CN102482283A - Raf抑制剂化合物及其使用方法 - Google Patents

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CN102482283A CN2010800382985A CN201080038298A CN102482283A CN 102482283 A CN102482283 A CN 102482283A CN 2010800382985 A CN2010800382985 A CN 2010800382985A CN 201080038298 A CN201080038298 A CN 201080038298A CN 102482283 A CN102482283 A CN 102482283A
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Abstract

式(I)化合物适用于抑制Raf激酶。本申请公开了使用式(I)化合物及其立体异构体、互变异构体和药学上可接受的盐进行体外、原位和体内诊断、预防或治疗哺乳动物细胞的此类病症或相关病理学病状的方法。

Description

RAF抑制剂化合物及其使用方法
本申请根据美国法典第35篇第119条(e)款要求2009年8月28日提交的美国临时专利申请第61/238,103号的优先权，所述美国临时专利申请的全部内容并入本文。
技术领域
本文提供了化合物，包含所述化合物的药物组合物，用于制备所述化合物的方法以及所述化合物在治疗中的用途。更具体地来说，本文公开了适用于抑制Raf激酶和用于治疗由Raf激酶介导的病症的某些取代的吡唑并[1，5-a]嘧啶化合物。
背景技术
Raf/MEK/ERK通路对于细胞存活、生长、增殖和肿瘤发生而言是关键性的。Li，Nanxin等“B-Raf kinase inhibitors for cancer treatment.”Current Opinion in Investigational Drugs.第8卷，第6期(2007)：452-456。Raf激酶存在三种同工型，A-Raf、B-Raf和C-Raf。在这三种同工型中，研究显示B-Raf起主要的MEK激活剂的作用。B-Raf是人类癌症中最常突变的基因之一。B-Raf激酶代表了用于基于临床前靶标确认、流行病学和成药性的抗癌治疗的一种优良靶标。
正在开发用于抗癌治疗的B-Raf的小分子抑制剂。
Figure BDA0000138952960000011
(甲苯磺酸索拉非尼)是一种多激酶抑制剂(包括抑制B-Raf)，且被批准用于治疗患有晚期肾细胞癌和不可切除的肝细胞癌的患者。其它Raf抑制剂也已被公开或已进入临床试验，例如RAF-265、GSK-2118436、PLX-3603、PLX-4032和XL-281。其它的B-Raf抑制剂也是已知的，参见例如，美国专利申请公布2006/0189627、美国专利申请公布2006/0281751、美国专利申请公布2007/0049603、美国专利申请公布2009/0176809、国际专利申请公布WO2007/002325、国际专利申请公布WO 2007/002433、国际专利申请公布WO2008/028141、国际专利申请公布WO 2008/079903、国际专利申请公布WO2008/079906和国际专利申请公布WO 2009/012283。
激酶抑制剂是已知的，参见(例如)国际专利申请公布WO 2006/066913、国际专利申请公布WO 2008/028617和国际专利申请公布WO 2008/079909。
发明内容
本文描述了为Raf激酶的抑制剂，特别是B-Raf抑制剂的化合物。某些过度增殖性病症是以Raf激酶功能的过度活化为特征，例如，以蛋白突变或过度表达为特征。因此，所述化合物适用于治疗过度增殖性病症，诸如癌症。
更具体来说，一个方面提供了式I化合物：
Figure BDA0000138952960000021
及其立体异构体、互变异构体和药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4和R5如本文所定义。
另一个方面提供了预防或治疗由B-Raf调节的疾病或病症的方法，其包括对需要此治疗的哺乳动物施用有效量的式I化合物、其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。此类疾病和病症的实例包括但不限于过度增殖性病症(诸如癌症，包括黑素瘤和其它皮肤癌症)、神经变性、心脏肥大、疼痛、偏头痛和神经创伤疾病。
另一个方面提供了预防或治疗癌症的方法，其包括对需要此治疗的哺乳动物单独施用或与具有抗癌性质的一种或多种其它化合物组合施用有效量的式I化合物、其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。
另一个方面提供了治疗哺乳动物的过度增殖性疾病的方法，其包括对所述哺乳动物施用治疗有效量的式I化合物、其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。
另一个方面提供了预防或治疗肾病的方法，其包括对需要此治疗的哺乳动物单独施用或与一种或多种其它化合物组合施用有效量的式I化合物、其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。另一个方面提供了预防或治疗多囊性肾病的方法，其包括对需要此治疗的哺乳动物单独施用或与一种或多种其它化合物组合施用有效量的式I化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐。
另一个方面提供了式I化合物、其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐在制备用于治疗过度增殖性疾病的药物中的用途。
另一个方面提供了用于治疗的式I化合物、其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。
另一个方面提供了用于治疗过度增殖性疾病的式I化合物、其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。在进一步实施方案中，所述过度增殖性疾病可能是癌症(或更进一步，是如本文所定义的具体癌症)。
另一个方面提供了用于治疗肾病的式I化合物、其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。在进一步实施方案中，所述肾病可能是多囊性肾病。
另一个方面提供了式I化合物、其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐在制备用于治疗过度增殖性疾病的药物中的用途。在进一步实施方案中，所述过度增殖性疾病可能是癌症(或更进一步，是如本文所定义的具体癌症)。
另一个方面提供了式I化合物、其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐在制备用于治疗肾病的药物中的用途。在进一步实施方案中，所述肾病可能是多囊性肾病。
另一个方面提供了式I化合物、其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐作为B-Raf抑制剂在制备用于治疗进行癌症治疗的患者的药物中的用途。
另一个方面提供了式I化合物、其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐作为B-Raf抑制剂在制备用于治疗进行多囊性肾病治疗的患者的药物中的用途。
另一个方面提供了包含式I化合物、其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐的药物组合物，其用于治疗过度增殖性疾病。
另一个方面提供了包含式I化合物、其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐的药物组合物，其用于治疗癌症。
另一个方面提供了包含式I化合物、其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐的药物组合物，其用于治疗多囊性肾病。
另一个方面提供了包含式I化合物、其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
另一个方面提供了用于制备式I化合物的中间体。某些式I化合物可用作其它式I化合物的中间体。
另一个方面包括本文所描述的化合物的制备工艺、分离方法和纯化方法。
具体实施方式
现将详细地参考某些实施方案，其实施例在所附的结构和式中说明。虽然会描述所列举的实施方案来，但应理解的是，不希望将本发明局限于那些实施方案。相反地，本发明意欲涵盖所有替代方案、修改方案和等价方案，它们均可包括在如由权利要求书所界定的本发明的范畴之内。本领域技术人员将会认识到与本文所描述的那些方法和材料类似或等价的可用于实践本发明的许多方法和材料。本发明决不限于所描述的方法和材料。在一篇或多篇并入的文献和类似材料与本申请(包括但不限于定义的术语、术语用法、描述的技术等)不同或矛盾的情况下，以本申请为准。
定义
术语“烷基”包括直链或支链碳原子基团。在一个实例中，所述烷基可为1至6个碳原子(C1-C6)。在其它实例中，所述烷基可为C1-C5、C1-C4或C1-C3。已对一些烷基部分进行缩写，例如，甲基(“Me”)、乙基(“Et”)、丙基(“Pr”)和丁基(“Bu”)，进一步的缩写用于表示化合物的具体异构体，例如，1-丙基或正丙基(“n-Pr”)、2-丙基或异丙基(“i-Pr”)、1-丁基或正丁基(“n-Bu”)、2-甲基-1-丙基或异丁基(“i-Bu”)、1-甲基丙基或仲丁基(“s-Bu”)、1，1-二甲基乙基或叔丁基(“t-Bu”)等。所述缩写有时与元素缩写和化学结构结合使用，例如，甲醇(“MeOH”)或乙醇(“EtOH”)。
本申请通篇使用的其它缩写可包括(例如)苄基(“Bn”)、苯基(“Ph”)和乙酸(“Ac”)。
术语“烯基”包括具有至少一个不饱和位点(即碳-碳双键)的直链或支链一价烃基，其中所述烯基可任选独立地被一个或多个本文所描述的取代基取代，并且包括具有“顺式”和“反式”取向或者“E”和“Z”取向的基团。在一个实例中，所述烯基可为2至6个碳原子(C2-C6)。在其它实例中，所述烯基可为C2-C5、C2-C4或C2-C3。
术语“炔基”包括具有至少一个不饱和位点(即碳-碳三键)的直链或支链一价烃基，其中所述炔基可任选独立地被一个或多个本文所描述的取代基取代。在一个实例中，所述炔基可为2至6个碳原子(C2-C6)。在其它实例中，所述炔基可为C2-C5、C2-C4或C2-C3。
术语“烷氧基”是指式-O-(烷基)的基团，其中所述烷基可被取代。
术语“环烷基”是指非芳族、饱和或部分不饱和的烃环基团，其中所述环烷基可任选独立地被一个或多个本文所描述的取代基取代。在一个实例中，所述环烷基可为3至6个碳原子(C3-C6)。在其它实例中，环烷基可为C5-C6、C3-C4或C3-C5。
术语“杂环”或“杂环的”包括饱和或部分不饱和的4至7元环，其含有一个、两个或三个选自由氧、氮和硫组成的组的杂原子，其余的原子是碳。在一个实例中，所述杂环可为3至6元环。在其他实例中，所述杂环可为4至6元环或5至6元环。
术语“杂芳基”包括5至6元芳环，其含有一个、两个或三个选自由氧、氮和硫组成的组的杂原子，其余的原子是碳。在一个实例中，杂芳基可为5至6元环。
术语“卤素”是指F、Cl、Br或I。
术语“治疗(treat)”或“治疗(treatment)”是指治疗性、预防性、治标性或防预性措施。有益的或所需的临床结果包括但不限于症状的减轻、疾病程度的减小、疾病状态的稳定(即不恶化)、疾病进程的延缓或减慢、疾病状态的改善或缓和，以及缓解(无论是部分缓解或是全部缓解)，无论是可检测或是不可检测。“治疗”也可意指与不接受治疗时的预期存活相比延长的存活。需要治疗的对象包括已经患有病状或病症的对象，以及易患病状或病症的对象或要预防其病状或病症的对象。
短语“治疗有效量”或“有效量”意指当对需要此治疗的哺乳动物施用时，足以(i)治疗或预防特定疾病、病状或病症，(ii)减弱、改善或消除所述特定疾病、病状或病症的一种或多种症状，或(iii)预防或延缓本文所描述的特定疾病、病状或病症的一种或多种症状的发作的式I化合物的量。对应于此量的化合物的量将取决于诸如特定的化合物、疾病病状和其严重性、需要治疗的哺乳动物的体征(identity)(例如体重)而变化，但是虽然如此仍可由本领域技术人员依惯例确定。
术语“癌症”和“癌性”是指或描述哺乳动物的通常以异常或失调的细胞生长为特征的生理病状。“肿瘤”包含一种或多种癌性细胞。癌症的实例包括但不限于癌瘤、淋巴瘤、胚细胞瘤、肉瘤和白血病或淋巴恶性肿瘤。此类癌症的更特定实例包括鳞状细胞癌(例如上皮鳞状细胞癌)，肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌(“NSCLC”)、肺腺癌和肺鳞状细胞癌)，腹膜癌，肝细胞癌，胃癌(包括胃肠癌)、胰腺癌、成胶质细胞瘤，子宫颈癌，卵巢癌，肝癌，膀胱癌，肝细胞瘤，乳腺癌，结肠癌，直肠癌，结肠直肠癌，子宫内膜或子宫癌，唾液腺癌，肾癌，前列腺癌，外阴癌，甲状腺癌，肝癌，肛门癌，阴茎癌，皮肤癌(包括黑素瘤)以及头颈癌。
短语“药学上可接受的”表示所述物质或组合物在化学上和/或毒理学上与构成制剂的其它成分和/或用所述制剂治疗的哺乳动物是相容的。
本文所使用的短语“药学上可接受的盐”是指本文所描述的化合物的药学上可接受的有机或无机盐。
本发明化合物也包括所述化合物的其它盐，其不必要是药学上可接受的盐，并且其可适于用作用于制备和/或纯化本文所描述的化合物和/或用于分离本文所描述的化合物的对映异构体的中间体。
术语“哺乳动物”是指患有本文所描述的疾病或有患上本文所描述的疾病风险的温血动物，包括但不限于豚鼠、犬、猫、大鼠、小鼠、仓鼠和包括人的灵长类动物。
B-RAF抑制剂化合物
本文提供的是可有效用于治疗由B-Raf调节的疾病、病状和/或病症的化合物及其药物制剂。
一个实施方案提供式I化合物：
及其立体异构体、互变异构体和药学上可接受的盐，其中：
R1和R2独立地选自氢、卤素、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基；
R3选自氢、卤素或C1-C3烷基；
R4是C3-C5环烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、苯基、5-6元杂芳基或NRaRb，其中所述环烷基、烷基、烯基、炔基、苯基和杂芳基任选被ORc、卤素、苯基、C3-C4环烷基或任选被卤素取代的C1-C4烷基取代；
R5选自氢、C1-C6烷基、ORd、NReRf、SRg、C3-C6环烷基、苯基、4-6元杂环和5-6元杂芳基，其中所述烷基、环烷基和杂环任选被1至3个Rh基团取代，并且所述苯基和杂芳基任选被1至3个Ri基团取代；
Ra和Rb独立地选自是氢或任选被卤素取代的C1-C5烷基，或
Ra和Rb与它们连接的氮一起形成4-6元杂环；
Rc是氢、苯基和任选被氧代取代的C1-C4烷基；
Rd是任选被OH或OCH3取代的C1-C6烷基；
Re和Rf独立地选自氢和C1-C6烷基；
Rg是C1-C6烷基；
每个Rh独立地选自卤素、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和4-6元杂环，其中所述烷基、烷氧基和杂环任选被Rj取代；
每个Ri独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和4-6元杂环，其中所述烷基、烷氧基和杂环任选被Rk取代；
Rj选自卤素、OH、氧代和C1-C3烷基；和
Rk选自卤素、OH和C1-C3烷基。
在某些实施方案中，R1、R2和R3独立地选自氢、卤素和C1-C3烷基。在某些实施方案中，R1、R2和R3独立地选自氢、卤素和甲基。在某些实施方案中，R1、R2和R3独立地选自氢、F、Cl和甲基。
在某些实施方案中，R1和R2独立地选自卤素并且R3是氢。在某些实施方案中，R1和R2独立地选自F和Cl并且R3是氢。
在某些实施方案中，R1和R2独立地选自氢、卤素、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基。
在某些实施方案中，R1和R3独立地选自氢、卤素或C1-C3烷基，并且R2是Cl。在某些实施方案中，R1和R3独立地选自氢、F、Cl和甲基，并且R3是Cl。
在某些实施方案中，R1是氢、卤素、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。
在某些实施方案中，R1是氢。
在某些实施方案中，R1是卤素。在某些实施方案中，R1是F或Cl。
在某些实施方案中，R1是C1-C3烷基。在某些实施方案中，R1是甲基。
在某些实施方案中，R2是氢、卤素、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。
在某些实施方案中，R2是氢。
在某些实施方案中，R2是卤素。在某些实施方案中，R2是F或Cl。
在某些实施方案中，R2是C1-C3烷基。在某些实施方案中，R2是甲基。
在某些实施方案中，R2是Cl。
在某些实施方案中，R2是氢。
在某些实施方案中，R3是氢、卤素或C1-C3烷基。
在某些实施方案中，R3是氢。
在某些实施方案中，R3是卤素。在某些实施方案中，R3是F或Cl。
在某些实施方案中，R1和R2是F并且R3是氢。
在某些实施方案中，R1是F；R2是Cl并且R3是氢。
在某些实施方案中，R1是Cl；R2是F并且R3是氢。
在某些实施方案中，R1是F并且R2和R3是氢。
在某些实施方案中，R1和R3是氢并且R2是F。
在某些实施方案中，R2和R3是F并且R1是氢。
在某些实施方案中，R1是Cl并且R2和R3是氢。
在某些实施方案中，R1、R2和R3均是F。
在某些实施方案中，R1是F；R2是甲基并且R3是氢。
在某些实施方案中，R1是甲基；R2是F并且R3是氢。
在某些实施方案中，R1是F并且R2和R3是氢。
在某些实施方案中，R1是Cl并且R2和R3是氢。
在某些实施方案中，R2是F并且R1和R3是氢。
在某些实施方案中，式I的残基为：
Figure BDA0000138952960000081
其中波浪线表示残基在式I中的连接点，所述残基选自：
Figure BDA0000138952960000091
在某些实施方案中，R4是C3-C5环烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、苯基、5-6元杂芳基或NRaRb，其中所述环烷基、烷基、烯基、炔基、苯基和杂芳基任选被ORc、卤素、苯基、C3-C4环烷基或任选被卤素取代的C1-C4烷基取代。
在某些实施方案中，R4选自NRaRb和任选被卤素取代的C1-C6烷基。在某些实施方案中，R4选自丙基、异丁基、-CH2CH2CH2F、-N(CH3)CH2CH3和吡咯烷-1-基。
在某些实施方案中，R4是环丙基、乙基、丙基、丁基、异丁基、-CH2CH2CH2OH、-CH2Cl、-CH2CF3、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CF3、苯基甲基、环丙基甲基、苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2，5-二氟苯基、4-氯代-3-三氟甲基苯基、1-甲基-1H-咪唑-4-基、呋喃-2-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、噻吩-2-基、-NHCH2CH3、-NHCH2CH2CH3、-N(CH3)CH2CH3、-NHCH(CH3)2、-NHCH2CHF2、-N(CH3)2或吡咯烷-1-基。
在某些实施方案中，R5选自氢、C1-C6烷基、ORd、NReRf、SRg、C3-C6环烷基、苯基、4-6元杂环和5-6元杂芳基，其中所述烷基、环烷基和杂环任选被1至3个Rh基团取代，并且所述苯基和杂芳基任选被1至3个Ri基团取代。
在某些实施方案中，Rd是任选被OH或OCH3取代的C1-C6烷基。
在某些实施方案中，Re和Rf独立地选自氢和C1-C6烷基。
在某些实施方案中，Rg是C1-C6烷基。
在某些实施方案中，每个Rh独立地选自卤素、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和4-6元杂环，其中所述烷基、烷氧基和杂环任选被Rj取代。在某些实施方案中，每个Rh独立地选自卤素、C1-C6烷基和4-6元杂环，其中所述烷基和杂环任选被Rj取代。
在某些实施方案中，Rj选自卤素、OH、氧代和C1-C3烷基。在某些实施方案中，Rj选自OH和C1-C3烷基。
在某些实施方案中，每个Ri独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和4-6元杂环，其中所述烷基、烷氧基和杂环任选被Rk取代。在某些实施方案中，每个Ri独立地选自卤素、C1-C6烷基和4-6元杂环，其中所述烷基和杂环任选被Rk取代。
在某些实施方案中，Rk选自卤素、OH和C1-C3烷基。在某些实施方案中，Rk选自OH和C1-C3烷基。
在某些实施方案中，R5选自氢、甲基、乙基、CF3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2OCH3、-NHCH3、-NHCH(CH3)2、-SCH3、环丙基、环戊基、苯基、4-氯苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、4-甲基苯基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基、四氢呋喃-3-基、吡咯烷-1-基、吗啉-4-基、哌啶-4-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基和吡啶-3-基。
在某些实施方案中，R5是氢。
在某些实施方案中，R5是任选被1至3个Rh基团取代的C1-C6烷基。在某些实施方案中，R5选自甲基、乙基和CF3。
在某些实施方案中，R5是ORd。在某些实施方案中，Rd是任选被OH或OCH3取代的C1-C6烷基。在某些实施方案中，R5选自-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCH2CH2OH和-OCH2CH2OCH3。
在某些实施方案中，R5是NReRf。在某些实施方案中，Re和Rf独立地选自氢和C1-C6烷基。在某些实施方案中，R5选自-NHCH3和-NHCH(CH3)2。
在某些实施方案中，R5是SRg。在某些实施方案中，Rg是C1-C6烷基。在某些实施方案中，R5是-SCH3。
在某些实施方案中，R5是任选被1至3个Rh基团取代的C3-C6环烷基。在某些实施方案中，R5是C3-C6环烷基。在某些实施方案中，R5是环丙基或环戊基。
在某些实施方案中，R5是任选被1至3个Ri基团取代的苯基。在某些实施方案中，每个Ri独立地选自卤素、C1-C6烷基和4-6元杂环，其中所述烷基和杂环任选被Rk取代，并且其中所述杂环含有一个、两个或三个选自氧、氮和硫的杂原子。在某些实施方案中，每个Ri独立地选自卤素、C1-C6烷基和4-6元杂环，其中所述烷基和杂环任选被Rk取代，并且其中所述杂环是哌嗪基。在某些实施方案中，R5选自苯基、4-氯苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、4-甲基苯基和3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基。
在某些实施方案中，R5是任选被1至3个Rh基团取代的4-6元杂环。在某些实施方案中，R5是4-6元杂环，其中所述杂环含有一个、两个或三个选自氧、氮和硫的杂原子。在某些实施方案中，R5是4-6元杂环，其中所述杂环选自四氢呋喃基、吡咯烷基、吗啉基和哌啶基。在某些实施方案中，R5是四氢呋喃-3-基、吡咯烷-1-基、吗啉-4-基和哌啶-4-基。
在某些实施方案中，R5是任选被1至3个Ri基团取代的5-6元杂芳基。在某些实施方案中，R5是任选被1至3个Ri基团取代的5-6元杂芳基，其中所述杂芳基含有一个、两个或三个选自由氧、氮和硫组成的组的杂原子。在某些实施方案中，R5是任选被1至3个Ri基团取代的5-6元杂芳基，其中所述杂芳基选自吡唑基和吡啶基。在某些实施方案中，R5选自1-甲基-1H-吡唑-4-基、1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基和吡啶-3-基。
应理解的是，某些本文所描述的化合物可能含有不对称或手性中心，并且因此以不同的立体异构体形式存在。意欲本文所描述的化合物的所有立体异构体形式，包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体以及其混合物(诸如外消旋混合物)，均构成本发明化合物的部分。
在本文中展示的结构中，当没有指定任何特定的手性原子的立体化学时，则涵盖所有的立体异构体并且将其作为本文所描述的化合物予以包括。当通过表示特定构型的实心楔形或虚线来指定立体化学时，则该立体异构体由此指定和定义。
还应理解的是，式I化合物包括互变异构形式。互变异构体是可通过互变异构作用相互转化的化合物。这种互变异构作用通常由于氢原子或质子的迁移而发生，伴有单键和邻近双键的转换。式I的互变异构体的形成包括但不限于磺酰胺位置。式I化合物意欲包括所有互变异构形式。
还应理解的是，某些式I化合物可用作其它式I化合物的中间体。
应进一步理解，本文所描述的化合物可以非溶剂化形式以及与药学上可接受的溶剂(诸如水、乙醇等)溶剂化的形式存在，并且所述化合物意欲包涵盖溶剂化形式和非溶剂化形式。
还应进一步理解的是，式I化合物包括不同点仅在于存在一种或多种同位素富集的原子的化合物。例如，一个或多个氢原子被氘或氚替换，或一个或多个碳原子被13C或14C富集碳替换的式I化合物是在本发明的范畴之内。
化合物的合成
本文所描述的化合物可通过包括与化学领域中众所周知方法类似的方法的合成途径，特别是根据纳入本文的描述的合成途径来合成。起始物质通常可以从诸如Sigma-Aldrich(St.Louis，MO)、Alfa Aesar(Ward Hill，MA)或TCI(Portland，OR)的商业来源获得，或使用本领域技术人员熟知的方法容易地制备(例如，通过通常在Louis F.Fieser和Mary Fieser，Reagents for Organic Synthesis.v.1-23，New York：Wiley 1967-2006版(也可通过Wiley
Figure BDA0000138952960000121
网站得到)或Beilsteins Handbuch der organischen Chemie，4，Aufl编.Springer-Verlag，Berlin，包括增刊(也可通过Beilstein在线数据库得到)中描述的方法来制备)。
出于说明的目的，方案1-6展示用于制备本文所描述的化合物以及关键中间体的一般方法。对于各个反应步骤的更详细的描述，参见以下实施例部分。本领域技术人员应理解，其它合成途径可用于合成所述化合物。虽然在以下方案中描述并讨论具体的起始物质和试剂，但是可轻易替换为其它起始物质和试剂以提供各种衍生物和/或反应条件。此外，通过以下描述的方法制备的许多化合物可根据本公开，使用本领域技术人员熟知的常规化学方法进行进一步修饰。
Figure BDA0000138952960000131
方案1
方案1展示用于制备化合物5的一般方法，其中R1、R2、R3和R4如本文所定义。通过用三甲基甲硅烷基重氮甲烷在MeOH中处理或经由费歇尔酯化(Fischer esterification)条件，诸如用三甲基氯硅烷(“TMSCl”)在MeOH中处理，将苯甲酸1酯化成苯甲酸甲酯2。使用标准条件，诸如用Pd/C和H2处理，来进行2的还原。通过用磺酰氯在碱(诸如NEt3)存在下，在有机溶剂(诸如二氯甲烷(“DCM”))中处理苯胺3获得双磺酰胺4。在碱性条件(诸如NaOH水溶液)下，在适当的溶剂系统(诸如四氢呋喃(“THF”)和/或MeOH)中完成4的水解，以提供化合物5。
Figure BDA0000138952960000141
方案2
方案2展示用于制备化合物8的一般方法，其中R5如本文所定义。在25℃下，将3-取代-1H-吡唑-5-胺在合适的溶剂(诸如AcOH)中用硝基丙二醛钠一水合物7处理，得到2-取代-6-硝基吡唑并[1，5-a]嘧啶8。化合物8中的硝基官能团的标准还原(诸如，通过用Pd/C和H2处理)，得到2-取代-吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-胺9。
Figure BDA0000138952960000142
方案3
方案3展示用于制备化合物10的一般方法，其中R1、R2、R3、R4和R5如本文所定义。2-取代-吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-胺9与酸5的偶联是在添加剂(诸如羟基苯并三唑(“HOBt”)存在下，在合适的溶剂(诸如二甲基甲酰胺(“DMF”)中，用活化试剂(诸如N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(“EDCl”))来进行。
Figure BDA0000138952960000143
方案4
方案4展示用于制备化合物13的一般方法，其中RX是甲基或乙基。通过在HCl存在下，在有机溶剂(诸如乙醚)中用醇RXOH处理，将丙二腈11转化成亚氨酸酯HCl盐。然后，将化合物12在合适的溶剂(诸如MeOH)中与肼单盐酸盐缩合，以提供3-烷氧基-1H-吡唑-5-胺13。
Figure BDA0000138952960000151
方案5
方案5展示用于制备化合物6的一般方法，其中R5如本文所定义如本文所定义。α-氰基酮16是通过α-取代的酮14与NaCN或KCN(其中X是卤素或合适的离去基团(诸如甲磺酸酯或甲苯磺酸酯))在合适的有机溶剂(诸如DMF)中反应来制备。或者，α-氰基酮16是通过用CH3CN和合适的碱(诸如NaH或NaOt-Bu)处理酯15来制备。在80℃下，使α-氰基酮16与肼在溶剂(诸如EtOH)中反应，提供3-取代-1H-吡唑-5-胺6。
方案6
方案6展示用于制备化合物19的一般方法，其中Ry是Re并且Rz是Rf，或Ry和Rz与它们连接的氮原子一起形成任选被1至3个Rh基团取代的4-6元杂环，以使得所述杂环经由氮原子来连接。通过碱(诸如三乙胺)存在下，在有机溶剂(诸如MeOH)中用胺HNRyRz处理，将丙二腈17转化成3-氨基-3-甲基硫代-丙烯腈18。随后，将化合物18在合适的溶剂(诸如EtOH)中与肼缩合，以提供3-氨基-1H-吡唑-5-胺19。
在式I化合物的制备中，中间体的远端官能团(例如，伯胺或仲胺等)的保护可能是必要的。对于此保护的需要是取决于远端官能团的性质和制备方法的条件而变化。合适的氨基-保护基(NH-Pg)包括乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧羰基(“Boc”)、苄氧羰基(“CBz”)和9-芴基亚甲基氧羰基(“Fmoc”)。对于此保护的需要可由本领域技术人员容易地确定。对于保护基及其用途的一般描述，参见T.W.Greene等，Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis.NewYork：Wiley Interscience，2006。
因此，另一个实施方案提供用于制备式I化合物的方法，其包括：
将式9化合物：
Figure BDA0000138952960000161
其中R5如本文所定义；
与式5化合物偶联：
Figure BDA0000138952960000162
其中R1、R2、R3和R4如本文所定义；
以提供式I化合物。
在进一步实施方案中，所述偶联是用活化试剂来进行。在进一步实施方案中，所述活化试剂是EDCl。
在进一步实施方案中，所述偶联是在添加剂存在下用活化试剂来进行。在进一步实施方案中，所述活化试剂是EDCl。在进一步实施方案中，所述添加剂是HOBt。
在进一步实施方案中，所述偶联是在添加剂存在下，在溶剂中用活化试剂来进行。在进一步实施方案中，所述活化试剂是EDCl。在进一步实施方案中，所述添加剂是HOBt。在进一步实施方案中，所述溶剂是DMF。
分离方法
将反应产物互相分离和/或从起始物质中分离可能是有利的。通过本领域中常用的技术，将每一步或一系列步骤的所要产物分离和/或纯化(在下文中，分离)至所要的同质程度。通常，此类分离涉及多相萃取，从溶剂或溶剂混合物中结晶，蒸馏，升华或色谱法。色谱法可涉及许多方法，包括(例如)：反相和正相；尺寸排阻；离子交换；高、中和低压液相色谱方法和装置；小规模分析；模拟移动床(SMB)和制备薄层或厚层色谱法，以及小规模薄层和快速色谱法的技术。本领域技术人员将会应用最可能实现所要分离的技术。
通过本领域技术人员熟知的方法，诸如通过色谱法和/或分步结晶，可基于非对映异构体混合物的物理化学差异将它们分离成其单独的非对映异构体。对映异构体可如下分离：通过与适当的光学活性化合物(例如手性助剂，诸如手性醇或Mosher氏酰基氯)反应，将对映异构体混合物转化成非对映异构体混合物，分离所述非对映异构体并将单独的非对映异构体转化(例如水解)成对应的纯对映异构体。也可使用手性HPLC柱来分离对映异构体。
使用诸如用光学活性拆分剂形成非对映异构体的方法(Eliel，E.和Wilen，S.Stereochemistry of Organic Compounds.New York：John Wiley & Sons，Inc.，1994；Lochmuller，C.H.等“Chromatographic resolution of enantiomers：Selectivereview.”J.Chromatogr.，113(3)(1975)：283-302页)，通过拆分外消旋混合物，可得到实质上不含有其立体异构体的单一立体异构体，例如对映异构体。本文所描述的手性化合物的外消旋混合物可通过任何合适的方法分离和分开，所述方法包括：(1)用手性化合物形成离子性非对映异构体的盐并通过分步结晶或其它方法分离，(2)用手性衍生试剂形成非对映异构体化合物，分离非对映异构体并转化成纯的立体异构体，以及(3)在手性条件下直接分离实质上纯的或富集的立体异构体。参见：Wainer，Irving W.编，Drug Stereochemistry： Analytical Methods and Pharmacology.New York：Marcel Dekker，Inc.，1993。
在方法(1)下，非对映异构体的盐可通过对映异构纯的手性碱(诸如马钱子碱、奎宁、麻黄碱、番木鳖碱、α-甲基-β-苯乙胺(安非他明)等)与带有酸性官能团(诸如羧酸和磺酸)的不对称化合物的反应形成。通过分步结晶或离子色谱法可诱导非对映异构体盐的分离。对于氨基化合物的光学异构体的分离，添加手性羧酸或磺酸(诸如樟脑磺酸、酒石酸、扁桃酸或乳酸)可引起非对映异构体盐的形成。
或者，通过方法(2)，使要拆分的底物与手性化合物的一种对映异构体反应，以形成非对映异构体对(Eliel，E.和Wilen，S.Stereochemistry of Organic Compounds.New York：John Wiley & Sons，Inc.，1994，322页)。通过使不对称化合物与对映异构体纯的手性衍生试剂(诸如薄荷基衍生物)反应，可形成非对映体化合物，随后分离所述非对映异构体并水解产生纯的或富集的对映异构体。测定光学纯度的方法涉及，制备外消旋混合物的手性酯，诸如薄荷基酯(例如，在碱存在下制备(-)氯甲酸薄荷酯)，或Mosher酯，乙酸α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯酯(Jacob III，Peyton.“Resolution of(±)-5-Bromonomicotine.Synthesisof(R)-and(S)-Nomicotine of High Enantiomeric Purity.”J.Org.Chem.第47卷，第21期(1982)：4165-4167页)，并分析1HNMR光谱中的两种阻转异构对映异构体或非对映异构体的存在。按照分离阻转异构萘基-异喹啉的方法(WO96/15111)，通过正相和反相色谱法，可使阻转异构体化合物的稳定非对映异构体分离和分开。
通过方法(3)，通过使用手性固定相的色谱法可将两种对映异构体的外消旋混合物分离(Lough，W.J.编Chiral Liquid Chromatography.New York：Chapman和Hall，1989；Okamoto，Yoshio等，“Optical resolution ofdihydropyridine enantiomers by high-performance liquid chromatography usingphenylcarbamates of polysaccharides as a chiral stationary phase.”J.of Chromatogr.第513卷(1990)：375-378页)。通过用于区分具有不对称碳原子的其它手性分子的方法，诸如旋光度和圆二色性，可区分富集或纯化的对映异构体。
生物学评价
将B-Raf突变型蛋白447-717(V600E)与伴侣蛋白Cdc37共同表达，并与Hsp90复合(Roe，S.Mark等“The Mechanism of Hsp90 Regulation by theProtein Kinase-Specific Cochaperone p50cdc37.”Cell.第116卷(2004)：87-98页；Stancato，LF等“Raf exists in a native heterocomplex with Hsp90and p50that can be reconstituted in a cell free system.”J.Bio1.Chem.268(29)(1993)：21711-21716页)。
可能通过许多直接和间接的检测方法(US 2004/0082014)来测定样品中的Raf的活性。根据US 2004/0127496和WO 03/022840，通过将放射性标记的磷酸酯与重组MAP激酶(MEK，一种已知的B-Raf的生理底物)合并的试验，可以体外评定人重组B-Raf蛋白的活性。V600E全长B-Raf的活性/抑制是通过测量放射性标记的磷酸酯从[γ-33P]ATP到FSBA-修饰的野生型MEK中的合并来评价(参见生物实施例1)。
施用和药物制剂
本文所描述的化合物可通过适合于要治疗的病状的任何适当途径来施用。适当的途径包括口服、肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内、动脉内、真皮内、鞘内和硬膜外)、透皮、直肠、鼻部、局部(包括口腔和舌下)、阴道、腹膜内、肺内和鼻内。
所述化合物可以任何适当的施用形式来施用，所述施用形式例如片剂、粉末、胶囊、溶液、分散剂、混悬剂、糖浆、喷雾剂、栓剂、凝胶、乳剂、贴片等。此类组合物可含有药物制剂中的常规组分，例如稀释剂、载体、pH调节剂、甜味剂、填充剂和其它活性剂。如果期望肠胃外施用，则组合物将是无菌的并且是适于注射或输注的溶液或混悬剂形式。
通过将本文所描述的化合物与载体或赋形剂混合来制备典型的制剂。合适的载体和赋形剂是本领域技术人员熟知的并且详细地描述于，例如Ansel，Howard C.等，Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery SystemsPhiladelphia：Lippincott，Williams & Wilkins，2004；Gennaro，Alfonso R.等，Remington：The Science and Practice of Pharmacy.Philadelphia：Lippincott，Williams & Wilkins，2000；和Rowe，Raymond C.Handbook of Pharmaceutical Excipients.Chicago，Pharmaceutical Press，2005中。所述制剂也可包括一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、混悬剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、芳香剂、调味剂、稀释剂和其它已知提供药物(即本文所描述的化合物或其药物组合物)的优美外观或辅助制备药物产品(即药剂)的添加剂。
一个实施方案包括包含式I化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐的药物组合物。在进一步实施方案中，本发明提供包含式I化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
使用本发明化合物治疗的方法
还提供了通过施用一种或多种本文所描述的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐来治疗或预防疾病或病状的方法。在一个实施方案中，用可检测到抑制B-Raf活性的量的式I化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、佐剂或媒介物治疗人类患者。
在另一个实施方案中，提供一种治疗哺乳动物的过度增殖性疾病的方法，其包括对所述哺乳动物施用治疗有效量的式I化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，提供一种治疗哺乳动物的癌症的方法，其包括对所述哺乳动物施用治疗有效量的式I化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，提供一种治疗哺乳动物的肾病的方法，其包括对所述哺乳动物施用治疗有效量的式I化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。在进一步的实施方案中，所述肾病是多囊性肾病。
在另一个实施方案中，提供一种治疗或预防需要此治疗的哺乳动物的癌症的方法，其中所述方法包括对所述哺乳动物施用治疗有效量的式I化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。所述癌症选自乳腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、前列腺癌、睾丸癌、泌尿生殖道癌、食道癌、喉癌、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、胃癌、皮肤癌、角化棘皮瘤、肺癌、表皮样癌、大细胞癌、NSCLC、小细胞癌、肺腺癌、骨癌、结肠癌、腺瘤、胰腺癌、腺癌、甲状腺癌、滤泡性癌、未分化癌、乳头状癌、精原细胞瘤、黑素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌和胆道癌、肾癌、骨髓样疾病、淋巴样疾病、毛细胞癌、口腔癌和咽(口)癌、唇癌、舌癌、口腔癌、咽癌、小肠癌、结肠-直肠癌、大肠癌、直肠癌、脑癌和中枢神经系统癌、霍奇金氏(Hodgkin′s)病或白血病。另一个实施方案提供式I化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
在另一个实施方案中，提供一种治疗或预防需要此治疗的哺乳动物的肾病的方法，其中所述方法包括对所述哺乳动物施用治疗有效量的式I化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。在进一步实施方案中，所述肾病是多囊性肾病。
在另一个实施方案中，提供一种治疗或预防由B-Raf调节的疾病或病症的方法，其包括对需要此治疗的哺乳动物施用有效量的式I化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。此类疾病和病症的实例包括但不限于过度增殖性疾病(包括癌症)和肾病(包括多囊性肾病)。
另一个实施方案提供式I化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐在制备用于治疗过度增殖性疾病的药物中的用途。
另一个实施方案提供式I化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
另一个实施方案提供式I化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐在制备用于治疗肾病的药物中的用途。在进一步实施方案中，所述肾病是多囊性肾病。
在另一个实施方案中，提供一种预防或治疗癌症的方法，其包括对需要此治疗的哺乳动物单独施用或与具有抗癌性质的一种或多种其它化合物组合施用有效量的式I化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。
本发明的另一个实施方案提供用于治疗的式I化合物。
本发明的另一个实施方案提供用于治疗过度增殖性疾病的式I化合物。在进一步实施方案中，所述过度增殖性疾病是癌症。
本发明的另一个实施方案提供用于治疗肾病的式I化合物。在进一步实施方案中，所述肾病是多囊性肾病。
在一个进一步实施方案中，所述癌症选自乳腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、前列腺癌、睾丸癌、泌尿生殖道癌、食道癌、喉癌、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、胃癌、皮肤癌、角化棘皮瘤、肺癌、表皮样癌、大细胞癌、NSCLC、小细胞癌、肺腺癌、骨癌、结肠癌、腺瘤、胰腺癌、腺癌、甲状腺癌、滤泡性癌、未分化癌、乳头状癌、精原细胞瘤、黑素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌和胆道癌、肾癌、骨髓样疾病、淋巴样疾病、毛细胞癌、口腔癌和咽(口)癌、唇癌、舌癌、口腔癌、咽癌、小肠癌、结肠-直肠癌、大肠癌、直肠癌、脑癌和中枢神经系统癌、霍奇金氏病和白血病。
在一个进一步实施方案中，所述癌症是肉瘤。
在另一个进一步实施方案中，所述癌症是癌瘤。在一个进一步实施方案中，所述癌瘤是鳞状细胞癌。在另一个进一步实施方案中，所述癌瘤是腺瘤或腺癌。
组合治疗
本文所描述的化合物及其立体异构体和药学上可接受的盐可单独使用或与用于治疗的其它治疗剂组合使用。本文所描述的化合物可与一种或多种其它药物组合使用，所述其它药物例如经由对不同目标蛋白的作用来工作的抗过度增殖(或抗癌)剂。药物组合制剂或给药方案的第二化合物优选具有与本文所描述的化合物互补的活性，以使它们不会相互产生不良影响。此类分子适合以有效达到预定目的的量存在于组合中。所述化合物可在单一药物组合物中一起施用，或独立施用，并且当独立施用时，可同时或以任何顺序依次进行。此依次施用可在时间上接近或在时间上疏远。
不考虑作用机理，“化学治疗剂”是适用于治疗癌症的化合物。化学治疗剂包括在“靶治疗”和常规化学治疗中使用的化合物。涵盖用作组合治疗剂的许多合适的化学治疗剂以用于本发明的方法中。本发明涵盖(但不限于)施用大量的抗癌剂，诸如：诱导细胞凋亡的药剂；多核苷酸(例如核糖酶)；多肽(例如酶)；药物；生物模拟物；生物碱；烷化剂；抗肿瘤抗生素；抗代谢物；激素；铂化合物；与抗癌药共轭的单克隆抗体、毒素和/或放射性核素；生物反应调节剂(例如干扰素[例如IFN-a等)和白细胞介素[例如IL-2等]等)；过继性免疫治疗剂；造血生长因子；诱导肿瘤细胞分化的药剂(例如全反式视黄酸等)；基因治疗试剂；反义治疗试剂和核苷酸；肿瘤疫苗；血管生成抑制剂等。化学治疗剂的实例包括埃罗替尼(
Figure BDA0000138952960000221
Genentech/O SIPharm)、硼替佐米(Millennium Pharm)、氟维司群(
Figure BDA0000138952960000223
AstraZeneca)、舒尼替尼(
Figure BDA0000138952960000224
Pfizer)、来曲唑(Novartis)、甲磺酸伊马替尼(
Figure BDA0000138952960000226
Novartis)、PTK787/ZK 222584(Novartis)、奥沙利铂(
Figure BDA0000138952960000227
Sanofi)、5-FU(5-氟尿嘧啶)、亚叶酸、雷帕霉素(西罗莫司，
Figure BDA0000138952960000228
Wyeth)、拉帕替尼(
Figure BDA0000138952960000229
GSK572016，Glaxo Smith Kline)、洛那法尼(SCH 66336)、索拉非尼(Bayer)、伊立替康(
Figure BDA00001389529600002211
Pfizer)和吉非替尼(
Figure BDA00001389529600002212
AstraZeneca)、AG1478、AG1571(SU 5271；Sugen)、烷化剂，诸如噻替派和
Figure BDA00001389529600002213
环磷酰胺；烷基磺酸酯，诸如白消安、英丙舒凡和哌泊舒凡；氮杂环丙烷，诸如苯并多巴(benzodopa)、卡波醌、meturedopa和uredopa；乙烯亚胺和甲基蜜胺，包括六甲蜜胺、三亚乙基蜜胺、三亚乙基磷酰胺、三亚乙基硫代磷酰胺和三甲蜜胺；乙酰精宁(特别是布拉他辛和布拉他辛酮)；喜树碱(包括合成类似物拓扑替康)；苔藓抑素；callystatin；CC-1065(包括其阿多来新、卡折来新和比折来新合成类似物)；念珠藻素(cryptophycin)(特别是念珠藻素1和念珠藻素8)；多拉司他汀；倍癌霉素(duocarmycin)(包括合成类似物、KW-2189和CB1-TM1)；艾榴塞洛素(eleutherobin)；水鬼蕉碱；sarcodictyin；海绵素(spongistatin)；氮芥，诸如苯丁酸氮芥、萘氮芥、氯磷酰胺、雌莫司汀、异环磷酰胺、氮芥、氮芥氧化物盐酸盐、美法仑、新恩比兴、苯芥胆甾醇、泼尼莫司汀、曲磷胺、尿嘧啶氮芥；亚硝基脲，诸如卡莫司汀、氯脲菌素、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀和雷莫司汀；抗生素，诸如烯二炔抗生素(例如卡奇霉素，尤其卡奇霉素γ1I和卡奇霉素ωI1(Angew Chem.Intl.Ed.Engl.(1994)33：183-186)；达内霉素，包括达内霉素A；二膦酸盐，诸如氯膦酸盐；埃斯培拉霉素；以及新制癌菌素生色团和相关色蛋白烯二炔抗生素生色团)、阿克拉霉素、放线菌素、安曲霉素、重氮丝氨酸、博莱霉素、放线菌素C、卡柔比星、洋红霉素、嗜癌菌素、色霉素、更生霉素、柔红霉素、地托比星、6-重氮基-5-氧代-L-正亮氨酸、
Figure BDA0000138952960000231
(多柔比星)、吗啉基-多柔比星、氰基吗啉基-多柔比星、2-吡咯啉并-多柔比星和去氧多柔比星)、表柔比星、依索比星、伊达比星、麻西罗霉素、丝裂霉素，诸如丝裂霉素C、霉酚酸、诺拉霉素、橄榄霉素、培洛霉素、泊非霉素、嘌罗霉素、三铁阿霉素、罗多比星、链黑菌素、链佐星、杀结核菌素、乌苯美司、净司他丁、左柔比星；抗代谢药，诸如甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物，诸如二甲叶酸、甲氨蝶呤、蝶罗呤、三甲曲沙；嘌呤类似物，诸如氟达拉滨、6-巯基嘌呤、硫咪嘌呤、硫鸟嘌呤；嘧啶类似物，诸如安西他滨、阿扎胞苷、6-氮尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、双去氧尿苷、去氧氟尿苷、依诺他滨、氟尿苷；雄激素，诸如卡普睾酮、屈他雄酮丙酸酯、环硫雄醇、美雄烷、睾内酯；抗肾上腺素药，诸如氨格鲁米特、米托坦、曲洛斯坦；叶酸补充剂，诸如亚叶酸；醋葡醛内酯；醛磷酰胺糖苷；氨基乙酰丙酸；恩尿嘧啶；安吖啶；阿莫司汀(bestrabucil)；比生群；依达曲沙；地磷酰胺；秋水仙胺；地吖醌；依氟鸟氨酸；依利醋铵；埃坡西龙；依托格鲁；硝酸镓；羟基脲；香菇多糖；氯尼达明；美登醇，诸如美登素和安丝菌素；米托胍腙；米托蒽醌；莫哌达醇；二胺硝吖啶(nitraerine)；喷司他丁；蛋氨氮芥；吡柔比星；洛索蒽醌；鬼臼酸；2-乙基酰肼；丙卡巴肼；
Figure BDA0000138952960000232
多糖复合物(JHS Natural Products，Eugene，OR)；雷佐生；根霉素(rhizoxin)；西佐喃；锗螺胺；细交链孢菌酮酸；三亚胺醌；2，2′，2″-三氯三乙胺；单端孢霉烯族毒素(特别是T-2毒素、疣孢菌素A、杆孢菌素A和anguidine)；乌拉坦；长春地辛；达卡巴嗪；甘露莫司汀；二溴甘露醇；二溴卫矛醇；哌泊溴烷；gacytosine；阿糖胞苷(“Ara-C”)；环磷酰胺；噻替派；紫杉烷，例如
Figure BDA0000138952960000233
(紫杉醇；Bristol-Myers Squibb Oncology，Princeton，N.J.)、ABRAXANETM(无氢化蓖麻油)、紫杉醇的白蛋白工程化纳米颗粒制剂(American Pharmaceutical Partners，Schaumberg，Illinois)和
Figure BDA0000138952960000234
(多西他赛；Rorer，Antony，France)；苯丁酸氮芥；
Figure BDA0000138952960000236
(吉西他滨)；6-硫代鸟嘌呤；巯嘌呤；甲氨蝶呤；铂类似物，诸如顺铂和卡铂；长春碱；依托泊苷(VP-16)；异环磷酰胺；米托蒽醌；长春新碱；
Figure BDA0000138952960000237
(长春瑞滨)；诺安托；替尼泊苷；依达曲沙；道诺霉素；氨基蝶呤；卡培他滨
Figure BDA0000138952960000238
伊班膦酸盐；CPT-11；拓扑异构酶抑制剂RFS2000；二氟甲基鸟氨酸(DMFO)；类视黄醇，诸如视黄酸；和上述任何的药学上可接受的盐、酸和衍生物。
在“化学治疗剂”的定义中也包括：(i)起调节或抑制对肿瘤的激素作用的抗激素剂，诸如抗雌激素和选择性雌激素受体调节剂(SERMs)(包括，例如他莫昔芬(包括枸橼酸他莫西芬)、雷洛昔芬、屈洛昔芬、4-羟基他莫昔芬、曲沃昔芬、雷洛昔芬、LY117018、奥那司酮和(枸橼酸托米芬))；(ii)抑制酶芳香酶的芳香酶抑制剂(所述芳香酶调节肾上腺中雌激素的产生)，例如4(5)-咪唑、氨格鲁米特、
Figure BDA0000138952960000243
(醋酸甲地孕酮)、
Figure BDA0000138952960000244
(依西美坦；Pfizer)、福美坦、法倔唑、(伏氯唑)、(来曲唑；Novartis)和
Figure BDA0000138952960000247
(阿那曲唑；AstraZeneca)；(iii)抗雄激素，诸如氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、亮丙瑞林和戈舍瑞林；以及曲沙他滨(1，3-二氧戊环核苷胞嘧啶类似物)；(iv)蛋白激酶抑制剂；(v)脂质激酶抑制剂；(vi)反义寡核苷酸，特别是抑制牵连异常细胞增殖的信号传导通路中的基因表达的反义寡核苷酸，诸如PKC-αt、Raf和H-Ras；(vii)核糖酶，诸如VEGF表达抑制剂(例如
Figure BDA0000138952960000248
)和HER2表达抑制剂；(viii)疫苗，诸如基因治疗疫苗，例如和
Figure BDA00001389529600002410
rIL-2；拓扑异构酶1抑制剂，诸如
Figure BDA00001389529600002411
rmRH；(ix)抗血管生成剂，诸如贝伐珠单抗(
Figure BDA00001389529600002412
Genentech)；(x)PI3k/AKT/mTOR通路抑制剂，包括GDC-0941(2-(1H-吲唑-4-基)-6-(4-甲基磺酰氯-哌嗪-1-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶)、XL-147、GSK690693和西罗莫司脂化物；(xi)Ras/Raf/MEK/ERK通路抑制剂；以及(xii)上述任何的药学上可接受的盐、酸和衍生物。
在“化学治疗剂”的定义中也包括治疗性抗体，诸如阿仑珠单抗(Campath)、贝伐珠单抗(Genentech)；西妥昔单抗(
Figure BDA00001389529600002414
Imclone)；帕尼单抗(
Figure BDA00001389529600002415
Amgen)、利妥昔单抗(Genentech/Biogen Idec)、帕妥珠单抗(2C4，Genentech)、曲妥珠单抗(Genentech)、托西莫单抗(Bexxar，Corixia)和抗体药物缀合物，吉妥珠单抗奥唑米星(
Figure BDA00001389529600002419
Wyeth)。
与本发明的Raf抑制剂组合的具有作为化学治疗剂的治疗潜力的人源化单克隆抗体包括：阿仑珠单抗、阿泊珠单抗、阿塞珠单抗、那他珠单抗、巴品珠单抗、贝伐珠单抗、莫比伐单抗、莫坎妥珠单抗、西利珠单抗、赛妥珠单抗、cidfusituzumab、cidtuzumab、达利珠单抗、依库珠单抗、依法珠单抗、依帕珠单抗、厄利珠单抗、非维珠单抗、芳妥珠单抗、吉妥珠单抗奥唑米星、奥英妥珠单抗、伊匹单抗、拉贝珠单抗、林妥珠单抗、马妥珠单抗、美泊利单抗、莫维珠单抗、motovizumab、那他珠单抗、尼妥珠单抗、nolovizumab、numavizumab、奥瑞珠单抗、奥马珠单抗、帕利珠单抗、帕考珠单抗、pecfusituzumab、pectuzumab、帕妥珠单抗、培克珠单抗、ralivizumab、雷珠单抗、reslivizumab、瑞利珠单抗、resyvizumab、罗维珠单抗、卢利珠单抗、西罗珠单抗、西利珠单抗、索土珠单抗、替他珠单抗、他度珠单抗、他利珠单抗、特非珠单抗、托珠单抗、托利珠单抗、曲妥珠单抗、西莫白介素单抗、tucusituzumab、umavizumab、乌珠单抗和维西珠单抗。
实施例
出于说明目的，本发明包括以下实施例。然而，应理解的是，这些实施例不限制本发明并且仅仅意在提出实践本发明的方法。本领域技术人员将会认识到，可容易地改变所描述的化学反应，以制备本文所描述的许多其它化合物，并且将制备所述化合物的替代方法视为属于本发明的范畴之内。例如，通过对本领域技术人员显而易见的修改，例如，通过适当地保护干扰基团，通过使用除描述的试剂以外的本领域已知的其它合适的试剂，和/或通过对反应条件进行常规的改变，可成功地进行非示例性化合物的合成。此外，本文中公开或本领域已知的其它反应视为对制备本文所描述的其它化合物具有适用性。
在以下描述的实施例中，除非另外指明，否则所有温度是以摄氏温度来给出。试剂是购自商业供应商，诸如Sigma-Aldrich、Alfa Aesar或TCI，并且无需进一步纯化即使用，除非另外指明。
下述反应通常在氮气或氩气的正压下进行，或用干燥管(除非另外说明)在无水溶剂中进行，并且反应烧瓶通常配备橡胶塞以便经由注射器来引入底物和试剂。玻璃器皿是烘箱干燥和/或加热干燥的。
柱色谱法是在具有硅胶柱的Biotage系统(制备商：Dyax Corporation)上或在硅石SepPak柱(waters)上进行(除非另外说明)。1H NMR光谱是由以400MHz操作的Varian仪器进行记录。1H-NMR光谱是以CDCl3、CD3OD、D2O、(CD3)2SO、(CD3)2CO、C6D6、CD3CN溶液形式来获得(以ppm报告)，使用四甲基硅烷(0.00ppm)或残留溶剂(CDCl3：7.26ppm；(CD3)2CO：2.05ppm；D2O：4.79ppm；(CD3)2SO：2.50ppm；(CD3)2CO：2.05ppm；C6D6：7.16；CD3CN：1.94ppm)作为参照标准。当报告多重峰时，使用以下缩写：s(单峰)，d(双重峰)，t(三重峰)，q(四重峰)，m(多重峰)，br(宽峰)，dd(双二重峰)，dt(双三重峰)。当给出耦合常数时，是以赫兹(Hz)报告。
生物实施例1
B-Raf IC 50 试验方案
根据US 2004/0127496和WO 03/022840，通过将放射性标记的磷酸酯与重组MAP激酶(MEK，一种已知的B-Raf的生理底物)合并的试验，可以体外评定人重组B-Raf蛋白的活性。催化活性的人重组B-Raf蛋白是通过从由人B-Raf重组杆状病毒表达载体感染的sf9昆虫细胞中纯化来获得。
V600E全长B-Raf的活性/抑制是通过测量放射性标记的磷酸酯从[γ-33P]ATP到FSBA-修饰的野生型MEK中的合并来评价。30-μL试验混合物含有25mM Na Pipes，pH 7.2，100mM KCl，10mM MgCl2，5mM β-甘油磷酸酯，100μM钒酸钠，4μM ATP，500nCi[γ-33P]ATP，1μM FSBA-MEK和20nM V600E全长B-Raf。在22℃下，在Costar 3365板(Corning)中孵育。在试验之前，将B-Raf和FSBA-MEK一起在1.5X(30nM和1.5μM，各20μL)试验缓冲液中预孵育15分钟，通过添加10μL的10μM ATP开始试验。孵育60分钟之后，通过添加100μL的25％TCA淬灭试验混合物，将板在旋转震荡器上混合1分钟，使用Tomtec Mach III Harvester，在Perkin-Elmer GF/B滤板上俘获产物。将板的底部密封之后，向各孔中添加35μL的Bio-SafeII(Research Products International)闪烁混合物，再从顶部将板密封，并在Topcount NXT(Packard)中计数。
在上述试验中测试了实施例1-36的化合物并且测得化合物的IC50小于1μM。
在上述试验中测试了实施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、18、19、20、21、22、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35和36的化合物并且测得化合物的IC50小于300nM。
在上述试验中测试了实施例1、2、3、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、19、20、21、22、25、26、28、29、30、32、33、34和35的化合物并且测得化合物的IC50小于150nM。
在上述试验中测试了以下化合物。将一些化合物制备多次并且在多次上述试验中测试。以下数据代表那些测试：
  实施例#   IC50(nM)
  实施例1   53.25
  实施例5   6.87
  实施例10   14.67
  实施例11   4.09
  实施例#   IC50(nM)
  实施例17   366.85
  实施例22   7.78
  实施例24   259.5
  实施例34   46.06
生物实施例2
细胞ERK 1/2磷酸化试验
基本的ERK1/2磷酸化的抑制是通过以下体外细胞增殖试验来测定，所述试验包括用式I化合物将细胞孵育1小时，并定量在固定细胞上的荧光pERK信号并且标准化成总的ERK信号。
材料和方法：Malme-3M细胞是从ATCC获得，并在补充有10％胎牛血清的RPMI-1640中生长。将细胞以24,000细胞/孔接种在96孔板中并使其在37℃，5％CO2下附着16-20小时。将培养基除去，并以1％DMSO的最终浓度添加RPMI-1640中的DMSO稀释的化合物。在37℃，5％CO2下，用化合物将细胞孵育1小时。将细胞用PBS洗涤并在在PBS中的3.7％甲醛中固定15分钟。随后，将其在PBS/0.05％Tween20中洗涤并在-20℃的100％MeOH中透化15分钟。将细胞在PBS/0.05％Tween20中洗涤，随后，在Odyssey封闭缓冲液(LI-COR Biosciences)中封闭1小时。将磷酸化的ERK(1∶400，CellSignaling#9106，单克隆)和总的ERK(1∶400，Santa Cruz Biotechnology#sc-94，多克隆)的抗体添加到所述细胞中并在4℃下孵育16-20小时。用PBS/0.05％Tween20洗涤之后，将细胞用荧光标记的二级抗体(1∶1000山羊抗兔IgG-IRDye800，Rockland和1∶500山羊抗小鼠IgG-Alexa Fluor 680，MolecularProbes)再孵育1小时。随后，将细胞洗涤并使用Odyssey红外成像系统(LI-COR Biosciences)在两个波长下进行荧光分析。将磷酸化的ERK信号标准化成总的ERK信号。
在上述试验中测试了以下化合物。将一些化合物制备多次并且在多次上述试验中测试。以下数据代表那些测试：
  实施例#   IC50(nM)
  实施例1   68.8
  实施例5   13.9
  实施例10   26.7
  实施例11   9.55
  实施例#   IC50(nM)
  实施例17   664
  实施例22   42.75
  实施例24   381.5
  实施例34   125.95
中间体实施例A
Figure BDA0000138952960000281
2，6-二氟-3-(N-(丙基磺酰基)丙基磺酰胺基)苯甲酸甲酯
步骤A：将2，6-二氟-3-硝基苯甲酸(17.0g，83.7mmol)和MeOH(170mL，0.5m)装入1L烧瓶中。将烧瓶放入冷水浴中，并将装有2M三甲基甲硅烷基(“TMS”)重氮甲烷的己烷溶液(209mL，419mmol)的加料漏斗连接到所述烧瓶上。经过2小时，将TMS重氮甲烷溶液缓慢加入反应烧瓶中。需要大大过量的试剂以便通过在进一步添加试剂后N2停止逸出来确定反应达到完成。真空除去挥发物以得到为固体的2，6-二氟-3-硝基苯甲酸甲酯(18.2g，99％)。将所述物料直接用于步骤B。
步骤B：在氮气氛下，将在活性碳上的10％(wt.)Pd(4.46g，4.19mmol)加入装有2，6-二氟-3-硝基苯甲酸甲酯(18.2g，83.8mmol)的1L烧瓶中。添加EtOH(350mL，0.25M)，并随后使H2气体通过所述反应混合物15分钟。将反应混合物在两个H2气球下搅拌过夜。第二天，将反应混合物用新鲜H2气球再充气并且搅拌4小时。当通过TLC测定起始物质和中间体羟胺耗尽后，将N2气体充气通过反应混合物。随后，将混合物通过玻璃微纤维过滤(“GF/F”)纸过滤两次。将挥发物除去以得到为油状物的3-氨基-2，6-二氟苯甲酸甲酯(15.66g，99％)。将所述物料直接用于下一步。
步骤C：将丙烷-1-磺酰氯(23.46mL，209.3mmol)缓慢加入维持在冷却水浴中的3-氨基-2，6-二氟苯甲酸甲酯(15.66g，83.7mmol)和三乙胺(35.00mL，251.1mmol)的CH2Cl2(175mL，0.5m)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌1小时。添加水(300mL)并分离有机层，用水(2x300mL)和盐水(200mL)洗涤，随后干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩成油状物。将粗产物通过柱色谱法，用15％乙酸乙酯(“EtOAc”)/己烷洗脱进行纯化。将分离的馏分用己烷研磨，以得到为固体的2，6-二氟-3-(N-(丙基磺酰基)丙基磺酰胺基)苯甲酸甲酯(24.4g，3步产率73％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.52-7.45(m，1H)，7.08-7.02(m，1H)，3.97(s，3H)，3.68-3.59(m，2H)，3.53-3.45(m，2H)，2.02-1.89(m，4H)，1.10(t，J＝7.4Hz，6H)。m/z(APCI-neg)M-(SO2Pr)＝292.2。
中间体实施例B
Figure BDA0000138952960000291
2，6-二氟-3-(丙基磺酰胺基)苯甲酸
将1N NaOH水溶液(150mL，150mmol)加入2，6-二氟-3-(N-(丙基磺酰基)丙基磺酰胺基)苯甲酸甲酯(20.0g，50.1mmol)的4∶1THF/MeOH(250mL，0.2M)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。随后真空除去大部分有机溶剂(水浴温度35℃)。将1N HCl(150mL)缓慢加入混合物中，并将所得固体过滤并用水(4x50mL)冲洗。随后将所述物料用Et2O(4X15mL)洗涤以得到为固体的2，6-二氟-3-(丙基磺酰胺基)苯甲酸(10.7g，产率77％)。1H NMR(400MHz，(CD3)2SO)δ9.74(s，1H)，7.57-7.50(m，1H)，7.23-7.17(m，1H)，3.11-3.06(m，2H)，1.79-1.69(m，2H)，0.98(t，J＝7.4Hz，3H)。m/z(APCI-neg)M-1＝278.0。
中间体实施例C
Figure BDA0000138952960000301
2，6-二氟-3-(N-(丙基磺酰基)丙基磺酰胺基)苯甲酸
将丙烷-1-磺酰氯(1.225mL，10.92mmol)加入冷却至0℃的3-氨基-2，6-二氟苯甲酸(0.573g，3.310mmol)、三乙胺(2.030mL，14.56mmol)和CH2Cl2(17mL，0.2M)的混合物中。使反应混合物升温至室温并搅拌1小时。随后，将混合物分配在饱和NaHCO3(100mL)与乙酸乙酯(75mL)之间。将水层用乙酸乙酯(50mL)洗涤并随后用浓HCl酸化至约1的pH值。将酸化的水层用乙酸乙酯(2X50mL)萃取，并将合并的乙酸乙酯萃取液干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。将所得残留物用己烷研磨以得到为固体的2，6-二氟-3-(N-(丙基磺酰基)丙基-磺酰胺基)苯甲酸(0.948g，产率74％)。1H NMR(400MHz，(CD3)2SO)δ7.90-7.84(m，1H)，7.39-7.34(m，1H)，3.73-3.58(m，4H)，1.88-1.74(m，4H)，1.01(t，J＝7.5Hz，6H)。m/z(APCI-neg)M-(SO2Pr)＝278.1。
中间体实施例D
Figure BDA0000138952960000302
2，3，6-三氟-5-(丙基磺酰胺基)苯甲酸
根据中间体实施例C的一般程序，用3-氨基-2，5，6-三氟苯甲酸代替3-氨基-2，6-二氟苯甲酸，制备2，3，6-三氟-5-(丙基磺酰胺基)苯甲酸(8.5％)。
中间体实施例E
6-氟代-2-甲基-3-(N-(丙基磺酰基)丙基磺酰胺基)苯甲酸
根据中间体实施例C的一般程序，用3-氨基-6-氟代-2-甲基苯甲酸代替3-氨基-2，6-二氟苯甲酸，制备6-氟代-2-甲基-3-(N-(丙基磺酰基)丙基磺酰胺基)苯甲酸(11％)。
中间体实施例F
Figure BDA0000138952960000311
2-氟代-6-甲基-3-(N-(丙基磺酰基)丙基磺酰胺基)苯甲酸
根据中间体实施例C的一般程序，用3-氨基-2-氟代-6-甲基苯甲酸代替3-氨基-2，6-二氟苯甲酸，制备2-氟代-6-甲基-3-(N-(丙基磺酰基)丙基磺酰胺基)苯甲酸(3％)。
中间体实施例G
Figure BDA0000138952960000312
2-氟代-5-丙基磺酰胺基苯甲酸
在室温下，将丙烷-1-磺酰氯(0.0871mL，0.774mmol)溶于10％Na2CO3(1.65mL，1.55mmol)中。添加5-氨基-2-氟苯甲酸(0.100g，0.645mmol)并且加热至60℃过夜。再次添加丙烷-1-磺酰氯(0.0871mL，0.774mmol)，并且将反应混合物在60℃下再加热1小时。使反应混合物冷却至室温，用水稀释，用10％Na2CO3使pH值达到10并且用DCM萃取(2X)。随后，用1N HCl使反应混合物的pH值达到2，用DCM萃取(3X)并且浓缩成固体2-氟代-5-丙基磺酰胺基苯甲酸(29％)。
中间体实施例H
Figure BDA0000138952960000313
2-氯代-5-丙基磺酰胺基苯甲酸
根据中间体实施例G的一般程序，用5-氨基-2-氯苯甲酸代替5-氨基-2-氟苯甲酸，制备2-氯代-5-丙基磺酰胺基苯甲酸(14％)。
中间体实施例I
2-氯代-6-氟代-3-丙基磺酰胺基苯甲酸
步骤A：将2-氯代-6-氟苯甲酸(2.00g，11.5mmol)溶于硫酸(20mL)中并且冷却至0℃。添加硝酸(0.529mL，12.6mmol)，并且使反应混合物升温至室温进行1小时。将反应混合物用水稀释，并且水溶液部分是用DCM萃取(3X)，经Na2SO4干燥，浓缩成固体2-氯代-6-氟代-3-硝基苯甲酸(97％)，其无需进一步纯化即直接用于下一步。
步骤B：将2-氯代-6-氟代-3-硝基苯甲酸(0.100g，0.455mmol)和Zn粉(0.298g，4.55mmol)溶于THF(4mL)和饱和水溶液NH4Cl(2mL)中，并且在室温下搅拌过夜。将反应混合物由硅藻土过滤，浓缩成固体并且溶于水中。用1N HCl将pH值调节至2，并且将水溶液部分用DCM萃取(3X)。将有机部分经Na2SO4干燥并且浓缩成固体3-氨基-2-氯代-6-氟苯甲酸(49％)，其无需进一步纯化即直接用于下一步。
步骤C：根据中间体实施例G的一般程序，用3-氨基-2-氯代-6-氟苯甲酸代替5-氨基-2-氟苯甲酸，制备2-氯代-6-氟代-3-丙基磺酰胺基苯甲酸(13％)。
中间体实施例J
Figure BDA0000138952960000321
6-氯代-2-氟代-3-(N-(丙基磺酰基)丙基磺酰胺基)苯甲酸苄酯
步骤A：将4-氯代-2-氟苯胺(5.00g，34.35mmol)和无水THF(170mL)装入配备搅拌棒和橡胶塞的火焰干燥的烧瓶中。将此溶液冷却至-78℃，随后经15分钟添加n-BuLi(14.7mL，1.07当量的2.5M己烷溶液)。将此混合物在-78℃下搅拌20分钟，并随后向此反应混合物缓慢添加(经10分钟)1，2-双(氯二甲基甲硅烷基)乙烷(7.76g，1.05当量)的THF溶液(25mL)。将其搅拌1小时，并随后缓慢添加己烷中的2.5M n-BuLi(15.11mL，1.1当量)。使混合物升温至室温一小时之后，将混合物再冷却至-78℃。缓慢添加第三份n-BuLi(15.66mL，1.14当量)，并将混合物在-78℃下搅拌75分钟。随后，缓慢添加氯甲酸苄酯(7.40g，1.2当量)，并将混合物在-78℃下搅拌一小时。随后，除去冷却浴。使混合物升温30分钟并随后用水(70mL)和浓HCl(25mL)终止。使混合物继续升温至室温。随后，用EtOAc萃取混合物。将萃取液用饱和Na2HCO3溶液洗涤两次，用水洗涤一次，经硫酸钠干燥并浓缩。将所得残留物在65Biotage上快速纯化(30％乙酸乙酯/己烷)，以产生为油状物的3-氨基-6-氯代-2-氟苯甲酸苄酯(4.3g，45％)。1H NMR((CD3)2SO，400MHz)δ7.37-7.48(m，5H)，7.07(dd，1H，J＝8，2)，6.87(t，1H，J＝8)，5.61(br s，2H)，5.40(s，2H)。
步骤B：将3-氨基-6-氯代-2-氟苯甲酸苄酯(4.3g，15.37mmol)溶于无水二氯甲烷(270mL)中。添加三乙胺(5.36mL，2.5当量)，并将混合物冷却至0℃。随后，经由注射器添加丙烷-1-磺酰氯(3.63mL，32.3mmol，2.1当量)从而产生沉淀。一旦添加完成，就使混合物升温至室温，再由TLC(3∶1己烷∶乙酸乙酯)测定起始物质的消耗。随后，将混合物用二氯甲烷(200mL)稀释，用2M HCl水溶液(2X100mL)、饱和Na2HCO3溶液洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将所得残留物在65Biotage色谱系统上纯化(40％乙酸乙酯/己烷)，以产生为静置后缓慢固化的油状物的6-氯代-2-氟代-3-(N-(丙基磺酰基)丙基磺酰胺基)苯甲酸苄酯(5.5g，72％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.28-7.45(m，7H)，5.42(s，2H)，3.58-3.66(m，2H)，3.43-3.52(m，2H)，1.08(t，6H，J＝8)。
中间体实施例K
Figure BDA0000138952960000331
6-氯代-2-氟代-3-丙基磺酰胺基苯甲酸
步骤C：将6-氯代-2-氟代-3-(N-(丙基磺酰基)丙基磺酰胺基)苯甲酸苄酯(5.4g，10.98mmol)溶于THF(100mL)和1M KOH水溶液(100mL)中。将此混合物回流16小时并随后使其冷却至室温。随后，用2M HCl水溶液将混合物酸化至pH值2，并用EtOAc(2X)萃取。将萃取液用水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩成固体，将其用己烷/乙醚研磨以得到为固体的6-氯代-2-氟代-3-(丙基磺酰胺基)苯甲酸(2.2g，68％)。1H NMR((CD3)2SO，400MHz)δ9.93(s，1H)，7.49(t，1H，J＝8)，7.38(dd，1H，J＝8，2)，3.11-3.16(m，2H)，1.68-1.78(m，2H)，0.97(t，3H，J＝8)。
中间体实施例L
2-氟代-3-丙基磺酰胺基苯甲酸
将6-氯代-2-氟代-3-丙基磺酰胺基苯甲酸(0.5g，1.69mmol)溶于甲醇(15mL)中，并且添加Pearlman催化剂(1个重量当量，0.5g，20％Pd(OH)2/碳，50重量％的水)。使此混合物经受氢气球压3小时，并随后由GF/F滤纸过滤。将滤液浓缩成为固体的2-氟代-3-丙基磺酰胺基苯甲酸(396mg，90％)。MS(M-H+)262。1H NMR((CD3)2SO，400MHz)δ13.36(s，1H)，9.76(s，1H)，7.58-7.70(m，2H)，7.26(t，1H，J＝8)，3.10(t，2H，J＝8)，1.69-1.80(m，2H)，0.98(t，3H，J＝8)。
中间体实施例M
Figure BDA0000138952960000341
3-(环丙基甲基磺酰胺基)-2，6-二氟苯甲酸
步骤A：向冷却至0℃的3-氨基-2，6-二氟苯甲酸(0.430g，2.48mmol)、三乙胺(1.52mL，10.9mmol)和CH2Cl2(12mL，0.2M)环丙基甲基磺酰氯(1.27g，8.20mmol)中加入环丙基甲基磺酰氯(1.27g，8.20mmol)。使反应混合物升温至室温并且搅拌1小时。随后，将混合物在饱和NaHCO3(75mL)和乙酸乙酯(50mL)之间分配。将水层用乙酸乙酯(50mL)洗涤水层，并随后用浓HCl酸化至pH值为1。将酸化的水层用乙酸乙酯萃取两次(2X50mL)，并且将合并的乙酸乙酯萃取液干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩以提供粗产物3-(1-环丙基-N-(环丙基甲基磺酰基)甲基磺酰胺基)-2，6-二氟苯甲酸(380mg，37％)。
步骤B：将1N NaOH(2.78mL，2.78mmol)的溶液加入粗产物3-(1-环丙基-N-(环丙基甲基磺酰基)甲基磺酰胺基)-2，6-二氟苯甲酸(380mg，0.928mmol)的4∶1THF/MeOH(5mL，0.2M)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌1小时，之后除去大部分有机溶剂。将1N HCl(3mL)缓慢加入混合物中以便酸化至pH值为1。将酸化的水层用乙酸乙酯(75mL)萃取。将乙酸乙酯萃取液用水(2X20mL)、盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。将残留物用Et2O研磨，得到为固体的3-(环丙基甲基磺酰胺基)-2，6-二氟苯甲酸(139mg，51％)。1H NMR(400MHz，(CD3)2SO)δ9.76(s，1H)，7.60-7.54(m，1H)，7.22-7.16(m，1H)，3.10(d，J＝7.0Hz，2H)，1.10-0.99(m，1H)，0.58-0.53(m，2H)，0.36-0.31(m，2H)；m/z(APCI-neg)M-1＝289.9。
中间体实施例N
Figure BDA0000138952960000342
2，6-二氟-3-(3-氟丙基磺酰胺基)苯甲酸
根据中间体实施例A的一般程序，用3-氟丙基磺酰氯代替丙烷-1-磺酰氯，制备2，6-二氟-3-(N-(3-氟丙基磺酰基)-3-氟丙基磺酰胺基)苯甲酸甲酯。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.05-7.99(m，1H)，7.44(t，1H)，4.62(t，2H)，4.50(t，2H)，3.93(s，3H)，3.89-3.74(m，4H)，2.26-2.11(m，4H)。
根据中间体实施例B的一般程序，用2，6-二氟-3-(N-(3-氟丙基磺酰基)-3-氟丙基磺酰胺基)苯甲酸甲酯代替2，6-二氟-3-(N-(丙基磺酰基)-丙基磺酰胺基)苯甲酸甲酯，制备2，6-二氟-3-(3-氟丙基磺酰胺基)苯甲酸。1H NMR(500MHz，(CD3)2SO)δ14.05(br s，1H)，9.71(s，1H)，7.56-7.50(m，1H)，7.20(t，1H)，3.12-3.08(m，2H)，1.73-1.66(m，2H)，1.39(sx，2H)，0.87(t，3H)。
中间体实施例O
Figure BDA0000138952960000351
3-(丁基磺酰胺基)-2，6-二氟苯甲酸
根据中间体实施例A的一般程序，用丁烷-1-磺酰氯代替丙烷-1-磺酰氯，制备2，6-二氟-3-(N-(丁基磺酰基)-丁基磺酰胺基)苯甲酸甲酯。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.99-7.94(m，1H)，7.42(t，1H)，3.92(s，3H)，3.74-3.62(m，4H)，1.81-1.68(m，4H)，1.42(sx，4H)，0.89(t，6H)。
根据中间体实施例B的一般程序，用2，6-二氟-3-(N-(丁基磺酰基)-丁基磺酰胺基)苯甲酸甲酯代替2，6-二氟-3-(N-(丙基磺酰基)-丙基磺酰胺基)苯甲酸甲酯，制备3-(丁基磺酰胺基)-2，6-二氟苯甲酸。1H NMR(400MHz，(CD3)2SO)δ14.05(br s，1H)，9.71(s，1H)，7.56-7.50(m，1H)，7.20(t，1H)，3.12-3.08(m，2H)，1.73-1.66(m，2H)，1.39(sx，2H)，0.87(t，3H)。
中间体实施例P
Figure BDA0000138952960000352
2，6-二氟-3-(2-甲基丙基磺酰胺基)苯甲酸
根据中间体实施例A的一般程序，用2-甲基丙基磺酰氯代替丙烷-1-磺酰氯，制备2，6-二氟-3-(N-(2-甲基丙及磺酰基)-2-甲基丙基-磺酰胺基)苯甲酸甲酯。m/z(LC-MS)M+1＝428.4。
根据中间体实施例B的一般程序，用2，6-二氟-3-(N-(2-甲基丙及磺酰基)-2-甲基丙基磺酰胺基)苯甲酸甲酯代替2，6-二氟-3-(N-(丙基磺酰基)-丙基磺酰胺基)苯甲酸甲酯，制备2，6-二氟-3-(2-甲基丙基磺酰胺基)苯甲酸。1HNMR(400MHz，(CD3)2SO)14.01(s，1H)，9.71(s，1H)，7.56(dd，1H)，7.22(dd，1H)，3.02(d，2H)，2.18-2.15(m，1H)，1.03(d，6H)；m/z(LC-MS)M+1＝294.3。
中间体实施例Q
Figure BDA0000138952960000361
6-氯代-2-氟代-3-(3-氟代-N-(3-氟丙基磺酰基)丙基磺酰胺基)苯甲酸苄酯
根据中间体实施例J步骤B的一般程序，用3-氟丙烷-1-磺酰氯代替丙烷-1-磺酰氯，制备6-氯代-2-氟代-3-(3-氟代-N-(3-氟丙基磺酰基)丙基磺酰胺基)苯甲酸苄酯(92％)。
中间体实施例R
Figure BDA0000138952960000362
6-氯代-2-氟代-3-(3-氟丙基磺酰胺基)苯甲酸
根据中间体实施例K的一般程序，用6-氯代-2-氟代-3-(3-氟代-N-(3-氟丙基磺酰基)丙基磺酰胺基)苯甲酸苄酯代替6-氯代-2-氟代-3-(N-(丙基磺酰基)丙基磺酰胺基)苯甲酸苄酯，制备6-氯代-2-氟代-3-(3-氟丙基磺酰胺基)苯甲酸(71％)。
中间体实施例S
Figure BDA0000138952960000363
2-氟代-3-(3-氟丙基磺酰胺基)苯甲酸
根据中间体实施例L的一般程序，用6-氯代-2-氟代-3-(3-氟丙基磺酰胺基)苯甲酸代替6-氯代-2-氟代-3-丙基磺酰胺基苯甲酸，制备2-氟代-3-(3-氟丙基磺酰胺基)苯甲酸(81％)。
中间体实施例T
Figure BDA0000138952960000371
2，6-二氟-3-(3-氟代-N-(3-氟丙基磺酰基)丙基磺酰胺基)苯甲酸甲酯
向3-氨基-2，6-二氟苯甲酸甲酯(24.1g，129mmol)和吡啶(31.2mL，386mmol)的CH2Cl2(360mL)溶液中缓慢加入3-氟丙烷-1-磺酰氯(14.3mL，129mmol)。将反应混合物在室温下搅拌两天。将反应混合物用二氯甲烷稀释。随后，将反应混合物用饱和碳酸氢钠、1N HCl和盐水的水溶液洗涤，随后干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩成油以得到2，6-二氟-3-(3-氟代-N-(3-氟丙基磺酰基)丙基磺酰胺基)苯甲酸甲酯(38.1g)。1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)7.69(dt，1H)，7.00(dt，1H)，6.55(s，1H)，4.56(dd，2H)，3.28-3.17(m，2H)，2.32-2.15(m，2H)。
中间体实施例U
Figure BDA0000138952960000372
2，6-二氟-3-(3-氟丙基磺酰胺基)苯甲酸
将2，6-二氟-3-(N-(3-氟丙基磺酰基)丙基磺酰胺基)苯甲酸酯(38g，120mmol)溶于5∶2THF/MeOH(250mL)中，并且添加氢氧化锂(8.77g，366mmol)的水(50mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌4小时。随后真空除去大部分有机溶剂。向混合物中缓慢加入2.5N HCl(500mL)，并且将所得固体过滤并且用冷乙醚冲洗以得到为固体的2，6-二氟-3-(3-氟丙基磺酰胺基)苯甲酸(29.3g，产率81％)。1H NMR(400MHz，CDCl3ppm)9.85(s，1H)，7.54(dt，1H)，7.21(dt，1H)，4.54(td，2H)，2.20-2.00(m，2H)，3.24-3.18(m，2H)。
中间体实施例V
Figure BDA0000138952960000373
2，5-二氟-3-丙基磺酰胺基苯甲酸
步骤A：将2，5-二氟苯甲酸(2.01g，9.90mmol，产率31.3％)溶于浓硫酸(25mL)中并且冷却至0℃。添加硝酸(1.46mL，34.8mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌1小时。将溶液用DCM(3X)萃取，并且将合并的有机层经硫酸钠干燥并且浓缩。通过柱色谱法(1∶1己烷∶1％HCOOH/EtOAc)将残留物纯化，得到为固体的2，5-二氟-3-硝基苯甲酸(2.01g，31.3％)。
步骤B：将2，5-二氟-3-硝基苯甲酸(2.00g，9.847mmol)溶于MeOH(60mL)中。添加TMSCl(6.220mL，49.24mmol)，并且将反应混合物搅拌回流4小时。将反应混合物浓缩至约20mL，并且将产生的晶体过滤并高真空干燥，提供为结晶固体的2，5-二氟-3-硝基苯甲酸甲酯(1.55g，72.4％)。
步骤C：根据中间体实施例A步骤B的一般程序，用2，5-二氟-3-硝基苯甲酸甲酯代替2，6-二氟-3-硝基苯甲酸甲酯，制备3-氨基-2，5-二氟苯甲酸甲酯(96.5％)。
步骤D：根据中间体实施例A步骤C的一般程序，用3-氨基-2，5-二氟苯甲酸甲酯代替3-氨基-2，6-二氟苯甲酸甲酯，制备2，5-二氟-3-(N-(丙基磺酰基)丙基磺酰胺基)苯甲酸甲酯。
步骤E：根据中间体实施例B的一般程序，用2，5-二氟-3-(N-(丙基磺酰基)丙基磺酰胺基)苯甲酸甲酯代替2，6-二氟-3-(N-(丙基磺酰基)丙基磺酰胺基)苯甲酸甲酯，制备2，5-二氟-3-丙基磺酰胺基苯甲酸(83.8％，2步)。1H NMR(400MHz，(CD3)2SO)δ13.67(br s，1H)，10.07(s，1H)，7.46-7.50(m，1H)，7.38-7.42(m，1H)，3.17-3.21(m，2H)，1.70-1.76(m，2H)，0.95-0.99(m，3H)；m/z(APCI-neg)M-1＝278.1。
中间体实施例W
Figure BDA0000138952960000381
2，6-二氟-3-(2，2，2-三氟乙基磺酰胺基)苯甲酸
步骤A：向3-氨基-2，6-二氟苯甲酸甲酯(311g，1.66mmol)和吡啶(0.806mL，9.97mmol)的二氯甲烷(8.92mL，139mmol)溶液中缓慢加入2，2，2-三氟乙基-磺酰氯(459mL，4.15mmol)，同时施加使用丙酮干冰浴的外部冷却。将反应混合物搅拌45分钟，并且除去干冰浴。使反应混合物再保持搅拌1小时。将混合物用EtOAc(100mL)稀释，用水(2X25mL)和盐水(25mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并随后浓缩成油。通过柱色谱法，用15％EtOAc/己烷洗脱将粗产物纯化，以得到为固体的2，6-二氟-3-(2-三氟乙基磺酰胺基)苯甲酸甲酯(513mg，产率92.6％)。1H NMR(400MHz，(CD3)2SO)δ8.10-8.01(m，1H)，7.48(t，1H)，4.68(s，2H)，4.58(s，2H)，3.98(s，3H)。
步骤B：根据中间体实施例B的一般程序，用2，6-二氟-3-(2-三氟乙基磺酰胺基)苯甲酸甲酯代替2，6-二氟-3-(N-(丙基磺酰基)-丙基磺酰胺基)苯甲酸甲酯，制备2，6-二氟-3-(2-三氟乙基磺酰胺基)苯甲酸。1H NMR(500MHz，(CD3)2SO)δ14.08(br s，1H)，9.75(s，1H)，7.58-7.52(m，1H)，7.25(t，1H)，3.15-3.11(s，2H)。
中间体实施例X
Figure BDA0000138952960000391
2，6-二氟-3-(3，3，3-三氟丙基磺酰胺基)苯甲酸
步骤A：根据中间体实施例A的一般程序，用3，3，3-三氟丙基磺酰氯代替丙烷-1-磺酰氯，制备2，6-二氟-3-(N-(3，3，3-三氟丙基磺酰基)-3，3，3-三氟丙基-磺酰胺基)苯甲酸甲酯。1H NMR(400MHz，(CD3)2SO)δ8.05-7.99(m，1H)，7.44(t，1H)，4.62(t，2H)，4.50(t，2H)，3.93(s，3H)，3.89-3.74(m，4H)，2.26-2.11(m，4H)。
步骤B：根据中间体实施例B的一般程序，用2，6-二氟-3-(N-(3，3，3-三氟丙基磺酰基)-3，3，3-三氟丙基磺酰胺基)苯甲酸甲酯代替2，6-二氟-3-(N-(丙基磺酰基)-丙基磺酰胺基)苯甲酸甲酯，制备2，6-二氟-3-(3，3，3-三氟丙基磺酰胺基)苯甲酸。1H NMR(500MHz，(CD3)2SO)δ14.05(br s，1H)，9.71(s，1H)，7.56-7.50(m，1H)，7.20(t，1H)，3.12-3.08(m，2H)，1.73-1.66(m，2H)。
中间体实施例Y
2，6-二氟-3-(2-氯甲基磺酰胺基)苯甲酸
步骤A：根据中间体实施例A的一般程序，用2-氯甲基磺酰氯代替丙烷-1-磺酰氯，制备2，6-二氟-3-(N-(2-氯甲基磺酰基)-2-氯甲基-磺酰胺基)苯甲酸甲酯。1H NMR(400MHz，(CD3)2SO)δ8.08-7.97(m，1H)，7.45(t，1H)，4.65(s，2H)，4.55(s，2H)，4.02(s，3H)。
步骤B：根据中间体实施例B的一般程序，用2，6-二氟-3-(N-(2-氯甲基磺酰基)-2-氯甲基磺酰胺基)苯甲酸甲酯代替2，6-二氟-3-(N-(丙基磺酰基)-丙基磺酰胺基)苯甲酸甲酯，制备2，6-二氟-3-(2-氯甲基磺酰胺基)苯甲酸。1HNMR(500MHz，(CD3)2SO)δ14.10(br s，1H)，9.78(s，1H)，7.62-7.56(m，1H)，7.28(t，1H)，3.19-3.15(s，2H)。
中间体实施例Z
Figure BDA0000138952960000401
2-氯代-6-氟代-3-(N-(丙基磺酰基)丙基磺酰胺基)苯甲酸苄酯
步骤A：根据中间体实施例J的一般程序，用2-氯代-4-氟苯胺代替4-氯代-2-氟苯胺，制备3-氨基-2-氯代-6-氟苯甲酸苄酯(56％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ7.48-7.32(m，5H)，7.11-7.05(t，1H)，6.94-6.89(q，1H)，5.53-5.49(s，2H)，5.41-5.39(s，2H)。
步骤B：将3-氨基-2-氯代-6-氟苯甲酸苄酯溶于无水二氯甲烷(11.8mL)中。添加三乙胺(0.494mL，3.54mmol)，并且将混合物激冷至0℃。随后经由注射器添加丙烷-1-磺酰氯(0.332mL，2.95mmol)。一旦完成添加，就使混合物升温至环境温度并且搅拌16小时。将混合物用二氯甲烷(11mL)稀释并且用水(2X50mL)和盐水(25mL)洗涤，经硫酸钠干燥并且浓缩。将所得残留物直接装入硅胶柱并且用乙酸乙酯-己烷的梯度(5％至40％)洗脱，以提供2-氯代-6-氟代-3-(N-(丙基磺酰基)丙基磺酰胺基)苯甲酸苄酯(413mg，0.840mmol，产率71.1％)。1H NMR(400MHz，(CD3)2SO)δ8.00-7.94(q，1H)，7.59-7.52(t，1H)，7.50-7.35(m，5H)，5.48-5.44(s，2H)，3.80-3.60(m，4H)，1.89-1.75(m，4H)，1.05-0.98(t，6H)。
中间体实施例AB
Figure BDA0000138952960000402
2-氯代-6-氟代-3-丙基磺酰胺基苯甲酸
步骤A：将2-氯代-6-氟代-3-(N-(丙基磺酰基)丙基磺酰胺基)苯甲酸苄酯(413.2mg，0.840mmol)溶于THF(8.4mL)和2.0M LiOH水溶液(1.26mL)中。将混合物回流16小时并随后使其冷却至环境温度。将混合物用1.0M HCl(5.0mL)酸化至pH值为0，并随后使用饱和碳酸氢钠调节至pH值为4。将混合物用EtOAc(2X)萃取。将萃取液用水(2X)和盐水(1X)洗涤，经硫酸钠干燥并且浓缩以得到2-氯代-6-氟代-3-丙基磺酰胺基苯甲酸苄酯(174.5mg，0.452mmol，产率53.9％)。MS(APCI-neg)m/z＝384.1(M-H)。
步骤B：将2-氯代-6-氟代-3-丙基磺酰胺基苯甲酸苄酯(174.5mg，0.4523mmol)溶于3∶1二噁烷∶水(7.5mL)中，并且用氢氧化钡(100.7mg，0.5879mmol)处理。将反应混合物加热至80℃进行16小时，并随后使其冷却至环境温度。将混合物用浓HCl酸化至pH值为0。使反应混合物搅拌10分钟，之后使用饱和碳酸氢钠将pH值调节至pH值为4。将混合物用EtOAc(2X)萃取。将萃取液用水(2X)和盐水(1X)洗涤，经硫酸钠干燥并且浓缩以得到2-氯代-6-氟代-3-丙基磺酰胺基苯甲酸(75.7mg，0.256mmol，产率56.6％)。MS(APCI-neg)m/z＝293.9(M-H)。
中间体实施例AC
Figure BDA0000138952960000411
2，6-二氯-3-丙基磺酰胺基苯甲酸
步骤A：将2，6-二氯-3-硝基苯甲酸(2.13g，9.03mmol)溶于THF∶饱和NH4Cl水溶液，并且冷却至0℃。将混合物用锌(11.8g，181mmol)处理。使反应混合物升温至并且搅拌24小时。将反应混合物由GF/F纸过滤，同时用THF冲洗。将混合物使用1.0M HCl酸化至pH值为1，并且用15％2-丙醇∶DCM(3X)萃取。将萃取液用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且浓缩以得到3-氨基-2，6-二氯苯甲酸(1.40g，6.82mmol，产率75.5％)。MS(APCI-neg)m/z＝203.6(M-H)。
步骤B：将3-氨基-2，6-二氯苯甲酸(1.40g，6.82mmol)溶于无水二氯甲烷(66.7mL)中。添加三乙胺(4.09mL，29.4mmol)，并且将混合物激冷至0℃。随后经由注射器添加丙烷-1-磺酰氯(2.48mL，22mmol)。一旦完成添加，就使混合物升温至环境温度并且搅拌1小时。将混合物真空浓缩并用乙醚稀释。将混合物用0.25M NaOH(80mL)洗涤，并且将水层使用1.0M HCl酸化至pH值为1。用15％2-丙醇∶DCM(2X300mL)萃取水层。将有机层收集，经硫酸钠干燥并且浓缩以得到2，6-二氯-3-丙基磺酰胺基苯甲酸(1.55g，4.96mmol，产率74.4％)。1H NMR(400MHz，(CD3)2SO)δ9.77-9.75(s，1H)，7.84-7.80(d，1H)，7.71-7.68(d，1H)，3.82-3.72(m，2H)，1.89-1.70(m，2H)，1.05-1.03(m，3H)。
中间体实施例AD
Figure BDA0000138952960000421
3-(N-乙基-N-甲基氨磺酰基氨基)-2，6-二氟苯甲酸
步骤A：在-78℃下，向DCM(3mL)中的磺酰二氯(0.156mL，1.85mmol)中逐滴滴加三乙胺(0.260mL，1.85mmol)和3-氨基-2，6-二氟苯甲酸甲酯(0.257mL，1.85mmol)的溶液。2小时后，添加N-甲基乙胺(0.304mL，3.70mmol)，并且使反应混合物升温至室温过夜。将溶剂减压浓缩，并且将残留物溶于NaOH(2mL，1M)中并且用EtOAc洗涤。使水溶液pH值降低到3以下，并且将混合物用EtOAc(3X5mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，倾析并且减压浓缩。由硅胶色谱法，用7∶3己烷∶EtOAc洗脱将残留物纯化，以得到3-(N-乙基-N-甲基氨磺酰基氨基)-2，6-二氟苯甲酸甲酯(0.280g，产率49.0％)。
步骤B：向THF∶MeOH(3∶2；5mL)中的3-(N-乙基-N-甲基氨磺酰基氨基)-2，6-二氟苯甲酸甲酯中加入NaOH(0.908mL，1.82mmol)。使混合物升温至60℃16小时。将冷却的混合物减压浓缩，并且将残留物溶于1M NaOH(4mL)中并且用EtOAc洗涤。使水溶液pH值降低到3以下，并且将混合物用EtOAc(3X6mL)萃取，以提供3-(N-乙基-N-甲基氨磺酰基氨基)-2，6-二氟苯甲酸(222mg，产率83％)。
实施例1
Figure BDA0000138952960000422
2，6-二氟-N-(2-甲氧基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)-3-丙基磺酰胺基苯甲酰胺
步骤A：在室温下，将3-甲氧基-1H-吡唑-5-胺(0.21g，1.89mmol，如JP01013072所述来制备)和硝基丙二醛钠一水合物(0.31g，1.98mmol)的乙酸(6mL)混悬液搅拌1小时。将反应混合物用水(100mL)稀释并且将所得固体(0.198g，0.102mmol，产率54％)通过过滤收集，并且真空干燥以提供2-甲氧基-6-硝基吡唑并[1，5-a]嘧啶。1H NMR(400MHz，(CD3)2SO)δ10.06(d，J＝2.4Hz，1H)，9.13(d，J＝2.4Hz，1H)，6.54(s，1H)，4.04(s，3H)；m/z(APCI-nega)M-1＝193.8。
步骤B：向2-甲氧基-6-硝基吡唑并[1，5-a]嘧啶(0.198g，1.02mmol)的乙酸乙酯/MeOH混合物(1∶1，20mL)溶液中加入10％wt Pd/C(0.109g，0.102mmol)。将反应混合物用N2充气10分钟，并随后施加H2气球压2小时。通过过滤除去Pd/C，并且浓缩滤液。通过快速色谱法，用己烷/乙酸乙酯(1∶4)洗脱将粗产物纯化，以得到为固体的2-甲氧基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-胺(0.037g，0.022mmol，产率22％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.17(s，1H)，8.08(s，1H)，5.87(s，1H)，3.93(s，3H)；m/z(APCI-pos)M+1＝165.1。
步骤C：在环境温度下，将2-甲氧基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-胺(37mg，0.225mmol)溶于DMF(5mL)中并且依次用2，6-二氟-3-丙基磺酰胺基苯甲酸(66mg，0.237mmo1)、无水1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(67mg，0.24mmol)和1-羟基苯并三唑(9mg，0.068mmol)处理。16小时后，将反应混合物用EtOAc稀释并且用水(4X)、碳酸氢钠(2X)、盐水(1x)洗涤，经硫酸钠干燥并且浓缩。用己烷/乙酸乙酯(2∶1)洗脱的硅胶色谱法得到为固体的2，6-二氟-N-(2-甲氧基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)-3-丙基磺酰胺基苯甲酰胺(50mg，0.118mmol，产率52％)。H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.43(s，1H)，8.44(s，1H)，7.66(m，1H)，7.15(m，1H)，6.07(s，1H)，4.01(s，3H)，3.12(m，2H)，1.87(m，2H)，1.06(t，J＝8.0Hz，3H)；m/z(APCI-nega)M-1＝424.0。
实施例2
2，6-二氟-N-(2-异丙氧基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)-3-丙基磺酰胺基苯甲酰 胺
步骤A：将2-氰基乙酰肼(1.00g，10.09mmol)、i-PrOH(10mL)和甲磺酸(1.37mL，21.2mmol)的混合物加热至82℃进行40小时。随后，将混合物在2N NaOH(50mL)和DCM(200mL)之间分配。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩以得到为固体的3-异丙氧基-1H-吡唑-5-胺(80mg，产率6％)。
步骤B：根据实施例1步骤A的一般程序，用3-异丙氧基-1H-吡唑-5-胺代替3-甲氧基-1H-吡唑-5-胺，制备2-异丙氧基-6-硝基吡唑并[1，5-a]嘧啶(0.170g，产率93％)。
步骤C：根据实施例1步骤B的一般程序，用2-异丙氧基-6-硝基吡唑并[1，5-a]嘧啶代替2-甲氧基-6-硝基吡唑并[1，5-a]嘧啶，制备2-异丙氧基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-胺(46mg，产率31％)。
步骤D：根据实施例1步骤C的一般程序，用2-异丙氧基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-胺代替2-甲氧基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-胺，制备2，6-二氟-N-(2-异丙氧基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)-3-丙基磺酰胺基苯甲酰胺(68mg，产率68％)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.58(s，1H)，8.48(s，1H)，7.69(m，1H)，7.15(m，1H)，6.54(s，1H)，3.14(m，3H)，1.86(m，2H)，1.37(d，J＝7.2Hz，6H)，1.06(t，J＝7.4Hz，3H)；m/z(APCI-nega)M-1＝452.2。
实施例3
Figure BDA0000138952960000441
N-(2-乙氧基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)-2，6-二氟-3-丙基磺酰胺基苯甲酰胺
步骤A：将丙二腈(10.0g，151mmol)、乙醇(6.97g，151mmol)和乙醚(120mL)的溶液冷却至0℃，并经由加料漏斗迅速添加乙醚中的2.0MHCl(98.4mL，197mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将固体通过过滤收集并且用乙醚(100mL)洗涤，以得到2-氰基乙亚氨酸乙酯盐酸盐(12.6g，56％)。
步骤B：将2-氰基乙亚氨酸乙酯盐酸盐(12.6g，84.8mmol)和肼(3.67g，114mmol)的EtOH(50mL)溶液回流16小时。将反应混合物浓缩，并且将残留物溶于水(100mL)和乙酸乙酯(500mL)中，并且放入冰浴中。添加2NNaOH(约6mL)的溶液直到将pH值调节至约7。将固体通过过滤除去(废弃)，并且将滤液转移至分液漏斗。进行分层并且将水层用乙酸乙酯(200mL)萃取。将合并的有机物干燥，过滤并且浓缩。通过快速色谱法，用己烷/乙酸乙酯(1∶1)、己烷/乙酸乙酯(1∶2)洗脱将粗产物纯化，以得到为固体的3-乙氧基-1H-吡唑-5-胺(1.15g，9.04mmol，产率11％)。m/z(APCI-pos)M+1＝128.1。
步骤C：根据实施例1步骤A的一般程序，用3-乙氧基-1H-吡唑-5-胺代替3-甲氧基-1H-吡唑-5-胺，制备2-乙氧基-6-硝基吡唑并[1，5-a]嘧啶(1.48g，产率86％)。m/z(APCI-nega)M-1＝207.0。
步骤D：根据实施例1步骤B的一般程序，用2-乙氧基-6-硝基吡唑并[1，5-a]嘧啶代替2-甲氧基-6-硝基吡唑并[1，5-a]嘧啶，制备2-乙氧基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-胺(0.58g，产率45％)。
步骤E：根据实施例1步骤C的一般程序，用2-乙氧基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-胺代替2-甲氧基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-胺，制备N-(2-乙氧基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)-2，6-二氟-3-丙基磺酰胺基苯甲酰胺(0.155g，产率22％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.41(s，1H)，8.42(s，1H)，7.66(m，1H)，7.13(m，1H)，6.04(s，1H)，4.32(m，2H)，3.10(m，2H)，1.86(m，2H)，1.42(m，3H)，1.06(t，J＝7.4Hz，3H)；m/z(APCI-nega)M-1＝438.1。
实施例4
Figure BDA0000138952960000451
2，6-二氟-N-(2-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)-3-丙基磺酰胺基苯甲 酰胺
步骤A：根据实施例1步骤A的一般程序，用4-(5-氨基-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯代替3-甲氧基-1H-吡唑-5-胺，制备4-(6-硝基吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.35g，产率99％)。m/z(APCI-nega)M-1＝347.0。
步骤B：根据实施例1步骤B的一般程序，用4-(6-硝基吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯代替2-甲氧基-6-硝基吡唑并[1，5-a]嘧啶，制备4-(6-氨基吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.093g，产率97％)。m/z(APCI-pos)M+1＝317.8。
步骤C：根据实施例1步骤C的一般程序，用4-(6-氨基吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯代替2-甲氧基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-胺，制备4-(6-(2，6-二氟-3-丙基磺酰胺基苯甲酰胺)吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.091g，产率54％)。m/z(APCI-pos)M+1＝579.8。
步骤D：向4-(6-(2，6-二氟-3-丙基磺酰胺基苯甲酰胺)吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.091g，0.16mmol)的DCM(2.0mL)溶液中缓慢加入TFA(2mL)。在室温下搅拌1小时后，将反应混合物浓缩，并且将残留物溶于乙酸乙酯(100mL)和水(20mL)中。将pH值用饱和NaHCO3调节至约7，并且将水层用乙酸乙酯(50mLX3)萃取。将合并的有机物干燥，过滤并且浓缩以得到为固体的2，6-二氟-N-(2-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)-3-丙基磺酰胺基苯甲酰胺(0.068g，0.145mmol，产率90％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.64(s，1H)，8.50(s，1H)，7.68(m，1H)，7.16(m，1H)，6.62(s，1H)，3.51(m，2H)，3.22(m，3H)，3.12(m，2H)，2.35(m，2H)，2.09(m，2H)，1.87(m，2H)，1.06(t，J＝7.4Hz，3H)；m/z(APCI-pos)M+1＝479.2。
实施例5
2，6-二氟-N-(2-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)-3-丙基磺酰胺基苯甲酰胺
步骤A：在50℃下，将3-苯基-1H-吡唑-5-胺(3.08g，19.3mmol)和硝基丙二醛钠一水合物(3.19g，20.3mmol)的乙酸(25mL)混悬液搅拌1小时。将反应混合物用水(200mL)稀释并且将所得固体(4.5g，18.7mmol，产率97％)通过过滤收集，并且真空干燥以提供6-硝基-2-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶。m/z(APCI-nega)M-1＝239.9。
步骤B：根据实施例1步骤B的一般程序，用6-硝基-2-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶代替2-甲氧基-6-硝基吡唑并[1，5-a]嘧啶，制备2-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-胺(4.0g，产率98％)。m/z(APCI-pos)M+1＝211.2。
步骤C：根据实施例1步骤C的一般程序，用2-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-胺代替2-甲氧基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-胺，制备2，6-二氟-N-(2-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)-3-丙基磺酰胺基苯甲酰胺(0.300g，产率45％)。1H NMR(400MHz，(CD3)2SO)δ11.39(br s，1H)，9.84(br s，1H)，9.59(s，1H)，8.59(s，1H)，8.05(m，2H)，7.63-7.28(m，6H)，3.12(m，2H)，1.78(m，2H)，1.00(t，J＝7.4Hz，3H)；m/z(APCI-nega)M-1＝470.0。
实施例6
Figure BDA0000138952960000462
N-(2-(4-氯苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)-2，6-二氟-3-丙基磺酰胺基苯甲酰 胺
步骤A：根据实施例5步骤A的一般程序，用3-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-胺代替3-苯基-1H-吡唑-5-胺，制备2-(4-氯苯基)-6-硝基吡唑并[1，5-a]嘧啶(0.174g，产率84％)。m/z(APCI-nega)M-1＝273.9，275.9。
步骤B：向2-(4-氯苯基)-6-硝基吡唑并[1，5-a]嘧啶(0.132g，0.48mmol)的乙酸乙酯/MeOH混合物(1∶1，20mL)溶液中加入10％wt Pt/C(0.094g，0.048mmol)。将反应混合物用N2充气10分钟，并随后施加H2气球压1小时。通过过滤除去Pt/C，并且浓缩滤液。通过快速色谱法，用己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脱将粗产物纯化，以得到为固体的2-(4-氯苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-胺(0.084g，0.34mmol，产率71％)。m/z(APCI-pos)M+1＝245.1，247.1。
步骤C：根据实施例1步骤C的一般程序，用2-(4-氯苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-胺代替2-甲氧基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-胺，制备N-(2-(4-氯苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)-2，6-二氟-3-丙基磺酰胺基苯甲酰胺(0.095g，产率56％)。1HNMR(400MHz，(CD3)2SO)δ11.39(br s，1H)，9.84(br s，1H)，9.59(s，1H)，8.59(s，1H)，8.07(d，J＝7.6Hz，2H)，7.62-7.55(m，3H)，7.33-7.29(m，2H)，3.12(m，2H)，1.78(m，2H)，1.00(t，J＝7.4Hz，3H)；m/z(APCI-nega)M-1＝504.0，506.1。
实施例7
2，6-二氟-N-(2-(4-氟苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)-3-丙基磺酰胺基苯甲酰 胺
步骤A：根据实施例5步骤A的一般程序，用3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-胺代替3-苯基-1H-吡唑-5-胺，制备2-(4-氟苯基)-6-硝基吡唑并[1，5-a]嘧啶(0.215g，产率93％)。m/z(APCI-nega)M-1＝258.0。
步骤B：根据实施例1步骤B的一般程序，用2-(4-氟苯基)-6-硝基吡唑并[1，5-a]嘧啶代替2-甲氧基-6-硝基吡唑并[1，5-a]嘧啶，制备2-(4-氟苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-胺(0.160g，产率84％)。m/z(APCI-pos)M+1＝229.2。
步骤C：根据实施例1步骤C的一般程序，用2-(4-氟苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-胺代替2-甲氧基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-胺，制备2，6-二氟-N-(2-(4-氟苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)-3-丙基磺酰胺基苯甲酰胺(0.110g，产率43％)。1HNMR(400MHz，(CD3)2SO)δ11.37(br s，1H)，9.81(br s，1H)，9.57(s，1H)，8.56(s，1H)，8.07(m，2H)，7.57(m，1H)，7.33-7.26(m，4H)，3.12(m，2H)，1.78(m，2H)，1.00(t，J＝7.4Hz，3H)；m/z(APCI-nega)M-1＝488.1。
实施例8
Figure BDA0000138952960000481
2，6-二氟-3-丙基磺酰胺基-N-(2-对甲苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)苯甲酰 胺
步骤A：根据实施例5步骤A的一般程序，用3-对甲苯基-1H-吡唑-5-胺代替3-苯基-1H-吡唑-5-胺，制备6-硝基-2-对甲苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶(0.215g，产率93％)。m/z(APCI-nega)M-1＝254.0。
步骤B：根据实施例1步骤B的一般程序，用6-硝基-2-对甲苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶代替2-甲氧基-6-硝基吡唑并[1，5-a]嘧啶，制备2-对甲苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-胺(0.185g，产率98％)。m/z(APCI-pos)M+1＝225.1。
步骤C：根据实施例1步骤C的一般程序，用2-对甲苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-胺代替2-甲氧基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-胺，制备2，6-二氟-3-丙基磺酰胺基-N-(2-对甲苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)苯甲酰胺(0.095g，产率39％)。1HNMR(400MHz，(CD3)2SO)δ11.34(br s，1H)，9.81(br s，1H)，9.54(s，1H)，8.54(s，1H)，7.90(d，J＝7.6Hz，2H)，7.85(m，1H)，7.28(m，3H)，7.21(s，1H)，3.12(m，2H)，2.34(s，3H)，1.78(m，2H)，1.00(t，J＝7.4Hz，3H)；m/z(APCI-nega)M-1＝484.1。
实施例9
Figure BDA0000138952960000482
2，6-二氟-N-(2-(3-氟苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)-3-丙基磺酰胺基苯甲酰 胺
步骤A：根据实施例5步骤A的一般程序，用3-(3-氟苯基)-1H-吡唑-5-胺代替3-苯基-1H-吡唑-5-胺，制备2-(3-氟苯基)-6-硝基吡唑并[1，5-a]嘧啶(0.214g，产率93％)。m/z(APCI-nega)M-1＝257.9。
步骤B：根据实施例1步骤B的一般程序，用2-(3-氟苯基)-6-硝基吡唑并[1，5-a]嘧啶代替2-甲氧基-6-硝基吡唑并[1，5-a]嘧啶，制备2-(3-氟苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-胺(0.160g，产率83％)。m/z(APCI-pos)M+1＝229.1。
步骤C：根据实施例1步骤C的一般程序，用2-(3-氟苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-胺代替2-甲氧基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-胺，制备2，6-二氟-N-(2-(3-氟苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)-3-丙基磺酰胺基苯甲酰胺(0.080g，产率44％)。1HNMR(400MHz，(CD3)2SO)δ11.39(br s，1H)，9.81(br s，1H)，9.58(s，1H)，8.58(s，1H)，7.85(m，2H)，7.61-7.49(m，2H)，7.35(s，1H)，7.31-7.21(m，2H)，3.12(m，2H)，1.78(m，2H)，1.00(t，J＝7.4Hz，3H)；m/z(APCI-nega)M-1＝488.0。
实施例10
Figure BDA0000138952960000491
2，6-二氟-3-丙基磺酰胺基-N-(2-(吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)苯甲 酰胺
步骤A：根据实施例5步骤A的一般程序，用3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-胺二盐酸盐代替3-苯基-1H-吡唑-5-胺，制备6-硝基-2-(吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(0.220g，产率70％)。m/z(APCI-nega)M-1＝241.0。
步骤B：根据实施例1步骤B的一般程序，用6-硝基-2-(吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶代替2-甲氧基-6-硝基吡唑并[1，5-a]嘧啶，制备2-(吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-胺(0.023g，产率12％)。m/z(APCI-pos)M+1＝212.3。
步骤C：根据实施例1步骤C的一般程序，用2-(吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-胺代替2-甲氧基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-胺，制备2，6-二氟-3-丙基磺酰胺基-N-(2-(吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)苯甲酰胺(0.030g，产率58％)。1HNMR(400MHz，(CD3)2SO)δ11.39(br s，1H)，9.81(br s，1H)，9.60(s，1H)，9.23(s，1H)，8.59(m，2H)，8.37(d，J＝8.8Hz，1H)，7.61-7.45(m，2H)，7.40(s，1H)，7.28(m，1H)，3.12(m，2H)，1.78(m，2H)，1.00(t，J＝7.4Hz，3H)；m/z(APCI-pos)M+1＝473.1。
实施例11
Figure BDA0000138952960000492
2，6-二氟-N-(2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)-3-丙基 磺酰胺基苯甲酰胺
步骤A：向乙腈(0.100g，2.44mmol)的无水THF(5.0mL)溶液逐滴滴加2-甲基丁-2-醇钾(1.23g，2.44mmol，在甲苯中25％wt)，接着滴加3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯(0.856g，3.65mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，之后用水(10.0mL)终止。将pH值用CH3COOH调节至约7，并且将水层用乙酸乙酯(100mLX3)萃取。将合并的有机物干燥，过滤并且浓缩。通过快速柱色谱法，用MeOH/DCM(40∶1)洗脱将粗产物纯化，以得到为固体的3-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-3-氧代丙腈(0.141g，0.58mmol，产率24％)。m/z(APCI-pos)M+1＝244.2。
步骤B：将3-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-3-氧代丙腈(0.141g，0.58mmol)和肼(0.056g，1.74mmol)的EtOH(10mL)溶液回流16小时。随后，将反应混合物冷却至室温并且浓缩。通过快速柱色谱法，用DCM/MeOH(20∶1)、DCM/MeOH(10∶1)洗脱将粗产物纯化，以得到为固体的3-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑-5-胺(0.085g，0.33mmol，产率57％)。m/z(APCI-pos)M+1＝258.1。
步骤C：根据实施例5步骤A的一般程序，用3-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑-5-胺代替3-苯基-1H-吡唑-5-胺，制备2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-硝基吡唑并[1，5-a]嘧啶(0.110g，产率99％)。m/z(APCI-pos)M+1＝339.2。
步骤D：根据实施例1步骤B的一般程序，用2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-硝基吡唑并[1，5-a]嘧啶代替2-甲氧基-6-硝基吡唑并[1，5-a]嘧啶，制备2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-胺(0.100g，产率98％)。m/z(APCI-pos)M+1＝309.3。
步骤E：根据实施例1步骤C的一般程序，用2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-胺代替2-甲氧基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-胺，制备2，6-二氟-N-(2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)-3-丙基磺酰胺基苯甲酰胺(0.053g，产率28％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.58(s，1H)，8.36(s，1H)，8.23(s，1H)，7.68(m，1H)，7.57(s，1H)，7.43-7.32(m，2H)，7.06-6.94(m，3H)，3.31(m，4H)，3.10(m，2H)，2.62(m，4H)，2.38(s，3H)，1.88(m，2H)，1.06(t，J＝7.4Hz，3H)；m/z(APCI-pos)M+1＝570.3。
实施例12
Figure BDA0000138952960000501
2，6-二氟-N-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)-3-丙基磺酰 胺基苯甲酰胺
步骤A：经由加料漏斗向1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(0.59g，4.7mmol)的MeOH(20mL)冰冷(0℃)溶液逐滴滴加(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(12.0mL，24mmol，2.0M己烷溶液)。将反应混合物搅拌20分钟并随后浓缩。将粗产物在乙酸乙酯(100mL)与水(50mL)之间分配。将有机物干燥，过滤并且浓缩。m/z(APCI-pos)M+1＝141.1。
步骤B：根据实施例11步骤A的一般程序，用1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯代替3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯，制备3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代丙腈(0.075g，产率17％)。
步骤C：根据实施例11步骤B的-般程序，用3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代丙腈代替3-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-3-氧代丙腈，制备1′-甲基-1H，1′H-3，4′-联吡唑-5-胺(0.031g，产率38％)。m/z(APCI-pos)M+1＝164.2。
步骤D：根据实施例5步骤A的一般程序，用1′-甲基-1H，1′H-3，4′-联吡唑-5-胺代替3-苯基-1H-吡唑-5-胺，制备2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-硝基吡唑并[1，5-a]嘧啶(0.045g，产率98％)。m/z(APCI-pos)M+1＝245.1。
步骤E：根据实施例1步骤B的一般程序，用2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-硝基吡唑并[1，5-a]嘧啶代替2-甲氧基-6-硝基吡唑并[1，5-a]嘧啶，制备2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-胺(0.018g，产率42％)。m/z(APCI-pos)M+1＝215.1。
步骤F：根据实施例1步骤C的一般程序，用2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-胺代替2-甲氧基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-胺，制备2，6-氟-N-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)-3-丙基磺酰胺基苯甲酰胺(0.053g，产率28％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.63(s，1H)，8.49(s，1H)，8.12(s，1H)，7.96(s，1H)，7.67(m，1H)，7.16(m，1H)，6.84(s，1H)，3.96(s，3H)，3.12(m，2H)，1.88(m，2H)，1.06(t，J＝7.4Hz，3H)；m/z(APCI-pos)M+1＝476.2。
实施例13
Figure BDA0000138952960000511
2，6-二氟-N-(2-(1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)-3- 丙基磺酰胺基苯甲酰胺
步骤A：在0℃下，向2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯(4.71g，32.7mmol，如Bertz，Steven H.等″New preparations of ethyl 3，3-diethoxypropionate andethoxycarbonylmalondialdehyde.Copper(I)catalyzed acetal formation from aconjugated triple bond.″J.Org.Chem.第47卷(982)：第2216-2217页所述来制备)的EtOH(20mL)溶液逐滴滴加2-肼基乙醇(2.76g，32.7mmol)的EtOH(10mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌48小时并随后浓缩，以得到为油状物的1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(5.8g，31.5mmol，产率96％)。m/z(APCI-pos)M+1＝185.1。
步骤B：根据实施例11步骤A的一般程序，用1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯代替3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯，制备3-(1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)-3-氧代丙腈(0.120g，产率28％)。
步骤C：根据实施例11步骤B的一般程序，用3-(1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)-3-氧代丙腈代替3-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-3-氧代丙腈，制备2-(5-氨基-1H，1′H-3，4′-联吡唑-1′-基)乙醇(0.119g，产率92％)。m/z(APCI-pos)M+1＝194.1。
步骤D：根据实施例5步骤A的一般程序，用2-(5-氨基-1H，1′H-3，4′-联吡唑-1′-基)乙醇代替3-苯基-1H-吡唑-5-胺，制备2-(4-(6-硝基吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇(0.137g，产率81％)。m/z(APCI-pos)M+1＝275.1。
步骤E：根据实施例1步骤B的一般程序，用2-(4-(6-硝基吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇代替2-甲氧基-6-硝基吡唑并[1，5-a]嘧啶，制备2-(4-(6-氨基吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇(0.090g，产率75％)。m/z(APCI-pos)M+1＝245.1。
步骤F：根据实施例1步骤C的一般程序，用2-(4-(6-氨基吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇代替2-甲氧基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-胺，制备2，6-二氟-N-(2-(1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)-3-丙基磺酰胺基苯甲酰胺(0.102g，产率55％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.63(s，1H)，8.49(s，1H)，8.19(s，1H)，8.01(s，1H)，7.67(m，1H)，7.16(m，1H)，6.86(s，1H)，4.30(m，2H)，3.94(m，2H)，3.12(m，2H)，1.88(m，2H)，1.06(t，J＝7.4Hz，3H)；m/z(APCI-pos)M+1＝506.2。
实施例14
Figure BDA0000138952960000531
2，6-二氟-N-(2-(甲基硫代)吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)-3-丙基磺酰胺基苯甲 酰胺
步骤A：向NaH(1.50g，37.5mmol，在矿物油中60％)的苯(20mL)冰冷混悬液(0℃)中加入2-氰基乙酸乙酯(2.00mL，18.7mmol)，接着滴加CS2(1.7mL，28.1mmol)。缓慢添加DMF(4mL)，并且将混合物搅拌30分钟，之后添加MeI(3.52mL，56.2mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。添加苯(50mL)，并且用冰-水终止黄色浆液。将有机层分离，干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法，用己烷/乙酸乙酯(4∶1)洗脱将粗产物纯化，以得到为固体的2-氰基-3，3-双(甲基硫代)丙烯酸酯(2.2g，54％)。
步骤B：将2-氰基-3，3-双(甲基硫代)丙烯酸乙酯(2.2g，10.1mmol)和肼(0.325mL，10.1mmol)的2-丙醇(20mL)溶液加热回流过夜。将反应混合物冷却至室温并且浓缩。通过柱色谱法，用己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脱将粗产物纯化，以得到5-氨基-3-(甲基硫代)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(1.2g，59％)。m/z(APCI-pos)M+1＝202.0。
步骤C：将5-氨基-3-(甲基硫代)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(1.2g，5.96mmol)溶于LiOH(1.14g，47.7mmol)的MeOH/H2O(9∶1，40mL)溶液中。将所得溶液加热回流72小时。将反应混合物冷却至室温并且浓缩。将残留物用水稀释，并且通过过滤除去不可溶的物料。将滤液用乙酸乙酯(100mLX4)萃取，并且将合并的有机物干燥，过滤并浓缩以得到为固体的3-(甲基硫代)-1H-吡唑-5-胺(0.61g，79％)。m/z(APCI-pos)M+1＝130.0。
步骤D：根据实施例1步骤A的一般程序，用3-(甲基硫代)-1H-吡唑-5-胺代替3-甲氧基-1H-吡唑-5-胺，制备2-(甲基硫代)-6-硝基吡唑并[1，5-a]嘧啶(0.189g，产率89％)。m/z(APCI-nega)M-1＝209.8。
步骤E：根据实施例1步骤B的一般程序，用2-(甲基硫代)-6-硝基吡唑并[1，5-a]嘧啶代替2-甲氧基-6-硝基吡唑并[1，5-a]嘧啶，制备2-(甲基硫代)吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-胺(0.150g，产率94％)。m/z(APCI-pos)M+1＝181.0。
步骤F：根据实施例1步骤C的一般程序，用2-(甲基硫代)吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-胺代替2-甲氧基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-胺，制备2，6-二氟-N-(2-(甲基硫代)吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)-3-丙基磺酰胺基苯甲酰胺(0.010g，产率3％)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.56(s，1H)，8.49(s，1H)，7.67(m，1H)，7.16(m，1H)，6.58(s，1H)，3.12(m，2H)，2.62(s，3H)，1.88(m，2H)，1.06(t，J＝7.4Hz，3H)；m/z(APCI-nega)M-1＝440.0。
实施例15
Figure BDA0000138952960000541
2，6-二氟-N-(2-(2-羟基乙氧基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)-3-丙基磺酰胺基苯 甲酰胺
步骤A：向5-氨基-3-(2-羟基乙氧基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(2.00g，9.29mmol，如Neidlein，Richard等″Heterocyclic Compounds from2-(Alkoxycarbonylcyanomethylene)-1，3-dioxolanes.″J.Het.Chem.第26卷(1989)：第1335-1340页所述来制备)的乙醇(30mL)溶液中加入M NaOH(46.5mL，46.5mmol)，并且将混合物回流过夜。将溶液用具有25％异丙醇(″IPA″)的DCM洗涤，并随后用浓HCl酸化至pH值为3。观察到气体逸出。将溶液用具有25％IPA的DCM洗涤，并且将水层蒸发。将残留物用甲醇处理，过滤并且将滤液蒸发以产生粗产物2-(5-氨基-1H-吡唑-3-基氧基)乙醇(3.28g)连同无机盐。m/z(APCI-pos)M+1＝144.0。
步骤B：根据实施例1步骤A的一般程序，用2-(5-氨基-1H-吡唑-3-基氧基)乙醇代替3-甲氧基-1H-吡唑-5-胺，制备2-(6-硝基吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基氧基)乙醇(0.41g，产率52％)。
步骤C：根据实施例1步骤B的一般程序，用2-(6-硝基吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基氧基)乙醇代替2-甲氧基-6-硝基吡唑并[1，5-a]嘧啶，制备2-(6-氨基吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基氧基)乙醇(0.27g，产率76％)。m/z(APCI-pos)M+1＝195.1。
步骤D：根据实施例1步骤C的一般程序，用2-(6-氨基吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基氧基)乙醇代替2-甲氧基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-胺，制备2，6-二氟-N-(2-(2-羟基乙氧基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)-3-丙基磺酰胺基苯甲酰胺(0.183g，产率62％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.44(s，1H)，8.45(s，1H)，7.67(m，1H)，7.16(m，1H)，6.09(s，1H)，4.37(m，2H)，3.91(m，2H)，3.12(m，2H)，1.88(m，2H)，1.06(t，J＝7.4Hz，3H)；m/z(APCI-nega)M-1＝454.1。
实施例16
Figure BDA0000138952960000551
2，6-二氟-N-(2-(2-甲氧基乙氧基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)-3-丙基磺酰胺基 苯甲酰胺
步骤A：经过15分钟的时期(内部温度＜15℃)，向5-氨基-1H-吡唑-3-醇(2.0g，19.8mmol)和PPh3(6.23g，23.7mmol)的DCM(30mL)冰冷(0℃)溶液中逐滴滴加偶氮羧酸二异丙酯(5.05g，23.7mmol)。在0℃下搅拌1小时后，经过10分钟逐滴滴加2-甲氧基乙醇(1.81g，23.7mmol)。使反应混合物经过1小时升温最多到室温，并且在N2下搅拌3天。将固体通过过滤除去，并且将滤饼用DCM洗涤。随后，将DCM用1N HCl(2X50mL)萃取。将合并的水层用DCM(100mL)洗涤，并且将DCM层废弃。将水层用2N NaOH碱化至约pH值8，并且用乙酸乙酯(200mLX3)萃取。将合并的有机物干燥，过滤并且浓缩。通过快速色谱法，用乙酸乙酯/MeOH(50∶1)洗脱将粗产物纯化，以得到为油状物的3-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吡唑-5-胺(0.40g，2.55mmol，产率13％)。m/z(APCI-pos)M+1＝158.2。
步骤B：根据实施例1步骤A的一般程序，用3-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吡唑-5-胺代替3-甲氧基-1H-吡唑-5-胺，制备2-(2-甲氧基乙氧基)-6-硝基吡唑并[1，5-a]嘧啶(0.38g，产率63％)。m/z(APCI-nega)M-1＝237.0。
步骤C：根据实施例1步骤B的一般程序，用2-(2-甲氧基乙氧基)-6-硝基吡唑并[1，5-a]嘧啶代替2-甲氧基-6-硝基吡唑并[1，5-a]嘧啶，制备2-(2-甲氧基乙氧基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-胺(0.16g，产率48％)。m/z(APCI-pos)M+1＝209.0。
步骤D：根据实施例1步骤C的一般程序，用2-(2-甲氧基乙氧基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-胺代替2-甲氧基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-胺，制备2，6-二氟-N-(2-(2-甲氧基乙氧基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)-3-丙基磺酰胺基苯甲酰胺(0.117g，产率61％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.44(s，1H)，8.45(s，1H)，7.67(m，1H)，7.16(m，1H)，6.09(s，1H)，4.43(m，2H)，3.79(m，2H)，3.43(s，3H)，3.12(m，2H)，1.88(m，2H)，1.06(t，J＝7.4Hz，3H)；m/z(APCI-nega)M-1＝468.1。
实施例17
2，6-二氟-3-丙基磺酰胺基-N-(2-(吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)苯 甲酰胺
步骤A：经由加料漏斗向2-氰基乙酸乙酯(53.3mL，499.5mmol)和二硫化碳(30.2mL，499.5mmol)的无水EtOH(600mL)冰冷(0℃)溶液中缓慢加入(以便内部温度不超过10℃)NaOH(40g，999mmol)的H2O(40mL)溶液。一旦完成添加，就使反应在室温下搅拌10分钟并随后再次冷却至5℃。将所得固体通过过滤分离，并且用EtOH(100mL)、乙醚(500mL)洗涤，并且真空干燥以得到为固体的2-氰基-3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1，1-双(硫醇)钠(110.0g，97％)。
步骤B：将2-氰基-3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1，1-双(硫醇盐)(110.0g，490mmol)引入NaOH(32.8g，819.4mmol)溶于水(230mL)中的溶液中。将混合物加热至40℃进行5小时，并随后冷却至室温。将溶液用EtOH(410mL)稀释并且进行分层。将下方层用水稀释至770mL的总体积。将溶液冷却至5℃，并且以一定速率添加硫酸二甲酯(77.5mL，819.4mmol)以使得内部温度保持在15℃以下。一旦完成添加，就使温度保持在15℃下20分钟并随后保持在28℃-30℃之间20分钟。将溶液冷却至15℃并且过滤。将滤液用4N HCl酸化至约pH值2。通过过滤收集所得固体并且真空干燥以得到为固体的2-氰基-3，3-双(甲基硫代)丙烯酸(35.1g，34％)。
步骤C：向2-氰基-3，3-双(甲基硫代)丙烯酸(0.515g，2.72mmol)的MeOH(6mL)冰冷(0℃)溶液中逐滴滴加吡咯烷(0.387g，5.44mmol)和三乙胺(0.275g，2.72mmol)，并且将混合物在室温下搅拌过夜。接着，将反应混合物在旋转蒸发器上浓缩，注意不要加热水浴(浴温度约20℃)。将粗产物(Z)-3-(甲基硫代)-3-(吡咯烷-1-基)丙烯腈直接用于步骤D。
步骤D：将(Z)-3-(甲基硫代)-3-(吡咯烷-1-基)丙烯腈(0.458g，2.72mmol)和肼一水合物(0.267g，8.17mmol)的EtOH(6mL)混合物加热回流16小时。冷却至室温后，浓缩反应混合物。通过柱色谱法，用乙酸乙酯、DCM/MeOH(9∶1)洗脱将残留物纯化，以得到为油状物的3-(吡咯烷-1-基)-1H-吡唑-5-胺(0.240g，2步58％)。
步骤E：根据实施例1步骤A的一般程序，用3-(吡咯烷-1-基)-1H-吡唑-5-胺代替3-甲氧基-1H-吡唑-5-胺，制备6-硝基-2-(吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(0.318g，产率87％)。
步骤F：根据实施例1步骤B的一般程序，用6-硝基-2-(吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶代替2-甲氧基-6-硝基吡唑并[1，5-a]嘧啶，制备2-(吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-胺(0.260g，产率94％)。m/z(APCI-pos)M+1＝204.2。
步骤G：根据实施例1步骤C的一般程序，用2-(吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-胺代替2-甲氧基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-胺，制备2，6-二氟-3-丙基磺酰胺基-N-(2-(吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)苯甲酰胺(0.260g，产率86％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.33(s，1H)，8.31(s，1H)，7.66(m，1H)，7.14(m，1H)，5.81(s，1H)，3.41(m，4H)，3.12(m，2H)，2.04(m，4H)，1.88(m，2H)，1.06(t，J＝7.4Hz，3H)；m/z(APCI-nega)M-1＝463.1。
实施例18
Figure BDA0000138952960000571
2，6-二氟-N-(2-(异丙基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)-3-丙基磺酰胺基苯 甲酰胺
步骤A：根据实施例17步骤C的一般程序，用异丙胺代替吡咯烷制备(Z)-3-(异丙基氨基)-3-(甲基硫代)丙烯腈。
步骤B：根据实施例17步骤D的一般程序，用(Z)-3-(异丙基氨基)-3-(甲基硫代)丙烯腈代替(Z)-3-(甲基硫代)-3-(吡咯烷-1-基)丙烯腈，制备为油状物的N3-异丙基-1H-吡唑-3，5-二胺(0.231g，步骤A和B 62％)。
步骤C：根据实施例1步骤A的一般程序，用N3-异丙基-1H-吡唑-3，5-二胺代替3-甲氧基-1H-吡唑-5-胺，制备N-异丙基-6-硝基吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-胺(0.060g，产率36％)。m/z(APCI-nega)M-1＝220.1。
步骤D：根据实施例1步骤B的一般程序，用N-异丙基-6-硝基吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-胺代替2-甲氧基-6-硝基吡唑并[1，5-a]嘧啶，制备N2-异丙基吡唑并[1，5-a]嘧啶-2，6-二胺(0.050g，产率96％)。m/z(APCI-pos)M+1＝192.1。
步骤E：根据实施例1步骤C的一般程序，用N2-异丙基吡唑并[1，5-a]嘧啶-2，6-二胺代替2-甲氧基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-胺，制备2，6-二氟-N-(2-(异丙基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)-3-丙基磺酰胺基苯甲酰胺(0.117g，产率61％)。m/z(APCI-nega)M-1＝451.1。
表1中的以下化合物是根据方法列中给出的实施例编号的一般程序，使用适当的中间体来制备。
表1
Figure BDA0000138952960000591
Figure BDA0000138952960000601
Figure BDA0000138952960000611
应理解的是，不希望所列举的实施方案限制本发明。相反地，本发明意欲涵盖所有替代方案、修改方案和等价方案，它们均可包括在如由权利要求书所界定的本发明的范畴之内。因此，前文描述仅视为是对本发明的原理的说明。
在本说明书和前文权利要求书中使用的词语“包含”、“包括”意在指定所述特征、整数、组分或步骤的存在，但它们并不排除一个或多个其它的特征、整数、组分、步骤或其组合的存在或加入。

Claims (32)

1.选自式I的化合物：
Figure FDA0000138952950000011
及其立体异构体、互变异构体和药学上可接受的盐，其中：
R1和R2独立地选自氢、卤素、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基；
R3选自氢、卤素或C1-C3烷基；
R4是C3-C5环烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、苯基、5-6元杂芳基或NRaRb，其中所述环烷基、烷基、烯基、炔基、苯基和杂芳基任选被ORc、卤素、苯基、C3-C4环烷基或任选被卤素取代的C1-C4烷基取代；
R5选自氢、C1-C6烷基、ORd、NReRf、SRg、C3-C6环烷基、苯基、4-6元杂环和5-6元杂芳基，其中所述烷基、环烷基和杂环任选被1至3个Rh基团取代，并且所述苯基和杂芳基任选被1至3个Ri基团取代；
Ra和Rb独立地选自氢和任选被卤素取代的C1-C5烷基，或
Ra和Rb与它们连接的氮一起形成4-6元杂环；
Rc是氢、苯基和任选被氧代取代的C1-C4烷基；
Rd是任选被OH或OCH3取代的C1-C6烷基；
Re和Rf独立地选自氢和C1-C6烷基；
Rg是C1-C6烷基；
每个Rh独立地选自卤素、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和4-6元杂环，其中所述烷基、烷氧基和杂环任选被Rj取代；
每个Ri独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和4-6元杂环，其中所述烷基、烷氧基和杂环任选被Rk取代；
Rj选自卤素、OH、氧代和C1-C3烷基；和
Rk选自卤素、OH和C1-C3烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R5选自氢、甲基、乙基、CF3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2OCH3、-NHCH3、-NHCH(CH3)2、-SCH3、环丙基、环戊基、苯基、4-氯苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、4-甲基苯基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基、四氢呋喃-3-基、吡咯烷-1-基、吗啉-4-基、哌啶-4-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基和吡啶-3-基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R1、R2和R3独立地选自氢、卤素和C1-C3烷基。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中式I的残基：
其中波浪线表示所述残基在式I中的连接点，所述残基选自：
Figure FDA0000138952950000022
Figure FDA0000138952950000031
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R1选自氢、卤素或甲基；R2是Cl；并且R3是氢。
6.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R1和R2独立地选自卤素，并且R3是氢。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R4选自NRaRb和任选被卤素取代的C1-C6烷基。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R4选自丙基、异丁基、-CH2CH2CH2F、-N(CH3)CH2CH3和吡咯烷-1-基。
9.如权利要求1所定义并且在本文实施例1至37中任一实施例中的式I化合物。
10.药物组合物，其包含根据权利要求1至9中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体或赋形剂。
11.预防或治疗由b-Raf调节的疾病或病症的方法，其包括对需要此治疗的哺乳动物施用有效量的根据权利要求1至9中任一项所述的化合物。
12.预防或治疗癌症的方法，其包括对需要此治疗的哺乳动物单独施用或与具有抗癌性质的一种或多种其它化合物组合施用有效量的根据权利要求1至9中任一项所述的化合物。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述癌症是肉瘤。
14.根据权利要求12所述的方法，其中所述癌症是癌瘤。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述癌瘤是鳞状细胞癌。
16.根据权利要求14所述的方法，其中所述癌瘤是腺瘤或腺癌。
17.根据权利要求12所述的方法，其中所述癌症选自乳腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、前列腺癌、睾丸癌、泌尿生殖道癌、食道癌、喉癌、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、胃癌、皮肤癌、角化棘皮瘤、肺癌、表皮样癌、大细胞癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞癌、肺腺癌、骨癌、结肠癌、腺瘤、胰腺癌、腺癌、甲状腺癌、滤泡性癌、未分化癌、乳头状癌、精原细胞瘤、黑素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌和胆道癌、肾癌、骨髓样疾病、淋巴样疾病、毛细胞癌、口腔癌和咽(口)癌、唇癌、舌癌、口腔癌、咽癌、小肠癌、结肠-直肠癌、大肠癌、直肠癌、脑癌和中枢神经系统癌、霍奇金氏病和白血病。
18.治疗哺乳动物的过度增殖性疾病的方法，其包括对所述哺乳动物施用治疗有效量的根据权利要求1至9中任一项所述的化合物。
19.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其用于治疗。
20.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其用于治疗过度增殖性疾病。
21.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物在制备用于治疗过度增殖性疾病的药物中的用途。
22.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物作为b-Raf抑制剂在制备用于治疗进行癌症治疗的患者的药物中的用途。
23.预防或治疗肾病的方法，其包括对需要此治疗的哺乳动物单独施用或与具有一种或多种其它化合物组合施用有效量的根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述肾病是多囊性肾病。
25.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其用于治疗肾病。
26.根据权利要求25所述的化合物，其中所述肾病是多囊性肾病。
27.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物在制备用于治疗肾病的药物中的用途。
28.根据权利要求27所述的用途，其中所述肾病是多囊性肾病。
29.用于治疗过度增殖性疾病的药物组合物，其包含根据权利要求1至9中任一项所述的化合物。
30.用于治疗癌症的药物组合物，其包含根据权利要求1至9中任一项所述的化合物。
31.用于治疗肾病的药物组合物，其包含根据权利要求1至9中任一项所述的化合物。
32.根据权利要求31所述的组合物，其中所述肾病是多囊性肾病。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103910735A (zh) * 2014-04-14 2014-07-09 人福医药集团股份公司 吡唑并嘧啶酮化合物以及衍生物、及其制备方法和应用
CN103965199A (zh) * 2013-02-02 2014-08-06 广东东阳光药业有限公司 一种芳杂环化合物、包含它的药物组合物及其用途
CN108349969A (zh) * 2015-07-16 2018-07-31 阵列生物制药公司 作为RET激酶抑制剂的取代的吡唑并[1,5-a]吡啶化合物

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2012320581B2 (en) 2011-10-06 2017-03-30 Bayer Intellectual Property Gmbh Heterocyclylpyri (mi) dinylpyrazole as fungicidals
WO2014067962A1 (de) 2012-10-31 2014-05-08 Bayer Cropscience Ag Neue heterocylische verbindungen als schädlingsbekämpfungsmittel
RU2015149937A (ru) * 2013-05-30 2017-07-06 Плексксикон Инк. Соединения для модулирования киназы и показания к их применению
EP3571203B1 (en) 2017-01-18 2023-06-07 Array BioPharma Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrazine compounds as ret kinase inhibitors
JP7061195B2 (ja) 2018-01-18 2022-04-27 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド ＲＥＴキナーゼ阻害剤としての置換ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン化合物
US11472802B2 (en) 2018-01-18 2022-10-18 Array Biopharma Inc. Substituted pyrazolyl[4,3-c]pyridine compounds as RET kinase inhibitors
CN111971286B (zh) 2018-01-18 2023-04-14 阿雷生物药品公司 作为RET激酶抑制剂的取代的吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物
WO2020055672A1 (en) 2018-09-10 2020-03-19 Array Biopharma Inc. Fused heterocyclic compounds as ret kinase inhibitors
AU2020242287A1 (en) 2019-03-21 2021-09-02 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) A Dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer
WO2021089791A1 (en) 2019-11-08 2021-05-14 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1198160A (zh) * 1996-07-31 1998-11-04 大制药株式会社 噻唑衍生物
CN1370163A (zh) * 1999-08-21 2002-09-18 阿斯特拉曾尼卡有限公司 咪唑并[1,2－a]吡啶和吡唑并[2,3－a]吡啶衍生物
CN1390219A (zh) * 1999-09-17 2003-01-08 艾博特股份有限两合公司 作为治疗剂的吡唑并嘧啶类
WO2009012283A1 (en) * 2007-07-17 2009-01-22 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6413072A (en) 1987-07-07 1989-01-17 Fuji Photo Film Co Ltd Production of 3-alkoxy-5-amino-1h-pyrazoles
US5543523A (en) 1994-11-15 1996-08-06 Regents Of The University Of Minnesota Method and intermediates for the synthesis of korupensamines
DE10102722A1 (de) 2001-01-22 2002-08-14 Medinnova Ges Med Innovationen Verfahren und Testsystem zum Auffinden von Nervenzell-schützenden Substanzen
GB0112348D0 (en) 2001-05-19 2001-07-11 Smithkline Beecham Plc Compounds
GB0121490D0 (en) 2001-09-05 2001-10-24 Smithkline Beecham Plc Ciompounds
CN101087787A (zh) 2004-12-23 2007-12-12 霍夫曼-拉罗奇有限公司 苯甲酰胺衍生物，它们的制备及作为药剂的应用
TW200639163A (en) 2005-02-04 2006-11-16 Genentech Inc RAF inhibitor compounds and methods
MX2007014510A (es) 2005-05-20 2008-02-05 Array Biopharma Inc Compuestos inhibidores de raf y metodos de uso de los mismos.
RS52010B (en) 2005-06-22 2012-04-30 Plexxikon Inc. DERIVATI PIROLO [2, 3-B] PIRIDINA KAO INHIBITORI PROTEIN KINAZE
KR20080052630A (ko) 2005-09-01 2008-06-11 어레이 바이오파마 인크. Ｒａｆ 억제제 화합물 및 그의 사용 방법
JP2010502650A (ja) 2006-08-31 2010-01-28 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド Ｒａｆ阻害化合物およびその使用法
CN101511828A (zh) 2006-09-06 2009-08-19 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的杂芳基衍生物
WO2008079909A1 (en) 2006-12-21 2008-07-03 Plexxikon, Inc. Pyrrolo [2,3-b] pyridines as kinase modulators
PE20121126A1 (es) 2006-12-21 2012-08-24 Plexxikon Inc Compuestos pirrolo [2,3-b] piridinas como moduladores de quinasa

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1198160A (zh) * 1996-07-31 1998-11-04 大制药株式会社 噻唑衍生物
CN1370163A (zh) * 1999-08-21 2002-09-18 阿斯特拉曾尼卡有限公司 咪唑并[1,2－a]吡啶和吡唑并[2,3－a]吡啶衍生物
CN1390219A (zh) * 1999-09-17 2003-01-08 艾博特股份有限两合公司 作为治疗剂的吡唑并嘧啶类
WO2009012283A1 (en) * 2007-07-17 2009-01-22 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
彭扬，等: "Raf激酶抑制剂研究进展", 《中南药学》 *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103965199A (zh) * 2013-02-02 2014-08-06 广东东阳光药业有限公司 一种芳杂环化合物、包含它的药物组合物及其用途
CN103965199B (zh) * 2013-02-02 2017-07-07 广东东阳光药业有限公司 一种芳杂环化合物、包含它的药物组合物及其用途
CN103910735A (zh) * 2014-04-14 2014-07-09 人福医药集团股份公司 吡唑并嘧啶酮化合物以及衍生物、及其制备方法和应用
CN108349969A (zh) * 2015-07-16 2018-07-31 阵列生物制药公司 作为RET激酶抑制剂的取代的吡唑并[1,5-a]吡啶化合物
CN108349969B (zh) * 2015-07-16 2022-05-10 阵列生物制药公司 作为RET激酶抑制剂的取代的吡唑并[1,5-a]吡啶化合物

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CA2771895A1 (en) 2011-03-03
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JP2013503190A (ja) 2013-01-31

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