CN104302294A - 用于治疗淋巴组织增生性恶性肿瘤的作为磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂的n-(3-{[(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-2-甲基丙氨酰胺 - Google Patents

用于治疗淋巴组织增生性恶性肿瘤的作为磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂的n-(3-{[(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-2-甲基丙氨酰胺 Download PDF

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Abstract

向有此治疗需要的患者提供用于治疗淋巴组织增生性恶性肿瘤的方法，所述方法包括向所述患者给药有效量的本文所述的化合物A。

Description

用于治疗淋巴组织增生性恶性肿瘤的作为磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂的N-(3-{[(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-2-甲基丙氨酰胺
相关申请的交叉引用
本申请要求2011年11月1日提交的美国临时专利申请第61/553,990号和2011年12月8日提交的美国临时专利申请第61/568,189号的优先权的权益，其全部内容通过引用并入本文。
背景
淋巴组织增生性恶性肿瘤(包括淋巴瘤和淋巴细胞性白血病)是常见的恶性肿瘤，在美国每年出现约93,000例新病例。
正在开发的治疗这些恶性肿瘤的治疗模式取得了不同程度的成功。例如，在超过30种的非霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin lymphoma)(NHL)亚类中，外套细胞淋巴瘤(MCL)占了3％至10％的病例。可在诊断或复发时使用各种化疗方案治疗MCL。尽管鉴于治疗上的这些进步，预后在改善，但中位总生存期仍然为4.8年。
滤泡性淋巴瘤(FL)是常见的惰性B细胞NHL，其构成约20％的所有新近诊断的淋巴瘤案例和约70％的所有惰性NHL。像许多淋巴瘤一样，它的发病率日益增加，每年诊断出超过24,000例新病例。尽管FL的可行治疗模式种类日益增加，其包括单独的或者联合化学疗法的放射免疫疗法以及骨髓移植，但由于分子逃逸机制(molecular escape mechanism)，许多FL患者患有难治性疾病或者复发。
在美国，B细胞慢性淋巴细胞性白血病(CLL)是成年白血病最常见类型，每年有约15,000例新病例。根据世界卫生组织(WHO)分类，CLL与成熟外周B细胞肿瘤小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)相同(即处于不同阶段的一种疾病)。虽然有多种治疗选择，但由于CLL/晚期SLL是进行性疾病，所以一旦出现症状，患者具有相对较短的总生存期，其范围为18个月至6年，22.5％的患者具有10年生存预期。
因此，对于用于治疗包括慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症(Waldenstrom'smacroglobulinemia)、滤泡性淋巴瘤或弥散性大B细胞淋巴瘤或转化型淋巴瘤的淋巴组织增生性恶性肿瘤的临床上有效的药剂有持续需求。
概述
因此，一方面，提供了用于治疗淋巴组织增生性病症的方法，所述方法包括向需要此类治疗的患者施用治疗有效量的式Ia化合物
或其药学上可接受的盐，其中：
R50是氢；
R51是甲基；
R52是氢；
R53是氢或烷氧基；且
R54是氢、烷基、烷氧基或卤基；或R53和R54与它们所连接的碳一起形成6元杂芳基；且
R3是卤基或甲基；且
R3a是-N(R7)C(O)-C1-C6-亚烷基-N(R7a)(R7b)，其中R7是氢且R7a和
R7b独立地是氢、烷基、氨基烷基、烷氨基烷基或二烷氨基烷基；
在另一个实施方案中，所述方法包括向患者施用有效量的化合物A：
或其互变异构体、两性离子或药学盐。
在另一个实施方案中，将化合物A以药物组合物的形式施用。
其它目的、特征和优点将从下列详细描述中变得明显。给出详细描述和具体实例仅用于说明，因为根据此详细描述在本发明的精神和范围内多种变化和修改对于本领域技术人员将变得显而易见。此外，这些实例证明了本发明的原理，不能被预期为具体阐述了将本发明应用于对于现有技术人员而言本发明明显可用的所有实例。
附图简述
图1描绘了观察到的化合物A的血浆药代动力学。
图2概述了淋巴瘤患者的临床研究的结果。
详述
缩写和定义
下列缩写和术语在通篇中具有所示的含义：
符号“-”意指单键，“＝”意指双键，“≡”意指三键，意指单键或双键。符号是指双键上的基团占据该符号所附接的双键末端上任一位置；即双键的几何结构E-或Z-是不明确的。当描述基团从其母体结构式移除时，将在理论上断裂以使该基团从其母体结构式分开的键的末端处使用符号或
当描绘或描述化学结构时，除非另作明确规定，否则假定所有碳均具有符合四个价态的氢取代。例如，以下示意图左侧结构中暗含九个氢原子。在右侧结构中描绘出所述九个氢原子。有时，将某一结构中的特定原子在文字形式的分子式中描述为具有一个氢或多个氢作为取代(明确定义的氢)，例如-CH2CH2-。本领域的普通技术人员应理解，以上描述的技术是化学领域常见的，以使原本复杂的结构的描述简洁明了。
如果将“R”基团描述为“浮动”在环体系上，例如如在下式中：
则除非另外定义，否则只要形成稳定的结构，取代基“R”可位于环体系的任何原子上，假定来自环原子之一的所描绘、所暗含或所明确定义的氢被置换。
如果将“R”基团描述为浮动在稠环体系上，例如如在下式中：
则除非另外定义，否则只要形成稳定的结构，取代基“R”可位于稠环体系的任何原子上，假定来自环原子之一的所描绘的氢(例如上式中的-NH-)、所暗含的氢(例如如在上式中，其中氢未示出，但应理解为是存在的)或所明确定义的氢(例如其中在上式中，“Z”等于＝CH-)被置换。在所描绘的实例中，“R”基团可位于稠环体系的5元或6元环上。在上文所述的式中，例如当y为2时，则两个“R”可位于环体系的任何两个原子上，再次假定各自置换环上所描绘、所暗示或所明确定义的氢。
当将“R”基团描述为存在于含有饱和碳的环体系上时，例如如在下式中：
其中，在该实例中，“y”可大于一，假定各自置换环上当前所描绘、所暗含或所明确定义的氢；则除非另外定义，否则在所产生的结构稳定的情况下，两个“R”可位于同一个碳上。一个简单的实例为当R为甲基时；在所描绘的环的一个碳(“环形”碳)上可存在偕二甲基。在另一个实例中，同一碳上的两个R(包括该碳)可形成环，由此产生螺环(“螺环基”基团)结构，所描绘的环例如如在下式中：
关于本发明的化合物的“施用(Administration)”及其变型(例如“施用(administering)”化合物)意指将化合物或化合物的前药引入至需要治疗的动物的系统内。当将本发明的化合物或其前药与一或多种其它活性剂组合提供时，“施用”及其变型形式应各自被理解为包括化合物或其前药与其它活性剂的同时和依次引入。
“烷氧基”意指-OR基团，其中R为如本文所定义的烷基。实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基等。
“烷基”意指具有一至六个碳原子的直链饱和单价烃基或具有三至6个碳原子的支链饱和单价烃基，如甲基、乙基、丙基、2-丙基、丁基(包括所有异构形式)或戊基(包括所有异构形式)等。
“烷氨基”意指-NHR基团，其中R为如本文所定义的烷基。
“烷氨基烷基”意指被一个或两个如本文所定义的烷氨基取代的烷基。
“氨基”意指-NH2。
“氨基烷基”意指被至少一个、特别是一个、两个或三个氨基取代的烷基。
“芳基”意指单价的六至十四元、单或双碳环，其中单环为芳族的并且双环中的至少一个环为芳族的。除非另外规定，否则在价态规则允许的情况下，基团价态可位于基团内任何环的任何原子上。代表性实例包括苯基、萘基和茚满基等。
“二烷氨基”意指-NRR’基团(其中R和R’为如本文所定义的烷基)或其N-氧化物衍生物或受保护的衍生物，如二甲基氨基、二乙基氨基、N,N-甲基丙基氨基或N,N-甲基乙基氨基等。
“二烷氨基烷基”意指被一个或两个如本文所定义的二烷氨基取代的烷基。
“卤素”或“卤基”是指氟、氯、溴或碘。
“卤代烷氧基”意指-OR’基团，其中R’为如本文所定义的卤代烷基，如三氟甲氧基或2,2,2-三氟乙氧基等。
“杂芳基”意指具有5至14个环原子的单环、稠合双环或稠合三环单价基团，其含有一个或多个、特别是一、二、三或四个独立地选自-O-、-S(O)N-(n为0、1或2)、-N-、-N(Rx)-的环杂原子，而其余的环原子为碳，其中包含单环基团的环为芳族的并且其中包含双环或三环基团的至少一个稠环为芳族的。包含双环或三环基团的任何非芳族环的一个或两个环碳原子可被-C(O)-、-C(S)-或-C(＝NH)-基团置换。Rx为氢、烷基、羟基、烷氧基、酰基或烷基磺酰基。稠合双环基团包括桥联环体系。除非另外规定，否则在价态规则允许的情况下，价态可位于杂芳基的任何环的任何原子上。当价态点位于氮上时，Rx不存在。更特别地，术语杂芳基包括但不限于1,2,4-三唑基、1,3,5-三唑基、邻苯二甲酰亚胺基、吡啶基、吡咯基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、吲哚基、2,3-二氢-1H-吲哚基(包括，例如，2,3-二氢-1H-吲哚-2-基或2,3-二氢-1H-吲哚-5-基等)、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、苯并咪唑基、苯并间二氧杂环戊烯-4-基、苯并呋喃基、噌啉基、吲哚嗪基、萘啶-3-基、酞嗪-3-基、酞嗪-4-基、蝶啶基、嘌呤基、喹唑啉基、喹喔啉基、四唑基、吡唑基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、苯并噁唑基、喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基(包括，例如，四氢异喹啉-4-基或四氢异喹啉-6-基等)、吡咯并[3,2-c]吡啶基(包括，例如，吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基或吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基等)、苯并吡喃基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基及其衍生物或N-氧化物或受保护的衍生物。
“杂原子”是指O、S、N或P。
“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，并且该描述包括其中所述事件或情况发生的情形以及不发生的情形。本领域的普通技术人员将理解，对于被描述为含有一或多个任选的取代基的任何分子，仅意在包括空间上现实的和/或合成上可行的化合物。“任选取代的”是指术语中所有随后的修饰者。因此，例如，在术语“任选取代的芳基C1-8烷基”中，任选的取代可发生在可被取代的或可不被取代的分子的“C1-8烷基”部分和“芳基”部分上。在下文的“取代的”的定义中给出了一系列示例性任选的取代。
“药物组合物”包含1)式I的化合物或其单一异构体，其中所述化合物任选地呈药学上可接受的盐的形式和另外任选地呈其水合物的形式以及另外任选地呈其溶剂化物的形式；和2)药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
如本文所用，“化合物A”(为式I和式Ia化合物)具有下列结构已知化合物A的化学名称为N-(3-{[(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-2-甲基丙氨酰胺。如下文更详细地讨论，该化合物可以数种互变异构形式和两性离子形式存在。因此，如本文所用的术语“化合物A”和“N-(3-{[(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-2-甲基丙氨酰胺”涵盖所述化合物的所有可能的互变异构形式和两性离子形式。
本文所述的各反应的“收率”表示为理论产量的百分率。
出于本发明的目的，“患者”包括人类和其它动物(尤其是哺乳动物)以及其它生物体。因此所述方法适用于人类治疗和兽医应用。在优选的实施方案中，患者为哺乳动物，在最优选的实施方案中，患者为人类。
术语“有效量”或“药学有效量”或“治疗有效量”是指足以提供所需生物学、治疗性和/或预防性结果的药剂的量。结果可为减少、改善、缓和、减轻、延缓和/或缓解疾病的一或多种体征、症状或病因，或可为生物系统的任何其它所需的改变。就癌症而言，有效量包括足以使肿瘤缩小和/或者减慢肿瘤生长速度(诸如抑制肿瘤生长)或者预防或延缓其它不想要的细胞增殖的量。在一些实施方案中，有效量是足以延缓发展的量。在一些实施方案中，有效量是足以预防或延缓复发的量。有效量的施用可为一次或多次施用。药物或组合物的有效量可：(i)减少癌细胞数量；(ii)减小肿瘤尺寸；(iii)在某种程度上抑制、延迟、减慢并优选地停止癌细胞浸润到周边器官中；(iv)抑制(即在某种程度上减慢并优选地停止)肿瘤转移；(v)抑制肿瘤生长；(vi)预防或延缓肿瘤的发生和/或复发；和/或(vii)在某种程度上减轻与癌症相关的一种或多种症状。在一个实例中，“有效量”是提供临床上被证明实现淋巴组织增生性恶性肿瘤的显著减少或减慢淋巴组织增生性恶性肿瘤进展的化合物A或其药学上可接受的盐的量。
化合物的“药学上可接受的盐”意指药学上可接受的并具有母体化合物的所需药理活性的盐。应当理解，药学上可接受的盐是无毒的。关于合适的药学上可接受的盐的另外信息可见于Remington’s Pharmaceutical Sciences,第17版,Mack Publishing Company,Easton,PA,1985(其通过引用并入本文)或S.M.Berge等，“Pharmaceutical Salts,”J.Pharm.Sci.,1977；66:1-19，两者皆通过引用并入本文。
药学上可接受的酸加成盐的实例包括与诸如以下无机酸形成的那些盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；以及与诸如以下有机酸形成的那些盐：乙酸、三氟乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷二磺酸、2-羟基乙烷磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、葡庚糖酸、4,4’-亚甲基双(3-羟基-2-烯-1-羧酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸、对甲苯磺酸和水杨酸等。
药学上可接受的碱加成盐的实例包括当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子置换时所形成的那些盐，诸如钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。优选的盐为铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。衍生自药学上可接受的有机无毒碱的盐包括但不限于伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺(包括天然存在的取代的胺)、环状胺的盐和碱性离子交换树脂。有机碱的实例包括异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴明、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、氨基丁三醇、N-甲基葡糖胺、聚胺树脂等。示例性有机碱为异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己胺、胆碱和咖啡因。
“前药”是指经活体内转化(通常很快)而产生上式的母体化合物的化合物，该转化例如通过在血液中水解。常见的实例包括但不限于具有带羧酸部分的活性形式的化合物的酯和酰胺形式。本发明的化合物的药学上可接受的酯的实例包括但不限于烷基酯(例如，具有约一个至约六个碳)，所述烷基为直链或支链。可接受的酯还包括环烷基酯和芳烷基酯，诸如但不限于苄基。本发明的化合物的药学上可接受的酰胺的实例包括但不限于伯酰胺以及仲和叔烷基酰胺(例如具有约一个至约六个碳)。本发明的化合物的酯和酰胺可根据常规方法制备。前药的详尽讨论在T.Higuchi和V.Stella,“Pro-drugs asNovel Delivery Systems,”A.C.S.Symposium Series的第14卷以及在Bioreversible Carriers in Drug Design，编辑Edward B.Roche,AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press,1987中有所提供，两者出于所有目的均通过引用并入本文。
“代谢物”是指通过在动物或人体内的代谢或生物转化所产生的化合物或其盐的分解或终产物；例如，生物转化成极性更高的分子，诸如通过氧化、还原或水解，或生物转化成共轭物(有关生物转化的讨论，参见Goodman和Gilman,"The Pharmacological Basis of Therapeutics"第8版，Pergamon Press,Gilman等(编),1990)。如本文所用，本发明的化合物或其盐的代谢物在体内可以为化合物的生物活性形式。在一个实例中，前药的使用可使得在体内释放出呈生物活性形式的代谢物。在另一个实例中，生物活性代谢物是偶然发现的，即本来未进行前药设计。根据本公开，用于本发明的化合物的代谢物的活性检测法是本领域技术人员已知的。
除非另外指明，否则如本文所用的“治疗”或“处理”疾病、病症或综合征意指抑制疾病、病症或综合征，即遏制其发展；以及减轻疾病、病症或综合征，即使疾病、病症或综合征消退。如本领域所已知，在治疗的背景下，针对全身对比局部递送、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用时间、药物相互作用和疾患的严重程度进行调整可能是必要的，并且可由本领域的普通技术人员利用常规实验方法加以确定。
“预防”意指防止在人类中出现疾病、病症或综合征，即使疾病、病症或综合征的临床症状不会在动物中发展，该动物可能暴露于或倾向罹患该疾病、病症或综合征，但尚未经历或显示出该疾病、病症或综合征的症状。
本文所用，术语“约”通常表示不超过值的10％、5％或1％的可能变化。例如“约25mg/kg”从广义上来讲，通常表示22.5-27.5mg/kg的值，即25±10mg/kg。
实施方案
以下段落提供可用于实践本发明的多个实施方案。在各种情况下，实施方案既包括所列举的化合物，也包括单独的异构体和异构体的混合物。此外，在各种情况下，实施方案包括所列举化合物以及其任何单独的异构体和异构体混合物的药学上可接受的盐、水合物和/或溶剂化物。
在一个实施方案中，提供用于治疗淋巴组织增生性恶性肿瘤的方法，所述方法包括向患者施用有效量的式Ia化合物或者包含式Ia化合物的药物组合物。在这些和其它实施方案中，淋巴组织增生性恶性肿瘤包括慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症、滤泡性淋巴瘤或弥散性大B细胞淋巴瘤或转化型淋巴瘤。
可使用任何下列实施方案(包括下述的代表性化合物)实践本文公开的任何方法。
式Ia化合物
本发明提供了使用式I化合物(即式Ia化合物)或其药学上可接受的盐治疗乳腺癌的方法：
在式Ia化合物的一个实施方案中，R51是甲基；且R50、R52和R53是氢且R54是卤基或烷氧基或者R50、R52和R54是氢且R53是烷氧基；或其单一立体异构体或立体异构体混合物。
在另一个实施方案中，R3a是-NHC(O)CH2NH(CH3)、-NHC(O)CH(CH3)NH2、-NHC(O)C(CH3)2NH2、-NHC(O)-CH1N(CH3)2、-NHC(O)CH2N(CH3)CH2CH2N(CH3)2、-NHC(O)CH(NH2)CH2CH3、-NHC(O)CH2N(CH3)CH2CH2N(CH3)2或-NHC(O)CH(CH3)NH(CH3)。
在另一个实施方案中，式Ia化合物为：
或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，式Ia化合物为化合物A：
或其互变异构体、两性离子、或药学盐。
附加的实施方案
在一个实施方案中，本发明提供治疗淋巴组织增生性恶性肿瘤的方法，其包括向需要此类治疗的患者施用有效量的化合物A。
在另一个实施方案中，将化合物A以100、150或200mg胶囊形式施用。
一般施用
在一方面，本发明提供药物组合物，其包含式Ia的PI3K抑制剂和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。在某些其它特定的实施方案中，通过经口途径施用。以纯形式或以适合的药物组合物形式的式Ia化合物、或其药学上可接受的盐的施用可通过任何已接受的施用模式或用于起到类似效用的药剂进行。因此，可在相同的或单独的媒介物中施用式Ia化合物。可以例如经口、经鼻、胃肠外(静脉内、肌内或皮下)、局部、经皮、阴道内、膀胱内、脑池内或经直肠，以固体、半固体、冻干粉或液体剂型的形式施用，所述剂型诸如例如片剂、栓剂、丸剂、软弹性及硬明胶胶囊、粉剂、溶液剂、混悬剂或气雾剂等，特别以适于精确剂量的简单施用的单位剂型施用。
所述组合物将包含常规的药学载体或赋形剂以及作为所述/一种活性剂的式Ia化合物。
佐剂包括防腐剂、润湿剂、助悬剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、乳化剂和分散剂。防止微生物作用可通过各种抗细菌剂和抗真菌剂确保，例如对羟基苯甲酸酯、氯代丁醇、苯酚、山梨酸等。还可取的是包含等渗剂，例如糖、氯化钠等。可通过使用延缓吸收的试剂(例如单硬脂酸铝和明胶)引起注射用药物形式的延长吸收。
如果需要，本发明的药物组合物还可含有微量的辅助物质，诸如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂、抗氧化剂等，诸如柠檬酸、失水山梨糖醇单月桂酸酯、油酸合三乙醇胺、丁基化羟基甲苯等。
制剂的选择取决于多种因素，诸如药物施用模式(如，对于经口施用而言，制剂的形式为片剂、丸剂或胶囊剂)以及原料药的生物利用率。最近，基于可通过增加表面积(即，减小粒度)而提高生物利用率的原则，已经尤其针对显示出不良生物利用率的药物开发了药物制剂。例如，美国专利第4,107,288号描述了粒度范围在10至1,000nm内的药物制剂，其中活性物质被负载于大分子的交联基质上。美国专利第5,145,684号描述了药物制剂的制备，其中将原料药在表面改性剂的存在下粉碎成纳米粒子(平均粒度为400nm)，然后分散在液体介质中以得到表现出非常高的生物利用率的药物制剂。
适于胃肠外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌水性或非水性溶液、分散液、悬浮液或乳液，以及用于复溶成无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。合适的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或媒介物的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)、其合适的混合物、植物油(诸如橄榄油)以及注射用有机酯(诸如油酸乙酯)。例如，可通过使用诸如卵磷脂的包衣、通过维持所需的粒度(就分散液而言)以及通过使用表面活性剂保持适当的流动性。
一种特定的施用途径为经口，使用可根据待治疗的疾病状态的严重程度而调整的常规每日剂量方案。
经口施用的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在此类固体剂型中，将活性化合物与以下物质混合：至少一种惰性的常规赋形剂(或载体)，诸如柠檬酸钠或磷酸二钙或(a)填充剂或增量剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸，(b)粘合剂，例如纤维素衍生物、淀粉、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯树胶，(c)保湿剂，例如甘油，(d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、交联羧甲基纤维素钠、复合硅酸盐和碳酸钠，(e)溶液缓凝剂，例如石蜡，(f)吸收加速剂，例如季铵化合物，(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯、硬脂酸镁等，(h)吸附剂，例如高岭土和膨润土，以及(i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。就胶囊剂、片剂和丸剂而言，剂型还可以包含缓冲剂。
如上所述的固体剂型可用包衣和壳层，诸如肠溶衣和本领域已知的其它形式制备。它们可含有遮光剂，并且也可以为这样的组合物，它们以延迟方式在肠道的某一部分释放一种或多种活性化合物。可使用的包埋组合物的实例为聚合物和蜡。如果适当，活性化合物还可以为具有一种或多种上文提到的赋形剂的微囊化形式。
经口施用的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。此类剂型例如通过将本发明的化合物或其药学上可接受的盐和任选的药学佐剂在以下物质中溶解、分散等从而形成溶液或悬浮液而制备：载体，诸如例如水、盐水、右旋糖水溶液、甘油、乙醇等；增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺；油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇脂肪酸酯；或这些物质的混合物等。
除了活性化合物外，混悬剂还可以包含助悬剂，例如乙氧基化异十八醇、聚氧乙烯山梨糖醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝(aluminummetahydroxide)、膨润土、琼脂和黄蓍胶或这些物质的混合物等。
直肠施用的组合物为例如栓剂，栓剂可通过将本发明的化合物与例如合适的非刺激性赋形剂或载体(诸如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡)混合而制备，其在常温下为固态但在体温下为液态，因而在处于合适的体腔内时融化并释放其中的活性组分。
本发明的化合物的局部施用剂型包括软膏剂、粉剂、喷雾剂和吸入剂。将活性组分在无菌条件下与生理上可接受的载体和可能需要的任何防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。眼科制剂、眼用软膏剂、粉剂和溶液剂也被涵盖在本发明的范围内。
压缩气体可用于以气溶胶形式分散本发明的化合物。适于此目的的惰性气体为氮气、二氧化碳等。
一般来讲，取决于预期施用模式，药学上可接受的组合物将含有约1重量％至约99重量％的本发明的化合物或其药学上可接受的盐，以及99重量％至1重量％的合适的药物赋形剂。在一个实例中，所述组合物将为约5重量％至约75重量％的本发明的化合物或其药学上可接受的盐，而其余的为合适的药物赋形剂。
制备此类剂型的实际方法是本领域技术人员已知的或对本领域的技术人员将是显而易见的；例如参见Remington’s Pharmaceutical Sciences,第18版,(Mack Publishing Company,Easton,Pa.,1990)。在任何情况下，待施用的组合物将含有有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐，以根据本发明的教导治疗疾病状态。
在本文所公开的药物组合物中，将式I或Ia化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物以有效量施用，该有效量将根据多种因素而变化，这些因素包括所采用的特定化合物的活性、化合物的代谢稳定性及作用时长、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用模式及时间、排泄速率、药物联用、具体疾病状态的严重程度以及进行治疗的宿主。可向患者施用每天在约0.1至约1,000mg范围内、或每天在50至400mg、每天在100mg至800mg的范围内、或每天在100mg至350mg的范围内、或每天在200至700mg的范围内、或每天在150mg至400mg的范围内、或每天在300至600mg的范围内的剂量水平的式I或Ia化合物。
对于体重为约70千克的正常成年人而言，一个实例为每天每千克体重约0.01至约100mg范围内的剂量。然而，所使用的特定剂量可以变化。例如，剂量可取决于包括患者需求、所治疗病症的严重程度以及所用化合物的药理活性的许多因素。确定具体患者的最佳剂量是本领域普通技术人员熟知的。如果配制成固定剂量，则此类组合产品采用上述剂量范围内的本发明的化合物以及经核准剂量范围内的其它药学活性剂。当组合制剂不合适时，式Ia化合物可以可选地与已知的药学上可接受的剂相继使用。
对于体重为约70千克的正常成年人而言，实例为每天每千克体重约0.01至约100mg范围内的剂量。由于儿童的身材和重量较小，故用于儿童的具体剂量一般较低，并且剂量可根据身材和重量因素、以及附加因素来调整。例如，剂量可取决于包括儿童需求、所治疗病症的严重性以及所用化合物的药理活性的附加因素。确定特定儿童的最佳剂量是本领域普通技术人员熟知的。若配制成固定剂量，则此类组合产品采用上述剂量范围内的本发明的化合物以及经核准剂量范围内的其它药学活性剂。当组合制剂不合适时，式Ia化合物可选地与已知的药学上可接受的试剂相继使用。
一般合成
式I化合物的合成
用于制备这些化合物的起始材料和试剂可得自商业供应商诸如AldrichChemical Co.(Milwaukee，Wis.)或Bache(Torrance，Calif.)，或者通过本领域技术人员已知的方法根据以下参考文献中所示的程序而制备，诸如Fisherand Fisher’s Reagents for Organic Synthesis,第1-17卷(John Wiley and Sons,1991)；Rod’s Chemistry of Carbon Compounds,第1-5卷及增刊(ElsevierScience Publishers,1989)；Organic Reactions,第1-40卷(John Wiley and Sons,1991),March’s Advanced Organic Chemistry,(John Wiley and Sons,第4版)和Larch’s Comprehensive Organic Transformations(VICHY Publishers Inc.,1989)。这些方案仅仅是说明一些可合成本发明的化合物的方法，并且可对这些方案作出各种修改且将向在参阅本公开后的本领域的技术人员暗示此类修改。如果需要，使用包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱等的常规技术可分离及纯化反应的起始材料和中间体。可使用包括物理常数和光谱数据的常规手段对此类材料进行表征。
除非指定相反的情况，否则本文所述的反应均在大气压和约-78co至约150co、在另一个实施方案中约0co至约125co的温度范围，并且最特别地在约室温(或环境温度)如约20co下进行。除非另有规定(如在氢化的情况下)，否则所有的反应均在氮气氛下进行。
前药可通过本领域技术人员已知的技术制备。这些技术通常对给定化合物中的适当官能团加以改性。这些改性的官能团通过常规操作或在体内再生成最初的官能团。本发明的化合物的酰胺和酯可根据常规方法制备。前药的详尽讨论在T.Higuchi和V.Stella,“Pro-drugs as Novel Delivery Systems,”A.C.S.Symposium Series的第14卷以及在Bioreversible Carriers in DrugDesign，编辑Edward B.Roche,American Pharmaceutical Association andPergamon Press,1987中有所提供，两者出于所有目的均通过引用并入本文。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐可在其结构中具有不对称碳原子或季铵化氮原子。可通过本文所述的合成法制备的式I化合物可作为单一立体异构体、外消旋体以及作为对映异构体和非对映异构体的混合物存在。化合物还可作为几何异构体存在。所有此类单一立体异构体、外消旋体及其混合物以及几何异构体均旨在落在本发明的范围内。
本发明的化合物中的一些可作为互变异构体存在。例如，在酮或醛存在时，所述分子可作为烯醇形式存在；在酰胺存在时，分子可作为亚胺酸存在；并且在烯胺存在时，分子可作为亚胺存在。所有此类互变异构体均在本发明的范围内，并且如果使用一种结构描述化合物的话，则其包括所有此类互变异构形式。
因此，式I化合物
可以互变异构体形式存在。特别地，式I化合物中的环B或B可以是2-羟基-吡啶基，也以其结构描述：
2-羟基-吡啶基和上述结构14均包括并且等同于吡啶-2(1H)-酮及其结构15：
无论使用何种结构或何种术语，各互变异构体均包括在本发明的范围内。
例如，化合物A的一种互变异构体为化合物A-1：
化合物A的另一种互变异构体为化合物A-2：
化合物A-2被命名为N-(3-{[(2Z)-3-[(2-氯-5-甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2(1H)-亚基]氨磺酰基}苯基)-2-甲基丙氨酰胺。
如技术熟练的从业人员所理解的那样，互变异构形式可相互转化。
而且，产生式I化合物的中间体以及式I化合物自身可作为未荷电分子或两性离子型分子、或阳离子盐诸如钠或钾回收，这取决于B环上的取代以及反应条件。所有此类两性离子形式均在本发明的范围之内，并且如果使用一种结构描绘两性离子化合物的话，则其包括所有此类两性离子形式。
例如，化合物A的一种两性离子形式为化合物A-3
化合物A的另一种两性离子描述为化合物A-4。
化合物A的另一种两性离子描述为化合物A-5。
如技术熟练的从业人员所理解的那样，互变异构形式可相互转化。
而且，互换现象也可在未荷电的互变异构形式与两性离子形式之间存在。
不管使用哪种结构或哪个术语，每个互变异构体或两性离子包括在本发明的范围之内。因此，本文所用的结构
和相关术语“化合物A”和“N-(3-{[(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-2-甲基丙氨酰胺”涵盖所述化合物的所有可能的互变异构形式和两性离子形式。
本发明还包括式I化合物的N-氧化物衍生物和受保护的衍生物。例如，当式I化合物含有可氧化的氮原子时，该氮原子可通过本领域熟知的方法转化成N-氧化物。当式I化合物含有诸如羟基、羧基、巯基或任何含有氮原子的基团的基团时，这些基团可使用合适的“保护基”或“保护性基团”加以保护。合适的保护性基团的综合列表可见于T.W.Greene,Protective Groups inOrganic Synthesis,John Wiley&Sons,Inc.1991，其公开内容通过引用整体并入本文。可通过本领域熟知的方法制备式I化合物的受保护的衍生物。
从立体异构体的外消旋混合物或非外消旋混合物制备和/或分离和离析(isolation)单一立体异构体的方法是本领域熟知的。例如，具有光学活性的(R)-和(S)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。对映异构体(R-和S-异构体)可通过本领域普通技术人员已知的方法加以拆分，例如通过：形成可例如通过结晶而分离的非对映异构体盐或复合物；经由形成可例如通过结晶、一种对映异构体与对映异构体特异性试剂的选择性反应(例如酶促氧化或还原)之后分离经改性和未改性的对映异构体而分离的非对映异构体衍生物；或在手性环境下(例如在手性载体上，诸如具有结合的手性配体的二氧化硅)或在存在手性溶剂下的气-液或液相色谱法。应当认识到，在所需对映异构体通过上述分离程序之一转化成另一种化学实体时，可能需要另外的步骤以释放所需的对映异构体形式。可选地，可通过使用具有光学活性的试剂、底物、催化剂或溶剂的不对称合成，或通过经由不对称转化将一种对映异构体转化成另一对映异构体，而合成特定的对映异构体。对于富含某一具体对映异构体的对映异构体混合物，可通过再结晶进一步富集主要组分对映异构体(伴随收率损失)。
此外，本发明的化合物可以非溶剂化形式以及具有药学上可接受的溶剂(诸如水、乙醇等)的溶剂化形式存在。一般而言，出于本发明的目的，将溶剂化形式视为等效于非溶剂化形式。
在以下实施例中，除非另有指明，否则在缺少分析技术的情况下，假定所述化合物的最终形式为未荷电分子，而这本来应该另外测定。式I化合物可使用本领域普通技术人员已知的方法制备或由式1化合物开始如下面方案1中描绘的那样进行制备。式I化合物可由化合物1开始、通过于180℃在存在诸如K2CO3的碱的情况下熔融适合的试剂而制备，并且金属铜已知可提供式1的中间体(参见S.H.Dandegaonker和C.K.Mesta,J.Med.Chem.1965,8,884)。
方案1
再次参考方案1，可通过在诸如DMF或DMSO的溶剂中短暂加热适当取代的喹喔啉(例如，市售可得的2,3-二氯喹喔啉)和式2的适当取代的磺酰胺(其为市售可得的或可由本领域普通技术人员制备)、诸如K2CO3的碱来制备式3中间体。完成(约2小时)后，然后将反应混合物倾入水中，随后为2N HCl。然后将产物萃取到诸如乙酸乙酯的溶剂中，用水和盐水洗涤。将有机层合并，并经诸如硫酸钠的干燥剂干燥，过滤，真空浓缩得到式3化合物。
然后用式4中间体在诸如DMF或对二甲苯的溶剂中、在回流温度下处理式3中间体。当反应完成(约16小时或更少的时间)时，将反应冷却，萃取到DCM中，用2N HCl和盐水洗涤，经诸如硫酸钠或硫酸镁的干燥剂干燥，过滤，浓缩得到式I化合物。
可选地，制备喹喔啉衍生物的其它方法为本领域技术人员所知，并且包括但不限于S.V.Litvinenko,V.I.Savich,D.D.Bobrovnik,Chem.Heterocycl.Compd.(英译本),1994,30,340和W.C.Lumma,R.D.Hartman,J.Med.Chem.1981,24,93。
可根据方案2制备式I化合物，其中B是被R3a取代的苯基，其中R3a是烷氨基或二烷氨基；或者B是被R3取代的杂芳基，其中R3是氨基、烷氨基或二烷氨基，并且所有其它基团如发明概述中所定义。
方案2
在方案2中，LG是诸如氯代的离去基团。化合物5与NHRaRb或HO-C1-C6-亚烷基-NHRaRb反应，其中Ra和Rb独立为氢或烷基。在存在诸如KHCO3的碱的情况下在诸如DMF的溶剂中进行反应。
可根据方案3制备式I化合物，其中B是被R3a取代的苯基，其中R3a是氨基烷基氧基、烷氨基烷基氧基或二烷氨基烷基氧基；或者B是被R3取代的杂芳基，其中R3是氨基烷基氧基、烷氨基烷基氧基或者二烷氨基烷氧基，并且所有其它基团如发明概述中所定义。
方案3
在存在诸如NaH的碱的情况下在诸如DMF的溶剂中进行反应。
可根据方案4通过与式9(a)、9(b)、9(c)、9(d)、9(e)、9(f)或9(g)的中间体反应来制备式I化合物，其中B是被R3a取代的苯基或者B是被R3取代的杂芳基，其中R3a和R3是：
i.-N(R7)C(O)-C1-C6-亚烷基-N(R7a)(R7b)，其中R7、R7a和R7b如发明概述中所定义；
ii.-NR9C(O)R9a，其中R9如发明概述中所定义；
iii.-NR11C(O)NR11aR11b，其中R11a、R11a和R11b如发明概述中所定义；
iv.-NR13C(O)OR13a，其中R13和R13a如发明概述中所定义；
v.-N(R18)C(O)-C1-C6-亚烷基-N(R18b)C(O)R18a，其中R18、R18a和R18b如发明概述中所定义；
vi.-N(R20)C(O)-C1-C6-亚烷基-C(O)R20a，其中R20和R20a如发明概述中所定义；
vii.-NR21S(O)2-C1-C6-亚烷基-N(R21b)R21a，其中R21、R21a和R21b如发明概述中所定义；
viii.-N(R22)C(O)-C0-C6-亚烷基-N(R22b)-N(R22c)(R22a)，其中R22、R22a和R22b如发明概述中所定义；
ix.-NR24C(O)-C1-C6-亚烷基-OR24a，其中R24和R24a如发明概述中所定义；
并且其中R3和R3a中的亚烷基如本发明概述中所述地那样独立地任选被取代：
1.9(a)HOC(O)-C1-C6-亚烷基-N(R7a)(R7b)，其中Ra是R7a或N-保护基团，诸如Boc或Fmoc；
2.9(b)HOC(O)R9a；
3.9(c)HOC(O)NR11aR11b；
4.9(d)HOC(O)OR13a；
5.9(e)HOC(O)-C1-C6-亚烷基-N(R18b)C(O)R18a；
6.9(f)HOC(O)-C1-C6-亚烷基-C(O)R20a；
7.9(g)LG-S(O)2-C1-C6-亚烷基-N(R21b)Ra，其中Ra是R21a或N-保护基团，诸如Boc或Fmoc。
方案4
在方案4中，R100在方案4中是-C(O)R9a、-C(O)NR11aR11b、-C(O)OR13a、-C(O)-C1-C6-亚烷基-N(R18b)C(O)R18a、-C(O)-C1-C6-亚烷基-C(O)R20a或-S(O)2-C1-C6-亚烷基-N(R21b)Ra。在本领域普通技术人员已知的标准酰胺偶联条件下进行反应。特别地，在存在诸如HATU的偶联剂、诸如DIEA的碱的情况下，并在诸如DMF的溶剂中进行反应。在适用情况下，然后使用本领域普通技术人员已知的程序将N-保护基团除去，诸如当PG是Boc时使用酸处理。
如方案4所述进行，必要时可通过替换起始材料来制备本发明的化合物，其中B是被R3a取代的苯基或者B是被R3取代的杂芳基，其中R3a和R3是：
i.-C(O)NR8R8a；
ii.-C(O)N(R10)-C1-C6-亚烷基-N(R10a)R10b；
iii.-C(O)R12，其中R12是N-取代的杂环烷基；
iv.-C(O)N(R14)N(R14a)(R14b)；
v.-C(O)N(R16)-C1-C6-亚烷基-C(O)OR16a；或
vi.-C(O)N(R19)-C1-C6-亚烷基-C(O)R19a；或者。
特别地，用式11中间体：
替代8。
可根据方案5制备式I化合物，其中B是被R3a取代的苯基或者B是被R3取代的杂芳基，其中R3a和R3是-NHC(O)CH2NR7aR7b，其中R7a和R7b如发明概述中所定义。
方案5
LG是诸如溴或氯的离去基团。将12在存在诸如DIEA的碱的情况下在诸如ACN的溶剂中与NH(R7b)R7a反应。
可根据方案6制备式I化合物。
方案6
在方案6中LG是诸如氯的离去基团。可通过在诸如DMA的溶剂中辐射进行反应。可选地，可在存在乙酸的情况下在诸如DMA的溶剂中并通过加热进行反应。
一般烷基化程序1
向2打兰的小瓶内放置使用与实施例171那些程序类似的程序制备的2-溴-N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)乙酰胺(86mg,0.15mmol)以及2mL乙腈。将八等份(1.2mmol)的所需胺、苯胺、肼或烷氧基胺加入，随后加入许尼希碱(Hunig’s Base)(41μL,0.25mmol)。然后在50℃下将反应物搅拌一小时(对于苯胺试剂过夜)。使用制备型反相HPLC直接从粗反应混合物中分离所需产物。使用Waters Fractionlynx制备型反相HPLC(装备有Waters SunFire Prep C18,OCD5μM,30X70mm柱并使用25mM乙酸铵的水/乙腈溶液的二元溶剂体系来运行5-100％梯度)进行纯化。
一般库酰化程序1
向2打兰的小瓶内加入使用与实施例15中所述的那些程序类似的程序制备的3-氨基-N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)苯磺酰胺(54mg,0.12mmol)、DMA(2mL)和所需羧酸(0.17mmol)。将DIEA(70μL,0.4mmol)、随后HATU(53mg,0.14mmol)加入到小瓶，并且将反应混合物在50℃下搅拌过夜。使用制备型反相HPLC直接从粗反应混合物分离所需产物。使用WatersFractionlynx制备型反相HPLC(装备有Waters SunFire Prep C18,OCD5μM,30X70mm柱并使用25mM乙酸铵在水/乙腈溶液中的二元溶剂体系来运行5-100％梯度)进行纯化。
一般胺化程序1a
将使用与实施例374中所述的那些程序类似的程序制备的N-(3-(N-(3-氯喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-2-(二甲氨基)乙酰胺(30mg,0.071mmol)、所需苯胺(16mg,0.14mmol,2当量)以及0.5mL的二甲基乙酰胺装入CEM微波反应容器。将容器密封，并将反应混合物在CEM Discover微波设备中在微波辐射下、在140℃下加热70分钟。然后通过旋转蒸发来除去溶剂。通过使用洗脱剂25mM NH4OAc/ACN水溶液的制备型反相HPLC来完成最终产物的纯化，得到所需产物。
一般胺化程序1b
将使用与实施例374中所述的那些程序类似的程序制备的N-(3-(N-(3-氯喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-2-(二甲氨基)乙酰胺(62mg,0.147mmol)、所需苯胺(0.567mmol,4当量)以及1.0mL的甲苯装入CEM微波反应容器。将容器密封，并将反应混合物在CEM Discover微波设备中在微波辐射下在180℃下加热60分钟。在旋转蒸发仪上除去溶剂。通过使用NH4OAc/ACN作为洗脱剂的制备型HPLC来进行最终产物的纯化，得到所需产物。
一般酰基化程序2
在10mL圆底烧瓶中，将使用与实施例372中所述的那些程序类似的程序制备的N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)-氨磺酰基)苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(125mg,0.23mmol)溶解于5mL DCE中。然后在搅拌下加入DIEA(1.17mmol,5.0当量)，随后加入酰基氯(0.47mmol,2.0当量)。然后在室温下搅拌反应物1小时或者直至如通过LCMS表明完成。随后在旋转蒸发仪上减压除去溶剂。然后将粗材料复溶于甲醇中。通过使用洗脱剂25mM NH4OAc/CAN水溶液的制备型反相HPLC来完成最终产物的纯化。使用Waters Fractionlynx制备型反相HPLC(装备有Waters SunFire Prep C18,OCD5μM,30X70mm柱并使用25mM乙酸铵在水/乙腈中的二元溶剂体系来运行5-100％梯度)进行纯化。
一般还原胺化程序1
向使用与实施例372中所述的那些程序类似的程序制备的N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(110mg,0.19mmol)在3mL DCE和200μL DMF中的溶液缓慢加入醛(0.77mmol,4.0当量)，随后加入三乙酰氧基硼氢化四甲铵(1.16mmol,6.0当量)。将反应物在室温下搅拌过夜。LC/MS指示反应完成。随后在旋转蒸发仪上减压除去溶剂。然后将粗材料复溶于甲醇中。通过使用洗脱剂25mMNH4OAc/CAN水溶液的制备型反相HPLC来完成最终产物的纯化。使用Waters Fractionlynx制备型反相HPLC(装备有Waters SunFire Prep C18,OCD5μM,30X70mm柱并使用25mM乙酸铵在水/乙腈中的二元溶剂体系来运行5-100％梯度)进行纯化。
一般酰胺形成程序1a
向小的1打兰小瓶中加入使用与对于实施例100中所述的程序类似的程序制备的3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基-苯基氨基)-喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯甲酸(61mg,0.13mmol,1.1当量)。将所述酸溶解于DMA(1mL)中，将DIEA(42μL,0.24mmol,2当量)加入，然后将其加入到溶液。在搅拌下将胺试剂(1mL的0.12M于DMA中的溶液)加入溶液，随后加入HATU(64mg,0.17mMol,1.4当量)。将反应物在室温下搅拌过夜。当如通过LCMS分析指示完成后，将2mL的甲醇加入到溶液。使用制备型反相HPLC分离所需产物。使用Waters Fractionlynx制备型反相HPLC(装备有Waters SunFire Prep C18,OCD5μM,30X70mm柱并使用25mM乙酸铵在水/乙腈中的二元溶剂体系梯度来运行5-100％)进行纯化。
一般酰胺形成程序1b
将在一般酰胺形成程序1a中示出的程序用于掺入多种含有被作为氨基甲酸叔丁酯保护的仲胺基的胺类(即，其中在NHR’R”内的R’含有Boc保护的胺基)。在Boc保护的前体的HPLC纯化之后进行脱保护。
向小的1打兰小瓶加入3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯甲酸(61mg,0.13mmol,1.1当量)。将所述酸溶解于1mL的DMA中，然后将DIEA(42μL,0.24mmol,2当量)加入，然后将其加入到溶液。在搅拌下将单-Boc保护的二胺试剂(1mL的0.12M于DMA中的溶液，1当量)加入溶液，随后加入HATU(64mg,0.17mmol,1.4当量)。将反应物在室温下搅拌过夜。当如通过LCMS分析指示完成后，将2mL的甲醇加入溶液。用制备型反相HPLC直接从该粗反应溶液中分离所需产物。使用WatersFractionlynx制备型反相HPLC(装备有Waters SunFire Prep C18,OCD5μM,30X70mm并使用25mM乙酸铵在水/乙腈中的二元溶剂体系来运行5-100％梯度)进行纯化。将产物级分合并，并通过旋转蒸发减压浓缩至干燥。加入4N HCl在二噁烷(2mL)中的溶液。然后将溶液在室温下搅拌直至检测到无起始材料。脱保护的产物以HCl盐的形式从溶液中沉淀析出，并通过过滤收集，使用乙醚洗涤，然后真空干燥。
化合物A的合成
粗化合物A可如下所述地那样制备且描绘于下面方案7中。
(N-(3-氯喹喔啉-2-基)-3-硝基苯磺酰胺)的合成：
将1kg2,3二氯喹喔啉和1kg3-硝基苯磺酰胺在5体积乙腈中混合。将反应混合物加热至回流。加入2.3kg DBU和1体积乙腈。反应完成后，将混合物在5℃下冷却。加入12体积甲醇和1.53kg HCl，并过滤反应混合物。将滤饼用6体积甲醇洗涤且真空干燥。
(N-(3-((2-氯-5-甲氧基苯基)氨基)喹喔啉-2-基)-3-硝基苯磺酰胺)的合成：
用0.585kg2-氯-5-甲氧基苯胺-HCl、3.5体积乙腈和0.46kg DBU制备溶液(溶液A)。分别地，将1kg N-(3-氯喹喔啉-2-基)-3-硝基苯磺酰胺和5.5体积乙腈合并，并加热至回流。然后将溶液A和1体积乙腈加入到反应混合物，并将所得混合物在回流下加热。反应完成后，将混合物在20℃下冷却，用10体积甲醇稀释，并过滤。将所得的滤饼用5体积甲醇洗涤3次，然后真空干燥。
3-氨基-N-{3-[(2-氯-5-甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺盐酸盐的合成：
向1kg N-{3-[(2-氯-5-甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-3-硝基苯磺酰胺加入催化量的硫化铂/碳(Pt(S)C)、6体积THF、0.16体积水和2体积乙醇。将所得反应混合物搅拌并加热至回流。加入甲酸钾水溶液(1.4体积水+0.69kg甲酸钾)。将反应混合物在回流下搅拌直至反应完成，然后在50℃下冷却。添加10体积甲醇和搅拌一小时后，滤去催化剂，并用3.4体积甲醇洗涤。将经过滤的溶液在20℃下冷却并加入0.62kg HCl。将反应混合物在20℃下搅拌，冷却至5℃并过滤。将滤饼用甲醇(6体积)洗涤并真空干燥。
N-[3-({3-[(2-氯-5-甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨磺酰基)苯基]-2-甲基丙氨酰胺(粗)的合成：
2-甲基丙氨酰氯盐酸盐(2-methylalanyl chloride hydrochloride)的合成。向0.42kg2-氨基-2-甲基丙酸加入3.7体积乙腈、0.04体积二甲基甲酰胺和0.62kg草酰氯。将反应混合物在20℃下搅拌直至反应完成。然后过滤混合物，并用1体积乙腈洗涤滤饼两次并真空干燥。
在5℃下向1kg3-氨基-N-{3-[(2-氯-5-甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺盐酸盐加入8体积二甲基甲酰胺和0.385kg2-甲基丙氨酰氯盐酸盐。反应完成后，将混合物加热至50℃并加入K2HPO4(1.4kg)、水(16.5体积)和乙醇(7.1体积)的溶液。将混合物冷却至10℃，于10℃搅拌2小时，然后过滤。将滤饼用10体积水洗涤3次并真空干燥。
实施例1
泛-磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)抑制剂化合物A在患有慢性淋巴细胞性白血病(CLL)和淋巴瘤的患者中的I期试验
I类磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)的调节异常已牵涉很多细胞类型中的癌症发病机理，以及PI3K途径在CLL中且通常在其它非霍奇金氏淋巴瘤中被组成性激活。
化合物A是所有四个I类PI3K同工型的有效和选择性抑制剂，其中与mTOR:>15000相比较，IC50(nM)为α:39、β:383、γ:36和δ:23。在临床前异种移植模型研究中，化合物A抑制PI3K的下游效应子的磷酸化并且以耐受良好的剂量抑制肿瘤生长。在体外和体内，化合物1抑制PI3K的下游靶标(包括pAKT和pEBP1)的磷酸化。
作为实体肿瘤的1期单剂研究的一部分，我们向患有复发性/难治性淋巴瘤和CLL的患者的特别扩展队列(dedicated expansion cohort)施用化合物A。每天经口施用药物，以每月周期持续给药。在三个中心总共纳入了15位患者。将3位患者纳入初始队列，然后进行安全性复核，后续纳入剩余的12位受试者。患者的中位年龄为66岁(范围为28-81)，40％为男性且60％为女性。
在15位患者中，33％(n＝5)患有难治性CLL，而67％(n＝10)患有各种复发性淋巴瘤，包括弥散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)(n＝4)、滤泡性淋巴瘤(n＝2)、霍奇金氏淋巴瘤(n＝2)、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症(n＝1)和B细胞幼淋巴细胞性白血病(n＝1)。93％(n＝14)患有3-4期疾病。在具有可用数据的12位患者中，6位(50％)已接受3次或更多次的在先疗法，10位(83％)已暴露于利妥昔单抗，且11位(92％)暴露于烷化剂。总体上，中位血红蛋白为11.3g/dL(范围为9.2-14.1)，且中位血小板计数为113x103/μl(范围为31-470)。对于5位CLL患者，中位起始绝对淋巴细胞计数(ALC)为1.9x103/μl(范围为0.9-22.8)；中位起始血红蛋白为10.8g/dL(范围为9.2-14.1)且中位血小板计数为83x103/μl(范围为66-143)；两位CLL患者具有11q缺失而一位CLL患者具有17p缺失。测试IgVH状态的4位CLL患者中的两位是未突变的，且测试ZAP70的2位CLL患者中的两位是阳性的。5位CLL患者中的四位已用氟达拉滨联合化疗治疗。
研究中递送的化合物A的治疗周期的中位数量为4，8位患者目前继续治疗。研究中止的原因包括疾病进展(n＝6)和严重不良事件(n＝1，由于肺炎再次住院)。不良事件是罕见的，且那些在>10％患者中出现的任何级别的不良事件包括腹泻、高血糖症、头痛和淋巴细胞减少症。血液学毒性不常见，4/15(26.7％)出现3-4级嗜中性白细胞减少症，而1/15(6.7％)出现3-4级血小板减少症。高血糖症不是严重的临床问题，1位(6.7％)出现3-4级事件而1位(6.7％)出现1-2级事件。追踪患者的反应并且将呈现更新数据。对药代动力学和药效动力学数据以及潜在的预测性生物标志物的分析持续进行。
每天施用一次的化合物A抑制在替代组织(PBMC、毛囊、皮肤)和来自具有实体肿瘤的患者的肿瘤组织中的PI3K途径激活。化合物A以耐受良好的剂量产生稳健的PI3K和ERK途径抑制，并且发现其作为单一疗法的效应主要是抗增殖性的，不是促细胞凋亡的。最大耐受剂量(MTD)被定义为按21/7(连续施用21天，随后停用7天)或每天连续给药方案的每天一次(QD)600mg(胶囊)。剂量限制性毒性为3级皮疹和3级过敏症。进行片剂制剂的剂量递增研究。十位另外的患者已被纳入扩展队列中以更好地阐述化合物A的活性，并且批准进一步研究。
本文描述了作为连续每天给药方案向患有复发性/难治性淋巴瘤和慢性淋巴细胞性白血病(CLL)的患者中的1期试验的特别扩展队列施用的600mg化合物A的安全性和药代动力学。
患者和方法
研究设计
这是在淋巴瘤受试者中作为单一试剂经口给予的化合物A的1期、开放标签(open-label)、非随机化试验。
目的
主要目的是为了确定在淋巴瘤受试者中作为600mg胶囊经口施用的化合物A的安全性和耐受性。
次要目的是为了确定(a)化合物A的血浆药代动力学；和(b)化合物A对肿瘤组织的药效动力学效应。
探索性目的是为了确定化合物A在淋巴瘤受试者中的药效动力学效应。
关键合格标准
关键合格包括以下：
·复发性或难治性淋巴瘤的经组织学确认的诊断
·可测量的疾病
·充足骨髓功能，其定义为：
·ANC≥1000/mm3(ALC≥100,000/mm3的CLL需要使得ANC≥500/mm3)
·血小板≥30,000/mm3
·血红蛋白≥8g/dL
·档案或新鲜的肿瘤组织
·无使用选择性PI3K抑制剂的在先疗法
·书面的知情同意书。
结果
共计将25位患者纳入淋巴瘤队列中。呈现至2011年9月1日的截止日期的初步数据。患者的基线特征呈现于表1中。
表1
十九位测试受试者中经历的最常见的不良事件概述于表2中。
表2
a与组合有紫杉醇和卡铂的化合物A的研究治疗相关的不良事件
bMedDRA v.12.1优选的术语(转化成US拼写)
cNCI-CTCAE v.3.0分级
十九位受试者的研究治疗细节概述于表3中。
表3
*一位患者的数据不可用
除非另外规定，否则指每位患者一个事件
与研究药物无关
表4概述了在评价功效的患者中的最佳反应(N＝11)a。
表4.
CLL，慢性淋巴细胞性白血病；SLL，小淋巴细胞性淋巴瘤
a在每日一次化合物1的600mg胶囊的周期2(8周)之后进行疾病评价的患者。反应由研究者评估。
b三位患者具有结节反应(淋巴结病减少且淋巴细胞增多增加)并且维持治疗(在周期11中n＝2，而在周期6中n＝1)；患有稳定疾病的一位患者(腺病和持续性淋巴细胞增多减少<50％)目前处于周期7中。
c周期14时的完全反应并且维持治疗。
d稳定疾病，目前处于周期9
e稳定疾病，目前处于周期10
图1描绘了观察到的化合物A的血浆药代动力学。平均值(周期1中的化合物A的SD血浆浓度，在经口施用600mg化合物A之后的第1天和第28天)。图1显示600mg日剂量之后纳入研究的淋巴瘤患者中的药物暴露与在患有实体肿瘤的患者中先前看到的药物暴露类似。在八位患者中，第28天的平均(CV％)累积(AUC)约为11.2倍(88.1％)。患者间存在变异性，并且几何平均值为7.6倍。
结果证明化合物A在患有淋巴瘤和CLL的患者中耐受良好并且在CLL和低级别淋巴瘤中有活性。观察到的药代动力学特征与在患有实体肿瘤的患者中看到的药代动力学特征类似。
为了清楚和便于理解，已经通过说明和举例的方式，详细地描述了上述发明。已经参考不同的特定实施方案和技术描述了本发明。然而，应理解的是，可以作出许多变动和修改，同时仍处于本发明的精神和范围内。对于本领域技术人员来说显而易见的是，可以在所附权利要求书的范围内实施改变和修改。因此，应理解，上述描述意在说明而不是限制。因此，不应当参考上述描述，而应当参考以下所附权利要求书以及与此类权利要求被赋予的等效内容的全部范围一起来确定本发明的范围。在该申请中所引用的所有专利、专利申请和出版物为了所有目的据此通过引用其整体并入，其程度如同单独地指明各单独的专利、专利申请或出版物。

Claims (8)

1.一种在需要该治疗的人类患者中治疗淋巴组织增生性恶性肿瘤的方法，所述方法包括向所述患者给药有效量的化合物A
或其互变异构体、两性离子或药学上可接受的盐，其中将所述化合物A或其药学上可接受的盐以每日一次的剂量连续给药。
2.根据权利要求1所述的方法，其中将所述化合物A或其药学上可接受的盐以约600mg的胶囊形式以每日一次的剂量连续给药。
3.根据权利要求1所述的方法，其中将所述化合物A或其药学上可接受的盐以约200至约600mg的片剂形式以每日一次的剂量连续给药。
4.根据权利要求1所述的方法，其中将所述化合物A或其药学上可接受的盐以约400mg的片剂形式以每日一次的剂量连续给药。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述患者在给药前禁食。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述淋巴组织增生性恶性肿瘤为慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症、滤泡性淋巴瘤或弥散性大B细胞性淋巴瘤或转化型淋巴瘤。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述淋巴组织增生性恶性肿瘤是复发性的或难治性的。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述有效量产生以下至少一种治疗效果，其选自肿瘤尺寸减小、转移减少、完全缓解、部分缓解、病情稳定、总反应率增加或病理学完全反应。
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