CN102459249A - 作为PI3K/mTOR抑制剂的苯并氧氮杂环庚三烯以及它们使用与制造方法 - Google Patents

作为PI3K/mTOR抑制剂的苯并氧氮杂环庚三烯以及它们使用与制造方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式I化合物：

Description

作为PI3K/mTOR抑制剂的苯并氧氮杂环庚三烯以及它们使用与制造方法
发明背景
发明领域
本发明涉及蛋白激酶及其抑制剂的领域。具体来说，本发明涉及哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号传导途径的抑制剂，以及其使用与制备的方法。
发明背景
磷脂酰肌醇3-激酶(PI3Kα)，一种双重特异性蛋白激酶，是由85kDa调控亚单位和110kDa催化亚单位所组成。由此基因编码的蛋白质代表催化亚单位，其使用ATP以磷酸化PtdIns、PtdIns4P和PtdIns(4，5)P2。PTEN，一种经由多重机制抑制细胞生长的肿瘤抑制剂，可去磷酸化PIP3，PIK3CA的主要产物。PIP3为蛋白激酶B(AKT1，PKB)易位至细胞膜(于此被上游激酶磷酸化及活化)所必须的。PTEN对细胞死亡的影响经由PIK3CA/AKT1途径所介导。
PI3Kα已牵涉细胞构架再组织、细胞凋亡、囊泡运输、增殖及分化过程的控制。PIK3CA的增加拷贝数及表达与多种恶性肿瘤有关，例如卵巢癌(Campbell等人，Cancer Res 2004，64，7678-7681；Levine等人，Clin Cancer Res 2005，11，2875-2878；Wang等人，Hum Mutat2005，25，322；Lee等人，Gynecol Oncol 2005，97，26-34)、子宫颈癌、乳癌(Bachman等人，Cancer Biol Ther 2004，3，772-775；Levine等人，同上；Li等人，breast cancer Res Treat 2006，96，91-95；Saal等人，Cancer Res 2005，65，2554-2559；Samuels和Velculescu，Cell Cycle 2004，3，1221-1224)、结肠直肠癌(Samuels等人，Science 2004，304，554；Velho等人Eur J Cancer 2005，41，1649-1654)、子宫内膜癌(Oda等人Cancer Res.2005，65 10669-10673)、胃癌(Byun等人，Int J Cancer2003，104，318-327；Li等人，同上；Velho等人，同上；Lee等人，Oncogene 2005，24，1477-1480)、肝细胞癌(Lee等人，id.)、小细胞肺癌和非小细胞肺癌(Tang等人，Lung Cancer 2006，51，181-191；Massion等人，Am J Respir Crit Care Med 2004，170，1088-1094)、甲状腺癌(Wu等人，J Clin Endocrinol Metab 2005，90，4688-4693)、急性骨髓性白血病(AML)(Sujobert等人，Blood 1997，106，1063-1066)、慢性骨髓性白血病(CML)(Hickey和Cotter J Biol Chem 2006，281，2441-2450)和胶质母细胞瘤(Hartmann等人ActaNeuropathol(Berl)2005，109，639-642；Samuels等人，同上)。
哺乳动物靶蛋白，mTOR，是一种蛋白激酶，其整合细胞生长、增殖和存活的细胞外和细胞内信号。来自细胞表面受体的细胞外促有丝分裂生长因子信号传导和传送缺氧负荷、能量和营养状态的细胞内途径所有均会聚在mTOR。mTOR以两种不同复合物存在：mTOR复合物1(mTORC1)和mTOR复合物2(mTORC2)。mTORC1为一种转录和细胞生长(经由其底物p70S6激酶和4E-BP1)的关键媒介以及经由血清与糖皮质激素活化的激酶SGK促进细胞存活，反之mTORC2促进促存活激酶AKT的活化。如果提供其在细胞生长、增殖和存活的重要作用，那么或许不会惊讶mTOR信号传导通常在癌症和其它疾病中调节异常(Bjornsti和Houghton Rev Cancer 2004，4(5)，335-48；Houghton和Huang Microbiol Immunol 2004，279，339-59；Inoki，Corradetti等人Nat Genet 2005，37(1)，19-24)。
mTOR为非典型激酶的PIKK(PI3K-相关激酶)家族的一员，其包括ATM、ATR和DNAPK，及其催化结构域与PI3K的催化结构域同源。PI3K信号传导的调节异常是肿瘤细胞的共同功能。一般而言，mTOR抑制可被认为是牵涉PI3K信号传导的许多肿瘤类型(例如下文所叙述的那些)的策略。
mTOR抑制剂可用于治疗多种癌症，包括下列：乳癌(Nagata，Lan等人，Cancer Cell 2004，6(2)，117-27；Pandolfi N Engl J Med 2004，351(22)，2337-8；Nahta，Yu等人Nat Clin Pract Oncol 2006，3(5)，269-280)；套细胞淋巴瘤(MCL)(Dal Col，Zancai等人Blood 2008，111(10)，5142-51)；肾细胞癌(Thomas，Tran等人Nat Med 2006，12(1)，122-7；Atkins，Hidalgo等人J Clin Oncol 2004，22(5)，909-18；Motzer，Hudes等人J Clin Oncol 2007，25(25)，3958-64)；急性骨髓性白血病(AML)(Sujobert，Bardet等人Blood 2005，106(3)，1063-6；Billottet，Grandage等人Oncogene 2006，25(50)，6648-6659；Tamburini，Elie等人Blood 2007，110(3)，1025-8)；慢性骨髓性白血病(CML)(Skorski，Bellacosa等人Embo J 1997，16(20)，6151-61；Bai，Ouyang等人Blood2000，96(13)，4319-27；Hickey和Cotter Biol Chem 2006，281(5)，2441-50)；弥散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)(Uddin，Hussain等人Blood2006，108(13)，4178-86)；肉瘤的一些亚型(Hernando，Charytonowicz等人Nat Med 2007，13(6)，748-53；Wan和Helman Oncologist 2007，12(8)，1007-18)；横纹肌肉瘤(Cao，Yu等人Cancer Res 2008，68(19)，8039-8048；Wan，Shen等人Neoplasia 2006，8(5)，394-401)；卵巢癌(Shayesteh，Lu等人Nat Genet，1999，21(1)，99-102；(Lee，Choi等人Gynecol Oncol 2005，97(1)26-34)；子宫内膜瘤(Obata，Morland等人Cancer Res 1998，58(10)，2095-7；Lu，Wu等人Clin Cancer Res 2008，14(9)，2543-50)；非小细胞肺癌(NSCLC)(Tang，He等人Lung Cancer2006，51(2)，181-91；Marsit，Zheng等人Hum Pathol 2005，36(7)，768-76)；小细胞、鳞状细胞、大细胞和腺癌(Massion，Taflan等人AmJ Respir Crit Care Med 2004，170(10)，1088-94)；一般性肺癌(Kokubo，Gemma等人Br J Cancer 2005，92(9)，1711-9；Pao，Wang等人PubLibrary of Science Med 2005，2()1，e17)；结肠直肠癌(Velho，Oliveira等人Eur J Cancer 2005，41(11)，1649-54；Foukas，Claret等人Nature，2006，441(7091)，366-370)，特别是显示微卫星不稳定性的那些(Goel，Arnold等人Cancer Res 2004，64(9)，3014-21；Nassif，Lobo等人Oncogene 2004，23(2)，617-28)、KRAS-突变型结肠直肠癌(Bos CancerRes 1989.49(17)，4682-9；Fearon Ann N Y Acad Sci 1995，768，101-10)；胃癌(Byun，Cho等人Int J Cancer 2003，104(3)，318-27)；肝细胞肿瘤(Lee，Soung等人Oncogene 2005，24(8)，1477-80)；肝肿瘤(Hu，Huang等人Cancer 2003，97(8)，1929-40；Wan，Jiang等人Cancer Res ClinOncol 2003，129(2)，100-6)；原发性黑素瘤及相关的增加肿瘤厚度(Guldberg，thor Straten等人Cancer Res 1997，57(17)，3660-3；Tsao，Zhang等人Cancer Res 2000，60(7)，1800-4；Whiteman，Zhou等人IntJ Cancer2002，99(1))，63-7；Goel，Lazar等人J Invest Dermatol 126(1)，2006，154-60)；胰腺肿瘤(Asano，Yao等人Oncogene 2004，23(53)，8571-80)；前列腺癌(Cairns，Okami等人Cancer Res 1997，57(22)，4997-5000；Gray，Stewart等人Br J Cancer 1998，78(10)，1296-300；Wang，Parsons等人Clin Cancer Res 1998，4(3)，811-5；Whang，Wu等人Proc Natl Acad Sci U S A 1998，95(9)，5246-50；Majumder和SellersOncogene 2005，24(50)7465-74；Wang，Garcia等人Proc Natl Acad SciU S A 2006，103(5)，1480-5；(Lu、Ren等人Int J Oncol 2006，28(1)，245-51；Mulholland，Dedhar等人Oncogene 25(3)，2006，329-37；Xin，Teitell等人Proc Natl Acad Sci U S A 12006，03(20)，7789-94；Mikhailova，Wang等人Adv Exp Med Biol 2008，617，397-405；Wang，Mikhailova等人Oncogene 2008，27(56)，7106-7117)；甲状腺癌，特别是间变性亚型(Garcia-Rostan，Costa等人Cancer Res 2005，65(22)，10199-207)；滤泡性甲状腺癌(Wu，Mambo等人J Clin EndocrinolMetab 2005，90(8)，4688-93)；间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)；错构瘤、血管髓性脂肪瘤、TSC-相关及散发性淋巴管平滑肌瘤病：Cowden氏病(多发性错构瘤综合征)(Bissler，McCormack等人N Engl J Med 2008，358(2)，140-151)；硬化性血管瘤(Randa M.S.Amin病理学International 2008，58(1)，38-44)；Peutz-Jeghers综合征(PJS)；头颈癌(Gupta，McKenna等人Clin Cancer Res 2002，8(3)，885-892)；神经纤维瘤病(Ferner Eur J Hum Genet 2006，15(2)，131-138；Sabatini Nat RevCancer 2006，6(9)，729-734；Johannessen，Johnson等人Current Biology2008，18(1)，56-62)；黄斑变性；黄斑水肿；骨髓性白血病；系统性红斑；和自身免疫性淋巴细胞增生综合征(ALPS)。
发明概述
下面仅概述了本发明的某些方面并且本质上不意欲限制。下面更详细地描述这些方面和其它方面与实施方案。本说明书中所引用的所有参考文献据此通过引用整体并入。在本说明书的表述公开内容与通过引用并入的参考文献之间存在不一致时，以本说明书的表述公开内容为准。
我们认识到PI3K和mTOR在生物过程和疾病状态的重要作用，并且由此了解这些蛋白激酶抑制剂是可取的。因此，本发明提供抑制、调节和/或调控PI3K和/或mTOR并且可用于治疗哺乳动物中过度增殖性疾病例如癌症的化合物。本发明还提供制备该化合物的方法、将此类化合物用于哺乳动物中(特别是人)治疗过度增殖性疾病的方法以及包含此类化合物的药物组合物。
本发明的第一方面提供式I化合物：
Figure BPA00001498385900051
或其单一立体异构体或立体异构体混合物及另外任选地为其药学上可接受的盐，其中
R1是任选被一个、两个或三个R6基团取代的苯基；或
R1是任选被一个、两个或三个R7取代的杂芳基；
R2是被R3、R3a、R3b、R3c和R3d取代的杂芳基；
R3、R3a、R3b、R3c和R3d独立地是氢、氰基、烷基、烯基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氰基烷基、-SR12、-S(O)2R20、-C(O)OR4、卤代羰基、-NR11R11a、-OR11a、任选取代的苯基、任选取代的苯基烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂环烷基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、或被一个或两个R16取代的烷基；或
R3、R3a、R3b、R3c和R3d中的两个当与相同碳连接时，形成任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基；且R3、R3a、R3b、R3c和R3d中的其余基团独立地是氢、氰基、烷基、烯基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氰基烷基、-SR12、-S(O)2R20、-C(O)OR4、卤代羰基、-NR11R11a、-OR11a、任选取代的苯基、任选取代的苯基烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂环烷基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、或被一个或两个R16取代的烷基；
R4是烷基、烯基、炔基、羟基烷基、烷氧基烷基、卤代烷基、苄基、或任选取代的杂环烷基烷基；
R5a和R5c独立地是氢或烷基；
R5h是氢或卤素；
R5b是氢、氨基或卤素；
R5d、R5e、R5f和R5g是氢；
每个R6，当R6存在时，独立地是硝基；氰基；卤素；烷基；烯基；炔基；卤代烷基；-OR8a；-NR8R8a；-C(O)NR8R8a；-S(O)2R8；-NR8C(O)OR9；-NR8C(O)R9；-NR8S(O)2R8a；-NR8C(O)NR8aR9；羧基、-C(O)OR9；卤代羰基；烷基羰基；被一个或两个-C(O)NR8R8a取代的烷基；任选被1、2或3个R14取代的杂芳基；或任选取代的杂环烷基；
每个R7，当R7存在时，独立地是氧代；硝基；氰基；烷基；烯基；炔基；卤素；卤代烷基；羟基烷基；烷氧基烷基；-OR8a；-SR13；-S(O)R13；-S(O)2R13a；-NR8R8a；-C(O)NR8R8a；-NR8C(O)OR9；-NR8C(O)R9；-NR8S(O)2R8a；-NR8C(O)NR8aR9；-C(O)OR9；卤代羰基；烷基羰基；-S(O)2NR8R9；烷基磺酰基烷基；被一个或两个-NR8R8a取代的烷基；被一个或两个-NR8C(O)R8a取代的烷基；被一个或两个-NR8C(O)OR9取代的烷基；被一个或两个-S(O)2R13a取代的烷基；任选取代的环烷基；任选取代的环烷基烷基；任选取代的杂环烷基；任选取代的杂环烷基烷基；任选取代的苯基；任选取代的苯基烷基；任选取代的杂芳基；或任选取代的杂芳基烷基；
每个R8、R11、R15、R17和R18独立地是氢、烷基、烯基、炔基、羟基烷基、烷氧基烷基、或卤代烷基；
每个R8a、R11a和R15a独立地是氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟基烷基、氰基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基烷基、羧基烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂环烷基烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基烷基、任选取代的杂芳基、或任选取代的杂芳基烷基；
R9是氢；烷基；烯基；炔基；羟基烷基；烷氧基烷基；氨基烷基；烷基氨基烷基；二烷基氨基烷基；卤代烷基；被一个、两个或三个独立地是卤素、氨基、烷基氨基、或二烷基氨基的基团取代的羟基烷基；被一个或两个氨基羰基取代的烷基；任选取代的苯基；任选取代的苯基烷基；任选取代的环烷基；任选取代的环烷基烷基；任选取代的杂芳基；任选取代的杂芳基烷基；任选取代的杂环烷基；或任选取代的杂环烷基烷基；
R12是烷基或任选取代的苯基烷基；
R13是烷基、羟基烷基、或卤代烷基；且
R13a是羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、或任选被一个或两个独立地是卤素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、烷基、或羟基烷基的基团取代的杂环烷基；
每个R14，当R14存在时，独立地是氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、或任选取代的苯基；
每个R16独立地是-NR11R11a、-NR15S(O)R15a、-OC(O)R17、或-OR18；且
R20是烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、或杂环烷基。
在第二方面，本发明涉及药物组合物，其包括1)式I化合物或其单一立体异构体或立体异构体混合物、任选地为其药学上可接受的盐或溶剂合物，和2)药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
在本发明的第三方面是抑制PI3K和/或mTOR的体内活性的方法，所述方法包括给患者施用有效的抑制PI3K和/或抑制mTOR的量的式I化合物或其单一立体异构体或立体异构体混合物、任选地为其药学上可接受的盐或溶剂合物或其药物组合物。
在第四方面，本发明提供用于治疗疾病、病症或综合征的方法，所述方法包括给患者施用治疗有效量的式I化合物或其单一立体异构体或立体异构体混合物、任选地为其药学上可接受的盐或溶剂合物、或包括治疗有效量的式I化合物或其单一立体异构体或立体异构体混合物、任选地为其药学上可接受的盐或溶剂合物以及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物。
在第五方面，本发明提供用于制备式I(a)化合物的方法，所述方法包括
(a)下式或其盐：
Figure BPA00001498385900091
其中R1如发明概述中对于式I化合物所定义；与式R2X的中间体反应，其中X是卤素、且R2如发明概述中对于式I化合物所定义，得到本发明的式I(a)化合物
Figure BPA00001498385900092
并且任选地分离个别异构体；并且任选地修饰R1和R2基团中的任一个；以及任选形成其药学上可接收的盐；或
(b)将下式或其盐：
Figure BPA00001498385900093
其中R是卤素或-B(OR’)2(其中两个R′均为氢或该两个R′一起形成硼酸酯)，且R2如发明概述中对于式I化合物所定义；与式R1Y的中间体反应，其中当R是-B(OR’)2时Y是卤素，且当R是卤素时Y是-B(OR’)2，并且R2如发明概述中对于式I化合物所定义，得到本发明的式I(a)化合物；并且任选地分离个别异构体；并且任选地修饰R1和R2基团中的任一个；以及任选形成其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或组合。
发明详述
缩写和定义
下列缩写和术语在全文具有所指出的含义
Figure BPA00001498385900111
Figure BPA00001498385900121
符号“-”表示单键，“＝”表示双键，“≡”表示三键，
Figure BPA00001498385900122
表示单键或双键。符号
Figure BPA00001498385900123
是指在双键上的基团作为占据该符号所连接的双键的端点上的任一位置；即，双键的几何E-或Z-为模糊的。当描述基团从其母式移除时，在理论上被切割的键的一端使用“～”以从其母结构式分离该基团。
当描述或叙述化学结构时，除非另有明确说明，否则所有碳原子被假设为具有氢取代以符合价数四。例如，在下列示意左手侧的结构中表示有九个氢。该九个氢描述于右手结构中。有时结构中的特定原子以文字式被描述为具有一个或数个氢作为取代(明确定义的氢)，例如-CH2CH2-。本领域普通技术人员应理解，先前提及的叙述性技术为化学领域中所常见的，提供其它复杂结构叙述的简洁性和简单性。
Figure BPA00001498385900124
如果基团“R”在环系统中被叙述为“浮动的”，例如在下式中：
Figure BPA00001498385900131
那么，除非另有定义，否则取代基“R”可位于环系统的任何原子，假设从一个环原子取代所描述的、所暗示的或所明确定义的氢，只要形成稳定结构。
如果基团“R”在稠环系统中被叙述为浮动的，例如在下式中：
Figure BPA00001498385900132
那么，除非另有定义，否则取代基“R”可位于稠环系统的任何原子，假设从一个环原子取代所描述的氢(例如上文式中的-NH-)、所暗示的氢(例如上文式，其中氢未表示出但知道存在)或所明确定义的氢(例如其中上文式中，“Z”等于＝CH-)，只要形成稳定结构。在所描述的实例中，“R”基团可位于稠环系统的5-元或6-元环。
当基团“R”被叙述为存在于包含饱和碳的环系统时，例如在下式中：
Figure BPA00001498385900133
其中，在此实例中，“y”可大于1，假设每一个取代环上的所描述、所暗示或所明确定义的氢；那么，除非另有定义，否则当所得结构稳定时，两个“R’s”可位于相同碳上。在另一实例中，在相同碳(包含该碳)上的两个R’s，可形成一个环，因此产生例如在下式中所述的环的螺环结构：
Figure BPA00001498385900134
“酰基”表示-C(O)R基团，其中R为本文所定义的烷基、烯基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环烷基、或杂环烷基烷基，例如，乙酰基、三氟甲基羰基、或2-甲氧基乙基羰基等。
“酰基氨基”表示-NRR’基团，其中R是氢、羟基、烷基或烷氧基，且R’为本文所定义的酰基。
“酰氧基”表示-OR基团，其中R为本文所定义的酰基，例如氰基甲基羰基氧基等。
关于本发明化合物的“施用”及其变体(例如，“施用”化合物)是指引入该化合物或该化合物的前药至需要这种治疗的动物系统。当本发明化合物或其前药与一种或多种其它活性剂(例如，手术、辐射及化疗等)组合提供时，要理解“施用”及其变体每一个均包含同时或连续引入本发明化合物及其前药和其它试剂。
“烯基”表示2-6个碳原子的直链单价烃基团或3-6个碳原子的支链单价烃基团，此基团包含至少一个双键，例如乙烯基、丙烯基、1-丁-3-烯基和1-戊-3-烯基等。
“烷氧基”表示-OR基团，其中R为本文所定义的烷基。实施例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基等。
“烷氧基烷基”表示被至少一个、特别是一个、两个或三个本文所定义的烷氧基取代的本文所定义的烷基。代表性实例包括甲氧基甲基等。
“烷氧基羰基”表示-C(O)R基团，其中R为本文所定义的烷氧基。
“烷基”表示一个至六个碳原子的直链饱和单价烃基或三个至六个碳原子的支链饱和单价烃基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、丁基(包括所有异构形式)、或戊基(包括所有异构形式)等。
“烷基氨基”表示-NHR基团，其中R为本文所定义的烷基。
“烷基氨基烷基”表示被一个或两个本文所定义的烷基氨基取代的烷基。
“烷基氨基烷基氧基”表示-OR基团，其中R为本文所定义的烷基氨基烷基。
“烷基羰基”表示-C(O)R基团，其中R为本文所定义的烷基。
“烷基磺酰基”表示-S(O)2R基团，其中R为本文所定义的烷基。
“烷基磺酰基烷基”表示被一个或两个-S(O)2R基团取代的本文所定义的烷基，其中R为本文所定义的烷基。
“炔基”表示两个至六个碳原子的直链单价烃基团或两个至六个碳原子的支链单价烃基团，所述基团包含至少一个三键，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔-2-基等。
“氨基”表示-NH2。
“氨基烷基”表示被至少一个、特别是一个、两个或三个氨基取代的烷基。
“氨基烷基氧基”表示-OR基团，其中R为本文所定义的氨基烷基。
“氨基羰基”表示-C(O)NH2基团。
“烷基氨基羰基”表示-C(O)NHR基团，其中R为本文所定义的烷基。
“芳基”表示单价六至十四元、单-或二-碳环，其中单环是芳族的且二环中的至少一个环是芳族的。除非另有说明，基团的价数可位于自由基内任何环的任何原子上，只要价数规则允许。代表性实例包括苯基、萘基和茚满基等。
“芳基烷基”表示被一个或两个本文所定义的芳基取代的本文所定义的烷基，例如苄基和苯乙基等。
“氰基烷基”表示被一个或两个氰基取代的本文所定义的烷基。
“环烷基”表示三个至十个碳环原子的单环或稠合二环、饱和或部分未饱和(但不是芳族)、单价烃基。稠合二环烃基包括螺环和桥环系统。除非另有说明，基团的价数可位于基团内任何环的任何原子上，只要价数原则允许。一个或多个环碳原子可被-C(O)-、-C(S)-、或-C(＝NH)-基团替代。更具体地说，术语环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己基或环己-3-烯基等。
“环烷基烷基”表示被至少一个、特别是一个或两个本文所定义的环烷基取代的烷基。
“二烷基氨基”表示-NRR’基团，其中R和R′为本文所定义的烷基，或是N-氧化物衍生物，或是其保护的衍生物，例如二甲基氨基、二乙基氨基、N，N-甲基丙基氨基或N，N-甲基乙基氨基等。
“二烷基氨基烷基”表示被一个或两个本文所定义的二烷基氨基取代的烷基。
“二烷基氨基烷基氧基”表示-OR基团，其中R是本文所定义的二烷基氨基烷基。代表性实例包括2-(N，N-二乙基氨基)-乙氧基等。
“二烷基氨基羰基”表示-C(O)NRR’基团，其中R和R′为本文所定义的烷基。
“稠环系统”表示包含桥环或稠环多环系统；即，其中两个环在其环结构中具有一个以上的共用原子。在本申请中，稠环系统不必要全为所有芳族环系统。通常而言，但不必要，稠环系统共用邻位原子组，例如萘或1，2，3，4-四氢-萘。本发明的稠合环系统本身可具有与其经由稠环系统的单环原子连接的螺环。在一些实例中，如本领域普通技术人员应了解，在芳族系统上的两个相邻基团可稠合在一起以形成环结构。该稠环结构可包含杂原子并且可任选地被一个或多个基团取代。
“卤素”或“卤代”是指氟、氯、溴和碘。
“卤代烷氧基”表示-OR’基团，其中R’为本文所定义的卤代烷基，例如，三氟甲氧基或2，2，2-三氟乙氧基等。
“卤代烷基”表示被一个或多个卤素、特别是1、2、3、4、5或6个卤素原子取代的烷基，例如，三氟甲基、2-氯乙基和2，2-二氟乙基等。
“卤代羰基”表示-C(O)X基团，其中X为卤素。
“杂芳基”表示5至14个环原子的单环或稠合二环或三环单价基团，其含有一个或多个、特别是1、2、3或4个环杂原子，其中每个杂原子独立地为-O-、-S(O)n-(n为0、1或2)、-N＝、-NH-或N-氧化物，其中剩余环原子为碳，其中包含单环基团的环为芳族的并且其中包含二环基团的至少一个稠环为芳族的。包含二环基团的任何非芳族环的一个或多个环碳原子可被-C(O)-、-C(S)-、或-C(＝NH)-基团替代。稠合二环基团包括桥环系统。除非另有说明，价数可位于杂芳基的任何环的任何原子上，只要价数原则允许。当价位点位于氮上时，Rx不存在。更具体地说，术语杂芳基包括但不限于1，2，4-三唑基、1，3，5-三唑基、酞酰亚胺基、吡啶基、吡咯基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、吲哚基、2，3-二氢-1H-吲哚基(包括，例如2，3-二氢-1H-吲哚-2-基或2，3-二氢-1H-吲哚-5-基等)、异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并间二氧杂环戊烯-4-基、苯并呋喃基、噌啉基、吲嗪基、萘啶-3-基、酞嗪-3-基、酞嗪-4-基、喋啶基、嘌呤基、喹唑啉基、5，6，7，8-四氢喹唑啉基、喹喔啉基、四唑基、吡唑基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、苯并噁唑基、喹啉基、5，6，7，8-四氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基(包括，例如四氢异喹啉-4-基或四氢异喹啉-6-基等)、吡咯并[3，2-c]吡啶基(包括，例如吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基或吡咯并[3，2-c]吡啶-7-基等)、苯并吡喃基、2，3-二氢苯并呋喃基、苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯基、2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、6，7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶基、6，7-二氢-5H-环戊并[c]吡啶基、6，7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶基、5，6，7，8-四氢-5，8-乙醇喹唑啉-4-基和6，7，8，9-四氢嘧啶并[4，5-b]吲嗪-4-基及其N-氧化物和其被保护的衍生物。
“杂芳基烷基”表示被至少一个、特别是一个或两个本文所定义的杂芳基取代的本文所定义的烷基。
“杂环烷基”表示3至8个环原子的饱和或部分未饱和(但非芳族)单价单环基团或5至12个环原子的饱和或部分未饱和(但非芳族)单价稠环或螺环二环，其中一个或多个、特别是1、2、3或4个环杂原子，其中每个杂原子独立地为O、S(O)n(n为0、1或2)、-NH-或-N＝，剩余环原子为碳。一个或多个环碳原子可被-C(O)-、-C(S)-、或-C(＝NH)-基团替代。稠合二环基团包括桥环系统。除非另有说明，基团的价数可位于基团内任何环的任何原子上，只要价数原则允许。当价位点位于氮原子上时，Ry不存在。更具体来说，术语杂环烷基包括但不限于氮杂环丁烷基、吡咯烷基、2-氧代吡咯烷基、2，5-二氢-1H-吡咯基、哌啶基、4-哌啶酮基、吗啉基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、四氢吡喃基、2-氧代哌啶基、硫代吗啉基、硫杂吗啉基、全氢氮杂环庚三烯基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、噁唑啉基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、奎宁环基、异噻唑烷基、八氢环戊并[c]吡咯基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、十氢异喹啉基、2，6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基、四氢呋喃基和四氢吡喃基、及其衍生物和其N-氧化物或被保护的衍生物。
“杂环烷基烷基”表示被一个或两个本文所定义的杂环烷基取代的本文所定义的烷基，例如吗啉基甲基、N-吡咯烷基乙基和3-(N-氮杂环丁烷基)丙基等。
“羟基烷基”表示被至少一个、特别是1、2、3或4个羟基取代的本文所定义的烷基。
“苯基烷基”表示被一个或两个苯基取代的本文所定义的烷基。
“任选地”或“任选地”表示后续所述的事件或情况可以或可以不发生，并且该描述包括其中所述事件或情况发生的例子及其不发生的例子。本领域普通技术人员将理解关于描述为包含一个或多个任选取代基的任何分子，意指包括仅空间上实际的和/或合成上可行的化合物。“任选取代的”是指术语中的所有后续修饰物，除非另有说明。呈示示例性任选取代基的列表呈现于下文“取代的”的定义中。
“任选取代的芳基”表示任选地被1、2、3或4个取代基取代的本文所定义的芳基，其中所述取代基独立地为酰基、酰基氨基、酰氧基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烯基、烷氧基、烯基氧基、卤素、羟基、烷氧基羰基、烯基氧基羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、羧基、氰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、或氨基烷氧基；或芳基是五氟苯基。在“芳基”上的任选取代基内，单独或为另一基团一部分的烷基和烯基(包括，例如于烷氧基羰基中的烷基)独立地任选被1、2、3、4或5个卤素取代(例如烷氧基羰基包括三氟甲氧基羰基)。
“任选取代的芳基烷基”表示被本文所定义的任选取代的芳基取代的本文所定义的烷基。
“任选取代的环烷基”表示被一个、两个或三个基团取代的本文所定义的环烷基，其中所述基团独立地为酰基、酰氧基、酰基氨基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烯基、烷氧基、烯基氧基、烷氧基羰基、烯基氧基羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、卤素、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、硝基、烷氧基烷基氧基、氨基烷氧基、烷基氨基烷氧基、二烷基氨基烷氧基、羧基、或氰基。在“环烷基”上的任选取代基内，环烷基环上的单独或为另一基团一部分的烷基和烯基(包括，例如于烷氧基羰基中的烷基)独立地任选被1、2、3、4或5个卤素取代，例如卤素烷基、卤代烷氧基、卤代烯基氧基、或卤代烷基磺酰基。
“任选取代的环烷基烷基”表示被至少一个、特别是一个或两个本文所定义的任选取代的环烷基取代的烷基。
“任选取代的杂芳基”表示任选被1、2、3或4个取代基取代的杂芳基，其中所述取代基独立地为酰基、酰基氨基、酰氧基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烯基、烷氧基、烯基氧基、卤素、羟基、烷氧基羰基、烯基氧基羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、羧基、氰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、氨基烷氧基、烷基氨基烷氧基、或二烷基氨基烷氧基。在“杂芳基”上的任选取代基内，单独或为另一基团一部分的烷基和烯基(包括，例如于烷氧基羰基中的烷基)独立地任选被1、2、3、4或5个卤素取代(例如烷氧基羰基包括三氟甲氧基羰基)。
“任选取代的杂芳基烷基”表示被至少一个、特别是一个或两个本文所定义的任选取代的杂芳基取代的本文所定义的烷基。
“任选取代的杂环烷基”表示任选被1、2、3或4个取代基取代的本文所定义的杂环烷基，其中所述取代基独立地为酰基、酰基氨基、酰氧基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烯基、烷氧基、烯基氧基、卤素、羟基、烷氧基羰基、烯基氧基羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、羧基、氰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、氨基烷氧基、或苯基烷基。在“杂环烷基”上的任选取代基内，单独或为另一基团一部分的烷基和烯基(包括，例如于烷氧基羰基中的烷基)独立地任选被1、2、3、4或5个卤素取代(例如烷氧基羰基包括三氟甲氧基羰基)。
“任选取代的杂环烷基烷基”表示被至少一个、特别是一个或两个本文所定义的任选取代的杂环烷基取代的本文所定义的烷基。
“任选取代的苯基”表示任选地被一个、两个或三个取代基取代的苯基，其中所述取代基独立地为酰基、酰基氨基、酰氧基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烯基、烷氧基、烯基氧基、卤素、羟基、烷氧基羰基、烯基氧基羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、羧基、氰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、或氨基烷氧基。“任选取代的苯基”另外包括五氟苯基。在“苯基”上的任选取代基内，单独或为另一基团一部分的烷基和烯基(包括，例如于烷氧基羰基中的烷基)独立地任选被1、2、3、4或5个卤素取代(例如烷氧基羰基包括三氟甲氧基羰基)。
“任选取代的苯基烷基”表示被一个或两个本文所定义的任选取代的苯基取代的本文所定义的烷基。
“氧代”表示经由双键连接的氧。
本文所述的每个反应的“收率”是以理论收率的百分率表示。
“代谢产物”是指由动物或人体中新陈代谢或生物转化所产生的化合物或其盐的分解物或终产物；例如，通过氧化、还原或水解生物转化为更具极性的分子或生物转化为共轭物(参见Goodman和Gilman，″The Pharmacological Basis of Therapeutics″8.sup.th Ed.，Pergamon Press，Gilman等人(编辑)，1990或生物转化讨论)。如本文所用的，本发明化合物或其盐的代谢产物可为身体内化合物的生物活性形式。在一个实例中，可使用前药使得体内释放生物活性形式(一种代谢产物)。在另一实例中，意外发现生物活性代谢产物，即，未使用任何前药设计。本发明化合物的代谢产物的活性分析可按照本公开为本领域技术人员所已知。
用于本发明目的的“患者”包括人和其它动物，特别是哺乳动物，及其它生物。因此该方法可应用于人类治疗和兽医应用。在特定实施方案中，患者是哺乳动物，并且在更特定的实施方案中，患者为人类。
化合物的“药学上可接受的盐”表示药学上可接受的及具有母体化合物所需的药理活性的盐。应理解，药学上可接受的盐是无毒的。适合的药学上可接受的盐的另外信息可记载于Remington’sPharmaceutical Sciences，第17版，Mack Publishing Company，Easton，PA，1985(其通过引用并入本文)或S.M.Berge等人，“PharmaceuticalSalts，”J.Pharm.Sci.，1977；66：1-19，二者均通过引用并入本文。
药学上可接受的酸加成盐的实例包括与无机酸以及有机酸形成的盐，所述无机酸例如氢氯酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；所述有机酸例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、1，2-乙烷二磺酸、2-羟基乙烷磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、葡庚糖酸、4，4’-亚甲基二-(3-羟基-2-烯-1-羧酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟基萘酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸、对甲苯磺酸和水杨酸等。
药学上可接受的碱加成盐的实例包括当存在于本发明化合物的酸性质子由金属离子替代时所形成的盐，例如钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝盐等。特定盐为铵、钾、钠、钙和镁盐。源自药学上可接受的有机非毒性碱的盐包括但不限于，伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺(包括天然存在的取代的胺、环胺和碱性离子交换树脂)的盐。有机碱的实例包括异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己基胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、哈胺、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡萄糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、氨丁三醇、N-甲基葡萄糖胺、聚胺树脂等。示例性有机碱为异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己基胺、胆碱和咖啡因。“铂”和“含铂剂”包括，例如顺铂、卡铂和奥利沙铂。
“前药”是指例如通过在血液中水解，在体内转化(通常快速地)以产生上文式e的母体化合物的化合物。常见实例包括但不限于，具有携带羧酸部分的活性形式的化合物的酯和酰胺形式。本发明化合物药学上可接受的酯的实例包括但不限于，烷基酯(例如具有约1个至约6个碳)，该烷基为直链或支链。可接受的酯也包括环烷基酯和芳基烷基酯，例如但不限于，苄基。本发明化合物的药学上可接受的酰胺的实例包括但不限于，伯酰胺、仲烷基酰胺和叔烷基酰胺(例如具有约1个至约6个碳)。本发明化合物的酰胺和酯可根据常规方法制备。前药的完整讨论记载于T.Higuchi和V.Stella，“Pro-drugs as NovelDelivery Systems，”Vol 14 of the A.C.S.Symposium Series和Bioreversible Carriers in Drug Design，编者Edward B.Roche，AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press，1987，二者均为了所有目的通过引用并入本文。
“治疗有效量”为本发明化合物的量，当施用于患者时改善疾病的症状。构成“治疗有效量”的本发明化合物的量会依据化合物、疾病状态及其严重性、待治疗的患者的年龄等。治疗有效量可由关注其知识和本公开的本领域普通技术人员常规确定。
“预防”或“防止”疾病、病症或综合征包括抑制疾病在人中发生，即使得疾病、病症或综合征的临床症状不会在可能暴露于疾病、病症或综合征或易受其感染但是尚未经历或显现该疾病、病症或综合征的症状的动物中发展。
“治疗”或“处理”本文所述的疾病、病症或综合征，包括(i)抑制疾病、病症或综合征，即阻止其发展；和(ii)缓解疾病、病症或综合征，即使得疾病、病症或综合征退回。如在本领域所已知，系统对局部递送、年龄、体重、总体健康、性别、饮食、施用时间、药物相互作用和疾患严重度可能是必须的，并且将可由本领域普通技术人员通过惯常实验确定。
本发明的实施方案
下列段落呈示本发明化合物的多种实施方案。在每个例子中，实施方案包括所引用的化合物、及其单一立体异构体或立体异构体的混合物，和其药学上可接受的盐。
实施方案(A1)：在一个实施方案中，式I化合物为这样的化合物：其中R5a是氢或烷基且R5c、R5d、R5e、R5f和R5g是氢；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义。在另一个实施方案中，式I化合物为这样的化合物：其中R5a是烷基且E5c、R5d、R5e、R5f和R5g是氢；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义。
实施方案(A2)：在另一个实施方案中，式I化合物为这样的化合物：其中R5b是氢、氨基或卤素且R5a、R5c、R5d、R5e、R5f、R5g和R5h是氢；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义。在另一个实施方案中，式I化合物为这样的化合物：其中R5b是卤素且R5a、R5c、R5d、R5e、R5f、R5g和R5h是氢；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义。在另一个实施方案中，式I化合物为这样的化合物：其中R5b是氟且R5a、R5c、R5d、R5e、R5f、R5g和R5h是氢；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义。在另一个实施方案中，式I化合物为这样的化合物：其中R5b是氨基；R5a、R5c、R5d、R5e、R5f、R5g和R5h是氢；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义。
实施方案(A3)：在另一个实施方案中，式I化合物为这样的化合物：其中R5c是氢或烷基且R5a、R5d、R5e、R5f和R5g是氢；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义。在另一个实施方案中，式I化合物为这样的化合物：其中R5e是烷基且E5a、R5d、R5e、R5f和R5g是氢；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义。
实施方案(A4)：在另一个实施方案中，式I化合物为这样的化合物：其中R5h是氢或卤素且R5a、R5c、R5d、R5e、R5f、R5g和R5b是氢；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义。在另一个实施方案中，式I化合物为这样的化合物：其中R5h是卤素且R5a、R5c、R5d、R5e、R5f、R5g和R5b是氢；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义。在另一个实施方案中，式I化合物为这样的化合物：其中R5h是氟且R5a、R5c、R5d、R5e、R5f、R5g和R5b是氢；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义。
本发明的另一实施方案涉及式I(a)化合物
Figure BPA00001498385900251
其中R1和R2独立地如发明概述中对于式I化合物所定义。
实施方案(1)：在另一个实施方案中，式I(a)化合物为这样的化合物：其中
R1是任选被一个、两个或三个R6基团取代的苯基；或
R1是任选被一个、两个或三个R7取代的杂芳基；
R2是被R3、R3a、R3b、R3c和R3d取代的杂芳基；
R3、R3a、R3b、R3c和R3d独立地是氢；氰基；烷基；烯基；卤素；卤代烷基；羟基烷基；烷氧基烷基；氰基烷基；SR12；-S(O)2R20；羧基；烷氧基羰基；卤代羰基；-NR11R11a；-OR11a；任选被一个或两个独立地是烷基或卤素的基团取代的苯基；任选被一个或两个R19取代的苯基烷基；环烷基；环烷基烷基；任选被一个或两个独立地是烷基、烷氧基羰基或苄基氧基羰基的基团取代的杂环烷基；任选被一个或两个独立地是烷基、烷氧基羰基或苄基氧基羰基的基团取代的杂环烷基烷基；杂芳基；杂芳基烷基；或被一个或两个R16取代的烷基；或
R3、R3a、R3b、R3c和R3d中的两个，当与相同碳连接时，形成环烷基或杂环烷基；且R3、R3a、R3b、R3c和R3d中的其余基团是氢；
每个R6，当R6存在时，独立地是硝基；氰基；卤素；烷基；卤素；卤代烷基；-OR8a；-NR8R8a；-C(O)NR8R8a；-S(O)2R8；-NR8C(O)R9；-NR8S(O)2R8a；-NHC(O)NHR9；羧基、-C(O)OR9；或任选被1、2或3个R14取代的杂芳基；
每个R7，当R7存在时，独立地是氧代；硝基；氰基；烷基；烯基；卤素；卤代烷基；羟基烷基；烷氧基烷基；-OR8a；-SR13；-S(O)R13；-S(O)2R13a；-NR8R8a；-C(O)NR8R8a；-NR8C(O)OR9；-NR8C(O)R9；-NR8S(O)2R8a；-NR8C(O)NR8aR9；-C(O)OR9；卤代羰基；-S(O)2NR8R9；烷基磺酰基烷基；被一个或两个-NR8R8a取代的玩家；被一个或两个-NR8C(O)R8a取代的烷基；被一个或两个-NR8C(O)OR9取代的烷基；被一个或两个-S(O)2R13a取代的烷基；环烷基；环烷基烷基；任选被一个或两个独立地是烷基或氨基的基团取代的杂环烷基；苯基；苯基烷基；杂环烷基烷基；杂芳基；或杂芳基烷基；
R8、R11、R15、R17和R18独立地是氢、烷基、烯基、炔基、羟基烷基、烷氧基烷基、或卤代烷基；
R8a；R11a；和R15a独立地是氢；烷基；烯基；炔基；卤代烷基；羟基烷基；氰基烷基；氨基烷基；烷基氨基烷基；二烷基氨基烷基；烷氧基烷基；羧基烷基；环烷基；环烷基烷基；任选被一个或两个独立地是烷基、烷氧基羰基或苄基氧基的基团取代的杂环烷基；任选被一个或两个独立地是烷基、烷氧基羰基、或苄基氧基的基团取代的杂环烷基烷基；任选任选被一个或两个独立地是卤素、烷基或烷氧基的基团取代的苯基；苯基烷基；杂芳基；或杂芳基烷基；
R9是氢；烷基；烯基；炔基；羟基烷基；烷氧基烷基；氨基烷基；烷基氨基烷基；二烷基氨基烷基；卤代烷基；被一个、两个或三个独立地是卤素、氨基、烷基氨基、或二烷基氨基的基团取代的羟基烷基；被一个或两个氨基羰基取代的烷基；苯基；苯基烷基；环烷基；任选被一个或两个独立地是氨基或烷基的基团取代的环烷基烷基；任选被一个或两个独立地是烷基、烷氧基羰基、或苄基氧基的基团取代的杂环烷基；或任选被一个或两个独立地是烷基、烷氧基羰基、或苄基氧基的基团取代的杂环烷基烷基；
R12是烷基或苯基烷基；
R13是烷基、羟基烷基、或卤代烷基；且
R13a是羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、或任选被一个或两个独立地是卤素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、烷基、或羟基烷基的基团取代的杂环烷基；
每个R14，当R14存在时，独立地是氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、或苯基；
每个R16独立地是-NR11R11a、-NR15S(O)R15a、-OC(O)R17、或-OR18；
每个R19独立地是卤素、烷基、卤代烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、或烷氧基；及
R20是氨基、烷基氨基、二烷基氨基、或杂环烷基。
实施方案(B)：在另一个实施方案中，式I(a)化合物为这样的化合物：其中R1是任选被一个、两个或三个R7基团取代的杂芳基；其中每个R7彼此独立(当R7存在时)及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R1是3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪基、吡啶并[2，3-b]吡嗪基、咪唑并[1，2-a]嘧啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、三唑并[1，5-a]吡啶基、吲哚基、2，3-二氢苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、喹啉基、苯并咪唑基、吲唑基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、噻唑基、苯并噻唑基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、吡咯并吡啶基、或噻唑并吡啶基，其中R1任选地被一个、两个或三个R7取代；其中每个R7彼此独立(当R7存在时)及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。
实施方案(H1)：在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R1是任选被一个、两个或三个R7取代的9-元杂芳基；其中每个R7彼此独立(当R7存在时)及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R1是苯并咪唑基、咪唑并[4，5-b]吡啶基、咪唑并[4，5-c]吡啶基、3H-咪唑并[4，5-c]吡啶基、吲唑基、1H-吡唑并[3，4-b]吡啶基、吲哚基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、1H-吡咯并[3，2-b]吡啶基、苯并[d]噻唑基、噻唑并[4，5-b]吡啶基、噻唑并[4，5-c]吡啶基、噻唑并[5，4-c]吡啶基、或噻唑并[5，4-b]吡啶基，且R1任选地被一个、两个或三个R7取代；其中每个R7彼此独立(当R7存在时)及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。
实施方案(B1)：在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R1是3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、1H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、3H-咪唑并[4，5-c]吡啶基、或1H-咪唑并[4，5-c]吡啶基，其中R1任选地被一个、两个或三个R7基团取代；其中每个R7彼此独立(当R7存在时)及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R1是3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基、1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基、3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基、1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基、3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-基、1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-基、3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基、或1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基，其中R1任选地被一个、两个或三个R7基团取代；其中每个R7彼此独立(当R7存在时)及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R1是3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基、1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基、3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基、1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基、3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-基、1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-基、3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基、或1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基，其中R1任选地被一个或两个R7取代；每个R7，当R7存在时，独立地是卤素、烷基、环烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、被一个或两个-NR8R8a取代的烷基、被一个或两个-NR8C(O)OR9、-NR8R8a、或-NR8C(O)OR9取代的烷基；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R1是3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基、1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基、3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基、1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基、3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-基、1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-基、3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基、或1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基，其中R1任选地被一个或两个R7取代；每个R7，当R7存在时，独立地是卤素、烷基、环烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、被一个或两个-NR8R8a取代的烷基、被一个或两个-NR8C(O)OR9、-NR8R8a、或-NR8C(O)OR9取代的烷基；R8和R8a独立地是氢或烷基；R9是烷基、苄基、或卤代烷基；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。
实施方案(B2)：在另一个实施方案中，化合物是根据式I(b1)或I(b2)
Figure BPA00001498385900301
其中R7，当R7存在时，是卤素、烷基、环烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、被一个或两个-NR8R8a取代的烷基、被一个或两个-NR8C(O)OR9、-NR8R8a、或-NR8C(O)OR9取代的烷基；且R2和所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(b1)或I(b2)，其中R7，当R7存在时，是烷基、环烷基、卤代烷基、羟基烷基、被一个或两个-NR8C(O)OR9、-NR8R8a、或-NR8C(O)OR9取代的烷基；R8是氢或烷基；R8a是氢、烷基、或卤代烷基；R9是烷基或苄基；且R2和所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(b1)或I(b2)，其中R7，当R7存在时，是甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环丁基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、甲氧基羰基氨基、苄基氧基羰基氨基、氨基甲基、甲基氨基甲基、或二甲基氨基甲基；且R2和所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。
实施方案(B3)：在另一个实施方案中，式I化合物是根据式I(a)，其中R1是苯并[d]噻唑基、噻唑并[5，4-b]吡啶基、噻唑并[5，4-c]吡啶基、噻唑并[4，5-b]吡啶基、或噻唑并[4，5-c]吡啶基，其中R1任选地被一个、两个或三个R7基团取代；其中所有其它基团及每个R7，当R7存在时，独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，式I化合物是根据式I(a)，其中R1是苯并[d]噻唑-5-基、苯并[d]噻唑-6-基、噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基、噻唑并[5，4-b]吡啶-6-基、噻唑并[5，4-c]吡啶-6-基、噻唑并[4，5-b]吡啶-5-基、噻唑并[4，5-b]吡啶-6-基、或噻唑并[4，5-c]吡啶-6-基，其中R1任选地被一个、两个或三个R7基团取代；其中所有其它基团及每个R7，当R7存在时，独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，式I化合物是根据式I(a)，其中R1是任选被一个R7取代的噻唑并[5，4-b]吡啶-6-基或噻唑并[4，5-b]吡啶-6-基，其中R7是烷基、-NR8R8a、或-NR8C(O)OR9；且其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，式I化合物是根据式I(a)，其中R1是任选被一个R7取代的噻唑并[5，4-b]吡啶-6-基或噻唑并[4，5-b]吡啶-6-基，其中R7是-NR8R8a；且其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，式I化合物是根据式I(a)，其中R1是任选被一个R7取代的噻唑并[5，4-b]吡啶-6-基或噻唑并[4，5-b]吡啶-6-基，其中R7是烷基、-NR8R8a、或-NR8C(O)OR9；每个R8、R8a和R9，彼此独立，是氢或烷基；且其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。
实施方案(B4)：在另一个实施方案中，化合物是根据式I(c1)或I(c2)
Figure BPA00001498385900321
其中X1是N或CH；R7(当存在时)、R2及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(c1)或I(c2)，其中X1是N或CH；R7，当R7存在时，是烷基、-NR8R8a、或-NR8C(O)R9；且R2及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(c1)或I(c2)，其中X1是N或CH；R7，当R7存在时，是烷基、-NR8R8a、或-NR8C(O)R9；每个R8和R8a独立地是氢或烷基且R9是烷基；且R2及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，式I化合物是根据式I(c1)或I(c2)，其中X1是N或CH；R7，当R7存在时，是C1-3-烷基、氨基、或C1-3-烷基羰基氨基；且R2及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(c1)或I(c2)，其中X1是N或CH；R7，当R7存在时，是-NR8R8a，其中R8和R8a独立地是氢或烷基；且R2及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(c1)或I(c2)，其中X1是N或CH；R7，当R7存在时，是-NR8R8a，其中R8和R8a独立地是氢或C1-3-烷基；且R2及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。
实施方案(B4a)：在另一个实施方案中，式I化合物是根据式I(c1)或I(c2)，其中X1是N；R7(当存在时)、R2及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，式I化合物是根据式I(c)，其中X1是N；R7，当R7存在时，是烷基、-NR8R8a、或-NR8C(O)R9；且R2及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，式I化合物是根据式I(c1)或I(c2)，其中X1是N；R7，当R7存在时，是烷基、-NR8R8a、或-NR8C(O)R9；每个R8和R8a独立地是氢或烷基且R9是烷基；且R2及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，式I化合物是根据式I(c1)或I(c2)，其中X1是N；R7，当R7存在时，是C1-3-烷基、氨基、或C1-3-烷基羰基氨基；且R2及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，式I化合物是根据式I(c1)或I(c2)，其中X1是N；R7，当R7存在时，是-NR8R8a；每个R8和R8a独立地是氢或烷基；且R2及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，式I化合物是根据式I(c1)或I(c2)，其中X1是N；R7，当R7存在时，是-NR8R8a；每个R8和R8a独立地是氢或C1-3-烷基；且R2及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。
实施方案(B4b)：在另一个实施方案中，式I化合物是根据式I(c1)或I(c2)，其中X1是C；R7(当存在时)、R2及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，式I化合物是根据式I(c1)或I(c2)，其中X1是C；R7，当R7存在时，是烷基、-NR8R8a、或-NR8C(O)R9；且R2及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，式I化合物是根据式I(c1)或I(c2)，其中X1是C；R7，当R7存在时，是烷基、-NR8R8a、或-NR8C(O)R9；每个R8和R8a独立地是氢或烷基且R9是烷基；且R2及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，式I化合物是根据式I(c1)或I(c2)，其中X1是C；R7，当R7存在时，是C1-3-烷基、氨基、或C1-3-烷基羰基氨基；且R2及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，式I化合物是根据式I(c1)或I(c2)，其中X1是C；R7，当R7存在时，是-NR8R8a；每个R8和R8a独立地是氢或烷基；且R2及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，式I化合物是根据式I(c1)或I(c2)，其中X1是C；R7，当R7存在时，是-NR8R8a；每个R8和R8a独立地是氢或C1-3-烷基；且R2及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。
实施方案(B5)：在另一个实施方案中，式I化合物是根据式I(a)，其中R1是任选被一个、两个或三个R7基团取代的苯并咪唑基；其中所有其它基团及每个R7彼此独立(当R7存在时)，独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，式I化合物是根据式I(a)，其中R1是任选被一个或两个R7基团取代的苯并咪唑基；且所有其它基团及每个R7(当R7存在时)独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，式I化合物是根据式I(a)，其中R1是任选被一个R7取代的苯并咪唑基；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。
实施方案(B6)：在另一个实施方案中，式I化合物是根据式I(d1)或I(d2)
Figure BPA00001498385900351
其中R7，当R7存在时，是烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、-SR13、-NR8R8a、-NR8C(O)R9、-NR8C(O)OR9、-NR8C(O)NR8aR9、环烷基、杂环烷基、或杂芳基；且R2及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(d1)或I(d2)，其中R7，当R7存在时，是烷基、烷氧基烷基、-SR13、-NR8R8a、-NR8C(O)R9、-NR8C(O)OR9、环烷基、杂环烷基、或杂芳基；R8和R8a独立地是氢或烷基；R9是烷基、烷氧基烷基、或任选取代的杂环烷基烷基；R13是烷基；且R2及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(d1)或I(d2)，其中R7，当R7存在时，是烷基、烷氧基烷基、-SR13、-NR8R8a、-NR8C(O)R9、-NR8C(O)OR9、环烷基、杂环烷基、或杂芳基；R8和R8a独立地是氢或烷基；R9是烷基；R13是烷基；且R2及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(d1)或I(d2)，其中R7，当R7存在时，是C1-3-烷基、烷氧基烷基、-SR13、-NR8R8a、-NR8C(O)R9、-NR8C(O)OR9、环烷基、杂环烷基、或杂芳基；R8和R8a独立地是氢或C1-3-烷基；R9是C1-3-烷基；R13是C1-3-烷基；且R2及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(d1)或I(d2)，其中R7，当R7存在时，是甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基甲基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、异丙基氨基、二甲基氨基、3-哌啶基丙基羰基氨基、甲氧基羰基氨基、2-(甲氧基)-乙氧基羰基氨基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁烷基、哌啶基、或吡啶基；且R2及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。
实施方案(B7)：在另一个实施方案中，化合物是根据式I(d1)或I(d2)，其中R7存在且是烷基；且R2及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(d1)或I(d2)，其中R7存在且是C1-3-烷基；且R2及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(d1)或I(d2)，其中R7存在且是-NR8R8a；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(d1)或I(d2)，其中R7存在且是-NR8R8a；R8和R8a独立地是氢或烷基；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(d1)或I(d2)，其中R7存在且是-NR8R8a；R8和R8a独立地是氢或C1-3-烷基；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(d1)或I(d2)，其中R7存在且是-NR8C(O)OR9；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(d1)或I(d2)，其中R7存在且是-NR8C(O)OR9；R8和R9独立地是氢或烷基；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(d1)或I(d2)，其中R7存在且是-NR8C(O)OR9；R8和R9独立地是氢或C1-3-烷基；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(d1)或I(d2)，其中R7存在且是-SR13；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。
在另一个实施方案中，化合物是根据式I(d1)或I(d2)，其中R7存在且是卤素烷基；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(d1)或I(d2)，其中R7存在且是环烷基；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(d1)或I(d2)，其中R7存在且是环丙基；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。
实施方案(B8)：在另一个实施方案中，化合物根据式I(f)
Figure BPA00001498385900371
I(f)
其中在2-位的R7是-NR8R8a或-NR8C(O)OR9且另一个R7是卤素；且R2及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，式I化合物是根据式I(f)，其中在2-位的R7是-NR8R8a或-NR8C(O)OR9且另一个R7是卤素；R8、R8a和R9独立地是氢或烷基；且R2及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，式I化合物是根据式I(f)，其中在2-位的R7是-NR8R8a或-NR8C(O)OR9且另一个R7是卤素；R8、R8a和R9独立地是氢或C1-3-烷基；且R2及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物根据式I(f)，其中在2-位的R7是甲氧基羰基氨基或氨基且另一个R7是氟；且R2及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。
实施方案(B9)：在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R1是5-元杂芳基，其中R1任选地被一个或两个R7取代；每个R7(当存在时)，及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。
实施方案(B10)：在另一实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R1是噻唑-2-基、噻唑-4-基、或噻唑-5-基，其中R1任选地被一个或两个R7取代；每个R7(当存在时)，及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R1是噻唑-2-基、噻唑-4-基、或噻唑-5-基，其中R1任选地被一个R7取代；R7，所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。
实施方案(B11)：在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R1是噻唑-2-基、噻唑-4-基、或噻唑-5-基，其中R1任选地被一个或两个R7取代；其中每个R7(当存在时)，其中每个R7独立地是烷基、-NR8C(O)OR9、-C(O)NR8R8a、或-NR8R8a；每个R8和R8a独立地是氢或烷基且R9是烷基(在另一实施方案中，R8、R8a和R9中的每个烷基是C1-3-烷基)；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R1是噻唑-2-基、噻唑-4-基、或噻唑-5-基，其中R1任选地被一个或两个R7取代；其中每个R7(当存在时)，其中每个R7独立地是烷基、-NR8C(O)OR9、-C(O)NR8R8a、或-NR8R8a；每个R8和R8a独立地是氢或C1-3-烷基且R9是C1-3-烷基；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R1是噻唑-2-基、噻唑-4-基、或噻唑-5-基，其中R1任选地被一个或两个R7取代；每个R7，当R7存在时，独立地是甲基、或氨基；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R1是噻唑-2-基、噻唑-4-基、或噻唑-5-基，其中R1被两个R7取代；其中一个R7是烷基且另一个R7-NR8R8a；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。
实施方案(B12)：在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R1是噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻吩-4-基、或噻吩-5-基，其中R1任选地被一个或两个R7基团取代；其中每个R7(当存在时)，及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R1是噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻吩-4-基、或噻吩-5-基；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。
实施方案(B13)：在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R1是吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、或吡唑-5-基，其中R1任选地被一个或两个R7基团取代；其中每个R7(当存在时)，及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R1是吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、或吡唑-5-基；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。
实施方案(B14)：在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R1是6-元杂芳基，其中R1任选地被一个或两个R7基团取代；其中每个R7(当存在时)，及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。
实施方案(B15)：在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R1是嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、嘧啶-6-基，其中R1任选地被一个或两个R7基团取代；其中每个R7(当存在时)，及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R1是嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、嘧啶-6-基，其中R1任选地被一个R7取代，其中R7是-NR8R8a；R8和R8a独立地是氢或烷基；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R1是嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、嘧啶-6-基，其中R1任选地被一个R7取代，其中R7是-NR8R8a；R8和R8a独立地是氢或C1-3-烷基；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R1是2-氨基-嘧啶-5-基；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。
实施方案(B16)：在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R1是吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、吡啶-5-基、或吡啶-6-基，其中R1任选地被一个或两个R7基团取代；其中每个R7(当存在时)，及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R1是吡啶基，其中R1任选地被一个或两个R7取代，其中每个R7独立地是卤素、氰基、烷基磺酰基烷基、-OR8a、-C(O)NR8R8a、S(O)2OH、-S(O)R13、-S(O)2R13a、-S(O)2NR8R9、-NR8R8a、-NR8C(O)OR9、-NR8C(O)R9、-NR8S(O)2R8a、或任选被一个氨基取代的杂环烷基；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。
实施方案(B16a)：在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R1是吡啶基，其中R1任选地被一个或两个R7取代，其中每个R7独立地是卤素、氰基、烷基磺酰基烷基、-OR8a、-C(O)NR8R8a、S(O)2OH、-S(O)R13、-S(O)2R13a、-S(O)2NR8R9、-NR8R8a、-NR8C(O)OR9、-NR8C(O)R9、-NR8S(O)2R8a、任选被一个氨基取代的杂环烷基；其中
每个R8独立地是氢、卤代烷基、或烷基；
每个R8a独立地是氢、烷基、苄基、或苯基，该苯基任选地被一个或两个独立地是卤素或烷基的基团取代；
每个R9独立地是氢；烷基；羟基烷基；烷氧基烷基；氨基烷基；烷基氨基烷基；二烷基氨基烷基；卤代烷基；被一个、两个或三个卤素取代的羟基烷基、任选被一个烷基取代的杂环烷基烷基；任选被一个烷基取代的杂环烷基；任选被一个氨基取代的环烷基烷基；环烷基；
R13是烷基或羟基烷基；
R13a是烷基；羟基烷基；任选被一个或两个独立地是卤素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、烷基、或羟基烷基取代的杂环烷基；
及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。
实施方案(B16b)：在另一个实施方案中，式I化合物是根据式I(e)
Figure BPA00001498385900421
其中每个R7和R2独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，式I化合物是根据式I(e)，其中每个R7独立地如实施方案B16a中所定义且R2如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。
实施方案(B16c)：在另一个实施方案中，式I化合物是根据式I(e1)
其中每个R7个R2独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，式I化合物是根据式I(e)，其中每个R7独立地如实施方案B16a中所定义且R2如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，式I化合物是根据式I(e1)，其中在2-位的R7是氢、卤素、氰基、烷氧基、烷基、或-NR8R8a且在3-位的R7是-NR8S(O)2R8a；且R2及所有其它基团如在发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，式I化合物是根据式I(e1)，其中在2-位的R7是羟基或-NR8R8a且在3-位的R7是-S(O)R13、-S(O)2R13a、-S(O)2NR8R9；且R2及所有其它基团如在发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，式I化合物是根据式I(e1)，其中在2-位的R7是羟基或-NR8R8a且在3-位的R7是-S(O)R13、-S(O)2R13a、-S(O)2NR8R9；R13是羟基烷基；R13a是任选被一个是氨基、烷基、羟基烷基、或羟基的基团取代的烷基或杂环烷基；每个R8和R8a独立地是氢或烷基；R9是氢、卤代烷基、烷氧基烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、环烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、被一个氨基羰基取代的烷基、或被一个氨基或3个卤素取代的羟基烷基；且R2及所有其它基团如在发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。
实施方案(B17)：在另一个实施方案中，式I化合物是根据式I(a)，其中R1是哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、哒嗪-5-基、或哒嗪-6-基，其中R1任选地被一个或两个R7基团取代；其中每个R7(当存在时)，及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R1是哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、哒嗪-5-基、或哒嗪-6-基，其中R1任选地一个或两个R7基团取代，其中每个R7独立地是-NR8R8a；R8和R8a独立地是氢或烷基；且R2及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R1是3-氨基-哒嗪-6-基；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。
实施方案(B18)：在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R1是吡嗪-2-基、吡嗪-3-基、吡嗪-5-基、或吡嗪-6-基，其中R1任选地被一个或两个R7基团取代；其中每个R7(当存在时)，及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R1是吡嗪-2-基、吡嗪-3-基、吡嗪-5-基、或吡嗪-6-基，其中R1任选被一个R7取代，其中R7是-NR8R8a；R8和R8a独立地是氢或烷基；且R2及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R1是5-氨基-吡嗪-2-基；且R2及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。
实施方案(B19)：在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R1是任选被一个或两个R7基团取代的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基；其中每个R7，当R7存在时，及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R1是任选被一个或两个R7基团取代的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基；其中每个R7，当R7存在时，及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R1是任选被一个R7取代的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基；其中R7，当R7存在时，及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R1是任选被一个R7取代的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基；R7，当R7存在时，是甲基或乙基；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。
实施方案(B20)：在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R1是任选被一个或两个R7基团取代的吲唑基；其中R7，当R7存在时，及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R1是吲唑-5-基或吲唑-6-基，其中R1任选地被一个或两个R7基团取代；其中R7，当R7存在时，及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R1是吲唑-5-基或吲唑-6-基，其中R1任选地被一个R7基团取代；R7，当存在时，是烷基或氨基；且R2及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R1是吲唑-5-基、吲唑-6-基、或N-甲基-吲唑-5-基；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。
实施方案(B21)：在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R1是被两个R7基团取代的苯并咪唑基，其中每个R7是烷基；且R2及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R1是被两个R7基团取代的苯并咪唑基，其中每个R7是C1-3-烷基；且R2及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。
实施方案(B22)：在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R1是喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基、喹啉-5-基、喹啉-6-基、喹啉-7-基、喹啉-8-基、异喹啉-1-基、异喹啉-3-基、异喹啉-4-基、异喹啉-5-基、异喹啉-6-基、异喹啉-7-基、异喹啉-8-基、喹唑啉-2-基、喹唑啉-3-基、喹唑啉-5-基、喹唑啉-6-基、喹唑啉-7-基、或喹唑啉-8-基，其中R1任选地被一个或两个R7基团取代；其中每个R7，当R7存在时，及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R1是喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基、喹啉-5-基、喹啉-6-基、喹啉-7-基、喹啉-8-基、喹唑啉-2-基、喹唑啉-3-基、喹唑啉-5-基、喹唑啉-6-基、喹唑啉-7-基、或喹唑啉-8-基；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R1是喹啉-3-基或喹唑啉-6-基；且R2及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。
实施方案(B24)：在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R1是2，3-二氢苯并呋喃-4-基、2，3-二氢苯并呋喃-5-基、2，3-二氢苯并呋喃-6-基、或2，3-二氢苯并呋喃-7-基，其中R1任选地被一个或两个R7基团取代；其中每个R7，当R7存在时，及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R1是2，3-二氢苯并呋喃-4-基、2，3-二氢苯并呋喃-5-基、2，3-二氢苯并呋喃-6-基、或2，3-二氢苯并呋喃-7-基；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R1是2，3-二氢苯并呋喃-5-基；且R2及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。
实施方案(B25)：在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R1是吲哚-1-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、吲哚-4-基、吲哚-5-基、吲哚-6-基、或吲哚-7-基，其中R1任选地被一个或两个R7基团取代；其中每个R7，当R7存在时，及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R1是吲哚-1-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、吲哚-4-基、吲哚-5-基、吲哚-6-基、或吲哚-7-基，其中R1任选地被一个R7取代，其中R7是烷基；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R1是任选被一个R7取代的吲哚-5-基，其中R7是烷基；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。
实施方案(B26)：在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R1是[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基、[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基、[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基、[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基、或[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基，其中R1任选地被一个或两个R7基团取代；其中每个R7，当R7存在时，及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R1是[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基、[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基、[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基、[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基、或[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基，其中R1任选地被一个R7取代，其中R7是-NR8R8a；R8和R8独立地是氢或烷基；且R2及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R1是任选被一个R7取代的[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基、或[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。
实施方案(B27)：在另一个实施方案中，化合物是根据式I(g)
其中Y是N或CH；且R2和R7独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一实施方案中，式I(g)化合物为这样的化合物：其中R7，当存在时，是-NR8R8a或-NR8C(O)R9；且R2及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一实施方案中，式I(g)化合物为这样的化合物：其中R7，当存在时，是-NR8R8a或-NR8C(O)R9；R8和R8a独立地是氢或烷基；R9是烷基或卤代烷基；且R2及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一实施方案中，式I(g)化合物为这样的化合物：其中R7，当存在时，是-NR8R8a或-NR8C(O)R9；R8和R8a独立地是氢或C1-3-烷基；R9是C1-3-烷基或卤代-C1-3-烷基；且R2及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一实施方案中，式I(g)化合物为这样的化合物：其中R7，当存在时，是氨基或三氟甲基羰基氨基；且R2及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。
实施方案(B28)：在另一个实施方案中，式I化合物是根据式I(a)，其中R1是任选被一个或两个R7基团取代的吡啶并[2，3-b]吡嗪基；其中R7及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，式I化合物是根据式I(a)，其中R1是未取代的吡啶并[2，3-b]吡嗪基，其中所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。
实施方案(B29)：在另一个实施方案中，式I化合物是根据式I(a)，其中R1是任选被一个或两个R7基团取代的3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪基；其中R7及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，式I化合物是根据式I(a)，其中R1是未取代的3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪基，其中所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。
实施方案(C)：在另一个实施方案中，式I化合物是根据式I(a)，其中R1是任选被一个、两个或三个R6基团取代的苯基；其中每个R6，当R6存在时，及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，式I化合物是根据式I(a)，其中R1是任选被一个或两个R6基团取代的苯基；其中每个R6，当R6存在时，及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。
实施方案(C1)：在另一个实施方案中，式I化合物是根据式I(a)，其中R1是任选被一个、两个或三个R6基团取代的苯基；其中每个R6独立地是硝基、卤素、烷氧基、-OR8a、-S(O)2R8、-NR8R8a、-NR8S(O)2R8a、-NR8C(O)R9、-C(O)NR8R8a、-NR8C(O)NR8aR9、羧基、烷氧基羰基、或任选被一个或两个R14取代的杂芳基；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，式I化合物是根据式I(a)，其中R1是任选被一个、两个或三个R6基团取代的苯基；其中每个R6独立地是-S(O)2R8、-C(O)NR8R8a或任选被一个或两个R14取代的杂芳基；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。
实施方案(C2)：在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R1是任选被一个、两个或三个R6基团取代的苯基；其中每个R6独立地是硝基、卤素、烷氧基、-OR8a、-S(O)2R8、-NR8R8a、-NR8S(O)2R8a、-NR8C(O)R9、-C(O)NR8R8a、-NR8C(O)NR8aR9、羧基、烷氧基羰基、或任选被一个或两个R14取代的杂芳基；每个R8独立地是氢或烷基；每个R8a独立地是氢、烷基、卤代烷基、任选取代的环烷基、或任选取代的杂环烷基；R9是烷基；R14，当存在时，是羟基烷基；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R1是任选被一个、两个或三个R6基团取代的苯基；其中每个R6独立地是硝基、卤素、烷氧基、-OR8a、-S(O)2R8、-NR8R8a、-NR8S(O)2R8a、-NR8C(O)R9、-C(O)NR8R8a、-NR8C(O)NR8aR9、羧基、烷氧基羰基、或任选被一个或两个R14取代的杂芳基；每个R8独立地是氢或C1-3-烷基；每个R8a独立地是氢、烷基、卤代烷基、任选取代的环烷基、或任选取代的杂环烷基；R9是C1-3-烷基；R14，当存在时，是羟基烷基；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。
实施方案(C3)：在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R1是任选被一个或两个R6基团取代的苯基，其中每个R6独立地是硝基、氯、甲氧基、甲基磺酰基、氨基、甲基氨基羰基氨基、甲基氨基、羧基、甲基羰基氨基、氨基羰基、甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、正丙基氨基羰基、异丙基氨基羰基、2-单氟乙基氨基羰基、2，2-二氟乙基氨基羰基、2，2，2-三氟乙基氨基羰基、1，1，1-三氟丙-2-基氨基羰基、环丙基氨基羰基、吡咯烷基氨基羰基、甲氧基羰基、咪唑基、被羟基甲基取代的咪唑基、或吡唑基；且R2及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如在实施方案(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(1)中任一个所定义。
在由式I、I(a)、I(b1)、I(b2)、I(c1)、I(c2)、I(d1)、I(d2)、I(e1)、I(e2)、I(f)和I(g)中的任一个、或通过上述实施方案(1)、(A1)、(A2)、(A3)、(A4)、(B)、(H1)、(H2)、(B1)、(B2)、(B3)、(B4)、(B4a)、(B4b)、(B5)、(B6)、(B8)、(B9)、(B10)、(B11)、(B12)、(B13)、(B14)、(B15)、(B16)、(B16a)、(B16b)、(B16c)、(B17)、(B18)、(B19)、(B20)、(B21)、(B22)、(B23)、(B24)、(B25)、(B26)、(B27)、(C)、(C1)、(C2)和(C3)中的任一个所述的化合物中，R2可根据下列实施方案中的任一个来描述。
实施方案(D)：在另一个实施方案中，R2是被R3、R3a、R3b和R3c取代的6-元杂芳基；R3、R3a、R3b和R3c及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
实施方案(D1)：在另一个实施方案中，R2是被R3、R3a和R3b取代的嘧啶基；其中R3、R3a、R3b，及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
实施方案(D2)：在另一个实施方案中，R2是根据式(a)
Figure BPA00001498385900511
其中R3、R3a和R3b独立地是氢；烷基；卤素；羟基烷基；氰基烷基；-NR11R11a；-S(O)2R20；任选取代的环烷基烷基；任选取代的杂环烷基；任选取代的苯基烷基；被一个或两个R16取代的烷基；或-OR11a；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是根据式(a)，其中R3、R3a和R3b独立地是氢；烷基；卤素；羟基烷基；氰基烷基；-NR11R11a；-S(O)2R20；环烷基烷基；任选被一个或两个烷基取代的杂环烷基；任选被一个或两个R19取代的苯基烷基；被一个或两个R16取代的烷基；或-OR11a；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是根据式(a)，其中R3、R3a和R3b独立地是氢；烷基；卤素；羟基烷基；氰基烷基；-NR11R11a；-S(O)2R20；环烷基烷基；任选被一个或两个烷基取代的杂环烷基；任选被一个或两个R19取代的苯基烷基；被一个或两个R16取代的烷基；或-OR11a；每个R19独立地是卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、或二烷基氨基；每个R16独立地是-NR11R11a或-OC(O)R17；R17是烷基；每个R11独立地是氢、烷基(在另一实施方案中，每个烷基是C1-3-烷基)、或环烷基；每个R11a独立地是氢；烷基(在另一实施方案中，每个烷基是C1-3-烷基)；氨基烷基；烷基氨基烷基；二烷基氨基烷基；苯基；被一个烷氧基取代的苯基；苯基烷基；杂环烷基；被一个或两个烷基取代的杂环烷基；杂环烷基烷基；被一个或两个烷基取代的杂环烷基烷基；R20是氨基、烷基氨基、二烷基氨基、或杂环烷基；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是根据式(a)，其中R3、R3a和R3b独立地是氢；烷基(在另一实施方案中，烷基是C1-3-烷基)；任选被一个或两个独立地是卤素、卤代烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、或二烷基氨基的基团取代的苯基烷基；-NR11R11a；杂环烷基；环烷基烷基；被一个或两个R16取代的烷基；或羟基烷基；其中每个R11独立地是氢或烷基(在另一实施方案中，每个烷基是C1-3-烷基)；每个R11a独立地是烷基(在另一实施方案中，每个烷基是C1-3-烷基)、任选被烷氧基取代的苯基、或是任选被一个或两个烷基取代的杂环烷基；每个R16独立地是氨基、烷基氨基、二烷基氨基、或环丙基氨基；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
实施方案(D3)：在另一个实施方案中，R2是根据式(a)，其中R3是氢、卤素、烷基、环烷基烷基、或任选被一个或两个R19取代的苯基烷基；R3a是氢、烷基、卤素、任选取代的杂环烷基、或-NR11R11a；且R3b是氢、烷基、羟基烷基、氰基烷基、或被一个或两个R16取代的烷基；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
实施方案(D3a)：在另一个实施方案中，R2是根据式(a)，其中R3是任选被一个或两个R19取代的苯基烷基；R3a是烷基；且R3b是氢、烷基、羟基烷基、或被一个R16取代的烷基；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是根据式(a)，其中R3是任选被一个或两个R19取代的苯基烷基；每个R19独立地是卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、或二烷基氨基；R3a是烷基(在另一实施方案中，烷基是C1-3-烷基)；且R3b是氢、烷基、羟基烷基、或被一个R16取代的烷基；R16是氨基、烷基氨基、二烷基氨基、环丙基氨基、或-OC(O)CH3；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
实施方案(D3b)：在另一个实施方案中，R2是根据式(a)，其中R3是任选被一个或两个R19取代的苯基烷基；R3a和R3b是烷基；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是根据式(a)，其中R3是任选被一个或两个R19取代的苯基烷基；每个R19独立地是卤素、烷基、卤代烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、或烷氧基；R3a和R3b是烷基(在另一实施方案中，每个烷基是C1-2-烷基)；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是根据式(a)，其中R3是任选被一个或两个卤素取代的苯基烷基；R3a和R3b是烷基(在另一实施方案中，每个烷基是C1-2-烷基)；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是根据式(a)，其中R3是任选被一个或两个R19取代的苯基烷基；每个R19独立地是卤素、烷基、卤代烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、或烷氧基；R3a和R3b是甲基；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
实施方案(D3c)：在另一个实施方案中，R2是根据式(a)，其中R3和R3a是烷基(在另一实施方案中，每个烷基是C1-2-烷基)；R3b是氢、烷基、或被一个R16取代的烷基；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是根据式(a)，其中R3和R3a是烷基(在另一实施方案中，烷基是C1-2-烷基)；R3b是氢；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是根据式(a)，其中R3、R3a和R3b是烷基(在另一实施方案中，每个烷基是C1-2-烷基)；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是根据式(a)，其中R3和R3a是烷基(在另一实施方案中，每个烷基是C1-2-烷基)；且R3b是被一个R16取代的烷基；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是根据式(a)，其中R3和R3a是烷基(在另一实施方案中，每个烷基是C1-2-烷基)；且R3b是被一个R16取代的烷基；R16是氨基、烷基氨基、二烷基氨基、或环烷基氨基；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
实施方案(D3d)：在另一个实施方案中，R2是根据式(a)，其中R3是烷基；R3a和R3b是氢；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是根据式(a)，其中R3是C1-2-烷基；R3a和R3b是氢；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
实施方案(D3e)：在另一个实施方案中，R2是根据式(a)，其中R3是任选被一个或两个R19取代的苯基烷基；R3a是烷基；且R3b是氢；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是根据式(a)，其中R3是任选被一个或两个R19取代的苯基烷基；每个R19独立地是卤素、烷基、卤代烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、或烷氧基；R3a是烷基；且R3b是氢；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
实施方案(D3f)：在另一个实施方案中，R2是根据式(a)，其中R3是任选被一个或两个R19取代的苯基烷基；R3a是烷基；且R3b是被一个R16取代的烷基；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是根据式(a)，其中R3是任选被一个或两个R19取代的苯基烷基；每个R19独立地是卤素、烷基、卤代烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、或烷氧基；R3a是烷基(在另一实施方案中，烷基是C1-2-烷基)；且R3b是被一个R16取代的烷基；R16是氨基、烷基氨基、二烷基氨基、或环烷基氨基；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
实施方案(D3g)：在另一个实施方案中，R2是根据式(a)，其中R3是任选被一个或两个R19取代的烷基或苯基烷基；R3a是烷基；且R3b是氢、烷基、或被一个R16取代的烷基；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是根据式(a)，其中R3是任选被一个或两个R19取代的烷基(在另一实施方案中，烷基是C1-2-烷基)或苯基烷基；R3a是烷基(在另一实施方案中，烷基是C1-2-烷基)；且R3b是氢、烷基(在另一实施方案中，烷基是C1-2-烷基)、或被一个R16取代的烷基；R16是氨基、烷基氨基、二烷基氨基、或环烷基氨基；每个R19独立地是卤素、烷基、卤代烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、或烷氧基；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
实施方案(D3h)：在另一个实施方案中，R2是根据式(a)，其中R3是任选取代的苯基氧基；R3a是烷基；且R3b是氢；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是根据式(a)，其中R3是任选被一个或两个基团取代的苯基氧基，所述基团独立地是卤素、烷基、卤代烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、或烷氧基；R3a是烷基(在另一实施方案中，烷基是C1-2-烷基)；且R3b是氢；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是根据式(a)，其中R3是苯基氧基；R3a是烷基(在另一实施方案中，烷基是C1-2-烷基)；且R3b是氢；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
实施方案(D3i)：在另一个实施方案中，R2是根据式(a)，其中R3是任选取代的环烷基烷基；R3a是烷基；且R3b是氢或烷基；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是根据式(a)，其中R3是环烷基烷基；R3a是烷基(在另一实施方案中，烷基是C1-2-烷基)；且R3b是氢或烷基(在另一实施方案中，烷基是C1-2-烷基)；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
实施方案(D3j)：在另一个实施方案中，R2是根据式(a)，其中R3是烷基；R3a是任选被一个或两个R19取代的苯基烷基；且R3b是氢；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是根据式(a)，其中R3是烷基(在另一实施方案中，烷基是C1-2-烷基)；R3a是任选被一个或两个R19取代的苯基烷基；每个R19独立地是卤素、烷基、卤代烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、或烷氧基；且R3b是氢；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是根据式(a)，其中R3是烷基(在另一实施方案中，烷基是C1-2-烷基)；R3a是苯基烷基；且R3b是氢；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
实施方案(D3k)：在另一个实施方案中，R2是根据式(a)，其中R3是烷基；R3a是-NR11R11a；且R3b是氢或烷基；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是根据式(a)，其中R3是烷基(在另一实施方案中，烷基是C1-2-烷基)；R3a是-NR11R11a；R3b是氢或烷基(在另一实施方案中，烷基是C1-2-烷基)；R11是氢或烷基(在另一实施方案中，烷基是C1-2-烷基)；R11a是烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂环烷基烷基、任选取代的苯基、或任选取代的苯基烷基；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是根据式(a)，其中R3是烷基(在另一实施方案中，烷基是C1-2-烷基)；R3a是-NR11R11a；R3b是氢或烷基(在另一实施方案中，烷基是C1-2-烷基)；R11是氢或烷基(在另一实施方案中，烷基是C1-2-烷基)；R11a是烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基(任选被一个或两个烷基取代)、苯基烷基、苯基(任选被一个或两个基团取代，所述基团独立地是卤素、烷基、卤代烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、或烷氧基)；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
实施方案(D4)：在另一个实施方案中，R2是根据式(a)，其中R3a是烷基(在另一实施方案中，烷基是C1-2-烷基)、或-NR11R11a；R3和R3b是氢；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
实施方案(D4a)：在另一个实施方案中，R2是根据式(a)，其中R3a是烷基(在另一实施方案中，烷基是C1-2-烷基)，且R3和R3b是氢；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
实施方案(D4b)：在另一个实施方案中，R2是根据式(a)，其中R3a是-NR11R11a；R3和R3b是氢；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是根据式(a)，其中R3a是-NR11R11a；R3和R3b是氢；R11是氢或烷基；R11a是任选取代的苯基；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是根据式(a)，其中R3a是-NR11R11a；R3和R3b是氢；R11是氢或烷基(在另一实施方案中，烷基是C1-2-烷基)；R11a是任选被一个或两个基团取代的苯基，所述基团独立地是卤素、烷基、卤代烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、或烷氧基；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
实施方案(D5)：在另一个实施方案中，R2是根据式(a)，其中R3和R3a是氢；R3b是-NR11R11a；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是根据式(a)，其中R3和R3a是氢；R3b是-NR11R11a；R11是氢或烷基(在另一实施方案中，烷基是C1-2-烷基)；R11a是任选取代的苯基；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是根据式(a)，其中R3和R3a是氢；R3b是-NR11R11a；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是根据式(a)，其中R3和R3a是氢；R3b是-NR11R11a；R11是氢或烷基(在另一实施方案中，烷基是C1-2-烷基)；R11a是氢、烷基(在另一实施方案中，烷基是C1-2-烷基)、或任选取代的苯基；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是根据式(a)，其中R3和R3a是氢；R3b是-NR11R11a；R11是氢或烷基(在另一实施方案中，烷基是C1-2-烷基)；R11a是氢、烷基(在另一实施方案中，烷基是C1-2-烷基)、或任选被一个或两个独立地是卤素、烷基、卤代烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、或烷氧基的基团取代的苯基；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是根据式(a)，其中R3和R3a是氢；R3b是-NR11R11a；R11是氢或烷基(在另一实施方案中，烷基是C1-2-烷基)；R11a是氢、烷基(在另一实施方案中，烷基是C1-2-烷基)、或苯基；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
实施方案(D6)：在另一个实施方案中，R2是根据式(a)，其中R3是氢；R3a是烷基(在另一实施方案中，烷基是C1-2-烷基)或-NR11R11a；R3b是氢或烷基(在另一实施方案中，烷基是C1-2-烷基)；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
实施方案(D6a)：在另一个实施方案中，R2是根据式(a)，其中R3是氢；R3a是烷基(在另一实施方案中，烷基是C1-2-烷基)；R3b是氢；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
实施方案(D6b)：在另一个实施方案中，R2是根据式(a)，其中R3a是-NR11R11a；R3和R3b是氢；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是根据式(a)，其中R3a是-NR11R11a；R3和R3b是氢；R11是氢或烷基(在另一实施方案中，烷基是C1-2-烷基)；R11a是氢、烷基(在另一实施方案中，烷基是C1-2-烷基)、或任选取代的苯基；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是根据式(a)，其中R3a是-NR11R11a；R3和R3b是氢；R11是氢或烷基(在另一实施方案中，烷基是C1-2-烷基)；R11a是氢、烷基(在另一实施方案中，烷基是C1-2-烷基)、或任选被一个或两个独立地是卤素、烷基、卤代烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、或烷氧基的基团取代的苯基；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是根据式(a)，其中R3a是-NR11R11a；R3和R3b是氢；R11是氢或烷基(在另一实施方案中，烷基是C1-2-烷基)；R11a是氢、烷基(在另一实施方案中，每个烷基是C1-2-烷基)、或任选被一个烷氧基取代的苯基；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
实施方案(D6c)：在另一个实施方案中，R2是根据式(a)，其中R3、R3a和R3b是氢；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
实施方案(D6d)：在另一个实施方案中，R2是嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、5-(苯基甲基)-6-甲基-嘧啶-4-基、6-(苯基甲基)-5-甲基-嘧啶-4-基、5-(1-苯基乙基)-6-甲基-嘧啶-4-基、2，6-二甲基-5-(苯基甲基)-嘧啶-4-基、5-(苯基甲基)-6-乙基-嘧啶-4-基、2-甲基-嘧啶-4-基、5-甲基-嘧啶-4-基、6-甲基-嘧啶-4-基、5，6-二甲基-嘧啶-4-基、6-异丙基-嘧啶-4-基、5-甲基-6-乙基-嘧啶-4-基、5-异丙基-6-甲基-嘧啶-4-基、5-异戊基-6-甲基-嘧啶-4-基、5-乙基-6-异丙基-嘧啶-4-基、5-甲基-6-异丙基-嘧啶-4-基、5-(苯基甲基)-6-氯-嘧啶-4-基、5-(苯基甲基)-嘧啶-4-基、5-苯基氧基-6-甲基-嘧啶-4-基、5-(环丙基甲基)-6-甲基-嘧啶-4-基、2-氨基-嘧啶-4-基、5-(2-氯-苯基甲基)-6-甲基-嘧啶-4-基、5-(3-氯-苯基甲基)-6-甲基-嘧啶-4-基、5-(4-氯-苯基甲基)-6-甲基-嘧啶-4-基、5-(2-氟-苯基甲基)-6-甲基-嘧啶-4-基、5-(3-氟-苯基甲基)-6-甲基-嘧啶-4-基、5-(4-氟-苯基甲基)-6-甲基-嘧啶-4-基、5-(3，4-二氟-苯基甲基)-6-甲基-嘧啶-4-基、5-(3，5-二氟-苯基甲基)-6-甲基-嘧啶-4-基、5-(3-氯-5-氟-苯基甲基)-6-甲基-嘧啶-4-基、5-(1-(3-氟苯基)-乙基)-6-甲基-嘧啶-4-基、2，6-二甲基-5-(4-氟-苯基甲基)-嘧啶-4-基、5-(2-甲基-苯基甲基)-6-甲基-嘧啶-4-基、5-(3-甲基-苯基甲基)-6-甲基-嘧啶-4-基、5-(4-甲基-苯基甲基)-6-甲基-嘧啶-4-基、5-(4-氯-3-(二甲基氨基)-苯基甲基)-6-甲基-嘧啶-4-基、5-(2-甲氧基-苯基甲基)-6-甲基-嘧啶-4-基、5-(3-甲氧基-苯基甲基)-6-甲基-嘧啶-4-基、5-(4-甲氧基-苯基甲基)-6-甲基-嘧啶-4-基、2-(苯基氨基)-嘧啶-4-基、6-(苯基氨基)-嘧啶-4-基、6-(4-甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基、5-甲基-6-(苯基氨基)-嘧啶-4-基、5-(2-三氟甲基-苯基甲基)-6-甲基-嘧啶-4-基、5-(3-三氟甲基-苯基甲基)-6-甲基-嘧啶-4-基、5-(4-三氟甲基-苯基甲基)-6-甲基-嘧啶-4-基、或5-苯基甲基-6-三氟甲基-嘧啶-4-基；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
实施方案(D7)：在另一个实施方案中，R2是被R3、R3a、R3b和R3c取代的吡啶基；其中R3、R3a、R3b和R3c及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
实施方案(D7a)：在另一个实施方案中，R2是被R3、R3a、R3b和R3c取代的吡啶基，其中R3、R3a、R3b和R3c独立地是氢、烷基、或任选被一个或两个R19取代的苯基烷基；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是被R3、R3a、R3b和R3c取代的吡啶基；其中R3、R3a、R3b和R3c独立地是氢、烷基、苯基烷基、或被一个或两个卤素取代的苯基烷基；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
实施方案(D7b)：在另一个实施方案中，R2是被R3、R3a、R3b和R3c取代的吡啶基；其中R3是烷基(在另一实施方案中，烷基是C1-2-烷基)；R3、R3a、R3b和R3c是氢；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
实施方案(D7c)：在另一个实施方案中，R2是吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-氨基-吡啶-4-基、3-甲基-吡啶-2-基、2-甲基-3-(苯基甲基)-吡啶-4-基、3-(2-氟-苯基甲基)-2-甲基-吡啶-4-基、3-(3-氟-苯基甲基)-2-甲基-吡啶-4-基、或3-(4-氟-苯基甲基)-2-甲基-吡啶-4-基；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
实施方案(D7d)：在另一个实施方案中，R2是根据式(b)
Figure BPA00001498385900621
其中R3、R3a和R3b独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
实施方案(E)：在另一个实施方案中，R2是被R3、R3a、R3b、R3c和R3d取代的10-元杂芳基；其中R3、R3a、R3b、R3c和R3d及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是10-元杂芳基且10-元杂芳基是喹唑啉-2-基、喹唑啉-4-基、喹唑啉-5-基、喹唑啉-6-基、喹唑啉-7-基、喹唑啉-8-基、吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基、吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基、吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基、吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基、6，7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基、5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基、喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基、喹啉-5-基、喹啉-6-基、喹啉-7-基、喹啉-8-基、异喹啉-1-基、异喹啉-3-基、异喹啉-4-基、异喹啉-5-基、异喹啉-6-基、异喹啉-7-基、异喹啉-8-基、噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基、7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基、1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-基、噻吩并[2，3-b]吡啶-4-基、噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基、5，7-二氢噻吩并[3，4-d]嘧啶-4-基、5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基、5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基、5，6，7，8-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基、5，6，7，8-四氢吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基、6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-4-基、6，7-二氢-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基、6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基、或5，6-二氢喹唑啉基，其中R2被R3、R3a、R3b、R3c和R3d取代；其中R3、R3a、R3b、R3c和R3d及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
实施方案(E1)：在另一个实施方案中，R2是喹唑啉-2-基、喹唑啉-4-基、喹唑啉-5-基、喹唑啉-6-基、喹唑啉-7-基、或喹唑啉-8-基，其中R2被R3、R3a、R3b、R3c和R3d取代；其中R3、R3a、R3b、R3c和R3d及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
实施方案(E2)：在另一个实施方案中，R2是被R3、R3a、R3b、R3c和R3d取代的喹唑啉-4-基；其中R3、R3a、R3b、R3c和R3d及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是被R3、R3a、R3b、R3c和R3d取代的喹唑啉-4-基；其中R3、R3a、R3b、R3c和R3d独立地是氢、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基羰基、任选取代的苯基、-S(O)2R20、-NR11R11a、或-OR11a；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
实施方案(E2a)：在另一个实施方案中，R2是被R3、R3a、R3b、R3c和R3d取代的喹唑啉-4-基；R3c和R3d是氢且R3、R3a和R3b独立地是氰基、烷基、烯基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-SR12、-S(O)2R20、-C(O)OR4、卤代羰基、-NR11R11a、-OR11a、任选取代的苯基、任选取代的苯基烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂环烷基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、或被一个或两个R16取代的烷基；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是被R3、R3a、R3b、R3c和R3d取代的喹唑啉-4-基；R3c和R3d是氢且R3、R3a和R3b独立地是烷基、卤素、或-OR11a；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是被R3、R3a、R3b、R3c和R3d取代的喹唑啉-4-基；R3c和R3d是氢且R3、R3a和R3b独立地是烷基、卤素、或-OR11a；R11a是氢、烷基、或烷氧基烷基；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
实施方案(E2b)：在另一个实施方案中，R2是被R3、R3a、R3b、R3c和R3d取代的喹唑啉-4-基；R3b、R3c和R3d是氢，且R3和R3a独立地是氰基、烷基、烯基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-SR12、-S(O)2R20、-C(O)OR4、卤代羰基、-NR11R11a、-OR11a、任选取代的苯基、任选取代的苯基烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂环烷基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、或被一个或两个R16取代的烷基；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是被R3、R3a、R3b、R3c和R3d取代的喹唑啉-4-基；R3b、R3c和R3d是氢，且R3和R3a独立地是烷基、卤素、-S(O)2R20、-OR11a、或被一个R16取代的烷基；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是被R3、R3a、R3b、R3c和R3d取代的喹唑啉-4-基；R3b、R3c和R3d是氢，且R3和R3a独立地是烷基、卤素、-S(O)2R20、-OR11a、或被一个R16取代的烷基；R11a是氢、烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、苯基、环烷基烷基、苯基烷基、或杂芳基；R16是氨基、烷基氨基、二烷基氨基、或环烷基氨基；R20是烷基；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是被R3、R3a、R3b、R3c和R3d取代的喹唑啉-4-基；R3b、R3c和R3d是氢，且R3是-OR11a和R3a是氢、烷基(在另一实施方案中，烷基是C1-2-烷基)、或被一个R16取代的烷基；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是被R3、R3a、R3b、R3c和R3d取代的喹唑啉-4-基；R3b、R3c和R3d是氢，且R3是-OR11a和R3a是氢、烷基、或被一个R16取代的烷基；R11a是氢或烷基；R16是氨基、烷基氨基、二烷基氨基、或环烷基氨基；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
实施方案(E2c)：在另一个实施方案中，R2是被R3、R3a、R3b、R3c和R3d取代的喹唑啉-4-基；R3a、R3b、R3c和R3d是氢且R3是氰基、烷基、烯基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-SR12、-S(O)2R20、-C(O)OR4、卤代羰基、-NR11R11a、-OR11a、任选取代的苯基、任选取代的苯基烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂环烷基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、或被一个或两个R16取代的烷基；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是被R3、R3a、R3b、R3c和R3d取代的喹唑啉-4-基；R3a、R3b、R3c和R3d是氢且R3是烷基、卤素、卤代烷基、烷基磺酰基、任选取代的苯基、羧基、烷氧基羰基、-NR11R11a、被一个R16取代的烷基、或-OR11a；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是被R3、R3a、R3b、R3c和R3d取代的喹唑啉-4-基；R3a、R3b、R3c和R3d是氢且R3是烷基、卤素、卤代烷基、烷基磺酰基、苯基、羧基、烷氧基羰基、-NR11R11a、被一个R16取代的烷基、或-OR11a；R11是氢或烷基；R11a是氢、烷基、烷氧基烷基、氰基烷基、或任选取代的苯基烷基；R16是氨基、烷基氨基、二烷基氨基、或环烷基氨基；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是被R3、R3a、R3b、R3c和R3d取代的喹唑啉-4-基；R3a、R3b、R3c和R3d是氢且R3是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异戊基、溴、氯、氟、碘、三氟甲基、甲基磺酰基、苯基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、羟基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁基氧基、仲丁基氧基、异戊基氧基、2-氨基-乙氧基、2-(甲基氨基)-乙氧基、2-(二甲基氨基)-乙氧基、3-氨基-丙氧基、3-(甲基氨基)-丙氧基、3-(二甲基氨基)-丙氧基、2-甲氧基-乙氧基、氰基甲氧基、和苄基氧基；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
实施方案(E2d)：在另一个实施方案中，R2是喹唑啉-4-基、吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基、吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基、吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基、吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基、2-甲基-喹唑啉-4-基、6-甲基-喹唑啉-4-基、7-甲基-喹唑啉-4-基、8-甲基-喹唑啉-4-基、2-乙基-喹唑啉-4-基、2-苯基-喹唑啉-4-基、7-(喹啉-2-基甲氧基)-8-甲氧基-喹唑啉-4-基、7-(2-二甲基氨基-乙氧基)-8-甲氧基-喹唑啉-4-基、6-(3-二甲基氨基-丙氧基)-8-甲氧基-喹唑啉-4-基、7-(环丙基甲氧基)-8-甲氧基-喹唑啉-4-基、6-(氰基甲氧基)-喹唑啉-4-基、6-甲氧基-喹唑啉-4-基、7-甲氧基-喹唑啉-4-基、8-甲氧基-喹唑啉-4-基、6-乙氧基-喹唑啉-4-基、6-(正丙氧基)-喹唑啉-4-基、6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基、7，8-二甲氧基-喹唑啉-4-基、7-异戊基氧基-8-甲氧基-喹唑啉-4-基、5-溴-喹唑啉-4-基、6-溴-喹唑啉-4-基、7-溴-喹唑啉-4-基、8-溴-喹唑啉-4-基、5-氯-喹唑啉-4-基、6-氯-喹唑啉-4-基、7-氯-喹唑啉-4-基、8-氯-喹唑啉-4-基、5-氟-喹唑啉-4-基、6-氟-喹唑啉-4-基、7-氟-喹唑啉-4-基、8-氟-喹唑啉-4-基、5-碘-喹唑啉-4-基、6-碘-喹唑啉-4-基、7-碘-喹唑啉-4-基、8-碘-喹唑啉-4-基、6-溴-7-氯-喹唑啉-4-基、6-碘-7-氯-喹唑啉-4-基、6，8-二氯-喹唑啉-4-基、6，7-二氟-喹唑啉-4-基、6，8-二溴-喹唑啉-4-基、2-甲基-7-甲氧基-喹唑啉-4-基、2-乙基-7-甲氧基-喹唑啉-4-基、2-甲基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基、6-碘-7-甲氧基-喹唑啉-4-基、6-氯-7-甲氧基-喹唑啉-4-基、2-氯-6-甲氧基-喹唑啉-4-基、6-溴-7-甲氧基-喹唑啉-4-基、7-溴-8-甲氧基-喹唑啉-4-基、7-溴-6-甲氧基-喹唑啉-4-基、6-氯-7，8-二甲氧基-喹唑啉-4-基、6，7，8-三甲氧基-喹唑啉-4-基、6-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉-4-基、6-(苄氧基)-喹唑啉-4-基、6-羟基-喹唑啉-4-基、7-(苄氧基)-8-甲氧基-喹唑啉-4-基、7-羟基-8-甲氧基-喹唑啉-4-基、7-(苄氧基)-6-甲氧基-喹唑啉-4-基、7-羟基-6-甲氧基-喹唑啉-4-基、6-碘-8-甲基-喹唑啉-4-基、6-甲基-8-溴-喹唑啉-4-基、2-乙氧基羰基-喹唑啉-4-基、2-甲基氨基-喹唑啉-4-基、2-乙基氨基-喹唑啉-4-基、2-(二乙基氨基)-喹唑啉-4-基、2-(三氟甲基)-喹唑啉-4-基、7-(三氟甲基)-喹唑啉-4-基、8-(三氟甲基)-喹唑啉-4-基、6-甲基磺酰基-喹唑啉-4-基、7-甲基磺酰基-喹唑啉-4-基、喹唑啉-4-基、喹唑啉-4-基、或喹唑啉-4-基；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
实施方案(E2e)：在另一个实施方案中，R2是吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
实施方案(E3)：在另一个实施方案中，R2是5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基、6，7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基、6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[d]嘧啶-4-基、5，6-二氢喹唑啉-4-基、7′，8′-二氢-5′H-螺[环丙烷-1，6′-喹唑啉]-4′-基、或6′，8′-二氢-5′H-螺[环丙烷-1，7′-喹唑啉]-4’-基，其中R2被R3、R3a、R3b、R3c和R3d取代；其中R3、R3a、R3b、R3c和R3d及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基、6，7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基、6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[d]嘧啶-4-基、5，6-二氢喹唑啉-4-基、7′，8′-二氢-5′H-螺[环丙烷-1，6′-喹唑啉]-4′-基、或6′，8′-二氢-5′H-螺[环丙烷-1，7′-喹唑啉]-4’-基，其中R2被R3、R3a、R3b、R3c和R3d取代；其中R3、R3a、R3b、R3c和R3d是氢；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
实施方案(E3a)：在另一个实施方案中，R2是5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基、6，7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基、6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[d]嘧啶-4-基、5，6-二氢喹唑啉-4-基、或7′，8′-二氢-5′H-螺[环丙烷-1，6′-喹唑啉]-4′-基，其中R2被R3、R3a、R3b、R3c和R3d取代；其中R3、R3a、R3b、R3c和R3d独立地是氢、烷基、烯基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、氰基烷基、-SR12、任选取代的苯基、-OR11a、被一个R16取代的烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂环烷基烷基、或任选取代的杂芳基；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基、6，7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基、6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[d]嘧啶-4-基、5，6-二氢喹唑啉-4-基、或7′，8′-二氢-5′H-螺[环丙烷-1，6′-喹唑啉]-4′-基，其中R2被R3、R3a、R3b、R3c和R3d取代；其中R3、R3a、R3b、R3c和R3d独立地是氢、烷基、烯基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、氰基烷基、-SR12、苯基、-OR11a、被一个R16取代的烷基、杂环烷基(任选被烷氧基羰基、苯基烷基氧基羰基、或烷基取代)、杂环烷基烷基(任选被一个或两个卤素取代)、或杂芳基；R12是烷基或苯基烷基；R16是NR11R11a、-NR15S(O)R15a、-OR18、或-OC(O)R17；R11是氢或烷基；每个R11a独立地是氢、烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、羧基烷基、环烷基、或环烷基烷基；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
实施方案(E3b)：在另一个实施方案中，R2是5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基、6，7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基、6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[d]嘧啶-4-基、5，6-二氢喹唑啉-4-基、或7′，8′-二氢-5′H-螺[环丙烷-1，6′-喹唑啉]-4′-基，其中R2被R3、R3a、R3b、R3c和R3d取代；其中R3a、R3b、R3c和R3d是氢，且R3及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基、6，7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基、6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[d]嘧啶-4-基、5，6-二氢喹唑啉-4-基、或7′，8′-二氢-5′H-螺[环丙烷-1，6′-喹唑啉]-4′-基，其中R2被R3、R3a、R3b、R3c和R3d取代；其中R3a、R3b、R3c和R3d是氢，且R3是烷基、烯基、羟基烷基、烷氧基烷基、卤代烷基、任选取代的苯基、被一个R16烷基取代的烷基、或-SR12；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基、6，7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基、6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[d]嘧啶-4-基、5，6-二氢喹唑啉-4-基、7′，8′-二氢-5′H-螺[环丙烷-1，6′-喹唑啉]-4′-基，其中R2被R3、R3a、R3b、R3c和R3d取代；其中R3a、R3b、R3c和R3d是氢，且R3是烷基、烯基、羟基烷基、烷氧基烷基、卤代烷基、苯基、被一个R16取代的烷基、或-SR12；R12是烷基或任选取代的苯基烷基；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
实施方案(E3c)：在另一个实施方案中，R2是5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基、6，7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基、6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[d]嘧啶-4-基、5，6-二氢喹唑啉-4-基、或7′，8′-二氢-5′H-螺[环丙烷-1，6′-喹唑啉]-4′-基，其中R2被R3、R3a、R3b、R3c和R3d取代；其中R3b、R3c、R3d是氢，且R3和R3a独立地是烷基、卤素、任选取代的苯基、-SR12、或被一个R16取代的烷基；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基、6，7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基、6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[d]嘧啶-4-基、5，6-二氢喹唑啉-4-基、或7′，8′-二氢-5′H-螺[环丙烷-1，6′-喹唑啉]-4′-基，其中R2被R3、R3a、R3b、R3c和R3d取代；其中R3b、R3c、R3d是氢，且R3和R3a独立地是烷基、卤素、苯基、被一个R16取代的烷基、或-SR12；R12是烷基或苯基；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基、6，7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基、6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[d]嘧啶-4-基、5，6-二氢喹唑啉-4-基、或7′，8′-二氢-5′H-螺[环丙烷-1，6′-喹唑啉]-4′-基，其中R2被R3、R3a、R3b、R3c和R3d取代；其中R3b、R3c、R3d是氢、R3是烷基(在另一实施方案中，烷基是C1-2-烷基)，且R3a是烷基(在另一实施方案中，烷基是C1-2-烷基)、卤素、苯基、被一个R16取代的烷基、或-SR12；R12是烷基或苯基；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基、6，7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基、6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[d]嘧啶-4-基、5，6-二氢喹唑啉-4-基、或7′，8′-二氢-5′H-螺[环丙烷-1，6′-喹唑啉]-4′-基，其中R2被R3、R3a、R3b、R3c和R3d取代；其中R3b、R3c、R3d是氢、R3和R3a是烷基(在另一实施方案中，每个烷基是C1-2-烷基)；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基、6，7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基、6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[d]嘧啶-4-基、5，6-二氢喹唑啉-4-基、或7′，8′-二氢-5′H-螺[环丙烷-1，6′-喹唑啉]-4′-基，其中R2被R3、R3a、R3b、R3c和R3d取代；其中R3b、R3c、R3d是氢、R3和R3a是卤素；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基、6，7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基、6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[d]嘧啶-4-基、5，6-二氢喹唑啉-4-基、或7′，8′-二氢-5′H-螺[环丙烷-1，6′-喹唑啉]-4′-基，其中R2被R3、R3a、R3b、R3c取R3d取代；其中R3b、R3c、R3d是氢、R3是烷基(在另一实施方案中，烷基是C1-2-烷基)，且R3a是氢、烷基、或被R16取代的烷基；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
实施方案(E3d)：在另一个实施方案中，R2是5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基、6，7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基、6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[d]嘧啶-4-基、5，6-二氢喹唑啉-4-基、或7′，8′-二氢-5′H-螺[环丙烷-1，6′-喹唑啉]-4′-基，其中R2被R3、R3a、R3b、R3c和R3d取代；其中R3c、R3d是氢，且R3、R3a和R3b独立地是烷基、烯基、卤素、羟基烷基、氰基烷基、或被R16取代的烷基、杂环烷基、或杂环烷基烷基(任选被一个或两个卤素取代)；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基、6，7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基、6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[d]嘧啶-4-基、5，6-二氢喹唑啉-4-基、或7′，8′-二氢-5′H-螺[环丙烷-1，6′-喹唑啉]-4′-基，其中R2被R3、R3a、R3b、R3c和R3d取代；其中R3c、R3d是氢，且R3、R3a和R3b独立地是烷基、烯基、卤素、羟基烷基、氰基烷基、被R16取代的烷基、杂环烷基、或杂环烷基烷基(任选被一个或两个卤素取代)；R16是NR11R11a其中R11是氢或烷基且R11a是烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、或羧基烷基；或R16是-NR15S(O)R15a其中R15和R15a独立地是氢或烷基；或R16是-OC(O)R17其中R17是烷基；R16是-OR18其中R18是烷基或烷氧基烷基；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
实施方案(E3e)：在另一个实施方案中，R2是5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基、6，7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基、6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[d]嘧啶-4-基、5，6-二氢喹唑啉-4-基、或7′，8′-二氢-5′H-螺[环丙烷-1，6′-喹唑啉]-4′-基，其中R2被R3、R3a、R3b、R3c和R3d取代；其中R3c、R3d是氢，且R3、R3a和R3b是烷基(在另一实施方案中，每个烷基是C1-2-烷基)；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基、6，7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基、6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[d]嘧啶-4-基、5，6-二氢喹唑啉-4-基、或7′，8′-二氢-5′H-螺[环丙烷-1，6′-喹唑啉]-4′-基，其中R2被R3、R3a、R3b、R3c和R3d取代；其中R3c、R3d是氢、R3和R3a是烷基(在另一实施方案中，每个烷基是C1-2-烷基)，且R3b是被R16取代的烷基；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基、6，7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基、6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[d]嘧啶-4-基、5，6-二氢喹唑啉-4-基、或7′，8′-二氢-5′H-螺[环丙烷-1，6′-喹唑啉]-4′-基，其中R2被R3、R3a、R3b、R3c和R3d取代；其中R3c、R3d是氢、R3和R3a是烷基(在另一实施方案中，每个烷基是C1-2-烷基)，且R3b是杂环烷基烷基；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基、6，7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基、6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[d]嘧啶-4-基、5，6-二氢喹唑啉-4-基、或7′，8′-二氢-5′H-螺[环丙烷-1，6′-喹唑啉]-4′-基，其中R2被R3、R3a、R3b、R3c和R3d取代；其中R3c、R3d是氢、R3和R3a是烷基(在另一实施方案中，每个烷基是C1-2-烷基)，且R3b是杂环烷基；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
实施方案(E3f)：在另一个实施方案中，R2是6，7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基、6-甲基-6，7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基、6，6-二甲基-6，7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基、6-甲基-2-(甲基硫基)-6，7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基、2-(乙基硫基)-6，7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基、2-(苯基甲基硫基)-6，7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基、5-苯基-6，7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基、6-苯基-6，7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基、5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基、6-甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基、6-乙基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基、7-甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基、7-甲基-7-苯基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基、6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基、或7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
实施方案(E4)：在另一个实施方案中，R2是根据式(c)
Figure BPA00001498385900721
其中m是0或1且R3、R3a及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是根据式(c)，其中m是0或1且R3和R3a，与它们所连接的碳一起，形成任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是根据式(c)，其中m是0或1且R3和R3a是烷基(在另一实施方案中，每个烷基是C1-2-烷基)；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是根据式(c)，其中m是0或1且R3和R3a是卤素；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
实施方案(E4a)：在另一个实施方案中，R2是根据式(c)，m是1、R3和R3a如实施方案(E4d)的任一个中所定义；且所有其它基团如在发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
实施方案(E4b)：在另一个实施方案中，R2是6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基、6，6-二氯-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基、6，6-二氟-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基、7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基、7，7-二氯-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基、7′，8′-二氢-5′H-螺[环丙烷-1，6′-喹唑啉]-4′-基、或6′，8′-二氢-5′H-螺[环丙烷-1，7′-喹唑啉]-4′-基，其中R2被R3b取代，其中R3b是氢、烷基、或卤代烷基；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
实施方案(E4d)：在另一个实施方案中，R2是根据式(d)
Figure BPA00001498385900731
其中m是0或1；R3、R3a、R3b，及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是根据式(d)，其中m是0或1；R3和R3a是烷基(在另一实施方案中，每个烷基是C1-2-烷基)；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是根据式(d)，其中m是0或1；R3和R3a是卤素；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是根据式(d)，其中m是1；R3和R3a是烷基(在另一实施方案中，每个烷基是C1-2-烷基)；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是根据式(d)，其中m是1；R3和R3a是卤素；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是根据式(d)，其中m是1；R3和R3a是烷基(在另一实施方案中，每个烷基是C1-2-烷基)；R3b是氢、烷基、烯基、羟基烷基、氰基烷基、杂环烷基(任选被烷氧基羰基、苄基氧基羰基、或烷基取代)、杂环烷基烷基(任选被一个或两个卤素取代)、或被一个R16取代的烷基；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是根据式(d)，其中m是1；R3和R3a是烷基(在另一实施方案中，每个烷基是C1-2-烷基)；R3b是氢、烷基、烯基、羟基烷基、氰基烷基、杂环烷基(任选被烷氧基羰基、苄基氧基羰基、或烷基取代)、杂环烷基烷基(任选被一个或两个卤素取代)、或被一个R16取代的烷基；R16是-NR11R11a、-NR15S(O)2R15a、-OC(O)R17、或-OR18；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是根据式(d)，其中m是1；R3和R3a是烷基(在另一实施方案中，每个烷基是C1-2-烷基)；R3b是氢、烷基(在另一实施方案中，烷基是C1-2-烷基)、氰基烷基、或被一个R16取代的烷基；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，R2是根据实施方案(E4d)且R1是根据实施方案(Z)-(Z5)。
实施方案(E5a)：在另一个实施方案中，R2是根据式(e)
Figure BPA00001498385900751
其中R3、R3a、R3b、R3c和R3d位于环(e)的任何可取代的碳上；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是根据式(e)，其中R3、R3a、R3b、R3c和R3d中的一个是氢、烷基(在另一实施方案中，每个烷基是C1-2-烷基)、或被一个R16取代的烷基且R3、R3a、R3b、R3c和R3d中的另一个基团及所有其它基团独立地如发明概述中对于式化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是根据式(e)，其中R3、R3a、R3b、R3c和R3d中的一个是氢、烷基(在另一实施方案中，烷基是C1-2-烷基)、或被一个R16取代的烷基且R3、R3a、R3b、R3c和R3d中的另一个独立地是氢或烷基(在另一实施方案中，每个烷基是C1-2-烷基)；且所有其它基团如发明概述中对于式化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是根据式(e)，其中R3、R3a、R3b、R3c和R3d中的一个是氢、烷基(在另一实施方案中，每个烷基是C1-2-烷基)、或被一个R16取代的烷基且RW、R3a、R3b、R3c和R3d中的另一个是烷基，(在另一实施方案中，每个烷基是C1-2-烷基)；且所有其它基团如发明概述中对于式化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是根据式(e)，其中R3、R3a、R3b、R3c和R3d中的一个是氢、烷基(在另一实施方案中，烷基是C1-2-烷基)、或被一个R16取代的烷基、R3、R3a、R3b、R3c和R3d中的第二个是氢、且R3、R3a、R3b、R3c和R3d中的另一个是烷基(在另一实施方案中，每个烷基是C1-2-烷基)；且所有其它基团如发明概述中对于式化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，R2是根据实施方案(E5a)且R1是根据实施方案(Z)-(Z5)。
实施方案(E5b)：在另一个实施方案中，R2是根据式(f)
其中R3b是氢、烷基(在另一实施方案中，烷基是C1-3-烷基)、氰基烷基、或被一个R16取代的烷基；且R3是氢、烷基(在另一实施方案中，烷基是C1-3-烷基)、或烯基；且所有其它基团如发明概述中对于式化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，R2是根据实施方案(E5b)且R1是根据实施方案(Z)-(Z5)。
实施方案(E5c)：在另一个实施方案中，R2是根据式(g)
Figure BPA00001498385900762
其中R3b是氢、烷基(在另一实施方案中，烷基是C1-3-烷基)、氰基烷基、或被一个R16取代的烷基；且R3是烷基(在另一实施方案中，烷基是C1-3-烷基)、羟基烷基、烷氧基烷基、或卤代烷基、且位于环的6-或7-位；且所有其它基团如发明概述中对于式化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，R2是根据实施方案(E5c)且R1是根据实施方案(Z)-(Z5)。
实施方案(E5d)：在另一个实施方案中，R2是根据式(h)
Figure BPA00001498385900771
其中R3、R3a、R3b和R3c及所有其它基团如发明概述中对于式化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是根据式(h)，其中R3b是氢、烷基、氰基烷基、或被一个R16取代的烷基；且所有其它基团如发明概述中对于式化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是根据式(h)，其中R3b是氢、氰基烷基、烷基(在另一实施方案中，烷基是C1-3-烷基)、或被一个R16取代的烷基；R3、R3a和R3c独立地是氢、烷基(在另一实施方案中，烷基是C1-3-烷基)、烯基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、-SR12、任选取代的苯基、-OR11a、被一个R16取代的烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂环烷基烷基、或任选取代的杂芳基；且所有其它基团如发明概述中对于式化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，R2是根据实施方案(E5d)且R1是根据实施方案(Z)-(Z5)。
实施方案(E6)：在另一个实施方案中，R2是喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基、喹啉-5-基、喹啉-6-基、喹啉-7-基、喹啉-8-基、异喹啉-1-基、异喹啉-3-基、异喹啉-4-基、异喹啉-5-基、异喹啉-6-基、异喹啉-7-基、或异喹啉-8-基，其中R2被R3、R3a、R3b和R3c取代；其中R3、R3a、R3b和R3c及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是喹啉-4-基或异喹啉-1-基，其中R2被R3、R3a、R3b、R3c和R3d取代；其中R3、R3a、R3b、R3c和R3d及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
实施方案(E6a)：在另一个实施方案中，R2是喹啉-4-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基、喹啉-5-基、喹啉-6-基、喹啉-7-基、喹啉-8-基、异喹啉-1-基、异喹啉-3-基、异喹啉-4-基、异喹啉-5-基、异喹啉-6-基、异喹啉-7-基、或异喹啉-8-基，其中R2被R3、R3a、R3b、R3c和R3d取代；R3b、R3c和R3d是氢；R3和R3a独立地是氢、氰基、烷基、卤素、卤代烷基、-OR11a、苯基、任选被一个或两个R19取代的苯基烷基、或被一个或两个R16取代的烷基；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是喹啉-4-基或异喹啉-1-基，其中R2被R3、R3a、R3b、R3c和R3d取代；R3b、R3c和R3d是氢；R3和R3a独立地R3和R3a独立地是氢、氰基、烷基(在另一实施方案中，烷基是C1-3-烷基)、卤素、卤代烷基、-OR11a、苯基、任选被一个或两个R19取代的苯基烷基、或被一个或两个R16取代的烷基；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
实施方案(E6b)：在另一个实施方案中，R2是6，7-二甲氧基-喹啉-4-基、7-氰基-喹啉-4-基、5-氟-喹啉-4-基、6-氟-喹啉-4-基、7-氟-喹啉-4-基、8-氟-喹啉-4-基、2-苯基-喹啉-4-基、2-甲基-喹啉-4-基、2-甲基-7-甲氧基-喹啉-4-基、2-三氟甲基-喹啉-4-基、或异喹啉-1-基；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
实施方案(E7)：在另一个实施方案中，R2是5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基、噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基、7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基、1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-基、噻吩并[2，3-b]吡啶-4-基、或噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基，其中R2被R3、R3a、R3b、R3c和R3d取代；R3、R3a、R3b、R3c和R3d及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基或7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基，其中R2被R3、R3a、R3b、R3c和R3d取代；R3、R3a、R3b、R3c和R3d及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基或7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基，其中R2被R3、R3a、R3b、R3c和R3d取代；R3a、R3b、R3c和R3d是氢；R3是氢或烷基(在另一实施方案中，烷基是C1-3-烷基)；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基、5-甲基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基、或7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
实施方案(E8)：在另一个实施方案中，R2是5，7-二氢噻吩并[3，4-d]嘧啶-4-基、5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基、5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基、5，6，7，8-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基、5，6，7，8-四氢吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基、6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-4-基、6，7-二氢-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基、或6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基，其中R2被R3、R3a、R3b、R3c和R3d取代；其中R3、R3a、R3b、R3c和R3d及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
实施方案(E8a)：在另一个实施方案中，R2是5，7-二氢噻吩并[3，4-d]嘧啶-4-基、5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基、5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基、或6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-4-基，其中R2被R3、R3a、R3b、R3c和R3d取代；R3、R3a、R3b、R3c和R3d及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
实施方案(E8b)：在另一个实施方案中，R2是5，7-二氢噻吩并[3，4-d]嘧啶-4-基、5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基、5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基、或6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-4-基，其中R2被R3、R3a、R3b、R3c和R3d取代；R3、R3a、R3b、R3c和R3d及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是5，7-二氢噻吩并[3，4-d]嘧啶-4-基、5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基、5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基、或6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-4-基，其中R2被R3、R3a、R3b、R3c和R3d取代；R3a、R3b、R3c和R3d是氢；R3是氢、烷基(在另一实施方案中，烷基是C1-3-烷基)、卤代烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基烷基、任选取代的环烷基、或任选取代的环烷基烷基；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
实施方案(E8c)：在另一个实施方案中，R2是5，7-二氢噻吩并[3，4-d]嘧啶-4-基、5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基、7-乙基-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基、7-苄基-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基、5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基、6-环丙基-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基、6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-4-基、6-对甲苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-4-基、或6-环丙基-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-4-基；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
实施方案(E9)：在另一个实施方案中，R2是被R3、R3a、R3b、R3c和R3d取代的7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基；R3a、R3b、R3c和R3d是氢；R3及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是被R3、R3a、R3b、R3c和R3d取代的7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基；R3、R3a、R3b、R3c和R3d是氢；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
实施方案(E10)：在另一个实施方案中，R2是被R3、R3a、R3b、R3c和R3d取代的1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基；R3a、R3b、R3c和R3d是氢；R3及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是被R3、R3a、R3b、R3c和R3d取代的1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基；R3、R3a、R3b、R3c和R3d是氢；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
实施方案(E11)：在另一个实施方案中，R2是被R3、R3a、R3b、R3c和R3d取代的6，7，8，9-四氢嘧啶并[4，5-b]吲嗪-4-基；其中R3、R3a、R3b、R3c和R3d及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是被R3、R3a、R3b、R3c和R3d取代的6，7，8，9-四氢嘧啶并[4，5-b]吲嗪-4-基；R3a、R3b、R3c和R3d是氢；R3是氢或氰基；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，R2是6，7，8，9-四氢嘧啶并[4，5-b]吲嗪-4-基或10-氰基-6，7，8，9-四氢嘧啶并[4，5-b]吲嗪-4-基；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
在另一个实施方案中，化合物是根据实施方案(B)和(H1)的任一个且R2是根据实施方案(D)-(D2)、(D3)-(D3k)、(D4)-(D4b)、(D5)、(D6-D6d)、(D7)-(D7d)、(E)-(E2)、(E2a)-(E2e)、(E3)-(E3f)、(E4)-(E4d)、(E5a)-(E5d)、(E6)-(E6b)、(E7)、(E8)-(E8c)和(E9)-(E11)的任一个。在另一个实施方案中，化合物是根据实施方案(B)和(H1)的任一个且R2是根据实施方案(D2)、(D3a)-(D3c)、(D3g)、(D3i)、(E2)、(E2b)、(E3c)、(E4a)、(E4d)和(E5a)-(E5d)的任一个。
在另一个实施方案中，化合物是根据实施方案(B1)-(B2)的任一个且R2是根据实施方案(D)-(D2)、(D3)-(D3k)、(D4)-(D4b)、(D5)、(D6-D6d)、(D7)-(D7d)、(E)-(E2)、(E2a)-(E2e)、(E3)-(E3f)、(E4)-(E4d)、(E5a)-(E5d)、(E6)-(E6b)、(E7)、(E8)-(E8c)和(E9)-(E11)的任一个。在另一个实施方案中，化合物是根据实施方案(B1)的任一个且R2是根据实施方案(D2)、(D3a)-(D3c)、(D3g)、(D3i)、(E2)、(E2b)、(E3c)、(E4a)、(E4d)和(E5a)-(E5d)的任一个。
在另一个实施方案中，化合物是根据实施方案(B3)、(B4)、(B4a)和(B4b)的任一个且R2是根据实施方案(D)-(D2)、(D3)-(D3k)、(D4)-(D4b)、(D5)、(D6-D6d)、(D7)-(D7d)、(E)-(E2)、(E2a)-(E2e)、(E3)-(E3f)、(E4)-(E4d)、(E5a)-(E5d)、(E6)-(E6b)、(E7)、(E8)-(E8c)和(E9)-(E11)的任一个。在另一个实施方案中，化合物是根据实施方案(B4a)的任一个且R2是根据实施方案(D2)、(D3a)-(D3c)、(D3g)、(D3i)、(E2)、(E2b)、(E3c)、(E4a)、(E4d)和(E5a)-(E5d)的任一个。
在另一个实施方案中，化合物是根据实施方案(B5)、(B6)、(B7)和(B8)的任一个且R2是根据实施方案(D)-(D2)、(D3)-(D3k)、(D4)-(D4b)、(D5)、(D6-D6d)、(D7)-(D7d)、(E)-(E2)、(E2a)-(E2e)、(E3)-(E3f)、(E4)-(E4d)、(E5a)-(E5d)、(E6)-(E6b)、(E7)、(E8)-(E8c)和(E9)-(E11)的任一个。在另一个实施方案中，化合物是根据实施方案(B7)的任一个且R2是根据实施方案(D2)、(D3a)-(D3c)、(D3g)、(D3i)、(E2)、(E2b)、(E3c)、(E4a)、(E4d)和(E5a)-(E5d)的任一个。
在另一个实施方案中，化合物是根据实施方案(B9)-(B13)的任一个且R2是根据实施方案(D)-(D2)、(D3)-(D3k)、(D4)-(D4b)、(D5)、(D6-D6d)、(D7)-(D7d)、(E)-(E2)、(E2a)-(E2e)、(E3)-(E3f)、(E4)-(E4d)、(E5a)-(E5d)、(E6)-(E6b)、(E7)、(E8)-(E8c)和(E9)-(E11)的任一个。在另一个实施方案中，化合物是根据实施方案(B9)-(B13)的任一个且R2是根据实施方案(D2)、(D3a)-(D3c)、(D3g)、(D3i)、(E2)、(E2b)、(E3c)、(E4a)、(E4d)和(E5a)-(E5d)的任一个。
在另一个实施方案中，化合物是根据实施方案(B16)、(B16a)-(B16c)、(B17)和(B18)的任一个且R2是根据实施方案(D)-(D2)、(D3)-(D3k)、(D4)-(D4b)、(D5)、(D6-D6d)、(D7)-(D7d)、(E)-(E2)、(E2a)-(E2e)、(E3)-(E3f)、(E4)-(E4d)、(E5a)-(E5d)、(E6)-(E6b)、(E7)、(E8)-(E8c)和(E9)-(E11)的任一个。在另一个实施方案中，化合物是根据实施方案(B16a)-(B16c)的任一个且R2是根据实施方案(D)-(D2)、(D3)-(D3k)、(D4)-(D4b)、(D5)、(D6-D6d)、(D7)-(D7d)、(E)-(E2)、(E2a)-(E2e)、(E3)-(E3f)、(E4)-(E4d)、(E5a)-(E5d)、(E6)-(E6b)、(E7)、(E8)-(E8c)和(E9)-(E11)的任一个。在另一个实施方案中，化合物是根据实施方案(B16a)-(B16c)的任一个且R2是根据实施方案(D2)、(D3a)-(D3c)、(D3g)、(D3i)、(E2)、(E2b)、(E3c)、(E4a)、(E4d)和(E5a)-(E5d)的任一个。
在另一个实施方案中，化合物是根据实施方案(B19)-(B29)的任一个且R2是根据实施方案(D)-(D2)、(D3)-(D3k)、(D4)-(D4b)、(D5)、(D6-D6d)、(D7)-(D7d)、(E)-(E2)、(E2a)-(E2e)、(E3)-(E3f)、(E4)-(E4d)、(E5a)-(E5d)、(E6)-(E6b)、(E7)、(E8)-(E8c)和(E9)-(E11)的任一个。在另一个实施方案中，化合物是根据实施方案(B19)-(B29)的任一个且R2是根据实施方案(D2)、(D3a)-(D3c)、(D3g)、(D3i)、(E2)、(E2b)、(E3c)、(E4a)、(E4d)和(E5a)-(E5d)的任一个。
在另一个实施方案中，化合物是根据实施方案(C)-(C3)的任一个且R2是根据实施方案(D)-(D2)、(D3)-(D3k)、(D4)-(D4b)、(D5)、(D6-D6d)、(D7)-(D7d)、(E)-(E2)、(E2a)-(E2e)、(E3)-(E3f)、(E4)-(E4d)、(E5a)-(E5d)、(E6)-(E6b)、(E7)、(E8)-(E8c)和(E9)-(E11)的任一个。在另一个实施方案中，化合物是根据实施方案(C2)的任一个且R2是根据实施方案(D)-(D2)、(D3)-(D3k)、(D4)-(D4b)、(D5)、(D6-D6d)、(D7)-(D7d)、(E)-(E2)、(E2a)-(E2e)、(E3)-(E3f)、(E4)-(E4d)、(E5a)-(E5d)、(E6)-(E6b)、(E7)、(E8)-(E8c)和(E9)-(E11)的任一个。在另一个实施方案中，化合物是根据实施方案(C2)的任一个且R2是根据实施方案(D2)、(D3a)-(D3c)、(D3g)、(D3i)、(E2)、(E2b)、(E3c)、(E4a)、(E4d)和(E5a)-(E5d)的任一个。
实施方案Z：在另一个实施方案中，化合物为这样的化合物：其中R1是任选被一个或两个R7取代的苯并咪唑-6-基；且R7如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，化合物为这样的化合物：其中R1是任选被一个或两个R7取代的苯并咪唑-6-基；每个R7，当存在时，是烷基、卤代烷基、-NR8R8a、-NR8C(O)OR9、或环烷基；且R8、R8a和R9独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，化合物为这样的化合物：其中R1是任选被一个或两个R7取代的苯并咪唑-6-基；每个R7，当存在时，独立地是烷基(在另一实施方案中，烷基是C1-3-烷基)、卤代烷基、-NR8R8a、-NR8C(O)OR9、或环烷基；R8是氢；R8a是氢、烷基(在另一实施方案中，烷基是C1-3-烷基)、或卤代烷基；R9是氢或烷基(在另一实施方案中，烷基是C1-3-烷基)。
实施方案Z1：在另一个实施方案中，化合物为这样的化合物：其中R1是任选被一个或两个R7取代的噻唑并[5，4-b]吡啶-6-基或噻唑并[4，5-b]吡啶-6-基；且R7如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，化合物为这样的化合物：其中R1是任选被一个或两个R7取代的噻唑并[5，4-b]吡啶-6-基或噻唑并[4，5-b]吡啶-6-基；每个R7，当存在时，独立地是烷基、卤代烷基、-NR8R8a、-NR8C(O)OR9、或环烷基；且R8、R8a和R9独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，化合物为这样的化合物：其中R1是任选被一个或两个R7取代的噻唑并[5，4-b]吡啶-6-基或噻唑并[4，5-b]吡啶-6-基；每个R7，当存在时，独立地是烷基(在另一实施方案中，烷基是C1-3-烷基)、卤代烷基、-NR8R8a、-NR8C(O)OR9、或环烷基；R8是氢；R8a是氢、烷基(在另一实施方案中，烷基是C1-3-烷基)、或卤代烷基；R9是氢或烷基(在另一实施方案中，烷基是C1-3-烷基)。
实施方案Z2：在另一个实施方案中，化合物为这样的化合物：其中R1是1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基、1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基、3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基、或3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基，其中R1任选地被R7取代；且R7如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，化合物为这样的化合物：其中R1是1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基、1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基、3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基、或3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基，其中R1任选地被一个或两个R7取代；每个R7，当存在时，独立地是烷基(在另一实施方案中，烷基是C1-3-烷基)、卤代烷基、-NR8R8a、-NR8C(O)OR9、或环烷基；且R8、R8a和R9独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，化合物为这样的化合物：其中R1是1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基、1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基、3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基、或3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基，其中R1任选地被R7取代；每个R7，当存在时，独立地是烷基(在另一实施方案中，烷基是C1-3-烷基)、卤代烷基、-NR8R8a、-NR8C(O)OR9、或环烷基；R8是氢；R8a是氢、烷基(在另一实施方案中，烷基是C1-3-烷基)、或卤代烷基；R9是氢或烷基(在另一实施方案中，烷基是C1-3-烷基)。
实施方案Z3：在另一个实施方案中，化合物为这样的化合物：其中R1是任选被一个或两个R7取代的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-基或3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-基；且R7如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，化合物为这样的化合物：其中R1是任选被一个或两个R7取代的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-基或3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-基；每个R7，当存在时，独立地是烷基(在另一实施方案中，烷基是C1-3-烷基)、卤代烷基、-NR8R8a、-NR8C(O)OR9、或环烷基；且R8、R8a和R9独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，化合物为这样的化合物：其中R1是任选被一个或两个R7取代的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-基或3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-基；每个R7，当存在时，独立地是烷基(在另一实施方案中，烷基是C1-3-烷基)、卤代烷基、-NR8R8a、-NR8C(O)OR9、或环烷基；R8是氢；R8a是氢、烷基(在另一实施方案中，烷基是C1-3-烷基)、或卤代烷基；R9是氢或烷基(在另一实施方案中，烷基是C1-3-烷基)。
实施方案Z4：在另一个实施方案中，化合物为这样的化合物：其中R1是任选被一个或两个R7取代的苯并[d]噻唑-5-基或苯并[d]噻唑-6-基；且R7如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，化合物为这样的化合物：其中R1是任选被一个或两个R7取代的苯并[d]噻唑-5-基或苯并[d]噻唑-6-基；每个R7，当存在时，独立地是烷基(在另一实施方案中，烷基是C1-3-烷基)、卤代烷基、-NR8R8a、-NR8C(O)OR9、或环烷基；且R8、R8a和R9独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，化合物为这样的化合物：其中R1是任选被一个或两个R7取代的苯并[d]噻唑-5-基或苯并[d]噻唑-6-基；每个R7，当存在时，独立地是烷基(在另一实施方案中，烷基是C1-3-烷基)、卤代烷基、-NR8R8a、-NR8C(O)OR9、或环烷基；R8是氢；R8a是氢、烷基(在另一实施方案中，烷基是C1-3-烷基)、或卤代烷基；R9是氢或烷基(在另一实施方案中，烷基是C1-3-烷基)。
实施方案Z5：在另一个实施方案中，化合物为这样的化合物：其中R1是任选被一个或两个R7取代的吡啶-3-基；且R7如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，化合物为这样的化合物：其中R1是任选地被一个或两个R7取代的吡啶-3-基；每个R7，当存在时，独立地是氢、卤素、氰基、羟基、烷氧基、烷基、-NR8R8a、-NR8S(O)2R8a、-S(O)R13、-S(O)2R13a、或-S(O)2NR8R9；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，化合物为这样的化合物：其中R1是任选被两个R7取代的吡啶-3-基；一个R7是氢、卤素、氰基、烷氧基、烷基(在另一实施方案中，烷基是C1-3-烷基)、或-NR8R8a且另一个R7是-NR8S(O)2R8a；或一个R7是羟基或-NR8R8a且另一个R7是-S(O)R13、-S(O)2R13a、-S(O)2NR8R9；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，化合物为这样的化合物：其中R1是任选被两个R7取代的吡啶-3-基；一个R7是氢、卤素、氰基、烷氧基、烷基(在另一实施方案中，烷基是C1-3-烷基)、或-NR8R8a且另一个R7是-NR8S(O)2R8a；或一个R7是羟基或-NR8R8a且另一个R7是-S(O)R13、-S(O)2R13a、-S(O)2NR8R9；R13是羟基烷基；R13a是任选被一个是氨基、烷基、羟基烷基、或羟基的基团取代的烷基或杂环烷基；每个R8和R8a独立地是氢或烷基；R9是氢、卤代烷基、烷氧基烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、环烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、被一个氨基羰基取代的烷基、或被一个氨基或3个卤素取代的羟基烷基；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
实施方案(X)：在另一个实施方案中，化合物为这样的化合物：其中R6是-S(O)2R8、-C(O)NR8R8a或任选被1、2或3个R14取代的杂芳基；且R8、R8a和R14独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，化合物为这样的化合物：其中R6位于其所连接的苯基环的对位；R6是-C(O)NR8R8a或任选被1、2或3个R14取代的杂芳基；且R8、R8a和R14独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，化合物为这样的化合物：其中R6位于其所连接的苯基环的对位；R6是-C(O)NR8R8a或任选被1、2或3个R14取代的杂芳基；R8是氢；R8a是氢、烷基(在另一实施方案中，烷基是C1-3-烷基)、卤代烷基、或任选取代的杂环烷基；R14是烷基(在另一实施方案中，烷基是C1-3-烷基)或烷氧基羰基。在另一个实施方案中，化合物为这样的化合物：其中R6位于其所连接的苯基环的对位；R6是-C(O)NR8R8a、咪唑基、或吡唑基，其中所述咪唑基和吡唑基任选被1、2或3个R14取代；R8是氢；R8a是氢、烷基(在另一实施方案中，烷基是C1-3-烷基)、卤代烷基、或任选取代的吡咯烷基；R14是烷基(在另一实施方案中，烷基是C1-3-烷基)或烷氧基羰基。在另一个实施方案中，化合物为这样的化合物：其中R6位于其所连接的苯基环的间位；R6是-S(O)2R8；且R8如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，化合物为这样的化合物：其中R6位于其所连接的苯基环的间位；R6是-S(O)2R8；R8是烷基。
实施方案(J)：在另一个实施方案中，化合物是根据式I(h)
Figure BPA00001498385900881
其中R1、R3、R3a和R3b独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，式I(h)化合物为这样的化合物：其中R3、R3a和R3b如实施方案(D3a)-(D3c)、(D3g)和(D3i)的任一个中所述；且所有其它基团如在发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
在实施方案(J)的另一实施方案中。式I(h)化合物为这样的化合物：其中R1是根据实施方案(Z)-(Z5)的任一个；且所有其它基团如在发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
在实施方案(K)的另一实施方案中，式I化合物是根据式I(j)
其中R3、R3a、R3b和R6独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，化合物为式I(j)，其中R3、R3a和R3b如实施方案(E2b)中所定义；且所有其它基团如在发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，化合物为式I(j)，其中R3是氢、烷基(在另一实施方案中，烷基是C1-3-烷基)、卤素、-OR11a、或被一个R16取代的烷基；R3是氢；R3a是氢或烷氧基；且R6如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
在实施方案(K)的另一实施方案中，式I(j)化合物为这样的化合物：其中R6是根据实施方案(X)；且所有其它基团如在发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
在实施方案(L)的另一实施方案中，式I化合物是根据式I(k)
Figure BPA00001498385900891
其中R3、R3a、R3b和R6独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，式I(h)化合物为这样的化合物：其中R3、R3a和R3b如实施方案(D3a)-(D3c)、(D3g)和(D3i)的任一个中所述；且所有其它基团如在发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
在实施方案(L)的另一实施方案中，式I(k)化合物为这样的化合物：其中R6是根据实施方案(X)；且所有其它基团如在发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
在实施方案(M)的另一实施方案中，式I化合物是根据式I(m)
Figure BPA00001498385900901
其中R3、R3a、R3b和R6独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，化合物为式I(m)，其中R3是氢、烷基(在另一实施方案中，烷基是C1-3-烷基)、或被一个R16取代的烷基、-OR11a；R3a是氢或-OR11a；且R3b是氢或烷基；且R6如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，化合物为式I(m)，其中R3、R3a和R3b如实施方案(E6a)中所定义；且R6如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
在实施方案(M)的另一实施方案中，式I(m)化合物为这样的化合物：其中R6是根据实施方案(X)；且所有其它基团如在发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
在实施方案(N)的另一实施方案中，化合物为式I(n)
Figure BPA00001498385900902
其中R1如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义；且R3、R3a和R3b中的一个及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在实施方案(N)的另一实施方案中，化合物为式I(n)，其中R3、R3a、R3b和R1独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，化合物为式I(n)，其中R3、R3a和R3b如实施方案(E2b)中所定义；且所有其它基团如在发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，化合物为式I(n)，其中R3是氢、烷基(在另一实施方案中，烷基是C1-3-烷基)、卤素、-OR11a、或被一个R16取代的烷基；R3是氢；R3a是氢或烷氧基；且R1如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，化合物为式I(n)，其中R1如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义；且R3、R3a和R3b中的两个是氢且其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，化合物为式I(n)，其中R1如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义；且R3、R3a和R3b中的三个是氢且其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
在实施方案(N)的另一实施方案中，式I(n)化合物为这样的化合物：其中R1是根据实施方案(Z)-(Z5)的任一个；且所有其它基团如在发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
实施方案(P)：在另一个实施方案中，化合物为式I(p)
其中R1如发明概述中对于式I化合物所定义；且R3、R3a和R3b中的一个是氢且其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义。在另一个实施方案中，化合物为式I(p)，其中R1如发明概述中对于式I化合物所定义；且R3、R3a和R3b中的一个是氢且其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义。在另一个实施方案中，化合物为式I(p)，其中R1如发明概述中对于式I化合物所定义；且R3、R3a和R3b中的两个是氢且其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义。在另一个实施方案中，化合物为式I(p)，其中R3是氢、烷基(在另一实施方案中，烷基是C1-3-烷基)、或被一个R16取代的烷基、-OR11a；R3a是氢或-OR11a；且R3b是氢或烷基；且R6如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，化合物为式I(p)，其中R3、R3a和R3b如实施方案(E6a)中所定义；且R6如发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
在实施方案(P)的另一实施方案中，式I(p)化合物为这样的化合物：其中R1是根据实施方案(Z)-(Z5)的任一个；且所有其它基团如在发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
实施方案Q：在另一个实施方案中，化合物为式I(q)
Figure BPA00001498385900921
其中R1如发明概述中对于式I化合物所定义；且R3、R3a和R3b中的一个是氢且其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义。在另一个实施方案中，化合物为式I(q)，其中R1如发明概述中对于式I化合物所定义；且R3、R3a和R3b中的两个是氢且其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义。在另一个实施方案中，化合物为式I(q)，其中R1如发明概述中对于式I化合物所定义；且R3、R3a和R3b中的三个是氢且其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义。
在实施方案(Q)的另一实施方案中，式I(q)化合物为这样的化合物：其中R1是根据实施方案(Z)-(Z5)的任一个；且所有其它基团如在发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
实施方案(F)：在另一个实施方案中，化合物为式I(r)
Figure BPA00001498385900931
其中R1、R3、R3a和R3b独立地如发明概述中对于式I化合物所定义。在另一个实施方案中，式I(r)化合物为这样的化合物：其中R3和R3a是烷基(在另一实施方案中，烷基是C1-3-烷基)且R3b是氢、烷基(在另一实施方案中，烷基是C1-3-烷基)、卤代烷基、或被一个R16取代的烷基；且所有其它基团如在发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，式I(r)化合物为这样的化合物：其中R3和R3a是卤素且R3b是氢、烷基(在另一实施方案中，烷基是C1-3-烷基)、卤代烷基、或被一个R16取代的烷基；且所有其它基团如在发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。在另一个实施方案中，式I(r)化合物为这样的化合物：其中R3和R3a与它们所连接的碳一起形成任选取代的环烷基且R3b是氢、烷基(在另一实施方案中，烷基是C1-3-烷基)、卤代烷基、或被一个R16取代的烷基；且所有其它基团如在发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
在实施方案(F)的另一实施方案中，式I(r)化合物为这样的化合物：其中R1是根据实施方案(Z)-(Z5)的任一个；且所有其它基团如在发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
实施方案(S)：在另一个实施方案中，化合物为式I(s)
Figure BPA00001498385900941
其中R3是氰基、烷基(在另一实施方案中，烷基是C1-3-烷基)、卤素、卤代烷基、-SR12、烷基磺酰基、任选取代的苯基、任选取代的苯基烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、羧基、-C(O)OR4、-NR11R11a、或-OR11a；且R1、R3a、R3b、R4、R11和R11a独立地如发明概述中对于式I化合物所定义。
在实施方案(S)的另一实施方案中，式I(s)化合物为这样的化合物：其中R1是根据实施方案(Z)-(Z5)的任一个；且所有其它基团如在发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
实施方案(T)：在另一个实施方案中，化合物为式I(t)
Figure BPA00001498385900942
其中R1、R3、R3a和R3b独立地如发明概述中对于式I化合物所定义。
在实施方案(T)的另一实施方案中，式I(t)化合物为这样的化合物：其中R1是根据实施方案(Z)-(Z5)的任一个；且所有其它基团如在发明概述中对于式I化合物所定义或如实施方案(1)中所定义。
实施方案(U)：在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R1是任选被一个或两个R7取代的杂芳基；每个R7，当存在时，独立地是卤素、烷基、环烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-NR8R8a、或-NR8C(O)OR9；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R1是任选被一个或两个R7取代的杂芳基；每个R7，当存在时，独立地是烷基(在另一实施方案中，烷基是C1-3-烷基)、环烷基、卤代烷基、-NR8R8a、或-NR8C(O)OR9；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R1是任选被一个或两个R7取代的杂芳基；每个R7，当存在时，独立地是烷基(在另一实施方案中，烷基是C1-3-烷基)、环烷基、卤代烷基、-NR8R8a、或-NR8C(O)OR9；R8是氢；R8a是氢、烷基(在另一实施方案中，烷基是C1-3-烷基)、或卤代烷基；且R9是氢或烷基(在另一实施方案中，烷基是C1-3-烷基)；且所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物所定义。
在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R2是5，6，7，8-四氢喹啉-4-基或5，6，7，8-四氢异喹啉-1-基，其中R2被R3、R3a、R3b、R3c和R3d取代；且R1、R3、R3a、R3b、R3c和R3d独立地如发明概述中对于式I化合物所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R2是5，6，7，8-四氢喹啉-4-基或5，6，7，8-四氢异喹啉-1-基，其中R2被R3、R3a、R3b、R3c和R3d取代；R3d是氢；且R1、R3、R3a、R3b和R3c独立地如发明概述中对于式I化合物所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R2是5，6，7，8-四氢喹啉-4-基或5，6，7，8-四氢异喹啉-1-基，其中R2被R3、R3a、R3b、R3c和R3d取代；R3b、R3c和R3d是氢；且R1、R3和R3a独立地如发明概述中对于式I化合物所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R2是5，6，7，8-四氢喹啉-4-基或5，6，7，8-四氢异喹啉-1-基，其中R2被R3、R3a、R3b、R3c和R3d取代；R3a、R3b、R3c和R3d是氢；且R1和R3独立地如发明概述中对于式I化合物所定义。在另一个实施方案中，化合物是根据式I(a)，其中R2是5，6，7，8-四氢喹啉-4-基或5，6，7，8-四氢异喹啉-1-基，其中R2被R3、R3a、R3b、R3c和R3d取代；R3、R3a、R3b、R3c和R3d是氢；且R1如发明概述中对于式I化合物所定义。
另一实施方案提供药物组合物，其包括1)为单一立体异构体或其立体异构体的混合物形式的化合物，其是根据式I、(I(a)、I(b1)、I(b2)、I(c1)、I(c2)、I(d1)、I(d2)、I(e)、I(e1)、I(f)、I(g)、I(h)、I(j)、I(k)、I(m)、I(n)、I(p)、I(q)、I(r)、I(s)和I(t)中的任一个或根据上述实施方案的任一个，任选地为其药学上可接受的盐，和2)其药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂。
另一实施方案是一种治疗疾病、病症或综合征的方法，其中该疾病与直接或间接由PI3K和/或mTOR所引起的未经控制的、不正常和/或不需要的细胞活性有关，所述方法包括给需要其的人施用治疗有效量的式I、I(a)、I(b1)、I(b2)、I(c1)、I(c2)、I(d1)、I(d2)、I(e)、I(e1)、I(f)、I(g)、I(h)、I(j)、I(k)、I(m)、I(n)、I(p)、I(q)、I(r)、I(s)和I(t)中的任一个的化合物、上述实施方案的任一个的化合物、或来自表1的化合物(任选地为其药学上可接受的盐或药物组合物)。在另一实施方案中，该疾病是癌症。在另一个实施方案中，该疾病是癌症且该化合物为式I(a)或来自表1的化合物。
实施方案(G)：另一实施方案涉及治疗疾病、病症或综合征的方法，所述方法包括给患者施用治疗有效量的式I、I(a)、I(b1)、I(b2)、I(c1)、I(c2)、I(d1)、I(d2)、I(e)、I(e1)、I(f)、I(g)、I(h)、I(j)、I(k)、I(m)、I(n)、I(p)、I(q)、I(r)、I(s)和I(t)中的任一个的化合物、上述实施方案的任一个的化合物、或来自表1的化合物(任选地为其药学上可接受的盐)、或包括治疗有效量的式I、I(a)、I(b1)、I(b2)、I(c1)、I(c2)、I(d1)、I(d2)、I(e)、I(e1)、I(f)、I(g)、I(h)、I(j)、I(k)、I(m)、I(n)、I(p)、I(q)、I(r)、I(s)和I(t)中的任一个的化合物、上述实施方案的任一个的化合物、或来自表1的化合物及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物。在另一实施方案中，疾病是癌症。
在实施方案(G)的任何实施方案的另一实施方案中，该癌症是乳癌、套细胞淋巴瘤、肾细胞癌、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、NPM/ALK-转化的间变性大细胞淋巴瘤、弥散性大B细胞淋巴瘤、横纹肌肉瘤、卵巢癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、腺癌、结肠癌、直肠癌、胃癌、肝细胞癌、黑素癌、胰腺癌、前列腺癌、甲状腺癌、间变性大细胞淋巴瘤、血管瘤、胶质母细胞瘤或头颈癌。
表1的所有化合物均于生物实施例1和3所述的测定中测试。
实施方案(V)：在一个实施方案中，本发明化合物具有约2.0μM或更低的PI3K-α-抑制活性并且对mTOR不具活性(当于3.0μM或更高的浓度测试时)或对PI3K-α的选择性较mTOR高约5倍或更多、约7倍或更多、或约10倍或更多。在另一实施方案中，本发明化合物具有约1.0μM或更低的PI3K-α-抑制活性并且对mTOR不具活性(当于2.0μM或更高的浓度测试时)或对PI3K-α的选择性较mTOR高约5倍或更多、约7倍或更多、或约10倍或更多。在另一实施方案中，本发明化合物具有约0.5μM或更低的PI3K-α-抑制活性并且对mTOR不具活性(当于2.0μM或更高的浓度测试时)或对PI3K-α的选择性较mTOR高约5倍或更多、约7倍或更多、或约10倍或更多。在另一实施方案中，本发明化合物具有约0.3μM或更低的PI3K-α-抑制活性并且对mTOR不具活性(当于2.0μM或更高的浓度测试时)或对PI3K-α的选择性较mTOR高约5倍或更多、约7倍或更多、或约10倍或更多。在另一实施方案中，本发明化合物具有约0.2μM或更低的PI3K-α-抑制活性并且对PI3K-α的选择性较mTOR高约5倍或更多、约7倍或更多、或约10倍或更多。在另一实施方案中，本发明化合物具有约0.1μM或更低的PI3K-α-抑制活性并且对PI3K-α的选择性较mTOR高约5倍或更多、约7倍或更多、或约10倍或更多。在另一实施方案中，本发明化合物具有约0.05μM或更低的PI3K-α-抑制活性并且对PI3K-α的选择性较mTOR高约5倍或更多、约7倍或更多、或约10倍或更多。在另一实施方案中，本发明化合物具有约0.025μM或更低的PI3K-α-抑制活性并且对PI3K-α的选择性较mTOR高约5倍或更多、约7倍或更多、或约10倍或更多。在另一实施方案中，本发明化合物具有约0.01μM或更低的PI3K-α-抑制活性并且对PI3K-α的选择性较mTOR高约5倍或更多、约7倍或更多、或约10倍或更多。
实施方案(W)：在一个实施方案中，本发明化合物具有约2.0μM或更低的PI3K-α-抑制活性以及约2.0μM或更低的mTOR-抑制活性，并且对所述靶之一的选择性不会超过另一个靶3倍。在另一实施方案中，本发明化合物具有约1.0μM或更低的PI3K-α-抑制活性以及约1.0μM或更低的mTOR-抑制活性，并且对所述靶之一的选择性不会超过另一个靶3倍。在另一实施方案中，本发明化合物具有约0.5μM或更低的PI3K-α-抑制活性以及约0.5μM或更低的mTOR-抑制活性，并且对所述靶之一的选择性不会超过另一个靶3倍。在另一实施方案中，本发明化合物具有约0.3μM或更低的PI3K-α-抑制活性以及约0.3μM或更低的mTOR-抑制活性，并且对所述靶之一的选择性不会超过另一个靶3倍。在另一实施方案中，本发明化合物具有约0.15μM或更低的PI3K-α-抑制活性以及约0.15μM或更低的mTOR-抑制活性，并且对所述靶之一的选择性不会超过另一个靶2倍。在另一实施方案中，本发明化合物具有约0.1μM或更低的PI3K-α-抑制活性以及约0.1μM或更低的mTOR-抑制活性。在另一实施方案中，本发明化合物具有约0.05μM或更低的PI3K-α-抑制活性以及约0.05μM或更低的mTOR-抑制活性。在另一实施方案中，本发明化合物具有约0.02μM或更低的PI3K-α-抑制活性以及约0.02μM或更低的mTOR-抑制活性。在另一实施方案中，本发明化合物具有约0.01μM或更低的PI3K-α-抑制活性以及约0.01μM或更低的mTOR-抑制活性。
在另一个实施方案中，本发明化合物也用作PI3Kα和/或mTOR的体内抑制剂，以研究在生物程序中(包含本文所述的疾病)PI3Kα和/或mTOR的体内角色。因此，本发明也包括体内抑制PI3Kα和/或mTOR的方法，其包括给哺乳动物施用本文的化合物或组合物。
代表性化合物
下面描述了式I的代表性化合物。这些实施例仅为说明性的并且不以任何方式限制本发明的范围。本发明化合物根据国际理论和应用化学联盟(International Union of Pure and Applied Chemistry)(IUPAC)、国际生物化学和分子生物联盟(International Union of Biochemistry andMolecular Biology)(IUBMB)及化学文摘服务社(Chemical AbstractsService)(CAS)所同意的命名原则的系统应用而命名。具体而言，表1中的名称使用ACD/Labs命名软件8.00发行版、产品版本8.08或更新版而产生。
表1
Figure BPA00001498385900991
Figure BPA00001498385901001
Figure BPA00001498385901011
Figure BPA00001498385901021
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有用的中间体：4-[6，7-二(甲氧基)喹啉-4-基]-7-溴-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯；4-{4-[6，7-二(甲氧基)喹啉-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}-2-硝基苯胺；4-{4-[6，7-二(甲氧基)喹啉-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}苯-1，2-二胺；N-[5-(4-{5-[(4-氟苯基)甲基]-6-甲基嘧啶-4-基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺；7-溴-4-{5-[(4-氟苯基)甲基]-6-甲基嘧啶-4-基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯；4-[6，7-二(甲氧基)喹唑啉-4-基]-7-溴-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯；7-溴-4-[6-(甲氧基)喹唑啉-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。
一般施用
在一个方面中，本发明提供含有根据本发明的PI3K和/或mTOR的抑制剂和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物。在某些其他的具体实施方案中，施用是通过口服途径。纯化形式或适当的药物组合物形式的本发明的化合物，或其药学上可接受的盐的施用可通过任何公认的施用方式或提供相似效用的试剂来进行。因此，施用可是例如口服地、鼻地、肠胃外地(静脉内、肌内或皮下)、局部地、经皮地、阴道内地、膀胱内地、脑池内地(intracistemally)或直肠地，以固体、半固体、冻干粉末或液体剂型(例如诸如片剂、栓剂、丸剂、软弹性或硬明胶胶囊、粉剂、溶液、悬浮液或气溶胶或类似物)的形式，特别是适用于精确剂量的简单施用的单位剂型。
组合物将包括常规的药学载体或赋形剂和作为活性剂的本发明化合物，并且此外可包括载体和辅助剂等。
辅助剂包括防腐剂、润湿剂、悬浮剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、乳化剂和分散剂。可通过不同的抗菌剂和抗真菌剂例如对羟基苯甲酸酯类、氯丁醇、苯酚、山梨酸等确保防止微生物的作用。含有等渗剂例如糖、氯化钠等也是可取的。可注射的药物形式的长时间吸收可通过延迟吸收的剂例如单硬脂酸铝和明胶的使用来实现。
如果需要，本发明的药物组合物还可含有较小量的辅助物质例如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂、抗氧化剂等，例如诸如柠檬酸、山梨糖醇单月桂酸酯、油酸三乙醇胺、丁羟甲苯(butylaltedhydroxytoluene)等。
制剂的选择取决于不同的因素，诸如药物施用的方式(例如对于口服施用，制剂为片剂、丸剂或胶囊的形式)和药物物质的生物利用率。近来，以可通过增加表面积即降低颗粒尺寸来增加生物利用率的原理为基础已经开发了特别针对显示出低生物利用率的药物的药物制剂。例如，美国专利第4,107,288号描述了具有从10nm至1,000nm的尺寸范围的颗粒的药物制剂，其中活性材料以交联的大分子基质为载体。美国专利第5,145,684号描述了药物制剂的生产，其中在表面改性剂存在下将药物物质粉碎至纳米颗粒(400nm的平均颗粒尺寸)并且之后分散于液体介质中以产生显示出非常高的生物利用率的药物制剂。
适用于肠胃外注射的组合物可含有生理上可接受的无菌的含水或无水的溶液、分散液(dispersion)、悬浮液或乳液和用于重新构成为无菌的可注射溶液或分散液的无菌的粉末。适合的含水和无水的载体、稀释剂、溶剂或媒介物的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)、其适合的混合物、植物油(例如橄榄油)和可注射的有机酯例如油酸乙酯。例如可通过包衣诸如卵磷脂的使用，在分散液的情况下通过保持所需要的颗粒尺寸以及通过表面活性剂的使用来保持适当的流动性。
使用可根据待治疗的疾病状态的严重度程度调整的常规的日常剂量方案，一种具体的施用路线是口服。
用于口服施用的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这种固体剂型中，将活性化合物与以下混合：至少一种惰性的惯用的赋形剂(或载体)例如柠檬酸钠或磷酸二钙或(a)填充剂或补充剂，如例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，(b)粘合剂，如例如纤维素衍生物、淀粉、藻酸盐(alignate)、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯树胶，(c)保湿剂，如例如甘油，(d)崩解剂，如例如琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、交联羧甲纤维素钠、复合硅酸盐和碳酸钠，(e)溶液缓凝剂，如例如石蜡，(f)吸收加速剂，如例如季铵化合物，(g)润湿剂，如例如十六烷醇和单硬脂酸甘油酯、硬脂酸镁等，(h)吸附剂，如例如高岭土和膨润土，以及(i)润滑剂，如例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠或其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可包括缓冲剂。
可用包衣和壳料(shells)例如肠溶衣和本领域内熟知的其他物质制备上文所描述的固体剂型。它们可包括不透明剂(pacifying agent)并且还可具有在肠道的某一部分内以延迟的方式释放活性化合物的这样的组合物。可使用的包埋组合物的实例是聚合的物质和蜡。活性化合物还可是微胶囊化的形式，如果适合，具有上文提及的赋形剂中的一种或多种。
用于口服施用的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。这种剂型例如通过将本发明的化合物或其药学上可接受的盐以及任选的药物辅助剂溶解、分散等在以下物质中以由此形成溶液或悬浮液来制备：载体，诸如例如水、盐水、葡萄糖水溶液、甘油、乙醇等；增溶剂和乳化剂如例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺；油，尤其是棉籽油、花生油、玉米胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯；或这些物质的混合物等。
悬浮液，除了活性化合物之外，可含有悬浮剂，如例如乙氧基化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝(aluminum metahydroxide)、膨润土、琼脂和黄蓍胶或这些物质的混合物等。
用于直肠施用的组合物是，例如栓剂，其可通过将本发明的化合物与例如适合的非刺激性赋形剂或载体例如可可油、聚乙二醇或栓剂蜡混合来制备，其在常温时为固体但在体温时为液体并且因此在适合的体腔内融化并释放其中的活性组分。
用于局部施用本发明化合物的剂型包括软膏剂、粉剂、喷雾剂和吸入剂。如可能需要的，将活性组分在无菌条件下与生理上可接受的载体和任何防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。眼用制剂，眼部软膏、粉剂和溶液也预期在本发明的范围内。
压缩气体可被用于分散气溶胶形式的本发明化合物。适用于这一目的的惰性气体为氮气、二氧化碳等。
通常，取决于预期的施用方式，药学上可接受的组合物将含有约1％至约99％重量的本发明化合物或其药学上可接受的盐，以及99％至1％重量的适合的药物赋形剂。在一个实例中，组合物将为约5％和约75％之间重量的本发明化合物或其药学上可接受的盐，其余为适合的药物赋形剂。
制备这种剂型的实际方法对于本领域技术人员来说是已知的或者将是清楚的；例如参见Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，(Mack Publishing Company，Easton，Pa.，1990)。为了依照本发明的教导治疗疾病状态，在任何情况下，待施用的组合物将含有治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐。
以治疗有效量施用本发明化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂合物，治疗有效量将依赖于多种因素而变化，所述因素包括所使用的具体化合物的活性、化合物的代谢稳定性和作用长度、年龄、体重、总体健康、性别、饮食、施用的方式和时间、排泄的速率、药物组合、特定的疾病状态的严重度和受者正在进行的疗法。可以在约0.1mg至约1,000mg每天的范围内的剂量水平对患者施用本发明的化合物。对于具有约70千克体重的正常的人类成年人来说，一个实例是约0.01mg至约100mg每千克体重每天的范围内的剂量。然而，所使用的具体的剂量可以变化。例如，剂量可取决于包括患者的需要、正在治疗的疾患的严重度和正在使用的化合物的药理活性的许多因素。对于特定患者的最佳剂量的确定是本领域的普通技术人员所熟知的。
如果配制为固定的剂量，这种组合产品使用在上文描述的剂量范围内的本发明化合物和在批准的剂量范围内的其他药物活性剂。当组合制剂不适用时，本发明的化合物可以可选择地与已知的药学上可接受的试剂连续使用。
一般合成
可通过下文描述的合成程序制备本发明的化合物。用于制备这些化合物的起始材料和试剂可从商业供应商例如Aldrich Chemicai Co.(Milwaukee，Wis.)或Bachem(Torrance，Calif.)获得或可按照以下参考文献展示的程序通过本领域那些技术人员已知的方法制备：例如Fieser和Fieser的Reagents for Organic Synthesis(用于有机合成的试剂)，卷1-17(John Wiley and Sons，1991)；Rodd的Chemistry ofCarbon Compounds(碳化合物化学)，卷1-5和增补(Elsevier Science Publishers，1989)；Organic Reactions(有机反应)，卷1-40(John Wiley and Sons，1991)，March的Advanced Organic Chemistry(高等有机化学)，(John Wiley and Sons，第4版)和Larock的Comprehensive Organic Transformations(综合有机转化)(VCH Publishers Inc.，1989)。这些流程仅仅是可合成本发明化合物的一些方法的示例性说明，并且可对这些流程进行各种修改并可向已参考这一公开内容的本领域技术人员建议各种修改。如果需要，可使用常规技术来离析并纯化反应的起始材料和中间体，所述常规技术包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱法和类似技术。可使用常规方法(包括物理常数和光谱数据)表征这些材料。
除非有相反的规定，本文所描述的反应在大气压下以及从约-78℃至约150℃，更具体地从约0℃至约125℃以及更具体地在约室温(或环境温度)例如约20℃的温度范围内进行。除非以其他方式说明(如在氢化作用的情况下)，所有反应均在氮气的气氛下进行。
可通过本领域技术人员已知的技术制备前药。这些技术通常修饰给定化合物中的适当官能团。这些修饰的官能团通过常规处理或在体内重新产生原来的官能团。可按照常规方法制备本发明的化合物的酰胺和酯。T.Higuchi和V.Stella，“Pro-drugs as Novel Delivery Systems(作为新递送系统的前药)”，A.C.S.Symposium Series的卷14和Bioreversible Carriers in Drug Design(药物设计中生物可逆的载体)，Edward B.Roche编辑，American Pharmaceutical Association andPergamon Press，1987中提供了前药的详尽的讨论，其为了所有目的都通过引用并入本文。
本发明化合物或其药学上可接受的盐在它们的结构中可具有不对称的碳原子或季铵化的氮原子。本发明化合物可作为单一的立体异构体、外消旋体以及作为对映体和非对映体的混合物而存在。化合物还可作为几何异构体存在。所有这种单一的立体异构体、外消旋体和其混合物和几何异构体都预期在本发明的范围内。
本发明的一些化合物含有活性酮-C(O)CF3，并且可以以-C(OH2)CF3形式部分或全部存在。不管化合物以-C(O)CF3形式绘制还是以-C(OH2)CF3形式绘制，两者均包括在本发明的范围内。尽管单一化合物可以以-C(O)CF3形式绘制，但是本领域普通技术人员将理解化合物可以以-C(OH2)CF3形式部分或全部存在并且两种形式的比率可根据化合物和其所处的条件而变化。
本发明的一些化合物以互变异构体形式存在。例如，其中酮或醛存在时，该分子可以以烯醇式存在；其中酰胺存在时，该分子可以以亚胺酸形式存在；且其中烯胺存在时，该分子可以以亚胺形式存在。所有此类互变异构体在本发明的范围之内。进一步，例如，在本申请中，R1可以是5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基，其结构被描述为
Figure BPA00001498385902031
两种5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基和结构100包括并且等同于，3-羟基-4H-1，2，4-三唑-5-基及其结构
Figure BPA00001498385902032
在另一实例中，在本申请中，R1可以是2-亚氨基-1(2H)-羟基-嘧啶-5-基，其在结构上被描述为
Figure BPA00001498385902033
两种2-亚氨基-1(2H)-羟基-嘧啶-5-基及其结构101包括并且等同于，2-氨基-嘧啶-5-基及其结构201的N-氧化物：
Figure BPA00001498385902041
不管哪种结构或术语被使用，每种互变异构体被包括在本发明的范围之内。
本发明还包括本发明化合物的N-氧化物衍生物和受保护的衍生物。例如，当本发明化合物含有可氧化的氮原子时，可通过本领域内熟知的方法将氮原子转化为N-氧化物。当本发明化合物包含诸如羟基、羧基、巯基等基团或含氮原子的任何基团时，这些基团可由适合的“保护基”或“保护性基团”保护。适合的保护性基团的综述列表可在T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护性基团)，John Wiley & Sons，Inc.1991中找到，其公开内容通过引用整体并入本文。本发明化合物的受保护的衍生物可通过本领域内熟知的方法制备。
从立体异构体的外消旋混合物或非外消旋混合物中制备和/或分离和离析单一立体异构体的方法是本领域内熟知的。例如，光学活性(R)-和(S)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备或者使用常规技术拆分。对映体(R-和S-异构体)可通过本领域普通技术人员已知的方法拆分，例如通过：可例如通过结晶分离的非对映异构体的盐或复合物的形成；经由可例如通过结晶、一种对映体和对映体特异性试剂的选择性反应(例如酶促氧化或还原)之后分离修饰的和未修饰的对映体而分离的非对映异构体衍生物的形成；或者在手性环境中(例如在手性载体诸如具有结合的手性配位体的二氧化硅上或在手性溶剂存在下)的气液或液相色谱法。应理解的是当通过上文描述的分离程序中的一种将所需的对映体转化为另一种化学实体时，可能需要进一步的步骤以释放所需要的对映体形式。可选择地，特定的对映体可使用任选活性试剂、底物、催化剂或溶剂通过不对称合成，或者通过不对称转化将一种对映体转化为另一种来合成。对于富含特定对映体的对映体的混合物，可通过重结晶进一步富集(具有伴随的产量上的损失)主要成分对映体。
此外，本发明的化合物可以以未溶剂化形式和用药学上可接受的溶剂例如水、乙醇等溶剂化的形式存在。通常，对于本发明的目的来说，溶剂化的形式被认为等同于未溶剂化的形式。
用于本发明化合物的制备的化学是本领域技术人员已知的。事实上，可能有多于一种的工艺以制备本发明化合物。下列实施例示例性说明但未限制本发明。本文引用的所有参考文献通过引用整体并入本文。
可根据流程1制备式4中间体，其中PG是氮-保护基，R5a和R5c独立地是氢或烷基，R5h是氢或卤素，R5b是氢、氨基或卤素，且R5d、R5e、R5f和R5g是氢。
流程1
Figure BPA00001498385902051
具体来说，式4a中间体可根据流程1a制备。
流程1a
Figure BPA00001498385902052
式1a中间体可市售得到或可使用本领域普通技术人员已知的方法来制备。特别是式1a的中间体(其中R5b是氢且R5h是氢、溴或氯)可市售得到。式1a中间体(其中R5h是氢且R5b是溴、氯、碘或氟)可市售得到。式1a的中间体(其中R5h是氟且R5b是氢)可使用在J.of Med.Chem.，2004，47(12)，3163-3179中所述的程序来制备。式1a中间体(其中R5h是氢且R5b是氨基)可根据相应的市售可得硝基中间体、使用本领域普通技术人员已知的程序来制备。
式2a的中间体(其中R5a是氢或甲基)可市售得到。式1a的中间体在存在还原剂例如硼氢化钠下在溶剂例如四氢呋喃和/或甲醇中用式2a的中间体处理，并且在约40℃的温度下反应约4小时。然后除去溶剂，将反应溶于溶剂例如乙酸乙酯和/或饱和碳酸氢钠中。向该悬浮液加入氮-保护基前体例如二碳酸二叔丁酯，将混合物在室温搅拌过夜以得到式3a的中间体(其中PG是氮-保护基)。
然后将中间体3a在存在脱水剂例如偶氮二羧酸二异丙酯下在溶剂例如DCM中用催化剂例如三苯基膦处理。将反应在室温进行约12小时，通过柱层析法任选地纯化所得产物以得到式4a的中间体。可选择地，式4a的中间体可通过用Burgess试剂处理式3a的中间体来制备。
可根据流程2制备式5的中间体，其中每个R是氢或两个R一起形成环状硼酸酯，PG是氮-保护基，R5a和R5c独立地是氢或烷基，R5h是氢或卤素，R5b是氢、氨基或卤素，R5e、R5f和R5g是氢，且R1如发明概述中对于式I化合物所定义。
流程2
Figure BPA00001498385902061
其中式4的中间体如流程1中所述制备。
具体来说，可根据流程2a制备式5a中间体，其中R5a是氢或烷基，R5h是氢或卤素，R5b是氢、氨基或卤素，R1如发明概述中对于式I化合物所定义。
流程2a
将如流程1a中所述制备的式4a的中间体用市售可得或可使用本领域普通技术人员已知的程序来制备的式R1B(OH)2或
Figure BPA00001498385902072
的硼酸处理。将反应在存在催化剂例如Pd(dppf)2Cl2、碱例如碳酸钾下并且在溶剂例如DME中于约80℃进行约2小时。然后可通过层析法纯化产物以得到式5a的中间体。
可选地，如上所定义的式5的中间体可如流程4中所述制备。
流程4
Figure BPA00001498385902073
具体来说，可根据流程4a制备式5b的中间体，其中PG是氮-保护基和R1如发明概述中对于式I化合物所定义。
流程4a
Figure BPA00001498385902074
式13的中间体(其中PG是氮-保护基)如流程1a中所述制备。将13在溶剂例如THF中于约-60℃的温度下用硼酸三异丙酯处理，然后滴加在四氢呋喃中的碱例如正丁基锂。将反应进行约30分钟，用酸例如氢氯酸处理，然后升温至室温以得到式14a的中间体。然后中间体14a在存在碱例如碳酸钾下、在存在催化剂例如四(三苯基膦)钯(0)下并且在溶剂例如1，2-二甲氧基乙烷和/或水中用式R1X的中间体(其中X是卤化物，并且其可市售得到或可使用本领域普通技术人员已知的程序来制备)处理。将反应在氮气下继续进行，搅拌回流约3小时以得到式5b的中间体。
具体来说，可根据流程6a制备本发明化合物，其中Y是＝CH-或＝N-、R5a、R5b、R5c、R5d、R5e、R5f、R5g和R5h是氢；R1是在2-位被一个R7取代的苯并咪唑-6-基；R7是烷基；R2及所有其它基团独立地如发明概述中对于式I化合物中所定义。
流程6a
将如上文流程4中所述制备的式17a的中间体的硝基在存在H2和钯炭下在溶剂例如甲醇和/或乙酸中还原以得到式18a的中间体。然后将式18a的中间体在存在偶联剂例如HATU下、在存在碱例如DIEA下、在溶剂例如DMF和/或乙酸中用式R7C(O)OH的中间体处理。可通过柱层析法纯化产物以得到式I(x)化合物。
可如流程5中所述制备本发明的式I化合物，其中R5a和R5c独立地是氢或烷基、R5h是氢或卤素、R5b是氢、氨基、或卤素、R5e、R5f和R5g是氢，且R1和R2独立地如发明概述中对于式I化合物所定义。
流程5
Figure BPA00001498385902091
其中X是卤素或羟基。
具体来说，可如流程5a中所述制备式I(w)的化合物，其中R5a是氢或烷基，R5h是氢或卤素，R5b是氢、氨基、或卤素，且R1和R2独立地如发明概述中对于式I化合物所定义。
流程5a
Figure BPA00001498385902092
式5a的中间体上的保护基被移除。当保护基是Boc时，其可利用HCl移除以得到式6a的中间体。式R2X的中间体(其中X是离去基团例如卤素)可市售得到或可使用本文所述的程序或本领域普通技术人员已知的程序制备。然后在存在碱例如Hünig碱或NMP下、在溶剂例如DMF中、在约50℃的温度下用R2X处理式6a的中间体。可通过柱层析法纯化产物以得到式I(w)的中间体。
具体来说，可根据流程5b制备式I(a)化合物，其中R1和R2独立地如发明概述中对于式I化合物所定义。
流程5b
Figure BPA00001498385902101
如流程4a中所述制备的式5b的中间体上的保护基被移除。当保护基是Boc时，其可利用HCl移除以得到式6b的中间体。然后使用标准烷基化条件利用式R2X的中间体(其中X是离去基团例如卤素)处理中间体6b，以得到式I(a)化合物。
可使用本领域普通技术人员已知的条件根据流程6a来制备式I(aa)的化合物，其中Y1和Y2中的一个是＝CH-且另一个是＝N-，R1是在2-位被一个R7取代的苯并咪唑-6-基；R7和R2独立地如发明概述中对于式I化合物所定义。
流程6a
式17的中间体是通过下述来制备：1)使用标准Suzuki偶联条件，利用式
Figure BPA00001498385902103
的中间体(其中X是卤素)处理如流程4a中所述制备的式14a的中间体；然后2)使用标准烷基化条件利用式R2X的中间体处理。然后在存在钯炭下在溶剂例如乙酸中对17进行氢化以得到式18的中间体。然后用式R7C(O)OH的酸处理18以得到式I(aa)化合物。
可选地，式I(aa)化合物可根据流程6b制备。
流程6b
在存在冰乙酸下、任选地在存在原甲酸三乙酯下用式23的中间体处理式18的中间体，并且加热以得到式I(aa)的化合物。
可根据流程7a制备式I(v)的化合物，其中R2如发明概述中对于式I化合物所定义。
流程7a
Figure BPA00001498385902112
用碱例如LiOH在溶剂例如THF和/或水中处理利用根据流程5b的程序制备的式I(u)化合物(其中R是烷基)，以得到水解的式I(y)化合物。
可根据流程7b制备式I(z)化合物，其中R2、R8和R8a独立地如发明概述中对于式I化合物所定义。
流程7b
Figure BPA00001498385902113
式I(v1)化合物(其中X是卤素或羟基)可根据流程7a制备或通过由式I(v)化合物制得酰基氯来制备。然后任选地在存在碱例如DIEA下在溶剂例如THF中利用式NHR8R8a的胺处理式I(v1)化合物，以得到式I(z)化合物。
式I化合物(其中R1、R2、R5a、R5b、R5c、R5d、R5e、R5f、R5g和R5h)可根据下列流程(其中R是-B(OH)2且Y是卤素，或R是卤素且Y是-B(OH)2)使用本领域普通技术人员已知的Suzuki偶联程序来制备。
流程8
Figure BPA00001498385902121
具体来说，可如流程8a中所述制备式I(a)化合物，其中R1和R2
独立地如发明概述中对于式I化合物所定义。
流程8a
Figure BPA00001498385902122
在溶剂例如二噁烷/H2O中和在存在碱例如DIPEA下，利用式R2X的中间体处理可通过按照流程4a的步骤1和随后的脱保护来制备的式19的中间体(其中每个R是氢或两个R’一起形成硼酸酯)。将所得混合物加热至约90℃以得到式20的中间体。在溶剂例如DMF/水中、在存在碱例如DIEA下、在存在催化剂例如[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)下利用式R1X的中间体(其中X是卤素且R1如发明概述中对于式I化合物所定义)处理20。将反应加热至约95℃。然后任选地纯化20以得到式I(a)物。
可选地，可如流程8b中所述制备式I(a)化合物，其中R1和R2独立地如发明概述中对于式I化合物所定义。
流程8b
Figure BPA00001498385902131
在溶剂例如1-丁醇中利用式R2X的中间体(其中X是卤素)、碱例如DIEA处理可通过按照流程1a和随后的脱保护制备的式21的中间体(其中Y是卤素)，并且加热以得到式22的中间体。22然后在存在碱例如碳酸钾下和在存在催化剂例如[1，1-二(二苯基膦基]二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷加成物下、在溶剂例如二甲氧基乙烷/水中利用式R1B(OR)2的中间体(其中每个R是氢或两个R一起形成硼酸酯)处理。加热反应，得到式I(a)化合物。
合成实施例
试剂制备例1
Figure BPA00001498385902132
步骤1：将2-氨基-5-溴-4-甲氧基苯甲酸甲酯(75mg，0.29mmol)和甲酸铵(38mg，0.8mmol)在甲酰胺(1mL)中的溶液在165℃加热18h。将混合物冷却至室温，然后用过量水稀释。通过过滤收集所形成的固体，先后用水和乙酸乙酯洗涤，干燥，得到为浅黄色固体的6-溴-7-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(53mg，72％收率)。C9H7BrN2O2的MS(EI)：255，257(MH+)。
步骤2：将6-溴-7-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(53mg，0.21mmol)溶于亚硫酰氯(1.5mL)中，然后加入催化的DMF。将混合物加热至80℃达2h，然后浓缩。将残余物用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液分配。将有机相用盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到为褐色固体的6-溴-4-氯-7-甲氧基喹唑啉(36mg，62％收率)。C9H6BrClN2O的MS(EI)：275(MH+)。
使用类似的合成技术并且在步骤1中用替代起始试剂取代，制备了下列试剂。
4-氯-7-(甲基磺酰基)喹唑啉。其根据试剂制备例1的方法，在步骤2中使用7-(甲基磺酰基)喹唑啉-4(3H)-酮来合成。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.36(d，1H)，8.34(s，1H)，8.18(d，1H)，8.02(dd，1H)，3.36(s，3H)。
4，7-二氯-6-碘喹唑啉。其根据试剂制备例1的方法，在步骤1中使用2-氨基-4-氯-5-碘苯甲酸甲酯来合成。C8H3Cl2IN2的MS(EI)：325(MH+)。
4-氯-6-碘-8-甲基喹唑啉。其根据试剂制备例1的方法，在步骤1中使用2-氨基-5-碘-3-甲基苯甲酸来合成。C9H6ClIN2的MS(EI)：305(MH+)。
4-氯-6-(苯基甲氧基)-喹唑啉。其根据试剂制备例1的方法，在步骤1中使用2-氨基-5-苄基氧基苯甲酸甲酯(J.Org.Chem.2001，66(8)，2784-2788)来合成。C15H11ClN2O的MS(EI)：271(MH+)。
4，6-二氯-7-甲氧基-喹唑啉。其根据试剂制备例1的方法，在步骤1中使用5-氯-4-甲氧基邻氨基苯甲酸(US 80-126838)来合成。C9H6Cl2N2O的MS(EI)：271(MH+)。
4-氯-7，8-二甲氧基-喹唑啉。其根据试剂制备例1的方法，在步骤1中使用2-氨基-3，4-二甲氧基苯甲酸甲酯(US 4287341)来合成。C10H9ClN2O2的MS(EI)：225MH+)。
7-(苄基氧基)-4-氯-8-甲氧基喹唑啉。其根据试剂制备例1的方法，在步骤1中使用2-氨基-3-甲氧基-4-(苯基甲氧基)苯甲酸(J.Med.Chem.1992，35(14)，2703-10)来合成。C16H13ClN2O2的MS(EI)：301MH+)。
4，6-二氯-7，8-二甲氧基喹唑啉。其根据试剂制备例1的方法，在步骤1中使用2-氨基-5-氯-3，4-二甲氧基苯甲酸(US 4287341)来合成。C10H8Cl2N2O2的MS(EI)：260MH+)。
6-溴-4，7-二氯喹唑啉。其根据试剂制备例1的方法，通过在步骤1中使用2-氨基-5-溴-4-氯苯甲酸来合成。C8H3BrCl2N2的MS(EI)：277(MH+)。
4-氯-6-碘-7-甲氧基喹唑啉。其根据试剂制备例1的方法，通过将2-氨基-4-甲氧基苯甲酸甲酯进行N-碘琥珀酰亚胺碘化得到5-碘-2-氨基-4-甲氧基苯甲酸甲酯，然后进行步骤1来合成。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.97，(s，1H)，8.75，7.31(s，1H)，4.08(s，3H)。C9H6ClIN2O的GC-MS：319(M+)。
7-溴-4-氯-8-甲氧基喹唑啉和7-溴-4-氯-6-甲氧基喹唑啉。其根据试剂制备例1的方法，通过将4-溴-3-甲氧基苯甲酸甲酯硝化和氢化得到4-溴-3-甲氧基-2-氨基苯甲酸甲酯和4-溴-5-甲氧基-2-氨基苯甲酸甲酯的可分离混合物，然后分别进行步骤1来合成。7-溴-4-氯-8-甲氧基喹唑啉：1H NMR(400MHz，CDCl3)：9.09，(s，1H)，7.92(d，1H)，7.87(d，1H)，4.21(s，3H)。C9H6BrClN2O的GC-MS：272(M+)。7-溴-4-氯-6-甲氧基喹唑啉：1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.95，(s，1H)，8.40(d，1H)，7.45(d，1H)，4.18(s，3H)，C9H6BrClN2O的GC-MS：272(M+)。
8-溴-4-氯-6-甲基-喹唑啉。其根据试剂制备例1的方法，在步骤1中使用2-氨基-3-溴-5-甲基苯甲酸来合成。C9H6BrClN2的GC-MS(EI)：257(M+)。
4-氯-6-(甲基磺酰基)喹唑啉。其根据试剂制备例1的方法，步骤2中使用6-(甲基磺酰基)喹唑啉-4(3H)-酮来合成。6-(甲基磺酰基)喹唑啉-4(3H)-酮通过一步氧化6-(甲基硫基)喹唑啉-4(3H)-酮来获得(J.Med.Chem.1983，26(3)，420-5)。C9H7ClN2O2的MS(EI)：242(M+)。
试剂制备例2
4-氯-5-甲基-6-(苯基甲基)嘧啶
其根据WO 2007/146824中所述的程序由4，6-二氯-5-甲基嘧啶和苄基溴化锌(0.5M四氢呋喃溶液)制备，为无色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.78(s，1H)，7.33-7.18(m，5H)，4.19(s，2H)，2.36(s，3H)；C12H11ClN2的MS(EI)；219(MH+)。
试剂制备例3：4-氯-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉
Figure BPA00001498385902161
步骤1：在30分钟内向冷却(0℃)的4，4-二甲基环己酮(21g，0.17mol)和碳酸二甲酯(45g，0.50mol)在THF(400mL)中的溶液分批加入NaH(60％wt/wt于矿物油中，17g，0.43mol)。将所得浆液在室温下搅拌30分钟，然后回流2小时。冷却反应混合物(0℃)，在20分钟内滴加MeOH(30mL)。将所得浆液在10％柠檬酸水溶液与乙酸乙酯之间分配。将有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，真空浓缩。通过真空蒸发进行，得到2-羟基-5，5-二甲基环己-1-烯羧酸甲酯(22.5g，75％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.15(s，1H)，3.75(s，3H)，2.29(t，2H)，2.03(s，2H)，1.44(t，2H)，0.96(s，6H)；C10H16O3的MS(EI)：184(M+)。
步骤2：将2-羟基-5，5-二甲基环己-1-烯羧酸甲酯(10.0g，54mmol)和醋酸铵(10g，130mmol)在乙醇(50mL)中的溶液加热回流2小时。将反应浓缩至1/3原始体积，然后用乙酸乙酯(100mL)稀释。将有机溶液用水(100mL)和盐水(50mL)洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。干燥和浓缩后，通过硅胶柱层析法(乙酸乙酯/己烷，1∶8)纯化残余物，得到为黄色固体的2-氨基-5，5-二甲基环己-1-烯羧酸甲酯(7.42g，75％收率)。C10H17NO2的MS(EI)：184(MH+)。
步骤3：将2-氨基-5，5-二甲基环己-1-烯羧酸酯(7.42g，40mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(50mL)中，加热至110℃达18小时。将所得溶液冷却至室温，浓缩，提供为油状物的2-((二甲基氨基)亚甲基氨基)-5，5-二甲基环己-1-烯羧酸甲酯(9.5g，98％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：3.65(s，3H)，3.49(s，1H)，2.95(s，6H)，2.35(m，2H)，2.15(br s，2H)，1.41(t，2H)，0.95(s，6H)；C13H22N2O2的MS(EI)：239(MH+)。
步骤4：将2-((二甲基氨基)亚甲基氨基)-5，5-二甲基环己-1-烯羧酸甲酯(9.5g，40mol)在7.0M于甲醇(35mL)中的氨中的溶液在25℃搅拌90分钟，然后浓缩至油状物。通过硅胶柱层析法(乙酸乙酯/己烷，1∶8)纯化残余物，得到为白色固体的6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4(3H)-酮(6.41g，90％收率)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：7.96(s，1H)，2.52(t，2H)，2.14(s，2H)，1.48(t，2H)，0.93(s，6H)；C10H14N2O的MS(EI)：179(MH+)。
步骤5：向6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4(3H)-酮(6.41g，36mmol)在氯仿(10mL)中的溶液加入氧氯化磷(10mL)，回流2小时。将混合物浓缩至油状物，然后用乙酸乙酯(80mL)稀释，用饱和碳酸钠(50mL)和盐水(25mL)洗涤。将溶液经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩，然后通过硅胶柱层析法(乙酸乙酯/己烷，1∶8)纯化残余物，得到为黄色固体的4-氯-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉(5.3g，75％收率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：8.72(s，1H)，2.52(t，2H)，2.14(s，2H)，1.48(t 2H)，0.93(s，6H)；C10H13ClN2的MS(EI)：197(MH+)。
使用类似的合成技术并且在步骤1或2中用替代起始试剂取代，制备了下列试剂。除非另有说明，否则替代起始原料可市售得到。
4-氯-6-甲基-6，7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶。其根据试剂制备例3的方法；在步骤2中使用4-甲基-2-氧代-环戊烷羧酸甲酯(J.Chem.Soc.Perkin Trans 11987，7，1485-8)来制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.78(s，1H)，3.20(m，2H)，2.70(m，3H)，1.22(d，3H)。C8H9ClN2的GC/MS(EI)：168(M+)。
4-氯-6-环丙基-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶。其根据试剂制备例3的方法，在步骤2中使用1-环丙基-4-氧代-3-哌啶羧酸甲酯(Heterocycles，1999，50(2)，867-874)来制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.78(s，1H)，3.79(s，2H)，2.98(m，4H)，1.88(m，1H)，0.60(m，2H)，0.54(m，2H)。C10H12ClN3的MS(EI)：210(MH+)。
4-氯-6-环丙基-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶。其根据试剂制备例3的方法，在步骤2中使用1-环丙基-4-氧代-3-吡咯烷羧酸甲酯来制备。C9H10ClN3的MS(EI)：196(MH+)。
4-氯-6-对甲苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶。其根据试剂制备例3的方法，在步骤2中使用1-(4-甲基苯基)-4-氧代-3-吡咯烷羧酸乙酯来制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.92(s，1H)，7.14(d，2H)，6.62(d，2H)，4.70(m，4H)，2.30(s，3H)。C13H12ClN3的MS(EI)：246(MH+)。
4-氯-7-甲基-7-苯基-5，6，7，8-四氢喹唑啉。其根据试剂制备例3的方法，在步骤1中使用4-甲基-2-氧代-4-苯基环己烷羧酸甲酯(J.Org.Chem.1991，56(21)，6199-205)来制备。C15H15ClN2的MS(EI)：259(MH+)。
4-氯-5-苯基-6，7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶：其根据试剂制备例3的方法，在步骤2中使用2-氧代-5-苯基环戊烷羧酸乙酯来合成。C13H11ClN2的MS(EI)：231(MH+)。
4-氯-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉：其根据试剂制备例3的方法，在步骤2中使用4，4-二甲基-2-氧代环己烷羧酸乙酯来合成。1HNMR(400MHz，CDCl3)：8.91(s，1H)，2.90(s，2H)，2.88(tr，2H)，1.73(tr，2H)，1,07(s，6H)；C10H13ClN2的MS(EI)：197(MH+)。
4′-氯-7′，8′-二氢-5′H-螺[环丙烷-1，6′-喹唑啉]。其根据试剂制备例3的方法，在步骤1中使用螺[2.5]辛-6-酮来制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.73(s，1H)，3.00(t，2H)，2.63(s，2H)，1.69(t，2H)，0.52(s，4H)；C10H11ClN2的MS(EI)：194(M+)。
4-氯-6，6-二氟-5，6，7，8-四氢喹唑啉。其根据试剂制备例3的方法，在步骤1中使用4，4-二氟环己酮来合成。C8H7ClF2N2的MS(EI)：204(M+)。
(R)-4-氯-7-甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉。其根据试剂制备例3的方法，在步骤1中使用(R)-3-甲基环己酮来合成。C9H11ClN2的MS(EI)：182(M+)。
4-氯-2，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉。其根据试剂制备例3的方法，在步骤1中使用4-甲基环己酮和步骤3中使用1，1-二甲氧基-N，N-二甲基乙胺来合成。C10H13ClN2的MS(EI)：196(M+)。
4-氯-6-乙基-2-甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉。其根据试剂制备例3的方法，在步骤1中使用4-乙基环己酮和步骤3中使用1，1-二甲氧基-N，N-二甲基乙胺来合成。C11H15ClN2的MS(EI)：210(M+)。
4-氯-7-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉。其根据试剂制备例3的方法，在步骤2中使用2-羟基-4-(三氟甲基)环己-1-烯羧酸甲酯来合成。C9H8ClF3N2的MS(EI)：236(M+)。
(反式)-4-氯-6，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉。其根据试剂制备例3的方法，在步骤1中使用(反式)3，4-二甲基环己酮来合成。C10H13ClN2的MS(EI)：196(M+)。
4-氯-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉。其根据试剂制备例3的方法，在步骤1中使用4-(三氟甲基)环己酮来合成。C9H8ClF3N2的MS(EI)：236(M+)。
(S)-4-氯-7-甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉。其根据试剂制备例3的方法，在步骤1中使用(S)-3-甲基环己酮(US20060293364)来合成。C9H11ClN2的MS(EI)：182(M+)。
4-氯-5-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉。其根据试剂制备例3的方法，在步骤2中使用2-羟基-6-(三氟甲基)环己-1-烯羧酸甲酯来合成。C9H8ClF3N2的MS(EI)：236(M+)。
4-氯-7-乙烯基-5，6，7，8-四氢喹唑啉。其根据试剂制备例3的方法，在步骤1中使用3-乙烯基环己酮(J.Med.Chem.1987，30，1177-1186)来合成。C10H11ClN2的MS(EI)：194(M+)。
4-氯-8，8-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉。其根据试剂制备例3的方法，在步骤1中使用2，2-二甲基环己酮来合成。C10H13ClN2的MS(EI)：196(M+)。
4-氯-6，6，7-三甲基-5，6-二氢喹唑啉。其根据试剂制备例3的方法，在步骤1中使用3，4，4-三甲基环己-2-烯酮(J.Am.Chem.Soc.1994，116，2902-2913)来合成。C11H13ClN2的MS(EI)：208(M+)。
(S)-4-氯-8-乙烯基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[d]嘧啶。其根据试剂制备例3的方法，在步骤1中使用(S)-3-乙烯基环庚酮(使用Org.Lett.2003，5，97-99中的(S)-3-乙烯基环己酮的程序，但是用(Z)-环庚-2-烯酮来制备)来合成。C11H13ClN2的MS(EI)：208(M+)。
4-氯-6，6-二甲基-5，6-二氢喹唑啉。其根据试剂制备例3的方法，在步骤1中使用4，4-二甲基环己-2-烯酮来合成。C10H11ClN2的MS(ES)：195(MH+)。
4-氯-6，6，8-三甲基-5，6-二氢喹唑啉。其根据试剂制备例3的方法，在步骤1中使用2，4，4-三甲基环己-2-烯酮来合成。C11H13ClN2的MS(EI)：209(MH+)。
4-氯-6，6，7，8-四甲基-5，6-二氢喹唑啉。其据试剂制备例3的方法，在步骤1中使用2，3，4，4-四甲基环己-2-烯酮(J.Org.Chem.1981，46，1515-1521)来合成。C12H15ClN2的MS(EI)：223(MH+)。
(S)-4-氯-7-乙基-5，6，7，8-四氢喹唑啉。其根据试剂制备例3的方法，在步骤1中使用(S)-3-乙基环己酮(Tetrahedron：Asymmetry，1997，8，1253-1257)来合成。C10H13ClN2的MS(EI)：197(MH+)。
试剂制备例4
Figure BPA00001498385902211
步骤1：将4-甲基-2-氧代环戊烷羧酸甲酯(0.42g，2.69mmol)、2-甲基-2-硫代异脲硫酸盐(1.10g，7.9mmol)和氢氧化钾(0.50g，8.9mmol)在水(12mL)中的溶液在25℃搅拌30分钟，然后加热回流4小时。通过加入冰将反应冷却至0℃，形成沉淀。通过过滤除去固体产物，将滤饼干燥，得到为白色固体的6-甲基-2-(甲基硫基)-6，7-二氢-3H-环戊并[d]嘧啶-4(5H)-酮(0.19g，43％收率)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：2.87(m，2H)，2.53(s，3H)，2.37(m，2H)，2.28(s，3H)，1.49(m，1H)，1.02(d，3H)。
步骤2：将6-甲基-2-(甲基硫基)-6，7-二氢-3H-环戊并[d]嘧啶-4(5H)-酮(0.19g，0.97mmol)在氧氯化磷(5.0mL)中的溶液加热至95℃达1小时。冷却后将反应浓缩，将残余物溶解于乙酸乙酯(50mL)中，用冷水(25mL)、0.1M氢氧化钠水溶液(25mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩。通过硅胶(乙醚/己烷，1∶10)对残余物层析，将含有产物的馏分浓缩。将由此获得的残余物进一步通过制备型反相HPLC(0.1％醋酸铵水溶液-乙腈)纯化，得到为油状物的4-氯-6-甲基-2-(甲基硫基)-6，7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶(25mg，12％收率)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：3.12(m，2H)，2.61(m，2H)，2.56(s，3H)，1.25(m，1H)，1.18(d，3H)；C9H11ClN2S的MS(EI)：215(MH+)。
使用类似的合成技术并且用替代起始试剂取代，制备了下列试剂。
4-氯-2-(甲基硫基)-6，7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶。其根据试剂制备例4的方法，通过用碘甲烷进行1，2，3，5，6，7-六氢-2-硫氧代-4H-环戊并嘧啶-4-酮S-烷基化替换步骤1用并且进行步骤2来合成。1HNMR(400MHz，CDCl3)：3.00(tr，2H)，2.92(tr，2H)，2.56(s，3H)，2.14(m，2H)。
2-(苄基硫基)-4-氯-6，7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶。其根据试剂制备例4的方法，通过用苄基溴进行1，2，3，5，6，7-六氢-2-硫氧代-4H-环戊并嘧啶-4-酮S-烷基化替换步骤1用并且进行步骤2来合成。1HNMR(400MHz，CDCl3)：7.43(d，2H)，7.27(tr，2H)，7.22-7.18(m，1H)，4.38(s，2H)，2.95(tr，2H)，2.86(tr，2H)，2.08(m，2H)。
4-氯-2-(乙基硫基)-6，7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶。其根据试剂制备例4的方法，通过用碘乙烷进行1，2，3，5，6，7-六氢-2-硫氧代-4H-环戊并嘧啶-4-酮S-烷基化替换步骤1用并且进行步骤2来合成。1HNMR(400MHz，CDCl3)：3.08(q，2H)，2.93(tr，2H)，2.86(tr，2H)，2.08(m，2H)，1.32(tr，3H)。
试剂制备例5
Figure BPA00001498385902231
步骤1：在N2(g)下、将4-甲基-3-氧代戊酸乙酯(3.0g，19.0mmol)和碳酸钾(7.86g，56.9mmol)在THF(40mL)中的溶液在室温搅拌3h。将混合物冷却至0℃，于5min内滴加甲基碘(3.23g，22.8mmol)。将反应混合物升温至室温，搅拌16h。然后过滤和浓缩提供为澄清的黄色油状物的2，4-二甲基-3-氧代戊酸乙酯(2.89g，89％收率)，其不需进一步纯化即可使用。C9H16O3的MS(EI)：172(MH+)。
步骤2：向无水乙醇(110mL)加入金属钠(116g，50.4mmol)，搅拌混合物直至完全溶解。向该溶液加入硫脲(1.79g，23.5mmol)和2，4-二甲基-3-氧代戊酸乙酯(2.89g，16.8mmol)。将反应混合物在85℃搅拌20h，然后冷却，浓缩。将残余物用水稀释，用1N氢氯酸将pH调节至4，然后用乙酸乙酯萃取(3×80mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩，提供为黄褐色固体的6-异丙基-5-甲基-2-硫氧代-2，3-二氢嘧啶-4(1H)-酮(2.40g，78％收率)，其不需进一步纯化即可使用。C8H12N2OS：185(MH+)。
步骤3：向30％过氧化氢(12mL)和水(23mL)的溶液缓慢加入6-异丙基-5-甲基-2-硫氧代-2，3-二氢嘧啶-4(1H)-酮(1.0g，5.4mmol)。将反应混合物在70℃搅拌3h。冷却至室温后，缓慢加入饱和碳酸钠，直至pH达到10。向该混合物缓慢加入1M硫代硫酸钠溶液直至淬灭残余物过氧化物，然后将水溶液浓缩至干。将残余物悬浮在氯仿(100mL)中，过滤，除去无机盐，将滤液浓缩，提供为白色固体的6-异丙基-5-甲基嘧啶-4-醇(0.25g，30％收率)，其不需进一步纯化即可使用。C8H12N2O的MS(EI)：153(MH+)。
步骤4：向6-异丙基-5-甲基嘧啶-4-醇(0.25g，1.6mmol)加入纯氧氯化磷(5mL)，将混合物在70℃搅拌3h。冷却至室温后，浓缩溶液，用水稀释，通过分批加入饱和碳酸钠溶液来中和。将含水混合物用乙酸乙酯萃取，将有机溶液用盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。过滤和浓缩提供为褐色油状物的4-氯-6-异丙基-5-甲基嘧啶(30mg，11％收率)，其不需进一步纯化即可使用。C8H11ClN2的MS(EI)：170(MH+)。
使用类似的合成技术并且在步骤1中用替代起始试剂取代，制备了下列试剂。
4-氯-5-(环丙基甲基)-6-甲基嘧啶。其根据试剂制备例5的方法，在步骤1中使用3-氧代丁酸甲酯和(溴甲基)环丙烷来合成。C9H11ClN2的MS(EI)：182(MH)。
4-氯-5-(4-氯苄基)-6-甲基嘧啶。其根据试剂制备例5的方法，在步骤1中使用3-氧代丁酸甲酯和1-(溴甲基)-4-氯苯来合成。C12H10Cl2N2的MS(EI)：254(MH+)。
4-氯-5-(3，5-二氟苄基)-6-甲基嘧啶。其根据试剂制备例5的方法，在步骤1中使用3-氧代丁酸甲酯和1-(溴甲基)-3，5-二氟苯来合成。C12H9ClF2N2的MS(EI)：255(MH+)。
4-氯-6-甲基-5-(3-(三氟甲基)苄基)嘧啶。其根据试剂制备例5的方法，在步骤1中使用3-氧代丁酸甲酯和1-(氯甲基)-3-(三氟甲基)苯来合成。C13H10ClF3N2的MS(EI)：287(MH+)。
4-氯-5-(1-(3-氟苯基)乙基)-6-甲基嘧啶。其根据试剂制备例5的方法，在步骤1中使用3-氧代丁酸甲酯和甲烷磺酸1-(3-氟苯基)乙酯来合成。C13H12ClFN2的MS(EI)：251(MH+)。
4-氯-5-(4-氯-3-氟苄基)-6-甲基嘧啶。其根据试剂制备例5的方法，在步骤1中使用3-氧代丁酸甲酯和4-(溴甲基)-1-氯-2-氟苯来合成。C12H9Cl2FN2的MS(EI)：272(MH+)。
4-氯-5-(4-氟苄基)-6-甲基嘧啶。其根据试剂制备例5的方法，在步骤1中使用3-氧代丁酸甲酯和1-(溴甲基)-4-氟苯来合成。C12H10ClFN2的MS(EI)：237(MH+)。
4-氯-5-(2-氟苄基)-6-甲基嘧啶。其根据试剂制备例5的方法，通过在步骤1中使用3-氧代丁酸甲酯和1-(溴甲基)-2-氟苯来制备。1HNMR(400MHz，CDCl3)：8.79(1H)，7.28至7.12(m，1H)，7.14至6.97(m，2H)，6.82(dd，1H)，4.19(s，2H)，2.47(s，3H)，C12H10ClFN2的GC-MS：236(M+)。
4-氯-5-乙基-6-异丙基嘧啶。其根据试剂制备例5，通过在步骤1中使用乙基异丁酰乙酸酯和碘乙烷来制备。C9H13ClN2的MS(EI)：184(M+)。
5-苄基-4-氯-6-甲基嘧啶。其根据试剂制备例5，通过在步骤2中使用2-苄基乙酰乙酸乙酯来制备。C12H11ClN2的MS(EI)：219(MH+)。
4-氯-6-乙基-5-甲基-嘧啶。其根据试剂制备例5，通过在步骤1中使用3-氧代戊酸甲酯来制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.74(s，1H)，2.85(q，2H)，2.39(s，3H)，1.30(t，3H)；C7H9ClN2的MS(EI)：158(MH+)。
4-氯-5，6，7，8-四氢喹唑啉。其根据试剂制备例5的方法，在步骤2中使用2-氧代环己烷羧酸乙酯来合成。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.7(s，1H)，2.90(m，2H)，2.78(m，2H)，1.88(m，4H)。C8H9ClN2的MS(EI)：169(MH+)。
4-氯-5，6-二乙基-嘧啶。其根据试剂制备例5，通过在步骤1中使用3-氧代戊酸甲酯和碘乙烷来制备。
4-氯-6-甲基-5-(1-甲基乙基)-嘧啶。其根据试剂制备例5，通过在步骤1中使用3-氧代丁酸甲酯和2-碘丙烷来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.70(s，1H)，3.49(h，1H)，2.60(s，3H)，1.34(d，6H)；C8H11ClN2的MS(EI)：171(MH+)。
4-氯-5-异丁基-6-甲基嘧啶。其根据试剂制备例5，通过在步骤1中使用3-氧代丁酸甲酯和1-碘-2-甲基丙烷来制备。C9H13ClN2的MS(EI)：184(M+)。
5-苄基-4-氯-6-乙基嘧啶。其根据试剂制备例5，通过在步骤1中使用3-氧代戊酸甲酯和苄基溴来制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.83(s，1H)，7.27(m，3H)，7.08(m，2H)，4.22(s，2H)，2.79(q，2H)，1.20(t，3H)；C13H13ClN2的MS(EI)：234(MH+)。
4-氯-5-(3-氟苄基)-6-甲基嘧啶。其根据试剂制备例5，通过在步骤1中使用3-氧代丁酸甲酯和3-氟苄基溴来制备。C12H10ClFN2的MS(EI)：237(MH+)。
4-氯-5-(3-氯苄基)-6-甲基嘧啶。其根据试剂制备例5，通过在步骤1中使用3-氧代丁酸甲酯和3-氯苄基溴来制备。C12H10Cl2N2的MS(EI)：253(MH+)。
4-氯-6-甲基-5-苯氧基-嘧啶。其根据试剂制备例5，通过在步骤2中使用3-氧代-2-苯氧基丁酸乙酯来制备。C11H9ClN2O的MS(EI)：221(MH+)。
4-氯-6-甲基-5-(1-苯基乙基)嘧啶。其根据试剂制备例5，通过在步骤1中使用3-氧代丁酸甲酯和(1-溴乙基)苯来制备。C13H13ClN2的MS(EI)：233(MH+)。
4-氯-5-(2-氯苄基)-6-甲基嘧啶。其根据试剂制备例5，通过在步骤1中使用3-氧代丁酸甲酯和2-氯苄基溴来制备。
4-氯-6-甲基-5-(4-甲基苄基)嘧啶。其根据试剂制备例5，通过在步骤1中使用3-氧代丁酸甲酯和4-甲基苄基溴来制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.76(s，1H)，7.10(d，2H)，6.99(d，2H)，4.15(s，2H)，2.50(s，3H)，2.32(s，3H)；C13H13ClN2的MS(EI)：233(MH+)。
4-氯-5-(4-甲氧基苄基)-6-甲基嘧啶。其根据试剂制备例5，通过在步骤1中使用3-氧代丁酸甲酯和4-甲氧基苄基溴来制备。1HNMR(400MHz，CDCl3)：8.76(s，1H)，7.02(d，2H)，6.83(d，2H)，4.13(s，2H)，3.78(s，3H)，2.51(s，3H)；C13H13ClN2O的MS(EI)：249(MH+)。
4-氯-5-(3-甲氧基苄基)-6-甲基嘧啶。其根据试剂制备例5，通过在步骤1中使用3-氧代丁酸甲酯和3-甲氧基苄基溴来制备。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：8.81(s，1H)，7.22(m，1H)，6.81(m，1H)，6.70(s，1H)，6.63(d，1H)，4.17(s，2H)，3.71(s，3H)，2.47(s，3H)；C13H13ClN2O的MS(EI)：249(MH+)。
4-氯-6-甲基-5-(3-甲基苄基)嘧啶。其根据试剂制备例5，通过在步骤1中使用3-氧代丁酸甲酯和3-甲基苄基溴来制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.77(s，1H)，7.18(m，1H)，7.05(d，1H)，6.88(m，2H)，4.16(s，2H)，2.50(s，3H)，2.31(s，3H)；C13H13ClN2的MS(EI)：233(MH+)。
5-苄基-4-氯嘧啶。其根据试剂制备例5，通过在步骤2中使用2-苄基-3-羟基丙烯酸乙酯(J.Am.Chem.Soc.1974，96，2121-2129)来制备。C11H93ClN2的MS(EI)：205(MH+)。
4-氯-5-(3-氯-5-氟苄基)-6-甲基嘧啶。其根据试剂制备例5，通过在步骤1中使用3-氧代丁酸甲酯和3-氯-5-氟苄基溴来制备。C12H9Cl2FN2的MS(EI)：271(MH+)。
4-氯-5-(2-甲氧基苄基)-6-甲基嘧啶。其根据试剂制备例5，通过在步骤1中使用3-氧代丁酸甲酯和2-甲氧基1苄基溴来制备。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)：8.71(s，1H)，7.23(m，1H)，6.98(d，1H)，6.83(m，1H)，6.71(d，1H)，4.16(s，2H)，3.85(s，3H)，2.45(s，3H)。
4-氯-6-甲基-5-(2-甲基苄基)嘧啶。其根据试剂制备例5，通过在步骤1中使用3-氧代丁酸甲酯和2-甲基苄基溴来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.77(s，1H)，7.23(d，1H)，7.12(m，1H)，7.03(m，1H)，6.45(d，1H)，4.16(s，2H)，2.43(s，3H)，2.42(s，3H)。
4-氯-5-(3，4-二氟苄基)-6-甲基嘧啶。其根据试剂制备例5，通过在步骤1中使用3-氧代丁酸甲酯和3，4-二氟苄基溴来制备。C12H9ClF2N2的MS(EI)：255(MH+)。
4-氯-6-甲基-5-(4-(三氟甲基)苄基)嘧啶。其根据试剂制备例5，通过在步骤1中使用3-氧代丁酸甲酯和1-(氯甲基)-4-(三氟甲基)苯来制备。C13H10ClF3N2的MS(EI)：287(MH+)。
5-苄基-4-氯-6-(三氟甲基)嘧啶。其根据试剂制备例5，通过在步骤1中使用4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯和苄基溴来制备。C12H8ClF3N2的MS(EI)：272(M+)。
4-氯-6，6-二甲基-6，7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶。其根据试剂制备例5的方法，在步骤2中使用4，4-二甲基-2-氧代-环戊烷羧酸酯来合成。C9H11ClN2的MS(EI)：183(MH+)。
试剂制备例6
6-氯-5-甲基-N-苯基嘧啶-4-胺
步骤1：向4，6-二氯-5-甲基嘧啶(2.27g，13.9mmol)和苯胺(1.0g，10.7mmol)在异丙醇(15mL)中的混合物加入浓盐酸水溶液(1.5mL)，加热回流2.5h。然后浓缩混合物，将残余物用乙酸乙酯∶异丙醇4∶1研磨。通过过滤收集固体，用另外的乙酸乙酯∶异丙醇4∶1洗涤，然后干燥，得到6-氯-5-甲基-N-苯基嘧啶-4-胺(2.0g，67％收率)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：8.85(s，1H)，8.26(s，1H)，7.60(d，2H)，7.35(tr，2H)，7.11(tr，1H)，2.31(s，3H)。C11H10ClN3的MS(EI)：220(MH+)。
试剂制备例8
步骤1：在室温、向叔丁醇钾(10.6g，95.0mmol)在四氢呋喃(100mL)中的悬浮液加入乙酰乙酸甲酯(10.0g，86.0mmol)和叔丁醇(0.83mL，8.6mmol)。将所得溶液搅拌1h，然后加入4-氟苄基溴(11.2mL，90mmol)。将反应混合物在室温搅拌18h，然后在水与乙酸乙酯之间分配。将水层用乙酸乙酯萃取(3×)，将合并的有机萃取液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩。残余物的硅胶柱层析法(在己烷中的5-20％乙酸乙酯)得到为无色油状物的2-(4-氟苄基)-3-氧代丁酸甲酯(14.5g，75％收率)，其不需进一步纯化即可用于下一步骤。
步骤2：向乙脒盐酸盐(0.54g，5.71mmol)在甲醇(8mL)中的悬浮液加入甲醇钠在甲醇(11mL，5.7mmol)中的30％溶液，将所得溶液在室温搅拌45min。然后，滴加甲基2-(4-氟苄基)-3-氧代丁酸酯(0.80g，3.57mmol)在甲醇(3mL)中的溶液，将反应混合物在室温搅拌22h。加入水(100mL)，将混合物用氯仿萃取(4×50mL)。将合并的有机萃取液经硫酸钠干燥，过滤且浓缩，提供为无色固体的5-(4-氟苄基)-2，6-二甲基嘧啶-4-醇(0.74g，89％收率)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：7.21(m，2H)，6.96(m，2H)，3.84(s，2H)，2.35(s，3H)，2.25(s，3H)；C13H13FN2O的MS(EI)：233(MH+)。
步骤3：将5-(4-氟苄基)-2，6-二甲基嘧啶-4-醇(730mg，3.14mmol)在氧氯化磷(10mL)中的溶液在60℃搅拌90min。浓缩反应混合物，将乙酸乙酯(50mL)加至残余物中。将有机溶液用饱和碳酸氢钠(50mL)、水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩。残余物的硅胶柱层析法(在己烷中的5-40％乙酸乙酯)，得到为无色固体的4-氯-5-(4-氟苄基)-2，6-二甲基嘧啶(527mg，67％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.21(m，2H)，6.98(m，2H)，4.12(s，2H)，2.67(s，3H)，2.45(s，3H)；C13H12ClFN2的MS(EI)：250(M+)。
使用类似的合成技术并且在步骤1中用替代起始试剂取代，制备了下列试剂。
4-氯-7-甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉。其根据试剂制备例8的方法，通过在步骤2中使用4-甲基-2-氧代环己烷羧酸乙酯和甲脒甲酸盐来制备。C9H11ClN2的GC-MS：182(M+)。
4-氯-6-乙基-5，6，7，8-四氢喹唑啉。其根据试剂制备例8的方法，通过在步骤2中使用5-乙基-2-氧代环己烷羧酸甲酯和甲脒甲酸酯来制备。C10H13ClN2的GC-MS：196(M+)。
4-氯-5-乙基-2，6-二甲基嘧啶。其根据试剂制备例8的方法，通过在步骤1中使用乙基碘来合成。C8H11ClN2的MS(EI)：171(MH+)。
4-氯-5-(环丙基甲基)-2，6-二甲基嘧啶。其根据试剂制备例8的方法，通过在步骤1中使用环丙基甲基溴来合成。C10H13ClN2的MS(EI)：197(MH+)。
4-氯-2，6，6-三甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉。其根据试剂制备例8的方法，通过在步骤2中使用5，5-二甲基-2-氧代环己烷羧酸甲酯来合成。C11H15ClN2的MS(EI)：211(MH+)。
4-氯-6，6-二甲基-2-(吡啶-2-基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉。其根据试剂制备例8的方法，在步骤2中通过使用2-羟基-5，5-二甲基环己-1-烯羧酸酯和甲基吡啶脒盐酸盐(picolinimidamide hydrochloride)来合成。C15H16ClN3的MS(ES)：274(MH+)。
2-(4-氯-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基)丙-2-醇。其根据试剂制备例8的方法，在步骤2中使用2-羟基-5，5-二甲基环己-1-烯羧酸酯和2-羟基-2-甲基丙脒盐酸盐来合成。C13H19ClN2的MS(ES)：255(MH+)。
4-氯-2，6-二甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶。其根据试剂制备例8的方法，通过在步骤1中使用2-碘丙烷来合成。C9H13ClN2的MS(EI)：185(MH+)。
(7S)-4-氯-7-乙基-2-甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉。其根据试剂制备例8的方法，通过在步骤2中使用(4S)-4-乙基-2-氧代环己烷羧酸甲酯(试剂制备例3)来合成。C11H15ClN2的MS(EI)：211(MH+)。
4-氯-6，6-二甲基-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉。其根据试剂制备例8的方法，通过在步骤2中使用1-吡咯烷丙脒来合成。C16H24ClN3的MS(EI)：294(MH+)。
试剂制备例9
Figure BPA00001498385902311
步骤1：在-78℃、向2-甲基-4-氧代-3，4-二氢吡啶-1(2H)-羧酸苯基甲酯(J.Bioorg.Med.Chem.2007，1106-1116)(2.4g，9.78mmol)在THF(35mL)中的溶液滴加二(三甲基甲硅烷基)酰胺锂在THF(11mL)中的1M溶液。将溶液升温至0℃，将此温度下搅拌1h，然后再次冷却至-78℃。一次性加入3-氟苯甲醛(13mL，12.7mmol)。将反应搅拌4h，同时使其缓慢升温至0℃。然后，加入饱和氯化铵(20mL)，将各层分离。将水层用乙酸乙酯萃取(2×20mL)，将合并的有机层用饱和氯化钠(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩。硅胶层析法(梯度20-100％在己烷中的乙酸乙酯)，得到3-[(3-氟苯基)(羟基)甲基]-2-甲基-4-氧代-3，4-二氢吡啶-1(2H)-羧酸苯基甲酯(2.4g，66％收率)，为非对映体混合物。C21H20FNO4的MS(EI)：370.1(MH+)。
步骤2：在0℃、将甲磺酰氯(0.31mL，3.97mmol)一次性加至3-[(3-氟苯基)(羟基)甲基]-2-甲基-4-氧代-3，4-二氢吡啶-1(2H)-羧酸苯基甲酯(0.73g，1.98mmol)在无水吡啶(5mL)中的溶液。将反应混合物升温至室温，搅拌1h。加入水(5mL)和乙酸乙酯(5mL)，将各层分离，将水层用乙酸乙酯萃取(3×5mL)。将合并的有机层用饱和氯化钠(15mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到3-{(3-氟苯基)[甲基磺酰基)氧基]甲基}-2-甲基-4-氧代-3，4-二氢吡啶-1(2H)-羧酸苯基甲酯。C22H22FNO6S的MS(EI)：448.1(MH+)。
步骤3：将来自步骤2的3-{(3-氟苯基)[甲基磺酰基)氧基]甲基}-2-甲基-4-氧代-3，4-二氢吡啶-1(2H)-羧酸苯基甲酯溶解于THF(30mL)中，一次性加入叔丁醇钾(111g，9.9mmol)。15min后将反应混合物用饱和氯化铵(20mL)淬灭。将各层分离，将水层用5∶1氯仿/异丙醇(3×20mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤且浓缩。硅胶柱层析法(在二氯甲烷中的10％甲醇)，得到3-[(3-氟苯基)甲基)-2-甲基吡啶-4(1H)-酮(0.230g，两步收率为53％)1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.30(d，1H)，7.18-7.13(m，1H)，6.97(d，1H)，6.87-6.79(m，2H)，6.35(d，1H)，3.91(s，2H)，2.22(s，3H)。C13H12FNO的MS(EI)：218.1(MH+)。
步骤4：将3-[(3-氟苯基)甲基)-2-甲基吡啶-4(1H)-酮(0.07g，0.32mmol)在氧氯化磷(3mL)中的溶液加热至55℃达16h。然后将溶液冷却至室温，浓缩。将剩余的残余物溶解于乙酸乙酯(10mL)中，用5％碳酸氢钠(2×5mL)和饱和氯化钠(5mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到4-氯-3-[(3-氟苯基)甲基]-2-甲基吡啶。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.33(d.1H)，7.30-7.23(m，2H)，6.92-6.85(m，2H)，6.76(d，1H)，4.22(s，2H)，2.54(s，3H)。C13H11ClF的MS(EI)：236.0(MH+)。
使用类似的合成技术并且在步骤1中用替代起始试剂取代，制备了下列试剂。
3-苄基-4-氯-2-甲基吡啶。其根据试剂制备例9的方法，在步骤1中使用苯甲醛来合成。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.30(d，1H)，7.29-7.19(m，4H)，7.08(d，2H)，4.22(s，2H)，2.51(s，3H)；C13H12ClN的MS(EI)：218(MH+)。
4-氯-3-(4-氟苄基)-2-甲基吡啶。其根据试剂制备例9的方法，在步骤1中使用4-氟苯甲醛来合成。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.32(d，1H)，7.29(d，1H)，7.05-6.95(m，4H)，4.19(s，2H)，2.54(s，3H)；C13H11ClFN的MS(EI)：236(MH+)。
试剂制备例10
步骤1：在0℃、向3-溴丁酸乙酯(6.0mL，42mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液加入哌啶(8.0mL，80mmol)，将混合物升温至室温，然后搅拌16h。将反应混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释，用盐水和2.0M氢氧化钠水溶液(4∶1v/v)的溶液洗涤。然后将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到为褐色油状物的4-哌啶-1-基丁酸乙酯(6.8g，81％收率)。C11H21NO2的MS(EI)：200(MH+)。
步骤2：向氢氧化钾(11g，0.20mol)在水(40mL)中的溶液加入4-哌啶-1-基丁酸乙酯(6.8g，34mmol)在乙醇(30mL)中的溶液，将混合物在35℃搅拌2小时。将反应通过滴加37％盐酸水溶液(15mL)淬灭，浓缩混合物然后在真空下干燥。将残余物悬浮在氯仿(100mL)中，然后加入催化的N，N-二甲基甲酰胺(0.2mL)，然后滴加草酰氯(15mL，170mmol)，将混合物在25℃搅拌18小时。浓缩反应混合物，得到粗4-哌啶-1-基丁酰氯盐酸盐。向4-哌啶-1-基丁酰氯盐酸盐(约40mmol)和2-甲基-2-硫代异脲硫酸盐(5.6g，20mmol)在乙腈(100mL)中的悬浮液中一次性加入三乙胺(20mL，0.27mol)，同时在冰浴中冷却。然后在1h内将反应升温至25℃。用乙腈洗涤(100mL)将反应混合物滤过硅藻土。浓缩滤液，得到为褐色油状物的N，N’-二-(4-哌啶-1-基丁酰基)亚胺基硫代氨基甲酸甲酯(10.6g，79％收率)，其不需进一步纯化即可使用。C20H36N4O2S的MS(EI)：397(MH+)。
使用类似的合成技术并且用替代起始试剂取代，二氨基甲酸二-[2-(甲氧基)乙氧基][(甲基硫基)亚甲基]酯根据试剂制备例10的方法，在步骤2中使用氯甲酸2-甲氧基乙酯来合成。C10H18N2O6S的MS(EI)：295(MH+)。
试剂制备例11
步骤1：向冷却在冰浴中的6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶(3.40g，16.0mmol)和二异丙基乙胺(6.5mL，65mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液滴加氯甲酸异丁酯(2.51mL，19.2mmol)，将混合物升温至室温。1小时后将反应用乙酸乙酯(80mL)稀释，用水(60mL)、10％柠檬酸水溶液(40mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩至浆液。将残余物用乙醚(100mL)研磨，通过过滤分离固体，得到6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-羧酸异丁酯(2.3g，46％收率)。C12H14BrN3O2的MS(EI)：313(MH+)。
使用类似的合成技术并且在步骤1中用替代起始试剂取代，2-(4-溴苯基)-1H-咪唑-1-羧酸异丁酯根据试剂制备例11的方法，在步骤1中使用2-(4-溴苯基)-1H-咪唑和氯甲酸异丁酯来制备。C14H15BrN2O2的MS(EI)：324(MH+)。
6-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-羧酸异丁酯。其根据试剂制备例11的方法，在步骤1中使用5-溴-1H-苯并[d]咪唑来制备。C12H13BrN2O2的MS(EI)：297/299(MH+)。
试剂制备例12
5-溴-1-乙基-1H-苯并咪唑
5-溴-1-乙基-1H-苯并咪唑根据在(Bioorg.and Med.Chem.Lett.2003，13，2485-2488)中所述的方法由1，4-二溴-2-硝基苯制备。C9H9BrN2的MS(EI)：226(MH+)。
试剂制备例13
N-(5-溴噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)苯甲酰胺
步骤1：向硫氰酸铵(0.4g，5.0mmol)在丙酮(5mL)中的溶液缓慢加入苯甲酰氯(0.6mL，5.0mmol)，将悬浮液加热回流10分钟。然后加入6-溴-2-氯-3-吡啶胺(1.0g，4.8mmol)在丙酮(10mL)中的溶液，将反应混合物回流1小时。冷却至室温后，将混合物倒入水中并且用乙酸乙酯(250mL)分配。将各层分离，将水层进一步用乙酸乙酯萃取(2×，100mL)。将合并的有机层用盐水(2×，100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩直至形成悬浮液。将白色固体通过过滤收集，得到N-(6-溴-2-氯吡啶-3-基硫代氨基甲酰基)苯甲酰胺(1.6g，89％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：12.62(br s，1H)，12.00(br s，1H)，8.37(d，1H)，8.00(2d，2H)，7.79(d，1H)，7.69(t，1H)，7.57(t，2H)。C13H9BrClN3OS的MS(EI)：370(MH+)。
步骤2：将N-(6-溴-2-氯吡啶-3-基硫代氨基甲酰基)苯甲酰胺(1.5g，4.0mmol)和乙醇钠(0.54g，8.0mmol)在1-甲基-2-吡啶烷酮(10mL)中的溶液加热至120℃达8小时。将反应混合物冷却至室温后，将混合物倒入水中。将所得固体通过过滤收集，然后用水和乙醚相继洗涤。将滤饼干燥，得到N-(5-溴噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)苯甲酰胺(1.02g，76％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：13.2(br s，1H)，8.16-8.10(m，3H)，7.72(d，1H)，7.70(t，1H)，7.59(t，2H)。C13H8BrN3OS的MS(EI)：336(MH+)。
试剂制备例14
步骤1：向2-氨基-5-溴吡啶(5.0g，29mmol)在二噁烷(60mL)中的溶液以滴加的方式加入异硫氰酸乙氧基羰酯(3.4mL，29mmol)，将混合物在室温搅拌18h。然后浓缩混合物，将残余物用在己烷中的10％乙酸乙酯研磨。通过过滤收集固体，干燥，得到为无色固体的{[(5-溴吡啶-2-基)氨基]硫代碳酰基}氨基甲酸乙酯(6.2g，69％)。C9H10BrN3O2S的MS(EI)：305(MH+)。
步骤2：根据在文献中的方法将氨基甲酸{[(5-溴吡啶-2-基)氨基]硫代碳酰基}酯转化为6-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺，参见1)Monatshefte fuer Chemie，1983，114(6-7)，789-98和2)Synthesis，2003，11，1649-1652。因此，将羟胺盐酸盐(375mg，5.4mmol)和DIPEA(560uL，3.2mmol)在1∶1甲醇∶乙醇(8mL)中的混合物在室温搅拌10分钟，然后加入氨基甲酸{[(5-溴吡啶-2-基)氨基]硫代碳酰基}酯(500mg，1.62mmol)将所得悬浮液在室温搅拌2h，然后升至60℃，再搅拌2h。然后将所得溶液冷却至室温，浓缩。然后将残余物用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液分配。将有机溶液用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，然后过滤且浓缩，得到为无色结晶固体的6-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(340mg，98％收率)。C6H5BrN4的MS(EI)：214(MH+)。
步骤3：将6-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(340mg，1.6mmol)、二碳酸二叔丁酯(370mg，1.6mmol)和催化的DMAP在THF(5mL)中的溶液在35℃搅拌18h。然后加入另外等量的二碳酸二叔丁酯，继续搅拌48h。然后将溶液用乙酸乙酯和水分配。将有机相用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，然后过滤且浓缩。将残余物溶于二氯甲烷中，通过过滤除去不可溶的起始物质。浓缩滤液，通过硅胶层析法纯化，得到为灰白色固体的亚胺基二碳酸二-(1，1-二甲基乙基)(6-溴[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)酯(284mg，43％收率)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：9.45(s，1H)，7.91(d，1H)，7.86(d，1H)，1.41(s，18H)。
使用类似的合成技术并且用替代起始试剂取代，亚胺基二碳酸二(1，1-二甲基乙基)(5-溴-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)酯根据试剂制备例14的方法，在步骤3中使用5-溴-4-甲基噻唑-2-胺并且在回流温度下进行保护步骤来制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)：2.30(s，3H)，1.53(s，18H)。
试剂制备例15
6-溴-1-三苯甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶和6-溴-3-三苯甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
步骤1：将2，3-二氨基-5-溴吡啶(3.0g，16.00mmol)在甲酸(30mL)中的悬液加热回流3小时。将反应混合物冷却至室温后，将其浓缩，使残余物溶于在甲苯中的50％乙酸乙酯(100mL)，然后浓缩，将该方法重复一次以上以除去过量甲酸。将所得固体用乙酸乙酯研磨，通过过滤收集固体残余物，得到6-溴-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶(3.7g，95％)。C6H4BrN3的GCMS(EI)：198(M+)。
步骤2：在0℃、向6-溴-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶(2.7g，11.0mmol)在二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液加入在矿物油中的60％氢化钠(0.53g，13.2mmol)，将反应混合物搅拌30分钟，然后加入三苯基甲基氯(3.2g，11.55mmol)在二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌24小时，然后通过小心加入水来淬灭，然后用乙酸乙酯(250mL)淬灭。将有机相用10％柠檬酸水溶液(2×，100mL)、盐水(100mL)、饱和碳酸氢钠(100mL)、盐水(100mL)洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩。硅胶层析法(己烷∶乙酸乙酯9∶1至4∶1)提供6-溴-3-三苯甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(1.8g，37％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.18(d，1H)，8.14(d，1H)，8.02(s，1H)，7.36-7.28(m，10H)，7.18-7.14(m，5H)和6-溴-1-三苯甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶(2.9g，60％)1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.50(d，1H)，8.14(s，1H)，7.38-7.34(m，10H)，7.16-7.12(m，5H)，6.84(d，1H)。
试剂制备例16
N-(7-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)乙酰胺
步骤1：向7-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺(使用WO2006038116中的程序来制备)(0.150g，0.704mmol)、二异丙基乙胺(0.363g，2.81mmol)、催化的DMAP(0.09g，0.07mmol)在无水THF(4mL)中的溶液加入乙酸酐(0.216g，2.11mmol)。在N2(g)下将反应混合物在50℃搅拌22h。冷却至室温后，浓缩混合物，用乙酸乙酯(50mL)稀释，用饱和碳酸氢钠(40mL)、盐水(40mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥。过滤且浓缩，然后残余物的硅胶柱层析法(95∶5二氯甲烷/甲醇)，得到为褐色油状物的N-(7-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)乙酰胺(0.170g，95％收率)。C8H7BrN4O的MS(EI)：256(MH+)。
试剂制备例17：1-(4-氯-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基)-N，N-二甲基甲胺
Figure BPA00001498385902381
步骤1：向5，5-二甲基-2-氧代环己烷羧酸甲酯(6.0g，33mmol)和2-氯乙脒盐酸盐(4.6g，36mmol)在甲醇(30mL)中的溶液加入甲醇钠(4.4M于MeOH中的溶液，9.0mL，40mmol)。将反应混合物在室温搅拌3小时，然后浓缩。将所得残余物在乙酸乙酯与碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩。通过硅胶层析法纯化提供为白色固体的2-(氯甲基)-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-醇(4.2g，57％收率)。C11H15ClN2O的MS(ES)：227(MH+)。
步骤2：向2-(氯甲基)-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-醇(2.5g，11mmol)在THF(10mL)中的溶液二甲胺(2M于THF中，16.5mL，33mmol)。将反应混合物加热(60℃)2小时，然后在乙酸乙酯与碳酸氢钠之间分配。将有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤且浓缩，提供2-((二甲基氨基)甲基)-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-醇，其无需纯化即可用于步骤3。C13H21N3O的MS(ES)：236(MH+)。
步骤3：向来自步骤2的最终残余物在CHCl3(10mL)中的溶液加入POCl3(10mL)。将反应混合物加热(90℃)2小时，浓缩。将残余物在二氯甲烷与碳酸氢钠水溶液之间分配，将所得有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤且真空浓缩。通过在氯仿中硅胶层析法(在甲醇中的5-10％浓氨水)纯化提供1-(4-氯-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基)-N，N-二甲基甲胺(1.3g，48％收率)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ4.52(s，2H)，3.02(s，6H)，2.98(t，2H)，2.61(s，2H)，1.71(t，2H)，1.06(s，6H)；C13H20ClN3的MS(ES)：254(MH+)。
使用类似的合成技术并且用替代起始试剂取代，制备下列本发明化合物。除非另有指出，否则替代起始物质是市售得到的。
(S)-4-氯-2-((3-氟吡咯烷-1-基)甲基)-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉。其根据试剂制备例17的方法，在步骤2中使用(S)-3-氟吡咯烷来合成。C15H21ClFN3的MS(ES)：298(MH+)。
(R)-4-氯-2-((3-氟吡咯烷-1-基)甲基)-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉。其根据试剂制备例17的方法，在步骤2中使用(R)-3-氟吡咯烷来合成。C15H21ClFN3的MS(ES)：298(MH+)。
4-氯-2-((3，3-二氟吡咯烷-1-基)甲基)-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉。其根据试剂制备例17的方法，在步骤2中使用3，3-二氟吡咯烷来合成。C15H20ClF2N3的MS(ES)：316(MH+)。
N-((4-氯-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基)甲基)-N-甲基乙胺。其根据试剂制备例17的方法，在步骤2中使用N-甲基乙胺来合成。C14H22ClN3的MS(ES)：268(MH+)。
4-氯-6，6-二甲基-2-(哌啶-1-基甲基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉。其根据试剂制备例17的方法，在步骤2中使用哌啶来合成。C16H24ClN3的MS(ES)：294(MH+)。
N-((4-氯-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基)甲基)-N-甲基丙-2-胺。其根据试剂制备例17的方法，在步骤2中使用N-甲基丙-2-胺来合成。C15H24ClN3的MS(ES)：282(MH+)。
N-((4-氯-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基)甲基)-N-甲基环丙胺。其根据试剂制备例17的方法，在步骤2中使用N-甲基环丙胺来合成。C15H22ClN3的MS(ES)：280(MH+)。
(4-氯-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基)甲基(异丙基)氨基甲酸苄酯。其根据试剂制备例17的方法，在步骤2中使用丙烷-2-胺，然后Cbz保护来合成。C22H28ClN3O2的MS(ES)：402(MH+)。
4-氯-6，6-二甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉。其根据试剂制备例17的方法，在步骤2中使用吡咯烷来合成。C15H22ClN3的MS(ES)：280(MH+)。
(S)-1-(4-氯-7-乙基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基)-N，N-二甲基甲胺。其根据试剂制备例17的方法，在步骤1中使用4-乙基-2-羟基环己-1-烯羧酸(S)-甲酯来合成。C13H20ClN3的MS(ES)：254(MH+)。
乙酸{4-氯-5-[(4-氟苯基)甲基]-6-甲基嘧啶-2-基}甲酯。其根据试剂制备例17的方法，在步骤2中使用2-(氯甲基)-5-[(4-氟苯基)甲基]-6-甲基嘧啶-4-醇和在乙酸中的乙酸钠来合成。C15H14ClFN2O2的MS(ES)：309(MH+)。
4-氯-2-(甲氧基甲基)-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉。其根据试剂制备例17的方法，在步骤2中使用甲醇钠来合成。C12H17ClN2O的MS(ES)：241(MH+)。
(4-氯-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基)甲基(乙基)氨基甲酸苄酯。其根据试剂制备例17的方法，通过在步骤2中使用乙胺，然后Cbz保护来制备。C21H26ClN3O2的MS(EI)：388(MH+)。
(4-氯-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基)甲基(2-氟乙基)氨基甲酸苄酯。其根据试剂制备例17的方法，通过在步骤2使用氟乙胺，然后Cbz保护来制备。C21H25ClFN3O2的MS(EI)：406(MH+)。
N-[(4-氯-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基)甲基]环丙胺。其根据试剂制备例17的方法，通过在步骤2中使用环丙胺来制备。C14H20ClN3的MS(EI)：266(MH+)。
(4-氯-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基)甲基(环丁基)氨基甲酸苄酯。其根据试剂制备例17的方法，通过在步骤2中使用环丁基胺，然后Cbz保护来制备。C23H28ClN3O2的MS(EI)：414(MH+)。
1-(4-氯-5-(环丙基甲基)-6-甲基嘧啶-2-基)-N，N-二甲基甲胺。其根据试剂制备例17的方法，通过在步骤1中使用2-(环丙基甲基)-3-氧代丁酸甲酯(试剂制备例8)来制备。C12H18ClN3的MS(EI)：240(MH+)。
N-((4-氯-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基)甲基)-N-乙基乙胺。其根据试剂制备例17的方法，通过在步骤2中使用二乙胺来制备。C15H24ClN3的MS(EI)：282(MH+)。
4-((4-氯-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基)甲基)吗啉。其根据试剂制备例17的方法，通过在步骤2中使用吗啉来制备。C15H22ClN3O的MS(EI)：296(MH+)。
N-((4-氯-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基)甲基)-N-乙基丙-2-胺。其根据试剂制备例17的方法，通过在步骤2中使用乙基异丙胺来制备。C16H26ClN3的MS(EI)：296(MH+)。
N-((4-氯-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基)甲基)-2-甲基丙-2-胺。其根据试剂制备例17的方法，通过在步骤2中使用叔丁基胺来制备。C15H24ClN3的MS(EI)：282(MH+)。
N-((4-氯-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基)甲基)-2-甲基丙-1-胺。其根据试剂制备例17的方法，通过在步骤2中使用异丁胺来制备。C15H24ClN3的MS(EI)：282(MH+)。
(4-氯-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基)甲基(2，2-二氟乙基)氨基甲酸苄酯。其根据试剂制备例17的方法，通过在步骤2中使用2，2-二氟乙胺，然后Cbz保护来制备。C21H24ClF2N3O2的MS(EI)：424(MH+)。
N-((4-氯-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基)甲基)-2，2，2-三氟乙胺。其根据试剂制备例17的方法，通过在步骤2中使用2，2，2-三氟乙胺来制备。C13H17ClF3N3的MS(EI)：308(MH+)。
N-((4-氯-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基)甲基)-1-环丙基乙胺。其根据试剂制备例17的方法，通过在步骤2中使用1-环丙基乙胺来制备。C16H24ClN3的MS(EI)：294(MH+)。
乙酸(4-氯-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基)甲酯。其根据试剂制备例17的方法，通过在步骤2中使用乙酸钾来制备。C13H17ClN2O2的MS(EI)：269(MH+)。
(4-氯-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基)甲基(环戊基)氨基甲酸苄酯。其根据试剂制备例17的方法，通过在步骤2中使用环戊基胺，然后Cbz保护来制备。C24H30ClN3O2的MS(EI)：428(MH+)。
丙酸2-((4-氯-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基)甲基氨基)乙酯。其根据试剂制备例17的方法，通过在步骤2中使用丙氨酸乙酯来制备。C16H24ClN3O2的MS(EI)：326(MH+)。
1-(4-氯-5，6-二甲基嘧啶-2-基)-N，N-二甲基甲胺。其根据试剂制备例17的方法，通过在步骤1中在步骤2中使用2-甲基-3-氧代丁酸甲酯来制备。C9H14ClN3的MS(EI)：200(MH+)。
1-(4-氯-5-(4-氟苄基)-6-甲基嘧啶-2-基)-N，N-二甲基甲胺。其根据试剂制备例17的方法，在步骤1中使用2-(4-氟苄基)-3-氧代丁酸甲酯来合成。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.08-7.05(m，2H)，7.00-6.96(m，2H)，4.14(s，2H)，3.68(s，2H)，2.51(s，3H)，2.38(s，6H)。
1-(4-氯-5-异丙基-6-甲基嘧啶-2-基)-N，N-二甲基甲胺。其根据试剂制备例17的方法，在步骤1中使用2-乙酰基-3-甲基丁酸甲酯来合成。C11H18N3Cl的MS(EI)：228，230(MH+，Cl同位素模式)。
(S)-((4-氯-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基)甲基)氨基甲酸苄基仲丁酯。其根据试剂制备例17的方法，在步骤2中使用(S)-丁-2-胺，然后在步骤3之前进行Cbz保护来合成。C23H30ClN3O2的MS(ES)：416(MH+)。
(R)-((4-氯-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基)甲基)氨基甲酸苄基仲丁酯。其根据试剂制备例17的方法，在步骤2中使用(R)-丁-2-胺，然后在步骤3之前进行Cbz保护来合成。C23H30ClN3O2的MS(ES)：416(MH+)。
1-(4-氯-6-乙基-5-甲基嘧啶-2-基)-N，N-二甲基甲胺。其根据试剂制备例17的方法，在步骤1中使用2-甲基-3-氧代戊酸甲酯来合成。C10H16ClN3的MS(ES)：214(MH+)。
1-(4-氯-5-异丙基嘧啶-2-基)-N，N-二甲基甲胺。其根据试剂制备例17的方法，在步骤1中使用2-甲基-3-氧代戊酸甲酯(Elaridi等人Tetrahedron：Asymmetry 2005，16(7)，1309-1319)来合成。
N-((4-氯-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基)甲基)-N-甲基-2-硝基苯磺酰胺。其根据试剂制备例17的方法，在步骤2中使用甲胺，然后在步骤3之前保护成2-硝基苯磺酰胺来合成。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.18-8.13(m，1H)，7.71-7.62(m，2H)，7.61-7.57(m，1H)，4.69(s，2H)，3.08(d，3H)，2.73(t，2H)，2.47(s，2H)，1.60(t，2H)，1.01(s，6H)；C18H21ClN4O4S的MS(ES)：425(MH+)。
N-((4-氯-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基)甲基)甲烷磺酰胺。其根据试剂制备例17的方法，在步骤2使用氨，然后在步骤3之前进行甲磺酸化来合成。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.49(d，2H)，3.01(s，3H)，2.90(t，2H)，2.54(s，2H)，1.67(t，2H)，1.05(s，6H)；C12H18ClN3O2S的MS(ES)：304(MH+)。
1-(4-氯-5-乙基-6-甲基嘧啶-2-基)-N，N-二甲基甲胺。其根据试剂制备例17的方法，在步骤1中使用2-乙基-3-氧代丁酸乙酯来合成。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.64(s，2H)，2.78(q，2H)，2.58(s，3H)，2.36(s，6H)，1.19(t，3H)；C10H16ClN3的MS(ES)：214(MH+)。
4-氯-6，6-二甲基-2-({[2-(甲氧基)乙基]氧基}甲基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉。其根据试剂制备例17的方法，在步骤2中使用在N，N-二甲基甲酰胺中的氢化钠和2-甲氧基乙醇来合成。C14H21ClN2O2的MS(ES)：285(MH+)。
N-[(4-氯-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基)甲基]-2-(甲氧基)乙胺。其根据试剂制备例17的方法，在步骤2中使用2-甲氧基乙胺来合成。C14H22ClN3O的MS(ES)：284(MH+)。
N-((4-氯-5-(4-氟苄基)-6-甲基嘧啶-2-基)甲基)环丙胺。其根据试剂制备例17的方法，通过在步骤1中使用2-(4-氟苄基)-3-氧代丁酸甲酯并且在步骤2中使用环丙胺来制备。C16H17ClFN3的MS(EI)：306(MH+)。
1-(4-氯-7-甲氧基-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基)-N，N-二甲基甲胺。其根据试剂制备例17的方法，在步骤1中使用5，5-二甲基-2-氧代环己-3-烯羧酸甲酯(Can.J.Chem.，1981，59，601-608)来制备。C14H22ClN3O的MS(ES)：284(MH+)。
试剂制备例18：(2R)-2-(4-氯-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-羧酸苯基甲酯。
步骤1：在室温、向甲醇钠(30wt％于甲醇中，8mg，0.05mmol)加入(R)-2-氰基吡咯烷-1-羧酸苄酯(189mg，0.82mmol)在甲醇(1mL)中的溶液，将反应混合物搅拌1小时。加入氯化铵(44mg，0.82mmol)，再继续搅拌2小时，然后加入5，5-二甲基-2-氧代环己烷羧酸甲酯(100mg，0.54mmol)和甲醇钠(30wt％于甲醇中，293mg，1.63mmol)。继续搅拌2小时以上。将反应混合物用水(10mL)淬灭，用1N盐酸淬灭，用乙酸乙酯萃取(3×10mL)。将合并的萃取液用水(20mL)和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩，通过梯度快速层析法(在己烷中的25％-95％乙酸乙酯)纯化，得到(2R)-2-(4-羟基-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-羧酸苯基甲酯(186mg，90％)。C22H27N3O3的MS(EI)：381(MH+)。
步骤2：将(2R)-2-(4-羟基-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-羧酸苯基甲酯(150mg，0.39mmol)和氧氯化磷(1mL)在氯仿(3mL)中的混合物在80℃搅拌1小时。冷却至室温后，浓缩反应混合物，将残余物在饱和碳酸氢钠(20mL)与乙酸乙酯(20mL)之间分配。将混合物搅拌15分钟，通过加入固体碳酸氢钠将pH维持在7以上。将有机层分离，用水(10mL)和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到(2R)-2-(4-氯-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-羧酸苯基甲酯(117mg，74％)。C22H26ClN3O2的MS(EI)：400(MH+)。
使用类似的合成技术并且在步骤1中用替代起始物质取代，制备了下列本法发明试剂。除非另有指出，否则替代起始物质是市售得到的。
(2S)-2-(4-氯-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-羧酸苯基甲酯。其根据试剂制备例18的方法，通过在步骤1中使用2-氰基吡咯烷-1-羧酸(S)-苄酯(118mg，75％)来制备。C22H26ClN3O2的MS(EI)：400(MH+)。
2-(4-氯-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-羧酸苯基甲酯。其根据试剂制备例18的方法，通过在步骤1中使用2-氰基吡咯烷-1-羧酸(R，S)-苄酯(118mg，75％)来制备。C22H26ClN3O2的MS(EI)：400(MH+)。
试剂制备例19：{[6-溴-3-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]甲基}甲基氨基甲酸苯基甲酯。
步骤1：向2-[(苄基氧基羰基)(甲基)氨基]乙酸(0.42g，1.88mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(0.75g，1.97mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(3.0mL)中的溶液加入N，N-二异丙基乙胺(0.72mL，4.12mmol)，将反应混合物在室温搅拌30分钟，然后加入5-溴-2，3-二氨基吡啶(0.35g，1.86mmol)，然后搅拌16小时。将其用乙酸乙酯(50mL)稀释，用氯化锂水溶液(2×20mL)和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩。梯度快速层析法(在己烷中的35％-85％乙酸乙酯)提供{2-[(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)氨基]-2-氧代乙基}甲基氨基甲酸苯基甲酯(0.70g，96％)。C16H17BrN4O3的MS(EI)：394(MH+)。
步骤2：将{2-[(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)氨基]-2-氧代乙基}甲基氨基甲酸苯基甲酯(0.30g，0.76mmol)在乙酸(7.5mL)中的溶液在微波仪(250W)中于120℃加热30min。冷却至室温后，浓缩反应混合物，通过加入饱和碳酸氢钠水溶液将pH调节至8。通过过滤收集沉淀固体，用水洗涤，真空干燥，得到[(6-溴-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)甲基]甲基氨基甲酸苯基甲酯(0.22g，76％)。C16H15BrN4O2的MS(EI)：376(MH+)。
步骤3：向[(6-溴-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)甲基]甲基氨基甲酸苯基甲酯(0.22g，0.59mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(3.0mL)中的溶液加入在矿物油中的60％氢化钠(56mg，1.48mmol)，将反应混合物在室温搅拌30分钟，然后加入2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(0.11mL，0.62mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时，然后通过小心加入饱和氯化铵水溶液来淬灭，用乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)之间分配。将有机层分离，用10％柠檬酸水溶液(2×20mL)和盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩。梯度快速层析法(在己烷中的15％-35％乙酸乙酯)得到{[6-溴-3-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]甲基}甲基氨基甲酸苯基甲酯(0.28g，93％)。C22H29BrN4O3Si的MS(EI)：506(MH+)。
使用类似的合成技术并且在步骤1或步骤2和步骤3中用替代起始物质和试剂取代，制备了下列本发明试剂。除非另有指出，否则替代起始物质是市售得到的。
{(1R)-1-[6-溴-3-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]乙基}({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)氨基甲酸苯基甲基酯。根据试剂制备例19的方法，通过在步骤1中使用5-溴-2，3-二氨基吡啶和N-(苄基氧基羰基)-D-丙氨酸和在步骤3中使用2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯来合成。C28H43BrN34O4Si2的MS(EI)：636(MH+)。
{(1S)-1-[6-溴-3-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]乙基}({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)氨基甲酸苯基甲酯。其根据试剂制备例19的方法，通过在步骤1中使用5-溴-2，3-二氨基吡啶和N-(苄基氧基羰基)-L-丙氨酸和在步骤3中使用2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯来合成。C28H43BrN34O4Si2的MS(EI)：636(MH+)。
7-溴-2-甲基-3-({[2-(甲氧基)乙基]氧基}甲基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶和7-溴-2-甲基-1-({[2-(甲氧基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶。其根据试剂制备例19的方法，通过在步骤2中使用5-溴吡啶-3，4-二胺和原乙酸三乙酯和在步骤3中甲氧基乙氧基甲基氯来合成。1HNMR(400MHz，CDCl3)：8.83(s，2H)，8.44(s，2H)，5.88(s，2H)，5.66(s，2H)，3,36(s，3H)，3.37(s，3H)，2.98(s，4H)，2.91(s，4H)，2.73(s，3H)，2.75(s，3H)；C11H14BrN3O2的MS(EI)：301(MH+)。
1-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)乙醇。其根据试剂制备例19的方法，通过在步骤1中使用D，L-乳酸来合成。C8H8BrN3O的MS(EI)：241(MH-)。
6-溴-2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-羧酸叔丁酯。其根据试剂制备例19的方法，在步骤1中使用4-溴苯-1，2-二胺和二氟乙酸并且在步骤3中用二碳酸二叔丁酯进行BOC保护来合成。6-溴-2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑(步骤2)C8H5BrF2N2的MS(EI)：247，249(MH+，Br同位素模式)。
6-溴-2，4-二甲基-1H-苯并咪唑-1-羧酸1，1-二甲基乙酯。其根据试剂制备例19的方法，在步骤1中使用5-溴-3-甲基苯-1，2-二胺以及使用四氢呋喃中的乙酰氯进行酰化，并且在步骤3中二碳酸二叔丁酯进行BOC保护来合成。C14H17BrN2O2的MS(EI)：267，269(M-Boc，Br同位素模式)。
5-溴-6-氟-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-羧酸1，1-二甲基乙酯。其根据试剂制备例19的方法，在步骤2中使用4-溴-5-氟苯-1，2-二胺和原乙酸三乙酯以及在步骤3中用二碳酸二叔丁酯进行BOC保护来合成。C13H14BrFN2O2的MS(EI)：271，273(M-Boc，Br同位素模式)。
5-溴-4-氟-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-羧酸2-甲基丙酯。其根据试剂制备例19的方法，在步骤1中使用54-溴-3-氟苯-1，2-二胺和用四氢呋喃中的乙酸酐进行乙酰化，然后在步骤3中用氯甲酸异丁酯处理来合成。C13H14BrN2O2的MS(EI)：328，330(MH+，Br同位素模式)。
6-溴-2-乙基-3-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶。其根据试剂制备例19的方法，通过在步骤2中使用5-溴-2，3-二氨基吡啶和原丙酸三甲酯和在步骤3中2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯来合成。C14H22BrN3OSi的MS(EI)：357(MH+)。
6-溴-2-环丙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-羧酸2-甲基丙酯。其根据试剂制备例19的方法，通过在步骤1中使用5-溴-2，3-二氨基吡啶以及用环丙基羰酰氯进行酰化，并且在步骤3中用氯甲酸异丁酯处理来合成。C14H16BrN3O2的MS(EI)：339(MH+)。
5-溴-2-(氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-羧酸2-甲基丙酯。其根据试剂制备例19的方法，在步骤1中使用4-溴苯-1，2-二胺和氟乙酸，然后在步骤3中用氯甲酸异丁酯处理来合成。C13H14BrFN2O2的MS(EI)：330(MH+)。
试剂制备例20
Figure BPA00001498385902491
步骤1：在0℃、向4-甲氧基邻氨基苯甲酸(5.0g，30.0mmol)在四氢呋喃中的10％甲醇中的混合物(100mL)滴加(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(2.0M乙醚溶液，18.0mL，36.0mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时，然后通过加入冰乙酸(0.1mL)来淬灭。浓缩反应混合物，将残余物在饱和碳酸氢钠(50mL)与乙酸乙酯(250mL)之间分配。将有机层分离，用水(50mL)、饱和碳酸氢钠(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到为油状物的2-氨基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(5.4g，定量)。C9H11NO3的MS(EI)：182(MH+)。
步骤2：向2-氨基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(5.4g，30.0mmol)和氯乙腈(2.8mL，45.0mmol)中的混合物加入无水氯化氢(4M于1，4-二噁烷中的溶液，20.0mL，80mmol)，将反应混合物在50℃搅拌30分钟。冷却至室温后，将所得浆液用乙醚(100mL)稀释，再继续搅拌30分钟。通过过滤收集灰白色沉淀，用二乙醚洗涤，真空干燥，提供2-(氯甲基)-7-(甲氧基)喹唑啉-4-醇盐酸盐(7.5g，96％)。C10H9ClN2O2的MS(EI)：225(MH+)。
步骤3：向二甲胺(2M四氢呋喃溶液，40.0mL，80.0mmol)的溶液加入2-(氯甲基)-7-(甲氧基)喹唑啉-4-醇盐酸盐(7.5g，29mmol)，将反应混合物在50℃搅拌90分钟。冷却至室温后，浓缩反应混合物，将残余物在水(100mL)与乙酸乙酯(250mL)之间分配。将有机层分离，用水(100mL)、饱和碳酸氢钠(100mL)和盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到2-[(二甲基氨基)甲基]-7-(甲氧基)喹唑啉-4-醇(6.6g，97％)。C12H15N3O2的MS(EI)：234(MH+)。
步骤4：将2-[(二甲基氨基)甲基]-7-(甲氧基)喹唑啉-4-醇(6.6g，28.0mmol)在氯仿(15.0mL)和氧氯化磷(15.0mL)的混合物中的溶液加热回流90分钟。冷却至室温后，浓缩反应混合物，将残余物在饱和碳酸氢钠(100mL)与乙酸乙酯(400mL)之间分配，将混合物搅拌30分钟。将有机层分离，用饱和碳酸氢钠(2×100mL)和盐水(200mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱层析法(使用在乙酸乙酯中的含有0.5％三乙胺的15％甲醇)纯化，提供1-[4-氯-7-(甲氧基)喹唑啉-2-基]-N，N-二甲基甲胺(7.0g，定量)。C12H14ClN3O的MS(EI)：252(MH+)。
使用类似的合成技术并且在步骤2中用替代起始物质取代，制备了下列本发明试剂。除非另有指出，否则替代起始物质是市售得到的。
1-(4-氯-6-氟喹唑啉-2-基)-N，N-二甲基甲胺。其根据试剂制备例20的方法，通过在步骤2中使用2-氨基-5-氟苯甲酸甲酯来制备。C11H11ClFN3的MS(EI)：240(MH+)。
试剂制备例21：5-溴-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
步骤1：向5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(207mg，1.05mmol)、氢化钠(29mg，1.21mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液加入碘甲烷(164mg，1.15mol)，然后在室温搅拌2h。将反应混合物用水小心淬灭，然后用乙酸乙酯萃取(3×)。将合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤且在减压下浓缩。通过硅胶层析法纯化粗产物，得到5-溴-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶。C8H7BrN2的MS(EI)：209，211(MH+，Br模式)。
使用类似的合成技术并且在步骤1中用替代起始试剂取代，制备了下列试剂。5-溴-1-乙基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶。其根据试剂制备例21的方法，使用碘乙烷来合成。C9H9BrN2的MS(EI)：223，225(MH+，Br模式)。
试剂制备例22：(4-(4-溴苯基)-1H-咪唑-2-基)甲醇
步骤1：在0℃、向硫代草酰胺乙酯(10.0g，75mmol)在二氯甲烷(400mL)中的溶液缓慢加入三甲基氧鎓四氟硼酸盐(13.1g，89mmol)。10min后移除冰浴，将反应混合物搅拌过夜。除去溶剂，得到2-亚氨基-2-(甲基硫基)乙酸乙酯(12.0g，66.6％)，为四氟硼酸盐，其不需进一步纯化即可使用。
步骤2：将2-氨基-4-溴乙酰苯盐酸盐(4.0g，16.0mmol)、乙酸钠(6.1g，90.0mmol)、乙酸(4.6mL，80.0mmol)和2-亚氨基-2-(甲基硫基)乙酸乙酯(7.7g，32.0mmol)在二噁烷(40mL)中的混合物在95℃搅拌过夜。用饱和NaHCO3溶液小心中和反应混合物，用乙酸乙酯萃取。将有机溶液经硫酸钠干燥，浓缩。通过硅胶柱层析法(乙酸乙酯∶己烷1∶1)纯化，得到4-(4-溴苯基)-1H-咪唑-2-羧酸乙酯(3.53g，75.0％)。C12H11BrN2O2的MS(EI)：296(MH+)。
步骤3：在-25℃、向4-(4-溴苯基)-1H-咪唑-2-羧酸乙酯(1.30g，4.40mmol)在THF(30mL)中的溶液缓慢加入红铝(65wt％于甲苯中，2.0mL，6.16mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌4h，然后经1小时缓慢升温至0℃，用20％酒石酸钠溶液(30mL)淬灭。将反应用乙酸乙酯(70mL)萃取，将有机层在室温静置3h。分离固体，通过过滤收集，用乙酸乙酯洗涤，干燥，提供(4-(4-溴苯基)-1H-咪唑-2-基)甲醇(778mg，71.0％)。C10H9BrN2O的MS(EI)：254.1(MH+)。
试剂制备例23
Figure BPA00001498385902521
步骤1：向2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基硼酸盐酸盐(5.7g，25mmol)(实施例8，步骤1)和4-氯-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉(试剂制备例3)(3.0g，15mmol)在二噁烷(75mL)和H2O(75mL)中的浆液加入DIPEA(17mL，100mmol)，将反应混合物加热(90℃)。72小时后将溶液浓缩，在2M氢氧化钠水溶液与乙醚之间分配。将水层中和，用氯仿萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤且真空浓缩。用乙醚研磨提供为白色固体的[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]硼酸(4.2g，80％收率)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.68(s，1H)，7.77(s，1H)，7.64(dd，1H)，6.86(dd，1H)，5.04(s，2H)，4.46(m，2H)，4.18(m，2H)，2.80(t，2H)，2.52(s，2H)，1.58(t，2H)，0.86(s，6H)；C19H24BN3O3的MS(ES)：354(MH+)。
使用类似的合成技术并且在步骤1中用替代起始试剂取代，制备了下列本发明化合物。除非另有指出，否则替代起始物质是市售得到的。
[4-(6，6，7-三甲基-5，6-二氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]硼酸。其根据试剂制备例23的方法，在步骤1中使用4-氯-6，6，7-三甲基-5，6-二氢喹唑啉(试剂制备例3)来合成。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.34(s，1H)，7.94(s，2H)，7.66(s，1H)，7.62(dd，1H)，6.90(d，1H)，6.12(s，1H)，4.59(s，2H)，4.33(m，2H)，3.83(m，2H)，2.65(s，2H)，1.89(s，3H)，0.94(s，6H)；C20H24BN3O3的MS(ES)：366(MH+)。
[4-(6，6-二甲基-5，6-二氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]硼酸。其根据试剂制备例23的方法，在步骤1中使用4-氯-6，6-二甲基-5，6-二氢喹唑啉(试剂制备例3)来合成。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.39(s，1H)，7.93(s，2H)，7.68(s，1H)，7.62(dd，1H)，6.89(d，1H)，6.29(d，1H)，6.23(d，1H)，4.61(s，2H)，4.32(m，2H)，3.84(m，2H)，2.69(s，2H)，0.97(s，6H)；C19H22BN3O3的MS(ES)：352(MH+)。
{4-[7-(甲氧基)喹唑啉-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}硼酸。其根据试剂制备例23的方法，在步骤1中使用4-氯-7-甲氧基喹唑啉(试剂制备例1)来合成。C18H18BN3O4的MS(ES)：352(MH+)。
[4-(2，6，6-三甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]硼酸。其根据试剂制备例23的方法，在步骤1中使用4-氯-2，6，6-三甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉(试剂制备例8)来合成。C20H26BN3O3的MS(EI)：368(MH+)。
{4-[(7S)-7-乙基-2-甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}硼酸。其根据试剂制备例23的方法，在步骤1中使用(S)-4-氯-7-乙基-2-甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉(试剂制备例8)来合成。C20H26BN3O3的MS(ES)：368(MH+)。
{4-[(7S)-7-乙基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}硼酸。其根据试剂制备例23的方法，在步骤1中使用(S)-4-氯-7-乙基-5，6，7，8-四氢喹唑啉(试剂制备例3)来合成。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.33(d，1H)，7.96(s，2H)，7.68(d，1H)，7.61(dd，1H)，6.89(d，1H)，4.69(d，1H)，4.59(d，1H)，4.37(dt，1H)，4.25(dt，1H)，3.84(t，2H)，2.84(dd，1H)，2.75(m，1H)，2.46(m，1H)，2.26(dd，1H)，1.89(m，1H)，1.70(m，1H)，1.37(m，2H)，1.10(m，1H)，0.95(t，3H)；C19H24BN3O3的MS(ES)：354(MH+)。
[4-(6，6，8-三甲基-5，6-二氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]硼酸。其根据试剂制备例23的方法，在步骤1中使用4-氯-6，6，8-三甲基-5，6-二氢喹唑啉(试剂制备例3)来合成。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.45(s，1H)，7.94(s，2H)，7.67(d，1H)，7.62(dd，1H)，6.90(d，1H)，5.99(d，1H)，4.59(s，2H)，4.32(m，2H)，3.83(m，2H)，2.66(d，2H)，1.97(s，3H)，0.93(s，6H)；C20H24BN3O3的MS(ES)：366(MH+)。
(4-{2-[(二甲基氨基)甲基]-7-甲氧基-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)硼酸。其根据试剂制备例23的方法，在步骤1中使用1-(4-氯-7-甲氧基-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基)-N，N-二甲基甲胺(试剂制备例17)来合成。C23H33BN4O4的MS(ES)：441(MH+)。
(4-{2-[(二甲基氨基)甲基]-7-甲氧基喹唑啉-4-基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)硼酸。其根据试剂制备例23的方法，在步骤1中使用1-(4-氯-7-甲氧基喹唑啉-2-基)-N，N-二甲基甲胺(试剂制备例20)来合成。C21H25BN4O4的MS(ES)：409(MH+)。
试剂制备例24：N-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)甲烷磺酰胺
步骤1：将5-溴-2-氯吡啶-3-胺(1.0g，4.8mmol)和二异丙基乙胺(1.85mL，10.6mmol)在二氯甲烷(25mL)中的溶液冷却至0℃，然后缓慢加入甲烷磺酰氯(750uL，9.6mmol)。将反应混合物在0℃搅拌15min，然后升温至室温。搅拌2h后，加入水，然后将两相混合物分配。将有机相经硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。然后将残余物溶解于二噁烷(10mL)和水(10mL)中。加入碳酸钾(2.76g，20mmol)，将反应混合物在室温搅拌15h。然后将水加至混合物，随后用柠檬酸水溶液酸化(10％)。将含水混合物用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机萃取液经硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。通过快速层析法(梯度，100％己烷至50％己烷∶50％乙酸乙酯)纯化残余物，提供为淡粉红色固体的N-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)甲烷磺酰胺(520mg，1.82mmol，38％收率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.27(d，1H)，8.14(d，1H)，6.83(br s，1H)，3.11(s，3H)；C6H6BrClN2O2S的MS(EI)：285，287，289(Br+Cl同位素，MH+)。
试剂制备例25
Figure BPA00001498385902551
步骤1：向(R)-吡咯烷-3-醇(32mg，0.37mmol)和碳酸钾(102mg，0.74mmol)在二噁烷(2mL)和水(400uL)中的溶液加入2-氨基-5-溴吡啶-3-磺酰氯(100mg，0.37mmol，根据WO2008144463中的方法制备)。将反应混合物在室温搅拌2h。然后加入饱和碳酸氢钠，将水溶液用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机萃取液经硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，提供为白色固体的(R)-1-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基磺酰基)吡咯烷-3-醇(87.3mg，0.27mmol，73％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6-d6)δ8.31(d，1H)，7.92(d，1H)，6.85(br s，2H)，5.02(br s，1H)，4.23(dt，1H)，3.38-3.25(m，3H)，3.14-3.06(m，1H)，1.92-1.81(m，1H)，1.77-1.67(m，1H)；C9H12BrN3O3S的MS(EI)：322，324(Br同位素，MH+)。
使用类似的合成技术并且在步骤1中用替代起始试剂取代，制备了下列试剂。除非另有指出，否则替代起始物质是市售得到的。
2-氨基-5-溴-N-(2-甲氧基乙基)吡啶-3-磺酰胺。其根据试剂制备例25中所述的方法，在步骤1中使用2-甲氧基乙胺来制备。
2-氨基-5-溴-N-(2，2，2-三氟乙基)吡啶-3-磺酰胺。其根据试剂制备例25中所述的方法，在步骤1中使用2，2，2-三氟乙胺来制备。
2-氨基-5-溴-N-(2-羟基乙基)-N-甲基吡啶-3-磺酰胺。其根据试剂制备例25中所述的方法，在步骤1中使用2-(甲基氨基)乙醇来制备。
2-氨基-5-溴-N-(2-羟基丙基)吡啶-3-磺酰胺。其根据试剂制备例25中所述的方法，在步骤1中使用1-氨基丙-2-醇来制备。C8H12BrN3O3S的MS(EI)：310，312(Br同位素，MH+)。
2-氨基-N-(氮杂环丁烷-3-基)-5-溴吡啶-3-磺酰胺。其根据试剂制备例25中所述的方法，在步骤1中使用3-氨基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯来制备。
2-氨基-5-溴-N-(2，3-二羟基丙基)吡啶-3-磺酰胺。其根据试剂制备例25中所述的方法，在步骤1中使用3-氨基丙烷-1，2-二醇来制备。C8H12BrN3O4S的MS(EI)：326，328(Br同位素，MH+)。
1-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基磺酰基)哌啶-3-醇。其根据试剂制备例25中所述的方法，在步骤1中使用哌啶-3-醇来制备。C10H14BrN3O3S的MS(EI)：336，338(Br同位素，MH+)。
2-氨基-N-(3-氨基-2，2-二甲基丙基)-5-溴吡啶-3-磺酰胺。其根据试剂制备例25中所述的方法，在步骤1中使用2，2-二甲基丙烷-1，3-二胺来制备。C10H17BrN4O2S的MS(EI)：337，339(Br同位素，MH+)。
2-氨基-5-溴-N-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)吡啶-3-磺酰胺。其根据试剂制备例25中所述的方法，在步骤1中使用3-氨基-2，2-二甲基丙-1-醇来制备。C10H16BrN3O3S的MS(EI)：338，340(Br同位素，MH+)。
2-氨基-5-溴-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)吡啶-3-磺酰胺。其根据试剂制备例25中所述的方法，在步骤1中使用2-氨基-2-甲基丙-1-醇来制备。C9H14BrN3O3S的MS(EI)：324，326(Br同位素，MH+)。
4-((2-氨基-5-溴吡啶-3-亚磺酰氨基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。其根据试剂制备例25中所述的方法，在步骤1中使用4-(氨基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯来制备。C16H25BrN4O4S的MS(EI)：393，395(Br同位素，MH+-叔丁基)。
2-氨基-5-溴-N-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)吡啶-3-磺酰胺。其根据试剂制备例25中所述的方法，在步骤1中使用(1-甲基哌啶-4-基)甲胺来制备。C12H19BrN4O2S的MS(EI)：363，365(Br同位素，MH+)。
1-((2-氨基-5-溴吡啶-3-亚磺酰氨基)甲基)环丙基氨基甲酸叔丁酯。其根据试剂制备例25中所述的方法，在步骤1中使用1-(氨基甲基)环丙基氨基甲酸叔丁酯来制备。C14H21BrN4O4S的MS(EI)：365，367(Br同位素，MH+-叔丁基)。
反式-4-(2-氨基-5-溴吡啶-3-亚磺酰氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯。其根据试剂制备例25中所述的方法，在步骤1中使用反式-4-氨基环己基氨基甲酸叔丁酯来制备。
1-(2-氨基-5-溴吡啶-3-亚磺酰氨基)丙-2-基氨基甲酸苄酯。其根据试剂制备例25中所述的方法，在步骤1中使用1-氨基丙-2-基氨基甲酸苄酯在步骤1中来制备。
2-氨基-5-溴-N-乙基吡啶-3-磺酰胺。其根据试剂制备例25中所述的方法，在步骤1中使用乙胺来制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.28(d，1H)，8.07(d，1H)，5.63(br s，2H)，4.61(t，1H)，3.06-2.97(m，2H)，1.14(t，3H)；C7H10BrN3O2S的MS(EI)：280，282(Br同位素，MH+)。
2-氨基-5-溴-N-异丙基吡啶-3-磺酰胺。其根据试剂制备例25中所述的方法，在步骤1中使用异丙胺来制备。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.28(d，1H)，8.09(d，1H)，5.59(br s，2H)，4.52(d，1H)，3.50-3.39(m，1H)，1.11(d，6H)；C8H12BrN3O2S的MS(EI)：294，296(Br同位素，MH+)。
2-氨基-5-溴-N-(2-(二甲基氨基)乙基)吡啶-3-磺酰胺。其根据试剂制备例25中所述的方法，在步骤1中使用N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺来制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.27(d，1H)，8.08(d，1H)，5.66(br s，2H)，2.99-2.93(m，2H)，2.36-2.30(m，2H)，2.12(s，6H)；C9H15BrN4O2S的MS(EI)：323，325(Br同位素，MH+)。
2-氨基-5-溴-N-(2-羟基乙基)吡啶-3-磺酰胺。其根据试剂制备例25中所述的方法，在步骤1中使用2-氨基乙醇来制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.29(d，1H)，8.08(d，1H)，5.65(br s，3H)，5.23(br s，1H)，3.76-3.67(m，3H)，3.16-3.07(m，3H)；C7H10BrN3O5S的MS(EI)：296，298(Br同位素，MH+)。
1-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基磺酰基)-3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-3-醇。其根据试剂制备例25中所述的方法，在步骤1中使用3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-3-醇(根据WO2007044515中所述的程序来制备)来制备。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.28(d，1H)，8.00(d，1H)，3.90-3.84(m，2H)，3.70-3.64(m，2H)，3.32-3.29(m，2H)；C9H12BrN3O4S的MS(EI)：338，340(Br同位素，MH+)。
2-(2-氨基-5-溴吡啶-3-亚磺酰氨基)乙酰胺。其根据试剂制备例25中所述的方法，在步骤1中使用2-氨基乙酰胺盐酸盐来制备。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.26(d，1H)，8.18(br s，1H)，7.90(d，1H)，7.34(br s，1H)，7.12(br s，1H)，6.84(br s，2H)，3.45(s，2H)；C7H9BrN4O3S的MS(EI)：309，311(Br同位素，MH+)。
3-(2-氨基-5-溴吡啶-3-亚磺酰氨基)-2-羟基丙基氨基甲酸叔丁酯。其根据试剂制备例25中所述的方法，在步骤1中使用3-氨基-2-羟基丙基氨基甲酸叔丁酯来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.26(d，1H)，7.88(d，1H)，6.82(br s，2H)，6.74(t，1H)，5.02(d，1H)，3.50-3.42(m，1H)，2.88(t，2H)，2.82(dd，1H)，2.57(dd，1H)，1.37(s，9H)；C13H21BrN4O5S的MS(EI)：369，371(Br同位素，MH+-t-Bu)。
5-溴-3-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基磺酰基)吡啶-2-胺。其根据试剂制备例25中所述的方法，在步骤1中使用N，N-二甲基氮杂环丁烷-3-胺盐酸盐来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.39(d，1H)，7.92(d，1H)，6.90(br s，2H)，3.88-3.76(m，2H)，3.63-3.54(m，2H)，3.07-2.97(m，1H)，1.96(s，6H)；C10H15BrN4O2S的MS(EI)：335，337(Br同位素，MH+)。
5-溴-N-(2-羟基乙基)-2-(甲基氨基)吡啶-3-磺酰胺。其根据试剂制备例25中所述的方法，在步骤1中使用5-溴-2-(甲基氨基)吡啶-3-磺酰氯(使用与WO2008144463中所述条件类似的条件由5-溴-N-甲基吡啶-2-胺制备)和2-氨基乙醇来制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.28(d，1H)，8.00(d，1H)，7.10-7.03(m，1H)，6.48-6.39(m，1H)，3.93(t，1H)，3.60(q，2H)，3.04-2.96(m，5H)；C8H12BrN3O3S的MS(EI)：310，312(Br同位素，MH+)。
N-(1-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-N-甲基-2-硝基苯磺酰胺。其根据试剂制备例25中所述的方法，在步骤1中使用N-(氮杂环丁烷-3-基)-N-甲基-2-硝基苯磺酰胺来制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.32(d，1H)，8.06-8.03(m，1H)，8.00(d，1H)，7.77-7.72(m，2H)，7.70-7.65(m，1H)，5.78(br s，2H)，4.90-4.80(m，1H)，4.19-4.08(m，2H)，4.01(dd，2H)，2.91(s，3H)；C15H16BrN5O6S的MS(EI)：506，508(Br同位素，MH+)。
4-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基磺酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。其根据试剂制备例25中所述的方法，在步骤1中使用哌嗪-1-羧酸叔丁酯来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.34(d，1H)，7.86(d，1H)，6.90(br s，2H)，3.40-3.35(m，4H)，3.09-3.02(m，4H)，1.37(s，9H)；C14H21BrN4O4S的MS(EI)：367，365(Br同位素，MH+-t-Bu)。
3-(3-氨基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基磺酰基)-5-溴吡啶-2-胺。其根据试剂制备例25中所述的方法，在步骤1中使用3-甲基氮杂环丁烷-3-胺盐酸盐(通过WO2007007057中所述的程序，然后苯亚甲基脱保护来制备)来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.37(d，1H)，7.88(d，1H)，6.86(br s，2H)，3.58-3.47(m，4H)，2.06(br s，2H)，1.22(s，3H)；C9H13BrN4O2S的MS(EI)：321，323(Br同位素，MH+)。
2-(2-氨基-5-溴吡啶-3-亚磺酰氨基)-2-甲基丙基氨基甲酸叔丁酯。其根据试剂制备例25中所述的方法，在步骤1中使用2-氨基-2-甲基丙基氨基甲酸叔丁酯来制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.26(d，1H)，8.08(d，1H)，5.89(br s，1H)，5.60(br s，2H)，5.04(t，1H)，3.12(d，2H)，1.46(s，9H)，1.19(s，6H)；C14H23BrN4O4S的MS(EI)：367，369(Br同位素，MH+-t-Bu)。
5-((2-氨基-5-溴吡啶-3-亚磺酰氨基)甲基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯。其根据试剂制备例25中所述的方法，在步骤1中使用5-(氨基甲基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(由WO2004006846中所述的底物制备)来制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.28(d，1H)，8.06(d，1H)，5.65(br s，2H)，5.03(t，1H)，3.41(br s，2H)，3.17(br s，2H)，2.93(t，2H)，2.63-2.54(m，2H)，2.14-1.98(m，3H)，1.46(s，9H)，1.09-0.98(m，2H)；C18H27BrN4O4S的MS(EI)：419，421(Br同位素，MH+-t-Bu)。
1-(2-氨基-5-溴吡啶-3-亚磺酰氨基)丁-2-基氨基甲酸叔丁酯。其根据试剂制备例25中所述的方法，在步骤1中使用1-氨基丁-2-基氨基甲酸叔丁酯来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.28(d，1H)，7.89(d，1H)，6.78(br s，2H)，6.57(d，1H)，3.33-3.26(m，1H)，2.77-2.65(m，2H)，1.53-1.39(m，1H)，1.37(s，9H)，1.28-1.15(m，1H)，0.76(t，3H)；C14H23BrN4O4S的MS(EI)：367，369(Br同位素，MH+-t-Bu)。
4-(2-氨基-5-溴吡啶-3-亚磺酰氨基)-2-甲基丁-2-基氨基甲酸叔丁酯。其根据试剂制备例25中所述的方法，在步骤1中使用4-氨基-2-甲基丁-2-基氨基甲酸叔丁酯来制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.27(d，1H)，8.06(d，1H)，5.64(br s，2H)，5.07(br s，1H)，4.41(br s，1H)，2.98(q，2H)，1.93-1.85(m，2H)，1.41(s，9H)，1.22(s，6H)；C15H25BrN4O4S的MS(EI)：381，383(Br同位素，MH+-t-Bu)。
2-氨基-N-(2-氨基-2-甲基丙基)-5-溴吡啶-3-磺酰胺。其根据试剂制备例25中所述的方法，在步骤1中使用2-甲基丙烷-1，2-二胺来制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.27(d，1H)，8.07(d，1H)，5.69(br s，2H)，2.73(s，2H)，1.12(s，6H)；C9H15BrN4O2S的MS(EI)：323，325(Br同位素，MH+)。
1-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸叔丁酯。其根据试剂制备例25中所述的方法，在步骤1中使用氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸叔丁酯来制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.31(d，1H)，8.00(d，1H)，5.76(br s，2H)，4.80(br s，1H)，4.50-4.36(m，1H)，4.11(t，2H)，3.75(t，2H)，1.42(s，9H)；C13H19BrN4O4S的MS(EI)：407，409(Br同位素，MH+)。
1-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基磺酰基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯磺酰胺。其根据试剂制备例25中所述的方法，在步骤1中使用哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯来制备。
2-氨基-5-溴-N-(2-羟基-2-甲基丙基)吡啶-3-磺酰胺。其根据试剂制备例25中所述的方法，在步骤1中使用1-氨基-2-甲基丙-2-醇来制备。
2-氨基-5-溴-N，N-二甲基吡啶-3-磺酰胺。其根据试剂制备例25的方法，在步骤1中通过使用二甲胺来制备。C7H10BrN3O2S的MS(EI)：280(MH+)。
5-溴-3-(吗啉代磺酰基)吡啶-2-胺。其根据试剂制备例25的方法，通过在步骤1中使用吗啉来制备。C9H12BrN3O3S的MS(EI)：322(MH+)。
5-溴-3-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-2-胺。其根据试剂制备例25的方法，通过在步骤1中使用N-甲基哌嗪来制备。C10H15BrN4O2S的MS(EI)：335(MH+)。
3-(氮杂环丁烷-1-基磺酰基)-5-溴吡啶-2-胺。其根据试剂制备例25的方法，通过在步骤1中使用N-甲基哌嗪来制备。C8H10BrN3O2S的MS(EI)：292(MH+)。
2-氨基-5-溴-N-甲基吡啶-3-磺酰胺。其根据试剂制备例25的方法，通过在步骤1中使用甲胺来制备。C6H8BrN3O2S的MS(EI)：266(MH+)。
1-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基磺酰基)氮杂环丁烷-3-醇。其根据试剂制备例25的方法，通过在步骤1中使用氮杂环丁烷醇来制备。C8H10BrN3O3S的MS(EI)：308(MH+)。
5-溴-3-(吡咯烷-1-基磺酰基)吡啶-2-胺。其根据试剂制备例25的方法，通过在步骤1中使用吡咯烷来制备。C9H12BrN3O2S的MS(EI)：306(MH+)。
1-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基磺酰基)吡咯烷-3-醇。其根据试剂制备例25的方法通过在步骤1中使用3-吡咯烷醇来制备。C9H12BrN3O3S的MS(EI)：322(MH+)。
2-氨基-5-溴-N-环丁基吡啶-3-磺酰胺。其根据试剂制备例25的方法，通过在步骤1中使用环丁基胺来制备。C9H12BrN3O2S的MS(EI)：306(MH+)。
2-氨基-5-溴吡啶-3-磺酰胺。其根据试剂制备例25的方法，通过在步骤1中使用氢氧化铵来制备。C5H6BrN3O2S的MS(EI)：252(MH+)。
2-氨基-5-溴-N-乙基-N-甲基吡啶-3-磺酰胺。其根据试剂制备例25的方法，通过在步骤1中使用N-甲基乙胺来制备。C8H12BrN3O2S的MS(EI)：294(MH+)。
5-溴-3-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基磺酰基)吡啶-2-胺。其根据试剂制备例25的方法，通过在步骤1中使用3，3-二氟氮杂环丁烷来制备。C8H8BrF2N3O2S的MS(EI)：328(MH+)。
2-氨基-5-溴-N-(1-羟基丙-2-基)吡啶-3-磺酰胺。其根据试剂制备例25的方法，通过在步骤1中使用2-氨基丙-1-醇来制备。C8H12BrN3O3S的MS(EI)：310(MH+)。
2-氨基-5-溴-N-(2-氟乙基)吡啶-3-磺酰胺。其根据试剂制备例25的方法，通过在步骤1中使用2-氟乙胺来制备。C7H9BrFN3O2S的MS(EI)：298(MH+)。
1-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基磺酰基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯。其根据试剂制备例25的方法，通过在步骤1中使用吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯来制备。C14H21BrN4O4S的MS(EI)：365(MH+-tBu)。
1-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基磺酰基)哌啶-4-醇。其根据试剂制备例25的方法，通过在步骤1中使用4-羟基哌啶来制备。C10H14BrN3O3S的MS(EI)：336(MH+)
1-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基磺酰基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯。其根据试剂制备例25的方法，通过在步骤1中使用哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯来制备。C15H23BrN4O4S的MS(EI)：379(MH+-tBu)。
2-(2-氨基-5-溴吡啶-3-亚磺酰氨基)乙基氨基甲酸叔丁酯。其根据试剂制备例25的方法，通过在步骤1中使用2-氨基乙基氨基甲酸叔丁酯来制备。C12H19BrN4O4S的MS(EI)：339(MH+-tBu)。
2-氨基-5-溴-N-(3-羟基丙基)吡啶-3-磺酰胺。其根据试剂制备例25的方法，通过在步骤1中使用3-羟基丙基胺来制备。C8H12BrN3O3S的MS(EI)：310(MH+)。
3-(2-氨基-5-溴吡啶-3-亚磺酰氨基)丙基氨基甲酸叔丁酯。其根据试剂制备例25的方法，通过在步骤1中使用2-氨基丙基氨基甲酸叔丁酯来制备。C13H21BrN4O4S的MS(EI)：353(MH+-tBu)。
2-氨基-5-溴-N-(3，3，3-三氟-2-羟基丙基)吡啶-3-磺酰胺。其根据试剂制备例25的方法，通过在步骤1中使用3-氨基-1，1，1-三氟丙-2-醇来制备。C8H9BrF3N3O3S的MS(EI)：364(MH+)。
5-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基磺酰基)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯。其根据试剂制备例25的方法，通过在步骤1中使用六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯来制备。C16H23BrN4O4S的MS(EI)：391(MH+-tBu)
1-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基磺酰基)-3-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯。其根据试剂制备例25的方法，通过在步骤1中使用3-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯来制备。C15H23BrN4O4S的MS(EI)：379(MH+-tBu)。
(1S，4S)-5-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基磺酰基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯。其根据试剂制备例25的方法，通过在步骤1中使用(1S，4S)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯来制备。C15H21BrN4O4S的MS(EI)：377(MH+-tBu)。
(R)-2-((2-氨基-5-溴吡啶-3-亚磺酰氨基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。其根据试剂制备例25的方法，通过在步骤1中使用(R)-2-(氨基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯来制备。C15H23BrN4O4S的MS(EI)：335(MH+-Boc)。
(S)-2-((2-氨基-5-溴吡啶-3-亚磺酰氨基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。其根据试剂制备例25的方法，通过在步骤1中使用(S)-2-(氨基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯来制备。C15H23BrN4O4S的MS(EI)：335(MH+-Boc)。
(1R，4R)-5-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基磺酰基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]-庚烷-2-羧酸叔丁酯。其根据试剂制备例25的方法，通过在步骤1中使用(1R，4R)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯来制备。C15H21BrN4O4S的MS(EI)：377(MH+-Boc)。
4-(2-氨基-5-溴吡啶-3-亚磺酰氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。其根据试剂制备例25的方法，通过在步骤1中使用4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯来制备。C15H23BrN4O4S的MS(EI)：379(MH+-Boc)。
5-溴-3-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基磺酰基)吡啶-2-胺。其根据试剂制备例25的方法，通过在步骤1中使用(1S，4S)-2-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷来制备。C11H15BrN4O2S的MS(EI)：347(MH+)。
(S)-1-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基磺酰基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯。其根据试剂制备例25的方法，通过在步骤1中使用(S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯来制备。C14H21BrN4O4S的MS(EI)：421(MH+)。
(R)-1-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基磺酰基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯。其根据试剂制备例25的方法，通过在步骤1中使用(R)-叔丁基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯来制备。C14H21BrN4O4S的MS(EI)：421(MH+)。
8-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基磺酰基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基氨基甲酸叔丁酯。其根据试剂制备例25的方法，通过在步骤1中使用8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基氨基甲酸叔丁酯(WO 2009055077)来制备。C17H25BrN4O4S的MS(EI)：461(MH+)。
2，2，2-三氯乙基3-(2-氨基-5-溴吡啶-3-亚磺酰氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯。其根据试剂制备例25的方法，通过在步骤1中使用3-氨基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸2，2，2-三氯乙酯(WO2009055077)来制备。C15H18BrCl3N4O4S的MS(EI)：535(MH+)。
(R)-3-((2-氨基-5-溴吡啶-3-亚磺酰氨基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。其根据试剂制备例25的方法，通过在步骤1中使用(S)-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯来制备。C15H23BrN4O4S的MS(EI)：435(MH+)。
(S)-3-((2-氨基-5-溴吡啶-3-亚磺酰氨基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。其根据试剂制备例25的方法，通过在步骤1中使用(R)-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯来制备。C15H23BrN4O4S的MS(EI)：435(MH+)。
(R)-3-(2-氨基-5-溴吡啶-3-亚磺酰氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。其根据试剂制备例25的方法，通过在步骤1中使用(R)-3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯来制备。C14H21BrN4O4S的MS(EI)：421(MH+)。
(S)-3-(2-氨基-5-溴吡啶-3-亚磺酰氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。其根据试剂制备例25的方法，通过在步骤1中使用(S)-3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯来制备。C14H21BrN4O4S的MS(EI)：421(MH+)。
3-((2-氨基-5-溴吡啶-3-亚磺酰氨基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。其根据试剂制备例25的方法，通过在步骤1中使用3-(氨基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯来制备。C16H25BrN4O4S的MS(EI)：449(MH+)。
2-((2-氨基-5-溴吡啶-3-亚磺酰氨基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。其根据试剂制备例25的方法，通过在步骤1中使用2-(氨基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯来制备。C16H25BrN4O4S的MS(EI)：449(MH+)。
(R)-3-((2-氨基-5-溴吡啶-3-亚磺酰氨基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。其根据试剂制备例25的方法，通过在步骤1中使用(S)-3-(氨基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯来制备。C16H25BrN4O4S的MS(EI)：449(MH+)。
(S)-3-((2-氨基-5-溴吡啶-3-亚磺酰氨基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。其根据试剂制备例25的方法，通过在步骤1中使用(R)-3-(氨基甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯来制备。C16H25BrN4O4S的MS(EI)：449(MH+)。
(S)-2-氨基-5-溴-N-((1-甲基哌啶-3-基)甲基)吡啶-3-磺酰胺。其根据试剂制备例25的方法，通过在步骤1中使用(R)-(1-甲基哌啶-3-基)甲胺来制备。C12H19BrN4O2S的MS(EI)：363(MH+)。
2-氨基-5-溴-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]吡啶-3-磺酰胺。其根据试剂制备例25的方法，通过在步骤1中使用(R)-1-甲基吡咯烷-3-胺盐酸盐(根据Journal ofMedicinal Chemistry(2002)，45(3)，721-739的方法来合成)来合成。C10H15BrN4O2S的MS(EI)：334，336(MH+，Br同位素模式)。
2-氨基-5-溴-N-{[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]甲基}吡啶-3-磺酰胺。其根据试剂制备例25的方法，通过在步骤1中使用(R)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲胺氢溴酸盐(根据WO 2006028904对于合成[[(R)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基]甲基]氨基甲酸苄酯的方法、WO 2006002047对于合成(S)-吡咯烷-3-基甲基氨基甲酸苄酯的方法和Journal of MedicinalChemistry(2002)，45(3)，721-739对于合成(R)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸苄酯的方法，使用(R)-3-(氨基甲基)-1-(叔丁基氧基羰基)吡咯烷为起始物质来合成)来合成。C11H17BrN4O2S的MS(EI)：348，350(MH+，Br同位素模式)。
6-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基磺酰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯。其根据试剂制备例25的方法，通过在步骤1中使用2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯来制备。C15H21BrN4O4S的MS(EI)：377(MH+-tBu)。
(S)-1-(5-溴-2-氯吡啶-3-基磺酰基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯。其根据试剂制备例25中所述的方法，在步骤1中使用5-溴-2-氯吡啶-3-磺酰氯和(S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯来制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.61(d，1H)，8.52(d，1H)，4.67(s，1H)，4.25(s，1H)，3.57(m，4H)，3.34(m，1H)，2.22(m，1H)，1.92(m，1H)，1.45(s，9H)；C14H19BrClN3O4S的MS(ES)：440，442(Br同位素，MH+)。
3-((2-氨基-5-溴吡啶-3-亚磺酰氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯。其根据试剂制备例25中所述的方法，在步骤1中使用3-(氨基甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯来合成。C14H21BrN4O4S的MS(ES)：421，423(Br同位素，MH+)。
试剂制备例26：N-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)甲烷磺酰胺
步骤1：将5-溴-2-甲基吡啶-3-胺(187mg，1.0mmol)和二异丙基乙胺(523uL，3.0mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液冷却至0℃，然后缓慢加入甲烷磺酰氯(155uL，2.0mmol)。将反应混合物在0℃搅拌8min，然后升温至室温。搅拌1h后，真空除去挥发性物质。然后将残余物溶解于甲醇(2.5mL)，加入氢氧化钠水溶液(2M，1.5mL，3mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h 40min。然后将水加至混合物，随后用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机萃取液用柠檬酸水溶液(10％)萃取。弃去有机相，用氢氧化钠水溶液(1M)将水相碱化至pH～7.5。将含水混合物用二氯甲烷三次。将合并的有机萃取液经硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。通过快速层析法(50％己烷∶50％乙酸乙酯)纯化残余物，提供为白色固体的N-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)甲烷磺酰胺(111mg，0.42mmol，42％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.58(s，1H)，8.44(d，1H)，7.87(d，1H)，3.10(s，3H)，2.47(s，3H)；C7H9BrN2O2S的MS(EI)：265，267(Br同位素，MH+)。
使用类似的合成技术并且在步骤1中用替代起始试剂取代，制备了下列试剂。除非另有指出，否则替代起始物质是市售得到的。
N-(5-溴-2-氯苯基)甲烷磺酰胺。其根据试剂制备例26中所述的方法，在步骤1中使用5-溴-2-氯苯胺来制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.83(d，1H)，7.32-7.23(m，2H)，6.80(br s，1H)，3.06(s，3H)；C7H7BrClNO2S的MS(EI)：282，284，286(Br+Cl同位素，MH+)。
N-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)甲烷磺酰胺。其根据试剂制备例26中所述的方法，在步骤1中使用5-溴-2-甲氧基吡啶-3-胺来制备。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.97(d，1H)，7.90(d，1H)，6.73(br s，1H)，4.00(s，3H)，3.05(s，3H)；C7H9BrN2O3S的MS(EI)：281，283(Br同位素，MH+)。
N-(5-溴-2-氰基吡啶-3-基)甲烷磺酰胺。其根据试剂制备例26中所述的方法，在步骤1中使用3-氨基-5-溴吡啶甲腈来制备。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.55(d，1H)，8.29(d，1H)，7.00(br s，1H)，3.21(s，3H)；C7H6BrN3O2S的MS(EI)：276，278(Br同位素，MH+)。
N-(5-溴吡啶-3-基)甲烷磺酰胺。其根据试剂制备例26中所述的方法，在步骤1中使用5-溴吡啶-3-胺来制备。C6H7BrN2O2S的MS(EI)：251，253(Br同位素，MH+)。
N-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)-2-氯-6-甲基苯磺酰胺。其根据试剂制备例26中所述的方法，在步骤1中使用5-溴-2-氯吡啶-3-胺和2-氯-6-甲基苯-1-磺酰氯来制备。C12H9BrCl2N2O2S的MS(EI)：393，395，397(Br+Cl同位素，MH+)。
N-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)甲烷磺酰胺。其根据试剂制备例26中所述的方法，在步骤1中使用5-溴-2-氟吡啶-3-胺来制备。C6H6BrFN2O2S的MS(EI)：269，271(Br同位素，MH+)。
N-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)乙酰胺。其根据试剂制备例26中所述的方法，在步骤1中使用5-溴-2-氯吡啶-3-胺和乙酰氯来制备。
5-溴-2-氯吡啶-3-基氨基甲酸甲酯。其根据试剂制备例26中所述的方法，在步骤1中使用5-溴-2-氯吡啶-3-胺和氯甲酸甲酯来制备。
试剂制备例27：5-溴-2-氯-3-(甲基磺酰基甲基)吡啶
步骤1：将5-溴-2-氯-3-(氯甲基)吡啶(124mg，0.52mmol)和甲烷亚磺酸钠(52mg，0.52mmol)在二噁烷(1.4mL)和水(1.4mL)中的混合物在微波反应器中加热至110℃达15min。冷却至室温后，将水加至反应混合物，随后用乙酸乙酯萃取反应混合物。将合并的有机萃取液经硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，提供为黄色固体的5-溴-2-氯-3-(甲基磺酰基甲基)吡啶(140mg，0.49mmol，94％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.63(d，1H)，8.21(d，1H)，4.70(s，2H)，3.10(s，3H)；C7H7BrClNO2S的MS(EI)：284，286，288(Br+Cl同位素，MH+)。
使用类似的合成技术并且在步骤1中用替代起始试剂取代，制备了下列试剂除非另有指出，否则替代起始物质是市售得到的。
5-溴-3-(甲基磺酰基甲基)吡啶-2-胺。其根据试剂制备例27中所述的方法，在步骤1中使用5-溴-3-(溴甲基)吡啶-2-胺盐酸盐来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.03(d，1H)，7.59(d，1H)，6.35(br s，2H)，4.44(s，2H)，2.95(s，3H)；C7H9BrN2O2S的MS(EI)：265，267(Br同位素，MH+)。
试剂制备例28：N-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)-N-甲基甲烷磺酰胺
步骤1：将N-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)甲烷磺酰胺(96mg，0.34mmol，试剂制备例24)在DMF(1mL)中的溶液用碳酸钾(93mg，0.68mmol)和碘甲烷(33uL，0.51mmol)在室温处理18h。然后加入水，将所得含水混合物用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机萃取液，用氯化锂水溶液(10％)洗涤，然后用水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，提供为淡黄色固体的N-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)-N-甲基甲烷磺酰胺(91.2mg，0.304mmol，90％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.46(d，1H)，8.00(d，1H)，3.32(s，3H)，3.07(s，3H)；C7H8BrClN2O2S的MS(EI)：299，301，303(Br+Cl同位素，MH+)。
试剂制备例29：5-溴-2-氯-3-(二氟甲氧基)吡啶
向5-溴-2-氯吡啶-3-醇(150mg，0.72mmol)在DMF(5mL)中的溶液加入碳酸钾(298mg，2.2mmol)。将混合物加热至70℃，鼓入溴代二氟甲烷3min。冷却至室温后，加入水，将所得含水混合物用乙酸乙酯萃取两次。将有机萃取液用氯化锂水溶液(10％)洗涤，然后用水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，提供为褐色油状物的5-溴-2-氯-3-(二氟甲氧基)吡啶(159mg，0.61mmol，85％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.36(d，1H)，7.76(d，1H)，6.61(t，1H)；C6H3BrClF2NO的MS(EI)：258(M+)。
试剂制备例30：N-(5-溴-2-乙氧基吡啶-3-基)甲烷磺酰胺
步骤1：将5-溴-2-氯-3-硝基吡啶(100mg，0.42mmol)和1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(315uL，2.11mmol)在乙醇(1mL)中的溶液加热至50℃达50min，然后冷却至室温。加入水，将所得含水混合物用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机萃取液用1N HCl洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。通过快速层析法(梯度，100％己烷至90％己烷：10％乙酸乙酯)纯化残余物，提供为黄色油状物的5-溴-2-乙氧基-3-硝基吡啶(52.2mg，0.211mmol，50％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.42(d，1H)，8.36(d，1H)，4.55(q，2H)，1.45(t，3H)；C7H7BrN2O3的MS(EI)：246，248(M)。
步骤2：向5-溴-2-乙氧基-3-硝基吡啶(75.2mg，0.304mmol)在乙酸乙酯(3mL)中的溶液加入氯化锡(II)(289mg，1.52mmol)，将混合物加热回流2h。冷却至室温后，滴加50％氢氧化钠水溶液直至粘稠的褐色固体完全形成。然后加入硫酸钠，将混合物搅拌几分钟。然后通过过滤除去固体。将滤液经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，提供为深蓝色薄膜状物的5-溴-2-乙氧基吡啶-3-胺(53mg，0.25mmol，80％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.56(d，1H)，6.97(d，1H)，4.37(q，2H)，3.85(br s，2H)，1.40(dd，3H)；C7H9BrN2O的MS(EI)：217，219(Br同位素，MH+)。
步骤3：将5-溴-2-乙氧基吡啶-3-胺(53mg，0.25mmol)和二异丙基乙胺(96uL，0.55mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液冷却至0℃，加入甲烷磺酰氯(39uL，0.5mmol)。将混合物升温至室温达15h，然后加入水。将所得混合物用二氯甲烷萃取。将有机萃取液经硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。将有机萃取液溶解于甲醇(500uL)和二噁烷(500uL)中，然后加入氢氧化钠(2M，190uL，0.38mmol)。将混合物加热至60℃，加入几滴氢氧化钠水溶液(50％)。再搅拌30min后，将混合物冷却至室温。用水稀释，然后用柠檬酸水溶液(10％)酸化，然后用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机萃取液用水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。通过快速层析法(梯度100％己烷至70％己烷∶30％乙酸乙酯)纯化残余物，提供为无色薄膜状物的N-(5-溴-2-乙氧基吡啶-3-基)甲烷磺酰胺(32.1mg，0.11mmol，43％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.95(d，1H)，7.89(d，1H)，6.75(br s，1H)，4.42(q，2H)，3.05(s，3H)，1.41(t，3H)；C8H11BrN2O3S的MS(EI)：295，297(Br同位素，MH+)。
使用类似的合成技术并且在步骤1中用替代起始试剂取代，制备了下列试剂除非另有指出，否则替代起始物质是市售得到的。
N-(2-(苄氧基)-5-溴吡啶-3-基)甲烷磺酰胺。其根据试剂制备例30中所述的方法，在步骤1中使用苄基醇来制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.00(d，1H)，7.91(d，1H)，7.44-7.34(m，5H)，6.71(br s，1H)，5.40(s，2H)，2.99(s，3H)；C13H13BrN2O3S的MS(EI)：357，359(Br同位素，MH+)。
试剂制备例31：N-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)甲烷磺酰胺
步骤1：向5-溴-3-硝基吡啶-2-胺(218mg，1mmol)在THF(5mL)中的溶液加入DMAP(183mg，1.5mmol)和二碳酸二叔丁酯(655mg，3mmol)。在室温搅拌40min后，真空除去挥发性物质，将所得残余物通过快速层析法(梯度，100％己烷至70％己烷∶30％乙酸乙酯)纯化。所分离的物质通过1H NMR指示已加入两个Boc基团。将该物质溶解于乙酸乙酯(8mL)中，用过量N，N-二甲基乙二胺处理。在室温搅拌17h后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释。将所得溶液用柠檬酸水溶液(10％)洗涤，然后用水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，提供为橙色固体的5-溴-3-硝基吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(270mg，0.85mmol，85％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.48(br s，1H)，8.74(d，1H)，8.63(d，1H)，1.56(s，9H)；C10H12BrN3O4的MS(EI)：316，318(Br同位素，M-H)。
步骤2：将铁粉(293mg，5.2mmol)加至5-溴-3-硝基吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(167mg，0.52mmol)在乙酸(2.5mL)中的溶液。将混合物在60℃搅拌1h 20min，然后冷却至室温。然后将混合物用乙酸乙酯稀释，通过滤过硅藻土除去固体。将滤液用水洗涤，然后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机相经硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，提供为灰色固体的3-氨基-5-溴吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(96.3mg，0.33mmol，64％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.83(d，1H)，7.20(d，1H)，6.95(br s，1H)，4.42(br s，2H)，1.51(s，9H)；C10H14BrN3O2的MS(EI)：232，234(Br同位素，MH+-叔丁基)。
步骤3：将3-氨基-5-溴吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(96.3mg，0.33mmol)和二异丙基乙胺(128uL，074mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液冷却至0℃，向其加入甲烷磺酰氯(52uL，0.67mmol)。将混合物升温至室温达2h。然后将混合物用二氯甲烷稀释，然后用柠檬酸水溶液(10％)洗涤，然后用水洗涤。然后将有机相经硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。通过快速层析法(梯度，100％己烷至70％己烷∶30％乙酸乙酯)纯化残余物，提供为无色薄膜状物的5-溴-3-(N-(甲基磺酰基)甲基亚磺酰氨基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(77mg，0.17mmol，52％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.64(d，1H)，7.79(d，1H)，7.10(s，1H)，3.44(s，6H)，1.52(s，9H)；C12H18BrN3O6S2的MS(EI)：388，390(Br同位素，MH+-叔丁基)。
步骤4：将5-溴-3-(N-(甲基磺酰基)甲基亚磺酰氨基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(68mg，0.15mmol)和N，N-二甲基乙二胺(169uL，1.5mmol)在二噁烷(1mL)中的溶液在室温搅拌70min。用乙酸乙酯稀释后，将混合物用柠檬酸水溶液(10％)洗涤，然后用水洗涤。然后将有机相经硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。然后将有机萃取液用二氯甲烷稀释，其然后用1N HCl洗涤。分配后，将有机相经硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，提供为白色固体的5-溴-3-(甲基亚磺酰氨基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(57mg，0.15mmol，定量收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.24(d，1H)，8.07(d，1H)，2.98(s，3H)，1.54(s，9H)；C10H16BrN3O4S的MS(EI)：310，312(Br同位素，MH+-叔丁基)。
步骤5：将5-溴-3-(甲基亚磺酰氨基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(57mg，0.15mmol)在甲醇(1mL)和HCl(4M于二噁烷中，375uL，1.5mmol)加热至60℃达90min。然后将挥发性物质真空除去，提供定量收率的N-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)甲烷磺酰胺，为其盐酸盐。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.10(br s，1H)，7.95(d，1H)，7.54(d，1H)，6.42(br s，1H)，3.02(s，3H)；C6H8BrN3O2S的MS(EI)：266，268(Br同位素，MH+)。
试剂制备例32：5-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶.
向5-溴-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(1.4g，7.2mmol)和二氢吡喃(3.3mL，36.0mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液加入( )-樟脑磺酸(250mg)，将反应混合物在65℃搅拌16小时。冷却至室温后，将其用乙酸乙酯(250mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(2×100mL)和盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩。梯度柱层析法(在己烷中的10％-30％乙酸乙酯)提供5-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(1.8g，90％)。C11H12BrN3O的MS(EI)：283(MH+)。
试剂制备例33：2-氨基-5-溴-N，N-二甲基烟酰胺
在0℃、向2-氨基-5-溴烟酸(0.35g，1.61mmol)在四氢呋喃(5mL)中的悬浮液加入二甲胺(0.8mL 2M四氢呋喃溶液，1.60mmol)、氰基磷酸二乙酯(0.29g，1.77mmol)和三乙胺(0.34g，3.38mmol)。将混合物在0℃搅拌30min，然后在室温搅拌4h。浓缩且通过硅胶柱层析法(在二氯甲烷中的5-10％甲醇)纯化，得到为白色固体的标题化合物。C8H10BrN3O的MS(EI)：244(MH+)。
试剂制备例34：5-溴-3-(乙基磺酰基)吡啶-2-胺
步骤1：将2-氨基-5-溴吡啶-3-磺酰氯(94mg，0.35mmol)溶于THF(2mL)中，然后加入无水肼(40uL，1.4mmol)，将混合物在室温搅拌10分钟。将混合物浓缩且干燥，得到为白色固体的2-氨基-5-溴吡啶-3-磺酰肼，其然后溶于乙醇(2mL)中，然后加入乙酸钠(320mg，3.9mmol)和乙基碘(140uL，1.75mmol)。将混合物回流12h，然后冷却至室温，浓缩。将残余物在乙酸乙酯与水之间分配，将有机相用盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到为黄色油状物的5-溴-3-(乙基磺酰基)吡啶-2-胺(67mg，72％)。C7H9N2SO2Br的MS(EI)：265，267(MH+)。
使用类似的合成技术并且在步骤1中用替代起始试剂取代，制备了下列试剂。
5-溴-3-(甲基磺酰基)吡啶-2-胺。其使根据试剂制备例34的方法，用碘甲烷来合成。C6H7N2SO2Br的GCMS(EI)：250，252(M+)。
3-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基磺酰基)丙烷-1，2-二醇。其根据试剂制备例34的方法，使用3-溴丙烷-1，2-二醇，然后先后使用乙醚和乙酸乙酯作为洗脱剂，通过硅胶层析法来合成。C7H9N2SO2Br的MS(EI)：311，313(MH+)。
3-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基磺酰基)丙-1-醇。其根据试剂制备例34的方法，使用3-溴丙-1-醇，然后使用乙醚作为洗脱剂，通过硅胶层析法来合成。C7H9N2SO2Br的MS(EI)：295，297(MH+)。
(S)-3-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基磺酰基)-2-甲基丙-1-醇。其根据试剂制备例34的方法，使用(S)-3-溴-2-甲基丙-1-醇，然后使用4∶1乙醚∶己烷作为洗脱剂，通过硅胶层析法来合成。C7H9N2SO2Br的MS(EI)：309，311(MH+)。
(R)-3-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基磺酰基)-2-甲基丙-1-醇。其根据试剂制备例34的方法，使用(R)-3-溴-2-甲基丙-1-醇，然后使用4∶1乙醚∶己烷作为洗脱剂，通过硅胶层析法来合成。C7H9N2SO2Br的MS(EI)：309，311(MH+)。
试剂制备例35：6-溴-2-甲基-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶.
在0℃、向6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶(3.0g，14.1mmol)在N，N-二甲基甲酰胺和四氢呋喃(30mL，2∶1)的混合物中的溶液加入在矿物油中的60％氢化钠(0.68g，17.0mmol)，将反应混合物搅拌30分钟，然后加入2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(2.7mL，14.9mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时，然后通过小心加入水淬灭，用乙酸乙酯(250mL)稀释，用盐水洗涤(3×150mL)，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩。梯度柱层析法(在己烷中的10％至30％乙酸乙酯)提供6-溴-2-甲基-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶(4.4g，92％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.41(s，1H)，8.12(s，1H)，5.67(s，2H)，3.62(m，2H)，2.76(s，3H)，0.96(m，2H)，0.00(s，9H)。C13H20BrN3OSi的MS(EI)：342，344(MH+，Br同位素模式)。
试剂制备例36：6-溴-N-乙基-3-(甲氧基甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-胺和6-溴-N-乙基-N，3-二(甲氧基甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-胺。
步骤1：向冷却(℃)的5-溴吡啶-2，3-二胺(5.0g，27mmol)在NMP(20mL)中的溶液加入异硫氰酸乙酯(2.3mL，26mmol)。将所得溶液加热(65℃)4小时，然后冷却至室温，然后加入1，3-二异丙基碳二亚胺(4.2mL，27mmol)。将反应混合物搅拌18小时，用水稀释，将所得悬液通过过滤收集。用乙酸乙酯研磨提供为褐色固体的6-溴-N-乙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-胺(4.8g，75％收率)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ11.41(bs，1H)，7.91(s，1H)，7.53(s，1H)，7.17(s，1H)，3.33(q，2H)，1.17(t，3H)；C8H9BrN4的MS(ES)：241(MH+)。
步骤2：在15分钟内向冷却(0℃)的6-溴-N-乙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-胺(0.36g，1.5mmol)在DMF中的溶液分批加入NaH(于矿物油中的60％分散液，0.060g，1.5mmol)。将反应混合物搅拌15分钟，然后在15分钟内滴加氯(甲氧基)甲烷(0.12mL，1.5mmol)。将所得浆液升温至室温，搅拌2小时，在乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤且真空浓缩。通过硅胶层析法纯化，提供6-溴-N-乙基-N，3-二(甲氧基甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-胺(0.091g，18％)和6-溴-N-乙基-3-(甲氧基甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-胺(0.15g，35％收率)。经双保护的产物：C12H17BrN4O2的S(ES)：329(MH+)。经单保护的产物：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.03(d，1H)，7.73(d，1H)，5.42(s，2H)，4.98(s，1H)，3.59(q，2H)，3.36(s，3H)，1.34(t，3H)；C10H13BrN4O的MS(ES)：285(MH+)。
试剂制备例37：7-溴-2H-吡啶并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-3(4H)-酮1，1-二氧化物
步骤1：将2-氨基-5-溴吡啶-3-磺酰氯(试剂制备例25)(95.5mg，0.35mmol)用在二噁烷溶液中的0.5M氨(7mL)处理，将混合物在室温搅拌1h。然后将浓氨水(2mL)加至混合物，然后再搅拌12h。然后浓缩混合物，将有机萃取液悬浮于水(5mL)中。通过过滤收集固体，干燥，得到2-氨基-5-溴吡啶-3-磺酰胺(55.7mg，89％)。
步骤2：将如上所得的2-氨基-5-溴吡啶-3-磺酰胺(0.22mmol)溶于THF(2mL)中，然后加入二异丙基乙胺(115uL，0.66mmol)。小心加入光气(20W％于甲苯中，120uL，0.22mmol)，将混合物在室温搅拌1h。将混合物用乙酸乙酯和0.5M盐酸水溶液分配。然后将有机相用饱和碳酸氢钠水溶液萃取1次。弃去有机层，用浓盐酸水溶液将水相小心酸化至pH 1-2。然后将含水混合物用乙酸乙酯萃取1次，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到为固体的7-溴-2H-吡啶并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-3(4H)-酮1，1-二氧化物(17.3mg，28％)。C6H4N3O3SBr的MS(EI)：277，279(M-)。
试剂制备例38：2-氨基-5-溴吡啶-3-磺酸
步骤1：将2-氨基-5-溴吡啶-3-磺酰氯(100mg，0.37mmol)溶于1∶1含水二噁烷(3mL)中，通过滴加50％氢氧化钠水溶液将混合物碱化至pH 14。将混合物加热至75℃达0.5h，然后冷却至室温，浓缩。将有机萃取液溶于水(2mL)中，通过加入浓盐酸水溶液小心酸化至pH 1-2，冷却至0℃。在0℃1h后，通过过滤收集所得结晶固体，干燥，得到为固体的2-氨基-5-溴吡啶-3-磺酸。1H NMR(DMSO-d6)：8.24(d，1H)，8.06(d，1H)。C5H5N2SO3Br的MS(EI)：253，255(MH+，Br模式)。
试剂制备例39：N-(5-溴-2-(二甲基氨基)吡啶-3-基)甲烷磺酰胺
步骤1：将5-溴-2-氯-3-硝基吡啶(J.Heterocyclic Chem.2003，40，261)(128mg，0.54mmol)溶于THF(0.25mL)中，然后加入40W％含水二甲胺(0.25mL)，将所得溶液在室温搅拌1h。然后将混合物用乙醚和1M盐酸水溶液分配。然后将有机溶液用另外的1M盐酸水溶液洗涤(3×)，然后经硫酸镁干燥，过滤且浓缩，得到5-溴-N，N-二甲基-3-硝基吡啶-2-胺。C7H8N3O2Br的MS(EI)：246，248(MH+，Br模式)。
步骤2：将在步骤1中所得的5-溴-N，N-二甲基-3-硝基吡啶-2-胺(0.54mmol)溶于乙酸乙酯(10mL)中，然后加入氯化锡(II)(522mg，2.8mmol)，将混合物加热回流15分钟，然后冷却至室温。将50W％氢氧化钠水溶液滴加至混合物直至形成沉淀，然后加入固体硫酸钠。过滤混合物，将滤饼用乙酸乙酯洗涤。浓缩有机滤液，得到无定形残余物的5-溴-N2，N2-二甲基吡啶-2，3-二胺(53mg，45％)。C7H10N3Br的MS(EI)：216，218(MH+，Br模式)。
步骤3：将5-溴-N2，N2-二甲基吡啶-2，3-二胺(53mg，0.25mmol)溶于THF(2mL)中，然后加入二异丙基乙胺(213uL，1.25mmol)和甲烷磺酰氯(95ul，1.25mmol)。将混合物在室温搅拌48h，然后用乙酸乙酯和水分配。将有机相用盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥，过滤且浓缩。将有机萃取液溶于甲醇(3mL)中，然后加入在少量水中的氢氧化钾(108mg，10eq)。将混合物在室温搅拌15分钟，然后用乙酸乙酯和10％柠檬酸水溶液分配。将有机溶液经硫酸镁干燥，过滤且浓缩。通过硅胶层析法纯化残余物，得到N-(5-溴-2-(二甲基氨基)吡啶-3-基)甲烷磺酰胺(27.9mg，39％)。C8H12N3SO2Br的MS(EI)：294，296(MH+，Br模式)。
使用类似的合成技术并且在步骤1中用替代起始试剂取代，制备了下列试剂。
N-(2-(苄基氨基)-5-溴吡啶-3-基)甲烷磺酰胺。其根据试剂制备例39的方法，在步骤1中使用苄基胺来合成。C13H14N3SO2Br的MS(EI)：356，358(MH+，Br模式)。
N-(5-溴-2-(苯基氨基)吡啶-3-基)甲烷磺酰胺。其根据试剂制备例39的方法，在步骤1中于75℃使用纯苯胺来合成。C12H12N3SO2Br的MS(EI)：342，344(MH+，Br模式)。
N-(5-溴-2-(甲基氨基)吡啶-3-基)甲烷磺酰胺。其根据试剂制备例39的方法，在步骤1中使用甲胺来合成。C7H10N3SO2Br的MS(EI)：280，282(MH+，Br模式)。
试剂制备例40：{(3S)-1-[(5-溴-2-羟基吡啶-3-基)磺酰基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸1，1-二甲基乙酯和[(3S)-1-({5-溴-2-[(3S)-3-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)吡咯烷-1-基]吡啶-3-基}磺酰基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯.
步骤1：在-15℃、向3-氨基-5-溴-2-氯吡啶(0.23g，1.1mmol)在乙腈(3.0mL)中的溶液加入亚硝酸钠(0.091g，1.3mmol)在水(1.20mL)中的溶液，然后加入浓氢氯酸(1.8mL，21.3mmol)，将反应混合物搅拌5分钟。制备在乙酸中的30wt％二氧化硫溶液(3.0mL，1.3mmol)，将其引入反应混合物中，然后加入氯化铜(II)(0.091g，0.68mmol)在水(1.2mL)中的溶液。在-5℃再继续搅拌3小时。通过加入磷酸氢钾溶液和2M氢氧化钠水溶液将混合物的pH调节至8，用乙酸乙酯(50mL)分配。将有机层分离，用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到5-溴-2-氯吡啶-3-磺酰氯(0.20g，63％)。
步骤2：将5-溴-2-氯吡啶-3-磺酰氯(0.19g，0.65mmol)、(3S)-(-)-3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷(0.18g，0.98mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.34mL，1.95mmol)在二氯甲烷(1.5mL)中的混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物在二氯甲烷(50mL)与盐水(10mL.)之间分配。将有机层分离，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩。将所得粗产物溶解于1，4-二噁烷(1.5mL)和2M氢氧化钠水溶液(1.5mL)的混合物中，在100℃搅拌2小时。冷却至室温后，浓缩反应混合物，将有机萃取液在盐水(20mL)与乙酸乙酯(50mL)之间分配。将有机层分离，用盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩。梯度快速层析法(在己烷中的25％至50％乙酸乙酯)，然后在二氯甲烷中的10％甲醇提供[(3S)-1-({5-溴-2-[(3S)-3-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)吡咯烷-1-基]吡啶-3-基}磺酰基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(80mg，21％)；C23H36BrN5O6S的MS(EI)：591(MH+)；和{(3S)-1-[(5-溴-2-羟基吡啶-3-基)磺酰基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(35mg，13％)；C14H20BrN3O5S的MS(EI)：423(MH+)。
试剂制备例41：4-[(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)磺酰基]-2-甲基丁-2-醇和4-[(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)亚磺酰基]-2-甲基丁-2-醇.
步骤1：向2-氨基-5-溴吡啶-3-磺酰氯(试剂制备例25，步骤1)(0.40g(1.47mmol)在1，4-二噁烷(8.0mL)和水(1.0mL)的混合物中的溶液加入三苯基膦(164g，6.25mmol)，将反应混合物在室温搅拌50分钟。引入碳酸钾(0.35g，2.50mmol)，然后引入4-溴-2-甲基-2-丁醇(Tetrahedron Letters 2000，41(38)，7337-7340)(0.31g，1.86mmol)，将反应混合物在80℃搅拌16小时。冷却至室温后，浓缩反应混合物，将有机萃取液在盐水(50mL)与乙酸乙酯(100mL)之间分配。将有机层分离，用盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩。梯度快速层析法(在己烷中的25％至50％乙酸乙酯)提供4-[(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)硫基]-2-甲基丁-2-醇(0.18g，42％)；C10H15BrN2OS的MS(EI)：292(MH+)。
步骤2A：向4-[(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)硫基]-2-甲基丁-2-醇(90mg，0.31mmol)在甲醇(750μL)、丙酮(750μL)和水(450μL)的混合物中的溶液加入过氧单硫酸钾盐(285mg，0.46mmol)，将反应混合物在室温搅拌15分钟。将反应混合物在水(20mL)与乙酸乙酯(50mL)之间分配。将有机层分离，用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩。通过快速层析法(在己烷中的35％至80％乙酸乙酯)纯化得到4-[(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)磺酰基]-2-甲基丁-2-醇(48mg，48％)；C10H15BrN2O3S的MS(EI)：323(MH+)。
步骤2B：向4-[(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)硫基]-2-甲基丁-2-醇(83mg，0.28mmol)在甲醇(750μL)、丙酮(750μL)和水(450μL)的混合物中的溶液加入过氧单硫酸钾盐(131mg，0.21mmol)，将反应混合物在0℃搅拌90分钟。将反应混合物在水(20mL)与乙酸乙酯(50mL)之间分配。将有机层分离，用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩。通过快速层析法(在己烷中的35％至80％乙酸乙酯)纯化得到4-[(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)亚磺酰基]-2-甲基丁-2-醇(52mg，60％)；C10H15BrN2O2S的MS(EI)：308(MH+)。
使用类似的合成技术并且在步骤1中用替代起始物质取代，制备了下列本发明试剂。除非另有指出，否则替代起始物质是市售得到的。
(2S)-3-[(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)磺酰基]-2-甲基丙-1-醇。其根据试剂制备例41的方法，通过在步骤1中使用(S)-(+)-3-溴-2-甲基-1-丙醇来制备。C9H13BrN2O3S的MS(EI)：310(MH+)。
(2S)-3-[(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)亚磺酰基]-2-甲基丙-1-醇。其根据试剂制备例41的方法，通过在步骤1中使用(S)-(+)-3-溴-2-甲基-1-丙醇来制备。C9H13BrN2O2S的MS(EI)：294(MH+)。
试剂制备例42：(4-氯-5，6，7，8-四氢喹唑啉-7-基)甲醇。
鼓入臭氧至冰冷(-78℃)的4-氯-7-乙烯基-5，6，7，8-四氢喹唑啉(试剂制备例3，0.35g，1.8mmol)在甲醇(5mL)和二氯甲烷(30mL)中的溶液，直至蓝色持续。然后将溶液用N2喷洒10分钟，分批加入硼氢化钠(0.14g，3.6mmol)。30分钟后，将反应混合物在二氯甲烷与饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，然后真空浓缩，提供为蜡状固体的(4-氯-5，6，7，8-四氢喹唑啉-7-基)甲醇(0.32g，90％收率)。C9H11ClN2O的MS(ES)：199(MH+)。
试剂实施例43：1-(4-氯-5，6，7，8-四氢喹唑啉-7-基)乙醇
步骤1：鼓入臭氧至冰冷(-78℃)的4-氯-7-乙烯基-5，6，7，8-四氢喹唑啉(试剂制备例3，0.38g，2.0mmol)在二氯甲烷(45mL)中的溶液，直至蓝色持续。然后将溶液用N2喷洒10分钟，分批加入三苯基膦(0.52g，2.0mmol)。1小时后，将反应混合物在二氯甲烷与饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，然后真空浓缩。通过硅胶层析法纯化提供为粘稠油状物的4-氯-5，6，7，8-四氢喹唑啉-7-甲醛(0.33g，85％收率)。C9H9ClN2O的MS(ES)：197(MH+)。
步骤2：向冷却(0℃)的4-氯-5，6，7，8-四氢喹唑啉-7-甲醛(0.10g，0.51mmol)在THF(5mL)中的溶液加入MeMgBr溶液(3.0M于乙醚中，0.40mL，1.2mmol)。将所得混合物在室温搅拌30分钟，然后在乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠之间分配。将有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤且真空浓缩。通过硅胶层析法纯化提供为蜡状固体的1-(4-氯-5，6，7，8-四氢喹唑啉-7-基)乙醇(0.09g，83％收率)。C10H13ClN2O的MS(ES)：213(MH+)。
试剂实施例44：4-氯-7-(甲氧基甲基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉。
向(4-氯-5，6，7，8-四氢喹唑啉-7-基)甲醇(试剂制备例42，0.80g，0.40mmol)、碳酸钾(0.11g，0.81mmol)和THF(15mL)的浆液加入碘甲烷(0.09mL，0.60mmol)。将反应混合物搅拌18小时，然后在乙酸乙酯与水之间分配。将有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤且真空浓缩。通过硅胶层析法纯化提供为蜡状固体的4-氯-7-(甲氧基甲基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉(0.03g，35％收率)。C10H13ClN2O的MS(ES)：213(MH+)。
试剂制备例45：2-(叠氮基甲基)-4-氯-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉
步骤1：向2-(氯甲基)-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4(3H)-酮(150mg，0.66mmol，试剂制备例17)在DMF(3mL)中的溶液加入叠氮钠(215mg，3.3mmol)。将所得混合物在室温搅拌35min。加入水，将反应混合物用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机萃取液，用氯化锂水溶液(10％)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，提供为蜡状黄色固体的2-(叠氮基甲基)-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4(3H)-酮(151mg，0.65mmol，98％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.70(br s，1H)，4.41(s，2H)，2.66(t，2H)，2.33(s，2H)，1.58(t，3H)，1.00(s，6H)；C11H15N5O的MS(EI)：234(MH+)。
步骤2：将2-(叠氮基甲基)-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4(3H)-酮(151mg，0.65mmol)在氯仿(1.2mL)中的溶液在60℃用氧氯化磷(600uL)处理1h 20min。冷却至室温后，真空除去挥发性物质，将所得残余物溶解于乙酸乙酯中。将有机溶液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，将水相用乙酸乙酯反萃取。将合并的有机萃取液经硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，提供为橙色油状物的2-(叠氮基甲基)-4-氯-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉(136mg，0.54mmol，83％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.47(s，2H)，2.94(t，2H)，2.55(s，2H)，1.68(t，2H)，1.05(s，6H)；C11H14ClN5的MS(EI)：252(MH+)。
试剂制备例46：1-(4-氯-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基)-N，N-二甲基乙胺。
步骤1：向二甲胺溶液(2M四氢呋喃溶液，4.0mL，8.0mmol)加入2-(1-氯乙基)-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-醇(根据试剂制备例18的方法，在步骤1中使用2-氯丙腈来合成)(50mg，0.21mmol)，将反应混合物于80℃在密闭管中搅拌16小时。冷却至室温后，浓缩反应混合物，将有机萃取液在盐水(50mL)与乙酸乙酯(50mL)之间分配。将有机层分离，用盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到2-[1-(二甲基氨基)乙基]-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-醇(50mg，96％)。C14H23N3O的MS(EI)：250(MH+)。
步骤2：将2-[1-(二甲基氨基)乙基]-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-醇(50mg，0.20mmol)在氯仿(1.5mL)和氧氯化磷(0.5mL)的混合物中的溶液加热回流90分钟。冷却至室温后，浓缩反应混合物，将有机萃取液在饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)与乙酸乙酯(20mL)之间分配。将混合物搅拌15分钟，通过加入固体碳酸氢钠将pH维持在7以上。将有机层分离，用水(10mL)和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到1-(4-氯-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基)-N，N-二甲基乙胺(46mg，85％)。C14H22ClN3的MS(EI)：268(MH+)。
使用类似的合成技术并且在步骤1中用替代起始物质取代，制备了下列试剂除非另有指出，否则替代起始物质是市售得到的。
4-氯-6，6-二甲基-2-(1-吡咯烷-1-基乙基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉。其根据试剂制备例46的方法，通过在步骤1中使用吡咯烷来制备。C16H24ClN3的MS(EI)：294(MH+)。
试剂制备例47：6-溴-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基氨基甲酸甲酯
将2-溴-5-硝基吡啶-4-胺(1.5g，6.9mmol)在乙酸(20mL)中的溶液分批加至75℃的铁粉(1.5g，27mmol)在乙酸(20mL)中的悬浮液。将反应混合物在75℃搅拌2h，冷却至室温，滤过硅藻土。向滤液加入1，3-二(甲氧基羰基)-2-甲基-2-硫代异脲(1.4g，6.9mmol)，将混合物在65℃搅拌60h。将反应混合物冷却至室温，浓缩。将固体残余物用二氯甲烷研磨，干燥，得到为橙色固体的标题化合物(1.8g，定量收率)。C8H7BrN4O2的MS(EI)：271/273(MH+)。
试剂制备例48：叔丁基3-(二(叔丁氧基羰基)氨基)-5-溴-1H-吲唑-1-羧酸酯.
向冷却(0℃)的5-溴-1H-吲唑-3-胺(0.30g，1.4mmol)、DIPEA(2.5mL，14mmol)和二碳酸二叔丁酯(1.5g，7.0mmol)在THF(15mL)中的溶液加入DMAP(0.09g，0.70mmol)。然后将反应混合物在室温搅拌3小时。将所得溶液用乙酸乙酯(75mL)稀释，用饱和氯化铵水溶液洗涤(2×50mL)。将有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤且真空浓缩。通过硅胶层析法纯化提供为蜡状固体的3-(二(叔丁氧基羰基)氨基)-5-溴-1H-吲唑-1-羧酸叔丁酯(0.44g，61％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.04(t，1H)，7.68(dd，1H)，7.66-7.58(m，1H)，1.53(s，18H)，1.43(s，9H)；C22H30BrN3O6的MS(EI)：512(MH+)。
试剂制备例49：6-氯-N-苯基嘧啶-4-胺
步骤1：将6-氯嘧啶-4-醇(500mg，3.85mmol)、苯胺(420μL，4.62mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1mL)在二乙二醇二甲醚(5mL)中的溶液加热至120℃，搅拌8h。将混合物冷却至室温，然后用丙酮∶乙醚溶液(1∶1，15ml)稀释，得到沉淀。通过过滤收集固体，用丙酮洗涤，然后干燥，得到6-(苯基氨基)嘧啶-4-醇(255mg，35.5％)。C10H9N3O的MS(EI)：188.2(MH+)。
步骤2：将6-(苯基氨基)嘧啶-4-醇(253mg，1.35mmol)溶解于纯氧氯化磷(5mL)中，在95℃搅拌3h，然后冷却至室温，浓缩。将有机萃取液倒入冰水浆液中，用二氯甲烷萃取。将萃取液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，蒸发溶剂，得到6-氯-N-苯基嘧啶-4-胺(220mg)，其不需进一步纯化即可使用。
使用类似的合成技术并且在步骤1中用替代起始试剂取代，制备了下列试剂。
6-氯-N-(4-甲氧基苯基)嘧啶-4-胺。其根据试剂制备例49的方法，在步骤1中使用4-甲氧基苯胺来制备。
6-氯-N-(3-甲氧基苯基)嘧啶-4-胺。其根据试剂制备例49的方法，在步骤1中使用3-甲氧基苯胺来制备。
6-氯-N-(4-甲氧基苯基)-5-甲基嘧啶-4-胺。其根据试剂制备例49的方法，在步骤1中使用6-氯-5-甲基嘧啶-4-醇和4-甲氧基苯胺来制备。
6-氯-5-甲基-N-苯基嘧啶-4-胺。其根据试剂制备例49的方法，在步骤1中使用6-氯-5-甲基嘧啶-4-醇和苯胺来制备。
试剂制备例50：5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-1-甲基-1H-吲唑
步骤1：向5-溴-1H-吲唑(200mg，1.02mmol)、碳酸铯(661mg，2.00mmol)和碘甲烷(156mg，1.10mmol)在二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液在室温搅拌15h。将混合物在5％氯化锂与乙酸乙酯之间分配，将水层用乙酸乙酯萃取(2×)，将合并的有机萃取液用1N氢氧化钠和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩。硅胶层析法(己烷/乙酸乙酯4∶1)得到为橙色固体的5-溴-1-甲基-1H-吲唑(150mg，70％收率)。C8H7BrN2的MS(EI)：212(MH+)。
步骤2：向5-溴-1-甲基-1H-吲唑(150mg，0.71mmol)、二(频哪醇合)二硼(200mg，0.78mmol)、乙酸钾(206mg，2.10mmol)和[1，1-二(二苯基膦基]二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷加成物(36mg，0.04mmol)在二甲基亚砜(4mL)中的溶液用氮脱气，然后在80℃搅拌18h。将反应混合物冷却至室温，在水与乙酸乙酯之间分配。将混合物滤过硅藻土，然后将层分离。将水层用乙酸乙酯萃取(2×)，将合并的有机萃取液用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩。硅胶层析法(己烷/乙酸乙酯7∶3)提供为黄色油状物的5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-1-甲基-1H-吲唑(158mg，86％收率)。C14H19BN2O2的MS(EI)：259(MH+)。
试剂制备例51：7-溴-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酸1，1-二甲基乙酯
Figure BPA00001498385902881
步骤1：在搅拌下将市售可得的5-溴-2-羟基苯甲醛(4.0g，10mmol)和2-氨基乙醇在THF/MeOH(100mL，10∶1)中合并，在搅拌下加入硼氢化钠(0.76g，2.0mmol)。将所得反应混合物在40℃搅拌4h，利用旋转蒸发仪浓缩，然后用EtOAc(50mL)和饱和NaHCO3(30mL)稀释。向悬浮液加入二碳酸二叔丁酯(2.83g，13mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。将有机层用水洗涤，经无水硫酸镁，过滤，经旋转蒸发仪浓缩。随后将己烷加至粗反应混合物中，导致白色固体的形成。将该浆液过滤，得到为白色固体的5-溴-2-羟基苄基(2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯(6.8g，98％)。C14H20BrNO4的MS(EI)，实测值346(MH+)。
步骤2：5-溴-2-羟基苄基(2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯(3.46g，10mmol)和三苯基膦(3.96g，15mmol)合并在DCM(100mL)和偶氮二羧酸二异丙酯(3.03g，15mmol)中加入。将所得反应混合物在室温搅拌12h。用水洗涤反应混合物，干燥，过滤，经旋转蒸发仪浓缩。将所得粗产物经由硅胶层析法纯化，用8∶2己烷/乙酸乙酯洗脱，得到为白色固体的所需产物(1.74g，53％)。C14H18BrNO3的MS(EI)，实测值328(MH+)。
实施例1
4-{3-[(3-氟苯基)甲基]-2-甲基吡啶-4-基}-7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯
步骤1：向5-溴-2-甲基苯并咪唑(38g，180mmol)在THF(400mL)中的溶液加入二碳酸二叔丁酯(39g，189mmol)。将反应混合物在室温搅拌24h，然后浓缩。将乙酸乙酯(400mL)加至残余物，将溶液用10％柠檬酸水溶液(2×100mL)、水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩。硅胶层析法(梯度：在己烷中的20-30％乙酸乙酯)提供为米色固体的6-溴-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-羧酸1，1-二甲基乙酯(27g，48％收率)。C13H15BrN2O2的MS(EI)：312(MH+)。
步骤2：将7-溴-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酸1，1-二甲基乙酯(30.0g，91.4mmol)和硼酸三异丙酯(22.4g，119mmol)在THF(300mL)中的溶液冷却至-78℃，于40分钟内在此温度下滴加正丁基锂在己烷中的2.5M溶液(47.6mL，119mmol)。将反应混合物在-78℃再搅拌30min，然后通过滴加2N氢氯酸(80ml)淬灭，升温至室温。加入乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)，将有机层分离，将水层用乙酸乙酯(100mL)萃取。将合并的有机层用水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩。将己烷(200mL)加至有机萃取液，将混合物搅拌过夜。将沉淀过滤，用己烷洗涤数次，干燥，得到为无色固体的(4-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)硼酸(23.4g，87％)。C14H20BNO5的MS(EI)：294(MH+)。
步骤3：将6-溴-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-羧酸1，1-二甲基乙酯(11.3g，36mmol)、(4-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)硼酸(11.7g，40mmol)、[1，1-二(二苯基膦基]二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷加成物(3.0g，10mol％)在二噁烷(115mL)和水(28.5mL)中的悬浮液用氮脱气，然后加入二异丙基乙胺(18.6g，144mmol)。将反应混合物在90℃搅拌220min，冷却至室温，浓缩。残余物的硅胶层析法(梯度：在己烷中的25-30％乙酸乙酯)，得到为无定形固体的7-(1-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酸1，1-二甲基乙酯(13.2g，76％收率)。C27H33N3O5的MS(EI)：480(MH+)。
步骤4：将7-(1-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酸1，1-二甲基乙酯(13.1g，27mmol)在甲醇(20mL)和4N氯化氢在二噁烷(30mL)中的混合物回流15min。冷却至室温后，加入乙醚(100mL)，浓缩反应混合物。加入另一部分的乙醚(100mL)，滤掉沉淀，用乙醚洗涤数次，干燥，得到为浅米色固体的7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯二盐酸盐(8.9g，93％收率)。1HNMR(400MHz，CD3OD)：7.93(s，1H)，7.86-7.67(m，4H)，7.28(s，1H)，4.54(s，2H)，4.33-4.23(m，2H)，3.65-3.54(m，2H)，2.91(s，3H)；C17H17N3O的MS(EI)：280(MH+)。
步骤5：将根据试剂制备例9合成的4-氯-3-[(3-氟苯基)甲基]-2-甲基吡啶(42mg，0.178mmol)、7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯盐酸盐(94mg，0.267mmol)和在少量正丁醇中形成溶液的正三丁基胺(0.3mL，1.2mmol)的混合物在密封管中于180℃搅拌6天。然后将反应混合物冷却至室温，用水(5mL)稀释，将水层用乙酸乙酯萃取(3×7mL)。将合并的有机层经硫酸钠干燥，浓缩。将有机萃取液溶于甲醇中，通过制备型反相HPLC纯化，得到4-{3-[(3-氟苯基)甲基]-2-甲基吡啶-4-基}-7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯(20mg，23％收率)。1HNMR(400MHz，CD3OD)：8.22(d，1H)，7.50-7.47(m，3H)，7.22-7.15(m，3H)，7.02(d，1H)，6.94-6.89(m，1H)，6.83(d，1H)，6.77-6.75(m，4H)，4.27(s，2H)，4.25-4.22(m，2H)，4.18(s，2H)，3.60-3.57(m，2H)，2.59(s，3H)，2.29(s，3H)。C30H27FN4O的MS(EI)：479.2(MH+)。
使用类似的合成技术并且在步骤5中用替代起始试剂取代，制备了下列本发明化合物。根据对于给定保护基而言适当的文献技术(参见例如：Greene and Wuts，Protective Groups in Organic Synthetic，Wiley-Interscience)视需要进行保护基引入和移除步骤。除非另有指出，否则替代起始物质是市售得到的。
7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯：根据实施例1的方法，在步骤5中使用4-氯喹唑啉而制备成二盐酸盐。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.82(s，1H)，8.28(d，1H)，8.06-7.70(m，7H)，7.61(dd，1H)，7.02(d，1H)，5.46(s，2H)，4.66-4.61(m，2H)，4.56-4.49(m，2H)，2.81(s，3H)；C25H21N5O的MS(EI)：408(MH+)。
7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-4-嘧啶-4-基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯：根据实施例1的方法，在步骤5中使用4-氯嘧啶来制备。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：12.25(d，1H)，8.49(s，1H)，8.17(dd，1H)，7.85(br s，1H)，7.74(s，1H)，7.58-7.35(m，3H)，7.08-7.00(m，2H)，4.87(br s，2H)，4.15(br s，4H)，3.34(s，3H)；C21H19N5O的MS(EI)：358(MH+)。
4-(7-碘喹唑啉-4-基)-7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯：根据实施例1的方法，在步骤5中使用4-氯-7-碘喹唑啉来制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.67(s，1H)，8.31(s，1H)，7.71-7.65(m，3H)，7.62(d，1H)，7.53-7.49(m，2H)，7.44(dd，1H)，7.13(d，1H)，4.95(s，2H)，4.47-4.42(m，2H)，4.26-4.21(m，2H)，2.68(s，3H)；C25H20IN5O的MS(EI)：534(MH+)。
7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-4-(2-甲基喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯：根据实施例1的方法，在步骤5中使用4-氯-2-甲基喹唑啉来制备。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：12.26(br s，1H)，8.02(d，1H)，7.78-7.38(m，7H)，7.02(d，1H)，5.05(br s，2H)，4.44(m，2H)，4.20(m，2H)，3.34(s，3H)，2.48(s，3H)；C26H23N5O的MS(EI)：422(MH+)。
4-[7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]喹唑啉-2-羧酸乙酯：根据实施例1的方法，在步骤5中使用4-氯-2-喹唑啉羧酸乙酯而制备成二盐酸盐。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.24(d，1H)，8.04-7.94(m，3H)，7.89-7.81(m，3H)，7.74-7.68(m，1H)，7.60(dd，1H)，7.04(d，1H)，5.30(s，2H)，4.58-4.51(m，2H)，4.49-4.42(m，2H)，4.26(q，2H)，2.84(s，3H)，1.11(t，3H)；C28H25N5O3的MS(EI)：480(MH+)。
N，N-二乙基-4-[7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]喹唑啉-2-胺：根据实施例1的方法，通过在步骤5中相继使用2，4-二氯喹唑啉和N，N-二乙胺而制备成二盐酸盐。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：12.1(br s，1H)，8.11(br d，1H)，8.07(d，1H)，7.92(s，1H)，7.87-7.82(m，3H)，7.79(td，1H)，7.59(dd，1H)，7.43(br t，1H)，6.99(d，1H)，5.30(s，2H)，4.64-4.58(m，2H)，4.45(br s，2H)，3.58(br s，4H)，2.83(s，3H)，1.34-0.68(m，6H)；C29H30N6O的MS(EI)：479.2(MH+)。
4-(2，6-二苯基嘧啶-4-基)-7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯：根据实施例1的方法，在步骤5中使用4-氯-2，6-二苯基嘧啶而制备成二盐酸盐。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.62-8.37(m，2H)，8.29-8.22(m，2.5H)，8.11-8.00(m，0.5H)，7.96(d，1H)，7.89-7.66(m，2H)，7.61-7.49(m，7.5H)，7.42-7.32(m，0.5H)，7.10(d，1H)，5.27-5.05(m，2H)，4.49(br s，1H)，4.29(br s，3H)，2.83(s，3H)；C33H27N5O的MS(EI)：510.3(MH+)。
7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-4-喹啉-4-基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯：根据实施例1的方法，在步骤5中使用4-氯喹啉而制备成二盐酸盐。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.57(d，1H)，8.32(d，1H)，8.10-7.96(m，4H)，7.89-7.84(m，2H)，7.72-7.64(m，2H)，7.03(d，1H)，6.98(d，1H)，5.32(s，2H)，4.65-4.62(m，2H)，4.43-4.39(m，2H)，2.84(s，3H)；C26H22N4O的MS(EI)：407(MH+)。
7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-4-[2-(三氟甲基)喹啉-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯：根据实施例1的方法，在步骤5中使用4-氯-2-(三氟甲基)喹啉来制备。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：12.30(br s，1H)，8.05-8.15(m，2H)，7.75-7.85(m，2H)，7.40-7.66(m，5H)，7.28(s，1H)，7.05-7.10(d，1H)，4.85(s，2H)，4.40-4.45(m，2H)，3.98-4.05(m，2H)，3.36(s，3H)。C27H21F3N4O的MS(EI)：475(M+H)，473(M-H)。
7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-4-(2-苯基喹啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯：根据实施例1的方法，在步骤5中使用4-氯-2-苯基喹啉来制备。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：12.35-12.21(m，1H)，8.17-8.10(m，2H)，8.07-7.98(m，2H)，7.92-7.65(m，3H)，7.62-7.41(m，8H)，7.07(d，1H)，4.80(s，2H)，4.40-4.33(m，2H)，4.05-3.95(m，2H)，2.52(s，3H)。C32H26N4O的MS(EI)：483(MH+)。
7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-4-吡啶-2-基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯：根据实施例1的方法，在步骤5中使用2-氯吡啶来制备。1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.04-8.08(m，1H)，7.67(d，1H)，7.54-7.38(m，4H)，7.01(d，1H)，6.89(d，1H)，6.57-6.53(m，1H)，4.81(s，2H)，4.14(s，4H)，2.58(s，3H)；C22H20N4O的MS(EI)：357(MH+)。
4-异喹啉-1-基-7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯：根据实施例1的方法，在步骤5中使用1-氯异喹啉来制备。1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.15(d，1H)，8.03(d，1H)，7.84(d，1H)，7.71(d，1H)，7.69(td，1H)，7.61-7.49(m，5H)，7.35(d，1H)，7.15(d，1H)，4.63(s，2H)，4.43-4.40(m，2H)，3.92-3.88(m，2H)，2.66(s，3H)；C26H22N4O的MS(EI)：407(MH+)。
7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-4-嘧啶-2-基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯：根据实施例1的方法，在步骤5中使用2-氯嘧啶来制备。1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.22(d，2H)，7.56-7.53(m，2H)，7.42(d，1H)，7.32(dt，2H)，6.93(d，1H)，6.46(t，1H)，4.86(s，2H)，4.18-4.14(m，2H)，4.06-4.02(m，2H)，2.49(s，3H)；C21H19N5O的MS(EI)：358(MH+)。
4-[7，8-二(甲氧基)喹唑啉-4-基]-7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例1的方法，在步骤5中使用4-氯-7，8-二甲氧基-喹唑啉(试剂制备例1)来合成。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：8.45(d，1H)，7.80(d，1H)，7.68(m，1H)，7.53(m，2H)，7.41(d，1H)7.37(d，1H)，7.02(d，1H)，5.08(s，2H)，4.48(br s，3H)，4.20(br s，2H)，3.93(s，3H)，3.86(s，3H)，1.78(s，3H)；C27H25N5O3的MS(EI)：468(MH+)。
7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-4-{8-(甲氧基)-7-[(苯基甲基)氧基]喹唑啉-4-基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例1的方法，在步骤5中使用7-(苄基氧基)-4-氯-8-甲氧基喹唑啉(试剂制备例1)来合成。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.47(s，1H)，7.75(d，1H)，7.65(m，2H)，7.53(m，4H)，7.40(m，4H)，7.33(m，1H)，7.02(d，2H)，5.36(s，2H)，5.36(br s，2H)，5.08(s，2H)，4.48(br s，2H)，4.18(br s，2H)，3.91(s，3H)；C33H29N5O3的MS(EI)：544(MH+)。
4-[6-氯-7，8-二(甲氧基)喹唑啉-4-基]-7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例1的方法，在步骤5中使用4，6-二氯-7，8-二甲氧基喹唑啉(试剂制备例1)来合成。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.55(s，1H)，7.83(s，1H)，7.74(d，1H)，7.53(dd，2H)，7.46(m，1)，7.04(d，1H)，5.02(s，2H)，4.48(br s，3H)，4.14(brs，2H)，4.06(s，3H)，4.00(s，3H)；C27H24ClN5O3的MS(EI)：502(MH+)。
7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-4-[6，7，8-三(甲氧基)喹唑啉-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例1的方法，在步骤5中使用4-氯-6，7，8-三甲氧基喹唑啉来合成。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.68(s，1H)，7.93(m，2H)，7.83(q，2H)，7.63(d，1H)，7.26(m，1)，7.04(d，1H)，5.42(s，2H)，4.66(br s，3H)4.40(br s，2H)，3.96(s，6H)，2.82(s，3H)，2.51(s，3H)；C28H27N5O4的MS(EI)：498(MH+)。
7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-4-[6-甲基-2-(甲基硫基)-6，7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例1的方法，在步骤5中使用4-氯-6-甲基-2-(甲基硫基)-6，7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶(试剂制备例4)来合成。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：7.93(br s，2H)，7.84(d，1H)，7.73(m，2H)，7.57(dd，1)7.06(d，1H)，5.01(s，2H)，4.30(br s，2H)4.16(br s，2H)，3.21(dd，1H)，2.81(s，3H)，2.71(dd，1H)，2.64(dd，1H)，2.35(dd，1H)；C26H27N5OS的MS(EI)：458(MH+)。
4-(5，7-二氢噻吩并[3，4-d]嘧啶-4-基)-7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例1的方法，在步骤5中使用4-氯-5，7-二氢噻吩并[3，4-d]嘧啶来合成。1H NMR(400Mz，d6-DMSO)：8.42(s，1H)，7.93(s，1H)，7.84(d，1H)，7.78(m，2H)，7.58(d，1H)，7.08(d，1H)，5.03(s，2H)，4.42(s，2H)4.37(br s，2H)，4.18(br s，2H)，4.07(s，2H)，2.80(s，3H)；C23H21N5OS的MS(EI)：416(MH+)。
7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-4-(6-甲基-6，7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例1的方法，在步骤5中使用4-氯-6-甲基-6，7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶(试剂制备例3)来合成。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.10(s，1H)，7.89(s，1H)，7.80(d，1H)，7.73(m，2H)，7.56(dd，1H)，7.07(d，1H)，5.12(m，2H)，4.37(br s，2H)4.26(br s，2H)，3.32(dd，1H)，3.01(q，1H)，2.80(m，1H)，2.75(s，3H)，1.07(d，3H)；C25H25N5O的MS(EI)：412(MH+)。
4-(6-环丙基-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-4-基)-7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例1的方法，在步骤5中使用4-氯-6-环丙基-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶(试剂制备例3)来合成。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.63(s，1H)，7.81(s，1H)，7.78(d，1H)，7.62(m，2H)，7.47(d，1H)，7.12(d，1H)，5.00(br s，2H)，4.90(s，2H)，4.51(s，2H)，4.33(br s，2H)，4.22(br s，2H)，3.42(m，1H)，2.87(s，3H)，0.83(m，4H)；C26H26N6O的MS(EI)：439(MH+)。
7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-4-[6-(4-甲基苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例1的方法，在步骤5中使用4-氯-6-对甲苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶(试剂制备例3)来合成。1H NMR(400MRz，d6-DMSO)：8.47(m，2H)，7.89(d，2H)，7.77(m，3H)，7.67(d，1H)，7.59(d，1H)，7.44(d，1H)，7.07(d，1H)，5.54(s，2H)，4.61(m，4H)，7.87(s，3H)，2.38(m，4H)；C30H28N6O的MS(EI)：489(MH+)。
4-[2-氯-6-(甲氧基)喹唑啉-4-基]-7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例1的方法，在步骤5中使用2，4-二氯-6-甲氧基喹唑啉来合成。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：7.97(s，1H)，7.93(d，1H)，7.86(d，1H)，7.83(dd，1H)，7.68(d，1H)，7.63(dd，1H)，7.48(dd，1H)，7.20(d，1H)，7.09(d，1H)，5.14(s，2H)，4.53(m，2H)，4.22(m，1H)，3.60(s，3H)，2.82(s，3H)。C26H22ClN5O2的MS(EI)：472(MH+)。
4-[6-氯-7-(甲氧基)喹唑啉-4-基]-7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例1的方法，在步骤5中使用4，6-二氯-7-甲氧基-喹唑啉(试剂制备例1)来合成。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：8.74(s，1H)，8.20(s，1H)，8.02(s，1H)，7.92(d，1H)，7.86(s，2H)，7.64(dd，1H)，7.38(s，1H)，7.06(d，1H)，5.34(s，2H)，4.62(m，2H)，4.38(m，2H)，4.06(s，3H)，2.81(s，3H)。C26H22ClN5O2的MS(EI)：472(MH+)。
7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-4-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例1的方法，在步骤5中使用4-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶来合成。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.38(s，1H)，7.78(d，1H)，7.72(d，1H)，7.66(d，1H)，7.62(br s，1H)，7.51(brs，0.5H)，7.49(br s，0.5H)，7.46(dd，1H)，7.36(dd，1H)，6.99(d，1H)，5.24(s，2H)，4.42(m，2H)，4.32(m，2H)，2.50(s，3H)。C23H20N5OS的MS(EI)：414(MH+)。
7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-4-(5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例1的方法，在步骤5中使用4-氯-5，6，7，8-四氢喹唑啉(试剂制备例5)来合成。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：8.68(s，1H)，7.95(d，1H)，7.86(s，0.5H)，7.83(s，0.5H)，7.80-7.76(m，2H)，7.59(dd，1H)，7.05(d，1H)，5.12(s，2H)，4.48(m，2H)，4.21(m，2H)，2.82(s，3H)，2.76(m，2H)，1.78(m，2H)，1.62(m，2H)。C25H25N5O的MS(EI)：412(MH+)。
7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-4-(5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例1的方法，在步骤5中使用4-氯-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶来合成。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.38(s，1H)，7.94(d，1H)，7.84(d，0.5H)，7.82(d，0.5H)，7.79(d，0.5H)，7.77(d，0.5H)，7.73(d，1H)，7.57(dd，1H)，7.41(d，1H)，7.15(d，1H)，4.88(s，2H)，4.31(m，2H)，3.96(m，2H)，2.81(s，3H)，2.55(d，3H)。C24H21N5OS的MS(EI)：428(MH+)。
4-[7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]-6，7，8，9-四氢嘧啶并[4，5-b]吲嗪-10-甲腈。其根据实施例1的方法，在步骤5中使用4-氯-6，7，8，9-四氢嘧啶并[4，5-b]吲嗪-10-甲腈来合成。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.44(s，1H)，7.66(d，1H)，7.62(m，1H)，7.51(dd，1H)，7.46(m，1H)，7.36(dd，1H)，7.05(d，1H)，4.40(s，2H)，4.37(m，2H)，4.31(m，2H)，3.84(m，2H)，3.14(m，2H)，2.50(s，3H)。C28H25N7O的MS(EI)：476(MH+)。
7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-4-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例1的方法，在步骤5中使用4-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶来合成。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.30(br s，1H)，7.92(s，1H)，7.85(d，1H)，7.76(dd，1H)，7.56(dd，1H)，7.06(d，1H)，5.31(s，2H)，4.42(br s，4H)，2.80(s，3H)。C22H19N7O的MS(EI)：398(MH+)。
7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-4-[7-(苯基甲基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例1的方法，在步骤5中使用7-苄基-4-氯-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶来合成。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：12.38(br s，1H)，8.53(s，1H)，7.96(d，1H)，7.86(d，0.5H)，7.84(d，0.5H)，7.81(s，1H)，7.78(s，0.5H)，77.75-7.70(m，2.5H)，7.58(dd，1H)，7.48(m，3H)，7.06(d，1H)，5.00(d，2H)，4.54(br s，2H)，4.44(br s，2H)，4.10(m，2H)，3.58(m，2H)，3.18(m，2H)，2.86(m，2H)，2.80(s，3H)。C31H30N6O的MS(EI)：503(MH+)。
4-(7-氟喹唑啉-4-基)-7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例1的方法，通过在步骤5中使用4-氯-7-氟喹唑啉来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.51(s，1H)，8.18(dd，1H)，7.68(m，1H)，7.63(m，1H)，7.54(d，1H)，7.51(m，1H)，7.46(m，1H)，7.41(dd，1H)，7.33(m，1H)，7.05(d，1H)，5.13(s，2H)，4.49(m，2H)，4.30(m，2H)，2.59(s，3H)，1.97(s，3H)；C25H20FN5O的MS(EI)：426(MH+)。
7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-4-[8-(甲氧基)喹唑啉-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例1的方法，通过在步骤5中使用4-氯-8-甲氧基喹唑啉来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.53(s，1H)，7.67(m，1H)，7.63(m，1H)，7.59(m，1H)，7.54(d，1H)，7.51(m，1H)，7.45(m，2H)，7.29(d，1H)，7.06(d，1H)，5.08(s，2H)，4.47(m，2H)，4.26(m，2H)，4.00(s，3H)，2.59(s，3H)，1.97(s，3H)；C26H23N5O2的MS(EI)：438(MH+)。
4-(7-氯喹唑啉-4-基)-7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例1的方法，通过在步骤5中使用4，7-二氯喹唑啉来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.51(s，1H)，8.09(d，1H)，7.76(m，1H)，7.69(m，1H)，7.63(m，1H)，7.56-7.44(m，4H)，7.05(d，1H)，5.13(s，2H)，4.49(m，2H)，4.30(m，2H)，2.59(s，3H)；C25H20ClN5O的MS(EI)：442(MH+)。
4-(8-氯喹唑啉-4-基)-7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例1的方法，通过在步骤5中使用4，8-二氯-喹唑啉来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.58(s，1H)，8.04(m，1H)，7.93(m，1H)，7.68(m，1H)，7.62(d，1H)，7.54(d，1H)，7.52(dd，1H)，7.46(m，2H)，7.06(d，1H)，5.11(s，2H)，4.49(m，2H)，4.30(m，2H)，2.59(s，3H)；C25H20ClN5O的MS(EI)：442(MH+)。
7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-4-[5-甲基-6-(苯基甲基)嘧啶-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。根据实施例1的方法，通过在步骤5中使用4-氯-5-甲基-6-(苯基甲基)-嘧啶(根据试剂制备例2来合成)而制备成三氟乙酸盐。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.52(s，1H)，7.87(s，1H)，7.78(s，2H)，7.66(m，1H)，7.54(dd，1H)，7.33-7.16(m，5H)，7.06(d，1H)，5.12(s，2H)，4.46(m，2H)，4.24(m，2H)，4.19(s，2H)，2.87(s，3H)，2.33(s，3H)；C29H27N5O的MS(EI)：462(MH+)。
7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-4-[6-(1-甲基乙基)嘧啶-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例1的方法，通过在步骤5中使用4-氯-6-异丙基-嘧啶来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.38(s，1H)，7.73(d，1H)，7.66(m，1H)，7.52(d，1H)，7.45(m，2H)，7.05(d，1H)，6.76(s，1H)，4.23(br.s，2H)，4.16(m，2H)，2.81(h，1H)，1.97(s，3H)，1.22(d，6H)；C24H25N5O的MS(EI)：400(MH+)。
4-[5-乙基-6-(1-甲基乙基)嘧啶-4-基]-7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例1的方法，通过在步骤5中使用4-氯-5-乙基-6-异丙基嘧啶(根据试剂制备例5来合成)来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.44(s，1H)，7.64(s，1H)，7.55-7.40(m，4H)，7.05(d，1H)，4.62(s，2H)，4.34(m，2H)，3.86(m，2H)，2.75(q，2H)，2.58(s，3H)，1.23(m，9H)；C26H29N5O的MS(EI)：428(MH+)。
7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-4-{6-甲基-5-[(4-甲基苯基)甲基]嘧啶-4-基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例1的方法，通过在步骤5中使用4-氯-6-甲基-5-(4-甲基苄基)嘧啶(根据试剂制备例5来合成)来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.46(s，1H)，7.50(m，2H)，7.41(dd，1H)，7.19(dd，1H)，7.03(d，2H)，6.98(d，1H)，6.93(d，2H)，6.64(m，1H)，4.50(s，2H)，4.29(m，2H)，3.95(s，2H)，3.89(m，2H)，2.60(s，3H)，2.24(s，3H)，2.21(s，3H)；C30H29N5O的MS(EI)：476(MH+)。
7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-4-(6-甲基-5-{[4-(三氟甲基)苯基]甲基}嘧啶-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例1的方法，通过在步骤5中使用4-氯-6-甲基-5-(4-(三氟甲基)苄基)嘧啶(根据试剂制备例5来合成)来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.49(s，1H)，7.49(m，4H)，7.43(dd，1H)，7.23(d，2H)，7.16(dd，1H)，7.00(d，1H)，6.68(m，1H)，4.51(s，2H)，4.31(m，2H)，4.08(s，2H)，3.88(m，2H)，2.60(s，3H)，2.20(s，3H)；C30H26F3N5O的MS(EI)：530(MH+)。
7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-4-[2-(甲基硫基)-6，7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例1的方法，在步骤5中使用4-氯-2-(甲基硫基)-6，7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶(试剂制备例4)来合成。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：7.64(m，2H)，7.51(d，1H)，7.46(dd，1H)，7.37(dd，1H)，7.01(d，1H)，4.94(s，2H)，4.24(m，2H)，4.20(m，2H)，3.00(t，2H)，2.64(t，2H)，2.42(s，3H)，1.92(sandM，5H)。C25H25N5OS的MS(EI)：444(MH+)。
7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-4-{2-[(苯基甲基)硫基]-6，7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例1的方法，在步骤5中使用2-(苄基硫基)-4-氯-6，7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶(试剂制备例4)来合成。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：7.84(s，1H)，7.69(m，3H)，7.53(dd，1H)，7.18(m，5H)，7.06(d，1H)，5.00(s，2H)，4.31(s andM，4H)，4.12(m，2H)，3.06(t，2H)，2.82(s，3H)，2.69(t，2H)，1.96(m，2H)。C31H29N5OS的MS(EI)：520(MH+)。
4-[2-(乙基硫基)-6，7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基]-7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例1的方法，在步骤5中使用4-氯-2-(乙基硫基)-6，7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶(试剂制备例4)来合成。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：7.93(d，1H)，7.85(d，1H)，7.77(dd，1H)，7.72(d，1H)，7.56(dd，1H)，7.07(d，1H)，5.00(s，2H)，4.36(m，2H)，4.16(m，2H)，3.04(m，4H)，2.80(s，3H)，2.70(t，2H)，1.95(m，2H)，1.16(t，3H)。C26H27N5OS的MS(EI)：458(MH+)。
4-(7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例1的方法，在步骤5中使用4-氯-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉(试剂制备例3)来合成。1H NMR(400MHz，d3-MeOH)：8.32(s，1H)，7.61(d，1H)，7.51(s，1H)，7.49(d，1H)，7.45(dd，1H)，7.39(dd，1H)，7.03(d，1H)，4.82(s，2H)，4.34(t，2H)，4.02(t，2H)，2.78(t，2H)，2.57(s，3H)，2.52(s，2H)，1.56(t，2H)，1.06(s，6H)。C27H29N5O的MS(EI)：440(MH+)。
4-[6-溴-7-(甲氧基)喹唑啉-4-基]-7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例1的方法，通过在步骤5中使用6-溴-4-氯-7-甲氧基喹唑啉(试剂制备例1)来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.54(s，1H)，8.21(s，1H)，7.77(m，2H)，7.53(m，3H)，7.32(s，1H)，7.05(d，1H)，5.04(s，2H)，4.50(m，2H)，4.14(m，2H)，4.00(s，3H)；C26H22BrN5O2的MS(EI)：516(MH+)。
7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-4-(5-甲基嘧啶-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。根据实施例1的方法，通过在步骤5中使用4-氯-5-甲基嘧啶而制备成三氟乙酸盐。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.78(br.s，1H)，8.28(br.s，1H)，7.96(s，1H)，7.85(d，1H)，7.78(m 2H)，7.60(m，1H)，7.07(d，1H)，5.17(s，2H)，4.47(m，2H)，4.28(m，2H)，2.82(s，3H)，2.41(s，3H)；C22H21N5O的MS(EI)：372(MH+)。
4-(5，6-二甲基嘧啶-4-基)-7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例1的方法，通过在步骤5中使用4-氯-5，6-二甲基嘧啶来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.00(br.s，1H)，8.35(s，1H)，7.65(m，1H)，7.61(m，1H)，7.50(m，2H)，7.38(dd，1H)，7.03(d，1H)，4.62(s，2H)，4.32(m，2H)，3.81(m，2H)，2.33(s，3H)，2.20(s，3H)，1.91(s，3H)；C23H23N5O的MS(EI)：386(MH+)。
7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-4-[6-甲基-5-(苯基甲基)嘧啶-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例1的方法，通过在步骤5中使用5-苄基-4-氯-6-甲基嘧啶(试剂制备例5)来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.26(br.s，1H)，8.51(s，1H)，7.50(br.s，2H)，7.46(dd，1H)，7.36-7.24(m，3H)，7.18(d，1H)，7.11(d，2H)，7.00(d，1H)，6.81(s，1H)，4.47(s，2H)，4.27(m，2H)，4.03(s，2H)，3.79(m，2H)，2.17(s，3H)，1.91(s，3H)；C29H27N5O的MS(EI)：462(MH+)。
7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-4-[6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例1的方法，通过在步骤5中使用4-氯-6-甲基-5-(1-甲基乙基)-嘧啶(试剂制备例5)来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.43(s，1H)，7.63(s，1H)，7.52(m，3H)，7.37(dd，1H)，7.06(d，1H)，4.42(s，2H)，4.30(m，2H)，3.68(m，2H)，3.31(h，1H)，1.89(s，3H)，1.33(d，6H)；C25H27N5O的MS(EI)：414(MH+)。
7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-4-[6-甲基-5-(2-甲基丙基)嘧啶-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例1的方法，通过在步骤5中使用4-氯-5-异丁基-6-甲基嘧啶(试剂制备例5)来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.30(br.s，1H)，8.37(s，1H)，7.62(m，2H)，7.49(m，2H)，7.37(d，1H)，7.01(d，1H)，4.59(s，2H)，4.33(m，2H)，3.75(m，2H)，2.61(d，2H)，2.37(s，3H)，1.68(m，1H)，0.53(d，6H)；C26H29N5O的MS(EI)：428(MH+)。
4-{5-[(3-氟苯基)甲基]-6-甲基嘧啶-4-基}-7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例1的方法，通过在步骤5中使用4-氯-5-(3-氟苄基)-6-甲基嘧啶(试剂制备例5)来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.35(br.s，1H)，8.51(s，1H)，7.49(m，3H)，7.35(m，1H)，7.19(d，1H)，7.10(m，1H)，7.00(d，1H)，6.92(m，3H)，4.49(s，2H)，4.27(m，2H)，4.05(s，2H)，3.78(m，2H)，2.52(s，3H)，2.17(s，3H)；C29H26FN5O的MS(EI)：480(MH+)。
4-{5-[(3-氯苯基)甲基]-6-甲基嘧啶-4-基}-7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例1的方法，通过在步骤5中使用4-氯-5-(3-氯苄基)-6-甲基嘧啶(试剂制备例5)来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.31(br.s，1H)，8.51(s，1H)，7.50(m，2H)，7.47(dd，1H)，7.33(m，2H)，7.19(dd，1H)，7.14(s，1H)，7.04(m，1H)，7.00(d，1H)，6.95(d，1H)，4.51(s，2H)，4.28(m，2H)，4.05(s，2H)，3.78(m，2H)，2.52(s，3H)，2.17(s，3H)；C29H26ClN5O的MS(EI)：496(MH+)
7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-4-[6-甲基-5-(1-苯基乙基)嘧啶-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例1的方法，通过在步骤5中使用4-氯-6-甲基-5-(1-苯基乙基)嘧啶(试剂制备例5)来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.60(s，1H)，7.76(d，1H)，7.72(s，1H)，7.54(dd，1H)，7.49(d，1H)，7.34-7.18(m，5H)，7.06(d，1H)，7.01(s，1H)，4.61-4.44(m，3H)，4.37(m，1H)，4.28(m，1H)，3.87(m，1H)，3.77(m，1H)，2.77(s，3H)，2.11(s，3H)，1.66(d，3H)；C30H29N5O的MS(EI)：476(MH+)。
7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-4-(6-甲基-5-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}嘧啶-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例1的方法，通过在步骤5中使用4-氯-5-(3-甲氧基苄基)-6-甲基嘧啶(试剂制备例5)来制备。1H NMR(400MHz，，DMSO-d6)：12.27(br.s，1H)，8.50(s，1H)，7.47(m，3H)，7.26(m，1H)，7.16(d，1H)，7.00(d，1H)，6.85(m，2H)，6.65(m，2H)，4.50(s，2H)，4.28(m，2H)，3.99(s，2H)，3.79(m，2H)，3.55(s，3H)，2.51(s，3H)，2.17(s，3H)；C30H29N5O2的MS(EI)：492(MH+)。
7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-4-{6-甲基-5-[(3-甲基苯基)甲基]嘧啶-4-基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例1的方法，通过在步骤5中使用4-氯-6-甲基-5-(3-甲基苄基)嘧啶(试剂制备例5)来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.21(d，1H)，8.48(s，1H)，7.50(m，1H)，7.43(dd，1H)，7.38(d，1H)，7.21(m，1H)，7.13(m，1H)，7.04(m，1H)，6.98(dd，1H)，6.89(m，2H)，6.72(dd，1H)，4.45(s，2H)，4.26(m，2H)，3.93(m，2H)，3.77(m，2H)，2.49(s，3H)，2.14(s，3H)，2.04(d，3H)；C30H29N5O的MS(EI)：476(MH+)。
4-{5-[(3-氯-5-氟苯基)甲基]-6-甲基嘧啶-4-基}-7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例1的方法，通过在步骤5中使用4-氯-5-(3-氯-5-氟苄基)-6-甲基嘧啶(试剂制备例5)来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.49(s，1H)，7.52(m，2H)，7.44(dd，1H)，7.27(d，1H)，7.06(m，1H)，7.00(d，1H)，6.88(m，2H)，6.76(d，1H)，4.54(s，2H)，4.30(m，2H)，4.04(s，2H)，3.88(m，2H)，2.59(s，3H)，2.22(s，3H)；C29H25ClFN5O的MS(EI)：514(MH+)。
4-{5-[(3，4-二氟苯基)甲基]-6-甲基嘧啶-4-基}-7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例1的方法，通过在步骤5中使用4-氯-5-(3，4-二氟苄基)-6-甲基嘧啶(试剂制备例5)来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.22(br.s，1H)，8.50(s，1H)，7.62-7.43(m，3H)，7.32(m，1H)，7.18(m，1H)，7.14(m，1H)，6.99(m，2H)，6.88(m，1H)，4.50(s，2H)，4.27(m，2H)，4.01(s，2H)，3.76(m，2H)，2.51(s，3H)，2.17(s，3H)；C29H25F2N5O的MS(EI)：498(MH+)。
4-{5-[(4-氟苯基)甲基]-2，6-二甲基嘧啶-4-基}-7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例1的方法，通过在步骤5中使用4-氯-5-(4-氟苄基)-2，6-二甲基嘧啶(试剂制备例8)来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.25(br.s，1H)，7.61-7.43(m，3H)，7.18(dd，2H)，7.11(d，1H)，7.00(d，1H)，6.94(d，1H)，4.44(s，2H)，4.21(m，2H)，3.97(s，2H)，3.75(m，2H)，2.51(s，3H)，2.41(s，3H)，2.11(s，3H)；C30H28FN5O的MS(EI)：494(MH+)。
4-(7-氯-6-碘喹唑啉-4-基)-7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例1的方法，通过在步骤5中使用4，7-二氯-6-碘喹唑啉(试剂制备例1)来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.26(br.s，1H)，8.59(s，1H)，8.49(s，1H)，7.99(s，1H)，7.77(m，2H)，7.58-7.47(m，3H)，7.04(d，1H)，5.08(s，2H)，4.52(m，2H)，4.16(m，2H)；C25H19ClIN5O的MS(EI)：568(MH+)。
7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-4-[7-(甲基磺酰基)喹唑啉-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例1的方法，通过在步骤5中使用4-氯-7-(甲基磺酰基)喹唑啉(试剂制备例1)来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.62(s，1H)，8.31(m，2H)，7.94(dd，1H)，7.68(s，1H)，7.65(d，1H)，7.55(d，1H)，7.51(dd，1H)，7.46(dd，1H)，7.04(d，1H)，5.19(s，2H)，4.51(m，2H)，4.35(m，2H)，3.21(s，3H)，2.59(s，3H)；C26H23N5O3S的MS(EI)：486(MH+)。
4-(6-乙基-5-甲基嘧啶-4-基)-7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例1的方法，通过在步骤5中使用4-氯-6-乙基-5-甲基-嘧啶(试剂制备例5)来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.36(s，1H)，7.63(s，1H)，7.52(m，2H)，7.46(dd，1H)，7.42(dd，1H)，7.04(d，1H)，4.68(s，2H)，4.33(m，2H)，3.92(m，2H)，2.73(q，2H)，2.58(s，3H)，2.30(s，3H)，1.22(t，3H)；C24H25N5O的MS(EI)：400(MH+)。
4-(5，6-二乙基嘧啶-4-基)-7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例1的方法，通过在步骤5中使用4-氯-5，6-二乙基-嘧啶(试剂制备例5)来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.39(s，1H)，7.66(s，1H)，7.54(m，2H)，7.46(m，2H)，7.04(d，1H)，4.70(s，2H)，4.35(m，2H)，3.92(m，2H)，2.77(m，4H)，2.60(s，3H)，1.24(t，3H)，1.20(t，3H)；C25H28N5O的MS(EI)：414(MH+)。
4-[6-乙基-5-(苯基甲基)嘧啶-4-基]-7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例1的方法，通过在步骤5中使用5-苄基-4-氯-6-乙基嘧啶(试剂制备例5)来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.52(s，1H)，7.50(d，1H)，7.466(s，1H)，7.42(dd，1H)，7.24(m，4H)，7.08(m，2H)，6.99(d，1H)，6.70(d，1H)，4.50(s，2H)，4.28(m，2H)，4.04(s，2H)，3.89(m，2H)，2.61(s，3H)，2.51(q，2H)，1.10(t，3H)；C30H30N5O的MS(EI)：476(MH+)。
5-甲基-6-[7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]-N-苯基嘧啶-4-胺。根据实施例1的方法，通过在步骤5中使用6-氯-5-甲基-N-苯基嘧啶-4-胺(试剂制备例6)而制备成乙酸盐。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.07(s，1H)，7.64(s，1H)，7.53-7.38(m，6H)，7.27(m，2H)，7.07(d，1H)，7.03(m，1H)，4.57(s，2H)，4.32(m，2H)，3.82(m，2H)，2.58(s，3H)，2.19(s，3H)，1.97(s，3H)；C28H26N6O的MS(EI)：463(MH+)。
4-[7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]嘧啶-2-胺。根据实施例1的方法，通过在步骤5中使用2-氨基-4-氯嘧啶而制备成乙酸盐。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：7.72-7.65(m，3H)，7.52(d，1H)，7.46(m，2H)，7.06(d，1H)，6.35(d，1H)，4.17(m，4H)，2.58(s，3H)，1.94(s，3H)；C21H20N6O的MS(EI)：373(MH+)。
7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-4-(6-甲基-5-{[2-(甲氧基)苯基]甲基}嘧啶-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例1的方法，通过在步骤5中使用4-氯-5-(2-甲氧基苄基)-6-甲基嘧啶(试剂制备例5)来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.48(s，1H)，7.52(d，1H)，7.43(dd，1H)，7.39(s，1H)，7.31(m，1H)，7.20(dd，1H)，6.98(d，2H)，6.95(m，1H)，6.86(d，1H)，6.60(d，1H)，6.50(d，1H)，4.42(s，2H)，4.29(m，2H)，3.90(m，2H)，3.77(s，2H)，3.22(s，3H)，2.61(s，3H)，2.15(s，3H)；C30H29N5O2的MS(EI)：492(MH+)。
7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-4-{6-甲基-5-[(2-甲基苯基)甲基]嘧啶-4-基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例1的方法，通过在步骤5中使用4-氯-6-甲基-5-(2-甲基苄基)嘧啶(试剂制备例5)来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.50(s，1H)，7.51(d，1H)，7.45(dd，1H)，7.38(s，1H)，7.18(m，3H)，7.00(d，1H)，6.90(d，1H)，6.77(d，1H)，6.27(d，1H)，4.41(s，2H)，4.35(m，2H)，3.90(m，2H)，3.70(s，2H)，3.62(s，3H)，2.16(s，3H)，1.78(s，3H)；C30H29N5O的MS(EI)：476(MH+)。
7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-4-[2-甲基-3-(苯基甲基)吡啶-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。根据实施例1的方法，通过在步骤5中使用3-苄基-4-氯-2-甲基吡啶(试剂制备例9)而制备成乙酸盐。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.20(d，1H)，7.49(d，1H)，7.44(m，2H)，7.20(m，4H)，7.15(d，1H)，7.02(m，3H)，6.66(d，1H)，4.30(s，2H)，4.25(m，2H)，4.16(s，2H)，3.62(m，2H)，2.60(s，3H)，2.29(s，3H)，1.96(s，3H)；C30H28N4O的MS(EI)：461(MH+)。
4-{3-[(4-氟苯基)甲基]-2-甲基吡啶-4-基}-7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例1的方法，通过在步骤5中使用4-氯-3-(4-氟苄基)-2-甲基吡啶(试剂制备例9)来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.21(d，1H)，7.50(m，2H)，7.44(dd，1H)，7.17(dd，1H)，7.13(d，1H)，7.03(d，1H)，6.99(m，2H)，6.88(m，2H)，6.68(s，1H)，4.22(m，4H)，4.13(s，2H)，3.56(m，2H)，2.60(s，3H)，2.28(s，3H)；C30H27FN4O的MS(EI)：479(MH+)。
4-[6，7-二(甲氧基)喹唑啉-4-基]-7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例1的方法，通过在步骤5中使用4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-D4)：8.50(1H)，7.74(br，1H)，7.70(br，1H)，7.62至7.53(m，3H)，7.17(s，1H)，7.14(s，1H)，7.09(d，1H)，5.14(s，2H)，4.60(m，2H)，4.27(m，2H)，3.96(s，3H)，3.54(s，3H)，2.66(s，3H)，C27H25N5O3的MS(EI)：468(MH+)。
7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-4-[7-(甲氧基)喹唑啉-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例1的方法，通过在步骤5中使用4-氯-7-甲氧基喹唑啉来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)：8.48，(s，1H)，7.99(d，1H)，7.71至7.67(m，2H)，7.62至7.50(m，2H)，7.45(d，1H)，7.18(d，1H)，7.13(dd，1H)，7.03(d，1H)，5.10(s，2H)，4.49(m，2H)，4.20(m，2H)，3.91(s，3H)，2.54(s，3H)，C26H23N5O2的MS(EI)：438(MH+)。
7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-4-{6-(甲氧基)-7-[(苯基甲基)氧基]喹唑啉-4-基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例1的方法，通过在步骤5中使用7-(苄基氧基)-4-氯喹唑啉来制备。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)：8.43，(s，1H)，7.99(d，2H)，7.54至7.49(m，2H)，7.45 to 7.41(m，3H)，7.38to7.29(m，3H)，7.18(d，1H)，7.08(dd，2H)，5.20(s，2H)，4.97(s，2H)，4.52(m，2H)，4.10(m，2H)，3.56(s，3H)，2.59(s，3H)，C33H29N5O3的MS(EI)：544(MH+)。
7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-4-[6-(甲氧基)喹唑啉-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例1的方法，通过在步骤5中使用4-氯-6-甲氧基喹唑啉来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-D4)：8.47，(s，1H)，7.70(d，1H)，7.65(dd，2H)，7.54至749(m，2H)，7.44(dd，1H)，7.40(dd，1H)，7.15(d，1H)，7.07(d，1H)，5.00(s，2H)，4.52(m，2H)，4.19(m，2H)，3.49(s，3H)，2.60(s，3H)，C26H23N5O2的MS(EI)：438(MH+)。
4-(6-溴喹唑啉-4-基)-7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例1的方法，通过在步骤5中使用6-溴-4-氯喹唑啉来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)：8.61，(s，1H)，8.17(d，1H)，7.95(dd，1H)，7.77至7.73(m，3H)，7.44(dd，2H)，7.49(br，1H)，7.04(d，1H)，5.06(s，2H)，4.52(m，2H)，4.16(m，2H)，2.51(s，3H)，C25H20BrN5O的MS(EI)：486(MH+)。
4-(6-氯喹唑啉-4-基)-7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例1的方法，通过在步骤5中使用4，6-二氯喹唑啉来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)：8.59，(s，1H)，8.04(d，1H)，7.87至7.81(m，4H)，7.77(d，1H)，7.55(dd，1H)，7.47(br，1H)，7.04(d，1H)，5.08(s，2H)，4.52(m，2H)，4.18(m，2H)，2.51(s，3H)，C25H23N5O2的MS(EI)：441(MH+)。
7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-4-(8-甲基喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例1的方法，通过在步骤5中使用4-氯-8-甲基喹唑啉来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-D4)：8.56，(s，1H)，7.90(d，1H)，7.65(dd，2H)，7.57至7.37(m，6H)，7.05(d，1H)，5.04(s，2H)，4.45(m，2H)，4.24(m，2H)，2.63(s，3H)，2.58(s，3H)，C26H23N5O的MS(EI)：422(MH+)。
7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-4-(6-甲基喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例1的方法，通过在步骤5中使用4-氯-6-甲基喹唑啉来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-D4)：8.45，(s，1H)，7.85(br，1H)，7.72至7.64(m，2H)，7.56至7.47(m，4H)，7.07(d，1H)，5.05(s，2H)，4.50(m，2H)，4.23(m，2H)，2.59(s，3H)，2.38(s，3H)，C26H23N5O的MS(EI)：422(MH+)。
4-(6-碘喹唑啉-4-基)-7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例1的方法，通过在步骤5中使用4-氯-6-碘喹唑啉来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)：8.61，(s，1H)，8.33(d，1H)，8.08(d，1H)，7.83至7.74(m，2H)，7.59至7.47(m，4H)，7.05(d，1H)，5.05(s，2H)，4.51(m，2H)，4.15(m，2H)，2.53(s，3H)，的C25H20IN5O MS(EI)：534(MH+)。
4-(6-氟喹唑啉-4-基)-7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例1的方法，通过在步骤5中使用4-氯-6-氟喹唑啉来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)：8.56，(s，1H)，7.88(dd，1H)，7.80至7.70(m，4H)，7.58至7.42(m，2H)，7.47(dd，1H)，7.05(d，1H)，5.10(s，2H)，4.53(m，2H)，4.20(m，2H)，2.54(s，3H)，C25H20FN5O的MS(EI)：426(MH+)。
4-(6，7-二氟喹唑啉-4-基)-7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例1的方法，通过在步骤5中使用4-氯-6，7-二氟喹唑啉来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)：8.56，(s，1H)，8.01(dd，1H)，7.87至7.70(m，3H)，7.55至7.51(m，2H)，7.45(d，1H)，7.02(d，1H)，5.11(s，2H)，4.53(m，2H)，4.20(m，2H)，2.53(s，3H)，C25H19F2N5的MS(EI)：444(MH+)。
4-(6-溴-7-氯喹唑啉-4-基)-7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例1的方法，通过在步骤5中使用6-溴-4，7-二氯喹唑啉来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)：8.60，(s，1H)，8.33(s，1H)，8.06(s，1H)，7.79(br，2H)，7.59至7.50(m，2H)，7.00(d，1H)，5.10(s，2H)，4.529(m，2H)，4.18(m，2H)，2.53(s，3H)，C25H19BrClN5O的MS(EI)：522(MH+)。
4-[7-溴-8-(甲氧基)喹唑啉-4-基]-7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例1的方法，通过在步骤5中使用7-溴-4-氯-8-甲氧基喹唑啉(试剂制备例1)来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)：8.56，(s，1H)，7.72至7.63(m，3H)，7.54至7.45(m，2H)，7.41(dd，1H)，7.00(d，1H)，5.11(s，2H)，4.49(m，2H)，4.21(m，2H)，4.02(s，3H)，2.51(s，3H)，C26H22BrN5O2的MS(EI)：516(MH+)。
4-[7-溴-6-(甲氧基)喹唑啉-4-基]-7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例1的方法，通过在步骤5中使用7-溴-4-氯-6-甲氧基喹唑啉来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)：8.52，(s，1H)，8.09(s，1H)，7.83(br，1H)，7.55(dd，2H)，7.40(d，1H)，7.18(s，1H)，7.05(d，1H)，5.08(s，2H)，4.55(m，2H)，4.13(m，2H)，3.60(s，3H)，2.51(s，3H)，C26H22BrN5O2的MS(EI)：516(MH+)。
4-[6-碘-7-(甲氧基)喹唑啉-4-基]-7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例1的方法，通过在步骤5中使用4-氯-6-碘-7-甲氧基喹唑啉来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)：8.53，(s，1H)，8.40(s，1H)，7.78(br，1H)，7.73(br，1H)，7.54(dd，1H)，7.51(s，1H)7.21(s，1H)，7.05(d，1H)，5.02(s，2H)，4.50(m，2H)，4.13(m，2H)，3.97(s，3H)，2.51(s，3H)，C26H22IN5O2的MS(EI)：564(MH+)。
7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-4-(7-甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例1的方法，通过在步骤5中使用4-氯-7-甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉(试剂制备例8)来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)：8.34(s，1H)，7.65至7.59(m，2H)，7.51至7.46(m，2H)，7.36(dd，1H)，7.02(d，1H)，4.70(dd，2H)，4.39(m，1H)，4.24(m，1H)，3.94至3.82(m，2H)，2.94至2.80(m，2H)，2.57至2.46(m，1H)，2.51(s，3H)，2.26(dd，1H)，1.92(m，1H)，1.82(dd，1H)，1.15(m，1H)，1.04(d，3H)，C26H27N5O2的MS(EI)：426(MH+)。
4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例1的方法，通过在步骤5中使用4-氯-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉(试剂制备例3)来制备。1H NMR(400MHz，Methano-D4)：8.35(s，1H)，7.65(br，1H)，7.54至7.42(m，4H)，7.03(d，1H)，4.70(dd，2H)，4.35(m，2H)，3.95(m，2H)，2.78(t，2H)，2.58(s，3H)，2.50(s，2H)，1.68(t，2H)，0.90(s，6H)，C27H29N5O的MS(EI)：440(MH+)。
4-(6-乙基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例1的方法，通过在步骤5中使用4-氯-6-乙基-5，6，7，8-四氢喹唑啉(试剂制备例8)来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-D4)：8.33(s，1H)，7.65(br，1H)，7.51(dd，2H)，7.45至7.39(m，2H)，7.03(d，1H)，4.69(dd，2H)，4.45(m，1H)，4.24(m，1H)，4.07(m，1H)，3.83(m，1H)，2.85(dd，1H)，2.72(m，1H)，2.58(s，3H)，2.54(br，1H)，2.40(m，1H)，1.93(m，1H)，1.49至1.26(m，3H)，0.75(t，3H)，C27H29NO的MS(EI)：440(MH+)。
4-{5-[(4-氟苯基)甲基]-6-甲基嘧啶-4-基}-7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例1的方法，通过在步骤5中使用4-氯-5-(4-氟苄基)-6-甲基嘧啶(试剂制备例5)来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.47(s，1H)，7.54-7.50(m，2H)，7.43(d，1H)，7.24(d，1H)，7.11-7.05(m，2H)，7.02-6.92(m，3H)，6.76(s，1H)，4.53(s，2H)，4.30(t，2H)，4.01(s，2H)，3.90(t，2H)，2.60(s，3H)，2.22(s，3H)；C29H26FN5O的MS(EI)：480(MH+)。
4-(7-溴喹唑啉-4-基)-7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例1的方法，通过在步骤5中使用7-溴-4-氯喹唑啉来制备。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：12.26(brs，1H)，8.52(s，1H)，8.02-7.96(m，2H)，7.71-7.61(m，3H)，7.54-7.48(m，2H)，7.41(d，1H)，6.99(d，1H)，4.49(t，2H)，4.22(t，2H)，2.51(s，3H)；C25H20BrN5O的MS(EI)：487(MH+)。
4-(8-溴喹唑啉-4-基)-7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。根据实施例1的方法，通过在步骤5中使用8-溴-4-氯喹唑啉而制备成乙酸盐。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：12.26(br s，1H)，8.61(s，1H)，8.18(d，2H)，8.06(d，1H)，7.71-7.66(m，2H)，7.52(d，2H)，7.45-7.39(m，2H)，7.01(d，1H)，5.13(s，2H)，4.49(t，2H)，4.23(t，2H)，2.51(s，3H)；C25H20BrN5O的MS(EI)：487(MH+)。
7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-4-(7-甲基喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。根据实施例1的方法，通过在步骤5中使用4-氯-7-甲基喹唑啉而制备成乙酸盐。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：12.26(br s，1H)，8.50(s，1H)，7.95(d，1H)，7.67(s，2H)，7.58(s，1H)，7.54-7.49(m，2H)，7.40(d，1H)，7.33(d，1H)，7.01(d，1H)，5.09(s，2H)，4.49(t，2H)，4.19(t，2H)，2.51(s，3H)，2.48(s，3H)；C26H23N5O的MS(EI)：422(MH+)。
4-(8-氟喹唑啉-4-基)-7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例1的方法，通过在步骤5中使用4-氯-8-氟喹唑啉来制备。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.60(s，1H)，7.98(s，1H)，7.93(d，1H)，7.89-7.81(m，3H)，7.74(t，1H)，7.61(d，1H)，7.54(m，1H)，7.05(d，1H)，5.23(s，2H)，4.56(t，2H)，4.31(t，2H)，2.82(s，3H)；C25H20FN5O的MS(EI)：426(MH+)。
7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-4-[8-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例1的方法，通过在步骤5中使用4-氯-8-(三氟甲基)喹唑啉来制备。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.61(s，1H)，8.33(d，1H)，8.21(d，1H)，7.80-7.74(m，2H)，7.67-7.54(m，2H)，7.22(s，1H)，7.10(s，1H)，7.03-6.96(m，1H)，5.18(s，2H)，4.52(t，2H)，4.27(t，2H)，2.63(s，3H)；C26H20F3N5O的MS(EI)：476(MH+)。
4-(6，8-二氯喹唑啉-4-基)-7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例1的方法，通过在步骤5中使用4，6，8-三氯喹唑啉来制备。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.64(s，1H)，8.19(s，1H)，8.00(s，1H)，7.80-7.76(m，2H)，7.59-7.43(m，3H)，7.04(d，1H)，5.09(s，2H)，4.55(t，2H)，4.20(t，2H)，2.50(s，3H)；C25H19Cl2N5O的MS(EI)：477(MH+)。
7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-4-[7-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例1的方法，通过在步骤5中使用4-氯-7-(三氟甲基)喹唑啉来制备。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：12.00(br.s，1H)，8.62(s，1H)，8.29(d，1H)，8.11(s，1H)，7.88(s，1H)，7.82-7.71(m，3H)，7.67(d，1H)，7.57(d，1H)，7.03(d，1H)，5.21(s，2H)，4.53(t，2H)，4.29(t，2H)，2.70(s，3H)；C26H20F3N5O的MS(EI)：476(MH+)。
7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-4-[6-(甲基磺酰基)喹唑啉-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。根据实施例1的方法，通过在步骤5中使用4-氯-6-(甲基磺酰基)喹唑啉(试剂制备例1)而制备成乙酸盐。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.68(d，1H)，8.63(s，1H)，8.24(d，1H)，7.95(d，1H)，7.77(s，1H)，7.72(s，1H)，7.54-7.51(m，3H)，7.05(d，1H)，5.20(s，2H)，4.53(t，2H)，4.37(t，2H)，3.06(s，3H)，2.59(s，3H)；C26H23N5O3S的MS(EI)：486(MH+)。
7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-4-[5-甲基-6-(1-甲基乙基)嘧啶-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例1的方法，通过在步骤5中使用4-氯-6-异丙基-5-甲基嘧啶(试剂制备例5)来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.31(s，1H)，7.54(s，1H)，7.44-7.40(m，2H)，7.39-7.31(m，2H)，6.95(d，1H)，4.55(s，2H)，4.24(t，2H)，3.80(t，2H)，3.21(m，1H)，2.49(s，3H)，2.20(s，3H)，1.12(d，6H)；C25H27N5O的MS(EI)：414(MH+)。
4-(5-乙基-6-甲基嘧啶-4-基)-7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。根据实施例1的方法，通过在步骤5中使用4-氯-5-乙基-6-甲基嘧啶而制备成三氟乙酸盐。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)：8.50(s，1H)，7.90(s，1H)，7.83-7.77(m，2H)，7.72(s，1H)，7.55(d，1H)，7.05(d，1H)，5.17(s，2H)，4.50(t，2H)，4.26(t，2H)，2.88(s，3H)，2.80(q，2H)，2.53(s，3H)，1.23(t，3H)；C24H25N5O的MS(EI)：400(MH+)。
4-[5-(环丙基甲基)-6-甲基嘧啶-4-基]-7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。如实施例1中所述，在步骤5中使用4-氯-5-(环丙基甲基)-6-甲基嘧啶(试剂制备例5)来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.36(s，1H)，7.64(s，1H)，7.57-7.41(m，4H)，7.04(d，1H)，4.65(s，2H)，4.35(t，1H)，3.89(t，2H)，2.71(d，2H)，2.58(s，3H)，2.49(s，3H)，0.86(m，1H)，0.36(m，2H)，0.04(m，2H)；C26H27N5O的MS(EI)：426(MH+)。
4-{5-[(4-氯苯基)甲基]-6-甲基嘧啶-4-基}-7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。根据实施例1的方法，在步骤5中使用4-氯-5-(4-氯苄基)-6-甲基嘧啶(试剂制备例5)来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.47(s，1H)，7.55-7.51(m，2H)，7.43(d，1H)，7.21-7.17(m，3H)，7.06-6.98(m，3H)，6.71(s，1H)，4.51(s，1H)，4.31(t，2H)，3.99(s，2H)，3.88(t，2H)，2.60(s，3H)，2.21(s，3H)；C29H26ClN5O的MS(EI)：497(MH+)。
4-{5-[(3，5-二氟苯基)甲基]-6-甲基嘧啶-4-基}-7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。根据实施例1的方法，在步骤5中使用4-氯-5-(3，5-二氟苄基)-6-甲基嘧啶(试剂制备例5)来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.49(s，1H)，7.52-7.49(m，2H)，7.45(d，1H)，7.28(d，1H)，7.00(d，1H)，6.90(s，1H)，6.83(t，1H)，6.68(d，2H)，4.55(s，2H)，4.30(t，2H)，4.07(s，2H)，3.89(t，2H)；C29H25F2N5O的MS(EI)：498(MH+)。
7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-4-(6-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}嘧啶-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。根据实施例1的方法，在步骤5中使用4-氯-6-甲基-5-(3-(三氟甲基)苄基)嘧啶(试剂制备例5)来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.49(s，1H)，7.55-7.48(m，3H)，7.45-7.37(m，2H)，7.35(s，1H)，7.30(d，1H)，7.24(d，1H)，7.00(d，1H)，6.88(s，1H)，4.57(s，2H)，4.28(t，2H)，4.15(s，2H)，3.88(t，2H)，2.60(s，3H)，2.21(s，3H)；C30H26F3N5O的MS(EI)：530(MH+)。
2-氯-N，N-二甲基-5-({4-甲基-6-[7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]嘧啶-5-基}甲基)苯胺。根据实施例1的方法，在步骤5中使用4-氯-5-(4-氯-3-氟苄基)-6-甲基嘧啶(试剂制备例5)而制备成三氟乙酸盐，随后的副反应通过二甲胺替换3氟，以产生该标题化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.64(s，1H)，7.80-7.77(m，2H)，7.67(d，1H)，7.53(d，1H)，7.29(d，1H)，7.16(s，1H)，7.05(d，1H)，6.91(s，1H)，6.73(d，1H)，5.03(s，2H)，4.39(t，2H)，4.18(t，2H)，4.05(s，2H)，2.88(s，3H)，2.63(s，6H)，2.32(s，3H)；C31H31ClN6O的MS(EI)：540(MH+)。
4-{5-[1-(3-氟苯基)乙基]-6-甲基嘧啶-4-基}-7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。根据实施例1的方法，在步骤5中使用4-氯-5-(1-(3-氟苯基)乙基)-6-甲基嘧啶(试剂制备例5)而制备成乙酸盐。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.51(s，1H)，7.50-7.43(m，3H)，7.32-7.25(m，1H)，7.17(d，1H)，7.05-6.95(m，4H)，6.83(s，1H)，4.60(q，1H)，4.43-4.35(m，2H)，4.26-4.19(m，1H)，3.99-3.91(m，1H)，3.82-3.74(m，1H)，2.60(s，3H)，2.14(s，3H)，1.63(d，3H)；C30H28FN5O的MS(EI)：494(MH+)。
4-(8-溴-6-甲基喹唑啉-4-基)-7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例1的方法，通过在步骤5中使用8-溴-4-氯-6-甲基喹唑啉(试剂制备例1)来制备。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：12.25(br.s，1H)，8.59(s，1H)，8.05(s，1H)，7.80-7.76(m，2H)，7.65(s，1H)，7.55(d，1H)，7.47-7.41(m，2H)，7.03(d，1H)，5.07(s，2H)，4.51(t，2H)，4.17(t，2H)，2.50(s，3H)，2.35(s，3H)；C26H22BrN5O的MS(EI)：501(MH+)。
1-{4-乙基-5-甲基-6-[7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]嘧啶-2-基}-N，N-二甲基甲胺。其根据实施例1的方法，通过在步骤5中使用1-(4-氯-6-乙基-5-甲基嘧啶-2-基)-N，N-二甲基甲胺(试剂制备例17)来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.74-7.30(m，5H)，7.00(d，1H)，4.60(s，2H)，4.32-4.25(m，2H)，3.84-3.76(m，2H)，3.37(s，2H)，2.64(q，2H)，2.49(s，3H)，2.20(s，3H)，2.14(s，6H)，1.15(t，3H)；C27H32N6O的MS(EI)：457(MH+)。
N，N-二甲基-1-{4-[7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]-5-(1-甲基乙基)嘧啶-2-基}甲胺。其根据实施例1的方法，通过在步骤5中使用1-(4-氯-5-异丙基嘧啶-2-基)-N，N-二甲基甲胺(试剂制备例17)来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.35(s，1H)，7.63(s，1H)，7.57(d，1H)，7.51(d，1H)，7.46(dd，1H)，7.37(dd，1H)，7.00(d，1H)，4.63(s，2H)，4.35-4.29(m，2H)，3.86-3.80(m，2H)，3.38(s，2H)，3.16-3.05(m，2H)，2.50(s，3H)，2.11(s，6H)，1.88(s，3H)，1.25(d，6H)；C27H32N6O的MS(EI)：457(MH+)。
1-{5-乙基-4-甲基-6-[7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]嘧啶-2-基}-N，N-二甲基甲胺。通过实施例1的方法，在步骤5中使用1-(4-氯-5-乙基-6-甲基嘧啶-2-基)-N，N-二甲基甲胺(试剂制备例17)而制备成乙酸盐。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.69(br s，1H)，7.60(d，1H)，7.53(br s，1H)，7.46(dd，1H)，7.40-7.34(m，1H)，7.00(d，1H)，4.61(s，2H)，4.34-4.28(m，2H)，3.83-3.76(m，2H)，3.42-3.38(m，2H)，2.62(q，2H)，2.50(s，3H)，2.36(s，3H)，2.12(s，6H)，1.89(s，3H)，1.16(t，3H)；C27H32N6O的MS(EI)：457(MH+)。
4-[6，6-二甲基-2-({[2-(甲氧基)乙基]氧基}甲基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基]-7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例1的方法，通过在步骤5中使用4-氯-6，6-二甲基-2-({[2-(甲氧基)乙基]氧基}甲基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉(试剂制备例17)来制备。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：7.64(d，2H)，7.47(dd，2H)，7.38(dd，1H)，7.01(d，1H)，4.63(s，2H)，4.29(m，2H)，3.86(m，2H)，3.56(m，2H)，3.38(m，2H)，3.32(brs，2H)，3.17(s，3H)，2.70(m，2H)，2.49(s，3H)，2.47(s，2H)1.60(m，2H)，0.87(s，6H)；C31H37N5O3的MS(EI)：528(MH+)。
N-({6，6-二甲基-4-[7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基}甲基)-2-(甲氧基)乙胺。其根据实施例1的方法，通过在步骤5中使用N-[(4-氯-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基)甲基]-2-(甲氧基)乙胺(试剂制备例17)来制备。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：9.50(brs，1H)，7.98(s，2H)，7.82(s，2H)，7.61(dd，1H)，7.05(d，1H)，5.08(brs，1H)，4.49(s，2H)，4.28(s，2H)，4.12(s，2H)，3.56(s，1H)，3.20(s，3H)，3.12(m，2H)，2.86(s，3H)，2.78(m，2H)，2.54(s，2H)，2.51(s，3H)，1.60(m，2H)，0.87(s，6H)；C31H38N6O2的MS(EI)：527(MH+)。
4-[6，6-二甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基]-7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例1的方法，通过在步骤5中使用4-氯-6，6-二甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉(试剂制备例17)来制备。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)：7.70(br，1H)，7.63(br，1H)，7.56至7.44(m，3H)，7.02(d，1H)，4.83(s，2H)，4.39(m，2H)，4.18(s，2H)，4.01(m，2H)，3.17(m，4H)，2.88(t，2H)，2.59(s，3H)，2.51(s，2H)，1.88(m，4H)，1.69(t，2H)，0.92(s，6H)；C32H38N6O的MS(EI)：523(MH+)。
4-{6，6-二甲基-2-[(2R)-吡咯烷-2-基]-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基}-7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例1的方法，通过在步骤5中使用(2R)-2-(4-氯-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-羧酸苯基甲酯(试剂制备例18)，然后Cbz基团脱保护来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：7.70(s，1H)，7.63(s，1H)，7.54(d，1H)，7.47(m，2H)，7.00(d，1H)，4.84(s，2H)，4.46(m，1H)，4.37(m，2H)，4.01(m，2H)，3.13(m，2H)，2.80(t，2H)，2.59(s，3H)，2.52(dd，2H)，2.32(m，1H)，1.94(m，1H)，1.85(m，1H)，1.76(m，1H)，1.70(t，2H)，0.93(d，6H)；C31H36N6O的MS(EI)：509(MH+)。
乙酸{5-[(4-氟苯基)甲基]-4-甲基-6-[7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]嘧啶-2-基}甲酯。其根据实施例1的方法，通过在步骤5中使用乙酸{4-氯-5-[(4-氟苯基)甲基]-6-甲基嘧啶-2-基}甲酯(试剂制备例17)来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：7.57(s，1H)，7.50(s，1H)，7.43(d，1H)，7.25(d，1H)，7.09(m，2H)，7.03至6.93(m，3H)，6.83(d，1H)，5.07(s(2H)，4.54(s，2H)，4.25(m，2H)，4.01(s，2H)，3.87(m，2H)，2.62(s，3H)，2.22(s，3H)，2.10(s，3H)；C32H30FN5O3的MS(EI)：552(MH+)。
{5-[(4-氟苯基)甲基]-4-甲基-6-[7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]嘧啶-2-基}甲醇。其根据实施例1的方法，通过在步骤5中使用乙酸{4-氯-5-[(4-氟苯基)甲基]-6-甲基嘧啶-2-基}甲酯(试剂制备例17)，然后使用标准技术使乙酸酯水解来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：7.57至7.53(m，2H)，7.41(d，1H)，7.27(d，1H)，7.09(m，2H)，7.03至6.94(m，3H)，6.89(d，1H)，4.57(s(2H)，4.55(s，2H)，4.26(m，2H)，4.00(s，2H)，3.91(m，2H)，2.59(s，3H)，2.21(s，3H)；C30H28FN5O2的MS(EI)：510(MH+)。
N-({6，6-二甲基-4-[7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基}甲基)-2-氟乙胺。根据实施例1的方法，通过在步骤5中使用[(4-氯-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基)甲基](2-氟乙基)氨基甲酸苯基甲酯(试剂制备例17)，然后Cbz脱保护而制备成二乙酸盐。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：7.66(d，1H)，7.59(d，1H)，7.52(d，1H)，7.46(m，2H)，7.02(d，1H)，4.78(s，2H)，4.44(m，2H)，4.35(m，2H)，4.01(m，2H)，3.86(s，2H)，2.93(m，2H)，2.79(m，2H)，2.58(s，3H)，2.52(s，2H)，1.95(s，6H)，1.68(m，2H)，0.92(s，6H)；C30H35FN6O的MS(EI)：515(MH+)。
N-({6，6-二甲基-4-[7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基}甲基)环丙胺。根据实施例1的方法，通过在步骤5中使用N-[(4-氯-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基)甲基1环丙胺(试剂制备例17)而制备成乙酸盐。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：7.68(d，1H)，7.64(d，1H)，7.52(d，1H)，7.47(m，2H)，7.00(d，1H)，4.81(s，2H)，4.33(m，2H)，4.02(m，2H)，3.83(s，2H)，2.78(m，2H)，2.58(s，3H)，2.52(s，2H)，2.17(m，1H)，1.95(s，3H)，1.67(m，2H)，0.93(s，6H)，0.33(m，4H)；C31H36N6O的MS(EI)：509(MH+)。
N-({6，6-二甲基-4-[7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基}甲基)乙胺。根据实施例1的方法，通过在步骤5中使用(4-氯-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基)甲基(乙基)氨基甲酸苄酯(试剂制备例17)，然后Cbz脱保护而制备成乙酸盐。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：7.66(s，1H)，7.60(d，1H)，7.53-7.43(m，3H)，7.03(d，1H)，4.81(s，2H)，4.36(m，2H)，4.02(m，2H)，3.98(s，2H)，2.88(q，2H)，2.80(t，2H)，2.58(s，3H)，2.52(s，2H)，1.90(s，3H)，1.69(t，2H)，1.10(t，3H)，0.92(s，6H)；C30H36N6O的MS(EI)：497(MH+)。
1-{5-(环丙基甲基)-4-甲基-6-[7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]嘧啶-2-基}-N，N-二甲基甲胺。根据实施例1的方法，通过在步骤5中使用1-(4-氯-5-(环丙基甲基)-6-甲基嘧啶-2-基)-N，N-二甲基甲胺(试剂制备例17)而制备成二盐酸盐。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.00(s，1H)，7.88(m，2H)，7.81(d，1H)，7.60(dd，1H)，7.08(d，1H)，5.20(s，2H)，4.58(m，2H)，4.54(s，2H)，4.24(m，2H)，2.92(s，6H)，2.81(s，3H)，2.74(d，2H)，2.59(s，3H)，0.86(m，1H)，0.44(m，2H)，0.02(m，2H)；C29H34N6O的MS(EI)：483(MH+)。
N-({6，6-二甲基-4-[7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基}甲基)环丁胺。根据实施例1的方法，通过在步骤5中使用(4-氯-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基)甲基(环丁基)氨基甲酸苄酯(试剂制备例17)，然后Cbz脱保护而制备成乙酸盐。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：7.67(s，1H)，7.62(s，1H)，7.54-7.44(m，3H)，7.03(d，1H)，4.81(s，2H)，4.35(m，2H)，4.03(m，2H)，3.83(s，2H)，3.50(m，1H)，2.79(t，2H)，2.58(s，3H)，2.52(s，2H)，2.04(m，2H)，1.92(s，3H)，1.83(m，2H)，1.66(m，2H)，0.93(s，6H)；C32H38N6O的MS(EI)：523(MH+)。
4-[7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]-N-苯基嘧啶-2-胺。通过实施例1的方法，在步骤5中使用2-苯胺基-4-氯嘧啶来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.03(brs，1H)，9.01(s，1H)，7.98(d，1H)，7.50(m，9H)，7.01(d，1H)，6.89(t，1H)，4.87(br s，2H)，4.24(s，4H)，2.48(s，3H)；C27H24N6O的MS(EI)：449.1(MH+)。
1-{6，6-二甲基-4-[7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基}-N，N-二甲基甲胺。其三盐酸盐如在实施例1中所述，在步骤5中使用1-(4-氯-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基)-N，N-二甲基甲胺(试剂制备例17)来制备。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.03(s，1H)，7.97(s，1H)，7.91(dd，1H)，7.81(d，1H)，7.62(dd，1H)，7.07(d，1H)，5.32(s，2H)，4.62-4.55(m，4H)，4.39-4.31(m，2H)，2.88(s，6H)，2.97-2.80(m，2H)，2.62(s，2H)，1.71(t，2H)，0.92(s，6H)；C30H36N6O的MS(ES)：497.2(MH+)。
4-(2-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]甲基}-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其三盐酸盐如在实施例1中所述，在步骤5中使用(S)-4-氯-2-((3-氟吡咯烷-1-基)甲基)-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉(试剂实施例17)来制备。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.99(s，1H)，7.92-7.86(m，1H)，7.84(bs，1H)，7.79(d，1H)，7.61(dd，1H)，7.09(d，1H)，5.41-5.20(m，1H)，5.19-5.02(m，2H)，4.64-4.55(m，2H)，4.55-4.48(m，2H)，4.24-4.13(m，2H)，3.88-3.50(m，4H)，2.88(s，3H)，2.90-2.79(m，2H)，2.64-2.51(m，2H)，2.25(s，2H)，1.70(t，2H)，0.91(d，6H)；C32H37FN6O的MS(ES)：541.4(MH+)。
4-(2-{[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]甲基}-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其三盐酸盐如在实施例1中所述，在步骤5中使用(R)-4-氯-2-((3-氟吡咯烷-1-基)甲基)-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉(试剂制备例17)来制备。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.95(s，1H)，7.89-7.84(m，1H)，7.80(s，1H)，7.78(s，1H)，7.59(dd，1H)，7.09(d，1H)，5.44-5.23(m，1H)，5.00(s，2H)，4.52(s，2H)，4.50-4.45(m，2H)，4.16-4.07(m，2H)，3.59(s，4H)，2.88(s，3H)，2.91-2.78(m，2H)，2.55(s，2H)，2.36-2.19(m，2H)，1.70(t，2H)，0.90(d，6H)；C32H37FN6O的MS(ES)：541.4(MH+)。
4-(6，6-二甲基-2-吡啶-2-基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其三盐酸盐如在实施例1中所述，在步骤5中使用4-氯-6，6-二甲基-2-(吡啶-2-基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉(试剂制备例17)来制备。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.80(d，1H)，8.48(d，1H)，8.10(s，1H)，8.01(d，1H)，7.98(s，1H)，7.85(d，1H)，7.79(d，1H)，7.69(t，1H)，7.57(d，1H)，6.99(d，1H)，5.26(s，2H)，4.55(bs，2H)，4.30(bs，2H)，2.94(t，2H)，2.85(s，3H)，2.64(s，2H)，1.62(t，2H)，0.92(s，6H)；C32H32N6O的MS(ES)：517.3(MH+)。
2-{6，6-二甲基-4-[7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基}丙-2-醇。其二盐酸盐如在实施例1中所述，在步骤5中使用2-(4-氯-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基)丙-2-醇(试剂制备例17)来制备。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.88(s，1H)，7.78(s，2H)，7.74(d，1H)，7.53(dd，1H)，7.01(d，1H)，5.16(s，2H)，4.54-4.46(m，2H)，4.31-4.24(m，2H)，2.89(t，2H)，2.85(s，3H)，2.61(s，2H)，1.70(t，2H)，1.39(d，6H)，0.96(s，6H)；C30H35N5O2的MS(ES)：498.2(MH+)。
N，N-二甲基-1-{4-甲基-6-[7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]-5-(1-甲基乙基)嘧啶-2-基}甲胺。其根据实施例1的方法，在步骤5中使用1-(4-氯-5-(4-氟苄基)-6-甲基嘧啶-2-基)-N，N-二甲基甲胺(试剂制备例17)来合成。1HNMR(400MHZ，CDCl3)：9.84(br，1H)，7.69(br，1H)，7.41(dd，2H)，7.23(br，1H)，7.03-6.97(m，3H)，6.92-6.88(m，2H)，6.69(br，1H)，4.35(s，2H)，4.21(tr，2H)，3.91(s，2H)，3.83(tr，2H)，3.60(s，2H)，2.67(s，3H)，2.39(s，6H)，2.23(s，3H)。C32H33N6OF的MS(EI)：537(MH+)。
N，N-二甲基-1-{4-甲基-6-[7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]-5-(1-甲基乙基)嘧啶-2-基}甲胺。其根据实施例1的方法，在步骤5中使用1-(4-氯-5-异丙基-6-甲基嘧啶-2-基)-N，N-二甲基甲胺(试剂制备例17)来合成。1H NMR(400MHZ，DMSO-d6)：10.85(br，1H)，8.02(s，1H)，7.99(s，1H)，7.83(m，2H)，7.55(d，1H)，6.98(d，1H)，5.04(br s，2H)，4.47(br s，2H)，4.43(s，2H)，3.95(br s，2H)，3.14(m，1H)，2.81(s，3H)，2.67(s，6H)，2.56(s，3H)，1.32(d，6H)。C28H34N6O的MS(EI)：471(MH+)。
N-({5-[(4-氟苯基)甲基]-4-甲基-6-[7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]嘧啶-2-基}甲基)环丙胺。根据实施例1的方法，通过在步骤5中使用N-((4-氯-5-(4-氟苄基)-6-甲基嘧啶-2-基)甲基)环丙胺(试剂制备例17)而制备成乙酸盐。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：7.59(s，1H)，7.53(d，1H)，7.44(dd，1H)，7.34(d，1H)，7.10(m，3H)，6.99(m，3H)，4.67(s，2H)，4.25(m，2H)，4.05(s，2H)，3.90(m，2H)，3.85(s，2H)，2.66(s，3H)，2.22(s，3H)，2.17(m，1H)，1.94(s，3H)，0.37(m，2H)，0.32(m，2H)；C33H33FN6O的MS(EI)：549(MH+)。
4-[7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]吡啶-2-胺。其根据实施例1的方法，在步骤5中使用4-氯-2-硝基吡啶，然后使用在甲醇中于35psi钯炭氢化进行硝基还原来制备。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.76-7.62(m，2H)，7.60-7.37(m，4H)，7.07(d，1H)，6.57(dd，1H)，6.06(d，1H)，4.82(s，2H)，4.29-4.18(m，2H)，4.06-3.97(m，2H)，2.59(s，3H)。
实施例2
(6-{4-[6，7-二(甲氧基)喹啉-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}-1H-苯并咪唑-2-基)氨基甲酸甲酯
步骤1：将7-溴-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酸1，1-二甲基乙酯(10g，30.5mmol)溶于热乙醇(10mL)中，然后加入在二噁烷中的4M氯化氢溶液(2.1eq，16mL)，在1小时内将所得溶液缓慢冷却至室温。然后加入过量乙醚，过滤所得浆液。将滤饼用乙醚洗涤，干燥，得到为无色结晶固体的7-溴-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯盐酸盐(7.9g，98％收率)。C9H10NOBr的MS(EI)：229(MH+)。
步骤2：将7-溴-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯盐酸盐(300mg，113mmol)、4-氯-6，7-二甲氧基喹啉(253mg，1.13mmol)和碳酸钾(470mg，3.40mmol)在N-甲基吡咯烷(2mL)中的混合物在160℃搅拌17h。加入乙酸乙酯(75mL)，将混合物用水(3×25mL)和盐水(25mL)洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩。硅胶层析法(二氯甲烷∶甲醇 95∶5)，得到4-[6，7-二(甲氧基)喹啉-4-基]-7-溴-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯(80mg)。C20H19BrN2O3的MS(EI)：416(MH+)。
步骤3：将4-[6，7-二(甲氧基)喹啉-4-基]-7-溴-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯(78mg，0.19mmol)、4-氨基-3-硝基苯基硼酸频哪醇酯(59mg，0.23mmol)、碳酸钾(105mg，0.76mmol)和[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加成物(20mg，0.02mmol)在二甲氧基乙烷(3mL)中的混合物在80℃搅拌3h。加入乙酸乙酯(50mL)，将混合物用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩。硅胶层析法(二氯甲烷∶甲醇 95∶5)得到4-{4-[6，7-二(甲氧基)喹啉-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}-2-硝基苯胺(56mg，63％收率)。C26H24N4O5的MS(EI)：473(MH+)。
步骤4：将4-{4-[6，7-二(甲氧基)喹啉-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}-2-硝基苯胺(56mg，0.12mmol)在甲醇(20mL)中的溶液于10％Pd-C(25mg)上在30psi下氢化4h。滤掉催化剂，浓缩滤液，得到为褐色油状物的4-{4-[6，7-二(甲氧基)喹啉-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}苯-1，2-二胺(40mg，77％收率)。C26H26N4O3的MS(EI)：443(MH+)。
步骤5：向4-{4-[6，7-二(甲氧基)喹啉-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}苯-1，2-二胺(40mg，0.09mmol)在乙酸(2mL)中的溶液加入1，3-二(甲氧基羰基)-2-甲基-2-硫代异脲(19mg，0.09mmol)，将反应混合物在80℃搅拌30min。冷却至室温后，浓缩混合物，通过制备型反相HPLC纯化，提供为褐色固体的(6-{4-[6，7-二(甲氧基)喹啉-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}-1H-苯并咪唑-2-基)氨基甲酸甲酯(17mg，25％收率)。1H NMR(400MHz，CD3OD)：.8.30(d，1H)，7.78(m，2H)，7.68(m，2H)，7.60(m，1H)，7.27(d，2H)，7.11(d，1H)，7.04(d，1H)，5.17(s，2H)，4.64(m，2H)，4.25(m，2H)，4.01(s，3H)，3.96(s3H)，3.63(s，3H)；C29H27N5O5的MS(EI)：526(MH+)。
使用类似的合成技术并且在步骤2、3或5中用替代起始试剂取代，制备了下列本发明化合物。除非另有指出，否则替代起始物质是市售得到的。
[6-(4-喹啉-4-基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-1H-苯并咪唑-2-基]氨基甲酸甲酯。其根据实施例2的方法，在步骤2中使用4-氯喹啉来合成。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.72(d，1H)，8.03(d，1H)，7.96(d，1H)，7.69(m，3H)，7.53(m，2H)，7.46(d，1H)，7.39(d，1H)，7.11(d，1H)7.02(d，1H)4.63(s，2H)，4.38(br s，2H)，3.81(br s，2H)，3.77(s，3H)；C27H23N5O3的MS(EI)：466(MH+)。
[1-甲基-5-(4-喹啉-4-基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-1H-苯并咪唑-2-基]氨基甲酸甲酯。其根据实施例2的方法，在步骤2中使用4-氯喹啉和在步骤3中使用4-甲基氨基-3-硝基苯基硼酸频哪醇酯(Bioorg.Med.Chem.Lett.2007，17(19)，5406-5409)来合成。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.62(d，1H)，8.01(d，1H)，7.94(d，1H)，7.70(m，3H)，7.64(m，2H)，7.51(m，4H)，7.13(d，1H)7.01(d，1H)4.64(s，2H)，4.39(br s，2H)，3.82(br s，2H)，3.64(s，3H)，3.54(s，3H)；C28H25N5O3的MS(EI)：480(MH+)。
1-甲基-5-(4-喹啉-4-基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-1H-苯并咪唑-2-胺。其根据实施例2的方法，在步骤2中使用4-氯喹啉和在步骤3中使用4-甲基氨基-3-硝基苯基硼酸频哪醇酯(Bioorg.Med.Chem.Lett.2007，17(19)，5406-5409)来合成。该物质在形成[1-甲基-5-(4-喹啉-4-基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-1H-苯并咪唑-2-基]氨基甲酸甲酯中获得为副产物。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.62(d，1H)，8.04(d，1H)，7.96(d，1H)，7.68(m，2H)，7.52(m，2H)，7.42(s，1H)，7.13(dt，2H)7.08(d，1H)，7.04(d，1H)，6.48(br s，2H)，4.68(s，2H)，4.38(br s，2H)，3.81(br s，2H)，3.52(s，3H)；C26H23N5O的MS(EI)：422(MH+)。
[1-甲基-6-(4-喹啉-4-基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-1H-苯并咪唑-2-基]氨基甲酸甲酯。其根据实施例2的方法，在步骤2中使用4-氯喹啉和在步骤3中使用4-硝基-3-甲基氨基苯基硼酸频哪醇酯(Bioorg.Med.Chem.Lett.2007，17(19)，5406-5409)来合成。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.63(d，1H)，8.02(d，1H)，7.94(d，1H)，7.71(m，2H)，7.62(s，1H)，7.50(m，4H)，7.13(d，1H)7.03(d，1H)4.64(s，2H)，4.40(br s，2H)，3.81(br s，2H)，3.63(s，3H)，3.55(s，3H)；C28H25N5O3的MS(EI)：480(MH+)。
2-(甲氧基)乙基[6-(4-喹啉-4-基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-1H-苯并咪唑-2-基]氨基甲酸酯。其根据实施例2的方法，在步骤2中使用4-氯喹啉和在步骤5中使用1，3-二-[2-(甲氧基)-乙氧基羰基]-2-甲基-2-硫代异脲(试剂制备例10)来合成。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：8.62(d，1H)，8.03(d，1H)，7.94(d，1H)，7.71(m，3H)，7.53(m，2H)，7.47(d，1H)，7.38(m，1H)，7.11(d，1H)7.01(d，1H)4.64(s，2H)，4.31(br s，2H)，3.83(br s，2H)，3.61(m，2H)，3.34(br s，2H)，3.30(s，3H)；C29H27N5O4的MS(EI)：510(MH+)。4-哌啶-1-基-N-[6-(4-喹啉-4-基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-1H-苯并咪唑-2-基]丁酰胺。其根据实施例2的方法，在步骤2中使用4-氯喹啉和在步骤5中使用1，3-二-[3-(哌啶-1-基)丙基羰基]-2-甲基-2-硫代异脲(试剂制备例10)来合成。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：9.22(br s，1H)，8.67(d，1H)，8.33(d，1H)，7.95(m，3H)，7.78(s，1H)，7.73(t，1H)，7.57(m，3H)，6.98(d，2H)，5.31(s，2H)，4.61(br s，2H)，4.41(br s，2H)，3.43(d，2H)，3.11(m，2H)，2.91(m，2H)，2.59(m，2H)，2.02(m，2H)，1.81(m，2H)；C34H36N6O2的MS(EI)：561(MH+)。
[6-(4-{5-[(4-氟苯基)甲基]-6-甲基嘧啶-4-基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-1H-苯并咪唑-2-基]氨基甲酸甲酯。其根据实施例2的方法，在步骤2中使用4-氯-5-(4-氟苄基)-6-甲基嘧啶来合成。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)：11.70(bs，1H)，8.50(s，1H)，7.49(s，1H)，7.38-7.46(m，2H)，7.09-7.16(m，5H)，6.99(d，1H)，6.88(s，1H)，4.48(s，2H)，4.23-4.30(m，2H)，4.00(s，2H)，3.74-3.81(m，5H)，2.16(s；3H)；C30H27FN6O3的MS(EI)：539(MH+)。
[6-(4-嘧啶-4-基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-1H-苯并咪唑-2-基]氨基甲酸甲酯。其根据实施例2的方法，通过在步骤2中使用4-氯嘧啶来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.49(s，1H)，8.17(d，1H)，7.80(s，1H)，7.60(s，1H)，7.44(m，2H)，7.34(m，1H)，7.03(m，2H)，4.87(s，2H)，4.15(s，4H)，3.76(s，3H)；C22H20N6O3的MS(EI)：417(MH+)。
{6-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]-1H-苯并咪唑-2-基}氨基甲酸甲酯。其根据实施例2的方法，通过在步骤2中使用4-氯吡咯并[2，3-d]嘧啶来制备。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.25(br.s，1H)，8.30(s，1H)，7.78(d，1H)，7.67(s，1H)，7.57(d，1H)，7.47(m，2H)，7.35(m，1H)，7.04(d，1H)，6.92(s，1H)，5.25(s，2H)，4.39(m，4H)，3.84(s，3H)；C24H21N7O3的MS(EI)：456(MH+)。
{6-[4-(3-甲基吡啶-2-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]-1H-苯并咪唑-2-基}氨基甲酸甲酯。其根据实施例2的方法，通过在步骤2中使用2-氯-3-甲基吡啶来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：11.69(br.s，1H)，8.07(m，1H)，7.59(d，1H)，7.54(d，1H)，7.51(d，1H)，7.44(m，2H)，7.32(dd，1H)，7.06(d，1H)，6.89(m，1H)，4.42(s，2H)，4.28(m，2H)，3.76(s，3H)，3.65(m，2H)，2.30(s，3H)；C24H23N5O3的MS(EI)：430(MH+)。
{6-[4-(2-甲基喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]-1H-苯并咪唑-2-基}氨基甲酸甲酯。其根据实施例2的方法，通过在步骤2中使用4-氯-2-甲基喹唑啉来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：7.99(d，1H)，7.74(m，1H)，7.68(d，1H)，7.61(m，2H)，7.44(m，3H)，7.34(d，1H)，7.00(d，1H)，5.01(s，2H)，4.42(m，2H)，4.17(m，2H)，3.74(s，3H)，2.45(s，3H)；C27H24N6O3的MS(EI)：481(MH+)。
[6-(4-喹唑啉-4-基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-1H-苯并咪唑-2-基]氨基甲酸甲酯。根据实施例2的方法，通过在步骤2中使用4-氯喹唑啉而制备成三氟乙酸盐。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.84(s，1H)，8.31(s，1H)，7.83(d，1H)，7.78-7.69(m，3H)，7.56-7.46(m，3H)，7.01(d，1H)，5.45(s，2H)，4.63(m，2H)，4.54(m，2H)，3.81(s，3H)；C26H22N6O3的MS(EI)：4678(MH+)。[6-(4-异喹啉-1-基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-1H-苯并咪唑-2-基]氨基甲酸甲酯。根据实施例2的方法，通过在步骤2中使用1-氯异喹啉而制备成三氟乙酸盐。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.26(d，1H)，8.04(d，1H)，7.96(m，1H)，7.83(m，2H)，7.68(m，5H)，7.56(d，1H)，7.21(d，1H)，5.14(s，2H)，4.67(m，2H)，4.14(m，2H)，3.96(s，3H)；C27H23N5O3的MS(EI)：466(MH+)。
(6-{4-[6，7-二(甲氧基)喹唑啉-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}-1H-苯并咪唑-2-基)氨基甲酸甲酯。其根据实施例2的方法，通过在步骤2中使用4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉来制备。
1H NMR(400DMSO-D6)：8.49(1H)，7.73(br，1H)，7.62(br，1H)，7.49(dd，1H)，7.44(d，1H)，7.35(dd，1H)，7.20(s，1H)，7.09(d，2H)，5.02(s，2H)，4.53(m，2H)，4.06(m，2H)，3.90(s，3H)，3.75(s，3H)，3.54(s，3H)，C28H26N6O5的MS(EI)：527(MH+)。
(6-{4-[6-(甲氧基)喹唑啉-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}-1H-苯并咪唑-2-基)氨基甲酸甲酯。其根据实施例2的方法，通过在步骤2中使用4-氯-6-甲氧基喹唑啉来制备。1HNMR(400DMSO-D6)：8.53(1H)，7.75(d，2H)，7.62(br，1H)，7.52至7.42(m，3H)，7.35(dd，1H)，7.17(s，1H)，7.05(d，1H)，5.04(s，2H)，4.53(m，2H)，4.11(m，2H)，3.78(s，3H)，3.58(s，3H)，C27H24N6O4的MS(EI)：497(MH+)。
实施例3
5-(4-{5-[(4-氟苯基)甲基]-6-甲基嘧啶-4-基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-1，3-噻唑-2-胺
步骤1：将N-(5-溴-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺(1.00g，4.5mmol)、(4-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)硼酸(实施例1，步骤2)(1.59g，5.4mmol)、碳酸钾(2.50g，18mmol)、[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.33g，0.45mmol)、1，4-二噁烷(20mL)和水(2mL)的混合物用氮脱气2min，然后在95℃搅拌16h。将反应混合物冷却，用乙酸乙酯(100mL)稀释，滤过硅藻土。将滤液用盐水(2×30mL)洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩。硅胶层析法(梯度：在己烷中的20-85％乙酸乙酯)得到7-[2-(乙酰基氨基)-1，3-噻唑-5-基]-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酸1，1-二甲基乙酯(0.99g，56％收率)。C19H23N3O4的MS(EI)：390(MH+)。
步骤2：将7-[2-(乙酰基氨基)-1，3-噻唑-5-基]-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酸1，1-二甲基乙酯(300mg，0.77mmol)在甲醇(2mL)和二噁烷中的4N氯化氢(2mL)的混合物中的溶液回流1min。冷却至室温后，浓缩反应混合物，与甲醇共沸(3×)，得到为无色固体的N-[5-(2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺盐酸盐(221mg，88％收率)。C14H15N3O2S的MS(EI)：290(MH+)。
步骤3：将N-[5-(2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺盐酸盐(220mg，0.68mmo1)、4-氯-5-[(4-氟苯基)甲基]-6-甲基嘧啶(试剂制备例5)(152mg，0.64mmol)和二异丙基乙胺(500mg，3.87mmol)在N-甲基吡咯烷(4mL)中的混合物在微波反应器中于120℃加热3h。浓缩反应混合物，用水(10mL)稀释，滤掉沉淀，用水(2×5mL)和甲醇(5mL)洗涤，干燥，提供为灰白色固体的N-[5-(4-{5-[(4-氟苯基)甲基]-6-甲基嘧啶-4-基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(147mg，47％收率)。C26H24FN5O2S的MS(EI)：490(MH+)。
步骤4：将N-[5-(4-{5-[(4-氟苯基)甲基]-6-甲基嘧啶-4-基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(75mg，0.15mmol)在6N氢氯酸(4mL)中的溶液在95℃搅拌15h。冷却至室温后，将混合物用50％氢氧化钠水溶液中和，浓缩至干，将固体残余物用乙醇萃取(3×10mL)。蒸发溶剂，通过制备型HPLC纯化有机萃取液，得到为无色固体的5-(4-{5-[(4-氟苯基)甲基]-6-甲基嘧啶-4-基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-1，3-噻唑-2-胺(43mg，62％收率)。1H NMR(400MHz，CD3OD)：.8.46(s，1H)，7.21(m，1H)，7.11(m，4H)，6.98(s，1H)，6.90(d，1H)，6.61(m，1H)，4.46(s，2H)，4.26(ms，2H)，3.97(s，2H)，3.87(m，2H)，2.21(s，3H)；C24H22FN5OS的MS(EI)：448(MH+)。
使用类似的合成技术并且在步骤1或3中用替代起始试剂取代，及根据对于给定保护基而言适当的文献技术(参见例如：Greeneand Wuts，Protective Groups in Organic Synthetic，Wiley-Interscience)视需要进行保护基移除步骤4，制备了下列本发明化合物。除非另有指出，否则替代起始物质是市售得到的。
4-{5-[(4-氟苯基)甲基]-6-甲基嘧啶-4-基}-7-(2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例3的方法，在步骤1中使用6-溴-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-羧酸异丁酯(试剂制备例11)来合成。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.62(s，1H)，7.42(d，2H)，7.11(d，1H)，7.03(m，2H)，6.95(t，2H)，6.79(s，1H)，4.47(s，2H)，4.26(br s，2H)，3.97(s，2H)，3.88(br s，2H)，2.77(s，3H)，2.27(s，3H)；C28H25FN6O的MS(EI)：481(MH+)。
7-(1H-苯并咪唑-6-基)-4-喹唑啉-4-基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例3的方法，通过在步骤1中使用6-溴-1H-苯并[d]咪唑和在步骤3中使用4-氯喹唑啉来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.53(s，1H)，8.21(s，1H)，8.12(d，1H)，7.80(m，3H)，7.68(d，1H)，7.63(m，1H)，7.53(m，3H)，7.07(d，1H)，5.13(s，2H)，4.49(m，2H)，4.30(m，2H)，1.96(s，3H)；C24H19N5O的MS(EI)：394(MH+)。
4-{5-[(4-氟苯基)甲基]-6-甲基嘧啶-4-基}-7-[4-(1H-咪唑-2-基)苯基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例3的方法，通过使用在步骤1中2-(4-溴苯基)-1H-咪唑-1-羧酸异丁酯和在步骤3中使用4-氯-5-(4-氟苄基)-6-甲基嘧啶(试剂制备例5)来制备。
1H NMR(400DMSO-D6)：8.51(1H)，8.01(d，2H)，7.54(d，3H)，7.20(br1H)，7.12(d，5H)，7.02(d，1H)，6.91(br，1H)，4.49(s，2H)，4.29(m，2H)，3.97(s，2H)，3.78(s，2H)，2.16(s，3H)，C30H26N5FO的MS(EI)：492(MH+)。
7-(1-乙基-1H-苯并咪唑-5-基)-4-喹啉-4-基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。根据实施例3的方法，通过在步骤1中使用5-溴-1-乙基-1H-苯并咪唑(试剂制备例12)和在步骤3中使用4-氯喹啉而制备成三氟乙酸盐。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.57(d，1H)，8.31(d，1H)，8.07-7.91(m，6H)，7.82(s，1H)，7.72-7.62(m，2H)，7.03-6.98(m，2H)，5.31(s，2H)，4.63(t，1H)，4.47-4.38(m，4H)，1.51(t，3H)；C27H24N4O的MS(EI)：421(MH+)。
7-(2-甲基-1，3-苯并噻唑-5-基)-4-喹啉-4-基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。根据实施例3的方法，通过在步骤1中使用5-溴-2-甲基苯并噻唑和在步骤3中使用4-氯喹啉而制备成三氟乙酸盐。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.57(d，1H)，8.33(d，1H)，8.27(s，1H)，8.14(d，1H)，8.06(s，1H)，8.01-7.92(m，2H)，7.77(d，1H)，7.71-7.65(m，2H)，7.03-6.98(m，2H)，5.31(s，2H)，4.62(t，2H)，4.42(t，2H)，2.84(s，3H)；C26H21N3OS的MS(EI)：424(MH+)。
7-(1，3-苯并噻唑-5-基)-4-喹啉-4-基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。根据实施例3的方法，通过在步骤1中使用5-溴苯并噻唑和在步骤3中使用4-氯喹啉而制备成三氟乙酸盐。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：9.47(s，1H)，8.57(d，1H)，8.46(s，1H)，8.33(d，1H)，8.29(d，1H)，8.11(s，1H)，8.01-7.92(m，2H)，7.88(d，1H)，7.73-7.66(m，2H)，7.03-6.99(m，2H)，5.31(s，2H)，4.63(t，2H)，4.42(t，2H)；C25H19N3OS的MS(EI)：410(MH+)。
7-(1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-4-喹啉-4-基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。根据实施例3的方法，通过在步骤1中使用5-溴-1-甲基苯并咪唑和在步骤3中使用4-氯喹啉而制备成乙酸盐。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：8.61(d，1H)，8.23(s，1H)，8.09(d，1H)，7.97-7.93(m，2H)，7.81(s，1H)，7.75(t，1H)，7.68-7.59(m，3H)，7.56-7.50(m，1H)，7.07(d，1H)，7.02(d，1H)，4.81(s，2H)，4.43(t，2H)，3.95(t，2H)，3.88(s，3H)；C26H22N4O的MS(EI)：407(MH+)。
7-(1H-苯并咪唑-6-基)-4-喹啉-4-基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。根据实施例3的方法，通过在步骤1中使用5-溴苯并咪唑和在步骤3中使用4-氯喹啉而制备成三氟乙酸盐。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：9.02(br.s，1H)，8.57(d，1H)，8.33(d，1H)，8.03-7.92(m，4H)，7.87-7.76(m，2H)，7.71-7.61(m，2H)，7.04-6.97(m，2H)，5.31(s，2H)，4.63(t，2H)，4.41(t，2H)；C25H20N4O的MS(EI)：393(MH+)。
4-喹啉-4-基-7-(3-噻吩基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。根据实施例3的方法，通过在步骤1中使用噻吩-3-基硼酸和在步骤3中施用4-氯喹啉而制备成三氟乙酸盐。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.56(d，1H)，8.32(d，1H)，8.01-7.91(m，3H)，7.85(s，1H)，7.71-7.65(m，2H)，7.63-7.58(m，2H)，6.97-6.91(m，2H)，5.25(s，2H)，4.60(t，2H)，4.40(t，2H)；C22H18N2OS的MS(EI)：359(MH+)。
7-喹啉-3-基-4-喹啉-4-基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。根据实施例3的方法，通过在步骤1中使用喹啉-3-基硼酸和在步骤3中使用4-氯喹啉而制备成三氟乙酸盐。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：9.39(s，1H)，8.77(s，1H)，8.56(d，1H)，8.34(d，1H)，8.21(s，1H)，8.11(d，2H)，8.02-7.94(m，2H)，7.85-7.80(m，2H)，7.74-7.68(m，2H)，7.09(d，1H)，7.02(d，1H)，5.34(s，2H)，4.67(t，2H)，4.44(t，2H)；C27H21N3O的MS(EI)：404(MH+)。
7-(1-苯并噻吩-2-基)-4-喹啉-4-基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。根据实施例3的方法，通过在步骤1中使用苯并噻吩-2-基硼酸和在步骤3中使用4-氯喹啉而制备成三氟乙酸盐。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：8.58(d，1H)，8.31(d，1H)，8.06(s，1H)，8.01-7.92(m，3H)，7.88-7.84(m，2H)，7.72-7.65(m，2H)，7.44-7.34(m，2H)，7.00(d，1H)，6.96(d，1H)，5.29(s，2H)，4.63(t，2H)，4.39(t，2H)；C26H20N2OS的MS(EI)：409(MH+)。
N-[2-氯-5-(4-{2-[(二甲基氨基)甲基]-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)吡啶-3-基]甲烷磺酰胺。根据实施例3的方法，通过在步骤1中使用N-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)甲烷磺酰胺(试剂制备例24)和在步骤3中使用1-(4-氯-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基)-N，N-二甲基甲胺(试剂制备例17)来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.12(s，1H)，7.88(d，1H)，7.64(d，1H)，7.45(dd，1H)，7.03(d，1H)，4.70(s，2H)，4.37-4.30(m，2H)，3.93-3.86(m，2H)，3.69(s，2H)，2.89(s，3H)，2.70(t，2H)，2.43(s，2H)，2.37(s，6H)，1.59(t，2H)，0.91-0.82(m，6H)；C28H35ClN6O3S的MS(EI)：571，573(Cl同位素，MH+)。
7-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-4-喹啉-4-基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例3的方法，在步骤1中使用5-溴-1-甲基-1H-吲哚(试剂制备例21)和在步骤3中使用4-氯喹啉来合成。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.62(d，1H)，8.58(d，1H)，8.23(d，1H)，8.01(d，1H)，7.94(d，1H)，7.74(d，1H)，7.68(t，1H)，7.62(dd，1H)，7.58(dd，1H)，7.53(t，1H)，7.12(d，1H)，7.03(d，1H)，6.52(d，1H)，4.66(s，2H)，4.38(m，2H)，3.85(s，3H)，3.82(m，2H)；C26H22N4O2的MS(EI)：407.1(MH+)。
7-(1-乙基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-4-喹啉-4-基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例3的方法，在步骤1中使用5-溴-1-乙基-1H-吲哚(试剂制备例21)和在步骤3中使用4-氯喹啉来合成。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.62(d，1H)，8.57(d，1H)，8.22(d，1H)，8.01(d，1H)，7.94(d，1H)，7.74(d，1H)，7.69(t，1H)，7.64(dd，1H)，7.61(dd，1H)，7.50(t，1H)，7.12(d，1H)，7.03(d，1H)，6.52(d，1H)，4.66(s，2H)，4.42(m，2H)，4.31(qr.2H)，3.85(s，3H)，3.82(m，2H)，1.39(t，3H)；C27H24N4O2的MS(EI)：421.2(MH+)。5-(4-喹啉-4-基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)吡啶-2-胺。其根据实施例3的方法，在步骤1中使用5-溴吡啶-2-胺和在步骤3中使用4-氯喹啉来合成。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.61(d，1H)，8.24(d，1H)，7.99(d，1H)，7.93(d，1H)，7.71-7.69(m，2H)，7.59(m，1H)，7.50(m，1H)，7.44(dd，1H)，7.04(d，1H)，7.00(dd，1H)，6.52(d，1H)，6.04(s，2H)，4.61(s，2H)，4.34(m，2H)，3.80(m，2H)，1.88(s，3H，AcOH)；C23H20N4O2的MS(EI)：369.13(MH+)。
4-[6，7-二(甲氧基)喹啉-4-基]-7-[4-(1H-咪唑-2-基)苯基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例3的方法，在步骤1中使用2-(4-溴苯基)-1H-咪唑和在步骤3中使用4-氯-6，7-二甲氧基喹啉来合成。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.47(d，1H)，8.01(d，2H)，7.87(d，1H)，7.77(d，2H)，7.65(dd，1H)，7.31(s，1H)，7.16(bs，2H)，7.12(d，1H)，7.10(s，1H)，6.94(d，1H)，4.65(s，2H)，4.44(m，2H)，3.89(s，3H)，3.77(m，2H)，3.54(s，3H)；C29H26N4O3的MS(EI)：478.9(MH+)。
7-[4-(1H-咪唑-2-基)苯基]-4-(2-甲基喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例3的方法，在步骤1中使用2-(4-溴苯基)-1H-咪唑和在步骤3中使用4-氯-2-甲基喹唑啉来合成。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.5(s，1H)，8.02(d，2H)，7.99(d，1H)，7.78-7.74(m，4H)，7.70(m，1H)，7.59(m，1H)，7.43(m，1H)，7.26(bs，1H)，7.03(d，2H)，5.06(s，2H)，4.74(s，2H)，4.19(s，2H)，2.46(s，3H)；C27H23N5O的MS(EI)：434.0(MH+)。
5-[4-(2-甲基喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]吡啶-2-胺。其根据实施例3的方法，在步骤1中使用5-溴-2-氨基吡啶和在步骤3中使用4-氯-2-甲基喹唑啉来合成。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：8.21(m，1H)，7.97(dd，1H)，7.75(m，1H)，7.69(m，1H)，7.66(m，1H)，7.57(m，1H)，7.40(m，2H)，6.97(d，1H)，6.52(d，1H)，6.03(s，2H)，5.00(s，2H)，4.42(s，2H)，4.17(s，2H)，2.46(s，3H)；C23H21N5O的MS(EI)：384.2(MH+)。
4-[2-甲基-7-(甲氧基)喹唑啉-4-基]-7-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例3的方法，在步骤1中使用5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶和在步骤3中使用4-氯-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉来合成。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：11.7(s，1H)，8.49(s，1H)，8.16(s，1H)，7.90(d，1H)，7.71(s，1H)，7.53(m，2H)，7.11(s，1H)，7.03(d，2H)，6.50(m，1H)，5.02(s，2H)，4.44(s，2H)，4.15(d，2H)，3.87(s，3H)，2.43(s，3H)；C26H23N5O2的MS(EI)：438.2(MH+)。
(5-{4-[2-甲基-7-(甲氧基)喹唑啉-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}吡啶-2-胺。其根据实施例3的方法，在步骤1中使用5-溴-2-氨基吡啶和在步骤3中使用4-氯-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉来合成。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：11.9(s，1H，AcOH)，8.21(d，1H)，7.87(d，1H)，7.67(dd，1H)，7.55(m，1H)，7.38(dd，1H)，7.10(d，1H)，7.02(dd，1H)，6.96(d，1H)，6.52(d，1H)，6.03(s，2H)，4.96(s，2H)，4.38(m，2H)，4.13(m，2H)，3.87(s，3H)，2.42(s，3H)，1.90(s，3H，AcOH)；C24H23N5O2的MS(EI)：413.9(MH+)。
7-(1H-吲唑-5-基)-4-[2-甲基-7-(甲氧基)喹唑啉-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例3的方法，在步骤1中使用5-溴-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶和在步骤3中使用4-氯-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉来合成。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：13.1(s，1H)，11.9(s，1H，AcOH)，8.12(s，1H)，7.99(m，1H)，7.92(d，1H)，7.69(m，1H)，7.64(m，2H)，7.53(d，1H)，7.10(d，1H)，7.05(dd，1H)，7.02(dd，1H)，5.04(s，2H)，4.45(m，2H)，4.17(bs，2H)，3.88(s，3H)，2.43(s，3H)，1.90(s，3H，AcOH)；C26H23N5O2的MS(EI)：437.9(MH+)。
5-{4-[2-甲基-7-(甲氧基)喹唑啉-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}嘧啶-2-胺。其根据实施例3的方法，在步骤1中使用5-溴-2-氨基嘧啶和在步骤3中使用4-氯-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉来合成。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.55(s，2H)，7.86(d，1H)，7.62(d，1H)，7.45(dd，2H)，7.10(d，1H)，7.03(dd，1H)，6.99(d，1H)，6.75(s，2H)，4.97(s，2H)，4.42(bs，2H)，4.12(bs，2H)，3.87(s，3H)，2.42(s，3H)；C23H22N6O2的MS(EI)：415.0(MH+)。
5-{4-[2-甲基-7-(甲氧基)喹唑啉-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}-1，3-噻唑-2-胺。其根据实施例3的方法，在步骤3中使用4-氯-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉来合成。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：7.86(d，1H)，7.39(d，1H)，7.30(s，1H)，7.26(dd，1H)，7.10(m，3H)，7.01(dd，1H)，6.90(d，1H)，4.90(s，2H)，4.36(m，2H)，4.12(m，2H)，3.87(s，3H)，2.42(s，3H)；C22H21N5O2S的MS(EI)：419.9(MH+)。
N-(5-{4-[2-甲基-7-(甲氧基)喹唑啉-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺。其根据实施例3的方法，在步骤3中使用4-氯-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉来合成。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：7.86(d，1H)，7.78(s，1H)，7.63(d，1H)，7.46(dd，1H)，7.10(d，1H)，6.98(dd，1H)，6.57(d，1H)，4.96(s，2H)，4.41(m，2H)，4.14(m，2H)，3.87(s，3H)，2.41(s，3H)，2.16(s，3H)；C24H23N5O3S的MS(EI)：462.1(MH+)。
7-(1，3-苯并噻唑-6-基)-4-[2-甲基-7-(甲氧基)喹唑啉-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例3的方法，在步骤1中使用6-溴苯并[d]噻唑和在步骤3中使用4-氯-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉来合成。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.40(s，1H)，8.46(d，1H)，8.16(dd，1H)，7.88(d，1H)，7.80(dd，1H)，7.78(d，1H)，7.61(dd，1H)，7.10(d，1H)，7.05(m，2H)，5.03(s，2H)，4.47(m，2H)，4.15(m，2H)，3.87(s，3H)，2.42(s，3H)，1.90(s，3H，AcOH)；C26H22N4O2S的MS(EI)：455.1(MH+)。
5-{4-[2-甲基-7-(甲氧基)喹唑啉-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮。其根据实施例3的方法，在步骤1中使用5-溴-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮和在步骤3中使用4-氯-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉来合成。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：10.7(d，2H)，7.90(d，1H)，7.58(s，1H)，7.24(d，1H)，7.14(d，1H)，7.04(d，2H)，7.01(m，3H)，4.98(s，2H)，4.42(s，2H)，4.14(s，2H)，2.43(s，3H)；C26H23N5O3的MS(EI)：453.9(MH+)。
5-{4-[2-甲基-7-(甲氧基)喹唑啉-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮。其根据实施例3的方法，使用在步骤1中5-溴吲哚啉-2-酮和在步骤3中使用4-氯-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉来合成。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：10.4(s，1H)，7.87(d，1H)，7.58(s，1H)，7.48(s，1H)，7.43(t，2H)，7.10(s，1H)，6.99(dd，1H)，6.97(d，1H)，6.89(d，1H)，4.98(s，2H)，4.42(s，2H)，4.13(s，2H)，3.89(s，3H)，3.53(s，2H)，2.42(s，2H)；C27H24N4O3的MS(EI)：452.9(MH+)。
N-[6-(4-{2-[(二甲基氨基)甲基]-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基]乙酰胺。其根据实施例3的方法，通过在步骤1中使用N-(6-溴[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)乙酰胺(Journal of HeterocyclicChemistry(200)，40(2)，621-628)和在步骤3中使用1-(4-氯-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基)-N，N-二甲基甲胺(试剂制备例17)来制备。C30H35N7O2S的MS(EI)：558(MH+)。
6-(4-{2-[(二甲基氨基)甲基]-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-胺。其根据实施例3的方法，通过在步骤1中使用N-(6-溴[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)乙酰胺(Journal of HeterocyclicChemistry(200)，40(2)，621-628)和在步骤3中使用1-(4-氯-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基)-N，N-二甲基甲胺(试剂制备例17)来制备。1H NMR(400Mz，d6-DMSO)：8.40(d，1H)，7.90(s，2H)，7.84(d，1H)，7.74(d，1H)，7.54(dd，1H)，7.01(d，1H)，4.67(s，2H)，4.32(s，2H)，3.89(s，2H)，3.43(s，2H)，2.68(m，2H)，2.46(m，2H)，2.20(s，6H)，1.60(m，2H)，0.84(s，6H)；C28H33N7OS的MS(EI)：516(MH+)。
1-(4-{7-[2-(氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基}-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基)-N，N-二甲基甲胺。其根据实施例3的方法，通过在步骤1中使用5-溴-2-(氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-羧酸1，1-二甲基乙酯(试剂制备例19)和在步骤3中使用1-(4-氯-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基)-N，N-二甲基甲胺(试剂制备例17)来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-D4)：7.79(br，1H)，7.67至7.60(m，2H)，7.56(d，1H)，7.50(d，1H)，7.04(d，1H)，5.62(d，2H)，4.79(s，2H)，4.37(m，2H)，4.01(m，2H)，3.91(s，2H)，2.79(t，2H)，2.59(s，6H)，2.52(s，2H)，1.70(t，2H)，0.92(s，6H)；C30H35FN6O的MS(EI)：515(MH+)。
1-(4-{7-[2-(氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基}-5-[(4-氟苯基)甲基]-6-甲基嘧啶-2-基)-N，N-二甲基甲胺。其根据实施例3的方法，通过在步骤1中使用5-溴-2-(氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-羧酸1，1-二甲基乙酯(试剂制备例19)和在步骤3中使用1-{4-氯-5-[(4-氟苯基)甲基]-6-甲基嘧啶-2-基}-N，N-二甲基甲胺(试剂制备例17)来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-D4)：7.66(br，2H)，7.46(d，1H)，7.38(d，1H)，7.09(m，2H)，7.01至6.93(m，4H)，5.63(d，2H)，4.77(s，2H)，4.36(m，2H)，4.02(m，2H)，3.91(br，4H)，2.59(s，2H)，2.26(s，3H)；C32H32FN6O的MS(EI)：555(MH+)。
1-[4-{7-[2-(氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基}-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-2-基]-N，N-二甲基甲胺。其根据实施例3的方法，在步骤1中使用5-溴-2-(氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-羧酸1，1-二甲基乙酯(试剂制备例19)和在步骤3中使用1-[4-氯-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-2-基]-N，N-二甲基甲胺(试剂制备例17)来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-D4)：7.78(br，1H)，7.65(br，1H)，7.58to7.50(m，3H)，7.04(d，1H)，5.62(d，2H)，4.62(s，2H)，4.37(m，2H)，3.86(m，2H)，3.37(m，1H)，2.56(s，3H)，2.54(s，3H)，1.41(d，6H)；C28H33FN6O的MS(EI)：489(MH+)。
1-{4-[7-(4-氟-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基}-N，N-二甲基甲胺。其根据实施例3的方法，通过在步骤1中使用5-溴-4-氟-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-羧酸1，1-二甲基乙酯(试剂制备例19)和在步骤3中使用1-(4-氯-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基)-N，N-二甲基甲胺(试剂制备例17)来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-D4)：7.49(br，1H)，7.59(d，1H)，7.36(d，1H)，7.28(d，1H)，7.01(d，1H)，4.75(s，2H)，4.36(m，2H)，4.00(m，2H)，3.80(s，2H)，2.79(t，2H)，2.56(s，3H)，2.49(br，6H)，1.65(t，2H)，0.91(s，6H)；C30H35FN6O的MS(EI)：515(MH+)。
4-(6，6-二甲基-5，6-二氢喹唑啉-4-基)-7-[4-(1H-咪唑-2-基)苯基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例3的方法，通过在步骤1中使用2-(4-溴苯基)-1H-咪唑-1-羧酸异丁酯(试剂制备例11)和在步骤3中使用4-氯-6，6-二甲基-5，6-二氢喹唑啉(试剂制备例3)来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.38(s，1H)，7.92(m，2H)，7.70(m，2H)，7.59(m，1H)，7.53(m，1H)，7.15(brs，2H)，7.07(d，1H)，6.33(d，1H)，6.26(d，1H)，4.71(s，2H)，4.36(m，2H)，3.97(m，2H)，2.78(s，2H)，1.01(s，6H)；C28H27N5O的MS(EI)：450(MH+)。
1-(4-{7-[4-(1H-咪唑-2-基)苯基]-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基}-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基)-N，N-二甲基甲胺。根据实施例3的方法，通过在步骤1中使用2-(4-溴苯基)-1H-咪唑-1-羧酸异丁酯(试剂制备例11)和在步骤3中使用1-(4-氯-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基)-N，N-二甲基甲胺(试剂制备例17)而制备成二盐酸盐。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.00(m，4H)，7.85(s，1H)，7.68(s，2H)，7.64(dd，1H)，7.09(d，1H)，5.04(s，2H)，4.52(m，2H)，4.42(s，2H)，4.18(m，2H)，2.93(s，6H)，2.85(t，2H)，2.55(s，2H)，1.70(t，2H)，0.89(s，6H)；C31H36N6O的MS(EI)：509(MH+)。
7-[4-(1H-咪唑-2-基)苯基]-4-[2-甲基-7-(甲氧基)喹唑啉-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例3的方法，通过在步骤1中使用2-(4-溴苯基)-1H-咪唑和在步骤3中使用4-氯-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ11.99(s，1H)，8.10-7.94(m，3H)，7.86-7.75(m，3H)，7.65-7.57(m，3H)，7.27(s，1H)，7.15-7.09(m，2H)，7.06-6.99(d，1H)，5.15(s，2H)，4.55-4.47(m，2H)，4.30-4.22(m，2H)，3.90(3H)，2.46(s，3H)；C28H25N5O2的MS(EI)：464(MH+)。
7-[4-(1H-咪唑-4-基)苯基]-4-[2-甲基-7-(甲氧基)喹唑啉-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例3的方法，通过在步骤1中使用4-(4-溴苯基)-1H-咪唑和在步骤3中使用4-氯-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ12.2(s，1H)，7.93-7.84(m，3H)，7.78-7.61(m，5H)，7.57-7.50(m，1H)，7.11(d，1H)，7.05-7.00(m，2H)，5.01(s，2H)，4.48-4.40(m，2H)，4.18-4.11(m，2H)，3.88(s，3H)，2.43(s，3H)；C28H25N5O2的MS(EI)：464(MH+)。
7-[4-(1H-苯并咪唑-2-基)苯基]-4-[2-甲基-7-(甲氧基)喹唑啉-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例3的方法，通过在步骤1中使用2-(4-溴苯基)-1H-苯并[d]咪唑和在步骤3中使用4-氯-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ8.36-7.85(m，7H)，7.73-7.59(m，3H)，7.33-7.20(m，3H)，7.15-7.11(m，1H)，7.07-6.99(m，1H)，5.39(s，2H)，4.69-4.58(m，2H)，4.53-4.40(m，2H)，3.95(s，3H)，2.54(s，3H)；C32H27N5O2的MS(EI)：514(MH+)。
4-{4-[2-甲基-7-(甲氧基)喹唑啉-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}苯胺。其根据实施例3的方法，通过在步骤1中使用4-溴苯胺和在步骤3中使用4-氯-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ7.89(d，1H)，7.51-7.47(m，1H)，7.37-7.28(m，3H)，7.11-7.08(m，1H)，7.04-6.99(m，1H)，6.96-6.92(m，1H)，6.65-6.60(m，2H)，5.19(s，2H)，4.95(s，2H)，4.41-4.35(m，2H)，4.15-4.09(m，2H)，3.88(s，3H)，2.43(s，3H)；C25H24N4O2的MS(EI)：413(MH+)。
{5-[4-(4-吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)苯基]-1H-咪唑-2-基}甲醇。其根据实施例3的方法，通过在步骤1中使用(4-(4-溴苯基)-1H-咪唑-2-基)甲醇(试剂制备例22)和在步骤3中使用4-氯吡啶并[3，2-d]嘧啶来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.03(br s，1H)，9.01(d，1H)，8.57(s，1H)，8.50(d，1H)，7.80(m，8H)，7.02(d，1H)，5.50(br s，1H)，5.20(s，2H)，4.52(s，4H)，4.34(s，2H)；C26H22N6O2的MS(EI)：451.1(MH+)
7-(2，4-二甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-4-吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例3的方法，通过在步骤1中使用6-溴-2，4-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-羧酸叔丁酯(试剂制备例19)和在步骤3中使用4-氯吡啶并[3，2-d]嘧啶来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.03(br s，1H)，9.01(d，1H)，8.57(s，1H)，8.50(d，1H)，7.70(s，1H)，7.50(m，3H)，7.25(s，1H)，6.98(d，1H)，5.20(s，2H)，4.51(s，2H)，4.25(s，2H)，3.31(s，3H)，2.51(s，3H)；C25H22N6O的MS(EI)：423.1(MH+)。
1-(4-{7-[3，4-二(甲氧基)苯基]-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基}-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基)-N，N-二甲基甲胺。其根据实施例3的方法，通过在步骤1中使用4-溴-1，2-二甲氧基苯和在步骤3中使用1-(4-氯-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基)-N，N-二甲基甲胺(试剂制备例17)来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：7.62(d，1H)，7.47-7.42(m，1H)，7.19-7.13(m，2H)，7.04-6.96(m，2H)，4.61(s，2H)，4.28(t，2H)，3.87-3.81(m，5H)，3.78(s，3H)，3.37(s，2H)，2.69(t，2H)，2.45(s，2H)，2.15(s，6H)，1.59(t，2H)，0.86(s，6H)；C30H38N4O3的MS(EI)：503(MH+)。
1-(6，6-二甲基-4-{7-[6-(甲氧基)吡啶-3-基]-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基}-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基)-N，N-二甲基甲胺。其根据实施例3的方法，通过在步骤1中使用5-溴-2-甲氧基吡啶和在步骤3中使用1-(4-氯-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基)-N，N-二甲基甲胺(试剂制备例17)来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.45(d，1H)，8.00-7.95(m，1H)，7.65(d，1H)，7.46(m，1H)，7.00(d，1H)，6.91(d，1H)，4.62(s，2H)，4.30(m，2H)，3.91-3.83(m，5H)，3.36(m，2H)，2.69(t，2H)，2.43(s，2H)，2.13(s，6H)，1.59(t，2H)，0.85(s，6H)；C28H35N5O2的MS(EI)：474(MH+)。
1-(6，6-二甲基-4-{7-[3-(甲氧基)苯基]-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基}-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基)-N，N-二甲基甲胺。其根据实施例3的方法，通过在步骤1中使用1-溴-3-甲氧基苯和在步骤3中使用1-(4-氯-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基)-N，N-二甲基甲胺(试剂制备例17)来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：7.66(d，1H)，7.50-7.45(m，1H)，7.36(t，1H)，7.22-7.18(m，1H)，7.15(m，1H)，7.00(d，1H)，6.93-6.88(m，1H)，4.62(s，2H)，4.29(t，2H)，3.85(t，2H)，3.81(s，3H)，2.68(t，2H)，2.44(s，2H)，2.12(s，6H)，1.59(t，2H)，0.85(s，6H)；C29H36N4O2的MS(EI)：473(MH+)。
1-[4-{7-[3，4-二(甲氧基)苯基]-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基}-7-(甲氧基)喹唑啉-2-基]-N，N-二甲基甲胺。其根据实施例3的方法，在步骤1中使用4-溴-1，2-二甲氧基苯和在步骤3中使用1-(4-氯-7-甲氧基喹唑啉-2-基)-N，N-二甲基甲胺(试剂制备例17)来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：7.95(d，1H)，7.64(d，1H)，7.47-7.43(m，1H)，7.20-7.14(m，3H)，7.09-7.01(m，2H)，6.95(d，1H)，5.04(s，2H)，4.44(m，2H)，4.19(m，2H)，3.89(s，3H)，3.85(s，3H)，3.79(s，3H)，3.48(s，2H)，2.17(s，6H)；C29H32N4O4的MS(EI)：501(MH+)。
1-{4-[7-(1，3-苯并噻唑-5-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]-5-[(4-氟苯基)甲基]-6-甲基嘧啶-2-基}-N，N-二甲基甲胺。其根据实施例3的方法，在步骤1中使用5-溴苯并[d]噻唑来合成。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：9.47(s，1H)，8.25(d，1H)，8.23(d，1H)，7.64(m，2H)，7.14(d，4H)，7.10(m，1H)，7.03(d，1H)，4.64(s，2H)，4.38-4.34(m，4H)，4.01(s，2H)，3.87(m，2H)；C31H30FN5OS的MS(EI)：540(MH+)。
1-{4-[7-(1，3-苯并噻唑-5-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基}-N，N-二甲基甲胺。其根据实施例3的方法，在步骤1中使用5-溴苯并[d]噻唑和在步骤3中使用1-(4-氯-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基)-N，N-二甲基甲胺(试剂制备例17)来合成。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：9.44(s，1H)，8.37(d，1H)，8.25(d，1H)，7.86(d，1H)，7.80(dd，1H)，7.64(dd，1H)，7.05(d，1H)，4.81(s，2H)，4.42(m，2H)，4.31(s，2H)，3.97(br t，2H)，2.80(s，6H)，2.75(t，2H)，1.62(t，2H)，0.86(s，6H)；C29H33N5OS的MS(EI)：500(MH+)。
1-{4-[7-(6-氟-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基}-N，N-二甲基甲胺。其根据实施例3的方法，在步骤1中使用5-溴-6-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑(试剂制备例19)和在步骤3中使用1-(4-氯-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基)-N，N-二甲基甲胺(试剂制备例17)来合成。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ7.88-7.78(m，2H)，7.69(s，1H)，7.42(d，1H)，7.06(d，1H)，4.90(s，2H)，4.48-4.39(m，2H)，4.33(s，2H)，4.06-3.99(m，2H)，2.80(s，3H)，2.79(s，6H)，2.75(t，2H)，2.48(s，2H)，1.59(t，2H)，0.85(s，6H)；C30H35FN6O的MS(EI)：515(MH+)。
1-(4-{7-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基}-5-[(4-氟苯基)甲基]-6-甲基嘧啶-2-基)-N，N-二甲基甲胺。其根据实施例3的方法，在步骤1中使用6-溴-2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-羧酸叔丁酯(试剂制备例19)和在步骤3中使用1-(4-氯-5-(4-氟苄基)-6-甲基嘧啶-2-基)-N，N-二甲基甲胺(试剂制备例17)来合成。1H NMR(400MHZ，CDCl3)：7.50-7.26(br，2H)，7.33(dd，1H)，7.25(dd，1H)，6.99(d，1H)，6.95(tr，CHF2，1H)，6.92-6.81(m，5H)，6.54(br s，1H)，4.10(br s，4H)，3.81(s，2H)，3.70(s，2H)，3.61(tr，2H)，2.47(s，6H)，2.17(s，3H)。C32H31N6OF3的MS(EI)：573(MH+)。
1-[4-{7-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基}-6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-2-基]-N，N-二甲基甲胺。其根据实施例3的方法，在步骤1中使用6-溴-2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-羧酸叔丁酯(试剂制备例19)和在步骤3中使用1-(4-氯-5-异丙基-6-甲基嘧啶-2-基)-N，N-二甲基甲胺(试剂制备例17)来合成。1H NMR(400MHZ，CDCl3)：7.50-7.26(br，2H)，7.38-7.32(brM，2H)，7.15(br，1H)，7.03(d，1H)，6.94(tr，CHF2，1H)，4.13(br s，2H)，3.66(s，2H)，3.43(br，2H)，3.24(m，1H)，2.50(s，6H)，2.47(s，3H)，1.21(d，6H)。C28H32N6OF2的MS(EI)：507(MH+)。1-(4-{7-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基}-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基)-N，N-二甲基甲胺。其根据实施例3的方法，在步骤1中使用6-溴-2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-羧酸叔丁酯(试剂制备例19)和在步骤3中使用1-(4-氯-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基)-N，N-二甲基甲胺(试剂制备例17)来合成。1H NMR(400MHZ，CDCl3)：7.50-7.26(br，2H)，7.36(br d，1H)，7.31(br dd，1H)，7.20(br，1H)，7.02(d，1H)，6.97(tr，CHF2，1H)，4.16(tr，2H)，4.07(br，2H)，3.65(s，2H)，3.60(br s，2H)，2.73(tr，2H)，2.47(s，6H)，2.22(br s，2H)，1.50(tr，2H)，0.86(s，6H)。C30H34N6OF2的MS(EI)：533(MH+)。
1-(6，6-二甲基-4-{7-[3-(甲氧基)-4-{[2-(甲氧基)乙基]氧基}苯基]-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基}-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基)-N，N-二甲基甲胺。其根据实施例3的方法，通过在步骤1中使用4-溴-2-甲氧基-1-(2-甲氧基乙氧基)苯和在步骤3中使用1-(4-氯-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基)-N，N-二甲基甲胺(试剂制备例17)来制备。1H NMR(400MHz，(DMSO-d6)：7.62(d，1H)，7.47-7.43(m，1H)，7.18(d，1H)，7.15-7.11(m，1H)，7.04-6.95(m，2H)，4.60(s，2H)，4.28(m，2H)，4.10(m，2H)，3.87-3.82(m，5H)，3.67(m，2H)，3.36(m，2H)，3.32(s，3H)，2.69(t，2H)，2.45(s，2H)，2.14(s，6H)，1.59(t，2H)，0.86(s，6H)；C32H42N4O4的MS(EI)：547(MH+)。
1-(6，6-二甲基-4-{7-[4-(甲氧基)苯基]-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基}-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基)-N，N-二甲基甲胺。其根据实施例3的方法，通过在步骤1中使用1-溴-4-甲氧基苯和使用在步骤3中1-(4-氯-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基)-N，N-二甲基甲胺(试剂制备例17)来制备。1H NMR(400MHz，(DMSO-d6)：7.61-7.54(m，3H)，7.43-7.38(m，1H)，7.04-6.95(m，3H)，4.60(s，2H)，4.27(m，2H)，3.85(m，2H)，3.79(s，3H)，3.36(m，2H)，2.68(t，2H)，2.44(s，2H)，2.13(s，6H)，1.59(t，2H)，0.85(s，6H)；C29H36N4O2的MS(EI)：473(MH+)。
1-(4-{7-[3-氯-4-(甲氧基)苯基]-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基}-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基)-N，N-二甲基甲胺。其根据实施例3的方法，通过在步骤1中使用4-溴-2-氯-1-甲氧基苯和在步骤3中使用1-(4-氯-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基)-N，N-二甲基甲胺(试剂制备例17)来制备。1H NMR(400MHz，(DMSO-d6)：7.70(d，1H)，7.65(d，1H)，7.62-7.57(m，1H)，7.48-7.43(m，1H)，7.22(d，1H)，6.98(d，1H)，4.60(s，2H)，4.28(m，2H)，3.89(s，3H)，3.85(m，2H)，3.36(m，2H)，2.69(t，2H)，2.44(s，2H)，2.13(s，6H)，1.59(t，2H)，0.86(s，6H)；C29H35ClN4O2的MS(EI)：507(MH+)。
实施例4：4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-7-(2-丙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯.
步骤1：将2-氨基-5-溴-3-硝基吡啶(0.31g，1.4mmol[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]硼酸(0.50g，1.4mmol)、[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(103mg，0.1mmol)、二异丙基乙胺(0.94g，7.1mmol)、1，4-二噁烷(20mL)和水(2mL)的混合物在90℃搅拌4小时。将反应混合物冷却，用乙酸乙酯(100mL)稀释，然后滤过硅藻土。将滤液用50mL部分洗涤(各自由5％柠檬酸水溶液、水和盐水溶液组成)，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到褐色固体残余物。将其用35％乙酸乙酯-己烷洗涤，得到5-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]-3-硝基吡啶-2-胺(0.63g，97％收率)。C24H26N6O3的MS(EI)：447(MH+)。
步骤2：将5-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]-3-硝基吡啶-2-胺(0.63g，1.4mmol)、10％钯炭(0.50g)在30mL甲醇中的混合物在Parr氢化中于38psi下振摇18小时。将反应混合物滤过硅藻土，浓缩，得到5-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]吡啶-2，3-二胺(0.58g，99％收率)。C24H28N6O的MS(EI)：417(MH+)。
步骤3：向5-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]吡啶-2，3-二胺(32mg，0.077mmol)和三乙胺(11uL，0.077mmol)在四氢呋喃(1mL)中的溶液加入丁酰氯(7.0uL，0.077mmol)，将反应混合物在室温搅拌1小时。浓缩反应混合物，得到N-{2-氨基-5-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]吡啶-3-基}丁酰胺粗产物(50mg)。C28H34N6O2的MS(EI)：487(MH+)。
步骤4：将N-{2-氨基-5-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]吡啶-3-基}丁酰胺(50mg)溶解于乙酸(0.2mL)中，在微波烘箱中以150瓦特加热至120℃达30分钟。浓缩反应混合物，溶解于甲醇(2mL)中，通过制备型反相HPLC(0.1％醋酸铵水溶液-乙腈)纯化，得到4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-7-(2-丙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯(12mg，32％收率)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.51(br，1H)，8.37(s，1H)，8.06(s，1H)，7.61(s，1H)，7.51(d，1H)，7.10(d，1H)，4.74(s，2H)，4.36(m，2H)，3.96(m，2H)，2.94(t，2H)，2.77(t，2H)，2.48(s，2H)，1.89(m，2H)，1.66(t，2H)，1.01(t，3H)，0.81(s，6H)；C28H32N6O的MS(EI)：469(MH+)。
使用类似的合成技术并且在步骤3或步骤4中用替代起始试剂取代，制备类下列本发明化合物。除非另有指出，否则替代起始物质是市售得到的。
4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-7-(2-乙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例4的方法，通过省去步骤3，并且在步骤4中使用原丙酸三甲酯和5-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]吡啶-2，3-二胺来制备。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)：8.77(br，1H)，8.34(s，1H)，8.06(s，1H)，7.59(s，1H)，7.50(d，1H)，7.09(d，1H)，4.74(s，2H)，4.38(m，2H)，3.94(m，2H)，2.97(q，2H)，2.77(t，2H)，2.47(s，2H)，1.67(t，2H)，1.26(t，3H)，0.90(s，6H)；C27H30N6O的MS(EI)：455(MH+)。
7-(2-环丙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例4的方法，通过在步骤3中使用环丙基碳酰氯来制备。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)：8.41(br，1H)，8.25(s，1H)，7.88(s，1H)，7.47(s，1H)，7.41(d，1H)，7.01(d，1H)，4.64(s，2H)，4.27(m，2H)，3.86(m，2H)，2.70(t，2H)，2.39(s，2H)，2.08(m，1H)，1.56(t，2H)，1.11(m，4H)，0.79(s，6H)；C28H30N6O的MS(EI)：467(MH+)。
7-[2-(二氟甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例4的方法，通过省去步骤3，并且在步骤4中使用二氟乙酸和5-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]吡啶-2，3-二胺来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.70(br，1H)，8.34(s，1H)，8.23(s，1H)，7.64(s，1H)，7.55(d，1H)，7.12(d，1H)，7.05(t，1H)，4.63(s，2H)，4.37(m，2H)，3.95(m，2H)，2.79(t，2H)，2.49(s，2H)，1.66(t，2H)，0.88(s，6H)；C26H26F2N6O的MS(EI)：477(MH+)。
4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-7-[2-(氟甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯盐酸盐。其根据实施例4的方法，通过省去步骤3，并且在步骤4中使用氟乙酸和5-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]吡啶-2，3-二胺来制备。1HNMR(400MHz，甲醇-44)：8.66(br，1H)，8.52(s，1H)，8.21(s，1H)，7.74(s，1H)，7.56(d，1H)，7.09(d，1H)，5.69(d，1H)，5.13(s，2H)，4.47(m，2H)，4.32(m，2H)，2.84(t，2H)，2.61(s，2H)，1.69(t，2H)，0.94(s，6H)；C26H27FN6O的MS(EI)：459(MH+)。
7-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例4的方法，通过省去步骤3，并且在步骤4中使用二氟乙酸和5-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]吡啶-2，3-二胺来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.38(s，1H)，7.83(br，1H)，7.74至7.67(m，2H)，7.61(d，1H)，7.54(d，1H)，7.31(t，1H)，7.05(d，1H)，4.64(s，2H)，4.33(m，2H)，3.80(m，2H)，2.70(t，2H)，2.47(s，2H)，1.60(t，2H)，0.83(s，6H)；C27H27F2N5O的MS(EI)：476(MH+)。
实施例5：4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-7-(2-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯
步骤1：将6-溴-2-甲基-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶(试剂制备例35)(0.43g，1.30mmol)、[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]硼酸(试剂制备例23)(0.45g，1.30mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.10mL，6.50mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(4mL)和水(1mL)中的溶液通过鼓入氮气脱气5分钟，然后加入[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(52mg，0.065mmol)，然后在95℃搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(100mL)稀释，滤过硅藻土。将滤液用1M氯化锂水溶液(50mL)和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩。硅胶层析法(梯度：在氯仿中的1-2％7N氨的甲醇溶液)得到4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-7-[2-甲基-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯(0.54g，73％收率)。C32H42N6O2Si的MS(EI)：571(MH+)。
步骤2：将4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-7-[2-甲基-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯(0.54g，0.95mmol)在甲醇(30mL)和浓盐酸(1mL)的混合物中的溶液在回流下搅拌16小时。冷却至室温后，浓缩溶液，通过加入50％氢氧化钠水溶液将pH调节至～9，用乙酸乙酯(100mL)稀释。将有机层用2M氢氧化钠水溶液(20mL)和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩。通过过滤收集沉淀的白色固体，用己烷洗涤，提供4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-7-(2-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯(0.28g，67％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.53(d，1H)，8.38(s，1H)，8.03(d，1H)，7.70(d，1H)，7.54(dd，1H)，7.05(d，1H)，4.63(s，2H)，4.33(m，2H)，3.85(m，2H)，2.72(m，2H)，2.58(s，3H)，2.47(s，2H)，1.60(m，2H)，0.86(s，6H)；C26H28N6O的MS(EI)：441(MH+)。
使用类似的合成技术并且在步骤1中用替代起始试剂取代，以及根据对于给定保护基而言适当的文献技术视需要在步骤2中进行保护基移除(参见例如：Greene and Wuts，Protective Groups inOrganic Synthetic，Wiley-Interscience)，制备了下列本发明化合物。除非另有指出，否则替代起始物质是市售得到的。
6-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基][1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-胺。其根据实施例5的方法，通过在步骤1中使用N-(6-溴[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)乙酰胺(Journal of Heterocyclic Chemistry(2003)，40，261-268)和[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]硼酸(试剂制备例23)来制备。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.38(m，2H)，7.88(brs，2H)，7.83(d，1H)，7.72(d，1H)，7.76(dd，1H)，7.05(d，1H)，4.63(s，2H)，4.33(m，2H)，3.83(m，2H)，2.72(m，2H)，2.46(s，2H)，1.61(m，2H)，0.83(s，6H)；C25H26N6OS的MS(EI)：459(MH+)。
4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-7-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例5的方法，通过在步骤1中使用5-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(试剂制备例32)和[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]硼酸(试剂制备例23)来制备。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：13.71(s，1H)，8.82(d，1H)，8.43(d，1H)，8.38(s，1H)，8.18(d，1H)，7.74(d，1H)，7.58(dd，1H)，7.07(d，1H)，4.66(s，2H)，4.34(m，2H)，3.85(m，2H)，2.71(m，2H)，2.45(s，2H)，1.59(m，2H)，0.84(s，6H)；C25H26N6O的MS(EI)：427(MH+)。
4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-7-(1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例5的方法，通过在步骤1中使用6-溴-1-(三苯基甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶(试剂制备例15)和[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]硼酸(试剂制备例23)来制备。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.64(s，1H)，8.48(s，1H)，8.39(s，1H)，8.22(brs，1H)，7.75(d，1H)，7.58(dd，1H)，7.06(d，1H)，4.67(s，2H)，4.35(m，2H)，3.85(m，2H)，2.72(m，2H)，2.46(s，2H)，1.61(m，2H)，0.85(s，6H)；C25H26N6O的MS(EI)：427(MH+)。
3-{[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]磺酰基}-5-[4-(6，6-二甲基-5，6-二氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]吡啶-2-胺。其根据实施例5的方法，通过在步骤1中使用[4-(6，6-二甲基-5，6-二氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]硼酸(试剂制备例23)和{(3R)-1-[(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)磺酰基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(试剂制备例25)来制备。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：8.57(d，1H)，8.41(s，1H)，8.02(d，1H)，7.58(d，1H)，7.47(dd，1H)，7.02(d，1H)，6.75(brs，2H)，6.26(dd，2H)，4.63(s，2H)，4.33(m，2H)，3.84(m，2H)，3.37(m，2H)，3.27(m，2H)，2.89(m，1H)，2.71(s，2H)，1.86(m，3H)，1.53(m，1H)，0.95(s，6H)；C28H33N7O3S的MS(EI)：548(MH+)。
3-{[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]磺酰基}-5-{4-[(7S)-7-乙基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}吡啶-2-胺。其根据实施例5的方法，通过在步骤1中使用{4-[(7S)-7-乙基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}硼酸(试剂制备例23)和{(3R)-1-[(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)磺酰基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(试剂制备例25)来制备。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.53(d，1H)，8.33(s，1H)，7.99(d，1H)，7.57(d，1H)，7.44(dd，1H)，7.01(d，1H)，6.75(brs，2H)，4.70(dd，2H)，4.36(m，1H)，4.24(m，1H)，3.86(m，2H)，3.36(m，2H)，3.26(m，2H)，2.87，2.83(m，dd，3H)，2.27(dd，1H)，1.89(m，3H)，1.68(m，1H)，1.52(m，1H)，1.37(m，2H)，1.11(m，1H)，0.94(t，3H)；C28H35N7O3S的MS(EI)：550(MH+)。
2-氨基-N-(2-氨基-2-甲基丙基)-5-{4-[(7S)-7-乙基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}吡啶-3-磺酰胺。其根据实施例5的方法，通过在步骤1中使用{4-[(7S)-7-乙基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}硼酸(试剂制备例23)和2-氨基-N-(2-氨基-2-甲基丙基)-5-溴吡啶-3-磺酰胺(试剂制备例25)来制备。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.48(d，1H)，8.33(s，1H)，8.01(d，1H)，7.54(d，1H)，7.42(dd，1H)，7.01(d，1H)，7.72(brs，2H)，4.69(dd，2H)，4.37(m，1H)，4.23(m，1H)，3.85(m，2H)，2.93(m，2H)，2.60(s，2H)，2.27(dd，1H)，1.87(m，1H)，1.70(m，1H)，1.35(m，2H)，1.10(m，1H)，0.93(t，3H)，0.92(s，6H)；C28H37N7O3S的MS(EI)：552(MH+)。
7-(2-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-4-[7-(甲氧基)喹唑啉-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。根据实施例5的方法，通过在步骤1中使用{4-[7-(甲氧基)喹唑啉-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}硼酸(试剂制备例23)和6-溴-2-甲基-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶(试剂制备例35)而制备成盐酸盐。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.84(d，1H)，8.78(s，1H)，8.39(d，1H)，8.24(brd，1H)，7.95(d，1H)，7.68(dd，1H)，7.35(d，1H)，7.31(s，1H)，7.04(d，1H)，5.46(s，2H)，4.68(m，2H)，4.50(m，2H)，3.96(s，3H)，2.78(s，3H)；C25H22N6O2的MS(EI)：439(MH+)。
2-氨基-5-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]-N-[2-(甲氧基)乙基]吡啶-3-磺酰胺。其根据实施例5的方法，通过在步骤1中使用2-氨基-5-溴-N-(2-甲氧基乙基)吡啶-3-磺酰胺(试剂制备例25)来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.51(d，1H)，8.37(s，1H)，8.06(d，1H)，7.96(br s，1H)，7.59(d，1H)，7.45(dd，1H)，7.02(d，1H)，6.69(br s，2H)，4.62(s，2H)，4.35-4.28(m，2H)，3.86-3.80(m，2H)，3.29(t，2H)，3.15(s，3H)，2.94(t，2H)，2.71(t，2H)，2.44(s，2H)，1.60(t，2H)，0.84(s，6H)；C27H34N6O4S的MS(EI)：539(MH+)。
2-氨基-5-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]-N-(2，2，2-三氟乙基)吡啶-3-磺酰胺。其根据实施例5的方法，通过在步骤1中使用2-氨基-5-溴-N-(2，2，2-三氟乙基)吡啶-3-磺酰胺(试剂制备例25)来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.43(d，1H)，8.36(s，1H)，8.04(d，1H)，7.56(s，1H)，7.46-7.39(m，2H)，7.02(d，1H)，6.56(br s，2H)，5.16-5.07(m，2H)，4.62(s，2H)，4.35-4.26(m，2H)，3.86-3.80(m，2H)，2.71(t，2H)，2.45(s，2H)，1.60(t，2H)，0.85(s，6H)；C26H29F3N6O3S的MS(EI)：563(MH+)。
2-氨基-5-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]-N-(2-羟基乙基)-N-甲基吡啶-3-磺酰胺。其根据实施例5的方法，通过在步骤1中使用2-氨基-5-溴-N-(2-羟基乙基)-N-甲基吡啶-3-磺酰胺(试剂制备例25)来制备。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.54(d，1H)，8.37(s，1H)，8.00(d，1H)，7.60(d，1H)，7.47(dd，1H)，7.02(d，1H)，6.79(br s，2H)，4.87(t，1H)，4.62(s，2H)，4.35-4.28(m，2H)，3.89-3.77(m，2H)，3.54(q，2H)，3.19(t，2H)，2.79(s，3H)，2.71(s，2H)，2.45(s，2H)，1.61(d，2H)，0.85(s，6H)；C27H34N6O4S的MS(EI)：539(MH+)。
2-氨基-5-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]-N-(2-羟基丙基)吡啶-3-磺酰胺。其根据实施例5的方法，通过在步骤1中使用2-氨基-5-溴-N-(2-羟基丙基)吡啶-3-磺酰胺(试剂制备例25)来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.50(d，1H)，8.37(s，1H)，8.05(d，1H)，7.58(d，1H)，7.45(dd，1H)，7.02(d，1H)，6.71(br s，2H)，4.62(s，2H)，4.35-4.27(m，2H)，3.87-3.80(m，2H)，3.63-3.55(m，1H)，2.75-2.64(m，4H)，2.44(s，2H)，1.60(t，2H)，0.98(d，3H)，0.84(d，6H)；C27H34N6O4S的MS(EI)：539(MH+)。
2-氨基-N-氮杂环丁烷-3-基-5-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]吡啶-3-磺酰胺。根据实施例5的方法，通过在步骤1中使用3-(2-氨基-5-溴吡啶-3-亚磺酰氨基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(试剂制备例25)，然后Boc脱保护而制备成二乙酸盐。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.51(d，1H)，8.37(s，1H)，8.03(d，1H)，7.59(d，1H)，7.45(dd，1H)，7.03(d，1H)，6.70(br s，2H)，4.62(s，2H)，4.35-4.27(m，2H)，4.00-3.90(m，1H)，3.86-3.79(m，2H)，3.25(d，4H)，2.71(t，2H)，2.44(s，2H)，1.88(s，6H)，1.60(t，2H)，0.84(s，6H)；C27H33N7O3S的MS(EI)：536(MH+)。
2-氨基-N-(2，3-二羟基丙基)-5-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]吡啶-3-磺酰胺。其根据实施例5的方法，通过在步骤1中使用2-氨基-5-溴-N-(2，3-二羟基丙基)吡啶-3-磺酰胺(试剂制备例25)来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.50(d，1H)，8.37(s，1H)，8.05(d，1H)，7.58(d，1H)，7.44(dd，1H)，7.02(d，1H)，6.72(br s，2H)，4.85(br s，1H)，4.66-4.51(m，3H)，4.36-4.26(m，2H)，3.87-3.78(m，2H)，3.50-3.43(m，1H)，3.29-3.19(m，2H)，2.90(dd，1H)，2.71(t，2H)，2.62(dd，1H)，2.44(s，2H)，1.60(t，2H)，0.85(s，6H)；C27H34N6O5S的MS(EI)：555(MH+)。
1-({2-氨基-5-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]吡啶-3-基}磺酰基)哌啶-3-醇。其根据实施例5的方法，通过在步骤1中使用1-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基磺酰基)哌啶-3-醇(试剂制备例25)来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.56(d，1H)，8.37(s，1H)，7.94(d，1H)，7.59(d，1H)，7.47(dd，1H)，7.03(d，1H)，6.78(br s，2H)，5.00(d，1H)，4.62(s，2H)，4.36-4.27(m，2H)，3.88-3.78(m，2H)，3.60-3.43(m，2H)，3.42-3.29(m，1H)，2.71(t，2H)，2.60(t，1H)，2.47-2.42(m，3H)，1.79-1.67(m，2H)，1.60(t，2H)，1.50-1.36(m，1H)，1.26-1.12(m，1H)，0.84(s，6H)；C29H36N6O4S的MS(EI)：565(MH+)。
2-氨基-N-(3-氨基-2，2-二甲基丙基)-5-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]吡啶-3-磺酰胺。根据实施例5的方法，通过在步骤1中使用2-氨基-N-(3-氨基-2，2-二甲基丙基)-5-溴吡啶-3-磺酰胺(试剂制备例25)而制备成乙酸盐。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.50(d，1H)，8.37(s，1H)，8.05(d，1H)，7.58(d，1H)，7.45(dd，1H)，7.02(d，1H)，6.71(br s，2H)，4.62(s，2H)，4.35-4.26(m，2H)，3.87-3.78(m，2H)，2.71(t，2H)，2.58(s，2H)，2.44(s，2H)，2.34(s，2H)，1.88(s，3H)，1.59(t，2H)，0.84(s，6H)，0.75(s，6H)；C29H39N7O3S的MS(EI)：566(MH+)。
2-氨基-5-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]-N-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)吡啶-3-磺酰胺。其根据实施例5的方法，通过在步骤1中使用2-氨基-5-溴-N-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)吡啶-3-磺酰胺(试剂制备例25)来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.50(d，1H)，8.37(s，1H)，8.04(d，1H)，7.62-7.55(m，2H)，7.45(dd，1H)，7.02(d，1H)，6.72(br s，2H)，4.62(s，2H)，4.50(t，1H)，4.44-4.28(m，2H)，3.86-3.79(m，2H)，3.08(d，2H)，2.71(t，2H)，2.58(d，2H)，2.44(s，2H)，1.60(t，2H)，0.84(s，6H)，0.75(s，6H)；C29H38N6O4S的MS(EI)：567(MH+)。
N-{5-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]吡啶-3-基}甲烷磺酰胺。其根据实施例5的方法，通过在步骤1中使用N-(5-溴吡啶-3-基)甲烷磺酰胺(试剂制备例26)来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.11(s，1H)，8.61(d，1H)，8.42-8.33(m，2H)，7.79(t，1H)，7.67(d，1H)，7.51(dd，1H)，7.08(d，1H)，4.67(s，2H)，4.39-4.32(m，2H)，3.88-3.81(m，2H)，3.11(s，3H)，2.71(t，2H)，2.43(s，2H)，1.59(t，2H)，0.84(s，6H)；C25H29N5O3S的MS(EI)：480(MH+)。
2-氨基-5-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]-N-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)吡啶-3-磺酰胺。根据实施例5的方法，通过在步骤1中使用2-氨基-5-溴-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)吡啶-3-磺酰胺(试剂制备例25)而制备成乙酸盐。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.48(d，1H)，8.37(s，1H)，8.09(d，1H)，7.56(d，1H)，7.43(dd，1H)，7.02(d，1H)，6.69(br s，2H)，4.61(s，2H)，4.35-4.28(m，2H)，3.88-3.79(m，2H)，3.21(s，2H)，2.71(t，2H)，2.44(s，2H)，1.82(s，3H)，1.60(t，2H)，1.03(s，6H)，0.84(s，6H)；C28H36N6O4S的MS(EI)：553(MH+)。
2-氯-N-{2-氯-5-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]吡啶-3-基}-6-甲基苯磺酰胺。其根据实施例5的方法，通过在步骤1中使用N-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)-2-氯-6-甲基苯磺酰胺(试剂制备例26)来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.48(br s，1H)，8.39(s，1H)，7.94(d，1H)，7.62(d，1H)，7.51-7.41(m，3H)，7.34(dd，1H)，7.06(d，1H)，4.68(s，2H)，4.41-4.34(m，2H)，3.90-3.83(m，2H)，2.71(t，2H)，2.52(s，3H)，2.40(s，2H)，1.59(t，2H)，0.82(s，6H)；C31H31Cl2N5O3S的MS(EI)：624，626(Cl同位素，MH+)。
N-{5-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]-2-氟吡啶-3-基}甲烷磺酰胺。其根据实施例5的方法，通过在步骤1中使用N-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)甲烷磺酰胺(试剂制备例26)来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.37(s，1H)，8.27(s，1H)，8.07(d，1H)，7.68(s，1H)，7.53(d，1H)，7.08(d，1H)，4.67(s，2H)，4.40-4.32(m，2H)，3.89-3.82(m，2H)，3.15(s，3H)，2.71(t，2H)，2.43(s，2H)，1.60(t，2H)，0.85(s，6H)；C25H28FN5O3S的MS(EI)：498(MH+)。
2-氨基-5-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]-N-(哌啶-4-基甲基)吡啶-3-磺酰胺。根据实施例5的方法，通过在步骤1中使用4-((2-氨基-5-溴吡啶-3-亚磺酰氨基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(试剂制备例25)，然后Boc脱保护而制备成乙酸盐。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.51(d，1H)，8.37(s，1H)，8.05(d，1H)，7.59(d，1H)，7.45(dd，1H)，7.02(d，1H)，6.68(br s，2H)，4.62(s，2H)，4.35-4.28(m，2H)，3.87-3.79(m，2H)，2.97-2.87(m，2H)，2.71(t，2H)，2.63(d，2H)，2.39(dd，4H)，1.84(s，3H)，1.64-1.51(m，4H)，1.51-1.35(m，1H)，1.04-0.90(m，2H)，0.84(s，6H)；C30H39N7O3S的MS(EI)：578(MH+)。
2-氨基-5-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]-N-[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]吡啶-3-磺酰胺。根据实施例5的方法，通过在步骤1中使用2-氨基-5-溴-N-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)吡啶-3-磺酰胺(试剂制备例25)而制备成二乙酸盐。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.51(d，1H)，8.37(s，1H)，8.04(d，1H)，7.58(d，1H)，7.45(dd，1H)，7.02(d，1H)，6.67(br s，2H)，4.62(s，2H)，4.36-4.28(m，2H)，3.87-3.79(m，2H)，2.76-2.60(m，6H)，2.44(s，2H)，2.08(s，3H)，1.89(s，6H)，1.75-1.66(m，2H)，1.63-1.52(m，4H)，1.32-1.20(m，1H)，1.10-0.95(m，2H)，0.84(s，6H)；C31H41N7O3S的MS(EI)：592(MH+)。
2-氨基-N-[(1-氨基环丙基)甲基]-5-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]吡啶-3-磺酰胺。根据实施例5的方法，通过在步骤1中使用1-((2-氨基-5-溴吡啶-3-亚磺酰氨基)甲基)环丙基氨基甲酸叔丁酯(试剂制备例25)，然后Boc脱保护而制备成二乙酸盐。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.50(d，1H)，8.37(s，1H)，8.05(d，1H)，7.58(d，1H)，7.45(dd，1H)，7.02(d，1H)，6.70(br s，2H)，4.62(s，2H)，4.34-4.27(m，2H)，3.86-3.79(m，2H)，2.77(s，2H)，2.70(t，2H)，2.44(s，2H)，1.89(s，6H)，1.59(t，2H)，0.84(s，6H)，0.32(d，1H)；C28H35N7O3S的MS(EI)：550(MH+)。
2-氨基-N-(反式-4-氨基环己基)-5-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]吡啶-3-磺酰胺。其根据实施例5的方法，通过在步骤1中使用反式-4-(2-氨基-5-溴吡啶-3-亚磺酰氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(试剂制备例25)，然后Boc脱保护来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.51(d，1H)，8.37(s，1H)，8.07(d，1H)，7.59(d，1H)，7.46(dd，1H)，7.03(d，1H)，6.66(br s，2H)，4.62(s，2H)，4.35-4.28(m，2H)，3.87-3.80(m，2H)，2.89-2.78(m，1H)，2.71(t，2H)，2.44(s，2H)，2.42-2.36(m，1H)，1.68-1.55(m，6H)，1.27-1.07(m，2H)，0.98-0.81(m，8H)；C30H39N7O3S的MS(EI)：578(MH+)。
2-氨基-N-[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]-5-[4-(2，6，6-三甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]吡啶-3-磺酰胺。根据实施例5的方法，通过在步骤1中使用[4-(2，6，6-三甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]硼酸(试剂制备例23)和2-氨基-5-溴-N-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)吡啶-3-磺酰胺(试剂制备例25)而制备成二乙酸盐。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.51(d，1H)，8.05(d，1H)，7.60(d，1H)，7.45(dd，1H)，7.03(d，1H)，6.67(br s，2H)，4.57(s，2H)，4.30-4.24(m，2H)，3.86-3.79(m，2H)，2.70-2.61(m，6H)，2.40(s，2H)，2.33(s，3H)，2.08(s，3H)，1.87(s，6H)，1.69(t，2H)，1.62-1.50(m，4H)，1.32-1.19(m，1H)，1.08-0.95(m，2H)，0.84(s，6H)；C32H43N7O3S的MS(EI)：606(MH+)。2-氨基-N-[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]-5-[4-(6，6，7-三甲基-5，6-二氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]吡啶-3-磺酰胺。其根据实施例5的方法，通过在步骤1中使用[4-(6，6，7-三甲基-5，6-二氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]硼酸(试剂制备例23)和2-氨基-5-溴-N-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)吡啶-3-磺酰胺(试剂制备例25)来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.50(d，1H)，8.37(s，1H)，8.03(d，1H)，7.84(t，1H)，7.55(d，1H)，7.45(dd，1H)，7.02(d，1H)，6.67(br s，2H)，6.13(d，1H)，4.62(s，2H)，4.37-4.29(m，2H)，3.88-3.78(m，2H)，2.72-2.60(m，6H)，2.07(s，3H)，1.88(s，3H)，1.74-1.62(m，2H)，1.61-1.50(m，2H)，1.34-1.16(m，1H)，1.09-0.95(m，2H)，0.91(s，6H)；C32H41N7O3S的MS(EI)：604(MH+)。
2-氨基-N-(2-氨基丙基)-5-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]吡啶-3-磺酰胺。其根据实施例5的方法，通过在步骤1中使用1-(2-氨基-5-溴吡啶-3-亚磺酰氨基)丙-2-基氨基甲酸苄酯(试剂制备例25)，然后Cbz脱保护来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.49(d，1H)，8.37(s，1H)，8.04(d，1H)，7.58(s，1H)，7.45(dd，1H)，7.02(d，1H)，6.69(br s，2H)，4.62(s，2H)，4.35-4.27(m，2H)，3.87-3.79(m，2H)，3.01(t，2H)，2.71(s，2H)，2.60(t，1H)，2.45(s，2H)，1.78-1.70(m，3H)，1.60(s，2H)，0.85(s，6H)；C27H35N7O3S的MS(EI)：538(MH+)。
N-{2-氯-5-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]吡啶-3-基}乙酰胺。其根据实施例5的方法，通过在步骤1中使用N-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)乙酰胺(试剂制备例26)来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.84(s，1H)，8.68(s，1H)，8.52(d，1H)，8.43(d，1H)，7.77(d，1H)，7.57(dd，1H)，7.04(d，1H)，5.08(s，2H)，4.54-4.45(m，2H)，4.23-4.13(m，2H)，2.77(t，2H)，2.54(s，2H)，2.17(d，3H)，1.58(t，2H)，0.86(s，6H)；C26H28ClN5O2的MS(EI)：478(MH+)。
{2-氯-5-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]吡啶-3-基}氨基甲酸甲酯。其根据实施例5的方法，通过在步骤1中使用5-溴-2-氯吡啶-3-基氨基甲酸甲酯(试剂制备例26)来制备。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.56(d，1H)，8.36-8.31(m，2H)，7.60(d，1H)，7.51(dd，1H)，7.09(d，1H)，4.73(s，2H)，4.40-4.32(m，2H)，4.00-3.92(m，2H)，3.82(s，3H)，2.80(t，2H)，2.48(s，2H)，1.69(t，2H)，0.90(s，6H)；C26H28ClN5O3的MS(EI)：494(MH+)。
2-氨基-5-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]-N-乙基吡啶-3-磺酰胺。其通过实施例5的方法，在步骤1中使用2-氨基-5-溴-N-乙基吡啶-3-磺酰胺(试剂制备例25)来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.50(d，1H)，8.37(s，1H)，8.04(d，1H)，7.79(br s，1H)，7.61-7.48(m，2H)，7.45(dd，1H)，7.02(d，1H)，6.67(br s，2H)，4.62(s，2H)，4.36-4.27(m，2H)，3.88-3.77(m，2H)，2.80(q，2H)，2.70(t，2H)，2.44(s，2H)，1.60(t，2H)，0.97(t，3H)，0.84(s，6H)；C26H32N6O3S的MS(EI)：509(MH+)。
2-氨基-5-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]-N-(1-甲基乙基)吡啶-3-磺酰胺。其通过实施例5的方法，在步骤1中使用2-氨基-5-溴-N-异丙基吡啶-3-磺酰胺(试剂制备例25)来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.49-8.43(m，1H)，8.37(s，1H)，8.05(d，1H)，7.76(br s，1H)，7.57(d，1H)，7.44(dd，1H)，7.02(d，1H)，6.66(br s，2H)，4.61(s，2H)，4.35-4.27(m，2H)，3.86-3.79(m，2H)，3.24-3.13(m，1H)，2.69(t，2H)，2.44(s，2H)，1.59(t，2H)，0.96(d，6H)，0.84(s，6H)；C27H34N6O3S的MS(EI)：523(MH+)。
2-氨基-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]吡啶-3-磺酰胺。其通过实施例5的方法，在步骤1中使用2-氨基-5-溴-N-(2-(二甲基氨基)乙基)吡啶-3-磺酰胺(试剂制备例25)来制备。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.42(d，1H)，8.36(s，1H)，8.02(d，1H)，7.72(br s，1H)，7.56(d，1H)，7.42(dd，1H)，7.01(d，1H)，6.69(br s，2H)，4.61(s，2H)，4.34-4.27(m，2H)，3.87-3.79(m，2H)，2.80(t，2H)，2.71(t，2H)，2.44(s，2H)，2.20(t，2H)，2.03(s，6H)，1.59(t，2H)，0.84(s，6H)；C28H37N7O3S的MS(EI)：552(MH+)。
2-氨基-5-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]-N-(2-羟基乙基)吡啶-3-磺酰胺。其通过实施例5的方法，在步骤1中使用2-氨基-5-溴-N-(2-羟基乙基)吡啶-3-磺酰胺(试剂制备例25)来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.48(d，1H)，8.37(s，1H)，8.04(d，1H)，7.87(br s，1H)，7.58(d，1H)，7.44(dd，1H)，7.02(d，1H)，6.69(br s，2H)，4.70(br s，1H)，4.62(s，2H)，4.36-4.27(m，2H)，3.87-3.80(m，2H)，3.36(t，2H)，2.80(t，2H)，2.71(t，2H)，2.44(s，2H)，1.60(t，2H)，0.84(s，6H)；C26H32N6O4S的MS(EI)：525(MH+)。
1-({2-氨基-5-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]吡啶-3-基}磺酰基)-3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-3-醇。其通过实施例5的方法，在步骤1中使用1-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基磺酰基)-3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-3-醇(试剂制备例25)来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.61(d，1H)，8.37(s，1H)，7.99(d，1H)，7.61(d，1H)，7.50(dd，1H)，7.03(d，1H)，6.79(br s，2H)，5.74(br s，1H)，4.94(br s，1H)，4.62(s，2H)，4.35-4.27(m，2H)，3.88-3.73(m，4H)，3.54(d，2H)，3.32(s，2H)，2.71(t，2H)，2.46(s，2H)，1.60(t，2H)，0.85(s，6H)；C28H34N6O5S的MS(EI)：567(MH+)。
N2-({2-氨基-5-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]吡啶-3-基}磺酰基)甘氨酰胺。其通过实施例5的方法，在步骤1中使用2-(2-氨基-5-溴吡啶-3-亚磺酰氨基)乙酰胺(试剂制备例25)来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.50(d，1H)，8.37(s，1H)，8.08(br s，1H)，8.05(d，1H)，7.58(d，1H)，7.45(dd，1H)，7.31(br s，1H)，7.12(br s，1H)，7.02(d，1H)，6.75(br s，2H)，4.62(s，2H)，4.35-4.27(m，2H)，3.88-3.79(m，2H)，3.43(s，2H)，2.71(t，2H)，2.45(s，2H)，1.60(t，2H)，0.85(s，6H)；C26H31N7O4S的MS(EI)：538(MH+)。
(3R)-1-({2-氨基-5-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]吡啶-3-基}磺酰基)吡咯烷-3-醇。其通过实施例5的方法，在步骤1中使用(R)-1-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基磺酰基)吡咯烷-3-醇(试剂制备例25)来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.54(d，1H)，8.37(s，1H)，8.00(d，1H)，7.59(d，1H)，7.47(dd，1H)，7.02(d，1H)，6.76(s，2H)，5.03(d，1H)，4.62(s，2H)，4.35-4.28(m，2H)，4.27-4.20(m，1H)，3.86-3.80(m，2H)，3.45-3.27(m，4H(被埋入))，3.16-3.10(m，1H)，2.71(t，2H)，2.45(s，2H)，1.93-1.81(m，1H)，1.73(s，1H)，1.60(t，2H)，0.85(s，6H)，0.85(s，6H)；C28H34N6O4S的MS(EI)：551(MH+)。
(3R)-1-({2-氨基-5-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]吡啶-3-基}磺酰基)吡咯烷-3-醇。其通过实施例5的方法，在步骤1中使用3-(2-氨基-5-溴吡啶-3-亚磺酰氨基)-2-羟基丙基氨基甲酸叔丁酯(试剂制备例25)，然后Boc脱保护来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.50(d，1H)，8.37(s，1H)，8.05(d，1H)，7.58(d，1H)，7.45(dd，1H)，7.02(d，1H)，6.71(br s，2H)，4.62(s，2H)，4.35-4.26(m，2H)，3.87-3.77(m，2H)，3.43-3.23(m，2H(被埋入))，2.82(dd，1H)，2.75-2.61(m，3H)，2.47-2.37(m，3H)，1.60(t，2H)，0.84(s，6H)；C27H35N7O4S的MS(EI)：554(MH+)。
3-{[3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]磺酰基}-5-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]吡啶-2-胺。其通过实施例5的方法，在步骤1中使用5-溴-3-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基磺酰基)吡啶-2-胺(试剂制备例25)来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.62(d，1H)，8.37(s，1H)，8.00(d，1H)，7.63(d，1H)，7.50(dd，1H)，7.03(d，1H)，6.82(br s，2H)，4.62(s，2H)，4.36-4.29(m，2H)，3.87-3.78(m，4H)，3.63-3.56(m，2H)，3.02(p，1H)，2.71(t，2H)，2.45(s，2H)，1.94(s，6H)，1.59(t，2H)，0.84(s，6H)；C29H37N7O3S的MS(EI)：564(MH+)。
5-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]-N-(2-羟基乙基)-2-(甲基氨基)吡啶-3-磺酰胺。其通过实施例5的方法，在步骤1中使用5-溴-N-(2-羟基乙基)-2-(甲基氨基)吡啶-3-磺酰胺(试剂制备例25)来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.60(d，1H)，8.37(s，1H)，8.06(d，1H)，7.85(t，1H)，7.58(d，1H)，7.45(dd，1H)，7.02(d，1H)，6.57(q，1H)，4.76(t，1H)，4.62(s，2H)，4.35-4.28(m，2H)，3.87-3.80(m，2H)，3.37(q，2H)，2.97(d，3H)，2.81(q，2H)，2.71(t，2H)，2.44(s，2H)，1.60(t，2H)，0.84(s，6H)；C27H34N6O4S的MS(EI)：539(MH+)。
5-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]-3-{[3-(甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]磺酰基}吡啶-2-胺。其通过实施例5的方法，在步骤1中使用N-(1-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-N-甲基-2-硝基苯磺酰胺(试剂制备例25)，然后进行2-苯磺酰基脱保护来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.61(d，1H)，8.37(s，1H)，7.98(d，1H)，7.62(d，1H)，7.49(dd，1H)，7.03(d，1H)，6.79(br s，2H)，4.62(s，2H)，4.35-4.29(m，2H)，3.90-3.80(m，4H)，3.54-3.45(m，2H)，3.43-3.35(m，1H)，2.71(t，2H)，2.45(s，2H)，2.07(s，3H)，1.60(t，2H)，0.85(s，6H)；C28H35N7O3S的MS(EI)：550(MH+)。
5-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]-3-(哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-2-胺。其通过实施例5的方法，在步骤1中使用4-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基磺酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(试剂制备例25)，然后Boc脱保护来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.57(d，1H)，8.37(s，1H)，7.92(d，1H)，7.60(d，1H)，7.47(dd，1H)，7.03(d，1H)，6.80(br s，2H)，4.62(s，2H)，4.36-4.29(m，2H)，3.87-3.78(m，2H)，2.99-2.90(m，4H)，2.75-2.65(m，6H)，2.44(s，2H)，1.59(t，2H)，0.84(s，6H)；C28H35N7O3S的MS(EI)：550(MH+)。
N-{2-氯-5-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]苯基}甲烷磺酰胺。其通过实施例5的方法，在步骤1中使用N-(5-溴-2-氯苯基)甲烷磺酰胺(试剂制备例26)来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.58(s，1H)，8.35(s，1H)，7.68-7.57(m，3H)，7.56-7.45(m，2H)，7.05(d，1H)，4.65(s，2H)，4.37-4.29(m，2H)，3.88-3.80(m，2H)，3.07(s，3H)，2.70(t，2H)，2.43(s，2H)，1.59(t，2H)，0.84(s，6H)；C26H29ClN4O3S的MS(EI)：513(MH+)。
3-[(3-氨基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)磺酰基]-5-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]吡啶-2-胺。其通过实施例5的方法，在步骤1中使用3-(3-氨基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基磺酰基)-5-溴吡啶-2-胺(试剂制备例25)来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.61(d，1H)，8.37(s，1H)，7.98(d，1H)，7.61(d，1H)，7.49(dd，1H)，7.03(d，1H)，6.78(br s，2H)，4.62(s，2H)，4.36-4.28(m，2H)，3.87-3.79(m，2H)，3.60-3.48(m，4H)，2.71(t，2H)，2.45(s，2H)，2.02(s，2H)，1.60(t，2H)，1.19(s，3H)，0.85(s，6H)；C28H35N7O3S的MS(EI)：550(MH+)。
5-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]-3-[(甲基磺酰基)甲基]吡啶-2-胺。其通过实施例5的方法，在步骤1中使用5-溴-3-(甲基磺酰基甲基)吡啶-2-胺(试剂制备例27)来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.37(s，1H)，8.28(d，1H)，7.73(d，1H)，7.53(d，1H)，7.37(dd，1H)，7.01(d，1H)，6.22(s，2H)，4.60(s，2H)，4.47(s，2H)，4.34-4.25(m，2H)，3.87-3.80(m，2H)，2.95(s，3H)，2.71(t，2H)，2.45(s，2H)，1.60(t，2H)，0.86(s，6H)；C26H31N5O3S的MS(EI)：494(MH+)。
7-{6-氯-5-[(甲基磺酰基)甲基]吡啶-3-基}-4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其通过实施例5的方法，在步骤1中使用5-溴-2-氯-3-(甲基磺酰基甲基)吡啶(试剂制备例27)来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.74(d，1H)，8.36(s，1H)，8.23(d，1H)，7.73(d，1H)，7.57(dd，1H)，7.10(d，1H)，4.72(s，2H)，4.68(s，2H)，4.40-4.33(m，2H)，3.88-3.81(m，2H)，3.11(s，3H)，2.71(t，2H)，2.42(s，2H)，1.59(t，2H)，0.84(s，6H)；C26H29ClN4O3S的MS(EI)：513(MH+)。
2-氨基-N-(2-氨基-1，1-二甲基乙基)-5-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]吡啶-3-磺酰胺。通过实施例5的方法，在步骤1中使用2-(2-氨基-5-溴吡啶-3-亚磺酰氨基)-2-甲基丙基氨基甲酸叔丁酯(试剂制备例25)，然后Boc脱保护而制备成乙酸盐。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.49(d，1H)，8.37(s，1H)，8.08(d，1H)，7.56(d，1H)，7.44(dd，1H)，7.02(d，1H)，6.68(br s，2H)，4.61(s，2H)，4.35-4.27(m，2H)，3.87-3.79(m，2H)，2.71(t，2H)，2.44(s，2H)，2.42(s，2H)，1.89(s，4H)，1.60(t，2H)，1.02(s，6H)，0.84(s，6H)；C28H37N7O3S的MS(EI)：552(MH+)。
2-氨基-5-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]-N-[(3aR，5r，6aS)-八氢环戊并[c]吡咯-5-基甲基]吡啶-3-磺酰胺。其通过实施例5的方法，在步骤1中使用5-((2-氨基-5-溴吡啶-3-亚磺酰氨基)甲基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(试剂制备例25)，然后Boc脱保护来制备。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.51(d，1H)，8.37(s，1H)，8.03(d，1H)，7.77(br s，1H)，7.58(d，1H)，7.44(dd，1H)，7.02(d，1H)，6.68(br s，2H)，4.62(s，2H)，4.36-4.26(m，2H)，3.88-3.77(m，2H)，2.79-2.63(m，3H)，2.54-2.34(m，9H)，1.95-1.82(m，3H)，1.82-1.70(m，1H)，1.59(t，2H)，0.82(s，6H)，0.80-0.67(m，2H)；C32H41N7O3S的MS(EI)：604(MH+)。
2-氨基-N-(2-氨基丁基)-5-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]吡啶-3-磺酰胺。其通过实施例5的方法，在步骤1中使用1-(2-氨基-5-溴吡啶-3-亚磺酰氨基)丁-2-基氨基甲酸叔丁酯(试剂制备例25)，然后Boc脱保护来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.50(d，1H)，8.37(s，1H)，8.04(d，1H)，7.58(d，1H)，7.45(dd，1H)，7.02(d，1H)，6.70(br s，2H)，4.62(s，2H)，4.35-4.27(m，2H)，3.86-3.79(m，2H)，2.75-2.65(m，4H)，2.62-2.54(m，1H)，2.48-2.41(m，3H)，1.64-1.55(m，4H)，1.39-1.25(m，1H)，1.16-1.03(m，1H)，0.84(s，6H)，0.76(t，3H)；C28H37N7O3S的MS(EI)：552(MH+)。
N-{5-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]-2-甲基吡啶-3-基}甲烷磺酰胺。其通过实施例5的方法，在步骤1中使用N-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)甲烷磺酰胺(试剂制备例26)来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.59(d，1H)，8.36(s，1H)，7.82(d，1H)，7.66(d，1H)，7.52(dd，1H)，7.07(d，1H)，4.65(s，2H)，4.39-4.29(m，2H)，3.90-3.79(m，2H)，3.07(s，3H)，2.71(t，2H)，2.53(s，3H)，2.44(s，2H)，1.60(t，2H)，0.85(s，6H)；C26H31N5O3S的MS(EI)：494(MH+)。
2-氨基-N-(3-氨基-3-甲基丁基)-5-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]吡啶-3-磺酰胺。其通过实施例5的方法，在步骤1中使用4-(2-氨基-5-溴吡啶-3-亚磺酰氨基)-2-甲基丁-2-基氨基甲酸叔丁酯(试剂制备例25)，然后Boc脱保护来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.51(d，1H)，8.37(s，1H)，8.04(d，1H)，7.58(d，1H)，7.44(dd，1H)，7.02(d，1H)，6.66(br s，2H)，4.62(s，2H)，4.36-4.27(m，2H)，3.87-3.79(m，2H)，2.89-2.80(m，2H)，2.71(t，2H)，2.45(s，2H)，1.59(t，2H)，1.43-1.34(m，2H)，0.90(s，6H)，0.84(s，6H)；C29H39N7O3S的MS(EI)：566(MH+)。
N-{2-氯-5-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]吡啶-3-基}-N-甲基甲烷磺酰胺。其通过实施例5的方法，在步骤1中使用N-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)-N-甲基甲烷磺酰胺(试剂制备例28)来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.70(s，1H)，8.34(s，1H)，8.28(s，1H)，7.79(s，1H)，7.64(d，1H)，7.05(d，1H)，4.65(s，2H)，4.40-4.24(m，2H)，3.87-3.76(m，2H)，3.23(s，3H)，3.21(s，3H)，2.75-2.61(m，2H)，2.41(s，2H)，1.64-1.48(m，2H)，0.81(s，6H)；C26H30ClN5O3S的MS(EI)：528(MH+)。
7-{6-氯-5-[(二氟甲基)氧基]吡啶-3-基}-4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其通过实施例5的方法，在步骤1中使用5-溴-2-氯-3-(二氟甲氧基)吡啶(试剂制备例29)来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.64(d，1H)，8.36(s，1H)，8.08(d，1H)，7.81(d，1H)，7.66(dd，1H)，7.47(t，1H)，7.09(d，1H)，4.67(s，2H)，4.40-4.33(m，2H)，3.88-3.80(m，2H)，2.71(t，2H)，2.42(s，2H)，1.59(t，2H)，0.83(s，6H)；C25H25F2ClN4O2的MS(EI)：487(MH+)。
N-{5-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]-2-(甲氧基)吡啶-3-基}甲烷磺酰胺。其通过实施例5的方法，在步骤1中使用N-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)甲烷磺酰胺(试剂制备例26)来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.33(s，1H)，8.36(s，1H)，8.27(d，1H)，7.83(d，1H)，7.59(d，1H)，7.46(dd，1H)，7.04(d，1H)，4.64(s，2H)，4.36-4.28(m，2H)，3.95(s，3H)，3.88-3.79(m，2H)，3.07(s，3H)，2.71(t，2H)，2.44(s，2H)，1.60(t，2H)，0.85(s，6H)；C26H31N5O4S的MS(EI)：510(MH+)。
N-{5-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]-2-(乙氧基)吡啶-3-基}甲烷磺酰胺。其通过实施例5的方法，在步骤1中使用N-(5-溴-2-乙氧基吡啶-3-基)甲烷磺酰胺(试剂制备例30)来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.27(br s，1H)，8.36(s，1H)，8.24(d，1H)，7.81(d，1H)，7.59(d，1H)，7.45(dd，1H)，7.04(d，1H)，4.63(s，2H)，4.40(q，2H)，4.36-4.29(m，2H)，3.88-3.80(m，2H)，3.06(s，3H)，2.71(t，2H)，2.44(s，2H)，1.60(t，2H)，1.37(t，3H)，0.85(s，6H)；C27H33N5O4S的MS(EI)：524(MH+)。
3-氨基-5-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]吡啶-2-羧酰胺。其通过实施例5的方法，在步骤1中使用3-氨基-5-溴吡啶甲腈来制备。腈取代基在用于偶联的含水反应条件下水解成羧酰胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.36(s，1H)，8.06(d，1H)，7.93(d，1H)，7.65(d，1H)，7.48(dd，1H)，7.37-7.31(m，2H)，7.06(d，1H)，6.90(br s，2H)，4.66(s，2H)，4.38-4.32(m，2H)，3.87-3.81(m，2H)，2.71(t，2H)，2.41(s，2H)，1.59(t，2H)，0.83(s，6H)；C25H28N6O2的MS(EI)：445(MH+)。
N-{2-氨基-5-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]吡啶-3-基}甲烷磺酰胺。通过实施例5的方法，在步骤1中使用N-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)甲烷磺酰胺(试剂制备例31)而制备成乙酸盐。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.36(s，1H)，8.13(d，1H)，7.60(d，1H)，7.51(d，1H)，7.37(dd，1H)，7.00(d，1H)，6.07(br s，2H)，4.60(s，2H)，4.32-4.26(m，2H)，3.87-3.79(m，2H)，2.97(s，3H)，2.71(t，2H)，2.45(s，2H)，1.91(s，3H)，1.60(t，2H)，0.86(s，6H)；C25H30N6O3S的MS(EI)：495(MH+)。
N-{2-氰基-5-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]吡啶-3-基}甲烷磺酰胺。通过实施例5的方法，在步骤1中使用N-(5-溴-2-氰基吡啶-3-基)甲烷磺酰胺(试剂制备例26)而制备成乙酸盐。使用不含水条件结束该偶联以防止腈水解。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.68(br s，1H)，8.37(s，1H)，8.03(s，1H)，7.77(s，1H)，7.61(d，1H)，7.09(d，1H)，4.71(s，2H)，4.42-4.35(m，2H)，3.91-3.83(m，2H)，3.09(br s，3H)，2.71(t，2H)，2.42(s，2H)，1.91(s，1H)，1.59(t，2H)，0.82(d，6H)；C26H28N6O3S的MS(EI)：505(MH+)。
N-{5-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]-2-[(苯基甲基)氧基]吡啶-3-基}甲烷磺酰胺。其通过实施例5的方法，在步骤1中使用N-(2-(苄基氧基)-5-溴吡啶-3-基)甲烷磺酰胺(试剂制备例30)来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.41(br s，1H)，8.36(s，1H)，8.27(d，1H)，7.85(d，1H)，7.60(d，1H)，7.57-7.52(m，2H)，7.47(dd，1H)，7.43-7.36(m，2H)，7.36-7.30(m，1H)，7.04(d，1H)，5.45(s，2H)，4.64(s，2H)，4.35-4.29(m，2H)，3.88-3.80(m，2H)，3.01(s，3H)，2.71(t，2H)，2.44(s，2H)，1.60(t，2H)，0.85(s，6H)；C32H35N5O4S的MS(EI)：586(MH+)。
2-氨基-N-(2-氨基-2-甲基丙基)-5-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]吡啶-3-磺酰胺。其通过实施例5的方法，在步骤1中使用2-氨基-N-(2-氨基-2-甲基丙基)-5-溴吡啶-3-磺酰胺(试剂制备例25)来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.45(br s，1H)，8.37(s，1H)，8.02(d，1H)，7.57(s，1H)，7.43(dd，1H)，7.02(d，1H)，6.71(brs，2H)，4.62(s，2H)，4.35-4.28(m，2H)，3.86-3.80(m，2H)，2.71(t，2H)，2.54(s，2H)，2.44(s，2H)，1.59(t，2H)，0.92(s，6H)，0.84(s，6H)；C28H37N7O3S的MS(EI)：552(MH+)。
3-[(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)磺酰基]-5-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]吡啶-2-胺。其通过实施例5的方法，在步骤1中使用1-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(试剂制备例25)，然后Boc脱保护来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.61(d，1H)，8.37(s，1H)，7.98(d，1H)，7.61(d，1H)，7.49(dd，1H)，7.03(d，1H)，6.77(br s，2H)，4.62(s，2H)，4.36-4.29(m，2H)，3.91-3.80(m，4H)，3.57(p，1H)，3.39(t，2H)，2.71(t，2H)，2.45(s，2H)，1.60(t，2H)，0.85(s，6H)；C27H33N7O3S的MS(EI)：536(MH+)。
N-{2-氯-5-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]吡啶-3-基}甲烷磺酰胺。其通过实施例5的方法，在步骤1中使用N-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)甲烷磺酰胺(试剂制备例24)来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.86(br s，1H)，8.56(d，1H)，8.36(s，1H)，8.04(d，1H)，7.72(d，1H)，7.57(dd，1H)，7.08(d，1H)，4.67(s，2H)，4.39-4.32(m，2H)，3.89-3.81(m，2H)，3.16(s，3H)，2.71(t，2H)，2.43(s，2H)，1.59(t，2H)，0.84(s，6H)；C25H28ClN5O3S的MS(EI)：514(MH+)。
1-{6-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基}乙醇。其根据实施例5的方法，通过在步骤1中使用1-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)乙醇(试剂制备例19)和[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]硼酸(试剂制备例23)来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.56(br，1H)，8.34(s，1H)，8.11(br，1H)，7.61(s，1H)，7.54(d，1H)，7.10(d，1H)，5.11(m，1H)，4.73(s，2H)，4.37(m，2H)，3.95(m，2H)，2.79(t，2H)，2.48(s，2H)，1.68(t，2H)，1.64(d，3H)，0.88(s，6H)；C27H30N6O2的MS(EI)：471(MH+)。
4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-7-[5-(甲氧基)吡啶-3-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例5的方法，通过在步骤1中使用3-溴-5-甲氧基吡啶和[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]硼酸(试剂制备例23)来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.49(s，1H)，8.40(s，1H)，8.26(s，1H)，7.75(s，1H)，7.59(m，2H)，7.07(d，1H)，4.65(s，2H)，4.35(m，2H)，3.90(s，3H)，3.84(m，2H)，2.67(t，2H)，2.44(s，2H)，1.57(t，2H)，0.82(s，6H)；C25H28N4O2的MS(EI)：417(MH+)。
7-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮。其根据实施例5的方法，通过在步骤1中使用7-溴-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮和[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]硼酸(试剂制备例23)来制备。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.38(s，1H)，8.21(s，1H)，7.70(s，1H)，7.62(s，1H)，7.53(d，1H)，7.07(d，1H)，4.68(s，2H)，4.62(s，2H)，4.33(m，2H)，3.82(m，2H)，2.71(t，2H)，2.45(s，2H)，1.56(t，2H)，0.84(s，6H)；C26H27N5O3的MS(EI)：458(MH+)。
4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-7-吡啶并[2，3-b]吡嗪-7-基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例5的方法，通过在步骤1中使用7-溴吡啶并[2，3-b]吡嗪和[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]硼酸(试剂制备例23)来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.56(s，1H)，9.13(s，1H)，9.10(s，1H)，8.78(s，1H)，8.39(s，1H)，8.05(s，1H)，7.88(d，1H)，7.14(d，1H)，4.71(s，2H)，4.41(m，2H)，3.85(m，2H)，2.71(t，2H)，2.49(s，2H)，1.62(t，2H)，0.84(s，6H)；C26H26N6O的MS(EI)：439(MH+)。
1-{6-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基}-N-甲基甲胺。其根据实施例5的方法，通过在步骤1中使用{[6-溴-3-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]甲基}甲基氨基甲酸苯基甲酯(试剂制备例19)和[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]硼酸(试剂制备例23)来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.62(br，1H)，8.35(s，1H)，8.10(s，1H)，7.62(br，1H)，7.53(d，1H)，7.09(d，1H)，4.74(s，2H)，4.38(m，2H)，4.22(s，2H)，3.97(m，2H)，2.77(t，2H)，2.59(s，3H)，2.48(s，2H)，1.68(t，2H)，0.88(s，6H)；C27H31N7O的MS(EI)：470(MH+)。
1-{6-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基}-N，N-二甲基甲胺。其根据实施例5的方法，通过在步骤2中使用({6-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]-3-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基}甲基)甲基氨基甲酸苯基甲酯来制备。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)：8.58(s，1H)，8.34(s，1H)，8.11(s，1H)，7.62(br，1H)，7.52(d，1H)，7.10(d，1H)，4.74(s，2H)，4.35(m，2H)，3.96(m，2H)，3.81(s，2H)，2.77(t，2H)，2.48(s，2H)，2.39(s，6H)，1.77(t，2H)，0.90(s，6H)；C28H33N7O的MS(EI)：484(MH+)。
[(1S)-1-(6-{4-[(7S)-7-乙基-2-甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)乙基]氨基甲酸苯基甲酯。其根据实施例5的方法，通过在步骤1中使用{(1S)-1-[6-溴-3-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]乙基}({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)氨基甲酸苯基甲酯(试剂制备例19)和{4-[(7S)-7-乙基-2-甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}硼酸(试剂制备例23)来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.54(br，1H)，8.05(br，1H)，7.61(s，1H)，7.48(d，1H)，7.41至7.29(m，5H)，7.09(d，1H)，4.77(d，2H)，4.61(d，2H)，4.43(m，1H)，4.20(m，1H)，4.04(m，1H)，3.95(m，1H)，3.88(s，3H)，3.29(m，1H)，2.87(m，1H)，2.78(m，1H)，2.60(m，1H)，2.35(s，3H)，2.29(m，1H)，1.96(m，1H)，1.69(m，1H)，1.63(d，3H)，1.41(m，2H)，1.16(m，1H)，0.99(t，3H)；C36H39N7O3的MS(EI)：618(MH+)。
[(1S)-1-{6-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基}乙基]氨基甲酸苯基甲酯。其根据实施例5的方法，通过在步骤1中使用{(1S)-1-[6-溴-3-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]乙基}({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)氨基甲酸苯基甲酯(试剂制备例19)和[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]硼酸(试剂制备例23)来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.56(br，1H)，8.36(br，1H)，8.09(br，1H)，7.60(s，1H)，7.51(d，1H)，7.42至7.25(m，5H)，7.10(d，1H)，5.17至5.03(dd，2H)，4.73(s，2H)，4.61(m，1H)，4.37(m，1H)，3.95(m，1H)，2.79(t，2H)，2.48(s，2H)，1.72至1.56(m，5H)，0.90(s，6H)；C35H37N7O3的MS(EI)：604(MH+)。
(1S)-1-(6-{4-[(7S)-7-乙基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)乙胺。其根据实施例5的方法，通过在步骤1中使用{(1S)-1-[6-溴-3-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]乙基}({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)氨基甲酸苯基甲酯(试剂制备例19)和{4-[(7S)-7-乙基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}硼酸(试剂制备例23)来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.56(s，1H)，8.31(s，1H)，8.15(s，1H)，7.59(s，1H)，7.50(d，1H)，7.07(d，1H)，4.80(m，2H)，4.60(q，1H)，4.44(m，1H)，4.26(m，1H)，4.07至3.91(m，2H)，2.96至2.81(m，2H)，2.60(m，1H)，2.33(m，1H)，1.98(m，1H)，1.73(m，1H)，1.68(d，3H)，1.41(m，2H)，1.16(m，1H)，0.99(t，3H)；C27H31N7O的MS(EI)：470(MH+)。
(1R)-1-(6-{4-[(7S)-7-乙基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)乙胺。其根据实施例5的方法，通过在步骤1中使用{(1R)-1-[6-溴-3-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]乙基}({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)氨基甲酸苯基甲酯(试剂制备例19)和{4-[(7S)-7-乙基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}硼酸(试剂制备例23)来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.59(s，1H)，8.31(s，1H)，8.12(s，1H)，7.61(s，1H)，7.50(d，1H)，7.09(d，1H)，4.80(m，2H)，4.53(m，1H)，4.43(m，1H)，4.27(m，1H)，4.06至3.93(m，2H)，2.96至2.78(m，2H)，2.62(m，1H)，2.32(m，1H)，1.95(m，1H)，1.75(m，1H)，1.67(d，3H)，1.41(m，2H)，1.16(m，1H)，0.99(t，3H)；C27H31N7O的MS(EI)：470(MH+)。
3-[(3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基)磺酰基]-5-{4-[(7S)-7-乙基-2-甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}吡啶-2-胺。其根据实施例5的方法，通过在步骤1中使用{1-[(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)磺酰基]-3-甲基吡咯烷-3-基}氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(试剂制备例25)和{4-[(7S)-7-乙基-2-甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}硼酸(试剂制备例23)来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.37(s，1H)，7.97(s，1H)，7.41(s，1H)，7.29(d，1H)，6.94(d，1H)，4.64(m，2H)，4.27(m，1H)，4.05(m，1H)，3.94(m，2H)，3.47(m，1H)，3.31(m，1H)，3.12(m，2H)，2.81至2.66(m，2H)，2.49(m，1H)，2.28(s，3H)，2.21(m，1H)，1.90(m，1H)，1.84(m，2H)，1.62(m，1H)，1.36(m，2H)，1.14(s，3H)，1.09(m，1H)，0.99(t，3H)；C30H39N7O3S的MS(EI)：578(MH+)。
3-{[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]磺酰基}-5-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]吡啶-2-醇。其根据实施例5的方法，通过在步骤1中使用{(3S)-1-[(5-溴-2-羟基吡啶-3-基)磺酰基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(试剂制备例40)和[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]硼酸(试剂制备例23)来制备。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)：8.53(d，2H)，8.00(s，1H)，7.57(s，1H)，7.41(d，1H)，7.03(d，1H)，5.12(s，2H)，4.45(m，1H)，4.29(m，1H)，3.93(m，1H)，3.72至3.55(m，6H)，2.85(t，2H)，2.56(s，2H)，2.35(m，1H)，2.06(m，1H)，1.69(t，2H)，0.93(s，6H)；C28H34N6O4S的MS(EI)：551(MH+)。
(3S)-1-({2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-5-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]吡啶-3-基}磺酰基)吡咯烷-3-胺。其根据实施例5的方法，通过在步骤1中使用[(3S)-1-({5-溴-2-[(3S)-3-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)吡咯烷-1-基]吡啶-3-基}磺酰基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(试剂制备例40)和[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]硼酸(试剂制备例23)来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.56(s，1H)，8.55(s，1H)，8.53(s，1H)，7.74(s，1H)，7.52(d，1H)，7.01(d，1H)，5.12(s，2H)，4.47(m，2H)，4.32(m，3H)，4.22(m，1H)，4.05(m，2H)，3.85(m，1H)，3.74至3.56(m，5H)，2.85(t，2H)，2.59(s，2H)，2.35(m，2H)，2.22(m，2H)，1.70(t，2H)，0.93(s，6H)；C32H42N8O3S的MS(EI)：619(MH+)。
2-氨基-5-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]吡啶-3-磺酰胺。其根据实施例5的方法，通过在步骤1中使用2-氨基-5-溴-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]吡啶-3-磺酰胺(试剂制备例25)和[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]硼酸(试剂制备例23)来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.45(s，1H)，8.34(s，1H)，8.17(s，1H)，7.50(s，1H)，7.42(d，1H)，7.04(d，1H)，4.71(s，2H)，4.33(m，2H)，3.96(m，2H)，3.84(m，1H)，2.94(m，1H)，2.83至2.69(m，4H)，2.61(m，1H)，2.47(s，2H)，2.45(s，3H)，1.74至1.65(m，3H)，0.91(s，6H)；C29H37N7O3S的MS(EI)：564(MH+)。
2-氨基-5-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]-N-{[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]甲基}吡啶-3-磺酰胺。其根据实施例5的方法，通过在步骤1中使用2-氨基-5-溴-N-{[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]甲基}吡啶-3-磺酰胺(试剂制备例25)和[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]硼酸(试剂制备例23)来制备。1HNMR(400Mz，甲醇-d4)：8.44(br，1H)，8.34(s，1H)，8.17(s，1H)，7.50(s，1H)，7.40(d，1H)，7.05(d，1H)，4.70(s，2H)，4.31(m，2H)，3.97(m，2H)，3.16(m，1H)，3.04(t，2H)，2.94(d，2H)，2.67(t，2H)，2.67(s，3H)，2.47(s，2H)，2.52(m，1H)，2.10(m，1H)，1.90(m，1H)，1.65(m，3H)，0.92(s，6H)；C29H37N7O3S的MS(EI)：564(MH+)。
2-氨基-N-{[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]甲基}-5-[4-(6，6，7-三甲基-5，6-二氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]吡啶-3-磺酰胺。其根据实施例5的方法，通过在步骤1中使用2-氨基-5-溴-N-{[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]甲基}吡啶-3-磺酰胺(试剂制备例25)和[4-(6，6，7-三甲基-5，6-二氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]硼酸(试剂制备例23)来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.35(s，1H)，8.25(s，1H)，8.07(s，1H)，7.37(s，1H)，7.32(d，1H)，6.97(d，1H)，6.07(s，1H)，4.58(s，2H)，4.23(m，2H)，3.84(m，2H)，2.86至2.78(m，3H)，2.72(m，2H)，2.63(s，2H)，2.46(m，1H)，2.40(s，3H)，2.34(m，1H)，1.93(m，1H)，1.83(s，3H)，1.46(m，1H)，0.99(s，6H)；C31H39N7O3S的MS(EI)：590(MH+)。
4-({2-氨基-5-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-甲基丁-2-醇。其根据实施例5的方法，通过在步骤1中使用4-[(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)磺酰基]-2-甲基丁-2-醇(试剂制备例41)和[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]硼酸(试剂制备例23)来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.52(s，1H)，8.35(s，1H)，8.14(s，1H)，7.50(s，1H)，7.43(d，1H)，7.06(d，1H)，4.70(s，2H)，4.30(m，2H)，3.95(m，2H)，3.35(m，2H)，2.79(t，2H)，2.48(s，2H)，1.82(m，2H)，1.68(t，2H)，1.15(s，6H)，0.90(s，6H)；C29H37N5O4S的MS(EI)：552(MH+)。
4-({2-氨基-5-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]吡啶-3-基}亚磺酰基)-2-甲基丁-2-醇。其根据实施例5的方法，通过在步骤1中使用4-[(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)亚磺酰基]-2-甲基丁-2-醇(试剂制备例41)和[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]硼酸(试剂制备例23)来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.40(s，1H)，8.34(s，1H)，8.03(s，1H)，7.51(s，1H)，7.42(d，1H)，7.05(d，1H)，4.68(s，2H)，4.33(m，2H)，3.94(m，2H)，3.20(m，2H)，2.79(t，2H)，2.47(s，2H)，1.80(m，2H)，1.67(t，2H)，1.21(s，6H)，0.88(s，6H)；C29H37N5O3S的MS(EI)：536(MH+)。
N-{5-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]-2-[(苯基甲基)氨基]吡啶-3-基}甲烷磺酰胺。其根据实施例5的方法，通过在步骤1中使用N-{5-溴-2-[(苯基甲基)氨基]吡啶-3-基}甲烷磺酰胺(试剂制备例39)和[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]硼酸(试剂制备例23)来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-D4)：8.26(s，1H)，8.06(s，1H)，7.64(s，1H)，7.37至7.08(m，7H)，6.94(d，1H)，4.59(s，2H)，4.57(s，2H)，4.20(m，2H)，3.85(m，2H)，2.91(s，3H)，2.67(t，2H)，2.36(s，1.59(t，2H)，1.21(s，6H)，0.82(s，6H)；C32H36N6O3S的MS(EI)：585(MH+)。
N-{5-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]-2-(甲基氨基)吡啶-3-基}甲烷磺酰胺。其根据实施例5的方法，通过在步骤1中使用N-[5-溴-2-(甲基氨基)吡啶-3-基]甲烷磺酰胺(试剂制备例39)和[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]硼酸(试剂制备例23)来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.35(s，1H)，8.13(s，1H)，7.71(s，1H)，7.44(s，1H)，7.39(d，1H)，7.03(d，1H)，4.68(s，2H)，4.32(m，2H)，3.94(m，2H)，3.00(s，3H)，2.98(s，3H)，2.79(t，2H)，2.46(s，2H)，1.67(t，2H)，0.90(s，6H)；C26H32N6O3S的MS(EI)：509(MH+)。
(2S)-3-[(2-氨基-5-{4-[7-(甲氧基)喹唑啉-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}吡啶-3-基)亚磺酰基]-2-甲基丙-1-醇。其根据实施例5的方法，通过在步骤1中使用(2S)-3-[(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)亚磺酰基]-2-甲基丙-1-醇(试剂制备例41)和{4-[7-(甲氧基)喹唑啉-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}硼酸(试剂制备例23)来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.42(s，1H)，8.36(br，1H)，8.02(br，1H)，7.93(d，1H)，7.52(br，1H)，7.40(d，1H)，7.08(m，2H)，7.01(d，1H)，5.03(s，2H)，4.43(m，2H)，4.22(m，2H)，3.90(s，3H)，3.64(dd，0.5H)，3.57至3.46(m，1.5H)，3.40(dd，0.5H)，3.14(dd，0.5H)，3.01(dd，0.5H)，2.82(dd，0.5H)，2.15(m，1H)，1.12(dd，3H)；C27H29N5O4S的MS(EI)：520(MH+)。
(2S)-3-[(2-氨基-5-{4-[7-(甲氧基)喹唑啉-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}吡啶-3-基)磺酰基]-2-甲基丙-1-醇。其根据实施例5的方法，通过在步骤1中使用(2S)-3-[(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)磺酰基]-2-甲基丙-1-醇(试剂制备例41)和{4-[7-(甲氧基)喹唑啉-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}硼酸(试剂制备例23)来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.42(s，1H)，8.34(br，1H)，8.07(br，1H)，7.89(d，1H)，7.44(s，1H)，7.35(d，1H)，7.08(m，2H)，6.94(d，1H)，4.96(s，2H)，4.34(m，2H)，4.14(m，2H)，3.84(s，3H)，3.41(m，2H)，3.31(dd，1H)，2.98(dd，1H)，2.12(m，1H)，0.99(d，3H)；C27H29N5O5S的MS(EI)：536(MH+)。
4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-7-[4-(1H-咪唑-2-基)苯基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例5的方法，通过在步骤1中使用2-(4-溴苯基)-1H-咪唑-1-羧酸2-甲基丙酯(试剂制备例11)，然后进行氨基甲酸异丁酯脱保护来制备。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：12.54(s，1H)，8.38(s，1H)，8.00(d，2H)，7.74(d，2H)，7.72(m，1H)，7.57(m，1H)，7.27(m，1H)，7.04(m，2H)，4.65(s，2H)，4.34(m，2H)，3.84(m，2H)，2.71(t，2H)，2.47(s，2H)，1.61(t，2H)，0.85(s，6H)；C28H29N5O的MS(EI)：452(MH+)。
N-乙基-6-[4-(2，6，6-三甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-胺。其根据实施例5的方法，通过在步骤1中使用6-溴-N-乙基-1-[(甲氧基)甲基]-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-胺(试剂制备例36)和[4-(2，6，6-三甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]硼酸(试剂制备例23)，然后MOM脱保护来制备。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)：8.15(d，1H)，7.64(d，1H)，7.55(d，1H)，7.43(dd，1H)，7.06(d，1H)，4.71(s，2H)，4.31(m，2H)，3.99(m，2H)，3.46(q，2H)，2.75(t，2H)，2.47(s，2H)，2.41(s，3H)，1.66(t，2H)，1.30(t，3H)，0.91(s，6H)；C27H30N6O的MS(EI)：455(MH+)。
7-(2-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-4-(2，6，6-三甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。根据实施例5的方法，通过在步骤1中使用6-溴-2-甲基-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶(试剂制备例35)和[4-(2，6，6-三甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]硼酸(试剂制备例23)，然后SEM脱保护而制备成乙酸盐。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.52(d，1H)，8.05(d，1H)，7.63(d，1H)，7.50(dd，1H)，7.09(d，1H)，4.73(s，2H)，4.33(m，2H)，4.00(m，2H)，2.75(t，2H)，2.64(s，3H)，2.47(s，2H)，2.41(s，3H)，1.96(s，3H)，1.66(t，2H)，0.91(s，6H)；C27H30N6O的MS(EI)：455(MH+)。
7-(1H-苯并咪唑-6-基)-4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例5的方法，通过在步骤1中使用6-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-羧酸异丁酯(试剂制备例11)来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.34(s，1H)，8.18(s，1H)，7.78(s，1H)，7.64(d，1H)，7.56-7.46(m，3H)，7.04(d，1H)，4.67(s，2H)，4.33(m，2H)，3.94(m，2H)，2.78(t，2H)，2.48(s，2H)，1.66(t，2H)，0.89(s，6H)；C26H27N5O的MS(EI)：426(MH+)。
3-{[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]磺酰基}-5-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]吡啶-2-胺。根据实施例5的方法，通过在步骤1中使用(S)-1-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基磺酰基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(试剂制备例25)，然后Boc脱保护而制备成乙酸盐。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.48(d，1H)，8.33(s，1H)，8.10(d，1H)，7.48(d，1H)，7.41(dd，1H)，7.05(d，1H)，4.70(s，2H)，4.34(m，2H)，3.96(m，2H)，3.73(m，1H)，3.55(m，2H)，3.35(m，1H)，2.79(t，2H)，2.49(s，2H)，2.25(m，1H)，1.93(s，3H)，1.88(m，2H)，1.69(t，2H)，0.91(s，6H)；C28H35N7O3S的MS(EI)：550(MH+)。
3-{[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]磺酰基}-5-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]吡啶-2-胺。根据实施例5的方法，通过在步骤1中使用(R)-1-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基磺酰基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(试剂制备例25)，然后Boc脱保护而制备成乙酸盐。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.48(d，1H)，8.33(s，1H)，8.10(d，1H)，7.48(d，1H)，7.41(dd，1H)，7.05(d，1H)，4.70(s，2H)，4.34(m，2H)，3.96(m，2H)，3.66(m，1H)，3.55(m，2H)，3.35(m，1H)，2.79(t，2H)，2.49(s，2H)，2.25(m，1H)，1.93(s，3H)，1.88(m，2H)，1.69(t，2H)，0.91(s，6H)；C28H35N7O3S的MS(EI)：550(MH+)。
8-({2-氨基-5-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]吡啶-3-基}磺酰基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-胺。其根据实施例5的方法，通过在步骤1中使用8-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基磺酰基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基氨基甲酸叔丁酯(试剂制备例25)，然后Boc脱保护来制备。C31H39N7O3S的MS(EI)：590(MH+)。
2-氨基-5-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]-N-[(3R)-吡咯烷-3-基甲基]吡啶-3-磺酰胺。根据实施例5的方法，通过在步骤1中使用(R)-3-((2-氨基-5-溴吡啶-3-亚磺酰氨基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(试剂制备例25)，然后Boc脱保护而制备成乙酸盐。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.45(d，1H)，8.33(s，1H)，8.16(d，1H)，7.50(d，1H)，7.41(dd，1H)，7.06(d，1H)，4.71(s，2H)，4.34(m，2H)，3.96(m，2H)，3.15(m，1H)，2.98-2.89(m，3H)，2.79(t，2H)，2.48(s，2H)，2.09(m，1H)，1.90(s，3H)，1.69(t，2H)，0.92(s，6H)；C29H37N7O3S的MS(EI)：564(MH+)。
2-氨基-N-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基-5-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]吡啶-3-磺酰胺。根据实施例5的方法，通过在步骤1中使用3-(2-氨基-5-溴吡啶-3-亚磺酰氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸2，2，2-三氯乙酯(试剂制备例25)，然后Troc脱保护而制备成乙酸盐。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.53(s，1H)，8.49(d，1H)，8.45(s，1H)，7.67(d，1H)，7.48(dd，1H)，7.06(d，1H)，5.15(s，2H)，4.47(m，2H)，4.31(m，2H)，4.01(m，2H)，3.44(m，1H)，2.86(t，2H)，2.60(s，2H)，2.46(m，2H)，2.26-2.08(m，6H)，1.71(t，2H)，0.96(s，6H)；C31H39N7O3S的MS(EI)：590(MH+)。
2-氨基-5-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]-N-[(3S)-吡咯烷-3-基甲基]吡啶-3-磺酰胺。其根据实施例5的方法，通过在步骤1中使用(S)-3-((2-氨基-5-溴吡啶-3-亚磺酰氨基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(试剂制备例25)，然后Boc脱保护来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.45(d，1H)，8.33(s，1H)，8.16(d，1H)，7.49(d，1H)，7.41(dd，1H)，7.05(d，1H)，4.71(s，2H)，4.34(m，2H)，3.96(m，2H)，3.26-3.06(m，3H)，2.94(d，2H)，2.85(m，1H)，2.80(t，2H)，2.48(s，2H)，2.43(m，1H)，2.04(m，1H)，1.69(t，2H)，1.62(m，1H)，0.92(s，6H)；C29H37N7O3S的MS(EI)：564(MH+)。
2-氨基-5-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]吡啶-3-磺酰胺。根据实施例5的方法，通过在步骤1中使用(R)-3-(2-氨基-5-溴吡啶-3-亚磺酰氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(试剂制备例25)，然后Boc脱保护而制备成乙酸盐。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.48(d，1H)，8.33(s，1H)，8.18(d，1H)，7.50(d，1H)，7.41(dd，1H)，7.05(d，1H)，4.70(s，2H)，4.34(m，2H)，3.96(m，2H)，3.90(m，1H)，3.20(m，3H)，2.80(t，2H)，2.49(s，2H)，2.11(m，1H)，1.92(s，3H)，1.88(m，2H)，1.68(t，2H)，0.91(s，6H)；C28H35N7O3S的MS(EI)：550(MH+)。
2-氨基-5-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]-N-[(3S)-吡咯烷-3-基]吡啶-3-磺酰胺。根据实施例5的方法，通过在步骤1中使用(S)-3-(2-氨基-5-溴吡啶-3-亚磺酰氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(试剂制备例25)，然后Boc脱保护而制备成乙酸盐。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.48(d，1H)，8.33(s，1H)，8.18(d，1H)，7.50(d，1H)，7.41(dd，1H)，7.05(d，1H)，4.70(s，2H)，4.34(m，2H)，3.96(m，2H)，3.90(m，1H)，3.20(m，3H)，2.80(t，2H)，2.49(s，2H)，2.11(m，1H)，1.92(s，3H)，1.88(m，2H)，1.68(t，2H)，0.91(s，6H)；C28H35N7O3S的MS(EI)：550(MH+)。
2-氨基-5-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]-N-(哌啶-3-基甲基)吡啶-3-磺酰胺。根据实施例5的方法，通过在步骤1中使用3-((2-氨基-5-溴吡啶-3-亚磺酰氨基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(试剂制备例25)，然后Boc脱保护而制备成乙酸盐。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.45(d，1H)，8.33(s，1H)，8.15(d，1H)，7.50(d，1H)，7.41(dd，1H)，7.06(d，1H)，4.71(s，2H)，4.33(m，2H)，3.96(m，2H)，2.81(m，5H)，2.48(s，2H)，1.90(s，3H)，1.86(m，2H)，1.69(t，2H)，0.91(s，6H)；C30H39N7O3S的MS(EI)：578(MH+)。
2-氨基-5-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]-N-(哌啶-2-基甲基)吡啶-3-磺酰胺。根据实施例5的方法，通过在步骤1中使用2-((2-氨基-5-溴吡啶-3-亚磺酰氨基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(试剂制备例25)，然后Boc脱保护而制备成二盐酸盐。C30H39N7O3S的MS(EI)：578(MH+)。
2-氨基-5-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]-N-[(3R)-哌啶-3-基甲基]吡啶-3-磺酰胺。根据实施例5的方法，通过在步骤1中使用(R)-3-((2-氨基-5-溴吡啶-3-亚磺酰氨基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(试剂制备例25)，然后Boc脱保护而制备成乙酸盐。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.45(d，1H)，8.33(s，1H)，8.15(d，1H)，7.49(d，1H)，7.41(dd，1H)，7.05(d，1H)，4.71(s，2H)，4.33(m，2H)，3.96(m，2H)，2.87-2.76(m，6H)，2.64(m，1H)，2.49(s，2H)，1.91(s，3H)，1.87(m，2H)，1.71-1.57(m，3H)，1.22(m，1H)，0.91(s，6H)；C30H39N7O3S的MS(EI)：578(MH+)。
2-氨基-5-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]-N-[(3S)-哌啶-3-基甲基]吡啶-3-磺酰胺。根据实施例5的方法，通过在步骤1中使用(S)-3-((2-氨基-5-溴吡啶-3-亚磺酰氨基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(试剂制备例25)，然后Boc脱保护而制备成乙酸盐。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.45(d，1H)，8.33(s，1H)，8.15(d，1H)，7.49(d，1H)，7.41(dd，1H)，7.05(d，1H)，4.71(s，2H)，4.33(m，2H)，3.96(m，2H)，2.87-2.76(m，6H)，2.64(m，1H)，2.49(s，2H)，1.91(s，3H)，1.87(m，2H)，1.71-1.57(m，3H)，1.22(m，1H)，0.91(s，6H)；C30H39N7O3S的MS(EI)：578(MH+)。
2-氨基-5-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]-N-{[(3S)-1-甲基哌啶-3-基]甲基}吡啶-3-磺酰胺。根据实施例5的方法，通过在步骤1中使用(S)-2-氨基-5-溴-N-((1-甲基哌啶-3-基)甲基)吡啶-3-磺酰胺(试剂制备例25)而制备成乙酸盐。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.44(d，1H)，8.34(s，1H)，8.15(d，1H)，7.49(d，1H)，7.41(dd，1H)，7.06(d，1H)，4.71(s，2H)，4.34(m，2H)，3.96(m，2H)，3.08(m，1H)，2.80(m，4H)，2.48(s，5H)，2.31(m，1H)，2.06(m，1H)，1.91(s，3H)，1.77(m，3H)，1.69(t，2H)，1.60(m，1H)，1.01(m，1H)，0.91(s，6H)；C31H41N7O3S的MS(EI)：592(MH+)。
2-氨基-5-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]-N，N-二甲基吡啶-3-磺酰胺。其根据实施例5的方法，通过在步骤1中使用2-氨基-5-溴-N，N-二甲基吡啶-3-磺酰胺(试剂制备例25)来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.47(s，1H)，8.35(s，1H)，8.05(s，1H)，7.49(s，1H)，7.42(d，1H)，7.07(d，1H)，4.71(s，2H)，4.35(m，2H)，3.97(m，2H)，2.81(m，8H)，2.49(s，2H)，1.70(m，2H)，0.91(s，6H)；C26H32N6O3S的MS(EI)：509(MH+)。
5-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]吡啶-3-磺酰胺。根据实施例5的方法，通过在步骤1中使用5-溴吡啶-3-磺酰胺而制备成乙酸盐。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：9.00(s，1H)，8.96(s，1H)，8.46(s，1H)，8.34(s，1H)，7.69(s，1H)，7.58(d，1H)，7.13(d，1H)，4.77(s，2H)，4.38(m，2H)，3.98(m，2H)，2.79(m，2H)，2.48(s，2H)，1.98(s，3H)，1.68(m，2H)，0.89(s，6H)；C24H27N5O3S的MS(EI)：466(MH+)。
2-氨基-N，N-二甲基-5-[4-(2，6，6-三甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]吡啶-3-磺酰胺。其根据实施例5的方法，通过在步骤1中使用4-(2，6，6-三甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢苯并[f][1，4]氧氮杂环庚三烯-7-基硼酸(试剂制备例23)和2-氨基-5-溴-N，N-二甲基吡啶-3-磺酰胺(试剂制备例25)来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.47(s，1H)，8.04(s，1H)，7.52(s，1H)，7.41(d，1H)，7.06(d，1H)，4.71(s，2H)，4.31(m，2H)，4.00(m，2H)，2.80(s，6H)，2.75(m，2H)，2.45(s，2H)，2.40(s，3H)，1.67(m，2H)，0.91(s，6H)；C27H34N6O3S的MS(EI)：523(MH+)。
5-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]-N，N-二甲基吡啶-3-磺酰胺。其根据实施例5的方法，通过在步骤1中使用5-溴-N，N-二甲基吡啶-3-磺酰胺来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：9.08(s，1H)，8.88(s，1H)，8.33(m，2H)，7.60(d，1H)，7.14(d，1H)，4.77(s，2H)，4.40(m，2H)，3.99(m，2H)，2.79(m，8H)，2.49(s，2H)，1.69(m，2H)，0.90(s，6H)；C26H31N5O3S的MS(EI)：494(MH+)。
5-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]-3-(吗啉-4-基磺酰基)吡啶-2-胺。根据实施例5的方法，通过在步骤1中使用5-溴-3-(吗啉代磺酰基)吡啶-2-胺(试剂制备例25)而制备成乙酸盐。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.48(d，1H)，8.35(s，1H)，8.03(d，1H)，7.49(d，1H)，7.42(dd，1H)，7.06(d，1H)，4.71(s，2H)，4.35(m，2H)，3.97(m，2H)，3.70(m，4H)，3.13(m，4H)，2.80(t，2H)，2.48(s，2H)，1.98(s，3H)，1.61(t，2H)，0.90(s，6H)；C28H34N6O4S的MS(EI)：551(MH+)。
5-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-胺。根据实施例5的方法，通过在步骤1中使用5-溴-3-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-2-胺(试剂制备例25)而制备成二乙酸盐。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.58(d，1H)，8.34(s，1H)，8.04(d，1H)，7.49(d，1H)，7.41(dd，1H)，7.06(d，1H)，4.71(s，2H)，4.35(m，2H)，3.96(m，2H)，3.22(m，4H)，2.80(t，2H)，2.55(m，4H)，2.49(s，2H)，2.31(s，3H)，1.97(s，3H)，1.69(t，2H)，0.90(s，6H)；C29H37N7O3S的MS(EI)：564(MH+)。
2-氨基-5-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]-N，N-二甲基吡啶-3-羧酰胺。根据实施例5的方法，通过在步骤1中使用2-氨基-5-溴-N，N-二甲基烟酰胺(试剂制备例33)而制备成三氟乙酸盐。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.51(d，1H)，8.23(s，2H)，7.66(d，1H)，7.50(dd，1H)，7.05(d，1H)，5.14(s，2H)，4.48(m，2H)，4.32(m，2H)，3.14(s，3H)，3.07(s，3H)，2.85(t，2H)，2.59(s，2H)，1.70(t，2H)，0.95(s，6H)；C27H32N6O2的MS(EI)：473(MH+)。
3-(氮杂环丁烷-1-基磺酰基)-5-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]吡啶-2-胺。根据实施例5的方法，通过在步骤1中使用3-(氮杂环丁烷-1-基磺酰基)-5-溴吡啶-2-胺(试剂制备例25)而制备成乙酸盐。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.51(d，1H)，8.34(s，1H)，8.09(d，1H)，7.50(d，1H)，7.43(dd，1H)，7.07(d，1H)，4.71(s，2H)，4.35(m，2H)，3.96(m，2H)，3.88(t，4H)，2.79(t，2H)，2.49(s，2H)，2.15(m，2H)，1.96(s，3H)，1.69(t，2H)，0.90(s，6H)；C27H32N6O3S的MS(EI)：521(MH+)。
2-氨基-5-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]-N-甲基吡啶-3-磺酰胺。其根据实施例5的方法，通过在步骤1中使用2-氨基-5-溴-N-甲基吡啶-3-磺酰胺(试剂制备例25)来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.44(d，1H)，8.34(s，1H)，8.15(d，1H)，7.49(d，1H)，7.42(dd，1H)，7.06(d，1H)，4.70(s，2H)，4.35(m，2H)，3.96(m，2H)，2.79(t，2H)，2.55(s，3H)，2.48(s，2H)，1.69(t，2H)，0.90(s，6H)；C25H30N6O3S的MS(EI)：495(MH+)。
1-({2-氨基-5-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]吡啶-3-基}磺酰基)氮杂环丁烷-3-醇。其根据实施例5的方法，通过在步骤1中使用1-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基磺酰基)氮杂环丁烷-3-醇(试剂制备例25)来制备。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)：8.51(d，1H)，8.34(s，1H)，8.09(d，1H)，7.50(d，1H)，7.43(dd，1H)，7.07(d，1H)，4.70(s，2H)，4.45(m，2H)，4.35(m，2H)，4.02(m，2H)，3.96(m，2H)，3.65(m，2H)，2.80(t，2H)，2.49(s，2H)，1.69(t，2H)，0.91(s，6H)；C27H32N6O4S的MS(EI)：537(MH+)。
5-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]-3-(吡咯烷-1-基磺酰基)吡啶-2-胺。根据实施例5的方法，通过在步骤1中使用5-溴-3-(吡咯烷-1-基磺酰基)吡啶-2-胺(试剂制备例25)而制备成乙酸盐。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.45(d，1H)，8.34(s，1H)，8.10(d，1H)，7.48(d，1H)，7.41(dd，1H)，7.06(d，1H)，4.70(s，2H)，4.35(m，2H)，3.96(m，2H)，3.32(m，4H)，2.80(t，2H)，2.49(s，2H)，1.96(s，3H)，1.84(m，4H)，1.69(t，2H)，0.91(s，6H)；C28H34N6O3S的MS(EI)：535(MH+)。
1-({2-氨基-5-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]吡啶-3-基}磺酰基)吡咯烷-3-醇。其根据实施例5的方法，通过在步骤1中使用1-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基磺酰基)吡咯烷-3-醇(试剂制备例25)来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.44(d，1H)，8.34(s，1H)，8.11(d，1H)，7.48(d，1H)，7.41(dd，1H)，7.06(d，1H)，4.70(s，2H)，4.35(m，2H)，3.95(m，2H)，3.47(m，3H)，2.79(t，2H)，2.49(s，2H)，2.03-1.80(m，4H)，1.69(t，2H)，0.91(s，6H)；C28H34N6O4S的MS(EI)：551(MH+)。
2-氨基-N-环丁基-5-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]吡啶-3-磺酰胺。其根据实施例5的方法，通过在步骤1中使用2-氨基-5-溴-N-环丁基吡啶-3-磺酰胺(试剂制备例25)来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.42(d，1H)，8.34(s，1H)，8.15(d，1H)，7.48(d，1H)，7.41(dd，1H)，7.06(d，1H)，4.70(s，2H)，4.35(m，2H)，3.95(m，2H)，3.72(m，1H)，2.80(t，2H)，2.48(s，2H)，2.02(m，2H)，1.82(m，2H)，1.68(t，2H)，1.57(m，2H)，0.90(s，6H)；C28H34N6O3S的MS(EI)：535(MH+)。
5-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]-3-(甲基磺酰基)吡啶-2-胺。根据实施例5的方法，通过在步骤1中使用5-溴-3-(甲基磺酰基)吡啶-2-胺(试剂制备例34)而制备成乙酸盐。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.52(d，1H)，8.34(s，1H)，8.19(d，1H)，7.52(d，1H)，7.43(dd，1H)，7.06(d，1H)，4.71(s，2H)，4.34(m，2H)，3.96(m，2H)，3.15(s，3H)，2.79(t，2H)，2.49(s，2H)，1.97(s，3H)，1.69(t，2H)，0.91(s，6H)；C25H29N5O3S的MS(EI)：480(MH+)。
2-氨基-5-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]吡啶-3-磺酰胺。其根据实施例5的方法，通过在步骤1中使用2-氨基-5-溴吡啶-3-磺酰胺(试剂制备例25)来制备。C24H28N6O3S的MS(EI)：481(MH+)。
2-氨基-5-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]-N-乙基-N-甲基吡啶-3-磺酰胺。其根据实施例5的方法，通过在步骤1中使用2-氨基-5-溴-N-乙基-N-甲基吡啶-3-磺酰胺(试剂制备例25)来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.44(d，1H)，8.34(s，1H)，8.07(d，1H)，7.48(d，1H)，7.41(dd，1H)，7.06(d，1H)，4.70(s，2H)，4.35(m，2H)，3.96(m，2H)，3.24(q，2H)，2.83(s，3H)，2.80(t，2H)，2.48(s，2H)，1.69(t，2H)，1.14(t，3H)，0.90(s，6H)；C27H34N6O3S的MS(EI)：523(MH+)。
3-[(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)磺酰基]-5-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]吡啶-2-胺。其根据实施例5的方法，通过在步骤1中使用5-溴-3-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基磺酰基)吡啶-2-胺(试剂制备例25)来制备。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)：8.55(d，1H)，8.34(s，1H)，8.14(d，1H)，7.52(d，1H)，7.44(dd，1H)，7.07(d，1H)，4.70(s，2H)，4.32(m，6H)，3.96(m，2H)，2.79(t，2H)，2.49(s，2H)，1.69(t，2H)，0.90(s，6H)；C27H30F2N6O3S的MS(EI)：523(MH+)。
2-氨基-5-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]-N-(2-羟基-1-甲基乙基)吡啶-3-磺酰胺。其根据实施例5的方法，通过在步骤1中使用2-氨基-5-溴-N-(1-羟基丙-2-基)吡啶-3-磺酰胺(试剂制备例25)来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.43(d，1H)，8.34(s，1H)，8.20(d，1H)，7.50(d，1H)，7.42(dd，1H)，7.06(d，1H)，4.70(s，2H)，4.35(m，2H)，3.95(m，2H)，3.44(m，1H)，3.30(m，2H)，2.80(t，2H)，2.48(s，2H)，1.69(t，2H)，1.03(d，3H)，0.90(s，6H)；C27H34N6O4S的MS(EI)：539(MH+)。
2-氨基-5-[4-(6，6-二甲基-5，6-二氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]-N-甲基吡啶-3-磺酰胺。其根据实施例5的方法，通过在步骤1中使用4-氯-6，6-二甲基-5，6-二氢喹唑啉(试剂制备例23)和2-氨基-5-溴-N-甲基吡啶-3-磺酰胺(试剂制备例25)来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.43(d，1H)，8.38(s，1H)，8.15(d，1H)，7.48(d，1H)，7.42(dd，1H)，7.06(d，1H)，6.33(d，1H)，6.27(d，1H)，4.69(s，2H)，4.35(m，2H)，3.95(m，2H)，2.76(s，2H)，2.55(s，3H)，1.01(s，6H)；C25H28N6O3S的MS(EI)：493(MH+)。
2-氨基-5-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]-N-(2-氟乙基)吡啶-3-磺酰胺。其根据实施例5的方法，通过在步骤1中使用2-氨基-5-溴-N-(2-氟乙基)吡啶-3-磺酰胺(试剂制备例25)来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.43(d，1H)，8.34(s，1H)，8.17(d，1H)，7.49(d，1H)，7.41(dd，1H)，7.05(d，1H)，4.70(s，2H)，4.40(m，2H)，4.34(m，2H)，3.95(m，2H)，3.20(m，2H)，2.79(t，2H)，2.48(s，2H)，1.69(t，2H)，0.90(s，6H)；C26H31FN6O3S的MS(EI)：527(MH+)。
3-[(3-氨基吡咯烷-1-基)磺酰基]-5-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]吡啶-2-胺。根据实施例5的方法，通过在步骤1中使用1-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基磺酰基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(试剂制备例25)，然后Boc脱保护而制备成二盐酸盐。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.51(m，2H)，7.70(s，1H)，7.51(d，1H)，7.07(d，1H)，5.17(s，2H)，4.48(m，2H)，4.31(m，2H)，3.95(m，1H)，3.69(m，2H)，3.57(m，1H)，3.45(m，1H)，2.86(t，2H)，2.61(s，2H)，2.41(m，1H)，2.06(m，1H)，1.71(t，2H)，0.96(s，6H)；C28H35N7O3S的MS(EI)：550(MH+)。
1-({2-氨基-5-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]吡啶-3-基}磺酰基)哌啶-4-醇。其根据实施例5的方法，通过在步骤1中使用1-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基磺酰基)哌啶-4-醇(试剂制备例25)来制备。C29H36N6O4S的MS(EI)：565(MH+)。
3-[(3-氨基哌啶-1-基)磺酰基]-5-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]吡啶-2-胺。根据实施例5的方法，通过在步骤1中使用1-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基磺酰基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(试剂制备例25)，然后Boc脱保护而制备成乙酸盐。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.49(d，1H)，8.33(s，1H)，8.04(d，1H)，7.48(d，1H)，7.40(dd，1H)，7.06(d，1H)，4.71(s，2H)，4.34(m，2H)，3.96(m，2H)，3.58(m，1H)，3.38(m，1H)，3.19(m，1H)，2.97(m，1H)，2.88(m，1H)，2.80(t，2H)，2.49(s，2H)，1.93(s，3H)，1.87(m，2H)，1.67(m，3H)，1.42(m，1H)，0.91(s，6H)；C29H37N7O3S的MS(EI)：564(MH+)。
2-氨基-N-(2-氨基乙基)-5-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]吡啶-3-磺酰胺。根据实施例5的方法，通过在步骤1中使用2-(2-氨基-5-溴吡啶-3-亚磺酰氨基)乙基氨基甲酸叔丁酯(试剂制备例25)，然后Boc脱保护而制备成乙酸盐。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.47(d，1H)，8.33(s，1H)，8.17(d，1H)，7.50(d，1H)，7.41(dd，1H)，7.06(d，1H)，4.72(s，2H)，4.34(m，2H)，3.96(m，2H)，3.08(t，2H)，2.97(t，2H)，2.78(t，2H)，2.48(s，2H)，1.92(s，3H)，1.68(m，3H)，0.91(s，6H)；C26H33N7O3S的MS(EI)：524(MH+)。
2-氨基-5-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]-N-(3-羟基丙基)吡啶-3-磺酰胺。其根据实施例5的方法，通过在步骤1中使用2-氨基-5-溴-N-(3-羟基丙基)吡啶-3-磺酰胺(试剂制备例25)来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.43(d，1H)，8.34(s，1H)，8.16(d，1H)，7.49(d，1H)，7.42(dd，1H)，7.05(d，1H)，4.70(s，2H)，4.35(m，2H)，3.95(m，2H)，3.55(t，2H)，2.98(t，2H)，2.80(t，2H)，2.48(s，2H)，1.67(m，4H)，0.90(s，6H)；C27H34N6O4S的MS(EI)：539(MH+)。
2-氨基-N-(3-氨基丙基)-5-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]吡啶-3-磺酰胺。根据实施例5的方法，通过在步骤1中使用3-(2-氨基-5-溴吡啶-3-亚磺酰氨基)丙基氨基甲酸叔丁酯(试剂制备例25)，然后Boc脱保护而制备成二盐酸盐。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.57(s，1H)，8.53(s，1H)，8.46(s，1H)，7.73(s，1H)，7.52(d，1H)，7.07(d，1H)，5.16(s，2H)，4.48(m，2H)，4.32(m，2H)，3.31(t，2H)，3.04(t，2H)，2.86(t，2H)，2.61(s，2H)，1.90(m，2H)，1.71(t，2H)，0.96(s，6H)；C27H35N7O3S的MS(EI)：538(MH+)。
2-氨基-5-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]-N-(3，3，3-三氟-2-羟基丙基)吡啶-3-磺酰胺。其根据实施例5的方法，通过在步骤1中使用2-氨基-5-溴-N-(3，3，3-三氟-2-羟基丙基)吡啶-3-磺酰胺(试剂制备例25)来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.44(d，1H)，8.34(s，1H)，8.18(d，1H)，7.48(d，1H)，7.42(dd，1H)，7.06(d，1H)，4.69(s，2H)，4.35(m，2H)，4.00(m，1H)，3.96(m，2H)，3.21(m，2H)，3.01(m，2H)，2.80(t，2H)，2.48(s，2H)，1.69(t，2H)，0.90(s，6H)；C27H31F3N6O4S的MS(EI)：593(MH+)。
5-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]-3-(六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基磺酰基)吡啶-2-胺。根据实施例5的方法，通过在步骤1中使用5-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基磺酰基)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(试剂制备例25)，然后Boc脱保护而制备成二盐酸盐。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.52(m，2H)，8.41(m，1H)，7.67(s，1H)，7.50(s，1H)，7.07(d，1H)，5.16(s，2H)，4.47(m，2H)，4.32(m，2H)，3.57(m，2H)，3.48(m，2H)，3.30(m，2H)，3.14(m，4H)，2.86(t，2H)，2.60(s，2H)，1.71(t，2H)，0.96(s，6H)；C30H37N7O3S的MS(EI)：576(MH+)。
3-[(3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基)磺酰基]-5-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]吡啶-2-胺。根据实施例5的方法，通过在步骤1中使用1-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基磺酰基)-3-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(试剂制备例25)，然后Boc脱保护而制备成二盐酸盐。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.52(m，2H)，8.32(m，1H)，7.66(m，1H)，7.48(m，1H)，7.06(m，1H)，5.16(s，2H)，4.47(m，2H)，4.32(m，2H)，3.72-3.44(m，2H)，2.86(t，2H)，2.60(s，2H)，2.16(m，2H)，1.71(t，2H)，1.45(m，3H)，0.96(s，6H)；C29H37N7O3S的MS(EI)：564(MH+)
3-[(1S，4S)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基磺酰基]-5-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]吡啶-2-胺。根据实施例5的方法，通过在步骤1中使用(1S，4S)-5-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基磺酰基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(试剂制备例25)，然后Boc脱保护而制备成二乙酸盐。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.49(d，1H)，8.34(s，1H)，8.15(d，1H)，7.50(d，1H)，7.42(dd，1H)，7.06(d，1H)，4.71(s，2H)，4.63(s，1H)，4.35(m，2H)，4.02(s，1H)，3.95(m，2H)，3.50-3.05(m，4H)，2.79(t，2H)，2.49(s，2H)，1.95(s，6H)，1.79-1.63(m，4H)，0.90(s，6H)；C29H35N7O3S的MS(EI)：562(MH+)。
3-[(3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基)磺酰基]-5-{4-[(7S)-7-乙基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}吡啶-2-胺。根据实施例5的方法，通过在步骤1中使用{4-[(7S)-7-乙基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}硼酸(试剂制备例23)和1-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基磺酰基)-3-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(试剂制备例25)，然后Boc脱保护而制备成二盐酸盐。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.50(m，3H)，7.70(s，1H)，7.50(d，1H)，7.07(d，1H)，5.23(d，1H)，5.13(d，1H)，4.57(m，1H)，4.46(m，1H)，4.35(m，1H)，4.21(m，1H)，3.70(m，3H)，3.55(m，1H)，3.45(m，1H)，2.98(m，2H)，2.73(m，1H)，2.41(m，1H)，2.19(m，2H)，2.05(m，1H)，1.82(m，1H)，1.48(m，4H)，1.24(m，1H)，1.02(t，3H)；C29H37N7O3S的MS(EI)：564(MH+)。
3-[(1S，4S)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基磺酰基]-5-{4-[(7S)-7-乙基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}吡啶-2-胺。根据实施例5的方法，通过在步骤1中使用{4-[(7S)-7-乙基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}硼酸(试剂制备例23)和(1S，4S)-5-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基磺酰基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(试剂制备例25)，然后Boc脱保护而制备成二盐酸盐。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.65(s，1H)，8.52(s，2H)，7.74(s，1H)，7.53(d，1H)，7.08(d，1H)，5.24(d，1H)，5.14(d，1H)，4.56(m，2H)，4.46(m，1H)，4.36(m，1H)，4.21(m，1H)，3.69(m，3H)，3.53(m，1H)，3.38(m，1H)，2.99(m，2H)，2.74(m，1H)，2.42(m，1H)，2.05(m，3H)，1.83(m，1H)，1.47(m，2H)，1.24(m，1H)，1.01(t，3H)；C29H35N7O3S的MS(EI)：562(MH+)。
2-氨基-5-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]-N-[(2S)-吡咯烷-2-基甲基]吡啶-3-磺酰胺。根据实施例5的方法，通过在步骤1中使用(R)-2-((2-氨基-5-溴吡啶-3-亚磺酰氨基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(试剂制备例25)，然后Boc脱保护而制备成二盐酸盐。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.66-8.48(m，3H)，7.75(m，1H)，7.52(m，1H)，7.06(d，1H)，5.16(s，2H)，4.48(m，2H)，4.31(m，2H)，3.73(m，1H)，2.86(t，2H)，2.61(s，2H)，2.17(m，1H)，2.07(m，2H)，1.72(m，3H)，0.95(s，6H)；C29H37N7O3S的MS(EI)：564(MH+)。
2-氨基-5-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]-N-[(2R)-吡咯烷-2-基甲基]吡啶-3-磺酰胺。根据实施例5的方法，通过在步骤1中使用(S)-2-((2-氨基-5-溴吡啶-3-亚磺酰氨基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(试剂制备例25)，然后Boc脱保护而制备成二盐酸盐。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.78(s，1H)，8.54(s，1H)，8.49(s，1H)，7.84(s，1H)，7.56(m，1H)，7.07(d，1H)，5.18(s，2H)，4.49(m，2H)，4.31(m，2H)，3.75(m，1H)，3.38(m，2H)，2.86(m，2H)，2.62(s，2H)，2.20(m，1H)，2.08(m，2H)，1.74(m，3H)，0.95(s，6H)；C29H37N7O3S的MS(EI)：564(MH+)。
3-(2，6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基磺酰基)-5-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]吡啶-2-胺。根据实施例5的方法，通过在步骤1中使用6-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基磺酰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(试剂制备例25)，然后Boc脱保护而制备成二乙酸盐。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.52(d，1H)，8.33(s，1H)，8.09(d，1H)，7.50(d，1H)，7.43(dd，1H)，7.06(d，1H)，4.71(s，2H)，4.34(m，2H)，4.06(s，8H)，3.96(m，2H)，2.80(t，2H)，2.49(s，2H)，1.93(s，2H)，1.93(s，6H)，1.69(t，2H)，0.92(s，6H)；C29H35N7O3S的MS(EI)：562(MH+)。
3-[(1R，4R)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基磺酰基]-5-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]吡啶-2-胺。根据实施例5的方法，通过在步骤1中使用(1R，4R)-5-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基磺酰基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(试剂制备例25)，然后Boc脱保护而制备成二盐酸盐。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.53(m，2H)，8.29(m，1H)，7.64(s，1H)，7.48(d，1H)，7.05(d，1H)，5.15(s，2H)，4.47(m，2H)，4.31(m，2H)，3.57(m，2H)，3.50(m，1H)，2.85(t，2H)，2.61(s，2H)，1.95(m，2H)，1.71(t，2H)，0.90(s，6H)；C29H35N7O3S的MS(EI)：562(MH+)。
2-氨基-5-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]-N-哌啶-4-基吡啶-3-磺酰胺。根据实施例5的方法，通过在步骤1中使用4-(2-氨基-5-溴吡啶-3-亚磺酰氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(试剂制备例25)，然后Boc脱保护而制备成二盐酸盐。C29H37N7O3S的MS(EI)：564(MH+)。
5-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]-3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]磺酰基}吡啶-2-胺。根据实施例5的方法，通过在步骤1中使用5-溴-3-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基磺酰基)吡啶-2-胺(试剂制备例25)而制备成二盐酸盐。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.48(d，1H)，8.34(s，1H)，8.14(d，1H)，7.49(d，1H)，7.42(dd，1H)，7.06(d，1H)，4.70(s，2H)，4.51(s，1H)，4.34(m，2H)，3.95(m，2H)，3.69(s，1H)，3.53(d，1H)，3.28(m，1H)，3.00(d，1H)，2.92(m，1H)，2.79(t，2H)，2.50(s，3H)，2.48(s，2H)，1.96(s，6H)，1.95(m，1H)，1.68(t，2H)，1.58(d，1H)，0.91(s，3H)，0.90(s，3H)；C30H37N7O3S的MS(EI)：576(MH+)。
3-{[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]磺酰基}-5-[4-(6，6，8-三甲基-5，6-二氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]吡啶-2-胺。其根据实施例5的方法，在步骤1中使用(R)-叔丁基1-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基磺酰基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(试剂制备例25)和[4-(6，6，8-三甲基-5，6-二氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]硼酸(试剂制备例23)并且进行BOC基团脱保护来合成。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.54(s，1H)，8.48(br s，1H)，8.01(d，1H)，8.58(d，1H)，7.47(dd，1H)，7.02(d，1H)，6.76(br s，2H)，5.99(d，1H)，4.60(s，2H)，4.32(m，2H)，383(m，2H)，3.40-3.32(m，4H)，3.30-3.26(m，2H)，2.90(m，1H)，2.70(s，2H)，1.97(s，3H)，1.89(s，6H)，1.63(m，1H)，0.93(s，6H)；C29H35N7O3S的MS(EI)：562(MH+)。
4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-7-(2-甲基-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例5的方法，在步骤1中使用7-溴-3-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶(试剂制备例19)来合成。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.72(s，1H)，8.48(br s，1H)8.36(s，1H)，8.11(br s，1H)，7.62(brM，1H)，7.22(br d，1H)，4.67(s，2H)，4.36(m，2H)，3.88(m，2H)，2.70(t，2H)，2.57(s，3H)，2.47(s，2H)，1.59(t，2H)，0.85(s，6H)；C26H28N6O的MS(EI)：441(MH+)。
2-氨基-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-5-[4-(2，6，6-三甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]吡啶-3-磺酰胺。其根据实施例5的方法，在步骤1中使用(S)-2-氨基-5-溴-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)吡啶-3-磺酰胺(试剂制备例25)和[4-(2，6，6-三甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]硼酸(试剂制备例23)来合成。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.52(d，1H)，8.07(d，1H)，7.61(d，1H)，7.45(dd，1H)，7.02(d，1H)，6.68(br s，2H)，4.57(s，2H)，4.25(br t，2H)，3.82(brM，2H)，3.63(brM，1H)，2.65(t，2H)，2.43(m，4H)，2.33(s，3H)，2.22(brM，2H)，2.13(s，3H)，1.84(s，5H)，1.57(t，2H)，1.45(m，1H)，0.83(s，6H)；C30H39N7O3S的MS(EI)：578(MH+)。
2-氨基-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-5-[4-(6，6，8-三甲基-5，6-二氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]吡啶-3-磺酰胺。其根据实施例5的方法，在步骤1中使用(S)-2-氨基-5-溴-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)吡啶-3-磺酰胺(试剂制备例25)和[4-(6，6，8-三甲基-5，6-二氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]硼酸(试剂制备例23)来合成。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.52(d，1H)，8.37(s，1H)，8.12(s，H)，8.06(d，1H)，7.56(d，1H)，7.45(dd，1H)，7.02(d，1H)，6.69(br s，2H)，6.12(s，1H)，4.62(s，2H)，4.32(br t，2H)，3.84(brM，2H)，3.63(br s，1H)，2.68(s，2H)，2.44(m，2H)，2.26-2.16(m，2H)，2.14(s，3H)，1.88(s，3H)，1.86(s，2H)，1.48-1.42(m，1H)，0.91(s，6H)；C30H37N7O3S的MS(EI)：576(MH+)。
3-{[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]磺酰基}-5-{4-[7-(甲氧基)喹唑啉-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}吡啶-2-胺。其根据实施例5的方法，在步骤1中使用(S)-1-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基磺酰基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(试剂制备例25)和{4-[7-(甲氧基)喹唑啉-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}硼酸(试剂制备例23)并且进行BOC基团脱保护来合成。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.80(s，1H)，8.65(d，1H)，8.41(m，2H)，8.22(m，1H)，8.04(d，1H)，7.78(s，1H)，7.53(d，1H)，7.35(m，2H)，6.98(brM，2H)，5.43(S，2H)，4.62(s，2H)，4.49(s，2H)，3.92(s，3H)，3.79(m，1H)，3.69(m，1H)，3.55-3.45(m，3H)，3.32(m，2H)，2.20(m，1H)，1.91(M，1H)；C27H29N7O4S的MS(EI)：548(MH+)。
N-(2-氯-5-{4-[7-(甲氧基)喹唑啉-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}吡啶-3-基)甲烷磺酰胺。其根据实施例5的方法，在步骤1中使用N-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)甲烷磺酰胺(试剂制备例25)和{4-[7-(甲氧基)喹唑啉-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}硼酸(试剂制备例23)来合成。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.92(br s，1H)，8.75(s，1H)，8.62(d，1H)，8.19(d，1H)，8.10(d，1H)，7.89(s，1H)，7.62(dd，1H)，7.33(dd，1H)，7.25(d，1H)，7.04(d，1H)，5.41(s，2H)，4.65(s，2H)，4.47(s，2H)，3.96(s，3H)，3.19(s，3H)；C24H22ClN5O4S的MS(EI)：514(MH+)。
N-[6-(4-{2-[(二甲基氨基)甲基]-7-(甲氧基)喹唑啉-4-基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基]乙酰胺。其根据实施例5的方法，在步骤1中使用N-(6-溴噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)乙酰胺(J.Heterocyclic Chemistry 2003，40，261)和{4-[7-(甲氧基)喹唑啉-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}硼酸(试剂制备例23)来合成。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ12.60(s，1H)，8.86(d，1H)，8.45(d，1H)，8.23-8.07(m，2H)，7.70(dd，1H)，7.27-7.17(m，2H)，7.02(d，1H)，5.43(s，2H)，4.65-4.57(m，2H)，4.46(s，2H)，4.43-4.37(m，2H)，3.94(s，3H)，2.73(s，6H)，2.25(s，3H)；C29H29N7O3S的MS(EI)：556(MH+)。
(3S)-1-({2-氯-5-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]吡啶-3-基}磺酰基)吡咯烷-3-胺。如实施例5中所述，在步骤1中使用(R)-1-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基磺酰基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(试剂制备例25)并且进行BOC基团脱保护来制备。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.83(d，1H)，8.59(d，1H)，8.33(s，1H)，7.68(d，1H)，7.58(dd，1H)，7.12(d，1H)，4.75(s，2H)，4.44-4.33(m，2H)，4.01-3.92(m，2H)，3.75-3.42(m，4H)，3.23(dd，1H)，2.79(t，2H)，2.47(s，2H)，2.28-2.09(m，1H)，1.88-1.77(m，1H)，1.69(t，2H)，0.90(s，6H)；C28H33ClN6O3S  的MS(ES)：569.2(MH+)。
3-{[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]磺酰基}-5-[4-(6，6，7-三甲基-5，6-二氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]吡啶-2-胺。如在实施例5中所述，在步骤1中使用(R)-1-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基磺酰基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(试剂制备例25)和[4-(6，6，7-三甲基-5，6-二氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]硼酸(试剂制备例23)并且进行BOC基团脱保护来制备。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.54(s，1H)，8.37(s，1H)，8.01(d，1H)，7.57(d，1H)，7.48(dd，1H)，7.02(d，1H)，6.76(s，2H)，6.13(d，1H)，4.62(s，2H)，4.33(s，2H)，3.84(s，2H)，3.44-3.20(m，3H)，2.89(d，1H)，2.69(s，2H)，1.88(d，5H)，1.53(s，1H)，0.92(s，6H)；C29H35N7O3S的MS(ES)：562.2(MH+)。
2-氨基-N-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-5-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]吡啶-3-磺酰胺。该二乙酸盐如在实施例5中所述，在步骤1中使用3-((2-氨基-5-溴吡啶-3-亚磺酰氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(试剂制备例25)并且进行BOC基团脱保护来制备。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.52(d，1H)，8.37(s，1H)，8.06(d，1H)，7.60(d，1H)，7.46(dd，1H)，7.03(d，1H)，6.68(bs，2H)，4.62(s，2H)，4.37-4.24(m，2H)，3.87-3.77(m，2H)，3.48(t，2H)，3.26-3.14(m，2H)，2.96(d，2H)，2.76-2.56(m，3H)，2.45(s，2H)，1.60(t，2H)，0.84(s，6H)；C28H35N7O3S的MS(ES)：550.2(MH+)。
2-氨基-N-(2-氨基-2-甲基丙基)-5-[4-(6，6，7-三甲基-5，6-二氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]吡啶-3-磺酰胺。该二乙酸盐如在实施例5中所述，在步骤1中使用2-氨基-N-(2-氨基-2-甲基丙基)-5-溴吡啶-3-磺酰胺(试剂制备例25)和[4-(6，6，7-三甲基-5，6-二氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]硼酸(试剂制备例23)来制备。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.50(d，1H)，8.37(s，1H)，8.05(d，1H)，7.55(s，1H)，7.45(d，1H)，7.02(d，1H)，6.73(s，2H)，6.12(s，1H)，4.62(s，2H)，4.38-4.26(m，2H)，3.88-3.79(m，2H)，2.69(s，2H)，2.60(s，2H)，2.50(s，3H)，1.02-0.83(m，12H)；C29H37N7O3S的MS(ES)：564.3(MH+)。
7-(3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例5的方法，在步骤1中使用7-溴-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪来合成。1H NMR(400MHZ，DMSO-d6)：8.37(s，1H)，7.89(d，1H)，7.54(d，1H)，7.39(dd，1H)，7.22(d，1H)，6.97(d，1H)，6.83(s，1H)，4.57(s，2H)，4.29(br s，2H)，4.14(tr，2H)，3.82(br s，2H)，3.42(br s，2H)，2.71(tr，2H)，2.45(tr，2H)，1.60(tr，2H)，0.85(s，6H)；C26H29N5O2的MS(EI)：444(MH+)。
5-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]嘧啶-2-胺。其根据实施例5的方法，在步骤1中使用5-溴-2-氨基嘧啶来合成。1H NMR(400MHZ，DMSO-d6)：8.54(s，2H)，8.37(s，1H)，7.59(d，1H)，7.44(dd，1H)，7.00(d，1H)，6.75(s，2H)，4.59(s，2H)，4.30(br s，2H)，3.83(br s，2H)，2.71(tr，2H)，2.45(s，2H)，1.60(tr，2H)，0.84(s，6H)；C23H26N6O的MS(EI)：403(MH+)。
(2E)-5-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]-2-亚氨基嘧啶-1(2H)-醇。其根据实施例5的方法，在步骤1中使用5-溴-2-亚氨基嘧啶-1(2H)-醇来合成。1HNMR(400MHZ，CD3OD)：8.59(d，1H)，8.38(d，1H)，8.34(s，1H)，7.55(d，1H)，7.44(dd，1H)，7.08(d，1H)，4.72(s，2H)，4.35(tr，2H)，3.95(tr，2H)，2.79(tr，2H)，2.46(s，2H)，1.68(tr，2H)，0.90(s，6H)；C-23H26N6O2的MS(EI)：419(MH+)。
5-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]-3-(乙基磺酰基)吡啶-2-胺。其根据实施例5的方法，在步骤1中使用5-溴-3-(乙基磺酰基)吡啶-2-胺(试剂制备例34)来合成。1H NMR(400MHZ，CD3CN)：8.56(d，1H)，8.37(s，1H)，8.10(d，1H)，7.50(d，1H)，7.45(dd，1H)，7.06(d，1H)，6.13(s，2H)，4.64(s，2H)，4.34(tr，2H)，3.90(tr，2H)，3.24(q，2H)，2.78(tr，2H)，2.46(s，2H)，1.66(tr，2H)，1.23(tr，3H)，0.90(s，6H)。C26H31N5SO3的MS(EI)：494(MH+)。
3-({2-氨基-5-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]吡啶-3-基}磺酰基)丙烷-1，2-二醇。其根据实施例5的方法，在步骤1中使用3-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基磺酰基)丙烷-1，2-二醇来合成。1H NMR(400MHZ，CD3OD)：8.49(d，1H)，8.33(s，1H)，8.18(d，1H)，7.50(d，1H)，7.42(dd，1H)，7.04(d，1H)，4.69(s，2H)，4.34(tr，2H)，4.15-4.06(m，1H)，3.95(tr，2H)，3.54-3.37(m，4H)，2.79(tr，2H)，2.48(s，2H)，1.68(tr，2H)，0.90(s，6H)。C27H33N5SO5的MS(EI)：540(MH+)。
3-({2-氨基-5-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]吡啶-3-基}磺酰基)丙-1-醇。其根据实施例5的方法，在步骤1中使用3-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基磺酰基)丙-1-醇(试剂制备例34)来合成。1H NMR(400MHZ，CD3OD)：8.52(d，1H)，8.34(s，1H)，8.14(d，1H)，7.50(d，1H)，7.42(dd，1H)，7.06(d，1H)，4.69(d，2H)，4.34(tr，2H)，3.95(tr，2H)，3.61(tr，2H)，3.37-3.33(m，2H)，2.80(tr，2H)，2.48(s，2H)，1.94-1.86(m，2H)，1.69(tr，2H)，0.90(s，6H)。C27H33N5SO4的MS(EI)：524(MH+)。
(2S)-3-({2-氨基-5-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-甲基丙-1-醇。其根据实施例5的方法，在步骤1中使用(S)-3-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基磺酰基)-2-甲基丙-1-醇(试剂制备例34)来合成。1HNMR(400MHZ，CD3OD)：8.51(d，1H)，8.33(s，1H)，8.15(d，1H)，7.50(d，1H)，7.42(dd，1H)，7.05(d，1H)，4.69(s，2H)，4.34(tr，2H)，3.95(tr，2H)，3.52-3.37(m，3H)，3.06(dd，1H)，2.79(tr，2H)，2.48(s，2H)，2.23-2.16(m，1H)，1.68(tr，2H)，1.08(d，3H)，0.90(s，6H)。C28H35N5SO4的MS(EI)：538(MH+)。
(2R)-3-({2-氨基-5-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-甲基丙-1-醇。其根据实施例5的方法，在步骤1中使用(R)-3-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基磺酰基)-2-甲基丙-1-醇(试剂制备例34)来合成。1HNMR(400MHZ，CD3OD)：8.51(d，1H)，8.33(s，1H)，8.15(d，1H)，7.50(d，1H)，7.42(dd，1H)，7.05(d，1H)，4.69(s，2H)，4.34(tr，2H)，3.95(tr，2H)，3.52-3.37(m，3H)，3.06(dd，1H)，2.79(tr，2H)，2.48(s，2H)，2.23-2.16(m，1H)，1.68(tr，2H)，1.08(d，3H)，0.90(s，6H)。C28H35N5SO4的MS(EI)：538(MH+)。
7-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]-2H-吡啶并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-3(4H)-酮1，1-二氧化物。其根据实施例5的方法，在步骤1中使用7-溴-2H-吡啶并-[2，3-e][1，2，4]-噻二嗪-3(4H)-酮1，1-二氧化物(试剂制备例37)来合成。1H NMR(400MHZ，CD3OD)：8.66(d，1H)，8.39(s，1H)，8.24(d，1H)，7.61(d，1H)，7.50(dd，1H)，7.07(d，1H)，4.81(s，2H)，4.38(tr，2H)，4.04(tr，2H)，2.80(tr，2H)，2.51(tr，2H)，1.68(tr，2H)，0.91(s，6H)。C25H26N6SO4的MS(EI)：507(MH+)。
2-氨基-5-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]吡啶-3-磺酸。其根据实施例5的方法，在步骤1中使用2-氨基-5-溴吡啶-3-磺酸(试剂制备例38)来合成。1H NMR(400MHZ，CD3OD)：8.37(s，1H)，8.24(d，1H)，8.20(d，1H)，7.49(d，1H)，7.40(dd，1H)，7.03(d，1H)，4.74(s，2H)，4.35(tr，2H)，3.99(tr，2H)，2.80(tr，2H)，2.49(s，2H)，1.68(tr，2H)，0.90(s，6H)。C24H27N5SO4的MS(EI)：482(MH+)。
N-{5-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]-2-(苯基氨基)吡啶-3-基}甲烷磺酰胺。其根据实施例5的方法，在步骤1中使用N-(5-溴-2-(苯基氨基)吡啶-3-基)甲烷磺酰胺(试剂制备例39)来合成。1H NMR(400MHZ，DMSO-d6)：9.27(br s，1H)，8.35(s，2H)，8.30(s，1H)，7.78(s，1H)，7.67(d，2H)，7.57(s，1H)，7.44(d，1H)，7.27(s，2H)，7.01(d，1H)，6.94(s，1H)，4.62(br s，2H)，4.30(br s，2H)，3.82(br s，2H)，3.05(s，3H)，2.69(brs，2H)，2.42(s，2H)，1.58(br s，2H)，0.83(s，6H)。C31H34N6SO3的MS(EI)：572(MH+)。
N-{2-(二甲基氨基)-5-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]吡啶-3-基}甲烷磺酰胺。其根据实施例5的方法，在步骤1中使用N-(5-溴-2-(二甲基氨基)吡啶-3-基)甲烷磺酰胺(试剂制备例39)来合成。1HNMR(400MHZ，DMSO-d6)：9.09(br s，1H)，8.36(s，1H)，8.35(d，1H)，7.71(d，1H)，7.56(d，1H)，7.44(dd，1H)，7.03(d，1H)，4.64(s，2H)，4.32(br，2H)，3.84(br，1H)，3.11(s，3H)，2.94(s，6H)，2.71(tr，2H)，2.44(s，2H)，1.60(tr，2H)，0.85(s，6H)。C27H34N6SO3的MS(EI)：523(MH+)。
3-[(4-氨基哌啶-1-基)磺酰基]-5-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]吡啶-2-胺。根据实施例5的方法，通过在步骤1中使用1-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基磺酰基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(试剂制备例25)，然后Boc脱保护制备成二盐酸盐。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.72(s，1H)，8.66(d，1H)，8.39(br s，3H)，8.10(d，1H)，7.73(s，1H)，7.54(d，1H)，7.00(d，1H)，5.11(s，2H)，4.53-4.45(m，2H)，4.37-4.22(m，4H，被埋入)，3.78(d，2H)，3.14(br s，1H)，2.86-2.78(m，2H)，2.73(t，2H)，2.53(s，2H)，2.00(d，2H)，1.68-1.52(m，4H)，0.85(s，6H)；C29H37N7O3S的MS(EI)：564(MH+)。
2-氨基-5-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]-N-(2-羟基-2-甲基丙基)吡啶-3-磺酰胺。其根据实施例5的方法，通过在步骤1中使用2-氨基-5-溴-N-(2-羟基-2-甲基丙基)吡啶-3-磺酰胺(试剂制备例25)来制备。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.50(d，1H)，8.37(s，1H)，8.05(d，1H)，7.71(t，1H)，7.58(d，1H)，7.45(dd，1H)，7.02(d，1H)，6.74(br s，2H)，4.62(s，2H)，4.31(s，2H)，3.83(s，2H)，2.71(t，2H)，2.64(d，2H)，2.44(s，2H)，1.59(t，2H)，1.04(s，6H)，0.84(s，6H)；C28H36N6O4S的MS(EI)：553(MH+)。
6-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]-N-乙基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-胺。其如在实施例5中所述，在步骤1中使用6-溴-N-乙基-3-(甲氧基甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-胺(试剂制备例36)并且进行MOM基团脱保护来制备。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.53(s，1H)，8.29(d，1H)，7.99(d，1H)，7.72(d，1H)，7.53(dd，1H)，7.07(d，1H)，5.17(s，2H)，4.48(m，2H)，4.32(m，2H)，3.56(q，2H)，2.86(t，2H)，2.61(s，2H)，1.70(t，2H)，1.36(t，3H)；C27H31N7O的MS(ES)：470(MH+)。
1-{4-[7-(1，3-苯并噻唑-5-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]-6，6-二甲基-7-(甲氧基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基}-N，N-二甲基甲胺。该三氟乙酸盐根据实施例5的方法，在步骤1中使用5-溴苯并[d]噻唑和(4-{2-[(二甲基氨基)甲基]-7-甲氧基-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)硼酸(试剂制备例23)来合成。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ9.45(s，1H)，8.36(d，1H)，8.26(d，1H)，7.81(m，2H)，7.64(dd，1H)，7.05(d，1H)，4.84(s，2H)，4.41(m，2H)，4.30(s，2H)，3.97(m，2H)，3.35(s，3H)，3.28(t，1H)，3.00(dd，1H)，2.80(s，6H)，2.72(dd，1H)，2.62(d，1H)，2.44(d，1H)，0.85(d，6H)；C30H35N5O2S的MS(ES)：530(MH+)。
1-{6，6-二甲基-4-[7-(2-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]-7-(甲氧基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基}-N，N-二甲基甲胺。该二三氟乙酸盐根据实施例5的方法，在步骤1中使用6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-羧酸异丁酯(试剂制备例19)和(4-{2-[(二甲基氨基)甲基]-7-甲氧基-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)硼酸(试剂制备例23)来合成。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ9.55(s，1H)，8.75(d，1H)，8.31(s，1H)，7.80(d，1H)，7.63(dd，1H)，7.09(d，1H)，4.82(s，2H)，4.42(m，2H)，4.30(s，2H)，3.97(m，2H)，3.35(s，3H)，3.27(t，1H)，3.00(dd，1H)，2.81(s，6H)，2.72(m，1H)，2.71(s，3H)，2.61(d，1H)，2.43(d，1H)，0.83(d，6H)；C30H37N7O2的MS(ES)：528(MH+)。
6-(4-{2-[(二甲基氨基)甲基]-7-(甲氧基)喹唑啉-4-基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-胺。该二盐酸盐根据实施例5的方法，在步骤1中使用N-(6-溴噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)乙酰胺(J.Heterocyclic Chem 2003，40，261)和(4-{2-[(二甲基氨基)甲基]-7-甲氧基喹唑啉-4-基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)硼酸(试剂制备例23)并且进行乙酰基水解来合成。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.48(d，1H)，8.16-7.96(m，4H)，7.94(d，1H)，7.60(dd，1H)，7.26-7.17(m，2H)，7.00(d，1H)，5.37(s，2H)，4.63-4.53(m，2H)，4.43(s，2H)，4.41-4.31(m，2H)，3.93(s，3H)，2.76(s，6H)；C27H27N7O2S的MS(ES)：514(MH+)。
实施例6：1-{6，6-二甲基-4-[7-(2-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基}-N，N-二甲基甲胺
步骤1：将6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-羧酸异丁酯(2.2g，7.1mmol)(试剂制备例19)、(4-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)硼酸(2.7g，9.2mmol，实施例1，步骤2)、乙酸钾(2.8g，28.3mmol)、和[1，1-二(二苯基膦基]二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷加成物(0.78g，1.1mmol)在二噁烷(50ml)中的混合物在95℃于氮气下搅拌29h。将混合物冷却至室温，滤过硅藻土，将滤饼用乙酸乙酯(100ml)洗涤。浓缩滤液，通过硅胶层析法(在己烷中的0-100％乙酸乙酯)纯化，得到为黄色固体的7-(2-甲基-1-{[(2-甲基丙基)氧基]羰基}-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)羧酸1，1-二甲基乙酯(1.1g，33％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.74(d，1H)，8.39(s，1H)，7.47(d，1H)，7.43(s，1H)，7.14(d，1H)，4.50(s，2H)，4.34(d，2H)，4.12(m，2H)，3.88(m，2H)，2.96(s，3H)，2.22(m，1H)，1.42(s，9H)，1.21(d，6H)；C26H32N4O5的MS(EI)：481(MH+)。
步骤2：将7-(2-甲基-1-{[(2-甲基丙基)氧基]羰基}-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)羧酸1，1-二甲基乙酯(1.1g，2.3mmol)在甲醇(6ml)和4N氢氯酸的二噁烷溶液(12ml)中的混合物在室温搅拌1h，然后浓缩。将所得固体用乙酸乙酯研磨，得到为黄色固体的2-甲基-6-(2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-羧酸2-甲基丙酯的盐酸盐(0.92g，91％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.78(s，1H)，8.79(d，1H)，8.42(d，1H)，7.88(d，1H)，7.70(dd，1H)，7.24(d，1H)，4.42(brs，2H)，4.32(d，2H)，4.27(brs，2H)，3.50(brs，2H)，2.82(s，3H)，2.19(m，1H)，1.06(d，6H)；C21H24N4O3的MS(EI)：381(MH+)。
步骤3：将2-甲基-6-(2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-羧酸2-甲基丙酯盐酸盐(73mg，0.16mmol)、1-(4-氯-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基)-N，N-二甲基甲胺(41mg，0.16mmol，试剂制备例17)和二异丙基乙基胺(0.13ml，0,8mmol)在N-甲基吡啶烷酮(15mL)中的溶液在135℃搅拌3h。通过制备型HPLC(0.1％醋酸铵水溶液-乙腈)纯化，提供标题化合物的三乙酸盐(10mg，9％收率)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.53(d，1H)，8.07(d，1H)，7.64(d，1H)，7.51(dd，1H)，7.08(d，1H)，4.79(s，2H)，4.38(s，2H)，4.01(s，2H)，3.84(s，2H)，2.81(t，2H)，2.64(s，3H)，2.55(s，6H)，1.92(s，9H)，1.68(t，2H)，0.91(s，6H)；C29H35N7O的MS(EI)：498(MH+)
使用类似的合成技术并且用替代起始试剂取代，制备了下列本发
明化合物。除非另有指出，否则替代起始物质是市售得到的。
N-({6，6-二甲基-4-[7-(2-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基}甲基)-N-乙基乙胺。根据实施例6的方法，通过在步骤3中使用N-((4-氯-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基)甲基)-N-乙基乙胺(试剂制备例17)而制备成三乙酸盐。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.52(s，1H)，8.06(s，1H)，7.63(s，1H)，7.52(d，1H)，7.08(d，1H)，4.80(s，2H)，4.39(m，2H)，4.05(s，2H)，4.02(m，2H)，3.05(q，4H)，2.82(t，2H)，2.64(s，3H)，2.52(s，2H)，1.92(s，9H)，1.69(t，2H)，1.17(t，6H)，0.91(s，6H)；C31H39N7O的MS(EI)：526(MH+)。
4-[6，6-二甲基-2-(吗啉-4-基甲基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基]-7-(2-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。根据实施例6的方法，通过在步骤3中使用4-((4-氯-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基)甲基)吗啉(试剂制备例17)而制备成乙酸盐。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.53(s，1H)，8.06(s，1H)，7.64(s，1H)，7.49(d，1H)，7.06(d，1H)，4.78(s，2H)，4.36(s，2H)，4.36(s，2H)，4.00(s，2H)，3.58(s，4H)，3.49(s，2H)，2.79(t，2H)，2.64(s，3H)，2.50(s，3H)，2.46(m，4H)，1.95(s，3H)，1.68(t，2H)，0.92(s，6H)；C31H37N7O2的MS(EI)：540(MH+)。
N-({6，6-二甲基-4-[7-(2-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基}甲基)-N-乙基丙-2-胺。其根据实施例6的方法，通过在步骤3中使
用N-((4-氯-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基)甲基)-N-乙基丙-2-胺(试剂制备例17)来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.52(s，1H)，8.06(s，1H)，7.63(s，1H)，7.51(d，1H)，7.08(d，1H)，4.79(s，2H)，4.37(s，2H)，4.01(m，2H)，2.81(t，2H)，2.64(s，3H)，2.51(s，2H)，1.68(t，2H)，1.07(m，9H)，0.91(s，6H)；C32H41N7O的MS(EI)：540(MH+)。
N-({6，6-二甲基-4-[7-(2-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基}甲基)-2-甲基丙-1-胺。其根据实施例6的方法，通过在步骤3中使用N-((4-氯-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基)甲基)-2-甲基丙-1-胺(试剂制备例17)来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.53(s，1H)，8.06(s，1H)，7.63(d，1H)，7.51(dd，1H)，7.07(d，1H)，4.81(s，2H)，4.37(s，2H)，4.02(m，2H)，3.78(s，2H)，2.79(t，2H)，2.64(s，3H)，2.51(s，2H)，2.43(s，2H)，1.68(m，3H)，0.93(s，6H)，0.82(d，6H)；C31H39N7O的MS(EI)：526(MH+)。
N-({6，6-二甲基-4-[7-(2-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基}甲基)环丙胺。其根据实施例6的方法，通过在步骤3中使用N-((4-氯-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基)甲基)环丙胺(试剂制备例17)来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.57(s，1H)，8.10(s，1H)，7.70(d，1H)，7.51(dd，1H)，7.04(d，1H)，4.83(s，2H)，4.35(s，2H)，4.01(m，2H)，3.70(s，2H)，2.77(t，2H)，2.64(s，3H)，2.50(s，2H)，2.00(m，1H)，1.67(t，2H)，0.94(s，6H)，0.24(m，2H)，0.13(m，2H)；C30H35N7O的MS(EI)：510(MH+)。
N-({6，6-二甲基-4-[7-(2-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基}甲基)-2，2-二氟乙胺。其根据实施例6的方法，通过在步骤3中使用(4-氯-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基)甲基(2，2-二氟乙基)氨基甲酸苄酯(试剂制备例17)，然后Cbz脱保护来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.53(s，1H)，8.06(s，1H)，7.64(d，1H)，7.50(dd，1H)，7.07(d，1H)，5.75(m，1H)，4.79(s，2H)，4.37(s，2H)，4.01(m，2H)，3.72(s，2H)，2.78(m，4H)，2.64(s，3H)，2.50(s，2H)，1.68(t，2H)，0.92(s，6H)；C29H33F2N7O的MS(EI)：534(MH+)。
N-({6，6-二甲基-4-[7-(2-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基}甲基)环丁胺。根据实施例6的方法，通过在步骤3中使用苄基(4-氯-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基)甲基(环丁基)氨基甲酸酯(试剂制备例17)，然后Cbz脱保护而制备成乙酸盐。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.54(s，1H)，8.07(s，1H)，7.65(s，1H)，7.52(d，1H)，7.08(d，1H)，4.82(s，2H)，4.38(m，2H)，4.03(m，2H)，3.82(m，2H)，3.51(m，1H)，2.80(t，2H)，2.64(s，3H)，2.51(s，2H)，2.07(m，2H)，1.92(s，3H)，1.83(m，2H)，1.68(m，4H)，0.92(s，6H)；C31H37N7O的MS(EI)：524(MH+)。
乙酸{6，6-二甲基-4-[7-(2-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基}甲酯。其根据实施例6的方法，通过在步骤3中使用乙酸(4-氯-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基)甲酯(试剂制备例17)来制备。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.53(s，1H)，8.07(s，1H)，7.61(d，1H)，7.50(dd，1H)，7.09(d，1H)，4.99(s，2H)，4.74(s，2H)，4.34(m，2H)，3.99(m，2H)，2.78(t，2H)，2.64(s，3H)，2.50(s，2H)，2.08(s，3H)，1.67(t，2H)，0.92(s，6H)；C29H32N6O3的MS(EI)：513(MH+)。
6，6-二甲基-4-[7-(2-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基}甲醇。使用标准技术通过酯皂化由乙酸{6，6-二甲基-4-[7-(2-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基}甲酯制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.54(s，1H)，8.08(s，1H)，7.65(d，1H)，7.50(dd，1H)，7.08(d，1H)，4.78(s，2H)，4.48(s，2H)，4.35(m，2H)，4.03(m，2H)，2.79(t，2H)，2.64(s，3H)，2.50(s，2H)，1.68(t，2H)，0.92(s，6H)；C27H30N6O2的MS(EI)：471(MH+)。
N-({6，6-二甲基-4-[7-(2-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基}甲基)丙氨酸。根据实施例6的方法，通过在步骤3中使用2-((4-氯-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基)甲基氨基)丙酸乙酯(试剂制备例17)，然后使用标准技术进行皂化而制备成乙酸盐。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.51(s，1H)，8.07(d，1H)，7.64(s，1H)，7.52(dd，1H)，7.09(d，1H)，4.82(s，2H)，4.40(m，2H)，4.15(s，2H)，4.05(m，2H)，3.66(q，1H)，2.81(t，2H)，2.64(s，3H)，2.52(s，2H)，1.94(s，3H)，1.68(t，2H)，1.45(d，3H)，0.91(d，6H)；C30H35N7O3的MS(EI)：542(MH+)。
4-[5-(环丙基甲基)-6-甲基嘧啶-4-基]-7-(2-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例6的方法，通过在步骤3中使用4-氯-5-(环丙基甲基)-6-甲基嘧啶(试剂制备例5)来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.51(s，1H)，8.35(s，1H)，8.05(s，1H)，7.61(d，1H)，7.51(dd，1H)，7.09(d，1H)，4.69(s，2H)，4.41-4.33(m，2H)，3.95-3.86(m，2H)，2.70(d，2H)，2.63(s，3H)，2.48(s，3H)，0.96-0.81(m，1H)，0.46-0.31(m，4H)；C25H26N6O的MS(EI)：427(MH+)。
4-(5-乙基-6-甲基嘧啶-4-基)-7-(2-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例6的方法，通过在步骤3中使用4-氯-5-乙基-6-甲基嘧啶来制备。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.51(s，1H)，8.33(s，1H)，8.04(s，1H)，7.59(d，1H)，7.51(dd，1H)，7.09(d，1H)，4.71(s，2H)，4.37(m，2H)，3.90(m，2H)，2.74(q，2H)，2.64(s，3H)，2.44(s，3H)，1.20(t，3H)；C23H24N6O的MS(EI)：401(MH+)。
4-(5-乙基-2，6-二甲基嘧啶-4-基)-7-(2-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例6的方法，通过在步骤3中使用4-氯-5-乙基-2，6-二甲基嘧啶(试剂制备例8)来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.86(d，1H)，8.44(d，1H)，7.83(d，1H)，7.61(dd，1H)，7.09(d，1H)，5.16(s，2H)，4.50(m，2H)，4.27(m，2H)，2.92(s，3H)，2.78(q，2H)，2.51(s，3H)，2.49(s，3H)，1.22(t，3H)；C24H26N6O的MS(EI)：415(MH+)。
4-[5-(环丙基甲基)-2，6-二甲基嘧啶-4-基]-7-(2-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例6的方法，通过在步骤3中使用4-氯-5-(环丙基甲基)-2，6-二甲基嘧啶(试剂制备例8)来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.52(s，1H)，8.05(s，1H)，7.63(d，1H)，7.51(dd，1H)，7.09(d，1H)，4.66(s，2H)，4.33(m，2H)，3.91(m，2H)，2.67(d，2H)，2.64(s，3H)，2.44(s，3H)，2.42(s，3H)，0.87(m，1H)，0.38(m，4H)；C26H28N6O的MS(EI)：441(MH+)。
7-(2-环丙基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-4-[5-(环丙基甲基)-2，6-二甲基嘧啶-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例6的方法，通过在步骤3中使用2-环丙基-6-(2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-羧酸1-甲基丙酯盐酸盐(试剂制备例19)和4-氯-5-(环丙基甲基)-2，6-二甲基嘧啶(试剂制备例8)来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.71(s，1H)，8.25(s，1H)，7.78(d，1H)，7.58(dd，1H)，7.09(d，1H)，5.14(s，2H)，4.50(m，2H)，429(m，2H)，2.72(d，2H)，2.52(s，3H)，2.51(s，3H)，2.39(m，1H)，1.43(m，4H)，0.88(m，1H)，0.50(m，2H)，0.10(m，2H)；C28H30N6O的MS(EI)：467(MH+)。
7-(2-环丙基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-4-(2，6，6-三甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例6的方法，通过在步骤3中使用2-环丙基-6-(2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-羧酸1-甲基丙酯盐酸盐(试剂制备例19)和4-氯-2，6，6-三甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉(试剂制备例8)来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.50(s，1H)，7.98(s，1H)，7.61(d，1H)，7.49(dd，1H)，7.09(d，1H)，4.71(s，2H)，4.32(m，2H)，3.97(m，2H)，2.75(t，2H)，2.46(s，2H)，2.40(s，3H)，2.21(m，1H)，1.66(t，2H)，1.22(m，4H)，0.91(s，6H)；C29H32N6O的MS(EI)：481(MH+)。
1-环丙基-N-({6，6-二甲基-4-[7-(2-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基}甲基)乙胺。其根据实施例6的方法，通过在步骤3中使用N-((4-氯-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基)甲基)-1-环丙基乙胺(试剂制备例17)来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.52(s，1H)，8.05(s，1H)，7.63(d，1H)，7.50(dd，1H)，7.08(d，1H)，5.49(s，2H)，4.80(s，2H)，4.37(m，2H)，4.02(m，2H)，3.81(m，1H)，2.79(m，2H)，2.64(s，3H)，2.50(s，3H)，1.68(m，2H)，1.07(d，3H)，0.92(s，6H)，0.60(m，1H)，0.40(m，2H)，0.14(m，1H)；C32H39N7O的MS(EI)：538(MH+)。
1-{5-(环丙基甲基)-4-甲基-6-[7-(2-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]嘧啶-2-基}-N，N-二甲基甲胺。其根据实施例6的方法，通过在步骤3中使用1-(4-氯-5-(环丙基甲基)-6-甲基嘧啶-2-基)-N，N-二甲基甲胺(试剂制备例17)来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.52(s，1H)，8.05(s，1H)，7.64(d，1H)，7.49(dd，1H)，7.07(d，1H)，4.73(s，2H)，4.37(m，2H)，3.95(m，2H)，3.50(s，2H)，2.70(d，2H)，2.65(s，3H)，2.48(s，3H)，2.27(s，6H)，0.88(m，1H)，0.39(m，2H)，0.02(m，2H)；C28H33N7O的MS(EI)：538(MH+)。
4-(5，6-二甲基嘧啶-4-基)-7-(2-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例6的方法，通过在步骤3中使用4-氯-5，6-二甲基嘧啶来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.50(s，1H)，8.31(s，1H)，8.04(s，1H)，7.57(s，1H)，7.50(d，1H)，7.09(d，1H)，4.71(s，2H)，4.35(m，2H)，3.93(s，2H)，2.64(s，3H)，2.39(s，3H)，2.27(s，3H)；C22H22N6O的MS(EI)：387(MH+)。
4-(6-乙基-5-甲基嘧啶-4-基)-7-(2-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例6的方法，通过在步骤3中使用4-氯-6-乙基-5-甲基嘧啶(试剂制备例5)来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.72(d，1H)，8.51(s，1H)，8.26(d，1H)，7.74(d，1H)，7.57(dd，1H)，7.08(d，1H)，5.17(s，2H)，4.48(m，2H)，4.27(m，2H)，2.82(q，2H)，2.80(s，3H)，2.38(s，3H)，1.29(t，3H)；C23H24N6O的MS(EI)：401(MH+)。
4-(5-溴-6-甲基嘧啶-4-基)-7-(2-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例6的方法，通过在步骤3中使用5-溴-4-氯-6-甲基嘧啶来制备。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)：8.49(br.s，1H)，8.33(s，1H)，8.02(br.s，1H)，7.60(d，1H)，7.48(dd，1H)，7.08(d，1H)，5.05(s，2H)，4.36(m，2H)，4.16(m，2H)，2.64(s，3H)，2.55(s，3H)；C21H19BrN6O的MS(EI)：451/453(MH+)。
7-(2-乙基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-4-(2，6，6-三甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。根据实施例6的方法，通过在步骤3中使用2-乙基-6-(2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-羧酸2-甲基丙酯盐酸盐(试剂制备例19)和4-氯-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉(试剂制备例8)而制备成三氟乙酸盐。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.67(d，1H)，8.19(d，1H)，7.76(s，1H)，7.57(d，1H)，7.09(d，1H)，5.13(s，2H)，4.45(m，2H)，4.31(m，2H)，3.09(m，2H)，2.81(m，2H)，2.57(s，2H)，2.50(s，3H)，1.68(m，2H)，1.48(m，3H)，0.94(s，6H)；C28H32N6O的MS(EI)：469(MH+)。
N-({6，6-二甲基-4-[7-(2-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基}甲基)-2-甲基丙-2-胺。根据实施例6的方法，通过在步骤3中使用N-[(4-氯-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基)甲基]-2-甲基丙胺(试剂制备例17)而制备成乙酸盐。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.52(d，1H)，8.06(d，1H)，7.63(d，1H)，7.52(dd，1H)，7.09(d，1H)，4.83(s，2H)，4.39(m，2H)，4.04(m，4H)，2.82(m，2H)，2.64(s，3H)，2.52(s，2H)，1.92(s，3H)，1.69(m，2H)，1.29(s，9H)，0.92(s，6H)；C31H39N7O的MS(EI)：526(MH+)。
N-({6，6-二甲基-4-[7-(2-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基}甲基)-2，2，2-三氟乙胺。其根据实施例6的方法，通过在步骤3中使用N-[(4-氯-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基)甲基]-2，2，2-三氟乙胺(试剂制备例17)来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.53(s，1H)，8.06(s，1H)，7.65(d，1H)，7.50(dd，1H)，7.07(d，1H)，4.80(s，2H)，4.37(m，2H)，4.01(m，2H)，3.75(s，2H)，3.03(q，2H)，2.77(m，2H)，2.64(s，3H)，2.50(s，2H)，1.68(m，2H)，0.92(s，6H)；C29H32F3N7O的MS(EI)：552(MH+)。
N-({6，6-二甲基-4-[7-(2-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基}甲基)环戊胺。根据实施例6的方法，通过在步骤3中使用[(4-氯-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基)甲基]环戊基氨基甲酸苯基甲酯(试剂制备例17)，然后Cbz脱保护而制备成乙酸盐。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.53(s，1H)，8.07(s，1H)，7.65(d，1H)，7.51(dd，1H)，7.07(d，1H)，4.84(s，2H)，4.36(m，2H)，4.03(m，2H)，3.81(s，2H)，3.13(m，1H)，2.78(m，2H)，2.64(s，3H)，2.51(s，2H)，1.89(s，3H)，1.76(m，2H)，1.68(m，2H)，1.54(m，2H)，1.43(m，2H)，1.25(m，2H)，0.92(s，6H)；C32H39N7O的MS(EI)：538(MH+)。
N-({6，6-二甲基-4-[7-(2-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基}甲基)乙胺。根据实施例6的方法，通过在步骤3中使用[(4-氯-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基)甲基](2-氟乙基)氨基甲酸苯基甲酯(试剂制备例17)，然后Cbz脱保护而制备成乙酸盐。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.52(d，1H)，8.06(d，1H)，7.63(d，1H)，7.52(dd，1H)，7.09(d，1H)，4.82(s，2H)，4.40(m，2H)，4.05(s，2H)，4.03(m，2H)，2.99(q，2H)，2.80(m，2H)，2.64(s，3H)，2.52(s，2H)，1.91(s，3H)，1.69(m，2H)，1.17(t，3H)，0.91(s，6H)；C29H35N7O的MS(EI)：498(MH+)。
1-{4，5-二甲基-6-[7-(2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]嘧啶-2-基}-N，N-二甲基甲胺。根据实施例6的方法，通过在步骤3中使用1-(4-氯-5，6-二甲基嘧啶-2-基)-N，N-二甲基甲胺(试剂制备例17)而制备成三乙酸盐。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)：8.51(d，1H)，8.05(d，1H)，7.62(d，1H)，7.49(dd，1H)，7.06(d，1H)，4.78(s，2H)，4.36(m，2H)，3.97(m，2H)，3.79(s，2H)，2.64(s，3H)，2.49(s，6H)，2.41(s，3H)，2.27(s，3H)，1.91(s，9H)；C25H29N7O的MS(EI)：444(MH+)。
(2R)-N-({6，6-二甲基-4-[7-(2-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基}甲基)丁-2-胺。根据实施例6的方法，通过在步骤3中使用2-甲基-6-(2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-羧酸2-甲基丙酯和(R)-((4-氯-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基)甲基)氨基甲酸苄基仲丁酯(试剂制备例17)，然后Cbz脱保护而制备成三氟乙酸盐。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.69(br s，3H)，8.24(br s，1H)，7.80(s，1H)，7.62(d，1H)，7.09(d，1H)，4.79(s，2H)，4.43-4.36(m，2H)，4.17-4.11(m，2H)，4.00-3.94(m，2H)，3.15(br s，1H)，2.75(t，2H)，2.67(s，2H)，2.50(s，2H，被埋入)，1.79-1.66(m，1H)，1.62(t，2H)，1.46-1.33(m，1H)，1.17(d，3H)，0.89-0.78(m，9H)；C31H39N7O的MS(EI)：526(MH+)。
(2S)-N-({6，6-二甲基-4-[7-(2-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基}甲基)丁-2-胺。其根据实施例6的方法，通过在步骤3中使用2-甲基-6-(2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-羧酸2-甲基丙酯和(S)-((4-氯-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基)甲基)氨基甲酸苄基仲丁酯(试剂制备例17)，然后Cbz脱保护来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.61-8.44(m，1H)，8.12-7.93(m，1H)，7.71(d，1H)，7.54(dd，1H)，7.03(d，1H)，4.67(s，2H)，4.35-4.27(m，2H)，3.92-3.84(m，2H)，3.56(q，2H)，2.69(t，3H)，2.54(s，2H)，2.45(s，3H)，2.42-2.30(m，1H)，1.59(t，2H)，1.27(dd，2H)，1.18-1.04(m，1H)，0.87(s，6H)，0.83(d，3H)，0.70(t，3H)；C31H39N7O的MS(EI)：526(MH+)。
1-{4-乙基-5-甲基-6-[7-(2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]嘧啶-2-基}-N，N-二甲基甲胺。其根据实施例6的方法，通过在步骤3中使用2-甲基-6-(2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-羧酸2-甲基丙酯和1-(4-氯-6-乙基-5-甲基嘧啶-2-基)-N，N-二甲基甲胺(试剂制备例17)来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.51(br s，1H)，8.03(br s，1H)，7.70(d，1H)，7.52(dd，1H)，7.03(d，1H)，4.61(s，2H)，4.33-4.28(m，2H)，3.84-3.79(m，2H)，3.36(s，2H)，2.63(q，2H)，2.53(d，3H)，2.20(s，3H)，2.13(s，6H)，1.89(s，3H)，1.14(t，3H)；C26H31N7O的MS(EI)：458(MH+)。
1-{6，6-二甲基-4-[7-(2-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基}甲胺。通过实施例6的方法，在步骤3中使用2-甲基-6-(2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-羧酸2-甲基丙酯和2-(叠氮基甲基)-4-氯-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉(试剂制备例45)，然后将叠氮化合物还原成胺(LaRock、R.C.Comprehensive Organic Transformations：AGuide to FunctionalGroup Preparations 1989，VCH Publishers，Inc.，New York)而制备成乙酸盐。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.52(d，1H)，8.04(d，1H)，7.74(d，1H)，7.54(dd，1H)，7.04(d，1H)，4.68(s，2H)，4.34-4.28(m，2H)，3.92-3.87(m，2H)，3.63-3.59(m，2H)，2.69(t，2H)，2.54(s，3H)，2.46(s，2H)，1.86(s，5H)，1.59(t，2H)，0.86(s，6H)；C27H31N7O的MS(EI)：470(MH+)。
1-{6，6-二甲基-4-[7-(2-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基}-N-甲基甲胺。其通过实施例6的方法，在步骤3中使用2-甲基-6-(2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-羧酸2-甲基丙酯和N-((4-氯-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基)甲基)-N-甲基-2-硝基苯磺酰胺(试剂制备例17)，然后进行2-硝基苯磺酰基脱保护来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.53(br s，1H)，8.06(br s，1H)，7.75(d，1H)，7.53(dd，1H)，7.01(d，1H)，4.68(s，2H)，4.33-4.27(m，2H)，3.91-3.85(m，2H)，3.48(s，2H)，2.68(t，2H)，2.54(s，3H)，2.45(s，2H)，2.12(s，3H)，1.59(t，2H)，0.87(s，6H)；C28H33N7O的MS(EI)：484(MH+)。
N-({6，6-二甲基-4-[7-(2-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基}甲基)-2-氟乙胺。其通过实施例6的方法，在步骤3中使用2-甲基-6-(2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-羧酸2-甲基丙酯和(4-氯-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基)甲基(2-氟乙基)氨基甲酸苄酯(试剂制备例17)，然后Cbz脱保护来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.83(s，0.5H)，12.55(s，0.5H)，8.57(d，0.5H)，8.49(d，0.5H)，8.09(d，0.5H)，7.97(d，0.5H)，7.73(d，1H)，7.54(dd，1H)，7.03(dd，1H)，4.68(s，2H)，4.45(t，1H)，4.38-4.25(m，3H)，3.93-3.82(m，2H)，3.66(s，2H)，2.85-2.65(m，4H)，2.57-2.52(m，3H)，2.46(s，2H)，1.59(t，2H)，0.86(s，6H)；C29H34FN7O的MS(EI)：516(MH+)。
N-({6，6-二甲基-4-[7-(2-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基}甲基)甲烷磺酰胺。其通过实施例6的方法，在步骤3中使用2-甲基-6-(2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-羧酸2-甲基丙酯和N-((4-氯-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基)甲基)甲烷磺酰胺(试剂制备例17)来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.52(br s，1H)，8.05(br s，1H)，7.74(d，1H)，7.56(dd，1H)，7.27(t，1H)，7.06(d，1H)，4.68(s，2H)，4.37-4.31(m，2H)，4.12(d，2H)，3.93-3.87(m，2H)，2.85(s，3H)，2.71(t，2H)，2.54(s，3H)，2.47(s，2H)，1.60(t，2H)，0.85(s，6H)；C28H33N7O3S的MS(EI)：548(MH+)。
1-{5-乙基-4-甲基-6-[7-(2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]嘧啶-2-基}-N，N-二甲基甲胺。通过实施例6的方法，在步骤3中使用2-甲基-6-(2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-羧酸2-甲基丙酯和1-(4-氯-5-乙基-6-甲基嘧啶-2-基)-N，N-二甲基甲胺(试剂制备例17)而制备成二乙酸盐。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.51(br s，1H)，8.03(br s，1H)，7.67(d，1H)，7.52(dd，1H)，7.02(d，1H)，4.63(s，2H)，4.35-4.30(m，2H)，3.83-3.78(m，2H)，3.32(s，2H)，2.65-2.57(m，1H)，2.54(s，3H)，2.52-2.45(m，1H(被埋入))，2.36(s，3H)，2.10(s，6H)，1.86(s，8H)，1.15(t，3H)；C28H31N7O的MS(EI)：458(MH+)。
1-{4-[7-(2-环丙基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基}-N，N-二甲基甲胺。根据实施例6的方法，通过在步骤1中使用2-环丙基-6-(2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-羧酸2-甲基丙酯(试剂制备例19)和在步骤3中使用1-(4-氯-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基)-N，N-二甲基甲胺(试剂制备例17)而制备成乙酸盐。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.49(s，1H)，7.98(s，1H)，7.68(d，1H)，7.51(dd，1H)，7.01(d，1H)，4.63(s，2H)，4.30(m，2H)，3.85(m，2H)，2.68(m，2H)，2.44(s，2H)，2.14(m，1H)，2.10(s，6H)，1.88(s，2H)，1.59(m，2H)，1.10(m，4H)，0.85(s，6H)。C31H37N7O的MS(EI)：524(MH+)。
4-[6，6-二甲基-2-({[2-(甲氧基)乙基]氧基}甲基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基]-7-(2-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例6的方法，通过在步骤3中使用4-氯-6，6-二甲基-2-({[2-(甲氧基)乙基]氧基}甲基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉(试剂制备例17)来制备。C30H36N6O3的MS(EI)：529(MH+)。
N-({6，6-二甲基-4-[7-(2-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基}甲基)-2-(甲氧基)乙胺。其根据实施例6的方法，通过在步骤3中使用N-[(4-氯-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基)甲基]-2-(甲氧基)乙胺(试剂制备例17)来制备。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：9.50(brs，1H)，8.89(s，1H)，8.46(s，1H)，8.06(brs，1H)，7.69(dd，1H)，7.08(d，1H)，5.08(brs，1H)，4.48(s，2H)，4.26(s，2H)，4.12(m，2H)，3.54(m，1H)，3.20(s，3H)，3.12(m，2H)，2.84(s，3H)，2.76(m，2H)，2.54(s，2H)，2.51(s，3H)，1.62(m，2H)，0.84(s，6H)。C30H37N7O2的MS(EI)：527(MH+)。
4-[(7S)-7-乙基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基]-7-(2-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例6的方法，通过在步骤3中使用(7S)-4-氯-7-乙基-5，6，7，8-四氢喹唑啉(试剂制备例17)来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.49(br，1H)，8.32(s，1H)，8.04(br，1H)，7.57(s，1H)，7.46(d，1H)，7.08(d，1H)，4.74(b，2H)，4.42(m，1H)，4.27(m，1H)，4.08至3.89(m，2H)，2.94至2.80(m，2H)，2.65(s，3H)，2.60(m，1H)，2.29(m，1H)，1.97(m，1H)，1.72(m，1H)，1.40(m，2H)，1.11(m，1H)，0.97(t，3H)；C26H28N6O的MS(EI)：441(MH+)。
4-[(7S)-7-乙基-2-甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基]-7-(2-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例6的方法，通过在步骤3中使用(7S)-4-氯-7-乙基-2-甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉(试剂制备例8)来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.39(s，1H)，7.95(s，1H)，7.52(s，1H)，7.31(d，1H)，6.98(d，1H)，4.75(b，2H)，4.43(m，1H)，4.12(m，1H)，4.00(m，1H)，3.88(m，1H)，2.82至2.67(m，2H)，2.54(s，3H)，2.49(m，1H)，2.28(s，3H)，2.19(m，1H)，1.86(m，1H)，1.63(m，1H)，1.31(m，2H)，1.05(m，1H)，0.91(t，3H)；C27H30N6O的MS(EI)：455(MH+)。
4-[6，6-二甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基]-7-(2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。根据实施例6的方法，通过在步骤3中使用4-氯-6，6-二甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉(试剂制备例17)而制备成三氟乙酸盐。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.95(br，1H)，8.44(br，1H)，7.85(s，1H)，7.59(s，1H)，7.48(d，1H)，7.12(d，1H)，5.09(s，2H)，4.56(s，2H)，4.54(m，2H)，4.22(m，2H)，3.38(m，4H)，2.85(t，2H)，2.85(s，3H)，2.56(s，2H)，1.93(m，4H)，1.68(t，2H)，0.90(s，6H)；C31H37N7O的MS(EI)：524(MH+)。
1-{6，6-二甲基-4-[7-(2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基}-N，N-二甲基乙胺。其根据实施例6的方法，通过在步骤3中使用1-(4-氯-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基)-N，N-二甲基乙胺(试剂制备例46)来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.52(s，1H)，8.04(s，1H)，7.63(s，1H)，7.54(d，1H)，7.03(d，1H)，5.03(s，2H)，4.78(m，2H)，3.99(m，2H)，3.52(s，1H)，2.77(t，2H)，2.63(s，3H)，2.49(s，2H)，2.13(s，6H)，1.66(t，2H)，1.28(d，3H)，0.91(s，6H)；C30H37N7O的MS(EI)：512(MH+)。
4-[6，6-二甲基-2-(1-吡咯烷-1-基乙基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基]-7-(2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例6的方法，通过在步骤3中使用4-氯-6，6-二甲基-2-(1-吡咯烷-1-基乙基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉(试剂制备例46)来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.54(s，1H)，8.05(s，1H)，7.65(s，1H)，7.48(d，1H)，7.05(d，1H)，4.77(s，2H)，4.37(m，2H)，4.02(m，2H)，3.57(s，1H)，2.77(t，2H)，2.67(m，2H)，2.63(s，3H)，2.50(s，2H)，2.47(m，2H)，1.69至1.64(m，6H)，1.37(d，3H)，0.90(s，6H)；C32H39N7O的MS(EI)：538(MH+)。
(2S)-2-{6，6-二甲基-4-[7-(2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基}吡咯烷-1-羧酸苯基甲酯。其根据实施例6的方法，通过在步骤3中使用(2S)-2-(4-氯-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-羧酸苯基甲酯(试剂制备例18)来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.47(s，0.35H)，8.43(s，0.65H)，7.99(s，0.35H)，7.95(0.65H)，7.48(br，1H)，7.45至7.38(m，2H)，7.32(br，1H)，7.08至7.01(m，3H)，6.72(dd，1H)，5.03(dd，2H)，4.77(s，0.35H)，4.73(s，0.65H)，4.69至4.64(m，3H)，4.44至4.21(m，2H)，4.01至3.77(m，2H)，3.53至3.58(m，2H)，2.78至1.68(m，2H)，2.63(s，3H)，2.51(d，2H)，2.25(m，1H)，1.76(m，1H)，1.64(m，2H)，0.98至0.83(m，6H)；C38H41N7O3的MS(EI)：644(MH+)。
4-{6，6-二甲基-2-[(2S)-吡咯烷-2-基]-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基}-7-(2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例6的方法，通过在步骤3中使用(2S)-2-(4-氯-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-羧酸苯基甲酯(试剂制备例18)，然后Cbz基团脱保护来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.53(s，1H)，8.07(s，1H)，7.67(s，1H)，7.52(d，1H)，7.08(d，1H)，4.84(s，2H)，4.50(m，1H)，4.38(m，2H)，4.02(m，2H)，3.27至3.10(m，3H)，2.82(t，2H)，2.66(s，3H)，2.51(s，2H)，2.33(m，1H)，1.99(m，1H)，1.81(m，1H)，1.68(t，2H)，0.90(d，6H)；C30H35N7O的MS(EI)：510(MH+)。
4-{6，6-二甲基-2-[(2R)-吡咯烷-2-基]-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基}-7-(2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例6的方法，通过在步骤3中使用(2R)-2-(4-氯-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-羧酸苯基甲酯(试剂制备例18)，然后Cbz基团脱保护来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.55(s，1H)，8.09(s，1H)，7.67(s，1H)，7.52(d，1H)，7.07(d，1H)，4.85(s，2H)，4.49(m，1H)，4.38(m，2H)，4.01(m，2H)，3.28至3.10(m，3H)，2.79(t，2H)，2.63(s，3H)，2.52(s，2H)，2.32(m，1H)，1.99(m，1H)，1.79(m，1H)，1.67(t，2H)，0.91(d，6H)；C30H35N7O的MS(EI)：510(MH+)。
4-(6，6-二甲基-2-吡咯烷-2-基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-7-(2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例6的方法，通过在步骤3中使用2-(4-氯-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-羧酸苯基甲酯(试剂制备例18)，然后Cbz基团脱保护来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.53(s，1H)，8.08(s，1H)，7.67(s，1H)，7.51(d，1H)，7.04(d，1H)，4.83(s，2H)，4.37(m，3H)，4.02(m，2H)，3.27(m，1H)，3.17至3.01(m，2H)，2.80(t，2H)，2.64(s，3H)，2.51(s，2H)，2.28(m，1H)，1.90(m，1H)，1.76(m，1H)，1.69(t，2H)，0.91(d，6H)；C30H35N7O的MS(EI)：510(MH+)。
4-{6，6-二甲基-2-[(甲氧基)甲基]-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基}-7-(2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例6的方法，通过在步骤3中使用4-氯-6，6-二甲基-2-[(甲氧基)甲基]-5，6，7，8-四氢喹唑啉(试剂制备例17)来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.55(br，1H)，8.07(br，1H)，7.66(s，1H)，7.50(d，1H)，7.08(d，1H)，4.76(s，2H)，4.37(s，2H)，4.32(m，2H)，4.01(m，2H)，3.33(s，3H)，2.77(t，2H)，2.63(s，3H)，2.49(s，2H)，1.67(t，2H)，0.91(s，6H)；C28H32N6O2的MS(EI)：485(MH+)。
4-(2-乙烯基-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-7-(2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例6的方法，通过在步骤3中使用4-[6，6-二甲基-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基]-7-(2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯来制备。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)：8.51(s，1H)，8.07(s，1H)，7.63(s，1H)，7.49(d，1H)，7.06(d，1H)，6.59(dd，1H)，6.40(d，1H)，5.51(d，1H)，4.77(2H)，4.37(m，2H)，4.00(m，2H)，2.77(t，2H)，2.63(s，3H)，2.51(s，2H)，1.67(t，2H)，0.92(s，6H)；C28H30N6O的MS(EI)：485(MH+)。
4-[6，6-二甲基-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基]-7-(2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例6的方法，通过在步骤3中使用4-氯-6，6-二甲基-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉(试剂制备例8)来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-44)：8.56(s，1H)，8.11(s，1H)，7.68(s，1H)，7.52(d，1H)，7.06(d，1H)，4.81(2H)，4.37(m，2H)，4.00(m，2H)，3.34(m，2H)，2.99(m，6H)，2.75(t，2H)，2.64(s，3H)，2.49(s，2H)，1.95(m，4H)，1.67(t，2H)，0.92(s，6H)；C32H39N7O的MS(EI)：538(MH+)。
7-(2-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-4-(5-甲基嘧啶-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例6的方法，在步骤3中使用4-氯-5-甲基嘧啶来合成。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.89(d，1H)，8.80(s，1H)，8.45(d，1H)，8.28(s，1)，7.91(d，1H)，7.69(dd，1H)，7.10(d，1H)，5.27(s，2H)，4.50(m，2H)，4.33(m，2H)，2.84(s，3H)，2.43(s，3H)，1.76(s，3H)；C21H20N6O的MS(EI)：373(MH+)。
4-[2，6-二甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-4-基]-7-(2-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例6的方法，在步骤3中使用4-氯-5-异丙基-2，6-二甲基嘧啶(试剂制备例8)来合成。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.74(s，1H)，8.29(s，1H)，7.82(s，1H)，7.63(dd，1H)，7.30(s，1H)，7.17(s，1H)，7.04(s，1H)，5.06(s，2H)，4.50(m，2H)，4.03(m，2H)，3.08(m，1H)2.71(s，3H)，2.54(s，3H)，2.41(s，3H)，1.32(d，6H)；C25H28N6O的MS(EI)：429(MH+)。
7-(2-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-4-[6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例6的方法，在步骤3中使用4-氯-5-异丙基-6-甲基嘧啶(试剂制备例5)来合成。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.81(s，1H)，8.64(s，1H)，8.36(s，1H)，7.65(d，1H)，7.03(d，1H)，5.04(s，2H)，4.53(s，2H)，4.02(s，2H)，3.11(m，1H)，2.76(s，3H)，2.56(s，3H)，1.34(d，6H)；C24H26N6O的MS(EI)：415(MH+)。
7-(2-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-4-(7-甲基-7-苯基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例6的方法，在步骤3中使用4-氯-7-甲基-7-苯基-5，6，7，8-四氢喹唑啉(试剂制备例3)来合成。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.49(s，1H)，8.37(s，1H)，7.92(d，1H)，7.48(d，1H)，7.31(s，1H)，7.29(s，1H)，7.22(d，1H)，7.13(m，2H)，7.02(m，1H)，6.94-6.80(m，1H)，4.42-4.56(m，2H)，4.32(m，2H)，3.94(d，1H)，3.76(m，1H)，3.14(d，1H)，2.81(d，1H)，2.68(d，1H)，2.55(d，3H)，2.55(d，3H)，2.29(m，1H)，2.09(m，1H)，1.84(m，1H)，1.32(s，3H)；C31H30N6O的MS(EI)：503(MH+)。
N，N，2-三甲基-4-[7-(2-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]嘧啶-5-磺酰胺。其根据实施例6的方法，在步骤3中使用4-氯-N，N，2-三甲基嘧啶-5-磺酰胺来合成。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.51(s，1H)，8.03(s，1H)，7.94(s，1H)，7.52(dd，1H)7.04(d，1H)，6.71(d，1H)，5.05(s，2H)，4.31(d，2H)，4.24(d，2H)，2.84(s，6H)，2.54(s，3H)，2.40(s，3H)；C23H25N7O3S的MS(EI)：480(MH+)。
7-(2-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-4-[2-甲基-5-(吗啉-4-基磺酰基)嘧啶-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例6的方法，在步骤3中使用4-(4-氯-2-甲基嘧啶-5-基磺酰基)吗啉来合成。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.58(s，1H)，8.50(d，1H)，8.03(d，1H)，7.81(s，1H)，7.53(d，1H)，7.03(d，1H)，5.04(s，2H)，4.29(s，2H)，3.61(s，2H)，3.12(s，2H)，2.42(s，3H)；C25H27N7O4S的MS(EI)：522(MH+)。
7-(2-环丙基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-4-(6，6-二甲基-5，6-二氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例6的方法，在步骤1中使用6-溴-2-环丙基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-羧酸异丁酯(试剂制备例19)和在步骤3中使用4-氯-6，6-二甲基-5，6-二氢喹唑啉(试剂制备例3)来合成。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.64(s，1H)，8.61(s，1H)，8.14(m，1H)，7.77(d 1H)，7.59(dd，1H)，7.04(d，1H)，6.47(d，1H)，6.34(d，1H)，5.00(s，2H)，4.46(m，2H)，4.11(s，2H)，2.83(s，2H)，2.24(m，1H)，1.24-1.18(m，5H)，0.99(s，6H)；C28H28N6O的MS(EI)：465(MH+)。
4-(6，6-二甲基-5，6-二氢喹唑啉-4-基)-7-(2-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例6的方法，在步骤3中使用4-氯-6，6-二甲基-5，6-二氢喹唑啉(试剂制备例3)来合成。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.64(s，1H)，8.59(s，1H)，8.18(s，1H)，7.77(d，1H)，7.60(dd，1H)，7.05(d，1H)，6.43(d，1H)，6.32(d，1H)，4.94(s，2H)，4.43(m，2H)，4.06(br s，2H)，2.82(s，2H)，2.62(s，3H)，0.99(s，6H)；C26H26N6O的MS(EI)：439(MH+)。
7-(2-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-4-(6，6，8-三甲基-5，6-二氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例6的方法，在步骤3中使用4-氯-6，6，8-三甲基-5，6-二氢喹唑啉(试剂制备例3)来合成。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.74(d，1H)，8.54(s，1H)，8.30(d，1H)，7.77(d，1H)，7.61(dd，1H)，7.05(d，1H)，6.09(s，1H)，4.82(s，2H)，4.42(m，2H)，3.96(br s，2H)，2.73(s，2H)，2.69(s，3H)，1.96(d，3H)，0.92(s，6H)；C27H26N6O的MS(EI)：453(MH+)。
7-(2-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-4-(6，6，7，8-四甲基-5，6-二氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例6的方法，在步骤3中使用4-氯-6，6，7，8-四甲基-5，6-二氢喹唑啉(试剂制备例3)来合成。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.69(s，1H)，8.53(s，1H)，8.24(s，1H)，7.77(d，1H)，7.61(dd，1H)，7.06(d，1H)，4.86(s，2H)，4.42(m，2H)，4.00(br s，2H)，2.71(s，2H)，2.66(s，3H)，1.97(s，3H)，1.87(s，3H)，0.88(s，6H)；C28H30N6O的MS(EI)：467(MH+)。
N，N-二甲基-1-{4-[7-(2-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]-7-(甲氧基)喹唑啉-2-基}甲胺。其根据实施例6的方法，在步骤3中使用1-(4-氯-7-甲氧基喹唑啉-2-基)-N，N-二甲基甲胺(试剂制备例20)来合成。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.59-8.50(br d，1H)，8.11-7.98(br d，1H)，7.94(d，1H)，7.76(d，1H)，7.53(dd，1H)，7.16(d，1H)，7.08(dd，1H)，6.99(d，1H)，5.06(s，2H)，4.46(s，2H)，4.21(m，2H)，3.89(s，3H)，3.45(s，2H)，2.52(s，3H)，2.13(s，6H)，1.91(s，2H)；C28H29N7O2的MS(EI)：496(MH+)。
1-{6-氟-4-[7-(2-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]喹唑啉-2-基}-N，N-二甲基甲胺。其根据实施例6的方法，在步骤3中使用1-(4-氯-6-氟喹唑啉-2-基)-N，N-二甲基甲胺(试剂制备例20)来合成。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.63-8.54(br d，1H)，8.15-8.03(br d，1H)，7.90-7.75(m，4H)，7.58(dd，1H)，7.02(d，1H)，5.16(s，1H)，4.54(brM，2H)，4.27(brM，2H)，4.00(brs，2H)，3.34(s，6H)，2.54(s，3H)；C27H26FN7O的MS(EI)：484(MH+)。
4-{2-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)甲基]-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基}-7-(2-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例6的方法，在步骤3中使用2-((3，3-二氟吡咯烷-1-基)甲基)-4，6，6-三甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉(试剂制备例17)来合成。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.88(d，1H)，8.44(d，1H)，7.99(s，1H)，7.67(dd，1H)，7.05(d，1H)，5.08(s，1H)，4.49(brM，2H)，4.15(brM，2H)，4.10(br s，2H)，3.24(br t，2H)，3.10(brM，2)，2.81(m，4H)，2.54(s，2H)，2.31-2.23(m，2H)，1.59(t，2H)，0.87(s，6H)；C31H35F2N7O的MS(EI)：560(MH+)。
4′-[7-(2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]-7′，8′-二氢-5′H-螺[环丙烷-1，6′-喹唑啉]。该二盐酸盐如在实施例6中所述，在步骤3中使用4′-氯-7′，8′-二氢-5′H-螺[环丙烷-1，6′-喹唑啉](试剂实施例3)来制备。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.87(d，1H)，8.53(s，1H)，8.41(d，1H)，7.80(d，1H)，7.61(dd，1H)，7.11(d，1H)，5.19(s，2H)，4.48(t，2H)，4.31(t，2H)，2.93(t，2H)，2.91(s，3H)，2.72(bs，2H)，1.75(t，3H)，0.52-0.34(m，4H)；C26H26N6O的MS(ES)：439.2(MH+)。
4-(7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-7-(2-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。该二盐酸盐如在实施例6中所述，在步骤3中使用4-氯-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉(试剂制备例3)来制备。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.85(t，1H)，8.54(s，1H)，8.41(t，1H)，7.82(d，1H)，7.66-7.55(m，1H)，7.12(d，1H)，5.25(s，2H)，4.54-4.46(m，2H)，4.45-4.37(m，2H)，2.91(s，3H)，2.88(t，2H)，2.60(s，2H)，1.60(t，2H)，1.10(s，6H)；C26H28N6O的MS(ES)：441.2(MH+)。
7-(2-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-4-(6-甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。该二盐酸盐如在实施例6中所述，在步骤3中使用4-氯-6-甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉(试剂制备例3)来制备。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.87(d，1H)，8.53(s，1H)，8.43(d，1H)，7.81(d，1H)，7.61(dd，1H)，7.10(d，1H)，5.20(dd，2H)，4.70-4.47(m，2H)，4.42-4.10(m，2H)，2.91(s，3H)，2.94-2.86(m，2H)，2.71-2.58(m，2H)，2.02-1.91(m，1H)，1.74-1.48(m，2H)，1.08(d，3H)；C25H26N6O的MS(ES)：427.2(MH+)。
4-(6-乙基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-7-(2-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。该二盐酸盐如在实施例6中所述，在步骤3中使用4-氯-6-乙基-5，6，7，8-四氢喹唑啉(试剂制备例3)来制备。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.86(d，1H)，8.54(s，1H)，8.41(d，1H)，7.81(d，1H)，7.62(dd，1H)，7.12(d，1H)，5.19(q，2H)，4.70-4.48(m，2H)，4.27(dd，2H)，2.91(s，3H)，2.97-2.76(m，2H)，2.72-2.53(m，2H)，2.01(dd，1H)，1.62-1.46(m，1H)，1.46-1.32(m，3H)，0.83(t，3H)；C26H28N6O的MS(ES)：441.2(MH+)。
7-(2-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-4-(7-甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。如在实施例6中所述，在步骤3中使用4-氯-7-甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉(试剂制备例3)来制备。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.48(d，1H)，8.31(s，1H)，8.02(d，1H)，7.57(d，1H)，7.48(dd，1H)，7.07(d，1H)，4.86-4.72(m，2H)，4.48-4.22(m，2H)，4.10-3.91(m，2H)，2.95-2.81(m，2H)，2.64(s，3H)，2.68-2.55(m，1H)，2.30(dd，1H)，2.05-1.86(m，2H)，1.29-1.13(m，1H)，1.09(d，3H)；C25H26N6O的MS(ES)：427.2(MH+)。
4-(6，6-二氟-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-7-(2-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。该二盐酸盐如在实施例6中所述，在步骤3中使用4-氯-6，6-二氟-5，6，7，8-四氢喹唑啉(试剂制备例3)来制备。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.86(d，1H)，8.60(s，1H)，8.40(d，1H)，7.81(d，1H)，7.62(dd，1H)，7.11(d，1H)，5.20(s，2H)，4.54(t，2H)，4.34(t，2H)，3.46(t，2H)，3.10(t，2H)，2.90(s，3H)，2.50-2.34(m，2H)。C24H22F2N6O的MS(ES)：449.3(MH+)。
7-(2-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-4-[(7R)-7-甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。该二盐酸盐如在实施例6中所述，在步骤3中使用(R)-4-氯-7-甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉(试剂制备例3)来制备。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.85(d，1H)，8.52(s，1H)，8.40(d，1H)，7.80(d，1H)，7.61(dd，1H)，7.11(d，1H)，5.26(d，1H)，5.17(d，1H)，4.64-4.42(m，2H)，4.42-4.17(m，2H)，3.10-2.83(m，2H)，2.90(s，3H)，2.74(d，1H)，2.40(dd，1H)，2.14-1.87(m，2H)，1.35-1.21(m，1H)，1.12(d，3H)；C25H26N6O的MS(ES)：427.2(MH+)。
4-(2，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-7-(2-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。该二盐酸盐如在实施例6中所述，在步骤3中使用4-氯-2，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉(试剂制备例3)来制备。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.84(s，1H)，8.37(s，1H)，7.82(s，1H)，7.61(d，1H)，7.11(d，1H)，5.21(d，1H)，5.10(d，1H)，4.66-4.42(m，2H)，4.40-3.99(m，2H)，2.88(s，3H)，2.95-2.72(m，2H)，2.72-2.37(m，2H)，2.50(s，3H)，1.98-1.88(m，1H)，1.74-1.60(m，1H)，1.58-1.43(m，1H)，1.07(d，3H)；C26H28N6O的MS(ES)：441.2(MH+)。
4-(6-乙基-2-甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-7-(2-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。该二盐酸盐如在实施例6中所述，在步骤3中使用4-氯-6-乙基-2-甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉(试剂制备例3)来制备。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.82(d，1H)，8.35(d，1H)，7.80(d，1H)，7.61(dd，1H)，7.12(d，1H)，5.19(d，1H)，5.11(d，1H)，4.68-4.46(m，2H)，4.44-4.01(m，2H)，2.87(s，3H)，2.96-2.71(m，2H)，2.69-2.42(m，2H)，2.51(s，3H)，2.01(d，1H)，1.59-1.30(m，4H)，0.82(s，3H)；C27H30N6O的MS(ES)：455.3(MH+)。
7-(2-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-4-[7-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。该二盐酸盐如在实施例6中所述，在步骤3中使用4-氯-7-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉(试剂制备例3)来制备。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.86(d，1H)，8.57(s，1H)，8.42(d，1H)，7.82(d，1H)，7.61(dd，1H)，7.11(d，1H)，5.28(d，1H)，5.19(d，1H)，4.68-4.44(m，2H)，4.44-4.15(m，2H)，3.22-3.01(m，2H)，2.89(s，3H)，2.98-2.73(m，3H)，2.25(d，1H)，1.66-1.47(m，1H)；C25H23F3N6O的MS(ES)：481.2(MH+)。
4-[反式-6，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基]-7-(2-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。该二盐酸盐如在实施例6中所述，在步骤3中使用反式-4-氯-6，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉(试剂制备例3)来制备。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.86(s，1H)，8.53(s，1H)，8.43(s，1H)，7.82(s，1H)，7.62(d，1H)，7.11(d，1H)，5.24(s，2H)，4.49(s，2H)，4.45-4.24(m，2H)，3.03-2.78(m，2H)，2.91(s，3H)，2.70-2.44(m，2H)，2.20-1.90(m，2H)，1.02(d，3H)，0.89(d，3H)；C26H28N6O的MS(ES)：441.2(MH+)。
7-(2-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-4-[(7S)-7-甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。该二盐酸盐如在实施例6中所述，在步骤3中使用(S)-4-氯-7-甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉，(试剂制备例3)来制备。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.84(s，1H)，8.52(d，1H)，8.39(s，1H)，7.79(s，1H)，7.60(d，1H)，7.11(d，1H)，5.27(d，1H)，5.18(d，1H)，4.65-4.43(m，2H)，4.32(dd，2H)，3.11-2.83(m，2H)，2.90(s，3H)，2.75(d，1H)，2.41(dd，1H)，2.10-1.89(m，2H)，1.36-1.22(m，1H)，1.12(d，3H)；C25H26N6O的MS(ES)：427.2(MH+)。
7-(2-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-4-[5-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。该二盐酸盐如在实施例6中所述，在步骤3中使用4-氯-5-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉(试剂制备例3)来制备。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.86(d，1H)，8.51(s，1H)，8.40(d，1H)，7.81(d，1H)，7.60(dd，1H)，7.05(d，1H)，5.39(d，1H)，5.28(d，1H)，4.86-4.74(m，1H)，4.55-4.39(m，1H)，4.38-4.03(m，3H)，3.06-2.64(m，2H)，2.89(s，3H)，2.41-2.13(m，2H)，2.13-1.81(m，2H)；C25H23F3N6O的MS(ES)：481.2(MH+)。
7-(2-环丙基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-4-[(7S)-7-甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。该二盐酸盐如在实施例6中所述，在步骤1中使用6-溴-2-环丙基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-羧酸异丁酯(试剂制备例19)和在步骤3中使用(S)-4-氯-7-甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉(试剂制备例3)来制备。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.78(d，1H)，8.52(s，1H)，8.39(d，1H)，7.80(d，1H)，7.60(dd，1H)，7.11(d，1H)，5.25(d，1H)，5.17(d，1H)，4.64-4.43(m，2H)，4.42-4.18(m，2H)，3.15-2.85(m，2H)，2.74(d，1H)，2.54-2.33(m，2H)，2.10-1.90(m，2H)，1.61-1.40(m，4H)，1.37-1.20(m，1H)，1.12(d，3H)；C27H28N6O的MS(ES)：453.4(MH+)。
7-(2-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-4-(7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。该二盐酸盐如在实施例6中所述，在步骤3中使用4-氯-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶来制备。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.84(s，1H)，8.47(s，1H)，8.40(s，1H)，8.04-7.77(m，1H)，7.65-7.23(m，2H)，7.20-6.97(m，2H)，5.43(s，2H)，4.66-4.37(m，4H)，4.00(s，3H)，2.91(s，3H)；C23H21N7O的MS(ES)：412.3(MH+)。
{4-[7-(2-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]-5，6，7，8-四氢喹唑啉-7-基}甲醇。其如实施例6中所述，在步骤3中使用4-氯-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(试剂制备例42)来制备。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.50(bs，1H)，8.35(s，1H)，8.04(bs，1H)，7.69(d，1H)，7.54(dd，1H)，7.05(d，1H)，4.80-4.57(m，3H)，4.47-4.19(m，2H)，3.96-3.78(m，2H)，2.94-2.63(m，3H)，2.54(s，3H)，2.40-2.25(m，2H)，1.92(bs，2H)，1.20-1.00(m，1H)；C25H26N6O2的MS(ES)：443.4(MH+)。
1-{4-[7-(2-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]-5，6，7，8-四氢喹唑啉-7-基}乙醇。该二盐酸盐如在实施例6中所述，在步骤3中使用1-(4-氯-5，6，7，8-四氢喹唑啉-7-基)乙醇(试剂制备例43)来制备。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.62(s，1H)，8.42(s，1H)，8.17(s，1H)，7.68(s，1H)，7.48(dd，1H)，7.00(d，1H)，5.15(d，1H)，5.06(d，1H)，4.57-4.32(m，2H)，4.30-4.05(m，2H)，3.67-3.53(m，1H)，2.99-2.42(m，4H)，2.70(s，3H)，2.18-1.62(m，2H)，1.38-1.03(m，4H)；C26H28N6O2的MS(ES)：457.4(MH+)。
7-(2-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-4-{7-[(甲氧基)甲基]-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。该二盐酸盐如在实施例6中所述，在步骤3中使用4-氯-7-(甲氧基甲基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉(试剂制备例44)来制备。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.74(s，1H)，8.53(s，1H)，8.31(s，1H)，7.77(s，1H)，7.58(d，1H)，7.10(d，1H)，5.24(d，1H)，5.16(d，1H)，4.64-4.41(m，2H)，4.41-4.17(m，2H)，3.46-3.33(m，2H)，3.35(s，3H)，2.82(s，3H)，3.09-2.49(m，4H)，2.29-2.11(m，1H)，2.07-1.96(m，1H)，1.42-1.28(m，1H)；C26H28N6O2的MS(ES)：457.4(MH+)。
4-(8，8-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-7-(2-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。该二盐酸盐如在实施例6中所述，在步骤3中使用4-氯-8，8-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉(试剂制备例3)来制备。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.74(d，1H)，8.52(s，1H)，8.30(d，1H)，7.77(d，1H)，7.58(dd，1H)，7.09(d，1H)，5.20(s，2H)，4.53-4.41(m，2H)，4.38-4.24(m，2H)，2.83(s，3H)，2.87-2.74(m，2H)，1.88-1.63(m，4H)，1.38(s，6H)；C26H28N6O的MS(ES)：441.2(MH+)。
7-(2-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-4-(6，6，7-三甲基-5，6-二氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。该二盐酸盐如在实施例6中所述，在步骤3中使用4-氯-6，6，7-三甲基-5，6-二氢喹唑啉(试剂制备例3)来制备。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.80(s，1H)，8.66(s，1H)，8.36(s，1H)，7.86(s，1H)，7.66(d，1H)，7.06(d，1H)，6.24(s，1H)，5.10(s，2H)，4.50(bs，2H)，4.17(bs，2H)，2.84(s，2H)，2.75(s，3H)，1.97(s，3H)，0.96(s，6H)；C27H28N6O的MS(ES)：453.2(MH+)。
4-[(8S)-8-乙烯基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[d]嘧啶-4-基]-7-(2-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。该二盐酸盐如在实施例6中所述，在步骤3中使用(S)-4-氯-8-乙烯基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[d]嘧啶(试剂制备例3)来制备。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.75(d，1H)，8.47(s，1H)，8.29(d，1H)，7.73(d，1H)，7.58(dd，1H)，7.08(d，1H)，5.87(ddd，1H)，5.23-5.00(m，4H)，4.51(t，2H)，4.28-3.97(m，2H)，3.13-2.71(m，4H)，2.82(s，3H)，2.53-2.38(m，1H)，2.16-1.93(m，2H)，1.84-1.48(m，2H)；C27H28N6O的MS(ES)：453.2(MH+)。
4-[(8S)-8-乙基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[d]嘧啶-4-基]-7-(2-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。该二盐酸盐如在实施例6中所述，在步骤3中使用(S)-4-氯-8-乙烯基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[d]嘧啶(试剂制备例3)，然后氢化来制备。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.77(d，1H)，8.47(s，1H)，8.32(d，1H)，7.74(d，1H)，7.59(dd，1H)，7.08(d，1H)，5.18-5.04(m，2H)，4.51(t，2H)，4.25-4.05(m，2H)，2.97-2.67(m，2H)，2.84(s，3H)，2.12-1.86(m，2H)，1.69-1.52(m，3H)，1.47-1.33(m，2H)，0.98(t，3H)；C27H30N6O的MS(ES)：455.2(MH+)。
1-{(7S)-7-乙基-4-[7-(2-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基}-N，N-二甲基甲胺。其如实施例6中所述，在步骤3中使用(S)-1-(4-氯-7-乙基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基)-N，N-二甲基甲胺(试剂制备例17)来制备。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ12.33(m，1H)，8.48(d，1H)，7.96(d，1H)，7.63(d，1H)，7.47(dd，1H)，7.01(d，1H)，4.71(s，2H)，4.34(dd，2H)，4.04-3.78(m，2H)，3.34(s，2H)，2.81(dd，2H)，2.64-2.50(m，4H)，2.27(dd，1H)，2.17(d，6H)，1.88(d，1H)，1.70(s，1H)，1.45-1.06(m，3H)，0.94(t，3H)；C29H35N7O的MS(ES)：498.2(MH+)。
4-(2-{[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]甲基}-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-7-(2-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。该三盐酸盐如实施例6中所述，在步骤3中使用(R)-4-氯-2-((3-氟吡咯烷-1-基)甲基)-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉(试剂制备例17)来制备。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.94(s，1H)，8.52(s，1H)，8.00(s，1H)，7.69(d，1H)，7.13(d，1H)，5.40-5.21(m，3H)，4.77-4.64(m，2H)，4.64-4.55(m，2H)，4.42-4.27(m，2H)，3.63(s，4H)，2.90(s，3H)，2.94-2.81(m，2H)，2.61(s，2H)，2.23(s，2H)，1.72(t，2H)，0.93(d，6H)；C31H36FN7O的MS(ES)：542.4(MH+)。
4-(2-{[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]甲基}-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。该三盐酸盐如实施例6中所述，在步骤3中使用(S)-4-氯-2-((3-氟吡咯烷-1-基)甲基)-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉(试剂制备例17)来制备。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.95(d，1H)，8.53(d，1H)，8.17(s，1H)，7.71(dd，1H)，7.07(d，1H)，5.37-5.03(m，3H)，4.63-4.52(m，2H)，4.52-4.46(m，2H)，4.16(bs，2H)，3.73-3.22(m，4H)，2.82(s，3H)，2.79(t，2H)，2.55(s，2H)，2.25-2.01(m，2H)，1.60(t，2H)，0.87(d，6H)；C31H36FN7O的MS(ES)：542.4(MH+)。
4-(6，6-二甲基-2-吡啶-2-基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-7-(2-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。该三盐酸盐如实施例6中所述，在步骤3中使用4-氯-6，6-二甲基-2-(吡啶-2-基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉(试剂制备例17)来制备。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.90(s，1H)，8.81(d，1H)，8.54(d，1H)，8.48(s，1H)，8.25(s，1H)，8.07(t，1H)，7.71(dd，1H)，7.66(dd，1H)，7.01(d，1H)，5.31(s，2H)，4.59(bs，2H)，4.33(bs，2H)，2.95(t，2H)，2.87(s，3H)，2.66(s，2H)，1.62(t，2H)，0.93(s，6H)；C31H31N7O的MS(ES)：518.3(MH+)。7-(2-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-4-(5-甲基嘧啶-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例6的方法，在步骤3中使用4-氯-5-甲基嘧啶来合成。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.89(d，1H)，8.80(s，1H)，8.45(d，1H)，8.28(s，1)，7.91(d，1H)，7.69(dd，1H)，7.10(d，1H)，5.27(s，2H)，4.50(m，2H)，4.33(m，2H)，2.84(s，3H)，2.43(s，3H)，1.76(s，3H)；C21H20N6O的MS(EI)：373(MH+)。
4-[2，6-二甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-4-基]-7-(2-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例6的方法，在步骤3中使用4-氯-5-异丙基-2，6-二甲基嘧啶(试剂制备例8)来合成。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.74(s，1H)，8.29(s，1H)，7.82(s，1H)，7.63(dd，1H)，7.30(s，1H)，7.17(s，1H)，7.04(s，1H)，5.06(s，2H)，4.50(m，2H)，4.03(m，2H)，3.08(m，1H)2.71(s，3H)，2.54(s，3H)，2.41(s，3H)，1.32(d，6H)；C25H28N6O的MS(EI)：429(MH+)。
7-(2-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-4-[6-甲基-5-(1-甲基乙基)嘧啶-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例6的方法，在步骤3中使用4-氯-5-异丙基-6-甲基嘧啶(试剂制备例5)来合成。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.81(s，1H)，8.64(s，1H)，8.36(s，1H)，7.65(d，1H)，7.03(d，1H)，5.04(s，2H)，4.53(s，2H)，4.02(s，2H)，3.11(m，1H)，2.76(s，3H)，2.56(s，3H)，1.34(d，6H)；C24H26N6O的MS(EI)：415(MH+)。
7-(2-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-4-(7-甲基-7-苯基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例6的方法，在步骤3中使用4-氯-7-甲基-7-苯基-5，6，7，8-四氢喹唑啉(试剂制备例3)来合成。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.49(s，1H)，8.37(s，1H)，7.92(d，1H)，7.48(d，1H)，7.31(s，1H)，7.29(s，1H)，7.22(d，1H)，7.13(m，2H)，7.02(m，1H)，6.94-6.80(m，1H)，4.42-4.56(m，2H)，4.32(m，2H)，3.94(d，1H)，3.76(m，1H)，3.14(d，1H)，2.81(d，1H)，2.68(d，1H)，2.55(d，3H)，2.55(d，3H)，2.29(m，1H)，2.09(m，1H)，1.84(m，1H)，1.32(s，3H)；C31H30N6O的MS(EI)：503(MH+)。
N，N，2-三甲基-4-[7-(2-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]嘧啶-5-磺酰胺。其根据实施例6的方法，在步骤3中使用4-氯-N，N，2-三甲基嘧啶-5-磺酰胺来合成。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.51(s，1H)，8.03(s，1H)，7.94(s，1H)，7.52(dd，1H)7.04(d，1H)，6.71(d，1H)，5.05(s，2H)，4.31(d，2H)，4.24(d，2H)，2.84(s，6H)，2.54(s，3H)，2.40(s，3H)；C23H25N7O3S的MS(EI)：480(MH+)。
7-(2-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-4-[2-甲基-5-(吗啉-4-基磺酰基)嘧啶-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例6的方法，在步骤3中使用4-(4-氯-2-甲基嘧啶-5-基磺酰基)吗啉来合成。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.58(s，1H)，8.50(d，1H)，8.03(d，1H)，7.81(s，1H)，7.53(d，1H)，7.03(d，1H)，5.04(s，2H)，4.29(s，2H)，3.61(s，2H)，3.12(s，2H)，2.42(s，3H)；C25H27N7O4S的MS(EI)：522(MH+)。
7-(2-环丙基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-4-(6，6-二甲基-5，6-二氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例6的方法，在步骤1中使用6-溴-2-环丙基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-羧酸异丁酯(试剂制备例19)和在步骤3中使用4-氯-6，6-二甲基-5，6-二氢喹唑啉(试剂制备例3)来合成。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.64(s，1H)，8.61(s，1H)，8.14(m，1H)，7.77(d 1H)，7.59(dd，1H)，7.04(d，1H)，6.47(d，1H)，6.34(d，1H)，5.00(s，2H)，4.46(m，2H)，4.11(s，2H)，2.83(s，2H)，2.24(m，1H)，1.24-1.18(m，5H)，0.99(s，6H)；C28H28N6O的MS(EI)：465(MH+)。
4-(6，6-二甲基-5，6-二氢喹唑啉-4-基)-7-(2-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例6的方法，在步骤3中使用4-氯-6，6-二甲基-5，6-二氢喹唑啉(试剂制备例3)来合成。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.64(s，1H)，8.59(s，1H)，8.18(s，1H)，7.77(d，1H)，7.60(dd，1H)，7.05(d，1H)，6.43(d，1H)，6.32(d，1H)，4.94(s，2H)，4.43(m，2H)，4.06(br s，2H)，2.82(s，2H)，2.62(s，3H)，0.99(s，6H)；C26H26N6O的MS(EI)：439(MH+)。
7-(2-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-4-(6，6，8-三甲基-5，6-二氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例6的方法，在步骤3中使用4-氯-6，6，8-三甲基-5，6-二氢喹唑啉(试剂制备例3)来合成。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.74(d，1H)，8.54(s，1H)，8.30(d，1H)，7.77(d，1H)，7.61(dd，1H)，7.05(d，1H)，6.09(s，1H)，4.82(s，2H)，4.42(m，2H)，3.96(br s，2H)，2.73(s，2H)，2.69(s，3H)，1.96(d，3H)，0.92(s，6H)；C27H26N6O的MS(EI)：453(MH+)。
7-(2-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-4-(6，6，7，8-四甲基-5，6-二氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例6的方法，在步骤3中使用4-氯-6，6，7，8-四甲基-5，6-二氢喹唑啉(试剂制备例3)来合成。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.69(s，1H)，8.53(s，1H)，8.24(s，1H)，7.77(d，1H)，7.61(dd，1H)，7.06(d，1H)，4.86(s，2H)，4.42(m，2H)，4.00(br s，2H)，2.71(s，2H)，2.66(s，3H)，1.97(s，3H)，1.87(s，3H)，0.88(s，6H)；C28H30N6O的MS(EI)：467(MH+)。
N，N-二甲基-1-{4-[7-(2-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]-7-(甲氧基)喹唑啉-2-基}甲胺。其根据实施例6的方法，在步骤3中使用1-(4-氯-7-甲氧基喹唑啉-2-基)-N，N-二甲基甲胺(试剂制备例20)来合成。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.59-8.50(br d，1H)，8.11-7.98(br d，1H)，7.94(d，1H)，7.76(d，1H)，7.53(dd，1H)，7.16(d，1H)，7.08(dd，1H)，6.99(d，1H)，5.06(s，2H)，4.46(s，2H)，4.21(m，2H)，3.89(s，3H)，3.45(s，2H)，2.52(s，3H)，2.13(s，6H)，1.91(s，2H)；C28H29N7O2的MS(EI)：496(MH+)。
1-{6-氟-4-[7-(2-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]喹唑啉-2-基}-N，N-二甲基甲胺。其根据实施例6的方法，在步骤3中使用1-(4-氯-6-氟喹唑啉-2-基)-N，N-二甲基甲胺(试剂制备例20)来合成。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.63-8.54(br d，1H)，8.15-8.03(br d，1H)，7.90-7.75(m，4H)，7.58(dd，1H)，7.02(d，1H)，5.16(s，1H)，4.54(brM，2H)，4.27(brM，2H)，4.00(brs，2H)，3.34(s，6H)，2.54(s，3H)；C27H26FN7O的MS(EI)：484(MH+)。
4-{2-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)甲基]-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基}-7-(2-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例6的方法，在步骤3中使用2-((3，3-二氟吡咯烷-1-基)甲基)-4，6，6-三甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉(试剂制备例17)来合成。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.88(d，1H)，8.44(d，1H)，7.99(s，1H)，7.67(dd，1H)，7.05(d，1H)，5.08(s，1H)，4.49(brM，2H)，4.15(brM，2H)，4.10(br s，2H)，3.24(br t，2H)，3.10(brM，2)，2.81(m，4H)，2.54(s，2H)，2.31-2.23(m，2H)，1.59(t，2H)，0.87(s，6H)；C31H35F2N7O的MS(EI)：560(MH+)。
N-({6，6-二甲基-4-[7-(2-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基}甲基)-N-甲基乙胺。其根据实施例6的方法，通过在步骤3中使用N-((4-氯-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基)甲基)-N-甲基乙胺(试剂制备例17)来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.70(d，1H)，8.53(d，1H)，8.02(d，1H)，7.71(d，1H)，7.55-7.50(m，1H)，7.03(d，1H)，4.64(s，2H)，4.31(m，2H)，3.86(m，2H)，3.44(s，2H)，2.68(t，2H)，2.54(s，3H)，2.45(s，2H)，2.38(q，2H)，2.13(s，3H)，1.59(t，2H)，0.91(t，3H)，0.85(s，6H)；C30H37N7O的MS(EI)：512(MH+)。
4-[6，6-二甲基-2-(哌啶-1-基甲基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基]-7-(2-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例6的方法，通过在步骤3中使用4-氯-6，6-二甲基-2-(哌啶-1-基甲基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉(试剂制备例17)来制备。1H NMR(400MHz，(DMSO-d6)：12.70(d，1H)，8.52(m，1H)，8.00(m，1H)，7.70(d，1H)，7.54-7.50(m，1H)，7.02(m，1H)，4.66(s，2H)，4.33(m，2H)，3.87(m，2H)，2.68(t，2H)，2.56(s，2H)，2.46(s，2H)，2.33(m，4H)，1.59(t，2H)，1.38(m，4H)，1.26(m，2H)。0.86(s，6H)；C32H39N7O的MS(EI)：538(MH+)。
N-({6，6-二甲基-4-[7-(2-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基}甲基)-N-甲基丙-2-胺。其根据实施例6的方法，通过在步骤3中使用N-((4-氯-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基)甲基)-N-甲基丙-2-胺(试剂制备例17)来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.68(d，1H)，8.52(m，1H)，8.01(m，1H)，7.71(d，1H)，7.55-7.50(m，1H)，7.03(m，1H)，4.65(s，2H)，4.31(m，2H)，3.86(m，2H)，2.69(t，2H)，2.56(s，2H)，2.45(s，2H)，2.11(m，3H)，1.59(t，2H)，1.23(m，2H)，0.91-0.84(m，12H)；C31H39N7O的MS(EI)：526(MH+)。
N-({6，6-二甲基-4-[7-(2-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基}甲基)-N-甲基环丙胺。其根据实施例6的方法，通过在步骤3中使用N-((4-氯-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基)甲基)-N-甲基环丙胺(试剂制备例17)来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.48(s，1H)，8.01(s，1H)，7.58(d，1H)，7.46-7.41(m，1H)，7.02(d，1H)，4.73(s，2H)，4.31(t，2H)，3.96(t，2H)，3.62(s，2H)，2.75(t，2H)，2.61(s，3H)，2.46(s，2H)，2.30(s，3H)，1.83-1.76(m，1H)，1.64(t，2H)，0.89(s，6H)，0.32-0.23(m，4H)；C31H37N7O的MS(EI)：524(MH+)。
N-({6，6-二甲基-4-[7-(2-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基}甲基)丙-2-胺。其根据实施例6的方法，通过在步骤3中使用(4-氯-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基)甲基(异丙基)氨基甲酸苄酯(试剂制备例17)并且进行Cbz基团移除来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.7(d，1H)，8.60-8.46(m，1H)，8.11-7.94(m，1H)，7.72(s，1H)，7.54(d，1H)，7.03(d，1H)，4.68(s，2H)，4.32(m，2H)，3.89(m，2H)，3.65(s，2H)，2.69(t，2H)，2.53(m，1H)，2.46(s，2H)，1.59(t，2H)，1.23(s，1H)，0.92(d，6H)，0.86(s，6H)；C30H37N7O的MS(EI)：512(MH+)。
1-{5-[(4-氟苯基)甲基]-4-甲基-6-[7-(2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]嘧啶-2-基}-N，N-二甲基甲胺。其根据实施例6的方法，在步骤3中使用1-(4-氯-5-(4-氟苄基)-6-甲基嘧啶-2-基)-N，N-二甲基甲胺(试剂制备例17)来合成。1H NMR(400MHZ，CD3OD)：8.38(d，1H)，7.92(d，1H)，7.44(dd，1H)，7.09(dd，2H)，7.03-6.95(m，3H)，6.92(d，1H)，4.60(s，2H)，4.28(tr，2H)，4.01(s，2H)，3.92(tr，2H)，3.54(s，2H)，2.66(s，3H)，2.30(s，6H)，2.21(s，3H)。C31H32N7OF的MS(EI)：538(MH+)。
N，N-二甲基-1-{4-甲基-5-(1-甲基乙基)-6-[7-(2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]嘧啶-2-基}甲胺。其根据实施例6的方法，在步骤3中使用1-(4-氯-5-异丙基-6-甲基嘧啶-2-基)-N，N-二甲基甲胺(试剂制备例17)来合成。1H NMR(400MHZ，CDCl3)：12.78(br，1H)，8.51(s，1H)，8.08(br，1H)，7.46(d，1H)，7.43(s，1H)，7.14(d，1H)，4.37(s，2H)，4.30(tr，2H)，3.76(tr，2H)，3.55(s，2H)，3.40(m，1H)，2，75(s，3H)，2.55(s，3H)，2.34(s，6H)，1.35(d，6H)。C28H34N7O的MS(EI)：472(M+)。7-(2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-4-[2-甲基-7-(甲氧基)喹唑啉-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例6的方法，在步骤3中使用4-氯-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉来合成。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.53(s，1H)，8.06(s，1H)，7.90(d，1H)，7.74(d，1H)，7.56(dd，1H)，7.11(d，1H)，7.03(m，3H)，5.02(s，3H)，4.41(t，3H)，4.11(d，J＝36.2Hz，3H)，3.88(s，5H)，2.55(s，5H)，2.43(s，5H)，1.90(s，1H)；C26H24N6O2的MS(EI)：453.3(MH+)。
{4-[7-(2-氨基[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基}甲醇。该二盐酸盐如在实施例6中所述，在步骤3中使用乙酸(4-氯-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基)甲酯(试剂制备例17)并且进行乙酸酯水解来制备。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.66(d，1H)，8.02(d，1H)，7.79(d，1H)，7.57(dd，1H)，7.09(d，1H)，5.14(s，2H)，4.62(s，2H)，4.52-4.39(m，2H)，4.37-4.25(m，2H)，2.88(t，2H)，2.58(s，2H)，1.69(t，2H)，0.94(s，6H)；C26H28N6O2S的MS(ES)：498.2(MH+)。
7-(2-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-4-[6-甲基-5-(1-甲基丙基)嘧啶-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例6的方法，通过在步骤3中使用4-氯-6-甲基嘧啶来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.52(s，1H)，8.06(s，1H)，8.01(d，1H)，7.76(d，1H)，7.49(dd，1H)，7.10(d，1H)，6.74(d，H)，4.24(br.s，2H)，4.19(m，2H)，2.64(s，3H)，2.42(s，3H)；C21H20N6O的MS(EI)：373(MH+)。
实施例7
7-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-4-喹啉-4-基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯
步骤1：将7-溴-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯盐酸盐(1.50g，5.67mmol)(实施例2，步骤1)、4-氯喹啉(0.973g，5.95mmol)、二异丙基乙胺(2.93g，22.7mmol)在1-丁醇(15mL)中的溶液于微波合成仪中在170℃搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，用饱和碳酸氢钠(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥。过滤且浓缩，得到粗褐色油状物，其通过硅胶层析法(9∶1二氯甲烷/甲醇)纯化，提供为黄色油状物的7-溴-4-喹啉-4-基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯(1.70g，84.6％收率)。C18H15BrN2O的MS(EI)：356(MH+)。
步骤2：将7-溴-4-喹啉-4-基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯(206mg，0.58mmol)、5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-1-甲基-1H-吲唑(158mg(0.58mmol)(试剂制备例50)、碳酸钾(320mg，2.32mmol)和[1，1-二(二苯基膦基]二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷加成物(50mg，0.06mmol)在二甲氧基乙烷(4.0mL)和水(1.0mL)中的混合物用氮气脱气，然后在100℃搅拌1h。将反应混合物冷却至室温，在水与乙酸乙酯之间分配。将混合物滤过硅藻土，然后将各层分离。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩。硅胶层析法(在己烷中的25-100％乙酸乙酯)，得到为黄色固体的标题化合物(23mg，10％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.63d，1H)，8.11(s，1H)，8.03(m，2H)，7.95(d，1H)，7.75(m，3H)，7.70(m，1H)，7.61(dd，1H)，7.51(m，1H)，7.11(d，1H)，7.02(d，1H)，4.61(s，2H)，4.39(m，2H)，4.09(s，3H)，3.84(m，2H)；C26H22N4O的MS(EI)：407(MH+)。
使用类似的合成技术并且在步骤1或2中用替代起始试剂取代，制备了下列本发明化合物。除非另有指出，否则替代起始物质是市售得到的。
7-(1H-吲唑-5-基)-4-喹啉-4-基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。根据实施例7的方法，通过在步骤2中使用5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-咪唑来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.41(s，1H)，8.38(d，1H)，8.34(d，1H)，8.14(s，1H)，7.97(m，1H)，7.90(m，2H)，7.83(d，1H)，7.73(d，1H)，7.69(m，1H)，7.62(dd，1H)，7.07(m，2H)，5.28(s，2H)，4.63(m，2H)，4.44(m，2H)；C25H20N4O的MS(EI)：393(MH+)。
7-(1H-吲唑-6-基)-4-喹啉-4-基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。根据实施例7的方法，通过在步骤2中使用6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吲唑-1-羧酸叔丁酯而制备成三氟乙酸盐。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：13.18(br.s，1H)，8.56(d，1H)，8.33(d，1H)，8.12(s，1H)，8.03-7.92(m，3H)，7.87(d，1H)，7.79(s，1H)，7.72-7.62(m，2H)，7.50(d，1H)，7.02-6.96(m，2H)，5.31(s，2H)，4.63(t，2H)，4.42(t，2H)；C25H20N4O的MS(EI)：393(MH+)。
7-(1H-吡唑-4-基)-4-喹啉-4-基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。根据实施例7的方法，通过在步骤2中使用4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吡唑而制备成三氟乙酸盐。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：8.57(d，1H)，8.31(d，1H)，8.08-7.92(m，4H)，7.83(s，1H)，7.68(t，1H)，7.47(d，1H)，6.94(d，1H)，6.89(d，1H)，5.20(s，2H)，4.56(t，2H)，4.38(t，2H)；C21H18N4O的MS(EI)：343(MH+)。
7-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-4-喹啉-4-基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。根据实施例7的方法，通过在步骤2中使用2，3-二氢-1-苯并呋喃-1-基硼酸而制备成三氟乙酸盐。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.37(d，1H)，8.32(d，1H)，7.97(m，1H)，7.89(d，1H)，7.67(m，2H)，7.51(s，1H)，7.46(dd，1H)，7.37(d，1H)，7.05(d，1H)，6.98(d，1H)，6.80(d，1H)，5.22(s，2H)，4.59(m，4H)，4.41(m，2H)，3.26(m，2H)；C26H22N2O2的MS(EI)：395(MH+)。
7-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4-喹啉-4-基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例7的方法，通过在步骤2中使用1-甲基-1H-吲哚-5-基硼酸来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.57(d，1H)，8.34(d，1H)，7.96(m，4H)，7.88(s，1H)，7.69(m，1H)，7.55(m，3H)，7.38(m，1H)，6.98(m，2H)，6.50(m，1H)，5.29(s，2H)，4.60(m，2H)，4.42(m，2H)，3.84(s，3H)；C27H23N3O的MS(EI)：406(MH+)。
N，N-二甲基-3-(4-喹啉-4-基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)苯甲酰胺。根据实施例7的方法，通过在步骤2中使用3-(二甲基氨基甲酰基)苯基硼酸而制备成三氟乙酸盐。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.56(d，1H)，8.34(d，1H)，8.01(m，1H)，7.98(d，1H)，7.94(m，1H)，7.80(d，1H)，7.76(m，1H)，7.68(m，1H)，7.62(dd，1H)，7.55(m，1H)，7.39(d，1H)，6.97(m，2H)，5.30(s，2H)，4.63(m，2H)，4.43(m，2H)，3.03(s，3H)，2.98(s，3H)；C27H25N3O2的MS(EI)：424(MH+)。
4-喹啉-4-基-7-喹噁啉-6-基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。根据实施例7的方法，通过在步骤2中使用喹噁啉-6-基硼酸而制备成三氟乙酸盐。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.99(d，2H)，8.57(d，1H)，8.46(s，1H)，8.37-8.29(m，2H)，8.27-8.20(m，2H)，8.01-7.92(m，2H)，7.84(d，1H)，7.69(t，1H)，7.06(d，1H)，7.01(d，1H)，5.35(s，2H)，4.67(t，2H)，4.45(t，2H)；C26H20N4O的MS(EI)：405(MH+)。
N-(4-{4-[2-甲基-7-(甲氧基)喹唑啉-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}苯基)乙酰胺。其根据实施例7的方法，使用在步骤1中4-氯-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉和在步骤2中使用4-乙酰胺基苯基硼酸来合成。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：10.0(s，1H)，7.99(s，2H)，7.89(d，1H)，7.60(s，1H)，7.50(dd，1H)，7.40(t，1H)，7.31(m，1H)，7.11(m，2H)，7.03(d，1H)，4.97(s，2H)，4.44(s，2H)，4.15(s，2H)，3.88(s，3H)，2.42(s，3H)；C27H26N4O3的MS(EI)：455.2(MH+)。
1-甲基-3-(4-{4-[2-甲基-7-(甲氧基)喹唑啉-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}苯基)脲。其根据实施例7的方法，通过在步骤1中使用4-氯-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉和在步骤2中使用1-甲基-3-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基)脲来制备。1HNMR(400MHz，DMSO-D6)；δ8.62(s，1H)，7.89(d，1H)，7.64-7.36(m，6H)，7.24-6.95(m，3H)，6.11-6.03(m，1H)，4.99(s，2H)，4.47-4.37(m，2H)，4.18-4.09(m，2H)，3.88(s，3H)，2.70-2.60(m，3H)，2.43(s，3H)；C27H27N5O3的MS(EI)：470(MH+)。
5-(4-{2-[(二甲基氨基)甲基]-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)吡啶-2-胺。其根据实施例7的方法，通过在步骤1中使用1-(4-氯-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基)-N，N-二甲基甲胺(试剂制备例17)和在步骤2中使用5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶-2-胺来制备。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：8.22(d，1H)，7.68-7.63(m，1H)，7.55(d，1H)，7.39-7.32(m，1H)，6.96(d，1H)，6.50(d，1H)，6.02(s，2H)，4.58(s，2H)，4.26(m，2H)，3.85(m，2H)，3.39(m，2H)，2.69(m，2H)，2.44(s，2H)，2.17(s，6H)，1.59(t，2H)，0.85(s，6H)；C27H34N6O的MS(EI)：459(MH+)。
2-氯-5-(4-{2-[(二甲基氨基)甲基]-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)苯甲酰胺。其根据实施例7的方法，通过在步骤1中使用1-(4-氯-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基)-N，N-二甲基甲胺(试剂制备例17)和在步骤2中使用2-氯-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯甲酰胺来制备。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：7.95(s，1H)，7.73-7.64(m，4H)，7.57-7.49(m，2H)，7.01(d，1H)，4.64(s，2H)，4.31(m，2H)，3.86(m，2H)，3.38(m，2H)，2.69(t，2H)，2.43(s，2H)，2.14(s，6H)，1.59(t，2H)，0.85(s，6H)；C29H34ClN5O2的MS(EI)：520(MH+)。
3-(4-{2-[(二甲基氨基)甲基]-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)苯甲酰胺。其根据实施例7的方法，通过在步骤1中使用1-(4-氯-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基)-N，N-二甲基甲胺(试剂制备例17)和在步骤2中使用3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯甲酰胺来制备。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：8.14(m，1H)，8.08(s，1H)，7.84-7.71(m，3H)，7.58-7.49(m，2H)，7.44(s，1H)，7.03(d，1H)，4.65(s，2H)，4.32(m，2H)，3.87(m，2H)，2.69(t，2H)，2.44(s，2H)，2.15(s，6H)，1.59(t，2H)，0.85(s，6H)；C29H35N5O2的MS(EI)：486(MH+)。
1-(4-{7-[4-氯-3-(甲氧基)苯基]-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基}-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基)-N，N-二甲基甲胺。其根据实施例7的方法，通过在步骤1中使用1-(4-氯-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基)-N，N-二甲基甲胺(试剂制备例17)和在步骤2中使用2-(4-氯-3-甲氧基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环来制备。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)：7.60(s，1H)，7.49-7.43(m，1H)，7.39(d，1H)，7.23(d，1H)，7.17-7.12(m，1H)，7.02(d，1H)，4.75(s，2H)，4.34(t，2H)，4.00(m，2H)，3.95(s，3H)，3.55(s，2H)，2.79(t，2H)，2.49(s，2H)，2.31(s，6H)，1.67(t，2H)，0.90(s，6H)；C29H35ClN4O2的MS(EI)：507(MH+)。
实施例8
5-(4-{5-[(4-氟苯基)甲基]-6-甲基嘧啶-4-基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-胺
步骤1：将(4-{[(1，1-二甲基乙基)氧基羰基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)硼酸(实施例1，步骤2)(1.07g，3.64mmol)溶解于4M氯化氢的二噁烷溶液中，将所得溶液在室温搅拌1.3h。然后将均一混合物用乙醚(100mL)稀释，通过过滤收集固体，得到2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基硼酸盐酸盐(791mg，95％)。1HNMR(400MHz，D2O)：7.79(dd，1H)，7.74(d，1H)，7.21(d，1H)，4.47(s，2H)，4.36(m，2H)，3.69(m，2H)。
步骤2：将2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基硼酸盐酸盐(1.20g，5.2mmol)、4-氯-5-(4-氟苄基)-6-甲基嘧啶(试剂制备例5)(1.24g，5.2mmol)、二异丙基乙胺(0.40mL，2.10mmol)、50％1，4-二噁烷水溶液(50mL)中的混合物通过鼓入氮气而脱氧5分钟，然后在95℃搅拌18小时。浓缩反应混合物，用水(50mL)稀释，调节至pH 14，然后用乙酸异丙酯洗涤(3×30mL)。将含水混合物调节至pH 8，通过过滤收集白色固体沉淀，用水洗涤，干燥，得到(4-{5-[(4-氟苯基)甲基]-6-甲基嘧啶-4-基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)硼酸(0.72g，35％收率)。C2H21BFN3O3的MS(EI)：394(MH+)。
步骤3：将N-(5-溴噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)苯甲酰胺(试剂制备例13)(0.14g，0.42mmol)、(4-{5-[(4-氟苯基)甲基]-6-甲基嘧啶-4-基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)硼酸(0.14g，0.35mmol)和二异丙基乙胺(0.40mL，2.10mmol)在10％二甲基甲酰胺水溶液(3mL)中的溶液通过鼓入氮气而脱氧5分钟，然后加入1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(20mg，0.021mmol)。将反应混合物加热至105℃达4小时。冷却至室温，将混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，然后将其滤过硅藻土垫。将有机滤液用10％柠檬酸水溶液(20mL)、盐水、饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩。硅胶层析法(氯仿/甲醇95∶5至9∶1)提供N-[5-(4-{5-[(4-氟苯基)甲基]-6-甲基嘧啶-4-基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基]苯甲酰胺(86mg.41％)。C34H27FN6O2S的MS(EI)：603(MH+)。
步骤4：将N-[5-(4-{5-[(4-氟苯基)甲基]-6-甲基嘧啶-4-基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基]苯甲酰胺(84mg，0.14mmol)在70％含水硫酸(2mL)中的溶液加热回流30分钟。冷却至室温后，通过加入50％氢氧化钠水溶液将混合物的pH调节至～5。浓缩且通过制备型反相HPLC(0.1％醋酸铵水溶液-乙腈)纯化，提供5-(4-{5-[(4-氟苯基)甲基]-6-甲基嘧啶-4-基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-胺(26mg，37％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.44(d，1H)，8.36(s，1H)，8.08(d，1H)，8.01(br s，2H)，7.52(dd，1H)，7.16-7.10(m，4H)，7.00(d，1H)，6.90(d，1H)，4.48(s，2H)，4.28(m，2H)，3.96(s，2H)，3.76(m，2H)，2.14(s，3H)。C27H23FN6OS的MS(EI)：499(MH+)。
使用类似的合成技术并且在步骤3中用替代起始试剂取代，及根
据对于给定保护基而言适当的文献技术(参见例如：Greene andWuts，Protective Groups in Organic Synthetic，Wiley-Interscience)视需要在步骤4中进行保护基移除，制备了下列本发明化合物。除非另有指出，否则替代起始物质是市售得到的。4-{5-[(4-氟苯基)甲基]-6-甲基嘧啶-4-基}-7-(1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例8的方法，在步骤3中使用6-溴-1-三苯甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶(试剂制备例15)来合成。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)；8.49(m，3H)，7.54(d，1H)，7.08(m，5H)，6.99(m，1H)，4.52(s，2H)，4.24(br s，2H)，3.96(s，2H)，3.77(br s，2H)，2.16(s，3H)；C27H23FN6O的MS(EI)：467(MH+)。
5-(4-{5-[(4-氟苯基)甲基]-6-甲基嘧啶-4-基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)[1，3]噻唑并[4，5-b]吡啶-2-胺。其根据实施例8的方法，在步骤3中使用N-(6-溴噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯甲酰胺(J.of Heterocyclic Chemistry 2003，40(2)，261-268)来合成。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.51(s，1H)，8.37(d，1H)，8.10(d，1H)，8.02(br s，2H)，7.49(dd，1H)，7.13-7.08(m，4H)，7.02(d，1H)，6.88(d，1H)，4.50(s，2H)，4.29(m，2H)，3.98(s，2H)，3.78(m，2H)，2.16(s，3H)。C27H23N6O2的MS(EI)：499(MH+)。
6-(4-{5-[(4-氟苯基)甲基]-6-甲基嘧啶-4-基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)喹唑啉-2-胺。其根据实施例8的方法，在步骤3中使用6-溴喹唑啉-2-胺来合成。C29H25FN6O的MS(EI)：493(MH+)。
6-(4-{5-[(4-氟苯基)甲基]-6-甲基嘧啶-4-基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺。其根据实施例8的方法，通过在步骤3中使用亚胺基二碳酸二(1，1-二甲基乙基)(6-溴[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)酯(试剂制备例14)来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.69(m，1H)，8.48(s，1H)，7.51(m，2H)，7.40(d，1H)，7.10(d，4H)，6.99(d，1H)，6.91(m，1H)，6.06(s，2H)，4.47(s，2H)，4.26(m，2H)，3.95(s，2H)，3.74(m，2H)，2.14(s，3H)；C27H24FN7O的MS(EI)：482(MH+)。
6-(4-{5-[(4-氟苯基)甲基]-6-甲基嘧啶-4-基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-胺。其根据实施例8的方法，通过在步骤3中使用N-(6-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(Tetrahedron Letters 2002，43(50)，9051-9054)来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.47(s，1H)，8.25(s，1H)，7.41(dd，1H)，7.32(d，1H)，7.24(dd，1H)，7.10(m，2H)，7.00(m，3H)，6.71(m，1H)，4.53(s，2H)，4.29(m，2H)，3.98(s，2H)，3.88(m，2H)，2.21(s，3H)；C28H25FN6O的MS(EI)：481(MH+)。
5-(4-{5-[(4-氟苯基)甲基]-6-甲基嘧啶-4-基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-1，3-苯并噻唑-2-胺。其根据实施例8的方法，通过在步骤3中使用N-(5-溴苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺(Journalof the Indian Chemical Society(1958)，35807-10)来制备。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)：8.47(s，1H)，7.62(d，1H)，7.46(d，1H)，7.43(dd，1H)，7.08(m，3H)，6.99(m，3H)，6.81(d，1H)，4.53(s，2H)，4.29(m，2H)，4.00(s，2H)，3.89(m，2H)，2.22(s，3H)；C28H24FN5OS的MS(EI)：498(MH+)。
6-(4-{5-[(4-氟苯基)甲基]-6-甲基嘧啶-4-基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-胺。其根据实施例8的方法，在步骤3中使用N-(6-溴咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(Synthesis 1999，12，2124-2130)来合成。1H NMR(400DMSO-D6)：8.91(s，1H)，8.61(br，1H)，8.46(s，1H)，8.33(br，1H)，7.44(dd，1H)，7.13至6.98(m，5H)，6.78(br，1H)，4.56(s，2H)，4.29(m，2H)，4.00(s，2H)，3.88(m，2H)，2.22(s，3H)，C27H24FN7O的MS(EI)：482(MH+)。
7-(4-{5-[(4-氟苯基)甲基]-6-甲基嘧啶-4-基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺。其根据实施例8的方法，通过在步骤3中使用N-(7-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)乙酰胺(试剂制备例16)来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.47-8.42(m，2H)，7.55(d，1H)，7.40(s，1H)，7.12-6.99(m，6H)，6.91(s，1H)，4.58(s，2H)，4.32(t，2H)，4.00(s，2H)，3.89(t，2H)，2.22(s，3H)；C27H24FN7O的MS(EI)：482(MH+)。
6-(4-{5-[(4-氟苯基)甲基]-6-甲基嘧啶-4-基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-胺。其根据实施例8的方法，通过在步骤3中使用(6-溴-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)氨基甲酸甲酯(试剂制备例45)来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.45(s，1H)，8.35(s，1H)，7.62(m，1H)，7.72(m，1H)，7.41(s，1H)，7.04(m，4H)，6.93(m，2H)，4.57(s，2H)，4.32(m，2H)，3.97(s，2H)，3.88(m，2H)，2.21(s，3H)，1.96(s，3H)；C27H24FN7O的MS(EI)：482(MH+)。
2-氨基-5-(4-{5-[(4-氟苯基)甲基]-6-甲基嘧啶-4-基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-N-甲基吡啶-3-磺酰胺。其根据实施例8的方法，通过在步骤3中使用2-氨基-5-溴-N-甲基吡啶-3-磺酰胺(WO 2008144463)来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.48(s，1H)，8.36(m，1H)，7.93(m，1H)，7.71(br.s，1H)，7.41(m，1H)，7.09(m，4H)，7.00(d，1H)，6.92(m，1H)，6.70(br.s，1H)，4.50(s，2H)，4.26(m，2H)，3.96(s，2H)，3.75(m，2H)，2.45(s，3H)，2.15(s，3H)；C27H27FN6O3S的MS(EI)：535(MH+)。
6-(4-{5-[(4-氟苯基)甲基]-6-甲基嘧啶-4-基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-胺。其根据实施例8的方法，在步骤3中使用N-(6-溴噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)乙酰胺(J.Heterocyclic Chemistry 2003，40，261)来合成。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：8.47(s，1H)，8.20(d，1H)，7.88(s，2H)，7.69(d，1H)，7.54(dd，1H)，7.09(d，4H)，6.99(d，1H)，6.94(d，1H)，4.45(s，2H)，4.24(m，2H)，3.97(s，2H)，3.77(m，2H)，2.14(s，3H)；C27H23FN6OS的MS(EI)：499(MH+)。
N-乙基-6-(4-{5-[(4-氟苯基)甲基]-6-甲基嘧啶-4-基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-胺。其如实施例8中所述，在步骤3中使用6-溴-N-乙基-N，3-二(甲氧基甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-胺(试剂制备例36)来制备。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ11.04(s，1H)，8.49(s，1H)，8.04(s，1H)，7.89(s，1H)，7.52-7.35(m，2H)，7.10(d，4H)，7.00(d，1H)，6.91(d，1H)，4.48(s，2H)，4.26(t，2H)，4.00(s，2H)，3.77(t，2H)，3.33(q，2H)，2.16(s，3H)，1.20(q，3H)；C29H28FN7O的MS(ES)：510.2(MH+)。
5-(4-{5-[(4-氟苯基)甲基]-6-甲基嘧啶-4-基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-1H-吲唑-3-胺。其根据实施例8，在步骤1中使用3-(二(叔丁氧基羰基)氨基)-5-溴-1H-吲唑-1-羧酸叔丁酯(试剂制备例48)并且进行BOC基团脱保护来制备。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ11.44(s，1H)，8.50(s，1H)，7.86(s，1H)，7.42(dd，1H)，7.28(s，2H)，7.19-7.07(m，4H)，7.01(d，1H)，6.87(s，1H)，5.42(s，2H)，4.49(s，2H)，4.26(t，2H)，4.00(s，2H)，3.77(t，2H)，2.17(s，3H)；C28H25FN6O的MS(EI)：481(MH+)。
实施例9：5-(4-{5-[(4-氟苯基)甲基]-6-甲基嘧啶-4-基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)吡嗪-2-胺。
步骤1：将7-溴-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酸1，1-二甲基乙酯(5.0g，20.1mmol)、二(频哪醇合)二硼(5.6g，22.1mmol)、乙酸钾(5.9g，60.2mmol)和[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(440mg，0.62mmol)在DMSO(5mL)溶液中于80℃加热1.5h。然后将混合物冷却至室温，用过量乙酸乙酯稀释，滤过硅藻土床。将滤液用1M盐酸水溶液分配，将有机相用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥。将混合物过滤，浓缩，将有机萃取液通过使用4∶1己烷∶乙酸乙酯作为洗脱剂的硅胶层析法纯化，得到7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酸1，1-二甲基乙酯(7.6g，100％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.77(s，0.4H)，7.67(s，1H)，7.65(s，0.6H)，7.04-6.98(m，1H)，4.54(s，0.7H)，4.43(s，1.3H)，4.09-4.01(m，2H)，3.79(dd，2H)，1.40(br s，9H)，1.26(s，12H)。C20H30BNO5的MS(EI)：376(MH+)。
步骤2：将7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酸1，1-二甲基乙酯(3.0g，8.00mmol)在二氯甲烷(90mL)和三氟乙酸(10mL)中的溶液加热回流1h，然后冷却至室温。浓缩反应混合物，将有机萃取液与甲苯(100mL)共沸，得到7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯三氟乙酸盐(2.9g，定量收率)。C15H22BNO3的MS(EI)：276(MH+)。
步骤3：将7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯三氟乙酸盐(2.9g，8.00mmol，4-氯-5-[(4-氟苯基)甲基]-6-甲基嘧啶(试剂制备例5)(1.9g，8.00mmol)和N，N-二异丙基乙胺(70mL，40.0mmol)在N-甲基-2-吡咯烷酮(10mL)中的混合物在微波仪(250W)中于150℃反应2h。冷却至室温后，将反应混合物在乙酸乙酯(500mL)与盐水(100mL)之间分配。将有机层分离，用盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，然后过滤且浓缩。残余物的硅胶柱层析法(梯度：在己烷中的20至40％乙酸乙酯)得到4-{5-[(4-氟苯基)甲基]-6-甲基嘧啶-4-基}-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯(1.6g，42％收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-D6)：.8.58(s，1H)，7.62(dd，1H)，7.08(m，4H)，7.02(d，1H)，6.96(d，1H)，4.36(s，2H)，4.30(m，2H)，3.92(s，2H)，3.84(m，2H)，2.26(s，3H)，1.36(s，12H)；C27H31BFN3O3的MS(EI)：476(MH+)。
步骤4：将4-{5-[(4-氟苯基)甲基]-6-甲基嘧啶-4-基}-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯(0.10g，0.21mmol)、2-氨基-5-溴吡嗪(40mg，0.21mmol)和碳酸钾(0.12g，0.84mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)和水(0.5mL)中的溶液通过鼓入氮气而脱气5分钟，然后加入[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(15mg，0.021mmol)，然后在95℃搅拌16小时。冷却至室温后，将反应混合物在乙酸乙酯(50mL)与盐水(30mL)之间分配。将有机层分离，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，然后过滤且浓缩。通过制备型反相HPLC(0.1％醋酸铵水溶液-乙腈)纯化，提供5-(4-{5-[(4-氟苯基)甲基]-6-甲基嘧啶-4-基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)吡嗪-2-胺(18mg，20％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.80(s，1H)，8.38(s，1H)，7.96(s，1H)，7.72(d，1H)，7.50(br s，1H)，7.25-7.14(m，4H)，6.93(d，1H)，4.90(s，2H)，4.32(m，2H)，4.00(m，4H)，2.22(s，3H)。C25H23FNO6的MS(EI)：443(MH+)。
使用类似的合成技术并且在步骤3或4中用替代起始试剂取代，
制备了下列本发明化合物。除非另有指出，否则替代起始物质是市售得到的。
6-(4-{5-[(4-氟苯基)甲基]-6-甲基嘧啶-4-基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)哒嗪-3-胺。其根据实施例9的方法，在步骤4中使用6-溴哒嗪-3-胺来合成。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.46(s，1H)，7.74(dd，1H)，7.54(d，1H)，7.28(d，1H)，7.18-7.06(m，4H)，6.98(d，1H)，6.82(d，1H)，6.47(s，2H)，4.51(s，2H)，4.29)m，2H)，3.95(s，2H)，3.75(m，2H)，2.16(s，3H)。C25H23FN6O的MS(EI)：463(MH+)。
5-(4-{5-[(4-氟苯基)甲基]-6-甲基嘧啶-4-基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)嘧啶-2-胺。其根据实施例9的方法，在步骤4中使用5-溴嘧啶-2-胺来合成。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)：8.49(s，1H)，8.37(s，2H)，7.42(d，1H)，7.09(d，4h)，6.98(d，1H)，6.76-6.83(m，3H)，4.46(s，2H)，4.25-4.27(m，2H)，3.96(s，2H)，3.74-3.76(m，2H)，2.15(s；3H)；C25H23FN6O的MS(EI)：443(MH+)。
6-(4-{5-[(4-氟苯基)甲基]-6-甲基嘧啶-4-基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-N-甲基吡啶-3-羧酰胺。其根据实施例9的方法，在步骤4中使用6-溴-N-甲基烟酰胺来合成。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)：9.05(s，1H)，8.65-8.72(m，2H)，8.47(s，1H)，8,23(dd，1h)，7.95(dd，1H)，7.83(d，1H)，7.45(s，1H)，7.02-7.18(m，5H)，4.54(s，2H)，4.31-4.38(m，2H)，3.94(s，2H)，3.75-3.81(m，2H)，2.84(s，3H)，2.15(s；3H)；C28H26FN5O2的MS(EI)：484(MH+)。
4-{5-[(4-氟苯基)甲基]-6-甲基嘧啶-4-基}-7-(1，3-噻唑-5-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例9的方法，在步骤4中使用5-溴噻唑来合成。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：9.05(s，1H)，8.48(s，1H)，8.08(s，1H)，7.51(dd，1H)，7.18-7.06(m，4H)，6.99(d，1H)，6.90(d，1H)，4.49(s，2H)，4.29(m，2H)，3.92(s，2H)，3.72(m 2H)，2.14(s，3H)。C24H21FN4OS的MS(EI)：433(MH+)。
4-(7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-7-(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例9的方法，在步骤3中使用4-氯-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉(试剂制备例3)和在步骤4中使用5-溴-2-甲基噻唑来合成。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.32(s，1H)，7.91(s，1H)，7.53(d，1H)，7.40(dd，1H)，7.08(d，1H)，4.72(s，2H)，4.34(m，2H)，3.90(m，2H)，2.68(mands，5H)，2.46(s，2H)，1.46(t，2H)，1.00(6H)。C23H26N4OS的MS(EI)：407(MH+)。
5-(4-{5-[(4-氟苯基)甲基]-6-甲基嘧啶-4-基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-胺。其根据实施例9的方法，在步骤4中使用亚胺基二碳酸二(1，1-二甲基乙基)(5-溴-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)酯(试剂制备例14)来合成。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.46(s，1H)，7.13-7.02(m，5H)，6.94(br s，2H)，6.91(s，1H)，6.68(d，1H)，4.42(s，2H)，4.22(m，2H)，4.14(s，2H)，3.73(m，2H)，2.14(s，3H)，2.06(s，3H)。C25H24FN5OS的MS(EI)：462(MH+)。
5-[4-(7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]-4-甲基-1，3-噻唑-2-胺。其根据实施例9的方法，在步骤3中使用4-氯-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉(试剂制备例3)和在步骤4中使用亚胺基二碳酸二(1，1-二甲基乙基)(5-溴-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)酯(试剂制备例14)来合成。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.34(s，1H)，7.24(d，1H)，7.11(dd，1H)，6.96(d，1H)，6.92(s，2H)，4.68(s，2H)，4.30(m，2H)，3.89(m，2H)，2.62(t，2H)，2.44(s，2H)，2.12(s，3H)，1.42(t，2H)，1.00(s，6H)。C23H27N5OS的MS(EI)：422(MH+)。
实施例10
N，N-二甲基-3-({4-[7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]喹唑啉-6-基}氧基)丙-1-胺和4-[7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]喹唑啉-6-醇
步骤1；将7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-4-{6-[(苯基甲基)氧基]喹唑啉-4-基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯(实施例1)(26mg，0.05mmol)在三氟乙酸(3.0mL)中的溶液加热至68℃达3.5小时，然后浓缩，干燥。然后将该物质不经进一步纯化即进行步骤2。以这种方式获得的物质的样品通过制备型反相HPLC纯化，得到4-[7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]喹唑啉-6-醇。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：10.1(s，1H)，8.44(s，1H)，7.73(d，1H)，7.70(d，1H)，7.65(d，1H)，7.55-7.51(m，2H)，7.48(d，0.5H)，7.46(d，0.5H)，7.40(dd，1H)，7.33(d，1H)，7.04(d，1H)，5.00(s，2H)，4.46(t，2H)，4.24(t，2H)，2.54(s，3H)。C25H22N5O2的MS(EI)：424(MH+)。
步骤2：于步骤1中获得的未经纯化的4-[7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]喹唑啉-6-醇溶于N，N-二甲基乙酰胺(5.0mL)中，然后与3-氯-N，N-二甲基丙-1-胺盐酸盐(9.61mg，0.06mmol)和碳酸钾(41mg，0.30mmol)组合，加热至50℃达18小时。浓缩反应混合物，将有机萃取液通过制备型反相HPLC纯化，得到N，N-二甲基-3-({4-[7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]喹唑啉-6-基}氧基)丙-1-胺，为三氟乙酸盐(6.5mg，21％收率)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.69(s，1H)，7.97(s，2H)，8.23(m，3H)，7.61(dd，2H)，7.30(br s，1H)，7.07(d，1H)，5.30(br s，2H)，4.63(br s，2H)，4.37(br s，2H)，3.98(br，s，2H)，2.98(br s，2H)，2.80(s，2H)，2.68(s，3H)，2.50(s，6H)；C30H32N6O2的MS(EI)：509(MH+)。
使用类似的合成技术并且在步骤1或2中用替代起始试剂取代，制备了下列本发明化合物。除非另有指出，否则替代起始物质是市售得到的。
4-[6-(乙氧基)喹唑啉-4-基]-7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例10的方法，在步骤2中使用碘乙烷来合成。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：12.22(s，1H)，8.53(s，1H)，7.84(d，1H)，7.79(m，0.5H)，7.73(d，1H)，7.65(m，0.5H)，7.58(dd，1H)，7.54(m，0.5H)，7.46(br s，1H)，7.44(m，0.5H)，7.40(dd，1H)，7.09(br s，1H)，7.05(d，1H)，5.06(s，2H)，4.54(t，2H)，4.08(t，2H)，3.72(dd，2H)，2.50(s，3H)，0.78(t，3H)。C27H26N5O2的MS(EI)：452(MH+)。
({4-[7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]喹唑啉-6-基}氧基)乙腈。其根据实施例10的方法，在步骤2中使用溴乙腈来合成。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：12.22(s，1H)，8.53(s，1H)，7.83(s，0.5H)，7.81(s，0.5H)，7.72(d，1H)，7.67(m，0.5H)，7.62(d，0.5H)，7.59(d，0.5H)，7.53(d，1H)，7.52(d，1H)，7.50(m，0.5H)，7.44(d，1H)，7.40(dd，1H)，7.04(d，1H)，5.22(s，2H)，5.10(s，2H)，4.50(t，2H)，4.18(t，2H)，2.50(s，3H)。C27H23N6O2的MS(EI)：463(MH+)。
7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-4-[6-(丙氧基)喹唑啉-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例10的方法，在步骤2中使用1-溴丙烷来合成。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.75(s，1H)，7.97(s，2H)，7.81(s，2H)，7.75(d，1H)，7.70(d，1H)，7.58(d，1H)，7.22(br s，1H)，7.11(d，1H)，5.27(s，2H)，4.62(br s，2H)4.32(br s，2H)，3.73(br s，2H)，1.33(br s，2H)，0.70(br s，3H)；C28H27N5O2的MS(EI)：466(MH+)。
7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-4-(6-{[2-(甲氧基)乙基]氧基}喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例10的方法，在步骤2中使用2-(甲氧基)-1-溴乙烷来合成。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.52(s，1H)，7.88(d，1H)，7.58(dd，1H)，7.43(m，3H)，7.40(m，3H)，7.06(m，2H)，5.07(s，2H)，4.57(br s，2H)4.08(br s，2H)，3.75(br s，2H)，2.85(br s，2H)，2.79(s，3H)，1.82(s，3H)；C28H27N5O3的MS(EI)：482(MH+)。
N，N-二甲基-2-({4-[7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]-8-(甲氧基)喹唑啉-7-基}氧基)乙胺。其根据实施例10的方法，在步骤1中使用7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-4-{8-(甲氧基)-7-[(苯基甲基)氧基]喹唑啉-4-基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯(实施例1)和在步骤2中使用2-(N，N-二甲基氨基)-1-氯乙烷来合成。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.57(s，1H)，7.93(s，1H)，7.82(m，3H)，7.59(d，1H)，7.51(d，1H)，7.01(d，1H)，7.01(d，1H)，5.38(br s，2H)，4.61(m，4H)，4.45(br s，2H)，3.95(br s，2H)，3.72(t，2H)，2.90(s，6H)，2.77(s，3H)；C30H32N6O3的MS(EI)：525(MH+)。
7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-4-{8-(甲氧基)-7-[(2-甲基丙基)氧基]喹唑啉-4-基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例10的方法，在步骤1中使用7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-4-{8-(甲氧基)-7-[(苯基甲基)氧基]喹唑啉-4-基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯(实施例1)和在步骤2中使用异丁基溴来合成。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.48(s，1H)，7.96(s，1H)，7.83(m，3H)，7.63(d，1H)，7.52(d，1H)，7.04(d，1H)，5.46(s，2H)，4.65(br s，3H)4.53(br s，2H)，4.07(d，2H)，3.92(s，3H)，2.79(s，3H)，2.13(m，1H)，1.04(d，6H)；C30H31N5O3的MS(EI)：510(MH+)。
4-{7-[(环丙基甲基)氧基]-8-(甲氧基)喹唑啉-4-基}-7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例10的方法，在步骤1中使用7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-4-{8-(甲氧基)-7-[(苯基甲基)氧基]喹唑啉-4-基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯(实施例1)和在步骤2中使用环丙基甲基溴来合成。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：8.66(s，1H)，8,08(s，1H)，7.92(s，1H)，7.81(m，3H)，7.63(d，1H)，7.50(d，1H)，7.04(d，1H)，5.44(s，2H)，4.63(br s，3H)4.53(br s，2H)，4.17(d，2H)，3.92(s，3H)，0.83(m，1H)，0.61(m，2H)，0.41(m，2H)；C30H29N5O3的MS(EI)：508(MH+)。
7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-4-{8-(甲氧基)-7-[(喹啉-2-基甲基)氧基]喹唑啉-4-基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例10的方法，在步骤1中使用7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-4-{8-(甲氧基)-7-[(苯基甲基)氧基]喹唑啉-4-基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯(实施例1)和在步骤2中使用2-溴甲基喹啉来合成。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.64(s，1H)，8.47(d，1H)，8.03(m，4H)，7.83(m，4H)，7.73(d，1H)，7.63(m，3H)，7.02(d，1H)，5.64(s，2H)，5.43(br s，3H)4.62(br s，2H)，4.51(br s，2H)，4.01(s，1H)，2.80(s，3H)；C36H30N6O3的MS(EI)：595(MH+)。
4-[7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]-8-(甲氧基)喹唑啉-7-醇。其根据实施例10的方法，在步骤1中使用7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-4-{8-(甲氧基)-7-[(苯基甲基)氧基]喹唑啉-4-基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯(实施例1)来合成。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：12.86(br s，1H)，10.29(br s，1H)，8.48(s，1H)，7.76-7.67(m，3H)，7.56(d，1H)，7.51(dd，1H)，7.46(dd，1H)，7.11(d，1H)，7.00(d，1H)，5.12(s，2H)，4.50(m，2H)，4.22(m，2H)，3.88(s，3H)，2.54(s，3H)。C26H23N5O3的MS(EI)：454(MH+)。
4-[7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]-6-(甲氧基)喹唑啉-7-醇。其根据实施例10的方法，通过在步骤1中使用7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-4-{6-(甲氧基)-7-[(苯基甲基)氧基]喹唑啉-4-基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯(实施例1)来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-D4)：8.41，(s，1H)，7.67(br，2H)，7.(dd，2H)，7.45(dd，1H)，7.10(d，2H)，7.03(dd，1H)，5.03(s，2H)，4.54(m，2H)，4.15(m，2H)，3.48(s，3H)，2.60(s，3H)，C26H23N5O3的MS(EI)：454(MH+)。
N-乙基-6-{4-[7-(乙氧基)-2-甲基喹唑啉-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}-1H-苯并咪唑-2-胺。其根据实施例10的方法，在步骤2中使用4-{7-[2-(乙基氨基)-1H-苯并咪唑-6-基]-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基}-2-甲基喹唑啉-7-醇(实施例11)和乙基碘来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.36(s，1H)，7.91-7.82(m，1H)，7.63(dd，1H)，7.52-7.36(m，2H)，7.26-7.13(m，2H)，6.99(dd，1H)，6.94-6.86(m，2H)，6.70(q，1H)，4.96(s，2H)，4.45-4.35(m，2H)，4.16-3.98(m，4H)，3.46-3.36(m，2H)，2.44-2.37(m，3H)，1.28-1.17(m，6H)；C29H30N6O2的MS(EI)：495(MH+)。
实施例11：N-乙基-6-{4-[2-甲基-7-(甲氧基)喹唑啉-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}-1H-苯并咪唑-2-胺
步骤1：向7-(4-氨基-3-硝基苯基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酸1，1-二甲基乙酯(实施例26，1.35g，3.1mmol)在乙酸乙酯(30mL)中的溶液加入5％钯炭(湿)。将所得悬液进行氢气气氛(40psi)15h。然后通过滤过硅藻土除去催化剂。浓缩滤液，提供为橙色粘稠糖浆的7-(3，4-二氨基苯基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酸1，1-二甲基乙酯(748mg，210mmol，68％收率)。C20H25N3O3的MS(EI)：356(MH+)。
步骤2：将7-(3，4-二氨基苯基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酸1，1-二甲基乙酯(750mg，2.10mmol)在乙酸乙酯(20mL)中的溶液用异硫氰酸乙酯(184uL，2.10mmol)处理。将混合物加热至60℃达4.25h。冷却至室温后，加入水，将各层分配。将有机相用饱和碳酸氢钠洗涤1次，经硫酸镁干燥，过滤，浓缩。然后将有机萃取液溶解于乙酸乙酯(20mL)中，加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(403mg，2.10mmol)。将混合物加热至60℃达50分钟，然后冷却至室温。加入水，将双相性混合物分配。将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取液经硫酸镁干燥，过滤，浓缩。通过硅胶层析法(梯度：98∶2二氯甲烷∶甲醇至90∶10二氯甲烷∶甲醇)纯化残余物，提供为橙色薄膜状物的7-[2-(乙基氨基)-1H-苯并咪唑-6-基]-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酸1，1-二甲基乙酯(337mg，0.83mmol，39％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.83(br s，1H)，7.47-7.38(m，2H)，7.32(s，1H)，7.20-7.08(m，2H)，7.05-6.96(m，1H)，6.68-6.58(m，1H)，4.55-4.40(m，2H)，4.09-3.98(m，2H)，3.77-3.65(m，2H)，3.33-3.26(m，2H)，1.41-1.28(m，9H)，1.18(t，3H)；C23H28N4O3的MS(EI)：409(MH+)。
步骤3：将氯化氢在二噁烷中的溶液(4M，2.09mL，8.3mmol)加至7-[2-(乙基氨基)-1H-苯并咪唑-6-基]-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酸1，1-二甲基乙酯(337mg，0.83mmol)在甲醇(4mL)中的溶液。将混合物加热至60℃，搅拌1h，然后冷却至室温。除去挥发性物质，提供定量收率的N-乙基-5-(2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-1H-苯并咪唑-2-胺二盐酸盐。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.85(d，2H)，9.48(br s，2H)，9.11-9.03(m，1H)，7.77(d，1H)，7.63(dd，1H)，7.55(d，1H)，7.52-7.42(m，2H)，7.19(d，1H)，4.42(br s，2H)，4.28-4.20(m，2H)，3.55-3.41(m，4H)，1.26(t，3H)；C18H20N4O的MS(EI)：309(MH+)。
步骤4：将N-乙基-5-(2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-1H-苯并咪唑-2-胺二盐酸盐(50mg，0.13mmol)和4-氯-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉(27mg，0.13mmol)在NMP(1mL)中的溶液加入二异丙基乙胺(91uL，0.52mmol)。将混合物加热至90℃，搅拌1h。冷却至室温后，加入水，将所得含水混合物用在乙酸乙酯中的10％甲醇萃取2次。将有机萃取液合并，经硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩。通过反相制备型HPLC纯化残余物，提供N-乙基-6-{4-[2-甲基-7-(甲氧基)喹唑啉-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}-1H-苯并咪唑-2-胺，为乙酸盐(34.2mg，0.063mmol，49％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.91(br s，1H)，10.83(br s，1H)，7.92(d，1H)，7.58(d，1H)，7.43(dd，1H)，7.35(s，1H)，7.20-7.10(m，3H)，7.05-6.97(m，2H)，6.61(br s，1H)，4.99(s，2H)，4.44-4.38(m，2H)，4.18-4.11(m，2H)，3.33-3.25(m，2H)，2.44(s，3H)，1.91(s，4H)，1.19(t，3H)；C28H28N6O2的MS(EI)：481(MH+)。
使用类似的合成技术并且在步骤4中用替代起始试剂取代，制备了下列本发明化合物。根据对于给定保护基而言适当的文献技术(参见例如：Greene and Wuts，Protective Groups in OrganicSynthetic，Wiley-Interscience)视需要进行保护基引入和移除步骤。除非另有指出，否则替代起始物质是市售得到的。
N-乙基-6-{4-[2-甲基-6，7-二(甲氧基)喹唑啉-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}-1H-苯并咪唑-2-胺。根据实施例11的方法，通过在步骤4中使用4-氯-6，7-二甲氧基-2-甲基喹唑啉而制备成乙酸盐。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.80(s，1H)，7.68(s，1H)，7.46(d，1H)，7.35(br s，1H)，7.21-7.06(m，3H)，7.06-6.97(m，2H)，6.60(t，1H)，4.94(s，2H)，4.49-4.41(m，2H)，4.09-3.97(m，2H)，3.87(s，3H)，3.51(s，3H)，3.32-3.26(m，2H)，2.47(s，3H)，1.90(s，3H)，1.18(t，3H)；C29H30N6O3的MS(EI)：511(MH+)。N-乙基-6-[4-(7-氟喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]-1H-苯并咪唑-2-胺。根据实施例11的方法，通过在步骤4中使用4-氯-7-氟喹唑啉而制备成乙酸盐。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.79(s，1H)，8.52(s，1H)，8.15(dd，1H)，7.65-7.58(m，1H)，7.56-7.49(m，1H)，7.48-7.32(m，3H)，7.23-7.08(m，2H)，6.97(d，1H)，6.60(t，1H)，5.11(s，2H)，4.54-4.44(m，2H)，4.27-4.16(m，2H)，3.31-3.24(m，2H)，1.90(s，2H)，1.18(t，3H)；C26H23FN6O的MS(EI)：455(MH+)。
4-{7-[2-(乙基氨基)-1H-苯并咪唑-6-基]-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基}-2-甲基喹唑啉-7-醇。根据实施例11的方法，通过在步骤4中使用7-(苄基氧基)-4-氯-2-甲基喹唑啉，然后苄基脱保护而制备成乙酸盐。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.87(d，1H)，7.57(d，1H)，7.43(dd，1H)，7.33(s，1H)，7.19-7.11(m，2H)，7.02-6.93(m，2H)，6.91(d，1H)，6.83-6.73(m，1H)，4.94(s，2H)，4.43-4.35(m，2H)，4.15-4.08(m，2H)，3.36-3.28(m，2H)，2.41(s，3H)，1.87(s，10H)，1.18(t，3H)；C27H26N6O2的MS(EI)：467(MH+)。
N-乙基-6-[4-(2-甲基喹啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]-1H-苯并咪唑-2-胺。根据实施例11的方法，通过在步骤4中使用4-氯-2-甲基喹啉而制备成乙酸盐。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.84(br s，1H)，7.95(d，1H)，7.85(d，1H)，7.64(t，1H)，7.61-7.56(m，1H)，7.50(dd，1H)，7.43(t，1H)，7.38(s，1H)，7.17(br s，2H)，7.08(d，1H)，6.98(s，1H)，6.63(t，1H)，4.55(s，2H)，4.39-4.30(m，2H)，3.79-3.70(m，2H)，3.35-3.27(m，2H)，2.55(s，3H)，1.18(t，3H)；C28H27N5O的MS(EI)：450(MH+)。
N-乙基-6-{4-[2-甲基-7-(甲氧基)喹啉-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}-1H-苯并咪唑-2-胺。根据实施例11的方法，通过在步骤4中使用4-氯-7-甲氧基-2-甲基喹啉而制备成乙酸盐。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.81(br s，1H)，7.84(d，1H)，7.57(br s，1H)，7.49(dd，1H)，7.37(br s，1H)，7.26(d，1H)，7.17(br s，2H)，7.09-7.03(m，2H)，6.84(s，1H)，6.61(t，1H)，4.53(s，2H)，4.37-4.30(m，2H)，3.88(s，3H)，3.75-3.67(m，2H)，3.34-3.27(m，2H)，2.51(s，3H)，1.93-1.89(m，3H)，1.18(t，3H)；C29H29N5O2的MS(EI)：480(MH+)。
6-{4-[6，7-二(甲氧基)喹唑啉-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}-N-乙基-1H-苯并咪唑-2-胺。根据实施例11的方法，通过在步骤4中使用4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉而制备成乙酸盐。1H NMR(400MHz，DMSO-D6-d6)δ8.48(s，1H)，7.68(s，1H)，7.46-7.41(m，1H)，7.36-7.32(m，1H)，7.20(s，1H)，7.17-7.13(m，2H)，7.07(s，1H)，7.01(d，1H)，6.60(d，1H)，4.99(s，2H)，4.53-4.48(m，2H)，4.07-4.02(m，2H)，3.90(s，3H)，3.53(s，3H)，3.33-3.28(m，2H)，1.92-1.89(m，4H)，1.18(t，3H)；C28H28N6O3的MS(EI)：497(MH+)。
N-乙基-6-[4-(2-乙基喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]-1H-苯并咪唑-2-胺。根据实施例11的方法，通过在步骤4中使用4-氯-2-乙基喹唑啉而制备成乙酸盐。1H NMR(400MHz，DMSO-D6-d6)δ8.03(d，1H)，7.78-7.69(m，2H)，7.60(d，1H)，7.47-7.39(m，2H)，7.35(s，1H)，7.19-7.11(m，2H)，6.96(d，1H)，6.69(s，1H)，5.05(s，2H)，4.47-4.40(m，2H)，4.24-4.18(m，2H)，3.37-3.28(m，2H)，2.71(q，2H)，1.90(s，4H)，1.22-1.15(m，6H)；C28H28N6O的MS(EI)：465(MH+)。
6-{4-[6，7-二(甲氧基)喹啉-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}-N-乙基-1H-苯并咪唑-2-胺。根据实施例11的方法，通过在步骤4中使用4-氯-6，7-二甲氧基喹啉而制备成乙酸盐。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.79(br s，1H)，8.47(d，1H)，7.67(br s，1H)，7.52-7.46(m，1H)，7.42-7.32(m，1H)，7.31(s，1H)，7.21-7.13(m，2H)，7.11(s，1H)，7.06(d，1H)，6.95(d，1H)，6.60(t，1H)，4.55(s，2H)，4.42-4.35(m，2H)，3.89(s，3H)，3.75-3.67(m，2H)，3.53(s，3H)，3.32-3.26(m，2H)，1.91(s，3H)，1.18(t，3H)；C29H29N5O3的MS(EI)：496(MH+)。
N-乙基-6-{4-[6-(甲氧基)喹啉-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}-1H-苯并咪唑-2-胺。根据实施例11的方法，通过在步骤4中使用4-氯-6-甲氧基喹啉而制备成乙酸盐。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.81(br s，1H)，8.53(d，1H)，7.86(d，1H)，7.67(br s，1H)，7.49(d，1H)，7.45-7.29(m，2H)，7.24-7.11(m，3H)，7.10-7.02(m，2H)，6.61(t，1H)，4.57(s，2H)，4.43-4.35(m，2H)，3.78-3.69(m，2H)，3.58(s，3H)，3.33-3.27(m，2H)，1.90(s，3H)，1.18(t，3H)；C28H27N5O2的MS(EI)：466(MH+)。
N-乙基-6-{4-[2-乙基-7-(甲氧基)喹唑啉-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}-1H-苯并咪唑-2-胺。根据实施例11的方法，通过在步骤4中使用4-氯-2-乙基-7-甲氧基喹唑啉(根据由Abe等人J.Med.Chem.1998，41，4062-4079所述的方法使用2-氨基-4-甲氧基苯甲酸和丙酰氯来制备)而制备成其乙酸盐。1HNMR(400MHz，DMSO-D6-d6)δ7.93(d，1H)，7.58(d，1H)，7.44-7.38(m，1H)，7.34(s，1H)，7.19-7.10(m，3H)，7.04-6.99(m，1H)，6.94(d，1H)，6.64(s，1H)，5.02(s，2H)，4.43(s，2H)，4.17(s，2H)，3.88(s，3H)，3.33-3.28(m，2H)，2.68(q，2H)，1.89(s，6H)，1.21-1.16(m，6H)；C29H30N6O2.2C2H4O2的MS(EI)：495(MH+)。
N-乙基-6-{4-[7-(甲氧基)喹啉-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}-1H-苯并咪唑-2-胺。根据实施例11的方法，通过在步骤4中使用4-氯-7-甲氧基喹啉而制备成乙酸盐。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.81(br s，1H)，8.53(d，1H)，7.91(d，1H)，7.60(s，1H)，7.49(dd，1H)，7.38(br s，1H)，7.31(d，1H)，7.24-7.09(m，3H)，7.05(d，1H)，6.88(d，1H)，6.67-6.57(m，1H)，4.60(s，2H)，4.39-4.30(m，2H)，3.82-3.74(m，2H)，3.33-3.27(m，2H)，1.90(s，3H)，1.18(t，3H)；C28H27N5O2的MS(EI)：466(MH+)。
N-乙基-6-[4-(7-氟-2-甲基喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]-1H-苯并咪唑-2-胺。根据实施例11的方法，通过在步骤4中使用4-氯-7-氟-2-甲基喹唑啉(根据由Abe等人J.Med.Chem.1998，41，4062-4079所述的方法使用2-氨基-4-氟苯甲酸和乙酰氯来制备)而制备成乙酸盐。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.13-8.06(m，1H)，7.61(d，1H)，7.45-7.41(m，2H)，7.37-7.30(m，2H)，7.19-7.12(m，2H)，6.98(d，1H)，6.68-6.62(m，1H)，5.05(s，2H)，4.43(d，2H)，4.20(d，2H)，3.35-3.28(m，2H)，2.46(s，3H)，1.89(s，4H)，1.18(t，3H)；C27H25FN6O的MS(EI)：469(MH+)。
N-乙基-6-[4-(7-氟-2-甲基喹啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]-1H-苯并咪唑-2-胺。根据实施例11的方法，通过在步骤4中使用4-氯-7-氟-2-甲基喹啉而制备成乙酸盐。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.86(br s，1H)，8.00(dd，1H)，7.64-7.53(m，2H)，7.49(dd，1H)，7.43-7.30(m，2H)，7.17(br s，2H)，7.07(d，1H)，6.96(s，1H)，6.63(t，1H)，4.57(s，2H)，4.39-4.30(m，2H)，3.80-3.69(m，2H)，3.36-3.26(m，2H)，2.54(s，3H)，1.89(s，3H)，1.18(t，3H)；C28H26FN5O的MS(EI)：468(MH+)。
N-乙基-6-(4-嘧啶-4-基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-胺。根据实施例11的方法，通过在步骤1中使用7-(6-氨基-5-硝基吡啶-3-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酸叔丁酯(实施例26)和在步骤4中使用4-氯嘧啶而制备成乙酸盐。1H NMR(400MHz，DMSO-D6-d6)δ8.13-8.06(m，1H)，7.61(d，1H)，7.45-7.41(m，2H)，7.37-7.30(m，2H)，7.19-7.12(m，2H)，6.98(d，1H)，6.68-6.62(m，1H)，5.05(s，2H)，4.43(d，2H)，4.20(d，2H)，3.35-3.28(m，2H)，2.46(s，3H)，1.89(s，4H)，1.18(t，3H)；C21H21N7O的MS(EI)：388(MH+)。
N-乙基-6-{4-[2-甲基-7-(甲氧基)喹唑啉-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-胺。其根据实施例11的方法，通过在步骤1中使用7-(6-氨基-5-硝基吡啶-3-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酸叔丁酯(实施例26)和在步骤4中使用4-氯-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉来制备。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.22(s，0.5H)，8.07(s，0.5H)，7.90(d，1H)，7.68-7.42(m，3H)，7.17-6.84(m，4H)，5.00(s，2H)，4.47-4.39(m，2H)，4.18-4.10(m，2H)，3.88(s，3H)，3.40-3.30(m，2H)，2.43(s，3H)，1.26-1.13(m，3H)；C27H27N7O2的MS(EI)：482(MH+)。
6-{4-[2，5-二甲基-6-(苯基氨基)嘧啶-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}-N-乙基-1H-苯并咪唑-2-胺。根据实施例11的方法，通过在步骤4中使用6-氯-2，5-二甲基-N-苯基嘧啶-4-胺(根据由Chen等人J.Med.Chem.1996，39，4358-4360所述的方法使用4，6-二氯-2，5-二甲基嘧啶和苯胺来制备)而制备成三氟乙酸盐。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.99(t，1H)，7.60(d，1H)，7.56-7.39(m，5H)，7.29(s，2H)，7.11-6.97(m，2H)，4.65(s，2H)，4.35-4.29(m，2H)，3.87-3.80(m，2H)，3.47-3.37(m，2H)，2.30(s，3H)，2.09(s，3H)，1.26(t，3H)；C30H31N7O的MS(EI)：506(MH+)。
N-乙基-6-{4-[6-(苯基氨基)嘧啶-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}-1H-苯并咪唑-2-胺。其根据实施例11的方法，通过在步骤4中使用6-氯-N-苯基嘧啶-4-胺(试剂制备例49)来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.03(br s，1H)，9.01(s，1H)，8.13(s，1H)，7.50(m，6H)，7.01(m，6H)，6.02(s，1H)，4.87(br s，2H)，4.24(br s，4H)，3.48(q，2H)，1.23(t，3H)；C28H27N7O的MS(EI)：478.3(MH+)。
N-乙基-6-[4-(6-{[4-(甲氧基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]-1H-苯并咪唑-2-胺。其根据实施例11的方法，通过在步骤4中使用6-氯-N-(4-甲氧基苯基)嘧啶-4-胺(试剂制备例49)来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.03(br s，1H)，9.23(br s，1H)，9.02(t，1H)，8.13(s，1H)，7.50(m，5H)，7.30(d，2H)，7.01(d，1H)，6.75(br s，2H)，6.02(s，1H)，4.87(br s，2H)，4.24(br s，4H)，3.77(s，3H)，3.48(q，2H)，1.23(t，3H)；C29H29N7O2的MS(EI)：508.2(MH+)。
N-乙基-6-(4-嘧啶-4-基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-1H-苯并咪唑-2-胺。其根据实施例11的方法，通过在步骤4中使用4-氯嘧啶来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.03(brs，1H)，9.23(br s，1H)，8.75(s，1H)，8.47(d，1H)，8.03(br s，1H)，7.50(m，5H)，7.01(d，1H)，5.02(br s，2H)，4.34(br s，4H)，3.48(q，2H)，1.23(t，3H)；C22H22N6O的MS(EI)：387.3(MH+)。
N-乙基-6-[4-(6-{[3-(甲氧基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]-1H-苯并咪唑-2-胺。其根据实施例11的方法，通过在步骤4中使用6-氯-N-(3-甲氧基苯基)嘧啶-4-胺(试剂制备例49)来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.03(br s，1H)，8.20(s，1H)，7.60(s，1H)，7.40(m，2H)，7.15(m，7H)，6.70(br s，1H)，6.50(m，1H)，6.15(s，1H)，4.72(br s，2H)，4.18(s，4H)，3.77(s，3H)，3.48(q，2H)，1.23(t，3H)；C29H29N7O2的MS(EI)：508.2(MH+)。
N-乙基-6-[4-(5-甲基-6-{[4-(甲氧基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]-1H-苯并咪唑-2-胺。其根据实施例11的方法，通过在步骤4中使用6-氯-N-(4-甲氧基苯基)-5-甲基嘧啶-4-胺(试剂制备例49)来制备。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.03(br s，1H)，8.20(s，1H)，8.01(s，1H)，7.51(m，5H)，7.18(m，2H)，7.01(d，1H)，6.81(d，2H)，6.75(br s，1H)，4.50(s，2H)，4.23(br s，2H)，3.78(br s，2H)，3.33(q，2H)，2.18(s，3H)，1.81(s，3H)，1.23(t，3H)；C30H31N7O2的MS(EI)：522.0(MH+)。
N-乙基-6-{4-[5-甲基-6-(苯基氨基)嘧啶-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}-1H-苯并咪唑-2-胺。其根据实施例11的方法，通过在步骤4中使用6-氯-5-甲基-N-苯基嘧啶-4-胺(试剂制备例49)来制备。1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ8.01(s，1H)，7.51(m，10H)，7.02(d，1H)，6.75(brs，2H)，4.50(brs，4H)，4.14(brs，4H)，3.48(q，2H)，2.21(s，3H)，1.38(t，3H)；C29H29N7O的MS(EI)：492.2(MH+)。
实施例12
4-(4-{5-[(4-氟苯基)甲基]-6-甲基嘧啶-4-基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-N-甲基苯甲酰胺
步骤1：将{4-[(甲氧基)羰基]苯基}硼酸(0.36g，2.0mmol)、7-溴-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酸1，1-二甲基乙酯(0.66g，2.0mmol)、[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(70.0mg，0.10mmol)和磷酸三钾(1.30g，12.0mmol)在二噁烷(20mL)中的悬浮液回流3h，然后冷却至室温。将反应混合物在乙酸乙酯(50mL)与水(80mL)之间分配，将有机层用盐水(40mL)洗涤，经硫酸钠干燥，然后过滤且浓缩。硅胶层析法(乙酸乙酯∶己烷1∶4)得到7-{4-[(甲氧基)羰基]苯基}-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酸1，1-二甲基乙酯(0.47g，60％收率)。1H NMR(400MHZ，DMSO-D6)：.8.11(m，2H)，7.63-7.52(m，2H)，7.43(m，2H)，7.10(t，1H)，4.57-4.43(br，2H)，4.08(m，2H)，3.82(m，2H)，1.40(s，9H)；C22H25NO5的MS(EI)：469(MH+)。
步骤2：向7-{4-[(甲氧基)羰基]苯基}-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酸1，1-二甲基乙酯(1.90g，4.96mmol)在干燥甲醇(10mL)中的溶液于室温滴加在二噁烷中的4N氯化氢(10mL)。将反应混合物升温至55℃达60min，此时将其冷却至室温。通过过滤分离沉淀产物，用乙醚洗涤，干燥，得到为白色固体的4-(2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)苯甲酸甲酯盐酸盐(1.53g，97％收率)。
步骤3：将4-(2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)苯甲酸甲酯盐酸盐(1.30g，4.14mmol)、4-氯-5-[(4-氟苯基)甲基]-6-甲基嘧啶(试剂制备例5)(0.98g，4.14mmol)和碳酸钾(1.71g，12.4mmol)在DMF(20mL)中的悬液加热至130℃达18h。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(40mL)稀释，然后用水(50mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，然后过滤且浓缩。硅胶层析法(梯度：在己烷中的10至20％乙酸乙酯)，然后从1∶1乙酸乙酯和乙醚(40mL)重结晶，提供为白色固体的4-(4-{5-[(4-氟苯基)甲基]-6-甲基嘧啶-4-基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)苯甲酸甲酯(1.05g，50％收率)。1HNMR(400MHZ，DMSO-D6)：8.48(s，1H)，8.01(d，2H)，7.62(d，2H)，7.56(dd，1H)，7.11(d，4H)，7.02(d，1H)，6.91(d，1H)，4.52(s，2H)，4.32(m，2H)，3.95(s，2H)，3.90(s，3H)，3.76(m，2H)，2.13(s，3H)；C29H26FN3O3的MS(EI)：484(MH+)。
步骤4：向4-(4-{5-[(4-氟苯基)甲基]-6-甲基嘧啶-4-基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)苯甲酸甲酯(1.0g，2.0mmol)在1∶1甲醇和THF(10mL)中的溶液滴加2N氢氧化钾水溶液(8mL)。将反应混合物在室温搅拌18h，然后回流90min。通过加入冰将混合物冷却，用2N盐酸水溶液将pH调节至6。将沉淀过滤，用水洗涤，与甲苯(20mL)共沸，干燥，得到4-(4-{5-[(4-氟苯基)甲基]-6-甲基嘧啶-4-基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)苯甲酸(0.97g，100％收率)。
步骤5：向4-(4-{5-[(4-氟苯基)甲基]-6-甲基嘧啶-4-基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)苯甲酸(0.50g，1.07mmol)和DMF(20μL)在氯仿(15mL)中的溶液滴加草酰氯(0.35mL，4.0mmol)。将反应混合物回流15min，然后浓缩，得到为油状物的4-(4-{5-[(4-氟苯基)甲基]-6-甲基嘧啶-4-基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)苯甲酰氯。
步骤6：在0℃、向4-(4-{5-[(4-氟苯基)甲基]-6-甲基嘧啶-4-基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)苯甲酰氯(30.0mg，62μmol)在THF(5mL)中的溶液滴加40％甲胺水溶液(0.25mL，2.0mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h，此时将其浓缩。将所得固体溶解于氯仿(30mL)中，用水洗涤(20mL)，经硫酸钠干燥，然后过滤。然后向溶液滴加在二噁烷中的4N氯化氢(0.25mL)，浓缩混合物。将有机萃取液溶于4∶1水和乙腈(2mL)中，冻干，得到为白色粉末的4-(4-{5-[(4-氟苯基)甲基]-6-甲基嘧啶-4-基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-N-甲基苯甲酰胺盐酸盐(16.5mg，53％收率)。1HNMR(400MHZ，DMSO-d6)：8.79(s，1H)，8.53(dd，1H)，7.97(d，2H)，7.65(d，2H)，7.57(d，1H)，7.30-7.13(m，5H)，6.97(d，1H)，4.92(s，1H)，4.35(br 2H)，4.04-3.97(m，4H)，3.83(d，3H)，2.24(s，3H)；C29H27FN4O2的MS(EI)：483(MH+)。
使用类似的合成技术并且在步骤6中用替代起始试剂取代，制备了下列本发明化合物。除非另有指出，否则替代起始物质是市售得到的。
N-环丙基-4-(4-{5-[(4-氟苯基)甲基]-6-甲基嘧啶-4-基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)苯甲酰胺。其根据实施例12的方法，在步骤6中使用环丙胺来合成。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.79(s，1H)，8.53(d，1H)，7.92(d，2H)，7.61(d，2H)，7.58(d，1H)，7.12(m，5H)，7.02(d，1H)，4.92(s，2H)，4.38(br s，2H)，4.05(s，2H)，4.00(br s，2H)，2.88(m，1H)，2.25(s，3H)，0.73(m，2H)，0.61(m，2H)；C31H26FN4O2的MS(EI)：509(MH+)。
4-(4-{5-[(4-氟苯基)甲基]-6-甲基嘧啶-4-基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-N-[(3S)-吡咯烷-3-基]苯甲酰胺。其根据实施例12的方法，在步骤6中使用(3S)-N1-BOC-吡咯烷-3-基胺来合成。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：9.38(br s，1H)，9.14(br s，1H)，8.03(d，2H)，7.67(d，2H)，7.59(d，1H)，7.21(m，4H)，7.05(d，1H)，4.92(s，2H)，4.60(m，1H)，4.36(br s，2H)，4.08(br s，2H)，3.98(br s，2H)，3.68(m，3H)，3.49(m，3H)，3.24(m，1H)，2.24(s，3H)；C32H32FN5O2的MS(EI)：538(MH+)。
N-(2，2-二氟乙基)-4-(4-{5-[(4-氟苯基)甲基]-6-甲基嘧啶-4-基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)苯甲酰胺。其根据实施例12的方法，在步骤6中使用2，2-二氟乙胺来合成。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)；8.95(t，1H)，8.80(s，1H)，7.98(d，2H)，7.68(d，2H)，7.59(d，1H)，7.21(m，4H)，7.04(d，1H)，6.17(tt，1H)，4.93(s，2H)，4.37(br s，2H)，4.08(s，2H)，3.99(br s，2H)，3.61(brM，2H)，2.25(s，3H)；C30H27F3N4O2的MS(EI)：533(MH+)。
4-(4-{5-[(4-氟苯基)甲基]-6-甲基嘧啶-4-基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)苯甲酰胺。其根据实施例12的方法，在步骤6中使用氨来合成。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.63(br s，1H)，8.05(br s，1H)，7.96(d，2H)，7.59(d，2H)，7.55(dd，1H)，7.41(br s，1H)，7.16(m，4H)，7.10(br s，1H)，7.01(d，1H)，4.70(br s，2H)，4.32(m，2H)，4.00(s，2H)，3.86(m，2H)，2.20(s，3H)。C28H25FN4O2的MS(EI)：469(MH+)。
4-(4-{2-[(二甲基氨基)甲基]-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-N-甲基苯甲酰胺。其根据实施例12的方法，通过在步骤3中使用1-(4-氯-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基)-N，N-二甲基甲胺(试剂制备例17)来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：7.88(d，2H)，7.72(d，2H)，7.66(d，1H)，7.52(dd，1H)，7.04(d，1H)，4.78(s，2H)，4.37(m，2H)，4.01(m，2H)，3.76(s，2H)，2.94(s，3H)，2.80(t，2H)，2.50(s，2H)，2.47(s，6H)，1.92(s，3H)，1.68(t，2H)，0.90(s，6H)；C30H37N5O2的MS(EI)：500(MH+)。
N-甲基-4-(4-喹啉-4-基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)苯甲酰胺。其根据实施例12的方法，在步骤3中使用4-氯喹啉和在步骤6中使用甲胺来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ8.60(d，1H)，8.53-8.46(m，1H)，8.06(d，1H)，7.98-7.70(m，6H)，7.68-7.62(m，1H)，7.56-7.50(m，1H)，7.09(d，1H)，6.99(d，1H)，4.82(s，2H)，4.50-4.41(m，2H)，4.02-3.89(m，2H)，2.81(d，3H)；C26H23N3O2的MS(EI)：410(MH+)。
N-乙基-4-(4-喹啉-4-基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)苯甲酰胺。其根据实施例12的方法，在步骤3中使用4-氯喹啉和在步骤6中使用乙胺来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ8.61(d，1H)，8.55-8.50(m，1H)，8.02-7.90(m，4H)，7.81-7.76(m，3H)，7.72-7.62(m，2H)，7.50-7.45(m，1H)，7.12(d，1H)，7.00(d，1H)，4.68(s，2H)，4.43-4.37(m，2H)，3.86-3.80(m，2H)，1.14(t，3H)；C27H25N3O2的MS(EI)：424(MH+)。
N-丙基-4-(4-喹啉-4-基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)苯甲酰胺。其根据实施例12的方法，在步骤3中使用4-氯喹啉和在步骤6中使用丙基胺来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ8.61(d，1H)，8.54-8.48(m，1H)，8.03(d，1H)，7.98-7.91(m，3H)，7.84-7.77(m，3H)，7.75-7.68(m，1H)，7.68-7.62(m，1H)，7.55-7.48(m，1H)，7.10(d，1H)，7.00(d，1H)，4.75(s，2H)，4.46-4.39(m，2H)，3.93-3.85(m，2H)，3.28-3.20(m，2H)，1.61-1.49(m，2H)，0.91(t，3H)；C28H27N3O2的MS(EI)：438(MH+)。
3-{4-[2-甲基-7-(甲氧基)喹唑啉-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}苯甲酸。其根据实施例12的方法，在步骤1中使用3-(甲氧基羰基)苯基硼酸和在步骤3中使用4-氯-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉并且省去步骤5和6来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ8.21(m，1H)，7.96-7.86(m，1H)，7.78-7.72(m，3H)，7.64-7.50(m，2H)，7.15-7.00(m，3H)，5.03(s，2H)，4.49-4.42(m，2H)，4.20-4.12(m，2H)，3.88(s，3H)，2.42(s，3H)；C26H23N3O4的MS(EI)：440(M-)。
N-甲基-3-{4-[2-甲基-7-(甲氧基)喹唑啉-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}苯甲酰胺。其根据实施例12的方法，在步骤1中使用3-(甲氧基羰基)苯基硼酸，在步骤3中使用4-氯-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉以及在步骤6中使用甲胺来制备。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)；δ8.61-8.52(m，1H)，8.12-8.09(m，1H)，7.89(d，1H)，7.84-7.73(m，3H)，7.61-7.51(m，2H)，7.12-7.09(m，1H)，7.08-7.00(m，2H)，5.03(s，2H)，4.51-4.41(m，2H)，4.22-4.12(m，2H)，3.88(s，3H)，2.85-2.79(d，3H)，2.42(s，3H)；C27H26N4O3的MS(EI)：455(MH+)。
N-乙基-3-{4-[2-甲基-7-(甲氧基)喹唑啉-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}苯甲酰胺。其根据实施例12的方法，在步骤1中使用3-(甲氧基羰基)苯基硼酸，在步骤3中4-氯-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉以及在步骤6中使用乙胺来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ8.64-8，57(m，1H)，8.14-8.08(m，1H)，7.97-7.89(d，1H)，7.84-7.75(m，3H)，7.61-7.51(m，2H)，7.12(d，1H)，7.08-7.02(m，2H)，5.06(s，2H)，4.53-4.43(m，2H)，4.23-4.14(m，2H)，3.88(s，3H)，2.44(s，3H)，1.15(t，3H)；C28H28N4O3的MS(EI)：469(MH+)。
实施例13
[6-(4-{5-[(4-氟苯基)甲基]-6-甲基嘧啶-4-基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]氨基甲酸甲酯和6-(4-{5-[(4-氟苯基)甲基]-6-甲基嘧啶-4-基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-胺
步骤1：向7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酸1，1-二甲基乙酯(实施例9，步骤1)(3.3g，8.8mmol)在甲醇(25mL)中的溶液加入无水氯化氢(6.0mL，4N于二噁烷中，24mmol)。将反应混合物加热(60℃)1.5h，浓缩。将所得固体悬浮于乙醚(50mL)中，通过过滤收集，用乙醚(2×30mL)洗涤，得到为白色固体的7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯盐酸盐(1.4g，50％收率)。C15H22BNO3的MS(EI)：276(MH+)。
步骤2：向7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯盐酸盐(1.4g，4.5mmol)和DIPEA(6.4mL，37mmol)在NMP(24mL)中的溶液加入4-氯-5-(4-氟苄基)-6-甲基嘧啶(试剂制备例5)(1.7g，7.3mmol)。将所得混合物加热(120℃)达12h，然后在乙酸乙酯(100mL)与1N盐酸水溶液(50mL)之间分配。将有机层用另外的1N盐酸水溶液(50mL)、盐水(50mL)，经无水硫酸镁干燥，过滤且浓缩。硅胶层析法(0-30％乙酸乙酯/己烷)提供为白色泡沫状物的4-{5-[(4-氟苯基)甲基]-6-甲基嘧啶-4-基}-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯(1.7g，47％收率)。C27H31BFN3O3的MS(EI)：476(MH+)。
步骤3：向4-{5-[(4-氟苯基)甲基]-6-甲基嘧啶-4-基}-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯(1.3g，2.7mmol)、碳酸氢钾(1.4g，14mmol)、2-氨基-5-溴-3-硝基吡啶(0.98g，4.5mmol)和DIPEA(1.4mL，8.2mmol)在二噁烷(8mL)和水(1mL)中的溶液加入[1，1-二(二苯基膦基]二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷加成物(0.20g，0.27mmol)。然后将双相性混合物加热(90℃)2h，将有机层分离，通过硅胶层析法(0-10％甲醇/二氯甲烷)纯化，提供为橙红色固体的5-(4-{5-[(4-氟苯基)甲基]-6-甲基嘧啶-4-基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-3-硝基吡啶-2-胺(0.49g，37％收率)。C26H23FN6O3的MS(EI)：487(MH+)。
步骤4：向5-(4-{5-[(4-氟苯基)甲基]-6-甲基嘧啶-4-基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-3-硝基吡啶-2-胺(0.36g，0.75mmol)在乙酸(10mL)中的溶液加入氯化锡(II)(0.75g，3.8mmol)。将反应混合物加热(50℃)2h，然后在乙酸乙酯(10mL)与1N氢氧化钠水溶液(20mL)之间分配。将所得混合物滤过硅藻土，将有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，然后过滤且浓缩。硅胶层析法(5％甲醇/二氯甲烷)提供为浅黄色固体的5-(4-{5-[(4-氟苯基)甲基]-6-甲基嘧啶-4-基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)吡啶-2，3-二胺(0.21g，60％收率)。C26H25FN6O的MS(EI)：457(MH+)。
步骤5：向5-(4-{5-[(4-氟苯基)甲基]-6-甲基嘧啶-4-基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)吡啶-2，3-二胺(0.21g，0.45mmol)在乙酸(5mL)中的溶液加入1，3-二(甲氧基羰基)-2-甲基-2-硫代异脲(0.09g，0.45mmol)。将反应混合物加热(60℃)12h，然后浓缩。将所得残余物溶解于乙腈中，通过制备型反相HPLC纯化，提供为白色固体的[6-(4-{5-[(4-氟苯基)甲基]-6-甲基嘧啶-4-基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]氨基甲酸甲酯(0.01g，4％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)：δ11.97(bs，1H)，8.51(d，1H)，8.28(s，1H)，7.79(s，1h)，7.42-7.50(m，1H)，6.95-7.13(m，6H)，4.53(s，2H)，4.25-4.32(m，2H)，4.00(s，2H)，3.74-3.84(m，5H)，2.16(s；3H)；C29H26FN7O3的MS(EI)：540(MH+)。
步骤6：将[6-(4-{5-[(4-氟苯基)甲基]-6-甲基嘧啶-4-基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]氨基甲酸甲酯(15mg，0.028mmol)在甲醇和2M氢氧化钾水溶液(1∶1，2mL)中的混合物在65℃搅拌18小时。将反应混合物冷却，用2N氢氯酸调节至pH 10，浓缩，用乙酸乙酯(10mL)稀释，用盐水溶液(5mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩。通过制备型反相HPLC纯化残余物，得到6-(4-{5-[(4-氟苯基)甲基]-6-甲基嘧啶-4-基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-胺(8.9mg，67％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)：8.46(1H)，8.02(br，1H)，7.47(d，1H)，7.39(dd，1H)，7.10至6.96(m，5H)，7.75(br，1H)，4.53(s，2H)，4.30(m，2H)，4.00(s，2H)，3.89(m，2H)，2.22(s，3H)，C27H24FN7O的MS(EI)：428(MH+)。
使用类似的合成技术并且在步骤2中用替代起始试剂取代，制备了下列本发明化合物。除非另有指出，否则替代起始物质是市售得到的。
6-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-胺。根据实施例13的方法，在步骤1中使用(4-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)硼酸(实施例1，步骤2)和在步骤2中使用4-氯-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉(试剂制备例3)而合成为二盐酸盐。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)：8.68(s，1H)，8.62(bs，2H)，8.41(s，1H)，7.96(s，1h)，7.78(s，1H)，7.57(d，1H)，7.06(d，1H)，5.07(s，2H)，4.43-4.51(m，2H)，4.13-4.22(m，1H)，2.74-2.84(m，2H)，2.53(s，2H)，1.53-1.62(m，2H)，0.86(s，6H)；C25H27N7O的MS(EI)：442.4(MH+)。
6-[4-(6-溴喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-胺。根据实施例13的方法，在步骤1中使用(4-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)硼酸(实施例1，步骤2)和在步骤2中使用6-溴-4-氯喹唑啉而合成为二盐酸盐。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)：δ8.69(s，1H)，8.47(s，1H)，8.36(s，1H)，8.15(dd，1h)，8.11(s，1H)，7.82(s，1H)，7.79(d，1H)，7.64(d，1H)，7.16(s，1H)，5.14(s，2H)，4.66-4.74(m，2H)，4.54-4.61(m，2H)；C23H18BrN的MS(EI)：
6-[4-(6-氟喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-胺。其根据实施例13的方法，在步骤2中使用4-氯-6-氟喹唑啉来合成。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.68(s，1H)，8.39(d，1H)，8.10-7.84(m，4H)，7.79(d，1H)，7.59-7.54(dd，1H)，7.09(d，1H)，5.47(s，2H)，4.69-4.59(m，4H)。C25H22FN7O4的MS(EI)：428.1(MH+)。
6-[4-(6-氯喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-胺。其根据实施例13的方法，在步骤2中使用4，6-二氯喹唑啉来合成。1H NMR(400MHz，MeOH)：8.55(s，1H)，8.31(m，1H)，8.09(m，1H)，7.83-7.79(m，3H)，7.68(m，1H)，7.55-7.52(m，1H)，7.13-7.09(m，1H)，5.08(s，2H)，4.55-4.50(m，2H)，4.30-4.25(m，2H)；C23H18ClN7O的MS(EI)：444.1(MH+)。
6-(4-{5-[(4-氟苯基)甲基]-6-甲基嘧啶-4-基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-胺。通过变更实施例13顺序来制备：使用7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酸1，1-二甲基乙酯(实施例9，步骤1)和2-氨基-5-溴-3-硝基吡啶以步骤3开始，然后进行步骤4和5，然后进行步骤1。随后使用4-氯-5-(4-氟苄基)-6-甲基嘧啶(试剂制备例5)进行步骤2，然后进行步骤6。1HNMR(400MHz，DMSO-D6)：8.46(s，1H)，8.02(br，1H)，7.47(d，1H)，7.39(dd，1H)，7.10至6.96(m，5H)，7.75(br，1H)，4.53(s，2H)，4.30(m，2H)，4.00(s，2H)，3.89(m，2H)，2.22(s，3H)，C27H24FN7O的MS(EI)：428(MH+)。
6-[4-(6-乙基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-胺。通过变更实施例13顺序来制备：使用7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酸1，1-二甲基乙酯(实施例9，步骤1)和2-氨基-5-溴-3-硝基吡啶以步骤3开始，然后进行步骤4和5，然后进行步骤1。随后使用4-氯-6-乙基-5，6，7，8-四氢喹唑啉(试剂制备例8)进行步骤2，然后进行步骤6。1H NMR(400MHz，甲醇-D4)：8.39(s，1H)，8.18(s，1H)，7.61(s，1H)，7.54(br，1H)，7.40(d，1H)，7.02(d，1H)，4.72(dd，2H)，4.50(m，1H)，4.33(m，1H)，4.09(m，1H)，3.84(dd，1H)，2.88(m，1H)，2.76(m，1H)，2.57(dd，1H)，2.41(dd，1H)，1.95(m，1H)，1.46(m，1H)，1.36(m，2H)，0.88(t，3H)。C25H27N7O的MS(EI)：442(MH+)。
6-[4-(7-甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-胺。通过变更实施例13顺序来制备：使用7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酸1，1-二甲基乙酯(实施例9，步骤1)和2-氨基-5-溴-3-硝基吡啶以步骤3开始，然后进行步骤4和5，然后进行步骤1。随后使用4-氯-7-甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉(试剂制备例8)进行步骤2，然后进行步骤6。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)：8.31(1H)，8.13(br，1H)，7.64(d，1H)，7.49(br，1H)，7.41(dd，1H)，7.02(d，2H)，4.76(dd，2H)，4.41(m，1H)，4.23(m，1H)，4.06至3.91(m，2H)，2.88(m，2H0，2.59(dt，1H)，2.30(dd，1H)，1.92(m，2H)，1.19(m，1H)，1.08(d，3H)，C24H25N7O的MS(EI)：428(MH+)。
6-{4-[6，7-二(甲氧基)喹唑啉-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-胺。通过变更实施例13顺序来制备：使用7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酸1，1-二甲基乙酯(实施例9，步骤1)和2-氨基-5-溴-3-硝基吡啶以步骤3开始，然后进行步骤4和5，然后进行步骤1。随后使用4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉进行步骤2，然后进行步骤6。1H NMR(400MHz，甲醇-D4)：8.46(s，1H)，8.19(br，1H)，7.69(br，1H)，7.64(d，1H)，7.50(dd，1H)，7.14(s，1H)，7.12(s，1H)，7.10(d，1H)，5.04(s，2H)，4.54(m，2H)，4.16(m，2H)，3.95(s，3H)，3.56(s，3H)，C25H23FN7O3的MS(EI)：470(MH+)。
6-{4-[6-(甲氧基)喹唑啉-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-胺。通过变更实施例13顺序来制备：使用7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酸1，1-二甲基乙酯(实施例9，步骤1)和2-氨基-5-溴-3-硝基吡啶以步骤3开始，然后进行步骤4和5，然后进行步骤1。随后使用4-氯-6-甲氧基喹唑啉进行步骤2，然后进行步骤6。1H NMR(400MHz，甲醇-D4)：8.45(s，1H)，8.19(br，1H)，7.71(br，1H)，7.67(br，1H)，7.61(br，1H)，7.48(dd，1H)，7.42(dd，1H)，7.18(d，1H)，7.10(d，1H)，5.02(s，2H)，4.53(m，2H)，4.17(m，2H)，3.58(s，3H)，C24H21N7O2的MS(EI)：440(MH+)。
6-[4-(6-碘喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-胺。通过变更实施例13顺序来制备：使用7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酸1，1-二甲基乙酯(实施例9，步骤1)和2-氨基-5-溴-3-硝基吡啶以步骤3开始，然后进行步骤4和5，然后进行步骤1。随后使用4-氯-6-碘喹唑啉进行步骤2，然后进行步骤6。1H NMR(400MHz，甲醇-D4)：8.56(s，1H)，8.38(br，1H)，8.34(br，1H)，8.03(dd，1H)，7.81(br，1H)，7.65(br，1H)，7.54(s，1H)，7.52(s，1H)，7.11(d，1H)，5.01(s，2H)，4.51(m，2H)，4.21(m，2H)，C23H18N7O的MS(EI)：536(MH+)。
6-{4-[7-溴-6-(甲氧基)喹唑啉-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-胺。通过变更实施例13顺序来制备：使用7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酸1，1-二甲基乙酯(实施例9，步骤1)和2-氨基-5-溴-3-硝基吡啶以步骤3开始，然后进行步骤4和5，然后进行步骤1。随后使用7-溴-4-氯-6-甲氧基喹唑啉(试剂制备例1)进行步骤2，然后进行步骤6。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)：8.48(s，1H)，8.19(br，1H)，8.00(br，1H)，7.67(br，1H)，7.66(br，1H)，7.58(dd，1H)，7.17(s，1H)，7.10(d，1H)，5.07(s，2H)，4.55(m，2H)，4.19(m，2H)，3.59(s，3H)，C24H20BrN7O2的MS(EI)：518(MH+)。
6-[4-(6-溴-7-氯喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-胺。通过变更实施例13顺序来制备：使用7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酸1，1-二甲基乙酯(实施例9，步骤1)和2-氨基-5-溴-3-硝基吡啶以步骤3开始，然后进行步骤4和5，然后进行步骤1。随后使用6-溴-4，7-二氯喹唑啉(试剂制备例1)进行步骤2，然后进行步骤6。1H NMR(400MHz，甲醇-D4)：8.55(s，1H)，8.36(s，1H)，8.31(br，1H)，7.91(br，1H)，7.78(br，1H)，7.68(br，1H)，7.53(dd，1H)，7.10(d，1H)，5.05(s，2H)，4.52(m，2H)，4.25(m，2H)，C23H17BrClN7O的MS(EI)：522(MH+)。
6-{4-[6，7-二(甲氧基)喹啉-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-胺。通过变更实施例13顺序来制备：使用7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酸1，1-二甲基乙酯(实施例9，步骤1)和2-氨基-5-溴-3-硝基吡啶以步骤3开始，然后进行步骤4和5，然后进行步骤1。随后使用4-氯-6，7-二甲氧基喹啉进行步骤2，然后进行步骤6。1H NMR(400甲醇-D4)：8.51(d，1H)，8.19(d，1H)，7.68(br，1H)，7.61(br，1H)，7.51(dd，1H)，7.24(s，1H)，7.20(s，1H)，7.12(d，1H)，7.00(d，1H)，4.75(s，2H)，4.49(m，2H)，4.00(s，3H)，3.92(m，2H)，3.59(s，3H)，C26H24N6O3的MS(EI)：469(MH+)。
(6-{4-[(7S)-7-乙基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)氨基甲酸甲酯。其根据实施例13的方法，通过在步骤1中使用(4-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)硼酸(实施例8，步骤1)和在步骤2中使用(7S)-4-氯-7-乙基-5，6，7，8-四氢喹唑啉(试剂制备例3)来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.44(s，1H)，8.34(s，1H)，7.88(s，1H)，7.60(s，1H)，7.47(d，1H)，7.05(d，1H)，4.72(dd，2H)，4.38(m，1H)，4.29(m，1H)，3.95至3.81(m，2H)，2.85(m，2H)，2.48(m，1H)，2.26(m，1H)，1.88(m，1H)，1.69(m，1H)，1.35(m，2H)，1.11(m，1H)，0.92(t，3H)；C27H29N7O2的MS(EI)：500(MH+)。
(6-{4-[(7S)-7-乙基-2-甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)氨基甲酸甲酯。其根据实施例13的方法，通过在步骤1中使用(4-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)硼酸(实施例8，步骤1)和在步骤2中使用(7S)-4-氯-7-乙基-2-甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉(试剂制备例3)来制备。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)：8.42(s，1H)，7.95(s，1H)，7.58(s，1H)，7.45(d，1H)，7.06(d，1H)，4.62(br，2H)，4.44(m，1H)，4.19(m，1H)，4.06(m，1H)，3.95(m，1H)，3.88(s，3H)，2.88(m，1H)，2.78(m，1H)，2.61(m，1H)，2.39(s，3H)，2.28(m，1H)，1.97(m，1H)，1.74(m，1H)，1.41(m，2H)，1.16(m，1H)，0.98(t，3H)；C28H31N7O3的MS(EI)：514(MH+)。
[6-(4-{2-[(二甲基氨基)甲基]-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]氨基甲酸甲酯。该二盐酸盐盐如实施例13中所述，在步骤2中使用1-(4-氯-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基)-N，N-二甲基甲胺(试剂制备例17)并且省去步骤6来制备。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.70-8.54(m，2H)，8.02(d，1H)，7.61(dt，1H)，7.10(d，1H)，5.18(s，2H)，4.57-4.50(m，2H)，4.47(s，2H)，4.27-4.15(m，2H)，3.93(s，3H)，2.93-2.81(m，8H)，2.57(s，2H)，1.71(t，2H)，0.92(s，6H)；C30H36N8O3的MS(ES)：557.2(MH+)。
[6-(4-{2-[(二甲基氨基)甲基]-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-1H-苯并咪唑-2-基]氨基甲酸甲酯。其如实施例13中所述，使用在步骤2中1-(4-氯-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2-基)-N，N-二甲基甲胺(试剂制备例17)，在步骤3中使用4-溴-2-硝基苯胺，然后省去步骤6来制备。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.62(d，1H)，7.58(d，1H)，7.45(td，2H)，7.40(dd，1H)，7.01(d，1H)，4.76(s，2H)，4.37-4.31(m，2H)，4.03-3.96(m，2H)，3.85(s，3H)，3.65(s，2H)，2.79(t，2H)，2.50(s，2H)，2.37(s，6H)，1.68(t，2H)，0.91(s，6H)；C31H37N7O3的MS(ES)for：556.2(MH+)。
实施例14
6-(4-{5-[(4-氟苯基)甲基]-6-甲基嘧啶-4-基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-1H-苯并咪唑-2-胺
步骤1：将[6-(4-{5-[(4-氟苯基)甲基]-6-甲基嘧啶-4-基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-1H-苯并咪唑-2-基]氨基甲酸甲酯(实施例2)(60mg，0.11mmol)在甲醇和2M氢氧化钾(1∶1，2mL)中的混合物在65℃搅拌18小时。将反应混合物冷却，用2M氢氯酸调节至pH 10，浓缩，用乙酸乙酯(10mL)稀释，用盐水溶液(5mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩。通过制备型反相HPLC纯化残余物，得到6-(4-{5-[(4-氟苯基)甲基]-6-甲基嘧啶-4-基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-1H-苯并咪唑-2-胺(29mg，54％收率)。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)：8.44(1H)，7.37(dd，1H)，7.31(s，1H)，7.29(s，1H)，7.14(dd，1H)，7.07-7.01(m，2H)，6.99至6.91(m，3H)，6.70(br，1H)，4.49(s，2H)，4.26(m，2H)，3.95(s，2H)，3.86(m，2H)，2.19(s，3H)，C28H25FN6O的MS(EI)：481(MH+)。
使用类似的合成技术并且在步骤1中用替代起始试剂取代，制备了下列本发明化合物。除非另有指出，否则替代起始物质是市售得到的。
6-{4-[6，7-二(甲氧基)喹啉-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}-1H-苯并咪唑-2-胺。其根据实施例1的方法，4通过使用(6-{4-[6，7-二(甲氧基)喹啉-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}-1H-苯并咪唑-2-基)氨基甲酸甲酯(实施例2)来制备。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)：8.51(d，1H)，8.19(d，1H)，7.68(br，1H)，7.61(br，1H)，7.51(dd，1H)，7.24(s，1H)，7.20(s，1H)，7.12(d，1H)，7.00(d，1H)，4.75(s，2H)，4.49(m，2H)，4.00(s，3H)，3.92(m，2H)，3.59(s，3H)，C27H25N5O3的MS(EI)：468(MH+)。
6-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]-1H-苯并咪唑-2-胺。其根据实施例1的方法，4通过使用{6-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]-1H-苯并咪唑-2-基}氨基甲酸甲酯(实施例27)来制备。1H  MR(400MHz，d6-DMSO)：8.70(s，1H)，8.56(s，2H)，7.68(m，1H)，7.58(s，1H)，7.51-7.47(m，2H)，7.01(d，1H)，5.08(br s，2H)，4.47(m，2H)，4.19(m，2H)，2.79(t，2H)，2.54(s，2H)，1.73(s，3H)，1.58(t，2H)，0.84(s，6H)；C26H28N6O的MS(EI)：441(MH+)。
实施例15
N-(2-氟乙基)-5-(4-{5-[(4-氟苯基)甲基]-6-甲基嘧啶-4-基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-1H-苯并咪唑-2-胺
步骤1：将2-氟乙胺盐酸盐(282.4mg，2.83mmol)悬浮于1∶1THF∶DCM(6mL)中，然后加入DIPEA(2.5mL，14.35mmol)。将混合物冷却至0℃，然后通过注射器在5分钟内缓慢加入硫光气(217uL，2.8mmol)，然后在30分钟内缓慢升温至室温。然后加入4-溴苯-1，2-二胺(530mg，2.8mmol)，将反应混合物在室温搅拌另外的12h。浓缩混合物，将有机萃取液用乙酸乙酯和10％柠檬酸水溶液分配。将有机相用另外的10％柠檬酸水溶液洗涤2次，然后用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩。将由此获得的硫脲的粗混合物溶于THF(15mL)中，然后加入氧化汞(II)(640mg，2.95mmol)。将混合物回流6h，然后在室温搅拌另外的60h。将粗混合物滤过硅藻土床，用乙酸乙酯洗涤，浓缩滤液，然后重新溶于乙酸乙酯中。将有机溶液用1M盐酸水溶液洗涤1次，弃去有机相。将水相过滤以除去痕量不溶残余物，通过滴加50％氢氧化钠水溶液将滤液碱化至pH 9-10。然后将水相用乙酸乙酯萃取1次，将有机溶液用盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到粗5-溴-N-(2-氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(390mg，53％收率)，其不需进一步纯化即可使用。C9H9BrFN3的MS(EI)：258，260(MH+)。
步骤2：将由此在步骤1中获得的5-溴-N-(2-氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(390mg，1.51mmol)溶于THF(15mL)中，然后加入DIPEA(600uL，3.4mmol)和氯甲酸异丁酯(400uL，3.06mmol)，将混合物在室温搅拌1h。浓缩混合物，将有机萃取液用乙酸乙酯和10％柠檬酸水溶液之间分配。将有机相用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩。通过硅胶层析法纯化残余物，得到为无色结晶固体的5-溴-2-(2-氟乙基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-1-羧酸异丁酯(290mg，54％收率)。C14H17BrFN3O2的MS(EI)：358，360(MH+)。
步骤3：将5-溴-2-(2-氟乙基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-1-羧酸异丁酯(76mg，0.21mmol)和(4-{5-[(4-氟苯基)甲基]-6-甲基嘧啶-4-基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)硼酸(实施例8步骤2)(100mg，0.25mmol)和[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(8.5mg，0.01mmol)溶于二噁烷(1mL)和水(200uL)中，然后加入DIPEA(180uL，1.03mmol)，将混合物加热至95℃达12h。冷却至室温后，将粗混合物用乙酸乙酯稀释，经无水硫酸钠干燥，然后滤过硅胶床。浓缩滤液，将有机萃取液溶于甲醇(5mL)中，通过加入5滴50％氢氧化钠水溶液碱化。将甲醇溶液在室温搅拌0.5h，然后浓缩。将残余物用乙酸异丙酯和1M氢氧化钠水溶液分配。将有机相用另外的1M氢氧化钠水溶液洗涤2次，然后经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩。通过硅胶层析法纯化残余物，使用20∶1乙酸乙酯∶乙醇、然后使用在二氯甲烷中的10％甲醇作为洗脱剂。将含纯物质的馏分浓缩，将有机萃取液用乙醚研磨。通过过滤收集悬浮液，得到N-(2-氟乙基)-5-(4-{5-[(4-氟苯基)甲基]-6-甲基嘧啶-4-基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-1H-苯并咪唑-2-胺(27.4mg，25％收率)。1H NMR(400MHZ，DMSO-d6)：10.84(br s，1H)，8.50(s，1H)，7.34(d，1H)，7.26(br s，1H)，7.18(d，1H)，7.12(d，4H)，6.98-6.91(m，3H)，6.85(s，1H)，4.68(m，1H)，4.55(m，1H)，4.46(s，2H)，4.25(br s，2H)，4.01(s，2H)，3.77(br s，2H)，2.16(s，3H)。C30H28F2N6O的MS(EI)：528(MH+)。
使用类似的合成技术并且在步骤1中用替代起始试剂取代，及根据对于给定保护基而言适当的文献技术(参见例如：Greene andWuts，Protective Groups in Organic Synthetic，Wiley-Interscience)在步骤2和3中进行保护基引入/移除，制备了下列本发明化合物。除非另有指出，否则替代起始物质是市售得到的。
N-乙基-6-(4-{5-[(4-氟苯基)甲基]-6-甲基嘧啶-4-基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-1H-苯并咪唑-2-胺。其根据实施例15的方法，在步骤1中使用异硫氰酸乙酯来合成。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：10.78(s，1H)，8.50(s，1H)，7.38(br s，1H)，7.24(brd，1H)，7.14(d，6H)，6.98(d，1H)，6.86(br s，1H)，6.60(br s，1H)，4.46(s，2H)，4.25(m，2H)，4.02(s，2H)，3.77(m，2H)，3.32(dd，2H)，2.16(s，3H)，1.19(t，3H)。C30H29FN6O的MS(EI)：509(MH+)。
6-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]-N-(2-氟乙基)-1H-苯并咪唑-2-胺。其根据实施例15的方法，在步骤3中使用[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]硼酸(试剂制备例23)来合成。1H NMR(400MHZ，DMSO-d6)：9.41(tr，1H)，8.71(s，1H)，7.69(s，1H)，7.60(s，1H)，7.53-7.45(m，3H)，7.01(d，1H)，5.09(s，2H)，4.73(tr，1H)，4.62(tr，1H)，4.47(s，2H)，4.20(s，2H)，3.86(q，1H)，3.79(q，1H)，2.54(s，2H)，1.57(tr，2H)，0.86(s，6H)；C-28H31FN6O的MS(EI)：487(MH+)。
6-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]-N-乙基-1H-苯并咪唑-2-胺。其根据实施例15的方法，通过在步骤1中使用异硫氰酸乙酯和在步骤3中使用[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]硼酸(试剂制备例23)来制备。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.37(s，1H)，7.56(d，1)，7.43(dd，1H)，7.38(s，1H)，7.20(s，2H)，7.00(d，1H)，4.62(s，2H)，4.29(m，2H)，3.83(m，2H)，3.35(q，2H)，2.70(t，2H)，2.47(s，2H)，1.60(t，2H)，1.19(t，3H)，0.86(s，6H)；C28H32N6O的MS(EI)：469(MH+)。
实施例16
5-(4-{5-[(4-氟苯基)甲基]-6-甲基嘧啶-4-基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-胺
步骤1：向(4-{5-[(4-氟苯基)甲基]嘧啶-4-基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)硼酸(实施例8，步骤2)(0.200g，0.509mmol)和2-氨基-6-氯-3-硝基吡啶(0.106g，0.610mmol)在二噁烷(3mL)和水(0.4ml)中的溶液加入碳酸钾(0.211g，1.53mmol)。用N2(g)使溶液鼓泡5分钟，然后加入[1，1-二(二苯基膦基]二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷加成物(0.042g，10mol％)。将所得悬浮液在密封管容器中于90℃加热20h。冷却至室温后，将混合物用乙腈(25mL)稀释，然后过滤且浓缩，得到为油状物的6-(4-{5-[(4-氟苯基)甲基]嘧啶-4-基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-3-硝基吡啶-2-胺(0.247g，100％收率)，其不需进一步纯化即可使用。C26H23FN6O3的MS(EI)：487(MH+)。
步骤2：向在步骤1中所得的6-(4-{5-[(4-氟苯基)甲基]嘧啶-4-基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-3-硝基吡啶-2-胺(0.247g，0.508)在乙醇(20mL)中的溶液加入10％钯炭(0.200g)和冰乙酸(1mL)。用N2(g)使溶液鼓泡5分钟，然后使用Parr装置在H2(g)下于40psi氢化1小时。过滤且浓缩，得到褐色残余物，通过硅胶层析法(9∶1二氯甲烷/甲醇)纯化，提供为浅褐色油状物的6-(4-{5-[(4-氟苯基)甲基]嘧啶-4-基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)吡啶-2，3-二胺(0.200g，86％)。C26H25FN6O的MS(EI)：457(MH+)。
步骤3：向6-(4-{5-[(4-氟苯基)甲基]嘧啶-4-基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)吡啶-2，3-二胺(0.200g，0.438mmol)在冰乙酸(3mL)中的溶液加入1，3-二(甲氧基羰基)-2-甲基-2-硫代异脲(0.117g，0.570mmol)。将反应混合物在80℃搅拌2h，然后浓缩。将乙酸乙酯(100mL)加至残余物，将溶液用饱和碳酸氢钠(50mL)洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。过滤且浓缩，得到褐色残余物，其重新溶于乙醚(10mL)中，通过过滤收集所得沉淀，得到为褐色固体的[5-(4-{5-[(4-氟苯基)甲基]嘧啶-4-基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]氨基甲酸甲酯(0.70g，30％收率)。C26H25FN6O的MS(EI)：457(MH+)。
步骤4：向[5-(4-{5-[(4-氟苯基)甲基]嘧啶-4-基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]氨基甲酸甲酯(0.70g，0.129mmol)在甲醇(3mL)中的溶液加入2M氢氧化钾水溶液(3mL)，将混合物在100℃加热1小时。冷却至室温后，浓缩反应混合物，然后用水(5mL)稀释，用1M氢氯酸将pH调节至9。通过过滤收集所得沉淀，溶于少量甲醇中，通过制备型反相HPLC纯化，得到5-(4-{5-[(4-氟苯基)甲基]-6-甲基嘧啶-4-基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-胺(0.0283g，46％收率)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.45(s，1H)，7.75(d，1H)，7.51(d，1H)，7.17(d，1H)，7.11-7.06(m，3H)，7.01-6.96(m，3H)，4.55(s，2H)，4.30(t，2H)，4.00(s，2H)，3.89(t，2H)，2.22(s，3H)；C27H24FN7O的MS(EI)：482(MH+)
实施例17
N，N-二甲基-6-(4-喹啉-4-基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-1H-苯并咪唑-2-胺
步骤1：将4-(4-喹啉-4-基-2，3，4，5-四氢苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)苯-1，2-二胺(实施例2)(50mg，0.13mmol)、N-(氯(二甲基氨基)亚甲基)-N-甲基甲铵六氟磷酸盐(44mg，0.16mmol)和N-甲基吗啉(0.20g，1.9mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液加热至140℃达1小时。冷却后，将反应用乙酸乙酯(80mL)稀释，用水(2×20mL)和盐水(20mL)洗涤两次。将溶液经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩至固体残余物。然后将有机萃取液溶于N，N-二甲基甲酰胺(3mL)，然后用氯仿(15mL)稀释。通过过滤收集所得固体，使用相同的技术将滤饼沉淀1次以上，得到为灰色粉末的N，N-二甲基-6-(4-喹啉-4-基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-1H-苯并咪唑-2-胺(27mg，48％收率)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.56(d，1H)，8.30(d，1H)，8.06-7.97(m，2H)，7.90(br s，1H)，7.72(t，1H)，7.62(br s，1H)，7.56(m，2H)，7.48(d，1H)，6.99(dd，2H)，5.28(s，2H)，4.61(s，2H)，4.38(s，2H)，3.28(s，6H)；C27H25N5O的MS(EI)：436(MH+)。
实施例18
7-(2-环丙基-1H-苯并咪唑-6-基)-4-喹啉-4-基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯
步骤1：向环丙烷羧酸(33mg，0.39mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液加入O-苯并三唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(0.15g，0.40mmol)，将混合物在25℃搅拌30分钟。加入4-(4-喹啉-4-基-2，3，4，5-四氢苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)苯-1，2-二胺(实施例2)(100mg，0.26mmol)，然后加入N-甲基吗啉(66uL，0.60mmol)，在25℃搅拌18小时。将反应用乙酸乙酯(80mL)稀释，用2M氢氧化钠水溶液(40mL)、水(40mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱层析法(甲醇/乙酸乙酯，1∶8)纯化残余物。得到N-(2-氨基-5-(4-喹啉-4-基-2，3，4，5-四氢苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)苯基)环丙烷羧酰胺(55mg，47％收率)。C28H26N4O2的MS(EI)：451(MH+)。
步骤2：将N-(2-氨基-5-(4-喹啉-4-基-2，3，4，5-四氢苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)苯基)环丙烷羧酰胺(55mg，0.12mmol)在乙酸(10mL)中的溶液加热至110℃达4小时。然后冷却反应混合物，浓缩。在硅胶上使用(甲醇/乙酸乙酯，1∶10)作为洗脱剂对残余物层析。将含有产物的馏分浓缩，将有机萃取液通过制备型反相HPLC(0.1％三氟乙酸缓冲的乙腈水溶液流动相)纯化，得到7-(2-环丙基-1H-苯并咪唑-6-基)-4-喹啉-4-基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯(16.6mg，32％收率)，为三氟乙酸盐。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.57(d，1H)，8.31(d，1H)，7.98(m，3H)，7.88(s，1H)，7.70(m，3H)，7.61(dd，1H)，6.99(dd，2H)，5.30(br s，2H)，4.62(br s，2H)，4.41(br s，2H)，2.46(m，1H)，1.36(m，4H)；C28H24N4O的MS(EI)：433(MH+)。
使用类似的合成技术并且在步骤1中用替代起始试剂取代制备了下列本发明化合物。除非另有指出，否则替代起始物质是市售得到的。
7-{2-[(甲氧基)甲基]-1H-苯并咪唑-6-基}-4-喹啉-4-基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例18的方法，在步骤1中使用甲氧基乙酸来合成。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.57(d，1H)，8.33(d，1H)，7.96(m，3H)，7.89(s，1H)，7.68(m，3H)，7.61(d，1H)，6.98(dd，2H)，5.33(s，2H)，4.81(s，2H)4.58(br s，2H)，4.39(br s，2H)，3.47(s，3H)；C27H24N4O2的MS(EI)：437(MH+)。
7-(2-丙基-1H-苯并咪唑-6-基)-4-喹啉-4-基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例18的方法，在步骤1中使用丁酸来合成。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.62(d，1H)，8.03(d，1H)，7.94(d，1H)，7.68(m，3H)，7.58(d，1H)，7.50(t，1H)，7.42(m，1H)，7.11(d 1H)，7.02(d，1H)，4.61(s，2H)4.38(br s，2H)，4，82(br s，2H)，2.81(t，2H)，1.82(q，2H)，0.95(t，3H))；C28H26N4O的MS(EI)：435(MH+)。
7-(2-环戊基-1H-苯并咪唑-6-基)-4-喹啉-4-基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例18的方法，在步骤1中使用环戊烷羧酸来合成。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.61(d，1H)，8.04(d，1H)，7.95(d，1H)，7.70(m，2H)，7.59-7.41(m，4H)，7.11(d，1H)，7.04(d，1H)，4.63(s，2H)4.38(br s，2H)，3，82(br s，2H)，2.11(m，2H)，1.90(m，2H)，1.79(m，2H)，1.67(m，2H)；C30H28N4O的MS(EI)：462(MH+)。
7-(2-环己基-1H-苯并咪唑-6-基)-4-喹啉-4-基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例18的方法，在步骤1中使用环己烷羧酸来合成。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.62(d，1H)，8.03(d，1H)，7.95(m，3H)，7.68(m，3H)，7.63(m，3H)，7.42(d，1H)，7.10(d，1H)，7.03(d，1H)，4.63(s，2H)，4.39(br s，2H)，3，81(br s，2H)，2.84(m，1H)，2.03(d，2H)，1.89-1.74(m，8H)，1.63-1.25(m，2H)；C31H30N4O的MS(EI)：475(MH+)。
7-(2-氮杂环丁烷-3-基-1H-苯并咪唑-6-基)-4-喹啉-4-基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例18的方法，在步骤1中使用N-BOC氮杂环丁烷-3-羧酸来合成。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.96(br d，2H)，8.61(d，1H)，7.55(d，1H)，7.95(m，3H)，7.88(s，1H)，7.70(m，2H)，7.60(m，1H)，7.02(d，2H)，5.30(s，2H)，4.62(br s，2H)，4.22(br s，2H)，4.38(br s，5H)；C28H25N5O的MS(EI)：448(MH+)。
7-(2-哌啶-2-基-1H-苯并咪唑-6-基)-4-喹啉-4-基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例18的方法，在步骤1中使用外消旋N-BOC哌啶酸来合成。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：9.96(brd，1H)，9.37(m，1H)，8.58(d，1H)，8.35(d，1H)，7.98(m，3H)，7.90(s，1H)，7.77-7.58(m，4H)，7.00(m，2H)，5.30(s，2H)，4.62(m，3H)4.42(brs，2H)，3.41(d，1H)，3.13(m，1H)，2.42(m，2H)，0.80(m，5H)；C31H33N5O的MS(EI)：492(MH+)。
7-[2-(1-甲基乙基)-1H-苯并咪唑-6-基]-4-喹啉-4-基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例18的方法，在步骤1中使用异丁酸来合成。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.59(d，1H)，8.35(d，1H)，7.97(m，3H)，7.91(br s，1H)，7.75(br s，2H)，7.68(m，1H)，7.61(m，1H)，7.00(dd，2H)，5.29(s，2H)，4.62(br s，3H)4.40(br s，2H)，3.43(m，1H)，1.44(d，6H)；C29H30N4O的MS(EI)：451(MH+)。
4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-7-(2-乙基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例18的方法，省去步骤1并且通过在步骤2中使用4-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]苯-1，2-二胺和原丙酸三甲酯来制备。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.69(s，1H)，7.94(s，1H)，7.84-7.78(m，3H)，7.60(m，1H)，7.35(s，1H)，7.23(s，1H)，7.04(d，1H)，5.09(s，2H)，4.48(m，2H)，4.19(m，2H)，3.18(dd，2H)，2.70(t，2H)，2.54(s，2H)，1.58(t，2H)，1.45(t，3H)，0.85(s，6H)；C28H31N5O的MS(EI)：454(MH+)。
实施例19
7-[2-(甲基硫基)-1H-苯并咪唑-6-基]-4-喹啉-4-基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯
步骤1：向4-(4-喹啉-4-基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-苯-1，2-二胺(630mg，1.65mmol，根据实施例2步骤的方法来合成)在四氢呋喃(30mL)中的溶液加入1，1’-硫代羰基二咪唑(587mg，3.29mmol)，将反应混合物在室温搅拌20h。浓缩混合物，将有机萃取液从甲醇结晶，得到为褐色固体的5-(4-喹啉-4-基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-硫酮(357mg，51％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.74(s，1H)，12.66(s，1H)，8.57(d，1H)，8.28(d，1H)，8.00(d，1H)，7.95(m，1H)，7.88(d，1H)，7.67(m，1H)，7.53(dd，1H)，7.49(dd，1H)，7.40(s，1H)，7.24(d，1H)，6.97(m，2H)，5.21(s，2H)，4.58(m，2H)，4.33(m，2H)；C25H20N4OS的MS(EI)：425(MH+)。
步骤2：将5-(4-喹啉-4-基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-硫酮(355mg，0.84mmol)、碳酸钾(578mg，4.18mmol)和甲基碘(119mg，0.84mmol)在二甲基甲酰胺(5mL)中的悬浮液于室温搅拌1h。加入乙酸乙酯(100mL)，将有机层用水(2×20mL)、5％氯化锂水溶液(2×20mL)和盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩。硅胶层析法(二氯甲烷/甲醇95∶5)提供为褐色固体的标题化合物(220mg，60％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.71(d，1H)，8.09(m，2H)，7.66(m，1H)，7.57-7.42(m，5H)，7.17(d，1H)，6.98(d，1H)，4.54(s，2H)，4.36(m，2H)，3.84(m，2H)，2.82(s，3H)；C26H22N4OS的MS(EI)：439(MH+)。
实施例20
N-乙基-6-(4-喹啉-4-基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-1H-苯并咪唑-2-胺
将7-[2-(甲基硫基)-1H-苯并咪唑-6-基]-4-喹啉-4-基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯(52mg，0.12mmol，根据实施例19的方法来制备)和乙胺(1.5mL)在乙醇(3mL)中的溶液用微波辐射于150℃加热8h。通过制备型反相HPLC(0.1％醋酸铵水溶液-乙腈)纯化粗物质，提供为无色固体的标题化合物，为乙酸盐(4mg，7％收率)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.55(d，1H)，8.15(d，1H)，7.95(d，1H)，7.73(m，1H)，7.60-7.50(m，3H)，7.42(m，1H)，7.33(dd，1H)，7.29(d，1H)，7.09(m，2H)，4.69(s，2H)，4.41(m，2H)，3.92(m，2H)，3.44(q，2H)，1.94(s，3H)，1.31(t，3H)；C27H25N5O的MS(EI)：436(MH+)。
使用类似的合成技术并且用替代起始试剂取代，制备了下列本发明化合物。除非另有指出，否则替代起始物质是市售得到的。
N-(1-甲基乙基)-6-(4-喹啉-4-基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-1H-苯并咪唑-2-胺。根据实施例20的方法，通过使用异丙胺而制备成三氟乙酸盐。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.38(d，1H)，8.33(d，1H)，7.98(m，1H)，7.91(d，1H)，7.76(m，1H)，7.68(m，1H)，7.60(m，2H)，7.56(dd，1H)，7.46(d，1H)，7.06(m，2H)，5.26(s，2H)，4.63(m，2H)，4.43(m，2H)，3.92(h，1H)，1.40(d，6H)；C28H27N5O的MS(EI)：450(MH+)。
实施例21
(6-{4-[6，7-二(甲氧基)喹啉-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)氨基甲酸甲酯
步骤1：将市售可得的4-氯-6，7-二甲氧基喹啉(120mg，0.53mmol)、7-溴-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯盐酸盐(实施例2，步骤1)(200mg，0.53mmol)、二异丙基乙胺(0.14g，1.1mmol)在NMP(2mL)中的混合物在微波反应器中于120℃搅拌45min。冷却至室温后，通过硅胶快速层析法(0-10％甲醇-二氯甲烷梯度)直接纯化反应混合物，得到4-[6，7-二(甲氧基)喹啉-4-基]-7-溴-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯(155mg，70％收率)，C20H19N2O3的MS(EI)：415(MH+)。
步骤2：将市售可得的3-硝基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶-2-胺(125mg，0.47mmol)、4-[6，7-二(甲氧基)喹啉-4-基]-7-溴-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯(155mg，0.47mmol)，[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(34mg，0.05mmol)、碳酸铯(300mg，2.4mmol)在1，4-二噁烷(20mL)和水(2mL)中的混合物用氮脱气5分钟，然后在93℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(80mL)稀释，然后滤过硅藻土床。将滤液用盐水(2×50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩。通过硅胶快速层析法(0至10％甲醇-二氯甲烷)纯化残余物，得到5-{4-[6，7-二(甲氧基)喹啉-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}-3-硝基吡啶-2-胺(135mg，76％收率)；C25H23N5O5的MS(EI)：474(MH+)。
步骤3：将5-{4-[6，7-二(甲氧基)喹啉-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}-3-硝基吡啶-2-胺(135mg，0.28mmol)、钯(10％于炭上，135mg)和甲醇(15mL)的混合物在Parr装置中于45psi氢化18小时。将混合物过滤，然后浓缩，得到5-{4-[6，7-二(甲氧基)喹啉-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}吡啶-2，3-二胺(115mg，91％收率)，C25H25N5O3的MS(EI)：444(MH+)。
步骤4：向5-{4-[6，7-二(甲氧基)喹啉-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}吡啶-2，3-二胺(85mg，0.19mmol)在乙酸(3mL)中的溶液加入1，3-二(甲氧基羰基)-2-甲基-2-硫代异脲(40mg，0.19mmol)。将反应混合物加热(65℃)18h，然后浓缩。将所得残余物溶解于乙腈中，通过制备型反相HPLC纯化，提供为白色固体的(6-{4-[6，7-二(甲氧基)喹啉-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)氨基甲酸甲酯(55mg，54％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)：δ7.93(br，2H)，7.93(br，1H)，7.78(br，1H)，7.59(dd，1h)，7.31(s，1H)，7.14(dd，1H)，7.09(s，1H)，6.95(d，1H)，4.60(s，2H)，4.43(m，2H)，3.89(s，3H)，3.78(s，3H)，3.73(m，2H)，3.53(s，3H)，C28H26N6O5的MS(EI)：527(MH+)。
实施例22
4-(7-乙基-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯
步骤1：将7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-4-[7-(苯基甲基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯(实施例1)(0.13g，0.26mmol)在50％乙酸的甲醇溶液的混合物(5mL)中的溶液在存在10％Pd/C下使用Parr振摇装置于30psi氢化。滤掉催化剂，浓缩溶剂，得到7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-4-(5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯(0.1g，定量)。C24H24N6O的MS(EI)：413(MH+)。
步骤2：向7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-4-(5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯(0.1g，0.26mmol)和乙醛(18L，0.31mmol)在10％四氢呋喃水溶液(5mL)中的溶液于0℃加入三乙酰氧基硼氢化钠(66mg，0.31mmol)，将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，用盐水(25mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩溶剂。通过制备型反相HPLC(0.1％醋酸铵水溶液-乙腈)纯化，提供4-(7-乙基-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯(48mg，42％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.44(s，1H)，7.94(d，1H)，7.83(d，1H)，7.76(dd，1H)，7.70(d，1H)，7.56(dd，1H)，7.06(d，1H)，4.84(br d，2H)，4.40(br s，4H)，4.18(br s，1H)，3.98(br s，1H)，3.62(br s，1H)，3.28(dd，2H)，3.18(br s，2H)，2.84(br s，1H)，1.22(t，3H)。C26H28N6O的MS(EI)：441(MH+)。
实施例23：6-(4-喹啉-4-基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-1H-苯并咪唑-2-胺
向4-(4-喹啉-4-基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-苯-1，2-二胺(90mg，0.14mmol，根据实施例2的方法来合成)在甲醇(1mL)中的溶液加入溴化氰在二氯甲烷中的3M溶液(0.10mL)，然后将反应混合物在室温搅拌8天。在这8天中，于1天(0.10mL)、2天(0.20mL)、3天(0.20mL)和4天(0.20mL)反应时间后加入另外的溴化氰。加入乙酸乙酯(50mL)，将溶液用0.5N氢氧化钠水溶液(2×50mL)、水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩。通过制备型反相HPLC(0.1％醋酸铵水溶液-乙腈)纯化，提供为灰白色固体的标题化合物，为乙酸盐(8mg，7％收率)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.54(d，1H)，8.14(d，1H)，7.94(d，1H)，7.73(m，1H)，7.60-7.47(m，4H)，7.38(m，1H)，7.31(d，1H)，7.10(d，1H)，7.07(d，1H)，4.70(s，2H)，4.41(m，2H)，3.93(m，2H)，1.94(s，3H)；C25H21N5O的MS(EI)：408(MH+)。
实施例24：N-乙基-6-[4-(2-甲基喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]-1H-苯并咪唑-2-胺
步骤1：向7-(4-氨基-3-硝基苯基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酸1，1-二甲基乙酯(10g，26mmol)在二噁烷(50mL)中的溶液加入氯化氢在二噁烷中的溶液(4M，50mL，200mmol)，将混合物在室温搅拌16h。然后除去挥发性物质，提供定量收率的2-硝基-4-(2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)苯胺二盐酸盐。C15H15N3O3的MS(EI)：286(MH+)。
步骤2：将2-硝基-4-(2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)苯胺二盐酸盐(323mg，1.0mmol)、4-氯-2-甲基喹唑啉(179mg，1.0mmol)和二异丙基乙胺(700uL，4.0mmol)在NMP(11mL)中的溶液加热至90℃，搅拌40min。冷却至室温后，将水加至反应混合物。通过过滤收集所形成的橙色沉淀，然后干燥，提供为鲜橙色粉末的4-[4-(2-甲基喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]-2-硝基苯胺(380mg，0.89mmol，89％收率)。C24H21N5O3的MS(EI)：428(MH+)。
步骤3：向4-[4-(2-甲基喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]-2-硝基苯胺(380mg，0.89mmol)在THF(12mL)中的溶液加入钯炭(湿，100mg)。将所得悬浮液在氢气气氛下于40psi氢化5h。通过滤过硅藻土除去催化剂，浓缩滤液，提供为橙黄色固体的4-[4-(2-甲基喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]苯-1，2-二胺(333mg，0.84mmol，94％收率)。C24H23N5O的MS(EI)：398(MH+)。
步骤4：在0℃、向4-[4-(2-甲基喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]苯-1，2-二胺(333mg，0.84mmol)在THF(5mL)中的溶液加入异硫氰酸乙酯(74uL，0.84mmol)。在0℃搅拌2h后，将反应混合物升温至室温达1h，然后加热至45℃达4h。然后将混合物冷却回到室温，搅拌3天。添加水，然后萃取到乙酸乙酯中。然后将有机相经硫酸镁干燥，过滤，浓缩。然后将所得有机萃取液溶解于乙腈(5mL)和乙酸乙酯(2mL)中。向该溶液加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(161mg，0.84mmol)。将混合物加热回流1.5h，然后冷却至室温。然后加入水和乙酸乙酯。将双相性混合物过滤以除去固体物质，然后将滤液分配。将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取液经硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩。通过反相制备型HPLC纯化残余物，提供N-乙基-6-[4-(2-甲基喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]-1H-苯并咪唑-2-胺，为二乙酸盐(137mg，0.24mmol，29％收率)。1H NMR(400MHz，dmso)δ8.01(d，1H)，7.79-7.72(m，1H)，7.72-7.67(m，1H)，7.60(d，1H)，7.47-7.39(m，2H)，7.35(s，1H)，7.20-7.11(m，2H)，6.99(d，1H)，6.72(br s，1H)，5.02(s，2H)，4.47-4.38(m，2H)，4.22-4.13(m，2H)，3.37-3.27(m，2H)，2.48(s，3H)，1.89(s，7H)，1.18(t，3H)；C27H26N6O的MS(EI)：451(MH+)。
使用类似的合成技术并且在步骤4中用替代起始试剂取代，制备了下列本发明化合物。除非另有指出，否则替代起始物质是市售得到的。
N-乙基-6-[4-(7-氟喹啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]-1H-苯并咪唑-2-胺。其根据实施例24的方法，通过在步骤2中使用4-氯-7-氟喹啉来制备。1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.50(d，1H)，8.09(t，1H)，7.56-7.44(m，4H)，7.38-7.26(m，3H)，7.06(d，1H)，6.97(d，H)，4.67(s，br，2H)，4.36(s，br，2H)，3.85(s，br，2H)，3.46(q，2H)，1.37(t，3H)；C27H24FN5O的MS(EI)：454(MH+)。
N-乙基-6-[4-(8-氟喹啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]-1H-苯并咪唑-2-胺。其根据实施例24的方法，通过在步骤2中使用4-氯-8-氟喹啉来制备。1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.53(d，1H)，7.85(d，1H)，7.52-7.36(m，5H)，7.22(m，2H)，7.07-7.02(m，2H)，4.56(s，2H)，4.36-4.30(m，2H)，3.84-3.78(m，2H)，3.42(q，2H)，1.28(t，3H)；C27H25FN5O2的MS(EI)：452(MH+)。
N-乙基-6-[4-(6-氟喹啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]-1H-苯并咪唑-2-胺。其根据实施例24的方法，通过在步骤2中使用试剂4-氯-6-氟喹啉来制备。1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.55(d，1H)，8.02-7.96(dd，1H)，7.79-7.73(dd，1H)，7.60-7.42(m，4H)，7.30-7.21(m，2H)，7.12-7.07(m，2H)，4.56(s，2H)，4.39-4.34(m，2H)，3.84-3.79(m，2H)，3.42(q，2H)，1.29(t，3H)；C27H24FN5O的MS(EI)：454(MH+)。
实施例25：N-乙基-5-甲基-6-[7-(2-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]嘧啶-4-胺和4-(6-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-7-(2-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯
步骤1：将2-甲基-6-(2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-羧酸1-甲基丙酯盐酸盐(0.213g，0.512mmol，实施例6，步骤2)、4，6-二氯-5-甲基嘧啶(0.100g，0.613mmol)和二异丙基乙胺(0.330g，2.56mmol)在N-甲基吡啶烷酮(2mL)中的溶液在室温搅拌17h。将反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，用饱和碳酸氢钠(50mL)和盐水(25mL)洗涤，经硫酸钠干燥。过滤，浓缩且通过硅胶柱层析法(97∶3二氯甲烷/甲醇)纯化，提供为白色固体的4-(6-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-7-(2-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯(0.06g，31％收率)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.50(s，1H)，8.22(s，1H)，8.04(s，1H)，7.60(s，1H)，7.50(d，1H)，7.08(d，1H)，4.81(s，2H)，4.39-4.32(m，2H)，4.03-3.97(m，2H)，2.64(s，3H)，2.37(s，3H)；C21H19ClN6O的MS(EI)：407(MH+)。
步骤2：将4-(6-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-7-(2-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯(44mg，0.11mmol)和乙胺(29mg，0.65mmol)在N-甲基吡啶烷酮(2mL)中的悬液在100℃搅拌6h。将反应混合物用乙酸乙酯(75mL)稀释，用饱和碳酸氢钠(75mL)和盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥。浓缩且通过制备型HPLC(0.1％醋酸铵水溶液-乙腈)纯化，得到为白色固体的N-乙基-5-甲基-6-[7-(2-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]嘧啶-4-胺(13mg，30％收率)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.50(s，1H)，8.07(s，1H)，8.04(d，1H)，7.56-7.48(m，2H)，7.11(d，1H)，4.57(s，2H)，4.33(d，2H)，3.79(d，2H)，3.53-3.39(q，2H)，2.64(s，3H)，2.04(s，3H)，1.21(t，3H)；C23H25N7O的MS(EI)：416(MH+)。
使用类似的合成技术并且用替代起始试剂取代，制备了下列本发明化合物。除非另有指出，否则替代起始物质是市售得到的。
N，5-二甲基-6-[7-(2-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]嘧啶-4-胺。根据实施例25的方法，通过在步骤2中使用甲胺而制备成二乙酸盐。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.49(s，1H)，8.07(s，1H)，8.03(m，1H)，7.50(m，2H)，7.11(d，1H)，4.49(s，2H)，4.30(m，2H)，3.74(m，2H)，2.93(s，3H)，2.64(s，3H)，2.02(s，3H)，1.93(s，6H)；C22H23N7O的MS(EI)：402(MH+)。
5-甲基-N-(1-甲基乙基)-6-[7-(2-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]嘧啶-4-胺。其根据实施例25的方法，通过在步骤2中使用异丙胺来制备。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)：8.50(s，1H)，8.05(s，2H)，7.51(m，2H)，7.12(d，1H)，4.49(s，2H)，4.31(m，2H)，4.26(m，1H)，3.74(m，2H)，2.64(s，3H)，2.02(s，3H)，1.22(d，6H)；C24H27N7O的MS(EI)：430(MH+)。
7-(2-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-4-(5-甲基-6-吗啉-4-基嘧啶-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例25的方法，通过在步骤2中使用吗啉来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.49(s，1H)，8.11(s，1H)，8.03(s，1H)，7.57(d，1H)，7.48(dd，1H)，7.09(d，1H)，4.71(s，2H)，4.35(m，2H)，3.92(m，2H)，3.75(t，4H)，3.33(t，4H)，2.64(s，3H)，2.19(s，3H)；C25H27N7O2的MS(EI)：458(MH+)。
7-(2-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-4-[5-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。根据实施例25的方法，通过在步骤2中使用N-甲基哌嗪而制备成三乙酸盐。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.50(s，1H)，8.10(s，1H)，8.04(s，1H)，7.56(d，1H)，7.49(dd，1H)，7.09(d，1H)，4.71(s，2H)，4.34(m，2H)，3.92(m，2H)，3.40(m，4H)，2.64(s，3H)，2.59(m，4H)，2.34(s，3H)，2.19(s，3H)，1.93(s，9H)；C26H30N8O的MS(EI)：471(MH+)。
4-(6-氮杂环丁烷-1-基-5-甲基嘧啶-4-基)-7-(2-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例25的方法，通过在步骤2中使用氮杂环丁烷来制备。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)：8.50(s，1H)，8.04(s，1H)，7.99(s，1H)，7.55(d，1H)，7.49(dd，1H)，7.09(d，1H)，4.62(s，2H)，4.32(m，2H)，4.18(t，4H)，3.84(m，2H)，2.63(s，3H)，2.33(m，2H)，2.07(s，3H)；C24H25N7O的MS(EI)：428(MH+)。
N-{6-[7-(2-环丙基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]-5-甲基嘧啶-4-基}-N，N′-二甲基乙烷-1，2-二胺。根据实施例25的方法，通过在步骤1中使用2-环丙基-6-(2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-羧酸1-甲基丙酯盐酸盐(实施例6)和在步骤2中使用N，N’-二甲基乙二胺而制备成乙酸盐。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.44(d，1H)，8.06(s，1H)，7.96(d，1H)，7.55(d，1H)，7.46(dd，1H)，7.06(d，1H)，4.75(s，2H)，4.34(m，2H)，3.94(m，2H)，3.69(t，2H)，3.21(t，2H)，3.07(s，3H)，2.67(s，3H)，2.21(m，4H)，1.91(s，3H)，1.22(m，4H)；C27H32N8O的MS(EI)：485(MH+)。
6-[7-(2-环丙基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]-5-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)嘧啶-4-胺。其根据实施例25的方法，通过在步骤1中使用2-环丙基-6-(2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-羧酸1-甲基丙酯盐酸盐(实施例6)和在步骤2中4-氨基-1-甲基哌啶来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.46(s，1H)，8.06(s，1H)，7.98(s，1H)，7.50(m，2H)，7.12(d，1H)，4.52(s，2H)，4.32(m，2H)，4.04(m，1H)，3.77(m，2H)，3.13(m，2H)，2.56(m，2H)，2.53(s，3H)，2.21(m，1H)，2.08(m，2H)，2.05(s，3H)，1.71(m，2H)，1.23(m，4H)；C29H34N8O的MS(EI)：511(MH+)。
6-[7-(2-环丙基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]-N，5-二甲基-N-[(1R)-1-苯基乙基]嘧啶-4-胺。其根据实施例25的方法，通过在步骤1中使用2-环丙基-6-(2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-羧酸1-甲基丙酯盐酸盐(实施例6)和在步骤2中使用(R)-(+)-N-甲基-1-苯基乙胺来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.43(s，1H)，8.02(s，1H)，7.92(s，1H)，7.54(d，1H)，7.48(dd，1H)，7.17-7.08(m，6H)，5.28(m，1H)，4.72(m，2H)，4.36(m，2H)，3.94(m，2H)，2.63(s，3H)，2.25(s，3H)，2.19(m，1H)，1.59(d，3H)，1.21(m，4H)；C32H33N7O的MS(EI)：532(MH+)。
6-[7-(2-环丙基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]-N，5-二甲基-N-[(1S)-1-苯基乙基]嘧啶-4-胺。其根据实施例25的方法，通过在步骤1中使用2-环丙基-6-(2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-羧酸1-甲基丙酯盐酸盐(实施例6)和在步骤2中使用(S)-(-)-N-甲基-1-苯基乙胺来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.43(s，1H)，8.02(s，1H)，7.92(s，1H)，7.54(d，1H)，7.48(dd，1H)，7.17-7.08(m，6H)，5.28(m，1H)，4.72(m，2H)，4.36(m，2H)，3.94(m，2H)，2.63(s，3H)，2.25(s，3H)，2.19(m，1H)，1.59(d，3H)，1.21(m，4H)；C32H33N7O的MS(EI)：532(MH+)。
6-[7-(2-环丙基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]-5-甲基-N-[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4-胺。其根据实施例25的方法，通过在步骤1中使用2-环丙基-6-(2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-羧酸1-甲基丙酯盐酸盐(实施例6)和在步骤2中使用4-氨基甲基-1-甲基哌啶来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.44(d，1H)，8.03(s，1H)，7.97(d，1H)，7.48(m，2H)，7.10(d，1H)，4.50(m，2H)，4.31(m，2H)，3.75(m，2H)，3.35(m，2H)，3.24(m，2H)，2.62(s，3H)，2.58(m，2H)，2.21(m，1H)，2.04(s，3H)，1.88(m，2H)，1.41(m，2H)，1.22(m，4H)；C30H36N8O的MS(EI)：525(MH+)。
6-[7-(2-环丙基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]-5-甲基-N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]嘧啶-4-胺。根据实施例25的方法，通过在步骤1中使用2-环丙基-6-(2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-羧酸1-甲基丙酯盐酸盐(实施例6)和在步骤2中使用2-氨基乙基-1-甲基吡咯烷而制备成乙酸盐。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.44(d，1H)，8.07(s，1H)，7.97(d，1H)，7.48(m，2H)，7.10(d，1H)，4.52(m，2H)，4.31(m，2H)，3.76(m，2H)，3.52(m，2H)，3.46(m，1H)，3.08(m，1H)，2.91(m，1H)，2.74(s，3H)，2.31(m，1H)，2.19(m，2H)，2.04(s，3H)，1.98(m，1H)，1.92(s，3H)，1.75(m，2H)，1.22(m，4H)；C30H36N8O的MS(EI)：525(MH+)。
6-[7-(2-环丙基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]-5-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-4-胺。其根据实施例25的方法，通过在步骤1中使用2-环丙基-6-(2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-羧酸1-甲基丙酯盐酸盐(实施例6)和在步骤2中使用4-氨基四氢吡喃来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.47(s，1H)，8.11(s，1H)，7.99(s，1H)，7.52(m，2H)，7.11(d，1H)，4.66(s，2H)，4.35(m，2H)，4.11(m，1H)，3.98(m，2H)，3.84(m，2H)，3.50(m，2H)，2.22(m，1H)，2.07(s，3H)，1.89(m，2H)，1.67(m，2H)，1.23(m，4H)；C28H31N7O2的MS(EI)：498(MH+)。
N-乙基-2，5-二甲基-6-[7-(2-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]嘧啶-4-胺。其根据实施例25的方法，通过在步骤1中使用4，6-二氯-2，5-二甲基嘧啶来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.49(d，1H)，8.03(d，1H)，7.49(m，2H)，7.11(d，1H)，4.46(s，2H)，4.27(m，2H)，3.72(m，2H)，3.45(q，2H)，2.63(s，3H)，2.34(s，3H)，1.98(s，3H)，1.19(t，3H)；C24H27N7O的MS(EI)：430(MH+)。
4-{7-[2-(乙基氨基)-1H-苯并咪唑-6-基]-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基}-N-甲基喹唑啉-2-胺。其根据实施例25的方法，通过在步骤1中使用N-乙基-5-(2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-1H-苯并咪唑-2-胺二盐酸盐(实施例11，步骤3)和2，4-二氯喹唑啉以及在步骤2中使用甲胺来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.80(d，1H)，7.51(d，2H)，7.43(d，1H)，7.33(s，1H)，7.15(t，2H)，7.06-6.96(m，2H)，6.74-6.61(m，2H)，4.94(s，2H)，4.43(s，2H)，4.07(s，2H)，3.31(q，2H)，2.77(s，3H)，1.87(s，6H)，1.18(t，3H)；C27H27N7O的MS(EI)：466。
N-乙基-4-{7-[2-(乙基氨基)-1H-苯并咪唑-6-基]-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基}喹唑啉-2-胺。其根据实施例25的方法，通过在步骤1中使用N-乙基-5-(2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-1H-苯并咪唑-2-胺二盐酸盐(实施例11，步骤3)和2，4-二氯喹唑啉以及在步骤2中使用乙胺来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.80(d，1H)，7.57-7.48(m，2H)，7.43(s，1H)，7.36-7.28(m，2H)，7.19-7.11(m，2H)，7.07-6.95(m，2H)，6.72-6.58(m，1H)，4.95(s，2H)，4.43(s，2H)，4.11(s，2H)，3.32-3.25(m，4H)，1.91(d，4H)，1.18(t，6H)；C28H29N7O的MS(EI)：480(MH+)。
N-乙基-6-{4-[6-(乙基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}-1H-苯并咪唑-2-胺。根据实施例25的方法，通过在步骤1中使用N-乙基-5-(2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-1H-苯并咪唑-2-胺二盐酸盐(实施例11，步骤3)和在步骤2中使用乙胺而制备成乙酸盐。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.01(s，1H)，7.45(br s，1H)，7.38(d，1H)，7.30(br s，1H)，7.16-7.04(m，2H)，6.98(d，1H)，6.60(t，1H)，6.42(t，1H)，4.40(s，2H)，4.24-4.18(m，2H)，3.68-3.61(m，2H)，3.30-3.25(m，4H)，1.96(s，3H)，1.89-1.86(m，3H)，1.16(t，3H)，1.08(t，3H)；C25H29N7O的MS(EI)：444(MH+)。
实施例26：6-[4-(6-甲基喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-胺
步骤1：向5-溴-3-硝基吡啶-2-胺(4.84g，22.2mmol)、(4-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)硼酸(6.51g，22.2mmol)(实施例1，步骤2)、[1，1-二(二苯基)膦基]二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷加成物(1.60g，10mol％)在二噁烷(75mL)和水(15mL)中的悬浮液用氮脱气，然后加入碳酸铯(14.46g，44.4mmol)。将反应混合物在90℃搅拌过夜。将混合物冷却至室温，加入水(150ml)，搅拌30min，得到沉淀。通过过滤收集产物7-(6-氨基-5-硝基吡啶-3-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酸1，1-二甲基乙酯(8.1g，94％收率)，在真空下干燥。C19H22N4O5的MS(EI)：387.1(MH+)。
步骤2：将7-(6-氨基-5-硝基吡啶-3-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酸1，1-二甲基乙酯(6.12g，15.84mmol)、钯炭(0.6g)在乙酸(100mL)中的悬浮液用氮脱气10分钟。将反应混合物在parr振荡器上氢化(45psi)60分钟。氢化结束后，将反应混合物滤过硅藻土垫。浓缩滤液，将有机萃取液用乙酸乙酯(200ml)稀释，用水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥，过滤。蒸发乙酸乙酯，得到7-(5，6-二氨基吡啶-3-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酸1，1-二甲基乙酯(5.6g，99％收率)。1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.56-7.27(m，4H)，7.08-7.02(m，1H)，4.51(s，2H)，4.07-4.03(m，2H)，3.86-3.74(m，2H)，1.3(s，9H)。
步骤3：将7-(5，6-二氨基吡啶-3-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酸1，1-二甲基乙酯(5.64g，15.84mmol)和1，3-二(苄基氧基羰基)-2-甲基-2-硫代异脲(11.8g，32.92mmol)在乙酸(30mL)中的溶液加热至86℃达3小时。冷却至室温后，加入乙酸乙酯(100mL)，通过过滤收集沉淀，用乙酸乙酯洗涤数次，干燥，得到7-[2-({[(苯基甲基)氧基]羰基}氨基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酸1，1-二甲基乙酯(4.50g，55％收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：11.9(s，br，2H)，8.42(s，1H)，7.90(s，1H)，7.52-7.36(m，7H)，5.28(s，2H)，4.60-4.34(m，2H)，4.18-4.02(m，2H)，3.79-3.67(m，2H)，1.38(s，9H)。
步骤4：在室温、向7-[2-({[(苯基甲基)氧基]羰基}氨基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酸1，1-二甲基乙酯(4.5g，8.73mmol)在甲醇(20ml)中的溶液加入4N HCl的二噁烷溶液。然后将反应混合物加热至55℃达3小时。冷却至室温后，通过过滤收集沉淀，用少量甲醇洗涤，干燥，得到[6-(2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]氨基甲酸苯基甲酯盐酸盐(3.0g，76％收率)。1HNMR(400MHz，CD3OD)：8.59(m，1H)，8.51(s，1H)，7.85(m，1H)，7.79-7.75(m，1H)，5.37(s，2H)，4.53(s，2H)，4.37-4.32(m，2H)，3.67-3.64(m，2H)。
步骤5：在室温、将二异丙基乙胺(0.23g，1.76mmol)加至[6-(2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]氨基甲酸苯基甲酯盐酸盐(0.2g，0.44mmol)和4-氯-6-甲基喹唑啉(0.08g，0.44mmol)在NMP(5ml)中的溶液。将反应混合物加热至90℃30分钟，然后冷却至室温。加入水，将所得悬浮液搅拌过夜。通过过滤收集沉淀，在真空下干燥，得到{6-[4-(6-甲基喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基}氨基甲酸苯基甲酯(0.215g，87％收率)。C32H27N7O3的MS(EI)：558.1(MH+)。
步骤6：将{6-[4-(6-甲基喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基}氨基甲酸苯基甲酯(0.1g，0.18mmol)在乙酸(8ml)中的溶液放置于氮下。加入钯炭(0.25g，10W％)，将反应混合物用氢气饱和，然后在室温搅拌12h。将反应混合物滤过硅藻土垫，然后浓缩。将有机萃取液溶于少量甲醇中，通过制备型反相HPLC纯化，得到6-[4-(6-甲基喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-胺(0.0033g)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)；δ8.52(s，1H)，8.32-8.12(s，1H)，7.84-7.47(m，6H)，7.07-7.00(d，1H)，6.80-6.50(s，1H)，5.04(s，2H)，4.56-4.44(m，2H)，4.20-4.09(m，2H)，2.83(s，3H)；C24H21N7O的MS(EI)：424.1(MH+)。
使用类似的合成技术并且在步骤1、3或5中用替代起始试剂取代，制备了下列本发明化合物。除非另有指出，否则替代起始物质是市售得到的。
6-[7-(1H-苯并咪唑-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]-2，5-二甲基-N-苯基嘧啶-4-胺。其根据实施例26的方法，在步骤1中使用4-溴-2-硝基苯胺，在步骤3中回流乙醇时使用原甲酸三乙酯以及在步骤5中使用6-氯-2，5-二甲基-N-苯基嘧啶-4-胺(根据Journal of Medicinal Chemistry(1996)，39(22)，4358-4360中的一般方法来制备)来合成。1H NMR(400MHz，dmso-d6)δ12.03(brs，1H)，8.21(s，1H)，8.18(s，1H)，7.80(brs，1H)，7.60(m，6H)，7.21(t，2H)，7.18(d，1H)，6.92(t，1H)，4.60(s，2H)，4.23(brs，2H)，3.78(brs，2H)，2.23(s，3H)，2.18(s，3H)；C28H26N6O的MS(EI)：463.2(MH+)。
6-[7-(1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]-2，5-二甲基-N-苯基嘧啶-4-胺。其根据实施例26的方法，在步骤3中回流乙醇时使用原甲酸三乙酯以及在步骤5中使用6-氯-2，5-二甲基-N-苯基嘧啶-4-胺(根据Journal ofMedicinal Chemistry(1996)，39(22)，4358-4360中的一般方法来制备)来合成。1H NMR(400MHz，MeOH-d4)：δ8.61(s，1H)，8.41(s，1H)，8.21(s，1H)，7.60(m，4H)，7.21(t，2H)，7.18(d，1H)，6.92(t，1H)，4.60(s，2H)，4.23(brs，2H)，3.78(brs，2H)，2.23(s，3H)，2.18(s，3H)；C27H25N7O的MS(EI)：464.2(MH+)。
7-(1H-苯并咪唑-6-基)-4-嘧啶-4-基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例26的方法，通过在步骤1中使用4-溴-2-硝基苯胺，在步骤3中回流乙醇时使用原甲酸三乙酯以及在
步骤5中使用4-氯嘧啶来合成。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.49(s，1H)，8.25(s，1H)，8.17(d，1H)，7.93-7.86(m，2H)，7.71(s，1H)，7.55-7.43(m，2H)，7.04(d，2H)，4.87(s，2H)，4.16(s，4H)；C20H17N5O的MS(EI)：344(MH+)。
7-(1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-4-嘧啶-4-基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例26的方法，在步骤3中回流乙醇时使用原甲酸三乙酯以及在步骤5中使用4-氯嘧啶来合成。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.65(d，1H)，8.51-8.46(m，2H)，8.23(d，1H)，8.17(d，1H)，7.96(s，1H)，7.59-7.55(m，1H)，7.07(d，2H)，4.88(s，2H)，4.18(s，4H)，1.85(s，8H)；C19H16N6O的MS(EI)：343(MH+)。
6-(4-pyrido[3，2-d]嘧啶-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-胺。其根据实施例26的方法，在步骤5中使用4-氯吡啶并[3，2-d]嘧啶来合成。1H NMR(400MHz，MeOH-d4)：δ9.01(d，1H)，8.75(br，2H)，8.43(s，1H)，8.01(s，1H)，7.75(m，2H)，7.52(brs，1H)，7.01(brs，1H)，5.70(s，2H)，4.71(s，4H)；C22H18N8O的MS(EI)：410.9(MH+)。
6-{4-[5-甲基-6-(苯基氨基)嘧啶-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-胺。其根据实施例26的方法，在步骤5中使用6-氯-5-甲基-N-苯基嘧啶-4-胺(试剂制备例49)来合成。1H NMR(400MHz，dmso-d6)δ12.03(brs，1H)，8.25(s，1H)，8.18(s，1H)，7.60(m，5H)，7.42(d，1H)，7.21(t，2H)，7.05(d，1H)，6.89(t，1H)，6.60(br，2H)，4.58(s，2H)，4.32(s，2H)，3.78(s，2H)，2.15(s，3H)；C26H24N8O的MS(EI)：464.2(MH+)。
7-(1H-苯并咪唑-6-基)-4-(2-苯基喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例26的方法，在步骤1中使用4-溴-2-硝基苯胺，在步骤3中回流乙醇时使用原甲酸三乙酯以及在步骤5中使用4-氯-2-苯基喹唑啉来合成。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.60-12.46(m，1H)，8.55-8.22(m，3H)，8.21-7.72(m，6H)，7.70-7.22(m，7H)，5.24(s，br，2H)，4.53(s，br，2H)，4.38(s，br，2H)；C30H23N5O的MS(EI)：470.2(MH+)。
6-[4-(2-苯基喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]-1H-苯并咪唑-2-胺。其根据实施例26的方法，在步骤1中使用4-溴-2-硝基苯胺，以及在步骤5中使用4-氯-2-苯基喹唑啉来合成。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.36(m，2H)，8.25(s，1H)，8.21-8.11(m，2H)，7.92-7.73(m，3H)，7.65(d，1H)，7.612-7.36(m，4H)，7.30(t，2H)，6.91(d，2H)，6.70(s，br，2H)，5.22(s，2H)，4.52(m，2H)，4.37(m，2H)；C30H24N6O的MS(EI)：486.1(MH+)。
4-(7-氟喹啉-4-基)-7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例26的方法，在步骤1中使用4-溴-2-硝基苯胺，在步骤3中回流乙醇时使用原甲酸三乙酯以及在步骤5中使用4-氯-7-氟喹啉来合成。1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.52(d，1H)，8.19-8.11(m，1H)，7.69(s，1H)，7.65-7.44(m，5H)，7.38-7.29(m，1H)，7.14-6.98(m，2H)，4.67(s，2H)，4.39(m，2H)，3.89(m，2H)，2.59(s，3H)；C26H21FN4O的MS(EI)：425.0(MH+)。
4-[7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-基]喹啉-7-甲腈。其根据实施例26的方法，在步骤1中使用4-溴-2-硝基苯胺，在步骤3中回流乙醇时使用原甲酸三乙酯以及在步骤5中使用4-氯-7-氰基喹啉来合成。1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.64(d，1H)，8.22(d，1H)，8.07(d，1H)，7.82(t，1H)，7.71-7.34(m，6H)，7.09(d，1H)，4.85-4.52(dd，2H)，4.48-4.38(m，1H)，4.24-3.66(M，3H)，2.57(s，3H)；C27H21N5O的MS(EI)：432.0(MH+)。
7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-4-[2-甲基-7-(甲氧基)喹唑啉-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例26的方法，在步骤1中使用4-溴-2-硝基苯胺，在步骤3中回流乙醇时使用原甲酸三乙酯以及在步骤5中使用4-氯-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉来合成。1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.20(d，2H)，7.92(s，1H)，7.87-7.78(m，3H)，7.58(d，1H)，7.26(dd，1H)，7.11-7.02(m，2H)，5.44(s，2H)，4.65-4.54(m，4H)，3.99(s，3H)，2.88(s，3H)，2.58(s，3H)；C30H24N6O的MS(EI)：486.1(MH+)。
7-(1H-苯并咪唑-6-基)-4-[2-甲基-7-(甲氧基)喹唑啉-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例26的方法，在步骤1中使用4-溴-2-硝基苯胺，在步骤3中回流乙醇时使用原甲酸三乙酯以及在步骤5中使用4-氯-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉来合成。1H NMR(400MHz，DMSO)；δ8.25(s，1H)，8.00-7.42(m，6H)，7.17-6.98(m，3H)，5.02(s，2H)，4.50-4.38(m，2H)，4.21-4.10(m，2H)，3.88(s，3H)，2.44(s，2H)；C26H23N5O2的MS(EI)：438.2(MH+)。
6-{4-[2-甲基-7-(甲氧基)喹唑啉-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-胺。其根据实施例26的方法，在步骤5中使用4-氯-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉来合成。1H NMR(400MHz，DMSO)；δ8.15(s，1H)，7.90(d，1H)，7.71-7.42(m，3H)，7.17-6.95(m，3H)，6.70(s，2H)，5.00(s，2H)，4.48-4.38(m，2H)，4.20-4.09(m，2H)，3.87(s，3H)，2.44(s，3H)；C25H23N7O2的MS(EI)：454.2(MH+)。
6-{4-[2-甲基-7-(甲氧基)喹唑啉-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}-1H-苯并咪唑-2-胺。其根据实施例26的方法，在步骤1中使用4-溴-2-硝基苯胺以及在步骤5中使用4-氯-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉来合成。1H NMR(400MHz，DMSO)；δ7.92(d，1H)，7.61-7.57(m，1H)，7.46-7.40(m，1H)，733(s，1H)，7.18-7.09(m，3H)，7.06-6.96(m，2H)，6.23(s，2H)，4.99(s，2H)，4.45-4.32(m，2H)，4.18-4.10(m，2H)，3.88(s，3H)，2.44(s，3H)；C26H24N6O2的MS(EI)：453.0(MH+)。
7-(1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-4-[2-甲基-7-(甲氧基)喹唑啉-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯。其根据实施例26的方法，在步骤3中回流乙醇时使用原甲酸三乙酯以及在步骤5中使用4-氯-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉来合成。1H NMR(400MHz，DMSO)；δ8.68-8.64(m，1H)，8.48(s，1H)，8.21(s，1H)，7.93-7.87(d，1H)，7.80-7.75(m，1H)，7.62-7.56(m，1H)，7.11(d，1H)，7.08-7.00(m，2H)，5.03(s，2H)，4.50-4.25(m，2H)，4.20-4.12(m，2H)，3.88(s，2H)，2.43(s，3H)；C25H22N6O2的MS(EI)：438.9(MH+)。
实施例27：{6-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基}氨基甲酸甲酯
步骤1：将7-(6-氨基-5-硝基吡啶-3-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酸1，1-二甲基乙酯(3.5g，9.1mmol，实施例26，步骤1)在甲醇(75mL)和4N氯化氢的二噁烷溶液(11mL)中的混合物在50℃搅拌1.5h，然后浓缩。将所得残余物用10％甲醇的二乙醚溶液(50mL)研磨，提供为红色固体的3-硝基-5-(2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)吡啶-2-胺二盐酸盐(3.1g，95％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ9.76(bs，2H)，8.80(d，1H)，8.60(s，1H)，7.90(s，1H)，7.73(dd，1H)，7.16(d，1H)，4.39(bs，2H)，4.25(bs，2H)，3.48(bs，2H)；C14H14N4O3的MS(EI)：287(MH+)。
步骤2：将3-硝基-5-(2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)吡啶-2-胺二盐酸盐(540mg，1.50mmol)、4-氯-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉(270mg，1.37mmol，试剂制备例3)和二异丙基乙胺(970mg，7.49mmol)在N-甲基吡啶烷酮(3mL)中的溶液在120℃搅拌18h。冷却至室温后，加入乙酸乙酯(100mL)，将所形成的沉淀滤掉，将有机滤液用饱和碳酸氢钠(50mL)、水(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到为褐色固体的粗5-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]-3-硝基吡啶-2-胺(0.5g)，其不需进一步纯化即可用于下一步骤。C24H26N6O3的MS(EI)：447(MH+)。
步骤3：将5-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]-3-硝基吡啶-2-胺(0.5g，1.37mmol)和钯炭(0.5g，50％水)在甲醇(50mL)中的混合物在Parr装置中于40psi氢化90min。将混合物滤过硅藻土，浓缩。残余物的硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇9∶1)提供为褐色固体的5-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]吡啶-2，3-二胺(174mg，2步收率为30％)。C24H28N6O的MS(EI)：417(MH+)。
步骤4：将5-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]吡啶-2，3-二胺(174mg，0.42mmol)和1，3-二(甲氧基羰基)-2-甲基-2-硫代异脲(86mg，0.42mmol)在乙酸(5mL)中的混合物于80℃搅拌10h。冷却至室温后，浓缩混合物，加入甲醇(10mL)，滤掉沉淀，从乙腈(2mL)、水(6mL)和1N氢氯酸(0.25mL)的混合物冻干，得到为黄色固体的标题化合物的盐酸盐(107mg，48％收率)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.53(m，2H)，8.35(s，1H)，7.78(s，1H)，7.58(d，1H)，7.10(d，1H)，5.18(s，2H)，4.49(m，2H)，4.34(m，2H)，3.93(s，3H)，2.86(m，2H)，2.61(s，2H)，1.71(m，2H)，0.95(s，6H)；C27H29N7O3的MS(EI)：500(MH+)。
{6-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]-1H-苯并咪唑-2-基}氨基甲酸甲酯。其根据实施例27的方法，通过在步骤3中使用4-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]-2-硝基苯胺来制备。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.71(s，1H)，7.61(s，1H)，7.58-7.44(m，3H)，6.99(d，1H)，5.10(s，2H)，4.43(m，2H)，4.18(m，2H)，3.81(s，3H)，2.78(t，2H)，2.56(s，2H)，1.57(t，2H)，0.86(s，6H)；C28H30N6O3的MS(EI)：499(MH+)。
实施例28：{6-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基}氨基甲酸乙酯
步骤1：将5-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]吡啶-2，3-二胺(188mg，0.45mmol，实施例27，步骤3)和异硫氰甲酸乙酯(59mg，0.45mmol)在二噁烷(2mL)中的溶液在室温搅拌30h。24h和48h反应时间后，每次加入另外的异硫氰甲酸乙酯(50mg，0.38mmol)。浓缩混合物，通过硅胶层析法(乙酸乙酯)直接纯化有机萃取液，得到粗[1-({3-氨基-5-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]吡啶-2-基}氨基)乙烯基]氨基甲酸乙酯(82mg)，其不需进一步纯化即可用于下一步骤。C28H33N7O3S的MS(EI)：548(MH+)。
步骤2：将[1-({3-氨基-5-[4-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]吡啶-2-基}氨基)乙烯基]氨基甲酸乙酯(82mg，0.15mmol)和氧化汞(II)(33mg，0.15mmol)在四氢呋喃(8mL)中的混合物在70℃搅拌24h。冷却至室温后，将混合物过滤，然后浓缩，将有机萃取液通过制备型反相HPLC纯化，得到为无色固体的标题化合物(6mg，2步收率为3％)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.51(s，1H)，8.49(d，1H)，8.22(d，1H)，7.72(d，1H)，7.66(dd，1H)，7.09(d，1H)，5.17(s，2H)，4.48(m，2H)，4.36(q，2H)，4.33(m，2H)，2.85(m，2H)，2.60(s，2H)，1.69(m，2H)，1.38(t，3H)，0.95(s，6H)；C28H31N7O3的MS(EI)：514(MH+)。
实施例29：{6-[4-(6，6-二甲基-5，6-二氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基}氨基甲酸甲酯
步骤1：向3-硝基-5-(2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)吡啶-2-胺二盐酸盐(1.0g，2.8mmol)在乙酸(20mL)和乙醇(20mL)中的溶液加入Pd/C(10％wt/wt，0.5g)，将反应混合物在H2(45PSI)下搅拌1小时。将所得浅黄色溶液滤过硅藻土，浓缩滤液，得到为黄色粉末的5-(2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)吡啶-2，3-二胺二盐酸盐(0.92g，100％)。C14H16N4O的MS(EI)：257.3(MH+)。
步骤2：向5-(2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)吡啶-2，3-二胺二盐酸盐(0.92g，2.8mmol)和4-氯-6，6-二甲基-5，6-二氢喹唑啉(0.55g，2.8mmol)在NMP中的浆液加入二异丙基乙胺(2.4mL，14mmol)，将反应混合物加热(90℃)12小时。将所得深红色溶液直接装载于干燥硅石柱上，用在CH2Cl2(0-5％)中的MeOH(w/8％NH4OHv/v)洗脱，提供为褐色固体的5-[4-(6，6-二甲基-5，6-二氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]吡啶-2，3-二胺(0.86，74％收率)。C24H26N6O的MS(EI)：415.1(MH+)。
步骤3：向5-[4-(6，6-二甲基-5，6-二氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]吡啶-2，3-二胺(0.24g，0.58mmol)在乙酸(3mL)中的溶液加入1，3-二(甲氧基羰基)-2-甲基-2-硫代异脲(0.19g，0.93mmol)。将反应混合物加热(60℃)12h，然后浓缩。通过制备型反相HPLC纯化，然后形成二盐酸盐，提供为白色固体的{6-[4-(6，6-二甲基-5，6-二氢喹唑啉-4-基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基]-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基}氨基甲酸甲酯二盐酸盐(0.12g，38％收率)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.57-8.44(m，2H)，8.25(bs，1H)，7.73(bs，1H)，7.56(dd，1H)，7.09(d，1H)，6.59(d，1H)，6.35(d，1H)，5.15(s，2H)，4.53-4.42(m，2H)，4.33-4.21(m，2H)，3.91(s，3H)，2.92(s，2H)，1.09(s，6H)；C27H27N7O3的MS(ES)：498.6(MH+)。
实施例30：6-{4-[(7S)-7-乙基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-胺
步骤1：将2-氨基-5-溴-3-硝基吡啶(0.70g，3.2mmol)、(4-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)硼酸(实施例1，步骤2)(1.0g，3.1mmol)、[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(0.15mg，0.2mmol)、二异丙基乙胺(1.8g，14mmol)在50％1，4-二噁烷水溶液(40mL)中的混合物用氮脱气5分钟，然后在90℃搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(80mL)稀释，然后滤过硅藻土。将滤液用盐水(50mL)洗涤两次，过滤，将滤液经硫酸钠干燥，再次过滤，浓缩。通过硅胶层析法(梯度：在己烷中的25％至95％乙酸乙酯)纯化残余物，得到7-(6-氨基-5-硝基吡啶-3-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酸1，1-二甲基乙酯(0.58g，48％收率)；C19H22N4O5的MS(EI)：389(MH+)。
步骤2：将7-(6-氨基-5-硝基吡啶-3-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酸1，1-二甲基乙酯(0.58g，1.5mmol)、钯(10％于炭上，0.50g)和甲醇(30mL)中的混合物在Parr装置中于45psi氢化18小时。将混合物过滤，然后浓缩，干燥，得到7-(5，6-二氨基吡啶-3-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酸1，1-二甲基乙酯(0.51g，96％收率)，C19H24N4O3的MS(EI)：357(MH+)。
步骤3：向7-(5，6-二氨基吡啶-3-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酸1，1-二甲基乙酯(0.51g，1.4mmol)在乙酸(5mL)中的溶液加入1，3-二(甲氧基羰基)-2-甲基-2-硫代异脲(0.3g，1.4mmol)。将反应混合物在65℃加热18h，然后浓缩。将所得残余物悬浮于水中，分批加入固体碳酸氢钠进行碱化。完全中和含水混合物后，通过过滤收集不溶固体，用水洗涤，然后用在己烷中的50％乙酸乙酯洗涤，将滤饼干燥，得到7-(2-{[(甲氧基)羰基]氨基}-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酸1，1-二甲基乙酯(0.52g，83％收率)，C22H25N5O5的MS(EI)：440(MH+)。
步骤4：将7-(2-{[(甲氧基)羰基]氨基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4(5H)-羧酸1，1-二甲基乙酯(0.52g，1.2mmol)的混合物溶于乙腈(5mL)中，然后加入4M氯化氢的1，4-二噁烷溶液(5mL)，将混合物在室温搅拌10分钟。浓缩反应混合物，得到白色固体。将其用醚洗涤，然后干燥，得到[6-(2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]氨基甲酸甲酯盐酸盐(0.40g，100％收率)，C17H17N5O3的MS(EI)：340(MH+)。
步骤5：在110℃、将[6-(2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]氨基甲酸甲酯盐酸盐(84mg，0.23mmol)、(7S)-4-氯-7-乙基-5，6，7，8-四氢喹唑啉(试剂制备例3)(35mg，0.18mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.15mL，0.90mmol)在N-甲基-2-吡咯烷酮(2.0mL)中的混合物在微波仪(250W)中反应5min。冷却至室温后，将反应混合物用甲醇(2mL)稀释，通过制备型反相HPLC(0.1％醋酸铵水溶液-乙腈)纯化，得到6-{4-[(7S)-7-乙基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-7-基}-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-胺。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.33(s，1H)，8.13(brs，1H)，7.63(s，1H)，7.50(brs，1H)，7.31(d，1H)，7.04(d，1H)，4.75(b，2H)，4.44(m，1H)，4.24(m，1H)，3.99至3.86(m，2H)，2.94至2.86(m，2H)，2.60(m，1H)，2.28(m，1H)，1.97(m，1H)，1.75(m，1H)，1.36(m，2H)，1.14(m，1H)，0.97(t，3H)；C25H27N7O的MS(EI)：442(MH+)。
使用本文所述的程序制备下列化合物。
Figure BPA00001498385905171
Figure BPA00001498385905181
Figure BPA00001498385905191
Figure BPA00001498385905201
Figure BPA00001498385905211
Figure BPA00001498385905221
Figure BPA00001498385905231
Figure BPA00001498385905261
Figure BPA00001498385905271
Figure BPA00001498385905281
生物实施例
本发明化合物具有对PI3K-α、mTOR或两者的活性。本发明化合物已使用生物实施例1和3中所述的测定法进行测试，并且已被确定为PI3K-α、mTOR或两者的抑制剂。
用于测量化合物的PI3K、mTORc1和mTORc2活性和其抑制作用的适合的体外测定是本领域已知的。生物实施例、实施例1、2和3描述了用于测量PI3K和mTOR活性的体外测定法。基于细胞的用于测量体外治疗癌症效能的测定法是本领域已知的。生物实施例、实施例5和6描述了测量体外细胞活性的测定法。合适的癌症体内模型为本领域普通技术人员所知。生物实施例7、8、9、10、11、12和13描述了前列腺腺癌、胶质母细胞瘤、肺癌和黑素瘤。按照本文所述的实施例，以及本领域所公开的实施例，本领域普通技术人员可测定本发明化合物的PI3K-抑制活性和/或mTOR-抑制活性。
因此，式I化合物可用于治疗疾病，特别是对PI3K-α、mTOR或两者的活性造成该疾病的病理学和/或症状学的癌症。例如，对PI3K-α、mTOR或两者的活性造成该疾病的病理学和/或症状学的癌症包括乳癌、套细胞淋巴瘤、肾细胞癌、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、NPM/ALK-转化的间变性大细胞淋巴瘤、弥散性大B细胞淋巴瘤、横纹肌肉瘤、卵巢癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、腺癌、结肠癌、直肠癌、胃癌、肝细胞癌、黑素癌、胰腺癌、前列腺癌、甲状腺癌、间变性大细胞淋巴瘤、血管瘤、胶质母细胞瘤或头颈癌。
生物实施例1
mTOR/GbL/Raptor(mTORC1)ELISA测定
按照4E-BP1蛋白质的磷酸化作用，以ELISA测定的形式操作进行mTORC1酶活性的测量。所有实验以384-孔形式进行。通常，将0.5μL DMSO(含有不同浓度的测试化合物)与15μL酶溶液混合。以加入15μL含有底物的溶液起始激酶反应。测定条件如下：在20mMHepes、pH 7.2、1mM DTT、50mM NaCl、10mM MnCl2、0.02mg/mLBSA、0.01％CHAPS、50mMβ-甘油磷酸盐中的0.2nM mTORC1、10μMATP和50nM NHis标记的4E-BP1。接着在室温孵育120分钟，将20μL反应体积转移至Ni-螯合物涂层的384-孔板。进行4E-BP1蛋白质的结合步骤60分钟，然后各用50μL Tris缓冲的盐水溶液(TBS)洗涤4次。加入在5％BSA-TBST(于TBS中的0.2％Tween-20)中的抗-磷酸化4E-BP1兔-IgG(20μL，1∶5000)，进一步孵育60分钟。在洗去一级抗体(以50μL洗涤4次)后，类似地用二级HRP标记的抗-IgG孵育。接着用TBST进行最后的洗涤步骤，加入20μL SuperSignal ELISAFemto(Pierce Biotechnology)，使用EnVision板读数器测量发光。
如在表1中所示的编号，化合物12、13、55、65、66、70、72-74、78-80、83、89、93、94、97、102、103、124、131、142、147、148、153、170、171、174-178、181、183、189、192、193、213、215、217-221、224-225、229、234、236、238、248、250、252、254、255、264-265、290、304、308、310-313、321、325、339、347-348、352-354、369、371、373、375、387、397、399、401-402、405-406、409、436、439-440、443、447-450、452、474、478-479、483-484、486、488-491、495、500-502、506-508、514、520、537、544-545、548、550、552-555、558、564、582-584、586、589、590、592-593、596-601、605、607、651、660、668-669、676、680、684、687、689-690和692在本测定中具有小于或等于10nM的IC50。如在表1中所示的编号，化合物9、11、15、16、17、21、30、37、38、68、81、82、84、86、90-91、95、101、113、140-141、143-146、156、158、179-180、182、185-187、194、216、226、251、256、289、291、299-301、305、314-316、318-320、322、334、351、358、360、363-368、370、372、376、380、382、388-391、396、403、407、408、411、412、414、415、418、425、426、430-432、434、435、437、441、442、444-446、451、460、462、464、465、473、482、485、487、487、492-494、497、503、505、510、512、517、519、526、530、540、547、556、559、566、575-578、585、587-588、591、594-595、602、604、606、608、614、617、619、623、626、628、636、642、665、670、674、679、682-683和686在本测定中具有大于10nM但小于或等于50nM的IC50。如在表1中所示的编号，化合物1、3、8、14、19、20、22、24-26、28、29、32、34-36、39、40、43、49、58-61、63、64、69、76、85、98、99、105、123、149-151、154、159、172、188、207、208、227、228、230、233、235、239、243、244-246、249、253、259、260、263、268、272、275、278、281、282、283、285、287、292、295、297、298、309、317、331-332、336、340、346、350、355、356、362、374、377-379、383-385、392-395、398、400、410、413、416-417、422-424、427、438、453、455、457-459、461、463、466、468、469-472、481、498-499、509、511、513、515-516、518、523、536、538-539、542、546、560、565、567-571、580、603、612、616-617、620、625、627、633、641、650、654、657、662-663、667、675、681和685在本测定中具有大于50nM但小于或等于250nM的IC50。如在表1中所示的编号，化合物4、5、10、18、23、27、31、33、41、42、45、46、50、51、53-54、56、62、67、75、87、92、96、100、108-109、112、114、126-127、129、130、152、155、157、160、162、164、166、168-169、173、184、190-191、199、202、210、212、214、222、237、241、247、257、258、261、266-267、269-271、273、276、279、280、284、302-303、306-307、323-324、326-327、330、337、341-342、344-345、349、357、359、381、386、419-421、429、454、476-477、480、496、504、521-522、525、527、529、531-532、535、551、557、561-563、573、579、610-611、613、618、621-622、624、629、632、634-635、637、639-640、643、647-649、652-653、655-656、659、661、664、671、673、678和688在本测定中具有大于250nM但小于或等于1000nM的IC50。如在表1中所示的编号，化合物6、7、44、48、52、71、77、88、106、111、116、133、135-137、161、195、197、200-201、203、205-206、211、231、277、335、343、524、534、543、574、581和691在本测定中具有大于1000nM但小于2000nM的IC50。如在表1中所示的编号，化合物2、47、57、104、107、110、115、117-122、128、132、134、138、163、165、167、196、198、204、209、223、232、240、242、262、274、286、288、293-294、296、328-329、333、338、361、428、433、456、475、533、541、572、609、630、631、638、644-646、658、666、672和677在本测定中具有大于或等于2,000nM或在该测定进行的条件下不具活性。
生物实施例2
免疫复合物mTORC2激酶(mTORC2IP-激酶)测定
将HeLa(ATCC)细胞于悬浮培养物中生长，并且溶解于含有40mM HEPES pH 7.5、120mM NaCl、1mM EDTA、10mM焦磷酸钠、10mM β-甘油磷酸盐、10mM NaF、10mM NaN3、一片蛋白酶抑制剂(Complete-Mini、不含EDTA、Roche)、0.3％胆酰胺丙基二甲基氨基丙磺酸内盐(CHAPS)、1mM AEBSF、0.5mM苯甲脒HCl、20μg/mL肝素和1.5mM Na3VO4的冰冷裂解缓冲液中。将mTORC2复合物与抗-RICTOR抗体免疫沉淀2h。将免疫复合物固定在蛋白质A琼脂糖(GE Healthcare，17-5280-01)上，用洗涤缓冲液(40mM HEPES pH 7.5、120mM NaCl、10mM β-甘油磷酸盐、0.3％CHAPS、1mM AEBSF、20μg/mL肝素、1.5mM Na3VO4和Complete-Mini，不含EDTA)连续洗涤3次，并重新悬浮于激酶缓冲液(40mM HEPES、pH 7.5、120mMNaCl、0.3％CHAPS、20μg/mL肝素、4mM MgCl2、4mM MnCl2、10％甘油和10mM DTT)中。将免疫复合物(相当于1×107个细胞)在37℃被测试化合物或0.6％DMSO预孵育5min，然后以最终体积为33μL(包括5μL床体积)进行激酶反应8分钟，最终体积33μL中含有激酶缓冲液、50μM ATP和0.75μg全长去磷酸化的AKT1。加入含有20％β-巯基乙醇的11μL 4×SDS样品缓冲液终止激酶反应，并且溶解于10％Tris甘氨酸凝胶。于50V、20h、4℃的条件下将凝胶转移至PVDF膜上。将膜在溶于TBST的5％无脂奶中封闭1h，用在3％BSA/TBST中的兔抗-pAKT(S473)(Cell Signaling Technology，4060)的1/1000稀释液在4℃孵育过夜。将该膜在TBST中洗涤3次，用在5％无脂奶/TBST中的二级山羊抗-兔HRP抗体(Cell Signaling Technology，2125)的1/10000稀释液孵育1h。使用Amersham ECL-plus检测信号。使用ImageQuant软件分析其扫描数据。使用XLfit4软件以相对于DMSO处理的样本测定测试化合物的IC50。
生物实施例3
PI3K生化测定
PI3Kα活性是利用荧光素酶-荧光素-耦合的化学发光，以激酶反应后消耗的ATP百分比来测量。反应是在384-孔白色培养基结合微量滴定板(Greiner)中进行。通过在20μL体积的缓冲液溶液中合并测试化合物、ATP、底物(PIP2)和激酶而启动激酶反应。标准PI3Kα测定缓冲液由50mM Tris、pH 7.5、1mM EGTA、10mM MgCl2、1mM DTT和0.03％CHAPS组成。酶、ATP和底物的标准测定浓度分别是1.5nM、1μM和10μM。将反应混合物在室温孵育约2h。激酶反应之后，加入10μL等份的荧光素酶-荧光素混合物(Promega Kinase-Glo)，使用Victor2板读数器(Perkin Elmer)测量化学发光信号。将总ATP消耗限制在40-60％，并且对照化合物的IC50值与参考文献充分相关。用PI3Kβ、PI3Kγ或PI3Kδ替代PI3Kα，测定该化合物对于I3K其它异构体的抑制活性。
如在表1中所示的编号，化合物9、94、103、113、119、124、131、175-183、185-188、192、208、217-218、237、241、246-247、250、256、264、268、279-282、285、289-292、295、301、303、308、310、315、319、321-322、325、332、334、339、346-348、350-355、364、366、368、370-371、375、397、399、412、414、441、454、462、487-488、499-501、506、526、527、537、539-540、542、565、568、577-580、582-583、586、589、596、600-601、605-608、613-616、623、628、641-643、651、654、657-664、670、671、674、680和689-692所具有的在本测定中针对PI3Kα的IC50小于或等于10nM。如在表1中所示的编号，化合物1、3、4、13-15、18、19、21、26、30、37-39、55、63、65、68、70、72-74、79-81、83、89-91、93、97-98、101-102、108-109、111-112、123、125-126、142、145-147、157、160、164、168、170-171、184、189、190-191、193、194、199、207、210、213、215、220-221、224、227-228、234-235、238、248、251、255、258-261、263、265、271、278、283、287、293、299-300、302、304-305、309、311-314、316、318、320、323、331、333、335、340-341、343、344-345、349、356、359-360、369、372-373、377-378、380-381、387-388、390-392、396、401-402、405、407-409、413、415-416、424、426-427、430-432、434、436-437、439-440、442-443、445-446、447、449-452、459-461、463-464、474、478-479、482-483、489-492、495、497-498、502、505、507-508、510、512、519-520、525、530-531、545、546-548、550、552-556、558、560、564、567、575、584-585、587-588、590、592-595、597-598、599、602-603、610、612、617-619、633、636-637、639-640、649、652-653、656、667-669、672-673、675-676、678-679、682-685和687所具有的在本测定中针对PI3Kα的IC50大于10nM但小于或等于50nM。如在表1中所示的编号，化合物5、8、11、12、16、17、20、22、23、25、27、29、36、40、42、43、46、48、51、56-58、62、64、66、69、76-78、82、84、86、92、95、99-100、105、120-122、132、140-141、144、148、153、156、158-159、166、174、197、214、216、219、225-226、229-230、233、236、239、242、245、249、252、254、257、267、269、270、272-273、275、286、297-298、317、327、330、342、358、361-363、365、367、374、376、382-386、389、393-395、398、400、403、406、410-411、417-423、425、429、435、438、444、448、453、455、458、465-466、468-470、473、480-481、485-486、493-494、496、503、509、511、513-518、521-522、529、532、534、538、544、551、559、563、566、570-571、576、591、604、620、625、626-627、632、634、648、665-666、677、681和686所具有的在本测定中针对PI3Kα的IC50大于50nM但小于或等于250nM。如在表1中所示的编号，化合物2、10、24、28、31-33、44、45、47、49、50、54、59-61、96、107、110、116-117、129、137-138、143、149-152、154-155、161、162-163、165、167、169、172、195-196、209、211、222、240、243-244、253、266、274、276-277、284、296、306-307、324、336-338、357、379、428、456-457、471-472、476-477、504、523-524、533、536、541、543、569、573-574、609、621、624、635、650和655所具有的在本测定中针对PI3Kα的IC50大于250nM但小于或等于1000nM。如在表1中所示的编号，化合物41、67、71、75、85、106、115、118、130、139、204-205、232、288、294、326、328-329、433、535、561-562、572、611、622、645、646和688所具有的在本测定中针对PI3Kα的IC50大于1000nM但小于2000nM。如在表1中所示的编号，化合物6、7、52-53、87-88、104、127-128、133-135、173、198、200-203、206、212、223、231、262、475、557、581、629-631、638、644和647所具有的在本测定中针对PI3Kα的IC50大于或等于2,000nM或在该测定进行的条件下不具活性。
生物实施例5
pS6(S240/244)ELISA测定
将含有10％FBS(Cellgro)、1％NEAA(Cellgro)和1％青霉素和链霉素(Cellgro)中的DMEM(Cellgro)中的MCF-7细胞(ATCC)以24000个细胞每孔接种于96-孔板(Corning，3904)。将细胞在37℃、5％CO2下孵育48h，并用无血清DMEM或含有0.4％BSA的培养基替换其生长培养基。将测试化合物在0.3％DMSO(媒介物)中的系列稀释液加入细胞，并且孵育3h。为了固定细胞，移除培养基，并且在室温下向每孔中加入100μL/孔在TBS(20mM Tris，500mM NaCl)中的4％甲醛(Sigma Aldrich，F8775)达30min。将细胞用含有0.1％TritonX-100(Sigma，目录#T9284)的200μL TBS洗涤4次。将板用100μLOdyssey封闭缓冲液(Li-Cor Biosciences，927-40000)在室温封闭1h。抗-pS6(S240/244)抗体(Cell Signaling Technology，2215)和抗-全-S6抗体(R&D systems，MAB5436)以1∶400稀释于Odyssey封闭缓冲液中，将50μL含有两种抗体的抗体溶液加至一个板以检测pS6和总S6。在4℃孵育过夜后，将板用含有0.1％Tween20(Bio-Rad，目录#170-6351)(TBST)的200μL TBS洗涤4次。与IRDye轭合的山羊抗-兔和山羊抗-小鼠二级抗体(Li-Cor Biosciences，目录#926-32221和926-32210)以1∶400稀释于含有0.1％Tween20的Odyssey封闭缓冲液中。50μL含有两种抗体的抗体溶液加至每孔，并且在室温孵育1h。将板用200μL TBST洗涤3次，用200μL TBS洗涤2次。于Odyssey板读数器上对荧光读数。根据pS6对化合物处理的孔的总S6信号的比率测定IC50值，对DMSO处理的对照孔进行归一化。
在一个实施方案中，在该测定中于MCF-7细胞中测试的本发明化合物具有1.5μM或更低的抑制活性。在另一个实施方案中，在该测定中于MCF-7细胞中测试的本发明化合物具有1.0μM或更低的抑制活性。在另一个实施方案中，在该测定中于MCF-7细胞中测试的本发明化合物具有0.5μM或更低的抑制活性。在一个实施方案中，在该测定中于MCF-7细胞中测试的本发明化合物具有0.3μM或更低的抑制活性。在一个实施方案中，在该测定中于MCF-7细胞中测试的本发明化合物具有0.1μM或更低的抑制活性。在一个实施方案中，在该测定中于MCF-7细胞中测试的本发明化合物具有0.03μM或更低的抑制活性。
在一个实施方案中，在该测定中于PC-3细胞中测试的本发明化合物具有1.7μM或更低的抑制活性。在另一个实施方案中，在该测定中于PC-3细胞中测试的本发明化合物具有0.55μM或更低的抑制活性。在另一个实施方案中，在该测定中于PC-3细胞中测试的本发明化合物具有0.55μM或更低的抑制活性。在另一个实施方案中，在该测定中于PC-3细胞中测试的本发明化合物具有0.3μM或更低的抑制活性。在另一个实施方案中，在该测定中于PC-3细胞中测试的本发明化合物具有0.1μM或更低的抑制活性。在另一个实施方案中，在该测定中于PC-3细胞中测试的本发明化合物具有0.05μM或更低的抑制活性。
生物实施例6
pAKT(T308)ELISA测定
将含有10％FBS(Cellgro)、1％NEAA(Cellgro)和1％青霉素和链霉素(Cellgro)中的DMEM(Cellgro)中的MCF-7细胞(ATCC)以24000个细胞每孔接种于96-孔板(Corning，3904)。将细胞在37℃、5％CO2下孵育48h，并用无血清DMEM或含有0.4％BSA的培养基替换其生长培养基。将测试化合物在0.3％DMSO(媒介物)中的系列稀释液加入细胞，并且孵育3h。孵育期结束时，通过加入最终浓度为100ng/ml的L-IGF(Sigma，I-1271)刺激细胞10分钟。之后，然后从细胞板弃去培养基，加入110μl/孔的冰冷缓冲液(参见下表)。将细胞板在冰上孵育，然后置于4℃冷库中的振荡器上1h。通过从所用的两个三明治ELISA抗体对(Cell Signaling Technology 7142和7144)捕获Akt抗体预先涂层，为每个细胞板制备两个捕获板(Thermo Scientific、Reacti-bind plate，15042)h。将Akt捕获抗体以1∶100稀释于PBS中，将100μl的稀释捕获抗体加入每孔中。将捕获板在4℃孵育过夜。使用前，将捕获板在含有0.1％Tween20(Bio-Rad，170-6351)的TBS(TBST)中洗涤3次，在封闭缓冲液(Thermo Scientific，Starting Block T20，37543)中于室温封闭1-2h。细胞裂解1h后，将85μl细胞裂解液/孔转移至捕获板以检测pAkt(T308)。将15μl细胞裂解液从同一孔转移至第二捕获板以检测总Akt1。在4℃孵育过夜后，将板用200μL TBST洗涤3次。将以1∶100稀释于封闭缓冲液中的一级抗体加至相应的捕获板以检测pAkt(T308)(Cell Signaling Technology，7144)和总Akt1(Cell SignalingTechnology，7142)，并且在室温孵育1h。将板用200μL TBST洗涤3次。将与HRP轭合的山羊抗-小鼠二级抗体(Cell Signaling Technology，7076)以1∶1000稀释于封闭缓冲液中，向每孔中加入100μl，在室温孵育30分钟。然后将板用200μL TBST洗涤3次。向每孔中加入100μLSuperSignal ELISA Femto稳定过氧化酶溶液(Thermo Scientific，37075)。1分钟孵育后，在Wallac Victor21420多标计数仪上对化学发光读数。根据pAkt(T308)对化合物处理的孔的总Akt1信号的比率测定IC50值，对DMSO处理的对照孔进行归一化。
在一个实施方案中，在该测定中于PC-3细胞中测试的本发明化合物具有2.0μM或更低的抑制活性。在另一个实施方案中，在该测定中于PC-3细胞中测试的本发明化合物具有1.0μM或更低的抑制活性。在另一个实施方案中，在该测定中于PC-3细胞中测试的本发明化合物具有0.3μM或更低的抑制活性。在另一个实施方案中，在该测定中于PC-3细胞中测试的本发明化合物具有0.2μM或更低的抑制活性。
在一个实施方案中，在该测定中于MCF-7细胞中测试的本发明化合物具有3.0μM或更低的抑制活性。在另一个实施方案中，在该测定中于MCF-7细胞中测试的本发明化合物具有3.0μM或更低的抑制活性。在另一个实施方案中，在该测定中于MCF-7细胞中测试的本发明化合物具有1.5μM或更低的抑制活性。在另一个实施方案中，在该测定中于MCF-7细胞中测试的本发明化合物具有0.75μM或更低的抑制活性。在另一个实施方案中，在该测定中于MCF-7细胞中测试的本发明化合物具有0.5μM或更低的抑制活性。在另一个实施方案中，在该测定中于MCF-7细胞中测试的本发明化合物具有0.25μM或更低的抑制活性。在另一个实施方案中，在该测定中于MCF-7细胞中测试的本发明化合物具有0.1μM或更低的抑制活性。
生物实施例7-13
异种移植肿瘤模型药效学
在下列模型中使用5-8周龄和重量约20-25g的雌性和雄性无胸腺裸小鼠(NCr)。在开始研究之前，将动物驯化最少48h。在这些研究期间，任意供给该动物食物和水，将关养于70-75℉调节和60％相对湿度的房间。用自动定时器维持12h光和12h黑暗周期。每天检查所有动物的化合物诱导的或肿瘤相关的死亡情形。
MCF-7乳腺癌模型
在37℃、湿润的5％CO2大气中，将MCF7人乳癌癌细胞在体外培养于补充有10％胎牛血清(Cellgro)、青霉素-链霉素和非必需氨基酸的DMEM(Cellgro)。于第0天，通过胰蛋白酶消化收获细胞，并将100μL由50％冰冷Hanks平衡盐溶液和50％生长因子减少的基质胶(Becton Dickinson)的溶液中的5×106细胞皮下移植到雌性裸鼠的后肢侧翼。于每个小鼠中移植脉冲收发机以用于识别和数据追踪，并且每日监测动物的临床症状和存活率。
将肿瘤建立于雌性无胸腺裸鼠中，并于肿瘤平均重量达到100-200mg时分级。将本发明化合物以水中的溶液/细悬浮液(以1NHCL的1∶1摩尔比率)一天一次(qd)或一天两次(bid)，以10、25、50和100mg/kg口服施用14天。在14-19天的给药期中，每周两次测定肿瘤重量，以及每日记录体重。
Colo-205结肠模型
在37℃、湿润的5％CO2大气中，将Colo-205人结肠直肠癌细胞在体外培养于补充有10％胎牛血清(Hyclone)、青霉素-链霉素和非必需氨基酸的DMEM(Mediatech)。于第0天，通过胰蛋白酶消化收获细胞，并将0.1mL 50％冰冷Hanks平衡盐溶液中的3×106细胞(第10-15代，＞95％成活力)皮内移植到5-8周龄雌性无胸腺裸鼠的后肢侧翼。于每个小鼠中移植脉冲收发机以用于识别，并且每日监测动物的临床症状和存活率。
将肿瘤建立于雌性无胸腺裸鼠中，并于肿瘤平均重量达到100-200mg时分级。将本发明化合物以水中的溶液/细悬浮液(以1NHCL的1∶1摩尔比率)一天一次(qd)或一天两次(bid)，以10、25、50和100mg/kg口服施用14天。在14天的给药期中，每周两次测定肿瘤重量，以及每日记录体重。
PC-3前列腺腺癌模型
在37℃、湿润的5％CO2大气中，将PC-3人前列腺腺癌细胞在体外培养于补充有10％胎牛血清(Hyclone)、青霉素-链霉素和非必需氨基酸的DMEM(Mediatech)。于第0天，通过胰蛋白酶消化收获细胞，并将0.1mL冰冷Hanks平衡盐溶液中的3×106细胞(第10-14代，＞95％成活力)皮下移植到5-8周龄雄性裸鼠的后肢侧翼。于每个小鼠中移植脉冲收发机以用于识别，并且每日监测动物的临床症状和存活率。
将肿瘤建立于雄性无胸腺裸鼠中，并于肿瘤平均重量达到100-200mg时分级。将本发明化合物以水中的溶液/细悬浮液(以1NHCL的1∶1摩尔比率)一天一次(qd)或一天两次(bid)，以10、25、50和100mg/kg口服施用19天。在14-19天的给药期中，每周两次测定肿瘤重量，以及每日记录体重。
U-87MG人胶质母细胞瘤模型
在37℃、湿润的5％CO2大气中，将U-87MG人胶质母细胞瘤细胞在体外培养于补充有10％胎牛血清(Hyclone)、青霉素-链霉素和非必需氨基酸的DMEM(Mediatech)。于第0天，通过胰蛋白酶消化收获细胞，并将0.1mL冰冷Hanks平衡盐溶液中的2×106细胞(第5代，96％成活力)皮内移植到5-8周龄雌性裸鼠的后肢侧翼。于每个小鼠中移植脉冲收发机以用于识别，并且每日监测动物的临床症状和存活率。每日记录体重。
A549人肺癌模型
在37℃、湿润的5％CO2大气中，将A549人肺癌细胞在体外培养于补充有10％胎牛血清(Hyclone)、青霉素-链霉素和非必需氨基酸的DMEM(Mediatech)。于第0天，通过胰蛋白酶消化收获细胞，并将0.1mL冰冷Hanks平衡盐溶液中的10×106细胞(第12代，99％成活力)皮内移植到5-8周龄雌性裸鼠的后肢侧翼。于每个小鼠中移植脉冲收发机以用于识别，并且每日监测动物的临床症状和存活率。每日记录体重。
A2058人黑素瘤模型
在37℃、湿润的5％CO2大气中，将A2058人黑素瘤细胞在体外培养于补充有10％胎牛血清(Hyclone)、青霉素-链霉素和非必需氨基酸的DMEM(Mediatech)。于第0天，通过胰蛋白酶消化收获细胞，并将0.1mL冰冷Hanks平衡盐溶液中的3×106细胞(第3代，95％成活力)皮内移植到5-8周龄雌性裸鼠的后肢侧翼。于每个小鼠中移植脉冲收发机以用于识别，并且每日监测动物的临床症状和存活率。每日记录体重。
WM-266-4人黑素瘤模型
在37℃、湿润的5％CO2大气中，将WM-266-4人黑素瘤细胞在体外培养于补充有10％胎牛血清(Hyclone)、青霉素-链霉素和非必需氨基酸的DMEM(Mediatech)。于第0天，通过胰蛋白酶消化收获细胞，并将0.1mL冰冷Hanks平衡盐溶液中的3×106细胞(第5代，99％成活力)皮内移植到5-8周龄雌性无胸腺裸鼠的后肢侧翼。于每个小鼠中移植脉冲收发机以用于识别，并且每日监测动物的临床症状和存活率。每日记录体重。
通过用卡尺测量垂直直径而测定上述模型中的肿瘤重量(TW)，使用下列公式：
肿瘤重量(mg)＝[肿瘤体积＝长度(mm)×宽度2(mm2)]/2
将这些数据记录并且绘制肿瘤重量相对移植后天数的线图，并且以图形呈现为肿瘤生长率的表示。肿瘤重量抑制(TGI)百分比以下列公式测定：
[ 1 - ( ( X f - X 0 ) ( Y f - X 0 ) ) ] * 100
其中X0＝所有肿瘤于成组天的平均TW
Xf＝治疗组于第f天的TW
Yf＝媒介物对照组于第f天的TW
如果肿瘤回复至低于它们的起始尺寸，那么以下列公式测定该肿瘤回复百分比：
( X 0 - X f X 0 ) * 100
单独计算每一个肿瘤的肿瘤尺寸，以获得每个实验组的平均±SEM值。使用双尾学生t检验测定统计显著性(定义显著性为P＜0.05)。
为清楚和理解的目的，已通过图示和实施例的方式描述了上述发明。本发明已经参考各种具体实施方案和技术来描述。然而，应理解，当仍在本发明的精神和范围之内时，对其可作很多变化和修饰。这对本领域技术人员而言是显而易见的，可在该附加权利要求的范围之内实施改变和修饰。因此，应理解，以上描述旨在说明而非限制。因此，本发明范围不应参考以上描述而决定，但应参考以下附加权利要求及这些权利要求所主张的等价物的全部范围而决定。本申请中所用的所有专利、专利申请和出版物为了所有目的由此通过引用整体并入，如同每个单独的专利、专利申请或出版物被单独地通过引用整体并入。

Claims (31)

1.式I化合物：
或其单一立体异构体或立体异构体混合物及另外任选地为其药学上可接受的盐，其中
R1是任选被一个、两个或三个R6基团取代的苯基；或
R1是任选被一个、两个或三个R7取代的杂芳基；
R2是被R3、R3a、R3b、R3c和R3d取代的杂芳基；
R3、R3a、R3b、R3c和R3d独立地是氢、氰基、烷基、烯基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氰基烷基、-SR12、-S(O)2R20、-C(O)OR4、卤代羰基、-NR11R11a、-OR11a、任选取代的苯基、任选取代的苯基烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂环烷基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、或被一个或两个R16取代的烷基；或
R3、R3a、R3b、R3c和R3d中的两个当与相同碳连接时，形成任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基；且R3、R3a、R3b、R3c和R3d中的其余基团独立地是氢、氰基、烷基、烯基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氰基烷基、-SR12、-S(O)2R20、-C(O)OR4、卤代羰基、-NR11R11a、-OR11a、任选取代的苯基、任选取代的苯基烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂环烷基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、或被一个或两个R16取代的烷基；
R4是烷基、烯基、炔基、羟基烷基、烷氧基烷基、卤代烷基、苄基、或任选取代的杂环烷基烷基；
R5a和R5c独立地是氢或烷基；
R5h是氢或卤素；
R5b是氢、氨基或卤素；
R5d、R5e、R5f和R5g是氢；
每个R6，当R6存在时，独立地是硝基；氰基；卤素；烷基；烯基；炔基；卤代烷基；-OR8a；-NR8R8a；-C(O)NR8R8a；-S(O)2R8；-NR8C(O)OR9；-NR8C(O)R9；-NR8S(O)2R8a；-NR8C(O)NR8aR9；羧基、-C(O)OR9；卤代羰基；烷基羰基；被一个或两个-C(O)NR8R8a取代的烷基；任选被1、2或3个R14取代的杂芳基；或任选取代的杂环烷基；
每个R7，当R7存在时，独立地是氧代；硝基；氰基；烷基；烯基；炔基；卤素；卤代烷基；羟基烷基；烷氧基烷基；-OR8a；-SR13；-S(O)R13；-S(O)2R13a；-NR8R8a；-C(O)NR8R8a；-NR8C(O)OR9；-NR8C(O)R9；-NR8S(O)2R8a；-NR8C(O)NR8aR9；-C(O)OR9；卤代羰基；烷基羰基；-S(O)2NR8R9；烷基磺酰基烷基；被一个或两个-NR8R8a取代的烷基；被一个或两个-NR8C(O)R8a取代的烷基；被一个或两个-NR8C(O)OR9取代的烷基；被一个或两个-S(O)2R13a取代的烷基；任选取代的环烷基；任选取代的环烷基烷基；任选取代的杂环烷基；任选取代的杂环烷基烷基；任选取代的苯基；任选取代的苯基烷基；任选取代的杂芳基；或任选取代的杂芳基烷基；
每个R8、R11、R15、R17和R18独立地是氢、烷基、烯基、炔基、羟基烷基、烷氧基烷基、或卤代烷基；
每个R8a、R11a和R15a独立地是氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟基烷基、氰基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基烷基、羧基烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂环烷基烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基烷基、任选取代的杂芳基、或任选取代的杂芳基烷基；
R9是氢；烷基；烯基；炔基；羟基烷基；烷氧基烷基；氨基烷基；烷基氨基烷基；二烷基氨基烷基；卤代烷基；被一个、两个或三个独立地是卤素、氨基、烷基氨基、或二烷基氨基的基团取代的羟基烷基；被一个或两个氨基羰基取代的烷基；任选取代的苯基；任选取代的苯基烷基；任选取代的环烷基；任选取代的环烷基烷基；任选取代的杂芳基；任选取代的杂芳基烷基；任选取代的杂环烷基；或任选取代的杂环烷基烷基；
R12是烷基或任选取代的苯基烷基；
R13是烷基、羟基烷基、或卤代烷基；且
R13a是羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、或任选被一个或两个独立地是卤素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、烷基、或羟基烷基的基团取代的杂环烷基；
每个R14，当R14存在时，独立地是氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、或任选取代的苯基；
每个R16独立地是-NR11R11a、-NR15S(O)R15a、-OC(O)R17、或-OR18；且
R20是烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、或杂环烷基。
2.权利要求1所述的化合物是根据式I(a)
Figure FPA00001498385800041
或其单一立体异构体或立体异构体混合物及另外任选地为其药学上可接受的盐。
3.权利要求1或2所述的化合物、或其单一立体异构体或立体异构体混合物及另外任选地为其药学上可接受的盐，其中
R1是任选被一个、两个或三个R6基团取代的苯基；或
R1是任选被一个、两个或三个R7取代的杂芳基；
R2是被R3、R3a、R3b、R3c和R3d取代的杂芳基；
R3、R3a、R3b、R3c和R3d独立地是氢；氰基；烷基；烯基；卤素；卤代烷基；羟基烷基；烷氧基烷基；氰基烷基；-SR12；-S(O)2R20；羧基；烷氧基羰基；卤代羰基；-NR11R11a；-OR11a；任选被一个或两个独立地是烷基或卤素的基团取代的苯基；任选被一个或两个R19取代的苯基烷基；环烷基；环烷基烷基；任选被一个或两个独立地是烷基、烷氧基羰基或苄基氧基羰基的基团取代的杂环烷基；任选被一个或两个独立地是烷基、烷氧基羰基或苄基氧基羰基的基团取代的杂环烷基烷基；杂芳基；杂芳基烷基；或被一个或两个R16取代的烷基；或
R3、R3a、R3b、R3c和R3d中的两个，当与相同碳连接时，形成环烷基或杂环烷基；且R3、R3a、R3b、R3c和R3d中的其余基团是氢；
每个R6，当R6存在时，独立地是硝基；氰基；卤素；烷基；卤素；卤代烷基；-OR8a；-NR8R8a；-C(O)NR8R8a；-S(O)2R8；-NR8C(O)R9；-NR8S(O)2R8 a；-NHC(O)NHR9；羧基、-C(O)OR9；或任选被1、2或3个R14取代的杂芳基；
每个R7，当R7存在时，独立地是氧代；硝基；氰基；烷基；烯基；卤素；卤代烷基；羟基烷基；烷氧基烷基；-OR8a；-SR13；-S(O)R13；-S(O)2R13a；-NR8R8a；-C(O)NR8R8a；-NR8C(O)OR9；-NR8C(O)R9；-NR8S(O)2R8a；-NR8C(O)NR8aR9；-C(O)OR9；卤代羰基；-S(O)2NR8R9；烷基磺酰基烷基；被一个或两个-NR8R8a取代的玩家；被一个或两个-NR8C(O)R8a取代的烷基；被一个或两个-NR8C(O)OR9取代的烷基；被一个或两个-S(O)2R13a取代的烷基；环烷基；环烷基烷基；任选被一个或两个独立地是烷基或氨基的基团取代的杂环烷基；苯基；苯基烷基；杂环烷基烷基；杂芳基；或杂芳基烷基；
R8、R11、R15、R17和R18独立地是氢、烷基、烯基、炔基、羟基烷基、烷氧基烷基、或卤代烷基；
R8a；R11a；和R15a独立地是氢；烷基；烯基；炔基；卤代烷基；羟基烷基；氰基烷基；氨基烷基；烷基氨基烷基；二烷基氨基烷基；烷氧基烷基；羧基烷基；环烷基；环烷基烷基；任选被一个或两个独立地是烷基、烷氧基羰基或苄基氧基的基团取代的杂环烷基；任选被一个或两个独立地是烷基、烷氧基羰基、或苄基氧基的基团取代的杂环烷基烷基；任选任选被一个或两个独立地是卤素、烷基或烷氧基的基团取代的苯基；苯基烷基；杂芳基；或杂芳基烷基；
R9是氢；烷基；烯基；炔基；羟基烷基；烷氧基烷基；氨基烷基；烷基氨基烷基；二烷基氨基烷基；卤代烷基；被一个、两个或三个独立地是卤素、氨基、烷基氨基、或二烷基氨基的基团取代的羟基烷基；被一个或两个氨基羰基取代的烷基；苯基；苯基烷基；环烷基；任选被一个或两个独立地是氨基或烷基的基团取代的环烷基烷基；任选被一个或两个独立地是烷基、烷氧基羰基、或苄基氧基的基团取代的杂环烷基；或任选被一个或两个独立地是烷基、烷氧基羰基、或苄基氧基的基团取代的杂环烷基烷基；
R12是烷基或苯基烷基；
R13是烷基、羟基烷基、或卤代烷基；且
R13a是羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、或任选被一个或两个独立地是卤素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、烷基、或羟基烷基的基团取代的杂环烷基；
每个R14，当R14存在时，独立地是氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、或苯基；
每个R16独立地是-NR11R11a、-NR15S(O)R15a、-OC(O)R17、或-OR18；
每个R19独立地是卤素、烷基、卤代烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、或烷氧基；且
R20是氨基、烷基氨基、二烷基氨基、或杂环烷基。
4.权利要求1、2或3所述的化合物或其单一立体异构体或立体异构体混合物及另外任选地为其药学上可接受的盐，其中R1是任选被一个、两个或三个R6基团取代的苯基。
5.权利要求1、2、3、或4所述的化合物或其单一立体异构体或立体异构体混合物及另外任选地为其药学上可接受的盐，其中R1是被一个或两个R6基团取代的苯基，所述R6基团独立地是硝基、卤素、烷氧基、-OR8a、-S(O)2R8；-NR8R8a、-NR8S(O)2R8a、-NR8C(O)R9、-C(O)NR8R8a、-NR8C(O)NR8aR9、羧基、烷氧基羰基、或任选被一个或两个R14取代的杂芳基。
6.权利要求1、2、3、4或5所述的化合物或其单一立体异构体或立体异构体混合物及另外任选地为其药学上可接受的盐，其中R1是被一个R6取代的苯基，其中R6是-S(O)2R8、-C(O)NR8R8a或任选被一个或两个R14取代的杂芳基。
7.权利要求1、2或3所述的化合物或其单一立体异构体或立体异构体混合物及另外任选地为其药学上可接受的盐，其中R1是任选被一个、两个或三个R7取代的杂芳基。
8.权利要求1、2、3或7所述的化合物或其单一立体异构体或立体异构体混合物及另外任选地为其药学上可接受的盐，其中R1是任选被一个、两个或三个R7取代的9-元杂芳基。
9.权利要求1、2、3、7、或8所述的化合物或其单一立体异构体或立体异构体混合物及另外任选地为其药学上可接受的盐，其中R1是9-元杂芳基且所述9-元杂芳基是苯并咪唑基、1H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、1H-咪唑并[4，5-c]吡啶基、3H-咪唑并[4，5-c]吡啶基、噻唑并[4，5-b]吡啶基、噻唑并[4，5-c]吡啶基、噻唑并[5，4-c]吡啶基、或噻唑并[5，4-b]吡啶基，其中R1任选地被一个、两个或三个R7取代。
10.权利要求1、2、3或7所述的化合物或其单一立体异构体或立体异构体混合物及另外任选地为其药学上可接受的盐，其中R1是任选被一个、两个或三个R7取代的5-元杂芳基；任选地其中所述5-元杂芳基是噻唑基或吡唑基，且其中所述5-元任选地被一个、两个或三个R7取代。
11.权利要求1、2、3或7所述的化合物或其单一立体异构体或立体异构体混合物及另外任选地为其药学上可接受的盐，其中R1是任选被一个、两个或三个R7取代的6-元杂芳基；任选地其中所述6-元杂芳基是是嘧啶基、吡啶基、吡嗪基、或哒嗪基，且其中所述6-元杂芳基任选地被一个、两个或三个R7取代。
12.权利要求1、2、3、7或11所述的化合物或其单一立体异构体或立体异构体混合物及另外任选地为其药学上可接受的盐，其中R1是任选被一个、两个或三个R7取代的吡啶基。
13.权利要求7、8、9、10、11或12所述的化合物或其单一立体异构体或立体异构体混合物及另外任选地为其药学上可接受的盐，其中R1任选地被一个或两个R7取代，其中每个R7，当R7存在时，独立地是卤素、烷基、环烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-NR8R8a、或-NR8C(O)OR9。
14.权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13所述的化合物或其单一立体异构体或立体异构体混合物及另外任选地为其药学上可接受的盐，其中R2是被R3、R3a、R3b、R3c和R3d取代的喹唑啉-4-基；其中R3c和R3d是氢。
15.权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13所述的化合物或其单一立体异构体或立体异构体混合物及另外任选地为其药学上可接受的盐，其中R2是被R3、R3a、R3b、R3c和R3d取代的喹啉-4-基；其中R3c和R3d是氢。
16.权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13所述的化合物或其单一立体异构体或立体异构体混合物及另外任选地为其药学上可接受的盐，其中R2是被R3、R3a、R3b、R3c和R3d取代的异喹啉-4-基；其中R3c和R3d是氢。
17.权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13所述的化合物或其单一立体异构体或立体异构体混合物及另外任选地为其药学上可接受的盐，其中R2是根据式(a)
Figure FPA00001498385800081
18.权利要求17所述的化合物或其单一立体异构体或立体异构体混合物及另外任选地为其药学上可接受的盐，其中R3是氢、卤素、烷基、环烷基烷基、或任选被一个或两个R19取代的苯基烷基；R3a是氢、烷基、卤素、任选取代的杂环烷基、或-NR11R11a；且R3b是氢、烷基、羟基烷基、或被一个或两个R16取代的烷基。
19.权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13所述的化合物或其单一立体异构体或立体异构体混合物及另外任选地为其药学上可接受的盐，其中R2是5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基、6，7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基、6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[d]嘧啶-4-基、5，6-二氢喹唑啉-4-基、7′，8′-二氢-5′H-螺[环丙烷-1，6′-喹唑啉]-4′-基、或6′，8′-二氢-5′H-螺[环丙烷-1，7′-喹唑啉]-4’-基，其中R2被R3、R3a、R3b、R3c和R3d取代。
20.根据权利要求19所述的化合物或其单一立体异构体或立体异构体混合物及另外任选地为其药学上可接受的盐，其中R2是根据式(g)
Figure FPA00001498385800091
21.根据权利要求19所述的化合物或其单一立体异构体或立体异构体混合物及另外任选地为其药学上可接受的盐，其中R2是根据式(d)
Figure FPA00001498385800092
其中m是1。
22.权利要求21所述的化合物或其单一立体异构体或立体异构体混合物及另外任选地为其药学上可接受的盐，其中R3和R3a与它们所连接的碳一起形成任选取代的环烷基。
23.权利要求21所述的化合物或其单一立体异构体或立体异构体混合物及另外任选地为其药学上可接受的盐，其中R3和R3a是卤素或R3和R3a是烷基。
24.根据权利要求20、21、22或23所述的化合物或其单一立体异构体或立体异构体混合物及另外任选地为其药学上可接受的盐，其中R3b是氢、烷基、烯基、羟基烷基、氰基烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂环烷基烷基、或被一个R16取代的烷基。
25.根据权利要求19所述的化合物或其单一立体异构体或立体异构体混合物及另外任选地为其药学上可接受的盐，其中R2是根据式(e)
Figure FPA00001498385800101
其中R3、R3a、R3b、R3c和R3d位于式(e)环的任何可取代的碳上。
26.根据权利要求1所述的化合物，其为下列化合物：
Figure FPA00001498385800102
Figure FPA00001498385800111
Figure FPA00001498385800121
或其单一立体异构体或立体异构体混合物及另外任选地为其药学上可接受的盐。
27.一种药物组合物，其包括权利要求1-26中任一项所述的化合物，任选地为其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
28.一种制备根据权利要求1-26中任一项所述的式I化合物的方法，所述方法包括
(a)下式或其盐：
Figure FPA00001498385800131
其中R1如权利要求1-26中任一项所定义；与式R2X的中间体反应，其中X是卤素、且R2如权利要求1-26中任一项所定义，得到本发明的式I化合物；并且任选地分离个别异构体；并且任选地修饰R1和R2基团中的任一个；以及任选形成其药学上可接收的盐；或
(b)将下式中间体或其盐：
Figure FPA00001498385800132
其中R是卤素或-B(OR’)2(其中两个R′均为氢或该两个R′一起形成硼酸酯)，且R2如权利要求1-26中任一项所定义；与式R1Y的中间体反应，其中当R是-B(OR’)2时Y是卤素，且当R是卤素时Y是-B(OR’)2，并且R2如权利要求1-26中任一项所定义，得到本发明的式I化合物；并且任选地分离个别异构体；并且任选地修饰R1和R2基团中的任一个；以及任选形成其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或组合。
29.一种用于治疗疾病、病症或综合征的方法，所述方法包括给患者施用治疗有效量的权利要求1-26中任一项所述的化合物，任选地为其药学上可接受的盐，或包含权利要求1-26中任一项所述的化合物以及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物。
30.权利要求29所述的方法，其中所述疾病是癌症。
31.权利要求30所述的方法，其中所述癌症是乳癌、套细胞淋巴瘤、肾细胞癌、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、NPM/ALK-转化的间变性大细胞淋巴瘤、弥散性大B细胞淋巴瘤、横纹肌肉瘤、卵巢癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、腺癌、结肠癌、直肠癌、胃癌、肝细胞癌、黑素癌、胰腺癌、前列腺癌、甲状腺癌、间变性大细胞淋巴瘤、血管瘤、胶质母细胞瘤或头颈癌。
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