KR20120087808A - ＰＩ3Ｋ／ｍ ＴＯＲ의 억제제로서의 벤즈옥사제핀 및 이의 사용 및 제조 방법 - Google Patents

ＰＩ3Ｋ／ｍ ＴＯＲ의 억제제로서의 벤즈옥사제핀 및 이의 사용 및 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다: 본 발명은 포유동물에서의 과증식성 질환, 예컨대, 암의 치료에 유용한, PI3K 및/또는 mTOR을 억제하고/거나, 조절하고/거나, 조정하는 화합물을 제공한다. 본 발명은 또한 화합물을 제조하는 방법, 포유동물, 특히 사람에서의 과증식성 질환의 치료에 그러한 화합물을 사용하는 방법, 및 그러한 화합물을 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다. 예를 들어, PI3K-알파, mTOR, 또는 둘 모두에 대한 활성이 병리학 및/또는 증상학에 기여하는 암으로는 유방암, 외투세포림프종, 신장 세포 암종, 급성골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, NPM/ALK-변형 역형성큰세포림프종, 미만성 큰 B세포림프종, 횡문근육종, 난소암, 자궁내막암, 자궁경부암, 비소세포 폐 암종, 소세포 폐 암종, 샘암종, 결장암, 직장암, 위 암종, 간세포 암종, 흑색종, 췌장암, 전립선 암종, 갑상선 암종, 역형성큰세포림프종, 혈관종, 교모세포종, 또는 두경부 암이 있다:

Description

ＰＩ3Ｋ／ｍ ＴＯＲ의 억제제로서의 벤즈옥사제핀 및 이의 사용 및 제조 방법{BENZOXAZEPINES AS INHIBITORS OF PI3K/m TOR AND METHODS OF THEIR USE AND MANUFACTURE}
본 발명은 단백질 키나아제 및 이의 억제제 분야에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 포유동물 라파마이신 (mTOR) 신호전달 경로 표적의 억제제 및 이의 사용 및 제조 방법에 관한 것이다.
포스파티딜이노시톨 3-키나아제(PI3Ka), 즉, 이중 특이성 단백질 키나아제는 85kDa의 규칙성 서브단위와 110 kDa의 촉매 서브단위로 구성된다. 이들 유전자에 의해서 엔코딩된 단백질은 ATP를 사용하여 PtdIns, PtdIns4P 및 PtdIns(4,5)P2를 포스포릴화하는 촉매 서브단위를 대표한다. PTEN, 즉, 다중 기전을 통해서 세포 성장을 억제하는 종양 억제제는 PIK3CA의 주요 생성물인 PIP3을 탈포스포릴화시킬 수 있다. 이어서, PIP3은 단백질 키나아제 B (AKT1, PKB)를 세포막으로 전좌시키는데 요구되며, 그러한 세포막에서는, 단백질 키나아제 B (AKT1, PKB)가 업스트림 키나아제에 의해서 포스포릴화되고 활성화된다. 세포사에 대한 PTEN의 효과는 PIK3CA/AKT1 경로를 통해서 매개된다.
PI3Kα는 세포뼈대의 재구성(cytoskeletal reorganization), 아폽토시스(apoptosis), 소포수송(vesicular trafficking), 증식 및 분화과정의 제어와 연루되어 있다. PIK3CA의 증가된 복제 수 및 발현이 많은 악성 종양, 예컨대, 난소암(Campbell et al., Cancer Res 2004, 64, 7678-7681; Levine et al., Clin Cancer Res 2005, 11, 2875-2878; Wang et al., Hum Mutat 2005, 25, 322; Lee et al., Gynecol Oncol 2005, 97, 26-34), 자궁경부암, 유방암(Bachman, et al. Cancer Biol Ther 2004, 3, 772-775; Levine, et al., supra; Li et al., Breast Cancer Res Treat 2006, 96, 91-95; Saal et al., Cancer Res 2005, 65, 2554-2559; Samuels and Velculescu, Cell Cycle 2004, 3, 1221-1224), 결장직장암(colorectal cancer)(Samuels, et al. Science 2004, 304, 554; Velho et al. Eur J Cancer 2005, 41, 1649-1654), 자궁내막암(Oda et al. Cancer Res. 2005, 65, 10669-10673), 위암종(gastric carcinomas)(Byun et al., Int J Cancer 2003, 104, 318-327; Li et al., supra; Velho et al., supra; Lee et al., Oncogene 2005, 24, 1477-1480), 간암(hepatocellular carcinoma)(Lee et al., id.), 소세포 및 비소세포 폐암(Tang et al., Lung Cancer 2006, 51, 181-191; Massion et al., Am J Respir Crit Care Med 2004, 170, 1088-1094), 갑상샘암종(thyroid carcinoma)(Wu et al., J Clin Endocrinol Metab 2005, 90, 4688-4693), 급성 골수성 백혈병(acute myelogenous leukemia (AML)) (Sujobert et al., Blood 1997, 106, 1063-1066), 만성 골수성 백혈병(chronic myelogenous leukemia (CML))(Hickey and Cotter J Biol Chem 2006, 281, 2441-2450), 및 교모세포종(glioblastomas)(Hartmann et al. Acta Neuropathol (Berl) 2005, 109, 639-642; Samuels et al., supra)과 연관되어 있다.
포유동물 표적, mTOR은 세포 성장, 증식, 및 생존의 세포외 및 세포내 둘 모두의 신호를 통합하는 단백질 키나아제이다. 세포 표면 수용체로부터의 세포외 미토겐 성장인자 신호전달 및 저산소 스트레스(hypoxic stress), 에너지 및 영양분 상태를 수송하는 세포내 경로는 모두 mTOR에 집중된다. mTOR는 두 가지의 독특한 복합체로 존재한다: mTOR 복합체 1 (mTORC1) 및 mTOR 복합체 2 (mTORC2). mTORC1은 전사 및 세포 성장(이의 기질 p70S6 키나아제 및 4E-BP1를 통해서)의 주요 매개체이며, 혈청 및 글루코코르티코이드-활성화된 키나아제 SGK를 통해서 세포 생존을 촉진하는 반면, mTORC2는 생존촉진 키나아제 AKT(pro-survival kinase AKT)의 활성화를 촉진한다. 세포 성장, 증식 및 생존에서의 이의 중추적인 역할을 보면, mTOR 신호전달이 암 및 그 밖의 질환에서 종종 조절장애된다는 것이 놀라운 일이 아닌 듯하다(Bjornsti and Houghton Rev Cancer 2004, 4(5), 335-48; Houghton and Huang Microbiol Immunol 2004, 279, 339-59; Inoki, Corradetti et al. Nat Genet 2005, 37(1), 19-24).
mTOR은 ATM, ATR, 및 DNAPK를 포함하는 비전형 키나아제의 PIKK(PI3K-관련 키나아제) 패밀리의 일원이며, 이의 촉매성 도매인은 PI3K의 도매인과 동족성이다. PI3K 신호전달의 조절장애(Dysregulation)는 종양 세포에서 공통 함수이다. 일반적으로, mTOR 억제는 PI3K 신호전달, 예컨대, 이하 논의된 것들이 관련되는 많은 종양 유형에서 전략으로서 고려될 수 있다.
mTOR의 억제제는 하기 암을 포함한 많은 암을 치료하는데 유용할 수 있다: 유방암(Nagata, Lan et al., Cancer Cell 2004, 6(2), 117-27; Pandolfi N Engl J Med 2004, 351(22), 2337-8; Nahta, Yu et al. Nat Clin Pract Oncol 2006, 3(5), 269-280); 외투막세포 림프종(mantle cell lymphoma (MCL))(Dal Col, Zancai et al. Blood 2008, 111(10), 5142-51); 콩팥세포암종(renal cell carcinoma)(Thomas, Tran et al. Nat Med 2006, 12(1), 122-7; Atkins, Hidalgo et al. J Clin Oncol 2004, 22(5), 909-18; Motzer, Hudes et al. J Clin Oncol 2007, 25(25), 3958-64); 급성 골수성 백혈병(acute myelogenous leukemia (AML))(Sujobert, Bardet et al.Blood 2005, 106(3), 1063-6; Billottet, Grandage et al. Oncogene 2006, 25(50), 6648-6659; Tamburini, Elie et al. Blood 2007, 110(3), 1025-8); 만성 골수성 백혈병(chronic myelogenous leukemia (CML))(Skorski, Bellacosa et al. Embo J 1997, 16(20), 6151-61; Bai, Ouyang et al. Blood 2000, 96(13), 4319-27; Hickey and Cotter Biol Chem 2006, 281(5), 2441-50); 미만성 큰B세포림프종(diffuse large B cell lymphoma (DLBCL))(Uddin, Hussain et al. Blood 2006, 108(13), 4178-86); 몇 가지 육종의 서브타입(several subtypes of sarcoma)(Hernando, Charytonowicz et al. Nat Med 2007, 13(6), 748-53; Wan and Helman Oncologist 2007, 12(8), 1007-18); 횡문근육종(rhabdomyosarcoma)(Cao, Yu et al. Cancer Res 2008, 68(19), 8039-8048; Wan, Shen et al. Neoplasia 2006, 8(5), 394-401); 난소암(Shayesteh, Lu et al. Nat Genet, 1999, 21(1), 99-102; (Lee, Choi et al. Gynecol Oncol 2005, 97(1) 26-34); 자궁내막암(Obata, Morland et al. Cancer Res 1998, 58(10), 2095-7; Lu, Wu et al. Clin Cancer Res 2008, 14(9), 2543-50); 비소세포 폐암종(non small cell lung carcinoma (NSCLC))(Tang, He et al. Lung Cancer 2006, 51(2), 181-91; Marsit, Zheng et al. Hum Pathol 2005, 36(7), 768-76); 소세포, 편평세포, 대세포 및 샘암종(small cell, squamous, large cell and adenocarcinoma)(Massion, Taflan et al. Am J Respir Crit Care Med 2004, 170(10), 1088-94); 일반적인 폐암(Kokubo, Gemma et al. Br J Cancer 2005, 92(9), 1711-9; Pao, Wang et al. Pub Library of Science Med 2005, 2(1), e17); 대장 종양(colorectal tumor)(Velho, Oliveira et al. Eur J Cancer 2005, 41(11), 1649-54; Foukas, Claret et al. Nature, 2006, 441(7091), 366-370), 특히, 현미부수체 불안정성(microsatellite instability)을 나타내는 종양(Goel, Arnold et al. Cancer Res 2004, 64(9), 3014-21; Nassif, Lobo et al. Oncogene 2004, 23(2), 617-28), KRAS-돌연변이 대장 종양(KRAS-mutated colorectal tumor)(Bos Cancer Res 1989. 49(17), 4682-9; Fearon Ann N Y Acad Sci 1995, 768, 101-10); 위암종(gastric carcinoma)(Byun, Cho et al. Int J Cancer 2003, 104(3), 318-27); hepatocellular tumors (Lee, Soung et al. Oncogene 2005, 24(8), 1477-80); 간 종양(liver tumor)(Hu, Huang et al. Cancer 2003, 97(8), 1929-40; Wan, Jiang et al. Cancer Res Clin Oncol 2003, 129(2), 100-6); 원발성 흑색종 및 이와 관련된 증가된 종양 두께(Guldberg, thor Straten et al. Cancer Res 1997, 57(17), 3660-3; Tsao, Zhang et al. Cancer Res 2000, 60(7), 1800-4; Whiteman, Zhou et al. Int J Cancer 2002, 99(1), 63-7; Goel, Lazar et al. J Invest Dermatol 126(1), 2006, 154-60); 취장 종양(pancreatic tumor)(Asano, Yao et al. Oncogene 2004, 23(53), 8571-80); 전립선 암종(prostate carcinoma)(Cairns, Okami et al. Cancer Res 1997, 57(22), 4997-5000; Gray, Stewart et al. Br J Cancer 1998, 78(10), 1296-300; Wang, Parsons et al. Clin Cancer Res 1998, 4(3), 811-5; Whang, Wu et al. Proc Natl Acad Sci U S A 1998, 95(9), 5246-50; Majumder and Sellers Oncogene 2005, 24(50) 7465-74; Wang, Garcia et al. Proc Natl Acad Sci U S A 2006, 103(5), 1480-5; (Lu, Ren et al. Int J Oncol 2006, 28(1), 245-51; Mulholland, Dedhar et al. Oncogene 25(3), 2006, 329-37; Xin, Teitell et al. Proc Natl Acad Sci U S A 12006, 03(20), 7789-94; Mikhailova, Wang et al. Adv Exp Med Biol 2008, 617, 397-405; Wang, Mikhailova et al. Oncogene 2008, 27(56), 7106-7117); 갑상샘 암종(thyroid carcinoma), 특히, 원발성 종격동 정상피종(anaplastic subtype)에서의 갑상샘 암종(Garcia-Rostan, Costa et al. Cancer Res 2005, 65(22), 10199-207); 여포상 갑상선암(follicular thyroid carcinoma)(Wu, Mambo et al. J Clin Endocrinol Metab 2005, 90(8), 4688-93); 역형성큰세포림프종(anaplastic large cell lymphoma (ALCL)); 과오종(hamaratomas), 혈관근육지방종(angiomyelolipomas), TSC-관련 및 산발성 림프관평활근종증(TSC-associated and sporadic lymphangioleiomyomatosis): 코우덴병(Cowden's disease)(다발성 과오종 증후군: multiple hamaratoma syndrome) (Bissler, McCormack et al. N Engl J Med 2008, 358(2), 140-151); 경화성 혈관종(sclerosing hemangioma)(Randa M. S. Amin Pathology International 2008, 58(1), 38-44); Peutz-Jeghers syndrome (PJS); 두경부암(head and neck cancer)(Gupta, McKenna et al. Clin Cancer Res 2002, 8(3), 885-892); 신경섬유종증(neurofibromatosis)(Ferner Eur J Hum Genet 2006, 15(2), 131-138; Sabatini Nat Rev Cancer 2006, 6(9), 729-734; Johannessen, Johnson et al. Current Biology 2008, 18(1), 56-62); 황반변성(macular degeneration); 황반부종(macular edema); 골수성 백혈병(myeloid leukemia); 전신 루푸스(systemic lupus); 및 자가면역성 림프증식증후군(autoimmune lymphoproliferative syndrome (ALPS)).
발명의 요약
이하 설명은 본 발명의 특정의 양태를 단지 요약하고 있는 것이며, 본 발명을 제한하고자 하는 것이 아니다. 이들 양태 및 그 밖의 양태 및 구체예가 이하 더욱 상세히 기재된다. 본 명세서에서 인용된 모든 참조문헌은 본원에서 그 전체 내용이 참조로 통합된다. 본 명세서의 명시된 개시내용과 참조문헌에서 통합된 참조사항 사이에 불일치가 있는 경우에, 본 명세서의 명시된 개시내용이 우선한다.
본 발명자들은 생물학적 과정과 질환 상태에서 PI3K 및 mTOR의 중요한 역할을 인지하고, 그에 따라서, 이들 단백질 키나아제의 억제제가 바람직할 것임을 깨달았다. 따라서, 본 발명은 PI3K 및/또는 mTOR을 억제하고/거나, 조절하고/거나, 조정하고, 포유동물에서의 과증식성 질환, 예컨대, 암의 치료에 유용한 화합물을 제공한다. 본 발명은 또한 화합물을 제조하는 방법, 포유동물, 특히 사람에서의 과증식성 질환의 치료에 그러한 화합물을 사용하는 방법, 및 그러한 화합물을 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 첫 번째 양태는 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 단일 입체이성질체 또는 이성질체의 혼합물, 및 추가적으로 임의로 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 하나, 2 또는 3개의 R6기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이거나, R1은 하나, 2 또는 3개의 R7로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고;
R2는 -NR3R4이고;
R3은 수소, 알킬, 또는 알콕시카르보닐알킬이고; R4는 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 페닐알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬이거나;
R3 및 R4는 이들이 부착된 질소와 함께 R10, R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, 및 R10f를 지니는 고리의 임의의 치환가능한 원자 상에 치환되거나 치환되지 않은 HET를 형성하고;
HET는,
(a) 독립적으로 산소, 황 또는 질소인 추가의 하나 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않고 나머지 고리 원자는 탄소인, 포화되거나 부분적으로 불포화되나 비방향족인 모노시클릭 5원 내지 8원 고리; 또는
(b) 독립적으로 산소, 황 또는 질소인 추가의 하나 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않고 나머지 고리 원자는 탄소이며 고리가 벤조 고리에 융합된, 부분적으로 불포화되나 방향족은 아닌 모노시클릭 5원 내지 8원 고리; 또는
(c) 독립적으로 산소, 황 또는 질소인 추가의 하나 또는 2개의 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않고 나머지 고리 원자는 탄소이며 각각의 7원 내지 11원 고리는 포화되거나 부분적으로 불포화되나 전체가 방향족은 아닌, 융합되거나 브릿징되거나 스피로시클릭인 바이시클릭 7원 내지 11원 고리; 또는
(d) 독립적으로 산소, 황 또는 질소인 추가의 하나 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않고 나머지 고리 원자는 탄소이며 각각의 바이시클릭 7원 내지 11원 고리는 포화되거나 부분적으로 불포화되나 전체가 방향족은 아니며 바이시클릭 7원 내지 11원 고리는 벤조 고리에 융합된, 융합되거나 브릿징되거나 스피로시클릭인 바이시클릭 7원 내지 11원 고리이고;
R5a 및 R5c은 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R5h는 수소 또는 할로이고;
R5b는 수소, 아미노, 또는 할로이고;
R5d, R5e, R5f, 및 R5g는 수소이고;
각각의 R6은, 존재하는 경우, 독립적으로 니트로; 시아노; 할로; 알킬; 알케닐; 알키닐; 할로; 할로알킬; -OR8a; -NR8R8a; -C(O)NR8R8a; -NR8C(O)OR9; -NR8C(O)R9; -NR8S(O)2R8a; -NR8C(O)NR8aR9; 카르복시, -C(O)OR9; 알킬카르보닐; 하나 또는 2개의 -C(O)NR8R8a으로 치환된 알킬; 1, 2, 또는 3개의 R14로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴; 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬이고;
각각의 R7은, 존재하는 경우, 독립적으로 옥소; 니트로; 시아노; 알킬; 알케닐; 알키닐; 할로; 할로알킬; 히드록시알킬; 알콕시알킬; -OR8a; -SR13; -S(O)R13; -S(O)2R13; -NR8R8a; -C(O)NR8R8a; -NR8C(O)OR9; -NR8C(O)R9; -NR8S(O)2R8a; -NR8C(O)NR8aR9; 카르복시; -C(O)OR9; 알킬카르보닐; -S(O)2NR8R9; 하나 또는 2개의 -NR8R8a로 치환된 알킬; 하나 또는 2개의 -NR8C(O)R8a로 치환된 알킬; 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬; 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬알킬; 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬; 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬알킬; 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴; 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬이고;
R8은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록시알킬, 또는 할로알킬이고;
R8a는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 히드록시알킬, 시아노알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 알콕시알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 페닐알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬이고;
R9는 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 할로알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬알킬이고;
R10, R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, 및 R10f는 독립적으로 수소; 할로; 알킬; 할로알킬; 할로알케닐; 히드록시알킬; 알킬티오; 알킬설포닐; 히드록시; 알콕시; 할로알콕시; 시아노; 알콕시카르보닐; 카르복시; 아미노; 알킬아미노; 디알킬아미노; -C(O)R12; -C(O)NR11R11a; 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬; 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬알킬; 치환되거나 치환되지 않은 페닐; 치환되거나 치환되지 않은 페닐알킬; 치환되거나 치환되지 않은 페닐옥시; 치환되거나 치환되지 않은 페닐옥시알킬; 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬; 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬알킬; 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴; 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬이거나; R10, R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, 및 R10f 중의 2개는 동일한 탄소에 부착할 때 옥소, 이미노, 또는 티오노를 형성하고;
R11은 수소, 알킬, 또는 알케닐이고;
R11a는 수소, 알킬, 또는 알케닐이며;
R12는 알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고;
R13은 알킬, 또는 할로알킬이고;
각각의 R14는, 존재하는 경우, 독립적으로 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노, 할로, 히드록시, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 또는 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다.
두 번째 양태로, 본 발명은 1) 화학식 I의 화합물 또는 이의 단일 입체이성질체 또는 이성질체의 혼합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염 및 2) 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
세 번째 양태로, 본 발명은 PI3K의 생체내 활성 및 추가적으로 임의로 mTOR의 생체내 활성을 억제하는 방법으로서, PI3K-억제 유효량 및 추가적으로 임의로 mTOR-억제 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 단일 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 조성물을 환자에게 투여함을 포함하는 방법에 관한 것이다.
네 번째 양태로, 본 발명은 질환, 질병, 또는 증후군을 치료하는 방법으로서, 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 단일 입체이성질체 또는 이성질체의 혼합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 단일 입체이성질체 또는 이성질체의 혼합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 및 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제, 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물을 환자에게 투여함을 포함하는 방법을 제공한다.
다섯 번째 양태로, 본 발명은 화학식 I(a)의 화합물을 제조하는 방법으로서,
(a) X가 할로이고, R1이 화학식 I의 화합물에 대해서 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 다음 중간체
Figure pct00002
또는 이의 염을 R2가 화학식 I의 화합물에 대해서 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 화학식 R2H의 중간체와 반응시켜서, 화학식 I(a)
Figure pct00003
의 본 발명의 화합물을 생성시키고; 각각의 이성질체를 분리하거나 분리하지 않고; R1 및 R2 기 중 어느 하나를 변경시키거나 변경시키지 않고; 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성시키거나 형성시키지 않거나;
(b) R이 할로 또는 -B(OR')2이고, R' 둘 모두가 수소이거나 두 개의 R'가 함께 보론산 에스테르를 형성하고, R2가 화학식 I의 화합물에 대해서 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 다음 중간체
Figure pct00004
또는 이의 염을 R이 -B(OR)2인 경우에는 Y가 할로이고, R이 할로인 경우에는 Y가 -B(OR)2인 화학식 R1Y의 중간체와 반응시켜서, 화학식 I(a)의 본 발명의 화합물을 생성시키고; 각각의 이성질체를 분리하거나 분리하지 않고; R1 및 R2 기 중 어느 하나를 변경시키거나 변경시키지 않고; 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 이들의 조합물을 형성시키거나 형성시키지 않음을 포함하는 방법을 제공한다.
발명의 상세한 설명
약어 및 정의
하기 약어 및 용어는 본원 전반에 걸쳐서 하기 설명된 의미를 갖는다.
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
기호 "-"는 단일 결합(single bond)을 의미하고, "="는 이중 결합(double bond)을 의미하고, "≡"는 삼중 결합(triple bond)을 의미하고, "
Figure pct00008
"는 단일 또는 이중 결합을 의미한다. 기호 "
Figure pct00009
"는 그러한 기호가 결합되는 이중결합의 말단 상의 어느 위치를 점유하는 이중결합상의 기를 의미한다. 즉, 이중결합의 기하학적 구조 E- 또는 Z-가 모호함을 의미한다. 기(基)가 부모 화학식(parent formula)으로부터 떨어져 있는 것으로 묘사될 때, 부모 화학식으로부터 상기 기를 분리하기 위하여, 가상적으로 절단된 결합의 단부에서 "
Figure pct00010
"기호가 이용될 것이다.
화학 구조가 묘사되거나 기술될 때, 달리 명시되지 않으면, 모든 탄소는 4의 원자가(valence)에 부합하도록 수소 치환을 갖는 것으로 가정된다. 가령, 하기 개략도의 왼쪽 화학 구조 내에 9개의 수소가 암묵적으로 존재한다. 이들 9개의 수소는 오른쪽 화학 구조에 묘사된다. 때때로, 화학 구조 내에서 특정 원자, 예를 들면, -CH2CH2-는 치환체로서 수소 또는 수소들(명확하게 정의된 수소)을 갖는 것으로 화학식으로 기술된다. 당업자가 인지하는 바와 같이, 앞서 설명된 기술은 화학 분야에 공통적이고, 그렇지 않으면 복잡한 화학 구조에 관한 설명에 간결(brevity)과 편의(simplicity)를 제공한다.
Figure pct00011
"R" 기가 예로써, 하기 화학식:
Figure pct00012
에서와 같은 고리 시스템 상에서 "유동(floating)"하는 것으로 묘사되는 경우에, 달리 명시되지 않으면, 치환체 "R"은 안정적인 화학 구조가 형성되는 한, 고리 원자 중에서 하나로부터 묘사된, 암묵된, 또는 명확하게 정의된 수소의 치환을 가정함으로써, 상기 고리 시스템의 임의의 원자 상에 존재할 수 있다.
"R"기가 예로써, 하기 화학식들:
Figure pct00013
에서와 같은 융합되거나 브릿징된(bridged) 고리 시스템 상에서 유동하는 것으로 묘사되는 경우에, 달리 명시되지 않으면 치환체 "R"은 안정적인 화학 구조가 형성되는 한, 고리 원자 중에서 하나로부터 묘사된 수소(가령, 상기 화학식에서 -NH-), 암묵된 수소(가령, 상기 화학에서처럼, 이들 수소가 표시되진 않지만 존재하는 것으로 간주되는 경우), 또는 명확하게 정의된 수소(가령, 상기 화학식에서 "Z"가 =CH-에 해당하는 경우)의 치환을 가정함으로써, 상기 융합되거나 브릿징된 고리 시스템의 임의의 원자 상에 존재할 수 있다. 묘사된 실례에서, "R" 기는 융합되거나 브릿징된 고리 시스템의 5원 또는 6원 고리 상에 존재할 수 있다.
"R" 기가 예로써, 화학식:
Figure pct00014
(여기서, 본 실례에서 "y"는 1 이상일 수 있다)에서와 같은, 포화된 탄소를 보유하는 고리 시스템 상에 존재하는 것으로 묘사되는 경우에, 각각이 상기 고리 상에서 현재 묘사된, 암묵된, 또는 명확하게 정의된 수소를 대체하는 것으로 가정하고, 달리 정의되지 않으면, 생성된 화학 구조가 안정한 경우에 2개의 "R"은 동일한 탄소 상에 존재할 수 있다. 다른 실례에서, 상기 탄소를 비롯한, 동일한 탄소 상에서 2개의 R는 그 탄소를 포함해서 고리를 형성할 수 있고, 따라서 예로써, 하기 화학식에서와 같은, 묘사된 고리를 보유하는 스피로환형 고리 구조를 발생시킬 수 있다:
Figure pct00015
.
"아실"은 -C(O)R 라디칼, 예를 들어, 아세틸, 트리플루오로메틸카르보닐, 또는 2-메톡시에틸카르보닐 등을 의미하며, 여기서, R은 상기 정의된 바와 같은, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬알킬이다.
"아실아미노"는 R은 수소, 히드록시, 알킬, 또는 알콕시이고 R'는 상기 정의된 바와 같은 아실인 -NRR' 라디칼을 의미한다.
"아실옥시"는 R은 상기 정의된 바와 같은 아실인 -OR 라디칼, 예를 들어, 시아노메틸카르보닐옥시 등을 의미한다.
본 발명의 화합물과 관련하여 "투여" 및 이의 변형 (예, 화합물을 "투여하는")이란 화합물을 치료가 필요한 동물계에 도입하는 것을 의미한다. 본 발명의 화합물 또는 이의 전구약물이 하나 이상의 다른 활성제(예, 수술, 방사선, 화학요법 등)와 병용하여 제공될 때, "투여" 및 이의 변형 각각은 화합물 또는 이의 전구약물 및 다른 제제의 동시 및 순차 도입을 포함하는 것으로 이해된다.
"알케닐"이란 2 내지 6개의 탄소원자의 선형 일가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소원자의 분지형 일가 탄화수소 라디칼로서, 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 라디칼, 예를 들어, 에테닐, 프로페닐, 1-부트-3-에닐, 및 1-펜트-3-에닐 등을 의미한다.
"알콕시"란 -OR 기를 의미하고, 여기서, R은 본원에 기재된 바와 같은 알킬이다. 그러한 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 등을 포함한다.
"알콕시알킬"은 본원에서 정의된 바와 같은 하나 이상, 특히 하나, 2 또는 3개의 알콕시 기로 치환된 본원에서 정의된 바와 같은 알킬기를 의미한다. 그 대표적인 예는 메톡시메틸 등을 포함한다.
"알콕시카르보닐"은 -C(O)R기를 의미하며, 여기서, R은 본원에서 정의된 바와 같은 알콕시이다.
"알킬"은 1 내지 6개의 탄소원자의 포화된 선형 일가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소원자의 포화된 분지형 일가 탄화수소 라디칼, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로필, 부틸 (모든 이성질체 형태를 포함함), 또는 펜틸(모든 이성질체 형태를 포함함) 등을 의미한다.
"알킬아미노"는 -NHR기를 의미하며, 여기서, R은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬이다.
"알킬아미노알킬"은 본원에서 정의된 바와 같은 하나 또는 2개의 알킬아미노기로 치환된 알킬기를 의미한다.
"알킬아미노알킬옥시"는 R은 상기 정의된 바와 같은 알킬아미노알킬인 -OR기를 의미한다.
"알킬카르보닐"은 -C(O)R기를 의미하며, 여기서, R은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬이다.
"알킬설포닐"은 -S(O)2R기를 의미하며, 여기서, R은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬이다.
"알킬설포닐알킬"은 본원에서 정의된 바와 같은 적어도 하나, 바람직하게는 하나 또는 2개의 알킬설포닐기로 치환된 본원에서 정의된 바와 같은 알킬기를 의미한다.
"알키닐"은 2 내지 6개의 탄소원자의 선형 일가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소원자의 분지형 일가 탄화수소로서 하나 이상의 삼중결합을 함유하는 라디칼, 예를 들어, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜틴-2-일 등을 의미한다.
"아미노"는 -NH2를 의미한다.
"아미노알킬"은 하나 이상, 특히 하나, 2 또는 3개의 아미노기로 치환된 알킬기를 의미한다.
"아미노알킬옥시"는 R이 본원에서 정의된 바와 같은 아미노알킬인 -OR기를 의미한다.
"아미노카르보닐"은 -C(O)NH2 기를 의미한다.
"알킬아미노카르보닐"은 R이 본원에서 정의된 바와 같은 알킬인 -C(O)NHR 기를 의미한다.
"아릴"이란 6 내지 14원의 일가 모노시클릭 또는 바이카르보시클릭 고리를 의미하며, 여기서, 모노시클릭 고리는 방향족이며, 바이시클릭 고리에서의 고리중 하나 이상이 방향족이다. 달리 언급하지 않으면, 기의 밸런시(valency)는, 밸런시 룰(valency rule)이 허용하는 한, 라디칼내의 어떠한 고리 중의 어떠한 원자에 위치할 수 있다. 대표적인 예는 페닐, 나프틸, 인다일 등을 포함한다.
"아릴알킬"은 본원에서 정의된 바와 같은 하나 또는 2개의 아릴기로 치환된 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 라디칼, 예를 들어, 벤질 및 펜에틸 등을 의미한다.
"아릴알킬옥시"는 R이 본원에서 정의된 바와 같은 아릴알킬인 -OR 기를 의미한다.
"시아노알킬"은 하나 또는 2개의 시아노기로 치환된 본원에서 정의된 바와 같은 알킬기를 의미한다.
"시클로알킬"은 3 내지 10개의 탄소 고리 원자의 모노시클릭 또는 융합되거나 브릿징된 바이시클릭 또는 트리시클릭, 포화 또는 부분적 불포화(방향족은 아님), 일가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 달리 언급되지 않는 한, 기의 밸런시는, 밸런시 룰이 허용하는 한, 라디칼 내의 어떠한 고리 중의 어떠한 원자에 위치할 수 있다. 하나 또는 2개의 고리 탄소 원자는 -C(O)-, -C(S)-, 또는 -C(=NH)-기로 치환될 수 있다. 더욱 특히, 용어 시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헥실, 시클로헥스-3-에닐, 또는 (1r,3r,5R,7R)-트리시클로[3.3.1.13,7]데칸-2-일 등을 포함하지만, 이로 한정되지는 않는다.
"시클로알킬알킬"은 본원에서 정의된 바와 같은 하나 이상, 특히, 하나 또는 2개의 시클로알킬기로 치환된 알킬기를 의미한다.
"디알킬아미노"는 R 및 R'가 본원에 기재된 바와 같은 알킬인 -NRR' 라디칼, 또는 N-옥사이드 유도체 또는 이의 보호된 유도체, 예를 들어, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N,N-메틸프로필아미노 또는 N,N-메틸에틸아미노 등을 의미한다.
"디알킬아미노알킬"은 본원에서 정의된 바와 같은 하나 또는 2개의 디알킬아니노기로 치환된 알킬기를 의미한다.
"디알킬아미노알킬옥시"는 R이 본원에서 정의된 바와 같은 디알킬아미노알킬인 -OR기를 의미한다. 대표적인 예는 2-(N,N-디에틸아미노)-에틸옥시 등을 포함한다.
"디알킬아미노카르보닐"은 R 및 R'가 본원에서 정의된 바와 같은 알킬인 -C(O)NRR'를 의미한다.
"할로겐" 또는 "할로"는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미한다.
"할로알콕시"는 R'이 본원에서 정의된 바와 같은 할로알킬인 -OR'기, 예를 들어, 트리플루오로메톡시 또는 2,2,2-트리플루오로에톡시 등을 의미한다.
"할로알킬"은 하나 이상의 할로겐, 특히, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 할로 원자로 치환된 알킬기, 예를 들어, 트리플루오로메틸, 2-클로로에틸, 및 2,2-디플루오로에틸 등을 의미한다.
"헤테로아릴"은 고리 원자중 하나 이상, 특히 1개, 2개, 3개 또는 4개의 고리 원자가 각각 독립적으로 -O-, -S(O)n-(n은 0, 1, 또는 2), -NH-, -N=, 또는 N-옥사이드인 헤테로원자이고, 나머지 고리 원자가 탄소원자인 5 내지 14개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 또는 융합되거나 브릿징된 바이시클릭 일가 라디칼을 의미하며, 여기서, 모노시클릭 라디칼을 함유하는 고리는 방향족이며, 바이시클릭 라디칼를 포함하는 융합된 고리중의 하나 이상은 방향족이다. 바이시클릭 라디칼을 포함하는 임의의 비방향족 고리의 1개 또는 2개의 고리 탄소원자는 -C(O)-, -C(S)-, 또는 -C(=NH)-기로 치환될 수 있다. 달리 언급하지 않으면, 밸런시는, 밸런시 룰이 허용하는 한, 헤테로아릴의 임의의 고리의 임의의 원자에 위치할 수 있다. 더욱 구체적으로, 용어 헤테로아릴은 1,2,4-트리아졸릴, 1,3,5-트리아졸릴, 프탈이미딜, 피리디닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 티에닐, 푸란일, 인돌릴, 2,3-디히드로-1H-인돌릴 (예를 들어, 2,3-디히드로-1H-인돌-2-일, 2,3-디히드로-1H-인돌-5-일 등 포함), 이소인돌일, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조디옥솔-4-일, 벤조푸라닐, 신놀리닐, 인돌리지닐, 나프티리딘-3-일, 프탈라진-3-일, 프탈라진-4-일, 프테리디닐, 퓨리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 테트라조일, 피라졸릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐 (예를 들어, 테트라히드로이소퀴놀린-4-일, 테트라히드로이소퀴놀린-6-일 등 포함), 피롤로[3,2-c]피리디닐 (예를 들어, 피롤로[3,2-c]피리딘-2-일, 피롤로[3,2-c]피리딘-7-일 등 포함), 벤조피라닐, 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 벤조[d][1,3]디옥솔릴, 2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥시닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 및 이의 유도체, 또는 이의 N-옥사이드 및 이의 보호된 유도체를 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다. 용어 "5원 또는 6원 헤테로아릴"은 상기 용어 "헤테로아릴"의 서브세트를 기술한다.
"헤테로아릴알킬"은 본원에서 정의된 바와 같은 하나 이상, 특히, 하나 또는 2개의 헤테로아릴기로 치환된 본원에서 정의된 바와 같은 알킬기를 의미한다.
"헤테로시클로알킬"은 고리 원자의 하나 이상, 특히, 1, 2, 3 또는 4개의 고리 원자가 각각 독립적으로 O, S(O)n (n은 0, 1, 또는 2이다), -N= 또는 -NH-이고, 나머지 고리 원자가 탄소인 3 내지 8개의 고리 원자를 갖는 포화 또는 부분적 불포화(그러나 방향족은 아님) 일가 모노시클릭 기 또는 5 내지 12개의 고리 원자를 갖는 포화 또는 부분적 불포화(그러나 방향족은 아님) 일가 융합되거나 브릿징된 바이시클릭 또는 트리시클릭 기를 의미한다. 하나 또는 2개의 고리 탄소원자는 -C(O)-, -C(S)-, 또는 -C(=NH)-　기에 의해 치환될 수 있다. 달리 언급하지 않으면, 기의 밸런시는, 밸런시 룰이 허용하는 한, 라디칼 내의 임의 고리의 임의 원자 상에 위치할 수 있다. 밸런시의 지점이 질소 상에 위치할 때, Ry는 부재이다. 더욱 구체적으로, 용어 헤테로시클로알킬은 아제티디닐, 피롤리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 2,5-디히드로-1H-피롤릴, 피페리디닐, 4-피페리도닐, 모폴리닐, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 테트라히드로피라닐, 2-옥소피페리디닐, 티오모폴리닐, 티아모폴리닐, 퍼히드로아제피닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 디히드로피리디닐, 테트라히드로피리디닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 퀴누클리디닐, 이소티아졸리디닐, 옥타하이드로시클로펜타[c]피롤릴, 옥타히드로인돌릴, 옥타히드로이소인돌릴, 데카히드로이소퀴놀릴, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, (3aR,6aS)-5-메틸옥타히드로시클로펜타[c]피롤릴, 및 (3aS,6aR)-5-메틸-1,2,3,3a,4,6a-헥사히드로시클로펜타[c]피롤릴, 및 이의 유도체 및 이의 N-옥사이드 또는 보호된 유도체를 포함하지만, 이로 한정되지는 않는다.
"헤테로시클로알킬알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 하나 또는 2개의 헤테로시클로알킬기로 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼, 예를 들어, 모폴리닐메틸, N-피롤리디닐에틸, 및 3-(N-아제티디닐)프로필 등을 의미한다.
"헤테로시클로알킬옥시"는 R이 본원에 정의된 바와 같은 헤테로시클로알킬인 -OR 기를 의미한다.
"히드록시알킬"은 하나 이상, 바람직하게는, 1, 2, 3, 또는 4개의 히드록시기로 치환된 본원에 정의된 바와 같은 알킬기를 의미한다.
"페닐알킬"은 하나 또는 2개의 페닐기로 치환된 본원에서 정의된 바와 같은 알킬기를 의미한다.
"페닐알킬옥시"는 R이 본원에 정의된 바와 같은 페닐알킬인 -OR 기를 의미한다.
"임의의" 또는 "임의로"는 차후에 기술되는 현상 또는 상황이 발생하거나 발생하지 않을 수 있고, 설명이 상기 현상 또는 상황이 발생하는 경우와 발생하지 않는 경우를 포함한다는 것을 의미한다. 당업자가 인지하는 바와 같이, 하나 이상의 임의의 치환체를 보유하는 것으로 기술된 어떠한 분자에 관하여, 공간적으로 실제적인 및/또는 합성적으로 실현가능한 화합물만 포함되는 것으로 의도된다. "치환되거나 치환되지 않은"은 치환됨 또는 치환되지 않음을 의미하고, 달리 명시되지 않으면 용어 내에서 모든 후속 수식어(modifier)를 지칭한다. 예시적인 임의 치환체의 목록은 "치환된"의 정의에서 아래와 같이 설명된다.
"치환되거나 치환되지 않은 아릴"은 1, 2, 또는 3개의 치환체, 독립적으로 아실, 아실아미노, 아실옥시, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알콕시, 알케닐옥시, 할로, 히드록시, 알콕시카르보닐, 알케닐옥시카르보닐, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 니트로, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 카르복시, 시아노, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 아미노설포닐, 알킬아미노설포닐, 디알킬아미노설포닐, 알킬설포닐아미노, 또는 아미노알콕시로 치환되거나 치환되지 않은 본원에 정의된 바와 같은 아릴기를 의미하거나; 아릴은 펜타플루오로페닐이다. "시클로알킬"상의 상기 임의의 치환체 내에서, 알킬 및 알케닐은 단독으로 또는 또 다른 기의 부분(예를 들어, 알콕시카르보닐중의 알킬을 포함함)으로서 하나, 둘, 셋 넷 또는 다섯 개의 할로로 독립적으로 치환되거나 치환되지 않는다.
"치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬"은 본원에서 정의된 바와 같은 치환되거나 치환되지 않은 아릴로 치환된 본원에서 정의된 바와 같은 알킬기를 의미한다.
"치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬"은 1, 2, 또는 3개의 기, 독립적으로 아실, 아실옥시, 아실아미노, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알콕시, 알케닐옥시, 알콕시카르보닐, 알케닐옥시카르보닐, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 아미노설포닐, 알킬아미노설포닐, 디알킬아미노설포닐, 알킬설포닐아미노, 할로, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 니트로, 알콕시알킬옥시, 아미노알콕시, 알킬아미노알콕시, 디알킬아미노알콕시, 카르복시, 또는 시아노로 치환된 본원에 정의된 바와 같은 시클로알킬기를 의미한다. "시클로알킬"상의 상기 임의의 치환체내에서, 알킬 및 알케닐은 단독으로 또는 시클로알킬 고리 상의 또 다른 치환체의 부분으로서 하나, 둘, 셋, 넷 또는 다섯 개의 할로로 독립적으로 치환되거나 치환되지 않는다(예, 할로알킬, 할로알콕시, 할로알케닐옥시, 또는 할로알킬설포닐).
"치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬알킬"은 본원에서 정의된 바와 같은 하나 이상, 특히 하나 또는 2개의 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬기로 치환된 알킬기를 의미한다.
"치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴"은 1, 2, 또는 3개의 치환체, 독립적으로 아실, 아실아미노, 아실옥시, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알콕시, 알케닐옥시, 할로, 히드록시, 알콕시카르보닐, 알케닐옥시카르보닐, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 니트로, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 카르복시, 시아노, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 아미노설포닐, 알킬아미노설포닐, 디알킬아미노설포닐, 알킬설포닐아미노, 아미노알콕시, 알킬아미노알콕시, 또는 디알킬아미노알콕시로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴기를 의미한다. "헤테로아릴"상의 임의의 치환체내에서, 알킬 및 알케닐은 단독으로 또는 또 다른 기의 부분(예를 들어, 알콕시카르보닐중의 알킬을 포함함)으로서 하나, 둘, 셋, 넷 또는 다섯 개의 할로로 독립적으로 치환되거나 치환되지 않는다.
"치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬"은 본원에서 정의된 바와 같은 하나 이상, 특히, 하나 또는 2개의 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴기로 치환된 본원에 정의된 바와 같은 알킬기를 의미한다.
"치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬"은 1, 2, 또는 3개의 치환체, 독립적으로 아실, 아실아미노, 아실옥시, 할로알킬, 알킬, 알케닐, 알콕시, 알케닐옥시, 할로, 히드록시, 알콕시카르보닐, 알케닐옥시카르보닐, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 니트로, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 카르복시, 시아노, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 아미노설포닐, 알킬아미노설포닐, 디알킬아미노설포닐, 알킬설포닐아미노, 아미노알콕시, 또는 페닐알킬로 치환되거나 치환되지 않은 본원에서 정의된 헤테로시클로알킬기를 의미한다. "헤테로시클로알킬"상의 임의의 치환체내에서, 알킬 및 알케닐은 단독으로 또는 또 다른 기의 부분(예를 들어, 알콕시카르보닐중의 알킬을 포함함)으로서 하나, 둘, 셋, 넷 또는 다섯 개의 할로로 독립적으로 치환되거나 치환되지 않는다.
"치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬알킬"은 본원에서 정의된 바와 같은 하나 이상, 특히, 하나 또는 2개의 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬기로 치환된 본원에서 정의된 알킬기를 의미한다.
"치환되거나 치환되지 않은 페닐"은 하나, 2 또는 3개의 치환체, 독립적으로 아실, 아실아미노, 아실옥시, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알콕시, 알케닐옥시, 할로, 히드록시, 알콕시카르보닐, 알케닐옥시카르보닐, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 니트로, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 카르복시, 시아노, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 아미노설포닐, 알킬아미노설포닐, 디알킬아미노설포닐, 알킬설포닐아미노, 또는 아미노알콕시로 치환되거나 치환되지 않은 페닐기를 의미하거나, 아릴은 펜타플루오로페닐이다. "페닐"상의 임의의 치환체내에서, 알킬 및 알케닐은 단독으로 또는 또 다른 기의 부분(예를 들어, 알콕시카르보닐중의 알킬을 포함함)으로서 하나, 둘, 셋, 넷 또는 다섯 개의 할로로 독립적으로 치환되거나 치환되지 않는다.
"치환되거나 치환되지 않은 페닐알킬"은 본원에서 정의된 바와 같은 하나 또는 2개의 치환되거나 치환되지 않은 페닐기로 치환된 본원에서 정의된 알킬기를 의미한다.
"치환되거나 치환되지 않은 페닐설포닐"은 R이 본원에서 정의된 바와 같은 치환되거나 치환되지 않은 페닐인 -S(O)2R 기를 의미한다.
"옥소"는 이중결합을 통해서 결합되는 산소를 의미한다.
본원에서 기재된 반응의 각각에 대해서 "수율"은 이론적인 수율의 백분율로서 표현된다.
"대사산물"은 동물이나 인간 체내에서의 대사 또는 생체내 변화, 예를 들어, 산화, 환원 또는 가수분해와 같은 것에 의해 보다 극성인 분자나 컨쥬게이트로의 생체 내 변화에 의해 생성된 화합물 또는 그 염의 분해 또는 최종 생성물을 지칭한다(생체내 변화의 논의를 위해 Goodman and　Gilman, "The Pharmacological Basis of Therapeutics" 8.sup.th Ed., Pergamon Press,　gilman et al. (eds), 1990 참조). 본원에 사용된 바와 같이, 본 발명의 화합물 또는 그 염의 대사산물은 체내에서 생물학적 활성 형태의 화합물일 수 있다. 하나의 예에서, 전구약물은 상기 생물학적 활성 형태인 대사산물이 생체내에서 방출되도록 사용될 수 있다. 또 다른 예에서, 생물학적 활성 대사산물은 뜻밖에 발견되며, 즉 전구약물 설계는 그 자체로 착수되지 않았다. 본 발명의 화합물의 대사산물의 활성 분석은 본 발명의 내용에 미루어 볼 때 당해 기술분야의 숙련자에게 알려져 있다.
본 발명을 위한 "환자"는 인간 및 다른 동물, 특히 포유동물, 및 다른 유기체를 포함한다. 따라서, 상기 방법은 인간 치료 및 수의 적용 모두에 적용가능하다. 또 다른 구체예에서, 환자는 포유동물이고, 또 다른 구체예에서, 환자는 인간이다.
화합물의 "약제학적으로 허용가능한 염"은 약제학적으로 허용가능하고, 모 화합물의 원하는 약리학적 활성을 가지고 있는 염을 의미한다. 약제학적으로 허용가능한 염은 비독성인 것으로 이해된다. 적당한 약제학적으로 허용가능한 염에 대한 추가 정보는 참고로 본 명세서에 통합된 하기 문헌 모두에서 발견될 수 있다[Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985] 또는 [S. M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977;66:1-19].
약제학적으로 허용가능한 산 부가 염의 예는 하기 산에 의해서 형성된 염을 포함한다: 무기 산, 예컨대, 염산, 히드로브롬산, 황산, 질산, 인산 등; 및 유기 산, 예컨대, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 헥산산, 시클로펜탄프로피온산,　글리콜산, 피루브산, 락트산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 3-(4-히드록시벤조일)벤조산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄디설폰산, 2-히드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄포르설폰산,　글루코헵톤산, 4,4'-메틸렌비스-(3-히드록시-2-엔-1-카복실산), 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3급 부틸아세트산, 라우릴 황산,　글루콘산,　글루탐산, 히드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산, p-톨루엔설폰산, 및 살리실산 등.
약제학적으로 허용가능한 염기 부가 염의 예는 모 화합물에 존재하는 산 양성자가 금속 이온, 예컨대 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 염 등으로 치환될 때에 형성된 것을 포함한다. 특정의 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염이다. 약제학적으로 허용가능한 유기 비-독성 염기로부터 유도된 염은 1급, 2급 및 3급 아민, 자연발생 치환된 아민을 포함한 치환된 아민, 시클릭 아민 및 염기성 이온교환 수지의 염을 포함하지만, 이로 한정되는 것을 아니다. 유기 염기의 예는 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디시클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 히드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민,　글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 트로메타민, N-메틸글루카민, 폴리아민 수지 등을 포함한다. 예시적인 유기 염기는 이소프로필아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 트리메틸아민, 디시클로헥실아민, 콜린, 및 카페인이다. "플라틴(들)" 및 "플라틴-함유 제제(들)"은, 예를 들어, 시스플라틴, 카르보플라틴 및 옥살리플라틴을 포함한다.
"치료 유효량"은, 환자에게 투여될 때 질환의 증상을 완화시키는 본 발명의 화합물의 양이다. "치료 유효량"으로 여겨지는 본 발명의 화합물의 양은 화합물, 질환 상태 및 이의 중증도, 및 치료하고자 하는 환자의 연령에 따라 달라질 것이다. 치료 유효량은 지식 및 본 명세서와 관련하여 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 의해서 통상적으로 결정될 수 있다.
질환, 장애 또는 증후군을 "억제하는" 또는 이의 "억제"는 환자에서 발생하는 질환을 억제, 즉, 상기 질환, 장애, 또는 증후군에 노출되거나 취약할 수 있지만 아직 상기 질환, 장애, 또는 증후군을 겪거나 증상을 나타내지 않는 동물에, 상기 질환, 장애, 또는 증후군의 임상학적 증상이 생기지 않게 하는 것을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 질환, 장애, 또는 증후군의 "치료하는" 또는 "치료"는 (i) 상기 질환, 장애, 또는 증후군을 억제, 즉 이의 발병을 억제하고; (ii) 질환, 장애 또는 증후군을 완화, 즉, 질환, 장애 또는 증후군을 퇴행시킴을 포함한다. 당해 기술분야에 공지된 바와 같이, 환자의 국소 전달 대비 전신 전달, 연령, 체중,　일반 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 약물 상호작용 및 질환의 중증도에 대한 조정이 필요할 수 있으며, 당해 기술분야에서 통상의 기술을 가진 자에 의해서 통상적인 실험으로 확인할 수 있을 것이다.
발명의 구체예
이하 설명은 본 발명의 화합물의 많은 구체예를 나타내고 있다. 각각의 예에서, 구체예는 열거된 화합물, 및 이의 단일 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 모두 포함한다.
구체예(A1): 또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 R5a는 수소 또는 알킬이고, R5c, R5d, R5e, R5f 및 R5g가 수소이고; 그 밖의 모든 기가 화학식 I의 화합물에 대해 발명의 요약에 정의된 바와 같은 화합물이다. 또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 R5a가 알킬이고, R5c, R5d, R5e, R5f 및 R5g가 수소이고; 그 밖의 모든 기가 화학식 I의 화합물에 대해 발명의 요약에 정의된 바와 같은 화합물이다.
구체예(A2): 또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 R5b가 수소, 아미노, 또는 할로이고 R5a, R5c, R5d, R5e, R5f, R5g 및 R5h가 수소이고; 그 밖의 모든 기가 화학식 I의 화합물에 대해 발명의 요약에 정의된 바와 같은 화합물이다. 또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 R5b가 할로이고 R5a, R5c, R5d, R5e, R5f, R5g 및 R5h가 수소이고; 그 밖의 모든 기가 화학식 I의 화합물에 대해 발명의 요약에 정의된 바와 같은 화합물이다. 또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 R5b가 플루오로이고 R5a, R5c, R5d, R5e, R5f, R5g 및 R5h가 수소이고; 그 밖의 모든 기가 화학식 I의 화합물에 대해 발명의 요약에 정의된 바와 같은 화합물이다. 또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 R5b가 아미노이고; R5a, R5c, R5d, R5e, R5f, R5g 및 R5h가 수소이고; 그 밖의 모든 기가 화학식 I의 화합물에 대해 발명의 요약에 정의된 바와 같은 화합물이다.
구체예(A3): 또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 R5c가 수소 또는 알킬이고 R5a, R5d, R5e, R5f 및 R5g가 수소이고; 그 밖의 모든 기가 화학식 I의 화합물에 대해 발명의 요약에 정의된 바와 같은 화합물이다. 또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 R5c가 알킬이고 R5a, R5d, R5e, R5f 및 R5g가 수소이고; 그 밖의 모든 기가 화학식 I의 화합물에 대해 발명의 요약에 정의된 바와 같은 화합물이다.
구체예 (A4): 또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 R5h가 수소 또는 할로이고 R5a, R5c, R5d, R5e, R5f, R5g 및 R5b가 수소이고; 그 밖의 모든 기가 화학식 I의 화합물에 대해 발명의 요약에 정의된 바와 같은 화합물이다. 또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 R5h가 할로이고 R5a, R5c, R5d, R5e, R5f, R5g, 및 R5b가 수소이고; 그 밖의 모든 기가 화학식 I의 화합물에 대해 발명의 요약에 정의된 바와 같은 화합물이다. 또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 R5h가 플루오로이고 R5a, R5c, R5d, R5e, R5f, R5g, 및 R5b가 수소이고; 그 밖의 모든 기가 화학식 I의 화합물에 대해 발명의 요약에 정의된 바와 같은 화합물이다.
구체예 (B): 본 발명의 또 다른 구체예는 하기 화학식 I(a)의 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00016
상기 식에서, R1, R2, 및 모든 다른 기들은 화학식 I의 화합물에 대해 발명의 요약에서 정의된 바와 같다.
구체예 (B1): 또 다른 구체예에서, 화합물은 상기 화학식 I(a)에 따른다:
상기 식에서, R1은 하나 또는 2개의 R6 기로 치환된 페닐이거나;
R1은 하나, 2개 또는 3개의 R7로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고;
R2는 -NR3R4이고;
R3는 수소, 알킬, 또는 알콕시카르보닐알킬이고; R4는 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 페닐알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬이거나;
R3 및 R4는 이들이 부착된 질소와 함께 R10, R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, 및 R10f를 지니는 고리의 임의의 치환가능한 원자 상에 치환되거나 치환되지 않은 HET를 형성하고;
HET는,
(a) 독립적으로 산소, 황 또는 질소인 추가의 하나 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않고 나머지 고리 원자는 탄소인, 포화되거나 부분적으로 불포화되나 비방향족인 모노시클릭 5원 내지 8원 고리; 또는
(b) 독립적으로 산소, 황 또는 질소인 추가의 하나 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않고 나머지 고리 원자는 탄소이며 고리가 벤조 고리에 융합된, 부분적으로 불포화되나 방향족은 아닌 모노시클릭 5원 내지 8원 고리; 또는
(c) 독립적으로 산소, 황 또는 질소인 추가의 하나 또는 2개의 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않고 나머지 고리 원자는 탄소이며 각각의 7원 내지 11원 고리는 포화되거나 부분적으로 불포화되나 전체가 방향족은 아닌, 융합되거나 브릿징되거나 스피로시클릭인 바이시클릭 7원 내지 11원 고리; 또는
(d) 독립적으로 산소, 황 또는 질소인 추가의 하나 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않고 나머지 고리 원자는 탄소이며 각각의 바이시클릭 7원 내지 11원 고리는 포화되거나 부분적으로 불포화되나 전체가 방향족은 아니며 바이시클릭 7원 내지 11원 고리는 벤조 고리에 융합된, 융합되거나 브릿징되거나 스피로시클릭인 바이시클릭 7원 내지 11원 고리이고;
각각의 R6은, 존재하는 경우, 독립적으로 니트로, -NR8R8a, -C(O)NR8R8a, -NR8C(O)OR9, 또는 1, 2, 또는 3개의 R14로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고;
각각의 R7은, 존재하는 경우, 독립적으로 알킬, 시클로알킬, -NR8R8a, -C(O)NR8R8a, -NR8C(O)OR9, 또는 -NR8C(O)R9이고;
R8은 수소, 알킬, 또는 알케닐이고;
R8a는 수소, 알킬, 할로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 페닐알킬이고;
R9는 알킬 또는 할로알킬이고;
R10, R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, 및 R10f는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 할로알케닐, 히드록시알킬, 알킬티오, 알킬설포닐, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 시아노, 알콕시카르보닐, 카르복시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, -C(O)R12, -C(O)NR11R11a, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 페닐알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐옥시, 치환되거나 치환되지 않은 페닐옥시알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬이거나; R10, R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, 및 R10f 중의 2개는 동일한 탄소에 부착할 때 옥소를 형성하고;
R11은 수소, 알킬, 또는 알케닐이고;
R11a는 수소, 알킬, 또는 알케닐이며;
R12는 알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고;
각각의 R14는, 존재하는 경우, 할로, 알킬, 또는 알콕시카르보닐이다.
구체예 (B1a): 또 다른 구체예에서, 화합물은 상기 화학식 I(a)에 따른다:
상기 식에서, R1은 하나 또는 2개의 R6 기로 치환된 페닐이거나;
R1은 1, 2, 또는 3개의 R7기로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고;
R2는 -NR3R4이고;
R3은 수소, 알킬, 또는 알콕시카르보닐알킬이고; R4는 시클로알킬, 페닐알킬, 헤테로아릴알킬, 페닐, 또는 하나 또는 2개의 알킬로 치환된 페닐이거나;
R3 및 R4는 이들이 부착된 질소와 함께 R10, R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, 및 R10f을 지니는 고리의 임의의 치환가능한 원자 상에 치환되거나 치환되지 않은 HET를 형성하고;
HET는,
(a) 독립적으로 산소, 황 또는 질소인 추가의 하나 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않고 나머지 고리 원자는 탄소인, 포화되거나 부분적으로 불포화되나 비방향족인 모노시클릭 5원 내지 8원 고리; 또는
(b) 독립적으로 산소, 황 또는 질소인 추가의 하나 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않고 나머지 고리 원자는 탄소이며 고리가 벤조 고리에 융합된, 부분적으로 불포화되나 방향족은 아닌 모노시클릭 5원 내지 8원 고리; 또는
(c) 독립적으로 산소, 황 또는 질소인 추가의 하나 또는 2개의 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않고 나머지 고리 원자는 탄소이며 각각의 7원 내지 11원 고리는 포화되거나 부분적으로 불포화되나 전체가 방향족은 아닌, 융합되거나 브릿징되거나 스피로시클릭인 바이시클릭 7원 내지 11원 고리; 또는
(d) 독립적으로 산소, 황 또는 질소인 추가의 하나 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않고 나머지 고리 원자는 탄소이며 각각의 바이시클릭 7원 내지 11원 고리는 포화되거나 부분적으로 불포화되나 전체가 방향족은 아니며 바이시클릭 7원 내지 11원 고리는 벤조 고리에 융합된, 융합되거나 브릿징되거나 스피로시클릭인 바이시클릭 7원 내지 11원 고리이고;
각각의 R6은, 존재하는 경우, 독립적으로 니트로, -NR8R8a, -C(O)NR8R8a, -NR8C(O)OR9, 또는 1, 2, 또는 3개의 R14로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고;
각각의 R7은, 존재하는 경우, 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 할로, -NR8R8a, -C(O)NR8R8a, -NR8C(O)OR9, -NR8C(O)R9, -NR8S(O)2R8a, 또는 -S(O)2NR8R9이고;
R8은 수소, 알킬, 또는 알케닐이고;
R8a는 수소, 알킬, 할로알킬, 헤테로시클로알킬, 또는 페닐알킬이고;
R9는 알킬 또는 할로알킬이고;
R10, R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, 및 R10f는 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 할로알킬, 할로알케닐, 히드록시알킬, 알킬티오, 알킬설포닐, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 시아노, 알콕시카르보닐, 카르복시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, -C(O)R12, -C(O)NR11R11a, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 페닐, 페닐알킬, 페닐옥시, 페닐옥시알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이거나 (여기서 어떠한 R10, R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, 및 R10f 페닐, 페닐알킬, 페닐옥시, 페닐옥시알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬의 고리 부분은 독립적으로 할로, 히드록시, 니트로, 알킬, 할로알킬, 알킬카르보닐, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 시클로알킬인 1, 2, 또는 3개의 기로 치환되거나 치환되지 않는다); R10, R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, 및 R10f 중의 2개는 동일한 탄소에 부착할 때 옥소, 이미노, 또는 티오노를 형성하고;
R11은 수소, 알킬, 또는 알케닐이고;
R11a는 수소, 알킬, 또는 알케닐이며;
R12는 알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고;
각각의 R14는, 존재하는 경우, 할로, 알킬, 또는 알콕시카르보닐이다.
구체예 (B2): 또 다른 구체예에서, 화합물은 상기 화학식 I(a)에 따른다:
상기 식에서, R1은 화학식 I의 화합물에 대해 발명의 요약에서 정의된 바와 같고;
R2는 -NR3R4이거나 (여기서 R3은 수소, 알킬, 또는 알콕시카르보닐알킬이고; R4는 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 페닐알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬이다);
R2는 -NR3R4이거나 (여기서 R3 및 R4는 이들이 부착된 질소와 함께 HET를 형성하고, HET는 인돌린-1-일, 이소인돌린-2-일, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일, 또는 1,2,3,4-테트라히드로-1,4-에프이미노나프트-9-일이고, 여기서 HET 상의 임의의 치환가능한 원자는 R10, R10a, 및 R10b로 치환되거나 치환되지 않는다);
R2는 -NR3R4이거나 (여기서 R3 및 R4는 이들이 부착된 질소와 함께 하기 화학식 (a)에 따른 HET를 형성하고:
Figure pct00017
상기 식에서, Z는 결합, -C(O)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(Rz)-, -C(R10e)(R10f)-, 또는 C2 -3-알킬렌이다);
R2는 -NR3R4이거나 (여기서 R3 및 R4는 이들이 부착된 질소와 함께 하기 화학식 (b)에 따른 HET를 형성하고:
Figure pct00018
상기 식에서,
(a) R20과 R20c 또는 R20과 R20d는 이들이 결합된 탄소와 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하여 HET는 브릿징된 바이시클릭 부분이 되거나;
(b) R20a 및 R20c는 이들이 결합된 탄소와 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하여 HET는 융합된 바이시클릭 부분이 되거나;
(c) R20a 및 R20b는 이들이 결합된 탄소와 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하여 HET는 스피로시클릭 바이시클릭 부분이 되고;
상기 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 R10 및 R10a로 치환되거나 치환되지 않고; 나머지 R20, R20a, R20b, R20c, 및 R20d는 수소이다);
R2는 -NR3R4이거나 (여기서 R3 및 R4는 이들이 부착된 질소와 함께 하기 화학식 (b)에 따른 HET를 형성하고:
Figure pct00019
상기 식에서, R20 및 R20d는 이들이 결합된 탄소와 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하고, R20a 및 R20c는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하여 HET는 트리시클릭 부분이 되며, 여기서 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 R10 및 R10a로 치환되거나 치환되지 않고;
R20b는 수소이다);
R2는 -NR3R4이거나 (여기서 R3 및 R4는 이들이 부착된 질소와 함께 하기 화학식 (c)에 따른 HET를 형성하고:
Figure pct00020
상기 식에서,
(a) R20과 R20d 또는 R20과 R20c는 이들이 결합된 탄소와 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하여 HET는 브릿징된 바이시클릭 부분이 되거나;
(b) R20e 및 R20f는 이들이 결합된 탄소와 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하여 HET는 스피로시클릭 바이시클릭 부분이 되거나;
(c) R20과 R20a 또는 R20a와 R20e는 이들이 결합된 탄소와 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하여 HET는 융합된 바이시클릭 부분이 되고;
상기 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 R10 및 R10a로 치환되거나 치환되지 않고; 나머지 R20, R20a, R20c, R20d, R20e 및 R20f는 각각 R10, R10a, R10c, R10d, R10e 및 R10f이다);
R2는 -NR3R4이거나 (여기서 R3 및 R4는 이들이 부착된 질소와 함께 하기 화학식 (d), (e), 또는 (f)에 따른 HET를 형성하고:
Figure pct00021
R10, R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, 및 R10f는 독립적으로 수소; 할로; 알킬; 할로알킬; 할로알케닐; 히드록시알킬; 알킬티오; 알킬설포닐; 히드록시; 알콕시; 할로알콕시; 시아노; 알콕시카르보닐; 카르복시; 아미노; 알킬아미노; 디알킬아미노; -C(O)R12; -C(O)NR11R11a; 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬; 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬알킬; 치환되거나 치환되지 않은 페닐; 치환되거나 치환되지 않은 페닐알킬; 치환되거나 치환되지 않은 페닐옥시; 치환되거나 치환되지 않은 페닐옥시알킬; 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬; 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬알킬; 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴; 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬이거나; R10, R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, 및 R10f 중의 2개는 동일한 탄소에 부착할 때, 옥소, 이미노, 또는 티오노를 형성하고;
R11은 수소, 알킬, 또는 알케닐이고;
R11a는 수소, 알킬, 또는 알케닐이며;
R12는 알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이다.
구체예 (B2a): 또 다른 구체예에서, 화합물은 상기 화학식 I(a)에 따른다:
상기 식에서, R1은 하나 또는 2개의 R6 기로 치환된 페닐이거나;
R1은 1, 2, 또는 3개의 R7로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고;
R2는 -NR3R4이거나 (여기서 R3은 수소, 알킬, 또는 알콕시카르보닐알킬이고; R4는 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 페닐알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬이다);
R2는 -NR3R4이거나 (여기서 R3 및 R4는 이들이 부착된 질소와 함께 HET를 형성하고, HET는 인돌린-1-일, 이소인돌린-2-일, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일, 또는 1,2,3,4-테트라히드로-1,4-에프이미노나프트-9-일이고, 여기서 HET 상의 임의의 치환가능한 원자는 R10, R10a, 및 R10b로 치환되거나 치환되지 않는다);
R2는 -NR3R4이거나 (여기서 R3 및 R4는 이들이 부착된 질소와 함께 하기 화학식 (a)에 따른 HET를 형성하고:
Figure pct00022
상기 식에서, Z는 결합, -C(O)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(Rz)-, -C(R10e)(R10f)-, 또는 C2-3-알킬렌이다);
R2는 -NR3R4이거나 (여기서 R3 및 R4는 이들이 부착된 질소와 함께 하기 화학식 (b)에 따른 HET를 형성하고:
Figure pct00023
상기 식에서,
(a) R20과 R20c 또는 R20과 R20d는 이들이 결합된 탄소와 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하여 HET는 브릿징된 바이시클릭 부분이 되거나;
(b) R20a 및 R20c는 이들이 결합된 탄소와 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하여 HET는 융합된 바이시클릭 부분이 되거나;
(c) R20a 및 R20b는 이들이 결합된 탄소와 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하여 HET는 스피로시클릭 바이시클릭 부분이 되고;
상기 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 R10 및 R10a로 치환되거나 치환되지 않고; 나머지 R20, R20a, R20b, R20c, 및 R20d는 수소이다);
R2는 -NR3R4이거나 (여기서 R3 및 R4는 이들이 부착된 질소와 함께 하기 화학식 (b)에 따른 HET를 형성하고:
Figure pct00024
상기 식에서, R20 및 R20d는 이들이 결합된 탄소와 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하고, R20a 및 R20c는 이들이 결합된 탄소와 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하여 HET는 트리시클릭 부분이 되며, 여기서 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 R10 및 R10a로 치환되거나 치환되지 않고;
R20b는 수소이다);
R2는 -NR3R4이거나 (여기서 R3 및 R4는 이들이 부착된 질소와 함께 하기 화학식 (c)에 따른 HET를 형성하고:
Figure pct00025
상기 식에서,
(a) R20과 R20d 또는 R20과 R20c는 이들이 결합된 탄소와 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하여 HET는 브릿징된 바이시클릭 부분이 되거나;
(b) R20e 및 R20f는 이들이 결합된 탄소와 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하여 HET는 스피로시클릭 바이시클릭 부분이 되거나;
(c) R20과 R20a 또는 R20a와 R20e는 이들이 결합된 탄소와 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하여 HET는 융합된 바이시클릭 부분이 되고;
상기 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 R10 및 R10a로 치환되거나 치환되지 않고; 나머지 R20, R20a, R20c, R20d, R20e 및 R20f는 각각 R10, R10a, R10c, R10d, R10e 및 R10f이다);
R2는 -NR3R4이거나 (여기서 R3 및 R4는 이들이 부착된 질소와 함께 하기 화학식 (d), (e), 또는 (f)에 따른 HET를 형성하고:
Figure pct00026
각각의 R6은, 존재하는 경우, 독립적으로 니트로, -NR8R8a, -C(O)NR8R8a, -NR8C(O)OR9, 또는 1, 2, 또는 3개의 R14로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고;
각각의 R7은, 존재하는 경우, 독립적으로 알킬, 시클로알킬, -NR8R8a, -C(O)NR8R8a, -NR8C(O)OR9, 또는 -NR8C(O)R9이고;
R8은 수소, 알킬, 또는 알케닐이고;
R8a는 수소, 알킬, 할로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 페닐알킬이고;
R9는 알킬 또는 할로알킬이고;
R10, R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, 및 R10f는 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 히드록시알킬, 알킬티오, 알킬설포닐, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 시아노, 알콕시카르보닐, 카르복시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, -C(O)R12, -C(O)NR11R11a, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 페닐알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐옥시, 치환되거나 치환되지 않은 페닐옥시알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬이거나; R10a와 R10b는 함께 옥소를 형성하거나; R10e와 R10f는 함께 옥소를 형성하고;
Rz는 수소, 알킬, 할로알킬, 할로알케닐, 히드록시알킬, 알킬설포닐, 히드록시, 알콕시, 알콕시카르보닐, -C(O)R12, -C(O)NR11R11a, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 페닐알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬이고;
R11은 수소, 알킬, 또는 알케닐이고;
R11a는 수소, 알킬, 또는 알케닐이며;
R12는 알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고;
각각의 R14는, 존재하는 경우, 할로, 알킬, 또는 알콕시카르보닐이다.
구체예 (B3): 또 다른 구체예, 화합물은 상기 화학식 I(a)에 따른다:
상기 식에서, R1은 하나 또는 2개의 R6 기로 치환된 페닐이거나;
R1은 1, 2, 또는 3개의 R7로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고;
R2는 -NR3R4이거나 (여기서 R3은 수소, 알킬, 또는 알콕시카르보닐알킬이고; R4는 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 페닐알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬이다);
R2는 -NR3R4이거나 (여기서 R3 및 R4는 이들이 부착된 질소와 함께 HET를 형성하고, 상기 HET는 인돌린-1-일, 이소인돌린-2-일, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일, 또는 1,2,3,4-테트라히드로-1,4-에프이미노나프트-9-일이며, 상기 HET 상의 임의의 치환가능한 원자는 R10, R10a, 및 R10b로 치환되거나 치환되지 않는다);
R2는 -NR3R4이거나 (여기서 R3 및 R4는 이들이 부착된 질소화 함께 하기 화학식 (a)에 따른 HET를 형성하고:
Figure pct00027
상기 식에서, Z는 결합, -C(O)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(Rz)-, -C(R10e)(R10f)-, 또는 C2 -3-알킬렌이고; Rz는 수소, 알킬, 할로알킬, 할로알케닐, 히드록시알킬, 알킬설포닐, 히드록시, 알콕시, 알콕시카르보닐, -C(O)R12, -C(O)NR11R11a, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 페닐알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬이며; R10, R10a, R10b, R10c, 및 R10d는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 할로알케닐, 히드록시알킬, 알킬티오, 알킬설포닐, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 시아노, 알콕시카르보닐, 카르복시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, -C(O)R12, -C(O)NR11R11a, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 페닐알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐옥시, 치환되거나 치환되지 않은 페닐옥시알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬이거나; R10a와 R10b는 함께 옥소를 형성하거나; R10e와 R10f는 함께 옥소를 형성한다);
R2는 -NR3R4이거나 (여기서 R3 및 R4는 이들이 부착된 질소와 함께 하기 화학식 (b)에 따른 HET를 형성하고:
Figure pct00028
상기 식에서,
(a) R20과 R20c 또는 R20과 R20d는 이들이 결합된 탄소와 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하여 HET는 브릿징된 바이시클릭 부분이 되거나;
(b) R20a 및 R20c는 이들이 결합된 탄소와 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하여 HET는 융합된 바이시클릭 부분이 되거나;
(c) R20a 및 R20b는 이들이 결합된 탄소와 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하여 HET는 스피로시클릭 바이시클릭 부분이 되고;
상기 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 R10 및 R10a로 치환되거나 치환되지 않고; R10 및 R10a는 독립적으로 히드록시, 알킬, 할로알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고; 나머지 R20, R20a, R20b, R20c, 및 R20d는 수소이다);
R2는 -NR3R4이거나 (여기서 R3 및 R4는 이들이 부착된 질소와 함께 하기 화학식 (b)에 따른 HET를 형성하고:
Figure pct00029
상기 식에서, R20 및 R20d는 이들이 결합된 탄소와 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하고, R20a 및 R20c는 이들이 결합된 탄소와 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하여 HET는 트리시클릭 부분이 되며, 여기서 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 R10 및 R10a로 치환되거나 치환되지 않고;
R20b는 수소이다);
R2는 -NR3R4이거나 (여기서 R3 및 R4는 이들이 부착된 질소와 함께 하기 화학식 (c)에 따른 HET를 형성하고:
Figure pct00030
상기 식에서,
(d) R20과 R20d 또는 R20과 R20c는 이들이 결합된 탄소와 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하여 HET는 브릿징된 바이시클릭 부분이 되거나;
(e) R20e 및 R20f는 이들이 결합된 탄소와 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하여 HET는 스피로시클릭 바이시클릭 부분이 되거나;
(f) R20과 R20a 또는 R20a와 R20e는 이들이 결합된 탄소와 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하여 HET는 융합된 바이시클릭 부분이 되고;
상기 시클로알킬은 R10 및 R10a로 치환되거나 치환되지 않고, 여기서 R10 및 R10a는 독립적으로 알킬이거나 함께 옥소를 형성하고; 나머지 R20, R20a, R20c, R20d, R20e 및 R20f는 각각 R10, R10a, R10c, R10d, R10e 및 R10f이고, R10, R10a, R10c, R10d, R10e 및 R10f는 독립적으로 수소, 히드록시, 알킬, 할로, 할로알킬, 히드록시알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 또는 아미노이거나, R10e 및 R10f는 함께 옥소를 형성한다);
R2는 -NR3R4이거나 (여기서 R3 및 R4는 이들이 부착된 질소와 함께 하기 화학식 (d), (e), 또는 (f)에 따른 HET를 형성하고:
Figure pct00031
여기서 R10, R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, 및 R10f는 독립적으로 수소, 히드록시, 알킬, 할로알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 페닐이거나, 화학식 (d) 및 (f)에서, R10e 및 R10f는 함께 옥소를 형성하고;
각각의 R6은, 존재하는 경우, 독립적으로 니트로, -NR8R8a, -C(O)NR8R8a, -NR8C(O)OR9, 또는 1, 2, 또는 3개의 R14로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고;
각각의 R7은, 존재하는 경우, 독립적으로 알킬, 시클로알킬, -NR8R8a, -C(O)NR8R8a, -NR8C(O)OR9, 또는 -NR8C(O)R9이고;
R8은 수소, 알킬, 또는 알케닐이고;
R8a는 수소, 알킬, 할로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 페닐알킬이고;
R9는 알킬 또는 할로알킬이고;
R11은 수소, 알킬, 또는 알케닐이고;
R11a는 수소, 알킬, 또는 알케닐이며;
R12는 알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고;
각각의 R14는, 존재하는 경우, 할로, 알킬, 또는 알콕시카르보닐이다.
구체예 (C): 또 다른 구체예에서, 화합물은 R1이 1, 2, 또는 3개의 R7로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고; R2, R7 및 그 밖의 모든 기가 화학식 I의 화합물에 대해 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나, 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, 및 B3 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I(a)에 따른다. 또 다른 구체예에서, 화합물은 R1이 하나 또는 2개의 R7로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고; R2, R7 및 그 밖의 모든 기가 화학식 I의 화합물에 대해 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나, 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, 및 B3 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I(a)에 따른다. 또 다른 구체예에서, 화합물은 R1이 하나 또는 2개의 R7로 치환된 헤테로아릴이고; R2, R7 및 그 밖의 모든 기가 화학식 I의 화합물에 대해 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나, 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, 및 B3 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I(a)에 따른다.
구체예 (C1): 또 다른 구체예에서, 화합물은 R1이 1, 2, 또는 3개의 R7로 치환되거나 치환되지 않은 9원 헤테로아릴이고; R2, R7 및 그 밖의 모든 기가 화학식 I의 화합물에 대해 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나, 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, 및 B3 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I(a)에 따른다. 또 다른 구체예에서, 화합물은 R1이 하나 또는 2개의 R7로 치환되거나 치환되지 않은 9원 헤테로아릴이고; R2, R7 및 그 밖의 모든 기가 화학식 I의 화합물에 대해 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나, 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, 및 B3 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I(a)에 따른다. 또 다른 구체예에서, 화합물은 R1이 하나 또는 2개의 R7로 치환된 9원 헤테로아릴이고; R2, R7 및 그 밖의 모든 기가 화학식 I의 화합물에 대해 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나, 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, 및 B3 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I(a)에 따른다.
구체예 (C2): 또 다른 구체예에서, 화합물은 R1이 벤즈이미다졸릴, 1H-이미다조[4,5-b]피리디닐, 3H-이미다조[4,5-b]피리디닐, 티아졸로[4,5-b]피리디닐, 또는 티아졸로[5,4-b]피리디닐이고 여기서 R1은 하나 또는 2개의 R7로 치환되거나 치환되지 않으며; R2, R7 및 그 밖의 모든 기가 화학식 I의 화합물에 대해 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나, 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, 및 B3 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I(a)에 따른다. 또 다른 구체예에서, 화합물은 R1이 벤즈이미다졸릴, 1H-이미다조[4,5-b]피리디닐, 3H-이미다조[4,5-b]피리디닐, 티아졸로[4,5-b]피리디닐, 또는 티아졸로[5,4-b]피리디닐이고 여기서 R1은 하나 또는 2개의 R7로 치환되거나 치환되지 않으며; 각각의 R7이 (존재하는 경우) 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, -NR8R8a, 또는 -NR8C(O)OR9이고; R8, R8a, R9, R2 및 그 밖의 모든 기가 화학식 I의 화합물에 대해 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나, 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, 및 B3 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I(a)에 따른다. 또 다른 구체예에서, 화합물은 R1이 벤즈이미다졸릴, 1H-이미다조[4,5-b]피리디닐, 3H-이미다조[4,5-b]피리디닐, 티아졸로[4,5-b]피리디닐, 또는 티아졸로[5,4-b]피리디닐이고 여기서 R1은 하나 또는 2개의 R7로 치환되거나 치환되지 않으며; 각각의 R7이 (존재하는 경우) 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, -NR8R8a, 또는 -NR8C(O)OR9이고; R8이 수소이고; R8a가 수소, 알킬, 또는 할로알킬이고; R9가 알킬이고; R2 및 그 밖의 모든 기가 화학식 I의 화합물에 대해 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나, 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, 및 B3 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I(a)에 따른다. 또 다른 구체예에서, 화합물은 R1이 벤즈이미다졸릴, 1H-이미다조[4,5-b]피리디닐, 3H-이미다조[4,5-b]피리디닐, 티아졸로[4,5-b]피리디닐, 또는 티아졸로[5,4-b]피리디닐이고 여기서 R1은 하나 또는 2개의 R7로 치환되거나 치환되지 않으며; 각각의 R7이 (존재하는 경우) 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, -NR8R8a, 또는 -NR8C(O)OR9이고; R8이 수소이고; R8a가 수소, C1 - 3알킬, 또는 할로알킬이고; R9가 C1 - 3알킬이고; R2 및 그 밖의 모든 기가 화학식 I의 화합물에 대해 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나, 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, 및 B3 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I(a)에 따른다. 또 다른 구체예에서, 화합물은 R1이 벤즈이미다졸-6-일, 2-메틸-벤즈이미다졸-6-일, 2-시클로프로필-벤즈이미다졸-6-일, 2-트리플루오로메틸-벤즈이미다졸-6-일, 2-아미노-벤즈이미다졸-6-일, 2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)-벤즈이미다졸-6-일, 2-(2-모노플루오로에틸아미노)-벤즈이미다졸-6-일, 2-(2,2-디플루오로에틸아미노)-벤즈이미다졸-6-일, 2-(메톡시카르보닐아미노)-벤즈이미다졸-6-일, 이미다조[4,5-b]피리딘-6-일, 2-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일, 2-아미노-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일, 2-시클로프로필-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일, 또는 2-트리플루오로메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일이고; R2 및 그 밖의 모든 기가 화학식 I의 화합물에 대해 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나, 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, 및 B3 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I(a)에 따른다.
구체예 (C3): 또 다른 구체예에서, 화합물은 하기 화학식 I(b)에 따른다:
Figure pct00032
상기 식에서, R2 및 R7 (R7이 존재하는 경우)은 화학식 I의 화합물에 대해 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나, 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, 및 B3 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다. 또 다른 구체예에서, 화합물은 R7이 (존재하는 경우) 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, -NR8R8a, 또는 -NR8C(O)OR9이고; R2, R8, R8a, R9, 및 그 밖의 모든 기가 화학식 I의 화합물에 대해 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나, 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, 및 B3 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I(b)에 따른다. 또 다른 구체예에서, 화합물은 R7이 (존재하는 경우) 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, -NR8R8a, 또는 -NR8C(O)OR9이고; R8이 수소이고; R8a가 수소, 알킬, 또는 할로알킬이고; R9가 알킬이고; R2 및 그 밖의 모든 기가 화학식 I의 화합물에 대해 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나, 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, 및 B3 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I(b)에 따른다. 또 다른 구체예에서, 화합물은 R7이 (존재하는 경우) C1 - 3알킬, 할로알킬, 시클로알킬, -NR8R8a, 또는 -NR8C(O)OR9이고; R8이 수소이고; R8a가 수소, C1 - 3알킬, 또는 할로알킬이고; R9가 C1 - 3알킬이고; R2가 화학식 I의 화합물에 대해 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나, 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, 및 B3 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I(b)에 따른다.
구체예 (C4): 또 다른 구체예에서, 화합물은 하기 화학식 I(c1) 또는 I(c2)에 따른다:
Figure pct00033
상기 식에서, R2 및 R7은 화학식 I의 화합물에 대해 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나, 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, 및 B3 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다. 또 다른 구체예에서, 화합물은 R7이 (존재하는 경우) 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, -NR8R8a, 또는 -NR8C(O)OR9이고; R2, R8, R8a, R9, 및 그 밖의 모든 기가 화학식 I의 화합물에 대해 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나, 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, 및 B3 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I(c1) 또는 I(c2)에 따른다. 또 다른 구체예에서, 화합물은 R7이 (존재하는 경우) 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, -NR8R8a, 또는 -NR8C(O)OR9이고; R8이 수소이고; R8a가 수소, 알킬, 또는 할로알킬이고; R9가 알킬이고; R2가 화학식 I의 화합물에 대해 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나, 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, 및 B3 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I(c1) 또는 I(c2)에 따른다. 또 다른 구체예에서, 화합물은 R7이 (존재하는 경우) C1 - 3알킬, 할로알킬, 시클로알킬, -NR8R8a, 또는 -NR8C(O)OR9이고; R8이 수소이고; R8a가 수소, C1 - 3알킬, 또는 할로알킬이고; R9가 C1 - 3알킬이고; R2가 화학식 I의 화합물에 대해 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나, 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, 및 B3 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I(c1) 또는 I(c2)에 따른다.
구체예 (C5): 또 다른 구체예에서, 화합물은 하기 화학식 I(d1) 또는 I(d2)에 따른다:
Figure pct00034
상기 식에서, R2 및 R7은 화학식 I의 화합물에 대해 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나, 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, 및 B3 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다. 또 다른 구체예에서, 화합물은 R7이 (존재하는 경우) 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, -NR8R8a, 또는 -NR8C(O)OR9이고; R2, R8, R8a, R9, 및 그 밖의 모든 기가 화학식 I의 화합물에 대해 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나, 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, 및 B3 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I(d1) 또는 I(d2)에 따른다. 또 다른 구체예에서, 화합물은 R7이 (존재하는 경우) 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, -NR8R8a, 또는 -NR8C(O)OR9이고; R8이 수소이고; R8a가 수소, 알킬, 또는 할로알킬이고; R9가 알킬이고; R2가 화학식 I의 화합물에 대해 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나, 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, 및 B3 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I(d1) 또는 I(d2)에 따른다. 또 다른 구체예에서, 화합물은 R7이 (존재하는 경우) C1 - 3알킬, 할로알킬, 시클로알킬, -NR8R8a, 또는 -NR8C(O)OR9이고; R8이 수소이고; R8a가 수소, C1 - 3알킬, 또는 할로알킬이고; R9가 C1 - 3알킬이고; R2가 화학식 I의 화합물에 대해 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나, 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, 및 B3 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I(d1) 또는 I(d2)에 따른다.
구체예 (C6): 또 다른 구체예에서, 화합물은 R1이 1, 2, 또는 3개의 R7로 치환되거나 치환되지 않은 6원 헤테로아릴이고; R2, R7 및 그 밖의 모든 기가 화학식 I의 화합물에 대해 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나, 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, 및 B3 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I(a)에 따른다. 또 다른 구체예에서, 화합물은 R1이 하나 또는 2개의 R7로 치환되거나 치환되지 않은 6원 헤테로아릴이고; R2, R7 및 그 밖의 모든 기가 화학식 I의 화합물에 대해 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나, 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, 및 B3 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I(a)에 따른다. 또 다른 구체예에서, 화합물은 R1이 하나 또는 2개의 R7로 치환된 6원 헤테로아릴이고; R2, R7 및 그 밖의 모든 기가 화학식 I의 화합물에 대해 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나, 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, 및 B3 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I(a)에 따른다. 또 다른 구체예에서, 화합물은 R1이 피라지닐, 피리다지닐, 피리디닐, 또는 피리미디닐이고 여기서 R1은 하나 또는 2개의 R7로 치환되거나 치환되지 않으며; R2, R7, 및 그 밖의 모든 기가 화학식 I의 화합물에 대해 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나, 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, 및 B3 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I(a)에 따른다. 또 다른 구체예에서, 화합물은 R1이 피라지닐, 피리다지닐, 피리디닐, 또는 피리미디닐이고 여기서 R1은 하나 또는 2개의 R7로 치환되거나 치환되지 않으며; R2, R7, 및 그 밖의 모든 기가 화학식 I의 화합물에 대해 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나, 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, 및 B3 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I(a)에 따른다. 또 다른 구체예에서, 화합물은 R1이 피라지닐, 피리다지닐, 피리디닐, 또는 피리미디닐이고 여기서 R1은 하나 또는 2개의 R7로 치환되거나 치환되지 않으며; R7이 할로, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, -NR8S(O)2R8a, -S(O)2NR8R9, -C(O)NR8R8a, 또는 -NR8R8a이고; R2, R8, R8a, 및 그 밖의 모든 기가 화학식 I의 화합물에 대해 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나, 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, 및 B3 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I(a)에 따른다. 또 다른 구체예에서, 화합물은 R1이 피라지닐, 피리다지닐, 피리디닐, 또는 피리미디닐이고 여기서 R1은 하나 또는 2개의 R7로 치환되거나 치환되지 않으며; R7이 할로, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, -NR8S(O)2R8a, -S(O)2NR8R9, -C(O)NR8R8a, 또는 -NR8R8a이고; 각각의 R8이 수소이고; 각각의 R8a가 독립적으로 수소 또는 알킬이고; R9가 수소 또는 알킬이고; R2 및 그 밖의 모든 기가 화학식 I의 화합물에 대해 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나, 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, 및 B3 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I(a)에 따른다. 또 다른 구체예에서, 화합물은 R1이 피라지닐, 피리다지닐, 피리디닐, 또는 피리미디닐이고 여기서 R1은 하나 또는 2개의 R7로 치환되거나 치환되지 않으며; R7이 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, -C(O)NR8R8a 또는 -NR8R8a이고; R2, R8, R8a, 및 그 밖의 모든 기가 화학식 I의 화합물에 대해 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나, 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, 및 B3 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I(a)에 따른다. 또 다른 구체예에서, 화합물은 R1이 피라지닐, 피리다지닐, 피리디닐, 또는 피리미디닐이고 여기서 R1은 하나 또는 2개의 R7로 치환되거나 치환되지 않으며; R7이 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, -C(O)NR8R8a 또는 -NR8R8a이고; R8이 수소이고; R8a가 수소 또는 알킬이고; R2 및 그 밖의 모든 기가 화학식 I의 화합물에 대해 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나, 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, 및 B3 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I(a)에 따른다. 또 다른 구체예에서, 화합물은 R1이 피라진-2-일, 5-아미노-피라진-2-일, 피리다진-3-일, 피리다진-4-일, 피리다진-5-일, 피리다진-6-일, 6-아미노-피리다진-3-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피리미딘-6-일, 2-아미노-피리미딘-5-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 피리딘-5-일, 피리딘-6-일, 5-메틸아미노카르보닐-피리딘-2-일, 4-메틸아미노카르보닐-피리딘-3-일, 또는 4-(이미다졸-2-일)-피리딘-3-일이고; R2가 화학식 I의 화합물에 대해 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나, 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, 및 B3 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I(a)에 따른다.
구체예 (C6a): 또 다른 구체예에서, 화합물은 R1이 1, 2, 또는 3개의 R7로 치환되거나 치환되지 않은 피리딘-3-일이고; R2, R7 및 그 밖의 모든 기가 화학식 I의 화합물에 대해 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나, 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, 및 B3 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I(a)에 따른다. 또 다른 구체예에서, 화합물은 R1이 하나 또는 2개의 R7로 치환되거나 치환되지 않은 피리딘-3-일이고; R2, R7 및 그 밖의 모든 기가 화학식 I의 화합물에 대해 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나, 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, 및 B3 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I(a)에 따른다. 또 다른 구체예에서, 화합물은 R1이 피리딘-3-일이고 여기서 R1은 하나 또는 2개의 R7로 치환되거나 치환되지 않으며; R7이 할로, 알콕시, -NR8S(O)2R8a, -S(O)2NR8R9, -C(O)NR8R8a, 또는 -NR8R8a이고; R2, R8, R8a, 및 그 밖의 모든 기가 화학식 I의 화합물에 대해 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나, 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, 및 B3 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I(a)에 따른다. 또 다른 구체예에서, 화합물은 R1이 피리딘-3-일이고 여기서 R1은 하나 또는 2개의 R7로 치환되거나 치환되지 않으며; R7이 할로, 알콕시, -NR8S(O)2R8a, -S(O)2NR8R9, -C(O)NR8R8a, 또는 -NR8R8a이고; 각각의 R8가 수소이고; 각각의 R8a가 독립적으로 수소 또는 알킬이고; R9가 수소 또는 알킬이고; R2 및 그 밖의 모든 기가 화학식 I의 화합물에 대해 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나, 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, 및 B3 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I(a)에 따른다.
구체예 (C7): 또 다른 구체예에서, 화합물은 R1이 하나 또는 2개의 R7로 치환되거나 치환되지 않은 5원 헤테로아릴이고; R2, R7 및 그 밖의 모든 기가 화학식 I의 화합물에 대해 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나, 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, 및 B3 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I(a)에 따른다. 또 다른 구체예에서, 화합물은 R1이 하나 또는 2개의 R7로 치환된 5원 헤테로아릴이고; R2, R7 및 그 밖의 모든 기가 화학식 I의 화합물에 대해 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나, 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, 및 B3 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I(a)에 따른다. 또 다른 구체예에서, 화합물은 R1이 피라졸릴 또는 티아졸릴이고 여기서 R1은 하나 또는 2개의 R7로 치환되거나 치환되지 않으며; R2, R7, 및 그 밖의 모든 기가 화학식 I의 화합물에 대해 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나, 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, 및 B3 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I(a)에 따른다. 또 다른 구체예에서, 화합물은 R1이 피라졸릴 또는 티아졸릴이고 여기서 R1은 하나 또는 2개의 R7로 치환되거나 치환되지 않으며; 각각의 R7이 (존재하는 경우) 알킬, -NR8R8a, 또는 -NR8C(O)R9이고; R2, R8, R8a, R9, 및 그 밖의 모든 기가 화학식 I의 화합물에 대해 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나, 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, 및 B3 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I(a)에 따른다. 또 다른 구체예에서, 화합물은 R1이 피라졸릴 또는 티아졸릴이고 여기서 R1은 하나 또는 2개의 R7로 치환되거나 치환되지 않으며; 각각의 R7이 (존재하는 경우) 알킬, -NR8R8a, 또는 -NR8C(O)R9이고; R8이 수소이고; R8a가 수소, 알킬, 또는 벤질이고; R9가 알킬이고; R2 및 그 밖의 모든 기가 화학식 I의 화합물에 대해 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나, 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, 및 B3 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I(a)에 따른다. 또 다른 구체예에서, 화합물은 R1이 피라졸릴 또는 티아졸릴이고 여기서 R1은 하나 또는 2개의 R7로 치환되거나 치환되지 않으며; 각각의 R7이 (존재하는 경우) C1 - 3알킬, -NR8R8a, 또는 -NR8C(O)R9이고; R8이 수소이고; R8a가 수소, C1 - 3알킬, 또는 벤질이고; R9가 C1 - 3알킬이고; R2 및 그 밖의 모든 기가 화학식 I의 화합물에 대해 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나, 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, 및 B3 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I(a)에 따른다. 또 다른 구체예에서, 화합물은 R1이 피라졸-1-일, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일, 피라졸-5-일, 5-페닐메틸아미노-피라졸-3-일, 5-아미노-피라졸-3-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일, 2-메틸카르보닐아미노-티아졸-5-일, 또는 2-아미노-티아졸-5-일이고; R2 및 그 밖의 모든 기가 화학식 I의 화합물에 대해 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나, 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, 및 B3 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I(a)에 따른다.
구체예 (C8): 또 다른 구체예에서, 화합물은 R1이 1, 2, 또는 3개의 R6 기로 치환된 페닐이고; 각각의 R6이 독립적으로 니트로; 시아노; 할로; 알킬; 알케닐; 알키닐; 할로; 할로알킬; -OR8a; -NR8R8a; -C(O)NR8R8a; -NR8C(O)OR9; -NR8C(O)R9; -NR8S(O)2R8a; -NR8C(O)NR8aR9; 카르복시, -C(O)OR9; 알킬카르보닐; 하나 또는 2개의 -C(O)NR8R8a로 치환된 알킬; 1, 2, 또는 3개의 R14로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴; 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬이고; 그 밖의 모든 기가 화학식 I의 화합물에 대해 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나, 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, 및 B3 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I(a)에 따른다. 또 다른 구체예에서, 화합물은 R1이 하나 또는 2개의 R6 기로 치환된 페닐이고; 각각의 R6이 독립적으로 니트로; 시아노; 할로; 알킬; 알케닐; 알키닐; 할로; 할로알킬; -OR8a; -NR8R8a; -C(O)NR8R8a; -NR8C(O)OR9; -NR8C(O)R9; -NR8S(O)2R8a; -NR8C(O)NR8aR9; 카르복시, -C(O)OR9; 알킬카르보닐; 하나 또는 2개의 -C(O)NR8R8a로 치환된 알킬; 1, 2, 또는 3개의 R14로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴; 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬이고; 그 밖의 모든 기가 화학식 I의 화합물에 대해 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나, 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, 및 B3 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I(a)에 따른다.
구체예 (C8a): 또 다른 구체예에서, 화합물은 R1이 하나 또는 2개의 R6 기로 치환된 페닐이고; 각각의 R6이 독립적으로 -OR8a; -NR8R8a; -C(O)NR8R8a; 또는 1, 2, 또는 3개의 R14로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고; 그 밖의 모든 기가 화학식 I의 화합물에 대해 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나, 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, 및 B3 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I(a)에 따른다. 또 다른 구체예에서, 화합물은 R1이 하나 또는 2개의 R6 기로 치환된 페닐이고; 각각의 R6이 독립적으로 -OR8a; -NR8R8a; -C(O)NR8R8a; 또는 1, 2, 또는 3개의 R14로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고; R8이 수소 또는 알킬이고; R8a가 수소, 알킬, 할로알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬이고; R14가 (존재하는 경우) 할로이고; 그 밖의 모든 기가 화학식 I의 화합물에 대해 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나, 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, 및 B3 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I(a)에 따른다. 또 다른 구체예에서, 화합물은 R1이 하나 또는 2개의 R6 기로 치환된 페닐이고; 각각의 R6이 독립적으로 2,2-디플루오로에틸아미노카르보닐, N-피롤리딘-1-일아미노카르보닐, N-피롤리딘-2-일아미노카르보닐, N-피롤리딘-3-일아미노카르보닐, 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일, 이미다졸-5-일, 피라졸-1-일, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일, 피라졸-5-일, 벤즈이미다졸-2-일, 5-플루오로-벤즈이미다졸-2-일, 또는 벤즈이미다졸-6-일이고; 그 밖의 모든 기가 화학식 I의 화합물에 대해 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나, 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, 및 B3 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I(a)에 따른다.
구체예 (D): 또 다른 구체예에서, 화합물은 R2가 -NR3R4이고 R3이 수소, 알킬, 또는 알콕시카르보닐알킬이고; R4가 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 페닐알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬이고; R1 및 그 밖의 모든 기가 화학식 I의 화합물에 대해 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나, 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, B3, (C)-C(8), 및 (C8a) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I(a)에 따른다.
구체예 (D1): 또 다른 구체예에서, 화합물은 R2가 -NR3R4이고 R3이 알콕시카르보닐알킬이고; R4가 치환되거나 치환되지 않은 페닐알킬이고; R1 및 그 밖의 모든 기가 화학식 I의 화합물에 대해 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나, 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, B3, (C)-C(8), 및 (C8a) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I(a)에 따른다. 또 다른 구체예에서, 화합물은 R2가 -NR3R4이고 R3이 알콕시카르보닐알킬이고; R4가 페닐알킬이고; R1 및 그 밖의 모든 기가 화학식 I의 화합물에 대해 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나, 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, B3, (C)-C(8), 및 (C8a) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I(a)에 따른다. 또 다른 구체예에서, 화합물은 R2가 -NR3R4이고 R3이 에톡시카르보닐메틸이고; R4가 벤질이고; R1 및 그 밖의 모든 기가 화학식 I의 화합물에 대해 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나, 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, B3, (C)-C(8), 및 (C8a) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I(a)에 따른다.
구체예 (D2): 또 다른 구체예에서, 화합물은 R2가 -NR3R4이고 R3이 수소이고; R4가 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고; R1 및 그 밖의 모든 기가 화학식 I의 화합물에 대해 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나, 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, B3, (C)-C(8), 및 (C8a) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I(a)에 따른다. 또 다른 구체예에서, 화합물은 R2가 -NR3R4이고 R3이 수소이고; R4가 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고; R1 및 그 밖의 모든 기가 화학식 I의 화합물에 대해 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나, 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, B3, (C)-C(8), 및 (C8a) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I(a)에 따른다. 또 다른 구체예에서, 화합물은 R2가 -NR3R4이고 R3이 수소이고; R4가 페닐 또는 4-n-펜틸-페닐이고; R1 및 그 밖의 모든 기가 화학식 I의 화합물에 대해 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나, 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, B3, (C)-C(8), 및 (C8a) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I(a)에 따른다.
구체예 (D3): 또 다른 구체예에서, 화합물은 R2가 -NR3R4이고 R3이 알킬이고; R4가 치환되거나 치환되지 않은 페닐알킬이고; R1 및 그 밖의 모든 기가 화학식 I의 화합물에 대해 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나, 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, B3, (C)-C(8), 및 (C8a) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I(a)에 따른다. 또 다른 구체예에서, 화합물은 R2가 -NR3R4이고 R3이 알킬이고; R4가 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 페닐알킬이고; R1 및 그 밖의 모든 기가 화학식 I의 화합물에 대해 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나, 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, B3, (C)-C(8), 및 (C8a) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I(a)에 따른다. 또 다른 구체예에서, 화합물은 R2가 -NR3R4이고 R3이 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 또는 n-부틸이고; R4가 1-페닐에틸, 2-페닐에틸, 페닐메틸, 3-메틸-페닐메틸이고; R1 및 그 밖의 모든 기가 화학식 I의 화합물에 대해 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나, 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, B3, (C)-C(8), 및 (C8a) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I(a)에 따른다.
구체예 (D4): 또 다른 구체예에서, 화합물은 R2가 -NR3R4이고 R3이 알킬이고; R4가 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬이고; R1 및 그 밖의 모든 기가 화학식 I의 화합물에 대해 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나, 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, B3, (C)-C(8), 및 (C8a) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I(a)에 따른다. 또 다른 구체예에서, 화합물은 R2가 -NR3R4이고 R3이 알킬이고; R4가 헤테로아릴알킬이고; R1 및 그 밖의 모든 기가 화학식 I의 화합물에 대해 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나, 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, B3, (C)-C(8), 및 (C8a) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I(a)에 따른다. 또 다른 구체예에서, 화합물은 R2가 -NR3R4이고 R3이 메틸이고; R4가 피리디닐메틸이고; R1 및 그 밖의 모든 기가 화학식 I의 화합물에 대해 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나, 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, B3, (C)-C(8), 및 (C8a) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I(a)에 따른다.
구체예 (D5): 또 다른 구체예에서, 화합물은 R2가 -NR3R4이고 R3이 수소이고; R4가 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬이고; R1 및 그 밖의 모든 기가 화학식 I의 화합물에 대해 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나, 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, B3, (C)-C(8), 및 (C8a) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I(a)에 따른다. 또 다른 구체예에서, 화합물은 R2가 -NR3R4이고 R3이 수소이고; R4가 시클로알킬이고; R1 및 그 밖의 모든 기가 화학식 I의 화합물에 대해 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나, 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, B3, (C)-C(8), 및 (C8a) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I(a)에 따른다. 또 다른 구체예에서, 화합물은 R2가 -NR3R4이고 R3이 수소이고; R4가 (1r,3r,5R,7R)-트리시클로[3.3.1.13,7]데칸-2-일이고; R1 및 그 밖의 모든 기가 화학식 I의 화합물에 대해 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나, 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, B3, (C)-C(8), 및 (C8a) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I(a)에 따른다.
구체예 (D6): 또 다른 구체예에서, 화합물은 상기 화학식 I(a)에 따른다:
상기 식에서, R1은 독립적으로 니트로, -NR8R8a, -C(O)NR8R8a, -NR8C(O)OR9, 또는 1, 2, 또는 3개의 R14로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴인 하나 또는 2개의 R6 기로 치환된 페닐이거나;
R1은 1, 2, 또는 3개의 R7로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고;
R2는 -NR3R4이고, 여기서 R3은 수소, 알킬, 또는 알콕시카르보닐알킬이고; R4는 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 페닐알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬이며;
각각의 R7은 (존재하는 경우) 독립적으로 알킬, -NR8R8a, -C(O)NR8R8a, -NR8C(O)OR9, 또는 -NR8C(O)R9이고;
R8은 수소, 알킬, 또는 알케닐이고;
R8a는 수소, 알킬, 할로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 페닐알킬이고;
R9는 알킬 또는 할로알킬이고;
각각의 R14는 (존재하는 경우) 할로, 알킬, 또는 알콕시카르보닐이다.
구체예 (E): 또 다른 구체예에서, 화합물은 R2가 -NR3R4이고 R3 및 R4가 이들이 부착된 질소와 함께 R10, R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, 및 R10f를 지니는 고리의 임의의 치환가능한 원자 상에 치환되거나 치환되지 않은 HET를 형성하고; HET, R10, R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, R10f 및 그 밖의 모든 기가 화학식 I의 화합물에 대해 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나, 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, B3, (C)-C(8), 및 (C8a) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I(a)에 따른다.
구체예 (E1): 또 다른 구체예에서, 화합물은 R2가 -NR3R4이고 R3 및 R4가 이들이 부착된 질소와 함께 R10, R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, 및 R10f를 지니는 고리의 임의의 치환가능한 원자 상에 치환되거나 치환되지 않은 HET를 형성하고; HET가, 독립적으로 산소, 황 또는 질소인 추가의 하나 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않고 나머지 고리 원자는 탄소인, 포화되거나 부분적으로 불포화되나 비방향족인 모노시클릭 5원 내지 8원 고리이고; R10, R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, R10f 및 그 밖의 모든 기가 화학식 I의 화합물에 대해 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나, 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, B3, (C)-C(8), 및 (C8a) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I(a)에 따른다.
구체예 (E2): 또 다른 구체예에서, 화합물은 R3 및 R4가 이들이 부착된 질소와 함께 R10, R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, 및 R10f를 지니는 고리의 임의의 치환가능한 원자 상에 치환되거나 치환되지 않은 HET를 형성하고; HET가, 독립적으로 산소, 황 또는 질소인 추가의 하나 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않고 나머지 고리 원자는 탄소이며 고리가 벤조 고리에 융합된, 부분적으로 불포화되나 방향족은 아닌 모노시클릭 5원 내지 8원 고리이고; R10, R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, R10f 및 그 밖의 모든 기가 화학식 I의 화합물에 대해 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나, 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, B3, (C)-C(8), 및 (C8a) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I(a)에 따른다. 또 다른 구체예에서, 화합물은 R3 및 R4가 이들이 부착된 질소와 함께 R10, R10a, 및 R10b를 지니는 고리의 임의의 치환가능한 원자 상에 치환되거나 치환되지 않은 HET를 형성하고; R10c, R10d, R10e, 및 R10f가 수소이고; HET가, 독립적으로 산소, 황 또는 질소인 추가의 하나 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않고 나머지 고리 원자는 탄소이며 고리가 벤조 고리에 융합된, 부분적으로 불포화되나 방향족은 아닌 모노시클릭 5원 내지 8원 고리이고; R10, R10a, R10b, 및 그 밖의 모든 기가 화학식 I의 화합물에 대해 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나, 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, B3, (C)-C(8), 및 (C8a) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I(a)에 따른다.
구체예 (E3): 또 다른 구체예에서, 화합물은 R3 및 R4가 이들이 부착된 질소와 함께 R10, R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, 및 R10f를 지니는 고리의 임의의 치환가능한 원자 상에 치환되거나 치환되지 않은 HET를 형성하고; HET가, 독립적으로 산소, 황 또는 질소인 추가의 하나 또는 2개의 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않고 나머지 고리 원자는 탄소이며 각각의 7원 내지 11원 고리가 포화되거나 부분적으로 불포화되나 전체가 방향족은 아닌, 융합되거나 브릿징되거나 스피로시클릭인 바이시클릭 7원 내지 11원 고리이고; R10, R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, R10f 및 그 밖의 모든 기가 화학식 I의 화합물에 대해 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나, 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, B3, (C)-C(8), 및 (C8a) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I(a)에 따른다. 또 다른 구체예에서, 화합물은 R3 및 R4가 이들이 부착된 질소와 함께 R10, R10a, 및 R10b를 지니는 고리의 임의의 치환가능한 원자 상에 치환되거나 치환되지 않은 HET를 형성하고; R10c, R10d, R10e, 및 R10f가 수소이고; HET가, 독립적으로 산소, 황 또는 질소인 추가의 하나 또는 2개의 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않고 나머지 고리 원자는 탄소이며 각각의 7원 내지 11원 고리가 포화되거나 부분적으로 불포화되나 전체가 방향족은 아닌, 융합되거나 브릿징되거나 스피로시클릭인 바이시클릭 7원 내지 11원 고리이고; R10, R10a, R10b, 및 그 밖의 모든 기가 화학식 I의 화합물에 대해 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나, 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, B3, (C)-C(8), 및 (C8a) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I(a)에 따른다.
구체예 (E4): 또 다른 구체예에서, 화합물은 R3 및 R4가 이들이 부착된 질소와 함께 R10, R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, 및 R10f를 지니는 고리의 임의의 치환가능한 원자 상에 치환되거나 치환되지 않은 HET를 형성하고; HET가, 독립적으로 산소, 황 또는 질소인 추가의 하나 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않고 나머지 고리 원자는 탄소이며 각각의 7원 내지 11원 고리가 포화되거나 부분적으로 불포화되나 전체가 방향족은 아니며 바이시클릭 7원 내지 11원 고리가 벤조 고리에 융합된, 융합되거나 브릿징되거나 스피로시클릭인 바이시클릭 7원 내지 11원 고리이고; R10, R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, R10f 및 그 밖의 모든 기가 화학식 I의 화합물에 대해 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나, 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, B3, (C)-C(8), 및 (C8a) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I(a)에 따른다. 또 다른 구체예에서, 화합물은 R3 및 R4가 이들이 부착된 질소와 함께 R10, R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, R10f를 지니는 고리의 임의의 치환가능한 원자 상에 치환되거나 치환되지 않은 HET를 형성하고; HET가, 독립적으로 산소, 황 또는 질소인 추가의 하나 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않고 나머지 고리 원자는 탄소이며 각각의 7원 내지 11원 고리가 포화되거나 부분적으로 불포화되나 전체가 방향족은 아니며 바이시클릭 7원 내지 11원 고리가 벤조 고리에 융합된, 융합되거나 브릿징되거나 스피로시클릭인 바이시클릭 7원 내지 11원 고리이고; R10, R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, 및 R10f가 수소이고; 그 밖의 모든 기가 화학식 I의 화합물에 대해 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나, 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, B3, (C)-C(8), 및 (C8a) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I(a)에 따른다.
구체예 (F): 또 다른 구체예에서, 화합물은 R2가 -NR3R4이고 R3 및 R4가 이들이 부착된 질소와 함께 HET를 형성하고 HET가 인돌린-1-일, 이소인돌린-2-일, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일, 또는 1,2,3,4-테트라히드로-1,4-에프이미노나프트-9-일이고, 여기서 HET 상의 임의의 치환가능한 원자는 R10, R10a, 및 R10b로 치환되거나 치환되지 않으며; R10, R10a, R10b 및 그 밖의 모든 기가 화학식 I의 화합물에 대해 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나, 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, B3, (C)-C(8), 및 (C8a) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I(a)에 따른다. 또 다른 구체예에서, 화합물은 R2가 -NR3R4이고 R3 및 R4가 이들이 부착된 질소와 함께 HET를 형성하고 HET가 인돌린-1-일, 이소인돌린-2-일, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일, 또는 1,2,3,4-테트라히드로-1,4-에프이미노나프트-9-일이고, 여기서 HET 상의 임의의 치환가능한 원자는 R10, R10a, 및 R10b로 치환되거나 치환되지 않으며; R10이 수소 또는 페닐이고; R10a 및 R10b가 수소이고; 그 밖의 모든 기가 화학식 I의 화합물에 대해 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나, 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, B3, (C)-C(8), 및 (C8a) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I(a)에 따른다. 또 다른 구체예에서, 화합물은 R2가 -NR3R4이고 R3 및 R4가 이들이 부착된 질소와 함께 HET를 형성하고 HET가 인돌린-1-일, 이소인돌린-2-일, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일, 또는 1,2,3,4-테트라히드로-1,4-에프이미노나프트-9-일이고, 여기서 HET 상의 임의의 치환가능한 원자는 R10, R10a, 및 R10b로 치환되거나 치환되지 않으며; R10, R10a 및 R10b가 수소이고; 그 밖의 모든 기가 화학식 I의 화합물에 대해 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나, 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, B3, (C)-C(8), 및 (C8a) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I(a)에 따른다.
구체예 (F1): 또 다른 구체예에서, 화합물은 상기 화학식 I(a)에 따른다:
상기 식에서, R1은 독립적으로 니트로, -NR8R8a, -C(O)NR8R8a, -NR8C(O)OR9, 또는 1, 2, 또는 3개의 R14로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴인 하나 또는 2개의 R6 기로 치환된 페닐이거나;
R1은 1, 2, 또는 3개의 R7로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고;
R2는 -NR3R4이고, 여기서 R3 및 R4는 이들이 부착된 질소와 함께 HET를 형성하고, HET는 인돌린-1-일, 이소인돌린-2-일, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일, 또는 1,2,3,4-테트라히드로-1,4-에프이미노나프트-9-일이며, 여기서 HET 상의 임의의 치환가능한 원자는 R10, R10a, 및 R10b로 치환되거나 치환되지 않고;
각각의 R7은 (존재하는 경우) 독립적으로 알킬, -NR8R8a, -C(O)NR8R8a, -NR8C(O)OR9, 또는 -NR8C(O)R9이고;
R8은 수소, 알킬, 또는 알케닐이고;
R8a는 수소, 알킬, 할로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 페닐알킬이고;
R9는 알킬 또는 할로알킬이고;
R10, R10a, 및 R10b는 독립적으로 수소; 할로; 알킬; 할로알킬; 할로알케닐; 히드록시알킬; 알킬티오; 알킬설포닐; 히드록시; 알콕시; 할로알콕시; 시아노; 알콕시카르보닐; 카르복시; 아미노; 알킬아미노; 디알킬아미노; -C(O)R12; -C(O)NR11R11a; 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬; 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬알킬; 치환되거나 치환되지 않은 페닐; 치환되거나 치환되지 않은 페닐알킬; 치환되거나 치환되지 않은 페닐옥시; 치환되거나 치환되지 않은 페닐옥시알킬; 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬; 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬알킬; 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴; 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬이거나; R10, R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, 및 R10f 중의 2개가 동일한 탄소에 부착할 때, 옥소를 형성하며;
R11은 수소, 알킬, 또는 알케닐이고;
R11a는 수소, 알킬, 또는 알케닐이며;
R12는 알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고;
각각의 R14는 (존재하는 경우) 할로, 알킬, 또는 알콕시카르보닐이다.
구체예 (F2): 또 다른 구체예에서, 화합물은 상기 화학식 I(a)에 따른다:
상기 식에서, R1은 독립적으로 니트로, -NR8R8a, -C(O)NR8R8a, -NR8C(O)OR9, 또는 1, 2, 또는 3개의 R14로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴인 하나 또는 2개의 R6 기로 치환된 페닐이거나;
R1은 1, 2, 또는 3개의 R7로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고;
R2는 -NR3R4이고, 여기서 R3 및 R4는 이들이 부착된 질소와 함께 HET를 형성하고, HET는 인돌린-1-일, 이소인돌린-2-일, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일, 또는 1,2,3,4-테트라히드로-1,4-에프이미노나프트-9-일이며, 여기서 HET 상의 임의의 치환가능한 원자는 R10, R10a, 및 R10b로 치환되거나 치환되지 않고;
각각의 R7은 (존재하는 경우) 독립적으로 알킬, -NR8R8a, -C(O)NR8R8a, -NR8C(O)OR9, 또는 -NR8C(O)R9이고;
R8은 수소, 알킬, 또는 알케닐이고;
R8a는 수소, 알킬, 할로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 페닐알킬이고;
R9는 알킬 또는 할로알킬이고;
R10, R10a, 및 R10b는 독립적으로 수소, 알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고;
R11은 수소, 알킬, 또는 알케닐이고;
R11a는 수소, 알킬, 또는 알케닐이며;
R12는 알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고;
각각의 R14는 (존재하는 경우) 할로, 알킬, 또는 알콕시카르보닐이다.
구체예 (G): 또 다른 구체예에서, 화합물은 R2가 -NR3R4이고 R3 및 R4가 이들이 부착된 질소와 함께 하기 화학식 (a)에 따른 HET를 형성하고:
Figure pct00035
상기 식에서, Z는 결합, -C(O)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(Rz)-, -C(R10e)(R10f)-, 또는 C2 -3-알킬렌이고; Rz는 수소, 알킬, 할로알킬, 할로알케닐, 히드록시알킬, 알킬설포닐, 히드록시, 알콕시, 알콕시카르보닐, -C(O)R12, -C(O)NR11R11a, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 페닐알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬이며; R10, R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, 및 R10f는 독립적으로 수소; 할로; 알킬; 할로알킬; 할로알케닐; 히드록시알킬; 알킬티오; 알킬설포닐; 히드록시; 알콕시; 할로알콕시; 시아노; 알콕시카르보닐; 카르복시; 아미노; 알킬아미노; 디알킬아미노; -C(O)R12; -C(O)NR11R11a; 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬; 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬알킬; 치환되거나 치환되지 않은 페닐; 치환되거나 치환되지 않은 페닐알킬; 치환되거나 치환되지 않은 페닐옥시; 치환되거나 치환되지 않은 페닐옥시알킬; 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬; 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬알킬; 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴; 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬이거나; R10a와 R10b는 함께 옥소를 형성하고; 그 밖의 모든 기가 화학식 I의 화합물에 대해 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나, 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, B3, (C)-C(8), 및 (C8a) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I(a)에 따른다.
구체예 (G1): 또 다른 구체예에서, 화합물은 R2가 -NR3R4이고 R3 및 R4가 이들이 부착된 질소와 함께 하기 화학식 (a)에 따른 HET를 형성하고:
Figure pct00036
상기 식에서, Z는 결합이고; R10, R10a, R10b, R10c, 및 R10d는 독립적으로 수소; 할로; 알킬; 할로알킬; 할로알케닐; 히드록시알킬; 알킬티오; 알킬설포닐; 히드록시; 알콕시; 할로알콕시; 시아노; 알콕시카르보닐; 카르복시; 아미노; 알킬아미노; 디알킬아미노; -C(O)R12; -C(O)NR11R11a; 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬; 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬알킬; 치환되거나 치환되지 않은 페닐; 치환되거나 치환되지 않은 페닐알킬; 치환되거나 치환되지 않은 페닐옥시; 치환되거나 치환되지 않은 페닐옥시알킬; 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬; 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬알킬; 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴; 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬이거나; R10a와 R10b는 함께 옥소를 형성하고; 그 밖의 모든 기가 화학식 I의 화합물에 대해 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나, 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, B3, (C)-C(8), 및 (C8a) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I(a)에 따른다.
구체예 (G1a): 또 다른 구체예에서, 화합물은 R2가 -NR3R4이고 R3 및 R4가 이들이 부착된 질소와 함께 상기 화학식 (a)에 따른 HET를 형성하고, 상기 식에서 Z는 결합이고; R10, R10a, R10b, R10c, 및 R10d 중의 하나는 알킬, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 히드록시알킬, 알킬티오, 알킬설포닐, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 시아노, 알콕시카르보닐, 카르복시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, -C(O)R12, -C(O)NR11R11a, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 페닐알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐옥시, 치환되거나 치환되지 않은 페닐옥시알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬이며; 나머지 R10, R10a, R10b, R10c, 및 R10d는 수소이고; 그 밖의 모든 기가 화학식 I의 화합물에 대해 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나, 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, B3, (C)-C(8), 및 (C8a) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I(a)에 따른다.
구체예 (G1b): 또 다른 구체예에서, 화합물은 R2가 -NR3R4이고 R3 및 R4가 이들이 부착된 질소와 함께 상기 화학식 (a)에 따른 HET를 형성하고, 상기 식에서 Z는 결합이고; R10a는 수소, 히드록시, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 또는 치환되거나 치환되지 않은 페닐알킬이고; R10, R10b, R10c, 및 R10d는 수소이고; 그 밖의 모든 기가 화학식 I의 화합물에 대해 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나, 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, B3, (C)-C(8), 및 (C8a) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I(a)에 따른다. 또 다른 구체예에서, 화합물은 R2가 -NR3R4이고 R3 및 R4가 이들이 부착된 질소와 함께 상기 화학식 (a)에 따른 HET를 형성하고, 상기 식에서 Z는 결합이고; R10은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 또는 치환되거나 치환되지 않은 페닐알킬이고; R10a, R10b, R10c, 및 R10d는 수소이고; 그 밖의 모든 기가 화학식 I의 화합물에 대해 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나, 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, B3, (C)-C(8), 및 (C8a) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I(a)에 따른다.
구체예 (G2): 또 다른 구체예에서, 화합물은 R2가 -NR3R4이고 R3 및 R4가 이들이 부착된 질소와 함께 하기 화학식 (a)에 따른 HET를 형성하고:
Figure pct00037
상기 식에서, Z는 -O-이고; R10, R10a, R10b, R10c, 및 R10d는 독립적으로 수소; 할로; 알킬; 할로알킬; 할로알케닐; 히드록시알킬; 알킬티오; 알킬설포닐; 히드록시; 알콕시; 할로알콕시; 시아노; 알콕시카르보닐; 카르복시; 아미노; 알킬아미노; 디알킬아미노; -C(O)R12; -C(O)NR11R11a; 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬; 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬알킬; 치환되거나 치환되지 않은 페닐; 치환되거나 치환되지 않은 페닐알킬; 치환되거나 치환되지 않은 페닐옥시; 치환되거나 치환되지 않은 페닐옥시알킬; 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬; 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬알킬; 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴; 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬이거나; R10a 및 R10b는 함께 옥소를 형성하고; 그 밖의 모든 기가 화학식 I의 화합물에 대해 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 화학식 I(a)에 따른다. 또 다른 구체예에서, 화합물은 R2가 -NR3R4이고 R3 및 R4가 이들이 부착된 질소와 함께 상기 화학식 (a)에 따른 HET를 형성하고, 상기 식에서 Z는 -O-이고; R10, R10a, R10b, R10c, 및 R10d는 수소이고; 그 밖의 모든 기가 화학식 I의 화합물에 대해 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나, 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, B3, (C)-C(8), 및 (C8a) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I(a)에 따른다.
구체예 (G2a): 또 다른 구체예에서, 화합물은 R2가 -NR3R4이고 R3 및 R4가 이들이 부착된 질소와 함께 상기 화학식 (a)에 따른 HET를 형성하고, 상기 식에서 Z는 -O-이고; R10, R10a, R10b, R10c, 및 R10d 중의 하나는 알킬, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 히드록시알킬, 알킬티오, 알킬설포닐, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 시아노, 알콕시카르보닐, 카르복시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, -C(O)R12, -C(O)NR11R11a, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 페닐알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐옥시, 치환되거나 치환되지 않은 페닐옥시알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬이고; 나머지 R10, R10a, R10b, R10c, 및 R10d는 수소이며; 그 밖의 모든 기가 화학식 I의 화합물에 대해 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나, 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, B3, (C)-C(8), 및 (C8a) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I(a)에 따른다.
구체예 (G2b): 또 다른 구체예에서, 화합물은 R2가 -NR3R4이고 R3 및 R4가 이들이 부착된 질소와 함께 상기 화학식 (a)에 따른 HET를 형성하고, 상기 식에서 Z는 -O-이고; R10a는 치환되거나 치환되지 않은 페닐옥시알킬이고; R10, R10a, R10b, R10c, 및 R10d는 수소이고; 그 밖의 모든 기가 화학식 I의 화합물에 대해 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나, 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, B3, (C)-C(8), 및 (C8a) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I(a)에 따른다.
구체예 (G3): 또 다른 구체예에서, 화합물은 R2가 -NR3R4이고 R3 및 R4가 이들이 부착된 질소와 함께 하기 화학식 (a)에 따른 HET를 형성하고:
Figure pct00038
상기 식에서, Z는 -S-, -S(O)-, 또는 -S(O)2-이고; R10, R10a, R10b, R10c, 및 R10d는 수소이고; 그 밖의 모든 기가 화학식 I의 화합물에 대해 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나, 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, B3, (C)-C(8), 및 (C8a) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I(a)에 따른다.
구체예 (G4): 또 다른 구체예에서, 화합물은 R2가 -NR3R4이고 R3 및 R4가 이들이 부착된 질소와 함께 하기 화학식 (a)에 따른 HET를 형성하고:
Figure pct00039
상기 식에서, Z는 -N(Rz)-이고; Rz는 수소, 알킬, 할로알킬, 할로알케닐, 히드록시알킬, 알킬설포닐, 히드록시, 알콕시, 알콕시카르보닐, -C(O)R12, -C(O)NR11R11a, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 페닐알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬이고; R10, R10a, R10b, R10c, 및 R10d는 독립적으로 수소; 할로; 알킬; 할로알킬; 할로알케닐; 히드록시알킬; 알킬티오; 알킬설포닐; 히드록시; 알콕시; 할로알콕시; 시아노; 알콕시카르보닐; 카르복시; 아미노; 알킬아미노; 디알킬아미노; -C(O)R12; -C(O)NR11R11a; 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬; 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬알킬; 치환되거나 치환되지 않은 페닐; 치환되거나 치환되지 않은 페닐알킬; 치환되거나 치환되지 않은 페닐옥시; 치환되거나 치환되지 않은 페닐옥시알킬; 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬; 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬알킬; 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴; 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬이거나; R10a 및 R10b는 함께 옥소를 형성하고; 그 밖의 모든 기가 화학식 I의 화합물에 대해 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나, 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, B3, (C)-C(8), 및 (C8a) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I(a)에 따른다. 또 다른 구체예에서, 화합물은 R2가 -NR3R4이고 R3 및 R4가 이들이 부착된 질소와 함께 상기 화학식 (a)에 따른 HET를 형성하고, 상기 식에서 Z는 -N(Rz)-이고; R10, R10a, R10b, R10c, 및 R10d는 수소이고; Rz는 수소, 알킬, 할로알킬, 할로알케닐, 히드록시알킬, 알킬설포닐, 히드록시, 알콕시, 알콕시카르보닐, -C(O)R12, -C(O)NR11R11a, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 페닐알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬이고; 그 밖의 모든 기가 화학식 I의 화합물에 대해 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나, 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, B3, (C)-C(8), 및 (C8a) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I(a)에 따른다.
구체예 (G4a): 또 다른 구체예에서, 화합물은 R2가 -NR3R4이고 R3 및 R4가 이들이 부착된 질소와 함께 상기 화학식 (a)에 따른 HET를 형성하고, 상기 식에서 Z는 -N(Rz)-이고; Rz, R10, R10a, R10b, R10c, 및 R10d 중의 하나는 수소가 아니며; 나머지 Rz, R10, R10a, R10b, R10c, 및 R10d는 수소이고; 그 밖의 모든 기가 화학식 I의 화합물에 대해 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나, 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, B3, (C)-C(8), 및 (C8a) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I(a)에 따른다.
구체예 (G4b): 또 다른 구체예에서, 화합물은 R2가 -NR3R4이고 R3 및 R4가 이들이 부착된 질소와 함께 상기 화학식 (a)에 따른 HET를 형성하고, 상기 식에서 Z는 -N(Rz)-이고; Rz는 알킬, 할로알킬, 할로알케닐, 히드록시알킬, 알킬설포닐, 히드록시, 알콕시, 알콕시카르보닐, -C(O)R12, -C(O)NR11R11a, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 페닐알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬이고; R10, R10a, R10b, R10c, 및 R10d는 수소이고; 그 밖의 모든 기가 화학식 I의 화합물에 대해 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나, 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, B3, (C)-C(8), 및 (C8a) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I(a)에 따른다.
구체예 (G4c): 또 다른 구체예에서, 화합물은 R2가 -NR3R4이고 R3 및 R4가 이들이 부착된 질소와 함께 상기 화학식 (a)에 따른 HET를 형성하고, 상기 식에서 Z는 -N(Rz)-이고; Rz는 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 페닐알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 또는 -C(O)R12이고; R10, R10a, R10b, R10c, 및 R10d는 수소이고; R12 및 그 밖의 모든 기가 화학식 I의 화합물에 대해 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나, 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, B3, (C)-C(8), 및 (C8a) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I(a)에 따른다. 또 다른 구체예에서, 화합물은 R2가 -NR3R4이고 R3 및 R4가 이들이 부착된 질소와 함께 상기 화학식 (a)에 따른 HET를 형성하고, 상기 식에서 Z는 -N(Rz)-이고; Rz는 알킬이거나; Rz는 독립적으로 할로, 할로알킬, 히드록시, 알킬, 알콕시, 알킬카르보닐, 및 니트로인 1, 2, 또는 3개의 기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이거나; Rz는 독립적으로 할로, 할로알킬, 히드록시, 알킬, 알콕시, 알킬카르보닐, 또는 니트로인 1, 2, 또는 3개의 기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐메틸이거나; Rz는 독립적으로 할로, 할로알킬, 히드록시, 알킬, 알콕시, 알킬카르보닐, 또는 니트로인 1, 2, 또는 3개의 기로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고; R10, R10a, R10b, R10c, 및 R10d는 수소이고; 그 밖의 모든 기가 화학식 I의 화합물에 대해 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나, 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, B3, (C)-C(8), 및 (C8a) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I(a)에 따른다.
구체예 (G4d): 또 다른 구체예에서, 화합물은 R2가 -NR3R4이고 R3 및 R4가 이들이 부착된 질소와 함께 상기 화학식 (a)에 따른 HET를 형성하고, 상기 식에서 Z는 -N(Rz)-이고; R10 및 Rz는 독립적으로 알킬, 할로알킬, 할로알케닐, 히드록시알킬, 알킬설포닐, 히드록시, 알콕시, 알콕시카르보닐, -C(O)R12, -C(O)NR11R11a, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 페닐알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬이고; R10a, R10b, R10c, 및 R10d가 수소이고; 그 밖의 모든 기가 화학식 I의 화합물에 대해 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나, 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, B3, (C)-C(8), 및 (C8a) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I(a)에 따른다.
구체예 (G4e): 또 다른 구체예에서, 화합물은 R2가 -NR3R4이고 R3 및 R4가 이들이 부착된 질소와 함께 상기 화학식 (a)에 따른 HET를 형성하고, 상기 식에서 Z는 -N(Rz)-이고; R10은 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고; Rz는 알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고; R10a, R10b, R10c, 및 R10d는 수소이고; 그 밖의 모든 기가 화학식 I의 화합물에 대해 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나, 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, B3, (C)-C(8), 및 (C8a) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I(a)에 따른다. 또 다른 구체예에서, 화합물은 R2가 -NR3R4이고 R3 및 R4가 이들이 부착된 질소와 함께 상기 화학식 (a)에 따른 HET를 형성하고, 상기 식에서 Z는 -N(Rz)-이고; R10은 독립적으로 할로, 할로알킬, 히드록시, 알킬, 알콕시, 알킬카르보닐, 또는 니트로인 1, 2, 또는 3개의 기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고; Rz는 알킬, 또는 독립적으로 할로, 할로알킬, 히드록시, 알킬, 알콕시, 알킬카르보닐, 또는 니트로인 1, 2, 또는 3개의 기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고; R10a, R10b, R10c, 및 R10d는 수소이고; 그 밖의 모든 기가 화학식 I의 화합물에 대해 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나, 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, B3, (C)-C(8), 및 (C8a) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I(a)에 따른다.
구체예 (G4f): 또 다른 구체예에서, 화합물은 R2가 -NR3R4이고 R3 및 R4가 이들이 부착된 질소와 함께 상기 화학식 (a)에 따른 HET를 형성하고, 상기 식에서 Z는 -N(Rz)-이고; Rz는 알킬이고; R10a 및 R10b는 함께 옥소를 형성하고; R10, R10c, 및 R10d는 수소이고; 그 밖의 모든 기가 화학식 I의 화합물에 대해 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나, 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, B3, (C)-C(8), 및 (C8a) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I(a)에 따른다.
구체예 (G5): 또 다른 구체예에서, 화합물은 R2가 -NR3R4이고 R3 및 R4가 이들이 부착된 질소와 함께 하기 화학식 (a)에 따른 HET를 형성하고:
Figure pct00040
상기 식에서, Z는 -C(R10e)(R10f)-이고; R10, R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, 및 R10f는 독립적으로 수소; 할로; 알킬; 할로알킬; 할로알케닐; 히드록시알킬; 알킬티오; 알킬설포닐; 히드록시; 알콕시; 할로알콕시; 시아노; 알콕시카르보닐; 카르복시; 아미노; 알킬아미노; 디알킬아미노; -C(O)R12; -C(O)NR11R11a; 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬; 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬알킬; 치환되거나 치환되지 않은 페닐; 치환되거나 치환되지 않은 페닐알킬; 치환되거나 치환되지 않은 페닐옥시; 치환되거나 치환되지 않은 페닐옥시알킬; 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬; 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬알킬; 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴; 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬이거나; R10a 및 R10b는 함께 옥소를 형성하거나; R10e 및 R10f는 함께 옥소를 형성하고; 그 밖의 모든 기가 화학식 I의 화합물에 대해 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나, 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, B3, (C)-C(8), 및 (C8a) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I(a)에 따른다. 또 다른 구체예에서, 화합물은 R2가 -NR3R4이고 R3 및 R4가 이들이 부착된 질소와 함께 상기 화학식 (a)에 따른 HET를 형성하고, 상기 식에서 Z는 -C(R10e)(R10f)-이고; R10, R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, 및 R10f는 수소이고; 그 밖의 모든 기가 화학식 I의 화합물에 대해 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나, 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, B3, (C)-C(8), 및 (C8a) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I(a)에 따른다. 또 다른 구체예에서, 화합물은 R2가 -NR3R4이고 R3 및 R4가 이들이 부착된 질소와 함께 상기 화학식 (a)에 따른 HET를 형성하고, 상기 식에서 Z는 -C(R10e)(R10f)-이고; R10e 및 R10f는 함께 옥소를 형성하고; R10, R10a, R10b, R10c, 및 R10d는 수소이고; 그 밖의 모든 기가 화학식 I의 화합물에 대해 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나, 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, B3, (C)-C(8), 및 (C8a) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I(a)에 따른다.
구체예 (G5a): 또 다른 구체예에서, 화합물은 R2가 -NR3R4이고 R3 및 R4가 이들이 부착된 질소와 함께 상기 화학식 (a)에 따른 HET를 형성하고, 상기 식에서 Z는 -C(R10e)(R10f)-이고; R10, R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, 및 R10f 중의 하나는 알킬, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 히드록시알킬, 알킬티오, 알킬설포닐, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 시아노, 알콕시카르보닐, 카르복시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, -C(O)R12, -C(O)NR11R11a, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 페닐알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐옥시, 치환되거나 치환되지 않은 페닐옥시알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬이고; 나머지 R10, R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, 및 R10f는 수소이며; 그 밖의 모든 기가 화학식 I의 화합물에 대해 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나, 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, B3, (C)-C(8), 및 (C8a) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I(a)에 따른다.
구체예 (G5b): 또 다른 구체예에서, 화합물은 R2가 -NR3R4이고 R3 및 R4가 이들이 부착된 질소와 함께 상기 화학식 (a)에 따른 HET를 형성하고, 상기 식에서 Z는 -C(R10e)(R10f)-이고; R10, R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, 및 R10f 중의 하나는 알킬, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 히드록시알킬, 알킬티오, 알킬설포닐, 히드록시, 알콕시, 시아노, 알콕시카르보닐, -C(O)NR11R11a, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 페닐알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐옥시, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고; 나머지 R10, R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, 및 R10f는 수소이며; 그 밖의 모든 기가 화학식 I의 화합물에 대해 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나, 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, B3, (C)-C(8), 및 (C8a) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I(a)에 따른다. 또 다른 구체예에서, 화합물은 R2가 -NR3R4이고 R3 및 R4가 이들이 부착된 질소와 함께 상기 화학식 (a)에 따른 HET를 형성하고, 상기 식에서 Z는 -C(R10e)(R10f)-이고; R10, R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, 및 R10f 중의 하나는 알킬; 할로; 할로알킬; 할로알케닐; 히드록시알킬; 알킬티오; 알킬설포닐; 히드록시; 알콕시; 시아노; 알콕시카르보닐; -C(O)NR11R11a; 독립적으로 알킬, 아미노, 할로, 할로알킬, 알콕시, 또는 할로알콕시인 1, 2, 또는 3개의 기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐; 독립적으로 알킬, 아미노, 할로, 할로알킬, 알콕시, 또는 할로알콕시인 1, 2, 또는 3개의 기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐알킬; 알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로, 할로알킬, 알콕시, 또는 할로알콕시인 1, 2, 또는 3개의 기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐옥시; 시클로알킬; 헤테로시클로알킬; 독립적으로 알킬 또는 시클로알킬인 하나 또는 2개의 기로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고; 나머지 R10, R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, 및 R10f는 수소이며; R11 및 R11a는 독립적으로 수소 또는 알킬이고; 그 밖의 모든 기가 화학식 I의 화합물에 대해 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나, 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, B3, (C)-C(8), 및 (C8a) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I(a)에 따른다.
구체예 (G5c): 또 다른 구체예에서, 화합물은 R2가 -NR3R4이고 R3 및 R4가 이들이 부착된 질소와 함께 상기 화학식 (a)에 따른 HET를 형성하고, 상기 식에서 Z는 -C(R10e)(R10f)-이고; R10, R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, 및 R10f 중의 2개는 독립적으로 알킬, 할로, 할로알킬, 히드록시알킬, 히드록시, 시아노, -C(O)NR11R11a, 또는 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고; 나머지 R10, R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, 및 R10f는 수소이며; 그 밖의 모든 기가 화학식 I의 화합물에 대해 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나, 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, B3, (C)-C(8), 및 (C8a) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I(a)에 따른다. 또 다른 구체예에서, 화합물은 R2가 -NR3R4이고 R3 및 R4가 이들이 부착된 질소와 함께 상기 화학식 (a)에 따른 HET를 형성하고, 상기 식에서 Z는 -C(R10e)(R10f)-이고; R10, R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, 및 R10f 중의 2개는 독립적으로 알킬; 할로; 할로알킬; 히드록시알킬; 히드록시; 시아노; -C(O)NR11R11a; 또는 하나 또는 2개의 할로, 알킬, 할로알킬, 또는 알콕시로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고; R11 및 R11a는 독립적으로 수소 또는 알킬이고; 나머지 R10, R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, 및 R10f는 수소이며; 그 밖의 모든 기가 화학식 I의 화합물에 대해 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나, 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, B3, (C)-C(8), 및 (C8a) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I(a)에 따른다.
구체예 (G5d): 또 다른 구체예에서, 화합물은 R2가 -NR3R4이고 R3 및 R4가 이들이 부착된 질소와 함께 상기 화학식 (a)에 따른 HET를 형성하고, 상기 식에서 Z는 -C(R10e)(R10f)-이고; R10, R10a, R10b, R10c, 및 R10d 중의 하나는 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고; R10e 및 R10f는 함께 옥소를 형성하고; 나머지 R10, R10a, R10b, R10c, 및 R10d는 수소이며; 그 밖의 모든 기가 화학식 I의 화합물에 대해 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나, 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, B3, (C)-C(8), 및 (C8a) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I(a)에 따른다. 또 다른 구체예에서, 화합물은 R2가 -NR3R4이고 R3 및 R4가 이들이 부착된 질소와 함께 상기 화학식 (a)에 따른 HET를 형성하고, 상기 식에서 Z는 -C(R10e)(R10f)-이고; R10, R10a, R10b, R10c, 및 R10d 중의 하나는 하나 또는 2개의 할로로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고; R10e 및 R10f는 함께 옥소를 형성하고; 나머지 R10, R10a, R10b, R10c, 및 R10d는 수소이며; 그 밖의 모든 기가 화학식 I의 화합물에 대해 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나, 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, B3, (C)-C(8), 및 (C8a) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I(a)에 따른다.
구체예 (G5e): 또 다른 구체예에서, 화합물은 R2가 -NR3R4이고 R3 및 R4가 이들이 부착된 질소와 함께 상기 화학식 (a)에 따른 HET를 형성하고, 상기 식에서 Z는 -C(R10e)(R10f)-이고; R10, R10a, R10b, R10c, 및 R10d 중의 하나는 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고; R10e 및 R10f는 각각 할로이고; 나머지 R10, R10a, R10b, R10c, 및 R10d는 수소이며; 그 밖의 모든 기가 화학식 I의 화합물에 대해 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나, 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, B3, (C)-C(8), 및 (C8a) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I(a)에 따른다.
구체예 (G6): 또 다른 구체예에서, 화합물은 R2가 -NR3R4이고 R3 및 R4가 이들이 부착된 질소와 함께 하기 화학식 (a)에 따른 HET를 형성하고:
Figure pct00041
상기 식에서, Z는 C2 -3-알킬렌이고; R10, R10a, R10b, R10c, 및 R10d는 독립적으로 수소; 할로; 알킬; 할로알킬; 할로알케닐; 히드록시알킬; 알킬티오; 알킬설포닐; 히드록시; 알콕시; 할로알콕시; 시아노; 알콕시카르보닐; 카르복시; 아미노; 알킬아미노; 디알킬아미노; -C(O)R12; -C(O)NR11R11a; 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬; 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬알킬; 치환되거나 치환되지 않은 페닐; 치환되거나 치환되지 않은 페닐알킬; 치환되거나 치환되지 않은 페닐옥시; 치환되거나 치환되지 않은 페닐옥시알킬; 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬; 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬알킬; 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴; 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬이거나; R10a 및 R10b는 함께 옥소를 형성하고; 그 밖의 모든 기가 화학식 I의 화합물에 대해 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나, 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, B3, (C)-C(8), 및 (C8a) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I(a)에 따른다.
구체예 (G6a): 또 다른 구체예에서, 화합물은 R2가 -NR3R4이고 R3 및 R4가 이들이 부착된 질소와 함께 상기 화학식 (a)에 따른 HET를 형성하고, 상기 식에서 Z는 C2 -3-알킬렌이고; R10, R10a, R10b, R10c, 및 R10d 중의 하나는 알킬, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 히드록시알킬, 알킬티오, 알킬설포닐, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 시아노, 알콕시카르보닐, 카르복시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, -C(O)R12, -C(O)NR11R11a, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 페닐알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐옥시, 치환되거나 치환되지 않은 페닐옥시알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬이거나; R10a 및 R10b는 함께 옥소를 형성하고; 나머지 R10, R10a, R10b, R10c, 및 R10d는 수소이고; 그 밖의 모든 기가 화학식 I의 화합물에 대해 발명의 요약에서 정의된 바와 같거나, 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, B3, (C)-C(8), 및 (C8a) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I(a)에 따른다.
구체예(G6b): 다른 구체예에 있어서, 화합물은 화학식 I(a)에 따른 화합물이며, 여기서, R2은 -NR3R4 이고, R3 및 R4은 이들에 부착되는 질소와 함께, 화학식 (a)에 따른 HET를 형성하며, 여기서, Z는 C2 -3-알킬렌이고; R10은 수소 또는 치환되거나 치환되지 않은 페닐이며; R10a, R10b, R10c, 및 R10d는 수소이고; 모든 다른 기들은 화학식 I에 따른 화합물에 대하여 발명의 요약에서 정의한 바와 같거나 또는 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, B3, (C)-C(8), 및 (C8a) 중 임의의 하나에서 정의한 바와 같다. 다른 구체예에 있어서, 화합물은 화학식 I(a)에 따른 화합물이며, 여기서, R2는 -NR3R4 이고, R3 및 R4가 이들에 부착되는 질소와 함께, 화학식 (a)에 따른 HET를 형성하며, 여기서, Z는 C2 -3-알킬렌이고; R10은 수소 또는 페닐이며; R10a, R10b, R10c, 및 R10d는 수소이고; 모든 다른 기들은 화학식 I에 따른 화합물에 대하여 발명의 요약에서 정의한 바와 같거나 또는 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, B3, (C)-C(8), 및 (C8a) 중 임의의 하나에서 정의한 바와 같다.
구체예(G7): 다른 구체예에 있어서, 화합물은 화학식 I(a)에 따른 화합물이며, 여기서
R1는 하나 또는 두 개의 R6기로 치환되는 페닐이며, R6기는 독립적으로 니트로, -NR8R8a, -C(O)NR8R8a, -NR8C(O)OR9, 또는 1, 2, 또는 3 R14로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이거나; 또는
R1는 하나, 둘, 또는 세 개의 R7로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이며;
R2는 -NR3R4 이고, R3 및 R4가 이들에 부착되는 질소와 함께, 화학식 (a)에 따른 HET를 형성하며:
Figure pct00042
여기서, Z는 결합, -C(O)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(Rz)-, -C(R10e)(R10f)-, 또는 C2 -3-알킬렌이며;
Rz는 수소, 알킬, 할로알킬, 할로알케닐, 히드록시알킬, 알킬설포닐, 히드록시, 알콕시, 알콕시카르보닐, -C(O)R12, -C(O)NR11R11a, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 페닐알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬이고;
R10, R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, 및 R10f는 독립적으로 수소; 할로; 알킬; 할로알킬; 할로알케닐; 히드록시알킬; 알킬티오; 알킬설포닐; 히드록시; 알콕시; 할로알콕시; 시아노; 알콕시카르보닐; 카르복시; 아미노; 알킬아미노; 디알킬아미노; -C(O)R12; -C(O)NR11R11a; 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬; 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬알킬; 치환되거나 치환되지 않은 페닐; 치환되거나 치환되지 않은 페닐알킬; 치환되거나 치환되지 않은 페닐옥시; 치환되거나 치환되지 않은 페닐옥시알킬; 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬; 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬알킬; 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴; 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬이거나; 또는 R10a 및 R10b 가 함께 옥소를 형성하거나; 또는 R10e 및 R10f 가 함께 옥소를 형성하고;
R11는 수소, 알킬, 또는 알케닐이며;
R11a는 수소, 알킬, 또는 알케닐이고;
R12는 알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이며;
존재하는 경우, 각각의 R14는 할로, 알킬, 또는 알콕시카르보닐이다.
구체예(H): 다른 구체예에 있어서, 화합물은 화학식 I(a)에 따른 화합물이며, 여기서, R2는 -NR3R4 이며, 이 때 R3 및 R4가 이들에 부착되는 탄소와 함께, 화학식 (a)에 따른 HET를 형성하며:
Figure pct00043
상기 식에서,
(a) R20 및 R20c 또는 R20 및 R20d은 이들에 결합되는 탄소와 함께, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하여 HET가 브릿징된 바이시클릭 부분이 되도록 하거나; 또는
(b) R20a 및 R20c은 이들에 결합되는 탄소와 함께, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하여 HET가 융합된 바이시클릭 부분이 되게 하거나; 또는
(c) R20a 및 R20b은 이들에 부착되는 탄소와 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하여 HET가 스피로시클릭 바이시클릭 부분이 되게 하고;
여기서, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 R10 및 R10a로 치환되거나 치환되지 않으며, R10 및 R10a는 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 히드록시알킬, 알킬티오, 알킬설포닐, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 시아노, 알콕시카르보닐, 카르복시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, -C(O)R12, -C(O)NR11R11a, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 페닐알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐옥시, 치환되거나 치환되지 않은 페닐옥시알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬이며; 나머지 R20, R20a, R20b, R20c, 및 R20d는 수소이고; 모든 다른 기들은 화학식 I에 따른 화합물에 대하여, 발명의 요약 또는 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, B3, (C)-C(8), 및 (C8a) 중 임의의 하나에서 정의한 바와 같다.
구체예(H1): 다른 구체예에 있어서, 화합물은 화학식 I(a)에 따른 화합물이며, 여기서, R2는 -NR3R4 이며, 이 때 R3 및 R4가 이들에 부착되는 탄소와 함께, 화학식 (a)에 따른 HET를 형성하며, R20a 및 R20c은 이들에 결합되는 탄소와 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하여 HET가 융합된 바이시클릭 부분이 되게 하며, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 R10 및 R10a로 치환되거나 치환되지 않으며; R20, R20b, 및 R20d는 수소이고; R10 및 R10a는 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 히드록시알킬, 알킬티오, 알킬설포닐, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 시아노, 알콕시카르보닐, 카르복시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, -C(O)R12, -C(O)NR11R11a, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 페닐알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐옥시, 치환되거나 치환되지 않은 페닐옥시알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬이며; 모든 다른 기들은 화학식 I에 따른 화합물에 대하여, 발명의 요약 또는 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, B3, (C)-C(8), 및 (C8a) 중 임의의 하나에서 정의한 바와 같다. 다른 구체예에 있어서, 화합물은 화학식 I(a)에 따른 화합물이며, 여기서, R2은 -NR3R4이고, R3 및 R4은 이들에 부착되는 탄소와 함께, 화학식 (a)에 따른 HET를 형성하고, R20a 및 R20c은 이들에 부착되는 탄소와 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하여 HET가 융합된 바이시클릭 부분이 되게 하며, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 R10 및 R10a으로 치환되거나 치환되지 않고; R20, R20b, 및 R20d는 수소이고; R10은 수소, 알킬, 또는 페닐이며; R10a은 수소이고; 모든 다른 기들은 화학식 I에 따른 화합물에 대하여, 발명의 요약 또는 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, B3, (C)-C(8), 및 (C8a) 중 임의의 하나에서 정의한 바와 같다. 다른 구체예에 있어서, 화합물은 화학식 I(a)에 따른 화합물이며, 여기서, R2은 -NR3R4 이고, R3 및 R4은 이들에 부착되는 탄소와 함께, 화학식 (a)에 따른 HET를 형성하며 옥타히드로시클로펜타[c]피롤일, 옥타히드로피롤로[3,4-c]피롤일, (3aR,6aS)-5-메틸옥타히드로시클로펜타[c]피롤일, 또는 (3aS,6aR)-5-메틸-1,2,3,3a,4,6a-헥사히드로시클로펜타[c]피롤일이고; 모든 다른 기들은 화학식 I에 따른 화합물에 대하여, 발명의 요약 또는 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, B3, (C)-C(8), 및 (C8a) 중 임의의 하나에서 정의한 바와 같다.
구체예(H2): 다른 구체예에 있어서, 화합물은 화학식 I(a)에 따른 화합물이며, 여기서, R2은 -NR3R4이고, R3 및 R4 은 이들에 부착되는 탄소와 함께, 화학식 (a)에 따른 HET를 형성하며, R20 및 R20d은 이들에 결합되는 탄소와 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하여 HET가 브릿징된 바이시클릭 부분이 되게 하며, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 R10 및 R10a으로 치환되거나 치환되지 않으며; R20a, R20b, 및 R20c는 수소이고; R10 및 R10a는 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 히드록시알킬, 알킬티오, 알킬설포닐, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 시아노, 알콕시카르보닐, 카르복시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, -C(O)R12, -C(O)NR11R11a, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 페닐알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐옥시, 치환되거나 치환되지 않은 페닐옥시알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬이고; 모든 다른 기들은 화학식 I에 따른 화합물에 대하여, 발명의 요약 또는 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, B3, (C)-C(8) 중 임의의 하나에서 정의한 바와 같다. 다른 구체예에 있어서, 화합물은 화학식 I(a)에 따른 화합물이며, 여기서, R2은 -NR3R4이며, R3 및 R4은 이들에 부착되는 탄소와 함께, 화학식 (a)에 따른 HET를 형성하고, R20 및 R20d은 이들에 결합되는 탄소와 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하여 HET가 브릿징된 바이시클릭 부분이 되게 하며, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 R10 및 R10a로 치환되거나 치환되지 않으며, R10, R10a, R20a, R20b, 및 R20c는 수소이고; 모든 다른 기들은 화학식 I에 따른 화합물에 대하여, 발명의 요약 또는 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, B3, (C)-C(8), 및 (C8a) 중 임의의 하나에서 정의한 바와 같다.
구체예(H3): 다른 구체예에 있어서, 화합물은 화학식 I(a)에 따른 화합물이며, 여기서, R2은 -NR3R4이며, R3 및 R4은 이들에 부착되는 탄소와 함께, 화학식 (a)에 따른 HET를 형성하고, R20a 및 R20b은 이들에 결합되는 탄소와 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하여 HET가 스피로시클릭 바이시클릭 부분이 되게 하며, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 R10 및 R10a으로 치환되거나 치환되지 않으며; R20, R20c, 및 R20d는 수소이고; R10 및 R10a는 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 히드록시알킬, 알킬티오, 알킬설포닐, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 시아노, 알콕시카르보닐, 카르복시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, -C(O)R12, -C(O)NR11R11a, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 페닐알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐옥시, 치환되거나 치환되지 않은 페닐옥시알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬이며; 모든 다른 기들은 화학식 I에 따른 화합물에 대하여, 발명의 요약 또는 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, B3, (C)-C(8), 및 (C8a) 중 임의의 하나에서 정의한 바와 같다. 다른 구체예에 있어서, 화합물은 화학식 I(a)에 따른 화합물이며, 여기서, R2은 -NR3R4이며, R3 및 R4은 이들에 부착되는 탄소와 함께, 화학식 (a)에 따른 HET를 형성하고, R20a 및 R20은 이들에 부착되는 탄소와 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하여 HET가 스피로시클릭 바이시클릭 부분이 되게 하며, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 R10 및 R10a으로 치환되거나 치환되지 않으며; R20, R20c, 및 R20d는 수소이고; 모든 다른 기들은 화학식 I에 따른 화합물에 대하여, 발명의 요약 또는 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, B3, (C)-C(8), 및 (C8a) 중 임의의 하나에서 정의한 바와 같다.
구체예(H4): 다른 구체예에 있어서, 화합물은 화학식 I(a)에 따른 화합물이며, 여기서, R2은 -NR3R4이며, R3 및 R4은 이들에 부착되는 탄소와 함께, 화학식 (a)에 따른 HET를 형성하고, R20 및 R20c은 이들에 부착되는 탄소와 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하여 HET가 브릿징된 바이시클릭 부분이 되게 하며, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 R10및 R10a로 치환되거나 치환되지 않으며, R20a, R20b, 및 R20d는 수소이고; R10 및 R10a는 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 히드록시알킬, 알킬티오, 알킬설포닐, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 시아노, 알콕시카르보닐, 카르복시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, -C(O)R12, -C(O)NR11R11a, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 페닐알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐옥시, 치환되거나 치환되지 않은 페닐옥시알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬이며; 모든 다른 기들은 화학식 I에 따른 화합물에 대하여, 발명의 요약 또는 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, B3, (C)-C(8), 및 (C8a) 중 임의의 하나에서 정의한 바와 같다.
다른 구체예에 있어서, 화합물은 화학식 I(a)에 따른 화합물이며, 여기서, R2은 -NR3R4이며, R3 및 R4은 이들에 부착되는 탄소와 함께, 화학식 (a)에 따른 HET를 형성하고, R20 및 R20c은 이들에 부착되는 탄소와 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하여 HET가 브릿징된 바이시클릭 부분이 되게 하며, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 R10 및 R10a으로 치환되거나 치환되지 않으며; R10, R10a, R20a, R20b, 및 R20d는 수소이고; 모든 다른 기들은 화학식 I에 따른 화합물에 대하여, 발명의 요약 또는 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, B3, (C)-C(8), 및 (C8a) 중 임의의 하나에서 정의한 바와 같다.
구체예(H5): 다른 구체예에 있어서, 화합물은 화학식 I(a)에 따른 화합물이며, 여기서
R1는 하나 또는 두 개의 R6기로 치환되는 페닐이며, R6기는 독립적으로 니트로, -NR8R8a, -C(O)NR8R8a, -NR8C(O)OR9, 또는 1, 2, 또는 3 R14로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이거나; 또는
R1는 하나, 둘, 또는 세 개의 R7로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이며;
R2는 -NR3R4 이고, R3 및 R4가 이들에 부착되는 질소와 함께, 화학식 (b)에 따른 HET를 형성하며:
Figure pct00044
여기서,
(a) R20 및 R20c 또는 R20 및 R20d은 이들에 결합되는 탄소와 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하여 HET가 브릿징된 바이시클릭 부분이 되게 하거나; 또는
(b) R20a 및 R20c은 이들에 결합되는 탄소와 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하여 HET가 융합된 바이시클릭 부분이 되게 하거나; 또는
(c) R20a 및 R20b은 이들에 부착되는 탄소와 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하여 HET가 스피로시클릭 바이시클릭 부분이 되게 하고;
여기서, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 R10및 R10a로 치환되거나 치환되지 않으며, R10 및 R10a는 독립적으로 히드록시, 알킬, 할로알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 페닐이며; 나머지 R20, R20a, R20b, R20c, 및 R20d는 수소이고;
존재하는 경우, 각각의 R7은 독립적으로 알킬, -NR8R8a, -C(O)NR8R8a, -NR8C(O)OR9, 또는 -NR8C(O)R9 이며;
R8은 수소, 알킬, 또는 알케닐이고;
R8a은 수소, 알킬, 할로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 페닐알킬이며;
R9은 알킬 또는 할로알킬이고;
각각의 R14은 존재하는 경우, 할로, 알킬, 또는 알콕시카르보닐이다.
구체예(R): 다른 구체예에 있어서, 화합물은 화학식 I(a)에 따른 화합물이며, 여기서, R2은 -NR3R4이고, R3 및 R4은 이들에 부착되는 탄소와 함께, 화학식 (b)에 따른 HET를 형성하며:
Figure pct00045
상기 식에서,
R20 및 R20d은 이들에 결합되는 탄소와 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하며, R20a 및 R20c은 이들에 결합되는 탄소와 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하여 HET가 트리시클릭 부분이 되게 하며, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 R10 및 R10a으로 치환되거나 치환되지 않으며; R20b은 수소이고; 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I에 따른 화합물에 대하여, 발명의 요약 또는 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, B3, (C)-C(8), 및 (C8a) 중 임의의 하나에서 정의한 바와 같다.
구체예(J): 다른 구체예에 있어서, 화합물은 화학식 I(a)에 따른 화합물이며, 여기서, R2은 -NR3R4 이고, R3 및 R4은 이들에 부착되는 질소와 함께, 화학식 (c)에 따른 HET를 형성하며:
Figure pct00046
(a) R20 및 R20d 또는 R20 및 R20c은 이들에 결합되는 탄소와 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하여 HET가 브릿징된 바이시클릭 부분이 되게 하거나;
(b) R20e 및 R20f은 이들에 결합되는 탄소와 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하여 HET가 스피로시클릭 바이시클릭 부분이 되게 하거나; 또는
(c) R20 및 R20a 또는 R20a 및 R20e은 이들에 결합되는 탄소와 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하여 HET가 융합된 바이시클릭 부분이 되게 하고;
여기서, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 R10및 R10a로 치환되거나 치환되지 않으며, 나머지 R20, R20a, R20c, R20d, R20e, 및 R20f는 각각 R10, R10a, R10c, R10d, R10e, 및 R10f이며; 각각의 R10, 각각의 R10a, R10c, R10d, R10e, R10f, 및 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I에 따른 화합물에 대하여, 발명의 요약 또는 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, B3, (C)-C(8), 및 (C8a) 중 임의의 하나에서 정의한 바와 같다.
구체예(J1): 다른 구체예에 있어서, 화합물은 화학식 I(a)에 따른 화합물이며, 여기서, R2은 -NR3R4이며, R3 및 R4은 이들에 부착되는 질소와 함께, 화학식 (c)에 따른 HET를 형성하며, R20 및 R20d은 이들에 부착되는 탄소와 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하여 HET이 브릿징된 바이시클릭 부분을 형성하도록 하며, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 R10 및 R10a으로 치환되거나 치환되지 않으며; R20a, R20c, R20e, 및 R20f는 각각 R10a, R10c, R10e, 및 R10f이고; R10a, R10c, R10e, R10f, 및 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I에 따른 화합물에 대하여, 발명의 요약 또는 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, B3, (C)-C(8), 및 (C8a) 중 임의의 하나에서 정의한 바와 같다. 다른 구체예에 있어서, 화합물은 화학식 I(a)에 따른 화합물이며, 여기서, R2은 -NR3R4이며, R3 및 R4은 이들에 부착되는 질소와 함께, 화학식 (c)에 따른 HET를 형성하며, R20 및 R20d은 이들에 부착되는 탄소와 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하여 HET이 브릿징된 바이시클릭 부분을 형성하도록 하며; R20a, R20c, R20e, 및 R20f는 각각 R10a, R10c, R10e, 및 R10f이고; R10a, R10c, R10e, 및 R10f, 및 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I에 따른 화합물에 대하여, 발명의 요약 또는 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, B3, (C)-C(8), 및 (C8a) 중 임의의 하나에서 정의한 바와 같다.
구체예(J1a): 다른 구체예에 있어서, 화합물은 화학식 I(a)에 따른 화합물이며, 여기서, R2은 -NR3R4이며, R3 및 R4은 이들에 부착되는 질소와 함께, 화학식 (c)에 따른 HET를 형성하며, R20 및 R20d은 이들에 부착되는 탄소와 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하여 HET이 브릿징된 바이시클릭 부분을 형성하도록 하며; R20a, R20c, R20e, 및 R20f는 각각 R10a, R10c, R10e, 및 R10f이고, 여기서, R10a 및 R10c는 수소이고, R10e 및 R10f가 함께 옥소를 형성하며; 모든 다른 기들은 화학식 I에 따른 화합물에 대하여, 발명의 요약 또는 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, B3, (C)-C(8), 및 (C8a) 중 임의의 하나에서 정의한 바와 같다.
구체예(J1b): 다른 구체예에 있어서, 화합물은 화학식 I(a)에 따른 화합물이며, 여기서, R2은 -NR3R4이며, R3 및 R4은 이들에 부착되는 질소와 함께, 화학식 (c)에 따른 HET를 형성하며, R20 및 R20d은 이들에 부착되는 탄소와 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하여 HET이 브릿징된 바이시클릭 부분을 형성하도록 하며; R20a, R20c, R20e, 및 R20f는 각각 R10a, R10c, R10e, 및 R10f이고, 여기서, R10a 및 R10c는 수소이고, R10e은 수소, 히드록시, 또는 알킬이며, R10f은 수소, 히드록시, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노, 할로, 또는 치환되거나 치환되지 않은 페닐이며; 모든 다른 기들은 화학식 I에 따른 화합물에 대하여, 발명의 요약 또는 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, B3, (C)-C(8), 및 (C8a) 중 임의의 하나에서 정의한 바와 같다.
구체예(J1c): 다른 구체예에 있어서, 화합물은 화학식 I(a)에 따른 화합물이며, 여기서, R2은 -NR3R4이며, R3 및 R4은 이들에 부착되는 질소와 함께, 화학식 (c)에 따른 HET를 형성하며, R20 및 R20d은 이들에 부착되는 탄소와 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하여 HET이 브릿징된 바이시클릭 부분을 형성하도록 하며; R20a, R20c, R20e, 및 R20f는 각각 R10a, R10c, R10e, 및 R10f이고, 여기서, R10a 및 R10c는 수소이고, R10e은 수소이고, R10f은 히드록시이며; 모든 다른 기들은 화학식 I에 따른 화합물에 대하여, 발명의 요약 또는 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, B3, (C)-C(8), 및 (C8a) 중 임의의 하나에서 정의한 바와 같다. 다른 구체예에 있어서, 화합물은 화학식 I(a)에 따른 화합물이며, 여기서, R2은 -NR3R4이고, R3 및 R4은 이들에 부착되는 질소와 함께, 화학식 (c)에 따른 HET를 형성하며, R20 및 R20d은 이들에 부착되는 탄소와 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하여 HET이 브릿징된 바이시클릭 부분을 형성하도록 하며; R20a, R20c, R20e, 및 R20f는 각각 R10a, R10c, R10e, 및 R10f이고, 여기서, R10a 및 R10c는 수소이고, R10e은 수소이고, R10f은 알킬이고; 모든 다른 기들은 화학식 I에 따른 화합물에 대하여, 발명의 요약 또는 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, B3, (C)-C(8), 및 (C8a) 중 임의의 하나에서 정의한 바와 같다. 다른 구체예에 있어서, 화합물은 화학식 I(a)에 따른 화합물이며, 여기서, R2은 -NR3R4이며, R3 및 R4은 이들에 부착되는 질소와 함께, 화학식 (c)에 따른 HET를 형성하며, R20 및 R20d은 이들에 부착되는 탄소와 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하여 HET이 브릿징된 바이시클릭 부분을 형성하도록 하며; R20a, R20c, R20e, 및 R20f는 각각 R10a, R10c, R10e, 및 R10f이고, 여기서, R10a 및 R10c는 수소이고, R10e은 히드록시이며, R 10f은 할로알킬이고; 모든 다른 기들은 화학식 I에 따른 화합물에 대하여, 발명의 요약 또는 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, B3, (C)-C(8), 및 (C8a) 중 임의의 하나에서 정의한 바와 같다. 다른 구체예에 있어서, 화합물은 화학식 I(a)에 따른 화합물이며, 여기서, R2은 -NR3R4이며, R3 및 R4은 이들에 부착되는 질소와 함께, 화학식 (c)에 따른 HET를 형성하며, R20 및 R20d은 이들에 부착되는 탄소와 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하여 HET이 브릿징된 바이시클릭 부분을 형성하도록 하며; R20a, R20c, R20e, 및 R20f는 각각 R10a, R10c, R10e, 및 R10f이고, 여기서, R10a 및 R10c는 수소이고, R10e은 히드록시이며, R10f은 알킬이고; 모든 다른 기들은 화학식 I에 따른 화합물에 대하여, 발명의 요약 또는 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, B3, (C)-C(8), 및 (C8a) 중 임의의 하나에서 정의한 바와 같다. 다른 구체예에 있어서, 화합물은 화학식 I(a)에 따른 화합물이며, 여기서, R2은 -NR3R4이며, R3 및 R4은 이들에 부착되는 질소와 함께, 화학식 (c)에 따른 HET를 형성하며, R20 및 R20d은 이들에 부착되는 탄소와 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하여 HET이 브릿징된 바이시클릭 부분을 형성하도록 하며; R20a, R20c, R20e, 및 R20f는 각각 R10a, R10c, R10e, 및 R10f이고, 여기서, R10a 및 R10c는 수소이고, R10e은 알킬이며, R10f은 할로이고; 모든 다른 기들은 화학식 I에 따른 화합물에 대하여, 발명의 요약 또는 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, B3, (C)-C(8), 및 (C8a) 중 임의의 하나에서 정의한 바와 같다. 다른 구체예에 있어서, 화합물은 화학식 I(a)에 따른 화합물이며, 여기서, R2은 -NR3R4이며, R3 및 R4은 이들에 부착되는 질소와 함께, 화학식 (c)에 따른 HET를 형성하며, R20 및 R20d은 이들에 부착되는 탄소와 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하여 HET이 브릿징된 바이시클릭 부분을 형성하도록 하며; R20a, R20c, R20e, 및 R20f는 각각 R10a, R10c, R10e, 및 R10f이고, 여기서, R10a 및 R10c는 수소이고, R10e은 히드록시이며, R10f은 하나 또는 두 개의 할로 또는 할로알킬로 치환되거나 치환되지 않은 페닐 이고; 모든 다른 기들은 화학식 I에 따른 화합물에 대하여, 발명의 요약 또는 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, B3, (C)-C(8), 및 (C8a) 중 임의의 하나에서 정의한 바와 같다. 다른 구체예에 있어서, 화합물은 화학식 I(a)에 따른 화합물이며, 여기서, R2은 -NR3R4이며, R3 및 R4은 이들에 부착되는 질소와 함께, 화학식 (c)에 따른 HET를 형성하며, R20 및 R20d은 이들에 부착되는 탄소와 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하여 HET이 브릿징된 바이시클릭 부분을 형성하도록 하며; R20a, R20c, R20e, 및 R20f는 각각 R10a, R10c, R10e, 및 R10f이고, 여기서, R10a 및 R10c는 수소이고, R10e은 수소이며, R10f은 할로알킬이고; 모든 다른 기들은 화학식 I에 따른 화합물에 대하여, 발명의 요약 또는 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, B3, (C)-C(8), 및 (C8a) 중 임의의 하나에서 정의한 바와 같다. 다른 구체예에 있어서, 화합물은 화학식 I(a)에 따른 화합물이며, 여기서, R2은 -NR3R4이며, R3 및 R4은 이들에 부착되는 질소와 함께, 화학식 (c)에 따른 HET를 형성하며, R20 및 R20d은 이들에 부착되는 탄소와 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하여 HET이 브릿징된 바이시클릭 부분을 형성하도록 하며; R20a, R20c, R20e, 및 R20f는 각각 R10a, R10c, R10e, 및 R10f이고, 여기서, R10a 및 R10c는 수소이고, R10e은 히드록시이며, R10f은 히드록시알킬이고; 모든 다른 기들은 화학식 I에 따른 화합물에 대하여, 발명의 요약 또는 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, B3, (C)-C(8), 및 (C8a) 중 임의의 하나에서 정의한 바와 같다. 다른 구체예에 있어서, 화합물은 화학식 I(a)에 따른 화합물이며, 여기서, R2은 -NR3R4이며, R3 및 R4은 이들에 부착되는 질소와 함께, 화학식 (c)에 따른 HET를 형성하며, R20 및 R20d은 이들에 부착되는 탄소와 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하여 HET이 브릿징된 바이시클릭 부분을 형성하도록 하며; R20a, R20c, R20e, 및 R20f는 각각 R10a, R10c, R10e, 및 R10f이고, 여기서, R10a 및 R10c는 수소이고, R10e은 수소이고, R10f은 아미노이고; 모든 다른 기들은 화학식 I에 따른 화합물에 대하여, 발명의 요약 또는 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, B3, (C)-C(8), 및 (C8a) 중 임의의 하나에서 정의한 바와 같다. 다른 구체예에 있어서, 화합물은 화학식 I(a)에 따른 화합물이며, 여기서, R2은 -NR3R4이며, R3 및 R4은 이들에 부착되는 질소와 함께, 화학식 (c)에 따른 HET를 형성하며, R20 및 R20d은 이들에 부착되는 탄소와 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하여 HET이 브릿징된 바이시클릭 부분을 형성하도록 하며; R20a, R20c, R20e, 및 R20f는 각각 R10a, R10c, R10e, 및 R10f이고, 여기서, R10a, R10c, 및 R10e는 수소이고, R10f은 히드록시알킬이고; 모든 다른 기들은 화학식 I에 따른 화합물에 대하여, 발명의 요약 또는 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, B3, (C)-C(8), 및 (C8a) 중 임의의 하나에서 정의한 바와 같다.
구체예(J2): 다른 구체예에 있어서, 화합물은 화학식 I(a)에 따른 화합물이며, 여기서, R2은 -NR3R4이며, R3 및 R4은 이들에 부착되는 질소와 함께, 화학식 (c)에 따른 HET를 형성하며, R20 및 R20c은 이들에 부착되는 탄소와 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하여 HET가 브릿징된 바이시클릭 부분이 되게 하며, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 R10 및 R10a으로 치환되거나 치환되지 않으며, R20a, R20d, R20e, 및 R20f는 각각 R10a, R10d, R10e, 및 R10f이고; R10, 각각의 R10a, R10d, R10e, 및 R10f, 및 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I에 따른 화합물에 대하여, 발명의 요약 또는 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, B3, (C)-C(8), 및 (C8a) 중 임의의 하나에서 정의한 바와 같다. 다른 구체예에 있어서, 화합물은 화학식 I(a)에 따른 화합물이며, 여기서, R2은 -NR3R4이며, R3 및 R4은 이들에 부착되는 질소와 함께, 화학식 (c)에 따른 HET를 형성하며, R20 및 R20c은 이들에 부착되는 탄소와 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하여 HET가 브릿징된 바이시클릭 부분이 되게 하며, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 R10 및 R10a으로 치환되거나 치환되지 않으며, R20a, R20d, R20e, 및 R20f는 각각 R10a, R10d, R10e, 및 R10f이며, 각각의 R10a, R10d, R10e, 및 R10f는 수소이고; 모든 다른 기들은 화학식 I에 따른 화합물에 대하여, 발명의 요약 또는 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, B3, (C)-C(8), 및 (C8a) 중 임의의 하나에서 정의한 바와 같다.
구체예(J3): 다른 구체예에 있어서, 화합물은 화학식 I(a)에 따른 화합물이며, 여기서, R2은 -NR3R4이며, R3 및 R4은 이들에 부착되는 질소와 함께, 화학식 (c)에 따른 HET를 형성하며, R20e 및 R20f은 이들에 부착되는 탄소와 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하여 HET가 스피로시클릭 바이시클릭 부분이 되게 하며, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 R10 및 R10a으로 치환되거나 치환되지 않으며, R20, R20a, R20c, 및 R20d는 각각 R10, R10a, R10c, 및 R10d이며; 각각의 R10, 각각의 R10a, R10c, 및 R10d, 및 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I에 따른 화합물에 대하여, 발명의 요약 또는 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, B3, (C)-C(8), 및 (C8a) 중 임의의 하나에서 정의한 바와 같다.
구체예(J4): 다른 구체예에 있어서, 화합물은 화학식 I(a)에 따른 화합물이며, 여기서, R2은 -NR3R4이며, R3 및 R4은 이들에 부착되는 질소와 함께, 화학식 (c)에 따른 HET를 형성하며, R20 및 R20a은 이들에 부착되는 탄소와 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하여 HET가 융합된 바이시클릭 부분이 되게 하며, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 R10 및 R10a으로 치환되거나 치환되지 않으며; R20c, R20d, R20e, 및 R20f는 R10c, R10d, R10e, 및 R10f이며; 각각 R10, R10a, R10c, R10d, R10e, R10f, 및 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I에 따른 화합물에 대하여, 발명의 요약 또는 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, B3, (C)-C(8), 및 (C8a) 중 임의의 하나에서 정의한 바와 같다. 다른 구체예에 있어서, 화합물은 화학식 I(a)에 따른 화합물이며, 여기서, R2은 -NR3R4이며, R3 및 R4은 이들에 부착되는 질소와 함께, 화학식 (c)에 따른 HET를 형성하며, R20 및 R20a은 이들에 부착되는 탄소와 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하여 HET가 융합된 바이시클릭 부분이 되게 하며, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 R10 및 R10a으로 치환되거나 치환되지 않으며; R20c, R20d, R20e, 및 R20f는 R10c, R10d, R10e, 및 R10f, 각각 및 R10c, R10d, R10e, 및 R10f는 수소이고; R10, R10a, 및 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I에 따른 화합물에 대하여, 발명의 요약 또는 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, B3, (C)-C(8), 및 (C8a) 중 임의의 하나에서 정의한 바와 같다.
구체예(J5): 다른 구체예에 있어서, 화합물은 화학식 I(a)에 따른 화합물이며, 여기서, R2은 -NR3R4이며, R3 및 R4은 이들에 부착되는 질소와 함께, 화학식 (c)에 따른 HET를 형성하며, R20a 및 R20e은 이들에 부착되는 탄소와 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하여 HET가 융합된 바이시클릭 부분이 되게 하며, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 R10 및 R10a로 치환되거나 치환되지 않으며; R20, R20c, R20d, 및 R20f는 각각 R10, R10c, R10d, 및 R10f이며; 각각의 R10, R10a, R10c, R10d, R10f, 및 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I에 따른 화합물에 대하여, 발명의 요약 또는 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, B3, (C)-C(8), 및 (C8a) 중 임의의 하나에서 정의한 바와 같다. 다른 구체예에 있어서, 화합물은 화학식 I(a)에 따른 화합물이며, 여기서, R2은 -NR3R4이며, R3 및 R4은 이들에 부착되는 질소와 함께, 화학식 (c)에 따른 HET를 형성하며, R20a 및 R20e은 이들에 부착되는 탄소와 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하여 HET가 융합된 바이시클릭 부분이 되게 하고; 및 R20, R20c, R20d, 및 R20f는 R10, R10c, R10d, 및 R10f, 각각 및 R10, R10c, R10d, 및 R10f는 수소이고; 모든 다른 기들은 화학식 I에 따른 화합물에 대하여, 발명의 요약 또는 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, B3, (C)-C(8), 및 (C8a) 중 임의의 하나에서 정의한 바와 같다.
구체예 (J6): 다른 구체예에 있어서, 화합물은 화학식 I(a)에 따른 화합물이며, 여기서, R2은 -NR3R4이며, R3 및 R4은 이들에 부착되는 질소와 함께, 화학식 (g)에 따른 HET를 형성하며,
Figure pct00047
여기서, R10e, R10f, 및 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I에 따른 화합물에 대하여, 발명의 요약 또는 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, B3, (C)-C(8), 및 (C8a) 중 임의의 하나에서 정의한 바와 같다.
구체예 (J6a): 다른 구체예에 있어서, 화합물은 화학식 I(a)에 따른 화합물이며, 여기서, R2은 -NR3R4이며, R3 및 R4은 이들에 부착되는 질소와 함께, 화학식 (g)에 따른 HET를 형성하며, R10e은 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 히드록시, 또는 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고; R10f은 수소, 히드록시, 아미노, 알킬, 히드록시알킬, 또는 할로알킬이고; 모든 다른 기들은 화학식 I에 따른 화합물에 대하여, 발명의 요약 또는 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, B3, (C)-C(8), 및 (C8a) 중 임의의 하나에서 정의한 바와 같다. 다른 구체예에 있어서, 화합물은 화학식 I(a)에 따른 화합물이며, 여기서, R2은 -NR3R4이며, R3 및 R4은 이들에 부착되는 질소와 함께, 화학식 (g)에 따른 HET를 형성하며, R10e은 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 히드록시, 또는 할로 또는 할로알킬인 하나 또는 두 개의 기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이며; R10f은 수소, 히드록시, 아미노, 알킬, 히드록시알킬, 또는 할로알킬이고; 모든 다른 기들은 화학식 I에 따른 화합물에 대하여, 발명의 요약 또는 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, B3, (C)-C(8), 및 (C8a) 중 임의의 하나에서 정의한 바와 같다.
구체예 (J6b): 다른 구체예에 있어서, 화합물은 화학식 I(a)에 따른 화합물이며, 여기서, R2은 -NR3R4이며, R3 및 R4은 이들에 부착되는 질소와 함께, 화학식 (g)에 따른 HET를 형성하며, R10e 및 R10f 가 함께 옥소를 형성하며; 모든 다른 기들은 화학식 I에 따른 화합물에 대하여, 발명의 요약 또는 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, B3, (C)-C(8), 및 (C8a) 중 임의의 하나에서 정의한 바와 같다.
구체예 (J7): 다른 구체예에 있어서, 화합물은 화학식 I(a)에 따른 화합물이며, 여기서, R2은 -NR3R4이며, R3 및 R4은 이들에 부착되는 질소와 함께, 화학식 (c) 및 부가적으로 화학식 (h)에 따른 HET를 형성하며:
Figure pct00048
여기서, R10, R10e, R10f, 및 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I에 따른 화합물에 대하여, 발명의 요약 또는 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, B3, (C)-C(8), 및 (C8a) 중 임의의 하나에서 정의한 바와 같다. 다른 구체예 (J7)에 있어서, 화합물은 화학식 I(a)에 따른 화합물이며, 여기서, R2은 -NR3R4이며, R3 및 R4은 이들에 부착되는 질소와 함께, 화학식 (c) 및 부가적으로 화학식 (h)에 따른 HET를 형성하며, R10, R10e, 및 R10f 중 하나는 수소가 아니고 다른 치환기는 구체예 (J7)에서 정의한 바와 같으며; 모든 다른 기들은 화학식 I에 따른 화합물에 대하여, 발명의 요약 또는 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, B3, (C)-C(8), 및 (C8a) 중 임의의 하나에서 정의한 바와 같다.
구체예 (J7a): 다른 구체예에 있어서, 화합물은 화학식 I(a)에 따른 화합물이며, 여기서, R2은 -NR3R4이며, R3 및 R4은 이들에 부착되는 질소와 함께, 화학식 (c) 및 부가적으로 화학식 (h)에 따른 HET를 형성하며, R10은 수소이고; R10e은 -C(O)NH2, 히드록시, 알콕시, 시아노, 알킬, 할로알킬, 할로알케닐, 히드록시알킬, 알킬티오, 알킬설포닐, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 페닐알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐옥시, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이며; R10f은 수소이고; 모든 다른 기들은 화학식 I에 따른 화합물에 대하여, 발명의 요약 또는 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, B3, (C)-C(8), 및 (C8a) 중 임의의 하나에서 정의한 바와 같다. 다른 구체예에 있어서, 화합물은 화학식 I(a)에 따른 화합물이며, 여기서, R2은 -NR3R4이며, R3 및 R4은 이들에 부착되는 질소와 함께, 화학식 (c) 및 부가적으로 화학식 (h)에 따른 HET를 형성하며, R10은 수소이고; R10e은 -C(O)NH2, 히드록시, 알콕시, 시아노, 알킬, 할로알킬, 할로알케닐, 히드록시알킬, 알킬티오, 알킬설포닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 하나 또는 두 개의 할로로 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 하나 또는 두 개의 할로로 치환되거나 치환되지 않은 페닐알킬, 하나 또는 두 개의 할로로 치환되거나 치환되지 않은 페닐옥시, 하나의 알킬 또는 시클로알킬로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이며; R10f은 수소이고; 모든 다른 기들은 화학식 I에 따른 화합물에 대하여, 발명의 요약 또는 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, B3, (C)-C(8), 및 (C8a) 중 임의의 하나에서 정의한 바와 같다.
구체예 (J7b): 다른 구체예에 있어서, 화합물은 화학식 I(a)에 따른 화합물이며, 여기서, R2은 -NR3R4이며, R3 및 R4은 이들에 부착되는 질소와 함께, 화학식 (c) 및 부가적으로 화학식 (h)에 따른 HET를 형성하며, R10은 알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고; R10e은 히드록시, 알킬, 할로알킬, 또는 시아노이며; R10f은 수소이고; 모든 다른 기들은 화학식 I에 따른 화합물에 대하여, 발명의 요약 또는 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, B3, (C)-C(8), 및 (C8a) 중 임의의 하나에서 정의한 바와 같다. 다른 구체예에 있어서, 화합물은 화학식 I(a)에 따른 화합물이며, 여기서, R2은 -NR3R4이며, R3 및 R4은 이들에 부착되는 질소와 함께, 화학식 (c) 및 부가적으로 화학식 (h)에 따른 HET를 형성하며, R10은 알킬, 또는 독립적으로 할로, 또는 할로알킬인 하나 또는 두 개의 기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고; R10e은 히드록시, 알킬, 할로알킬, 또는 시아노이며; R10f은 수소이고; 모든 다른 기들은 화학식 I에 따른 화합물에 대하여, 발명의 요약 또는 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, B3, (C)-C(8), 및 (C8a) 중 임의의 하나에서 정의한 바와 같다.
구체예 (J7c): 다른 구체예에 있어서, 화합물은 화학식 I(a)에 따른 화합물이며, 여기서, R2은 -NR3R4이며, R3 및 R4은 이들에 부착되는 질소와 함께, 화학식 (c) 및 부가적으로 화학식 (h)에 따른 HET를 형성하며, R10e 및 R10f 가 함께 옥소를 형성하며; R10 및 모든 다른 기들은 화학식 I에 따른 화합물에 대하여, 발명의 요약 또는 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, B3, (C)-C(8), 및 (C8a) 중 임의의 하나에서 정의한 바와 같다. 다른 구체예에 있어서, 화합물은 화학식 I(a)에 따른 화합물이며, 여기서, R2은 -NR3R4이며, R3 및 R4은 이들에 부착되는 질소와 함께, 화학식 (c) 및 부가적으로 화학식 (h)에 따른 HET를 형성하며, R10은 수소, 또는 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고; R10e 및 R10f 가 함께 옥소를 형성하며; 모든 다른 기들은 화학식 I에 따른 화합물에 대하여, 발명의 요약 또는 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, B3, (C)-C(8), 및 (C8a) 중 임의의 하나에서 정의한 바와 같다. 다른 구체예에 있어서, 화합물은 화학식 I(a)에 따른 화합물이며, 여기서, R2은 -NR3R4이며, R3 및 R4은 이들에 부착되는 질소와 함께, 화학식 (c) 및 부가적으로 화학식 (h)에 따른 HET를 형성하며, R10은 수소, 또는 하나 또는 두 개의 할로로 치환되거나 치환되지 않는 페닐이며; R10e 및 R10f가 함께 옥소를 형성하며; 모든 다른 기들은 화학식 I에 따른 화합물에 대하여, 발명의 요약 또는 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, B3, (C)-C(8), 및 (C8a) 중 임의의 하나에서 정의한 바와 같다.
구체예 (J7d): 다른 구체예에 있어서, 화합물은 화학식 I(a)에 따른 화합물이며, 여기서, R2은 -NR3R4이며, R3 및 R4은 이들에 부착되는 질소와 함께, 화학식 (c) 및 부가적으로 화학식 (h)에 따른 HET를 형성하며, R10은 알킬, 할로알킬, 알콕시카르보닐, 또는 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고; R10e 및 R10f는 수소이고; 모든 다른 기들은 화학식 I에 따른 화합물에 대하여, 발명의 요약 또는 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, B3, (C)-C(8), 및 (C8a) 중 임의의 하나에서 정의한 바와 같다. 다른 구체예에 있어서, 화합물은 화학식 I(a)에 따른 화합물이며, 여기서, R2은 -NR3R4이며, R3 및 R4은 이들에 부착되는 질소와 함께, 화학식 (c) 및 부가적으로 화학식 (h)에 따른 HET를 형성하며, R10은 알킬, 할로알킬, 알콕시카르보닐, 또는 독립적으로 디알킬아미노, 알킬, 할로, 할로알킬, 또는 알콕시인 하나, 두 개, 또는 세 개의 기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이며; R10e 및 R10f는 수소이고; 모든 다른 기들은 화학식 I에 따른 화합물에 대하여, 발명의 요약 또는 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, B3, (C)-C(8), 및 (C8a) 중 임의의 하나에서 정의한 바와 같다.
구체예 (J7e): 다른 구체예에 있어서, 화합물은 화학식 I(a)에 따른 화합물이며, 여기서, R2은 -NR3R4이며, R3 및 R4은 이들에 부착되는 질소와 함께, 화학식 (c) 및 부가적으로 화학식 (h)에 따른 HET를 형성하며, R10은 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고; R10e은 히드록시, 또는 할로이며; R10f은 알킬, 할로, 할로알킬, 또는 히드록시알킬이고; 모든 다른 기들은 화학식 I에 따른 화합물에 대하여, 발명의 요약 또는 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, B3, (C)-C(8), 및 (C8a) 중 임의의 하나에서 정의한 바와 같다. 다른 구체예에 있어서, 화합물은 화학식 I(a)에 따른 화합물이며, 여기서, R2은 -NR3R4이며, R3 및 R4은 이들에 부착되는 질소와 함께, 화학식 (c) 및 부가적으로 화학식 (h)에 따른 HET를 형성하며, R10은 하나 또는 두 개의 할로로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이며; R10e은 히드록시, 또는 할로이며; R10f은 알킬, 할로, 할로알킬, 또는 히드록시알킬이고; 모든 다른 기들은 화학식 I에 따른 화합물에 대하여, 발명의 요약 또는 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, B3, (C)-C(8), 및 (C8a) 중 임의의 하나에서 정의한 바와 같다.
구체예 (J7f): 다른 구체예에 있어서, 화합물은 화학식 I(a)에 따른 화합물이며, 여기서, R2은 -NR3R4이며, R3 및 R4은 이들에 부착되는 질소와 함께, 화학식 (c) 및 부가적으로 화학식 (h)에 따른 HET를 형성하며, R10은 수소이고; R10e은 히드록시, 할로, 알킬, 또는 시아노이며; R10f은 알킬, 할로알킬, 할로, -C(O)NH2, 또는 치환되거나 치환되지 않은 페닐이며; 모든 다른 기들은 화학식 I에 따른 화합물에 대하여, 발명의 요약 또는 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, B3, (C)-C(8), 및 (C8a) 중 임의의 하나에서 정의한 바와 같다. 다른 구체예에 있어서, 화합물은 화학식 I(a)에 따른 화합물이며, 여기서, R2은 -NR3R4이며, R3 및 R4은 이들에 부착되는 질소와 함께, 화학식 (c) 및 부가적으로 화학식 (h)에 따른 HET를 형성하며, R10은 수소이고; R10e은 히드록시, 할로, 알킬, 또는 시아노이며; R10f은 알킬, 할로알킬, 할로, -C(O)NH2, 또는 독립적으로 할로, 알킬, 할로알킬, 또는 알콕시인 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고; 모든 다른 기들은 화학식 I에 따른 화합물에 대하여, 발명의 요약 또는 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, B3, (C)-C(8), 및 (C8a) 중 임의의 하나에서 정의한 바와 같다.
구체예(J8): 다른 구체예에 있어서, 화합물은 화학식 I(a)에 따른 화합물이며, 여기서, R2은 -NR3R4이며, R3 및 R4은 이들에 부착되는 질소와 함께, 화학식 (c)에 따른 HET를 형성하며:
Figure pct00049
(a) R20 및 R20d 또는 R20 및 R20c은 이들에 결합되는 탄소와 함께 시클로알킬을 형성하여, HET가 브릿징된 부분이 되게 하며;
(b) R20e 및 R20f은 이들에 결합되는 탄소와 함께 시클로알킬을 형성하여, HET가 스피로시클릭 부분이 되게 하고,
(c) R20 및 R20a 또는 R20a 및 R20e은 이들에 결합되는 탄소와 함께 시클로알킬을 형성하여, HET가 융합된 바이시클릭 부분이 되게 하며;
여기서, 시클로알킬은 R10및 R10a로 치환되거나 치환되지 않으며, R10 및 R10a는 독립적으로 알킬이거나 함께 옥소를 형성하고; 나머지 R20, R20a, R20c, R20d, R20e, 및 R20f는 각각 R10, R10a, R10c, R10d, R10e, 및 R10f이며, 여기서, R10, R10a, R10c, R10d, R10e, 및 R10f는 독립적으로 수소, 히드록시, 알킬, 할로, 할로알킬, 히드록시알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 또는 아미노이거나, 또는 R10e 및 R10f 가 함께 옥소를 형성하며;
각각의 R7은 존재하는 경우, 독립적으로 알킬, -NR8R8a, -C(O)NR8R8a, -NR8C(O)OR9, 또는 -NR8C(O)R9이며;
R8은 수소, 알킬, 또는 알케닐이고;
R8a은 수소, 알킬, 할로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 페닐알킬이며;
R9은 알킬 또는 할로알킬이고;
각각의 R14은 존재하는 경우, 할로, 알킬, 또는 알콕시카르보닐이다.
구체예(K): 다른 구체예에 있어서, 화합물은 화학식 I에 따른 화합물이며, 여기서, R2은 -NR3R4이고, R3 및 R4은 이들에 부착되는 질소와 함께, 화학식 (d), (e), 또는 (f)에 따른 HET를 형성하며:
Figure pct00050
상기 식에서, 모든 다른 기들은 화학식 I에 따른 화합물에 대하여, 발명의 요약 또는 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, B3, (C)-C(8), 및 (C8a) 중 임의의 하나에서 정의한 바와 같다. 다른 구체예에 있어서, 화합물은 화학식 I에 따른 화합물이며, 여기서, R2은 -NR3R4이고, R3 및 R4은 이들에 부착되는 질소와 함께, 화학식 (d) 또는 (f)에 따른 HET를 형성하며, R10은 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고, R10e 및 R10f 가 함께 옥소를 형성하며, R10a, R10c, 및 R10d는 수소이고; 모든 다른 기들은 화학식 I에 따른 화합물에 대하여, 발명의 요약 또는 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, B3, (C)-C(8), 및 (C8a) 중 임의의 하나에서 정의한 바와 같다. 다른 구체예에 있어서, 화합물은 화학식 I에 따른 화합물이며, 여기서, R2은 -NR3R4이며, R3 및 R4은 이들에 부착되는 질소와 함께, 화학식 (e)에 따른 HET를 형성하며, R10 또는 R10e은 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고, 나머지 R10, R10a, R10c, R10d, R10e, 및 R10f는 수소이며; 모든 다른 기들은 화학식 I에 따른 화합물에 대하여, 발명의 요약 또는 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, B3, (C)-C(8), 및 (C8a) 중 임의의 하나에서 정의한 바와 같다.
구체예(K1): 다른 구체예에 있어서, 화합물은 화학식 I에 따른 화합물이며, 여기서,
R1하나 또는 두 개의 R6기로 치환되는 페닐이며, 독립적으로 R6기는 독립적으로 니트로, -NR8R8a, -C(O)NR8R8a, -NR8C(O)OR9, 또는 1, 2, 또는 3 R14로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이거나; 또는
R1은 하나, 둘, 또는 세 개의 R7로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이며;
R2은 -NR3R4이고, R3 및 R4은 이들에 부착되는 질소와 함께, 화학식 (d), (e), 또는 (f)에 따른 HET를 형성하며:
Figure pct00051
여기에서, R10, R10a, R10c, R10d, R10e, 및 R10f는 독립적으로 수소, 히드록시, 알킬, 할로알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 페닐이거나; 또는, 화학식 (d) 또는 (f)에 있어서, R10e 및 R10f 가 함께 옥소를 형성하며;
각각의 R7은 존재하는 경우, 독립적으로 알킬, -NR8R8a, -C(O)NR8R8a, -NR8C(O)OR9, 또는 -NR8C(O)R9이고;
R8은 수소, 알킬, 또는 알케닐이며;
R8a은 수소, 알킬, 할로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 페닐알킬이고;
R9은 알킬 또는 할로알킬미여;
각각의 R14은 존재하는 경우, 할로, 알킬, 또는 알콕시카르보닐이다.
다른 구체예(L)에 있어서, 화합물은 화학식 I(e)에 따른 화합물이며:
Figure pct00052
여기서, R10, R10a, R10b, 및 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I에 따른 화합물에 대하여, 발명의 요약 또는 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, B3, (C)-C(8), 및 (C8a) 중 임의의 하나에서 정의한 바와 같다.
다른 구체예(M)에 있어서, 화학식 I에 따른 화합물은 화학식 I(f)에 따른 화합물이며:
Figure pct00053
여기서, R10, R10a, R10b, 및 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I에 따른 화합물에 대하여, 발명의 요약 또는 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, B3, (C)-C(8), 및 (C8a) 중 임의의 하나에서 정의한 바와 같다.
다른 구체예(N)에 있어서, 화학식 I에 따른 화합물은 화학식 I에 따른 화합물이며: (g)
Figure pct00054
여기서, R10, R10a, 및 R10b, 및 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I에 따른 화합물에 대하여, 발명의 요약 또는 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, B3, (C)-C(8), 및 (C8a) 중 임의의 하나에서 정의한 바와 같다.
다른 구체예(P)에 있어서, 화학식 I에 따른 화합물은 화학식 I(h)에 따른 화합물이며:
Figure pct00055
여기서, R10, R10a, R10b, 및 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I에 따른 화합물에 대하여, 발명의 요약 또는 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, B3, (C)-C(8), 및 (C8a) 중 임의의 하나에서 정의한 바와 같다.
다른 구체예(Q)에 있어서, 화학식 I에 따른 화합물은 화학식 I(p)에 따른 화합물이며:
Figure pct00056
여기서, Ra이 존재하는 경우, 각각의 Ra은 독립적으로 알킬, 알콕시, 또는 할로이며; R10e, R10f, 및 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I에 따른 화합물에 대하여, 발명의 요약 또는 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, B3, (C)-C(8), 및 (C8a) 중 임의의 하나에서 정의한 바와 같다.
다른 구체예(Q1)에 있어서, 화학식 I에 따른 화합물은 화학식 I(n)에 따른 화합물이며:
Figure pct00057
여기서, Ra이 존재하는 경우, 각각의 Ra은 독립적으로 알킬, 알콕시, 또는 할로이며; R10e, R10f, 및 모든 다른 기들은 독립적으로 화학식 I에 따른 화합물에 대하여, 발명의 요약 또는 구체예 B, B1, B1a, B2, B2a, B3, (C)-C(8), 및 (C8a) 중 임의의 하나에서 정의한 바와 같다.
다른 구체예에 있어서, 화학식 I, I(a), I(b), I(c), I(d), I(e), I(f), I(g), I(h), I(p), 및 I(n)에 따른 화합물 중 임의의 하나에서 R1 및/또는 R2는 독립적으로 상기 구체예들 중 임의의 하나에 기재된 바와 같다.
구체예 (U): 또 다른 구체예는 1) 화학식 I, (I(a), I(b), I(c), I(d), I(e), I(f), I(g), I(h), I(p), 및 I(n) 중 어느 하나 또는 상기 구체예들 또는 표 1의 화합물에 따른, 임의로 약제학적으로 허용되는 염으로서의 단일 입체이성질체 또는 이성질체의 혼합물로서의 화합물, 및 2) 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 및/또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
구체예 (V): 또 다른 구체예는 질환, 질병, 또는 증후군의 치료 방법으로, 여기서 상기 질환은 조절되지 않는, 비정상의 및/또는 직접적으로 또는 간접적으로 PI3K 및/또는 mTOR에 의해 영향을 받은 원치 않는 세포 활성과 관련되며, 상기 방법은 치료 유효량의 화학식 I, (I(a), I(b), I(c), I(d), I(e), I(f), I(g), I(h), I(p), 및 I(n) 중 어느 하나의 화합물, 상기 구체예 중 어느 하나의 화합물 또는 표 1의 화합물을, 임의로 약제학적으로 허용되는 염 또는 이들의 약제학적 조성물로서, 이를 필요로 하는 인간에게 투여하는 것을 포함한다. 구체예 (V)의 또 다른 구체예에서 상기 질환은 암이다. 구체예 (V)의 또 다른 구체예에서, 상기 질환은 암이고 상기 화합물은 화학식 I(a) 또는 표 1의 화합물이다.
구체예 (W): 또 다른 구체예는 치료 유효량의 화학식 I, (I(a), I(b), I(c), I(d), I(e), I(f), I(g), I(h), I(p), 및 I(n) 중 어느 하나의 화합물, 상기 구체예 중 어느 하나의 화합물 또는 표 1의 화합물을, 임의로 약제학적으로 허용되는 이들의 염으로서, 환자에게 투여하는 것을 포함하는 질환, 질병, 또는 증후군의 치료 방법, 또는 치료 유효량의 화학식 I, (I(a), I(b), I(c), I(d), I(e), I(f), I(g), I(h), I(p), 및 I(n) 의 화합물, 상기 구체예 중 어느 하나의 화합물 또는 표 1의 화합물, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 구체예 (W)의 또 다른 구체예에서 상기 질환은 암이다. 구체예 (W)의 또 다른 구체예에서 상기 질환은 암이고 상기 화합물은 화학식 I(a) 또는 표 1의 화합물이다.
구체예 (W)의 구체예 중 임의의 또 다른 구체예에서, 상기 암은 유방암(breast cancer), 외투세포림프종(mantle cell lymphoma), 신장 세포 암종(renal cell carcinoma), 급성 골수성 백혈병(acute myelogenous leukemia), 만성 골수성 백혈병(chronic myelogenous leukemia), NPM/ALK-변형 역형성큰세포림프종(NPM/ALK-transformed anaplastic large cell lymphoma), 미만성 큰 B세포림프종(diffuse large B cell lymphoma), 횡문근육종(rhabdomyosarcoma), 난소암(ovarian cancer), 자궁내막암(endometrial cancer), 자궁경부암(cervical cancer), 비소세포 폐 암종(non small cell lung carcinoma), 소세포 폐 암종(small cell lung carcinoma), 샘암종(adenocarcinoma), 결장암 (colon cancer), 직장암 (retal cancer), 위 암종 (gastric carcinoma). 간세포 암종(hepatocellular carcinoma), 흑색종(melanoma), 췌장암(pancreatic cancer), 전립선 암종(prostate carcinoma), 갑상선 암종(thyroid carcinoma), 역형성큰세포림프종(anaplastic large cell lymphoma), 혈관종(hemangioma), 교모세포종(glioblastoma) 또는 두경부암(head and neck cancer)이다.
대표적인 화합물
화학식 I의 대표적인 화합물들을 하기에 도시하였다. 실시예들은 단지 예시적인 것이며 본 발명의 범위가 어떤 식으로든 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 화합물들은 국제순수？응용화학연합(IUPAC), 국제생화학？분자생물학연합(IUBMB) 및 화학초록서비스 (CAS)에 의해 합의된 명명법의 체계적인 적용에 따라 명명되었다. 구체적으로, 표 1의 명칭은 공개된 ACD/Labs 네이밍 소프트웨어 8.00, 제품 버전 8.08 또는 더 고급 버전을 사용하여 명명하였다.
표 1
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
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Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
일반적 투여
일 양태에서, 본 발명은 본 발명에 따른 PI3K 및/또는 mTOR의 억제제 및 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 특정 다른 구체예에서, 투여는 경구 경로에 의한다. 본 발명의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 투여는 순수 형태로 또는 적합한 약제학적 조성물로 모든 허용되는 투여 방법을 통해 또는 유사한 유용성을 제공하기 위한 시약으로 실시될 수 있다. 이와 같이, 투여는 예컨대, 고체, 반-고체, 동결건조된 분말, 또는 액제 복용 형태, 예컨대, 정제, 좌제, 환제, 연질 탄성 및 경질 젤라틴 캡슐제, 분말제, 용액제, 현탁액제, 또는 에어로졸제 등의 형태로, 특히 정확한 복용량의 단순한 투여에 적합한 단위 복용 형태로 예컨대, 경구, 비강내, 비경구(정맥내, 근육내 또는 피하), 국소, 경피, 경질(intravaginally), 방광내(intravesically), 낭내(intracisternally), 또는 직장(rectally)으로 투여될 수 있다.
본 조성물은 통상의 약제학적 담체 또는 부형제 및 활성성분으로서 본 발명의 화합물, 및 추가적으로 담체 및 보조제를 포함할 수 있다.
보조제는 보존제, 습윤제, 현탁제, 감미제, 조미제, 향료, 에멀젼화제, 및 디스펜싱제를 포함한다. 미생물의 작용의 방지는 다양한 항생제 및 항곰팡이제, 예컨대, 파라벤류, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 등에 의해 담보될 수 있다. 본 조성물은 또한 당, 소듐 클로라이드 등과 같은 등장화제를 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 주사가능한 약제학적 형태의 지속적 투여는 흡수지연제, 예컨대, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴의 사용에 의해 달성될 수 있다.
요망된다면, 본 발명의 약제학적 조성물은 습윤 또는 유화제, pH 버퍼제, 항산화제 등, 예컨대, 시트르산, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올레에이트, 부틸 히드록시톨루엔, 등과 같은 소량의 보조 성분을 또한 포함할 수 있다.
제제의 선택은 예컨대, 약물 투여 방법(예컨대, 경구 투여, 정제, 환제 또는 캡슐제의 형태로의 제제) 및 약물 물질의 생물학적 이용성과 같은 다양한 인자에 의존한다. 최근에는, 표면적의 증가, 즉, 입자크기의 감소에 의해 생물학적 이용성이 증가될 수 있다는 원리에 기초하여 나쁜 생물학적 이용성을 나타내는 약물에 대한 약제학적 제제가 특히 개발중이다. 예컨대, 미국특허 제4,107,288호는 활성물질이 거대분자의 가교결합된 매트릭스에 지지되는 10 내지 1,000 nm의 크기 범위인 입자를 포함하는 약제학적 제제를 기술한다. 미국특허 제5,145,684호는 표면 변경제의 존재하에 약물 물질을 나노입자(평균 입자 크기가 400 nm)로 분쇄한 후 액제 매질에 분산하여 현저히 높은 생물학적이용성을 나타내는 약제학적 제제를 얻은 약제학적 제제의 생산을 기술한다.
비경구적 주사에 적합한 조성물은 생리학적으로 허용가능한 멸균 수성 또는 비수성 용액류, 분산제류, 현탁액류 또는 에멀젼류 및 멸균 주사가능한 용액류 또는 분산액류내에 재구성을 위한 멸균 분말류를 포함할 수 있다. 적합한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예는 물, 에탄올, 폴리올(프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 글리세롤, 등), 이들의 적합한 혼합물, 식물성 오일(예컨대, 올리브 오일) 및 주사가능한 유기 에스테르, 예컨대, 에틸 올레에이트를 포함한다. 적합한 유동성이 예컨대, 레시틴과 같은 코팅의 사용에 의해, 분산액의 경우 목적하는 입자크기의 유지에 의해 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다.
투여의 하나의 특정 루트는 치료되는 질환의 상태의 중증도에 따라 조정될 수 있는 통상의 1일 용량 범위를 사용한 경구이다.
경구 투여를 위한 고체 용량 형태는 캡슐, 정제, 환제, 분말 및 입제를 포함한다. 이 같은 고체 용량 형태에서, 활성 화합물은 적어도 하나의 불활성 통상의 부형제 (또는 담체), 예컨대, 소듐 시트레이트 또는 디칼슘 포스페이트 또는 (a) 충전제 또는 증량제, 예컨대, 전분, 락토오즈, 수크로즈, 글루코스, 만니톨 및 규산, (b) 결합제, 예컨대, 셀룰로스 유도체, 전분, 알리그네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로즈, 및 아카시아검, (c) 습윤제, 예컨대, 글리세롤, (d) 붕해제, 예컨대, 아가-아가, 칼슘 카르보네이트, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 크로스카르멜로스 소듐, 복합 실리케이트, 및 소듐 카르보네이트, (e) 용액 지연제, 예컨대, 파라핀, (f) 흡수 촉진제, 예컨대, 4급 암모늄 화합물, (g) 습윤제, 예컨대, 세틸 알콜, 및 글리세롤 모노스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트 등 (h) 흡수제, 예컨대, 카올린 및 벤토나이트, 및 (i) 활택제, 예컨대, 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 설페이트, 또는 이의 혼합물과 혼합된다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우에, 용량 형태는 또한 버퍼제를 포함할 수 있다.
상기한 고체 용량 형태는 코팅 및 쉘, 예컨대, 장용 코팅 및 공지인 다른 것들로 제조될 수 있다. 이들은 팩시파이제(pacifying agent)를 포함할 수 있고, 지연화 방법으로 장관의 특정 부분에 활성 화합물 또는 화합물들을 방출하는 이 같은 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 내장형 조성물의 예는 폴리머 물질 및 왁스이다. 활성 화합물은 또한 적합하다면, 하나 이상의 상기 부형제와 함께 마이크로캡슐 형태일 수 있다.
경구투여를 위한 액체 용량 형태는 약제학적으로 허용되는 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽, 및 에릭시르제를 포함한다. 이와 같은 용량 형태는, 예컨대, 본 발명의 화합물(들), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 담체 예컨대, 물, 식염수, 수성 텍스트로스, 글리세롤, 에탄올 등 내의 임의의 약제학적 보조제; 용해화제 및 유화제, 예컨대, 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜, 디메틸포름아미드; 오일, 특히, 목화씨 오일, 땅콩 오일, 옥수수 배아 오일, 올리브 오일, 캐스터 오일 및 참깨 오일, 글리세롤, 테트라히드로푸루푸릴 알콜, 폴리에틸렌글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르; 또는 이들 성분의 혼합물로 용해 또는 분산함에 의해 용액 또는 현탁액으로 제조할 수 있다.
현탁액은 활성 화합물과 현탁제, 예컨대, 에톡실화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정성 셀룰로스, 알루미늄 메타히드록사이드, 벤토나이트, 아가-아가 및 트라가캔트 또는 이들 혼합물 등을 포함할 수 있다.
직장 투여를 위한 조성물은, 예컨대, 본 발명의 화합물을 예컨대, 적합한 비-자극성 부형제 또는 담체, 예컨대, 평상시 온도에서는 고체이지만 인체에서는 액제이고 따라서 적합한 체강에서 용융되고 여기서 활성 성분을 유리하는, 코코아 버터, 폴리에틸렌글리콜 또는 좌제용 왁스와 혼합하여 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물의 국소적 투여를 위한 용량 형태는 연고, 파우더, 스프레이 및 흡입제를 포함한다. 활성 성분은 멸균조건에서 생리학적으로 허용되는 담체 및 필요에 따라 모든 보존제, 버퍼제 또는 추진제를 포함할 수 있다. 안과 제제, 안연고, 파우더, 및 용액은 또한 본 발명의 범위에 포함됨의 의도된다.
압축 가스는 에어로졸 형태내에 본 발명의 화합물을 확산시키는데 사용될 수 있다. 이 목적에 적합한 불활성 가스는 질소, 이산화탄소 등이다.
일반적으로, 의도된 투여 방법에 따라서, 약제학적으로 허용되는 조성물은 약 1중량% 내지 약 99중량%의 본 발명의 화합물(들), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 99중량% 내지 1중량%의 적합한 약제학적 부형제를 포함할 수 있다. 일 예에서, 본 조성물은 약 5중량% 및 약 75중량%의 본 발명의 화합물(들), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 잔량의 적합한 약제학적 부형제를 포함한다.
이 같은 용량 형태를 제조하는 실제 방법은 공지이거나 당업자에게 명백하다; 예컨대, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990 참조. 투여되는 조성물은 어떠한 경우에, 본 발명에 개시에 따라 질환-상태를 치료하기 위해 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적으로 유효한 양을 포함할 것이다.
본 발명의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 사용된 특정 화합물의 활성, 대사 안정성 및 화합물의 작용기간, 연령, 체중, 일반적 건강, 성, 식이, 투여 방법 및 시간, 배출속도, 약물 조합, 특정 질환-상태 및 치료를 받는 객체를 포함하는 다양한 인자에 크게 의존하는 치료적 유효량으로 투여된다. 본 발명의 화합물은 1일당 약 0.1 내지 약 1,000 mg의 범위의 용량 수준에서 환자에 투여될 수 있다. 약 70kg의 체중을 갖는 일반 환자에 대해서는, 1일당 체중의 킬로그람당 약 0.01 내지 약 100 mg의 범위의 용량을 예로 들 수 있다. 그러나, 사용되는 특정 용량은 달라질 수 있다. 예컨대, 용량은 환자의 필요, 치료되는 질환의 중증도 및 사용되는 화합물의 약리학적 활성를 포함하는 다수의 인자에 의존할 수 있다. 특정 환자를 위한 최적 용량의 결정은 당업자에게 잘 알려져 있다.
만일 고정된 용량으로서 제제화되면, 조합물로 상기한 용량 범위내의 본 발명의 화합물 및 허가된 용량 범위내의 다른 약제학적 활성제(들)을 사용할 수 있다. 조합제제가 부적합할 때, 본 발명의 화합물은 공지의 약제학적으로 허용되는 시약(들)로 순차적으로 변경하에 사용할 수 있다.
유용성
본 발명의 화합물은 PI3K-알파, mTOR, 또는 둘 모두에 대해 활성을 갖는다. 본 발명의 화합물을 생물학적 실시예 1 및 3에 개시된 검정을 이용하여 시험하였고, PI3K-알파, mTOR, 또는 둘 모두의 억제제로 결론지었다. PI3K, mTORc1, 및 mTORc2 활성과 화합물에 의한 이들의 억제를 측정하는 적합한 시험관내 검정은 당 분야에 공지되어 있다. PI3K 및 mTOR 활성을 측정하는 시험관내 검정의 추가의 상세한 설명에 대해서는 생물학적 실시예, 실시예 1, 2, 및 3 (하기)을 참조한다. 암의 치료에서 시험관내 효능의 측정을 위한 세포-기반 검정이 당 분야에 공지되어 있다. 또한, 검정이 생물학적 실시예, 실시예 5 및 6 (하기)에 개시되어 있다. 암에 대한 적합한 생체내 모델은 당업자에게 공지되어 있다. 전립선 샘암종, 교모세포종, 폐 암종, 및 흑색종에 대한 생체내 모델의 추가의 상세한 설명에 대해서는 생물학적 실시예 7, 8, 9, 10, 11, 12, 및 13 (하기)을 참조한다. 본 명세서에 기재되고 당 분야에 개시된 하기 실시예에 의해 당업자는 본 발명의 화합물의 활성을 결정할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 PI3K-알파, mTOR, 또는 둘 모두에 대한 활성이 질환의 병리학 및/또는 증상학에 기여하는 질환, 특히 암을 치료하는데 유용하다. 예를 들어, PI3K-알파, mTOR, 또는 둘 모두에 대한 활성이 병리학 및/또는 증상학에 기여하는 암으로는 유방암, 외투세포림프종, 신장 세포 암종, 급성골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, NPM/ALK-변형 역형성큰세포림프종, 미만성 큰 B세포림프종, 횡문근육종, 난소암, 자궁내막암, 자궁경부암, 비소세포 폐 암종, 소세포 폐 암종, 샘암종, 결장암, 직장암, 위 암종, 간세포 암종, 흑색종, 췌장암, 전립선 암종, 갑상선 암종, 역형성큰세포림프종, 혈관종, 교모세포종, 또는 두경부 암이 있다.
본 발명의 화합물은 또한 본 명세서에 기재된 질환을 포함하는 생물학적 과정에서 PI3Kα 및 mTOR의 생체내 역할을 연구하기 위한, 생체내 PI3Kα 및/또는 mTOR의 억제제로서 유용하다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 조성물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하여, 생체내 PI3Kα 및/또는 mTOR을 억제하는 방법을 포함한다.
일반적 합성
본 발명의 화합물은 하기 기술한 합성 방법에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물을 제조하는데 사용되는 출발물질 및 시약들은 Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wis.), 또는 Bachem (Torrance, Calif.) 와 같은 상업적인 공급자로부터 이용가능하거나, 하기 참고문헌에서 제시되는 방법과 같은 당업자에게 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다: Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4th Edition) and Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989). 문헌들의 식들은, 이들 방법에 의해 본 발명의 화합물이 합성될 수 있는 단순한 예시이며, 이들 식들의 다양한 변화가 수행될 수 있고, 본 개시를 참고하여 당업자에게 제안될 수 있다. 반응의 출발물질 및 중간체는 요망된다면, 제한되지는 않지만, 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 포함하는 통상의 방법을 사용하여 분리 및 정제될 수 있다. 이들 물질은 물리 상수 및 스펙트럼 데이타를 포함하는 통상의 수단을 사용하여 특정화될 수 있다.
다르게 특정하지 않는 한, 본 명세서에서 기재된 방법은 대기압 및 약 -78 ℃ 내지 약 150 ℃, 보다 특히 약 0 ℃ 내지 약 125 ℃, 보다 특히 약 상온(주변온도), 예컨대, 약 20 ℃의 범위에서 행해진다. 다르게 기재되어 있지 않은 한 (예컨대, 수소화와 같이, 모든 반응은 질소 대기하에서 수행된다.
전구약물이 당업자에게 알려진 기술에 의해 제조될 수 있다. 이들 기술은 일반적으로 주어진 화합물의 적합한 기능기를 변경한다. 이들 변경된 기능기는 경로 조작 또는 생체내에서 원래의 기능기로 돌아간다. 본 발명의 화합물의 아미드 및 에스테르가 통상의 방법에 따라 제조될 수 있다. 전구약물의 충분한 논의는 모든 목적을 위해 본 명세서의 참조로 삽입되는 하기 문헌에서 제공된다:T. Higuchi and V. Stella, "prodrugs as novel delivery systems, vol 14 of the A.C.S. Symposium Series, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.
본 발명의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염은 이들의 구조내에 비대칭 탄소원자 또는 4차 질소 원자를 가질 수 있다. 본 명세서에 기재된 합성을 통해 제조될 수 있는 본 발명의 화합물은 단일 입체이성질체, 라세메이트 및 에난티오머의 혼합물 및 다이어스테레오머로서 존재할 수 있다. 화합물은 또한 기하 이성질체로서 존재할 수 있다. 모든 이 같은 단일 입체이성질체, 라세메이트 및 이들의 혼합물, 기하 이성질체는 본 발명의 범위에 포함되는 것이 의도된다.
본 발명의 일부 화합물은 활성 케톤 -C(O)CF3 을 포함하고, 일부 또는 전부가 -C(OH2)CF3 형태로서 존재할 수 있다. 화합물이 -C(O)CF3 또는 -C(OH2)CF3 형태로서 기재되는지 여부와 무관하게, 이들 모두는 본 발명의 범위에 포함된다. 비록 각각의 화합물이 -C(O)CF3 형태로서 기재될 수 있지만, 당업자는 화합물이 일부 또는 전부로서 -C(OH2)CF3 형태로 존재할 수 있고, 두가지 형태의 비가 화합물 및 이들의 존재 조건에 의존하여 변경될 수 있다는 것을 이해할 것이다.
본 발명의 일부 화합물은 토토머(호변이성체)로서 존재할 수 있다. 예컨대, 케톤 또는 알데히드가 존재한다면, 분자는 에놀 형태로 존재할 수 있다; 아미드가 존재한다면, 분자는 이미드산으로서 존재할 수 있다; 엔아민이 존재한다면, 분자는 이민으로 존재할 수 있다. 모든 이와 같은 토토머는 본 발명의 범위에 포함된다. 또한, 예컨대, 명세서에서, R1 이, 구조적으로 하기
Figure pct00082
(100)으로 그려지는 5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-3-일 일 수 있다. 5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-3-일 및 상기 구조 1 양자는 3-히드록시-4H-1,2,4-트리아졸-5-일 및 이의 구조 2
Figure pct00083
(200)을 포함하고 동등하다. 어떠한 구조 또는 어떠한 용어를 사용하는지 불구하고, 각각의 토토머는 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 N-옥사이드 유도체 및 보호된 유도체를 포함한다. 예컨대, 본 발명의 화합물이 산화될 수 있는 질소원자를 포함한다면, 질소원자는 공지의 방법에 의해 N-옥사이드로 전화될 수 있다. 본 발명의 화합물이 히드록시, 카르복시, 티오일 또는 질소원자(들)을 포함하는 다른 기를 포함한다면, 이들 기는 적합한 "보호하는 기" 또는 "보호기"로 보호될 수 있다. 적합한 보호기의 종합적인 리스트는 T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. 1991에서 찾을 수 있고, 이들 전체는 본 명세서의 참조로서 그 개시가 도입된다. 본 발명의 화합물의 보호된 유도체는 공지의 방법에 의해 제조할 수 있다.
입체이성질체의 라세믹 혼합물 또는 비-라세믹 혼합물의 제조 및/또는 분리 및 동정 방법은 공지이다. 예컨대, 광학적으로 활성인 (R)- 및 (S)- 이성질체는 키랄 신톤(synthon) 또는 키랄 시약을 사용하여 제조할 수 있거나, 공지의 기술을 사용하여 분해할 수 있다. 에난티오머 (R- 및 S-이성질체)는 공지의 방법, 예컨대, 분리될 수 있는 부분입체이성질체성 염 또는 복합체의 형성에 의해, 예컨대, 결정화에 의해, 분리될 수 있는 부분입체이성질체성 유도체의 형성에 의해, 예컨대, 하나의 에난티오머를 에난티오머-특이적 시약을 사용한 선택적 반응, 결정화에 의해, 예컨대, 효소적 산화 또는 환원에 이은 변경 및 비변경 에난티오머의 분리에 의해; 또는 예컨대 실리카와 같은 키랄 지지체상에 결합 키랄 리간드 또는 키랄 용매의 존재와 같은 키랄 환경에서 가스-액체 또는 액체 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다. 목적하는 에난티오머는 상술한 분리 기술의 하나에 의해 다른 키랄체로 변경될 수 있고, 목적하는 에난티오머 형태를 제조하기 위해 추가의 단계가 필요할 수 있다는 것을 이해할 수 있다. 대안적으로, 특정 에난티오머는 광학 활성 시약, 기재, 촉매 또는 용매를 사용하는 비대칭성 합성에 의해 합성할 수 있거나, 비대칭성 변형에 의해 에난티오머를 다른 에난티오머로 변경함에 의해 합성할 수 있다. 특정 에난티오머가 풍부한 에난티오머 혼합물에 대해, 주된 구성 에난티오머를 재결정화에 의해 추가적으로 풍부하게 할 수 있다(수율에서 수반되는 손실과 함께).
또한, 본 발명의 화합물은 물, 에탄올, 등과 같은 약제학적으로 허용되는 용매와 함께 비용매화된 형태 및 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로 용매화된 형태는 본 발명의 목적을 위해 비용매화된 형태의 등가물로 간주된다.
본 발명의 화합물의 제조 화학은 공지이다. 실제로, 본 발명의 화합물을 제조하는 하나의 이상의 방법이 존재할 수 있다. 하기 예들은 본 발명을 제한하는 것이 아닌 예시이다. 본 명세서에 언급된 모든 참고문헌은 그 자체로서 참조로서 삽입된다.
화학식 4의 중간체(여기서, PG 는 질소-보호기이고, R5a 이고, R5c 는 독립적으로 수소 또는 알킬이고, R5h 는 수소 또는 할로이고, R5b 는 수소, 아미노, 또는 할로이고, R5d, R5e, R5f, 이고, R5g 는 수소이다)를 식 1에 따라 제조할 수 있다.
식 1
Figure pct00084
특히, 화학식 4a의 중간체는 식 1a에 따라 제조할 수 있다.
식 1a
Figure pct00085
화학식 1a의 중간체는 상업적으로 이용가능하거나 당업자에게 알려진 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 특히 화학식 1a의 중간체(여기서, R5b 는 수소이고, R5h 는 수소, 브로모, 또는 클로로이다)는 상업적으로 이용가능하다. 화학식 1a의 중간체(여기서, R5h 는 수소이고, R5b 는 브로모, 클로로, 요오도, 또는 플루오로이다)는 상업적으로 이용가능하다. 화학식 1a의 중간체(여기서, R5h 는 플루오로이고 R5b 는 수소이다)는 J. of Med. Chem., 2004, 47(12), 3163-3179에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다. 화학식 1a의 중간체(여기서, R5h 는 수소이고, R5b 는 아미노이다)는 당업자에게 알려진 방법을 사용하여 상응하는 상업적으로 이용가능한 니트로 중간체로부터 제조할 수 있다.
화학식 2a의 중간체(여기서, R5a 는 수소 또는 메틸이다)는 상업적으로 이용가능하다. 화학식 1a의 중간체는 테트라히드로푸란 및/또는 메탄올과 같은 용매(들)에서 소듐 보로하이드라이드와 같은 환원제의 존재하에 화학식 2a의 중간체로 처리되고, 대략 4 시간동안 약 40 ℃의 온도에서 반응하도록 허여된다. 용매는 그후 제거되고, 반응물은 에틸 아세테이트 및/또는 포화 소듐 바이카보네이트와 같은 용매(들)에 취해진다. 이 현탁액에 디-tert-부틸 디카르보네이트와 같은 질소-보호기 전구체가 첨가되고, 혼합물은 상온에서 밤새 교반되어 화학식 3a의 중간체(여기서, PG 는 질소-보호기이다)가 얻어진다.
중간체 3a는 그 후 디이소프로필 아조디카복실레이트와 같은 탈수제의 존재하에 DCM와 같은 용매에서 트리페닐포스핀과 같은 촉매로 처리된다. 반응은 상온에서 대략 12 시간동안 수행되고 생성물은 임의적으로 컬럼 크로마토그래피로 정제되어 화학식 4a의 중간체가 얻어진다. 대안적으로는, 화학식 4a의 중간체는 버게스(Burgess) 시약으로 화학식 3의 중간체를 처리하여 제조될 수 있다.
화학식 5의 중간체(여기서, PG 는 질소-보호기이고, R5a 이고, R5c 는 독립적으로 수소 또는 알킬이고, R5h 는 수소 또는 할로이고, R5b 는 수소, 아미노, 또는 할로이고, R5e, R5f, 및 R5g 는 수소이고, R1 는 화학식 I의 화합물에 대한 발명의 요약에 정의된 바와 같다)는 식 2에 따라 제조할 수 있다.
식 2
Figure pct00086
여기서, 화학식 4의 중간체는 식 1에 기재된 바에 따라 제조될 수 있다.
특히, 화학식 5a의 중간체(여기서, R5a 는 수소 또는 알킬이고, R5h 는 수소 또는 할로이고, R5b 는 수소, 아미노, 또는 할로이고, R1 는 화학식 I의 화합물에 대한 발명의 요약에 정의된 바와 같다)는 식 2a에 따라 제조할 수 있다.
식 2a
Figure pct00087
식 1a의 기재에 따라 제조된 화학식 4a의 중간체는, 상업적으로 이용가능하거나 당업자에게 알려진 방법에 의해 제조될 수 있는, 화학식 -B(OR')2 (여기서, R' 둘 모두가 수소이거나 두 개의 R'가 함께 보론산 에스테르를 형성한다)로 처리된다. 반응은 Pd(dppf)2Cl2 와 같은 촉매, 포타슘 카르보네이트와 같은 염기의 존재하에, DME와 같은 용매에서 약 80 ℃에서 약 2 시간동안 수행된다. 생성물 그 후 크로마토그래피에 의해 정제되어 화학식 5a의 중간체를 얻을 수 있다.
대안적으로, 상기한 화학식 5의 중간체는 식 4에 따라 제조할 수 있다.
식 4
Figure pct00088
특히, 화학식 5b의 중간체(여기서, PG 는 질소-보호기이고, R1 는 화학식 I의 화합물에 대한 발명의 요약에 정의된 바와 같다)는 식 4a에 따라 제조할 수 있다.
식 4a
Figure pct00089
화학식 13의 중간체(여기서, PG 는 질소-보호기이다)는 식 1a에 따라 제조할 수 있다. 13 은 THF와 같은 용매에서 약 -60 ℃의 온도에서 트리이소프로필보레이트로 처리되고 이어 테트라히드로푸란중의 n-부틸리튬과 같은 염기를 적가한다. 반응을 약 30분간 진행되게 허여하였고, 염산과 같은 산으로 처리하였고, 실온으로 가온하여 화학식 14a의 중간체를 얻었다. 중간체 14a 는 그 후 화학식 R1X의 중간체(여기서, X는 할라이드이고, 상업적으로 이용가능하거나 당업자에게 알려진 방법으로 제조될 수 있다)로 포타슘 카르보네이트와 같은 염기의 존재하에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)과 같은 촉매의 존재하에 1,2-디메톡시에탄 및/또는 물과같은 용매(들)의 존재하에 처리된다. 반응은 질소하에서 진행되고, 약 3 시간동안 환류하에 교반하여, 화학식 5b의 중간체를 얻었다.
본 발명의 화학식 I의 화합물(여기서, R5a 및 R5c 는 독립적으로 수소 또는 알킬이고, R5h 는 수소 또는 할로이고, R5b 는 수소, 아미노, 또는 할로이고, R5e, R5f, 및 R5g 는 수소이고, R1 및 R2 는 화학식 I의 화합물에 대한 발명의 요약에 정의된 바와 같다)은 식 5에 따라 제조할 수 있다,
식 5
Figure pct00090
여기서, X는 할로이다.
특히, 화학식 I(j)의 화합물(여기서, R5a 는 수소 또는 알킬이고, R5h 는 수소 또는 할로이고, R5b 는 수소, 아미노, 또는 할로이고, R1 및 R2 는 화학식 I의 화합물에 대한 발명의 요약에 정의된 바와 같다)은 식 5a에 따라 제조할 수 있다.
식 5a
Figure pct00091
화학식 5a의 중간체의 보호기는 제거된다. 보호기가 Boc일 때, 이것은 HCl로 제거되어 화학식 6a의 중간체를 얻을 수 있다. 화학식 7(a)의 중간체 (여기서, X는 할로이다)는 당업자에게 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다. 화학식 R2H의 중간체는 상업적으로 이용가능하거나 본 명세서에 기재된 방법 또는 당업자에게 알려진 방법으로 제조될 수 있다. 화학식 6a의 중간체는 휘니그(Huenig) 염기와 같은 염기의 존재하에 DMF와 같은 용매에서, 약 50 ℃의 온도에서 R2H로 처리된다. 생성물은 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화학식 I(j)의 중간체를 제조할 수 있다.
특히, 화학식 I(k)의 화합물 (여기서, R1 및 R2 는 화학식 I의 화합물에 대한 발명의 요약에 정의된 바와 같다)은 식 5b에 따라 제조할 수 있다.
식 5b
Figure pct00092
식 4a의 기재와 같이 제조된, 화학식 5b의 중간체의 보호기는 제거된다. 보호기가 Boc일 때, 이것을 HCl로 제거하여 화학식 6b의 중간체를 제조할 수 있다. 중간체 7b는 그 후 당업자에게 알려진 방법을 이용하여 제조된다. 그 후, 중간체 7b는 당업자에게 알려진 조건을 사용하여 R2H의 중간체로 처리되어 화학식 I(k)의 화합물을 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물(여기서, R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R5g, 및 R5h는 수소이고; R1은 하나의 R7로 2-위치에서 치환된 벤즈이미다졸-6-일이고; R7은 알킬이고; R2는 화학식 I의 화합물에 대한 발명의 요약에 정의된 바와 같다)은 식 6에 따라 제조할 수 있다.
식 6
Figure pct00093
화학식 I(y)의 화합물(여기서, R2 는 화학식 I의 화합물에 대한 발명의 요약에 정의된 바와 같다)은 식 7a에 따라 제조할 수 있다.
식 7a
Figure pct00094
식 5b에 따른 방법을 이용하여 제조된 화학식 I(x)의 화합물은 THF 및/또는 물과 같은 용매(들)에서 LiOH와 같은 염기로 처리하여 가수분해된 화학식 I(y)의 화합물을 얻는다.
화학식 I의 화합물(여기서, R1, R2, R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R5g, 및 R5h는 화학식 I의 화합물에 대한 발명의 요약에 정의된 바와 같다)은 당업자에게 알려진 방법을 이용하여 하기 식(여기서, X는 할로이다)에 따라 제조할 수 있다.
Figure pct00095
화학식 I의 화합물(여기서, R1, R2, R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R5g, 및 R5h는 화학식 I의 화합물에 대한 발명의 요약에 정의된 바와 같다)은 당업자에게 알려진 스즈키 커플화 방법을 사용하여 하기 식 (여기서, R은 -B(OR')2이고 (R' 둘 모두가 수소이거나 두 개의 R'가 함께 보론산 에스테르를 형성한다) Y는 할로이거나, R은 할로이고 Y는 -B(OR')2 (R' 둘 모두가 수소이거나 두 개의 R'가 함께 보론산 에스테르를 형성한다)이다)에 따라 제조할 수 있다.
Figure pct00096
합성 실시예
시약 제법 1
Figure pct00097
단계 1: -78℃로 냉각된 테트라히드로푸란 (8 mL) 중의 tert-부틸 2-옥소피페리딘-1-카르복실레이트(0.30g, 1.51 mmol) 용액에, 테트라히드로푸란 (3.30 mL, 1.66 mmol) 중의 0.3 M 3,4,5-트리플루오로페닐마그네슘 브로마이드를 15분에 걸쳐 서서히 첨가하고, 혼합물을 25℃까지 30분에 걸쳐 가온하였다. 반응 혼합물을 0.5 N 염산 (100 mL)의 얼음 냉각 용액에 서서히 붓고, 에틸 아세테이트(2x 50 mL)로 2회 추출하였다. 합친 유기 추출물을 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (디에틸 에테르/헥산 1:4)에 의해 정제하여, tert-부틸 5-옥소-5-(3,4,5-트리플루오로페닐)펜틸카르바메이트(0.18g, 36% 수율)를 수득하였다. MS (EI) C16H20F3NO3: 332 (MH+).
단계 2: Tert-부틸 5-옥소-5-(3,4,5-트리플루오로페닐)펜틸카르바메이트(0.18g, 0.54 mmol)를 트리플루오로아세트산/디클로로메탄 1:1 (8 mL) 내에서 1시간 동안 교반한 후, 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(40 mL) 내에 용해하고, 포화된 염화나트륨/2M 수성 수산화나트륨 10:1 (11 mL)로 세척한 후, 무수 황산 나트륨 상에서 건조, 여과 및 농축하여, 오일로서 5-아미노-1-(3,4,5-트리플루오로페닐)펜탄-1-온 (0.11g, 88% 수율)을 수득하였다. MS (EI) C11H12F3NO: 232 (MH+).
단계 3: 테트라히드로푸란/메탄올 4:1 (10 mL) 중의 5-아미노-1-(3,4,5-트리플루오로페닐)펜탄-1-온 (0.11g, 0.48 mmol)에, 고형 소듐 보로히드라이드 (0.20g, 5.0 mmol)를 20분에 걸쳐 부분식으로 첨가하고, 25℃에서 18시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 농축한 후, 에틸 아세테이트(40 mL)에 취하고, 포화된 염화나트륨/2 N 수성 수산화나트륨 10:1 (11 mL)로 세척한 후, 무수 황산 나트륨 상에서 건조, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산, 1:1)로 정제하여, 오일로서 2-(3,4,5-트리플루오로페닐)피페리딘 (0.70g, 68% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.01 (m, 2H), 3.52 (m, 1H), 3.17 (m, 1H) 2.77 (m, 1H), 2.07 (br s, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.64 (m, 1H), 1.55-1.35 (m, 3H).
유사한 합성 기술을 사용하고, 단계 1에 있어 대안적인 출발물질로 대체함으로써, 하기 시약들을 제조하였다. 달리 지시되지 않는 한, 대안적인 출발 물질은 상업적 공급원으로부터 구매하였다.
2-(3-클로로-4-플루오로페닐)피페리딘. 시약 제법 1의 방법에 따라, 단계 1에서 3-클로로-4-플루오르페닐마그네슘 브로마이드를 사용하여 제조하였다. MS (EI) C11H13ClFN: 214 (MH+).
2-(3,5-디플루오로페닐)피페리딘. 시약 제법 1의 방법에 따라, 단계 1에서 3,4-디플루오르페닐마그네슘 브로마이드를 사용하여 제조하였다. MS (EI) C11H13F2N: 198 (MH+).
2-(4-플루오로-3-메틸페닐)피페리딘. 시약 제법 1의 방법에 따라, 단계 1에서 4-플루오로-3-메틸페닐마그네슘 브로마이드를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.19 (dd, 1H), 7.11 (m, 1H), 6.92 (t, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 2.25 (d, 3H), 1.89 (m, 2H), 1.75 (m, 1H), 1.66 (m, 1H), 1.48 (m, 2H).
2-(4-클로로페닐)피페리딘. 시약 제법 1의 방법에 따라, 단계 1에서 4-클로로페닐마그네슘 브로마이드를 사용하여 합성하였다. MS (EI) C11H14ClN: 196 (MH+).
2-(3,4-디플루오로페닐)피페리딘. 시약 제법 1의 방법에 따라, 단계 1에서 3,4-디플루오로페닐마그네슘 브로마이드를 사용하여 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.64 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 3.83 (m, 2H), 2.57 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.67 (m, 2H).
2-(4-클로로-3-플루오로페닐)피페리딘. 시약 제법 1의 방법에 따라, 단계 1에서 4-클로로-3-플루오로페닐마그네슘 브로마이드를 사용하여 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.59 (dd, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.38 (tr, 1H), 3.84 (m, 2H), 2.56 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.67 (m, 2H).
2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘. 시약 제법 1의 방법에 따라, 단계 1에서 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐마그네슘 브로마이드를 사용하여 합성하였다. MS (EI) C13H13F6N: 298 (MH+).
2-(3-클로로-5-플루오로페닐)피페리딘. 시약 제법 1의 방법에 따라, 단계 1에서 3-클로로-5-플루오로페닐마그네슘 브로마이드를 사용하여 합성하였다. MS (EI) C11H13ClFN: 214 (MH+).
2-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)피페리딘. 시약 제법 1의 방법에 따라, 단계 1에서 4-트리플루오로메톡시페닐마그네슘 브로마이드를 사용하여 합성하였다. MS (EI) C12H14F3NO: 246 (MH+).
2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)피페리딘. 시약 제법 1의 방법에 따라, 단계 1에서 3-플루오로-4-메톡시페닐마그네슘 브로마이드를 사용하여 합성하였다. MS (EI) C12H16FNO: 210 (MH+).
2-(2-플루오로페닐)피페리딘. 시약 제법 1의 방법에 따라, 단계 1에서 2-플루오로페닐마그네슘 브로마이드를 사용하여 합성하였다. MS (EI) C11H14FN: 180 (MH+).
2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘. 시약 제법 1의 방법에 따라, 단계 1에서 4-트리플루오로페닐마그네슘 클로라이드를 사용하여 합성하였다. MS (EI) C12H14F3N: 230 (MH+).
2-(3-플루오로-4-메틸페닐)피페리딘. 시약 제법 1의 방법에 따라, 단계 1에서 3-플루오로-4-메틸페닐마그네슘 브로마이드를 사용하여 합성하였다. MS (EI) C12H16FN: 194 (MH+).
2-(3,4-디클로로페닐)피페리딘. 시약 제법 1의 방법에 따라, 단계 1에서 3,4-디클로로페닐마그네슘 브로마이드를 사용하여 합성하였다. MS (EI) C11H13Cl2N: 230 (MH+).
2-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘. 시약 제법 1의 방법에 따라, 단계 1에서 4-플루오로-2-메틸페닐마그네슘 브로마이드를 사용하여 합성하였다. MS (EI) C12H16FN: 194 (MH+).
시약 제법 2
(±)-(2R,4S)-2-페닐피페리딘-4-일메탄올
Figure pct00098
단계 1: 테트라히드로푸란 (100 mL) 중의 포타슘 tert-부톡사이드 (1.25g, 11.1 mmol) 및 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (3.86g, 1.1 mmol)을 40℃에서 30분 동안 첨가하였다. 이후, 혼합물을 실온으로 냉각하고, 테트라히드로푸란 (30 mL) 중의 tert-부틸 4-옥소-2-페닐피페리딘-1-카르복실레이트(2.35g, 8.5 mmol) 용액을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물을 첨가하여 켄칭하고, 에틸 아세테이트(250 mL)로 희석하고 유기층을 분리한 후, 물로 세척하고, 10% 수성 시트르산 및 염수, 무수 황산 나트륨 상에서 건조, 여과 및 농축하였다. 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 95:5 내지 9:1)에 의해 정제시켜 tert-부틸 4-메틸렌-2-페닐피페리딘-1-카르복실레이트(2.24g, 96%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.31 (m, 4H), 7.21 (m, 1H), 5.48 (br d, 1H), 4.84 (dd, 2H), 4.07 (br dd, 1H), 2.85 (br, t, 1H), 2.78 (dtr, 1H), 2.64 (dd, 1H), 2.28 (dtr, 1H), 2.20 (br d, 1H), 1.42 (s, 9H). GC/MS (EI) C17H23NO2: 273 (M+).
단계 2: 0℃에서 테트라히드로푸란 (50 mL) 중의 tert-부틸 4-메틸렌-2-페닐피페리딘-1-카르복실레이트(2.20g, 8.04 mmol) 용액에, 보란-테트라히드로푸란 복합체 (테트라히드로푸란 중의 1M 용액) (12.1 mL, 12.1 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 가온하여 실온이 되도록 한 후, 추가 실온 이후 추가 2시간 동안 교반하였다. 이를 0℃의 온도로 냉각하고, 2M 수성 수산화나트륨 (8.0 mL, 16.0 mmol)를 서서히 첨가한 후, 이어서 30% 수성 과산화수소 (5.5 mL, 48.4 mmol)를 서서히 첨가하였다. 혼합물을 다른 1시간 동안 교반한 후, 물 (100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(250 mL)로 분배하였다. 유기층을 분리하고 2M 수성 소듐 티오설페이트(100 mL), 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조, 여과 및 농축하였다. 실리카 겔에서의 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올 9:1 내지 4:1)에 의해 tert-부틸 4-(히드록시메틸)-2-페닐피페리딘-1-카르복실레이트(1.86g, 79%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.30 (m, 2H), 7.20 (m, 3H), 4.86 (dd, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.62 (m, 0.5H), 3.44 (m, 3H), 3.24 (m, 1H), 2.12 (m, 0.5H), 1.93(m, 1H), 1.64 (m, 2H), 1.42 (m, 1H), 1.26 (s, 9H). GC/MS (EI) C17H25NO3: 235 (M-tBu+).
단계 3: 디클로로메탄 (50 mL) 중의 tert-부틸 4-(히드록시메틸)-2-페닐피페리딘-1-카르복실레이트(0.29g, 1.00 mmol) 용액에, 트리플루오로아세트산 (10 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 증발하였다. 잔류물을 톨루엔 중의 50% 에틸 아세테이트에 2회 취한 후, 농축하고(2x100 mL), 생성된 고형물을 이후 건조하여, 트리플루오로아세트산 염으로서, (±)-(2R,4S)-2-페닐피페리딘-4-일메탄올(0.26g,)을 수득하였다. MS (EI) C12H17NO: 192 (MH+).
시약 제법 3
2-(트리플루오로메틸)피페리딘
아세트산 (15 mL) 및 농축 염산 (2 mL) 중의 2-(트리플루오로메틸)피리딘 (0.38g, 2.60 mmol) 및 백금 산화물 (0.04g, 0.18 mmol) 혼합물을 3일 동안 동안 40 psi에서 파르(Parr) 장치에서 수소화하였다. 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 농축하여, 추가의 정제 없이 사용되는 히드로클로라이드 염으로서 2-(트리플루오로메틸)피페리딘을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): 4.18 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 1.99 (m, 2H), 1.71 (m, 3H).
유사한 합성 기술을 사용하고, 대안적인 출발물질로 대체함으로써, 하기 시약들을 제조하였다. 달리 지시되지 않는 한, 대안적인 출발 물질은 상업적으로 수득되었다.
4-시클로프로필피페리딘. 시약 제법 3 따른 방법에 따라, 4-시클로프로필피리딘을 사용하여, 히드로클로라이드 염으로서 제조하였다. MS (EI) C8H15N: 125 (M+).
시약 제법 4
tert-부틸 8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-(엔도)-일카르바메이트
단계 1: 5 L 둥근-바닥 플라스크에, 8-메틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-엔도-아민 (432g, 3.1 mol), 2 L의 건조 1,4-디옥산, 675 mL의 탈이온수 및 468g의 건조 트리에틸아민을 첨가하였다. 실온에서 16시간에 걸쳐 교반하면서 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트(1.2 L의 디옥산 중의 용액)를 적가하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 생성된 잔류물을 2.5 L의 메틸렌 클로라이드 중에 현탁하였다. 이후 1 L의 물로 2회 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하였으며, 휘발성 유기물을 회전 증발에 의해 제거하여, 617g (83%)의 tert-부틸 8-메틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일카르바메이트(mp 79-81℃)를 수득하였다.
단계 2: 5 L 둥근-바닥 플라스크에 480g (2.0 mol)의 tert-부틸 8-메틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-엔도-일카르바메이트, 2 L의 톨루엔, 및 69g (0.5 mol)의 포타슘 카르보네이트를 첨가하였다. 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트(347 mL, 2.4 mol)를 실온에서 6시간에 걸쳐 적가하고, 반응물을 환류 온도에서 8시간 동안 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 1.2 L의 물을 반응 용액에 첨가하고, 0.5 h에 걸쳐 교반하였다. 유기층을 분리하고, 1 L의 염수로 세척하였으며, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과 및 농축하여, 탁한 오일을 수득하였다. 오일을 700 mL의 3:2 에틸 에테르/헥산 용액으로 적정하고, 여과하여 수집되는 고형물로서 280g (mp 131-135℃)의 2,2,2-트리클로로에틸 3-엔도-(tert-부톡시카르보닐아미노)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트를 수득하였다. 모액을 농축하고 적정하여, 트록 보호된 디아민(Troc protected diamine) (129g, mp 116-118℃)의 순도가 낮은 샘플을 수득하였다.
단계 3: 5 L 둥근-바닥 플라스크에 360g (0.9 mol)의 2,2,2-트리클로로에틸 3-엔도-(tert-부톡시카르보닐아미노)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트, 2.8 L의 메탄올 및 675g (12.6 mol)의 암모늄 클로라이드를 첨가하였다. 용액을 환류로 가열하고, 387g (7.5 mol)의 아연분진(zinc dust)을 소부분식으로 주의 깊게 0.5 h에 걸쳐 첨가하였다. 아연 분진의 첨가를 완료한 후, 반응물을 2시간 동안 환류 온도에서 가열한 후, 실온으로 냉각하였다. 반응물을 얇은 셀라이트 545 패드를 통하여 여과하고, 메탄올을 회전 증발에 의해 제거하였다. 생성된 고형물을 800 mL의 메틸렌 클로라이드에 용해하고, 600 mL의 농축 암모늄 히드록시드로 0.5시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 600 mL의 물로 세척하였으며, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과 및 농축하여, 오일을 수득하였다. 잔류물을 200 mL의 메틸렌 클로라이드 및 1 L의 에틸 에테르에 용해시킨 후, 여과하였다. 생성된 용액을 0℃로 냉각하고, 디옥산 중의 215 mL의 4 N 염화수소를 반응 용액의 온도가 0℃에 근접하도록 유지하면서, 0.5시간에 걸쳐 서서히 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 200 mL의 메틸렌 클로라이드 및 1.4 L의 에틸 에테르를 냉각된 용액에 첨가하여, 연한 백색 침전물을 형성하였다. 생성된 고형물을 여과에 의해 수집하여, 173g (85%)의 tert-부틸 8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-엔도-일카르바메이트 히드로클로라이드 염을 수집하였다.
시약 제법 5
4-메틸피페리딘-4-올
단계 1: 에틸 에테르 (27 mL) 중의 메틸 마그네슘 브로마이드 (6.00 mmol) 용액에, 0℃에서 1-벤질-피페리딘-4-온 (0.53g, 0.28 mmol)을 첨가하고, 이어서 테트라히드로푸란 (10 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 18시간 동안 교반하였다. 포화된 암모늄 클로라이드를 첨가하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(3 x)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 무수 황산 나트륨에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중의 2-10% 메탄올)에 의해, 1-벤질-4-메틸피페리딘-4-올 (0.42g, 72% 수율)을 수득하였다.
단계 2: 메탄올 중의 10% 탄소상 팔라듐 및 1-벤질-4-메틸피페리딘-4-올 (0.20g, 0.97 mmol)의 혼합물을 Parr 장치에서 18시간 동안 35 psi에서 수소화하였다. 이후, 디옥산 (0.1 mL) 중의 4M 염산 용액을 첨가하고, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 농축하고, 건조하여, 히드로클로라이드 염으로서, 4-메틸피페리딘-4-올 (0.10g, 89% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): 3.23 (m, 4H), 1.77 (m, 4H), 1.29 (s, 3H).
시약 제법 6
4-(디플루오로메틸)피페리딘
단계 1: 디클로로메탄 (20 mL) 중의 tert-부틸 (4-히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(0.52g, 2.40 mmol, (J. 라벨화된 화합물 및 방사성 의약품1999, 42, 1289-1300) 용액에 데스-마틴-페리오디난 (Dess-Martin- perio디nane)(1.13g, 2.66 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 10% 소듐 티오설페이트(20 mL) 수용액을 첨가하고 이어서 포화된 소듐 비카르보네이트(20 mL)를 첨가한 후, 이상 혼합물(biphasic mixture)을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄 (2 x)로 추출하였다. 합친 유기 층을 포화된 소듐 비카르보네이트, 염수로 세척하고, 황산 나트륨에서 건조시킨 후, 여과하고, 농축하여, tert-부틸 4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 9.67 (s, 1H), 3.99 (m, 2H), 2.93 (m, 2H), 2.42 (m, 1H), 1.89 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).
단계 2: 0℃에서, 디클로로메탄 (30 mL) 중의 DAST (1.16g, 7.20 mmol) 용액에 디클로로메탄 (5 mL) 중의 tert-부틸 4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트(0.51g, 2.40 mmol) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 18시간 동안 교반하였다. 5% 소듐 비카르보네이트 수용액을 첨가하고, 층을 분리하고, 유기층을 포화된 소듐 비카르보네이트, 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨에서 건조하였으며, 여과 및 농축하여, tert-부틸 4-(디플루오로메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 5.59 (m, 1H), 4.20 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 1.91 (m, 1H), 1.74 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.34 (m, 2H).
단계 3: 트리플루오로아세트산 중의 tert-부틸 4-(디플루오로메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 농축 및 건조하여, 트리플루오로아세테이트 염으로서, 4-(디플루오로메틸)피페리딘을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 5.67 (m, 1H), 3.55 (m, 2H), 2.96 (m, 2H), 2.04 (m, 3H), 1.80 (m, 2H).
시약 제법 7
4-(플루오로메틸)피페리딘
트리플루오로아세트산 중의 tert-부틸 4-(플루오로메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(J. 라벨화된 화합물 및 방사성 의약품1999, 42, 1289-1300)를 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 농축 및 건조하여, 트리플루오로아세테이트 염으로서, 4-(플루오로메틸)-피페리딘을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 4.33 (dd, 2H), 3.49 (m, 2H), 2.92 (m, 2H), 2.07 (m, 1H), 1.97 (m, 2H), 1.64 (m, 2H).
시약 제법 8
4-플루오로-4-메틸피페리딘
단계 1: 0℃에서, 디클로로메탄 (10 mL) 중의 1-벤질-4-메틸피페리딘-4-올 (0.16g, 0.76 mmol) (시약 제법 5, 단계 1) 용액에, DAST (0.37g, 2.30 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 5% 소듐 비카르보네이트 수용액을 첨가하고, 층을 분리하고, 유기층을 포화된 소듐 비카르보네이트 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨에서 건조하였으며, 여과 및 농축하여, 1-벤질-4-플루오로-4-메틸피페리딘 및 1-벤질-4-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘의 혼합물을 수득하였다. 혼합물을 아세톤 (15 mL) 및 물 (3 mL)에 용해시킨 후, 0℃에서, 사산화오스뮴 (0.25 mL의 4% 수용액, 0.04 mmol) 및 N-메틸모르폴린 N-옥사이드 (0.11g, 0.91 mmol)을 첨가하였다. 용액을 냉동기에서 -20℃로 3일 동안 유지한 후, 실온으로 가온하고, 10% 수성 소듐 티오설페이트를 첨가하였다. 이상 혼합물을 90분 동안 실온에서 교반하였다. 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였으며, 유기층을 1M 염산으로 세척하고, 황산 나트륨에서 건조한 후, 여과 및 농축하여, 1-벤질-4-플루오로-4-메틸-피페리딘을 수득하였다.
단계 2: 단계 1에서 얻어진 1-벤질-4-플루오로-4-메틸-피페리딘 및 10% 탄소상 팔라듐의 메탄올 중 현탄액을 Parr 장치에서 18시간 동안 40 psi에서 수소화하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 농축하여, 추가의 정제 없이 사용되는 4-플루오로-4-메틸피페리딘을 수득하였다. MS (EI) C6H12FN: 118 (MH+).
시약 제법 9
4-(1,1-디플루오로에틸)피페리딘
단계 1: 0℃에서, 디클로로메탄 (30 mL) 중의 DAST (1.83g, 11.35 mmol) 용액에 4-아세틸피리딘 (1.00g, 8.25 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 2일 동안 교반하였다. 더 많은 DAST (0.61g, 3.78 mmol)을 첨가하고, 1일 동안 교반을 계속하였다. 5% 소듐 비카르보네이트 수용액을 첨가하고, 층을 분리한 후, 유기층을 포화된 소듐 비카르보네이트 및 염수로 세척한 후, 황산 나트륨에서 건조하였으며, 여과 및 농축하여, 5:1 4-(1,1-디플루오로에틸)피리딘 및 4-아세틸피리딘 혼합물을 수득하였다.
단계 2: 혼합물을 메탄올 (10 mL) 및 1 M 염산 (10 mL)에 용해시키고, 이후 백금 산화물 촉매를 첨가하고, 생성된 현탄액을 Parr 장치에서 3일 동안 40 psi에서 수소화하였다. 셀라이트 통해 여과하고, 여액을 농축하여, 추가의 정제 없이 사용되는 히드로클로라이드 염으로서, 20%의 요망되는 4-(1,1-디플루오로에틸)피페리딘을 함유하는 복합체 혼합물을 수득하였다.
시약 제법 10
(3aR,6aS)-5-메틸옥타히드로시클로펜타[c]피롤
단계 1: (3aR,6aS)-tert-부틸 5-메틸렌헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트(Tetrahedron 1993, 49(23), 5047-54) (107 mg, 0.48 mmol)를 메탄올 (1 mL)에 취한 후, 이어서 백금 산화물 (10 mg)을 첨가하고, 혼합물에 수소 기체를 1 atm로 10분 동안 살포한 후, 수소 분위기에서, 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 패드 및 여액 농축하였다. 잔류물을 최소량의 에틸 아세테이트에 취한 후, 100% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 패드를 통해 여과하였다. 여액을 농축하고, 건조하여, 무색 오일, 5-메틸 엔도/엑소 이성질체 혼합물로서, (3aR,6aS)-tert-부틸 5-메틸 헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트(98.6 mg, 92% 수율)을 수득하였다. GC-MS (EI) C13H23NO2: 225 (M+)
단계 2: (3aR,6aS)-tert-부틸 5-메틸 헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트(98.6 mg, 0.44 mmol)를 최소량의 순수한(neat) TFA에 취하고, 용액을 30분동안 실온에서 방치하였다. 이후, 혼합물을 농축하였으며, 잔류물을 메탄올에 취하고 다시 농축한 후, 건조하였다. 이에 따라 얻어진 잔류물을 메탄올 (5 mL)에 취하고, Bio-Rad AG-1X 히드록시드형 수지를 사용하여 염기화하였다. 이후, 혼합물을 여과, 농축 및 건조하여, 무정형 잔류물로서, (3aR,6aS)-5-메틸옥타히드로시클로펜타[c]피롤 (27.9 mg, 55%)을 수득하였다.
시약 제법 11
(±)-(3aR,6aS)-5-메틸-1,2,3,3a,4,6a-헥사히드로시클로펜타[c]피롤
단계 1: (3aR,6aS)-tert-부틸 5-메틸렌헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트(Tetrahedron 1993, 49(23), 5047-54) (114 mg, 0.51 mmol)를 최소량의 순수한 TFA에 취하고, 용액을 30분동안 실온에서 방치되도록 하였다. 이후, 혼합물을 농축하고, 잔류물을 메탄올에 취하고 다시 농축한 후, 건조하였다. 이에 따라 얻어진 잔류물을 메탄올 (5 mL)에 취하고, Bio-Rad AG-1X 히드록시드형 수지를 사용하여 염기화하였다. 이후, 혼합물을 여과, 농축 및 건조하여, 추가의 정제 없이 사용되는 무정형 잔류물로서, 불순한 (±)-(3aR,6aS)-5-메틸-1,2,3,3a,4,6a-헥사히드로시클로펜타[c]피롤 (93 mg)을 수득하였다.
시약 제법 12
4-(메틸티오)피페리딘
단계 1: 단계 1: 0℃에서, 디클로로메탄 (10 mL) 중의 tert-부틸 4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트(4.0g, 20.0 mmol) 및 트리에틸아민 (4.0g, 40 mmol) 용액에, 메탄설포닐 클로라이드 (2.8g, 24.4 mmol)을 첨가하였다. 용액을 0℃에서 10분 동안 교반한 후, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10% 시트르산 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기층을 소듐 비카르보네이트, 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨에서 건조하였으며, 여과 및 농축하여, tert-부틸 4-(메틸설포닐옥시)피페리딘-1-카르복실레이트(6.4g, 정량적 수율)를 수득하였다. MS (EI) C11H21NO5S: 279 (M+).
단계 2: 메탄올 (30 mL) 중의 tert-부틸 4-(메틸설포닐옥시)피페리딘-1-카르복실레이트(2.0g, 7.2 mmol) 및 소듐 티오메톡사이드 (1.0g, 14.4 mmol) 용액을 15시간 동안 환류시킨 후, 농축하였다. 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였으며, 합친 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산 나트륨에서 건조하였으며, 여과 및 농축하였다. 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피 (3% 헥산 내의 에틸 아세테이트)에 의해, 무색 오일로서, tert-부틸 4-(메틸티오)피페리딘-1-카르복실레이트(0.98g, 58% 수율)를 수득하였다. MS (EI) C11H21NO2S: 231 (M+).
단계 3: 메탄올 (1 mL) 중의 tert-부틸 4-(메틸티오)피페리딘-1-카르복실레이트(63 mg, 0.27 mmol) 및 디옥산 (4 mL) 중의 4 N 염화수소 용액을 2분 동안 환류한 후, 농축하고, 건조하여, 무색 오일로서 4-(메틸티오)피페리딘 히드로클로라이드를 수득하였다.
시약 제법 13
티오모르폴린-1-옥사이드
티오모르폴린-1-옥사이드를 참고문헌[J. Med. Chem. (1983), 26, 916-922]에 제시된 논문과정에 따라 제조하였다. MS (EI) C4H9NOS: 119 (M+).
시약 제법 14
4-(메틸설포닐)피페리딘
단계 1: 0℃에서, 디클로로메탄 (10 mL) 중의 tert-부틸 4-(메틸티오)피페리딘-1-카르복실레이트(280 mg, 1.2 mmol) (시약 제법 12, 단계 2) 용액에, m-클로로퍼벤조산 (835 mg, 4.8 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온으로 가온하고, 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 수산화나트륨 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산 나트륨에서 건조하였으며, 여과 및 농축하여, tert-부틸 4-(메틸설포닐)-피페리딘-1-카르복실레이트(290 mg, 92% 수율)를 수득하였다. MS (EI) C11H21NO4S: 206 (M-tBu+).
단계 2: 메탄올 (1 mL) 중의 tert-부틸 4-(메틸설포닐)-피페리딘-1-카르복실레이트(100 mg, 0.38 mmol) 및 디옥산 (4 mL) 중의 4 N 염화수소를 2분 동안 환류한 후, 농축하여, 무색 고형물로서 4-(메틸티오)피페리딘 히드로클로라이드 염을 수득하였다. MS (EI) C6H13NO2S: 163 (M +).
시약 제법 15
3-(트리플루오로메틸)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-(엔도)-올
단계 1: 0℃에서, 트리메틸(트리플루오로메틸)실란 (0.32g, 2.25 mmol)를, N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중의 세슘 카르보네이트(1.1g, 3.4 mmol), tert-부틸 3-옥소-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트(0.50g, 2.2 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(80 mL)로 희석하고, 물 (3 x 50 mL)로 세척한 후, 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산 나트륨에서 건조하였으며, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 메탄올 (20 mL)에 취하고, 포타슘 카르보네이트(0.62g, 4.5 mmol)을 첨가한 후, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(150 mL)로 희석한 후, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 구배로, 10% 내지25% 에틸 아세테이트)로 정제하여, tert-부틸 3-(엔도)-히드록시-3-(트리플루오로메틸)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트(0.36g, 55% 수율)를 수득하였다. GC-MS (EI) C13H20F3NO3: 295 (M+).
단계 2: tert-부틸 3-(엔도)-히드록시-3-(트리플루오로메틸)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 l (0.36g, 1.2 mmol)을 1,4-디옥산 (2 mL) 중의 4 M 염화수소 및 아세토니트릴 (2 mL)에 취한 후, 70℃에서 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 건조하여, 3-(트리플루오로메틸)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-(엔도)-올 히드로클로라이드 (0.28g, 100% 수율)을 수득하였다. MS (EI) C8H12F3NO: 196 (MH+).
시약 제법 16
3-메틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-(엔도)-올
단계 1: 0℃에서, 메틸마그네슘 브로마이드 (에테르 중의 3 M 용액, 2.7 mmol)를 테트라히드로푸란 (20 mL) 중의 tert-부틸 3-옥소-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트(0.50g, 2.2 mmol) 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 암모늄 클로라이드 수용액 (20 mL)로 켄칭한 후, 에틸 아세테이트(80 mL)로 분배하였다. 유기 부분을 분리하고, 물, 염수,로 세척한 후, 황산 나트륨에서 건조하였으며, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (5% 내지 35% 에틸 아세테이트, 헥산 구배)로 정제하여, tert-부틸 3-(엔도)-히드록시-3-메틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트(0.22g, 41% 수율)를 수득하였다. GC-MS (EI) C13H23NO3: 241 (M+).
단계 2: tert-부틸 3-(엔도)-히드록시-3-메틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트(0.22g, 1.2 mmol)를 1,4-디옥산 (1 mL) 중의 4 M 염화수소 및 아세토니트릴 (1 mL)에 취한 후, 70℃에서 15 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 건조하여, 3-메틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-(엔도)-올 히드로클로라이드 염 (0.16g, 100% 수율)을 수득하였다. MS (EI) C8H12F3NO: 142 (MH+).
시약 제법 17
3-플루오로-3-(엔도)-메틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄
단계 1: 디메틸아미노설퍼 트리플루오라이드 (81 mg, 0.61 mmol)를, 0℃에서, 디클로로메탄 (2 mL) 중의 tert-부틸 3-(엔도)-(히드록시메틸)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트(50 mg, 0.21 mmol) (시약 제법 18, 단계 2) 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 소듐 비카르보네이트 수용액 (10 mL)로 켄칭한 후, 디클로로메탄 (20 mL)로 분배하였다. 유기 부분을 분리하여, 물, 염수로 세척한 후, 황산 나트륨에서 건조하였으며, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (5% 내지 35% 에틸 아세테이트, 헥산 구배)로 정제하여, tert-부틸 3-플루오로-3-(엔도)-메틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트(28 mg, 56% 수율)를 수득하였다. GC-MS (EI) C13H22FNO2: 243 (M+).
단계 2: 1,4-디옥산 (1 mL) 중의 tert-부틸 3-플루오로-3-(엔도)-메틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트(0.22g, 1.2 mmol), 아세토니트릴 (1 mL) 및 4 M 염화수소의 혼합물을 70℃에서 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 건조하여, 3-플루오로-3-(엔도)-메틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄 히드로클로라이드 염 (20 mg, 100% 수율)을 수득하였다. MS (EI) C8H14FN: 144 (MH+).
시약 제법 18
8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-(엔도)-일메탄올
단계 1: 포타슘 tert-부톡사이드 (0.62g, 5.5 mmol)를 테트라히드로푸란 (20 mL) 중의 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (1.98g, 5.5 mmol) 현탄액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이후, 테트라히드로푸란 (5 mL) 중의 tert-부틸 3-옥소-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트(0.50g, 2.2 mmol) 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을, 35℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각하고, 헥산 (100 mL)으로 희석하였으며, 여과한 후, 여액을 물, 이후 염수로 세척하고, 황산 나트륨에서 건조하였으며, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중의 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여, tert-부틸 3-메틸렌-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트(0.45g, 91% 수율)를 수득하였다. GC-MS (EI) C13H21NO2: 223 (M+).
단계 2: 0℃에서, 보란 (테트라히드로푸란 내 1 M 용액, 1.79 mL)를 테트라히드로푸란 (20 mL) 중의 tert-부틸 3-메틸렌-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트(0.20g, 0.87 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 서서히 실온으로 가온하고, 18시간 동안 교반하였다. 이후 0℃로 냉각하고, 이어서 연이어 2 M 수산화나트륨 용액 (1 mL) 및 과산화수소 용액 (30% 수용액, 0.46 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 소듐 비카르보네이트 용액 (10 mL)로 켄칭하고, 물 (20 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(20 mL)로 분배하였다. 유기 부분을 분리하고 포화된 소듐 비설파이트 용액 (20 mL), 물 이후 염수로 2회 세척하고, 황산 나트륨에서 건조하였으며, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (20% 내지 90% 에틸 아세테이트 헥산 구배)로 정제하여, tert-부틸 3-(엔도)-(히드록시메틸)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트(0.19g, 88% 수율)를 수득하였다. GC-MS (EI) C13H23NO3: 241 (M+).
단계 3: 1,4-디옥산 (1 mL) 중의 tert-부틸 3-(엔도)-(히드록시메틸)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트(50 mg, 0.21 mmol), 아세토니트릴 (1 mL), 및 4 M 염화수소의 혼합물을 70℃에서15 분동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 건조하여, 8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-(엔도)-일메탄올 히드로클로라이드 염 (36 mg, 100% 수율)을 수득하였다. MS (EI) C8H15NO: 142 (MH+).
시약 제법 19
3-(엔도)-(플루오로메틸)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄
단계 1: 0℃에서, 메탄설포닐 클로라이드 (154 mg, 1.35 mmol)를 톨루엔 (10 mL) 중의 tert-부틸 3-(엔도)-(히드록시메틸)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트(325 mg, 1.4 mmol) (시약 제법 18, 단계 2), 트리에틸아민 (136 mg, 1.4 mmol), 및 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄 (31 mg, 0.28 mmol) 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하고, 실온에서 추가로 15 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 의 냉각 혼합물로 켄칭하였다. 유기 부분을 분리하고, 물, 이후 염수로 세척한 후, 황산 나트륨에서 건조하였으며, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (5% 내지 25% 에틸 아세테이트, 헥산 구배)로 정제하여, tert-부틸 3-((엔도-메틸설포닐옥시)메틸)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트(330 mg, 77% 수율)를 수득하였다. GC-MS (EI) C14H25NO5S: 319 (M+).
단계 2: 테트라히드로푸란 (10 mL) 중의 tert-부틸 3-((엔도)-메틸설포닐옥시)메틸)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트(330 mg, 1.0 mmol), 트리에틸아민 (136 mg, 1.4 mmol), 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드 육수화물(489 mg, 1.3 mmol)의 혼합물을 60℃에서18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각 및 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (5% 내지 15% 에틸 아세테이트, 헥산 구배)에 의해 정제하여, tert-부틸 3-(엔도)-(플루오로메틸)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트(120 mg, 36% 수율)를 수득하였다. GC-MS (EI) C13H22FNO2: 243 (M+).
단계 3: 1,4-디옥산 (1 mL) 중의 tert-부틸 3-(엔도)-(플루오로메틸)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트(50 mg, 0.21 mmol), 아세토니트릴 (1 mL), 및 4 M 염화수소의 혼합물을 70℃에서15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 건조하여, 3-(엔도)-(플루오로메틸)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄 히드로클로라이드 염 (37 mg, 100% 수율)을 수득하였다. MS (EI) C8H15FN: 144 (MH+).
시약 제법 20
Figure pct00099
단계 1: 4-메톡시피리딘 (29.8 mL, 290 mmol), 벤질 클로로포르메이트(50.0 mL, 350 mmol) 및 4-플루오로페닐 마그네슘 브로마이드 ( THF 내의 0.8 M 용액), (450 mL, 0.36 mmol)를 사용하여, 문헌[Tetrahedron Lett., 1986, 27, 4549-4552)]에 기재된 방법에 따라, 벤질 2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트를 제조하여, 표제의 화합물(81g, 86% 수율)을 수득하였다. MS (EI) C19H16FNO3: 326 (MH+).
단계 2: 벤질 2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(16.5g, 50.7 mmol) 및 아연 분진 (9.8g, 150 mmol)를 사용하여, 문헌[J. Am. Chem. Soc, 2001, 66, 2181-2182]에 기재된 방법에 따라, 벤질 2-(4-플루오로페닐)-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트를 제조하여, 표제의 화합물(16.0g, 96% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.39-7.32 (m, 5H), 7.21 (m, 2H), 7.00 (t, 2H), 5.82 (br s, 1H), 5.21 (dd, 2H), 4.28 (br s, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.88 (dd, 1H), 2.54 (m, 1H), 2.37 (m, 1H). MS (EI) C19H18FNO3: 328 (MH+).
단계 3: 에틸 아세테이트 및 테트라히드로푸란 (1:1, 100 mL)의 혼합물 중의 벤질 2-(4-플루오로페닐)-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트(4.75g, 14.50 mmol) 용액을 대기압하에서 12시간에 걸쳐 10% Pd/C의 존재하에서 수소화하였다. 촉매를 여과제거하고, 여액을 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(250 mL)에 용해하고, 포화된 수성 비카르보네이트(100 mL), 염수로 2회 세척하였으며, 이후 무수 황산 나트륨 상에서 건조, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 건조하여, 2-(4-플루오로페닐)피페리딘-4-온 (2.8g, 정량적)을 수득하였다. MS (EI) C11H12FNO: 194 (MH+).
유사한 합성 기술을 사용하고, 단계 1에 있어 대안적인 출발물질로 대체함으로써, 하기 시약들을 제조하였다. 달리 지시되지 않는 한, 대안적인 출발 물질은 상업적으로 수득되었다.
2-(3,4-디플루오로페닐)피페리딘-4-온. 시약 제법 20의 방법에 따라, 단계1에 있어 3,4-디플루오로페닐마그네슘 브로마이드를 사용하여 합성하였다. MS (EI) C11H12F2NO: 212 (MH+).
2-(3-플루오로페닐)피페리딘-4-온. 시약 제법 20의 방법에 따라, 단계1에 있어 3-플루오로페닐마그네슘 브로마이드를 사용하여 합성하였다. MS (EI) C11H12FNO: 194 (MH+)
시약 제법 21
2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-4-올
단계 1: 0℃에서, 디메틸포름아미드 (4.0 mL) 중의 벤질 2-(3,4-디플루오로페닐)-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트(0.21g, 0.60 mmol) (시약 제법 20, 단계 2) 용액에, 세슘 카르보네이트(0.30g, 0.90 mmol), 이어서 트리메틸(트리플루오로메틸)실란 (0.35 mL, 2.40 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척한 후, 무수 마그네슘 설페이트에서 건조하였으며, 이후 여과 및 농축하였다. 메탄올 중의 잔류물 용액에 포타슘 카르보네이트(0.16g, 1.19 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1M 수성 염산, 염수로 세척하였으며, 무수 마그네슘 설페이트에서 건조시킨 후, 여과 및 농축하여, 벤질 2-(3,4-디플루오로페닐)-4-히드록시-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(0.24g, 정량적)를 수득하였다.
단계 2: 메탄올 (100 mL) 중의 벤질 2-(3,4-디플루오로페닐)-4-히드록시-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(0.24g, 0.60 mmol) 용액을 대기압하에서 12시간 동안 10% 탄소상 팔라듐 촉매 존재하에서 수소화하였다. 촉매를 여과 제거하고, 여액을 농축하였으며, 건조하여, 2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-4-올 (0.13g, 78%)을 수득하였다. MS (EI) C12H12F5NO: 282 (MH+).
시약 제법 22
4-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘
단계 1: 디클로로메탄 (30 mL) 중의 tert-부틸 4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-카르복실레이트(0.6g, 2.6 mmol) 용액에 데스-마틴-페리오디난 (1.2g, 2.8 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 10% 소듐 티오설페이트(15 mL) 수용액, 이어서 포화된 소듐 비카르보네이트(15 mL)을 첨가하고, 이상 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄으로 2회 추출하였으며,. 합친 유기 층을 포화된 소듐 비카르보네이트, 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨에서 건조하였으며, 여과 및 농축시켜, 추가의 정제 없이 직접 사용되는 tert-부틸 4-(옥소에틸)-피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
단계 2: 0℃에서, 디클로로메탄 (50 mL) 중의 단계 1에서 얻어진 tert-부틸 4-(옥소에틸)-피페리딘-1-카르복실레이트 용액에, DAST (1.2g, 7.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 17시간 동안 교반하였다. 5% 소듐 비카르보네이트 수용액을 첨가하고, 층을 분리하였다. 유기층을 포화된 소듐 비카르보네이트, 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨에서 건조하였으며, 여과 및 농축하여, 추가의 정제 없이 직접 사용되는 tert-부틸 4-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
단계 3: 단계 2에서 얻어진 tert-부틸 4-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 최소량의 트리플루오로아세트산에 용해하고, 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이후, 용액을 농축하여, 트리플루오로아세테이트 염으로서, 4-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘을 수득하였다. MS (EI) C7H13F2N: 150 (MH+).
시약 제법 23
(±)-(2R,4R)-4-메틸-2-페닐피페리딘-4-올 및 (±)-(2R,4S)-4-메틸-2-페닐피페리딘-4-올
단계 1: 0℃에서, 메틸마그네슘 브로마이드 (에테르 중의 3 M 용액, 1.2 mL, 3.6 mmol)를 테트라히드로푸란 (20 mL) 중의 tert-부틸 4-옥소-2-페닐피페리딘-1-카르복실레이트(328 mg, 1.2 mmol) 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 이 온도에서, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 이후 포화된 수성 암모늄 클로라이드 용액 (20 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(80 mL)로 희석하였다. 유기 부분을 분리하고, 물, 이후 염수 용액으로 세척한 후, 황산 나트륨에서 건조하였으며, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (25% 내지 70% 에틸 아세테이트, 헥산 구배)에 의해 정제하여, 제 1 용리 이성질체로서, (±)-tert-부틸 (2R,4S)-4-메틸-2-페닐피페리딘-4-올-1-카르복실레이트(100 mg, 29% 수율), LC-MS C17H25NO3: 292 (MH+); 및 제 2 용리 이성질체로서, (±)-tert-부틸 (2R,4R)-4-메틸-2-페닐피페리딘-4-올-1-카르복실레이트(120 mg, 35% 수율), MS (EI) C17H25NO3: 292 (MH+)를 수득하였다.
단계 2: (±)-tert-부틸 (2R,4S)-4-메틸-2-페닐피페리딘-4-올-1-카르복실레이트(37 mg, 0.13 mmol)를 최소량의 순수한 TFA에 취하고, 실온에서 15 분 동안 방치하였다. 용액을 농축하고, 에탄올 (5 mL)에 취한 후, 농축하고, 잔류물을 건조하여, 무정형 잔류물로서, (2R,4S)-4-메틸-2-페닐피페리딘-4-올 트리플루오로아세테이트 염을 수득하였다. MS (EI) C12H17NO: 192 (MH+).
동일한 방식으로, (±)-(2R,4R)-4-메틸-2-페닐피페리딘-4-올 트리플루오로아세테이트 염을 제조하였다. MS (EI) C12H17NO: 192 (MH+).
시약 제법 24
4-(트리플루오로메틸)피페리딘-4-올
단계 1: 0℃에서, 디메틸포름아미드 (10 mL) 중의 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트(0.6g, 3.0 mmol) 및 세슘 카르보네이트(1.1g, 3.3 mmol) 용액에 트리메틸(트리플루오로메틸)실란 (2 mL, 13.5 mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르 (100 ml)로 희석하고, 물(50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조, 여과 및 농축하여, 추가의 정제 없이 사용되는 오렌지색 잔류물로서 tert-부틸 4-(트리플루오로메틸)-4-(트리메틸실릴옥시)피페리딘-1-카르복실레이트(0.512g, 50% 수율)를 수득하였다. MS (EI) C14H26F3NO3Si: 341 (MH+).
단계 2: 메탄올 (10 mL) 중의 tert-부틸 4-(트리플루오로메틸)-4-(트리메틸실릴옥시)피페리딘-1-카르복실레이트(0.512g, 1.50 mmol) 용액에, 포타슘 카르보네이트(0.25g, 1.81 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 여과 및 농축에 의해, 오렌지색 잔류물을 얻었으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (97:3 디클로로메탄:메탄올)로 정제하여, tert-부틸 4-히드록시-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(0.07g, 14% 수율)를 수득하였다. MS (EI) C11H18F3NO3: 269 (MH+).
단계 3: 디클로로메탄 (1 mL) 중의 tert-부틸 4-히드록시-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(0.07g, 0.26 mmol) 용액에, 트리플루오로아세트산 (1 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 농축 및 건조에 의해, 4-(트리플루오로메틸)피페리딘-4-올 (0.044g, 100%)를 수득하였다. MS (EI) C6H10F3NO: 269 (MH+).
시약 제법 25
4-메틸피페리딘-4-카르보니트릴
단계 1: 트리플루오로아세트산 무수물 (75 uL, 0.82 mmol)를 테트라히드로푸란 (2 mL) 중의 tert-부틸 4-카바모일-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트(100 mg, 0.41 mmol) 및 피리딘 (118 uL, 1.6 mmol) 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축한 후, 에틸 아세테이트(20 mL)로 취하고, 0.5 M 염산으로 분배하였다. 유기층을 물, 이후 염수로 세척하고, 황산 나트륨에서 건조하였으며, 여과 및 농축하여, 추가 정제 없이 다음 단계로 진행하는tert-부틸 4-시아노-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 및 tert-부틸 4-카바모일-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트(100 mg)의 1: 1 혼합물을 수득하였다g GC-MS (EI) C12H20N2O2 (tert-부틸 4-시아노-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트): 224 (M+).
단계 2: 단계 1에서 얻어진 tert-부틸 4-시아노-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트(100 mg, 0.21 mmol), 아세토니트릴 (1 mL), 및 1,4-디옥산 (1 mL) 4 M 염화수소를 합하여 70℃에서 15 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 건조하여, 4-메틸피페리딘-4-카르복사미드 히드로클로라이드 염으로 오염된 4-메틸피페리딘-4-카르보니트릴 히드로클로라이드 염 (56 mg)을 수득하였다. MS (EI) C7H12N2 (4-메틸피페리딘-4-카르보니트릴): 125 (MH+).
시약 제법 26
8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-올
단계 1: 소듐 보로하이드라이드 (178 mg, 4.7 mmol)를 에탄올 (10 mL) 중의 tert-부틸 3-옥소-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트(0.50g, 2.2 mmol) 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화된 암모늄 클로라이드 용액 (30 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(3x 20 mL)로 추출하였다. 합친 추출물을 물, 이후 염수로 세척하고, 황산 나트륨에서 건조하였으며, 여과 및 농축하여, 엔도 및 엑소 입체 이성질체 혼합물로서, tert-부틸 3-히드록시-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트(463 mg, 92% 수율)를 수득하였다. GC-MS (EI) C12H21NO3: 227 (M+).
단계 2: 단계 1에서 얻어진 tert-부틸 3-히드록시-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트(100 mg, 2.0 mmol), 아세토니트릴 (2 mL) 및 1,4-디옥산 (2 mL) 중의 4 M 염화수소를 합치고, 70℃에서 15 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 건조하여, 8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-올 히드로클로라이드 염 (71 mg, 100% 수율)을 수득하였다. MS (EI) C7H13NO: 128 (MH+).
시약 제법 27
3-(엔도)-메틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄
단계 1: tert-부틸 3-메틸렌-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트(0.10g, 0.44 mmol) (시약 제법 18), 챠콜 상의 10% 팔라듐 (10 mg) 및 에탄올 (15 mL)의 혼합물을 Parr 장치에서 18시간 동안 40 psi에서 수소화하였다. 혼합물을 여과 및 농축한 후, 건조하여 tert-부틸 3-(엔도)-메틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트(96 mg, 95% 수율)를 수득하였다. GC-MS (EI) C13H23NO2: 225 (M+).
단계 2: tert-부틸 3-(엔도)-메틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트(96 mg, 0.43 mmol), 아세토니트릴 (1 mL), 및 1,4-디옥산 (1 mL) 중의 4 M 염화수소의 혼합물을70℃에서15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 건조하여, 3-(엔도)-메틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄 히드로클로라이드 염 (68 mg, 100% 수율)을 수득하였다. MS (EI) C8H15N: 126 (MH+).
시약 제법 28
(±)-(2R,4S)-2-(3,4-디플루오로페닐)피페리딘-4-올
단계 1: 메탄올 (100 mL) 중의 벤질 2-(3,4-디플루오로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(6.70g, 19.50 mmol) (시약 제법 20) 용액을 10% 탄소상 팔라듐 촉매에 의해, Parr 셰이커에서, 35 psi로 수소화하였다. 촉매를 여과 제거하고, 및 여액 농축 한 후, 건조하여, (±)-(2R,4S)-2-(3,4-디플루오로페닐)피페리딘-4-올 (4.2g, 정량적)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 7.33 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 5.00 (t, 1H), 4.49 (d, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 2.11 (2t, 1H), 1.95 (2q, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.50 (m, 1H). MS (EI) C11H13F2NO: 214 (MH+).
유사한 합성 기술을 사용하고, 단계 1에 있어 대안적인 출발물질로 대체함으로써, 하기 시약들을 제조하였다. 달리 지시되지 않는 한, 대안적인 출발 물질은 상업적으로 수득되었다.
(±)-(2R,4S)-2-(4-플루오로페닐)피페리딘-4-올. 시약 제법 28 따른 방법에 따라, 벤질 6-(4-플루오로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(시약 제법 20)를 출발물질로 사용하여 제조하였다. MS (EI) C11H14FNO: 194 (M-).
시약 제법 29
4,4-디플루오로-2-페닐피페리딘
단계 1: 0℃에서, 디클로로메탄 (50 mL) 중의 tert-부틸 4-옥소-2-페닐피페리딘-1-카르복실레이트(0.20g, 0.73 mmol) 용액에 비스 (2-메톡시에틸) 아미노설퍼 트리플루오라이드 (0.16 mL, 0.87 mmol)를 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 혼합물을 12시간 동안 교반한 후, 포화된 수성 암모늄 클로라이드를 첨가함으로써 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 분배하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척한 후, 무수 마그네슘 설페이트에서 건조하였으며, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 4:1)하여, tert-부틸 4,4-디플루오로-2-페닐피페리딘-1-카르복실레이트(0.17g, 81%)를 수득하였다. GC-MS (EI) C16H21F2NO2: 241 (M-tBu+).
단계 2: 메탄올 (5 mL) 중의 tert-부틸 4,4-디플루오로-2-페닐피페리딘-1-카르복실레이트(0.17g, 0.57 mmol) 용액에, 디옥산 (5 mL) 중의 4M 염화수소를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 농축하고, 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄(trituration)하였다. 백색 고형물을 여과에 의해 수집하고, 건조하여, 히드로클로라이드 염으로서, 4,4-디플루오로-2-페닐피페리딘(93 mg, 70 %)을 수득하였다. GC-MS (EI) C11H13F2N: 197 (MH+).
시약 제법 30
1,3-디페닐피페리진
단계 1: 디옥산 (20 mL) 중의 tert-부틸 3-페닐피페라진-1-카르복실레이트(0.95g, 3.6 mmol), 벤질 클로로포르메이트(0.85g, 5.0 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (1.0g, 7.7 mmol) 용액을 3시간 동안 95℃까지 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석하고, 포화된 수성 소듐 비카르보네이트(50 mL) 및 염수 (25 mL)로 세척하였다. 무수 황산 나트륨에서 건조시킨 후, 여과 및 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산, 1:8)로 정제하여, 1-벤질 4-tert-부틸 2-페닐피페라진-1,4-디카르복실레이트(0.84g, 59% 수율)를 수득하였다.
단계 2: 디클로로메탄 (5.0 mL) 중의 1-벤질 4-tert-부틸 2-페닐피페라진-1,4-디카르복실레이트(0.84g, 2.12 mmol)에, 트리플루오로아세트산 (5.0 mL)을 적가하소, 25℃에서 90 분 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(60 mL)에 용해시켰다. 용액을 포화된 수성 소듐 카르보네이트(30 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척한 후, 무수 황산 나트륨 상에서 건조, 여과 및 농축하여, 벤질 2-페닐피페라진-1-카르복실레이트(0.59g, 94% 수율)를 수집하였다. MS (EI) C18H20N2O2: 297 (MH+).
단계 3: 벤젠 (20 mL) 중의 벤질 2-페닐피페라진-1-카르복실레이트(0.17g, 0.58 mmol), 브로모벤젠 (0.37g, 2.37 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.06g, 0.06 mmol), 소듐 tert-부톡사이드 (0.20g, 2.0 mmol) 및 2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)바이페닐 (0.25g, 0.64 mmol) 용액을 4.5시간 동안 80℃까지 가열하였다. 냉각 후, 반응문을 에틸 아세테이트(60 mL)로 희석하고, 물로 세척하였으며(2x 30 mL), 이후 무수 황산 나트륨 상에서 건조, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산, 1:4)로 정제하여, 오일로서, 벤질 2,4-디페닐피페라진-1-카르복실레이트(0.17g, 79% 수율)를 수득하였다. MS (EI) C24H24N2O2: 373 (MH+).
단계 4: 테트라히드로푸란/메탄올 5:1 (10 mL) 중의 벤질 2,4-디페닐피페라진-1-카르복실레이트(0.17g, 0.45 mmol) 및 5% 탄소상 Pd (0.1g) 용액을 수소 (1 atm) 분위기에서 4.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축하여, 오일로서, 표제의 화합물 1,3-디페닐피페리진 (0.10g, 93% 수율)을 수득하였다. MS (EI) C16H18N2: 239 (MH+).
시약 제법 31
(±)-(2R,4R)-2-(4-플루오로페닐)피페리딘-4-올
단계 1: 아세트산:메탄올 1:10 (20 mL) 중의 벤질 2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(1.00g, 3.07 mmol) (시약 제법 20) 및 5% 탄소상 Pd (0.1g) 혼합물을 Parr 장치를 사용하여, 16시간 동안 45 psi에서 수소화하였다. 촉매을 셀라이트를 통해 여과하여 제거하고, 및 여액을 농축하여, 오일로서, (±)-(2S,4R)-2-(4-플루오로페닐)피페리딘-4-올을 수득하였다. 물질을 클로로포름 (100 mL)에 취하고, 디-tert-부틸 디카르보네이트(0.74g, 3.4 mmol)을 첨가한 후, 이어서 디이소프로필에틸아민 (1.5g, 12 mmol)을 적가하였다. 반응물을 10 분 동안 환류 가온한 후, 30분에 걸쳐 25℃로 냉각하였이다. 유기 용액을 0.1M 수성 염산 (45 mL), 물 (50 mL) 및 포화된 소듐 비카르보네이트(50 mL)로 세척한 후, 무수 황산 나트륨 상에서 건조, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산, 1:1)로 정제하여, (±)-(2S,4R)-tert-부틸 2-(4-플루오로페닐)-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트(0.59g, 65% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 7.25 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 4.96 (t, 1H), 4.46 (d, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.23 (dt, 1H), 2.06 (m, 1H), 1.95 (m, 1H) 1.73 (m, 1H), 1.45 (m, 1H), 1.29 (s, 9H).
단계 2: 테트라히드로푸란 (20 mL) 중의 (±)-(2S,4R)-tert-부틸 2-(4-플루오로페닐)-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트(0.55g, 1.90 mmol)에 메탄설포닐 클로라이드 (0.158 mL, 2.05 mmol)을 첨가하고, 이어서 디이소프로필에틸아민 (0.50g, 3.9 mmol) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민 (10 mg)을 첨가하였다. 30 분 후, 반응물을 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하고, 0.1 M 염산 (25 mL), 이후 포화된 소듐 비카르보네이트(50 mL)로 세척한 후, 무수 황산 나트륨 상에서 건조, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산, 1:4)로 정제하여, (±)-(2S,4R)-tert-부틸 2-(4-플루오로페닐)-4-(메틸설포닐옥시)피페리딘-1-카르복실레이트(0.62g, 88% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.19 (dd, 1H), 7.05 (t, 2H), 5.38 (d, 1H), 5.14 (m, 1H), 4.14 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.21 9M, 1H), 1.93 (m, 2H), 1.42 (s, 9H).
단계 3: 디메틸설폭시드 (15 mL) 중의 (±)-(2S,4R)-tert-부틸 2-(4-플루오로페닐)-4-(메틸설포닐옥시)피페리딘-1-카르복실레이트(0.30g, 0.80 mmol) 및 소듐 아세테이트(0.33g, 4.0 mmol) 용액을 90℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(40 mL)로 희석하고, 물(25 mL) 및 염수 (25 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 1:10)로 정제하여, (±)-(2R,4R)-tert-부틸 4-아세트옥시-2-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르복실레이트(150 mg, 49% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 7.24 (m, 4H), 5.14 (br s, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.00 (br d, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.56 (br d, 1H), 1.88 (s, 3H), 1.84 (br d, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.44 (m, 1H), 1.39 (s, 9H).
단계 4: 메탄올:물 10:1 (11 mL) 중의 (±)-(2R,4R)-tert-부틸 4-아세트옥시-2-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르복실레이트(150 mg, 0.40 mmol) 및 포타슘 카르보네이트(1.0g)의 현탄액을 1시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트(40 mL)로 희석하고, 물(25 mL) 및 염수 (25 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조, 여과, 및 농축하여, (±)-(2R,4R)-tert-부틸 2-(4-플루오로페닐)-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트(117 mg, 99% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 7.17 (m, 4H), 5.34 (br d, 1H), 4.73 (d, 1H), 4.34 (br d, 1H), 3.41 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.42 (br d, 1H), 1.57 (m, 1H), 1.38 (s, 9H).
단계 5: 디클로로메탄 (10 mL) 중의 (±)-(2R,4R)-tert-부틸 2-(4-플루오로페닐)-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트(0.10g, 0.34 mmol)에, 트리플루오로아세트산: 디클로로메탄 1:4 (5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 30 분 동안 교반하였다. 용액을 농축하고, 건조하여, 트리플루오르아세트산 염으로서, 표제의 화합물, (±)-(2R,4R)-2-(4-플루오로페닐)피페리딘-4-올 (105 mg, 99% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 7.56 (m, 2H), 7.31 (m, 2H), 4.53 (t, 1H), 4.12 (br s, 1H), 3.32 (q, 1H), 3.20 (d, 1H), 2.10 (t, 1H), 1.85 (br d, 2H), 1.79 (dd, 1H). MS (EI) C11H14FNO: 196 (MH+).
시약 제법 32
3-(엔도)-(히드록시메틸)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-올
단계 1: 아세톤 (16 mL) 및 물 (4 mL) 중의 tert-부틸 3-메틸렌-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-카르복실레이트(0.9g, 4.0 mmol) (시약 제법 18, 단계 1) 용액에 사산화오스뮴 (0.25 mL의 4% 수용액, 0.04 mmol) 및 N-메틸모르폴린 N-옥사이드 (1.4g, 12.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하고, 농축하였으며, 잔류물을 20% 시트르산 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 2회 세척하고, 황산 나트륨에서 건조하였으며, 여과 및 농축하여, tert-부틸 3-(히드록시)-3-(엔도)-(히드록시메틸)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-카르복실레이트(1.0g, 정량적 수율)를 수득하였다. MS (EI) C13H23NO4: 257 (M+).
단계 2: 디클로로메탄 (1 mL) 및 트리플루오로아세트산 (1 mL) 중의 tert-부틸 3-(히드록시)-3-(엔도)-(히드록시메틸)-8-아자바이시클로[3.2.1]-옥탄-카르복실레이트(50 mg, 0.20 mmol) 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 농축 및 건조하여, 추가의 정제 없이 사용될 수 있는 트리플루오로아세테이트 염으로서, 3-(엔도)-(히드록시메틸)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-올을 수득하였다.
시약 제법 33
(±)-(2R,4S)-2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(플루오로메틸)피페리딘
단계 1: 포타슘 tert-부톡사이드 (0.81g, 7.2 mmol)를 테트라히드로푸란 (20 mL) 중의 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (2.58g, 7.2 mmol) 현탄액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란 (5 mL) 중의 페닐메틸 2-(3,4-디플루오로페닐)-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트(1.00g, 2.9 mmol) (시약 제법 20) 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 2시간 동안 35℃에서 교반하였다. 혼합물을 냉각하고, 헥산 (100 mL)으로 희석하고, 여과한 후, 여액을 물, 이후 염수로 세척하고, 황산 나트륨에서 건조하였으며, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (20% 헥산 내 에틸 아세테이트)로 정제하여, 페닐메틸 2-(3,4-디플루오로페닐)-4-메틸리덴피페리딘-1-카르복실레이트(0.79g, 79% 수율)를 수득하였다. MS (EI) C20H19F2NO2: 344 (MH+).
단계 2: 0℃에서, 보란 (테트라히드로푸란 내 1 M, 4.58 mL) 용액을 테트라히드로푸란 (20 mL) 중의 페닐메틸 2-(3,4-디플루오로페닐)-4-메틸리덴피페리딘-1-카르복실레이트(0.79g, 2.3 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 서서히 실온으로 가온하고, 18시간 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 0℃로 냉각하고, 2M 수산화나트륨 용액 (2.6 mL, 5.2 mmol), 이후 과산화수소 용액 (물 내의 30%, 1.2 mL)을 연이어 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 소듐 비카르보네이트 용액 (10 mL)로 켄칭하고, 물 (20 mL)로 희석하였으며, 에틸 아세테이트(20 mL)로 분배하였다. 유기 부분을 분리하여, 포화된 소듐 비설파이트 용액 (20 mL), 물, 이후 염수로 2회 세척하였으며, 황산 나트륨에서 건조하였으며, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (20% 내지 90% 에틸 아세테이트, 헥산 구배)로 정제하여, (±)-페닐메틸 (2R,4S)-2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(0.57g, 69% 수율)를 수득하였다. MS (EI) C20H21F2NO3: 362 (MH+).
단계 3: 메탄설포닐 클로라이드 (74 mg, 0.65 mmol)를 0℃에서, 톨루엔 (10 mL) 중의 (±)-페닐메틸 (2R,4S)-2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(233 mg, 0.64 mmol), 트리에틸아민 (233 mg, 1.7 mmol), 및 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄 (15 mg, 0.13 mmol) 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 5 분 동안, 실온에서 다른 15 분 동안 교반하였다. 이후 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트의 냉각 혼합물로 켄칭하였다. 유기 부분을 분리하고, 물, 염수로 세척한 후, 황산 나트륨에서 건조하였으며, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (5% 내지 25% 에틸 아세테이트, 헥산 구배)로 정제하여, (±)-페닐메틸 (2R,4S)-2-(3,4-디플루오로페닐)-4-{[(메틸설포닐)옥시]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트(271 mg, 96% 수율)를 수득하였다. MS (EI) C21H23F2NO5S: 440 (MH+).
단계 4: 디메틸 설폭시드 (2 mL) 중의 (±)-페닐메틸 (2R,4S)-2-(3,4-디플루오로페닐)-4-{[(메틸설포닐)옥시]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트(200 mg, 0.46 mmol), 및 세슘 플루오라이드 (190 mg, 1.3 mmol)의 혼합물을 100℃에서, 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 실리카 겔 크로마토그래피 (5% 내지 25% 에틸 아세테이트, 헥산 구배)로 직접 정제하여, (±)-페닐메틸 (2R,4S)-2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(플루오로메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(85 mg, 51% 수율)를 수득하였다. MS (EI) C20H20F3NO2: 364 (MH+).
단계 5: 100 mL 플라스크 내의 (±)-페닐메틸 (2R,4S)-2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(플루오로메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(85 mg, 0.23 mmol), 10% 탄소상 팔라듐 (85 mg) 및 에틸 아세테이트(5 mL) 혼합물을 1수소 대기압하에서, 실온으로 3일 동안 교반하였다. 혼합물을 여과e하고, 여액 농축 및 건조하여, (±)-(2R,4S)-2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(플루오로메틸)피페리딘 (39 mg, 73% 수율)을 수득하였다. MS (EI) C12H14F3N: 230 (MH+).
시약 제법 34
(±)-(2R,4R)-2-(3,4-디플루오로페닐)피페리딘-4-카르보니트릴
단계 1: 메탄설포닐 클로라이드 (1.0g, 3.2 mmol)를, 0℃에서, 테트라히드로푸란 (25 mL) 중의 (±)-1,1-디메틸에틸 (2R,4S)-2-(3,4-디플루오로페닐)-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트(1.00g, 3.0 mmol) (디-tert-부틸 디카르보네이트의 존재하에서 시약 제법 28에 따라 수득) 및 트리에틸아민 (0.70g, 7.0 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온으로 유지하였다. 이후 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트의 냉각 혼합물로 켄칭하고, 유기 부분을 분리하여, 5% 수산화나트륨, 0.5M 염산, 물 이후 염수 로 세척한 후, 황산 나트륨에서 건조하였으며, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (5% 내지 75% 에틸 아세테이트, 헥산 구배)로 정제하여, (±)-1,1-디메틸에틸 (2R,4S)-2-(3,4-디플루오로페닐)-4-[(메틸설포닐)옥시]피페리딘-1-카르복실레이트(1.2g, 88% 수율)을 수득하였다. MS (EI) C17H23F2NO5S: 392 (MH+).
단계 2: N,N-디메틸포름아미드 (3.3 mL) 중의 (±)-1,1-디메틸에틸 (2R,4S)-2-(3,4-디플루오로페닐)-4-[(메틸설포닐)옥시]피페리딘-1-카르복실레이트(0.72g, 1.8 mmol), 및 포타슘 시아나이드 (0.33g, 3.7 mmol)의 혼합물을 90℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하였으며, 5% 리튬 클로라이드 용액 (30 mL), 이후 염수로 2회 세척하였으며, 황산 나트륨에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (5% 내지 25% 에틸 아세테이트, 헥산 구배)로 정제하여, (±)-1,1-디메틸에틸 (2R,4R)-4-시아노-2-(3,4-디플루오로페닐)피페리딘-1-카르복실레이트(165 mg, 30% 수율)를 수득하였다. MS (EI) C17H23F2N2O2: 323 (MH+).
단계 3: 1,4-디옥산 (2 mL) 중의 (±)-1,1-디메틸에틸 (2R,4R)-4-시아노-2-(3,4-디플루오로페닐)피페리딘-1-카르복실레이트(65 mg, 0.20 mmol), 아세토니트릴 (2 mL), 및 4 M 염화수소 혼합물을 70℃에서15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 건조하여, (±)-(2R,4R)-2-(3,4-디플루오로페닐)피페리딘-4-카르보니트릴 히드로클로라이드 염 (50 mg, 96% 수율)을 수득하였다. MS (EI) C12H12F2N2: 223 (MH+).
시약 제법 35
tert-부틸 6-브로모-2-(tert-부톡시카르보닐(메톡시카르보닐)아미노)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트
단계 1: 4-브로모벤젠-1,2-디아민 (2.1g, 11 mmol), 1,2-디메톡시에탄 (20 mL) 및 메탄올 (5 mL)의 슬러리에, 에 1,3-비스(메톡시카르보닐)-2-메틸-2-티오슈도우레아 (4.0g, 19 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 가열하고(105℃), 이후 에틸 에테르 (100 mL)로 희석하였다. 생성된 침전을 여과에 의해 수집하고, 에틸 에테르 (2 x 25 mL)로 린스하여, 메틸 6-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-2-일카르바메이트(2.3g, 77% 수율)를 수득하였다. MS (EI) C9H8BrN3O2: 271 (MH+).
단계 2: 6-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-2-일카르바메이트(2.3g, 8.5 mmol), 디-tert-부틸 디카르보네이트(4.5g, 20 mmol), DIPEA (5.9 mL, 34 mmol) 및 클로로포름 (30 mL)의 냉각 슬러리(0℃)에 DMAP (0.36g, 2.9 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 주변 온도에서 교반한 후, 디클로로메탄 (50 mL) 및 포화된 수성 암모늄 클로라이드 (50 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 이후 염수 (25 mL)로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트에서 건조하였으며, 여과 및 농축하였다. 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피 (10-25% 헥산 내의 에틸 아세테이트)에 의해 적갈색 고형물로서 tert-부틸 6-브로모-2-(tert-부톡시카르보닐(메톡시카르보닐)아미노)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트(2.3g, 58% 수율)를 수득하였다. MS (EI) C19H24BrN3O6: 471 (MH+).
시약 제법 36
3-(4-브로모페닐)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸
단계 1: 톨루엔 (5 mL) 중의 3-(4-브로모페닐)-1H-피라졸 (1.0g, 4.5 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (0.02 mL, 0.23 mmol) 가열 용액 (80℃)에 3,4-디히드로-2H-피란 (0.43 mL, 4.7 mol)을 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가 1시간 동안 교반한 후, 농축한 후, 건조하여, 3-(4-브로모페닐)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸 (1.3g, 94% 수율)을 수득하였다. MS (EI) C14H15BrN2O: 308 (MH+).
시약 제법 37
4-(플루오로메틸)-4-히드록시피페리딘-1-카르보닐 클로라이드
단계 1: 0℃에서, THF (10 mL) 중의 tert-부틸 4-히드록시-4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2008, 18(21), 5804-5808) (400 mg, 1.73 mmol) 및 DIPEA (1.2 mL, 7.0 mmol)에, 티오닐 클로라이드(0.65 mL, 8.6 mmol)를 적가하고, 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 포화된 수성 소듐 비카르보네이트 및 에틸 아세테이트 분배하였다. 유기상을 에틸 아세테이트(3x)로 추출하고, 합친 유기 층을 염수로 세척한 후, 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과 및 농축하여, 추가의 정제 없이 사용되는 호박색의 오일로서 1,1-디메틸에틸 1,3-디옥사-2-티아-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 2-옥사이드 (562 mg)를 수득하였다. GC-MS (EI) C11H19NO5S: 277 (M+).
단계 2: 단계 1에서 얻어진 1,1-디메틸에틸 1,3-디옥사-2-티아-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 2-옥사이드 (555 mg)를 아세토니트릴 (20 mL)에 취하고 이어서 소듐 페리오데이트(642 mg, 3.0 mmol), 물 (5 mL), 및 루테늄(III) 클로라이드 수화물 (5 mg)을 첨가하였고, 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 로 분배하였다. 유기상을 물 (2x) 및 염수로 세척하고, 이어서 무수 황산 나트륨에서 건조하여, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (30% 헥산 내의 에틸 아세테이트)로 정제하여, 황색 결정 고형물로서, 1,1-디메틸에틸 1,3-디옥사-2-티아-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 2,2-디옥시드 (500 mg, 98% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400mHz, CDCl3): 4.44 (s, 2H), 4.03 (br, 2H), 3.16 (br tr, 2H), 2.21 (d, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).
단계 3: 1,1-디메틸에틸 1,3-디옥사-2-티아-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 2,2-디옥시드 (500 mg, 1.7 mmol)를 THF (5 mL)에 취하고, 이어서 TBAF (THF내 1M 용액, 1.8 mL)을 첨가하였고, 생성된 용액을 3시간 동안 40℃에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 냉각하고, 에틸 아세테이트 및 20% 수성 시트르산으로 분배하였다. 유기 용액을 염수로 세척한 후, 무수 황산 나트륨 상에서 건조, 여과 및 농축하여, tert-부틸 4-(플루오로메틸)-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트(350 mg, 88% 수율)를 수득하였다. GC-MS (EI) C11H20FNO3: 233 (M+). 참고문헌[Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience]에 기재된 바와 같은 방식으로 B℃-기 탈보호(deprotection)시켜, 무색 고형물로서, 4-(플루오로메틸)피페리딘-4-올 히드로클로라이드 염을 수득하였다.
단계 4: 4-(플루오로메틸)피페리딘-4-올 히드로클로라이드 (233 mg, 1.37 mmol)을 디클로로메탄 (3 mL)에 현탁시키고, 이어서 DIPEA (0.6 mL, 3.4 mmol)을 첨가하고, 얻어진 슬러리를 수분에 걸쳐 포스겐 용액(20W%, 톨루엔 내, 0.75 mL)에 첨가하고, 디클로로메탄 (5 mL)으로 희석한 후, 이 온도에서 15 분 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물로 분배하였다. 유기 용액을 0.5M 염산, 염수로 세척한 후, 무수 황산 나트륨 상에서 건조, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (3:1 에틸 에테르:헥산)로 정제하여, 무색 무정형 잔류물로서, 4-(플루오로메틸)-4-히드록시피페리딘-1-카르보닐 클로라이드 (100 mg, 37% 수율)를 수득하였다. GC-MS (EI) C7H11FNO2Cl: 196 (M+).
유사한 합성 기술을 이용하고, 단계 4에서 대안적인 출발 물질들로 치환하여 하기 시약들을 제조하였다. 대안적인 출발 물질들은 달리 나타내지 않는 한 상업적으로 수득하였다.
4-메틸피페리딘-1-카르보닐 클로라이드. 시약 제법 37의 방법에 따라, 단계 4의 4-메틸피페리딘을 사용하여, 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 4.28, (d, 1H), 2.95 (dt, 2H), 1.75 내지 1.56 (m, 3H), 1.27 내지 1.10 (m, 2H), 0.97 (d, 3H), GC-MS C7H12ClNO: 161 (M+).
4-시아노피페리딘-1-카르보닐 클로라이드. 시약 제법 37의 방법에 따라, 단계4의 피페리딘-4-카르보니트릴을 사용하여, 합성하였다. GC-MS C7H9ClN2O: 172 (M+).
4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-카르보닐 클로라이드. 시약 제법 37의 방법에 따라, 단계 4의 4-(트리플루오로메틸)피페리딘을 사용하여, 합성하였다. GC-MS (EI) C7H9ClF3NO: 215 (M+).
4-(1,1-디플루오로에틸)피페리딘-1-카르보닐 클로라이드. 시약 제법 37의 방법에 따라, 단계 4의 4-(1,1-디플루오로에틸)피페리딘 (시약 제법 9)을 사용하여, 합성하였다. GC-MS (EI) C8H12ClF2NO: 211 (M+).
4-(2-플루오로에틸)피페리딘-1-카르보닐 클로라이드. 시약 제법 37의 방법에 따라, 단계 4의 4-(2-플루오로에틸)피페리딘 (WO 9746553)을 사용하여, 합성하였다. GC-MS (EI) C8H13ClFNO: 193 (M+).
3-(엔도)-히드록시-3-(트리플루오로메틸)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르보닐 클로라이드. 시약 제법 37의 방법에 따라, 단계 4의 3-(트리플루오로메틸)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-올 히드로클로라이드 염 (시약 제법 15)을 사용하여, 합성하였다. GC-MS (EI) C9H11ClF3NO2: 257 (M+)
2-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐 클로라이드. 시약 제법 37의 방법에 따라, 단계 4의 2-(4-플루오로페닐)피페리딘을 사용하여, 합성하였다. GC-MS (EI) C12H13ClFNO: 241 (M+).
2-(3-플루오로페닐)-4-옥소피페리딘-1-카르보닐 클로라이드. 시약 제법 37의 방법에 따라, 단계 4의 2-(3-플루오로페닐)피페리딘-4-온 (시약 제법 20)을 사용하여, 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.37 (dd, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.02 (t, 1H), 5.98 (br s, 1H), 4.40 (m, 1H), 3.36 (br d, 1H), 3.04 (t, 1H), 2.98 (dd, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.46 (br d, 1H). GC-MS (EI) C12H11ClFNO2: 255 (M+).
2-(4-플루오로페닐)-4-옥소피페리딘-1-카르보닐 클로라이드. 시약 제법 37의 방법에 따라, 단계 4의 2-(4-플루오로페닐)피페리딘-4-온 (시약 제법 20)을 사용하여, 합성하였다. GC-MS (EI) C12H11ClFNO2: 255 (M+).
2-(3,4-디플루오로페닐)-4-옥소피페리딘-1-카르보닐 클로라이드. 시약 제법 37의 방법에 따라, 단계 4의 2-(3,4-플루오로페닐)피페리딘-4-온 (시약 제법 20)을 사용하여, 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.18 (dd, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 5.94 (br s, 1H), 4.42 (m, 1H), 3.33 (br d, 1H), 2.98 (m, 2H), 2.65 (m, 1H), 2.46 (br d, 1H). GC/MS (EI) C12H11ClFNO2: 255 (M+). GC-MS (EI) C12H10ClF2NO2: 273 (M+).
4-(플루오로메틸)피페리딘-1-카르보닐 클로라이드. 시약 제법 37의 방법에 따라, 단계 4의 4-(플루오로메틸)피페리딘 (시약 제법 7)을 사용하여, 합성하였다. GC-MS (EI) C7H11ClFNO: 180 (M+).
시약 제법 38: 6-브로모-N-에틸-3-(메톡시메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민 및 6-브로모-N-에틸-N,3-비스(메톡시메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민.
단계 1: NMP (20 mL) 중의 5-브로모피리딘-2,3-디아민 (5.0g, 27 mmol) 냉각 용액 (0℃)에 이소티오시아네이토에탄 (2.3 mL, 26 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 4시간 동안 가열하고 (65℃), 이후 1,3-디이소프로필카보디이미드 (4.2 mL, 27 mmol)을 첨가하기 전에 주변 온도로 냉각하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하고, 물로 희석하고, 생성된 현탄액을 여과에 의해 수집하였다. 에틸 아세테이트에 의해 분쇄하여, 갈색 고형물로서 6-브로모-N-에틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민 (4.8g, 75% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ11.41 (bs, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 3.33 (q, 2H), 1.17 (t, 3H); MS (ES) C8H9BrN4: 241 (MH+).
단계 2: DMF 중의 6-브로모-N-에틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민 (0.36g, 1.5 mmol) 냉각 용액(0℃)에 NaH (60% 미네랄 오일 내 현탁액, 0.060g, 1.5 mmol)을 부분적으로 15분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반한 후, 클로로(메톡시)메탄 (0.12 mL, 1.5 mmol)을 15분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 슬러리를 가온하여 주변 온도가 되게 하고, 2시간 동안 교반하였으며, 에틸 아세테이트 및 포화된 수성 소듐 비카르보네이트 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트에서 건조시킨 후, 여과 및 진공내에서 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 6-브로모-N-에틸-N,3-비스(메톡시메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민 (0.091g, 18%) 및 6-브로모-N-에틸-3-(메톡시메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민 (0.15g, 35% 수율)을 모두 수득하였다. 양보호 생성물(bisprotected product): MS (ES) C12H17BrN4O2: 329 (MH+). Monoprotected product: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.03 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.98 (s, 1H), 3.59 (q, 2H), 3.36 (s, 3H), 1.34 (t, 3H); MS (ES) C10H13BrN4O: 285 (MH+).
시약 제법 39: N-(5-브로모-2-클로로피리딘-3-일)메탄설폰아미드
단계 1: 디클로로메탄 (25 mL) 중의 5-브로모-2-클로로피리딘-3-아민 (1.0g, 4.8 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (1.85 mL, 10.6 mmol) 용액을 0℃로 냉각한 후, 메탄설포닐 클로라이드 (750 uL, 9.6 mmol)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반한 후, 실온으로 가온하였다. 2시간 동안 교반 후, 물을 첨가한 후, 이상 혼합물을 분배하였다. 유기상을 마그네슘 설페이트에서 건조하고, 여과 및 진공내 농축하였다. 이후, 잔류물을 디옥산 (10 mL) 및 물 (10 mL)에 용해시켰다. 포타슘 카르보네이트(2.76g, 20 mmol)을 첨가하고, 및 반응 혼합물을 15시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 물을 혼합물에 첨가하고, 이어서 수성 시트르산 (10%)으로 산성화하였다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합친 유기 추출물을 마그네슘 설페이트에서 건조하고, 여과하였으며, 진공 내에서 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (구배, 100% 헥산 내지 50% 헥산 : 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 옅은 핑크색 고형물로서, N-(5-브로모-2-클로로피리딘-3-일)메탄설폰아미드 (520 mg, 1.82 mmol, 38% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.27 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 6.83 (br s, 1H), 3.11 (s, 3H); MS (EI) C6H6BrClN2O2S: 285, 287, 289 (Br + Cl 동위 원소, MH+).
시약 제법: 40: tert-부틸 1-(2-아미노-5-브로모피리딘-3-일설포닐)아제티딘-3-일카르바메이트
디옥산 (2 mL) 및 물 (400 uL) 중의 tert-부틸 아제티딘-3-일카르바메이트(64 mg, 0.37 mmol) 및 포타슘 카르보네이트(102 mg, 0.74 mmol) 용액에 2-아미노-5-브로모피리딘-3-설포닐 클로라이드 (100 mg, 0.37 mmol, WO2008144463에 기재된 방법에 따라 제조)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 포화된 수성 소듐 비카르보네이트를 첨가함으로써 켄칭하였으며, 수용액을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합친 유기 추출물을 마그네슘 설페이트에서 건조하고, 여과 및 농축하여, 백색 고형물로서, tert-부틸 1-(2-아미노-5-브로모피리딘-3-일설포닐)아제티딘-3-일카르바메이트(120 mg, 0.30 mmol, 80% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.31 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 5.76 (br s, 2H), 4.80 (br s, 1H), 4.50-4.36 (m, 1H), 4.11 (t, 2H), 3.75 (t, 2H), 1.42 (s, 9H).; MS (EI) C13H19BrN4O4S: 407, 409 (Br 동위 원소, MH+).
합성 실시예 1: 4-(아제판-1-일카르보닐)-7-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀.
단계 1: THF (400 mL) 중의 5-브로모-2-메틸벤즈이미다졸 (38g, 180 mmol)에 디-tert-부틸 디카르보네이트(39g, 189 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한 후, 농축하였다. 에틸 아세테이트(400 mL)를 잔류물에 첨가하고, 용액을 10% 수성 시트르산 (2 x 100 mL), 물 (100 mL), 및 염수 (100 mL)로 세척하고, 황산 나트륨에서 건조하였으며, 및 농축하였다. 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피 (구배 20-30% 헥산 내의 에틸 아세테이트)에 의해 베이지색 고형물로서, 1,1-디메틸 6-브로모-2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-카르복실레이트(27g, 48% 수율)를 수득하였다. MS (EI) C13H15BrN2O2: 312 (MH+).
단계 2: THF (300 mL) 중의 1,1-디메틸에틸 7-브로모-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트(30.0g, 91.4 mmol) 및 트리이소프로필 보레이트(22.4g, 119 mmol) 용액을 -78℃로 냉각하고, 헥산 (47.6 mL, 119 mmol) 중의 2.5M n-부틸리튬 용액을 이 온도에서 40분 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 78℃에서 추가 30분 동안 교반한 후, 2 N 염산 (80 ml)을 적가함으로써 켄칭하고, 실온으로 가온하였다. 에틸 아세테이트(100 mL) 및 물 (100 mL)을 첨가하고, 유기층을 분리하였으며, 수성 층을 에틸 아세테이트(100 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 물로 세척하고, 황산 나트륨에서 건조하고, 농축하였다. 헥산 (200 mL)을 잔류물 에 첨가하고, 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 헥산으로 수회 세척하고, 건조하여, 무색 고형물로서, (4-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀-7-일)붕산 (23.4g, 87%)을 수득하였다. MS (EI) C14H20BNO5: 294 (MH+).
단계 3: 디옥산 (115 mL) 및 물 (28.5 mL) 중의 1,1-디메틸에틸 6-브로모-2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-카르복실레이트(11.3g, 36 mmol), (4-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀-7-일)붕산(11.7g, 40 mmol), 디클로로[1,1-비스-(디페닐-포스피노]페로센팔라듐 (II) 디클로로메탄 첨가 생성물(3.0g, 10 mol %) 현탄액을 질소로 탈기한 후, 디이소프로필에틸아민 (18.6g, 144 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 220분 동안 교반한 후, 실온으로 냉각하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피 구배 25-30% 헥산 내의 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 무정형 고형물로서, 1,1-디메틸 7-(1-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트(13.2g, 76% 수율)를 수득하였다. MS (EI) C27H33N3O5: 480(MH+).
단계 4: 메탄올 (20 mL) 및 디옥산 (30 mL) 중의 4 N 염화수소의 혼합물 중의 1,1-디메틸 7-(1-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트(13.1g, 27 mmol) 용액을 15분 동안 환류하였다. 실온으로 냉각 후, 에틸 에테르 (100 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 농축하였다. 에틸 에테르 (100 mL)의 다른 부분을 첨가하고, 침전물을 여과 제거하였으며, 에틸 에테르로 수회 세척하고, 건조하여, 옅은 베이지색 고형물로서, 7-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀 디히드로클로라이드 (8.9g, 93% 수율)를 수득하였다. 1HNMR (400 MHz, CD3OD): ?7.93(s, 1H), 7.86-7.67(m, 4H), 7.28(s, 1H), 4.54(s, 2H), 4.33-4.23(m, 2H), 3.65-3.54(m, 2H), 2.91(s, 3H); MS (EI) C17H17N3O: 280 (MH+).
단계 5: 7-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀 디히드로클로라이드 (6.95g, 19.73 mmol)을 디클로로메탄 (100mL) 내에 현탁하고, 0℃로 냉각하였다. 생성된 혼합물에 DIPEA (19 mL, 109 mmol), 이어서 알릴 클로로포르메이트(4.6 mL, 43.4 mmol)를 첨가하고, 0℃에서, 30 분 동안 교반한 후, 실온으로 가온하였다. 이후, 반응 혼합물을 추가의 DIPEA (3.4 mL) 및 알릴 클로로포르메이트(1 mL)로 충진한 후, 추가 30 분 동안 실온에서 교반하였다. 이후 생성된 용액을 농축하고, 잔류물을 메탄올 (100 mL)로 부터 1회 공비하였다. 이후, 잔류물을 메탄올 (100 mL)에 취하고, 이어서 2 M 수성 수산화나트륨 (20 mL) 부분식으로 첨가하였으며, 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 이후 농축하고, 잔류물 클로로포름 및 묽은 염수로 분배하였다. 유기상을 이후 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과 및 농축하여, 직접 단계 6으로 진행되는 무정형 잔류물로서, 프로프-2-엔-1-일 7-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트를 수득하였다.
단계 6: 단계 5에서 얻어진 프로프-2-엔-1-일 7-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트를 THF (100 mL)에 취하고 이어서 피리딘 (2.5 mL, 30 mml) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트(4.9g, 22.4 mmol)을 첨가하였다 및 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 10% 수성 시트르산으로 분배하였다. 유기상을 추가의 10% 수성 시트르산 이후 염수로 2회 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트에서 건조하였으며, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리제로서, 3:2 내지 4:1 헥산 내의 에틸 아세테이트 사용)로 정제하여, 연한 황색 무정형 잔류물로서, 7-[1-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일]-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-카르복시lic acid 2-프로프에틸 에스테르 (10.2g)를 수득하였다. MS (EI) C26H29N3O5: 465 (MH+).
단계 7: 7-[1-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일]-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-카르복시lic acid 2-프로프에틸 에스테르 (110 mg, 0.27 mmol)을 THF (1 mL)에 취하고, 이어서 소듐 트리아세트옥시보로하이드라이드 (254 mg, 1.2 mmol), 이후 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (6.1 mg, 0.005 mmol)을 첨가하였으며, 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 클로로포름로 희석하고, 묽은 수성 소듐 비카르보네이트로 분배하였다. 수성상을 클로로포름으로 2회 추출하였으며, 합친 유기 층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시킨 후, 여과 및 농축하여, 무정형 잔류물로서, 조야한 1,1-디메틸에틸 2-메틸-6-(2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀-7-일)-1H-벤즈이미다졸-1-카르복실레이트(109.5 mg)를 수득하였다. MS (EI) C22H25N3O3: 380 (MH+).
단계 8: 0℃에서, 포스겐 (톨루엔 내 20 W% 용액) (190 uL, 0.38 mmol)을, 주입기에 의해, 클로로포름 (3 mL) 중의 피리딘 (100 uL, 1.2 mmol) 냉각 용액을 첨가하고, 이어서 클로로포름 (1 mL) 중의 용액으로서 단계 7에서 얻어진 1,1-디메틸에틸 2-메틸-6-(2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀-7-일)-1H-벤즈이미다졸-1-카르복실레이트를 첨가하였다. 혼합물을 15 분 동안 0℃에서 교반한 후, 10% 수성 시트르산으로 분배하였다. 유기상을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시킨 후, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 황색 무정형 잔류물로서, 1,1-디메틸에틸 6-[4-(클로로카르보닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀-7-일]-1H-벤즈이미다졸-1-카르복실레이트(62.6 mg, 59% 수율)를 수득하였다. MS (EI) C23H24ClN3O4: 442 (MH+).
단계 9: 1,1-디메틸에틸 6-[4-(클로로카르보닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀-7-일]-1H-벤즈이미다졸-1-카르복실레이트(33 mg, 0.08 mmol)을 디클로로메탄 (1.5 mL)에 취하고, 이어서 호모피페리딘 (0.1 mL, 0.89 mmol)을 첨가하였으며, 혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 10% 수성 시트르산으로 분배하였다. 유기상을 분리하고, 마그네슘 설페이트에서 건조시킨 후, 여과 및 농축하였다. 얻어진 잔류물을 트리플루오로아세트산 (1 mL)에 취하고, 1시간 실온에서 방치되도록 하였다. 이후 용액을 농축하고, 잔류물을 최소량의 수성 아세토니트릴에 취하였으며, 예비 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 합쳐진 순수한 분율의 동결건조(Lyophilization)에 의해, 무정형 고형물로서, 4-(아제판-1-일카르보닐)-7-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀 (18 mg)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 7.91 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.06 (d, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.22 (br s, 2H), 3.55 (br s, 2H), 3.29 (tr, 4H), 2.64 (s, 3H), 1.65 (br s, 4H), 1.49 (br s, 4H). MS (EI) C24H28N4O2: 406 (MH+).
유사한 합성 기술을 이용하고, 단계 9에서 대안적인 출발 시약들로 치환하여 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다. 대안적인 출발 물질들은 달리 나타내지 않는 한 상업적으로 수득하였다. 보호기의 도입 및 제거단계는 주어진 보호기에 대해 적합한 문헌(예컨대, Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthetic, Wiley-Interscience )상의 기술에 따라 필요한 정도로 수행되었다. 대안적인 출발 물질들은 달리 나타내지 않는 한 상업적으로 수득하였다.
4-(헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일카르보닐)-7-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀. 실시예 1의 방법에 따라 단계 9에서 옥타히드로시클로펜타[c]피롤을 이용함으로써 제조하였다.
Figure pct00100
4-(3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일카르보닐)-7-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀. 실시예 1의 방법에 따라 단계 9에서 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린을 이용함으로써 제조하였다.
Figure pct00101
7-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-4-{[2-(페닐메틸)피롤리딘-1-일]카르보닐}-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀. 실시예 1의 방법에 따라 단계 9에서 2-벤질피롤리딘을 이용함으로써 제조하였다.
Figure pct00102
7-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-4-[(2-페닐피롤리딘-1-일)카르보닐]-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀 아세테이트. 실시예 1의 방법에 따라 단계 9에서 2-페닐피페리딘을 이용함으로써 제조하였다.
Figure pct00103
7-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-4-[(3-페닐피페리딘-1-일)카르보닐]-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀. 실시예 1의 방법에 따라 트리플루오로아세테이트 염으로서 단계 9에서 2-페닐피페리딘을 이용함으로써 제조하였다.
Figure pct00104
7-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-4-[(3-페닐피페리딘-1-일)카르보닐]-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀. 실시예 1의 방법에 따라 아세테이트 염으로서 단계 9에서 3-페닐피페리딘을 이용함으로써 제조하였다.
Figure pct00105
7-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-4-[(3-페닐피롤리딘-1-일)카르보닐]-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀. 실시예 1의 방법에 따라 아세테이트 염으로서 단계 9에서 3-페닐피롤리딘을 이용함으로써 제조하였다.
Figure pct00106
7-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-4-[(2-메틸피롤리딘-1-일)카르보닐]-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀. 실시예 1의 방법에 따라 아세테이트 염으로서 단계 9에서 2-메틸피롤리딘을 이용함으로써 제조하였다.
Figure pct00107
7-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-4-{[3-(페닐메틸)피롤리딘-1-일]카르보닐}-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀. 실시예 1의 방법에 따라 아세테이트 염으로서 단계 9에서 3-벤질피롤리딘을 이용함으로써 제조하였다.
Figure pct00108
7-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-4-[(1-옥시도티오모르폴린-4-일)카르보닐]-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀. 실시예 1의 방법에 따라 단계 9에서 4-(메틸설피닐)피페리딘(시약 제법 13에 따라 합성됨)을 이용함으로써 제조하였다.
Figure pct00109
7-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-4-{[4-(메틸설포닐)피페리딘-1-일]카르보닐}-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀. 실시예 1의 방법에 따라 단계 9에서 4-(메틸설포닐)피페리딘(시약 제법 14에 따라 합성됨)을 이용함으로써 제조하였다.
Figure pct00110
7-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-N-(1-메틸에틸)-N-(페닐메틸)-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-카르복사미드. 실시예 1의 방법에 따라 단계 9에서 N-벤질프로판-2-아민을 이용함으로써 제조하였다.
Figure pct00111
7-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-4-{[2-(페닐메틸)피페리딘-1-일]카르보닐}-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀. 실시예 1에 기재된 바와 같이 자유 염기로서 단계 9에서 라세믹 2-벤질피페리딘을 이용함으로써 제조하였다.
Figure pct00112
7-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-4-{[4-(메틸옥시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀. 실시예 1에 기재된 바와 같이 단계 9에서 4-메톡시피페리딘을 이용함으로써 제조하였다.
Figure pct00113
7-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-4-{[3-(페닐메틸)피페리딘-1-일]카르보닐}-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀. 실시예 1에 기재된 바와 같이 단계 9에서 라세믹 3-벤질피페리딘 이용함으로써 제조하였다.
Figure pct00114
4-(2-아자바이시클로[2.2.1]헵트-2-일카르보닐)-7-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀. 실시예 1에 기재된 바와 같이 자유 염기로서 단계 9에서 2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄을 이용함으로써 제조하였다.
Figure pct00115
1-{[7-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-일]카르보닐}피페리딘-3-올. 실시예 1에 기재된 바와 같이 단계 9에서 라세믹 3-히드록시피페리딘을 이용함으로써 제조하였다.
Figure pct00116
N-메틸-7-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-N-[(1R)-1-페닐에틸]-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-카르복사미드. 실시예 1에 기재된 바와 같이 자유염기로서 단계 9에서 (R)-N-메틸-1-페닐에탄아민을 이용함으로써 제조하였다.
Figure pct00117
7-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-4-(피페리딘-1-일카르보닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀. 실시예 1의 방법에 따라 단계 9에서 피페리딘을 이용함으로써 합성하였다. MS (EI) C23H26N4O2: 391 (MH+).
7-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-4-(피롤리딘-1-일카르보닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀. 실시예 1의 방법에 따라 단계 9에서 피롤리딘을 이용함으로써 합성하였다. MS (EI) C22H24N4O2: 377 (MH+).
7-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-4-[(3-메틸피페리딘-1-일)카르보닐]-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀. 실시예 1의 방법에 따라 단계 9에서 라세믹 3-메틸피페리딘을 이용함으로써 합성하였다. MS (EI) C24H28N4O2: 406 (MH+).
7-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-4-{[(3aR,6aS)-5-메틸헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일]카르보닐}-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀. 실시예 1의 방법에 따라 5-메틸 이성질체의 4:1 혼합물로서 단계 9의 (3aR,6aS)-5-메틸옥타히드로시클로펜타[c]피롤(시약 제법 10)을 이용함으로써 합성하였다.
Figure pct00118
(±)-7-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-4-{[(3aS,6aR)-5-메틸-3,3a,4,6a-테트라히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일]카르보닐}-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀. 실시예 1의 방법에 따라 단계 9에서 (±)-(3aR,6aS)-5-메틸-1,2,3,3a,4,6a-헥사히드로시클로펜타[c]피롤(시약 제법 11)을 이용함으로써 합성하였다.
Figure pct00119
4-[(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)카르보닐]-7-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀. 실시예 1의 방법에 따라 단계 9에서 4,4-디플루오로피페리딘을 이용함으로써 제조하였다.
Figure pct00120
1-{[7-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-일]카르보닐}피페리딘-4-올. 실시예 1의 방법에 따라 단계 9에서 4-피페리딘-4-올을 이용함으로써 제조하였다.
Figure pct00121
4-({4-[(4-클로로페닐)메틸]피페리딘-1-일}카르보닐)-7-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀. 실시예 1의 방법에 따라 단계 9에서 4-(4-클로로벤질)피페리딘을 이용함으로써 제조하였다.
Figure pct00122
4-({4-[(4-클로로페닐)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)-7-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀. 실시예 1의 방법에 따라 단계 9에서 4-(4-클로로펜옥시)피페리딘을 이용함으로써 제조하였다.
Figure pct00123
1-{[7-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-일]카르보닐}-4,4'-바이피페리딘. 실시예 1의 방법에 따라 아세테이트 염으로서 단계 9에서 4,4'-바이피페리딘을 이용함으로써 제조하였다.
Figure pct00124
4-[(3-에틸피페리딘-1-일)카르보닐]-7-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀. 실시예 1의 방법에 따라 단계 9에서 라세믹 3-에틸피페리딘을 이용함으로써 제조하였다.
Figure pct00125
4-{[2-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]카르보닐}-7-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀. 실시예 1의 방법에 따라 단계 9에서 라세믹 2-(4-플루오로페닐)피페리딘을 이용함으로써 제조하였다. MS (EI) C29H29N4O2 : 485 (MH+).
에틸 (3S)-1-{[7-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-일]카르보닐}피페리딘-3-카르복실레이트. 실시예 1의 방법에 따라 단계 9에서 (S)-에틸 피페리딘-3-카르복실레이트를 이용함으로써 제조하였다.
Figure pct00126
에틸 1-{[7-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-일]카르보닐}피페리딘-2-카르복실레이트. 실시예 1의 방법에 따라 단계 9에서 라세믹 에틸 피페리딘-2-카르복실레이트를 이용함으로써 제조하였다.
Figure pct00127
4-[(5-에틸-2-메틸피페리딘-1-일)카르보닐]-7-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀. 실시예 1의 방법에 따라 단계 9에서 라세믹 5-에틸-2-메틸피페리딘를 이용함으로써 제조하였다.
Figure pct00128
8-{[7-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-일]카르보닐}-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-(엔도)-아민. 실시예 1의 방법에 따라 아세테이트 염으로서 단계 9에서 tert-부틸 8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-(엔도)-일카르바메이트(시약 제법 4에 따라 합성됨)을 이용함으로써 제조하였다.
Figure pct00129
(3R)-1-{[7-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-일]카르보닐}피롤리딘-3-올. 실시예 1의 방법에 따라 단계 9에서 (R)-피롤리딘-3-올을 이용함으로써 제조하였다.
Figure pct00130
4-메틸-1-{[7-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-일]카르보닐}피페리딘-4-올. 실시예 1의 방법에 따라 단계 9에서 4-메틸피페리딘-4-올(시약 제법 5에 따라 합성됨)을 이용함으로써 제조하였다.
Figure pct00131
(±)-7-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-4-[(4aS,8aR)-옥타히드로이소퀴놀린-2(1H)-일카르보닐]-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀. 실시예 1의 방법에 따라 단계 9에서 라세믹 (4aS,8aR)-데카히드로이소퀴놀린을 이용함으로써 제조하였다.
Figure pct00132
4-{[2-(3-플루오로페닐)피페리딘-1-일]카르보닐}-7-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀. 실시예 1의 방법에 따라 단계 9에서 라세믹 (2-(3-플루오로페닐)피페리딘을 이용함으로써 제조하였다.
Figure pct00133
(3S)-1-{[7-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-일]카르보닐}피롤리딘-3-올. 실시예 1의 방법에 따라 단계 9에서 (S)-피롤리딘-3-올을 이용함으로써 제조하였다.
Figure pct00134
4-[(4-플루오로-4-메틸피페리딘-1-일)카르보닐]-7-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀. 실시예 1의 방법에 따라 단계 9에서 4-플루오로-4-메틸피페리딘(시약 제법 8에 따라 합성됨)을 이용함으로써 제조하였다.
Figure pct00135
7-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-4-{[(2R)-2-페닐피페리딘-1-일]카르보닐}-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀. 1:1의 에탄올:메탄올의 이동상 및 18.0mL/min의 유량 및 220nm에서의 검출을 이용하여 25cm x 4.6mm 컬럼인 Chiralpak AD-H가 장착된 SHIMADZU LC-20AD 장치를 이용한 라세믹 7-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-4-[(2-페닐피페리딘-1-일)카르보닐]-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀(실시예 1)의 키랄 예비 HPLC 분리에 의해 제조하였다. 보유 시간이 11.20분인 이성질체를 (R)-거울상이성질체로서 지정하였다. 254/220 nm에서의 검출로 1:1의 에탄올:메탄올의 이동상 및 0.7 mL/min의 유량을 이용하여 25 cm x 4.6 mm 컬럼인 Chiralpak AD-H가 장착된 SHIMADZU LC-20AD 장치를 이용한 키랄 분석용 HPLC를 수행하였다. 이러한 이성질체는 보유 시간이 9.51분으로 수득되었고, ee는 >99%이었다. MS (EI) C29H30N4O2: 467 (MH+).
7-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-4-{[(2S)-2-페닐피페리딘-1-일]카르보닐}-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀. 1:1의 에탄올:메탄올의 이동상 및 18.0mL/분의 유량 및 220nm에서의 검출을 이용하여 25cm x 4.6mm 컬럼의 Chiralpak AD-H가 장착된 SHIMADZU LC-20AD 장치를 이용한 라세믹 7-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-4-[(2-페닐피페리딘-1-일)카르보닐]-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀 (실시예 1)의 키랄 예비 HPLC 분리에 의해 제조하였다. 보유 시간이 11.20 분인 이성질체를 (S)-거울상이성질체로서 지정하였다. 254/220 nm에서의 검출로 1:1의 에탄올:메탄올의 이동상 및 0.7 mL/분의 유량을 이용한 25 cm x 4.6 mm 컬럼인 Chiralpak AD-H가 장착된 SHIMADZU LC-20AD 장치를 이용하여 키랄 분석용 HPLC를 수행하였다. 이러한 이성질체는 보유 시간이 13.30분으로 수득되었고, ee가 >99%이었다. MS (EI) C29H30N4O2: 467 (MH+).
7-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-4-[(5-페닐헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)카르보닐]-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀. 실시예 1의 방법에 따라 단계 9에서 상업적으로 입수가능한 2-페닐-옥타히드로-피롤로[3,4-c]피롤을 이용함으로써 제조하였다.
Figure pct00136
1-{[7-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-일]카르보닐}-2-페닐피페리딘-4-온. 실시예 1의 방법에 따라 단계 9에서 2-페닐피페리딘-4-온을 이용함으로써 제조하였다.
Figure pct00137
(8-{[7-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-일]카르보닐}-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-(엔도)-일)메탄올. 실시예 1의 방법에 따라 단계 9에서 8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-(엔도)-일메탄올 히드로클로라이드(시약 제법 18)을 이용함으로써 제조하였다.
Figure pct00138
합성 실시예 2
5-{4-[(4-메틸피페리딘-1-일)카르보닐]-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀-7-일}피리미딘-2-아민
단계 1: 1,1-디메틸에틸 7-브로모-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트(10 g, 30.5 mmol)를 고온의 에탄올(10mL)에 취하고, 이어서 디옥산 중의 4M 히드로겐 클로라이드 용액(2.1 eq, 16mL)을 첨가하고, 생성된 용액을 1 시간에 걸쳐 주위 온도로 서서히 냉각시키도록 하였다. 이후, 과량의 에틸 에테르를 첨가하고, 생성된 슬러리를 여과하였다. 여과 케이크를 에틸 에테르로 세척하고, 건조하여, 무색의 결정형 고형물로서 7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀 히드로클로라이드(7.9 g, 98% 수율)를 수득하였다. MS (EI) C9H10NOBr: 229 (MH+).
단계 2: 7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀 히드로클로라이드(3.0 g, 11.34 mmol)를 디클로로메탄(30 mL) 중에 현탁시키고, 이어서 DIPEA(3 mL, 34 mmol) 및 피리딘(4 mL, 49 mmol)을 첨가하고, 생성된 부분적 불균일 혼합물을 디클로로메탄(15 mL) 중의 0 oC로 냉각된 포스겐 용액(톨루엔 중의 20W%, 15 mL, 28 mmol)에 5분에 걸쳐 부분식으로 첨가하였다. 이후, 생성된 혼합물을 30분에 걸쳐 실온으로 서서히 가온시키도록 한 후, 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물로 분배하고, 유기상을 1M 수성 염산 이후 염수로 2회 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조, 여과, 농축하여, 연한 황색 오일로서 7-브로모-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-카르보닐 클로라이드(3.35 g)를 수득하였다. MS (EI) C10H9BrClNO2: 292 (MH+).
단계 3: 단계 2에서 수득된 7-브로모-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-카르보닐 클로라이드를 디클로로메탄(35 mL)에 취하고, 이어서 5분에 걸쳐 4-메틸피페리딘 (3.5 mL, 28.4 mmol)을 부분식 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 5분 동안 교반시킨 후, 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물로 분배하고 유기상을 1 M 수성 염산 이후 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조, 여과, 농축하여, 투명한 오일로서 7-브로모-4-[(4-메틸피페리딘-1-일)카르보닐]-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀(3.91 g)을 수득하였다. MS (EI) C16H21BrN2O2: 292 (MH+).
단계 4: 단계 3에서 수득된 7-브로모-4-[(4-메틸피페리딘-1-일)카르보닐]-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀(3.91 g, 11.07 mmol)을 가온된 헵탄으로부터 2회 공비시킨 후, 무수 THF에 취하고, 질소 하에 -78 oC로 냉각시켰다. 트리이소프로필 보레이트(3.3 mL, 14.4 mmol)를 시린지에 의해 첨가하고, 이어서 30분에 걸쳐 n-부틸리튬(헥산 중의 2.5M, 5.8 mL, 14.4 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 -78 oC에서 추가의 30분 동안 교반시키도록 한 후, 2M 수성 염산(10 mL)을 주의하여 첨가함으로써 켄칭하고, 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후, 농축하여 THF를 제거하였다. 이후, 생성된 수성 혼합물을 추가의 물로 희석하고, 50% 수성 소듐 히드록사이드의 첨가에 의해 12보다 큰 pH로 염기성화시켰다. 수성 혼합물을 에틸 에테르로 1회 추출시킨 후, 농축된 수성 염산의 첨가에 의해 pH 1로 산성화시켰다. 산성 혼합물을 에틸 아세테이트로 1회 추출시킨 후, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조, 여과, 농축, {4-[(4-메틸피페리딘-1-일)카르보닐]-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀 -7-일} 보론산(2.86 g, 81% 수율)을 수득하였다. MS (EI) C16H23BrN2O4: 319 (MH+).
단계 5: DMA(5.0 mL) 및 물(0.5 mL) 중의 2-아미노-5-브로모프리이미딘(65 mg, 0.37 mmol), {4-[(4-메틸피페리딘-1-일)카르보닐]-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀 -7-일} 보론산(100 mg, 0.31 mmol) 및 포타슘 카르보네이트(215 mg, 1.6 mmol)의 혼합물에 디클로로[1,1-비스-(디페닐-포스피노]페로센팔라듐(II) 디클로로메탄 첨가물(23 mg, 0.03 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2.5시간 동안 95℃에서 교반시킨 후, 디클로로메탄(10 mL)과 1M 수성 소듐 히드록사이드(10 mL)에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 염수(10 mL)로 세척한 후, 무수마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 용리제로서 디클로로메탄 중의 2% 메탄올을 이용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였고, 분획을 함유하는 합친 생성물을 농축하였다. 이에 따라 수득된 잔류물을 최소량의 아세토니트릴에 취하고, 예비 역상 HPLC에 의해 정제하여, 무정형 고형물로서 5-{4-[(4-메틸피페리딘-1-일)카르보닐]-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀-7-일}피리미딘-2-아민(24 mg)을 수득하였다.
Figure pct00139
유사한 합성 기술을 이용하고, 단계 5에서 대안적인 출발 시약들로 대체한 다음, 주어진 보호기에 대한 적절한 문헌 기술[예를 들어, 참조: Greene and Wuts, 유기 합성에서의 보호기, Wiley-Interscience]에 따라 요망된 바와 같이, 보호기 제거를 시행하여 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다. 대안적인 출발 물질들은 달리 지시되지 않는 한 상업적 공급원으로부터 구매하였다.
5-{4-[(4-메틸피페리딘-1-일)카르보닐]-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀-7-일}피라진-2-아민. 실시예 2의 방법에 따라, 단계 5에서 5-브로모피라진-2-아민을 사용하여 합성하였다.
Figure pct00140
6-{4-[(4-메틸피페리딘-1-일)카르보닐]-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀-7-일}피리다진-3-아민. 실시예 2의 방법에 따라 단계 5에서 6-브로모피리다진-3-아민을 사용하여 합성하였다.
Figure pct00141
메틸 (6-{4-[(4-메틸피페리딘-1-일)카르보닐]-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀-7-일}-1H-벤즈이미다졸-2-일)카르바메이트. 실시예 2의 방법에 따라 단계 5에서 tert-부틸 6-브로모-2-(tert-부톡시카르보닐(메톡시카르보닐)아미노)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트(시약 제법 35)를 사용하여 합성하였다.
Figure pct00142
합성 실시예 3
N-(5-{4-[(4-메틸피페리딘-1-일)카르보닐]-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀-7-일}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드
단계 1: 1,4-디옥산(20 mL) 및 물(2 mL) 중의 N-(5-브로모티아졸-2-일)아세트아미드(1.00 g, 4.52 mmol), (4-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀-7-일)보론산(실시예 1, 단계 2)(1.54 g, 5.43 mmol ), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄(0.33 g, 0.40 mmol)으로 된 복합체, 포타슘 카르보네이트(2.50 g, 18.1 mmol)를 5분 동안 질소로 가스를 제거한 후, 18시간 동안 93oC에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(80 mL)로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 염수(2 x 50 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(20% 내지 80% 에틸 아세테이트-헥산 구배)에 의해 정제하여, 1,1-디메틸에틸 7-[2-(아세틸아미노)-1,3-티아졸-5-일]-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트(0.99 g, 2.54 mmol, 56.2% 수율)를 수득하였다. MS (EI) C19H23N3O4S: 390 (MH+).
단계 2: 메탄올(2 mL) 중의 혼합물 1,1-디메틸에틸 7-[2-(아세틸아미노)-1,3-티아졸-5-일]-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트(0.29g, 0.75 mmol) 및 1,4-디옥산(2 mL) 중의 4 M 히드로겐 클로라이드를 15분 동안 70oC에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 농축하고, 진공에서 건조하여, 탈-보호된 생성물 N-[5-(2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀-7-일)-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드 히드로클로라이드(0.24 g, 0.24 mmol, 99% 수율)를 수득하였다. MS (EI) C14H15N3O2S: 290 (MH+).
단계 3: 4-메틸피페리딘-1-카르보닐 클로라이드(시약 제법 37)(103 mg, 0.64 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(2 mL) 중의 N-[5-(2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀-7-일)-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드 히드로클로라이드(173 mg, 0.53 mmol) 및 포타슘 카르보네이트(374 mg, 2.7 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반시킨 후, 메탄올(2 mL)을 첨가하고, 농축하였다. 잔류물을 에틸 에테르(40 mL)로 희석하고, 고형물을 여과에 의해 수집하고, 에테르 및 물로 세척하여, N-(5-{4-[(4-메틸피페리딘-1-일)카르보닐]-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀-7-일}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드(140 mg, 0.34 mol, 63% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00143
합성 실시예 4
7-[4-(1H-이미다졸-2-일)페닐]-4-{[4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]카르보닐}-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀
단계 1: 1,1-디메틸에틸 7-브로모-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트(5.0 g, 20.1 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(5.6 g, 22.1 mmol), 포타슘 아세테이트(5.9 g, 60.2 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(440 mg, 0.62 mmol)을 1.5시간 동안 80 oC에서 DMSO(5 mL) 용액에서 가열하였다. 이후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 과량의 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트의 베드(bed)를 통해 여과하였다. 여액을 1M 수성 염산으로 분배하고, 유기상을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조하였다. 혼합물을 여과하고, 농축하고, 잔류물을 용리제로서 4:1의 헥산:에틸 아세테이트를 이용한 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, tert-부틸 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤즈옥사제핀-4(5)-카르복실레이트(7.6g, 100%)를 수득하였다.
Figure pct00144
단계 2: 디클로로메탄(90 mL) 중의 1,1-디메틸에틸 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보르알란-2-일)-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀 벤즈옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트(3.0g, 8.00 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(10 mL)을 첨가하였고, 반응 혼합물을 환류로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(250 mL)에 취했다. 용액을 포화된 수성 소듐 비카르보네이트(200 mL)로 분배하고, 유기층을 분리하였다. 이를 포화된 수성 비카르보네이트(150 mL) 이후 염수로 다시 세척하였다. 합친 수상을 에틸 아세테이트(200 mL)로 1회 추출하였다. 이후, 합친 유기상들을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조, 여과, 농축하여, 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보르알란-2-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀(2.1 g, 96%)을 수득하였다. MS (EI) C23H25N3O3: 276 (MH+).
단계 3: 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보르알란-2-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀(2.2 g, 8.0 mmol)을 디클로로메탄(30 mL)에 취하고, 이어서 DIPEA(3.2 mL, 17.1 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 디클로로메탄(25 mL) 중의 0 oC로 냉각된 포스겐 용액(톨루엔 중의 20W%, 4.2 mL, 8.0 mmol)에 적가하였다. 이후, 혼합물을 30분에 걸쳐 실온으로 가온시키도록 하고, 농축하였다. 잔류물을 희석된 수성 염산 및 에틸 아세테이트로 분배하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조한 후, 여과, 농축하여, 연한 황색의 무정형 잔류물로서 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보르알란-2-일)-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-카르보닐 클로라이드(3.0 g)를 수득하였다. MS (EI) C16H21BNO4Cl: 356 (M+H2O+).
단계 4: 단계 3에서 수득된 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보르알란-2-일)-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-카르보닐 클로라이드(3.0 g)를 디클로로메탄(50 mL)에 취하고, 이어서 DIPEA(40 mmol, 7 mL) 이후 4-트리플루오로메틸피페리딘 히드로클로라이드 염(1.55 g, 8.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시키도록 한 후, 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 5% 수성 시트르산으로 분배하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조한 후, 여과, 농축하여, 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보르알란-2-일)-4-{[4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]카르보닐}2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀을 수득하였다. MS (EI) C22H30BF3N2O4Cl: 455 (MH+).
단계 5: 2-(4-브로모페닐)이미다졸(5.3 g, 23.76 mmol)을 THF(100 mL)에 취하고, 이어서 DIPEA(5 mL, 28.5 mmol) 및 이소부틸 클로로포르메이트(3.4 mL, 26.1 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이후, 용액을 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물로 분배하였다. 유기상을 10% 수성 시트르산, 염수로 1회 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(2.5:1 헥산:에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 무정형 잔류물로서 이소부틸 2-(4-브로모페닐)-1H-이미다졸-1-카르복실레이트(3.5 g, 46% 수율)를 수득하였다.
단계 6: 디옥산(4 mL) 및 물(0.5 ml) 중의 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-4-{[4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]카르보닐}-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀(0.4 g, 0.88 mmol) 및 이소부틸 2-(4-브로모페닐)-1H-이미다졸-1-카르복실레이트(0.6 g, 1.86 mmol)을 디이소프로필에틸아민(0.34 g, 2.64 mmol)에 첨가하였다. 디클로로[1,1-비스-(디페닐-포스피노]페로센팔라듐(II) 디클로로메탄 첨가물(0.072 g, 10 mol %)의 첨가 전에 용액을 10분 동안 N2(g)로 살포하였다. 생성된 현탁액을 CEM 익스플로러 마이크로웨이브 합성기 상의 밀봉된 튜브에서 2시간 동안 120 oC에서 가열하였다. 실온으로 냉각되자 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석하였고, 포화된 소듐 비카르보네이트(70 mL), 염수(50 mL)로 세척한 후, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(97:3 디클로로메탄/메탄올) 이후 분획(0.1% 수성 암모늄 아세테이트-아세토니트릴)을 함유하는 합친 생성물의 예비 역상 HPLC에 의해 정제하여, 백색 고형물로서 7-[4-(1H-이미다졸-2-일)페닐]-4-{[4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]카르보닐}-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀(0.058 g, 12% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00145
유사한 합성 기술을 이용하고, 단계 6에서 대안적인 출발 시약들로 대체한 후, 주어진 보호기에 대한 적절한 문헌 기술[예를 들어, 참조: Greene and Wuts, 유기 합성에서의 보호기, Wiley-Interscience]에 따라 요망된 바와 같이, 보호기 제거를 시행하여 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다. 대안적인 출발 물질들은 달리 지시되지 않는 한 상업적 공급원으로부터 구매하였다.
5-(4-{[4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]카르보닐}-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀-7-일)피라진-2-아민. 실시예 4의 방법에 따라 단계 6에서 5-브로모피라진-2-아민을 사용하여 합성하였다.
Figure pct00146
합성 실시예 5
4-[(4-메틸피페리딘-1-일)카르보닐]-7-(1,3-티아졸-5-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀
단계 1: N,N-디메틸아세트아미드/물 5:1(5.5 mL) 중의 tert-부틸 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트(73 mg, 0.19 mol), 5-브로모티아졸(40 mg, 0.26 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II)(22 mg, 0.03 mmol) 및 포타슘 카르보네이트(0.14 g, 1.0 mmol)의 용액을 1시간 동안 90℃로 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하였고, 물(30 mL) 및 염수(20 mL)로 세척한 후, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 농축하였다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산, 1:2)에 의해 정제하여, tert-부틸 7-(티아졸-5-일)-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트(44 mg, 70% 수율)를 수득하였다. MS (EI) C17H20N2O3S: 333 (MH+).
단계 2: 메탄올(5.0 mL) 중의 tert-부틸 7-(티아졸-5-일)-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트(41 mg, 0.12 mmol)를 디옥산 (3.0 mL) 중의 4.0 M 히드로겐 클로라이드에 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 25℃에서 교반시킨 후, 농축하여, 히드로클로라이드 염으로서 7-(티아졸-5-일)-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀을 수득하였다.
단계 3: -20℃에서 디클로로메탄(20 mL) 중의 단계 2에서 수득된 7-(티아졸-5-일)-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 히드로클로라이드의 현탁액에 톨루엔(0.25 mL, 0.50 mmol) 중의 20% 포스겐을 첨가하였고, 이어서 트리에틸아민 (0.35 mL, 25 mmol)을 첨가하였다. 반응을 25℃로 가온시키도록 하고, 18시간 동안 놓아두었다. 이후, 혼합물을 농축하여, 7-(티아졸-5-일)-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-카르보닐 클로라이드를 수득하였다.
단계 4: 단계 3에서 수득된 7-(티아졸-5-일)-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-카르보닐 클로라이드를 디클로로메탄 (15 mL)에 취하고 -10℃로 냉각시켰다. 이후, 4-메틸피페리딘(0.25 g, 29 mmol)을 첨가하였고, 2시간 동안 25℃에서 계속해서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(50 mL)에 취한 후, 포화된 수성 소듐 비카르보네이트(25 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하였다. 유기 용액을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조한 후, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 예비 역상 HPLC(0.1% 수성 암모늄 아세테이트-아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 정제된 분획을 농축하고, 잔류물을 아세토니트릴(2 mL) 및 4.0 M 염산(0.05 mL)에 취한 후, 농축하고, 건조시켜, 히드로클로라이드 염으로서 4-[(4-메틸피페리딘-1-일)카르보닐]-7-(1,3-티아졸-5-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀(3.9 mg, 6.5% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00147
합성 실시예 6
3-{4-[(4-메틸피페리딘-1-일)카르보닐]-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀-7-일}-N-(페닐메틸)-1H-피라졸-5-아민.
단계 1: n-부틸리튬(헥산 중의 2.5 M, 2.31 mL, 5.8 mmol)을 테트라히드로푸란(20 mL) 중의 1,1-디메틸에틸 7-브로모-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트(1.56 g, 4.76 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 -78 oC에서 교반하였다. 테트라히드로푸란(5 mL) 중의 N-메톡시-N-메틸아세트아미드(0.97g, 9.4 mmol) 용액을 반응 혼합물에 적가한 후, 실온으로 가온시키고, 추가 시간 동안 교반하였다. 물(50 mL)을 첨가하였고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(3x 40 mL)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 물 이후 염수 용액(각각 80 mL)으로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조, 여과, 농축하여, 1,1-디메틸에틸 7-아세틸-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트(1.34g, 97% 수율)를 수득하였다. MS (EI) C16H21NO4: 292 (MH+).
단계 2: 테트라히드로푸란(5 mL) 중의 1,1-디메틸에틸 7-아세틸-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트(1.34 g, 4.60 mmol) 용액을 테트라히드로푸란(20 mL) 중의 소듐 히드라이드의 현탁액(60% 오일 현탁액, 0.80 g, 13.3 mmol)에 첨가하였고, 생성된 혼합물을 5분 동안 실온에서 교반하였다. 디메틸 카르보네이트(5 mL)를 첨가하였고, 생성된 혼합물을 20분 동안 65 oC에서 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 얼음(20 g) 및 수성 암모늄 클로라이드(20 mL)로 켄칭시킨 후, 에틸 아세테이트(3x 40 mL)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 물 후 염수 용액(각각 80 mL)으로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중의 25% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 1,1-디메틸에틸 7-[3-(메틸옥시)-3-옥소프로판오일]-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트(0.94 g, 59% 수율)를 수득하였다. MS (EI) C18H23NO6: 350 (MH+).
단계 3: o-크실렌(3 mL) 중의 1,1-디메틸에틸 7-[3-(메틸옥시)-3-옥소프로판오일]-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트(300 mg, 0.86 mmol) 및 벤질아민(92 mg, 0.86 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 150 oC에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중의 50% 에틸 아세테이트)에 의해 직접 정제하여, 1,1-디메틸에틸 7-{3-옥소-3-[(페닐메틸)아미노]프로판오일}-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트(220 mg, 60% 수율)를 수득하였다. MS (EI) C24H28N2O5: 425 (MH+).
단계 4: 1,4-디옥산(2 mL) 중의 1,1-디메틸에틸 7-{3-옥소-3-[(페닐메틸)아미노]프로판오일}-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트(180 mg, 0.42 mmol) 및 라웨슨 시약(Lawesson's reagent)(177 mg, 0.44 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 65 oC에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중의 25% 에틸 아세테이트)에 의해 직접 정제하여, 1,1-디메틸에틸 7-{3-[(페닐메틸)아미노]-3-티옥소프로판오일}-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트(155 mg, 83% 수율)를 수득하였다. MS (EI) C24H28N2O4S: 441 (MH+).
단계 5: 에탄올(5 mL) 중의 1,1-디메틸에틸 7-{3-[(페닐메틸)아미노]-3-티옥소프로판오일}-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트(155 mg, 0.35 mmol), 하이드라진 일수화물(66 mg, 0.59 mmol), 아세트산 및 라웨슨 시약(63 mg, 1.0 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 78 oC에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(디클로메탄 중의 5% 메탄올)에 의해 직접 정제하여, 1,1-디메틸에틸 7-{5-[(페닐메틸)아미노]-1H-피라졸-3-일}-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트(92 mg, 62% 수율)를 수득하였다. MS (EI) C24H28N4O3: 421 (MH+).
단계 6: 아세토니트릴(2 mL) 중의 1,1-디메틸에틸 7-{5-[(페닐메틸)아미노]-1H-피라졸-3-일}-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트(92 mg, 0.22 mmol) 및 1,4-디옥산(2 mL) 중의 4 M 히드로겐 클로라이드를 10분 동안 70oC에서 교반하였다. 반응 혼합물 냉각시키도록 후, 농축하고, 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드(2 mL) 중에 현탁시켰다. 트리에틸아민(123 mg, 1.21 mmol) 후 4-메틸피페리딘-1-카르보닐 클로라이드(시약 제법 37)(35 mg, 0.22 mmol)를 첨가하였고, 생성된 혼합을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 미가공 혼합물을 메탄올(6 mL)로 희석시키고, 예비 역상 HPLC에 의해 정제하여, 3-{4-[(4-메틸피페리딘-1-일)카르보닐]-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀-7-일}-N-(페닐메틸)-1H-피라졸-5-아민(56 mg, 57% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00148
합성 실시예 7
3-{4-[(4-메틸피페리딘-1-일)카르보닐]-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀-7-일}-1H-피라졸-5-아민
3-{4-[(4-메틸피페리딘-1-일)카르보닐]-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀-7-일}-N-(페닐메틸)-1H-피라졸-5-아민(실시예 6)(39 mg, 0.088 mmol), 차콜(37 mg)상의 10% 팔라듐 및 메탄올(15 mL)의 혼합물을 18시간 동안 45 psi에서 파르 장치에서 수소화시켰다. 현탁액을 여과하고, 농축하고, 잔류물을 예비 역상 HPLC에 의해 정제하여, 3-{4-[(4-메틸피페리딘-1-일)카르보닐]-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀-7-일}-1H-피라졸-5-아민(17 mg, 55% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00149
합성 실시예 8
메틸 [6-(4-{[4-(플루오로메틸)피페리딘-1-일]카르보닐}-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀-7-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]카르바메이트
단계 1: (4-{[(1,1-디메틸에틸)옥시카르보닐}-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀-7-일)보론산(실시예 1, 단계 2)(2.22 g, 7.57 mmol) 및 4-브로모-2-니트로아닐린(1.56 g, 7.20 mmol)을 디옥산(20 mL), 물(4 mL) 및 DIPEA(5.4 mL, 31 mmol)에 취하고, 이어서 디클로로[1,1-비스-(디페닐-포스피노]페로센팔라듐 (II) 디클로로메탄 첨가물(322 mg, 0.39 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 95 oC로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 10% 수성 시트르산으로 분배하였다. 2상 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 유기 여액을 0.5M 수성 염산, 염수로 1회 세척한 후, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 황색 결정형 고형물로서 1,1-디메틸에틸 7-(4-아미노-3-니트로페닐)-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트(2.01 g, 69% 수율)를 수득하였다.
단계 2: 1,1-디메틸에틸 7-(4-아미노-3-니트로페닐)-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트(3.3 g, 8.56 mmol) 및 10% 탄소상 팔라듐 (300 mg)을 에탄올 (100 mL) 중에 현탁시키고, 혼합물을 12시간 동안 파르 장치를 이용하여 50 psi에서 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔류물을 아세트산(25 mL)에 취하고, 이어서 1,3-비스(메톡시카르보닐)-2-메틸-2-티오프레우도우레아(2.3 g, 11.15 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 30분 동안 80oC로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 농축하고, 에틸 에테르(60 mL) 및 희석된 수성 소듐 비카르보네이트로 분배하였다. 침전물이 형성될 때까지 2상 혼합물을 몇분 동안 놓아두도록 하였다. 고형물을 여과에 의해 수집하고, 물 이후 에틸 에테르로 세척하고, 건조하여, 백색 고형물로서 1,1-디메틸에틸 7-(2-{[(메틸옥시)카르보닐]아미노}-1H-벤즈이미다졸-6-일)-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트(2.98 g, 80% 수율)를 수득하였다. MS (EI) C23H26N4O5: 439 (MH+).
단계 3: 1,1-디메틸에틸 7-(2-{[(메틸옥시)카르보닐]아미노}-1H-벤즈이미다졸-6-일)-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트(517 mg, 1.18 mmol)를 메탄올(2 mL) 및 디옥산(2 mL) 중의 4M 히드로겐 클로라이드에 취하고, 혼합물을 30분 동안 실온에 놓아두도록 하였다. 얻어진 현탁액을 과량의 에틸 에테르로 희석하고, 고형물을 여과에 의해 수집하여 백색 고형물로서 메틸 [6-(2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀-7-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]카르바메이트 디히드로클로라이드 염(462 mg, 95 % 수율)을 얻었다. MS (EI) C18H18N4O3: 339 (MH+).
단계 4: 메틸 [6-(2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀-7-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]카르바메이트 디히드로클로라이드 염(51.7 mg, 0.13 mmol)을 DMF(1 mL) 및 디클로로메탄(1 mL)에 취하고, 이어서 DIPEA(88 uL, 0.52 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0 oC로 냉각시켰다. 4-(플루오로메틸)피페리딘-1-카르보닐 클로라이드(시약 제법 37)(33 mg, 0.13 mmol)를 최소량의 디클로로메탄 중의 혼합물에 첨가한 후, 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 분배하였고, 유기상을 물로 2회 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(4:1 에틸 아세테이트:헥산)에 의해 정제하여, 백색 고형물로서 메틸 [6-(4-{[4-(플루오로메틸)피페리딘-1-일]카르보닐}-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀-7-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]카르바메이트 (40.3 mg, 66% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00150
유사한 합성 기술을 이용하고, 단계 4에서 대안적인 출발 시약들로 대체하여 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다. 대안적인 출발 물질들은 달리 지시되지 않는 한 상업적 공급원으로부터 구매하였다.
메틸 [6-(4-{[2-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]카르보닐}-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀-7-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]카르바메이트. 실시예 8의 방법에 따라 단계 4에서 2-(4-플루오로페닐)-피페리딘-1-카르보닐 클로라이드(시약 제법 37)를 사용하여 합성하였다.
Figure pct00151
메틸 [6-(4-{[2-(3-플루오로페닐)-4-옥소피페리딘-1-일]카르보닐}-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀-7-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]카르바메이트. 실시예 8의 방법에 따라 단계 4에서 2-(3-플루오로페닐)-4-옥소피페리딘-1-카르보닐 클로라이드(시약 제법 37)를 사용하여 합성하였다.
Figure pct00152
메틸 [6-(4-{[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소피페리딘-1-일]카르보닐}-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀-7-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]카르바메이트. 실시예 8의 방법에 따라 단계 4에서 2-(4-플루오로페닐)-4-옥소피페리딘-1-카르보닐 클로라이드(시약 제법 37)를 사용하여 합성하였다.
Figure pct00153
메틸 [6-(4-{[4-(플루오로메틸)-4-히드록시피페리딘-1-일]카르보닐}-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀-7-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]카르바메이트. 실시예 8의 방법에 따라 단계 4에서 4-(플루오로메틸)-4-히드록시피페리딘-1-카르보닐 클로라이드(시약 제법 37)를 사용하여 합성하였다.
Figure pct00154
메틸 [6-(4-{[2-(3,4-디플루오로페닐)-4-옥소피페리딘-1-일]카르보닐}-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀-7-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]카르바메이트. 실시예 8의 방법에 따라 단계 4에서 2-(3,4-디플루오로페닐)-4-옥소피페리딘-1-카르보닐 클로라이드(시약 제법 37)를 사용하여 합성하였다.
Figure pct00155
합성 실시예 9
(±)-메틸 [5-(4-{[(2R,4S)-2-(4-플루오로페닐)-4-히드록시피페리딘-1-일]카르보닐}-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀-7-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]카르바메이트
단계 1: 메틸 [6-(2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀-7-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]카르바메이트 디히드로클로라이드 염(실시예 8, 단계 3)(503 mg, 1.2 mmol)을 디클로로메탄(15 mL) 중에 현탁시키고, 이어서 DIPEA(1.2 mL, 6.9 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 이후, 포스겐(톨루엔 중의 20 W%, 0.7 mL, 1.3 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가의 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 농축하고, 에틸 아세테이트 및 10% 수성 시트르산으로 분배하였다. 2상 혼합물을 여과하고, 유기 여액을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조한 후, 여과하고, 농축하였다. 이에 따라 얻어진 잔류물을 에틸 에테르로 분말화하고, 생성된 현탁액을 여과하고, 여과 케이크를 추가의 에틸 에테르로 세척하고, 건조하여, 추가의 정제 없이 앞서 수반된 밝은 황갈색 고형물로서 메틸 5-[4-(클로로카르보닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀-7-일]-1H-벤즈이미다졸-2-카르복실레이트(133 mg, 27 % 수율)를 수득하였다. MS (EI) C19H17ClN4O4: 401 (MH+).
단계 2: 단계 1에서 얻어진 메틸 5-[4-(클로로카르보닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀-7-일]-1H-벤즈이미다졸-2-카르복실레이트(133 mg, 0.33 mmol)를 N,N-디메틸아세트아미드(1 mL)에 취하고, 이어서 DIPEA (0.23 mL, 1.32 mmol) 및 라세믹 (2R,4S)-2-(4-플루오로페닐)피페리딘-4-올 히드로클로라이드 염(시약 제법 28)(76.5 mg, 0.33 mmol)을 첨가시키고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 시점에서 라세믹 (2R,4S)-2-(4-플루오로페닐)피페리딘-4-올 히드로클로라이드 염(80 mg)을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 추가의 1시간 동안 교반한 후, 이어서 또다른 부분표본의 피페리딘 시약(56 mg)을 첨가하고, 혼합물을 추가의 12시간 동안 교반시키도록 하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 10% 수성 시트르산으로 분배하였다. 2상 혼합물을 여과하고, 유기 여액을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조한 후, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔(에틸 아세테이트 중의 7.5% 에탄올) 상에 크로마토그래피하여 분획을 함유하는 생성물을 농축한 후에 26mg의 잔류물을 수득하였다. 예비 역상 HPLC에 의해 잔류물을 정제하여 무색 고형물로서 (±)-메틸 [5-(4-{[(2R,4S)-2-(4-플루오로페닐)-4-히드록시피페리딘-1-일]카르보닐}-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀-7-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]카르바메이트(6.4 mg)를 수득하였다.
Figure pct00156
합성 실시예 10
메틸 {6-[4-({4-히드록시-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-1-일}카르보닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀-7-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}카르바메이트
단계 1: 디클로로메탄(3 mL) 중의 7-브로모-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-카르보닐 클로라이드(실시예 2)(0.400 g, 1.38 mmol), 4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-올(0.371 g, 1.51 mmol), 및 디이소프로필에틸아민(0.535 g, 4.14 mmol)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하고, 10% 시트르산(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하였다. 유기층을 소듐 설페이트 상에서 건조하였다. 여과 및 농축하여 추가의 정제 없이 이용되는 백색 고형물로서 1-[(7-브로모-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-일)카르보닐]-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-4-올(0.688 g, 100 %)을 얻었다. MS (EI) C22H22BrF3N2O3: 500 (MH+).
단계 2: 디옥산(24 mL) 및 물(3.00 ml) 중의 1-[(7-브로모-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-일)카르보닐]-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-4-올 (0.688 g, 1.38 mmol) 및 2-니트로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(0.365 g, 1.38 mmol)의 용액에 3염기성 포타슘 인산염(0.413 g, 1.79 mmol)을 첨가하였다. 디클로로[1,1-비스-(디페닐-포스피노]페로센팔라듐(II)디클로로메탄 첨가물(0.023 g, 10 mol %)을 첨가하기 전에 용액을 N2(g)로 10분 동안 살포하였다. 생성된 현탁액을 밀봉된 튜브 용기에서 2시간 동안 90 oC에서 가열하였다. 실온으로 냉각되자, 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석시키고, 물(50 mL)로 세척한 후, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조하였다. 여과 및 농축하여 실리카 겔 크로마토그래피(7:3 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제된 미가공 오렌지 오일을 얻어, 오렌지 오일로서 1-{[7-(4-아미노-3-니트로페닐)-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-일]카르보닐}-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-4-올(0.200 g, 26% 수율)을 수득하였다. MS (EI) C28H27F3N4O5: 557 (MH+).
단계 3: 메탄올(40 mL) 중의 1-{[7-(4-아미노-3-니트로페닐)-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-일]카르보닐}-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-4-올 (0.200 g, 0.359 mmol)의 용액에 10% 탄소상 팔라듐(0.200 g)을 첨가하였다. 파르 셰이커 상에 놓기 전에 용액을 5분 동안 N2(g)로 살포하고, 가스를 제거하였다. 생성된 현택액을 30 psi에서 H2(g) 하에 3시간 동안 셰이킹하였다. 여과 및 농축하여, 추가 정제 없이 이용되는 미가공의 갈색 오일로서 1-{[7-(3,4-디아미노페닐)-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-일]카르보닐}-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-4-올(0.156 g, 84% 수율)을 수득하였다. MS (EI) C28H29F3N4O3: 527 (MH+).
단계 4: 빙초산(3 mL) 중의 1-{[7-(3,4-디아미노페닐)-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-일]카르보닐}-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-4-올 (0.156 g, 0.148 mmol)의 용액에 1,3-비스(메톡시카르보닐)-2-메틸-2-티오프세우도우레아(0.040 g, 0.193 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 80 oC에서 교반시킨 후, 농축하였다. 에틸 아세테이트(50 mL)를 잔류물에 첨가하고, 용액을 포화된 소듐 비카르보네이트(50 mL)로 세척한 후, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조하였다. 여과 및 농축하여, 실리카 겔 크로마토그래피(95:5 디클로로메탄/메탄올)에 의해 정제된 갈색 잔류물을 수득하였다. 분획을 함유한 생성물을 합치고, 농축하고, 잔류물을 1:1의 메탄올 및 아세토니트릴 용액(4 mL)에 취하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 건조하여, 백색 고형물로서 메틸 {6-[4-({4-히드록시-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-1-일}카르보닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀-7-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}카르바메이트(0.042 g, 52% 수율)를 수득하였다.
유사한 합성 기술을 이용하고, 단계 1에서 대안적인 출발 시약들로 대체하여 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다. 대안적인 출발 물질들은 달리 지시되지 않는 한 상업적 공급원으로부터 구매하였다.
메틸 [6-(4-{[4-(디플루오로메틸)피페리딘-1-일]카르보닐}-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀-7-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]카르바메이트. 실시예 10의 방법에 따라 단계 1에서 4-(디플루오로메틸)피페리딘(시약 제법 6)을 이용함으로써 제조하였다.
Figure pct00158
합성 실시예 11
메틸 (6-{4-[(4-시아노피페리딘-1-일)카르보닐]-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀-7-일}-1H-벤즈이미다졸-2-일)카르바메이트
단계 1: 1,1-디메틸에틸 7-(4-아미노-3-니트로페닐)-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트(실시예 8, 단계 1)(6.0 g, 15.6 mmol)를 가온된 메탄올(50mL)에 취하고, 이어서 디옥산(50 mL) 중의 4M 히드로겐 클로라이드를 나누어서 첨가하고, 가온된 용액을 1 시간에 걸쳐 실온으로 서서히 냉각시키도록 하였다. 혼합물을 에틸 에테르(100 mL)로 희석하고, 황색 고형물을 여과에 의해 수집하고, 건조하여, 황색 고형물로서 2-니트로-4-(2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀-7-일)아닐린 히드로클로라이드 염(3.61 g, 72% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00159
단계 2: 2-니트로-4-(2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀-7-일)아닐린 히드로클로라이드 염(3.61 g, 11.2 mmol) 및 DIPEA(5.2 mL, 30 mmol)를 디클로로메탄(50 mL)에 취하고, 이어서 알릴 클로로포르메이트(1.23 mL, 11.2 mmol)를 5분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시키도록 한 후, 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 10% 수성 시트르산으로 분배하고, 유기 용액을 염수로 세척한 후, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조, 여과, 농축하여, 적색의 무정형 잔류물로서 프로프-2-엔-1-일 7-(4-아미노-3-니트로페닐)-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트(4.2 g, 100% 수율)를 수득하였다. MS (EI) C19H19N3O5: 370 (MH+).
단계 3: 프로프-2-엔-1-일 7-(4-아미노-3-니트로페닐)-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트(4.2 g, 11.2 mmol)를 빙초산(25 mL)에 취하고, 용액을 45 oC로 가온시켰다. 주석(II) 클로라이드(8.51 g, 44.8 mmol)를 5분에 걸쳐 나누어서 첨가하고, 혼합물을 6시간 동안 이 온도에서 교반시키도록 하였다. 이후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, MTBE(100 mL)로 희석하였다. 이후, 50% 수성 소듐 히드록사이드를 일어나는 주석염의 침전이 완료될 때까지 교반하면서 적게 나누어서 첨가하였다. 이후, 무수 소듐 설페이트를 침전된 염이 형성될 때까지 나누어서 첨가하고, 미립자의 고형물 및 혼합물을 여과하였다. 여과 케이크를 추가의 MTBE로 세척하고, 합친 유기 여액을 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 포화된 수성 소듐 비카르보네이트로 분배하였다. 수성 pH가 9 내지 10이 될 때까지 50% 수성 소듐 히드록사이드를 2상 혼합물에 나누어 첨가하였다. 이후, 층을 분리하고, 유기 용매를 염수로 세척한 후, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조, 여과, 농축하여, 황색 고형물로서 프로프-2-엔-1-일 7-(3,4-디아미노페닐)-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트(2.7 g, 71% 수율)를 수득하였다. MS (EI) C19H21N3O3: 340 (MH+).
단계 4: 프로프-2-엔-1-일 7-(3,4-디아미노페닐)-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트(2.7 g, 7.96 mmol)를 빙초산(15 mL)에 취하고, 이어서 1,3-(디메톡시카르보닐)-2-메틸-2-티오프세우도우레아(1.81 g, 8.8 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 80 oC로 가열한 후, 두꺼운 잔류물로 농축하였다. 잔류물을 포화된 수성 소듐 비카르보네이트로 처리한 후, 수성 혼합물을 pH가 8 내지 9인 고형의 소듐 비카르보네이트를 부분식 첨가하여 염기성화시켰다. 이후, 수성 혼합물을 헥산으로 분배한 후, 여과하였다. 여과 케이크를 물 이후 헥산으로 세척하고, 건조하여, 연한 황색 고형물로서 프로프-2-엔-1-일 7-(2-{[(메틸옥시)카르보닐]아미노}-1H-벤즈이미다졸-5-일)-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트(3.46 g, 100% 수율)를 수득하였다.
단계 5: 프로프-2-엔-1-일 7-(2-{[(메틸옥시)카르보닐]아미노}-1H-벤즈이미다졸-5-일)-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트(3.46 g, 7.96 mmol)를 THF(75 mL) 중에 현탁시키고, 이어서 디-tert-부틸 디카르보네이트(4.3 g, 19.9 mmol) 및 피리딘(2 mL, 23.9 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 추가의 시간 동안 환류로 가온시켰다. 이후, 용액을 실온으로 냉각시키고, 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 10% 수성 시트르산으로 분배하고, 유기 용액을 염수로 세척한 후, 무수소듐 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔(에틸 아세테이트:헥산 1:1) 상에 크로마토그래피하여, 불순물이 섞인 무정형 잔류물로서 N,N'-디-Boc 프로프-2-엔-1-일 7-(2-{[(메틸옥시)카르보닐]아미노}-1H-벤즈이미다졸-5-일)-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트(3.3 g, 67% 수율)를 수득하였다. MS (EI) C32H38N4O9: 624 (MH+).
단계 6: N,N'-디-Boc 프로프-2-엔-1-일 7-(2-{[(메틸옥시)카르보닐]아미노}-1H-벤즈이미다졸-5-일)-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트(3.3 g, 5.3 mmol)를 THF(30 mL)에 취하고, 이어서 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(5.6 g, 26.5 mmol) 및 팔라듐 테트라키스-트리페닐포스핀(612 mg)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 클로로포름 및 포화된 수성 소듐 비카르보네이트로 분배하였다. 2상 혼합물을 고형 소듐 클로라이드로 포화시키고, 수상을 클로로포름으로 2회 추출하였다. 이후, 합친 유기 용액을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔(클로로포름에서 10% 메탄올에 대한 100% 에틸 아세테이트) 상에서 크로마토그래피하여, 무정형 잔류물로서 N,N'-디-Boc 메틸 [5-(2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀-7-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]카르바메이트(830 mg, 29% 수율)를 수득하였다. MS (EI) C28H34N4O7: 540 (MH+).
단계 7: THF(5 mL) 중의 트리포스겐(137 mg, 0.56 mmol) 용액에 THF(10 mL) 중의 N,N'-디-Boc 메틸 [5-(2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀-7-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]카르바메이트(830 mg, 1.54 mmol), DIPEA(0.4 mL, 2.3 mmol) 및 피리딘(15 uL, 0.15 mmol)의 용액을 5분에 걸쳐 적가 방식으로 첨가하였다. 혼합물을 추가의 10분 동안 교반시킨 후, 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 10% 수성 시트르산으로 분배하고, 유기 용액을 염수로 세척한 후, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔(에틸 아세테이트:헥산 2:3) 상에 크로마토그래피하여, N,N'-디-Boc 메틸 {5-[4-(클로로카르보닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀-7-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}카르바메이트(384 mg, 41 % 수율)를 수득하였다. MS (EI) C29H33ClN4O8: 602 (MH+).
단계 8: 디클로로메탄(2 mL) 중의 N,N'-디-Boc 메틸 {5-[4-(클로로카르보닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀-7-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}카르바메이트(40 mg, 0.07 mmol), 4-시아노피페리딘 히드로클로라이드(20 mg, 0.14 mmol), 및 디이소프로필에틸아민(0.13 mL, 0.14 mmol) 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(0-15% 메탄올-디클로메탄)에 의해 직접 정제하여, 무정형 잔류물로서 N,N'-디-Boc 메틸 (6-{4-[(4-시아노피페리딘-1-일)카르보닐]-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀-7-일}-1H-벤즈이미다졸-2-일)카르바메이트를 수득하였다.
단계 9: 단계 8에서 수득된 N,N'-디-Boc 메틸 (6-{4-[(4-시아노피페리딘-1-일)카르보닐]-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀-7-일}-1H-벤즈이미다졸-2-일)카르바메이트 용액을 트리플루오로아세트산(0.2 mL)에 취하고, 디클로로에탄(1.8 mL)을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 예비 역상 HPLC에 의해 정제하여, 무정형 고형물로서 메틸 (6-{4-[(4-시아노피페리딘-1-일)카르보닐]-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀-7-일}-1H-벤즈이미다졸-2-일)카르바메이트(4.6 mg)를 수득하였다.
Figure pct00160
유사한 합성 기술을 이용하고, 단계 8에서 대안적인 출발 시약들로 대체하여 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다. 대안적인 출발 물질들은 달리 지시되지 않는 한 상업적 공급원으로부터 구매하였다.
메틸 [6-(4-{[3-(엔도)-히드록시-3-(트리플루오로메틸)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-8-일]카르보닐}-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀-7-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]카르바메이트. 실시예 11의 방법에 따라 단계 8에서 3-(트리플루오로메틸)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-(엔도)-올 히드로클로라이드(시약 제법 15)를 이용함으로써 제조하였다.
Figure pct00161
메틸 [6-(4-{[4-히드록시-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]카르보닐}-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀-7-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]카르바메이트. 실시예 11의 방법에 따라 단계 8에서 4-(트리플루오로메틸)피페리딘-4-올 히드로클로라이드(시약 제법 24)를 이용함으로써 제조하였다.
Figure pct00162
1-{[7-(2-아미노-1H-벤즈이미다졸-6-일)-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-일]카르보닐}-4-메틸피페리딘-4-올. 실시예 11의 방법에 따라 단계 8에서 4-메틸피페리딘-4-올(시약 제법 5)을 이용함으로써 제조하였다.
Figure pct00163
메틸 (6-{4-[(4-히드록시-4-메틸피페리딘-1-일)카르보닐]-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀-7-일}-1H-벤즈이미다졸-2-일)카르바메이트. 실시예 11의 방법에 따라 단계 8에서 4-메틸피페리딘-4-올 히드로클로라이드(시약 제법 5)를 이용함으로써 제조하였다.
Figure pct00164
메틸 (6-{4-[(3-옥소-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-8-일)카르보닐]-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀-7-일}-1H-벤즈이미다졸-2-일)카르바메이트. 실시예 11의 방법에 따라 단계 8에서 8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-온 히드로클로라이드를 이용함으로써 제조하였다.
Figure pct00165
합성 실시예 12
6-(4-{[4-(플루오로메틸)피페리딘-1-일]카르보닐}-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀-7-일)-1H-벤즈이미다졸-2-아민
단계 1: 메탄올(6 mL) 중의 메틸 [6-(4-{[4-(플루오로메틸)피페리딘-1-일]카르보닐}-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀-7-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]카르바메이트(실시예 8)(181 mg, 0.38 mmol) 용액에 포타슘 히드록사이드(6 mL)의 2M 수용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 밤새도록 65 oC에서 교반하였다. 1N 수성 염산으로 pH를 9로 조절하고, 에틸 아세테이트(50 mL)를 첨가하고, 유기층을 염수(2 x 25 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 예비 역상 HPLC(0.1% 수성 암모늄 아세테이트-아세토니트릴)에 의해 정제하여, 무색 고형물의 아세테이트 염(56 mg, 31% 수율)으로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00166
합성 실시예 13
1-{[7-(2-아미노-1H-벤즈이미다졸-6-일)-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-일]카르보닐}-2-(3,4-디플루오로페닐)피페리딘-4-온
단계 1: 아세트산(20 mL) 및 에틸 아세테이트(20 mL) 중의, 1,1-디메틸에틸 7-(4-아미노-3-니트로페닐)-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트(실시예 8, 단계 1)(2.3 g, 6.0 mmol) 용액을 파르 장치를 이용하여 1시간 동안 10% Pd-C(1.0 g)을 통해 45psi에서 수소화시켰다. 촉매를 여과시키고, 여액을 농축하여, 밝은 황색 오일로서 1,1-디메틸에틸 7-(3,4-디아미노페닐)-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트(2.0 g, 94% 수율)를 수득하였다. MS (EI) C20H25N3O3: 356 (MH+).
단계 2: 아세트산(20 mL) 중의 1,1-디메틸에틸 7-(3,4-디아미노페닐)-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트(2.0 g, 5.6 mmol) 용액에 1,3-비스(벤질옥시카르보닐)-2-메틸-2-티오프세우도우레아(2.4 g, 6.7 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 가열하였다(60℃). 12시간 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL)과 물(50 mL) 사이에 분배하였다. 이후, 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 실리카(0 내지 50% 에틸 아세테이트/헥산) 상에서 컬럼 크로마토그래피하여, 갈색 고형물로서 1,1-디메틸에틸 7-[2-({[(페닐메틸)옥시]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-6-일]-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트(1.3 g, 45% 수율)를 수득하였다. MS (EI) C29H30N4O5: 515 (MH+).
단계 3: TFA(3 mL)을 1,1-디메틸에틸 7-[2-({[(페닐메틸)옥시]카르보닐}아미노)-1H-벤즈이미다졸-6-일]-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트(0.95 g, 1.9 mmol)에 첨가하고, 생성된 용액을 가열하였다(50℃). 1시간 후에, 반응 혼합물을 농축하고, 에틸 아세테이트(3x 30 mL)로 공비하여, 갈색 고형물로서 페닐메틸 [6-(2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀-7-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]카르바메이트 비스-트리플루오로아세테이트 염(0.48 g, 49% 수율)을 수득하였다. MS (EI) C24H22N4O3: 415 (MH+).
단계 4: DMF(3 mL) 중의 페닐메틸 [6-(2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀-7-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]카르바메이트 비스-트리플루오로아세테이트 염(0.40 g, 0.95 mmol) 및 DIPEA(0.66 mL, 3.8 mmol)에 2-(3,4-디플루오로페닐)-4-옥소피페리딘-1-카르보닐 클로라이드(시약 제법 37)(0.26 g, 0.95 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 가열하였다(50℃). 2시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL)과 물(30 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 1-10%(메탄올 중의 8% 시약 암모늄 히드록사이드):디클로로메탄으로 된 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 왁스형 고형물로서 페닐메틸 [6-(4-{[2-(3,4-디플루오로페닐)-4-옥소피페리딘-1-일]카르보닐}-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀-7-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]카르바메이트(0.35 g, 57% 수율)를 수득하였다. MS (EI) C36H31F2N5O5: 652 (MH+).
단계 5: 아세트산(5 mL) 중의 페닐메틸 [6-(4-{[2-(3,4-디플루오로페닐)-4-옥소피페리딘-1-일]카르보닐}-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀-7-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]카르바메이트(0.11 g, 0.17 mmol) 용액을 2시간 동안 10% Pd-C(0.1 g)을 통해 1 atm에서 수소화시켰다. 촉매를 여과하고, 여액을 농축하였다. 생성된 갈색의 잔류물을 메탄올 중에 용해시키고, 예비 역상 HPLC에 의해 정제하여, 연한 황색 고형물로서 1-{[7-(2-아미노-1H-벤즈이미다졸-6-일)-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-일]카르보닐}-2-(3,4-디플루오로페닐)피페리딘-4-온(0.007 g, 8% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00167
유사한 합성 기술을 이용하고, 단계 4에서 대안적인 출발 시약들로 대체하여 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다. 대안적인 출발 물질들은 달리 지시되지 않는 한 상업적 공급원으로부터 구매하였다.
1-{[7-(2-아미노-1H-벤즈이미다졸-6-일)-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-일]카르보닐}-2-(3-플루오로페닐)피페리딘-4-온. 실시예 13의 방법에 따라 단계 4에서 2-(3-플루오로페닐)-4-옥소피페리딘-1-카르보닐 클로라이드를 이용함으로써 합성하였다.
Figure pct00168
합성 실시예 14
1-{[7-{2-[(2-플루오로에틸)아미노]-1H-벤즈이미다졸-5-일}-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-일]카르보닐}-2-(3-플루오로페닐)피페리딘-4-온
단계 1: 2-플루오로에틸아민 히드로클로라이드 염(282.4 mg, 2.83 mmol)을 1:1 THF:DCM(6 mL) 중에 현탁시키고, 이어서 DIPEA(2.5 mL, 14.35 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0 oC로 냉각시키고, 이어서 5분에 걸쳐 시린지에 의해 티오포스겐(217 uL, 2.8 mmol)을 서서히 첨가시킨 후, 30분에 걸쳐 실온으로 서서히 가온시키도록 하였다. 이후, 4-브로모벤젠-1,2-디아민(530 mg, 2.8 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가의 12시간에 걸쳐 실온에서 교반시키도록 하였다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 10% 수성 시트르산으로 분배하였다. 유기상을 추가의 10% 수성 시트르산 후 염수로 2회 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 이에 따라 얻어진 티오우레아의 미가공 혼합물을 THF(15 mL)에 취하고, 이어서 수은(II) 옥사이드(640 mg, 2.95 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 6시간 동안 환류되게 한 후, 실온에서 추가로 60시간 동안 교반하였다. 미가공 혼합물을 에틸 아세테이트 세척하면서 셀라이트의 베드를 통해 여과하고, 여액을 농축시킨 후, 에틸 아세테이트로 다시 취하였다. 유기 용액을 1M 수성 염산으로 1회 세척하고, 유기상을 제거하였다. 수상을 여과하여 남은 불용성 잔류물을 제거하고, 여액을 50% 수성 소듐 히드록사이드를 적가에 의해 pH 9 내지 10으로 염기성화시켰다. 이후, 수상을 에틸 아세테이트로 1회 추출하고, 유기 용액을 염수로 세척한 후, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조, 여과, 농축하여, 추가 정제 없이 앞서 수반되는 미가공 5-브로모-N-(2-플루오로에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민(390 mg, 53% 수율)을 수득하였다. MS (EI) C-9H9BrFN3: 258, 260 (MH+).
단계 2: 단계 1에서 이에 따라 얻어진 5-브로모-N-(2-플루오로에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민(390 mg, 1.51 mmol)을 THF(15 mL)에 취하고, 이어서 DIPEA(600 uL, 3.4 mmol) 및 이소부틸 클로로포르메이트(400 uL, 3.06 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 10% 수성 시트르산으로 분배하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색의 결정형 고형물로서 이소부틸 5-브로모-2-(2-플루오로에틸아미노)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트(290 mg, 54% 수율)를 생성하였다. MS (EI) C-14H17BrFN3O2: 358, 360 (MH+).
단계 3: 이소부틸 5-브로모-2-(2-플루오로에틸아미노)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트(55 mg, 0.15 mmol) 및 (4-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀-7-일)보론산(실시예 1, 단계 2)(50 mg, 0.17 mmol)을 디옥산(1 mL) 및 물(0.2 mL)에 취하고, 이어서 디클로로[1,1-비스-(디페닐-포스피노]페로센팔라듐(II) 디클로로메탄 첨가물(8.5 mg) 및 DIPEA(0.11 mL, 0.6 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 12시간 동안 85 oC로 가열하였다. 이후, 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 여과한 후, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 에틸 아세테이트로 세척하면서 실리카 겔의 플러그를 통해 여과하였다. 이후, 유기 용액을 오일로 농축하였다. 잔류물을 THF(2 mL)에 취하고, 이어서 DIPEA(0.05 mL, 0.29 mmol) 및 이소부틸 클로로포르메이트(0.01 mL, 0.08 mmol)를 순차적으로 첨가한 후, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(1.5:1 헥산:에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 무색의 무정형 잔류물로서 1,1-디메틸에틸 7-(2-[(2-플루오로에틸)아미노]-1-{[(2-메틸프로필)옥시]카르보닐}-1H-벤즈이미다졸-5-일)-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트(59.4 mg, 75 % 수율)를 생성하였다. MS (EI) C28H35FN4O5: 528 (MH+).
단계 4: 1,1-디메틸에틸 7-(2-[(2-플루오로에틸)아미노]-1-{[(2-메틸프로필)옥시]카르보닐}-1H-벤즈이미다졸-5-일)-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트(59.4 mg, 0.11 mmol)를 순수 TFA(1 mL)에 취하고, 실온에서 1시간 동안 놓아둔 후, 농축하고, 건조하였다. 잔류물을 THF(5 mL)에 취하고, 이어서 DIPEA(0.2 mL, 1.1 mmol)에 첨가하고, 이어서 최소량의 THF 중의 2-(3-플루오로페닐)-4-옥소피페리딘-1-카르보닐 클로라이드(시약 제법 37)(29 mg, 0.11 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 농축하고 메탄올(5 mL)에 취하고, 이어서 고형의 포타슘 카르보네이트(80 mg, 0.56 mmol)를 첨가하고, 30분 동안 계속 교반하였다. 이후, 혼합물을 농축하고, 에틸 아세테이트 및 염수로 분배하였다. 유기 용액을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 이에 따라 얻어진 진류물을 에틸 에테르로 분말화하고, 여과에 의해 고형물을 수집하고, 건조하여 1-{[7-{2-[(2-플루오로에틸)아미노]-1H-벤즈이미다졸-5-일}-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-일]카르보닐}-2-(3-플루오로페닐)피페리딘-4-온(46.4 mg, 75% 수율)을 생성하였다.
Figure pct00169
유사한 합성 기술을 이용하고, 단계 1 및/또는 단계 4에서 대안적인 출발 시약들로 대체하여 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다. 대안적인 출발 물질들은 달리 지시되지 않는 한 상업적 공급원으로부터 구매하였다.
2-(3-플루오로페닐)-1-{[7-{2-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]-1H-벤즈이미다졸-5-일}-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-일]카르보닐}피페리딘-4-온. 실시예 14의 방법에 따라 단계 1에서 2,2,2-트리플루오로에틸아민 히드로클로라이드 염을 사용하여 합성하였다.
Figure pct00170
N-에틸-6-(4-{[4-(플루오로메틸)피페리딘-1-일]카르보닐}-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀-7-일)-1H-벤즈이미다졸-2-아민. 실시예 14의 방법에 따라 단계 1에서 에틸 이소티오시안염 및 단계 4에서 4-(플루오로메틸)피페리딘-1-카르보닐 클로라이드(시약 제법 37)을 사용하여 합성하였다. MS (EI) C25H30FN5O2: 452 (MH+)
1-({7-[2-(에틸아미노)-1H-벤즈이미다졸-6-일]-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-일}카르보닐)-2-(3-플루오로페닐)피페리딘-4-온. 실시예 14의 방법에 따라 에세트산염으로서 단계 1에서 에틸 이소티오시안염을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00171
6-(4-{[4-(1,1-디플루오로에틸)피페리딘-1-일]카르보닐}-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀-7-일)-N-에틸-1H-벤즈이미다졸-2-아민. 실시예 14의 방법에 따라 에세트산염으로서 단계 1에서 에틸 이소티오시안염 및 단계 4에서 4-(1,1-디플루오로에틸)피페리딘-1-카르보닐 클로라이드(시약 제법 37)를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00172
합성 실시예 15
메틸 [6-(4-{[4-(플루오로메틸)피페리딘-1-일]카르보닐}-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀-7-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]카르바메이트.
단계 1: 50% 수성 1,4-디옥산(40 mL) 중의 2-아미노-5-브로모-3-니트로피리딘(0.70 g, 3.2 mmol), (4-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀-7-일)보론산(실시예 1, 단계 2)(1.0 g, 3.1 mmol ), 디클로로메탄(0.15 mg, 0.2 mmol)으로 된 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 복합체, 디이소프로필에틸아민(1.8 g, 14 mmol) 혼합물을 5분 동안 질소로 가스를 제거한 후, 1시간 동안 90oC에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(80 mL)로 희석한 후, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 염수(50 mL)로 2회 세척하고, 여과하고, 여액을 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 다시 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 구배 중의 25% 내지 95% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 1,1-디메틸에틸 7-(6-아미노-5-니트로피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트(0.58g, 48% 수율)를 수득하였다. MS (EI) C19H22N4O5: 389 (MH+).
단계 2: 1,1-디메틸에틸 7-(6-아미노-5-니트로피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트(0.58 g, 1.5 mmol), 팔라듐(차콜에 대한 10%, 0.50 g) 및 메탄올(30 mL)의 혼합물을 18시간 동안 45psi로 파르 장치에서 수소화시켰다. 혼합물을 여과시킨 후, 농축하고, 건조하여, 1,1-디메틸에틸 7-(5,6-디아미노피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트(0.51 g, 96% 수율)을 수득하였다. MS (EI) C19H24N4O3: 357 (MH+).
단계 3: 아세트산(5 mL) 중의 1,1-디메틸에틸 7-(5,6-디아미노피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트(0.51 g, 1.4 mmol) 용액에 1,3-비스(메톡시카르보닐)-2-메틸-2-티오프세우도우레아(0.3 g, 1.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 65℃로 가열시킨 후, 농축하였다. 생성된 잔류물을 물 중에 현탁시키고, 고형의 소듐 비카르보네이트의 부분식 첨가로 염기화시켰다. 수성 혼합물의 중화를 완료한 후에, 불용성 고형물을 여과에 의해 수집하고, 물 이후 헥산 중의 50% 에틸 아세테이트로 세척하고, 여과 케이크를 건조하여 1,1-디메틸에틸 7-(2-{[(메틸옥시)카르보닐]아미노}-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트(0.52 g, 83% 수율)를 수득하였다. MS (EI) C22H25N5O5: 440 (MH+).
단계 4: 1,1-디메틸에틸 7-(2-{[(메틸옥시)카르보닐]아미노}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트(0.52 g, 1.2 mmol)의 혼합물을 아세토니트릴(5 mL)에 취하고, 이어서 1,4-디옥산(5 mL) 중의 4M 히드로겐 클로라이드를 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여, 백색 고형물을 수득하였다. 이를 에테르로 세척한 후, 건조하여, 메틸 [6-(2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀-7-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]카르바메이트 히드로클로라이드 염(0.40 g, 100% 수율)을 수득하였다. MS (EI) C17H17N5O3: 340 (MH+).
단계 5: 디클로로메탄(0.5 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드(0.5 mL) 중의 4-(플루오로메틸)피페리딘-1-카르보닐 클로라이드(시약 제법 37)(24 mg, 0.13 mmol), 메틸 [6-(2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀-7-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]카르바메이트 히드로클로라이드(34 mg, 0.091mmol), 및 디이소프로필에틸아민(59 mg, 0.45 mmol) 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 후, 메탄올(2 mL)에서 용해시키고, 예비 역상 HPLC에 의해 직접 정제하여, 메틸 [6-(4-{[4-(플루오로메틸)피페리딘-1-일]카르보닐}-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀-7-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]카르바메이트(21 mg, 48 % 수율)를 수득하였다.
Figure pct00173
C24H27FN6O4: 483 (MH+).
유사한 합성 기술을 이용하고, 단계 5에서 대안적인 출발 시약들로 대체하여 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다. 대안적인 출발 물질들은 달리 지시되지 않는 한 상업적 공급원으로부터 구매하였다.
메틸 [6-(4-{[4-(1,1-디플루오로에틸)피페리딘-1-일]카르보닐}-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀-7-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]카르바메이트. 실시예 15의 방법에 따라 트리플루오로-아세테이트 염으로서 단계 4에서 4-(1,1-디플루오로에틸)-피페리딘-1-카르보닐 클로라이드(시약 제법 37)를 이용함으로써 제조하였다.
Figure pct00174
메틸 [6-(4-{[4-(2-플루오로에틸)피페리딘-1-일]카르보닐}-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀-7-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]카르바메이트. 실시예 15의 방법에 따라 아세테이트 염으로서 단계 4에서 4-(2-플루오로에틸)피페리딘-1-카르보닐 클로라이드(시약 제법 37)를 이용함으로써 제조하였다.
Figure pct00175
메틸 [6-(4-{[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소피페리딘-1-일]카르보닐}-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀-7-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]카르바메이트. 실시예 15의 방법에 단계 4에서 2-(4-플루오로페닐)-4-옥소피페리딘-1-카르보닐 클로라이드(시약 제법 37)를 이용함으로써 제조하였다.
Figure pct00176
메틸 [6-(4-{[4-(플루오로메틸)-4-히드록시피페리딘-1-일]카르보닐}-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀-7-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]카르바메이트. 실시예 15의 방법에 단계 4에서 4-(플루오로메틸)-4-히드록시피페리딘-1-카르보닐 클로라이드(시약 제법 37)를 이용함으로써 제조하였다.
Figure pct00177
메틸 [6-(4-{[2-(3,4-디플루오로페닐)-4-옥소피페리딘-1-일]카르보닐}-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀-7-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]카르바메이트. 실시예 15의 방법에 단계 4에서 2-(3,4-디플루오로페닐)-4-옥소피페리딘-1-카르보닐 클로라이드(시약 제법 37)를 이용함으로써 제조하였다.
Figure pct00178
메틸 (6-{4-[(4-시아노피페리딘-1-일)카르보닐]-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀-7-일}-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)카르바메이트. 실시예 15의 방법에 단계 4에서 4-시아노피페리딘-1-카르보닐 클로라이드(시약 제법 37)를 이용함으로써 제조하였다.
Figure pct00179
합성 실시예 16
메틸 (6-{4-[(4-메틸피페리딘-1-일)카르보닐]-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀-7-일}-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)카르바메이트
단계 1: DMA(12 mL) 및 물(3 mL) 중의 5-브로모-3-니트로피리딘-2-아민 (0.69 g, 3.2 mmol), {4-[(4-메틸피페리딘-1-일)카르보닐]-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀 -7-일}보론산(1.0 g, 3.2 mmol)(실시예 2, 단계 4), 포타슘 비카르보네이트(1.3 g, 2.3 mmol) 및 DIPEA(1.1 mL, 6.3 mmol)의 혼합물을 디클로로[1,1-비스-(디페닐-포스피노]페로센팔라듐 (II) 디클로로메탄 첨가물(0.12 g, 0.16 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 99℃에서 교반시킨 후, 에틸 아세테이트(50 mL) 및 물(50 mL) 사이에 분배하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(2x 30 mL)로 추출하고, 합친 유기층을 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 갈색의 잔류물을 메탄올(20 mL)에서 현탁시키고, 여과하고, 에틸 에테르(2x 30 mL)로 세척하여, 황색 고형물로서 5-{4-[(4-메틸피페리딘-1-일)카르보닐]-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀-7-일}-3-니트로피리딘-2-아민(1.0 g, 77% 수율)을 수득하였다. MS (EI) C21H25N5O4: 412 (MH+)
단계 2: 5-{4-[(4-메틸피페리딘-1-일)카르보닐]-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀-7-일}-3-니트로피리딘-2-아민(1.0 g, 2.4 mmol), 10% Pd-C(0.1 g) 및 에탄올(15 mL)의 슬러리에 암모늄 포름산염(1.5 g, 24 mmol)을 1시간에 걸쳐 부분식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가 시간 동안 교반시키고, 촉매를 여과에 의해 제거하였다. 여액을 농축하고, 이어서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 0-5% 메탄올)에 의해 정제하여, 연한 황색 폼으로서 5-{4-[(4-메틸피페리딘-1-일)카르보닐]-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀-7-일}피리딘-2,3-디아민(0.67 g, 72% 수율)을 수득하였다. MS (EI) C21H27N5O2: 382 (MH+)
단계 3: 아세트산(5 mL) 중의 5-{4-[(4-메틸피페리딘-1-일)카르보닐]-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀-7-일}피리딘-2,3-디아민(0.21 g, 0.55 mmol) 용액에 1,3-비스(메톡시카르보닐)-2-메틸-2-티오프세우도우레아(0.17 g, 0.82 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 80℃에서 가열하였다. 12시간 후, 반응 혼합물을 에틸 에테르(5 mL)로 희석시키고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 생성된 갈색의 여과 케이크를 메탄올에 용해시키고, 예비 역상 HPLC에 의해 정제하여, 연한 황색 고형물로서 메틸 (6-{4-[(4-메틸피페리딘-1-일)카르보닐]-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀-7-일}-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)카르바메이트 (0.030 g, 12% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00180
합성 실시예 17
1-{[7-(2-아미노-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-일]카르보닐}피페리딘-4-카르복사미드 및 1-{[7-(2-아미노-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-일]카르보닐}피페리딘-4-카르보니트릴
단계 1: 메틸 (6-{4-[(4-시아노피페리딘-1-일)카르보닐]-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀-7-일}-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)카르바메이트(실시예 15)(50 mg, 0.11 mmol)의 혼합물을 메탄올(1mL)에 취하고, 이어서 1M 수성 포타슘 히드록사이드 용액(1 mL)을 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 70oC에서 가열하였다. 이후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 6M 염산 용액으로 pH를 10으로 조절한 후, 농축하여 메탄올을 제거하고, 물(10 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(3x 10 mL)로 추출하였다. 합친 추출물을 소듐 설페이트 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 농축하였다. 상응하는 카르보니트릴 및 카르복사미드의 혼합물로 구성된 잔류물을 예비 역상 HPLC에 의해 정제하여, 1-{[7-(2-아미노-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-일]카르보닐}피페리딘-4-카르복사미드(2.7 mg, 6% 수율);
Figure pct00181
및 1-{[7-(2-아미노-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-일]카르보닐}피페리딘-4-카르보니트릴(3.9 mg, 9% 수율);
Figure pct00182
을 수득하였다.
유사한 합성 기술을 이용하고, 단계 1에서 대안적인 출발 시약들로 대체하여 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다. 대안적인 출발 물질들은 달리 지시되지 않는 한 상업적 공급원으로부터 구매하였다.
6-(4-{[4-(1,1-디플루오로에틸)피페리딘-1-일]카르보닐}-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀-7-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민. 실시예 17의 방법에 따라 아세테이트 염으로서 단계 1에서 메틸 [6-(4-{[4-(1,1-디플루오로에틸)-피페리딘-1-일]카르보닐}-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀-7-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]카르바메이트(실시예 15)를 사용함으로써 제조하였다.
Figure pct00183
6-(4-{[4-(디플루오로메틸)피페리딘-1-일]카르보닐}-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀-7-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민. 실시예 17의 방법에 따라 아세테이트 염으로서 단계 1에서 메틸 [6-(4-{[4-(디플루오로메틸)피페리딘-1-일]카르보닐}-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀-7-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]카르바메이트(실시예 15)를 사용함으로써 제조하였다.
Figure pct00184
6-(4-{[4-(2-플루오로에틸)피페리딘-1-일]카르보닐}-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀-7-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민. 실시예 17의 방법에 따라 아세테이트 염으로서 단계 1에서 메틸 [6-(4-{[4-(2-플루오로에틸)피페리딘-1-일]카르보닐}-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀-7-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]카르바메이트(실시예 15)를 사용함으로써 제조하였다.
Figure pct00185
6-(4-{[4-(플루오로메틸)피페리딘-1-일]카르보닐}-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀-7-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민. 실시예 17의 방법에 따라 아세테이트 염으로서 단계 1에서 메틸 [6-(4-{[4-(플루오로메틸)피페리딘-1-일]카르보닐}-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀-7-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]카르바메이트(실시예 15)를 사용함으로써 제조하였다.
Figure pct00186
합성 실시예 18
1-{[7-(2-아미노-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-일]카르보닐}-2-(3-플루오로페닐)피페리딘-4-온
단계 1: 아세트산(10 mL) 중의 1,1-디메틸에틸 7-(5,6-디아미노피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트(실시예 15, 단계 2)(0.23 g, 0.65 mmol) 용액에 1,3-비스(벤질옥시카르보닐)-2-메틸-2-티오프세우도우레아(0.27 g, 0.76 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 50℃에서 가열하였다. 4시간 후, 반응 혼합물을 농축시킨 후, 에틸 아세테이트(10mL) 중에 현탁시켰다. 여과에 이어서 케이크를 에틸 아세테이트(2 x 10 mL)로 세척하여, 백색 고형물로서 1,1-디메틸에틸 7-[2-({[(페닐메틸)옥시]카르보닐}아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일]-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트(0.3 g, 91% 수율)를 수득하였다. MS (EI) C28H29N5O5: 516 (MH+).
단계 2: 디클로로메탄(10 mL) 중의 1,1-디메틸에틸 7-[2-({[(페닐메틸)옥시]카르보닐}아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일]-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트(0.49 g, 1.9 mmol) 용액에 트리플루오로아세트산(10 mL)을 첨가하고, 생성된 용액을 50℃에서 가열하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(30 mL)로부터 3배로 농축하여, 비스-트리플루오로아세테이트 염(0.48 g, 95% 수율)으로서 페닐메틸 [6-(2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀-7-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]카르바메이트를 수득하였다. MS (EI) C23H21N5O3: 416 (MH+).
단계 3: DMF(10 mL) 중의 페닐메틸 [6-(2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀-7-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]카르바메이트 비스-트리플루오로아세테이트 염(0.40 g, 0.75 mmol) 및 DIPEA (1.0 mL, 5.7 mmol) 용액에 2-(3-플루오로페닐)-4-옥소피페리딘-1-카르보닐 클로라이드(시약 제법 37)(0.31 g, 1.2 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물 50℃로 가열하였다. 12시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL) 및 물(30 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 농축하였다. 실리카(디클로로메탄 중의 1-10% 이소프로판) 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 왁스형 고형물로서 페닐메틸 [6-(4-{[2-(3-플루오로페닐)-4-옥소피페리딘-1-일]카르보닐}-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀-7-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]카르바메이트(0.15 g, 31% 수율)를 수득하였다. MS (EI) C35H31FN6O5: 635 (MH+).
단계 4: 아세트산(5 mL) 중의 페닐메틸 [6-(4-{[2-(3-플루오로페닐)-4-옥소피페리딘-1-일]카르보닐}-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀-7-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]카르바메이트(0.15 g, 0.24 mmol) 용액을 18시간 동안 10% 탄소상 팔라듐(0.15 g)을 통해 1 atm에서 수소화시켰다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여액을 농축하였다. 생성된 갈색의 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 예비 역상 HPLC에 의해 정제하여, 연한 황색 고형물로서 1-{[7-(2-아미노-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-일]카르보닐}-2-(3-플루오로페닐)피페리딘-4-온(46 mg, 39% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00187
유사한 합성 기술을 이용하고, 단계 3에서 대안적인 출발 시약들로 대체하여 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다. 대안적인 출발 물질들은 달리 지시되지 않는 한 상업적 공급원으로부터 구매하였다.
8-{[7-(2-아미노-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-일]카르보닐}-3-(트리플루오로메틸)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-(엔도)-올. 실시예 18의 방법에 따라 히드로클로라이드 염으로서 단계 3에서 3-히드록시-3-(엔도)-(트리플루오로메틸)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르보닐 클로라이드(시약 제법 37)를 사용하여 합성하였다.
Figure pct00188
합성 실시예 19
N-[5-(4-{[4-(플루오로메틸)피페리딘-1-일]카르보닐}-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀-7-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]아세트아미드
단계 1: 4-브로모벤젠-1,2-디아민(1.02 g, 5.45 mmol)을 50% 수성 메탄올(25 mL)에 취하고, 이어서 시아노겐 브로마이드(1.73 g, 16.35 mmol)를 서서히 첨가하고, 혼합물을 12시간에 걸쳐 실온에서 교반하도록 하였다. 이후, 혼합물을 약 50% 용적으로 농축하고, 물로 희석하고, 2 M 수성 소듐 히드록사이드의 첨가에 의해 중성 pH가 되게 하였다. 이후, 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 분배하고, 유기 용액을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조, 여과, 농축하여, 적색의 무정형 잔류물로서 6-브로모-1H-벤즈이미다졸-2-아민(1.67 g)을 수득하였다. MS (EI) C7H6BrN3: 213 (MH+).
단계 2: 단계 1에서 수득한 6-브로모-1H-벤즈이미다졸-2-아민을 THF(40 mL)에 취하고, 이어서 디-tert-부틸 디카르보네이트(1.5 g, 6.86 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반시킨 후, 농축하였다. 잔류물을 헥산 중에 현탁시키고, 결정형 고형물을 여과에 의해 수집하고, 건조시켜, tert-부틸 2-아미노-6-브로모-1H-벤즈이미다졸-1-카르복실레이트 및 tert-부틸 2-아미노-6-브로모-1H-벤즈이미다졸-1-카르복실레이트의 혼합물(두 단계를 거쳐 1.17 g, 69% 수율)을 수득하였다. MS (EI) C12H14BrN3O2: 256 (M-t-Bu+).
단계 3: N1, N3 이성질체의 혼합물로서 단계 2에서 수득된 Boc-보호된 6-브로모-1H-벤즈이미다졸-2-아민(52 mg, 0.17 mmol)을 THF(2 mL)에 취하고, 이어서 DIPEA(60 uL, 0.34 mmol) 이후 아세트산 무수물(32 uL, 0.34 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 12시간 환류되게 하였다. 생성된 용액을 농축하고, 잔류물을 TFA에 취한 후 실온에서 1시간 동안 놓아두도록 하였다. 용액을 농축하고, 잔류물을 에틸 에테르/헥산 혼합물 및 포화된 수성 소듐 비카르보네이트로 분배하였다. 생성된 현탁액을 여과시키고, 여과 케이크를 물 이후 헥산으로 세척하고, 건조하여, N-(6-브로모-1H-벤즈이미다졸-2-일)아세트아미드(37.2 mg, 88% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00189
단계 4: (4-{[(1,1-디메틸에틸)옥시카르보닐}-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀-7-일)보론산(실시예 1, 단계 2)(1.07 g, 3.64 mmol)을 디옥산 중의 4M 히드로겐 클로라이드에 용해시키고, 생성된 용액을 1.3시간 동안 실온에서 교반하도록 하였다. 이후, 불균일 혼합물을 에틸 에테르(100 mL)로 희석시키고, 고형물을 여과에 의해 수집하여, 2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀-7-일보론산 히드로클로라이드 염(791 mg, 95%)을 수득하였다.
Figure pct00190
단계 5: 2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀-7-일보론산 히드로클로라이드 염(188 mg, 0.82 mmol)을 50% 수성 THF(2 mL)에 취하고, 이어서 고형 소듐 비카르보네이트(360 mg, 4.3 mmol) 이후 최소량의 THF 중의 4-(플루오로메틸)피페리딘-1-카르보닐 클로라이드(시약 제법 37)(218 mg, 1.21 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간에 걸쳐 실온에서 교반한 후, 0.5M 수성 염산 및 에틸 아세테이트로 분배하였다. 이후, 유기 용액을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 얻어진 잔류물을 이소프로필 아세테이트에 취하고, 1M 수성 소듐 히드록사이드로 1회 추출시켰다. 이후, 수용액을 농축된 염산을 사용하여 pH 2로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 1회 추출시킨 후, 염수로 세척하고, 무수 설페이트 상에서 건조, 여과, 농축하여, 무정형 잔류물로서 (4-{[4-(플루오로메틸)피페리딘-1-일]카르보닐}-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀-7-일)보론산(143 mg, 52% 수율)을 수득하였다. MS (EI) C16H22BrFN2O4: 337 (MH+).
단계 6: (4-{[4-(플루오로메틸)피페리딘-1-일]카르보닐}-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀-7-일)보론산(67.2 mg, 0.2 mmol), N-(6-브로모-1H-벤즈이미다졸-2-일)아세트아미드(34.8 mg, 0.14mmol) 및 디클로로[1,1-비스-(디페닐-포스피노]페로센팔라듐 (II) 디클로로메탄 첨가물(6 mg)을 디옥산(0.5 mL)에 취하고, 이어서 물(0.1 mL) 및 DIPEA(0.14 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 12시간 동안 85 oC에서 밀봉가능한 용기에서 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 에틸 아세테이트로 세척하면서 실리카 플러그를 통해 여과시켰다. 유기 여액을 1M 수성 소듐 히드록사이드로 1회 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔(4:1 에틸 아세테이트:에탄올에 대한 100% 에틸 아세테이트) 상에서 크로마토그래피하여, 무색 고형물로서 N-[5-(4-{[4-(플루오로메틸)피페리딘-1-일]카르보닐}-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀-7-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]아세트아미드를 수득하였다.
Figure pct00191
유사한 합성 기술을 이용하고, 단계 5 및 단계 6에서 대안적인 출발 시약들로 대체한 후, 주어진 보호기에 대한 적절한 문헌 기술[예를 들어, 참조: Greene and Wuts, 유기 합성에서의 보호기, Wiley-Interscience]에 따라 요망된 바와 같이, 보호기 제거를 시행하여 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다. 대안적인 출발 물질들은 달리 지시되지 않는 한 상업적 공급원으로부터 구매하였다.
8-({7-[2-(에틸아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일]-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-일}카르보닐)-3-(트리플루오로메틸)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-올. 실시예 19의 방법에 따라 단계 5에서 3-히드록시-3-(트리플루오로메틸)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르보닐 클로라이드(시약 제법 37) 및 단계 6에서 6-브로모-N-에틸-1-(메톡시메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민(시약 제법 38)을 사용하여 합성하였다.
Figure pct00192
8-{[7-{6-아미노-5-[(3-아미노아제티딘-1-일)설포닐]피리딘-3-일}-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-일]카르보닐}-3-(트리플루오로메틸)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-올. 실시예 19의 방법에 따라 단계 5에서 3-히드록시-3-(트리플루오로메틸)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르보닐 클로라이드(시약 제법 37) 및 단계 6에서 tert-부틸 1-(2-아미노-5-브로모피리딘-3-일설포닐)아제티딘-3-일카르바메이트(시약 제법 40)를 사용하여 합성하였다.
Figure pct00193
N-[2-클로로-5-(4-{[3-히드록시-3-(트리플루오로메틸)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-8-일]카르보닐}-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀-7-일)피리딘-3-일]메탄설폰아미드. 실시예 19의 방법에 따라 단계 5에서 3-히드록시-3-(트리플루오로메틸)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르보닐 클로라이드(시약 제법 37) 및 단계 6에서 N-(5-브로모-2-클로로피리딘-3-일)메탄설폰아미드(시약 제법 39)를 사용하여 합성하였다.
Figure pct00194
합성 실시예 20
2-(3-플루오로페닐)-1-{[7-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-일]카르보닐}피페리딘-4-온
단계 1: 트리메톡시메탄(20 mL) 중의 5- 브로모피리딘-2,3-디아민(3.00 g, 15.9 mmol) 현택액을 1시간 동안 95℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 고형물을 여과에 의해 수집한 후, 디에틸 에테르로 세척하여, 황갈색 고형물로서 6-브로모-1H-이미다졸[4,5-b]피리딘(3.00 g, 95% 수율)을 수득하였다.
단계 2: 디메틸포름아미드(20 mL) 중의 6℃-브로모-1H-이미다졸[4,5-b]피리딘(3.00 g, 15 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(5.8 g, 45 mmol) 용액을 -10℃로 냉각시키고, 이어서 이소부틸 클로로포르메이트(2.18 g, 16 mmol)를 적가하고, 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(80 mL)로 희석시키고, 0.1 N 수성 염산(50 mL), 포화된 수성 소듐 비카르보네이트(50 mL), 및 염수(25 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조, 여과, 농축하여, 황갈색 고형물로서 이소부틸 6-브로모-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-카르복실레이트(4.3 g, 96% 수율)를 수득하였다. MS (EI) C11H12BrN3O2: 299 (MH+).
단계 3: 플라스크를 건조 디옥산(60 mL) 중에 이소부틸 6-브로모-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-카르복실레이트(2.00 g, 6.82 mmol), (4-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀-7-일)보론산(실시예 1, 단계 2)(2.00 g, 6.82 mmol), 디클로로[1,1-비스-(디페닐-포스피노]페로센팔라듐 (II) 디클로로메탄 첨가물(0.14 g, 0.17 mmol), 및 디이소프로필에틸아민(3.50 g, 27.2 mmol)으로 채우고, 혼합물을 24시간 동안 95℃로 가열하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석시킨 후, 물(50 mL), 10% 수성 시트르산(50 mL) 및 염수로 세척하였다. 유기상을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산, 1:1)에 의해 정제하여, 갈색 오일로서 1,1-디메틸에틸 7-(1-{[(2-메틸프로필)옥시]카르보닐}-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트(1.45 g, 46% 수율)를 수득하였다. MS (EI) C25H30N4O5: 467 (MH+).
단계 4: 클로로포름(4 mL) 중의 1,1-디메틸에틸 7-(1-{[(2-메틸프로필)옥시]카르보닐}-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트(0.40 g, 0.86 mmol) 용액에 트리플루오로아세트산(5 mL)를 적가한 후, 용액을 45분 동안 80℃로 가온시켰다. 냉각 후, 용액을 농축하고, 건조시켜, 트리플루오로아세트산 염으로서 2-메틸프로필 6-(2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀-7-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-카르복실레이트(0.37 g, 90% 수율)를 수득하였다. MS (EI) C20H25N4O3: 367 (MH+).
단계 5: N,N-디메틸포름아미드(8 mL) 중의 2-메틸프로필 6-(2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀-7-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-카르복실레이트 트리플루오로아세트산 염(0.20 g, 0.53 mmol), 2-(3-플루오로페닐)-4-옥소피페리딘-1-카르보닐 클로라이드(시약 제법 37)(0.13 g, 0.51 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(3.0 g, 23 mmol) 용액을 18시간 동안 65℃로 가열하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석시키고, 물(2x 25 mL) 및 염수 (15 mL)로 1회 세척한 후, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(아세톤/에틸 아세테이트, 1:4)에 의해 정제하여, 2-메틸프로필 6-(4-{[2-(3-플루오로페닐)-4-옥소피페리딘-1-일]카르보닐}-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀-7-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-카르복실레이트(0.19 g, 64% 수율)를 수득하였다. MS (EI) C35H35FN5O5: 586 (MH+).
단계 6: 메탄올(10 mL) 중의 2-메틸프로필 6-(4-{[2-(3-플루오로페닐)-4-옥소피페리딘-1-일]카르보닐}-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀-7-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-카르복실레이트(0.19 g, 0.32 mmol) 및 포타슘 카르보네이트(0.20 g, 1.4 mmol)를 45분 동안 25℃에서 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(80 mL)로 희석시키고, 물(50 mL) 및 염수(25 mL)로 세척한 후, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔(메탄올/에틸 아세테이트 1:10) 상에서 크로마토그래피시켰다. 분획을 함유하는 생성물의 농축에 의해 얻어진 잔류물을 디에틸 에테르(20mL)에서 25℃에서 18시간 동안 교반하고, 이에 따라 형성된 고형 생성물을 여과에 의해 분리하여, 2-(3-플루오로페닐)-1-{[7-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-일]카르보닐}피페리딘-4-온(0.45 g, 27% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00195
유사한 합성 기술을 이용하고, 단계 1에서 대안적인 출발 시약들로 대체하여 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다. 대안적인 출발 물질들은 달리 지시되지 않는 한 상업적 공급원으로부터 구매하였다.
2-(3-플루오로페닐)-1-{[7-(2-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-일]카르보닐}피페리딘-4-온. 실시예 20의 방법에 따라 단계 1에서 트리에틸 오쏘아세테이트를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00196
합성 실시예 21
1-({7-[4-(1H-이미다졸-2-일)페닐]-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-일}카르보닐)피페리딘-4-카르보니트릴
단계 1: 2-(4-브로모페닐)이미다졸(330 mg, 1.48 mmol)을 THF(10mL) 및 DMAP(194 mg, 1.59 mmol) 중에 현탁시킨 후, 디-tert-부틸 디카르보네이트(366 mg, 1.68 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 농축하고, 에틸 아세테이트 및 10% 수성 시트르산으로 분배하였다. 유기 용액을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시킨 후, 여과, 농축하여, 오일로서 1,1-디메틸에틸 2-(4-브로모페닐)-1H-이미다졸-1-카르복실레이트(457 mg, 96% 수율)를 수득하였다.
단계 2: 1,1-디메틸에틸 2-(4-브로모페닐)-1H-이미다졸-1-카르복실레이트(457 mg, 1.41 mmol) 및 (4-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀-7-일)보론산(실시예 1, 단계 2)(456 mg, 1.55 mmol)을 디옥산(5 mL) 및 물(1 mL)에 취하고, 이어서 DIPEA(1.1 mL, 6.2 mmol) 및 디클로로[1,1-비스-(디페닐-포스피노]페로센팔라듐 (II) 디클로로메탄 첨가물(58 mg)을 첨가한 후, 혼합물을 12시간에 걸쳐 80 oC에서 가열하였다. 혼합물을 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트 및 10% 수성 시트르산으로 분배하였다. 유기 용액을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시킨 후, 여과시키고, 농축하였다. 이에 따라 얻어진 잔류물을 메탄올(10 mL)에 취하고, 이어서 물(1 mL) 중의 소듐 히드록사이드(180 mg, 4.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반한 후, 10% 수성 시트르산의 첨가에 의해 중화시킨 후, 농축하였다. 수성 잔류물을 에틸 아세테이트 및 포화된 수성 소듐 비카르보네이트로 분배하고, 유기 용액을 염소로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시킨 후, 여과, 농축하여, 1,1-디메틸에틸 7-[4-(1H-이미다졸-2-일)페닐]-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트(490 mg, 89 % 수율)를 수득하였다. MS (EI) C23H25N3O3: 392 (MH+).
단계 3: 1,1-디메틸에틸 7-[4-(1H-이미다졸-2-일)페닐]-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트(490 mg, 1.25 mmol)를 디클로로메탄(20 mL)에 취하고, 이어서 DIPEA(0.4 mL, 2.3 mmol) 및 이소부틸 클로로포르메이트(0.18 mL, 1.4 mmol)를 순차적으로 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 농축시킨 후, 에틸 아세테이트 및 10% 수성 시트르산으로 분배하였다. 유기 용액을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 농축하였다. 이에 따라 얻어진 잔류물을 TFA(5 mL)에 취하고 실온에서 30분 동안 놓아두도록 하였다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 포화된 수성 소듐 비카르보네이트로 분배하고, 유기 용액을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시킨 후, 여과, 농축하여, 2-메틸프로필 2-[4-(2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀-7-일)페닐]-1H-이미다졸-1-카르복실레이트(361 mg, 65% 수율)를 수득하였다. MS (EI) C23H25N3O3: 392 (MH+).
단계 4: 2-메틸프로필 2-[4-(2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀-7-일)페닐]-1H-이미다졸-1-카르복실레이트(361 mg, 0.92 mmol)를 디클로로메탄(5 mL)에 취하고, 이어서 DIPEA(0.32 mL, 1.84 mmol)를 첨가하였다. 이에 따라 얻어진 용액을 포스겐 용액(톨루엔 중의 20 W%, 0.49 mL, 0.93 mmol)에 몇 분에 걸쳐 시린지에 의해 서서히 첨가시키고, 디클로로메탄(5 mL)에 희석시키고, 0 oC로 냉각시킨다. 생성된 혼합물을 5분 동안 교반한 후, 실온으로 가온시키도록 하고, 농축하였다. 잔류물을 다시 디클로로메탄(5 mL)에 취하고, 이어서 DIPEA (0.48 mL, 2.76 mmol) 및 4-시아노피페리딘 히드로클로라이드 염(156 mg, 1.06 mmol)을 첨가한 후 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시킨 후 에틸 아세테이트 및 10% 수성 시트르산으로 분배하였다. 유기 용액을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조한 후, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 결정형 고형물로서 2-메틸프로필 2-(4-{4-[(4-시아노피페리딘-1-일)카르보닐]-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀-7-일}페닐)-1H-이미다졸-1-카르복실레이트(296 mg, 61 % 수율)를 수득하였다. MS (EI) C30H33N5O4: 529 (MH+).
단계 5: 2-메틸프로필 2-(4-{4-[(4-시아노피페리딘-1-일)카르보닐]-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀-7-일}페닐)-1H-이미다졸-1-카르복실레이트(296 mg, 0.56 mmol)를 메탄올(10 mL), THF(2 mL) 및 물(0.5 mL)에 취한 후, 가온시켜, 균일 용액을 수득하였다. 포타슘 카르보네이트(160 mg, 1.15 mmol) 및 혼합물을 30분 동안 교반하여다. 이후, 혼합물을 농축하고, 에틸 아세테이트 및 10% 수성 시트르산으로 분배하였다. 유기 용액을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시킨 후, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트 중의 10% 에탄올)에 의해 정제하여, 1-({7-[4-(1H-이미다졸-2-일)페닐]-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-일}카르보닐)피페리딘-4-카르보니트릴(155 mg, 65% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00197
유사한 합성 기술을 이용하고, 단계 4에서 대안적인 출발 시약들로 대체하여 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다. 대안적인 출발 물질들은 달리 지시되지 않는 한 상업적 공급원으로부터 구매하였다.
4-{[4-(플루오로메틸)피페리딘-1-일]카르보닐}-7-[4-(1H-이미다졸-2-일)페닐]-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀. 실시예 21의 방법에 따라 단계 4에서 4-(플루오로메틸)피페리딘(시약 제법 7)을 수득하였다.
Figure pct00198
합성 실시예 22
2-(4-플루오로페닐)-1-({7-[4-(1H-이미다졸-2-일)페닐]-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-일}카르보닐)피페리딘-4-온
단계 1: 20% 수성 1,4-디옥산(10 mL) 중의 이소부틸 2-(4-브로모페닐)-1H-이미다졸-1-카르복실레이트(실시예 4, 단계 5)(0.50 g, 1.55 mmol), (4-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀-7-일)보론산(실시예 1, 단계 2)(0.63 g, 1.70 mmol) 및 디이소프로피에틸아민(1.50 mL, 8.50 mmol) 용액을 이에 질소 가스를 5분 동안 버블링시킴으로써 탈산소화시키고, 이어서 디클로로메탄(70 mg, 0.085 mmol)과 함께 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(II) 복합체를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 80 oC로 가열하였다. 실온으로 냉각되자, 혼합물을 에틸 아세테이트(250 mL)로 희석시킨 후, 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 유기 여액을 10% 수성 시트르산(50 mL), 염수로 세척한 후, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산-에틸 아세테이트 9:1 내지 7:3)에 의해 1,1-디메틸에틸 7-[4-(1-{[(2-메틸프로필)옥시]카르보닐}-1H-이미다졸-2-일)페닐]-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트(0.32 g. 43%)를 수득하였다.
Figure pct00199
단계 2: 디클로로메탄(100 mL) 중의 1,1-디메틸에틸 7-[4-(1-{[(2-메틸프로필)옥시]카르보닐}-1H-이미다졸-2-일)페닐]-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트(0.30 g, 0.61 mmol) 용액에 트리플루오로아세트산(20 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(250 mL)에 용해시켰다. 유기층을 포화된 수성 소듐 비카르보네이트(2x 100 mL), 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시킨 후, 여과, 농축하여, 2-메틸프로필 2-[4-(2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀-7-일)페닐]-1H-이미다졸-1-카르복실레이트(0.22 g, 92%)를 수득하였다. MS (EI) C23H25N3O3: 392 (MH+).
단계 3: 0 oC에서 디메틸포름아미드(10 mL) 중의 2-메틸프로필 2-[4-(2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀-7-일)페닐]-1H-이미다졸-1-카르복실레이트(0.22 g, 0.56 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.50 mL, 2.81 mmol) 용액에 테트라히드로푸란(5 mL) 중의 2-(4-플루오로페닐)-4-옥소피페리딘-1-카르보닐 클로라이드(시약 제법 37)(0.15 g, 0.59 mmol) 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(250 mL)로 희석시키고, 물(100 mL)로 분배하였다. 유기층을 분리하고, 물(50 mL), 10% 수성 시트르산(50 mL), 염수로 세척한 후, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(헥산-아세톤 4:1 내지 7:3)에 의해 2-메틸프로필 2-[4-(4-{[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소피페리딘-1-일]카르보닐}-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀-7-일)페닐]-1H-이미다졸-1-카르복실레이트(0.28 g, 80%)를 수득하였다.
Figure pct00200
단계 4: 메탄올(50 mL) 중의 2-메틸프로필 2-[4-(4-{[2-(4-플루오로페닐)-4-옥소피페리딘-1-일]카르보닐}-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀-7-일)페닐]-1H-이미다졸-1-카르복실레이트(0.27 g, 0.44 mmol) 용액에 0 oC에서 포타슘 카르보네이트(0.37 g, 2.65 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 고형물을 여과하고, 생성된 용액의 pH를 빙초산의 첨가에 의해 조절하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(250 mL)에 용해시키고, 포화된 수성 소듐 비카르보네이트(2x 50 mL), 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 침전된 생성물을 여과에 의해 수집하고, 헥산으로 세척하고, 건조시켜, 2-(4-플루오로페닐)-1-({7-[4-(1H-이미다졸-2-일)페닐]-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-일}카르보닐)피페리딘-4-온(0.19 g, 86 %)을 수득하였다.
Figure pct00201
유사한 합성 기술을 이용하고, 단계 3에서 대안적인 출발 시약들로 대체하여 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다.
(2R)-2-(4-플루오로페닐)-1-({7-[4-(1H-이미다졸-2-일)페닐]-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-일}카르보닐)피페리딘-4-온. 4:1의 헥산:2-프로판올의 이동상 및 18.0 mL/min의 유량, 220 nm에서의 검출을 이용하여 25 cm x 2.0 cm 컬럼인 Chiralpak AD-H이 장착된 SHIMADZU LC-8A 장치를 이용한 라세미체의 예비 키랄 HPLC 분리에 의해 분리하였다. 보유 시간이 26.0분인 이성질체를 (R)-거울상이성질체로서 지정하였다. 1:1의 에탄올:메탄올의 이동상 및 18.0 mL/min의 유량, 254/220 nm에서의 검출을 이용하여 25 cm x 2.0 cm 컬럼인 Chiralpak AD-H이 장착된 SHIMADZU LC-8A 장치를 이용한 키랄 분석용 HPLC에 의해 보유 시간 8.76 분 및 98% 거울상이성질체 과잉률을 수득하였다. MS (EI) C30H27FN4O3: 511 (MH+).
(2S)-2-(4-플루오로페닐)-1-({7-[4-(1H-이미다졸-2-일)페닐]-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-일}카르보닐)피페리딘-4-온. 4:1의 헥산:2-프로판올의 이동상 및 18.0 mL/min의 유량, 220 nm에서의 검출을 이용하여 25 cm x 2.0 cm 컬럼인 Chiralpak AD-H이 장착된 SHIMADZU LC-8A 장치를 이용한 라세미체의 예비 키랄 HPLC 분리에 의해 분리하였다. 보유 시간이 47.0분인 이성질체를 (S)-거울상이성질체로서 지정하였다. 1:1의 에탄올:메탄올의 이동상 및 0.7 mL/min의 유량, 254/220 nm에서의 검출을 이용하여 25 cm x 2.0 cm 컬럼인 Chiralpak AD-H이 장착된 SHIMADZU LC-8A 장치를 이용한 키랄 분석용 HPLC를 수행하여 보유 시간 11.20분 및 96% 거울상이성질체 과량을 수득하였다. MS (EI) C30H27FN4O3: 511 (MH+).
2-(3-플루오로페닐)-1-({7-[4-(1H-이미다졸-2-일)페닐]-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-일}카르보닐)피페리딘-4-온. 실시예 22의 방법에 따라 단계 3에서 2-(3-플루오로페닐)-4-옥소피페리딘-1-카르보닐 클로라이드(시약 제법 37)를 사용하여 합성하였다.
Figure pct00202
8-({7-[4-(1H-이미다졸-2-일)페닐]-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-일}카르보닐)-3-(트리플루오로메틸)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-올. 실시예 22의 방법에 따라 단계 3에서 3-히드록시-3-(엔도)-(트리플루오로메틸)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르보닐 클로라이드(시약 제법 37)를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00203
2-(3,4-디플루오로페닐)-1-({7-[4-(1H-이미다졸-2-일)페닐]-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-일}카르보닐)피페리딘-4-온. 실시예 22의 방법에 따라 단계 3에서 2-(3,4-디플루오로페닐)-4-옥소피페리딘-1-카르보닐 클로라이드(시약 제법 37)를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00204
합성 실시예 23
4-{[4-(디플루오로메틸)피페리딘-1-일]카르보닐}-7-[4-(1H-이미다졸-2-일)페닐]-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀
단계 1: 디메틸 설폭사이드(2 mL) 중의 이소부틸 2-(4-브로모페닐)-1-H-이미다졸-1-카르복실레이트(실시예 4, 단계 5)(72 mg, 0.22 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (85 mg, 0.33 mmol), 포타슘 아세테이트(109 mg, 1.11 mmol), 및 디클로로[1,1-비스-(디페닐-포스피노]페로센팔라듐 (II) 디클로로-메탄 첨가물(18 mg, 0.02 mmol) 현탁액을 질소로 가스를 제거한 후, 20시간 동안 90℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여액을 여액 물(1x) 및 염수(1x)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조, 농축하여 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용되는 미가공 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-1H-이미다졸을 수득하였다. MS (EI) C15H19BN2O2: 271 (MH+)
단계 2: 디옥산(5.0 mL) 및 물(0.5 mL) 중의 7-브로모-4-{[4-(디플루오로메틸)피페리딘-1-일]카르보닐]-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀(78 mg, 0.20 mmol)(실시예 2, 단계 3), 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-1H-이미다졸(0.20 mmol), 세슘 카르보네이트(325 mg, 1.00 mmol), 및 디클로로[1,1-비스-(디페닐-포스피노]페로센팔라듐 (II) 디클로로-메탄 첨가물(16 mg, 0.02 mmol)의 혼합물을 질소로 가스를 제거한 후, 18시간 동안 90℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 물(1x) 및 염수(1x)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 예비 역상 HPLC(0.1% 수성 트리플루오로아세트산-아세토니트릴에 의한 정제로 표제 화합물(4 mg, 4% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00205
합성 실시예 24
1-({7-[6-(1H-이미다졸-2-일)피리딘-3-일]-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-일}카르보닐)피페리딘-4-카르보니트릴
단계 1: 디옥산(5.0 mL) 및 물(1.0 mL) 중의 (4-{[(1,1-디메틸에틸)옥시카르보닐}-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀-7-일)보론산(실시예 1, 단계 2)(500 mg, 1.7 mmol), 5-브로모피콜린알데하이드(380 mg, 2.0 mmol), 세슘 카르보네이트(1.66 g, 5.0 mmol), 및 디클로로[1,1-비스-(디페닐-포스피노]페로센팔라듐 (II) 디클로로-메탄 첨가물(125 mg, 0.17 mmol) 혼합물을 질소로 가스를 제거한 후, 30분 동안 마이크로웨이브 조사로 90℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(2x)로 추출하고, 합친 유기층을 염수(1x)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 실리카(헥산/에틸 아세테이트 4:1) 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 무색 고형물로서 1,1-디메틸에틸 7-(6-포르밀피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트(580 mg, 96% 수율)를 수득하였다. MS (EI) C20H22N2O4: 355 (MH+).
단계 2: 에탄올(10 mL) 중의 1,1-디메틸에틸 7-(6-포르밀피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트(580 mg, 1.6 mmol), 암모늄 아세테이트(1.85 g, 24.0 mmol), 및 글리옥살(0.25 mL의 물 중 40% wt 용액, 3.2 mmol) 용액을 45분 동안 70℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(2x)로 추출하고, 합친 유기층을 염수(1x)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 실리카(클로로포름/메탄올 9:1) 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 갈색 고형물로서 1,1-디메틸에틸 7-[6-(1H-이미다졸-2-일)피리딘-3-일]-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트(580 mg, 92% 수율)를 수득하였다. MS (EI) C22H24N4O3: 393 (MH+).
단계 3: 메탄올(2 mL)의 혼합물 중의 1,1-디메틸에틸 7-[6-(1H-이미다졸-2-일)피리딘-3-일]-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트(50 mg, 0.13 mmol) 및 디옥산(2 mL) 중의 4N 염산을 5분 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 농축하였다. 이후, 잔류물을 클로로포름(3x)으로부터 농축하고, 건조시켜, 미가공 7-[6-(1H-이미다졸-2-일)피리딘-3-일]-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀을 수득하였다.
단계 4: 단계 3에서 수득된 7-[6-(1H-이미다졸-2-일)피리딘-3-일]-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀을 디클로로메탄(2 mL)에 용해시키고, 디이소프로필에틸아민(0.12 mL, 0.65 mmol)을 첨가하고, 이어서 포스겐(0.07 mL의 톨루엔 중의 20% 용액, 0.13 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반한 후, 농축하여, 미가공 7-[6-(1H-이미다졸-2-일)피리딘-3-일]-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-카르보닐 클로라이드를 수득하였다.
단계 5: 디클로로메탄(2 mL)을 단계 4에서 수득된 7-[6-(1H-이미다졸-2-일)피리딘-3-일]-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-카르보닐 클로라이드 이어서 디이소프로필에틸-아민(0.12 mL, 0.65 mmol) 및 4-시아노피페리딘 히드로클로라이드(25 mg, 0.16 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반한 후, 농축하였다. 잔류물을 예비 역상 HPLC(0.1% 수성 암모늄 아세테이트-아세토니트릴)에 의해 정제하여, 무색 고형물로서 표제 화합물(18 mg, 32% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00206
실시예 25: 8-{[7-(1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-일]카르보닐}-3-(트리플루오로메틸)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-올.
단계 1: 디옥산(75 mL) 및 물(15 mL) 중의 5-브로모-3-니트로피리딘-2-아민 (4.84 g, 22.2 mmol), (4-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀-7-일)보론산(6.51 g, 22.2 mmol), 디클로로[1,1-비스-(디페닐)-포스피노]페로센팔라듐 (II) 디클로로메탄 첨가물(1.60 g, 10 mol %) 현탁액을 질소로 가스를 제거한 후, 세슘 카르보네이트(14.46 g, 44.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새도록 90℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(150 mL)을 첨가하고, 30분 동안 교반하여, 침전물을 수득하였다. 생성물 1,1-디메틸에틸 7-(6-아미노-5-니트로피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트(8.1 g, 94% 수율)를 여과에 의해 수집하고, 진공하에 건조시켰다. MS (EI) C19H22N4O5: 387.1(MH+).
단계 2: 메탄올(75 mL) 중의 1,1-디메틸에틸 7-(6-아미노-5-니트로피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트(3.5 g, 9.1 mmol, 실시예 26, 단계 1) 혼합물 및 디옥산 (11 mL) 중의 4N 히드로겐 클로라이드를 1.5시간 동안 50℃에서 교반한 후, 농축하였다. 생성된 잔류물을 디에틸 에테르 용액(50 mL) 중의 10% 메탄올로 분말화하여, 적색 고형물로서 3-니트로-5-(2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀-7-일)피리딘-2-아민 디히드로클로라이드(3.1 g, 95%)를 수득하였다.
Figure pct00207
단계 3: THF(10 mL) 및 NMP(5 mL) 중의 1,1-디메틸에틸 7-(6-아미노-5-니트로피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트(1.1 g, 3.1 mmol) 및 DIPEA(2.7 mL, 16 mmol) 용액에 3-히드록시-3-(트리플루오로메틸)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르보닐 클로라이드(시약 제법 37, 0.81 g, 3.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 가열(50℃)하고, 디클로로메탄 및 포화된 수성 소듐 비카르보네이트로 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의한 정제로 적색 오일로서 8-{[7-(6-아미노-5-니트로피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-일]카르보닐}-3-(트리플루오로메틸)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-올(1.1 g, 69% 수율)을 수득하였다. MS (ES) C23H24F3N5O5: 507.2 (MH+).
단계 4: 8-{[7-(6-아미노-5-니트로피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-일]카르보닐}-3-(트리플루오로메틸)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-올(1.1 g, 2.2 mmol), Pd/C(5% wt./wt., 0.20 g) 및 아세트산(40 mL) 슬러리를 파르 장치를 이용하여 수소 분위기(45 PSI)에 적용하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과, 농축하여, 오렌지 오일로서 8-{[7-(5,6-디아미노피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-일]카르보닐}-3-(트리플루오로메틸)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-올(0.95, 92% 수율)을 수득하였다. MS (ES) C23H26F3N5O3: 478 (MH+).
단계 5: 8-{[7-(5,6-디아미노피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-일]카르보닐}-3-(트리플루오로메틸)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-올 (0.22 g, 0.46 mmol) 및 트리메틸 오쏘포르메이트(3.5 mL) 슬러리를 30분 동안 가열(105℃)하였다. 반응 혼합물을 에틸 에테르로 희석하고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 예비 역상 HPLC에 의한 정제로 백색 고형물로서 8-{[7-(1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-일]카르보닐}-3-(트리플루오로메틸)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-올(64 mg, 29% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00208
합성 실시예 26
N-(2,2-디플루오로에틸)-4-(4-{[2-(3-플루오로페닐)-4-옥소피페리딘-1-일]카르보닐}-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀-7-일)벤즈아미드
단계 1: 디옥산(27 mL) 및 물(3 mL) 중의 4-(메톡시카르보닐)페닐보론산 (6.0 g, 33 mmol), 포타슘 비카르보네이트(9.1 g, 92 mmol), 1,1-디메틸에틸 7-브로모-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트(10 g, 31 mmol) 및 DIPEA(16 mL, 92 mmol)를 디클로로[1,1-비스-(디페닐-포스피노]페로센팔라듐 (II) 디클로로메탄 첨가물(1.3 g, 1.8 mmol)에 첨가하였다. 이후, 2상 혼합물을 2시간 동안 90℃에서 가열시킨 후, 에틸 아세테이트 및 1M 염산으로 분배하였다. 유기층을 1M 소듐 히드록사이드 용액으로 세척한 후, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 25% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 연한 황색 고형물로서 1,1-디메틸에틸 7-{4-[(메틸옥시)카르보닐]페닐}-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트(7.5 g, 64% 수율)를 수득하였다. MS (EI) C26H23FN6O3: 384 (MH+).
단계 2: 테트라히드로푸란(40 mL) 중의 1,1-디메틸에틸 7-{4-[(메틸옥시)카르보닐]페닐}-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트(9.8 g, 26 mmol) 슬러리를 물(15 mL) 중의 리튬 하이드록사이드(3.1 g, 130 mmol)용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 18시간 동안 60℃에서 가열한 후, 에틸 아세테이트(100 mL) 및 1M 염산(50 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 5% 메탄올)에 의한 정제로 4-(4-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀-7-일)벤조산(8.1 g, 85% 수율)을 수득하였다. MS (EI) C21H23NO5: 370 (MH+).
단계 3: 톨루엔(10 mL) 중의 4-(4-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀-7-일)벤조산 (0.95 g, 2.6 mmol), 피리딘(1.3 mL, 15 mmol) 및 옥살일 클로라이드(0.44 mL, 5.1 mmol) 냉각된(0℃) 용액에 디메틸포름아미드(0.01 mL, 0.1 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 24시간 후, 반응 혼합물을 농축하여, 갈색 오일로서 1,1-디메틸에틸 7-[4-(클로로카르보닐)페닐]-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트(1.0 g, 100%)를 수득하였다. MS (EI) C21H22ClNO4: 388 (MH+).
단계 4: 테트라히드로푸란(10 mL) 중의 1,1-디메틸에틸 7-[4-(클로로카르보닐)페닐]-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트(1.0 g, 2.6 mmol) 및 DIPEA(2.2 mL, 13 mmol) 용액에 2,2-디플루오로에틸아민(0.21 g, 2.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트(20 mL) 및 1M 염산(20 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 실리카(헥산 중의 30% 에틸 아세테이트) 상의 컬럼 크로마토그래피의한 정제로 1,1-디메틸에틸 7-(4-{[(2,2-디플루오로에틸)아미노]카르보닐}페닐)-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트(0.95 g, 85% 수율)를 수득하였다. MS (EI) C23H26F2N2O4: 433 (MH+).
단계 5: 1,1-디메틸에틸 7-(4-{[(2,2-디플루오로에틸)아미노]카르보닐}페닐)-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트(0.95 g, 2.2 mmol) 및 메탄올(30 mL) 슬러리에 히드로겐 클로라이드(디옥산 중의 4M, 3.3 mL, 13 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 가열(50℃)한 후, 농축하였다. 생성된 잔류물을 에틸 에테르(15 mL) 중에 현탁시키고, 고형물을 여과에 의해 수집하여, 백색 고형물로서 N-(2,2-디플루오로에틸)-4-(2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀-7-일)벤즈아미드 히드로클로라이드 염(0.65 g, 80% 수율)을 수득하였다. MS (EI) C18H18F2N2O2: 333 (MH+).
단계 6: N-(2,2-디플루오로에틸)-4-(2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀-7-일)벤즈아미드 히드로클로라이드(0.19 g, 0.51 mmol), DIPEA(0.45 mL, 2.6 mL) 및 테트라히드로푸란(3 mL)의 슬러리를 2-(3-플루오로페닐)-4-옥소피페리딘-1-카르보닐 클로라이드(시약 제법 37)(0.13 g, 0.51 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 가열(50℃)한 후, 농축하였다. 예비 역상 HPLC에 의한 정제로 백색 고형물로서 N-(2,2-디플루오로에틸)-4-(4-{[2-(3-플루오로페닐)-4-옥소피페리딘-1-일]카르보닐}-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀-7-일)벤즈아미드(37 mg, 13% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00209
합성 실시예 27
4-{[2-(3-플루오로-4-메틸페닐)피페리딘-1-일]카르보닐}-7-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀
단계 1: 7-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀 디히드로브로마이드(실시예 1의 단계 5에서와 같이 제조됨)(9.16 g, 20.76 mmol)를 디클로로메탄(100mL) 중에 현탁시키고, 이어서 DIPEA(12.6 mL, 72.7 mmol) 및 피리딘(1.7 mL, 20.8 mmol)을 첨가하였다. 디-tert-부틸 디카르보네이트(10.0 g, 45.7 mmol) 및 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 10% 수성 시트르산으로 분배하였다. 유기상을 추가의 10% 수성 시트르산 이후 염수로 2회 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 1,1-디메틸 7-(1-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트를 메탄올(100 mL)에 취하고, 이어서 물(10 mL) 중의 소듐 히드록사이드(1.0 g, 25 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 1:1의 염수:10% 수성 시트르산으로 분배하였다. 유기상을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조, 여과, 농축하여, 무정형 잔류물로서 1,1-디메틸에틸 7-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트(9.6 g)를 수득하였다. MS (EI) C22H25N3O3: 380(MH+).
단계 2: 단계 1에서 제조된 1,1-디메틸에틸 7-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트(9.6 g)를 디클로로메탄(100 mL)에 취하고, 이어서 DIPEA(4.3 mL, 24.9 mmol) 및 이소부틸 클로로포르메이트(2.7 mL, 20.8 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 0.5 N 수성 염산으로 분배하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조, 여과, 농축하여, 무정형 잔류물로서 1,1-디메틸에틸 7-(2-메틸-1-[{(2-메틸프로필)옥시]카르보닐}-1H-벤즈이미다졸-6-일-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트(10.3 g)를 수득하였다. MS (EI) C27H33N3O5: 480(MH+).
단계 3: 단계 2에서 수득된 1,1-디메틸에틸 7-(2-메틸-1-[{(2-메틸프로필)옥시]카르보닐}-1H-벤즈이미다졸-6-일-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트(10.3 g)를 1:1 TFA:디클로로메탄(100 mL)에 취하고, 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 농축하였다. 잔류물을 포화된 수성 소듐 비카르보네이트(100 mL)로 처리하고, 수성 혼합물을 pH가 8.5가 될 때까지 고형 소듐 비카르보네이트로 부분식 처리하였다. 이후, 수성 혼합물을 소듐 클로라이드로 포화시키고, 에틸 아세테이트로 분배하였다. 유기상을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축한 후, 진공에서 건조시켰다. 잔류물을 1:1의 에틸 아세테이트:에틸 에테르로 취한 후, 희석된 수성 소듐 비카르보네이트, 물 이후 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조하였다. 실리카 겔을 혼합물에 첨가하고, 5분 동안 교반시킨 후, 셀라이트 베드를 통해 여과시켰다. 여액을 농축하여, 2-메틸프로필 2-메틸-6-(2,3,4,5-테트라메틸-1,4-벤즈옥사제핀-7-일)-1H-벤즈이미다졸-1-카르복실레이트(6.8 g, 86% 전체적으로 황색)를 수득하였다.
단계 4: 포스겐(톨루엔 중의 20 W%, 9.5 mL)을 디클로로메탄(40 mL)으로 희석시키고, 생성된 용액을 0 oC로 냉각시켰다. 단계 3에서 수득된 2-메틸프로필 2-메틸-6-(2,3,4,5-테트라메틸-1,4-벤즈옥사제핀-7-일)-1H-벤즈이미다졸-1-카르복실레이트(6.8 g, 17.9 mmol)를 디클로로메탄(30 mL)에 취하고, 이어서 DIPEA(7.8 mL, 44.8 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 냉각된 포스겐 용액에 추가 깔때기에 의해 5분에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 혼합물을 0 oC에서 추가 5분 동안 교반한 후, 실온으로 가온시키도록 하고, 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 10% 수성 시트르산으로 분배한 후, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 생성된 잔류물을 용리제로서 헥산 중의 50% 에틸 아세테이트를 이용한 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 무정형 고형물로서 2-메틸프로필 6-[4-(클로로카르보닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀-7-일)-1H-벤즈이미다졸-1-카르복실레이트(3.73 g)를 수득하였다.
단계 5: 2-메틸프로필 6-[4-(클로로카르보닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀-7-일)-1H-벤즈이미다졸-1-카르복실레이트(150 mg, 0.38 mmol) 및 2-(3-플루오로-4-메틸페닐)피페리딘(시약 제법 1)(80 mg, 0.41 mmol)을 THF(3.5 mL)에 취하고, 이어서 디이소프로필에틸아민(0.33 mL, 1.9 mmol) 및 생성된 용액을 3시간 동안 환류로 가열하였다. 이후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 20% 수성 시트르산으로 분배하였다. 유기상을 분리하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시킨 후 여과하고, 농축하였다. 수득된 잔류물을 메탄올(5 mL)에 취하고, 이어서 고형 포타슘 카르보네이트(518 mg, 3.75 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 농축하고, 잔류물을 최소량의 수성 아세토니트릴에 취하고, 예비 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 합친 순수 분획을 동결건조하여 무정형 고형물로서 4-{[2-(3-플루오로-4-메틸페닐)피페리딘-1-일]카르보닐}-7-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀(23 mg)을 수득하였다.
Figure pct00210
유사한 합성 기술을 이용하고, 단계 2 및/또는 단계 5에서 대안적인 출발 시약들로 대체하여 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다. 보호기의 도입과 제거 단계는 주어진 보호기에 대한 적절한 문헌 기술을 따라 요망된 바와 같이 시행하였다[예를 들어, 참조: Greene and Wuts, 유기 합성에서의 보호기, Wiley-Interscience]. 대안적인 출발 물질들은 달리 지시되지 않는 한 상업적 공급원으로부터 구매하였다.
7-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-4-{[2-(2-메틸페닐)피페리딘-1-일]카르보닐}-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀. 실시예 27의 방법에 따라 단계 2에서 메틸 클로로포르메이트 및 단계 5에서 라세믹 2-o-톨릴피페리딘을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00211
7-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-4-({2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-1-일}카르보닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀. 실시예 27의 방법에 따라 단계 2에서 메틸 클로로포르메이트 및 단계 5에서 라세믹 2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00212
4-{[2-(3-클로로-4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]카르보닐}-7-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀. 실시예 27의 방법에 따라 단계 2에서 메틸 클로로포르메이트 및 단계 5에서 라세믹 2-(3-클로로-4-플루오로페닐)피페리딘를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00213
7-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-4-{[2-(3,4,5-트리플루오로페닐)피페리딘-1-일]카르보닐}-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀. 실시예 27의 방법에 따라 단계 2에서 메틸 클로로포르메이트 및 단계 5에서 라세믹 2-(3,4,5-트리플루오로페닐)피페리딘을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00214
4-{[2-(3,5-디플루오로페닐)피페리딘-1-일]카르보닐}-7-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀. 실시예 27의 방법에 따라 단계 2에서 메틸 클로로포르메이트 및 단계 5에서 라세믹 2-(3,5-디플루오로페닐)피페리딘을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00215
N,N-디메틸-4-(1-{[7-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-일]카르보닐}피페리딘-2-일)아닐린. 실시예 27의 방법에 따라 단계 2에서 메틸 클로로포르메이트 및 단계 5에서 라세믹 N,N-디메틸-4-(피페리딘-2-일)아닐린을 사용하여 제조하였다. MS (EI) C31H35F2N4O2: 503 (MH+).
7-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-4-(모르폴린-4-일카르보닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀. 실시예 27의 방법에 따라 단계 2에서 메틸 클로로포르메이트 및 단계 5에서 모르폴린을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00216
(±)-(2R,4R)-4-메틸-1-{[7-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-일]카르보닐}-2-페닐피페리딘-4-올. 실시예 27의 방법에 따라 단계 2에서 메틸 클로로포르메이트 및 단계 5에서 라세믹 (2R,4R)-4-메틸-2-페닐피페리딘-4-올 (시약 제법 23)을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00217
(±)-(2R,4S)-4-메틸-1-{[7-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-일]카르보닐}-2-페닐피페리딘-4-올. 실시예 27의 방법에 따라 단계 2에서 메틸 클로로포르메이트 및 단계 5에서 라세믹 (2R,4S)-4-메틸-2-페닐피페리딘-4-올(시약 제법 23)을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00218
1-{[7-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-일]카르보닐}-4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-4-올. 실시예 27의 방법에 따라 단계 5에서 4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-올을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00219
4-(4-플루오로페닐)-1-{[7-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-일]카르보닐}피페리딘-4-올. 실시예 27의 방법에 따라 단계 5에서 4-(4-플루오로페닐)피페리딘-4-올을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00220
7-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-4-[(4-메틸-2-페닐피페라진-1-일)카르보닐]-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀. 실시예 27의 방법에 따라 단계 5에서 라세믹 1-메틸-3-페닐피페라진을 사용하여 제조하였다. MS (EI) C29H31N5O2: 482 (MH+).
4-[(2,4-디페닐피페라진-1-일)카르보닐]-7-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀. 실시예 27의 방법에 따라 단계 5에서 라세믹 1,3-디페닐피페라진을 이용함으로써 제조하였다.
Figure pct00221
1-메틸-4-{[7-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-일]카르보닐}피페라진-2-온. 실시예 27에 기재된 바와 같이 단계 5에서 1-메틸피페라진-2-온을 이용함으로써 제조하였다.
Figure pct00222
2-(1-{[7-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-일]카르보닐}피페리딘-4-일)프로판-2-올. 실시예 27의 방법에 따라 단계 5에서 2-(피페리딘-4-일)프로판-2-올을 이용함으로써 제조하였다.
Figure pct00223
(±)-(2R,4S)-2-(3,4-디플루오로페닐)-1-{[7-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-일]카르보닐}피페리딘-4-올. 실시예 27의 방법에 따라 단계 5에서 (±)-(2R,4S)-2-(3,4-디플루오로페닐)피페리딘-4-올(시약 제법 28)을 이용함으로써 제조하였다.
Figure pct00224
4-{[2-(3,4-디플루오로페닐)피페리딘-1-일]카르보닐}-7-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀. 실시예 27의 방법에 따라 단계 2에서 메틸 클로로포르메이트 및 단계 5에서 2-(3,4-디플루오로페닐)피페리딘 (시약 제법 1)을 이용함으로써 합성하였다.
Figure pct00225
4-({2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-1-일}카르보닐)-7-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀. 실시예 27의 방법에 따라 단계 2에서 메틸 클로로포르메이트 및 단계 5에서 2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘(시약 제법 1)을 이용함으로써 합성하였다.
Figure pct00226
4-{[2-(3-클로로-5-플루오로페닐)피페리딘-1-일]카르보닐}-7-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀. 실시예 27의 방법에 따라 단계 2에서 메틸 클로로포르메이트 및 단계 5에서 2-(3-클로로-5-플루오로페닐)피페리딘(시약 제법 1)을 사용하여 합성하였다.
Figure pct00227
4-{[2-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘-1-일]카르보닐}-7-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀. 실시예 27의 방법에 따라 단계 2에서 메틸 클로로포르메이트 및 단계 5에서 2-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘(시약 제법 1)을 사용하여 합성하였다.
Figure pct00228
4-{[2-(4-플루오로-3-메틸페닐)피페리딘-1-일]카르보닐}-7-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀. 실시예 27의 방법에 따라 단계 2에서 메틸 클로로포르메이트 및 단계 5에서 2-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘(시약 제법 1)을 사용하여 합성하였다.
Figure pct00229
2-(3,4-디플루오로페닐)-1-{[7-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-일]카르보닐}-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-4-올. 실시예 27의 방법에 따라 단계 2에서 메틸 클로로포르메이트 및 단계 5에서 2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-4-올(시약 제법 21)을 사용하여 합성하였다.
Figure pct00230
7-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-4-({2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-1-일}카르보닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀. 실시예 27의 방법에 따라 단계 2에서 메틸 클로로포르메이트 및 단계 5에서 2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘(시약 제법 1)을 사용하여 합성하였다.
Figure pct00231
2-(3,4-디플루오로페닐)-1-{[7-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-일]카르보닐}피페리딘-4-온. 실시예 27의 방법에 따라 단계 2에서 메틸 클로로포르메이트 및 단계 5에서 2-(3,4-디플루오로페닐)피페리딘-4-온(시약 제법 20)을 사용하여 합성하였다.
Figure pct00232
(±)-(2R,4S)-2-(4-플루오로페닐)-1-{[7-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-일]카르보닐}피페리딘-4-올. 실시예 27의 방법에 따라 단계 5에서 (±)-(2R,4S)-2-(4-플루오로페닐)피페리딘-4-올(시약 제법 28)을 사용하여 합성하였다.
Figure pct00233
4-{[4-(디플루오로메틸리덴)피페리딘-1-일]카르보닐}-7-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀. 실시예 27의 방법에 따라 단계 5에서 4-(디플루오로메틸렌)피페리딘(참조: WO2005009943)을 사용하여 합성하였다.
Figure pct00234
4-[(4,4-디플루오로-2-페닐피페리딘-1-일)카르보닐]-7-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀. 실시예 27의 방법에 따라 단계 5에서 4,4-디플루오로-2-페닐피페리딘(시약 제법 29)을 사용하여 합성하였다.
Figure pct00235
7-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-4-[(2-페닐아제판-1-일)카르보닐]-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀. 실시예 27의 방법에 따라 단계 2에서 메틸 클로로포르메이트 및 단계 5에서 2-페닐아제판을 사용하여 합성하였다.
Figure pct00236
4-{[2-(3-클로로페닐)피페리딘-1-일]카르보닐}-7-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀. 실시예 27의 방법에 따라 단계 2에서 메틸 클로로포르메이트 및 단계 5에서 2-(3-클로로페닐)피페리딘을 사용하여 합성하였다. MS (EI) C29H29ClN4O2: 502 (MH+).
2-(3-플루오로페닐)-1-{[7-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-일]카르보닐}피페리딘-4-온. 실시예 27의 방법에 따라 단계 2에서 메틸 클로로포르메이트 및 단계 5에서 2-(3-플루오로페닐)피페리딘-4-온(시약 제법 20)을 사용하여 합성하였다. MS (EI) C29H27FN4O3: 499 (MH+).
4-메틸-1-{[7-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-일]카르보닐}피페리딘-4-카르복사미드. 실시예 27의 방법에 따라 단계 5에서 4-메틸피페리딘-4-카르복사미드(WO2008011499에 기재된 절차에 따라 합성됨)를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00237
(±)-4-{[(2R,4S)-2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(플루오로메틸)피페리딘-1-일]카르보닐}-7-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀. 실시예 27의 방법에 따라 단계 2에서 메틸 클로로포르메이트 및 단계 5에서 라세믹 (2R,4S)-2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(플루오로메틸)피페리딘(시약 제법 33)을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00238
(±)-(2R,4R)-2-(3,4-디플루오로페닐)-1-{[7-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-일]카르보닐}피페리딘-4-카르보니트릴. 실시예 27의 방법에 따라 단계 2에서 메틸 클로로포르메이트 및 단계 5에서 라세믹 (2R,4R)-2-(3,4-디플루오로페닐)피페리딘-4-카르보니트릴 히드로클로라이드(시약 제법 34)을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00239
9-{[7-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-일]카르보닐}-1,2,3,4-테트라히드로-1,4-에프이미노나프탈렌. 실시예 27의 방법에 따라 단계 5에서 1,2,3,4-테트라히드로-1,4-에프이미노나프탈렌을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00240
합성 실시예 28
7-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-4-[(4-피리미딘-2-일피페라진-1-일)카르보닐]-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀
단계 1: 무수 DCM(2 mL) 중의 1,1-디메틸에틸 6-[4-(클로로카르보닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀-7-일)-1H-벤즈이미다졸-1-카르복실레이트(5.5mg, 16 μmol) 및 2-(피페라진-1-일)피리미딘(7.9 mg, 48 μmol) 용액에 PL-DIPAM(85mg, 3.27 mmol/g 로딩, 315 μmol, Polymer Labs)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 셰이킹하였다. 생성된 혼합물을 PL-PETA(55mg, 2.7 mmol/g 로딩, 175 μmol, Polymer Labs) 및 PL-MIA(35 mg, 2.65 mmol/g 로딩, 104 μmol, Polymer Labs)로 드레인하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 셰이킹하고, 드레인하고, 수지를 3.0 mL의 메탄올로 세척하였다. 합친 메탄올 용액을 2드램의 바이알에 이동시키고, 감압하에 농축하였다. 생성된 오일을 메탄올(2 mL)에서 용해시키고, 이어서 디옥산 (0.5 mL, Aldrich) 중의 4 N 무수 히드로겐 클로라이드를 첨가하였다. 혼합물을 추가 18시간 동안 실온에서 셰이킹하였다. 생성된 용액을 감압하에 농축하여 7-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-4-[(4-피리미딘-2-일피페라진-1-일)카르보닐]-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀을 수득하였다. MS (EI) C26H27N7O2: 470.5 (MH+).
화합물을 LC-MS(Mux)에 의해 분석하였고, 입증된 순도 요건을 UV 흡광도를 기초로 하여 80% 초과의 AUC에서 측정하였다.
상기 자동화된 합성 기술을 이용하고, 대안적인 출발 아민들로 대체하여 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다. 대안적인 출발 물질들은 달리 지시되지 않는 한 상업적 공급원으로부터 구매하였다. 본 발명의 모든 화합물들의 입증된 순도 요건을 UV 흡광도를 기초로 하여 80% 초과의 AUC에서 측정하였다.
4-(아조칸-1-일카르보닐)-7-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀. MS (EI) C25H30N4O2: 419.5 (MH+).
7-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-4-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀. MS (EI) C28H29N5O2: 468.6 (MH+).
4-{[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]카르보닐}-7-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀. MS (EI) C28H28FN5O2: 486.6 (MH+).
7-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-4-{[4-(4-니트로페닐)피페라진-1-일]카르보닐}-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀. MS (EI) C28H28N6O4: 513.6 (MH+).
1-[4-(4-{[7-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-일]카르보닐}피페라진-1-일)페닐]에타논. MS (EI) C30H31N5O3: 510.6 (MH+).
7-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-4-[(4-페닐피페리딘-1-일)카르보닐]-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀. MS (EI) C29H30N4O2: 467.6 (MH+).
7-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-4-{[4-(페닐메틸)피페리딘-1-일]카르보닐}-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀. MS (EI) C30H32N4O2: 481.6 (MH+).
7-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-4-[(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)카르보닐]-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀. MS (EI) C27H28N6O2: 469.6 (MH+).
7-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-4-(옥타히드로퀴놀린-1(2H)-일카르보닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀. MS (EI) C27H32N4O2: 445.6 (MH+).
N-에틸-7-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-N-(페닐메틸)-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-카르복사미드. MS (EI) C27H28N4O2: 441.5 (MH+).
N-부틸-7-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-N-(페닐메틸)-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-카르복사미드. MS (EI) C29H32N4O2: 469.6 (MH+).
7-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-4-[(4-페닐-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)카르보닐]-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀. MS (EI) C29H28N4O2: 465.6 (MH+).
4-{[4-(푸란-2-일카르보닐)피페라진-1-일]카르보닐}-7-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀. MS (EI) C27H27N5O4: 486.5 (MH+).
4-{[4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일]카르보닐}-7-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀. MS (EI) C28H28ClN5O2: 503.0 (MH+).
4-{[4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일]카르보닐}-7-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀. MS (EI) C28H28FN5O2: 486.6 (MH+).
4-{[4-(2-클로로페닐)피페라진-1-일]카르보닐}-7-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀. MS (EI) C28H28ClN5O2: 503.0 (MH+).
7-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-4-({4-[3-(메틸옥시)페닐]피페라진-1-일}카르보닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀. MS (EI) C29H31N5O3: 498.6 (MH+).
7-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-4-[(4-피라진-2-일피페라진-1-일)카르보닐]-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀. MS (EI) C26H27N7O2: 470.5 (MH+).
7-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-N-[(1r,3r,5R,7R)-트리시클로[3.3.1.13,7]덱-2-일]-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-카르복사미드. MS (EI) C28H32N4O2: 457.6 (MH+).
7-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-4-({4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일}카르보닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀. MS (EI) C28H27F3N6O2: 537.6 (MH+).
에틸 N-{[7-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-일]카르보닐}-N-(페닐메틸)글리시네이트. MS (EI) C29H30N4O4: 499.6 (MH+).
4-({4-[(2-클로로-6-플루오로페닐)메틸]피페라진-1-일}카르보닐)-7-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀. MS (EI) C29H29ClFN5O2: 535.0 (MH+).
N-메틸-7-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-N-[(3-메틸페닐)메틸]-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-카르복사미드. MS (EI) C27H28N4O2: 441.5 (MH+).
7-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-4-{[4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피페리딘-1-일]카르보닐}-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀. MS (EI) C26H28N6O3: 473.5 (MH+).
4-{[4-(5-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피페리딘-1-일]카르보닐}-7-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀. MS (EI) C28H30N6O3: 499.6 (MH+).
7-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-4-[(2-{[(4-메틸페닐)옥시]메틸}모르폴린-4-일)카르보닐]-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀. MS (EI) C30H32N4O4: 513.6 (MH+).
4-에틸-9-{[7-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-일]카르보닐}-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-온. MS (EI) C29H35N5O3: 502.6 (MH+).
7-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-N-(4-펜틸페닐)-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-카르복사미드. MS (EI) C29H32N4O2: 469.6 (MH+).
N-메틸-7-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-N-(페닐메틸)-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-카르복사미드. MS (EI) C26H26N4O2: 428 (MH+).
N-메틸-7-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-N-(2-페닐에틸)-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-카르복사미드. MS (EI) C27H28N4O2: 442 (MH+).
4-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일카르보닐)-7-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀. MS (EI) C27H26N4O2: 440 (MH+).
7-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-4-(옥타히드로이소퀴놀린-2(1H)-일카르보닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀. MS (EI) C27H32N4O2: 446 (MH+).
생물학적 실시예
생물학적 실시예 1
mTOR/GbL/랩터 (mTORC1) ELISA 검정
mTORC1 효소 활성의 측정은 4E-BP1 단백질의 인산화에 따라 ELISA 검정 포맷에서 수행하였다. 모든 실험은 384-웰 포맷에서 수행하였다. 일반적으로, 시험 화합물의 변화되는 농도를 함유한 0.5 μL DMSO를 15 μL 효소 용액에 혼합시켰다. 키나아제 반응은 15 μL의 기질-함유 용액의 첨가에 의해 개시되었다. 검정 조건은 아래와 같다; 0.2 nM mTORC1, 20 mM Hepes 중 10 μM ATP 및 50 nM NHis-표지된 4E-BP1, pH 7.2, 1 mM DTT, 50 mM NaCl, 10 mM MnCl2, 0.02 mg/mL BSA, 0.01% CHAPS, 50 mM β-글리세로포스페이트. 주변 온도에서 120분간 인큐베이션 후, 20 μL의 반응 부피를 Ni-킬레이트-코팅된 384-웰 플레이트로 이동시켰다. 50 μL의 Tris-버퍼 식염수 용액(TBS)으로 각각 4회 세척한 후 4E-BP1 단백질의 결합 단계가 60분간 진행되었다. 5% BSA-TBST (TBS 중 0.2% Tween-20) 중 항-포스포-4E-BP1 래빗-IgG (20 μL, 1:5000)를 첨가하고 추가로 60분간 인큐베이션하였다. 2차 HRP-표지된 항-IgG로의 인큐베이션은 일차 항체(50 μL의 4회 세척)를 세척해 낸 후 유사하게 수행하였다. TBST로 최종 세척 단계 후, 20 μL의 SuperSignal ELISA Femto (Pierce Biotechnology)를 첨가하고 EnVision 플레이트 리더를 사용하여 발광을 측정하였다.
상기 검정에서, 화합물 7, 20, 22, 23, 26-35, 36, 41-49, 53, 54, 55-62, 65, 66, 81, 73, 96, 109, 111, 114, 116, 118, 120, 123, 124, 125, 128-130, 142, 및 179-181은 50 nM 이하의 IC50을 갖는다. 화합물 2, 11-16, 18, 19, 21, 25, 37-40, 51, 52, 63, 64, 69, 70, 72, 76, 83-85, 79, 90-92, 94, 95, 98, 102, 103, 105, 113, 121, 135, 136, 138-140, 143, 148, 156, 157, 170, 및 176-178은 50 nM 초과 내지 250 nM 이하의 IC50을 갖는다. 화합물 5, 6, 8, 24, 50, 67, 68, 74, 80, 86, 88, 89, 97, 100, 104, 106-108, 110, 122, 127, 137, 141, 145-147, 152, 153, 155, 161, 162, 163, 171, 173, 및 174는 250 nM 초과 내지 700 nM 이하의 IC50을 갖는다. 화합물 1, 3, 4, 10, 17, 75, 77, 93, 99, 117, 126, 131, 133, 134, 149, 154, 159, 160, 165-167, 172, 및 175는 700 nM 초과 내지 2600 nM 이하의 IC50을 갖는다. 화합물 9, 71, 78, 82, 87, 101, 112, 115, 119, 132, 144, 150, 151, 158, 164, 168, 및 169는 본 검정을 진행한 조건하에서 비활성이었다.
생물학적 실시예 2
면역-컴플렉스 mTORC2 키나아제 (mTORC2 IP 키나아제) 검정
HeLa (ATCC) 세포를 현탁 배양액에서 성장시키고 40 mM HEPES pH 7.5, 120 mM NaCl, 1 mM EDTA, 10 mM 소듐 피로포스페이트, 10 mM β 글리세로포스페이트, 10 mM NaF, 10 mM NaN3, 한 정제의 프로테아제 저해제 (Complete-Mini, EDTA-free, Roche), 0.3% 콜라미도프로필디메틸암모니오프로판설포네이트 (CHAPS), 1 mM AEBSF, 0.5 mM 벤즈아미딘 HCl, 20 μg/mL 헤파린, 및 1.5 mM Na3VO4를 함유한 얼음-냉각된 용해 버퍼에서 용해시켰다. mTORC2 컴플렉스는 항-RICTOR 항체로 2시간 동안 면역침강시켰다. 면역 컴플렉스를 단백질 A 세파로오스 (GE Healthcare, 17-5280-01) 상에 고정화시키고, 세척 버퍼 (40 mM HEPES pH 7.5, 120 mM NaCl, 10 mM β-글리세로포스페이트, 0.3% CHAPS, 1 mM AEBSF, 20 μg/mL 헤파린, 1.5 mM Na3VO4, 및 Complete-Mini, EDTA-free)로 순차적으로 3회 세척하고, 키나아제 버퍼 (40 mM HEPES, pH 7.5, 120 mM NaCl, 0.3% CHAPS, 20 μg/mL 헤파린, 4 mM MgCl2, 4 mM MnCl2, 10% 글리세롤, and 10 mM DTT)에 재현탁시켰다. 면역 컴플렉스 (1×107 세포들과 동등한)는 37℃에서 시험 화합물 또는 0.6% DMSO로 5분간 예비-인큐베이션한 후, 키나아제 버퍼, 50 μM ATP, 및 0.75 μg 길게(full length) 탈인산화된 AKT1을 함유한 33 μL의 최종 부피 (5 μL 베드 볼륨 포함)에서 8분간 카나아제 반응을 수행시켰다. 키나아제 반응은 11 μL 4× 20% β-머캅토에탄올 함유 SDS 샘플 버퍼의 첨가에 의해 종결시키고 10% 트리스 글라이신 겔에 용해시켰다. 4℃에서 겔을 50 V에서 20시간 동안 PVDF 막에서 이동시켰다. 막을 TBST 중 5% 무지 우유에서 1시간 동안 블록시키고 3% BSA/TBST 중 래빗 항-pAKT (S473) (Cell Signaling Technology, 4060)의 1/1000 희석액으로 4℃에서 밤새도록 인큐베이션하였다. 막을 TBST 중에서 3회 세척하고 5% 무지 우유/TBST 중 2차 염소 항-래빗 HRP 항체 (Cell Signaling Technology, 2125)의 1/10000 희석액으로 1시간 동안 인큐베이션하였다. 신호는 Amersham ECL 플러스를 사용하여 검출하였다. 스캔된 데이터는 ImageQuant 소프트웨어를 사용하여 분석하였다. 시험 화합물에 대한 IC50는 XLfit4 소프트웨어를 사용하여 DMSO 처리된 샘플에 관하여 검출하였다.
생물학적 실시예 3
PI3K 생화학적 검정
PI3Kα 활성은 키나아제 반응 이후 루시페라아제-루시페린-커플된 화학 발광을 사용하여 소모된 ATP의 퍼센트로서 측정하였다. 반응을 384-웰 화이트, 미디움 바인딩 마이크로타이터 플레이트 (Greiner)에서 수행하였다. 키나아제 반응은 버퍼 용액 중 20 μL 부피에서 시험 화합물, ATP, 기질 (PIP2), 및 키나아제를 조합함에 의해 개시되었다. 표준 PI3K알파 검정 버퍼는 50 mM Tris, pH 7.5, 1 mM EGTA, 10 mM MgCl2, 1 mM DTT 및 0.03% CHAPS로 구성되었다. 효소, ATP, 및 기질에 대한 표준 검정 농도는 각각 1.5 nM, 1μM, 및 10 μM이다. 반응 혼합물을 약 2시간 동안 주변 온도에서 인큐베이션하였다. 키나아제 반응 후, 루시페라아제-루시페린 믹스 (Promega Kinase-Glo)의 10 μL 앨리쿼트를 첨가하고 화학 발광 신호를 Victor2 플레이트 리더 (Perkin Elmer)를 사용하여 측정하였다. 총 ATP 소비를 40-60%로 제한시켰고 컨트롤 화합물의 IC50값은 문헌 표준과 제대로 연관성을 나타내었다. PI3Kα를 PI3Kβ, PI3Kγ, 또는 PI3Kδ로 치환하여, I3K의 다른 이소폼에 대한 화합물의 저해 활성을 측정하였다.
표 1의 모든 화합물은 생물학적 실시예 1 및 3에 개시된 검정으로 시험하였다. 모든 화합물은 PI3K, mTOR, 또는 둘 모두에 대한 활성을 입증하였다. 화합물 7, 11, 12, 14, 16, 18, 20, 30, 32, 34-37, 39, 41, 42, 44-49, 53-56, 57, 59, 60, 66, 73, 81, 114, 130, 179, 179, 및 181은 75 nM 이하의 IC50을 갖는다. 화합물 13, 17, 21, 23, 27-29, 38, 43, 58, 61, 62, 96, 109, 111, 116, 118, 121, 123-125, 128, 129, 및 180은 75 nM 초과 내지 200 nM 이하의 IC50을 갖는다. 화합물 2, 15, 19, 22, 24, 25, 26, 31, 33, 40, 51, 52, 71, 72, 76, 84, 86, 88, 90, 91, 110, 112, 120, 127, 137, 140, 142, 143, 148, 156, 157, 161, 166, 168, 172, 177, 및 178은 200 nM 초과 내지 500 nM 이하의 IC50을 갖는다. 화합물 50, 63, 64, 71, 78, 79, 87, 89, 92, 95, 97-100, 102, 105, 107, 108, 113, 122, 132, 136, 138, 150, 169, 및 174는 500 nM 초과 내지 1000 nM 이하의 IC50을 갖는다. 화합물 3, 5, 8, 9, 67-70, 74, 75, 80, 82, 83, 85, 93, 94, 101, 103, 106, 115, 119, 131, 134, 135, 139, 144, 145, 147, 151, 153, 154, 158, 162, 163, 164, 167, 170, 175, 및 176은 1000 nM 초과 내지 3000 nM 이하의 IC50을 갖는다. 화합물 1, 4, 6, 10, 65, 77, 104, 117, 126, 133, 141, 146, 149, 152, 155, 159-160, 165, 171, 및 173은 본 검정을 수행한 조건하에서 비활성이었다.
구체예 1: 일 구체예에서, 본 발명은 약 0.5 μM 이하의 PI3K-알파-저해 활성을 지니고 mTOR에 비활성이거나 (2.0 μM 이상의 농도에서 시험했을 때) mTOR에 비해 PI3K-알파에 약 5배 이상, 약 7배 이상, 또는 약 10배 이상만큼 선택적인 본 발명의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 약 0.35 μM 이하의 PI3K-알파-저해 활성을 지니고 mTOR에 비활성이거나 (2.0 μM 이상의 농도에서 시험했을 때) mTOR에 비해 PI3K-알파에 약 5배 이상, 약 7배 이상, 또는 약 10배 이상만큼 선택적인 본 발명의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 약 0.25 μM 이하의 PI3K-알파-저해 활성을 지니고 mTOR에 비활성이거나 (2.0 μM 이상의 농도에서 시험했을 때) mTOR에 비해 PI3K-알파에 약 5배 이상, 약 7배 이상, 또는 약 10배 이상만큼 선택적인 본 발명의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 약 0.1 μM 이하의 PI3K-알파-저해 활성을 지니고 mTOR에 비활성이거나 (2.0 μM 이상의 농도에서 시험했을 때) mTOR에 비해 PI3K-알파에 약 5배 이상, 약 7배 이상, 또는 약 10배 이상만큼 선택적인 본 발명의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 약 0.05 μM 이하의 PI3K-알파-저해 활성을 지니고 mTOR에 비해 PI3K-알파에 약 5배 이상, 약 7배 이상, 또는 약 10배 이상만큼 선택적인 본 발명의 화합물을 포함한다.
구체예 2: 일 구체예에서, 본 발명은 약 2.0 μM 이하의 PI3K-알파-저해 활성과 약 2.0 μM 이하의 mTOR-저해 활성을 지니고, 다른 것에 비해 표적들 중의 하나에 대한 선택성이 3배를 초과하지 않는 본 발명의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 약 1.0 μM 이하의 PI3K-알파-저해 활성과 약 1.0 μM 이하의 mTOR-저해 활성을 지니고, 다른 것에 비해 표적들 중의 하나에 대한 선택성이 3배를 초과하지 않는 본 발명의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 약 0.5 μM 이하의 PI3K-알파-저해 활성과 약 0.5 μM 이하의 mTOR-저해 활성을 지니고, 다른 것에 비해 표적들 중의 하나에 대한 선택성이 3배를 초과하지 않는 본 발명의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 약 0.3 μM 이하의 PI3K-알파-저해 활성과 약 0.3 μM 이하의 mTOR-저해 활성을 지니고, 다른 것에 비해 표적들 중의 하나에 대한 선택성이 3배를 초과하지 않는 본 발명의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 약 0.2 μM 이하의 PI3K-알파-저해 활성과 약 0.2 μM 이하의 mTOR-저해 활성을 지니고, 다른 것에 비해 표적들 중의 하나에 대한 선택성이 2배를 초과하지 않는 본 발명의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 약 0.15 μM 이하의 PI3K-알파-저해 활성과 약 0.15 μM 이하의 mTOR-저해 활성을 지니고, 다른 것에 비해 표적들 중의 하나에 대한 선택성이 2배를 초과하지 않는 본 발명의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 약 0.1 μM 이하의 PI3K-알파-저해 활성과 약 0.1 μM 이하의 mTOR-저해 활성을 지니는 본 발명의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 약 0.05 μM 이하의 PI3K-알파-저해 활성과 약 0.05 μM 이하의 mTOR-저해 활성을 지니는 본 발명의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 약 0.02 μM 이하의 PI3K-알파-저해 활성과 약 0.02 μM 이하의 mTOR-저해 활성을 지니는 본 발명의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 약 0.01 μM 이하의 PI3K-알파-저해 활성과 약 0.01 μM 이하의 mTOR-저해 활성을 지니는 본 발명의 화합물을 포함한다.
생물학적 실시예 5
pS6 (S240/244) ELISA 검정
MCF-7 세포 (ATCC)를 10% FBS (Cellgro), 1% NEAA (Cellgro) 및 1% 페니실린-스트렙토마이신 (Cellgro) 함유 DMEM (Cellgro) 중에서 96-웰 플레이트 (Corning, 3904)에 각 웰당 24000 세포수로 시딩하였다. 세포들을 37℃, 5% CO2에서 48시간 동안 인큐베이션하고, 성장 미디움을 세럼-부재 DMEM 또는 0.4% BSA 함유 미디움으로 교환하였다. 0.3% DMSO (비히클) 중 시험 화합물의 순차적인 희석액을 세포에 첨가하고 3시간 동안 인큐베이션하였다. 세포들을 고정하기 위해, 미디움을 제거하고 TBS (20 mM Tris, 500 mM NaCl) 중 4% 포름알데히드 (Sigma Aldrich, F8775)를 RT에서 30분간 100μL/웰로 각 웰에 첨가하였다. 세포들을 0.1% Triton X-100 (Sigma, catalog # T9284) 함유 200μL TBS로 4회 세척하였다. 플레이트를 100μL 오딧세이 블록킹 버퍼 (Li-Cor Biosciences, 927-40000)로 RT에서 1시간 동안 블록시켰다. 항-pS6 (S240/244) 항체 (Cell Signaling Technology, 2215) 및 항-총-S6 항체 (R&D systems, MAB5436)를 오딧세이 블록킹 버퍼에서 1:400으로 희석하고, 둘 모두의 항체를 함유한 50μL의 항체 용액을 한 플레이트에 첨가시켜 pS6 및 총 S6을 검출하였다. 4℃에서 밤새도록 인큐베이션한 후, 플레이트를 200μL 0.1% Tween20 함유 TBS (Bio-Rad, catalog # 170-6351) (TBST)로 4회 세척하였다. 염소 항-래빗 및 염소 항-마우스 2차 항체 (Li-Cor Biosciences, catalog # 926-32221 and 926-32210)를 IRDye와 컨쥬게이트시킨 후 0.1% Tween20 함유 오딧세이 블록킹 버퍼에서 1:400으로 희석하였다. 둘 모두의 항체를 함유한 50μL의 항체 용액을 각 웰에 첨가하고 RT에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 플레이트를 200μL TBST로 3회 세척하고 200μL TBS로 2회 세척하였다. 형광은 오딧세이 플레이트 리더 상에서 읽었다. IC50값을 웰에서 처리된 화합물에 대한 pS6 대 총 S6 신호의 비율에 근거하여 검출하였으며, DMSO-처리된 컨트롤 웰에 대해 정규화시켰다.
한 구체예에서, MCF-7 세포에서 본 검정에 시험된 본 발명의 화합물은 약 1.0 μM 이하의 저해 활성을 갖는다. 다른 구체예에서, MCF-7 세포에서 본 검정에 시험된 본 발명의 화합물은 약 0.5 μM 이하의 저해 활성을 갖는다. 다른 구체예에서, MCF-7 세포에서 본 검정에 시험된 본 발명의 화합물은 약 0.25 μM 이하의 저해 활성을 갖는다. 한 구체예에서, MCF-7 세포에서 본 검정에 시험된 본 발명의 화합물은 약 0.2 μM 이하의 저해 활성을 갖는다. 한 구체예에서, MCF-7 세포에서 본 검정에 시험된 본 발명의 화합물은 약 0.15 μM 이하의 저해 활성을 갖는다.
생물학적 실시예 6
pAKT (T308) ELISA 검정
MCF-7 세포 (ATCC)를 10% FBS (Cellgro), 1% NEAA (Cellgro) 및 1% 페니실린-스트렙토마이신 (Cellgro) 함유 DMEM (Cellgro) 중에서 96-웰 플레이트 (Corning, 3904)에 각 웰당 24000 세포수로 시딩하였다. 세포들을 37℃, 5% CO2에서 48시간 동안 인큐베이션하고, 성장 미디움을 세럼-부재 DMEM 또는 0.4% BSA 함유 미디움으로 교환하였다. 0.3% DMSO (비히클) 중 시험 화합물의 순차적인 희석액을 세포에 첨가하고 3시간 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 주기의 마지막에, 세포를 100ng/ml의 최종 농도에서 L-IGF (Sigma, I-1271)의 첨가에 의해 10분간 자극시켰다. 이후, 세포 플레이트로부터 미디어를 버리고 110μl/웰의 차가운 용해 버퍼 (아래 표를 참조하라)를 첨가하였다. 세포 플레이트를 얼음에서 인큐베이션한 다음 4℃ 냉장실에서 1시간 동안 쉐이커에 두었다. 사용된 두 샌드위치 ELISA 항체 페어 (Cell Signaling Technology 7142 및 7144)로부터 캡쳐 Akt 항체를 예비-코팅함에 의해 각 세포 플레이트에 대해 두 개의 캡쳐 플레이트 (Thermo Scientific, Reacti-bind plate, 15042)를 준비하였다. Akt 캡쳐 항체를 PBS 중 1:100으로 희석시키고 100μl의 희석된 캡쳐 항체를 각 웰에 첨가하였다. 캡쳐 플레이트를 4℃에서 밤새도록 인큐베이션하였다. 사용하기 전에, 캡쳐 플레이트를 0.1% Tween20 함유 TBS (Bio-Rad, 170-6351) (TBST)로 3회 세척하고 블로킹 버퍼 (Thermo Scientific, Starting Block T20, 37543)에서 실온에서 1-2시간 동안 블록시켰다. 1시간의 세포 용해 후, 85μl의 세포 용해물/웰을 pAkt(T308)의 검출을 위해 캡쳐 플레이트로 이동시켰다. 15μl의 세포 용해물을 총 Akt1의 검출을 위해 동일한 웰로부터 제2 캡쳐 플레이트로 이동시켰다. 4℃에서 밤새도록 인큐베이션한 후, 플레이트를 200μL TBST로 3회 세척하였다. 블로킹 버퍼 중에 희석된, 일차 항체를 pAkt(T308) (Cell Signaling Technology, 7144) 및 총 Akt1 (Cell Signaling Technology, 7142) 검출을 위해 상응하는 캡쳐 플레이트에 첨가하고 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 플레이트를 200μL의 TBST로 3회 세척하였다. HRP에 컨쥬게이트된 염소 항-마우스 2차 항체 (Cell Signaling Technology, 7076)를 블로킹 버퍼 중에 1:1000으로 희석시키고 100μl를 각 웰에 첨가하고 실온에서 30분간 인큐베이션하였다. 다음에 플레이트를 200μL의 TBST로 3회 세척하였다. 100μL의 수퍼시그널 ELISA 펨토 스테블 페록시다아제 용액 (Thermo Scientific, 37075)을 각 웰에 첨가하였다. 1분간 인큐베이션 후, 화학 발광을 Wallac Victor2 1420 멀티레이블 카운터로 읽었다. IC50값을 화합물 처리된 웰에 대한 pAkt(T308) 대 총 Akt1 신호의 비율에 근거하여 검출하였으며, DMSO-처리된 컨트롤 웰에 대해 정규화시켰다.
Figure pct00241
한 구체예에서, MCF-7 세포에서 본 검정에 시험된 본 발명의 화합물은 약 1.5 μM 이하의 저해 활성을 갖는다. 다른 구체예에서, MCF-7 세포에서 본 검정에 시험된 본 발명의 화합물은 약 1.0 μM 이하의 저해 활성을 갖는다. MCF-7 세포에서 본 검정에 시험된 본 발명의 화합물은 약 0.75 μM 이하의 저해 활성을 갖는다. 다른 구체예에서, MCF-7 세포에서 본 검정에 시험된 본 발명의 화합물은 약 0.5 μM 이하의 저해 활성을 갖는다. 다른 구체예에서, MCF-7 세포에서 본 검정에 시험된 본 발명의 화합물은 약 0.25 μM 이하의 저해 활성을 갖는다. 다른 구체예에서, MCF-7 세포에서 본 검정에 시험된 본 발명의 화합물은 약 0.2 μM 이하의 저해 활성을 갖는다. 다른 구체예에서, MCF-7 세포에서 본 검정에 시험된 본 발명의 화합물은 약 0.15 μM 이하의 저해 활성을 갖는다.
생물학적 실시예 7-13
약동력학적 이종이식 종양 모델
5-8주의 나이 및 약 20-25 g의 무게를 갖는 암컷 및 수컷 무흉선 누드 마우스 (NCr)를 아래 모델에서 사용하였다. 연구 개시 이전에, 동물을 최소 48시간 동안 적응시켰다. 이 연구 동안, 동물에는 임의량의 음식 및 물을 공급하였으며 70-75℉, 60% 상대 습도의 조건인 방에 두었다. 12시간 광 및 12시간 암 사이클이 자동 타이머로 유지되었다. 모든 동물은 화합물 유도 또는 종양 관련 사망에 대해 매일 검사하였다.
MCF-7 유방 샘암종 모델
가습된 (humidified) 5% CO2 대기 중 37℃에서 MCF7 인간 유방 샘암종 세포를 10% 소태아 혈청 (Cellgro), 페니실린-스트렙토마이신 및 비필수 아미노산이 공급된 DMEM (Cellgro) 중에서 시험관 내 배양하였다. 0일에, 세포를 트립신 처리에 의해 수확하고, 50% 성장 인자 감소된 매트리겔 (Becton Dickinson)과 함께 50% 냉각 행크스(Hank's) 발란스드 염 용액으로 제조된 100 μL의 용액 중 5 × 106 세포를 암컷 누드 마우스의 뒷 옆구리로 피하 주입하였다. 각 마우스에는 식별 및 데이터 추척을 위해 트랜스폰더를 삽입하였고, 동물들은 임상 징후 및 생존을 매일 모니터하였다.
종양은 암컷 무흉선 누드 마우스에 자리를 잡고 평균 종양 무게가 100-200 mg에 이르도록 하였다. 본 발명의 화합물은 물 (1:1 몰 비율의 1 N HCL과 함께) 중 용액/미세입자(fine) 현탁액으로서 하루에 1회 (qd) 또는 하루에 2회 (bid)씩 10, 25, 50 및 100 mg/kg에서 14일간 경구 투여하였다. 14-19 일간의 투여 주기 동안, 종양 무게를 주 2회 검출하고 몸무게는 매일 기록하였다.
Colo-205 결장 모델
가습된 5% CO2 대기 중 37℃에서 Colo-205 인간 결장 암종 세포를 10% 소태아 혈청 (Hyclone), 페니실린-스트렙토마이신 및 비필수 아미노산이 공급된 DMEM (Mediatech) 중에서 시험관 내 배양하였다. 0일에, 세포를 트립신 처리에 의해 수확하고, 0.1 mL 얼음 냉각된 행크스 발란스드 염 용액 중 3×106 세포 (패시지 10-15, >95% 생존도)를 5-8 주된 암컷 무흉선 누드 마우스의 뒷 옆구리로 피내 주입하였다. 각 마우스에는 식별을 위해 트랜스폰더를 삽입하였고, 동물들은 임상 징후 및 생존을 매일 모니터하였다.
종양은 암컷 무흉선 누드 마우스에 자리를 잡고 평균 종양 무게가 100-200 mg에 이르도록 하였다. 본 발명의 화합물은 물 (1:1 몰 비율의 1 N HCL과 함께) 중 용액/미세입자(fine) 현탁액으로서 하루에 1회 (qd) 또는 하루에 2회 (bid)씩 10, 25, 50 및 100 mg/kg에서 14일간 경구 투여하였다. 14 일간의 투여 주기 동안, 종양 무게를 주 2회 검출하고 몸무게는 매일 기록하였다.
PC-3 전립선 샘암종 모델
가습된 5% CO2 대기 중 37℃에서 PC-3 인간 전립선 샘암종 세포를 10% 소태아 혈청 (Hyclone), 페니실린-스트렙토마이신 및 비필수 아미노산이 공급된 DMEM (Mediatech) 중에서 시험관 내 배양하였다. 0일에, 세포를 트립신 처리에 의해 수확하고, 0.1 mL 얼음 냉각된 행크스 발란스드 염 용액 중 3×106 세포 (패시지 10-14, >95% 생존도)를 5-8 주된 수컷 누드 마우스의 뒷 옆구리로 피하 주입하였다. 각 마우스에는 식별을 위해 트랜스폰더를 삽입하였고, 동물들은 임상 징후 및 생존을 매일 모니터하였다.
종양은 수컷 무흉선 누드 마우스에 자리를 잡고 평균 종양 무게가 100-200 mg에 이르도록 하였다. 본 발명의 화합물은 물 (1:1 몰 비율의 1 N HCL과 함께) 중 용액/미세입자(fine) 현탁액으로서 하루에 1회 (qd) 또는 하루에 2회 (bid)씩 10, 25, 50 및 100 mg/kg에서 19일간 경구 투여하였다. 14-19 일간의 투여 주기 동안, 종양 무게를 주 2회 검출하고 몸무게는 매일 기록하였다.
U-87 MG 인간 교모세포종 모델
가습된 5% CO2 대기 중 37℃에서 U-87 MG 인간 교모세포종 세포를 10% 소태아 혈청 (Hyclone), 페니실린-스트렙토마이신 및 비필수 아미노산이 공급된 DMEM (Mediatech) 중에서 시험관 내 배양하였다. 0일에, 세포를 트립신 처리에 의해 수확하고, 0.1 mL 얼음 냉각된 행크스 발란스드 염 용액 중 2×106 세포 (패시지 5, 96% 생존도)를 5-8 주된 암컷 누드 마우스의 뒷 옆구리로 피내 주입하였다. 각 마우스에는 식별을 위해 트랜스폰더를 삽입하였고, 동물들은 임상 징후 및 생존을 매일 모니터하였다. 몸무게는 매일 기록하였다.
A549 인간 폐 암종 모델
가습된 5% CO2 대기 중 37℃에서 A549 인간 폐 암종 세포를 10% 소태아 혈청 (Hyclone), 페니실린-스트렙토마이신 및 비필수 아미노산이 공급된 DMEM (Mediatech) 중에서 시험관 내 배양하였다. 0일에, 세포를 트립신 처리에 의해 수확하고, 0.1 mL 얼음 냉각된 행크스 발란스드 염 용액 중 10×106 세포 (패시지 12, 99% 생존도)를 5-8 주된 암컷 누드 마우스의 뒷 옆구리로 피내 주입하였다. 각 마우스에는 식별을 위해 트랜스폰더를 삽입하였고, 동물들은 임상 징후 및 생존을 매일 모니터하였다. 몸무게는 매일 기록하였다.
A2058 인간 흑색종 모델
가습된 5% CO2 대기 중 37℃에서 A2058 인간 흑색종 세포를 10% 소태아 혈청 (Hyclone), 페니실린-스트렙토마이신 및 비필수 아미노산이 공급된 DMEM (Mediatech) 중에서 시험관 내 배양하였다. 0일에, 세포를 트립신 처리에 의해 수확하고, 0.1 mL 얼음 냉각된 행크스 발란스드 염 용액 중 3×106 세포 (패시지 3, 95% 생존도)를 5-8 주된 암컷 무흉선 누드 마우스의 뒷 옆구리로 피내 주입하였다. 각 마우스에는 식별을 위해 트랜스폰더를 삽입하였고, 동물들은 임상 징후 및 생존을 매일 모니터하였다. 몸무게는 매일 기록하였다.
WM-266-4 인간 흑색종 모델
가습된 5% CO2 대기 중 37℃에서 WM-266-4 인간 흑색종 세포를 10% 소태아 혈청 (Hyclone), 페니실린-스트렙토마이신 및 비필수 아미노산이 공급된 DMEM (Mediatech) 중에서 시험관 내 배양하였다. 0일에, 세포를 트립신 처리에 의해 수확하고, 0.1 mL 얼음 냉각된 행크스 발란스드 염 용액 중 3×106 세포 (패시지 5, 99% 생존도)를 5-8 주된 암컷 무흉선 누드 마우스의 뒷 옆구리로 피내 주입하였다. 각 마우스에는 식별을 위해 트랜스폰더를 삽입하였고, 동물들은 임상 징후 및 생존을 매일 모니터하였다. 몸무게는 매일 기록하였다.
상기 모델에서 종양 무게 (TW)는 아래의 식을 사용하여, 캘리퍼로 수직의 직경을 측정하여 결정하였다:
종양 무게 (mg) = [종양 부피 = 길이 (mm) × 넓이2 (mm2)]/2
이들 데이터가 기록되었으며 종양 무게 대 주입 후 날짜 선 그래프에 표시되었고 종양 성장 속도의 표지로서 도표로 나타내었다. 종양 성장 (TGI)의 저해 퍼센트는 아래 식으로 결정된다:
Figure pct00242
여기서 X0 = 날짜에서 모든 그룹 종양의 평균 TW
Xf = 날짜 f에서 처리된 그룹의 TW
Yf = 날짜 f에서 비히클 컨트롤 그룹의 TW
만약 종양이 이들의 시작 크기 아래로 퇴행한다면, 이 경우 퍼센트 종양 퇴행성은 아래 식으로 결정된다:
Figure pct00243
각 실험군에 대한 평균 ± SEM 값을 얻도록 종양 크기는 각 종양에 대해 독립적으로 계산하였다. 통계적 유의도는 2-테일드 스튜던트's t 테스트 (P<0.05로서 정의된 유의도)를 사용하여 결정하였다.
전술한 발명은, 명확성 및 이해를 위해 도면 및 실시예를 사용하여 상세히 기재되었다. 본 발명은 다양한 특정 구체예 및 기술을 참고로 하여 기재되었다. 그러나, 본 발명의 사상 및 범위 이내에서 수많은 변화 및 변형이 있을 수 있음을 이해할 필요가 있다. 첨부된 청구항의 범위 내에서 변화 및 변형이 언제나 있을 수 있음이 당업자에게는 명백할 것이다. 따라서, 상술한 기재는 설명을 위한 의도이지 제한하기 위한 것이 아님을 이해할 필요가 있다. 따라서, 본 발명의 범위는 상기 기재를 참고로 결정되지 않으며, 대신에 아래 첨부된 청구항을 참고로 하여 이러한 청구항에 주어진 동등한 전체 범위에 따라 결정되어야 한다. 이 출원이 인용하는 모든 특허, 특허 출원 및 공개문헌은, 마치 각 개개의 특허, 특허 출원 또는 공개문헌이 독립적으로 나타나는 것과 동일한 정도로 모든 목적에 대하여 이들 전체가 참조로서 여기에 포함된다.

Claims (25)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 단일 입체이성질체 또는 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00244

    상기 식에서,
    R1은 하나, 2 또는 3개의 R6기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이거나, R1은 하나, 2 또는 3개의 R7로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고;
    R2는 -NR3R4이고;
    R3은 수소, 알킬, 또는 알콕시카르보닐알킬이고; R4는 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 페닐알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬이거나;
    R3 및 R4는 이들이 부착된 질소와 함께 R10, R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, 및 R10f를 지니는 고리의 임의의 치환가능한 원자 상에 치환되거나 치환되지 않은 HET를 형성하고;
    HET는,
    (a) 독립적으로 산소, 황 또는 질소인 추가의 하나 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않고 나머지 고리 원자는 탄소인, 포화되거나 부분적으로 불포화되나 비방향족인 모노시클릭 5원 내지 8원 고리; 또는
    (b) 독립적으로 산소, 황 또는 질소인 추가의 하나 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않고 나머지 고리 원자는 탄소이며 고리가 벤조 고리에 융합된, 부분적으로 불포화되나 방향족은 아닌 모노시클릭 5원 내지 8원 고리; 또는
    (c) 독립적으로 산소, 황 또는 질소인 추가의 하나 또는 2개의 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않고 나머지 고리 원자는 탄소이며 각각의 7원 내지 11원 고리는 포화되거나 부분적으로 불포화되나 전체가 방향족은 아닌, 융합되거나 브릿징되거나 스피로시클릭인 바이시클릭 7원 내지 11원 고리; 또는
    (d) 독립적으로 산소, 황 또는 질소인 추가의 하나 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않고 나머지 고리 원자는 탄소이며 각각의 바이시클릭 7원 내지 11원 고리는 포화되거나 부분적으로 불포화되나 전체가 방향족은 아니며 바이시클릭 7원 내지 11원 고리는 벤조 고리에 융합된, 융합되거나 브릿징되거나 스피로시클릭인 바이시클릭 7원 내지 11원 고리이고;
    R5a 및 R5c은 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
    R5h는 수소 또는 할로이고;
    R5b는 수소, 아미노, 또는 할로이고;
    R5d, R5e, R5f, 및 R5g는 수소이고;
    각각의 R6은, 존재하는 경우, 독립적으로 니트로; 시아노; 할로; 알킬; 알케닐; 알키닐; 할로; 할로알킬; -OR8a; -NR8R8a; -C(O)NR8R8a; -NR8C(O)OR9; -NR8C(O)R9; -NR8S(O)2R8a; -NR8C(O)NR8aR9; 카르복시, -C(O)OR9; 알킬카르보닐; 하나 또는 2개의 -C(O)NR8R8a으로 치환된 알킬; 1, 2, 또는 3개의 R14로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴; 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬이고;
    각각의 R7은, 존재하는 경우, 독립적으로 옥소; 니트로; 시아노; 알킬; 알케닐; 알키닐; 할로; 할로알킬; 히드록시알킬; 알콕시알킬; -OR8a; -SR13; -S(O)R13; -S(O)2R13; -NR8R8a; -C(O)NR8R8a; -NR8C(O)OR9; -NR8C(O)R9; -NR8S(O)2R8a; -NR8C(O)NR8aR9; 카르복시; -C(O)OR9; 알킬카르보닐; -S(O)2NR8R9; 하나 또는 2개의 -NR8R8a로 치환된 알킬; 하나 또는 2개의 -NR8C(O)R8a로 치환된 알킬; 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬; 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬알킬; 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬; 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬알킬; 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴; 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬이고;
    R8은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록시알킬, 또는 할로알킬이고;
    R8a는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 히드록시알킬, 시아노알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 알콕시알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 페닐알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬이고;
    R9는 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 할로알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬알킬이고;
    R10, R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, 및 R10f는 독립적으로 수소; 할로; 알킬; 할로알킬; 할로알케닐; 히드록시알킬; 알킬티오; 알킬설포닐; 히드록시; 알콕시; 할로알콕시; 시아노; 알콕시카르보닐; 카르복시; 아미노; 알킬아미노; 디알킬아미노; -C(O)R12; -C(O)NR11R11a; 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬; 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬알킬; 치환되거나 치환되지 않은 페닐; 치환되거나 치환되지 않은 페닐알킬; 치환되거나 치환되지 않은 페닐옥시; 치환되거나 치환되지 않은 페닐옥시알킬; 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬; 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬알킬; 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴; 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬이거나; R10, R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, 및 R10f 중의 2개는 동일한 탄소에 부착할 때 옥소, 이미노, 또는 티오노를 형성하고;
    R11은 수소, 알킬, 또는 알케닐이고;
    R11a는 수소, 알킬, 또는 알케닐이며;
    R12는 알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고;
    R13은 알킬, 또는 할로알킬이고;
    각각의 R14는, 존재하는 경우, 독립적으로 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노, 할로, 히드록시, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 또는 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 R1은 하나 또는 2개의 R6 기로 치환된 페닐이거나;
    상기 R1은 하나, 2개 또는 3개의 R7로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고;
    상기 R2는 -NR3R4이고;
    상기 R3는 수소, 알킬, 또는 알콕시카르보닐알킬이고; R4는 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 페닐알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬이거나;
    상기 R3 및 R4는 이들이 부착된 질소와 함께 R10, R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, 및 R10f를 지니는 고리의 임의의 치환가능한 원자 상에 치환되거나 치환되지 않은 HET를 형성하고;
    상기 HET는,
    (a) 독립적으로 산소, 황 또는 질소인 추가의 하나 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않고 나머지 고리 원자는 탄소인, 포화되거나 부분적으로 불포화되나 비방향족인 모노시클릭 5원 내지 8원 고리; 또는
    (b) 독립적으로 산소, 황 또는 질소인 추가의 하나 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않고 나머지 고리 원자는 탄소이며 고리가 벤조 고리에 융합된, 부분적으로 불포화되나 방향족은 아닌 모노시클릭 5원 내지 8원 고리; 또는
    (c) 독립적으로 산소, 황 또는 질소인 추가의 하나 또는 2개의 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않고 나머지 고리 원자는 탄소이며 각각의 7원 내지 11원 고리는 포화되거나 부분적으로 불포화되나 전체가 방향족은 아닌, 융합되거나 브릿징되거나 스피로시클릭인 바이시클릭 7원 내지 11원 고리; 또는
    (d) 독립적으로 산소, 황 또는 질소인 추가의 하나 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않고 나머지 고리 원자는 탄소이며 각각의 바이시클릭 7원 내지 11원 고리는 포화되거나 부분적으로 불포화되나 전체가 방향족은 아니며 바이시클릭 7원 내지 11원 고리는 벤조 고리에 융합된, 융합되거나 브릿징되거나 스피로시클릭인 바이시클릭 7원 내지 11원 고리이고;
    상기 R5a, R5c, R5h, R5b, R5d, R5e, R5f, 및 R5g는 수소이고;
    상기 각각의 R6은, 존재하는 경우, 독립적으로 니트로, -NR8R8a, -C(O)NR8R8a, -NR8C(O)OR9, 또는 1, 2, 또는 3개의 R14로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고;
    상기 각각의 R7은, 존재하는 경우, 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 할로, -NR8R8a, -C(O)NR8R8a, -NR8C(O)OR9, -NR8C(O)R9, -NR8S(O)2R8a, 또는 -S(O)2NR8R9이고;
    상기 R8은 수소, 알킬, 또는 알케닐이고;
    상기 R8a는 수소, 알킬, 할로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 페닐알킬이고;
    상기 R9는 알킬 또는 할로알킬이고;
    상기 R10, R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, 및 R10f는 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 할로알킬, 할로알케닐, 히드록시알킬, 알킬티오, 알킬설포닐, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 시아노, 알콕시카르보닐, 카르복시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, -C(O)R12, -C(O)NR11R11a, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 페닐알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐옥시, 치환되거나 치환되지 않은 페닐옥시알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬이거나; R10, R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, 및 R10f 중의 2개는 동일한 탄소에 부착할 때 옥소, 이미노, 또는 티오노를 형성하고;
    상기 R11은 수소, 알킬, 또는 알케닐이고;
    상기 R11a는 수소, 알킬, 또는 알케닐이며;
    상기 R12는 알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고;
    상기 각각의 R14는, 존재하는 경우, 할로, 알킬, 또는 알콕시카르보닐인, 화합물 또는 이의 단일 입체이성질체 또는 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
    상기 R1은 하나 또는 2개의 R6 기로 치환된 페닐이거나;
    상기 R1은 1, 2, 또는 3개의 R7로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고;
    상기 R2는 -NR3R4이거나 (여기서 R3은 수소, 알킬, 또는 알콕시카르보닐알킬이고; R4는 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 페닐알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬이다);
    상기 R2는 -NR3R4이거나 (여기서 R3 및 R4는 이들이 부착된 질소와 함께 인돌린-1-일, 이소인돌린-2-일, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일, 또는 1,2,3,4-테트라히드로-1,4-에프이미노나프트-9-일을 형성하고, 여기서 고리 상의 임의의 치환가능한 원자는 R10, R10a, 및 R10b로 치환되거나 치환되지 않는다);
    상기 R2는 -NR3R4이거나 (여기서 R3 및 R4는 이들이 부착된 질소와 함께 하기 화학식 (a)에 따른 HET를 형성하고:
    Figure pct00245

    상기 식에서, Z는 결합, -C(O)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(Rz)-, -C(R10e)(R10f)-, 또는 C2 -3-알킬렌이다);
    상기 R2는 -NR3R4이거나 (여기서 R3 및 R4는 이들이 부착된 질소와 함께 하기 화학식 (b)에 따른 HET를 형성하고:
    Figure pct00246

    상기 식에서,
    (a) R20과 R20c 또는 R20과 R20d는 이들이 결합된 탄소와 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하여 HET는 브릿징된 바이시클릭 부분이 되거나;
    (b) R20a 및 R20c는 이들이 결합된 탄소와 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하여 HET는 융합된 바이시클릭 부분이 되거나;
    (c) R20a 및 R20b는 이들이 결합된 탄소와 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하여 HET는 스피로시클릭 바이시클릭 부분이 되고;
    나머지 R20, R20a, R20b, R20c, 및 R20d는 수소이고; 상기 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 R10 및 R10a로 치환되거나 치환되지 않는다);
    상기 R2는 -NR3R4이고 (여기서 R3 및 R4는 이들이 부착된 질소와 함께 하기 화학식 (c)에 따른 HET를 형성하고:
    Figure pct00247

    상기 식에서,
    (a) R20과 R20d 또는 R20과 R20c는 이들이 결합된 탄소와 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하여 HET는 브릿징된 부분이 되거나;
    (b) R20e 및 R20f는 이들이 결합된 탄소와 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하여 HET는 스피로시클릭 부분이 되거나;
    (c) R20과 R20a 또는 R20a와 R20e는 이들이 결합된 탄소와 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하여 HET는 융합된 바이시클릭 부분이 되고;
    나머지 R20, R20a, R20c, R20d, R20e 및 R20f는 각각 R10, R10a, R10c, R10d, R10e 및 R10f이고; 상기 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 R10 및 R10a로 치환되거나 치환되지 않는다);
    상기 각각의 R6은, 존재하는 경우, 독립적으로 니트로, -NR8R8a, -C(O)NR8R8a, -NR8C(O)OR9, 또는 1, 2, 또는 3개의 R14로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고;
    상기 각각의 R7은, 존재하는 경우, 독립적으로 알킬, 시클로알킬, -NR8R8a, -C(O)NR8R8a, -NR8C(O)OR9, 또는 -NR8C(O)R9이고;
    상기 R8은 수소, 알킬, 또는 알케닐이고;
    상기 R8a는 수소, 알킬, 할로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 페닐알킬이고;
    상기 R9는 알킬 또는 할로알킬이고;
    상기 Rz는 수소, 알킬, 할로알킬, 할로알케닐, 히드록시알킬, 알킬설포닐, 히드록시, 알콕시, 알콕시카르보닐, -C(O)R12, -C(O)NR11R11a, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 페닐알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬이고;
    상기 각각의 R10, 각각의 R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, 및 R10f는 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 히드록시알킬, 알킬티오, 알킬설포닐, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 시아노, 알콕시카르보닐, 카르복시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, -C(O)R12, -C(O)NR11R11a, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 페닐알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐옥시, 치환되거나 치환되지 않은 페닐옥시알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬이거나; R10, R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, 및 R10f 중의 2개는 동일한 탄소에 부착할 때, 옥소를 형성하고;
    상기 R11은 수소, 알킬, 알케닐, 또는 알키닐이고;
    상기 R11a는 수소, 알킬, 알케닐, 또는 알키닐이며;
    상기 R12는 알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고;
    상기 각각의 R14는, 존재하는 경우, 할로, 알킬, 또는 알콕시카르보닐인, 화합물 또는 이의 단일 입체이성질체 또는 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중의 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 I(b)에 따른 화합물 또는 이의 단일 입체이성질체 또는 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00248
    .
  5. 제 1항 내지 제 3항 중의 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 I(c1) 또는 I(c2)에 따른 화합물 또는 이의 단일 입체이성질체 또는 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00249
    .
  6. 제 1항 내지 제 3항 중의 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 I(d1) 또는 I(d2)에 따른 화합물 또는 이의 단일 입체이성질체 또는 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00250
    .
  7. 제 1항 내지 제 3항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 R1이 하나 또는 2개의 R7로 치환되거나 치환되지 않은 6원 헤테로아릴인 화합물 또는 이의 단일 입체이성질체 또는 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  8. 제 1항 내지 제 3항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 R1이 하나 또는 2개의 R7로 치환되거나 치환되지 않은 피리딘-3-일인 화합물 또는 이의 단일 입체이성질체 또는 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  9. 제 1항 내지 제 3항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 R1이 하나 또는 2개의 R7로 치환되거나 치환되지 않은 5원 헤테로아릴인 화합물 또는 이의 단일 입체이성질체 또는 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  10. 제 4항 내지 제 9항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 R7이, 존재하는 경우, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, -NR8R8a, 또는 -NR8C(O)OR9인 화합물 또는 이의 단일 입체이성질체 또는 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  11. 제 1항 내지 제 3항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 R1이 하나 또는 2개의 R6으로 치환된 페닐인 화합물 또는 이의 단일 입체이성질체 또는 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  12. 제 11항에 있어서, 상기 R1이 하나의 R6 기로 치환된 페닐이고, 상기 R6 기가 -OR8a; -NR8R8a; -C(O)NR8R8a; 또는 1, 2, 또는 3개의 R14로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴인 화합물 또는 이의 단일 입체이성질체 또는 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  13. 제 1항 내지 제 12항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 R2가 -NR3R4이고, R3이 수소, 알킬, 또는 알콕시카르보닐알킬이고; R4가 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 페닐알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬인 화합물 또는 이의 단일 입체이성질체 또는 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  14. 제 1항 내지 제 12항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 R2가 인돌린-1-일, 이소인돌린-2-일, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일, 또는 1,2,3,4-테트라히드로-1,4-에프이미노나프트-9-일이고, 여기서 HET 상의 임의의 치환가능한 원자는 R10, R10a, 및 R10b로 치환되거나 치환되지 않은, 화합물 또는 이의 단일 입체이성질체 또는 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  15. 제 1항 내지 제 12항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 R2가 -NR3R4이고, R3 및 R4가 이들이 부착된 질소화 함께 하기 화학식 (a)에 따른 HET를 형성하고:
    Figure pct00251

    상기 식에서, Z는 결합, -C(O)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(Rz)-, -C(R10e)(R10f)-, 또는 C2 -3-알킬렌이고; Rz는 수소, 알킬, 할로알킬, 할로알케닐, 히드록시알킬, 알킬설포닐, 히드록시, 알콕시, 알콕시카르보닐, -C(O)R12, -C(O)NR11R11a, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 페닐알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬인 화합물 또는 이의 단일 입체이성질체 또는 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  16. 제 1항 내지 제 12항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 R2가 -NR3R4이고, R3 및 R4가 이들이 부착된 질소화 함께 하기 화학식 (b)에 따른 HET를 형성하고:
    Figure pct00252

    상기 식에서,
    (a) R20과 R20c 또는 R20과 R20d는 이들이 결합된 탄소와 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하여 HET는 브릿징된 바이시클릭 부분이 되거나;
    (b) R20a 및 R20c는 이들이 결합된 탄소와 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하여 HET는 융합된 바이시클릭 부분이 되거나;
    (c) R20a 및 R20b는 이들이 결합된 탄소와 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하여 HET는 스피로시클릭 부분이 되고;
    상기 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 R10 및 R10a로 치환되거나 치환되지 않고; 나머지 R20, R20a, R20b, R20c, 및 R20d는 수소인, 화합물 또는 이의 단일 입체이성질체 또는 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  17. 제 1항 내지 제 12항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 R2가 -NR3R4이고, R3 및 R4가 이들이 부착된 질소화 함께 하기 화학식 (c)에 따른 HET를 형성하고:
    Figure pct00253

    상기 식에서,
    (a) R20과 R20d 또는 R20과 R20c는 이들이 결합된 탄소와 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하여 HET는 브릿징된 부분이 되거나;
    (b) R20e 및 R20f는 이들이 결합된 탄소와 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하여 HET는 스피로시클릭 부분이 되거나;
    (c) R20과 R20a 또는 R20a와 R20e는 이들이 결합된 탄소와 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하여 HET는 융합된 바이시클릭 부분이 되고;
    상기 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 R10 및 R10a로 치환되거나 치환되지 않고; 나머지 R20, R20a, R20c, R20d, R20e 및 R20f는 각각 R10, R10a, R10c, R10d, R10e 및 R10f인, 화합물 또는 이의 단일 입체이성질체 또는 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  18. 제 1항 내지 제 12항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 R2가 -NR3R4이고, R3 및 R4가 이들이 부착된 질소화 함께 하기 화학식 (g)에 따른 HET를 형성하는 화합물 또는 이의 단일 입체이성질체 또는 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00254
  19. 제 1항 내지 제 12항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 R2가 -NR3R4이고, R3 및 R4가 이들이 부착된 질소화 함께 하기 화학식 (h)에 따른 HET를 형성하는 화합물 또는 이의 단일 입체이성질체 또는 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00255
  20. 하기와 같은 제1항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00256
  21. 제 1항 내지 제 20항 중의 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물.
  22. (a) X가 할로이고, R1이 제 1항 내지 제 20항 중의 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 다음
    Figure pct00257
    또는 이의 염을 R2가 제 1항 내지 제 20항 중의 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 화학식 R2H의 중간체와 반응시켜서, 하기 화학식 I의 화합물을 생성시키고; 각각의 이성질체를 분리하거나 분리하지 않고; R1 및 R2 기 중 어느 하나를 변경시키거나 변경시키지 않고; 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성시키거나 형성시키지 않거나;
    (b) R이 할로 또는 -B(OR')2이고, R' 둘 모두가 수소이거나 두 개의 R'가 함께 보론산 에스테르를 형성하고, R2가 제 1항 내지 제 20항 중의 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 다음
    Figure pct00258
    또는 이의 염을 R이 -B(OR')2인 경우에는 Y가 할로이고, R이 할로인 경우에는 Y가 -B(OR')2인 화학식 R1Y의 중간체와 반응시켜서, 하기 화학식 I의 화합물을 생성시키고; 각각의 이성질체를 분리하거나 분리하지 않고; R1 및 R2 기 중 어느 하나를 변경시키거나 변경시키지 않고; 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 이들의 조합물을 형성시키거나 형성시키지 않는 것을 포함하여, 제 1항 내지 제 20항 중의 어느 한 항에 따른 하기 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure pct00259

    상기 식에서, 모든 치환체는 제 1항에서 정의된 바와 같다.
  23. 치료 유효량의 제 1항 내지 제 20항 중의 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 제 1항 내지 제 20항 중의 어느 한 항의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 질환, 질병, 또는 증후군을 치료하는 방법.
  24. 제 23항에 있어서, 상기 질환이 암인 방법.
  25. 제 23항에 있어서, 상기 암이 유방암, 외투세포림프종, 신장 세포 암종, 급성골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, NPM/ALK-변형 역형성큰세포림프종, 미만성 큰 B세포림프종, 횡문근육종, 난소암, 자궁내막암, 자궁경부암, 비소세포 폐 암종, 소세포 폐 암종, 샘암종, 결장암, 직장암, 위 암종, 간세포 암종, 흑색종, 췌장암, 전립선 암종, 갑상선 암종, 역형성큰세포림프종, 혈관종, 교모세포종, 또는 두경부 암인 방법.
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