CN113072550B - 一种高选择性成纤维细胞生长因子受体抑制剂和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种高选择性成纤维细胞生长因子受体抑制剂和应用,具体涉及式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、几何异构体、立体异构体、互变异构体及其任何混合物。

Description

一种高选择性成纤维细胞生长因子受体抑制剂和应用
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种FGFR4抑制剂及其制备方法和应用。
背景技术
成纤维细胞生长因子受体(FGFR)属于受体酪氨酸激酶跨膜受体，包括4个受体亚型，分别为FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4。FGFR调节细胞增殖、生存、分化和迁移等多种功能，在人体发育和成人各项机体功能中发挥重要作用，如细胞增殖、分化、创伤修复和血管生成。诸多研究证实FGFR的扩增或过表达与恶性肿瘤的发生相关，如白血病、肉瘤、胰腺癌、膀胱癌、结肠癌、乳腺癌、肝癌和前列腺癌、宫颈癌等，是肿瘤靶向治疗研究的重要靶点。FGFR4是FGFR受体家族中的一员，通过与其配体成纤维细胞生长因子19(FGF19)的结合，在细胞膜上形成二聚体，这些二聚体的形成可引起自身细胞内关键的酪氨酸残基磷酸化(Repana,D.；Ross,P.Targeting FGF19/FGFR4 Pathway:A Novel Therapeutic Strategy forHepatocellular Carcinoma.Diseases 2015,3(4),294-305.Molecular Insights intothe Klotho-Dependent,Endocrine Mode of Action of Fibroblast Growth Factor19Subfamily Members.Mol.Cell.Biol.2007,27(9),3417-3428.)，从而激活细胞内多个下游信号通路，这些细胞内信号通路在细胞增殖、生存及抗凋亡过程中起重要作用。FGFR4在许多癌症中过表达，是肿瘤恶性侵袭的预测因素。减少和降低FGFR4表达能减少细胞增生和促进细胞凋亡(Adv.Exp.Med.Biol.2012,728:183-194；Endocr.Relat.Cancer,2000,7:165-197)。最近越来越多的研究表明约三分之一左右的肝癌患者FGF19/FGFR4信号通路持续激活，是导致该部分患者肝癌发生的主要致癌因素。同时FGFR4表达或高表达也和许多其它肿瘤的密切相关，如胃癌、前列腺癌、皮肤癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、结肠癌等。
Nicholes等人，首次证实FGF19在异位位的过表达导致转基因小鼠的肝脏发育不良及肝癌后(A Mouse Model of Hepatocellular Carcinoma:Ectopic Expression ofFibroblast Growth Factor 19in Skeletal Muscle of TransgenicMice.Am.J.Pathol.2002,160(6),2295-2307.)，另外，还有其它研究揭示了FGF19通过激活FGFR4增加肝细胞增殖诱导HCC(FGF19-Induced Hepatocyte Proliferation Is Mediatedthrough FGFR4
Activation.J.Biol.Chem.2010,285(8),5165-5170.).FGFR4作为相当一部分肝癌的主要致癌因素，其小分子抑制剂的开发具有重大的临床应用潜力。
肝癌发病率在我国高居全球之首，每年新发和死亡患者约占全球肝癌总数的一半。目前我国肝癌的发病率约为28.7/10万，成为死亡率仅次于肺癌、胃癌、结直肠癌的第四大恶性肿瘤。原发性肝癌发病是多因素、多步骤的复杂过程，其侵袭性强，预后差。手术治疗如肝切除和肝移植可提高部分病人的生存率，但只有有限病人可以进行手术治疗，并且手术后大多数病人由于复发和转移仍预后较差。索拉非尼是FDA批准的第一个靶向肝癌治疗药物(2007年)，近年又先后批准了瑞戈非尼(2018年)和乐伐替尼(2018年)用于治疗肝癌，新上市的药物和索拉非尼相比总体生存期(overall survival,OS)和无进展生存期(progression free survival,PFS)均有所延长，但总体治疗效果并不理想，因此迫切需要开发新的靶向肝癌治疗药物。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一类新型高选择FGFR4抑制剂，此类化合物高选择性地对FGFR4具有很好的抑制活性，为FGFR4异常介导的疾病的治疗提供了可能性。本发明还提供上述FGFR4抑制剂的应用。
具体而言，本发明提供以下技术方案：
本发明的一个实施方案中，提供下式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂化合物、立体异构体、互变异构体：
其中，
X选自C(RX)、N；
Y选自CH2、O、CH(RY)；
RX选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、巯基、硝基、叠氮基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环氧基、3-8元杂环硫基、-C0-6-S(O)mR7、-C0-6-O-R8、-C0-6-C(O)OR8、-C0-6-C(O)R9、-C0-6-O-C(O)R9、-C0-6-NR10R11、-C0-6-C(O)NR10R11、-N(R10)-C(O)R9或-N(R10)-C(O)OR8；
RY选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、巯基、氨基、酰胺基、酯基、酰基、酰氧基、磺酰基、亚磺酰基、C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环氧基、3-8元杂环硫基、C1-6烷氧基、芳基、杂芳基；
R1选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、巯基、硫氰基、硝基、叠氮基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C1-6烷基氧基、C3-6环烷氧基或3-8元杂环氧基，
任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、巯基、硝基、叠氮基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-6-S(O)mR7、-C0-6-O-R8、-C0-6-C(O)OR8、-C0-6-C(O)R9、-C0-6-O-C(O)R9、-C0-6-NR10R11、-C0-6-C(O)NR10R11、-N(R10)-C(O)R9或-N(R10)-C(O)OR8的取代基所取代；
R2选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、巯基、硝基、叠氮基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环氧基、3-8元杂环硫基、-C0-6-S(O)mR7、-C0-6-O-R8、-C0-6-C(O)OR8、-C0-6-C(O)R9、-C0-6-O-C(O)R9、-C0-6-NR10R11、-C0-6-C(O)NR10R11、-N(R10)-C(O)R9或-N(R10)-C(O)OR8，
任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环氧基、3-8元杂环硫基、-C0-6-S(O)mR7、-C0-6-O-R8、-C0-6-C(O)OR8、-C0-6-C(O)R9、-C0-6-O-C(O)R9、-C0-6-NR10R11、-C0-6-C(O)NR10R11、-N(R10)-C(O)R9或-N(R10)-C(O)OR8的取代基所取代；
或者，RX和R2与直接相连的碳原子一起形成5-7元环基或5-7元杂环基，任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、巯基、硝基、叠氮基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-6-S(O)mR7、-C0-6-O-R8、-C0-6-C(O)OR8、-C0-6-C(O)R9、-C0-6-O-C(O)R9、-C0-6-NR10R11、-C0-6-C(O)NR10R11、-N(R10)-C(O)R9或-N(R10)-C(O)OR8的取代基所取代；
R3选自氢、氧、氰基、-SO3Na、-CF3、-OR12、-OC(O)R12；
R4选自氧、羟基、-OR13、-OC(O)R13、-C(CN)-C(O)NR10R11；
或者，R12和R13与直接相连的碳原子一起形成5-7元环基或5-7元杂环基，任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、巯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-6-S(O)mR7、-C0-6-O-R8、-C0-6-C(O)OR8、-C0-6-C(O)R9、-C0-6-O-C(O)R9、-C0-6-NR10R11、-C0-6-C(O)NR10R11、-N(R10)-C(O)R9或-N(R10)-C(O)OR8的取代基所取代；
R5选自氢、氘、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C0-6-C(O)R9、C3-8环烷基或3-8元杂环基，任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、巯基、硝基、叠氮基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-6-S(O)mR7、-C0-6-O-R8、-C0-6-C(O)OR8、-C0-6-C(O)R9、-C0-6-O-C(O)R9、-C0-6-NR10R11、-C0-6-C(O)NR10R11、-N(R10)-C(O)R9或-N(R10)-C(O)OR8的取代基所取代；
R6选自氢、C1-6烷基或3-8元杂环基，任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、巯基、硝基、叠氮基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-6-S(O)mR7、-C0-6-O-R8、-C0-6-C(O)OR8、-C0-6-C(O)R9、-C0-6-O-C(O)R9、-C0-6-NR10R11、-C0-6-C(O)NR10R11、-N(R10)-C(O)R9或-N(R10)-C(O)OR8的取代基所取代；
或者，R5和R6与直接相连的酰胺基团一起形成5-7元含内酰胺杂环基，任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、巯基、硝基、叠氮基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、卤取代C1-6烷基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-6-S(O)mR7、-C0-6-O-R8、-C0-6-C(O)OR8、-C0-6-C(O)R9、-C0-6-O-C(O)R9、-C0-6-NR10R11、-C0-6-C(O)NR10R11、-N(R10)-C(O)R9或-N(R10)-C(O)OR8的取代基所取代，条件是所述取代基不为羟基、乙酰基、C1-3烷基或C1-3二烷基氨基；
R7选自氢、氘、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷基C1-6烷氧基、C3-8环烷基、取代或未取代的3-8元杂环基、C1-6卤代烷基、苯基、对甲基苯基、氨基、C1-6单烷基氨基、C1-6二烷基氨基或C1-6烷酰氨基；
R8选自氢、氘、C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷基C1-6烷氧基、C5-10芳基、C1-6卤代烷基或C1-6羟取代烷基；
R9选自氢、氘、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟取代烷基或C1-6羟取代烷氧基；
R10、R11各自独立的选自氢、氘、C1-6烷基、C1-6烷基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、取代或未取代的3-8元杂环基、取代或未取代的C5-10芳基、取代或未取代的5-10元杂芳基或C1-6烷酰基；
R12、R13各自独立的选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、取代或未取代的C5-10芳基、取代或未取代的5-10元杂芳基；
Z选自O或S；
m为0、1或2。
在一些实施例中所述的式(I)化合物、其为通式(Ia)所示的化合物，其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受盐，
其中：
R2、R3、R4、R7、R8、R9、R10和R11如上文所定义；
A为5-6元取代或未取代的杂环基或杂芳基；
RZ选自氢、氘、卤素、氰基、巯基、硝基、叠氮基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-6-S(O)mR7、-C0-6-O-R8、-C0-6-C(O)OR8、-C0-6-C(O)R9、-C0-6-O-C(O)R9、-C0-6-NR10R11、-C0-6-C(O)NR10R11、-N(R10)-C(O)R9或-N(R10)-C(O)OR8的取代基所取代，条件是所述取代基不为羟基、乙酰基或C1-3二烷基氨基；且
m为0、1或2；
n为0、1、2或3。
在一些实施例中所述的式(I)化合物、其为通式(Ia)所示的化合物，其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受盐，
其特征在于，R2选自如下的基团：
在一些实施例中所述的式(I)化合物、其为通式(Ia)所示的化合物，其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受盐，
其特征在于，A环选自如下的基团：
其中，“*”表示手性中心。
在一些实施例中所述的式(I)化合物、其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受盐，包括但不限于如下化合物：
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
高选择性成纤维细胞生长因子受体抑制剂在制备FGFR4抑制剂药物或药物组合物中的应用，其特征是：所述高选择性成纤维细胞生长因子受体抑制剂作为FGFR4激酶选择性抑制剂。
一种所述的高选择性成纤维细胞生长因子受体抑制剂在制备治疗癌症药物或药物组合物中的应用，其特征是：所述高选择性成纤维细胞生长因子受体抑制剂作为FGFR4激酶选择性抑制剂。
所述癌症为肝癌、肺癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、肾细胞癌、皮肤癌、结肠癌、胆管癌、胶质瘤或肉瘤。
本发明的另一方面涉及一种药物组合物，其含有治疗有效剂量的各通式所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或可药用的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。本发明还涉及一种制备上述组合物的方法，其包括将各通式所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂相混合。
本发明第三方面提供一种药物组合物，其包括治疗有效剂量的前述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐及可药用的载体。本发明第四方面提供一种前述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或前述药物组合物在制备FGFR4抑制剂药物中的应用。
本发明还涉及一种治疗预防和/或治疗预防具有FGFR4抑制剂介导的病理学特征的疾病的方法，其包括向患者施用治疗有效剂量的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物。
本发明第五方面提供一种前述式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或前述药物组合物在制备治疗癌症的药物中的应用。
本发明另一方面涉及一种治疗癌症的方法，该方法包括向患者施用治疗有效剂量的本发明的通式(I)所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐。该方法显示出突出的疗效和较少的副作用，其中所述的癌症可以选自乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、肺癌、胃癌、直肠癌、胰腺癌、脑癌、皮肤癌、口腔癌、前列腺癌、骨癌、肾癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌、输卵管肿瘤、卵巢瘤、腹膜肿瘤、IV期黑色素瘤、神经胶质瘤、横纹肌肉瘤、神经胶母细胞瘤、肝细胞癌、乳突肾性瘤、头颈部肿瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤和非小细胞肺癌；作为优选的方案，所述癌症可以是肝癌、胃癌、前列腺癌、皮肤癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、结肠癌、胶质瘤或横纹肌肉瘤。
本发明产品为新型高选择FGFR4抑制剂，此类化合物高选择性地对FGFR4具有很好的抑制活性，为FGFR4异常介导的疾病的治疗提供了可能性。
具体实施方式
在无特殊说明的情况下，本发明的所有反应均在连续的磁力搅拌下，在高纯氩气气氛下进行，溶剂为干燥溶剂，反应温度单位为摄氏度。
化合物13的制备
化合物11的合成
将4-氯-2-氨基吡啶(1.42g，11.0mmol)和N-碘代琥珀酰亚胺(2.73g，12.2mmol)加到25mL乙酸中并加热至80℃。1小时后，将溶液冷却至室温，然后真空浓缩。用氨水将pH调节至～8-9后，通过过滤收集浅棕色固体。将固体通过快速柱层析纯化，用二氯甲烷/甲醇(5％)/氨水(0.25％)溶剂体系梯度洗脱。合并含有产物的组份，并在真空下浓缩，得到灰白色固体状的化合物11(1.87g，67％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.22(s,1H),6.68(s,1H),6.41(s,2H)；LCMS-ESI,M/Z(M++1):Found：254.9.
化合物12的合成
化合物11(8.58g,33.7mmol),Zn(CN)2(2.38g,20.2mmol)混合于DMF/H2O 99:1(45mL)中，加入Pd2(dba)3(1.54g,1.69mmol)和dppf(1.87g,3.37mmol),升温至120℃反应24小时。反应液冷却至室温，用乙酸乙酯(100mL)稀释，加入饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)分液，水相用乙酸乙酯(150mL x 3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后得化合物12(4.14g,80％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:8.39(s,1H),7.36(b s,2H),6.63(s,1H)；LCMS-ESI,M/Z(M++1):Found：154.7.
化合物13的合成
化合物12(3.07g,20mmol),2-甲氧基乙胺(3.0g,40mmol)和二异丙基乙基胺(0.74mg,60mmol)溶于80毫升DMF中，80℃反应过夜。浓缩反应液，残留物溶于乙酸乙酯(100mL)，加入饱和碳酸氢钠水溶液(80mL)分液，有机相用饱和盐水溶液(50mL x 2)洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析分离纯化，得到化合物13(2.42g,63％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:7.95(s,1H),6.37(s,2H),6.14(t,J＝6.0Hz,1H),5.63(s,1H),3.47(t,J＝6.0Hz,2H),3.26-3.20(m,5H)；LCMS-ESI,M/Z(M++1):193.1。
用类似方法合成下列化合物：
化合物26的制备
化合物21的合成
3-硝基苯磺酸钠盐(18.0克，80毫摩尔)，硼酸(2.47克，40毫摩尔)和硫酸亚铁七水合物(1.44克，0.51毫摩尔)加入到25毫升的98％硫酸。在冷却至0℃后，甘油(13毫升)，2-氨基-6-甲基吡啶(4.43克，41.2毫摩尔)，水(25毫升)慢慢地加入到上述混合物中。将反应溶液在135℃回流4小时，并冷却至室温。滴加40％的氢氧化钠水溶液调节pH至7，并使用氯仿提取，有机相用饱和盐水溶液(50mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析分离纯化(己烷/乙酸乙酯2:1至1:3)，得到化合物21(4.04g,35％)。
1H-NMR(400MHz；CDCl3)δppm:9.10(d,1H),8.10-8.15(m,1H),8.08(d,1H),7.44-7.46(m,1H),7.28(d,H),2.84(s,3H).
化合物22的合成
2-甲基1,8-萘啶21(1.16克，8.0毫摩尔)和二氧化锡(1.25克，11.2毫摩尔)加入到20毫升1,4-二氧六环中。将混合物回流4个小时，并过滤，将滤液浓缩，得到的粗产物和最终产物通过柱层析分离纯化(乙酸乙酯)，得到化合物22(0.77克，61％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:10.15(s,1H),9.25-9.28(m,1H),8.69(d,1H),8.60-8.63(m,1H),8.10(d,1H),7.77-7.81(m,1H).
化合物25的合成
将化合物22(10.0g,63mmol)溶于200毫升甲醇和原甲酸三甲酯(110毫升，1.0mol)，添加对甲苯磺酸(3.0mmol)后加热回流24小时，浓缩反应液，残余液用乙酸乙酯溶解后，用饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，浓缩得到化合物23，加入乙醇(150mL)和PtO2(400毫克)，常温常压在氢气氛下反应32小时后，用硅藻土滤除催化剂，滤液浓缩，得到化合物24。将化合物24溶于乙腈(300毫升)中，分批加入NBS(12.46g,70mmol)，然后继续搅拌3小时。浓缩反应液，残余物用乙酸乙酯溶解后，依次用1M氢氧化钠水溶液，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析得到化合物25(13.39g,73％)。
1H-NMR(400MHz；CDCl3)δppm:7.25(s,1H),5.53(s,1H),5.38(br，s,1H),3.43(s,6H),3.37(m,2H),2.73(t,J＝6.0Hz,2H),1.86(m,2H)；
LCMS-ESI,M/Z(M++1):287.2。
化合物26的合成
-78℃下，向化合物25(1.43g,5.0mmol)的四氢呋喃(25mL)溶液中，滴加入正丁基锂(1.6M，THF溶液，4.68mL,7.5mmol),并继续在该温度下搅拌45分钟。缓慢滴加干燥的DMF(0.6mL,8.0mmol)。反应缓慢升至室温，再搅拌30分钟。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，搅拌5分钟后，用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析，得到化合物26(805mg,68％)。
1H-NMR(400MHz；CDCl3)δppm:10.32(s,lH),7.75(s,lH),5.93(br s,lH),5.44(s,lH),3.49(m,8H),2.76(t,J＝6.0Hz,2H),1.91(m,2H)；LCMS-ESI,M/Z(M++1):237.2。
化合物37的制备
化合物31的合成
在室温下，将化合物27(1.74克，10mmol)添加到丙烯酸甲酯28(1.3ml，14.5mmol)的甲醇(25ml)溶液中。将反应混合物加热回流4小时，然后减压除去溶剂，向得到化合物29中加入4N的HCl二氧六环溶液，室温下搅拌2小时后，减压浓缩，得到化合物30。将化合物30和化合物26(2.36g,10mmol)溶于1,2-二氯乙烷(40ml)中，然后加入三乙胺(4.18ml,30mmol)，搅拌1小时后，分批加入三乙酰氧基棚氢化钠(4.24g,20mmol)，继续搅拌反应5小时，加入饱和氯化铵水溶液淬灭，浓缩除去有机溶剂，用乙酸乙酷萃取除去杂质，并用水萃取出乙酸乙酯中的目标产物，合并水相，并加入饱和碳酸氢钠水溶液使水相调至弱碱，用二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到化合物31(2.1g，63％)。LCMS-ESI,M/Z(M++1):335.2。
化合物33的合成
向化合物31(1.0g,3.0mmol)和碳酸钾(690mg，5.0mmol)中加入DMF(15mL)并用冰水冷却，缓慢滴加氯甲酸甲酯(378mg，4.0mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌6小时并冷却到室内温度。然后加入水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机相用水和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，过滤后，在减压除去溶剂得到化合物32。将化合物32和化合物16(720mg,3.3mmol)溶于四氢呋喃(12mL)并冷却至-78℃,滴加LiHMDS的THF溶液(4mL,4.0mmol)，自然升至室温反应过夜。加入饱和氯化铵水溶液(50mL),乙酸乙酯(50mL x 2)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析(二氯甲烷/甲醇200:1至40:1)得到化合物33(745mg,43％)。LCMS-ESI,M/Z(M++1):579.3。
化合物34的合成
化合物33(577mg,1.0mmol)溶于四氢呋喃(12mL)和水(5mL)中，加入浓HCl(1.5mL,18mmol),室温反应2h。加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)，用乙酸乙酯(60mL x 3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析得到化合物34(202mg,38％)。
LCMS-ESI,M/Z(M++1):533.2。
化合物41的制备
化合物39的合成
将化合物35(4.66克，20mmol)溶于100毫升四氢呋喃中并冷却至零度，分批加入氢化钠(880mg，22毫摩尔，含量60％)，并将该反应液搅拌1小时。随后，向反应液中滴加碘甲烷(3.12克，22毫摩尔)，加毕后升温至50度反应3小时，冷却后，加入饱和氯化铵水溶液淬灭，用乙酸乙酷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到化合物36，向得到的化合物36中加入4N的HCl二氧六环溶液，室温下搅拌2小时后，减压浓缩，得到化合物37。将化合物37和化合物26(4.72g,20mmol)溶于1,2-二氯乙烷(80ml)中，然后加入三乙胺(8.36ml,60mmol)搅拌1小时后，分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(8.48g,40mmol)，继续搅拌反应5小时，加入饱和氯化铵水溶液淬灭，浓缩除去有机溶剂，用乙酸乙酷萃取除去杂质，并用水萃取出乙酸乙酯中的目标产物，合并水相，并加入饱和碳酸氢钠水溶液使水相调至弱碱，用二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到化合物39(4.32g，55％)。LCMS-ESI,M/Z(M++1):394.4。
化合物41的合成
参照化合物34的合成方法制备化合物41。
LCMS-ESI,M/Z(M++1):534.3。
用类似方法合成下列化合物：
/>
化合物I-4和II-107的制备
化合物I-4的合成
将化合物34(53mg,0.1mmol)溶于乙醇-水(1:1,1.0ml)加入氰化钠(8mg,0.16mmol),室温下搅拌过夜，加入30毫升乙酸乙酯，用水洗两次(5ml X 2),合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析(二氯甲烷/甲醇200:1至30:1)得到化合物I-4(45mg,80％)。
LCMS-ESI,M/Z(M++1):560.3。
化合物I-4用制备薄层色谱版多次展开后得到两个纯的异构体：
I-4-A和I-4-B；LCMS-ESI,M/Z(M++1)均为560.3。
化合物II-107的合成
在L-丙氨酸(4.2g，47.2mmol)中，加入15毫升的乙腈，冷却至零度，滴加DMF(0.16ml，2.0mmol)和草酰氯(6.2g,48.8mmol)。将反应混合物升至20℃下搅拌直至反应完成。然后将混合物过滤，并且将滤饼用乙腈洗涤两次(4毫升X 2)并在真空下干燥得到盐酸盐化合物48。将化合物I-4(56mg,0.1mmol)和化合物48(15mg，0.104mmol)溶于二氯甲烷(1.0ml)，三乙胺(27微升,0.2mmol),室温下搅拌过夜。加入30毫升二氯甲烷，用水洗两次(5ml X 2),有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析(二氯甲烷/甲醇50:1至10:1)得到化合物II-107(45mg,73％)。
LCMS-ESI,M/Z(M++1):631.3。
化合物II-107用制备薄层色谱版多次展开后得到两个纯的异构体：
II-107A和II-107B；LCMS-ESI,M/Z(M++1)均为631.3。
化合物I-10和II-98的制备
化合物I-10的合成
将化合物34(530mg，1.0mmol)的乙酸乙酯(4mL)溶液，在搅拌下加入乙醇(3mL)，然后滴加亚硫酸氢钠(108mg,1.0mmol)的水溶液(5mL)，将反应混合物在50℃下搅拌3小时。反应混合物冷却至室温后，然后抽真空过滤。固体是用无水乙醇充分洗涤，并将滤液用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将白色固体与乙醚(30mL)和乙酸乙酯(15mL)一起搅拌15分钟，用移液管小心将溶剂移除，得到的白色固体化合物I-10经真空干燥为50mg,产率79％。
LCMS-ESI,M/Z(M++1):637.3。
化合物II-98的合成
向化合物I-10(30mg，0.047mmol)中加入乙腈(4mL)和氯甲酸甲酯(5mg，0.053mmol)，反应混合液回流溶液回流3小时，减压除去溶剂，残留物用乙酸乙酯洗涤，用移液管小心将溶剂移除，得到的白色固体化合物II-98经真空干燥为18mg,产率52％。
LCMS-ESI,M/Z(M++1):695.3。
化合物I-37和II-246的制备
化合物I-37的合成
将化合物42(50.5mg，0.1mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液，在搅拌下加入氟化铯(30mg,0.2mmoL)，冷却至-78℃,然后滴加三氟甲基三甲基硅的四氢呋喃溶液(0.2mL,0.2mmol)，反应混合物缓慢升至室温并搅拌3小时。加入10毫升1N盐酸，1小时后，用乙酸乙酯萃取三次，合并的有机相用5％碳酸氢钠和水各洗一次，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残留物经柱层析分离(二氯甲烷/甲醇60:1至10:1)得到化合物I-37(39.7mg,69％)。
LCMS-ESI,M/Z(M++1):577.3。
化合物I-37用制备薄层色谱版多次展开后得到两个纯的异构体：
I-37A和I-37B；LCMS-ESI,M/Z(M++1)均为577.3。
化合物II-246的合成
向化合物I-37(58mg，0.1mmol)参照化合物II-207的合成方法得到化合物II-246(52mg，80％)。
LCMS-ESI,M/Z(M++1):648.3。
化合物II-246用制备薄层色谱版多次展开后得到两个纯的异构体：
II-246A和II-246B；LCMS-ESI,M/Z(M++1)均为648.3。
化合物III-40的合成
向化合物34(26.5mg，0.05mmol)和2-氰基乙酰胺(4.2mg，0.05mmol)中加入乙腈(1.0mL)，在催化量的哌啶(3微升)存在下回流4小时，冷却，减压除去溶剂，用制备薄层色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇＝30:1)，得到化合物III-40(9.8mg，34％)。
LCMS-ESI,M/Z(M++1):599.2。
化合物III-15的合成
在L-丙氨酸异丙酯盐酸盐(1.68g，10mmol)中，加入1,4-二氧六环(20mL)，然后加入三氯甲基氯甲酸酯(2.97g，15mmol)，并将反应混合物回流10小时。在旋转蒸发仪上除去溶剂，残留物真空干燥得到淡黄色油状异氰酸酯49。向化合物I-4(28mg，0.05mmol)和化合物49(9.4mg，0.06mmol)中加入乙腈(1.0mL)，回流2小时，冷却，减压除去溶剂，用制备薄层色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇＝40:1)，得到化合物III-15(25mg，70％)。
LCMS-ESI,M/Z(M++1):717.3。
化合物III-15用制备薄层色谱版上多次展开后得到两个纯的异构体：
III-15A和III-15B；LCMS-ESI,M/Z(M++1)均为717.3。
用类似的方法合成下列化合物：
/>
/>
/>
1.FGFR1和FGFR4激酶活性抑制实验
采用Caliper迁移率变动检测技术(Caliper mobility shift assay)测定FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4蛋白激酶活性。将化合物用DMSO溶解后用激酶缓冲液稀释，在384孔板中加入5μL的5倍反应终浓度的化合物(10％DMSO)。加入10μL的2.5倍酶(分别用FGFR1和FGFR4)溶液后在室温下孵育10分钟，再加入10μL的2.5倍底物(FAM-labeled peptide andATP)溶液。28℃下孵育30-60分钟后加25μL终止液终止反应。Caliper EZ Reader II(Caliper Life Sciences)上读取转化率数据。把转化率转化成抑制率数据(％抑制率＝(max-样品转化率)/(max-min)*100)。其中max是指DMSO对照的转化率，min是指无酶活对照的转化率。以化合物浓度和抑制率为横纵坐标，绘制曲线，使用XLFit excel add-inversion4.3.1软件拟合曲线并计算IC50。
结果表明，本发明的大多数经测试的式(I)化合物对FGFR4激酶活性抑制很强(IC50低于20nM)，同时对FGFR1激酶活性抑制很弱，部分代表性化合物的活性如表一所示。
表一.FGFR激酶活性抑制(IC50,nM)
从酶学活性数据来看，本发明系列化合物对FGFR4激酶活性具有很强的抑制作用，而对FGFR1激酶活性几乎没有抑制作用。因此，本发明系列化合物对FGFR4激酶活性具有非常高的选择性。
2.体外细胞抑制测试
本实验采用CellTiter-Glo的方法测试化合物对人肝癌细胞增殖的抑制作用，并得出化合物抑制细胞增殖活性的半数抑制浓度IC50。
人肝癌细胞：SK-HEP-1、Hep3B(FGFR4突变株)和HuH-7(FGFR4突变株)，接种于96孔板，37℃，5％CO2条件下培养。次日，向培养板细胞中加入梯度稀释的不同浓度的待测化合物溶液，将培养板在培养箱孵育72小时(37℃,5％CO2)。每孔加入50～100uL CellTiter-Glo试剂，室温振荡或静置5～30分钟。运用酶标仪测定各板的化学发光信号值，并通过化学发光信号值计算抑制率。根据不同浓度的抑制率通过曲线拟合得出化合物的IC50，具体实施例细胞活性见表二。
表二.体外细胞活性
上数据表明，本发明化合物对肝癌细胞株Hep3B，HuH-7具有显著的选择性抑制作用。

Claims (4)

1.一种成纤维细胞生长因子受体抑制剂，其特征是:为选自如下的化合物，其立体异构体或其药学上可接受盐:
2.一种权利要求1所述的成纤维细胞生长因子受体抑制剂在制备FGFR4抑制剂药物或药物组合物中的应用，其特征是：所述成纤维细胞生长因子受体抑制剂作为FGFR4激酶选择性抑制剂。
3.一种权利要求1所述的成纤维细胞生长因子受体抑制剂在制备治疗癌症药物或药物组合物中的应用，其特征是：所述成纤维细胞生长因子受体抑制剂作为FGFR4激酶选择性抑制剂。
4.根据权利要求3所述的成纤维细胞生长因子受体抑制剂在制备治疗癌症药物或药物组合物中的应用，其特征是：所述癌症为肝癌、肺癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、肾细胞癌、皮肤癌、结肠癌、胆管癌、胶质瘤或肉瘤。
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