²³Υ(=Ο)Οκ²³⁰,

ного 1-32 К²⁰⁹, 3-15-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного 1-28 К²⁰⁹

С(=8)ЫК²³⁰К²³⁰, -ЫС, -νο₂, -νκ²³⁰κ²³⁰, -νκ²³⁰νκ²³⁰κ²³⁰, -ν=νκ²³⁰, =νκ²³⁰, =νοκ -ык²³⁰с(=О)к²³⁰,

-ΝΚ²Υ(=Ο)ΝΚ²³⁰Κ²³⁰,

-ΝΚ²³Υ=ΝΚ²³⁰)ΝΚ²³⁰Κ²³⁰,

-ΝΚ²Υ(=8)ΝΚ²³⁰Κ²

-МК²³⁰С(=О)С(=О)К²³⁰,

-νκ²³Υ(=Ο)νκ²³Υ(=Ο)κ²³⁰,

-ΝΚ²³ С(О)С(О)\К^; Κ³ ,

-ΝΚ²³Υ(=Ο)ΟΚ²³⁰,

-ΝΚ²³⁰Ρ(=Ο)(ΝΚ²³⁰Κ²³⁰)(ΝΚ^23θΚ²³⁰), -ОСЫ, -ОС(=О)К²³⁰, -ОС(=О)ЫК^23С -Ο8(=Ο)2ΟΚ²³⁰, -Ο8(=Ο)2ΝΚ²

-ΝΚ²³⁰8(=Ο)₂Κ²³⁰

-ЫК²³⁰С(=8)К²³⁰,

-ОР(=О)(ОК²³⁰)(ОК²³⁰),

1-32 К , 3-15-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного 1-28 К , 4-21членного гетероциклоалкилалкила, необязательно замещенного 1-40 К¹³⁹, 5-15-членного гетероарила, необязательно замещенного 1-15 К¹³⁹, и 6-21-членного гетероарилалкила, необязательно замещенного 127 К¹³⁹;

или любой К¹¹² и К¹¹³ может образовывать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 315-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный 1-28 К¹⁴⁹, или 5-15-членный гетероарил, необязательно замещенный 1-15 К¹⁴⁹;

К¹¹⁸ в каждом случае независимо выбран из С1-6алкила, необязательно замещенного 1-13 К¹²⁹, С2-6алкенила, необязательно замещенного 1-11 К¹²⁹, С2-6алкинила, необязательно замещенного 1-9 К¹²⁹, С6-ц арила, необязательно замещенного 1-11 К , С_7-1₆арилалкила, необязательно замещенного 1-19 К ,

- 448 030253

С₃-11 циклоалкила, необязательно замещенного 1-21 К¹², С_4-1₇циклоалкилалкила, необязательно замещенного 1-32 К¹²⁹, 3-15-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного 1-28 К¹²⁹, 4-21-членного гетероциклоалкилалкила, необязательно замещенного 1-40 К¹²⁹, 5-15-членного гетероарила, необязательно замещенного 1-15 К¹²⁹, и 6-21-членного гетероарилалкила, необязательно замещенного 1-27 К¹²⁹;

, К¹³⁹ и К¹⁴⁹ в каждом случае независимо выбраны из С1-6алкила, необязательно замещенноС2-6алкенила, необязательно замещенного 1-11 К¹⁵⁹, С2-6алкинила, необязательно замещенно_К119_{, К}129

го 1-13 К^1Э

го 1-9 К¹⁵⁹, С6-11арила, необязательно замещенного 1-11 К¹⁵⁹, С7-1барилалкила, необязательно замещенного 1-19 К¹⁵⁹, С3-11 циклоалкила, необязательно замещенного 1-21 К¹⁵⁹, С4-17циклоалкилалкила, необязательно замещенного 1-32 К¹⁵⁹, 3-15-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного 1-28 К¹⁵⁹, 4-21-членного гетероциклоалкилалкила, необязательно замещенного 1-40 К¹⁵⁹, 5-15-членного гетероарила, необязательно замещенного 1-15 К¹⁵⁹, 6-21-членного гетероарилалкила, необязательно замещенного 1-27 К¹⁵⁹, галогена, -СЫ, -С(=О)К¹⁵⁰, -С(=О)ОК¹⁵⁰, -С(=О)ЫК¹⁵²К¹⁵³, -С(=О)С(=О)К¹⁵⁰, -С(=ЫК¹⁵⁵)К¹⁵⁰,

-С(\К”)\К"КУ

-С(=ЫЫК¹⁵⁴С(=О)К¹⁵¹ )К¹⁵⁰

154

-ЫК¹⁵⁴ЫК¹⁵²К¹⁵³, -Ы=ЫК -ЫК¹⁵⁴С(=О)ОК¹⁵¹, -ЫК¹⁵⁴С(=О)ЫК¹⁵⁴С(=О)ОК¹⁵⁰,

-С( \ОН)\К ⁵К У

-С(=ЫЫК¹⁵⁴С(=О)ОК¹⁵¹)К¹⁵⁰

=ЫК¹⁵⁰, =ЫОК ЫК¹⁵⁴С(=О)С(=О)ОК¹⁵¹

150

-ЫК¹⁵⁴ОК¹⁵⁶,

-С(=ЫОК¹⁵⁶)К¹⁵⁰, -С(=8)ЫК¹⁵²К¹⁵³,

-ЫК¹⁵⁴С(=О)К¹⁵⁰,

-ЫК¹⁵⁴С(=8)ОК¹⁵⁰,

-ЫК¹⁵⁴С(=8)ЫК¹⁵²К¹⁵³,

-ЫК¹⁵⁴С(=ЫК¹⁵⁵)ЫК¹⁵²К¹⁵³,

-ЫК¹⁵⁴С(=О)ЫК¹⁵²К¹⁵³,

-ЫК¹⁵⁴Р(=О)(ЫК¹⁵²К¹⁵³)(ЫК¹⁵²К¹⁵³),

-ЫК¹⁵⁴8(=О)₂К¹⁵¹,

-ЫК¹⁵⁴С(=О)С(=О)ЫК¹⁵²К¹⁵³,

-С(=ЫЫК¹⁵²К¹⁵³)К¹⁵⁰, -ЫС, -ЫО₂, -ЫК¹⁵²К¹⁵³, , -ЫК¹⁵⁴С(=О)С(=О)К¹⁵⁰, -ЫК¹⁵⁴С(=О)ЫК¹⁵⁴С(=О)К¹⁵⁰,

-ОС(=О)ЫК¹⁵²К¹⁵³,

-ЫК¹⁵⁴Р(=О)(ОК¹⁵⁰)(ОК¹⁵⁰),

-ЫК¹⁵⁴8(=О)₂ЫК¹⁵²К¹⁵³,

-ЫК¹⁵⁴С(=8)К¹⁵⁰,

-ЫК¹⁵⁴Р(=О)(8К¹⁵⁰)(8К¹⁵⁰),

-ЫК¹⁵⁴Р(=О)К¹⁵⁸К¹⁵⁸,

-ОК¹⁵⁰, =О,

-ОСЫ, -ОС(=О)К -О8(=О)2ОК¹⁵⁰, -ОР(=О)(ОК¹⁵⁰)(ОК¹⁵⁰)

1. Соединение формулы (Ι)

или его фармацевтически приемлемая соль, где

С представляет собой группу формулы X выбран из 5-6-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного 1-6 К¹⁹ и ЫК²⁴К²⁸; К⁷ выбран из Н, С_3-6циклоалкила и -ОК²⁰;

К¹², К¹³,

_К1

К¹⁵ независимо выбраны из Н, С_1-6алкила, необязательно замещенного 1-13 К¹⁹,

С_2-6алкенила, необязательно замещенного 1-11 К¹⁹, С2-6алкинила, необязательно замещенного 1-9 К¹⁹, С6-11арила, необязательно замещенного 1-11 К¹⁹, С7-16арилалкила, необязательно замещенного 1-19 К¹⁹, С3-11циклоалкила, необязательно замещенного 1-21 К¹⁹, С_4-17циклоалкилалкила, необязательно замещенного 1-32 К¹⁹, 3-15-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного 1-28 К¹⁹, 4-21-членного гетероциклоалкилалкила, необязательно замещенного 1-40 К¹⁹, 5-15-членного гетероарила, необязательно замещенного 1-15 К¹⁹, 6-21-членного гетероарилалкила, необязательно замещенного 1-27 К¹⁹, галогена, -ΟΝ, -С(=О)К²

С(=О)КК²²К²³

С(=КК²⁵)К²⁰,

С(=ЫК²⁵)КК²²К²³

-С(=О)С(=О)К

^ΑΝΟ^Ν^Υ²³, Α^ΝΟΥ⁶^²⁰, -С(=МХК²²К²³)К²⁰, -С(=NNК²⁴С(=О)К²¹)К²⁰, -С(=NNК²⁴С(=О)ОК²¹)К²⁰, -С(=8)ЫК²²К²³, -Ж, -ΝΟ₂, -КК²²К²³, -КК²⁴ИК²²К²³, -ГОИК²⁴, -КК²⁴ОК²⁶, -КК²⁴С(=О)К²⁰,

-ИК²⁴С(=О)С(=О)К²⁰, -КК²⁴С(=О)ОК²¹, -КК²⁴С(=О)С(=О)ОК²¹, -КК²⁴С(=О)КК²²К²³,

-ЫК²⁴С(=О)КК²⁴С(=О)К²⁰, -ЫК²⁴С(=О)КК²⁴С(=О)ОК²⁰, -КК²⁴С(=КК²⁵)КК²²К²³, -КК²⁴С(=О)С(=О)КК²²К²³, -ЫК²⁴С(=8)К²⁰, -КК²⁴С(=8)ОК²⁰, -КК²⁴С(=8)КК²²К²³, -КК²⁴8(=О)2К²¹, -ЫК²⁴8(=О)2КК²²К²³, -ЫКХАО^^К⁷⁸, -ККХАО)^²²^³)^²²^³), -ЫКХАОХОКХОК²⁰), -ЯКАА^кА^К²⁰), -ОК²⁰, -ОСЧ -ОС(=О)К²⁰, -ОС(=О)КК²²К²³, -ОС(=О)ОК²⁰, -ОС(=ЫК²⁵)КК²²К²³, -О8(=О)К²⁰, -О8(=О)₂К²⁰, -О8(=О)2ОК²⁰, -О8(=О)2КК²²К²³, -ΟΡ(=Ο)К⁷⁸К⁷⁸, -ΟΡ(=Ο)(NК²²К²³)(NК²²К²³), -ΟΡ(=Ο)(ΟК²⁰)(ΟК²⁰),

-ΟΡ(=Ο)(8К²⁰)(8К²⁰), -81(К²⁴)3, -8СН -8(=О)_ПК²⁰, -8(=ОХОК²⁰, -8О3К²⁷, -8(=О)2КК²²К²³, -8(=О)КК²²К²³, -8Ρ(=Ο)К⁷⁸К⁷⁸, -8Ρ(=Ο)(NК²²К²³)(NК²²К²³), -8Ρ(=Ο)(ΟК²⁰)(ΟК²⁰), ΑΡΑ)^²⁰)^²⁰), -В(=О)К⁷⁸К⁷⁸, -Ρ(=Ο)(NК²²К²³)(NК²²К²³), -В(=О)(ОК²⁰)(ОК²⁰) и -Р(=О)(8К²⁰)(8К²⁰);

или любой К¹² и К¹³, К¹⁴ и К¹⁵ могут вместе со связывающими их атомами образовывать С6-11арил, необязательно замещенный 1-11 К¹⁹, С3-11циклоалкил, необязательно замещенный 1-21 К¹⁹, 3-15-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный 1-28 К¹⁹, или 5-15-членный гетероарил, необязательно замещенный 1-15 К¹⁹;

К¹⁹ в каждом случае независимо выбран из С_1-6алкила, необязательно замещенного 1-13 К³⁹, С2-6алкенила, необязательно замещенного 1-11 К³⁹, С2-6алкинила, необязательно замещенного 1-9 К³⁹,

39

С_6-11арила, необязательно замещенного 1-11 К³⁹, С7-16арилалкила, необязательно замещенного 1-19 К С3-11циклоалкила, необязательно замещенного 1-21 К³⁹, С4-17циклоалкилалкила, необязательно замещенного 1-32 К³⁹, 3-15-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного 1-28 К³⁹, 4-21-членного гетероциклоалкилалкила, необязательно замещенного 1-40 К³⁹, 5-15-членного гетероарила, необязатель- 446 030253

но замещенного 1-15 К³⁹, 6-21-членного гетероарилалкила, необязательно замещенного 1-27 К³⁹, галогена, -СЫ, -С(=О)К³⁰, -С(=О)ОК³⁰, -С(=О)ЫК³²К³³, -С(=О)С(=О)К³⁰, -С(=МК³⁵)К³⁰, -С(==ΝΚ³⁵)ΝΚ³²Κ³³, -Ο(=ΝΘΗ)ΝΚ³²Κ³³, -С(=ЫОК³⁶)К³⁰, -С(=ЫЫК³²К³³)К³⁰, -С(=ЫЫК³⁴С(=О)К³¹)К³⁰, -С(=ЫЫК³⁴С(=О)ОК³¹)К³⁰, -С(=8)ЫК³²К³³, -ЫС, -ЫО₂, -ЫК³²К³³, -ΝΚ³⁴ΝΚ³²Κ³³, -Ν=ΝΚ³⁴, =ΝΚ³⁰, =ЫОК³⁰, -ЫК³⁴ОК³⁶, -ЫК³⁴С(=О)К³⁰, -ЫК³⁴С(=О)С(=О)К³⁰, -НК³⁴С(=О)ОК³¹, -НК³⁴С(=О)С(=О)ОК³¹, -НК³⁴С(=О)НК³²К³³,

-НК³⁴С(=О)НК³⁴С(=О)К³⁰, -МК³⁴С(=О)НК³⁴С(=О)ОК³⁰, -ΝΚ³Τ(=ΝΚ³⁵)ΝΚ³²Κ³³, -НК³⁴С(=О)С(=О)НК³²К³³

-Ж³⁴С(=8)К³'°

-МК³⁴С(=8)ОК³⁰

-НК³⁴С(=8)НК³²К³³,

-кК³⁴§(=О)2К³¹

-Ж³⁴8(=О)₂Ж³²К³³

-НК³⁴Р(=О)К⁷⁸К⁷⁸, -ΝΚΑνχΝΚ^χΝΚ^Κ³³), -НК³⁴Р(=О)(ОК³⁰)(ОК³⁰), -\О ОЫСнУЧ -ОК³⁰

=О, -ОСИ -ОС(=О)К³⁰, -ОС(=О)НК³²К³³, -ОС(=О)ОК³⁰,

-О8(=О)2НК³²К³³,

-ОР(=О)К⁷⁸К⁷⁸,

-ОС(=НК³⁵)НК³²К³³

-О8(=О)К³⁰, -О8(=ОЦК³⁰

-ОР(=О)(НК³²К³³)(НК³²К³³), -ОР(=О)(ОК³⁰)(ОК³⁰),

-О8(=О)2ОК

-ОР(=О)(8К³⁰)(8К³⁰), -81(К³⁴)3, -8ΌΝ, =8, -8(=О)ПК³⁰, -8(=ОХОК³⁰, -8О3К³⁷, -8(=О)2NК³²К³³,

2-(2-бензолсульфонил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-5-циклобутил-4-пиперазин-1-илпиридо[3,46] пиримидин,

или его фармацевтически приемлемая соль.

{2-[2-(2-хлорфенил)-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-ил]-5-циклопропил-3,4-дигидропиридо [3,4б]пиримидин-4-ил}-((3К,4К)-4-метоксипирролидин-3-ил)амин;

{2-[2-(4-хлорфениламино)пиридин-4-ил]-5-циклопропилпиридо[3,4-б]пиримидин-4-ил}-(3,3диметилпиперидин-4-ил)метиламин;

2-[3-(2-хлорфенил)пиридин-4-ил]-5-циклопропил-4-пиперазин-1-илпиридо[3,4-б]пиримидин; 5-циклопропил-4-пиперазин-1 -ил-2-(3 -о-толилпиридин-4-ил)пиридо [3,4-б]пиримидин; 5-циклопропил-2-[3-(2-метоксифенил)пиридин-4-ил]-4-пиперазин-1 -илпиридо [3,4-б]пиримидин; (8)-2-амино-6-[5-циклобутил-2-(9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-4-ил)пиридо[3,4-б]пиримидин-4иламино] гексановая кислота;

2- (3-хлор-2-трифторметил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-5-циклопропил-4-пиперазин-1илпиридо [3,4-ά] пиримидин;

{2-[2-(4-хлорфениламино)пиридин-4-ил]-5-циклопропилпиридо[3,4-б]пиримидин-4-ил}-(3,3диметилпиперидин-4-ил)амин;

(±)-{2-[2-(2-хлорфенил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил]-5-циклопропилпиридо[3,4-й]пиримидин4-ил}-(3,3-диметилпиперидин-4-ил)метиламин;

{2-[2-(2-хлорфенил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил]-5-циклопропилпиридо[3,4-й]пиримидин-4ил}-(4-метилпиперидин-4-ил)амин;

(±)-{2-[2-(2-хлорфенил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил]-5-циклопропилпиридо[3,4-й]пиримидин4-ил}-(3,3-диметилпиперидин-4-ил)амин;

2-[2-(2-хлорфенил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил]-5-циклопропил-4-((8)-2-метилпиперазин-1ил)-3,4-дигидропиридо [3,4-й] пиримидин;

2-[2-(2-хлорфенил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил]-5-циклопропил-4-(3,3-диметилпиперазин-1ил)-3,4-дигидропиридо [3,4-й] пиримидин;

2-[2-(2-хлорфенил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил]-5-циклопропил-4-((8)-3-метилпиперазин-1ил)-3,4-дигидропиридо [3,4-й] пиримидин;

[2-(3-бромпиридин-4-ил)-5-циклопропилпиридо[3,4Ш]пиримидин-4-ил]метилпиперидин-4-иламин; (±)-3,4-транс-4-{ [5-циклопропил-2-(2-трифторметил-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-ил)пиридо [3,4ά] пиримидин-4-ил] метиламино }пирролидин-3-ол;

2-(3-бром-1Н-пирроло [2,3-Ъ]пиридин-4-ил)-5-циклопропил-4-пиперазин-1-илпиридо [3,4ά] пиримидин;

2-(3-бромпиридин-4-ил)-5-циклопропил-4-пиперазин-1-илпиридо[3,4Л]пиримидин;

2- [2-(2-трет-бутилтиазол-4-ил)-1Н-пирроло [2,3-Ъ]пиридин-4-ил]-5-циклопропил-4-пиперазин-1 илпиридо [3,4-ά] пиримидин;

2-(2-циклопентил-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-ил)-5-циклопропил-4-пиперазин-1 -илпиридо [3,4ά] пиримидин;

2-(3-хлор-2-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-5-циклопропил-4-пиперазин-1-илпиридо[3,4ά] пиримидин;

2-[2-(2-хлорфенил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил]-5-циклобутил-4-пиперазин-1-илпиридо[3,4ά] пиримидин;

2-[2-(2-хлорфенил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил]-5-циклопропил-4-пиперазин-1-илпиридо[3,4ά] пиримидин;

(2,6-дифторфенил)-[4-(4-пиперазин-1-ил-5-трифторметилпиридо[3,4^]пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]амин;

2-(2-трет-бутил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-5,8-дициклопропил-4-пиперазин-1-илпиридо[3,4ά] пиримидин;

{2-[2-(5-хлор-3 -фторпиридии-2-иламиио)пиридии-4-ил]-5 -циклопропилпиридо [3,4-й] пиримидин-4ил}метилпиперидин-4-иламин;

2-(2-циклобутил-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридии-4-ил)-5-циклопропил-4-пиперазии-1-илпиридо [3,4й] пиримидин;

2-(2-трет-бутил-1Н-пирроло [2,3-Ъ]пиридин-4-ил)-5-циклопропил-8-фтор-4-пиперазин-1илпиридо [3,4-ά] пиримидин;

2-(2-трет-бутил-1Н-пирроло [2,3-Ъ]пиридин-4-ил)-8-хлор-5-циклопропил-4-пиперазин-1илпиридо [3,4-ά] пиримидин;

(2,6-дифторфенил)-[4-(4-пиперазин-1-ил-5-винилпиридо[3,4й]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил]амин;

2- (3-хлор-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-ил)-5-циклопропил-4-пиперазин-1-илпиридо [3,4ά]пиримидин;

(±)-2-((эндо)-2-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-5-циклопропил-4пиперазин-1 -илпиридо [3,4-ά] пиримидин;

2-(2-хлор-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-ил)-5-циклопропил-4-пиперазин-1-илпиридо [3,4ά] пиримидин;

2-(2-трет-бутил-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-ил)-5-циклобутил-4-(3,3-диметилпиперазин-1 ил)пиридо [3,4-б] пиримидин;

азетидин-3-ил-{5-циклопропил-2-[2-(2,6-дифторфениламино)пиридин-4-ил]пиридо[3,4б] пиримидин-4 -ил } метиламин;

2-(2-трет-бутил-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-ил)-5-циклобутил-4-пиперазин-1 -илпиридо [3,4- 454 030253

б] пиримидин;

2-(2-трет-бутил-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-ил)-5-циклобутил-4-((§)-3-метилпиперазин-1ил)пиридо [3,4-ά] пиримидин;

2-(2-трет-бутил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-5-циклопропил-4-(3,3-диметилпиперазин-1ил)пиридо [3,4-ά] пиримидин;

2-(2-трет-бутил-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-ил)-5-циклопропил-4-((§)-3-метилпиперазин-1 ил)пиридо [3,4-ά] пиримидин;

2. Соединение по п.1, где X выбран из пиперидинила, необязательно замещенного 1-6 К’ зинила, необязательно замещенного 1-6 К’⁹, и -ΝΚ²⁴Κ²⁸.

3- [4-(5-циклобутил-4-пиперазин-1-илпиридо[3,4Ш]пиримидин-2-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2ил]тетрагидрофуран-3 -ол;

(±)-(3,4-транс)-4-({5-циклопропил-2-[2-(2-фторфенил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил]-3,4дигидропиридо [3,4-й] пиримидин-4-ил } метиламино)пирролидин-3 -ол;

(±)-(3,4-транс)-4-({2-[2-(2-хлорфенил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил]-5-циклопропил-3,4дигидропиридо [3,4-й] пиримидин-4-ил } метиламино)пирролидин-3 -ол;

(±)-(3,4-транс)-4-{[5-циклобутил-2-(2-трифторметил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)пиридо[3,4ά] пиримидин-4-ил] метиламино }пирролидин-3-ол;

(±)-3,4-транс-4-({5-циклопропил-2-[2-((К)-1-фенилэтиламино)пиридин-4-ил]пиридо[3,4ά]пиримидин-4-ил}метиламино)-1-метилпирролидин-3 -ол;

(±)-3,4-транс-4-({5-циклопропил-2-[2-(3,5-дифторпиридин-2-иламино)пиридин-4-ил]пиридо[3,4ά]пиримидин-4-ил}метиламино)-1-метилпирролидин-3-ол;

(3,5-дифторпиридин-2-ил)-[4-(4-пиперазин-1-ил-5-трифторметилпиридо [3,4-ά] пиримидин-2ил)пиридин-2-ил]амин;

[3 -хлор-1 -(5-трифторметилпиридии-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-[4-(5-циклопропил-4-пиперазии-1 илпиридо [3,4-й] пиримидин-2 -ил) пиридин-2 -ил] амин;

3. Соединение по любому из пп.1 или 2, где

пипера- 450 030253

С представляет собой группу формулы

К¹², К¹³, К¹⁴ и К¹⁵ независимо выбраны из Н, С1-6алкила, необязательно замещенного 1-3 К¹⁹, фенила, необязательно замещенного 1-3 К¹⁹, С3-7циклоалкила, необязательно замещенного 1-3 К¹⁹, 3-7членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного 1-3 К¹⁹, 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного 1-3 К¹⁹, галогена, -СЫ, -С(=О)К²⁰, -С(=О)ЫК²²К²³, -ΝΟ2, -ЫК²²К²³, -ЫК²⁴С(=О)К²⁰, -ЫК²⁴8(=О)2К²¹, -ОК²⁰, -8(=О)ПК²⁰ и -8(=О)2ЫК²²К²³; или один или оба К¹² и К¹³ и/или К¹⁴ и К¹⁵ могут вместе со связывающими их атомами образовывать фенил, необязательно замещенный 1-3 К¹⁹, С3-7циклоалкил, необязательно замещенный 1-3 К¹⁹, 3-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный 1-3 К¹⁹, или 5-6-членный гетероарил, необязательно замещенный 1-3 К¹⁹.

К¹², К¹⁴ и К¹⁵ независимо выбраны из Н, С1-6алкила, необязательно замещенного 1-3 К¹⁹, и галогена; К¹³ выбран из Н, С1-6алкила, необязательно замещенного 1-3 К¹⁹, фенила, необязательно замещенного 1-3 К¹⁹, С_3-7циклоалкила, необязательно замещенного 1-3 К¹⁹, 3-7-членного гетероциклоалкила, не19

обязательно замещенного 1-3 К¹⁹, 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного 1-3 К¹⁹, галогена, -СЫ, -С(=О)К²⁰, -С(=О)ОК²⁰, -С(=О)ЫК²²К²³, -ЫО₂, -ЫК²²К²³, -ЫК²⁴ЫК²²К²³, -ЫК²⁴ОК²⁶, -ЫК²⁴С(=О)К²⁰,

-ЫК²⁴С(=О)ОК²¹ и -8(=ОЦЫК²²К²³;

2

-ЫК²⁴С(=О)ЫК²²К²³, -ЫК²⁴8(=О)2К²¹, -ЫК²⁴8(=О)2ЫК²²К²³,

-ОК²

-ОС(=О)К²⁰, -8(=О)_ПК²⁰

или К¹² и К¹³ могут вместе со связывающими их атомами образовывать фенил, необязательно замещенный 1-3 К¹⁹, С_3-7циклоалкил, необязательно замещенный 1-3 К¹⁹, 3-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный 1-3 К¹ ный 1-6 К¹⁹.

[4-(5-циклобутил-4-пиперазин-1-илпиридо [3,4-6]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил]-[1 -(2,2,2трифторэтил)пиперидин-4-ил]амин;

[4-(5-циклобутил-4-пиперазин-1-илпиридо [3,4-6]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил]-(6-фторпиридин2-ил)амин;

[4-(5-циклобутил-4-пиперазин-1-илпиридо [3,4-6]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил]-(4трифторметилпиридин-2-ил)амин;

N-{4-[5-циклопропил-4-(метилпиперидин-4-иламино)пиридо[3,4-6]пиримидин-2-ил]пиридин-2ил}бензолсульфонамид;

4- [4-(5-циклопропил-4-пиперазин-1-илпиридо[3,4-б]пиримидин-2-ил)пиридин-3-ил]бензамид; [5-циклопропил-2-(2-фенил-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-ил)пиридо[3,4-б]пиримидин-4-ил]-(4метилпиперидин-4-ил)амин;

4-(5-циклобутил-4-пиперазин-1-илпиридо[3,4-б]пиримидин-2-ил)-6-трифторметокси-9Нпиридо[2,3-Ь]индол;

[4-(5-циклобутил-4-пиперазин-1-илпиридо[3,4-б]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил]пиразин-2-иламин; 2-(3-бромпиридин-4-ил)-5-циклобутил-4-пиперазин-1-илпиридо[3,4-б]пиримидин; 5-циклобутил-2-[3-(2-фторфенил)пиридин-4-ил]-4-пиперазин-1-илпиридо[3,4-б]пиримидин; 5-циклобутил-2-(3-фенилпиридин-4-ил)-4-пиперазин-1 -илпиридо [3,4-б]пиримидин; [5-циклопропил-2-(2-п-толиламинопиридин-4-ил)пиридо [3,4-б]пиримидин-4-ил]-(3,3диметилпиперидин-4-ил)метиламин;

[4-(5-циклопропил-4-пиперазин-1-илпиридо [3,4-б]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил] -(4-оксетан-3илфенил)амин;

[4-(5-циклобутил-4-пиперазин-1-илпиридо [3,4-б]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил]-(4фторфенил)амин;

4- [5-циклобутил-2-(9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-4-ил)пиридо[3,4Ш]пиримидин-4-ил]пиперазин-2карбоновой кислоты;

[4-(5-циклобутил-4-пиперазин-1-илпиридо [3,4-й]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил]пиразоло [1,5а] пиридин-6-иламин;

[4-(5-циклобутил-4-пиперазин-1-илпиридо [3,4-й]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил]пиразоло [1,5а] пиридин-5-иламин;

[4-(5-циклопропил-4-пиперазин-1-илпиридо [3,4-й]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил] -(2трифторметоксифенил)амин;

4- (5-циклобутил-4-морфолин-4-илпиридо[3,4-й]пиримидин-2-ил)-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол; (5-азаспиро[2.5]окт-8-ил)-[5-циклобутил-2-(9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-4-ил)пиридо[3,4-й]пиримидин4-ил]амин;

[4-(5-циклопропил-4-пиперазин-1-илпиридо [3,4Ш]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил] -(2-метил-4трифторметоксифенил)амин;

[4-(5-циклопропил-4-пиперазин-1-илпиридо [3,4Ш]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил] -(3 трифторметоксифенил)амин;

{4-[4-((8)-3-аминопиперидин-1-ил)-5-трифторметилпиридо[3,4Ш]пиримидин-2-ил]пиридин-2-ил}(3,5 -дифторпиридин-2-ил)амин;

{4-[4-((8)-3-аминопиперидин-1-ил)-5-трифторметилпиридо[3,4Ш]пиримидин-2-ил]пиридин-2ил}фениламин;

4- (5-циклобутил-4-пиперазин-1-илпиридо[3,4Ш]пиримидин-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидроциклопента [4,5] пирроло [2,3-Ь] пиридин;

4-[5-циклобутил-4-(1-оксипиперазин-1-ил)пиридо[3,4Ш]пиримидин-2-ил]-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол; 4-[5-циклобутил-7-окси-4-( 1 -оксипиперазин-1-ил)пиридо [3,4Ш]пиримидин-2-ил]-9Н-пиридо[2,3Ь]индол;

{4-[5-циклопропил-4-(1-оксипиперазин-1-ил)пиридо[3,4-к]пиримидин-2-ил]пиридин-2-ил}-(3,5дифторпиридин-2-ил)амин;

4-ил}этан-1,2-диамин;

4-({5-циклопропил-2-[2-(3,5-дифторпиридин-2-иламино)пиридин-4-ил]пиридо[3,4Л]пиримидин-4ил}метиламино)-3-метоксициклогексан;

[4-(5-циклопропил-4-пиперазин-1-илпиридо [3,4Л]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил] -(2-метокси-4трифторметоксифенил)амин;

[4-(5-циклопропил-4-пиперазин-1-илпиридо [3,4Л]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил] -(2-фтор-4трифторметоксифенил)амин;

[4-(5-циклопропил-4-пиперазин-1-илпиридо [3,4Л]пиримидин-2-ил)пиридин-3 -ил] -(3,5дифторпиридин-2-ил)амин;

[4-(5-циклопропил-4-пиперазин-1-илпиридо [3,4Л]пиримидин-2-ил)пиридин-3 -ил] -(2,6дифторфенил)амин;

[4-(5-циклопропил-4-пиперазин-1-илпиридо [3,4Л]пиримидин-2-ил)пиридин-3 -ил] фениламин;

4- ({2-[2-(5-хлор-3-фторпиридин-2-иламино)пиридин-4-ил]-5-циклопропилпиридо[3,4-0]пиримидин4-ил}метиламино)-3,3-диметилпиперидин;

4-({5-циклопропил-2-[2-(3,5-дифторпиридин-2-иламино)пиридин-4-ил]пиридо[3,4-й]пиримидин-4ил}метиламино)-3 -метилпиперидин;

4-(5-циклобутил-4-пиперазин-1-илпиридо[3,4-й]пиримидин-2-ил)-5-фтор-9Н-пиридо[2,3-Ъ]индол;

4-(5-циклобутил-4-пиперазин-1-илпиридо[3,4-й]пиримидин-2-ил)-7-фтор-9Н-пиридо[2,3-Ъ]индол;

4-(5-циклобутил-4-пиперазин-1-илпиридо[3,4-й]пиримидин-2-ил)-6-фтор-9Н-пиридо[2,3-Ъ]индол;

[4-(5-циклобутил-4-пиперазин-1-илпиридо [3,4-й]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил]-(4трифторметоксифенил)амин;

4- {[5-циклобутил-2-(9Н-пиридо [2,3-Ь]индол-4-ил)пиридо [3,4Щ]пиримидин-4ил] метиламино } пиперидин;

4- ({2-[2-(5-хлор-3-фторпиридин-2-иламино)пиридин-4-ил]-5-циклобутилпиридо[3,4Щ]пиримидин4-ил}метиламино)пиперидин;

((К)-1-{5-циклопропил-2-[2-(3,5-дифторпиридин-2-иламино)пиридин-4-ил]пиридо[3,4ά] пиримидин-4 -ил } пиперидин-3-ил);

[4-(5-циклопропил-4-пиперазин-1-илпиридо [3,4Щ]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил] -(2феноксиэтил)амин;

[4-(5-циклопропил-4-пиперазин-1-илпиридо [3,4Щ]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил] -(3 -фторхинолин2-ил)амин;

4-{2-[2-(5-хлор-3-пиридин-2-иламино)пиридин-4-ил]-5-циклобутилпиридо[3,4Щ]пиримидин-4ил}пиперазин;

[4-(5-циклопропил-4-пиперазин-1-илпиридо [3,4Щ]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил]-[(К)-1 -(2метоксифенил)этил]амин;

[4-(5-циклопропил-4-пиперазин-1-илпиридо [3,4Щ]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил] -((К)-1 фенилпропил)амин;

[4-(5-циклопропил-4-пиперазин-1-илпиридо [3,4Щ]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил] -((К)-1 -пиридин2-илэтил)амин;

4- (5-циклопропил-4-пиперазин-1-илпиридо [3,4Щ]пиримидин-2-ил)-3,3-диметил-1,3дигидропирроло [2,3-Ь]пиридин-2-он,

или его фармацевтически приемлемая соль.

[4-(5-циклобутил-4-пиперазин-1-илпиридо [3,4Щ]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил]-(тетрагидропиран4-ил)амин;

4-(5-циклопропил-4-пиперазин-1-илпиридо[3,4Щ]пиримидин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Нпиридо[2,3-Ь]индол;

{4-[5-циклопропил-4-(3-метиламинопиперидин-1-ил)пиридо[3,4Щ]пиримидин-2-ил]пиридин-2-ил}(3,5-дифторпиридин-2-ил)амин;

Г{5-циклопропил-2-[2-(3,5-дифторпиридин-2-иламино)пиридин-4-ил]пиридо[3,4Щ]пиримидин-4ил}-№-метилбензол-1,4-диамин;

4- (5-циклобутил-4-пиперазин-1-илпиридо[3,4^]пиримидин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Нпиридо[2,3-Ь]индол;

{4-[4-(3-аминопиперидин-1-ил)-5-циклопропилпиридо[3,4^]пиримидин-2-ил]пиридин-2-ил}-(3,5дифторпиридин-2-ил)амин;

[4-(4-пиперазин-1-ил-5-трифторметилпиридо [3,4^]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил]-(3,5,6трифторпиридин-2-ил)амин;

[4-(5-циклопропил-4-пиперазин-1-илпиридо [3,4^]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил] -(6фторпиридазин-3-ил)амин;

[4-(5,8-дициклопропил-4-пиперазин-1 -илпиридо [3,4^]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил] -(2,6дифторфенил)амин;

[4-(5,8-дициклопропил-4-пиперазин-1-илпиридо[3,4^]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил]-(3,5дифторпиридин-2-ил)амин;

[4-(5,8-дициклопропил-4-пиперазин-1-илпиридо[3,4^]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил]-(3,5,6трифторпиридин-2-ил)амин;

[4-(8-хлор-5-циклопропил-4-пиперазин-1 -илпиридо [3,4-й]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил] -(3,5,6трифторпиридин-2-ил)амин;

[4-(5-циклопропил-4-пиперазин-1-илпиридо [3,4-й]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил] -(3,3диметилиндан-1-ил)амин;

(4-{5-циклопропил-4-[3-(тетрагидропиран-4-ил)пирролидин-1-ил]пиридо[3,4-й]пиримидин-2ил } пиридин-2 -ил)-(3,5 -дифторпиридин-2 -ил)амин;

[4-(5-циклопропил-4-пиперазин-1-илпиридо [3,4-й]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил] -(2,2-дифтор-2фенилэтил)амин;

[4-(5-циклопропил-4-пиперазин-1-илпиридо [3,4-й]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил] -((К)-1-иафталеи1-илэтил)амин;

[4-(5-циклопропил-4-пиперазин-1-илпиридо [3,4-й]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил] -(4трифторметоксифенил)амин;

[4-(5-циклобутил-4-пиперазин-1-илпиридо [3,4-й]пиримидии-2-ил)пиридии-2-ил]-[(К)-1-(2фторфенил)этил]амин;

[4-(5-циклопропил-4-пиперазин-1-илпиридо [3,4-й]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил] -((К)-1 -нафтален2-илэтил)амин;

[4-(5-циклопропил-4-пиперазин-1-илпиридо [3,4-й]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил]-[4-(2,2,2трифторэтокси)фенил]амин;

[4-(5-циклопропил-4-пиперазин-1-илпиридо [3,4-й]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил] -(3 -метил-3Нбензоимидазол-5-ил)амин;

[4-(8-хлор-5-циклопропил-4-пиперазин-1 -илпиридо [3,4-й]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил] -(3,5дифторпиридин-2-ил)амин;

[4-(5-циклопропил-4-пиперазин-1-илпиридо [3,4Щ]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил] -(1,2,3,4тетрагидронафтален-2-ил)амин;

[4-(5-циклопропил-4-пиперазин-1-илпиридо [3,4Щ]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил] -(2трифторметилбензооксазол-5-ил)амин;

[4-(5-циклопропил-4-пиперазин-1-илпиридо [3,4Щ]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил]-[2-фтор-4-( 1 метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]амин;

{4-[5-циклопропил-4-(1-метилпиперидин-4-илсульфанил)пиридо[3,4Щ]пиримидин-2-ил]пиридин-2ил}-(2,6-дифторфенил)амин;

^[4-(5-циклопропил-4-пиперазин-1-илпиридо[3,4^]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил]-2,2-дифтор-2фенилацетамид;

[4-(5-циклопропил-4-пиперазин-1-илпиридо [3,4-ά] пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил] индан-5-иламин; (5-циклопропил-3,6-дифторпиридин-2-ил)-{4-[5-циклопропил-4-(3,3-диметилпиперазин-1ил)пиридо [3,4-ά] пиримидин-2 -ил] пиридин-2-ил } амин;

[4-(5-циклопропил-8-фтор-4-пиперазин-1-илпиридо[3,4^]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил]-(2,6дифторфенил)амин;

[4-(8-хлор-5-циклопропил-4-пиперазин-1 -илпиридо [3,4й]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил] -(2,6дифторфенил)амин;

[4-(5-циклопропил-4-пиперазин-1-илпиридо [3,4^]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил] -(8)-индан-1 иламин;

[4-(5-циклопропил-4-пиперазин-1-илпиридо [3,4^]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил] -(К)-индан-1 иламин;

4- (4-пиперазин-1-илпиридо[3,4^]пиримидин-2-ил)-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол; 8-хлор-5-циклопропил-2-(2-метил-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-ил)-4-пиперазин-1 -илпиридо [3,4ά]пиримидин;

(±)-экзо-[4-(5-циклопропил-4-пиперазин-1-илпиридо[3,4^]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил]-7оксабицикло [2.2.1] гепт-2-иламин;

4-(5-циклобутил-4-пиперазин-1-илпиридо[3,4^]пиримидин-2-ил)-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол;

[4-(5-циклопропил-4-пиперазин-1-илпиридо [3,4^]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил]изо [Ό34] хинолин-1 -иламин;

[4-(5-циклопропил-4-пиперазин-1-илпиридо [3,4-ά] пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил]-[О3-4]хинолин2-иламин;

4- {5-циклопропил-2-[2-(2,6-дифторфениламино)пиридин-4-ил]пиридо[3,4-й]пиримидин-4иламино }пиперидин-2-он;

{4-[5-циклопропил-4-((цис)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)пиридо[3,4^]пиримидин-2-ил]пиридин-2ил}-[1-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-ил]амин;

- 456 030253

[4-(5-циклопропил-4-пиперазин-1-илпиридо [3,4^]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил]пиразоло [1,5а] пиридин-2-иламин;

[4-(5-циклопропил-4-пиперазин-1-илпиридо [3,4^]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил]-[(К)-1 -(2фторфенил)этил]амин;

[4-(5-циклопропил-4-пиперазин-1-илпиридо [3,4^]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил]-[1 (тетрагидрофуран-2-ил)этил]амин;

[4-(5-циклопропил-4-пиперазин-1-илпиридо [3,4-б]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил] -(1 -метил-1Ниндазол-3 -ил)амин;

[4-(5-циклопропил-4-пиперазин-1-илпиридо [3,4-б]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил]изо [Ό34] хинолин-3 -иламин;

[4-(5-циклопропил-4-пиперазин-1-илпиридо [3,4-б]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил]нафтален-1иламин;

[4-(5-циклопропил-4-пиперазин-1-илпиридо [3,4-б]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил]-[2-фтор-4-(2метил-2Н-пиразол-3 -ил) фенил] амин;

{4-[5-циклопропил-4-((К)-3-трифторметилпиперазин-1-ил)пиридо[3,4-б]пиримидин-2-ил]пиридин2-ил}-(1-метил-1Н-пиразол-3 -ил)амин;

{4-[5-циклопропил-4-((К)-3-трифторметилпиперазин-1-ил)пиридо[3,4-б]пиримидин-2-ил]пиридин2- ил}-[3 -(4-метилпиперазин-1 -ил)фенил]амин;

[4-(5-циклопропил-4-пиперазин-1-илпиридо[3,4-б]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил]нафтален-2иламин;

бифенил-3-ил-[4-(5-циклопропил-4-пиперазин-1 -илпиридо [3,4-ά] пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]амин;

{4-[5-циклопропил-4-((§)-3-метилпиперазин-1-ил)пиридо[3,4-б]пиримидин-2-ил]пиридин-2-ил}-[1(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-ил] амин;

[4-(5-циклопропил-4-пиперазин-1-илпиридо [3,4-б]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил] -(1 -метил-1Нбензоимидазол-2-ил)амин;

(4-хлор-1-этил-1Н-пиразол-3-ил)-{4-[5-циклопропил-4-(3,3-диметилпиперазин-1-ил)пиридо[3,4ά] пиримидин-2 -ил] пиридин-2 -ил } амин;

бензооксазол-2-ил-[4-(5-циклопропил-4-пиперазин-1-илпиридо[3,4-б]пиримидин-2-ил)пиридин-2ил]амин;

[4-(5-циклобутил-4-пиперазин-1-илпиридо [3,4-а]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил]-((К)-1фенилэтил)амин;

[4-(5-циклопропил-4-пиперазин-1-илпиридо [3,4-б]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил] -(5-фтор[1,2,4]триазоло [1,5-а]пиридин-2-ил)амин;

- 455 030253

[4-(5-циклопропил-4-пиперазин-1-илпиридо [3,4-б]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил] -(6,8-дифтор[1,2,4]триазоло [1,5-а]пиридин-2-ил)амин;

[4-(5-циклопропил-4-пиперазин-1-илпиридо [3,4-б]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил] -(6-фтор[1,2,4]триазоло [1,5-а]пиридин-2-ил)амин;

{4-[5-циклопропил-4-((цис)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)пиридо[3,4-б]пиримидин-2-ил]пиридин-2ил}-(3,4,6-трифторпиридин-2-ил)амин;

4-(5-циклопропил-4-пиперазин-1-илпиридо [3,4-б]пиримидин-2-ил)-7,8-дифтор-9Н-пиридо [2,3Ь]индол;

[4-(5-циклопропил-4-пиперазин-1-илпиридо [3,4-б]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил] -(7-фтор[1.2.4] триазоло [1,5-а]пиридин-2-ил)амин;

4-(5-циклопропил-4-пиперазин-1-илпиридо[3,4-б]пиримидин-2-ил)-8-фтор-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол; [4-(5-циклопропил-4-пиперазин-1-илпиридо [3,4-б]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил] -(8-фтор[1.2.4] триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)амин;

[4-хлор-1 -(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиразол-3 -ил]-[4-(5-циклопропил-4-пиперазин-1 -илпиридо [3,4б] пиримидин-2 -ил)пиридин-2 -ил] амин;

4-(5-циклопропил-4-пиперазин-1-илпиридо [3,4-б]пиримидин-2-ил)-5,8-дифтор-9Н-пиридо [2,3Ь]индол;

[4-(5-циклопропил-4-пиперазин-1-илпиридо [3,4-б]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил] -(3 -морфолин-4илфенил)амин;

[4-(5-циклобутил-4-пиперазин-1-илпиридо [3,4-б]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил][1.2.4] триазоло [1,5-а]пиридин-2-иламин;

{4-[5-циклопропил-4-(3,3-диметилпиперазин-1-ил)пиридо[3,4-б]пиримидин-2-ил]пиридин-2-ил}-(1изопропил-1Н-пиразол-3 -ил)амин;

{4-[5-циклопропил-4-(3,3-диметилпиперазин-1-ил)пиридо[3,4-б]пиримидин-2-ил]пиридин-2-ил}-[1(2,2,2-трифторэтил)-1 Н-пиразол-3 -ил] амин;

[4-(5-циклопропил-4-пиперазин-1-илпиридо [3,4-б]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил]-[1 -(2,2,2трифторэтил)-1Н-пиразол-3 -ил]амин;

(4-хлор-1-этил-1Н-пиразол-3-ил)-[4-(5-циклопропил-4-пиперазин-1-илпиридо[3,4-б]пиримидин-2ил)пиридин-2-ил]амин;

[4-(5-циклопропил-4-пиперазин-1-илпиридо [3,4-б]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил] -(6-циклопропил[1,2,4]триазоло [1,5-а]пиридин-2-ил)амин;

[4-(5-циклобутил-4-пиперазин-1-илпиридо [3,4-б]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил]-(4,6дифторпиридин-2-ил)амин;

{4-[5-циклопропил-4-(3,3-диметилпиперазин-1-ил)пиридо [3,4^]пиримидин-2-ил]пиридин-2-ил}((К)-1 -фенилэтил)амин;

{4-[5-циклопропил-4-(3,3-диметилпиперазин-1-ил)пиридо |3,4-ά| пиримидин-2-ил | пиридин-2-ил }((К)-1 -циклопропилэтил)амин;

{4-[5-циклопропил-4-((§)-3-метилпиперазин-1-ил)пиридо[3,4^]пиримидин-2-ил]пиридин-2-ил}(3,4,6-трифторпиридин-2-ил)амин;

(±)-цис-1-{5-циклопропил-2-[2-(3 -морфолин-4-илфениламино)пиридин-4-ил]пиридо [3,4ά] пиримидин-4 -ил } пиперидин-3,4-диол;

4- [4-(5-циклопропил-4-пиперазин-1 -илпиридо [3,4-ά] пиримидин-2-ил)пиридин-2-иламино ]-Ν,Νдиметилбензамид;

5-циклопропил-2-[2-(2-метоксифенил)-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-ил]-4-пиперазин-1-ил-3,4дигидропиридо [3,4-6] пиримидин;

5-циклобутил-4-пиперазин-1 -ил-2-(1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-4-ил)пиридо [3,4-б]пиримидин; 4-[5-циклобутил-4-(октагидропирроло[3,2-с]пиридин-1-ил)пиридо[3,4-б]пиримидин-2-ил]-9Н- 466 030253

пиридо [2,3-Ь] индо л;

{5-циклопропил-2-[2-(2-фторфенил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил]-3,4-дигидропиридо [3,4б]пиримидин-4-ил}-((3К,4К)-4-метоксипирролидин-3-ил)амин;

5-циклопропил-2-(3-фенил-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-ил)-4-пиперазин-1-илпиридо [3,4б] пиримидин;

5- циклобутил-2-(2-фенилсульфанил-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-ил)-4-пиперазин-1 -илпиридо[3,4б] пиримидин;

Ш[4-(5-циклопропил-4 -пиперазин-1 -илпиридо [3,4-б] пиримидин-2 -ил) пиридин-2 ил]бензолсульфонамид;

[5-циклобутил-2-(9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-4-ил)пиридо[3,4-б]пиримидин-4-ил]-(3,3диметилпиперидин-4-ил)амин;

[5-циклопропил-2-(2-фенил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)пиридо[3,4-б]пиримидин-4-ил]-(3,3диметилпиперидин-4-ил)амин;

[5-циклопропил-2-(2-фенил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)пиридо[3,4-б]пиримидин-4-ил]-(3,3диметилпиперидин-4-ил)метиламин;

5-циклобутил-4-((К)-2-метилпиперазин-1-ил)-2-(2-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4ил)пиридо [3,4-б] пиримидин;

5-циклобутил-4-((8)-2-метилпиперазин-1-ил)-2-(2-метил-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4ил)пиридо [3,4-б] пиримидин;

{5-циклопропил-2-[2-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)пиридин-4-ил]пиридо[3,4б]пиримидин-4-ил}-(3,3-диметилпиперидин-4-ил)метиламин;

{5-циклопропил-2-[2-(4-изопропилфениламино)пиридин-4-ил]пиридо[3,4-б]пиримидин-4-ил}-(3,3диметилпиперидин-4-ил)метиламин;

{5-циклопропил-2-[2-(4-фторфениламино)пиридин-4-ил]пиридо[3,4-б]пиримидин-4-ил}-(3,3диметилпиперидин-4-ил)метиламин;

5-циклобутил-4-((К)-2-метилпиперазин-1-ил)-2-(2-трифторметил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4ил)пиридо [3,4-б] пиримидин;

5-циклопропил-4-((К)-2-метилпиперазин-1-ил)-2-(2-трифторметил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4ил)пиридо [3,4-б] пиримидин;

5-циклопропил-4-(октагидропирроло [3,2-с]пиридин-1-ил)-2-(2-трифторметил-1Н-пирроло [2,3Ь]пиридин-4-ил)пиридо [3,4-б]пиримидин;

5-циклобутил-Шметил-2-[2-(1-метил-1 -фенилэтил)-1Н-пирроло |2,3-Ь| пиридин-4-ил |-Ν-(4пиперидил)пиридо [3,4-б]пиримидин-4-амин;

{5-циклопропил-2-[2-(2,2-дифтор-1 -метилциклопропил)-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4ил] пиридо [3,4-б] пиримидин-4 -ил } метилпиперидин-4 -иламин;

{5-циклопропил-2-[2-(3,6-дифторпиридин-2-иламино)пиридин-4-ил]пиридо[3,4Ш]пиримидин-4ил}-(4-метилпиперидин-4-ил)амин;

- 465 030253

{5-циклопропил-2-[2-(пиразоло[1,5-а]пиридин-6-иламино)пиридин-4-ил]пиридо[3,4Ш]пиримидин4-ил}-(3,3-диметилпиперидин-4-ил)метиламин;

5-циклопропил-4-(2,6-диазаспиро[3.3]гепт-2-ил)-2-(2-трифторметил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4ил)пиридо [3,4-ά] пиримидин;

{5-циклопропил-2- [2-(пиразоло [1,5-а] пиридин-5-иламино)пиридин-4-ил] пиридо [3,4Ш]пиримидин4-ил}-(4-метилпиперидин-4-ил)амин;

{5-циклопропил-2- [2-(пиразоло [1,5-а] пиридин-5-иламино)пиридин-4-ил] пиридо [3,4Ш]пиримидин4-ил}-(4-метилпиперидин-4-ил)амин;

5-циклопропил-2-(2-фенил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-4-пиперазин-1-ил-3,4дигидропиридо [3,4-ά| пиримидин;

{5-циклопропил-2-[2-(пиразоло [1,5-а] пиридин-5-иламино)пиридин-4-ил] пиридо [3,4-ά] пиримидин 4-ил}-(4-метилпиперидин-4-ил)амин;

5-циклобутил-2-[2-(1-фторметилциклопропил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил]-4-пиперазин-1илпиридо [3,4-ά] пиримидин;

{5-циклобутил-2-[2-(2,2-дифтор-1-метилциклопропил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил]пиридо[3,4ά] пиримидин-4 -ил } метилпиперидин-4 -иламин;

{5-циклопропил-2-[2-(пиразоло[1,5-а]пиридин-6-иламино)пиридин-4-ил]пиридо[3,4Ш]пиримидин4-ил}-(3,3-диметилпиперидин-4-ил)амин;

(5-азаспиро[2.5]окт-8-ил)-{5-циклопропил-2-[2-(пиразоло[1,5-а]пиридин-6-иламино)пиридин-4ил] пиридо [3,4-ά] пиримидин-4 -ил } амин;

{5-циклопропил-2-[2-(пиразоло[1,5-а]пиридин-5-иламино)пиридин-4-ил]пиридо[3,4Ш]пиримидин4-ил}-(3,3-диметилпиперидин-4-ил)амин;

{5-циклопропил-2-[2-(3,6-дифторпиридин-2-иламино)пиридин-4-ил]пиридо[3,4Ш]пиримидин-4ил}-(3,3 -диметилпиперидин-4-ил)амин;

5-циклобутил-2-[2-(3-фторпиридин-2-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил]-4-((8)-2метилпиперазин-1-ил)пиридо [3,4-ά] пиримидин;

5-циклопропил-2-[2-(3-фторпиридин-2-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил]-4-((8)-2метилпиперазин-1-ил)пиридо [3,4-ά] пиримидин;

[5-циклопропил-2-(2-р-толиламинопиридин-4-ил)пиридо [3,4-ά] пиримидин-4-ил]-(3,3диметилпиперидин-4-ил)амин;

[5-циклобутил-2-(2-трифторметил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)пиридо[3,4-б]пиримидин-4-ил]((3К,48)-3-метоксипиперидин-4-ил)амин;

[5-циклопропил-2-(2-трифторметил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)пиридо[3,4-б]пиримидин-4ил]-((3К,48)-3-метоксипиперидин-4-ил)амин;

(±)-[5-циклобутил-2-(2-трифторметил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)пиридо[3,4-б]пиримидин-4ил] -((3,4-транс)-4-метоксипирролидин-3 -ил)амин;

(±)-[5-циклопропил-2-(2-трифторметил-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-ил)пиридо [3,4-ά] пиримидин4-ил]-((3,4-транс)-4-метоксипирролидин-3-ил)амин;

(5-азаспиро[2.5]окт-8-ил)-{5-циклопропил-2-[2-(3,6-дифторпиридин-2-иламино)пиридин-4ил]пиридо [3,4-ά] пиримидин-4-ил}амин;

(±)-{5-циклобутил-2-[2-(3-фторпиридин-2-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил]пиридо[3,4б]пиримидин-4-ил}-(3,3-диметилпиперидин-4-ил)амин;

{5-циклопропил-2-[2-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)пиридин-4-ил]пиридо[3,4ά] пиримидин-4 -ил }-(3,3-диметилпиперидин-4-ил)амин;

{5-циклопропил-2-[2-(4-изопропилфениламино)пиридин-4-ил]пиридо[3,4-й]пиримидин-4-ил}-(3,3диметилпиперидин-4-ил)амин;

{5-циклопропил-2-[2-(4-фторфениламино)пиридин-4-ил]пиридо[3,4-й]пиримидин-4-ил}-(3,3диметилпиперидин-4-ил)амин;

5-циклопропил-2-[2-(2,2-дифтор-1 -метилциклопропил)-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-ил]-4пиперазин-1 -илпиридо [3,4-й] пиримидин;

5-циклобутил-2-[2-(2,2-дифтор-1 -метилциклопропил)-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-ил]-4пиперазин-1 -илпиридо [3,4-й] пиримидин;

5-циклопропил-2-[2-(2-метилтетрагидрофуран-2-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил]-4-пиперазин1-илпиридо [3,4-й]пиримидин;

5-циклобутил-2-[2-(2-метилтетрагидрофуран-2-ил) -1 Н-пирроло [2,3-Ь] пиридин-4-ил]-4-пиперазин-1илпиридо [3,4-й] пиримидин;

5-циклопропил-2-[2-(2-фторфенил)-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-ил] -4-((8)-2-метилпиперазин-1 ил)-3,4-дигидропиридо [3,4-й] пиримидин;

5-циклопропил-4-(3,3-диметилпиперазин-1-ил)-2-[2-(2-фторфенил)-1Н-пирроло [2,3-Ь] пиридин-4ил]-3,4-дигидропиридо [3,4-й] пиримидин;

5-циклопропил-2-[2-(2-фторфенил)-1Н-пирроло [2,3-Ь] пиридин-4-ил] -4-((8)-3 -метилпиперазин-1 ил)-3,4-дигидропиридо [3,4-й] пиримидин;

{5-циклопропил-2-[2-(2-фторфенил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил]пиридо[3,4-й]пиримидин-4ил}-(4-метилпиперидин-4-ил)амин;

(±)-{5-циклопропил-2-[2-(2-фторфенил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил]пиридо[3,4-й]пиримидин4-ил}-(3,3-диметилпиперидин-4-ил)амин;

(±)-{5-циклопропил-2-[2-(2-фторфенил)-1Н-пирроло [2,3-Ь] пиридин -4-ил] пиридо [3,4-й] пиримидин4-ил}-(3,3-диметилпиперидин-4-ил)метиламин;

5- циклопропил-2-[2-(2-фторфенил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил]-4-((К)-3трифторметилпиперазин-1 -ил)-3,4-дигидропиридо [3,4-й] пиримидин;

соединение с трифторуксусной кислотой;

№{5-циклопропил-2-[2-(3,5-дифторпиридин-2-иламино)пиридин-4-ил]пиридо[3,4-й]пиримидин-4ил}циклогексан-1,3-диамин;

А[5-циклопропил-2-(2-фениламинопиридин-4-ил)пиридо[3,4-й]пиримидин-4-ил]циклогексан-1,3диамин;

[5-циклопропил-2-(3-фенилпиридин-4-ил)пиридо[3,4Ш]пиримидин-4-ил]метилпиперидин-4иламин;

5-циклопропил-2-[2-[(18,2К,4К)-норборнан-2-ил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил]-4-пиперазин-1илпиридо [3,4-ά] пиримидин;

5-циклопропил-2-[2-[(1К,28,48)-норборнан-2-ил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил]-4-пиперазин-1илпиридо [3,4-ά] пиримидин;

(±)-(5-азаспиро[2.5]окт-8-ил)-[5-циклобутил-2-(2-трифторметил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4ил)пиридо [3,4Ш]пиримидин-4-ил]амин;

(±)-(5-азаспиро[2.5]окт-8-ил)-[5-циклопропил-2-(2-трифторметил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4ил)пиридо [3,4Ш]пиримидин-4-ил]амин;

[5-циклобутил-2-(2-трифторметил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)пиридо[3,4Ш]пиримидин-4-ил](4-метилпиперидин-4-ил)амин;

(±)-[5-циклобутил-2-(2-трифторметил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)пиридо[3,4Ш]пиримидин-4ил] -(3,3-диметилпиперидин-4-ил)метиламин;

5-циклопропил-2-[3-(3-фторфенил)пиридин-4-ил]-4-пиперазин-1 -илпиридо [3,4-ά] пиримидин; 5-циклопропил-2-[3-(4-фторфенил)пиридин-4-ил]-4-пиперазин-1 -илпиридо [3,4-ά] пиримидин; 5-циклопропил-2-[3-(2-фторфенил)пиридин-4-ил]-4-пиперазин-1 -илпиридо [3,4-ά] пиримидин; 2-[2-(2-хлорфенил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил]-5-циклопропил-4-((К)-3трифторметилпиперазин-1 -ил)-3,4-дигидропиридо[3,4Ш]пиримидин;

[5-циклобутил-2-(9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-4-ил)пиридо[3,4Ш]пиримидин-4-ил]-(4-метилпиперидин4-ил)амин;

5-циклобутил-4-((8)-2-метилпиперазин-1-ил)-2-(2-трифторметил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4ил)пиридо [3,4-ά] пиримидин;

5- циклопропил-4-((8)-2-метилпиперазин-1-ил)-2-(2-трифторметил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4ил)пиридо [3,4-ά] пиримидин;

[5-циклопропил-2-(2-трифторметил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)пиридо[3,4-0]пиримидин-4ил] -(4-метилпиперидин-4-ил)амин;

(±)-[5-циклопропил-2-(2-трифторметил-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-ил)пиридо [3,4-ά] пиримидин4-ил]-(3,3-диметилпиперидин-4-ил)метиламин;

(±)-[5-циклопропил-2-(2-трифторметил-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-ил)пиридо [3,4-ά] пиримидин4-ил]-(3,3-диметилпиперидин-4-ил)амин;

Ы(1)-[5-циклобутил-2-(9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-4-ил)пиридо[3,4-к]пиримидин-4-ил]этан-1,2-диамин;

(±)-{5-циклопропил-2-[2-(3-фторпиридин-2-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил]пиридо[3,4к]пиримидин-4-ил}-(3,3-диметилпиперидин-4-ил)метиламин;

(±)-{5-циклопропил-2-[2-(3-фторпиридин-2-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-4-ил]пиридо[3,4ά]пиримидин-4-ил}-(3,3-диметилпиперидин-4-ил)амин;

5-циклобутил-2-[2-(1-метил-1-фенилэтил)-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-4-ил]-4-пиперазин-1илпиридо [3,4-ά] пиримидин;

{5-циклопропил-2-[2-(2-феноксиэтиламино)пиридин-4-ил]пиридо[3,4Л]пиримидин-4ил}метилпиперидин-4-иламин;

5- циклопропил-2-(3-фенилпиридин-4-ил)-4-пиперазин-1 -илпиридо |3.4-ά| пиримидин; (±)-3,4-транс-4-{[5-циклопропил-2-(2-трифторметил-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-4-ил)пиридо[3,4ά] пиримидин-4-ил] метиламино }-1-метилпирролидин-3 -ол;

{5-циклопропил-2-[2-(1-циклопропилпиперидин-4-иламино)пиридин-4-ил]пиридо[3,4ά] пиримидин-4 -ил } метилпиперидин-4 -иламин;

(5-циклопропил-2-{2-[1-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-иламино]пиридин-4-ил}пиридо[3,4ά] пиримидин-4 -ил)метилпиперидин-4 -иламин;

{5-циклопропил-2-[2-(4-изопропилфениламино)пиридин-4-ил]пиридо[3,4-й]пиримидин-4ил}метилпиперидин-4-иламин;

{5-циклопропил-2-[2-(4-фторфениламино)пиридин-4-ил]пиридо[3,4-й]пиримидин-4ил}метилпиперидин-4-иламин;

[5-циклопропил-2-(2-фениламинопиридин-4-ил)пиридо[3,4-й]пиримидин-4-ил]метилпиперидин-4иламин;

{5-циклопропил-2-[2-(3-метил-3Н-бензимидазол-5-иламино)пиридин-4-ил]пиридо[3,4й]пиримидин-4-ил}метилпиперидин-4-иламин;

{5-циклопропил-2-[2-(4-трифторметоксифениламино)пиридин-4-ил]пиридо[3,4^]пиримидин-4ил}метилпиперидин-4-иламин;

- 461 030253

[5-циклобутил-2-(7-фтор-9Н-пиридо [2,3-Ь]индол-4-ил)пиридо [3,4Щ]пиримидин-4ил] метилпиперидин-4 -иламин;

{5-циклопропил-2-[2-((К)-1 -фенилэтиламино)пиридин-4-ил] пиридо [3,4Щ]пиримидин-4ил}метилпиперидин-4-иламин;

5- циклобутил-2-(6-фтор-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-4-ил)-Н-метил-Н-(4-пиперидил)пиридо[3,4ά] пиримидин-4 -амин;

{5-циклопропил-2-[2-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)пиридин-4-ил]пиридо[3,4ά] пиримидин-4 -ил } метилпиперидин-4 -иламин;

5-циклобутил-2-(2,2-диметил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-4-пиперазин-1илпиридо [3,4-ά] пиримидин;

5- циклобутил-2-(3-метокси-2-метил-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-ил)-4-пиперазин-1-илпиридо [3,4ά] пиримидин;

5-циклопропил-2-[2-(3,3-дифторциклобутил)-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-ил]-4-пиперазин-1 илпиридо [3,4-ά] пиримидин;

5-циклобутил-2-[2-(3,3-дифторциклобутил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил]-4-пиперазин-1илпиридо |3.4-ά| пиримидин;

5- циклобутил-2-(2-циклопентил-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-ил)-4-пиперазин-1 -илпиридо [3,4ά] пиримидин;

5-циклопропил-4-пиперазин-1-ил-2-[2-(1-трифторметилциклобутил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4ил] пиридо [3,4-ά] пиримидин;

5-циклобутил-2-[2-(2-фторфенил)-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-ил]-4-пиперазин-1 -илпиридо [3,4ά] пиримидин;

5- циклопропил-2-[2-(2-фторфенил)-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-ил]-4-пиперазин-1 -илпиридо [3,4ά] пиримидин;

- 460 030253

5- циклопропил-2-(2,2-диметил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-4-пиперазин-1илпиридо [3,4-ά] пиримидин;

{5-циклопропил-2-[2-(3,5-дифторпиридин-2-иламино)пиридин-4-ил]пиридо[3,4^]пиримидин-4ил}-(3,3 -диметилпиперидин-4-ил)метиламин;

5-циклопропил-4-пиперазин-1 -ил-2-[2-(тетрагидрофуран-3-ил)-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4ил] пиридо [3,4-ά] пиримидин;

{5-циклопропил-2-[2-(3,5-дифторпиридин-2-иламино)пиридин-4-ил]пиридо[3,4^]пиримидин-4ил}-(3 -фторпиперидин-4-ил)амин;

5-циклобутил-4-пиперазин-1 -ил-2-[2-(тетрагидрофуран-2-ил)-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4ил]пиридо [3,4-ά] пиримидин;

5-циклобутил-4-пиперазин-1 -ил-2-[2-(тетрагидрофуран-3-ил)-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4ил]пиридо [3,4-άΙ пиримидин;

5-циклобутил-4-пиперазин-1 -ил-2-[2-(1-трифторметилциклобутил)-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4ил] пиридо [3,4-ά] пиримидин;

5-циклобутил-4-пиперазин-1 -ил-2-[2-(2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтил)-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4ил] пиридо [3,4-ά] пиримидин;

5-циклобутил-2-[2-(1-фенилциклобутил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил]-4-пиперазин-1илпиридо [3,4-ά] пиримидин;

5-циклобутил-2-[2-(3 -фторпиридин-2-ил)-1Н-пирроло [2,3-Ь] пиридин-4-ил]-4-пиперазин-1илпиридо [3,4-ά] пиримидин;

5-циклопропил-2-[2-(3-фторпиридин-2-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил]-4-пиперазин-1илпиридо [3,4-ά] пиримидин;

{5-циклопропил-2-[2-(3,5,6-трифторпиридин-2-иламино)пиридин-4-ил]пиридо[3,4-й]пиримидин-4ил}-(3,3 -диметилпиперидин-4-ил)амин;

{5-циклопропил-2-[2-(3,5-дифторпиридин-2-иламино)пиридин-4-ил]пиридо[3,4-й]пиримидин-4ил}-(3,3 -диметилпиперидин-4-ил)амин;

{5-циклопропил-2-[2-(3,5-дифторпиридин-2-иламино)пиридин-4-ил]пиридо[3,4-й]пиримидин-4ил}-(4-метилпиперидин-4-ил)амин;

{5-циклопропил-2-[2-(3,5-дифторпиридин-2-иламино)пиридин-4-ил]пиридо[3,4-й]пиримидин-4ил}метил(тетрагидропиран-4-ил)амин;

(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)-[4-(5-циклопропил-4-пиперазин-1-илпиридо[3,4-б]пиримидин-2ил)пиридин-2-ил]амин;

{5-циклопропил-2-[2-(3,5-дифторпиридии-2-иламиио)пиридии-4-ил]пиридо[3,4-й]пиримидии-4ил}-(тетрагидропираи-4-ил)амии;

{5-циклопропил-2-[2-(3,5-дифторпиридии-2-иламиио)пиридии-4-ил]пиридо[3,4-й]пиримидии-4ил}метилпиперидин-4-илметиламин;

{5-циклобутил-2-[2-(3,5,6-трифторпиридии-2-иламиио)пиридии-4-ил]пиридо[3,4-й]пиримидии-4ил}метилпиперидин-4-иламин;

{5-циклобутил-2-[2-(3,5-дифторпиридии-2-иламиио)пиридии-4-ил]пиридо[3,4-й]пиримидии-4ил}метилпиперидин-4-иламин;

траис-2-[4-(5-циклопропил-4-пиперазии-1-илпиридо[3,4-й]пиримидии-2-ил)пиридии-2иламино]индан-1-ол;

(К)-2-[4-(5-циклопропил-4-пиперазин-1 -илпиридо [3,4-й]пиримидии-2-ил)пиридии-2-иламиио]-2фенилэтанол;

{5-циклопропил-2-[2-(3,5-дифторпиридии-2-иламиио)пиридии-4-ил]пиридо[3,4-й]пиримидии-4ил}-(3,3 -дифторпиперидин-4-ил )амин;

[5-циклопропил-2-(2-трифторметил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридии-4-ил)пиридо[3,4-й]пиримидии-4ил] -(3,3-дифторпиперидин-4-ил)амин;

5-циклобутил-2-(2-циклогексил-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридии-4-ил)-4-пиперазии-1 -илпиридо [3,4й] пиримидин;

5-циклопропил-2-(2-циклогексил-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридии-4-ил)-4-пиперазии-1 -илпиридо [3,4й] пиримидин;

5-циклобутил-2-(2-циклобутил-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридии-4-ил)-4-пиперазии-1 -илпиридо [3,4й] пиримидин;

5-циклопропил-2-[2-(2,6-дифторфенил)-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-ил]-4-пиперазин-1илпиридо [3,4-й] пиримидин;

5-циклобутил-2-[2-(2,6-дифторфенил)-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридии-4-ил]-4-пиперазии-1илпиридо [3,4-й] пиримидин;

[5-циклопропил-2-(2-трифторметил-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-4-ил)пиридо[3,4^]пиримидин-4- 458 030253

ил] метилпиперидин-4 - илметиламин;

{5-циклопропил-2-[2-([П3-4]хинолин-2-иламино)пиридин-4-ил]пиридо[3,4Щ]пиримидин-4ил}метилпиперидин-4-иламин;

5-циклопропил-4-(пиперидин-4-илсульфанил)-2-(2-трифторметил-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-4ил)пиридо [3,4-ά] пиримидин;

(±)-эндо-2-(2-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-4-ил)-5-циклобутил-4-пиперазин1-илпиридо [3,4-ά ] пиримидин;

{5-циклопропил-2-[2-(3,5-дифторпиридин-2-иламино)пиридин-4-ил]пиридо[3,4Щ]пиримидин-4ил}метил-(1-метилпиперидин-4-ил)амин;

5-циклопропил-2-[2-(1-фторциклопропил)-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-4-ил]-4-пиперазин-1илпиридо [3,4-ά] пиримидин;

{5-циклопропил-2-[2-(2,6-дифторфениламино)пиридин-4-ил]пиридо[3,4Щ]пиримидин-4-ил}-[1-(2,2дифторэтил) пиперидин-4 -ил] метиламин;

5-бром-2-(2-трет-бутил-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-4-ил)-4-пиперазин-1-илпиридо[3,4ά] пиримидин;

(±)-экзо-5-циклопропил-2-[2-(7-оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-4-ил]-4пиперазин-1 -илпиридо [3,4-ά] пиримидин;

(±)-экзо-5-циклобутил-2-[2-(7-оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-4-ил]-4пиперазин-1 -илпиридо [3,4-ά] пиримидин;

5-бром-4-пиперазин-1 -ил-2-(2-трифторметил-1Н-пирроло [2,3-Ъ]пиридин-4-ил)пиридо [3,4ά] пиримидин;

{5-циклопропил-2-[2-(2,6-дифторфениламино)пиридин-4-ил]пиридо[3,4Щ]пиримидин-4-ил}-(1изопропилпиперидин-4-ил)метиламин;

бензо [1,2,5]оксадиазол-5-ил-[4-(5-циклопропил-4-пиперазин-1 -илпиридо [3,4Щ]пиримидин-2ил)пиридин-2-ил]амин;

5-циклобутил-2-(2-дифторметил-1Н-пирроло [2,3-Ъ]пиридин-4-ил)-4-пиперазин-1-илпиридо [3,4ά] пиримидин;

5-циклобутил-2-[2-(1-фенилциклопропил)-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-4-ил]-4-пиперазин-1илпиридо [3,4-ά] пиримидин;

5-циклобутил-2-(2-метил-1Н-пирроло [2,3-Ъ]пиридин-4-ил)-4-пиперазин-1-илпиридо [3,4ά] пиримидин;

5-циклопропил-4-пиперазин-1-ил-2-[2-(тетрагидропиран-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-4ил] пиридо [3,4-ά] пиримидин;

5-циклобутил-2-[2-(2-метокси-1,1-диметилэтил)-1Н-пирроло [2,3-Ъ]пиридин-4-ил]-4-пиперазин-1 илпиридо |3,4-ά| пиримидин;

5-циклопропил-2-[2-(2-метокси-1,1-диметилэтил)-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-4-ил]-4-пиперазин-1илпиридо [3,4-ά] пиримидин;

{5-циклопропил-2-[2-(2,6-дифторфениламино)пиридин-4-ил]пиридо[3,4-б]пиримидин-4ил}пиперидин-4-илметиламин;

5-циклопропил-2-(2-дифторметил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-4-пиперазин-1-илпиридо[3,4- 457 030253

ά] пиримидин;

5-циклопентил-4-пиперазин-1 -ил-2-(2-трифторметил-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-ил)пиридо [3,4ά] пиримидин;

5- циклопропил-8-фтор-4-пиперазин-1-ил-2-(2-трифторметил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4ил)пиридо [3,4-ά] пиримидин;

{5-циклопропил-2-[2-(3,5-дифторпиридин-2-иламино)пиридин-4-ил]пиридо[3,4й]пиримидин-4ил } метилпиперидин-4 -иламин;

[5-циклопропил-2-(2-трифторметил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)пиридо[3,4й]пиримидин-4ил] метил-(К)-пирролидин-3 -иламин;

5-циклопропил-2-[2-(1-метил-1-фенилэтил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил]-4-пиперазин-1илпиридо [3,4-ά] пиримидин;

{5-циклопропил-2-[2-(2,6-дифторфениламино)пиридин-4-ил]пиридо[3,4^]пиримидин-4-ил}-(1метилпиперидин-4-ил)амин;

5-циклобутил-4-пиперазин-1 -ил-2-(1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-ил)пиридо [3,4-ά] пиримидин; {5-циклопропил-2-[2-(2,6-дифторфениламино)пиридин-4-ил]пиридо[3,4^]пиримидин-4-ил}метил(1-метилпиперидин-4-ил)амин;

[5-циклопропил-2-(2-трифторметил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)пиридо[3,4й]пиримидин-4ил]метил-(1 -метилпиперидин-4-ил)амин;

5- циклобутил-2-(2-метоксиметил-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-ил)-4-пиперазин-1 -илпиридо [3,4ά] пиримидин;

[5-циклопропил-2-( 1 -метил-2-трифторметил-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-ил)пиридо [3,4ά] пиримидин-4-ил] -(К)-пирролидин-3 -иламин;

5-циклопропил-2-(2-метоксиметил-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-ил)-4-пиперазин-1 -илпиридо [3,4ά] пиримидин;

[5-циклопропил-2-(2-трифторметил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)пиридо[3,4^]пиримидин-4ил] метилпиперидин-4 -иламин;

[5-циклопропил-2-(2-трифторметил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)пиридо[3,4^]пиримидин-4ил] -(К)-пирролидин-3-иламин;

[5-циклопропил-2-(2-трифторметил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)пиридо[3,4^]пиримидин-4ил] пиперидин-4-иламин;

{5-циклопропил-2-[2-(3,5,6-трифторпиридин-2-иламино)пиридин-4-ил]пиридо[3,4^]пиримидин-4ил}пиперидин-4-иламин;

5-циклопропил-2-[2-(1-фенилциклобутил)-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-ил]-4-пиперазин-1 илпиридо [3,4-ά] пиримидин;

5-циклопропил-4-пиперазин-1 -ил-2-[2-(2,2,2-трифтор-1,1 -диметилэтил)-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин4-ил]пиридо [3,4-ά] пиримидин;

{5-циклопропил-2-[2-(3,4,6-трифторпиридин-2-иламино)пиридин-4-ил]пиридо[3,4-б]пиримидин-4ил}пиперидин-4-иламин;

{5-циклопропил-2-[2-(2,6-дифторфениламино)пиридин-4-ил]пиридо[3,4-б]пиримидин-4-ил}метил(К)-пирролидин-3-иламин;

азепан-4-ил-{5-циклопропил-2-[2-(2,6-дифторфениламино)пиридин-4-ил]пиридо[3,4-б]пиримидин4-ил}амин;

{5-циклопропил-2-[2-(3,5,6-трифторпиридин-2-иламино)пиридин-4-ил]пиридо[3,4-б]пиримидин-4ил}-(К)-пирролидин-3-иламин;

{5-циклопропил-2-[2-(3,4,6-трифторпиридин-2-иламино)пиридин-4-ил]пиридо[3,4-б]пиримидин-4ил}-(К)-пирролидин-3-иламин;

5-циклопропил-2-{2-[1 -(4-фторфенил)циклопропил]-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-ил}-4-пиперазин1- илпиридо [3,4-ά] пиримидин;

(5-циклопропил-3,6-дифторпиридин-2-ил)-[4-(5-циклопропил-4-пиперазин-1-илпиридо[3,4ά] пиримидин-2 -ил)пиридин-2 -ил] амин;

{5-циклопропил-2-[2-(2,6-дифторфениламино)пиридин-4-ил]пиридо[3,4-б]пиримидин-4-ил}-(2,2диметилпиперидин-4-ил)амин;

{5-циклопропил-2-[2-(2,6-дифторфениламино)пиридин-4-ил]пиридо[3,4-б]пиримидин-4-ил}-(К)пирролидин-3 -иламин;

{5-циклопропил-2-[2-(2,6-дифторфениламино)пиридин-4-ил]пиридо[3,4-б]пиримидин-4-ил}-(8)пирролидин-3 -иламин;

{5-циклопропил-2-[2-(2,6-дифторфениламино)пиридин-4-ил]пиридо[3,4-б]пиримидин-4ил}метилпирролидин-3-иламин;

азетидин-3-ил-{5-циклопропил-2-[2-(2,6-дифторфениламино)пиридин-4-ил]пиридо[3,4б] пиримидин-4 -ил } амин;

5-циклобутил-4-пиперазин-1 -ил-2-(2-трифторметил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)пиридо [3,4б] пиримидин;

{5-циклопропил-2-[2-(3,4,6-трифторпиридин-2-иламино)пиридин-4-ил]пиридо[3,4-б]пиримидин-4ил}пирролидин-3-иламин;

{5-циклопропил-2-[2-(3,5,6-трифторпиридин-2-иламино)пиридин-4-ил]пиридо[3,4-б]пиримидин-4ил}пирролидин-3-иламин;

{5-циклопропил-2-[2-(3,4,6-трифторпиридин-2-иламино)пиридин-4-ил]пиридо[3,4-б]пиримидин-4ил}метилпиперидин-4-иламин;

{5-циклопропил-2-[2-(3,5,6-трифторпиридин-2-иламино)пиридин-4-ил]пиридо[3,4-б]пиримидин-4ил}метилпиперидин-4-иламин;

(5-циклобутил-3-фторпиридин-2-ил)-[4-(5-циклопропил-4-пиперазин-1-илпиридо[3,4-б]пиримидин2-ил)пиридин-2-ил]амин;

5- циклопропил-2-{2-[1 -(2-фторфенил)циклопропил]-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-ил}-4-пиперазин1-илпиридо [3,4-ά ] пиримидин;

5. Соединение по любому из пп.1-3, где

или 5-10-членный гетероарил, необязательно замещен-

С представляет собой группу формулы К¹² и К¹⁴ представляют собой Н;

К¹⁵ выбран из Н и галогена;

К¹³ выбран из Н, С_1-6алкила, необязательно замещенного 1-3 К¹⁹, фенила, необязательно замещен¹⁹ 1 Ώ η¹⁹ „ПТГЛЮЛТГЛ Г'ХТ ГУ—ГЧУО²⁰

20

ного 1-3 К¹⁹, 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного 1-3 К¹⁹, галогена, -СЫ, -С(=О)К

ЫК²²К²³

-ЫК²⁴ЫК²²К²³,

ЫК²⁴ОК²⁶, -ЫК²⁴С(=О)К²⁰, ЫК²⁴8(=О)₂ЫК²²К²³, -ОК²⁰, -ОС(=О)К²⁰,

-ЫК²⁴С(=О)ОК²¹, -8(=О)_ПК²⁰ и

-С(=О)ОК²⁰, -С(=О)ЫК²²К²³, -ЫО2 -ЫК²⁴С(=О)ЫК²²К²³, -ЫК²⁴8(=О)2К

6- хлор-4-(5-циклобутил-4-пиперазин-1-илпиридо[3,4^]пиримидин-2-ил)-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол;

6 К¹⁹, 5-10-членного гетероарила, необязательно

6. Соединение по любому из пп.1-3, где

7. Соединение по любому из пп.1-3, где

- 451 030253

С представляет собой группу формулы К¹⁴ и К¹⁵ представляют собой Н;

К¹² выбран из Н и галогена;

К¹³ выбран из Н, -ΝΚ²²Κ²³ и -МК²⁴С(=О)К²⁰; или

К¹² и К¹³ могут вместе со связывающими их атомами образовывать 5-членный гетероарил, необязательно замещенный 1-2 К¹⁹.

(8)-1-{5-циклопропил-2-[2-(2-метоксифенил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил]-3,4дигидропиридо[3,4-6]пиримидин-4-ил}пиперидин-3-иламин;

(8)-1-[5-циклобутил-2-(2-трифторметил-1Н-пирроло [2,3-Ь] пиридин-4-ил)пиридо [3,4-б]пиримидин4-ил] пиперидин-3-иламин;

(8)-1-[5-циклопропил-2-(2-фенил-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-ил)-3,4-дигидропиридо [3,4ά] пиримидин-4-ил] пиперидин-3-ил амин;

(8)-1-{5-циклопропил-2-[2-(2-фторфенил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил]-3,4-дигидропиридо[3,4й] пиримидин-4 -ил } пиперидин-3-иламин;

(8)-1-{2-[2-(2-хлорфенил)-1Н-пирроло [2,3-Ь] пиридин-4-ил]-5-циклопропил-3,4-дигидропиридо [3,4й] пиримидин-4 -ил } пиперидин-3-иламин;

(8)-1-[5-циклобутил-2-(9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-4-ил)пиридо[3,4Ш]пиримидин-4-ил]пиперидин-3иламин;

- 463 030253

(К)-1-[5-циклобутил-2-(9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-4-ил)пиридо[3,4-й]пиримидин-4-ил]пиперидин-3иламин;

(8)-1-[5-циклопропил-2-(2-трифторметил-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-ил)пиридо [3,4ά] пиримидин-4-ил] пиперидин-3-иламин;

((8)-1-{5-циклопропил-2-[2-(3,5-дифторпиридин-2-иламино)пиридин-4-ил]пиридо[3,4й]пиримидин-4-ил}пиперидин-3-ил)метил;

((8)-1-{5-циклопропил-2-[2-(3,5-дифторпиридин-2-иламино)пиридин-4-ил]пиридо[3,4ά] пиримидин-4 -ил } пиперидин-3-ил);

((К)-1-{5-циклопропил-2-[2-(3,5-дифторпиридин-2-иламино)пиридин-4-ил]пиридо[3,4й]пиримидин-4-ил}пиперидин-3-ил)метил;

{8-хлор-5-циклопропил-2-[2-(3,5-дифторпиридии-2-иламиио)пиридии-4-ил]пиридо[3,4- 459 030253

ά] пиримидин-4 -ил } метилпиперидин-4 -иламин;

{8-хлор-5-циклопропил-2-[2-(3,5,6-трифторпиридии-2-иламиио)пиридии-4-ил]пиридо[3,4й] пиримидин-4 -ил } метилпиперидин-4 -иламин;

(8)-2-[4-(5-циклопропил-4-пиперазин-1 -илпиридо [3,4-й]пиримидии-2-ил)пиридии-2-иламиио]-2фенилэтанол;

[8-хлор-5-циклопропил-2-(2-трифторметил-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-4-ил)пиридо[3,4ά] пиримидин-4 -ил] метилпиперидин-4 -иламин;

8-хлор-5-циклопропил-4-пиперазин-1-ил-2-(2-трифторметил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4ил)пиридо [3,4-ά] пиримидин;

8. Соединение по любому из пп.1-3, где

С представляет собой группу формулы К¹⁴ представляет собой Н;

К¹² и К¹⁵ независимо выбраны из Н и галогена;

К¹³ выбран из Н, -ΝΚ²²Κ²³ и А'Н^;Г(О)Н^; ; или

К¹² и К¹³ могут вместе со связывающими их атомами образовывать пирролильное кольцо, необязательно замещенное 1 К¹⁹.

-8(=О)₂ЫК²²К²³; или

К¹² и К¹³ могут вместе со связывающими их атомами образовывать фенил, необязательно замещенный 1-3 К¹⁹, или 5-10-членный гетероарил, необязательно замещенный 1-6 К¹⁹.

-8(=Ο)ΝΚ²³⁰Κ²³⁰,

-Р(=О)К²³’К²³’,

-8Р(=О)К²³’К²³’,

-8Ρ(=Ο)(ΝΚ²³⁰Κ²³⁰)(ΝΚ²³⁰Κ²³⁰), -8Р(=О)(ОК²³⁰)(ОК²³⁰),

-Ρ(=Ο)(ΝΚ²³⁰Κ²³⁰)(ΝΚ²³⁰Κ²³⁰),

-Р(=О)(ОК^23О)(ОК²³⁰) и

-8Р(=О)(8К )(8К ),

-Р(=О)(8К²³⁰)(8К²³⁰);

Κ²³⁰ в каждом случае независимо выбран из Н, С1-6алкила и С1-6галогеналкила;

Κ²³¹ в каждом случае независимо выбран из С1-6алкила и С1-6галогеналкила; η в каждом случае независимо выбран из 0, 1 и 2.

-8(=Ο)₂ΝΚ²³⁰Κ²

-ЫК²³⁰С(=8)ОК²³⁰,

-ΝΚ²³⁰8(=Ο)₂ΝΚ²³⁰Κ²³⁰,

-ΝΚ²³⁰Ρ(=Ο)Κ²³¹Κ²³¹, -ЫК^23СР(=О)(8К²³⁰)(8К²³⁰), -ΟΚ²³⁰, =Ο, ’⁰, -ОС(=О)ОК²³⁰, -ОС(=ЫК²³⁰)ЫК²³⁰К²³⁰, -Ο8(=Ο)Κ²³⁰, -Ο8(=Ο)₂Κ²³⁰, κ²³⁰, -ОР(=О)К²³’К²³’, -ΟΡ(=Ο)(ΝΚ²³⁰Κ²³⁰)(ΝΚ^23θΚ²³⁰),

-ΝΚ²³⁰Ρ(=Ο)(ΟΚ²³⁰)(ΟΚ²³⁰)

-ОР(=О)(8К²³⁰)(8К²³⁰), -8ί(Κ²³⁰)3, -8СЫ, =8, -8(=Ο)ηΚ²³⁰, -8(=Ο)2ΟΚ²³⁰, -8Ο3Κ²³⁰,

-8(=Ο+ΟΚ’

-8Ρ(=Ο)(ΝΚ’⁹²Κ’⁹³)(ΝΚ’⁹²Κ’⁹³), -8Ρ(=Ο)(ΟΚ’⁹⁰)(ΟΚ’⁹⁰),

-Ρ(=Ο)(ΝΚ’⁹²Κ’⁹³)(ΝΚ’⁹²Κ’⁹³),

-Ρ(=Ο)(ΟΚ’⁹⁰)(ΟΚ’⁹⁰)

194

Κ¹⁹⁵ и Κ¹⁹⁶ в каждом случае независимо выбраны из Н, С’^алкила, необязательно за1-13 Κ²⁰⁹, С2-6алкенила, необязательно замещенного 1-11 Κ²⁰⁹, С2-6алкинила, необязательно

209 209

мещенного

замещенного 1-9 Κ²⁰⁹, С6-п арила, необязательно замещенного 1-11 Κ²⁰⁹, С7-’₆арилалкила, необязательно замещенного 1-19 Κ²⁰⁹, С3-11 циклоалкила, необязательно замещенного 1-21 Κ²⁰⁹, С4-17циклоалкилалкила, необязательно замещенного 1-32 Κ²⁰⁹, 3-15-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного 128 Κ²⁰⁹, 4-21-членного гетероциклоалкилалкила, необязательно замещенного 1-40 Κ²⁰⁹, 5-15-членного гетероарила, необязательно замещенного 1-15 Κ²⁰⁹, и 6-21-членного гетероарилалкила, необязательно

замещенного 1-27 Κ²⁰⁹;

192 193

Κ¹⁹² и Κ¹⁹³ в каждом случае независимо выбраны из Н, С1-6алкила, необязательно замещенного 1-13 219 219

Κ²¹⁹, С2-6алкенила, необязательно замещенного 1-11 Κ²¹⁹, С2-6алкинила, необязательно замещенного 1-9 Κ , С_6-1’арила, необязательно замещенного 1-11 Κ , С_7-16арилалкила, необязательно замещенного 1-19

С_4-17циклоалкилалкила, необязательно заС_3-11 циклоалкила, необязательно замещенного 1-21 Κ² мещенного

членного гетероциклоалкилалкила, необязательно замещенного 1-40 Κ²¹⁹, 5-15-членного гетероарила, необязательно замещенного 1-15 Κ²¹⁹, и 6-21-членного гетероарилалкила, необязательно замещенного 127 К²’⁹;

или любой К¹⁹² и К¹⁹³ может образовывать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 315-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный 1-28 К²²⁹, или 5-15-членный гетероарил, необязательно замещенный 1-15 Κ²²⁹;

К¹⁹⁸ в каждом случае независимо выбран из С’^алкила, необязательно замещенного 1-13 К²⁰⁹, С2-6алкенила, необязательно замещенного 1-11 Κ²⁰⁹, С2-6алкинила, необязательно замещенного 1-9 Κ²⁰⁹, С6-’’арила, необязательно замещенного 1-11 К²⁰⁹, С7-16арилалкила, необязательно замещенного 1-19 К²⁰⁹, С_3-’’циклоалкила, необязательно замещенного 1-21 К

п о ы о

-8(=Ο)ΝΚ’⁹²Κ’⁹³,

-Р(=О)К’⁹⁸К’⁹⁸,

-8Р(=О)К’⁹⁸К’⁹⁸,

-ОР(=О)К’⁹⁸К’⁹⁸, -δί(Κ’⁹⁴)3,

-Ο8(=Ο)Κ¹⁹⁰, ΟΡ(=Ο)(ΝΚ’⁹²Κ’ -8СЫ, =8, -δ(=Ο)_ηΚ’^Ρ"

=Ο,

-Ο8(=Ο)2Κ’⁹⁰,

⁹³)(ΝΚ’⁹²Κ’⁹³),

-8(=Ο)₂ΝΚ’⁹²Κ’⁹³,

-ОС(=О)ЫК’⁹²К’⁹³,

-ΝΚ’⁹⁴Ρ(=Ο)(ΟΚ’⁹⁰)(ΟΚ’⁹⁰),

-8(=О)2ОК¹

-8Р(=О)(ЫК¹⁵²К¹⁵³)(ЫК¹⁵²К¹⁵³), -8Р(=О)(ОК¹⁵⁰)(ОК¹⁵⁰),

-Р(=О)(ЫК¹⁵²К¹⁵³)(ЫК¹⁵²К¹⁵³),

-Р(=О)(ОК¹⁵⁰)(ОК¹⁵⁰)

К¹⁵⁵ и К¹⁵⁶ в каждом случае независимо выбраны из Н, С1-6алкила, необязательно замещенного 1-13 К¹⁶⁹, С2-6алкенила, необязательно замещенного 1-11 К¹⁶⁹, С2-6алкинила, необязательно замещенного 1-9 К¹⁶⁹, С6-11 арила, необязательно замещенного 1-11 К¹⁶⁹, С7-16арилалкила, необязательно замещенного 1-19 К¹⁶⁹, С3-11 циклоалкила, необязательно замещенного 1-21 К¹⁶⁹, С_4-17циклоалкилалкила, необязательно замещенного 1-32 К¹⁶⁹, 3-15-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного 128 К¹⁶⁹, 4-21-членного гетероциклоалкилалкила, необязательно замещенного 1-40 К¹⁶⁹, 5-15-членного гетероарила, необязательно замещенного 1-15 К¹⁶⁹, и 6-21-членного гетероарилалкила, необязательно замещенного 1-27 К¹⁶⁹;

К¹⁵² и К¹⁵³ в каждом случае независимо выбраны из Н, С_1-6алкила, необязательно замещенного 1-13 179 179

К¹⁷⁹, С2-6алкенила, необязательно замещенного 1-11 К¹⁷⁹, С2-6алкинила, необязательно замещенного 1-9

179

К¹⁷⁹, С6-11арила, необязательно замещенного 1-11 К¹⁷⁹, С7-16арилалкила, необязательно замещенного 1-19 С4-17циклоалкилалкила, необязательно заК¹⁷⁹, 3-15-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного 1-28 К¹⁷⁹, 4-21членного гетероциклоалкилалкила, необязательно замещенного 1-40 К¹⁷⁹, 5-15-членного гетероарила,

К¹⁷⁹, С_3-11 циклоалкила, необязательно замещенного 1-21 К мещенного 1-32

необязательно замещенного 1-15 К _{27 К} ¹⁷⁹;

179

и 6-21-членного гетероарилалкила, необязательно замещенного 1или любой К¹⁵² и К¹⁵³ может образовывать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 315-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный 1-28 К¹⁸⁹, или 5-15-членный гетероарил, необязательно замещенный 1-15 К¹⁸⁹;

К¹⁵⁸ в каждом случае независимо выбран из С1-6алкила, необязательно замещенного 1-13 К¹⁶⁹, С2-6алкенила, необязательно замещенного 1-11 К¹⁶⁹, С2-6алкинила, необязательно замещенного 1-9 К¹⁶⁹, С_6-11 арила, необязательно замещенного 1-11 К¹⁶⁹, С7-16арилалкила, необязательно замещенного 1-19 К¹⁶⁹, С3-11 циклоалкила, необязательно замещенного 1-21 К¹⁶⁹, С_4-17циклоалкилалкила, необязательно замещенного 1-32 К¹⁶⁹, 3-15-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного 1-28 К¹⁶⁹, 4-21-членного гетероциклоалкилалкила, необязательно замещенного 1-40 К¹⁶⁹, 5-15-членного гетероарила, необязательно замещенного 1-15 К¹⁶⁹, и 6-21-членного гетероарилалкила, необязательно замещенного 1-27 К¹⁶⁹;

К¹⁵⁹, К¹⁶⁹, К¹⁷⁹ и К¹⁸⁹ в каждом случае независимо выбраны из С1-6алкила, необязательно замещенного 1-13 К¹⁹⁹, С2-6алкенила, необязательно замещенного 1-11 К¹⁹⁹, С2-6алкинила, необязательно замещенного 1-9 К¹⁹⁹, С6-11арила, необязательно замещенного 1-11 К¹⁹⁹, С7-16арилалкила, необязательно замещенного 1-19 К¹⁹⁹, С3-11 циклоалкила, необязательно замещенного 1-21 К¹⁹⁹, С_4-17циклоалкилалкила, необязательно замещенного 1-32 К¹⁹⁹, 3-15-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного 1-28 К¹⁹⁹, 4-21-членного гетероциклоалкилалкила, необязательно замещенного 1-40 К¹⁹⁹, 5-15-членного гетероарила, необязательно замещенного 1-15 К¹⁹⁹, 6-21-членного гетероарилалкила, необязательно замещенного 1-27 К¹⁹⁹, галогена, -СЫ, -С(=О)К¹⁹⁰, -С(=О)ОК¹⁹⁰, -С(=О)ЫК¹⁹²К¹⁹³, -С(=О)С(=О)К¹⁹⁰, -С(=ЫК¹⁹⁵)К¹⁹⁰, -С(=ЫК¹⁹⁵)ЫК¹⁹²К¹⁹³, -С(=ЫОН)ЫК¹⁹²К¹⁹³, -С(=ЫОК¹⁹⁶)К¹⁹⁰, -С(=ЫЫК¹⁹²К¹⁹³)К¹⁹⁰,

-С(=ЫЫК¹⁹⁴С(=О)К¹⁹¹)К¹⁹⁰, -С(=ЫЫК¹⁹⁴С(=О)ОК¹⁹¹)К¹⁹⁰, -С(=8)ЫК¹⁹²К¹⁹³, -ЫС, -ЫО₂, -ЫК¹⁹²К¹⁹³,

-ЫК¹⁹⁴ЫК¹⁹²К¹⁹³, -Ы=ЫК¹⁹⁴, =ЫК¹⁹⁰, =ЫОК¹⁹⁰, -ЫК¹⁹⁴ОК¹⁹⁶, -ЫК¹⁹⁴С(=О)К¹⁹⁰, -ЫК¹⁹⁴С(=О)С(=О)К¹⁹⁰,

- 449 030253

-ΝΚ ΙίΟίΟΚ ,

-ΝΚ

-ΝΚ

С(О)\К С(О)ОК

С(=8)ОК’⁹⁰, -ΝΚ "

-ЫК’⁹⁴С(=О)С(=О)ОК’⁹’,

-ΝΚΎ(=ΝΚ’⁹⁵)ΝΚ’⁹²Κ’⁹³,

-νκ’⁹⁴^=Ο)νκ’⁹²κ’⁹³,

С(=8)ЫК’⁹²К’⁹³,

-ΝΚ’⁹⁴Ρ(=Ο)(ΝΚ’⁹²Κ’⁹³)(ΝΚ’⁹²Κ’⁹³),

-ΝΚ 8(=Ο)₂Κ , -ΝΚ¹

-ΝΚΎ(=ΟΥ(=Ο)ΝΚ’⁹²Κ’⁹³,

-νκΎ(=Ο)νκΎ(=Ο)κ’⁹⁰,

-ОСЫ, -ОС(=О)К -Οδ(=Ο)2ΟΚ¹⁹⁰, -ОР(=О)(ОК’⁹⁰)(ОК’⁹⁰)

-8(=О)₂ЫК¹⁵²К¹⁵³, -8(=О)ЫК¹⁵²К¹⁵³,

-ОС(=О)ОК¹

-О8(=О)₂ЫК¹⁵²К¹⁵³, -ОР(=О)(8К¹⁵⁰)(8К¹⁵⁰),

-ОС(=ЫК¹⁵⁵)ЫК¹⁵²К¹⁵³

-8Р(=О)(8К¹⁵⁰)(8К¹⁵⁰), -Р(=О)(8К¹⁵⁰)(8К¹⁵⁰); К¹⁵⁰, К¹⁵¹, К¹

-Р(=О)К¹⁵⁸К¹⁵⁸,

-8Р(=О)К¹⁵⁸К¹⁵⁸,

-ОР(=О)К¹⁵⁸К¹⁵⁸, -81(К¹⁵⁴)₃,

-8СЫ, =8, -8(=О)_ПК^Г

-О8(=О)К¹⁵⁰, -О8(=О)₂К¹⁵⁰, ОР(=О)(ЫК¹⁵²К¹⁵³)(ЫК¹⁵²К¹⁵³),

-8(=О)ЫК¹¹²К¹¹³,

-Р(=О)К¹¹⁸К¹¹⁸,

-8Р(=О)К¹¹⁸К¹¹⁸,

-8Р(=О)(ЫК¹¹²К¹¹³)(ЫК¹¹²К¹¹³), -8Р(=О)(ОК¹¹⁰)(ОК¹¹⁰),

-Р(=О)(ЫК¹¹²К¹¹³)(ЫК¹¹²К¹¹³),

-Р(=О)(ОК¹¹⁰)(ОК¹¹⁰)

мещенного 1-13 К¹ замещенного 1-9 К¹

К¹¹⁴, К¹¹⁵ и К¹¹⁶ в каждом случае независимо выбраны из Н, С1-6алкила, необязательно заС2-6алкенила, необязательно замещенного 1-11 К , С2-6алкинила, необязательно , С6-11 арила, необязательно замещенного 1-11 К¹²⁹, С7-16арилалкила, необязательно

129 129

замещенного 1-19 К¹²⁹, С3-11циклоалкила, необязательно замещенного 1-21 К¹²⁹, С4-17циклоалкилалкила,

необязательно замещенного 1-32 К¹²⁹, 3-15-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного 1129 129

-8(=О)₂ЫК¹¹²К¹¹³, -8Р(=О)(8К¹¹⁰)(8К¹¹⁰), -Р(=О)(8К¹¹⁰)(8К¹¹⁰);

_К ¹¹⁰, К¹¹¹,

-8(=О)Ж⁷²К⁷³,

-8Р(=О)К⁷⁸К⁷⁸, -8Р(=О)(Ж⁷²К⁷³)(Ж⁷²К⁷³), -8Р(=О)(ОК⁷⁰)(ОК⁷⁰), -8Р(=О)(8К⁷⁰)(8К⁷⁰),

-Р(=О)К⁷⁸К⁷⁸, -Р(=О)(Ж⁷²К⁷³)(Ж⁷²К⁷³), -Р(=О)(ОК⁷⁰)(ОК⁷⁰) и -Р(=О)(8К⁷⁰)(8К⁷⁰);

К⁷⁰, К⁷¹, К⁷⁴, К⁷⁵, К⁷⁶ и К⁷⁷ в каждом случае независимо выбраны из Н, С1-6алкила, необязательно замещенного 1-13 К⁸⁹, С2-6алкенила, необязательно замещенного 1-11 К⁸⁹, С2-6алкинила, необязательно замещенного 1-9 К⁸⁹, С6-царила, необязательно замещенного 1-11 К⁸⁹, С7-16арилалкила, необязательно замещенного 1-19 К⁸⁹, С3-ц циклоалкила, необязательно замещенного 1-21 К⁸⁹, С_4-1₇циклоалкилалкила, необязательно замещенного 1-32 К⁸⁹, 3-15-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного 1-28 К⁸⁹, 4-21-членного гетероциклоалкилалкила, необязательно замещенного 1-40 К⁸⁹, 5-15-членного гетероарила, необязательно замещенного 1-15 К⁸⁹, и 6-21-членного гетероарилалкила, необязательно замещенного 1-27 К⁸⁹;

К⁷² и К⁷³ в каждом случае независимо выбраны из Н, С1_-6алкила, необязательно замещенного 1-13

- 447 030253

К⁹⁹, С2-балкенила, необязательно замещенного 1-11 К⁹⁹, С2-балкинила, необязательно замещенного 1-9 К⁹⁹, С6-царила, необязательно замещенного 1-11 К⁹⁹, С7-1₆арилалкила, необязательно замещенного 1-19 К⁹⁹, С3-ц циклоалкила, необязательно замещенного 1-21 К⁹⁹, С4-!7циклоалкилалкила, необязательно замещенного 1-32 К⁹⁹, 3-15-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного 1-28 К⁹⁹, 4-21-членного гетероциклоалкилалкила, необязательно замещенного 1-40 К⁹⁹, 5-15-членного гетероарила, необязательно замещенного 1-15 К⁹⁹, и 6-21-членного гетероарилалкила, необязательно замещенного 1-27 К⁹⁹;

или любой К⁷² и К⁷³ может образовывать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 315-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный 1-28 К¹⁰⁹, или 5-15-членный гетероарил, необязательно замещенный 1-15 К¹⁰⁹;

К⁷⁸ в каждом случае независимо выбран из С1-6алкила, необязательно замещенного 1-13 К⁸⁹, С2-6алкенила, необязательно замещенного 1-11 К⁸⁹, С2-6алкинила, необязательно замещенного 1-9 К⁸⁹, С_6-царила, необязательно замещенного 1-11 К⁸⁹, С7-16арилалкила, необязательно замещенного 1-19 К⁸⁹, С3-ц циклоалкила, необязательно замещенного 1-21 К⁸⁹, С_4-1₇циклоалкилалкила, необязательно замещенного 1-32 К⁸⁹, 3-15-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного 1-28 К⁸⁹, 4-21-членного гетероциклоалкилалкила, необязательно замещенного 1-40 К⁸⁹, 5-15-членного гетероарила, необязательно замещенного 1-15 К⁸⁹, и 6-21-членного гетероарилалкила, необязательно замещенного 1-27 К⁸⁹;

или любой из двух К⁷⁸, присоединенных к одному и тому же атому фосфора, может вместе с атомом фосфора, их связывающим, образовывать 3-10-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный 1-6 К⁸⁹;

К⁷⁹, К⁸⁹, К⁹⁹ и К¹⁰⁹ в каждом случае независимо выбраны из С1-6алкила, необязательно замещенного 1-13 К¹¹⁹, С2-6алкенила, необязательно замещенного 1-11 К¹¹⁹, С2-6алкинила, необязательно замещенного 1-9 К¹¹⁹, С6-царила, необязательно замещенного 1-11 К¹¹⁹, С7-!6арилалкила, необязательно замещенного 119 К¹¹⁹, С3 -и циклоалкила, необязательно замещенного 1-21 К¹¹⁹, С_4-1₇циклоалкилалкила, необязательно замещенного 1-32 К¹¹⁹, 3-15-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного 1-28 К¹¹⁹, 4-21членного гетероциклоалкилалкила, необязательно замещенного 1-40 К¹¹⁹, 5-15-членного гетероарила, необязательно замещенного 1-15 К¹¹⁹, 6-21-членного гетероарилалкила, необязательно замещенного 1-27

К¹¹⁹, галогена,

-С(=ЫК¹¹⁵)ЫК¹¹²К¹¹³, -С(=ЫЫК¹¹⁴С(=О)К^!11)К¹¹⁰

-СЫ, -С(=О)К¹¹⁰, -С(=О)ОК¹¹⁰, -С(=О)ЫК¹¹²К¹¹³,

-ΝΚ¹¹⁴ΝΚ¹¹²Κ¹¹³,

-С(=О)С(=О)К¹

-С(=ЫК¹¹⁵)К¹¹⁰, -С(=ЫЫК¹¹²К¹¹³)К¹¹⁰, -ЫК¹¹²К¹¹³,

-С( \ОН)\К К ^;.

-С( N N К С(О)ОК )К¹¹⁰

-С(=ЫОК¹¹⁶)К¹¹⁰, -С(=8)ЫК¹¹²К¹¹³,

-ЫС, -ЫО

114

110

=ЫОК¹¹⁰, -ЫК¹¹⁴ОК¹¹⁶, -ЫК¹¹⁴С(=О)К¹¹⁰, -ЫК¹¹⁴С(=О)С(=О)К¹¹⁰, -ЫК¹¹⁴С(=О)ОК¹¹¹, -ЫК¹¹⁴С(=О)С(=О)ОК¹¹¹, -ЫК¹¹⁴С(=О)ЫК¹¹²К¹¹³, -ЫК¹¹⁴С(=О)ЫК¹¹⁴С(=О)К¹¹⁰, -\К С(О)\К С(О)ОК . -ЫК¹¹⁴С(=ЫК¹¹⁵)ЫК¹¹²К¹¹³, -ЫК¹¹⁴С(=О)С(=О)ЫК¹¹²К¹¹³, -ЫК¹¹⁴С(=8)К¹¹⁰, -ЫК¹¹⁴С(=8)ОК¹¹⁰, -ЫК¹¹⁴С(=8)ЫК¹¹²К¹¹³, -ЫК¹¹⁴8(=О)2К^ш, -ЫК¹¹⁴8(=О)2ЫК¹¹²К¹¹³, -ЫК¹¹⁴Р(=О)К¹¹⁸К¹¹⁸, -ЫК¹¹⁴Р(=О)(ЫК¹¹²К¹¹³)(ЫК¹¹²К¹¹³), -ЫК¹¹⁴Р(=О)(ОК¹¹⁰)(ОК¹¹⁰), -ЫК¹¹⁴Р(=О)(8К¹¹⁰)(8К¹¹⁰), -ок¹¹⁰, =о, -ОСЫ, -ОС(=О)К¹¹⁰, -ОС(=О)ЫК¹¹²К¹¹³, -ОС(=О)ОК¹¹⁰, -ОС(=ЫК¹¹⁵)ЫК¹¹²К¹¹³, -О8(=О)К¹¹⁰, -О8(=О)2К¹¹⁰, -О8(=О)2ОК¹¹⁰, -О8(=О)₂ЫК¹¹²К¹¹³, -ОР(=О)К¹¹⁸К¹¹⁸, -ОР(=О)(ЫК¹¹²К¹¹³)(ЫК¹¹²К¹¹³),

-ОР(=О)(ОК¹¹⁰)(ОК¹¹⁰), -ОР(=О)(8К¹¹⁰)(8К¹¹⁰), -8ι(Κ¹¹⁴)₃, -8СЫ, =8, -8(=О)_пК¹¹⁰, -8(=О)2ОК¹¹⁰

-Ν ЫК

ЫК

-8(=О)НК³²К³³, -8Р(=О)К⁷⁸К⁷⁸, -8Р(=О)(НК³²К³³)(НК³²К³³), -8Р(=О)(ОК³⁰)(ОК³⁰), -8Р(=О)(8К³⁰)(8К³⁰), -Р(=О)К⁷⁸К⁷⁸, -Р(=О)(НК³²К³³)(МК³²К³³), -Р(=О)(ОК³⁰)(ОК³⁰) и -Р(=О)(8К³⁰)(8К³⁰);

К²⁰, К²¹, К²⁴, К²⁵, К²⁶, К²⁷, К³⁰, К³¹, К³⁴, К³⁵, К³⁶ и К³⁷ в каждом случае независимо выбраны из Н, С1-6алкила, необязательно замещенного 1-13 К⁴⁹, С2-6алкенила, необязательно замещенного 1-11 К⁴⁹, С2-6алкинила, необязательно замещенного 1-9 К⁴⁹, С6-ц арила, необязательно замещенного 1-11 К⁴⁹, С7-16арилалкила, необязательно замещенного 1-19 К⁴⁹, С3-ц циклоалкила, необязательно замещенного 1-21 К⁴⁹, С_4-1₇циклоалкилалкила, необязательно замещенного 1-32 К⁴⁹, 3-15-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного 1-28 К⁴⁹, 4-21-членного гетероциклоалкилалкила, необязательно замещенного 1-40 К⁴⁹, 5-15-членного гетероарила, необязательно замещенного 1-15 К⁴⁹, и 6-21-членного гетероарилалкила, необязательно замещенного 1-27 К⁴⁹;

К²⁸ в каждом случае независимо выбран из 3-15-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного 1-28 К⁴⁹;

9. Соединение по любому из пп.1-3, где

С представляет собой группу формулы К¹², К¹³, К¹⁴ и К¹⁵ представляют собой Н; или К¹² и К¹³ вместе со связывающими их атомами образуют пирролильное кольцо.

10. Соединение по любому из пп.1-9, где К¹⁹ в каждом случае независимо выбран из С1-6алкила, необязательно замещенного 1-3 К³⁹, С2-6алкенила, необязательно замещенного 1-3 К³⁹, С2-6алкинила, необязательно замещенного 1-3 К³⁹, С6-10арила, необязательно замещенного 1-3 К³⁹, С7-11арилалкила, необязательно замещенного 1-3 К³⁹, С3-6циклоалкила, необязательно замещенного 1-3 К³⁹, 3-6-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного 1-3 К³⁹, 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного 1-3 К³⁹, галогена, -ϋΝ, -С(=О)К³⁰, -С(=О)ОК³⁰, -ίι ОУПГ, -МО₂, -ΝΚΥ, -\КУ(О)К^;

-ΝΚ 8( О)₇\К К”. -ОК³⁰, =О, -ОС(=О)К³⁰, ОС(=О)МК³²К³³,

-NК³⁴С(=Ο)NК³²К³³,

-А⁴8(=О)2К³

-81(К³⁴)3, =8, -8(=О)пК и -8( О)_;\К К”.

11. Соединение по любому из пп.1-9, где К¹⁹ в каждом случае независимо выбран из С_1-6алкила, С_6-10арила, С_7-11арилалкила, С_3-6циклоалкила, 3-6-членного гетероциклоалкила, 5-6-членного гетероарила, галогена, -С(=О)К³⁰, -С(=О)ОК³⁰, -С(=О)МК³²К³³, -ΝΚΥ и -ОК³⁰.

12. Соединение по любому из пп.1-9, где К¹⁹ в каждом случае независимо выбран из С1-6алкила, фенила, необязательно замещенного 1-3 К³⁹, С3-6циклоалкила, 3-6-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного 1-3 К³⁹, 5-6-членного гетероарила, галогена, -С(=О)ОК³⁰, -Ж³²К³³ и -ОК³⁰.

¹² и К¹⁵ независимо выбраны из Н и галогена;

К¹³ выбран из Н, -ЫК²²К²³, -ЫК²⁴С(=О)К²⁰, -ЫК²⁴С(=О)ОК²¹, -ЫК²⁴С(=О)ЫК²²К²³, -ЫК²⁴8(=О)2К²¹ и -ЫК²⁴8(=О)2ЫК²²К²³; или

К¹² и К¹³ могут вместе со связывающими их атомами образовывать 5-6-членный гетероарил, необязательно замещенный 1-6 К¹⁹.

13. Соединение по любому из пп.1-9, где К¹⁹ в каждом случае независимо выбран из С1-6алкила, необязательно замещенного 1-3 К³⁹, С2-6алкинила, С_7-11арилалкила, необязательно замещенного 1-3 К³⁹, С3-6циклоалкила, 3-6-членного гетероциклоалкила, 5-6-членного гетероарила, -СЫ -С(=О)ОК³⁰, -С(=О)МК³²К³³, -ΝΚΥ, -Ж³⁴8(=О)2К³¹, -ОК³⁰ и =О.

К³⁴, К³⁵, К³⁶ и К³⁷ в ка14. Соединение по любому из пп.1-13, где К²⁰, К²¹, К²⁴, К²⁵, К²⁶, К²⁷, К³⁰, К³¹,

ждом случае независимо выбраны из Н, С_1-6алкила, необязательно замещенного 1-3 К⁴⁹, фенила, необязательно замещенного 1-3 К⁴⁹, бензила, необязательно замещенного 1-3 К⁴⁹, и С_3-6циклоалкила, необязательно замещенного 1-3 К⁴⁹.

¹⁴ представляет собой Н;

15. Соединение по любому из пп.1-13, где К²⁰ в каждом случае независимо выбран из Н, С1-6алкила, необязательно замещенного 1-3 К⁴⁹, фенила, необязательно замещенного 1-3 К⁴⁹, бензила, необязательно замещенного 1-3 К⁴⁹, С3-6циклоалкила, 3-6-членного гетероциклоалкила и 5-6-членного гетероарила; К²¹,

К²⁴, К²⁵, К²⁶, К²⁷, К

16. Соединение по любому из пп.1-13, где К²⁰, ждом случае независимо выбраны из Н и С1-6алкила.

К³¹, К³⁴, К³⁵, К³⁶ и К³⁷ в каждом случае представляют собой Н.

К21 к24 к25 К26 %

К³⁴, К³⁵, К³⁶ и К³⁷ в каК³² и К³³ в каждом случае независимо выбраны

17. Соединение по любому из пп.1-16, где К²², К²³,

из Н, С_1-6алкила, необязательно замещенного 1-3 К⁵⁹, фенила, необязательно замещенного 1-3 К⁵⁹, и 5-6- 452 030253

членного гетероарила, необязательно замещенного 1-3 К⁵⁹.

(18,28)-1-[4-(5-циклопропил-4-пиперазин-1 -илпиридо [3,4-й]пиримидии-2-ил)пиридии-2иламино]индан-2-ол;

(1К,28)-1-[4-(5-циклопропил-4-пиперазин-1 -илпиридо [3,4-й] пиримидин-2-ил)пиридин-2иламино]индан-2-ол;

(1К,2К)-1-[4-(5-циклопропил-4-пиперазии-1-илпиридо[3,4-й]пиримидии-2-ил)пиридии-2иламино]индан-2-ол;

(18,2К)-1-[4-(5-циклопропил-4-пиперазин-1 -илпиридо [3,4-й] пиримидин-2-ил)пиридин-2иламино]индан-2-ол;

18. Соединение по любому из пп.1-16, где К²² в каждом случае независимо выбран из Н, С1_-6алкила, фенила, необязательно замещенного 1-3 К⁵⁹, и 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного 1-3

К⁵⁹; К²³, К³² и К³³ в каждом случае независимо выбраны из Н и С_1-6алкила.

19. Соединение по любому из пп.1-16, где К , К , К и К в каждом случае независимо выбраны из Н и С1_-6алкила.

²⁰; или К¹² и К¹

из Н, С_7-1₆арилалкила, необязательно замещенного замещенного 1-3 К¹⁹, галогена

ΝΚ²²Κ²³ и АК²⁴С(=О)К

могут вместе со связывающими

их атомами образовывать С_6-царил, необязательно замещенный 1-3 К¹⁹, 5-10-членный гетероциклоалкил. необязательно замещенный 1-3 К¹⁹, или 5-10-членный гетероарил, необязательно замещенный 1-3 К¹⁹.

²⁰; или К¹² и К¹

из Н, С_7-1₆арилалкила, необязательно замещенного 1 замещенного 1-6 К¹⁹, галогена

ΝΚ²²Κ²³ и АК²⁴С(=О)К

могут вместе со связывающими

их атомами образовывать С_6-царил, необязательно замещенный 1-6 К¹⁹, 5-10-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный 1-6 К¹⁹, или 5-10-членный гетероарил, необязательно замещенный 1-6 К¹⁹.

20. Соединение по любому из пп.1-19, где К³⁹, К⁴⁹, К⁵⁹ и К⁶⁹ в каждом случае независимо выбраны из С1-6алкила, необязательно замещенного 1-3 К⁷⁹, фенила, необязательно замещенного 1-3 К⁷⁹, бензила, необязательно замещенного 1-3 К⁷⁹, С3-6циклоалкила, 3-6-членного гетероциклоалкила, 5-6-членного гетероарила, галогена, ΑΝ, Α(=Ο)ΝΚ⁷²Κ⁷³, -ΝΚ⁷²Κ⁷³, -ОК⁷⁰ и -8(=О)ПК⁷⁰.

21. Соединение по любому из пп.1-19, где К³⁹, К⁴⁹, К⁵⁹ и К⁶⁹ в каждом случае независимо выбраны из С1_-6алкила, необязательно замещенного 1-3 К⁷⁹.

22. Соединение по любому из пп.1-21, где К⁷⁰, К⁷¹, К⁷⁴, К⁷⁵, К⁷⁶ и К⁷⁷ в каждом случае независимо выбраны из Н и С1_-6алкила, необязательно замещенного 1-3 К⁸⁹.

22 23 32 33

22 23 32 33

или любой К и К и/или К и К может образовывать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 3-15-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный 1-28 К⁶⁹, или 5-15-членный гетероарил, необязательно замещенный 1-15 К⁶⁹;

К³⁹, К⁴⁹, К⁵⁹ и К⁶⁹ в каждом случае независимо выбраны из С1-6алкила, необязательно замещенного 1-13 К⁷⁹, С2-6алкенила, необязательно замещенного 1-11 К⁷⁹, С2-6алкинила, необязательно замещенного 19 К⁷⁹, С6-царила, необязательно замещенного 1-11 К⁷⁹, С7-1₆арилалкила, необязательно замещенного 1-19 К⁷⁹, С3-ц циклоалкила, необязательно замещенного 1-21 К⁷⁹, С4-1₇циклоалкилалкила, необязательно замещенного 1-32 К⁷⁹, 3-15-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного 1-28 К⁷⁹, 4-21-членного гетероциклоалкилалкила, необязательно замещенного 1-40 К⁷⁹, 5-15-членного гетероарила, необязательно замещенного 1-15 К⁷⁹, 6-21-членного гетероарилалкила, необязательно замещенного 1-27 К⁷⁹, галогена, -СМ, -С(=О)К⁷⁰, -С(=О)ОК⁷⁰, -С(=О)Ж⁷²К⁷³, -С(=О)С(=О)К⁷⁰, -С(=НК⁷⁵)К⁷⁰, -С(=Ж⁷⁵)Ж⁷²К⁷³

-С^МОЩНК^К⁷³,

-С(=8)НК⁷²К⁷³,

-С(\ОК ")К

-НК⁷⁴С(=О)С(=О)К⁷⁰,

-КС, -ИО₂, -\к ²к

-С(=NNК⁷²К⁷³)К⁷⁰, -С(=NNК⁷⁴С(=О)К⁷¹)К⁷⁰, -С(=NNК⁷⁴С(=О)ОК⁷¹)К⁷⁰

-НК^НК^К⁷³,

-Ж⁷⁴С(=О)ОК⁷¹,

-Ν=ΝΡ.⁷⁴, \К ⁰, =]\ГОК⁷⁰, -Ж⁷⁴С(=О)С(=О)ОК⁷¹

-Ж^ОК⁷⁶, -Ж⁷⁴С(=О)К⁷⁰, -Ж⁷⁴С(=О)Ж⁷²К⁷³

-Ж⁷⁴С(=О)Ж⁷⁴С(=О)К⁷⁰, -Ж⁷⁴С(=О)Ж⁷⁴С(=О)ОК⁷⁰, -Ж⁷⁴С(=Ж⁷⁵)Ж⁷²К⁷³, -NК⁷⁴С(=О)С(=О)NК⁷²К⁷³

-Ж⁷⁴С(=8)К⁷⁰

-Ж⁷⁴С(=8)ОК⁷⁰

-Ж⁷⁴С(=8)Ж⁷²К⁷³

-NК⁷⁴8(=О)2К⁷¹

-Ж⁷⁴8(=О)2Ж.⁷²К.⁷³

-Ж⁷⁴Р(=О)К⁷⁸К⁷⁸, -Ж⁷⁴Р(=О)(Ж⁷²К⁷³)(Ж⁷²К⁷³), -NК⁷⁴Р(=О)(ОК⁷⁰)(ОК⁷⁰), -NК⁷⁴Р(=О)(8К⁷⁰)(8К⁷⁰), -ОК⁷⁰, =О, -ОСИ -ОС(=О)К⁷⁰, -ОС(=О)Ж⁷²К⁷³, -ОС(=О)ОК⁷⁰, -ОС(=Ж⁷⁵)Ж⁷²К⁷³, -О8(=О)К⁷⁰, -О8(=О)2К⁷⁰, -О8(=О)2ОК⁷⁰, -О8(=О)2Ж.⁷²К⁷³, -ОР(=О)К⁷⁸К⁷⁸, -ОР(=О)(NК⁷²К⁷³)(NК⁷²К⁷³), -ОР(=О)(ОК⁷⁰)(ОК⁷⁰), -ОР(=О)(8К⁷⁰)(8К⁷⁰), -81(К⁷⁴)3, -8ΟΝ, =8, -8(=О)_ПК⁷⁰, -8(=О)2ОК⁷⁰, -8О₃К⁷⁷, -8(=О)2Ж⁷²К⁷³

22 23 32 33

К²², К²³, К³² и К³³ в каждом случае независимо выбраны из Н, С1-6алкила, необязательно замещенного 1-13 К⁵⁹, С2-6алкенила, необязательно замещенного 1-11 К⁵⁹, С2-6алкинила, необязательно замещенного 1-9 К⁵⁹, С6-царила, необязательно замещенного 1-11 К⁵⁹, С7-1₆арилалкила, необязательно замещенного 119 К⁵⁹, С3-ц циклоалкила, необязательно замещенного 1-21 К⁵⁹, С4-1₇циклоалкилалкила, необязательно замещенного 1-32 К⁵⁹, 3-15-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного 1-28 К⁵⁹, 4-21членного гетероциклоалкилалкила, необязательно замещенного 1-40 К⁵⁹, 5-15-членного гетероарила, необязательно замещенного 1-15 К⁵⁹, и 6-21-членного гетероарилалкила, необязательно замещенного 1-27 _К59_;

23 12 13

из Н и -ΝΗΕ ; или К и К могут вместе со связывающими их атомами образовывать 5-10-членный гетероарил, необязательно замещенный 1-3 К¹⁹, в котором гетероарил содержит атомы углерода и 1 или 2 атома азота.

23. Соединение по любому из пп.1-21, где К⁷² и К⁷³ в каждом случае независимо выбраны из Н и

С1_-6алкила.

24. Соединение по любому из пп.1-23, где К⁷⁹ и К⁸⁹,

К⁹⁹ и К¹⁰⁹ в каждом случае независимо выбраны

К⁹⁹ и К¹⁰⁹ в каждом случае независимо представиз С1_-6алкила и фенила.

25. Соединение по любому из пп.1-23, где К⁷⁹, К⁸ ляют собой С1_-6алкил.

26. Соединение по п.1, где X выбран из АНК.²⁸ и 5-6-членного гетероциклоалкила, состоящего из атомов углерода и 1 или 2 атомов азота, в котором гетероциклоалкил необязательно замещен 1-6 К¹⁹.

27. Соединение по п.1, где X выбран из АНК²⁸ и 5-6-членного гетероциклоалкила, состоящего из атомов углерода и 1 или 2 атомов азота, в котором гетероциклоалкил необязательно замещен 1 или 2 членами, выбранными из С1_-6алкила, необязательно замещенного 1-6 галогенами, галогена, ΑΝ, -С(=О)ОК³⁰, α(=Ο)νκ³²κ³³, ак³²к³³, ак³⁴с(=О)к³⁰ и -ок³⁰.

28. Соединение по п.1, где X выбран из АНК²⁸ и 5-6-членного гетероциклоалкила, состоящего из атомов углерода и 1 или 2 атомов азота, в котором гетероциклоалкил необязательно замещен 1 или 2 членами, выбранными из С1_-6алкила, необязательно замещенного 1-6 галогенами, галогена, ΑΝ и -ОН.

28 К , 4-21-членного гетероциклоалкилалкила, необязательно замещенного 1-40 К , 5-15-членного гетероарила, необязательно замещенного 1-15 К¹²⁹, и 6-21-членного гетероарилалкила, необязательно замещенного 1-27 К¹²⁹;

К¹¹² и К¹¹³ в каждом случае независимо выбраны из Н, С1-6алкила, необязательно замещенного 1-13 К¹³⁹, С2-6алкенила, необязательно замещенного 1-11 К¹³⁹, С_2-6алкинила, необязательно замещенного 1-9 К , С_6-11арила, необязательно замещенного 1-11 К , С_7-16арилалкила, необязательно замещенного 1-19

С_4-17циклоалкилалкила, необязательно за139

мещенного

130 130

29. Соединение по п.1, где X представляет собой АН(3- 10-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного 1-6 К⁴⁹).

30. Соединение по п.1, где X представляет собой АН(5-6-членного гетероциклоалкила).

31. Соединение по п.1, где X выбран из АН(5-6-членного гетероциклоалкила) и 5-6-членного гетероциклоалкила, состоящего из атомов углерода и 1 или 2 атомов азота, в котором гетероциклоалкил необязательно замещен 1-6 К¹⁹.

Соединение по п.1, где К' выбран из Н, С_3-6циклоалкила и -О(С_1-6алкил). Соединение по п.1, где К⁷ выбран из Н, циклопропила и -О(С_1-6алкил).

32.

33.

34. Соединение по п.1, где К⁷ выбран из Н, циклопропила и -О(СН₃).

35. Соединение по любому из пп.1 или 10-34, где К

12

К¹⁴ и К¹⁵ представляют собой Н и К¹³ выбран

36. Соединение по любому из пп.1 или 10-34, где К¹², К¹⁴ и К¹⁵ представляют собой Н и К¹³ выбран

37. Соединение по любому из пп.1 или 10-34, где К¹² из Н, галогена, -ΝΚ²²Κ²³ и АК²⁴С(=О)К' зовывать С_6-царил, необязательно замещенный 1-3 К¹⁹, 5-10-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный 1-3 К¹⁹, или 5-10-членный гетероарил, необязательно замещенный 1-3 К¹

38. Соединение по любому из пп.1 или 10-34, где К из Н, галогена, -ΝΚ К и -ΝΚ С(=О)К ; или К и К могут вместе со связывающими их атомами образовывать фенил, необязательно замещенный 1-3 К¹⁹, 5-10-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный 1-3 К¹⁹, в котором гетероциклоалкил содержит атомы углерода и 1 или 2 атома азота, или 510-членный гетероарил, необязательно замещенный 1-3 К¹⁹

рода и 1 или 2 атома азота.

39. Соединение по любому из пп.1 или 10-34, где К из Н, галогена, №²²°²³’ и мк²⁴с(=о)о²⁰·

К¹⁴ и К¹⁵ представляют собой Н и К¹³ выбран или К¹² и К¹³ могут вместе со связывающими их атомами обраК¹⁴ и К¹⁵ представляют собой Н и К¹³ выбран

в котором гетероарил содержит атомы углеК¹⁴ и К¹⁵ представляют собой Н и К¹³ выбран или К¹² и К¹³ могут вместе со связывающими их атомами обра-ΝΚ²²Κ²³ и АК²⁴С(=О)К²'

зовывать фенил, необязательно замещенный 1-3 К¹⁹, 5-10-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный 1-3 К¹⁹, в котором гетероциклоалкил содержит атомы углерода и 1 атом азота, или 5-10- 453 030253

членный гетероарил, необязательно замещенный 1-3 К¹⁹, в котором гетероарил содержит атомы углерода и 1 атом азота.

40. Соединение по любому из пп.1 или 10-34, где К¹², К¹⁴ и К¹⁵ представляют собой Н и К¹³ выбран из Н, -ΝΕ^Ε²³ и -ΝΕ²⁴Ο(=Ο)Ε²⁰; или К¹² и К¹³ могут вместе со связывающими их атомами образовывать фенил, необязательно замещенный 1-3 К¹⁹, 5-10-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный 1-3 К¹⁹, в котором гетероциклоалкил содержит атомы углерода и 1 или 2 атома азота, или 5-10-членный гетероарил, необязательно замещенный 1-3 К¹⁹, в котором гетероарил содержит атомы углерода и 1 или 2 атома азота.

41. Соединение по любому из пп.1 или 10-34, где К¹², К¹⁴ и К¹⁵ представляют собой Н и К¹³ выбран из Н, -ΝΕ К и -ΝΕ С(=О)К ; или К и К могут вместе со связывающими их атомами образовывать фенил, необязательно замещенный 1-3 К¹⁹, 5-10-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный 1-3 К¹⁹, в котором гетероциклоалкил содержит атомы углерода и 1 атом азота, или 5-10-членный гетероарил, необязательно замещенный 1-3 К¹⁹, в котором гетероарил содержит атомы углерода и 1 атом азота.

42. Соединение по любому из пп.1 или 10-34, где К¹², К¹⁴ и К¹⁵ представляют собой Н и К¹³ выбран из Н, -ΝΗΕ и -ΝΗΟ(=Ο)Ε ; или К и К могут вместе со связывающими их атомами образовывать С_6-царил, необязательно замещенный 1-3 К¹⁹, 5-10-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный 1-3 К¹⁹, или 5-10-членный гетероарил, необязательно замещенный 1-3 К¹⁹.

43. Соединение по любому из пп.1 или 10-34, где К¹², К¹⁴ и К¹⁵ представляют собой Н и К¹³ выбран из Н, -ΝΗΕ и -ΝΗΟ(=Ο)Ε ; или К и К могут вместе со связывающими их атомами образовывать фенил, необязательно замещенный 1-3 К¹⁹, 5-10-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный 1-3 К¹⁹, в котором гетероциклоалкил содержит атомы углерода и 1 или 2 атома азота, или 5-10-членный гетероарил, необязательно замещенный 1-3 К¹⁹, в котором гетероарил содержит атомы углерода и 1 или 2 атома азота.

44. Соединение по любому из пп.1 или 10-34, где К¹², К¹⁴ и К¹⁵ представляют собой Н и К¹³ выбран из Н, -ΝΗΕ²³ и -ΝΗΟ(=Ο)Ε²⁰; или К¹² и К¹³ могут вместе со связывающими их атомами образовывать 510-членный гетероарил, необязательно замещенный 1-3 К¹⁹.

45. Соединение по любому из пп.1 или 10-34, где К¹², К¹⁴ и К¹⁵ представляют собой Н и К¹³ выбран из Н, -ΝΗΕ и -ΝΗΟ(=Ο)Ε ; или К и К могут вместе со связывающими их атомами образовывать 510-членный гетероарил, необязательно замещенный 1-3 К¹⁹, в котором гетероарил содержит атомы углерода и 1 или 2 атома азота.

46. Соединение по любому из пп.1 или 10-34, где К¹², К¹⁴ и К¹⁵ представляют собой Н и К¹³ выбран из Н, -ΝΗΕ и -ΝΗΟ(=Ο)Ε ; или К и К могут вместе со связывающими их атомами образовывать 510-членный гетероарил, необязательно замещенный 1-3 К¹⁹, в котором гетероарил содержит атомы углерода и 1 атом азота.

47. Соединение по любому из пп.1 или 10-34, где К¹², К¹⁴ и К¹⁵ представляют собой Н и К¹³ выбран из Н и -ΝΗΕ²³; или К¹² и К¹³ могут вместе со связывающими их атомами образовывать 5-10-членный гетероарил, необязательно замещенный 1-3 К¹⁹.

48. Соединение по любому из пп.1 или 10-34, где К¹², К¹⁴ и К¹⁵ представляют собой Н и К¹³ выбран

⁴8(=Ο)₂ΝΚ’⁹²Κ’⁹³,

-ΝΚ ί'.'(=8)Κ

194-1

190'

-ΝΚ¹⁹⁴Ρ(=Ο)Κ

’98κ’98

-ΝΚ Р(=О)(8К )(8К ), -ΟΚ

-ОС(=О)ОК’

-Ο8(=Ο)₂ΝΚ’⁹²Κ’⁹³, -ОР(=О)(8К’⁹⁰)(8К’⁹⁰),

-ΘΟ(=ΝΚ’⁹⁵)ΝΚ’⁹²Κ’⁹³

-8Р(=О)(8К’⁹⁰)(8К’⁹⁰), -Р(=О)(8К’⁹⁰)(8К’⁹⁰);

_Κ190_{, Κ}191

49. Соединение, выбранное из:

50. Соединение, выбранное из:

51. Фармацевтическая композиция для лечения атипичная протеинкиназа С (аΡКС)-зависимого заболевания или состояния у индивида, содержащая соединение формулы (Ι) по любому из пп.1-50 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый эксципиент.

52. Способ лечения аΡКС-зависимого заболевания или состояния у индивида, включающий введение индивиду, при необходимости, соединения формулы (Ι) по любому из пп.1-50 или его фармацевтически приемлемой соли.

53. Способ по п.52, где аΡКС-зависимое заболевание или состояние представляет собой рак.