JP5976828B2 - Btk活性阻害剤としてのアルキル化ピペラジン化合物 - Google Patents
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Description
米国特許法施行規則第1.53(b)条に従って出願されたこの非仮出願は、その内容の全体が出典明示により援用される、2011年11月3日出願の米国仮出願第61/555395号の米国特許法第119条(e)項に基づく優先権を主張する。
式Iの化合物は、構造:
を有し、その立体異性体、互変異性体、又は薬学的に許容可能な塩を含む。様々な置換基は本明細書中以下に定義される。
置換基の数を示す場合、「一又は複数」なる用語は、一置換から最も多い可能な置換数までの範囲、つまり、水素1個から全水素の置換基による置換までを指す。「置換基」なる用語は親分子上の水素原子と置き換えられる原子又は原子群を示す。「置換された」なる用語は、特定の基が一又は複数の置換基を有していることを意味する。任意の基が複数の置換基を有している場合があり、様々な可能な置換基が提供される場合、置換基は独立して選択され、同じである必要はない。「非置換の」なる用語は、特定された基が置換基を有していないことを意味する。「置換されていてもよい」なる用語は、特定された基が非置換であるか、又は可能な置換基の群から独立して選択される一又は複数の置換基で置換されていることを意味する。置換基の数を示す場合、「一又は複数」なる用語は、一置換から最も多い可能な置換数までの範囲、つまり、水素1個から全水素の置換基による置換までを指す。
本発明は、Btkのキナーゼによって調節される疾患、状態及び/又は障害の治療に潜在的に有用な、式Iのアルキル化ピペラジン化合物I、及びその薬学的製剤を提供する。
又はその立体異性体、互変異性体、又は薬学的に許容可能な塩を含み、ここで、
R1、R2及びR3は、H、F、Cl、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OH、及びC1-C3アルキルから独立して選択され;
R4は、H、F、Cl、CN、-CH2OH、-CH(CH3)OH、-C(CH3)2OH、-CH(CF3)OH、-CH2F、-CHF2、-CH2CHF2、-CF3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC(O)CH3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OH、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、1-ヒドロキシシクロプロピル、イミダゾリル、ピラゾリル、3-ヒドロキシ-オキセタン-3-イル、オキセタン-3-イル、及びアゼチジン-1-イルから選択され;
R5は、-CH3、-CH2CH3、-CH2OH、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CN、及び-CH2CH2OHから選択され;
あるいは2つのR5基は、3員、4員、5員、又は6員の炭素環又は複素環を形成し;
あるいはR5基及びR8基は、3員、4員、5員、又は6員の炭素環又は複素環を形成し;
nは、1、2、3、又は4であり、
R6は、H、F、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2OH、-NH2、及び-OHから選択され;
R7は構造:
(ここで波線は結合部位を示す)
から選択され;
R8は、-CH3、-S(O)2CH3、シクロプロピル、アゼチジン-3-イル、オキセタン-3-イル、及びモルホリン-4-イルから選択され;
X1はCR9又はNであり、R9はH、F、Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、及び-OCH2CH2OHから選択され;
X2はCR10又はNであり、R10はH、-CH3、-CH2CH3、及び-CH2CH2OHから選択され;
Y1及びY2はCH及びNから独立して選択され、ここで、Y1及びY2はそれぞれNではない。
酵素活性(又は他の生物学的活性)の阻害剤としての式Iの化合物の相対的効果は、各々の化合物が活性を所定の程度まで阻害する濃度を決定し、その結果を比較することによって確認することができる。典型的には、好ましい決定は、生化学アッセイで活性の50%を阻害する濃度、すなわち50%阻害濃度又は「IC50」である。IC50値の決定は当分野で公知の従来技術を用いて達成できる。一般に、IC50は、様々な濃度の被験阻害剤の存在下で所与の酵素の活性を測定することによって決定できる。実験的に得られた酵素活性の値を、次に、使用した阻害剤濃度に対してプロットする。50%酵素活性(いかなる阻害剤も存在しない場合の活性と比較して)を示す阻害剤の濃度をIC50値とする。同様に、他の阻害濃度は活性の適切な測定を介して定義することができる。例えば、一部の状況では90%阻害濃度、すなわちIC90等を確立することが望ましいと考えられる。
本発明の化合物は、治療される状態に適した任意の経路によって投与し得る。適切な経路には、経口、非経口(皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、皮内、髄腔内及び硬膜外を含む)、経皮、直腸、経鼻、局所(口腔及び舌下を含む)、膣、腹腔内、肺内及び鼻腔内が含まれる。局所免疫抑制治療に関しては、化合物を、移植前に阻害剤を灌流すること又は移植片を阻害剤と接触させることを含む、病巣内投与によって投与し得る。好ましい経路は、例えば受容者の状態によって異なり得ることが認識される。化合物を経口投与する場合は、薬学的に許容可能な担体又は賦形剤と共に丸剤、カプセル、錠剤等として製剤化し得る。化合物を非経口投与する場合は、薬学的に許容可能な非経口ビヒクルと共に、及び、以下で詳述するように、注射用単位投薬形態で製剤化し得る。
本発明の式Iの化合物は、免疫障害、心臓血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝/内分泌機能障害又は神経障害などのBtkキナーゼに関連する細胞増殖、機能又は挙動の異常から生じる疾患又は障害に罹患しており、従って上記で定義された本発明の化合物の投与を含む方法によって治療され得る、ヒト又は動物患者を治療するために有用である。癌に罹患しているヒト又は動物患者も、上記で定義された本発明の化合物の投与を含む方法によって治療され得る。患者の状態は、それにより改善又は軽減され得る。
ヒトを含む哺乳動物の治療処置に本発明の化合物を使用するために、本発明の化合物は通常、標準的な医薬慣例に従って薬学的組成物として製剤化される。本発明のこの態様によれば、本発明の化合物を薬学的に許容可能な希釈剤又は担体と共に含有する薬学的組成物が提供される。
式Iの化合物は、単独で、又は例えば炎症性又は過剰増殖性疾患(例えば、癌)のようなここに記載の疾患又は障害の治療のための他の治療剤と組み合わせて用いることができる。所定の実施態様では、式Iの化合物は、薬学的併用製剤において又は併用療法として投薬レジメンで、抗炎症性又は抗過剰増殖特性を有するか又は炎症性、免疫反応性疾患、又は過剰増殖性疾患(例えば、癌)を治療するのに有用である第二の化合物と組み合わせられる。第二の治療剤はNSAID抗-炎症剤であり得る。第二の治療剤は化学療法剤であり得る。薬学的併用製剤又は投薬レジメンの第2の化合物は、好ましくは、それらが互いに悪影響を及ぼさないように、式Iの化合物に対して相補的な活性を有する。このような化合物は意図する目的に効果的な量で組合せられて存在する。一実施態様では、この発明の化合物は、式Iの化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、又は薬学的に許容可能な塩、又はプロドラッグを、NSAID等の治療剤と組合せて含有する。
本明細書で述べる式Iの化合物のインビボ代謝産物も本発明の範囲に含まれる。そのような産物は、例えば投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素切断等から生じ得る。従って、本発明は、本発明の化合物を、その代謝産物を生じさせるのに十分な期間哺乳動物と接触させることを含む工程によって生成される化合物を含む、式Iの化合物の代謝産物を包含する。
本発明の他の実施態様では、上記で述べた疾患及び障害の治療のために有用な物質を含む製造品又は「キット」が提供される。一実施態様において、キットは、式Iの化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、又は薬学的に許容可能な塩又はプロドラッグを収容した容器を含む。キットは、容器上又は容器に付随してラベル又はパッケージ挿入物を有し得る。「パッケージ挿入物」なる用語は、指示、使用法、用量、投与、禁忌、、及び/又はこのような治療用製品の使用に関する注意についての情報を含む、治療用製品の市販パッケージに常套的に含まれる指示を称するために使用される。好適な容器には、例えば、ビン、バイアル、シリンジ、ブリスターパック等が含まれる。容器は、ガラス又はプラスチックなどの様々な材料から形成されてもよい。容器は、症状を治療するのに有効な式Iの化合物又はその製剤を収容し、無菌のアクセスポートを有し得る(例えば、容器は皮下注射針で貫通可能なストッパーを有する静脈内溶液バッグ又はバイアルであってもよい)。組成物中の少なくとも一の活性剤は式Iの化合物である。ラベル又はパッケージ挿入物は、組成物が癌のような選択した症状の処置のために使用されることを示している。更に、ラベル又はパッケージ挿入物は、治療される患者が、疾患、例えば過剰増殖性疾患、神経変性、心肥大、疼痛、偏頭痛又は神経外傷性疾患もしくは事象などを有していることを示すことができる。一実施態様において、ラベル又はパッケージ挿入物は、式Iの化合物を含有する組成物が異常細胞増殖に起因する疾患を治療するのに使用できることを示している。また、ラベル又はパッケージ挿入物は、組成物が他の疾患を治療するのに使用できることを示しうる。代替的に又は付加的に、製造品は、薬学的に許容可能なバッファー、例えば注射用の静菌水(BWFI)、リン酸緩衝生理食塩水、リンガー液及びデキストロース溶液を含む第2の容器をさらに含んでもよい。更に、他のバッファー、希釈剤、フィルター、針及びシリンジを含む商業的及び使用者の見地から望ましい他の材料を含んでもよい。
式Iの化合物は、特にここに含まれる記述に照らして、化学分野でよく知られているもの、及びComprehensive Heterocyclic Chemistry II, Editors Katritzky and Rees, Elsevier, 1997, 例えば第3巻;Liebigs Annalen der Chemie, (9):1910-16, (1985);Helvetica Chimica Acta, 41:1052-60, (1958);Arzneimittel-Forschung, 40(12):1328-31, (1990)に記載の他の複素環のためのものと類似のプロセスを含む合成経路により合成され得、それぞれは出典明示により援用される。出発物質は、例えばAldrich Chemicals (Milwaukee, WI)等から商業的に入手可能であり、又は当業者によく知られている方法 (例えば、Louis F. Fieser 及び Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, 第1-23巻, Wiley, N.Y. (1967-2006 ed.), 又は Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl編. Springer-Verlag, Berlin, 補遺を含む(Beilsteinオンラインデーターベースからも利用可能)を使用して容易に調製される。
一般的な手順:鈴木カップリング
鈴木型カップリング反応は、炭素−炭素結合を形成して式Iの化合物及び中間体、例えばA−3の環に結合するために有用である(Suzuki (1991) Pure Appl. Chem. 63:419-422;Miyaura and Suzuki (1979) Chem. Reviews 95(7):2457-2483;Suzuki (1999) J. Organometal. Chem. 576:147-168)。鈴木カップリングは、A−1又はA−2等のボロン酸と、B−2又はB−4等のアリールハロゲン化物との、パラジウム媒介性の架橋カップリング反応である。例えば、B−2は、約1.5等量の4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)と組み合わせ、水中に1モル溶液と等量の約3等量の炭酸ナトリウム、及び同量のアセトニトリルに溶解させた。低原子価パラジウム触媒、例えばビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリドを、触媒量、又はそれ以上添加する。いくつかの場合においては、水層のpHを調節するために、酢酸カリウムを炭酸ナトリウムの代わりに使用する。次に、反応物を10〜30分、マイクロ波反応器(Biotage AB, Uppsala, Sweden)中の圧力下で約140−150℃に加熱する。内容物を酢酸エチル又は別の有機溶媒で抽出する。有機層の蒸発後、ボロンエステルA−1をシリカで又は逆相HPLCによって精製し得る。置換基は定義されるとおりであるか、又はその保護された形態もしくは前駆体である。同様に、臭化物中間体B−4をボロニル化してA−2を得ることができる。
ブッフバルト反応は、6−ブロモ中間体B−1をアミノ化するのに有用である(Wolf and Buchwald (2004) Org. Synth Coll. Vol. 10:423; Paulら (1994) Jour. Amer. Chem. Soc. 116:5969-5970)。DMF中の3,5-ジハロ−ピリドン中間体B−1の溶液に、適切な適当な5-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-アミン、例えば104b、又は5-(ピペラジン-1-イル)ピラジン-2-アミン(200mol%)、Cs2CO3(50mol%)、Pd2(dba)3(5mol%)、及び4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(Xantphos、CAS登録番号161265−03−8、10mol%)を添加する。反応物を約30分、マイクロ波反応器(Biotage AB, Uppsala, Sweden)中の圧力下で約110℃に加熱する。得られた溶液を真空中で濃縮し、B−2を得る。他のパラジウム触媒及びホスフィンリガンドも有用である。
式Iの化合物を調製する方法において、反応生成物を互いに及び/又は出発物質から分離することは好都合であり得る。各段階又は一連の段階の所望生成物を、当分野で一般的な技術によって所望の程度の均質性まで分離及び/又は精製する。典型的には、そのような分離は、多相抽出、溶媒もしくは溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華又はクロマトグラフィを含む。クロマトグラフィには、例えば逆相及び順相クロマトグラフィ;サイズ排除クロマトグラフィ;イオン交換クロマトグラフィ;高、中及び低圧液体クロマトグラフィ法及び装置;小規模分析クロマトグラフィ;疑似移動床(SMB)クロマトグラフィ及び分取薄層又は厚層クロマトグラフィを含む多くの方法、並びに小規模薄層及びフラッシュクロマトグラフィの技術が含まれ得る。
無水トルエン(300mL)中の1,3-ジブロモ-5-フルオロ-2-ヨードベンゼン(50g、132mmol)の溶液を−35℃に冷却した。−25℃以下の内部温度を維持しながら30分かけてイソプロピルマグネシウムクロリド(84mL、171mmol、ジエチルエーテル中に2.0M)の溶液。図1を参照。透明な褐色の溶液を得た。撹拌を1.5時間続けた。次いで、無水DMF(34mL、436mmol)を30分かけて添加した。反応混合物の温度を−19℃に上げた。反応混合物を1時間かけて10℃(室温)まで温め、この温度で1.5時間撹拌した。反応物を飽和水性NH4Cl(100mL)でクエンチし、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(50:1〜20:1の石油エーテル/酢酸エチルで溶出)により精製し、101a(20g、収率54%)を黄色固形物として得た。
エタノール(500mL)中の2,6-ジブロモ-4-フルオロベンズアルデヒド101a(20g、71mmol)の溶液を、NaBH4(10g、284mmol)に加えた。混合物を室温(10℃)で4時間撹拌した。TLCは出発材料の消滅を示した。反応物をHCl溶液(150mL、1M)でクエンチした。大部分のエタノールを減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチル(3×500mL)で抽出した。有機層を合わせ、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(50:1〜20:1の石油エーテル/酢酸エチルで溶出)により精製して、101b(15g、収率75%)を白色固形物として得た。
磁気攪拌器及び窒素注入口を備えた500mLの一口丸底フラスコに、 無水塩化メチレン(100mL)中の101b(23.0g、81.0mmol)、トリエチルアミン(25.0g、247mmol)を充填した。無水酢酸(10.0g、98.0mmol)を加え、この混合物を室温で16時間撹拌した。この時間後、混合物を塩化メチレン(100mL)で希釈し、飽和水性炭酸水素ナトリウム(100mL)で洗浄した。層を分離し、水層を塩化メチレン(2×20mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥剤を濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、0%〜50%の酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、101cを白色固形物として収率87%(23.0g)で得た。
磁気攪拌器及び窒素導入口を備えた500mLの丸底フラスコを窒素でパージし、5,6,7,8-テトラヒドロインドリジン-2-カルボン酸(30.4g、184mmol)、DMF(1.00g、 13.6mmol)及び塩化メチレン(300mL)を充填した。溶液を氷浴を用いて0℃に冷却した。塩化オキサリル(28.0g、221mmol)を滴下して加え、反応混合物を30分間かけて室温まで加温し、5時間撹拌した。この時間後、得られた溶液を濃縮し、褐色固形物を得た。この固形物を無水メタノール(400mL)に溶解し、溶液を0℃に冷却した。トリエチルアミン(57g、552mmol)を反応混合物に加え、それを室温でさらに2時間撹拌した。この時間後、反応混合物を減圧下で濃縮乾固した。残留物を塩化メチレン(300mL)で希釈し、水(200mL)及び飽和水性炭酸水素ナトリウム(200mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をヘキサン(200mL)で滴定し、101dを白色固形物として収率58%(19.1g)で得た。融点:72〜74℃;1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 7.13 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 3.93 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.77 (s, 3H), 2.75 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 1.93 (m, 2H), 1.80 (m, 2H); (APCI+) m/z 180.1 (M+H)
500mLの三口丸底フラスコに添加漏斗、温度計を具備せしめ、5,6,7,8-テトラヒドロインドリジントン-2-カルボン酸メチル101d(6.70g、37.4mmol)、ヨードアセトニトリル(12.5g、 74.9mmol)、硫酸鉄(II)七水和物(5.20g、18.7mmol)及びジメチルスルホキシド(250mL)を充填した。過酸化水素(35%、18.2g、187mmol)を、水浴を用い、室温でシリンジポンプを介して1時間、混合物に滴下して加えた。硫酸鉄(II)七水和物(2〜3当量)を、反応混合物の色調が深赤色になるまで、25℃〜35℃の間の温度で保持しながら、少しずつ混合物に添加した。TLCが反応の完了を示すと、さらなる過酸化水素(2−3当量)及びさらなる硫酸鉄(II)七水和物(1−2当量)を、同様にして添加した。当該時間後、反応混合物を飽和水性炭酸水素ナトリウム(200mL)及び酢酸エチル(400mL)の間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、収率78%(6.40g)で101eを黄色油状物として得た:1H NMR (500 MHz, CDCl3) d 6.23 (s, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.94 (t, 2H, J = 6.5 Hz), 3.81 (s, 3H), 2.74 (t, 2H, J = 6.5 Hz), 2.00 (m, 2H), 1.83 (m, 2H); (APCI+) m/z 219.3 (M+H)
3-(シアノメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロインドリジン-2-カルボン酸メチル101eを、室温で一晩、塩酸の存在下にてエタノールと酢酸エチルにおいて、50psiの水素下、酸化白金触媒で水素化し、101f(380mg、1.74mmol)を得、次の工程で直接に使用した。
磁気攪拌器及び窒素導入口を備えた100mLの一口丸底フラスコを窒素でパージし、3-(2-アミノエチル)-5,6,7,8-テトラヒドロインドリジン-2-カルボン酸メチル塩酸塩101fは (上述にて調製、推定1.74mmol、仮定定量的収率)、ナトリウムエトキシド(354mg、5.22mmol)及びエタノール(20mL)を充填した。混合物を55℃で5時間撹拌した。当該時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル(200mL)及び水(100mL)の間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、収率67%(220mg)で101gを白色固形物として得た:融点195−197℃; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 6.76 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 3.78 (t, 2H, J = 6.5 Hz), 3.35 (m, 2H), 2.66 (m, 4H),1.87 (m, 2H), 1.72 (m, 2H); (APCI+) m/z 191.3 (M+H)
磁気攪拌器及び還流冷却器を備えた100mLの一口丸底フラスコに、1,4-ジオキサン(60mL)、101c(1.9g、6.0mmol)、 101g(400mg、2.0mmol)、及び炭酸セシウム(1.3g、4.0mmol)を充填した。30分、得られた混合物に窒素をバブリングした後、キサントホス(120mg、0.2mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(180mg、0.2mmol)を加え、反応混合物を100℃で12時間加熱した。この時間後、反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル(40mL)と水(40mL)の間に分配し、濾過した。水層を分離し、酢酸エチル(70mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。乾燥剤を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、2:1のPE/EAで溶出するフラッシュカラムで精製し、101h(421mg、46%)を黄色の固形物として得た。MS: [M+H]+ 435. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.52-7.50 (m, 1H), 7.20-7.23 (m, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.10-5.20 (m, 2H), 4.06-4.12 (m, 1H), 3.92-3.97 (m, 1H), 3.83-3.88 (m, 1H), 3.75-3.79 (m, 1H), 3.03-3.10 (m, 1H), 2.94-2.99 (m, 1H), 2.75-2.83 (m, 2H), 2.00-2.05 (m, 5H), 1.83-1.88 (m, 2H)
101h(300mg、0.70mmol)、(S)-1-メチル-3-(5-(2-メチル-4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン(332mg、0.70mmol)、CH3COONa(114mg、1.4mmol)、K3PO4(368mg、1.4mmol)、PdCl2(dppf)(56mg、0.07mmol)、CH3CN(25mL)、及びH2O(1mL)の混合物を、100℃で3時間加熱した。ついで蒸発させ、残留物を塩化メチレン/メタノール(30:1)で溶出するシリカゲルカラムで精製し、101i(293、収率41%)を褐色固形物として得た。MS: (M+H)+ 710。
プロパン-2-オール(8mL)、テトラヒドロフラン(8mL)、及び水(1.5mL)中の101i(270mg、0.38mmol)の溶液に、LiOH(914mg、38mmol)を添加した。混合物を2時間30℃で撹拌した。それを蒸発させ、残留物を逆相分取HPLCによって精製し、101(127mg、50%)を白色固形物としてを得た。MS: (M+H)+ 669。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.58 (t, J=2.5, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.85 (d, J=3.0, 1H), 7.35-7.38 (m, 2H), 7.22-7.25 (m, 2H), 7.13-7.16 (m, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.57-4.54 (m, 2H), 4.47 (t, J=6.0, 1H), 4.42 (t, J=6.5, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.98-4.04 (m, 1H), 3.89-3.94 (m, 1H), 3.78-3.83 (m, 2H), 3.67 (s, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.37-3.42 (m, 1H), 3.00-3.10 (m, 2H), 2.90-2.95 (m, 2H), 2.71 (t, J=6.0, 2H), 2.52-2.55 (m, 1H), 2.28-2.35 (m, 2H), 2.18 (t, J=8.5, 1H), 1.89-1.94 (m, 2H), 1.72-1.78 (m, 2H), 0.93 (t, J=6.5, 3H)
101iについて記載された手順に従って、(4-フルオロ-2-{6-オキソ-8-チア-4,5-ジアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7),3-トリン-5-イル}-6-(テトラ-メチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メチルアセテート (250mg)及び5-ブロモ-1-メチル-3-(3-メチル-5-(4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン (218mg)を用いて出発し、102aを黄色固形物(225mg、62%)として得た。LCMS: [M+H]+ 726。図2参照。
101について記載した手順に従って、水酸化リチウムを用いて102a(210mg、0 29mmol)を加水分解し、102を白色固形物(117mg、85%)として得た。LCMS: [M+H]+ 684. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.61 (d, J=2.5, 1H), 8.26 (s 1H), 7.99 (d, J=2.5, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.46 (d, J=2.0, 1H), 7.29-7.32 (m, 2H), 7.11 (dd, J=2.0, 8.0, 1H), 6.82 (d, J=9.0, 1H), 4.62-4.73 (m, 4H), 4.31 (d, J=6.5, 2H), 4.02 (t, J=6.5, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.52-3.55 (m, 1H), 3.45-3.49 (m, 1H), 3.09 (t, J=4.5, 2H), 2.99 (t, J=4.5, 2H), 2.87 (t, J=4.5, 2H), 2.56 (dd, J=3.0, 11.0, 1H), 2.46-2.49 (m, 2H), 2.19-2.25 (m, 1H), 1.96-2.01 (m, 4H), 1.00 (d, J=6.0, 3H)
Organic Preparations and Procedures Int., 29 (4), 471-498から、次の2つの手順を適合させた。磁気撹拌機及び窒素導入口を備えた500mLの一口丸底フラスコに、ベンゼン(240mL)中の2-クロロ-4,4-ジメチルシクロ-ペンタ-1-エンカルバルデヒド(38g、240mmol)を充填した。図3を参照。溶液に、エトキシカルボニルメチレントリフェニルホスホラン(84g、240mmol)を添加した。混合物を14時間撹拌した。当該時間後、溶媒を蒸発させ、残留物をヘキサン(2L)と共に粉砕し、PPh3副産物から生成物を抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残留物を、100%ヘキサン−1:1ヘキサン/酢酸エチル勾配を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、収率37%(20g)の103aを得た。
磁気攪拌器及び窒素導入口を備えた250mLの一口丸底フラスコに、DMSO(100mL)中の103a(17g、74mmol)を充填した。溶液にアジ化ナトリウム(9.6g、150mmol)を添加した。次いで、混合物を75℃に加熱し、8時間攪拌した。室温に冷却後、H2O(100mL)及びCH2Cl2(200mL)を加え、有機層を分離した。水層をCH2Cl2(50mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を100%ヘキサン−1:1ヘキサン/酢酸エチル勾配を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、収率37%(5.7g)の103bを得た。
磁気攪拌器及び窒素導入口を備えた250mLの一口丸底フラスコに、DMF(57mL)中の103b(6.2g、30mmol)を充填した。溶液にNaH(鉱油中に80%分散、1.26g、42.1mmol)を添加した。得られた混合物を室温で90分間撹拌した。当該時間後、ブロモアセトニトリル(2.94mL、42mmol)を添加した。混合物を14時間撹拌した。当該時間後、水(100mL)及び酢酸エチル(200mL)を加え、有機層を分離した。水層を酢酸エチル(2X50mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、収率95%(7g)の103cを得た。
500mLのParr反応ボトルを窒素でパージし、10%パラジウム炭素(50%湿潤、2.0g乾燥重量)、103c(4.5g、18mmol)、12%塩酸(9.2mL、37mmol)、酢酸エチル(80mL)及びエタノール(52mL)を充填した。ボトルにParr水素化装置を取り付け、排気し、50psiの圧力まで水素ガスを充填し、6時間振盪した。この時間後、水素を排気し、窒素をボトルに充填した。セライト521(10.0g)を加え、混合物をセライト521のパッドを通して濾過した。フィルターケーキをエタノール(2×50mL)で洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮乾固した。粗残留物103dをさらに精製することなく次の工程に持ち越した。
磁気攪拌器及び窒素導入口を備えた100mLの一口丸底フラスコを窒素でパージし、粗103d(〜18mmol)、ナトリウムエトキシド(6.2g、92mmol)及びエタノール(120mL)を充填した。混合物を55℃で一晩で撹拌した。当該時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル(200mL)と水(100mL)の間で分配した。溶液を濾過した。固形物を酢酸エチル(15mL)で洗浄し、所望の生成物103eを850mg得た。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ほぼ乾燥するまで減圧下で濃縮した。溶液を濾過し、固形物(1.44g)を酢酸エチル(15mL)で洗浄した。合わせた固形物を真空下で乾燥させ、収率61%(2.3g)の103eを得た。
密封チューブに磁気攪拌機を具備せしめ、1,4-ジオキサン(36mL)中の103e(740mg、3.6mmol)、2,6-ジブロモ-4-フルオロベンジルアセテート101c(2.4g、7.2mmol)及び炭酸セシウム(2.6g、7.9mmol)を充填した。30分間溶液を通して窒素をバブリング後、キサントホス(250mg、0.43mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(260mg、0.29mmol)を加え、反応混合物を16時間100℃まで加熱した。この時間後、H2O(50mL)及び酢酸エチル(50mL)を加えた。水層を分離し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。得られた残留物を100%ヘキサン−100%酢酸エチルの勾配を用いて溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、収率56%(910mg)の103fを得た。
化合物103f(450mg、1.0mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(635mg、2.5mmol)、酢酸カリウム(393mg、4.0mmol)、CH2Cl2とのビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(PdCl2dppf:CH2Cl2(1:1)、66mg、0.08mmol)及び1,4-ジオキサン(20mL)を混合し、5時間100℃で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライト521のパッドを通して濾過した。フィルターケーキを酢酸エチル(2×25mL)で洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮乾固し、103g(定量的収率)を黒色油状物として得、次の工程に直接使用した。MS (ESI+) m/z 497.3 (M+H)。
化合物101iのために記載された手順に従って、2-{4,4-ジメチル-9-オキソ-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-10-イル}-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メチルアセテート (229mg、0.46mmol)と(S)-5-ブロモ-1-メチル-3-(5-(2-メチル-4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン(229mg、0.46mmol)とを反応させ、103hを黄色固形物(80mg、24%)として得た。MS: [M+H]+ 724。
101について記載した手順に従い、中間体103h(80mg、0.11mmol)を水酸化リチウムを用いて加水分解し、103を黄色固形物(40mg、53%)として得た。LCMS: [M+H]+ 682。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.56 (dd, J=2.0, 7.0, 1H), 7.95 (t, J=3.0, 1H), 7.82 (d, J=3.0, 1H), 7.47 (t, J=3.0, 1H), 7.31 (dd, J=3.0, 9.0, 1H), 7.17-7.14 (m, 1H), 6.95 (dd, J=2.5, 9.0, 1H), 6.82-6.80 (m, 2H), 4.71-4.61 (m, 4H), 4.56-4.53 (m, 1H), 4.41-4.37 (m, 1H), 4.33-4.28 (m, 1H), 4.23-4.15 (m, 3H), 3.91-3.86 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.55-3.44 (m, 2H), 3.08-3.06 (m, 2H), 2.56-2.46 (m, 7H), 2.21-2.16 (m, 1H), 1.27 (s, 6H), 0.98-0.97 (m, 3H)
化合物108aについて記載した手順に従い、4-クロロ-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸(2R,5S)-tert-ブチル (1.5g、6.0mmol)と5-ブロモ-2-ニトロピリジン(1212mg、6.0mol)とを反応させて、104aを黄色固形物(1500mg、75%)として得た。LCMS: [M+H]+ 337。図4を参照。
化合物108bについて記載した手順に従い、104a(1.5g、4.46mmol)の反応により、104bを黄色固形物(1130mg、83%)として得た。LCMS: [M+H]+ 307
化合物108cについて記載した手順に従い、2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸(2R,5S)-tert-ブチル(332mg、1.08mmol) と3,5-ジブロモ-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(294mg、1.08mmol)との反応により、104cを黄色固形物(402mg、75%)として得た。LCMS: [M+H]+ 492
化合108d物について記載した手順に従い、104c(402mg、0.82mmol)を酸性加水分解し、boc基を除去し、104dを黄色固形物(300mg、94%)として得た。LCMS: [M+H]+ 392
化合物108eについて記載した手順に従い、5-ブロモ-3-(5-((2S,5R)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-1-メチル-ピリジン2(H)-オン(300mg、0.77mmol)を用いて出発し、104eを黄色固形物(320mg、93%)として得た。LCMS: [M+H]+ 448
磁気攪拌器、冷却器及び窒素導入口を備えた100mLの一口丸底フラスコを窒素でパージし、4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール(3.00g、24.8mmol)、トリクロロアセチル塩化物(13.5g、74.4mmol)及び1,2-ジクロロエタン(50mL)を充填した。溶液を85℃で2時間で撹拌した。当該時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、収率100%(6.50g)の104fを黒色半固形物として得た:1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 11.94 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 2.62 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.47 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 1.80 (m, 2H), 1.65 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 266.0 (M+H)
磁気攪拌器及び窒素導入口を備えた100mLの一口丸底フラスコを窒素でパージし、2,2,2-トリクロロ-1-(4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-2-イル)エタノン104f(6.50g、24.8mmol)、ナトリウムエトキシド(17.0mg、0.25mmol)及びエタノール(40mL)を充填した。溶液を室温で1時間撹拌した。当該時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、収率100%(4.80g)の4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-2-カルボン酸エチル104gを褐色固形物として得た:融点70−72℃;1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 9.08 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.25 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 2.65 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.56 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 1.85 (m, 4H), 1.28 (t, 3H, J = 7.2 Hz); MS (ESI+) m/z 194.1 (M+H)
磁気攪拌器及び窒素導入口を備えた125mLの一口丸底フラスコを窒素でパージし、4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-2-カルボン酸エチル104g(5.76g、29.8mmol)及びDMF(50mL)を充填した。溶液を氷浴を用いて0℃に冷却した。水素化ナトリウム、NaH(鉱油中に60%分散、1.43g、35.8mmol)を添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。当該時間後、ブロモアセトニトリル(1.43g、35.8mmol)を添加した。混合物を14時間室温で撹拌した。当該時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル(150mL)と水(450mL)の間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(3×150mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、収率55%(3.80)の104hを黄色半固形物として得た:1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 6.66 (s, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.28 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 2.62 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 2.49 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 1.92 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.33 (t, 3H, J = 7.2 Hz); MS (ESI+) m/z 233.1 (M+H)
200mLのParr反応ボトルを窒素でパージし、10%パラジウム炭素(50%湿潤、1.28g乾燥重量)、104h(3.00g、12.9mmol)、12%塩酸(6.5mL、25mmol)、酢酸エチル(60mL)及びエタノール(40mL)を充填した。ボトルにParr水素化装置を取り付け、排気し、50psiの圧力まで水素ガスを充填し、6時間振盪した。この時間後、水素を排気し、窒素をボトルに充填した。セライト521(4.0g)を加え、混合物をセライト521のパッドを通して濾過した。フィルターケーキをエタノール(2×20mL)で洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮乾固した。残留物を酢酸エチル(150mL)と10%水性炭酸カリウム(100mL)の間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(3×75mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をエタノール(5mL)と共に粉砕し、収率71%(1.71g)の104iを白色固形物として得た:融点102−104℃;1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 6.61 (s, 1H), 6.22 (br, 2H), 4.15 (m, 4H), 2.77 (m, 2H), 2.59 (t, 2H, J = 6.5 Hz), 2.42 (t, 2H, J = 6.5 Hz), 1.70 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.23 (t, 3H, J = 7.0 Hz); MS (APCI+) m/z 237.2 (M+H)
磁気攪拌器及び窒素導入口を備えた100mLの一口丸底フラスコを窒素でパージし、104i(1.80g、7.63mmol)、ナトリウムエトキシド(1.55g、22.8mmol)及びエタノール(50mL)を充填した。混合物を55℃で5時間撹拌した。当該時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル(200mL)と水(100mL)の間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、収率42%(605mg)の104jを白色固形物として得た:融点207−209℃;1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 7.41 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 3.84 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.42 (m, 2H), 2.51 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.42 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 1.76 (m, 2H), 1.65 (m, 2H); (APCI+) m/z 191.3 (M+H)
−35℃に冷却した、無水トルエン(300mL)中の1,3-ジブロモ-5-フルオロ-2-ヨードベンゼン(50g、132mmol)の溶液に、−25℃以下の内部温度を維持しながら30分かけてイソプロピル−塩化マグネシウム(84mL、171mmol、Et2O中に2.0M)の溶液を添加した。無水DMF(34mL、436mmol)を30分かけて添加した。反応混合物を1時間かけて10℃(室温)まで温め、この温度で1.5時間撹拌した。ついで、それを3.0MのHClでクエンチし、続いて酢酸エチルを添加した。有機層を分離し、減圧下で蒸発した。残留物を石油エーテル/酢酸エチル(50:1〜20:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、104kを白色固形物(20g、54%)として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.23 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7.5, 2H)。
EtOH中(500mL)の104k(20g、71mmol)の溶液に、NaBH4(10g、284mmol)を添加した。混合物を4時間室温(10℃)で撹拌し、TLCは出発物質の消滅を示した。反応物を水性HCl溶液(150mL、1M)でクエンチし、EtOHの大部分が蒸留されるまで、真空中で蒸発させた。残留物を酢酸エチルで抽出した(500mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で蒸発させた。残留物を石油エーテル/酢酸エチル(50:1〜20:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、104lを白色固形物(15g、75%)として得た。MS: [M-OH]+ 267. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.68 (d, J = 8.5, 2H), 5.23 (s, 1H), 4.71 (s, 2H)。
0℃で、CH2Cl2(500mL)中の(2,6-ジブロモ-4-フルオロフェニル)メタノール(104l)(20g、71mmol)の溶液に、ピリジン(8.4g、107mmol)及び塩化アセチル(8.3g、107mmol)を加えた。混合物を室温で5時間撹拌した。TLCは出発材料の消滅を示した。反応物を真空中で蒸発させ、残留物を石油エーテル/酢酸エチル(50:1〜20:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、104mを白色固形物(20g、87%)として得た。 MS: [M-Oac]+ 267. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.36 (d, J = 7.5, 2H), 5.38 (s, 2H), 2.10 (s, 3H)
磁気攪拌器を備えた250mLの一口丸底フラスコに、104j(3.8g、20mmol)、104m(20g、60mmol)、キサントホス(1.2g、2mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(1.8g、2mmol)、Cs2CO3(16g、50mmol)、及び1,4-ジオキサン(120mL)を充填した。システムを排気し、次いでN2を再充填した。還流冷却器をフラスコに取り付け、反応混合物を16時間100℃で加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残留物を5:1の石油エーテル/酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、104nを白色固形物(5.2g、60%)として得た。MS: [M+H]+ 435. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.70 (dd, J = 3, 1H), 7.48 (dd, J = 3, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.01 (m, 2H), 4.18 (m, 2H), 4.02 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 2.60 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.77 (m, 2 H), 1.68 (m, 2H)。
磁気攪拌器を備えた250mLの一口丸底フラスコに、104n(3.8g、8.65mmol)、(PinB)2(11g、43.25mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.4g、0.5mmol)、KOAc(2.5g、26mmol)及び1,4-ジオキサン(150mL)を充填した。システムを排気し、次いでN2を再充填した。還流冷却器をフラスコに取り付け、反応混合物を15時間100℃で加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残留物を5:1の石油エーテル/酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、104oを白色固形物(3.2g、77%)として得た。MS: [M+H]+ 483。
化合物108fについて記載した手順に従い、104e(268mg、0.60mmol)と104o(289mg、0.60mmol)とを反応させ、104pを黄色固形物(300mg、85%)として得た。LCMS: [M+H]+ 724
実施例101iの手順に従い、水酸化リチウムを用いて104p(288mg、0.40mmol)の酢酸エステルを加水分解し、104を白色固形物(80mg、25%)として得た。LCMS: [M+H]+ 682. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.60 (d, J=2.0, 1H), 8.02 (d, J=2.5, 1H), 7.87 (d, J=1.5, 1H), 7.49-7.48 (m, 1H), 7.37 (d, J=9.0, 1H), 7.16 (d, J=9.0, 1H), 6.96 (d, J=8.5, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.81 (d, J=9.0, 1H), 4.77-4.61 (m, 4H), 4.54 (d, J=11.5, 1H), 4.39-4.31 (m, 2H), 4.19-4.15 (m, 3H), 3.92-3.91 (m, 1H), 3.77-3.74 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.18 (s, 1H), 2.92-2.89 (m, 1H), 2.73-2.70 (m, 2H), 2.61-2.56 (m, 4H), 2.48 (s, 1H), 1.98-1.79 (m, 5H), 0.91-0.89 (m, 6H)
磁気攪拌器を備えた密封チューブに、(S)-5-ブロモ-3-(5-(2-エチル-4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(203mg、0.45mmol)、4-フルオロ-2-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジルアセテート(216mg、0.45mmol)、Pd(dppf)Cl2(18mg、0.0225mmol)、NaOAc(74mg、0.90mmol)、K3PO4(191mg、0.90mmol)、及びアセトニトリル(3mL)を充填した。図5を参照。真空/アルゴンフラッシュの3サイクル後、混合物を100℃で1時間加熱した。次いで、それを濾過し、濾液を真空中で蒸発させた。残留物をジクロロメタン/メタノール(25:1、V/V)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、105a(220mg、87%)を茶色固形物として得た。LCMS: [M+H]+ 724
iPrOH/THF(1:1、4mL)及びH2O(1mL)中の105a(220mg、0.30mmol)及びLiOH(72mg、3.0mmol)の混合物を、1時間30℃で撹拌した。混合物を真空中で蒸発させ、残留物をEtOAc(10mLX2)で抽出した。合わせたEtOAc抽出物を減圧下で濃縮し、残留物を逆相分取HPLCにより精製し、105(54mg、25%)を白色固形物として得た。LCMS: [M+H]+ 682。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.54 (t, J=2.5, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.47 (d, J=1.5, 1H), 7.26-7.24 (m, 1H), 7.18-7.15 (m, 1H), 6.95 (dd, J=2.5, 9.0, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.81 (d, J=7.5, 1H), 4.72-4.61 (m, 4H), 4.54 (d, J=11.5, 1H), 4.33-4.30 (m, 2H), 4.20-4.14 (m, 3H), 3.92-3.90 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.53 (t, J=5.5, 1H), 3.31 (s, 1H), 3.12 (s, 2H), 2.61-2.56 (m, 5H), 2.44 (s, 2H), 2.35 (s,1H), 1.91-1.89 (m, 2H), 1.80-1.79 (m, 2H), 1.67 (s, 1H), 1.43-1.37 (m, 1H), 0.82 (t, J=5.5, 3H)
密封チューブに、CH3CN(20mL)中の4-フルオロ-2-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサ-ヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジルアセテート (337mg、0.7mmol)、 (S)-5-ブロモ-1-メチル-3-(3-メチル-5-(4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン(303mg、0.7mmol)、Pd(dppf)Cl2(33mg、0.04mmol)、K3PO4.3H2O(372mg、1.4mmol)、及びNaOAc(115mg、1.4mmol)の混合物を充填した。図6を参照。システムを排気し、次いでN2を再充填した。反応混合物を2時間110℃で加熱した。次いで、それを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残留物を30:1のDCM/MeOHで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、106aを黄色固形物(258mg、52%)として得た。LCMS: [M+H]+ 710
室温で、THF/iPA/H2O(6mL/6mL/2mL)中の106a(153mg、0.22mmol)の溶液に、LiOH(70mg、2.9mmol)を撹拌しながら添加した。この混合物を0.5時間攪拌した。次いで、H2O(20mL)を添加し、混合物をEA(30mLX3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、黄色固形物を得、逆相分取HPLCによりさらに精製し、106を白色固形物(60mg、収率42%)として得た。LCMS: [M+H]+ 668. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.57 (dd, J=2.0, 7.0, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.48 (t, J=2.5, 1H), 7.33 (d, J=7.0, 1H), 7.16 (d, J=8.0, 1H), 6.96 (dd, J=2.5, 9.0, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.83 (d, J=9.0, 1H), 4.69-4.72 ( m, 4H), 4.55 (d, J=11.5, 1H), 4.29-4.38 (m, 2H), 4.14-4.20 (m, 3H), 3.90-3.93 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.57 (s, 1H), 3.48 (s, 1H), 3.09-3.14 (m, 2H), 2.52-2.61 (m, 7H), 2.23 (s,1H), 1.88-1.91 (m, 2H), 1.79-1.81 (m, 2H), 0.99 (d, J=5.0, 3H)
化合物108aについて記載した手順に従い、5-ブロモ-2-ニトロピリジン(1.5g)と2-メチルピペラジン-1-カルボン酸(S)-tert-ブチル(2.3g)とを反応させ、107aを黄色固形物(1.5g、40%)としてを得た。MS: [M+H]+ 323。図7を参照。
化合物108bについて記載した手順に従い、107a(4.0g)の還元により、107bを黄色固形物(1.23g、97%)として得た。MS: [M+H]+ 293
化合物108cについて記載した手順に従い、3,5-ジブロモ-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(83mg)と107b(90mg)とを反応させ、107cを黄色固形物(120mg、81%)として得た。MS: [M+H]+ 480
化合物108dについて記載した手順に従い、107cのboc基の酸性加水分解 により、107dを黄色固形物(100mg、90%)として得た。MS: [M+H]+ 380
化合物108eについて記載した手順に従い、107d(100mg)のメチル化により、107eを黄色固形物(60mg、59%)として得た。MS: [M+H]+ 394
化合物108fについて記載した手順に従い、4-フルオロ-2-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジルアセテート(74mg)と107e(60mg)とを反応させ、107fを黄色固形物(60mg、59%)として得た。LCMS: [M+H]+ 668
実施例108の手順に従い、水酸化リチウムを用いて107f(60mg)を加水分解することにより、107を白色固形物(20mg、36%)として得た。LCMS: [M+H]+ 626。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.55 (s, 1H), 7.90 (d, J=2.5, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.46 (d, J=2.5, 1H), 7.26 (dd, J=3.0, 9.5, 1H), 7.17 (dd, J=3.0, 9.5, 1H), 6.95 (dd, J=3.0, 9.0, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.81 (d, J=9.0, 1H), 4.55 (d, J=10.5, 1H), 4.31-4.36 (m, 2H), 4.14-4.20 (m, 3H), 3.90-3.92 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.38 (d, J=11, 1H), 3.32 (d, J=11.5, 1H), 2.94 (s, 2H), 2.56-2.61 (m, 5H), 2.49 (s, 1H), 2.38 (s, 4H), 1.89-1.91 (m, 2H), 1.79-1.80 (m, 2H), 1.17 (d, J=5.0, 3H)
磁気攪拌器及び還流冷却器を備えた100mLの一口丸底フラスコに、メチルスルフィニルメタン(50mL)、5-ブロモ-2-ニトロピリジン(2.2g、11mmol)、2-メチルピペラジン-1-カルボン酸(R)-tert-ブチル(2.2g、11mmol)、及び炭酸カリウム(3.08mg、22mmol)を充填した。図8を参照。システムを3回の真空/窒素フラッシュのサイクルにかけ、65℃で15時間加熱した。次いで、それを室温に冷却し、酢酸エチル(100mL)と水(20mL)の間で分配した。水層を分離し、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥剤を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を2:1(V/V)の石油/酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、108aを黄色固形物(1.75g、50%)として得た。LCMS: [M+H]+ 323
メタノール(15mL)中の108a(1.0g、3.1mmol)の混合物に、10%パラジウム炭素(100mg)を加えた。混合物を一晩水素雰囲気下、室温で撹拌した。反応の終わりに、それを濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をDCM/MeOH(10:1、V/V)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、108bを褐色固形物(800mg、88%)として得た。LCMS: [M+H]+ 293
磁気攪拌器及び還流冷却器を備えた50mLの一口丸底フラスコに、1,4-ジオキサン(15mL)、108b(800mg、2.7mmol)、3,5-ジブロモ-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(720mg、2.7mmol)、及び炭酸セシウム(1.76g、5.4mmol)を充填した。3分間、懸濁液に窒素をバブリング後、キサントホス(78mg、0.14mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(128mg、0.1 14mmol)を添加した。システムを3回の真空/アルゴンフラッシュのサイクルにかけ、3時間加熱還流を行った。次いで、それを室温に冷却し、濾過した。濾液を酢酸エチル(30mL)と水(30mL)の間で分配した。水層を分離し、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥剤を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を10:1のジクロロメタン/メタノールで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、108cを黄色固形物(624mg、47%)として得た。LCMS: [M+H]+ 480
ジクロロメタン(8mL)中の108c(624mg、1.3mmol)の混合物に、室温でトリフルオロ酢酸(300mg、2.6mmol)を滴下して加えた。次いで、混合物を一晩撹拌した。2.0NのNaOHを添加し、10以上のpHに調整した。ついで、混合物を酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、108dを褐色固形物(300mg、61%)として得た。LCMS: [M+H]+ 380
メタノール(8mL)の中の108d(300mg、0.8mmol)の溶液に、室温で、2滴の酢酸、30%のホルムアルデヒド溶液(0.5mL)及びナトリウムトリアセトキシ水素化ホウ素(354mg、1.6mmol)を添加した。次いで、混合物を室温で1時間撹拌した。反応終了後、水(10mL)を加え、混合物を酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、108eを褐色固形物(280mg、90%)として得た。LCMS: [M+H]+ 392
磁気攪拌器を備えた密封チューブに、108e(280mg、0.71mmol)、4-フルオロ-2-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール- 2(1H)-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジルアセテート(344mg、0.71mmol)、PdCl2(dppf)(58mg、0.071mmol)、1.0MのNaOAc(2.0当量)、1.0MのK3PO4(2.0当量)及び ジオキサン(5mL)を充填した。3回の真空/アルゴンフラッシュサイクルの後、混合物を110℃で2時間加熱した。ついで、それを濾過し、濾液を真空中で蒸発させた。残留物をジクロロメタン/メタノール(10:1、V/V)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し 108fを白色固形物(250mg、58%)として得た。LCMS: [M+H]+ 668
iPrOH/THF(1:1、3mL)及びH2O(1mL)中の、108f(250mg、0.375mmol)及びLiOH(98mg、2.0mmol)の混合物を、30℃で2時間で撹拌した。混合物を真空中で蒸発させ、残留物をEtOAc(10mLX2)で抽出した。合わせたEtOAc抽出物を減圧下で濃縮し、残留物を逆相分取HPLCを用いて精製し、108(62mg、26%)を白色固形物として得た。LCMS: [M+H]+ 626。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.53 (s, 1H), 7.89 (d, J=2.5, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.45 (d, J=2, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.14-7.16 (m, 1H), 6.92-6.94 (m, 1H), 6.86 (s,1H), 6.79 (d, J=9, 1H), 4.52-4.54 (m, 1H), 4.30-4.32 (m, 2H), 4.14-1.16 (m, 3H), 3.90-3.91 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.34-3.35 (m, 2H), 2.91-2.92 (m, 2H), 2.60-2.38 (m, 10H), 1.83-1.85 (m, 2H), 1.78-1.79 (m, 2H), 1.17 (s, 3H)
磁気攪拌器及び還流冷却器を備えた100mLの一口丸底フラスコに、1,4-ジオキサン(60mL)、5-ブロモ-2-ニトロピリジン(2.0g、10.0mmol)、3-メチルピペラジン-1-カルボン酸(R)-tert-ブチル(2.0g、10.0mmol)、及び炭酸セシウム(6.5g、20mmol)を充填した。図9参照。30分、得られた混合物に窒素をバブリングした後、キサントホス(579mg、1.0mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(915mg、1.0mmol)を添加し、反応混合物を100℃で15時間撹拌した。この時間後、反応物を室温に冷却し、濾過した。濾液を酢酸エチル(100mL)と水(100mL)の間で分配した。水層を分離し、酢酸エチル(150mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥剤を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、30:1のDCM/MeOHで溶出するフラッシュカラムで精製し、109aを黄色固形物として(1.6g、44%)として得た。MS: [M+H]+ 323. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.21 (d, J=3.5, 1H), 8.18 (d, J=9.0, 1H), 7.43-7.45 (m, 1H), 4.33 (s, 1H), 3.92-3.99 (m, 1H), 3.80 (d, J=12.5, 2H), 3.06-3.23 (m, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.09 (d, J=6.5, 3H)。
500mLのフラスコを窒素でパージし、109a(1.5g、4.6mmol)、10%パラジウム炭素(50%湿潤、200mg)、及びメタノール(70mL)を充填した。排気し、水素ガスを充填し、10時間室温で撹拌した。ついで、水素を排気し、窒素をフラスコに充填した。触媒をセライトのパッドを通して濾過することにより除去し、濾液を減圧下で濃縮し、109bを褐色固形物(1.1g、81%)として得た。MS: [M+H]+ 293
磁気攪拌器及び還流冷却器を備えた100mLの一口丸底フラスコに、1,4-ジオキサン(50mL)、109b(1.0mg、3.4mmol)、3,5-ジブロモ-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(2.7g、10.2mmol)、及び炭酸セシウム(2.2g、6.8mmol)を充填した。30分、得られた混合物に窒素をバブリングした後、キサントホス(198mg、0.34mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)-ジパラジウム(0)(313mg、0.34mmol)を添加し、反応混合物を100℃で5時間加熱した。この時間後、反応物を室温に冷却し、濾過した。濾液を酢酸エチル(100mL)と水(100mL)の間で分配した。水層を分離し、酢酸エチル(100mL×3)抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥剤を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を30:1のDCM/MeOHで溶出するフラッシュカラムで精製し、109cを黄色固形物(1.1g、63%)として得た。MS: [M+H]+ 478。
メタノール(20mL)中の109c(600mg、1.26mmol)の混合物を、HCl/ジオキサン(4.0M、4mL)に加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌した。次いで、これを減圧下で濃縮した。残留物を水性1.0MのNaOHで塩基性化し、DCMで抽出した。合わせた有機層をH2Oで洗浄し、減圧下で濃縮し、109d(450mg、95%)を黄色固形物として得た。MS: [M+H]+ 378。
メタノール/HOAc中(30mLの/3mL)中の109d(500mg、1.3mmol)及び30%ホルムアルデヒド(6.5mmol)の混合物を室温で5分間撹拌し、続いてNaBH3CN(120mg、1.9mmol)を加えた。混合物を室温で4時間撹拌した。それを室温まで冷却し、H2O(200mL)を加えた。混合物をDCM(50mL)で3回で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残留物を30:1のDCM/メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、109eを黄色固形物(473mg、83%)として得た。MS: [M+H]+ 392。
DMF(4mL)中の109e(400mg、1.0mmol)、4-フルオロ-2-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジルアセテート(490mg、1.0mmol)、PdCl2(dppf)(80mg、0.1mmol)、2.0MのNa2CO3(2.0当量)の混合物を、100℃で2時間加熱した。ブラインを加え、混合物をEA(50mL)で3回抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残留物を30:1のDCM/メタノールで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、109fを褐色固形物(354mg、52%)として得た。LCMS: [M+H]+ 668
化合物108について記載した手順に従い、水酸化リチウムを用いて109f(337mg、0.5mmol)を加水分解することにより、109を黄色固形物(152mg、48%)として得た。LCMS: (M+H)+ 626. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.57 (t, J=2.5, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.83 (d, J=3.0, 1H), 7.31-7.36 (m, 3H), 7.23 (d, J=9.0, 1H), 7.17-7.20 (m, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.86-4.88 (m, 1H), 4.32 (d, J=4.5, 2H), 4.09-4.20 (m, 3H), 3.87-3.91 (m, 1H), 3.66 (s, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.04-3.08 (m, 1H), 2.90-2.94 (m, 1H), 2.57-2.65 (m, 3H), 2.47 (t, J=5.5, 2H), 2.35-2.42 (m, 2H), 2.19-2.21 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.79 (t, J=6.0, 2H), 1.66-1.69 (m, 2H), 0.91 (d, J=6.0, 3H)
化合物109eについて記載した手順に従い、(S)-5-ブロモ-1-メチル-3-(5-(2-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン(377mg、1mmol)を還元ホルミル化によりメチル化し、110aを白色固形物(294mg、75%)として得た。LCMS: [M+H]+ 393。図10を参照。
化合物109fについて記載した手順に従い、110a(391mg、1mmol)及び4-フルオロ-2-(1-オキソ-3-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジルアセテート(482mg、1mmol)を鈴木反応によってカップリングさせ、110bを白色固形物(343mg、50%)を得た。LCMS: [M+H]+ 668
実施例109の手順に従い、110b(667mg、1.0mmol)の酢酸エステルを加水分解し、110を白色固形物(75mg、12%)として得た。LCMS: [M+H]+ 626。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.57 (d, J=8, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.47 (d, J=1.5, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.15-7.16 (m, 1H), 6.94-6.96 (m, 1H), 6.86 (s,1H), 6.80 (d, J=8.5, 1H), 4.52-4.54 (m, 1H), 4.31-4.33 (m, 2H), 4.18-4.19 (m, 3H), 3.90-3.91 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.49-3.50 (m, 1H), 3.06-3.07 (m, 2H), 2.58-2.60 (m, 7H), 2.34 (s, 3H), 1.88-1.89 (m, 2H), 1.78-1.79 (m, 2H), 0.96 (s, 3H)
攪拌棒を備えた乾燥した100mLの一口丸底フラスコに、N2下で、2-メチルピペラジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチル(5g、20.5mmol)を添加した(図1)。無水アセトニトリル(60mL)を添加し、続いてBnBr(2.7mL、22.5mmol)及びトリエチルアミン(8.5ml、61.5mmol)を添加した。冷却器をフラスコに装着し、反応混合物を71℃で45分間加熱した。反応混合物を室温になるまで放置し、減圧下で濃縮した。次いで、それをジクロロメタンで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗化合物をフラッシュカラム(PE:EA=8:1)を用いて精製し、4.5g(66%)の111aを得た。MS: [M+H]+: 335
化合物111a(1g、2.99mmol)を、100mLの無水テトラヒドロフランに溶解し、水素化リチウムアルミニウム(342mg、8.98mmol)を0℃にて注意深く添加し、混合物を30分間撹拌した。次に、それを3時間還流させ、反応混合物を氷の上に少しずつ注いだ。次いで、それを濾過し、濾液を真空中で蒸発させた。100mLのブラインを加えた後、それをジクロロメタン(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、111bを黄色油状物(0.6g、収率91%)として得た。
N2下、塩化メチレン中のN,N'-ジメチルアミノ硫黄トリフルオリド(10.8ml、81.8mmol)の氷冷溶液に、塩化メチレン中の111b(9g、40.9mmol)を加えた。黄色溶液を0℃で1時間で攪拌し、室温に加温し、15時間撹拌した。反応物をNaHCO3で希釈し、有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥させた。粗生成物をシリカゲル(DCM:メタノール=50:1)で精製し、111cを黄色油状物(3g、収率33%)として得た。MS: [M+H]+: 223
磁気攪拌器を備えた250mLの一口丸底フラスコに、111c(3g、13.5mmol)及びMeOH(80mL)を充填し、得られた混合物をPd/C(10%)(300mg)に添加した。反応混合物を水素ガス(H2)下で15時間撹拌した。反応終了後、それを濾過し、濃縮し、111dを黄色油状物(1.6g、収率90%)として得た。
磁気攪拌器及び還流冷却器を備えた100mLの一口丸底フラスコに、111d(1.6g、12.1mmol)、5-ブロモ-2-ニトロピリジン(3.7g、18.2mmol)及び炭酸セシウム(9.9g、30.2mmol)を充填した。30分、得られた溶液に窒素をバブリングした後、キサントホス(700mg、0.12mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(550mg、0.06mmol)を加え、反応混合物を15時間加熱還流した。この後、反応物を室温に冷却し、濾過し、濃縮し、粗生成物として黒色固形物を得た。次いで、それをシリカゲル(DCM:メタノール=100:1)上で精製して、111eを黄色固形物(2.6g、収率76%)として得た。1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.20 (dd, J = 12.5 Hz, 2H), 7.51 (dd, J = 9.0 Hz, 1H), 4.74-4.54 (m, 2H), 4.03-3.92 (m, 2H ), 3.20 (m, 1H), 3.09-2.99 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 2.46 (s, 3H)
磁気攪拌器を備えた250mLの一口丸底フラスコに、111e(2.6g、10.2mmol)及びMeOH(50mL)を充填し、得られた混合物をPd/C(10%)(260mg)に添加した。反応混合物をH2下で15時間撹拌した。反応終了後、それを濾過し、濃縮し、111fを得、精製せずに次の工程で使用した。
磁気攪拌器及び還流冷却器を備えた100mLの一口丸底フラスコに、1,4-ジオキサン(60mL)、111e(粗製、14.1mmol)、3,5-ジブロモ-1-メチルピリジン2(1H)-オン(4.5g、16.9mmol)及び炭酸セシウム(11.5g、35.2mmol)を充填した。30分、得られた溶液に窒素をバブリングした後、キサントホス(820mg、1.41mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(645mg、0.7mmol)を加え、反応混合物を15時間加熱還流した。この後、反応物を室温に冷却し、濾過し、濃縮し、粗生成物を黒色固形物として得た。ついで、シリカゲル(DCM:MeOH1=100:1〜50:1)において精製し、111gの黄色固形物(3.1g、50%収率)として得た。
MeCN(15mL)及びH2O(1.5mL)中の111g(1g、2.4mmol)、4-フルオロ-2-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジルアセテート(1.3g、2.68mmol)、PdCl2(dppf)(190mg、0.24mmol)、K3PO4(1g、4.8mmol)、及びNaOAc(390mg、4.8mmol)の混合物を、110℃で3時間加熱した。溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラム(DCM:MeOH=50:1)で精製して、111h(0.8g、収率45%)を得た。
iPrOH(10mL)、THF(10mL)及びH2O(10mL)中の111h(750mg、1.09mmol)及びLiOH水和物(2.3g、55mmol)の混合物を30℃で1時間撹拌した。混合物を真空中で蒸発させ、残留物をDCM(3×30mL)で抽出した。合わせた抽出物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(DCM:MeOH=50:1)で精製して、111を黄色固形物(700mg、93%)として得た。MS: [M+H]+644. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.67-4.46 (m, 4H), 4.19(s, 3H), 4.02 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.51 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.42 (d, J = 11. Hz, 1H), 3.36 (s, 1H), 2.96 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.73-2.50 (m, 7H), 2.48(s, 3H), 1.88 (m, 2H), 1.78 (m, 2H)
ベンゼンスルホンアミド(115g、731.4mmol)、KOH(82.8g、1.48mol)及び水(500ml)を、1000mLの三口フラスコに入れた(図12)。次いで、臭素(230g、1.48mol)を、激しく撹拌しながら滴下して加えた。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、濾過して、112aを黄色粉末(207g、90%)として得た。
DCM(500ml)中の112a(207g、658.26mmol)の溶液に、アクリル酸エチル(331.2g、3.29mol)を加えた。混合物を還流まで攪拌し、水銀アークランプにより、4時間、水銀の光で起こる反応を確実に開放した。次いで、反応混合物をPE:EA=15:1〜10:1で溶出するシリカゲルカラムで精製して、112bを白色固形物(20g、6%)として得た。MS: [M+H]+: 538
トルエン(100ml)中の112b(20g、38.8mmol)の溶液にBnNH2を(12.48g、116.5mmol)を添加した。反応混合物を90℃で3時間で撹拌した。ついで、混合物をPE:EA=50:1〜10:1で溶出するシリカゲルカラムで精製して、112cを白色結晶(10.7g、60%)として得た。 MS: [M+H]+: 461
THF(70ml、70mmol)中のLiAlH4の1M溶液を、THF(275ml)中の112c(10.7g、23.2mmol)に、冷却しながら滴下して加え、撹拌した。反応混合物を20分間還流し、Na2CO3の飽和溶液に注ぎ、TBMEで3回抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、蒸発乾固させ、無色の固形物を得、TBMEで洗浄し、112dを白色結晶(7g、80%)として得た。MS:[M + H] +:377
トルエン(14mL)中のSOCl2(1.34ml、18.5mmol)を室温で攪拌しながら、DMF(276mg)中の112e(7.0g、18.57mmol)の溶液に、急速に滴下して加えた。反応混合物を、還流下で5時間、油浴(170℃)において加熱した。反応混合物を蒸発させ、Na2CO3の飽和溶液に溶解させ、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固し、PE:EA=10:1〜5:1で溶出させるシリカゲルカラムで精製し、112eを無色結晶(3.0g、45%)として得た。MS:[M + H] +:413
EtOH(100ml)中の112e(3.0g、8.37mmol)の溶液に、MeOH(30ml)中のPd/C(0.5g)を添加した。反応混合物を一晩50℃で水素雰囲気にて水素化した。次いで、触媒を濾過し、エタノールで洗浄し、溶媒を蒸発させ、112fを無色固形物(2.0g、90%)として得た。MS:[M + H] +:268
MeCN(60ml)中の112f(2.0g、7.5mmol)の溶液に、室温でHCHO(1.4ml、16mmol)及び5滴のAcOHを加えた。ついで、NaCNBH3(1g、16mmol)を添加し、混合物を2時間撹拌した。これを水に注ぎ、EA(100 *3)で抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、PE:EA=5:1〜1:1で溶出させるシリカゲルカラムで精製し、112gを無色油状物(1.5g、72%として)得た。MS:[M + H] +:283
トルエン(15ml)及びTHF(15ml)の混合物中の112g(1.5g、5.3mmol)の溶液にLiAlH4(0.42g、10.8mmol)を添加した。反応混合物を一晩110℃で加熱した。次いで、それをHCl(2mol/l)に注いだ。有機層を分配し、水層を蒸発乾固し、メタノールに溶解した。得られた懸濁液を濾過し、濾液を蒸発させて112h(800mg、43%)を無色油状物として得た。MS:[M + H] +:143
DMSO(50ml)中の112h(800mg、5.6mmol)及び5-ブロモ-2-ニトロピリジン(1.37g、6.86mmol)の溶液にC2CO3(5g)を及びt-BuNH4I(触媒)。反応混合物を120℃で一晩撹拌した。次いで、それを室温に冷却し、EtOAc(300ml)で抽出した。有機層を水(3×100ml)及びブライン(150ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物を得、DCM:MeOH=100:1〜50:1で溶出するシリカゲルカラムで精製し、112iを黄色固形物(850mg、72%)として得た。MS:[M + H] +:265
THF(80ml)中の112i(800mg、3.0mmol)の溶液に、MeOH(20ml)中のPd/C(50mg)を、室温で添加した。反応混合物を水素大気圧で水素化し、室温で一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させて、112jを無色油状物(680mg、90%)として得た。MS:[M + H] +:235
ジオキサン(100ml)中の112j(500mg、2.1mmol)及び3,5-ジブロモ-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(852mg、3.2mmol)の溶液に、キサントホス(58mg、0.1mmol)、CS2CO3(2.1g、6.4mmol)及びPd2(dba)3(110mg、0.1mmol)を添加した。反応混合物を105℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、濾過し、濃縮し、粗生成物をMeOH:DCM=0〜1:5で溶出するシリカゲルカラムで精製し、112k(500mg、46.4%)を得た。MS:[M + H] +:421
MeCN(8mL)及びH2O(0.8mL)中の112l(500mg、1.2mmol)、4-フルオロ-2-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジルアセテート(636mg、1.32mmol)、PdCl2(dppf)(95mg、0.12mmol)、K3PO4(500mg、2.4mmol)、及びNaOAc(195mg、2.4mmol)の混合物を、110℃で3時間加熱した。溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をDCM:MeOH=50:1で溶出するシリカゲルカラムで精製して、112l(340mg、収率41%)を得た。MS:[M + H] +:696
iPrOH(4mL)、THF(4mL)及びH2O(4mL)中の112l(340mg、0.489mmol)及びLiOH水和物(445mg、24.45mmol)の混合物を30℃で1時間撹拌した。混合物を真空中で蒸発させ、残留物を分取HPLCで精製して、112を低黄色固形物(105mg、32.85%)として得た。MS: [M+H]+654。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.46 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.23-7.14 (m, 2H), 6.94 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.84 (m, 2H), 4.52 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.31 (m, 2H), 4.12 (m, 5H), 3.89 (m, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.43 (m, 4H), 2.84 (s, 2H), 5.62-2.54 (m, 7H), 1.88 (m, 2H), 1.78 (m, 2H)
手順は実施例104に記載のものであり、3-メチルピペラジン-1-カルボン酸(3S)-tert-ブチル)(10.0g、50mmol)及び5-ブロモ-2-ニトロピリジン(10.5g、50mmol)を用いて出発し、113aを黄色固形物(8.05g、50%)として得た。図13を参照。MS-ESI: [M+H]+ 323
手順は実施例104に記載のものであり、113a(5.8g、18mmol)を用いて出発し、113bを褐色固形物(4.9g、93%)として得た。図13を参照。MS-ESI: [M+H]+ 293
手順は実施例104に記載のものであり、113b(4.0g、13.7mmol)及び3,5-ジブロモ-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(5.5g、20.6mmol)を用いて出発し、113cを黄色固形物(5.4g、83%)として得た。図13を参照。MS-ESI: [M+H]+ 478
手順は実施例104に記載のものであり、113c(3.1g、6.5mmol)を用いて出発し、113dを黄色固形物(2.3g、94%)として得た。図13を参照。MS-ESI: [M+H]+ 378
メタノール(700mLmL)中の113d(40.0g、106mmol)、オキセタン-3-オン(11.4g、159mmol)、NaBH3CN(10.0g、159mmol)及び塩化亜鉛(21.3g、159mmol)の混合物を5時間50℃で撹拌した。混合物を水(100mL)に添加し、減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン(3X200mL)で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残留物を40:1のジクロロメタン/メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、113e(35g、73%)を得た。図13を参照。MS: [M+H]+ 434
磁気攪拌器及び還流冷却器を備えた100mLの一口丸底フラスコに、113e(1.0g、1.0当量、2.3mmol)を、Pin2B2(1.46g、2.50当量、5.75mmol)、Pd2(dba)3(105mg、0.05当量、0.125mmol)、X−Phos(93mg、0.1当量、0.23mmol)、酢酸カリウム(676mg、3.0当量、6.9mmol)、及びジオキサン(50mL)を充填した。3回の真空/アルゴンフラッシュのサイクル後、混合物を4時間90℃で加熱した。次いで、それを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残留物を3:1の石油エーテル/酢酸エチル(80mL)で洗浄し、113fを黄色固形物(1.0g、90%)として得た。図13を参照。MS: [M+H]+ 482。
3000mLの四口丸底フラスコに、1,2-ジクロロエタン(690mL)とAlCl3(400.5g、3.00mol、6.00等量)中のオキソラン-2,5-ジオン(100g、999.27mmol、2.00当量)の溶液を入れ、ついで、1,2-ジクロロエタン(660mL)中の1H-ピロール-2-カルボン酸エチル(69g、495.86mmol、1.00当量)の溶液を、室温で20分かけて、撹拌しながら添加した(図14)。得られた溶液を室温で3時間撹拌し、水/氷3kgを加えてクエンチした。固形物を濾過により収集し、水1x1000で洗浄し、真空オーブン中で乾燥させ、105g(89%)の113gを白色固形物として得た。
2000mLの四口丸底フラスコに、CF3COOH(1000mL)中の113h(105g、438.92mmol、1.00当量)の溶液を入れ、続いてトリエチルシラン(204g、1.75mol、4.00等量)の溶液を、室温で30分かけて、撹拌しながら滴下して加えた(図14)。得られた溶液を室温で8時間撹拌し、真空下で濃縮し、500mLの水及び500mLの酢酸エチルで希釈した。溶液のpH値を飽和水性炭酸水素ナトリウムで7に調整した。得られた溶液を酢酸エチル3x500mLで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、30g(30%)の113hを淡褐色固形物として得た。
1000mLの丸底フラスコに、CF3COOH(500mL)中の113h(30g、133.19mmol、1.00当量)の溶液を入れ、続いてトリフルオロアセチル2,2,2-トリフルオロアセテート(42g、199.97mmol、1.50等量)を添加した。図14を参照。得られた溶液を室温で60分撹拌し、真空下で濃縮し、500mLの水と500mLのEAで希釈し、3x500mLの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を1x500mLの飽和水性炭酸カリウム及び1x500mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮し、24g(87%)の113iを淡褐色固形物として得た。
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持された2000mLの4口丸底フラスコに、テトラヒドロフラン(200mL)中の113i(24g、115.82mmol、1.00当量)の溶液を入れ、続いてLiHMDS(406mL、3.50当量)を−78℃で30分撹拌しながら滴下して添加した(図14)。これに、−78℃で30分撹拌しながら、テトラヒドロフラン(500mL)中のN-(ベンゼンスルホニル)-S-フェニルフルオランスルホンアミド(109.5g、347.24mmol、3.00当量)の溶液を添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、200mLの飽和水性NH4Clの添加によりクエンチし、3×200mLの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を石油エーテル/酢酸エチル(30:1)で溶出するシリカゲルカラム上で精製し、9.5g(34%)の113jを黄色固形物として得た。
250mLの三口丸底フラスコに、エタノール(100mL)中の113j(18g、74.01mmol、1.00当量)を入れ、続いて0℃で、NaBH4(2.8g、74.02mmol、1.00等量)を数回に分けて添加した(図14)。得られた溶液を5℃で10分間で撹拌し、50mLの飽和水性NH4Clの添加によりクエンチし、真空下で濃縮し、3×50mLの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を1x100mLの水及び1x100mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮し、18g(99%)の113kを白色固形物として得た。
500mLの三口丸底フラスコに、ジクロロメタン(200mL)及びCF3COOH(41.9g、367.48mmol、5.00当量)中の113k(18g、73.40mmol、1.00当量)の溶液を入れ、続いて0℃で、トリエチルシラン(25.6g、220.16mmol、3.00当量)を、20分かけて撹拌しながら滴下して添加した(図14)。得られた溶液を室温で4時間撹拌し、飽和水性炭酸水素ナトリウムでpHを7に調整し、1x200mLのジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を1x100mLの水及び1x100mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュ分取HPLCにより精製し、10g(59%)の113lを白色固形物として得た。
250mLの三口丸底フラスコに、N,N-ジメチルホルムアミド(50mL)中の113l(5.0g、21.81mmol、1.00当量)の溶液を入れ、0℃で、水素化ナトリウム(1.3g、54.17mmol、1.40当量、60%)を10分かけて数回に分けて添加した(図14)。これに、2-ブロモアセトニトリル(3.7g、30.85mmol、1.40当量)を20℃で10分かけて、撹拌しながら滴下して添加した。得られた溶液を7時間室温で撹拌し、100mLの水で希釈し、3×50mLの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を1x100mの水及び1x100mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル/石油エーテル(1:20)で溶出するシリカゲルカラムで精製して、3.3g(56%)の113mをライトイエロー色油状物として得た。
100mLの丸底フラスコに、エタノール(30mL)及びNiCl2.6H2O(3.2g、13.45mmol、1.10当量)中の113m(3.3g、12.30mmol、1.00当量)の溶液を入れ、続いて0℃でNaBH4(1.4g、37.01mmol、3.00当量)を数回に分けて添加した(図14)。得られた溶液を室温で24時間撹拌した。固形物を濾別し、濾液を真空下で濃縮した。得られた溶液を30mLの酢酸エチルで希釈し、1X30mLの塩化水素(2N)で洗浄した。溶液を飽和水性炭酸水素ナトリウムでpH=9に調整し、2×30mLの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮し、0.7g(21%)の113nをライトイエロー 色油状物として得た。
250mLの丸底フラスコに、トルエン(100mL)及び酢酸(1.1g、18.32mmol、0.50当量)中の113n(10g、36.73mmol、1.00当量)の溶液に入れた。図14を参照。得られた溶液を2時間加熱還流し、冷却し、真空下で濃縮した。残留物を100mlの無水エーテルにおいて粉砕した。粗生成物をエタノールからの再結晶により精製し、4.43g(53%)の113oを白色固形物として得た。MS-ESI: [M+H]+227. 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 2.10-2.24 (2H, m), 2.59-2.64 (2H, m), 3.17-3.27 (2H, m), 3.43-3.48 (2H, m), 3.88-3.92 (2H, m), 6.44 (1H, s), 7.56 (1H, s)。
還流冷却器を備えた100mLの丸底フラスコに、1,4-ジオキサン(40mL)、113o(890mg、3.94mmol)、2,6-ジブロモ-4-フルオロベンジルアセテート101c(3847mg、11.8mmol)、Pd2(dba)3(180mg、0.197mmol)、キサントホス(227mg、0.394mmol)、及び炭酸セシウム(2.57g、7.88mmol)を充填した。3回の真空/アルゴンフラッシュのサイクル後、混合物を100℃で16時間加熱した。次いで、それを濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残留物を3:1の石油エーテル/酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、113p(1100mg、62%)を白色固形物として得た。MS-ESI: [M+H]+ 471.1。
密封チューブに113p(47mg、0.10mmol)、113f(47mg、0.10mmol)、Pd(dppf)Cl2(4mg、0.005mmol)、酢酸ナトリウム(16mg、0.2mmol)、K3PO4(43mg、0.2mmol)、アセトニトリル(2mL)、及び水(0.2mL)を充填した。3回の真空/アルゴンフラッシュのサイクル後、混合物を100℃で1時間加熱した。次いで、それを濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残留物を25:1のジクロロメタン/メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、113q(37mg、50%)を褐色固形物として得た。MS: [M+H]+ 746.3
i-プロパノール/THF (1:1、4mL)及び水(1mL)中の113q(37mg、0.05mmol)及び水酸化リチウム(12mg、0.5mmol)の混合物を、30℃で1時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させた。水(10mL)を残留物に加え、得られた混合物を酢酸エチル(2X10mL)で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残留物を逆相分取HPLCによって精製して、113(20mg、57%)を白色固形物として得た。MS: [M+H]+ 704.3。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.57-8.54 (m, 1H), 7.95 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.45-7.41 (m, 1H), 7.32 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.19-7.16 (m, 1H), 6.99-6.95 (m,1H), 6.88 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.71-4.64 (m, 4H), 4.54 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.35-4.18 (m, 5H), 3.99-3.95 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.53 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.47-3.45 (m, 1H), 3.17 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 3.08 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 2.79 (t, J = 6.0 Hz,1H), 2.66-2.63 (m,1H), 2.56 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.49-2.47 (m, 2H), 2.30-2.20 (m, 2H), 0.99 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。
磁気攪拌器及び還流冷却器を備えた250mLの一口丸底フラスコに、1,4-ジオキサン(50mL)、5-ブロモ-2-ニトロピリジン(2.02g、10mmol)、3-エチルピペラジン-1-カルボン酸(S)tert-ブチル(2.14g、10.0mmol)、Pd2(dba)3(458mg、0.50mmol)、キサントホス(576mg、1.0mmol)、及び炭酸セシウム(6.52g、20mmol)を充填した。3回の真空/アルゴンフラッシュのサイクル後、混合物を100℃で一晩加熱した。この後、反応物を室温まで冷却した。次いで、それを濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残留物を3:1の石油エーテル/酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、114a(700mg、22%)を黄色固形物としてを得た。MS: [M+H]+ 336
100mLの一口丸底フラスコを窒素でパージし、114a(0.7g、2.08mmol)、10%パラジウム炭素(50%湿潤、208mg)、及びメタノール(40mL)を充填した。混合物を排気し、水素ガスを充填し、そして室温で6時間撹拌した。ついで水素を排気し、窒素をフラスコに充填した。触媒をセライトのパッドを通して濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮し、114b(568mg、89%)を得た。 MS: [M+H]+ 306
磁気攪拌器及び還流冷却器を備えた100mLの一口丸底フラスコに、1,4-ジオキサン(50mL)、114b(568mg、1.86mmol)、3,5-ジブロモ-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(498mg、1.86mmol)、Pd2(dba)3(85mg、0.093mmol)、キサントホス(107mg、0.186mmol)、及び炭酸セシウム(1.198g、3.72mmol)を充填した。3回の真空/アルゴンフラッシュのサイクル後、混合物を100℃で6時間加熱した。次いで、それを濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残留物を100:1のジクロロメタン/メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、114c(502mg、55%)を黄色固形物として得た。MS: [M+H]+ 492。
114c(502mg、1.02mmol)、ジクロロメタン(2mL)、及び4.0M のHCl/ジオキサン(4mL)の混合物を室温で5時間撹拌した。次いで、それを減圧下で濃縮し、粗114dを黄色固形物(263mg、66%)として得、さらに精製することなく次の工程で使用した。MS: [M+H]+ 392。
メタノール(10mL)中の114d(263mg、0.67mmol)、オキセタン-3-オン(96mg、1.34mmol)、NaBH3CN(104mg、1.68mmol)、及び塩化亜鉛(227mg、1.68mmol)の混合物を5時間50℃で撹拌した。ついで、水(10mL)を反応物に添加した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮し、残留物を50:1のジクロロメタン/メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、114e(203mg、68%)を得た。MS: [M+H]+ 448。
磁気攪拌器及び還流冷却器を備えた100mLの一口丸底フラスコに、114e(3219mg、7.20mmol)、Pin2B2(9072mg、36.0mmol)、Pd2(dba)3(329mg、0.36mmol)、X−Phos(302mg、0.72mmol)、酢酸カリウム(2117mg、21.6mmol)、及びジオキサン(50mL)を充填した。3回の真空/アルゴンフラッシュのサイクル後、混合物を16時間60℃で加熱した。次いで、それを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残留物を8:1の石油エーテル/酢酸エチル(80mL)で洗浄し、114fを黄色固形物(3.0g、84%)として得た。MS: [M+H]+ 496.4。
磁気攪拌器及び還流冷却器を備えた25mLの一口丸底フラスコに、114f(180mg、0.40mmol)、(2-{4,4-ジメチル-9-オキソ-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-10-イル}-4-フルオロ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メチルアセテート103g(198mg、0.40mmol)、Pd(dppf)Cl2(29mg、0.04mmol)、K3PO4(170mg、0.8mmol)、酢酸ナトリウム(66mg、0.8mmol)、アセトニトリル(5mL)及び水(1.0mL)を充填した。3回の真空/アルゴンフラッシュのサイクル後、混合物を還流して2時間加熱した。次いで、それを室温まで冷却し、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、得られた残留物を30:1のジクロロメタン/メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、114gを黄色固形物(115mg、39%)として得た。MS: [M+H]+ 738.4
i-プロパノール/THF (1:1、4mL)及び水(1mL)中の114g(115mg、0.16mmol)及び水酸化リチウム(38mg、1.6mmol)の混合物を、30℃で1時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、残留物を酢酸エチル(2X10mL)で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を減圧下で濃縮し、残留物を逆相分取HPLCによって精製して、114(45mg、40%)を白色固形物として得た。MS: [M+H]+ 696.4。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.55-8.54 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.80 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.26 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 2.5, 8.5 Hz, 1H), 6.83-6.81 (m, 2H), 4.71 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.67 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.62 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.57-4.55 (m, 1H), 4.41-4.38 (m, 1H), 4.32-4.30 (m, 1H), 4.24-4.14 (m, 3H), 3.92-3.87 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.56-3.50 (m, 1H), 3.33-3.29 (m, 1H), 3.13-3.11 (m, 2H), 2.58-2.56 (m, 3H), 2.52 (s, 2H), 2.44-2.43 (m, 2H), 2.38-2.32 (m, 1H), 1.66-1.64 (m, 1H), 1.42-1.37 (m, 1H), 1.28 (s, 6H), 0.82 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
磁気攪拌器及び還流冷却器を備えた250mLの一口丸底フラスコに、1,4-ジオキサン(60mL)、5-ブロモ-2-ニトロピリジン(2.0g、10.0mmol)、3-メチルピペラジン-1-カルボン酸(R)-tert-ブチル(2.0g、10.0mmol)、及び炭酸セシウム(6.5g、20mmol)を充填した。10分、得られた混合物に窒素をバブリングした後、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(915mg、1.0mmol)及びキサントホス(579mg、1.0mmol)を添加した。システムを3回の真空/アルゴンフラッシュのサイクルにかけ、100℃で15時間加熱した。この時間後、反応物を室温に冷却し、濾過した。濾液を酢酸エチル(100mL)と水(100mL)の間で分配した。水層を分離し、酢酸エチル(3X50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥剤を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を30:1のジクロロメタン/メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、115a(1.6g、44%)を黄色固形物として得た。MS-ESI: [M+H]+ 323。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.45-7.43 (m, 1H), 4.34-4.33 (m, 1H), 3.92-3.99 (m, 1H), 3.80 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 3.06-3.23 (m, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.09 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。
250mLのフラスコを窒素でパージし、115a(1.5g、4.6mmol)、10%パラジウム炭素(50%湿潤、200mg)、及びメタノール(70mL)を充填した。排気し、水素ガスを充填し、10時間室温で撹拌した。ついで水素を排気し、窒素をフラスコに充填した。触媒をセライトのパッドを通して濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮し、115b(1.1g、81%)を褐色固形物として得た。MS-ESI: [M+H]+ 293
磁気攪拌器及び還流冷却器を備えた100mLの一口丸底フラスコに、1,4-ジオキサン(40mL)、115b(1.0g、3.4mmol)、3,5-ジブロモ-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(2.7g、10.2mmol)、及び炭酸セシウム(2.2g、6.8mmol)を充填。10分、得られた混合物に窒素をバブリングした後、キサントホス(198mg、0.34mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(313mg、0.34mmol)を添加した。反応混合物を3回真空/アルゴンフラッシュのサイクルにかけ、100℃で5時間加熱した。この時間後、反応物を室温に冷却し、濾過した。濾液を酢酸エチル(50mL)と水(50mL)の間で分配した。水層を分離し、酢酸エチル(3X30mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥剤を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を30:1のジクロロメタン/メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、115cを黄色固形物(1.1g、63%)として得た。MS-ESI: [M+H]+ 478。
メタノール(20mL)中の115c(600mg、1.26mmol)の混合物に、HCl/ジオキサン(4M、4mL)を加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌した。次いで、減圧下で濃縮した。残留物を1Mの水性NaOHで塩基性化し、ジクロロメタン(3X30mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、減圧下で濃縮し、115d(450mg、95%)を黄色固形物として得た。MS-ESI: [M+H]+ 378。
メタノール/酢酸(30mL/3mL)中の115d(500mg、1.3mmol)及び30%ホルムアルデヒド(650mg、6.5mmol)の混合物を5分間室温で撹拌し、続いてNaBH3CN(120mg、1.9mmol)を加えた。混合物を室温で4時間撹拌した。水(20mL)を加え、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン(3X30mL)で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残留物を30:1のジクロロメタン/メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、115eを黄色固形物(473mg、92%)として得た。MS-ESI: [M+H]+ 392。
メタノール(700mL)中の115e(40.0g、106mmol)、オキセタン-3-オン(11.4g、159mmol)、NaBH3CN(10.0g、159mmol)及び塩化亜鉛(21.3g、159mmol)の混合物を、50℃で5時間撹拌した。水(50mL)を混合物に添加し、減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン(3X200mL)で抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残留物を40:1のジクロロメタン/メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、115f(35g、73%)を得た。MS: [M+H]+ 434。
磁気攪拌器、冷却器及び窒素導入口を備えた100mLの一口丸底フラスコを窒素でパージし、4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール(3.00g、24.8mmol)、トリクロロアセチル塩化物(13.5g、74.4mmol)及び1,2-ジクロロエタン(50mL)を充填した。溶液を85℃で2時間撹拌した。当該時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、収率100%(6.50g)の115gを黒色半固形物として得た:1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.94 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 2.62 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.47 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 1.80 (m, 2H), 1.65 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 266.0 (M+H)。
磁気攪拌器及び窒素導入口を備えた100mLの一口丸底フラスコを窒素でパージし、115g(6.50g、24.8mmol)、ナトリウムエトキシド(17.0mg、0.25mmol)及びエタノール(40mL)を充填した。溶液を室温で1時間撹拌した。当該時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、収率100%(4.80g)の115hを褐色固形物として得た:融点70−72℃;1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.08 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.25 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 2.65 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.56 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 1.85 (m, 4H), 1.28 (t, 3H, J = 7.2 Hz); MS (ESI+) m/z 194.1 (M+H)
磁気攪拌器及び窒素導入口を備えた125mLの一口丸底フラスコを窒素でパージし、115h(5.76g、29.8mmol)及びDMF(50mL)を充填した。溶液を氷浴を用いて0℃に冷却した。NaH(鉱油中に60%分散、1.43g、35.8mmol)を添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。当該時間後、ブロモアセトニトリル(1.43g、35.8mmol)を添加した。混合物を14時間室温で撹拌した。当該時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル(150mL)と水(450mL)の間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(3×150mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、収率55%(3.80g)の115iを黄色半固形物として得た:1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.66 (s, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.28 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 2.62 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 2.49 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 1.92 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.33 (t, 3H, J = 7.2 Hz); MS (ESI+) m/z 233.1 (M+H)
200mLのParr反応ボトルを窒素でパージし、10%パラジウム炭素(50%湿潤、1.28g乾燥重量)、115i(3.00g、12.9mmol)、12%塩酸(6.5mL、25mmol)、酢酸エチル(60mL)及びエタノール(40mL)を充填した。ボトルにParr水素化装置を取り付け、排気し、50psiの圧力まで水素ガスを充填し、6時間振盪した。この時間後、水素を排気し、窒素をボトルに充填した。セライト521(4.0g)を加え、混合物をセライト521のパッドを通して濾過した。フィルターケーキをエタノール(2×20mL)で洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮乾固した。残留物を酢酸エチル(150mL)と10%水性炭酸カリウム(100mL)の間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(3×75mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をエタノール(5mL)と共に粉砕し、収率71%(1.71g)の115jを白色固形物として得た:融点102−104℃;1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 6.61 (s, 1H), 6.22 (br, 2H), 4.15 (m, 4H), 2.77 (m, 2H), 2.59 (t, 2H, J = 6.5 Hz), 2.42 (t, 2H, J = 6.5 Hz), 1.70 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.23 (t, 3H, J = 7.0 Hz); MS (APCI+) m/z 237.2 (M+H)
磁気攪拌器及び窒素導入口を備えた100mLの一口丸底フラスコを窒素でパージし、1-(2-アミノエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール2-カルボン酸エチル115j(1.80g、7.63mmol)、ナトリウムエトキシド(1.55g、22.8mmol)及びエタノール(50mL)を充填した。混合物を55℃で5時間撹拌した。当該時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル(200mL)と水(100mL)の間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、収率42%(605mg)の115kを白色固形物として得た:融点207−209℃;1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.41 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 3.84 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.42 (m, 2H), 2.51 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.42 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 1.76 (m, 2H), 1.65 (m, 2H); (APCI+) m/z 191.3 (M+H)
磁気攪拌器を備えた250mLの一口丸底フラスコに、115k(3.8g、20mmol)、2,6-ジブロモ-4-フルオロベンジルアセテート101c(20.0g、61mmol)、キサントフォス(1.16g、2.0mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(1.83g、2.0mmol)、Cs2CO3(16.3g、50mmol)、及び1,4-ジオキサン(120mL)を充填した。システムを排気し、次いでN2を再充填した。還流冷却器をフラスコに取り付け、反応混合物を16時間100℃で加熱した。混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残留物を5:1の石油エーテル/酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、115lを白色固形物(5.2g、60%)として得た。MS: [M+H]+ 435. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.71-7.69 (m, 1H), 7.49-7.47 (m, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.01 (m, 2H), 4.18 (m, 2H), 4.02 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 2.60 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.77 (m, 2 H), 1.68 (m, 2H)。
磁気攪拌器を備えた250mLの一口丸底フラスコに、115l(3.8g、8.8mmol)、(PinB)2(10.9g、43mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.37g、0.50mmol)、酢酸カリウム(2.55g、26mmol)及び1,4-ジオキサン(150mL)を充填した。システムを排気し、次いでN2を再充填した。還流冷却器をフラスコに取り付け、反応混合物を15時間100℃で加熱した。混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残留物を5:1の石油エーテル/酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、115mを黄色固形物(3.2g、75%)として得た。MS: [M+H]+ 483。
実施例102の手順に従い、115e(220mg、0.50mmol、1.0当量)、115m(482mg、1.0mmol、2.0当量)を用いて出発し、115nを黄色固形物(195mg、55%)として得た。MS: [M+H]+ 710.4
実施例102の手順に従い、115n(190mg、0.27mmol)を用いて出発し、115を白色固形物(47mg、26%)として得た。MS: [M+H]+ 668.4。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.84 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.36-7.32 (m, 3H), 7.25-7.18 (m, 2H), 6.52 (s, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.56-4.42 (m, 4H), 4.31-4.30 (m, 2H), 4.18-4.13 (m, 3H), 3.89-3.88 (m, 1H), 3.68-3.67 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.39-3.38 (m, 1H), 3.08-3.07 (m, 1H), 2.94-2.93 (m, 1H), 2.51-2.45 (m, 5H), 2.33-2.32 (m, 2H), 2.19-2.18 (m, 1H), 1.79-1.69 (m, 4H), 0.93-0.92 (m, 3H)。
磁気攪拌器及び還流冷却器を備えた25-mLの一口丸底フラスコに、5-ブロモ-3-(5-((2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン104e (134mg、0.30mmol)、1-メチル-3-(5-(4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-5-(4,4,5,5-テトラ-メチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン103g(298mg、0.6mmol)、Pd(dppf)Cl2(22mg、0.03mmol)、K3PO4(127mg、0.6mmol)、酢酸ナトリウム(49mg、0.6mmol)、アセトニトリル(5mL)、及び水(1.0mL)を充填した。3回の真空/アルゴンフラッシュのサイクル後、混合物を2時間加熱還流した。次いで、それを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を30:1のジクロロメタン/メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、116aを黄色固形物(150mg、68%)として得た。MS: [M+H]+ 738.3
i-プロパノール/THF (1:1、4mL)及び水(1mL)中の116a(150mg、0.20mmol)及び水酸化リチウム(48mg、2.0mmol)の混合物を、30℃で1時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させた。得られた混合物を酢酸エチル(2X10mL)で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残留物を逆相分取HPLCによって精製して、116(57mg、41%)を白色固形物として得た。MS: [M+H]+ 696.3. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.60 (dd, J =2.0, 6.5 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.50-7.49 (m, 1H), 7.37 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 2.5, 9.0 Hz, 1H), 6.83-6.81 (m, 2H), 4.77-4.74 (m, 2H), 4.66-4.62 (m, 2H), 4.57-4.55 (m, 1H), 4.33-4.31 (m, 1H), 4.23-4.14 (m, 3H), 3.92-3.89 (m, 1H), 3.78-3.76 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.22-3.20 (m, 1H), 2.93-2.91 (m, 1H), 2.75-2.73 (m, 2H), 2 .58 (s, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.97-1.90 (m, 2H), 1.28 (s, 6H), 0.91 (d, J = 5.5 Hz, 6H)。
4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸(500g、2.75mol、1.0当量)及び塩化チオニル(655g、5.5mol、2.0当量)の混合物を3時間還流下で沸騰させた。過剰の塩化チオニルを減圧下で蒸留により除去した。残留物をジクロロメタン(1.0L)に溶解し、ジクロロメタン(500mL)中のtert-ブチルアミン(402g、5.5モル、2.0当量)の溶液を、混合物の温度を10℃以下に維持しながら撹拌しつつ添加した。得られた溶液を25℃で16時間撹拌した。大部分の溶媒を減圧下で除去した。残留物を氷浴で冷却し、2MのKOH溶液を徐々に導入し、撹拌しながらpHを11に調整した。懸濁液を濾過し、固形物を回収し、水で3回洗浄し、真空中で乾燥させ、117aを白色固形物(580g、80%、2工程にわたる)として得た。MS: [M+H]+ 238. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.02 (s, 1H), 5.77 (s, 1H), 2.65 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 2.47 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 1.74-1.70 (m, 4H), 1.35 (s, 9H)。
THF(500mL)中の117a(100g、0.42mol、1.0当量)の溶液に、アルゴン下、−78℃で、n-BuLi(672mL、THF中に2.5M、1.68mol、4.0当量)をゆっくりと加えた。混合物を2時間撹拌した。温度を−78℃に保ちながら、DMF(306g、4.2mol、10.0当量)を混合物に添加した。さらに2.0時間後、反応物を−78℃でメタノール(500mL)でクエンチした。室温で0.50時間撹拌した。80%水性ヒドラジン水和物(131g、2.1mol)を加え、混合物を65℃で一晩還流させた。有機溶媒を減圧下で除去した。残留物を濾過し、回収した黄色固形物を水で洗浄した。固形物を真空中で乾燥させ、粗117bを得、さらに精製することなく次の工程で使用した。MS: [M+H]+ 280。
H2SO4(30%水溶液、3L)中の117b(40g、144mmol)の混合物を、105℃で24時間還流した。次いで、それを濾過し、濾液をジクロロメタン(3×1L)により抽出した。合わせた抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物を100:1のジクロロメタン/メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、117cを白色固形物(9.0g、31%)として得た。MS: [M+H]+ 207。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.15 (s, 1H), 2.96-2.94 (m, 2H), 2.86-2.84 (m, 2H),1.96-1.94 (m, 4H)。
磁気攪拌器を備えた100mLの一口丸底フラスコに、117c(1.0g、4.85mmol)、2,6-ジブロモ-4-フルオロベンジルアセテート101c(4.8g、14.6mmol)、ヨウ化銅(I)(553mg、2.9mmol)、N1,N2-ジメチルエタン-1,2-ジアミン(512mg、5.82mmol)、Cs2CO3(3.2g、9.7mmol)、及び1,4-ジオキサン(50mL)を充填した。システムを排気し、次いでN2を再充填した。還流冷却器をフラスコに取り付け、反応混合物を16時間100℃で加熱した。それを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残留物を5:1の石油エーテル/酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、117dを黄色固形物(437mg、20%)として得た。MS: [M+H]+ 451。
実施例104の手順に従い、117d(400mg 0.88mmol)を用いて出発し、117eを黄色固形物(353mg、80%)として得た。MS: [M+H]+ 499
実施例102の手順に従い、(R)-5-ブロモ-1-メチル-3-(5-(2-メチル-4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン115f(217mg、0.50mmol)及び117e(249mg、0.50mmol)を用いて出発し、117fを黄色固形物(174mg、48%)として得た。 MS: [M+H]+ 726。
実施例102の手順に従い、117f(72mg、0.10mmol)を用いて出発し、117を黄色固形物(35mg、51%)として得た。LCMS: [M+H]+ 684。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.85 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.37-7.32 (m, 4H), 7.24 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.60 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.57-4.53 (m, 2H), 4.47-4.41 (m, 2H), 4.28-4.27 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.68-3.66 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.40-3.38 (m, 1H), 3.10-3.07 (m, 1H), 2.93-2.91 (m, 3H), 2.84-2.82 (m, 2H), 2.54-2.52 (m, 1H), 2.32-2.30 (m, 2H), 2.19-2.18 (m, 1H), 1.89-1.84 (m, 4H), 0.93 (t, J=6.5 Hz, 2H)。
磁気攪拌器及び還流冷却器を備えた25mLの一口丸底フラスコに、5-ブロモ-3-(5-((2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン104e(179mg、0.40mmol)、(4-フルオロ-2-{6-オキソ-8-チア-4,5-ジアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7),3-トリエン-5-イル}-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メチルアセテート117d(200mg、0.40mmol)、Pd(dppf)Cl2(29mg、0.04mmol)、K3PO4(170mg、0.8mmol)、酢酸ナトリウム(66mg、0.8mmol)、アセトニトリル(5mL)、及び水(1.0mL)を充填した。3回の真空/アルゴンフラッシュのサイクル後、混合物を2時間加熱還流した。次いで、それを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残留物を30:1のジクロロメタン/メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、118aを黄色固形物(100mg、34%)として得た。MS: [M+H]+ 740.3
i-プロパノール/THF(1:1、4mL)及び水(1mL)中の118a(100mg、0.135mmol)及び水酸化リチウム(33mg、1.35mmol)の混合物を、30℃で1時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させた。得られた混合物を酢酸エチル(2X10mL)で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残留物を逆相分取HPLCによって精製して、118(36mg、38%)を白色固形物として得た。MS: [M+H]+ 698.3。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.48 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 2.5, 9.0 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 2.5, 8.5 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.79-4.73 (m, 2H), 4.67-4.61 (m, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.77 (t, J=7.0 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.21-3.19 (m, 1H), 2.99-2.98 (m, 2H), 2.94-2.91 (m, 1H), 2.88-2.86 (m, 2H), 2.78-2.71 (m, 2H), 2.51-2.49 (m, 1H), 1.99-1.96 (m, 6H), 0.92-0.90 (m, 6H)。
250mLの三口丸底フラスコに、N,N-ジメチルホルムアミド(100mL)中の1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピラジノ[1,2-a]インドール-1-オン104j(9.5g、49.94mmol、1.00当量)の溶液を入れ、続いて0℃で、N-ブロモスクシンイミド(9.8g、55.06mmol、1.10当量)を数回に分けて添加した。得られた溶液を室温で2時間撹拌し、500mLの水で希釈した。沈殿物を濾過し、真空オーブンで乾燥させ、9.5g(71%)の119aを淡褐色固形物として得た。
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持された2Lの四口丸底フラスコに、テトラヒドロフラン(200mL)中の119a(40g、148.62mmol、1.00当量)の溶液を入れ、続いてn-BuLiLi(2.4M)(218mL、3.50当量)を−78℃で撹拌しながら滴下して添加した。得られた溶液を−40℃で30時間撹拌した。これに、テトラヒドロフラン(200mL)中のN-フルオロベンゼンスルホンイミド(98.7g、313.33mmol、2.10当量)の溶液を、−78℃で撹拌しながら滴下して添加した。得られた溶液を室温で3時間撹拌し、200mLの水の添加によりクエンチし、3×500mLの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。祖生成物(30g)を以下の条件で分取HPLCにより精製し(移動相A:0.05%のトリフルオロ酢酸/水;B:CH3CN;勾配:10%B−25%B)、5.05g(16%)の119bを白色固形物として得た。MS: [M+H]+ 209。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.16 (br, 1H), 3.90-3.86 (m, 2H), 3.65-3.62 (m, 2H), 2.53-2.47 (m, 4H), 1.88-1.80 (m, 2H), 1.77-1.72 (m, 2H)。
磁気攪拌器及び還流冷却器を備えた100mLの一口丸底フラスコに、1,4-ジオキサン(60mL)、2,6-ジブロモ-4-フルオロベンジルアセテート101c(2.34g、7.2mmol)、119b(500mg、2.4mmol)、及び炭酸セシウム(1.6g、4.8mmol)を充填した。30分、得られた混合物に窒素をバブリング後、キサントホス(140mg、0.24mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(220mg、0.24mmol)を加え、反応混合物を100℃で12時間加熱した。この時間後、反応物を室温に冷却し、濾過した。濾液を酢酸エチル(40mL)と水(40mL)の間で分配した。水層を分離し、酢酸エチル(3X70mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥剤を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を3:1の石油エーテル/酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムで精製し、119c(632mg、58%)を黄色固形物として得た。MS: [M+H]+ 453.2
磁気攪拌器及び還流冷却器を備えた50mLの一口丸底フラスコに、119c(150mg、1.0当量、0.33mmol)、(S)-1-メチル-3-(5-(2-メチル-4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン113f(160mg、1.0当量、0.33mmol)、K3PO4(210mg、3.0当量、0.99mmol)、PdCl2(dppf)(27.0g、0.10当量、0.033mmol)、THF(20mL)、及び水(0.1mL)を充填した。3回の真空/アルゴンフラッシュのサイクル後、混合物を2時間加熱還流した。次いで、それを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残留物を40:1のジクロロメタン/メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、119dを黄色固形物(90mg、37%)として得た。MS: [M+H]+ 728.3。
磁気攪拌器を備えた50mLの一口丸底フラスコに、119d(90mg、1.0当量、0.12mmol)、水酸化リチウム(9.0mg、3.0当量、0.37mmol)、i-プロパノール(3mL)、THF(3mL)、及び水(2mL)を充填した。混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、それを濾過し、濃縮した。残留物を逆相分取HPLCによって精製して、119(42mg、49%)を得た。MS: [M+H]+ 686.3。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.54 (dd, J = 2.0 Hz, 9.0, 1H), 7.94-7.93 (m, 1H), 7.81 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.45-7.44 (m, 1H), 7.31 (dd, J = 3.0, 9.0 Hz, 1H), 7.15-7.14 (m, 1H), 6.94 (dd, J = 2.0, 9.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.71-4.61 (m, 4H), 4.53 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.32-4.31 (m, 2H), 4.15-4.08 (m, 3H), 3.89-3.86 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.55-3.43 (m, 2H), 3.07 (m, 2H), 2.57-2.46 (m, 7H), 2.20-2.16 (m, 1H), 1.88-1.76 (m, 4H), 0.98-096 (m, 3H)。
磁気攪拌器及び還流冷却器を備えた25mLの一口丸底フラスコに、(S)-5-ブロモ-3-(5-(2-エチル-4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン114e (179mg、0.40mmol)、 (4-フルオロ-2-{6-オキソ-8-チア-4,5-ジアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7),3-トリエン-5-イル}-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メチルアセテート117e (200mg、0.40mmol)、Pd(dppf)Cl2(29mg、0.04mmol)、K3PO4(170mg、0.8mmol)、酢酸ナトリウム(66mg、0.8mmol)、アセトニトリル(5mL)、及び水(1.0mL)を充填した。3回の真空/アルゴンフラッシュのサイクル後、混合物を2時間加熱還流した。次いで、それを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残留物を30:1のジクロロメタン/メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、120aを黄色固形物(120mg、41%)として得た。MS: [M+H]+ 740.3
i-プロパノール/THF(1:1、4mL)及び水(1mL)中の120a(120mg、0.16mmol)及び水酸化リチウム(38mg、1.6mmol)の混合物を、30℃で1時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させた。得られた残留物を酢酸エチル(2X10mL)で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残留物を逆相分取HPLCによって精製して、120(73mg、65%)を白色固形物として得た。MS: [M+H]+ 698.3。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.58 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.94 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.45 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.11 (dd, J =2.5, 8.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.72-4.62 (m, 4H), 4.31 (s, 2H), 4.01 (bs, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.53 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.34-3.32 (m, 1H), 3.13 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 2.60-2.56 (m, 1H), 2.46-2.44 (m, 2H), 2.36-2.34 (m, 1H), 2.01-1.96 (m, 4H), 1.71-1.68 (m, 1H), 1.44-1.36 (m, 1H), 0.83 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
DMSO(100mL)中の3-(2-クロロシクロヘキサ-1-エニル)アクリル酸エチル(21.4g、100mmol)の溶液に、アジ化ナトリウム(9.75g、150mmol)を添加した。反応混合物を105℃で4時間加熱した。室温に冷却後、混合物を氷水に注いだ。得られた沈殿物を濾過により回収し、121a(18.0g、93.3%)を得た。MS-ESI: [M+H]+ 194。
N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)(30mL)中のNaH(1.44g、60.2mmol)の懸濁液に、0℃で、121a(5.80g、30.1mmol)をゆっくりと添加した。得られた混合物を0.5時間室温で撹拌し、続いて2-ブロモ-1,1-ジエトキシエタン(11.9g、60.2mmol)を加えた。反応物を70℃で30時間加熱し、水(100mL)でクエンチした。次いで、混合物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機相を減圧下で濃縮し、残留物を40:1の石油エーテル/酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、121b(4.7g、51%)を得た。MS-ESI: [M-エタノール+H]+ 264。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 6.65 (s, 1H), 4.59 (t, J =5.0 Hz, 1H), 4.17-4.16 (m, 4H), 3.59-3.57 (m, 2H), 3.27-3.26 (m, 2H), 2.61 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.51 (t, J = 6.0 Hz , 2H), 1.73-1.71 (m, 2H), 1.63-1.61 (m, 2H), 1.25 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 1.02 (t, J = 7.0 Hz, 6H)。
エタノール(20mL)、テトラヒドロフラン(20mL)、及び水(30mL)の混合溶媒中の121b(4.7g、15.2mmol)の混合物に、水酸化ナトリウム(3.0g、75.0mmol)を添加した。反応物を75℃で2日間加熱し、減圧下で濃縮した。残留物を水に懸濁し、希釈したクエン酸水溶液で中和した。混合物を酢酸エチル(3X100mL)で抽出し、合わせた有機相を減圧下で濃縮し、121c(3.32g、78%)を得た。MS-ESI: [M-エタノール+H]+ 236。
N,N-ジメチルホルムアミド(30mL)中の121c(2.8g、10.0mmol)の混合物に、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)(5.7g、15.0mmol)、トリエチルアミンた(1.5g、15.0mmol)及びDMAP(128mg、1.0mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。飽和水酸化アンモニウム(30mL)を添加し、得られた混合物をさらに2時間撹拌した。次いで、それを水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(3X100mL)で抽出した。合わせた有機相を減圧下で濃縮し、残留物を石油エーテル/酢酸エチル(6:1〜3:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、121d(2.7g、96%)を得た。MS-ESI: [M-エタノール+H]+ 235。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.35 (bs, 1H), 6.70 (bs, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.60 (t, J =5.5 Hz, 1H), 4.18 (d, J =4.0 Hz, 2H), 3.57-3.56 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 2.57 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.40 (t, J = 6.0 Hz , 2H), 1.71 (t, J =5.0 Hz, 2H), 1.64 (t, J =5.0 Hz, 2H), 1.01 (t, J = 7.0 Hz, 6H)。
121d(2.7g、9.6mmol)及び酢酸(10mL)の混合物を110℃で2時間加熱した。混合物を室温に冷却し、炭酸ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチル(3X30mL)で抽出した。合わせた有機相を減圧下で濃縮し、121eを黄色固形物(1.6g、88%)として得た。MS-ESI: [M+H]+ 189.3。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.28 (s, 1H), 7.02 (d, J =5.5 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), , 6.52 (pt, J =5.5 Hz,1H), 2.66 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 6.0 Hz , 2H), 1.83-1.82 (m, 2H), 1.73-1.72 (m, 2H)。
磁気攪拌器及び還流冷却器を備えた100mLの一口丸底フラスコに、121e(500mg、2.66mmol)、2,6-ジブロモ-4-フルオロベンズアルデヒド(1.50g、5.32mmol)、及び酢酸カリウム(521mg、5.32mmol)を充填した。30分、懸濁液にアルゴンをバブリングした後、4,7-ジメトキシ-1,10-フェナントロリン(638.4mg、2.66mmol)及びヨウ化第一銅(506mg、2.66mmol)を添加した。システムを真空/アルゴンフラッシュのサイクルに3回かけ、16時間100℃で加熱した。次いで、それを室温に冷却し、濾過した。固形物をジクロロメタン(2×100ml)で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、残留物を石油エーテル/酢酸エチル(10:1〜3:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、121f(510mg、49%)を黄色固形物として得た。MS: [M+H]+ 389。
磁気攪拌器及び還流冷却器を備えた100mLの一口丸底フラスコに、5-ブロモ-3-(5-((2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン104e(3.0g、6.70mmol)、Pin2B2(8442mg、33.5mmol)、Pd2(dba)3(311mg、0.34mmol)、X−Phos(319mg、0.67mmol)、酢酸カリウム(1970mg、20.1mmol)、及びジオキサン(50mL)を充填した。3回の真空/アルゴンフラッシュのサイクル後、混合物を16時間60℃で加熱した。次いで、それを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物を8:1の石油エーテル/酢酸エチル(80mL)で洗浄し、121gを黄色固形物(3g、90%)として得た。MS: [M+H]+ 496.4。
50mLの丸底フラスコに、121f(194mg、0.5mmol)、121g(347.0mg、0.7mmol)、酢酸カリウム(98.0mg、1.0mmol)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(20.4mg、0.025mmol)、水(0.5mL)、及びアセトニトリル(20mL)を充填した。システムを真空/アルゴンフラッシュのサイクルに3回かけ、アルゴン雰囲気下で3時間、100℃で加熱した。LCMSによる反応混合物の分析により、出発物質のわずかな残留が示された。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液をジクロロメタン(50mL)及び水(50mL)で希釈した。水層を分離し、ジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。暗残留物をジクロロメタン/メタノール(80/1〜30/1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、121g(182mg、54%)を黄色固形物として得た。MS: [M+H]+ 678。
メタノール(10mL)中の121h(150mg、0.22mmol)の溶液に、NaBH4(41.8、1.1mmol)を室温で添加した。反応物を1時間撹拌した後、LCMSは反応が完了したことを示した。混合物を水(30mL)に注ぎ、減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン(3X30mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留固形物を分取HPLCにより精製し、121(60.3mg、40%)を白色固形物として得た。MS: [M+H]+ 680。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.90 (d, J = 3.0 Hz, 1H),7.41 (m, 2H), 7.31-7.23 (m, 4H), 6.78 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 4.80 (m, 1H), 4.55-4.54 (m, 2H), 4.49-4.4.48 (m, 2H), 4.28-4.20 (m, 2H), 3.69-3.64 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.29-3.27 (m, 2H), 2.89-2.88 (m, 1H), 2.75-2.67 (m, 4H), 2.61 (m, 2H), 1.93-1.86 (m, 3H), 1.59 (m, 2H), 0.85-0.81 (m, 6H)。
磁気攪拌器及び還流冷却器を備えた100mLの一口丸底フラスコに、(S)-5-ブロモ-3-(5-(2-エチル-4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン114e(3219mg、7.20mmol)、Pin2B2(9072mg、36.0mmol)、Pd2(dba)3(329mg、0.36mmol)、X−Phos(302mg、0.72mmol)、酢酸カリウム(2117mg、21.6mmol)、及びジオキサン(50mL)を充填した。3回の真空/アルゴンフラッシュのサイクル後、混合物を16時間60℃で加熱した。次いで、それを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残留物を8:1の石油エーテル/酢酸エチル(80mL)で洗浄し、122aを黄色固形物(3.0g、84%)として得た。
丸底フラスコに、2-ブロモ-4-フルオロ-6-(1-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンズアルデヒド121f(159mg、0.41mmol)、122a(213mg、0.43mmol)、PdCl2(dppf)(29mg、0.04mmol)、K3PO4(182mg、0.86mmol)、酢酸ナトリウム(71mg、0.86mmol)、アセトニトリル(15mL)、及び水(1.5mL)を充填した。3回の真空/アルゴンフラッシュのサイクル後、混合物を8時間80℃で加熱した。次いで、それを濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を1:20のメタノール/ジクロロメタンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、122bを赤色固形物(120mg、43%)として得た。MS: [M+H]+ 678.3
122b(100mg、0.15mmol)、NaBH4(22mg、0.60)及びメタノール(10mL)の混合物を25℃で1時間撹拌した。次いで、それを水(5mL)でクエンチし、減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン(2X10mL)で抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残留物を逆相分取HPLCによって精製して、122(32mg、31%)を得た。MS: [M+H]+ 680.3。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.56 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.28-7.26 (m, 2 H), 7.05 (s, 1 H), 6.97-6.93 (m, 2 H), 6.81 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 6.45 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 4.71-4.61 (m, 4 H), 4.38 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 4.36 (d, J = 11.5 Hz, 1 H), 3.70 (s, 3 H), 3.52 (bs, 1 H), 3.31 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 3.13-3.10 (m, 2H), 2.75-2.70 (m, 4H), 2.56-2.43 (m, 4H), 1.98-1.96 (m, 2H), 1.85-1.84 (m, 2H), 1.39-1.36 (m, 2H), 0.82 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
100mLの一口丸底フラスコに、2-ブロモ-4-フルオロ-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]インドリジン-2(1H)-イル)ベンジルアセテート101h(120mg、0.27mmol)、(S)-3-(5-(2-エチル-4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン122a(158.4mg、0.32mmol)、Pd(dppf)Cl2(24.5mg、0.03mmol)、K3PO4(114.5mg、0.54mmol)、酢酸ナトリウム三水和物(73.4mg、0.54mmol)、水(0.5mL)、及びアセトニトリル(20mL)を充填した。システムを排気し、N2を再充填した。反応混合物を2時間100℃で加熱した。次いで、それを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残留物を25:1のジクロロメタン/メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、123a(105mg、53%)を黄褐色固形物として得た。MS: [M+H]+ 724.3。
i-プロパノール/THF(1:1、4mL)及び水(1mL)中の123a(105mg、0.15mmol)及び水酸化リチウム(36mg、1.5mmol)の混合物を、30℃で1時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、残留物を酢酸エチル(2X10mL)で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を減圧下で濃縮し、残留物を逆相分取HPLCによって精製して、123(40mg、40%)を淡桃色固形物として得た。MS: [M+H]+ 682.3。1H NMR (500 M, CHCl3) δ 8.55 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.29 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.15-7.12 (m, 1H), 6.94 (dd, J = 3.5 Hz, 10.5, 1H), 6.81 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.77-4.74 (m, 4H), 4.72-4.70 (m, 1H), 4.57-4.55 (m, 1H ), 4.29-4.24 (m, 1H), 4.12-4.05 (m, 1H), 3.90-3.78 (m, 4H), 3.70 (s, 3H ), 3.52-3.50 (m, 1H ), 3.32-3.30 (m, 1H ), 3.12-3.10 (m, 2H), 3.04-2.83 (m, 2H), 2.81 (m, 2H), 2.57-2.50 (m, 1H ), 2.43-2.33 (m, 2H), 2.05-2.00 (m, 2H), 1.87-1.85 (m, 2H), 1.49-1.35 (m, 2H), 0.81 (t, J = 8.5 Hz, 3H)。
磁気攪拌器及び還流コンデンサーを備えた丸底フラスコに、(R)-5-ブロモ-1-メチル-3-(5-(2-メチル-4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン115f(152mg、0.35mmol)、(2-{4,4-ジメチル-9-オキソ-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-10-イル}-4-フルオロ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メチルアセテート103g(206mg、0.415mmol)、PdCl2(dppf)(28mg、0.04mmol)、K3PO4(147mg、0.69mmol)、酢酸ナトリウム(57mg、0.69mmol)、アセトニトリル(20mL)、及び水(2mL)を充填した。3回の真空/アルゴンフラッシュのサイクル後、混合物を3時間100℃で加熱した。次いで、それを濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残留物を1:20のメタノール/ジクロロメタンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、124aを赤色固形物(70mg、28%)として得た。MS: [M+H]+ 724.2
124a(59mg、0.080mmol)、水酸化リチウム(19mg、0.80mmol)、THF(10mL)、i-プロパノール(8mL)、及び水(10mL)の混合物を、1.5時間室温で撹拌した。次いで、これを減圧下で濃縮し、残留物をジクロロメタン(2X10mL)で抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物を減圧下で濃縮した。残留物を逆相分取HPLCで精製し、124(43mg、79%)を得た。MS: [M+H]+ 682.3。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.58-8.57 (m, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.84 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.37-7.31 (m, 3H), 7.22 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.19-7.16 (m, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.57-4.53 (m, 2H), 4.46 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.41 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 4.21-4.18 (m, 2H), 4.15-4.10 (m, 1H), 3.88-3.85 (m, 1H), 3.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.41-3.37 (m, 2H), 3.10-3.07 (m, 1H), 2.95-2.91 (m, 1H), 2.56 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 2.41 (s, 2H), 2.32-2.28 (m, 2H), 2.17-2.15 (m,1H), 1.21 (s, 6H), 0.91 (d, J = 6.5 Hz, 3H)
磁気攪拌器及び還流冷却器を備えた100mLの一口丸底フラスコに、5-ブロモ-2-ニトロピリジン(5.6g、28.0mmol)、3,3-ジメチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(3.0g、14.0mmol)、炭酸セシウム(9.1g、28mmol)、及び1,4-ジオキサン(50mL)を充填した。30分、得られた溶液に窒素をバブリングした後、Binap(870mg、1.4mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(1.2g、1.4mmol)を添加した。反応混合物を真空/アルゴンフラッシュのサイクルに3回かけ、120℃で24時間撹拌した。この時間後、反応物を室温に冷却し、濾過し、濾液を酢酸エチル(200mL)と水(50mL)の間で分配した。水層を分離し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥剤を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を5:1の石油エーテル/酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、125a(1.27g、27%)を得た。 LCMS: [M+H]+ 337.2。
50mLの丸底フラスコを窒素でパージし、125a(1100mg、3.2mmol)、10%パラジウム炭素(10%湿潤、110mg)、及びメタノール(20mL)を充填した。次いで、それを排気し、水素ガスを充填し、室温で5時間撹拌した。水素を排気し、窒素をフラスコ中に充填した。触媒をセライトのパッドを通した濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮し、125b(950mg、94%)を得た。LCMS: [M+H]+ 307.3。
磁気攪拌器及び還流冷却器を備えた100mLの一口丸底フラスコに、125b(950mg、3.1mmol)、3,5-ジブロモ-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(1240mg、4.6mmol)、1,4-ジオキサン(30mL)、及び炭酸セシウム(2015mg、6.2mmol)を充填した。5分、得られた溶液に窒素をバブリングした後、キサントホス(179mg、0.31mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(283mg、0.31mmol)を添加した。反応混合物を真空/アルゴンフラッシュのサイクルに3回かけ、10時間加熱還流した。この時間後、反応物を室温に冷却し、濾過した。濾液を酢酸エチル(50mL)と水(10mL)の間で分配した。水層を分離し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥剤を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を4:1の石油エーテル/酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、125c(1.21g、79%)を得た。LCMS: [M+H]+ 492.1。
ジクロロメタン(20mL)中の125c(1.19g、1.9mmol)の溶液に、ジエチルエーテル(15mL)中の3MのHClを加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌した。次いで、これを減圧下で濃縮し、125d(900mg、95%)を得た。LCMS: [M+H]+ 392.1。
メタノール(30mL) 中の125d(900mg、2.3mmol)、オキセタン-3-オン(497mg、6.9mmol)、NaBH3CN(435mg、6.9mmol)及び塩化亜鉛(311mg、2.3mmol)の混合物を4時間50℃で撹拌した。次いで、これを減圧下で濃縮した。水(10mL)を残留物に添加し、混合物をCHCl3(3X50mL)で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残留物を50:1のジクロロメタン/メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、125e(800mg、78%)を得た。LCMS: [M+H]+ 448.1。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.37-7.34 (m, 1H), 6.96 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.69-4.61 (m, 4H), 3.60 (s, 3H), 3.50-3.14 (m, 3H), 2.43-2.17 (m, 4H), 1.06 (s, 6H)。
磁気攪拌器及び還流冷却器を備えた50mLの一口丸底フラスコに、125e(190mg、1.0当量、0.42mmol)、4-フルオロ-2-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-6-(4,4,5,5-テトラ-メチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジルアセテート115m(405mg、2.0当量、0.84mmol)、PdCl2(dppf)(33mg、0.10当量、0.040mmol)、K3PO4(178mg、2.0当量、0.84mmol)、酢酸ナトリウム(69mg、2.0当量、0.84mmol)、アセトニトリル(20mL)、及び水(0.1mL)を充填した。3回の真空/アルゴンフラッシュのサイクル後、混合物を2時間90℃で加熱した。次いで、それを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残留物を50:1のジクロロメタン/エタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、125f(90mg、29%)を黄色固形物として得た。MS: [M+H]+ 724.3。
磁気攪拌器を備えた50mLの一口丸底フラスコに、125f(85mg、1当量、0.11mmol)、水酸化リチウム(14mg、5当量、0.55mmol)、i-プロパノール(3mL)、THF(3mL)及び水(2mL)を充填した。混合物を1時間30℃で撹拌した。次いで、それを濾過し、残留物を減圧下で濃縮した。残留物を逆相分取HPLCによって精製し、125(43mg、57%)を得た。MS: [M+H]+ 682.4。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.94 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.41-7.39 (m, 2H), 7.33-7.31 (m, 1H), 7.23-7.17 (m, 2H), 6.52 (s, 1H), 4.86 (brs, 1H), 4.54 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.42 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.17-4.11 (m, 3H), 3.89-3.86 (m, 1H), 3.58 (m, 3H), 3.39-3.36 (m, 1H), 3.08-2.98 (m, 2H), 2.63-2.56 (m, 2H), 2.46 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.33-2.12 (m, 4H), 1.80-1.67 (m, 4H), 0.96 (s, 6H)。
100mLの一口丸底フラスコに、2-ブロモ-4-フルオロ-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[3,4-b]インドリジン-2(1H)-イル)ベンジルアセテート101h(347mg、0.80mmol)、3-(5-((2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン121g(792mg、1.6mmol)、Pd(dppf)Cl2(32.7mg、0.040mmol)、K3PO4(340.0mg、1.6mmol)、酢酸ナトリウム三水和物(217.6mg、1.6mmol)、水(0.5mL)、及びアセトニトリル(50mL)を充填した。システムを排気し、N2を再充填した。反応混合物を2時間100℃で加熱した。次いで、それを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残留物を25:1のジクロロメタン/メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、126a(200mg、34.6%)を黄褐色固形物として得た。MS: [M+H]+ 724.5。
i-プロパノール/THF(5:3、8.0mL)及び水(2.0mL)中の126a(150mg、0.20mmol)及び水酸化リチウム(72mg、3.0mmol)の混合物を、30℃で1時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、残留物を酢酸エチル(2X20mL)で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を減圧下で濃縮し、残留物を分取HPLCによって精製して、126(45mg、33%)を白色固形物として得た。MS: [M+H]+ 682.9。1H NMR (500 MHz, CHCl3) δ 8.60 (dd, J = 2, 5 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.37-7.35 (m, 1H), 7.14-7.12 (m, 1H), 6.96-6.94 (m, 1H), 6.82-6.80 (m, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.77-4.71 (m, 2H), 4.67-4.62 (m, 2H), 4.58-4.55 (m, 1H), 4.41-4.40 (m, 1H), 4.29-4.25 (m, 1H), 4.13-4.09 (m, 1H), 3.91-3.80 (m, 3H), 3.77-3.74 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.18 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 3.06-3.01 (m, 1H), 2.98-2.90 (m, 2H), 2.83 (m, 2H), 2.77-2.70 (m, 2H), 2.47 (m, 1H), 2.06-2.01 (m, 2H), 1.97-1.93 (m, 1H), 1.88-1.87 (m, 2H), 0.91-0.89 (m, 6H)。
250mLの単一首丸底フラスコに、クロロホルム(100mL)、ピコリンアルデヒド(10.7g、0.10mol)、アクリル酸メチル(8.60g、0.10mol)、及び1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(0.560g、5.00mmol)を充填した。反応混合物を48時間室温で撹拌した。この時間後、反応物を減圧下で濃縮し、残留物を3:1の石油エーテル/酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、127aを暗黄色油状物(11.6g、60%)として得た。MS-ESI: (M+H)+ 194.2。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.54 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.69-7.66 (m, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22-7.20 (m, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.62 (s, 1H), 4.85 (s, 1H), 3.74 (s, 3H)。
磁気攪拌器及び還流冷却器を備えた250mLの一口丸底フラスコに、無水酢酸(80mL)及び127a(6.68g、34.6mmol)を充填した。反応混合物を4時間窒素下で加熱還流した。この時間の後、反応物を室温に冷却し、氷の混合物(100g)及び飽和水性重炭酸ナトリウム溶液(200mL)に注ぎ、1時間撹拌した。得られた溶液を飽和水性炭酸水素ナトリウムで中和し、塩化メチレン(3×200mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、10:1の石油エーテル/酢酸エチル(10:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、127bを白色固形物(2.1g、35%)として得た。MS-ESI: (M+H)+ 176.2。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.86-7.84 (m, 1H), 7.79 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.36-7.34 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.70-6.66 (m, 1H), 6.55-6.51 (m, 1H), 3.88 (s, 3H)。
250mLの丸底フラスコを窒素でパージし、127b(2.0g、11.4mmol)、10%パラジウム炭素(50%湿潤、200mg)、及びメタノール(50mL)を充填した。排気し、水素ガスを充填し、8時間室温で5気圧の水素下で攪拌した。ついで水素を排気し、窒素をフラスコに充填した。触媒をセライトのパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、127cを白色固形物(1.1g、81%)として得た。MS-ESI: [M+H]+ 180.3。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 3.93 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.67 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.87-1.83 (m, 2H), 1.75-1.70 (m, 2H)。
磁気攪拌器を備えた100mLの丸底フラスコを窒素でパージし、無水ジクロロエタン(20mL)及び無水DMF(0.70mL、9.0mmol)を充填した。0℃で冷却した混合物に、0〜10℃の間の反応温度に維持しながら、2分間かけてオキシ塩化リン(0.70mL、7.3mmol)を添加した。冷却浴を除去し、反応物を室温で1時間撹拌した。アセトニトリル(10mL)中の5,6,7,8-テトラヒドロインドリジン-2-カルボン酸メチル(127c)(1.0g、5.6mmol)の溶液を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。この時間の後、それを減圧下で濃縮した。油状の残留物を飽和水性NaHCO3(20mL)に溶解させ、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物を1:5の酢酸エチル/石油エーテルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、127dを白色固形物(703mg、58%)として得た。MS-ESI: (M+H)+ 208.3。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.14 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.27 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.78 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.94-1.85 (m, 2H), 1.78-1.69 (m, 2H)。
還流冷却器を備えた100mLの一口丸底フラスコに、3-ホルミル-5,6,7,8-テトラヒドロインドリジン-2-カルボン酸メチル(127d)(600mg、2.9mmol)及び水酸化ヒドラジニウム(20mL)を充填した。反応混合物を100℃で4時間加熱した。この時間の後、反応物を室温に冷却し、濾過し、127eを黄色固形物(413mg、75%)として得た。MS-ESI: (M+H)+ 190.1。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.17 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.16 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.00-1.96 (m, 2H), 1.84-1.79 (m, 2H)。
磁気攪拌器及び還流冷却器を備えた100mLの一口丸底フラスコに、127e(450mg、2.4mmol)、2,6-ジブロモ-4-フルオロベンズアルデヒド(2.0g、7.2mmol)、炭酸セシウム(1.6g、4.8mmol)、及び1,4-ジオキサン(50mL)を充填した。10分、得られた混合物に窒素をバブリングした後、ヨウ化銅(I)(450mg、2.4mmol)及び4,7-ジメトキシ-1,10-フェナントロリン(571mg、2.4mmol)を添加し、反応混合物を90℃で12時間加熱した。この時間後、反応物を室温に冷却し、濾過した。濾液を塩化メチレン(40mL)及び水(40mL)の間で分配した。水層を分離し、塩化メチレン(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥剤を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を1:2の酢酸エチル/石油エーテルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、127fを褐色固形物(251mg、31%)として得た。MS-ESI: (M+H)+ 390.0。
磁気攪拌器及び還流冷却器を備えた100mLの丸底フラスコに、127f(125.0 mg、0.32mmol)、1-メチル-3-(5-(2-メチル-4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-5-(4,4,5,5-テトラ-メチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン113f(155.0mg、0.32mmol)、酢酸ナトリウム(53.0mg、0.64mmol)、K3PO4(135.7.0mg、0.64mmol)、PdCl2(dppf)(50.0mg、0.06mmol)、アセトニトリル(25mL)、及び水(1mL)を充填した。システムを真空/アルゴンフラッシュのサイクルに3回かけ、100℃で3時間撹拌した。ついで、それを減圧下で蒸発させ、残留物を30:1の塩化メチレン/メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、127g化合物(108mg、51%)を褐色固形物として得た。 MS: [M+H]+ 665.4。
メタノール(20mL)中の127g(100.0mg、0.15mmol)の溶液をNaBH4(17.0mg、0.45mmol)に加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、これを水(1mL)でクエンチし、混合物を減圧下で蒸発させた。残留物を逆相分取HPLCによって精製して 127(56mg、収率56%)を白色固形物として得た。MS: [M+H]+ 667.4。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (d, J = 2.0, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.85 (d, J = 2.5, 1H), 7.39 (d, J = 2.0, 1H), 7.37-7.34 (m, 1H), 7.30-7.28 (m, 1H), 7.25-7.22 (m, 2H), 6.48 (s, 1H), 4.57-4.53 (m, 2H), 4.46 (m, 2H), 4.41 (m, 1H), 4.25 (m, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.69-3.64 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.41-3.36 (m, 1H), 3.10-3.07 (m, 1H), 2.96-2.92 (m, 3H), 2.54-2.50 (m, 1H), 2.35-2.28 (m, 2H), 2.18 (m, 1H), 2.04-2.00 (m, 2H), 1.87-1.82 (m, 2H), 0.92 (d, J = 6.0, 3H)。
還流冷却器を備えた100mLの丸底フラスコに、4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6][ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン103e(1.0g、4.90mmol、1.0当量)、2-ブロモ-6-クロロ-4-フルオロベンズアルデヒド(2.76g、9.8mmol、2.0当量)、Pd2(dba)3(224mg、0.24mmol、0.050当量)、キサントホス(283mg、0.49mmol、0.10当量)、酢酸カリウム(1.44g、14.7mmol、3.0当量)、及び1,4-ジオキサン(50mL)を充填した。システムを排気し、N2を再充填した。反応混合物を5時間80℃で加熱した。この時間後、それを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を80:1のジクロロメタン/メタノールで溶出するシリカゲルカラムにおいて精製し、128aを黄色固形物(992mg、50%)として得た。MS: [M+H]+ 405.1。
磁気攪拌器及び還流冷却器を備えた50mLの丸底フラスコに、128a(303mg、0.75mmol)、1-メチル-3-({5-[(2S)-2-メチル-4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサ-ボロラン-2-イル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン113f(385mg、0.80mmol)、Pd(dppf)Cl2(68.6mg、0.075mmol)、酢酸カリウム(147mg、1.50mmol)、K3PO4(327mg、1.50mmol)、アセトニトリル(15mL)、及び水(6滴)を充填した。3回の真空/アルゴンフラッシュのサイクル後、混合物を2時間100℃で加熱した。この時間後、反応物を室温に冷却した。ついで濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残留物を15:1の酢酸エチル/メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、128b(382mg、77%)を黒色固形物として得た。MS-ESI: [M+H]+ 680.3。
128b(190mg、0.28mmol)、tert-ブチルアルコール(7mL)、及びジクロロメタン(0.5mL)の混合物に、2-メチル-2-ブテン(9.0mL、107mmol)を添加した。NaClO2(53mg、0.59mmol)水溶液(2mL)及びNaH2PO4・2水(135.7mg、0.87mmol)を−10℃で滴下して加えた。混合物を−10℃で1時間撹拌した。ついで水(20mL)で処理し、酢酸エチル(4X50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物を逆相分取HPLCで精製し、128(33mg、17%)を淡黄色固形物として得た。MS-ESI: [M+H]+ 696.2。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.19-13.17 (m, 1H ), 8.60 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.86 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.37-7.35 (m, 2H), 7.24-.7.22 (m, 3H), 6.46 (s, 1H), 4.57-4.54 (m, 2H), 4.48-4.47 (m, 1H), 4.42-4.41 (m, 1H), 4.10-4.09 (m, 2H), 3.95-3.92 (m, 1H), 3.68-3.67 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.42-3.39 (m, 2H), 3.09-3.07 (m, 1H), 2.96-2.94 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.41-2.40 (m, 2H), 2.35-2.31 (m, 2H), 2.20-2.17 (m, 1H), 1.21-1.20 (m, 6H), 0.93 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。
2-ブロモ-6-{4,4-ジメチル-9-オキソ-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-10-イル}-4-フルオロベンズアルデヒド128a(810mg、2.0mmol)、tert-ブチルアルコール(50mL)、及びジクロロメタン(3mL)の混合物に、2-メチル-2-ブテン(22mL、262mmol)を添加した。NaClO2(1.8g、20.0mmol)水溶液(20mL)及びNaH2PO4・二水和物(2.2g、14.0mmol)を0℃で滴下して加えた。混合物を0℃で1時間撹拌した。ついで水(30mL)で処理し、酢酸エチル(4×90mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、129a(930mg、84%)を黄色固形物として得た。MS-ESI: [M+H]+ 421.1
磁気攪拌器を備えた25mLの一口丸底フラスコに、DMF(8mL)、129a(160mg、0.38mmol)、HATU(505mg、1.33mmol)、DMAP(46mg、0.38mmol)、及びトリエチルアミン(1.0mL)を充填した。混合物を25℃で0.5時間加熱した。ついで、MeNH2・HCl(266mg、3.8mmol)を加え、得られた混合物を25℃で2.5時間撹拌した。この時間後、反応物を室温まで冷却した。次いで、それを濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残留物を1:20のメタノール/ジクロロメタンで展開する分取TLCにより精製し、129b(116mg、70%)を黒色固形物として得た。MS-ESI: [M+H]+ 434.0
磁気攪拌器及び還流冷却器を備えた25mLの一口丸底フラスコに、129b(116mg、0.27mmol)、1-メチル-3-({5-[(2S)-2-メチル-4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン113f(260mg、0.54mmol)、Pd(dppf)Cl2(26mg、0.030mmol)、酢酸カリウム(53mg、0.54mmol)、K3PO4(117mg、0.54mmol)、アセトニトリル(5mL)、及び水(0.50mL)を充填した。3回の真空/アルゴンフラッシュのサイクル後、混合物を2時間加熱還流した。この時間後、反応物を室温に冷却した。ついで濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残留物を逆相分取HPLCにより精製し、129(80mg、42%)を淡黄色固形物として得た。MS-ESI: [M+H]+ 709.5。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.11 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.38-7.36 (m, 1H), 7.32-7.30 (m, 2H), 7.28-7.26 (m, 1H), 7.23-7.21(m, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.58-4.54 (m, 2H), 4.48-4.46 (m, 1H), 4.43-4.41 (m, 1H), 4.05-3.91 (m, 4H), 3.67-3.66 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.41-3.38 (m, 1H), 3.10-3.08 (m, 1H), 2.97-2.94 (m, 1H), 2.55-2.54 (m, 3H), 2.48-2.47 (m, 3H), 2.40-2.39 (m, 2H), 2.36-2.28 (m, 2H), 2.22-2.19 (m, 1H), 1.21-1.20 (m, 6H), 0.93 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。
磁気攪拌器及び還流冷却器を備えた25mLの一口丸底フラスコに、1,4-ジオキサン(20mL)、8-チア-4,5-ジアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7),3-トリエン-6-オン117c(618mg、3.0mmol)、2,6-ジブロモベンズアルデヒド(1980mg、7.5mmol)、CuBr(215mg、1.5mmol)、サルコシン(267mg、3.0mmol)、及びK2CO3(828mg、6.0mmol)を充填した。3回の真空/アルゴンフラッシュのサイクル後、混合物を16時間100℃で加熱した。この時間後、反応物を室温に冷却した。ついで濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残留物を30:1のジクロロメタン/メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、130a(702mg、60%)を黄色固形物として得た。MS:[M+H]+ 389.0
磁気攪拌器を備えた密封チューブに、130a(160mg、0.40mmol)、(S)-1-メチル-5-(5-(2-メチル-4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イルボロン酸113f (160mg、0.40mmol)、Pd(dppf)Cl2(32mg、0.040mmol)、酢酸ナトリウム(66mg、0.80mmol)、K3PO4(170mg、0.80mmol)、及びアセトニトリル(6mL)を充填した。3回の真空/アルゴンフラッシュのサイクル後、混合物を2時間100℃で加熱した。ついで濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残留物を30:1のジクロロメタン/メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、130b(123mg、46%)を黄色固形物として得た。LCMS: [M+H]+ 664.3
0℃で、メタノール(5mL)中の130b(120mg、0.18mmol)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(20mg、0.54mmol)を加えた。反応物を30分間撹拌した。次いで、これを水(1mL)でクエンチし、減圧下で濃縮した。残留物を逆相分取HPLCによって精製し、130(70mg、59%)を得た。LCMS: [M+H]+ 666.3。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.56-7.54 (m, 2H), 7.42 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 2.0, 7.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.72-4.66 (m, 4H), 4.36 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 4.05 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.55-3.54 (m, 1H), 3.46-3.45 (m, 1H), 3.08-3.06 (m, 2H), 2.99 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 2.60-2.59 (m, 1H), 2.49-2.48 (m, 2H), 2.20-2.19 (m, 1H), 2.02-1.96 (m, 4H), 0.99 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。
0℃に冷却した無水エチルエーテル(500mL)中のCuI(81.0g、420mmol)の懸濁液に、30分かけて、エチルエーテル(430mL、860mmol、2.0M)中のでメチルリチウムの溶液を添加した。図15を参照。混合物を0℃で2時間攪拌した。上記混合物に0℃で1時間かけて3-メチルシクロペンタ-2-エノン(33.6g、350mmol)を滴下して添加した。得られた混合物を0℃でさらに2時間で撹拌した。次いで、それを飽和NH4Cl(300mL)でクエンチし、濾過した。濾液をエチルエーテル(2X200mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Mg2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、131aを無色油状物(28g、71%)として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.31 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.05 (s, 2H) , 1.79 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.12 (s, 6H)。
0℃に冷却したジクロロメタン(300mL)中のDMF(18.3g、250mmol)の溶液に、10分かけて、POCl3(40.5g、250mmol)を添加した。図15を参照。混合物を20℃で1時間撹拌した。上記混合物に131a(28.0g、250mmol)を20分間かけて滴下して添加した。得られた混合物を20時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、氷−水(400g)中の酢酸ナトリウム(60ml)の溶液に注いだ。混合物をジクロロメタン(2X300mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2X200mL)で洗浄し、無水Mg2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、131bを無色油状物(33.0g、粗)として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.99 (s, 1H), 2.62 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 2.38 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 1.15 (s, 6H)。
ジクロロメタン(400mL)及びトリエチルアミン(60g、600mmol) 中の131b (33.0g、粗)の溶液に2-メルカプト酢酸エチル(19.2g、160mmol)を添加した。図15を参照。反応混合物を6時間加熱還流した。次いで、これを減圧下で濃縮した。残留物をエタノール(400mL)及びトリエチルアミン(60g、600mmol)に溶解した。混合物を12時間加熱還流した。再び減圧下で濃縮し、残留物を40:1の石油エーテル/酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、131cを黄色固形物(18.0g、32%、2工程にわたる)として得た。MS-ESI: [M+H]+ 225.3。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.49 (s, 1H), 4.32 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.72 (s, 2H), 2.56 (s, 2H), 1.35 (t, J = 7.0 Hz, 3H),1.22 (s, 6H)。
プロパン-2-オール(200mL)、テトラヒドロフラン(200mL)、及び水(200mL)の131c(16.0g、71.0mmol)の溶液に、水酸化リチウム(6.82g、284mmol)を添加した。図15を参照。反応混合物を65℃で5時間加熱した。有機溶媒を減圧下で除去した。残留物のpHを塩酸(12m)で1.0に調整した。沈殿物を濾過によって回収し、真空中で乾燥させ、131d(12.0g、86%)を白色固形物として得た。MS-ESI: [M+H]+ 196.9
SOCl2(80mL)中の131d(12.0g、61.0mmol)の懸濁液を、65℃で2時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。図15を参照。残留物をジクロロメタン(20mL)で希釈し、ジクロロメタン(180mL)中の2-メチルプロパン-2-アミン(4.45g、61.0mmol)及びトリエチルアミン(18.0g、180mmol)の溶液に添加した。得られた混合物を16時間撹拌し、ジクロロメタン(200mL)で希釈した。それを水(3X50mL)で洗浄し、無水Mg2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、131e(15.0g、97%)を黄色固形物として得た。MS-ESI: [M+H]+ 252.0
−70℃に冷却した無水THF(60mL)中の131e(1.5g、6.0mmol)の溶液に、5分かけて、n-ブチルリチウム(10.0mL、25mmol、ヘキサン中に2.5M)の溶液を添加した。図15を参照。それを−70℃で6時間で撹拌した。DMF(1.3g、18.0mmol)を5分かけて加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、それを飽和NH4Cl(40mL)でクエンチし、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル(2X30mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Mg2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、131fを黄色固形物(1.34g、80%)として得た。MS-ESI: [M+H]+ 280.3
THF(180mL)中の85%水性ヒドラジン(10mL)の溶液に、無水THF(20mL)中の131f(5.6g、20.0mmol)を添加した。図15を参照。それを20℃で3時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、131gを黒色固形物(6.0g、収率:95%、純度:95%)として得た。MS-ESI: [M+H]+ 294.0
30%のH2SO4(100mL) 中の131g(3.8g、13.0mmol)の溶液を、16時間加熱還流した。図15を参照。反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタン(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残留物を100:1のジクロロメタン/メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、131hを黄色固形物(1.72g、60%)として得た。MS-ESI: [M+H]+ 221.0
磁気攪拌器及び還流冷却器を備えた100mL丸底フラスコに、131h(330mg、1.5mmol)、2,6-ジブロモ-4-フルオロベンズアルデヒド(1.26g、4.5mmol)、CuBr(113mg、0.8mmol)、サルコシン(142mg、1.6mmol)、K2CO3(420mg、3.0mmol)、及びジオキサン(20mL)を充填した。図15を参照。3回の真空/アルゴンフラッシュのサイクル後、混合物を15時間95℃で加熱した。ついで、それを室温まで冷却し、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、得られた残留物を5:1の石油エーテル/酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、131iを白色固形物(380mg、60%)として得た。MS-ESI: [M+H]+ 420.6
磁気攪拌器及び還流冷却器を備えた50mLの丸底フラスコに、131i(421mg、1.0mmol)、(S)-1-メチル-3-(5-(2-メチル-4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン113f(580mg、1.2mmol)、Pd(dppf)Cl2(59mg、0.080mmol)、K3PO4・三水和物(360mg、1.6mmol)、水(6滴)、及びテトラヒドロフラン(20mL)を充填した。3回の真空/アルゴンフラッシュのサイクル後、混合物を6時間加熱還流した。ついで、それを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を1:1の石油エーテル/酢酸エチル(20mL)で洗浄し、131jを白色固形物(556mg、80%)として得た。MS-ESI: [M+H]+ 696.3
メタノール(10mL)中の131j(520mg、0.75mmol)の溶液に、20℃で水素化ホウ素ナトリウム(110mg、3.0mmol)を添加した。反応混合物を30分間撹拌し、水(3mL)でクエンチした。次いで、それを減圧下で濃縮し、残留物を逆相分取HPLCで精製し、131(340mg、65%)を得た。MS-ESI: [M+H]+ 698.3。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.85 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.40-7.30 (m, 4H), 7.23 (d, J = 9.0 Hz,1H), 4.60 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.57-4.53 (m, 2H), 4.46 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.41 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.30-4.29 (m, 2H), 3.68-3.65 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.40-3.38 (m, 1H), 3.10-3.07 (m, 1H), 2.95-2.94 (m, 1H), 2.91-2.89 (m, 2H), 2.80-2.78 (m, 2H), 2.54-2.52 (m, 1H), 2.34-2.30 (m, 2H), 2.20-2.16 (m, 1H),1.27 (s, 6H), 0.93 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。
式Iの化合物を試験するために使用することができる標準的な生化学的Btkキナーゼアッセイのための一般的な手順は以下の通りである。1×の細胞シグナル伝達キナーゼ緩衝液(25mMのトリス−HCl、pH7.5、5mMのβ−グリセロリン酸、2mMのジチオスレイトール、0.1mMのNa3VO4、10mMのMgCl2)、0.5μMのプロメガPTKビオチン化ペプチド基質2、及び0.01%のBSAを含有するマスターミックスマイナスBtkの酵素を調製する。1×の細胞シグナル伝達キナーゼ緩衝液、0.5μMのPTKビオチン化ペプチド基質2、0.01%のBSA、及び100ng/ウェル(0.06mU/ウェル)のBtk酵素を含有するマスターミックスマイナスBtkの酵素を調製する。Btk酵素を以下のように調製する:C末端にV5と6xHisタグを有する全長ヒト野生型Btk(受託番号NM−000061)を、このエピトープタグのBtkを担持するバキュロウイルスを作製するためにpFastBacベクターにサブクローニングした。バキュロウイルスの作製は、公表プロトコル「Bac-to-Bacバキュロウイルス発現系」(カタログ番号10359−016及び10608−016)で詳述されているInvitrogenの指示書に基づいて実施する。第3継代のウイルスを使用してSf9細胞に感染させ、組換えBtkタンパク質を過剰発現させる。ついで、Btkタンパク質をNi-NTAカラムを用いて均質になるまで精製する。最終タンパク質調製物の純度は、高感度Sypro−Ruby染色に基づき95%を上回る。200μMのATPの溶液を水中で調製し、1NのNaOHでpH7.4に調整する。5%DMSO中1.25μLの量の化合物を96ウェル1/2面積Costarポリスチレンプレートに移す。化合物を個別に、11点の用量−応答曲線で試験する(出発濃度は10μM;1:2希釈である)。18.75μL量のマスターミックスマイナス酵素(陰性対照として)及びマスターミックスプラス酵素を96ウェル1/2面積Costarポリスチレンプレート中の適切なウェルに移す。200μMのATP5μLを96ウェル1/2面積Costarポリスチレンプレート中の前記混合物に添加し、最終ATP濃度を40μMにする。反応物を室温で1時間インキュベートする。反応を、30mMのEDTA、20nMのSA−APC、及び1nMのPT66Ab含むパーキンエルマ-1X検出バッファーで停止させる。プレートは励起フィルター330nm、発光フィルター665nm、第2発光フィルター615nmを使用する、パーキンエルマーエンビジョンを用い、時間分解蛍光を使用して読み込まれる。続いてIC50値を計算される。あるいは、ランタスクリーン(Lanthascreen)アッセイを、そのリン酸化ペプチド生成物の定量を介してBtk活性を評価するために使用することができる。ペプチド生成物上のフルオレセインと検出抗体上のテルビウムとの間に生じるFRET(蛍光共鳴エネルギー移動)は、ペプチドのリン酸化を減少させるBtkの阻害剤の添加と共に減少する。25μLの最終反応容量中、Btk(h)(0.1ng/25μlの反応)を50mMのヘペスpH7.5、10mMのMgCl2、2mMのMnCl2、2mMのDTT、0.2mMのNaVO4、0.01%のBSA、及び0.4μMのフルオレセインポリGATと共にインキュベートする。反応は、ATPを25μM(ATPのKm)まで添加することによって開始する。室温で60分間インキュベートした後、室温で30分間、60mMのEDTA中に、最終濃度2nMのTb−PY20検出抗体を添加することにより、反応を停止させる。検出は、495nm及び520nm発光、340nM励起のパーキンエルマーエンビジョンで決定される。例示的なBtk阻害のIC50値を、表1、2、及び3に示す。
式Iの化合物を試験するために使用することができる標準的な細胞性Btkキナーゼアッセイのための別の一般的な手順は、以下の通りである。ラモス細胞を0.5×107細胞/mlの密度で、37℃で1時間、試験化合物の存在下でインキュベートする。次に、細胞を10μg/mLの抗ヒトIgM F(ab)2と共に、37℃で5分間インキュベートすることによって刺激する。細胞をペレット化し、溶解し、タンパク質アッセイを透明溶解物で実施する。等タンパク質量の各サンプルをSDS−PAGE及びウエスタンブロッティングに供し、抗ホスホBtk(Tyr223)抗体(BD Transduction Labs#3531;Epitomics, cat.#2207-1)又はホスホBtk(Tyr551)抗体(BD Transduction Labs#558034)のいずれかを使用し、Btk自己リン酸化を評価するか、又は抗Btk抗体(BD Transduction Labs#611116)を使用して各溶解物中のBtkの総量を制御する。
式Iの化合物を試験するために使用することができる標準的な細胞性B細胞増殖アッセイのための一般的な手順は、以下の通りである。B細胞単離キット(Miltenyi Biotech, Cat#130-090-862)を用い、8−16週齢のBalb/cマウスの脾臓からB細胞を精製する。試験化合物を0.25%のDMSOで希釈し、最終容量100μlで、抗マウスIgM抗体(Southern Biotechnology Associates Cat # 1022-01) 10μg/mlを添加する30分前に、2.5×105の精製されたマウス脾臓B細胞と共にインキュベートする。24時間のインキュベーションの後、1μCi3H-チミジンを添加し、SPA[3H]チミジン取り込みアッセイシステム(Amersham Biosciences # RPNQ 0130)についての製造者のプロトコルを使用し、回収前にさらに36時間プレートをインキュベートする。SPA−ビーズに基づく蛍光をマイクロベータカウンター(Wallace Triplex 1450, Perkin Elmer)で計測する。
式Iの化合物を試験するために使用することができる標準的なT細胞増殖アッセイのための一般的な手順は、以下の通りである。T細胞を、汎T細胞単離キット(Miltenyi Biotech, Cat # 130-090-861)を用い、8−16週齢のBalb/cマウスの脾臓から精製する。試験化合物を0.25%のDMSOで希釈し、37℃で90分、それぞれ10μg/mlの抗CD3(BD#553057)及び抗CD28(BD#553294)抗体でプレコートされた透明平底プレートにおいて、100μlの最終容量で、2.5×105の精製されたマウス脾臓T細胞と共にインキュベートする。24時間のインキュベーションの後、1μCi3H-チミジンを添加し、SPA[3H]チミジン取り込みアッセイシステム(Amersham Biosciences # RPNQ 0130)についての製造者のプロトコルを使用し、収穫前にさらに36時間プレートをインキュベートする。SPA−ビーズに基づく蛍光をマイクロベータカウンター(Wallace Triplex 1450, Perkin Elmer)で計測する。
式Iの化合物を試験するために使用することができるB細胞活性の阻害についての標準的アッセイのための一般的な手順は、以下の通りである。総マウス脾細胞を、赤血球溶解により、8〜16週齢のBalb/cマウスの脾臓から精製する(BD Pharmingen #555899)。試験化合物を0.5%のDMSOに希釈し、37℃で60分、透明平底プレート(Falcon353072)において、200μlの最終容量で、1.25×106の脾細胞と共にインキュベートする。ついで、15μg/mLのIgM抗体 (Jackson ImmunoResearch 115-006-020) を添加して細胞を刺激し、37℃で24時間、5%のCO2でインキュベートする。24時間のインキュベートの後、、細胞を円錐底の透明な96ウェルプレートに移し、1200xgx5分間の遠心分離によってペレット化する。細胞をCD16/CD32(BD Pharmingen #553142)、続いてCD19−FITC (BD Pharmingen #553785)、CD86−PE (BD Pharmingen #553692)、及び7AAD (BD Pharmingen #51-68981E)でトリプル染色する。細胞を、BD FACSキャリバーでソートし、CD19+/7AAD−集団においてゲートする。ゲート化集団におけるCD86表面発現のレベルを試験化合物濃度に対して測定する。
以下は、生存細胞の数を測定するためにXTT読み出しを用いた標準的なB−ALL(急性リンパ芽球性白血病)細胞生存研究のための手順である。このアッセイは、培養中のB−ALL細胞の生存を阻害する、式Iの化合物の能力について試験するために使用することができる。使用することができるヒトB細胞急性リンパ芽球性白血病株は、ATCCから入手可能であるSUP−B15、ヒトプレ−B細胞ALL系である。
ヒト血液を次の制限:1週間薬物を非摂取、非喫煙者:を満たす健康な志願者から得る。血液(8の化合物を試験するために、約20ml)を、ヘパリンナトリウムを用い、バキュテナー(登録商標)(Becton, Dickinson and Co.)チューブに静脈穿刺によって収集する。
式Iの化合物の有効性を、以下のプロトコル(Mendoza ら (2002) Cancer Res. 62:5485-5488).を使用する細胞増殖アッセイにより測定する。試薬及びプロトコルを含むセルタイター−グロ(登録商標)発光細胞生存率アッセイは商業的に入手可能である(Promega Corp., Madison, WI, Technical Bulletin TB288)。アッセイは、細胞に侵入し、細胞増殖を阻害する化合物の能力を評価する。アッセイの原理は、ホモジニアスアッセイに存在するATPを定量することによって、存在する生細胞の数を決定すること基づいており、ここでセルタイターグロ試薬の添加により、ルシフェラーゼ反応を介した細胞溶解及び発光シグナルの生成が引き起こされる。発光シグナルは、存在するATPの量に比例する。
1.培地中に約104細胞を含有する細胞培養物100μlのアリコートを384ウェルの不透明な壁のあるプレートの各ウェルに入れる。
2.培地を含有し、細胞を含有しない対照ウェルを調製する。
3.化合物を実験ウェルに添加し、3〜5日間インキュベートする。
4.プレートを約30分間室温に平衡させる。
5.各ウェル中に存在する細胞培養培地の容量に等しい容量のCellTiter−Glo試薬を添加する。
6.培養物をオービタルシェーカーで2分間混合し、細胞溶解を誘導する。
7.プレートを室温で10分間インキュベートし、発光シグナルを安定化する。
8.発光を記録し、RLU=相対発光量としてグラフで報告する。
Claims (21)
- 式I:
[上式中、R1、R2及びR3は、H、F、Cl、及びC1-C3アルキルから独立して選択され;
R4は、H、F、Cl、CN、-CH2OH、-CH(CH3)OH、-C(CH3)2OH、-CH(CF3)OH、-CH2F、-CHF2、-CH2CHF2、-CF3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、及び-C(O)N(CH3)2から選択され;
R5は、-CH3、又は-CH2CH3であり;
あるいは2つのR5基は、3-、4-、5-、又は6員の炭素環又は環原子として1個の酸素を有する複素環を形成し;
nは、1、2、3、又は4であり、
R6は、H、-CH3、及び-CH2CH3から選択され;
R7は構造:
(ここで波線は結合部位を示す)から選択され;
R8は、-CH3、シクロプロピル、及びオキセタン-3-イルから選択され;
X1はCR9又はNであり、ここで、R9はH、-CH3、及び-CH2CH3から選択され;
X2はCR10又はNであり、ここで、R10はH、-CH3、及び-CH2CH3から選択され;
Y1及びY2はCH及びNから独立して選択され、Y1及びY2はそれぞれNではない]
から選択される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、又は薬学的に許容可能な塩。 - XがCR9であり、R9がHである、請求項1に記載の化合物。
- XがNである、請求項1に記載の化合物。
- R4が-CH2OHである、請求項1に記載の化合物。
- R2がFである、請求項4に記載の化合物。
- R1及びR3がHである、請求項5に記載の化合物。
- R6がCH3である、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1から9の何れか一項に記載の化合物と薬学的に許容可能な担体、流動促進剤、希釈剤、又は賦形剤を含んでなる薬学的組成物。
- 治療剤を更に含む、請求項10に記載の薬学的組成物。
- 請求項1から9の何れか一項に記載の化合物を薬学的に許容可能な担体と組み合わせることを含む、薬学的組成物の作製方法。
- 請求項10に記載の薬学的組成物を治療有効量含む、免疫障害、癌、心臓血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝/内分泌機能障害及び神経障害から選択され、ブルトン型チロシンキナーゼに起因する疾患又は障害を治療するための医薬。
- 疾患又は障害が免疫障害である、請求項13に記載の医薬。
- 免疫障害が関節リウマチである、請求項14に記載の医薬。
- 疾患又は障害が、全身的及び局所的炎症、関節炎、免疫抑制に関連した炎症、臓器移植拒絶反応、アレルギー、潰瘍性大腸炎、クローン病、皮膚炎、喘息、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、多発性硬化症、強皮症/全身性硬化症、特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、抗好中球細胞質抗体(ANCA)血管炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、乾癬である、請求項13に記載の医薬。
- 疾患又は障害が、乳癌、卵巣癌、子宮頸部癌、前立腺癌、精巣癌、尿生殖路癌、食道癌、喉頭癌、膠芽細胞腫癌、神経芽細胞腫、胃癌、皮膚癌、ケラトアカントーマ、肺癌、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞癌、肺腺癌、骨癌、結腸癌、腺腫、膵臓癌、腺癌、甲状腺癌、濾胞癌、未分化癌、乳頭癌、セミノーマ、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝癌及び胆道、腎臓癌、膵臓癌、骨髄障害、リンパ腫、毛様細胞、口腔癌、鼻咽頭、咽頭癌、唇癌、舌癌、口癌、小腸癌、結腸−直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳及び中枢神経系の癌、ホジキン病、白血病、気管支癌、甲状腺癌、肝臓及び肝内胆管の癌、肝細胞癌、胃癌、神経膠腫/神経膠芽腫、子宮内膜癌、黒色腫、腎臓及び腎盂の癌、膀胱癌、子宮体癌、子宮頸癌、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病(CLL)、骨髄性白血病、口腔及び咽頭の癌、非ホジキンリンパ腫、黒色腫、及び絨毛結腸腺腫から選択される癌である、請求項13に記載の医薬。
- 抗炎症剤、免疫調節剤、化学療法剤、向神経性因子、心臓血管疾患治療剤、肝疾患治療剤、抗ウイルス剤、血液疾患治療剤剤、糖尿病治療剤、及び免疫不全疾患治療剤から選択される追加の治療剤が更に投与される、請求項13に記載の医薬。
- 請求項10に記載の薬学的組成物を含む、ブルトン型チロシンキナーゼに起因する症状を治療するためのキット。
- 免疫障害、癌、心臓血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝/内分泌機能障害及び神経障害から選択され、ブルトン型チロシンキナーゼに起因する疾患又は障害の治療において医薬として使用するための請求項10に記載の薬学的組成物。
- 免疫障害、癌、心臓血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝/内分泌機能障害及び神経障害の治療のための医薬の製造における請求項10に記載の薬学的組成物の使用であって、該薬剤がブルトン型チロシンキナーゼを介して作用する使用。
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