CN112778308A - 作为fgfr4抑制剂的稠合三环衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了作为成纤维细胞生长因子受体4(FGFR4)选择性抑制剂的稠合三环衍生物，含有所述化合物的药物组合物，所述化合物的制备方法和以及利用本发明化合物治疗细胞增殖性疾病，例如癌症的方法。
Description
技术领域：
本发明涉及作为FGFR4选择性抑制剂的稠合三环衍生物，含有所述化合物的药物组合物，以及利用本发明化合物治疗细胞增殖性疾病，例如癌症的方法。
背景技术：
成纤维细胞生长因子(FGF)是一个由22种具有不同生物学活性的结构相关多肽组成的家族，它们能调节细胞增殖，分化，迁移，并在肢体发育，血管生成，组织修复，以及肿瘤形成等过程中发挥主要作用。
FGF的相应受体(FGFR)属于受体酪氨酸激酶的一个家族RPTK。目前已经有FGFR1，FGFR2，FGFR3以及FGFR4四种受体被发现。它们与相应的配体FGF的相互作用会导致受体二聚化和自我磷酸化，从而启动下游包括MAPK和AKT在内多种信号传导级联反应(Eswarakumar et al.,Cytokine Growth Factor Rev,2005,16,139-149.)。
FGFR1-4的改变，例如扩增，融合和突变，以及异常的表观遗传或转录调节以及肿瘤微环境中肿瘤-基质相互作用的变化，可导致癌症的发展和/或进展：FGFR1在乳腺癌、非小细胞性肺癌和成胶质细胞瘤中有基因突变，在急性骨髓性白血病中有由基因转座导致的融合蛋白形成，在胰腺癌、膀胱癌、前列腺癌、食道癌中有过量表达；FGFR2在胃癌、乳腺癌和子宫癌中有基因突变和扩增的现象，同时在前列腺癌、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、脑瘤、大肠癌中有过量表达；FGFR3在多发性骨髓瘤和膀胱癌中有基因突变，在卵巢癌、非小细胞性肺癌、肝细胞癌中有过量表达；FGFR4在肺癌、卵巢癌、前列腺癌、肝癌和胆管癌等中有突变和过量表达，在甲状腺癌、卵巢癌等中也有过量的表达(French et al.,PLos ONE,2012,7,5,e367313；Sia et al.,Gastroejterology,2013,144,829-840)。
FGFR4是FGFR受体家族中的一员，通过与其配体成纤维细胞生长因子19(FGF19)的结合，在细胞膜上形成二聚体，这些二聚体的形成可引起FGFR4自身细胞内关键的酪氨酸残基磷酸化，从而激活细胞内多个下游信号通路，这些细胞内信号通路在细胞增殖、生存及抗凋亡过程中起重要作用。FGFR4在许多癌症中过表达，是肿瘤恶性侵袭的预测因素。减少和降低FGFR4表达能减少细胞增生和促进细胞凋亡。最近越来越多的研究表明约三分之一左右的肝癌患者FGF19/FGFR4信号通路持续激活，是导致该部分患者肝癌发生的主要致癌因素。同时FGFR4表达或高表达也和许多其他肿瘤的密切相关，如胃癌、前列腺癌、皮肤癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、结肠癌等(Tang et al.,Cancer Science,2018,109,3024–3031.)。
在基因结构方面，FGFR4与FGFR1-3有明显的区别，其具有半胱氨酸552(CYS552)特异结构，因此能够实现选择性地抑制FGFR4，减少FGFR1-3抑制带来的潜在毒性；据近些年研究表明，FGFR4-FGF19信号轴与肝癌，肾癌，结肠癌，乳腺癌等紧密相关，使得FGFR4成为治疗肝癌，肾癌，结肠癌，乳腺癌等非常有潜力的靶标之一(Lu et al.,J.Med.Chem.,2019,62,6,2905-2915.)。
目前已有一些FGFR抑制剂作为抗肿瘤药物，但这些都主要是针对FGFR1、2和3的抑制剂，对FGFR4的活性抑制较弱，且FGFR1-3的抑制具有高血磷症等靶点相关副作用。处于临床的FGFR4抑制剂，包括FGF-401(诺华)、BLU-554(Blueprint)和H3B6527(卫材)。但目前仍未有批准上市的FGFR4抑制剂，FGFR4的高选择性小分子抑制剂在肿瘤靶向治疗领域具有重大应用前景以及开发意义。
发明内容：
本发明的目的在于提供一类作为FGFR4选择性抑制剂的稠合三环衍生物，含有所述化合物的药物组合物，以及所述化合物在制备治疗FGFR4介导的癌症药物中的应用。
本发明提供式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物，
其中：
R1选自任选被取代的下列基团：烷基、烯基、炔基、烷氧基、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、芳基氧基、杂芳基氧基、环烷基氧基、杂环基氧基；
L1选自键、-NRa-或-O-；
Ra选自H或烷基；
R2选自任选被取代的下列基团：烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基；
G1、G2和G3各自独立地选自N或CRc；
Rc选自H或任选被取代的下列基团：烷基、烯基、炔基、烷氧基、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-C(＝O)H、-C(＝O)烷基、-C(＝O)O烷基、-OC(＝O)烷基、-C(＝O)NH(烷基)、-NHC(＝O)烷基、-NHC(＝O)NH2、-NH(CH2)1-4NH2、羟基、羟基烷基、羟基烷氧基、硝基、氰基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、芳基氧基、杂芳基氧基、环烷基氧基、杂环基氧基。
优选地，L1为-NH-或键；更优选地，L1为-NH-。
优选地，G1和G2各自独立地选自CRc。
优选地，G3为N。
优选地，Rc为H或C1-6烷基，更优选地，Rc为H或甲基，最优选地，Rc为H。
优选地，R1具有如下结构：
Rx各自独立地选自如下基团所组成的组：H、卤素、C1-6烷基、-ORb’、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6卤代烷基、羟基、羟基C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基、硝基、氰基、-NRa’Rb’、-C(＝O)Rb’、-C(＝O)ORb’、-OC(＝O)Rb’、-C(＝O)NRa’Rb’、-NRa’C(＝O)Rb’、-NRa’C(＝O)NRa’Rb’、-NRa’(CH2)1-4NRa’Rb’、-NRa’S(＝O)1-2Rb’、-NRa’S(＝O)1-2ORb’、-NRa’S(＝O)1-2NRa’Rb’、-S(＝O)1- 2NRa’Rb’、-OS(＝O)1-2NRa’Rb’、-S(＝O)1-2Rb’、-OS(＝O)1-2Rb’、-S(＝O)1-2ORb’、-OS(＝O)1- 2ORb’或-P(＝O)(ORa’)(ORb’)；优选地，Rx各自独立地选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、羟基C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基；更优选地，Rx各自独立地选自H、卤素、C1-6烷氧基；
Ra’和Rb’各自独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C2-6卤代烯基或C2-6卤代炔基；
m选自1、2、3、4、5、6的整数。
优选地，R2具有如下结构：
Ry各自独立地选自任选被一个或多个Rb取代的如下基团：H、6-14元芳基、5-13元杂芳基、3-13元环烷基、3-13元杂环基、6-14元芳基氧基、5-13元杂芳基氧基、3-13元环烷基氧基、3-13元杂环基氧基、卤素、C1-6烷基、-ORb’、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6卤代烷基、羟基、羟基C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基、硝基、氰基、-NRa’Rb’、-C(＝O)Rb’、-C(＝O)ORb’、-OC(＝O)Rb’、-C(＝O)NRa’Rb’、-NRa’C(＝O)Rb’、-NRa’C(＝O)NRa’Rb’、-NRa’(CH2)1-4NRa’Rb’、-NRa’S(＝O)1- 2Rb’、-NRa’S(＝O)1-2ORb’、-NRa’S(＝O)1-2NRa’Rb’、-S(＝O)1-2NRa’Rb’、-OS(＝O)1-2NRa’Rb’、-S(＝O)1-2Rb’、-OS(＝O)1-2Rb’、-S(＝O)1-2ORb’、-OS(＝O)1-2ORb’或-P(＝O)(ORa’)(ORb’)；优选地，至少一个Ry为-NRa’C(＝O)Rb’；
所述Rb选自如下基团所组成的组：H、6-10元芳基、5-10元杂芳基、3-11元环烷基、3-11元杂环基、6-10元芳基氧基、5-10元杂芳基氧基、3-11元环烷基氧基、3-11元杂环基氧基、卤素、C1-6烷基、-ORb’、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6卤代烷基、羟基、羟基C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基、硝基、氰基、-NRa’Rb’、-C(＝O)Rb’、-C(＝O)ORb’、-OC(＝O)Rb’、-C(＝O)NRa’Rb’、-NRa’C(＝O)Rb’、-NRa’C(＝O)NRa’Rb’、-NRa’(CH2)1-4NRa’Rb’、-NRa’S(＝O)1-2Rb’、-NRa’S(＝O)1- 2ORb’、-NRa’S(＝O)1-2NRa’Rb’、-S(＝O)1-2NRa’Rb’、-OS(＝O)1-2NRa’Rb’、-S(＝O)1-2Rb’、-OS(＝O)1-2Rb’、-S(＝O)1-2ORb’、-OS(＝O)1-2ORb’或-P(＝O)(ORa’)(ORb’)；
Ra’和Rb’各自独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C2-6卤代烯基或C2-6卤代炔基；优选地，Ra’选自H或C1-6烷基；Rb’选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C2-6卤代烯基；更优选地，Ra’选自H或甲基；Rb’选自甲基、乙烯基、1-丙炔基、三氟甲基、1-氟代乙烯基、1-三氟甲基乙烯基、2-丙烯基；
n选自1、2、3、4、5、6的整数。
根据本发明的一些实施方案，R1具有如下结构：
根据本发明的一些实施方案，Ry各自独立地选自任选被一个或多个Rb取代的如下基团：5-10元杂芳基、3-11元杂环基、3-11元杂环基氧基、5-10元杂芳基氧基、卤素、C1-6卤代烷基、-ORb’、C1-6烷氧基、氰基、羟基、硝基、-NRa’Rb’、-NRa’C(＝O)Rb’、-NRa’(CH2)1-3NRa’Rb’、-OS(＝O)1-2Rb’；其中Ra’和Rb’各自独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C2-6卤代烯基或C2-6卤代炔基；优选地，Ra’选自H或C1-6烷基；Rb’选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C2-6卤代烯基；更优选地，Ra’选自H或甲基；Rb’选自甲基、乙烯基、1-丙炔基、三氟甲基、二氟甲基、1-氟代乙烯基、1-三氟甲基乙烯基、2-丙烯基；Rb如前述所定义。
根据本发明的一些实施方案，Ry各自独立地选自任选被一个或多个Rb取代的如下基团：F、Cl、Br、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氰基、羟基、硝基、-NRa’Rb’、-NRa’C(＝O)Rb’、-NRa’(CH2)1-2NRa’Rb’、-OS(＝O)1-2Rb’、哌嗪基、2-哌嗪酮基、3-吗啉酮基、2-吡咯烷酮基、哌啶基、吗啉基、吡咯烷基、含有1-3个选自O或N的杂原子的7-10元双环桥环或双环螺环杂环基、氧杂环丁基、氧杂环丁基氧基、四氢呋喃基、四氢呋喃基氧基、四氢吡喃基、四氢吡喃基氧基、氮杂环丁基、氮杂环丁基氧基、吡咯烷基氧基、哌啶基氧基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、吡咯基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基；其中Ra’和Rb’各自独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C2-6卤代烯基或C2-6卤代炔基；优选地，Ra’选自H或C1-6烷基；Rb’选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C2-6卤代烯基；更优选地，Ra’选自H或甲基；Rb’选自甲基、乙烯基、1-丙炔基、三氟甲基、1-氟代乙烯基、1-三氟甲基乙烯基、2-丙烯基；Rb如前述所定义。
根据本发明的一些实施方案，Ry各自独立地选自如下基团所组成的组：F、Cl、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、甲氧基、氰基、-NH2、-NRa’C(＝O)Rb’、-NRa’(CH2)1-2NRa’Rb’、-OS(＝O)2Rb’、
其中Ra’和Rb’各自独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C2-6卤代烯基或C2-6卤代炔基；优选地，Ra’选自H或C1-6烷基；Rb’选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C2-6卤代烯基；更优选地，Ra’选自H或甲基；Rb’选自甲基、乙烯基、1-丙炔基、三氟甲基、二氟甲基、1-氟代乙烯基、1-三氟甲基乙烯基、2-丙烯基；Rb如前述所定义。
根据本发明的一些实施方案，Rb选自如下基团所组成的组：H、3-6元环烷基、3-6元杂环基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、-NRa’Rb’、-C(＝O)ORb’、-C(＝O)NRa’Rb’；其中Ra’和Rb’各自独立地选自H或C1-6烷基。
根据本发明的一些实施方案，Rb选自如下基团所组成的组：H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、羟基甲基、羟基乙基、-N(CH3)2、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉基。
根据本发明的一些实施方案，Rb选自H、甲基、乙基、异丙基、羟基乙基、-N(CH3)2、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)NHCH3、环丙基、
根据本发明的一些实施方案，至少一个Ry为-NHC(＝O)CH＝CH2。
根据本发明的一些实施方案，R2具有如下结构：
其中Ry选自前述所定义的基团。
本发明提供了结构如下的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物：
本发明还提供一种药物组合物，其含有治疗有效量的上述化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物，以及药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂。药物组合物能配制用于特定给药途径，如口服给药、胃肠外给药和直肠该药等。口服，例如片剂、胶囊剂(包括持续释放或定时释放处方)、丸剂、散剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、混悬液(包括纳米混悬液、微米混悬液、喷雾干燥分散剂)、糖浆剂和乳剂；舌下给药；含服；胃肠外，例如通过皮下、静脉内、肌内或胸骨内的注射，或输注技术(例如作为无菌可注射水溶液或非水溶液或混悬液)；经鼻，包括对鼻粘膜给药，例如通过吸入喷雾；局部，例如以乳膏或软膏的形式；或经直肠，例如以栓剂的形式。它们可单独给药，但通常会与根据所选择的给药途径和标准药学操作选择的药学载体一起给药。
作为一般指南，当用于指明的效果时，各种活性成分的日口服剂量在每日约0.001-约5000mg之间的范围内，或是约1-500mg，或约1-250mg，或约1-150mg，或约0.5-100mg、或约1-50mg活性成分；在恒速输注的过程中静脉内最优选的剂量在约0.01-约10mg/kg/分钟的范围内。本发明化合物可以单日剂量给药，或者可将总日剂量以每日2、3或4次的分剂量给药。
用于本发明化合物的给药方案当然可根据已知的因素改变，例如具体药剂的药效学特征及其给药的模式和途径，接受者的物种、年龄、性别、健康、医学状况和体重，症状的性质和程度，共存的治疗的种类，治疗的频率，给药的途径，患者的肾脏和肝脏的功能，和需要的效果。治疗有效剂量的化合物、药物组合物或其组合取决于对象种类、体重、年龄和个体情况、所治疗病症或疾病或其严重度。掌握普通技术的医生、临床医生或兽医能容易确定预防、治疗或抑制病症或疾病进展所需的各活性成分有效量。
本发明还提供上述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物或上述药物组合物在制备用于治疗由FGFR4介导的癌症的药物中的应用。
本发明还提供上述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物或上述药物组合物用于治疗由FGFR4介导的癌症的用途。
FGFR4通过启动STAT3、MAPK和PI3K/AKT等信号级联，调节细胞的增殖、分化和转移。其基因突变、过表达或其配体分子过表达等异常信号转导在某些肿瘤的发生发展中发挥着重要的作用。越来越多的研究也表明，在众多肿瘤的发生中，都存在着FGFR4表达或高表达，例如，胃癌、前列腺癌、皮肤癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、结肠癌等。由于本发明中的化合物具有较好的FGFR4抑制剂的活性，因此在一些实施方案中，本发明的化合物可以用于治疗FGFR4高表达引起的癌症，具体地为：肝癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、肉瘤、前列腺癌、结肠癌、神经胶母细胞瘤和胆管癌。
肝癌是发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，在中国每年就有46.6万新发肝癌病例和42.2万肝癌死亡病例。研究表明，FGFR4-FGF19信号系统与肝细胞癌(HCCs)紧密相关，FGFR4是在人的肝细胞高度表达的FGFR亚型，在肝癌病人中发现多种FGFR4的变异。最近越来越多的研究表明约三分之一左右的肝癌患者FGF19/FGFR4信号通路持续激活，是导致该部分患者肝癌发生的主要致癌因素。因此在一些方案中，本发明的化合物由于具有选择性抑制FGFR4而不抑制其他亚型FGFR1、FGFR2、FGFR3的特性，可以避免一定的毒性，应用于肝癌的治疗。
本发明还有一些方案是由上述各变量任意组合而来。
本发明的另一方面提供了式(II)所示的化合物：
其中：X为卤素或羟基；R1同前述在式(I)中的定义。
根据本发明的一些实施方案，X为Cl。
根据本发明的一些实施方案，所述式(II)所示的化合物具有如下结构：
本发明还提供上述式(II)所示化合物在制备上述式(I)所示化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物中的用途。
根据本发明的一些实施方案，使用上述式(II)所示化合物通过以下反应路线制备上述式(I)所示化合物：
在该反应路线中，所述的式(II)化合物与化合物A1或A2反应得到化合物A3，对化合物A3进行还原得到化合物A4，化合物A4与化合物A5反应得到化合物A6。
在该反应路线中，X为卤素或羟基；优选地，X为Cl；
R为-NH2或卤素；优选地，R为-NH2或F。
R1、Ry、Rb’和n同前述在式(I)中的定义。
技术效果:
本发明的化合物在FGFR4激酶抑制活性以及Hep3B肝癌细胞增殖抑制活性方面表现优良。
本发明的化合物抑制FGFR4的效力强于对FGFR1-3的抑制效力，也就是说，本发明的化合物是选择性的FGFR4抑制剂。
本发明的化合物对Hep3B肝癌细胞的抑制效果优于对HepG2细胞的抑制效果，具有较好的选择性。
定义和说明
除非另有说明，本发明所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。
术语“药学上可接受的”是指那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，他们在可靠的医学范围之内，适用于与人类和动物组织接触使用，没有过多的毒性、刺激性、过敏反应和其他问题或并发症。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机氨或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐(参见Berge et al.,"PharmaceuticalSalts",Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19(1977))。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
除了盐的形式，本发明所提供的化合物还存在前药形式。本文所描述的化合物的前药容易地在生理条件下发生化学变化从而转化成本发明的化合物。此外，前体药物可以在体内环境中通过化学或生化方法被转换到本发明的化合物。
本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式或溶剂化形式存在，包括水合物形式。一般而言，溶剂化形式与非溶剂化的形式相当，都包含在本发明的范围之内。
术语“溶剂合物”是指由溶质和溶剂形成的可变化学计量的复合物。用于本发明的目的的这类溶剂可能不干扰溶质的生物活性。适合溶剂的实例包括但不限于水。水是溶剂分子的溶剂合物通常称作“水合物”。水合物包括含有化学计量的水的组合物，以及含有可变量的水的组合物。
术语“同位素标记衍生物”是指本发明所描述的化合物，在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(3H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
术语“互变异构体”是指两个异构体通过官能团的改变，使两个异构体迅速地相互转化构成处于动态平衡的混合物，这两个异构体称为互变异构体。
术语“立体异构体”是指分子式相同，构造也相同，但由于分子中原子或基团在空间的排布位置不同而产生的异构体。立体异构体包括构型异构体和构象异构体，构型异构体又包括顺反异构体和对映异构体、非对映异构体。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
除非另有说明，术语“顺反异构体”是由因双键或者成环碳原子单键不能自由旋转而引起。除非另有说明，术语“对映异构体”也称为“手性异构体”“镜像异构体”，相互之间互为镜像对映，但不能重合。术语“非对映异构体”是指分子具有两个或多个手性中心，并且分子间为非镜像的关系的立体异构体。
除非另有说明，用楔形实线键
和楔形虚线键
表示一个立体中心的绝对构型。
术语“药学上可接受的载体”是指本领域通常可接受的用于将生物活性药剂递送给动物、特别是哺乳动物的介质，根据给药方式和剂型的性质包括例如佐剂、赋形剂或赋形物，例如稀释剂、防腐剂、填充剂、流动调节剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、助悬剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、抗菌剂、抗真菌剂、润滑剂和分散剂。药学上可接受的载体在本领域普通技术人员的眼界范围内根据大量因素配制。其包括但不限于：配制的活性药剂的类型和性质，要将含有该药剂的组合物给药的对象，组合物的预期给药途径，和目标治疗适应症。药学上可接受的载体包括含水介质和非水介质这两者以及多种固体和半固体剂型。除了活性药剂以外，这样的载体包括许多不同的成分和添加剂，因多种原因(例如稳定活性药剂、粘合剂等)在处方中包括的这样的另外的成分对于本领域普通技术人员是众所周知的。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
术语“活性成分”、“治疗剂”，“活性物质”或“活性剂”是指一种化学实体，它可以有效地治疗目标紊乱、疾病或病症。
术语“任选”是指随后所描述的事件或环境可以发生，也可以不发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。氧取代不会发生在芳香基上。术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。优选地，所述取代基选自卤素、烷基、烷氧基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基烷基、羟基、羟基烷基、羟基烷氧基、硝基、氰基、-ORb’、-NRa’Rb’、-C(＝O)Rb’、-C(＝O)ORb’、-OC(＝O)Rb’、-C(＝O)NRa’Rb’、-NRa’C(＝O)Rb’、-NRa’C(＝O)NRa’Rb’、-NRa’(CH2)1-4NRa’Rb’、-NRa’S(＝O)1-2Rb’、-NRa’S(＝O)1-2ORb’、-NRa’S(＝O)1-2NRa’Rb’、-S(＝O)1-2NRa’Rb’、-OS(＝O)1-2NRa’Rb’、-S(＝O)1-2Rb’、-OS(＝O)1-2Rb’、-S(＝O)1-2ORb’、-OS(＝O)1-2ORb’、-P(＝O)(ORa’)(ORb’)、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、芳基氧基、杂芳基氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、-NRb’(芳基)、-N(芳基)2、-NRb’(杂芳基)、-N(杂芳基)2、-NRb’(环烷基)、-N(环烷基)2、-NRb’(杂环基)、-N(杂环基)2；其中，Ra’和Rb’各自独立地选自H、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基或卤代炔基。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当其中一个变量选自键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如A-L-B中L代表键，表示该结构实际上是A-B。
当一个取代基的键可以交叉连接到一个环上的两个原子时，这种取代基可以与这个环上的任意原子相键合。例如，结构单元
表示取代基R可以在苯环上的任意一个位置发生取代。
当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到化学结构通式中被取代的基团上时，这种取代基可以通过其任何原子相键合。例如，吡啶作为取代基，是指吡啶环上任意一个碳原子连接到被取代的基团上。
除非另有规定，术语“烷基”用于表示直链或支链的饱和烃基。优选C1-10的烷基，更优选C1-6的烷基，进一步优选C1-4的烷基，最优选C1-2的烷基。烷基的实例包括但不限于：甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如正丙基和异丙基)、丁基(例如正丁基、异丁基、叔丁基)、戊基(例如正戊基、异戊基、新戊基)和己基(例如正己基、2-甲基戊基)。
除非另有规定，术语“烯基”指在链的任何位点上具有一个或多个碳碳双键的烷基。优选C2-6烯基，更优选C2-4烯基，最优选C2-3烯基。烯基的实例包括但不限于乙烯基，丙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基，丁烯基，戊烯基，己烯基，丁间二烯基，戊间二烯基，己间二烯基。
除非另有规定，“炔基”指在链的任何位点上具有一个或多个碳碳三键的烷基。优选C2-6炔基，更优选C2-4炔基，最优选C2-3炔基。炔基的实例包括但不限于乙炔基，丙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，丁炔基，戊炔基。
除非另有规定，术语“卤素”或“卤代”本身或作为另一取代基的一部分表示氟、氯、溴或碘原子。此外，术语“卤代烷基”意在包括单卤代烷基和多卤代烷基。优选C1-10的卤代烷基，更优选C1-6的卤代烷基，进一步优选C1-4的卤代烷基，最优选C1-2的卤代烷基。卤代烷基的实例包括但不限于三氟甲基、三氯甲基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基、五氯乙基、4-氯丁基和3-溴丙基。术语“卤代烯基”意在包括单卤代烯基和多卤代烯基。优选C2-6的卤代烯基，更优选C2-4的卤代烯基，进一步优选C2-3的卤代烯基。卤代烯基的实例包括但不限于1-氟代乙烯基、2-氟代乙烯基、1-氯代乙烯基、2-氯代乙烯基、1-三氟甲基乙烯基、2-三氟甲基乙烯基。术语“卤代炔基”意在包括单卤代炔基和多卤代炔基。优选C2-6的卤代炔基，更优选C2-4的卤代炔基，进一步优选C2-3的卤代炔基。卤代炔基的实例包括但不限于1-氟代乙炔基、2-氟代乙炔基、1-氯代乙炔基、2-氯代乙炔基、1-三氟甲基乙炔基、2-三氟甲基乙炔基、1-氟代丙炔基、2-氟代丙炔基。
除非另有规定，术语“烷氧基”是指-O-烷基。优选C1-10的烷氧基，更优选C1-6的烷氧基，进一步优选C1-4的烷氧基，最优选C1-2的烷氧基。烷氧基的实例包括但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基和S-戊氧基。术语“卤代烷氧基”是指卤素取代的烷氧基。
除非另有规定，术语“羟基烷基”是指-烷基-OH。优选羟基C1-10烷基，更优选羟基C1-6烷基，进一步优选羟基C1-4烷基，最优选羟基C1-2烷基。羟基烷基的实例包括但不限于羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基。术语“羟基烷氧基”是指-O-烷基-OH。优选羟基C1-10烷氧基，更优选羟基C1-6烷氧基，进一步优选羟基C1-4烷氧基，最优选羟基C1-2烷氧基。羟基烷氧基的实例包括但不限于羟基甲氧基、羟基乙氧基、羟基丙氧基。
除非另有规定，术语“芳基”是指不饱和的、通常为芳族的烃基，其可为单环或稠合在一起的多个环。优选6-14元芳基、更优选6-10元芳基。优选单环芳基、双环芳基、三环芳基。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、蒽基。术语“芳基氧基”是指-O-芳基。芳基氧基的实例包括但不限于苯氧基。
除非另有规定，术语“杂芳基”是指稳定的单环或稠合多环的芳族烃，其包含至少1个杂原子环成员(例如硫、氧或氮)。优选5-13元杂芳基，更优选5-10元杂芳基、进一步优选5-8元杂芳基、最优选5-6元杂芳基。优选单环杂芳基、双环杂芳基、三环杂芳基。杂芳基的实例包括但不限于5或6元单环杂芳基、7、8、9或10元双环杂芳基。优选包含碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的环杂原子。杂芳基的实例包括但不限于吡唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、吡咯基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡啶基、吡喃基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、异吲哚基、苯并吡唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基。术语“杂芳基氧基”是指-O-杂芳基。
除非另有规定，术语“环烷基”包括任何稳定的单环或多环的，饱和或部分不饱和的烃基。优选3-13元环烷基、更优选3-11元环烷基，进一步优选3-8元环烷基，进一步优选3-6元环烷基、进一步优选5-11元环烷基，进一步优选5-6元环烷基。优选单环、双环或三环环烷基。环烷基包括稠环烷基、桥环烷基和螺环烷基。环烷基的实例包括但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降冰片烷基、[2.2.2]二环辛烷、[4.4.0]二环癸烷等。术语“环烷基氧基”是指-O-环烷基。
除非另有规定，术语“杂环基”包括任何稳定的单环或多环的，饱和或部分不饱和的烃基，环中有一定数目的碳原子和至少一个杂原子组成。杂原子选自B、O、N和S。优选3-13元杂环基、更优选3-11元杂环基，进一步优选3-8元杂基，进一步优选3-6元杂环基、进一步优选5-11元杂环基，进一步优选5-6元杂环基。优选单环杂环基、双环杂环基、三环杂环基。杂环基包括含有至少一个杂原子的稠环烃基、桥环烃基和螺环烃基。杂环基的实例包括但不限于5或6元单环杂环基，7、8、9或10元双环杂环基。优选包含碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的环杂原子。杂环基的实例包括但不限于哌嗪基、哌啶基、吗啉基、吡咯烷基、含有1-3个选自O或N的杂原子的7-10元双环桥环或双环螺环杂环基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、氮杂环丁基、四氢吡咯基、二氢吡咯基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、
术语“杂环基氧基”是指-O-杂环基。杂环基氧基的实例包括但不限于氧杂环丁基氧基、氮杂环丁基氧基、四氢呋喃基氧基、四氢吡喃基氧基。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括可由在化学文献中已知或市售的原料通过以下方案中说明的方法、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术人员所熟知的等同替换方式来制备。优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。溶剂、温度、压力和其它的反应条件可由本领域普通技术人员容易地选择。反应在适合于所使用的试剂和材料且适合于发生的转化的溶剂或溶剂混合物中进行。有机合成领域技术人员应理解的是，分子上存在的官能团应符合所提出的转化。这常常需要判断以修正合成步骤的顺序或另外选择特定的工艺方案以得到所需要的本发明化合物。
以下方案和实施例为示例性的，只是为了举例而提供，本发明不应理解为局限于这些实施例，也并不意味着限制本领域技术人员可用来制备本发明公开的化合物的可能技术，应理解本发明包括相对于本发明公开的实施方式是显而易见的任何和所有变体。另外，合成中的不同步骤可以交替的顺序或得到所需要的化合物的顺序执行。此外，以下方案中作为离散步骤的反应的表示并不排除它们的串联执行，或通过在相同的反应容器中嵌套多个步骤或通过执行多个步骤而不纯化或表征中间体。另外，通过以下方法制备的许多化合物可进一步使用本领域技术人员已知的常规化学作用进行修饰。本发明中引用的所有文件均以引用的方式将其完全并入本发明中。
本发明所使用的溶剂可经市售获得。本发明采用下述缩略词：
化合物经手工或者ChemDraw软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
具体实施方式：
下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本文已经详细地描述了本发明，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
本发明的化合物结构是通过核磁共振(NMR)或/和液质联用色谱(LC-MS)来确定的。NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE IIIHD 400或者Bruker AVANCE III HD 300核磁仪器，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代甲醇(CD3OD)和氘代氯仿(CDCl3)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
液质联用色谱LC-MS的测定用SHIMADZU LCMS-2020质谱仪(离子源为电喷雾离子化)。HPLC的测定使用SHIMADZU LC-20APXR和SPD-M20A高压液相色谱。
薄层层析硅胶板使用烟台新诺化工GF254硅胶板，TLC采用的规格是0.15mm～0.20mm，柱层析一般使用于成化工200～300目硅胶为载体。
本发明实施例中的起始原料是已知的并且可以在市场上买到，或者可以采用或按照本领域已知的方法来合成。
实施例1
化合物1A：
在室温下，将5-氨基-2-氯吡啶-4-甲酸(24.5克，142毫摩尔)溶于二氯亚砜(600毫升)中。将反应液加热到80℃并搅拌4小时。
LCMS监测显示原料消失后，将反应体系冷却至室温。混合液在减压下浓缩。在冰水浴下，将所得残余物的四氢呋喃(100毫升)溶液逐滴加入到氨水(600毫升)中。将反应体系缓慢升至室温并搅拌2小时。
LCMS监测显示原料消失后，向上述反应体系中加水(500毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(1.0升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(300毫升×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液在减压下浓缩。所得残余物用乙酸乙酯打浆，过滤，滤饼烘干得到13.0克黄色固体化合物1A(收率：53.2％)。
MS(ESI)M/Z：172.1[M+H+]。
化合物1B：
在室温下，将化合物1A(7.50克，43.8毫摩尔)溶于甲苯(200毫升)中。随后，向上述溶液中依次加入3,5-二甲氧基苯甲醛(8.71克，52.4毫摩尔)和醋酸(50.0毫升)。将反应体系加热至110摄氏度并搅拌过夜。
LCMS监测显示原料消失后，将反应液在减压下浓缩得到13.9克黄色固体化合物1B(粗品)。
MS(ESI)M/Z：320.1[M+H+]。
化合物1C：
在室温下，将化合物1B(13.9克，43.4毫摩尔)加入无水乙醇(500毫升)中。随后，向上述溶液中加入无水氯化铜(15.0克，112毫摩尔)。将反应体系加热至80摄氏度并搅拌过夜。
LCMS监测显示原料消失后，将反应液冷却至室温。混合液在减压下浓缩。所得残余物加入水(1升)稀释。混合液用二氯甲烷(1升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(500毫升×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液在减压下浓缩。所得残余物用乙腈打浆，过滤，所得滤饼烘干得5.0克类白色固体化合物1C(收率：36.2％)。
MS(ESI)M/Z：318.1[M+H+]。
化合物1D：
在室温下，将化合物1C(12.7克，40.0毫摩尔)加入乙腈(480毫升)中。随后，在-10摄氏度下向上述溶液中缓慢加入磺酰氯(13.2克，97.9毫摩尔)的乙腈(480毫升)溶液。将反应液缓慢升至室温并搅拌过夜。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液(200毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(800毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(200毫升×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后将所得滤液在减压下浓缩。所得残余物用乙酸乙酯打浆，过滤，滤饼烘干得到13.2克白色固体化合物1D(收率：85.5％)。
MS(ESI)M/Z：386.3[M+H+]。
化合物1E：
在室温下，将化合物1D(13.0克，33.7毫摩尔)和N,N-二异丙基乙胺(130克，1.00摩尔)溶于甲苯(260毫升)中。随后，向上述溶液中缓慢加入三氯氧磷(260毫升)。将反应体系加热至100摄氏度并搅拌过夜。
LCMS监测显示原料消失后，将反应液冷却至室温。反应液在减压下浓缩。所得残余物缓慢加入到饱和碳酸氢钠溶液(200毫升)中。混合液用二氯甲烷(800毫升×3次)萃取。合并有机相，有机相先用饱和食盐水(100毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液在减压下浓缩。所得残余物用乙酸乙酯打浆，过滤，所得滤饼烘干得到12.0克白色固体化合物1E(收率：88.2％)。
MS(ESI)M/Z：404.0,406.0[M+H+]。
化合物1F：
在室温下，将化合物1E(12.0克，29.7毫摩尔)加入氨的异丙醇溶液(400毫升，2.0摩尔/升)中。将反应体系加热到50摄氏度并搅拌过夜。
LCMS监测显示原料消失后，将反应液冷却至室温。所得溶液在减压下浓缩得到11.0克黄色固体化合物1F(粗品)。
MS(ESI)M/Z：385.3,387.2[M+H+]。
化合物1G：
在室温下，将化合物1F(8.60克，22.3毫摩尔)溶于乙腈(100毫升)中。随后，向上述溶液中依次加入N,N-二异丙基乙胺(29.0克，0.22摩尔)和1,2-二氯乙氧基乙烷(32.0克，0.23摩尔)。将反应体系加热至90摄氏度并搅拌2小时。
LCMS监测显示原料消失后，将反应体系冷却至室温。混合液用二氯甲烷(200毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(60毫升×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液在减压下浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得到3.30克黄色固体化合物1G(收率：36.1％)。
MS(ESI)M/Z：409.1,411.1[M+H+]。
化合物1H：
在室温和氮气保护下，将化合物1G(200毫克，0.49毫摩尔)溶于1,4-二氧六环(5.0毫升)中。然后向上述溶液中依次加入2-硝基苯胺(135毫克，0.98毫摩尔)，无水碳酸铯(477毫克，1.45毫摩尔)，Pd2(dba)3(45毫克，0.05毫摩尔)和BrettPhos(52毫克，0.10毫摩尔)。将反应体系加热至100摄氏度并搅拌2小时。
LCMS监测显示原料消失后，将反应体系冷却至室温。向反应体系中加水(10毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后将所得滤液在减压下浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1)得120毫克黄色固体化合物1H(收率：48.1％)。
MS(ESI)M/Z：511.2[M+H+]。
化合物1I：
在室温下，将化合物1H(120毫克，0.24毫摩尔)溶于甲醇和四氢呋喃的混合溶液(12.0毫升，V/V＝1/1)中。然后，向上述溶液中加入雷尼镍(100毫克)。反应体系用氢气置换3次。反应体系在室温下搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，混合液通过硅藻土过滤。所得滤饼用乙酸乙酯(10毫升×3次)洗涤，所得滤液在减压下浓缩得100毫克黄色固体化合物1I(粗品)。
MS(ESI)M/Z：481.1,483.1[M+H+]。
化合物1：
在室温和氮气保护下，将化合物1I(100毫克，0.21毫摩尔)和三乙胺(84毫克，0.83毫摩尔)溶于四氢呋喃(5.0毫升)中。然后，在-20摄氏度下向上述反应体系中逐滴加入丙烯酰氯(19毫克，0.21毫摩尔)的四氢呋喃溶液(0.2毫升)。反应液在-20摄氏度下继续搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入水(10毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(10毫升×3次)萃取，合并有机相，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液在减压下浓缩。所得残留物经制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下，色谱柱：X select C18 21.2mm*150mm；流动相：水(含有10毫摩尔/升碳酸氢铵)和乙腈；流速:25毫升/分钟；梯度：在15分钟内，乙腈从55％升到63％；检测波长：254nm。收集产品，减压冻干得20.7毫克白色固体化合物1(收率：18.4％)。
MS(ESI)M/Z：535.3[M+H+]。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.86(s,1H),7.73-7.65(m,2H),7.61-7.55(m,2H),7.41-7.26(m,3H),7.13(s,1H),6.53-6.35(m,2H),5.82-5.74(m,1H),4.06(s,6H).
实施例2
化合物2A：
在室温和氮气保护下，将(4-溴-2-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯(500毫克，1.58毫摩尔)溶于甲苯(15.0毫升)中。随后，向上述溶液中依次加入N-乙基哌嗪(270毫克，2.37毫摩尔)，三(二亚苄基丙酮)二钯(290毫克，0.32毫摩尔)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(370毫克，0.64毫摩尔)和无水碳酸铯(1.04克，3.20毫摩尔)。将反应液加热至105摄氏度并搅拌3小时。
LCMS监测显示原料消失后，将反应液冷却至室温。向反应体系中加入水(50毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液在减压下浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝7/1)得到480毫克红色油状液体(4-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯(收率：86.5％)。
MS(ESI)M/Z:351.2[M+H+]。
将(4-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯(480毫克，1.37毫摩尔)溶于1,4-二氧六环(10.0毫升)中。随后，向其中加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液(10.0毫升，40.0毫摩尔，4.0摩尔/升)。反应液在室温下搅拌过夜。
LCMS监测显示原料消失后，混合液在减压下浓缩得390毫克红色固体化合物2A(粗品)。
MS(ESI)M/Z:251.1[M+H+]
化合物2B：
在室温和氮气保护下，将化合物1G(165毫克，0.40毫摩尔)，化合物2A(151毫克，0.60毫摩尔)，无水碳酸铯(525毫克，1.60毫摩尔)，Pd2(dba)3·CHCl3(42毫克，0.04毫摩尔)和BrettPhos(43毫克，0.08毫摩尔)溶于1，4-二氧六环(5毫升)中。将反应体系加热至100摄氏度并搅拌2小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入水(10毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液在减压下浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到200毫克黄色固体化合物2B(收率：80.3％)。
MS(ESI)M/Z：623.4[M+H+]。
化合物2C：
将化合物2B(200毫克，0.32毫摩尔)溶于甲醇(3.0毫升)和四氢呋喃(3.0毫升)的混合溶液中。随后，向上述溶液中加入雷尼镍(200毫克)。反应体系用氢气置换3次。反应液在室温下搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，反应液通过硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯(10毫升×3次)洗涤。所得滤液在减压下浓缩得150毫克棕色固体化合物2C(粗品)，无需纯化，直接用于下步反应。
MS(ESI)M/Z：593.3[M+H+]。
化合物2：
将化合物2C(140毫克，0.24毫摩尔)和三乙胺(51毫克，0.50毫摩尔)溶于四氢呋喃(5.0毫升)中。然后，在-20摄氏度下向上述溶液中逐滴加入丙烯酰氯(23毫克，0.26毫摩尔)的四氢呋喃溶液(0.2毫升)。在-20摄氏度下反应液继续搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入水(10毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取，合并有机相，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残留物经制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下，色谱柱：X select C18 21.2mm*150mm；流动相：水(含有0.05％的甲酸)和乙腈；流速:25毫升/分钟；梯度：在15分钟内，乙腈从23％升到30％；检测波长：254nm。收集产品，减压冻干得66.3毫克黄色固体化合物2(收率：42.7％)。
MS(ESI)M/Z：647.2[M+H+]。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ8.83(s,1H),7.58(s,1H),7.53-7.48(m,2H),7.38(dd,J＝4.5,1.2Hz,2H),7.13(s,1H),7.02(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),6.53-6.30(m,2H),5.75(dd,J＝9.9,2.0Hz,1H),4.06(s,6H),3.48-3.39(m,4H),3.16-3.06(m,4H),2.93(q,J＝7.3Hz,2H),1.31(t,J＝7.3Hz,3H).
实施例3
化合物3A:
在室温和氮气保护下，将(4-溴2-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯(1.00克，3.14毫摩尔)溶于甲苯(25.0毫升)中。随后，向上述溶液中依次加入吗啉(411毫克，4.72毫摩尔)，三(二亚苄基丙酮)二钯(576毫克，0.63毫摩尔)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(728毫克，1.26毫摩尔)和无水碳酸铯(2.05克，6.28毫摩尔)。将反应体系加热至105摄氏度并搅拌3小时。
LCMS监测显示原料消失后，将反应体系冷却至室温后，向反应液中加水(50毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(30毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(20毫升×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后在减压下浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝7/1)得到490毫克黄色固体(4-(吗啉-4基)-2-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯(收率：48.5％)。
MS(ESI)M/Z:324.1[M+H+]。
将(4-(吗啉-4-基)-2-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯(490毫克，1.51毫摩尔)溶于二氯甲烷(10.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液(20.0毫升，80.0毫摩尔，4.0摩尔/升)。反应液在室温下搅拌过夜。
LCMS监测显示原料消失后，将反应液过滤，收集滤饼，滤饼烘干得到340毫克黄色固体化合物3A(粗品)。
MS(ESI)M/Z:224.1[M+H+]。
化合物3B:
在室温和氮气保护下，将化合物1G(100毫克，0.24毫摩尔)，化合物3A(54毫克，0.24毫摩尔)，Pd2(dba)3·CHCl3(25毫克，0.02毫摩尔)，BrettPhos(26毫克，0.05毫摩尔)和无水碳酸铯(318毫克，0.97毫摩尔)溶于1,4-二氧六环(3.0毫升)中。将反应体系加热至100摄氏度并搅拌过夜。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入水(10毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/2)得70毫克橘黄色固体化合物3B(收率：48.9％)。
MS(ESI)M/Z：596.2[M+H+]。
化合物3C:
将化合物3B(70毫克，0.12毫摩尔)溶于甲醇(2.0毫升)和四氢呋喃(2.0毫升)的混合溶液中。随后，向上述溶液中加入雷尼镍(100毫克)。反应体系用氢气置换3次。反应体系在室温下搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，反应液通过硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯(10毫升×3次)洗涤。所得滤液在减压下浓缩得到50毫克油状物化合物3C(粗品)，直接用于下步反应，无需纯化。
MS(ESI)M/Z：566.1[M+H+]。
化合物3:
在室温和氮气保护下，将化合物3C(40毫克，0.07毫摩尔)和三乙胺(21毫克，0.20毫摩尔)溶于四氢呋喃(5.0毫升)中。随后，在-20摄氏度下向上述溶液中缓慢滴加丙烯酰氯(7毫克，0.07毫摩尔)的四氢呋喃溶液(0.2毫升)。反应液在-20摄氏度下搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入水(10毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取，合并有机相，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后在减压下浓缩。所得残留物经制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下，色谱柱：X select C18 21.2mm*150mm；流动相：水(含有0.05％的甲酸)和乙腈；流速:25毫升/分钟；梯度：在15分钟内，乙腈从40％升到58％；检测波长：254nm。收集产品，减压冻干得7.4毫克黄色固体化合物3(收率：16.9％)
MS(ESI)M/Z：620.2[M+H+]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.98(s,1H),8.16(s,1H),8.06(s,1H),7.58(s,1H),7.31(s,1H),7.16(s,1H),6.89-6.68(m,2H),6.50-6.41(m,1H),6.31-6.17(m,1H),5.74(d,J＝9.1Hz,1H),4.03(s,6H),3.91(s,4H),3.29(s,4H).
实施例4
化合物4A：
在室温下，将4-溴-2-硝基苯胺(20.0克，92.2毫摩尔)和4-二甲氨基吡啶(1.13克，9.22毫摩尔)溶于四氢呋喃(200.0毫升)中。然后向上述溶液中缓慢加入二碳酸二叔丁酯(60.4克，277毫摩尔)。反应体系在室温下搅拌12小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应体系中加水(500毫升)淬灭。混合液用二氯甲烷(300毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(200毫升×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后将滤液在减压下浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得32.0克黄色固体化合物4A(收率：83.3％)。
MS(ESI)M/Z：417.1,419.1[M+H+]。
化合物4B：
在室温和氮气保护下，将化合物4A(10.0克，24.0毫摩尔)和哌嗪-1-甲酸甲酯(3.50克，24.3毫摩尔)溶于甲苯(50.0毫升)中。然后向上述反应液中依次加入无水碳酸铯(15.7克，48.3毫摩尔)，XantPhos(700毫克，1.21毫摩尔)和Pd2(dba)3(1.11克，1.21毫摩尔)。将反应体系加热至100摄氏度并搅拌2小时。
LCMS监测显示原料消失后，将反应体系冷却至室温。然后向反应液中加水(20毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(30毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(20毫升×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液在减压下浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得6.02克黄色固体化合物4B(收率：52.2％)。
MS(ESI)M/Z：481.1[M+H+]。
化合物4C：
将化合物4B(6.02克，12.5毫摩尔)溶于1,4-二氧六环(20.0毫升)中。然后向上述溶液中加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液(20.0毫升，4.0摩尔/升)。反应体系在室温下搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，将反应体系冷却至0摄氏度。混合液用饱和碳酸氢钠溶液将反应体系PH值调至8。混合液用乙酸乙酯(30毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(20毫升×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液在减压下浓缩得3.05克黄色固体化合物4C(粗品)。
MS(ESI)M/Z：281.1[M+H+]。
化合物4D:
在室温和氮气保护下，将化合物1G(150毫克，0.36毫摩尔)溶于1,4-二氧六环(10.0毫升)中。然后向上述溶液中依次加入化合物4C(154毫克，0.55毫摩尔)，Pd2(dba)3(34毫克，0.04毫摩尔)，BrettPhos(20毫克，0.04毫摩尔)和无水碳酸铯(238毫克，0.73毫摩尔)。将反应体系加热至120摄氏度并搅拌12小时。
LCMS监测显示原料消失后，将反应体系冷却至室温。混合液在减压下浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/10)得到210毫克红色固体化合物4D(收率：88.1％)。
MS(ESI)M/Z：653.5[M+H+]。
化合物4E:
在室温下，将化合物4D(210毫克，0.32毫摩尔)溶于四氢呋喃和甲醇的混合溶液(8.0毫升，V/V＝1/1)中。然后向上述溶液中加入雷尼镍(30毫克)。反应体系用氢气置换3次。反应液在室温下搅拌2小时。
LCMS监测显示原料消失后，将反应液通过硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯(20毫升×3次)洗涤，将所得滤液在减压下浓缩得180毫克红色固体化合物4E(粗品)。
MS(ESI)M/Z：623.4[M+H+]。
化合物4：
在室温和氮气保护下，将化合物4E(90毫克，0.14毫摩尔)和三乙胺(58毫克，0.58毫摩尔)溶于四氢呋喃(4.0毫升)中。随后，在-20摄氏度下向上述反应液中逐滴加入丙烯酰氯(16毫克，0.17毫摩尔)的四氢呋喃溶液(0.2毫升)。反应液在-20摄氏度下继续搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入水(20毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取，合并有机相，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液在减压下浓缩。所得残留物经制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下，色谱柱：X select C18 21.2mm*150mm；流动相：水(含有0.05％的甲酸)和乙腈；流速:25毫升/分钟；梯度：在8分钟内，乙腈从48％升到52％；检测波长：254nm。收集产品，减压冻干得25.6毫克白色固体化合物4(收率：27.0％)。
MS(ESI)M/Z：677.0[M+H+]。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.95(s,1H),8.16(s,2H),7.59(s,1H),7.38(s,1H),7.31(s,1H),7.17(d,J＝2.0Hz,1H),6.80(s,1H),6.77-6.75(m,1H),6.48-6.21(m,2H),5.74(d,J＝12.0Hz,1H),4.03(s,6H),3.78(s,3H),3.69(t,J＝3.0Hz,4H),3.29(t,J＝3.0Hz,4H)。
实施例5
化合物5A:
在室温和氮气保护下，将1-溴-4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯(2.00克，8.03毫摩尔)溶于四氢呋喃(40.0毫升)中。向上述溶液中依次加入N-乙基哌嗪(1.1克，9.65毫摩尔)和N,N-二异丙基乙胺(2.76克，21.6毫摩尔)。将反应液加热至70摄氏度并搅拌2小时。
LCMS监测显示原料消失后，将反应体系冷却至室温。向反应液中加水(20毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(30毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(20毫升×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1)得2.50克黄色固体1-(4-溴-5-甲氧基-2-硝基苯基)-4-乙基哌嗪(收率：90.5％)。
MS(ESI)M/Z：344.1,346.1[M+H+]。
在室温和氮气保护下，将1-(4-溴-5-甲氧基-2-硝基苯基)-4-乙基哌嗪(2.50克，7.26毫摩尔)溶于1,4-二氧六环(36.0毫升)中。向上述溶液中依次加入联硼酸频那醇酯(3.60克，14.2毫摩尔)，乙酸钾(2.10克，21.4毫摩尔)和二(三苯基膦)二氯化钯(500毫克，0.70毫摩尔)。将反应体系加热至80摄氏度并搅拌5小时。
LCMS监测显示原料消失后，将反应体系冷却至室温，向反应液中加水(20毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(30毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(20毫升×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1)得2.60克黄色固体化合物5A(收率：91.5％)。
MS(ESI)M/Z：392.2[M+H+]。
化合物5B:
在室温和氮气保护下，将化合物1G(150毫克，0.37毫摩尔)，化合物5A(154毫克，0.39毫摩尔)，四三苯基膦钯(21毫克，0.02毫摩尔)，无水碳酸钾(151毫克，1.09毫摩尔)溶于1,4-二氧六环(5.0毫升)中。将反应体系加热至100摄氏度并搅拌12小时。
LCMS监测显示原料消失后，将反应体系冷却至室温。混合液在减压下浓缩。所得残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/10)，得210毫克红色固体化合物5B(收率：88.9％)。
MS(ESI)M/Z：638.5[M+H+]。
化合物5C:
将化合物5B(100毫克，0.16毫摩尔)溶于四氢呋喃(5.0毫升)和甲醇(5.0毫升)中。随后，向其中加入雷尼镍(30毫克)。反应体系用氢气置换3次。反应液在室温下搅拌2小时。
LCMS监测显示原料消失后，混合液通过硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯(50毫升×3次)洗涤。所得滤液在减压下浓缩得80毫克红色固体化合物5C(粗品)。
MS(ESI)M/Z：608.4[M+H+]。
化合物5:
在室温和氮气保护下，将化合物5C(80毫克，0.13毫摩尔)和三乙胺(53毫克，0.53毫摩尔)溶于四氢呋喃(2.0毫升)中。随后，在-20摄氏度下向上述溶液中加入丙烯酰氯(18毫克，0.19毫摩尔)的四氢呋喃溶液(0.2毫升)。反应液在-20摄氏度下搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入水(20毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(30毫升×3次)萃取，合并有机相，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残留物经制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下，色谱柱：X select C18 21.2mm*150mm；流动相：水(含有0.05％的甲酸)和乙腈；流速:25毫升/分钟；梯度：在12分钟内，乙腈从12％升到34％；检测波长：254nm。收集产品，减压冻干得38.0毫克黄色固体化合物5(收率：44.2％)。
MS(ESI)M/Z：662.1[M+H+]
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.46(s,1H),8.98(s,1H),8.31(s,1H),7.71(d,J＝1.5Hz,1H),7.26(d,J＝1.4Hz,1H),6.88(s,1H),6.82(s,1H),6.51-6.22(m,2H),5.78(dd,J＝9.8,1.8Hz,1H),4.04(s,6H),3.94(s,3H),3.12(s,4H),2.80(s,4H),2.68-2.64(m,1H),1.24(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例6
化合物6A:
在室温下，将1-溴-4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯(1.50克，6.00毫摩尔)溶于四氢呋喃(50.0毫升)中。然后，向上述溶液中依次加入N,N-二异丙基乙胺(3.10克，24.0毫摩尔)和2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷盐酸盐(970毫克，7.15毫摩尔)。反应体系在室温下搅拌过夜。
LCMS监测显示原料消失后，反应液在减压下浓缩。所得残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得1.30克红色油状物5-(4-溴-5-甲氧基-2-硝基苯基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷(收率：66.1％)。
MS(ESI)M/Z：329.0,331.0[M+H+]。
在室温和氮气保护下，将5-(4-溴-5-甲氧基-2-硝基苯基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷(1.30克，3.95毫摩尔)溶于1,4-二氧六环(15.0毫升)中。随后，向上述溶液中依次加入双联频那醇硼酸酯(2.00克，7.87毫摩尔)，Pd(PPh3)2Cl2(280毫克，0.39毫摩尔)，醋酸钾(1.17克，11.9毫摩尔)。将反应体系加热至100摄氏度并搅拌3小时。
LCMS监测显示原料消失后，将反应液冷却至室温。向反应体系中加水(40毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液在减压下浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝7/1)得650毫克红色油状液体化合物6A(收率：43.6％)。
MS(ESI)M/Z：377.2[M+H+]。
化合物6B:
在室温和氮气保护下，将化合物1G(100毫克，0.24毫摩尔)溶于1,4-二氧六环和水的混合溶液中(2.5毫升，V/V＝5/1)中。随后，向上述反应液依次加入化合物6A(184毫克，0.49毫摩尔)，Pd(PPh3)4(28毫克，0.02毫摩尔)和无水碳酸钾(68毫克，0.49毫摩尔)。将反应体系加热至50摄氏度并搅拌2小时。
LCMS监测显示原料消失后，将反应体系冷却至室温，向反应体系中加水(10毫升)淬灭。混合液用二氯甲烷(10毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(5毫升×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液在减压下浓缩。所得残余物用薄层色谱制备硅胶板纯化(展开剂：二氯甲烷/甲醇＝40/1)得150毫克黄色固体化合物6B(收率：98.6％)。
MS(ESI)M/Z：623.2[M+H+]。
化合物6C:
在室温下，将化合物6B(90毫克，0.14毫摩尔)溶于甲醇和四氢呋喃的混合溶液(10.0毫升，V/V＝1/1)中。随后，向上述溶液中加入雷尼镍(90毫克)。反应体系用氢气置换3次。反应液在室温下搅拌1.5小时。
LCMS监测显示原料消失后，反应液通过硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯(5毫升×3次)洗涤。所得滤液在减压下浓缩得到80毫克绿色固体化合物6C(粗品)。
MS(ESI)M/Z：593.3[M+H+]。
化合物6:
在室温和氮气保护下，将化合物6C(70毫克，0.12毫摩尔)和三乙胺(48毫克，0.47毫摩尔)溶于四氢呋喃(3.5毫升)中。在-20摄氏度下向上述溶液中逐滴加入丙烯酰氯(11毫克，0.11毫摩尔)的四氢呋喃溶液(0.2毫升)。反应液在-20摄氏度下继续搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加水(10毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(10毫升×3次)萃取，合并有机相，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液在减压下浓缩。所得残留物经制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下，色谱柱：X select C18 21.2mm*150mm；流动相：水(含有0.1％甲酸)和乙腈；流速:25毫升/分钟；梯度：在13分钟内，乙腈从11％升到22％；检测波长：254nm。收集产品，减压冻干得28.6毫克黄色固体化合物6(收率：37.4％)。
MS(ESI)M/Z：647.1[M+H+]。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.46(s,1H),9.28(s,1H),8.93(s,1H),7.98(s,1H),7.77(d,J＝1.5Hz,1H),7.72(d,J＝1.5Hz,1H),7.25(s,1H),6.51(s,1H),6.49-6.35(m,1H),6.31-6.12(m,1H),5.72(d,J＝9.0Hz,1H),4.66(s,1H),4.59(s,1H),4.05(s,6H),4.04-3.94(m,4H),3.81(d,J＝9.0Hz,1H),3.64(d,J＝9.0Hz,1H),3.03(d,J＝9.0Hz,1H),1.88(s,2H)。
实施例7
化合物7：
在室温和氮气保护下，将化合物4E(20毫克，0.03毫摩尔)和三乙胺(13毫克，0.13毫摩尔)溶于四氢呋喃(2.0毫升)中。随后，在-20摄氏度下向其中加入2-丁炔酰氯(5毫克，0.05毫摩尔)的四氢呋喃溶液(0.2毫升)。反应液在-20摄氏度下继续搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入水(20毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取。合并有机相，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后在减压下浓缩。所得残余物经制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下，色谱柱：X select C18 21.2mm*150mm；流动相：水(含有0.05％的甲酸)和乙腈；流速:25毫升/分钟；梯度：在8分钟内，乙腈从41％升到64％；检测波长：254nm。收集产品，减压冻干得3.5毫克白色固体化合物7(收率：16.9％)
MS(ESI)M/Z：689.2[M+H+]
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.95-8.93(m,1H),8.16-7.98(m,2H),7.60(s,1H),7.34(s,1H),7.18(s,1H),6.86-6.71(m,2H),4.04(s,6H),3.78(s,3H),3.69(s,4H),3.28(s,4H),1.97(s,3H)。
实施例8
化合物8A：
在室温和氮气保护下，将化合物1G(200毫克，0.49毫摩尔)溶于甲苯(15.0毫升)中。随后，向上述溶液中依次加入((3S,4S)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酸叔丁基酯(107毫克，0.49毫摩尔)，Pd2(dba)3(90毫克，0.10毫摩尔)，DPEPhos(53毫克，0.10毫摩尔)和无水碳酸铯(320毫克，0.98毫摩尔)。随后，将反应体系加热至80摄氏度并搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，将反应体系冷却至室温。向反应体系中加入水(20毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(30毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(20毫升×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液在减压下浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1)得到140毫克黄色固体化合物8A(收率：49.1％)。
MS(ESI)M/Z：589.2[M+H+]
化合物8B：
在室温下，将化合物8A(140毫克，0.24毫摩尔)溶于二氯甲烷(10.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液(5.0毫升，4.0摩尔/升)。反应体系在室温下搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，将反应液在减压下浓缩得150毫克黄色固体化合物8B(粗品)。
MS(ESI)M/Z：489.1[M+H+]
化合物8：
在室温和氮气保护下，将化合物8B(100毫克，0.20毫摩尔)和三乙胺(83毫克，0.82毫摩尔)溶于四氢呋喃(2.0毫升)中。然后，在-20摄氏度下向上述溶液中逐滴加入丙烯酰氯(18毫克，0.20毫摩尔)的四氢呋喃溶液(0.5毫升)。反应液在-20摄氏度下继续搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，向混合液中加水(10毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取，合并有机相，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液在减压下浓缩。所得残留物经制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下，色谱柱：X select C18 21.2mm*150mm；流动相：水(10毫摩尔/升碳酸氢铵)和乙腈；流速:25毫升/分钟；梯度：在12分钟内，乙腈从40％升到60％；检测波长：254nm。收集产品，减压冻干得33.8毫克类白色固体化合物8(收率：31.0％)。
MS(ESI)M/Z：543.3[M+H+]。
H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.69(s,1H),7.98(d,J＝8.0Hz,1H),7.60(s,1H),7.47(d,J＝8.0Hz,2H),7.26-7.11(m,2H),6.30-6.17(m,1H),6.07-6.03(m,1H),5.51(d,J＝8.0Hz,1H),4.48(s,1H),4.28(s,1H),4.03(s,6H),3.90(d,J＝8.0Hz,1H),3.77(d,J＝8.0Hz,1H),3.66(d,J＝8.0Hz,1H),3.55(t,J＝8.0Hz,1H),2.03-1.87(m,1H),1.75-1.61(m,1H)。
实施例9
化合物9A：
在室温和氮气保护下，将1-溴-4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯(2.00克，8.03毫摩尔)溶于四氢呋喃(50.0毫升)中。随后，向上述反应液中依次加入N,N-二异丙基乙胺(2.06克，15.9毫摩尔)和吗啉(835毫克，9.59毫摩尔)。将反应液加热至70摄氏度并搅拌3小时。
LCMS监测显示原料消失后，将反应体系冷却至室温，向反应液中加水(50毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(50毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(50毫升×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液在减压下浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝7/1)得2.30克黄色固体化合物9A(收率：90.2％)。
MS(ESI)M/Z：317.1,319.1[M+H+]。
化合物9B：
在室温和氮气保护下，将化合物9A(2.30克，7.26毫摩尔)溶于1,4-二氧六环(25.0毫升)中。随后，向上述溶液中依次加入双联频那醇硼酸酯(3.68克，14.5毫摩尔)，Pd(PPh3)2Cl2(512毫克，0.73毫摩尔)和无水醋酸钾(2.13克，21.7毫摩尔)。将反应体系加热至110摄氏度并搅拌5小时。
LCMS监测显示原料消失后，将反应体系冷却至室温。向反应液中加水(20毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(30毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(20毫升×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液在减压下浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝4/1)得2.20克棕红色固体化合物9B(收率：83.1％)。
MS(ESI)M/Z：365.2[M+H+]。
化合物9C：
在室温和氮气保护下，将化合物1G(200毫克，0.49毫摩尔)溶于1，4-二氧六环和水的混合溶液(12.0毫升，V/V＝5/1)中。随后，向上述溶液中依次加入化合物9B(358毫克，0.98毫摩尔)，Pd(PPh3)4(57毫克，0.05毫摩尔)和无水碳酸钾(135毫克，0.98毫摩尔)。将反应体系加热至80摄氏度并搅拌3小时。
LCMS监测显示原料消失后，将反应体系冷却至室温，向反应液中加水(20毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(20毫升×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液在减压下浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得210毫克黄色固体化合物9C(收率：70.1％)。
MS(ESI)M/Z：611.2[M+H+]。
化合物9D：
在室温下，将化合物9C(210毫克，0.34毫摩尔)溶于甲醇和四氢呋喃的混合溶液(20.0毫升，V/V＝1/1)中。随后，向上述溶液中加入雷尼镍(20毫克)。反应体系用氢气置换3次。反应体系在室温下搅拌4小时。
LCMS监测显示原料消失后，反应液通过硅藻土过滤，所得滤饼用乙酸乙酯(10毫升×3次)洗涤，所得滤液在减压下浓缩得220毫克黄色固体化合物9D(粗品)。
MS(ESI)M/Z：581.4[M+H+]。
化合物9：
在室温和氮气保护下，将化合物9D(100毫克，0.17毫摩尔)和三乙胺(34毫克，0.34毫摩尔)溶于四氢呋喃(3.0毫升)中。随后，在-20摄氏度向上述溶液中逐滴加入丙烯酰氯(16毫克，0.17毫摩尔)的四氢呋喃溶液(0.2毫升)。反应液在-20摄氏度下搅拌2小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入水(20毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(10毫升×3次)萃取，合并有机相，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液在减压下浓缩。所得残留物经制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下，色谱柱：X select C18 21.2mm*150mm；流动相：水(含有0.05％的甲酸)和乙腈；流速:25毫升/分钟；梯度：在15分钟内，乙腈从28％升到51％；检测波长：254nm。收集产品，减压冻干得41.3毫克类白色固体化合物9(收率：37.8％)。
MS(ESI)M/Z：636.5[M+H+]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.36(s,1H)，9.24(s,1H),8.93(s,1H),8.53(s,1H),7.79(d,J＝2.0Hz,1H),7.75(d,J＝2.0Hz，1H),7.25(s,1H),6.93(s，1H)，6.79-6.51(m，1H)，6.32-6.18(m,1H)，5.75(d,J＝8.0Hz,1H)，4.06(s,6H),4.00(s,3H),3.83(t,J＝4.0Hz,4H),3.00(t,J＝4.0Hz,4H).
实施例10
化合物10A:
在室温下，将1-溴-4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯(1.50克，6.00毫摩尔)溶于四氢呋喃(50.0毫升)中。然后向上述反应液中依次加入N,N-二异丙基乙胺(3.10克，24.0毫摩尔)和8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷盐酸盐(1.28克，7.20毫摩尔)。反应液在室温下搅拌过夜。
LCMS监测显示原料消失后，将反应液在减压下浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝6/1)得1.80克棕色液体化合物10A(收率：81.0％)。
MS(ESI)M/Z：371.2,373.3[M+H+]。
化合物10B:
在室温和氮气保护下，将化合物10A(1.80克，4.85毫摩尔)溶于1,4-二氧六环(15.0毫升)中。随后，向上述溶液中依次加入双联频那醇硼酸酯(2.45克，9.65毫摩尔)，Pd(PPh3)2Cl2(337毫克，0.48毫摩尔)和无水醋酸钾(1.43克，14.6毫摩尔)。将反应液加热至100摄氏度并搅拌3小时。
LCMS监测显示原料消失后，将反应体系冷却至室温，向反应液中加水(40毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(30毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(20毫升×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液在减压下浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝8/1)得1.52克红色油状液体化合物10B(收率：74.9％)
MS(ESI)M/Z：419.5[M+H+]。
化合物10C:
在室温和氮气保护下，将化合物1G(210毫克，0.51毫摩尔)溶于1,4-二氧六环和水的混合溶液(10.0毫升，V/V＝5/1)中。随后，向上述溶液中依次加入化合物10B(323毫克，0.77毫摩尔)，Pd(PPh3)4(59毫克，0.05毫摩尔)和无水碳酸钾(142毫克，1.02毫摩尔)。将反应体系加热至80摄氏度并搅拌3小时。
LCMS监测显示原料消失后，将反应体系冷却至室温。向反应体系中加水(50毫升)稀释。混合液用乙酸乙酯(50毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(30毫升×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液在减压下浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到168毫克黄色固体化合物10C(收率：49.6％)。
MS(ESI)M/Z：665.2[M+H+]。
步骤10D：
在室温下，将化合物10C(168毫克，0.25毫摩尔)溶于四氢呋喃和甲醇的混合溶液(5.0毫升，V/V＝1/1)中。随后，向上述溶液中加入雷尼镍(20毫克)。反应体系用氢气置换3次。反应体系在室温下搅拌1.5小时。
LCMS监测显示原料消失后，反应液通过硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯(10毫升×3次)洗涤，所得滤液在减压下浓缩得148毫克白色固体化合物10D(粗品)。
MS(ESI)M/Z：635.2[M+H+]。
化合物10：
在室温和氮气保护下，将化合物10D(148毫克，0.23毫摩尔)和三乙胺(94毫克，0.93毫摩尔)溶于四氢呋喃(5.0毫升)中。然后，在-20摄氏度下逐滴向上述反应液中加入丙烯酰氯(21毫克，0.23毫摩尔)的四氢呋喃溶液(0.2毫升)。反应液在-20摄氏度下继续搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入水(20毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取，合并有机相，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后将滤液在减压下浓缩。所得残留物经制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下，色谱柱：X select C1821.2mm*150mm；流动相：水(含有0.05％的碳酸氢铵)和乙腈；流速:25毫升/分钟；梯度：在15分钟内，乙腈从36％升到55％；检测波长：254nm。收集产品，减压冻干得29.7毫克白色固体化合物10(收率：18.7％)。
MS(ESI)M/Z：689.0[M+H+].
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.24(s,1H),9.06(s,1H),7.95(s,1H),7.75(s,1H),7.52(s,1H),7.16(s,1H),6.55(s,1H),6.50(dd,J＝16.0,12.0Hz,1H),6.38(dd,J＝16.0,4.0Hz,1H),5.82(dd,J＝12.0,4.0Hz,1H),4.11-40.4(m,9H),3.82-3.63(m,4H),3.54(t,J＝8.0Hz,2H),3.38(s,2H),1.92(t,J＝8.0Hz,2H),1.68(t,J＝8.0Hz,4H).
实施例11
化合物11A：
将N-羟乙基哌嗪(1.20克，9.23毫摩尔)，1-溴-4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯(1.96克，7.87毫摩尔)和N,N-二异丙基乙胺(3.21克，24.8毫摩尔)溶于四氢呋喃(40.0毫升)中。将反应体系加热至70摄氏度并搅拌2小时。
LCMS监测显示原料消失后，将反应体系冷却至室温。向反应体系中加入水(20毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取。合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝5/1)得2.0克黄色固体化合物11A(收率：70.6％)。
MS(ESI)M/Z：360.1,362.1[M+H+]。
化合物11B：
将化合物11A(2.00克，5.56毫摩尔)和叔丁基二甲基氯硅烷(1.22克，8.13毫摩尔)溶于二氯甲烷(27.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入咪唑(700毫克，10.3毫摩尔)。反应体系在室温下搅拌2小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入水(20毫升)淬灭。混合液用二氯甲烷(20毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝8/1)得2.30克黄色固体化合物11B(收率：87.4％)
MS(ESI)M/Z：474.1[M+H+]。
化合物11C：
在室温和氮气保护下，将化合物11B(2.30克，4.85毫摩尔)溶于1，4-二氧六环(18.0毫升)中。随后，向其中依次加入联硼酸频那醇酯(2.40克，9.45毫摩尔)，乙酸钾(1.40克，14.3毫摩尔)，二(三苯基膦)二氯化钯(300毫克，0.43毫摩尔)。将反应液加热至80摄氏度并搅拌2小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入水(20毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝8/1)得2.00克黄色固体化合物11C(收率：79.0％)。
MS(ESI)M/Z：522.3[M+H+]。
化合物11D：
在室温和氮气保护下，将化合物11C(300毫克，0.58毫摩尔)，化合物1G(236毫克，0.58毫摩尔)，无水碳酸钠(112毫克，1.00毫摩尔)和Pd(PPh3)4(81毫克，0.07毫摩尔)溶于1,4-二氧六环(10毫升)和水(2.0毫升)的混合溶液中。将反应液加热至80摄氏度并搅拌3小时。
LCMS监测显示原料消失后，将反应液冷却至室温。混合液通过硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯(10毫升×3次)洗涤，所得滤液在减压下浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝25/1)得350毫克黄色固体化合物11D(收率：78.6％)
MS(ESI)M/Z：768.2[M+H+]。
化合物11E：
将化合物11D(350毫克，0.45毫摩尔)溶于甲醇(5.0毫升)和四氢呋喃(5.0毫升)的混合溶液。随后，向上述溶液中加入雷尼镍(120毫克)。反应体系用氢气置换3次。反应体系在室温下搅拌2小时。
LCMS监测显示原料消失后，混合液通过硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯(10毫升×3次)洗涤，所得滤液在减压下浓缩得到300毫克黄色固体化合物11E(粗品)。
MS(ESI)M/Z：738.1[M+H+]。
化合物11F：
将化合物11E(250毫克，0.34毫摩尔)和三乙胺(1.00克，9.90毫摩尔)溶于四氢呋喃(1.8毫升)中。随后，在-20摄氏度下向其中缓慢滴加丙烯酰氯(100毫克，1.02毫摩尔)的四氢呋喃溶液(0.2毫升)。在-20摄氏度下反应液继续搅拌2小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入水(20毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取，合并有机相，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到200毫克黄色固体化合物11F(收率：74.3％)
MS(ESI)M/Z：792.3[M+H+]。
化合物11：
将化合物11F(150毫克，0.19毫摩尔)溶于四氢呋喃(3.0毫升)中。随后，向其中加入四丁基氟化铵(191毫克，0.79毫摩尔)。反应体系在室温下搅拌2小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应体系中加水(20毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残留物经制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下，色谱柱：XBridge Shield RP18 OBD，19*150mm；流动相：水(含有0.05％的碳酸氢铵)和乙腈；流速：25毫升/分钟；梯度：在8分钟内，乙腈从30％升到50％；检测波长：254nm。收集产品，减压冻干得55.4毫克亮黄色固体化合物11(收率：43.0％)
MS(ESI)M/Z：678.4[M+H+]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.36(s,1H),9.14(s,1H),8.94(s,1H),8.50(s,1H),7.85-7.77(m,2H),7.26(s,1H),6.92(s,1H),6.72-6.59(m,1H),6.31-6.18(m,1H),5.75-5.73(m,1H),4.43(t,J＝4.2Hz，1H)，4.06(s，6H)，4.00(s，3H),3.61-3.51(m,2H),3.04-2.97(m,4H)，2.66-2.51(m,4H),2.49-2.45(m,2H).
实施例12
化合物12A：
在室温下，将4-溴-2-硝基苯胺(10.0克，46.0毫摩尔)溶于甲苯(100毫升)中。随后，在0摄氏度下向上述溶液中缓慢滴加醋酸酐(9.40克，92.6毫摩尔)。将反应液加热至110摄氏度并搅拌12小时。
LCMS监测显示原料消失后，将反应体系冷却至室温。向混合液中加入石油醚(50毫升)，有固体析出，过滤，所得滤饼用石油醚(20毫升×3次)洗涤，收集滤饼烘干得11.8克棕黄色固体化合物12A(粗品)。
MS(ESI)M/Z：259.1[M+H+]。
化合物12B：
在室温和氮气保护下，将化合物12A(11.8克，45.5毫摩尔)溶于甲苯(200毫升)中。然后向上述溶液中依次加入N-叔丁氧羰基哌嗪(8.50克，45.5毫摩尔)，Pd2(dba)3(8.40克，9.10毫摩尔)，XantPhos(10.8克，18.3毫摩尔)和碳酸铯(29.8克，91.4毫摩尔)。将反应体系加热到100摄氏度并搅拌2小时。
LCMS监测显示原料消失后，将反应体系冷却至室温，反应液通过硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯(30毫升×3次)洗涤。将所得滤液在减压下浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝13/1)得10.0克红色固体化合物12B(收率：60.1％)。
MS(ESI)M/Z：365.4[M+H+]。
化合物12C：
在室温下，将化合物12B(10.0克，27.4毫摩尔)溶于乙醇(375毫升)中。然后向上述反应液中加入氢氧化钾的水溶液(210毫升，2.0摩尔/升)。将反应体系加热到100摄氏度并搅拌过夜。
LCMS监测显示原料消失后，将反应体系冷却至0摄氏度，有固体析出，过滤，滤饼用冰水(20毫升×3次)洗涤，过滤，收集滤饼烘干得8.10克红色固体化合物12C(粗品)。
MS(ESI)M/Z：323.1[M+H+]。
化合物12D：
在室温和氮气保护下，将化合物1G(400毫克，0.97毫摩尔)溶于1,4-二氧六环(10.0毫升)中。随后，向上述溶液中依次加入化合物12C(472毫克，1.46毫摩尔)，Pd2(dba)3(90毫克，0.10毫摩尔)，BrettPhos(53毫克，0.10毫摩尔)和无水碳酸铯(636毫克，1.95毫摩尔)。将反应体系加热到100摄氏度并搅拌12小时。
LCMS监测显示原料消失后，将反应体系冷却至室温，混合液在减压下浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝3/1)得320毫克红色固体化合物12D(收率：47.1％)。
MS(ESI)M/Z：695.3[M+H+]。
化合物12E:
在室温下，将化合物12D(320毫克，0.46毫摩尔)溶于四氢呋喃和甲醇的混合溶液(20.0毫升，V/V＝1/1)中。随后，向上述溶液中加入雷尼镍(39毫克)。反应体系用氢气置换3次。反应体系在室温下搅拌2小时。
LCMS监测显示原料消失后，反应液通过硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯(20毫升×3次)洗涤，将所得滤液在减压下浓缩得到270毫克红色固体化合物12E(粗品)。
MS(ESI)M/Z：665.6[M+H+]。
化合物12F:
在室温和氮气保护下，将化合物12E(250毫克，0.37毫摩尔)和三乙胺(152毫克，1.50毫摩尔)溶于四氢呋喃(5.0毫升)中。随后，在-20摄氏度下向上述反应液中逐滴加入丙烯酰氯(34毫克，0.37毫摩尔)的四氢呋喃溶液(0.2毫升)。反应液在-20摄氏度下继续搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入水(20毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(40毫升×3次)萃取，合并有机相，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后将所得滤液在减压下浓缩得220毫克红色固体化合物12F(粗品)。
MS(ESI)M/Z：719.7[M+H+]。
化合物12G:
在室温下，将化合物12F(200毫克，0.28毫摩尔)溶于二氯甲烷(4.0毫升)中。随后，向上述反应液中加入三氟乙酸(2.0毫升)。反应体系在常温下搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液加入饱和碳酸氢钠溶液(50毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(50毫升×3次)萃取，合并有机相，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后将所得滤液在减压下浓缩得140毫克黄色固体化合物12G(粗品)。
MS(ESI)M/Z：619.4[M+H+]。
化合物12:
在室温和氮气保护下，将化合物12G(140毫克，0.23毫摩尔)和三乙胺(92毫克，0.90毫摩尔)溶于二氯甲烷(3.0毫升)中，然后，在-20摄氏度下向上述溶液中逐滴加入甲氨基甲酰氯(22毫克，0.23毫摩尔)的四氢呋喃溶液(0.5毫升)。反应液在-20摄氏度下继续搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入水(20毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取，合并有机相，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后将滤液在减压下浓缩，所得残留物经制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下，色谱柱：X select C1821.2mm*150mm；流动相：水(含有10毫摩尔/升的碳酸氢铵与0.1％的氨水)和乙腈；流速：25毫升/分钟；梯度：在8分钟内，乙腈从32％升到47％；检测波长：254nm。收集产品，减压冻干得61.3毫克浅黄色固体化合物12(收率：39.4％)。
MS(ESI)M/Z：677.8[M+H+]。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.82(s,1H),7.58(d,J＝2.0Hz,1H),7.52-7.42(m,2H),7.39-7.35(m,2H),7.13(s,1H),7.02(dd,J＝8.0,4.0Hz,1H),6.46(dd,J＝16.0,8.0Hz,1H),6.36(dd,J＝16.0,4.0Hz,1H),5.75(dd,J＝8.0,4.0Hz,1H),4.06(s,6H),3.77-3.56(m,4H),3.28-3.13(m,4H),2.78(s,3H)。
实施例13
化合物13A：
在室温下，将4-溴-1-氟-2-硝基苯(3.00克，13.6毫摩尔)溶于四氢呋喃(50.0毫升)中。然后向上述溶液中依次加入N,N-二异丙基乙胺(7.04克，54.6毫摩尔)和N-乙基哌嗪(1.83克，16.3毫摩尔)。将反应体系加热到70摄氏度并搅拌3小时。
LCMS监测显示原料消失后，将反应体系冷却至室温，然后向反应体系中加水(50毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(50毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(50毫升×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后将所得滤液在减压下浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝4/1)得3.60克黄色固体化合物13A(收率：84.1％)。
MS(ESI)M/Z：314.2,316.1[M+H+]。
化合物13B：
在室温和氮气保护下，将化合物13A(3.60克，11.5毫摩尔)溶于1,4-二氧六环(25.0毫升)中。然后向上述反应体系中依次加入双联频那醇硼酸酯(5.58克，21.9毫摩尔)，Pd(PPh3)2Cl2(770毫克，0.11毫摩尔)和无水乙酸钾(3.23克，32.9毫摩尔)。将反应体系加热至110摄氏度并搅拌3小时。
LCMS监测显示原料消失后，将反应体系冷却至室温。向反应体系中加水(20毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(30毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(20毫升×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后将滤液在减压下浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1)得3.05克红色固体化合物13B(收率：73.6％)。
MS(ESI)M/Z：362.5[M+H+]。
化合物13C：
在室温和氮气保护下，将化合物1G(100毫克，0.24毫摩尔)溶于1,4-二氧六环和水的混合溶液中(2.0毫升，V/V＝5:1)中。随后，向上述溶液中依次加入化合物13B(132毫克，0.37毫摩尔)，碳酸钠(52毫克，0.49毫摩尔)和Pd(PPh3)4(28毫克，0.02毫摩尔)。将反应体系加热至80摄氏度并搅拌2小时。
LCMS监测显示原料消失后。向反应体系中加入水(20毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取。合并有机相，有机相先用饱和食盐水(20毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液在减压下浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝14/1)得到100毫克黄色油状物化合物13C(收率：67.3％)。
MS(ESI)M/Z：608.4[M+H+]。
化合物13D：
在室温下，将化合物13C(100毫克，0.16毫摩尔)溶于甲醇和四氢呋喃的混合溶液(4.0毫升，V/V＝1/1)中。随后，向上述溶液中加入雷尼镍(100毫克)。反应体系用氢气置换3次。反应体系在室温下搅拌2小时。
LCMS监测显示原料消失后，混合液通过硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯(5.0毫升×3次)洗涤，最后减压浓缩得67毫克红褐色固体化合物13D(粗品)。
MS(ESI)M/Z：578.4[M+H]。
化合物13：
在室温下，将化合物13D(67毫克，0.12毫摩尔)溶于二氯甲烷(2.0毫升)中。随后，向上述溶液中依次加入丙烯酸(20毫克，0.28毫摩尔)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(58毫克，0.30毫摩尔)和4-二甲氨基吡啶(催化量)。反应体系在室温下搅拌2小时。
LCMS监测显示原料消失后，向上述反应体系加水(10毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(10毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残留物经制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下，色谱柱：XBridge Shield RP18 OBD Column,5um,19*150mm；流动相：水(含有0.05％的碳酸氢铵)和乙腈；流速：25毫升/分钟；梯度：在8分钟内，乙腈从40％升到65％；检测波长：254nm。收集产品，减压冻干得24.9毫克白色固体化合物13(收率：33.9％)。
MS(ESI)M/Z：632.1[M+H+]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.43(s,1H),9.29(s,1H)，8.83(s，1H),8.51(s,1H)，7.97(d,J＝8.0Hz,1H),7.69(d,J＝2.0Hz,1H),7.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.24(d,J＝4.0Hz,1H),6.80(s,1H),6.48(d,J＝16.0Hz,1H),6.38-6.29(m,1H),5.82(d,J＝8.0Hz,1H),4.02(s,6H),3.31-3.01(m,4H),2.97-2.51(m,5H),1.40-1.20(m,4H).
实施例14
化合物14A：
在室温和氮气保护下，将化合物4A(3.00克，7.21毫摩尔)溶于甲苯(30.0毫升)中。随后，向其中依次加入1-异丙基哌嗪(1.84克，14.3毫摩尔)，三(二亚苄基丙酮)二钯(660毫克，0.72毫摩尔)，4,5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基氧杂蒽(416毫克，0.72毫摩尔)和无水碳酸铯(7.02克，21.6毫摩尔)。将反应体系加热80摄氏度并搅拌3小时。
LCMS监测显示原料消失后，将反应液冷却至室温，混合液在减压下浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝9/1)得3.20克红黑色固体化合物14A(收率：95.5％)
MS(ESI)M/Z：465.3[M+H+]。
化合物14B：
将化合物14A(3.20克，6.88毫摩尔)溶于氯化氢的1,4-二氧六环溶液(40毫升)中。反应体系在室温下搅拌5小时。
LCMS监测显示原料消失后，反应体系用饱和碳酸氢钠溶液调节体系PH值至8。混合液用乙酸乙酯(250毫升×3次)萃取。合并有机相，有机相先用饱和食盐水(50毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液在减压下浓缩得1.50克红色固体化合物14B(粗品)。
MS(ESI)M/Z：265.2[M+H+]。
化合物14C：
在室温和氮气保护下，将化合物1G(80毫克，0.20毫摩尔)溶于1,4-二氧六环(2.0毫升)中。随后，向其中加入化合物14B(106毫克，0.40毫摩尔)，三(二亚苄基丙酮)二钯(18毫克，0.02毫摩尔)，2-(二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2′-4′-6′-三异丙基-1,1′-联苯(11毫克，0.02毫摩尔)和无水碳酸铯(195毫克，0.60毫摩尔)。将反应液加热至100摄氏度并搅拌3小时。
LCMS监测显示原料消失后，将反应液冷却至室温，向反应液中加入水(10毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(30毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液在减压下浓缩。所得残留物经制备型高效液相色谱纯化。减压冻干得65毫克红色固体化合物14C(收率：50.9％)
MS(ESI)M/Z：637.2[M+H+]。
化合物14D：
将化合物14C(65毫克，0.10毫摩尔)溶于甲醇(2.0毫升)和四氢呋喃(0.5毫升)的混合溶液中。随后，向其中加入雷尼镍(10毫克)。反应体系用氢气置换3次。反应体系在室温下搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，反应液通过硅藻土过滤，所得滤液在减压下浓缩得到20毫克黄色固体化合物14D(粗品)。
MS(ESI)M/Z：607.2[M+H+]。
化合物14：
将化合物14D(20毫克，0.03毫摩尔)和三乙胺(6毫克，0.06毫摩尔)溶于四氢呋喃(0.3毫升)中。在-20摄氏度下，向其中加入丙烯酰氯(3毫克，0.03毫摩尔)。反应体系在-20摄氏度下搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入水(10毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(10毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液在减压下浓缩。所得残留物用制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下，色谱柱：XBridge Shield RP18 OBD Column，19×150mm 5um；流动相：水(含0.05％氨水)和乙腈；流速:25毫升/分钟；梯度：在8分钟内，乙腈从40％升到55％；检测波长：254nm/220nm。收集产品，减压冻干得7.7毫克黄色固体化合物14(收率：38.8％)。
MS(ESI)M/Z：661.1[M+H+]。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.78(s,1H),7.54(s,1H),7.43(d,J＝8.8Hz,1H),7.39(d,J＝2.8Hz,1H),7.34(dd,J＝2.4,1.2Hz,2H),7.08(s,1H),6.95(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H)，6.42(dd,J＝16.8,10.0Hz,1H),6.32(dd,J＝16.8,2.0Hz,1H),5.71(dd,J＝10.0,2.0Hz,1H)，4.02(s,6H),3.28-3.23(m,4H)，2.78-2.74(m,4H)，2.72-2.67(m,1H),1.12(d，J＝6.4Hz，6H)。
实施例15
化合物15A：
在室温和氮气保护下，将化合物4A(1.50克，3.60毫摩尔)溶于甲苯(20.0毫升)中。然后向上述反应液中依次加入1-环丙基哌嗪(908毫克，7.20毫摩尔)，Pd2(dba)3(330毫克，0.36毫摩尔)，XantPhos(208毫克，0.36毫摩尔)和无水碳酸铯(3.52克，10.8毫摩尔)。将反应体系加热到100摄氏度并搅拌3小时。
LCMS监测显示原料消失后，将反应液冷却至室温，混合液在减压下浓缩。所得残余物用硅胶柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得1.53克红色油状物化合物15A(收率：92.1％)。
MS(ESI)M/Z：463.2[M+H+]。
化合物15B：
在室温下，将化合物15A(1.40克，3.03毫摩尔)溶于氯化氢的1,4-二氧六环溶液(28.0毫升，4.0摩尔/升)中。反应体系在室温下搅拌5小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应体系中加水(10毫升)稀释，然后用饱和碳酸氢钠溶液调节反应体系的PH值至8左右，混合液用乙酸乙酯(100毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(50毫升×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液在减压下浓缩得770毫克红色固体化合物15B(粗品)。
MS(ESI)M/Z：263.2[M+H+]。
化合物15C：
在室温和氮气保护下，将化合物1G(100毫克，0.24毫摩尔)和化合物15B(128毫克，0.49毫摩尔)溶于甲苯(5.0毫升)中。随后，向上述反应液中依次加入Pd2(dba)3(45毫克，0.05毫摩尔)，BrettPhos(26毫克，0.05毫摩尔)和碳酸铯(239毫克，0.73毫摩尔)。将反应体系加热到120摄氏度并搅拌3小时。
LCMS监测显示原料消失后，将反应体系冷却至室温，向反应体系中加水(20毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液在减压下浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/2)得75毫克红色固体化合物15C(收率：48.4％)。
MS(ESI)M/Z：635.1[M+H+]。
化合物15D：
在室温下，将化合物15C(75毫克，0.12毫摩尔)溶于甲醇和四氢呋喃的混合溶液(5.0毫升，V/V＝1/1)中。随后，向上述反应液中加入雷尼镍(75毫克)。反应体系用氢气置换3次。反应液在室温下搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，反应液通过硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯(10毫升×3次)洗涤，将所得滤液减压浓缩得64.0毫克绿色固体化合物15D(粗品)。
MS(ESI)M/Z：605.1[M+H+]。
化合物15：
在室温和氮气保护下，将化合物15D(50毫克，0.08毫摩尔)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(19毫克，0.10毫摩尔)和4-二甲氨基吡啶(催化量)溶于四氢呋喃(2.5毫升)中。随后，向上述反应体系逐滴加入丙烯酸(6毫克，0.08毫摩尔)的四氢呋喃溶液(0.2毫升)。将反应液加热至45摄氏度并搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加水(20毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取，合并有机相，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，将所得滤液在减压下浓缩。所得残留物经制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下，色谱柱：Atlantis HILIC OBDColumn 19*150mm*5um；流动相：水(含有0.05％氨水)和乙腈；流速：25毫升/分钟；梯度：在8分钟内，乙腈从45％升到55％；检测波长：254nm。收集产品，减压冻干得11.2毫克淡黄色固体化合物15(收率：20.6％)。
MS(ESI)M/Z：659.2[M+H+]。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.82(s,1H),7.58(s,1H),7.50-7.40(m，2H),7.37(s,2H),7.13(s,1H),7.00(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),6.51-6.32(m,2H),5.75(d,J＝8.0Hz,1H),4.06(s,6H),3.26(t,J＝4.0Hz,4H),2.86(t，J＝4.0Hz,4H),1.83-1.73(m,1H),0.62-0.46(m,4H).
实施例16
化合物16A：
在室温和氮气保护下，将化合物4A(1.50克，3.59毫摩尔)溶于甲苯(20.0毫升)中。然后向上述溶液中依次加入1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪(1.22克，7.19毫摩尔)，Pd2(dba)3(329毫克，0.36毫摩尔)，XantPhos(208毫克，0.36毫摩尔)和无水碳酸铯(4.69克，14.4毫摩尔)。将反应体系加热至100摄氏度并搅拌3小时。
LCMS监测显示原料消失后，将反应液冷却至室温。混合液在减压下浓缩。所得残余物用硅胶柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/2)得1.05克红色固体化合物16A(收率：57.6％)
MS(ESI)M/Z：507.2[M+H+]。
化合物16B：
在室温下，将化合物16A(1.05克，2.07毫摩尔)溶于氯化氢的1，4-二氧六环溶液(15.0毫升，4.0摩尔/升)中。反应体系在室温下搅拌5小时。
LCMS监测显示原料消失后。向反应体系中加水(10毫升)稀释，然后用饱和碳酸氢钠溶液调节反应体系PH值至8左右。混合液用乙酸乙酯(250毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(50毫升×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液在减压下浓缩得560毫克红色固体化合物16B(粗品)。
MS(ESI)M/Z：307.2[M+H+]。
化合物16C：
在室温和氮气保护下，将化合物1G(100毫克，0.24毫摩尔)和化合物16B(150毫克，0.49毫摩尔)溶于甲苯(5.0毫升)中。然后向上述反应液中依次加入Pd2(dba)3(45毫克，0.05毫摩尔)，BrettPhos(26毫克，0.05毫摩尔)和无水碳酸铯(239毫克，0.73毫摩尔)。将反应体系加热至120摄氏度并搅拌3小时。
LCMS监测显示原料消失后，将反应体系冷却至室温，向反应体系中加水(20毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，将所得滤液在减压下浓缩。所得残余物用硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)得89毫克红色固体化合物16C(收率：53.7％)。
MS(ESI)M/Z：679.1[M+H+]。
化合物16D：
在室温下，将化合物16C(89毫克，0.13毫摩尔)溶于甲醇和四氢呋喃的混合溶液(4.0毫升，V/V＝1/1)中。然后向上述溶液中加入雷尼镍(89毫克)。反应体系用氢气置换3次。反应体系在室温下搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，混合液通过硅藻土过滤。滤饼用乙酸乙酯(10毫升×3次)洗涤，将所得滤液在减压下浓缩得78毫克棕色固体化合物16D(粗品)。
MS(ESI)M/Z：649.2[M+H+]。
化合物16：
在室温和氮气保护下，将化合物16D(70毫克，0.11毫摩尔)和三乙胺(22毫克，0.22毫摩尔)溶于四氢呋喃(1.0毫升)中。随后，在-20摄氏度下向上述溶液中逐滴加入丙烯酰氯(10毫克，0.11毫摩尔)的四氢呋喃溶液(0.2毫升)。反应液在-20摄氏度下继续搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入水(20毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取。合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液在减压下浓缩。所得残留物经制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下，色谱柱：Atlantis HILIC OBD Column 19*150mm*5um；流动相：水(含有0.05％氨水)和乙腈；流速：25毫升/分钟；梯度：在10分钟内，乙腈从36％升到43％；检测波长：254nm。收集产品，减压冻干得12.1毫克黄色固体化合物16(收率：16.0％)。
MS(ESI)M/Z：703.2[M+H+]。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.82(s,1H),7.58(d,J＝2.0Hz,1H),7.51-7.42(m,2H),7.37(s,2H),7.13(s,1H),7.01(d,J＝8.0Hz,1H),6.55-6.29(m,2H),5.75(d,J＝8.0Hz,1H),4.13-3.97(m,8H),3.46(t,J＝12.0Hz,2H),3.31-3.24(m,4H),2.88-2.77(m,4H),2.61-2.48(m,1H),1.94(d,J＝12.0Hz,2H),1.67-1.54(m,2H)。
实施例17
化合物17A：
在室温和氮气保护下，将化合物4A(2.00克，4.80毫摩尔)溶于甲苯(20毫升)中。随后，向上述溶液中依次加入4-(哌啶-4-基)吗啉(1.63克，9.60毫摩尔)，三(二亚苄基丙酮)二钯(439毫克，0.48毫摩尔)，4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(277毫克，0.48毫摩尔)和碳酸铯(4.68克，14.4毫摩尔)。将反应液加热至100摄氏度并搅拌3小时。
LCMS监测显示原料消失后，将反应液冷却至室温。混合液在减压下浓缩。所得残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/10)，得1.70克红黑色固体化合物17A(收率：69.9％)
MS(ESI)M/Z：507.3[M+H+]。
化合物17B：
将化合物17A(1.70克，3.35毫摩尔)溶于氯化氢的1,4-二氧六环溶液(20毫升，4.0摩尔/升，80.0毫摩尔)中。反应体系在室温下搅拌5小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应体系中加水(50毫升)淬灭。混合液用饱和碳酸氢钠溶液调节体系PH值至8。混合液用乙酸乙酯(250毫升×3次)萃取。合并有机相，有机相先用饱和食盐水(50毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液在减压下浓缩得830毫克红黑色固体化合物17B(粗品)。
MS(ESI)M/Z：307.2[M+H+]。
化合物17C：
在室温和氮气保护下，将化合物1G(200毫克，0.49毫摩尔)溶于甲苯(5.0毫升)中。随后，向上述溶液中依次加入化合物17B(150毫克，0.49毫摩尔)，三(二亚苄基丙酮)二钯(46毫克，0.05毫摩尔)，4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(30毫克，0.05毫摩尔)和碳酸铯(478毫克，1.46毫摩尔)。将反应液加热至100摄氏度并搅拌3小时。
LCMS监测显示原料消失后，将反应液冷却至室温。混合液在减压下浓缩。所得残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇＝50/1)得170毫克红黑色固体化合物17C(收率：51.1％)
MS(ESI)M/Z：679.2[M+H+]。
化合物17D：
将化合物17C(170毫克，0.25毫摩尔)溶于甲醇(8.0毫升)和四氢呋喃(2.0毫升)的混合溶液中。随后，向上述溶液中加入雷尼镍(50毫克)。反应体系用氢气置换3次。反应体系在室温下搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，混合液通过硅藻土过滤，所得滤液在减压下浓缩得134毫克黄色固体化合物17D(粗品)。
MS(ESI)M/Z：649.2[M+H+]。
化合物17：
在室温和氮气保护下，将化合物17D(100毫克，0.15毫摩尔)和三乙胺(30毫克，0.30毫摩尔)溶于四氢呋喃(2.0毫升)中。随后，在-20摄氏度下向其中加入丙烯酰氯(14毫克，0.15毫摩尔)。反应体系在-20摄氏度下搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，反应体系中加入水(5毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(10毫升×3次)萃取。合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液在减压下浓缩。所得残余物经制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下，色谱柱：XBridge Shield RP18 OBD Column,19×150mm 5um；流动相：水(含0.05％的氨水)和乙腈；流速：25毫升/分钟；梯度：在8分钟内，乙腈从20％升到60％；检测波长：254nm/220nm。收集产品，减压冻干得49.4毫克黄色固体化合物17(收率：46.8％)。
MS(ESI)M/Z：703.1[M+H+]。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.79(s,1H),7.55(s,1H),7.43(d,J＝9.2Hz,2H),7.35(s,2H),7.10(s,1H),6.99(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),6.43-6.30(m,2H),5.75-5.70(m,1H),4.04(s,6H),3.82(d,J＝12.8Hz,2H),3.73(t,J＝4.8Hz,4H),2.79-2.67(m,2H),2.67-2.65(m,4H),2.40-2.36(m,1H),2.06(d,J＝12.0Hz,2H),1.69-1.67(m,2H).
实施例18
化合物18A：
将乙酰胺基苯甲醚(1.00克，6.06毫摩尔)溶于二氯甲烷(6.5毫升)中。随后，向上述溶液中缓慢滴加浓硝酸(0.68毫升)。将反应体系加热至40摄氏度并搅拌2小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应体系中加入饱和碳酸氢钠溶液调节体系的PH值至8。混合液用乙酸乙酯(30毫升×3次)萃取。合并有机相，有机相先用饱和食盐水(20毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液在减压下浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到1.10克黄色固体化合物18A(收率：86.6％)。
MS(ESI)M/Z：211.1[M+H+]
化合物18B：
将化合物18A(1.10克，5.23毫摩尔)溶于稀盐酸(11.6毫升，6.0毫摩尔/升)。将反应体系加热至100摄氏度并搅拌12小时。
LCMS监测显示原料消失后。反应体系用饱和碳酸氢钠溶液调节体系PH值至8。混合液用乙酸乙酯(30毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(20毫升×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后在减压下浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3/1)，得800毫克黄色固体化合物18B(收率：90.4％)。
MS(ESI)M/Z：169.3[M+H+]。
化合物18C：
在室温和氮气保护下，将化合物1G(450毫克，1.10毫摩尔)溶于1,4-二氧六环(6.0毫升)中。随后，向其中加入化合物18B(369毫克，2.20毫摩尔)，碳酸铯(1.07克，3.26毫摩尔)，BrettPhos(118毫克，0.22毫摩尔)和三(二亚苄基丙酮)二钯(100毫克，0.11毫摩尔)。将反应液加热至100摄氏度并搅拌2小时。
LCMS监测显示原料消失后，将反应液冷却至室温。向反应液中加入水(20毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(20毫升×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后在减压下浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得230毫克黄色固体化合物18C(收率：38.6％)。
MS(ESI)M/Z：541.1[M+H+]。
化合物18D：
将化合物18C(230毫克，0.42毫摩尔)溶于四氢呋喃(4.00毫升)和甲醇(4.00毫升)的混合溶液中。随后，向其中加入雷尼镍(250毫克)。反应体系用氢气置换3次。反应体系在室温下搅拌2小时。
LCMS监测显示原料消失后，混合液通过硅藻土过滤，所得滤饼用甲醇(30毫升×3次)洗涤。所得滤液在减压下浓缩得190毫克红褐色固体化合物18D(粗品)。
MS(ESI)M/Z：511.4[M+H+]。
化合物18：
在室温和氮气保护下，将化合物18D(190毫克，0.37毫摩尔)溶于干燥的四氢呋喃(1.50毫升)中。在-20摄氏度下，向上述溶液中滴加丙烯酰氯(109毫克，1.11毫摩尔)。反应体系在-20摄氏度下搅拌2小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应体系中加水(30毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(30毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(20毫升×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液在减压下浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/二氯甲烷＝1/4)，得32.8毫克黄色固体化合物18(收率：15.6％)。
MS(ESI)M/Z：565.1[M+H+]。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.02(s,1H),8.03(s,1H),7.56(s,1H),7.30-7.28(s,1H),7.22(s,1H),7.14(s,2H),6.78-6.75(m,2H),6.63(s,1H),6.42-6.32(m,1H),6.25-6.22(m,1H),5.73-5.71(m,1H),4.02(s,6H),3.90(s,3H)。
实施例19
化合物19A：
在室温和氮气保护下，将化合物4A(2.00克，4.80毫摩尔)溶于甲苯(20.0毫升)中。随后，向上述溶液中依次加入4-二甲氨基哌啶(1.23克，9.61毫摩尔)，三(二亚苄基丙酮)二钯(439毫克，0.48毫摩尔)，4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(277毫克，0.48毫摩尔)，无水碳酸铯(7.80克，23.7毫摩尔)。将反应体系加热至100摄氏度并搅拌3小时。
LCMS监测显示原料消失后，将反应液冷却至室温。混合液在减压下浓缩。所得残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)，得1.70克红黑色固体化合物19A(收率：76.2％)。
MS(ESI)M/Z：465.3[M+H+]。
化合物19B：
将化合物19A(1.70克，3.66毫摩尔)溶于氯化氢的1,4-二氧六环溶液(40毫升)中。反应体系在室温下搅拌5小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应体系中加水(50毫升)淬灭，然后用饱和碳酸氢钠溶液调节体系PH值至8。混合液用乙酸乙酯(250毫升×3)萃取。合并有机相，有机相先用饱和食盐水(50毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液在减压下浓缩得1.20克红色固体化合物19B(粗品)。
MS(ESI)M/Z：265.3[M+H+]。
化合物19C：
在室温和氮气保护下，将化合物1G(400毫克，0.98毫摩尔)溶于甲苯(15.0毫升)中。随后，向上述溶液中依次加入化合物19B(259毫克，0.98毫摩尔)，三(二亚苄基丙酮)二钯(91毫克，0.10毫摩尔)，4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(58毫克，0.10毫摩尔)和碳酸铯(955毫克，2.94毫摩尔)。将反应体系加热至100摄氏度并搅拌3小时。
LCMS监测显示原料消失后，将反应体系冷却至室温。反应液在减压下浓缩。所得残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇＝6/1)得到550毫克红黑色固体化合物19C(收率：88.1％)
MS(ESI)M/Z：637.3[M+H+]。
化合物19D：
将化合物19C(550毫克，0.86毫摩尔)溶于甲醇(16.0毫升)和四氢呋喃(4.0毫升)的混合溶液中。随后，向其中加入雷尼镍(100毫克)。反应体系用氢气置换3次。反应体系在室温下搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，反应液通过硅藻土过滤，所得滤液在减压下浓缩得到440毫克黄色固体化合物19D(粗品)。
MS(ESI)M/Z：607.2[M+H+]。
化合物19：
将化合物19D(220毫克，0.36毫摩尔)和三乙胺(73毫克，0.72毫摩尔)溶于四氢呋喃(5.0毫升)中。随后，在-20摄氏度下向上述溶液中加入丙烯酰氯(33毫克，0.36毫摩尔)。反应体系在-20摄氏度下搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入水(10毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(30毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残留物经制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下，色谱柱：XBridge Shield RP18 OBD Column,19×150mm 5um；流动相：水(含0.05％甲酸)和乙腈；流速：25毫升/分钟；梯度：在12分钟内，乙腈从16％升到29％；检测波长：254nm/220nm。收集产品，减压冻干得56.7毫克黄色固体化合物19(收率：23.8％)。
MS(ESI)M/Z：661.2[M+H+]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.64(s,1H),8.82(s,1H),8.20(s,1H),7.58(s,1H),7.52(s,1H),7.45(s,1H),7.38(d,J＝8.8Hz,1H),7.21(d,J＝2.8Hz,2H),6.87(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),6.51(dd,J＝17.2,10.0Hz,1H),6.23(dd,J＝17.2,2.0Hz,1H),5.71(d,J＝11.6Hz,1H),4.02(s,6H),3.72(d,J＝12.4Hz,2H),2.72(t,J＝11.8Hz,2H),2.33(s,1H),2.26(s,6H),1.89(d,J＝13.2Hz,2H),1.58-1.57(m,2H).
实施例20
化合物20A：
在室温和氮气保护下，将化合物4A(1.50克，3.56毫摩尔)溶于甲苯(20.0毫升)中。随后，向上述溶液中依次加入4-(氮杂环丁烷-1-基)哌啶(1.00克，7.14毫摩尔)，Pd2(dba)3(329毫克，0.36毫摩尔)，XantPhos(208毫克，0.36毫摩尔)和碳酸铯(5.86克，18.0毫摩尔)。将反应体系加热至80摄氏度并搅拌3小时。
LCMS监测显示原料消失后，将反应液冷却至室温。混合液在减压下浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)得896毫克红色固体化合物20A(收率：52.3％)。
MS(ESI)M/Z：476.3[M+H+]。
化合物20B：
在室温下，将化合物20A(896毫克，1.88毫摩尔)溶于氯化氢的1,4-二氧六环溶液(15.0毫升，4.0摩尔/升)中。反应体系在室温下搅拌5小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应体系中加入水(20毫升)稀释，然后用饱和碳酸氢钠溶液调节反应体系PH值至8左右。混合液用乙酸乙酯(250毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(50毫升×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后将所得滤液在减压下浓缩得508毫克红色固体化合物20B(粗品)。
MS(ESI)M/Z：276.2[M+H+]。
化合物20C:
在室温和氮气保护下，将化合物1G(200毫克，0.49毫摩尔)和化合物20B(268毫克，0.97毫摩尔)溶于甲苯(10.0毫升)中。随后，向上述溶液中依次加入Pd2(dba)3(89毫克，0.10毫摩尔)，BrettPhos(52毫克，0.10毫摩尔)和无水碳酸铯(477毫克，1.46毫摩尔)。将反应体系加热到100摄氏度并搅拌2小时。
LCMS监测显示原料消失后，将反应体系冷却至室温，向反应体系中加水(20毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，将所得滤液在减压下浓缩。所得残余物用反相制备色谱纯化(洗脱剂：水和乙腈，梯度：在30分钟内，乙腈从10％升到90％)得160毫克红色固体化合物20C(收率：50.6％)。
MS(ESI)M/Z：649.2[M+H+]。
化合物20D:
在室温下，将化合物20C(160毫克，0.25毫摩尔)溶于甲醇和四氢呋喃的混合溶液(20.0毫升，V/V＝1/1)中。然后向上述溶液中加入雷尼镍(200毫克)。反应体系用氢气置换3次。反应体系在室温下搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，将反应液通过硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯(10毫升×3次)洗涤，将所得滤液在减压下浓缩得到140毫克红色固体化合物20D(粗品)。
MS(ESI)M/Z：619.2[M+H+]。
化合物20:
在室温和氮气保护下，将化合物20D(130毫克，0.21毫摩尔)和三乙胺(43毫克，0.42毫摩尔)溶于四氢呋喃(3.0毫升)中。然后在-20摄氏度下向上述溶液中逐滴加入丙烯酰氯(19毫克，0.21毫摩尔)的四氢呋喃溶液(0.2毫升)。反应液在-20摄氏度下继续搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入水(20毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液在减压下浓缩。所得残留物经制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下，色谱柱：Atlantis HILIC OBD Column 19*150mm*5um；流动相：水(含有0.05％的甲酸)和乙腈；流速:25毫升/分钟；梯度：在14分钟内，乙腈从17％升到30％；检测波长：254nm。收集产品，减压冻干得24.5毫克黄色固体化合物20(收率：17.3％)
MS(ESI)M/Z：673.2[M+H+]。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.82(s,1H),8.51(s,2H),7.58(s,1H),7.55-7.42(m,2H),7.42-7.34(m,2H),7.13(s,1H),7.00(dd,J＝9.0,3.0Hz,1H),6.51-6.31(m,2H),5.75(dd,J＝9.0,3.0Hz,1H),4.20-4.18(m,5H),4.06(s,6H),3.89(d,J＝12.0Hz,2H),2.89(t,J＝12.0Hz,2H),2.57-2.45(m,2H),2.12(d,J＝12.0Hz,2H),1.68-1.50(m,2H).
实施例21
化合物21A：
在室温下，将4-溴-1-氟-2-硝基苯(2.00克，9.09毫摩尔)溶于四氢呋喃(20.0毫升)中。随后向上述溶液中依次加入N,N-二异丙基乙胺(2.30克，17.8毫摩尔)和N-环丙基哌嗪(2.30克，18.2毫摩尔)。将反应液加热至70摄氏度并搅拌2.5小时。
LCMS监测显示原料消失后，将反应体系冷却室温，混合液在减压下浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/10)得2.70克黄色固体化合物21A(收率91.2％)。
MS(ESI)M/Z：326.1,328.1[M+H+]
化合物21B：
在室温和氮气保护下，将化合物21A(2.70克，8.28毫摩尔)溶于1,4-二氧六环(20.0毫升)中。然后向上述反应液依次加入双联频那醇硼酸酯(4.19克，16.5毫摩尔)，Pd(PPh3)2Cl2(582毫克，0.83毫摩尔)和无水醋酸钾(1.62克，16.5毫摩尔)。将反应液加热至80摄氏度并搅拌3小时。
LCMS监测显示原料消失后，将反应液冷却至室温。向反应体系中加水(50毫升)淬灭，混合液用乙酸乙酯(30毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相在减压下浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/5)得2.80克橙色油状物化合物21B(收率90.4％)。
MS(ESI)M/Z：374.2[M+H+]
化合物21C:
在室温和氮气保护下，将化合物1G(200毫克，0.49毫摩尔)溶于1,4-二氧六环和水的混合溶液(15.0毫升，V/V＝5/1)中。随后，向上述反应液中依次加入化合物21B(373毫克，1.00毫摩尔)，Pd(PPh3)4(115毫克，0.10毫摩尔)和无水碳酸钾(135毫克，0.98毫摩尔)。将反应体系加热至90摄氏度并搅拌3小时。
LCMS监测显示原料消失后，将反应体系冷却至室温。向反应液中加水(30毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(30毫升×3次)萃取，合并有机相，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，将所得滤液在减压下浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1)得到267毫克淡黄色固体化合物21C(收率：88.0％)。
MS(ESI)M/Z：620.1[M+H+]。
化合物21D：
将化合物21C(267毫克，0.43毫摩尔)溶于四氢呋喃和甲醇的混合溶液(10.0毫升，V/V＝1/1)中。然后向上述溶液中加入雷尼镍(200毫克)。反应体系用氢气置换3次。反应体系在室温下搅拌3小时。
LCMS监测显示原料消失后，将反应液通过硅藻土过滤，滤饼用二氯甲烷(20毫升×3次)洗涤，合并有机相，将所得滤液在减压下浓缩得210毫克淡黄色固体化合物21D(粗品)。
MS(ESI)M/Z：590.1[M+H+]。
化合物21：
在室温和氮气保护下，将化合物21D(210毫克，0.36毫摩尔)和三乙胺(108毫克，1.07毫摩尔)溶于四氢呋喃(5.0毫升)中。然后在冰水浴下向上述反应液逐滴加入丙烯酰氯(96毫克，1.07毫摩尔)。反应液缓慢升至室温继续搅拌3小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应溶液中加入甲醇(5.0毫升)淬灭。混合液在减压下浓缩。所得残留物用制备型薄层层析硅胶板纯化(展开剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/5)得到46.6毫克类白色固体化合物21(收率：20.3％)。
MS(ESI)M/Z：644.2[M+H+]。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.45(s,1H),9.33(s,1H),8.85(s,1H),8.66(s,1H),7.97(d,J＝9.0Hz,1H),7.71(d,J＝1.5Hz,1H),7.33(d,J＝9.0Hz,1H),7.26(d,J＝3.0Hz,1H),6.82(s,1H),6.54-6.48(m,1H),6.41-6.32(m,1H),5.86-5.83(m,1H)，4.05(s,6H),2.99-2.74(m,8H)，1.84-1.71(m，1H)，0.65-0.42(m,4H).
实施例22
化合物22A：
在室温和氮气保护下，将4-溴-1-氟-2-硝基苯(3.00克，13.6毫摩尔)溶于四氢呋喃(25.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(3.52克，27.5毫摩尔)，N-羟基乙基哌嗪(2.30克，17.7毫摩尔)。将反应体系加热至70摄氏度并搅拌2.5小时。
LCMS监测显示原料消失后，将混合液在减压下浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/10)得4.18克黄色固体化合物22A(收率：93.1％)。
MS(ESI)M/Z：330.1,332.1[M+H+]
化合物22B：
在室温和氮气保下，将化合物22A(4.18克，12.6毫摩尔)溶于四氢呋喃溶液(40毫升)中。随后，向其中加入叔丁基二甲基氯硅烷(3.00克，19.9毫摩尔)，咪唑(1.80克，26.5毫摩尔)。反应液在室温下搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，混合液在减压下浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/9)得5.50克黄色固体化合物22B(收率：98.1％)
MS(ESI)M/Z：444.4,446.1[M+H+]
化合物22C：
在室温和氮气保护下，将化合物22B(5.50克，12.4毫摩尔)溶于1,4二氧六环(40.0毫升)中。向上述溶液中加入双联频那醇硼酸酯(6.28克，24.7毫摩尔)，Pd(PPh3)2Cl2(1.00克，1.24毫摩尔)和乙酸钾(2.43克，24.7毫摩尔)。将反应液加热至80摄氏度并搅拌3小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液加水(80毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(50毫升×3次)萃取。合并有机相，有机相在减压下浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/5)得5.90克橙色油状物化合物22C(收率97.0％)。
MS(ESI)M/Z：478.3[M+H+]
化合物22D：
在室温和氮气保护下，将化合物1G(300毫克，0.73毫摩尔)溶于1,4-二氧六环(5.0毫升)与水(2.0毫升)的混合溶液中。随后，向上述溶液中加入化合物22C(720毫克，1.46毫摩尔)，Pd(PPh3)4(85毫克，0.07毫摩尔)和碳酸钾(202毫克，1.46毫摩尔)。将反应液加热至80摄氏度并搅拌2.5小时。
LCMS监测显示原料消失后，将反应液冷却至室温，混合液在减压下浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3/2)得370毫克橙色固体化合物22D(收率：68.6％)。
MS(ESI)M/Z：738.2[M+H+]
化合物22E：
将化合物22D(370毫克，0.51毫摩尔)溶于甲醇和四氢呋喃的混合溶液(5.0毫升，V/V＝1:1)中。随后，向上述溶液中加入雷尼镍(112毫克)。反应体系用氢气置换3次。反应液在室温下搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，反应液通过硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯(10毫升×3次)洗涤，所得滤液在减压下浓缩得300毫克橙色固体化合物22E(粗品)。
MS(ESI)M/Z：708.2[M+H+]
化合物22F：
在室温和氮气保护下，将化合物22E(300毫克，0.42毫摩尔)和三乙胺(128毫克，1.26毫摩尔)溶于四氢呋喃(10.0毫升)中。随后，在-20摄氏度下向上述溶液中逐滴加入丙烯酰氯(38毫克，0.42毫摩尔)的四氢呋喃溶液(0.5毫升)。反应液在-20摄氏度下继续搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入水(20毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取，合并有机相，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液在减压下浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3/2)得220毫克黄色固体化合物22F(收率：68.8％)。
MS(ESI)M/Z：762.2[M+H+]。
化合物22：
在室温和氮气保护下，将化合物22F(210毫克，0.28毫摩尔)加入四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(2.8毫升，1.0摩尔/升)中。随后，反应液在室温下搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入水(100毫升)淬灭。混合液用二氯甲烷(100毫升×3次)萃取，合并有机相，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液在减压下浓缩。所得残留物经制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下，色谱柱：X13 C18 80mm*250mm10um 12nm；流动相：水(含有0.05％氨水)和乙腈；流速:25毫升/分钟；梯度：在5分钟内，乙腈从30％升到60％；检测波长：254nm。收集产品，减压冻干得83.9毫克类白色固体化合物22(收率：47.0％)。
MS(ESI)M/Z：648.1[M+H+]。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.45(s,1H),9.33(s,1H),8.86(s,1H),8.59(s,1H)，7.99(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H)，7.72(d,J＝1.5Hz,1H),7.35(d，J＝8.4Hz,1H),7.27(d,J＝1.5Hz,1H),6.82(s,1H),6.58-6.45(m，1H)，6.35(dd，J＝16.8，10.0Hz，1H)，5.84(d,J＝10.8Hz,1H)，4.05(s,6H),3.72(t,J＝5.4Hz,2H),3.04(t,J＝4.8Hz,4H),2.78(s，4H)，2.77-2.69(m，2H).
实施例23
化合物23A：
在室温和氮气保护下，将4-溴-1-氟-2-硝基苯(2.00克，9.13摩尔)溶于四氢呋喃(20.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(2.30克，17.9摩尔)和N-异丙基哌嗪(2.30克，17.9毫摩尔)。将反应液加热至70℃下搅拌2.5小时。
LCMS监测显示原料消失后，混合液在减压下浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/10)得2.50克黄色油状物化合物23A(收率：83.6％)
MS(ESI)M/Z：328.2，330.2[M+H+]
化合物23B:
在室温和氮气保护下，将化合物23A(2.50克，8.83毫摩尔)溶于1,4-二氧六环(20.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入双联频那醇硼酸酯(3.87克，15.2毫摩尔)，Pd(PPh3)2Cl2(620毫克，0.88毫摩尔)和乙酸钾(1.50克，15.2毫摩尔)。将反应液加热至80摄氏度并搅拌3小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应体系中加入水(50毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取。合并有机相，有机相在减压下浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/5)得1.30克褐色油状物化合物23B(收率：39.1％)。
MS(ESI)M/Z：376.2[M+H+]
化合物23C:
在室温和氮气保护下，将化合物1G(200毫克，0.49毫摩尔)溶于1,4-二氧六环(10.0毫升)和水(2.0毫升)的混合溶液中。随后，向上述溶液中依次加入化合物23B(366毫克，0.97毫摩尔)，Pd(PPh3)4(57毫克，0.05毫摩尔)和碳酸钾(134毫克，0.97毫摩尔)。将反应体系加热至110摄氏度并搅拌2.5小时。
LCMS监测显示原料消失后，将反应体系冷却至室温。混合液在减压下浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/5)得102毫克黄色固体化合物23C(收率：33.5％)。
MS(ESI)M/Z：622.1[M+H+]
化合物23D：
将化合物23C(102毫克，0.16毫摩尔)溶于甲醇(2.5毫升)和四氢呋喃(2.5毫升)中。随后，向其中加入雷尼镍(88毫克)。反应体系用氢气置换3次。反应液在室温下搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后。反应液通过硅藻土过滤，所得滤饼用乙酸乙酯(10毫升×3次)洗涤。所得滤液在减压下浓缩得80毫克灰色固体化合物23D(粗品)。
MS(ESI)M/Z：592.1[M+H+]
化合物23：
在室温和氮气保护下，将化合物23D(80毫克，0.14毫摩尔)和三乙胺(41毫克，0.40毫摩尔)溶于四氢呋喃(10毫升)中。随后，在-20摄氏度下向上述溶液中逐滴加入丙烯酰氯(18毫克，0.20毫摩尔)的四氢呋喃溶液(0.5毫升)。反应液在-20摄氏度下继续搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入水(10毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(10毫升×3次)萃取，合并有机相，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液在减压下浓缩。所得残留物经制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下，YMC-Actus Triart C18,20*250MM,5um,12nm；流动相：水(含有10毫摩尔/升的碳酸氢铵)和乙腈；流速:25毫升/分钟；梯度：在2分钟内，乙腈从5％升到70％；检测波长：254nm。收集产品，减压冻干得26.3毫克类白色固体化合物23(收率：30.2％)。
MS(ESI)M/Z：646.2[M+H+]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.44(s,1H),9.32(s，1H)，8.86(s,1H),8.64(s，1H),7.98(d,J＝8.2Hz,1H),7.71(s,1H),7.35(d,J＝8.6Hz,1H),7.26(s,1H),6.82(s,1H),6.50(d,J＝16.8Hz,1H),6.35(d,J＝16.6Hz,1H),5.84(d,J＝10.2Hz,1H),4.04(s,6H),3.03(d，J＝6.0Hz,4H),2.78(s,4H),1.27(s,1H),1.16(d,J＝6.5Hz,6H).
实施例24
化合物24A：
在室温和氮气保护下，将化合物4A(2.00克，4.80毫摩尔)溶于甲苯(20.0毫升)中。随后，向其中依次加入1-(3-氧杂环丁基)哌嗪(1.36克，9.58毫摩尔)，三(二亚苄基丙酮)二钯(439毫克，0.48毫摩尔)，4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基氧杂蒽(277毫克，0.48毫摩尔)和碳酸铯(4.68克，14.4毫摩尔)。将反应液加热至100摄氏度并搅拌3小时。
LCMS监测显示原料消失后，将反应液冷却至室温，混合液在减压下浓缩。所得残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝20/1)得2.00克红黑色固体化合物24A(收率：87.3％)
MS(ESI)M/Z：479.2[M+H+]。
化合物24B：
将化合物24A(2.00克，4.18毫摩尔)溶于三氟乙酸(30.0毫升)和二氯甲烷(120.0毫升)的混合溶液中。反应体系在室温下搅拌5小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应体系中加入水(50毫升)淬灭。向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液调节体系的PH值至8。混合液用二氯甲烷(250毫升×3次)萃取。合并有机相，有机相先用饱和食盐水(100毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液在减压下浓缩得1.20克红色固体化合物24B(粗品)。
MS(ESI)M/Z：279.1[M+H+]。
化合物24C：
在室温和氮气保护下，将化合物1G(200毫克，0.49毫摩尔)溶于甲苯(10.0毫升)中。随后，向上述溶液中依次加入化合物24B(136毫克，0.49毫摩尔)，三(二亚苄基丙酮)二钯(46毫克，0.05毫摩尔)，4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(29毫克，0.05毫摩尔)和无水碳酸铯(478毫克，1.45毫摩尔)。将反应液加热至100摄氏度并搅拌3小时。
LCMS监测显示原料消失后，将反应液冷却至室温。向反应体系中加入水(50毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(100毫升×3次)萃取。合并有机相，有机相先用饱和食盐水(50毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液在减压下浓缩。所得残余物用薄层色谱柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/4)得到150毫克红黑色固体化合物24C(收率：47.0％)
MS(ESI)M/Z：651.1[M+H+]。
化合物24D：
将化合物24C(150毫克，0.23毫摩尔)溶于四氢呋喃(2.0毫升)和甲醇(8.0毫升)的混合溶液中。随后，向其中加入雷尼镍(20毫克)。反应体系用氢气置换3次。反应液在室温下搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，混合液通过硅藻土过滤，所得滤液在减压下浓缩得100毫克黄色固体化合物24D(粗品)。
MS(ESI)M/Z：621.2[M+H+]。
化合物24：
在室温和氮气保护下，将化合物24D(100毫克，0.16毫摩尔)和三乙胺(32毫克，0.32毫摩尔)溶于四氢呋喃(2.0毫升)中。随后，在-20摄氏度下向其中加入丙烯酰氯(15毫克，0.16毫摩尔)。反应体系在-20摄氏度下搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入水(10毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(30毫升×3次)萃取。合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残留物经制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下，色谱柱：XBridge Shield RP18 OBD Column,19×150mm 5um；流动相：水(含有10毫摩尔/升碳酸氢铵)和乙腈；流速:25毫升/分钟；梯度：在8分钟内，乙腈从35％升到50％；检测波长：254nm/220nm。收集产品，减压冻干得26.4毫克黄色固体化合物24(收率：24.4％)
MS(ESI)M/Z：675.2[M+H+]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.64(s,1H),8.82(s,1H)，8.43(s，1H)，7.59(s,1H),7.52(s,1H),7.45(s,1H)，7.43-7.38(m,1H)，7.21(d,J＝6.4Hz,2H),6.88(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),6.51(dd,J＝16.8,10.4Hz,1H),6.23(dd,J＝17.2,2.0Hz,1H),5.71(dd,J＝10.0,2.0Hz,1H),4.58(t,J＝6.4Hz,2H),4.49(t,J＝6.0Hz,2H),4.02(s,6H),3.48(q,J＝6.4Hz,1H),3.36(s,1H),3.19(d,J＝5.2Hz,4H),2.44(t,J＝4.8Hz,4H)。
实施例25
化合物25A：
在室温和氮气保护下，将化合物1G(230毫克，0.56毫摩尔)，4-氨基-3-硝基苯甲腈(110毫克，0.67毫摩尔)，无水碳酸铯(549毫克，1.68毫摩尔)，Pd2(dba)3·CHCl3(58毫克，0.06毫摩尔)和BrettPhos(60毫克，0.11毫摩尔)溶于甲苯(5.0毫升)中。将反应体系加热至100摄氏度并搅拌过夜。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入水(10毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(20毫升×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯)得到150毫克灰色固体化合物25A(收率：49.8％)。
MS(ESI)M/Z：536.6[M+H+]。
化合物25B：
将化合物25A(150毫克，0.28毫摩尔)溶于乙醇(5.0毫升)和水(1.0毫升)的混合溶液中。随后，向上述溶液中加入铁粉(200毫克，3.58毫摩尔)和氯化铵(200毫克，3.77毫摩尔)。反应体系在室温下搅拌3小时。
LCMS监测显示原料消失后，反应液通过硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯(5毫升×3次)洗涤。所得滤液在减压下浓缩。所得残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1)，得到80毫克黄色固体化合物25B(收率：56.4％)。
MS(ESI)M/Z：506.3[M+H+]。
化合物25：
将化合物25B(80毫克，0.16毫摩尔)和三乙胺(48毫克，0.47毫摩尔)溶于四氢呋喃溶液(5.0毫升)中。随后，在-20摄氏度下向上述溶液中逐滴加入丙烯酰氯(17毫克，0.17毫摩尔)的四氢呋喃溶液(0.2毫升)。反应液在-20摄氏度下搅拌2小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入水(10毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(10毫升×3次)萃取，合并有机相，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液在减压下浓缩。所得残留物经制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下，色谱柱：X select C18 21.2mm*150mm；流动相：水(含有10毫摩尔/升碳酸氢铵+0.1％氨水)和乙腈；流速:25毫升/分钟；梯度：在15分钟内，乙腈从38％升到55％；检测波长：254nm。收集产品，减压冻干得31.1毫克黄色固体化合物25(收率：35.1％)
MS(ESI)M/Z：560.0[M+H+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.99(s，1H)，8.29(d,J＝8.6Hz，1H),8.04(s,1H),7.92(s,1H)，7.79-7.53(m,3H),7.23(s,1H),6.73-6.48(m,1H),6.30-6.20(m,1H),5.81(d,J＝10.2Hz,1H),4.04(s,6H).
实施例26
化合物26A：
在室温和氮气保护下，将化合物4A(600毫克，1.44毫摩尔)溶于甲苯(10.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入N,N,N′-三甲基乙二胺(292毫克，2.86毫摩尔)，三(二亚苄基丙酮)二钯(128毫克，0.14毫摩尔)，4,5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基氧杂蒽(81毫克，0.14毫摩尔)和碳酸铯(1.39克，4.24毫摩尔)。将反应液加热至100摄氏度并搅拌3小时。
LCMS监测显示原料消失后，将反应液冷却至室温。混合液在减压下浓缩。所得残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/4)，得590毫克红黑色固体化合物26A(收率：93.4％)
MS(ESI)M/Z：439.2[M+H+]。
化合物26B：
将化合物26A(590毫克，1.34毫摩尔)溶于三氟乙酸(30.0毫升)和二氯甲烷(6.0毫升)的混合溶液中。反应体系在室温下搅拌5小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应体系中加入水(10毫升)，混合溶液用饱和碳酸氢钠溶液调节PH值至8。混合液用二氯甲烷(100毫升×3次)萃取。合并有机相，有机相先用饱和食盐水(500毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液在减压下浓缩得390毫克红色固体化合物26B(粗品)。
MS(ESI)M/Z：239.2[M+H+]。
化合物26C：
在室温和氮气保护下，将化合物1G(200毫克，0.49毫摩尔)溶于甲苯(10.0毫升)中。随后，向其中加入化合物26B(117毫克，0.49毫摩尔)，三(二亚苄基丙酮)二钯(46毫克，0.05毫摩尔)，4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(29毫克，0.05毫摩尔)和碳酸铯(478毫克，1.47毫摩尔)。将反应液加热至100摄氏度并搅拌3小时。
LCMS监测显示原料消失后，将反应液冷却至室温。向反应液中加入水(50毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(100毫升×3次)萃取。合并有机相，有机相先用饱和食盐水(50毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液在减压下浓缩。所得残余物用制备型薄层色谱硅胶板纯化(洗脱剂：乙酸乙酯)得250毫克红黑色固体化合物26C(收率：83.5％)
MS(ESI)M/Z：611.1[M+H+]。
化合物26D：
将化合物26C(250毫克，0.41毫摩尔)溶于甲醇(12.0毫升)和四氢呋喃(3.0毫升)的混合溶液中。随后，向其中加入雷尼镍(25毫克)。反应体系用氢气置换3次。反应体系在室温下搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，混合液通过硅藻土过滤，所得滤液在减压下浓缩得220毫克棕色固体化合物26D(粗品)。
MS(ESI)M/Z：581.2[M+H+]。
化合物26：
将化合物26D(220毫克，0.38毫摩尔)和三乙胺(77毫克，0.76毫摩尔)溶于四氢呋喃(5.0毫升)中。随后，在-20摄氏度下向上述溶液中逐滴加入丙烯酰氯(35毫克，0.38毫摩尔)。反应体系在-20摄氏度下搅拌2小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入水(10毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(30毫升×3次)萃取。合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液在减压下浓缩。所得残留物经制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下，色谱柱：XBridge Shield RP18 OBD Column,19×150mm 5um；流动相：水(含有10毫摩尔/升的碳酸氢铵和0.1％氨水)和乙腈；流速:25毫升/分钟；梯度：在10分钟内，乙腈从35％升到45％；检测波长：254nm/220nm。收集产品，减压冻干得52.2毫克黄色固体化合物26(收率：21.6％)
MS(ESI)M/Z：635.2[M+H+]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.02(s,1H),8.07(s,1H),7.97(s,1H),7.56(s,1H),7.24(t,J＝4.4Hz,2H),7.15(s,1H),6.80(s,1H),6.55(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),6.42(d,J＝4.8Hz,1H),6.37(s,1H),6.22(dd,J＝16.8,10.0Hz,1H),5.72(dd,J＝10.0,1.2Hz,1H),4.04(s,6H),3.70(s,2H),3.10(s,3H),2.81(s,2H),2.54(s,6H)。
实施例27
化合物27A：
在室温下，将化合物1H(150毫克，0.29毫摩尔)和氢氧化钾(74毫克，1.32毫摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1.50毫升)中。反应体系在室温下搅拌0.5小时后，向上述反应体系中加入碘甲烷(125毫克，0.88毫摩尔)。反应体系在室温下继续搅拌2小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应体系中加水(20毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后将滤液在减压下浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到135毫克黄色固体化合物27A(收率：88.7％)。
MS(ESI)M/Z：525.0[M+H+]。
化合物27B：
在室温下，将化合物27A(135毫克，0.26毫摩尔)溶于甲醇和四氢呋喃的混合溶液(10毫升，V/V＝1/1)中。然后向上述反应液中加入雷尼镍(100毫克，1.16毫摩尔)。反应体系用氢气置换3次，反应液在室温下搅拌2小时。
LCMS监测显示原料消失后，将反应体系通过硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯(10毫升×3次)洗涤，将所得滤液在减压下浓缩得120毫克黄色固体化合物27B(粗品)。
MS(ESI)M/Z：495.1[M+H+]。
化合物27:
在室温和氮气保护下，将化合物27B(100毫克，0.20毫摩尔)和三乙胺(61毫克，0.60毫摩尔)溶于四氢呋喃(0.3毫升)中。然后，在-20摄氏度下向上述反应液中逐滴加入丙烯酰氯(28毫克，0.31毫摩尔)的四氢呋喃溶液(0.20毫升)。反应体系在-20摄氏度下继续搅拌2小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入水(20毫升)淬灭。混合液用二氯甲烷(20毫升×3次)萃取，合并有机相，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后将滤液在减压下浓缩。所得残余物经制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下，色谱柱：XSelect CSH PrepC18 OBD,19*150mm，流动相：水(含有0.10％碳酸氢铵)和乙腈；流速:25毫升/分钟；梯度：在8分钟内，乙腈从40％升到60％；检测波长：254nm。收集产品，减压冻干得55.9毫克淡黄色固体化合物27(收率：50.9％)。
MS(ESI)M/Z：549.1[M+H+]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.03(s,1H),8.56(s,1H),7.85(s,1H),7.53(d,J＝4.0Hz,1H),7.51-7.40(m,1H),7.25-7.17(m,3H),7.12(d,J＝4.0Hz,1H),6.77(s,1H),6.42-6.34(m,1H),6.25-6.15(m,1H),5.71(d,J＝8.0Hz,1H),4.00(s,6H),3.49(s,3H).
实施例28
化合物28A：
在室温和氮气保护下，将化合物4A(2.00克，4.79毫摩尔)溶于1,4-二氧六环(20.0毫升)和水(4.0毫升)的混合溶液中。随后，向其中依次加入1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(2.00克，9.59毫摩尔)，四(三苯基膦)钯(556毫克，0.48毫摩尔)，无水碳酸钾(1.33克，9.59毫摩尔)。将反应体系加热至80摄氏度并搅拌2小时。
LCMS监测显示原料消失后，将反应液冷却至室温。混合液在减压下浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/2)，得到1.50克橙色固体化合物28A(收率：72.7％)
MS(ESI)M/Z：419.2[M+H+]。
化合物28B：
将化合物28A(1.50克，3.59毫摩尔)溶于氯化氢的1,4-二氧六环溶液(15.0毫升)中。反应液在室温下搅拌5小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应体系中加入水(10毫升)淬灭。混合液用饱和碳酸氢钠溶液调节体系的PH值至8。混合液用乙酸乙酯(250毫升×3次)萃取。合并有机相，有机相先用饱和食盐水(50毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液在减压下浓缩得945毫克橙色固体化合物28B(粗品)。
MS(ESI)M/Z：219.2[M+H+]。
化合物28C：
在室温和氮气保护下，将化合物1G(200毫克，0.49毫摩尔)和化合物28B(160毫摩尔，0.73毫摩尔)溶于甲苯(5.0毫升)中。随后，向上述溶液中依次加入Pd2(dba)3(89毫克，0.10毫摩尔)，BrettPhos(52毫克，0.10毫摩尔)和无水碳酸铯(477毫克，1.45毫摩尔)。将反应液加热至100摄氏度并搅拌2小时。
LCMS监测显示原料消失后，将反应体系冷却至室温。向反应体系中加入水(20毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取。合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液在减压下浓缩。所得残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得到270毫克红色固体化合物28C(收率：93.4％)。
MS(ESI)M/Z：591.2[M+H+]。
化合物28D：
在室温下，将化合物28C(270毫克，0.46毫摩尔)溶于甲醇(2.0毫升)和四氢呋喃(2.0毫升)的混合溶液中。随后，向上述溶液中加入雷尼镍(300毫克)。反应体系用氢气置换3次。反应体系在室温下搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，反应液通过硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯(10毫升×3次)洗涤，所得滤液在减压下浓缩得到240毫克棕色固体化合物28D(粗品)。
MS(ESI)M/Z：561.2[M+H+]。
化合物28：
在室温和氮气保护下，将化合物28D(210毫克，0.37毫摩尔)溶于四氢呋喃(3.0毫升)中。随后，在-20摄氏度下向上述溶液中逐滴加入丙烯酰氯(34毫克，0.37毫摩尔)的四氢呋喃溶液(2.0毫升)。反应液在-20摄氏度下搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入水(20毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取。合并有机相，有机相先用饱和食盐水(20毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液在减压下浓缩。所得残余物经制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下，色谱柱：Atlantis HILIC OBD Column 19*150mm*5um；流动相：水(含有0.1％甲酸)和乙腈；流速:25毫升/分钟；梯度：在10分钟内，乙腈从36％升到44％；检测波长：254nm。收集产品，减压冻干得49.6毫克淡黄色固体化合物28(收率：21.7％)。
MS(ESI)M/Z：615.3[M+H+]。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.86(s,1H),8.01(s,1H),7.90(d,J＝2.1Hz,1H),7.87(s,1H),7.69(d,J＝8.3Hz,1H),7.60(d,J＝1.5Hz,1H),7.58-7.49(m,2H),7.40(d,J＝1.5Hz,1H),7.13(s,1H),6.51(dd,J＝17.0,9.6Hz,1H),6.40(dd,J＝17.0,2.3Hz,1H),5.79(dd,J＝9.6,2.3Hz,1H),4.06(s,6H),3.97(s,3H).
实施例29
化合物29A：
在室温和氮气保护下，将化合物1G(200毫克，0.49毫摩尔)溶于二甲基亚砜(2.5毫升)中。然后向上述反应体系加入乙酰氧肟酸(110毫克，1.47毫摩尔)和无水碳酸钾(336毫克，2.43毫摩尔)。将该反应体系加热到80摄氏度并搅拌12小时。
LCMS监测显示原料消失后，将反应体系冷却至室温，向反应体系中加水(20毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后将滤液在减压下浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得到100毫克白色固体化合物29A(收率：52.4％)。
MS(ESI)M/Z：390.9[M+H+]。
化合物29B：
在室温和氮气保护下，将化合物29A(100毫克，0.26毫摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3.0毫升)，然后向上述反应液中依次加入碳酸铯(167毫克，0.51毫摩尔)和2-氟硝基苯(50.8毫克，0.36毫摩尔)。将反应体系加热到80摄氏度并搅拌2小时。
LCMS监测显示原料消失后，将反应体系冷却至室温，向反应液中加水(20毫升)稀释。混合液用乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后滤液在减压下浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得到70毫克黄色固体化合物29B(收率：53.4％)。
MS(ESI)M/Z：512.0[M+H+]。
化合物29C：
在室温下，将化合物29B(70毫克，0.14毫摩尔)溶于甲醇和四氢呋喃的混合溶液(5.0毫升，V/V＝1/1)中。然后向上述反应液中加入雷尼镍(80.0毫克)。反应体系用氢气置换3次，反应液在室温下搅拌2小时。
LCMS监测显示原料消失后，反应体系通过硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯(10毫升×3次)洗涤，将所得滤液在减压下浓缩得到50毫克黄色固体化合物29C(粗品)。
MS(ESI)M/Z：482.3[M+H+]。
化合物29：
在室温和氮气保护下，将化合物29C(50毫克，0.10毫摩尔)和三乙胺(31毫克，0.31毫摩尔)溶于四氢呋喃(1.0毫升)中。然后在-20摄氏度下向上述反应液中逐滴加入丙烯酰氯(14毫克，0.15毫摩尔)的四氢呋喃溶液(0.2毫升)。反应体系在-20摄氏度下继续搅拌2小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入水(20毫升)淬灭。混合液用二氯甲烷(20毫升×3次)萃取，合并有机相，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后将滤液在减压下浓缩。所得残余物经制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下，色谱柱：XBridge Shield RP18OBD Column,5um,19*150mm；流动相：水(含有0.10％碳酸氢铵)和乙腈；流速:25毫升/分钟；梯度：在10分钟内，乙腈从42％升到55％；检测波长：254nm。收集产品，减压冻干10.3毫克黄色固体化合物29(收率：19.3％)。
MS(ESI)M/Z：536.1[M+H+]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.09(s,1H),8.62(d,J＝8.0Hz,1H),8.00-7.85(m,1H),7.91(s,1H),7.68(d,J＝4.0Hz,1H),7.34-7.30(m,1H),7.25(d,J＝4.0Hz,1H),7.23-7.13(m,2H),6.81(s,1H),6.41(d,J＝16.0Hz,1H),6.30-6.17(m,1H),5.75(dd,J＝12.0,2.0Hz,1H),4.04(s,6H).
实施例30(4128)
化合物30A：
在室温和氮气保护下，将氧杂环丁-3-醇(3.00克，40.5毫摩尔)溶于二氯甲烷(70.0毫升)中。随后，向上述溶液中依次加入对甲基苯磺酰氯(9.20克，48.6毫摩尔)和三乙胺(8.18克，81.0毫摩尔)。反应液在室温下搅拌2.5小时。
LCMS监测显示原料消失后，向体系中加入水(50毫升)淬灭，混合液用二氯甲烷(50毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，最后将滤液在减压下浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/3)得3.30克白色固体化合物30A(收率：35.7％)。
MS(ESI)M/Z：229.1[M+H+]
化合物30B：
在室温下，将化合物30A(3.30克，14.5毫摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰胺(50.0毫升)中。随后，向上述反应液中依次加入碳酸铯(9.45克，29.0毫摩尔)和2-硝基-4氨基苯酚(2.68克，17.4毫摩尔)。将反应体系加热至80摄氏度并搅拌2小时。
LCMS监测显示原料消失后，将反应体系冷却至室温，向反应液中加入水(50毫升)淬灭，混合液用二氯甲烷(50毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(30毫升×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液在减压下浓缩。所得粗产品用乙醚打浆得到2.0克灰色固体化合物30B(粗品)。
MS(ESI)M/Z：211.1[M+H+]
化合物30C：
在室温和氮气保护下，将化合物1G(200毫克，0.49毫摩尔)溶于甲苯(5.0毫升)中。随后，向上述溶液中依次加入化合物30B(154毫克，0.74毫摩尔)，Pd2(dba)3(45毫克，0.05毫摩尔)，BrettPhos(26.2毫克，0.05毫摩尔)和碳酸铯(318毫克，0.98毫摩尔)。将反应体系加热至110摄氏度并搅拌2.5小时。
LCMS监测显示原料消失后，将反应体系冷却至室温，反应液在减压下浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/5)得190毫克红褐色固体化合物30C(收率：66.5％)。
MS(ESI)M/Z：583.3[M+H+]。
化合物30D：
在室温下，将化合物30C(190毫克，0.32毫摩尔)溶于甲醇和四氢呋喃的混合溶剂(4.0毫升，V/V＝1/1)中。随后，向上述反应液中加入雷尼镍(88毫克)。反应体系用氢气置换3次。反应体系在室温下搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，反应液通过硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯(10毫升×3次)洗涤，所得滤液在减压下浓缩得160毫克橘色固体化合物30D(粗品)。
MS(ESI)M/Z：553.4[M+H+]。
化合物30：
在室温和氮气保护下，将化合物30D(100毫克，0.18毫摩尔)和三乙胺(54毫克，0.54毫摩尔)溶于四氢呋喃(5.0毫升)中。随后，在-20摄氏度下向上述溶液中逐滴加入丙烯酰氯(55毫克，0.60毫摩尔)的四氢呋喃溶液(0.5毫升)。反应液在-20摄氏度下继续搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入水(10毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(10毫升×3次)萃取，合并有机相，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液在减压下浓缩。所得残留物经制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下，YMC-Actus Triart C18,20*250MM,5um,12nm；流动相：水(含有10毫摩尔/升的碳酸氢铵)和乙腈；流速:25毫升/分钟；梯度：在2分钟内，乙腈从5％升到70％；检测波长：254nm。收集产品，减压冻干得33.5毫克黄色固体化合物30(收率：30.4％)。
MS(ESI)M/Z：608.5[M+H+]。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.02(s,1H),8.08(s,1H),7.96(s,1H),7.57(s,1H),7.24(s,1H),7.16(d,J＝1.5Hz,1H),6.80(s,1H),6.68-6.60(m,1H),6.47-6.35(m,2H),6.20(dd,J＝15.0,9.0Hz,1H),5.75(d,J＝12.0Hz,1H),5.33(t,J＝6.0Hz,1H),5.08(t,J＝6.0Hz,2H),4.87(t,J＝6.0Hz,2H),4.03(s,6H).
实施例31
化合物31A：
在室温和氮气保护下，将(S)-3-羟基四氢呋喃(2.00克，22.7毫摩尔)溶于二氯甲烷(20.0毫升)中。然后向上述反应液中依次加入对甲苯磺酰氯(5.19克，27.2毫摩尔)，三乙胺(4.59克，45.4毫摩尔)和4-二甲氨基吡啶(催化量)。反应体系在室温下搅拌3小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应体系中加水(50毫升)淬灭。混合液用二氯甲烷(50毫升×3次)萃取，合并有机相，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后将滤液在减压下浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/3)得到4.90克无色油状物化合物31A(收率：89.1％)。
MS(ESI)M/Z：243.1[M+H+]。
化合物31B：
在室温下，将化合物31A(3.00克，12.4毫摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰胺(30.0毫升)中。随后，向上述溶液中依次加入4-氨基-3-硝基苯酚(2.29克，14.9毫摩尔)和碳酸铯(8.07克，24.8毫摩尔)。将反应体系加热至80摄氏度并搅拌16小时。
LCMS监测显示原料消失后，将反应体系冷却至室温，向反应液中加入水(100毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(100毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(200毫升×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后将滤液在减压下浓缩。所得残余物用乙醚(50毫升)打浆，过滤，所得滤饼烘干得到产物1.75克褐色固体化合物31B(粗品)。
MS(ESI)M/Z：225.1[M+H+]。
化合物31C：
在室温和氮气保护下，将化合物31B(500毫克，2.23毫摩尔)溶于甲苯(10.0毫升)中。然后向上述反应溶液中依次加入化合物1G(610毫克，1.49毫摩尔)，Pd2(dba)3(136毫克，0.15毫摩尔)，BrettPhos(160毫克，0.30毫摩尔)和碳酸铯(970毫克，2.98毫摩尔)。将反应体系加热到80摄氏度并搅拌16小时。
LCMS监测显示原料消失后，将反应体系冷却至室温。向反应液中加水(100毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(100毫升×3次)萃取，合并有机相，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液在减压下浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/2)得到370毫克褐色油状物化合物31C(收率：41.6％)。
MS(ESI)M/Z：597.0[M+H+]。
化合物31D：
在室温下，将化合物31C(200毫克，0.36毫摩尔)溶于四氢呋喃和甲醇的混合溶液(5.0毫升，V/V＝1/1)中。随后，向上述溶液中加入雷尼镍(20毫克)。反应体系用氢气置换3次。反应体系在室温下搅拌3小时。
LCMS监测显示原料消失后，将反应体系过滤除去固体。滤饼用乙酸乙酯(10毫升×3次)洗涤，将所得滤液在减压下浓缩得到170毫克褐色固体化合物31D(粗品)。
MS(ESI)M/Z：567.2[M+H+]。
化合物31：
在室温和氮气保护下，将化合物31D(170毫克，0.30毫摩尔)和三乙胺(91毫克，0.90毫摩尔)溶于二氯甲烷(5.0毫升)中。随后，向其中加入丙烯酰氯(68毫克，0.75毫摩尔)。将反应体系缓慢升至室温并搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应体系中加入甲醇(5毫升)淬灭，将所得混合液在减压下浓缩。所得残留物经制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下，色谱柱：Sunfireprep C18 OBD Column,19mm*150mm；流动相：水(含有0.1％甲酸)和乙腈；流速:25毫升/分钟；梯度：在13分钟内，乙腈从15％升到38％；检测波长：254nm/220nm。收集产品，减压冻干得48.9毫克黄色固体化合物31(收率：25.8％)
MS(ESI)M/Z：621.1[M+H+]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.63(s,1H),8.84(s,1H),8.57(s,1H),7.61-7.54(m,4H),7.28-7.21(m,2H),6.84-6.81(m,1H),6.58-6.51(m,1H),6.27-6.23(m,1H),5.74-5.71(m,1H),5.05-5.02(m,1H),4.03(s,6H),3.94-3.83(m,3H),3.80-3.71(m,1H),2.27-2.23(m,1H),2.04-2.02(m,1H).
实施例32
化合物32：
在室温下，将化合物1H(500毫克，0.97毫摩尔)溶于四氢呋喃和甲醇的混合溶液(8.0毫升，V/V＝1/1)中。随后，向其中加入雷尼镍(30毫克)。反应体系用氢气置换3次。反应体系在室温下搅拌2小时。
LCMS监测显示原料消失后，将反应液通过硅藻土抽滤，滤饼用乙酸乙酯(20毫升×3次)洗涤，将所得滤液在减压下浓缩得200毫克黄色固体化合物32(亦即化合物1I，收率：42.5％)。
MS(ESI)M/Z：481.1[M+H+]。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.85(s,1H),7.56(s,1H),7.36(s,1H),7.30-7.25(m,2H),7.21-7.08(m,2H),6.95(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),6.80(td,J＝8.0,2.0Hz,1H),4.06(s,6H).
实施例33
化合物33：
在室温下，将化合物32(30毫克，0.06毫摩尔)溶于二氯甲烷(0.5毫升)中。随后，向上述溶液中加入2-氟丙烯酸(7毫克，0.07毫摩尔)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(12.0毫克，0.06毫摩尔)和4-二甲氨基吡啶(催化量)。反应体系在室温下搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入水(10毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(10毫升×3次)萃取。合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后在减压下浓缩。所得残余物经制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下，色谱柱：Atlantis HILIC OBD Column 19*150mm*5um；流动相：水(含有0.1％的甲酸)和乙腈；流速:25毫升/分钟；梯度：在10分钟内，乙腈从35％升到58％；检测波长：254nm。收集产品，减压冻干得6.3毫克暗黄色固体化合物33(收率：18.3％).
MS(ESI)M/Z：553.0[M+H+]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.08-8.98(s，1H)，8.76(s,1H),8.13(dd,J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.55(dd，J＝7.8，1.6Hz,1H),7.47-7.45(m,1H),7.36(m,,1H),7.31(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.17(s,1H),6.88(s,1H),6.80(s,1H),5.85(dd,J＝47.4,3.4Hz,1H),5.24(dd,J＝15.1,3.3Hz，1H),4.03(s,6H).
实施例34
化合物34：
在室温下，将化合物1H(5.00克，9.78毫摩尔)溶于甲醇和四氢呋喃的混合溶液(100毫升，V/V＝1/1)中。然后，向上述溶液中加入雷尼镍(1.00克)。反应体系用氢气置换3次。反应体系在室温下搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，混合液通过硅藻土过滤。所得滤饼用乙酸乙酯(10毫升×3次)洗涤，所得滤液在减压下浓缩得到80毫克黄色固体N1-(5-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-c]吡啶并[4,3-e]嘧啶-9-基)苯基-1,2-二胺(粗品)。
在室温和氮气保护下，将N1-(5-(2-氯-3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-c]吡啶并[4,3-e]嘧啶-9-基)苯基-1,2-二胺(80毫克，0.14毫摩尔)和三乙胺(58毫克，0.58毫摩尔)溶于四氢呋喃(4.0毫升)中。然后，在-20摄氏度下向上述反应液中逐滴加入丙烯酰氯(15毫克，0.17毫摩尔)的四氢呋喃溶液(0.2毫升)。反应液在-20摄氏度下继续搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入水(20毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取，合并有机相，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液在减压下浓缩。所得残留物经制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下，色谱柱：X select C18 21.2mm*150mm；流动相：水(含有0.05％甲酸)和乙腈；流速:25毫升/分钟；梯度：在8分钟内，乙腈从48％升到52％；检测波长：254nm。收集产品，减压冻干得16.3毫克浅黄色固体化合物34(收率：18.3％)。
MS(ESI)M/Z：501.2[M+H+]。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.78(s,1H),8.87(s,1H),8.74(s,1H),7.88-7.69(m,2H),7.61(d,J＝1.5Hz,1H),7.57-7.46(m,2H),7.30-7.14(m,2H),6.99(s,2H),6.54(dd,J＝15.0,9.1Hz,1H),6.27(dd,J＝18.0,3.0Hz,1H),5.75(dd,J＝9.0,3.0Hz,1H),3.95(s,3H),3.84(s,3H).
实施例35
化合物35：
在室温下，将化合物1I(50毫克，0.10毫摩尔)和2-(三氟甲基)丙烯酸(14毫克，1.60毫摩尔)溶于二氯甲烷(6.0毫升)中。随后，在-20摄氏度下向上述反应液中依次加入EDCI(20毫克，0.10毫摩尔)和DMAP(催化量)。反应体系在-20℃下搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应体系中加入饱和氯化铵溶液(15毫升)淬灭。混合液用二氯甲烷(15毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后在减压下浓缩。所得残余物经高效液相色谱纯化，制备条件如下:Column:X select CSH F-Phenyl OBD Column 19*150mm 5um；流动相A：水(含10毫摩尔/升碳酸氢铵)，流动相B：乙腈；流速：25mL/min；梯度：在10分钟内，乙腈从39％升到43％；监测波长：254nm，收集馏分，减压冻干得2.0毫克白色固体化合物35(收率：3.2％)。
MS(ESI)M/Z：603.0[M+H+]
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.02(s,1H),8.51(s,1H),8.18(d,J＝8.1Hz,1H),7.59(s,1H),7.51-7.48(m,1H),7.47-7.35(m,2H),7.32(s,1H),7.17(d,J＝1.2Hz,1H),6.81(s,2H),6.66(s,1H)，6.32(s,1H),4.04(s,6H).
实施例36
化合物36：
在室温下，将化合物1I(25毫克，0.05毫摩尔)溶于二氯甲烷(1.0毫升)中。随后，向上述反应溶液中依次加入2-甲基丙烯酸(4.5毫克，0.05毫摩尔)，EDCI(10毫克，0.05毫摩尔)和DMAP(催化量)。反应体系在室温下搅拌1.5小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应体系加水(5毫升)淬灭。混合液用二氯甲烷(10毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后将所得滤液在减压下浓缩，所得残留物经制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下，色谱柱：X select C18 19*150mm；流动相：水(含1％的甲酸)和乙腈；流速：25毫升/分钟；梯度：在8分钟内，乙腈从48％升到55％，检测波长：254nm。收集产品，减压冻干得2.0毫克淡黄色固体化合物36(收率：7.01％)。
MS(ESI)M/Z：549.2[M+H+]
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.02(s,1H),8.26(s,1H),8.14(d,J＝6.0Hz,1H),7.60(s,1H),7.55-7.42(m,2H),7.38-7.30(m,1H),7.27-7.20(m,1H),7.17(s,1H),7.07(s,1H)，6.79(s,1H)，5.79(s,1H)，5.43(s，1H),4.05(s,6H),2.03(s,3H).
实施例37
化合物37A：
在室温下，将四氢-2H-吡喃-4-醇(2.00克，19.6毫摩尔)溶于二氯甲烷(40.0毫升)中。随后，向上述溶液中依次加入对甲苯磺酰氯(4.56克，24.0毫摩尔)，三乙胺(4.04克，40.0毫摩尔)和DMAP(240毫克，1.96毫摩尔)。反应体系在室温下搅拌过夜。
LCMS监测显示原料消失后，向反应体系中加水(10毫升)淬灭。混合液用二氯甲烷(40毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得到4.50克淡黄色固体化合物37A(收率：89.8％)。
MS(ESI)M/Z：257.1[M+H+]。
化合物37B：
在室温下，将化合物37A(2.00克，7.80毫摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15.0毫升)中。随后，向上述溶液中依次加入4-氨基-3-硝基苯酚(1.80克，11.6毫摩尔)和碳酸铯(5.0克，15.3毫摩尔)。将反应体系加热至80摄氏度并搅拌3小时。
LCMS监测显示原料消失后，将反应体系冷却至室温。向反应体系中加水(10毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(30毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用乙醚(5毫升)打浆，过滤，所得滤饼烘干得到650毫克深褐色固体化合物37B(粗品)。
MS(ESI)M/Z：239.1[M+H+]。
化合物37C：
在室温和氮气保护下，将化合物1G(300毫克，0.73毫摩尔)和化合物37B(262毫克，1.10毫摩尔)溶于甲苯(15.0毫升)中。随后，向上述溶液中依次加入Pd2(dba)3(67毫克，0.07毫摩尔)和BrettPhos(39毫克，0.07毫摩尔)。将反应体系加热到110摄氏度并搅拌过夜。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入水(5毫升)淬灭。混合液用二氯甲烷(20毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/2)得到140毫克红色固体化合物37C(收率：31.3％)。
MS(ESI)M/Z：611.1[M+H+]。
化合物37D：
在室温下，将化合物37C(140毫克，0.23毫摩尔)溶于甲醇(2.5毫升)和四氢呋喃(2.5毫升)的混合溶液中。随后，向上述溶液中加入雷尼镍(110毫克)。反应体系用氢气置换3次。反应体系在室温下搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，反应液通过硅藻土抽滤，滤饼用乙酸乙酯(10毫升×3次)洗涤，所得滤液在减压下浓缩得到110毫克红色固体化合物37D(粗品)，无需纯化，直接用于下一步反应。
MS(ESI)M/Z：581.1[M+H+]。
化合物37：
在室温下，将化合物37D(110毫克，0.19毫摩尔)和三乙胺(57毫克，0.56毫摩尔)溶于四氢呋喃(4.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入丙烯酰氯(34毫克，0.37毫摩尔)的四氢呋喃溶液(2.0毫升)。反应体系在-20摄氏度下继续搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入水(10毫升)淬灭。混合液用二氯甲烷(20毫升×3次)萃取，合并有机相，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残留物经制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下，色谱柱：X select C18 21.2mm*150mm；流动相：水(含0.04％的氨水)和乙腈；流速:25毫升/分钟；梯度：在15分钟内，乙腈从65％升到95％；检测波长：254nm。收集产品，减压冻干得26.9毫克淡黄色固体化合物37(收率：22.3％)。
MS(ESI)M/Z：635.1[M+H+]。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.02(s,1H),8.20(s,1H),8.05(s,1H),7.57(s,1H),7.31(s,1H),7.25(s,1H),7.16(s,1H),6.80(d,J＝11.8Hz,2H),6.44(s,2H)，6.25-6.16(m，1H)，5.76(d,J＝10.2Hz,1H),4.63-4.60(m,1H),4.04(s,2H),4.03(s，6H),3.70-3.64(m,2H),2.27-2.11(m,2H),1.92-1.85(m,2H).
实施例38
化合物38A：
在室温下，将(R)-四氢呋喃-3-醇(2.00克，22.7毫摩尔)溶于二氯甲烷(40.0毫升)中。随后，向上述溶液中依次加入对甲基苯磺酰氯(5.18克，27.2毫摩尔)，三乙胺(4.59克，45.4毫摩尔)和DMAP(277毫克，2.27毫摩尔)。反应体系在室温下搅拌过夜。
LCMS监测显示原料消失后，向反应体系中加入水(10毫升)淬灭。混合液用二氯甲烷(40毫升×3次)萃取。合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得到3.4克淡黄色固体化合物38A(收率：61.8％)。
MS(ESI)M/Z：243.1[M+H+]。
化合物38B：
在室温下，将化合物38A(3.40克，14.0毫摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入4-氨基-3-硝基苯酚(3.23克，21.0毫摩尔)和碳酸铯(9.12克，28.2毫摩尔)。将反应体系加热至80摄氏度并搅拌3小时。
LCMS监测显示原料消失后，将反应体系冷却至室温。向反应体系中加水(10毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(30毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用乙醚(10毫升)打浆，过滤，滤饼烘干得到1.10克深褐色固体化合物38B(收率：35.0％)。
MS(ESI)M/Z：225.1[M+H+]。
化合物38C：
在室温下，将化合物1G(200毫克，0.49毫摩尔)和化合物38B(164毫克，0.73毫摩尔)溶于甲苯(7.0毫升)中。随后，向上述溶液中依次加入无水碳酸铯(326毫克，0.97毫摩尔)，Pd2(dba)3(45毫克，0.05毫摩尔)和BrettPhos(26.2毫克，0.05毫摩尔)。将反应体系加热至110摄氏度并搅拌4小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应体系中加入水(5毫升)淬灭。混合液用二氯甲烷(20毫升×3次)萃取。合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/2)得到120毫克红色固体化合物38C(收率：41.1％)。
MS(ESI)M/Z：597.1[M+H+]。
化合物38D：
在室温下，将化合物38C(120毫克，0.20毫摩尔)溶于甲醇(2.5毫升)和四氢呋喃(2.5毫升)的混合溶液中。随后，向反应体系中加入雷尼镍(12毫克)。反应体系用氢气置换3次。反应体系在室温下搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，反应液通过硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯(10毫升×3次)洗涤，所得滤液在减压下浓缩得到90毫克黄色固体化合物38D(粗品)，直接用于下步反应，无需纯化。
MS(ESI)M/Z：567.1[M+H+]。
化合物38：
在室温和氮气保护下，将化合物38D(90毫克，0.16毫摩尔)和三乙胺(48毫克，0.48毫摩尔)溶于四氢呋喃(4.0毫升)中。随后，在-20摄氏度下向上述溶液中逐滴加入丙烯酰氯(29毫克，0.30毫摩尔)的四氢呋喃溶液(1.6毫升)。反应液在-20摄氏度下搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入水(10毫升)淬灭。混合液用二氯甲烷(20毫升×3次)萃取，合并有机相，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残留物经制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下，色谱柱：X select C18 21.2mm*150mm；流动相：水(含有0.04％氨水)和乙腈；流速:25毫升/分钟；梯度：在15分钟内，乙腈从38％升到56％；检测波长：254nm。收集产品，减压冻干得17.4毫克白色固体化合物38(收率：17.6％)
MS(ESI)M/Z：621.1[M+H+]。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.02(s,1H),8.18(s,1H),8.07(s,1H),7.57(s,1H),7.32(s,1H),7.25(s,1H),7.16(s,1H),6.80(s,1H),6.74(d,J＝9.8Hz,1H),6.49-6.34(m,2H),6.21(dd,J＝17.0,10.3Hz,1H),5.75(d,J＝10.0Hz,1H),5.05(s,1H),4.09(d,J＝4.1Hz,2H),4.04(s,7H),3.96(d,J＝5.2Hz,1H),2.29(s,2H).
实施例39
化合物39A：
在室温和氮气保护下，将化合物1G(300毫克，0.73毫摩尔)溶于甲苯(5.0毫升)中。随后，向上述溶液中依次加入2,4-二氟-6-硝基苯胺(191毫克，1.10毫摩尔)，Pd2(dba)3(67毫克，0.07毫摩尔)，BrettPhos(39毫克，0.07毫摩尔)和无水碳酸铯(476毫克，1.46毫摩尔)。将反应体系加热至110摄氏度并搅拌2.5小时。
LCMS监测显示原料消失后，将反应体系冷却至室温。混合液在减压下浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得290毫克黄色固体化合物39A(收率：72.6％)
MS(ESI)M/Z：547.0[M+H+]
化合物39B：
在室温下，将化合物39A(290毫克，0.53毫摩尔)溶于甲醇(3.0毫升)和四氢呋喃(3.0毫升)的混合溶液中。随后，向上述溶液中加入雷尼镍(106毫克)。反应体系用氢气置换3次。反应液在室温下搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，混合液通过硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯(10毫升×3次)洗涤。所得滤液在减压下浓缩得290毫克黄色固体化合物39B(粗品)。
MS(ESI)M/Z：517.1[M+H+]
化合物39:
在室温和氮气保护下，将化合物39B(120毫克，0.23毫摩尔)和三乙胺(70毫克，0.70毫摩尔)溶于四氢呋喃(10.0毫升)中。随后，在-20摄氏度下，向上述溶液中缓慢滴加丙烯酰氯(63毫克，0.70毫摩尔)的四氢呋喃溶液(0.5毫升)。反应液在-20摄氏度搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入水(10毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(10毫升×3次)萃取，合并有机相，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液在减压下浓缩。所得残留物经制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下，XBridge Shield RP18 OBDColumn,5um,19*150mm；流动相：水(含有10毫摩尔/升的碳酸氢铵)和乙腈；流速:25毫升/分钟；梯度：在8分钟内，乙腈从40％升到50％；检测波长：254nm。收集产品，减压冻干得43.2毫克类白色固体化合物39(收率：32.6％)
MS(ESI)M/Z：571.0[M+H+]。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.05(s,1H),8.41(s,1H),8.27(d,J＝12.0Hz,1H),7.61(d,J＝1.5Hz,1H),7.30(s,1H),7.19(d,J＝1.5Hz,1H),6.83-6.70(m,2H),6.48-6.32(m,2H),6.21(dd,J＝18.0,9.0Hz,1H),5.78(dd,J＝12.0,3.0Hz,1H),4.04(s,6H).
实施例40
化合物40A：
在室温和氮气保护下，将化合物1G(300毫克，0.73毫摩尔)溶于甲苯(5.0毫升)中。随后，向上述溶液中依次加入5-氟-2-硝基苯胺(171毫克，1.10毫摩尔)，Pd2(dba)3(67毫克，0.07毫摩尔)，BrettPhos(39毫克，0.07毫摩尔)和无水碳酸铯(476毫克，1.46毫摩尔)。将反应体系加热至110摄氏度并搅拌2.5小时。
LCMS监测显示原料消失后，将反应体系冷却至室温。混合液在减压下浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得180毫克橙黄色固体化合物40A(收率：46.6％)
MS(ESI)M/Z：529.0[M+H+]
化合物40B：
在室温下，将化合物40A(180毫克，0.34毫摩尔)溶于甲醇(3.0毫升)和四氢呋喃(3.0毫升)的混合溶液中。随后，向上述溶液中加入雷尼镍(30毫克)。反应体系用氢气置换3次。反应液在室温下搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，混合液通过硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯(10毫升×3次)洗涤。所得滤液在减压下浓缩得140毫克橙黄色固体化合物40B(粗品)。
MS(ESI)M/Z：498.9[M+H+]
化合物40：
在室温和氮气保护下，将化合物40B(140毫克，0.28毫摩尔)和三乙胺(85毫克，0.84毫摩尔)溶于四氢呋喃(3.0毫升)中。随后，在-20摄氏度下，向上述反应溶液中缓慢滴加丙烯酰氯(76毫克，0.84毫摩尔)的四氢呋喃溶液(0.5毫升)。反应液在-20摄氏度下继续搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入水(10毫升)淬灭。混合液用乙酸乙酯(10毫升×3次)萃取，合并有机相，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液在减压下浓缩。所得残留物经制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下，XBridge Shield RP18 OBDColumn,5um,19*150mm；流动相：水(含10毫摩尔/升的碳酸氢铵)和乙腈；流速:25毫升/分钟；梯度：在8分钟内，乙腈从43％升到68％；检测波长：254nm。收集产品，减压冻干得43.5毫克类白色固体化合物40(收率：28.1％)
MS(ESI)M/Z：553.0[M+H+]。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.03(s,1H),7.89(s,1H),7.77(s,1H),7.66-7.54(m,2H),7.43(d,J＝12.0Hz,1H),7.32(s,1H),7.18(s,1H),6.94(d,J＝6.0Hz1H),6.80(s,1H),6.48(d,J＝18.0Hz,1H),6.27(dd,J＝18.0,12.0Hz,1H),5.80(d,J＝12.0Hz,1H),4.03(s,6H).
实施例41
化合物41A：
在室温下和氮气保护下，将化合物1G(300毫克，0.73毫摩尔)和2-硝基-6-氟苯胺(172毫克，1.10毫摩尔)溶于甲苯(4.0毫升)中。随后，向上述溶液中依次加入无水碳酸铯(478毫克，1.46毫摩尔)，Pd2(dba)3(67毫克，0.07毫摩尔)和BrettPhos(39毫克，0.07毫摩尔)。将反应体系加热至110摄氏度并搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入水(5.0毫升)淬灭。混合液用二氯甲烷(20毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到170毫克黄色固体化合物41A(收率：43.9％)。
MS(ESI)M/Z：529.1[M+H+]。
化合物41B：
在室温下，将化合物41A(170毫克，0.32毫摩尔)溶于甲醇(2.5毫升)和四氢呋喃(2.5毫升)的混合溶液中。随后，向上述溶液中加入雷尼镍(17毫克)。反应体系用氢气置换3次。反应液在室温下搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，反应液通过硅藻土抽滤，滤饼用乙酸乙酯(10毫升×3次)洗涤，所得滤液在减压下浓缩，得到160毫克黄色固体化合物41B(粗品)。
MS(ESI)M/Z：499.1[M+H+]。
化合物41：
在室温和氮气保护下，将化合物41B(160毫克，0.32毫摩尔)和三乙胺(97毫克，0.96毫摩尔)溶于四氢呋喃(3.0毫升)中。随后，在-20摄氏度下向上述溶液中逐滴加入丙烯酰氯(73毫克，0.80毫摩尔)的四氢呋喃溶液(1.6毫升)。反应液在-20摄氏度下继续搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入水(2毫升)淬灭。混合液用二氯甲烷(20毫升×3次)萃取，合并有机相，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残留物经制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下，色谱柱：X select C18 21.2mm*150mm；流动相：水(含0.1％的甲酸)和乙腈；流速:25毫升/分钟；梯度：在25分钟内，乙腈从10％升到12％；检测波长：254nm。收集产品，减压冻干。得到59.9毫克白色固体化合物41(收率：33.7％)
MS(ESI)M/Z：553.0[M+H+]。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.04(s,1H),8.39(s,1H),8.24(d,J＝8.6Hz,1H),7.59(s,1H),7.38-7.36(m,2H),7.17(s,1H),7.01(t,J＝8.9Hz,1H),6.80(s,1H),6.55(s,1H),6.41(dd,J＝16.8,1.2Hz,1H),6.22(dd,J＝16.8,10.2Hz,1H),5.75(dd,J＝10.2,1.2Hz,1H),4.03(s,6H).
实施例42
化合物42A：
在室温和氮气保护下，将化合物1G(300毫克，0.74毫摩尔)和2-硝基-4-氟苯胺(172毫克，1.10毫摩尔)溶于甲苯(4.0毫升)中。随后，向上述溶液中依次加入无水碳酸铯(478毫克，1.46毫摩尔)，Pd2(dba)3(67毫克，0.07毫摩尔)和BrettPhos(39毫克，0.07毫摩尔)。将反应体系加热至110摄氏度并搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入水(5毫升)淬灭。混合液用二氯甲烷(20毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10毫升×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到200毫克红色固体化合物42A(收率：51.6％)。
MS(ESI)M/Z：529.1[M+H+]。
化合物42B：
在室温下，将化合物42A(200毫克，0.38毫摩尔)溶于甲醇(2.0毫升)和四氢呋喃(2.0毫升)的混合溶液中。随后，向上述溶液中加入雷尼镍(20毫克)。反应体系用氢气置换3次。反应体系在室温下搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，反应液通过硅藻土过滤。所得滤饼用乙酸乙酯(10毫升×3次)洗涤。所得滤液在减压下浓缩得到170毫克黄色固体化合物42B(粗品)。
MS(ESI)M/Z：499.1[M+H+]。
化合物42：
在室温和氮气保护下，将化合物42B(170毫克，0.34毫摩尔)和三乙胺(103毫克，1.02毫摩尔)溶于四氢呋喃(4.0毫升)中。随后，在-20摄氏度下向上述溶液中加入丙烯酰氯(78毫克，0.85毫摩尔)的四氢呋喃溶液(1.8毫升)。反应液在-20摄氏度下继续搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入水(2毫升)淬灭。混合液用二氯甲烷(20毫升×3次)萃取，合并有机相，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残留物经制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下，色谱柱：X select C18 21.2mm*150mm；流动相：水(含有10毫摩尔/升碳酸氢铵)和乙腈；流速:25毫升/分钟；梯度：在25分钟内，乙腈从35％升到60％；检测波长：254nm。收集产品，减压冻干。得到25.3毫克黄色固体化合物42(收率：13.4％)。
MS(ESI)M/Z：553.0[M+H+]。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.05(s,1H),8.29(d,J＝10.8Hz,1H),8.16(s,1H),7.58(s,1H),7.39(dd,J＝8.8,5.7Hz,1H),7.27(s,1H),7.16(s,1H),6.92(td,J＝8.1,2.9Hz,1H),6.79(s,1H),6.56(s,1H),6.48-6.37(m,1H),6.22(dd,J＝16.8,10.2Hz,1H),5.81-5.72(m,1H),4.03(s,6H).
实施例43
化合物43A:
在室温和氮气保护下，将化合物1G(1.00克，2.45毫摩尔)溶于甲苯(50.0毫升)中。随后，向上述溶液中依次加入3-硝基-4-氨基苯酚(564毫克，3.66毫摩尔)，Pd2(dba)3(220毫克，0.24毫摩尔)，BrettPhos(129毫克，0.24毫摩尔)和无水碳酸铯(1.56克，4.76毫摩尔)。将反应液加热至110摄氏度并搅拌2.5小时。
LCMS监测显示原料消失后，混合液在减压下浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得980毫克紫色固体化合物43A(收率：77.5％)
MS(ESI)M/Z：527.3[M+H+]
化合物43B：
在室温下，将化合物43A(200毫克，0.38毫摩尔)溶于二氯甲烷(5.0毫升)中。随后，向反应体系中加入DMAP(催化量)和N,N-二异丙基乙胺(98毫克，0.76毫摩尔)。随后，在冰水浴下，向上述体系中逐滴加入三氟甲磺酸酐(160毫克，0.57毫摩尔)。反应体系在室温下搅拌2小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入水(10毫升)淬灭。混合液用二氯甲烷(5毫升×3次)萃取，合并有机相，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液在减压下浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得120毫克橙色固体化合物43B(收率：48.0％)。
MS(ESI)M/Z：659.3[M+H+]
化合物43C：
在室温下，将化合物43B(70毫克，0.12毫摩尔)溶于甲醇(3.0毫升)和四氢呋喃(3.0毫升)的混合溶液中。随后，向上述溶液中加入雷尼镍(20毫克)。反应体系用氢气置换3次。反应体系在室温下搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，混合液通过硅藻土过滤，滤饼用二氯甲烷(5毫升×3次)洗涤。所得滤液在减压下浓缩得70毫克橙色固体化合物43C(粗品)。
MS(ESI)M/Z：629.3[M+H+]
化合物43：
在室温下，将化合物43C(70毫克，0.11毫摩尔)和三乙胺(34毫克，0.33毫摩尔)溶于四氢呋喃(5.0毫升)中。随后，在-20摄氏度下向上述溶液中加入丙烯酰氯(25毫克，0.23毫摩尔)的四氢呋喃溶液(0.5毫升)。反应液在-20摄氏度下搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入水(10毫升)淬灭。混合液用二氯甲烷(5毫升×3次)萃取，合并有机相，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液在减压下浓缩。所得残留物经制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下，XBridge Shield RP18 OBD Column,5um,19*150mm；流动相：水(含有0.05％的三氟乙酸)和乙腈；流速:25毫升/分钟；梯度：在10分钟内，乙腈从52％升到60％；检测波长：254nm。收集产品，减压冻干得20.0毫克类白色固体化合物43(收率：22.8％)。
MS(ESI)M/Z：683.4[M+H+]。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.98(s，1H)，8.35(d，J＝11.7Hz，2H),7.99(s,1H),7.65(d,J＝1.5Hz,1H),7.62(d,J＝8.7Hz,2H),7.25-7.13(m,2H),6.81(s,1H),6.50(d,J＝16.8Hz,1H),6.29(dd,J＝16.8,10.2Hz,1H),5.83(d,J＝10.2Hz,1H),4.04(s,6H).
实施例44
化合物44A：
在室温和氮气保护下，将2-硝基-4-溴苯胺(1.00克，4.60毫摩尔)溶于1，4-二氧六环(46.0毫升)和水(9.0毫升)的混合溶液中。随后，向上述溶液中加入呋喃-2-硼酸(1.00克，8.93毫摩尔)和四(三苯基膦)钯(531毫克，0.46毫摩尔)和无水碳酸钾(1.27克，9.20毫摩尔)。将反应体系加热至80摄氏度并搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，混合液在减压下浓缩。所得残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝11/1)得740毫克橙色固体化合物44A(收率：78.5％)。
MS(ESI)M/Z：205.2[M+H+]
化合物44B：
在室温和氮气保护下，将化合物1G(300毫克，0.73毫摩尔)溶于甲苯(2.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入化合物44A(224毫克，1.01毫摩尔)，Pd2(dba)3(67毫克，0.07毫摩尔)，BrettPhos(39毫克，0.07毫摩尔)和无水碳酸铯(476毫克，1.46毫摩尔)。将反应液加热至110摄氏度并搅拌2.5小时。
LCMS监测显示原料消失后，混合液在减压下浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得260毫克橙色固体化合物44B(收率：61.7％)。
MS(ESI)M/Z：577.4[M+H+]
化合物44C：
在室温下，将化合物44B(260毫克，0.45毫摩尔)溶于甲醇(3.0毫升)和四氢呋喃(3.0毫升)的混合溶液中。随后，向上述溶液中加入雷尼镍(30毫克)。反应体系用氢气置换3次。反应液在室温下搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，混合液通过硅藻土过滤，滤饼用二氯甲烷(8毫升×3次)洗涤。所得滤液在减压下浓缩得146毫克橙色固体化合物44C(粗品)。
MS(ESI)M/Z：547.4[M+H+]
化合物44:
在室温下，将化合物44C(146毫克，0.27毫摩尔)和三乙胺(80毫克，0.80毫摩尔)溶于四氢呋喃(5.0毫升)中。随后，在-20摄氏度下向上述溶液中加入丙烯酰氯(60毫克，0.61毫摩尔)的四氢呋喃溶液(0.5毫升)。反应液在-20摄氏度下搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入水(10毫升)淬灭。混合液用二氯甲烷(10毫升×3次)萃取。合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液在减压下浓缩。所得残留物经制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下，XBridge Shield RP18 OBDColumn,,5um,19*150mm；流动相：水(含1％的三氟乙酸)和乙腈；流速:25毫升/分钟；梯度：在10分钟内，乙腈从48％升到66％；检测波长：254nm。收集产品，减压冻干得26.0毫克类白色固体化合物44(收率：16.2％)。
MS(ESI)M/Z：601.4[M+H+]。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.04(s，1H),8.40(s，1H)，7.99(s,1H),7.58(s，3H),7.50(s,2H),7.16(s,1H),7.07(s,1H),6.80(s,1H),6.72(d,J＝3.6Hz,1H),6.48(d,J＝16.5Hz,2H),6.27(dd,J＝17.1,10.2Hz,1H),5.79(d,J＝10.2Hz,1H),4.03(s,6H).
实施例45
化合物45A：
在室温和氮气保护下，将2-硝基-4-溴苯胺(1.00克，4.60毫摩尔)溶于1,4-二氧六环(46.0毫升)和水(9.0毫升)的混合溶液中。随后，向上述溶液中加入呋喃-3-硼酸(1.00克，8.92毫摩尔)，四(三苯基膦)钯(531毫克，0.46毫摩尔)和无水碳酸钾(1.27克，9.20毫摩尔)。将反应液加热至80摄氏度并搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，混合液在减压下浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝11/1)得780毫克橙色固体化合物45A(收率：83.1％)。
MS(ESI)M/Z：205.2[M+H+]
化合物45B：
在室温和氮气保护下，将化合物1G(300毫克，0.73毫摩尔)溶于甲苯(2.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入化合物45A(224毫克，1.01毫摩尔)，Pd2(dba)3(67毫克，0.07毫摩尔)，BrettPhos(39毫克，0.07毫摩尔)和无水碳酸铯(475毫克，1.46毫摩尔)。将反应液加热至110摄氏度并搅拌2.5小时。
LCMS监测显示原料消失后，混合液在减压下浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得250毫克橙色固体化合物45B(收率：59.3％)。
MS(ESI)M/Z：577.4[M+H+]
化合物45C：
在室温下，将化合物45B(250毫克，0.43毫摩尔)溶于甲醇(3.0毫升)和四氢呋喃(3.0毫升)的混合溶液中。随后，向上述溶液中加入雷尼镍(30毫克)。反应体系用氢气置换3次。反应液在室温下搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，混合液通过硅藻土过滤，滤饼用二氯甲烷(8毫升×3次)洗涤。所得滤液在减压下浓缩得235毫克橙色固体化合物45C(粗品)。
MS(ESI)M/Z：547.4[M+H+]
化合物45：
在室温下，将化合物45C(250毫克，0.46毫摩尔)和三乙胺(131毫克，1.29毫摩尔)溶于四氢呋喃(5.0毫升)中。随后，在-20摄氏度下向上述溶液中加入丙烯酰氯(98毫克，1.00毫摩尔)的四氢呋喃溶液(0.5毫升)。反应液在-20摄氏度下搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入水(10毫升)淬灭。混合液用二氯甲烷(5毫升×3次)萃取，合并有机相，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液在减压下浓缩。所得残留物经制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下，流动相：水(含1％的三氟乙酸)和乙腈；流速:25毫升/分钟；梯度：在10分钟内，乙腈从48％升到65％；检测波长：254nm。收集产品，减压冻干得26.0毫克类白色固体化合物45(收率：9.4％)。
MS(ESI)M/Z：601.4[M+H+]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.01(s,1H),8.35(s,1H),8.11(s,1H),7.80(s,1H),7.59(s,1H),7.55-7.50(m,2H),7.47(s,1H),7.36(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.18-7.09(m,2H),6.83-6.74(m,2H),6.46(dd,J＝16.8,1.3Hz,1H)，6.28(dd,J＝16.8,10.2Hz,1H),5.78(dd,J＝10.2,1.3Hz,1H),4.03(s,6H).
实施例46
化合物46A：
在室温和氮气保护下，将化合物4A(1.00克，2.40毫摩尔)溶于甲苯(10.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入2-(三丁基锡烷基)噁唑(940毫克，2.61毫摩尔)和四(三苯基膦)钯(280毫克，0.24毫摩尔)。将反应液加热至80摄氏度并搅拌3小时。
LCMS监测显示原料消失后，混合液在减压下浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得500毫克橙色固体化合物46A(收率：51.4％)。
MS(ESI)M/Z：406.4[M+H+]
化合物46B：
在冰水浴下，将化合物46A(500毫克，1.20毫摩尔)溶于盐酸的1,4-二氧六环(10.0毫升，4.0摩尔/升)溶液中。反应液缓慢升至室温并搅拌2.5小时。
LCMS监测显示原料消失后，在0摄氏度下向反应体系中加入饱和碳酸氢钠溶液调节体系的PH值至7～8。混合液用二氯甲烷(15毫升×3次)萃取。合并有机相，有机相在减压下浓缩得300毫克橙色固体化合物46B(粗品)。
MS(ESI)M/Z：206.2[M+H+]
化合物46C：
在室温和氮气保护下，将化合物1G(300毫克，0.73毫摩尔)溶于甲苯(2.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入化合物46B(300毫克，1.46毫摩尔)，Pd2(dba)3(67毫克，0.07毫摩尔)，BrettPhos(39毫克，0.07毫摩尔)和无水碳酸铯(475毫克，1.46毫摩尔)。将反应体系加热至110摄氏度并搅拌2.5小时。
LCMS监测显示原料消失后，混合液在减压下浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得200毫克橙色固体化合物46C(收率：47.3％)。
MS(ESI)M/Z：578.1[M+H+]
化合物46D:
在室温下，将化合物46C(200毫克，0.35毫摩尔)溶于甲醇(3.0毫升)和四氢呋喃(3.0毫升)的混合溶液中。随后，向上述溶液中加入雷尼镍(30毫克)。反应体系用氢气置换3次。反应液在室温下搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，混合液通过硅藻土过滤，滤饼用二氯甲烷(5毫升×3次)洗涤。所得滤液在减压下浓缩得155毫克橙色固体化合物46D(粗品)。
MS(ESI)M/Z：548.3[M+H+]
化合物46：
在室温下，将化合物46D(155毫克，0.28毫摩尔)和三乙胺(86毫克，0.85毫摩尔)溶于四氢呋喃(5.0毫升)中。随后，在-20摄氏度下向上述溶液中加入丙烯酰氯(64毫克，0.70毫摩尔)的四氢呋喃溶液(0.5毫升)。反应液在-20摄氏度下搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入水(10毫升)淬灭。混合液用二氯甲烷(5毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液在减压下浓缩。所得残留物经制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下，XBridge Shield RP18 OBDColumn,,5um,19*150mm；流动相：水(含10毫摩尔/升的碳酸氢铵)和乙腈；流速:25毫升/分钟；梯度：在10分钟内，乙腈从40％升到60％；检测波长：254nm。收集产品，减压冻干得40.8毫克类白色固体化合物46(收率：24.3％)
MS(ESI)M/Z：602.1[M+H+]
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.02(s,1H),8.53(s,1H),8.12(s,1H),7.99-7.96(m,1H),7.91(s,1H),7.79(d,J＝8.4Hz,1H),7.75-7.69(m,2H),7.62(s,1H),7.26(d,J＝0.9Hz,1H),7.19(s，1H),6.81(s,1H),6.53(dd，J＝16.8,1.4Hz,1H),6.36(dd，J＝16.8，10.0Hz，1H),5.83(dd,J＝10.0，1.5Hz，1H),4.04(s,6H).
实施例47
化合物47A：
在室温和氮气保护下，将化合物4A(1.00克，2.40毫摩尔)溶于甲苯(10.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入2-(三丁基锡烷基)噻唑(1.00克，2.66毫摩尔)和四(三苯基膦)钯(277毫克，0.24毫摩尔)的甲苯(10.0毫升)溶液。将反应液加热至80摄氏度并搅拌3小时。
LCMS监测显示原料消失后，混合液在减压下浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝4/1)得800毫克橙色固体化合物47A(收率：79.2％)。
MS(ESI)M/Z：421.5[M+H+]
化合物47B:
在冰水浴下，将化合物47A(800毫克，1.90毫摩尔)加入盐酸的1,4-二氧六环溶液(15.0毫升，4.0摩尔/升)中。反应液缓慢升至室温并搅拌2.5小时。
LCMS监测显示原料消失后，在0摄氏度下，向上述溶液中加入饱和碳酸氢钠溶液调节体系PH值至7。混合液用二氯甲烷(15毫升×3次)萃取。合并有机相，有机相在减压下浓缩得220毫克橙色固体化合物47B(粗品)。
MS(ESI)M/Z：222.2[M+H+]
化合物47C：
在室温和氮气保护下，将化合物1G(300毫克，0.73毫摩尔)溶于甲苯(15.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入化合物47B(221毫克，1.0毫摩尔)，Pd2(dba)3(67毫克，0.07毫摩尔)，BrettPhos(79毫克，0.14毫摩尔)和无水碳酸铯(717毫克，2.20毫摩尔)。将反应体系加热至100摄氏度并搅拌2小时。
LCMS监测显示原料消失后，将反应液在减压下浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得120毫克橙色固体化合物47C(收率：27.7％)
MS(ESI)M/Z：594.0[M+H+]
化合物47D：
在室温下，将化合物47C(120毫克，0.20毫摩尔)溶于甲醇(5.0毫升)和四氢呋喃(5.0毫升)的混合溶液中。随后，向上述溶液中加入雷尼镍(20毫克)。反应体系用氢气置换3次。反应液在室温下搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，混合液通过硅藻土过滤，滤饼用二氯甲烷(8毫升×3次)洗涤。所得滤液在减压下浓缩得112毫克橙色固体化合物47D(粗品)。
MS(ESI)M/Z：564.1[M+H+]
化合物47：
在室温下，将化合物47D(112毫克，0.19毫摩尔)和三乙胺(60毫克，0.59毫摩尔)溶于四氢呋喃(10.0毫升)中。随后，在-20摄氏度下，向上述溶液中加入丙烯酰氯(45毫克，0.49毫摩尔)的四氢呋喃溶液(2.0毫升)。反应液在-20摄氏度下搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液在中加入水(10毫升)淬灭。混合液用二氯甲烷(5毫升×3次)萃取。合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液在减压下浓缩。所得残留物经制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下：Column:X Bridge ShieldRP18 OBD Column,5um,19*150mm；流动相A:水(含10毫摩尔每升碳酸氢铵)，流动相B：乙腈；25毫升/分钟；梯度：在8分钟内，乙腈从25％升到65％；检测波长：254nm。收集产品，减压冻干得23.0毫克淡黄色固体化合物47(收率：19.6％)
MS(ESI)M/Z：618.2[M+H+]
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.01(s,1H),8.58(s,1H),8.07-7.86(m,4H),7.76(d,J＝8.7Hz,1H),7.69(s,1H),7.63(s,1H),7.38(s,1H),7.20(s,1H),6.81(s,1H),6.59-6.48(m,1H),6.46-6.28(m,1H),5.84(d,J＝10.1Hz,1H),4.04(s,6H).
实施例48
化合物48A：
在室温和氮气保护下，将化合物4A(1.00克，2.40毫摩尔)溶于甲苯(10.0毫升)中。向上述溶液中加入4-(三丁基锡烷基)噻唑(1.00克，2.66毫摩尔)和四(三苯基膦)钯(280毫克，0.24毫摩尔)。将反应体系加热至80摄氏度并搅拌3小时。
LCMS监测显示原料消失后，混合液在减压下浓缩。所得残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得600毫克橙色固体化合物48A(收率：59.3％)
MS(ESI)M/Z：422.1[M+H+]
化合物48B：
在0摄氏度下，将化合物48A(600毫克，1.42毫摩尔)加入盐酸的1,4-二氧六环溶液(15.0毫升)中。反应体系缓慢升至室温后搅拌2.5小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应体系中加入饱和碳酸氢钠溶液调节体系的PH值到7～8。混合液用二氯甲烷(15毫升×3次)萃取。合并有机相，有机相在减压下浓缩得300毫克橙色固体化合物48B(粗品)。
MS(ESI)M/Z：222.2[M+H+]
化合物48C：
在室温和氮气保护下，将化合物1G(300毫克，0.73毫摩尔)溶于甲苯(2.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入化合物48B(243毫克，1.10毫摩尔)，BrettPhos Pd G3(39毫克，0.07毫摩尔)和无水碳酸铯(476毫克，1.46毫摩尔)。将反应液加热至110摄氏度并搅拌2.5小时。
LCMS监测显示原料消失，混合液在减压下浓缩。所得残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得120毫克橙色固体化合物48C(收率：27.7％)。
MS(ESI)M/Z：594.4[M+H+]
化合物48D：
在室温下，将化合物48C(120毫克，0.20毫摩尔)溶于甲醇(3.0毫升)和四氢呋喃(3.0毫升)的混合溶液中。随后，向上述溶液中加入雷尼镍(10毫克)。反应体系用氢气置换3次。反应液在室温下搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，混合液通过硅藻土过滤，滤饼用二氯甲烷(8毫升×3次)洗涤。所得滤液在减压下浓缩得96毫克橙色固体化合物48D(收率：85.1％)。
MS(ESI)M/Z：564.4[M+H+]
化合物48：
在室温下，将化合物48D(96毫克，0.17毫摩尔)和三乙胺(52毫克，0.51毫摩尔)溶于四氢呋喃(5.0毫升)中。随后，在-20摄氏度下，向上述溶液中加入丙烯酰氯(38毫克，0.39毫摩尔)的四氢呋喃溶液(0.5毫升)。反应体系在-20摄氏度下搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入水(10毫升)淬灭。混合液用二氯甲烷(5毫升×3次)萃取。合并有机相，有机相先用无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液在减压下浓缩。所得残余物经制备高效液相色谱纯化。纯化条件如下，流动相：水(含1％的三氟乙酸)和乙腈；流速:25毫升/分钟；梯度：在10分钟内，乙腈从42％升到63％；检测波长：254nm。收集产品，减压冻干得34.0毫克黄色固体化合物48(收率：32.4％)。
MS(ESI)M/Z：618.5[M+H+]。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.86(s,1H),8.92(s,1H),8.91(s,1H),8.77(s,1H),8.38(s,1H),7.94(d,J＝8.4Hz,1H),7.85(s,1H),7.71-7.60(m,3H),7.22(s,1H),6.81(s,1H),6.50-6.33(m,2H),5.81(d,J＝11.4Hz,1H),4.04(s,6H).
实施例49
化合物49A：
在室温和氮气保护下，将2-硝基-4-溴苯胺(400毫克，1.85毫摩尔)溶于1,4-二氧六环(46.0毫升)和水(9.0毫升)的混合溶液中。随后，向上述溶液中加入5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)异噻唑(584毫克，2.76毫摩尔)，四(三苯基膦)钯(212毫克，0.18毫摩尔)和无水碳酸钾(508毫克，3.68毫摩尔)。将反应液加热至80摄氏度并搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，将反应体系在减压下浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得200毫克橙色固体化合物49A(收率：48.7％)。
MS(ESI)M/Z：222.2[M+H+]
化合物49B：
在室温和氮气保护下，将化合物1G(200毫克，0.49毫摩尔)溶于甲苯(2.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入化合物49A(120毫克，0.54毫摩尔)，Pd2(dba)3(88毫克，0.10毫摩尔)，BrettPhos(67毫克，0.12毫摩尔)和无水碳酸铯(476毫克，0.98毫摩尔)。将反应液加热至110摄氏度并搅拌2.5小时。
LCMS监测显示原料消失后，混合液在减压下浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得92毫克橙色固体化合物49B(收率：31.6％)
MS(ESI)M/Z：594.4[M+H+]
化合物49C：
在室温下，将化合物49B(92毫克，0.17毫摩尔)溶于甲醇(2.0毫升)和四氢呋喃(2.0毫升)的混合溶液中。随后，向上述溶液中加入雷尼镍(8毫克)。反应体系用氢气置换3次。反应液在室温下搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，混合液通过硅藻土过滤，滤饼用二氯甲烷(8毫升×3次)洗涤。所得滤液在减压下浓缩得61毫克红色固体化合物49C(粗品)。
MS(ESI)M/Z：564.4[M+H+]
化合物49：
在室温下，将化合物49C(62毫克，0.11毫摩尔)和三乙胺(33毫克，0.33毫摩尔)溶于四氢呋喃(5.0毫升)中。随后，在-20摄氏度下，向上述溶液中加入丙烯酰氯(10毫克，0.11毫摩尔)的四氢呋喃溶液(0.5毫升)。反应液在-20摄氏度下搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入水(10毫升)淬灭。混合液用二氯甲烷(5毫升×3次)萃取，合并有机相，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液在减压下浓缩。所得残留物经制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下：流动相：水(含10毫摩尔/升的碳酸氢铵)和乙腈；流速:25毫升/分钟；梯度：在10分钟内，乙腈从49％升到62％；检测波长：254nm。收集产品，减压冻干得2.0毫克类白色固体化合物49(收率：2.9％)
MS(ESI)M/Z：618.5[M+H+]。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.05(s,1H),8.91(s,1H),8.59(s,1H),7.97(s,1H),7.88(d,J＝9.3Hz,1H),7.67-7.57(m,4H),7.16(d,J＝7.2Hz,2H),6.80(s,1H),6.50(d,J＝16.8Hz,1H),6.29(dd,J＝16.8,10.2Hz，1H)，5.81(d，J＝10.2Hz，1H)，4.04(s，6H).
实施例50
化合物50：
在室温下，将化合物24C(5.20克，8.00毫摩尔)溶于甲醇(200毫升)和四氢呋喃(50.0毫升)的混合溶液中。随后，向上述溶液中加入雷尼镍(1.50克)。反应体系用氢气置换3次。反应液在氢气氛围及室温下搅拌2小时。
LCMS监测显示原料消失后，反应体系通过硅藻土过滤，滤饼用二氯甲烷(20毫升×2次)洗涤。所得滤液在减压下浓缩得3.5克粗品。所得粗品(200毫克)经制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下，色谱柱：X select C18 19*150mm；流动相：水(含有0.1％甲酸)和乙腈；流速:25毫升/分钟；梯度：在8分钟内，乙腈从30％升到45％；检测波长：254nm。收集产品，减压冻干。得到72.4毫克化合物50。
MS(ESI)M/Z：621.1[M+H+]
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.80(s,1H),8.37(s,1H),7.54(s,1H),7.48(s,1H),6.98(d,J＝8.4Hz,1H),6.93(s,1H),6.42(d,J＝2.1Hz,1H),6.27(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),4.80(s,2H),4.60-4.47(m,4H),4.02(s,6H),3.46(t,J＝6.3Hz,1H),3.13-3.17(m,4H),2.54-2.42(m,4H).
实施例51
化合物51:
在室温下，将化合物12F(100毫克，0.14毫摩尔)溶于二氯甲烷(4.0毫升)中。随后，向上述体系加入三氟乙酸(1.0毫升)。反应体系在室温下搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，将反应液在减压下浓缩。所得残余物用乙醚(5毫升)打浆，抽滤，收集滤饼烘干得到20.8毫克化合物51。
MS(ESI)M/Z：619.1[M+H+]
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.64(s,1H),8.82(s,1H),8.48(s,1H),8.18(s,1H),7.59(s,1H),7.52(s,1H),7.47-7.42(m,2H),7.24(s,1H),7.20(s,1H),6.88(d,J＝9.0Hz,1H),6.56-6.47(m,1H),6.22(d,J＝16.8Hz,1H),5.72(d,J＝10.5Hz,1H),4.02(s,6H),3.34-3.30(m,4H),3.04(s,4H)。
实施例52
化合物52A：
在室温和氮气保护下，将3-(二叔丁基氧羰基)氨基-4-硝基溴苯(2.00克，4.80毫摩尔)溶于甲苯(20.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入1-甲基哌嗪(720毫克，7.20毫摩尔)，Pd2(dba)3(440毫克，0.50毫摩尔)，Xantphos(278毫克，0.50毫摩尔)和无水碳酸铯(3.11克，9.60毫摩尔)。将反应体系加热至100摄氏度并搅拌2小时。
LCMS监测显示原料消失后，混合液在减压下浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)得1.78克化合物52A。
MS(ESI)M/Z：437.2[M+H+]
化合物52B：
在0摄氏度下，将化合物52A(1.70克，3.90毫摩尔)加入到盐酸的1,4-二氧六环溶液(10.0毫升，4.0摩尔/升)中。将反应体系缓慢升至室温并继续搅拌2小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应体系中加入饱和碳酸氢钠溶液调节反应体系的PH值到8。混合液用二氯甲烷萃取(10毫升×3次)，有机相在减压下浓缩得720毫克化合物52B(粗品)，无需纯化，直接用于下一步反应。
MS(ESI)M/Z：237.1[M+H+]
化合物52C：
在室温和氮气保护下，将化合物1G(300毫克，0.73毫摩尔)溶于甲苯(2.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入化合物52B(210毫克，0.90毫摩尔)，Pd2(dba)3(67毫克，0.07毫摩尔)，Xantphos(39毫克，0.07毫摩尔)和无水碳酸铯(476毫克，1.46毫摩尔)。将反应体系加热至105摄氏度并搅拌2小时。
LCMS监测显示原料消失后，反应液在减压下浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)得200毫克化合物52C。
MS(ESI)M/Z：609.1[M+H+]
化合物52D：
在室温下，将化合物52C(200毫克，0.33毫摩尔)溶于甲醇(7.5毫升)和四氢呋喃(7.5毫升)的混合溶液中。随后，向上述反应溶液中加入雷尼镍(10毫克)。反应体系用氢气置换3次后，反应体系在氢气氛围及室温下搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，混合液通过硅藻土过滤，滤饼用二氯甲烷(5毫升×2次)洗涤。所得滤液在减压下浓缩得到120毫克化合物52D。
MS(ESI)M/Z：579.2[M+H+]
化合物52：
在室温和氮气氛围下，将化合物52D(120毫克，0.21毫摩尔)和三乙胺(84毫克，0.83毫摩尔)溶于四氢呋喃(10.0毫升)中。随后，将反应体系冷却至-20摄氏度后，再向其中加入丙烯酰氯(37毫克，0.41毫摩尔)的四氢呋喃(0.5毫升)溶液。反应体系在-20摄氏度下继续搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加水(10毫升)淬灭反应。混合液用二氯甲烷(20毫升×2次)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液在减压下浓缩。所得残留物经制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下，色谱柱：XBridge Shield RP18OBD Column,5um,19*150mm；流动相：水(含10毫摩尔/升碳酸氢铵)和乙腈；流速:25毫升/分钟；梯度：在8分钟内，乙腈从17％升到32％；检测波长：254nm。收集产品，减压冻干，得到59.7毫克化合物52。
MS(ESI)M/Z：633.1[M+H+]。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.80(s,1H),8.42(s,1H),7.56(d,J＝1.6Hz,1H),7.53-7.46(m,2H),7.39-7.34(m,2H),7.11(s,1H),7.00(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),6.49-6.29(m,2H),5.73(dd,J＝10.0Hz,2.0Hz,1H),4.04(s,6H),3.43-3.36(m,4H),3.12-3.03(m,4H),2.69(s,3H).
实施例53
化合物53A：
在室温和氮气保护下，将N,N-二甲酸叔丁酯-4-溴-2-硝基苯胺(2.00克，4.80毫摩尔)溶于甲苯(20.0毫升)中。随后，向上述反应溶液中加入1-甲基哌嗪-2-酮(820毫克，7.20毫摩尔)，Pd2(dba)3(439毫克，0.50毫摩尔)，Xantphos(277毫克，0.50毫摩尔)和无水碳酸铯(3.11克，9.60毫摩尔)。将反应体系加热至100摄氏度并搅拌2小时。
LCMS监测显示原料消失后，将反应体系在减压下浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/1)得1.56克化合物53A。
MS(ESI)M/Z：451.4[M+H+]
化合物53B：
在0摄氏度下，将化合物53A(1.40克，3.11毫摩尔)溶于二氯甲烷(10.0毫升)中，随后，向反应体系中滴加盐酸的1,4-二氧六环溶液(5.0毫升，4.0摩尔/升)。将反应体系缓慢升至室温并继续搅拌2小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应体系中滴入饱和碳酸氢钠溶液调节体系PH值到8，所得混合液用二氯甲烷(20毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相在减压下浓缩得到930毫克化合物53B，无需纯化，直接用于下一步反应。
MS(ESI)M/Z：251.1[M+H+]
化合物53C：
在室温和氮气保护下，将化合物1G(400毫克，0.98毫摩尔)溶于甲苯(5.0毫升)中。随后，向上述反应溶液中依次加入化合物53B(300毫克，1.20毫摩尔)，Pd2(dba)3(100毫克，0.11毫摩尔),Brettphos(52毫克，0.10毫摩尔)和无水碳酸铯(636毫克，1.95毫摩尔)。将反应体系加热至105摄氏度并搅拌2小时。
LCMS监测显示原料消失后，将反应体系在减压下旋干。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)，得到200毫克化合物53C。
MS(ESI)M/Z：623.1[M+H+]
化合物53D：
将化合物53C(200毫克，0.32毫摩尔)溶于甲醇(7.5毫升)和四氢呋喃(7.5毫升)的混合溶液中。随后，向上述溶液中加入雷尼镍(20毫克)。反应体系用氢气置换3次。反应液在氢气氛围及室温下搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，混合液通过硅藻土过滤，滤饼用二氯甲烷(5毫升×2次)洗涤。所得滤液在减压下浓缩得到120毫克化合物53D。
MS(ESI)M/Z：592.1[M+H+]
化合物53：
在氮气保护和室温下，将化合物53D(100毫克，0.17毫摩尔)和三乙胺(51毫克，0.51毫摩尔)溶于二氯甲烷(5.0毫升)中，随后，将反应体系冷却至-20摄氏度后，向其中加入丙烯酰氯(31毫克，0.34毫摩尔)的二氯甲烷(0.5毫升)溶液。反应液在-20摄氏度下继续搅拌3小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应体系中加入甲醇(5毫升)淬灭反应。所得混合液在减压下浓缩。所得残留物经制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下，色谱柱：X selectC18 21.2mm*150mm；流动相：水(含有0.05％甲酸)和乙腈；流速:25毫升/分钟；梯度：在15分钟内，乙腈从30％升到70％；检测波长：254nm。收集产品，减压冻干，得到38.9毫克化合物53。
MS(ESI)M/Z：647.0[M+H+]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.66(s,1H),8.83(s,1H),8.46(s,1H),7.59(s,1H),7.52(d,1H),7.46-7.43(m,2H),7.23(s,1H),7.21(s,1H),6.91-6.88(m,1H),6.56-6.49(m,1H),6.27-6.22(m,1H),5.74-5.71(m,1H),4.03(s,6H),3.79(s,2H),3.52-3.47(m,4H),2.92(s,3H)。
实施例54
化合物54A：
在室温和氮气保护下，将N,N-二甲酸叔丁酯-4-溴-2-硝基苯胺(1.00克，2.40毫摩尔)溶于1,4-二氧六环(10.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入4-甲基哌嗪-2-酮(290毫克，2.54毫摩尔)，N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(100毫克，0.70毫摩尔)，碘化亚铜(138毫克，0.72毫摩尔)和无水碳酸钾(662毫克，4.80毫摩尔)。将反应液加热至90摄氏度并搅拌过夜。
LCMS监测显示原料消失后，反应体系在减压下浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝8/1)得300毫克化合物54A。
MS(ESI)M/Z：451.2[M+H+]
化合物54B：
在0摄氏度下，将化合物54A(300毫克，0.69毫摩尔)溶于二氯甲烷(3.0毫升)中。随后，向反应体系中加入三氟乙酸(2.0毫升)。将反应液缓慢升至室温并继续搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应体系中滴入饱和碳酸氢钠溶液调节反应液的PH值到8。混合液用二氯甲烷(20毫升×3次)萃取，合并有机相，所得有机相在减压下浓缩得140毫克化合物54B，直接用于下一步反应。
MS(ESI)M/Z：251.1[M+H+]
化合物54C：
在室温和氮气保护下，将化合物1G(200毫克，0.49毫摩尔)溶于甲苯(2.0毫升)中。随后，向上述溶液中依次加入化合物54B(140毫克，0.58毫摩尔)，Pd2(dba)3(50毫克，0.05毫摩尔)，Xantphos(26毫克，0.05毫摩尔)和无水碳酸铯(318毫克，0.98毫摩尔)。将反应体系加热至110摄氏度并搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，混合液通过硅藻土过滤，滤饼用二氯甲烷(5毫升×3次)洗涤，所得滤液在减压下浓缩，所得残余物用乙醚(2毫升)打浆，过滤，滤液在减压下浓缩得280毫克化合物54C。
MS(ESI)M/Z：623.1[M+H+]
化合物54D：
将化合物54C(280毫克，0.45毫摩尔)溶于甲醇(1.0毫升)和四氢呋喃(5.0毫升)的混合溶液中。随后，向上述溶液中加入雷尼镍(30毫克)。反应体系用氢气置换3次。反应体系在氢气氛围及室温下搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，混合液通过硅藻土过滤，滤饼用二氯甲烷(5毫升×2次)洗涤。所得滤液在减压下浓缩得200毫克化合物54D。
MS(ESI)M/Z：623.1[M+H+]
化合物54：
在室温和氮气保护下，将化合物54D(200毫克，0.32毫摩尔)和三乙胺(102毫克，1.02毫摩尔)溶于四氢呋喃(10.0毫升)中。随后，将反应体系冷却至-20摄氏度后，向其中加入丙烯酰氯(61毫克，0.68毫摩尔)的四氢呋喃(0.5毫升)溶液。反应体系在-20摄氏度下继续搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应体系中加水(10毫升)淬灭反应。混合液用二氯甲烷(10毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液在减压下浓缩。所得残留物经制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下，色谱柱：XBridge ShieldRP18 OBD Column,5um,19*150mm；流动相：水(含10毫摩尔/升的碳酸氢铵)和乙腈；流速:25毫升/分钟；梯度：在8分钟内，乙腈从21％升到43％；检测波长：254nm。收集产品，减压冻干得57.3毫克化合物54。
MS(ESI)M/Z：647.2[M+H+]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.76(s,1H),8.94(s,1H),8.89(s,1H),7.87(d,J＝2.4Hz,1H),7.80(d,J＝8.8Hz,1H),7.65(d,J＝1.6Hz,1H),7.61-7.54(m,2H),7.25-7.14(m,2H),6.57(dd,J＝17.2,10.4Hz,1H),6.26(dd,J＝17.2,2.0Hz,1H),5.76(dd,J＝10.0,2.0Hz,1H),4.09(s,2H),4.04(s,6H),3.95(t,J＝4.8Hz,2H),2.98(s,3H)。
实施例55
化合物55A：
在室温和氮气保护下，将N,N-二甲酸叔丁酯-4-溴-2-硝基苯胺(1.00克，2.40毫摩尔)溶于1,4-二氧六环(5.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入3-吗啉酮(330毫克，2.90毫摩尔)，N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(100毫克，0.72毫摩尔)，碘化亚铜(138毫克，0.72毫摩尔)和无水碳酸钾(662毫克，4.80毫摩尔)。将反应体系加热至90摄氏度并搅拌过夜。
LCMS监测显示原料消失后，混合液在减压下浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝8/1)得560毫克化合物55A。
MS(ESI)M/Z：438.1[M+H+]
化合物55B：
在0摄氏度下，将化合物55A(560毫克，1.24毫摩尔)溶于二氯甲烷(4.0毫升)中。随后向上述反应体系中加入三氟乙酸(3.0毫升)。将反应液缓慢升至室温并继续搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应体系中滴入饱和碳酸氢钠溶液调节反应液的PH值到8。混合液用二氯甲烷(20毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相在减压下浓缩得330毫克化合物55B。
MS(ESI)M/Z：238.1[M+H+]
化合物55C：
在室温和氮气保护下，将化合物1G(200毫克，0.49毫摩尔)溶于甲苯(5.0毫升)中。随后，向上述反应溶液中依次加入化合物55B(138毫克，0.58毫摩尔)，Pd2(dba)3(50毫克，0.05毫摩尔)，Xantphos(26毫克，0.05毫摩尔)和无水碳酸铯(318毫克，0.98毫摩尔)。将反应体系加热至110摄氏度并搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，将反应体系在减压下浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)得180毫克化合物55C。
MS(ESI)M/Z：610.1[M+H+]
化合物55D：
将化合物55C(180毫克，0.30毫摩尔)溶于甲醇(0.5毫升)和四氢呋喃(2.5毫升)的混合溶液中。随后，向上述溶液中加入雷尼镍(20毫克)。反应体系用氢气置换3次。反应体系在氢气氛围及室温下搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，混合液通过硅藻土过滤，滤饼用二氯甲烷(5毫升×2次)洗涤。所得滤液在减压下浓缩得120毫克化合物55D。
MS(ESI)M/Z：580.1[M+H+]
化合物55：
在室温和氮气保护下，将化合物55D(120毫克，0.20毫摩尔)和三乙胺(63毫克，0.60毫摩尔)溶于四氢呋喃(3.0毫升)中。随后，将反应体系降至-20摄氏度后，向其中加入丙烯酰氯(38毫克，0.40毫摩尔)的四氢呋喃(0.5毫升)溶液。反应体系在-20摄氏度下继续搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加水(10毫升)淬灭反应。混合液用二氯甲烷(10毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液在减压下浓缩。所得残留物经制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下，色谱柱：SunFire Prep C18OBD Column，5um，19*150mm；流动相：水(含0.05％三氟乙酸)和乙腈；流速:25毫升/分钟；梯度：在2分钟内，乙腈从5％升到31％；检测波长：254nm。收集产品，减压冻干得29.6毫克化合物55。
MS(ESI)M/Z：634.2[M+H+]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.77(s,1H),8.89(s,1H),8.84(s,1H),7.83(d,J＝2.4Hz,1H),7.76(d,J＝8.8Hz,1H),7.65(d,J＝1.6Hz,1H),7.57(d,J＝1.6Hz,1H),7.53(s,1H),7.25(dd,J＝8.0,4.0Hz,1H),7.22(s,1H),6.55(dd,J＝17.2,10.2Hz,1H),6.26(dd,J＝17.2,2.0Hz,1H),5.75(dd,J＝10.0,2.1Hz,1H),4.23(s,2H),4.04(s,6H),4.01(t,J＝4.0Hz,2H),3.78(t,J＝4.0Hz,2H)。
实施例56
化合物56A：
在室温和氮气保护下，将N,N-二甲酸叔丁酯-4-溴-2-硝基苯胺(500毫克，1.58毫摩尔)溶于1,4-二氧六环(10.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入2-吡咯烷酮(134毫克，1.58毫摩尔)，N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(23毫克，0.16毫摩尔)，碘化亚铜(15毫克，0.16毫摩尔)和磷酸钾(670毫克，3.15毫摩尔)。将反应体系加热至90摄氏度并搅拌3小时。
LCMS监测显示原料消失后，将反应体系冷却至室温。向混合液中加水(20毫升)淬灭反应。混合液用二氯甲烷(30毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液在减压下浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/50)得到380毫克混合物56A。
MS(ESI)M/Z：322.2[M+H+]。
化合物56B：
将化合物56A(380毫克，1.18毫摩尔)溶于二氯甲烷(5.0毫升)中。随后，向上述反应体系中加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液(2.0毫升，4.0摩尔/升)。反应体系在室温下搅拌3小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应体系中加入饱和碳酸氢钠溶液调节反应体系的PH值到8。混合液用二氯甲烷(20毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液在减压下浓缩得到250毫克化合物56B。
MS(ESI)M/Z：222.3[M+H+]
化合物56C：
在室温和氮气保护下，将化合物1G(250毫克，0.61毫摩尔)溶于甲苯(5.0毫升)中。随后，向上述溶液中依次加入化合物56B(203毫克，0.92毫摩尔)，Pd2(dba)3(112毫克，0.12毫摩尔)，Xantphos(141毫克，0.24毫摩尔)和无水碳酸铯(398毫克，1.22毫摩尔)。将反应体系加热至100摄氏度并搅拌3小时。
LCMS监测显示原料消失后，将反应体系冷却至室温，混合液在减压下浓缩。所得残余物用薄层层析硅胶板纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/1)，得到200毫克化合物56C。
MS(ESI)M/Z：594.5[M+H+]。
化合物56D：
将化合物56C(200毫克，0.34毫摩尔)溶于甲醇(2.0毫升)和四氢呋喃(2.0毫升)的混合溶液中。随后，向上述溶液中加入雷尼镍(20毫克)。反应体系用氢气置换3次。反应液在氢气氛围及室温下搅拌3小时。
LCMS监测显示原料消失后，混合液通过硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯(10毫升×3次)洗涤，所得滤液在减压下浓缩。得到160毫克化合物56D。
MS(ESI)M/Z：563.2[M+H+]
化合物56：
在室温和氮气保护下，将化合物56D(160毫克，0.28毫摩尔)和三乙胺(86毫克，0.85毫摩尔)溶于四氢呋喃(5.0毫升)中。随后，将反应体系冷却至0摄氏度后，向其中加入丙烯酰氯(51毫克，0.58毫摩尔)的四氢呋喃(0.5毫升)溶液。反应液在0摄氏度下继续搅拌3小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入甲醇(5毫升)淬灭反应。混合液在减压下浓缩，所得残留物经制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下，色谱柱：X select C1821.2mm×150mm；流动相：水(含有0.05％甲酸)和乙腈；流速:25毫升/分钟；梯度：在15分钟内，乙腈从30％升到70％；检测波长：254nm。收集产品，减压冻干。得到79.8毫克化合物56。
MS(ESI)M/Z：618.2[M+H+]。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.82(s,1H),8.87(s,1H),8.70(s,1H),8.13(d,J＝2.4Hz,1H),7.73-7.63(m,2H),7.63-7.49(m,2H),7.41(s,1H),7.22(s,1H),6.58-6.49(m,1H),6.29-6.23(m,1H),5.77-5.73(m,1H),4.03(s,6H),3.88(t,J＝7.2Hz,2H),2.55-2.52(m,2H),2.14-2.04(m,2H).
实施例57
化合物57A：
在室温和氮气保护下，将化合物1G(220毫克，0.54毫摩尔)溶于甲苯(10.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入3-硝基-4-氨基吡啶(90毫克，0.64毫摩尔)，Pd2(dba)3(49毫克，0.05毫摩尔)，Brettphos(29毫克，0.05毫摩尔)和无水碳酸铯(350毫克，1.07毫摩尔)。将反应液加热至110摄氏度并搅拌24小时。
LCMS监测显示原料消失后，混合液在减压下浓缩，所得残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得到180毫克化合物57A。
MS(ESI)M/Z：512.1[M+H+]
化合物57B：
在室温下，将化合物57A(180毫克，0.35毫摩尔)溶于甲醇(2.0毫升)和四氢呋喃(10.0毫升)的混合溶液中。随后，向上述溶液中加入雷尼镍(20毫克)。反应体系用氢气置换3次。反应体系在氢气氛围及室温下搅拌2小时。
LCMS监测显示原料消失后，反应体系通过硅藻土过滤，滤饼用二氯甲烷(5毫升×3次)洗涤。所得滤液在减压下浓缩得到85毫克化合物57B。
MS(ESI)M/Z：482.1[M+H+]
化合物57：
在室温及氮气保护下，将化合物57B(85毫克，0.17毫摩尔)和三乙胺(71毫克，0.71毫摩尔)溶于四氢呋喃(10.0毫升)中。随后，将反应体系冷却至-40摄氏度后，向上述溶液中加入丙烯酰氯(32毫克，0.35毫摩尔)的四氢呋喃(2.0毫升)溶液。反应体系在-40摄氏度下继续搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应体系中加水(10毫升)淬灭反应。混合液用二氯甲烷(20毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液在减压下浓缩。所得残留物经制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下，色谱柱：X select C1819mm*150mm；流动相：水(含有10毫摩尔/升的碳酸氢铵)和乙腈；流速:25毫升/分钟；梯度：在8分钟内，乙腈从20％升到60％；检测波长：254nm。收集产品，减压冻干，得到35.8毫克化合物57。
MS(ESI)M/Z：536.0[M+H+]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.05(s,1H),8.51(s,1H),8.33(q,J＝5.8Hz,2H),7.98(s,1H),7.70(d,J＝1.6Hz,1H),7.47(d,J＝1.5Hz,1H),7.15(s,1H),6.62-6.55(m,1H),6.52-6.43(m，1H),5.89(d,J＝10.3Hz,1H),4.08(s，6H)
实施例58
化合物58A：
在氮气保护和室温下，将化合物1G(500毫克，1.23毫摩尔)溶于1，4-二氧六环(10.0毫升)中。随后，向上述溶液中依次加入2-硝基-4-(三氟甲基)苯胺(253毫克，1.23毫摩尔)，Pd2(dba)3(110毫克，0.12毫摩尔)，Xantphos(69毫克，0.12毫摩尔)和无水碳酸铯(802毫克，2.46毫摩尔)。将反应体系加热至80摄氏度并搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，将反应体系在减压下浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得到451毫克化合物58A。
MS(ESI)M/Z：579.0[M+H+]。
化合物58B：
在室温下，将化合物58A(451毫克，0.78毫摩尔)溶于四氢呋喃(2.5毫升)和甲醇(2.5毫升)的混合溶液中。然后，向反应体系中加入雷尼镍(451毫克)。反应体系用氢气置换3次。反应液在氢气氛围及室温下搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，反应体系通过硅藻土过滤，滤饼用二氯甲烷(10毫升×3次)洗涤。所得滤液在减压下浓缩得到456毫克化合物58B，直接用于下步反应。
MS(ESI)M/Z：549.1[M+H+]。
化合物58：
在氮气保护和室温下，将化合物58B(200毫克，0.36毫摩尔)和三乙胺(73毫克，0.72毫摩尔)溶于四氢呋喃(5.0毫升)中。然后，将反应体系冷却至0摄氏度后，向其中加入丙烯酰氯(33毫克，0.36毫摩尔)的四氢呋喃(0.5毫升)溶液。反应体系在0摄氏度下继续搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应体系中加水(10毫升)淬灭反应。混合液用二氯甲烷(15毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液在减压下浓缩。所得残留物经制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下，色谱柱：XBridge Prep C18OBD Column，5um，19*150mm；流动相：水(含10毫摩尔/升的碳酸氢铵)和乙腈；流速:25毫升/分钟；梯度：在12分钟内，乙腈从25％升到60％；检测波长：254nm。收集产品，减压冻干，得到38.0毫克化合物58。
MS(ESI)M/Z：603.1[M+H+]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.91(s,1H),9.23(s,1H),8.95(s,1H),8.16(d,J＝8.6Hz,1H),8.08(s,1H),7.78(s,1H),7.68(d,J＝1.5Hz,1H),7.61(d,J＝1.5Hz,1H),7.57-7.50(m,1H),7.22(s,1H),6.58(dd,J＝17.0,10.2Hz,1H),6.30(dd,J＝17.1,2.0Hz,1H),5.80(dd,J＝10.3,2.0Hz,1H),4.04(s,6H)。
实施例59
化合物59A：
在室温和氮气保护下，将化合物1G(200毫克，0.49毫摩尔)溶于甲苯(5.0毫升)中。随后，向上述溶液中依次加入4-氯-2-硝基苯胺(126毫克，0.73毫摩尔)，Pd2(dba)3(90毫克，0.10毫摩尔)，Brettphos(105毫克，0.20毫摩尔)和无水碳酸铯(318毫克，0.98毫摩尔)。将反应体系加热至100摄氏度并搅拌3小时。
LCMS监测显示原料消失后，将反应体系冷却至室温。混合液在减压下浓缩。所得残余物用薄层层析硅胶板纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/1)得到120毫克化合物59A。
MS(ESI)M/Z：545.8[M+H+]。
化合物59B：
将化合物59A(120毫克，0.22毫摩尔)溶于溶于甲醇(2.0毫升)和四氢呋喃(2.0毫升)的混合溶液中。随后，向上述溶液中加入雷尼镍(20毫克)。反应体系用氢气置换3次。反应体系在氢气氛围及室温下搅拌3小时。
LCMS监测显示原料消失后，反应液通过硅藻土抽滤，滤饼用乙酸乙酯(10毫升×3次)洗涤，所得滤液在减压下浓缩得到100毫克化合物59B，直接用于下步反应。
MS(ESI)M/Z：515.8[M+H+]
化合物59：
在室温和氮气保护下，将化合物59B(83毫克，0.16毫摩尔)和三乙胺(49毫克，0.48毫摩尔)溶于二氯甲烷(2.0毫升)中。随后，将反应体系冷却至0摄氏度后，向其中加入丙烯酰氯(29毫克，0.33毫摩尔)的二氯甲烷(0.5毫升)溶液。反应液在0摄氏度下继续搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入甲醇(0.5毫升)淬灭反应。所得混合液在减压下浓缩。所得残留物经制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下，色谱柱：X selectC18 21.2mm*150mm；流动相：水(含有0.05％甲酸)和乙腈；流速:25毫升/分钟；梯度：在15分钟内，乙腈从30％升到70％；检测波长：254nm。收集产品，减压冻干，得到17.7毫克化合物59。
MS(ESI)M/Z：568.9[M+H+]。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.89(s,1H),7.89(s,1H),7.69-7.66(m,2H),7.57(s,1H),7.46(d,J＝1.5Hz,1H),7.34-7.32(m，1H)，7.14(s，1H)，6.53-6.36(m,2H),5.80-5.76(m,1H),4.07(s，6H).
实施例60
化合物60A:
在室温和氮气保护下，将化合物1G(200毫克，0.49毫摩尔)溶于甲苯(5.0毫升)中。随后，向上述溶液中加入2-硝基-4-(二氟甲基)苯胺(123毫克，0.65毫摩尔)，Pd2(dba)3(50毫克，0.05摩尔)，Brettphos(26毫克，0.05毫摩尔)和无水碳酸铯(318毫克，0.98毫摩尔)。将反应液加热至110摄氏度并搅拌2小时。
LCMS监测显示原料消失后，将反应体系过滤，滤饼用二氯甲烷(5毫升×2次)洗涤，所得滤液在减压下浓缩，所得残余物用正己烷(2毫升)打浆，过滤，收集滤饼烘干得180毫克化合物60A。
MS(ESI)M/Z：561.0[M+H+]
化合物60B:
将化合物60A(180毫克，0.32毫摩尔)溶于甲醇(0.5毫升)和四氢呋喃(2.5毫升)的混合溶液中。随后，向上述反应溶液中加入雷尼镍(20毫克)。反应体系用氢气置换3次后，反应体系在氢气氛围及室温下搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，反应体系通过硅藻土过滤，滤饼用二氯甲烷(2毫升×2次)洗涤。所得滤液在减压下浓缩得120毫克化合物60B。
MS(ESI)M/Z：531.1[M+H+]
化合物60:
在氮气保护和室温下，将化合物60B(120毫克，0.23毫摩尔)和三乙胺(67毫克，0.66毫摩尔)溶于四氢呋喃(2.0毫升)中。随后，将反应体系冷却至-20摄氏度后，向其中加入丙烯酰氯(41毫克，0.45毫摩尔)的四氢呋喃(0.5毫升)溶液。反应体系在-20摄氏度下继续搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加水(10毫升)淬灭反应。混合液用二氯甲烷(20毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液在减压下浓缩。所得残留物经制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下，色谱柱：XBridge Shield RP18OBD，5um，19*150mm；流动相：水(含0.1％的甲酸)和乙腈；流速:25毫升/分钟；梯度：在8分钟内，乙腈从50％升到70％；检测波长：254nm。收集产品，减压冻干得12.9毫克化合物60。
MS(ESI)M/Z：584.9[M+H+]。
19F NMR(282MHz,CDCl3)δ-110.47.
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.03(s,1H),8.19(s,1H),8.10(s,1H),7.71(d,J＝8.4Hz,1H),7.61(d,J＝1.5Hz,1H),7.55(s,1H),7.42(d,J＝8.4Hz,1H),7.18(d,J＝1.5Hz,1H),6.90-6.66(m,2H),6.53-6.44(m,1H),6.28(dd,J＝16.8,10.2Hz,1H)，5.81(dd,J＝10.2,1.2Hz,1H)，4.03(s,6H)。
实施例61
化合物61A：
在氮气保护和室温下，将化合物1G(500毫克，1.23毫摩尔)溶于1,4-二氧六环(10.0毫升)中，然后，向上述反应溶液中依次加入2-硝基-4-(三氟甲氧基)苯胺(273毫克，1.23毫摩尔)，Pd2(dba)3(110毫克，0.12毫摩尔)，Xantphos(69毫克，0.12毫摩尔)和无水碳酸铯(802毫克，2.46毫摩尔)。将反应液加热至80摄氏度并搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，将反应体系在减压下浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得到430毫克化合物61A。
MS(ESI)M/Z：575.0[M+H+]。
化合物61B：
在室温下，将化合物61A(430毫克，0.75毫摩尔)溶于四氢呋喃(2.5毫升)和甲醇(2.5毫升)的混合溶液中。随后，向反应体系中加入雷尼镍(430毫克)。反应体系用氢气置换3次。反应液在氢气氛围及室温下搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，混合液通过硅藻土过滤，滤饼用二氯甲烷(10毫升×3次)洗涤。过滤，收集滤液。所得滤液在减压下浓缩，得到460毫克化合物61B，直接用于下步反应。
MS(ESI)M/Z：565.1[M+H+]。
化合物61：
在氮气保护和室温下，将化合物61B(203毫克，0.36毫摩尔)和三乙胺(73毫克，0.72毫摩尔)溶于四氢呋喃(5.0毫升)中。然后，将反应体系冷却至0摄氏度后，向其中加入丙烯酰氯(33毫克，0.36毫摩尔)的四氢呋喃(0.5毫升)溶液。反应体系在0摄氏度下继续搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应体系中加水(10毫升)淬灭反应，混合液用二氯甲烷(15毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液在减压下浓缩。所得残留物经制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下，色谱柱：XBridge Prep C18OBD Column，5um，19*150mm；流动相：水(含10毫摩尔/升的碳酸氢铵)和乙腈；流速:25毫升/分钟；梯度：在12分钟内，乙腈从20％升到50％；检测波长：254nm。收集产品，减压冻干，得到40.1毫克化合物61。
MS(ESI)M/Z：619.1[M+H+]。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.79(s,1H),8.97(s,1H),8.88(s,1H),7.94(s,1H),7.84(d,J＝8.9Hz,1H)，7.65(s,1H),7.57(d,J＝5.6Hz,2H),7.22(s,2H),6.58(dd,J＝16.9,10.1Hz,1H),6.28(d,J＝17.2Hz,1H),5.77(d,J＝9.9Hz，1H)，4.03(s,6H).
实施例62
化合物62A：
在室温和氮气保护下，将化合物1G(400毫克，0.98毫摩尔)溶于甲苯(10.0毫升)中。随后，向上述溶液中依次加入4-(二氟甲氧基)-2-硝基苯胺(200毫克，0.98毫摩尔)，Pd2(dba)3(179毫克，0.20毫摩尔)，Brettphos(210毫克，0.40毫摩尔)和无水碳酸铯(636毫克，1.95毫摩尔)。将反应液加热至100摄氏度并搅拌3小时。
LCMS监测显示原料消失后，将反应体系冷却至室温，混合液在减压下浓缩。所得残余物用薄层层析硅胶板纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/1)，得到280毫克化合物62A。
MS(ESI)M/Z：577.0[M+H+]。
化合物62B：
将化合物62A(280毫克，0.49毫摩尔)溶于甲醇(3.0毫升)和四氢呋喃(3.0毫升)的混合溶液中。然后向上述反应液中加入雷尼镍(30毫克)。反应体系用氢气置换3次。反应液在氢气氛围及室温下搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，反应液通过硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯(10毫升×3次)洗涤，所得滤液在减压下浓缩。得到240毫克黄色固体化合物62B(粗品)，直接用于下一步反应。
MS(ESI)M/Z：547.0[M+H+]
化合物62：
在室温和氮气保护下，将化合物62B(200毫克，0.37毫摩尔)和三乙胺(111毫克，1.10毫摩尔)溶于二氯甲烷(5.0毫升)中。随后，将反应体系冷却至0摄氏度后，向其中加入丙烯酰氯(66毫克，0.73毫摩尔)的二氯甲烷(0.5毫升)溶液。反应体系在0摄氏度下继续搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入甲醇(1毫升)淬灭反应。所得混合液在减压下浓缩。所得残留物经制备型高效液相色谱纯化。纯化条件如下，色谱柱：X selectC18 21.2mm*150mm；流动相：水(含有0.05％三氟乙酸)和乙腈；流速:25毫升/分钟；梯度：在15分钟内，乙腈从30％升到70％；检测波长：254nm。收集产品，减压冻干。得到102毫克化合物62。
MS(ESI)M/Z：601.3[M+H+]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.33(s,1H),8.79(s,1H),8.49(s,1H),8.28(d,J＝2.0Hz,1H),7.74(s,1H),7.67(d,J＝0.8Hz,1H),7.46(d,J＝8.4Hz,1H),7.22(d,J＝0.8Hz,1H),7.04-7.00(m,1H),6.80(d,J＝4.0Hz,1H),6.66-6.44(m,2H),6.37-6.24(m,1H),5.79-5.75(m,1H),4.02(s,6H).
19F NMR(377MHz,CDCl3)δ-75.98,-81.16.
生物学测试评价
FGFR1-4体外酶学实验
本实验采用荧光共振能量转移(TR-FRET)的方法测试化合物对FGFR1-4激酶活性的抑制作用，并得出化合物对FGFR1-4激酶活性的半数抑制浓度IC50。
1.实验材料
FGFR1-4重组酶，购自Thermo Fisher Scientific公司。
TR-FRET试剂，购自Cisbio公司。
2.实验方法
1)使用Echo 550(Labcyte)转移5-10nL梯度稀释的化合物到384孔实验板中。
2)加入5μL 2×FGFR酶溶液到384孔实验板中，室温孵育10分钟。
3)加入5μL 2×底物溶液包含多肽和ATP到384孔实验板中，室温孵育40-50分钟。
4)加入10uL含有EDTA，XL665标记的链霉亲和素以及Eu3+标记抗体的检测液，室温孵育1小时。
5)Envision酶标仪(PerkinElmer)检测各孔的615nm和665nm荧光信号值。
6)计算每孔荧光信号665nm/615nm的比值。
7)使用GraphPad Prism 6软件进行数据分析，得出化合物的IC50。
本发明化合物对FGFR1-4酶学活性抑制IC50数据在表1中展示。
结论：从表1中可以看出，本发明化合物对FGFR4激酶具有很好的抑制效果，对FGFR1-3激酶的抑制作用较弱，因此，本发明化合物是选择性的FGFR4激酶抑制剂。
细胞增殖抑制实验
本实验采用CellTiter-Glo的方法测试化合物对Hep3B细胞增殖的抑制作用，并得出化合物抑制细胞生长半数的浓度GI50。
1实验材料
Hep3B细胞，EMEM培养基购自ATCC。
胎牛血清(FBS)，购自GIBCO公司。
CellTiter-Glo试剂，购自Promega公司。
2实验方法
1)按照每孔2×103个细胞的密度将Hep3B细胞接种于96孔培养板，每孔100μL，置于细胞培养箱中培养24小时(37℃,5％CO2)。
2)空白对照加入每孔100μL的培养基。
3)Day0：向培养板细胞中加入梯度稀释的待测化合物，DMSO终浓度为0.1％，将培养板置于细胞培养箱中孵育72小时(37℃,5％CO2)。
4)Day3：每孔加入100uL Cell Titer-Glo试剂，室温避光30分钟。
5)Envision酶标仪(PerkinElmer)检测化学发光信号。
6)使用GraphPad Prism 6软件进行数据分析，得出化合物的GI50。
本实验采用CellTiter-Glo的方法测试化合物对HepG2细胞增殖的抑制作用，并得出化合物抑制细胞生长半数的浓度GI50。
1实验材料
HepG2细胞，购自ATCC。
胎牛血清(FBS)与DMEM培养基，购自GIBCO公司。
CellTiter-Glo试剂，购自Promega公司。
2实验方法
1)按照每孔3×103个细胞的密度将HepG2细胞接种于96孔培养板，每孔100μL，置于细胞培养箱中培养24小时(37℃,5％CO2)。
2)空白对照加入每孔100μL的培养基。
3)Day0:向培养板细胞中加入梯度稀释的待测化合物，DMSO终浓度为0.1％，将培养板置于细胞培养箱中孵育72小时(37℃,5％CO2)。
4)Day3：每孔加入100uL Cell Titer-Glo试剂，室温避光30分钟。
5)Envision酶标仪(PerkinElmer)检测化学发光信号。
6)使用GraphPad Prism 6软件进行数据分析，得出化合物的GI50。
本发明化合物对Hep3B与HepG2细胞增殖抑制活性GI50数据如表1中所展示。
结论：从表1中可以看出，本发明化合物对Hep3B细胞的抑制活性优于对HepG2细胞的抑制活性，本发明化合物对Hep3B肝癌细胞具有较好的选择性抑制效果。
表1
Claims (32)
1.式(I)所示的化合物
或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物，其中：
R1选自任选被取代的下列基团：烷基、烯基、炔基、烷氧基、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、芳基氧基、杂芳基氧基、环烷基氧基、杂环基氧基；
L1选自键、-NRa-或-O-；
Ra选自H或烷基；
R2选自任选被取代的下列基团：烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基；
G1、G2和G3各自独立地选自N或CRc；
Rc选自H或任选被取代的下列基团：烷基、烯基、炔基、烷氧基、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-C(＝O)H、-C(＝O)烷基、-C(＝O)O烷基、-OC(＝O)烷基、-C(＝O)NH(烷基)、-NHC(＝O)烷基、-NHC(＝O)NH2、-NH(CH2)1-4NH2、羟基、羟基烷基、羟基烷氧基、硝基、氰基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、芳基氧基、杂芳基氧基、环烷基氧基、杂环基氧基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物，其中：
G1和G2各自独立地选自CRc。
3.根据权利要求1-2任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物，其中：
G3为N。
4.根据权利要求1-3任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物，其中：
Rc为H。
5.根据权利要求1-4任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物，其中：
R1具有如下结构：
Rx各自独立地选自如下基团所组成的组：H、卤素、C1-6烷基、-ORb’、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6卤代烷基、羟基、羟基C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基、硝基、氰基、-NRa’Rb’、-C(＝O)Rb’、-C(＝O)ORb’、-OC(＝O)Rb’、-C(＝O)NRa’Rb’、-NRa’C(＝O)Rb’、-NRa’C(＝O)NRa’Rb’、-NRa’(CH2)1- 4NRa’Rb’、-NRa’S(＝O)1-2Rb’、-NRa’S(＝O)1-2ORb’、-NRa’S(＝O)1-2NRa’Rb’、-S(＝O)1-2NRa’Rb’、-OS(＝O)1-2NRa’Rb’、-S(＝O)1-2Rb’、-OS(＝O)1-2Rb’、-S(＝O)1-2ORb’、-OS(＝O)1-2ORb’或-P(＝O)(ORa’)(ORb’)；Ra’和Rb’各自独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C2-6卤代烯基或C2-6卤代炔基；
m选自1、2、3、4、5、6的整数。
6.根据权利要求1-5任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物，其中：
R2具有如下结构：
Ry各自独立地选自任选被一个或多个Rb取代的如下基团：H、6-14元芳基、5-13元杂芳基、3-13元环烷基、3-13元杂环基、6-14元芳基氧基、5-13元杂芳基氧基、3-13元环烷基氧基、3-13元杂环基氧基、卤素、C1-6烷基、-ORb’、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6卤代烷基、羟基、羟基C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基、硝基、氰基、-NRa’Rb’、-C(＝O)Rb’、-C(＝O)ORb’、-OC(＝O)Rb’、-C(＝O)NRa’Rb’、-NRa’C(＝O)Rb’、-NRa’C(＝O)NRa’Rb’、-NRa’(CH2)1-4NRa’Rb’、-NRa’S(＝O)1- 2Rb’、-NRa’S(＝O)1-2ORb’、-NRa’S(＝O)1-2NRa’Rb’、-S(＝O)1-2NRa’Rb’、-OS(＝O)1-2NRa’Rb’、-S(＝O)1-2Rb’、-OS(＝O)1-2Rb’、-S(＝O)1-2ORb’、-OS(＝O)1-2ORb’或-P(＝O)(ORa’)(ORb’)；
所述Rb选自如下基团所组成的组：6-10元芳基、5-10元杂芳基、3-11元环烷基、3-11元杂环基、6-10元芳基氧基、5-10元杂芳基氧基、3-11元环烷基氧基、3-11元杂环基氧基、卤素、C1-6烷基、-ORb’、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6卤代烷基、羟基、羟基C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基、硝基、氰基、-NRa’Rb’、-C(＝O)Rb’、-C(＝O)ORb’、-OC(＝O)Rb’、-C(＝O)NRa’Rb’、-NRa’C(＝O)Rb’、-NRa’C(＝O)NRa’Rb’、-NRa’(CH2)1-4NRa’Rb’、-NRa’S(＝O)1-2Rb’、-NRa’S(＝O)1-2ORb’、-NRa’S(＝O)1-2NRa’Rb’、-S(＝O)1-2NRa’Rb’、-OS(＝O)1-2NRa’Rb’、-S(＝O)1-2Rb’、-OS(＝O)1- 2Rb’、-S(＝O)1-2ORb’、-OS(＝O)1-2ORb’或-P(＝O)(ORa’)(ORb’)；
Ra’和Rb’各自独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C2-6卤代烯基或C2-6卤代炔基；
n选自1、2、3、4、5、6的整数。
7.根据权利要求1-6任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物，其中：
L1为-NH-。
8.根据权利要求1-7任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物，其中：
R1具有如下结构：
9.根据权利要求8所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物，其中：
环A为苯基。
10.根据权利要求1-9任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物，其中：
R1具有如下结构：
11.根据权利要求10所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物，其中：
R3和R7各自独立地为H或Cl；R4和R6均为甲氧基；R5为H。
12.根据权利要求1-11任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物，其中：
R2具有如下结构：
13.根据权利要求12所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物，其中：
环B为苯基或
14.根据权利要求6-13任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物，其中：
Ry各自独立地选自任选被一个或多个Rb取代的如下基团：5-10元杂芳基、3-11元杂环基、3-11元杂环基氧基、5-10元杂芳基氧基、卤素、C1-6卤代烷基、-ORb’、C1-6烷氧基、氰基、羟基、硝基、-NRa’Rb’、-NRa’C(＝O)Rb’、-NRa’(CH2)1-4NRa’Rb’、-OS(＝O)1-2Rb’；其中Ra’和Rb’各自独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C2-6卤代烯基或C2-6卤代炔基；Rb如权利要求6所定义。
15.根据权利要求6-14任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物，其中：
Ry各自独立地选自任选被一个或多个Rb取代的如下基团：F、Cl、Br、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氰基、羟基、硝基、-NRa’Rb’、-NRa’C(＝O)Rb’、-NRa’(CH2)1-2NRa’Rb’、-OS(＝O)1-2Rb’、哌嗪基、2-哌嗪酮基、3-吗啉酮基、2-吡咯烷酮基、哌啶基、吗啉基、吡咯烷基、含有1-3个选自O或N的杂原子的7-10元双环桥环或双环螺环杂环基、氧杂环丁基、氧杂环丁基氧基、四氢呋喃基、四氢呋喃基氧基、四氢吡喃基、四氢吡喃基氧基、氮杂环丁基、氮杂环丁基氧基、吡咯烷基氧基、哌啶基氧基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、吡咯基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基；其中Ra’选自H或C1-6烷基；Rb’选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C2-6卤代烯基；Rb如权利要求6所定义。
16.根据权利要求6-15任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物，其中：
Ry各自独立地选自如下基团所组成的组：F、Cl、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、甲氧基、氰基、-NH2、-NRa’C(＝O)Rb’、-NRa’(CH2)1-2NRa’Rb’、-OS(＝O)2Rb’、
其中：
Ra’选自H或甲基；
Rb’选自甲基、乙烯基、1-丙炔基、三氟甲基、二氟甲基、1-氟代乙烯基、1-三氟甲基乙烯基、2-丙烯基；
Rb如权利要求6所定义。
17.根据权利要求6-16任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物，其中：
Rb选自如下基团所组成的组：H、3-6元环烷基、3-6元杂环基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、-NRa’Rb’、-C(＝O)ORb’、-C(＝O)NRa’Rb’；其中Ra’和Rb’各自独立地选自H或C1-6烷基。
18.根据权利要求6-17任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物，其中：
Rb选自如下基团所组成的组：H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、羟基甲基、羟基乙基、-N(CH3)2、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉基。
19.根据权利要求6-18任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物，其中：Rb选自H、甲基、乙基、异丙基、羟基乙基、-N(CH3)2、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)NHCH3、环丙基、
20.根据权利要求6-19任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物，其中：
至少一个Ry为-NHC(＝O)CH＝CH2。
21.根据权利要求1-20任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物，其中：
R2具有如下结构：
其中Ry如权利要求6-19任一项所定义。
22.根据权利要求1-21任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物，其选自：
23.一种药物组合物，包含权利要求1-22任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物，以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
24.根据权利要求1-22任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物在制备用于治疗由FGFR4介导的癌症的药物中的应用。
25.根据权利要求24所述的应用，其中所述的癌症选自肝癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、肉瘤、前列腺癌、结肠癌、神经胶母细胞瘤和胆管癌。
26.根据权利要求24所述的应用，其中所述的癌症为肝癌。
27.式(II)所示的化合物
其中：X为卤素或羟基；R1如权利要求1-11任一项所定义。
28.根据权利要求27所述的化合物，X为Cl。
29.根据权利要求27-28任一项所述的化合物，其选自如下结构：
30.权利要求27-29任一项所述的化合物在制备权利要求1-22任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物中的用途。
31.根据权利要求30所述的用途，其特征在于:使用权利要求27-29任一项所述的式(II)化合物与化合物A1或A2反应得到化合物A3，对化合物A3进行还原得到化合物A4，化合物A4与化合物A5反应得到化合物A6，反应路线如下：
其中R1、X如权利要求27-29任一项所定义；
R为-NH2或卤素；
Ry、Rb’和n如权利要求1-22任一项所定义。
32.根据权利要求31所述的用途，其中R为-NH2或F。
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