MX2007014510A - Compuestos inhibidores de raf y metodos de uso de los mismos. - Google Patents

Abstract

Los compuestos de la formula (I) son utiles para inhibir la cinasa Raf y para tratar trastornos mediados de este modo. Se describen metodos para usar los compuestos de la formula (I), estereoisomeros, tautomeros, solvatos y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, para diagnosis, prevencion o tratamiento in vitro, in situ e in vivo de estos trastornos en celulas de mamifero o condiciones patologicas asociadas.

Description

COMPUESTOS INHIBIDORES DE RAF Y MÉTODOS DE USO DE LOS MISMOS CAMPO DE LA INVENCIÓN En un aspecto, la invención se refiere a compuestos que son inhibidores de la cinasa Raf, asi como composiciones que contienen estos compuestos y métodos de uso. Los compuestos son útiles para inhibir la cinasa Raf y para tratar trastornos mediados por ésta. La invención también se refiere a métodos para usar los compuestos de la presente invención para diagnosis o tratamiento in vitro, in situ e in vivo en células de mamífero, o condiciones patológicas asociadas.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La cascada de cinasas Raf/MEC/ERK (cinasa regulada por señal extracelular) es esencial en la transmisión de señales desde los receptores de membrana a los factores de trascripción que controlan la expresión génica que culmina en la regulación del progreso -del ciclo celular (Robinson, MJ y Cobb, MH (1997) Curr. Opin . Cell Bi-ol . 9:180-186). Esta cascada impide la muerte celular a través de la activación de ERK2 y p90(Rsk) y la fosforilación de proteínas reguladoras del ciclo celular y apoptóticas (Shelton, JG et al. (2003) Oncogene 22 (16) :2478-92) . La cascada.de la cinasa Pl3 /Akt también controla al apoptosis y puede fosforilar muchas proteínas reguladoras del ciclo celular y apoptóticas. Estas Ref . : 188096 rutas están entretejidas puesto que Akt puede fosforilar Raf y da por resultado su inactivación, y Raf se puede requerir para los efectos anti-apoptóticos de Akt. La Raf es una serina-treonina-cinasa proteica clave que participa en la transmisión de mensajes de crecimiento, anti-apoptóticos y de diferenciación. Estas señales se pueden iniciar después de la ligación del receptor y se transmiten a miembros de la cascada de la cinasa MAP que activa subsiguientemente factores de trascripción que controla la expresión génica. La Raf es una familia multigénica que expresa las cinasas de oncoproteína: Raf-1, A-Raf y B-Raf (McCubrey, JA., et al. (1998) Leukemia 12(12) .1903-1929; Ikawa, et al. (1988) Mol . And Cell . Biol . 8(6) :2651-2654; Sithanandam, et al. (1990) Oncogene 5:1775-1780; Konishi, et al. (1995) Biochem . And Biophys . Res . Comm. 216 ^2) : 526-534) . Las tres cinasas Raf están funcionalmente presentes en ciertas células hematopoyéticas humanas, y su expresión anormal puede dar por resultado la abolición de la dependencia de citocina. Estos mecanismos reguladores difieren debido a que C-Raf y A-Raf requieren fosforilación adicional de serina y tirosina dentro de la región N del dominio de cinasa para la actividad completa (Masón et al . (1999) EMBO J. 18:2137-2148), y B-Raf tiene mucho mayor actividad -de cinasa basal que ya sea A-Raf o C-Raf. Las tree oncoproteínas Raf juegan papeles críticos en la transmisión de señales mitogénicas y anti-apoptóticas . Recientemente, se ha demostrado que B-Raf está mutada frecuentemente en varios cánceres humanos (Wan, et al. (2004) Cell 116:855-867). El desarrollo de inhibidores específicos de Raf puede probar ser eficaz en terapia de cáncer. La serina/treonina-cinasa B-Raf citoplásmica y las tirosina-cinasas de receptor de la familia de receptores de fase de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR) se activan frecuentemente en cáncer por mutaciones de un aminoácido equivalente. Los estudios estructurales han proporcionado entendimiento importante porqué estas cinasas muy diferentes comparten situaciones críticas oncogénicas similares y porqué la región de yuxtamembrana de PDGFR también es un objetivo oncogénico frecuente (Dibb, NJ (2004) Nature Reviews Cáncer 4(9) : 718-27) . La transformación de melanocitos normales en células de elonoma se logra por la activación de rutas estimuladoras de crecimiento, que conducen típicamente a proliferación celular, y la inactivación de las rutas supresoras tumorales y apoptóticae . Los inhibidores de molécula pequeña de proteínas en las rutas estimuladoras de crecimiento están bajo investigación activa, y su aplicación a pacientes con melanoma representaría una nueva estrategia de tratamiento para inhibir la proliferación celular o inducir la muerte celular (Polsky, D., (2003) Oncogene 22 (20) :3087-3091; Konopleva, M. , et al. (2003) Blood 102(11) :625a) . La B-Raf codifica para una cinasa RAS-regulada que medía el crecimiento celular y la activación de la ruta de cinasa de transformación maligna. Se han identificado mutaciones de B-Raf activas en 66 % de los melanomas y un porcentaje más pequeño de muchos otros cánceres humanos. Las mutaciones de B-Raf también dan cuenta de la activación de la ruta de cinasa MAP común en los carcinomas pulmonares de células no pequeñas (NSCLC) , incluyendo V600E y otras mutaciones identificadas como nuevas, que alteran los residuos importantes en la fosforilación de B-Raf mediada por Akt, que sugiere que la interrupción de la inhibición de B-Raf inducida por AKT puede jugar un papel en la transformación maligna. Aunque > 90 % de las mutaciones de B-Raf en melanoma comprenden el codón 600 (57 de 60) , 8 de 9 mutaciones de B-Raf reportadas a la fecha en NSCLC no son V-600 (89 %; P > 10<-7)), sugiriendo fuertemente que las mutaciones de B-Raf en NSCLC son cualitativamente diferentes de aquellas en melanoma; de esta manera, pueden haber diferencias terapéuticas entre cáncer de pulmón y melanoma en respuesta a inhibiclores de RA . Aunque no es raro, las mutaciones de B-Raf en cánceres pulmonares de humano pueden identificar un subconjunto de tumores sensibles a terapia dirigida (Brose, MS, et al., (2002) Cáncer Research 62 (23) :6997-7000) . Las proteínas-cinasas Raf son componentes clave de las rutas de transducción de señales por las cuales los estímulos extraceluiares específicos producen respuestas celulares precisas en células de mamífero. Los receptores de superficie celular activados activan las proteínas ras/rap en el aspecto interior de la membrana de plasma, que recluta y activa de esta manera las proteínas Raf. Las proteínas Raf activadas fosforilan y activan las proteína-cinasas intracelulares MEKl y MEK2. A su vez, las MEK activadas catalizan la fosforilación y activación de la proteína-cinasa activada por el mitógeno p42/p44 (MAPK) . Una variedad de sustratos citoplásmicos y nucleares de MAPK activadas se conocen que contribuyen directa o indirectamente a la respuesta celular al cambio ambiental. Se han identificado tres genes distintos en mamíferos que codifican para las proteínas Raf; A-Raf, B-Raf y C-Raf (también conocida como Raf-1) y se conocen variantes isofórmicas que resultan de empalme diferencial de ARNm. Se han sugerido inhibidores de cinasas Raf para el uso en la interrupción de crecimiento de células de tumor y por lo tanto en el tratamiento de cánceres, por ejemplo, linfoma histiocítico, adenocarcinoma pulmonar, cáncer pulmonar de células pequeñas y carcinoma pancreático y de mama; y también en el tratamiento y/o profilaxis de trastornos asociados con degeneración neuronal que resulta de eventos isquémicos, incluyendo isquemia cerebral después de detención cardiaca, ataque y demencia multi-infarto y también después de eventos isquémicos cerebrales tal como aquellos que resultan de lesión cerebral, cirugía y/o durante el nacimiento (neurotrauma) . En particular, se ha sugerido que B-Raf es la isoforma Raf principal activada por la neurotrofina, fase de crecimiento de nervios (NGF) , para la señalización extracelular inducida por NGF por activación de cinasa (York, et al. (2000) Mol . And Cell . Biol . 20 (21) :8069-8083) .

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a compuestos que son inhibidores de cinasas Raf, en particular inhibidores de cinasa B-Raf. Ciertos trastornos hiperproliferativos se caracterizan por la sobre-activación de la función de cinasa Raf, por ejemplo, por mutaciones o sobre-expresión de la proteína. Por consiguiente, los compuestos de la invención se pueden usar en el tratamiento de trastornos hiperproliferativos tal como cáncer. De manera más específica, un aspecto de la invención proporciona compuestos que tienen la fórmula I estereoisómeros, tautómeros, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: X es NR5, CH2 o CO; R1 es C?-C?oalquilo, C2-C?oalquenilo, C2-C?0alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, Zn-arilo, heteroarilo, C(=0)R12, -C(=0)OR12, -C(=0)NR12R13, -NR12R13, -N<R13) C (=0) R12, -N(R13)C(=0)OR12, -N(R12)C(=0)NR13R14, -S(0)2R14, -S(0)2R14 o -S(0)2NR12R13, en donde las porciones alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidas con uno o más grupos independientemente seleccionados de F, Cl, Br, I, N02, oxo (con la condición que no esté en el arilo o heteroarilo) alquilo, Zn-arilo, Zn-heterocicloalquilo, Zn-heteroarilo, Zn-CN, Zn-OR12, Zn-C(0)R12, Zn-C(O)0R12, Zn-C (O) -heterocicloalquilo, Zn-NR15R15, Zn-NR12C(0)R13, Zn-NR12C (0) OR13 , Zn-SR12, Z-SOR12, Zn-S02R12, Zn-0-(C?-C6alquilo)-C(0)NR12R13, Zn-0- (C?-C6alquil) - C 0)0R12, Zn-0- (C?-C6alquil) -heterocicloalquilo, Zn-0- (C?-C6 alquil) -C (O) -heterocicloalquilo, Zn-C(O)NR12R13, Zn-NR12- (Ci- C6alquil)-C(O)NR12R13, Zn-NR12- (C?-C6 alquil) -C (O) OR12- , Zn-NR12- (C2-C6alquil)-OC(0)NR12R13, Zn-NR12C (=0)NR13 Zn-R16, y Zn-NR12-C2-C6alquil)-NR12C(*0)NR12R13; R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente a partir de H, F, Cl, Br, I, -C(=0)R12, -C(=0)OR12, -C (=0)NR12R13, -NR12R14, -OR12, -OC(=0)R12, -0C(=0)0R12, -OC (=0)NR12R13, NR1 C(0)-R13, -NR12-C<0)NR13R14 y -NR12-C (0)0R13 ; R5 es H, Ci-Cio alquilo, C2-C? alquenilo, C2-C?0 alquinilo, C6-C2o cicloalquilo, C6-C2o heterocicloalquilo, C(0)R12 o -C(O)0R12, en donde las porciones alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidas con uno o mas grupos independientemente seleccionados de halógeno, OH, O-alquilo y amino; R6 es en donde (i) R7 y R8 forman un anillo carbocíclico fusionado de 5 a 6 miembros sustituido con =Y, y R9, R10 y R11 se seleccionan independientemente de H, F, Cl, Br, e I, o (ii) R8 y R9 forman un anillo carbocíclico fusionado de 5 ó 6 miembros sustituido con =Y, y R7, R10 y R11 se seleccionan independientemente a partir de H, F, Cl, Br e I; Y es 0 o N-OH; R12, R13, R14 se seleccionan independientemente a partir de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de halógeno, OH, 0-alquilo, amino, alquilo, amino, alquilamino y dialquilamino; R15 es H, -S02-alquilo, -S02NR13R14, (C?-C6 alquil) -OH, -C(0) O-alquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, en donde las porciones alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidas con uno o más grupos independientemente seleccionados de halógeno, OH, O-alquilo, amino, alquilamino y dialquilamino; R16 es heteroarilo que está sustituido con uno o más alquilo, alquenilo o alquinilo; Z es alquileno que tiene de 1 a 4 carbonos, o alquenileno o alquinileno cada uno que tiene de 2 a 4 carbonos, en donde el alquileno, alquenileno y alquinileno están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de halógeno, OH, O-alquilo, y amino; y n es O, 1, 2, 3 ó 4. Otro aspecto de la invención proporciona métodos para inhibir la actividad de cinasa Raf, que comprende poner en contacto una cinasa Raf con una cantidad inhibitoria efectiva de un compuesto de la fórmula I o una composición que contiene el compuesto de la fórmula I . Otro aspecto de la invención proporciona métodos para prevenir o tratar enfermedad o trastorno mediado por cinasas Raf, que comprende administrar a un mamífero en necesidad de este tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I o una composición que contiene un compuesto de la fórmula I. Los ejemplos de estas enfermedades y trastornos incluyen, pero no se limitan a, trastornos hiperproliferativos, neurodegeneración, hipertrofia cardiaca, dolor, migraña o enfermedad neurotraumática. Otro aspecto de la invención proporciona métodos para prevenir o tratar cáncer, que comprende administrar a un mamífero en necesidad de este tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I solo o en combinación con uno o más compuestos adicionales que tienen propiedades anti-cáncer. Otro aspecto de la invención proporciona un compuesto de la fórmula I para uso en terapia médica. Otro aspecto ele la invención proporciona un compuesto de la fórmula I para uso como un medicamento para el tratamiento de una condición anormal de crecimiento celular en un animal o humano . Otro aspecto de la invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de una condición anormal de crecimiento celular en un humano o animal . Otro aspecto de la invención incluye artículos de manufactura, es decir, kits, que comprenden un compuesto de la fórmula I, un recipiente, y una hoja de inserción o etiqueta de envase que indica un tratamiento. Otro aspecto de la invención incluye métodos para preparar los compuestos de la fórmula I .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Compuestos Inhibidores de Raf La presente invención proporciona compuestos, y formulaciones farmacéuticas de los mismos, que son potencialmente útiles en el tratamiento de enfermedades, condiciones y/o trastornos modulados por cinasas Raf. El término "alquilo" como se usa en la presente se refiere a un radical de hidrocarburo monovalente de cadena recta o lineal saturado de uno a doce átomos de carbono, en donde el radical alquilo puede estar opcionalmente sustituido de manera independiente con uno o más sustituyentes descritos más adelante. Loe ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo (Me, -CH3) , etilo (Et, -CH2CH3) , 1-propilo(n-Pr, n-propilo, -CH2CH2CH3) , 2-propilo (i-Pr, i-propilo, -CH(CH3)2), 1-butilo, (n-Bu, n-butilo, -CH2CH2CH2CH3) , 2-metil-l-propilo (i-Bu, i-butilo, -CH2CH (CH3) 2) , 2-butil (e- Bu, s-butilo, -CH(CH3)CH2CH3) , 2-metil-2-propil ( t-Bu, t-butilo, -C(CH3)3), 1-pentil (n-pentilo, -CH2CH2CH2CH2CH3) , 2-pentil(-C (CH3 ) CH2CH2CH3 ) , 3-pentil(-CH(CH2CH3)2) , 2-metil-2-butil (- C(CH3)2CH2CH3) , 3 -metil-2 -butil (CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3) , l-hexil(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3) , 2-hexilo (-CH (CH3)CH2CH2CH2CH3) , 3-hexil(-CH(CH2CH3) (CH2CH2CH3) ) , 2 -metil-2 -pentil ( -C (CH3) 2CH2CH2CH3 ) , 3-metil-2-pentil (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3) , 4-metil-2-pentil <- CH(CH3)CH2CH(CH3)2) , 3 -metil-3 -pentil (-C(CH3) (CH2CH3) 2) , 2-raetil-3-pentil (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2) , 2, 3-dimetil-2-butil (-C(CH3)2CH(CH3)2) , 3,3-dimetil-2-butil(-CH(CH3)C(CH3)3 1-heptilo, 1-octilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo y ciclooctilo. El término "alquenilo" se refiere a radical de hidrocarburo monovalente de cadena recta o lineal de dos a doce átomoe de carbono con al menoe un sitio de insaturación, es decir, un doble enlace carbono-carbono, sp2, en donde el radical alquenilo puede estar opcionalmente sustituido de manera independiente con uno o más sustituyentes descritoe en la presente, e incluye radicales que tienen orientacionee "cis" y "trans", o de manera alternativa, orientaciones "E" y "Z". Los ejemploe incluyen, pero no ee limitan a, etileno o vinilo (-CH=CH2), alil(-CH2CH=CH2) , 1-ciclopen-l-enilo, 1-ciclopen-2 -enilo, l-ciclopen-3-enilo, 5-hexenil(- CH2CH2CH2CH2CH=CH2 ) , 1-ciclohex-l-enilo, l-ciclohex-2-enilo y l-ciclohex-3-enilo.

El término "alquinilo" ee refiere a un radical de hidrocarburo monovalente lineal o ramificado de doe a doce átomoe de carbono con al menoe un eitio de ineaturación, ee decir, un triple enlace carbono-carbono, ep en donde el radical alquinilo puede eetar opcionalmente eustituido de manera independientemente con uno o más sustituyentes descritos en la presente. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, acetilénico (-C=CH) y propargilo (-CH2C=CH) . El término "alquileno" se refiere a un radical de hidrocarburo cíclico o de cadena recta o ramificada saturado de 1-18 átomos de carbono, y que tiene dos centros radicales monovalentes derivados por la remoción de doe átomoe de hidrógeno de loe miemos o dos diferentee átomoe de carbono de un alcano de origen. Los radicales alquileno típicos incluyen, pero no ee limitan a: metileno (-CH2) 1, 2-etil (-CH2CH2-') , 1,3-propi1(-CH2CH2CH2) , 1 , 4-butil (-CH2CH2CH2CH2-) , y eimilaree . El término "alquenileno" ee refiere a un radical de •hidrocarburo cíclico o de cadena recta o ramificada ineaturado de 2-18 átomoe de carbono, y que tiene doe centroe radicales monovalentes derivados por la remoción de doe átomoe de hidrógeno de los miemos o doe diferentes átomos de carbono de un alqueno de origen. Los radicales alquenileno típicos incluyen, pero no se limitan a, 1,2-etileno (-CH=CH-) . El término "alquinileno" se refiere a un radical de hidrocarburo cíclico o de cadena recta o ramificada, ineaturado de 2-18 átomoe de carbono, y que tiene doe centroe radicalee onovalentee por la remoción de doe átomoe de hidrógeno de loe miemoe o doe diferentes átomos de carbono de un alqueno de origen. Loe radicalee alquenileno típicos incluyen, pero no se limitan a acetileno (-C=C-) ,M propargilo (-CH2C=C-) y 4-pentinilo{-CH2CH2CH2C=C-) . "Carbociclo" y "carbociclilo" significa un radical eaturado o insaturado no aromático que tiene 3 a 12 átomos de carbono como un anillo monocíclico o 9 de 7 a 12 átomos de carbono como un anillo bicíclico. Los carbociclos bicíclicoe tienen de 7 a 12 átomos de anillo, por ejemplo, arreglados como un sietema biciclo [4,5], [5,5], [5,6] ó [6,6], o 9 ó 10 átomoe de anillo arreglados como un sistema biciclo[5,6] ó [6,6], o como eietemas conectados como fuentes tal como biciclo [2.2.1] heptano, biciclo [2.2.2] octano y biciclo [3.2.2]nonato. Los ejemplos de carbociclos monocíclicos incluyen pero no se limitan a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, 1-ciclopen-l-enilo, l-ciclopen-2-enilo, l-ciclopen-3-enilo, ciciohexilo, 1-ciclohex-l-enilo, 1-ciclohex-2-enilo, l-ciclohex-3-enilo, ciclohexadienilo, cicioheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, cicloundecilo y ciclododecilo. "Arilo" significa un radical de hidrocarburo monovalente de 6-20 átomos de carbono derivado por la remoción de un átomo de hidrógeno y un átomo de carbono individual de un eistema de anillo aromático de origen. Se presenten algunos grupos arilo en las estructuras de ejemplo como "Ar" . Arilo incluye un radical bicíclico que comprende un anillo aromático con un anillo no aromático o parcialmente insaturado, fusionado. Loe grupoe arilo típicoe incluyen, pero no ee limitan a, radicalee derivadoe de benceno, benceno euetituido, naftaleno, antraceno, bifenilo, indenilo, indanilo, 1, 2-dihidronaftaleno, 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftilo, y eimilaree. El término "heteroalquilo" ee refiere a un radical de hidrocarburo monovalente de cadena recta o lineal saturado de dos a doce átomos de carbono, en donde al menos uno de los átomos de carbono se reemplaza con un heteroátomo seleccionado de N, O ó S, y en donde el radical puede ser un radical de carbono o un radical de heteroátomo (es decir, el heteroátomo puede aparecer en la porción intermedia o al final del radical) . El radical heteroalquilo puede estar opcionalmente suetituido de manera independiente con doe o máe suetituyentee deecritoe en la preeente. El término "heteroalquilo" abarca radicalee alcoxi y heteroalcoxi . El término "heteroalquenilo" ee refiere a radical de hidrocarburo monovalente de cadena recta o lineal de dos a doce átomos de carbono, que contiene al menos un doble enlace, por ejemplo, etenilo, propenilo y similares, en donde al menos uno de los átomos de carbono se reemplaza con un heteroátomo seleccionado de N, 0 ó S, y en donde el radical puede ser un radical de carbono o radical de heteroátomo (es decir, el heteroátomo puede aparecer en la porción intermedia o en el extremo del radical) . El radical de heteroalquenilo puede eetar opcionalmente sustituido independientemente con uno o más euetituyentes descritoe en la presente, incluye radicales que tienen orientaciones "cis" y "trans", o de manera alternativa orientaciones "E" y "Z". El término "heteroalquinilo" se refiere a un radical de hidrocarburo monovalente lineal o ramificado de doe a doce átomoe de carbono que contiene al menoe un triple enlace. Loe ejemploe incluyen, pero no ee limitan a, etinilo, propinilo y eimilaree, en donde al menoe uno de loe átomoe de carbono se reemplaza con heteroátomo seleccionado de N, 0 ó S, y en donde el radical puede eer un radical de carbono o un radical de heteroátomo (es decir, el heteroátomo puede aparecer en la porción intermedia o al final del radical) . El radical de heteroalquinilo puede estar opcionalmente sustituido de manera independiente con uno o más sustituyentes descritos en la presente. Los términoe "heterocicloalquilo", "heterociclo" o "heterociclilo" ee refieren a un radical carbocíclico eaturado o parcialmente ineaturado de 3 a 8 átomoe de anillo en el cual al menoe un átomo de anillo es un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, los átomos de anillo restantes que son C, en donde uno o más átomos de anillo pueden estar opcionalmente suetituidos de manera independiente con uno o más suetituyentes descritoe máe adelante. El radical puede eer un radical de carbono o un radical de heteroátomo. El término incluye ademáe eietemae de anillo fusionados biciclicos y tricíclicoe que incluyen un heterociclo fusionado a uno o más anillos heterocíclicoe o carbocíclicoe . "Heterocicloalquilo" también incluye radicales conde los radicales heterociclo están fusionadoe con anillos aromáticos o heteroaromáticos. Los ejemplos de anilloe de heterocicloalquilo incluyen, pero no ee limitan a, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrouranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, piperazinilo, homopiperazinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1,3-dioxalanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofu anilo, pirazolidinilimidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabicico[3.1.0]hexanilo, 3-azabiciclo [4.1.0]heptanilo, azabiciclo [2.2.2]hexanilo, 3H-indolilo y quinolizinilo. Lae porciones espiro también ee incluyen dentro del alcance de esta definición. Los grupos anteriores, como se derivan de los grupos listadoe más adelante, pueden estar C-unidos o N-unidoe donde eeto eea poeible. Por ejemplo, un grupo derivado de pirrol puede ser pirrol-1-ilo (N-unido) o pirrol-3-ilo (C-unido) . Adicionalmente, un grupo derivado de imidazol puede eer imidazol-1-ilo (N-unido) o imidazol-3-ilo (C-unido) . Un ejemplo de un grupo heterocíclico en donde 2 átomos de carbono de anillo están suetituidos con opcionee oxo (=0) ee 1,1-dioxo-tiomorfolinilo. Loe grupos heterociclo en la presente eetán ineuetituidoe, o como ee especifica, euetituidos en una o más posiciones sustituibles con varios grupos. El término "heteroarilo" se refiere a un radical aromático monovalente de anillos de 5, 6 ó 7 miembros que incluye sietemae de anillo fusionados (al menos uno de los cuales es aromático) de 5-10 átomos que contienen al menos uno y hasta cuatro heteroátomos eeleccionadoe de nitrógeno, oxígeno o azufre. Loe ejemploe de grupoe heteroarilo incluyen, pero no se limitan a piridinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, ieoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, ieotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, ieoquinolinilo, indolilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, cinnolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triaziniio, isoindolilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolilo, quinoxalinilo, naftiridinilo y furopiridinilo. Las porciones espiro también se incluyen dentro del alcance de eeta definición. Los grupoe heteroarilo eetán opcionalmente mono-, di-, o tri-euetituidoe con, por ejemplo, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo, arilo, heteroarilo e hidroxi. A manera de ejemplo y no de limitación, loe heterociclos y loe heteroariloe unidos a carbono están unidoe en la poeición 2, 3, 4, 5 ó 6 de una piridina, poeición 3, 4, 5, ó 6 de una piridazina, poeición 2, 4, 5, ó 6 de una pirimidina, poeición 2, 3, 5 ó 6 de una pirazina, poeición 2, 3, 4, ó 5 de un furano, tetrahidrofurano, tiofurano, tiofeno, pirrol o tetrahidropirrol, posición 2, 4 ó 5 de un oxazol, imidazol o tiazol, posición 3, 4 ó 5 de un isoxazol, pirazol o isotiazol, posición 2 ó 3 de una aziridina, posición 2, 3 ó 4 de una azetidina, posición 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 de una quinolina o posición 1, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 de una isoquinolina. Los ejemplos de heterociclos unidos a carbono incluyen, pero no se limitan a 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 5-piridilo, 6-piridilo, 3-piridazinilo, 4-piridazinilo, 5-piridazinilo, 6-piridazinilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 6-pirimidinilo, 2-tirazinilo, 3-pirazinilo, 5-tirazinilo, 6-pirazinilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, o 5- tiazolilo. A manera de ejemplo y no de limitación, los heterociclos y heteroarilos unidos a nitrógeno eetán unidos en la posición 1 de una aziridina, azetidina, pirrol, pirrolidina, 2-pirrolina, 3-pirrolina, imidazol, i ldazolidina, 2-imidazolina, 3-imidazolina, pirazol, pirazolina, 2-pirazolina, 3-pirazolina, piperidina, piperazina, indol, indolita, lH-indazol, poeición 2 de un ieoindol, o ieoindolina, poeición 4 de una morfolina y posición 9 de un carbazol o ß-carbolina. Los ejemplos de heterociclos unidoe a nitrógeno incluyen 1-aziridilo, 1-azetedilo, 1-pirrolilo, 1-imidazolilo, 1-pirazolilo y 1-piperidinilo. "Alquilo suetituido", "arilo eustituido", "heterociclilo sustituido" y "cicloalquilo suetituido" significan respectivamente alquilo, arilo, heterociclilo y cicloalquilo, en los cuales uno o más átomos de hidrógeno se reemplazan cada uno independientemente con un suetituyente. Loe suetituyentes típicos incluyen, pero no ee limitan a, F, Cl, Br, I, OH, OR, R, =0, =S, =NR, =N+(O)(R), =N(0R), =N+(0) (OR) , =N-NRR', -C(=0)R, -C(=0)OR, -C(=0)NRR', -NRR', -N+RR'R'', -N(R)C(=0)R' , -N (R) C(=0) OR' , -N (R) C (=0) NR' R' ' , -SR, -OC(=0)R, -OC(=0)OR, -OC(=0)NRR', -OS(0)2(0R), -0P(=0) (0R) , -0P(0R))2, -P(=0)(OR)2, -P(=0) (OR)NR'R" , -S(0)R, -S{0)2R, -S-(0)2NR, -S(0)(OR), -S(0)2(OR), -SC(=O)R, -SC(=0)OR, =0 y SC(=0)NRR'; en donde cada R, R' y R' ' ee seleccionan independientemente de H, C1-C10 alquilo, C?-C?0 alquenilo, C1-C10 alquinilo, C6-C20 arilo y C2-C20 heterociclo. Los grupos alquenilo, alquinilo, alquileno, alquenileno y alquinileno como se describe anteriormente también pueden eetar euetituidoe -de manera eimilar. En una modalidad, la invención proporciona compueetoe de la fórmula I, en donde: X ee NR5, CH2 o CO; R1 ee Ci-Cio alquilo, C2-C?0 alquenilo, C2-C?o alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, Zn-arilo, heteroarilo, -C(=0)R12, -C(=0)OR12, -C (=0)NR12R13, -NR1R13, -N(R13)C(=0)R12, -N(R13)C(=0)0R12, -N (R12)C (=0) NR13R1 , -S(0)R14, -S(0)2R14 o S(0)2NR12R13, en donde lae porcionee alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo eetán opcionalmente euetituidae con uno o mae grupoe independientemente eeleccionadoe de F, Cl, Br, I N02, oxo (con la condición que no eeté en el arilo o heteroarilo) , alquilo, Zn-arilo, Zn-heterocicloalquilo, Zn-heteroarilo, Zn-CN, Zn-OR12, Zn-C(0)R12, Zn-C(O)0R12, Zn-C (O) -heterocicloalquilo, Zn-NR12R15, Zn-NR12C(0)R13, Zn-NR12C (0) OR13 , Zn-SR12, Zn-SOR12, Zn-S02R12, Zn-0-(C?-C6alquil)-C(0)NR12R13, Zn-0- (C?-C6 alquil) -C(C)OR12, Zn-0-(C?-C6 alquil) -heterocicloalquilo, Zn-C (0)NR12R13, Zn-NR12-(C?-C6 alquil) -C(0)NR12R13, Zn-NR12- (C?-C6 alquil) -C(0)OR12, Zn-NR12- (C2-C6 alquil ) -OC (O)NR12R13 , Zn-NR12C (=0) NR13 y Zn-NR12-(C2-C6 alquil) -NR12C (O) NR12R13; R2, R3 y R4 ee seleccionan independientemente de H, F, Cl, Br, I, -C(=0)R12, -C(=0)OR12, -C (=0) NR12R13 , -NR12R14, -OR12, -0C =0)R12, -0C(=0)0R12, -OC (=0)NR12R13, -NR12C (O) -R13, -NR12-C(0)NR13R14 y -NR12-C (O) OR13; R5 es H, Ci-Cio alquilo, C2-C?0 alquenilo, C2-C?0 alquinilo, C6-C2o cicloalquilo, C6-C2o heterocicloalquilo, C(0)R12 o -C(0)OR12, en donde las porciones alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo eetán opcionalmente euetituidae con uno o mae grupoe independientemente seleccionados de halógeno, OH, O-alquilo y ami no; R6 eSj ß en donde (i) R7 y R8 forman un anillo carbocíclico fusionado de 5 ó 6 miembros suetituido con =Y y R9, R10 y R11 ee seleccionan independientemente de H, F, Cl, Br e I, o (ii) R8 y R9 forman un anillo carbocíclico fusionado de 5 ó 6 miembros sustituido con =Y y R7, R10 y Ru se seleccionan independientemente de H, F, Cl, Br e I; Y es 0 o N-OH; R12, R13 y R14 se seleccionan independientemente de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo eetán opcionalmente euetituidae con uno o máe grupoe independientemente seleccionados de halógeno, OH, O-alquilo, amino, alquilamino y dialquilamino; R15 es H, -S02-alquil?, -S02-NR13R14, (C?-C6alquil) -OH, -C (O) O-alquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroálquenilo, heteroalquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, en donde las porciones alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente euetituidae con uno o máe grupoe independientemente seleccionados de halógeno, OH, O-alquilo y amino; Z es alquileno que tiene de 1 a 4 carbonos O, un alquenileno o alquinileno que tiene cada uno de 2 a 4 carbonos, en donde el alquileno, alquenileno y alquinileno están opcionalmente euetituidoe con uno o máe grupoe independientemente seleccionadoe de halógeno, OH, O-alquilo y amino; y n es , 1, 2, 3 ó 4. Las modalidades de ejemplo de R1 para compuestoe de la fórmula I incluyen pero no ee limitan a 2-piridilo, 3- piridilo, 4-piridilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 3-piridazinilo, 4-piridazinilo, 5-piridazinilo, 2-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 6-pirimidinilo, 2-pirazinilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 2-furanilo, 3-furanilo, 2-tienilo, 3-tienilo, fenilo, 3-indolilo, y formas suetituidae de los mismos, y mostradoe como : Las modalidades -de ejemplo de R1 para los compuestoe de la Fórmula I incluyen, pero no se limitan a, arilo opcionalmente suetituido con uno o máe de hidroximetilo, metilaminocarbonilmetoxi, amino, 2- (dimetilamino) -etilaminocarbonilo, metoxicarbonilmetoxi, etilamino, acilamino, dimetilaminocarbonilmetoxi, carboximetoxi , hidroxi, aminocarboniÍmetoxi, metoxi, fluoro, metilo, metilaminocarbonilo, morfolinocarbonilmetoxi, N-(2-metoxietil ) -N-metilaminocarbonilmetoxi , isopropilaminocarbonilo, metoxicarbonilo, carboxi, acilaminometilo, nitro, metilsulfonilamino, morfolino, metilsulfonilo, dimetilamino, ciano, metiltio, ter-butoxicarbonilamino, N- (2-hidroxietil)metilamino, aminometilo, morfolinocarbonilo, 2-metoxietoxi, pirazol-1-ilo, N- (ter-butoxicarbonil) etilamino, 3 , 5-dimetilpirazol-l-ilo, o N,N-di (metilsulfonil ) amino. Lae modalidades de ejemplo de R1 para los compuestos de la Fórmula I incluyen, pero no se limitan a, fenilo opcionalmente sustituido con uno o más de hidroximetilo, metilaminocarbonilmetoxi, amino, 2- (dimetilamino) -etilaminocarbonilo, metoxicarbonilmetoxi, etilamino, acilamino, dimetilaminocarbonil etoxi, carboximetoxi , hidroxi, aminocarboniÍmetoxi, metoxi, fluoro, metilo, •metilaminocarbonilo, morfolinocarbonilmetoxi, N-(2-metoxietil ) -N-metilaminocarboniÍmetoxi , isopropilaminocarbonilo, metoxicarbonilo, carboxi, acilaminometilo, nitro, metilsulfonilamino, morfolino, metilsulfonilo, dimetilamino, ciano, metiltio, ter-butoxicarbonilamino, N- (2-hidroxietil)metilamino, aminometilo, morfolinocarbonilo, 2-metoxietoxi, pirazol-1-ilo, N- (ter-butoxicarbonil) etilamino, 3 , 5-dimetilpirazol-l-ilo, o N,N-di <metilsulfonil ) amino . Las modalidades de ejemplo de R1 para los compuestos de la Fórmula I incluyen, pero no se limitan a, 1-metil-lH-indol-3-ilo, 2-furilo, 2-tienilo, 2-tiazoilo, 1-metilpirazol-4-ilo, 3-furilo, 6-aminopirid-3-ill-metilpirol-2-ilo, 1-etil-2-oxo-l, 2-dihidropirid-5-ilo, 1- (pirid-3-il)pirrol-2-ilo, 3-tienilo, 5-tiazolilo, 5-ciano-6-metiltiopirid-2-ilo, 6-metoxipirid-3-ilo, 2-pirrolilo, 6-(ter-butoxicarbonilamino)pirid-3-ilo, 1, 2, 3-tiadiazolo-4-ilo, 2-quinolilo, 3-piridilo, 5-metoxipirid-2-ilo, 2-hidroxipropilo, bencilo, 2-oxo-l, 2-dihidropirid-5-ilo, 2- (metoxicarbonil) etilo, 1- (2-cianoetil)pirrol-2-ilo, 3- piperidinilo, 2-oxo-l, 2-dihidropirid-4-ilo, 3-aminopropilo, •metilo, 4-metoxibencilo, 1- (2-tiazolil)pirrol-2-ilo, 2-tetrahidrofuranilo, 1- (terbutoxicarbonil)piperidin-3-ilo, 2-aminoetilo, 1- (4-metipiridi-2-il) )pirrol-2-ilo, 1-(terbutoxicarbonil)piperidin-4-ilo, o 4-piperidilo. Lae modalidadee de ejemplo de loe compueetoe de la Fórmula I incluyen lae Fórmulae la y Ib: Ib donde A ee un anillo carbocíclico fueionado de 5 ó 6 miembros sustituido con =Y. Las modalidades de ejemplo de los compuestoe de la Fórmula I también incluyen fórmulae Ic-lp: le Id I® lo En modalidades de los compuestoe de la Fórmula Ic-Ip donde =Y ee =N-0H, la porción oxima puede exietir ya sea como el isómero E ó -Z o como una mezcla de ambos . Lae modalidadee de ejemplo de loe compueetoe ele la Fórmula I también incluyen lae Fórmulas Iq-Idd: lí Iin Iv En modalidades de los compueetoe de la Fórmula Iq-Idd donde =Y ee =N-OH, la porción oxima puede existir ya sea como el isómero E ó Z o como una mezcla de ambos . Además de los compuestos de la Fórmula I, la invención también incluye solvatoe, profármacos farmacéuticamente aceptablee, metabolitoe farmacéuticamente aceptable activoe, y ealee farmacéuticamente aceptables de estoe compuestos . El término "solvato" ee refiere a un agregado de una molécula con una o más moléculas de solvente. El término "profármaco" como se usa en la presente se refiere a un precureor o forma derivada de un compueeto de la Fórmula I que ee menos tóxico a las células tumorales en comparación al compuesto de origen de la Fórmula I y es capaz de ser activado o convertido de manera enzimática o hiodrolítica en la forma de origen más activa. Ver, por ejemplo, il an, "Prodrugs in Cáncer Chemotherapy" Biochemical Society Transactione, 14, pp, 375-382, 615th Meeting Belfaet (1986) y Stella, et al., "Prodrugs: A Chemical Approach to Targeted Drug Delivery, "Directed Drug Delivery, Boarchardt, et al., (ed.), pp. 247-267, Humana Preese (1985). Los 5 profármacos de esta invención incluyen, pero no se limitan a, profármacos que contienen fosfato, profármacos que contienen tiofosfato, profármacoe que contienen eulfato, profármacoe que contienen péptidos, o profármacos glicosiladoe, profármacoe que contienen ß-lactama, profármacoe que contienen lO fenoxiacetamida opcionalmente euetituida o profármacoe que contienen fenilacetamida opcionalmente euetituida, 5- fluorocitocina y otroe profármacoe de 5-fluorouridina que se pueden convertir en el fármaco libre citotóxico más activo. Los profármacos también incluyen compuestoe de la Fórmula I en i-> donde un reeiduo de aminoácido, una cadena de doe o más (por ejemplo, dos, tres o cuatro) residuos de aminoácido, se une covalentemente a través de un enlace ole amida o éster a un grupo amino, hidroxi o ácido carboxílico libre de un compuesto de la Fórmula I. Los residuoe de aminoácido incluyen, pero no se limitan a, loe 20 aminoácidoe que se presentan de forma natural designadoe comúnmente por ímboloe de tres letras, y también incluyen 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metilhistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gamma-aminobutírico, cirtulina, homocisteína, homoeerina, ornitina y metionina-sulfona.

También se contemplan tipos adicionales de profármacos. Por ejemplo, los grupoe carboxilo libres de los compuestos de la Fórmula I se pueden derivatizar como amidas o ésteree de alquilo. Como otro ejemplo, loe compueetoe de esta invención que comprenden grupos hidroxi libres se pueden derivatizar como profármacos al convertir los grupos hidroxi incluyendo un éster de fosfato, hemisuccinato, dimetilaminoacetato, o fosforiloximetiloxicarbonilo, como se resume en Advanced Drug Delivery Reviews, 1999, 19, 115. También se incluyen profármacoe de carbamato de loe grupoe hidroxi y amino, como eon profármacoe de carbonato, esteres ole sulfonato y ésteree de sulfato de grupos hidroxi. La derivatización de grupos hidroxi como (aciloxi) metilo y (aciloxi) etil-éteres en donde el grupo acilo puede ser un éster de alquilo, opcionalmente sustituidos con grupos que incluyen, pero no ee limitan a, funcionalidadee de éter, amina y ácido carboxílico, en donde el grupo acilo es un éster de aminoácido como se describe anteriormente, también ee abarcan. Los profármacos de este tipo se describen en J. Med. Chem . , 1996, 39, 10. Los ejemplos más específicos incluyen reemplazo del átomo de hidrógeno del grupo alcohol con un grupo tal como (C?-C6) alcanoiloximetilo, 1- ( (C?-C6) alcanoiloxi) etilo, 1-metil-1- ( (Ci-CßJalcanoiloxi) etilo, (C?-C6) alcoxicarboniloximetilo, N- (Ci-Cß) alcoxicarbonilaminometilo, succinoilo, (C?-C6) alcanoilo, a-amino (C?-C4) alcanoilo, arilacilo y a-aminoacilo, o a- aminoacil-a-aminoacilo, donde el grupo a-aminoacilo se selecciona independientemente a partir de los L-aminoácidoe que se presentan de forma natural, P(0)(OH)2, -P(0)(0(C?- C6) alquil) 2 o glicoeilo (el radical que reeulta de la remoción 5 de un grupo hidroxilo de la forma hemiacetal de un carbohidrato) . También se pueden derivatizar aminas libres del compuesto de la Fórmula I como profármacos de amida, sulfonamida o fosfonamida. Todas estas porciones de profármaco -"-^ pueden incorporar grupoe que incluyen, pero no se limitan a, funcionalidades de éter, amina y ácido carboxílico. Por ejemplo, se puede formar un profármaco por el reemplazo de un átomo de hidrógeno en el grupo amina con un grupo tal como R- carbonilo, RO-carbonilo, NRR' -carbonilo donde R y R' eon cada Uno independientemente (Ci-Cio) alquilo, (C3-C7) cicloalquilo, bencilo, o R-carbonilo es un a-aminoacilo natural o a- aminoacilo natural-a-aminoacilo natural, -C(OH)C(0)OY en donde Y es H, (C?-C6) alquilo o bencilo, -C(OY0)Y? donde Yo es (Ci- C ) alquilo e Yi es (C?-C6) alquilo, carboxi (C?-C6)alquilo, amino (C?-C4) alquilo o mono-N- ó di-N,N-(C?- C6) alquilaminoalquilo, -C(Y2)Y3 en donde Y2 es H o metilo y Y3 es mono-N- ó di-N,N- (Ci-Ce) alquilamino, orfolino, piperidin- 1-ilo o pirrolidin-l-ilo. Un "metabolito" es un producto producido a través 25 del metabolismo en el cuerpo de un compuesto especificado o sal del miemo. Los metabolitos de un compuesto se pueden identificar usando técnicas de rutina conocidas en la técnica y sue ac ividadee determinadae ueando pruebae tal como aquellae descritas en la presente. Una "sal farmacéuticamente aceptable", como se uea en la preeente, se refiere a salee orgánicae o inorgánicas farmacéuticamente aceptables de un compuesto de la invención. Las sales de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, sales de sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, lactato, salicilato, citrato ácido, tartrato, oleato, tannato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucuronato, eacarato, formato, benzoato, glutamato, metanoeulfonato, etanoeulfonato, bencenoeulfonato, p-toluenoeulfonato y pamoato (es decir, 1, 1 ' -metilen-bie- (2-hidroxi-3-naftoato) ) . Una sal farmacéuticamente aceptable puede comprender la inclusión de otra molécula tal como un ion de acetato, un ion de succinato y otro contra-ión. El contra-ión puede ser cualquier porción orgánica o inorgánica que estabiliza la carga en el compuesto de origen. Adicionalmente, una sal farmacéuticamente aceptable puede tener máe de un átomo cargado en eu eetructura. Loe casos donde múltiples átomos cargados eon parte de la eal farmacéuticamente aceptable y pueden tener múltiplee contra- iones. Por lo tanto, una sal farmacéuticamente aceptable puede tener uno o más átomos cargados y/o uno o más contra-iones. Si el compuesto inventivo es una base, la eal deseada farmacéuticamente aceptable se puede preparar por cualquier método adecuado disponible en la técnica, por ejemplo, tratamiento de la base libre con un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido eulfúrico, ácido nítrico, ácido foefórico y similares, o con un ácido orgánico, tal como ácido acético, ácido maleico, ácido succínico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, un ácido piranosidilo, tal como ácido glucurónico o ácido galacturónico, ácido alfa-hidroxi, tal como ácido cítrico o ácido tartárico, un aminoácido, un ácido aspártico o ácido glutámico, un ácido aromático, tal como ácido benzoico o ácido cinnámico, un ácido sulfónico, tal como ácido p-toluenosulfónico o ácido etanosulfónico, o similares. Si el compuesto inventivo es un ácido, la sal farmacéuticamente aceptable, deseada, se puede preparar por cualquier método adecuado, por ejemplo, tratamiento del ácido libre con una base inorgánica u orgánica, tal como una amina ^primaria, secundaria o terciaria) , un hidróxido de metal alcalino o hidróxido de metal alcalinotérreo, o similares. Los ejemplos ilustrativoe y ealee adecuadae incluyen, pero no se limitan a, sales orgánicas derivadas de aminoácidos, tal como glicina y arginina, amoniaco, aminas primarias, secundarias y terciarias, y aminas cíclicas, tal como piperidina, morfolina y piperazina, y salee inorgánicas derivadas de sodio, calcio, potasio, magnesio, manganeso, hierro, cobre, zinc, aluminio y litio. La frase "farmacéuticamente aceptable" indica que la sustancia o composición debe ser compatible de manera química y/o toxicológica, con los otros ingredientes que comprenden una formulación, y/o el mamífero que se trate con esta. Los compueetoe de la invención pueden contener centroe aeimétricoe y quiralee, y por lo tanto exieten en diferentes formas estereoieoméricas . El término "quiral" se refiere a moléculas que tienen la propiedad de no superimponibilidad del compañero de imagen en el eepejo, en tanto que el término "aquiral" se refiere a moléculae que ee pueden sobreponer en eu compañero de imagen en el espejo. Se propone que todas lae formae estereoieomérica de los compuestos de la invención, incluyendo pero no limitados a, diastereomeros, enantiómeros y atropis meros, así como mezcla de los miemoe tal como mezclae racémicae, forman parte de la preeente invención. El término "eetereoieómeroe" se refiere a compuestos que tienen constitución química idéntica, pero difieren con reepecto al arreglo de átomos o grupos en el espacio. El término "diastereómero" se refiere a un estereoisómero con dos o más centros de quiralidad y cuyas moléculae no son imágenes en el espejo entre sí. Los diastereómeroe tienen diferentee propiedadee fíeicae, por ejemplo, puntoe de fueión, puntoe de ebullición, propiedades espectralee y reactividadee . Lae mezclas de diastereómeroe pueden eepararee bajo procedimientoe analíticoe de alta reeolución tal como electroforeeie y cromatografía. Loe "enantiómeroe" ee refieren a doe eetereoieómeros de un compuesto que son imágenee en el eepejo no eobreponiblee entre eí. Lae definiciones y convenciones estereoquímicae usadas en la presente siguen en general S. P. Parker, Ed. , McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terme (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; y Eliel, E. y Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wilye & Sons, Inc., New York, 1994. Existen muchos compueetoe orgánicoe en formae ópticamente activae, ee decir, tienen la capacidad de rotar el plano de la luz polarizada en plano. Al describir un compuesto ópticamente activo, se usan los prefijos D y L, ó R y S, para denotar la configuración absoluta de la molécula alrededor de sue centros quirales. Los prefijos d y l o ( +) y (-) se emplean para designar el ei-gno de rotación de luz polarizada en plano por el compueeto, con (-) o uno que eignifica que el compueeto es levorotatorio. Un compuesto prefijado con (+) ó d es dextrorotatorio. Para una estructura química determinada, estos estereoieómeroe eon idénticoe excepto que eon imágenee en el espejo entre sí. Un estereoisómero específico también se puede referir como un enantiómero, y una mezcla de estos isómeros frecuentemente se llama una mezcla enantiomérica. Una mezcla 50:50 de enantiómeros se refiere como una mezcla racémica o un racemato, que puede presentarse donde no ha habido estereoselección o estereoespecificidad en una reacción o proceeo químico. Loe términoe "mezclae racémicas" y "racemato" se refieren a una mezcla equimolar de dos especiee enantioméricae, deeprovietae de actividad óptica. Además, la presente invención abarca todos loe isómeros geométricos y posiciónales . Por ejemplo, ei un compueeto de la presente invención incorpora un doble enlace o un anillo fueionado, lae formas cis y trans, aeí como lae mezclae de las mismas, se abarcan dentro del alcance de la invención. Tanto los isómeroe poeiciónalee individuales como la mezcla de isómeros posiciónales, por ejemplo, que resultan de la N-oxidación de los anillos de pirimidina y pirazina, también están dentro del alcance de la presente invención. En las estructurae mostradas en la presente, donde no se especifica la estereoquímica de cualquier átomo quiral particular, entonces se contemplan todoe loe eetereoieómeroe y ee incluyen como loe compuestoe de la invención. Donde ee especifica la estereoquímica por una línea punteada o de cuña sólida que repreeenta una configuración particular, entoncee eee eetereoieómero se especifica y define de eee modo. Loe compueetoe de la preeente invención pueden existir en formas no solvatadae aeí como solvatadas con solventes farmacéuticamente aceptables tal como agua, etanol y similares, y se propone que la invención abarque formas tanto solvatadas como no solvatadas . También es posible que los compuestos de la presente invención pueden existir en diferentes formae tauroméricae , y todae estas formas abarcan dentro del alcance de la invención. El término "tautómero" o "forma tautomérica" se refiere a isómeroe eetructuralee de diferentee energíae que son interconvertibles mediante una barrera de baja energía. Por ejemplo, los tautómeros de protón (también conocidos como tautómeros prototrópicos) incluyen interconversiones mediante migración de un protón, tal como isomerizacionee de ceto-enol e imina-enamina. Loe tautómeroe de valencia incluyen interconversiones por reorganización de algunos de los electrones de unión. La presente invención también abarca compuestos isotópicamente marcados de la presente invención que son idénticos que aquelloe citadoe en la preeente, pero por el hecho que ee reemplazan uno o máe átomoe por un átomo que tiene una maea atómica o número de maea diferente de la maea atómica o número de masa usualmente encontrado en la naturaleza. Todos los isótopoe de cualquier átomo particular o elemento particular como ee especifica se contemplan dentro del alcance de los compuestos de la invención, y sue usos. Los isótopos de ejemplo que se pueden incorporar en los compuestoe de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor, cloro y yodo, tal como 2H, 3H, nC, 13C, 14C, 13N, 15N, 150, 170, 180, 33P, 35S, 18F, 36C1, 123I y 125l . Ciertoe co puestoe ieotópicamente marcadoe de la preeente invención (por ejemplo, aquelloe marcadoe con 3H y 14C) eon útilee en eneayoe de distribución del tejido de substrato y/o compuesto. Son útiles isótopos tritiados (es decir, 3H) y con carbono-14 (es decir, 1C) por eu facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la suetitución con ieótopoe máe peeadoe tal como deuterio (es decir, 2H) puede dar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de mayor estabilidad metabólica (por ejemplo, vida media in vivo incrementada o requerimiento reducido de dosis) y por lo tanto se puede preferir en algunae circunetancias. Loe ieótopoe emiten positrones tal como 150, 13N, 1:LC y 18F son útiles para estudioe de tomografía de emieión de poeitronee (PET) para examinar la ocupación del receptor de sustrato. Los compuestos isotópicamente marcadoe de la preeente invención se pueden preparar en general por los siguientes procedimientos análogos a aquelloe deecritoe en los Esquemas de reacción y/o en los Ejemplos máe adelante en la preeente, al sustituir un reactivo isotópicamente marcado por un reactivo no isotópicamente marcado .

Síntesis de Compuestos Individualee de RAF Los compueetos de la Fórmula I se pueden sintetizar por rutas de sínteeie que incluyen proceeoe análogos a aquellos bien conocidos en las técnicas químicas, particularmente en vista de la descripción contenida en la presente. Loe materialee de inicio en general eetán dieponiblee de fuentee comercialee tal como Aldrich Chemi'cale (Milwaukee, Wl) o ee preparam fácilmente usando métodos bien conocidos por aquellos ejfertos en la técnica (por ejemplo, preparados por métodos deecritoe en general en Louis F. Fieser y Mary Fieeer, Reagente for Organic Syntheeie, v. 1-19, Wiley, N. Y. (1967-1999 ed. ) , o Beilsteins Handbuch der organiechen Chemie, 4, Aufl . ed. Springer-Verlag, Berlín, incluyendo complementoe (también dieponible mediante la baee de datoe en línea Beiletein) . ara propósitos ilustrativos, los Esquemae 1 y 2 de reacción representados máe adelante proporcionan rutas potenciales de síntesis de los compuestoe de la preeente invención así como compuestoe intermedios clave . Para una descripción más detallada de los pasos individuales de reacción, ver la Sección de Ej emplos posterior . Aquellos expertos en la técnica apreciarán que se pueden uear otrae rutae de eíntesis para sintetizar los compuestos inventivos . Aunque ee repreeentan materialee y reactivos de inicio específicos en los esquemae de reacción y se analizan más adelante, se pueden sustituir fácilmente otros materiales de inicio reactivos para proporcionar una variedad de derivadoe y/o condicionee de reacción. Ademáe, muchoe de loe compueetoe preparados por los métodoe descritoe máe adelante, ee pueden modificar adicionalmente en vieta de eeta deecripción ueando química convencional bien conocida por aquelloe expertoe en la técnica.

Eequema de reacción 1 Eequema de reacción 2 lu Un procedimiento general para la eínteeis de los compuestoe de la Fórmula Iu como ee mueetra en loe Esquemas de reacción 1 y 2 comprende una reacción de [4+1] -ciclización (ver, por ejemplo, Blackburn, C, et al., Tet. Letters, 39 (1998), 3635-3638 y Groebke, K. y Mehlin F., Synlet, (1998), 661-663) que comprende los componentes apropiadoe de pirazina (1), ieonitrilo (2a ó 2b) y aldehido (3). La reacción se puede llevar a cabo con ya sea derivados de oxima como ee muestra en el Esquema de reacción 1 para proporcionar la oxima deseada, o con el derivado de cetona como se muestra en el Esquema de reacción 2, donde el compuesto intermedio 4 de imidazopirazina se convierte a la oxima Iu por tratamiento con hidroxilamina. Todos los compuestoe se caracterizaron por RMN de protón y MS . Los esquemae de reacción 3 y 4 mueetran rutas de adición a los compueetoe de la presente invención. La condensación de los derivados de pirazina con alfa-halo-cetonas f uncionalizadas con alquilo o arilo ee puede llevar a cabo para preparar lae imidazopirazinas 2 , 3-suetituidas (ver Rimoli, M.G., et al., Eur. J. Med. Chem., 32 (1997), 195-203 y Sablayrolles , C, et al., J. Med. Chem., 27 (1984), 206-212) . La bromación del grupo metilo en C3 se puede llevar a cabo con NBS para dar el bromuro intermedio que se puede acoplar con ácidos borónicos en una reacción de acoplamiento tipo Suzuki para preparar las imidazopirazinas funcional i zadas .

Eequema de reacción 3 Eequema de reacción 4 En la preparación de loe compueetos de la presente invención, puede ser neceearia la protección de funcionalidad remota (por ejemplo, amina primaria o eecundaria) de loe compuestos intermedios . La necesidad de esta protección variará dependiendo de la naturaleza de la funcionalidad remota y de las condiciones de los métodos de preparación. Los métodos amino-protectores adecuadoe (NH-Pg) incluyen acetilo, trifluoroacetilo, t-butoxicarbonilo (BOC) , benciloxicarbonilo (CBz) y 9-fluorenilmetilenoxicarbonilo (Fmoc) . La necesidad de eeta protección ee determina fácilmente por un experto en la técnica. Para una deecripción general de los grupos protectores y su uso, ver T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesie, John Wiley & Sons, Nueva York, 1991.

Métodos de eeparación En cada uno de los esquemas de reacción de ejemplo puede ser ventajoso separar productos de reacción entre sí y/o de los materiales de inicio. Los productos deeeadoe de cada paeo o eerie de paeoe ee eeparan y/o purifican (eeparan máe adelante en la preeente) al grado deeeado de homogeneidad por lae técnicas comunes conocidas. Típicamente, estas separaciones comprenden extracción en múltiples fasee, cristalización de un solvente o mezcla de solventes, destilación, sublimación o cromatografía. La cromatografía puede comprender cualquier número de métodos que incluyen, por ejemplo: métodos cromatográficos de fase inversa y fase normal; de exclusión de tamaño; de intercambio ionice-líquidos de alta, media y baja presión, y aparatoe; analítica de pequeña eecala; de lecho móvil eimulado (SMB) o cromatografía de capa delgada o grueea, preparativa, aeí como técnicae de cromatografía inetantánea y de capa delgada a pequeña eecala. Otra claee de métodoe de separación comprende el tratamiento de una mezcla con un reactivo seleccionado para unirse a o volverse de otro modo separable de un producto deseado, material de inicio ein reaccionar, eubproducto de reacción, o eimilar. Eetoe reactivoe incluyen adeorbentes o absorbentes tal como carbón activado, tamices moleculares, medio de intercambio iónico, o similares. De manera alternativa, los reactivos pueden ser ácidos en el caso de un material básico, bases en el caso de un material -ácido, reactivos de unión tal como anticuerpos, proteínas de unión, queladoree selectivos tal como éteres corona, reactivos de extracción iónica líquido/líquido (LIX), o similaree. La selección de los métodos apropiados de separación depende de la naturaleza de los materialee comprendidos. Por ejemplo, el punto de ebullición y el peso molecular en destilación y sublimación, la presencia o ausencia de grupos funcionales polares en cromatografía, la estabilidad de los materialee en medioe ácidoe y báeicoe en extracción de múltiples fasee, y eimilaree. Un experto en la técnica aplicará técnicae para lograr máe probablemente la eeparación deseada . Se pueden separar mezclas diastereoméricae en sus diastereoisómeros individualee en baee a eue diferenciae fieicoquímicas por métodos bien conocidoe por aquéllos expertos en la técnica, tal como por cromatografía y/o crietalización fraccional. Se pueden eeparar loe enantiómeroe al convertir la mezcla enantiomérica en una mezcla diaetereomérica por reacción con un compueeto óptimamente activo apropiado (por ejemplo, producto auxiliar quiral tal como alcohol quiral o cloruro de ácido de Moeher) , que eepara loe diaetereoisómeros y que convierte (por ejemplo hidroliza) loe diaetereoieómeroe individualee a loe enantiómeros puros correepondientee . También, algunoe de loe compueetoe de la preeente invención pueden eer atropisómeros (por ejemplo, biariloe euetituidoe) y se consideran como parte de esta invención. También se pueden separar loe enantiómeroe por uso de una columna HPLC quiral . Un estereoieómero individual, por ejemplo, un enantiómero, sustancialmente libre de su eetereoieómero ee puede obtener por reeolución de la mezcla racémica ueando un método tal como formación de diaetereómeroe ueando reactivoe de resolución óptimamente activos (Eliel, E. y Wilen, S.

"Stereochemistry of Organic Compounde", John *Wiley & Sone, Inc., Nueva York, 1994; Lochmuller, C. H. , (1975) J. Chromatogr., 113 (3) :283-302) . Lae mezclae racémicae de loe compuestos quirales de la invención se pueden separar y asilar por cualquier método adecuado, que incluye: (1) formación de salee diaetereoméricae iónicae con compueetos quirales y separación por cristalización fraccional u otros métodos, (2) formación de compuestoe diaetereo éricoe con reactivoe de derivatización quirales, separación de los diastereómeroe, y convereión a loe eetereoisómeros puros, y (3) separación de los estereoisómeroe euetancialmente puroe o enriquecidoe directamente bajo condicionee quiralee. Ver: "Drug Stereochemistry, Analytical Methods and Pharmacology", Irving W. Wainer, Ed. , Marcel Dekker, Inc., Nueva York (1993). Bajo el método (1) , se pueden formar salee diaetereoméricae por reacción de baeee quiralee enantioméricamente purae tal como brucina, quinina, efedrina, eetricnina, a-metil-ß-feniletilamina (anfetaminas) , y similaree con compueetoe aeimétricos que tienen funcionalidad acida, tal como ácido carboxílico y ácido sulfónico. Las sales diastereoméricae de pueden inducir para eeparar por crietalización fraccional o cromatografía iónica. Para eeparación de loe ieómeroe ópticoe de compuestos amino, la adición de ácidos carboxílicos o sulfónicoe quiralee, tal como ácido canforeulfónico, ácido tartárico, ácido mandélico, o ácido láctico puede dar por reeultado la formación de lae ealee diastereoméricas . De manera alternativa, por el método (2), el suetrato que se va a resolver se hace reaccionar con un enantiómero de un compuesto quiral para formar un par diastereomérico (E. y Wilen, S. "Stereochemistry of Organic Compounds", John iley & Sons, Inc., 1994, Pág. 322). Los compueetoe diastereoméricos se pueden formar al hacer reaccionar compuestos asimétricoe con reactivos de derivatización quirales enantioméricamente puros, tal como derivados de mentilo, eeguido por eeparación de los diastereómeros e hidrólisie para producir el enantiómero puro o enriquecido. Un método para determinar la pureza óptica comprende hacer esteres quirales, tal como un éster de mentilo, por ejemplo, cloroformiato de (-) -mentilo en la preeencia de una base, o éster de Moeher, acetato de a-metoxi-a- (trifluorometil) fenilo (Jacob III. (1982) J. Org. Chem. 47:4165), de la mezcla racémica, y al analizar el espectro de RMN para la presencia de los dos enantiómeros o diastereómeros atropisoméricoe . Loe diaetereómeroe eetablee de loe compuestos atropisoméricoe ee pueden eeparar y aielar por cromatografía de faee normal e inversa siguiendo los métodos para eeparación de naftil-ieoquinolinas atropisoméricas *(WO 96/15111). Por el método (3), se puede eeparar una mezcla racémica de doe enantiómeros por cromatografía usando una fase estacionaria quiral ("Chiral Liquid Chromatography" (1989) W. J. Lough, Ed. , Chapman y Hall, Nueva York; Okamoto, (1990) J. of Chromatogr. 513:375-378). Los enantiómeros enriquecidos o purificados se pueden distinguir por métodos usados para distinguir otras moléculas quirales con átomos de carbono asimétricoe, tal como rotación óptica y dicroís o circular.

Administración de Compueetoe de la Fórmula I Loe compueetoe de la invención ee pueden adminietrar por cualquier ruta apropiada a la condición que ee trate. Lae rutae adecuadae incluyen oral, parenteral (que incluyen eubcutánea, intramuecular, intravenoea, itraarterial, intradérmica, intratecal y epidural), tranedérmica, rectal, naeal, tópica (incluyendo bucal y eublingual), vaginal, intraperitoneal, intrapulmonar e intranaeal . Para tratamiento inmunoeupresor local, los compuestos se pueden administrar por administración intralesional, incluyendo perfusión o poniendo en contacto de otro modo el injerto con el inhibidor antes del trasplante. Se apreciará que la ruta preferida puede variar con por ejemplo la condición del paciente. Donde el compuesto se administre de manera oral, se puede formular como una pildora, cápeula, tableta, etc., con un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. Donde el compueeto ee administre de manera parenteral , ee puede formular con un vehículo parenteral farmacéuticamente aceptable y en una forma inyectable de doeie unitaria, como ee detalla máe adelante.

Formulacionee Farmacéuticae Como ee indica, los compuestoe de la Fórmula I y las salee y profármacoe farmacéuticamente aceptablee de loe miemoe eon útilee en el tratamiento y/o profilaxis de: trastornos asociadoe con degeneración neuronal que reeulta de eventoe isquémicos, cáncer, neurodegeneración crónica, dolor, migraña e hipertrofia cardiaca. Por consiguiente, otro aspecto de la invención proporciona métodos para prevenir o tratar un trastorno hiperproliferativo, neurodegeneración, hipertrofia cardiaca, dolor, migraña o una enfermedad o evento neurotraumatico, al adminietrar a un mamífero en neceeidad de eete tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I, o una composición que contiene un compuesto de la Fórmula I. Además, la presente invención proporciona además una composición farmacéutica, es decir, formulación, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I. De acuerdo a un aspecto adicional de la invención, se proporciona el uso de un compueeto de la Fórmula I o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del miemo en la elaboración de un medicamento para el tratamiento profiláctico o terapéutico de cualquier estado de enfermedad en un humano, u otro mamífero, que ee exacerba o provoca por un trastorno hiperproliferativo, neurodegeneración, hipertrofia cardiaca, dolor, migraña o una enfermedad o evento neurotraumático. Lae enfermedades/eventos neurotraumáticos como ee definen en la presente incluyen trauma cerebral abierto o penetrante, tal como provocado por cirugía, o una lesión cerrada de trauma cerebral, tal como provocada por una lesión a la región cerebral . También se incluyen dentro de esta definición ataque isquémico, particularmente al área cerebral, ataques isquémicoe momentáneoe deepués de derivación coronaria y declinación cognitiva despuée de otrae condiciones isquémicae momentáneae . El ataque iequémico ee puede definir como un traetorno neurológico focal que resulta de suminietro insuficiente de sangre a un área cerebral particular, usualmente como una coneecuencia de un émbolo, trombo o cierre ateromatoeo local del vaeo sanguíneo. Han estado emergiendo papeles para los estímulos de estrés (tal como anoxia) , lesión por reducción-oxidación, estimulación excitativa neuronal excesiva y citocinas inflamatoriae en eeta área y la preeente invención proporciona un medio para el tratamiento potencial de estas lesiones. Ha estado disponible relativamente poco tratamiento, para una lesión aguda tal como éstae. Loe términoe "cáncer" y "canceroso" se refieren a o describen la condición fisiológica en mamíferos que se caracteriza típicamente por crecimiento celular desrregulado.

Un "tumor" comprende una o máe célulae canceroeae . Loe ejemploe de cáncer incluyen, pero no ee limitan a, carcinoma, linfoma, blaetoma, sarcoma y leucemia o malignidades linfoides. Los ejemplos máe particulares de estos cánceres incluyen cáncer de células escamosas (por ejemplo, cáncer de células escamoeae epitelialee) , cáncer pulmonar que incluye cáncer pulmonar de células pequeñas, cáncer pulmonar de células no pequeñas ("NSCLC"), adenocarcinoma del pulmón y carcinoma escamoeo del pulmón, cáncer del peritoneo, cáncer hepatocelular, cáncer gáetrico o eetomacal que incluye cáncer gastrointestinal, cáncer pancreático, glioblastoma, cáncer cervical, cáncer ovárico, cáncer hepático, cáncer de vejiga, hematoma, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer colo-rectal, carcinoma endometrial o uterino, carcinoma de glándula salival, cáncer de riñon o renal, cáncer de próstata, cáncer vulval, cáncer de tiroides, carcinoma hepático, carcinoma anal, carcinoma del pene, así como carcinoma de cabeza y cuello. Los términos "tratar" y "tratamiento" se refieren tanto a tratamiento terapéutico como a medidas profilácticas y preventivas, en donde el objeto es invertir, prevenir o desacelerar (disminuir) un cambio o trastorno fisiológico indeseado, tal como el desarrollo o propagación de cáncer. Para propósitoe de eeta invención, loe reeultadoe clínicoe benéficos o deseables incluyen, pero no se limitan a, alivio de eínto ae, dieminución de grado de enfermedad, eetabilización (es decir, no empeoramiento) del estado de la enfermedad, retraso o desaceleración del progreso de la enfermedad, mejora o paliación del estado de enfermedad y remisión (ya eea parcial o total) , ya sea detectable o no detectable. "Tratamiento" también puede significar prolongar la eupervivencia en comparación a eupervivencia esperada si no se recibe tratamiento. Aquéllos en necesidad del tratamiento incluyen aquéllos ya con la condición o trastorno así como aquéllos propensos a tener la condición o trastorno o aquéllos en los cualee ee va a prevenir la condición o traetorno. De esta manera, los términos "que trata", "tratar", o "tratamiento" abarcan tratamiento tanto preventivo, es decir, profiláctico y paliativo. La frase "cantidad terapéuticamente efectiva" significa una cantidad de un compuesto de la Fórmula I que (i) trata o previene la enfermedad, condición o trastorno particular, (ii) atenúa, alivia o elimina uno o más síntomae de la enfermedad, condición o traetorno particular, o (iii) previene o retraea el comienzo de uno o más síntomas de la enfermedad, condición o traetorno particular descrito en la presente. En el caso de cáncer, una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la Fórmula I puede reducir el número de células de cáncer, reducir el tamaño del tumor; inhibir (es decir, desacelerar en algún grado y de manera preferente detener) la infiltración de célulae de cáncer en los órganos periféricoe; inhibir (ee decir, desacelerar en algún grado y de manera preferente detener) la metástaeie tumoral; inhibir, en algún grado, el crecimiento tumoral; y/o aliviar en algún grado uno o máe de loe eíntomae aeociadoe con el cáncer. Al grado que un compueeto de la Fórmula I puede prevenir el crecimiento y/o aniquilar lae célulae de cáncer existentes, puede ser citostático y/o citotóxico. Para terapia de cáncer, la eficacia se puede medir, por ejemplo, al valorar el tiempo para el progreso de la enfermedad (TTP) y/o para determinar la velocidad de respueeta (RR) . Se prepara una formulación típica al mezclar un compueeto de la preeente invención y un portador, diluyente o excipiente. Loe portadoree, diluyentee y excipientes adecuados son bien conocidoe por aquéllos expertos en la técnica e incluyen materiales tal como carbohidratos, ceras, polímeros hinchables y/o solublee en agua, materiales hidrófilos o hidrófobos, gelatina, aceites, solventes, agua y similares. El portador, diluyente o excipiente particular usado dependerá del medio y propósito para el cual se eeté aplicando el compueeto de la presente invención. Los solventee ee eeleccionan en general en baee a eolventes reconocidos por los expertos en la técnica como seguroe (GRAS) para eer administrados a un mamífero. En general, los eolventes seguroe son solventes acuosoe no tóxicoe tal como agua y otros solventee no tóxicoe que eon eolublee o mieciblee en agua. Loe eolventes acuosoe adecuadoe incluyen agua, etanol, propilenglicol, polietilenglicolee (por ejemplo, PEG 400, PEG 300), etc., y mezcla de loe miemoe. Lae formulacionee también pueden incluir uno o máe amortiguadores , agentes estabilizadoree, agentee teneioactivoe, agentee humectantee, agentee lubricantee, emulsionadores, agentee de euepensión, conservadoree, antioxidantee , agentee opacificadoree, deelizantee, ayudae de proceeamiento, colorantee, edulcorantee , agentee aromatizantee, agentee saborizantes y otroe aditivoe conocidoe para proporcionar una preeentación elegante del fármaco (ee decir, un compueeto de la preeente invención o compoeición farmacéutica del miemo) o ayuda en la elaboración del producto farmacéutico (ee decir, medicamento) . Las formulaciones se pueden preparar usando procedimientos convencionales de disolución y mezclado. Por ejemplo, la suetancia de fármaco a granel (ee decir, compueeto de la preeente invención o forma eetabilizada del compueeto (por ejemplo, complejo con un derivado de ciclodextrina u otro agente formador de complejoe, conocido)) ee dieuelve en un solvente adecuado en la presencia de uno o más de los excipientes descritos anteriormente. El compuesto de la preeente invención se formula típicamente en formae de dosis farmacéuticas para proporcionar una dosis fácilmente controlable del fármaco y para permitir la captación del paciente con el régimen prescrito. La composición (o formulación) farmacéutica para aplicación se pueden basar en una variedad de maneras dependiendo del método usado para adminietrar el fármaco. En general, un artículo para dietribución incluye un recipiente que tiene depoeitado en el mismo la formulación farmacéutica en una forma apropiada. Los recipientes adecuados son bien conocidos por aquéllos expertos en la técnica e incluyen materiales tal como botellas (de plástico y vidrio) , sobrecitoe, ampolletas, bolsae de pláetico, cilindroe •metálicoe y similares. El recipiente también puede incluir un montaje a prueba de alteración para impedir acceso indiecreto a loe contenidoe del envaee. Ademáe, el recipiente tiene depoeitado en el miemo una etiqueta que deecribe loe contenidos del recipiente. La etiqueta también puede incluir advertencias apropiadas . Las formulaciones farmacéuticae de los compuestos de la presente invención se pueden preparar por varias rutas y tipos de administración. Por ejemplo, un compueeto de la Fórmula I que tiene el grado deeeado de pureza ee puede mezclar opcionalmente con diluyentes, portadoree, excipientes o estábilizadoree farmacéuticamente aceptables (Remington's Pharmaceutical Sciencee (19*80) 16th edition, Oeol, A. Ed. ) , en la forma de una formulación liofilizada, polvo mezclado, o una solución acuosa. La formulación ee puede conducir por •mezclado a temperatura ambiente al pH apropiado, y en el grado deeeado de pureza, con portadoree fisiológicamente aceptables, es decir, portadores que no son tóxicos a loe receptores a las dosis y concentraciones empleadas . El pH de la formulación depende principalmente del uso particular y de la concentración del compuesto, pero puede variar desde aproximadamente 3 a aproximadamente 8. La formulación en un amortiguador de acetato a pH 5 ee una modalidad adecuada. El compueeto inhibidor para el ueo en la preeente eetá preferentemente eetéril. En particular, pueden ser estérilee lae formulacionee que ee van a usar para administración en vivo. Esta esterilización se logra fácilmente por filtración a través de membranas estérilee de filtración. El compuesto ee puede almacenar ordinariamente como una compoeición sólida, una formulación liofilizada o como una solución acuosa . Las composicionee farmacéuticas de la invención se formularán, dosificarán y administrarán de una manera, ee decir, cantidadee, concentracionee, programas, curso, vehículos y ruta de administración, consistente con la buena práctica médica. Los factores para consideración en este contexto incluyen el trastorno particular que se trate, el mamífero particular que se trate, la condición clínica del paciente individual, la causa del trastorno, el sitio de distribución del agente, el método de adminietración, la programación de adminietración, y otroe factoree conocidoe por loe practicantee médicos. La "cantidad terapéuticamente efectiva" del compuesto que se va a administrar se gobernará por estae coneideracionee, y ee la cantidad mínima neceearia para prevenir, mejorar, o tratar el trastorno mediado por factor de coagulación. Esta cantidad eetá preferentemente por abajo de la cantidad que ee tóxica al hospedador o vuelve al hospedador significativamente más sueceptible a eangrado. Como una propoeición general, la cantidad inicial farmacéuticamente efectiva del inhibidor adminietrado parenteralmente por dosis estará en el intervalo de aproximadamente 0.01-100 mg/kg, específicamente de aproximadamente 0.1 a 20 mg/kg de peso corporal del paciente por día, con el intervalo inicial típico del compuesto usado que es 0.3 a 15 mg/kg/día. Los diluyentes, portadores, excipientes y estabilizadoree aceptablee eon no tóxicos a los receptores a las dosie y concentracionee empleadas, e incluyen amortiguadores tal como foefato, citrato y otros ácidos orgánicos; antioxidantes que incluyen ácido ascórbico y metionina; conservadores (tal como cloruro de octadecildimetilbencil-amonio; cloruro de hexametonio; cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio; fenol, alcohol butílico o bencílico; alqui1-parabenoe tal como metil- o propilparabeno; catecol; resorcinol; ciciohexanol; 3-pentanol; y m-cresol) ; polipéptidos de bajo peso molecular (menos de aproximadamente 10 residuoe) ; proteínae, tal como albúmina de euero, gelatina, o inmunoglubilinae; polímeroe hidrófiloe tal como polivinilpirrolidona; aminoácidoe tal como glicina, glutamina, aeparagina, hietidina, arginina o lieina; monoeacáridoe, dieacáridoe y otroe carbohidratoe que incluyen glucoea, mannoea, o dextrinas; agentes quelantes tal como EDTA; azúcares tal como eacaroea, manitol, trehaloea o eorbitol; contra-ionee formadoree de eal tal como sodio; complejos metálicos (por ejemplo, complejos de Zn-proteína) ; y/o agentee teneioactivoe no iónicos tal como TWEEN11 , PLURONICS"1* O polietilenglicol (PEG) . Los ingredientes farmacéuticos activoe también se pueden atrapar en microcápsulae preparadae, por ejemplo, por técnicas de coacervación o por polimerización interfacial, por ejemplo, microcápsulas de hidroximetilcelulosa o gelatina y microcápeulae de poli--(metilmetacrilato) , reepectivamente, en eietemae de dietribución de fármacoe coloidales (por ejemplo, liposomas, microesferas de albúmina, microemulsionee, nanopartículae y nanocápeulae) o en macroemulsiones . Estae técnicas se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Oeol, A. Ed. (1980) . Un "lipoeoma" ee una veeícula pequeña compueeta de varios tipos de lípidos, fosfolípidos y/o agente tensioactivo que es útil para la distribución de un fármaco (tal como los inhibidores de Raf descritos en la presente, y opcionalmente, un agente quimioterapéutico) a un mamífero. Los componentee del liposoma se arreglan comúnmente en una formación de bi-capa, similar al arreglo de lípidos de membranas biológicas. Se pueden preparar preparaciones de liberación soetenida de loe compueetoe de la Fórmula I. Loe ejemploe adecuadoe de preparacionee de liberación eoetenida incluyen matricee eemipermeablee de polímeros hidrófobos sólidos que contienen un compuesto de la Fórmula I, donde las matrices están en la forma de artículos formados, por ejemplo, películas o microcápeulae . Los ejemplos de matrices de liberación eoetenida incluyen poliéeteree, hidrogelee (por ejemplo, poli (2-hidroxietil-metacrilato) , o poli (alcohol vinílico) ) , poliláctidoe (patente de los Estados Unidos número 3,773,919), copolímeros de ácido L-glutámico y gamma-etil-L-gluta ato, etileno-acetato de vinilo no degradable, copolímeros de ácido láctico-glicólico degradable tal como LUPRON DEPOTMR {microesferae inyectablee compueetae de copolímero de ácido láctico-ácido glicólico y acetato de leuprólido) y ácido poli-D- (-) -3-hidroxibutírico. Las formulaciones incluyen aquéllas adecuadas para las rutae de administración detalladas en la presente. Las formulaciones se pueden presentar de manera conveniente en la forma ele dosis unitaria y se pueden preparar por cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de farmacia. Las técnicae y formulacionee ee encuentra en general en Remingto ' s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA) . Estoe métodos incluyen el paso de poner en asociación el ingrediente activo con el portador que conetituye uno o máe ingredientee acceeorioe. En general, lae formulacionee ee preparan al poner de manera uniforme e íntima en asociación el ingrediente activo con portadores líquidos o portadores solidoe finamente divididoe o amboe, y entoncee, ei ee neceeario, formar el producto. Lae formulaciones de un compuesto de la Fórmula I adecuadas para administración oral se pueden preparar como unidades discretae tal como píldorae, cápeulae, cápeulae amiláceae o tabletae que contienen cada una, una cantidad predeterminada de un compueeto de la Fórmula I. Se pueden preparar tabletas comprimidas al comprimir en una en una máquina adecuada el ingrediente activo en una forma fluida tal como un polvo o granulos, opcionalmente mezclada con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, conservador, agente dispersante o activo en la superficie. Se pueden elaborar tabletas moldeadae al moldear en una máquina adecuada una mezcla del ingrediente activo en polvo humectado con un diluyente líquido inerte. Lae tabletae ee pueden revestir opcionalmente o marcar y opcionalmente se formulan para proporcionar liberación lenta o controlada del ingrediente activo desde la misma. Las tabletas, trociscoe, paetillae, suspeneionee acuosas o aceitosas, polvos o gránuloe dispersables, emulsionee, cápeulae duras o blandas, por ejemplo, cápsulas de gelatina, jarabes o elíxires se pueden preparar para uso oral. Las formulaciones de los compuestoe de la Fórmula I propueetae para ueo oral ee pueden preparar de acuerdo a cualquier método conocido en la técnica para la elaboración de composiciones farmacéuticas y eetae composicionee pueden contener uno o máe agentee que incluyen agentes edulcorantes , agentes saborizantee, agentes colorantes y agentes coneervadoree , a fin de proporcionar una preparación sabrosa. Son aceptables tabletas que contienen el ingrediente activo en mezcla con el excipiente farmacéuticamente aceptable no tóxico que son adecuadas para la elaboración de estas tabletas. Estoe excipientee pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tal como carbonato de calcio o sodio, lactoea, foefato de calcio o eodio; agentee granuladoree y desintegrantes, tal como almidón de maíz, o ácido algínico; agentes de unión, tal como almidón, gelatina o acacia; y agentes lubricantes, tal como estearato de magnesio, ácido eeteárico o talco. Lae tabletas pueden estar no revestidas o se pueden revestir por técnicas conocidas que incluyen microencapsulación para retrasar la desintegración y adsorción en el tracto gastrointestinal y proporcionar de este modo una acción sostenida durante un periodo más prolongado. Por ejemplo, se puede emplear un material de retraso de tiempo tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo solo o con una cera. Para el tratamiento del ojo u otros tejidos externos, por ejemplo, boca y piel, las formulacionee se aplican de manera preferente como un ungüento tópico o crema que contiene los ingredientes activos en una cantidad de, por ejemplo, 0.075 a 20 % p/p. Cuando ee formulan en un ungüento, los ingredientes activos se pueden emplear con ya sea una base parafínica o un ungüento miscible en agua. De manera alternativa, los ingredientes activos se pueden formular en una crema con una baee de crema de aceite en agua. Si ee deeea, la fase acuosa de la base de crema puede incluir un alcohol polihídrico, es decir, un alcohol que tiene dos o más grupos hidroxilo tal como propilenglicol, butano-1, 3-diol, mannitol, sorbitol, glicerol y polietilenglicol (incluyendo PEG 400) y mezcla de los mismos. Las formulaciones tópicas pueden incluir de manera deseable un compuesto que mejore la absorción o penetración del ingrediente activo a través de la piel u otras áreas afectadas. Los ejemploe de estos mejoradores de penetración dérmica incluyen sulfóxido de dimetilo y análogoe relacionados . La fase aceitosa de lae emulsiones de esta invención puede eetar constituida de ingredientes conocidos de una manera conocida. En tanto que la fase puede comprender sólo un emulsionador, comprende de manera deseable una mezcla de al menos un emulsionador con una graea o un aceite o con tanto una grasa como un aceite. De manera preferente, se incluye un emuleionador hidrófilo junto con un emuleionador lipófilo que actúa como un eetabilizador . También ee prefiere incluir tanto un aceite como una graea. De manera conjunta, loe emuleionadoree con o ein eetabilizadoree conetituyen la llamada cera emuleionante, y la cera junto con el aceite y graea constituyen la llamada base de ungüento emuleionante que forma la faee diepereada en aceite de lae formulacionee de crema. Loe emuleionadores y estábilizadoree de emulsión adecuadoe para el uso en la formulación de la invención incluyen Tween"11 60, Span"1* 80, alcohol cetoestearílico, alcohol bencílico, alcohol mirietílico, mono-eetearato de glicerilo y lauril-eulfato de eodio. Lae suspensionee acuoeae de la invención contienen loe materialee activoe en mezcla con excipientes adecuados para la elaboración de suepeneiones acuosae. Eetoe excipientee incluyen un agente de euepeneión, tal como carboximetilceluloea sódica, croscarmeloea, povidona, metilceluloea, hidroxipropil-metilceluloea, alginato eódico, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma de acacia, y agentee diepereantes o humectantes tal como fosfátida que ee presenta de forma natural (por ejemplo, lecitina) , un producto de condensación de un óxido de alquileno con un ácido graso (por ejemplo, estearato de polioxietileno) , un producto de condensación de óxido de etileno con un alcohol alifático de cadena larga (por ejemplo, heptadecaetilenoxicetanol) , un producto de condensación de óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y un anhídrido de hexitol -(por ejemplo, monooleato de polioxietilen-sorbitan) . La euepeneión acuoea también puede contener uno o máe coneervadoree tal como etil- o n-propil-p-hidroxi-benzoato, uno o máe agentes colorantes, uno o más agentee eaborizantes y uno o más agentes edulcorantes, tal como sacarosa o sacarina. Las composicionee farmacéuticae de loe compuestos de la Fórmula I pueden estar en la forma de una preparación inyectable estéril, tal como una euspensión acuoea u oleaginoea inyectable eetéril. Esta suepeneión ee puede formular de acuerdo a la técnica conocida ueando aquelloe agentee diepereantee o humectantee adecuadoe y agentee de euepensión adecuados que se han mencionado anteriormente. La preparación inyectable estéril también puede ser una eolución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable, no tóxico, tal como una solución en 1, 3-butano-diol o preparada como un polvo liofilizado. Entre los vehículos y solventee aceptablee que ee pueden emplear están agua, solución de Ringer y eolución isotónica de cloruro de sodio. Ademáe, se pueden emplear de manera convencional aceites fijos estérilee como un eolvente o medio de euspensión. Para eete propóeito, ee puede emplear cualquier aceite fijo insípido incluyendo mono- o di-glicéridoe eintéticoe. Ademáe, ee pueden uear igualmente ácidoe graeoe tal como ácido oleico en la preparación de productos inyectables . La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con el material portador para producir una forma de dosie individual variará dependiendo del hoepedador tratado y del modo particular de adminietración. Por ejemplo, una formulación de liberación en tiempo propueeta para adminietración oral a humanoe puede contener aproximadamente 1 a 1000 mg de material activo combinado con una cantidad apropiada y conveniente de material portador que puede variar deede aproximadamente 5 a aproximadamente 95 % de lae compoeiciones totales (peeo:peeo) . La compoeición farmacéutica ee puede preparar para proporcionar cantidades fácilmente medibles para adminietración. Por ejemplo, una solución acuosa propuesta para infusión intravenosa puede contener desde aproximadamente 3 a 500 µg del ingrediente activo por mililitro de solución a fin de que se presente la infusión de un volumen adecuado a una velocidad de aproximadamente 30 mL/hr . Las formulaciones adecuadas para administración parenteral incluyen eoluciones de inyección estérilee acuoeae y no acuoeas que pueden contener antioxidantee, amortiguadoree , bacteriostatos y solutos que vuelven isotónica la formulación con la eangre del receptor propueeto; y euepeneionee eetériles acuosae y no acuoeas que pueden incluir agentee de euepeneión y agentes espesantes . Las formulaciones adecuadae para administración tópica al ojo también incluyen gotas para ojos en donde el ingrediente activo ee dieuelve o euepende en un portador adecuado, eepecialmente un eolvente acuoeo para el ingrediente activo. El ingrediente activo eetá preferentemente presente en estae formulacionee en una concentración de 0.5 a 20 %, de manera ventajosa de 0.5 a 10 %, particularmente de aproximadamente 1.5% p/p. Lae formulacionee adecuadae para adminietración tópica en la boca incluyen paetillae que comprenden el ingrediente activo en una baee saborizada, usualmente eacaroea y acacia o tragacanto; paetillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina, o sacaroea y acacia; y lavadoe bucales que comprenden el ingrediente activo en un portador líquido adecuado. Se pueden preeentar formulacionee para adminietración rectal, como un eupoeitorio con una baee adecuada que comprende por ejemplo manteca de cacao o un ealicilato.

Las formulaciones adecuadas para adminietración intrapulmonar o naeal tienen un tamaño de partícula por ejemplo en el intervalo de 0.1 a 500 micronee (incluyendo tamaños de partícula en un intervalo entre 0.1 y 500 micrones en incrementos de micrones tal como 0.5, 1, 30 micronee, 35 micronee, etc.), que ee adminietra por inhalación rápida a travée del paeaje naeal o por inhalación a travée de la boca para alcanzar loe eacoe alveolaree . Lae formulacionee adecuadas incluyen solucionee acuosas o aceitosas del ingrediente activo. Las formulaciones adecuadas para administración en aerosol o en polvo seco ee pueden preparar de acuerdo a métodos convencionales y ee pueden dietribuir con otroe agentes terapéuticos tal como compuestoe ueadoe hasta ahora en el tratamiento o profilaxis de trastornos como se describe más adelante. Las formulaciones adecuadas para administración vaginal se pueden presentar como pesarioe, tampones, cremas, geles, paetae, espumas o formulaciones de aspereión que contienen ademáe del ingrediente activo portadoree tal como eon bien conocidoe en la técnica por eer apropiadoe . Lae formulacionee ee pueden envasar en recipientes de dosis unitarias o de múltiples dosis, por ejemplo ampolletas y frascoe cerradoe, y ee pueden almacenar en una condición eecada por congelación (liofilizada) que requiere eólo la adición del portador líquido inerte, por ejemplo, agua, para inyección inmediatamente antes del uso. Las solucionee y euepensiones de inyección extemporánea ee preparan de polvoe, gránuloe y tabletae eetérilee de la claee deecrita anteriormente. Lae formulaciones de dosis unitarias preferidae eon aquéllae que contienen una doeie diaria o sub-doeie diaria unitaria, como se cita anteriormente en la presente, o una fracción apropiada de la misma, del ingrediente activo. La invención proporciona además composicionee veterinarias que comprenden al menos un ingrediente activo como se define anteriormente junto con un portador veterinario para el mismo. Los portadores veterinarioe eon materialee útiles para el propósito de administrar la compoeición y pueden ser materiales sólidos, líquidos o gaeeosos que de otro modo son inertes o aceptables en la técnica veterinaria y eon compatiblee con el ingrediente activo. Eetae compoeicionee veterinariae ee pueden adminietrar de manera parenteral, oral o por cualquier otra ruta deeeada.

Terapia de Combinación Loe compueetoe de la Fórmula I y derivadoe farmacéuticamente aceptables de los miemoe, ee pueden emplear eoloe o en combinación con otroe agentee terapéuticoe para el tratamiento de lae condicionee mencionadae anteriormente. En particular, ee puede combinar un compueeto de la Fórmula I en una formulación de combinación farmacéutica, o régimen de doeificación como terapia de combinación, con un eegundo compueeto que tienen propiedadee anti-hiperproliferativae o que ee útil para tratar un traetorno hiperproliferativo (por ejemplo, cáncer) . El eegundo compuesto de la formulación de combinación farmacéutica o régimen de dosis tiene de manera preferente actividades complementarias al compuesto de la Fórmula I tal que no se afectan de manera adversa entre sí. Estae moléculae eetán adecuadamente preeentes en combinación en cantidadee que eon efectivae para el propóeito propueeto. La terapia de combinación ee puede adminietrar como un régimen eimultáneo o eecuencial. Cuando ee administra de manera secuencial, la combinación se puede administrar en dos o más administraciones. La administración combinada incluye co-administración, usando formulaciones separadae o una formulación farmacéutica individual, y adminietración consecutiva en cualquier orden, en donde de manera preferente hay un periodo de tiempo en tanto que amboe (o todos) los agentes activos ejercen simultáneamente sue ac ividadee biológicae. Lae doeie adecuadas para cualquiera de los agentes co-administrados anteriores son aquéllas actualmente usadae y ee pueden dieminuir debido a la acción combinada (einergia) del agente recién identificado y otroe agentes o tratamientos quimioterapéuticos.

La terapia de combinación puede proporcionar "sinergia" y probar ser "sinergística" , ee decir, el efecto logrado cuando loe ingredientes activoe ueadoe conjuntamente ee mayor que la euma de loe efectoe que reeultan de usar separadamente los compuestoe . Se puede lograr un efecto sinérgico cuando loe ingredientee activoe eon: (1) co-formuladoe y administrados o distribuidoe de manera eimultánea en una formulación de doeie unitaria combinada; (2) dietribuidoe por alternación o en paralelo como formulacionee eeparadae; o (3) por algún otro régimen. Cuando ee dietribuyen en terapia de alternación, se puede lograr un efecto sinérgico cuando los compuestos ee adminietran o dietribuyen de manera eecuencial, por ejemplo, por diferentee inyecciones en jeringas separadae. En general, durante la terapia de alternación, ee administra una dosis efectiva de cada ingrediente activo de manera secuencial, es decir, en serie, en tanto que en la terapia de combinación, se administran conjuntamente dosis efectivas de doe o má ingredientee activos . En una modalidad particular, en terapia anti-cáncer, se puede combinar un compuesto de la Fórmula I con otros agentes quimioterapéuticos, hormonales o de anticuerpo así como combinar con terapia quirúrgica y radioterapia. Las terapias de combinación de acuerdo a la presente invención comprenden de esta manera la adminietración de al menoe un compuesto de la Fórmula I o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, y el uso de al menos otro método de tratamiento de cáncer. De manera preferente, lae terapias de combinación de acuerdo a la presente invención comprenden la administración de al menos un compuesto de la Fórmula I o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un agente quimioterapéutico farmacéuticamente activo. Estos incluyen agentes quimioterapéuticos existentes y potenciales. Loe compueetoe de la Fórmula I y loe otroe agentee quimioterapéuticoe farmacéuticamente activoe ee pueden adminietrar conjuntamente en una compoeición farmacéutica unitaria, o de manera eeparada, y cuando ee adminietran de manera eeparada esto puede presentaree de manera eimultánea o eecuencial en cualquier orden. Eeta adminietración secuencial puede estar cerca en tiempo o lejos en tiempo. La cantidad de loe compuestos de la Fórmula I y los otros agentes quimioterapéuticos farmacéuticamente activos y las programacionee relativas de administración se eeleccionarán a fin de lograr el efecto terapéutico combinado deseado. Los agentes quimioterapéuticos farmacéuticamente activos que pueden eer útiles en combinación con un compuesto de la Fórmula I o un derivado farmacéuticamente aceptable del miemo, incluyen pero no ee limitan a loe eiguientes: 1) agentes anti-neoplásicos específicos del ciclo celular que incluyen, pero no se limitan a, diterpenoides tal como paclitaxel y su análogo docetaxel; venenoe de tubulina tal como taxo/taxano o alcaloides de vinca tal como vinblastina, vincristina, vindesina, y vinorelbina; epipodofilotoxinae tal como etopósido y tenipósido; fluoropirimidinae tal como 5-fluorouracilo y fluorodeeoxiu idina; antimetabolitoe tal como alopurinol, fludarabina, metotrexato, cladrabina, citarabina, mercaptopurina, gemcitabina, y tioguanina; y camptotecinae tal como 9-lmino-camptotecina, irinotecano, topotecano, y lae variae formae ópticas de 7- (4-metilpiperazino-metileno) -10, 11-etilendioxi-2 -camptotecina; (2) agentes quimioterapéuticos citotóxicos que incluyen, pero no ee limitan a, agentee alquilantee tal como melfalano, clorambucilo, ciclofoefamida, mecloretamina, hexametiÍmelamina, bueulfano, carmuetina, lomuetina, dacarbazina y nitroeoureae; antibióticoe anti-tumor tal como doxorrubicina, daunomicina, epirubicina, idarubicina, mitomicina-C, dactinomicina, bleomicina y mitramicina; y complejos de coordinación de platino tal como cisplatina, carboplatina, y oxaliplatina; y (3) otros agentes quimioterapéuticos incluyen, pero no ee limitan a, anti-eetrógenoe tal como tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno e yodoxifeno; progeetrógenoe tal como acetato de megestrol; inhibidores de aromatasa tal como anaetrozol, letrazol, vorazol, y exemestano; antiandrógenos tal como flutamida, nilutamida, bicalutamida, y acetato de ciproterona; agonietas y antagonistas de LHRH tal como acetato de goserelina y luprólido, inhibidores de testosterona-5-alfa-dihidro-reductasa tal como finasterida; inhibidores de metaloproteinasa tal como marimastat; antiprogestrógenoe; mitoxantrona, 1-aeparaginasa, inhibidores de la función del receptor del activador de uroquinasa-plaeminógeno; inhibidores de lae tiroeina-cinaeae c-kit y bcr/abl, (tal como Gleevec), inmunoterapia, inmunoconjugadoe, citocinas (tal como IL-2, IFN alfa y beta), vacunas de tumor (incluyendo vacunas de célula dendrítica), talidomida, inhibidores de COX-2, glucocorticoides (tal como prednisona y decadron), seneibilizadoree de radiación (tal como temazolamida) , inhibidoree de función de factor de crecimiento tal como inhibidoree de lae funciones del factor de crecimiento de hepatocitos; erb-B2, erb-B4, receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y receptores de factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR) ; inhibidores de angiogénesis tal como inhibidores de la función de los receptores Ephrin (tal como, EphB4) , receptores de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR) y los receptores de angiopoyetina (Tiel y Tie2); y otros inhibidores de cinasa tal como inhibidoree de CDK2 y CDK4. Los agentee anti-neoplásicoe pueden inducir efectos anti-neoplásicos de una manera específica del ciclo celular, es 'decir, son específicos de la fase y actúan en una fase eepecífica del ciclo celular, o se unen al ADN y actúan de una manera no específica al ciclo celular, es decir, son no específicos del ciclo celular y operan por otros mecanismoe.

Metabolitoe de Compueetos de la Fórmula I También caen dentro del alcance de esta invención los productos metabólicos in vivo de los compuestos de la Fórmula I descritoe en la presente. Un "metabolito" es un producto farmacológicamente activo producido a través del metabolismo en el cuerpo de un compuesto especificado o sal del mismo. Eetoe productoe pueden reeultar por ejemplo de la oxidación, reducción, hidrólieie, amidación, deeami-dación, eeterificación, deeeeterificación, eecieión enzimática, y eimilares, del compuesto administrado. Por consiguiente, la invención incluye metabolitos de los compuestoe de la Fórmula I, incluyendo compueetoe producidos por un proceso que comprende poner en contacto un compuesto de esta invención con un mamífero durante un periodo de tiempo suficiente para producir un producto metabólico del mismo. Los productos de metabolitos ee identifican típicamente al preparar un ieótopo radiomarcado (por ejemplo, 14C o 3H) de un compueeto de la invención, al adminietrarlo de manera parenteral en una doeie detectable (por ejemplo, mayor de aproximadamente 0.5 mg/kg) a un animal tal como rata, ratón, cobayo, mono o al hombre, al permitir tiempo euficiente para que se presente el metabolismo (típicamente de aproximadamente 30 eegundoe a 30 horae) y al aielar eue productos de conversión de la orina, sangre u otras muestras biológicas. Estoe productoe ee aíelan fácilmente pueeto que eetán marcados (los otros se aislan por el uso de anticuerpos capaces de unirse a epitopos sobreviven en el metabolito) . Las estructurae de loe metabolitos se determinan de manera convencional, por ejemplo, por análisie de MS, LC/MS o RMN. En general, el análisie de los metabolitos se hace de la miema manera como loe eetudioe convencionalee de metaboliemo de fármacoe, bien conocidoe por aquélloe expertoe en la técnica. Loe productoe de metabolitos, en tanto que no se encuentran de otro modo in vivo, son útilee en eneayoe de diagnóetico para doeificación terapéutica de loe compueetos de la invención.

Artículos de Manufactura En otra modalidad de la invención, se proporciona un artículo de manufactura, o "kit", que contiene materiales útiles para el tratamiento de los trastornos descritos anteriormente. En una modalidad, el kit comprende un recipiente que comprende una composición de la Fórmula I. El kit puede comprender además una etiqueta u hoja de inserción de envase en o asociada con el recipiente. El término "hoja de inserción de envase" ee uea para referiree a lae instrucciones habitualmente incluidas en los envasee comercialee de productoe terapéuticoe, que contiene información acerca de lae indicaciones, ueo, doeie, adminietración, contraindicacionee y/o advertencias con reepecto al ueo de esos productos terapéuticos. Los recipientes adecuados incluyen, por ejemplo, botellas, frascoe, jeringas, paquetes de blister, etc. El recipiente se puede formar a partir de una variedad de materiales tal como vidrio o plástico. El recipiente retiene un compuesto de la Fórmula I o una formulación del mismo que es efectiva para tratar la condición y puede tener un orificio de acceso estéril (por ejemplo, el recipiente puede ser una bolsa de solución intravenosa o un frasco que tiene un tapón perforable por una aguja en inyección hipodérmica) . La etiqueta u hoja de inserción de envase indica que la composición se usa para tratar la condición de elección, tal como cáncer. En una modalidad, la etiqueta u hoja de inserción de envase indica que la composición que comprende un compuesto de la Fórmula I se puede uear para tratar un traetorno que reeulta de crecimiento celular anormal. Además, la etiqueta u hoja de inserción de envase puede indicar que el paciente que se va a tratar es uno que tiene un trastorno tal como un trastorno hiperproliferativo, neurodegeneración, hipertrofia cardiaca, dolor, migraña o una enfermedad o evento neurotraumático. La etiqueta u hoja ole ineerción de envaee también puede indicar que la compoeición se puede usar para tratar otros trastornos. De manera alternativa, o adicionalmente, el artículo de manufactura puede comprender además un segundo recipiente que comprende un amortiguador farmacéuticamente aceptable, tal como agua bacteriostática para inyección (BWFI) , solución salina amortiguada con fosfato, solución de Ringer y solución de dextrosa. Puede incluir ademáe otroe materialee deseables desde un punto de vista comercial y de usuario, incluyendo otros amortiguadores, diluyentes, filtros, agujas y jeringas. El kit puede comprender además instruccionee para la adminietración del compueeto de la Fórmula I y, ei está presente, la segunda formulación farmacéutica. Por ejemplo, ei el kit comprende una primera compoeición que comprende la Fórmula I y una segunda formulación farmacéutica, el kit puede comprender además instruocionee para la administración simultánea, secuencial o separada de la primera y segunda composición farmacéutica a un paciente en necesidad del mismo. En otra modalidad, loe kite eon adecuadoe para la dietribución de formae oralee eólidae de un compuesto de la Fórmula I, tal como tabletas o cápsulas. Este kit incluye de manera preferente varias dosie unitariae. Eetos kits pueden incluir una tarjeta que tiene lae dosis orientadas en el orden de su uso propuesto. Un ejemplo de este kit es un "paquete de blister" . Los paquetes de Blister son bien conocidoe en la induetria del envasado y se usan ampliamente para envasar formas de dosie unitarias farmacéuticas. Si se desea, ee puede proporcionar una ayuda de memoria, por ejemplo en la forma de númeroe, letrae, u otrae marcacionee o con una hoja de ineerción de calendario, que dietinga los días en el programa de tratamiento en los cuales ee pueden adminietrar las dosie. De acuerdo a una modalidad, un artículo de manufactura puede comprender (a) un primer recipiente con un compueeto de la Fórmula I contenido en el miemo; y opcionalmente (b) un eegundo recipiente con una eegunda formulación farmacéutica contenida en le miemo, en donde la eegunda formulación farmacéutica comprende un eegundo compueeto con actividad anti-hiperproliferativa. De manera alternativa, o adicionalmente, el artículo de manufactura puede comprender ademáe un tercer recipiente que comprende un amortiguador farmacéuticamente aceptable, tal como agua bacterioetática para inyección (BWFI) , eolución salina amortiguada con fosfato, solución de Ringer y eolución de dextroea. Ademáe puede incluir otroe materiales deseables desde un punto de vista comercial y de usuario, incluyendo otros amortiguadores, diluyentes, filtros, agujas y jeringas. En ciertae modalidadee diferentee, en donde el kit comprende una compoeición de la Fórmula I y un eegundo agente terapéutico, el kit puede comprender un recipiente para contener las composiciones separadae tal como una botella dividida o un envaee de hojae divididae, ein embargo, las composiciones separadas también pueden estar contenidas dentro de un recipiente no dividido, individual. Típicamente, el kit comprende instruccionee para la adminietración de los componentes separados . La forma del kit es particularmente ventajosa cuando los componentes eeparadoe ee administran de manera preferente en diferentes formas de dosis (por ejemplo, oral y parenteral) , se adminietran a diferentee intervaloe de dosis, o cuando se desea la titulación de los componentes individuales de la combinación por el facultativo que prescribe.

Evaluación Biológica Se co-expreeó la proteína mutante B—Raf 447-717 (V600E) con la proteína chaperona Cdc37, vuelta compleja con Hsp90 (Roe, et al. (2004) Cell 116:87-98; Stancato, et al. (1993) J. Biol . Chem. 268:21711-21716). La determinación de la actividad de Raf en la muestra es poeible por varios métodos de detección directa o indirecta (publicación de patente de loe Estadoe Unidos número 2004/082014) . Se puede valorar la actividad de la proteína B-Raf humana recombinante in vi tro por ensayo de la incorporación de fosfato radiomarcado a cinasa MAP recombinante (MEK) , un suetrato fieiológico conocido de B-Raf, de acuerdo a la publicación de patente de loe Estados Unidos número 2004/127496 y WO 03/022840. La actividad/inhibición de B-Raf de longitud completa V600E se estimó al medir la incorporación de fosfato radiomarcado de [?-33P]PTA en MEK tipo silveetre modificada con FSBA (Ejemplo 8) . Los métodos adecuados de la actividad de Raf dependen de la naturaleza de la muestra. En lae célulae, la actividad de Raf ee determina por una parte por la cantidad de Raf expresada en la celular, y por otro parte por la cantidad de Raf activada. La activación de la trascripción de genes que codifican para la proteína Raf, en particular la proteína B-Raf, se puede hacer, por ejemplo, al determinar la cantidad del ARNm de Raf . Los métodos normales de la técnica anterior comprenden por ejemplo la hibridación en trozos de ADN, RT-PCR, extensión por cebadores y protección de ARN. Adicionalmente, la determinación de la actividad de Raf en base a la inducción o represión de la trascripción de los genes de Raf respectivoe, también puede tomar lugar por el acoplamiento del promotor de Raf a conetrucciones adecuadas ¿el gen indicador. Los ejemplos de genes indicadores adecuadoe eon el gen de cloranfenicol-traneferaea, la proteína fluoreecente verde (GFP) y variante de la misma, el gen de luciferasa y el gen de Renilla. La detección del incremento de la expreeión de proteínae de Raf también ee puede hacer ein embargo al nivel de la proteína, en este caso la cantidad de proteína que ee detecta por ejemplo por anticuerpos dirigidos contra la proteína Raf . El cambio de la actividad de la proteína Raf también se puede asentar sin embargo a foeforilación o deefosforilación incrementada o reducida de la proteína. Por ejemplo, la cinasa B-Raf ee regula por la fosforilación de loe reeiduoe 599Thr y 602Ser (Zhang B. H. y Guan K. L. (2000) EMBO J. 19:5429). El cambio de la foeforilación de proteínae B-Raf ee puede detectar, por ejemplo, por anticuerpoe dirigidos contra treonina o serina fosforilada. Pueeto que las proteínas Raf son treonina/serina-cinaea , también se puede determinar la actividad de la proteínae Raf por su actividad enzimática. La proteína MEK es por ejemplo, un suetrato de B-Raf y el grado de la foeforilación de MEK permite la determinación de la actividad de B-Raf en la muestra. De la misma manera, la fosforilación de otros suetratoe, como por ejemplo MBP y péptidos que se fosforilan de manera eepecífica por Raf (Salh, et al. (1999) Anticancer Res . 19:731-740; Bondzi, et al. (2000) Oncogene 19:5030-5033), de lae proteínae Raf ee puede usar para determinar la actividad reepectiva. Pueeto que Raf ee parte de una caecada de eeñalee donde una eerie de cinaeae ee foeforilan y activan reepectivamente por una cinaea sobrecoordinada, también se puede determinar la actividad de Raf al evaluar el grado de fosforilación de cada cinasa subordinada a Raf. Esta llamada ruta de cinasas de correlación conduce, entre otras característicae, a una activación eepecífica de loe factoree de traecripción y de eeta manera a una activación tranecripcional de genes, tal que 5 se puede determinar indirectamente la actividad de Raf al medir la actividad de estoe genes objetivos. Los compuestoe de ejemplo de la Tabla 1 ee prepararon, caracterizaron, y valoraron para eu actividad de unión a B-Raf y actividad in vi tro contra célulae de tumor.

La variedad de actividadee de unión a B-Raf fue menor de 1 nM a aproximadamente 10 µM. Ciertoe compuestos de ejemplo de la invención tienen valores de IC5o de actividad de unión a B-Raf menoree de 10 nM. Ciertoe compueetoe de la invención tienen actividad baeada en célulae, ee decir, célulae que expresan -•-5 mutantes activados de la cinasa objetivo B-Raf, valores de IC50 menores de 100 nM.

Ejemplos A fin de ilustrar la invención, se incluyen los 0 siguientes ejemplos. Sin embargo, se va a entender que estos ejemplos no limitan la invención y solo se proponen para sugerir un método para practicar la invención. Las pereonas expertos en la técnica reconocerán que lae reacciones químicas descritas se pueden adaptar fácilmente para preparar varios 5 inhibidoree de Raf diferentes de la invención, y se contempla que eetán dentro del alcance de esta invención métodos alternativoe para preparar el compueeto de eeta invención. Por ejemplo, la eínteeie de compuestos no ejemplificados de acuerdo a la invención se puede realizar de manera exitosa por modificaciones evidentes para aquéllos expertos en la técnica, por ejemplo, al proteger de manera apropiada grupos de interferencia, al utilizar otros reactivoe adecuadoe conocidoe en la técnica diferentee de aquélloe deecritoe, y/o al hacer modificacionee de rutina de lae condicionee de reacción. De manera alternativa, ee reconocerán otrae reacciones descritae en la presente o conocidas en la técnica como que tienen aplicabilidad para preparar otroe compuestos de la invención.

Ejemplo 1 Preparación general de isonitrilo-oximae Paso A: Se dejó a reflujo durante la noche una mezcla de 5-amino-2 , 3 -dihidroinden-1-ona (5) y formiato de butilo (5 eq.) . La mezcla de reacción entoncee ee concentró a un aceite que eolidificó en el reposo. El material crudo [N- ( l-oxo-2 , 3-dihidro-lH-inden-5-il ) formamida (15.00 g, 73 mmol)] se suependió en THF frío (0°C) (300 mL ) y trietilamina (81 mL, 582 mmol) . A eeto ee adicionó lentamente 6.6 mL (1 eq.) de P0C13. La HPLC después de 2 horas mostró conversión casi completa. La mezcla de reacción cruda se adicionó a gel de sílice y se concentró (temperatura del baño y se mantuvo a aproximadamente 25°C), y la mezcla concentrada se cargó en una columna de sílice. El producto se eluyó con DCM (100%) para dar 5-isociano-2 , 3 -dihidroinden-1-ona (6) . Paeo B: 5-isociano-2 , 3 -dihidroinden-1-ona (6) (3.00 g, 19.1 mmol) se combinó con 1.4 e . De 0-(tert-butildimetileilil ) hidroxilamina (3.94 g, 26.7 mmol) y TsOH-H2O (0.363 g, 1.91 mmol) en 100 mL de CHC13 y se calentó a reflujo durante la noche. La TLC mostró una pequeña cantidad de material de inicio restante y dios puntos no polares que corresponden a los isómeros de oxima. La mezcla de reacción se filtró y se concentró a un semi-sólido café, luego se purificó inmediatamente al cargar en una columna de sílice con DCM y fluyendo con MeOH al 1 %/DCM para dar 4.1 g (75%) de O-tert-butildimetilsilil-oxima de 5-isociano-2 , 3-dihidroinden-l-ona (7).

Ej emplo 2 Preparación de oxima de 5- ( 2 - ( 4- (hidroximetil ) fenil ) imidazol [ 1 , 2-a] pirazin-3-ilamino) -2 , 3 -dihidro- lH-inden-1 -ona ( 13 ) 11 Paso A: A una solución fría (0°C) de 4-(dietioximetil ) benzaldehído (5.2 g, 24 mmol) en MeOH (50 L) se adicionó NaBH4 (0.93 g, 24 mmol) , y la mezcla de reacción ee agitó durante 3 horae. El MeOH ee removió y el reeiduo ee tomó en DCM y ee diluyó con agua. La capa acuoea se extrajo con DCM (3 x 50 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron, se filtraron y concentraron. El aceite crudo se disolvió en MeOH (50 mL) y se enfrió a 0°C. A esto se adicionó HCl 2N (10.0 ml ) en éter. La mezcla de reacción se dejó a temperatura ambiente durante 24 horas. El MeOH se removió y e producto crudo se purificó por cromatografía en columna instantánea, fluyendo con EtOAc/hexano (3:7) para producir 2.92 g de 4- (hidroximetil ) benzaldehído (11) como un aceite incoloro . 112 11 Paso B: Se combinó pirazin-2-amina (12) (0.10 g, 1.1 mmol) con 0.21 g (1.3 mmol) de 4-(hidroximetil)benzaldehído (11) y Sc(OTf)3 (0.053 g, 0.11 mmol) y la combinación se disolvió en DCM/MeOH (1:1) y se agitó durante 1 hora. A esto se adicionaron 0.310 g (1.1 mmol) de O-tert-butildime ileilil-oxima de 5-ieociano-2 , 3 -dihidroinden-1-ona (7) y la mezcla de reacción se dejó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y purificó por cromatografía en columna instantánea, fluyendo con DCM, DCM/MeOH (50:1) y DCM/MeOH (25:1) para proporcionar 0.175 g del producto deseado (13). MS (APCl) m/z 386.0 (M+l).

Ejemplo 3 Preparación de 2-(4-(3-(l- (hidroxiimino) -2, 3-dihidro-lH-inden-5-ilamino) imidazo [1, 2-a]pirazin-2-il) enoxi) -N-metilacetamida (14) Paso A: Se suependió ácido 2- (4-formilfenoxi) acético en 20 mL de DCM a 0°C, y ee adicionaron 0.5 L de IMF eeguido por la adición gota a gota de cloruro de oxalilo. La solución se dejó calentar a temperatura ambiente con agitación hasta que se detuvo la emieión de gae y fue homogénea la eolución. La eolución que contiene el cloruro de ácido crudo ee concentró bajo vacío y el residuo se re-suependió en DCM, se enfrió a 0°C, y se adicionaron metilamina y DIEA. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente con agitación durante 12 horas . La mezcla de reacción entonces ee vertió en HCl al 5 %, ee lavó 3 vecee con EtOAc, se eecó eobre sulfato de sodio, se filtró y concentró a un aceite café espeeo que se purificó por columna usando DCM/MeOH para dar 2- (4-formilfenoxi) -N-metilacetamida (9) como un sólido blanquecino. RMN (CDC13, 400 MHz), d = 9.9 (ÍH, s) , 7.88 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.04 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.6-6.5 (1H, BS, 4.54 (2H, s), 2.93 (3H, d, J = 4.7 Hz] 12 14 Paso B: Una mezcla de pirazin-2-amina (12) (1.1 eq.), 2- (4-formilfenoxi ) -N-metilacetamida (9) (1.1 eq.) y una cantidad catalítica de Sc(OTf)3 se agitó en 2 L de DCM/MeOH 1:1 a temperatura ambiente durante 30 minutos. A esto se adicionó O-tert-butildimetileilil-oxima de 5-ieociano-2 , 3 -dihidroinden-1-ona (1 eq . ) como una eolución de 2 L en DCM/MeOH 1:1 y la mezcla ee agitó a temperatura ambiente durante 18 horae. La mezcla de reacción entoncee ee concentró bajo vacío y el reeiduo se tomó en EtOAc (con una pequeña cantidad de metano1 adicionada para ayudar con la disolución) y se purificó por columna usando MeOH al 1-5 %/EtOAc + NH40H al 1 % . El producto deseado (14) se aisló como un sólido amarillo claro. MS (APCl) m/z 443.1 (M+l).

Ejemplo 4 Preparación de oxima de 5- (2- (l-metil-lH-indol-3-il) imidazo [1, 2-a]pirazin-3-ilamino) -2, 3-dihidro-lH-inden-1-ona (17) Paso A: Se combinó 5-ieociano-2 , 3-dihidroinden-l-ona (6) (60.0 mg, 379 µmol) con pirazin-2-amina <12) (36.1 mg, 379 µmol), l-metil-lH-indol-3-carbaldehído (15) (60.4 mg, 379 µmol) y Sc(OTf)3 (18.7 mg, 37.9 µmol) en DCM/MeOH y se agitó a temperatura ambiente durante la noche . El solvente se evaporó y purificó por la sílice usando MeOH al 2 %/EtOAc para proporcionar 5- { 2 - { 1-meti1-ÍH-indol-3-il) imidazo[1,2-a]pirazin-3-ilamino) -2, 3-dihidroinden-l-ona (16). MS (APCl) m/z (M+l) .

Paeo B: La cetona (16) ee suspendió en 20 mL de EtOH/H201:1 y se calentó a reflujo con un exceso de H2NOH acuoeo (2 ml) . La TLC moetró que la reacción eetaba completa deepuée de 6 horae, que ee confirmó por LCMS. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo se transfirió a un embudo de separación y se extrajo entre EtOAc y agua. La capa orgánica se secó, se filtró y se concentró a un sólido amarillo. La purificación se llevó a cabo usando cromatografía en gel de sílice usando MeOH al 2 %/EtOAc. El producto deseado (17) se aisló (1 3% de rendimiento) .

Ejemplo 5 Preparación de la oxima de 5- (2- (4-aminofenil) imidazo[l, 2-a]pirazin-3-ilamino) -2 , 3-dihidro-lH-inden-1-ona (20) 11 Paso A: Se disolvieron pirazin-2-amina (12) (0.060 g, 0.63 mmol), 2- ( 4-formilfenoxi ) -N-me ilacetamido (18) (0.12 g, 0.76 mmol) y Sc(0Tf)3 (0.031 g, 0.063 mmol) en DCM/MeOH (1:1) y se agitaron durante 1 hora. A esto se adicionó 5-isociano-2 , 3-dihidroinden-1-ona (6) (0.100 g, 0.63 mmol), y la mezcla de reacción ee dejó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción ee concentró y purificó por cromatografía en columna inetantánea, eluyendo con DCM, DCM/MeOH (50:1), DCM/MeOH (25:1) para producir 0.111 g de N- ( 4- ( 3 - ( l-oxo-2 , 3 -dihidro-lH-inden-5 -ilamino ) imidazo [ 1 , 2-a]pirazin-2-il ) fenil ) acetamida (19) como un eólido naranja. MS (APCl) m/z 398.2 (M+l) . Paso B: Una mezcla de al acetamida (19) (0.108 g, 0.26 mmol) e hidroxilamina (50 % en peso, 2.0 mL) se sometió a reflujo en (5 mL) durante 48 horas. El precipitado amarillo resultante se recolectó por filtración y se lavó con MeOH y DCM para producir 0.040 g del producto deseado (20). MS (APCl) m/z 371.2 (M+l) .

Ejemplo 6 Preparación de N- (2- (dimetilamino) etil) -4- (3- (1- (hidroxiimino) -2, 3-dihidro-lH-inden-5-ilamino) imidazo [1, 2-a]pirazin-2-il)benzamida (22) Una mezcla de pirazin-2-amina (12) (0.05 g, 0.52 mmol, 1.0 equivalente), N- (2- (dimetilamino) til) -4-formilbenzamida (21) (0.12 g, 0.52 mmol, 1.0 equivalente) y ácido toluenosulfónico (0.12 g, 0.65 mmol, 1.25 equivalente) ee agitó en 2 mL de MeOH/DCM 1:1 a temperatura ambiente durante 45 minutos. A esto se adicionó 0-tert-butildimetileilil-oxima de 5-ieociano-2, 3-dihidroinden-l-ona (7) (0.150 g, 0.52 mmol, 1.0 equivalente) en 1 mL de DCM/MeOH 1:1 eeguido por la adición de una cantidad catalítica de Sc(OTf)3. La reacción ee agitó a temperatura ambiente durante 3 horae. La TLC mostró el producto (MeOH al 10 %/EtOAc, NH4OH al 1 %) , que se confirmó por MS y LC/MS. Se adicionó agua (0.5 mL) seguido por bicarbonato de eodio eólido. La solución se agitó durante 30 minutos, y luego se adicionó sulfato de sodio sólido. La mezcla de reacción se filtró después de 1 hora y se concentró a un sólido amarillo. El residuo se tomó en acetato de etilo, ee lavó con agua, ee eecó y ee purificó por cromatografía en columna ueando DCM-MeOH. El producto deeeado (22) ee aisló como un sólido amarillo. MS (APCl) m/z 470.1 (M+l) .

Ejemplo 7 Preparación de 2- (4- (3- (1- (hidroxiimino) -2, 3-dihidro-lH-inden-5-ilamino) imidazo[l, 2-a]pirazin-2-il) fenoxi) acetato de metilo (24) En una solución de 1 mL de DCM/MeOH 1:1 se adicionaron pirazin-2-amina (12) (0.O498 g, 0.524 mmol), 2-(4-formilfenoxi) acetato de metilo (23) (0.102 g, 0.524 mmol) (preparado del ácido y trimetileilil-diazometano) y Sc(OTf)3 catalítico. La mezcla ee agitó durante 1 hora antee de adicionar O-tert-butildlmetileilil-oxima de (E) -5-ieociano-2,3-dihidroinden-l-ona (7) (0.150 g, 0.524 mmol) en 1 mL de DCM/MeOH y luego ee agitó durante 12 horae adicionalee . Se adicionó TFA (2 gotae) a la reacción y ee agitó durante 1 hora. El TFA se extinguió al adicionar bicarbonato de sodio saturado, seguido por la adición de sulfato de sodio y una pequeña cantidad de gel de sílice. La mezcla se concentró a eequedad y se cargó en una columna prehumectada {MeOH al 1 %/DCM) , éluyendo con MeOH al 1-4 % /DCM + NH4OH al 1 %. El compuesto (24) se aisló como un sólido amarillo claro. MS (APCl) m/z 444.2 (M+l) .

Ejemplo 8 Preparación de oxima de 5- (2- (3- (etilamina) fenil) imidazo[l, 2-a]pirazin-3-ilamino) -2 , 3-dihidro-lH-inden-1-ona (31) Paso A: Se combinaron 3-aminobenzoato de metilo <25) (5.0 g) en DCM (120 mL) con DIEA (7.5 mL) y Ac20 (3.7 mL) . Se adicionó DMAP a la solución y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se adicionó agua a la mezcla de reacción y se separaron las capas. La capa orgánica se diluyó con CHC13 y se lavó secuencialmente con NaOH ÍN, HCl 1N, agua, y ealmuera, y luego ee secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron para proporcionar el compueeto (26) como un eólido roea (5.5 g, 86 % de rendimiento) . 36 27 Paeo B: Una eolución de 3-acetamidobenzoato de metilo (26) (1.5 g) en THF ee trató con LAH (30 mL de una eolución 1M en THF) y se calentó a 50°C durante la noche. La eolución ee enfrió en un baño con hielo y se extinguió cuidadosamente en sucesión con agua (1.1 mL) , NaOH al 15 % (1.1 mL) , y agua (3.3 mL) . El precipitado se filtró y enjuagó con DCM. La mezcla cruda se purificó por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 50 %/hexanos) para proporcionar el producto (27) como un aceite café (941 mg, 80 %) .

Paeo C: A una eolución de (3- (etilamina) fenil) metanol (27) (838 mg) en t-BuOH (6 mL) y Boc20 (1.33 g, 1.1 equivalente) se adicionó NaOH ÍN (1.1 equivalente, 6.09 mL) . La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El precipitado blanco se filtró completamente y la torta ee lavó con EtOAc. Se adicionó agua al filtrado y la capa orgánica ee recolectó, ee eecó (MgS04) , ee filtró, y se concentró. El producto (27) se obtuvo como un aceite naranja claro (825 mg, 5"9%) deepuée de la cromatografía de gel de eílice.

Paeo D: A una eolución de etil (3-(hidroximetil ) fenil ) carbamato de tert-butilo (28) (793 mg) y TEA (2.0 mL) en una mezcla 1:1 v/v de DMSO y DCM (14 L) a 0°C ee adicionó trióxido de azufre-piridina (1.8 g) una vez. La reacción ee dejó agitar a 0°C durante 1 hora, y luego ee diluyó con éter y ee lavó secuencialmente con agua, ácido cítrico saturado, agua y salmuera. Las capas acuosae combinadae ee extrajeron una vez con EtOAc y se adicionaron a los orgánicoe recolectados, que se secaron sobre MgS0 anhidro. El producto ee obtuvo por cromatografía en columna (acetato de etilo al 20 %/hexanoe) como un aceite amarillo (691 mg, 88%) . RMN XH (400 MHz, CDC13) : 10.0 (e, ÍH) , 7.73 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 3.76 (q, 2H) , 1.42 (e, 9H) , 1.19 (t, 3H).

Paso E: Una mezcla de aminopirazina (12) (38 mg) y etil (3-formilfenil)carbamato de tert-butilo (2*9) (105 mg) en DCM:MeOH 1:1 (4 mL) con una cantidad catalítica de Sc<0Tf)3 (17 mg) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se adicionó O-tert-butildimetileilil-oxima de 5-ieociano-2, 3-dihidroinden-1-ona pura (7) (113 mg) a la mezcla de reacción, y la mezcla ee agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se removieron loe volátilee por evaporación giratoria, y el residuo se tomó en DCM y se purificó por una columna Sep-Pak (acetato de etilo al 100 %) para proporcionar el producto crudo (30), que ee tomó directamente en el siguiente paso. 31 Paso F: Se disolvió etil (3- (3- (1- (hidroxiimino) -2, 3- dihldro-iH-inden-5-ilamino) imidazo [1 , 2-a]pirazin-2-il) fenil) carbamato de tert-butilo (30) (81 mg) en DCM (2 mL) en un baño de hielo. A esto se adicionó TFA (2 mL) y la mezcla se agitó durante 30 minutos a 0°C. Se removieron los volátiles por evaporación giratoria, y el residuo se diluyó con DCM y se hizo básico con TEA. Loe volátilee ee removieron por evaporación giratoria, y el reeiduo ee purificó por cromatografía en columna para dar el producto (31) como un eólido amarillo (61 mg, 94 %) . MS (poe-APCI) mueetra M+l = 399.2.

Ejemplo 9 Preparación de N- (3- (3- (1- (hidroxiimino) -2 , 3-dihidro-lH-inden- 5-ilamino) imidazo [1, 2-a]pirazin-2-il) fenil) acetamida (34) Paeo A: Se tomó 3-acetamidobenzoato de metilo (26) (2.0 g) en THF (30 mL) . Se adicionó una eolución de LiBH4 (50 mL de una eolución 2.0 M en THF) y la reacción ee calentó a 50°C durante la noche, luego se enfrió en un baño de hielo y se extinguió culdadoeamente con HCl ÍN. La mezcla de reacción cruda entoncee ee diluyó con agua y EtOAc. Lae capae ee eepararon y la capa orgánica se purificó por cromatografía en columna (EtOAc al 100 %) para dar el producto (32) como un sólido blanco (872 mg, 51 %) . 32 33 Paso B: A una solución de N-(3- (hidroximetil) fenil) acetamida (32) (872 mg) y TEA (3.3 mL) en una mezcla 1:1 v/v de DMSO y DCM (12 mL) a 0°C se adicionó trióxido de azufre-piridina (2.9 g) de inmediato. La reacción se agitó a 0°C durante 1 hora, y luego se diluyó con éter y se lavó secuencialmente con agua, ácido cítrico saturado, agua y salmuera. Las capas acuosae combinadae ee extrajeron 4x con EtOAc y ee adicionaron las capas orgánicas recolectadas, que se secaron sobre MgS04 anhidro. El producto (33) se obtuvo por cromatografía en gel de sílice • (EtOAc al 75% /hexanos) como un cristal incoloro (761 mg, 88 %) . RMN l (400 'MHz, CDC13) : 10.0 (s, ÍH) , 8.0 (s, ÍH) , 7.87 <m, ÍH) , 7.61 (m, 1H), 7.49 (m, 1H) , 2.22 (e, 3H) .

Paso C: Se combinaron aminopirazina (12) (54 mg) y N-(3-formilfenil) acetamida (33) (109 mg) en DCM:MeOH 1:1 (4 mL) con una cantidad catalítica de Se (OTf) 3 (36 mg) . La mezcla de reacción ee agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, seguido por la adición de O-tert-butildimetilsilil-oxima de 5-ieociano-2, 3-dihidroinden-l-ona pura (7) (160 mg) y luego ee agitaron durante la noche a temperatura ambiente. Se removieron los volátiles por evaporación -giratoria, y el residuo se diluyó con DCM y se purificó por cromatografía en gel de sílice (MeOH al 5 %/EtOAc) para dar el producto (34) .

Ejemplo 10 Preparación de oxima de 5- (2- (3-aminofenil) imidazo[1, 2-a]pirazin-3-ilamino) -2 , 3-dihidro-lH-inden-l-ona (35) 34 dS Se disolvió N-<3- (3- (1- (hidroxiimino) -2 , 3-dihidro-lH-inden-5-ilamino) imidazo [1, 2-a]pirazin-2-il) fenil) acetamida (34) (83 mg) en EtOH (10 mL) y se trató con solución de H2NOH al 50 % en peso en agua (5 L) . La solución se sometió a reflujo durante la noche a 100°C. Los volátiles se removieron por evaporación giratoria, y el reeiduo se purificó por cromatografía en gel de sílice para proporcionar el producto (35). MS (pos-A Cl) muestra M+l = 371.2. Los siguientee co pueetoe moetradoe en la Tabla 1 ee prepararon usando loe métodoe deecritoe anteriormente. La geometría de oxima moetrada eetá implicada; ein embargo, la porción de oxima de loe compueetoe 36-119 puede exietir ya eea como el ieómero E o Z, o como una mezcla de amboe.

Tabla 1 Ejemplo 11 Protocolo de ensayo de IC50 de B-Raf Se puede valorar la actividad de la proteína B-Raf recombinante humana in vi tro por ensayo de la incorporación de fosfato radiomarcado a la cinasa MAB recombinante (MEK) , un eustrato fisiológico conocido de B-Raf, de acuerdo a la Publicación de Patente de los Estadoe Unidos número 2004/127496 y Publicación PCT número WO 03/022840. Se obtiene proteína B-Raf recombinante humana catalíticamente activa por purificación de células de insecto sf9 infectadas con un vector de expresión de baculovirus recombinante de B-Raf humano. Para aeegurar que toda la foeforilación de euetrato resultada de la actividad de b-Raf, ee utilizó una forma catalíticamente inactiva de MEK. Eeta proteína ee purifica de célulae bacterianae que expreean MEK inactiva mutante como una proteína de fueión con glutationa-S-transferasa tGST-kdMEK) . La actividad/inhibición de B-Raf -de longitud completa V600E ee estimó al medir la incorporación 'de fosfato radiomárcado a partir de [?-33P]ATP en MEK tipo silvestre modificada con FSBA. Las mezclas de ensayo de 30 .µl contuvieron a-Pipes 23 mM, pH 7.2, KCl 100 mM, MgCl2 10 mM, ß-glicerofoefato 5 mM, Vanadato de eodio 100 µ , ATP 4 µM, (?- 33P]ATP, FSBA-MEK 1 µM, y B-Raf de longitud completa V600E 20 nM. Se llevaron a cabo incubacionee a 22 SC en una placa Costar 3365 <Corning) . Antes del ensayo, se pre-incubaron B-Raf y FSBA-MÉK conjuntamente en amortiguador de eneayo a 1.5 x (20 µL de 30 nM y 1.5 µM, respectivamente) durante 15 minutos, y el ensayo se inició por la adición de 10 µL de ATP 12 µM. Después de la incubación de 60 minutos, lae mezclae de eneayo se extinguieron por la adición de 200 µL de TCVA al 25 %, la placa se mezcló en un agitador giratorio durante 10 minutos, y el producto se capturó en una placa de filtró CF/B PerkinElmer usando un Recolector Tomtec Mach III. Deepués del sellado del fondo de la placa, se adicionaron 32 µL de Bio-Safe II (Research Products International) como cóctel de escintilación a cada concavidad y la placa se sello en la parte euperior y ee conteo en un Topcount NXT (Packard) . Ejemplo 12 Eneayo de Fosforilación de ERK 1/2 Celular Se determinó la inhibición de fosforilación ERK 1/2 basal por el siguiente ensayo de proliferación celular in vi tro, que comprende incubar células con un compueeto de la célula I durante 1 hora y cuantificar la señal de pERK fluorescente en células fijas y normalizando a señal ERK total . Materiales y Métodos: Células Malme-3M se obtuvieron de ATCC y cultivaron en RPMI-1640 complementado con suero bovino f tal al 10 % . Las células se colocaron en placa en placas de 96 concavidades a 15000 células/concavidad y se dejaron unir durante 1-2 horas. Entonces se adicionaron compuestoe diluidoe a una concentración final de DMSO al 10 %.

Después de 1 hora, las células se lavaron con PBS y se agitaron en formaldehído a 3.7 % en PBS durante 15 minutos. Esto se siguió por lavado en PBS/Triton X-100 0.2 % y permeabilizando en MeOH al 100 % durante 15 minutos. Las células se bloquearon en amortiguador de bloqueo Odyssey (LICOR Biosciences) durante al menos 1 hora. Se adicionaron anticuerpos a ERK fosforilado (señalización Células #9106, monoclonal) y ERK total (Santa Cruz Biotechnology #ec-94, policlonal) a lae célulae y ee incubaron durante al menoe 1 hora. Deepuée del lavado con PBS/Triton X-100 0.2 %, las células ee incubaron con anticuerpos secundarios fluorescentemente marcados (OgG anti-conejo de cabra-IR-Tinte 800, Rockland e IgG anti-ratón de cabra-Alexa Fluor 680, Molecular Probes) durante 1 hora adicional. Entonces se lavaron las células y ee analizaron para fluoreecencia a ambae longitudee de onda ueando el eietema de Formación de Imágenee de Infrarrojo Odyeeey (LI-COR Bioeciencee) . La eeñal de ERK foeforilada ee normalizó a la señal de ERK total.

Ejemplo 13 Ensayo de Viabilidad Celular Las células viables despuée de una incubación de 3 díae con compueetoe de la Fórmula I ee cuantificaron ueando el eneayo colorimétrico de MTS/PMS de Promega. Materialee y Métodos: Células Malme-3M se colocaron en placa en placas de 9*6 concavidades a una densidad de 20000 células/concavidad. Las células se dejaron unir durante 1-2 horas. Entonces se adicionaron compuestoe diluidos a las células a una concentración final de DMSO al 0.5 %. Después de 3 días, ee determinó el número de célulae viables ueando el eneayo de MTS (Promega, Ensayo de Proliferación Celular No radioactivo Acuoso CellTiter 96) . De forma breve, Se adicionaron reactivos de MTS a las células y se incubaron durante 1 hora. Entonces ee midió la abeorbancia a 490 nm ueando un lector microplaca. Se euetrajo el fondo de lae concavidadee con eolo medio . En tanto que la invención ee ha deecrito en unión con lae modalidades enumeradas, se entenderá que no se propone limitar la invención a estas modalidades. Por el contrario, la invención se propone que cubra todas las alternativas, modificaciones y equivalentee, que ee pueden incluir dentro del alcance de la preeente invención como se definen por las reivindicaciones. De esta manera, la descripción anterior se considera como sólo ilustrativa de los principios de la invención. Las palabras "comprende", "que comprende", "incluye", "que incluye" y "incluye" cuando ee usan en esta especificación y en las siguientee reivindicacionee ee propone que eepecifiquen la presencia de característicae señaladas, números enteros, componentes o pasos, pero no impiden la presencia o adición de una o más de otras características, números enteros, componentes, pasoe o grupoe de loe mismos. Se hace constar que con relación a eeta fecha, el mejor método conocido por la eolicitante para llevar a la práctica la citada invención, ee el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (40)

1. REIVINDICACIONES Habiéndoee descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientee reivindicaciones : 1. Compuesto de la fórmula I , incluyendo estereoisómeros, tautómeros, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado porque X es NR5, CH2 O CO; R1 es C?-C?0alquilo, C2-C?0alquenilo, C2-C?oalquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, Zn-arilo, heteroarilo, C(=0)R12, -C(=0)OR12, -C(=0)NR12R13, -NR12R13, -N (R13)C(=0) R12, -N(R13)C(=0)OR12, -N(R12)C<=0)NR13R14, -S(0)2R14, -S(0)2R14 O -S(0)2NR12*R13, en donde las porciones alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidas con uno o más grupos independientemente eeleccionadoe de F, Cl, Br, I, NO2, oxo (con la condición que no e té en el arilo o heteroarilo) alquilo, Zn-arilo, Zn-heterocicloalquilo, Zn-heteroarilo, Zn-CN, Zn-OR12, Zn-C(0)R12, Zn-C(0)OR12, Zn-C (O) -heterocicloalquilo, Zn-NR15R15, Zn-NR12C(0)R13, Zn-NR12C (0) OR13 , Zn-SR12, Z-SOR12, Zn-S02-R12, Zn-0-(C1-C6alquil?)-C(O)NR12R13, Zn-0- (C?-C6alquil) -C(0)OR12, Zn-0- (C?-C6alquil) -heterocicloalquilo, Zn-0-(C?- C6alquil)-C (O) -heterocicloalquilo, Zn-C (0)NR12R13, Zn-NR12-(C?-C6alquil)-C(O)NR12R13, Zn-NR12- (C?-C6alquil) -C<0) OR12- , Zn-NR12- (C2-C6alquil)-0C(O)NR12R13, Zn-NR12C (=0)NR13 Zn-R16, y Zn-NR1 -C2-C6alquil ) -NR12C (O ) NR12R13 ; R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente a partir de H, F, Cl, Br, I, -C(=*0)R12, -C(=0)OR12, -C (=0)NR1 R13, -NR12R14, -OR12, -*0C(=0)R12, -OC(=0)OR12, -OC (=0) NR12R13 , -NR12C(0)-R13, -NR12-C(0)NR13R14 y -NR^-CÍOJOR13; R5 ee H, Ci -Cioalquilo, C2-C?oalquenilo, C2-C?oalquinilo, Cß-C2ocicloalquilo, C6-C2oheterociclcalquiio, -C(0)R12 o -C(O)0R12, en donde lae porciones alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo eetán opcionalmente eustituidas con uno o mae grupoe independientemente eeleccionados de halógeno, OH, O-alquilo y amino; R° es en donde (i) R7 y R8 forman un anillo carbocíclico fusionado de 5 a 6 miembros suetituido con =Y, y R9, R10 y R11 ee seleccionan independientemente de H, F, Cl, Br, e I, o (ii) R8 y R9 forman un anillo carbocíclico fusionado de 5 ó 6 miembros suetituido con =Y, y R7, R10 y R11 se seleccionan independientemente a partir de H, F, Cl, Br e I; Y ee 0 o N-OH; R12, R13, R14 se seleccionan independientemente a partir de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalcjuenilo, heteroalquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente suetituidoe con uno o máe grupoe independientemente eeleccionadoe de halógeno, OH, 0-alquilo, amino, alquilo, amino, alquilamino y dialquilamino; R15 ee H, -S02-alquilo, -S02NR13R14, (d-C^alquil) -OH, -C 0)0-alquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, en donde lae porcionee alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroaLquenilo, heteroalquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente suetituidas con uno o más grupoe independientemente eeleccionadoe de halógeno, OH, O-alquilo, amino, alquilamino y dialquilamino;
2. R16 ee heteroarilo que eetá euetituido con uno o máe alquilo, alquenilo o alquinilo; Z ee alquileno que tiene de 1 a 4 carbonoe, o alquenileno o alquinileno cada uno que tiene de 2 a 4 carbonoe, en donde el alquileno, alquenileno y alquinileno están opcionalmente sustituidoe con uno o más grupos independientemente seleccionadoe de halógeno, OH, O-alquilo, y amino; y n ee O, 1, 2, 3 ó 4. 2. Compueeto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: R1 ee C?-C?0alquilo, C2-C?oalquenilo, C2-C?oalquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, Zn-arilo, heteroarilo, C(=0)R12, -C(=0)OR12, -C(=0)NR12R13, -NR12R13, -N (R13) C (=0) R12, -N(R13)C*(=0)OR12, -N(R12)C(=0)NR13R14, -S(0)2R14, -S(0)2R14 o -S<0)2NR12R13, en donde lae porcionee alquilo, alguenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidas con uno o más grupos independientemente seleccionados de F, Cl, Br, I, N02, oxo tcon la condición que no esté en el arilo o heteroarilo) alquilo, Zn-arilo, Zn-heterocicloalquilo, Zn-heteroarilo, Zn-CN, Zn-OR12, Zn-C(0)R12, Zn-C(0)0R12, Zn-C (O) -heterocicloalquilo, Zn-NR15R15, Zn-NR12C(0)R13, Zn-NR12C (O)OR13 , Zn-SR12, Z-SOR12, Zn-S02R12, Zn-0-(C?-C6alquilo)-C*O)NR12R13, Zn-0- (C?-C6alquil ) -C<0)OR12, Zn-0- (C?-C6alquil) -heterocicloalquilo, Zn-0-(C?-
3. C6alquil) -C<0) -heterocicloalquilo, Zn-C(0)NR12R13, Zn-NR12- (Ci-C6alquil)-C(0)NR12R13, Zn-NR12- (C?-C6alquil) -C (O)OR12- , Zn-NR12- (C2-C6alquil)-OC(0)NR12R13, Zn-NR12C (=0)NR13 Zn-R16, y Zn-NR12-C2-C6alquil)-NR12C(0)NR12R13; y R15 es H, -S02-alquilo, -S02NR13R14, (C?-C6alquil) -OH,
4. -C<0)0-alquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, en donde las porciones alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo eetán opcionalmente euetituidae con uno o máe grupoe independientemente eeleccionadoe de halógeno, OH, O-alquilo, amino, alquilamino y dialquilamino; 3. Compueeto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X ee NR5. 4. Compueeto de conformidad con la reivindicación 2 , caracterizado porque R5 ee H o C?-?oalquilo.
5. 5. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es CH2.
6. 6. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Y es N-OH.
7. 7. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado por-que Y es O.
8. 8. Compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R1 ee arilo.
9. 9. Compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el arilo eetá euetituido por uno o máe grupoe eeleccionadoe independientemente de Zn-OR12, Zn-C(0)OR12, Zn-NR^R15, Zn-NR12C(0)R13, Zn-0- (C?-C6alquil ) -C (0)NR12R13 y Zn-O-•(C?-C6alquil ) -C (O)OR12.
10. 10. Compueeto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 heteroarilo.
11. 11. Compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el heteroarilo está suetituido con uno o máe grupoe independientemente seleccionados de alquilo y Zn-OR12.
12. 12. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R7 y R8 forman un anillo carbocíclico fusionado de 5 miembros
13. 13. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado orque R1 se selecciona de 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 3-piridazinilo, 4-piridazinilo, 5-piridazinilo, 2-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 6-pirimidinilo, 2-pirazinilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 2-furanilo, 3-furanilo, 2-tienilo, 3-tienilo, fenilo, 3-indolilo, y formas sustituidas ole los mismos.
14. 14. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 se selecciona de fenilo, 2-furanilo, 2-tiazolilo, 2-pirrolilo, 3-indolilo y 3-piridilo.
15. 15. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de las Fórmulas la y Ib: ** Ib donde A ee un anillo carbocíclico fueionado de 5 ó 6 miembroe sustituido con =Y.
16. 16. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de lae Fórmulas Ic-Ip: le I® ID 15
17. 17. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado por-que ee eelecciona de lae Fórmulas Iq-Idd: 25 Iw Is Iz Idd
18. 18. Compueeto de conformidad con la reivindicación , caracterizado porque ee eelecciona de
19. 19. Compueeto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 ee arilo opcionalmente euetituido con uno o más de hidroximetilo, metilaminocarbonilmetoxi, amino, 2- (dimetilamino) -etilaminocarbonilo, metoxicarbonilmetoxi, etilamino, acilamino, dimetilaminocarbonilmetoxi, carboximetoxi , hidroxi, aminocarbonilmetoxi, metoxi, fluoro, metilo, metilaminocarbonilo, morfolinocarbonilmetoxi, N-(2-metoxietil) -N-metilaminocarbonilmetoxi, isopropilaminocarbonilo, metoxicarbonilo, carboxi, acilaminometilo, nitro, metileulfonilamino, morfolino, metileulfonilo, dimetilamino, ciano, metiltio, ter-butoxicarbonilamino, N- (2-hidroxietil)metilamino, aminometilo, morfolinocarbonilo, 2-metoxietoxi, pirazol-1-ilo, N- (ter-butoxicarbonil) etilamino, 3,5-dimetilpirazol-l-ilo, o N,N-di (metilsulfonil ) amino .
20. 20. Compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque R1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más de hidroximetilo, metilaminocarbonilme oxi, amino, 2- (dimetilamino) -etilaminocarbonilo, metoxicarbonilmetoxi, etilamino, acilamino, dimetilaminocarbonilmetoxi, carboximetoxi, hidroxi, aminocarbonilmetoxi, metoxi, fluoro, metilo, metilaminocarbonilo, morfolinocarbonilmetoxi, N-(2-metoxietil ) -N-metilaminocarbonilmetoxi , isopropilaminocarbonilo, metoxicarbonilo, carboxi, acilaminometilo, nitro, metilsulfonilamino, morfolino, metileulfonilo, dimetilamino, ciano, metiltio, ter-butoxicarbonilamino, N- (2-hidroxietil) etilamino, aminometilo, morfolinocarbonilo, 2-metoxietoxi, pirazol-1-ilo, N- (ter-butoxicarbonil)etilamino, 3 , 5-dimetilpirazol-l-ilo, o N,N-di (metilsulfoni1 ) amino .
21. 21. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es l-metil-lH-indol-3-ilo, 2-furilo, 2-tienilo, 2-tiazoilo, l-metilpirazol-4-ilo, 3-furilo, 6-aminopirid-3-ill-metilpirol-2-ilo, l-etil-2-oxo-l , 2-dihidropirid-5-ilo, 1- (pirid-3-il)pirrol-2-ilo, 3-tienilo, 5-tiazolilo, 5-ciano-6-metiltiopirid-2-ilo, 6-metoxipirid-3-ilo, 2-pirrolilo, 6- (ter-butoxicarbonilamino)pirid-3-ilo, 1,2,3-tiadiazolo-4-ilo, 2-quinolilo, 3-piridilo, 5-metoxipirid-2-ilo, 2-hidroxipropilo, bencilo, 2-oxo-l, 2-dihidropirid-5-ilo, 2- (metoxicarbonil) etilo, 1- (2-cianoetil)pirrol-2-ilo, 3-piperidinilo, 2-oxo-l, 2-dihidropirid-4-ilo, 3-aminopropilo, metilo, 4-metoxibencilo, 1- (2-tiazolil)pirrol-2-ilo, 2-tetrahidrofuranilo, 1- (terbutoxicarbonil)piperidin-3-ilo, 2-aminoetilo, 1- (4-metipiridi-2-il) )pirrol-2-ilo, 1- (terbutoxicarbonil)piperidin-4-ilo, o 4-piperidilo.
22. 22. Compuesto, caracterizado porque ee eelecciona de loe compueetoe 13, 14, 16, 17, 19, 20, 22, 24, 30, 31, y 34- 119 como ee deecribe anteriormente en la preeente, y estereoisómeros, tautómeros, solvatoe y eales farmacéuticamente aceptable del miemo, .
23. 23. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-22 y un portador farmacéuticamente aceptable .
24. 24. Composición de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada porque además comprende un agente terapéutico adicional seleccionado de un agente antiproliferativo, un agente anti-inflamatorio, un agente inmunomodulador, un factor neurotrófico, un agente para el tratamiento de enfermedad cardiovascular, un agente para el tratamiento de enfermedad del hígado, un agente antiviral, un agente para el tratamiento de traetornos sanguíneos, un agente para el tratamiento de diabetes, o un agente para el tratamiento de traetorno de inmunodeficiencia.
25. 25. Método para inhibir la proliferación de célulae, caracterizado porque comprende poner en contacto lae célulae con una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-22.
26. 26. Método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque lae célulae eon células cancerosae .
27. 27. Kit para tratar una condición anormal de crecimiento celular, caracterizado porque comprende: a) una primera compoeición farmacéutica que comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-22, o eal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo; y b) instrucciones opcionales para uso.
28. 28. Kit de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque ademáe comprende (c) una eegunda compoeición farmacéutica contenida en el miemo, en donde la eegunda compoeición farmacéutica comprende un eegundo compueeto con una actividad anti-hiperproliferativa.
29. 29. Kit de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque ademáe comprende instrucciones para la administración simultánea, secuencial o eeparada de la primera y eegunda compoeicionee farmacéuticae a un paciente en neceeidad de lae miemae .
30. 30. Kit de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado por-que la primera y eegunda compoeiciones farmacéuticas están contenidas en recipientes eeparadoe.
31. 31. Kit de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado por-que la primera y eegunda compoeiciones farmacéuticas están contenidas en recipientes separados.
32. 32. Compueeto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-22, caracterizado porque es para uso en una terapia médica .
33. 33. Compuesto de conformidad con cualquiera de lae reivindicacionee 1-22, caracterizado porque es para uso como un medicamento para el tratamiento de un crecimiento celular anormal
34. 34. Uso de un compueeto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-22 en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de una condición anormal de crecimiento celular en un animal o humano.
35. 35. Método para tratar o dieminuir la severidad de una enfermedad o condición seleccionada del grupo que consiete de cáncer, ataque, diabetee, hepatomegalia, enfermedad cardiovaecular, enfermedad de Alzheimer, fibroeis -quística, enfermedad viral, enfermedad autoinmunitaria, aterosclerosis, restenoeie, peoriaeie, traetornoe alérgicos, inflamación, trastornoe neurológicoe, una enfermedad relacionada a hormona, condiciones aeociadae con traneplante de órganoe, traetornos de inmunodeficiencia, trastornoe óeeos destructivoe, trastornos proliferativos, enfermedades infecciosae, condicionee aeociadae con muerte celular, agregación de plaquetae inducida por trombina, leucemia mielógena crónica <CM ) , enfermedad del hígado, condicionee patológicae inmunitariae que comprenden la activación de célulae T, y trastornos del CNS en un paciente, el método está caracterizado porque comprende administrar al paciente un compuesto de conformidad con cualquiera de lae reivindicaciones 1-22.
36. 36. Método para tratar o prevenir cáncer en un mamífero en necesidad de este tratamiento, caracterizado por-que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de 1-as reivindicaciones 1-22.
37. 37. Método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque el cáncer se selecciona de cáncer de mama, de ovario, de cerviz, de próetata, de testículos, de •tracto genitourinario, de esófago, de laringe, glioblastoma, neuroblastoma, de eetómago, de piel, queratoacantoma, de pulmón, carcinoma epidermoide, carcinoma de células grandes, carcinoma pulmonar de células no pequeñas (NSCLC) , carcinoma de células pequeñas, adenocarcinoma del pulmón, de hueso, de colon, adenoma, de páncreas, adenocarcinoma, de tiroides, carcinoma folicular, carcinoma no diferenciado, carcinoma papilar, seminoma, melanoma, sarcoma, carcinoma de la vejiga, carcinoma del hígado y pasajes biliares, carcinoma de riñon, trastornoe mieloidee, traetornoe linfoidee, células pilosas, de cavidad bucal y faringe, (oral) , de labio, de lengua, de boca, de faringe, de intestino delgado, colorectal, de intestino grueso, de recto, de sietema nervioso central y cerebral, de Hodgkin y leucemia.
38. 38. Método para tratar o prevenir enfermedad cardiovascular seleccionada de restenosie, cardiomegalia, ateroeclerosie, infarto al miocardio, o falla cardiaca congeetiva en un animal en neceeidad de eete tratamiento, caracterizado porque comprende adminietrar a un mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compueeto de conformidad con cualquiera de lae reivindicacionee 1-22. 3 . Método para tratar o prevenir enfermedad neurodegenerativa seleccionada de enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkineon, eecleroeis lateral amiotrófica, enfermedad de Huntington, isquemia cerebral o enfermedad •neurodegenerativa, causada por lesión traumática, neurotoxicidad glutámica o hipoxia en un animal en neceeidad de este tratamiento, caracterizado porque comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de lae reivindicacionee 1-22. 40. Método para tratar o prevenir enfermedadee inflamatorias seleccionadas de artritis reumatoide, psoriaeie, dermatitis al contacto, y reacciones de hiperseneibilidad retardada en un mamífero en necesidad de este tratamiento, caracterizado porque comprende la administración a un mamífero de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-22.