JP6203954B2 - Ｆｇｆｒ４阻害剤としての縮環二環式ピリジル誘導体 - Google Patents

Ｆｇｆｒ４阻害剤としての縮環二環式ピリジル誘導体 Download PDF

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Description

発明の分野
本発明は、二環式ピリジル誘導体化合物、ＦＧＦＲ４を阻害するためのそれらの使用、および前記化合物を使用する疾患の処置方法を提供する。
発明の背景
正常な成長ならびに組織修復および再構築には、成長因子およびその受容体の活性化を特異的に細やかに制御することが必要となる。線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）は、多種多様な組織で発達的に調節され、発現している、２０を超える構造的に関連したポリペプチドのファミリーを構成している。ＦＧＦは、増殖、細胞移動および分化を刺激し、骨格および四肢の発達、創傷治癒、組織修復、造血、血管形成、および腫瘍形成において主要な役割を果たしている（Ornitz, Novartis Found Symp 232: 63-76; discussion 76-80, 272-82 (2001)において概説）。
ＦＧＦの生物学的作用は、プロテインキナーゼの受容体プロテインチロシンキナーゼ（ＲＰＴＫ）ファミリーに属する特定な細胞表面受容体によって媒介される。これらのタンパク質は、細胞外リガンド結合ドメインと、単一の膜貫通ドメインと、ＦＧＦの結合におけるリン酸化を進行させる細胞内チロシンキナーゼドメインとで構成される。これまでに、４種のＦＧＦＲ：ＦＧＦＲ１（Ｆｌｇ、ｆｍｓ様遺伝子、ｆｌｔ−２、ｂＦＧＦＲ、Ｎ−ｂＦＧＦＲまたはＣｅｋ１とも称される）、ＦＧＦＲ２（Ｂｅｋ−Ｂａｃｔｅｒｉａｌ Ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ Ｋｉｎａｓｅ−、ＫＧＦＲ、Ｋｓａｍ、ＫｓａｍｌおよびＣｅｋ３とも称される）、ＦＧＦＲ３（Ｃｅｋ２とも称される）、ならびにＦＧＦＲ４、が同定されている。成熟したＦＧＦＲは全て、アミノ末端シグナルペプチド、３つの細胞外免疫グロブリン様ドメイン（ＩｇドメインＩ、ＩｇドメインＩＩ、ＩｇドメインＩＩＩ）、さらにＩｇドメイン間の酸性領域（「酸性ボックス」ドメイン）、膜貫通ドメイン、および細胞内キナーゼドメイン（Ullrich and Schlessinger, Cell 61: 203,1990 ; Johnson and Williams (1992) Adv. Cancer Res. 60 1-41）からなる共通構造を有する。別個のＦＧＦＲアイソフォームは、異なるＦＧＦリガンドに対して異なる結合親和性を有する。
ＦＧＦＲの変化は、骨髄腫、乳癌、胃癌、結腸癌、膀胱癌、膵臓癌および肝細胞癌を含む、いくつかのヒトの癌と関係づけられてきた。最近、ＦＧＦＲ４が、特に肝臓癌において、重要な役割を有している可能性があることが報告された（PLoS One, 2012, volume 7, 36713）。また他の研究では、ＦＧＦＲ４またはそのリガンドＦＧＦ１９は、乳癌、膠芽腫、前立腺、横紋筋肉腫、胃、卵巣、肺、結腸癌を含む他の癌型との密接な関係が示されている（Int. J. Cancer 1993; 54:378-382、Oncogene 2010; 29:1543-1552、Cancer Res 2010; 70:802-812、Cancer Res 2011; 71:4550-4561、Clin Cancer Res 2004; 10:6169-6178、Cancer Res 2013; 73:2551-2562、Clin Cancer Res 2012; 18:3780-3790、J. Clin. Invest. 2009; 119:3395-3407、Ann Surg Oncol 2010;17:3354-61、Cancer 2011; 117:5304-13、Clin Cancer Res 2013; 19:809-820、PNAS 2013; 110:12426-12431、Oncogene 2008; 27:85-97）。
ＦＧＦＲ４遮断抗体を含む治療法は、例えば、ＷＯ２００９／００９１７３、ＷＯ２００７／１３６８９３、ＷＯ２０１２／１３８９７５、ＷＯ２０１０／０２６２９１、ＷＯ２００８／０５２７９８およびＷＯ２０１０／００４２０４に記載されている。さらにＷＯ２０１４／１４４７３７およびＷＯ２０１４／０１１９００には、低分子量ＦＧＦＲ４阻害剤が記載されている。
発明の概要
新規な、良好な薬物候補となるＦＧＦＲ４阻害剤の開発が継続的に必要とされている。そのような候補薬は、とりわけ癌の処置、特に肝臓癌の処置において用途が見出されるであろう。
本発明は、ＦＧＦＲ４阻害剤である化合物、医薬として許容されるその塩、その医薬組成物およびその組み合わせを提供する。さらに本発明は、それを必要とする対象に有効量のＦＧＦＲ４阻害剤を投与することを含む、癌の処置、予防または改善方法を提供する。
本発明の様々な実施形態が、本明細書に記載される。
ある特定の態様において、本明細書は、式（Ｉ）
の化合物または医薬として許容されるその塩を提供する。
別の実施形態において、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）の定義による化合物、または医薬として許容されるその塩、またはその下位式（Ｉａ）、（Ｉａ−１）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）の定義による化合物と、１種または複数の医薬として許容される担体とを含む、医薬組成物を提供する。
別の実施形態において、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）の定義による化合物、または医薬として許容されるその塩、またはその下位式（Ｉａ）、（Ｉａ−１）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）の定義による化合物のみを含む、医薬組成物を提供する。
別の実施形態において、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）の定義による化合物または医薬として許容されるその塩またはその下位式（Ｉａ）、（Ｉａ−１）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）の化合物と、１種または複数の治療的に活性な薬剤とを含む、組み合わせ、特に医薬的組み合わせを提供する。
さらなる実施形態において、本発明は、対象におけるＦＧＦＲ４受容体活性の阻害方法であって、対象に、治療有効量の本明細書で定義される式（Ｉ）もしくはその下位式（Ｉａ）、（Ｉａ−１）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）の化合物または医薬として許容されるその塩を投与することを含む、方法に関する。
さらに別の実施形態において、本発明は、癌、例えば、肝臓癌、乳癌、膠芽腫、前立腺癌、横紋筋肉腫、胃癌、卵巣癌、肺癌、結腸癌から選択される障害または疾患の処置方法であって、対象に治療有効量の本明細書で定義される式（Ｉ）もしくはその下位式（Ｉａ）、（Ｉａ−１）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）の化合物または医薬として許容されるその塩を投与することを含む、方法に関する。
発明の詳細な記載
本発明は、第１の態様において、式（Ｉ）
（式中、
Ｖは、ＣＨ２、Ｏ、ＣＨ（ＯＨ）から選択され、
Ｗは、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、結合から選択され、
Ｘは、Ｃ（ＲＸ）またはＮであり、
Ｙは、Ｃ（ＲＹ）またはＮであり、
Ｚは、ＣＨまたはＮであり、
ＸがＮであるとき、ＹおよびＺはＮではなく、
ＹがＮであるとき、ＸおよびＺはＮではなく、
ＺがＮであるとき、ＸおよびＹはＮではなく、
ＲＸは、水素、ハロゲン、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
ＲＹは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルコキシ、ＮＲＹ１ＲＹ２、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−ハロＣ１〜Ｃ３アルコキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｏ−（ＣＨ２）０〜１−ＲＹ３、ＣＲＹ６ＲＹ７、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、場合によりヒドロキシで置換されているハロＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択され、または
ＲＸおよびＲＹは、それらが結合している環と一緒に、場合によりＮ、ＯもしくはＳから選択される１つもしくは２つのヘテロ原子をさらに含む二環式芳香族環系を形成しており、その環系は場合によりＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されており、
ＲＹ１は、水素であり、
ＲＹ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、場合によりヒドロキシで置換されているハロＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）０〜１−ＲＹ４、ヒドロキシで置換されているジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ６アルキル、場合によりヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されているビシクロＣ５〜Ｃ８アルキル、Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ（ＣＨ３）２で置換されているフェニル、Ｃ２〜Ｃ３アルキルスルホン酸から選択され、または
ＲＹ１およびＲＹ２は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、Ｏ原子を含んでもよい飽和もしくは不飽和の非芳香族６員複素環を形成しており、その環は、ＲＹ５で１回または２回置換されていてもよく、
ＲＹ３は、キヌクリジニル、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５もしくは６員飽和複素環、または５もしくは６員芳香族複素環から選択され、その飽和または芳香族複素環は場合によりＣ１〜Ｃ３アルキルおよび／またはオキソで置換されており、
ＲＹ４は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５または６員飽和複素環であり、その環は、場合によりＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されており、
ＲＹ５は、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され、または
同じ炭素原子に結合している２つのＲＹ５は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員飽和複素環を形成しており、その環は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルで１回または２回以上置換されており、
ＲＹ６およびＲＹ７は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１つのヘテロ原子を含む６員の飽和または不飽和非芳香族複素環を形成しており、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＨ２ＮＲ２Ｒ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＮＲ２Ｒ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５または６員飽和複素環または芳香族複素環から選択され、その環は、場合により、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル、オキセタニルまたはオキソから独立して選択される基で１回または２回以上置換されており、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＯＨ、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から選択され、または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、場合によりＮ、Ｎ−オキシド、ＯもしくはＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を含む飽和５もしくは６員環を形成しており、その環は、Ｒ４で１回もしくは２回以上置換されていてもよく、
Ｒ４は、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ヒドロキシから選択され、または
同じ炭素原子に結合している２つのＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５もしくは６員非芳香族複素環を形成しており、または
同じ環原子に結合している２つのＲ４は、オキソ基を形成しており、
Ｒ５は、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される）
の化合物または医薬として許容されるその塩を提供する。
本発明は、第２の態様において、式（Ｉ）
（式中
Ｖは、ＣＨ２、Ｏ、ＣＨ（ＯＨ）から選択され、
Ｗは、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２から選択され、
Ｘは、Ｃ（ＲＸ）またはＮであり、
Ｙは、Ｃ（ＲＹ）またはＮであり、
Ｚは、ＣＨまたはＮであり、
ＸがＮであるとき、ＹおよびＺはＮではなく、
ＹがＮであるとき、ＸおよびＺはＮではなく、
ＺがＮであるとき、ＸおよびＹはＮではなく、
ＲＸは、水素、ハロゲン、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
ＲＹは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルコキシ、ＮＲＹ１ＲＹ２、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−ハロＣ１〜Ｃ３アルコキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｏ−（ＣＨ２）０〜１−ＲＹ３、ＣＲＹ６ＲＹ７、場合によりヒドロキシで置換されているハロＣ１〜Ｃ３アルコキシから選択され、または
ＲＸおよびＲＹは、それらが結合している環と一緒に、場合によりＮ、ＯもしくはＳから選択される１つもしくは２つのヘテロ原子をさらに含む二環式芳香族環系を形成しており、その環系は場合によりＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されており、
ＲＹ１は、水素であり、
ＲＹ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、場合によりヒドロキシで置換されているハロＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）０〜１−ＲＹ４、ヒドロキシで置換されているジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されているビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ（ＣＨ３）２で置換されているフェニルから選択され、または
ＲＹ１およびＲＹ２は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、Ｏ原子を含んでもよい飽和もしくは不飽和の非芳香族６員複素環を形成しており、その環は、ＲＹ５で１回または２回置換されていてもよく、
ＲＹ３は、キヌクリジニル、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５もしくは６員飽和複素環から選択され、その環は、場合によりＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されており、
ＲＹ４は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５または６員飽和複素環であり、その環は、場合によりＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されており、
ＲＹ５は、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され、または
同じ炭素原子に結合している２つのＲＹ５は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員飽和複素環を形成しており、その環は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルで置換されており、
ＲＹ６およびＲＹ７は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１つのヘテロ原子を含む６員の飽和または不飽和非芳香族複素環を形成しており、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＨ２ＮＲ２Ｒ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＮＲ２Ｒ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｈから選択され、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＯＨ、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から選択され、または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を場合により含む飽和５もしくは６員環を形成しており、その環は、Ｒ４で１回または２回以上置換されていてもよく、
Ｒ４は、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ヒドロキシから選択され、または
同じ炭素原子に結合している２つのＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５もしくは６員非芳香族複素環を形成しており、または
同じ炭素原子に結合している２つのＲ４は、オキソ基を形成しており、
Ｒ５は、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される）
の化合物または医薬として許容されるその塩を提供する。
他に特定しない限り、「本発明の化合物（compounds of the present invention）」または「本発明の化合物（compounds of the invention）」という用語は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ−１）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）の化合物およびその塩、全ての立体異性体（ジアステレオアイソマーおよびエナンチオマーを含む）、回転異性体、互変異性体、異性体内部付加生成物（isomeric internal addition products）および同位体標識化合物（重水素置換体を含む）ならびに本質的に形成された部分を指す。
特に式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ−１）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）の化合物は、互変異性体および下記に示されるような異性体内部付加生成物を容易に形成しうる。
例えば、Ｒ１が、ヒドロキシメチル、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、４−ピペリジニルである本発明の化合物、例えば化合物（Ｉ−１）、（Ｉ−２）および（Ｉ−５）は、下記に示されるような形態（化合物（Ｉ−１ａ）、（Ｉ−２ａ）および（Ｉ−５ａ））でありうる。
したがって、化合物（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉ−５）およびそれらの異性体（Ｉ−１ａ）、（Ｉ−２ａ）、（Ｉ−５ａ）（式中、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、本明細書で定義される通りである）も、本発明の一部を形成する。
互変異性体あるいは異性体内部付加生成物の存在は、ＮＭＲなどのツールを使用して、当業者が識別することができる。
本明細書で使用するとき、用語「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、炭素および水素原子のみで構成される直鎖状または分岐状の炭化水素鎖基であって、不飽和を含まず、１〜６個の炭素原子を有し、単結合により分子の残りに結合している基を指す。用語「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」は、これに準じて解釈される。用語「Ｃ１〜Ｃ３アルキル」は、これに準じて解釈される。Ｃ１〜Ｃ６アルキルの例としては、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソプロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチルおよび１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）が挙げられる。
本明細書で使用するとき、用語「ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル」は、式−Ｒａ−ＯＨ（式中、Ｒａは、上記で定義したＣ１−６アルキルである）の基を指す。ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキルの例としては、限定されないが、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピルおよび５−ヒドロキシペンチルが挙げられる。
本明細書で使用するとき、用語「Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル」は、３〜６個の炭素原子を有する飽和単環式炭化水素基を指す。Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
本明細書で使用するとき、用語「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」は、式−ＯＲａ（式中、Ｒａは、上記で一般的に定義したＣ１〜Ｃ６アルキル基である）の基を指す。用語「Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ」は、これに準じて解釈される。Ｃ１〜Ｃ６アルコキシの例としては、限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペントキシ、およびヘキソキシが挙げられる。
本明細書で使用するとき、用語「Ｃ１〜Ｃ４アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル」は、式−Ｒｂ−Ｏ−Ｒａ（式中、Ｒａは上記で定義したＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、Ｒｂは上記で定義したＣ１〜Ｃ６アルキル基である）の基を指す。用語「Ｃ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル」は、これに準じて解釈される。酸素原子は、いずれかのアルキル基における任意の炭素原子に結合することができる。Ｃ１〜Ｃ４アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキルの例としては、限定されないが、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル、１−エトキシプロピルおよび２−メトキシブチルが挙げられる。
「ハロゲン」または「ハロ」は、ブロモ、クロロ、フルオロまたはヨードを指す。
本明細書で使用するとき、用語「ハロゲンＣ１〜Ｃ６アルキル」または「ハロＣ１〜Ｃ６アルキル」は、上記で定義した１つまたは複数のハロ基で置換されている上記で定義したＣ１〜Ｃ６アルキル基を指す。ハロゲンＣ１〜Ｃ６アルキルの例としては、限定されないが、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチル、３−ブロモ−２−フルオロプロピルおよび１−ブロモメチル−２−ブロモエチルが挙げられる。
本明細書で使用するとき、用語「ハロＣ１〜Ｃ３アルコキシ」は、上記で定義した１つまたは複数のハロ基で置換されている上記で定義したＣ１〜Ｃ３アルコキシを指す。ハロＣ１〜Ｃ３アルコキシの例としては、限定されないが、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシが挙げられる。
本明細書で使用するとき、用語「ヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルコキシ」は、上記で定義したＣ１〜Ｃ３アルコキシ基であって、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ基の水素原子の１つがＯＨで置き換えられている基を指す。ヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルコキシの例としては、限定されないが、ヒドロキシメトキシ、ヒドロキシエトキシが挙げられる。
本明細書で使用するとき、用語「Ｃ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ３アルコキシ」は、上記で定義したＣ１〜Ｃ３アルコキシ基であって、Ｃ１−３アルコキシ基の水素原子の１つが−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキルで置き換えられている基を指す。Ｃ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ３アルコキシの例としては、限定されないが、メトキシメトキシ、エトキシメトキシが挙げられる。
本明細書で使用するとき、用語「Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−ハロＣ１〜Ｃ３アルコキシ」は、上記で定義されたハロＣ１〜Ｃ３アルコキシ基であって、ハロＣ１−３アルコキシ基の水素原子の１つが−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキルで置き換えられている基を指す。Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−ハロＣ１〜Ｃ３アルコキシの例としては、限定されないが、メトキシトリフルオロプロピルオキシが挙げられる。
本明細書で使用するとき、用語「ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ６アルキル」は、式−Ｒａ１−Ｎ（Ｒａ２）−Ｒａ２（式中、Ｒａ１は上記で定義したＣ１〜Ｃ６アルキル基であって、各Ｒａ２は、同一または異なって、上記で定義したＣ１〜Ｃ３アルキル基である）の基を指す。窒素原子が、任意のアルキル基で任意の炭素原子に結合していてもよい。本明細書で記載するとき、「ジＣ１〜Ｃ３アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキル」は、ヒドロキシで置換されていてもよい。
本明細書で使用するとき、用語「ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ６アルキコキシ」は、式−Ｒａ１−Ｎ（Ｒａ２）−Ｒａ２（式中、Ｒａ１は上記で定義したＣ１〜Ｃ６アルコキシ基であって、各Ｒａ２は、同一または異なって、上記で定義したＣ１〜Ｃ３アルキル基である）の基を指す。
本明細書で使用するとき、用語「Ｎ、ＯまたはＳから選択される１つのヘテロ原子を含む６員飽和複素環」は、ピペリジル、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒドロチオピラニルを含む。
本明細書で使用するとき、用語「Ｎ、ＯまたはＳから選択される１つのヘテロ原子を含む６員不飽和非芳香族複素環」は、限定されないが、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチオピラニルを含む。
本明細書で使用するとき、用語「Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５または６員飽和複素環」は、例として、限定されないが、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジル、ピペラジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニルを含む。
本明細書で使用するとき、用語「５員飽和複素環」は、例として、限定されないが、ピロリジンを含む。
本明細書で使用するとき、「Ｎ、ＯまたはＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を場合により含む飽和５または６員環」という用語は、Ｒ２およびＲ３が、それらが結合しているＮ原子と一緒に前記環を形成している実施形態との関連において、例えば、限定されないが、ピロリジン、オキサゾリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン環を含む。
本明細書で使用するとき、用語「Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５または６員非芳香族複素環」は、本明細書で定義されるＮ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５または６員飽和複素環を含む。またその用語は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５または６員不飽和複素環も含む。
本明細書で使用するとき、用語「場合によりＮ、ＯまたはＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子をさらに含む二環式芳香族環系」は、限定されないが、イミダゾピリジンおよびイソチアゾロピリジンを含む。
本明細書で使用するとき、用語「ビシクロＣ５〜Ｃ８アルキル」は、５から８個の炭素原子を含む二環式炭化水素基を指し、限定されないが、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［１．１．１］ペンチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．２］オクチルを含む。
本明細書で使用するとき、用語「場合により置換されている」は、ＲＹ、ＲＸおよびＲＹがＲＹ２、ＲＹ３、ＲＹ４と共に記述されているとき、置換されていないか、または１回もしくは２回置換されていることを含む。
本明細書で使用するとき、用語「置換されている」は、例えば、ＲＹ２、２つのＲＹ５の記述で使用されるとき、１回または２回置換されていること、好ましくは１回置換されていることを含む。
本明細書で使用するとき、用語「２回以上」は、置換基Ｒ４に関するとき、２、３、４、５または６回を含み、好ましくは、２または３回を含む。
本明細書で使用するとき、用語「ＦＧＦＲ４」は、ＣＤ３３４、ＪＴＫ２、ＴＫＦとしても知られる線維芽細胞成長因子受容体４を指す。
本発明の一実施形態において、式（Ｉａ）
（式中、
ＲＸは、水素、ハロゲン、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
ＲＹは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルコキシ、ＮＲＹ１ＲＹ２、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−ハロＣ１〜Ｃ３アルコキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｏ−（ＣＨ２）０〜１−ＲＹ３、ＣＲＹ６ＲＹ７、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、場合によりヒドロキシで置換されているハロＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択され、または
ＲＸおよびＲＹは、それらが結合している環と一緒に、場合によりＮ、ＯもしくはＳから選択される１つもしくは２つのヘテロ原子をさらに含む二環式芳香族環系を形成しており、その環系は場合によりＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されており、
ＲＹ１は、水素であり、
ＲＹ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、場合によりヒドロキシルで置換されているハロＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）０〜１−ＲＹ４、ヒドロキシで置換されているジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ６アルキル、場合によりヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されているビシクロＣ５〜Ｃ８アルキル、Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ（ＣＨ３）２で置換されているフェニル、Ｃ２〜Ｃ３アルキルスルホン酸から選択され、または
ＲＹ１およびＲＹ２は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、Ｏ原子を含んでもよい飽和もしくは不飽和の非芳香族６員複素環を形成しており、その環は、ＲＹ５で１回または２回置換されていてもよく、
ＲＹ３は、キヌクリジニル、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５もしくは６員飽和複素環、または５もしくは６員芳香族複素環から選択され、その飽和または芳香族複素環は場合によりＣ１〜Ｃ３アルキルおよび／またはオキソで置換されており、
ＲＹ４は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５または６員飽和複素環であり、その環は、場合によりＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されており、
ＲＹ５は、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され、または
同じ炭素原子に結合している２つのＲＹ５は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員飽和複素環を形成しており、その環は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルで置換されており、
ＲＹ６およびＲＹ７は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１つのヘテロ原子を含む６員の飽和または不飽和非芳香族複素環を形成しており、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＨ２ＮＲ２Ｒ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＮＲ２Ｒ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｈから選択され、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＯＨ、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から選択され、または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、場合によりＮ、Ｎ−オキシド、ＯもしくはＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を含む飽和５もしくは６員環を形成しており、その環は、Ｒ４で１回もしくは２回以上置換されていてもよく、
Ｒ４は、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ヒドロキシから選択され、または
同じ炭素原子に結合している２つのＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５もしくは６員非芳香族複素環を形成しており、または
同じ環原子に結合している２つのＲ４は、オキソ基を形成している）
の化合物または医薬として許容されるその塩が提供される。
本発明の一実施形態において、式（Ｉａ）
（式中、
ＲＸは、ハロゲン、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル、シアノから選択され、
ＲＹは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルコキシ、ＮＲＹ１ＲＹ２、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−ハロＣ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｏ−（ＣＨ２）０〜１−ＲＹ３から選択され、
ＲＹ１は、水素であり、ＲＹ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）０〜１−ＲＹ４、場合によりヒドロキシルで置換されているハロＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
ＲＹ３は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５または６員飽和複素環であり、その環は、場合によりＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されており、
ＲＹ４は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５または６員飽和複素環であり、その環は、場合によりＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されており、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＨ２ＮＲ２Ｒ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＮＲ２Ｒ３から選択され、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ３アルキルから選択されるか、または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、場合によりＮ、ＯもしくはＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を含む飽和５もしくは６員環を形成しており、その環は、Ｒ４で１回もしくは２回以上置換されていてもよく、
Ｒ４は、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノから選択されるか、または
同じ炭素原子に結合している２つのＲ４は、オキソ基を形成している）
の化合物または医薬として許容されるその塩が提供される。
本発明の一実施形態において、式（Ｉａ−１）
（式中、
ＲＹは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルコキシ、ＮＲＹ１ＲＹ２、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−ハロＣ１〜Ｃ３アルコキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｏ−（ＣＨ２）０〜１−ＲＹ３、ＣＲＹ６ＲＹ７、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、場合によりヒドロキシで置換されているハロＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択され、
ＲＹ１は、水素であり、
ＲＹ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、場合によりヒドロキシルで置換されているハロＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）０〜１−ＲＹ４、ヒドロキシで置換されているジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ６アルキル、場合によりヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されているビシクロＣ５〜Ｃ８アルキル、Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ（ＣＨ３）２で置換されているフェニル、Ｃ２〜Ｃ３アルキルスルホン酸から選択され、または
ＲＹ１およびＲＹ２は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、Ｏ原子を含んでもよい飽和もしくは不飽和の非芳香族６員複素環を形成しており、その環は、ＲＹ５で１回もしくは２回置換されていてもよく、
ＲＹ３は、キヌクリジニル、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５もしくは６員飽和複素環または５もしくは６員芳香族複素環から選択され、その飽和または芳香族複素環は場合によりＣ１〜Ｃ３アルキルおよび／またはオキソで置換されており、
ＲＹ４は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５または６員飽和複素環であり、その環は、場合によりＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されており、
ＲＹ５は、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され、または
同じ炭素原子に結合している２つのＲＹ５は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員飽和複素環を形成しており、その環は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルで置換されており、
ＲＹ６およびＲＹ７は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１つのヘテロ原子を含む６員の飽和または不飽和非芳香族複素環を形成しており、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＨ２ＮＲ２Ｒ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＮＲ２Ｒ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｈから選択され、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＯＨ、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から選択され、または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、場合によりＮ、Ｎ−オキシド、ＯもしくはＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を含む飽和５もしくは６員環を形成しており、その環は、Ｒ４で１回もしくは２回以上置換されていてもよく、
Ｒ４は、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ヒドロキシから選択され、または
同じ炭素原子に結合している２つのＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５もしくは６員非芳香族複素環を形成しており、または
同じ環原子に結合している２つのＲ４は、オキソ基を形成している）
の化合物または医薬として許容されるその塩が提供される。
本発明の一実施形態において、式（Ｉａ−１）
（式中、
ＲＹは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルコキシ、ＮＲＹ１ＲＹ２、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−ハロＣ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｏ−（ＣＨ２）０〜１−ＲＹ３から選択され、
ＲＹ１は、水素であり、ＲＹ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）０〜１−ＲＹ４、場合によりヒドロキシルで置換されているハロＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ＲＹ３は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５または６員飽和複素環であり、その環は、場合によりＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されており、
ＲＹ４は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５または６員飽和複素環であり、その環は、場合によりＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されており、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＨ２ＮＲ２Ｒ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＮＲ２Ｒ３から選択され、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ３アルキルから選択されるか、または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、場合によりＮ、ＯもしくはＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を含む飽和５もしくは６員環を形成しており、その環は、Ｒ４で１回もしくは２回以上置換されていてもよく、
Ｒ４は、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノから選択されるか、または
同じ炭素原子に結合している２つのＲ４は、オキソ基を形成している）
の化合物または医薬として許容されるその塩が提供される。
本発明の一実施形態において、式（Ｉａ−１）
（式中、
ＲＹは、ＮＲＹ１ＲＹ２、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｏ−（ＣＨ２）０〜１−ＲＹ３から選択され、
ＲＹ１は、水素であり、
ＲＹ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、場合によりヒドロキシルで置換されているハロＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）０〜１−ＲＹ４、ヒドロキシで置換されているジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ６アルキル、場合によりヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されているビシクロＣ５〜Ｃ８アルキル、Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ（ＣＨ３）２で置換されているフェニル、Ｃ２〜Ｃ３アルキルスルホン酸から選択され、または
ＲＹ１およびＲＹ２は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、Ｏ原子を含んでもよい飽和もしくは不飽和の非芳香族６員複素環を形成しており、その環は、ＲＹ５で１回もしくは２回置換されていてもよく、
ＲＹ３は、キヌクリジニル、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５もしくは６員飽和複素環または５もしくは６員芳香族複素環から選択され、その飽和または芳香族複素環は場合によりＣ１〜Ｃ３アルキルおよび／またはオキソで置換されており、
ＲＹ４は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５または６員飽和複素環であり、その環は、場合によりＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されており、
ＲＹ５は、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され、または
同じ炭素原子に結合している２つのＲＹ５は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員飽和複素環を形成しており、その環は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルで置換されており、
ＲＹ６およびＲＹ７は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１つのヘテロ原子を含む６員の飽和または不飽和非芳香族複素環を形成しており、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＨ２ＮＲ２Ｒ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＮＲ２Ｒ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｈから選択され、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＯＨ、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から選択され、または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、場合によりＮ、Ｎ−オキシド、ＯもしくはＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を含む飽和５もしくは６員環を形成しており、その環は、Ｒ４で１回もしくは２回以上置換されていてもよく、
Ｒ４は、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ヒドロキシから選択され、または
同じ炭素原子に結合している２つのＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５もしくは６員非芳香族複素環を形成しており、または
同じ環原子に結合している２つのＲ４は、オキソ基を形成している）
の化合物または医薬として許容されるその塩が提供される。
本発明の一実施形態において、式（Ｉａ−１）
（式中、
ＲＹは、ＮＲＹ１ＲＹ２、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｏ−（ＣＨ２）０〜１−ＲＹ３から選択され、
ＲＹ３は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５または６員飽和複素環であり、その環は、場合によりＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されており、
ＲＹ１は、水素であり、ＲＹ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）０〜１−ＲＹ４であり、
ＲＹ４は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５または６員飽和複素環であり、その環は、場合によりＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されており、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＨ２ＮＲ２Ｒ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＮＲ２Ｒ３から選択され、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ３アルキルから選択されるか、または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を場合により含む飽和５もしくは６員環を形成しており、その環は、Ｒ４で１回もしくは２回以上置換されていてもよく、
Ｒ４は、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノから選択されるか、または
同じ炭素原子に結合している２つのＲ４は、オキソ基を形成している）
の化合物または医薬として許容されるその塩が提供される。
本発明の一実施形態において、式（Ｉａ−１）
（式中、
ＲＹは、ＮＲＹ１ＲＹ２、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ３アルコキシから選択され、
ＲＹ１は、水素であり、
ＲＹ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、場合によりヒドロキシルで置換されているハロＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）０〜１−ＲＹ４、ヒドロキシで置換されているジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ６アルキル、場合によりヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されているビシクロＣ５〜Ｃ８アルキル、Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ（ＣＨ３）２で置換されているフェニル、Ｃ２〜Ｃ３アルキルスルホン酸から選択され、または
ＲＹ１およびＲＹ２は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、Ｏ原子を含んでもよい飽和もしくは不飽和の非芳香族６員複素環を形成しており、その環は、ＲＹ５で１回もしくは２回置換されていてもよく、
ＲＹ４は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５または６員飽和複素環であり、その環は、場合によりＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されており、
ＲＹ５は、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され、または
同じ炭素原子に結合している２つのＲＹ５は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員飽和複素環を形成しており、その環は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルで置換されており、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＨ２ＮＲ２Ｒ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＮＲ２Ｒ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｈから選択され、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＯＨ、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から選択され、または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、場合によりＮ、Ｎ−オキシド、ＯもしくはＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を含む飽和５もしくは６員環を形成しており、その環は、Ｒ４で１回もしくは２回以上置換されていてもよく、
Ｒ４は、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ヒドロキシから選択され、または
同じ炭素原子に結合している２つのＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５もしくは６員非芳香族複素環を形成しており、または
同じ環原子に結合している２つのＲ４は、オキソ基を形成している）
の化合物または医薬として許容されるその塩が提供される。
本発明の一実施形態において、式（Ｉａ−１）
（式中、
ＲＹは、ＮＲＹ１ＲＹ２、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ３アルコキシから選択され、
ＲＹ１は、水素であり、ＲＹ２はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）０〜１−ＲＹ４から選択され、
ＲＹ４は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５または６員飽和複素環であり、その環は、場合によりＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されており、
Ｒ１は、ＣＨ２ＮＲ２Ｒ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＮＲ２Ｒ３から選択され、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ３アルキルから選択されるか、または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を場合により含む飽和５もしくは６員環を形成しており、その環は、Ｒ４で１回もしくは２回以上置換されていてもよく、
Ｒ４は、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノから選択されるか、または
同じ炭素原子に結合している２つのＲ４は、オキソ基を形成している）
の化合物または医薬として許容されるその塩が提供される。
本発明の一実施形態において、式（Ｉｂ）
（式中、
ＲＸは、水素、ハロゲン、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
ＲＹは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルコキシ、ＮＲＹ１ＲＹ２、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−ハロＣ１〜Ｃ３アルコキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｏ−（ＣＨ２）０〜１−ＲＹ３、ＣＲＹ６ＲＹ７、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、場合によりヒドロキシで置換されているハロＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択され、または
ＲＸおよびＲＹは、それらが結合している環と一緒に、場合によりＮ、ＯもしくはＳから選択される１つもしくは２つのヘテロ原子をさらに含む二環式芳香族環系を形成しており、その環系は場合によりＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されており、
ＲＹ１は、水素であり、
ＲＹ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、場合によりヒドロキシルで置換されているハロＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）０〜１−ＲＹ４、ヒドロキシで置換されているジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ６アルキル、場合によりヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されているビシクロＣ５〜Ｃ８アルキル、Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ（ＣＨ３）２で置換されているフェニル、Ｃ２〜Ｃ３アルキルスルホン酸から選択され、または
ＲＹ１およびＲＹ２は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、Ｏ原子を含んでもよい飽和もしくは不飽和の非芳香族６員複素環を形成しており、その環は、ＲＹ５で１回もしくは２回置換されていてもよく、
ＲＹ３は、キヌクリジニル、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５もしくは６員飽和複素環または５もしくは６員芳香族複素環から選択され、その飽和または芳香族複素環は場合によりＣ１〜Ｃ３アルキルおよび／またはオキソで置換されており、
ＲＹ４は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５または６員飽和複素環であり、その環は、場合によりＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されており、
ＲＹ５は、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され、または
同じ炭素原子に結合している２つのＲＹ５は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員飽和複素環を形成しており、その環は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルで置換されており、
ＲＹ６およびＲＹ７は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１つのヘテロ原子を含む６員の飽和または不飽和非芳香族複素環を形成しており、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＨ２ＮＲ２Ｒ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＮＲ２Ｒ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｈから選択され、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＯＨ、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から選択され、または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、Ｎ、Ｎ−オキシド、ＯもしくはＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を場合により含む飽和５もしくは６員環を形成しており、その環は、Ｒ４で１回もしくは２回以上置換されていてもよく、
Ｒ４は、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ヒドロキシから選択され、または
同じ炭素原子に結合している２つのＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５もしくは６員非芳香族複素環を形成しており、または
同じ環原子に結合している２つのＲ４は、オキソ基を形成している）
の化合物または医薬として許容されるその塩が提供される。
本発明の一実施形態において、式（Ｉｃ）
（式中、
ＲＸは、水素、ハロゲン、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＨ２ＮＲ２Ｒ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＮＲ２Ｒ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｈから選択され、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＯＨ、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から選択され、または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、Ｎ、Ｎ−オキシド、ＯもしくはＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を場合により含む飽和５もしくは６員環を形成しており、その環は、Ｒ４で１回もしくは２回以上置換されていてもよく、
Ｒ４は、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ヒドロキシから選択され、または
同じ炭素原子に結合している２つのＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５もしくは６員非芳香族複素環を形成しており、または
同じ環原子に結合している２つのＲ４は、オキソ基を形成している）
の化合物または医薬として許容されるその塩が提供される。
本発明の一実施形態において、式（Ｉｄ）
（式中、
ＲＹは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルコキシ、ＮＲＹ１ＲＹ２、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−ハロＣ１〜Ｃ３アルコキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｏ−（ＣＨ２）０〜１−ＲＹ３、ＣＲＹ６ＲＹ７、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、場合によりヒドロキシで置換されているハロＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択され、
ＲＹ１は、水素であり、
ＲＹ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、場合によりヒドロキシルで置換されているハロＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）０〜１−ＲＹ４、ヒドロキシで置換されているジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ６アルキル、場合によりヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されているビシクロＣ５〜Ｃ８アルキル、Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ（ＣＨ３）２で置換されているフェニル、Ｃ２〜Ｃ３アルキルスルホン酸から選択され、または
ＲＹ１およびＲＹ２は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、Ｏ原子を含んでもよい飽和もしくは不飽和の非芳香族６員複素環を形成しており、その環は、ＲＹ５で１回もしくは２回置換されていてもよく、
ＲＹ３は、キヌクリジニル、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５もしくは６員飽和複素環または５もしくは６員芳香族複素環から選択され、その飽和または芳香族複素環は場合によりＣ１〜Ｃ３アルキルおよび／またはオキソで置換されており、
ＲＹ４は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５または６員飽和複素環であり、その環は、場合によりＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されており、
ＲＹ５は、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され、または
同じ炭素原子に結合している２つのＲＹ５は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員飽和複素環を形成しており、その環は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルで置換されており、
ＲＹ６およびＲＹ７は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１つのヘテロ原子を含む６員の飽和または不飽和非芳香族複素環を形成しており、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＨ２ＮＲ２Ｒ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＮＲ２Ｒ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｈから選択され、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＯＨ、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から選択され、または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、場合によりＮ、Ｎ−オキシド、ＯもしくはＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を含む飽和５もしくは６員環を形成しており、その環は、Ｒ４で１回もしくは２回以上置換されていてもよく、
Ｒ４は、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ヒドロキシから選択され、または
同じ炭素原子に結合している２つのＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５もしくは６員非芳香族複素環を形成しており、または
同じ環原子に結合している２つのＲ４は、オキソ基を形成している）
の化合物または医薬として許容されるその塩が提供される。
本発明の様々な例証実施形態を、本明細書に記載する。各実施形態で特定される特徴は、他の特定される特徴と組み合わせて、本発明のさらなる実施形態を提供することができることが認識される。
実施形態１−式（Ｉ）
（式中、
Ｖは、ＣＨ２、Ｏ、ＣＨ（ＯＨ）から選択され、
Ｗは、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、結合から選択され、
Ｘは、Ｃ（ＲＸ）またはＮであり、
Ｙは、Ｃ（ＲＹ）またはＮであり、
Ｚは、ＣＨまたはＮであり、
ＸがＮであるとき、ＹおよびＺはＮではなく、
ＹがＮであるとき、ＸおよびＺはＮではなく、
ＺがＮであるとき、ＸおよびＹはＮではなく、
ＲＸは、水素、ハロゲン、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
ＲＹは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルコキシ、ＮＲＹ１ＲＹ２、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−ハロＣ１〜Ｃ３アルコキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｏ−（ＣＨ２）０〜１−ＲＹ３、ＣＲＹ６ＲＹ７、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、場合によりヒドロキシで置換されているハロＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択され、または
ＲＸおよびＲＹは、それらが結合している環と一緒に、場合によりＮ、ＯもしくはＳから選択される１つもしくは２つのヘテロ原子をさらに含む二環式芳香族環系を形成しており、その環系は場合によりＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されており、
ＲＹ１は、水素であり、
ＲＹ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、場合によりヒドロキシで置換されているハロＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）０〜１−ＲＹ４、ヒドロキシで置換されているジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ６アルキル、場合によりヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されているビシクロＣ５〜Ｃ８アルキル、Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ（ＣＨ３）２で置換されているフェニル、Ｃ２〜Ｃ３アルキルスルホン酸であり、または
ＲＹ１およびＲＹ２は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、Ｏ原子を含んでもよい飽和もしくは不飽和の非芳香族６員複素環を形成しており、その環は、ＲＹ５で１回もしくは２回置換されていてもよく、
ＲＹ３は、キヌクリジニル、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５もしくは６員飽和複素環または５もしくは６員芳香族複素環から選択され、その飽和または芳香族複素環は場合によりＣ１〜Ｃ３アルキルおよび／またはオキソで置換されており、
ＲＹ４は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５または６員飽和複素環であり、その環は、場合によりＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されており、
ＲＹ５は、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され、または
同じ炭素原子に結合している２つのＲＹ５は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員飽和複素環を形成しており、その環は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルで１回もしくは２回以上置換されており、
ＲＹ６およびＲＹ７は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１つのヘテロ原子を含む６員の飽和または不飽和非芳香族複素環を形成しており、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＨ２ＮＲ２Ｒ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＮＲ２Ｒ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５または６員飽和複素環または芳香族複素環から選択され、その環は、場合により、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル、オキセタニルまたはオキソから独立して選択される基で１回または２回以上置換されており、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＯＨ、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から選択され、または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、Ｎ、Ｎ−オキシド、ＯもしくはＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を場合により含む飽和５もしくは６員環を形成しており、その環は、Ｒ４で１回もしくは２回以上置換されていてもよく、
Ｒ４は、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ヒドロキシから選択され、または
同じ炭素原子に結合している２つのＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５もしくは６員非芳香族複素環を形成しており、または
同じ環原子に結合している２つのＲ４は、オキソ基を形成しており、
Ｒ５は、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される）
の化合物または医薬として許容されるその塩。
実施形態２−式（Ｉａ）
の、実施形態１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
実施形態３−式（Ｉａ−１）
の、実施形態１または２に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
実施形態４−式（Ｉｂ）
の、実施形態１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
実施形態５−式（Ｉｃ）
の、実施形態１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
実施形態６−式（Ｉｄ）
の、実施形態１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
実施形態７−ＶがＯである、実施形態１に記載の式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるその塩。
実施形態８−ＶがＣＨ（ＯＨ）である、実施形態１に記載の式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるその塩。
実施形態９−ＷがＣＨ２である、実施形態１に記載の式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるその塩。
実施形態１０−ＷがＣＨ２ＣＨ２である、実施形態１に記載の式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるその塩。
実施形態１１−Ｒ５が水素である、実施形態１に記載の式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるその塩。
実施形態１２−Ｒ５がメチルである、実施形態１に記載の式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるその塩。
実施形態１３−ＲＸが、ハロゲン、ハロＣ１〜Ｃ３アルキルまたはシアノから選択される、実施形態１、２、４、５および７〜１２のいずれかに記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
実施形態１４−ＲＸがシアノである、実施形態１３に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
実施形態１５−ＲＹが、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルコキシ、ＮＲＹ１ＲＹ２、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−ハロＣ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｏ−（ＣＨ２）０〜１−ＲＹ３から選択される、実施形態１〜４および６〜１４のいずれかに記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
実施形態１６−ＲＹが、ＮＲＹ１ＲＹ２、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｏ−（ＣＨ２）０〜１−ＲＹ３から選択される、実施形態１５に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
実施形態１７−ＲＹがＮＲＹ１ＲＹ２であり、ＲＹ１が水素であり、ＲＹ２はＣ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、場合によりヒドロキシで置換されているハロＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される、実施形態１６に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
実施形態１８−ＲＹがＮＲＹ１ＲＹ２であり、ＲＹ１が水素であり、ＲＹ２がＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される、実施形態１７に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
実施形態１９−ＲＹがＮＲＹ１ＲＹ２であり、ＲＹ１が水素であり、ＲＹ２が（ＣＨ２）０〜１−ＲＹ４であり、ＲＹ４がＮ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５または６員飽和複素環であり、その環が場合によりＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されている、実施形態１６に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
実施形態２０−ＲＹがＣ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ３アルコキシである、実施形態１６に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
実施形態２１−ＲＹがＯ−（ＣＨ２）０〜１−ＲＹ３であり、ＲＹ３がＮ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５または６員飽和複素環であり、その環が場合によりＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されている、実施形態１６に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
実施形態２２−Ｒ１が、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＨ２ＮＲ２Ｒ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＮＲ２Ｒ３である、実施形態１〜２１のいずれかに記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
実施形態２３−Ｒ１がヒドロキシメチルである、実施形態２２に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
実施形態２４−Ｒ１がＣＨ２ＮＲ２Ｒ３またはＣＨ（ＣＨ３）ＮＲ２Ｒ３である、実施形態２２に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
実施形態２５−Ｒ２がＣ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ３アルキルから選択される、実施形態２４に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
実施形態２６−Ｒ２およびＲ３が、それらが結合しているＮ原子と一緒に、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を場合により含む飽和５または６員環を形成しており、その環が、Ｒ４で１回または２回以上置換されていてもよい、実施形態２４に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
実施形態２７−Ｒ２およびＲ３が、それらが結合しているＮ原子と一緒に、ピロリジン、オキサゾリジン、ピペラジン、モルホリンまたはチオモルホリン環を形成しており、その環が、Ｒ４で１回または２回以上置換されていてもよい、実施形態２６に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
実施形態２８−Ｒ４が、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノから選択されるか、または同じ炭素原子に結合している２つのＲ４が、オキソ基を形成している、実施形態２６または２７に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
実施形態２９−Ｒ４が、存在する場合、１回、２回または３回存在する、実施形態２６〜２８に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
実施形態３０−
７−ホルミル−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（４，５−ジクロロピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
７−ホルミル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（４，５−ジメチルピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
７−ホルミル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリミジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
６−ホルミル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−カルボキサミド；
６−クロロ−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
７−ホルミル−Ｎ−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピラジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−メトキシピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
６−ホルミル−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−カルボキサミド；
６−フルオロ−７−ホルミル−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−クロロ−４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（４，５−ジシアノピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−エトキシピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
７−ホルミル−６−メチル−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−メチル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
７−ホルミル−Ｎ−（５−（１−ヒドロキシペンチル）ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロ−５−シアノピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−モルホリノピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−６−シクロプロピル−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−クロロ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（オキセタン−２−イルメトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−６−（ジフルオロメチル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
７−アセチル−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−６−（（ジメチルアミノ）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−６−（（ジメチルアミノ）メチル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
２−（８−（（５−シアノピリジン−２−イル）カルバモイル）−２−ホルミル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）酢酸；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシプロピル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−クロロ−４−（（１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（４−クロロ−２−ヒドロキシブトキシ）−５−シアノピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−６−シクロプロピル−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−６−（ジフルオロメチル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−６−（（ジメチルアミノ）メチル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（３−（ヒドロキシメチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（Ｎ−メチルアセトアミド）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−クロロ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−クロロ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（１−メチルピペリジン−３−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（１−メチルピペリジン−２−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）ピリジン−２−イル）−６−ホルム−１３Ｃ−イル−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−７−ホルミル−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）モルホリノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（キヌクリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（４−（（２−メトキシエチル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（３−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−フルオロエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（３−オキソモルホリノ）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（３−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−エチルピリジン−２−イル）−６，７−ジホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（３−メチル−５−オキソモルホリノ）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
６−（（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（１−（Ｎ−メチルアセトアミド）エチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアセトアミド）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−６−（（Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アセトアミド）メチル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−６−（（Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）メチルスルホンアミド）メチル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−６−（（２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチルアセトアミド）メチル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（２−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（３−オキソチオモルホリノ）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−６−（（１，１−ジオキシド−３−オキソチオモルホリノ）メチル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（（４−メチルモルホリン−２−イル）メチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−６−（ジフルオロメチル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（１，１，１−トリフルオロ−３−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−６−（ジフルオロメチル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−（トリフルオロメトキシ）エチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（Ｎ−メチルアセトアミド）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
６−（２−オキサ−５−アザスピロ［３．４］オクタン−５−イルメチル）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）アミノ）−５−シアノピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−２−ホルミル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−２−ホルミル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
７−ホルミル−Ｎ−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
７−ホルミル−Ｎ−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−６−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
４−（（８−（（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−２−ホルミル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）メチル）−１−メチル−３−オキソピペラジン１−オキシド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−オキソピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−２−メチル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−７−ホルミル−２−メチル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−２−メチル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（３−ヒドロキシ−４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−６−ホルミル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキサミド；
２−（（５−シアノ−２−（７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−１−カルボキサミド）ピリジン−４−イル）アミノ）エチル水素硫酸；
Ｎ−（４−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イルアミノ）−５−シアノピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（チオフェン−２−イルメトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（Ｎ−メチルアセトアミド）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（イソプロピルチオ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（Ｎ−メチルアセトアミド）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−６−（（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（３，３，４−トリメチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
６−アミノ−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（２−メチルチアゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（チオフェン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（３−メチル−２−オキソピロリジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（３−オキソモルホリノ）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（テトラヒドロフラン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；および
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−６−（１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
から選択される、実施形態１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
実施形態３１−
（Ｒ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−６−（（ジメチルアミノ）メチル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−６−（（ジメチルアミノ）メチル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−４−（（１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−４−（（１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
（Ｓ）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
（Ｒ）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−オキソピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−オキソピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（３−ヒドロキシ−４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（３−ヒドロキシ−４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（３−メチル−２−オキソピロリジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（３−メチル−２−オキソピロリジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（テトラヒドロフラン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（テトラヒドロフラン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（３−メチル−５−オキソモルホリノ）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（３−メチル−５−オキソモルホリノ）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（１，１，１−トリフルオロ−３−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−６−（ジフルオロメチル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（１，１，１−トリフルオロ−３−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−６−（ジフルオロメチル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−２−メチル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−２−メチル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−７−ホルミル−２−メチル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−７−ホルミル−２−メチル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−２−メチル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−２−メチル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（３−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（３−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（（Ｓ）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（（Ｒ）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（（Ｓ）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（（Ｒ）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−６−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−６−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−６−（（（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−６−（（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
から選択される、実施形態３０に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
実施形態３２−実施形態１〜３１のいずれかに記載の化合物または医薬として許容されるその塩を含む、医薬組成物。
実施形態３３−治療有効量の実施形態１〜３１のいずれかに記載の化合物または医薬として許容されるその塩と、１種または複数の治療的に活性な薬剤とを含む、組み合わせ。
実施形態３４−１種または複数の治療的に活性な薬剤が、抗癌剤から選択される、実施形態３３に記載の組み合わせ。
実施形態３５−医薬として使用するための、実施形態１〜３１のいずれかに記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
実施形態３６−対象におけるＦＧＦＲ４活性の阻害に使用するための、実施形態１〜３１のいずれかに記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
実施形態３７−対象におけるＦＧＦＲ４の阻害により処置される障害または疾患の処置に使用するための、実施形態１〜３１のいずれかに記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
実施形態３８−癌から選択される障害または疾患の処置に使用するための、実施形態１〜３１のいずれかに記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
実施形態３９−癌が、肝臓癌、乳癌、膠芽腫、前立腺癌、横紋筋肉腫、胃癌、卵巣癌、肺癌、結腸癌から選択される、実施形態３８に記載の使用のための化合物または医薬として許容されるその塩。
実施形態４０−癌が肝臓癌である、実施形態３９に記載の使用のするための化合物または医薬として許容されるその塩。
出発原料と手順の選択によっては、化合物は、不斉炭素原子の数に応じて、可能な異性体のうちの１つの形態でまたはそれらの混合物として、例えば、純粋な光学異性体として、または異性体混合物として、例えば、ラセミ体およびジアステレオ異性体混合物として、存在しうる。本発明は、ラセミ混合物、ジアステレオ混合物、および光学的に純粋な形態を含む、そのような可能な異性体の全てを含むことを意味する。光学活性（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して調製することができ、または従来技術を使用して分割してもよい。化合物が二重結合を含んでいる場合、置換基は、ＥまたはＺ配置であってもよい。化合物が二置換シクロアルキルを含有する場合、シクロアルキル置換基はｃｉｓ−またはｔｒａｎｓ−配置でありうる。全ての互変異性型も包含することが意図されている。
本明細書で使用するとき、用語「塩」または「塩類」は、本発明の化合物の酸付加塩または塩基付加塩を指す。「塩」として、特に「医薬として許容される塩」が挙げられる。用語「医薬として許容される塩」は、本発明の化合物の生物学的な有効性および特性を保持する塩を指し、その活性は通常、生物学的または他の点で不適当なものでない。多くの場合に、本発明の化合物は、アミノおよび／もしくはカルボキシル基またはこれらと同様な基の存在により酸性および／塩基性塩を形成することができる。
医薬として許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸と共に形成されうる。塩類の由来となりうる無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。塩類の由来となりうる有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などが挙げられる。
医薬として許容される塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基と共に形成されうる。塩類が由来しうる無機塩基としては、例えば、アンモニウム塩および周期表のＩ族からＸＩＩ族までの金属が挙げられる。ある特定の実施形態では、塩類は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛および銅に由来し、特に適切な塩類として、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩が挙げられる。
塩類が由来しうる有機塩基としては、例えば、第１級アミン、第２級アミン、第３級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などが挙げられる。ある特定の有機アミンとしては、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート（cholinate）、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リジン、メグルミン、ピペラジンおよびトロメタミンが挙げられる。
本明細書で示される任意の式は、その化合物の標識されていない形態と同様に同位体標識された形態も表すことが意図されている。同位体標識化合物は、選択された原子質量または質量数を有する原子で１つまたは複数の原子が置き換えられている以外は本明細書に与えられた式によって示される構造を有する。本発明の化合物に組み入れることができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉが挙げられる。本発明は、様々に同位体標識された本明細書で定義される化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体、または２Ｈおよび１３Ｃなどの非放射性同位体が組み込まれた化合物を含む。そのような同位体標識化合物は、代謝研究（１４Ｃを用いて）、反応動態研究（例えば、２Ｈまたは３Ｈを用いて）、検出または画像化技術、例えば、薬物もしくは基質組織分布アッセイなどの陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）または単光子放射型コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）、患者の放射性治療において有用である。特に１８Ｆ化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ試験に特に好適でありうる。式（Ｉ）の同位体標識化合物は、一般に当業者に知られた従来技術または付随する実施例に記載の方法と同様の方法によって、先に採用された非標識試薬に代えて適切な同位体標識試薬を用いることにより、調製することができる。
さらに、より重い同位体、特に重水素（つまり、２ＨまたはＤ）での置換は、より大きな代謝安定性から得られる特定の治療的利点、例えば、インビボ半減期の増加または必要用量の低減または治療指数の改善などの利点がもたらされうる。この文脈において、重水素は、式（Ｉ）の化合物の置換基と考えられることが理解される。そのような重い同位体、特に重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義することができる。本明細書で使用するとき、用語「同位体濃縮係数」は、同位体の存在度と特定の同位体の天然の存在度との比率を意味する。本発明の化合物の置換基が重水素で指定されている場合、そのような化合物は、示された各重水素原子の同位体濃縮係数は、少なくとも３５００（示された各水素原子で５２．５％の重水素取込み）、少なくとも４０００（６０％の重水素取込み）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素取込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素取込み）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素取込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素取込み）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素取込み）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素取込み）、少なくとも６６００（９９％の重水素取込み）、または少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素取込み）である。
本発明による医薬として許容される溶媒としては、結晶溶媒が同位体で置換しうる溶媒、例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯが挙げられる。
本発明の化合物、つまり式（Ｉ）の化合物は、水素結合のドナーおよび／またはアクセプターとして作用することが可能な基を含有し、適切な共結晶形成剤と共結晶を形成することができる。これらの共結晶は、公知の共結晶形成手順により、式（Ｉ）の化合物から調製することができる。そのような手順としては、式（Ｉ）の化合物と共結晶形成剤とを、結晶化条件下で、摩耗、加熱、共昇華、共融解、または溶液中接触させ、形成された共結晶を単離することが挙げられる。適切な共結晶形成剤としては、ＷＯ２００４／０７８１６３に記載のものが挙げられる。したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物を含む共結晶をさらに提供する。例えば、本発明は、式（Ｉ）の化合物と有機酸、例えばクエン酸とを含む共結晶を提供する。
本明細書で使用するとき、用語「医薬として許容される担体」としては、当業者にとって公知の、任意および全ての溶媒、分散媒、コーティング剤、界面活性剤、酸化防止剤、保存剤（例えば抗菌剤、抗真菌剤）、等張化剤、吸収遅延剤、塩類、保存剤、薬物安定剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、芳香剤、色素など、およびそれらの組み合わせが挙げられる（例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp.1289-1329参照）。任意の従来の担体は、有効成分と適合性がないものでない限り、治療組成物または医薬組成物で使用することが企図される。
本発明の化合物の「治療有効量」という用語は、対象の生物学的または医学的応答を誘発させる、例えば、酵素またはタンパク質活性の低下または阻害、または症状の緩和、状態の軽減、疾患進行の減速もしくは遅延、または疾患の予防などを誘発する、本発明の化合物の量を指す。１つの非制限的実施形態において、用語「治療有効量」は、対象に投与されたとき、（１）（ｉ）ＦＧＦＲ４によって媒介、もしくは（ｉｉ）ＦＧＦＲ４活性と関連、もしくは（ｉｉｉ）ＦＧＦＲ４の（正常または異常な）活性によって特徴づけられる状態、または障害もしくは疾患を少なくとも部分的に緩和、阻害、予防および／もしくは改善する、または（２）ＦＧＦＲ４の活性を減少もしくは阻害、または（３）ＦＧＦＲ４の発現を減少もしくは阻害するために有効な本発明の化合物の量を指す。他の非限定的実施形態において、用語「治療有効量」は、細胞、もしくは組織、もしくは非細胞性生物学的材料または媒体に投与されたときに、ＦＧＦＲ４の活性を少なくとも部分的に減少または阻害するために有効な本発明の化合物の量を指す。
本明細書で使用するとき、用語「対象」は動物を指す。典型的には、動物は哺乳類である。さらに対象は、例えば、霊長類（例えば、ヒト、雄、雌）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚、鳥類などを指す。ある特定の実施形態において、対象は霊長類である。さらに別の実施形態において、対象はヒトである。
本明細書で使用するとき、用語「阻害する」、「阻害」、または「阻害すること」は、所与の状態、症状、障害または疾患の減少もしくは抑制、または生物学的活性もしくは過程のベースライン活性の有意な低下を指す。
本明細書で使用するとき、任意の疾患または障害を「処置する」、「処置すること」、または「処置」という用語は、一実施形態において、疾患または障害を改善すること（つまり、疾患またはその少なくとも１つの臨床的症状の発生を遅延、停止または減少させること）を指す。別の実施形態において、「処置する」、「処置すること」、または「処置」は、患者によって認識可能でないものも含めて少なくとも１つの身体的パラメータを緩和または改善することを指す。さらに別の実施形態において、「処置する」、「処置すること」、または「処置」は、身体的に（例えば識別可能な症状の安定化）、生理学的に（例えば身体的パラメータの安定化）またはその両方のいずれかで疾患または障害を調節することを指す。さらに別の実施形態において、「処置する」、「処置すること」、または「処置」は、疾患または障害の発生または発達または進行を防止することまたは遅延することを指す。
本明細書で使用するとき、対象は、その対象が前記のような処置から生物学的、医学的または生活の質的に利益を得る場合、処置を「必要とする」。
本明細書で使用するとき、用語「１つ（種）の（ａ）」および「１つ（種）の（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」ならびに本発明の文脈（特に特許請求の範囲の文脈）で使用される同様の用語は、本明細書で他に言及されない限りまたは内容に明確に矛盾が生じない限り、単数形および複数形のいずれも包含すると解釈される。
本明細書に記載の全ての方法は、本明細書で他に言及されていない限りまたは内容によって明確に矛盾が生じない限り、任意の適切な順序で実施することができる。本明細書で示される任意のおよび全ての例または例示的な言語（例えば「など」）の使用は、本発明をより良く例証することを意図するものにすぎず、特許請求の範囲に記載のない限定を本発明の範囲に課すものではない。
本発明の化合物の任意の不斉原子（例えば、炭素など）は、ラセミ形または鏡像異性的に濃縮されて、例えば、（Ｒ）、（Ｓ）または（Ｒ，Ｓ）配置で、存在することができる。ある特定の実施形態において、各不斉原子は、（Ｒ）または（Ｓ）配置において、少なくとも５０％の鏡像体過剰率、少なくとも６０％の鏡像体過剰率、少なくとも７０％の鏡像体過剰率、少なくとも８０％の鏡像体過剰率、少なくとも９０％の鏡像体過剰率、少なくとも９５％の鏡像体過剰率、または少なくとも９９％の鏡像体過剰率を有する。不飽和二重結合を有する原子の置換基は、可能な場合、ｃｉｓ−（Ｚ）−またはｔｒａｎｓ−（Ｅ）−形態で存在してもよい。
したがって、本明細書で使用するとき、本発明の化合物は、可能性のある異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体、またはそれらの混合物、例えば、実質的に純粋な幾何学的（ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ）異性体、ジアステレオマー、光学異性体（対掌体）、ラセミ体、またはそれらの混合物のうちの１つの形態で存在することができる。
得られる任意の異性体混合物は、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶によって、その構成物の物理化学的差異に基づいて、純粋または実質的に純粋な幾何学的もしくは光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に分離することができる。
得られる最終生成物または中間体のラセミ体のいずれも、公知の方法によって、例えば、光学活性酸または塩基を用いて得られるジアステレオマー塩を分離し、光学的に活性な酸性または塩基性化合物を分離することによって、光学的対掌体に分割することができる。特に、塩基性部分を使用して、例えば光学的に活性な酸、例えば酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、カンフル−１０−スルホン酸と共に形成された塩を分別結晶することによって、本発明の化合物を光学的対掌体に分割することができる。ラセミ生成物は、キラルクロマトグラフィー、例えば高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって、キラル吸着剤を使用して、分割することもできる。
さらに、本発明の化合物、例えばその塩は、その水和物の形態で得ることもでき、結晶化のために使用される他の溶媒を含んでいてもよい。本発明の化合物は、本質的にまたは設計により、医薬として許容される溶媒（水を含む）と共に溶媒和物を形成することができ、したがって、本発明は、溶媒和形態および非溶媒和形態の両方を包含することが意図されている。用語「溶媒和物」は、本発明の化合物（医薬として許容されるその塩を含む）と、１つまたは複数の溶媒分子との分子複合体を指す。そのような溶媒分子は、レシピエントに無害であることが公知の、製薬分野で一般に使用されている溶媒分子であり、例えば、水、エタノールなどである。用語「水和物」は、溶媒分子が水である複合体を指す。
本発明の化合物の溶媒和物の例を、以下に示す（化合物（１−３ａ）（Ｉ−４ａ））。
したがって、式（１−３）、（Ｉ−４）の化合物およびその溶媒和物（１−３ａ）（Ｉ−４ａ）（式中、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、式（Ｉ）の化合物に関連して本明細書で定義される通りである）は、本発明の一部を形成する。
溶媒の存在は、ＮＭＲなどのツールを使用して、当業者が識別することができる。本発明の化合物、例えば、その塩、水和物、および溶媒和物は、本質的にまたは設計により多形体を形成してもよい。
典型的には、式（Ｉ）の化合物は、以下に示すスキームによって調製することができる。
ステップ１：式（ＩＶ）（式中、Ｒ１、Ｒ５、ＶおよびＷは、式（Ｉ）の化合物に関連して本明細書で定義される通りである）の化合物、例えばテトラヒドロナフチリジンまたは関連アナログを、アシル化剤（Ａｒ−Ｏ−ＣＯ−Ｘ１、ここでＸ１は脱離基）、例えばクロロギ酸フェニルまたは炭酸ジフェニル、で活性化して、式（ＩＩＩ）のカルバミン酸アリール化合物を得る。適切なアリール基（Ａｒ）の例としては、フェニル、パラ−ニトロフェニル、４−フルオロフェニル、ペンタフルオロフェニルが挙げられる。式（ＩＩＩ）のカルバミン酸アリール化合物を調製するための式（ＩＶ）の化合物のアシル化は、活性化してまたは活性化なしで生じうる。適切な活性化の一例は、リチウムヘキサメチルジシラジドなどの塩基を用いた脱プロトン化である。
ステップ２：ＮＨ２−複素環（式中、Ｘ、ＹおよびＺは、式（Ｉ）の化合物に関連して本明細書で定義される通りである）で、式（ＩＩＩ）（式中、Ｒ１、Ｒ５、ＶおよびＷは、式（Ｉ）の化合物に関連して本明細書で定義される通りである）のカルバミン酸アリール化合物のＯＡｒ部分を、直接または活性化して置き換えて、式（ＩＩ）（式中、Ｒ１、Ｒ５、ＶおよびＷは式（Ｉ）の化合物に関連して本明細書で定義される通りである）の化合物を得る。適切な活性化の一例は、リチウムヘキサメチルジシラジドなどの塩基を用いた脱プロトン化である。
ステップ３：式（ＩＩ）（式中、Ｒ１、Ｒ５、ＶおよびＷは、式（Ｉ）の化合物に関連して本明細書で定義される通りである）の化合物のアセタール保護基を、酸性水溶液で処理して除去することにより、式（Ｉ）の化合物を得る。遊離アルデヒドを、対応するアルデヒド重亜硫酸塩付加物として捕捉することが、精製を容易にするための手段として使用しうる。次いで、純粋な重亜硫酸塩付加物を、一例では濾過後にアルデヒドを純粋形態で遊離させることによって、単離しうる。重亜硫酸塩付加物の形成のための適切な条件の例は、ＮａＨＳＯ３水溶液を用いた処理である。重亜硫酸塩付加物を脱保護してアルデヒドに戻すための適切な条件の一例は、ＮａＨＣＯ３水溶液による処理である。
ステップ１：式（ＩＶ）（式中、Ｒ１、Ｒ５、ＶおよびＷは、式（Ｉ）の化合物に関連して本明細書で定義された通りである）の化合物、例えばテトラヒドロナフチリジンまたは関連するアナログを、イソシアン酸化合物（複素環−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ）（式中、Ｘ、ＹおよびＺは、式（Ｉ）の化合物に関連して本明細書で定義された通りである）またはイソシアン酸をその場で遊離することのできるイソシアン酸等価物と反応させて、式（ＩＩ）（式中、Ｒ１、Ｒ５、ＶおよびＷは、式（Ｉ）の化合物に関連して本明細書で定義された通りである）の化合物を得る。複素環−Ｎ＝Ｃ＝Ｏを調製するために使用する適切なイソシアン酸前駆体の例としては、カルバミン酸フェニル、アシルイミダゾール、アシルトリアゾールおよび塩化カルバモイルが挙げられる。
ステップ２：式（ＩＩ）（式中、Ｒ１、Ｒ５、ＶおよびＷは、式（Ｉ）の化合物に関連して本明細書で定義される通りである）の化合物のアセタール保護基を、酸性水溶液で処理して除去することにより、式（Ｉ）の化合物を得る。
ステップ１：式（ＶＩ）（式中、Ｒ１、Ｒ５、ＶおよびＷは、式（Ｉ）の化合物に関連して本明細書で定義される通りである）の化合物、例えばテトラヒドロナフチリジンまたは関連するアナログを、イソシアン酸化合物（複素環−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ）（式中、Ｘ、ＹおよびＺは、式（Ｉ）の化合物に関連して本明細書で定義された通りである）またはイソシアン酸をその場で遊離することのできるイソシアン酸等価物と反応させて、式（Ｖ）（式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、式（Ｉ）の化合物に関連して本明細書で定義された通りである）の化合物を得る。複素環−Ｎ＝Ｃ＝Ｏを調製するために使用する適切なイソシアン酸前駆体の例としては、カルバミン酸フェニル、アシルイミダゾール、アシルトリアゾールおよび塩化カルバモイルが挙げられる。
ステップ２：式（Ｖ）（式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、式（Ｉ）の化合物に関連して本明細書で定義される通りである）の化合物に、ハロゲン−金属交換反応を行って、２−ピリジル有機金属中間体を生成する。このハロゲン−金属交換を行うための適切な試薬の例として、ｎ−ブチルリチウムおよびｔｅｒｔ−ブチルリチウムが挙げられる。中間体２−ピリジル有機金属種を、次いで、２−ホルミル基を導入するための適切なホルミル化試薬、例えばＤＭＦでホルミル化して、式（Ｉ）の化合物を生じる。
２−ホルミル基に対してオルト位である３−ピリジル位置に置換基を導入するためのアプローチについて、スキーム４に概略を述べる。
ステップ１：式（ＩＶ−１）（式中、Ｒ５、ＶおよびＷは、式（Ｉ）の化合物に関連して本明細書で定義される通りである）の化合物の３位での臭素化、ヨウ素化または塩素化は、適切な臭素化剤、ヨウ素化剤または塩素化剤、例えば、それぞれＮ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ヨードスクシンイミドまたはＮ−クロロスクシンイミドで処理することによって行い、式（ＩＶ−２）（式中、Ｒ５、ＶおよびＷは、式（Ｉ）の化合物に関連して本明細書で定義される通りである）の化合物を得る。
ステップ２：式（ＩＶ−２）（式中、Ｒ５、ＶおよびＷは、式（Ｉ）の化合物に関連して本明細書で定義される通りである）の化合物を反応させて、式（ＩＶ−３）（式中、Ｒ５、ＶおよびＷは、式（Ｉ）の化合物に関連して本明細書で定義される通りである）の化合物を得ることができる。この化合物は、上記に示すスキーム１および２の出発材料として使用することができる。式（ＩＶ−３）の化合物は、ステップ２で概略が示されるように、ハロゲン−金属交換反応、次いで３−金属化中間体のホルミル化、によって得ることができる。適切な試薬の組み合わせとしては、ｎ−ブチルリチウムおよびＤＭＦが挙げられる。
ステップ３および４：式（ＩＶ−３）（式中、Ｒ５、ＶおよびＷは、式（Ｉ）の化合物に関連して本明細書で定義される通りである）の化合物は、さらに３位で操作することができ、例えば、それぞれステップ３および４に概要が示されているように、還元して第１級アルコールとし、適切な保護基（ＰＧ）で第１級アルコールを保護する。還元ステップのための適切な試薬としては、ＮａＢＨ４およびＢ２Ｈ６が挙げられ、適切な保護基は、トリアルキルシリル基、例えばｔｅｒｔブチルジメチルシリルである。保護された中間体（例えば、式（ＩＶ−５）（式中、Ｒ５、ＶおよびＷは、式（Ｉ）の化合物に関連して本明細書で定義される通りである）の化合物）を、次いでスキーム１および２に示されるように結合させて、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
スキーム４で概説した３−臭素化および３−ヨウ素化中間体（式（ＩＶ−２）（式中、Ｒ５、ＶおよびＷは、式（Ｉ）の化合物に関連して本明細書で定義される通りである）の化合物）は、スキーム１で概略を述べた方法体系にしたがって、対応する尿素誘導体に変換させることができる（ステップ１および２）。３位は、さらに、３−フルオロ置換体を導入するための、ハロゲン−金属交換およびフッ素の求電子源との反応、３−アルキルおよび３−シクロアルキル置換基を導入するためのボロン酸誘導体とのパラジウム触媒クロスカップリング反応、トリフルオロメチル化を含むいくつかのアプローチにしたがって操作することができる（ステップ３）。フッ素化反応のための適切な試薬組み合わせとしては、ｎ−ブチルリチウムおよびＮ−フルオロ−Ｎ−（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミドが挙げられる。パラジウム触媒を用いたクロスカップリング反応のための適切な試薬の組み合わせとしては、トリメチルボロキシン、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２触媒とＮａ２ＣＯ３塩基水溶液、またはシクロプロピルボロン酸、トリシクロヘキシルホスフィン触媒とＫ３ＰＯ４塩基水溶液、が挙げられる。適切なトリフルオロメチル化剤としては、（１，１０−フェナントロリン）（トリフルオロメチル）銅（Ｉ）が挙げられる。スキーム１および２に記載されるように、３位で操作された中間体の脱保護、ステップ４、により、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
３−ホルミル化中間体（式（ＩＶ−３）（式中、Ｒ５、ＶおよびＷは、式（Ｉ）の化合物に関連して本明細書で定義される通りである）の化合物）は、スキーム４で概説したように、Ｒ１＝ジフルオロメチルを生成するための脱酸素化を伴ったフッ素化、Ｒ１＝アミノメチル（アミノ基は第１級、第２級、または第３級であってよい）を生成するための還元的アミノ化、を含むいくつかのアプローチにしたがって操作することができる（ステップ１）。Ｒ１が第２級アミノメチル基である場合、さらなるアシル化反応を行って、第３級アミドを生成するか、または分子内反応を介してラクタム誘導体を生成することもできる。フッ素化反応のための適切な試薬の組み合わせとしては、ＤＡＳＴまたはＸｔａｌＦｌｕｏｒとトリエチルアミントリヒドロフルオリドが挙げられる。還元的アミノ化のための適切な試薬の組み合わせとしては、対応するアミンを伴ったＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ、またはアミノエステルが挙げられる。適切なアシル化試薬としては、無水酢酸、またはエステルの分子内アミノ分解が挙げられる。次いで、３位で操作された中間体（式（ＩＶ）（式中、Ｒ１、Ｒ５、ＶおよびＷは、式（Ｉ）の化合物に関連して本明細書で定義される通りである）の化合物）に、尿素形成および脱保護を行って（ステップ２および３）、スキーム１および２に示されるように、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
スキーム１、２、４、５および６の化合物において示されるアセタール基は、他の適切なアセタール、例えば１，３−ジオキソランなどの環状アセタールによって置き換えてもよい。
一実施形態において、式（ＩＶ）
（式中、
Ｖは、ＣＨ２、Ｏ、ＣＨ（ＯＨ）から選択され、
Ｗは、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、結合から選択され、
Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＨ２ＮＲ２Ｒ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＮＲ２Ｒ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｈから選択され、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＯＨ、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から選択され、または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、Ｎ、Ｎ−オキシド、ＯもしくはＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を場合により含む飽和５もしくは６員環を形成しており、その環は、Ｒ４で１回もしくは２回以上置換されていてもよく、
Ｒ４は、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ヒドロキシから選択され、または
同じ炭素原子に結合している２つのＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５もしくは６員非芳香族複素環を形成しており、または
同じ環原子に結合している２つのＲ４は、オキソ基を形成しており、
Ｒ５は、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される）
の化合物またはその塩が提供される。
さらなる実施形態において、
６−クロロ−７−（ジメトキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン；
６−ブロモ−７−（ジメトキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン；
６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−７−（ジメトキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン；
（２−（ジメトキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）メタノール；
２−（ジメトキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルバルデヒド；
７−（ジメトキシメチル）−６−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン；
６−シクロプロピル−７−（ジメトキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン；
１−（２−（ジメトキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン；
７−（ジメトキシメチル）−６−（メトキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン；
６−（ジメトキシメタ−１３Ｃ−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン；
６−（ジメトキシメタ−Ｃ−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン
からなる群から選択される化合物またはその塩が提供される。
別の実施形態において、
フェニル６−ブロモ−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート；
フェニル６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート；
フェニル７−（ジメトキシメチル）−６−ヨード−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート；
フェニル６−（ジフルオロメチル）−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート；
４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−７−（ジメトキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン；
５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−カルバルデヒド；
７−ブロモ−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン；
１−（（２−（ジメトキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）メチル）−４−メチルピペラジン−２−オン；
４−（（２−（ジメトキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）メチル）モルホリン−３−オン；
（Ｓ）−１−（（２−（ジメトキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）メチル）−３−ヒドロキシピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−１−（（２−（ジメトキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）メチル）−３−ヒドロキシピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（２−（ジメトキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）メチル）−５−メチルモルホリン−３−オン；
（Ｓ）−４−（（２−（ジメトキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）メチル）−５−メチルモルホリン−３−オン；
（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（（２−（ジメトキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）メチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（（２−（ジメトキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）メチル）ピロリジン−２−オン；
Ｎ−（（２−（ジメトキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）メチル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
１−（２−（ジメトキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン；
２−（トリメチルシリル）エチル４−（（２−（ジメトキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）メチル）−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート；
（Ｓ）−３−アミノ−１−（（２−（ジメトキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）メチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−ベンジル（１−（（２−（ジメトキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）メチル）−２−オキソピロリジン−３−イル）カルバメート；
１−（（２−（ジメトキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）メチル）ピロリジン−２−オン；
６−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−７−（ジメトキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン；
Ｎ−（（２−（ジメトキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）メチル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アセトアミド；
Ｎ１−（（２−（ジメトキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）メチル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン；
Ｎ−（（２−（ジメトキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）メチル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）メタンスルホンアミド；
フェニル７−（ジメトキシメチル）−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート；
４−（（２−（ジメトキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）メチル）チオモルホリン−３−オン；
Ｎ−（（２−（ジメトキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）メチル）−２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチルアセトアミド；
１−（（２−（ジメトキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン；
７−（ジメトキシメチル）−６−（ピロリジン−１−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン；
Ｎ−（（２−（ジメトキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）メチル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
２−（ジメトキシメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン；
（Ｓ）−ベンジル（１−（（２−（ジメトキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）メチル）−５−オキソピロリジン−３−イル）カルバメート；
（Ｒ）−１−（（２−（ジメトキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）メチル）−４−（ジメチルアミノ）ピロリジン−２−オン；
７−（ジメトキシメチル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン；
フェニル７−（ジメトキシメチル）−６−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート；
（Ｓ）−６−ブロモ−７−（ジメトキシメチル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン；
（Ｒ）−６−ブロモ−７−（ジメトキシメチル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン；
（Ｓ）−１−（（２−（ジメトキシメチル）−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）メチル）−４−メチルピペラジン−２−オン；
１−（（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−（ジメトキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）メチル）−４−メチルピペラジン−２−オン；
５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−（ジメトキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルバルデヒド；
６−ブロモ−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−７−（ジメトキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン；
６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
１−（（２−（ジメトキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）メチル）−３，３，４−トリメチルピペラジン−２−オン；
フェニル７−（ジメトキシメチル）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート；
７−（ジメトキシメチル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン；
フェニル７−（ジメトキシメチル）−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート；
７−（ジメトキシメチル）−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン；
７−（ジメトキシメチル）−６−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン；
１−（２−（ジメトキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）−３−メチルピロリジン−２−オン；
４−（２−（ジメトキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）モルホリン−３−オン；
３−（２−（ジメトキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）オキサゾリジン−２−オン；
７−（ジメトキシメチル）−６−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ジメトキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
７−（ジメトキシメチル）−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン；および
６−（１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）−７−（ジメトキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン
からなる群から選択される化合物またはその塩が提供される。
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を遊離形態または医薬として許容される塩の形態で調製するための方法であって、
ａ）本明細書で定義される式（ＩＶ）の化合物を、適切な試薬を用いて、本明細書で定義される式（ＩＩＩ）の化合物に変換するステップと、
ｂ）ステップａ）で得られた本明細書で定義される式（ＩＩＩ）の化合物を、適切なアミン化合物と結合させて、本明細書で定義される式（ＩＩ）の化合物を得るステップと、
ｃ）ステップｂ）で得られた本明細書で定義される式（ＩＩ）の化合物を脱保護して、式（Ｉ）の化合物を得るステップと、
ｄ）式（Ｉ）の取得可能な化合物を遊離形態または医薬として許容される塩の形態で回収するステップと
を含む、方法に関する。
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を遊離形態または医薬として許容される塩の形態で調製するための方法であって、
ａ）本明細書で定義される式（ＩＶ）の化合物を、適切なイソシアン酸化合物と結合させて、本明細書で定義される式（ＩＩ）の化合物を得るステップと、
ｂ）ステップａ）で得られた本明細書で定義される式（ＩＩ）の化合物を脱保護して、式（Ｉ）の化合物を得るステップと、
ｃ）式（Ｉ）の取得可能な化合物を遊離形態または医薬として許容される塩の形態で回収するステップと
を含む、方法に関する。
本明細書で定義される式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物は、本発明の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物を調製するために有用である。したがって、一態様において、本発明は、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）もしくは（ＶＩ）の化合物またはその塩に関する。他の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造における式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）もしくは（ＶＩ）の化合物またはその塩の使用に関する。
本発明はさらに本発明の方法の任意の変形を含んでおり、その変形された方法において、任意のステップで取得されうる中間生成物は出発材料として使用されて残りのステップが実施され、または出発材料が反応条件下、その場で形成され、または反応成分がそれらの塩または光学的に純粋な材料の形態で使用される。
本発明の化合物および中間体は、当業者に一般的に知られる方法にしたがって、互いに変換してもよい。
別の態様において、本発明は、本発明の化合物または医薬として許容されるその塩と、医薬として許容される担体とを含む、医薬組成物を提供する。さらなる実施形態において、組成物は、少なくとも２種の医薬として許容される担体、例えば本明細書に記載される担体を含む。本発明の目的において、他で指定されない限り、溶媒和物および水和物は、一般に、組成物と考えられる。好ましくは医薬として許容される担体は、無菌である。医薬組成物は、特定の投与経路、例えば、経口投与、非経口投与および直腸投与などのために製剤化することができる。さらに、本発明の医薬組成物は、固体形態（例えば、限定されないが、カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒、粉末または坐剤）または液体形態（例えば、限定されないが、溶液、懸濁液または乳濁液）で形成することができる。医薬組成物には、従来の医薬的操作、例えば、滅菌処理を施すことができ、ならびに／または従来の不活性な希釈剤、滑沢剤もしくは緩衝剤、佐剤、例えば、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、およびバッファーなどを含有することができる。
典型的には、医薬組成物は、有効成分と、
ａ）希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン、
ｂ）滑沢剤、例えば、シリカ、滑石、ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはカルシウム塩、および／またはポリエチレングリコール、
ｃ）結合剤、例えばケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドン、
ｄ）崩壊剤、例えばデンプン、寒天、アルギン酸、そのナトリウム塩、発泡性の混合物、ならびに
ｅ）吸収剤、着色剤、香料および甘味剤
の１種または複数とを含む、錠剤またはゼラチンカプセルである。
一実施形態において、医薬組成物は、有効成分のみを含むカプセルである。
錠剤は、当技術分野で公知の方法にしたがって、フィルムコーティングまたは腸溶コーティングされていてもよい。
経口投与のための適切な組成物は、有効量の本発明の化合物を、錠剤、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散性散剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬もしくは軟カプセル剤、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤、または溶剤もしくは固体分散体の形態で含む。経口使用のための組成物は、医薬組成物の製造のために当技術分野で公知の任意の方法で調製され、そのような組成物は、医薬として洗練された良好な風味の製剤を提供するために、甘味剤、芳香剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される１種または複数の薬剤を含んでもよい。錠剤は、錠剤の製造に適した無毒で医薬として許容される賦形剤と混合された形態で有効成分を含んでいてもよい。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム、顆粒化剤および崩壊剤、例えば、コーンスターチまたはアルギン酸、結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンもしくはアカシア、または滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸もしくはタルクである。錠剤は、胃腸管における崩壊および吸収を遅延させるために、したがって長期間の持続的作用を提供するために、コーティングされていなくてもまたは公知の技術によりコーティングされていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの遅延材料を用いることができる。経口使用のための製剤は、有効成分を不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、カオリンと混合させた硬ゼラチンカプセルとして、または有効成分を水または油性媒体、例えば落花生油、流動パラフィンもしくはオリーブ油と混合させた軟ゼラチンカプセルとして、提供することができる。
ある特定の注射可能組成物は、水溶性等張溶液または懸濁液であり、坐剤は有利には脂肪乳剤または懸濁剤から調製される。前記組成物は、滅菌化してもよく、および／または佐剤、例えば、保存剤、安定剤、湿潤剤もしくは乳化剤、溶解促進剤（solution promoter）、浸透圧を制御するための塩および／またはバッファーを含有してもよい。さらにそれらは治療的に価値のある他の物質を含有してもよい。前記組成物は、それぞれ従来の混合方法、顆粒化方法、またはコーティング方法で調製され、約０．１〜７５％、または約１〜５０％の有効成分を含有する。
経皮適用のために適切な組成物は、有効量の本発明の化合物と、適切な担体とを含む。経皮送達に適切な担体としては、ホストの皮膚を介して通過することを支援する、吸収可能な薬理学的に許容される溶媒が挙げられる。例えば、経皮装置は、裏部材、化合物を場合により担体と共に含有するリザーバー、場合によりホストの皮膚の化合物を制御されたおよび既定の速度で長期間送達させるための速度制御バリア、ならびに皮膚に装置を固定するための手段を含む包帯の形態である。
局所適用のために適切な組成物、例えば、皮膚および眼に適用するための組成物としては、水溶液、懸濁液、軟膏、クリーム、ゲルまたは噴霧可能な製剤、例えばエアロゾルなどによって送達する製剤が挙げられる。そのような局所送達系は、特に皮膚に対する適用に適しており、例えば皮膚癌の処置のため、例えば、日光用クリーム、ローション、スプレーなどの予防的使用のために適切である。したがって、局所適用のための組成物は、局所用、例えば、化粧品、当技術分野で周知の製剤で使用するために特に適している。そのような製剤は、溶解剤、安定剤、等張性増強剤、バッファーおよび保存剤を含んでいてもよい。
本明細書で使用するとき、局所適用は、吸入または鼻腔内適用に関連するものであってもよい。それらは、便宜的には、適切な推進薬を使用してまたは使用せずに、乾燥パウダー吸入器または気圧調節された容器、ポンプ、スプレー、アトマイザーまたはネブライザーからのエアゾールスプレー提供形態からの乾燥粉末の形態で（単独でまたは混合物として、例えば、ラクトースとの乾燥ブレンドで、または微粒子成分混合物で、例えばリン脂質と共に）送達されてもよい。
遊離形態または医薬として許容される塩の形態の式（Ｉ）の化合物は、価値のある薬理学的特性、例えばＦＧＦＲ４調節特性、例えば、実施例のインビトロ試験で示されるような特性を示し、治療のために、または研究化学物質、例えばツール化合物として使用するために示される。
特に、本発明の目的の化合物は、本明細書に記載の生物学的アッセイにおいて良好な効能を有する。他の態様において、本発明の目的の化合物は、良好な安全性プロフィールを有する。他の態様において、本発明の目的の化合物は、良好な薬物動態学的特性を有する。さらに、理想的薬物候補は、安定で、非吸湿性で、容易に製剤化される形態であろう。本発明の化合物は、他の受容体、特に、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２およびＦＧＦＲ３などの他のＦＧＦ受容体を上回って、ＦＧＦＲ４に選択的である。したがって、本発明は、選択的ＦＧＦＲ４阻害剤である化合物に関する。
ＦＧＦＲ４阻害剤としての活性に関連して、遊離形態または医薬として許容される塩の形態の式（Ｉ）の化合物は、ＦＧＦＲ４タンパク質の活性によって媒介される状態、例えば癌、および／またはＦＧＦＲ４の阻害に（特に治療的に有益な方法で）応答する病態、特に下記に示す疾患または障害の処置に有用である。
本発明の化合物は、癌の処置に有用でありうる。特に本発明の化合物は、肝臓癌、乳癌、膠芽腫、前立腺癌、横紋筋肉腫、胃癌、卵巣癌、肺癌、結腸癌から選択される適応症の処置に有用でありうる。
本発明の化合物はまた、正のＦＧＦＲ４発現によって特徴づけられる固形悪性腫瘍の処置に有用でありうる。
本発明の化合物はまた、正のＫＬＢ（β−クロトー）発現によって特徴づけられる固形悪性腫瘍の処置に有用でありうる。
本発明の化合物はまた、正のＦＧＦ１９発現によって特徴づけられる固形悪性腫瘍の処置に有用でありうる。
本発明の化合物はまた、正のＦＧＦＲ４および正のＫＬＢ発現によって特徴づけられる固形悪性腫瘍の処置に有用でありうる。
本発明の化合物はまた、正のＦＧＦＲ４および正のＦＧＦ１９発現によって特徴づけられる固形悪性腫瘍の処置に有用でありうる。
本発明の化合物はまた、正のＦＧＦＲ４、正のＫＬＢおよび正のＦＧＦ１９発現によって特徴づけられる固形悪性腫瘍の処置に有用でありうる。
上述のＦＧＦＲ４、ＫＬＢおよび／またはＦＧＦ１９における任意の正の発現は、当業者に公知の方法、例えば、ＲＴ−ｑＰＣＲ、ウェスタンブロッティング、ＥＬＩＳＡ、免疫組織化学によって評価することができる。
したがって、さらなる実施形態として、本発明は、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるその塩の治療における使用を提供する。さらなる実施形態において、治療は、ＦＧＦＲ４の阻害によって処置されうる疾患から選択される。別の実施形態において、疾患は、上記リストから選択され、適切には肝臓癌である。
したがって、さらなる実施形態として、本発明は、治療に使用するための式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるその塩を提供する。さらなる実施形態において、治療は、ＦＧＦＲ４の阻害によって処置されうる疾患のための治療である。別の実施形態において、疾患は上記リストから選択され、適切には肝臓癌である。
別の実施形態において、本発明は、治療的に許容される量の式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるその塩を投与することを含む、ＦＧＦＲ４の阻害により処置される疾患の処置方法を提供する。さらなる実施形態において、疾患は、上記リストから選択され、適切には肝臓癌である。
したがって、さらなる実施形態として、本発明は、医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるその塩の使用を提供する。さらなる実施形態において、医薬は、ＦＧＦＲ４の阻害によって処置されうる疾患のための医薬である。別の実施形態において、疾患は、上記リストから選択され、適切には肝臓癌である。
本発明の一実施形態においては、肝臓癌の処置に使用するための、Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が提供される。本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４およびＫＬＢの発現によって特徴づけられる固形悪性腫瘍の処置に使用するためのＮ−（５−シアノピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が提供される。
本発明の別の実施形態においては、肝臓癌の処置に使用するためのＮ−（５−シアノピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が提供される。本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４およびＫＬＢの発現によって特徴づけられる固形悪性腫瘍の処置に使用するためのＮ−（５−シアノピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が提供される。
本発明の一実施形態においては、肝臓癌の処置に使用するための、Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が提供される。本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４およびＫＬＢの発現によって特徴づけられる固形悪性腫瘍の処置に使用するためのＮ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が提供される。
本発明の一実施形態においては、肝臓癌の処置に使用するための（Ｒ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が提供される。本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４およびＫＬＢの発現によって特徴づけられる固形悪性腫瘍の処置に使用するための（Ｒ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が提供される。
本発明の一実施形態においては、肝臓癌の処置に使用するための、（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が提供される。本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４およびＫＬＢの発現によって特徴づけられる固形悪性腫瘍の処置に使用するための（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が提供される。
本発明の一実施形態において、肝臓癌の処置に使用するためのＮ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−６（ジフルオロメチル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が提供される。本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４およびＫＬＢの発現によって特徴づけられる固形悪性腫瘍の処置に使用するためのＮ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−６（ジフルオロメチル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が提供される。
本発明の一実施形態において、肝臓癌の処置に使用するためのＮ−（５−シアノピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（Ｎ−メチルアセトアミド）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が提供される。本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４およびＫＬＢの発現によって特徴づけられる固形悪性腫瘍の処置に使用するためのＮ−（５−シアノピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（Ｎ−メチルアセトアミド）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が提供される。
本発明の一実施形態において、肝臓癌の処置に使用するためのＮ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が提供される。本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４およびＫＬＢの発現によって特徴づけられる固形悪性腫瘍の処置に使用するためのＮ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が提供される。
本発明の一実施形態において、肝臓癌の処置に使用するための、Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が提供される。本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４およびＫＬＢの発現によって特徴づけられる固形悪性腫瘍の処置に使用するためのＮ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が提供される。
本発明の一実施形態において、肝臓癌の処置に使用するための、Ｎ−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が提供される。本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４およびＫＬＢの発現によって特徴づけられる固形悪性腫瘍の処置に使用するためのＮ−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が提供される。
本発明の一実施形態において、肝臓癌の処置に使用するための、Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が提供される。本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４およびＫＬＢの発現によって特徴づけられる固形悪性腫瘍の処置に使用するためのＮ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が提供される。
本発明の一実施形態において、肝臓癌の処置に使用するための、（Ｒ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が提供される。本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４およびＫＬＢの発現によって特徴づけられる固形悪性腫瘍の処置に使用するための（Ｒ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が提供される。
正のＦＧＦＲ４およびＫＬＢの発現によって特徴づけられる固形悪性腫瘍としては、例えば、肝臓癌が挙げられる。
本発明の医薬組成物または組み合わせは、約５０〜７０ｋｇの対象に対する単位投与量が、約１〜１０００ｍｇの有効成分、または約１〜５００ｍｇ、または約１〜２５０ｍｇ、約１〜１５０ｍｇ、約０．５〜１００ｍｇ、または約１〜５０ｍｇの有効成分でありうる。化合物、その医薬組成物、またはその組み合わせの治療有効投与量は、対象の種、体重、年齢、個々の処置される状態、障害もしくは疾患またはその重症度に依存する。通常の技術を有する内科医、臨床医または獣医であれば、障害または疾患を予防、処置、または進行を阻害するために必要となる各有効成分の有効量を、容易に決定することができる。
上記で言及した投薬特性は、インビトロおよびインビボ試験で、有利には哺乳動物、例えばマウス、ラット、イヌ、サルを使用して、または単離されたその器官、組織および調製物を使用して実証することができる。本発明の化合物は、インビトロで溶液の形態で、例えば水溶液の形態で、ならびにインビボで経腸、非経口、有利には静脈内のいずれかで、例えば懸濁液として、または水溶液で適用することができる。インビトロの投与量は、約１０−３〜１０−９モル濃度の範囲でありうる。インビボ治療有効量は、投与経路に依存して、約０．１〜５００ｍｇ／ｋｇまたは約１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲でありうる。
本発明に記載の化合物の活性は、実施例に記載のインビトロの方法によって評価することができる。
本発明の化合物は、１種または複数の他の治療剤の投与と同時、投与前、または投与後のいずれで投与してもよい。本発明の化合物は、他の薬剤と別個に、同じもしくは他の投与経路で、または他の薬剤と同じ医薬組成物で一緒に、投与することができる。治療剤は、例えば、本発明の化合物と組み合わせて患者に投与されたときに治療的に活性であるかまたは治療的活性を増加させる化学化合物、ペプチド、抗体、抗体断片または核酸である。したがって、一実施形態において、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるその塩と、１種または複数の治療的に活性な薬剤とを含む組み合わせを提供する。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物と少なくとも１種の他の治療剤とを、同時、別個または連続的な治療的使用のための組み合わせ調製物として含む製品を提供する。一実施形態において、治療は、ＦＧＦＲ４が媒介する疾患または状態の処置である。組み合わせ調製物で提供される製品としては、式（Ｉ）の化合物と他の治療剤とを同じ医薬組成物で一緒に含む組成物、または式（Ｉ）の化合物と他の治療剤とを別個の形態、例えばキットの形態で含む組成物が挙げられる。
ある特定の場合には、本発明の化合物は、他の治療剤、例えば、他の抗癌剤、抗アレルギー剤、抗吐き気剤（または抗嘔吐剤）、鎮痛剤、細胞保護剤およびそれらの組み合わせと、組み合わせることができる。
本発明の化合物と組み合わせる特定の抗癌剤としては、以下が挙げられる：チロシンキナーゼ阻害剤；血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）受容体阻害剤；血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）受容体阻害剤；線維芽細胞成長因子受容体（ＦＧＦＲ）阻害剤；オーロラキナーゼ阻害剤；サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）阻害剤；チェックポイントキナーゼ（ＣＨＫ）阻害剤；３−ホスホイノシチド依存性キナーゼ−１（ＰＤＫ１またはＰＤＰＫ１）阻害剤；ピルビン酸塩脱水素酵素キナーゼ（ＰＤＫ）阻害剤；プロテインキナーゼＢ（ＰＫＢ）またはＡＫＴ阻害剤；プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）活性剤；Ｂ−ＲＡＦ阻害剤、Ｃ−ＲＡＦ阻害剤；ヒト顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）変調因子；ＲＥＴ阻害剤；ＦＭＳ様チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）阻害剤またはＣＤ１３５；ｃ−ＫＩＴ阻害剤、Ｂｃｒ／Ａｂｌキナーゼ阻害剤、ＩＧＦ−１Ｒ阻害剤、ＰＩＭキナーゼ阻害剤、ＭＥＴ阻害剤；ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２受容体）（Ｎｅｕ、ＥｒｂＢ−２、ＣＤ３４０またはｐ１８５としても知られる）阻害剤；上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤；ヘッジホッグアンタゴニスト；ｍＴＯＲ阻害剤；ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤；Ｂｃｌ−２タンパク質ファミリー阻害剤；分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤；Ｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤；ＪＡＫ阻害剤；アルキル化剤；アロマターゼ阻害剤；トポイソメラーゼＩ阻害剤；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤；ＤＮＡ合成阻害剤；葉酸アンタゴニストまたは抗葉酸剤；免疫調節因子、例えば１種または複数の共刺激分子活性剤（例えば１種または複数のＯＸ４０、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ−１、ＬＦＡ−１（ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８）、ＩＣＯＳ（ＣＤ２７８）、４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＧＩＴＲ、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０、ＣＤ１６０、Ｂ７−Ｈ３またはＣＤ８３リガンドのアゴニスト）、または１種もしくは複数の免疫チェックポイント分子阻害剤（例えばＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＣＴＬＡ４、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４および／またはＴＧＦＲベータの１種もしくは複数の阻害剤）；ＤＲ４（ＴＲＡＩＬＲ１）およびＤＲ５（ＴＲＡＩＬＲ２）を含むアポトーシス促進受容体アゴニスト（ＰＡＲＡ）；ホスホリパーゼＡ２（ＰＬＡ２）阻害剤；ＳＲＣ阻害剤；破骨細胞骨吸収阻害剤；Ｇタンパク質結合ソマトスタチン受容体阻害剤；インターロイキン−１１および合成インターロイキン−１１（ＩＬ−１１）；エリトロポイエチンおよび合成エリトロポイエチン；核因子κＢ（ＲＡＮＫ）阻害剤についての受容体活性剤；トロンボポイエチン模倣ペプチボディ；細胞成長刺激因子；ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤；生物学的応答修飾因子、例えばインターフェロン、インターロイキン、コロニー刺激因子、モノクローナル抗体、ワクチン（治療用および予防用）、遺伝子治療、および非特異的免疫調節剤などの治療薬；抗腫瘍抗生物質；抗微小管剤または抗有系分裂剤；植物アルカロイド；タキサン抗新生物剤、カテプシンＫ阻害剤；エポチロンＢアナログ；熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）阻害剤；ファルネシル転移酵素阻害剤（ＦＴＩ）；トロンボポイエチン（ＴｐｏＲ）アゴニスト；プロテオソーム阻害剤；キネシン（Kinesis）スピンドルタンパク質（ＫＳＰ）阻害剤（Ｅｇ５阻害剤としても知られる）；ポロ様キナーゼ（Ｐｌｋ）阻害剤；副腎ステロイド阻害剤、抗アンドロゲン剤；同化ステロイド；プロテアソーム阻害剤；性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）受容体アゴニスト；ＨＰＶワクチン；鉄キレート化剤；抗代謝物質；ビスホスホン酸；脱メチル化剤；レチノイド；サイトカイン；エストロゲン受容体下方調節剤；抗エストロゲン；選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ）；黄体形成ホルモン（Leutinizing hormone）放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニスト；プロゲステロン；１７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０リアーゼ（ＣＹＰ１７Ａ１）阻害剤；様々な細胞毒性剤；Ｃ−Ｃケモカイン受容体４（ＣＣＲ４）抗体；ＣＤ２０抗体；ＣＤ２０抗体薬物コンジュゲート；ＣＤ２２抗体薬物コンジュゲート；ＣＤ３０ｍＡｂ−細胞毒素コンジュゲート、ＣＤ３３抗体薬物コンジュゲート；ＣＤ４０抗体；ＣＤ５２抗体；抗ＣＳ１抗体；ＣＴＬＡ−４抗体；ｐ５３−ＭＤＭ２阻害剤；ｐ５３活性剤。
一部の患者は、投与の間または投与後に本発明の化合物および／または他の抗癌剤に対してアレルギー反応を生ずる可能性があり、したがってアレルギー反応のリスクを最小にするために、抗アレルギー剤がしばしば投与される。適切な抗アレルギー剤としては、コルチコステロイド、抗ヒスタミン剤、および気管支拡張剤が挙げられる。
一部の患者は本発明の化合物および／または他の抗癌剤の投与の間および投与後に吐き気を感じる場合があり、したがって抗嘔吐剤が吐き気（胃上部）および嘔吐を防ぐために使用される。
処置期間の間に受ける痛みを緩和するための医薬が、患者を楽にするために処方されることも多い。
処置毒性から正常細胞を保護するためにおよび臓器毒性を制限するために、細胞保護剤（例えば、神経保護剤、フリーラジカル捕捉剤、心臓保護剤、アントラサイクリン血管外漏出中和剤、栄養剤など）は、補助的治療として使用されうる。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物と他の治療剤とを含む、医薬組成物を提供する。場合により、医薬組成物は、上記の医薬として許容される担体を含んでもよい。
一実施形態において、本発明は、２種以上の別個の医薬組成物を含み、その少なくとも１種の組成物が式（Ｉ）の化合物を含む、キットを提供する。一実施形態において、キットは、前記組成物を別個に保持するための手段、例えば、容器、分割されたボトル、または分割された箔パケットを含む。そのようなキットの例は、錠剤、カプセル剤などのパッケージングのために典型的に使用されているブリスターパックである。
本発明のキットは、異なる投薬形態、例えば経口および非経口形態で使用するために、別個の組成物を異なる投与間隔で投与するために、または互いに対して別個の組成物を用量設定するために使用してもよい。服薬遵守を支援するために、本発明のキットは、通常、投与のための指示書を含む。
本発明の組み合わせ治療において、本発明の化合物と他の治療剤とは、同じまたは異なる製造業者で製造および／または製剤化されてもよい。さらに本発明の化合物および他の治療薬が一緒となる併用療法：（ｉ）内科医に組み合わせ製品が販売される前（例えば、本発明の化合物と他の治療剤とを含むキットの場合）、（ｉｉ）投与直前に、内科医自身により（または内科医の指示により）行われる場合、（ｉｉｉ）患者自身による、例えば本発明の化合物と他の治療剤との連続的投与の場合があってもよい。
したがって本発明は、ＦＧＦＲ４によって媒介される疾患または状態の処置のための、式（Ｉ）の化合物の使用であって、医薬と他の治療剤とを共に投与するために調製される化合物の使用を提供する。さらに本発明は、ＦＧＦＲ４によって媒介される疾患または状態の処置のための、式（Ｉ）の化合物と共に投与される、他の治療剤の使用を提供する。
さらに本発明は、ＦＧＦＲ４によって媒介される疾患または状態の処置方法で使用するための式（Ｉ）の化合物であって、他の治療剤と共に投与するために調製される、式（Ｉ）の化合物を提供する。さらに本発明は、ＦＧＦＲ４によって媒介される疾患または状態の処置方法で使用するための他の治療剤であって、式（Ｉ）の化合物と共に投与するために調製される治療剤を提供する。さらに本発明は、ＦＧＦＲ４によって媒介される疾患または状態の処置方法で使用するための式（Ｉ）の化合物であって、他の治療剤と共に投与される、式（Ｉ）の化合物を提供する。さらに本発明は、ＦＧＦＲ４によって媒介される疾患または状態の処置方法で使用するための他の治療剤であって、式（Ｉ）の化合物と共に投与される他の治療剤を提供する。
さらに本発明は、ＦＧＦＲ４によって媒介される疾患または状態の処置のための、式（Ｉ）の化合物の使用であって、患者は他の治療剤で以前に（例えば２４時間以内に）処置されたことがある、使用を提供する。さらに本発明は、ＦＧＦＲ４によって媒介される疾患または状態の処置のための、他の治療剤の使用であって、患者は式（Ｉ）の化合物で以前に（例えば２４時間以内に）処置されたことがある、使用を提供する。
一実施形態において、他の治療剤は、抗癌剤から選択される。
以下の実施例は、本発明の例示を目的とするものであり、本発明を限定するものと解釈されるべきではない。温度は摂氏度で示される。他に言及がない場合、全ての蒸発は、減圧下、通常、約１５ｍｍＨｇ〜１００ｍｍＨｇ（＝２０〜１３３ｍｂａｒ）で実施される。最終生成物、中間体および出発材料の構造は、標準的分析方法、例えば微量分析、分光学的特性、例えばＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲによって確認される。使用される略語は、当技術分野で従来使用されている略語である。
本発明の化合物の合成で使用される全ての出発原料、構成要素、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶剤、および触媒は、市販されているか、または当業者に既知の有機的合成方法で製造することができる。さらに、本発明の化合物は、以下の実施例に示されるように、当業者に公知の有機合成方法によって製造することができる。
分析の詳細
ＮＭＲ：測定は、内部標準としてトリメチルシランを使用してまたは使用せずに、Ｂｒｕｋｅｒ Ｕｌｔｒａｓｈｉｅｌｄ（商標）４００（４００ＭＨｚ）、Ｂｒｕｋｅｒ Ｕｌｔｒａｓｈｉｅｌｄ（商標）６００（６００ＭＨｚ）、４００ＭＨｚ ＤＲＸ Ｂｒｕｋｅｒ ＣｒｙｏＰｒｏｂｅ（４００ＭＨｚ）または５００ＭＨｚ ＤＲＸ Ｂｒｕｋｅｒ ＣｒｙｏＰｒｏｂｅ（５００ＭＨｚ）分光計で行った。化学シフト（ｄ−ｖａｌｕｅｓ）は、トリメチルシランからのダウンフィールドをｐｐｍで示し、分裂パターンスペクトルを、シングレット（ｓ）、ダブレット（ｄ）、トリプレット（ｔ）、クアトレット（ｑ）、マルチプレット、非特定またはさらなる重複シグナル（ｍ）、ブロードシグナル（ｂｒ）として設定した。溶媒を括弧内に示す。
ＤＳＣ：ＤＳＣ測定は、ＤＳＣ冷凍冷却システム（ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｎｅｗ Ｃａｓｔｌｅ、ＤＥ、ＵＳＡ）を備えたＤＳＣ Ｑ２０００（ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｎｅｗ Ｃａｓｔｌｅ、ＤＥ、ＵＳＡ）を使用して行った。データは、常駐のＵｎｉｖｅｒｓａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ（登録商標）Ｓｏｆｔｗａｒｅを使用して数学的に処理した。温度および融解熱の較正、参照材料としてインジウムを使用して実施した。試料は、開放されたアルミニウム鍋中で分析し、窒素パージ下、１０℃／分の加熱速度で２０〜３００℃で走査した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ１：
システム：Ｗａｔｅｒｓ ＳＱ検出器を有するＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ。
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＨＳＳ Ｔ３ １．８μｍ ２．１×５０ｍｍ。
流速：１．２ｍｌ／分。カラム温度：５０℃。
濃度勾配：１．４分でＢ２から９８％、Ａ＝水＋０．０５％ギ酸＋３．７５ｍＭ酢酸アンモニウム、Ｂ＝アセトニトリル＋０．０４％ギ酸。
ＵＰＬＣ−ＭＳ２：
システム：Ｗａｔｅｒｓ ＳＱ検出器を有するＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ。
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＨＳＳ Ｔ３ １．８μｍ ２．１×５０ｍｍ。
流速：１．２ｍｌ／分。カラム温度：５０℃。
濃度勾配：９．４分でＢ２から９８％、Ａ＝水＋０．０５％ギ酸＋３．７５ｍＭ酢酸アンモニウム、Ｂ＝アセトニトリル＋０．０４％ギ酸。
ＵＰＬＣ−ＭＳ３：
システム：Ｗａｔｅｒｓ ＳＱ検出器を有するＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ。
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＨＳＳ Ｔ３ １．８μｍ ２．１×５０ｍｍ。
流速：１．０ｍｌ／分。カラム温度：６０℃。
濃度勾配：１．４分でＢ５から９８％、Ａ＝水＋０．０５％ギ酸＋３．７５ｍＭ酢酸アンモニウム、Ｂ＝アセトニトリル＋０．０４％ギ酸。
ＵＰＬＣ−ＭＳ４：
システム：Ｗａｔｅｒｓ ＳＱ検出器を有するＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ。
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＨＳＳ Ｔ３ １．８μｍ ２．１×５０ｍｍ。
流速：１．０ｍｌ／分。カラム温度：６０℃。
濃度勾配：９．４分でＢ５から９８％、Ａ＝水＋０．０５％ギ酸＋３．７５ｍＭ酢酸アンモニウム、Ｂ＝アセトニトリル＋０．０４％ギ酸。
ＵＰＬＣ−ＭＳ５：
システム：Ｗａｔｅｒｓ ＳＱ検出器を有するＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ。
カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１×２０ｍｍ。
流速：０．６２ｍｌ／分。カラム温度：４０℃。
濃度勾配：４分でＢ５から１００％、Ａ＝水＋０．１％トリフルオロ酢酸、Ｂ＝アセトニトリル＋０．１％トリフルオロ酢酸。
ＵＰＬＣ−ＭＳ６：
システム：Ｗａｔｅｒｓ ＳＱ検出器を有するＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙウルトラパフォーマンス。
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＨＳＳ Ｔ３ １．８μｍ ２．１×５０ｍｍ。
流速：１．０ｍｌ／分。カラム温度：６０℃。
濃度勾配：１．４分でＢ５から９８％、Ａ＝水＋０．０５％ギ酸＋３．７５ｍＭ酢酸アンモニウム、Ｂ＝アセトニトリル＋０．０４％ギ酸。
ＵＰＬＣ−ＭＳ７：
システム：Ｗａｔｅｒｓ ＳＱ検出器を有するＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙウルトラパフォーマンス。
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＨＳＳ Ｔ３ １．８μｍ ２．１×５０ｍｍ。
流速：１．０ｍｌ／分。カラム温度：６０℃。
濃度勾配：１．４分でＢから％、Ａ＝水＋０．０５％ギ酸＋３．７５ｍＭ酢酸アンモニウム、Ｂ＝アセトニトリル＋０．０４％ギ酸。
ＵＰＬＣ−ＭＳ８：
システム：Ｗａｔｅｒｓ ＳＱ検出器を有するＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙウルトラパフォーマンス。
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＨＳＳ Ｔ３ １．８μｍ ２．１×５０ｍｍ。
流速：１．４ｍｌ／分。カラム温度：６０℃。
濃度勾配：１．４分でＢ１から９８％、Ａ＝水＋０．０５％ギ酸＋３．７５ｍＭ酢酸アンモニウム、Ｂ＝アセトニトリル＋０．０４％ギ酸。
調製方法：
フラッシュクロマトグラフィーシステム：
システム：Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ｒｆ。
カラム：予めパックしたＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆカートリッジ。
試料をＩｓｏｌｕｔｅ上にもしくはシリカゲル上に吸着（absorb）させるか、または溶液として塗布した。
超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ １）：
システム：Ｗａｔｅｒｓ ２９９８フォトダイオードアレイ（ＰＤＡ）検出器およびＷａｔｅｒｓ ３１００質量検出器を有するＷａｔｅｒｓ ＳＦＣ １００分取システム
カラム寸法：２５０×３０ｍｍ。
カラム：
流速：１００ｍｌ／分 背圧１２０ｂａｒ
濃度勾配：超臨界ＣＯ２／ＭｅＯＨを用いる最適化された濃度勾配溶出。
逆相ＨＰＬＣ（ＲＰ１）：
システム：ＵＶ検出器Ｗａｔｅｒｓ ２４８７二重吸光度検出器、ＭＳ検出器ＷａｔｅｒｓマイクロマスＺＱを有するＷａｔｅｒｓ ＨＰＬＣ分取システム。
カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ、Ｃ−１８ ＯＢＤ、１００×３０ｍｍ、５μｍ、または１００×１９ｍｍ、５μｍ。
濃度勾配：それぞれ０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル／水を用いる最適化された濃度勾配溶出。
逆相ＨＰＬＣ（ＲＰ２）：
システム：Ｂｕｃｈｉ Ｃ−６２０コントロールユニット、Ｂｕｃｈｉ Ｃ−６６０フラクションコレクター、Ｂｕｃｈｉ Ｃ−６０５ポンプモジュール検出器、Ｂｕｃｈｉ ＵＶ−光度計Ｃ−６３５
カラム：Ｂｕｃｈｉ Ｓｅｐａｃｏｒｅ Ｃ１８ ８０ｇ
濃度勾配：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル／水を用いる最適化された濃度勾配溶出。
逆相ＨＰＬＣ（ＲＰ３）：
システム：ＵＶ−誘発コレクションシステム（２５４ｎｍ）を有するＧｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣシステム。
カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ分取Ｃ１８ ＯＢＤ ５μｍ ３０×１００ｃｍ、温度２５℃
濃度勾配：２０分かけて０．１％ＴＦＡを含む水中５〜１００％アセトニトリルの濃度勾配、流速３０ｍｌ／分。
逆相ＨＰＬＣ（ＲＰ４）：
システム：ＵＶ−誘発コレクションシステム（２５４ｎｍ）を有するＧｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣシステム。
カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ ５μｍ ３０×１００ｃｍ、温度２５℃
濃度勾配：２０分かけて０．１％ＴＦＡを含む水中５〜４０％アセトニトリルの濃度勾配、流速３０ｍｌ／分。
逆相ＨＰＬＣ（ＲＰ５）：
システム：Ｇｉｌｓｏｎ ＰＬＣ ２０２０分取ＨＰＬＣシステム。
検出器：マイクロプロセッサで制御された吸光度検出器；可変−二重波長ＵＶ／ＶＩＳ（１９０〜７００ｎｍ）。
カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ １００、Ｃ１８、５μｍ、２５０×３０ｃｍ
濃度勾配：２５分で０．１％ＴＦＡを含む水中３０〜６０％アセトニトリルの濃度勾配。
逆相ＨＰＬＣ（ＲＰ６）：
システム：Ｇｉｌｓｏｎ ＰＬＣ ２０２０分取ＨＰＬＣシステム。
検出器：マイクロプロセッサで制御された吸光度検出器；可変−二重波長ＵＶ／ＶＩＳ（１９０〜７００ｎｍ）。
カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ １００、Ｃ１８、５μｍ、２５０×３０ｃｍ
濃度勾配：２５分で０．１％ＴＦＡを含む水中５〜６０％アセトニトリルの濃度勾配。
中間体
中間体１：７−（ジメトキシメチル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
ホスゲン（トルエン中２０％溶液、０．２６５ｍｌ、０．５０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）中溶液に、トリエチルアミン（０．２０ｍｌ、１．４４ｍｍｏｌ）を加えた。その後、７−（ジメトキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン（中間体４、１００ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）中溶液を滴下添加した。得られた黄色懸濁液を１５分間撹拌し、次いで５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（９３ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２．５日間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ１２ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００：０から０：１００）により精製した。生成物含有フラクションを濃縮して、標題化合物を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.83 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.20 - 8.12 (m, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 5.37 (s, 1H), 4.01 - 3.93 (m, 2H), 3.39 (s, 6H), 2.86 (t, 2H), 1.98 - 1.87 (m, 2H).（ＵＰＬＣ−ＭＳ１）ｔＲ１．２９分；ＥＳＩ−ＭＳ ３９７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１Ａ：６−ブロモ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−カルボキサミド
６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジンおよび５−メチルピリジン−２−アミンから、中間体１の調製と同様の方法で反応させた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ１）ｔＲ１．１２分；ＥＳＩ−ＭＳ ３４９．０、３５１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２：Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
フェニル７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（中間体３、２６２ｍｇ、０．７９８ｍｍｏｌ）および２−アミノ−５−シアノピリジン（１９０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７．５ｍｌ）中溶液を、アルゴン下−１５℃にてＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、１．６０ｍｌ、１．６０ｍｍｏｌ）で滴下処理した。反応混合物を−１５℃で２５分間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることによりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ１２ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００：０から０：１００）により精製して、標題化合物を白色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ１）ｔＲ１．０９分；ＥＳＩ−ＭＳ ３５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２Ａ：Ｎ−（５−シアノピラジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体３および５−アミノピラジン−２−カルボニトリルから、中間体２の調製と同様の方法で反応させた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ１）ｔＲ１．０８分、ＥＳＩ−ＭＳ ３５５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２Ｂ：Ｎ−（５−シアノ−４−メトキシピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体３および６８Ｃから、中間体２の調製と同様の方法で反応させた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ１）ｔＲ１．１１分、ＥＳＩ−ＭＳ ３８４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２Ｃ：６−ブロモ−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−カルボキサミド。
６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジンおよび５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンから、中間体２および３の調製と同様の方法で反応させた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ１）ｔＲ１．２８分、ＥＳＩ−ＭＳ ４０２．９、４０４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２Ｄ：６−ブロモ−７−（ジメトキシメチル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体１１および５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンから、中間体２の調製と同様の方法で反応させた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.56 (s, 1H) 8.70 - 8.75 (m, 1H) 8.26 (d, 1H) 8.16 (dd, 1H) 7.99 (s, 1H) 5.59 (s, 1H) 3.91 - 3.98 (m, 2H) 3.39 (s, 6H) 2.85 (t, 2H) 1.86 - 1.96 (m, 2H).
中間体２Ｅ：Ｎ−（５−クロロ−４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体３および１３から、中間体２の調製と同様の方法で反応させた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ１）ｔＲ１．２６分、ＥＳＩ−ＭＳ ５６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２Ｆ：Ｎ−（４，５−ジシアノピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体３および６−アミノピリジン−３，４−ジカルボニトリルから、中間体２の調製と同様の方法で反応させた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ１）ｔＲ１．１５分、ＥＳＩ−ＭＳ ３７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２Ｇ：Ｎ−（５−シアノ−４−エトキシピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体３および１５から、中間体２の調製と同様の方法で反応させた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ１）ｔＲ１．１８分、ＥＳＩ−ＭＳ ３９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２Ｈ：６−ブロモ−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体１１および２−アミノ−５−シアノピリジンから、中間体２の調製と同様の方法で反応させた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ１）ｔＲ１．１８分、ＥＳＩ−ＭＳ ４３２．０、４３４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２Ｉ：Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体３および２０から、中間体２の調製と同様の方法で反応させた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ１．１４分、ＥＳＩ−ＭＳ ４２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２Ｊ：Ｎ−（４−クロロ−５−シアノピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体３および１６から、中間体２の調製と同様の方法で反応させた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ１．２６分、ＥＳＩ−ＭＳ ３８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２Ｋ：（ラセミ体）Ｎ−（５−シアノ−４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体３および３４から、中間体２の調製と同様の方法で反応させた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ１．２０分、ＥＳＩ−ＭＳ ４５４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２Ｌ：（ラセミ体）Ｎ−（５−シアノ−４−（オキセタン−２−イルメトキシ）ピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体３および３４Ａから、中間体２の調製と同様の方法で反応させた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ１．１０分、ＥＳＩ−ＭＳ ４４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２Ｍ：（ラセミ体）Ｎ−（５−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体３および３４Ｂから、中間体２の調製と同様の方法で反応させた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ１．２８分、ＥＳＩ−ＭＳ ４６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２Ｎ：Ｎ−（５−シアノ−４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）ピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体３および６７から、中間体２の調製と同様の方法で反応させた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．７７分、ＥＳＩ−ＭＳ ４４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２Ｏ：（ラセミ体）Ｎ−（５−シアノ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体３および２０Ａから、中間体２の調製と同様の方法で反応させた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ１．１４分、ＥＳＩ−ＭＳ ４４０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３：フェニル７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート。
７−（ジメトキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン（中間体４、２ｇ、９．６０ｍｍｏｌ）およびジフェニルカルボネート（４．１１ｇ、１９．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍｌ）中溶液を、−１５℃にてＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、１３．３ｍｌ、１３．３ｍｍｏｌ）で０．５時間かけて処理した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を順相クロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ８０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００：０から２５：７５）により精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.65 (d, 1 H), 7.46 - 7.38 (m, 2 H), 7.27 - 7.18 (m, 4H), 5.17 (s, 1 H), 3.87 - 3.80 (m, 2 H), 3.26 (s, 6 H), 2.83 (t, 2 H), 2.00 - 1.92 (m, 2 H).
中間体４：７−（ジメトキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン。
J. Org. Chem., 2004, 69(6), pp 1959-1966に記載されている手順を使用した。５リットルの圧力タンク反応器（５ａｔｍ）中に、２−（ジメトキシメチル）−１，８−ナフチリジン（中間体５、２００ｇ、９７９ｍｍｏｌ）、エタノール（３リットル）、ＰｔＯ２（１２ｇ）を入れた。反応器を排気し、窒素で３回フラッシュし、続いて水素でフラッシュした。混合物を水素雰囲気下２３℃で終夜撹拌した。この反応を４回繰り返した。固体を濾別し、得られた混合物を真空下に濃縮して、標題化合物を黄色固体として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.14 (d, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.47 - 6.41 (m, 1H), 4.98 (s, 1H), 3.28 - 3.19 (m, 2H), 3.23 (s, 6H), 2.64 (t, 2H), 1.73 - 1.79 (m, 2H).
中間体５：２−（ジメトキシメチル）−１，８−ナフチリジン。
J. Org. Chem., 2004, 69(6), pp 1959-1966に記載されている手順を使用した。２０リットルの四つ口丸底フラスコ中に、２−アミノピリジン−３−カルバルデヒド（１０００ｇ、８．１９ｍｏｌ）、１，１−ジメトキシプロパン−２−オン（１２５７ｇ、１０．６４ｍｏｌ）、エタノール（１０リットル）、および水（２リットル）を入れた。続いて０〜１５℃で撹拌しながら水酸化ナトリウム（４０９．８ｇ、１０．２４ｍｏｌ）の水（１０００ｍｌ）中溶液を滴下添加した。溶液を０〜２０℃で３時間撹拌し、次いで真空下に濃縮した。得られた溶液を酢酸エチル３×１２００ｍｌで抽出し、有機層を合わせた。混合物を硫酸ナトリウムで脱水し、真空下に濃縮した。残留物をヘキサン３×３００ｍｌで洗浄し、固体を濾取した。これにより標題化合物を黄色固体として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (dd, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.50 (dd, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 5.44 (s, 1H), 3.41 (s, 6H).
中間体６：Ｎ−（５−シアノピリミジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
フェニル７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（中間体３、５０ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍｌ）中溶液を、２−アミノ−５−シアノピリミジン（４５．７ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）で処理し、０℃に冷却し、ＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．３０５ｍｌ、０．３０５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、室温に加温し、４５分間撹拌した。更に２−アミノ−５−シアノピリミジン（２２．９ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）およびＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．１５２ｍｌ、０．１５２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３５分間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることによりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ１２ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００：０から０：１００）により精製した。生成物含有フラクションを濃縮し、逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カートリッジ１３ｇ、水／アセトニトリル９５：５から５：９５中０．１％ＴＦＡ）により再度精製した。生成物含有フラクションを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、有機溶媒が除去されるまで濃縮し、ＤＣＭ（３回）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を白色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ１）ｔＲ０．８７分；ＥＳＩ−ＭＳ ３５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体６Ａ：７−（ジメトキシメチル）−Ｎ−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体３および６−メトキシピリミジン−４−アミンから、中間体６の調製と同様の方法で反応させた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ１）ｔＲ１．０６分；ＥＳＩ−ＭＳ ３６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体７：６−クロロ−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
６−クロロ−７−（ジメトキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン（中間体８、５０ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍｌ）中溶液を、トリエチルアミン（０．１４４ｍｌ、１．０３ｍｍｏｌ）および中間体９（１６１ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭ（３回）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ４ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により、次いで逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カートリッジ４．３ｇ、水／アセトニトリル９５：５から５：９５中０．１％ＴＦＡ）により２回精製し、生成物フラクションを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、有機溶媒が除去されるまで濃縮し、ＤＣＭ（３回）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を白色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ１）ｔＲ１．１５分；ＥＳＩ−ＭＳ ３８７．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体８：６−クロロ−７−（ジメトキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン。
７−（ジメトキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン（中間体４、２００ｍｇ、０．９６０ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５ｍｌ）中溶液を、Ｎ−クロロスクシンイミド（１４５ｍｇ、１．０８６ｍｍｏｌ）で処理し、２０時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をＥｔ２ＯおよびＥｔＯＡｃで処理し、水（２回）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ１２ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００：０から０：１００）により精製し、生成物含有フラクションを濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、２回水で（２回）洗浄し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を淡黄色油状物として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ１）ｔＲ０．６８分；ＥＳＩ−ＭＳ ２４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体９：活性化６−アミノニコチノニトリル。
塩化オキサリル（１４．７ｍｌ、１６８ｍｍｏｌ）をジオキサン（１６０ｍｌ）に加えた。得られた混合物を９０℃に加熱し、６−アミノニコチノニトリル（２ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）のジオキサン（３０ｍｌ）中溶液で処理し、９０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮して、中間体９を茶褐色固体として得た。
中間体１０：７−（ジメトキシメチル）−６−フルオロ−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
６−ブロモ−７−（ジメトキシメチル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（中間体２Ｄ、５０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）中溶液を、アルゴン下−７８℃にてｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．５Ｍ、０．１５４ｍｌ、０．２３１ｍｍｏｌ）で滴下処理した。得られた茶褐色溶液を２分間撹拌し、次いでＮ−フルオロ−Ｎ−（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（８０ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍｌ）中溶液を加えた。得られた黄色溶液を−７８℃で１０分間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることによりクエンチし、室温に加温し、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ１２ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００：０から６０：４０）により精製し、生成物含有フラクションを濃縮して、標題化合物を白色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ１）ｔＲ１．２５分；ＥＳＩ−ＭＳ ４１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１１：フェニル６−ブロモ−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート。
６−ブロモ−７−（ジメトキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン（中間体１２、２．２８ｇ、７．９４ｍｍｏｌ）およびジフェニルカルボネート（２．１３ｇ、９．９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍｌ）中溶液を、−１７℃にて５分かけてＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、８．３４ｍｌ、８．３４ｍｍｏｌ）で滴下処理した。黄色反応混合物を３０分間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製物を順相クロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ８０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００：０から０：１００）により精製して、標題化合物を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (s, 1H) 7.37 - 7.45 (m, 2H) 7.19 - 7.28 (m, 3H) 5.46 (s, 1H) 3.80 - 3.87 (m, 2H) 3.29 (s, 6H) 2.84 (t, 2H) 1.90 - 2.00 (m, 2H).
中間体１２：６−ブロモ−７−（ジメトキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン。
３リットルの四つ口丸底フラスコ中に、アセトニトリル（２リットル）中の７−（ジメトキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン（中間体４、１１４．６ｇ、５５０．３ｍｍｏｌ）を入れた。これに続いて２５℃で撹拌しながらＮＢＳ（１０３ｇ、５７８ｍｏｌ）を少しずつ加えた。得られた溶液を２５℃で３０分間撹拌した。得られた混合物を真空下に濃縮し、残留物をジエチルエーテル１０００ｍｌで希釈した。混合物を氷／水３×１００ｍｌで洗浄した。水相をジエチルエーテル２×１００ｍｌで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をブライン１×１００ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空下に濃縮して、標題化合物を薄黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２８６．０３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H-NMR: (300MHz, CDCl3) δ 1.86 - 1.94 (2H, m), 2.70 - 2.74 (2H, m), 3.9 - 3.43 (2H, m), 3.47 (6H, s), 5.23 (1H, s), 5.58 (1H, s), 7.29 (1H, s).
中間体１３：５−クロロ−Ｎ４−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン。
密封管中、２，５−ジクロロ−Ｎ−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）ピリミジン−４−アミン（１００ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）およびアンモニア（２−プロパノール中２Ｍ、１．４４ｍｌ、２．８９ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（１．５ｍｌ）中混合物を、８０℃で２日間撹拌し、次いでアンモニア（２−プロパノール中２Ｍ、１．４４ｍｌ、２．８９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で７日間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、蒸発させ、次いで粗製混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、次いで有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させて、標題化合物を黄色樹脂として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ１）ｔＲ０．８３分；ＥＳＩ−ＭＳ ３２７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１４：７−（ジメトキシメチル）−６−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
６−ブロモ−７−（ジメトキシメチル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（中間体２Ｄ、１００ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）中溶液を、アルゴン下−７８℃にてｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．５Ｍ、０．３０９ｍｌ、０．４６３ｍｍｏｌ）で滴下処理した。得られた茶褐色溶液を２分間撹拌し、次いでＤＭＦ（０．１ｍｌ、１．２９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた黄色溶液を−７８℃で１５分間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることによりクエンチし、室温に加温し、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を順相クロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ１２ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００：０から０：１００）により精製し、７−（ジメトキシメチル）−６−ホルミル−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドを含有するフラクションを濃縮して、白色固体を得た。この物質をＭｅＯＨ（２ｍｌ）およびＤＣＭ（１ｍｌ）に溶解し、室温にてＮａＢＨ４（６．３６ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）で処理し、０．５時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＤＣＭ（３回）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ１２ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００：０から０：１００）により精製し、生成物含有フラクションを濃縮して、標題化合物を白色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ１）ｔＲ１．１０分；ＥＳＩ−ＭＳ ４２１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１５：６−アミノ−４−エトキシニコチノニトリル。
６−アミノ−４−クロロニコチノニトリル（中間体１６、４０ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（０．０７６ｍｌ、１．３０２ｍｍｏｌ）を密封バイアル中に仕込んだ。ＮＭＰ（１．５ｍｌ）を室温で混合物に加え、続いてＮａＨ（鉱油中６０％分散液、６２．５ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を７０℃で２．５日間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃに希釈し、水（２回）およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下に濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ４ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００：０から０：１００）により精製して、標題化合物をベージュ色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ１）ｔＲ０．５０分；ＥＳＩ−ＭＳ １６４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１６：６−アミノ−４−クロロニコチノニトリル。
５−ブロモ−４−クロロピリジン−２−アミン（５００ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（２９７ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）、亜鉛（３１．５ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２２１ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（２６７ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡ（２０ｍｌ）を、アルゴン下フラスコ中に仕込んだ。反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃに希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２回）およびブラインで洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ２４ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００：０から５８：４２）により精製して、標題化合物をベージュ色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ１）ｔＲ０．５７分；ＥＳＩ−ＭＳ １５４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１７：７−（ジメトキシメチル）−６−メチル−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
６−ブロモ−７−（ジメトキシメチル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（中間体２Ｄ、５０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）、トリメチルボロキシン（ＴＨＦ中５０％、３９．６ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（水中２Ｍ、０．０５３ｍｌ、０．１０５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（７．３８ｍｇ、１０．５２μｍｏｌ）およびＤＭＥ（１ｍｌ）を、アルゴン下密封バイアル中に仕込んだ。混合物を１００℃で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃに希釈し、水で２回およびブラインで１回洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ４ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００：０から５８：４２）により精製した。生成物含有フラクションを濃縮して、標題化合物を白色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ１）ｔＲ１．３７分；ＥＳＩ−ＭＳ ４１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１８：Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−６−メチル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体２Ｈから、中間体１７の調製と同様の方法で反応させた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ１．１８分；ＥＳＩ−ＭＳ ３６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１９：（ラセミ体）７−（ジメトキシメチル）−Ｎ−（５−（１−ヒドロキシペンチル）ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
６−ブロモ−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（中間体２Ｈ、５０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）中溶液を、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．５Ｍ、２１７μｌ、０．３２６ｍｍｏｌ）で処理し、２分間撹拌した。反応混合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルム−１３Ｃ−アミド（４５．６μｌ、０．５７８ｍｍｏｌ）で処理し、０．５時間撹拌した。反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることによりクエンチし、室温に加温し、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（２ｍｌ）およびＤＣＭ（１ｍｌ）に溶解し、ＮａＢＨ４（８．７５ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）で処理し、１０分間撹拌した。反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることによりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ４ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００：０から０：１００）により精製し、生成物含有フラクションを濃縮して、標題化合物を黄色油状物として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ１．０９分；ＥＳＩ−ＭＳ ４１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２０：６−アミノ−４−（２−メトキシエトキシ）ニコチノニトリル。
ＫＨＭＤＳのＴＨＦ中溶液（１Ｍ、４８．１ｍｌ、４８．１ｍｍｏｌ）を、室温で２−メトキシエタノール（１．６８ｇ、２１．８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９０ｍｌ）中溶液に加えた。２分後、６−アミノ−４−フルオロニコチノニトリル（中間体２１、３．００ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配し、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出し、合わせたＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃで摩砕し、濾過により、標題化合物をベージュ色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (s, 1H), 6.91 (s, br, 2H), 6.03 (s, 1H), 4.19 - 4.13 (m, 2H), 3.34 - 3.28 (m, 2H), 2.51 (s, 3H).
中間体２０Ａ：（ラセミ体）６−アミノ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ニコチノニトリル。
中間体１６およびラセミ体のテトラヒドロフラン−３−オールから、中間体２０の調製と同様の方法で反応させた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．４８分、ＥＳＩ−ＭＳ ２０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２１：６−アミノ−４−フルオロニコチノニトリル。
ＤＭＡ（８００ｍｌ）中の４−フルオロ−５−ヨードピリジン−２−アミン（中間体２２、２４０ｇ、１ｍｏｌ）、シアン化亜鉛（１２５ｇ、１．０５ｍｏｌ）、亜鉛（１３ｇ、０．２ｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２５ｇ、２５ｍｍｏｌ）およびｄｐｐｆ（５５ｇ、０．１ｍｏｌ）を脱気し、窒素下丸底フラスコ中に仕込んだ。混合物を１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を５％ＮａＨＣＯ３（２リットル）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×６００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を５％ＮａＯＨ（１リットル）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、７００ｍｌに濃縮した。得られた有機相を、ＥｔＯＡｃ（１．７リットル）を用いてシリカゲルカラムに通して溶出した。合わせた有機濾液を２Ｍ ＨＣｌ（３×８００ｍｌ）で洗浄した。水相のｐＨを飽和ＮａＨＣＯ３で１０に調節した。水相をＤＣＭ（３×５００ｍｌ）で抽出した。合わせたＤＣＭをＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ペンタン：ＥｔＯＡｃ １０：１から３：２で溶出）により更に精製し、続いてペンタン／ＥｔＯＡｃ ３／１から再結晶化して、標題化合物を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (d, 1H), 7.40 (s, 2H), 6.34 (d, 1H).
中間体２２：４−フルオロ−５−ヨードピリジン−２−アミン。
４−フルオロピリジン−２−アミン（３３６ｇ、２．５ｍｏｌ）およびＮＩＳ（７４５ｇ、２．７５ｍｏｌ）のＭｅＣＮ（９リットル）中懸濁液を、ＴＦＡ（１１４ｇ、１ｍｏｌ）で処理した。次いで反応混合物を室温で８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０リットル）で希釈し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（２×５リットル）、ブライン（４×５リットル）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＥｔＯＡｃ／ペンタン（１／１０）から再結晶化することにより精製して、標題化合物を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (d, 1H), 6.45 (s, 2H), 6.33 (d, 1H).
中間体２３：Ｎ−（５−シアノ−４−モルホリノピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
Ｎ−（４−クロロ−５−シアノピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（中間体２Ｊ、６０ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）およびモルホリン（５００μｌ、５．７４ｍｍｏｌ）をアルゴン下ＤＭＡ（１ｍｌ）に溶解した。混合物を１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃに希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で２回およびブラインで１回洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ４ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００：０から０：１００）により、続いて逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カートリッジ４．３ｇ、水／アセトニトリル９０：１０から０：１００中０．１％ＴＦＡ）により精製して、標題化合物を白色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ１．１３分；ＥＳＩ−ＭＳ ４３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２４：Ｎ−（５−シアノ−４−（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
Ｎ−（４−クロロ−５−シアノピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（中間体２Ｊ、５０ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）および４−メチルピペリジン−４−オール（２１．５ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）をアルゴン下ＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解した。混合物を１００℃で１６時間撹拌した。過剰の４−メチルピペリジン−４−オールを混合物に加え、１００℃で４５分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃに希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびブラインで２回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下に濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ４ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００：０から０：１００）により精製して、標題化合物を灰白色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ１．０８分；ＥＳＩ−ＭＳ ４６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２５：Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
６−ブロモ−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（中間体２Ｈ、１７１ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）中溶液に、−７８℃でＭｅＬｉ（Ｅｔ２Ｏ中１．６Ｍ、０．２４７ｍｌ、０．３９６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を５分間撹拌した。次いで、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、０．２７２ｍｌ、０．４３５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を２０分間撹拌した。次いで、ＤＭＦ（０．１８４ｍｌ、２．３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−７８℃で１．５時間撹拌し、次いで室温に加温した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液中に注ぎ入れ、ＤＣＭで２回抽出した。次いで有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させた。残留物を順相クロマトグラフィー（ゴールドシリカゲルカートリッジ１２ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００：０から０：１００）により精製した。Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−６−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド含有フラクションを濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（１．５ｍｌ）およびＤＣＭ（１．５ｍｌ）に溶解し、ＮａＢＨ４（５．３２ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液中に注ぎ入れ、ＤＣＭ（３回）で抽出した。次いで合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させた。粗製材料を順相クロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ４ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００：０から０：１００）により、続いて逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カートリッジ１３ｇ、水／アセトニトリル８０：２０から０：１００中０．１％ＴＦＡ）により精製した。生成物含有フラクションを飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で処理し、有機溶媒が除去されるまで濃縮し、ＤＣＭ（３回）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させて、標題化合物を無色樹脂として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．９２分；ＥＳＩ−ＭＳ ３８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２６：Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−６−シクロプロピル−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
管に６−ブロモ−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（中間体２Ｈ、３０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（７．７５ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（０．１９５ｍｇ、０．６９４μｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（５１．６ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）、トルエン（０．５ｍｌ）およびＨ２Ｏ（０．０５ｍｌ）を仕込み、アルゴンでフラッシュした。次いで、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．７７９ｍｇ、３．４７μｍｏｌ）を加え、管を密封し、反応混合物を１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。次いで有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させた。粗製材料を超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ １、ＤＥＡＰカラム）により精製して、標題化合物を無色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ１．２５分；ＥＳＩ−ＭＳ ３９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２７：Ｎ−（５−シアノ−４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
Ｎ−（４−クロロ−５−シアノピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（中間体２Ｊ、６０ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（６５．０ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１０．９ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（水中２Ｍ、０．２３２ｍｌ、０．４６４ｍｍｏｌ）およびＤＭＥ（２ｍｌ）を、アルゴン下密封バイアル中に仕込んだ。混合物を１００℃で１時間撹拌し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃに希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２回）およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下に濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ４ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００：０から０：１００）により精製し、生成物フラクションを濃縮して、標題化合物を白色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ１．１９分；ＥＳＩ−ＭＳ ４３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２８：Ｎ−（５−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
Ｎ−（５−シアノ−４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（中間体２７、３５ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１ｍｌ）およびＴＨＦ（３ｍｌ）に溶解した。溶液をパラジウム（木炭担持１０％、８．５５ｍｇ、８．０４μｍｏｌ）で処理し、Ｈ２雰囲気下室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、セライトプラグを通して濾過した。プラグをＥｔＯＡｃで濯ぎ、濾液を真空下に濃縮した。残留物を順相クロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ４ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００：０から０：１００）により精製して、標題化合物を白色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ１．１８分；ＥＳＩ−ＭＳ ４３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２９：（ラセミ体）Ｎ−（５−クロロ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
フェニル７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（中間体３、１１．４ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）および５−クロロ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリミジン−２−アミン（中間体３０、７．５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍｌ）中溶液を、アルゴン下室温にてＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．１０ｍｌ、０．１０ｍｍｏｌ）で滴下処理した。反応混合物を２０分間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることによりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ４ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００：０から０：１００）により精製して、標題化合物を白色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ１．１０分；ＥＳＩ−ＭＳ ４５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３０：（ラセミ体）５−クロロ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリミジン−２−アミン。
２，５−ジクロロ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリミジン（中間体３１，１００ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）のＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｍ、６０８μｌ、４．２５ｍｍｏｌ）中溶液を７０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ４ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００：０から０：１００）により精製して、標題化合物を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (s, 1H), 6.78 (br. s, 2H), 5.47 - 5.54 (m, 1H), 3.72 - 3.94 (m, 4H), 2.18 - 2.29 (m, 1H), 1.95 - 2.04 (m, 1H).
中間体３１：（ラセミ体）２，５−ジクロロ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリミジン。
３−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン（１１５ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍｌ）中溶液を、０℃でＮａＨ（鉱油中６０％分散液、４５．８ｍｇ、１．１４５ｍｍｏｌ）で処理し、得られた懸濁液を室温に加温し、１５分間撹拌し、次いで０℃で２，４，５−トリクロロピリミジン（２００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍｌ）中溶液に加えた。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることによりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ１２ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００：０から０：１００）により精製して、標題化合物を無色液体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (s, 1H), 5.67 - 5.62 (m, 1H), 3.91 - 3.84 (m, 3H), 3.81 - 3.74 (m, 1H), 2.36 - 2.25 (m, 1H), 2.14 - 2.06 (m, 1H).
中間体３２：Ｎ−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
２−プロパノール（１６．２ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）をアルゴン下ＤＭＡ（１ｍｌ）中に希釈し、ＮａＨ（鉱油中６０％分散液、１０．７７ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。この混合物を、Ｎ−（５−シアノ−４−フルオロピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（中間体３３、２５ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１ｍｌ）中溶液に加えた。次いで反応混合物を室温で１時間、および１１０℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下に濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ４ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００：０から０：１００）により精製した。生成物含有フラクションを濃縮して、標題化合物を白色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ１．２７分；ＥＳＩ−ＭＳ ４１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３３：Ｎ−（５−シアノ−４−フルオロピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
Ｎ−（４−クロロ−５−シアノピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（中間体２Ｊ、１０６ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）およびＫＦ（１５９ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３ｍｌ）に溶解した。混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃに希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２回）およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下に濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ４ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００：０から６０：４０）により精製して、標題化合物を白色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ１．２０分；ＥＳＩ−ＭＳ ３７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３４：（ラセミ体）６−アミノ−４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）ニコチノニトリル。
６−アミノ−４−クロロニコチノニトリル（中間体１６、７０ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）および（テトラヒドロフラン−２−イル）メタノール（２３３ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）をバイアル中に仕込んだ。ＤＭＡ（１ｍｌ）を室温で混合物に加え、続いてＮａＨ（鉱油中６０％分散液、１０９ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を７０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃに希釈し、ｐＨ７緩衝水溶液（２回）およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下に濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ４ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００：０から０：１００）により精製して、標題化合物を薄茶褐色油状物として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．５６分；ＥＳＩ−ＭＳ ２２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３４Ａ：（ラセミ体）６−アミノ−４−（オキセタン−２−イルメトキシ）ニコチノニトリル。
中間体１６およびオキセタン−２−イルメタノールから、中間体３４の調製と同様の方法で反応させた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．４５分；ＥＳＩ−ＭＳ ２０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３４Ｂ：（ラセミ体）６−アミノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メトキシ）ニコチノニトリル。
中間体１６および（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メタノールから、中間体３４の調製と同様の方法で反応させた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．６９分；ＥＳＩ−ＭＳ ２３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３５：Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−６−（ジフルオロメチル）−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−６−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（中間体３６、２０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍｌ）中溶液に、ＤＡＳＴ（０．０１２ｍｌ、０．０８９ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で２０時間撹拌し、次いでＤＡＳＴ（０．０１２ｍｌ、０．０８９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６日間撹拌し、次いでＤＡＳＴ（０．０１２ｍｌ、０．０８９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に注ぎ入れ、ＤＣＭで２回抽出した。次いで合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させた。粗製材料を超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ １、ＮＨ２カラム）により精製して、標題化合物を無色粉体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ１．２２分；ＥＳＩ−ＭＳ ４０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３６：Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−６−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
６−ブロモ−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（中間体２Ｈ、３００ｍｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中溶液に、−７８℃でＭｅＬｉ（Ｅｔ２Ｏ中１．６Ｍ、０．４３４ｍｌ、０．６９４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を５分間撹拌し、次いでｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、０．４７７ｍｌ、０．７６３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を２０分間撹拌した。次いで、ＤＭＦ（０．３２２ｍｌ、４．１６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで室温に加温した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液中に注ぎ入れ、ＤＣＭで２回抽出した。次いで合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させた。粗製材料を順相クロマトグラフィー（ゴールドシリカゲルカートリッジ４０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９５：５から０：１００）により精製して、標題化合物を無色粉体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ１．１０分；ＥＳＩ−ＭＳ ３８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３７：６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
フェニル６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（中間体３８、２０６ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）および６−アミノ−４−（２−メトキシエトキシ）ニコチノニトリル（中間体２０、９３ｍｇ、０．４７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍｌ）中溶液に、−７８℃でＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．９５９ｍｌ、０．９５９ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで室温に加温した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液中に注ぎ入れ、ＤＣＭで２回抽出した。次いで有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させた。粗製材料を順相クロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ１２ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００：０から５０：５０）により、続いて逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カートリッジ４３ｇ、水／アセトニトリル９０：１０から０：１００中０．１％ＴＦＡ）により精製して、標題化合物を灰白色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ１．５９分；ＥＳＩ−ＭＳ ５７２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３７Ａ：６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−Ｎ−（５−シアノ−４−（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体３８および４２から、３．１当量のＬＨＭＤＳを用いた以外は、中間体３７の調製と同様の方法で反応させた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ１．６１分；ＥＳＩ−ＭＳ ６１１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３７Ｂ：（ラセミ体）６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体３８および３４から、中間体３７の調製と同様の方法で反応させた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ１．６３分；ＥＳＩ−ＭＳ ５９８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３７Ｃ：（ラセミ体）６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体３８および３４Ｂから、中間体３７の調製と同様の方法で反応させた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ１．６８分；ＥＳＩ−ＭＳ ６１２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３７Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル８−（２−（６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−７−（ジメトキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−１−カルボキサミド）−５−シアノピリジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシレート。
中間体３８および４２Ａから、中間体３７の調製と同様の方法で反応させた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ１．７８分；ＥＳＩ−ＭＳ ７３６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３７Ｅ：（ラセミ体）６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体３８および４５から、中間体３７の調製と同様の方法で反応させた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ１．２８分；ＥＳＩ−ＭＳ ５９７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３７Ｆ：６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体３８および４５Ａから、中間体３７の調製と同様の方法で反応させた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ１．３０分；ＥＳＩ−ＭＳ ６１１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３７Ｇ：（ラセミ体）６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体３８および４６から、中間体３７の調製と同様の方法で反応させた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ１．６３分；ＥＳＩ−ＭＳ ５８６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３７Ｈ：（Ｒ）−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体３８および４７から、中間体３７の調製と同様の方法で反応させた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ１．５９分；ＥＳＩ−ＭＳ ５８４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３７Ｉ：（Ｓ）−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体３８および４７から、中間体３７の調製と同様の方法で反応させた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ１．５９分；ＥＳＩ−ＭＳ ５８４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３７Ｊ：（Ｒ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−６−（（ジメチルアミノ）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体５１Ｃおよび４７Ａから、中間体３７の調製と同様の方法で反応させた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．７６分；ＥＳＩ−ＭＳ ４９７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３７Ｋ：Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−６−ヨード−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体５１および２０から、中間体３７の調製と同様の方法で反応させた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ１．２６分；ＥＳＩ−ＭＳ ５５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３７Ｌ：Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−６−（ジフルオロメチル）−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体５４および２０から、中間体３７の調製と同様の方法で反応させた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ１．２５分；ＥＳＩ−ＭＳ ４７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３７Ｍ：Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−６−（（ジメチルアミノ）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体５１Ｃおよび２０から、中間体３７の調製と同様の方法で反応させた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．７７分；ＥＳＩ−ＭＳ ４８５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３７Ｎ：（ラセミ体）６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（（１Ｓ＊，２Ｒ＊，３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−（（（トリエチルシリル）オキシ）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体３８および５６から、中間体３７の調製と同様の方法で反応させた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ５）ｔＲ３．４８分；ＥＳＩ−ＭＳ ７５１．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３７Ｏ：Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−６−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体５１Ｄおよび２０から、中間体３７の調製と同様の方法で反応させた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ１．１９分；ＥＳＩ−ＭＳ ４７２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３７Ｐ：（Ｓ）−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−Ｎ−（５−クロロ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体３８および６１から、中間体３７の調製と同様の方法で反応させた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ１．６０分；ＥＳＩ−ＭＳ ５９４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３７Ｑ：（Ｓ）−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体３８および６３から、中間体３７の調製と同様の方法で反応させた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ１．５３分；ＥＳＩ−ＭＳ ５８５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３７Ｒ：（Ｓ）−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−７−（ジメトキシメチル）−Ｎ−（４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体３８および６５から、中間体３７の調製と同様の方法で反応させた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ１．４５分；ＥＳＩ−ＭＳ ５５９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３７Ｓ：（Ｓ）−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−Ｎ−（５−クロロ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体３８および６１Ａから、中間体３７の調製と同様の方法で反応させた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ１．６９分；ＥＳＩ−ＭＳ ５９３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３７Ｔ：（ラセミ体）６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（１−メチルピペリジン−３−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体３８および４７Ｃから、中間体３７の調製と同様の方法で反応させた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ１．２９分；ＥＳＩ−ＭＳ ６２５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３７Ｕ：（Ｓ）−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体３８および４７Ｄから、中間体３７の調製と同様の方法で反応させた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ１．２４分；ＥＳＩ−ＭＳ ６１１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３７Ｖ：（ラセミ体）６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（１−メチルピペリジン−２−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体３８および４７Ｅから、中間体３７の調製と同様の方法で反応させた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ１．２１分；ＥＳＩ−ＭＳ ６２５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３７Ｗ：６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−７−（ジメトキシメチル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体３８および５−フルオロピリジン−２−アミンから、中間体３７の調製と同様の方法で反応させた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ１．６４分；ＥＳＩ−ＭＳ ４９１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３７Ｘ：６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体３８および６８から、中間体３７の調製と同様の方法で反応させた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ１．２９分；ＥＳＩ−ＭＳ ６２５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３７Ｙ：（ラセミ体）４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体５１Ｅおよび６−アミノニコチノニトリルから、中間体３７の調製と同様の方法で反応させた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ１．６６分；ＥＳＩ−ＭＳ ６０８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３８：フェニル６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート。
６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−７−（ジメトキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン（中間体３９、８．４９ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）およびジフェニルカルボネート（５．４２ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１３０ｍｌ）中溶液に、−７８℃でＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、２５．３ｍｌ、２５．３ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで室温に加温した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液中に注ぎ入れ、ＤＣＭで２回抽出した。次いで合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ３３０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡ ｃ１００：０から５０：５０）により精製して、標題化合物を薄黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.68 (s, 1H), 7.37 - 7.45 (m, 2H), 7.19 - 7.27 (m, 3H), 5.17 (s, 1H), 4.84 (s, 2H), 3.80 - 3.86 (m, 2H), 3.27 (s, 6H), 2.84 (t, 2H), 1.91 - 2.02 (m, 2H), 0.91 (s, 9 H), 0.08 (s, 6H).
中間体３９：６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−７−（ジメトキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン。
（２−（ジメトキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）メタノール（中間体４０、６．５ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍｌ）およびＤＭＦ（２５ｍｌ）中溶液に、０℃でＤＩＰＥＡ（７．１５ｍｌ、４０．９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（４．９３ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．０６７ｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）を加えた。次いで反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に注ぎ入れ、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させた。粗製材料を順相クロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ１２０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９５：５から０：１００）により精製して、標題化合物を薄黄色油状物として得、これは静置すると固化して、灰白色粉体を得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ１．１０分；ＥＳＩ−ＭＳ ３５３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体４０：（２−（ジメトキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）メタノール。
２−（ジメトキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルバルデヒド（中間体４１、１０ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１２０ｍｌ）およびＤＣＭ（６０ｍｌ）中溶液に、ＮａＢＨ４（１．１６ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でゆっくりクエンチし、有機溶媒がほとんど除去されるまで濃縮した。得られた混合物をＤＣＭ（４回）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させた。粗製材料を順相クロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ３３０ｇ、ＤＣＭ／（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９／１） １００：０から４５：５５）により精製して、標題化合物を黄色油状物として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．３８分；ＥＳＩ−ＭＳ ２３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体４１：２−（ジメトキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルバルデヒド。
６−ブロモ−７−（ジメトキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン（中間体１２、１５．０ｇ、５２．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍｌ）中溶液に、アルゴン下−７８℃でＭｅＬｉ（Ｅｔ２Ｏ中１．６Ｍ、３２．６ｍｌ、５２．２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を５分間撹拌し、次いでｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、３５．９ｍｌ、５７．５ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、溶液を２０分間撹拌した。ＴＨＦ（１００ｍｌ）を−７８℃で反応物に加えた。その後、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、４９．０ｍｌ、７８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２０分間撹拌し、次いでｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、６．５３ｍｌ、１０．４５ｍｍｏｌ）を再度加え、混合物を−７８℃で１０分間撹拌した。ＤＭＦ（２．１０ｍｌ、２７．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を−７８℃で４５分間撹拌し、次いでこれを室温に加温し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液中に注ぎ入れ、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させて、標題化合物をオレンジ色油状物として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．６３分；ＥＳＩ−ＭＳ ２３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体４２：６−アミノ−４−（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）ニコチノニトリル。
６−アミノ−４−クロロニコチノニトリル（中間体１６、３１．６ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン（４７．４ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（０．７５ｍｌ）中懸濁液を１００℃に加熱し、１時間撹拌した。得られた茶褐色溶液を１２０℃に加熱し、１８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ４ｇ、ＤＣＭ／（ＤＣＭ／（ＭｅＯＨ中１Ｍ ＮＨ３） ９／１） １００：０から０：１００）により精製して、標題化合物を茶褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (s, 1H), 6.62 (s, 2H), 5.91 (s, 1H), 4.38 (s, 1H), 3.29 - 3.37 (m, 2H), 3.06 - 3.20 (m, 2H), 1.50 - 1.62 (m, 4H), 1.16 (s, 3H).
中間体４２Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル８−（２−アミノ−５−シアノピリジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシレート。
中間体１６およびｔｅｒｔ−ブチル２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシレートから、中間体４２の調製と同様の方法で反応させた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (s, 1H), 6.66 (s, 2H), 5.90 (s, 1H), 3.10 - 3.32 (s, 8H), 1.69 - 1.79 (m, 2H), 1.52 - 1.66 (m, 4H), 1.40 (s, 9H).
中間体４３：Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−６−（（ジメチルアミノ）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−６−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（中間体３６、２５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン（水中７．９Ｍ、０．０１７ｍｌ、０．１３１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍｌ）中溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２７．８ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に注ぎ入れ、ＤＣＭ（３回）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製材料を超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ １、ＮＨ２カラム）により精製して、標題化合物を無色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．７３分；ＥＳＩ−ＭＳ ４１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体４４：Ｎ−（５−シアノ−４−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
ｔｅｒｔ−ブチル８−（２−（６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−７−（ジメトキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−１−カルボキサミド）−５−シアノピリジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシレート（中間体３７Ｄ、７０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍｌ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍｌ）中溶液に、濃ＨＣｌ（０．１ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いで濃ＨＣｌ（０．１ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に注ぎ入れ、ＤＣＭ（４回）およびＥｔＯＡｃ（４回）で抽出した。次いで合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させた。粗製材料をＥｔＯＡｃで摩砕し、高真空下に乾燥して、標題化合物を灰白色粉体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．６４分；ＥＳＩ−ＭＳ ４７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体４５：（ラセミ体）６−アミノ−４−（（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）ニコチノニトリル。
１−メチルピロリジン−３−オール（８９ｍｇ、０．８７５ｍｍｏｌ）を、室温にてＫＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．７８８ｍｌ、０．７８８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１０分間撹拌し、次いで６−アミノ−４−フルオロニコチノニトリル（中間体２１、６０ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１ｍｌ）中溶液に加えた。次いで混合物を１００℃で４０分間加熱し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ４ｇ、ＤＣＭ／（ＤＣＭ／（ＭｅＯＨ中１Ｍ ＮＨ３） ９／１） １００：０から０：１００）により２回精製して、標題化合物を薄茶褐色蝋状物として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．２７分；ＥＳＩ−ＭＳ ２１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体４５Ａ：６−アミノ−４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ニコチノニトリル。
中間体２１および１−メチルピペリジン−４−オールから、中間体４５の調製と同様の方法で反応させた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．３０分；ＥＳＩ−ＭＳ ２３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体４５Ｂ：６−アミノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ニコチノニトリル。
中間体２１およびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オールから、中間体４５の調製と同様の方法で反応させた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．５３分；ＥＳＩ−ＭＳ ２２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体４６：（ラセミ体）６−アミノ−４−（（１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）ニコチノニトリル。
１−メトキシプロパン−２−オール（３２９ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）を、室温にてＫＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、１．８２ｍｌ、１．８２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１０分間撹拌した。次いで、混合物を６−アミノ−４−フルオロニコチノニトリル（中間体２１、５０ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（０．５ｍｌ）中溶液に加えた。次いで溶液を５０℃で１時間加熱した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ中に希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ４ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００：０から０：１００）により精製した。生成物含有フラクションを濃縮し、得られた油状物を水に溶解し、凍結乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．５７分；ＥＳＩ−ＭＳ ２０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体４７：（Ｒ）−６−アミノ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ニコチノニトリル。
（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−オール（１６１ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を、室温にてＫＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、１．０９ｍｌ、１．０９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を２分間撹拌した。次いで、混合物を６−アミノ−４−フルオロニコチノニトリル（中間体２１、５０ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（０．５ｍｌ）中溶液に加えた。得られた暗茶褐色溶液を室温で１時間５０分撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ４ｇ、ＤＣＭ／（ＤＣＭ／（ＭｅＯＨ中１Ｍ ＮＨ３） ９／１） １００：０から０：１００）により精製して、標題化合物を茶褐色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．４８分；ＥＳＩ−ＭＳ ２０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体４７Ａ：（Ｓ）−６−アミノ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ニコチノニトリル。
中間体２１および（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−オールから、中間体４７の調製と同様の方法で反応させた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．４８分；ＥＳＩ−ＭＳ ２０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体４７Ｂ：（Ｒ）−６−アミノ−４−（（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）ニコチノニトリル。
中間体２１および（Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−オールから、中間体４７の調製と同様の方法で反応させた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．２８分；ＥＳＩ−ＭＳ ２１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体４７Ｃ：（ラセミ体）６−アミノ−４−（（１−メチルピペリジン−３−イル）メトキシ）ニコチノニトリル。
中間体２１およびラセミ体の（１−メチルピペリジン−３−イル）メタノールから、中間体４７の調製と同様の方法で反応させた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．３３分；ＥＳＩ−ＭＳ ２４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体４７Ｄ：（Ｓ）−６−アミノ−４−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）ニコチノニトリル。
中間体２１および（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メタノールから、中間体４７の調製と同様の方法で反応させた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．３０分；ＥＳＩ−ＭＳ ２３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体４７Ｅ：（ラセミ体）６−アミノ−４−（（１−メチルピペリジン−２−イル）メトキシ）ニコチノニトリル。
中間体２１およびラセミ体の（１−メチルピペリジン−２−イル）メタノールから、中間体４７の調製と同様の方法で反応させた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．３６分；ＥＳＩ−ＭＳ ２４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体４８：ｔｅｒｔ−ブチル２−（８−（（５−シアノピリジン−２−イル）カルバモイル）−２−（ジメトキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アセテート。
管に６−ブロモ−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（中間体２Ｈ、４１．７ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂａ）２（２．８ｍｇ、４．８μｍｏｌ）および１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン（３．４ｍｇ、４．８μｍｏｌ）を仕込み、アルゴンでフラッシュし、次いでＴＨＦ（１ｍｌ）を、続いて２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル亜鉛クロリド（Ｅｔ２Ｏ中０．５Ｍ、０．３８６ｍｌ、０．１９３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をアルゴン下７０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ入れ、ＤＣＭ（２回）で抽出した。次いで有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させた。粗製材料を順相クロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ１２ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９５：５から５０：５０）により、続いて逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カートリッジ１３ｇ、水／アセトニトリル９５：５から５：９５中０．１％ＴＦＡ）により精製して、標題化合物を赤色樹脂として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ１．３３分；ＥＳＩ−ＭＳ ４６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体４９：６−アミノ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）ニコチノニトリル。
６−アミノ−４−フルオロニコチノニトリル（中間体２１、５０ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）および（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミン（８４ｍｇ、０．７２９ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１ｍｌ）に溶解し、室温にてＤＩＰＥＡ（０．２１９ｍｌ、１．０９ｍｍｏｌ）で処理した。次いで反応混合物を５０℃で４時間および９０℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機層を水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ４ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００：０から０：１００）により精製して、標題化合物を灰白色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．４０分；ＥＳＩ−ＭＳ ２３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体４９Ａ：（ラセミ体）６−アミノ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ニコチノニトリル。
中間体２１およびラセミ体のテトラヒドロフラン−３−アミンから、中間体４９の調製と同様の方法で反応させた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．３２分；ＥＳＩ−ＭＳ ２０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体４９Ｂ：（ラセミ体）６−アミノ−４−（（２−メトキシプロピル）アミノ）ニコチノニトリル。
中間体２１およびラセミ体の２−メトキシプロパン−１−アミンから、中間体４９の調製と同様の方法で反応させた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．３９分；ＥＳＩ−ＭＳ ２０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体４９Ｃ：６−アミノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ニコチノニトリル。
中間体２１およびラセミ体のテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンから、中間体４９の調製と同様の方法で反応させた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．３６分；ＥＳＩ−ＭＳ ２１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体５０：Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
バイアルにＮ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−６−ヨード−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（中間体５１、８３ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）および（１，１０−フェナントロリン）（トリフルオロメチル）銅（Ｉ）（７０．４ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）を仕込み、アルゴンでフラッシュした。ＤＭＦ（０．６ｍｌ）を加え、バイアルを密栓した。得られた茶褐色溶液を室温で２３時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製材料を分取超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ １、ＤＥＡＰカラム）により精製して、標題化合物を白色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ４）ｔＲ５．１８分；ＥＳＩ−ＭＳ ４９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体５１：フェニル７−（ジメトキシメチル）−６−ヨード−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート。
７−（ジメトキシメチル）−６−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン（中間体５２、９７ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）およびジフェニルカルボネート（７４．６ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍｌ）中溶液を、−７８℃にてＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．３３４ｍｌ、０．３３４ｍｍｏｌ）で処理し、２時間撹拌した。次いで反応物を２０分かけて室温に加温し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることによりクエンチし、ＤＣＭ（２回）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ１２ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００：０から０：１００）により精製して、標題化合物を白色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ１．１９分；ＥＳＩ−ＭＳ ４５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体５１Ａ：フェニル６−シクロプロピル−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート。
中間体５３から、中間体５１の調製と同様の方法で反応させた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ１．０８分；ＥＳＩ−ＭＳ ３６９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体５１Ｂ：フェニル７−（ジメトキシメチル）−６−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート。
中間体４１から、中間体５１の調製と同様の方法で反応させた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ１．０８分；ＥＳＩ−ＭＳ ３５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体５１Ｃ：フェニル７−（ジメトキシメチル）−６−（（ジメチルアミノ）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート。
中間体５５から、中間体５１の調製と同様の方法で反応させた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．７２分；ＥＳＩ−ＭＳ ３８６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体５１Ｄ：フェニル７−（ジメトキシメチル）−６−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート。
中間体５８から、中間体５１の調製と同様の方法で反応させた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ１．０５分；ＥＳＩ−ＭＳ ３７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体５１Ｅ：（ラセミ体）フェニル４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート。
中間体７１から、中間体５１の調製と同様の方法で反応させた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ１．６１分；ＥＳＩ−ＭＳ ５８３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体５２：７−（ジメトキシメチル）−６−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン。
７−（ジメトキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン（中間体４、１ｇ、４．８ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１５ｍｌ）中溶液を、ＮＩＳ（１．１３ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）で処理し、アルミ箔で覆われたフラスコ中で４時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮した。残留物をＥｔ２ＯおよびＤＣＭで処理し、水（２回）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ８０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００：０から０：１００）により精製して、標題化合物を黄色油状物として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．７３分；ＥＳＩ−ＭＳ ３３５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体５３：６−シクロプロピル−７−（ジメトキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン。
管に６−ブロモ−７−（ジメトキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン（中間体１２、６７０ｍｇ、２．３３３ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（４０１ｍｇ、４．６７ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（６．５４ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１７３３ｍｇ、８．１７ｍｍｏｌ）およびジオキサン（１０ｍｌ）を仕込み、アルゴンでフラッシュした。次いでＰｄ（ＯＡｃ）２（２６．２ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）を加え、管を密封し、反応混合物を１００℃で１日間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で２回洗浄した。次いで有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させた。粗製材料を順相クロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ４０ｇ、ＤＣＭ／（ＤＣＭ／（ＭｅＯＨ中７Ｍ ＮＨ３） ９／１） １００：０から５０：５０）により２回精製して、標題化合物をオレンジ色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．６４分；ＥＳＩ−ＭＳ ２４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体５４：フェニル６−（ジフルオロメチル）−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート。
フェニル７−（ジメトキシメチル）−６−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（中間体５１Ｂ、１００ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．５ｍｌ）中溶液に、ＤＡＳＴ（０．１８５ｍｌ、１．４０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で２時間撹拌し、次いでＤＡＳＴ（０．０３７ｍｌ、０．２８１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に注ぎ入れ、ＤＣＭで２回抽出した。次いで有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させた。粗製材料を順相クロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ４ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９５：５から５０：５０）により精製して、標題化合物を黄色樹脂として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ１．１９分；ＥＳＩ−ＭＳ ３７９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
フェニル６−（ジフルオロメチル）−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートの代替合成を以下に概説する：
ＬＨＭＤＳのＴＨＦ中溶液（１．６Ｍ、６．６４ｍｌ、１０．６３ｍｍｏｌ）を、−７８℃で６−（ジフルオロメチル）−７−（ジメトキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン（中間体１０１、１．７ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）およびジフェニルカルボネート（１．４１ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）中溶液に滴下添加した。反応混合物を−７８℃で３０分間、次いで室温で１８時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液とＤＣＭとの間で分配し、ＤＣＭ（２回）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させた。残留物をＩｓｏｌｕｔｅ上に予め吸着させ、ヘプタンからヘプタン中５０％ＥｔＯＡｃの濃度勾配で溶出するＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカカラム４０ｇを用いる順相クロマトグラフィーにより精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物を白色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ７）ｔＲ１．１９分；ＥＳＩ−ＭＳ ３７９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体５４Ａ：フェニル７−（ジメトキシメチル）−６−（（Ｎ−メチルアセトアミド）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
Ｎ−（（２−（ジメトキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）メチル）−Ｎ−メチルアセトアミド（中間体１１５）（４７０ｍｇ、１．２８２ｍｍｏｌ）およびジフェニルカルボネート（２８８ｍｇ、１．３４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、−７８℃でＴＨＦ中１．６Ｍ ＬＨＭＤＳ（１．２０２ｍＬ、１．９２３ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで室温に加温した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液中に注ぎ入れた。水溶液をＤＣＭ（２回）で抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下に濃縮した。粗生成物をヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製して、フェニル７−（ジメトキシメチル）−６−（（Ｎ−メチルアセトアミド）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートを得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ３ Ｒｔ＝０．８９分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４１４．３；
中間体５５：１−（２−（ジメトキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン。
２−（ジメトキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルバルデヒド（中間体４１、３００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン（水中７．９Ｍ、１．４５ｍｌ、１１．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７ｍｌ）中溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４８６ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、ジメチルアミン（水中７．９Ｍ、１．４５ｍｌ、１１．５ｍｍｏｌ）を、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４８６ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で８時間撹拌し、次いでジメチルアミン（水中７．９Ｍ、１．４５ｍｌ、１１．５ｍｍｏｌ）を、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４８６ｍｇ、２．２９３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に注ぎ入れ、ＤＣＭ（３回）で抽出した。次いで有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させた。粗製材料を順相クロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ２４ｇ、ＤＣＭ／（ＤＣＭ／（ＭｅＯＨ中７Ｍ ＮＨ３） ９／１） １００：０から０：１００）により精製して、標題化合物を黄色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．３７分；ＥＳＩ−ＭＳ ２６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体５６：（ラセミ体）６−アミノ−４−（（（１Ｓ＊，２Ｒ＊，３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−（（（トリエチルシリル）オキシ）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）アミノ）ニコチノニトリル。
ラセミ体の６−アミノ−４−（（（１Ｓ＊，２Ｒ＊，３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−（ヒドロキシメチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）アミノ）ニコチノニトリル（中間体５７、４２０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８ｍｌ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（１．９９ｍｌ、１１．４ｍｍｏｌ）およびクロロトリエチルシラン（１．３６ｍｌ、８．１３ｍｍｏｌ）で処理した。次いで反応混合物を７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ中に希釈した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下に濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ１２ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００：０から０：１００）により精製して、標題化合物をベージュ色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (s, 1H), 6.41 (s, 2H), 6.08 (d, 1H), 5.64 (s, 1H), 3.72 (d, 2H), 3.43 (t, 1H), 2.10 - 2.20 (m, 2H), 1.85 - 1.92 (m, 1H), 1.73 (d, 1H), 1.43 - 1.58 (m, 2H), 1.21 (t, 2H), 1.06 (d, 1H), 0.91 (t, 9H), 0.55 - 0.64 (m, 6H).
中間体５７：（ラセミ体）６−アミノ−４−（（（１Ｓ＊，２Ｒ＊，３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−（ヒドロキシメチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）アミノ）ニコチノニトリル。
６−アミノ−４−フルオロニコチノニトリル（中間体２１、２８０ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）およびラセミ体の（（１Ｒ＊，２Ｓ＊，３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−アミノビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノール塩酸塩（４３５ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（５ｍｌ）中溶液を、ＤＩＰＥＡ（１．０７ｍｌ、６．１３ｍｍｏｌ）で処理し、１００℃で６時間および１８０℃（ＭＷ）で３０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃに希釈し、水（２回）およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ２４ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００：０から０：１００）により精製して、標題化合物をベージュ色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．５３分；ＥＳＩ−ＭＳ ２５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体５８：７−（ジメトキシメチル）−６−（メトキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン。
（２−（ジメトキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）メタノール（中間体４０、９４ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）中溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％分散液、１６．６ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を室温で１５分間撹拌し、次いでＭｅＩ（０．０２６ｍｌ、０．４１４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２８時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ入れ、ＤＣＭ（２回）で抽出した。次いで有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させた。粗製材料を順相クロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ１２ｇ、ＤＣＭ／（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９／１） １００：０から５０：５０）により精製して、標題化合物を黄色油状物として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．５１分；ＥＳＩ−ＭＳ ２５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体５９：Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−６−（（Ｎ−メチルアセトアミド）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−６−（（メチルアミノ）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（中間体６０、１４．５ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍｌ）中溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１０．２μｌ、０．０７３ｍｍｏｌ）および無水酢酸（６．９μｌ、０．０７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に注ぎ入れ、ＤＣＭ（２回）で抽出した。次いで有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ４ｇ、ＤＣＭ／（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９／１） １００：０から０：１００）により精製して、標題化合物を灰白色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．９８分；ＥＳＩ−ＭＳ ４３９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体６０：Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−６−（（メチルアミノ）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
管にメチルアミン塩酸塩（７．７９ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）を、続いてメチルアミン（ＭｅＯＨ中２Ｍ、０．０５８ｍｌ、０．１１５ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ３（１４．５ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）を仕込んだ。次いで、Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−６−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（中間体３６、２２ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍｌ）中懸濁液を加え、管を密封し、反応混合物を７０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、有機溶媒がほとんど除去されるまで濃縮した。水を加え、混合物をＤＣＭ（３回）で抽出した。次いで有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させた。粗製材料を順相クロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ４ｇ、ＤＣＭ／（ＤＣＭ／（ＭｅＯＨ中７Ｍ ＮＨ３） ９／１） １００：０から５０：５０）により精製して、標題化合物を黄色樹脂として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．７２分；ＥＳＩ−ＭＳ ３９７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体６１：（Ｓ）−５−クロロ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリミジン−２−アミン。
（Ｓ）−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリミジン−２−アミン（中間体６２、１００ｍｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍｌ）中溶液を、ＮＣＳ（１００ｍｇ、０．７４９ｍｍｏｌ）で処理し、２５℃で２４時間撹拌した。次いで、混合物を８０℃で３時間加熱した。得られた溶液を室温に冷却し、ＤＣＭで希釈し、ＮａＯＨ（水中１Ｍ）およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製物を順相クロマトグラフィー（ゴールドシリカゲルカートリッジ１２ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００：０から８：９２）により精製して、標題化合物を白色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．６４分；ＥＳＩ−ＭＳ ２１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体６１Ａ：（Ｓ）−５−クロロ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−アミン。
中間体６５から、中間体６１の調製と同様の方法で反応させた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.76 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 6.03 (s, 2H), 5.02 - 4.96 (m, 1H), 3.93 - 3.72 (m, 4H), 2.30 - 2.19 (m, 1H), 2.03 - 1.93 (m, 1H).
中間体６２：（Ｓ）−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリミジン−２−アミン。
（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−オール（６１２ｍｇ、６．９５ｍｍｏｌ）を、室温にてＫＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、５．０９ｍｌ、５．０９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を５分間撹拌した。次いで、混合物を４−クロロピリミジン−２−アミン（３００ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中溶液に加えた。得られた茶褐色溶液を室温で５時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ２４ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００：０から０：１００）により精製して、標題化合物を白色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．３１分；ＥＳＩ−ＭＳ １８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体６３：（Ｓ）−２−アミノ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリミジン−５−カルボニトリル。
（Ｓ）−５−ブロモ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリミジン−２−アミン（中間体６４、３８ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（１８．０ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）、亜鉛（１．９ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１３．４ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）およびｄｐｐｆ（１６．２ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）をアルゴン下ＤＭＡ（２ｍｌ）で処理し、１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、水（２回）およびブライン（２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ４ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００：０から０：１００）により精製して、標題化合物を茶褐色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．５４分；ＥＳＩ−ＭＳ ２０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体６４：（Ｓ）−５−ブロモ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリミジン−２−アミン。
（Ｓ）−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリミジン−２−アミン（中間体６２、３３ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍｌ）に溶解し、ＮＢＳ（３５．７ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）で処理し、２５℃で１時間撹拌した。反応溶液をＤＣＭに希釈し、ＮａＯＨ（水中１Ｍ）およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下に濃縮して、標題化合物を白色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．６７分；ＥＳＩ−ＭＳ ２６０．１、２６２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体６５：（Ｓ）−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−アミン
（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−オール（７０７ｍｇ、８．０３ｍｍｏｌ）をＫＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、５．８９ｍｌ、５．８９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で５分間撹拌した。次いで、混合物を４−フルオロピリジン−２−アミン（３００ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）中溶液に加えた。得られた茶褐色溶液を１６時間撹拌した。ＫＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、２．６８ｍｌ、２．６８ｍｍｏｌ）を反応物に加え、反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ１２ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００：０から０：１００）により精製して、標題化合物をピンク色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．３０分；ＥＳＩ−ＭＳ １８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体６６：６−（ジメトキシメタ−１３Ｃ−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン。
６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン（１９３ｍｇ、０．８９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍｌ）中溶液を、−７８℃でメチルリチウム（Ｅｔ２Ｏ中１．６Ｍ、０．５６ｍｌ、０．９０ｍｍｏｌ）で処理し、１０分間撹拌した。次いで、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、０．６７ｍｌ、１．１ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を−５０℃に加温し、３０分かけて−２０℃に加温した。反応混合物を−７８℃に冷却し、次いで更にｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、０．２８ｍｌ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−５０℃に加温し、３０分かけて−２０℃に加温した。反応混合物を−７８℃に冷却し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム−１３Ｃ−アミド（３９９ｍｇ、５．３８ｍｍｏｌ）で処理し、−７８℃で４５分間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることによりクエンチし、室温に加温し、ＤＣＭ（３回）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ１２ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００：０から０：１００）により精製して、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−１３Ｃ−カルバルデヒド８７ｍｇを黄色樹脂として得た。
この物質のＭｅＯＨ中溶液（２ｍｌ）をｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）およびオルトギ酸トリメチル（１．０ｍｌ、９．０５ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃に加熱し、５時間撹拌した。加熱を止め、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、濃縮した。残留物を水で処理し、ＤＣＭ（３回）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ４ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００：０から０：１００）により精製して、標題化合物を３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジンとの約２：１混合物で薄黄色油状物として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．５０分；ＥＳＩ−ＭＳ ２１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体６７：６−アミノ−４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）ニコチノニトリル。
２−（ジメチルアミノ）エタノール（０．２９３ｍｌ、２．９２ｍｍｏｌ）を、室温にてＫＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、２．１９ｍｌ、２．１９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を２分間撹拌し、次いで６−アミノ−４−フルオロニコチノニトリル（中間体２１、１００ｍｇ、０．７２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）中溶液に加えた。得られた暗茶褐色溶液を室温で６０分間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、Ｉｓｏｌｕｔｅ上に直接吸着させ、真空乾燥した。粗製材料を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カートリッジ１３ｇ、水／アセトニトリル １００：０から０：１００中０．１％ＴＦＡ）により精製した。生成物含有フラクションを濃縮した。残留物を少量の飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびＮａＣｌ（固体）で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２（５回）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、標題化合物を白色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．４５分；ＥＳＩ−ＭＳ ２０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体６８：６−アミノ−４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）ニコチノニトリル。
（１−メチルピペリジン−４−イル）メタノール（２８３ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を、室温にてＫＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、２．０ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を２分間撹拌し、次いで６−アミノ−４−フルオロニコチノニトリル（中間体２１、１００ｍｇ、０．７２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）中溶液に加えた。得られた暗茶褐色溶液を室温で１時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ４ｇ、ＤＣＭ／（ＤＣＭ／（ＭｅＯＨ中１Ｍ ＮＨ３） ９／１） １００：０から０：１００）により２回精製して、標題化合物を薄茶褐色樹脂として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．３１分、０．３３分；ＥＳＩ−ＭＳ ２４７．２、２４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体６８Ａ：６−アミノ−４−（３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロポキシ）ニコチノニトリル。
中間体２１および３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロパン−１−オールから、中間体６８の調製と同様の方法で反応させた。ＵＰＬＣ−ＭＳ３：Ｒｔ＝０．４０分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２４９．２；
中間体６８Ｂ：（Ｒ）−６−アミノ−４−（（１，１，１−トリフルオロ−３−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）ニコチノニトリル。
中間体２１および（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−メトキシプロパン−２−オールから、中間体６８の調製と同様の方法で反応させた。ＵＰＬＣ−ＭＳ３：Ｒｔ＝０．７５分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２６２．１；
中間体６８Ｃ：６−アミノ−４−メトキシニコチノニトリル。
中間体２１から、中間体６８の調製と同様の方法で反応させた。ＵＰＬＣ−ＭＳ３：Ｒｔ＝０．４１分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋１５０；
中間体６９：（ラセミ体）Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
（ラセミ体）４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（中間体３７Ｙ、３０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．３ｍｌ）中溶液を、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．０５４ｍｌ、０．０５４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配した。水層をＤＣＭ（２回）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下に濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ４ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００：０から１０：９０）により精製して、標題化合物を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.93 (s, 1H), 8.76 - 8.81 (m, 1H), 8.19 - 8.27 (m, 2H), 7.95 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 5.71 (d, 1H), 5.39 (s, 1H), 4.67 - 4.75 (m, 1H), 3.96 - 4.01 (m, 2H), 3.38 (d, 6H), 2.01 - 2.10 (m, 1H), 1.79 - 1.90 (m, 1H).
中間体７０：（ラセミ体）４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−７−（ジメトキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン。
５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−カルバルデヒド（中間体７１、３００ｍｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中溶液を、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（２７１ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）で処理し、１６時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、ＤＣＭ（３回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ１２ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡ ｃ１００：０から４０：６０）により精製して、標題化合物を無色油状物として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ１．４２；ＥＳＩ−ＭＳ ４６３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体７１：（ラセミ体）５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−カルバルデヒド。
７−ブロモ−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン（中間体７２、４００ｍｇ、０．８５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍｌ）中溶液を、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、１．３４ｍｌ、２．１４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を−７８℃で１５分撹拌し、次いで溶液を−２０℃に加温し、この温度で３０分間撹拌した。次いで混合物を−７８℃に冷却し、ＤＭＦ（０．６６ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）で処理し、−７８℃で１５分間撹拌し、次いで−２０℃に加温し、−２０℃で３０分間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＤＣＭ（３回）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下に濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.66 - 9.71 (m, 1H), 7.63 - 7.69 (m, 2H), 7.43 - 7.56 (m, 6H), 7.35 - 7.42 (m, 2H), 7.21 (br. s., 1H), 7.01 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 4.80 - 4.85 (m, 1H), 3.43 - 3.52 (m, 1H), 3.23 - 3.31 (m, 1H), 1.77 - 1.87 (m, 1H), 1.56 - 1.67 (m, 1H), 1.00 (s, 9H).
中間体７２：（ラセミ体）７−ブロモ−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン。
７−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−オール（中間体７３、４２０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）中溶液を、イミダゾール（３７４ｍｇ、５．５０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルクロロジフェニルシラン（０．５６５ｍｌ、２．２０ｍｍｏｌ）で処理し、２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ１２ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００：０から３０：７０）および逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カートリッジ４３ｇ、水／アセトニトリル ９０：１０から０：１００中０．１％ＴＦＡ）により精製して、標題化合物を白色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ１．６１；ＥＳＩ−ＭＳ ４６７．２、４６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体７３：（ラセミ体）７−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−オール。
７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン（５００ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）中溶液を、ＮａＢＨ４（１６７ｍｇ、４．４０ｍｍｏｌ）で処理し、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＤＣＭで２回抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下に濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ１２ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００：０から５０：５０）により精製して、標題化合物を白色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．５９；ＥＳＩ−ＭＳ ２２９．０、２３１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体７４：６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
フェニル６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（中間体３８、２．９８ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）および６−アミノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ニコチノニトリル（中間体７５、１．１０ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４５ｍｌ）中溶液を、−７０℃（ドライアイス／２−ＰｒＯＨ浴、内温）にてアルゴン下ＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ，１２．６ｍｌ、１２．６ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を冷却しながら３５分間撹拌した。次いで冷却浴を除去し、反応混合物を−２５℃に加温した後、−７０℃に再度冷却した。得られた溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、室温に加温し、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン １：１で２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ８０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００：０から０：１００）により精製した。生成物含有フラクションを濃縮し、真空乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ１．６０；ＥＳＩ−ＭＳ ５７１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 13.81 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 5.45 (s, 1H), 5.26 (br s, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.07 - 3.99 (m, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.52 - 3.38 (m, 11H), 2.86 (t, 2H), 2.05 - 1.94 (m, 2H), 0.95 (s, 9H), 0.12 (s, 6H).
中間体７５：６−アミノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ニコチノニトリル。
６−アミノ−４−フルオロニコチノニトリル（中間体２１、１．１０ｇ、８．０２ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２０ｍｌ）中溶液を、２−メトキシエチルアミン（２．０７ｍｌ、２４．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４．２０ｍＬ、２４．１ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃に加熱し、１５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ２４ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００：０から０：１００）により精製した。生成物含有フラクションを濃縮し、真空乾燥して、標題化合物を灰白色固体として得た。
６−アミノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ニコチノニトリルの代替合成を以下に概説する：
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛５−シアノ−４−［（２−メトキシエチル）アミノ］ピリジン−２−イル｝カルバメート（中間体２８７、７ｇ）に３０〜３６％ＨＣｌ水溶液（４０ｍｌ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌し、完全に転化するまでクロマトグラフィーにより監視した。次いで溶液を２０〜３０％ＮａＯＨ溶液でｐＨ＝９〜１０に塩基性化し、濾過して、白色固体を得た。固体を酢酸エチル（１５ｍｌ）に加え、５０〜５５℃に加熱して、透明溶液を得た。次いで溶液を３〜６℃に冷却し、２〜３時間撹拌し、濾過した。次いで含水ケーキを乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (s, 1H), 6.39 (s, 2H), 6.15 (t, 1H), 5.61 (s, 1H), 3.46 (t, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.24 (q, 2H). (UPLC-MS 3) tR 0.62; ESI-MS 193.1 [M+H]+.
中間体７６：（ラセミ体）６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−Ｎ−（５−シアノ−４−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）モルホリノ）ピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）を、フェニル６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（中間体３８、１２０ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）およびラセミ体の６−アミノ−４−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）モルホリノ）ニコチノニトリル（中間体７７、６６ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。得られた溶液を蒸発させ、フラスコをアルゴンでフラッシュし、ＴＨＦ（１．３ｍｌ）を加え、次いで−７８℃に冷却した。ＬＨＭＤＳのメチルシクロヘキサン中溶液（０．９Ｍ、０．６２ｍｌ、０．５５９ｍｍｏｌ）を、５分かけて滴下添加し、反応混合物を−７８℃で更に１５分間撹拌し、次いで０℃に加温し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１Ｍ）を加えた。混合物をＤＣＭ（３回）で抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水し、蒸発させた。残留物をＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカカラム４ｇにＤＣＭ溶液として塗布し、ＤＣＭからＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨの濃度勾配で溶出する順相クロマトグラフィーにより精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物を透明茶褐色ガラス状物として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔＲ１．２１；ＥＳＩ−ＭＳ ６４０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体７７：（ラセミ体）６−アミノ−４−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）モルホリノ）ニコチノニトリル。
ラセミ体の２−ジメチルアミノメチルモルホリン（６７０ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ）、６−アミノ−４−フルオロニコチノニトリル（中間体２１、６３７ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．５９ｍｌ、１８．６ｍｍｏｌ）の混合物を、セプタムで密封した反応容器中アルゴン下６０℃で１０時間加熱した。反応混合物を蒸発させ、塩酸水溶液（２Ｍ）とＤＣＭ（２回）との間で分配し、水層をＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、１０％ＭｅＯＨを含むＤＣＭで更に１０回抽出し、塩基抽出からのＤＣＭ層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させた。残留物をＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカカラム２４ｇにＤＣＭ溶液として塗布し、ＤＣＭからＤＣＭ中２０％ＭｅＯＨの濃度勾配で溶出する順相クロマトグラフィーにより精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物をベージュ色泡状物として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔＲ０．２８；ＥＳＩ−ＭＳ ２６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体７８：（ラセミ体）６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−Ｎ−（５−シアノ−４−（キヌクリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＨＭＤＳのメチルシクロヘキサン中溶液（０．９Ｍ、０．７０ｍｌ、０．６３０ｍｍｏｌ）を、−７８℃に冷却したフェニル６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（中間体３８、１３５ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）およびラセミ体の６−アミノ−４−（キヌクリジン−３−イルオキシ）ニコチノニトリル（中間体７９、７０．０ｍｇ、２８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．９ｍｌ）中混合物に５分かけて滴下添加した。反応混合物を−７８℃で更に１０分間撹拌し、次いで０℃に加温し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１Ｍ）を加えた。混合物をＤＣＭ（３回）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させた。残留物をＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカカラム４ｇにＤＣＭ溶液として塗布し、ＤＣＭからＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨの濃度勾配で溶出する順相クロマトグラフィーにより精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物を灰白色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔＲ１．２７；ＥＳＩ−ＭＳ ６２３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体７８Ａ：６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−７−（ジメトキシメチル）−Ｎ−（４−（（２−メトキシエチル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体３８および８４から、中間体７８の調製と同様の方法で反応させた。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６０．４１。（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔＲ１．６５、ＥＳＩ−ＭＳ ６１４．４、［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体７８Ｂ：６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−Ｎ−（５−シアノ−４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体３８および８７から、中間体７８の調製と同様の方法で反応させた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔＲ１．２７ ＥＳＩ−ＭＳ ６５４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体７８Ｃ：６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体３８および８８から、中間体７８の調製と同様の方法で反応させた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔＲ１．５５ ＥＳＩ−ＭＳ ５８５．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体７８Ｄ：（ラセミ体）６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（３−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体３８および８８Ａから、中間体７８の調製と同様の方法で反応させた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔＲ１．２７ ＥＳＩ−ＭＳ ６２８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体７８Ｅ：６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−フルオロエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体３８および８８Ｂから、中間体７８の調製と同様の方法で反応させた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔＲ１．５６ ＥＳＩ−ＭＳ ５５９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体７８Ｆ：６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−Ｎ−（５−シアノ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体３８および８９から、中間体７８の調製と同様の方法で反応させた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔＲ１．６１ ＥＳＩ−ＭＳ ５９６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体７８Ｇ：６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−Ｎ−（５−シアノ−４−イソブトキシピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体３８および８９Ａから、中間体７８の調製と同様の方法で反応させた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ７）ｔＲ１．７２ ＥＳＩ−ＭＳ ５７０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体７８Ｈ：（ラセミ体）ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（２−（６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−７−（ジメトキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−１−カルボキサミド）−５−シアノピリジン−４−イル）オキシ）メチル）モルホリン−４−カルボキシレート。
中間体３８および９４から、中間体７８の調製と同様の方法で反応させた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔＲ１．６８ ＥＳＩ−ＭＳ ７１３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体７８Ｉ：６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−Ｎ−（５−シアノ−４−エチルピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体３８および９８から、中間体７８の調製と同様の方法で反応させた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔＲ１．６８ ＥＳＩ−ＭＳ ５２６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体７８Ｊ：（ラセミ体）Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−６−（ジフルオロメチル）−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体５４および１００から、中間体７８の調製と同様の方法で反応させた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔＲ１．２９ ＥＳＩ−ＭＳ ５４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体７９：（ラセミ体）６−アミノ−４−（キヌクリジン−３−イルオキシ）ニコチノニトリル。
ＫＨＭＤＳのＴＨＦ中溶液（１Ｍ、６．６ｍｌ、６．６０ｍｍｏｌ）を、室温でラセミ体のキヌクリジン−３−オール（９２８ｍｇ、７．２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）中溶液に滴下添加した。５５分後、６−アミノ−４−フルオロニコチノニトリル（中間体２１、５００ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）中溶液を加え、反応混合物を室温で３日間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液とＤＣＭとの間で分配し、ＤＣＭ（８回）で抽出し、合わせたＤＣＭ層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させた。残留物をシリカゲル上に予め吸着させ、ＤＣＭからＤＣＭ中２０％ＭｅＯＨの濃度勾配で溶出するＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカカラム１２ｇを用いる順相クロマトグラフィーにより精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物をベージュ色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔＲ０．３２；ＥＳＩ−ＭＳ ２４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体８０：Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
６−アミノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ニコチノニトリル（中間体７５、４８１ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中溶液を、０℃で冷却したジ（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メタノン（４１０ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（１．５ｍｌ）との混合物に１０分かけて滴下添加した。０℃で４５分間撹拌した後、反応混合物を室温に加温し、更に室温で９０分後、１−（（２−（ジメトキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）メチル）−４−メチルピペラジン−２−オン（中間体８１、４１８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）中溶液を加えた。反応混合物を室温で１７．５時間撹拌し、ＭｅＯＨを加えることによりクエンチし、蒸発させた。残留物をＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカカラム８０ｇにＤＣＭ溶液として塗布し、ＤＣＭからＤＣＭ中２％ＭｅＯＨの濃度勾配で溶出する順相クロマトグラフィーにより精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物をオレンジ色泡状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.50 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.93 (t, 1H), 5.45 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.94 - 3.89 (m, 2H), 3.54 - 3.50 (m, 2H), 3.40 - 3.35 (m, 2H), 3.38 (s, 6H), 3.29 (s, 3H), 3.20 - 3.16 (m, 2H), 3.05 (s, 2H), 2.86 - 2.80 (m, 2H), 2.61 - 2.55 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.94 - 1.88 (m, 2H).（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔＲ０．７２；ＥＳＩ−ＭＳ ５５３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体８０Ａ：Ｎ−（５−シアノ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体８１および１０２から、中間体８０の調製と同様の方法で反応させた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔＲ０．８２；ＥＳＩ−ＭＳ ５３７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体８０Ｂ：Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−６−（（３−オキソモルホリノ）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体７５および１０３から、中間体８０の調製と同様の方法で反応させた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.49 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.90 (t, 1H), 5.46 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.95 - 3.91 (m ,2H), 3.88 - 3.83 (m, 2H), 3.55 - 3.50 (m, 2H), 3.39 (s, 6H), 3.33 - 3.24 (m, 4H), 3.30 (s, 3H), 2.88 - 2.82 (m, 2H), 1.93 - 1.88 (m, 2H).
中間体８０Ｃ：（Ｓ）−６−（（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体７５および１０４から、中間体８０の調製と同様の方法で反応させた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔＲ１．４２；ＥＳＩ−ＭＳ ６５４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体８０Ｆ：（Ｒ）−６−（（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体７５および１０４Ａから、中間体８０の調製と同様の方法で反応させた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔＲ１．４７；ＥＳＩ−ＭＳ ６５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体８０Ｇ；（Ｒ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−６−（（３−メチル−５−オキソモルホリノ）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体７５および１０３Ｃから、中間体８０の調製と同様の方法で反応させた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ７）ｔＲ０．９８；ＥＳＩ−ＭＳ ５５４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体８０Ｈ；（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−６−（（３−メチル−５−オキソモルホリノ）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体７５および１０３Ｄから、中間体８０の調製と同様の方法で反応させた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔＲ０．９６；ＥＳＩ−ＭＳ ５５４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体８１：１−（（２−（ジメトキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）メチル）−４−メチルピペラジン−２−オン。
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．１０ｇ、１４．６１ｍｍｏｌ）を、室温で２−（ジメトキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルバルデヒド（中間体４１、２．３０ｇ、９．７４ｍｍｏｌ）、エチル２−（（２−アミノエチル）（メチル）アミノ）アセテート二塩酸塩（中間体８２、２．６ｇ、１４．６１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．７５ｍｌ、４８．７ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（２０ｍｌ）中混合物に加えた。反応混合物を室温で２１時間撹拌し、更にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．６ｇ、９．７４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で更に４時間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．３ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）を再度加え、反応物を４℃で２．５日間維持した。次いで反応混合物を室温に加温し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、混合物をＤＣＭ（３回）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させた。残留物をＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカカラム１２０ｇにＤＣＭ溶液として塗布し、ＤＣＭからＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨの濃度勾配で溶出する順相クロマトグラフィーにより精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物をオレンジ色泡状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.08 (s, 1H), 5.30 (s, br, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.44 - 3.34 (m, 2H), 3.40 (s, 6H), 3.22 - 3.15 (m, 2H), 3.24 (s, 2H), 2.71 - 2.64 (m, 2H), 2.58 - 2.50 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.98 - 1.82 (m, 2H).（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔＲ０．３３；ＥＳＩ−ＭＳ ３３５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体８２：エチル２−（（２−アミノエチル）（メチル）アミノ）アセテート二塩酸塩。
濃塩酸（１０ｍｌ）を、室温でエチル２−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）（メチル）アミノ）アセテート（中間体８３、３．０５ｇ、１１．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）およびＥｔＯＨ（１００ｍｌ）中溶液に加えた。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を蒸発させ、エタノール（２０ｍｌ）を加え、蒸発させ、更にエタノール（５０ｍｌ）を加え、次いで６０℃で７０分間撹拌した。次いで冷却した反応混合物を蒸発させて、標題化合物を淡黄色ガラス状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (s, br, 3H), 4.19 (q, 2H), 4.26 - 4.15 (m, 2H), 3.44 (s, br, 2H), 3.21 (s, br, 2H), 2.88 (s, 3H), 1.21 (t, 3H).
中間体８３：エチル２−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）（メチル）アミノ）アセテート。
エチルブロモアセテート（１．２７ｍｌ、１１．４８ｍｍｏｌ）を、０℃でｔｅｒｔ−ブチル（２−（メチルアミノ）エチル）カルバメート（２．０ｇ、１１．４８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．８１ｍｌ）およびＴＨＦ（２４ｍｌ）の混合物に加えた。室温で２４時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＤＣＭとの間で分配し、ＤＣＭで２回抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させて、標題化合物を透明淡黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.20 (s, br, 1H), 4.18 (q, 2H), 3.24 (s, 2H), 3.22 - 3.16 (m, 2H), 2.65 - 2.61 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.24 (t, 3H).
中間体８４：Ｎ４−（２−メトキシエチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２，４−ジアミン。
濃塩酸（１．５ｍｌ）を室温でＮ２−（４−メトキシベンジル）−Ｎ４−（２−メトキシエチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２，４−ジアミン（中間体８５、２８０ｍｇ、０．７８８ｍｍｏｌ）に加えた。４．５時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ＤＣＭ（４回）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させた。残留物をＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカカラム１２ｇにＤＣＭ溶液として塗布し、ＤＣＭからＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨの濃度勾配で溶出する順相クロマトグラフィーにより精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.95 (s, br, 1H), 4.50 (s, br, 2H), 3.62 - 3.57 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.30 - 3.25 (m, 2H).（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔＲ０．４４；ＥＳＩ−ＭＳ ２３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体８５：Ｎ２−（４−メトキシベンジル）−Ｎ４−（２−メトキシエチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２，４−ジアミン。
４−メトキシベンジルアミン（４８５ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）を２−クロロ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（中間体８６、３００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）に加え、セプタムで密封したバイアル中マイクロ波中にて６０℃で３時間加熱した。次いで８０℃で１８時間従来の加熱を続け、反応混合物を冷却し、更に４−メトキシベンジルアミン（１６２ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で２２時間加熱を続けた。次いで反応混合物を１２０℃で９時間加熱し、冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＤＣＭとの間で分配し、ＤＣＭで３回抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させた。残留物をＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカカラム２４ｇにＤＣＭ溶液として塗布し、ＤＣＭからＤＣＭ中２０％ＥｔＯＡｃの濃度勾配で溶出する順相クロマトグラフィーにより精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物を白色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔＲ０．７７；ＥＳＩ−ＭＳ ３５６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体８６：２−クロロ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン。
２−メトキシエチルアミン（１．０ｍｌ、１１．５７ｍｍｏｌ）を、０℃で２，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（５００ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）に滴下添加し、混合物を室温で２．５時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＤＣＭとの間で分配し、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させた。残留物をＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカカラム１２０ｇにＤＣＭ溶液として塗布し、ＤＣＭからＤＣＭ中５０％ＥｔＯＡｃの濃度勾配で溶出する順相クロマトグラフィーにより精製した。標題化合物を主要な位置異性体および４−クロロ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンの前の溶出物（２：１比）として得た。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物を黄白色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔＲ０．９６；ＥＳＩ−ＭＳ ２５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体８７：６−アミノ−４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ニコチノニトリル。
４−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−ピペリジノール（１．０ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）、６−アミノ−４−フルオロニコチノニトリル（中間体２１、５９３ｍｇ、４．３３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．６２ｍｌ、２６．００ｍｍｏｌ）の混合物を、セプタムで密封した反応容器中アルゴン下８０℃で２８時間加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＨ（５ｍｌ）を加え、８０℃で１８時間加熱した。次いで反応混合物を蒸発させ、ＮａＨＣＯ３水溶液とＤＣＭとの間で分配し、１０％ＭｅＯＨを含むＤＣＭで５回抽出し、合わせたＤＣＭ層をＭｇＳＯ４で脱水し、蒸発させた。残留物をＥｔ２Ｏ（２０ｍｌ）およびＤＣＭ（１ｍｌ）で摩砕して、標題化合物をベージュ色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (s, 1H), 5.82 (s, 1H), 4.70 (s, br, 2H), 3.65 - 3.58 (m, 2H), 3.27 - 3.20 (m, 2H), 2.38 (s, 6H), 2.26 (s, 2H), 1.68 - 1.62 (m, 4H).（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔＲ０．２５；ＥＳＩ−ＭＳ ２７６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体８８：６−アミノ−４−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）ニコチノニトリル。
１−アミノ−２−メチルエタノール（１．０ｇ、１１．２２ｍｍｏｌ）、６−アミノ−４−フルオロニコチノニトリル（中間体２１、１．５４ｇ、１１．２２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．２６ｍｌ、４４．９ｍｍｏｌ）の混合物を、セプタムで密封した反応容器中アルゴン下６０℃で１８時間加熱した。次いで反応混合物を冷却し、蒸発させ、ＮａＨＣＯ３水溶液とｎ−ＢｕＯＨとの間で分配し、ｎ−ＢｕＯＨで３回抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させた。残留物をＥｔ２Ｏ（１００ｍｌ）およびＤＣＭ（５ｍｌ）で摩砕して、標題化合物をベージュ色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔＲ０．３５；ＥＳＩ−ＭＳ ２０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体８８Ａ：（ラセミ体）６−アミノ−４−（（３−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）ニコチノニトリル。
中間体２１およびＮ１，Ｎ１，２，２−テトラメチルプロパン−１，３−ジアミンから、中間体８８の調製と同様の方法で反応させた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (s, 1H), 7.02 (t, br, 1H), 6.35 (s, 2H), 5.56 (s, 1H), 4.75 (s, br, 1H), 3.15 - 3.04 (m, 2H), 2.42 - 2.31 (m, 2H), 2.26 (s, 6H), 1.11 (s, 3H).
中間体８８Ｂ：６−アミノ−４−（（２−フルオロエチル）アミノ）ニコチノニトリル
中間体２１および２−フルオロエタンアミンから、中間体８８の調製と同様の方法で反応させた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔＲ０．４９；ＥＳＩ−ＭＳ １８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体８９：６−アミノ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチノニトリル。
ＫＨＭＤＳのＴＨＦ中溶液（１Ｍ、１６．１ｍｌ、１６．０４ｍｍｏｌ）を、室温で２，２，２−トリフルオロエタノール（０．５３ｍｌ、７．２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍｌ）中溶液に滴下添加した。２分後、６−アミノ−４−フルオロニコチノニトリル（中間体２１、１．０ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中溶液を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配し、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させた。残留物をＥｔ２Ｏおよびヘプタンで摩砕して、標題化合物を得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ７）ｔＲ０．７０；ＥＳＩ−ＭＳ ２１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体８９Ａ：６−アミノ−４−イソブトキシニコチノニトリル。
中間体２１および２−メチルプロパン−１−オールから、中間体８９の調製と同様の方法で反応させた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (s, 1H), 7.86 (s, br, 2H), 6.04 (s, 1H), 3.79 (d, 2H), 2.06 - 1.96 (m, 1H), 0.96 (d, 6H).
中間体８９Ｃ：６−アミノ−４−（２−フルオロエトキシ）ニコチノニトリル。
中間体２１および２−フルオロエタノールから、中間体８９の調製と同様の方法で反応させた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔＲ０．５０；ＥＳＩ−ＭＳ １８２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体９０：（Ｓ）−５−クロロ−４−（（１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）ピリミジン−２−アミン。
（Ｓ）−２，５−ジクロロ−４−（（１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）ピリミジン（中間体９１、１．２６ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）および４−メトキシベンジルアミン（０．６５ｍｌ、４．９７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍｌ）中混合物を、５０℃で１８時間加熱した。反応混合物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液とＤＣＭとの間で分配し、ＤＣＭ（２回）で抽出し、合わせたＤＣＭ層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させた。残留物にトリフルオロ酢酸（３．９３ｍｌ、５１．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時間静置し、７０℃で５時間加熱し、室温で３日間静置し、８０℃で２日間加熱した。反応混合物を蒸発させ、順相と逆相クロマトグラフィー（ＲＰ３）との組み合わせにより精製して、標題化合物を無色油状物として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ７）ｔＲ０．７４；ＥＳＩ−ＭＳ ２１８．１および２２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体９１：（Ｓ）−２，５−ジクロロ−４−（（１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）ピリミジン
（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−オール（０．５８ｍｌ、５．８８ｍｍｏｌ）を、室温で２，４，５−トリクロロピリミジン（０．６３ｍｌ、５．３４ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（鉱油中６０％分散液、０．２４ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中混合物に滴下添加した。３０分後、反応混合物を水とＤＣＭとの間で分配し、有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させて、標題化合物を黄茶褐色油状物として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ７）ｔＲ１．０１；ＥＳＩ−ＭＳ ２３７．０および２３８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体９２：（Ｒ）−５−クロロ−４−（（１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）ピリミジン−２−アミン。
中間体９３から、中間体９０の調製と同様の方法で反応させた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (s, 1H), 6.71 (s, br, 2H), 5.44 - 5.32 (m, 1H), 3.53 - 3.42 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 1.23 (d, 3H).（ＵＰＬＣ−ＭＳ７）ｔＲ０．７４；ＥＳＩ−ＭＳ ２１８．１および２２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体９３：（Ｒ）−２，５−ジクロロ−４−（（１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）ピリミジン
（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−オールから、中間体９１の調製と同様の方法で反応させた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ７）ｔＲ１．０２；ＥＳＩ−ＭＳ ２３７．１および２３９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体９５：Ｎ−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
１−（（２−（ジメトキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）メチル）−４−メチルピペラジン−２−オン（中間体８１、２６８ｍｇ、０．６４１ｍｍｏｌ）、フェニル（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）カルバメート（中間体９６、８３４ｍｇ、１．１２２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（７．８３ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２．６ｍｌ）中混合物を、３．５時間加熱還流した。反応混合物を蒸発させ、ＲｅｄｉＳｅｐシリカカラム２４ｇにＤＣＭ溶液として塗布し、ＤＣＭからＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨの濃度勾配で溶出する順相クロマトグラフィーにより精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物を灰白色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔＲ０．９２；ＥＳＩ−ＭＳ ５３８．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体９６：フェニル（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）カルバメート。
フェニルクロロホルメート（３．８９ｍｌ、３１．０ｍｍｏｌ）を、室温で６−アミノ−４−イソプロポキシニコチノニトリル（中間体９７、２．５ｇ、１４．１１ｍｍｏｌ）およびピリジン（２．５１ｍｌ、３１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）中混合物に滴下添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、更にピリジン（２．５１ｍｌ、３１．０ｍｍｏｌ）を加えた後、更に１２時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、蒸発させた。残留物をＥｔ２Ｏで摩砕し、濾過により生成物をベージュ色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ７）ｔＲ１．０９；ＥＳＩ−ＭＳ ２９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体９６Ｇ：（ラセミ体）フェニル（５−シアノ−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）ピリジン−２−イル）カルバメート。
中間体１６２から、中間体９６の調製と同様の方法で反応させた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）Ｒｔ＝１．１１分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３８４．１。
中間体９７：６−アミノ−４−イソプロポキシニコチノニトリル。
ＫＨＭＤＳの溶液（８７ｇ、４３８ｍｍｏｌ）を、室温でプロパン−２−オール（２６．３ｇ、４３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５０ｍｌ）中溶液に少しずつ加えた。１５分後、６−アミノ−４−フルオロニコチノニトリル（中間体２１、３０ｇ、２１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍｌ）中溶液を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配し、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出し、合わせたＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させた。残留物をＥｔ２Ｏで摩砕し、濾過により生成物を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (s, 1H), 6.82 (s, 2H), 6.07 (s, 1H), 4.64 (七重線, 1H), 1.31 (d, 6H).（ＵＰＬＣ−ＭＳ７）ｔＲ０．６１；ＥＳＩ−ＭＳ １７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体９８：６−アミノ−４−エチルニコチノニトリル。
５−ブロモ−４−エチルピリジン−２−アミン（中間体９９、１１０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（７１ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（６３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）中混合物をアルゴンでフラッシュし、セプタムで密封したバイアル中８５℃で１８時間加熱した。冷却した反応混合物を蒸発させ、Ｉｓｏｌｕｔｅ上に予め吸着させ、ＤＣＭからＤＣＭ中２０％ＭｅＯＨの濃度勾配で溶出するＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）カラム１２ｇを用いる順相クロマトグラフィーにより精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (s, 1H), 6.92 (s, br, 2H), 6.37 (s, 1H), 2.57 (q, 2H), 1.17 (t, 3H).
中間体９９：５−ブロモ−４−エチルピリジン−２−アミン。
ＮＢＳ（２３１ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を、室温で４−エチルピリジン−２−アミン（１４４ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍｌ）中溶液に加えた。室温で５分間撹拌した後、反応混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液とＤＣＭとの間で分配し、ＤＣＭ（２回）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させて、標題化合物をベージュ色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔＲ０．６１；ＥＳＩ−ＭＳ ２００．９および２０２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１０１：６−（ジフルオロメチル）−７−（ジメトキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン。
ＤＡＳＴ（４．８６ｍｌ、２３．７０ｍｍｏｌ）を、０℃で２−（ジメトキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルバルデヒド（中間体４１、２．５ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍｌ）中溶液に滴下添加した。反応混合物を０℃で４５分間、次いで室温で１８時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＤＣＭとの間で分配し、ＤＣＭ（３回）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させた。残留物をＩｓｏｌｕｔｅ上に予め吸着させ、ヘプタンからＥｔＯＡｃの濃度勾配で溶出するＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカカラム４０ｇを用いる順相クロマトグラフィーにより精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物を黄色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ７）ｔＲ０．７８；ＥＳＩ−ＭＳ ２５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１０２：６−アミノ−４−（イソプロピルアミノ）ニコチノニトリル。
イソプロピルアミン（１．８３ｍｌ、２１．３ｍｍｏｌ）、６−アミノ−４−フルオロニコチノニトリル（中間体２１、９７２ｍｇ、７．０９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３．７１ｍｌ、２１．３ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１７ｍｌ）中混合物を、セプタムで密封した反応容器中５０℃で４８時間加熱した。次いで反応混合物を冷却し、蒸発させ、ＤＣＭからＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨの濃度勾配で溶出するＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）カラム４０ｇを用いる順相クロマトグラフィーにより精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させた。残留物をＤＣＭと１０％クエン酸水溶液との間で分配し、水層をＤＣＭで２回洗浄し、ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、ＤＣＭ（４回）で抽出し、塩基抽出からの合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させて、標題化合物を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (s, 1H), 6.31 (s, br, 2H), 5.71 (d, br, 1H), 5.58 (s, 1H), 3.61 - 3.49 (m, 1H), 1.14 (d, 6H).
中間体１０２Ｅ：６−アミノ−４−（（２−（トリフルオロメトキシ）エチル）アミノ）ニコチノニトリル。
中間体２１および２−（トリフルオロメトキシ）エタンアミンから、中間体１０２の調製と同様の方法で反応させた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）Ｒｔ＝０．５４分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２４７。
中間体１０２Ｆ：６−アミノ−４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）アミノ）ニコチノニトリル。
中間体２１および２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エタンアミンから、中間体１０２の調製と同様の方法で反応させた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）Ｒｔ＝０．５８分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２３５。
中間体１０３：４−（（２−（ジメトキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）メチル）モルホリン−３−オン。
２−（ジメトキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルバルデヒド（中間体４１、１．５０ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）、エチル２−（２−アミノエトキシ）アセテート塩酸塩（中間体１０５、１．２４ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．９７ｍｌ、７．０２ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（２５ｍｌ）中混合物を、室温で１時間撹拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．８３ｇ、８．６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、更にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．９２ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で更に５時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＤＣＭとの間で分配し、混合物をＤＣＭ（３回）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させた。残留物をＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカ８０ｇに塗布し、ＤＣＭからＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨの濃度勾配で溶出する順相クロマトグラフィーにより精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物を黄色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔＲ０．４２；ＥＳＩ−ＭＳ ３２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１０３Ａ：（Ｓ）−１−（（２−（ジメトキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）メチル）−３−ヒドロキシピロリジン−２−オン。
中間体４１および１０６から、中間体１０３の調製と同様の方法で反応させた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔＲ０．３５；ＥＳＩ−ＭＳ ３２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１０３Ｂ：（Ｒ）−１−（（２−（ジメトキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）メチル）−３−ヒドロキシピロリジン−２−オン。
中間体４１および１０６Ａから、中間体１０３の調製と同様の方法で反応させた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔＲ０．３８；ＥＳＩ−ＭＳ ３２２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１０３Ｃ：（Ｒ）−４−（（２−（ジメトキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）メチル）−５−メチルモルホリン−３−オン。
中間体４１および１５２から、中間体１０３の調製と同様の方法で反応させた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔＲ０．４９；ＥＳＩ−ＭＳ ３３６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１０３Ｄ：（Ｓ）−４−（（２−（ジメトキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）メチル）−５−メチルモルホリン−３−オン。
中間体４１および１５２Ａから、中間体１０３の調製と同様の方法で反応させた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ７）ｔＲ０．４８；ＥＳＩ−ＭＳ ３３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１０４：（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（（２−（ジメトキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）メチル）ピロリジン−２−オン。
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（３．７７ｇ、２５．０２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４．８４ｍｌ、２７．７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を、０℃で（Ｓ）−１−（（２−（ジメトキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）メチル）−３−ヒドロキシピロリジン−２−オン（中間体１０３Ａ、６．７ｇ、２０．８５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍｌ）およびＤＣＭ（６０ｍｌ）中溶液に加えた。反応混合物を室温で２日間撹拌し、水とＤＣＭとの間で分配し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させて、標題化合物を茶褐色ガラス状物として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔＲ０．９４；ＥＳＩ−ＭＳ ４３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１０４Ａ：（Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（（２−（ジメトキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）メチル）ピロリジン−２−オン。
中間体１０３Ｂから、中間体１０４の調製と同様の方法で反応させた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔＲ０．９８；ＥＳＩ−ＭＳ ４３６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１０５：エチル２−（２−アミノエトキシ）アセテート塩酸塩。
塩化水素の１，４−ジオキサン中溶液（４Ｍ、３２．７ｍｌ、１３１ｍｍｏｌ）を、２−（２−アミノエトキシ）酢酸（１．５６ｇ、１３．１０ｍｍｏｌ）のエタノール（３８．２ｍｌ、６５５ｍｍｏｌ）中溶液に加え、穏やかな還流状態で２時間加熱した。反応混合物を蒸発させて、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (s, br, 3H), 4.18 (s, 2H), 4.17 - 4.08 (m, 2H), 3.75 - 3.68 (m, 2H), 2.99 - 2.90 (m, 2H), 1.20 (t, 3H).
中間体１０６：（Ｓ）−エチル−４−アミノ−２ヒドロキシブタノン塩酸塩。
塩化水素の１，４−ジオキサン中溶液（４Ｍ、９８ｍｌ、３９１ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−４−アミノ−２−ヒドロキシブタン酸（４．６６ｇ、３９．１０ｍｍｏｌ）のエタノール（１１４ｍｌ、１．９６ｍｏｌ）中混合物に加え、穏やかな還流状態で２時間加熱した。反応混合物を蒸発させて、標題化合物を淡黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.07 (s, br, 3H), 5.23 (s, br, 1H), 4.19 - 4.05 (m, 3H), 2.93 - 2.79 (m, 2H), 2.05 - 1.92 (m, 1H), 1.87 - 1.76 (m, 1H), 1.21 (t, 3H).
中間体１０６Ａ：（Ｒ）−エチル−４−アミノ−２ヒドロキシブタノン塩酸塩。
（Ｒ）−４−アミノ−２−ヒドロキシブタン酸から、中間体１０６の調製と同様の方法で反応させた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (s, br, 3H), 4.41 - 4.04 (m, 3H), 2.94 - 2.56 (m, 2H), 2.05 - 1.82 (m, 1H), 1.87 - 1.66 (m, 1H), 1.21 (t, 3H).
中間体１０７：Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
１−（（２−（ジメトキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）メチル）−４−メチルピペラジン−２−オン（中間体８１、１．０３ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）、フェニル（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）カルバメート（中間体１０８、２．１９ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（７５３ｍｇ、６．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１５ｍｌ）中混合物を、９０℃で３．５時間加熱した。冷却した反応混合物をＥｔＯＡｃとの間で分配し、有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、蒸発させた。残留物を逆相クロマトグラフィー（ＲＰ４）により精製し、生成物含有フラクションを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配し、有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、蒸発させた。次いで残留物をＤＣＭ、Ｅｔ２Ｏおよびヘプタンの混合物で摩砕して、標題化合物を白色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ７）ｔＲ０．８０；ＥＳＩ−ＭＳ ５５４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１０８：フェニル（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）カルバメート。
フェニルクロロホルメート（４．９３ｍｌ、３９．３ｍｍｏｌ）を、室温で６−アミノ−４−（２−メトキシエトキシ）ニコチノニトリル（中間体２０、３．４５ｇ、１７．８６ｍｍｏｌ）およびピリジン（６．３５ｍｌ、７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）中混合物に滴下添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配し、有機層を飽和ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃで摩砕し、濾過により、生成物を白色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ７）ｔＲ０．９７；ＥＳＩ−ＭＳ ３１４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１１０：Ｎ−（５−シアノ−４−エチルピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−６−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
２−（ジメトキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルバルデヒド（中間体４１、４００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）、フェニル（５−シアノ−４−エチルピリジン−２−イル）カルバメート（中間体１１１、７７３ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２９３ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍｌ）中混合物を、９０℃で１時間加熱した。冷却した反応混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配し、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させた。残留物をＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）カラム４０ｇに塗布し、ヘプタン、次いでヘプタンからＥｔＯＡｃの濃度勾配で溶出する順相クロマトグラフィーにより精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物を得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔＲ１．２３；ＥＳＩ−ＭＳ ４１０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１１１：フェニル（５−シアノ−４−エチルピリジン−２−イル）カルバメート。
中間体９８から、中間体１０８の調製と同様の方法で反応させた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔＲ１．０６；ＥＳＩ−ＭＳ ２６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１１２：（Ｓ）−６−アミノ−４−（（１−メトキシプロパン−２−イル）アミノ）ニコチノニトリル。
（Ｓ）−１−メトキシ−２−プロピルアミン（５．９１ｇ、６５．６ｍｍｏｌ）、６−アミノ−４−フルオロニコチノニトリル（中間体２１、３．０ｇ、２１．８８ｍｍｏｌ）およびジヨードプロピルエチルアミン（１１．５２ｍｌ、６５．６ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（５０ｍｌ）中混合物を、セプタムで密封した反応容器中６０℃で４８時間加熱した。反応混合物をＤＣＭとＮＨ４Ｃｌ水溶液との間で分配し、ＤＣＭ（３回）で抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させて、標題化合物を淡黄色油状物として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ７）ｔＲ０．４０；ＥＳＩ−ＭＳ ２０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１１３：（Ｒ）−６−アミノ−４−（（１−メトキシプロパン−２−イル）アミノ）ニコチノニトリル。
中間体２１および（Ｒ）−１−メトキシ−２−プロピルアミンから、中間体１１２の調製と同様の方法で反応させた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ７）ｔＲ０．４２；ＥＳＩ−ＭＳ ２０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１１５：Ｎ−（（２−（ジメトキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）メチル）−Ｎ−メチルアセトアミド。
無水酢酸（０．３８ｍｌ、３．９８ｍｍｏｌ）を、０℃で１−（２−（ジメトキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン（中間体１１８、１．０ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（０．６９ｍｌ、５．９７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍｌ）中溶液に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３とＥｔＯＡｃとの間で分配し、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させた。残留物をＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカカラム４０ｇに塗布し、１％ＮＨ３を含むＤＣＭからＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨの濃度勾配で溶出する順相クロマトグラフィーにより精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物を得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ７）ｔＲ０．４５；ＥＳＩ−ＭＳ ２９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
代替として中間体１１５を調製する：
１−（２−（ジメトキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン（中間体１１８、３．４９ｇ、１３．８９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．０ｍｌ、２１．６４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中冷却溶液に、０℃で塩化アセチル（１．１ｍｌ、１５．４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１．５時間撹拌を続け、その後これを室温に加温し、更に１．５時間撹拌した。ジクロロメタンおよび１Ｍ ＨＣｌ水溶液を加え、層を分離し、有機層を１Ｍ ＨＣｌ水溶液で更に抽出した。合わせた水層をＤＣＭで洗浄し、４Ｍ ＮａＯＨ水溶液を用いて塩基性化し、ＤＣＭで数回抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物をＤＣＭ中ＭｅＯＨ（３〜５％）の濃度勾配を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を黄色樹脂として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．４５分；ＥＳＩ−ＭＳ ２９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (600 MHz, CDCl3) (標題化合物の回転異性体のほぼ1:1混合物における重複する混合物を示す) δ 7.02 (s, 0.5H), 6.86 (s, 0.5H), 5.16 (s, 0.5H), 5.01 (s, 0.5H), 4.82 (br s, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.55 (s, 1H), 3.37 - 3.30 (m, 8H), 2.84 (s, 1.5H), 2.81 (s, 1.5H), 2.66 - 2.60 (m, 2H), 2.08 (s, 1.5H), 2.05 (s, 1.5H), 1.88 - 1.79 (m, 2H).
中間体１１８：１−（２−（ジメトキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン。
メチルアミンのＭｅＯＨ中溶液（８Ｍ、１．０６ｍｌ、８．４６ｍｍｏｌ）を、室温で２−（ジメトキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルバルデヒド（中間体４１、１．０ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）およびメチルアミン塩酸塩（０．５７ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中混合物に加えた。次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．０６ｇ、１６．９３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃で２時間加熱した。水を冷却した反応混合物に加え、容量を真空下に減少させた。次いで残った大部分の水相をＤＣＭ（３回）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させて、標題化合物を得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ７）ｔＲ０．３３；ＥＳＩ−ＭＳ ２５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
代替として中間体１１８を調製する：
メチルアミン（７．５ｍｌ、１５．００ｍｍｏｌ）を、２−（ジメトキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルバルデヒド（中間体４１、３ｇ、１２．７０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６０ｍｌ）中溶液に加え、反応混合物を室温でおよそ３時間撹拌した。ＮａＢＨ４（６９０ｍｇ、１８．２４ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、室温で４０分間撹拌を続けた。溶媒を濃縮し、残留物をＤＣＭと水との間で分配した。水層をＤＣＭで抽出し、有機層を水で洗浄した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、濾過し、蒸発させて、標題化合物をオレンジ色油状物として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．３５分；ＥＳＩ−ＭＳ ２５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.29 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.91 (br s, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.36 - 3.47 (m, 8H), 2.73 (t, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.21 (br s, 1H), 1.95 - 1.87 (m, 2H).
中間体１２０Ｂ：６−（２−オキサ−５−アザスピロ［３．４］オクタン−５−イルメチル）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
ジ（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メタノン（３２０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍｌ）中溶液を、０℃で６−アミノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ニコチノニトリル（中間体７５、３７５ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中混合物に加えた。室温で２．５時間撹拌した後、５−（（２−（ジメトキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）メチル）−２−オキサ−５−アザスピロ［３．４］オクタン（中間体２３０Ｃ、２６０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍｌ）中溶液を加えた。反応混合物を室温で１７．５時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配し、ＥｔＯＡｃ相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、蒸発させた。残留物をシリカカラムに塗布し、ＥｔＯＡｃ次いでＤＣＭからＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨの濃度勾配で溶出する順相クロマトグラフィーにより精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物を淡黄色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）Ｒｔ＝０．９２分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５５２。
中間体１２０Ｃ：Ｎ−（４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）アミノ）−５−シアノピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体８１および１０２Ｆから、中間体１１９の調製と同様の方法で反応させた。ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．９５分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５９５；方法：ＵＰＬＣ−ＭＳ３。
中間体１２１：Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−６−（（２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
２−（トリメチルシリル）エチル４−（（８−（（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−２−（ジメトキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）メチル）−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート（中間体１２２、４．２０ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）およびテトラエチルアンモニウムフルオリド二水和物（２．５３ｇ、１３．２２ｍｍｏｌ）のＡｃＣＮ（５０ｍｌ）中混合物を、７０℃で３０分間加熱した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＤＣＭとの間で分配し、ＤＣＭ相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、蒸発させた。残留物をＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカカラムに塗布し、ＥｔＯＡｃ次いでＤＣＭからＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨの濃度勾配で溶出する順相クロマトグラフィーにより精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物を黄白色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ７）ｔＲ０．６８；ＥＳＩ−ＭＳ ５３９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１２２：２−（トリメチルシリル）エチル４−（（８−（（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−２−（ジメトキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）メチル）−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート。
ジ（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メタノン（２．７８ｇ、１５．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍｌ）中溶液を、０℃で無水ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の６−アミノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ニコチノニトリル（中間体７５、２．９６ｇ、１５．２３ｍｍｏｌ）に加えた。室温で２．５時間撹拌した後、２−（トリメチルシリル）エチル４−（（２−（ジメトキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）メチル）−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート（中間体１２３、２．８３ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）中溶液を加えた。反応混合物を室温で１７．５時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配し、ＥｔＯＡｃ相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、蒸発させた。残留物をＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカカラムに塗布し、ＥｔＯＡｃ次いでヘキサンからヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃの濃度勾配で溶出する順相クロマトグラフィーにより精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物を透明淡黄色油状物として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ７）ｔＲ１．２８；ＥＳＩ−ＭＳ ６８３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１２３：２−（トリメチルシリル）エチル４−（（２−（ジメトキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）メチル）−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート。
２−（ジメトキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルバルデヒド（中間体４１、２．５０ｇ、１０．５８ｍｍｏｌ）、エチル２−（（２−アミノエチル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）カルボニル）アミノ）アセテートパラ−トルエンスルホネート（中間体１２４、８．３７ｇ、１８．０９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．２３ｍｌ、２３．２８ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）中混合物を、室温で１２時間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４．７２ｇ、２１．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配し、ＥｔＯＡｃ相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、蒸発させた。残留物をＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカカラムに塗布し、ヘプタンからＥｔＯＡｃの濃度勾配で溶出する順相クロマトグラフィーにより精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物を黄色油状物として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔＲ０．４２；ＥＳＩ−ＭＳ ３２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１２４：エチル２−（（２−アミノエチル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）カルボニル）アミノ）アセテートパラ−トルエンスルホネート。
エチル２−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）カルボニル）アミノ）アセテート（中間体１２５、７．７０ｇ、１９．７２ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（５０ｍｌ）中溶液を、室温でパラ−トルエンスルホン酸（３．９４ｇ、２０．７０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍｌ）中溶液に加えた。次いで、回転させた溶液を２７０ｍｂａｒの減圧下室温で４０分間次いで５５℃で１時間蒸発させた。残留物にＥｔＯＨ（５０ｍｌ）を加え、これを再度蒸発除去して、標題化合物を黄色油状物として得た。（ＭＳ）ＥＳＩ−ＭＳ ２９１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体１２５：エチル２−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）カルボニル）アミノ）アセテート。
２，５−ジオキソピロリジン−１−イル（２−（トリメチルシリル）エチル）カルボネート（５．４４ｇ、２０．９９ｍｍｏｌ）を、室温でエチル２−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）アセテート（中間体１２６、４．７０ｇ、１９．０８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５．８０ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍｌ）および水（３０ｍｌ）中混合物に加えた。反応混合物を室温で２０時間激しく撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＤＣＭとの間で分配し、混合物をＤＣＭ（２回）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させて、標題化合物を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.71 (d, br, 1H), 4.16 - 3.93 (m, 6H), 3.30 - 3.21 (m, 2H), 3.09 - 3.00 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.19 (t, 3H), 0.99 - 0.94 (m ,1H), 0.90 - 0.85 (m ,1H), 0.05 (s, 9H).
中間体１２６：エチル２−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）アセテート。
エチルブロモアセテート（１０．３５ｍｌ、９４．０ｍｍｏｌ）を、０℃でｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノエチル）カルバメート（１５．０ｇ、９４．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１６．８７ｍｌ、１２２ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２００ｍｌ）の混合物に滴下添加した。室温で１８時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、濾液をＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させて、標題化合物を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.62 (s, br, 1H), 4.00 (q, 2H), 3.28 (s, 2H), 3.04 - 2.90 (m, 2H), 2.58 - 2.49 (m, 2H), 1.26 (s, 9H), 1.11 (t, 3H).
中間体１４５：（Ｒ）−フェニル（５−シアノ−４−（（１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバメート。
フェニルクロロホルメート（１．５３ｍｌ、１２．２ｍｍｏｌ）を、０℃で（Ｒ）−６−アミノ−４−（（１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）ニコチノニトリル（中間体１４６、１．３７ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．９９ｍｌ、１２．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍｌ）中混合物に滴下添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、更にピリジン（０．９８ｍｌ、１２．２ｍｍｏｌ）およびフェニルクロロホルメート（１．５３ｍｌ、１２．２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で更に３６時間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配し、有機層を飽和ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、蒸発させた。残留物をＥｔ２Ｏで摩砕し、濾過により生成物を白色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔＲ１．０４；ＥＳＩ−ＭＳ ３２８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１４６：（Ｒ）−６−アミノ−４−（（１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）ニコチノニトリル。
ＫＨＭＤＳのＴＨＦ中溶液（１Ｍ、４３．８ｍｌ、４３．８ｍｍｏｌ）を、正のアルゴン圧下室温で（Ｒ）−１−メトキシプロパノール（４．３ｍｌ、４３．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）中溶液に加えた。室温で１５分間撹拌した後、６−アミノ−４−フルオロニコチノニトリル（中間体２１、３．０ｇ、２１．８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）中溶液を滴下添加した。反応混合物を室温で６５時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配し、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させた。残留物をＥｔ２Ｏで摩砕して、標題化合物をベージュ色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (s, 1H), 6.82 (s, br, 2H), 6.09 (s, 1H), 4.64 - 4.56 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.48 (d, 2H), 1.24 (d, 3H).
中間体１４７：Ｎ−（５−シアノ−４−（（（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−６−（（（Ｓ）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
カルボニルジイミダゾール（４９ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）およびＮ−（５−シアノ−４−（（（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−６−（（（（Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（中間体１４８、１１８ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）中混合物を、セプタムで密封したバイアル中４５℃で２．５時間加熱した。冷却した反応混合物をＤＣＭとクエン酸水溶液（５重量／重量％）との間で分配し、ＤＣＭで２回抽出し、ＤＣＭ層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させて、標題化合物を黄白色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔＲ１．１４；ＥＳＩ−ＭＳ ５５５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１４８：Ｎ−（５−シアノ−４−（（（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−６−（（（（Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（６８ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を、室温で（Ｒ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−６−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（中間体１４９、２５５ｍｇ、０．５４３ｍｍｏｌ）およびＤ−アラニノール（６１ｍｇ、０．８１５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍｌ）中混合物に加えた。反応混合物を１８時間撹拌し、Ｄ−アラニノール（６１ｍｇ、０．８１５ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（６８ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で更に２４時間撹拌した後、Ｄ−アラニノール（２０４ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（６８ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を再度加えた。室温で更に４８時間後、反応混合物をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配し、ＤＣＭで３回抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水し、蒸発させた。残留物をＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカカラム４０ｇに塗布し、ＥｔＯＡｃで次いでＤＣＭからＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨの濃度勾配で溶出する順相クロマトグラフィーにより精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物を白色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔＲ０．８７；ＥＳＩ−ＭＳ ５２９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１４９：（Ｒ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−６−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
２−（ジメトキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルバルデヒド（中間体４１、１５６ｍｇ、０．６６０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−フェニル（５−シアノ−４−（（１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバメート（中間体１４５、２８１ｍｇ、０．８５８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１２１ｍｇ、０．９９０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍｌ）中混合物を、９０℃で１時間加熱した。冷却した反応混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配し、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させた。残留物をＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）カラム４０ｇに塗布し、ヘキサン次いでＤＣＭからＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨの濃度勾配で溶出する順相クロマトグラフィーにより精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物を得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔＲ１．２０；ＥＳＩ−ＭＳ ４７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１５２：（Ｒ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロポキシ）酢酸。
水素化ナトリウム（鉱油中６０重量／重量％分散液、４．５８ｇ、１１４ｍｍｏｌ）を、０℃で２−ブロモ酢酸（５．３ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）およびＮ−Ｂｏｃ−Ｄ−アラニノール（１０．０ｇ、５７．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）中溶液に少しずつ加えた。反応混合物を室温で４８時間撹拌し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回洗浄し、塩酸（１Ｍ、８４ｍｌ、８４ｍｍｏｌ）を水層（ｐＨ２〜３）に加え、水層をＤＣＭで２回抽出した。ＤＣＭ層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させて、標題化合物を黄色油状物として得、これは静置すると結晶化した。（ＭＳ）ＥＳＩ−ＭＳ ２５６．２［Ｍ−Ｈ］−。
中間体１５２Ａ：（Ｓ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロポキシ）酢酸。
Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−アラニノールから、中間体１５２の調製と同様の方法で反応させた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.51 (s, br, 1H), 6.67 (d, br, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.91 - 3.76 (m, 1H), 3.40 - 3.25 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.22 - 1.12 (m, 3H).
中間体１５４：１−（（２−（ジメトキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）メチル）ピロリジン−２−オン。
２−（ジメトキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルバルデヒド（中間体４１、５．０ｇ、１７．９９ｍｍｏｌ）、メチル４−アミノブタノエート塩酸塩（４．１４ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．２４ｍｌ、３０．６ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（８５ｍｌ）中混合物を、室温で１．５時間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５．７２ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＤＣＭとの間で分配し、ＤＣＭで２回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させた。残留物をＥｔ２Ｏ（２０ｍｌ）で摩砕し、濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄して、標題化合物を淡茶褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.96 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.30 (s, 6H), 3.27 - 3.21 (m, 2H), 3.17 - 3.11 (m, 2H), 2.65 - 2.61 (m, 2H), 2.29 - 2.23 (m, 2H), 1.92 - 1.84 (m, 2H), 1.79 - 1.72 (m, 2H).（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔＲ０．４６；ＥＳＩ−ＭＳ ３０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１６２：（ラセミ体）６−アミノ−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）ニコチノニトリル。
中間体２１および（ラセミ体）２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エタノールから、中間体１４６の調製と同様の方法で反応させた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ７）ｔＲ０．７０；ＥＳＩ−ＭＳ ２６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１６４：Ｎ−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＨＦ−ピリジン（３００μＬ、３．３３ｍｍｏｌ）を、室温で６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−Ｎ−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（中間体１６５、８６１ｍｇ、１．５４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍｌ）中溶液に加えた。反応混合物を５時間２０分撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、酢酸エチルで分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、濾過し、濃縮して、標題化合物を白色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ１．１１分；ＥＳＩ−ＭＳ ４４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.92 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 5.46 (s, 1H), 4.90 - 4.79 (m, 1H), 4.72 (d, 2H), 4.08 - 4.00 (m, 2H), 3.54 (s, 6H), 2.86 (t, 2H), 2.07 - 1.95 (m, 2H), 1.57 (br s, 1H), 1.44 (d, 6H).
中間体１６５：６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−Ｎ−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
フェニル６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（中間体３８、１ｇ、２．１１６ｍｍｏｌ）および６−アミノ−４−イソプロポキシニコチノニトリル（中間体９７、３８０ｍｇ、２．１４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍｌ）中溶液に、−７８℃でＴＨＦ中１Ｍ ＬＨＭＤＳ（４．３ｍｌ、４．３０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を−７８℃で２時間１０分撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨ４Ｃｌ水溶液を加えることによりクエンチし、酢酸エチル／ヘプタン（１：１）と水との間で分配した。有機層を水で洗浄し、水層を酢酸エチル／ヘプタン（１：１）で逆抽出し、合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物をヘプタン中酢酸エチル（０〜２０％）の濃度勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ１．６９分；ＥＳＩ−ＭＳ ５５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 14.00 (s, 1 H), 8.36 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 5.44 (d, 1H), 4.89 - 4.79 (m, 3H), 4.08 - 4.00 (m, 2H), 3.45 (s, 6H), 2.87 (t, 2H), 2.06 - 1.95 (m, 2H), 1.44 (d, 6H), 0.95 (s, 9H), 0.12 (d, 6H).
中間体１６７：（８−（（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）カルバモイル）−２−（ジメトキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）メチルメタンスルホネート。
トリエチルアミン（８０μＬ、０．５７７ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（３８μＬ、０．４８８ｍｍｏｌ）を、０℃でＮ−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（中間体１６４、１９４ｍｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍｌ）中溶液に加えた。反応混合物を０℃でおよそ２．５時間撹拌し、濾過して、固体の不純物を除去した。固体の残留物をＴＨＦで洗浄し、濾液を濃縮して、標題化合物を僅かに黄色の樹脂として得、これを次のステップに直接使用した。
代替として中間体１６７も調製できる：
Ｎ−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（中間体１６４、７．５９ｇ、１７．１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８０ｍｌ）中溶液を０℃に冷却し、メタンスルホン酸無水物（６ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。冷却浴を除去し、反応混合物を室温に加温し、２時間撹拌した。得られた溶液を次のステップに直接使用した。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ１．３０分；ＥＳＩ−ＭＳ ４５５．０［Ｍ；ＭｅＯＨクエンチからのＭｅ−エーテル］＋。
中間体１６９：Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−６−（（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
（８−（（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−２−（ジメトキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）メチルメタンスルホネート（中間体１７０、３６８ｍｇ、０．６５７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．７ｍｌ）中溶液に、室温でＮＥｔ３（０．３１９ｍｌ、２．３０１ｍｍｏｌ）を、続いて１−メチルピペラジン−２−オン（１２０ｍｇ、１．０５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ＤＣＭと水との間で分配した。水層をＤＣＭで数回抽出し、合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物をＤＣＭ中ＭｅＯＨ（０〜３％）の濃度勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．８７分；ＥＳＩ−ＭＳ ５５３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 13.75 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.64 (br s, 1H), 7.58 (s, 1H), 5.56 (s, 1H), 5.23 (d, 1H), 4.06 - 4.01 (m, 2H), 3.70 (br s, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.50 - 3.42 (m, 8H), 3.40 (s, 3H), 3.31 (br s, 2H), 3.14 (br s, 2H), 2.96 (br s, 3H), 2.87 - 2.80 (m, 2H), 2.71 (br s, 2H), 2.03 - 1.96 (m, 2H).
中間体１７０：（８−（（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−２−（ジメトキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）メチルメタンスルホネート。
トリエチルアミン（１２０μＬ、０．８６６ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（５７μＬ、０．７３１ｍｍｏｌ）を、０℃でＮ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（中間体１７１、３００ｍｇ、０．６５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１１ｍｌ）中溶液に加えた。反応混合物を０℃でおよそ２．５時間撹拌し、濾過して、固体の不純物を除去した。固体の残留物をＴＨＦで洗浄し、濾液を濃縮して、標題化合物をベージュ色固体として得、これを次のステップに直接使用した。（ＵＰＬＣ−ＭＳ）ＥＳＩ−ＭＳ ５３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.67 (br s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 5.47 (s, 3H), 5.33 (br s, 1H), 4.08 - 4.00 (m, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.53 - 3.45 (m, 8H), 3.41 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.88 (t, 2H), 2.09 - 1.94 (m, 2H).
中間体１７１：Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＨＦ−ピリジン（４２６μＬ、３．３１ｍｍｏｌ）を、室温で６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（中間体７４、９００ｍｇ、１．５７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍｌ）中溶液に加えた。反応混合物をおよそ２時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、酢酸エチルで分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、濾過し、濃縮して、標題化合物を白色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．８５分；ＥＳＩ−ＭＳ ４５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.71 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 5.49 (s, 1H), 5.28 (s, 1H), 4.71 (d, 2H), 4.07 - 3.99 (m, 2H), 3.67 - 3.59 (m, 2H), 3.55 (s, 6H), 3.51 - 3.45 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.85 (t, 2H), 2.05 - 1.96 (m, 2H).
中間体１７９：６−（（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
（８−（（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）カルバモイル）−２−（ジメトキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）メチルメタンスルホネート（中間体１６７、１８８ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍｌ）中溶液に、トリエチルアミン（０．１７６ｍＬ、１．２６７ｍｍｏｌ）を、続いて１−アセチルピペラジン（７１．０ｍｇ、０．５４３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温でおよそ２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭおよび水で希釈し、抽出した。水相をＤＣＭ（２回）で抽出し、合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をＤＣＭ中ＭｅＯＨ（１〜５％）の濃度勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物フラクションを合わせ、濃縮して、標題化合物を白色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．９７分、ＥＳＩ−ＭＳ ５５２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 14.01 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.88 - 4.80 (m, 1H), 4.07 - 4.02 (m, 2H), 3.66 - 3.58 (m, 4H), 3.47 - 3.42 (m, 8H), 2.86 (t, 2H), 2.45 (t, 2H), 2.41 (t, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.04 - 1.96 (m, 2H), 1.44 (d, 6H).
中間体１８０：（ラセミ体）Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−６−（１−（Ｎ−メチルアセトアミド）エチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
（ラセミ体）Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−６−（１−（メチルアミノ）エチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（中間体１８１、６０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（１００μｌ、０．７１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍｌ）中溶液に、塩化アセチル（２０μｌ、０．２８１ｍｍｏｌ）を滴下添加し、溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭで希釈した。相を分離し、水相をＤＣＭ（３回）で抽出し、有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をＤＣＭ中ＭｅＯＨ（３％ＮＨ３を含む、２〜４％）の濃度勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。生成物を含有するフラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物を無色ガラス状物として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．８８分、ＥＳＩ−ＭＳ ５２６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１８１：（ラセミ体）Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−６−（１−（メチルアミノ）エチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
（ラセミ体）１−（８−（（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−２−（ジメトキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）エチルメタンスルホネート（中間体１８２、２３１ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍｌ）およびＤＭＦ（０．５ｍｌ）中懸濁液に、０℃でメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、３ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に加温し、終夜撹拌を続けた。反応混合物を水およびＤＣＭで希釈し、相を分離し、水相をＤＣＭ（３回）で抽出し、有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をＤＣＭ中ＭｅＯＨ（３％ＮＨ３を含む、４〜５％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、標題化合物を無色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．７６分、ＥＳＩ−ＭＳ ４８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.70 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 5.42 (s, 1H), 5.25 (t, 1H), 4.80 - 4.70 (m, 1H), 4.11 - 3.93 (m, 2H), 3.62 (t, 2H), 3.52 - 3.42 (m, 8H), 3.39 (s, 3H), 2.99 - 2.81 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.05 - 1.93 (m, 2H), 1.54 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.24 (s, 1H).
中間体１８２：（ラセミ体）１−（８−（（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−２−（ジメトキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）エチルメタンスルホネート。
（ラセミ体）Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−６−（１−ヒドロキシエチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（中間体１８３、１９８ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（８０μｌ、０．５７４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍｌ）およびＤＭＦ（０．５ｍｌ）中懸濁液に、０℃でメタンスルホニルクロリドの溶液（４０μｌ、０．５１３ｍｍｏｌ）を加え、スラリーを０℃で４時間撹拌を続け、その後これを次のステップに直接使用した。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ１．１５分；ＥＳＩ−ＭＳ ４８４．８［Ｍ；ＭｅＯＨクエンチのＭｅ−エーテル］＋。
中間体１８３：（ラセミ体）Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−６−（１−ヒドロキシエチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
ピリジンフッ化水素酸塩（０．１３０ｍｌ、１．０１２ｍｍｏｌ）を、（ラセミ体）６−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（中間体１８４、２９６ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍｌ）中懸濁液に加え、１８時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に注ぎ入れ、ＤＣＭを加えた。相を分離し、水相をＤＣＭ（３回）で逆抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をＤＣＭ中ＭｅＯＨ（０〜４％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、標題化合物を無色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．９０分、ＥＳＩ−ＭＳ ４７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.62 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.92 (t, 1H), 5.45 (s, 1H), 5.23 - 5.16 (m, 2H), 3.98 - 3.88 (m, 2H), 3.53 (t, 2H), 3.41 - 3.31 (m, 8H), 3.30 (s, 3H), 2.89 - 2.83 (m, 2H), 1.95 - 1.86 (m, 2H), 1.30 (d, 3H).
中間体１８４：（ラセミ体）６−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
６−アミノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ニコチノニトリル（中間体７５、５２４ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中溶液を、０℃でジ（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メタノン（４４８ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中冷却懸濁液に滴下添加した。反応混合物を０℃で３時間撹拌し、その後これを室温に加温した。（ラセミ体）６−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−７−（ジメトキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン（中間体１８５、５００ｍｇ、１．３６４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）中溶液を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）でクエンチし、固体の沈殿物を濾別した。溶媒を濃縮し、粗製材料をＤＣＭ中ＭｅＯＨ（０〜４％）の濃度勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、続いてヘプタン中ＥｔＯＡｃ（０〜４０％）の濃度勾配で再度精製した。生成物を含有するフラクションを合わせて、標題化合物を蝋状固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ１．６６分、ＥＳＩ−ＭＳ ５８５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１８５：（ラセミ体）６−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−７−（ジメトキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン。
（ラセミ体）１−（２−（ジメトキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）エタノール（中間体１８６、８．３３ｇ、３３．００ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２０ｍｌ）およびＤＭＦ（３０ｍｌ）中溶液に、０℃でＤＩＰＥＡ（８．６５ｍｌ、４９．５０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（８１ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（６．２９ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に加温し、室温で１８時間撹拌を続けた。反応混合物をＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。相を分離し、水相をＤＣＭ（２回）で逆抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を茶褐色がかった固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ１．１３分、ＥＳＩ−ＭＳ ３６７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１８６：（ラセミ体）１−（２−（ジメトキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）エタノール。
２−（ジメトキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルバルデヒド（中間体４１、１３．５ｇ、４９．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５０ｍｌ）中溶液に、０℃でＭｅＭｇＢｒ（ジエチルエーテル中３Ｍ、６６．３ｍｌ、１９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５０ｍｌ）中溶液をゆっくり加えた。反応混合物を室温に加温し、３時間撹拌した。更にＭｅＭｇＢｒ（１６．６ｍｌ、４９．７ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物をおよそ３０分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５０ｍｌ）および水（１００ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機相を、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、濾過し、濃縮して、標題化合物を黄色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．４４分、ＥＳＩ−ＭＳ ２５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.33 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.18 - 5.10 (m, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.65 (d, 1H), 3.31 - 3.26 (m, 6H), 3.26 - 3.21 (m, 2H), 2.69 - 2.62 (m, 2H), 1.82 - 1.71 (m, 2H), 1.20 (d, 3H).
中間体１８８：Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−６−（（メチルアミノ）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
（８−（（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−２−（ジメトキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）メチルメタンスルホネート（中間体１７０、３６３ｍｇ、０．６７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍｌ）中懸濁液に、室温でＴＨＦ中２Ｍメチルアミン（５ｍｌ、１０．００ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびＤＣＭで希釈した。相を分離し、水相をＤＣＭ（３回）で抽出し、有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をＤＣＭ中ＭｅＯＨ（３％ＮＨ３を含む、１０〜２０％）の濃度勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。生成物を含有するフラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物を無色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．７０分、ＥＳＩ−ＭＳ ４７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.60 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.92 (t, 1H), 5.50 (s, 1H), 3.96 - 3.91 (m, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.53 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.42 - 3.34 (m, 8H), 3.30 (s, 3H), 2.84 (t, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.95 - 1.87 (m, 2H).
中間体１９１：Ｎ−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−６−（（メチルアミノ）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
（８−（（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）カルバモイル）−２−（ジメトキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）メチルメタンスルホネート（中間体１６７、２．５９ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８３ｍｌ）中懸濁液に、周囲温度でＴＨＦ中２Ｍメチルアミン（３７．４ｍｌ、７４．７０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温でおよそ４時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびＤＣＭで希釈した。相を分離し、水相をＤＣＭ（２回）で抽出し、有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、濾過し、濃縮して、標題化合物を薄黄色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．８８分、ＥＳＩ−ＭＳ ４５５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 14.00 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 5.51 (s, 1H), 4.88 - 4.79 (m, 1H), 4.06 - 4.01 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.50 (s, 6H), 2.88 - 2.80 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.03 - 1.96 (m, 2H), 1.43 (d, 6H).
中間体１９５：２−（（（８−（（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）カルバモイル）−２−（ジメトキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）メチル）（メチル）アミノ）−２−オキソエチルアセテート。
中間体１９１およびアセトキシアセチルクロリドから、中間体１８７の調製と同様の方法で反応させた。粗生成物をＤＣＭ中ＭｅＯＨ（１〜４％）の濃度勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、標題化合物を得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ１．１５分、ＥＳＩ−ＭＳ ５５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (600 MHz, CDCl3) (標題化合物の回転異性体のほぼ0.7:0.3混合物における重複する混合物を示す) δ 13.92 (s, 0.7H), 13.79 (s, 0.3H), 8.29 (s, 0.7H), 8.29 (s, 0.3H), 7.88 (s, 1H), 7.40 (s, 0.3H), 7.38 (s, 0.7H), 5.36 (s, 0.7H), 5.30 (s, 0.3H), 4.82 - 4.59 (m, 5H), 4.00 - 3.93 (m, 2H), 3.45 (s, 1.8H), 3.43 (s, 4.2H), 2.91 (s, 0.9H), 2.86 (s, 2.1H), 2.81 (t, 0.6H), 2.77 (t, 1.4H), 2.16 (s, 2.1H), 2.10 (s, 0.9H), 1.98 - 1.88 (m, 2H), 1.40 - 1.35 (m, 5H).
中間体１９６：Ｎ−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−５−シアノピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
６−アミノ−４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ニコチノニトリル（中間体１９７、４０２ｍｇ、１．７９４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３ｍｌ）中溶液を、０℃に冷却したジ（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メタノン（３２７ｍｇ、１．７９４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３ｍｌ）の混合物に滴下添加した。０℃で４５分間撹拌した後、反応混合物を室温に加温し、１−（（２−（ジメトキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）メチル）−４−メチルピペラジン−２−オン（中間体８１、３００ｍｇ、０．８９７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍｌ）中溶液を加えた。反応混合物を室温でおよそ７時間撹拌し、ＭｅＯＨを加えることによりクエンチし、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、濾過して、不溶の副生成物を除去した。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物をＤＣＭ中ＭｅＯＨ（０〜３％）の濃度勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。生成物を含有するフラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物を黄色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．９３分、ＥＳＩ−ＭＳ ５５１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 13.68 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 5.42 (s, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.05 - 4.00 (m, 2H), 3.48 (s, 6H), 3.30 (br s, 2H), 3.25 (br s, 2H), 2.82 (t, 2H), 2.66 (br s, 2H), 2.39 (br s, 3H), 2.00 - 1.93 (m, 2H), 1.50 (s, 9H).
中間体１９７：６−アミノ−４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ニコチノニトリル。
６−アミノ−４−フルオロニコチノニトリル（中間体２１、１．００ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１８ｍｌ）中溶液に、室温でｔｅｒｔ−ブチルアミン（２．４ｍｌ、２２．０３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４．０ｍｌ、２２．９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃に加熱し、１日間撹拌した。温度を７０℃に上げ、反応混合物を２日間撹拌した。温度を１２０℃に更に上げ、反応混合物を８時間撹拌した。次いで反応混合物を密封バイアル中に移し、更にｔｅｒｔ−ブチルアミン（１ｍＬ、９．１８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１２０℃で更に４日間撹拌を続けた。粗製の混合物を濃縮し、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（０〜３％）の濃度勾配を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を茶褐色液体と混合された白色固体として得た。物質をＤＣＭおよびクエン酸水溶液（＜１０％）に溶解した。層を分離し、水層をＤＣＭで洗浄した。合わせた有機層を１０％クエン酸水溶液で逆抽出した。水層を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、ＤＣＭ（３回）で数回抽出した。得られた有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、蒸発させて、標題化合物を白色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．５２分；ＥＳＩ−ＭＳ １９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 5.80 (s, 1H), 4.73 (br s, 2H), 1.42 (s, 9H).
中間体１９７Ａ：Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−６−（（Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アセトアミド）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
６−アミノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ニコチノニトリル（中間体７５、６３１ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（４ｍｌ）中溶液を、０℃に冷却したジ（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メタノン（５３９ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（４ｍｌ）の混合物に滴下添加した。０℃で３０分間撹拌した後、反応混合物を室温に加温し、およそ２時間撹拌し、その後Ｎ−（（２−（ジメトキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）メチル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アセトアミド（中間体１９８、４６０ｍｇ、１．３１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍｌ）中溶液を加えた。反応混合物を室温で４８時間撹拌を続け、これをＮａＨＣＯ３水溶液中に注ぎ入れることによりクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、相を分離し、水相をＥｔＯＡｃおよびＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物をＭｅＣＮおよび水（ＲＰ５、２５分でＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ ７０：３０から４０：６０）の濃度勾配で溶出する逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含有するフラクションを集め、水で希釈し、ＮａＨＣＯ３で塩基性化した。混合物を濃縮し、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、濾過し、濃縮し、乾燥して、標題化合物を無色泡状固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．７３分、ＥＳＩ−ＭＳ ５６９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) (標題化合物の回転異性体のほぼ0.6:0.4混合物における重複する混合物を示す) δ 13.55 (s, 0.6H), 13.52 (s, 0.4H), 8.28 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.51 (s, 0.4H), 7.40 (s, 0.6H), 6.98 - 6.91 (m, 1H), 5.41 (s, 0.6H), 5.40 (s, 0.4H), 4.70 (s, 0.8H), 4.65 (s, 1.2H), 3.96 - 3.90 (m, 2H), 3.53 (t, 2H), 3.42 - 3.24 (m, 13H), 2.86 (t, 0.8H), 2.81 (t, 1.2H), 2.36 (t, 1.2H), 2.30 (t, 0.8H), 2.17 - 2.08 (m, 7.8H), 1.96 (s, 1.2H), 1.94 - 1.86 (m, 2H).
中間体１９８：Ｎ−（（２−（ジメトキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）メチル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アセトアミド。
Ｎ１−（（２−（ジメトキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）メチル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（中間体１９９、３００ｍｇ、０．９７３ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（０．２７０ｍＬ、１．９３７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）中溶液に、室温で塩化アセチル（０．０７５ｍＬ、１．０５５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をおよそ１０分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭで希釈した。相を分離し、水相をＤＣＭ（２回）で抽出し、有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、濾過し、濃縮して標題化合物を得、これを更には精製せずに次のステップに直接使用した。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．３０分、ＥＳＩ−ＭＳ ３５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) (標題化合物の回転異性体のほぼ0.5:0.5混合物における重複する混合物を示す) δ 6.94 (s, 0.5H), 6.92 (s, 0.5H), 6.52 - 6.48 (m, 0.5H), 6.48 - 6.43 (m, 0.5H), 4.98 (s, 0.5H), 4.96 (s, 0.5H), 4.53 (s, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.28 - 3.22 (m, 3H), 3.19 (t, 1H), 2.65 (t, 1H), 2.61 (t, 1H), 2.31 (t, 1H), 2.26 (t, 1H), 2.15 - 2.06 (m, 7.5H), 1.97 (s, 1.5H), 1.79 - 1.71 (m, 2H).
中間体１９９：Ｎ１−（（２−（ジメトキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）メチル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン。
２−（ジメトキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルバルデヒド（中間体４１、１．５ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍｌ）中溶液に、室温で２−ジメチルアミノエチルアミン（１．３８７ｍｌ、１２．７０ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（０．４７２ｍＬ、８．２５ｍｍｏｌ）を、続いてＮａ（ＡｃＯ）３ＢＨ（２．６９ｇ、１２．７０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、２０分間撹拌した。相を分離し、水相をＤＣＭで抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をＤＣＭ中ＭｅＯＨ（０〜１５％）の濃度勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有するフラクションを合わせ、濃縮して、標題化合物を得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．２９分、ＥＳＩ−ＭＳ ３０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.23 (s, 1H), 5.23 (s, 1H), 4.88 (s, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.42 (s, 6H), 3.40 - 3.36 (m, 2H), 2.78 - 2.73 (m, 2H), 2.71 (t, 2H), 2.47 (t, 2H), 2.21 (s, 6H), 1.92 - 1.85 (m, 2H).
中間体２００：Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−６−（（Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）メチルスルホンアミド）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
６−アミノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ニコチノニトリル（中間体７５、７２０ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（６ｍｌ）中溶液を、０℃で冷却したジ（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メタノン（６６０ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（６ｍｌ）の混合物に滴下添加した。０℃で５０分間撹拌した後、反応混合物を室温に加温し、Ｎ−（（２−（ジメトキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）メチル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）メタンスルホンアミド（中間体２０１、６９７ｍｇ、１．８０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍｌ）中溶液を加えた。反応混合物を室温で１４時間撹拌し、ＭｅＯＨを加えることによりクエンチし、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、濾過して、不溶の副生成物を除去した。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を合わせ、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物をＤＣＭ中ＭｅＯＨ（０〜５％）の濃度勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。生成物を含有するフラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物をオレンジ色樹脂として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．８１分、ＥＳＩ−ＭＳ ６０５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２０１：Ｎ−（（２−（ジメトキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）メチル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）メタンスルホンアミド。
Ｎ１−（（２−（ジメトキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）メチル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（中間体１９９、７８０ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（０．７０５ｍＬ、５．０６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍｌ）中溶液に、０℃でメタンスルホニルクロリド（０．２１５ｍｌ、２．７８ｍｍｏｌ）を滴下添加し、溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３を加えることによりクエンチし、希釈した。相を分離し、水相をＤＣＭ（２回）で抽出し、有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をＭｅＣＮおよび水の濃度勾配で溶出する逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰ６、２５分でＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ ９５：０５から４０：６０）により精製した。生成物を含有するフラクションを集め、水で希釈し、ＮａＨＣＯ３で塩基性化した。混合物を濃縮し、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、濾過し、乾燥して、標題化合物を無色蝋状固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．３４分、ＥＳＩ−ＭＳ ３８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.26 (s, 1H), 6.56 - 6.52 (m, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.32 (s, 6H), 3.28 - 3.23 (m, 2H), 3.11 (t, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.66 (t, 2H), 2.24 (t, 2H), 2.08 (s, 6H), 1.80 - 1.73 (m, 2H).
中間体２０２：Ｎ−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−６−（（２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチルアセトアミド）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
Ｎ−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−６−（（メチルアミノ）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（中間体１９１、２１２ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍｌ）中溶液に、０℃でＮＥｔ３（０．１０３ｍｌ、０．７４６ｍｍｏｌ）および２−（ジメチルアミノ）アセチルクロリド（９１ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７５分間撹拌した。更にＮＥｔ３（０．１０３ｍｌ、０．７４６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃で３０分間撹拌を続けた。反応混合物を室温に加温し、ＮＥｔ３（０．２０６ｍｌ、１．４８６ｍｍｏｌ）および２−（ジメチルアミノ）アセチルクロリド（２７３ｍｇ、１．４６９ｍｍｏｌ）ならびにＤＣＭ（２ｍｌ）の全量を次の２２時間の間に段階的に加えた。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびＤＣＭで希釈した。相を分離し、水相をＤＣＭ（２回）で抽出し、有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をＤＣＭ中ＭｅＯＨ（３〜１０％）の濃度勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。生成物を含有するフラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物を茶褐色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．９０分、ＥＳＩ−ＭＳ ５４０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (600 MHz, CDCl3) (標題化合物の回転異性体のほぼ0.6:0.4混合物における重複する混合物を示す) δ 13.92 (s, 0.6H), 13.83 (s, 0.4H), 8.31 - 8.26 (m, 1H), 7.90 - 7.85 (m, 1H), 7.38 (s, 0.6H), 7.23 (s, 0.4H), 5.38 (s, 0.6H), 5.33 (s, 0.4H), 4.83 - 4.72 (m, 3H), 4.02 - 3.93 (m, 2H), 3.44 (s, 2.4H), 3.42 (s, 3.6H), 3.18 (s, 1.2H), 3.08 (s, 0.8H), 2.92 (s, 1.8H), 2.87 (s, 1.2H), 2.79 - 2.72 (m, 2H), 2.34 (s, 3.6H), 2.26 (s, 2.4H), 1.98 - 1.88 (m, 2H), 1.41 - 1.34 (m, 6H).
中間体２０６：Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−６−（（２−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−６−（（メチルアミノ）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（中間体１８８、２３０ｍｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍｌ）中溶液に、０℃でＮＥｔ３（０．１００ｍｌ、０．７２１ｍｍｏｌ）および２−メトキシアセチルクロリド（５０μｌ、０．５４８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温に加温し、およそ２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびＤＣＭで希釈した。相を分離し、水相をＤＣＭ（２回）で抽出し、有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をＤＣＭ中ＭｅＯＨ（２〜５％）の濃度勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。生成物を含有するフラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物を無色樹脂として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．９１分、ＥＳＩ−ＭＳ ５４２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２０７：Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−６−（（３−オキソチオモルホリノ）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
６−アミノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ニコチノニトリル（中間体７５、４７８ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（４ｍｌ）中溶液を、０℃で冷却したジ（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メタノン（４４９ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（４ｍｌ）の混合物に滴下添加した。０℃で６０分間撹拌した後、反応混合物を室温に加温し、４−（（２−（ジメトキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）メチル）チオモルホリン−３−オン（中間体２０８、４１５ｍｇ、１．２３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍｌ）中溶液を加えた。反応混合物を室温でおよそ２４時間撹拌し、ＭｅＯＨを加えることによりクエンチした。残留物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、濾過して、不溶の副生成物を除去した。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２回）で洗浄した。有機層を合わせ、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物をＤＣＭ中ＭｅＯＨ（０〜３％）の濃度勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、続いてＤＣＭ中ＭｅＯＨ（０〜２％）の濃度勾配で更に精製した。生成物を含有するフラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物を白色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．９８分、ＥＳＩ−ＭＳ ５５６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 13.77 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 5.52 - 5.37 (m, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.98 - 3.93 (m, 2H), 3.59 - 3.55 (m, 2H), 3.55 - 3.50 (m, 2H), 3.47 - 3.39 (m, 8H), 3.36 - 3.30 (m, 5H), 2.77 (t, 2H), 2.74 - 2.70 (m, 2H), 1.96 - 1.89 (m, 2H).
中間体２０８：４−（（２−（ジメトキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）メチル）チオモルホリン−３−オン。
エチル２−（（２−（（（２−（ジメトキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）メチル）アミノ）エチル）チオ）アセテート（中間体２０９、９２９ｍｇ、１．６９６ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍｌ）中溶液を、還流状態で２０時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗生成物をＤＣＭ中ＭｅＯＨ（０〜５％）の濃度勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。生成物を含有するフラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物を茶褐色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．５１分、ＥＳＩ−ＭＳ ３３８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.15 (s, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.57 - 3.50 (m, 2H), 3.45 - 3.38 (m, 8H), 3.37 (s, 2H), 2.75 (t, 2H), 2.70 (t, 2H), 1.93 - 1.84 (m, 2H).
中間体２０９：エチル２−（（２−（（（２−（ジメトキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）メチル）アミノ）エチル）チオ）アセテート。
エチル２−（（２−アミノエチル）チオ）アセテート（中間体２１０、６７５ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（７．５ｍｌ）およびＭｅＯＨ（７．５ｍｌ）中溶液を、２−（ジメトキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルバルデヒド（中間体４１、７１０ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．４１７ｍＬ、３．０１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７．５ｍｌ）中溶液に加え、反応混合物を室温で３日間撹拌した。ＮａＢＨ４（１４２ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、室温で４０分間撹拌を続けた。更にＥｔ３Ｎ（５００μＬ、３．６１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残留物をＤＣＭとクエン酸水溶液（５％）との間で分配した。水層をＤＣＭ（３回）で抽出し、合わせた有機層をクエン酸水溶液（５％）（３回）で洗浄した。合わせた水層のｐＨ値を、Ｎａ２ＣＯ３水溶液を用いて９に調節し、水相をＤＣＭ（３回）で逆抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、濾過し、蒸発させて、標題化合物をオレンジ色油状物として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．６１分；ＥＳＩ−ＭＳ ３８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.16 (s, 1H), 6.40 - 6.36 (m, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.12 - 4.05 (m, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.36 - 3.21 (m, 10H), 2.71 - 2.61 (m, 6H), 1.80 - 1.72 (m, 2H), 1.19 (t, 3H
中間体２１０：エチル２−（（２−アミノエチル）チオ）アセテート。
ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、６ｍＬ、２４．００ｍｍｏｌ）を、室温で１９時間エチル２−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）チオ）アセテート（中間体２１１、７６５ｍｇ、２．８０５ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍｌ）中溶液に加えた。反応混合物を濃縮して、標題化合物を赤味がかった油状物として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ＥＳＩ−ＭＳ １６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (s, 2H), 4.16 - 4.09 (m, 2H), 3.46 (s, 2H), 3.04 - 2.98 (m, 2H), 2.83 (t, 2H), 1.22 (t, 3H).
中間体２１１：エチル２−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）チオ）アセテート。
エチル２−メルカプトアセテート（０．５９３ｍＬ、５．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中溶液を、室温でＮａＨ（鉱油中６０％分散液、２０４ｍｇ、５．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）中懸濁液に加え、続いて２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（中間体２１２、１．７１ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）中溶液を加えた。反応混合物を室温でおよそ２０時間撹拌し、酢酸エチルおよび水で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をヘキサン中ＥｔＯＡｃ（０〜４０％）の濃度勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有するフラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物を無色油状物として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ＥＳＩ−ＭＳ ２６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.93 (br s, 1H), 4.25 - 4.14 (m, 2H), 3.39 - 3.30 (m, 2H), 3.23 (s, 2H), 2.77 (t, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.35 - 1.21 (t, 3H).
中間体２１２：２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル４−メチルベンゼンスルホネート。
ｔｅｒｔ−ブチル（２−ヒドロキシエチル）カルバメート（０．９６０ｍＬ、６．０８ｍｍｏｌ）のピリジン（２５ｍｌ）中溶液に、−１０℃で４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（２．３４１ｇ、１２．１６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を−１０℃で４０分間撹拌した。反応混合物を冷蔵庫中４℃で４日間保存した。これを氷水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をクエン酸水溶液（１０％）で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、濾過し、蒸発させて、標題化合物を黄色油状物として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ＥＳＩ−ＭＳ ３１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.79 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 4.84 (s, 1H), 4.06 (t, 2H), 3.41 - 3.35 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.40 (s, 9H).
中間体２１３：Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−６−（（１，１−ジオキシド−３−オキソチオモルホリノ）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−６−（（３−オキソチオモルホリノ）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（中間体２０７、３０４ｍｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍｌ）中溶液に、室温でｍ−クロロ過安息香酸（１９４ｍｇ、０．８６６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００分間撹拌した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３水溶液を加えることによりクエンチし、ＤＣＭ（３回）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物をＤＣＭ中ＭｅＯＨ（０〜５％）の濃度勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。生成物を含有するフラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物を無色樹脂として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．８９分、ＥＳＩ−ＭＳ ５８８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 13.73 (br s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 5.48 (s, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 4.05 - 3.99 (m, 2H), 3.83 - 3.75 (m, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.52 (s, 6H), 3.51 - 3.45 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.27 - 3.22 (m, 2H), 2.83 (t, 2H), 2.03 - 1.96 (m, 2H).
中間体２３０Ｃ：５−（（２−（ジメトキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）メチル）−２−オキサ−５−アザスピロ［３．４］オクタン。
２−（ジメトキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルバルデヒド（中間体４１）（０．１９ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、２−オキサ−５−アザスピロ［３．４］オクタン（０．２４８ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．４１０ｍＬ、２．３５ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．３３２ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍｌ）にゆっくり加えた。水溶液をＤＣＭ（３回）で抽出し、合わせた有機抽出物を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）Ｒｔ＝０．５５分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３３４。
中間体２３２Ｂ：（ラセミ体）Ｎ−（５−シアノ−４−（（（４−メチルモルホリン−２−イル）メチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−６−（ジフルオロメチル）−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体５４および７７から、中間体２３２の調製と同様の方法で反応させた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）Ｒｔ＝０．８７分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５３２．４。
中間体２３２Ｎ：（Ｒ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（１，１，１−トリフルオロ−３−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−６−（ジフルオロメチル）−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体５４および６８Ｂから、中間体２３２の調製と同様の方法で反応させた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）Ｒｔ＝１．３３分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５４６。
中間体２３３Ｉ：Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−（トリフルオロメトキシ）エチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−６−（（Ｎ−メチルアセトアミド）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
フェニル７−（ジメトキシメチル）−６−（（Ｎ−メチルアセトアミド）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（中間体５４Ａ、１４５ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）および６−アミノ−４−（（２−（トリフルオロメトキシ）エチル）アミノ）ニコチノニトリル（中間体１０２Ｅ、１０３ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍｌ）中溶液に、−７８℃でＴＨＦ中１Ｍ ＬＨＭＤＳ（０．６９９ｍｌ、０．６９９ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで室温に終夜加温した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液中に注ぎ入れた。水溶液をＤＣＭ（２回）で抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下に濃縮した。粗生成物をヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出し、次いでＤＣＭ中０〜１００％（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＋０．１％ ＮＨ３ ９：１）で溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）Ｒｔ＝１．０７分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５６６。
中間体２３５Ｇ：（ラセミ体）Ｎ−（５−シアノ−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）ピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
１−（（２−（ジメトキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）メチル）−４−メチルピペラジン−２−オン（中間体８１、３１７ｍｇ、０．９４８ｍｍｏｌ）および（ラセミ体）フェニル（５−シアノ−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）ピリジン−２−イル）カルバメート（中間体９６Ｇ、５４５ｍｇ、１．４２ｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）中スラリーに、ＤＭＡＰ（１２７ｍｇ、１．０４ｍｏｌ）を加えた。バイアルを密封し、予め９０℃で加熱したプレート中に置き、１．５時間撹拌した。次いで反応混合物を室温に冷却した。反応混合物を５重量％クエン酸水溶液中に注ぎ入れた。水溶液をＤＣＭ（３回）で抽出し、合わせた有機抽出物を減圧下に濃縮した。粗生成物をヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで、次いで０．１％ＮＨ３を含むＤＣＭからＤＣＭ中２０％ＭｅＯＨで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）：Ｒｔ＝０．９４分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６２４。
中間体２３６：Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−２−（ジメトキシメチル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド。
２−（ジメトキシメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン（中間体２３７、３５ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）、フェニル（５−シアノピリジン−２−イル）カルバメート（中間体２４０、１２２ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２８．３ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．７ｍｌ）中混合物を、２３時間加熱還流した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＤＣＭ（３回）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させた。粗製材料をＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカカラム４０ｇに塗布し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９９：１で溶出する順相クロマトグラフィーにより精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させた。残留物をＥｔ２Ｏで摩砕し、固体を濾別した。濾液を濃縮し、残留物をＭｅＯＨで摩砕して、標題化合物を白色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔＲ１．０６；ＥＳＩ−ＭＳ ３６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２３７：２−（ジメトキシメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン。
マイクロ波バイアルにｔｅｒｔ−ブチル２−ホルミル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−９（６Ｈ）−カルボキシレート（中間体２３８、４１５ｍｇ、１．２７７ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１１０ｍｇ、０．５７３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６４ｍｌ）中混合物を仕込み、密封し、次いで１３５℃で３．５時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配した。水相をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させた。粗製材料をＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカカラム１２０ｇに塗布し、ＥｔＯＡｃで溶出する順相クロマトグラフィーにより精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物を薄黄色油状物として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔＲ０．６０；ＥＳＩ−ＭＳ ２２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２３８：ｔｅｒｔ−ブチル２−ホルミル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−９（６Ｈ）−カルボキシレート。
オゾンを、−７８℃でｔｅｒｔ−ブチル２−ビニル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−９（６Ｈ）−カルボキシレート（中間体２３９、４７０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６．５ｍｌ）中混合物に通して吹き込んだ。１５分後、中間体オゾニドをジメチルスルフィド（０．８６ｍｌ、１１．６２ｍｍｏｌ）で処理し、次いで反応混合物を室温にゆっくり加温した。１．５時間後、混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＤＣＭ（３回）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させて、粗製の標題化合物を薄茶褐色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔＲ１．０４；ＥＳＩ−ＭＳ ２７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２３９：ｔｅｒｔ−ブチル２−ビニル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−９（６Ｈ）−カルボキシレート。
ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−９（６Ｈ）−カルボキシレート（６９０ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）、カリウムトリフルオロ（ビニル）ボレート（３４４ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（１９９ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．００ｇ、６．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（１０ｍｌ）中脱気混合物を８０℃で３．５時間加熱した。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＤＣＭ（２回）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させた。粗製材料をＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカカラム１２０ｇに塗布し、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１：３で溶出する順相クロマトグラフィーにより精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物を灰白色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔＲ１．１８；ＥＳＩ−ＭＳ ２７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２４０：フェニル（５−シアノピリジン−２−イル）カルバメート。
２−アミノ−５−シアノピリジンから、中間体１０８の調製と同様の方法で反応させた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔＲ０．９２；ＥＳＩ−ＭＳ ２４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２５３：フェニル７−（ジメトキシメチル）−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート。
中間体８１から、中間体３８と同様の方法で合成して、標題化合物を薄黄色油状物として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔＲ０．７３；ＥＳＩ−ＭＳ ４５５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２５４：１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−アミン。
トリフルオロ酢酸（２．４２ｍｌ、３１．４ｍｍｏｌ）を、１−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−アミン（中間体２５、５９６ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２ｍｌ）中溶液に加え、次いで混合物を４０℃で２４時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（強烈なガス発生）およびＨ２Ｏで洗浄した。水相をＤＣＭ（２回）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させた。粗製材料をＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカカラム２４ｇに塗布し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１で溶出する順相クロマトグラフィーにより精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物をベージュ色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔＲ０．３３；ＥＳＩ−ＭＳ １７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２５５：１−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−アミン。
６−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（中間体２５６、２．１３４ｇ、８．８０ｍｍｏｌ）、４−メトキシベンジルアミン（１．３８９ｍｌ、１０．３８ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔ−Ｂｕ（１．３０８ｇ、１３．２０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．１４ｇ、０．６１６ｍｍｏｌ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（０．３６７ｇ、０．６１６ｍｍｏｌ）のトルエン（９０ｍｌ）中混合物を排気し、アルゴン（３回）でパージし、次いで１００℃に加熱した。１７時間後、反応混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させた。粗製材料をＤＣＭに溶解し、次いでＰＬ−ＢｎＳＨ樹脂（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）で処理した。混合物を濾過し、濃縮した。粗製材料をＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカカラム１２０ｇに塗布し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５：５で溶出する順相クロマトグラフィーにより精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物をベージュ色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔＲ０．６４；ＥＳＩ−ＭＳ ２９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２５６：６−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン。
６−ブロモ−Ｎ４−イソプロピルピリジン−３，４−ジアミン（中間体２５７、１．２ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）、トリエチルオルトホルメート（２６．６ｍｌ、１５６ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．２４ｍｌ、３．１２ｍｍｏｌ）の混合物を、１２５℃で３．５時間加熱し、次いで濃縮した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させた。粗製材料をヘキサンで摩砕した。得られた懸濁液を濾過して、標題化合物を茶褐色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔＲ０．７１；ＥＳＩ−ＭＳ ２４０．０／２４２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２５７：６−ブロモ−Ｎ４−イソプロピルピリジン−３，４−ジアミン。
２−ブロモ−Ｎ−イソプロピル−５−ニトロピリジン−４−アミン（中間体２５８、４．５ｇ、１６．６１ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ（５９ｍｌ）中溶液を、７０℃で鉄粉（３．７５ｇ、６６．４ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ（５９ｍｌ）中混合物に滴下添加した。６時間激しく撹拌した後、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＤＣＭ（３回）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させた。粗製材料をＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカカラム８０ｇに塗布し、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン５％から１００％の濃度勾配で溶出する順相クロマトグラフィーにより精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物を茶褐色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔＲ０．５６；ＥＳＩ−ＭＳ ２３０．０／２３２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２５８：２−ブロモ−Ｎ−イソプロピル−５−ニトロピリジン−４−アミン。
イソプロピルアミン（１７ｍｌ、３４．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１４ｍｌ）中溶液を、室温で２，４−ジブロモ−５−ニトロピリジン（４．９４ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８５ｍｌ）中混合物に１時間かけて滴下添加した。５．５時間後、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させて、粗製の標題化合物を黄色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔＲ１．０３；ＥＳＩ−ＭＳ ２６０．０／２６２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２６０：（ラセミ体）７−（ジメトキシメチル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン。
中間体２６１から、中間体４と同様の方法で合成して、標題化合物を淡黄色油状物として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔＲ０．５２；ＥＳＩ−ＭＳ ２２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２６１：２−（ジメトキシメチル）−７−メチル−１，８−ナフチリジン。
２−アミノ−６−メチルニコチンアルデヒドから、中間体５と同様の方法で合成して、標題化合物を白色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔＲ０．６２；ＥＳＩ−ＭＳ ２１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２６２：フェニル７−（ジメトキシメチル）−６−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート。
中間体１５４から、中間体３８と同様の方法で合成して、標題化合物を黄色糊状物として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔＲ０．７９；ＥＳＩ−ＭＳ ５０８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２６４：（Ｓ）−６−ブロモ−７−（ジメトキシメチル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン（エナンチオマー１）および（Ｒ）−６−ブロモ−７−（ジメトキシメチル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン（エナンチオマー２）。
（ラセミ体）６−ブロモ−７−（ジメトキシメチル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン（中間体２６５）を、イソプロピルアルコール（０．１％濃ＮＨ４ＯＨを含む）／ＣＯ２ ０％から２５％の濃度勾配で溶出する超臨界流体クロマトグラフィー（３０×２５０ｍｍ ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＤ−Ｈカラム、６０ｍｌ／分、１００ｂａｒ、３８℃）により精製して、標題化合物を得た。
早く溶出する異性体（（Ｓ）−エナンチオマー）：無色油状物、（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔＲ０．８９；ＥＳＩ−ＭＳ ３０１．１／３０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
遅く溶出する異性体（（Ｒ）−エナンチオマー）：白色固体、（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔＲ０．９０；ＥＳＩ−ＭＳ ３０１．１／３０３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２６５：（ラセミ体）６−ブロモ−７−（ジメトキシメチル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン。
（ラセミ体）７−（ジメトキシメチル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン（中間体２６０）から、中間体１２と同様の方法で合成して、標題化合物を薄茶褐色油状物として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔＲ０．９０；ＥＳＩ−ＭＳ ３０１．１／３０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２６６：（ラセミ体）フェニル（５−シアノ−４−（（２−オキソピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）カルバメート。
中間体２６７から、中間体１０８と同様の方法で合成して、標題化合物を白色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔＲ０．８０；ＥＳＩ−ＭＳ ３６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２６７：（ラセミ体）６−アミノ−４−（（２−オキソピペリジン−４−イル）メトキシ）ニコチノニトリル。
（ラセミ体）４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−２−オンから、中間体２０と同様の方法で合成して、標題化合物をベージュ色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔＲ０．４２；ＥＳＩ−ＭＳ ２４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２６８：（Ｓ）−１−（（２−（ジメトキシメチル）−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）メチル）−４−メチルピペラジン−２−オン。
（Ｓ）−６−ブロモ−７−（ジメトキシメチル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン（中間体２６４（エナンチオマー１））から、中間体８１と同様の方法で合成して、標題化合物を茶褐色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔＲ０．３９；ＥＳＩ−ＭＳ ３４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２７６：Ｎ−（４−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イルアミノ）−５−シアノピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
６−アミノ−４−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イルアミノ）ニコチノニトリル（中間体２７７、６１ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中溶液を、０℃でジ（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メタノン（５０ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍｌ）中溶液に加えた。室温で１．５時間撹拌した後、１−（（２−（ジメトキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）メチル）−４−メチルピペラジン−２−オン（中間体８１、６０ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍｌ）中溶液を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いでＩｓｏｌｕｔｅ上に直接蒸発させ、ＥｔＯＡｃ次いでＤＣＭからＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨの濃度勾配で溶出するＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカカラム１２ｇを用いる順相クロマトグラフィーにより精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物を黄色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔＲ１．００；ＥＳＩ−ＭＳ ５６１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２７７：６−アミノ−４−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イルアミノ）ニコチノニトリル。
ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イルアミン（２０１ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、６−アミノ−４−フルオロニコチノニトリル（中間体２１、２３０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．４７ｍｌ、８．３９ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（３ｍｌ）中混合物を、セプタムで密封した反応容器中８０℃で４８時間加熱した。反応混合物を１２０℃で５時間および８０℃で１８時間加熱し、次いで冷却し、蒸発させ、ヘプタンからＥｔＯＡｃの濃度勾配で溶出するＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）カラム２４ｇを用いる順相クロマトグラフィーにより２回精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (s, 1H), 6.88 (s, br, 2H), 6.42 (d, br, 1H), 5.99 (s, 1H), 2.50 (s, 1H), 2.11 (s, 6H).
中間体２８３：フェニル（５−シアノ−４−（チオフェン−２−イルメトキシ）ピリジン−２−イル）カルバメート。
フェニルクロロホルメート（３．４６ｍｌ、２７．６ｍｍｏｌ）を、室温で６−アミノ−４−（チオフェン−２−イルメトキシ）ニコチノニトリル（中間体２８４、２．９０ｇ、１２．５４ｍｍｏｌ）およびピリジン（４．４６ｍｌ、５５．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）中混合物に滴下添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配し、有機層を飽和ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、蒸発させた。残留物を順相クロマトグラフィー：ヘプタンからＥｔＯＡｃの濃度勾配で溶出するＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）カラム８０ｇにより精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物をベージュ色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ１．１４；ＥＳＩ−ＭＳ ３５２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２８４：６−アミノ−４−（チオフェン−２−イルメトキシ）ニコチノニトリル。
中間体２１およびチオフェン−２−イルメタノールから、中間体９７と同様の方法で合成して、標題化合物を淡黄色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．７５；ＥＳＩ−ＭＳ ２３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２８５：フェニル（５−シアノ−４−（イソプロピルチオ）ピリジン−２−イル）カルバメート。
中間体２８６から、中間体９６と同様の方法で合成して、標題化合物を白色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ１．１９；ＥＳＩ−ＭＳ ３１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２８６：６−アミノ−４−（イソプロピルチオ）ニコチノニトリル。
ナトリウムプロパン−２−チオレート（１．５９ｇ、１５．６８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７５ｍｌ）中の６−アミノ−４−フルオロニコチノニトリル（中間体２１、２．１５ｇ、１５．６８ｍｍｏｌ）に加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。更にナトリウムプロパン−２−チオレート（１．５９ｇ、１５．６８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で更に４日間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、蒸発させた。残留物を順相クロマトグラフィー：ヘプタンからＥｔＯＡｃの濃度勾配で溶出するＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）カラム８０ｇにより精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させ、ＥｔＯＡｃから再結晶化して、標題化合物を白色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．７８；ＥＳＩ−ＭＳ １９４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２８７：ｔｅｒｔ−ブチル（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）カルバメート。
ｔｅｒｔ−ブチル（４−クロロ−５−シアノピリジン−２−イル）カルバメート（中間体２８８、９．８ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）、２−メトキシエチルアミン（５．８ｇ、７７．３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（８０ｍｌ）中混合物を、６５〜７０℃で２４時間加熱し、完全に転化するまでクロマトグラフィーにより監視した。次いで溶液を室温に冷却し、白色固体が徐々に沈殿した。次いで水（２０ｍｌ）を１時間以内にゆっくり加えた。懸濁液を更に１時間撹拌し、濾過し、乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.87 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.86 (s, 9H), 3.51 (t, 2H), 3.36 (t, 2H), 3.28 (s, 3H), 1.47 (s, 9H).
中間体２８８：ｔｅｒｔ−ブチル（４−クロロ−５−シアノピリジン−２−イル）カルバメート。
２，４−ジクロロ−５−シアノピリジン（１０ｇ、５７．８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（８．２ｇ、７０．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．２６ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１．３４ｇ、２．３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１２ｇ、８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍｌ）中混合物を、窒素で３回脱気した。次いで混合物を７０℃で４〜５時間加熱し、完全に転化するまでクロマトグラフィーにより監視した。反応が完結した後、更にＴＨＦ（１００ｍｌ）を加え、混合物を７０℃で更に１時間加熱し、次いで室温に冷却した。次いで懸濁液をセライトのパッドに通して濾過して、固体を除去した。次いで濾液を濃縮し、酢酸エチルと共沸蒸留した後、濾過して、標題化合物を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.82 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 1.49 (s, 9H).
中間体２８９：Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−６−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
ｃｉｓ−２，６−ジメチルピペラジン（１９ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）を、室温でＤＣＭ（０．５ｍｌ）中、中間体１６９の調製における副生成物として単離した６−（クロロメチル）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（６５ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（４７μｌ、０．３３９ｍｍｏｌ）に加えた。室温で４時間撹拌した後、反応混合物を水とＤＣＭとの間で分配し、ＤＣＭで２回抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させて、標題化合物を淡黄色ガラス状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.42 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.76 (t, 1H), 5.51 (s, 1H), 3.88 - 3.79 (m, 2H), 3.46 - 3.26 (m, 5H), 3.26 - 3.17 (m, 16H), 2.74 (t, 2H), 2.70 - 2.59 (m, 2H), 2.55 - 2.46 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.46 (t, 2H), 0.81 (d, 6H).
中間体２９０：Ｎ−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキサミド。
中間体９６および２９１から、９０℃でＴＨＦの代わりにＤＭＦを用いた以外は、中間体２３６と同様の方法で、標題化合物を灰白色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔＲ１．１３；ＥＳＩ−ＭＳ ３９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２９１：６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン。
６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（中間体２９２、０．２８３ｇ、１．４４３ｍｍｏｌ）およびラネーニッケル（０．１４０ｇ）のＥｔＯＨ（３０ｍｌ）中混合物を、オートクレーブ反応器中水素雰囲気（５ｂａｒ）下９５℃で撹拌した。更にラネーニッケル（０．１４０ｇ）を２２時間後に加えた。２７時間後、反応混合物を室温に冷却し、ガラス繊維フィルター上に注ぎ入れ、更にＥｔＯＨで洗浄し、濃縮して、粗製の標題化合物を茶褐色油状物として得た。これを精製せずに次のステップに使用した。（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔＲ０．３８；ＥＳＩ−ＭＳ １９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２９２：６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン。
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−カルバルデヒド（８４０ｍｇ、５．６０ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（３．１３ｍｌ、５６．０ｍｍｏｌ）およびプロピルホスホン酸無水物（ＥｔＯＡｃ中５０％、３．３４ｍｌ、５．６０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）中混合物を８０℃で撹拌した。１８時間後、反応混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させた。粗製材料をＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカカラム１２０ｇに塗布し、ＥｔＯＡｃで溶出する順相クロマトグラフィーにより精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させた。残留物をＥｔ２Ｏで摩砕して、標題化合物を白色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔＲ０．６６；ＥＳＩ−ＭＳ １９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２９８：エチル２−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）−２−メチルプロパノエート。
エチル２−ブロモ−２−メチルプロパノエート（２．０ｇ、１３．４７ｍｍｏｌ）を、室温でＤＭＦ（３５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノエチル）カルバメート（２．０ｇ、１２．４８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４．３１ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）に加えた。室温で１８時間後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配し、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させた。残留物をＩｓｏｌｕｔｅ上に予め吸着させ、ＤＣＭから０．３％ＮＨ３を含む９：１ ＤＣＭの濃度勾配で溶出するＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）カラム１２０ｇを用いる順相クロマトグラフィーにより精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.74 (t, 1H), 4.07 (q, 2H), 2.95 (q, 2H), 2.45 - 2.35 (m, 2H), 2.17 - 2.02 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.19 (d, 9H).
中間体３０２：Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−６−（（３，３，４−トリメチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体７５および３０３から、中間体８０と同様の方法で結合した。粗生成物をＩｓｏｌｕｔｅ上に予め吸着させ、１％ＮＨ３を含むＤＣＭからＤＣＭ：ＭｅＯＨ ９５：５の濃度勾配で溶出するＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）カラム１２ｇを用いる順相クロマトグラフィーにより精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物を白色固体として得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 13.72 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 5.42 (s, 1H), 5.23 (t, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.01 (t, 2H), 3.67 - 3.60 (m, 3H), 3.48 (s, 8H), 3.40 (s, 3H), 3.24 (s, 2H), 2.91 - 2.71 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 1.97 (m, 2H), 1.61 (s, 6H).
中間体３０３：１−（（２−（ジメトキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）メチル）−３，３，４−トリメチルピペラジン−２−オン。
１−（（２−（ジメトキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）メチル）−３，３−ジメチルピペラジン−２−オン（中間体３０４、１００ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（水中３６．５％、２２μｌ、０．２９０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１００μｌ、０．７２１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍｌ）中混合物を、室温で２２日間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＤＣＭとの間で分配し、ＤＣＭで２回抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させた。粗製材料をＩｓｏｌｕｔｅ上に予め吸着させ、１％ＮＨ３を含むＤＣＭから９５：５ＤＣＭ：ＭｅＯＨの濃度勾配で溶出するＲｅｄｉＳｅｐカラム４ｇを用いる順相クロマトグラフィーにより精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物を無色ガラス状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.03 (s, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.42 - 3.35 (m, 8H), 3.20 - 3.13 (m, 2H), 2.72 (t, 2H), 2.67 (t, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.87 (m, 2H), 1.36 (s, 6H).
中間体３０４：１−（（２−（ジメトキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）メチル）−３，３−ジメチルピペラジン−２−オン。
中間体４１および３０５から、中間体１２３と同様の方法で合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (s, 6H), 1.68 - 1.79 (m, 2H), 2.60 (t, 2H), 2.82 (t, 2H), 3.05 (t, 2H), 3.17 - 3.28 (m, 9H), 4.47 (s, 2H), 5.00 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.86 (s, 1H).
中間体３０５：エチル２−（（２−アミノエチル）アミノ）−２−メチルプロパノエート塩酸塩。
塩化水素の１，４−ジオキサン中溶液（１．６ｍｌ、５２．７ｍｍｏｌ）を、室温でエチル２−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）−２−メチルプロパノエート（中間体２９８、１．４５ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（９ｍｌ）中溶液に加えた。１日撹拌した後、更に１，４−ジオキサン中塩化水素（５ｍｌ）を加えた。更に１日後、反応混合物を蒸発させて、標題化合物を灰白色固体として得た。
中間体３０７：６−ブロモ−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
フェニル６−ブロモ−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（中間体１１、６４０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）および６−アミノニコチノニトリル（２０６ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中溶液を、−１０℃にてＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、１．８９ｍｌ、１．８９ｍｍｏｌ）で処理し、２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。有機層を水（２回）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下に濃縮した。粗製材料を少量のＤＣＭに溶解し、次いでＭｅＯＨを加えると生成物が沈殿した。白色固体を濾取し、ＭｅＯＨで洗浄して、標題化合物を白色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ１）ｔＲ１．１８分；ＥＳＩ−ＭＳ ４３２．０、４３４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３０８：フェニル７−（ジメトキシメチル）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート。
７−（ジメトキシメチル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン（中間体３０９、７６ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）およびジフェニルカルボネート（１３７ｍｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）中溶液を、−１５℃にてＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．３５ｍｌ、０．３５ｍｍｏｌ）で滴下処理し、２５分間撹拌した。次いで反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ１２ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００：０から０：１００）により精製して、標題化合物を黄色油状物として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ１）ｔＲ０．９３分；ＥＳＩ−ＭＳ ３６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３０９：７−（ジメトキシメチル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン。
６−ブロモ−７−（ジメトキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン（中間体２、２５３ｍｇ、０．８８１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（０．８５ｍｌ）中溶液を、アルゴン下ＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中５．４Ｍ、０．８１６ｍｌ、４．４１ｍｍｏｌ）で処理し、アルゴンでフラッシュし、ＣｕＢｒ（２５３ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）で処理した。バイアルを密封し、反応混合物を１２０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で処理し、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで再度洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ１２ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００：０から０：１００）により精製して、標題化合物を淡黄色油状物として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ１）ｔＲ０．７３分；ＥＳＩ−ＭＳ ２３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３１０：Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＨＭＤＳのＴＨＦ中溶液（０．９Ｍ、２．３２ｍｌ、２．０９ｍｍｏｌ）を、ドライアイス／アセトン浴を用いて−７８℃で冷却したＴＨＦ（１０ｍｌ）中のフェニル７−（ジメトキシメチル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（中間体３１１、７００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）および６−アミノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ニコチノニトリル（中間体７５、１８３ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）に加えた。−７８℃で２時間撹拌した後、ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、混合物を室温に加温し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、蒸発させた。次いで残留物をヘキサンからヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃの濃度勾配で溶出するＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）カラム２４ｇを用いる順相クロマトグラフィーにより精製した。次いで生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物を白色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ１．０７分；ＥＳＩ−ＭＳ ５１１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３１１：７−（ジメトキシメチル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン。
ＬＨＭＤＳのＴＨＦ中溶液（０．９Ｍ、４．８２ｍｌ、４．３３ｍｍｏｌ）を、ドライアイス／アセトン浴を用いて−７８℃で冷却したＴＨＦ（２０ｍｌ）中の７−（ジメトキシメチル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン（中間体３１２、８７１ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）およびジフェニルカルボネート（７５０ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）に加えた。−７８℃で３０分間撹拌した後、ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、混合物を室温に加温し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、蒸発させた。次いで残留物をヘキサンからヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃの濃度勾配で溶出するＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）カラム４０ｇを用いる順相クロマトグラフィーにより精製した。次いで生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物を白色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．９８分；ＥＳＩ−ＭＳ ４１３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３１２：７−（ジメトキシメチル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン。
炭素担持１０％Ｐｄ（０．３４ｇ）の６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−（ジメトキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン（中間体３１３、０．９４ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中溶液中懸濁液を、水素雰囲気下室温で５６時間撹拌し、この時点で１当量の水素が消費されていた。反応混合物をアルゴンでフラッシュし、濾過し、蒸発させて、標題化合物をベージュ色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．５４分；ＥＳＩ−ＭＳ ２９３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３１３：６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−（ジメトキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン。
６−ブロモ−７−（ジメトキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン（中間体１２、１．０ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．４９ｇ、６．９６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．２４ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＮａ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ、５．２ｍｌ）および１，２−ジメトキシエタン（４０ｍｌ）中混合物を、アルゴン雰囲気下１００℃で１．５時間加熱した。次いで冷却した反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配し、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、蒸発させた。次いで残留物をＤＣＭからＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨの濃度勾配で溶出するＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）カラム４０ｇを用いる順相クロマトグラフィーにより精製した。次いで生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物を茶褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.96 (s, 1H), 6.52 (s, br, 1H), 5.54 (s, br, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.17 - 4.14 (m, 2H), 3.77 (t, 2H), 3.28 - 3.21 (m, 2H), 3.25 (s, 6H), 2.65 (t, 2H), 2.26 - 2.20 (m, 2H), 1.80 - 1.72 (m, 2H).（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．５５分；ＥＳＩ−ＭＳ ２９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３１４：Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
６−ブロモ−Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（中間体３１５、４１ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）、１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（１９ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（６ｍｇ、８．２０μｍｏｌ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１００μｌ）のＤＭＥ（３００μｌ）中懸濁液を、バイアル中に密封し、アルゴンでパージした。次いで反応混合物をマイクロ波中１２０℃で１５分間撹拌した。更に１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をマイクロ波中１２０℃で５分間撹拌した。懸濁液をＤＣＭおよび水で希釈し、相を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物をＤＣＭ中ＭｅＯＨ（１〜５％）の濃度勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物フラクションを合わせ、蒸発させ、乾燥して、標題化合物をオレンジ色フィルムとして得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．９４分；ＥＳＩ−ＭＳ ５２１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.24 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 5.34 (s, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.09 - 4.04 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.63 (t, 2H), 3.51 - 3.45 (m, 2H), 3.41 (s, 9H), 2.85 (t, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.06 - 1.99 (m, 2H).
中間体３１５：６−ブロモ−Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．３６ｍＬ、０．３６０ｍｍｏｌ）を、−７０℃でフェニル６−ブロモ−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（中間体１１、１４８ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）および６−アミノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ニコチノニトリル（中間体７５、７０ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍｌ）中溶液に加え、３５分間撹拌した。反応混合物を−２５℃に加温し、５分間撹拌し、３０分間撹拌しながら−７０℃に冷却した。反応混合物を−１５℃に加温し、１０分間撹拌し、−７０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。反応混合物を水および酢酸エチルで希釈し、層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物をヘプタン中酢酸エチル（９０〜１００％）の濃度勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物フラクションを合わせ、蒸発させ、乾燥して、標題化合物を黄色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ１．１６分、ＥＳＩ−ＭＳ ５０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.23 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 5.68 (s, 1H), 5.26 - 5.21 (m, 1H), 4.06 - 4.00 (m, 2H), 3.62 (t, 2H), 3.51 - 3.44 (m, 8H), 3.40 (s, 3H), 2.84 (t, 2H), 2.03 - 1.96 (m, 2H).
中間体３１６：Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
６−ブロモ−Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（中間体３１５、２９０ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）、１−メチルピラゾールボロン酸ピナコールエステル（１９０ｍｇ、０．８８６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４３ｍｇ、５９μｍｏｌ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．７ｍｌ）のＤＭＥ（２．１ｍｌ）中懸濁液を、バイアル中に密封し、アルゴンでパージした。反応混合物をマイクロ波中１２０℃で２０分間撹拌した。懸濁液をＤＣＭおよび水で希釈し、相を分離し、水層をＤＣＭ（２回）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物をＤＣＭ中ＭｅＯＨ（１〜１０％）の濃度勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、続いてＤＣＭ中ＭｅＯＨ（１〜５％）の濃度勾配で溶出して更に精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させ、乾燥して、標題化合物をオレンジ色樹脂として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．９５分；ＥＳＩ−ＭＳ ５０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３１７：Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−６−（２−メチルチアゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
６−ブロモ−Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（中間体３１５、３００ｍｇ、０．５９４ｍｍｏｌ）、２−メチルチアゾール−５−ボロン酸ピナコールエステル（２５０ｍｇ、１．０６６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４３．４ｍｇ、５９μｍｏｌ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．７ｍｌ）のＤＭＥ（２．５ｍｌ）中懸濁液を、バイアル中に密封し、アルゴンでパージした。反応混合物をマイクロ波中１２０℃で２０分間撹拌した。更にメチルチアゾール−５−ボロン酸ピナコールエステル（２０ｍｇ、ｘｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をアルゴンでパージし、マイクロ波中１２０℃で１０分間撹拌した。懸濁液をＤＣＭおよび飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で希釈し、相を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物をＤＣＭ中ＭｅＯＨ（１〜１０％）の濃度勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、続いてヘキサン中ＥｔＯＡｃ（７０〜１００％）の濃度勾配で溶出して更に精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させ、乾燥して、標題化合物を無色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ１．０９分；ＥＳＩ−ＭＳ ５２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３１８：Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（チオフェン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
６−ブロモ−Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（中間体３１５、５０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、チオフェン−２−ボロン酸ピナコールエステル（２５ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（８ｍｇ、１０．９μｍｏｌ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１４０μｌ）のＤＭＥ（４２０μｌ）中懸濁液を、バイアル中に密封し、アルゴンでパージした。反応混合物をマイクロ波中１２０℃で１５分間撹拌した。懸濁液をＤＣＭおよび水で希釈し、相を分離し、水層をＤＣＭ（２回）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物をＤＣＭ中ＭｅＯＨ（２〜４％）の濃度勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、続いてヘキサン中ＥｔＯＡｃ（７０〜１００％）の濃度勾配で溶出して更に精製した。生成物フラクションを合わせ、蒸発させ、乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ１．２３分；ＥＳＩ−ＭＳ ５０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.31 (s, 1H), 7.62 - 7.55 (m, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 1H), 5.57 (s, 1H), 5.33 (s, 1H), 4.10 (t, 2H), 3.66 (t, 2H), 3.48 (s, 11H), 2.91 (t, 2H), 2.09 - 2.00 (m, 2H).
中間体３１９：Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＨＭＤＳの溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、２６０μＬ、０．２６０ｍｍｏｌ）を、−７０℃でフェニル７−（ジメトキシメチル）−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（中間体３２０、４９．７ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）および６−アミノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ニコチノニトリル（中間体７５、２５ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）中懸濁液に加え、反応混合物を−６５℃で９０分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチルおよび水で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物をＤＣＭ中ＭｅＯＨ（２〜３％）の濃度勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させ、乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．７９分；ＥＳＩ−ＭＳ ４９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.38 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 5.29 - 5.21 (m, 2H), 4.13 - 4.05 (m, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.53 - 3.45 (m, 2H), 3.43 (s, 6H), 3.41 (s, 3H), 2.90 (t, 2H), 2.11 - 2.00 (m, 2H).
中間体３２０：フェニル７−（ジメトキシメチル）−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート。
ＬＨＭＤＳのＴＨＦ中溶液（１Ｍ、５００μＬ、０．５００ｍｍｏｌ）を、−２５℃で７−（ジメトキシメチル）−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン（中間体３２１、１３０ｍｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）およびジフェニルカルボネート（１０５ｍｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．２ｍｌ）中溶液に滴下添加した。反応混合物を−２５℃で８５分間撹拌し、次いで室温に加温し、４５分間撹拌し、冷蔵庫中に置き、週末は４℃で保存した。次いで反応混合物を−６５℃に冷却し、更にＬＨＭＤＳ（５００μｌ、０．５００ｍｍｏｌ）を加え、これを−４５℃から−３５℃に加温し、８０分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチルおよび水で希釈した。相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物をＤＣＭ中ＭｅＯＨ（１〜５％）の濃度勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物フラクションを合わせ、蒸発させ、乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．７８分；ＥＳＩ−ＭＳ ３９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 (s, 1H), 7.44 - 7.34 (m, 3H), 7.25 - 7.15 (m, 5H), 5.11 (s, 1H), 4.04 - 3.96 (m, 2H), 3.34 (s, 6H), 2.90 (t, 2H), 2.15 - 2.04 (m, 2H).
中間体３２１：７−（ジメトキシメチル）−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン。
６−ブロモ−７−（ジメトキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン（中間体１２、２００ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ）、イミダゾール（６６ｍｇ、０．９６９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４５４ｍｇ、１．３９３ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（２７ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．４ｍｌ）中懸濁液を、１２０℃に１９時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、層を分離し、水層を酢酸エチル（７回）で抽出した。有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、濾過し、蒸発させ、乾燥して、標題化合物を黄色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．４５分、ＥＳＩ−ＭＳ ２７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３２３：Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−６−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
６−ブロモ−Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（中間体３１５、４９．９ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、３−ピリジンボロン酸（１４ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（７ｍｇ、９．５７μｍｏｌ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１６０μｌ）のＤＭＥ（４８０μｌ）中懸濁液を、バイアル中に密封し、アルゴンでパージした。次いで反応混合物をマイクロ波中１２０℃で１５分間撹拌した。懸濁液をＤＣＭおよび水で希釈し、相を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物をＤＣＭ中ＭｅＯＨ（１〜５％）の濃度勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物フラクションを合わせ、蒸発させ、乾燥して、標題化合物を無色フィルムとして得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．９７分；ＥＳＩ−ＭＳ ５０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.66 - 8.62 (m, 2H), 8.22 (s, 1H), 7.83 (dt, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.40 (dd, 1H), 5.34 (s, 1H), 5.24 (t, 1H), 4.11 - 4.06 (m, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.48 (q, 2H), 3.42 - 3.36 (m, 9H), 2.90 (t, 2H), 2.04 (q, 2H).
中間体３２４：Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
６−ブロモ−Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（中間体３１５、５０．９ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）、１−メチルピラゾール−５−ボロン酸ピナコールエステル（２３．９ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（８ｍｇ、１０．９３μｍｏｌ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１６０μｌ）のＤＭＥ（４８０μｌ）中懸濁液を、バイアル中に密封し、アルゴンでパージした。次いで反応混合物をマイクロ波中１２０℃で１５分間撹拌した。更に１−メチルピラゾール−５−ボロン酸ピナコールエステル（１０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（８ｍｇ、１０．９３μｍｏｌ）を加え、反応混合物をマイクロ波中１２０℃で１５分間撹拌した。懸濁液をＤＣＭおよび水で希釈し、相を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物をＤＣＭ中ＭｅＯＨ（１〜５％）の濃度勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させ、乾燥して、標題化合物を黄色フィルムとして得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．９８分；ＥＳＩ−ＭＳ ５０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３２８：Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体７５および３２９から、中間体３１９および３２０と同様の方法で結合した。粗生成物をＤＣＭ中ＭｅＯＨ（１〜５％）の濃度勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させ、乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．９２分；ＥＳＩ−ＭＳ ５０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 13.40 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 5.34 (s, 1H), 5.20 (t, 1H), 4.04 - 3.99 (m, 2H), 3.60 - 3.52 (m, 2H), 3.44 - 3.28 (m, 11H), 2.84 (t, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.01 - 1.92 (m, 2H).
中間体３２９：７−（ジメトキシメチル）−６−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン。
６−ブロモ−７−（ジメトキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン（中間体１２）（３００ｍｇ、１．０４５ｍｍｏｌ）、３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１０４ｍｇ、１．２５４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（７２０ｍｇ、２．２１０ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（４０ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）中懸濁液を、１２０℃におよそ６時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、層を分離し、水層を酢酸エチル（３回）で抽出した。有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物をＤＣＭ中ＭｅＯＨ（１〜１０％）の濃度勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物フラクションを合わせ、蒸発させ、乾燥して、標題化合物をオレンジ色樹脂として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．５７分；ＥＳＩ−ＭＳ ２９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 5.35 (s, 1H), 4.95 (s, 1H), 3.51 - 3.41 (m, 2H), 3.36 (s, 6H), 2.75 (t, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.97 - 1.86 (m, 2H).
中間体３３０：（ラセミ体）Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−６−（３−メチル−２−オキソピロリジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
６−アミノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ニコチノニトリル（中間体７５、８１ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中溶液を、０℃で冷却したジ（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メタノン（７７ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．５ｍｌ）の混合物に滴下添加した。０℃で２時間撹拌した後、（ラセミ体）１−（２−（ジメトキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）−３−メチルピロリジン−２−オン（中間体３３１、６８ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍｌ）中溶液を加えた。懸濁液を室温に加温し、２１時間撹拌を続け、ＭｅＯＨを加えることによりクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物をＤＣＭ中ＭｅＯＨ（０〜５％）の濃度勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有するフラクションを合わせ、濃縮し、乾燥して、標題化合物を無色残留物として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．９６分、ＥＳＩ−ＭＳ ５２４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３３１：（ラセミ体）１−（２−（ジメトキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）−３−メチルピロリジン−２−オン。
６−ブロモ−７−（ジメトキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン（中間体１２、１５０ｍｇ、０．５２２ｍｍｏｌ）、（ラセミ体）３−メチルピロリジン−２−オン（７５ｍｇ、０．７１９ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２３５ｍｇ、１．１０７ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍｌ）中懸濁液を、１２０℃に１３５分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−１，２−ジアミノシクロヘキサン（７μＬ、０．０５８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１２０℃に加熱し、１０時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物をＤＣＭ中ＭｅＯＨ（１〜１０％）の濃度勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物フラクションを合わせ、蒸発させ、乾燥して、標題化合物を茶褐色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．５５分；ＥＳＩ−ＭＳ ３０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３３２：Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−６−（３−オキソモルホリノ）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
６−アミノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ニコチノニトリル（中間体７５、６８３ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（６ｍｌ）中溶液を、０℃で冷却したジ（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メタノン（６４８ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（６ｍｌ）の混合物に滴下添加した。０℃で１時間撹拌した後、反応混合物を室温に加温し、４−（２−（ジメトキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）モルホリン−３−オン（中間体３３３、６８３ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍｌ）中溶液を加えた。懸濁液を室温に加温し、１７時間撹拌を続け、ＭｅＯＨを加えることによりクエンチした。反応混合物を水で希釈し、濾過して固体の不純物を除去し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液をブラインおよびＥｔＯＡｃで希釈し、相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物をＤＣＭ中ＭｅＯＨ（ＮＨ３水溶液０．３％を含む、１〜６％）の濃度勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有するフラクションを合わせ、濃縮した。固体をＤＣＭおよびｎ−ヘキサンから沈殿させ、超音波処理し、濾過し、乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．８３分、ＥＳＩ−ＭＳ ５２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.31 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.88 (t, 1H), 5.34 (s, 1H), 4.23 (d, 2H), 4.10 - 3.84 (m, 4H), 3.71 - 3.24 (m, 15H), 2.92 - 2.82 (m, 2H), 1.98 - 1.87 (m, 2H).
中間体３３３：４−（２−（ジメトキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）モルホリン−３−オン。
６−ブロモ−７−（ジメトキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン（中間体１２、１ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）、モルホリン−３−オン（０．４２３ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１．５５２ｇ、７．３１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０６６ｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）および（１Ｓ，２Ｓ）−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０６３ｍＬ、０．５２２ｍｍｏｌ）のジオキサン（７ｍｌ）中懸濁液を、１２０℃に４日間加熱した。溶媒を濃縮し、粗生成物をＤＣＭ中ＭｅＯＨ（１〜３％）の濃度勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物フラクションを合わせ、蒸発させ、乾燥して、標題化合物をオレンジ色樹脂として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．４３分；ＥＳＩ−ＭＳ ３０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３３４：Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−６−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
６−アミノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ニコチノニトリル（中間体７５、６２９ｍｇ、３．２７１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍｌ）中溶液を、０℃に冷却したジ（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メタノン（５９６ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５ｍｌ）の混合物に滴下添加した。０℃で１時間撹拌した後、反応混合物を室温に加温し、３−（２−（ジメトキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）オキサゾリジン−２−オン（中間体３３５、６８５ｍｇ、１．６３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）中溶液を加えた。懸濁液を室温に加温し、１８時間撹拌を続け、ＭｅＯＨを加えることによりクエンチした。反応混合物を水で希釈し、濾過して固体の不純物を除去し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液をブラインおよびＥｔＯＡｃで希釈し、相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機相を、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物をＤＣＭ中ＭｅＯＨ（ＮＨ３水溶液０．３％を含む、０〜４％）の濃度勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、続いてＭｅＯＨ（ＮＨ３水溶液０．３％を含む）／ＤＣＭ（９８／２）の混合物で溶出するシリカゲル上で更に精製した。生成物を含有するフラクションを合わせ、濃縮した。固体をＥｔＯＡｃ中に懸濁させ、超音波処理し、濾過し、乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．８６分、ＥＳＩ−ＭＳ ５１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.30 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.88 (t, 1H), 5.49 (s, 1H), 4.47 (t, 2H), 3.98 - 3.87 (m, 4H), 3.53 (t, 2H), 3.43 - 3.28 (m, 11H), 2.85 (t, 2H), 1.96 - 1.86 (m, 2H).
中間体３３５：３−（２−（ジメトキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）オキサゾリジン−２−オン。
６−ブロモ−７−（ジメトキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン（中間体２）（１ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）、オキサゾリジン−２−オン（０．３６４ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１．５５２ｇ、７．３１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０６６ｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）および（１Ｓ、２Ｓ）−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０６３ｍＬ、０．５２２ｍｍｏｌ）のジオキサン（７ｍｌ）中懸濁液を、１２０℃に４日間加熱した。溶媒を濃縮し、粗生成物をＤＣＭ中ＭｅＯＨ（ＮＨ３水溶液０．３％を含む、０〜１０％）の濃度勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物フラクションを合わせ、蒸発させ、乾燥して、標題化合物をオレンジ色樹脂として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．４４分；ＥＳＩ−ＭＳ ２９４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.14 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.39 (dd, 2H), 3.79 (dd, 2H), 3.31 - 3.19 (m, 8H), 2.69 - 2.61 (m, 2H), 1.80 - 1.70 (m, 2H).
中間体３３６：（ラセミ体）Ｎ−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−６−（テトラヒドロフラン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
（ラセミ体）７−（ジメトキシメチル）−６−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン（中間体３３７、２３０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、フェニル（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）カルバメート（中間体９６、４０５ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１７０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．７ｍｌ）中混合物を、９０℃で撹拌した。１時間後、反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させた。粗製材料をＲｅｄｉＳｅｐシリカカラム１２ｇに塗布し、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１％から１００％の濃度勾配で溶出する順相クロマトグラフィーにより精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させた。得られた物質をＲｅｄｉＳｅｐシリカカラム１２ｇに塗布し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ １％から５０％の濃度勾配で溶出する順相クロマトグラフィーにより精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物を白色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔＲ１．２８；ＥＳＩ−ＭＳ ４８２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３３７：（ラセミ体）７−（ジメトキシメチル）−６−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン。
標題化合物を、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを２−（２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランに置き換えることにより、中間体３１２と同様の方法で合成した。標題化合物を粘着性の濁った薄黄色油状物として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．５０分；ＥＳＩ−ＭＳ ２７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３３８：ｔｅｒｔ−ブチル４−（８−（（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）カルバモイル）−２−（ジメトキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート。
標題化合物を、（ラセミ体）７−（ジメトキシメチル）−６−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジンをｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ジメトキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（中間体３３９）に置き換えることにより、中間体３３６と同様の方法で合成した。標題化合物を白色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ１．５１分、ＥＳＩ−ＭＳ ５９５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３３９：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ジメトキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート。
標題化合物を、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランをｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートに置き換えることにより、中間体３１２と同様の方法で合成した。標題化合物を白色泡状物として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．８０分；ＥＳＩ−ＭＳ ３９２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３４０：Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体７５および３４１から、中間体３３２の調製と同様の方法で結合した。標題化合物を黄色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．７１；ＥＳＩ−ＭＳ ５６６．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３４１：７−（ジメトキシメチル）−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン。
７−（ジメトキシメチル）−６−（ピペリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン塩酸塩（中間体３４２、０．９４ｇ、２．２９４ｍｍｏｌ）、３−オキセタノン（０．７７７ｇ、１０．７８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．９６ｍｌ、６．８８ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（５０ｍｌ）中混合物を０℃に冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．５４ｇ、６．８８ｍｍｏｌ）で処理し、次いで室温にゆっくり加温した。１．５時間後、反応混合物をＨ２Ｏ中に注ぎ入れ、蒸発乾固した。粗製材料を逆相クロマトグラフィー（Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８／２５０×３０ｍｍ／５ｕｍ、Ｈ２Ｏ／アセトニトリル７０：３０から５：９５中０．１％ＴＦＡ）により精製した。生成物含有フラクションをＮａＨＣＯ３で処理し、次いで濃縮乾固した。残留物をＭｅＯＨ中に懸濁させ、１時間撹拌し、濾過し、更にＭｅＯＨで洗浄した。濾液を蒸発させて、標題化合物を黄色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．３４分；ＥＳＩ−ＭＳ ３４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３４２：７−（ジメトキシメチル）−６−（ピペリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン塩酸塩。
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ジメトキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（中間体３３９、１．０ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ中３Ｍ ＨＣｌ（７ｍｌ）の混合物を、６０℃で撹拌した。１３時間撹拌した後、反応混合物を室温に冷却し、蒸発させた。残留物をＭｅＯＨで希釈し、再度蒸発させた（４回）。標題化合物を茶褐色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．３１分；ＥＳＩ−ＭＳ ２９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３４３：Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−６−（１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
中間体７５および３４４から、中間体３３２の調製と同様の方法で結合した。標題化合物を淡ベージュ色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．９５；ＥＳＩ−ＭＳ ５７４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３４４：６−（１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）−７−（ジメトキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン。
７−（ジメトキシメチル）−６−（ピペリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン塩酸塩（中間体３４２、０．７８ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）、１，１−ジフルオロ−２−ヨードエタン（０．６３ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．８９ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）中混合物を、７０℃で撹拌した。１６時間後、反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させた。粗製材料を逆相クロマトグラフィー（Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８／２５０×３０ｍｍ／５ｕｍ、３５ｍｌ／分、２５分でＨ２Ｏ／アセトニトリル９５：５から４０：６０中０．１％ＴＦＡ、次いで１分で５：９５に）により精製した。生成物含有フラクションをＮａＨＣＯ３で処理し、次いで濃縮して、アセトニトリルを除去した。含水残留物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させて、標題化合物を黄色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．４１；ＥＳＩ−ＭＳ ３５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例

［実施例１］
７−ホルミル−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
７−（ジメトキシメチル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（中間体１、６４．５ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．４ｍｌ）中溶液を、室温にて水（０．６ｍｌ）および濃ＨＣｌ（０．２０ｍｌ）で処理した。添加した後、更にＴＨＦ（０．２ｍｌ）を加え、反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。その後、ＮＭＰ（０．１ｍｌ）を、続いてＴＦＡ（０．１０ｍｌ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を２時間撹拌した。次いで、反応物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（ガス発生）を加えることによりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ１２ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００：０から０：１００）により精製して、標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.78 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 8.76 - 8.70 (m, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.20 (dd, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 4.05 - 3.97 (m, 2H), 2.96 (t, 2H), 2.02 - 1.91 (m, 2H).
（ＵＰＬＣ−ＭＳ１）ｔＲ１．１９分；ＥＳＩ−ＭＳ ３５１．０［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例２］
Ｎ−（４，５−ジクロロピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
ホスゲン（トルエン中２０％溶液、０．１８６ｍｌ、０．３５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）中溶液に、トリエチルアミン（０．１４１ｍｌ、１．０１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた白色懸濁液に、７−（ジメトキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン（中間体４、７０ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）中溶液を滴下添加した。得られた黄色懸濁液を室温で１時間撹拌した。ＴＨＦ（１ｍｌ）中の４，５−ジクロロピリジン−２−アミン（６５．７ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）を混合物に加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルプラグに通して濾過し、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １：１（３５ｍｌ）で洗浄し、濾液を濃縮した。残留物をジオキサン（１ｍｌ）に溶解し、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、１ｍｌ、４．０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で２時間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。有機層を集め、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物をアセトニトリル／ＮＭＰ／ＴＦＡに溶解し、シリンジフィルター（０．２μｍ）を通して濾過し、分取逆相ＬＣ−ＭＳ（ＲＰ１）により精製した。きれいなフラクションを合わせ、凍結乾燥して、標題化合物を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.73 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 4.03 - 3.95 (m, 2H), 2.95 (t, 2H), 2.01-1.90 (m, 2H).
（ＵＰＬＣ−ＭＳ１）試料をＭｅＯＨ中で調製した；ｔＲ１．１５、１．２８分；ＥＳＩ−ＭＳ ３８３．１［Ｍ＋ＭｅＯＨ＋Ｈ］＋、３５１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例３］
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（中間体２、１５０ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍｌ）中溶液を、水（２．２５ｍｌ）および濃ＨＣｌ（０．７５ｍｌ）で処理した。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。反応物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（ガス発生）を加えることによりクエンチし、ＤＣＭ（３回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ１２ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００：０から０：１００）により精製して、標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.86 (s, 1H), 9.96 (d, 1H), 8.80 (dd, 1H), 8.27 (dd, 1H), 8.22 (dd, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 4.30 - 3.96 (m, 2H), 2.95 (t, 2H), 2.03 - 1.90 (m, 2H).
（ＵＰＬＣ−ＭＳ１）ｔＲ０．９８分；ＥＳＩ−ＭＳ ３０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例４］
Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体４および５−クロロピリジン−２−アミンから、実施例２の調製と同様の方法で反応させた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.54 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.92 (dd, 2H), 7.66 (d, 1H), 4.03 - 3.96 (m, 2H), 2.95 (t, 2H), 1.90 - 1.99 (m, 2H).
［実施例５］
７−ホルミル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体４およびピリジン−２−アミンから、実施例２の調製と同様の方法で反応させた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.49 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 8.35 (dd, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.88 - 7.79 (m, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.11 (dd, 1H), 4.04 - 3.96 (m, 2H), 2.95 (t, 2H), 2.00 - 1.89 (m, 2H).
（ＵＰＬＣ−ＭＳ１）試料をＭｅＯＨ中で調製した；ｔＲ０．６８、０．８３分；ＥＳＩ−ＭＳ ３１５．１［Ｍ＋ＭｅＯＨ＋Ｈ］＋、２８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例６］
Ｎ−（４，５−ジメチルピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体４および４，５−ジメチルピリジン−２−アミンから、実施例２の調製と同様の方法で反応させた。順相クロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ４ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００：０から０：１００）により再度精製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.39 (s, 1H), 9.96 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 4.03 - 3.95 (m, 2H), 2.95 (t, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.00 - 1.89 (m, 2H).
（ＵＰＬＣ−ＭＳ１）ｔＲ０．７９；ＥＳＩ−ＭＳ ３１１．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例７］
７−ホルミル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体４および５−メチルピリジン−２−アミンから、実施例２の調製と同様の方法で反応させた。順相クロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ４ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００：０から０：１００）により再度精製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.26 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.19 - 8.13 (m, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.93 - 7.86 (m, 1H), 7.67 - 7.57 (m, 2H), 4.02 - 3.94 (m, 2H), 2.94 (t, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.99 - 1.88 (m, 2H).
（ＵＰＬＣ−ＭＳ１）ｔＲ０．８６；ＥＳＩ−ＭＳ ２９７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例８］
Ｎ−（５−シアノピリミジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体６から、実施例３の調製と同様の方法で反応させた。
逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カートリッジ４．３ｇ、水／アセトニトリル ９５：５から５：９５中０．１％ＴＦＡ）により再度精製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.00 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 9.13 (s, 2H), 7.95 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 4.00 - 3.91 (m, 2H), 2.95 (t, 2H), 2.00 - 1.88 (m, 2H).
（ＵＰＬＣ−ＭＳ１）ｔＲ０．７６；ＥＳＩ−ＭＳ ３０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例９］
６−ホルミル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−カルボキサミド。
６−ブロモ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−カルボキサミド（中間体１Ａ、１１０ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍｌ）に溶解した。溶液をアルゴンでフラッシュし、−７８℃に冷却した。その後、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．４Ｍ、０．５０６ｍｌ、０．７０９ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を−７８℃で１時間撹拌した後、ＤＭＦ（２００μｌ、２．５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで室温にゆっくり加温した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ４ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ８０：２０から０：１００）により、続いて分取超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ１、Ｈｉｌｉｃカラム）により精製して、標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.83 (s, 1H) 9.89 (s, 1H) 8.18 (d, 1H) 7.97 (d, 1H) 7.73 (d, 1H) 7.64 (dd, 1H) 7.60 (d, 1H) 4.40 - 4.44 (m, 2H) 4.12 - 4.16 (m, 2H) 2.26 (s, 3H).
（ＵＰＬＣ−ＭＳ２）ｔＲ３．０１；ＥＳＩ−ＭＳ ２９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例１０］
６−クロロ−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体７から、実施例３の調製と同様の方法で反応させた。
ＳＦＣ（ＳＦＣ１、ＳｉＯＨカラム）により再度精製した
（ＵＰＬＣ−ＭＳ１）試料をＭｅＯＨ中で調製した、ｔＲ０．８１、１．００、１．０３；ＥＳＩ−ＭＳ ３６０．０［Ｍ＋Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋、３７４．０［Ｍ＋ＭｅＯＨ＋Ｈ］＋、３４２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例１１］
７−ホルミル−Ｎ−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体６Ａから、実施例３の調製と同様の方法で反応させた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.63 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 4.00 - 3.94 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.94 (t, 2H), 2.01 - 1.89 (m, 2H).
（ＵＰＬＣ−ＭＳ１）ｔＲ０．９４；ＥＳＩ−ＭＳ ３１３．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例１２］
Ｎ−（５−シアノピラジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
Ｎ−（５−シアノピラジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（中間体２Ａ、３２ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、２ｍｌ、６５．８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空下に濃縮乾固した。粗製材料を順相クロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ４ｇ、ＤＣＭ／（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９：１） １００：０から０：１００）により精製した。生成物含有フラクションを集め、真空下に濃縮して、標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.12 (s, 1H) 9.95 (s, 1H) 9.46 (d, 1H) 8.99 (d, 1H) 7.98 (d, 1H) 7.73 (d, 1H) 3.99 - 4.05 (m, 2H) 2.96 (t, 2H) 1.92 - 2.01 (m, 2H).
（ＵＰＬＣ−ＭＳ１）ｔＲ０．９７；ＥＳＩ−ＭＳ ３０９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例１３］
Ｎ−（５−シアノ−４−メトキシピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
Ｎ−（５−シアノ−４−メトキシピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（中間体２Ｂ、３６ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、２ｍｌ、６５．８ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで摩砕して、標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.84 (s, 1H) 9.94 (s, 1H) 8.60 (s, 1H) 7.91 - 7.98 (m, 2H) 7.68 (d, 1H) 3.97 - 4.03 (m, 5H) 2.95 (t, 2H) 1.91 - 2.00 (m, 2H).
（ＵＰＬＣ−ＭＳ１）ｔＲ１．０１；ＥＳＩ−ＭＳ ３３８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例１４］
６−ホルミル−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−カルボキサミド。
中間体２Ｃから、実施例９の調製と同様の方法で反応させた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.32 (s, 1H) 9.91 (s, 1H) 8.74 - 8.77 (m, 1H) 8.20 - 8.30 (m, 2H) 7.76 (d, 1H) 7.63 (d, 1H) 4.42 - 4.47 (m, 1H) 4.13 - 4.19 (m, 2H).
（ＵＰＬＣ−ＭＳ１）ｔＲ１．１１；ＥＳＩ−ＭＳ ３５２．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例１５］
６−フルオロ−７−ホルミル−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体１０から、実施例３の調製と同様の方法で反応させた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.31 (s, 1H) 10.09 (s, 1H) 8.72 - 8.75 (m, 1H) 8.16 - 8.29 (m, 2H) 7.96 (d, 1H) 3.96 - 4.01 (m, 2H) 2.97 (t, 2H) 1.90 - 1.99 (m, 2H).
（ＵＰＬＣ−ＭＳ１）ｔＲ１．１４；ＥＳＩ−ＭＳ ３６９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例１６］
Ｎ−（５−クロロ−４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
Ｎ−（５−クロロ−４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（中間体２Ｅ、２５ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、２ｍｌ、８．００ｍｍｏｌ）および数滴の水で処理し、室温で２時間撹拌した。反応物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えることによりクエンチし、ＤＣＭ（３回）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製材料をＥｔＯＡｃ／ヘプタン１０：１の熱混合物中で摩砕し、次いで懸濁液を遠心分離し、液相を除去し、多少のヘプタンを加え、これを再度遠心分離した。液相を除去し、固体を高真空下に乾燥して、標題化合物を無色粉体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.63 (s, 1H) 9.90 (s, 1H) 9.85 (s, 1H) 9.25 (d, 1H) 8.50 (s, 1H) 7.92 (d, 1H) 7.85 (dd, 1H) 7.76 - 7.83 (m, 1H) 7.65 (d, 1H) 7.34 - 7.42 (m, 1H) 3.96 - 4.02 (m, 2H) 3.51 (s, 1H) 2.94 (t, 2H) 1.89 - 1.98 (m, 2H) 1.18 (d, 6H)
（ＵＰＬＣ−ＭＳ１）ｔＲ１．１６；ＥＳＩ−ＭＳ ５１５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例１７］
Ｎ−（４，５−ジシアノピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
Ｎ−（４，５−ジシアノピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（中間体２Ｆ、１５ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．６ｍｌ）および水（０．６ｍｌ）に溶解し、室温にて濃ＨＣｌ（０．１０ｍｌ）で処理した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、ＥｔＯＡｃに希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２回）およびブラインで洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をＭｅＯＨで摩砕し、固体を濾過し、４０℃で終夜真空乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.20 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 9.08 (d, 1H), 8.56 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 4.05 - 3.97 (m, 2H), 2.96 (t, 2H), 2.02 - 1.91 (m, 2H).
（ＵＰＬＣ−ＭＳ１）ｔＲ１．０４；ＥＳＩ−ＭＳ ３３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例１８］
７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
７−（ジメトキシメチル）−６−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（中間体１４、１８ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．８ｍｌ）中溶液を、水（０．６ｍｌ）および濃ＨＣｌ（０．２ｍｌ）で処理し、１５分間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（ガス発生）を加えることによりクエンチし、ＤＣＭ（３回）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製材料をＥｔＯＡｃ／ヘプタン１０：１で摩砕し、濾過し、真空下で乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）は、１３．８７および１３．３８ｐｐｍでのシグナルの積分により決定される通り、標題化合物（少量）と対応する５員環ラクトール（多量）との約１：２．１比での部分的に重なった混合物であることを示した。δ多量：13.38 (s, 1H), 8.69 - 8.66 (m, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.19 (td, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.19 (dd, 1H), 5.09 - 5.01 (m, 1H), 4.94 - 4.87 (m, 1H), 4.06 - 3.89 (m, 2H), 2.89 (t, 2H), 2.00 - 1.88 (m, 2H);少量：13.87 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.75 - 8.72 (m, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.19 (td, 1H), 8.03 (s, 1H), 5.50 (t, 1H), 4.94 - 4.87 (m, 2H), 4.06 - 3.89 (m, 2H), 2.98 (t, 2H), 2.00 - 1.88 (m, 2H).（ＵＰＬＣ−ＭＳ１）ｔＲ０．９７、１．０５；ＥＳＩ−ＭＳ ３８１．１、３８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例１９］
Ｎ−（５−シアノ−４−エトキシピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体２Ｇから、実施例１８の調製と同様の方法で反応させた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.81 (s, 1H) 9.94 (s, 1H) 8.58 (s, 1H) 7.89 - 7.98 (m, 2H) 7.67 (d, 1H) 4.29 (q, 2H) 3.95 - 4.03 (m, 2H) 2.95 (t, 2H) 1.91 - 2.00 (m, 2H) 1.42 (t, 3H).
（ＵＰＬＣ−ＭＳ１）ｔＲ１．０８；ＥＳＩ−ＭＳ ３５２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例２０］
７−ホルミル−６−メチル−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体１７から、実施例３の調製と同様の方法で反応させた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.90 (s, 1H) 10.12 (s, 1H) 8.70 - 8.75 (m, 1H) 8.27 (d, 1 H) 8.19 (dd, 1H) 7.75 (s, 1H) 3.94 - 4.02 (m, 2H) 2.91 (t, 2H) 2.54 (s, 3H) 1.90 - 1.99 (m, 2H).
（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ１．３０；ＥＳＩ−ＭＳ ３６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例２１］
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−メチル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体１８から、実施例３の調製と同様の方法で反応させた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.97 (s, 1H) 10.11 (s, 1H) 8.77 - 8.82 (m, 1H) 8.20 - 8.28 (m, 2H) 7.76 (s, 1 H) 3.95 - 4.01 (m, 2H) 2.91 (t, 2H) 2.54 (s, 3 H) 1.90 - 1.98 (m, 2H).
（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ１．１０；ＥＳＩ−ＭＳ ３２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例２２］
（ラセミ体）７−ホルミル−Ｎ−（５−（１−ヒドロキシペンチル）ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体１９から、実施例３の調製と同様の方法で反応させた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.46 (s, 1H), 10.15 (d, 1H), 8.27 - 8.24 (m, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.67 - 7.63 (m, 1H), 7.60 (d, 1H), 4.68 (t, 1H), 4.14 - 4.09 (m, 2H), 2.95 (t, 2H), 2.09 - 2.02 (m, 2H), 1.89 - 1.66 (m, 2H), 1.43 - 1.27 (m, 4H), 0.88 (t, 3H).
（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ１．０３；ＥＳＩ−ＭＳ ３６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例２３］
Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体２Ｉから、実施例３の調製と同様の方法で反応させた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.81 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.97 - 7.92 (m, 2H), 7.68 (d, 1H), 4.38 - 4.33 (m, 2H), 4.02 - 3.97 (m, 2H), 3.78 - 3.72 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.95 (t, 2H), 2.00 - 1.92 (m, 2H).
（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ１．０２；ＥＳＩ−ＭＳ ３８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例２４］
Ｎ−（４−クロロ−５−シアノピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体２Ｊから、実施例３の調製と同様の方法で反応させた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 14.06 (s, 1H) 9.95 (s, 1H) 8.89 (s, 1H) 8.37 (s, 1H) 7.96 (d, 1H) 7.70 (d, 1H) 3.96 - 4.02 (m, 2H) 2.96 (t, 2H) 1.92 - 2.00 (m, 2H).
（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ１．１４；ＥＳＩ−ＭＳ ３４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例２５］
Ｎ−（５−シアノ−４−モルホリノピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体２３から、実施例３の調製と同様の方法で反応させた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.65 (s, 1 H) 9.93 (s, 1 H) 8.48 (s, 1 H) 7.93 (d, 1 H) 7.78 (s, 1 H) 7.66 (d, 1 H) 3.96 - 4.01 (m, 2 H) 3.74 - 3.80 (m, 4 H) 3.40 - 3.46 (m, 4 H) 2.95 (t, 2 H) 1.89 - 1.99 (m, 2 H)
（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ１．０２；ＥＳＩ−ＭＳ ３９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例２６］
Ｎ−（５−シアノ−４−（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体２４から、実施例３の調製と同様の方法で反応させた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.57 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.95 - 7.90 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 4.49 (s, 1H), 4.02 - 3.94 (m, 2H), 3.67 - 3.58 (m, 2H), 3.43 - 3.35 (m, 2H), 2.94 (t, 2H), 1.99 - 1.89 (m, 2H), 1.65 - 1.58 (m, 4H), 1.19 (s, 3H).
（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．９８；ＥＳＩ−ＭＳ ４２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例２７］
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体２５から、実施例１８の調製と同様の方法で反応させた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）は、１３．９３および１３．４８ｐｐｍでのシグナルの積分により決定される通り、標題化合物（少量）と対応する５員環ラクトール（多量）との約１：３．１比での部分的に重なった混合物であることを示した。多量：δ 13.48 (s, 1H), 8.77 - 8.74 (m, 1H), 8.31 - 8.20 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.19 (d, 1H), 5.09 - 5.01 (m, 1H), 4.95 - 4.87 (m, 1H), 4.06 - 3.88 (m, 2H), 2.88 (t, 2H), 2.02 - 1.86 (m, 2H);少量：13.93 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.82 - 8.78 (m, 1H), 8.31 - 8.20 (m, 2H), 8.06 - 8.01 (m, 1H), 5.51 (t, 1H), 4.95 - 4.87 (m, 2H), 4.06 - 3.88 (m, 2H), 2.98 (t, 2H), 2.02 - 1.86 (m, 2H).（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．８１、０．８６；ＥＳＩ−ＭＳ ３３８．１、３３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例２８］
Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
Ｎ−（４−クロロ−５−シアノピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（中間体２Ｊ、４０ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）および２−メチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン（３１．８ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）をアルゴン下ＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解した。混合物を１００℃で２時間撹拌した。ＫＦ（１２．０ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４２．８ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、これを１００℃で３時間撹拌した。その後、反応混合物を室温に冷却し、濃ＨＣｌ（２００μｌ）で処理し、３０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃに希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２回）およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下に濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ４ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００：０から０：１００）により、続いて超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ １、ジエチルアミノプロピル固定相、ＤＥＡＰカラム）により精製して、標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.65 (s, 1H) 10.13 (s, 1H) 8.30 (s, 1H) 7.79 (s, 1H) 7.61 - 7.71 (m, 2H) 4.07 - 4.14 (m, 2H) 3.42 - 3.58 (m, 4H) 2.97 (t, 2H) 2.60 (t, 2H) 2.35 (s, 3H) 2.03 - 2.11 (m, 2H) 1.67 - 1.84 (m, 8H).
（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．７６；ＥＳＩ−ＭＳ ４６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例２９］
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−６−シクロプロピル−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体２６から、実施例３の調製と同様の方法で反応させた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 13.96 (s, 1H) 10.23 (s, 1H) 8.78 - 8.83 (m, 1H) 8.19 - 8.29 (m, 2H) 7.46 (s, 1H) 3.91 - 4.01 (m, 2H) 2.85 - 2.99 (m, 3H) 1.87 - 1.97 (m, 2H) 1.04 - 1.10 (m, 2H) 0.80 - 0.87 (m, 2H).
（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ１．１７；ＥＳＩ−ＭＳ ３４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例３０］
Ｎ−（５−シアノ−４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体２７から、実施例３の調製と同様の方法で反応させた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.86 (s, 1H) 9.96 (s, 1H) 8.75-8.80 (m, 1H) 8.18 (s, 1H) 7.95 (d, 1H) 7.69 (d, 1H) 6.35 - 6.42 (m, 1H) 4.28 (q, 2H) 3.96 - 4.02 (m, 2H) 3.86 (t, 2H) 2.95 (t, 2H) 1.90 - 1.98 (m, 2H).
（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ１．０８；ＥＳＩ−ＭＳ ３９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例３１］
Ｎ−（５−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体２８から、実施例３の調製と同様の方法で反応させた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.84 (s, 1H) 9.95 (s, 1H) 8.74 (s, 1H) 8.23 (s, 1H) 7.95 (d, 1H) 7.68 (d, 1H) 3.97 - 4.04 (m, 4H) 3.44 - 3.54 (m, 2H) 3.04 - 3.14 (m, 1H) 2.95 (t, 2H) 1.92 - 1.98 (m, 2H) 1.65 - 1.84 (m, 4H).
（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ１．０７；ＥＳＩ−ＭＳ ３９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例３２］
（ラセミ体）Ｎ−（５−クロロ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体２９から、実施例３の調製と同様の方法で反応させた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.73 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 5.73 - 5.66 (m, 1H), 4.05 - 3.93 (m, 3H), 3.92 - 3.83 (m, 2H), 3.83 - 3.75 (m, 1H), 2.94 (t, 2H), 2.40 - 2.28 (m, 1H), 2.15 - 2.04 (m, 1H), 1.98 - 1.89 (m, 2H).
（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．９８；ＥＳＩ−ＭＳ ４０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例３３］
Ｎ−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体３２から、実施例３の調製と同様の方法で反応させた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.87 (br. s., 1 H), 10.14 (s, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.62 - 7.74 (m, 2 H), 4.82 - 4.92 (m, 1 H), 4.08 - 4.16 (m, 2 H), 2.98 (t, 2 H), 2.03 - 2.13 (m, 2 H), 1.47 (d, 6 H).
（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ１．１６；ＥＳＩ−ＭＳ ３６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例３４］
（ラセミ体）Ｎ−（５−シアノ−４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体２Ｋから、実施例３の調製と同様の方法で反応させた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.82 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.91 - 7.97 (m, 2H), 7.68 (d, 1H), 4.21 - 4.30 (m, 2H), 4.14 - 4.20 (m, 1H), 3.96 - 4.02 (m, 2H), 3.79 - 3.86 (m, 1H), 3.67 - 3.74 (m, 1H), 2.95 (t, 2H), 1.72 - 2.08 (m, 6H).
（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ１．０９；ＥＳＩ−ＭＳ ４０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例３５］
（ラセミ体）Ｎ−（５−シアノ−４−（オキセタン−２−イルメトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体２Ｌから、実施例３の調製と同様の方法で反応させた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.84 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 5.11 - 5.02 (m, 1H), 4.59 - 4.50 (m, 2H), 4.43 - 4.32 (m, 2H), 4.03 - 3.96 (m, 2 H), 2.97 (s, 1H), 2.83 - 2.71 (m, 1H), 2.66 - 2.58 (m, 1H), 2.01 - 1.91 (m, 2H).
（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．９９；ＥＳＩ−ＭＳ ３９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例３６］
（ラセミ体）Ｎ−（５−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体２Ｍから、実施例３の調製と同様の方法で反応させた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.82 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.89 - 7.98 (m, 2H), 7.68 (d, 1H), 4.10 - 4.22 (m, 2H), 3.96 - 4.04 (m, 2H), 3.86 - 3.95 (m, 1H), 3.67 - 3.76 (m, 1H), 3.37 - 3.47 (m, 1H), 2.95 (t, 2H), 1.90 - 2.01 (m, 2H), 1.80 - 1.89 (m, 1H), 1.63 - 1.71 (m, 1H), 1.34 - 1.59 (m, 4H).
（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ１．１８；ＥＳＩ−ＭＳ ４２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例３７］
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−６−（ジフルオロメチル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−６−（ジフルオロメチル）−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（中間体３５、１１ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍｌ）およびＨ２Ｏ（０．１ｍｌ）中溶液に、濃ＨＣｌ（０．０１７ｍｌ）を加え、反応混合物を室温で８時間撹拌し、次いで濃ＨＣｌ（０．０３３ｍｌ）を加え、反応混合物を２０時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に注ぎ入れ、ＤＣＭ（３回）で抽出した。次いで有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させて、標題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.68 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 8.82 (dd, 1H), 8.29 (dd, 1H), 8.23 (dd, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.57 (t, 1H), 4.05 - 3.99 (m, 2H), 3.01 (t, 2H), 2.02 - 1.93 (m, 2H).
（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ１．１２；ＥＳＩ−ＭＳ ３５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例３８］
Ｎ−（５−シアノ−４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体２Ｎから、実施例３の調製と同様の方法で反応させた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ13.82 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.92 - 7.97 (m, 2H), 7.68 (d, 1H), 4.30 (t, 2H), 3.97 - 4.03 (m, 2H), 2.95 (t, 2H), 2.72 (t, 2H), 2.25 (s, 6H), 1.90 - 2.00 (m, 2H)
（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．６７；ＥＳＩ−ＭＳ ３９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例３９］
Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（中間体３７、９８ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）およびＨ２Ｏ（１ｍｌ）中溶液に濃ＨＣｌ（０．５ｍｌ）を加え、反応混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に注ぎ入れ、ＤＣＭ（２回）で抽出した。次いで有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させた。粗製材料をＥｔＯＡｃ／ヘプタン中で摩砕し、続いて真空下で乾燥して、標題化合物を無色粉体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）は、１３．９０および１３．４２ｐｐｍでのシグナルの積分により決定される通り、標題化合物（少量）と対応する５員環ラクトール（多量）との約１：２．８比での部分的に重なった混合物であることを示した。δ多量：13.42 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.02 - 7.10 (m, 1 H), 6.14 - 6.23 (m, 1H), 5.05 (dd, 1H), 4.86 - 4.94 (m, 1H) 4.29 - 4.38 (m, 2H), 3.88 - 4.03 (m, 2H), 3.71 - 3.77 (m, 2H), 2.88 (t, 2H), 1.86 - 2.00 (m, 2H).少量：13.90 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 5.51 (t, 1 H), 4.86 - 4.94 (m, 2H), 4.29 - 4.38 (m, 2H), 3.88 - 4.03 (m, 2H), 3.71 - 3.77 (m, 2H), 2.98 (t, 2H), 1.86 - 2.00 (m, 2H).（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．８７、０．９１；ＥＳＩ−ＭＳ ４１２．２、４１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例４０］
（ラセミ体）Ｎ−（５−シアノ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体２Ｏから、実施例３の調製と同様の方法で反応させた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.83 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.90 - 7.97 (m, 2H), 7.68 (d, 1H), 5.24 - 5.31 (m, 1H), 3.97 - 4.03 (m, 2H), 3.85 - 3.95 (m, 3H), 3.75 - 3.83 (m, 1H), 2.95 (t, 2H), 2.29 - 2.40 (m, 1H), 2.02 - 2.12 (m, 1H), 1.90 - 2.00 (m, 2H).
（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ１．０２；ＥＳＩ−ＭＳ ３９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例４１］
Ｎ−（５−シアノ−４−（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体３７Ａから、実施例３９の調製と同様の方法で反応させた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．８３、０．８７；ＥＳＩ−ＭＳ ４５１．２、４５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例４２］
７−アセチル−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−６−（（ジメチルアミノ）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体４３から、実施例３の調製と同様の方法で反応させた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.87 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 8.80 (dd, 1H), 8.29 - 8.19 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 4.03 - 3.94 (m, 2H), 3.76 (s, 2H), 2.94 (t, 2H), 2.19 (s, 6H), 2.00 - 1.90 (m, 2H).
（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．６１；ＥＳＩ−ＭＳ ３６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例４３］
（ラセミ体）Ｎ−（５−シアノ−４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体３７Ｂから、実施例３の調製と同様の方法で反応させた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．９２、０．９７；ＥＳＩ−ＭＳ ４３８．２、４３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例４４］
（ラセミ体）Ｎ−（５−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体３７Ｃから、実施例３の調製と同様の方法で反応させた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ１．０２、１．０７；ＥＳＩ−ＭＳ ４５２．２、４５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例４５］
Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
Ｎ−（５−シアノ−４−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（中間体４４、２２ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍｌ）中懸濁液に、ホルムアルデヒド（Ｈ２Ｏ中３７％、０．０３５ｍｌ、０．４６３ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（２．６５μｌ、０．０４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１４．７ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３０分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に注ぎ入れ、ＤＣＭ（２回）で抽出した。次いで有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させた。粗製材料を順相クロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ４ｇ、ＤＣＭ／（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９／１＋１％Ｅｔ３Ｎ） １００：０から０：１００）により精製して、標題化合物を無色粉体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．６５；ＥＳＩ−ＭＳ ４９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例４６］
（ラセミ体）Ｎ−（５−シアノ−４−（（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体３７Ｅから、実施例３９の調製と同様の方法で反応させた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．５８；ＥＳＩ−ＭＳ ４３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例４７］
Ｎ−（５−シアノ−４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体３７Ｆから、実施例３９の調製と同様の方法で反応させた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．６０；ＥＳＩ−ＭＳ ４５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例４８］
（ラセミ体）Ｎ−（５−シアノ−４−（（１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体３７Ｇから、実施例３９の調製と同様の方法で反応させた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．９３、０．９４、０．９８；ＥＳＩ−ＭＳ ４２６．２、４２６．２、４２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例４９］
（Ｒ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体３７Ｈから、実施例３９の調製と同様の方法で反応させた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．８５、０．９０；ＥＳＩ−ＭＳ ４２４．２、４２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例５０］
（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体３７Ｉから、実施例３９の調製と同様の方法で反応させた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．８５、０．８９；ＥＳＩ−ＭＳ ４２４．２、４２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例５１］
（Ｒ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−６−（（ジメチルアミノ）メチル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体３７Ｊから、実施例３９の調製と同様の方法で反応させた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.85 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 5.31 - 5.24 (m, 1H), 4.03 - 3.95 (m, 2H), 3.94 - 3.85 (m, 3H), 3.83 - 3.72 (m, 3H), 2.94 (t, 2H), 2.41 - 2.28 (m, 1H), 2.19 (s, 6H), 2.11 - 2.00 (m, 1H), 1.99 - 1.89 (m, 2H).
（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．６５；ＥＳＩ−ＭＳ ４５１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例５２］
２−（８−（（５−シアノピリジン−２−イル）カルバモイル）−２−ホルミル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）酢酸。
ｔｅｒｔ−ブチル２−（８−（（５−シアノピリジン−２−イル）カルバモイル）−２−（ジメトキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アセテート（中間体４８、３３ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）およびＨ２Ｏ（１ｍｌ）中混合物に、濃ＨＣｌ（０．５ｍｌ）を加えた。懸濁液を室温で２日間撹拌し、次いで濃ＨＣｌ（０．５ｍｌ）を加え、反応混合物を室温で２日間撹拌した。次いで濃ＨＣｌ（０．５ｍｌ）を加え、反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に注ぎ入れ、ＤＣＭ（５回）で抽出した。水相を濃ＨＣｌで酸性化し、ＤＣＭ（３回）で抽出した。全ての水相および有機相を合わせ、蒸発させた。残留物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カートリッジ１３ｇ、水／アセトニトリル９０：１０から０：１００中０．１％ＴＦＡ）に供した。生成物含有フラクションを凍結乾燥して、標題化合物を無色粉体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.92 (s, 1H), 12.52 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 8.82 - 8.78 (m, 1H), 8.29 - 8.20 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 4.04 - 3.95 (m, 4H), 2.93 (t, 2H), 2.01 - 1.92 (m, 2H).
（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．８６；ＥＳＩ−ＭＳ ３６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例５３］
Ｎ−（５−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
フェニル６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（中間体３８、４０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）および６−アミノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ニコチノニトリル（中間体４５Ｂ、２２．３ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）を、アルゴン下ＴＨＦ（１ｍｌ）に溶解した。得られた溶液を−７８℃に冷却し、ＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．１８６ｍｌ、０．１８６ｍｍｏｌ）でゆっくり処理した。反応混合物を−７８℃で４５分間撹拌し、次いで室温にゆっくり加温した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液中に注ぎ入れ、ＤＣＭで２回抽出した。次いで有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させた。粗製材料を分取超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ １、ＮＨ２カラム）により精製した。６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド含有フラクションを濃縮し、次いでＴＨＦ（１ｍｌ）および水（１ｍｌ）に溶解し、濃ＨＣｌ（０．１４ｍｌ）で処理した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭ（３回）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下に濃縮した。粗製材料を少量のＤＣＭで処理し、次いで生成物を、ヘプタンを加えることにより沈殿させた。固体を遠心分離により集め、真空下で乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．８９、０．９３；ＥＳＩ−ＭＳ ４３８．２、４３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例５４］
（Ｒ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体４７Ｂおよび３８から、中間体３７および実施例５３の調製と同様の方法で反応させた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．５８；ＥＳＩ−ＭＳ ４３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例５５］
（ラセミ体）Ｎ−（５−シアノ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体２１および３８ならびに（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メタンアミンから、中間体２３および３７ならびに実施例５３の調製と同様の方法で反応させた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．８９；ＥＳＩ−ＭＳ ４５１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例５６］
（ラセミ体）Ｎ−（５−シアノ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体４９Ａおよび３８から、中間体３７および実施例５３の調製と同様の方法で反応させた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．８０、０．８４；ＥＳＩ−ＭＳ ４２３．２、４２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例５７］
（ラセミ体）Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシプロピル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体４９Ｂおよび３８から、中間体３７および実施例５３の調製と同様の方法で反応させた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．９０、０．９４；ＥＳＩ−ＭＳ ４２５．２、４２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例５８］
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−４−（（１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体９０および３８から、中間体３７および実施例５３の調製と同様の方法で反応させた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．９０、０．９５；ＥＳＩ−ＭＳ ４３６．２、４３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例５９］
（Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−４−（（１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体９２および３８から、中間体３７および実施例５３の調製と同様の方法で反応させた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．９０、０．９５；ＥＳＩ−ＭＳ ４３６．２、４３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例６０］
（ラセミ体）Ｎ−（４−（４−クロロ−２−ヒドロキシブトキシ）−５−シアノピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
フェニル６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（中間体３８、１０５ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）および６−アミノ−４−（オキセタン−２−イルメトキシ）ニコチノニトリル（中間体３４Ａ、５４．７ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）をアルゴン下ＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解した。得られた溶液を−７８℃に冷却し、ＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．４８９ｍｌ、０．４９８ｍｍｏｌ）でゆっくり処理した。反応混合物を−７８℃で４５分間撹拌し、次いで室温にゆっくり加温した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液中に注ぎ入れ、ＤＣＭで２回抽出した。次いで有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させた。粗製材料を分取超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ １、ＮＨ２カラム）により精製した。６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−Ｎ−（５−シアノ−４−（オキセタン−２−イルメトキシ）ピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド含有フラクションを濃縮し、次いでＴＨＦ（２ｍｌ）および水（２ｍｌ）に溶解し、濃ＨＣｌ（０．３９ｍｌ）で処理した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭで３回抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下に濃縮した。粗製材料を少量のＤＣＭで処理し、次いで生成物を、ヘプタンを加えることにより沈殿させた。固体を遠心分離により集め、真空下で乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．８９、０．９３；ＥＳＩ−ＭＳ ４６０．２、４６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例６１］
Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体５０から、実施例３９の調製と同様の方法で反応させた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．９８、１．１７；ＥＳＩ−ＭＳ ４６８．２［Ｍ＋Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋、４５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例６２］
Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−６−シクロプロピル−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
フェニル６−シクロプロピル−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（中間体５１Ａ、５２ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）および６−アミノ−４−（２−メトキシエトキシ）ニコチノニトリル（中間体２０、３０．０ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）中溶液に、−７８℃でＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．３１１ｍｌ、０．３１１ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで室温に加温した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液中に注ぎ入れ、ＤＣＭで２回抽出した。次いで有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カートリッジ１３ｇ、水／アセトニトリル９０：１０から０：１００中０．１％ＴＦＡ）に供して、標題化合物とＮ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−６−シクロプロピル−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドとの混合物を灰白色粉体として得た。この物質をＴＨＦ（２ｍｌ）およびＨ２Ｏ（２ｍｌ）に溶解し、濃ＨＣｌ（１．０ｍｌ）で処理し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に注ぎ入れ、ＤＣＭ（２回）で抽出した。次いで有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を薄茶褐色粉体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.93 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 4.31 - 4.37 (m, 2H), 3.93 - 3.99 (m, 2H), 3.71 - 3.78 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.91 - 2.99 (m, 1H), 2.89 (t, 2H), 1.87 - 1.98 (m, 2H), 1.04 - 1.10 (m, 2H), 0.80 - 0.86 (m, 2H).
（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ１．２１；ＥＳＩ−ＭＳ ４２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例６３］
Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−６−（ジフルオロメチル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体３７Ｌから、実施例３の調製と同様の方法で反応させた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.66 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.57 (t, 1H), 4.33 - 4.39 (m, 2H), 3.97 - 4.05 (m, 2H), 3.72 - 3.78 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.01 (t, 2H), 1.93 - 2.03 (m, 2H).
（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ１．１６；ＥＳＩ−ＭＳ ４３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例６４］
Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−６−（（ジメチルアミノ）メチル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体３７Ｍから、実施例３の調製と同様の方法で反応させた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.83 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 4.32 - 4.37 (m, 2H), 3.95 - 4.01 (m, 2H), 3.72 - 3.77 (m, 4H), 3.35 (s, 3H), 2.94 (t, 2H), 2.19 (s, 6H), 1.90 - 1.99 (m, 2H).
（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．６６；ＥＳＩ−ＭＳ ４３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例６５］
（ラセミ体）Ｎ−（５−シアノ−４−（（（１Ｓ＊，２Ｒ＊，３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−（ヒドロキシメチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
ラセミ体の６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（（１Ｓ＊，２Ｒ＊，３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−（（（トリエチルシリル）オキシ）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（中間体３７Ｎ、６４ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍｌ）および水（１ｍｌ）に溶解し、濃ＨＣｌ（０．２８ｍｌ）で処理した。反応混合物を室温で３０時間撹拌した。次いで反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭで３回抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下に濃縮した。残留物を少量のＤＣＭ中で摩砕し、次いで生成物を、ヘプタンを加えることにより沈殿させた。固体を遠心分離により集め、乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．９７、１．０１；ＥＳＩ−ＭＳ ４７７．３、４７７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例６６］
Ｎ−（５−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体４９Ｃおよび３８から、中間体３７および実施例５３の調製と同様の方法で反応させた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．８３、０．８６；ＥＳＩ−ＭＳ ４３７．３、４３７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例６７］
Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体３７Ｏから、実施例３９の調製と同様の方法で反応させた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.85 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.95 - 7.92 (m, 2H), 4.79 (s, 2H), 4.37 - 4.33 (m, 2H), 4.02 - 3.97 (m, 2H), 3.77 - 3.73 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 2.97 (t, 2H), 2.00 - 1.91 (m, 2H).
（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ１．１３；ＥＳＩ−ＭＳ ４２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例６８］
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（Ｎ−メチルアセトアミド）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体５９から、実施例３の調製と同様の方法で反応させた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.91 (s, 0.75H), 13.89 (s, 0.25H), 10.12 (s, 0.75H), 10.09 (s, 0.25H), 8.85 - 8.78 (m, 1H), 8.31 - 8.19 (m, 2H), 7.58 (s, 0.75H), 7.55 (s, 0.25H), 4.95 (s, 0.5H), 4.87 (s, 1.5H), 4.04 - 3.94 (m, 2H), 3.02 - 2.91 (m, 4.25H), 2.83 (s, 0.75H), 2.12 (s, 2.25H), 2.00 - 1.89 (m, 2.75H).回転異性体の３：１混合物。
（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．９１；ＥＳＩ−ＭＳ ３９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例６９］
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体３７Ｐから、実施例３９の調製と同様の方法で反応させた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．８２、０．８７；ＥＳＩ−ＭＳ ４３４．２、４３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例７０］
（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
（Ｓ）−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（中間体３７Ｑ、７６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍｌ）および水（１ｍｌ）に溶解し、濃ＨＣｌ（０．５ｍｌ）で処理し、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭ（３回）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下に濃縮した。粗製材料を分取超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ １、４ＥＰカラム）により精製して、標題化合物を白色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．７７、０．７９；ＥＳＩ−ＭＳ ４２５．３、４２５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例７１］
（Ｓ）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体３７Ｒから、実施例３９の調製と同様の方法で反応させた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．６６；ＥＳＩ−ＭＳ ３９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例７２］
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体３７Ｓから、実施例３９の調製と同様の方法で反応させた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．９１、０．９２、０．９９；ＥＳＩ−ＭＳ ４３３．２、４３３．２、４３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例７３］
（ラセミ体）Ｎ−（５−シアノ−４−（（１−メチルピペリジン−３−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体３７Ｔから、実施例３９の調製と同様の方法で反応させた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．６３；ＥＳＩ−ＭＳ ４６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例７４］
（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体３７Ｕから、実施例３９の調製と同様の方法で反応させた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．６０；ＥＳＩ−ＭＳ ４５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例７５］
（ラセミ体）Ｎ−（５−シアノ−４−（（１−メチルピペリジン−２−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体３７Ｖから、実施例３９の調製と同様の方法で反応させた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．６３；ＥＳＩ−ＭＳ ４６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例７６］
Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体３７Ｗから、実施例３９の調製と同様の方法で反応させた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）は、１３．５６および１３．１０ｐｐｍでのシグナルの積分により決定される通り、標題化合物（少量）と対応する５員環ラクトール（多量）との約１：１．５比での部分的に重なった混合物であることを示した。δ多量：13.10 (s, 1H), 8.27 - 8.32 (m, 1H), 8.07 - 8.15 (m, 1H), 7.71 - 7.80 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.18 (d, 1H), 5.05 (dd, 1H), 4.82 - 4.93 (m, 1H), 3.83 - 4.05 (m, 2H), 2.87 (t, 2H), 1.84 - 1.99 (m, 2H);少量：13.56 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.32 - 8.38 (m, 1H), 8.07 - 8.15 (m, 1H) 8.01 (s, 1H), 7.71 - 7.80 (m, 1H), 5.51 (t, 1H), 4.82 - 4.93 (m, 2H), 3.83 - 4.05 (m, 2H), 2.97 (t, 2H), 1.84 - 1.99 (m, 2H).（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．８３、０．９０；ＥＳＩ−ＭＳ ３３１．１、３３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例７７］
Ｎ−（５−シアノ−４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）ピリジン−２−イル）−６−ホルマ−１３Ｃ−イル−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−カルボキサミド。
６−（ジメトキシメタ−１３Ｃ−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン（中間体６６、２０ｍｇ）およびジフェニルカルボネート（３０．４ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）中溶液を、−７８℃でＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．１４ｍｌ、０．１４ｍｍｏｌ）で処理し、２分間撹拌した。反応物を室温に３５分間加温した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることによりクエンチし、ＤＣＭ（３回）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ４ｇ、ヘプテン／ＥｔＯＡｃ １００：０から０：１００）により、続いて逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カートリッジ４．３ｇ、水／アセトニトリル９０：１０から０：１００中０．１％ＴＦＡ）により精製して、フェニル６−（ジメトキシメタ−１３Ｃ−イル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−カルボキシレートおよびフェニル６−ホルマ−１３Ｃ−イル−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−カルボキシレートの約１：０．７混合物６．２ｍｇを得た。この物質および６−アミノ−４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）ニコチノニトリル（中間体６７、７．８ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍｌ）中溶液を、−７８℃でＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．０７２ｍｌ、０．０７２ｍｍｏｌ）で処理し、４５分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、室温に加温し、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ４ｇ、ＤＣＭ／（ＤＣＭ／（ＭｅＯＨ中１Ｍ ＮＨ３）９／１） １００：０から０：１００）により精製して、Ｎ−（５−シアノ−４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）ピリジン−２−イル）−６−（ジメトキシメタ−１３Ｃ−イル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−カルボキサミドを得た。この物質をＴＨＦ（１ｍｌ）およびＨ２Ｏ（０．４ｍｌ）に溶解し、濃ＨＣｌ（０．１３ｍｌ）で処理し、１５分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭ（３回）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.37 (s, 1H), 10.05 (d, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.43 (d, 1H), 4.43 - 4.39 (m, 2H), 4.30 (t, 2H), 4.27 - 4.22 (m, 2H), 2.85 (t, 2H), 2.38 (s, 6H).
（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．６３、ＥＳＩ−ＭＳ ３９８．２、［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例７８］
Ｎ−（５−シアノ−４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体３７Ｘから、実施例３９の調製と同様の方法で反応させた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．６２、ＥＳＩ−ＭＳ ４６５．２、［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例７９］
（ラセミ体）Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−７−ホルミル−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体３７Ｙから、実施例３９の調製と同様の方法で反応させた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.88 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 8.81 (dd, 1H), 8.20 - 8.30 (m, 2H), 8.15 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 5.93 (d, 1H), 4.73 - 4.82 (m, 1H), 4.03 - 4.13 (m, 1H), 3.89 - 4.00 (m, 1H), 2.09 - 2.20 (m, 1H), 1.80 - 1.92 (m, 1H).
（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．８１、ＥＳＩ−ＭＳ ３２４．１、［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例８０］
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（中間体７４、３．１０ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍｌ）中溶液を、Ｈ２Ｏ（３０ｍｌ）で処理し、続いて濃ＨＣｌ（１０ｍｌ）を滴下添加し、４０分間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（ガス発生）を加えることによりクエンチし、次いでＤＣＭ（３回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）で処理し、白色懸濁液が得られるまで超音波処理した。次いで、ヘプタン（２５ｍｌ）を加え、得られた懸濁液を濾過した。固体をヘプタンで洗浄し、真空下で乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）は、１３．５２および１３．０１ｐｐｍでのシグナルの積分により決定される通り、標題化合物（少量）と対応する５員環ラクトール（多量）との約１：２．５比での部分的に重なった混合物であることを示した。δ多量：13.01 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.91 (t, 1H), 6.16 (dd, 1H), 5.04 (dd, 1H), 4.92 - 4.85 (m, 1H), 4.01 - 3.87 (m, 2H), 3.56 - 3.50 (m, 2H), 3.43 - 3.35 (m, 2H), 3.30 - 3.28 (m, 3H), 2.87 (t, 2H), 2.00 - 1.83 (m, 2H);少量：13.52 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.96 (t, 1H), 5.47 (t, 1H), 4.92 - 4.85 (m, 2H), 4.01 - 3.87 (m, 2H), 3.56 - 3.50 (m, 2H), 3.43 - 3.35 (m, 2H), 3.30 - 3.28 (m, 3H), 2.96 (t, 2H), 2.00 - 1.83 (m, 2H).（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．８２、ＥＳＩ−ＭＳ ４１１．２、［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例８１］
（ラセミ体）Ｎ−（５−シアノ−４−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）モルホリノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
塩酸水溶液（３Ｍ、１ｍｌ）を、室温で６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−Ｎ−（５−シアノ−４−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）モルホリノ）ピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（中間体７６、１６８ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．６ｍｌ）中溶液に加えた。１時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、混合物をＤＣＭ（３回）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ（２ｍｌ）およびヘキサン（３ｍｌ）と共に超音波処理し、次いで濾過して、標題化合物を白色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔＲ０．６０および０．６１、ＥＳＩ−ＭＳ ４８０．３、［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例８２］
（ラセミ体）Ｎ−（５−シアノ−４−（キヌクリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
塩酸水溶液（３Ｍ、１ｍｌ）を、室温でラセミ体の６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−Ｎ−（５−シアノ−４−（キヌクリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（中間体７８、１２０ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．６ｍｌ）中溶液に加えた。１００分間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、混合物をＤＣＭ（３回）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ（２ｍｌ）およびヘキサン（２ｍｌ）と共に超音波処理し、次いで濾過して、標題化合物を灰白色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔＲ０．５８および０．６２、ＥＳＩ−ＭＳ ４６３．３、［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例８３］
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
濃塩酸（０．４０ｍｌ）を、室温でＮ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（中間体８０、４７０ｍｇ、０．８０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍｌ）および水（１ｍｌ）中溶液に加えた。室温で３時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、混合物をＤＣＭ（３回）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ（６ｍｌ）およびペンタン（６ｍｌ）と共に超音波処理し、次いで濾過した。次いで得られた白色固体をＤＣＭ（６ｍｌ）に溶解し、ＥｔＯＡｃ（３ｍｌ）を加え、溶液を加温し、密封し、室温で２時間静置した。濾過し、乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.43 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.96 (t, br, 1H), 4.86 (s, 2H), 3.96 - 3.90 (m, 2H), 3.52 - 3.46 (m, 2H), 3.39 - 3.33 (m, 2H), 3.30 - 3.21 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.02 (s, 2H), 2.93 - 2.86 (m, 2H), 2.61 - 2.56 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.95 - 1.85 (m, 2H).
（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔＲ０．７０、ＥＳＩ−ＭＳ ５０７．２、［Ｍ＋Ｈ］＋。
以下の塩を、Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドの上記遊離塩基型から、適切な対イオンを用いて沈殿させることにより調製した。
化学量論比１：１のリンゴ酸塩（ｍｗ６４０．６６）、ｍｐ（ＤＳＣ）１８１．１℃（開始時）：アセトン（２ｍｌ）を、リンゴ酸（２６．４ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）およびＮ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）の混合物に加え、混合物をミニブロック上で５５から５℃の加熱−冷却サイクル（加熱速度：１．５℃／分、冷却速度：０．２５℃／分）を７回繰り返して加熱した。白色固体を遠心分離により集め、４０℃で１８時間乾燥して、標題塩を得た。
化学量論比１：０．５の酒石酸塩（ｍｗ５８１．７２）、ｍｐ（ＤＳＣ）１７６．７℃（開始時）。酒石酸（７５．７ｍｇ）のメタノール（５ｍｌ）中溶液を室温で調製した（０．１Ｍ）。次いで０．１Ｍ酒石酸のアセトン中溶液の一部（２ｍｌ）を、Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（１００ｍｇ）のメタノール（４ｍｌ）中懸濁液に加え、混合物を１分間超音波処理し、次いで撹拌しながら５５℃で２時間加熱した。次いで白色固体を濾取し、メタノール（２ｍｌ）で２回洗浄し、真空下４０℃で１８時間乾燥して、標題塩を得た。
化学量論比１：１の酒石酸塩（ｍｗ６５６．６６）、ｍｐ（ＤＳＣ）１６９．９℃（開始時）：酒石酸（７５．７ｍｇ）のアセトン（５ｍｌ）中溶液を室温で調製した（０．１Ｍ）。次いで０．１Ｍ酒石酸のアセトン中溶液の一部（２ｍｌ）を、Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（１００ｍｇ）のメタノール（４ｍｌ）中懸濁液に加え、混合物を１分間超音波処理し、次いで撹拌しながら５５℃で２時間加熱した。次いで白色固体を濾取し、アセトン（２ｍｌ）で２回洗浄し、真空下４０℃で１８時間乾燥して、標題塩を得た。
化学量論比１：０．５のクエン酸塩（ｍｗ６０２．７３）、ｍｐ（ＤＳＣ）１６８．４℃（開始時）：クエン酸（９６．９ｍｇ）のメタノール（５ｍｌ）中溶液を室温で調製した（０．１Ｍ）。次いで０．１Ｍクエン酸のメタノール中溶液の一部（２ｍｌ）を、Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（１００ｍｇ）のメタノール（４ｍｌ）中懸濁液に加え、混合物を１分間超音波処理し、次いで撹拌しながら５５℃で２時間加熱した。次いで白色固体を濾取し、アセトン（２ｍｌ）で２回洗浄し、真空下４０℃で１８時間乾燥して、標題塩を得た。
化学量論比１：１のクエン酸塩（ｍｗ６９８．７０）、ｍｐ（ＤＳＣ）１６８．８℃（開始時）：クエン酸（９６．９ｍｇ）のアセトン（５ｍｌ）中溶液を室温で調製した（０．１Ｍ）。次いで０．１Ｍクエン酸のアセトン中溶液の一部（２ｍｌ）を、Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（１００ｍｇ）のアセトン（４ｍｌ）中懸濁液に加え、混合物を１分間超音波処理し、次いで撹拌しながら５５℃で２時間加熱した後、室温にゆっくり冷却した。次いで白色固体を濾取し、アセトン（２ｍｌ）で２回洗浄し、真空下４０℃で１８時間乾燥して、標題塩を得た。
代替として、Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（６．５ｇ、１２．８３ｍｍｏｌ）を５００ｍｌの４−フラスコ反応器に入れた。氷酢酸４９ｍｌを加え、透明混合物が得られるまで得られた懸濁液を２３℃で撹拌した。分離フラスコ中、無水２−ヒドロキシプロパン−１，２，３−トリカルボン酸（２．５９ｇ、１３．４７ｍｍｏｌ、１．０５当量）を、透明な溶液が得られるまで５０℃で氷酢酸４９ｍｌに溶解した。次いでこの溶液を、予め調製したＮ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド溶液に２３℃で加えた。この混合物を２３℃で３０分間撹拌し、次いで７５℃に加温した酢酸エチル１９２ｍｌに１時間かけて滴下添加した。添加の間温度を維持した。添加終了時点で、混合物の温度を２３℃にゆっくり冷却し、穏やかに撹拌しながらこの温度で１６時間置いた。懸濁液を５〜１０℃に冷却し、濾過した。ケーキを酢酸エチル１５ｍｌおよびアセトン１５ｍｌで洗浄した。含水ケーキ（約８．５ｇ）を、乾燥アセトン１９２ｍｌを含む５００ｍｌフラスコ中に移した。得られた懸濁液を２４時間還流させた。懸濁液を濾過し、ケーキを乾燥アセトン１５ｍｌで２回洗浄し、次いで５０℃で数時間真空下で乾燥して、標題塩を得た。
［実施例８４］
７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（４−（（２−メトキシエチル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体７８Ａから、実施例８２の調製と同様の方法で反応させた。
19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ 60.44.
（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔＲ０．８８、ＥＳＩ−ＭＳ ４５４．３、［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例８５］
Ｎ−（５−シアノ−４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体７８Ｂから、実施例８２の調製と同様の方法で反応させた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔＲ０．６１、ＥＳＩ−ＭＳ ４９４．４、［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例８６］
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
濃塩酸（０．１７ｍｌ）を、室温で６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（中間体７８Ｃ、３０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）および水（０．５ｍｌ）中溶液に加えた。室温で１時間撹拌した後、更に濃塩酸（０．１７ｍｌ）を加え、更に４．５時間撹拌を続けた。次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、混合物をＤＣＭ（２回）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させた。残留物を分取逆相クロマトグラフィー（ＲＰ２）により精製して、標題化合物を白色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔＲ０．７８、ＥＳＩ−ＭＳ ４２５．３、［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例８７］
（ラセミ体）Ｎ−（５−シアノ−４−（（３−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
濃塩酸（０．１７ｍｌ）を、室温で６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（３−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（中間体７８Ｄ、３３ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）および水（０．５ｍｌ）中溶液に加えた。室温で１８時間撹拌した後、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、混合物をＤＣＭ（２回）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させた。残留物をＥｔ２Ｏで摩砕して、標題化合物を得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔＲ０．７８、ＥＳＩ−ＭＳ ４２５．３、［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例８８］
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−フルオロエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体７８Ｅから、実施例８７の調製と同様の方法で反応させた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔＲ０．８０、ＥＳＩ−ＭＳ ３９９．２、［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例８９］
Ｎ−（５−シアノ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体７８Ｆから、実施例８７の調製と同様の方法で反応させた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔＲ０．９８および１．０３ＥＳＩ−ＭＳ ４３６．２、［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例９２］
Ｎ−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
濃塩酸（０．１５ｍｌ）を、室温でＮ−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（中間体９５、１８８ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．１ｍｌ）および水（０．４ｍｌ）中溶液に加えた。室温で４時間撹拌した後、反応はＨＰＬＣ／ＭＳにより完結していると評価され、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、混合物をＤＣＭ（３回）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させた。粗製の残留物をＥｔＯＡｃ（６ｍｌ）およびペンタン（６ｍｌ）と共に超音波処理し、次いで濾過した。次いで得られた白色固体を加熱し、加えたＥｔＯＡｃ（３ｍｌ）と共に超音波処理した。冷却懸濁液を濾過し、乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.78 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.83 (七重線, 1H), 3.99 - 3.95 (m, 2H), 3.30 - 3.25 (m, 2H), 3.04 (s, 2H), 2.94 - 2.90 (m, 2H), 2.61 - 2.56 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.96 - 1.88 (m, 2H), 1.36 (d, 6H).
ＭｅＯＨ中で記録された（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）、ｔＲ０．８３および０．８８、ＥＳＩ−ＭＳ ４９２．３および５３４．３、［Ｍ＋Ｈ］＋および［Ｍ＋ＭｅＯＨ＋Ｈ］＋。
以下の塩を、上記したＮ−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドの遊離塩基型から、適切な対イオンを用いて沈殿させることにより調製した。
化学量論比１：１の酒石酸塩（ｍｗ６４１．６３）：Ｌ−（＋）−酒石酸のアセトン中溶液（０．１Ｍ、２．０３ｍｌ、０．２０３ｍｍｏｌ）を、室温でＮ−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）のアセトン（５ｍｌ）中懸濁液に加えた。混合物を５５℃に加温し、この温度で３時間維持し、室温にゆっくり冷却した。生成した白色沈殿物をアセトンで洗浄し、乾燥して、標題化合物を得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.80 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.86 (七重線, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.00 - 3.95 (m, 2H), 3.31 - 3.26 (m, 2H), 3.08 (s, 2H), 2.96 - 2.91 (m, 2H), 2.67 - 2.62 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.97 - 1.89 (m, 2H), 1.40 (d, 6H).
化学量論比１：１のトシル酸塩（ｍｗ６６３．７５）：トシル酸のアセトン中溶液（０．１Ｍ、２．０３ｍｌ、０．２０３ｍｍｏｌ）を、室温でＮ−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）のアセトン（５ｍｌ）中懸濁液に加えた。混合物を５５℃に加温し、この温度で３時間維持し、室温にゆっくり冷却した。溶液を１８時間空気に曝して静置し、生成した沈殿物をアセトンで洗浄し、乾燥して、標題化合物を得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.81 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.86 (七重線, 1H), 4.02 - 3.98 (m, 2H), 3.58 - 3.53 (br, m, 2H), 3.41 (br, s, 2H), 2.96 - 2.92 (m, 2H), 2.91 (br, s, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.98 - 1.90 (m, 2H), 1.41 (d, 6H).
化学量論比１：１のクエン酸塩（ｍｗ６８３．６８）：クエン酸のアセトン中溶液（０．１Ｍ、２．０３ｍｌ、０．２０３ｍｍｏｌ）を、室温でＮ−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍｌ）中懸濁液に加えた。混合物を浴を用いて６５℃で加温し、この温度で１０分間維持し、５℃にゆっくり冷却した。生成した白色沈殿物を集め、アセトン（５ｍｌ）およびＥｔＯＨ（１ｍｌ）を加え、混合物を５０℃で３時間加熱した。混合物を５℃に冷却し、濾過し、乾燥して、標題化合物を得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.82 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.86 (七重線, 1H), 4.01 - 3.97 (m, 2H), 3.33 - 3.28 (m, 2H), 3.14 (s, 2H), 2.97 - 2.93 (m, 2H), 2.74 (d, 2H), 2.72 - 2.67 (m, 2H), 2.65 (d, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.99 - 1.91 (m, 2H), 1.40 (d, 6H).
［実施例９５］
Ｎ−（５−シアノ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体８０Ａから、実施例９２の調製と同様の方法で反応させた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.45 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.62 (d, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.97 - 4.92 (m, 2H), 4.76 (七重線, 1H), 3.25 - 3.21 (m, 2H), 3.03 (s, 2H), 2.93 - 2.88 (m, 2H), 2.62 - 2.57 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.96 - 1.88 (m, 2H), 1.20 (d, 6H).
（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔＲ０．８１、ＥＳＩ−ＭＳ ４９１．４、［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例９８］
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（３−オキソモルホリノ）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体８０Ｂから、実施例９２の調製と同様の方法で反応させた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.59 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.98 (t, br, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 4.00 - 3.94 (m, 2H), 3.90 - 3.85 (m ,2H), 3.56 - 3.51 (m, 2H), 3.45 - 3.31 (m, 4H), 3.30 (s, 3H), 2.97 - 2.93 (m, 2H), 1.98 - 1.90 (m, 2H).
（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔＲ０．８８、ＥＳＩ−ＭＳ ４９４．２、［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例１００］
（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（３−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
濃塩酸（０．６６ｍｌ）を、室温で（Ｓ）−６−（（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（中間体８０Ｃ、５２５ｍｇ、０．８０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）および水（２ｍｌ）中溶液に加えた。室温で１５時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、混合物をＤＣＭ（３回）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ（６ｍｌ）およびペンタン（６ｍｌ）と共に超音波処理し、次いで濾過した。次いで得られた白色固体を加熱し、ＥｔＯＡｃ（７ｍｌ）およびＤＣＭ（３ｍｌ）と共に３０分間撹拌した。混合物を冷却し、ヘプタン（１０ｍｌ）を加え、懸濁液を濾過して、標題化合物を白色固体として得た。ＭｅＯＨ中で記録された（ＵＰＬＣ−ＭＳ ７）、ｔＲ０．６９および０．７８、ＥＳＩ−ＭＳ ４９４．３、［Ｍ＋Ｈ］＋および５２６．３［Ｍ＋ＭｅＯＨ＋Ｈ］＋。
［実施例１０１］
Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
塩酸（４Ｍ、８．６ｍｌ）を、室温でＮ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（中間体１０７、９５０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）中溶液に加えた。室温で４時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、混合物をＤＣＭ（３回）で抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃと共に２０分間撹拌し、次いでヘプタンで希釈し、次いで濾過して、標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.83 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.38 - 4.32 (m, 2H), 4.01 - 3.95 (m, 2H), 3.79 - 3.73 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.29 - 3.23 (m, 2H), 3.06 (s, 2H), 2.97 - 2.91 (m, 2H), 2.65 - 2.59 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.98 - 1.92 (m, 2H).
（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔＲ０．８１分、ＥＳＩ−ＭＳ ５０８．２、［Ｍ＋Ｈ］＋。
以下の塩を、上記したＮ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドの遊離塩基型から、適切な対イオンを用いて沈殿させることにより調製した。
化学量論比１：１のリンゴ酸塩（ｍｗ６４１．６３）：Ｌ−リンゴ酸（３９．６ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）のアセトン（３ｍｌ）中溶液を、室温でＮ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）のアセトン（２ｍｌ）中溶液に滴下添加し、次いで混合物を３０分間加熱還流した。容量が３ｍｌに減少するまで、冷却した混合物を大気に開放し、次いで密封し、４℃で１８時間静置した。次いで固体を濾取し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、真空下４０℃で１８時間乾燥して、標題塩をベージュ色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.78 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.33 - 4.26 (m, 2H), 4.20 (t, 1H). 3.98 - 3.92 (m, 2H), 3.75 - 3.66 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.26 - 3.22 (m, 2H), 3.08 (s, 2H), 2.92 - 2.85 (m, 2H), 2.63 - 2.51 (m, 3H), 2.42 - 2.36 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.03 (s, 1H), 1.96 - 1.88 (m, 2H).
化学量論比１：１のトシル酸塩（ｍｗ６７９．７５）：パラ−トルエンスルホン酸（４９．１ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）のアセトン（３ｍｌ）中溶液を、室温でＮ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（１３１ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中溶液に滴下添加した。添加完了後、更にジクロロメタン（３ｍｌ）を加え、混合物を室温で５時間撹拌した。次いで白色固体を濾取し、アセトンで洗浄し、真空下４０℃で１８時間乾燥して、標題塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.78 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 4.92 (s, 2H), 4.36 - 4.30 (m, 2H), 4.00 - 3.95 (m, 3H), 3.76 - 3.67 (m, 2H), 3.53 - 3.48 (s, br, 2H), 3.34 - 3.23 (m, 8H), 2.92 - 2.85 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 1.97 - 1.90 (m, 2H).
化学量論比１：１の酒石酸塩（ｍｗ６５７．６３）：Ｌ−（＋）−酒石酸（４４ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）のアセトン（５ｍｌ）中溶液を、室温でＮ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）のアセトン（５ｍｌ）中懸濁液に加えた。混合物を５０℃で３０分間撹拌し、デカントして少量の不溶物を除去し、室温にゆっくり冷却した。沈殿物を濾取し、５０℃で真空下で乾燥して、標題化合物をベージュ色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.78 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.33 - 4.26 (m, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.98 - 3.92 (m, 2H), 3.75 - 3.66 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.27 - 3.23 (m, 2H), 3.08 (s, 2H), 2.92 - 2.85 (m, 2H), 2.63 - 2.59 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.96 - 1.88 (m, 2H).
化学量論比１：１のクエン酸塩（ｍｗ６９９．６８）：クエン酸の溶液（０．１Ｍ、１．９７ｍｌ、０．１９７ｍｍｏｌ）を、室温でＮ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）のアセトン（５ｍｌ）中懸濁液に加えた。混合物を５５℃で３時間撹拌し、室温にゆっくり冷却し、白色沈殿物を濾取し、真空下で乾燥して、標題化合物を得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.84 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.38 - 4.32 (m, 2H), 4.02 - 3.96 (m, 2H), 3.79 - 3.73 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.31 - 3.25 (m, 2H), 3.14 (s, 2H), 2.98 - 2.92 (m, 2H), 2.74 (d, 2H), 2.73 - 2.68 (m, 2H), 2.65 (d, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.99 - 1.93 (m, 2H).
［実施例１０５］
（Ｒ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（３−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体８０Ｆから、実施例１００の調製と同様の方法で反応させた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.49 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.99 (t, 1H), 5.60 (d, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.25 - 4.19 (m ,1H), 4.00 - 3.95 (m, 2H), 3.65 - 3.14 (m, 6H), 3.30 (s, 3H), 2.98 - 2.92 (m, 2H), 1.99 - 1.91 (m, 2H), 1.79 - 1.72 (m, 2H).
（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔＲ０．７９分、ＥＳＩ−ＭＳ ４９４．３、［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例１０６］
Ｎ−（５−シアノ−４−エチルピリジン−２−イル）−６，７−ジホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
濃塩酸（０．１０ｍｌ）を、室温でＮ−（５−シアノ−４−エチルピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−６−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（中間体１１０、５０ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍｌ）および水（０．５ｍｌ）中溶液に加えた。３時間撹拌した後、更に濃塩酸（０．１０ｍｌ）を加え、反応混合物を室温で更に４８時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、混合物をＤＣＭ（２回）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させて、標題化合物をベージュ色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔＲ１．１３分、ＥＳＩ−ＭＳ ３６４．２、［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例１１０］
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド塩酸塩。
濃塩酸（０．３１ｍｌ）を、室温でＮ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−６−（（２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（中間体１２１、２５０ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）および水（２ｍｌ）中溶液に加えた。室温で１８時間撹拌した後、反応混合物を蒸発させた。残留物を逆相ＨＰＬＣ（ＲＰ２）により精製して、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.65 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 9.78 (s, br, 2H), 8.28 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.05 (t, br, 1H), 4.94 (s, 2H), 3.99 - 3.92 (m, 2H), 3.85 - 3.74 (m, 2H), 3.57 - 3.36 (m, 8H), 3.29 (s, 3H), 2.98 - 2.90 (m, 2H), 1.99 - 1.92 (m, 2H).
（ＵＰＬＣ−ＭＳ７）ｔＲ０．６３分、ＥＳＩ−ＭＳ ４９３．４、［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例１１５］
Ｎ−（５−シアノ−４−（（（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（（Ｓ）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体１４７から、実施例９２の調製と同様の方法で反応させた。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２からＣＨ２Ｃｌ２中１０％ＭｅＯＨの濃度勾配で溶出する順相クロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）カラム１２ｇ）により精製した。標題化合物を淡黄色泡状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.83 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 4.91 - 4.82 (m, 1H), 4.77 (dd, 2H), 4.51 - 4.43 (m, 1H), 4.04 - 3.95 (m, 2H), 3.93 - 3.83 (m, 2H), 3.60 (d, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.98 - 2.93 (m, 2H), 2.00 - 1.91 (m, 2H), 1.35 (d, 3H), 1.16 (d, 3H).
（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔＲ１．０７分、ＥＳＩ−ＭＳ ５０９．３、［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例１１８］
（Ｒ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（３−メチル−５−オキソモルホリノ）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体８０Ｇから、実施例９２の調製と同様の方法で反応させた。標題化合物を白色固体として直接得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.51 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.99 (t, br, 1H), 5.10 (d, 1H), 4.77 (d, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.99 - 3.94 (m, 2H), 3.89 (dd, 1H), 3.66 (dd, 1H), 3.54 - 3.44 (m, 3H), 3.40 - 3.34 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.99 - 2.92 (m, 2H), 1.98 - 1.90 (m, 2H), 1.19 (d, 3H).
（ＵＰＬＣ−ＭＳ７）ｔＲ０．９４分、ＥＳＩ−ＭＳ ５０８．４、［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例１２０］
（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（３−メチル−５−オキソモルホリノ）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体８０Ｈから、実施例９２の調製と同様の方法で反応させた。粗製の残留物を順相クロマトグラフィー：ヘプタンからＥｔＯＡｃの濃度勾配で溶出するＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカカラムにより精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させ、ＥｔＯＡｃで摩砕して、標題を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.50 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.98 (t, br, 1H), 5.10 (d, 1H), 4.77 (d, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.99 - 3.94 (m, 2H), 3.89 (dd, 1H), 3.66 (dd, 1H), 3.54 - 3.44 (m, 3H), 3.40 - 3.34 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.99 - 2.92 (m, 2H), 1.98 - 1.90 (m, 2H), 1.19 (d, 3H).
（ＵＰＬＣ−ＭＳ７）ｔＲ０．９４分、ＥＳＩ−ＭＳ ５０８．４、［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例１３４］
６−（（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体１７９から、実施例９２の調製と同様の方法で反応させた。粗生成物を酢酸エチルおよびｎ−ヘキサンの混合物（１：１）中で超音波処理し、残留物を濾過し、更にｎ−ヘキサンで洗浄し、乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．８９分；ＥＳＩ−ＭＳ ５０６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 13.88 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 4.88 - 4.80 (m, 1H), 4.13 - 4.07 (m, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.49 - 3.45 (m, 2H), 2.97 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.55 - 2.50 (m, 2H), 2.48 - 2.43 (m, 2H), 2.11 - 2.03 (m, 5H), 1.45 (d, J = 6.1 Hz, 6H).
［実施例１３５］
（ラセミ体）Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（１−（Ｎ−メチルアセトアミド）エチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体１８０から、実施例９２の調製と同様の方法で反応させた。粗製材料をＥｔＯＡｃ中に懸濁させることにより精製し、２時間撹拌し、次いで濾過し、乾燥して、標題化合物を薄黄色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．８９分；ＥＳＩ−ＭＳ ４８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) (標題化合物の回転異性体のほぼ0.7:0.3混合物における重複する混合物を示す) δ 13.51 (s, 0.3H), 13.43 (s, 0.7H), 10.12 (s, 0.7H), 10.04 (s, 0.3H), 8.29 (s, 0.3H), 8.28 (s, 0.7H), 7.92 (s, 0.3H), 7.89 (s, 0.7H), 7.53 (s, 1H), 7.03 (t, 0.3H), 6.99 (t, 0.7H), 6.29 - 6.20 (m, 0.7H), 5.96 - 5.88 (m, 0.3H), 4.02 - 3.93 (m, 2H), 3.53 (t, 2H), 3.44 - 3.37 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.02 - 2.93 (m, 2H), 2.89 (s, 2.1H), 2.68 (s, 0.9H), 2.10 (s, 0.9H), 2.02 - 1.89 (m, 4.1H), 1.53 (d, 0.9H), 1.44 (d, 2.1H).

［実施例１４１］
Ｎ−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアセトアミド）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
２−（（（８−（（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）カルバモイル）−２−（ジメトキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）メチル）（メチル）アミノ）−２−オキソエチルアセテート（中間体１９５、３７８ｍｇ、０．６８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．７ｍｌ）および水（１．７ｍｌ）中溶液に、室温で３７％ＨＣｌ水溶液（１．１２ｍＬ、１３．６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で９．５時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えることによりクエンチし、ＤＣＭ（３回）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物をＤＭＦに溶解し、濾過して不溶の不純物を除去し、ＭｅＣＮおよび水の濃度勾配で溶出する逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰ５、２０分でＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ ９５：０５から００：１００）により精製した。生成物を含有するフラクションを集め、濃縮し、水で希釈し、ＮａＨＣＯ３で塩基性化した。混合物をＤＣＭ（２回）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた赤色がかった固体をＭｅＣＮ中で摩砕し、濾過し、乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．７２分；ＥＳＩ−ＭＳ ４６９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例１４３］
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−６−（（Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アセトアミド）メチル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体１９７Ａから、実施例９２の調製と同様の方法で反応させた。粗生成物をジイソプロピルエーテル中に懸濁させ、５分間超音波処理し、濾過し、乾燥して、標題化合物を無色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．６８分；ＥＳＩ−ＭＳ ５２３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) (標題化合物の回転異性体のほぼ0.7:0.3混合物における重複する混合物を示す) δ 13.54 (s, 0.7H), 13.52 (s, 0.3H), 10.07 (s, 0.7H), 10.06 (s, 0.3H), 8.29 (s, 1H), 7.69 (s, 0.3H), 7.57 (s, 0.7H), 7.54 (s, 1H), 7.06 - 6.99 (m, 1H), 4.97 (s, 0.6H), 4.87 (s, 1.4H), 4.01 - 3.95 (m, 2H), 3.54 (t, 2H), 3.43 - 3.36 (m, 4H), 3.30 (s, 3H), 2.97 (t, 0.6H), 2.93 (t, 1.4H), 2.38 (t, 1.4H), 2.30 (t, 0.6H), 2.19 - 2.08 (m, 8.1H), 1.97 - 1.90 (m, 2.9H).
［実施例１４４］
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−６−（（Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）メチルスルホンアミド）メチル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体２００から、実施例９２の調製と同様の方法で反応させた。粗製材料をＥｔ２Ｏに溶解し、溶媒をゆっくり蒸発させることにより沈殿した。得られた固体を濾過し、乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．７３分、ＥＳＩ−ＭＳ ５５９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.54 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.02 (t, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.01 - 3.96 (m, 2H), 3.54 (t, 2H), 3.43 - 3.37 (m, 2H), 3.31 - 3.25 (m, 5H), 3.11 (s, 3H), 2.96 (t, 2H), 2.28 (t, 2H), 2.08 (s, 6H), 1.99 - 1.92 (m, 2H).
［実施例１４５］
Ｎ−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−６−（（２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチルアセトアミド）メチル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体２０２から、実施例９２の調製と同様の方法で反応させた。ジイソプロピルエーテルおよびＤＣＭから結晶化した後、粗製の残留物をＨＣｌ塩として単離した。塩基を遊離するため、固体を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液およびＤＣＭから抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、濾過し、溶媒を濃縮した。生成物をＤＣＭ、Ｅｔ２Ｏおよびｎ−ヘキサンに溶解し、溶媒をゆっくり蒸発させることにより沈殿した。得られた固体を濾過し、乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．８６分、ＥＳＩ−ＭＳ ４９４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) (標題化合物の回転異性体のほぼ0.7:0.3混合物における重複する混合物を示す) δ 13.85 (s, 0.3H), 13.84 (s, 0.7H), 10.10 (s, 0.7H), 10.08 (s, 0.3H), 8.59 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.57 (s, 0.3H), 7.54 (s, 0.7H), 5.07 (s, 0.6H), 4.88 - 4.81 (m, 2.4H), 4.02 - 3.97 (m, 2H), 3.20 (s, 1.4H), 3.06 (s, 2.1H), 3.04 (s, 0.6H), 2.98 (t, 0.6H), 2.93 (t, 1.4H), 2.82 (s, 0.9H), 2.24 (s, 4.2H), 2.13 (s, 1.8H), 1.99 - 1.92 (m, 2H), 1.40 (d, 6H).
［実施例１４８］
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（２−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体２０６から、実施例９２の調製と同様の方法で反応させた。粗生成物をＤＣＭおよびＥｔ２Ｏに溶解し、溶媒をゆっくり蒸発させることにより沈殿した。得られた固体を濾過し、乾燥して、標題化合物をピンク色がかった固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．８９分、ＥＳＩ−ＭＳ ４９６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) (標題化合物の回転異性体のほぼ0.7:0.3混合物における重複する混合物を示す) δ 13.52 (s, 0.7H), 13.51 (s, 0.3H), 10.07 (s, 0.7H), 10.04 (s, 0.3H), 8.28 (s, 1H), 7.58 - 7.54 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.05 - 6.98 (m, 1H), 4.89 (s, 0.6H), 4.87 (s, 1.4H), 4.25 (s, 1.4H), 4.08 (s, 0.6H), 4.01 - 3.95 (m, 2H), 3.56 - 3.51 (m, 2H), 3.42 - 3.37 (m, 2H), 3.36 - 3.32 (m, 6H), 3.00 - 2.91 (m, 4.1H), 2.83 (s, 0.9H), 1.98 - 1.91 (m, 2H).
［実施例１４９］
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（３−オキソチオモルホリノ）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体２０７から、実施例９２の調製と同様の方法で反応させた。粗製材料をＤＣＭおよびＥｔ２Ｏに溶解し、溶媒をゆっくり蒸発させることにより沈殿した。得られた固体を濾過し、乾燥して、標題化合物をピンク色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．９５分、ＥＳＩ−ＭＳ ５１０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.51 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.01 (t, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.00 - 3.92 (m, 2H), 3.66 - 3.58 (m, 2H), 3.53 (t, 2H), 3.42 - 3.37 (m, 4H), 3.30 (s, 3H), 2.97 - 2.87 (m, 4H), 1.98 - 1.91 (m, 2H).
［実施例１５０］
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−６−（（１，１−ジオキシド−３−オキソチオモルホリノ）メチル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体２１３から、実施例９２の調製と同様の方法で反応させた。生成物を懸濁させ、Ｅｔ２Ｏ中で超音波処理した。固体を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．８５分、ＥＳＩ−ＭＳ ５４２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.56 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.08 (t, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.07 - 4.01 (m, 2H), 3.85 - 3.80 (m, 2H), 3.73 (t, 2H), 3.60 (t, 2H), 3.49 - 3.42 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.99 (t, 2H), 2.08 - 1.97 (m, 2H).
［実施例１６１］
（ラセミ体）Ｎ−（５−シアノ−４−（（（４−メチルモルホリン−２−イル）メチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−６−（ジフルオロメチル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
塩酸（４Ｍ、３．５ｍｌ）を、室温で（ラセミ体）Ｎ−（５−シアノ−４−（（（４−メチルモルホリン−２−イル）メチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−６−（ジフルオロメチル）−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（中間体２３２Ｂ、５５ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）中溶液に加えた。室温で２時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させた。残留物を摩砕し、ＤＣＭと共に超音波処理して、標題化合物を得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．７９分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４８６．４。
［実施例１７３］
（Ｒ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（１，１，１−トリフルオロ−３−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−６−（ジフルオロメチル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体２３２Ｎから、実施例１６１の調製と同様の方法で反応させた。粗製の固体をＥｔ２Ｏで摩砕し、次いで濾過して、標題化合物を得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ１．２５分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５００．３。
［実施例１８８］
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−（トリフルオロメトキシ）エチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（Ｎ−メチルアセトアミド）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体２３３Ｉから、実施例１６１の調製と同様の方法で反応させた。粗製材料をＥｔＯＡｃ中に懸濁させ、７５℃で２０分間加熱し、次いで冷却し、濾過して、標題化合物を得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ１．０１分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５２０。
［実施例１９３］
６−（２−オキサ−５−アザスピロ［３．４］オクタン−５−イルメチル）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体１２０Ｂから、実施例１６１の調製と同様の方法で反応させた。標題化合物を直接得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．８４分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５０６。
［実施例１９６］
Ｎ−（４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）アミノ）−５−シアノピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
塩酸（４Ｍ、１０．９ｍｌ）を、室温でＮ−（４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）アミノ）−５−シアノピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（中間体１２０Ｃ、１．３ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）中溶液に加えた。室温で１時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、蒸発させた。残留物をＥｔ２Ｏで摩砕して、標題化合物を白色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．９０分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５４９。
［実施例１９７］
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
Ｎ−（４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）アミノ）−５−シアノピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（実施例１９６、１．１１ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）中溶液を、ＣＦ３ＣＯ２Ｈ（１．５６ｍｌ、２０．２３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を４８時間撹拌した。反応物を、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液を加えることによりクエンチした。反応混合物を１６時間撹拌した。水溶液をＤＣＭ（２回）で抽出し、合わせた有機抽出物を減圧下に濃縮した。固体を１滴のＭｅＯＨを含む最少量のＤＣＭに溶解し、次いでＥｔ２Ｏを加えて沈殿物を得、これを濾過した。固体をＥｔ２Ｏで摩砕し、濾過して、標題化合物を得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．５６分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４９３。
［実施例１９９］
Ｎ−（５−シアノ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体２３５Ｇから、実施例１６１の調製と同様の方法で反応させた。粗製材料をＥｔＯＡｃ中に懸濁させ、８５℃で３０分間撹拌し、次いで室温に冷却し、濾過して、標題化合物を得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．６３分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４９４。
［実施例２０１］
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−２−ホルミル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド
濃塩酸（０．６５ｍｌ）を、室温でＮ−（５−シアノピリジン−２−イル）−２−（ジメトキシメチル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド（中間体２３６、２９ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．９ｍｌ）中溶液に加えた。室温で１時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、混合物をＤＣＭ（３回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させた。残留物をＥｔ２Ｏで摩砕して、標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.00 (br s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.67 (m, 1H), 8.20 (m, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 3.73 (m, 2H), 2.91 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.72 (m, 2H).
（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔＲ０．９３分、ＥＳＩ−ＭＳ ３２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例２０２］
Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−２−ホルミル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド
中間体１０８および２３７から、中間体２３６および実施例２０１と同様の方法で結合し脱保護化した。標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.97 (br s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 4.34 (m, 2H), 3.84-3.64 (br m, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.91 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.72 (m, 2H).（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔＲ０．９７分、ＥＳＩ−ＭＳ ３９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例２０５］
（Ｒ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体１４５および８１から、ＴＨＦの代わりにＤＭＦを用いた以外は、中間体２３６と同様の方法で結合し、実施例２０１と同様の方法で脱保護化した。標題化合物を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.84 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.87 (m, 1H), 4.00 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.29 (m, 2H), 3.07 (s, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.63 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.95 (m, 2H), 1.34 (d, 3H).
（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔＲ０．８２分、ＥＳＩ−ＭＳ ５２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
以下の塩を、上記した（Ｒ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドの遊離塩基型から、適切な対イオンを用いて沈殿させることにより調製した。
化学量論比１：１の酒石酸塩（ｍｗ６７１．６６）：Ｌ−（＋）−酒石酸のアセトン中溶液（０．１Ｍ、２．０ｍｌ、０．２００ｍｍｏｌ）を、室温で（Ｒ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（１０３ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）のアセトン（４ｍｌ）中懸濁液に加えた。混合物を５５℃に加温し、超音波処理しながらこの温度で２．５時間維持し、次いで５℃にゆっくり冷却した。生成した沈殿物を濾取し、４０℃で真空下に乾燥して、標題化合物を得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.83 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.87 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.00 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.29 (m, 2H), 3.09 (s, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.95 (m, 2H), 1.34 (d, 3H).
化学量論比１：１のトシル酸塩（ｍｗ６９３．７８）：トシル酸のアセトン中溶液（０．１Ｍ、２．０ｍｌ、０．２００ｍｍｏｌ）を、室温で（Ｒ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）のアセトン（４ｍｌ）中懸濁液に加えた。混合物を５５℃に加温し、超音波処理しながらこの温度で２．５時間維持し、次いで室温にゆっくり冷却した。５℃で１８時間静置した後、ｎ−ヘキサン（６ｍｌ）を加え、固体を濾取し、次いで真空下で乾燥して、標題化合物を得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.80 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.86 (m, 1H), 4.00 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.36 (br, m, 5H), 3.32 (s, 3H), 2.94 (s, 2H), 2.90 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.95 (m, 2H), 1.34 (d, 3H).
化学量論比１：１のクエン酸塩（ｍｗ７１３．７１）：クエン酸のアセトン中溶液（０．１Ｍ、２．０ｍｌ、０．２００ｍｍｏｌ）を、室温で（Ｒ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）のアセトン（４ｍｌ）中懸濁液に加えた。混合物を５５℃に加温し、超音波処理しながらこの温度で２．５時間維持し、次いで室温にゆっくり冷却した。５℃で１８時間静置した後、固体を濾取し、アセトンで洗浄し、次いで真空下で乾燥して、標題化合物を得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.81 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.85 (m, 1H), 3.98 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.30 (m, 2H), 3.13 (s, 2H), 2.94 (m, 2H), 2.73 (d, 2H), 2.70 (m, 2H), 2.64 (d, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.95 (m, 2H), 1.34 (d, 3H).
化学量論比１：１のリンゴ酸塩（ｍｗ６５５．５８）：Ｌ−リンゴ酸のアセトン中溶液（０．１Ｍ、２．０ｍｌ、０．２００ｍｍｏｌ）を、室温で（Ｒ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）のアセトン（４ｍｌ）中懸濁液に加えた。混合物を５５℃に加温し、超音波処理しながらこの温度で２．２５時間維持し、次いで室温に冷却した。ｎ−ヘキサン（６ｍｌ）を加え、固体を濾取し、次いで真空下で乾燥して、標題化合物を得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.84 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.87 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 3.99 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.29 (m, 2H), 3.09 (s, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.61 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.95 (m, 2H), 1.34 (d, 3H).
［実施例２１６］
７−ホルミル−Ｎ−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
中間体２５３および２５４から、中間体３７および実施例２０１と同様の方法で結合し脱保護化した。標題化合物をベージュ色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.45 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.70 (m, 1H), 4.00 (m, 2H), 3.27 (m, 2H), 3.04 (m, 2H), 2.93 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.93 (m, 2H), 1.53 (d, 6H).（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔＲ０．６４分、ＥＳＩ−ＭＳ ４９１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例２２０］
７−ホルミル−Ｎ−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−６−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
中間体２６２および２５４から、中間体３７および実施例２０１と同様の方法で結合し脱保護化した。標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.46 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.70 (m, 1H), 3.99 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 2.94 (m, 2H), 2.31 (m, 2H), 1.90-2.01 (m, 4H), 1.53 (d, 6H).（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔＲ０．８０分、ＥＳＩ−ＭＳ ４６２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例２２２］
４−（（８−（（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−２−ホルミル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）メチル）−１−メチル−３−オキソピペラジン１−オキシド
３−クロロベンゾペルオキソ酸（９．３ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を、０℃でＮ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（実施例８３、２０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（０．１ｍｌ）中溶液に加えた。２０分間撹拌した後、混合物を室温に加温し、更に２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。水層をＤＣＭ（２回）で逆抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させた。残留物をＥｔ２Ｏで摩砕して、標題化合物を薄紫色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.50 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.99 (m, 1H), 5.11 (d, 1H), 4.77 (d, 1H), 4.36 (d, 1H), 3.90-4.03 (m, 3H), 3.79 (m, 1H), 3.67 (d, 1H), 3.54 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.24-3.37 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.86 (m, 2H), 1.94 (m, 2H).
（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔＲ０．６７分、ＥＳＩ−ＭＳ ５２３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例２２５］
（ラセミ体）Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−オキソピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
中間体２６６および１５４から、ＴＨＦの代わりにＤＭＦを用いた以外は中間体２３６および実施例２０１と同様の方法で結合し脱保護化した。標題化合物を白色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔＲ０．８３分、ＥＳＩ−ＭＳ ５３２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例２２６］
（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−２−メチル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
中間体１０８および２６８から、ＴＨＦの代わりにＤＭＦを用いた以外は中間体２３６および実施例２０１と同様の方法で結合し脱保護化した。標題化合物を薄黄茶褐色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.94 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 5.15 (m, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.37 (m, 2H), 3.76 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.30 (m, 2H), 3.07 (s, 2H), 3.04-3.13 (m, 1H), 2.91-2.98 (m, 1H), 2.64 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.88-2.00 (m, 2H), 1.19 (d, 3H).
（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔＲ０．８２分、ＥＳＩ−ＭＳ ５２２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例２２７］
（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−７−ホルミル−２−メチル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
中間体９６および２６８から、ＴＨＦの代わりにＤＭＦを用いた以外は中間体２３６および実施例２０１と同様の方法で結合し脱保護化した。標題化合物を薄茶褐色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.91 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 5.15 (m, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.88 (m, 1H), 3.30 (m, 2H), 3.07 (s, 2H), 3.03-3.12 (m, 1H), 2.91-2.98 (m, 1H), 2.64 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.88-1.99 (m, 2H), 1.41 (d, 3H), 1.40 (d, 3H), 1.19 (d, 3H).
（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔＲ０．９４分、ＥＳＩ−ＭＳ ５０６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例２２８］
（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−２−メチル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
中間体７５および２６８から、中間体８０および実施例２０１と同様の方法で結合し脱保護化した。標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.58 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.98 (m, 1H), 5.14 (m, 1H), 4.91 (s, 2H), 3.54 (m, 2H), 3.41 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.27-3.32 (m, 2H), 3.02-3.14 (m, 3H), 2.90-2.97 (m, 1H), 2.59-2.70 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.86-1.98 (m, 2H), 1.18 (d, 3H).（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔＲ０．７６分、ＥＳＩ−ＭＳ ５２１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例２２９］
（ラセミ体）Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（３−ヒドロキシ−４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
４−（（８−（（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−２−ホルミル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）メチル）−１−メチル−３−オキソピペラジン１−オキシド（実施例２２２、５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍｌ）中溶液を、室温で撹拌した。３０時間後、反応混合物を濃縮し、残留物を逆相クロマトグラフィー：１：１アセトニトリル／水（１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ、０．０２％ＴＦＡを含む）で溶出するＡｔｌａｎｔｉｓ Ｃ１８ Ｔ３カラム（３．５ｕｍ、４．６×１５０ｍｍ、４５℃）により精製した。生成物含有フラクションを蒸発させて、標題化合物を灰色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.50 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.11 (d, 1H), 4.91 (d, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.39 (d, 1H), 3.98 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.17 (m, 2H), 3.06 (m, 1H), 2.92 (m, 2H), 2.54 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.94 (m, 2H).（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔＲ０．７９分、ＥＳＩ−ＭＳ ５２３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例２３４］
Ｎ−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−６−ホルミル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキサミド。
中間体２９０から、実施例２０１の調製と同様の方法で反応させた。標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.06 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 4.84 (m, 1H), 4.14 (m, 2H), 3.23 (m, 2H), 1.40 (d, 6H).
（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔＲ１．０８分、ＥＳＩ−ＭＳ ３５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例２３６］
２−（（５−シアノ−２−（７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−１−カルボキサミド）ピリジン−４−イル）アミノ）エチル水素スルフェート
トリメチルアミン硫黄トリオキシド錯体（１７０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を、室温でＮ−（５−シアノ−４−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（実施例１９７、１２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）中撹拌溶液に加えた。反応混合物を５０℃で３時間加熱し、次いで冷却し、反応混合物を逆相精製（ＲＰ３）に直接使用した。生成物含有フラクションを合わせ、部分的に蒸発させてＣＨ３ＣＮを除去し、４℃で１８時間静置した。次いで標題化合物を白色固体として得、続いて濾過し、乾燥した。（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔＲ０．５２分、ＥＳＩ−ＭＳ ５７３．１、［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例２３７］
Ｎ−（４−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イルアミノ）−５−シアノピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
中間体２７６から、実施例９２の調製と同様の方法で反応させた。粗製の残留物をＥｔ２Ｏで摩砕して、標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.63 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.65 (s, br, 1H), 5.42 (s, 1H), 5.11 (s, br, 2H), 4.15 - 4.10 (m, 2H), 3.41 - 3.36 (m, 2H), 3.26 - 3.21 (m, 2H), 2.98 - 2.93 (m, 2H), 2.71 - 2.66 (m, 2H), 2.62 (s, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.29 (s, 6H), 2.11 - 2.05 (m, 2H).
（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．８８分、ＥＳＩ−ＭＳ ５１５．３、［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例２３９］
Ｎ−（５−シアノ−４−（チオフェン−２−イルメトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（Ｎ−メチルアセトアミド）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
中間体１１５および２８３から、実施例９２の調製と同様の方法で反応させた。標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 室温での回転異性体の混合物を示した, δ 13.95および13.80 (s, 1H), 10.29および10.28 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.62 - 7.29 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.08 - 7.05 (m, 1H), 5.50 (s, 2H), 5.08および5.01 (s, 2H), 4.18 - 4.10 (m, 2H), 3.07 - 2.93 (m, 5H), 2.22 (s, 3H), 2.13 - 2.05 (m, 2H).（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ１．１２分、ＥＳＩ−ＭＳ ５０５．２、［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例２４０］
Ｎ−（５−シアノ−４−（イソプロピルチオ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（Ｎ−メチルアセトアミド）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
中間体１１５および２８５から、実施例９２の調製と同様の方法で反応させた。標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (室温での回転異性体の混合物を示した) δ 13.90および13.87 (s, 1H), 10.12および10.10 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.61および7.57 (s, 1H), 4.97および4.89 (s, 2H), 4.06 - 3.97 (m, 2H), 3.85 - 3.72 (m, 1H), 3.02および2.53 (s, 3H), 3.01 - 2.54 (m, 2H), 2.14および1.99 (s, 3H), 2.02 - 1.95 (m, 2H), 1.46 (d, 6H).（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ１．１７分、ＥＳＩ−ＭＳ ４６７．１、［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例２４２］
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−６−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
中間体２８９から、実施例９２と同様の方法で反応させた。標題化合物を淡黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.44 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.94 (t, 1H), 4.03 - 3.92 (m, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.54 (t, 2H), 3.40 (q, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.94 (t, 2H), 2.76 - 2.59 (m, 4H), 2.07 - 1.75 (m, 3H), 1.58 (t, 2H), 0.89 (d, 6H).
［実施例２４５］
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（３，３，４−トリメチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
中間体３０２から、実施例９２と同様の方法で反応させた。粗製材料をＥｔ２Ｏおよびヘキサンの混合物から結晶化して、標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.48 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.99 (t, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.00 - 3.93 (m, 2H), 3.53 (t, 2H), 3.39 (q, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.25 (t, 2H), 2.92 (t, 2H), 2.76 (t, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.93 (m, 2H), 1.24 (s, 6H).
［実施例２４９］
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
濃塩酸（０．２８ｍｌ）を、室温でＮ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（中間体３１０、６４０ｍｇ、０．６８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍｌ）および水（２ｍｌ）中溶液に加えた。室温で４時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、混合物をＤＣＭで抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃで摩砕し、次いで濾過して、標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.58 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.96 (t, br, 1H), 3.99 - 3.94 (m, 4H), 3.88 (t, 1H), 3.56 - 3.31 (m, 6H), 3.30 (s, 3H), 2.95 (t, 2H), 1.98 - 1.93 (m, 2H), 1.81 - 1.69 (m, 2H), 1.68 - 1.61 (m, 2H).（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ１．０６分；ＥＳＩ−ＭＳ ４６５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例２５０］
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（中間体３１４、２５．６ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５０μＬ）および水（２５０μＬ）中溶液に、室温で３７％ＨＣｌ水溶液（８１μＬ、０．９８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えることによりクエンチし、ＤＣＭで希釈した。相を分離し、水相をＤＣＭ（２回）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、濾過し、溶媒を濃縮した。粗生成物を懸濁させ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（１：１）中で超音波処理した。固体を濾過し、乾燥して、標題化合物を黄色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．８９分、ＥＳＩ−ＭＳ ４７５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 10.06 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 5.35 (s, 1H), 4.12 (t, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.65 (t, 2H), 3.54 - 3.47 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.96 (t, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.11 - 2.04 (m, 2H).
［実施例２５１］
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体３１６から、実施例２５０と同様の方法で反応させた。粗生成物をＤＣＭに溶解し、ｎ−ヘキサンを加えることにより沈殿させた。固体を濾過し、乾燥して、標題化合物を黄色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．８９分、ＥＳＩ−ＭＳ ４６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.71 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.14 - 4.07 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.66 - 3.61 (m, 2H), 3.52 - 3.45 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.96 (t, 2H), 2.12 - 2.01 (m, 2H).
［実施例２５２］
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（２−メチルチアゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体３１７から、実施例２５０と同様の方法で反応させた。粗生成物をヘキサン５：１酢酸エチルで摩砕し、超音波処理し、濾過し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥して、標題化合物をベージュ色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ１．００分、ＥＳＩ−ＭＳ ４７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例２５３］
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（チオフェン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体３１８から、実施例２５０と同様の方法で反応させた。粗生成物をＤＣＭ中ＭｅＯＨ（２〜３％）の濃度勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。粗生成物をヘキサン４：１酢酸エチル（７．５ｍｌ）で摩砕し、超音波処理し、濾過し、乾燥して、標題化合物を黄色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ１．１３分、ＥＳＩ−ＭＳ ４６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 10.15 (s, 1H), 8.38 (br s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.47 - 7.42 (m, 2H), 7.13 - 7.08 (m, 2H), 5.37 (s, 1H), 4.06 (t, 2H), 3.59 (t, 2H), 3.49 - 3.41 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.91 (t, 2H), 2.05 - 1.97 (m, 2H).
［実施例２５４］
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体３１９から、実施例２５０と同様の方法で反応させた。粗生成物を酢酸エチル中に懸濁させ、超音波処理し、濾過し、乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．７４分、ＥＳＩ−ＭＳ ４４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 13.36 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.16 - 7.12 (m, 1H), 5.34 - 5.28 (m, 1H), 4.16 - 4.11 (m, 2H), 3.64 (t, 2H), 3.51 - 3.44 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.01 (t, 2H), 2.14 - 2.07 (m, 2H).
［実施例２５６］
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体３２３から、実施例２５０と同様の方法で反応させた。粗生成物をヘプタン／酢酸エチル（５：１）中に懸濁させ、超音波処理し、濾過し、乾燥して、標題化合物を黄色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．９０分、ＥＳＩ−ＭＳ ４５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 10.12 (s, 1H), 8.72 - 8.68 (m, 1H), 8.63 - 8.59 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.73 - 7.68 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.45 - 7.39 (m, 1H), 5.29 (s, 1H), 4.16 - 4.11 (m, 2H), 3.64 (t, 2H), 3.52 - 3.46 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.00 (t, 2H), 2.14 - 2.06 (m, 2H).
［実施例２５７］
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体３２４から、実施例２５０と同様の方法で反応させた。粗生成物をＤＣＭに溶解し、ｎ−ヘキサンを加えることにより沈殿させ、固体を濾過し、乾燥して、標題化合物を黄色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．９３分、ＥＳＩ−ＭＳ ４６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例２６０］
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体３２８から、実施例２５０と同様の方法で反応させた。粗生成物をＥｔＯＡｃ中に懸濁させ、超音波処理し、濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥して、標題化合物を黄色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．８５分、ＥＳＩ−ＭＳ ４６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例２６１］
（ラセミ体）Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（３−メチル−２−オキソピロリジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
（ラセミ体）Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−６−（３−メチル−２−オキソピロリジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（中間体３３０、６３ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．９ｍｌ）および水（０．３ｍＬ）中溶液に、室温で３７％ＨＣｌ水溶液（０．１ｍＬ、３．２９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４時間撹拌した。反応混合物を、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を加えることによりクエンチし、ＤＣＭで希釈した。相を分離し、水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、濾過し、溶媒を濃縮した。粗生成物をＤＣＭおよびＥｔＯＡｃから沈殿させ、濾過し、乾燥して、標題化合物を黄色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．９１分、ＥＳＩ−ＭＳ ４７８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.20 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.96 (t, 1H), 4.03 - 3.93 (m, 2H), 3.89 - 3.81 (m, 1H), 3.79 - 3.72 (m, 1H), 3.57 - 3.50 (m, 2H), 3.43 - 3.35 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.94 (t, 2H), 2.69 - 2.59 (m, 1H), 2.47 - 2.35 (m, 1H), 1.98 - 1.91 (m, 2H), 1.86 - 1.76 (m, 1H), 1.19 (d, 3H).
［実施例２６２］
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（３−オキソモルホリノ）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体３３２から、実施例２６１と同様の方法で反応させた。粗生成物をＤＣＭおよびＥｔＯＡｃから沈殿させ、固体を濾過し、乾燥して、標題化合物を黄色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．８０分、ＥＳＩ−ＭＳ ４８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.24 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.96 (t, 1H), 4.25 (s, 2H), 4.04 (t, 2H), 4.02 - 3.96 (m, 2H), 3.74 (t, 2H), 3.54 (t, 2H), 3.45 - 3.36 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.95 (t, 2H), 2.02 - 1.90 (m, 2H).
［実施例２６３］
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体３３４から、実施例２６１と同様の方法で反応させた。粗生成物をＤＣＭ／ＥｔＯＡｃから沈殿させ、濾過し、乾燥して、標題化合物を黄色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．８０分、ＥＳＩ−ＭＳ ４６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.20 (s, 1H), 9.96 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.95 (t, 1H), 4.53 (dd, 2H), 4.06 (dd, 2H), 4.00 - 3.91 (m, 2H), 3.53 (t, 2H), 3.44 - 3.34 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.94 (t, 2H), 2.01 - 1.89 (m, 2H).
［実施例２６４］
（ラセミ体）Ｎ−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（テトラヒドロフラン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
濃ＨＣｌ（０．２６ｍｌ）を、室温で（ラセミ体）Ｎ−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−６−（テトラヒドロフラン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（中間体３３６、１５７ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．２ｍｌ）およびＨ２Ｏ（０．４ｍｌ）中溶液に加えた。室温で５時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させた。残留物をＥｔ２Ｏで摩砕して、標題化合物を白色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ１．２１分、ＥＳＩ−ＭＳ ４３６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.85 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 4.82 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 3.91-3.99 (m, 4H), 3.79 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 2.93 (m, 2H), 2.30 (m, 1H), 1.88-2.00 (m, 3H), 1.37 (d, 6H).
［実施例２６５］
Ｎ−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
ｔｅｒｔ−ブチル４−（８−（（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）カルバモイル）−２−（ジメトキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（中間体３３８、５５ｍｇ）およびジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（０．３５ｍｌ）の混合物を、室温で撹拌した。３時間後、更にジオキサン中４ ＮＨＣｌ（０．１５ｍｌ）を加えた。５時間後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＤＣＭ（３回）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させた。残留物をＥｔ２Ｏで摩砕して、標題化合物を白色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．８０／０．８１分（幅広シグナル）、ＥＳＩ−ＭＳ ４４９．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）は、１３．９２および１３．９５ｐｐｍでのシグナルの積分により決定される通り、標題化合物（少量）と対応する「二環式［３．２．２］」ヘミアミナール（多量）との約０．０７：１比での部分的に重なった混合物であることを示した。δ多量：13.95 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 5.72 (d, 1H), 5.37 (d, 1H), 4.83 (m, 1H), 3.95 (m, 2H), 3.22 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 2.80 (m, 2H), 2.75 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.90 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.67 (m, 1H), 1.39 (d, 6H).δ少量（全てのシグナルが目に見えるわけではない）：13.92 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 5.76 (s, 1H).
［実施例２６６］
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体３４０から、実施例２６１と同様の方法で反応させた。標題化合物を黄色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．７１分、ＥＳＩ−ＭＳ ５６６．６［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.60 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.98 (m, 1H), 4.56 (m, 2H), 4.45 (m, 2H), 3.97 (m, 2H), 3.65 (m, 1H), 3.54 (m, 2H), 3.44 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.95 (m, 2H), 2.83 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.66-1.80 (m, 4H).
［実施例２６７］
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−６−（１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体３４３から、実施例２６１と同様の方法で反応させた。標題化合物を白色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．９５分、ＥＳＩ−ＭＳ ５２８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.58 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.97 (m, 1H), 6.15 (m, 1H), 3.95 (m, 2H), 3.61 (m, 1H), 3.52 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.01 (m, 2H), 2.93 (m, 2H), 2.76 (m, 2H), 2.29 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.66 (m, 2H).
ＦＧＦＲ４に対するインビトロ生化学キナーゼアッセイ
全てのアッセイは、３８４ウェルマイクロタイタープレートで実施した。各アッセイプレートに、４０の試験化合物についての８点連続希釈物と、参照化合物としてのスタウロスポリンの４つの８点連続希釈物、さらに１６の高対照物および１６の低対照物を含有させた。
液体処理およびインキュベーションステップは、ロボットアームを備えたＩｎｎｏｖａｄｙｎｅ Ｎａｎｏｄｒｏｐ Ｅｘｐｒｅｓｓ（Ｔｈｅｒｍｏ ＣａｔＸ、Ｃａｌｉｐｅｒ Ｔｗｉｓｔｅｒ ＩＩ）およびインキュベータ（Ｌｉｃｏｎｉｃ ＳＴＸ４０、Ｔｈｅｒｍｏ Ｃｙｔｏｍａｔ ２Ｃ４５０）で行った。アッセイプレートは、ウェルあたり５０ｎｌの化合物の９０％ＤＭＳＯ溶液の添加により調製した。キナーゼ反応の開始は、ウェルあたり４．５μｌのペプチド／ＡＴＰ−溶液（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１ｍＭのＤＴＴ、０．０２％のＴｗｅｅｎ２０、０．０２％のＢＳＡ、０．６％のＤＭＳＯ、１０ｍＭのβ−グリセロリン酸、および１０μＭのオルトバナジウム酸ナトリウム、１６ｍＭのＭｇＣｌ２、１１２２μＭのＡＴＰ、４μＭのペプチド（５−Ｆｌｕｏ−Ａｈｘ−ＫＫＫＫＥＥＩＹＦＦＦＧ−ＮＨ２、Ｂｉｏｓｙｎｔａｎ ＧｍｂＨ））と、ウェルあたり４．５μｌの酵素溶液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１ｍＭのＤＴＴ、０．０２％のＴｗｅｅｎ２０、０．０２％のＢＳＡ、０．６％のＤＭＳＯ、１０ｍＭのβ−グリセロリン酸および１０μＭのオルトバナジウム酸ナトリウム、１６ｍＭのＭｇＣｌ２、６ｎＭのＦＧＦＲ４（ＧＳＴ−ＦＧＦＲ４（３８８−８０２）、昆虫細胞による発現および親和性クロマトグラフィーによる自家製）））とを段階的に添加することによって行った。キナーゼ反応は、３０℃で６０分間インキュベートし、続いてウェルあたり１６μｌの停止溶液（１００ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、５％のＤＭＳＯ、０．１％のＣａｌｉｐｅｒコーティング試薬、１０ｍＭのＥＤＴＡ、および０．０１５％のＢｒｉｊ３５）を添加して終結させた。終了したキナーゼ反応物を含んだプレートを、読取りのために、Ｃａｌｉｐｅｒ ＬＣ３０００ワークステーションに移した。リン酸化および非リン酸化ペプチドは、Ｃａｌｉｐｅｒマイクロ流体モビリティーシフト技術を使用して分離した。簡潔に述べると、終了したキナーゼ反応物由来の試料をチップに適用した。分析物を、チップを通じて一定のバッファーフローにより移し、基質ペプチドの移動は、そのペプチドの標識の蛍光シグナルによって観察する。リン酸化ペプチド（生成物）および非リン酸化ペプチド（基質）は、それらの電荷／質量比により電場の中で分離される。キナーゼ活性は、形成されたリン酸化ペプチドの量から計算した。ＩＣ５０値は、様々な化合物濃度での阻害％値から非線形回帰分析により決定した。
化合物希釈液の調製
試験化合物を、ＤＭＳＯ（１０ｍＭ）で溶解し、１．４ｍＬの平底または特有の２Ｄ−マトリックスを備えるＶ字形チューブに移した。すぐに使用しない場合は、原液を＋２℃で保存した。試験手順のために、バイアルの霜を取り除き、スキャナで次の操作ステップが指示されたワーキングシートを作成して識別した。
化合物希釈液は、９６ウェルプレートで作製した。この形式により、４つの参照化合物を含む最大で４０種の個々の試験化合物を、８濃度（単一点）でアッセイすることが可能であった。希釈プロトコールは、「前希釈プレート」、「マスタープレート」および「アッセイプレート」の製造を含んだ。
前希釈プレート：９６ポリプロピレンウェルプレートを、前希釈プレートとして使用した。全４枚の前希釈プレートを、１０種の試験化合物をそれぞれプレートのＡ１−Ａ１０の位置に、１種の標準化合物をＡ１１に、および１つのＤＭＳＯ対照をＡ１２に含めて調製した。全希釈ステップは、ＨａｍｉｌｔｏｎＳＴＡＲロボットで実施した。
マスタープレート：４枚の「前希釈プレート」の標準化合物および対照を含む３０μＬの個々の化合物希釈物を、９０％ＤＭＳＯ中の１’８１０、３６２、７２．５、５４．６、１４．５、２．９、０．５８および０．１２μＭの各濃度を含む３８４「マスタープレート」に移した。
アッセイプレート：同一の「アッセイプレート」は、「マスタープレート」の５０ｎＬの各化合物の希釈物を、３８４ウェルの「アッセイプレート」に、Ｈｕｍｍｉｎｇ Ｂｉｒｄ ３８４−チャネルディスペンサーで分注することにより調製した。これらのプレートを直接使用し、全体積９．０５μＬでアッセイを行った。これにより、アッセイにおける化合物の最終濃度が１０、２．０、０．４、０．０８、０．０１６、０．００３２、０．０００６４および０．０００１２８μＭ、ＤＭＳＯの最終濃度が０．５％と導かれた。
ＦＧＦＲ４についてのインビトロ細胞キナーゼアッセイ
細胞のＦＧＦＲ４キナーゼ活性についての読取として、ＦＧＦＲ４におけるチロシンリン酸化含有物を測定するアッセイを行った。このために、ＢａＦ３−Ｔｅｌ−ＦＧＦＲ４細胞株を作製した。ＢａＦ３細胞を、ＴＥＬ（ａａ１−３３７）のアミノ末端部分を、膜近傍（yuxtamembrane）ドメインを含むＦＧＦＲ４の細胞質ドメインに融合させた融合タンパク質をコードするレトロウイルスで安定に形質導入した。ＴＥＬドメインの存在により、オリゴマー化による融合ＦＧＦＲ４キナーゼの構成的活性化、したがってチロシン部位での自己リン酸化が媒介される。
ＭＳＤ（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）−ベース捕捉ＥＬＩＳＡを展開させ、以下のように用いた：
− 細胞処理：ウェルあたり２５００００個のＢａＦ３−Ｔｅｌ−ＦＧＦＲ４細胞を、９６ウェル組織培養プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｃａｔ＃３３５９）に、１０％ウシ胎仔血清、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム、２ｍＭの安定グルタミンおよび１×ペニシリン−ストレプトマイシン）を補充した４０μＬの成長培地（ＲＰＭＩ−１６４０（Ａｍｉｍｅｄ Ｃａｔ＃１−４１Ｆ０１−Ｉ）中で播種した。液体処理装置（Ｖｅｌｏｃｉｔｙ １１ Ｂｒａｖｏ、Ａｇｉｌｅｎｔ）を使用して、化合物の連続３倍希釈物をＤＭＳＯで調製し、成長培地で前希釈し、その後、１０μＬ／ウェルで細胞プレートに移した。１時間、３７℃／５％ＣＯ２でインキュベーション後、５０μＬの溶解バッファー（１５０ｍＭのＮａＣｌ、２０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．５）、１ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのＥＧＴＡ、１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、１０ｍＭのＮａＦ、プロテアーゼ阻害剤（Ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｍｉｎｉ、Ｒｏｃｈｅ Ｃａｔ＃ １１８３６１５３００１）およびホスファターゼ（ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ））阻害剤（供給業者の指示にしたがってＰｈｏｓｐｈａｔａｓｅ Ｉｎｈｉｂ Ｉ、ＳＩＧＭＡ Ｃａｔ＃ Ｐ２８５０、Ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ Ｉｎｈｉｂ ＩＩ、ＳＩＧＭＡ Ｃａｔ＃ Ｐ５７２６）を添加し、振盪させながら３００ｒｐｍで３０分間、氷上でインキュベートした。次いで試料プレートを凍結し、７０℃で保存した。氷上で解凍後、試料プレートを１２００ｒｐｍで６℃において１５分間、遠心分離した。
− ＥＬＩＳＡアッセイ：マルチアレイ９６ウェルプレート（ＭＳＤ、Ｃａｔ＃ Ｌ１５ＸＢ−３）を、１時間、室温で、２５μＬ／ウェルのマウス抗−Ｈ−ＴＥＬ抗体（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ、Ｃａｔ＃ ｓｃ−１６６８３５）の１：４００のＰＢＳ／Ｏ希釈物でコーティングした。１５０μＬの３％ＭＳＤ−ｂｌｏｃｋｅｒ Ａ（Ｃａｔ＃ Ｒ９３ＢＡ−１）含有ＴＢＳ−Ｔ（５０ｍＭのＴｒｉｓ、１５０ｍＭのＮａＣｌ、０．０２％のＴｗｅｅｅｎ−２０）を添加後、プレートを１時間、室温で振盪しながらインキュベートした。次いで、プレートを、２００μＬ／ウェルのＴＢＳ−Ｔで３回洗浄した。次いで、５０μＬの細胞溶解物を、コーティングされたプレートに移し、１５時間、４℃でインキュベートし、次いで２００μＬのＴＢＳ−Ｔ／ウェルで３回洗浄し、２５μｌ／ウェルのＭＳＤ ＳＵＬＦＯＴＡＧＧＥＤ ＰＹ２０抗体（ＭＳＤ Ｃａｔ＃ Ｒ３２ＡＰ−５）の１：２５０のＴＢＳ−Ｔ＋１％ ＭＳＤ Ｂｌｏｃｋｅｒ Ａ希釈物を添加した。１時間、室温で、振盪しながらインキュベーションした後、ウェルを、２００μＬのＴＢＳ−Ｔ／ウェルで３回洗浄した。１５０μＬのＭＳＤリードバッファー（ＭＳＤ、Ｃａｔ＃ Ｒ９２ＴＣ−２）原液の１：４ナノウォーター希釈物を添加後、電気化学発光シグナル生成をＳｅｃｔｏｒＩｍａｇｅｒ６０００（ＭＳＤ）ですぐに定量した。ＩＣ５０計算：データ分析においては、アッセイバックグラウンドを培地および溶解バッファーを含むが細胞を含まないウェルで測定し、相当するバックグラウンド値を、全てのデータ点から差し引いた。ＦＧＦＲ４リン酸化に対する特定の試験化合物の濃度の効果は、ビヒクルのみ（ＤＭＳＯ、０．２％ ｆ．ｃ．）で処置した細胞について得られた読取値を１００とするバックグラウンド補正を行った電気化学蛍光読取値の割合（％）として表す。半数最大シグナル阻害（ＩＣ５０）を導く化合物濃度は、標準４パラメータ曲線あてはめ（ＸＬｆｉｔ ５．４、ＩＤＢＳ）によって計算した。
細胞増殖アッセイ
メチレンブルー染色増殖アッセイ（ＭＢＳ）：化合物の細胞増殖に対する効果は、医薬基盤研究所生物資源細胞バンク（Ｊａｐａｎｅｓｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｂｉｏｒｅｓｏｕｒｃｅｓ Ｃｅｌｌ Ｂａｎｋ、Ｃａｔ＃ ＪＣＲＢ０４０３）から取得し、事業者が推奨する培地（ＤＭＥＭ高グルコース（Ａｍｉｍｅｄ Ｃａｔ＃ １−２６Ｆ０１−Ｉ）、１０％ウシ胎仔血清（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃａｔ＃ １６１４０−０７１）、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム（Ａｍｉｍｅｄ Ｃａｔ＃ ５−６０Ｆ００−Ｈ）、１×ペニシリン／ストレプトマイシン（Ａｍｉｍｅｄ Ｃａｔ＃ ４−０１Ｆ００−Ｈ））中で、３７℃、湿潤５％ＣＯ２インキュベータ下で培養したＨｕＨ−７肝細胞癌細胞を使用して評価した。詳細には、三重反復で、５０００細胞／ウェルを、９６ウェル組織培養プレート（ＴＰＰ Ｃａｔ＃ ９２６９６）に、全培地体積１００μｌ／ウェルで播種し、化合物の漸増希釈物またはＤＭＳＯを２４時間後に添加した。化合物の添加から７２時間後、細胞を２５μＬ／ウェルの２０％グルタルアルデヒド（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃａｔ＃ Ｇ４００−４）を添加して固定し、室温で１０分間インキュベートした。細胞を、Ｈ２Ｏ、２００μＬ／ウェルで３回洗浄し、１００μＬ／ウェルの０．０５％メチレンブルー（ＡＢＣＲ ＧｍｂＨ Ｃａｔ＃ ＡＢ１１７９０４）を用いて室温で１０分間染色した。細胞を、Ｈ２Ｏ、２００μＬ／ウェルで３回洗浄し、次いで２００μＬ／ウェルの３％ＨＣｌ（Ｆｌｕｋａ Ｃａｔ＃ ８４４２２）を添加し、振盪させながら室温で３０分間溶解させた。光学濃度は、Ａ６５０ｎｍで測定した。ＤＭＳＯ処理細胞に対して５０％増殖阻害を示す化合物の濃度を、ＸＬＦｉｔソフトウェアを使用して測定した（ＩＣ５０）。
ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ Ｇｌｏ（ＣＴＧ）アッセイ：化合物の細胞増殖に対する機能効果は、医薬基盤研究所生物資源細胞バンク（Ｃａｔ＃ ＪＣＲＢ０４０３）から取得し、事業者が推奨する培地（ＤＭＥＭ高グルコース（Ａｍｉｍｅｄ Ｃａｔ＃ １−２６Ｆ０１−Ｉ）、１０％ウシ胎仔血清（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃａｔ＃ １６１４０−０７１）、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム（Ａｍｉｍｅｄ Ｃａｔ＃ ５−６０Ｆ００−Ｈ）、１×ペニシリン／ストレプトマイシン（Ａｍｉｍｅｄ Ｃａｔ＃ ４−０１Ｆ００−Ｈ））中で、３７℃、湿潤５％ＣＯ２インキュベータ下で培養したＨｕＨ−７肝細胞癌細胞を使用して評価した。化合物で媒介された、細胞増殖／生存能の抑制は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（ＣＴＧ）試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｃａｔ＃ Ｇ７５７３）を使用して、細胞のＡＴＰレベルを定量することによって評価する。簡潔には、細胞を、３’０００細胞／ウェル／８０μＬ新鮮培地で組織培養処理９６ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ Ｃａｔ＃３９０４）に播種し、その最終目的濃度の５倍で化合物希釈物を含有する２０μＬの培地を添加する。用量応答効果は、試験化合物の３倍連続希釈で、１０μＭから開始して、評価する。細胞を３７℃、５％ＣＯ２下で３日間インキュベートした後、細胞の生存能に対する阻害剤の効果を、ベンダーマニュアルにしたがって、５０μＬのＣＴＧを添加して、蛍光測定（積分時間：５００ｍｓ）により、対応する備え付けのマルチモードプレートリーダー（Ｍ２００Ｐｒｏ、ＴＥＣＡＮ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を使用して定量する。データ分析においては、培地を含むが細胞を含まないウェルで測定されたアッセイバックグラウンド値を、全てのデータ点から差し引いている。細胞抑制性化合物と細胞毒性性化合物の区別を可能にするために、生存細胞数を、別個の細胞プレートを使用して、化合物の添加時に観察される生存細胞数（０日目）と比較して評価する。細胞増殖／生存能に対する特定の試験化合物の濃度の効果は、ビヒクルのみ（ＤＭＳＯ、０．１％ ｆ．ｃ．）で処置した細胞について得られた値を１００％、一方、培地のみを含み細胞は含まないウェルの値を−１００％に設定したバックグラウンドおよび０日目補正を行った蛍光読取値に対する割合（％）として示す。半数最大成長阻害（ＧＩ５０）を導く化合物濃度は、標準４パラメータ曲線あてはめ（ＸＬｆｉｔ ５．２．、ＩＤＢＳ、ＵＫ）を使用して決定する。
以下のデータが測定され、外れ値と考えられた。上記表には含めていない：
実施例６６の細胞ＢａＦ３ ＦＧＦＲ４アッセイに関して：＞３０００および＞３０００ｎＭのＩＣ５０値。実施例２３６に関して、細胞ＢａＦ３ ＦＧＦＲ４アッセイで測定され、上記表に示したＩＣ５０値に加えて、＞３０００ｎＭのＩＣ５０値が２回測定された。化合物（Ｓ）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドおよびＮ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドは、上記の生化学アッセイにおいて、ＩＣ５０＞１μＭの効果を示す。好ましくは（Ｓ）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドおよびＮ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドは、本発明の一部でない。
以下の化合物を、本明細書に記載の実施例と同様にして製造し、上記の生化学ＦＧＦＲ４および／または細胞ＢａＦ３ ＦＧＦＲ４アッセイにおいてＦＧＦＲ４阻害活性（生化学ＩＣ５０（ｎＭ））および（細胞のＩＣ５０（ｎＭ））を、それぞれ以下のように示した：
Ｎ−（５−シアノ−４−イソブトキシピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド、（ＵＰＬＣ−ＭＳ ６）ｔＲ０．７８、ＥＳＩ−ＭＳ ４２５．３、［Ｍ＋Ｈ］＋、生化学ＩＣ５０：１００、細胞のＩＣ５０：２４８０；
Ｎ−（５−シアノ−４−（モルホリン−２−イルメトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；（ＵＰＬＣ−ＭＳ ６）ｔＲ ０．６３，ＥＳＩ−ＭＳ ４５３．４，［Ｍ＋Ｈ］＋；生化学ＩＣ５０：３５０；
Ｎ−（５−シアノ−４−エチルピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；ＬＣＭＳ（ＵＰＬＣ−ＭＳ ６）ｔＲ １．０２，ＥＳＩ−ＭＳ ３６６．２，［Ｍ＋Ｈ］＋；生化学ＩＣ５０：９６０；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−６−（ジフルオロメチル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；（ＵＰＬＣ−ＭＳ ６）ｔＲ ０．９１，ＥＳＩ−ＭＳ ４１７．２，［Ｍ＋Ｈ］＋；生化学ＩＣ５０：１．０；細胞のＩＣ５０：５．５；
Ｎ−（５−シアノ−４−エトキシピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；（ＬＣＭＳ（ＵＰＬＣ−ＭＳ ７）ｔＲ ０．８１分，ＥＳＩ−ＭＳ ４７８．３，［Ｍ＋Ｈ］＋；生化学ＩＣ５０：１．３；細胞のＩＣ５０：６．９；
Ｎ−（５−シアノ−４−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；ＬＣＭＳ（ＵＰＬＣ−ＭＳ ７）ｔＲ ０．７９分，ＥＳＩ−ＭＳ ５１４．３，［Ｍ＋Ｈ］＋；生化学ＩＣ５０：１．２；細胞のＩＣ５０：６．７；
Ｎ−（５−シアノ−４−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；ＬＣＭＳ（ＵＰＬＣ−ＭＳ ７）ｔＲ ０．７５分，ＥＳＩ−ＭＳ ４９６．３，［Ｍ＋Ｈ］＋；生化学ＩＣ５０：２．４；細胞のＩＣ５０：７．１；
Ｎ−（５−シアノ−４−エチルピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；ＬＣＭＳ（ＵＰＬＣ−ＭＳ ７）ｔＲ ０．８８，ＥＳＩ−ＭＳ ４６２．２，［Ｍ＋Ｈ］＋；生化学ＩＣ５０：８．９；細胞のＩＣ５０：２２．５；
（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（１−メトキシプロパン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（３−オキソモルホリノ）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；ＬＣＭＳ（ＵＰＬＣ−ＭＳ ６）ｔＲ ０．９６，ＥＳＩ−ＭＳ ５０８．２，［Ｍ＋Ｈ］＋；生化学ＩＣ５０：２．５；細胞のＩＣ５０：５．７；
（Ｒ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（１−メトキシプロパン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（３−オキソモルホリノ）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；ＬＣＭＳ（ＵＰＬＣ−ＭＳ ６）ｔＲ ０．９５，ＥＳＩ−ＭＳ ５０８．３，［Ｍ＋Ｈ］＋；生化学ＩＣ５０：２．４；細胞のＩＣ５０：４．６；
（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（Ｎ−メチルアセトアミド）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；ＬＣＭＳ（ＵＰＬＣ−ＭＳ ７）ｔＲ １．０２，ＥＳＩ−ＭＳ ４８１．４，［Ｍ＋Ｈ］＋；生化学ＩＣ５０：４．０；細胞のＩＣ５０：１２．１；
（Ｒ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（１−メトキシプロパン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（Ｎ−メチルアセトアミド）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；ＬＣＭＳ（ＵＰＬＣ−ＭＳ ７）ｔＲ ０．９８分，ＥＳＩ−ＭＳ ４８０．４，［Ｍ＋Ｈ］＋；生化学ＩＣ５０：１．８；細胞のＩＣ５０：４．５；
（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（１−メトキシプロパン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（Ｎ−メチルアセトアミド）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；ＬＣＭＳ（ＵＰＬＣ−ＭＳ ６）ｔＲ ０．９８分，ＥＳＩ−ＭＳ ４８０．４，［Ｍ＋Ｈ］＋；生化学ＩＣ５０：１．０；細胞のＩＣ５０：４．２；
（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−６−（（３−（ジメチルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；ＬＣＭＳ（ＵＰＬＣ−ＭＳ ６）ｔＲ ０．７２分，ＥＳＩ−ＭＳ ５２１．３，［Ｍ＋Ｈ］＋；生化学ＩＣ５０：０．９；細胞のＩＣ５０：５．３；
Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６（（３−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド、ＬＣＭＳ（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ＭｅＯＨ中で調製した試料：ｔＲ０．８６および０．９１、ＥＳＩ−ＭＳ ５３３．４、［Ｍ＋ＭｅＯＨ＋Ｈ］＋および５０１．４、［Ｍ＋Ｈ］＋、生化学ＩＣ５０：４．８、細胞のＩＣ５０：１３．５；
（Ｒ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−６−（（３−（ジメチルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；ＬＣＭＳ（ＵＰＬＣ−ＭＳ ６）ｔＲ ０．７３分，ＥＳＩ−ＭＳ ５２１．３，［Ｍ＋Ｈ］＋；生化学ＩＣ５０：１．６；細胞のＩＣ５０：３．９；
（Ｒ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（Ｎ−メチルアセトアミド）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；ＬＣＭＳ（ＵＰＬＣ−ＭＳ ６）ｔＲ １．０１分，ＥＳＩ−ＭＳ ４８１．４，［Ｍ＋Ｈ］＋；生化学ＩＣ５０：０．５；細胞のＩＣ５０：３．７；
（Ｒ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（３−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；ＬＣＭＳ（ＵＰＬＣ−ＭＳ ７）ｔＲ ０．９１，ＥＳＩ−ＭＳ ５０１．４，［Ｍ＋Ｈ］＋；生化学ＩＣ５０：３．７；細胞のＩＣ５０：７．９；
Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（Ｎ−メチルアセトアミド）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；ＬＣＭＳ（ＵＰＬＣ−ＭＳ ７）ｔＲ ０．９５，ＥＳＩ−ＭＳ ４６７．４，［Ｍ＋Ｈ］＋；生化学ＩＣ５０：２．１；細胞のＩＣ５０：５．０；
ｄ３−（Ｒ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド ＬＣＭＳ（ＵＰＬＣ−ＭＳ ６）ｔＲ １．０２，ＥＳＩ−ＭＳ ４９６．４，［Ｍ＋Ｈ］＋；生化学ＩＣ５０：０．５；細胞のＩＣ５０：５．０；
ｄ３−（Ｒ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（Ｎ−メチルアセトアミド）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；ＬＣＭＳ（ＵＰＬＣ−ＭＳ ７）ｔＲ １．００，ＥＳＩ−ＭＳ ４８４．４，［Ｍ＋Ｈ］＋；生化学ＩＣ５０：０．３；細胞のＩＣ５０：４．７；
ｄ３−Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；ＬＣＭＳ（ＵＰＬＣ−ＭＳ ６）ｔＲ ０．７０，ＥＳＩ−ＭＳ ５１０．３，［Ｍ＋Ｈ］＋；生化学ＩＣ５０：０．４；細胞のＩＣ５０：４．６；
Ｎ−（５−シアノ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；（ＵＰＬＣ−ＭＳ ６）ｔＲ ０．９３，０．９５分；ＥＳＩ−ＭＳ ３９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋；生化学ＩＣ５０：２．０；細胞のＩＣ５０：８．６；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（Ｎ−メチルアセトアミド）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；ＬＣＭＳ（ＵＰＬＣ−ＭＳ ６）ｔＲ ０．９０分；ＥＳＩ−ＭＳ ４６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋；生化学ＩＣ５０：１．４；細胞のＩＣ５０：５．７；
Ｎ−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；ＬＣＭＳ（ＵＰＬＣ−ＭＳ ３）ｔＲ ０．９９分；ＥＳＩ−ＭＳ ３９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋；生化学ＩＣ５０：２．８；細胞のＩＣ５０：９．１；
Ｎ−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；ＬＣＭＳ（ＵＰＬＣ−ＭＳ ６）ｔＲ １．０２分；ＥＳＩ−ＭＳ ４９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋；生化学ＩＣ５０：１．７；細胞のＩＣ５０：１７．０；
Ｎ−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；ＬＣＭＳ（ＵＰＬＣ−ＭＳ ６）ｔＲ ０．８８分；ＥＳＩ−ＭＳ ４７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；生化学ＩＣ５０：３．０；細胞のＩＣ５０：５５．５；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；ＬＣＭＳ（ＵＰＬＣ−ＭＳ ６）ｔＲ ０．８３分；ＥＳＩ−ＭＳ ５０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋；生化学ＩＣ５０：１．３；細胞のＩＣ５０：７．１；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；ＬＣＭＳ（ＵＰＬＣ−ＭＳ ３）ｔＲ ０．９１分；ＥＳＩ−ＭＳ ４７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；生化学ＩＣ５０：１．１；細胞のＩＣ５０：３．６；
Ｎ−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；ＬＣＭＳ（ＵＰＬＣ−ＭＳ ３）ｔＲ １．０８分；ＥＳＩ−ＭＳ ４６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋；生化学ＩＣ５０：０．７；細胞のＩＣ５０：７．０；
Ｎ−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；ＬＣＭＳ（ＵＰＬＣ−ＭＳ ６）ｔＲ １．０７分；ＥＳＩ−ＭＳ ４６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋；生化学ＩＣ５０：１．３；細胞のＩＣ５０：５．６；
Ｎ−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（３−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；ＬＣＭＳ（ＵＰＬＣ−ＭＳ ６）ｔＲ ０．９６分 ＥＳＩ−ＭＳ ４７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋；生化学ＩＣ５０：１．６；細胞のＩＣ５０：２３．５；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（Ｎ−メチルプロピオンアミド）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；ＬＣＭＳ（ＵＰＬＣ−ＭＳ ６）ｔＲ ０．９６分；ＥＳＩ−ＭＳ ４８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋；生化学ＩＣ５０：０．６；細胞のＩＣ５０：４．０；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（Ｎ−メチルイソブチルアミド）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；ＬＣＭＳ（ＵＰＬＣ−ＭＳ ６）ｔＲ １．０４分；ＥＳＩ−ＭＳ ４９４．３［Ｍ＋Ｈ］＋；生化学ＩＣ５０：１．２；細胞のＩＣ５０：５．９；
Ｎ−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（Ｎ−メチルイソブチルアミド）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；ＬＣＭＳ（ＵＰＬＣ−ＭＳ ６）ｔＲ １．２０分；ＥＳＩ−ＭＳ ４７９．３［Ｍ＋Ｈ］＋；生化学ＩＣ５０：１．２；細胞のＩＣ５０：１２．５；
Ｎ−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（Ｎ−メチルプロピオンアミド）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；ＬＣＭＳ（ＵＰＬＣ−ＭＳ ６）ｔＲ １．１４分；ＥＳＩ−ＭＳ ４６５．３［Ｍ＋Ｈ］＋；生化学ＩＣ５０：０．９；細胞のＩＣ５０：１８．５；
Ｎ−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（Ｎ−イソプロピルアセトアミド）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；ＬＣＭＳ（ＵＰＬＣ−ＭＳ ６）ｔＲ １．１８分；ＥＳＩ−ＭＳ ４７９．３［Ｍ＋Ｈ］＋；生化学ＩＣ５０：１．１；細胞のＩＣ５０：１３．２；
Ｎ−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−５−シアノピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；ＬＣＭＳ（ＵＰＬＣ−ＭＳ ６）ｔＲ ０．９０分；ＥＳＩ−ＭＳ ５０５．３［Ｍ＋Ｈ］＋；生化学ＩＣ５０：１．８；細胞のＩＣ５０：１１．５；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；ＬＣＭＳ（ＵＰＬＣ−ＭＳ ３）ｔＲ ０．６８分，ＥＳＩ−ＭＳ ５２１．３［Ｍ＋Ｈ］＋；生化学ＩＣ５０：０．９；細胞のＩＣ５０：４．８；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−６−（（２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチルアセトアミド）メチル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；（ＵＰＬＣ−ＭＳ ６）ｔＲ ０．７０分，ＥＳＩ−ＭＳ ５０９．４［Ｍ＋Ｈ］＋；生化学ＩＣ５０：０．２；細胞のＩＣ５０：６．１；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−６−（（２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−エチルアセトアミド）メチル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；（ＵＰＬＣ−ＭＳ ６）ｔＲ ０．７４分，ＥＳＩ−ＭＳ ５２３．４［Ｍ＋Ｈ］＋；生化学ＩＣ５０：０．５；細胞のＩＣ５０：５．５；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−６−（（Ｎ−エチルアセトアミド）メチル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；ＬＣＭＳ（ＵＰＬＣ−ＭＳ ６）ｔＲ ０．９５分，ＥＳＩ−ＭＳ ４８０．４［Ｍ＋Ｈ］＋；生化学ＩＣ５０：０．９；細胞のＩＣ５０：４．５；
Ｎ−（５−シアノ−４−（エチルアミノ）ピリジン−２−イル）−６−（（２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−エチルアセトアミド）メチル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；ＬＣＭＳ（ＵＰＬＣ−ＭＳ ６）ｔＲ ０．７６分，ＥＳＩ−ＭＳ ４９３．３［Ｍ＋Ｈ］＋；生化学ＩＣ５０：０．２；細胞のＩＣ５０：１０．２；
Ｎ−（５−シアノ−４−（エチルアミノ）ピリジン−２−イル）−６−（（２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチルアセトアミド）メチル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；ＬＣＭＳ（ＵＰＬＣ−ＭＳ ６）ｔＲ ０．７２分，ＥＳＩ−ＭＳ ４７９．３［Ｍ＋Ｈ］＋；生化学ＩＣ５０：０．２；細胞のＩＣ５０：３．６；
Ｎ−（５−シアノ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−６−（（２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−エチルアセトアミド）メチル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；ＬＣＭＳ（ＵＰＬＣ−ＭＳ ６）ｔＲ ０．８４分，ＥＳＩ−ＭＳ ５０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋；生化学ＩＣ５０：０．８；細胞のＩＣ５０：１０．４；
Ｎ−（５−シアノ−４−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル）−６−（（２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−エチルアセトアミド）メチル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；ＬＣＭＳ（ＵＰＬＣ−ＭＳ ６）ｔＲ ０．７１分，ＥＳＩ−ＭＳ ４７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋；生化学ＩＣ５０：１２．０；細胞のＩＣ５０：１３．０；
Ｎ−（５−シアノ−４−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル）−６−（（２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチルアセトアミド）メチル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；ＬＣＭＳ（ＵＰＬＣ−ＭＳ ６）ｔＲ ０．６４分，ＥＳＩ−ＭＳ ４６５．３［Ｍ＋Ｈ］＋；細胞のＩＣ５０：１１．３；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−６−（ジフルオロメチル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；ＬＣＭＳ（ＵＰＬＣ−ＭＳ ４）ｔＲ １．１２分；ＥＳＩ−ＭＳ ４３１．３［Ｍ＋Ｈ］＋；生化学ＩＣ５０：０．０；細胞のＩＣ５０：９．５；
（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−６−（ジフルオロメチル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；（ＵＰＬＣ−ＭＳ ４）ｔＲ １．１２分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４３１．３：；生化学ＩＣ５０：１９．５；細胞のＩＣ５０：５８．０；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−６−（ジフルオロメチル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；ＬＣＭＳ（ＵＰＬＣ−ＭＳ ３）ｔＲ ０．８４分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８５．４；生化学ＩＣ５０：３．４；細胞のＩＣ５０：４８．５；
Ｎ−（４−クロロ−５−シアノピリジン−２−イル）−６−（ジフルオロメチル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；ＬＣＭＳ（ＵＰＬＣ−ＭＳ ３）ｔＲ １．２６分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９２．２／３９４．２；生化学ＩＣ５０：５７．０；細胞のＩＣ５０：２２３；
Ｎ−（５−シアノ−４−（３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロポキシ）ピリジン−２−イル）−６−（ジフルオロメチル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；ＬＣＭＳ（ＵＰＬＣ−ＭＳ ３）ｔＲ ０．８８分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８７．３；生化学ＩＣ５０：３．１；細胞のＩＣ５０：４０．３；
Ｎ−（５−シアノ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル）−６−（ジフルオロメチル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；ＬＣＭＳ（ＵＰＬＣ−ＭＳ ３）ｔＲ １．２２分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４５６．２；生化学ＩＣ５０：１１０；細胞のＩＣ５０：１６５；
Ｎ−（５−シアノ−４−イソブトキシピリジン−２−イル）−６−（ジフルオロメチル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；（ＵＰＬＣ−ＭＳ ３）ｔＲ １．３４分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４３０．３；生化学ＩＣ５０：３０．０；細胞のＩＣ５０：１３９；
Ｎ−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−６−（ジフルオロメチル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；ＬＣＭＳ（ＵＰＬＣ−ＭＳ ３）ｔＲ １．２６分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１６．２；生化学ＩＣ５０：１．２；細胞のＩＣ５０：２１．０；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシプロピル）アミノ）ピリジン−２−イル）−６−（ジフルオロメチル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；ＬＣＭＳ（ＵＰＬＣ−ＭＳ ３）ｔＲ １．１７分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４５．２；生化学ＩＣ５０：１．１；細胞のＩＣ５０：１８．８；
Ｎ−（５−シアノ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−６−（ジフルオロメチル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；ＬＣＭＳ（ＵＰＬＣ−ＭＳ ４）ｔＲ １．２３分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１５．２；生化学ＩＣ５０：１．３；細胞のＩＣ５０：２０．３；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシ−２−メチルプロピル）アミノ）ピリジン−２−イル）−６−（ジフルオロメチル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；ＬＣＭＳ（ＵＰＬＣ−ＭＳ ３）ｔＲ １．２４分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４５９．３；生化学ＩＣ５０：５．９；細胞のＩＣ５０：３７．０；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）−６−（ジフルオロメチル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；ＬＣＭＳ（ＵＰＬＣ−ＭＳ ３）ｔＲ １．２９分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４５９．２；生化学ＩＣ５０：４．３；
Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル）−６−（ジフルオロメチル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；ＬＣＭＳ（ＵＰＬＣ−ＭＳ ３）ｔＲ １．０３分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４３３．２；生化学ＩＣ５０：２８．０；
Ｎ−（５−シアノ−４−（モルホリン−２−イルメトキシ）ピリジン−２−イル）−６−（ジフルオロメチル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；ＬＣＭＳ（ＵＰＬＣ−ＭＳ ３）ｔＲ ０．８２分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７３．３；細胞のＩＣ５０：１０．８；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）ピリジン−２−イル）−６−（ジフルオロメチル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；ＬＣＭＳ（ＵＰＬＣ−ＭＳ ３）ｔＲ １．１０分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４５．３；生化学ＩＣ５０：１．６；細胞のＩＣ５０：１０．３；
ｄ３−（Ｒ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−６−（ジフルオロメチル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；ＬＣＭＳ（ＵＰＬＣ−ＭＳ ３）ｔＲ １．１９分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４９；生化学ＩＣ５０：０．１；細胞のＩＣ５０：９．７；
（Ｒ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（１−メトキシプロパン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）−６−（ジフルオロメチル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；ＬＣＭＳ（ＵＰＬＣ−ＭＳ ３）ｔＲ １．１７分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４５；生化学ＩＣ５０：１．２；細胞のＩＣ５０：１９．０；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（（４−メチルモルホリン−２−イル）メチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（Ｎ−メチルアセトアミド）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；ＬＣＭＳ（ＵＰＬＣ−ＭＳ ３）ｔＲ ０．６４分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５２１．３；生化学ＩＣ５０：２．６；細胞のＩＣ５０：２１．０；
Ｎ−（５−シアノ−４−イソブトキシピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（Ｎ−メチルアセトアミド）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；ＬＣＭＳ（ＵＰＬＣ−ＭＳ ３）ｔＲ １．１７分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６５．３；生化学ＩＣ５０：１．３；細胞のＩＣ５０：６．０；
ｄ３−（Ｒ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（３−オキソモルホリノ）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；ＬＣＭＳ（ＵＰＬＣ−ＭＳ ７）ｔＲ ０．９８，ＥＳＩ−ＭＳ ５１２．４，［Ｍ＋Ｈ］＋；生化学ＩＣ５０：０．２；細胞のＩＣ５０：３．７；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシ−２−メチルプロピル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（Ｎ−メチルアセトアミド）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；ＬＣＭＳ（ＵＰＬＣ−ＭＳ ３）ｔＲ １．０３分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４９４．３；生化学ＩＣ５０：０．７；細胞のＩＣ５０：４．９；
（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（Ｎ−メチルアセトアミド）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；ＬＣＭＳ（ＵＰＬＣ−ＭＳ ３）ｔＲ ０．９２分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７９．３；生化学ＩＣ５０：０．４；
Ｎ−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（Ｎ−メチルアセトアミド）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；ＬＣＭＳ（ＵＰＬＣ−ＭＳ ３）ｔＲ １．０７分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４５１．３；生化学ＩＣ５０：１．５；
Ｎ−（５−シアノ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（Ｎ−メチルアセトアミド）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；ＬＣＭＳ（ＵＰＬＣ−ＭＳ ３）ｔＲ １．００分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４５０．３；生化学ＩＣ５０：０．４；細胞のＩＣ５０：２．５；
Ｎ−（５−シアノ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（Ｎ−メチルアセトアミド）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；ＬＣＭＳ（ＵＰＬＣ−ＭＳ ３）ｔＲ １．０５分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４９１．２；生化学ＩＣ５０：０．５；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（１−メトキシプロパン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（Ｎ−メチルアセトアミド）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；ＬＣＭＳ（ＵＰＬＣ−ＭＳ ３）ｔＲ ０．９７分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８０．３；生化学ＩＣ５０：０．８；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（Ｎ−メチルアセトアミド）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；ＬＣＭＳ（ＵＰＬＣ−ＭＳ ３）ｔＲ ０．８５分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８０．３；生化学ＩＣ５０：１．６；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（Ｎ−メチルアセトアミド）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；ＬＣＭＳ（ＵＰＬＣ−ＭＳ ３）ｔＲ ０．７４分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４５２；生化学ＩＣ５０：０．５；細胞のＩＣ５０：８．１；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−６−（（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；ＬＣＭＳ（ＵＰＬＣ−ＭＳ ３）ｔＲ ０．６７分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０７．４；生化学ＩＣ５０：０．５；細胞のＩＣ５０：６３．０；
Ｎ−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ピロリジン−１−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；ＬＣＭＳ（ＵＰＬＣ−ＭＳ ３）ｔＲ ０．８３分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４９；生化学ＩＣ５０：２６．４；細胞のＩＣ５０：８５４；
Ｎ−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；ＬＣＭＳ（ＵＰＬＣ−ＭＳ ３）ｔＲ １．１３分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８７．２；生化学ＩＣ５０：０．８；細胞のＩＣ５０：２３．０；
Ｎ−（５−シアノ−４−メトキシピリジン−２−イル）−６−（（２，２−ジメチルピロリジン−１−イル）メチル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；ＬＣＭＳ（ＵＰＬＣ−ＭＳ ３）ｔＲ ０．７７分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４９；生化学ＩＣ５０：４４０；細胞のＩＣ５０：＞３０００；
Ｎ−（５−シアノ−４−メトキシピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；ＬＣＭＳ（ＵＰＬＣ−ＭＳ ３）ｔＲ ０．７３分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６４；生化学ＩＣ５０：４．８；細胞のＩＣ５０：１０．２；
（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メトキシプロポキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；ＬＣＭＳ（ＵＰＬＣ−ＭＳ ３）ｔＲ ０．８３分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５２２；生化学ＩＣ５０：２．２；細胞のＩＣ５０：１０．８；
Ｎ−（５−シアノ−４−メトキシピリミジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；ＬＣＭＳ（ＵＰＬＣ−ＭＳ ３）ｔＲ ０．６２分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６５；生化学ＩＣ５０：４９．０；細胞のＩＣ５０：７５．０；
Ｎ−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；ＬＣＭＳ（ＵＰＬＣ−ＭＳ ３）ｔＲ ０．８１分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７８；生化学ＩＣ５０：２．１；細胞のＩＣ５０：９．９；
（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（１−メトキシプロパン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；ＬＣＭＳ（ＵＰＬＣ−ＭＳ ６）ｔＲ ０．７７分，ＥＳＩ−ＭＳ ５２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋；生化学ＩＣ５０：２．４；細胞のＩＣ５０：５．７；
Ｎ−（５−シアノ−４−（エチルアミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；ＬＣＭＳ（ＵＰＬＣ−ＭＳ ６）ｔＲ ０．７２分，ＥＳＩ−ＭＳ ４７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋；生化学ＩＣ５０：３．４；細胞のＩＣ５０：１２．０；
（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；ＬＣＭＳ（ＵＰＬＣ−ＭＳ ６）ｔＲ ０．８１，ＥＳＩ−ＭＳ ５２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；生化学ＩＣ５０：３．５；細胞のＩＣ５０：１３．９；
（Ｒ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（１−メトキシプロパン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；ＬＣＭＳ（ＵＰＬＣ−ＭＳ ６）ｔＲ ０．８０分，ＥＳＩ−ＭＳ ５２１．３［Ｍ＋Ｈ］＋；生化学ＩＣ５０：１．５；細胞のＩＣ５０：５．０；
（Ｒ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；ＬＣＭＳ（ＵＰＬＣ−ＭＳ ６）ｔＲ １．０１分，ＥＳＩ−ＭＳ ４９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋；生化学ＩＣ５０：０．３；細胞のＩＣ５０：２．３；
（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；ＬＣＭＳ（ＵＰＬＣ−ＭＳ ６）ｔＲ １．０１，ＥＳＩ−ＭＳ ４９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋；生化学ＩＣ５０：４．６；細胞のＩＣ５０：７．６；
（Ｒ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（１−メトキシプロパン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；ＬＣＭＳ（ＵＰＬＣ−ＭＳ ６）ｔＲ ０．９７分，ＥＳＩ−ＭＳ ４９２．３［Ｍ＋Ｈ］＋；生化学ＩＣ５０：０．６；細胞のＩＣ５０：４．８；
（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（１−メトキシプロパン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；ＬＣＭＳ（ＵＰＬＣ−ＭＳ ６）ｔＲ ０．９７分，ＥＳＩ−ＭＳ ４９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；生化学ＩＣ５０：１．９；細胞のＩＣ５０：４．９；
（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−６−（（４−（ジメチルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；ＬＣＭＳ（ＵＰＬＣ−ＭＳ ６）ｔＲ ０．８１分，ＥＳＩ−ＭＳ ５０６．３［Ｍ＋Ｈ］＋；生化学ＩＣ５０：０．２；細胞のＩＣ５０：１１．１；
Ｎ−（５−シアノ−４−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；ＬＣＭＳ（ＵＰＬＣ−ＭＳ ６）ｔＲ ０．６２／０．６７（二重ピーク），ＥＳＩ−ＭＳ ４６３．３［Ｍ＋Ｈ］＋；細胞のＩＣ５０：３．７；
（Ｒ）−Ｎ−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−６−（（４−（ジメチルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；ＬＣＭＳ（ＵＰＬＣ−ＭＳ ６）ｔＲ ０．８３分，ＥＳＩ−ＭＳ ５０６．３［Ｍ＋Ｈ］＋；生化学ＩＣ５０：０．３；細胞のＩＣ５０：６．７；
７−ホルミル−Ｎ−（４−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；ＬＣＭＳ（ＵＰＬＣ−ＭＳ ６）ｔＲ １．１３，ＥＳＩ−ＭＳ ４７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；生化学ＩＣ５０：４６．５；細胞のＩＣ５０：１３８；
（Ｒ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−６−（（４−（ジメチルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；ＬＣＭＳ（ＵＰＬＣ−ＭＳ ６）ｔＲ ０．６７，ＥＳＩ−ＭＳ ５２１．３［Ｍ＋Ｈ］＋；生化学ＩＣ５０：０．２；細胞のＩＣ５０：６．１；
７−ホルミル−Ｎ−（４−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；ＬＣＭＳ（ＵＰＬＣ−ＭＳ ６）ｔＲ ０．９２，ＥＳＩ−ＭＳ ５０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋；生化学ＩＣ５０：８９．５；
Ｎ−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−７−ホルミル−２−メチル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；ＬＣＭＳ（ＵＰＬＣ−ＭＳ ６）ｔＲ １．２３，ＥＳＩ−ＭＳ ３８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋；生化学ＩＣ５０：０．９；細胞のＩＣ５０：３２８；
（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−６−（（４−（ジメチルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；ＬＣＭＳ（ＵＰＬＣ−ＭＳ ６）ｔＲ ０．６７分，ＥＳＩ−ＭＳ ５２１．３［Ｍ＋Ｈ］＋；生化学ＩＣ５０：０．６；細胞のＩＣ５０：５．８；
（Ｒ）−６−ブロモ−Ｎ−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−７−ホルミル−２−メチル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；ＬＣＭＳ（ＵＰＬＣ−ＭＳ ６）ｔＲ １．２７，ＥＳＩ−ＭＳ ４５８．２／４６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋；生化学ＩＣ５０：２１．０；細胞のＩＣ５０：１６８；
（Ｓ）−６−ブロモ−Ｎ−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−７−ホルミル−２−メチル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；ＬＣＭＳ（ＵＰＬＣ−ＭＳ ６）ｔＲ １．２７，ＥＳＩ−ＭＳ ４５８．２／４６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋；生化学ＩＣ５０：３．３；細胞のＩＣ５０：９５．５；
ｄ３−（Ｒ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（１−メトキシプロパン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（Ｎ−メチルアセトアミド）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；ＬＣＭＳ（ＵＰＬＣ−ＭＳ ６）ｔＲ ０．９６，ＥＳＩ−ＭＳ ４８３．４，［Ｍ＋Ｈ］＋；生化学ＩＣ５０：０．１；細胞のＩＣ５０：３．７；
Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（３−オキソモルホリノ）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.84 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.37 - 4.32 (m, 2H), 4.15 (s, 2H), 4.02 - 3.96 (m, 2H), 3.90 - 3.85 (m, 2H), 3.78 - 3.74 (m, 2H), 3.36 - 3.29 (m, 5H), 2.99 - 2.94 (m, 2H), 1.98 - 1.92 (m, 2H); 生化学ＩＣ５０：０．７；細胞のＩＣ５０：７．８；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−６−（（４−エチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；ＬＣＭＳ（ＵＰＬＣ−ＭＳ ６）ｔＲ ０．７２，ＥＳＩ−ＭＳ ５２１．３，［Ｍ＋Ｈ］＋；生化学ＩＣ５０：１．６；細胞のＩＣ５０：９．８；
７−ホルミル−Ｎ−（４−（（２−メトキシエチル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−６−（（Ｎ−メチルアセトアミド）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；ＬＣＭＳ（ＵＰＬＣ−ＭＳ ６）ｔＲ ０．９４分，ＥＳＩ−ＭＳ ５０９．５，［Ｍ＋Ｈ］＋；生化学ＩＣ５０：２．３；細胞のＩＣ５０：１１．５；
６−ブロモ−Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）から、標題の化合物（主要）と水和物（少量）とが１３．９６ｐｐｍと１３．４３ｐｐｍのシグナルの積分比で３：２である、部分的に重複した混合物が示された。δ 13.96および13.43 (s, 1H), 10.10 (s, 0.6H), 8.62および8.55 (s, 1H), 8.19 (s, 0.6H), 7.96 (s, 0.4H), 7.95 (s, 0.6H), 7.87 (s, 0.4H), 6.36および6.05 (s, br, 1H), 4.36および4.35 (s, 2H), 4.02 - 3.94 (m, 2H), 3.79 - 3.72 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.99 - 2.92 (m, 1.2H), 2.87 - 2.83 (m, 0.8H), 1.99 - 1.91 (m, 2H); 生化学ＩＣ５０：０．２；細胞のＩＣ５０：８．９；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−４−ヒドロキシ−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.48 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.98 (t, br, 1H), 5.96 (m, 1H), 4.93 (d, 2H), 4.76 - 4.61 (m, 1H), 4.23 - 4.15 (m, 1H), 4.03 - 3.91 (m, 1H), 3.72 - 3.60 (m, 3H), 3.55 - 3.36 (m, 4H), 3.28 - 3.24 (m, 2H), 3.06 (s, 2H), 2.74 - 2.71 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.28 - 2.22 (m, 1H), 1.97 - 1.90 (m, 1H); 生化学ＩＣ５０：１．８；細胞のＩＣ５０：５１．３；
Ｎ−（５−シアノ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−６−（（２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチルアセトアミド）メチル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.46 - 13.52 (m, 1 H), 10.05 - 10.09 (m, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 7.48 - 7.56 (m, 2 H), 6.63 - 6.76 (m, 1 H), 4.80 - 5.09 (m, 2 H), 3.91 - 4.02 (m, 2 H), 3.71 - 3.83 (m, 1 H), 3.05 - 3.23 (m, 3 H), 2.77 - 3.05 (m, 4 H), 2.07 - 2.28 (m, 6 H), 1.94 (五重線, 2 H), 1.25 (d, 5 H); 生化学ＩＣ５０：０．６；細胞のＩＣ５０：１１．５；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−６−（（３，３−ジメチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド； 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.48 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.01 - 6.95 (m, 1H), 4.84 (s, 2H), 3.98 (t, 2H), 3.53 (t, 2H), 3.40 (q, 2H), 3.29 (d, 5H), 2.97 - 2.92 (m, 4H), 2.65 - 2.54 (m, 1H), 1.97 - 1.92 (m, 2H), 1.26 (s, 6H); 生化学ＩＣ５０：０．１；細胞のＩＣ５０：５．９．
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（２，２，４−トリメチル−６−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド； 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.52 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.99 (t, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.00 - 3.93 (m, 2H), 3.53 (t, 2H), 3.39 (q, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.09 (s, 2H), 2.93 (t, 2H), 2.55 (s, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.92 (m, 2H), 1.18 (s, 6H); 生化学ＩＣ５０：１．４；細胞のＩＣ５０：１１．０；
Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩；ＬＣＭＳ（ＵＰＬＣ−ＭＳ ３）ｔＲ ０．７１，ＥＳＩ−ＭＳ ４９４．２，［Ｍ＋Ｈ］＋；生化学ＩＣ５０：４．６；細胞のＩＣ５０：５６．０；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−６−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；ＬＣＭＳ（ＵＰＬＣ−ＭＳ ３）ｔＲ １．０４分，ＥＳＩ−ＭＳ ４９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；生化学ＩＣ５０：９．５；細胞のＩＣ５０：２１．０；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；ＬＣＭＳ（ＵＰＬＣ−ＭＳ ３）ｔＲ ０．８７分，ＥＳＩ−ＭＳ ４５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；生化学ＩＣ５０：３．１；細胞のＩＣ５０：１４．５；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；ＬＣＭＳ（ＵＰＬＣ−ＭＳ ３）ｔＲ ０．７４分，ＥＳＩ−ＭＳ ４６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋；細胞のＩＣ５０：５０．３；
以下のデータが測定され、外れ値と考えられた。上記リストには含めていない：
− 細胞ＢａＦ３ ＦＧＦＲ４アッセイにおける（Ｒ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（Ｎ−メチルアセトアミド）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド、１７４ｎＭのＩＣ５０値。
− 細胞ＢａＦ３ ＦＧＦＲ４アッセイにおけるＮ−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（Ｎ−メチルプロピオンアミド）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド、＞３０００ｎＭのＩＣ５０値。
比較データ
ＦＧＦＲ１（４０７−８２２）、ＦＧＦＲ２（４０６−８２１）およびＦＧＦＲ３（４１１−８０６）についてのインビトロ生化学アッセイは、キナーゼドメインの示された部分を使用して、上記のＦＧＦＲ４のためのインビトロ生化学アッセイと同様にして行った。以下の実施例の全てが、生化学ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２およびＦＧＦＲ３アッセイにおいて、ＩＣ５０値＞１００００ｎＭを生じた：１、３、８、１２、１３、１４、１９、２３、３８、３９、４８、４９、５０、５４、５５、５６、６２、６３、６４、７８、７９、８０、８２、８３、８４、８５、８７、９５、９８、１０１、１１０、１３４、１４１、１４３、１４８、１４９、１５０、１６１、１９７、２０１、２０２、２０５、２１６、２２８、２３４、２３７、２４９、２５２、２６１および２６５。
上記の表および比較データで示されるように、本発明の化合物は、強力な選択的ＦＧＦＲ４阻害剤である。

本発明は以下の態様を包含し得る。
［１］ 式（Ｉ）
（式中
Ｖは、ＣＨ ２ 、Ｏ、ＣＨ（ＯＨ）から選択され、
Ｗは、ＣＨ ２ 、ＣＨ ２ ＣＨ ２ 、結合から選択され、
Ｘは、Ｃ（Ｒ Ｘ ）またはＮであり、
Ｙは、Ｃ（Ｒ Ｙ ）またはＮであり、
Ｚは、ＣＨまたはＮであり、
ＸがＮであるとき、ＹおよびＺはＮではなく、
ＹがＮであるとき、ＸおよびＺはＮではなく、
ＺがＮであるとき、ＸおよびＹはＮではなく、
Ｒ Ｘ は、水素、ハロゲン、ハロＣ １ 〜Ｃ ３ アルキル、シアノ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、ヒドロキシＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルから選択され、
Ｒ Ｙ は、水素、ハロゲン、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルコキシ、ヒドロキシＣ １ 〜Ｃ ３ アルコキシ、ＮＲ Ｙ１ Ｒ Ｙ２ 、シアノ、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルコキシＣ １ 〜Ｃ ３ アルコキシ、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルコキシ−ハロＣ １ 〜Ｃ ３ アルコキシ、ジ（Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルキル）アミノＣ １ 〜Ｃ ６ アルコキシ、Ｏ−（ＣＨ ２ ） ０〜１ −Ｒ Ｙ３ 、ＣＲ Ｙ６ Ｒ Ｙ７ 、Ｓ−Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルキル、場合によりヒドロキシで置換されているハロＣ １ 〜Ｃ ６ アルコキシから選択され、または
Ｒ Ｘ およびＲ Ｙ は、それらが結合している環と一緒に、場合によりＮ、ＯもしくはＳから選択される１つもしくは２つのヘテロ原子をさらに含む二環式芳香族環系を形成しており、その環系は場合によりＣ １ 〜Ｃ ３ アルキルで置換されており、
Ｒ Ｙ１ は、水素であり、
Ｒ Ｙ２ は、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、ヒドロキシＣ １ 〜Ｃ ６ アルキル、場合によりヒドロキシで置換されているハロＣ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルコキシＣ １ 〜Ｃ ６ アルキル、ハロＣ １ 〜Ｃ ３ アルコキシＣ １ 〜Ｃ ６ アルキル、（ＣＨ ２ ） ０〜１ −Ｒ Ｙ４ 、ヒドロキシで置換されているジ（Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルキル）アミノＣ １ 〜Ｃ ６ アルキル、場合によりヒドロキシＣ １ 〜Ｃ ３ アルキルで置換されているビシクロＣ ５ 〜Ｃ ８ アルキル、Ｓ（Ｏ） ２ −ＣＨ（ＣＨ ３ ） ２ で置換されているフェニル、Ｃ ２ 〜Ｃ ３ アルキルスルホン酸から選択され、または
Ｒ Ｙ１ およびＲ Ｙ２ は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、Ｏ原子を含んでもよい飽和もしくは不飽和の非芳香族６員複素環を形成しており、その環は、Ｒ Ｙ５ で１回もしくは２回置換されていてもよく、
Ｒ Ｙ３ は、キヌクリジニル、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５もしくは６員飽和複素環、または５もしくは６員芳香族複素環から選択され、その飽和または芳香族複素環は場合によりＣ １ 〜Ｃ ３ アルキルおよび／またはオキソで置換されており、
Ｒ Ｙ４ は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５または６員飽和複素環であり、その環は、場合によりＣ １ 〜Ｃ ３ アルキルで置換されており、
Ｒ Ｙ５ は、独立して、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルキル、ヒドロキシ、ジ（Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルキル）アミノＣ １ 〜Ｃ ３ アルキルから選択され、または
同じ炭素原子に結合している２つのＲ Ｙ５ は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員飽和複素環を形成しており、その環は、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルキルで１回もしくは２回以上置換されており、
Ｒ Ｙ６ およびＲ Ｙ７ は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１つのヘテロ原子を含む６員の飽和または不飽和非芳香族複素環を形成しており、
Ｒ １ は、水素、ハロゲン、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルキル、ハロＣ １ 〜Ｃ ３ アルキル、ヒドロキシＣ １ 〜Ｃ ３ アルキル、Ｃ ３ 〜Ｃ ６ シクロアルキル、ＣＨ ２ ＮＲ ２ Ｒ ３ 、ＣＨ（ＣＨ ３ ）ＮＲ ２ Ｒ ３ 、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルコキシＣ １ 〜Ｃ ３ アルキル、ＣＨ ２ ＣＯ ２ Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルコキシ、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５または６員飽和複素環または芳香族複素環から選択され、その環は、場合により、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルキル、ハロＣ １ 〜Ｃ ３ アルキル、オキセタニル、またはオキソから独立して選択される基で１回または２回以上置換されており、
Ｒ ２ は、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルキル、ジ（Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルキル）アミノＣ １ 〜Ｃ ３ アルキルから選択され、
Ｒ ３ は、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ ２ −ＯＨ、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ ２ −Ｏ−ＣＨ ３ 、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ ２ −Ｎ（ＣＨ ３ ） ２ 、Ｓ（Ｏ） ２ ＣＨ ３ から選択され、または
Ｒ ２ およびＲ ３ は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、場合によりＮ、Ｎ−オキシド、ＯもしくはＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を含む飽和５もしくは６員環を形成しており、その環は、Ｒ ４ で１回もしくは２回以上置換されていてもよく、
Ｒ ４ は、独立して、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルキル、ジ（Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルキル）アミノ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ ３ 、ヒドロキシから選択され、または
同じ炭素原子に結合している２つのＲ ４ は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５もしくは６員非芳香族複素環を形成しており、または
同じ環原子に結合している２つのＲ ４ は、オキソ基を形成しており、
Ｒ ５ は、水素またはＣ １ 〜Ｃ ３ アルキルから選択される）
の化合物または医薬として許容されるその塩。
［２］ 式（Ｉａ）
の、上記［１］に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
［３］ Ｒ Ｘ が、ハロゲン、ハロＣ １ 〜Ｃ ３ アルキル、シアノから選択され、
Ｒ Ｙ が、水素、ハロゲン、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルコキシ、ハロＣ １ 〜Ｃ ３ アルコキシ、ヒドロキシＣ １ 〜Ｃ ３ アルコキシ、ＮＲ Ｙ１ Ｒ Ｙ２ 、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルコキシＣ １ 〜Ｃ ３ アルコキシ、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルコキシ−ハロＣ １ 〜Ｃ ３ アルコキシ、ジ（Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルキル）アミノＣ １ 〜Ｃ ６ アルコキシ、Ｏ−（ＣＨ ２ ） ０〜１ −Ｒ Ｙ３ から選択され、
Ｒ １ が、水素、ハロゲン、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルキル、ハロＣ １ 〜Ｃ ３ アルキル、ヒドロキシＣ １ 〜Ｃ ３ アルキル、Ｃ ３ 〜Ｃ ６ シクロアルキル、ＣＨ ２ ＮＲ ２ Ｒ ３ 、ＣＨ（ＣＨ ３ ）ＮＲ ２ Ｒ ３ から選択される、上記［１］もしくは［２］のいずれかに記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
［４］ 式（Ｉａ−１）
の、上記［１］〜［３］のいずれか１項に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
［５］ 式（Ｉａ−１）（式中、Ｒ Ｙ は、ＮＲ Ｙ１ Ｒ Ｙ２ 、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルコキシＣ １ 〜Ｃ ３ アルコキシ、Ｏ−（ＣＨ ２ ） ０〜１ −Ｒ Ｙ３ から選択される）の、上記［４］に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
［６］ ７−ホルミル−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（４，５−ジクロロピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
７−ホルミル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（４，５−ジメチルピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
７−ホルミル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリミジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
６−ホルミル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−カルボキサミド；
６−クロロ−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
７−ホルミル−Ｎ−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピラジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−メトキシピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
６−ホルミル−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−カルボキサミド；
６−フルオロ−７−ホルミル−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−クロロ−４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（４，５−ジシアノピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−エトキシピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
７−ホルミル−６−メチル−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−メチル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
７−ホルミル−Ｎ−（５−（１−ヒドロキシペンチル）ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロ−５−シアノピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−モルホリノピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−６−シクロプロピル−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−クロロ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（オキセタン−２−イルメトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−６−（ジフルオロメチル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
７−アセチル−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−６−（（ジメチルアミノ）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−６−（（ジメチルアミノ）メチル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
２−（８−（（５−シアノピリジン−２−イル）カルバモイル）−２−ホルミル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）酢酸；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシプロピル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−クロロ−４−（（１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（４−クロロ−２−ヒドロキシブトキシ）−５−シアノピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−６−シクロプロピル−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−６−（ジフルオロメチル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−６−（（ジメチルアミノ）メチル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（３−（ヒドロキシメチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（メトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（Ｎ−メチルアセトアミド）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−クロロ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−クロロ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（１−メチルピペリジン−３−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（１−メチルピペリジン−２−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）ピリジン−２−イル）−６−ホルム− １３ Ｃ−イル−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−７−ホルミル−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）モルホリノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（キヌクリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（４−（（２−メトキシエチル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（３−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−フルオロエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（３−オキソモルホリノ）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（３−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−エチルピリジン−２−イル）−６，７−ジホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（３−メチル−５−オキソモルホリノ）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
６−（（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（１−（Ｎ−メチルアセトアミド）エチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアセトアミド）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−６−（（Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アセトアミド）メチル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−６−（（Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）メチルスルホンアミド）メチル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−６−（（２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチルアセトアミド）メチル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（２−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（３−オキソチオモルホリノ）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−６−（（１，１−ジオキシド−３−オキソチオモルホリノ）メチル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（（４−メチルモルホリン−２−イル）メチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−６−（ジフルオロメチル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（１，１，１−トリフルオロ−３−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−６−（ジフルオロメチル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−（トリフルオロメトキシ）エチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（Ｎ−メチルアセトアミド）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
６−（２−オキサ−５−アザスピロ［３．４］オクタン−５−イルメチル）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）アミノ）−５−シアノピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−２−ホルミル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−２−ホルミル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
７−ホルミル−Ｎ−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
７−ホルミル−Ｎ−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−６−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
４−（（８−（（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−２−ホルミル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）メチル）−１−メチル−３−オキソピペラジン１−オキシド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−オキソピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−２−メチル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−７−ホルミル−２−メチル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−２−メチル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（３−ヒドロキシ−４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−６−ホルミル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキサミド；
２−（（５−シアノ−２−（７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−１−カルボキサミド）ピリジン−４−イル）アミノ）エチル水素硫酸；
Ｎ−（４−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イルアミノ）−５−シアノピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（チオフェン−２−イルメトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（Ｎ−メチルアセトアミド）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（イソプロピルチオ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（Ｎ−メチルアセトアミド）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−６−（（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（３，３，４−トリメチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
６−アミノ−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（２−メチルチアゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（チオフェン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（３−メチル−２−オキソピロリジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（３−オキソモルホリノ）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（テトラヒドロフラン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；および
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−６−（１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
からなる群から選択される式（Ｉ）の、上記［１］に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
［７］ 治療有効量の上記［１］〜［６］のいずれか１項に記載の化合物または医薬として許容されるその塩と、１種または複数の医薬として許容される担体とを含む医薬組成物。
［８］ 治療有効量の上記［１］〜［６］のいずれか１項に記載の化合物または医薬として許容されるその塩と、１種または複数の治療的に活性な薬剤とを含む組み合わせ。
［９］ 対象におけるＦＧＦＲ４活性の阻害方法であって、前記対象に、治療有効量の上記［１］〜［６］のいずれか１項に記載の化合物または医薬として許容されるその塩を投与することを含む、方法。
［１０］ 癌の処置方法であって、前記対象に、治療有効量の上記［１］〜［６］のいずれか１項に記載の化合物または医薬として許容されるその塩を投与することを含む、方法。
［１１］ 医薬として使用するための、上記［１］〜［６］のいずれか１項に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
［１２］ 癌の処置に使用するための、上記［１］〜［６］のいずれか１項に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
［１３］ 癌が、肝臓癌、乳癌、膠芽腫、前立腺癌、横紋筋肉腫、胃癌、卵巣癌、肺癌、結腸癌から選択される、上記［１２］に記載の使用のための化合物または医薬として許容されるその塩。
［１４］ 癌の処置のための医薬の製造における、上記［１］〜［６］のいずれか１項に記載の化合物または医薬として許容されるその塩の使用。
［１５］ 式（ＩＶ）
（式中、
Ｖは、ＣＨ ２ 、Ｏ、ＣＨ（ＯＨ）から選択され、
Ｗは、ＣＨ ２ 、ＣＨ ２ ＣＨ ２ 、結合から選択され、
Ｒ １ は、ハロゲン、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルキル、ハロＣ １ 〜Ｃ ３ アルキル、ヒドロキシＣ １ 〜Ｃ ３ アルキル、Ｃ ３ 〜Ｃ ６ シクロアルキル、ＣＨ ２ ＮＲ ２ Ｒ ３ 、ＣＨ（ＣＨ ３ ）ＮＲ ２ Ｒ ３ 、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルコキシＣ １ 〜Ｃ ３ アルキル、ＣＨ ２ ＣＯ ２ Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｈから選択され、
Ｒ ２ は、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルキル、ジ（Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルキル）アミノＣ １ 〜Ｃ ３ アルキルから選択され、
Ｒ ３ は、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ ２ −ＯＨ、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ ２ −Ｏ−ＣＨ ３ 、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ ２ −Ｎ（ＣＨ ３ ） ２ 、Ｓ（Ｏ） ２ ＣＨ ３ から選択され、または
Ｒ ２ およびＲ ３ は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、場合によりＮ、Ｎ−オキシド、ＯもしくはＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を含む飽和５もしくは６員環を形成しており、その環は、Ｒ ４ で１回もしくは２回以上置換されていてもよく、
Ｒ ４ は、独立して、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルキル、ジ（Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルキル）アミノ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ ３ 、ヒドロキシから選択され、または
同じ炭素原子に結合している２つのＲ ４ は、それらが結合している前記炭素原子と一緒に、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５もしくは６員非芳香族複素環を形成しており、または
同じ環原子に結合している２つのＲ ４ は、オキソ基を形成しており、
Ｒ ５ は、水素またはＣ １ 〜Ｃ ３ アルキルから選択される）
の化合物またはその塩。

Claims (11)

  1. Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドである化合物または医薬として許容されるその塩。
  2. 医薬として許容される塩が、酒石酸、またはクエン酸塩である、請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
  3. 治療有効量の請求項１または２に記載の化合物または医薬として許容されるその塩と、１種または複数の医薬として許容される担体とを含む、癌の処置のための医薬組成物。
  4. １種または複数の治療的に活性な薬剤と組み合わせて用いるための、治療有効量の請求項１または２に記載の化合物または医薬として許容されるその塩を含む、医薬組成物。
  5. 癌の処置に使用される、請求項１または２に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
  6. 癌が、肝臓癌、乳癌、膠芽腫、前立腺癌、横紋筋肉腫、胃癌、卵巣癌、肺癌、結腸癌から選択される、請求項５に記載の癌の処置に使用される化合物または医薬として許容されるその塩。
  7. 癌の処置のための医薬の製造における、請求項１または２に記載の化合物または医薬として許容されるその塩の使用。
  8. 式（ＩＶ）
    （式中、
    Ｖは、ＣＨ２、Ｏ、ＣＨ（ＯＨ）から選択され、
    Ｗは、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、結合から選択され、
    Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＨ２ＮＲ２Ｒ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＮＲ２Ｒ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｈから選択され、
    Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され、
    Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＯＨ、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から選択され、または
    Ｒ２およびＲ３は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、場合によりＮ、Ｎ−オキシド、ＯもしくはＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を含む飽和５もしくは６員環を形成しており、その環は、Ｒ４で１回もしくは２回以上置換されていてもよく、
    Ｒ４は、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ヒドロキシから選択され、または
    同じ炭素原子に結合している２つのＲ４は、それらが結合している前記炭素原子と一緒に、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５もしくは６員非芳香族複素環を形成しており、または
    同じ環原子に結合している２つのＲ４は、オキソ基を形成しており、
    Ｒ５は、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される）
    の化合物またはその塩。
  9. 癌が、肝臓癌、乳癌、膠芽腫、前立腺癌、横紋筋肉腫、胃癌、卵巣癌、肺癌、結腸癌から選択される、請求項３に記載の医薬組成物。
  10. 癌の処置に使用される、請求項４に記載の医薬組成物。
  11. 癌が、肝臓癌、乳癌、膠芽腫、前立腺癌、横紋筋肉腫、胃癌、卵巣癌、肺癌、結腸癌から選択される、請求項１０に記載の医薬組成物。
JP2016525920A 2013-10-25 2014-10-24 Ｆｇｆｒ４阻害剤としての縮環二環式ピリジル誘導体 Active JP6203954B2 (ja)

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