KR20140125389A

KR20140125389A - Mtor-저해제로서 피리미도옥사조신 유도체

Info

Publication number: KR20140125389A
Application number: KR1020147023238A
Authority: KR
Inventors: 알랭 브라운; 올리비에 크레스팽; 얀 포리쉐; 길베르 마르시니악; 니콜라 뮤제; 에릭 니콜라이; 쎄실 파스칼; 베르뜨랑 비베; 파브리스 비비아니
Original assignee: 사노피
Priority date: 2012-01-26
Filing date: 2013-01-25
Publication date: 2014-10-28
Also published as: SI2807172T1; RU2627269C2; RU2014134640A; HRP20170288T1; DK2807172T3; ES2617880T3; AU2013213261A1; CN104203958A; BR112014018226A2; FR2986232B1; US20140378433A1; CY1118852T1; JP2015504914A; US9120812B2; AU2013213261B2; AR089782A1; FR2986232A1; UY34594A; HUE031917T2; EP2807172A1

Abstract

본 발명은 일반식 (I)의 바이사이클릭 헤테로사이클릭 유도체, 이의 제조방법 및 치료적 용도에 관한 것이다:

Description

MTOR-저해제로서 피리미도옥사조신 유도체{PYRIMIDOOXAZOCINE DERIVATIVES AS MTOR-INHIBITORS}

본 발명은 바이사이클릭 헤테로사이클릭 유도체, 그 제조 및 치료적 용도에 관한 것이다.

FRAP(FKBP12 및 라파마이신 관련 단백질)로도 알려져 있는 mTOR(라파마이신의 포유류 타깃)은 비록 인지질을 인산화하지는 않지만, PIKK(포스포이노시타이드 3-키나제-유사 키나제) 패밀리의 289-kDa 세린/트레오닌 키나제이다.

이 단백질은 C-말단 키나제 도메인, FKBP12-라파마이신 결합 도메인, 단백질-단백질 상호작용에 관련된 20 N-말단 HEAT 반복, FAT(FRAP-ATM-TRRAP) 도메인 및 다른 PIKK에도 존재하는 C-말단 FAT 도메인을 포함하는 수개의 도메인을 포함한다(Wullschleger et al. (2006) Cell, 124, 471-484).

mTOR 키나제는 세포 성장 및 증식의 중심적인 조절자이며, 세포 대사 및 혈관형성에도 중요한 역할을 한다. mTOR는 PI3K/Akt 축에 의해 활성화되며 차례로 PI3K/Akt 신호 경로의 다운스트림 이펙터, 특히 세포 단백질 번역 기구의 두개의 주 조절자인 리보좀 단백질 S6 키나제(S6K1) 및 진핵 개시 인자 4E 결합 단백질(4E-BP1)을 인산화한다(mTOR 신호 경로는 Zoncu et al. (2011) Nature Rev. Mol. Cell Biol. 12, 21-35에 기재되어 있다).

mTOR 신호 경로는 다양한 인간 암에서 돌연변이되고 해제된다(deregulated). 단백질 키나제 Akt, 지질 키나제 PI3K의 돌연변이 및/또는 종양 억제자 PTEN 및 TSC2의 불활성화와 성장 인자 수용체에 영향을 주는 증식 및/또는 돌연변이는 PI3K/Akt/mTOR 경로의 구성적 불활성화 및 미조절 세포 증식을 초래하는 mTOR의 업스트림에서의 몇 개의 이벤트이다(암에서의 단백질 mTOR의 역할에 관한 리뷰를 위해서는 Guertin and Sabatini (2007) Cancer Cell 12, 9-22 참조).

mTOR 경로에 영향을 미치는 유전적 돌연변이 및 증폭은 교아종, 전립선암, 결절 경화, 폐암(NSCLC), 유방암, 난소암, 자궁내막암, 대장암, 췌장암, 두경부암, 피부암 및 간세포암의 형성에서 확인된 바 있다(Yuan and Cantley (2008) Oncogene 27, 5497-5510; Whittaker et al. (2010) Oncogene 29, 4989-5005).

mTOR는 수개의 협력자를 채용하여 종양 성장에 필수적인 두개의 복수-단백질 복합체를 형성한다. 단백질 s6K 및 4E-BP1를 인산화함으로써, mTORC1 복합체는 종양 유전자 신호와 단백질 합성, 해당 및 지질생합성과의 연결을 만든다(Yecies and Manning (2011) J. Mol. Med. 89, 221-228). mTORC2 복합체는 최근 Ser-473 잔기상에서 Akt를 인산화하여, 키나제 Akt의 필수적인 활성자로서 역할하는 키나제로 확인되었다. 복합체 mTORC2의 역할은 최근 특히 세포 변화에 연결된 것으로 밝혀졌다(Sparks and Guertin (2010) Oncogene 29, 3733-3744).

라파마이신 및 그 아날로그, 라팔로그(rapalogues)는 단백질 FKBP12와 결합하여 mTORC1 복합체의 알로스테릭 저해제로 작용한다. 이들 중 수개는 특정 암의 치료를 위해 임상적으로 개발되고 있다. 에버롤리무스(Novartis) 및 템시롤리무스(Wyeth)는 최근 신장암(신장 세포암 또는 RCC)의 치료를 위해 승인되었다. 그러나 암 치료에 있어 라팔로그의 효능은 특정 유망한 결과에도 불구하고 기대 이하이며 하위세트 암에 제한되는 것으로 보인다. 이러한 제한은 라팔로그가 mTORC2 복합체와 상호작용하지 않고, mTORC1 복합체 활성의 특정 측면 및 특히 4E-BP1의 인산화가 라파마이신 및 그 아날로그에 저항적인 사실에 기인한다(Benjamin et al. (2011) Nature Reviews Drug Discovery 10, 868-880).

한편, mTOR 키나제 부위의 저해제는 이러한 결점이 없고(Feldman et al. (2009) PLoS Biology 7, 371-383), 신세대 mTOR 경로 조절자로 인식되고 있으며, 이점으로서 항암활성의 잠재적 상승 및 더 넓은 치료적 적용범위를 갖는다. 이들 중 몇 개는 현재 임상시험 중이다(Garcia-Echeverria (2011) Biochem. Soc. Trans. 39, 451-455; Richard et al. (2010) Curr. Drug Opinion Disc. Dev. 13, 428-440).

다른 잠재적 치료적 적응증이 mTOR 저해제에 대해 제안되었다(Tsang et al. (2007) Drug Discovery Today 12, 112-124). mTOR 저해제는 알쯔하이머 질환, 파킨슨 질환 및 헌팅톤 질환과 같은 신경퇴행성 질환에서 신경보호작용을 가질 수 있다(Bov'e et al. (2011) Nature Reviews Neuroscience 12, 437-452). 게다가, mTOR 과잉활성은 연령-관련 질병과 관련된다(Harrison et al. (2009) Nature 460, 392). 다른 적응증은 신장, 폐 및 간 섬유증(Mehrad et al. (2009) Int. J. Biochem. Cell Biol. 41, 1708-1718; Lieberthal and Levine (2009); Shouval (2011)), 염증 및 자가면역 질환(Bhonde et al. (2008) Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 295, G1237-G1245; Young and Nickerson-Nutter (2005) Curr. Opinion Pharmacol. 5, 418-423), 당뇨, 비만(Dann et al. (2007) Trends Mol. Medicine 13, 252-259), 폼페병(Ashe et al. (2010) Molecular Genetics and Metabolism 100, 309-315), 심혈관계질환(Hagenmueller et al. (2010). FEBS Lett. 584, 74-80), 안질환(Blumenkranz (2007) Retina Today 24-26), 간질(Huang et al. (2010) Neurobiology of Disease 40, 193-199), 및 기생충 질환(Wang et al. (2010) 240th ACS National Meeting Boston, MEDI-152)을 포함한다.

mTOR 저해는 또한 자가포식을 활성화하고, 특정 질환들, 특히 단백질 질병, 박테리아 및 바이러스 감염 및 암은 그 저해에 민감하다(review in Rubinsztein et al. (2007) Nature 6, 304-312).

따라서, mTOR 키나제 부위를 타깃팅하고 두 화합물 mTORC1 및 mTORC2의 활성을 저해하는 화합물의 개발이 중요하다.

[화합물]

본 발명의 제 1 태양에 따라, 본 발명은 염기 또는 산-부가염 형태의 하기 식 (I)의 화합물을 제공한다:

(I)

상기 식에서,

- 각 라디칼 R₁은 독립적으로 (C₁-C₆)-알킬 그룹을 나타내고, 모폴리닐 고리의 두 개의 상이한 탄소 원자에 결합된 두 개의 R₁ 그룹은 함께 연결되어 모폴리닐 고리와 바이사이클릭 헤테로사이클릭 구조를 형성할 수 있는 것으로 이해되고,

- R₂ 및 R₃은 독립적으로 하기를 나타내고:

- H, 또는

- (C₁-C₆)-알킬 그룹을 나타내고;

- R₄는 하기를 나타내고:

- H,

- 하이드록실 그룹으로 선택적으로 치환되는 (C₁-C₆)-알킬 그룹,

- (C₁-C₆)-알콕시 그룹,

- L₁-R₁₀그룹, 여기에서,

- L₁은 (C₁-C₆)-알킬렌 그룹을 나타내고,

- R₁₀은 -COOR₁₁, -CO-R₁₂, -OR₁₃, -CONR₁₄R₁₅, 및 -R₁₆, -COOR₁₇, -CO-R₁₈, -OR₁₉ 또는 -NR₂₀R₂₁ 그룹으로 선택적으로 치환되는 5- 또는 6-원자 헤테로사이클에서 선택되는 그룹을 나타내고, 또는

- -R₂₂, -COOR₂₃, -CO-R₂₄, -OR₂₅ 또는 -CONR₂₆R₂₇로 선택적으로 치환되는 5- 또는 6-원자 헤테로사이클,

- G₁은 이가 페닐 또는 5- 내지 6-원자 헤테로아릴 라디칼을 나타내며, 이들은 할로겐 원자, -OR₃₀ 그룹, 및 하이드록실로 선택적으로 치환되는 -(C₁-C₆)-알킬 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 R₅로 선택적으로 치환되며,

- X₁은 -O- 또는 -NR₄₀- 그룹을 나타내고,

- X₂는 단일 결합 또는 -CONR₅₀-, -CONR₅₁-O-, -COO-, -CO- 또는 -SO₂- 그룹을 나타내고,

- R₆은 하기를 나타내고:

- H,

- -L₂-R₇그룹, 여기에서:

- -L₂-는 (C₁-C₆)-알킬렌 또는 (C₃-C₆)-사이클로알킬렌 그룹을 나타내고,

- R₇은 하기에서 선택된 그룹을 나타내고:

-H,

- OR₆₀,

- 할로겐 원자,

- (C₁-C₆)-할로알킬 그룹,

- (C₁-C₆)-알킬 그룹, (C₁-C₆)-알콕시 그룹 및 =O 그룹에서 선택되는 하나 이상의 그룹으로 선택적으로 치환되는 5- 내지 6-원자 헤테로사이클, 또는

- G₂-X₃-G₃그룹, 여기에서

- X₃은 단일 결합 또는 -O-, -CO- 또는 -CH₂- 그룹을 나타내고,

- G₂는 단일 결합 또는 하나 이상의 R₈₀ 그룹으로 선택적으로 치환되는 5- 내지 6-원자 이가 사이클릭 라디칼을 나타내고,

- G₃은 하나 이상의 R₈₁ 그룹으로 선택적으로 치환되는 4- 내지 8-원자 고리를 나타내고,

- 또는 ?₂-X₃-G₃은 함께 7- 내지 10-원자 융합 바이사이클을 형성하고,

- 각 라디칼 R₈₀ 및 각 라디칼 R₈₁은 독립적으로 하기에서 선택되고:

- 할로겐 원자,

- -COOR₇₀, -CO-R₇₁, -OR₇₂, -NR₇₃R₇₄, -CONR₇₅R₇₆, -CN 또는 ?(O)_p-R₇₇그룹,

- 하나 이상의 R₁₀₀그룹으로 선택적으로 치환되고/거나 하나 이상의 산소 원자가 선택적으로 끼어있는 (C₁-C₆)-알킬 그룹,

- 하나 이상의 R₁₀₁ 그룹으로 선택적으로 치환되고/거나 하나 이상의 산소 원자가 선택적으로 끼어있는 (C₁-C₆)-알콕시 그룹,

- n은 0, 1 또는 2를 나타내고,

- m은 0 또는 1을 나타내고,

- p는 0, 1 또는 2를 나타내고,

- R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄, R₁₅, R₁₆, R₁₇, R₁₈, R₁₉, R₂₀, R₂₁, R₂₂, R₂₃, R₂₄, R₂₅, R₂₆,R₂₇, R₃₀, R₄₀, R₅₀, R₅₁, R₆₀, R₇₀, R₇₁, R₇₂, R₇₃, R₇₄, R₇₅, R₇₆ 및 R₇₇은 독립적으로 H 또는, R₉₀그룹으로 선택적으로 치환되고/거나 하나 이상의 산소 원자가 선택적으로 끼어있는 (C₁-C₆)-알킬 그룹을 나타내고,

- R₉₀은 -OR₉₁ 또는 -NR₉₂R₉₃ 그룹을 나타내고,

- R₉₁, R₉₂ 및 R₉₃은 독립적으로 H 또는 (C₁-C₆)-알킬 그룹을 나타내고,

- R₁₀₀ 및 R₁₀₁은 독립적으로 할로겐 원자 및 하이드록실에서 선택된다.

식 (I)의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소원자를 포함할 수 있다. 따라서 이들은 광학 이성질체 또는 부분입체 이성질체의 형태로 존재할 수 있다. 이들 광학 이성질체, 부분입체 이성질체, 및 라세미 혼합물을 포함하는 이들의 혼합물은 본 발명의 일부를 형성한다.

본 발명 화합물의 순수한 광학 이성질체는 광학이성체적으로 순수한 전구체로부터, 또는 대신에 키랄상에서의 크로마토그래피에 의해, 또는 식 (I) 화합물이 산 또는 아민 작용기를 포함할 때 화합물을 각각 키랄 아민 또는 산과 반응시켜 수득한 부분입체이성체 염의 선택적인 결정화에 의해 수득될 수 있다.

식 (I)의 화합물은 토토머(tautomer)의 형태로 존재할 수 있다. 이 토토머 형태도 본 발명의 일부를 형성한다.

일반 식 (I)의 화합물은 그 구조에 의해 로타머(rotamer) 또는 아트로포이조머(atropoisomer) 형태의 광학 이성질체 형태로도 존재할 수 있다.

식 (I)의 화합물은 염기 또는 산-부가염의 형태로 존재할 수 있다. 이러한부가염은 본 발명의 일부를 형성한다.

이들 염들은 유리하게 약학적으로 허용가능한 산으로 제조될 수 있으며, 또한 식 (I)의 화합물을 예컨대 정제하거나 분리하는데 사용되는 다른 산의 염도 본 발명의 일부를 형성한다.

본 발명의 맥락에서, 하기 정의가 적용된다:

- 할로겐 원자: 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자, 특히 불소 원자;

- 알킬 그룹: 달리 언급되지 않는 한 1 내지 6, 특히 1 내지 4, 더욱 특히 1 내지 2 탄소 원자를 포함하는 포화, 선형 또는 분지형 탄화수소-기초 지방족 그룹, 또는 사이클릭 탄화수소-기초 지방족 그룹(이는, 사이클로알킬로도 지칭되며 하기에 정의된다). 예로는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸 등의 그룹을 들 수 있다;

- 사이클로알킬 그룹: 달리 언급되지 않는 한 3 내지 6 탄소 원자를 포함하는 사이클릭 알킬 그룹. 예로는, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 등의 그룹을 들 수 있다;

- 알킬렌 그룹: 달리 언급되지 않는 한 1 내지 6 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 포화 탄화수소-기초 이가 지방족 그룹;

- 사이클로알킬렌 그룹: 달리 언급되지 않는 한 3 내지 6 탄소 원자를 포함하는 사이클릭 또는 카보사이클릭 탄화수소-기초 이가 지방족 그룹;

- 알콕시 그룹: -O-알킬 라디칼, 여기에서 알킬 그룹은 위에서 정의된 바와 같다. 예로서, -O-(C₁-C₆)알킬 또는 -(C₁-C₆)-알콕시 그룹, 및 특히 (i) -O-C₁알킬 그룹, -O-메틸 그룹, (ii) -O-C₂알킬 그룹, -O-에틸 그룹, (iii) 그룹 -O-C₃알킬 그룹, -O-프로필 그룹, -O-이소프로필 그룹, (iv) -O-C₄알킬 그룹, -O-부틸 그룹, -O-이소부틸 그룹, -O-tert-부틸 그룹, (v) -O-C₅알킬 그룹, -O-펜틸 그룹, -O-이소펜틸 그룹; (vi) -O-C₆알킬 그룹, -O-헥실 그룹을 들 수 있다;

- 고리: 포화, 불포화 또는 방향족(아릴 또는 헤테로아릴) 카보사이클 또는 헤테로사이클;

- 카보사이클: 탄소 원자로 이루어진 고리로서, 포화(포화카보사이클, 특히 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 아다만틸(가교 트리사이클의 예)과 같은 사이클로알킬), 불포화(예, 사이클로헥센) 또는 방향족 (즉, 아릴)이 있다. 카보사이클은 수개의 치환체를 포함하며, 이들은 동일한 원자 또는 상이한 원자에 결합될 수 있다.

- 아릴: 달리 언급되지 않는 한, 5 내지 10 탄소 원자를 포함하는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 탄화수소-기초 그룹. 언급될 수 있는 아릴 그룹의 예로서 페닐 및 나프틸, 특히 페닐을 들 수 있다.

- 헤테로사이클: 달리 언급되지 않는 한, 3 내지 10 원자 및 하나 이상의 O, N 및/또는 S에서 선택되는 헤테로원자를 포함하는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 그룹. 상기 헤테로사이클은 포화 또는 부분포화될 수 있으며, 하나 이상의 이중결합을 포함할 수 있다. 이때 헤테로사이클로알킬 그룹으로 지칭된다. 이는 달리 언급되지 않는 한, 5 내지 10 원자를 포함하는 방향족일 수 있으며, 이때 헤테로아릴 그룹을 나타낸다. 헤테로사이클이 치환되는 경우, 치환은 하나(또는 그 이상)의 탄소 원자(들) 및/또는 헤테로원자(들)상에서 일어날 수 있다. 헤테로사이클이 수개의 치환체를 포함하는 경우, 이들은 동일 원자 또는 상이한 원자에 의해 결합될 수 있다.

언급될 수 있는 비-방향족 헤테로사이클 또는 헤테로사이클로알킬의 예는 에폭시에틸, 옥시라닐, 아지리디닐, 테트라하이드로푸릴, 디옥솔라닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로티오페닐, 디티오라닐, 티아졸리디닐, 테트라하이드로피라닐, 디옥사닐, 모폴리닐, 피페리딜, 피페라지닐, 테트라하이드로티오피라닐, 디티아닐, 티오모폴리닐, 디하이드로푸릴, 2-이미다졸리닐, 2,-3-피롤리닐, 피라졸리닐, 디하이드로티오페닐, 디하이드로피라닐, 피라닐, 테트라하이드로피리딜, 디하이드로피리딜, 테트라하이드로피리니디닐, 디하이드로티오피라닐, 이속사졸리디닐, 및 페닐핵 특히 모폴리닐, 디옥살라닐, 벤조티아졸리디닐, 피롤리디닐 및 벤조피롤리디닐 고리와 융합하여 유도된 상응하는 그룹을 포함한다.

언급할 수 있는, 가교된 헤테로사이클의 예는 하기와 같은 가교된 모폴리닐 고리를 포함한다:

특히 언급할 수 있는, 헤테로아릴은 특히 하기 대표적인 그룹을 포함한다: 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 푸릴, 푸라자닐, 이미다졸릴, 인돌릴, 인돌리지닐, 이속사졸릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 트리아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴 및 1,2,4-트리아졸릴;

- 융합 바이사이클은 상기 정의된 바와 같은 두개의 고리를 포함하고, 두개의 고리의 융합은 원자(분지 및 브리지헤드)(예, 노보란)의 서열을 공유하거나 또는 두 원자간의 결합(예, 이소퀴놀린 또는 퀴놀린)을 공유함으로써 가능하다.

- 사이클릭 이가 라디칼은 상기에 정의된 바와 같다. 사이클릭 이가 라디칼은 카보사이클 또는 헤테로사이클일 수 있으며, 이는 포화, 불포화 또는 방향족, 특히 방향족일 수 있다. 특히 사이클릭 이가 라디칼은 페닐과 같은 아릴, 또는 헤테로원자가 특히 질소 원자인 헤테로아릴일 수 있다. 5 원자 사이클릭 이가 라디칼의 예로는 이가 트리아졸 라디칼을 들 수 있고, 6 원자 사이클릭 이가 라디칼의 예로는 페닐(페닐렌), 피리딘 및 피라진 이가 라디칼을 들 수 있다. 예를 들면, 5 또는 6 원자 사이클릭 이가 라디칼은 하기 식 중 하나를 가질 수 있으며, 고리 원자가 (하나 이상의 R₈₀그룹으로) 치환될 수 있다:

일 실시형태에서, 본 발명은 염 또는 산-부가염 형태의 식 (I)의 화합물에 관한 것이다: 여기에서,

- 각 라디칼 R₁은 독립적으로 (C₁-C₆)-알킬 그룹, 바람직하게 (C₁-C₃)-알킬 그룹을 나타내고, 모폴리닐 고리의 두 개의 상이한 탄소 원자에 결합된 두 개의 R₁ 그룹은 함께 연결되어 모폴리닐 고리와 바이사이클릭 헤테로사이클릭 구조를 형성할 수 있으며,

- R₂ 및 R₃은 독립적으로 H 또는 (C₁-C₂) 알킬 그룹을 나타내고,

- R₄는 하기를 나타내고:

- H,

- 하이드록실 그룹으로 선택적으로 치환되는 (C₁-C₆)-알킬 그룹, 바람직하게 (C₁-C₃)-알킬 그룹,

- L₁-R₁₀그룹, 여기에서,

- L₁은 (C₁-C₂)-알킬렌 그룹을 나타내고,

- R₁₀은 -COOR₁₁, -OR₁₃, -CONR₁₄R₁₅, 또는 -COOR₁₇, -CO-R₁₈, 그룹으로 선택적으로 치환되는 5-원자 헤테로사이클에서 선택되는 그룹을 나타내고, 또는

- -R₂₂로 선택적으로 치환되는 6-원자 헤테로사이클,

- G₁은 이가 페닐 또는 6-원자 헤테로아릴 라디칼을 나타내며, 이들은 할로겐 원자 및 하이드록실로 선택적으로 치환되는 -(C₁-C₆)-알킬 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 R₅로 선택적으로 치환되며,

- X₁은 -O- 또는 -NR₄₀- 그룹을 나타내고,

- R₆은 하기를 나타내고:

- H,

- -L₂-R₇그룹, 여기에서:

- -L₂-는 (C₁-C₄)-알킬렌 또는 (C₃-C₆)-사이클로알킬렌 그룹을 나타내고,

- R₇은 하기에서 선택된 그룹을 나타내고:

-H,

- OR₆₀,

- 할로겐 원자,

- (C₁-C₆)-알킬 그룹 및 =O 그룹에서 선택되는 하나 이상의 그룹으로 선택적으로 치환되는 5- 내지 6-원자 헤테로사이클, 또는

- G₂-X₃-G₃그룹, 여기에서

- X₃은 단일 결합 또는 -O-, -CO- 또는 -CH₂- 그룹을 나타내고,

- G₂는 단일 결합 또는 5- 내지 6-원자의 사이클릭 이가 라디칼을 나타내고,

- 또는 -G₂-X₃-G₃은 함께 7- 내지 10-원자 융합 바이사이클을 형성하고,

- 각 라디칼 R₈₁은 독립적으로 하기에서 선택되고:

- 할로겐 원자,

- -COOR₇₀, -OR₇₂, -NR₇₃R₇₄, -CONR₇₅R₇₆, -CN 또는 -S(O)_p-R₇₇그룹,

- 하나 이상의 R₁₀₀그룹으로 선택적으로 치환되는 (C₁-C₂)-알킬 그룹,

- 하나 이상의 R₁₀₁ 그룹으로 선택적으로 치환되는 (C₁-C₂)-알콕시 그룹,

- n은 0, 1 또는 2를 나타내고,

- m은 0 또는 1을 나타내고,

- p는 2를 나타내고,

- R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄, R₁₅, R₁₆, R₁₇, R₁₈, R₁₉, R₂₀, R₂₁, R₂₂, R₂₃, R₂₄, R₂₅, R₂₆,R₂₇, R₃₀, R₄₀, R₅₀, R₅₁, R₆₀, R₇₀, R₇₁, R₇₂, R₇₃, R₇₄, R₇₅, R₇₆ 및 R₇₇은 독립적으로 H 또는, R₉₀그룹으로 선택적으로 치환되는 (C₁-C₂)-알킬 그룹을 나타내고,

- R₉₀은 -OR₉₁ 또는 -NR₉₂R₉₃ 그룹을 나타내고,

- R₉₁, R₉₂ 및 R₉₃은 (C₁-C₂)-알킬 그룹을 나타내고,

- R₁₀₀ 및 R₁₀₁은 할로겐 원자를 나타낸다.

일 실시형태에서, 상기 식 (I)에서, m이 0, R₂ 및 R₃이 메틸인, 염기 또는 산-부가염 형태의 화합물은 하기 식 (II)를 갖는다:

(II)

상기 식에서, n, R₁, R₄, G₁, X₁, X₂ 및 R₆은 상기에 정의된 바와 같다.

일 실시형태에서, 상기 식 (II)에서, G₁이 선택적으로 치환된 페닐 그룹이고, X₁ 이 -NH-인, 염기 또는 산-부가염 형태의 화합물은 하기 식 (III)를 갖는다:

(III)

상기 식에서,

- R₄는 (C₁-C₆)-알킬 그룹, 특히 에틸 그룹 또는 메틸 그룹을 나타내고

- R'₅ 및 R''₅는 -H 또는 -F를 나타내고, 라디칼 R'₅ 및 R''₅ 중 하나가 -F를 나타내면, 다른 하나는 -H를 나타내며,

- X₂는 -CONR₅₀- 또는 -COO-, 특히 -CONH- 또는 -COO-, 더욱 특히 -CONH-를 나타내며,

- R₆은 하기를 나타내고:

- -L₂-R₇ 그룹, 여기에서,

- R₇은 하기에서 선택되는 그룹을 나타내고:

- H, 또는

- OR₆₀,

- -G₂-X₃-G₃그룹, 여기에서:

- X₃은 단일 결합 또는 -O- 그룹을 나타내고,

- G₂는 단일 결합 또는 6 원자 사이클릭 이가 라디칼을 나타내고,

- G₃은 하나 이상(특히 하나 또는 두개의)의 R₈₁ 그룹으로 선택적으로 치환되는 4- 내지 8-원자 고리를 나타내고,

- n, R₁, R₅₀, R₆₀ 및 R₈₁은 상기에 정의된 바와 같다.

전술한 식에서, 하기 실시형태가 독립적으로 서로 결합되어 사용될 수 있다: 염기 또는 산-부가염 형태로서,

- m이 0를 나타내고,

- 그룹 는 특히 하기 그룹 중에서 선택된다:

- R₂ 및 R₃은 메틸 그룹을 나타내고,

- R₄는 하기를 나타내고:

- H,

- 하이드록실 그룹이 선택적으로 치환되는 (C₁-C₆)-알킬 그룹(특히 (C₁-C₂)-알킬),

- -L₁-R₁₀그룹, 여기에서:

- L₁이 (C₁-C₆)-알킬렌 그룹을 나타내고,

- R₁₀이 -COOR₁₁, -OR₁₃, -CONR₁₄R₁₅ 및 -COOR₁₇ 또는 -CO-R₁₈ 로 선택적으로 치환되는 5- 또는 6-원자 헤테로사이클에서 선택되는 그룹, 또는

- R₂₂로 선택적으로 치환되는 5- 또는 6-원자 헤테로사이클,

- R₄는 특히 (C₁-C₆)-알킬 그룹, 예컨대 메틸 그룹 또는 에틸 그룹을 나타내고,

- G₁은 할로겐 원자에서 선택되는, 특히 불소인 R₅ 그룹으로 선택적으로 치환되는 이가 페닐 또는 피리딜 라디칼을 나타내고,

- G₁은 할로겐 원자에서 선택되는, 특히 불소인 R₅ 그룹으로 선택적으로 치환되는 이가 피리딜 라디칼 또는 이가 페닐 라디칼을 나타내고,

- G₁은 불소로 선택적으로 치환되는 이가 페닐 라디칼을 나타내고,

- X₁이 O를 나타낼 때, X₂가 단일 결합, R₆이 (C₁-C₆)-알킬 그룹(즉, -L₂-가 (C₁-C₆)-알킬렌이고 R₇ 이 -H인 -L₂-R₇ 그룹)을 나타내고,

- X₁이 -NR₄₀-그룹, 특히 -NH-이고,

- X₂가 단일 결합 또는 -CONH-, -COO-, -CO- 또는 -SO₂- 그룹, 특히 -CONH- 또는 -COO-을 나타내고,

- X₂가 -CONR₅₀- 또는 -COO-, 특히 -CONH- 또는 -COO-을 나타내고,

- R₇이 하나 이상의 =O 그룹으로 선택적으로 치환된 5- 내지 6-원자 헤테로사이클을 나타낼 때, 그러한 헤테로사이클은 통상적으로 산화된 황 원자, 예컨대 테트라메틸렌 설폰을 갖는 헤테로사이클이고,

- -G₂-X₃-G₃이 함께 7- 또는 10-원자 융합 바이사이클을 형성할 때, 그러한 고리는 벤즈이미다졸릴 또는 7-아자인돌릴이고,

- G₂는 6-원자 사이클릭 이가 라디칼이고,

- G₂는 6-원자 사이클릭 이가 라디칼이고, X₂ 및 X₃ 그룹은 이 고리상에서 파라 위치에 있고,

- G₂는 R₈₀그룹으로 선택적으로 치환되며,

- G₃은 1, 2 또는 3, 특히 1 또는 2의 R₈₀그룹으로 선택적으로 치환되며,

- G₂는 방향족 고리이고,

- G₂는 방향족 고리이고, G₃은 포화된 고리이고,

- 각 R₈₀ 라디칼 및 각 R₈₁ 라디칼은 독립적으로 하기에서 선택되고:

- 할로겐 원자, 특히 불소,

- 하나 이상의 R₁₀₀ 그룹으로 선택적으로 치환된 (C₁-C₆)-알킬 그룹,

- 하나 이상의 R₁₀₁ 그룹으로 선택적으로 치환되고/거나 하나 이상의 산소 원자가 암의로 선택적으로 끼어있는 (C₁-C₆)-알콕시 그룹.

본 발명의 식 (I) 화합물 중 특히 염기 또는 산부가염 형태의 하기 화합물들을 표 1에 나타내었다.

1	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}-3-메틸우레아
2	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-((S)-3-메틸모폴린-4-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}-3-메틸우레아
3	1-에틸-3-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-((S)-3-메틸모폴린-4-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}우레아
4	1-{4-[8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-6-(S)-1-피롤리딘-2-일메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}-3-에틸우레아
5	(S)-2-[4-[4-(3-에틸우레이도)-3-플루오로페닐]-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-7,8-디하이드로-5H-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-6-일 메틸]피롤리딘-1-카복실산 에틸 에스터
6	1-{4-[6-((S)-1-아세틸피롤리딘-2-일메틸)-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}-3-에틸우레아
7	3-[4-[4-(3-에틸우레이도)페닐]-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-7,8-디하이드로-5H-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-6-일]프로피온산
8	3-[4-[4-(3-에틸우레이도)페닐]-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-7,8-디하이드로-5H-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-6-일]-N,N-디메틸프로피온아미드
9	1-에틸-3-{4-[6-(3-하이드록시프로필)-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}우레아
10	1-에틸-3-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-10-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로옥텐-4-일]페닐}우레아
11	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-((S)-3-메틸모폴린-4-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-3-플루오로페닐}-3-메틸우레아
12	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-((S)-3-메틸모폴린-4-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-3-플루오로페닐}-3-피리딘-4-일우레아
13	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}-3-[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]우레아
14	1-{4-[8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-6-(테트라하이드로피란-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}-3-에틸우레아
15	1-{4-[8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-6-(테트라하이드로피란-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}-3-(5-메틸이속사졸-3-일)우레아
16	1-{4-[8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-6-(테트라하이드로피란-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}-3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)우레아
17	1-에틸-3-{5-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]피리딘-2-일}우레아
18	1-(3-디플루오로메톡시페닐)-3-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}우레아
19	1-(2,4-디플루오로페닐)-3-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}우레아
20	{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}카밤산(S)-2-하이드록시프로필 에스터
21	1-(4-메톡시피리딘-2-일)-3-{4-[6,8,8-트리메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}우레아
22	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}-3-[6-(1-메틸피페리딘-4-일옥시)피리딘-3-일]우레아
23	1-[4-(4-디메틸아미노피페리딘-1-카보닐)페닐]-3-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-((S)-3-메틸모폴린-4-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}우레아
24	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}-3-(2-하이드록시-2-메틸프로필)우레아
25	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}-3-(5-피롤리딘-1-일피리딘-2-일)우레아
26	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-((S)-3-메틸모폴린-4-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-메틸페닐}-3-이속사졸-3-일우레아
27	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}-3-((R)-2-하이드록시-1-메틸에틸)우레아
28	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}-3-(6-메톡시피라진-2-일)우레아
29	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}-3-[6-((S)-3-메틸모폴린-4-일)피리딘-3-일]우레아
30	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}-3-[6-((R)-3-메틸모폴린-4-일)피리딘-3-일]우레아
31	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}-3-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리디닐-5'-일)우레아
32	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}-3-(6-피롤리딘-1-일피리딘-3-일)우레아
33	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}-3-피리딘-2-일우레아
34	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}-3-(5-메틸피리딘-2-일)우레아
35	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}-3-(4-메톡시피리딘-2-일)우레아
36	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-((S)-3-메틸모폴린-4-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}-3-(6-메틸피리딘-2-일)우레아
37	1-{4-[6-에틸-2-((S)-3-에틸모폴린-4-일)-8,8-디메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}-3-(6-메틸피리딘-3-일)우레아
38	1-메틸-3-{4-[6,8,8-트리메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}우레아
39	1-피리딘-2-일-3-{4-[6,8,8-트리메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}우레아
40	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}-3-[5-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일]우레아
41	1-피리딘-2-일-3-{4-[6,8,8-트리메틸-2-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}우레아
42	1-(5-메틸피리딘-2-일)-3-{4-[6,8,8-트리메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}우레아
43	1-메틸-3-{4-[6,8,8-트리메틸-2-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}우레아
44	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}-3-(5-메톡시피리딘-2-일)우레아
45	1-{2-플루오로-4-[6,8,8-트리메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}-3-메틸우레아
46	1-{2-플루오로-4-[6,8,8-트리메틸-2-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}-3-메틸우레아
47	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-3-플루오로페닐}-3-메틸우레아
48	1-(5-메틸피리딘-2-일)-3-{4-[6,8,8-트리메틸-2-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}우레아
49	1-(5-메톡시피리딘-2-일)-3-{4-[6,8,8-트리메틸-2-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}우레아
50	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}-3-피리딘-3-일우레아
51	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}-3-피리딘-4-일우레아
52	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}-3-피리딘-4-일우레아
53	{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-((S)-3-메틸모폴린-4-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}카밤산(1S,2R)-2-하이드록시사이클로펜틸 에스터
54	1-(5-메톡시피리딘-2-일)-3-{4-[6,8,8-트리메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}우레아
55	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}-3-(2-메틸피리딘-4-일)우레아
56	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}-3-(2-메틸피리딘-4-일)우레아
57	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}-3-((S)-2-하이드록시-1-메틸에틸)우레아
58	1-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-3-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}우레아
59	1-{2-플루오로-4-[6,8,8-트리메틸-2-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}-3-(2-메틸피리딘-4-일)우레아
60	1-{2-플루오로-4-[6,8,8-트리메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}-3-(2-메틸피리딘-4-일)우레아
61	{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}카밤산(S)-2-하이드록시-1-메틸에틸 에스터
62	{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}카밤산(R)-2-하이드록시-1-메틸에틸 에스터
63	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}-3-피리딘-2-일우레아
64	1-(5-디메틸아미노피리딘-2-일)-3-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}우레아
65	{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}카밤산2-하이드록시에틸 에스터
66	1-{2-플루오로-4-[6,8,8-트리메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}-3-(6-메틸피리딘-3-일)우레아
67	1-{2-플루오로-4-[6,8,8-트리메틸-2-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}-3-(6-메틸피리딘-3-일)우레아
68	1-피리딘-4-일-3-{4-[6,8,8-트리메틸-2-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}우레아
69	1-피리딘-4-일-3-{4-[6,8,8-트리메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}우레아
70	1-(4-메톡시피리딘-2-일)-3-{4-[6,8,8-트리메틸-2-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}우레아
71	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-3-플루오로페닐}-3-피리딘-4-일우레아
72	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}-3-[5-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)피리딘-2-일]우레아
73	1-{2-플루오로-4-[6,8,8-트리메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}-3-[6-((S)-3-메틸모폴린-4-일)피리딘-3-일]우레아
74	1-{2-플루오로-4-[6,8,8-트리메틸-2-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}-3-[6-((S)-3-메틸모폴린-4-일)피리딘-3-일]우레아
75	1-[4-((1S,5R)-6-에틸-8,8-디메틸-2-3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일)페닐]-3-(3-플루오로피리딘-4-일)우레아
76	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}-3-(3-플루오로피리딘-4-일)우레아
77	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}-3-[4-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)페닐]우레아
78	1-(2-디메틸아미노피리딘-4-일)-3-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}우레아
79	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}-3-(4-메톡시피리딘-2-일)우레아
80	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}-3-[2-(4-메탄설포닐피페라진-1-일)피리딘-4-일]우레아
81	4-[5-(3-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}우레이도)피리딘-2-일]피페라진-1-카복실산 메틸 에스터
82	1-{2-플루오로-4-[6,8,8-트리메틸-2-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}-3-피리딘-4-일우레아
83	1-{2-플루오로-4-[6,8,8-트리메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}-3-피리딘-4-일우레아
84	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-3-플루오로페닐}-3-피리딘-2-일우레아
85	1-(3-플루오로피리딘-4-일)-3-{4-[6,8,8-트리메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}우레아
86	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)우레아
87	1-{2-플루오로-4-[6,8,8-트리메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}-3-[6-((R)-3-메틸모폴린-4-일)피리딘-3-일]우레아
88	{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}카밤산(S)-2-하이드록시프로필 에스터
89	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-3-플루오로페닐}-3-(4-메톡시피리딘-2-일)우레아
90	1-(2,6-디메틸피리미딘-4-일)-3-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}우레아
91	1-(2,6-디메틸피리미딘-4-일)-3-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-((S)-3-메틸모폴린-4-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}우레아
92	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}-3-피리미딘-4-일우레아
93	1-(2,6-디메틸피리미딘-4-일)-3-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}우레아
94	1-[4-(8,8-디메틸-2-모폴린-4-일-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일)페닐]-3-에틸우레아
95	4-(6-아미노피리딘-3-일)-8,8-디메틸-2-모폴린-4-일-7,8-디하이드로-6H-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-5-온
96	1-에틸-3-[4-(6-에틸-8,8-디메틸-2-모폴린-4-일-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일)페닐]우레아
97	1-에틸-3-[4-(6-에틸-2-모폴린-4-일-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일)페닐]우레아
98	1-에틸-3-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-((S)-3-메틸모폴린-4-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}우레아
99	1-에틸-3-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}우레아
100	6-에틸-4-(3-하이드록시메틸-4-메톡시페닐)-8,8-디메틸-2-모폴린-4-일-7,8-디하이드로-6H-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-5-온
101	6-에틸-4-(3-하이드록시메틸-4-메톡시페닐)-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-7,8-디하이드로-6H-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-5-온
102	4-(4-아미노페닐)-6-에틸-8,8-디메틸-2-모폴린-4-일-7,8-디하이드로-6H-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-5-온
103	[4-(6-에틸-8,8-디메틸-2-모폴린-4-일-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일)페닐]카밤산메틸 에스터
104	1-메톡시-3-[4-(6-에틸-8,8-디메틸-2-모폴린-4-일-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일)페닐]우레아
105	{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}카밤산메틸 에스터
106	{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}카밤산에틸 에스터
107	4-(6-아미노피리딘-3-일)-6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-7,8-디하이드로-6H-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-5-온
108	N-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}프로피온아미드
109	1-{4-[2-((2S,6R)-2,6-디메틸모폴린-4-일)-6-에틸-8,8-디메틸-5-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-10-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로옥텐-4-일]페닐}-3-에틸우레아
110	1-에틸-3-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}우레아
111	에탄설폰산{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}아미드
112	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}-3-피리딘-3-일우레아
113	1-에틸-3-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}우레아
114	1-{4-[2-((2S,6R)-2,6-디메틸모폴린-4-일)-6-에틸-8,8-디메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}-3-에틸우레아
115	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)우레아
116	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}-3-(5-메틸이속사졸-3-일)우레아
117	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}-3-(2-하이드록시에틸)우레아
118	4-[4-(1H-벤즈이미다졸-2-일아미노)페닐]-6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-7,8-디하이드로-6H-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-5-온
119	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}-3-(3-하이드록시프로필)우레아
120	3-[4-[4-(3-에틸우레이도)페닐]-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-7,8-디하이드로-5H-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-6-일]프로피온산 tert-부틸 에스터
121	6-에틸-8,8-디메틸-4-[4-(5-메틸-[1,3,4]티아디아졸-2-일아미노)페닐]-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-7,8-디하이드로-6H-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-5-온
122	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}-3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)우레아
123	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}-3-(2-플루오로에틸)우레아
124	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}-3-(6-메톡시피리딘-3-일)우레아
125	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}-3-피라진-2-일우레아
126	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)우레아
127	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}-3-(3-메톡시페닐)우레아
128	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}-3-(테트라하이드로푸란-2-일메틸)우레아
129	1-(1,1-디옥소테트라하이드로-1λ6-티오펜-3-일메틸)-3-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}우레아
130	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}-3-(1-메틸피페리딘-4-일메틸)우레아
131	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}-3-(2-메톡시에틸)우레아
132	1-{4-[8,8-디메틸-6-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}-3-에틸우레아
133	1-사이클로프로필-3-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}우레아
134	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}-3-(테트라하이드로피란-4-일메틸)우레아
135	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}-3-이속사졸-3-일우레아
136	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}-3-(2-메톡시피리미딘-5-일)우레아
137	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}-3-옥세탄-3-일우레아
138	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}-3-(4-플루오로-3-메톡시페닐)우레아
139	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}-3-(6-메톡시피라진-2-일)우레아
140	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}-3-(6-메톡시피리다진-3-일)우레아
141	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-((S)-3-메틸모폴린-4-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}-3-(6-메톡시피리딘-3-일)우레아
142	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}-3-(6-메톡시피리딘-2-일)우레아
143	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)우레아
144	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}-3-(2-메톡시피리미딘-4-일)우레아
145	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}-3-(6-메톡시피리딘-3-일메틸)우레아
146	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}-3-(6-메톡시피리다진-3-일)우레아
147	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}-3-(3-트리플루오로메틸페닐)우레아
148	1-{4-[8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-6-(테트라하이드로피란-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}-3-(6-메톡시피리딘-3-일)우레아
149	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-((S)-3-메틸모폴린-4-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)우레아
150	1-사이클로프로필-3-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-((S)-3-메틸모폴린-4-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}우레아
151	1-에틸-3-{4-[6-에틸-2-((S)-3-에틸모폴린-4-일)-8,8-디메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}우레아
152	6-에틸-4-[3-플루오로-4-(5-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일아미노)페닐]-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-7,8-디하이드로-6H-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-5-온
153	1-{4-[8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-6-(테트라하이드로피란-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}-3-이속사졸-3-일우레아
154	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}-3-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)우레아
155	1-(2,4-디플루오로-5-메톡시페닐)-3-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}우레아
156	1-{4-[8,8-디메틸-2-((S)-3-메틸모폴린-4-일)-5-옥소-6-(테트라하이드로피란-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}-3-이속사졸-3-일우레아
157	1-{4-[8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-6-(테트라하이드로피란-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}-3-이속사졸-3-일우레아
158	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}-3-피리딘-2-일우레아
159	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-((S)-3-메틸모폴린-4-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}-3-이속사졸-3-일우레아
160	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-((S)-3-메틸모폴린-4-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}-3-피라진-2-일우레아
161	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-((S)-3-메틸모폴린-4-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}-3-(6-메틸피리딘-3-일)우레아
162	1-(2,4-디플루오로페닐)-3-{4-[6-(2-메톡시에틸)-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}우레아
163	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-((S)-3-메틸모폴린-4-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}-3-(5-메톡시피리딘-2-일)우레아
164	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-((S)-3-메틸모폴린-4-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}-3-(5-메틸피리딘-2-일)우레아
165	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-메틸페닐}-3-이속사졸-3-일우레아
166	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-((S)-3-메틸모폴린-4-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}-3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)우레아
167	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-((S)-3-메틸모폴린-4-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}-3-(5-메틸피라진-2-일)우레아
168	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-((S)-3-메틸모폴린-4-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}-3-(5-메틸피리딘-2-일)우레아
169	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-((S)-3-메틸모폴린-4-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}-3-(5-메틸피리딘-2-일)우레아
170	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-((S)-3-메틸모폴린-4-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}-3-(5-메틸-[1,3,4]oxa디azol-2-일)우레아
171	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-((S)-3-메틸모폴린-4-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]우레아
172	1-이속사졸-3-일-3-{4-[6-(2-메톡시에틸)-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}우레아
173	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-((S)-3-메틸모폴린-4-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}-3-(5-메톡시피리딘-2-일)우레아
174	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-((S)-3-메틸모폴린-4-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]우레아
175	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-메틸페닐}-3-(6-메톡시피리딘-3-일)우레아
176	N-(2-디메틸아미노에틸)-4-(3-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}우레이도)-N-메틸벤즈아미드
177	1-[4-(4-디메틸아미노피페리딘-1-카보닐)페닐]-3-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}우레아
178	1-{2-플루오로-4-[6-(2-메톡시에틸)-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}-3-(6-메톡시피리딘-3-일)우레아
179	1-{2-플루오로-4-[6-(2-메톡시에틸)-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}-3-이속사졸-3-일우레아
180	1-이속사졸-3-일-3-{4-[6-(2-메톡시에틸)-8,8-디메틸-2-((S)-3-메틸모폴린-4-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}우레아
181	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-((S)-3-메틸모폴린-4-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}-3-(4-메톡시피리딘-2-일)우레아
182	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-((S)-3-메틸모폴린-4-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}-3-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)우레아
183	6-에틸-4-{3-플루오로-4-[5-(6-메톡시피리딘-3-일)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일아미노]페닐}-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-7,8-디하이드로-6H-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-5-온
184	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-((S)-3-메틸모폴린-4-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}-3-(4-메톡시피리딘-2-일)우레아
185	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}-3-(6-메틸피리딘-3-일)우레아
186	{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-((S)-3-메틸모폴린-4-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}카밤산2-하이드록시에틸 에스터
187	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-((S)-3-메틸모폴린-4-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}-3-(6-모폴린-4-일피리딘-3-일)우레아
188	1-(2,4-디플루오로페닐)-3-{4-[6-(2-메톡시에틸)-8,8-디메틸-2-((S)-3-메틸모폴린-4-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}우레아
189	1-{4-[8,8-디메틸-2-((S)-3-메틸모폴린-4-일)-5-옥소-6-(테트라하이드로피란-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}-3-(6-메톡시피리딘-3-일)우레아
190	4-(3-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}우레이도)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)벤즈아미드
191	1-(2,4-디플루오로페닐)-3-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-((S)-3-메틸모폴린-4-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}우레아
192	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-((S)-3-메틸모폴린-4-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}-3-피리딘-2-일우레아
193	{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-((S)-3-메틸모폴린-4-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}카밤산3-메톡시페닐 에스터
194	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}-3-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)우레아
195	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]우레아
196	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-((S)-3-메틸모폴린-4-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-메틸페닐}-3-(6-메톡시피리딘-3-일)우레아
197	1-{4-[6-(2-메톡시에틸)-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}-3-(6-메톡시피리딘-3-일)우레아
198	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}-3-(5-메톡시피라진-2-일)우레아
199	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-((S)-3-메틸모폴린-4-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}-3-(2-메틸피리딘-4-일)우레아
200	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}-3-(6-모폴린-4-일피리딘-3-일)우레아
201	1-{4-[6-(2-메톡시에틸)-8,8-디메틸-2-((S)-3-메틸모폴린-4-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)우레아
202	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-((S)-3-메틸모폴린-4-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}-3-(2-플루오로페닐)우레아
203	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}-3-(4-피페리딘-1-일메틸페닐)우레아
204	1-(3-디플루오로메톡시페닐)-3-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-((S)-3-메틸모폴린-4-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}우레아
205	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}-3-[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]우레아
206	1-[4-((1S,4S)-6-에틸-8,8-디메틸-2-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일)-2-플루오로페닐]-3-메틸우레아
207	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}-3-메틸우레아
208	1-(2,4-디플루오로-5-메톡시페닐)-3-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-((S)-3-메틸모폴린-4-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}우레아
209	{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-((S)-3-메틸모폴린-4-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}카밤산2-하이드록시에틸 에스터
210	1-{2-플루오로-4-[6-(2-메톡시에틸)-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}-3-메틸우레아
211	1-에틸-3-{2-플루오로-4-[6-(2-메톡시에틸)-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}우레아
212	1-(3-디플루오로메톡시페닐)-3-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-((S)-3-메틸모폴린-4-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}우레아
213	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-((S)-3-메틸모폴린-4-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}-3-(2-플루오로-5-메톡시페닐)우레아
214	{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-((S)-3-메틸모폴린-4-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}카밤산2-하이드록시-2-메틸프로필 에스터
215	N-(2-디메틸아미노-에틸)-4-(3-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-((S)-3-메틸모폴린-4-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}우레이도)-N-메틸벤즈아미드
216	1-(3-디플루오로메톡시페닐)-3-{4-[6-(2-메톡시에틸)-8,8-디메틸-2-((S)-3-메틸모폴린-4-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}우레아
217	1-에틸-3-{4-[6-(2-메톡시에틸)-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}우레아
218	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-((S)-3-메틸모폴린-4-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}-3-[5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]우레아
219	4-(3-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-((S)-3-메틸모폴린-4-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}우레이도)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)벤즈아미드
220	1-(3-디플루오로메톡시페닐)-3-{2-플루오로-4-[6-(2-메톡시에틸)-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}우레아
221	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-((S)-3-메틸모폴린-4-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}-3-피리딘-2-일우레아
222	{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}카밤산2-하이드록시에틸 에스터
223	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}-3-피리딘-3-일우레아
224	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}-3-(2-하이드록시-1,1-디메틸에틸)우레아
225	1-{2-플루오로-4-[6-(2-메톡시에틸)-8,8-디메틸-2-((S)-3-메틸모폴린-4-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}-3-메틸우레아
226	1-{2-플루오로-4-[6-(2-메톡시에틸)-8,8-디메틸-2-((S)-3-메틸모폴린-4-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}-3-(2-하이드록시-2-메틸프로필)우레아
227	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-((S)-3-메틸모폴린-4-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}-3-(4-모폴린-4-일페닐)우레아
228	1-{4-[6-에틸-2-((S)-3-에틸모폴린-4-일)-8,8-디메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}-3-메틸우레아
229	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}-3-(6-메틸피리딘-3-일)우레아
230	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}-3-(6-트리플루오로메틸피리딘-3-일)우레아
231	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-((S)-3-메틸모폴린-4-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}-3-피리딘-4-일우레아
232	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-((S)-3-메틸모폴린-4-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}-3-(5-모폴린-4-일피라진-2-일)우레아
233	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}-3-(5-모폴린-4-일피라진-2-일)우레아
234	1-(5-디메틸아미노피라진-2-일)-3-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}우레아
235	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}-3-[4-(4-메탄설포닐피페라진-1-일)페닐]우레아
236	4-[4-(3-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}우레이도)페닐]피페라진-1-카복실산 메틸 에스터
237	1-[4-(1,1-디옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)페닐]-3-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}우레아
238	{4-[6,8,8-트리메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}카밤산(S)-2-하이드록시-1-메틸에틸 에스터
239	{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}카밤산(R)-2-하이드록시프로필 에스터
240	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}-3-(6-메톡시피리딘-3-일)우레아
241	1-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-3-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}우레아
242	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-((S)-3-메틸모폴린-4-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-3-플루오로페닐}-3-(4-메톡시피리딘-2-일)우레아
243	{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-3-플루오로페닐}카밤산2-하이드록시에틸 에스터
244	1-{2-플루오로-4-[6,8,8-트리메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}-3-[6-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)피리딘-3-일]우레아
245	1-{2-플루오로-4-[6,8,8-트리메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}-3-[6-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)피리딘-3-일]우레아
246	{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-3-플루오로페닐}카밤산2-하이드록시에틸 에스터
247	1-(6-시아노피리딘-3-일)-3-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}우레아
248	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-((S)-3-메틸모폴린-4-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}-3-[6-((S)-3-에틸모폴린-4-일)피리딘-3-일]우레아
249	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}-3-[6-((S)-3-에틸모폴린-4-일)피리딘-3-일]우레아
250	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}-3-(5-모폴린-4-일피리딘-2-일)우레아
251	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}-3-[5-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)피리딘-2-일]우레아
252	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-((S)-3-메틸모폴린-4-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}-3-[(1S,4S)-6-(2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일)피리딘-3-일]우레아
253	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}-3-[(1S,4S)-6-(2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일)피리딘-3-일]우레아
254	1-사이클로프로필-3-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}우레아
255	1-에틸-3-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}우레아
256	1-[6-(3,3-디메틸모폴린-4-일)피리딘-3-일]-3-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-((S)-3-메틸모폴린-4-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}우레아
257	1-[6-(3,3-디메틸모폴린-4-일)피리딘-3-일]-3-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}우레아
258	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-((S)-3-메틸모폴린-4-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}-3-[6-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)피리딘-3-일]우레아
259	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}-3-[6-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)피리딘-3-일]우레아
260	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}-3-[2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)피리딘-4-일]우레아
261	1-(4,4-디플루오로-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리디닐-4'-일)-3-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}우레아

표 1은 본 발명에 따른 화합물(IUPAC 명명법)들이다.

화합물에 부여된 번호는 실시예의 번호에 상응하며 본 특허 출원 전체에 걸쳐 동일하다.

본 발명에 따른 식 (III) 화합물 중, 염기 또는 산 부가염 형태의 화합물을 하기 표 2에 나타내었다.

1	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}-3-메틸우레아
2	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-((S)-3-메틸모폴린-4-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}-3-메틸우레아
3	1-에틸-3-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-((S)-3-메틸모폴린-4-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}우레아
12	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-((S)-3-메틸모폴린-4-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-3-플루오로페닐}-3-피리딘-4-일우레아
13	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}-3-[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]우레아
21	1-(4-메톡시피리딘-2-일)-3-{4-[6,8,8-트리메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}우레아
22	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}-3-[6-(1-메틸피페리딘-4-일옥시)피리딘-3-일]우레아
29	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}-3-[6-((S)-3-메틸모폴린-4-일)피리딘-3-일]우레아
30	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}-3-[6-((R)-3-메틸모폴린-4-일)피리딘-3-일]우레아
31	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}-3-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리디닐-5'-일)우레아
32	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}-3-(6-피롤리딘-1-일피리딘-3-일)우레아
37	1-{4-[6-에틸-2-((S)-3-에틸모폴린-4-일)-8,8-디메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}-3-(6-메틸피리딘-3-일)우레아
38	1-메틸-3-{4-[6,8,8-트리메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}우레아
40	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}-3-[5-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일]우레아
43	1-메틸-3-{4-[6,8,8-트리메틸-2-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}우레아
45	1-{2-플루오로-4-[6,8,8-트리메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}-3-메틸우레아
46	1-{2-플루오로-4-[6,8,8-트리메틸-2-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}-3-메틸우레아
49	1-(5-메톡시피리딘-2-일)-3-{4-[6,8,8-트리메틸-2-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}우레아
50	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}-3-피리딘-3-일우레아
51	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}-3-피리딘-4-일우레아
52	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}-3-피리딘-4-일우레아
54	1-(5-메톡시피리딘-2-일)-3-{4-[6,8,8-트리메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}우레아
55	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}-3-(2-메틸피리딘-4-일)우레아
56	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}-3-(2-메틸피리딘-4-일)우레아
58	1-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-3-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}우레아
59	1-{2-플루오로-4-[6,8,8-트리메틸-2-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}-3-(2-메틸피리딘-4-일)우레아
60	1-{2-플루오로-4-[6,8,8-트리메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}-3-(2-메틸피리딘-4-일)우레아
64	1-(5-디메틸아미노피리딘-2-일)-3-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}우레아
66	1-{2-플루오로-4-[6,8,8-트리메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}-3-(6-메틸피리딘-3-일)우레아
67	1-{2-플루오로-4-[6,8,8-트리메틸-2-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}-3-(6-메틸피리딘-3-일)우레아
68	1-피리딘-4-일-3-{4-[6,8,8-트리메틸-2-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}우레아
69	1-피리딘-4-일-3-{4-[6,8,8-트리메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}우레아
70	1-(4-메톡시피리딘-2-일)-3-{4-[6,8,8-트리메틸-2-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}우레아
71	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-3-플루오로페닐}-3-피리딘-4-일우레아
73	1-{2-플루오로-4-[6,8,8-트리메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}-3-[6-((S)-3-메틸모폴린-4-일)피리딘-3-일]우레아
74	1-{2-플루오로-4-[6,8,8-트리메틸-2-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}-3-[6-((S)-3-메틸모폴린-4-일)피리딘-3-일]우레아
75	1-[4-((1S,5R)-6-에틸-8,8-디메틸-2-3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일)페닐]-3-(3-플루오로피리딘-4-일)우레아
76	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}-3-(3-플루오로피리딘-4-일)우레아
77	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}-3-[4-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)페닐]우레아
78	1-(2-디메틸아미노피리딘-4-일)-3-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}우레아
79	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}-3-(4-메톡시피리딘-2-일)우레아
80	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}-3-[2-(4-메탄설포닐피페라진-1-일)피리딘-4-일]우레아
81	4-[5-(3-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}우레이도)피리딘-2-일]피페라진-1-카복실산 메틸 에스터
82	1-{2-플루오로-4-[6,8,8-트리메틸-2-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}-3-피리딘-4-일우레아
83	1-{2-플루오로-4-[6,8,8-트리메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}-3-피리딘-4-일우레아
87	1-{2-플루오로-4-[6,8,8-트리메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}-3-[6-((R)-3-메틸모폴린-4-일)피리딘-3-일]우레아
98	1-에틸-3-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-((S)-3-메틸모폴린-4-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}우레아
99	1-에틸-3-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}우레아
110	1-에틸-3-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}우레아
112	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}-3-피리딘-3-일우레아
116	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}-3-(5-메틸이속사졸-3-일)우레아
124	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}-3-(6-메톡시피리딘-3-일)우레아
133	1-사이클로프로필-3-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}우레아
135	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}-3-이속사졸-3-일우레아
141	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-((S)-3-메틸모폴린-4-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}-3-(6-메톡시피리딘-3-일)우레아
150	1-사이클로프로필-3-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-((S)-3-메틸모폴린-4-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}우레아
159	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-((S)-3-메틸모폴린-4-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}-3-이속사졸-3-일우레아
161	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-((S)-3-메틸모폴린-4-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}-3-(6-메틸피리딘-3-일)우레아
168	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-((S)-3-메틸모폴린-4-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}-3-(5-메틸피리딘-2-일)우레아
171	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-((S)-3-메틸모폴린-4-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]우레아
174	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-((S)-3-메틸모폴린-4-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]우레아
184	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-((S)-3-메틸모폴린-4-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}-3-(4-메톡시피리딘-2-일)우레아
185	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}-3-(6-메틸피리딘-3-일)우레아
186	{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-((S)-3-메틸모폴린-4-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}카밤산2-하이드록시에틸 에스터
187	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-((S)-3-메틸모폴린-4-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}-3-(6-모폴린-4-일피리딘-3-일)우레아
195	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]우레아
199	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-((S)-3-메틸모폴린-4-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}-3-(2-메틸피리딘-4-일)우레아
200	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}-3-(6-모폴린-4-일피리딘-3-일)우레아
202	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-((S)-3-메틸모폴린-4-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}-3-(2-플루오로페닐)우레아
205	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}-3-[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]우레아
207	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}-3-메틸우레아
218	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-((S)-3-메틸모폴린-4-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}-3-[5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]우레아
221	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-((S)-3-메틸모폴린-4-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}-3-피리딘-2-일우레아
223	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}-3-피리딘-3-일우레아
227	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-((S)-3-메틸모폴린-4-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}-3-(4-모폴린-4-일페닐)우레아
229	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}-3-(6-메틸피리딘-3-일)우레아
231	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-((S)-3-메틸모폴린-4-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}-3-피리딘-4-일우레아
235	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}-3-[4-(4-메탄설포닐피페라진-1-일)페닐]우레아
236	4-[4-(3-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}우레이도)페닐]피페라진-1-카복실산 메틸 에스터
237	1-[4-(1,1-디옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)페닐]-3-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}우레아
240	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}-3-(6-메톡시피리딘-3-일)우레아
241	1-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-3-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}우레아
243	{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-3-플루오로페닐}카밤산2-하이드록시에틸 에스터
244	1-{2-플루오로-4-[6,8,8-트리메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}-3-[6-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)피리딘-3-일]우레아
245	1-{2-플루오로-4-[6,8,8-트리메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}-3-[6-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)피리딘-3-일]우레아
247	1-(6-시아노피리딘-3-일)-3-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}우레아
248	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-((S)-3-메틸모폴린-4-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}-3-[6-((S)-3-에틸모폴린-4-일)피리딘-3-일]우레아
249	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}-3-[6-((S)-3-에틸모폴린-4-일)피리딘-3-일]우레아
250	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}-3-(5-모폴린-4-일피리딘-2-일)우레아
251	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}-3-[5-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)피리딘-2-일]우레아
252	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-((S)-3-메틸모폴린-4-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}-3-[(1S,4S)-6-(2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일)피리딘-3-일]우레아
253	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}-3-[(1S,4S)-6-(2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일)피리딘-3-일]우레아
254	1-사이클로프로필-3-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}우레아
255	1-에틸-3-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}우레아
256	1-[6-(3,3-디메틸모폴린-4-일)피리딘-3-일]-3-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-((S)-3-메틸모폴린-4-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}우레아
257	1-[6-(3,3-디메틸모폴린-4-일)피리딘-3-일]-3-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}우레아
258	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-((S)-3-메틸모폴린-4-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}-3-[6-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)피리딘-3-일]우레아
259	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}-3-[6-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)피리딘-3-일]우레아
260	1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}-3-[2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)피리딘-4-일]우레아
261	1-(4,4-디플루오로-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리디닐-4'-일)-3-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}우레아

표 2는 본 발명에 따른 화합물(IUPAC 명명법)들이다.

본 발명에 따른 화합물의 그룹의 조합 또한 일 실시형태로서 본 발명의 일부를 형성한다.

[제조방법]

하기에서, 용어 "PG"(보호 그룹)은 첫번째로 합성 중에 하이드록실 또는 아민과 같은 반응 작용기를 보호할 수 있고, 두번째로 반응 종말시에 반응 작용기를 그대로 재생성할 수 있는 그룹을 의미한다. 보호 그룹, 보호 및 탈보호의 방법의 예는 Organic Chemistry J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973의 Protective Groups, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(Theodora W. Greene published by John Wiley & Sons Inc., 2006) 또는 Protecting Groups, Kocienski P.J., 1994, Georg Thieme Verlag에 상세히 개시되어 있다. 아민에 대한 일시적 보호 그룹의 예로서 벤질, 카바메이트(예, 산성 매질내에서 분해될 수 있는 tert-부틸옥시카보닐, 수소화 분해에 의해 분해될 수 있는 벤질옥시카보닐), 카복실산에 대한 일시적 보호 그룹으로서, 알킬 에스터(예, 염기 또는 산 매질내에서 가수분해될 수 있는 메틸, 에틸 또는 tert-부틸) 및 수소화분해될 수 있는 벤질 에스터, 알콜 또는 페놀에 대한 일시적 보호 그룹으로서 테트라하이드로피라닐, 메틸옥시메틸, 메틸에톡시메틸, tert-부틸, 벤질 및 tert-부틸디메틸실릴 에테르, 카보닐 유도체에 대한 일시적 보호 그룹으로서 선형 또는 사이클릭 아세탈, 예컨대 1,3-디옥산-2-일 또는 1,3-디옥솔란-2-일을 들 수 있으며, 이들 간행물에 기재된 잘 공지된 일반적인 방법이 참고될 수 있다.

보호 및 보호 그룹의 탈보호 방법은 통상적으로 이들 간행물에 기재된 것과 같다.

화합물 및 반응 중간체에 존재하는 다양한 그룹들을 위한 보호/탈보호 단계는 하기 언급된 각 단계 전 또는 후에(또는 두 단계 사이에) 추가될 수 있다. 어떤 그룹이 후속 단계 동안 반응하기 쉬운지 그리고 보호되어야할 지 여부를 그 일반적인 지식에 따라 알고 있는 당업자에게 그룹들을 보호하는 것이 필요한지 여부, 사용될 보호그룹의 성질을 결정하는 것은 표준적인 접근이다.

하기 명세서에서, 용어 "LG"(이탈 그룹)은 분자로부터 전자쌍을 잃으면서 불균일 결합을 파괴함으로써 용이하게 분해되는 그룹을 의미한다. 따라서 이 그룹은 예컨대 치환 반응 동안 다른 그룹에 의해 쉽게 대체될 수 있다. 이러한 이탈 그룹은 예를 들어, 할로겐 원자 또는 활성화된 하이드록실 그룹, 예컨대, 메탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 트리플레이트, 아세테이트 등을 들 수 있다. 이탈 그룹의 예 및 그 제조는 Advances in Organic Chemistry, J. March, 3^rd Edition, Wiley Interscience, pp. 310-316를 참조할 수 있다.

하기 중간체는 하나 이상의 다른 단계에서 후속적으로 생성되는 다른 작용기의 전구체인 그룹을 포함할 수 있다.

본 발명에 따라 일반식 (I) 화합물은 후술하는 과정에 따라 제조될 수 있다.

제1 실시형태에서, 식 (I) 화합물의 제조방법은 하기 단계 m)을 포함할 수 있다:

m) -X₂-R₆그룹을 하기 식 (XLII)의 화합물에 이식하여 식 (I)의 화합물을 수득하는 단계:

식에서, R₁, n, m, R₂, R₃, R₄, G₁ 및 X₁ 는 상기 정의된 바와 같다.

단계 m)을 경유하는 식 (I) 화합물의 제조 반응식을 하기 반응식 1에 나타낸다.

반응식 1: 식 (XLII) 화합물로부터 식 (I) 화합물을 제조하기 위한 반응식.

수행된 방법이 X₁(더욱 상세하게는 X₁이 -O-기를 나타낼 때 하이드록실 작용기, 또는 X₁이 -NR₄₀-를 나타낼 때, 아민 작용기)의 보호가 요구될 때, 상기 단계 m)에 사용되는 식 (XLII) 화합물의 제조방법은 일반적으로 하기 단계 I)를 포함한다:

l) 하기 식 (XLI) 화합물의 탈보호하여 식 (XLII) 화합물을 수득하는 단계:

상기 식에서:

- R₁, n, m, R₂, R₃, R₄, G₁ 및 X₁은 상기 정의된 바와 같고,

- PG₁은 X₁에 대한 보호 그룹이다(X₁이 -O-기를 나타낼 때 하이드록실 작용기, 또는 X₁이 -NR₄₀-를 나타낼 때, 아민 작용기에 대한 보호 그룹).

단계 I)을 경유하는 식 (XLII) 화합물 제조를 위한 반응식을 하기 반응식 2에 나타낸다.

반응식 2: PG₁ 가 X₁에 대한 보호 그룹인 경우, 식 (XLI) 화합물로부터 식 (XLII) 화합물 제조를 위한 반응식.

수행되는 과정이 X₁의 보호를 필요로하지 않는 경우, 단계 I)는 반드시 필수적인 것인 아니다. 이 경우, 후속하는 단계에서, PG₁은 H를 나타내고, 식 (XLII) 화합물은 PG₁이 H인 식 (XLI) 화합물에 해당된다.

따라서, (식 (I), (XLI) 또는 (XLII) 화합물 제조를 위한) 후술된 단계에서, PG₁은 H 또는 X₁에 대한 보호 그룹을 나타낸다.

두개의 대체 실시형태가 상기 식 (XLI) 화합물 제조를 위해 개발되었다.

제1 대체예에서, 식 (XLI) 화합물의 제조방법은 하기 단계들을 포함할 수 있다:

c) 하기 식 (XIII) 화합물을 식 PG₁-X₁-G₁-R₃₀₀(X₁ 및 G₁은 상기에서 정의된 바와 같고, PG₁은 H 또는 X₁에 대한 보호 그룹이고, R₃₀₀는 보론산 또는 에스터 라디칼이다), 통상적으로 하기 식 (CII) 화합물과 스즈키 반응하여 하기 식 (XXI)를 수득하는 단계:

(상기 식에서, m, R₂, R₃ 및 R₄는 상기에서 정의된 바와 같으며, LG₂는 이탈 그룹, 예컨대, 염소와 같은 할로겐 원자이다),

(상기 식에서, X₁, PG₁ 및 G₁은 상기에서 정의된 바와 같다),

(상기 식에서, m, R₂, R₃, R₄, X₁, PG₁ 및 G₁은 상기에서 정의된 바와 같다),

d) 단계 c)에서 수득된 식 (XXI) 화합물을 산화하여 하기 식 (XXII)화합물을 수득하는 단계:

e) 하기 식 (CI) 화합물을 단계 d)에서 수득된 (XXII) 화합물상에 친핵성 공격하여 식 (XLI) 화합물을 수득하는 단계:

(상기 식에서, n 및 R₁은 상기에서 정의된 바와 같다).

PG₁이 H인 경우, 단계 e)의 종말에서 수득된 식 (XLI) 화합물은 탈보호 단계 I)를 필요로 하지 않고 단계 m)에 바로 관여할 수 있는 식 (XLII)화합물에 해당한다.

단계 c) 내지 e)를 경유하는 식 (XLI) 화합물의 제조 반응식을 하기 반응식 3에 나타내었다(단계 c)가 (CII) 화합물을 사용하는 실시형태에서).

반응식 3: 식 (XIII) 화합물을 출발물질로 하여 단계 c) 내지 e)를 경유하는 식 (XLI) 화합물의 제조 반응식.

제2 대체예에 따른 식 (XLI) 화합물의 제조방법은 다음 단계들을 포함할 수 있다:

f) 식 PG₂-OH 화합물(여기에서, PG₂는 하이드록실 작용기에 대한 보호 그룹, 예컨대 벤질이다)을 하기 식 (XIII) 화합물 상에 친핵성 공격하여 하기 식 (XXXI) 화합물을 수득하는 단계:

(식에서, m, R₂, R₃ 및 R₄는 상기에서 정의된 바와 같고, LG₂는 이탈 그룹, 예컨대, 염소와 같은 할로겐 원자이다),

(식에서, PG₂, m, R₂, R₃ 및 R₄는 상기에서 정의된 바와 같다),

g) 단계 f)에서 수득된 식 (XXXI) 화합물을 산화하여 하기 식 (XXXII) 화합물을 수득하는 단계:

(식에서, m, R₂, R₃, R₄ 및 PG₂는 상기에서 정의된 바와 같다),

h) 하기 식 (CI) 화합물을 단계 g)에서 수득된 식 (XXXII) 상에 친핵성 공격하여 하기 식 (XXXIII) 화합물을 수득하는 단계:

(식에서, n 및 R₁은 상기에서 정의된 바와 같다),

(식에서, n, R₁, m, R₂, R₃, R₄ 및 PG₂는 상기에서 정의된 바와 같다),

i) 단계 h)에서 수득된 식 (XXXIII) 화합물을 탈보호하여 하기 식 (XXXIV) 화합물을 수득하는 단계:

(식에서, n, R₁, m, R₂, R₃ 및 R₄는 상기에서 정의된 바와 같다),

j) 단계 i)에서 수득된 식 (XXXIV) 화합물 상에 이탈 그룹 LG₅를 이식하여 하기 식 (XXXV) 화합물을 수득하는 단계:

(식에서, n, R₁, m, R₂, R₃ 및 R₄는 상기에서 정의된 바와 같고, LG₅는 이탈 그룹, 예컨대 할로겐 원자 또는 트리플레이트이다),

k) 단계 j)에서 수득된 식 (XXXV) 화합물과 식 PG₁-X₁-G₁-R₃₀₀(여기에서 X₁ 및 G₁은 상기에서 정의된 바와 같고, PG₁은 H 또는 X₁에 대한 보호 그룹이고, R₃₀₀ 는 보론산 또는 에스터 라디칼이다), 통상적으로 하기 식 (CII) 화합물과 스즈키 반응하여 식 (XLI) 화합물을 수득하는 단계:

(식에서, X₁, PG₁ 및 G₁은 상기에서 정의된 바와 같다).

PG₁가 H일 때, 단계 k)의 종말에서 수득된 식 (XLI) 화합물은 탈보호 단계 I)를 필요로 하지 않고 단계 m)에 바로 관여할 수 있는 식 (XLII)화합물에 해당한다.

단계 f) 내지 k)를 경유하는 식 (XLI) 화합물의 제조 반응식을 하기 반응식 4에 나타내었다(단계 k)가 (CII) 화합물을 사용하는 실시형태에서).

반응식 4: 식 (XIII) 화합물을 출발물질로 하여 단계 f) 내지 k)를 경유하는 식 (XLI) 화합물의 제조 반응식.

전술한 단계 c) 또는 f)에서 수행되는 식 (XIII) 화합물의 제조방법은 통상적으로 하기 단계를 포함한다:

a) 하기 식 (XI) 화합물을 하기 식 (X) 화합물 상에 친핵성 공격하여 하기 식 (XII) 화합물을 수득하는 단계:

(식에서, m, R₂, R₃ 및 R₄는 상기에서 정의된 바와 같다),

(식에서, LG₂는 상기에서 정의된 바와 같고, LG₁ 및 LG₄는 독립적으로 이탈 그룹, 예컨대, 염소 원자와 같은 할로겐 원자이다),

(식에서, m, R₂, R₃, R₄, LG₁ 및 LG₂는 상기에서 정의된 바와 같다),

b) 단계 a)에서 수득된 식 (XII) 화합물을 고리화하여 식 (XIII) 화합물을 수득하는 단계.

단계 a) 및 b)를 경유하는 식 (XIII) 화합물의 제조 반응식을 하기 반응식 5에 나타내었다.

반응식 5: 식 (X) 화합물을 출발물질로 하여 단계 a) 및 b)를 경유하는 식 (XIII) 화합물의 제조 반응식.

제2 실시형태에서, X₁이 -NR₄₀- 이고, X₂가 -CONR₅₀-인 식 (I)화합물의 제조 방법은 하기 단계들을 포함할 수 있다:

n) 식 (XXXV) 화합물을 식 R₆R₅₀N-(C=O)-NR₄₀-G₁-R₃₀₀(여기에서, G₁, R₆, R₅₀ 및 R₄₀은 상기에서 정의된 바와 같고, R₃₀₀은 보론산 또는 에스터 라디칼이다), 통상적으로 하기 식 (CIII) 화합물과 스즈키 반응하여, X₁이 -NR₄₀- 이고, X₂가 -CONR₅₀-인 식 (I)화합물을 수득하는 단계:

(식에서, G₁, R₆, R₅₀ 및 R₄₀은 상기에서 정의된 바와 같다).

단계 n)에서 수행된 식 (XXXV) 화합물의제조방법은 통상적으로 전술한 단계 f), g), h), i) 및 j)을 포함할 수 있다.

단계 n)을 경유하는 식 (I) 화합물의 제조방법에 대한 반응식을 하기 반응식 6에 나타내었다 (단계 n)이 식 (CIII) 화합물을 사용하는 실시형태에서).

반응식 6: 식 (XXXV) 화합물을 출발물질로 하여 단계 n)을 경유하는 식 (I) 화합물의 제조 반응식.

제3 실시형태에서, 식 (I) 화합물의 제조 방법은 하기 단계 q)를 포함할 수 있다:

q) 하기 식 (CI) 화합물을 하기 식 (LII) 화합물 상에 친핵성 공격하여 식 (I) 화합물을 수득하는 단계:

(식에서, n 및 R₁은 상기에서 정의된 바와 같다),

(식에서, m, R₂, R₃, R₄, G₁, X₁, X₂ 및 R₆은 상기에서 정의된 바와 같다).

단계 q)을 경유하는 식 (I) 화합물의 제조방법에 대한 반응식을 하기 반응식 7에 나타내었다:

반응식 7: 식 (LIII) 화합물을 출발 물질로 하여 단계 q)를 경유한 식 (I) 화합물의 제조 반응식.

전술한 단계 q)에서 수행되는 식 (LII) 화합물의 제조 방법은 통상적으로 하기 단계들을 포함한다:

o) 하기 식 (XIII) 화합물을 식 R₆-X₂-X₁-G₁-R₃₀₀(식에서, R₆, X₂, X₁ 및 G₁ 은 상기에서 정의된 바와 같고, R₃₀₀은 보론산 또는 에스터 라디칼이다), 통상적으로 하기 식 (CIV) 화합물과 스즈키 반응하여 하기 식 (LI) 화합물을 수득하는 단계:

(식에서, m, R₂, R₃, R₄ 및 LG₂는 상기에서 정의된 바와 같다),

(식에서, R₆, X₂, X₁ 및 G₁은 상기에서 정의된 바와 같다),

(식에서, R₆, X₂, X₁, G_1,m, R₂, R₃ 및 R₄는 상기에서 정의된 바와 같다),

p) 단계 o)에서 수득된 식 (LI) 화합물을 산화하여 식 (LII) 화합물을 수득하는 단계.

단계 o)에서 수행되는 식 (XIII) 화합물의 제조 방법은 통상적으로 전술한 단계 a) 및 b)를 포함한다.

단계 o) 및 p)를 경유한 식 (LII) 화합물의 제조 반응식을 하기 반응식 8에 나타내었다(단계 o)에서 식 (CIV) 화합물을 사용하는 실시형태에서):

반응식 8: 식 (XIII) 화합물을 출발 물질로 하여 단계 o) 및 p)를 경유한 식 (LII) 화합물의 제조 반응식.

전술한 단계 a) 내지 q)에 대한 실시형태가 후술된다.

단계 m)은 Advanced Organic Chemistry, J. March, 3^rd Edition, Wiley Interscience, 및 거기에 인용된 참조문헌에 기재된 과정에 따라 수행될 수 있다.

예컨대, X₂가 단일 결합을 나타내고, R₆이 -G₂-X₃-G₃ 그룹을 나타낼 때(여기에서:

- G₂는 하나 이상의 R₈₀그룹으로 선택적으로 치환된 이가 헤테로아릴 라디칼을 나타내고, X₃ 및 G₃ 상기와 같이 정의되거나, 또는

- G₂ 및 X₃은 단일 결합을 나타내고, G₃이 하나 이상의 R₈₁ 그룹으로 선택적으로 치환된 헤테로아릴을 나타낸다),

팔라듐 촉매, 포타슘 카보네이트, 포타슘 플루라이드, 포타슘 tert-부톡사이드 또는 포타슘 포스페이트와 같은 염기, 및 선택적으로 포스핀의 존재하에, 디메틸포름아미드, 디옥산, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 톨루엔, tert-부탄올, 테트라하이드로푸란 및 물, 또는 이들의 혼합물에서 통상적으로 선택되는 용매내에서, 일반적으로 실온 내지 150°C 범위의 온도에서,

단계 m)은 식 (XLII) 화합물과 식 LG₇-G₂-X₃-G₃ 화합물의 반응에 의해, Topics in Current Chemistry Chemical Review 2002, 219, 131-209에 기재된 바와 같은 Buchwald-Hartwig 반응으로 이루어질 수 있다(여기에서,

- G₂는 하나 이상의 R₈₀ 그룹으로 선택적으로 치환된 이가 헤테로아릴 라디칼을 나타내거나, 또는

- G₂ 및 X₃는 단일 결합을 나타내고, G₃ 가 하나 이상의 R₈₁ 그룹으로 선택적으로 치환된 헤테로아릴을 나타내고, 및

- LG₇은 이탈 그룹, 예컨대 할로겐 원자를 나타낸다).

네가지 실시형태가 X₂가 -CONR₅₀-, -CONR₅₁-O- 또는 -COO-을 나타내는 경우, 단계 m)을 수행하기 위해 개발되었다.

제1 실시형태에서, 단계 m)은 하기 단계를 포함한다:

m1-1) 염기 존재하에서, 식 (XLII) 화합물을 포스겐 또는 트리포스겐과 반응시키는 단계,

m1-2) 식 HNR₅₀R₆, HNR₅₁-O-R₆ 또는 HO-R₆ 화합물(여기에서, R₆, R₅₀ 및 R₅₁ 은 상기 정의된 바와 같다)을 단계 m1-1)에서 수득된 화합물과 반응시켜 식 (I) 화합물을 수득하는 단계,

m1-1) 및 m1-2) 반응은 원-폿 (one-pot) 반응으로 수행될 수 있다.

제2 실시형태에서, 단계 m)은 하기 단계를 포함한다:

m2-1) 식 HNR₅₀R₆, HNR₅₁-O-R₆ 또는 HO-R₆ 화합물 (여기에서, R₆, R₅₀ 및 R₅₁ 은 상기 정의된 바와 같다)을 염기 존재하에 포스겐 또는 트리포스겐과 반응시키는 단계,

m2-2) 식 (XLII) 화합물을 단계 m2-1)에서 수득된 화합물과 반응시켜 식 (I) 화합물을 수득하는 단계,

m2-1) 및 m2-2) 반응은 원-폿 (one-pot) 반응으로 수행될 수 있다.

단계 m1-1), m1-2), m2-1) 및 m2-2)는 통상적으로 디클로로메탄, 디옥산 또는 이둘의 혼합물내에서 수행된다. 단계 m1-1) 및 m2-2)은 일반적으로 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 아민 염기의 존재하에서 수행된다.

제3 실시형태에서, 단계 m)은 하기 단계를 포함한다:

m3-1) 식 (XLII) 화합물을 염기 존재하에서 알킬 또는 아릴 클로로포메이트와 반응시키는 단계,

m3-2) 식 HNR₅₀R₆, HNR₅₁-O-R₆ 또는 HO-R₆ 화합물(여기에서, R₆, R₅₀ 및 R₅₁ 은 상기 정의된 바와 같다)을 단계 m3-1)에서 수득된 화합물과 반응시켜 식 (I) 화합물을 수득하는 단계,

m3-1) 및 m3-2) 반응은 원-폿 (one-pot) 반응으로 수행될 수 있다.

제4 실시형태에서, 단계 m)은 하기 단계를 포함한다:

m4-1) 식 HNR₅₀R₆, HNR₅₁-O-R₆ 또는 HO-R₆ 화합물(여기에서, R₆, R₅₀ 및 R₅₁은 상기 정의된 바와 같다)을 염기 존재하에서 알킬 또는 아릴 클로로포메이트와 반응시키는 단계,

m4-2) 식 (XLII) 화합물을 단계 m4-1)에서 수득된 화합물과 반응시켜 식 (I) 화합물을 수득하는 단계,

m4-1) 및 m4-2) 반응은 원-폿 (one-pot) 반응으로 수행될 수 있다.

단계 m3-1), m3-2), m4-1) 및 m4-2)는 통상적으로 디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란 또는 이둘의 혼합물과 같은 극성 비양성자성 용매내에서 수행된다. 단계 m3-1) 및 m4-1)은 통상적으로 페닐 클로로포메이트와 함께, 일반적으로 실온에서 수행된다. 단계 m3-2) 및 m4-2)은 통상적으로 80 내지 120°C 에서 수행되며, 마이크로웨이브에 의해 수행될 수 있다.

단계 a)는 통상적으로 염기, 특히 트리에틸아민과 같은 아민 염기의 존재하에서, 일반적으로 테트라하이드로푸란과 같은 극성 비양자성 용매내에서, 특히 -78°C 의 온도에서 수행된다.

단계 b)는 통상적으로 염기, 특히 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔과 같은 아민 염기의 존재하에서, 일반적으로 디메틸 설폭사이드와 같은 극성 비양자성 용매내에서, 특히 실온(25°C ) 내지 60°C 의 온도에서 수행된다.

단계 c), n) 및 o)는 스즈키 커플링반응에 해당하며, 이들은 통상적으로, 소듐 또는 포타슘 카보네이트, 포타슘 플루라이드, 포타슘 tert-부톡사이드 또는 트리포타슘 포스페이트와 같은 광물성 염기 및 테트라카스(트리페닐포스핀)팔라듐 또는 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 클로라이드와 같은 팔라듐 복합체의 존재하에서, 일반적으로 디메틸포름아미드, 디옥산, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 톨루엔, 테트라하이드로푸란 및 물 또는 이들의 혼합물에서 선택되는 용매, 통상적으로 디옥산/물 혼합물내에서, 통상 실온 내지 150°C 의 온도에서 수행된다. 특히, Chemical Review 2007, 107, 133-173에 기재된 조건이 후속될 수 있다. 이들 단계들은 마이크로웨이브에 의해 수행될 수 있다.

단계 d), g) 및 p)는 통상적으로 마그네슘 모노퍼옥시프탈레이트 헥사하이드레이트와 같은 산화제 존재하에서, 일반적으로 아세토니트릴/에탄올과 같은 알콜 혼합물, 통상 3/1 내지 3/2 혼합물에서, 일반적으로 실온 내지 70°C 의 온도에서 수행된다.

단계 e), h) 및 q)는 일반적으로 염기, 특히 트리에틸아민과 같은 아민 염기의 존재하에, 통상적으로 디메틸 설폭시드 또는 디옥산과 같은 극성 비양자성 용매내에서, 70 내지 110°C 의 온도에서 수행된다. 이들 단계들은 마이크로웨이브에 의해 수행될 수 있다.

단계 I)의 조건은 보호 그룹 PG₁의 성질에 따라 다양할 수 있다. PG₁은 특히 Boc 그룹이다. PG₁이 Boc 그룹인 경우, 단계 I)는 통상적으로 디클로로메탄, 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란 및 디옥산, 또는 이들의 혼합물에서 일반적으로 선택되는 용매, 통상적으로 디클로로메탄 내에서, 트리플루오로아세트산 또는 염산과 같은 산 존재하에, 일반적으로 실온에서 수행된다.

단계 f)의 조건은 보호 그룹 PG₂의 성질에 따라 다양할 수 있다. PG₂는 특히 벤질 그룹이다. PG₂가 벤질 그룹인 경우, 단계 f)는 통상적으로 통상 무수 극성 비양자성 용매, 예컨대 무수 테트라하이드로푸란 내에서, 일반적으로 -10 내지 10°C 의 온도에서 식 (XIII) 화합물을 벤족사이드(일반적으로 벤질 알콜과 소듐 하이드라이드와 같은 염기를 반응시켜 수득함)와 접촉시킴으로써 수행된다.

단계 i)의 조건은 보호 그룹 PG₂의 성질에 따라 다양할 수 있다. PG₂는 특히 벤질 그룹이다. PG₂가 벤질 그룹인 경우, 단계 i)는 하기에 의해 수행될 수 있다:

- 예컨대 수소 및 활성탄상의 팔라듐의 존재하에서의 수소화, 또는

- 실온 내지 환류점(reflux point)의 온도에서, 특히 메탄올 내에서, 팔라듐 촉매 존재하 암모늄 포메이트와의 반응.

단계 j)의 조건은 보호 그룹 LG₅의 성질에 따라 다양할 수 있다. LG₅는 특히 트리플레이트 그룹이다. LG₅가 트리플레이트 그룹인 경우, 단계 i)는 통상 염기, 특히 트리에틸아민과 같은 아민 염기, 예컨대 디클로로메탄 존재하에, 일반적으로 -10 내지 10°C 의 온도에서, 식 (XXXIV) 화합물을 트리플리닉 언하이드라이드와 반응시켜 수행될 수 있다.

전술한 반응식에서, 출발 화합물 및 시약은 그 제조 방법이 기재되어 있지 않은 경우, 상업적으로 입수가능하거나 문헌에 기재되어 있거나 또는 본 명세서에 기재된 방법 또는 당업자에 알려진 방법에 따라 제조될 수 있다.

후술하는 실시예는 본 발명에 따른 특정 화합물의 제조를 기술한 것이다. 이 실시예는 본 발명을 제한하지 않으며 단지 본 발명을 예시하기 위한 것이다. 예시된 화합물의 번호는 하기 표 3에 주어진 번호를 지칭하며, 표 3에는 본 발명에 따른 다수 화합물들의 화학 구조 및 물리적 성질이 기재되어 있다.

당업자는 어려움 없이 교시들을 일반식 (I) 화합물에 적용시킬 수 있다. 당업자는 그의 지식 및 문헌에 의해 본 발명에 기재된 모든 그룹 또는 작용기의 도입을 가능하게 하는 적절한 보호 그룹을 선택할 수 있을 것이다.

하기 과정 및 실시예에서:

- 프로톤 자기 공명 스펙트럼(¹H NMR)은 하기 기재된 바와 같이 300 K(교환가능한 프로톤은 기록되지 않는다)의 온도에서 300, 400 또는 600 MHz에서, DMSO-d₆에서, DMSO-d₆ 피크를 기준으로 사용하여 기록된다. 화학적 쉬프트 δ는 ppm으로 표시된다. 관찰된 시그널은 하기와 같이 표시된다: s = 싱글렛, d = 더블렛, m = 멀티플렛, bs = 브로드 시그널, t = 트리플렛, q = 쿼테트.

- LC/MS 특성은 하기에 기재된 바와 같이 사용된 고-성능 액체 크로마토그래피 분석법 및 상세사항, 질량 분석기로 확인한 M+H⁺ 피크 및 분으로 표시된 화합물의 정체 시간(Tr)을 순서대로 가리킨다.

* 방법 A

기기: Acquity UPLC chain (워터스); LCT 질량 분석기(워터스)

칼럼: BEH C18 50 x 2.1 mm 1.7 ㎛, T°= 40°C

용매 A: H₂O + 0.05% TFA; 용매 B: 아세토니트릴 + 0.035% TFA

유속: 1.0 ml/min

구배 A/B: t 0 min 2% B, t 1.6 min 100% B, t 2.1 min 100% B, t 2.5 min 2% B, t 3.0 min 2% B

검출: UV 220 nm

이온화: 일렉트로스프레이 포지티브 모드

* 방법 B

기기: Alliance HPLC chain (워터스); ZQ 질량 분석기(워터스)

칼럼: Kromasil C18 50 x 2.1 mm, 3.5 ㎛, T°= 40°C

용매 A: 암모늄 아세테이트 5 mM + 3% 아세토니트릴; 용매 B: 아세토니트릴

유속: 0.8 ml/min

구배 A/B: t 0 min 0% B, t 5.5 min 100% B, t 7.0 min 100% B, t 7. 1 min 0% B, t 10.0 min 0% B

검출: UV 220 nm

이온화: 일렉트로스프레이 포지티브 모드

* 방법 C

기기: Acquity UPLC type HPLC chain (워터스); SQD 질량 분석기(워터스)

칼럼: Ascentis Express C18 50 x 2.1 mm 2.7 ㎛, T°= 55°C

용매 A: H₂O + 0.02 % TFA; 용매 B: 아세토니트릴 + 0.014 % TFA

유속: 1 ml/min

구배 A/B: t 0 min 2% B, t 1.2 min 98% B, t 1.5 min 2% B

검출: UV 220 nm

이온화: 일렉트로스프레이 포지티브 모드

* 방법 D

칼럼: BEH C18 100 x 2.1 mm 1.7 ㎛, T°= 70°C

용매 A: H₂O + 0.02 % TFA; 용매 B: 아세토니트릴 + 0.014 % TFA

유속: 0.8 ml/min

구배 A/B: t 0 min 2% B, t 5.0 min 98% B, t 5.3 min 98% B, t 5.33 min 2% B

검출: UV 220 nm

이온화: 일렉트로스프레이 포지티브 모드

* 방법 E

기기: Alliance HPLC chain (워터스); ZQ 질량 분석기(워터스)

칼럼: Xbridge C18 30 x 2.1 mm 2.5 ㎛, T°= 55°C

용매 A: H₂O + 0.02% TFA; 용매 B: MeOH

유속: 0.7 ml/min

구배 A/B: t 0 min 2% B, t 3.0 min 100% B, t 3.5 min 100% B, t 3.6 min 2% B

검출: UV 220 nm

이온화: 일렉트로스프레이 포지티브 모드

* 방법 F

기기: Alliance HPLC chain (워터스); ZQ 질량 분석기(워터스)

칼럼: 워터스 Select CSH C18 30 x 7.5 mm, 3.5 ㎛, T°= 60°C

용매 A: H₂O + 0.1% 포름산; 용매 B: 아세토니트릴 + 0.1% 포름산

유속: 1.1 ml/min

구배 A/B: t 0 min 6% B, t 0.8 min 6% B, t 4.7 min 100% B, t 4.8 min 100% B, t 5.0 min 6% B, t 6.0 min 6% B

검출: UV 220 nm

이온화: 일렉트로스프레이 포지티브 모드

용매 혼합물들은 부피비율로 정량화된다.

NMR 스펙트럼 및 질량 스펙트럼으로 하기 실시예에 따라 수득된 화합물의 구조를 확인한다.

후술하는 실시예에서, 하기 약어 및 경험식이 사용된다:

DBU: 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔

DCM: 디클로로메탄

DIEA: N,N-디이소프로필에틸아민

DMF: N,N-디메틸포름아미드

DMSO: 디메틸 설폭시드

Et₂O: 디에틸 에테르

EtOH: 에탄올

HPLC: 고성능액체크로마토그래피

K₂CO₃: 포타슘 카보네이트

LC/MS: 액체 크로마토그래피/질량 분석기

MeOH: 메탄올

MgSO₄: 마그네슘 설페이트

MHz: 메가헤르츠

Min: 분

Mmol: 밀리몰

Na₂CO₃: 소듐 카보네이트

NaCl: 소듐 클로라이드

NaHCO_3: 소듐 하이드로겐 카보네이트

Na₂SO_4: 소듐 설페이트

Psi: 일평방인치당 파운드, 1 psi = 0.069 bar

TFA: 트리플루오로아세트산

THF: 테트라하이드로푸란

°C : 섭씨

Tr: 정체 시간

실시예 1:

1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}-3-메틸우레아의 합성

단계 1.1 : (식 (X) 화합물의 제조)

4,6-디클로로-2-메틸설파닐피리미딘-5-카보닐 클로라이드

10 g의 4,6-디클로로-2-메틸설파닐피리미딘-5-카복실산(41.83 mmol)을 교반하면서 61 ml의 티오닐 클로라이드(836.54 mmol)내에 넣었다. 80℃에서 18 시간 후, 티오닐 클로라이드를 증발시키고, 잔여물을 15 ml의 톨루엔으로 두번 취하고 농축하여 10.77 g의 4,6-디클로로-2-메틸설파닐피리미딘-5-카보닐 클로라이드를 얻었다.

단계 1.2: (단계 a)에 해당)

4,6-디클로로-2-메틸설파닐피리미딘-5-카복실산에틸-(2-하이드록시-2-메틸프로필)아미드

4.9 g의 1-(에틸아미노)-2-메틸프로판-2-올(41.82 mmol) 및 17.5 ml의 트리에틸아민(125.46 mmol)을 교반하면서 30 ml의 무수 THF내에 넣었다. 반응물을 아세톤내 카디스 베스내에서 -70 ℃로 냉각후, 단계 1.1의 화합물 10.77 g(41.82 mmol)을 80 ml의 THF에 희석하여 적가하였다. -70°C 에서 4 시간 동안 교반후, 반응물을 얼음-물에 부은후 DCM으로 2회 추출하였다. 유기층을 소금물로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조하고, 여과 및 증발하여 건조하였다. 13.54 g의 4,6-디클로로-2-메틸설파닐피리미딘-5-카복실산에틸-(2-하이드록시-2-메틸프로필)아미드가 수득되었다.

LC/MS (방법 F): M+H⁺ = 338; Tr = 3.70 및 3.80 min(conformers)

단계 1.3: (단계 b)에 해당)

4-클로로-6-에틸-8,8-디메틸-2-메틸설파닐-7,8-디하이드로-6H-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-5-온

13 g(38.43 mmol)의 단계 1.2에 기재된 화합물을 200 ml의 DMSO에 교반하면서 넣었다. 6.3 ml의 DBU(42.28 mmol)를 가하였다. 반응물을 5 시간 동안 55°C 에서 교반하고 500 ml의 얼음-물을 가하였다. 백색 침전이 형성되고, 이를 여과하고 물로 두번 헹구었다. 이후 고체를 아세토니트릴에 취하고 여과하여 3.6 g의 4-클로로-6-에틸-8,8-디메틸-2-메틸설파닐-7,8-디하이드로-6H-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-5-온을 얻었다.

모액을 회수하고 300 ml의 DCM으로 3회 추출하였다. 유기상을 합하여 소금물로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조한 후 여과 하였다. 용액을 증발시켜 건조하였다. 잔여물을 DCM 내 에틸 아세테이트 0% 내지 10%의 범위의 구배로 실리카겔상에서 크로마토그래피하였다. 3 g의 4-클로로-6-에틸-8,8-디메틸-2-메틸설파닐-7,8-디하이드로-6H-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-5-온이 수득되었다.

LC/MS (방법 F): M+H⁺= 302; Tr = 3.68 min

단계 1.4: (단계 c)에 해당)

[4-(6-에틸-8,8-디메틸-2-메틸설파닐-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일)-2-플루오로페닐]카밤산 tert-부틸 에스터

8 g(26.51 mmol)의 단계 1.3에 기재된 화합물을 150 ml의 디옥산에 넣었다. 7.67 g(29.16 mmol)의 4-N-Boc-아미노-3-플루오로페닐보론산, 66.27 ml(132.5 mmol)의 수성 1N Na₂CO₃ 용액 및 1.53 g(1.33 mmol)의 테트라카스(트리페닐포스핀)팔라듐을 교반하면서 연속적으로 추가하였다. 혼합물을 85°C 에서 2 시간 동안 교반한 후 물위에 부었다. 수득된 침전물을 여과하고 물로 헹구었다. 수득된 고체를 MeOH에 취하고, 여과하고 펜탄으로 헹구었다. 11.2 g의 [4-(6-에틸-8,8-디메틸-2-메틸설파닐-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일)-2-플루오로페닐]카밤산 tert-부틸 에스터가 수득되었다.

LC/MS (방법 F): M+H⁺= 477; Tr = 4.55 min

단계 1.5: (단계 d)에 해당)

[4-(6-에틸-2-메탄설포닐-8,8-디메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일)-2-플루오로페닐] 카밤산 tert-부틸 에스터

21 g(44.06 mmol)의 단계 1.4에 기재된 화합물 및 34.1 g의 마그네슘 모노퍼옥시프탈레이트 헥사하이드레이트(88.13 mmol)를 300 ml의 2/1 아세토니트릴/EtOH 혼합물에 넣었다. 18 시간 동안 실온에서 교반한 후, 용매를 증발시켰다. 잔여물을 500 ml의 물로 취하였다. 수득된 산물을 여과하고, EtOH로 2회 헹구어 22 g의 [4-(6-에틸-2-메탄설포닐-8,8-디메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일)-2-플루오로페닐]카밤산 tert-부틸 에스터를 얻었다.

LC/MS (방법 F): M+H⁺= 509; Tr = 4.08 min

단계 1.6: (단계 e)에 해당)

{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}카밤산 tert-부틸 에스터

5 g(9.83 mmol)의 단계 1.5에 기재된 화합물을 100 ml의 DMSO에 넣었다. 5.67 ml의 트리에틸아민(39.33 mmol) 및 2.94 g의 8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄 하이드로클로라이드(19.66 mmol)을 연속적으로 가하였다. 1시간 30분간 90°C 에서 교반한 후, DMSO를 증발시켰다. 잔여물을 200 ml의 물에 넣고 형성되는 고체를 여과하여 물, 아세토니트릴, 그 후 펜탄으로 헹구어 5 g의 {4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}카밤산 tert-부틸 에스터를 얻었다.

LC/MS (방법 F): M+H⁺= 542; Tr = 4.49 min

단계 1.7: (단계 l)에 해당)

4-(4-아미노-3-플루오로페닐)-6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-7,8-디하이드로-6H-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-5-온

5 g(9.23 mmol)의 단계 1.6에 기재된 화합물을 90 ml의 DCM에 넣었다. 21.3 ml의 TFA를 적가하고 반응물 실온에서 3 시간 교반하였다. 포화 수성 NaHCO₃ 용액을 가하여 pH를 10으로 하고, 반응물을 DCM로 2회 추출하였다. 유기상을 Na₂SO₄상에서 건조하고, 여과 및 증발하였다. 고체를 아세토니트릴로 취하고 여과하여 3.25 g의 4-(4-아미노-3-플루오로페닐)-6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-7,8-디하이드로-6H-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-5-온을 수득하였다.

LC/MS (방법 F): M+H⁺= 442; Tr = 3.71 min

단계 1.8: (단계 m에 해당) (단계 m1-1) 및 m1-2))

1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}-3-메틸우레아

400 mg(0.91 mmol)의 단계 1.7에 기재된 화합물 및 0.24 ml의 DIEA(1.36 mmol)를 10 ml의 디옥산에 넣었다. 0.715 ml의 톨루엔내 1.9 N 포스겐(1.6 mmol)을 가하였다. 30분간 50°C 에서 교반한 후, 3.17 ml의 THF내 2 N 메틸아민(6.34 mmol)을 가하였다. 1 시간 동안 실온에서 교반후, 반응 혼합물을 여과하였다. 고체를 물, 에틸 아세테이트, 이후 펜탄으로 헹구었다. 343 mg의 1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}-3-메틸우레아가 수득되었다.

LC/MS (방법 A): M+H⁺= 499; Tr = 0.90 min

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.48 (m, 1H); 8.14 (dd, 1H); 7.35 (dd; 1H); 7.24 (dd, 1H); 6.53 (q, 1H); 4.41(m, 2H); 4.22 (m, 2H); 3.66 (s, 2H); 3.51 (m, 2H); 3.10 (d, 2H); 2.67 (d, 3H); 1.81 (m, 2H); 1.64 (m, 2H); 1.34 (s, 6H); 1.14 (t, 3H)

실시예 2:

1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-((S)-3-메틸모폴린-4-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}-3-메틸우레아의 합성

단계 2.1: (단계 e)에 해당)

{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-((S)-3-메틸모폴린-4-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}카밤산tert-부틸 에스터

20 ml의 디옥산내 2.5 g의 [4-(6-에틸-2-메탄설포닐-8,8-디메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일)-2-플루오로페닐]카밤산 tert-부틸 에스터(19.66 mmol)을 각각 4 마이크로웨이브 튜브에 위치시켰다. 각 튜브에 각각 1/4의 (S)-3-메틸모폴린(98.32 mmol)을 가하였다. 튜브를 2 시간 동안 100°C 에서 비오티지 마이크로웨이브 머쉰(biotage microwave machine)내에서 가열하였다. 반응물을 여과하고 MeOH로 헹구었다. 고체를 물, 아세토니트릴, 그후 펜탄으로 세척하였다. 3.7 g의 {4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-((S)-3-메틸모폴린-4-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}카밤산 tert-부틸 에스터가 수득되었다. DMSO/MeOH 층을 증발시켜 건조하였다. 잔여물을 물에 넣고 여과하고, 아세토니트릴, 그 후 펜탄으로 헹구었다. 이 산물을 DCM 내 MeOH 0% 내지 5% 범위의 구배로 실리카겔상에서 크로마토그래피하였다. 1.7 g의 {4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-((S)-3-메틸모폴린-4-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}카밤산 tert-부틸 에스터가 수득되었다.

LC/MS (방법 F): M+H⁺= 530; Tr = 4.52 min

단계 2.2: (단계 l)에 해당)

4-(4-아미노-3-플루오로페닐)-6-에틸-8,8-디메틸-2-((S)-3-메틸모폴린-4-일)-7,8-디하이드로-6H-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-5-온

5.4 g(10.2 mmol)의 단계 2.1에 기재된 화합물을 100 ml의 DCM에 넣었다. 23.57 ml의 TFA(305.89 mmol)을 적가하였다. 2 시간 동안 실온에서 교반후, 반응물을 농축하고, 물에 넣고 포화 NaHCO₃ 용액으로 염기화하였다. 수상을 DCM으로 추출하고 유기상을 소금물로 세척하고 Na₂SO₄ 상에서 건조후 농축하였다. 4.2 g의 4-(4-아미노-3-플루오로페닐)-6-에틸-8,8-디메틸-2-((S)-3-메틸모폴린-4-일)-7,8-디하이드로-6H-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-5-온이 수득되었다.

LC/MS (방법 F): M+H⁺= 430; Tr = 3.75 min

단계 2.3: (단계 m에 해당) (단계 m1-1) 및 m1-2))

1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-((S)-3-메틸모폴린-4-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}-3-메틸우레아

400 mg(0.93 ㎛ol)의 단계 2.2에 기재된 화합물 및 0.23 ml의 DIEA(1.30 mmol)을 20 ml의 디옥산 내에 넣었다. 0.686 ml의 톨루엔내 1.9 N 포스겐(1.3 mmol)을 가하였다. 30 분간 50°C 에서 교반후, 2.33 ml의 THF 내 2 N 메틸아민(4.66 mmol)을 가하였다. 1 시간 동안 실온에서 교반후, 반응혼합물을 물로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. 잔여물을 DCM 내 95/5 에틸 아세테이트/MeOH 혼합물 0% 내지 100% 범위의 구배로 실리카겔상에서 크로마토그래피하였다. 268 mg의 1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-((S)-3-메틸모폴린-4-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}-3-메틸우레아가 수득되었다.

LC/MS (방법 A): M+H⁺= 487; Tr = 0.91 min

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.48 (m, 1H); 8.14 (dd, 1H); 7.34 (dd, 1H); 7.25 (dd, 1H); 6.54 (q, 1H); 4.65 (m, 1H); 4.34 (m, 1H); 3.91 (m, 1H); 3.72-3.67 (m, 3H); 3.59-3.51 (m, 3H); 3.45-3.36 (m, 1H); 3.22-3.15 (m, 1H); 2.67 (d, 3H); 1.35 (s, 6H); 1.21 (d, 3H); 1.15 (t, 3H)

실시예 3:

1-에틸-3-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-((S)-3-메틸모폴린-4-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}우레아의 합성

단계 3.1: (단계 f)에 해당)

4-벤질옥시-6-에틸-8,8-디메틸-2-메틸설파닐-7,8-디하이드로-6H-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-5-온

6.20 ml의 벤질 알콜(59.64 mmol)을 400 ml의 무수 THF에 넣었다. 용액을 아이스 베스내에서 4°C 로 냉각하고 2.39 g의 60% 소듐 하이드라이드(59.64 mmol)를 조금씩 가하였다. 반응 혼합물을 4°C 에서 15분간 교반하였다. 15 g의 4-클로로-6-에틸-8,8-디메틸-2-메틸설파닐-7,8-디하이드로-6H-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-5-온(49.70 mmol)을 400 ml의 무수 THF에 용해시킨 후 적가하였다. 2 시간 동안 4°C 에서 교반후, 400 ml의 물을 가하고 THF를 증발시켰다. 수상을 300 ml의 DCM로 두번 추출하고, 유기상을 합하여 400 ml의 물, 이후 400 ml의 소금물로 세척하였다. 유기상을 Na₂SO₄상에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. 잔여물을 헵탄 내 에틸 아세테이트 30% 내지 50% 범위의 구배로 실리카겔상에서 크로마토그래피하였다. 18.6 g의 4-벤질옥시-6-에틸-8,8-디메틸-2-메틸설파닐-7,8-디하이드로-6H-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-5-온이 수득되었다.

LC/MS (방법 F): M+H⁺= 374; Tr = 4.21 min

단계 3.2: (단계 g)에 해당)

4-벤질옥시-6-에틸-2-메탄설포닐-8,8-디메틸-7,8-디하이드로-6H-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-5-온

18.6 g(49.80 mmol)의 단계 3.1에 기재된 화합물 및 49.27 g의 마그네슘 모노퍼옥시프탈레이트 헥사하이드레이트(99.61 mmol)를 375 ml의 2/1 아세토니트릴/EtOH 혼합물 내에 넣었다. 2 시간 동안 실온에서 교반후, 용매를 증발시켰다. 잔여물을 400 ml의 물에 넣었다. 혼합물을 여과하고 물로 2회 헹구었다. 수득된 고체를 DCM 내에 넣고, Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 여과 및 증발시켜 15.9 g의 4-벤질옥시-6-에틸-2-메탄설포닐-8,8-디메틸-7,8-디하이드로-6H-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-5-온을 수득하였다.

LC/MS (방법 F): M+H⁺= 406; Tr = 3.70 min

단계 3.3: (단계 h)에 해당)

4-벤질옥시-6-에틸-8,8-디메틸-2-((S)-3-메틸모폴린-4-일)-7,8-디하이드로-6H-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-5-온

11.23 g(27.7 mmol)의 단계 3.2에 기재된 화합물을 120 ml의 DMSO에 넣었다. 5.79 ml의 트리에틸아민(41.54 mmol) 및 8.4 g의 (S)-3-메틸모폴린(83.09 mmol)을 연속적으로 가하였다. 반응물을 무수 MgSO₄ 로 30분간 교반하며 건조하였다. 혼합물을 여과하고 6개의 20 ml 마이크로웨이브 튜브로 나누었다. 튜브를 비오티지 마이크로웨이브 머쉰내에서 30 분간 100°C 에서 가열하였다.

반응물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상을 물로 3회 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. 잔여물을 DCM 내 에틸 아세테이트 구배로 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 6.91 g의 4-벤질옥시-6-에틸-8,8-디메틸-2-((S)-3-메틸모폴린-4-일)-7,8-디하이드로-6H-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-5-온을 수득하였다.

LC/MS (방법 F): M+H⁺= 427; Tr = 4.16 min

단계 3.4: (단계 i)에 해당)

6-에틸-4-하이드록시-8,8-디메틸-2-((S)-3-메틸모폴린-4-일)-7,8-디하이드로-6H-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-5-온

6.9 g(16.18 mmol)의 단계 3.3에 기재된 화합물 및 160 ml의 EtOH을 파 바틀(Parr bottle)에 넣었다. 0.17 g의 50% 수화된 10% 활성탄상의 팔라듐(1.62 mmol)을 가하고 반응물을 40 psi의 수소에서 1시간 동안 25°C 에서 교반하였다. 반응물을 여과하고 농축하여 4.81 g의 6-에틸-4-하이드록시-8,8-디메틸-2-((S)-3-메틸모폴린-4-일)-7,8-디하이드로-6H-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-5-온을 수득하였다.

LC/MS (방법 F): M+H⁺= 337; Tr = 3.40 min

단계 3.5: (단계 j)에 해당)

트리플루오로메탄설폰산 6-에틸-8,8-디메틸-2-((S)-3-메틸모폴린-4-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일 에스터

4.6 g(13.67 mmol)의 단계 3.4에 기재된 화합물을 140 ml의 DCM에 넣었다. 2.86 ml의 트리에틸아민(20.51 mmol)을 가하였다. 용액을 아이스 베스에서 4°C 로 냉각한후 3.47 ml의 트리플루오로메탄설폰 무수물(20.51 mmol)을 가하였다. 혼합물을 4°C 에서 3 시간 동안 교반후, 300 ml의 물을 가하였다. 유기상을 추출하고 포화 수성 NaHCO₃ 용액으로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. 잔여물을 헵탄 내 에틸 아세테이트 20% 내지 50% 구배로 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 5.27 g의 트리플루오로메탄설폰산 6-에틸-8,8-디메틸-2-((S)-3-메틸모폴린-4-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일 에스터를 수득하였다.

LC/MS (방법 F): M+H⁺= 469; Tr = 4.35 min

단계 3.6: (식 (CIII) 화합물의 제조)

1-에틸-3-[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)페닐]우레아

5 g의 4-아미노-3-플루오로페닐보론산 피나콜 에스터(21.08 mmol)를 100 ml의 DCM에 넣었다. 3.23 ml의 트리에틸아민(23.20 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 아이스 베스에서 4°C 로 냉각하였다. 5분간 교반후, 2.21 g의 트리포스겐(7.38 mmol)을 조금씩 가한 후 아이스 베스를 제거하였다. 1 시간 30분간 실온에서 교반 후, 8.77 g의 에틸아민 하이드로클로라이드(105.45 mmol) 및 이후 14.57 g의 K₂CO₃ (105.45 mmol)을 조금씩 가하였다. 2 시간 후, 반응물을 아이스 베스에서 냉각한 후 1 N 염산 용액으로 산성화하였다. 수상을 DCM로 3회 추출하였다. 유기상을 합하여 소금물로 세척하고, MgSO₄상에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. 잔여물을 DCM 내 MeOH 0% 내지 5% 구배로 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 4.65 g의 1-에틸-3-[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)페닐]우레아를 수득하였다.

LC/MS (방법 F): M+H⁺= 309; Tr = 4.11 min

단계 3.7: (단계 n)에 해당)

1-에틸-3-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-((S)-3-메틸모폴린-4-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}우레아

420 mg(0.89 mmol)의 단계 3.5에 기재된 화합물을 20 ml 마이크로웨이브 튜브 내 10 ml의 디옥산에 넣었다. 276 mg(0.89 mmol)의 단계 3.6에 기재된 화합물, 380 mg의 트리베이직 포타슘 포스페이트(1.79 mmol) 및 0.5 ml의 물을 연속하여 가하였다. 용액을 아르곤으로 탈가스한후 63 mg의 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 클로라이드(0.09 mmol)을 가하였다. 튜브를 비오티지 마이크로웨이브 머쉰에서 100°C 에서 20 분간 가열하였다. 반응물을 DCM에서 희석하고, 및 물로 두번 소금물로 한번 세척하였다. 유기상을 Na₂SO₄상에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. 잔여물을 DCM 내 5/1 에틸 아세테이트/MeOH 혼합물 0% 내지 30% 범위의 구배로 실리카겔상에서 크로마토그래피하였다. 산물을 Et₂O에 넣은 후 여과하여 222 mg의 1-에틸-3-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-((S)-3-메틸모폴린-4-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}우레아를 수득하였다.

LC/MS (방법 A): M+H⁺= 501; Tr = 1.02 min

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ ppm 8.42 (m, 1H); 8.15 (dd, 1H); 7.34 (dd, 1H); 7.24 (dd, 1H); 6.66 (q, 1H); 4.65 (m, 1H); 4.32 (m, 1H); 3.91 (m, 1H); 3.72-3.67 (m, 3H); 3.59-3.37 (m, 4H); 3.21-3.09 (m, 3H); 1.35 (s, 6H); 1.21 (d, 3H); 1.15 (t, 3H); 1.07 (t, 3H)

실시예 4:

1-{4-[8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-6-(S)-1-피롤리딘-2-일메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}-3-에틸우레아의 합성

단계 4.1: (식 (XI) 화합물의 제조)

(S)-2-[(2-하이드록시-2-메틸프로필아미노)메틸]피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터

4.34 g의 1-아미노-2-메틸프로판-2-올(48.68 mmol)을 50 ml의 MeOH에 넣었다. 2.79 ml의 아세트산(48.68 mmol), 이후 20 ml의 MeOH에 미리 희석된 4.72 ml의 N-Boc-L-프로리날(24.34 mmol)을 연속하여 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 후 3.22 g의 소듐 시아노보로하이드라이드(48.68 mmol)을 조금씩 가하였다. 실온에서 18 시간 동안 교반후, 반응물을 400 ml의 포화 수성 NaHCO₃ 용액에 부었다. 수상을 150 ml의 DCM로 3회 추출하였다. 유기상을 합하고, 200 ml의 물과 200 ml의 식염수로 세척하고, MgSO₄상에서 건조하고, 여과 및 증발시켰다. 7.19 g의 (S)-2-[(2-하이드록시-2-메틸프로필아미노)메틸]피롤리딘-1-카복실산tert-부틸 에스터가 수득되었다.

LC/MS (방법 F): M+H⁺= 273; Tr = 2.55 min

단계 4.2: (단계 a)에 해당)

(S)-2-{[(4,6-디클로로-2-메틸설파닐피리미딘-5-카보닐)-(2-하이드록시-2-메틸프로필)아미노]메틸}피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터

6.63 g(24.34 mmol)의 단계 4.1에 기재된 화합물을 17 ml의 무수 THF 에 넣었다. 반응 혼합물을 아세톤내 카디스 베스내에서 -70 ℃로 냉각후 10.18 ml의 트리에틸아민(73.02 mmol) 및 50 ml의 THF에 미리 녹인 6.46 g의 4,6-디클로로-2-메틸설파닐피리미딘-5-카보닐 클로라이드(25.08 mmol)을 연속하여 적가하였다. -70°C 에서 3 시간동안 교반후, 반응 혼합물을 얼음-물에 부은후 150 ml의 DCM으로 4회 추출하였다. 유기상을 합해 200 ml의 물, 이후 200 ml의 소금물로 세척하였다. 유기상을 Na₂SO₄상에서 건조하고, 여과 및 증발하였다. 잔여물을 헵탄 내 에틸 아세테이트 6% 내지 60%의 구배로 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 10.56 g의 (S)-2-{[(4,6-디클로로-2-메틸설파닐피리미딘-5-카보닐)-(2-하이드록시-2-메틸프로필)아미노]메틸}피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터를 수득하였다.

LC/MS (방법 F): M+H⁺= 493; Tr = 4.57 min

단계 4.3: (단계 b)에 해당)

(S)-2-(4-클로로-8,8-디메틸-2-메틸설파닐-5-옥소-7,8-디하이드로-5H-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-6-일메틸)피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터

10.56 g(21.40 mmol)의 단계 4.2에 기재된 화합물을 107 ml의 DMSO에 넣었다. 3.55 ml의 DBU(23.54 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 55°C 에서 5 시간 동안 교반하였다. 이후 반응물을 물에 붓고 DCM로 추출하였다. 유기상을 소금물로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과 및 증발시켰다. 잔여물을 헵탄 내 에틸 아세테이트 5% 내지 50%의 구배로 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 3.55 g의 (S)-2-(4-클로로-8,8-디메틸-2-메틸설파닐-5-옥소-7,8-디하이드로-5H-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-6-일메틸)피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터를 수득하였다.

LC/MS (방법 F): M+H⁺= 457; Tr = 4.47 min

단계 4.4: (단계 o)에 해당)

(S)-2-{4-[4-(3-에틸우레이도)-3-플루오로페닐]-8,8-디메틸-2-메틸설파닐-5-옥소-7,8-디하이드로-5H-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-6-일메틸}피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터

1 g(2.19 mmol)의 단계 4.3에 기재된 화합물을 20 ml 마이크로웨이브 튜브 내 10 ml의 디옥산에 넣었다. 809 mg(2.63 mmol)의 1-에틸-3-[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2] 디옥사보로란-2-일)페닐]우레아 및 6.02 ml의 2 N Na₂CO₃ 용액(12.04 mmol)을 연속하여 가하였다. 용액을 아르곤으로 탈가스한후 126 mg의 테트라카스(트리페닐포스핀)팔라듐(109.41 ㎛ol)을 가하였다. 튜브를 비오티지 마이크로웨이브 머쉰에서 110°C 에서 30 분간 가열하였다. 반응물을 300 ml의 물에 붓고 300 ml의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기상을 합하여 물, 이후 소금물로 세척하고, MgSO₄상에서 건조하고, 여과 및 증발시켰다. 잔여물을 헵탄 내 에틸 아세테이트 7% 내지 70% 범위의 구배로 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 1.9 g의 (S)-2-{4-[4-(3-에틸우레이도)-3-플루오로페닐]-8,8-디메틸-2-메틸설파닐-5-옥소-7,8-디하이드로-5H-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-6-일메틸}피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터를 수득하였다.

LC/MS (방법 F): M+H⁺= 603; Tr = 4.42 min

단계 4.5: (단계 p)에 해당)

(S)-2-{4-[4-(3-에틸우레이도)-3-플루오로페닐]-2-메탄설포닐-8,8-디메틸-5-옥소-7,8-디하이드로-5H-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-6-일메틸}피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터

1.9 g(3.15 mmol)의 단계 4.4에 기재된 화합물 및 3.9 g의 마그네슘 모노퍼옥시프탈레이트 헥사하이드레이트(6.3 mmol)를 25 ml의 3/2 아세토니트릴/EtOH 혼합물에 넣었다. 3 시간 실온에서 교반후, 반응물을 물에 붓고 및 DCM로 3회 추출하였다. 유기상을 합하여 물 및 이후 소금물로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과 및 증발시켰다. 2.5 g의 (S)-2-{4-[4-(3-에틸우레이도)-3-플루오로페닐]-2-메탄설포닐-8,8-디메틸-5-옥소-7,8-디하이드로-5H-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-6-일메틸}피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터가 수득되었다.

LC/MS (방법 F): M+H⁺= 635; Tr = 4.08 min

단계 4.6: (단계 q)에 해당)

(S)-2-[4-[4-(3-에틸우레이도)-3-플루오로페닐]-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-7,8-디하이드로-5H-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-6-일메틸]피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터

1.93 g(3.04 mmol)의 단계 4.5에 기재된 화합물의 반을 두개의 20 ml 마이크로웨이브 튜브 내 26 ml의 DMSO의 반에 각각 넣었다. 1 g의 8-옥사-3-아자디사이클로[3.2.1]옥탄 하이드로클로라이드(6.35 mmol) 및 1.78 ml의 트리에틸아민(12.68 mmol) 시약의 각 양의 반을 연속하여 각각 가하였다. 튜브를 30 분간 80°C 에서 비오티지 마이크로웨이브 머쉰내에서 가열하였다. 반응물을 물에 붓고 DCM으로 3회 추출하였다. 유기상을 합하여 소금물로 세척하고, MgSO₄상에서 건조하고, 여과 및 증발시켰다. 잔여물을 DCM 내 MeOH 1% 내지 10% 범위의 구배로 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 1.46 g의 (S)-2-[4-[4-(3-에틸우레이도)-3-플루오로페닐]-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-7,8-디하이드로-5H-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-6-일메틸]피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터를 수득하였다.

LC/MS (방법 F): M+H⁺= 668; Tr = 4.37 min

단계 4.7: (탈보호)

1-{4-[8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-6-(S)-1-피롤리딘-2-일메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}-3-에틸우레아

1.17 g(1.75 mmol)의 단계 4.6 에 기재된 화합물을 20 ml의 DCM에 넣었다. 4 ml의 TFA(51.92 mmol)를 적가하였다. 30 분간 실온에서 교반후, 반응물을 농축건조하였다. 잔여물을 DCM에서 희석하고 포화 수성 NaHCO₃ 용액 및 이후 소금물로 세척하였다. 유기상을 MgSO₄상에서 건조하고, 여과 및 증발시켜 1.15 g의 1-{4-[8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-6-(S)-1-피롤리딘-2-일메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}-3-에틸우레아를 수득하였다.

LC/MS (방법 A): M+H⁺= 568; Tr = 0.76 min

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.43 (m, 1H); 8.14 (dd, 1H); 7.43 (dd, 1H); 7.35 (dd, 1H); 6.64 (t, 1H); 4.41 (m, 2H); 4.29 (d, 2H); 3.75 (d, 2H); 3.69-3.43 (m, 3H); 3.21-3.12 (m, 4H); 3.17-3.08 (m, 2H); 1.95-1.69 (m, 8H); 1.51 (m, 1H); 1.39 (d, 6H); 1.11 (t, 3H)

실시예 5:

(S)-2-[4-[4-(3-에틸우레이도)-3-플루오로페닐]-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-7,8-디하이드로-5H-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-6-일메틸]피롤리딘-1-카복실산에틸 에스터의 합성

400 mg(704.65 ㎛ol)의 1-{4-[8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-6-(S)-1-피롤리딘-2-일메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}-3-에틸우레아를 5 ml의 DCM에 넣었다. 0.15 ml의 트리에틸아민(1.06 mmol) 및 5 mg의 4-디메틸아미노피리딘(40.93 ㎛ol)을 연속하여 가하였다. 반응 혼합물을 아이스 베스에서 4°C 로 냉각하고 89 μL의 에틸 클로로포메이트(916.05 ㎛ol)를 적가하였다. 아이스 베스를 제거하고, 4 시간 후, 반응물을 100 ml의 포화 수성 NaHCO₃ 용액에 부었다. 유기상을 추출하고, 물과 소금물로 세척하고, MgSO₄상에서 건조하고, 여과 및 증발시켰다. 잔여물을 DCM 내 5/1 에틸 아세테이트/MeOH 혼합물 0% 내지 45%범위의 구배로 실리카겔상에서 크로마토그래피하였다. 수득된 고체를 Et₂O에 넣고 여과하여 310 mg의 (S)-2-[4-[4-(3-에틸우레이도)-3-플루오로페닐]-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-7,8-디하이드로-5H-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-6-일메틸]피롤리딘-1-카복실산에틸 에스터를 수득하였다.

LC/MS (방법 A): M+H⁺= 640; Tr = 1.08 min

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.43 (m, 1H); 8.15 (m, 1H); 7.39 (dd, 2H); 7.30 (dd, 1H); 6.63 (q, 1H); 4.40 (m, 2H); 4.08-3.99 (m, 4H); 3.77-3.59 (m, 3H); 3.41-3.31 (m, 3H); 3.17-3.08 (m, 4H); 1.90-1.81 (m, 6H); 1.65 (m, 2H); 1.35 (d, 6H); 1.19 (t, 3H); 1.06 (t, 3H)

실시예 6:

1-{4-[6-((S)-1-아세틸피롤리딘-2-일메틸)-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}-3-에틸우레아의 합성

400 mg(704.65 ㎛ol)의 1-{4-[8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-6-(S)-1-피롤리딘-2-일메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}-3-에틸우레아를 5 ml의 DCM 에 넣었다. 0.19 ml의 트리에틸아민(1.41 mmol) 및 0.1 ml의 무수초산(1.06 mmol)을 연속하여 적가하였다. 3 시간 동안 실온에서 교반후, 반응물을 포화 수성 NaHCO₃ 용액에 붓고 DCM으로 2회 추출하였다. 유기상을 합하여 물 및 이후 소금물로 세척하고, MgSO₄상에서 건조하고, 여과 및 증발시켰다. 잔여물을 DCM 내 5/1 에틸 아세테이트/MeOH 혼합물 0% 내지 45% 범위의 구배로 실리카겔상에서 크로마토그래피하였다. 수득된 고체를 Et₂O에 넣고 여과하여 277 mg의 1-{4-[6-((S)-1-아세틸피롤리딘-2-일메틸)-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}-3-에틸우레아를 수득하였다.

LC/MS (방법 A): M+H⁺= 610; Tr = 0.91 min

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.10-8.04 (m, 2H); 7.41-7.30 (m, 2H); 6.46 (m, 1H); 4.38 (m, 2H); 4.29-4.22 (m, 2H); 3.38 (m, 3H); 3.43 (m, 3H); 3.14-3.10 (m, 5H); 1.97-1.81 (m, 9H); 1.68 (m, 2H); 1.36 (d, 6H);1.08 (t, 3H)

실시예 7:

3-[4-[4-(3-에틸우레이도)페닐]-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-7,8-디하이드로-5H-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-6-일]프로피온산의 합성

단계 7.1: (식 (XI) 화합물의 제조)

3-(2-하이드록시-2-메틸프로필아미노)프로피온산 tert-부틸 에스터

1 g의 1-아미노메틸프로판-2-올(11.22 mmol)을 10 ml의 DMF에 넣었다. 1.58 ml의 트리에틸아민(11.22 mmol) 및 1.87 ml의 tert-부틸 3-브로모프로피오네이트(11.22 mmol)를 5 ml의 DMF에 미리 희석시킨 후, 연속하여 적가하였다. 18 시간 동안 실온에서 교반후, 용매를 증발시켰다. 잔여물을 DCM 내 MeOH 0% 내지20% 범위의 구배로 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 2 g의 3-(2-하이드록시-2-메틸프로필아미노)프로피온산 tert-부틸 에스터를 수득하였다.

단계 7.2: (단계 a)에 해당)

3-[(4,6-디클로로-2-메틸설파닐피리미딘-5-카보닐)-(2-하이드록시-2-메틸프로필)아미노]프로피온산 tert-부틸 에스터

1 g(4.58 mmol)의 단계 7.1에 기재된 화합물을 5 ml의 무수 THF에 넣었다. 0.35 ml의 트리에틸아민(4.58 mmol)을 가하고, 혼합물을 아세톤내 카디스 베스내에서 -70 ℃로 냉각하였다. 이후 10 ml의 무수 THF에 미리 희석한 1.18 g의 4,6-디클로로-2-메틸설파닐피리미딘-5-카보닐 클로라이드(4.58 mmol)을 적가하였다. -70°C 에서 2 시간 동안 교반후, 10 ml의 물을 가하고 반응물을 DCM으로 추출하였다. 유기상을 소금물로 세척하고, 건조하고, 농축하여 건조하였다. 잔여물을 DCM 내 에틸 아세테이트 0% 내지 10% 범위의 구배로 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 1.3 g의 3-[(4,6-디클로로-2-메틸설파닐피리미딘-5-카보닐)-(2-하이드록시-2-메틸프로필)아미노]프로피온산 tert-부틸 에스터를 수득하였다.

LC/MS (방법 F): M+H⁺= 438; Tr = 4.34 min

단계 7.3: (단계 b)에 해당)

3-(4-클로로-8,8-디메틸-2-메틸설파닐-5-옥소-7,8-디하이드로-5H-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-6-일)프로피온산 tert-부틸 에스터

800 mg(1.82 mmol)의 단계 7.2에 기재된 화합물을 10 ml의 DMSO에 넣었다. 0.3 ml의 DBU(2.01 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 55°C 에서 2 시간 교반하였다. 반응물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 소금물에 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과 및 증발시켰다. 잔여물을 DCM 내 에틸 아세테이트 0% 내지 10% 범위의 구배로 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 460 mg의 3-(4-클로로-8,8-디메틸-2-메틸설파닐-5-옥소-7,8-디하이드로-5H-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-6-일)프로피온산 tert-부틸 에스터를 수득하였다.

LC/MS (방법 F): M+H⁺= 402m; Tr = 4.32 min

단계 7.4: (단계 o)에 해당)

3-{4-[4-(3-에틸우레이도)페닐]-8,8-디메틸-2-메틸설파닐-5-옥소-7,8-디하이드로-5H-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-6-일}프로피온산 tert-부틸 에스터

410 mg(1.02 mmol)의 단계 7.3에 기재된 화합물을 20 ml 마이크로웨이브 튜브에서 15 ml의 디옥산에 넣었다. 350 mg(1.22 mmol)의 1-에틸-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)페닐]우레아 및 2.8 ml의 2N Na₂CO₃ 용액 (5.61 mmol)을 연속하여 가하였다. 용액을 아르곤으로 탈가스한 후, 60 mg의 테트라카스(트리페닐포스핀)팔라듐(51 ㎛ol)을 가하였다. 튜브를 110°C 에서 30분간 비오티지 마이크로웨이브 머쉰 내에서 가열하였다. 반응물을 75 ml의 물에 붓고, 용액을 여과하였다. 고체를 아세토니트릴, 이후 펜탄으로 헹구어 500 mg의 3-{4-[4-(3-에틸우레이도)페닐]-8,8-디메틸-2-메틸설파닐-5-옥소-7,8-디하이드로-5H-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-6-일}프로피온산 tert-부틸 에스터를 수득하였다.

LC/MS (방법 F): M+H⁺= 603; Tr = 4.42 min

단계 7.5: (단계 p)에 해당)

3-{4-[4-(3-에틸우레이도)페닐]-2-메탄설포닐-8,8-디메틸-5-옥소-7,8-디하이드로-5H-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-6-일}프로피온산 tert-부틸 에스터

450 mg(0.85 mmol)의 단계 7.4에 기재된 화합물 및 1.05 g의 마그네슘 모노퍼옥시프탈레이트 헥사하이드레이트(1.7 mmol)를 6 ml의 2/1 아세토니트릴/EtOH 혼합물에 넣었다. 18 시간 동안 실온에서 교반후, 용매를 증발시켰다. 잔여물을 20 ml의 물에 넣었다. 얻어진 산물을 여과하고, 얻어진 산물을 아세토니트릴, 펜탄 및 그 후 Et₂O으로 헹구어 410 mg의 3-{4-[4-(3-에틸우레이도)페닐]-2-메탄설포닐-8,8-디메틸-5-옥소-7,8-디하이드로-5H-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-6-일}프로피온산 tert-부틸 에스터를 수득하였다.

LC/MS (방법 F): M+H⁺= 562; Tr = 3.81 min

단계 7.6: (단계 q)에 해당)

3-[4-[4-(3-에틸우레이도)페닐]-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-7,8-디하이드로-5H-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-6-일]프로피온산 tert-부틸 에스터

410 mg(0.73 mmol)의 단계 7.5에 기재된 화합물을 20 ml 마이크로웨이브 튜브에서 10 ml의 DMSO에 넣었다. 345 mg의 8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄 하이드로클로라이드(2.19 mmol) 및 0.6 ml의 트리에틸아민(4.38 mmol)을 연속하여 가하였다. 튜브를 80°C 에서 45분간 비오티지 마이크로웨이브 머쉰 내에서 가열하였다. 반응물을 물에 붓고, DCM으로 2회 추출하였다. 유기상을 합하여, 소금물로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과 및 증발시켰다. 고체를 아세토니트릴 및 펜탄으로 헹구어 420 mg의 3-[4-[4-(3-에틸우레이도)페닐]-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-7,8-디하이드로-5H-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-6-일]프로피온산 tert-부틸 에스터를 수득하였다.

LC/MS (방법 A): M+H⁺= 595; Tr = 1.14 min

단계 7.7: (탈보호))

3-[4-[4-(3-에틸우레이도)페닐]-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-7,8-디하이드로-5H-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-6-일]프로피온산

300 mg(0.5 mmol)의 단계 7.6에 기재된 화합물을 5 ml의 DCM에 넣었다. 0.5 ml의 디옥산 내 4M 하이드로겐클로라이드 용액(2 mmol)을 반응물에 천천히 가하였다. 3 시간 동안 실온에서 교반후, 용매를 증발시키고, 잔여물을 DCM 내 10% 수성 암모니아를 함유하는 MeOH 0% 내지 10% 범위의 구배로 실리카겔상에서 크로마토그래피하였다. 130 mg의 3-[4-[4-(3-에틸우레이도)페닐]-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-7,8-디하이드로-5H-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-6-일]프로피온산이 수득되었다.

LC/MS (방법 A): M+H⁺= 539; Tr = 0.86 min

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.48 (m, 1H); 8.53 (m, 1H); 7.45-7.35 (m, 4H); 6.15 (t, 1H); 4.38 (m, 2H); 4.26 (m, 2H); 3.75-3.63 (m, 4H); 3.15-3.03 (m, 4H); 2.55 (t, 2H); 1.81 (m, 2H); 1.66 (m, 2H); 1.35 (s, 6H); 1.06 (t, 3H)

실시예 8:

3-[4-[4-(3-에틸우레이도)페닐]-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-7,8-디하이드로-5H-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-6-일]-N,N-디메틸프로피온아미드의 합성

70 mg (0.13 mmol)의 3-[4-[4-(3-에틸우레이도)페닐]-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-7,8-디하이드로-5H-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-6-일]프로피온산을 3 ml의 DCM에 넣었다. 0.66 ml의 DIEA(0.39 mmol), 12 mg의 디메틸아민 하이드로클로라이드(0.14 mmol), 21 mg의 하이드록시벤조트리아졸(0.14 mmol) 및 27 mg의 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(0.14 mmol)를 교반하면서 연속하여 가하였다. 3일간 실온에서 교반후, DCM을 증발시켰다. 잔여물을 물에 넣고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 포화 수성 NaHCO₃ 용액, 이후 소금물로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과 및 증발시켰다. 수득된 고체를 아세토니트릴에 넣고, 여과하고 펜탄으로 헹구어 34 mg의 3-[4-[4-(3-에틸우레이도)페닐]-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-7,8-디하이드로-5H-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-6-일]-N,N-디메틸프로피온아미드를 수득하였다.

LC/MS (방법 A): M+H⁺= 566; Tr = 0.86 min

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.64 (m, 1H); 7.38 (m, 4H); 6.15 (t, 1H); 4.40 (m, 2H); 4.23 (m, 2H); 3.72 (s, 2H); 3.66 (m, 2H); 3.15-3.05 (m, 4H); 3.01 (s, 3H); 2.88 (s, 3H); 2.68 (m, 2H); 1.81 (m, 2H); 1.65 (m, 2H); 1.34 (s, 6H); 1.05 (t, 3H)

실시예 9:

1-에틸-3-{4-[6-(3-하이드록시프로필)-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}우레아의 합성

13 mg의 리튬 알루미늄 하이드라이드(0.34 mmol)를 5 ml의 무수 THF에 넣었다. 10 ml의 THF 내 90 mg(0.17 mmol)의 3-[4-[4-(3-에틸우레이도)페닐]-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-7,8-디하이드로-5H-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-6-일]프로피온산을 함유하는 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 66°C 에서 18 시간 동안 가열하였다. 72 mg의 리튬 알루미늄 하이드라이드(1.89 mmol)를 가하고, 혼합물을 66°C 에서 24시간 더 가열하였다. 이후 반응물을 얼음-물 베스에서 4°C 로 냉각하고 포화 수성 Na₂SO₄ 용액으로 염기화하였다. 에틸 아세테이트를 가하고, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 헹구고 농축하였다. 잔여물을 10% 수성 암모니아 DCM을 함유하는 MeOH 0% 내지 10% 범위의 구배로 실리카겔상에서 크로마토그래피하였다. 고체를 아세토니트릴 이후 펜탄으로 헹구어, 22 mg의 1-에틸-3-{4-[6-(3-하이드록시프로필)-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}우레아를 수득하였다.

LC/MS (방법 A): M+H⁺= 525; Tr = 0.82 min

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.29 (m, 1H); 7.44-7.34 (m, 4H); 5.95 (t, 1H); 4.38 (m, 2H); 4.27 (d, 2H); 3.62 (s, 2H); 3.58-3.52 (m, 4H); 3.15-3.09 (m, 5H); 1.83-1.66 (m, 6H); 1.36 (s, 6H); 1.07 (t, 3H)

실시예 10:

1-에틸-3-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-10-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로옥텐-4-일]페닐}우레아의 합성

단계 10.1:

3-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-2,2-디메틸프로필아민

2 g의 3-아미노2,2-디메틸프로판-1-올(19.39 mmol)을 40 ml의 DCM에 넣었다. 2.56 g의 이미다졸(38.77 mmol)을 가하고, 용액을 아이스 베스에서 +4°C 로 냉각하고, 3.36 ml의 tert-부틸(클로로)디메틸실란(19.39 mmol)을 적가하였다. 반응물을 30 분간 +4°C 에서 교반한 후 아이스 베스를 제거하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 이후 반응물을 물, 이후 소금물로 세척하였다. 유기상을 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 여과 및 농축하여 4.02 g의 3-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-2,2-디메틸프로필아민을 수득하였다.

단계 10.2: (하이드록실 작용기가 보호된 식 (XI)의 화합물의 제조)

[3-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-2,2-디메틸프로필]에틸아민

4.02 g(18.49 mmol)의 단계 10.1에 기재된 화합물을 40 ml의 무수 THF에 넣었다. 0.81 g의 소듐 하이드라이드(20.34 mmol)를 조금씩 가하였다. 30분 후, 1.63 ml의 아이오도에탄(20.34 mmol)을 가하고 혼합물을 55°C 에서 18 시간 동안 가열하였다. 반응물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 소금물로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 여과 및 농축하여 4.47 g의 [3-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-2,2-디메틸프로필]에틸아민을 수득하였다.

단계 10.3: (단계 a)에 해당, 하이드록실 작용기가 보호됨)

4,6-디클로로-2-메틸설파닐피리미딘-5-카복실산[3-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-2,2-디메틸프로필]에틸아미드

4.47 g(18.21 mmol)의 단계 10.2에 기재된 화합물을 400 ml의 THF에 넣었다. 7.57 ml의 트리에틸아민(5.53 mmol)을 가하고 혼합물을 아세톤내 카디스 베스내에서 -70 ℃로 냉각하였다. 이후 20 ml의 무수 THF에 미리 희석한 4.69 g의 4,6-디클로로-2-메틸설파닐피리미딘-5-카보닐 클로라이드(18.21 mmol)를 적가하였다. -70°C 에서 4 시간 동안 교반후, 수성 1N 염산 용액을 가하고 반응물을 에틸 아세테이트로 추출하고, Na₂SO₄상에서 건조하고, 농축 건조하였다. 잔여물을 아세토니트릴에 넣고 여과하였다. 여액을 증발시켜 4.1 g의 4,6-디클로로-2-메틸설파닐피리미딘-5-카복실산[3-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-2,2-디메틸프로필]에틸아미드를 수득하였다.

LC/MS (방법 F): M+H⁺= 466; Tr = 5.77 min

단계 10.4: (알콜 작용기의 탈보호)

4,6-디클로로-2-메틸설파닐피리미딘-5-카복실산에틸(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)아미드

4.1 g (8.79 mmol)의 단계 10.3에 기재된 화합물을 40 ml의 MeOH에 넣었다. 1.83 ml의 12N 염산(21.98 mmol)을 가하였다. 18 시간 후, MeOH을 증발시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트에 넣고 포화 NaHCO₃ 용액으로 세척하였다. 유기상을 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 여과 및 농축하여 3.1 g의 4,6-디클로로-2-메틸설파닐피리미딘-5-카복실산에틸(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)아미드를 수득하였다.

LC/MS (방법 F): M+H⁺= 352; Tr = 4.08 min

단계 10.5: (단계 b)에 해당)

4-클로로-6-에틸-8,8-디메틸-2-메틸설파닐-6,7,8,9-테트라하이드로-10-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로옥텐-5-온

2.95 g(8.37 mmol)의 단계 10.4에 기재된 화합물을 55 ml의 DMSO에 교반하며 넣었다. 1.38 ml의 DBU(9.21 mmol)를 가하였다. 반응물을 3 시간 동안 55°C 에서 교반후, 40 ml의 얼음-물을 가하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 소금물로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조한 후 여과하였다. 용액을 증발하여 건조하였다. 이후 잔여물을 DCM 내 에틸 아세테이트 0% 내지 10% 범위의 구배로 실리카겔상에서 크로마토그래피하였다. 1.18 g의 4-클로로-6-에틸-8,8-디메틸-2-메틸설파닐-6,7,8,9-테트라하이드로-10-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로옥텐-5-온이 수득되었다.

LC/MS (방법 F): M+H⁺= 316; Tr = 3.91 min

단계 10.6: (단계 o)에 해당)

1-에틸-3-[4-(6-에틸-8,8-디메틸-2-메틸설파닐-5-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-10-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로옥텐-4-일)페닐]우레아

0.3 g(0.95 mmol)의 단계 10.5에 기재된 화합물을 20 ml 마이크로웨이브 튜브 내 8 ml의 디옥산에 넣었다. 330 mg(1.14 mmol)의 1-에틸-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)페닐]우레아 및 2.61 ml의 2N Na₂CO₃ 용액 (5.22 mmol)를 연속하여 가하였다. 용액을 아르곤으로 탈가스한 후 55 mg의 테트라카스(트리페닐포스핀)팔라듐(50 ㎛ol)을 가하였다. 튜브를 110°C 에서 30분간 비오티지 마이크로웨이브 머쉰에서 가열하였다. 반응물을 물에 붓고 여과하여 330 mg의 1-에틸-3-[4-(6-에틸-8,8-디메틸-2-메틸설파닐-5-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-10-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로옥텐-4-일)페닐]우레아를 수득하였다.

LC/MS (방법 F): M+H⁺= 444; Tr = 3.70 min

단계 10.7: (단계 p)에 해당)

1-에틸-3-[4-(6-에틸-2-메탄설포닐-8,8-디메틸-5-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-10-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로옥텐-4-일)페닐]우레아

0.292 g(0.66 mmol)의 단계 10.6에 기재된 화합물 및 0.65 g의 마그네슘 모노퍼옥시프탈레이트 헥사하이드레이트(1.32 mmol)를 20 ml의 2/1 아세토니트릴/EtOH 혼합물에 넣었다. 4 시간 동안 실온에서 교반후, 용매를 증발시켰다. 잔여물을 물에 넣었다. 수득된 산물을 여과하고 물로 2번 헹구어 0.25 g의 1-에틸-3-[4-(6-에틸-2-메탄설포닐-8,8-디메틸-5-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-10-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로옥텐-4-일)페닐]우레아를 수득하였다.

LC/MS (방법 F): M+H⁺= 476; Tr = 3.34 min

단계 10.8: (단계 q)에 해당)

1-에틸-3-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-10-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로옥텐-4-일]페닐}우레아

410 mg(0.26 mmol)의 단계 10.7에 기재된 화합물을 20 ml 마이크로웨이브 튜브 내 7 ml의 DMSO에 넣었다. 118 mg의 8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄 하이드로클로라이드(0.79 mmol) 및 0.22 ml의 트리에틸아민(1.58 mmol)을 연속하여 가하였다. 튜브를 100°C 에서 1 시간 30분간 비오티지 마이크로웨이브 머쉰에서 가열하였다. 반응물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기상을 합하여, 소금물로 세척하고, MgSO₄상에서 건조하고, 여과 및 증발시켰다. 잔여물을 DCM 내 10% 수성 암모니아를 함유하는 MeOH 구배로 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 48 mg의 1-에틸-3-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-10-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로옥텐-4-일]페닐}우레아를 수득하였다.

LC/MS (방법 A): M+H⁺= 509; Tr = 0.96 min

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.60 (m, 1H); 7.36 (m, 4H); 6.13 (t, 1H); 4.39-3.92 (m, 5H); 3.72-3.62 (m, 2H); 3.14-3.03 (m, 5H); 2.93 (m, 1H); 1.81-1.61 (m, 5H); 1.1-1.03 (m, 9H); 0.93 (m, 3H)

실시예 11:

1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-((S)-3-메틸모폴린-4-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-3-플루오로페닐}-3-메틸우레아의 합성

단계 11.1: (단계 c)에 해당)

[4-(6-에틸-8,8-디메틸-2-메틸설파닐-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일)-3-플루오로페닐]카밤산 tert-부틸 에스터

1.77 g(5.85 mmol)의 4-클로로-6-에틸-8,8-디메틸-2-메틸설파닐-7,8-디하이드로-6H-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-5-온, 2.27 g(6.73 mmol)의 [3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보로란-2-일)페닐]카밤산 tert-부틸 에스터 및 14.63 ml의 35 ml 디옥산내 2 M Na₂CO₃ 용액을 함께 혼합한 후, 아르곤으로 5회 탈가스하였다. 339 mg(293 ㎛ol)의 테트라카스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0)을 가하고 혼합물을 아르곤으로 3회 더 탈가스한 후 90°C 에서 2 시간 30분간 가열하였다. 생성 혼합물을 냉각시키고, 물에 부었다. 산물을 여과하고, 물로 세척하고, DCM에 녹이고, 건조 및 농축하였다. 이를 Et₂O에 넣고 혼합물을 교반, 여과 및 건조하였다. 2.94 g의 [4-(6-에틸-8,8-디메틸-2-메틸설파닐-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일)-3-플루오로페닐]카밤산tert-부틸 에스터가 회수되었다.

LC/MS (방법 E): M+H⁺= 477; Tr = 2.60 min

단계 11.2: (단계 d)에 해당)

[4-(6-에틸-2-메탄설포닐-8,8-디메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일)-3-플루오로페닐]카밤산 tert-부틸 에스터

2.79 g(5.85 mmol)의 단계 11.1에 기재된 화합물을 30 ml의 아세토니트릴 및 10 ml의 EtOH에 현탁시킨 후, 7.23 g의 마그네슘 모노퍼옥시프탈레이트 헥사하이드레이트(11.70 mmol)를 가하였다. 혼합물을 60°C 에서 2 시간 교반한 후 실온에서 밤새 교반하였다. 1 당량의 마그네슘 모노퍼옥시프탈레이트 헥사하이드레이트를 가하였다. 혼합물을 60°C 에서 2 시간 동안 가열하였다. 냉각시키고, 물로 희석하고, 10분간 교반한 후 여과하였다. 산물을 물로 세척하고, DCM에 녹이고, 건조 및 농축하여 3.05 g의 [4-(6-에틸-2-메탄설포닐-8,8-디메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일)-3-플루오로페닐]카밤산 tert-부틸 에스터를 수득하였다.

LC/MS (방법 E): M+H⁺= 509; Tr = 2.20 min

단계 11.3: (단계 e)에 해당)

{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-((S)-3-메틸모폴린-4-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-3-플루오로페닐}카밤산tert-부틸 에스터

아르곤하에서 5 ml의 무수 디옥산에 현탁된 1.02 g(2.0 mmol)의 단계 11.2에 기재된 화합물에 2.02 g(20 mmol)의 (S)-3-메틸모폴린을 가한 후, 95°C 에서 3 시간동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 부분 농축하고, 물을 가한 후, 생성 혼합물을 여과하였다. 잔여물을 DCM에 넣고 그 용액을 건조 및 농축하였다. 수득된 고체(1 g)를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

LC/MS (방법 E): M+H⁺= 530; Tr = 2.64 min

단계 11.4: (단계 l)에 해당)

4-(4-아미노-2-플루오로페닐)-6-에틸-8,8-디메틸-2-((S)-3-메틸모폴린-4-일)-7,8-디하이드로-6H-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-5-온

단계 11.3에 기재된 화합물을 5 ml의 DCM 및 500 μL의 물에 현탁시켰다. 10 ml의 TFA를 가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 반응시켰다. 생성 혼합물을 농축하고, DCM/물 혼합물에 넣고 K₂CO₃로 염기화하였다. 정치하여 상들을 분리하고, 유기상을 건조 및 농축하였다. 고체를 Et₂O에 넣었다. 산물을 교반, 여과 및 공기-건조하여 690 mg의 4-(4-아미노-2-플루오로페닐)-6-에틸-8,8-디메틸-2-((S)-3-메틸모폴린-4-일)-7,8-디하이드로-6H-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-5-온을 수득하였다.

LC/MS (방법 E): M+H⁺= 430; Tr = 2.04 min

단계 11.5: (단계 m 에 해당) (단계 m1-1) 및 m1-2))

1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-((S)-3-메틸모폴린-4-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-3-플루오로페닐}-3-메틸우레아

200 mg(466 ㎛ol)의 단계 11.4에 기재된 화합물을 아르곤하에서 5 ml의 무수 디옥산에 현탁시켰다. 혼합물을 가열하여 현탁물을 용해시켰다. 생성 혼합물을 냉각시키고 123 ㎕(699 ㎛ol)의 DIEA, 이후 368 ㎕(699 ㎛ol)의 톨루엔내 포스겐 1.9M 용액을 가한 후, 혼합물을 50°C 에서 30분간 가열하였다. 이를 냉각시키고, 1.63 ml의 THF 내 2M 메틸아민(3.26 mmol)을 가하였다. 생성되는 혼합물을 밤새 반응시켰다. 이를 물에 붓고 여과하였다. 산물을 DCM에 녹이고, Na₂SO₄ 상에서 건조한 후 감압하 농축하였다. 생성 산물을 Et₂O에 넣고, 교반하고, 여과 및 건조하여 191 mg의 1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-((S)-3-메틸모폴린-4-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-3-플루오로페닐}-3-메틸우레아를 수득하였다.

LC/MS (방법 C): M+H⁺= 487; Tr = 0.64 min

¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.95 (s, 1H); 7.49 (d, 1H); 7.45 (d, 1H); 7.05 (d, 1H); 6.17 (s, 1H); 4.63 (s, 1H); 4.29 (d, 1H); 3.90 (dd, 1H); 3.70 (d, 1H); 3.57 (dd, 1H); 3.52 (s, 2H); 3.36-3.50 (bs, 3H); 3.18 (bs, 1H); 2.65 (d, 3H); 1.35 (d, 6H); 1.21 (d, 3H); 1.08 (t, 3H)

실시예 12:

1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-((S)-3-메틸모폴린-4-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-3-플루오로페닐}-3-피리딘-4-일우레아의 합성 (단계 m에 해당) (단계 m1-1) 및 m1-2))

150 mg(394 ㎛ol)의 4-(4-아미노-2-플루오로페닐)-6-에틸-8,8-디메틸-2-((S)-3-메틸모폴린-4-일)-7,8-디하이드로-6H-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-5-온을 아르곤하에서 4 ml 무수 디옥산에 현탁시켰다. 92 ㎕(524 ㎛ol)의 DIEA, 그후 276 ㎕의 톨루엔 내 1.9M 포스겐 용액을 가한 후, 혼합물을 50°C 에서 30분간 가열하였다. 생성 혼합물을 냉각시킨 후, 202 mg(2.10 mmol)의 2 ml의 무수 DMF에 녹인 4-아미노피리딘을 가하였다. 생성되는 혼합물을 3 시간 동안 반응시켰다. 이를 물에 붓고, 교반하고, 여과하고 물로 세척하였다. 산물을 DCM에 녹이고, Na₂SO₄ 상에서 건조한 후 감압하 농축하였다. 이를 Et₂O에 넣고, 혼합물을 교반하고 여과하였다. 산물을 소량의 MeOH을 함유하는 5 ml의 DCM에 녹이고, 20 ml의 에틸 아세테이트를 가하였다. 산물을 냉장고에 넣고, 이후 고체를 여과하여 146 mg의 1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-((S)-3-메틸모폴린-4-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-3-플루오로페닐}-3-피리딘-4-일우레아를 수득하였다.

LC/MS (방법 C): M+H⁺= 550; Tr = 0.57 min

¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.30 (s, 2H); 8.38 (d, 2H); 7.57 (t, 1H); 7.48 (dd, 1H); 7.45 (d, 2H); 7.17 (dd, 1H); 4.64 (s, 1H); 4.30 (d, 1H); 3.91 (dd, 1H); 3.71 (d, 1H); 3.58 (dd, 1H); 3.54 (s, 2H); 3.39-3.53 (m, 3H); 3.19 (dt, 1H); 1.36 (d, 6H); 1.22 (d, 3H); 1.09 (t, 3H)

실시예 13:

1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}-3-[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]우레아의 합성(단계 m에 해당) (단계 m2-1) 및 m2-2))

136.5 mg(460 ㎛ol)의 트리스포스겐을 2 ml의 DCM에 녹였다. 3 ml의 DCM 내 90.7 mg (460 ㎛ol)의 4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아민 및 389 ㎕(2.76 mmol)의 트리에틸아민 혼합물을 단일양으로 가하였다. 생성 혼합물을 30분간 실온에서 교반하였다. 100 mg(226.5 ㎛ol)의 4-(4-아미노-3-플루오로페닐)-6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-7,8-디하이드로-6H-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-5-온을 가하였다. 생성 혼합물을 15 시간동안 실온에서 반응시켰다. 반응 혼합물을 50 ml의 DCM에 희석하고, 유기상을 20 ml의 포화 NaHCO₃ 용액로 2회 세척하였다. 유기상을 Na₂SO₄상에서 건조하고, 여과 및 증발시켰다. 잔여물을 실리카겔에서 크라마토그래피(MeOH/DCM 혼합물 (0/100 v/v)에서 (10/90 v/v)까지로 용출)하여 75 mg의 백색 분말을 수득하였다. 얻어진 분말을 2 ml의 MeOH, 이후 2 ml의 에틸 아세테이트로 다시 세척하였다. 생성 산물을 건조하였다. 68 mg의 1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}-3-[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]우레아가 회수되었다.

LC/MS (방법 C): M+H⁺= 659; Tr = 0.53 min

¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.91 (1H); 8.67 (s, 1H); 8.19 (t, 1H); 7.42 (d, 1H); 7.30 (t, 3H); 6.91 (d, 2H); 4.43 (s, 2H); 4.1-4.3 (bs, 2H); 3.70 (s, 2H); 3.4-3.6 (bs, 2H); 3.11 (d, 2H); 3.06 (t, 4H); 2.46 (t, 4H); 2.22 (s, 3H); 1.8-1.9 (bs, 2H); 1.6-1.7 (bs, 2H); 1.36 (s, 6H); 1.17 (t, 3H)

실시예 14:

1-{4-[8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-6-(테트라하이드로피란-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}-3-에틸우레아의 합성

단계 14.1: (식 (XI) 화합물의 제조)

2-메틸-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)프로판-2-올

2.75 g의 1-아미노-2-메틸프로판-2-올을 20 ml의 MeOH에 녹였다. 1.71 ml의 빙초산을 불활성 대기하에서 적가하였다. 10 ml의 MeOH내 2 g의 테트라하이드로피란-4-온을 가하고, 혼합물을 30 분간 실온에서 교반하고, 1.98 g의 소듐 시아노보로하이드라이드를 가하였다. 생성 혼합물을 불활성 대기하에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO₃ 용액(100 ml)에 부었다. 생성 혼합물을 30 분간 교반한 후 100 ml의 DCM으로 4회 추출하였다. 유기상을 Na₂SO₄상에서 건조하고, 여과하고, 가열없이 증발시켰다. 수상에 함유된 MeOH를 증발시키고, 추출, 건조, 여과 및 증발 조작을 3회 반복하였다. 총 2.8 g의 2-메틸-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)프로판-2-올이 회수되었다.

단계 14.2 (단계 a)에 해당)

4,6-디클로로-2-메틸설파닐피리미딘-5-카복실산(2-하이드록시-2-메틸프로필)(테트라하이드로피란-4-일)아미드

이 화합물은 단계 1.2에 기재된 과정에 따라 4,6-디클로로-2-메틸설파닐피리미딘-5-카보닐 클로라이드 및 단계 14.1에 기재된 화합물로 시작하여 제조되었다.

LC/MS (방법 E): M+H⁺= 395; Tr = 2.13 min

단계 14.3: (단계 b) 에 해당)

4-클로로-8,8-디메틸-2-메틸설파닐-6-(테트라하이드로피란-4-일)-7,8-디하이드로-6H-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-5-온

이 화합물은 단계 1.3에 기재된 과정에 따라 단계 14.2에 기재된 화합물로 시작하여 제조되었다.

LC/MS (방법 E): M+H⁺= 360; Tr = 1.90 min

단계 14.4: (단계 c)에 해당)

{4-[8,8-디메틸-2-메틸설파닐-5-옥소-6-(테트라하이드로피란-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}카밤산 tert-부틸 에스터

이 화합물은 단계 1.4에 기재된 과정에 따라 단계 14.3에 기재된 화합물 및 [4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)페닐]카밤산 tert-부틸 에스터로 시작하여 제조되었다.

LC/MS (방법 E): M+H⁺= 515; Tr = 2.44 min

단계 14.5: (단계 d) 에 해당)

{4-[2-메탄설포닐-8,8-디메틸-5-옥소-6-(테트라하이드로피란-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}카밤산 tert-부틸 에스터

이 화합물은 단계 1.5에 기재된 과정에 따라 단계 14.4에 기재된 화합물로 시작하여 제조되었다.

LC/MS (방법 E): M+H⁺= 547; Tr = 2.03 min

단계 14.6: (단계 e)에 해당)

{4-[8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-6-(테트라하이드로피란-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}카밤산 tert-부틸 에스터

이 화합물은 단계 1.6에 기재된 과정에 따라 단계 14.5에 기재된 화합물 및 8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄으로 시작하여 제조되었다.

LC/MS (방법 E): M+H⁺= 580; Tr = 2.43 min

단계 14.7: (단계 l)에 해당)

4-(4-아미노페닐)-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-6-(테트라하이드로피란-4-일)-7,8-디하이드로-6H-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-5-온

이 화합물은 단계 1.7에 기재된 과정에 따라 단계 14.6에 기재된 화합물로 시작하여 제조되었다.

LC/MS (방법 E): M+H⁺= 480; Tr = 1.74 min

단계 14.8: (단계 m에 해당) (단계 m3-1))

{4-[8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-6-(테트라하이드로피란-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}카밤산 페닐 에스터

200 mg(417 ㎛ol)의 단계 14.7에 기재된 화합물을 THF에 현탁시키고, 152 ㎕(917.5 ㎛ol)의 DIEA를 가한 후, 66 mg(417 ㎛ol)의 페닐 클로로포메이트를 가하였다. 혼합물을 실온에서 10분간 교반하였다. 고체를 여과하고, MeOH로 헹구고 건조하였다. 171 mg의 {4-[8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-6-(테트라하이드로피란-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}카밤산페닐 에스터가 회수되었다.

LC/MS (방법 E): M+H⁺= 600; Tr = 2.40 min

단계 14.9: (단계 m에 해당) (단계 m3-2))

1-{4-[8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-6-(테트라하이드로피란-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}-3-에틸우레아

2 ml의 DMF에 현탁시킨 100 mg(166.8 ㎛ol)의 단계 14.8에 기재된 화합물을 마이크로웨이브 반응기에 넣고, 1 ml의 THF내 2M 에틸아민 용액(2.0 mmol)을 가하였다. 혼합물을 비오티지 마이크로웨이브 머쉰에서 1 시간 동안 100°C 에서 가열하였다. 용매 및 과량의 에틸아민을 증발시켰다. 잔여물을 실리카겔상에서 크로마토그래피((0/100 v/v)에서 (5/95 v/v)까지의 MeOH/DCM 혼합물로 용출)하여 66 mg의 1-{4-[8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-6-(테트라하이드로피란-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}-3-에틸우레아를 수득하였다.

LC/MS (방법 C): M+H⁺= 551; Tr = 0.61 min

¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.61 (s, 1H); 7.38 (dd, 4H); 6.14 (t, 1H); 4.41 (m, 4H); 4.0-4.3 (bs, 1H); 3.95 (dd, 2H); 3.61 (s, 2H); 3.38 (t, 2H); 3.09-3.14 (m, 4H); 1.85-1.94 (m, 2H); 1.78-1.84 (m, 2H); 1.60-1.70 (m, 4H); 1.34 (s, 6H); 1.07 (t, 3H)

실시예 15: (단계 m에 해당) (단계 m3-2))

1-{4-[8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-6-(테트라하이드로피란-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}-3-(5-메틸이속사졸-3-일)우레아의 합성

50 mg(83.38 ㎛ol)의 {4-[8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-6-(테트라하이드로피란-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}카밤산페닐 에스터를 마이크로웨이브 반응기에 넣고, 25 mg(0.25 mmol)의 5-메틸이속사졸-3-일아민을 가하였다. 2 ml의 DMF 및 1 ml의 THF을 가하였다. 반응 혼합물을 비오티지 마이크로웨이브 머쉰에서 30분간 100°C 에서 가열하였다. 100 mg(1.0 mmol)의 5-메틸이속사졸-3-일아민을 가하고, 혼합물을 2 시간 동안 110°C 에서 가열하였다. 300 mg(3 mmol)의 5-메틸이속사졸-3-일아민을 더 가하고, 혼합물을 2 시간 동안 110°C 에서 가열하였다. 용매를 증발시켰다. 잔여물을 물에 넣고 불용성 물질을 여과하고, 물로 3회 세척하고, MeOH/DCM에 넣고 건조하였다. 잔여물을 실리카겔상에서 크로마토그래피((0/100 v/v)에서 (5/95 v/v)까지의 MeOH/DCM 혼합물로 용출)하여 6 mg의 1-{4-[8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-6-(테트라하이드로피란-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}-3-(5-메틸이속사졸-3-일)우레아를 수득하였다.

LC/MS (방법 C): M+H⁺= 604; Tr = 0.68 min

¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.52 (s, 1H); 9.03 (s, 1H); 7.44 (dd, 4H); 6.55 (s, 1H); 4.41 (m, 4H); 4.0-4.3 (bs, 1H); 3.95 (dd, 2H); 3.61 (s, 2H); 3.38 (t, 2H); 3.11 (d, 2H); 2.36 (s, 3H); 1.85-1.94 (m, 2H); 1.78-1.84 (m, 2H); 1.60-1.70 (m, 4H); 1.36 (s, 6H)

실시예 16: (단계 m 에 해당) (단계 m3-2))

1-{4-[8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-6-(테트라하이드로피란-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}-3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)우레아의 합성

50 mg(83.4 ㎛ol)의 {4-[8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-6-(테트라하이드로피란-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}카밤산 페닐 에스터를 마이크로웨이브 반응기에 넣고, 25 mg (26 ㎛ol)의 1-메틸-1H-피라졸-3-일아민을 가하였다. 1 ml의 DMF 및 2 ml의 THF를 가하였다. 반응기를 비오티지 마이크로웨이브 머쉰에서 30 분간 100°C 에서 가열하였다. 100 mg(100 ㎛ol)의 1-메틸-1H-피라졸-3-일아민을 가하고, 혼합물을 2 시간 동안 110°C 에서 가열하였다. 용매를 증발시켰다. 잔여물을 실리카겔상에서 크로마토그래피((0/100 v/v)에서 (5/95 v/v)까지의 MeOH/DCM 혼합물로 용출)하여 고체를 얻고, 이를 물로 세척하고 건조하였다. 23 mg의 1-{4-[8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-6-(테트라하이드로피란-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}-3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)우레아가 회수되었다.

LC/MS (방법 C): M+H⁺= 603; Tr = 0.63 min

¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.12 (s, 1H); 8.93 (s, 1H); 7.54 (s, 1H); 7.44 (dd, 4H); 6.24 (s, 1H); 4.41 (m, 4H); 4.0-4.3 (bs, 1H); 3.95 (dd, 2H); 3.74 (s, 3H); 3.61 (s, 2H); 3.38 (t, 2H); 3.11 (d, 2H); 1.85-1.94 (m, 2H); 1.78-1.84 (m, 2H); 1.60-1.70 (m, 4H); 1.36 (s, 6H)

실시예 17:

1-에틸-3-{5-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]피리딘-2-일}우레아의 합성

단계 17.1: (단계 k)에 해당)

4-(6-아미노피리딘-3-일)-6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-7,8-디하이드로-6H-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-5-온

170 mg(353.83 ㎛ol)의 트리플루오로메탄설폰산 6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일 에스터 및 90.16 mg(389.21 ㎛ol)의 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)피리딘-2-일아민을 마이크로웨이브 튜브에서 3 ml의 디옥산에 녹였다. 150.21 mg(707.66 ㎛ol)의 트리포타슘 포스페이트 및 1 ml의 물을 가하였다. 용액을 아르곤으로 퍼징하였다. 최종적으로, 24.84 mg(35.38 ㎛ol)의 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드를 가하고, 혼합물을 비오티지 마이크로웨이브 머쉰에서 15분간 100°C 에서 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 희석하고, 물 및 이후 포화 NaCl 용액으로 세척하였다. 유기상에 존재하는 침전물을 여과하여 120 mg의 4-(6-아미노피리딘-3-일)-6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-7,8-디하이드로-6H-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-5-온을 수득하였다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.08 (d, 1H); 7.58 (dd, 1H); 6.37-6.45 (m, 3H); 6.37-6.45 (m, 3H); 4.06-4.46 (bs, 4H); (bs, 4H); 3.42-3.68 (bs, 4H); 3.03-3.13 (bs, 2H); 1.73-1.86 (bs, 2H); 1.60-1.69 (bs, 2H); 1.33 (bs, 6H); 1.14 (t, 3H)

단계 17.2: (단계 m 에 해당) (단계 m3-1) 및 m3-2))

1-에틸-3-{5-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]피리딘-2-일}우레아

100 mg(235.57 ㎛ol)의 단계 17.1에 기재된 화합물, 30.52 ㎕(235.57 ㎛ol)의 페닐 클로로포메이트 및 90.52 ㎕(518.26 ㎛ol)의 DIEA를 마이크로웨이브 튜브에서 2.5 ml의 THF에 넣었다. 생성 혼합물을 30 분간 실온에서 교반하였다. 235.57 ㎕(471.15 ㎛ol)의 2N 에틸아민을 THF에 가하고, 혼합물을 비오티지 마이크로웨이브 머쉰에서 1 시간 동안 100°C 에서 가열하였다. 반응물을 감압하에 증발시켰다. 잔여물을 실리카겔상에서 크로마토그래피((100/0 v/v)에서 (95/5 v/v)까지의 DCM/MeOH 혼합물로 용출)하여 56 mg의 1-에틸-3-{5-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]피리딘-2-일}우레아를 수득하였다.

LC/MS (방법 C): M+H⁺= 496; Tr = 0.59 min

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.39 (s, 1H); 8.34 (d, 1H); 7.92 (bs, 1H); 7.79 (dd, 1H); 7.41°C (d, 1H); 4.05-4.46 (bs, 4H); 3.69 (bs, 2H); 3.51 (bs, 2H); 3.20 (m, 2H); 3.10 (bs, 2H); 1.82 (bs, 2H); 1.65 (bs, 2 H); 1.35 (bs, 6 H); 1.05-1.18 (m, 6 H)

실시예 18: (단계 m에 해당) (단계 m4-1) 및 m4-2))

1-(3-디플루오로메톡시페닐)-3-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}우레아의 합성

96.84 mg의 3-디플루오로메톡시페닐아민(590.31 ㎛ol), 206.20 ㎕의 DIEA (1.18 mmol) 및 30.81 ㎕의 페닐 클로로포메이트(237.83 ㎛ol)을 마이크로웨이브 튜브에서 4 ml의 THF에 가하였다. 혼합물을 실온에서 20 분간 교반하였다. 250 mg의 4-(4-아미노페닐)-6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-7,8-디하이드로-6H-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-5-온(590.31 ㎛ol)을 가하고, 생성 혼합물을 120°C , 비오티지 마이크로웨이브 머쉰에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응물을 감압하에 증발시켰다. 잔여물을 실리카겔상에서 크로마토그래피((100/0 v/v)에서 (98/2 v/v)까지의 DCM/MeOH 혼합물로 용출)하여, 180 mg의 1-(3-디플루오로메톡시페닐)-3-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}우레아를 수득하였다.

LC/MS (방법 C): M+H⁺= 609; Tr = 0.81 min

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.23 (bs, 2H); 7.44-7.52 (bs, 5H); 7.27-7.36 (m, 1H); 6.92-7.25 (m, 2H); 6.73-6.81 (m, 1H); 4.41 (bs, 2H); 3.95-4.36 (bs, 2H); 3.67 (s, 2H); 3.37-3.63 (bs, 2H); 3.10 (m, 2H); 1.82 (bs, 2H); 1.65 (bs, 2H); 1.35 (bs, 6H); 1.15 (t, 3H)

실시예 19: (단계 m에 해당) (단계 m1-1) 및 m1-2))

1-(2,4-디플루오로페닐)-3-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}우레아의 합성

6 ml의 DCM 내 350.35 mg(1.18 mmol)의 트리포스겐 용액에, 6 ml의 DCM 내 500 mg(1.18 mmol)의 4-(4-아미노페닐)-6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-7,8-디하이드로-6H-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-5-온 및 987.33 ㎕(7.08 mmol)의 트리에틸아민 현탁액을 단일량으로 가하였다. 생성 혼합물을 20 분간 실온에서 교반하였다. 607.12 ㎕(5.90 mmol)의 2,4-디플루오로아닐린을 가하였다. 수득된 침전물을 여과하고, MeOH로 2회 헹구고, 감압하에서 건조하여 575 mg의 1-(2,4-디플루오로페닐)-3-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}우레아를 수득하였다.

LC/MS (방법 C): M+H⁺= 579; Tr = 0.80 min

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.22 (bs, 1H); 8.56 (bs, 1H); 8.08 (dt, 1H); 7.42-7.52 (m, 4H); 7.33 (m, 1H); 7.06 (m, 1H); 4.41 (bs, 2H); 4.11 (q, 2H); 3.67 (bs, 2H); 3.40-3.62 (bs, 2H); 3.10 (bs, 2H); 1.82 (bs, 2H); 1.65 (bs, 2H); 1.35 (bs, 6H); 1.15 (t, 3H)

실시예 20: (단계 m에 해당) (단계 m1-1) 및 m1-2))

{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}카밤산(S)-2-하이드록시프로필 에스터

50 ml의 DCM 내 134.43 mg(0.45 mmol)의 트리포스겐, 200 mg(0.45 mmol)의 4-(4-아미노-3-플루오로페닐)-6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-7,8-디하이드로-6H-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-5-온 및 275.04 mg(2.72 mmol)의 트리에틸아민 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 134 mg(1.81 mmol)의 (S)-프로판-1,2-디올을 가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 5 ml의 물로 가수분해한 후 감압하에서 증발시켰다. 에틸 아세테이트/물을 첨가하여 산물을 침전시켰다. 산물을 여과하고, 진공하 건조하여 120 mg의 {4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}카밤산(S)-2-하이드록시프로필 에스터를 수득하였다.

LC/MS (방법 C): M+H⁺= 544; Tr = 0.64 min

¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.45 (bs, 1H); 7.7 (t, 1H); 7.32 (t, 2H); 4.8 (d, 1H); 4.42 (bs, 2H); 4.3 (m, 2H); 3.95 (m, 2H); 3.87 (m, 1H); 3.7 (bs, 2H); 3.5 (bs, 2H); 3.09 (bs, 1H); 1.82 (bs, 1H); 1.66 (bs, 1H); 1.35 (bs, 6H); 1.12 (t, 3H); 1.1 (t, 3H)

실시예 21: (단계 m에 해당) (단계 m1-1) 및 m1-2))

1-(4-메톡시피리딘-2-일)-3-{4-[6,8,8-트리메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}우레아의 합성

210 mg(0.51 mmol)의 4-(4-아미노페닐)-6,8,8-트리메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-7,8-디하이드로-6H-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-5-온 및 314.5 mg(3 mmol)의 트리에틸아민을 3 ml의 DCM에 가하였다. 이 혼합물을 질소하에 152.2 mg(0.51 mmol)의 트리포스겐을 함유하는 3 ml의 DCM 용액에 가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분간 교반한 후, 268.1 mg(2 mmol)의 2-아미노-4-메톡시피리딘을 가하였다. 이 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하고, DCM로 추출하고, 물로 한번, 이후 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 유기상을 Na₂SO₄상에서 건조하였다. 생성되는 상을 여과하고, 여액을 감압하에 증발시켰다. 잔여물을 실리카겔상에서 크로마토그래피((100/0 v/v)에서 (100/4 v/v)까지의 DCM/MeOH 혼합물로 용출)하였다. 이후 수득된 고체를 DCM/MeOH/펜탄 혼합물에 넣고, 여과 및 건조하여 85 mg의 1-(4-메톡시피리딘-2-일)-3-{4-[6,8,8-트리메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}우레아를 수득하였다.

LC/MS (방법 C): M+H⁺= 560; Tr = 0.55 min

¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.42 (s, 1H); 8.11 (d, 1H); 7.50-7.54 (m, 4H); 7.10 (s, 1H); 6.64 (d, 1H); 4.41 (s, 2H); 4.10-4.40 (bs, 2H); 3.81 (s, 3H); 3.70 (s, 2H); 3.07-3.13 (m, 5H); 1.80-1.84 (m, 2H); 1.62-1.68 (m, 2H); 1.35 (s, 6H)

실시예 22:

1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}-3-[6-(1-메틸피페리딘-4-일옥시)피리딘-3-일]우레아의 합성

단계 22.1:

2-(1-메틸피페리딘-4-일옥시)-5-니트로피리딘

557 mg의 NaH(14 mmol)을 10 ml의 THF에 현탁시키고 질소하에 두었다. 혼합물을 0°C 로 냉각하고, 15 ml의 THF 내 1.5 g(9.3 mmol)의 2-클로로-5-니트로피리딘 및 1.28 g(11.1 mmol)의 4-하이드록시-1-메틸피페리딘 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 4 시간 동안 환류하였다. 과량의 NaH를 가수분해한후, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트에 넣고, 물 및 이후 포화 NaCl 용액로 세척한 후, Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 여과하고, 여액을 감압하에 증발시켰다. 잔여물을 실리카겔상에서 크로마토그래피((100/0 v/v)에서 (100/4 v/v)까지의 DCM/MeOH 혼합물로 용출)하여, 1.1 g의 2-(1-메틸피페리딘-4-일옥시)-5-니트로피리딘을 수득하였다.

LC/MS (방법 E): M+H⁺= 238; Tr = 0.79 min

단계 22.2:

6-(1-메틸피페리딘-4-일옥시)피리딘-3-일아민

1.05 g의 단계 20.1에서 수득한 화합물을 90 ml의 MeOH에 녹인 후, 10% Pd/C 상, 35°C , 대기압에서 수소화하였다. 반응물을 여과한 후 감압하 증발시켜 860 mg의 6-(1-메틸피페리딘-4-일옥시)피리딘-3-일아민을 수득하였다.

단계 22.3: (단계 m 에 해당) (단계 m1-1) 및 m1-2))

1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}-3-[6-(1-메틸피페리딘-4-일옥시)피리딘-3-일]우레아

130 mg(0.29 mmol)의 4-(4-아미노-3-플루오로페닐)-6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-7,8-디하이드로-6H-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-5-온 및 180.6 mg(1.8 mmol)의 트리에틸아민을 3 ml의 DCM에 넣었다. 이후, 혼합물을 질소하에서 87.4 mg(0.29 mmol)의 트리포스겐을 함유하는 3 ml의 DCM 용액에 가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 30분간 교반후, 244.1 mg(1.18 mmol)의 단계 21.2에 기재된 화합물을 가하였다. 생성 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 혼합물을 DCM으로 추출하고, 물로 한번, 이후 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 유기상을 Na₂SO₄ 상에서 건조하였다. 생성되는 상을 여과하고, 여액을 감압하에 증발시켰다. 잔여물을 실리카겔상에서 크로마토그래피((100/0 v/v)에서 (100/20 v/v)까지의 DCM/MeOH 혼합물로 용출)하였다. 이후 수득된 고체를 DCM/펜탄 혼합물에 넣고, 여과하고 건조하여 90 mg의 1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}-3-[6-(1-메틸피페리딘-4-일옥시)피리딘-3-일]우레아를 수득하였다.

LC/MS (방법 C): M+H⁺= 675; Tr = 0.53 min

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.03 (s, 1H); 8.80 (d, 1H); 8.15 (d, 1H); 8.13 (t, 1H); 7.84; (dd, 1H); 7.40 (dd, 1H); 7.29 (dd, 1H); 6.75 (d, 1H); 4.89 (m, 1H); 4.02-4.47 (m, 4H); 3.68 (s, 2H); 3.53 (bs, 2H); 3.08 (m, 2H); 2.63 (m, 2H); 2.17 (s, 3H); 2.12 (m, 2H); 1.93 (m, 2H); 1.81 (m, 2H); 1.65 (m, 4H); 1.34 (s, 6H); 1.14 (t, 3H)

실시예 23:

1-[4-(4-디메틸아미노피페리딘-1-카보닐)페닐]-3-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-((S)-3-메틸모폴린-4-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}우레아의 합성(단계 m에 해당) (단계 m1-1) 및 m1-2))

130 mg(316 ㎛ol)의 4-(4-아미노페닐)-6-에틸-8,8-디메틸-2-((S)-3-메틸모폴린-4-일)-7,8-디하이드로-6H-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-5-온을 3 ml의 디옥산에 현탁하고, 233 ㎕의 톨루엔 내 1.9 M 포스겐 용액(442.3 mmol) 및 75 ㎕(442.3 mmol)의 DIEA 존재하에서, 30분간 50°C 에서 가열하였다. 이후, 391 mg(1.58 mmol)의 (4-아미노페닐)-(4-디메틸아미노피페리딘-1-일)메타논을 가하였다. 반응물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 증발시키고, 잔여물을 물에 넣고, DCM으로 추출하였다. 유기상을 물로 2회 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조한 후 여과하였다. 여액을 감압하에 증발시킨후, 잔여물을 실리카겔상에서 크로마토그래피((100/0 v/v)에서 (93/7 v/v)까지의 DCM/MeOH 혼합물로 용출)하였다. 수득된 산물을 최소량의 DCM에 녹인 후, Et₂O로부터 재침전하여 61 mg의 1-[4-(4-디메틸아미노피페리딘-1-카보닐)페닐]-3-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-((S)-3-메틸모폴린-4-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}우레아를 수득하였다.

LC/MS (방법 C): M+H⁺= 685; Tr = 0.52 min

¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.94 (s, 2H); 7.51 (d, 2H); 7.48 (m, 4H); 7.34 (d, 2H); 4.66 (m, 1H); 4.35 (m, 2H); 3.91 (m, 1H); 3.71 (m, 1H); 3.67 (m, 2H); 3.57 (m, 1H); 3.52 (m, 2H); 3.42 (m, 1H); 3.19 (m, 1H); 2.89 (bs, 2H); 2.32 (m, 1H); 2.18 (s, 6H); 1.75 (m, 2H); 1.33 (m, 8H); 1.22 (m, 3H); 1.16 (t, 3H)

실시예 24: (단계 m 에 해당) (단계 m1-1) 및 m1-2))

1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}-3-(2-하이드록시-2-메틸프로필)우레아의 합성

100 mg(226.5 ㎛ol)의 4-(4-아미노-3-플루오로페닐)-6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-7,8-디하이드로-6H-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-5-온을 2 ml의 디옥산에 현탁하고, 179 ㎕의 톨루엔 내 1.9 M 포스겐 용액(339.75 ㎛ol) 및 58 ㎕(339.5 ㎛ol)의 DIEA 존재하에서, 30분간 50°C 에서 가열하였다. 이후, 1 ml의 디옥산에 녹인 101 mg(1.13 mmol)의 2-하이드록시-2-메틸프로필아민을 가하였다. 반응물을 16 시간 동안 실온에서 교반한 후, 물로 희석하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 물 및 이후 에테르로 세척하였다. 수득된 고체를 최소량의 DCM에 녹인 후, 에테르로부터 재침전하여 66 mg의 1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}-3-(2-하이드록시-2-메틸프로필)우레아를 수득하였다.

LC/MS (방법 C): M+H⁺= 557; Tr = 0.62 min

¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.66 ( s, 1H); 8.16 (t, 1H); 7.35 (d, 1H); 7.23 (d, 1H); 6.80 (t, 1H); 4.49 (m, 1H); 4.41 (m, 2H); 4.2 (bs, 2H); 3.66 (m, 2H); 3.52 (bs, 2H); 3.09 (m, 2H); 3.05 (m, 2H); 1.81 (m, 2H); 1.65 (m, 2H); 1.34 (s, 6H); 1.14 (t, 3H); 1.09 (s, 6H)

실시예 25:

1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}-3-(5-피롤리딘-1-일피리딘-2-일)우레아의 합성

단계 25.1:

2-니트로-5-피롤리딘-1-일피리딘

600 mg(2.93 mmol)의 5-브로모-2-니트로피리딘 및 1.05 g(14.63 mmol)의 피롤리딘 혼합물을 비오티지 마이크로웨이브 머쉰에서 1 시간 동안 120°C 에서 가열하였다. 반응물을 물로 희석한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물로 2회 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조한 후 여과하였다. 여액을 감압하에 증발시킨 후, 실리카겔상에서 크로마토그래피((100/0 v/v)에서 (50/50 v/v)까지의 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용출)하여 410 mg의 2-니트로-5-피롤리딘-1-일피리딘을 수득하였다.

단계 25.2:

5-피롤리딘-1-일피리딘-2-일아민

410 mg(2.12 mmol)의 단계 25.1에서 수득된 산물을 10% Pd/C 존재하 대기압, 35°C 에서 수소화하였다. 수득된 용액을 감압하에 증발시켜 321 mg의 5-피롤리딘-1-일피리딘-2-일아민을 얻었다.

단계 25.3: (단계 m에 해당) (단계 m1-1) 및 m1-2))

1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}-3-(5-피롤리딘-1-일피리딘-2-일)우레아

120 mg(223 ㎛ol)의 4-(4-아미노페닐)-6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-7,8-디하이드로-6H-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-5-온 2,2,2-트리플루오로아세트산염을 카보네이트 매질 및 DCM에서 추출였다. 수득된 자유 염기를 디옥산내에서, 177 ㎕의 톨루엔 내 1.9 M 포스겐 용액(334.9 ㎛ol) 및 56 ㎕(893 ㎛ol)의 DIEA 존재하에서, 50°C 에서 30 분간 가열하였다. 146 mg(893 ㎛ol)의 단계 25.2에서 수득된 5-피롤리딘-1-일피리딘-2-일아민을 가하고, 반응물을 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 감압하에 증발시키고, 잔여물을 물에 넣고 DCM으로 추출하였다. 유기상을 물로 2회 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조한 후 여과하였다. 여액을 감압하에 증발시킨 후, 잔여물을 실리카겔상에서 크로마토그래피((100/0 v/v)에서 (95/5 v/v)까지의 DCM/MeOH 혼합물로 용출)하여 68 mg의 1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}-3-(5-피롤리딘-1-일피리딘-2-일)우레아를 수득하였다.

LC/MS (방법 C): M+H⁺= 613; Tr = 0.63 min

¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 10.42 (bs, 1H); 9.02 (bs, 1H); 7.64 (m, 1H); 7.44 (m, 4H); 7.39 (m, 1H); 7.05 (m, 1H); 4.30 (bs, 4H); 3.66 (s, 2H); 3.50 (bs, 2H); 3.22 (m, 4H); 3.10 (m, 2H); 1.95 (m, 4H); 1.82 (m, 2H); 1.66 (m, 2H); 1.35 (s, 6H); 1.16 (t, 3H)

실시예 26:

1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-((S)-3-메틸모폴린-4-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-메틸페닐}-3-이속사졸-3-일우레아의 합성

단계 26.1: (단계 k)에 해당)

{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-((S)-3-메틸모폴린-4-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-메틸페닐}카밤산 tert-부틸 에스터

10 ml의 디옥산 내 1 g(2.13 mmol)의 트리플루오로메탄설폰산 6-에틸-8,8-디메틸-2-((S)-3-메틸모폴린-4-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일 에스터, 711.35 mg(2.13 mmol)의 [2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)페닐]카밤산 tert-부틸 에스터, 906.25 mg(4.27 mmol)의 트리베이직 포타슘 포스페이트, 149.83 mg(213.47 ㎛ol)의 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 및 3 ml의 물의 혼합물을 비오티지 마이크로웨이브 머쉰에서 100°C 에서 30분간 가열하였다. 반응물을 250 ml의 에틸 아세테이트에서 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 유기상을 MgSO₄상에서 건조하였다. 여액을 감압하에 증발시켰다. 잔여물을 30 ml의 헵탄에 넣고, 환류하고, 뜨거울때 여과하여 1.24 g의 {4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-((S)-3-메틸모폴린-4-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-메틸페닐}카밤산 tert-부틸 에스터를 수득하였다.

단계 26.2: (단계 l)에 해당)

4-(4-아미노-3-메틸페닐)-6-에틸-8,8-디메틸-2-((S)-3-메틸모폴린-4-일)-7,8-디하이드로-6H-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-5-온

15 ml의 DCM 내 1.24 g(2.36 mmol)의 단계 26.1에 기재된 화합물 및 5 ml (64.90 mmol)의 TFA 혼합물을 45 분간 실온에서 교반하였다. 반응물을 감압하에 증발시키고, 10% Na₂CO₃ 용액에 넣고 여과하였다. 침전물을 실리카겔상에서 크로마토그래피((100/0 v/v)에서 (95/5 v/v)까지의 DCM/에틸 아세테이트 혼합물로 용출)로 정제하여 720 mg의 4-(4-아미노-3-메틸페닐)-6-에틸-8,8-디메틸-2-((S)-3-메틸모폴린-4-일)-7,8-디하이드로-6H-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-5-온을 수득하였다.

단계 26.3: (단계 m에 해당) (단계 m1-1) 및 m1-2))

1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-((S)-3-메틸모폴린-4-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-메틸페닐}-3-이속사졸-3-일우레아

160.40 mg(540.51 ㎛ol)의 트리포스겐을 아르곤 하에서, 10 ml의 DCM 내 230 mg(540.51 ㎛ol)의 단계 26.2에 기재된 화합물 및 452.02 ㎕(3.24 mmol)의 트리에틸아민 혼합물에 가하였다. 혼합물을 45분간 실온에서 교반후, 199.67 ㎕ (2.70 mmol)의 이속사졸-3-일아민을 가하였다. 이 혼합물을 밤새 실온에서 교반후, 반응물을 물에 부었다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하고, 포화 NaCl 용액으로 세척하였다. 유기상을 MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과 및 감압하에 증발시켰다. 잔여물을 실리카겔상에서 크로마토그래피((100/0 v/v)에서 (95/5 v/v)까지의 DCM/EtOAc 혼합물로 용출)로 정제하여, 39 mg의 1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-((S)-3-메틸모폴린-4-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-메틸페닐}-3-이속사졸-3-일우레아를 수득하였다.

LC/MS (방법 C): M+H⁺= 536; Tr = 0.70 min

¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 10.03 (s, 1 H); 9.34 (s, 1H); 9.35 (s, 1H); 7.94 (m, 1H); 7.34-7.39 (m, 2H); 6.83 (d, 1H); 4.65 (s, 1H); 4.30-4.35 (m, 1H); 3.92 (dd, 1H); 3.65-3.73 (m, 3H); 3.58 (dd, 1H); 3.52 (m, 2H); 3.40-3.44 (m, 1H); 3.16-3.22 (m, 1H); 2.26 (s, 3H); 1.36 (s, 6H); 1.22 (d, 3H); 1.16 (t, 3H)

실시예 27:

1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}-3-((R)-2-하이드록시-1-메틸에틸)우레아의 합성(단계 m에 해당) (단계 m1-1) 및 m1-2))

50 ml의 DCM 내 134.43 mg(0.45 mmol)의 트리포스겐, 200 mg(0.45 mmol)의 4-(4-아미노-3-플루오로페닐)-6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-7,8-디하이드로-6H-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-5-온 및 275.04 mg(2.72 mmol)의 트리에틸아민 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 이후, 138.88 mg(1.81 mmol)의 (R)-2-아미노프로판-1-올을 가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 교반하였다. 생성 혼합물을 5 ml의 물로 가수분해한 후, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 산물을 에틸 아세테이트/물을 가하여 침전시켰다. 산물을 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켜 68 mg의 1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}-3-((R)-2-하이드록시-1-메틸에틸)우레아를 수득하였다.

LC/MS (방법 C): M+H⁺= 544; Tr = 0.64 min

¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.49 (bs, 1H); 8.16 (t, 1H); 7.35 (d, 1H); 7.24 (d, 1H); 6.70 (d, 1H); 3.78 (t, 1H); 4.42 (bs, 4H); 3.70 (m,1H); 3.68 (s, 2H); 3.5 (bs, 2H); 3.37 (m, 2H); 3.1 (bs, 2H); 1.72 (bs, 2H); 1.66 (bs, 2H); 1.35 (bs, 6H); 1.15 (t, 3H); 1.08 (d, 3H)

실시예 28:

1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}-3-(6-메톡시피라진-2-일)우레아의 합성

단계 28.1: (식 (CIII) 화합물의 제조)

1-(6-메톡시피라진-2-일)-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)페닐]우레아

10 ml의 DCM 내 350 mg(1.60 mmol)의 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)페닐아민 및 1.35 ml(9.59 mmol)의 트리에틸아민 혼합물을, 질소하에서, 30 ml의 DCM 내 474.07 mg(1.60 mmol)의 트리포스겐 용액에 가하였다. 혼합물을 30분간 실온에서 교반후, 1 g(7.99 mmol)의 6-메톡시피라진-2-아민을 가하였다. 생성 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 물을 가하고, 산물을 DCM으로 추출하였다. 용액을 MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압하에 증발시킨 후, 잔여물을 실리카겔상에서 크로마토그래피((100/0 v/v)에서 (95/5 v/v)까지의 DCM/MeOH 혼합물로 용출)하였다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트에 넣고, 1N 염산 용액으로 3회, 이후 포화 NaCl 용액으로 세척하였다. 생성 용액을 MgSO₄상에서 건조하였다. 167 mg의 1-(6-메톡시피라진-2-일)-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)페닐]우레아가 수득되었다.

LC/MS (방법 E): M+H⁺= 371; Tr = 2.46 min

단계 28.2: (단계 n)에 해당)

1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}-3-(6-메톡시피라진-2-일)우레아

5 ml의 물 및 15 ml의 디옥산 내 167 mg(0.451 mmol)의 단계 28.1에 기재된 화합물, 216 mg(0.451 mmol)의 트리플루오로메탄설폰산 6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일 에스터, 197 mg(0.902 mmol)의 트리포타슘 포스페이트 및 32 mg(0.045 mmol)의 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 혼합물을 비오티지 마이크로웨이브 머쉰에서 100°C 에서 20분간 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에 증발시킨 후, 잔여물을 실리카겔상에서 크로마토그래피((100/0 v/v)에서 (96/4 v/v)까지의 DCM/MeOH 혼합물로 용출)하였다. 산물을 EtOH에 넣은 후 밀리포어 필터로 여과하여 85 mg의 1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]페닐}-3-(6-메톡시피라진-2-일)우레아를 수득하였다.

LC/MS (방법 C): M+H⁺= 575; Tr = 0.70 min

¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.47 (s, 1H) 9.37 (s, 1H); 8.68 (s, 1H); 7.92 (s, 1H); 7.5 (m, 4H); 4.15-4.4 (bs, 4H); 3.95 (s, 3H); 3.65 (bs, 4H); 3.1 (d, 2H); 1.82 (bs, 2H); 1.65 (bs, 2H); 1.37 (s, 6H); 1.17 (t, 3H)

실시예 29:

1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}-3-[6-((S)-3-메틸모폴린-4-일)피리딘-3-일]우레아의 합성

단계 29.1:

(S)-3-메틸-4-(5-니트로피리딘-2-일)모폴린

1 g(6.18 mmol)의 2-클로로-5-니트로피리딘 및 1.31 g(12.36 mmol)의 (S)-3-메틸모폴린 혼합물을 비오티지 마이크로웨이브 머쉰에서 1 시간 동안 150°C 에서 가열하였다. 반응물을 MeOH에 넣은 후, 감압하에서 증발시켰다. 잔여물을 실리카겔상에서 크로마토그래피((100/0 v/v)에서 (95/5 v/v)까지의 DCM/MeOH 혼합물로 용출)하여, 1.35 g의 (S)-3-메틸-4-(5-니트로피리딘-2-일)모폴린을 수득하였다.

LC/MS (방법 E): M+H⁺= 224; Tr = 1.72 min

단계 29.2:

6-((S)-3-메틸모폴린-4-일)피리딘-3-일아민

1.35 g(6 mmol)의 단계 29.1에서 수득된 산물을 10% Pd/C 존재하에서 대기압, 50°C 에서 수소화하였다. 수득된 용액을 감압하에 증발시켜, 1.17 g의 6-((S)-3-메틸모폴린-4-일)피리딘-3-일아민을 수득하였다.

LC/MS (방법 E): M+H⁺= 194; Tr = 0.45 min

단계 29.3: (단계 m에 해당) (단계 m1-1) 및 m1-2))

1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}-3-[6-((S)-3-메틸모폴린-4-일)피리딘-3-일]우레아

150 mg(0.34 mmol)의 4-(4-아미노-3-플루오로페닐)-6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-7,8-디하이드로-6H-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-5-온 및 287.20 ㎕(2.04 mmol)의 트리에틸아민을 3 ml의 DCM에 넣었다. 이후, 이 혼합물을 질소하에서 3 ml의 DCM 내 100 mg(0.34 mmol)의 트리포스겐 함유 용액에 가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 30분간 교반후, 262.62 mg(1.36 mmol)의 단계 29.2에 기재된 화합물을 가하였다. 이 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반후, DCM으로 추출하였다. 유기상을 물 및 포화 NaCl 용액으로 한번 세척하였다. 유기상을 Na₂SO₄상에서 건조하고, 여과 및 감압하 증발시켰다. 잔여물을 실리카겔상에서 크로마토그래피((100/0 v/v)에서 (98/2 v/v)까지의 DCM/MeOH 혼합물로 용출)하였다. 이후 수득된 고체를 EtOH로 2회 세척하고, 에틸 아세테이트/펜탄 혼합물(10/90)에 넣고, 여과 및 건조하여 72 mg의 1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}-3-[6-((S)-3-메틸모폴린-4-일)피리딘-3-일]우레아를 수득하였다.

LC/MS (방법 C): M+H⁺= 661; Tr = 0.59 min

¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.9 (s, 1H); 8.73 (s, 1H); 8.15 (m, 2H); 7.72 (dd, 1H); 7.4 (d, 1H); 7.28 (d, 1H); 6.75 (d, 1H); 4.4 (bs, 4H); 4.25 (m, 1H); 3.92 (dd, 1H); 3.68 (m, 5H); 3.5 (dt, 3H); 3.1 (m, 2H); 3.02 (m, 1H); 1.82 (bs, 2H); 1.65 (bs, 2H); 1.35 (s, 6H); 1.15 (t, 4H); 1.08 (d, 3H)

실시예 30:

1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}-3-[6-((R)-3-메틸모폴린-4-일)피리딘-3-일]우레아의 합성

단계 30.1:

(R)-3-메틸-4-(5-니트로피리딘-2-일)모폴린

1 g(6.18 mmol)의 2-클로로-5-니트로피리딘 및 1.31 g(12.36 mmol)의 (R)-3-메틸모폴린 혼합물을 비오티지 마이크로웨이브 머쉰에서 1 시간 동안 150°C 에서 가열하였다. 반응물을 MeOH에 넣은 후, 감압하에서 증발시켰다. 잔여물을 실리카겔상에서 크로마토그래피((100/0 v/v)에서 (95/5 v/v)까지의 DCM/MeOH 혼합물로 용출)하여 1.07 g의 (R)-3-메틸-4-(5-니트로-피리딘-2-일)-모폴린을 수득하였다.

LC/MS (방법 E): M+H⁺= 224; Tr = 1.72 min

단계 30.2:

6-((R)-3-메틸모폴린-4-일)피리딘-3-일아민

1.07 g(4.79 mmol)의 단계 30.1에서 수득된 산물을 10% Pd/C 존재하에서 대기압, 45°C 에서 수소화하였다. 수득된 용액을 감압하에 증발시켜, 840 mg의 6-((R)-3-메틸모폴린-4-일)피리딘-3-일아민을 수득하였다.

LC/MS (방법 E): M+H⁺= 194; Tr = 0.45 min

단계 30.3: (단계 m에 해당) (단계 m1-1) 및 m1-2))

1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}-3-[6-((R)-3-메틸모폴린-4-일)피리딘-3-일]우레아

200 mg(453 ㎛ol)의 4-(4-아미노-3-플루오로페닐)-6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-7,8-디하이드로-6H-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-5-온 및 287.20 ㎕(2.72 mmol)의 트리에틸아민을 3 ml의 DCM에 넣었다. 이후 이 혼합물을 질소하에서, 30 ml의 DCM 내 134 mg(453 ㎛ol)의 트리포스겐 함유 용액에 가하였다.

생성 혼합물을 30분간 실온에서 교반후, 350.16 mg(1.81 mmol)의 단계 30.2에서 수득된 화합물을 가하였다. 생성 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 산물을 DCM에 넣고, 물로 한번, 이후 포화 NaCl 용액으로 세척하였다. 유기상을 Na₂SO₄하에서 건조하였다. 생성되는 상을 여과하고, 여액을 감압하에 증발시켰다. 잔여물을 실리카겔상에서 크로마토그래피((100/0 v/v)에서 (98/2 v/v)까지의 DCM/MeOH 혼합물로 용출)하였다. 이후 수득된 고체를 EtOH로 2회 세척하고, 에틸 아세테이트/펜탄 혼합물 (10/90)에 넣고, 여과 및 MgSO₄ 상에서 건조하여 40 mg의 1-{4-[6-에틸-8,8-디메틸-2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-9-옥사-1,3,6-트리아자벤조사이클로헵텐-4-일]-2-플루오로페닐}-3-[6-((R)-3-메틸모폴린-4-일)피리딘-3-일]우레아를 수득하였다.

LC/MS (방법 C): M+H⁺= 661; Tr = 0.59 min

표 3은 본 발명에 따른 예시적 화합물의 그 화학적 구조 및 물리적 성질을 나타낸 것이다.

실시예	구조	질량	Tr (분)	LC/MS 방법
1		499	0.9	A
2		487	0.91	A
3		501	1.02	A
4		568	0.76	F
5		640	1.08	A
6		610	0.91	A
7		539	0.86	A
8		566	0.86	A
9		525	0.82	A
10		509	0.96	A
11		487	0.64	C
12		550	0.57	C
13		659	0.53	C
14		551	0.61	C
15		604	0.68	C
16		603	0.63	C
17		496	0.59	C
18		609	0.81	C
19		579	0.8	C
20		544	0.64	C
21		560	0.55	C
22		675	0.53	C
23		685	0.52	C
24		557	0.62	C
25		613	0.63	C
26		536	0.7	C
27		543	0.6	C
28		575	0.7	C
29		661	0.59	C
30		661	0.59	C
31		645	0.57	C
32		631	0.54	C
33		544	0.61	C
34		558	0.62	C
35		574	0.55	C
36		546	0.93	A
37		578	0.91	A
38		467	0.54	C
39		530	0.57	C
40		618	0.68	C
41		530	0.58	C
42		544	0.58	C
43		467	0.54	C
44		574	0.68	C
45		485	0.57	C
46		485	0.58	C
47		499	0.62	C
48		544	0.59	C
49		560	0.64	C
50		562	0.81	A
51		562	0.82	A
52		562	0.82	A
53		540	1.03	A
54		560	0.64	C
55		576	0.85	A
56		576	0.84	A
57		542	0.6	C
58		590	0.81	A
59		562	0.5	C
60		562	0.5	C
61		544	0.65	C
62		544	0.65	C
63		544	0.88	A
64		587	0.58	C
65		512	0.88	A
66		562	0.53	C
67		562	0.53	C
68		530	0.47	C
69		530	0.74	C
70		560	0.56	C
71		562	0.57	C
72		629	0.56	C
73		647	0.57	C
74		647	0.57	C
75		562	0.81	A
76		580	0.86	A
77		647	1.08	A
78		605	0.81	A
79		574	0.84	A
80		724	0.82	A
81		704	0.86	A
82		548	0.52	C
83		548	0.52	C
84		562	0.69	C
85		548	0.53	C
86		601	0.59	C
87		647	0.56	C
88		526	0.63	C
89		592	0.62	C
90		591	0.9	A
91		561	0.84	A
92		545	0.89	A
93		573	0.82	A
94		441	3.8	B
95		371	0.67	A
96		469	3.27	B
97		441	0.77	A
98		483	0.96	A
99		495	0.88	A
100		443	0.88	A
101		469	0.88	A
102		398	0.67	A
103		456	0.93	A
104		471	0.88	A
105		482	1.01	A
106		496	1.08	A
107		425	0.72	A
108		480	0.97	A
109		511	1.07	A
110		513	1	A
111		516	0.99	A
112		544	0.81	A
113		481	0.75	A
114		497	1.03	A
115		547	0.91	A
116		548	1.06	A
117		511	0.82	A
118		540	0.91	A
119		525	0.85	A
120		595	1.14	A
121		522	0.96	A
122		526	0.97	A
123		513	0.93	A
124		592	1.2	A
125		547	1.07	A
126		547	0.89	A
127		573	1.26	A
128		569	0.68	C
129		617	0.93	A
130		596	0.49	C
131		543	0.96	A
132		564	3.23	B
133		525	1.01	A
134		583	0.67	C
135		552	1.04	A
136		593	0.98	A
137		541	3.4	B
138		609	1.19	A
139		593	0.75	C
140		593	0.72	C
141		580	1.08	A
142		592	0.81	C
143		565	0.93	A
144		593	1.05	A
145		606	1.02	A
146		575	0.67	C
147		611	0.86	C
148		630	0.66	C
149		555	1.1	A
150		513	1.01	A
151		515	1.07	A
152		523	0.84	A
153		608	0.69	C
154		629	0.9	C
155		609	0.8	C
156		596	0.7	C
157		590	0.65	C
158		562	1.09	A
159		540	1.03	A
160		551	1.04	A
161		564	0.79	A
162		609	0.79	C
163		580	1.15	A
164		564	1.15	A
165		548	0.68	C
166		553	1.01	A
167		565	1.07	A
168		546	0.9	A
169		546	1.01	A
170		555	0.95	A
171		648	0.81	A
172		564	0.66	C
173		562	1.06	A
174		630	0.76	A
175		588	0.69	C
176		671	0.51	C
177		697	0.5	C
178		622	0.76	C
179		582	0.7	C
180		552	0.67	C
181		580	0.99	A
182		553	0.8	A
183		616	1.04	A
184		562	0.87	A
185		576	0.78	A
186		500	0.88	A
187		635	0.86	A
188		597	3.13	D
189		636	4.38	D
190		658	2.49	D
191		567	0.81	C
192		550	1.1	A
193		562	1.19	A
194		565	0.75	A
195		660	0.78	A
196		576	0.71	C
197		604	0.67	C
198		575	0.72	C
199		564	0.81	A
200		647	0.85	A
201		565	0.6	C
202		549	0.8	C
203		640	0.54	C
204		597	0.82	C
205		641	0.51	C
206		485	0.77	A
207		499	0.89	A
208		597	0.81	C
209		518	0.92	A
210		529	0.61	C
211		543	0.66	C
212		615	0.86	C
213		579	0.81	C
214		528	0.98	A
215		659	0.52	C
216		627	0.82	C
217		525	0.62	C
218		630	0.75	A
219		646	0.64	C
220		657	0.84	C
221		532	1.01	A
222		530	0.88	A
223		562	0.8	A
224		557	0.66	C
225		517	0.63	C
226		575	0.64	C
227		634	0.97	A
228		501	0.98	A
229		576	0.84	A
230		630	1.2	A
231		550	0.82	A
232		618	0.71	C
233		648	0.74	C
234		606	0.76	C
235		723	1.04	A
236		703	0.97	A
237		694	1.01	A
238		512	0.6	C
239		544	0.66	C
240		592	1.03	A
241		590	0.80	A
242		580	0.64	C
243		530	0.64	C
244		659	0.56	C
245		659	0.56	C
246		530	0.64	C
247		587	0.75	C
248		663	1.28	A
249		675	0.92	A
250		629	0.63	C
251		655	0.65	C
252		647	0.84	A
253		659	0.82	A
254		525	0.98	A
255		513	0.97	A
256		663	0.96	A
257		675	0.95	A
258		661	0.87	A
259		673	0.85	A
260		673	0.84	A
261		680	0.90	A

[치료적 응용]

본 발명에 따른 화합물에 대해, 이들의 mTOR에 대한 저해 효과 및 두 복합체 mTORC1 및 mTORC2에 대한 효과를 결정하기 위한 약리학적 시험을 수행하였다.

시험은 본 발명의 화합물의 mTOR, PI3Kα, Akt-pS473 및 U87MG 세포 증식에 대한 인 비트로 활성을 측정하는 것으로 이루어졌다. 저해 활성은 mTOR, PI3Kα, Akt-pS473 또는 U87MG 세포 증식의 50%를 저해하는 농도에 의해 주어진다.

모델 1: TR-FRET(time-resolved fluorescence resonance energy transfer; 시간-해상 형광 공명 에너지 전달)에 의한 mTOR 효소 시험.

본 시험은 포스포-Thr46 에피토프에 특이적인 테르븀-표지 항체를 사용하여 기질 GFP-4EBP1의 인산화를 검출한다. 인산화된 GFP 펩티드에의 Tb-항체 결합은 340 nm에서 여기된 Tb로부터 GFP로의 에너지 이동을 허용하며, 520 nm에서 GFP의 형광 방출이 증가된다. 이 시험은 총 부피 30 ㎕의 96-웰 포맷(Corning/Costar 96 black flat-bottomed half-wells plate, ref. 3694)에서 수행된다. 1 ㎕의 100% DMSO 내 저해제에, HEPES 50 mM 버퍼(pH 7.5, EGTA 1 mM, MnCl₂ 10 mM, BSA 0.1 mg/ml, 글리세롤 0.5%, NV-10 0.1 mg/ml, DTT 2 mM 함유) 내 (최종 농도) 400 nM의 GFP-4EBP1(Invitrogen PV4759), 8 ㎛의 ATP, 200 ng/ml의 효소(인간 재조합 aa mTOR 1360-2549, Invitrogen PV4753)가 가해졌다. 혼합물을 30분간 실온에서 인큐베이션하였다. 10 ㎕의 용액을 취하고, 10 ㎕의 Tb-항체 용액(Invitrogen PV4757)/EDTA(최종 2 nM Tb-Ac 및 10 mM EDTA)을 가하여 반응을 퀀칭하였다. 실온에서 60 분 후, Tb 방출에서 온 490 nm에서의 형광 및 GFP 방출에서 온 520 nm에서의 형광을 LanthascreenTM 필터가 장착된 BMG PHERAstar 리더기(340 nm에서 여기, 490 및 520 nm에서 방출)로 측정하였다. 그 결과를 520/490 비율의 형태로 나타내었다.

IC50 값은 최소 10 000 스케일에서 연속 3배 희석 제제에 의해 산출하였다.

모델 2: ATP 소비 측정에 의한 PI3Kα 효소 시험.

본 시험은 효소 반응 동안 ATP의 농도 및 그 소비를 측정하기 위해 루시페린/루시퍼라제 시스템을 사용한다. 시험은 총 부피 30 ㎕의 96-웰 포맷(Corning/Costar 96 black flat-bottomed half-wells plate, ref. 3694)에서 수행된다.

1 ㎕의 100% DMSO 내 저해제에, 트리스/HCl 50 mM 버퍼(pH 7.5, EGTA 1 mM, MgCl₂ 10 mM, Chaps 0.03%, 1 mM DTT 함유) 내 (최종 농도) 50 μM의 기질 PIP2((L-α-포스파티딜-D-미오이노시톨 4,5-비스포스페이트, Echelon 117P-4516-0500), 2 μM의 ATP 및 1.7 μM/ml의 PI3Kα(p110α/p85α, Invitrogen PV4788)이 가해졌다. 90 분 후, 20 ㎕/웰의 KinaseGlo 시약(Promega V6713)을 가하여 반응을 퀀칭하였다. 암소에서 10분 후, 발광을 PHERAStar 마이크로플레이트 리더기상에서 판독하였다(0.8 sec/웰에서 판독).

모델 3: ELISA 시험을 통한 U87MG 라인에서 Akt 단백질의 에피토프 S473 인산화의 세포 시험

원리

세포 용해물로 시작하여, 항-AKT 섭취 항체 및 항-AKT 포스포세린-473 검출 항체를 사용한 ELISA 샌드위치 시험을 통해 AKT 키나제의 세린-473 인산화를 측정하였다. 전기화학발광 신호는 루테늄-표지 항-래빗 항체에 의해 생성된다.

세포 시험

세포를 타입 I 콜라겐-코팅 96-웰 배양 플레이트(Becton Dickinson 356407)에 12x10⁴ 세포/웰/100 ㎕의 배양배지[90%의 DMEM, 4.5 g/l의 글루코스 및 L-글루타민(Gibco 41965), 10%의 열-불활성화된 우태아 혈청, 1 mM의 소듐 피루베이트(Gibco 11360-039), 페니실린-스트렙토마이신(10 000 IU-10 mg/ml, Gibco 15140-023, dil. 200x), 및 비-필수 아미노산(Gibco 11140-035, dil. 100x)]로 시딩하였다. 37°C , 5% CO₂ 하에서 16-20 시간 동안 배양한 후(세포는 100% 합류(confluence)), 100% DMSO 내 화학적 화합물 1 ㎕(세포상에 최종 1% DMSO 농도)를 가하였다. 세포를 화합물과 함께 3 시간 동안 37°C 에서 5% CO₂ 하에서 배양하였다.

90 ㎕의 용해 버퍼[Hepes 50 mM (Sigma H-0887), NaCl 150 mM, 트리톤 X-100 1%, 프로테아제 제해제 칵테일(Complete Mini: Roche 11836 153 001, 즉석 첨가), 포스파타제 저해제 칵테일(Sigma P5726 및 P0044, 즉석 첨가), AEBSF 하이드로클로라이드 2 μM(Calbiochem 101500), NaF 10 mM (Fluka 67414)]를 가한 후, 혼합물을 아이스 상에서 진탕하며 1 시간 동안 인큐베이션하였다.

ELISA 플레이트 제조

표준 96-웰 플레이트(MSD L11XA-6)를 항-염소 Akt 항체(Santa Cruz sc1618g, 젤라틴 없음, BSA 없음, 2 mg/ml, HEPES 50 mM pH 7.2 버퍼내 30-40 배 희석, 0.0075% 트리톤 X-100) 2.5 ㎕/웰로 밤새 실온에서 코팅하였다. 자유 부위를 150 ㎕/웰의 50 mM 트리스 버퍼(pH 7.5, 0.15 M NaCl, 0.02% Tween 20, 3% BSA)로 450 rpm에서 1 시간 동안 실온에서 교반하며 차단한 후, 50 mM 트리스 버퍼(pH 7.5, 0.15 M NaCl, 0.02% Tween 20) 300 ㎕로 3회 세척하였다.

ELISA

15 ㎕의 세포 용해물을 15 ㎕의 50 mM 트리스 버퍼(pH 7.5, 0.15 M NaCl, 0.02% Tween 20, 1% BSA)와 미리 코팅된 ELISA 플레이트(위 참조)에서 혼합하고, 1 시간 동안 실온에서 교반하며 인큐베이션한 후, 50 mM 트리스 버퍼(pH 7.5, 0.15 M NaCl, 0.02% Tween 20) 300 ㎕로 3회 세척하였다. Akt의 pS473 에피토프를 50 mM 트리스 버퍼(pH 7.5, 0.15 M NaCl, 0.02% Tween 20, 1% BSA)에 100-배 희석시킨 래빗 다클론 항체(세포 Signaling, SC9271) 25 ㎕/웰로 검출하였다(450 rpm로 교반하며 1 시간 동안 실온에서 인큐베이션).

세척 후(위 참조), 50 mM 트리스 버퍼(pH 7.5, 0.15 M NaCl, 0.02% Tween 20, 1% BSA)에 3000-배 희석시킨 루테늄-표지 항-래빗 항체(MSD R32AB1) 25 ㎕/웰로 현시한 후, 1 시간 동안 실온에서 450 rpm에서 교반하면서 인큐베이션하였으며, 플레이트는 알루미늄으로 덮었다.

추가 세척 단계 후, 플레이트를 비우고, 물로 4배 희석시킨 MSD 리드 버퍼 T 150 ㎕을 가하였다. 전기화학발광을 MSD Sector Imager 6000으로 판독하였다.

모델 4: U87MG 종양 세포의 인 비트로 증식 시험.

U87MG 종양 세포를 본 화합물과 함께 72 시간 동안 37°C , 5% CO₂ 하에서 인큐베이션하였다. 세포 성장은 Promega사의 시약 CellTiter 96 AQueous One Solution Cell Proliferation Assay(Cat. No. G3581)으로 측정하였다.

시딩은 타입 I 콜라겐-코팅 투명 96-웰 배양 플레이트(BD Bioosciences Cat No. 356407)내에 2500 세포/웰/100 ㎕의 배양 배지[90%의 DMEM, 4.5 g/l의 글루코스 및 L-글루타민(Gibco 41965), 10%의 열-불활성화된 우태아 혈청, 1 mM의 소듐 피루베이트(Gibco 11360-039), 페니실린-스트렙토마이신(10 000 IU-10 mg/ml, Gibco 15140-023, dil. 200x), 및 비-필수 아미노산(Gibco 11140-035, dil. 100x)]로 수행되었다.

밤새 부착시킨후, 100% DMSO 내 본 화학적 화합물 1 ㎕(최종 1% DMSO 농도)를 가하였다. 37°C 에서 5% CO₂ 하에서 72 시간 후, 웰당 20 ㎕ Promega사 시약 CellTiter 96 AQueous One Solution Cell Proliferation Assay(Cat. No. G3581)를 가하였다. 혼합물을 37°C 에서 5% CO₂ 하에서 1 시간 30분간 인큐베이션한 후, 490 nm에서 흡수를 판독하였다(예컨대, Wallac/Perkin-Elmer사의 Victor 리더 상에서). T = 0(인큐베이션 72시간 전)에서 판독하였으며, 이는 100% 저해에 해당한다.

약리학적 데이타를 하기 표 4에 나타내었다.

실시예	mTOR IC50, nM	PI3Ka IC50, nM	U87 Akt-pS473 저해% or IC50, nM	U87 세포 증식 IC50, nM
1	23	8841	55	197
2	22	547	31	142
3	18	2110	48	242
4	721	>10000	>3000	>10000
5	905	>10000	NT	>10000
6	1070	>10000	NT	7150
7	17	>10000	>3000	>10000
8	44	>10000	537	3810
9	65	>10000	NT	2500
10	344	>10000	611	8770
11	13	2300	61	271
12	17	640	43	121
13	132	6470	13	32
14	41	>10000	458	1420
15	12	5300	76	218
16	19	>10000	269	527
17	2487	>10000	NT	>10000
18	25	7570	29	63
19	32	6219	28	122
20	286	>10000	>1000	7590
21	15	>10000	51	549
22	76	3070	28	68
23	51	79	62	30
24	1072	NT	>1000	>10000
25	130	>10000	124	196
26	112	3860	>1000	3570
27	394	NT	>1000	9150
28	59	>10000	42	508
29	38	>10000	32	165
30	21	>10000	15	46
31	65	>10000	17	35
32	84	>10000	21	115
33	24	9240	42	226
34	43	>10000	70	320
35	37	>10000	75	336
36	55	4400	129	686
37	122	8630	54	869
38	22	3450	23	218
39	26	5870	34	207
40	56	>10000	59	274
41	35	>10000	31	122
42	43	>10000	52	350
43	27	4730	20	82
44	34	>10000	40	220
45	24	4000	32	85
46	26	8880	24	90
47	34	>10000	151	564
48	47	>10000	86	185
49	32	>10000	21	155
50	39	2870	7	40
51	20	1900	14	12
52	18	1710	16	29
53	222	>10000	555	2160
54	32	3000	41	161
55	66	4810	27	54
56	41	3230	26	57
57	239	>10000	>1000	7580
58	28	9470	20	71
59	67	4200	36	42
60	58	NT	17	46
61	993	NT	>1000	4670
62	667	>10000	>1000	>10000
63	31	>10000	31	190
64	24	>10000	37	270
65	27	22400	27	257
66	16	2950	21	71
67	15	>10000	20	69
68	12	1360	16	82
69	6	472	35	79
70	27	>10000	40	288
71	21	>10000	59	209
72	23	>10000	58	498
73	71	5910	48	119
74	64	>10000	31	126
75	40	5570	8	47
76	28	2360	29	367
77	56	4490	16	53
78	90	6260	28	83
79	53	>10000	41	383
80	72	>10000	48	151
81	124	2100	17	108
82	21	2240	13	29
83	20	1460	16	41
84	23	>10000	255	760
85	24	1950	28	77
86	377	>10000	144	490
87	57	>10000	20	59
88	198	>10000	1000 nM에서 65%	1900
89	84	>10000	260	221
90	450	NT	1000 nM에서 64%	2900
91	53	4640	47	410
92	40	>10000	12	99
93	72	>10000	65	410
94	112	7320	>10000	NT
95	624	>10000	NT	NT
96	72	1444	107	1469
97	800	2159	NT	>10000
98	26	1138	20	184
99	31	>10000	40	239
100	7285	7440	NT	>10000
101	4045	NoVal	NT	>10000
102	927	3610	NT	9830
103	194	6590	425	3510
104	1494	3750	NT	>10000
105	180	>10000	360	2690
106	442	>10000	767	6560
107	2648	9380	NT	>10000
108	472	>10000	NT	4450
109	7770	2046	NT	NT
110	45	>10000	89	506
111	6349	>10000	NT	NT
112	20	2660	24	154
113	3960	>10000	NT	>10000
114	1220	>10000	NT	>10000
115	147	>10000	NT	5000
116	42	4310	98	282
117	25	7410	812	1699
118	58	5040	32	233
119	104	>10000	1060	>3000
120	351	>10000	1180	2258
121	66	>10000	130	802
122	19	4200	140	340
123	22	3627	150	221
124	20	>10000	61	115
125	16	>10000	86	260
126	13	2963	68	225
127	16	3646	24	79
128	3475	>10000	NT	>10000
129	1384	>10000	>3000	>10000
130	2120	>10000	>3000	>10000
131	383	>10000	1990	5900
132	245	4320	>3000	>10000
133	33	>10000	92	219
134	3165	>10000	>3000	>10000
135	11	6525	26	112
136	34	>10000	37	239
137	29	>10000	241	1330
138	299	>10000	105	331
139	251	>10000	721	3010
140	45	>10000	507	472
141	34	598	19	94
142	495	>10000	NT	3100
143	19	3180	62	295
144	105	>10000	142	2570
145	2977	>10000	NT	>10000
146	35	>10000	82	441
147	182	>10000	28	297
148	68	>10000	21	490
149	113	>10000	154	854
150	40	5800	73	201
151	116	>10000	82	531
152	348	>10000	257	2680
153	31	>10000	116	346
154	182	>10000	54	97
155	79	>10000	59	142
156	27	1140	92	395
157	27	>10000	67	260
158	64	>10000	1600	1700
159	18	561	21	98
160	41	4900	114	744
161	38	321	9	60
162	147	>10000	110	486
163	55	3870	130	1020
164	85	3800	227	872
165	180	>10000	1530	4200
166	86	2300	278	1270
167	62	3520	158	500
168	18	1385	48	231
169	31	1450	26	299
170	106	824	94	557
171	37	308	41	91
172	20	>10000	98	198
173	12	1602	42	242
174	22	326	36	125
175	585	>10000	NT	3050
176	69	100	314	83
177	84	87	435	57
178	45	>10000	104	252
179	58	>10000	331	1330
180	11	604	65	146
181	74	7650	285	1320
182	26	159	407	2930
183	128	>10000	165	752
184	12	12978	65	368
185	24	5680	20	73
186	25	3940	60	266
187	37	472	22	67
188	63	2330	45	505
189	62	1890	56	451
190	40	927	3000 nM에서 69%	734
191	24	570	26	105
192	29	1310	3000 nM에서 82%	1770
193	970	9440	>1000	4660
194	27	1230	3000 nM에서 62%	2130
195	61	6800	45	57
196	276	7470	3000 nM에서 60%	5050
197	117	>10000	150	523
198	57	>10000	44	318
199	39	174	10	32
200	52	>10000	9	108
201	48	813	230	898
202	19	213	5	73
203	96	9610	111	43
204	61	468	18	74
205	63	3740	13	22
206	145	>10000	1000 nM에서 87%	1340
207	18	>10000	19	74
208	81	1240	26	181
209	155	>10000	69	1050
210	41	>10000	174	625
211	87	>10000	270	894
212	141	1540	8	71
213	48	991	20	103
214	2448	>10000	>1000	>10000
215	48	37	33	32
216	125	1830	NT	514
217	59	>10000	3000 nM에서 80%	1760
218	58	1060	17	211
219	38	98	28	436
220	348	1860	30	285
221	13	372	11	137
222	123	>10000	213	1680
223	20	2070	4	61
224	1120	>10000	NT	NT
225	36	1360	91	365
226	1280	>10000	NT	NT
227	76	484	7	29
228	70	6600	72	229
229	43	>10000	19	86
230	77	>10000	18	58
231	16	103	12	29
232	32	5630	26	95
233	68	>10000	87	908
234	67	>10000	118	2290
235	89	>7200	10	29
236	112	>7200	20	29
237	39	>7200	80	49
238	678	>10000	>1000	1700
239	1070	NT	38% at 1000 nM	>10000
240	61	>10000	29	75
241	165	>10000	43	59
242	89	>10000	770	2300
243	63	3870	160	610
244	60	>10000	29	77
245	63	>10000	67	NT
246	82	>10000	240	1600
247	26	7200	8	62
248	68	>10000	29	96
249	365	>10000	27	29
250	36	>10000	38	100
251	64	>10000	80	340
252	68	1360	48	282
253	72	>10000	68	167
254	68	>10000	68	240
255	72	>10000	68	210
256	196	199	42	83
257	142	>10000	46	63
258	53	2940	20	125
259	87	>10000	16	87
260	174	>10000	24	95
261	387	>10000	20	160

표 4는 본 발명에 따른 예시적 화합물에 대한 약리학적 데이타를 나타낸 것이다. NT는 시험되지 않은 것을 의미한다.

본 발명에 따른 화합물은 mTOR 키나제에 선택적 저해활성을 보이는 것으로 나타났다.

본 발명에 따른 화합물은 따라서, 의약품 특히 mTOR 저해용 의약품의 제조에 사용될 수 있다.

본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물을 mTOR 키나제의 저해를 필요로하는 질환의 치료에 사용하는 것에 관한 것이다.

본 발명의 다른 일 태양에 따라, 본 발명은 특히 하기 질환의 치료 또는 예방에 유용한 약제의 제조를 위한 상기 정의된 화합물의 사용에 관한 것이다:

- 암, 특히:

- 악성 혈액암, 예컨대 백혈병, 다발성 골수종, 호지킨병과 같은 림프종, 비-호지킨 림프종(외투-세포림프종 포함) 및 골수 형성이상 증후군,

- 고형 암 및 이들의 전이, 예컨대, 유방암 및 폐암 (비-소세포 폐암, NSCL; 소세포 폐암, SCLC), 편평세포암종 및 자궁내막암,

- 중추신경계암, 예컨대, 신경아교종, 신경-이형성배아성 종양, 다형성아교모세포종, 혼합 신경아교종, 수모세포종, 망막모세포종, 신경모세포종, 종자세포종 및 기형종,

- 소화계암, 예컨대, 위암, 식도암, 간세포암(간), 담관암, 장 및 직장암, 장암 및 췌장암,

- 피부암, 예컨대, 흑색종(특히 전이성 흑색종), 갑상선암, 두경부암, 침샘암, 전립선암, 고환암, 난소암, 자궁경부암, 외음부암, 방광암, 신장암(투명-세포 신장암 및 신장 호산성세포종 포함), 편평 세포암, 육종, 예컨대 뼈육종, 연골육종, 평활근육종, 연조직 육종, 유잉육종, 위장관기질종양(GIST), 카포시육종, 및 소아암, 예컨대 횡문근육종 및 신경모세포종,

- 염증 및 면역 질환, 예컨대 류마티스성 관절염,

- 당뇨,

- 비만,

- 호흡기계 폐쇄성 질환,

- 섬유증(폐, 신장 및 간 섬유증 포함),

- 폼페병(코리 II형 글리코겐증),

- 심혈관계질환, 또는

- 연령-관련질환, 예컨대 질환 신경퇴행성 질환(알쯔하이머 질환, 헌팅톤 질환 및 파킨슨 질환 포함), 청각소실 및 연령-관련 황반 퇴행(ARMD)을 포함하는 안질환,

- 간질,

- 기생충 질환.

따라서, 본 발명의 다른 일 태양에 따라, 본 발명은 식 (I) 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 산-부가염을 포함하는 약제에 관한 것이다.

이들 약제는 특히 하기 질환의 치료 또는 예방에 치료적 유용성을 갖는다:

- 암, 특히:

- 고형 암 및 이들의 전이, 예컨대, 유방암 및 폐암(비-소세포 폐암, NSCL; 소세포 폐암, SCLC), 편평세포암종 및 자궁내막암,

- 염증 및 면역 질환, 예컨대 류마티스성 관절염,

- 당뇨,

- 비만,

- 호흡기계 폐쇄성 질환,

- 섬유증(폐, 신장 및 간 섬유증 포함),

- 폼페병(코리 II형 글리코겐증),

- 심혈관계질환, 또는

- 간질,

- 기생충 질환.

본 발명의 다른 일 태양에 따라, 본 발명은 활성성분으로서 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 이 약학적 조성물은 유효량의 적어도 하나의 본 발명에 따른 화합물, 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다.

상기 부형제는 약제학적 형태 및 원하는 투여 경로에 따라, 당업자에게 잘 알려져 있는 통상의 부형제중에서 선택된다.

경구, 설하, 피하, 근육내, 정맥, 외용, 국소, 기관내, 경비, 경피 또는 항문 투여를 위한 본 발명의 약학적 조성물에서, 활성성분인 전술한 식 (I) 화합물 또는 그 염은 표준 약제학적 부형제와의 혼합물로서 상기 질병 또는 질환의 치료 또는 예방을 위해 인간 및 동물에 단위 투여 형태로 투여될 수 있다.

적절한 단위 투여 형태는 경구-투여 형태, 예컨대, 정제, 연질 또는 경질 캡슐, 분말, 과립 및 경구 용액 또는 현탁액, 설하, 구강, 기관내, 안구내 및 경비 투여 형태, 흡입 형태, 외용, 경피, 피하, 근육내 또는 정맥 투여 형태, 직장 투여형태 및 임플란트를 포함한다. 외용 적용을 위해, 본 발명에 따른 화합물은 크림, 겔, 포마드 또는 로션 형태로 사용될 수 있다.

예시로서, 정제 형태의 본 발명에 따른 화합물의 단위 투여 형태는 하기 구성성분을 포함할 수 있다:

본 발명에 따른 화합물 50.0 mg

만니톨 223.75 mg

소듐 크로스카라멜로스 6.0 mg

옥수수전분 15.0 mg

하이드록시프로필메틸셀룰로스 2.25 mg

마그네슘 스테아레이트 3.0 mg

본 발명의 다른 태양에 따라, 본 발명은 또한 유효량의 본 발명에 따른 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 환자에 투여하는 것을 포함하는 전술한 질병의 치료 또는 예방을 위한 방법에 관한 것이다.

Claims

염기 또는 산-부가염 형태의 식 (I)의 화합물:

(I)
상기 식에서,
- 각 라디칼 R₁은 독립적으로 (C₁-C₆)-알킬 그룹을 나타내고, 모폴리닐 고리의 두 개의 상이한 탄소 원자에 결합된 두 개의 R₁ 그룹이 함께 연결되어 모폴리닐 고리와 함께 바이사이클릭 헤테로사이클릭 구조를 형성할 수 있으며,
- R₂ 및 R₃은 독립적으로 하기를 나타내고:
- H, 또는
- (C₁-C₆) 알킬 그룹을 나타내고;
- R₄는 하기를 나타내고:
- H,
- 하이드록실 그룹으로 선택적으로 치환되는 (C₁-C₆)-알킬 그룹,
- (C₁-C₆)-알콕시 그룹,
- L₁-R₁₀그룹, 여기에서,
- L₁은 (C₁-C₆)-알킬렌 그룹을 나타내고,
- R₁₀은 -COOR₁₁, -CO-R₁₂, -OR₁₃, -CONR₁₄R₁₅, 및 -R₁₆, -COOR₁₇, -CO-R₁₈, -OR₁₉ 또는 -NR₂₀R₂₁ 그룹으로 선택적으로 치환되는 5- 또는 6-원자 헤테로사이클에서 선택되는 그룹을 나타내고, 또는
- -R₂₂, -COOR₂₃, -CO-R₂₄, -OR₂₅ 또는 -CONR₂₆R₂₇로 선택적으로 치환되는 5- 또는 6-원자 헤테로사이클,
- G₁은 이가 페닐 또는 5- 내지 6-원자 헤테로아릴 라디칼을 나타내며, 이들은 할로겐 원자, -OR₃₀ 그룹, 및 하이드록실로 선택적으로 치환되는 -(C₁-C₆)-알킬 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 R₅로 선택적으로 치환되며,
- X₁은 -O- 또는 -NR₄₀- 그룹을 나타내고,
- X₂는 단일 결합 또는 -CONR₅₀-, -CONR₅₁-O-, -COO-, -CO- 또는 -SO₂- 그룹을 나타내고,
- R₆은 하기를 나타내고:
- H,
- -L₂-R₇그룹, 여기에서:
- -L₂-는 (C₁-C₆)-알킬렌 또는 (C₃-C₆)-사이클로알킬렌 그룹을 나타내고,
- R₇은 하기에서 선택된 그룹을 나타내고:
-H,
- OR₆₀,
- 할로겐 원자,
- (C₁-C₆)-할로알킬 그룹,
- (C₁-C₆)-알킬 그룹, (C₁-C₆)-알콕시 그룹 및 =O 그룹에서 선택되는 하나 이상의 그룹으로 선택적으로 치환되는 5- 내지 6-원자 헤테로사이클, 또는
- G₂-X₃-G₃그룹, 여기에서
- X₃은 단일 결합 또는 -O-, -CO- 또는 -CH₂- 그룹을 나타내고,
- G₂는 단일 결합 또는 하나 이상의 R₈₀ 그룹으로 선택적으로 치환되는 5- 내지 6-원자 이가 사이클릭 라디칼을 나타내고,
- G₃은 하나 이상의 R₈₁ 그룹으로 선택적으로 치환되는 4- 내지 8-원자 고리를 나타내고,
- 또는 -G₂-X₃-G₃은 함께 7- 내지 10-원자 융합 바이사이클을 형성하고,
- 각 라디칼 R₈₀ 및 각 라디칼 R₈₁는 독립적으로 하기에서 선택되고:
- 할로겐 원자,
- -COOR₇₀, -CO-R₇₁, -OR₇₂, -NR₇₃R₇₄, -CONR₇₅R₇₆, -CN 또는 -S(O)_p-R₇₇그룹,
- 하나 이상의 R₁₀₀그룹으로 선택적으로 치환되고/거나 하나 이상의 산소 원자가 선택적으로 끼어있는 (C₁-C₆)-알킬 그룹,
- 하나 이상의 R₁₀₁ 그룹으로 선택적으로 치환되고/거나 하나 이상의 산소 원자가 선택적으로 끼어있는 (C₁-C₆)-알콕시 그룹,
- n은 0, 1 또는 2를 나타내고,
- m은 0 또는 1을 나타내고,
- p는 0, 1 또는 2를 나타내고,
- R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄, R₁₅, R₁₆, R₁₇, R₁₈, R₁₉, R₂₀, R₂₁, R₂₂, R₂₃, R₂₄, R₂₅, R₂₆,R₂₇, R₃₀, R₄₀, R₅₀, R₅₁, R₆₀, R₇₀, R₇₁, R₇₂, R₇₃, R₇₄, R₇₅, R₇₆ 및 R₇₇은 독립적으로 H 또는, R₉₀그룹으로 선택적으로 치환되고/거나 하나 이상의 산소 원자가 선택적으로 끼어있는 (C₁-C₆)-알킬 그룹을 나타내고,
- R₉₀은 -OR₉₁ 또는 -NR₉₂R₉₃ 그룹을 나타내고,
- R₉₁, R₉₂ 및 R₉₃은 독립적으로 H 또는 (C₁-C₆)-알킬 그룹을 나타내고,
- R₁₀₀ 및 R₁₀₁은 독립적으로 할로겐 원자 및 하이드록실에서 선택된다.
제1항에 있어서, 염기 또는 산-부가염 형태의 식 (II)의 화합물:

(II)
상기 식에서, n, R₁, R₄, G₁, X₁, X₂ 및 R₆은 제1항에 정의된 바와 같다.
제1항 또는 제2항에 있어서, R₄가
- H,
- 하이드록실 그룹으로 선택적으로 치환되는 (C₁-C₆)-알킬 그룹,
- -L₁-R₁₀ 그룹, 여기에서,
- L₁은 (C₁-C₆)-알킬렌 그룹을 나타내고,
- R₁₀은 -COOR₁₁, -OR₁₃, -CONR₁₄R₁₅, 및 COOR₁₇ 또는 -CO-R₁₈ 그룹으로 선택적으로 치환되는 5- 또는 6-원자 헤테로사이클에서 선택되는 그룹을 나타내고, 또는
- -R₂₂그룹으로 선택적으로 치환되는 5- 또는 6-원자 헤테로사이클을 나타내고,
- R₁₁, R₁₃, R₁₄, R₁₅, R₁₇, R₁₈ 및 R₂₂는 제1항에 정의된 바와 같은 화합물
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, G₁이 이가 페닐 또는 피리딜 라디칼을 나타내며, 이들은 할로겐 원자에서 선택되는 R₅ 그룹으로 선택적으로 치환되는 화합물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, X₁이 -NR₄₀- 그룹을 나타내고, R₄₀이 제1항에 정의된 바와 같은 화합물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, X₂가 -CONR₅₀- 또는 -COO-을 나타내는 화합물.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 염기 또는 산-부가염 형태의 하기 식 (III)의 화합물:

(III)
상기 식에서,
- R₄는 (C₁-C₆)-알킬 그룹을 나타내고,
- R'₅ 및 R''₅는 -H 또는 -F를 나타내고, 라디칼 R'₅ 및 R''₅ 중 하나가 ?를 나타낼 때, 다른 하나는 -H를 나타내며,
- X₂는 -CONR₅₀- 또는 -COO-를 나타내며,
- R₆은 하기를 나타내고:
- -L₂-R₇ 그룹, 여기에서,
- -L₂-는 (C₁-C₆)-알킬렌 또는 (C₃-C₆)-사이클로알킬렌 그룹을 나타내고,
- R₇은 하기에서 선택되는 그룹을 나타내고:
- H, 또는
- OR₆₀,
- -G₂-X₃-G₃그룹, 여기에서:
- X₃은 단일 결합 또는 -O- 그룹을 나타내고,
- G₂는 단일 결합 또는 6 원자 사이클릭 이가 라디칼을 나타내고,
- G₃은 하나 이상의 R₈₁ 그룹으로 선택적으로 치환되는 4- 내지 8-원자 고리를 나타내고,
- n, R₁, R₅₀, R₆₀ 및 R₈₁은 제1항에 정의된 바와 같다.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R₄가 메틸 그룹 또는 에틸 그룹을 나타내는 화합물.
제7항 또는 제8항에 있어서, 염기 또는 산-부가염 형태의 하기 화합물 중 선택되는 화합물:
하기 단계 m)을 포함하는 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 식 (I)의 화합물을 제조하는 방법:
m) -X₂-R₆ 그룹을 하기 식 (XLII)의 화합물에 이식하여 식 (I)의 화합물을 수득하는 단계:

식에서, R₁, n, m, R₂, R₃, R₄, G₁ 및 X₁은 제1항에 정의된 바와 같다.
하기 단계를 포함하는, X₁이 -NR₄₀-를 나타내고 X₂가 -CONR₅₀-를 나타내는 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 식 (I)의 화합물을 제조하는 방법:
n) 하기 식 (XXXV)의 화합물을 식 R₆R₅₀N-(C=O)-NR₄₀-G₁-R₃₀₀화합물과스즈키 반응하여 X₁이 -NR₄₀-를 나타내고 X₂가 -CONR₅₀-를 나타내는 식 (I)의 화합물을 수득하는 단계:

식에서, n, R₁, m, R₂, R_3, R_4,G₁, R₆, R₅₀ 및 R₄₀은 제1항에 정의된 바와 같고, LG₅는 이탈 그룹이며, R₃₀₀은 보론산 또는 에스터 라디칼이다.
하기 단계 q)를 포함하는 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 식 (I)의 화합물을 제조하는 방법:
q) 하기 식 (CI)의 화합물을 하기 식 (LII)의 화합물 상에 친핵성 공격하여 식 (I)의 화합물을 수득하는 단계:

(식에서, n 및 R₁은 제1항에 정의된 바와 같다)

(식에서, m, R₂, R₃, R₄, G₁, X₁, X₂ 및 R₆은 제1항에 정의된 바와 같다).
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이 화합물의 약학적으로 허용가능한 산-부가염을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 및 또한 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, mTOR 키나제의 저해를 필요로 하는 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화합물.
제15항에 있어서, 암, 염증 질환, 면역 질환, 당뇨, 비만, 호흡기계 폐쇄성 질환, 섬유증, 폼페병, 심혈관계질환, 연령-관련질환, 간질 또는 기생충 질환의 치료 또는 예방에 사용되기 위한 식 (I)의 화합물.