KR20140096083A

KR20140096083A - 림프증식성 악성종양의 치료를 위한 포스파티딜이노시톨 3-키나아제 저해제로서 ｎ（3｛［（3｛［2클로로5（메톡시）페닐］아미노｝퀴녹살린2일）아미노］설포닐｝페닐）2메틸알라닌아미드

Info

Publication number: KR20140096083A
Application number: KR1020147014381A
Authority: KR
Inventors: 아서 데실리스; 조앤 라거
Original assignee: 엑셀리시스, 인코포레이티드; 사노피
Priority date: 2011-11-01
Filing date: 2012-11-01
Publication date: 2014-08-04
Also published as: IL232398A0; ECSP14002014A; AU2017219131A1; CN104302294A; BR112014010492A2; ZA201403258B; CL2014001138A1; JP2014532709A; EA201490905A1; DOP2014000092A; WO2013067141A1; AU2012332486A1; HK1201480A1; NI201400037A; CR20140253A; CN107375289A; EP2773353A1; JP6013498B2; PE20141794A1; MX2014005249A

Abstract

림프증식성 악성종양을 치료하기 위한 방법이 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 제공되며, 상기 방법은 본 명세서에서 기술된 바와 같은 화합물 A의 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.

Description

림프증식성 악성종양의 치료를 위한 포스파티딜이노시톨 3-키나아제 저해제로서 Ｎ（3｛［（3｛［2클로로5（메톡시）페닐］아미노｝퀴녹살린2일）아미노］설포닐｝페닐）2메틸알라닌아미드{N（3｛［（3｛［2CHLORO5（METHOXY）PHENYL］AMINO｝QUINOXALIN2YL）AMINO]SULFONYL｝PHENYL）2METHYLALANINAMIDE AS PHOSPHATIDYLINOSITOL 3KINASE INHIBITOR FOR THE TREATMENT OF LYMPHOPROLIFERATIVE MALIGNANCIES}

관련된 출원에 대한 교차-참조

본 출원은 2011년 11월 1일에 제출된 미국 가출원 번호 제61/553,990호, 그리고 2011년 12월 8일에 제출된 미국 가출원 번호 제61/568,189호의 우선권의 혜택을 주장하며, 이들 전체 내용은 본 명세서에 참조로서 편입된다.

배경

림프종 및 림프성 백혈병을 비롯한, 림프증식성 악성종양은 미국에서 한 해에 대략 93,000건의 새로운 사례의 발생률을 갖는 일반적인 악성종양이다.

이들 악성종양을 치료하기 위해 발달되고 있는 치료 양상은 변화하는 수준의 성공으로 충족되고 있다. 예를 들어, 30가지보다 더 많은 하위유형의 비-호지킨(Hodgkin) 림프종 (NHL) 중에서, 맨틀 세포 림프종 (MCL)은 3 퍼센트 내지 10 퍼센트의 사례를 차지한다. MCL은 다양한 화학치료 요법으로 진단에서 또는 재발시 치료될 수 있다. 예후가 치료에서 주어진 이들 진행을 개선시키고 있지만, 중앙 전체 생존기간은 4.8년으로 남아있다.

여포성 림프종 (FL)은 모든 새롭게 진단된 림프종 사례 중 대략 20 퍼센트 그리고 모든 무통성 NHL 중 대략 70 퍼센트를 구성하는 일반적인 무통성 B-세포 NHL이다. 많은 림프종처럼, 이는 매년 진단된 24,000건을 넘는 새로운 사례로, 발생율이 증가하고 있다. 방사성면역요법 단독 또는 화학요법과의 조합, 그리고 골수 이식을 포함하여, FL에 대한 이용가능한 치료 양상의 수가 증가하고 있긴 하지만, 많은 FL 환자는 분자 회피 메커니즘으로 인한 치료-불응 질병 또는 재발이 생긴다.

B-세포 만성 림프성 백혈병 (CLL)은 매년 대략 15,000건의 새로운 사례로, 미국에서 가장 일반적인 유형의 성인 백혈병이다. 세계 보건 기구 (WHO) 분류에 따르면, CLL은 성숙한 말초 B-세포 신생물 소(small) 림프성 림프종 (SLL)과 동일하다 (즉, 상이한 단계에 있는 한 가지 질병). 다양한 치료 선택에도 불구하고, CLL/진행 SLL은 진행 병변(progressive disease)이고 그리고 일단 증상을 보이면, 환자는 22.5 퍼센트의 10-년 생존 예상으로, 18개월 내지 6년의 범위의, 상대적으로 짧은 전체 생존기간을 갖는다.

결과로서, 만성 림프성 백혈병/소 림프성 림프종, 호지킨 림프종, 발덴스트롬(Waldenstrom) 마크로글로불린혈증, 여포성 림프종, 또는 미만성 거대 B-세포 림프종 또는 형질전환된 림프종을 비롯한, 림프증식성 악성종양을 치료하기 위한 임상적으로 유효한 약제에 대해 지속적인 요구가 있다.

요약

이에 따라, 하나의 측면에서, 림프증식성 질환을 치료하기 위한 방법이 제공되며, 상기 방법은 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량을 이러한 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함한다:

여기서:

R⁵⁰은 수소이고;

R⁵¹은 메틸이고;

R⁵²는 수소이고;

R⁵³은 수소 또는 알콕시이고; 그리고

R⁵⁴는 수소, 알킬, 알콕시, 또는 할로이고; 또는 R⁵³ 및 R⁵⁴는 그들이 부착되는 탄소와 함께 6-원 헤테로아릴을 형성하고; 그리고

R³은 할로 또는 메틸이고; 그리고

R^3a는 -N(R⁷)C(O)-C₁-C⁶-알킬렌-N(R^7a)(R^7b)이고 여기서 R⁷은 수소이고 R^7a 및 R^7b는 독립적으로 수소, 알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 또는 디알킬아미노알킬임.

또 다른 구체예에서, 상기 방법은 화합물 A:

또는 이의 호변체, 양쪽성 이온(zwitterion), 또는 제약학적 염의 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.

또 다른 구체예에서, 화합물 A는 제약학적 조성물로서 투여된다.

다른 목적, 특징 및 이점은 다음 상세한 설명에서 명확해질 것이다. 상세한 설명 및 특정한 실시예는 오로지 예증을 위해 주어지는데 그 이유는 본 발명의 정신 및 범위 내의 다양한 변화와 변형이 이 상세한 설명으로부터 해당 분야의 통상의 기술자에게 명확해질 것이기 때문이다. 추가로, 실시예는 본 발명의 원리를 나타내며, 종래 기술의 통상의 기술자에게 명백하게 유용할 것인 모든 실시예에 본 발명의 적용을 특정하게 예시하는 것으로 예상될 수 없다.

도면의 간단한 설명

도 1은 화합물 A에 대해 관찰된 혈장 약동학을 나타낸다.

도 2는 림프종을 가진 환자의 임상 연구의 결과를 요약한다.

상세한 설명

약어 및 정의

다음 약어 및 용어는 다음과 같이 명시된 의미를 갖는다:

기호 "-"는 단일 결합을 의미하고, "="는 이중 결합을 의미하고, "≡"은 삼중 결합을 의미하고, "

"는 단일 또는 이중 결합을 의미한다. 기호 "

"는 기호가 부착되는 이중 결합의 말단 상에서 어느 한 위치를 차지하는 것으로서 이중-결합 상의 기를 나타낸다; 즉, 이중 결합의 기하학, E- 또는 Z-는 모호하다. 기(group)가 이의 부모 화학식으로부터 제거되는 것으로 나타낼 때, 부모 구조 화학식으로부터 기를 분리시키기 위하여 이론적으로 절단되었던 결합의 끝에서 "

" 또는 "

" 기호가 이용될 것이다.

화학 구조가 묘사되거나 또는 기술될 때, 달리 명확하게 명시되지 않는 한, 모든 탄소는 4의 원자가에 부합하기 위해 수소 치환을 갖는 것으로 가정된다. 예를 들어, 아래 도식의 좌측 구조에는, 내포된 9개의 수소가 있다. 9개의 수소는 우측 구조로 나타난다. 때때로, 구조내 특정한 원자는 치환으로서 수소 또는 수소들 (명확히 정의된 수소), 예를 들어, -CH₂CH₂-를 갖는 것으로서 본문 화학식에서 기술된다. 전술한 설명적 기술이 그 이외의 복합 구조의 설명에 대한 간결성 및 단순함을 제공하는 데에 화학 분야에서 일반적이라는 점이 해당 분야의 통상의 기술자에 의해 이해된다.

기 "R"은 다음 화학식에서 예로서, 고리계 상에서 "유동적인" 것으로서 나타나고:

그 다음, 달리 정의되지 않는 한, 치환기 "R"은 안정한 구조가 형성되기만 한다면, 고리 원자 중 하나로부터 묘사된, 내포된, 또는 명확하게 정의된 수소의 치환을 가정하여, 고리계의 임의의 원자 상에 있을 수 있다.

기 "R"은 다음 화학식에서 예로서, 융합된 고리계 상에서 유동적인 것으로서 나타나고:

, 또는

, 또는

그 다음, 달리 명시되지 않는 한, 치환기 "R"은 안정한 구조가 형성되기만 한다면, 고리 원자 중 하나로부터 상기 묘사된 수소 (예를 들어 상기 화학식내 -NH-), 내포된 수소 (예를 들어, 상기 화학식에서와 같이, 여기서 수소는 나타나 있지는 않지만 존재하는 것으로 이해됨), 또는 명확하게 정의된 수소 (예를 들어, 상기 화학식에서, "Z"는 =CH-와 동일함)의 치환을 가정하여, 융합된 고리계의 임의의 원자 상에 있을 수 있다. 나타난 예시에서, "R" 기는 융합된 고리계의 5-원 또는 6-원 고리 중 하나에 있을 수 있다. 상기 묘사된 화학식에서, y가 예를 들어, 2라면, 2개의 "R"은 고리 상에서 묘사된, 내포된, 또는 명확하게 정의된 수소를 각각 치환하는 것으로 다시 가정하여, 고리계의 임의의 2개 원자 상에 있을 수 있다.

기 "R"는 다음 화학식에서 예로서, 포화된 탄소를 함유한 고리계 상에서 존재하는 것으로서 나타나고:

여기서, 이 예시에서, "y"는 고리 상에서 현재 묘사된, 내포된, 또는 명확하게 정의된 수소를 각각 대체하는 것으로 가정하여, 1보다 클 수 있으며; 그 다음, 달리 명시되지 않는 한, 결과적 구조가 안정한 경우, 2개의 "R"은 동일한 탄소 상에 있을 수 있다. 단순한 예시는 R이 메틸 기일 때; 묘사된 고리의 탄소 ("환상(annular)" 탄소) 상에서 같은 자리(geminal) 디메틸이 존재할 수 있다는 점이다. 또 다른 예시에서, 동일한 탄소 상의 2개의 R은, 그 탄소도 포함하여, 고리를 형성할 수 있고, 따라서 다음 화학식에서 예로서 나타난 고리를 가진 스피로사이클릭(spirocyclic) 고리 ("스피로사이클릴" 기) 구조를 형성한다:

본 발명의 화합물에 대한 참조에서 "투여" 및 이의 이형 (가령, 화합물을 "투여하는")은 화합물 또는 화합물의 프로드러그(prodrug)를 치료가 필요한 동물의 시스템 내로 주입하는 것을 의미한다. 본 발명의 화합물 또는 이의 프로드러그는 하나 이상의 다른 활성 약제와 조합하여 제공되고, "투여" 및 이의 이형은 화합물 또는 이의 프로드러그 그리고 다른 약제의 동시 및 순차적인 주입을 포함하는 것으로 각각 이해된다.

"알콕시"는 -OR 기를 의미하고 여기서 R은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 알킬 기이다. 예시로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 등을 포함한다.

"알킬"은 1 내지 6개 탄소 원자의 선형 포화된 1가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개 원자의 분지형 포화된 1가 탄화수소 라디칼, 가령, 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로필, 부틸 (모든 이성질체 형태를 포함), 또는 펜틸 (모든 이성질체 형태를 포함) 등을 의미한다.

"알킬아미노"는 -NHR 기를 의미하고 R은 본 명세서에서 정의된 바와 같은, 알킬이다.

"알킬아미노알킬"은 본 명세서에서 정의된 바와 같은, 1 또는 2개의 알킬아미노 기로 치환되는 알킬 기를 의미한다.

"아미노"는 -NH₂를 의미한다.

"아미노알킬"은 적어도 1개, 특이적으로 1, 2 또는 3개 아미노 기로 치환되는 알킬 기를 의미한다.

"아릴"은 1가 6- 내지 14-원, 모노- 또는 바이-카르보사이클릭 고리를 의미하고, 여기서 모노사이클릭 고리는 방향족이고 그리고 바이사이클릭내 고리 중 적어도 하나는 방향족이다. 달리 명시되지 않는 한, 기의 원자가는 허용하는 라디칼, 원자가 법칙 내에서 임의의 고리의 임의의 원자 상에 위치될 수 있다. 대표적인 예시로는 페닐, 나프틸, 및 인다닐 등을 포함한다.

"디알킬아미노"는 -NRR' 라디칼을 의미하고 여기서 R 및 R'은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 알킬이거나, 또는 N-옥사이드 유도체, 또는 이의 보호된 유도체, 가령 디메틸아미노, 디에틸아미노, N,N-메틸프로필아미노 또는 N,N-메틸에틸아미노 등이다.

"디알킬아미노알킬"은 본 명세서에서 정의된 바와 같은, 1 또는 2개의 디알킬아미노 기로 치환되는 알킬 기를 의미한다.

"할로겐" 또는 "할로"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다.

"할로알콕시"는 -OR' 기를 의미하고 여기서 R'은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 할로알킬이고, 가령 트리플루오로메톡시 또는 2,2,2-트리플루오로에톡시 등이다.

"헤테로아릴"은 -O-, -S(O) _N _- (n은 0, 1, 또는 2임), -N-, -N(R^x)-에서 독립적으로 선택된 하나 이상, 특이적으로는 1, 2, 3, 또는 4개의 고리 헤테로 원자를 함유한 5 내지 14개 고리 원자의 모노사이클릭, 융합된 바이사이클릭, 또는 융합된 트리사이클릭, 1가 라디칼을 의미하고, 그리고 나머지 고리 원자는 탄소이며, 여기서 모노사이클릭 라디칼을 포함한 고리는 방향족이고 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 라디칼을 포함한 융합된 고리 중 적어도 하나는 방향족이다. 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 라디칼을 포함한 임의의 비방향족 고리의 1 또는 2개의 고리 탄소 원자는 -C(O)-, -C(S)-, 또는 -C(=NH)- 기로 대체될 수 있다. R^x는 수소, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 아실, 또는 알킬설포닐이다. 융합된 바이사이클릭 라디칼은 가교된 고리계를 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 원자가는 허용하는 원자가 법칙 내에서, 헤테로아릴 기의 임의의 고리의 임의의 원자 상에 위치될 수 있다. 원자가 지점이 질소 상에 위치될 때, R^x는 부재한다. 더욱 특이적으로, 용어 헤테로아릴은 1,2,4-트리아졸릴, 1,3,5-트리아졸릴, 프탈이미딜, 피리디닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 티에닐, 푸라닐, 인돌릴, 2,3-디하이드로-1H-인돌릴 (예를 들어, 2,3-디하이드로-1H-인돌-2-일 또는 2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일 등을 포함), 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조디옥솔-4-일, 벤조푸라닐, 신놀리닐, 인돌리지닐, 나프티리딘-3-일, 프탈라진-3-일, 프탈라진-4-일, 프테리디닐, 퓨리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 테트라조일, 피라졸릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐 (예를 들어, 테트라하이드로이소퀴놀린-4-일 또는 테트라하이드로이소퀴놀린-6-일 등을 포함), 피롤로[3,2-c]피리디닐 (예를 들어, 피롤로[3,2-c]피리딘-2-일 또는 피롤로[3,2-c]피리딘-7-일 등을 포함), 벤조피라닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 및 이의 유도체, 또는 N-옥사이드 또는 이의 보호된 유도체를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

"헤테로원자"는 O, S, N, 또는 P를 나타낸다.

"선택적인" 또는 "선택적으로"는 차후 기술되는 사건 또는 상황이 일어날 수도 있거나 또는 일어나지 않을 수도 있는 것, 그리고 설명이 상기 사건 또는 상황이 일어나는 경우의 예와 일어나지 않는 예를 포함하는 것을 의미한다. 해당 분야의 통상의 기술자는 하나 이상의 선택적인 치환기를 함유하는 것으로서 기술되는 임의의 분자에 관하여, 오로지 입체 구조적으로 실질적인 및/또는 합성적으로 실현가능한 화합물이 포함되도록 의도된다는 점을 이해할 것이다. "선택적으로 치환되는"은 용어에서 모든 차후 수식어를 나타낸다. 그래서, 예를 들어, 용어 "선택적으로 치환되는 아릴C_1-8알킬"에서, 선택적인 치환은 분자의 "C_1-8알킬" 부분 및 "아릴" 부분 둘 모두에서 일어날 수 있고 치환되거나 치환되지 않을 수 도 있다. 예시적인 선택적 치환의 목록은 "치환되는"의 정의로 아래에서 제시된다.

"제약학적 조성물"은 1) 화학식 I의 화합물 또는 이의 단일 이성질체, 여기서 화합물은 선택적으로, 이의 제약학적으로 허용되는 염 그리고 추가적으로 선택적으로 수화물 및 추가적으로 선택적으로 용매 화합물임; 그리고 2) 제약학적으로 허용되는 담체, 부형제, 또는 희석제를 포함한다.

본 명세서에서 이용된 바와 같이, 화학식 I 및 화학식 Ia의 화합물인, "화합물 A"는 다음 구조

를 갖는다. 화합물 A는 이의 화학 명칭 N-(3-{[(3-{[2-클로로-5-(메톡시)페닐]아미노}퀴녹살린-2-일)아미노]설포닐}페닐)-2-메틸알라닌아미드로 알려져 있다. 아래에서 더욱 상세하게 논의된 바와 같이, 화합물은 여러 가지 호변체 또는 양쪽성 이온 형태로 존재할 수 있다. 이에 따라서, 본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "화합물 A" 및 "N-(3-{[(3-{[2-클로로-5-(메톡시)페닐]아미노}퀴녹살린-2-일)아미노]설포닐}페닐)-2-메틸알라닌아미드"는 화합물의 가능성 있는 모든 호변체 및 양쪽성 이온 형태를 포함한다.

본 명세서에서 기술된 반응 각각에 대한 "수득률"은 이론적 수득률의 백분율로 표현된다.

본 발명의 목적을 위한 "환자"는 인간 및 다른 동물, 특히 포유류, 그리고 다른 유기체를 포함한다. 따라서 방법은 인간 치료법 및 수의학 적용 둘 모두에 응용될 수 있다. 바람직한 구체예에서, 환자는 포유류이고, 가장 바람직한 구체예에서 환자는 인간이다.

용어 "유효량" 또는 "제약학적 유효량 " 또는 "치료학적 유효량"은 바람직한 생물학적, 치료상의, 및/또는 예방의 결과를 제공하는 데에 충분한 약제의 양을 나타낸다. 그 결과는 질병, 또는 생물학적 시스템의 임의의 기타 바람직한 변이의 하나 이상의 징후, 증상, 또는 원인의 감소, 개선, 경감, 약화, 지연 및/또는 완화일 수 있다. 암에 관하여, 유효량은 종양을 줄어들게 하는 데에 및/또는 종량의 성장률을 감소시키는 데에 (가령, 종양 성장을 억제하는 데에) 또는 다른 원치않은 세포 증식을 예방하거나 지연시키는 데에 충분한 양을 포함한다. 몇몇 구체예에서, 유효량은 발달을 지연시키는 데에 충분한 양이다. 몇몇 구체예에서 유효량은 재발을 예방하거나 지연시키는 데에 충분한 양이다. 유효량은 1회 이상의 투여로 투여될 수 있다. 약물 또는 조성물의 유효량은 (i) 암세포 수를 감소시키고; (ii) 종양 크기를 감소시키고; (iii) 주변 기관으로 암세포 침투를 어느 정도까지 저해하고, 지연시키고, 둔화시키고, 그리고 바람직하게는 중단시키고; (iv) 종양 전이를 저해 (즉, 어느 정도까지 둔화시키고 바람직하게는 중단시킴)하고; (v) 종양 성장을 저해하고; (vi) 종양의 발생 및/또는 재발을 예방하거나 지연시키고; 및/또는 (vii) 암과 연관된 하나 이상의 증상을 어느 정도까지 완화시킬 수 있다. 한 가지 예시에서, "유효량"은 림프증식성 악성종양의 진행을 늦추거나 또는 상기 진행의 유의적인 감소에 영향을 주는 것으로 임상적으로 입증된 화합물 A 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 양이다.

화합물의 "제약학적으로 허용되는 염"은 제약학적으로 허용되는 염 그리고 부모 화합물의 바람직한 약물학적 활성을 소유한 염을 의미한다. 제약학적으로 허용되는 염은 비-독성이라는 점이 이해된다. 적합한 제약학적으로 허용되는 염에서의 추가적인 정보는 Remington's Pharmaceutical Sciences, 17^th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985 또는 S. M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977;66:1-19에서 찾아볼 수 있고, 이 둘 모두 참조로서 본 명세서에 편입된다.

제약학적으로 허용되는 산 부가염의 예시는 무기산, 가령 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등; 그리고 유기산, 가령 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 헥사노익산, 사이클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 젖산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄디설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄포설폰산, 글루코헵토닉산, 4,4'-메틸렌비스-(3-하이드록시-2-엔-1-카르복실산), 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 삼차 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산, p-톨루엔설폰산, 및 살리실산 등으로 형성되는 것들을 포함한다.

제약학적으로 허용되는 염기 부가 염의 예시는 부모 화합물내 존재하는 산성 양자가 금속 이온, 가령 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 염 등으로 대체될 때 형성되는 것들을 포함한다. 바람직한 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘, 및 마그네슘 염이다. 제약학적으로 허용되는 유기 비-독성 염기로부터 유래된 염은 일차, 이차, 및 삼차 아민, 자연적으로 발생한 치환된 아민을 비롯한 치환된 아민, 사이클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지를 포함하지만, 이제 제한되지 않는다. 유기 염기의 예시는 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디사이클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 하이드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 트로메타민, N-메틸글루카민, 폴리아민 수지 등을 포함한다. 예시적인 유기 염기는 이소프로필아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 트리메틸아민, 디사이클로헥실아민, 콜린, 및 카페인이다.

"프로드러그"는 예를 들어 혈액에서 가수분해에 의해, 상기 화학식의 부모 화합물을 수득하기 위해 생체 내에서 변형되는 (전형적으로 빠르게) 화합물을 나타낸다. 일반적인 예시는 카르복실산 모이어티를 함유한 활성 형태를 갖는 화합물의 에스테르 및 아미드 형태를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 화합물의 제약학적으로 허용되는 에스테르의 예시는 알킬 에스테르 (예를 들어, 약 1 내지 약 6개 탄소와 함께)를 포함하지만, 이에 제한되지 않고 알킬 기는 직선형 또는 분지형 사슬이다. 허용가능한 에스테르는 또한 벤질과 같은, 하지만 이에 제한되지 않는 아릴알킬 에스테르 및 사이클로알킬 에스테르를 포함한다. 본 화합물의 제약학적으로 허용되는 아미드의 예시는 일차 아미드, 그리고 이차 및 삼차 알킬 아미드 (예를 들어, 약 1 내지 약 6개의 탄소와 함께)를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 화합물의 아미드 및 에스테르는 종래의 방법에 따라 제조될 수 있다. 프로드러그의 완전한 논의는 T. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol 14 of the A.C.S. Symposium Series, 및 Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987에서 제공되며, 이 둘 모두 모든 목적을 위해 참조로서 본 명세서에 편입된다.

"대사물질"은 동물 또는 인간 신체에서 물질대사 또는 생체 변환; 예를 들어, 산화, 환원, 또는 가수분해에 의한 것과 같은 더욱 극성인 분자로, 또는 접합체로의 생체 변환에 의해 생산되는 화합물 또는 이의 염의 분해 산물 또는 최종 산물을 나타낸다 (생체 변환의 논의를 위해 Goodman and Gilman, "The Pharmacological Basis of Therapeutics" 8.sup.th Ed., Pergamon Press, Gilman et al. (eds), 1990를 참고). 본 명세서에서 이용된 바와 같이, 본 발명의 화합물 및 이의 염의 대사물질은 신체내 화합물의 생물학적 활성 형태일 수 있다. 한 가지 예시에서, 프로드러그는 생물학적 활성 형태인, 대사물질이 생체 내에서 방출되도록 이용될 수 있다. 또 다른 예시에서, 생물학적 활성 대사물질은 우연히 발견된다, 즉 어떠한 프로드러그 설계도 그 자체로 착수되지 않았다. 본 발명의 화합물의 대사물질의 활성에 대한 분석평가는 본 개시에 비추어 해당 분야의 통상의 기술자에게 공지된다.

달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에서 이용된 바와 같이, 질병, 질환, 또는 증후군의 "치료하는" 또는 "치료"는 질병, 질환, 또는 증후군을 저해하는 것, 즉, 이의 발달을 저지하는 것; 그리고 질병, 질환, 또는 증후군을 완화시키는 것, 즉, 질병, 질환, 또는 증후군의 경감을 야기하는 것을 의미한다. 해당 분야에서 공지된 바와 같이, 치료의 맥락에서, 전신 대 국부 전달에 대한 조정, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 약물 상호작용 및 장애의 중증도는 필수적일 수 있으며, 그리고 해당 분야의 통상의 기술자에 의해 일과적인 실험으로 확인될 것이다.

"예방"은 인간에서 발생하는 것으로부터 질병, 질환, 또는 증후군을 예방하는 것, 즉 질병, 질환, 또는 증후군의 임상적 증상이 질병, 질환, 또는 증후군에 노출될 수 있거나 이에 대한 성향이 있을 수 있는 하지만 질병, 질환, 또는 증후군의 증상을 아직 경험하지 않거나 나타내지 않는 동물에서 발달되지 않도록 야기하는 것을 의미한다.

본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "약"은 10%, 5%, 또는 1% 이하의 값의 가능한 변차를 일반적으로 명시한다. 예를 들어, "약 25 mg/kg "은 이의 가장 넓은 의미에서, 22.5-27.5 mg/kg의 값, 즉, 25 ± 10 mg/kg을 일반적으로 명시할 것이다.

구체예

다음 문단은 본 발명을 실시하는 데에 있어 이용될 수 있는 많은 구체예를 제시한다. 각각의 예에서, 구체예는 열거된 화합물 그리고 개별적인 이성질체 및 이성질체의 혼합물을 포함한다. 추가로, 각각의 예에서, 구체예는 열거된 화합물의 제약학적으로 허용되는 염, 수화물, 및/또는 용매 화합물 및 임의의 개별적인 이성질체 또는 이의 이성질체의 혼합물을 포함한다.

한 가지 구체예에서, 림프증식성 악성종양을 치료하기 위한 방법이 제공되며, 상기 방법은 화학식 Ia의 화합물 또는 화학식 Ia의 화합물을 포함한 제약학적 조성물의 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 이들 및 다른 구체예에서, 림프증식성 악성종양은 만성 림프성 백혈병/소 림프성 림프종, 호지킨 림프종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 여포성 림프종, 또는 미만성 거대 B-세포 림프종 또는 형질전환된 림프종을 포함한다.

아래에 기술된 대표적인 화합물을 비롯한, 다음 구체예 중 어느 하나는 본 명세서에서 개시된 방법 중 어느 하나를 실시하는 데에 이용될 수 있다.

화학식 Ia의 화합물

본 발명은 화학식 Ia의 화합물:

또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 이용하여 유방암을 치료하기 위한 방법을 제공한다.

화학식 Ia의 화합물; 또는 이의 단일 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물의 한 가지 구체예에서, R⁵¹은 메틸이고; 그리고 R⁵⁰, R⁵², 및 R⁵³은 수소이고 R⁵⁴는 할로 또는 알콕시이거나 또는 R⁵⁰, R⁵², 및 R⁵⁴는 수소이고 R⁵³은 알콕시이다.

또 다른 구체예에서, R^3a는 -NHC(O)CH₂NH(CH₃), -NHC(O)CH(CH₃)NH₂, -NHC(O)C(CH₃)₂NH₂, -NHC(O)-CH1N(CH₃)₂, -NHC(O)CH₂N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)₂, -NHC(O)CH(NH₂)CH₂CH₃, -NHC(O)CH₂N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)₂, 또는 -NHC(O)CH(CH₃)NH(CH₃)이다.

또 다른 구체예에서, 화학식 Ia의 화합물은

또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다.

또 다른 구체예에서, 화학식 Ia의 화합물은 화합물 A:

또는 이의 호변체, 양쪽성 이온, 또는 제약학적 염이다.

추가적인 구체예

한 가지 구체예에서, 본 발명은 림프증식성 악성종양을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 화합물 A의 유효량을 이러한 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.

또 다른 구체예에서, 화합물 A는 100, 150, 또는 200 mg 캡슐로서 투여된다.

일반적인 투여

하나의 측면에서, 본 발명은 화학식 Ia의 PI3K의 저해제 및 제약학적으로 허용되는 담체, 부형제, 또는 희석제를 포함하는 제약학적 조성물을 제공한다. 특정한 다른 특이적 구체예에서, 투여는 경구 경로에 의한 것이다. 순수한 형태로 또는 적절한 제약학적 조성물로 화학식 Ia의 화합물 또는 이들 제약학적으로 허용되는 염의 투여는 임의의 허용되는 투여 방식 또는 유사한 유용성을 제공하기 위한 약제를 통해 수행될 수 있다. 따라서, 화학식 Ia의 화합물은 동일한 또는 별개의 비히클(vehicle)로 투여될 수 있다. 투여는 예를 들어, 경구로, 비강으로, 비경구로 (정맥내, 근육내, 또는 피하), 국소적으로, 경피로, 질 내로, 방광 내로, 수조 내로, 또는 직장으로, 고체, 반-고체, 동결건조된 분말, 또는 액상 제형, 가령 정제, 좌제, 알약, 부드럽고 탄력있는 및 단단한 젤라틴 캡슐, 분말, 용액, 현탁액, 또는 에어로졸 등의 형태로, 특히 정확한 투여량의 간편한 투여에 적합한 단위 제형으로 이루어질 수 있다.

조성물은 종래의 제약학적 담체 또는 부형제 그리고 활성제로서 화학식 Ia의 화합물을 포함할 것이다.

어쥬반트(adjuvant)는 보존제, 습윤제, 현탁화제, 감미제, 향미제, 향수제, 에멀젼화제, 및 분산제를 포함한다. 미생물 작용의 예방은 다양한 항박테리아제 및 항진균제, 가령 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르빈산 등에 의해 보장될 수 있다. 등장제, 예를 들어 당, 염화 나트륨 등을 포함하는 것이 또한 바람직할 수 있다. 주사가능한 제약학적 형태의 연장된 흡수는 흡수를 지연시키는 약제, 가령 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴의 용도에 의해 유발될 수 있다.

바람직하다면, 본 발명의 제약학적 조성물은 소량의 보조 물질(auxiliary substance), 가령 습윤제, 에멀젼화제, pH 완충제, 항산화제 등 가령, 시트르산, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올리에이트, 부틸화 하이드록시톨루엔 등을 또한 함유할 수 있다.

제제의 선택은 여러 가지 요인, 가령 약물 투여의 방식 (가령, 경구 투여의 경우, 정제, 알약 또는 캡슐의 형태의 제제) 및 약물 물질의 생체이용률에 의존한다. 최근에는, 생체이용률이 표면 영역을 증가시킴으로써, 즉 입자 크기를 감소시킴으로써 증가될 수 있다는 원리에 기반하여 특히, 불량한 생체이용률을 보이는 약물에 대해 제약학적 제제가 개발되었다. 예를 들어, 미국 특허 번호 제4,107,288호는 10 내지 1,000 nm 의 크기 범위에서 입자를 가지는 제약학적 제제를 기술하고, 여기서 활성 물질은 거대분자의 가교된 매트릭스(matrix) 상에서 지지된다. 미국 특허 번호 제5,145,684호는 제약학적 제제의 생산을 기술하고, 여기서 약물 물질은 표면 개질제의 존재에서 나노입자 (400 nm의 평균 입자 크기)로 분쇄되고 이후 액형 매질에 분산되어 현저하게 높은 생체이용률을 나타내는 제약학적 제제를 제공한다.

비경구 주사에 적합한 조성물은 생리학적으로 허용되는 멸균된 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액, 또는 에멀젼, 및 멸균된 주사가능 용액 또는 분산액으로 재구성하기 위한 멸균 분말을 포함할 수 있다. 적합한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예시는 물, 에탄올, 폴리올 (프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 글리세롤 등), 이의 적합한 혼합물, 식물성 오일 (가령 올리브 오일) 및 주사가능한 유기성 에스테르, 가령 에틸 올리에이트를 포함한다. 적절한 유동성은 예를 들어, 코팅(coating), 가령 레시틴의 이용에 의해, 분산의 경우에 요구되는 입자 크기의 유지에 의해 그리고 계면활성제의 이용에 의해 유지될 수 있다.

투여의 한 가지 특이적인 경로는 치료되어야 할 질병-상태의 심각한 정도에 따라 조정될 수 있는 간편한 일일 투여 요법을 이용하는, 경구이다.

경구 투여를 위한 고형 제형은 캡슐, 정제, 알약, 분말, 및 과립제를 포함한다. 이러한 고형 제형에서, 활성 화합물은 적어도 하나의 통상적인 불활성 부형제 (또는 담체) 가령 나트륨 시트레이트 또는 디칼슘 포스페이트 또는 (a) 충전제 또는 증량제, 예로서, 전분, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 만니톨, 및 규산, (b) 결합제, 예로서, 셀룰로오스 유도체, 전분, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로오스, 및 검 아카시아, (c) 습윤제, 예로서, 글리세롤, (d) 붕해제, 예로서, 한천(agar-agar), 칼슘 카르보네이트, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 크로스카르멜로오스 나트륨, 복합 실리케이트 및 나트륨 카르보네이트, (e) 용액 지연제, 예로서 파라핀, (f) 흡수 촉진제, 예로서, 사차 암모늄 화합물, (g) 습윤제, 예로서, 세틸 알코올, 및 글리세롤 모노스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트 등 (h) 흡착제, 예로서, 카올린 및 벤토나이트, 그리고 (i) 윤활제, 예로서, 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고형 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트, 또는 이의 혼합물과 혼합된다. 캡슐, 정제, 및 알약의 경우에, 제형은 또한 완충제를 포함할 수 있다.

상기 기술된 바와 같은 고형 제형은 코팅 및 껍질, 가령 장용 코팅 및 해당 분야에 잘 공지된 다른 것들로 제조될 수 있다. 그것들은 진정제를 함유할 수 있고, 그리고 또한 그것들이 지연된 방식으로 장관의 특정한 부분에서 활성 화합물 또는 화합물들을 방출하는 이러한 조성을 가질 수 있다. 이용될 수 있는 내장된 조성물의 예시는 중합 물질 및 왁스이다. 활성 화합물은 적합하다면, 하나 이상의 상기-언급된 부형제와 함께 마이크로캡슐화 형태로 있을 수 있다.

경구 투여를 위한 액상 제형은 제약학적으로 허용되는 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽, 및 엘릭시르를 포함한다. 이러한 제형은 예를 들어, 본 발명의 화합물(들), 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 그리고 담체내 선택적인 제약학적 어쥬반트, 가령 물, 식염수, 수성 덱스트로오스, 글리세롤, 에탄올 등; 가용화제 및 에멀젼화제, 예로서, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜, 디메틸포름아미드; 오일, 특히, 목화씨 오일, 땅콩 오일, 옥수수 배아 오일, 올리브 오일, 피마자 오일 및 참깨 오일, 글리세롤, 테트라하이드로퍼푸릴 알코올, 폴리에틸렌글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르; 또는 이들 물질의 혼합물 등을 용해시키고, 분산시킴으로써 제조되어 따라서 용액 또는 현탁액을 형성한다.

활성 화합물뿐만 아니라, 현탁액은 현탁화제, 예로서, 에톡시화된 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미정질 셀룰루오스, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 한천 및 트라가칸스, 또는 이들 물질의 혼합물 등을 함유할 수 있다.

직장 투여를 위한 조성물은 예를 들어 본 발명의 화합물을 예를 들어 적합한 비-자극 부형제 또는 담체, 가령 코코아 버터, 폴리에틸렌글리콜 또는 좌제 왁스와 혼합함으로써 제조될 수 있는 좌제이며, 이는 일반적인 온도에서 고체이지만 신체 온도에서는 액체이며 따라서, 적합한 체강에 있는 동안 녹아 활성 성분을 방출한다.

본 발명의 화합물의 국소 투여를 위한 제형은 연고, 분말, 스프레이, 및 흡입제를 포함한다. 활성 성분은 멸균 조건 하에 생리학적으로 허용되는 담체 및 요구될 수 있는 바와 같은 임의의 보존제, 버터, 또는 분사제와 혼합된다. 안과 제제, 눈 연고, 분말, 및 용액이 또한 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 간주된다.

압축된 기체는 본 발명의 화합물을 에어로졸 형태로 분산시키는 데에 이용될 수 있다. 본 목적에 적합한 불활성 기체는 질소, 이산화탄소 등이다.

일반적으로, 투여의 의도된 방식에 의존하여, 제약학적으로 허용되는 조성물은 중량으로 약 1% 내지 약 99%의 본 발명의 화합물(들), 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 그리고 중량으로 99% 내지 1%의 적합한 제약학적 부형제를 함유할 수 있다. 한 가지 예시에서, 조성물은 중량으로 약 5% 내지 약 75%의 본 발명의 화합물(들), 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염일 것이며, 여기서 나머지는 적합한 제약학적 부형제이다.

이러한 제형을 제조하는 실제 방법이 해당 분야의 통상의 기술자에게 공지되거나, 또는 명확해질 것이다; 예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990)를 참고한다. 투여되어야 할 조성물은, 어떤 경우에도, 본 발명의 교시에 따라 질병-상태의 치료를 위해 본 발명의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 유효량을 함유할 것이다.

본 명세서에서 개시된 제약학적 조성물에서, 화학식 I 또는 Ia의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매 화합물은 이용되는 특정 화합물의 활성, 화합물의 대사 안정도 및 활성 길이, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 식습관, 투여의 방식 및 시간, 배출률, 약물 조합, 특정한 질병-상태의 중증도, 및 치료를 받고 있는 숙주를 비롯한 여러 가지 요인에 의존하여 달라질 수 있는 유효량으로 투여된다. 화학식 I 또는 Ia의 화합물은 일일 약 0.1 내지 약 1,000 mg의 범위에서, 또는 일일 50 내지 400 mg, 일일 100 mg 내지 800 mg의 범위에서, 또는 일일 100 mg 내지 350 mg의 범위에서, 또는 일일 200 내지 700 mg의 범위에서, 또는 일일 150 mg 내지 400 mg의 범위에서, 또는 일일 300 내지 600 mg의 범위에서의 투여량 수준으로 환자에게 투여될 수 있다.

약 70 킬로그램의 체중을 갖는 정상적인 성인의 경우, 일일 킬로그램의 체중 당 약 0.01 내지 약 100 mg의 범위에서의 투여량이 예시가 된다. 하지만, 이용된 특정 투여량은 달라질 수 있다. 예를 들어, 투여량은 환자의 요건, 치료되어야 할 질환의 중증도, 및 이용되는 화합물의 약물학적 활성을 비롯한 다수의 요인에 의존할 수 있다. 특정한 환자를 위한 최적 투여량의 결정은 해당 분야의 통상의 기술자에게 잘 공지된다. 고정된 용량으로 조제된다면, 이러한 조합 산물은 상기 기술된 투여량 범위 내에서 본 발명의 화합물 및 승인된 투여량 범위 내에서 다른 제약학적 활성제(들)을 이용한다. 화학식 Ia의 화합물은 조합 제제가 부적절할 때 순차적으로, 공지된 제약학적으로 허용되는 약제(들)과 함께 대안으로 이용될 수 있다.

약 70 킬로그램의 체중을 갖는 정상적인 성인의 경우, 일일 킬로그램의 체중 당 약 0.01 내지 약 100 mg의 범위에서의 투여량이 예시가 된다. 어린이를 위해 이용된 특정한 투여량 어린이의 작은 크기 및 무게로 인해 일반적으로 더 낮을 것이고, 그리고 용량은 크기 및 무게 요인, 그리고 추가적인 요인에 따라 조정될 수 있다. 예를 들어, 투여량은 어린이의 요건, 치료되어야 할 질환의 중증도, 및 이용되는 화합물의 약물학적 활성을 비롯한 추가적인 요인에 의존할 수 있다. 특정한 어린이를 위한 최적 투여량의 결정은 해당 분야의 통상의 기술자에게 잘 공지된다. 고정된 용량으로 조제된다면, 이러한 조합 산물은 상기 기술된 투여량 범위 내에서 본 발명의 화합물 및 승인된 투여량 범위 내에서 다른 제약학적 활성제(들)을 이용한다. 화학식 Ia의 화합물은 조합 제제가 부적절할 때 순차적으로, 공지된 제약학적으로 허용되는 약제(들)과 함께 대안으로 이용될 수 있다.

일반적인 합성

화학식 I의 화합물의 합성

이들 화합물을 제조하는 데에 이용되는 시작 물질 및 시약은 상업적 공급자 가령 Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wis.), 또는 Bache (Torrance, Calif.)로부터 이용가능하거나, 또는 참고문헌 가령 Fisher and Fisher's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rod's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplemental (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4^th Edition) 및 Larch's Comprehensive Organic Transformations (VICHY Publishers Inc., 1989)에서 제시된 절차에 따라 해당 분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법으로 제조된다. 이들 계획은 본 발명의 화합물이 합성될 수 있고, 이들 계획에 대해 다양한 변형이 이루어질 수 있고 그리고 본 개시를 참조하는 해당 분야의 통상의 기술자에게 제시될 몇 가지 방법의 단지 예시일 뿐이다. 시작 물질 및 반응의 중간체는 원한다면, 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 종래의 기술을 이용하여 단리되고 정제될 수 있다. 이러한 물질은 물리 상수 및 스펙트럼 데이터를 비롯한 종래의 수단을 이용하여 특징지어질 수 있다.

달리 대조가 명시되지 않는 한, 본 명세서에서 기술된 반응은 대기압에서 그리고 약 -78 ℃ 내지 약 150℃, 또 다른 구체예에서 약 0℃ 내지 약 125℃의 온도 범위에 걸쳐 그리고 가장 특이적으로는 대략 실온 (또는 주위온도), 가령 약 20℃에서 일어난다. 달리 명시되지 않는 한 (수소첨가의 경우에서와 같이), 모든 반응은 질소의 환경 하에 수행된다.

프로드러그는 해당 분야의 통상의 기술자에게 공지된 기술로 제조될 수 있다. 이들 기술은 주어진 화합물내 적절한 작용기를 일반적으로 변형한다. 이 변형된 작용기는 일과적인 조작에 의해 또는 생체 내에서 원래의 작용기를 재생시킨다. 본 발명의 화합물의 아미드 및 에스테르는 종래의 방법에 따라 제조될 수 있다. 프로드러그의 완전한 논의는 T. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol 14 of the A.C.S. Symposium Series에서, 그리고 Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987에서 제공되며, 이 둘 모두 모든 목적을 위해 참조로서 본 명세서에 편입된다.

본 발명의 화합물, 또는 이들 제약학적으로 허용되는 염은 그들 구조에서 비대칭 탄소 원자 또는 4급화(quaternized) 질소 원자를 가질 수 있다. 본 명세서에서 기술된 합성을 통해 제조될 수 있는 화학식 I의 화합물은 단일 입체이성질체, 라세미체로서 그리고 거울상이성질체 및 부분입체이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 화합물은 또한 기하학적 이성질체로서 존재할 수 있다. 이러한 모든 단일 입체이성질체, 라세미체 및 이들 혼합물, 그리고 기하학적 이성질체는 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 의도된다.

본 발명의 화합물 중 몇 가지는 호변체로서 존재할 수 있다. 예를 들어, 케톤 또는 알데하이드가 존재하는 경우, 분자는 에놀 형태로 존재할 수 있고; 아미드가 존재하는 경우, 분자는 이미드 산으로서 존재할 수 있고; 그리고 에나민이 존재하는 경우, 분자는 이민으로서 존재할 수 있다. 이러한 모든 호변체는 본 발명의 범위 내에 있고, 그리고 하나의 구조가 화합물을 나타내는 데에 이용된다는 점에서, 이것은 이러한 모든 호변체 형태를 포함한다.

따라서, 화합식 I의 화합물:

은 호변체로서 존재할 수 있다. 특히, 화학식 I 또는 B의 화합물내 고리 B는 하기 구조와 같이 또한 기술되는 2-하이드록시-피리디닐일 수 있다:

2-하이드록시-피리디닐 및 상기 구조 14 둘 모두 피리딘-2(1H)-원 및 이의 구조 15를 포함하고, 이와 동일하다:

어떤 구조 또는 어떤 용어가 사용되는지에 상관 없이, 각각의 호변체는 본 발명의 범위 내에 포함된다.

예를 들어, 화합물 A의 한 가지 호변체는 화합물 A-1이다:

화합물 A-1

화합물 A의 또 다른 호변체는 화합물 A-2이다:

화합물 A-2

화합물 A-2는 N-(3-{[(2Z)-3-[(2-클로로-5-메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2(1H)-일리덴]설파모일}페닐)-2-메틸알라닌아미드로 명칭된다.

통상의 기술자에게 이해되는 바와 같이, 호변체 형태는 상호전환될 수 있다.

더욱이, 화학식 I의 화합물을 야기하는 중간체, 그리고 화학식 I의 화합물의 그 자체는 B 고리 상에서 그리고 반응 조건 상에서 치환에 따라, 하전되지 않은 또는 양쪽성 이온 분자, 또는 양이온 염, 가령 나트륨 또는 칼륨으로서 회수될 수 있다. 이러한 모든 양쪽성 이온 형태는 본 발명의 범위 내에 있고, 그리고 하나의 구조가 양쪽성 이온 화합물을 나타내는 데에 이용된다는 점에서, 이것은 이러한 모든 양쪽성 이온 형태를 포함한다.

예를 들어, 화합물 A의 한 가지 양쪽성 이온 형태는 화합물 A-3이다.

화합물 A-3

화합물 A의 또 다른 양쪽성 이온 묘사는 화합물 A-4이다.

화합물 A-4

화합물 A의 또 다른 양쪽성 이온 묘사는 화합물 A-5이다.

화합물 A-5

더욱이, 상호전환은 하전되지 않은 호변체 형태와 양쪽성 이온 형태 사이에서 또한 존재할 수 있다.

어떤 구조 또는 어떤 용어가 사용되는지에 상관 없이, 각각의 호변체 또는 양쪽성 이온은 본 발명의 범위 내에 포함된다. 따라서, 본 명세서에서 이용된 바와 같이, 구조:

및 연관된 용어 "화합물 A" 및 "N-(3-{[(3-{[2-클로로-5-(메톡시)페닐]아미노}퀴녹살린-2-일)아미노]설포닐}페닐)-2-메틸알라닌아미드"는 화합물의 가능성 있는 모든 호변체 및 양쪽성 이온 형태를 포함한다.

본 발명은 화학식 I의 화합물의 N-옥사이드 유도체 및 보호된 유도체를 또한 포함한다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물이 산화성 질소 원자를 함유할 때, 질소 원자는 해당 분야에 잘 공지된 방법에 의해 N-옥사이드로 전환될 수 있다. 화학식 I의 화합물이 하이드록시, 카르복시, 티올과 같은 기 또는 질소 원자(들)을 함유한 임의의 기를 함유할 때, 이들 기는 적합한 "보호기(protecting group)" 또는 "보호기(protective group)"로 보호될 수 있다. 적합한 보호기의 포괄적인 목록은 T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. 1991에서 찾아볼 수 있고, 이의 개시는 이의 전체로 참조로서 본 명세서에 편입된다. 화학식 I의 화합물의 보호된 유도체는 해당 분야에 잘 공지된 방법으로 제조될 수 있다.

입체이성질체의 라세미 혼합물 또는 비-라세미 혼합물로부터 단일 입체이성질체의 제조 및/또는 분리 및 단리를 위한 방법이 해당 분야에 잘 공지된다. 예를 들어, 시각적으로 활성인 (R)- 및 (S)- 이성질체는 키랄 신톤 또는 키랄 시약을 이용하여 제조될 수 있거나, 또는 종래의 기술을 이용하여 분해될 수 있다. 거울상이성질체 (R- 및 S-이성질체)는 해당 분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해, 예를 들어 다음에 의해 분해될 수 있다: 예를 들어, 결정화에 의해 분리될 수 있는 부분입체이성질체 염 또는 복합체의 형성; 예를 들어, 결정화에 의해 분리될 수 있는 부분입체이성질체 유도체의 형성을 통하여, 거울상이성질체-특이적 시약과 한 가지 거울상이성질체의 선별적인 반응, 예를 들어 효소적 산화 또는 환원, 그 다음 변형된 및 변형되지 않은 거울상이성질체의 분리; 또는 키랄 환경에서, 예를 들어 키랄 지지물, 가령 결합된 키랄 리간드를 가진 실리카 상에서 또는 키랄 용매의 존재에서 기체-액체 또는 액체 크로마토그래피. 바람직한 거울상이성질체가 상기 기술된 분리 절차 중 하나에 의해 또 다른 화학적 독립체로 전환되는 경우, 바람직한 거울상이성질체 형태를 유리시키기 위해 추가적인 단계가 요구될 수 있다는 점이 이해될 것이다. 대안으로, 특이적인 거울상이성질체는 시각적으로 활성인 시약, 기질, 촉매 또는 용매를 이용한 비대칭 합성에 의해 또는 비대칭 변형으로, 한 거울상이성질체에서 다른 것으로 전환시킴으로써 합성될 수 있다. 특히 거울상이성질체에서 풍부한, 거울상이성질체의 혼합물에 대하여, 거울상이성질체의 주요 성분은 재결정화에 의해 (수득률에서 수반되는 손실과 함께) 더욱 강화될 수 있다.

추가로, 본 발명의 화합물은 제약학적으로 허용되는 용매, 가령 물, 에탄올 등과 함께 용매화되지 않은 형태 및 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 본 발명의 목적을 위해 용매화되지 않은 형태와 동일한 것으로 간주된다.

달리 명시되지 않는 한, 다음 예시에서, 화합물의 최종 형태는 만약 그렇지 않으면 결정되었을 분석 기술이 부재하면　하전되지 않은 분자인 것으로 가정되었다. 화학식 I의 화합물은 해당 분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법을 이용하여 또는 아래 계획 1에서 나타난 바와 같은 화학식 1의 화합물로부터 시작하여 제조될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 염기, 가령 K₂CO₃의 존재에서 180 ℃에서 적절한 시약의 융합에 의해 화합물 1로부터 시작하여 제조될 수 있고, 금속성 구리는 화학식 1의 중간체를 제공하는 것으로 공지된다 (S. H. Dandegaonker and C. K. Mesta, J. Med. Chem. 1965, 8, 884를 참고).

계획 1

다시 계획 1에 관하여, 화학식 3의 중간체는 용매, 가령 DMF 또는 DMSO에서, 염기, 가령 K₂CO₃의 존재시 화학식 2

의 적절하게 치환되는 퀴녹살린 (예를 들어, 상업적으로 이용가능한 2,3-디클로로퀴녹살린) 및 적절하게 치환되는 설폰아미드 (이들은 상업적으로 이용가능하거나 또는 해당 분야의 통상의 기술자에 의해 제조될 수 있음)를 간단하게 가열함으로써 제조될 수 있다. 완료시 (약 2시간), 이후 반응 혼합물을 물에 붓고 그 다음 2 N HCl를 붓는다. 이후 산물을 용매, 가령 에틸 아세테이트 내로 추출하고 물 및 소금물로 세척한다. 유기층을 결합시키고 나트륨 설페이트와 같은 건조제로 건조하고, 여과시키고, 그리고 진공 하에 농축시켜 화학식 3의 화합물을 제공한다.

이후 화학식 3의 중간체를 환류 온도에서 용매, 가령 DMF 또는 p-자일렌내 화학식 4의 중간체로 처리한다. 반응의 완료시 (약 16시간 이하), 반응을 냉각되도록 허용하고, DCM 내로 추출하고, 2 N HCl 및 소금물로 세척하고, 나트륨 설페이트 또는 마그네슘 설페이트와 같은 건조제로 건조하고, 여과시키고, 그리고 농축시켜 화학식 I의 화합물을 제공한다.

대안으로, 퀴녹살린 유도체를 제조하기 위한 다른 방법은 해당 분야의 통상의 기술자에게 공지되고 S. V. Litvinenko, V. I. Savich, D. D. Bobrovnik, Chem. Heterocycl. Compd. (Engl. Transl), 1994, 30, 340 and W. C. Lumma, R. D. Hartman, J. Med. Chem. 1981, 24, 93을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

화학식 I의 화합물은 계획 2에 따라 제조될 수 있으며, 여기서 B는 R^3a로 치환되는 페닐이고 여기서 R^3a는 알킬아미노 또는 디알킬아미노이거나 또는 B는 R³으로 치환되는 헤테로아릴이고 여기서 R³은 아미노, 알킬아미노, 또는 디알킬아미노이고, 그리고 다른 기는 모두 발명의 요약에서 정의된 바와 같다.

계획 2

계획 2에서, LG는 클로로와 같은 이탈기이다. 화합물 5는 NHR^aR^b 또는 HO-C₁-C₆-알킬렌-NHR^aR^b와 반응하고 여기서 R^a 및 R^b는 독립적으로 수소 또는 알킬이다. 반응은 용매, 가령 DMF에서, 염기, 가령 KHCO₃의 존재시 수행된다.

화학식 I의 화합물은 계획 3에 따라 제조될 수 있으며, 여기서 B는 R^3a로 치환되는 페닐이고 여기서 R^3a는 아미노알킬옥시, 알킬아미노알킬옥시, 또는 디알킬아미노알킬옥시이거나 또는 B는 R³으로 치환되는 헤테로아릴이고 여기서 R³은 아미노알킬옥시, 알킬아미노알킬옥시, 또는 디알킬아미노알킬옥시이고, 그리고 다른 기는 모두 발명의 요약에서 정의된 바와 같다.

계획 3

반응은 용매, 가령 DMF에서, 염기, 가령 NaH의 존재시 수행된다.

화학식 I의 화합물은 화학식 9(a), 9(b), 9(c), 9(d), 9(e), 9(f), 또는 9(g):

1. 9(a) HOC(O)-C₁-C₆-알킬렌-N(R^7a)(R^7b) 여기서 R^a는 R^7a 또는 N-보호기, 가령 Boc 또는 Fmoc임;

2. 9(b) HOC(O)R^9a;

3. 9(c) HOC(O)NR^11aR^11b;

4. 9(d) HOC(O)OR^13a;

5. 9(e) HOC(O)-C₁-C₆-알킬렌-N(R^18b)C(O)R^18a;

6. 9(f) HOC(O)-C₁-C₆-알킬렌-C(O)R^20a;

7. 9(g) LG-S(O)₂-C_1-C₆-알킬렌-N(R^21b)R^a 여기서 R^a는 R^21a 또는 N-보호기, 가령 Boc 또는 Fmoc임,

의 중간체를 반응시킴으로써 계획 4에 따라 제조될 수 있으며, 여기서 B는 R^3a로 치환되는 페닐이거나 또는 B는 R³으로 치환되는 헤테로아릴이고 여기서 R^3a 및 R³은

i. -N(R⁷)C(O)-C₁-C₆-알킬렌-N(R^7a)(R^7b) 여기서 R⁷, R^7a, 및 R^7b는 발명의 요약에서 정의된 바와 같음;

ii. -NR⁹C(O)R^9a 여기서 R⁹는 발명의 요약에서 정의된 바와 같음;

iii. -NR¹¹C(O)NR^11aR^11b 여기서 R^11a, R^11a, 및 R^11b는 발명의 요약에서 정의된 바와 같음;

iv. -NR¹³C(O)OR^13a 여기서 R¹³ 및 R^13a는 발명의 요약에서 정의된 바와 같음;

v. -N(R¹⁸)C(O)-C₁-C₆-알킬렌-N(R^18b)C(O)R^18a 여기서 R¹⁸, R^18a, 및 R^18b는 발명의 요약에서 정의된 바와 같음;

vi. -N(R²⁰)C(O)-C₁-C₆-알킬렌-C(O)R^20a 여기서 R²⁰ 및 R^20a는 발명의 요약에서 정의된 바와 같음;

vii. -NR²¹S(O)₂-C₁-C₆-알킬렌-N(R^21b)R^21a 여기서 R²¹, R^21a, 및 R^21b는 발명의 요약에서 정의된 바와 같음;

viii. -N(R²²)C(O)-C₀-C₆-알킬렌-N(R^22b)-N(R^22c)(R^22a), 여기서 R²², R^22a 및 R^22b는 발명의 요약에서 정의된 바와 같음;

ix. -NR²⁴C(O)-C_1-C₆-알킬렌-OR^24a 여기서 R²⁴ 및 R^24a는 발명의 요약에서 정의된 바와 같음;이고 R³ 및 R^3a에서 알킬렌은 독립적으로, 발명의 요약에서 기술된 바와 같이 선택적으로 치환된다.

계획 4

계획 4에서, 계획 4의 R¹⁰⁰은 -C(O)R^9a, -C(O)NR^11aR^11b, -C(O)OR^13a, -C(O)-C₁-C₆-알킬렌-N(R^18b)C(O)R^18a, -C(O)-C₁-C₆-알킬렌-C(O)R^20a, 또는 -S(O)₂-C_1-C₆-알킬렌-N(R^21b)R^a이다. 반응은 해당 분야의 통상의 기술자에게 공지된 표준 아미드 커플링 조건 하에 수행된다. 특히, 반응은 커플링제 가령 HATU, 염기 가령 DIEA의 존재에서, 그리고 용매, 가령 DMF에서 수행된다. 적용 가능한 경우, 이후 N-보호기는 해당 분야의 통상의 기술자에게 공지된 절차를 이용하여, 가령 산으로 처리하여 제거되며 여기서 PG는 Boc이다.

계획 4에 대해 기술된 바와 같이 진행하여, 본 발명의 화합물은 필요에 따라 시작 물질을 교환함으로써 제조될 수 있으며, 여기서 B는 R^3a로 치환되는 페닐이거나 또는 B는 R³으로 치환되는 헤테로아릴이고 여기서 R^3a 및 R³은

i. -C(O)NR⁸R^8a;

ii. -C(O)N(R¹⁰)-C₁-C₆-알킬렌-N(R^10a)R^10b;

iii. -C(O)R¹² 여기서 R¹²는 N-치환된 헤테로사이클로알킬임;

iv. -C(O)N(R¹⁴)N(R^14a)(R^14b);

v. -C(O)N(R¹⁶)-C₁-C₆-알킬렌-C(O)OR^16a; 또는

vi. -C(O)N(R¹⁹)-C₁-C₆-알킬렌-C(O)R^19a; 이다. 특히, 화학식 11의 중간체:

는 8 대신에 이용된다.

화학식 I의 화합물은 계획 5에 따라 제조될 수 있으며, 여기서 B는 R^3a로 치환되는 페닐이거나 또는 B는 R³으로 치환되는 헤테로아릴이고 여기서 R^3a 및 R³은 -NHC(O)CH₂NR^7aR^7b이고 여기서 R^7a 및 R^7b는 발명의 요약에서 정의된 바와 같다.

계획 5

LG는 이탈기 가령 브로모 또는 클로로이다. 12는 용매, 가령 ACN에서, 염기, 가령 DIEA의 존재시 NH(R^7b)R^7a와 반응한다.

화학식 I의 화합물은 계획 6에 따라 제조될 수 있다.

계획 6

계획 6에서 LG는 이탈기 가령 클로로이다. 반응은 용매, 가령 DMA에서 방사선을 조사함으로써 수행될 수 있다. 대안으로, 반응은 용매, 가령 DMA에서 아세트산의 존재시 그리고 가열함으로써 수행될 수 있다.

일반적인 알킬화 절차 1

2-드람 바이알(dram vial) 내에 2 mL의 아세토니트릴과 함께, 실시예 171에서의 것과 유사한 절차를 이용하여 제조된, 2-브로모-N-(3-(N-(3-(3,5-디메톡시-페닐아미노)퀴녹살린-2-일) 설파모일) 페닐) 아세트아미드 (86 mg, 0.15 mmol)를 두었다. 8 당량 (1.2 mmol)의 바람직한 아민, 아닐린, 하이드라진 또는 알콕시아민을 첨가하고 그 다음 후니그(Hunig) 염기 (41 μL, 0.25 mmol)를 첨가하였다. 이후 1시간 동안 (아닐린 시약의 경우 하룻밤 동안) 50℃에서 반응을 교반하였다. 제조용 역상(reverse-phase) HPLC를 이용하여 미가공 반응 혼합물로부터 직접적으로 바람직한 산물을 단리시켰다. Waters Fractionlynx 제조용 역상 HPLC - Waters SunFire Prep C18, OCD 5 μM, 30 X 70 mm 칼럼이 장착됨 그리고 물/아세토니트릴에서 25 mM 암모늄 아세테이트의 이원 용매 시스템으로 5-100 % 구배를 러닝시킴(running) - 를 이용하여 정제를 수행하였다.

일반적인 라이브러리(library) 아실화 절차 1

2-드람 바이알 내에 실시예 15에서 기술된 것과 유사한 절차를 이용하여 제조된, 3-아미노-N-(3-(3,5-디메톡시-페닐아미노)퀴녹살린-2-일)벤젠설폰아미드 (54 mg, 0.12 mmol), DMA (2 mL) 및 바람직한 카르복실산 (0.17 mmol)을 첨가하였다. DIEA (70 μL, 0.4 mmol) 그 다음 HATU (53 mg, 0.14 mmol)를 바이알에 첨가하고 반응 혼합물을 하룻밤 동안 50℃에서 교반하였다. 제조용 역상 HPLC를 이용하여 미가공 반응 혼합물로부터 직접적으로 바람직한 산물을 단리시켰다. Waters Fractionlynx 제조용 역상 HPLC; Waters SunFire Prep C18, OCD 5 μM, 30 X 70 mm 칼럼이 장착됨 그리고 물/아세토니트릴에서 25 mM 암모늄 아세테이트의 이원 용매 시스템으로 5-100 % 구배를 러닝시킴; 를 이용하여 정제를 수행하였다.

일반적인 아민화 절차 1a

CEM 마이크로파 반응 용기를 실시예 374에서 기술된 것과 유사한 절차를 이용하여 제조된, N-(3-(N-(3-클로로퀴녹살린-2-일)설파모일)페닐)-2-(디메틸아미노)아세트아미드 (30 mg, 0.071 mmol), 바람직한 아닐린 (16 mg, 0.14 mmol, 2 eq), 및 0.5 mL의 디메틸아세트아미드로 채웠다. 용기를 밀봉하고 반응 혼합물을 CEM Discover 마이크로파 기기에서 140 ℃로 70분 동안 마이크로파 조사 하에 가열하였다. 이후 용매를 회전-증발로 제거하였다. 최종 산물의 정제는 바람직한 산물에 대해 용리액 25 mM 수성 NH₄OAc/ACN과 제조용 역상 HPLC로 수행하였다.

일반적인 아민화 절차 1b

CEM 마이크로파 반응 용기를 실시예 374에서 기술된 것과 유사한 절차를 이용하여 제조된, N-(3-(N-(3-클로로퀴녹살린-2-일)설파모일)페닐)-2-(디메틸아미노)아세트아미드 (62 mg, 0.147 mmol), 바람직한 아닐린 (0.567 mmol, 4 eq), 및 1.0 mL의 톨루엔으로 채웠다. 용기를 밀봉하고 반응 혼합물을 CEM Discover 마이크로파 기기에서 180 ℃로 60분 동안 마이크로파 조사 하에 가열하였다. 용매를 회전-증발기에서 제거하였다. 최종 산물의 정제는 바람직한 산물을 수득하기 위해 용리액으로서 NH₄OAc/ACN과 제조용 역상 HPLC로 수행하였다.

일반적인 아실화 절차 2

실시예 372에서 기술된 것과 유사한 절차를 이용하여 제조된, N-(3-(N-(3-(3,5-디메톡시-페닐아미노)퀴녹살린-2-일)-설파모일)페닐)아제티딘-3-카르복스아미드 (125 mg, 0.23 mmol)을 10 mL 둥근-바닥 플라스크에서의 5 mL DCE 내로 용해시켰다. 이후 DIEA (1.17 mmol, 5.0 당량)를 교반하면서 첨가하고 그 다음 산 염화물 (0.47 mmol, 2.0 당량)을 첨가하였다. 이후 반응을 1시간 동안 또는 LCMS에 의해 명시된 바와 같이 완료될 때까지 실온에서 교반하였다. 차후 회전 증발기에서 감소된 압력 하에 용매를 제거하였다. 이후 미가공 물질을 메탄올에서 다시-용해시켰다. 최종 산물의 정제는 용리액 25 mM 수성 NH₄OAc/CAN과 제조용 역상 HPLC로 수행하였다. Waters Fractionlynx 제조용 역상 HPLC; Waters SunFire Prep C18, OCD 5 μM, 30 X 70 mm 칼럼이 장착됨 그리고 물/아세토니트릴에서 25 mM 암모늄 아세테이트의 이원 용매 시스템으로 5-100 % 구배를 러닝시킴; 를 이용하여 정제를 수행하였다.

일반적인 환원성 아민화 절차 1

3 mL의 DCE 및 200 μL의 DMF에서, 실시예 372에서 기술된 것과 유사한 절차를 이용하여 제조된, N-(3-(N-(3-(3,5-디메톡시-페닐아미노)퀴녹살린-2-일)설파모일)페닐)아제티딘-3-카르복스아미드 (110 mg, 0.19 mmol)의 용액에 천천히 알데하이드 (0.77 mmol, 4.0 eq.)를 첨가하고 그 다음 테트라메틸암모늄 트리아세트옥시보로하이드라이드 (1.16 mmol, 6.0 eq)를 첨가하였다. 이후 반응을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 반응이 명시된 LC/MS를 완료하였다. 차후 회전 증발기에서 감소된 압력 하에 용매를 제거하였다. 이후 미가공 물질을 메탄올에서 다시-용해시켰다. 최종 산물의 정제는 용리액 25 mM 수성 NH₄OAc/CAN과 제조용 역상 HPLC로 수행하였다. Waters Fractionlynx 제조용 역상 HPLC; Waters SunFire Prep C18, OCD 5 μM, 30 X 70 mm 칼럼이 장착됨 그리고 물/아세토니트릴에서 25 mM 암모늄 아세테이트의 이원 용매 시스템으로 5-100 % 구배를 러닝시킴; 를 이용하여 정제를 수행하였다.

일반적인 아미드 형성 절차 1a

작은 1 드람 바이알 내에 실시예 100에서 기술된 절차를 이용하여 제조된, 3-(N-(3-(2-클로로-5-메톡시-페닐아미노)-퀴녹살린-2-일)설파모일)벤조산 (61 mg, 0.13 mmol, 1.1 당량)을 첨가하였다. 산을 DMA (1 mL)에서 용해시키고 이후 DIEA (42 μL, 0.24 mmol, 2 당량)를 용액에 첨가하였다. 아민 시약 (DMA내 1 mL의 0.12 M 용액)을 용액에 교반하면서 첨가하고 그 다음 HATU (64 mg, 0.17 mMol, 1.4 당량)를 첨가하였다. 반응을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. LCMS 분석에 의해 명시된 바와 같이 완료 시, 2 mL의 메탄올을 용액에 첨가하였다. 제조용 역상 HPLC를 이용하여 바람직한 산물을 단리시켰다. Waters Fractionlynx 제조용 역상 HPLC - Waters SunFire Prep C18, OCD 5 μM, 30 X 70 mm 칼럼이 장착됨 그리고 물/아세토니트릴에서 25 mM 암모늄 아세테이트의 이원 용매 시스템으로 5-100 % 구배를 러닝시킴 - 를 이용하여 정제를 수행하였다.

일반적인 아미드 형성 절차 1b

일반적인 아미드 형성 절차 1a에서 나타난 절차를 이용하여 삼차-부틸카르바메이트로서 보호된 이차 아민 기를 함유한 다수의 아민을 포함시켰다 (즉 여기서 NHR'R,"내에서, R'은 Boc-보호된 아민 기가 함유됨). Boc-보호된 전구체의 HPLC 정제 후 탈보호를 수행하였다.

작은 1 드람 바이알 내에 3-(N-(3-(2-클로로-5-메톡시-페닐아미노)퀴녹살린-2-일)설파모일)벤조산 (61 mg, 0.13 mmol, 1.1 당량)을 첨가하였다. 산을 1 mL의 DMA에서 용해시키고 이후 DIEA (42 μL, 0.24 mmol, 2 당량)를 용액에 첨가하였다. 모노-Boc-보호된 디아민 시약 (DMA내 1 mL 의 0.12 M 용액, 1 당량)을 용액에 교반하면서 첨가하고 그 다음 HATU (64 mg, 0.17 mmol, 1.4 당량)를 첨가하였다. 반응을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. LCMS 분석에 의해 명시된 바와 같이 완료 시, 2 mL의 메탄올을 용액에 첨가하였다. 제조용 역상 HPLC를 이용하여 이 미가공 반응 용액으로부터 직접적으로 바람직한 산물을 단리시켰다. Waters Fractionlynx 제조용 역상 HPLC; Waters SunFire Prep C18, OCD 5 μM, 30 X 70 mm 칼럼이 장착됨 그리고 물/아세토니트릴에서 25 mM 암모늄 아세테이트의 이원 용매 시스템으로 5-100 % 구배를 러닝시킴; 를 이용하여 정제를 수행하였다. 산물 분획을 결합시키고 회전 증발에 의한 감소된 압력 하에 건조한 상태로까지 농축시켰다. 디옥산 (2 mL)내 4 N HCl의 용액을 첨가하였다. 이후 어떠한 시작 물질도 탐지되지 않을 때까지 용액을 실온에서 교반하였다. 탈보호된 산물은 HCl 염으로서 용액 밖으로 침전시켰고 이를 여과로 수집하고, 에테르로 세척하고 그리고 진공 하에 건조시켰다.

화합물 A의 합성

미가공 화합물 A는 아래 기술되고 아래 계획 7에서 묘사된 바와 같이 제조될 수 있다.

계획 7. 화합물 A의 합성

(N-(3-클로로퀴녹살린-2-일)-3-니트로벤젠설폰아미드)의 합성:

1 kg의 2,3 디클로로퀴녹살린 및 1 kg의 3-니트로벤젠설폰아미드를 5 용적의 아세토니트릴에서 혼합하였다. 반응 혼합물을 가열하여 환류시켰다. 2.3 kg의 DBU 및 1 용적의 아세토니트릴를 첨가하였다. 반응의 완료 후, 혼합물을 5 ℃에서 냉각시켰다. 12 용적의 메탄올 및 1.53 kg의 HCl을 첨가하고, 그리고 반응 혼합물을 여과시켰다. 여과 케이크(filter cake)를 6 용적의 메탄올로 세척하고 진공 하에 건조시켰다.

(N-(3-((2-클로로-5-메톡시페닐)아미노)퀴녹살린-2-일)-3-니트로벤젠설폰아미드)의 합성:

0.585 kg의 2-클로로-5-메톡시아닐린-HCl, 3.5 용적의 아세토니트릴 및 0.46 kg의 DBU로 용액을 제조하였다 (용액 A). 별도로, 1 kg의 N-(3-클로로퀴녹살린-2-일)-3-니트로벤젠설폰아미드 및 5.5 용적의 아세토니트릴을 결합시키고 가열하여 환류시켰다. 이후 용액 A 및 1 용적의 아세토니트릴을 반응 혼합물에 첨가하고, 그리고 결과적 혼합물을 환류에서 가열하였다. 반응의 완료 후, 혼합물을 20 ℃에서 냉각시키고, 10 용적의 메탄올로 희석시키고 그리고 여과시켰다. 결과적 여과 케이크를 5 용적의 메탄올로 3회 세척하고 이후 진공 하에 건조시켰다.

3-아미노-N-{3-[(2-클로로-5-메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드의 합성:

1 kg의 N-{3-[(2-클로로-5-메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}-3-니트로벤젠설폰아미드에 탄소 상의 백금 설파이드 (Pt(S)C)의 촉매량, 6 용적의 THF, 0.16 용적의 물, 및 2 용적의 에탄올을 첨가하였다. 결과적 반응 혼합물을 교반하고 가열하여 환류시켰다. 수성 칼륨 포르메이트 용액 (1.4 용적의 물 + 0.69 kg의 칼륨 포르메이트)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 반응이 완료될 때까지 환류에서 교반하고 이후 50 ℃에서 냉각시켰다. 10 용적의 메탄올의 첨가 및 1시간의 교반 후, 촉매를 여과시켜 제거하고 3.4 용적의 메탄올로 세척하였다. 여과된 용액을 20 ℃에서 냉각시키고 0.62 kg의 HCl을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 ℃에서 교반하고, 5 ℃까지 냉각하고 그리고 여과시켰다. 여과 케이크를 메탄올 (6 용적)로 세척하고 진공 하에 건조시켰다.

N-[3-({3-[(2-클로로-5-메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}설파모일)페닐]-2-메틸알라닌아미드 (미가공)의 합성:

2-메틸알라닐 클로라이드 하이드로클로라이드의 합성 . 0.42 kg의 2-아미노-2-메틸프로판산에, 3.7 용적의 아세토니트릴, 0.04 용적의 디메틸포름아미드, 및 0.62 kg의 옥사릴 클로라이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 반응이 완료될 때까지 20 ℃에서 교반하였다. 이후 혼합물을 여과시키고, 그리고 여과 케이크를 1 용적의 아세토니트릴로 2회 세척하고 진공 하에 건조시켰다.

5℃에서 1 kg의 3-아미노-N-{3-[(2-클로로-5-메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드에 8 용적의 디메틸포름아미드 및 0.385 kg의 2-메틸알라닐 클로라이드 하이드로클로라이드를 첨가하였다. 반응의 완료 후, 혼합물을 50 ℃까지 가열하고 K2HPO4의 용액 (1.4 kg), 물 (16.5 용적) 및 에탄올 (7.1 용적)을 첨가하였다. 혼합물을 10 ℃까지 냉각시키고, 10 ℃에서 2시간 교반하고, 이후 여과시켰다. 케이크를 10 용적의 물로 3회 세척하고 진공 하에 건조시켰다.

실시예 1

만성 림프성 백혈병 (CLL) 및 림프종을 가진 환자에서, 화합물 A, 판-포스파티딜이노시톨 3 키나아제 (PI3K) 저해제의 제1상 시험

부류 I 포스파티딜이노시톨 3-키나아제 (PI3K)의 조절이상(dysregulation)은 많은 세포 유형에서 암 발병과 관련되어 왔고, PI3K 경로는 CLL에서 그리고 종종 다른 비-호지킨 림프종에서 항시적으로 활성화된다.

화합물 A는 mTOR:>15000와 비교하여, α:39, β:383, γ:36, 및 δ:23의 IC50 (nM)을 가진, 모든 네 가지 부류 I PI3K 이소폼(isoform)의 강력하고 선별적인 저해제이다. 임상 전 이종이식 모델 연구에서, 화합물 A는 PI3K의 다운스트림 효과기의 인산화를 저해하고 내약성이 좋은(well-tolerated) 용량에서 종양 성장을 저해하였다. 시험관 내에서 그리고 생체 내에서, 화합물 1은 pAKT 및 pEBP1을 비롯한, PI3K의 다운스트림 표적의 인산화를 저해한다.

고형 종양에서 제1상 단일 약제 연구의 부분으로서, 재발성/불응성 림프종 및 CLL을 가진 환자의 전용 확장 코호트(cohort)에 화합물 A를 투여하였다. 약물은 매월 주기의 지속적인 투약으로, 매일 경구로 투여되었다. 총 15명의 환자가 3개의 센터에 등록되었다. 3명의 환자의 초기 코호트가 등록되었고, 그 다음 남아있는 12명의 대상의 차후 등록과 함께, 안정성 검토를 하였다. 환자의 중위 연령은 66년 (범위 28-81)이었고, 40%는 남성 그리고 60%는 여성이었다.

15명의 환자 중에서, 33% (n=5)가 불응성 CLL을 가졌고, 67% (n=10)가 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL) (n=4), 여포성 림프종 (n=2), 호지킨 림프종 (n=2), 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 (n=1), 및 B-세포 전림프성 백혈병 (n=1)을 비롯한, 여러 가지 재발성 림프종을 가졌다. 93% (n=14)가 단계 3-4 질병을 가졌다. 이용가능한 데이터를 가진 12명의 환자 중에서, 6 (50%)명이 3개 이상의 사전 요법을 받았고, 10 (83%)명이 리툭시맵(rituximab)을 받았고, 그리고 11 (92%)명이 알킬화제를 받았다. 전반적으로 중앙 헤모글로빈은 11.3g/dL (범위 9.2-14.1)이었고, 그리고 중앙 혈소판 수는 113 x 10³ 개/μl (범위 31-470)이었다. CLL을 가진 4명의 환자의 경우, 중앙 시작 절대 림프구 수(ALC)는 1.9 x 10³개/μl (범위 0.9-22.8)이었고; 중앙 시작 헤모글로빈은 10.8 g/dL (범위 9.2-14.1)이었고 그리고 중앙 혈소판 수는 83 x 10³ 개/μl (범위 66-143)이었다. 2명의 CLL 환자는 11q 결실을 가졌고 1명은 17p 결실을 가졌다. IgVH 상태에 대해 검사된 4명의 CLL 환자 중 2명은 돌연변이가 되지 않았고, 그리고 ZAP70에 대해 검사된 2명 중 2명이 양성이었다. CLL을 가진 5명의 환자 중 4명은 플루다라빈 조합 화학요법으로 치료되었다.

연구 중에 전달된 화합물 A의 치료 주기의 중앙값은 4였고, 여기서 8명의 환자가 현재 계속 치료받고 있다. 연구 중단의 원인은 질병 진행 (n= 6) 및 심각한 부작용 (폐렴으로 반복되는 입원을 한 n=1)을 포함하였다. 부작용은 드물게 일어났고, 그리고 환자 중 >10%에서 발생하는 임의의 등급의 것들은 설사, 고혈당증, 두통, 및 림프구 감소증을 포함하였다. 혈액학적 독성은 4/15 (26.7%)에서 등급 3-4 호중구 감소증, 그리고 1/15 (6.7%)에서 등급 3-4 혈소판 감소증으로, 일반적이지 않았다. 고혈당증은 1 (6.7%)가지 등급 3-4 사건 및 1 (6.7%)가지 등급 1-2 사건으로, 유의한 임상 문제가 아니었다. 반응에 대하여 환자를 추적하고 업데이트된 데이터가 제시될 것이다. 약동학적 및 약역학적 데이터, 그리고 잠재적인 예측 바이오마커(biomarker)의 분석이 진행 중이다.

일일 1회 투여된 화합물 A는 고형 종양을 가진 환자로부터의 대용 조직 (PBMC, 모공, 피부) 및 종양 조직에서의 PI3K 경로 활성화를 저해하였다. 화합물 A는 내약성이 좋은 용량에서 강한 PI3K 및 ERK 경로 저해를 초래하였고, 단일 요법으로서 이의 효과는 세포사멸 촉진성(pro-apoptotic)이 아니라 주로 항-증식성(anti-proliferative)이라는 것으로 밝혀졌다. 최대 내약 용량 (MTD)은 21/7 (지속적으로 21일 동안 투여되고 그 다음 7일은 쉼) 또는 지속적인 일일 투약 일정 중 하나로 일일 1회 600 mg (캡슐)으로서 정의되었다. 용량-제한 독성은 등급 3 발진 및 등급 3 과민증이었다. 정제 제제의 용량-증가 연구가 진행 중이다. 화합물 A의 활성을 더 잘 정의하기 위해 확장 코호트에 10명의 추가적인 환자가 등록되었고, 추가 연구가 보장되었다.

재발성/불응성 림프종 및 만성 림프성 백혈병 (CLL)을 가진 환자에서 제1상 시험의 전용 확장 코호트에 지속적인 일일 투약 요법으로서 투여된 600 mg의 화합물 A의 안정성 및 약동학이 본 명세서에서 기술된다.

환자 및 방법

연구 설계

이것은 림프종을 가진 대상에서 단일 약제로서 경구로 주어진 화합물 A의 제1상, 개방-표지, 비-랜덤화 시험이었다.

목적

일차 목적은 림프종을 가진 대상에 600 mg 캡슐로서 경구로 투여된 화합물 A의 안정성 및 내약성을 결정하는 것이었다.

이차 목적은 (a) 화합물 A의 혈장 약동학; 그리고 (b) 종양 조직 상에서 화합물 A의 약역학적 효과를 결정하는 것이었다.

탐구 목적은 림프종을 가진 대상에서 화합물 A의 약역학적 효과를 결정하는 것이었다.

주요 적격성 기준

주요 적격성은 다음을 포함한다:

● 재발성 또는 불응성 림프종의 조직학적으로 확인된 진단

● 측정가능한 질병

● 다음과 같이 정의된 적절한 골수 기능:

● ANC ≥ 1000/mm³ (ANC ≥ 500/mm³을 갖도록 요구되는 ALC ≥ 100,000/mm³을 가진 CLL)

● 혈소판 ≥ 30,000/mm³

● 헤모글로빈 ≥ 8 g/dL

● 보관된 또는 신선한 종양 조직

● 선별적인 PI3K 저해제로의 사전 요법이 없음

● 서면 동의서

결과

총 25명의 환자가 림프종 코호트에 등록되었다. 예비 데이터는 2011년 9월 1일의 컷-오프(cut-off) 일자로 제시된다. 환자의 기초 특성은 표 1에서 제시된다.

19명의 검사 대상 중에서 겪는 가장 일반적인 부작용은 표 2에서 요약된다.

19명의 대상에 대한 연구 치료 세부사항은 표 3에서 요약된다.

표 4는 효능에 대해 평가된 환자 (N=11) ^a내 최적의 반응을 요약한다.

도 1은 화합물 A에 대해 관찰된 혈장 약동학을 나타낸다. 평균 (600 mg 화합물 A 경구 투약 후 제1일에 및 제28일에, 주기 1에서 화합물 A의 SD 혈장 농도) 도 1은 본 연구에 등록되었던 림프종 환자에서 약물 노출이 600 mg 일일 투약 후 고형 종양을 가진 환자에서 이전에 보였던 것과 유사하였다는 점을 명시한다. 제28일에 평균 (CV%) 축적 (AUC)은 8명의 환자에서, 대략 11.2-배 (88.1%)였다. 환자-간(inter-patient)에 가변성이 있었고, 그리고 기하 평균은 7.6배였다.

결과는 화합물 A가 림프종 및 CLL을 가진 환자에서 내약성이 좋고 그리고 CLL 및 저-등급 림프종에서 활성이라는 점을 증명한다. 관찰된 약동학적 프로필은 고형 종양을 가진 환자에서 보였던 것과 유사하다.

전술한 발명은 명확성 및 이해의 목적을 위하여, 예증 및 예시로서 어느 정도 상세하게 기술되었다. 본 발명은 여러 가지 특정한 구체예 및 기술을 참고로 하여 기술되었다. 하지만, 본 발명의 정신 및 범위 내에서 있으면서 많은 변차와 변형이 일어날 수 있다는 점이 이해되어야 한다. 변화 및 변형이 첨부된 청구항의 범위 내에서 실시될 수 있다는 점이 해당 분야의 통상의 기술자에게 명확해질 것이다. 따라서, 상기 설명이 예시적이고 그리고 제한적이지 않다는 것으로 의도된다는 점이 이해된다. 따라서, 본 발명의 범위는 상기 설명을 참고로 하여 결정되어서는 안되지만, 다음 첨부된 청구항을, 이러한 청구항이 자격이 되는 등가물의 전체 범위에 따라, 참고로 하여 대신 결정되어야 한다. 본 출원에서 인용된 모든 특허, 특허 출원 및 공개공보는 개별적인 특허, 특허 출원 또는 공개공보가 매우 개별적으로 나타났던 것처럼 동일한 정도로 모든 목적을 위해 이들 전체로 참조로서 본 명세서에 편입된다.

Claims

림프증식성 악성종양의 치료를 필요로 하는 인간 환자에서 림프증식성 악성종양을 치료하는 방법에 있어서, 하기 화합물 A

또는 이의 호변체, 양쪽성 이온(zwitterion), 또는 제약학적 염의 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 화합물 A 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 연속적인 일일 1회 용량으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 화합물 A 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 약 600 mg의 캡슐 형태에서 연속적인 일일 1회 용량으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 화합물 A 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 약 200 내지 약 600 mg의 정제 형태에서 연속적인 일일 1회 용량으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 화합물 A 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 약 400 mg의 정제 형태에서 연속적인 일일 1회 용량으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 투여에 앞서 금식하는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 림프증식성 악성종양은 만성 림프성 백혈병/소(small) 림프성 림프종, 호지킨(Hodgkin) 림프종, 발덴스트롬(Waldenstrom) 마크로글로불린혈증, 여포성 림프종, 또는 미만성 거대 B-세포 림프종 또는 형질전환된 림프종인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 림프증식성 악성종양은 재발성 또는 불응성인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 유효량은 종양 크기에서의 감소, 전이의 감소, 완전 관해(complete remission), 부분 관해(partial remission), 안정 병변(stable disease), 전반적인 반응률에서의 증가, 또는 병리학적 완전 반응으로 구성된 군에서 선택된 적어도 한 가지 치료 효과를 초래하는 것을 특징으로 하는 방법.