KR101813830B1 - 친전자성 작용기를 갖는 헤테로아릴 피리돈 및 아자-피리돈 화합물 - Google Patents

친전자성 작용기를 갖는 헤테로아릴 피리돈 및 아자-피리돈 화합물 Download PDF

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Abstract

Btk의 억제 및 암 및 면역 장애(예컨대, Btk에 의해 매개되는 염증)의 치료에 유용하고 친전자성 작용기를 갖는 하기 화학식 I의 헤테로아릴 피리돈 및 아자-피리돈 아마이드 화합물(이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 및 약학적으로 허용가능한 염 포함)이 제공된다:
Figure 112016061679167-pct00059
.
상기 화학식 I의 화합물을 사용하여, 포유동물 세포에서 상기 장애 또는 관련 병리 증상을 시험관 내, 동일반응계 내 및 생체 내에서 진단하고 치료하는 방법이 개시된다.

Description

친전자성 작용기를 갖는 헤테로아릴 피리돈 및 아자-피리돈 화합물{HETEROARYL PYRIDONE AND AZA-PYRIDONE COMPOUNDS WITH ELECTROPHILIC FUNCTIONALITY}
본 발명은 일반적으로, 브루톤 타이로신 키나아제(Btk)에 의해 매개되는 장애(염증, 면역 장애 및 암 포함)를 치료하기 위한 화합물, 더욱 구체적으로는 Btk 활성을 억제하는 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 상기 화합물을 사용하여 포유동물 세포 또는 관련 병리 증상을 시험관 내, 동일반응계 내 및 생체 내에서 진단하거나 치료하는 방법에 관한 것이다.
인간 효소의 최대 패밀리인 단백질 키나아제는 500개를 훨씬 넘는 단백질을 포함한다. 브루톤 타이로신 키나아제(Btk)는 타이로신 키나아제의 Tec 패밀리의 일원이며, 초기 B-세포 발달뿐만 아니라 성숙한 B-세포 활성화, 신호전달 및 생존의 조절제이다.
B-세포 수용체(BCR)를 통한 B-세포 신호전달은 광범위한 생물학적 산출물을 유발하며, 이는 다시 B-세포의 발달 단계에 의존한다. BCR 신호의 크기 및 지속 기간은 정확히 조절되어야 한다. 이상 BCR-매개된 신호전달은 비조절된 B-세포 활성화 및/또는 병원성 자가-항체의 형성을 유발하여, 다수의 자가면역 및/또는 염증 질환을 제공할 수 있다. 인간에서 Btk의 돌연변이는 X-연관 무감마글로불린혈증(XLA)을 제공한다. 이 질환은 B-세포의 손상된 성숙, 감소된 면역글로불린 생산, 타협된(compromised) T-세포-독립적 면역 반응 및 BCR 자극시 지속되는 칼슘 신호의 두드러진 감쇠와 관련된다. 알레르기 장애 및/또는 자가면역 질환 및/또는 염증성 질환에서 Btk의 역할에 대한 증거는 Btk-결핍 마우스 모델에서 확립되었다. 예를 들어, 전신 홍반 루푸스(SLE)의 표준 설치류 임상전 모델에서, Btk-결핍은 질환 전이에 두드러진 개선을 제공하는 것으로 나타났다. 더욱이, Btk-결핍 마우스는 또한 콜라겐-유도된 관절염의 발달에 내성일 수 있으며, 포도상구균-유도된 관절염에 덜 민감할 수 있다. 수많은 증거가 자가면역 및/또는 염증 질환의 발병에서 B-세포 및 체액 면역 시스템의 역할을 뒷받침한다. B-세포를 제거하기 위해 개발된 단백질계 치료제(예컨대, 리투싼(Rituxan), 제넨테크(Genentech)/바이오젠 아이덕(Biogen Idec))는 수많은 자가면역 및/또는 염증 질환의 치료에 대한 접근법을 제시한다. B-세포 활성화에서 Btk의 역할 때문에, Btk의 억제제가 B-세포-매개된 병원 활성(예컨대, 자가-항체 생산)의 억제제로서 유용할 수 있다. Btk는 또한 파골세포, 비만 세포 및 단핵구에서 발현되며, 이들 세포의 기능에 중요한 것으로 나타났다. 예를 들어, 마우스에서 Btk 결핍은 손상된 IgE-매개된 비만 세포 활성화(TNF-알파 및 기타 염증성 사이토카인 방출의 두드러진 감소)와 관련되며, 인간에서 Btk 결핍은 활성화된 단핵구에 의한 매우 감소된 TNF-알파 생산과 관련된다.
따라서, Btk 활성의 억제는 알레르기성 장애 및/또는 자가면역 및/또는 염증 질환, 예컨대 SLE, 류마티스성 관절염, 다발성 혈관염, 특발성 혈소판 감소성 자반병(ITP), 중증 근무력증, 알레르기성 비염, 및 천식의 치료에 유용할 수 있다(문헌[Di Paolo et al (2011) Nature Chem. Biol. 7(1):41-50]; 문헌[Liu (2011) Drug Metab. and Disposition 39(10):1840-1849]; 문헌[Liu et al (2011) Jour. of Pharm. and Exper. Ther. 338(1):154-163]; 문헌[Lou et al (2012) J. Med. Chem. 55(10):4539-4550]; 및 문헌[Farooqui et al (2013) Expert Opinion on Orphan Drugs, Volume: 1, Issue: 11: 925-933]). 또한, Btk는 세포자멸사에서 역할을 하는 것으로 보고되었으며, 이에 따라, Btk 활성의 억제는 암뿐만 아니라 B-세포 림프종, 백혈병 및 기타 혈액암의 치료에 유용할 수 있다(미국 특허 제 7,514,444 호). 파골 세포 기능에서의 Btk의 역할을 고려하면, Btk 활성의 억제는 골 장애, 예컨대 골다공증의 치료에 유용할 수 있다. 특정 Btk 억제제가 보고되었다(미국 특허 제 7,884,108 호; 국제 특허 출원 공개 제 WO 2010/056875 호; 미국 특허 제 7,405,295 호; 미국 특허 제 7,393,848 호; 국제 특허 출원 공개 제 WO 2006/053121 호; 미국 특허 제 7,947,835 호; 미국 특허 출원 제 2008/0139557 호; 미국 특허 제 7,838,523 호; 미국 특허 출원 제 2012/0040949 호; 미국 특허 출원 제 2012/0295885 호; 미국 특허 출원 제 2013/0045965 호; 미국 특허 제 7,683,064 호; 미국 특허 제 7,902,194 호; 미국 특허 제 7,906,509 호; 미국 특허 제 8,124,604 호; 미국 특허 출원 제 2008/0125417 호; 미국 특허 출원 제 2011/0118233 호; 국제 특허 출원 공개 제 WO2011/140488 호; 미국 특허 출원 제 2012/0010191 호; 국제 특허 출원 공개 제 WO2013/067274 호; 미국 특허 출원 제 2013/0116235 호; 국제 특허 출원 공개 제 WO2013/067277 호; 미국 특허 출원 제 2013/0116245 호; 국제 특허 출원 공개 제 WO2013/067260 호; 미국 특허 출원 제 2013/0116262 호; 국제 특허 출원 공개 제 WO2013/067264 호; 미국 특허 출원 제 2013/0116246 호).
비가역적 억제제는 티로신 키나아제 효소의 강력하고 선택적인 억제를 제공하며, 가역적 티로신 키나아제 억제제가 직면하는 종양 내성을 극복할 수 있다(문헌[Carmi et al (2012) Biochem. Pharmacol. 84(11):1388-1399]). 억제제와 표적의 공유결합 형성에 의한 비가역적 표적-결합의 인지된 이점은 효능, 경쟁을 극복하는 능력 및 부류-내 선택성이다. 내인성 경향(intrinsic liability)은 표적- 및 돌연변이-의존성 반응 및 독성을 포함한다. 비가역적 억제제는 키나아제 도메인의 뉴클레오타이드 결합 포켓 내의 친전자성 시스테인 잔기와의 공유결합적 상호작용을 통해 이의 단백질 표적을 불활성화시킨다. 표피 성장 인자 수용체(EGFR), 브로톤 티로신 키나아제(Btk), 혈관 내피 성장 인자 수용체(VEGFR) 및 섬유모세포 성장 인자 수용체 티로신 키나아제(FGFR)에 대한 상이한 비가역적 티로신 키나아제 억제제가 개발되었으며, 이들 중 일부는 항암제로서 임상적으로 사용되었다.
B-세포 악성 종양(외투 세포 림프종, MCL)을 가진 환자를 치료하는 것으로 FDA의 승인을 받은 이브루티닙(임브루비카(IMBRUVICA, 등록상표), 미국 캘리포니아주 써니베일 소재의 파마사이클릭스(Pharmacyclics), 미국 뉴저지주 라리탄 소재의 자센 바이오테크 인코포레이티드(Janssen Biotech, Inc.))을 비롯한, Btk와 공유결합을 형성하는 화합물이 보고되었다(미국 특허 제 7,514,444 호; 미국 특허 제 8,088,781 호). 이브루티닙은 또한 만성 림프구성 백혈병(CLL) 및 소 림프구성 림프종(SLL)에서 임상적 효능을 나타냈다. 또한, PF-112(화이자 인코포레이티드(Pfizer, Inc.))는, 자가면역 및 염증 질환의 치료를 위해 개발된, Btk의 공유결합-가역적 억제제이다.
본 발명은 일반적으로, 친전자성 작용기 및 브루톤 타이로신 키나아제(Btk) 조절 활성을 갖는 하기 화학식 I의 헤테로아릴 피리돈 및 아자-피리돈 아마이드 화합물(이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염 포함)에 관한 것이다:
Figure 112016061679167-pct00001
상기 식에서, 다양한 치환기는 본원에 정의된 바와 같다.
본 발명의 하나의 양태는, Btk에 공유결합하는 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또다른 양태는, Btk에서 시스테인 481의 아미노산 서열 위치와 상동인 티로신 키나아제의 아미노산 서열 위치에 시스테인 잔기를 갖는 티로신 키나아제 및 Btk에 대한 결합에 선택적인 화학식 I의 화합물이다.
하나의 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은, 이의 표적 티로신 키나아제의 활성화된 형태(예컨대, 티로신 키나아제의 인산화된 형태)를 선택적으로 및 비가역적으로 억제한다. 예를 들어, 활성화된 Btk는 티로신 551에서 트랜스인산화된다. 따라서, 이러한 실시양태에서, 이러한 비가역적 Btk 억제제는, 신호전달 거동에 의해 표적 키나아제가 활성화됐을 때만 세포에서 표적 키나아제를 억제한다.
예시적 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 마이클(Michael) 수용체 잔기를 가진다.
본 발명의 또다른 양태는, 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체, 활택제, 희석제, 또는 부형제로 구성된 약학 조성물이다. 상기 약학 조성물은 추가로 제 2 치료제를 포함할 수 있다.
본 발명의 또다른 양태는, 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용가능한 담체, 활택제, 희석제, 또는 부형제와 배합하는 것을 포함하는, 약학 조성물의 제조 방법이다.
본 발명의 또다른 양태는, 치료 효과량의 화학식 I의 화합물을, 면역 장애, 암, 심혈관 질환, 바이러스 감염, 염증, 대사/내분비 기능 장애 및 신경계 장애로부터 선택되고 브루톤 타이로신 키나아제에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 갖는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 장애의 치료 방법이다.
본 발명은, (a) 화학식 I의 화합물을 포함하는 제 1 약학 조성물 및 (b) 사용 설명서를 포함하고, 브루톤 타이로신 키나아제에 의해 매개된 증상을 치료하기 위한 키트를 포함한다.
본 발명은, 면역 장애, 암, 심혈관 질환, 바이러스 감염, 염증, 대사/내분비 기능 장애 및 신경계 장애로부터 선택되고 브루톤 타이로신 키나아제에 의해 매개된 질환 또는 장애의 치료용 약제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명은 약제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명은, 면역 장애, 암, 심혈관 질환, 바이러스 감염, 염증, 대사/내분비 기능 장애 및 신경계 장애로부터 선택되고 브루톤 티로신 키나아제에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명은, 질환 또는 장애의 치료에 추가의 치료제와의 조합으로 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명은, 면역 장애, 암, 심혈관 질환, 바이러스 감염, 염증, 대사/내분비 기능 장애 및 신경계 장애의 치료를 위한 약제의 제조에서의 화학식 I의 화합물의 용도를 포함하며, 이때 상기 약제는 브루톤 타이로신 키나아제를 매개한다.
본 발명은, 면역 장애, 암, 심혈관 질환, 바이러스 감염, 염증, 대사/내분비 기능 장애 및 신경계 장애의 치료를 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 포함하며, 이때 약제는 브루톤 타이로신 키나아제를 매개한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 포함한다.
본 발명은 본원에 기술된 바와 같은 발명을 포함한다.
이제, 본 발명의 특정 실시양태(그 예가, 첨부된 구조 및 화학식에서 도시됨)를 자세히 참고할 것이다. 본 발명은 열거되는 실시양태와 관련하여 기술되지만, 본 발명이 이러한 실시양태에 한정되는 것으로 의도되지는 않는다. 반대로, 본 발명은, 첨부된 특허청구범위에서 정의된 바와 같은 본 발명의 범주 이내에 포함될 수 있는 모든 대체물, 변형 및 등가물을 포괄하는 것으로 의도된다. 당업자는 본원에 기술된 것과 유사하거나 동등하며 본 발명의 실시에 사용될 수 있는 수많은 방법 및 물질을 알 것이다. 본 발명은 기술된 방법 및 물질에 제한되지 않는다. 인용된 문헌, 특허 및 유사한 자료 중 하나 이상(비제한적으로, 정의된 용어, 용어 사용, 설명된 기술 등)이 본 출원과 상이하거나 상충되는 경우, 본 출원이 우선할 것이다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는, 본 발명이 속하는 분야의 당업자가 통상적으로 이해하는 바와 같은 의미를 갖는다. 본원에 기술된 것과 유사하거나 동등한 방법 및 물질이 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 적합한 방법 및 물질은 후술된다. 본원에 언급된 모든 문헌, 특허 출원, 특허 및 기타 참고문헌은 그 전체가 본원에 참고로 인용된다. 달리 기재되지 않는 한, 본원에 사용된 명명법은 IUPAC 체계 명명법에 기초한다.
정의
표준 화학 용어의 정의는, 문헌[McMurry "ORGANIC CHEMISTRY Fifth ED." (2000) Brooks/Cole, Pacific Grove]을 비롯한 참고 문헌에서 발견할 수 있다.
치환기의 개수를 나타내는 경우, "하나 이상"이라는 용어는, 하나의 치환기 내지 가능한 가장 많은 수의 치환기, 즉, 치환기에 의한 하나의 수소 원자 내지 모든 수소 원자의 대체를 지칭한다. "치환기"라는 용어는, 모 분자 상의 수소 원자를 대체하는 원자 또는 원자들의 그룹을 나타낸다. "치환된"이라는 용어는, 특정 기가 하나 이상의 치환기를 가짐을 나타낸다. 임의의 기가 복수개의 치환기를 가질 수 있으며 다양한 가능한 치환기들이 제공되는 경우, 치환기들은 독립적으로 선택되며, 동일할 필요는 없다. "비치환된"이라는 용어는, 특정 기가 치환기를 갖지 않음을 의미한다. "임의적으로 치환된"이라는 용어는, 특정 기가 비치환되거나, 가능한 치환기들의 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨을 의미한다. 치환기의 개수를 나타내는 경우, "하나 이상"이라는 용어는, 하나의 치환기 내지 가능한 가장 많은 수의 치환기, 즉, 치환기에 의한 하나의 수소 원자 내지 모든 수소 원자의 대체를 지칭한다.
본원에서 "알킬"이라는 용어는, 1 내지 12개의 탄소 원자(C1-C12)의 포화된 선형 또는 분지형 1가 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 이때 알킬 라디칼은 독립적으로, 후술되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있다. 다른 실시양태에서, 알킬 라디칼은 1 내지 8개의 탄소 원자(C1-C8) 또는 1 내지 6개의 탄소 원자(C1-C6)이다. 알킬 기의 예는, 비제한적으로 메틸(Me, -CH3), 에틸(Et, -CH2CH3), 1-프로필(n-Pr, n-프로필, -CH2CH2CH3), 2-프로필(i-Pr, i-프로필, -CH(CH3)2), 1-부틸(n-Bu, n-부틸, -CH2CH2CH2CH3), 2-메틸-1-프로필(i-Bu, i-부틸, -CH2CH(CH3)2), 2-부틸(s-Bu, s-부틸, -CH(CH3)CH2CH3), 2-메틸-2-프로필(t-Bu, t-부틸, -C(CH3)3), 1-펜틸(n-펜틸, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜틸(-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜틸(-CH(CH2CH3)2), 2-메틸-2-부틸(-C(CH3)2CH2CH3), 3-메틸-2-부틸(-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-메틸-1-부틸(-CH2CH2CH(CH3)2), 2-메틸-1-부틸(-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-헥실(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-헥실(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-헥실(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-메틸-2-펜틸(-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-메틸-2-펜틸(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-메틸-2-펜틸(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-메틸-3-펜틸(-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-메틸-3-펜틸(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-다이메틸-2-부틸(-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-다이메틸-2-부틸(-CH(CH3)C(CH3)3, 1-헵틸, 1-옥틸 등이다.
본원에서 "알킬렌"이라는 용어는, 1 내지 12개의 탄소 원자(C1-C12)의 포화된 선형 또는 분지쇄 2가 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 이때 상기 알킬렌 라디칼은 독립적으로, 후술되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있다. 다른 실시양태에서, 알킬렌 라디칼은 1 내지 8개의 탄소 원자(C1-C8), 1 내지 6개의 탄소 원자(C1-C6)이다. 알킬렌 기의 예는, 비제한적으로 메틸렌(-CH2-), 에틸렌(-CH2CH2-), 프로필렌(-CH2CH2CH2-) 등을 포함한다.
"알켄일"이라는 용어는, 하나 이상의 불포화 부위(즉, 탄소-탄소 sp2 이중 결합)를 갖는 2 내지 8개의 탄소 원자(C2-C8)의 선형 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 이때 상기 알켄일 라디칼은 독립적으로, 본원에 기술된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있으며, "시스" 및 "트랜스" 배향 또는 다르게는 "E" 및 "Z" 배향을 갖는 라디칼을 포함한다. 그 예는, 비제한적으로 에틸렌 또는 비닐(-CH=CH2), 알릴(-CH2CH=CH2) 등을 포함한다.
"알켄일렌"이라는 용어는, 하나 이상의 불포화 부위(즉, 탄소-탄소 sp2 이중 결합)를 갖는 2 내지 8개의 탄소 원자(C2-C8)의 직쇄 또는 분지쇄 2가 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 이때 상기 알켄일렌 라디칼은 독립적으로, 본원에 기술된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있으며, "시스" 및 "트랜스" 배향 또는 다르게는 "E" 및 "Z" 배향을 갖는 라디칼을 포함한다. 그 예는, 비제한적으로 에틸렌일렌 또는 비닐렌(-CH=CH-), 알릴렌(-CH2CH=CH-) 등을 포함한다.
"알킨일"이라는 용어는, 하나 이상의 불포화 부위(즉, 탄소-탄소 sp 삼중 결합)를 갖는 2 내지 8개의 탄소 원자(C2-C8)의 선형 또는 분지형 1가 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 이때 상기 알킨일 라디칼은 독립적으로, 본원에 기술된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있다. 그 예는, 비제한적으로 에틴일(-C≡CH), 프로핀일(프로파길, -CH2C≡CH) 등을 포함한다.
"알킨일렌"이라는 용어는, 하나 이상의 불포화 부위(즉, 탄소-탄소 sp 삼중 결합)를 갖는 2 내지 8개의 탄소 원자(C2-C8)의 선형 또는 분지형 2가 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 이때 상기 알킨일렌 라디칼은 독립적으로, 본원에 기술된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있다. 그 예는, 비제한적으로 에틴일렌(-C≡C-), 프로핀일렌(프로파길렌, -CH2C≡C-) 등을 포함한다.
"카보사이클", "카보사이클릴", "카보사이클릭 고리" 및 "사이클로알킬"이라는 용어는, 모노사이클릭 고리로서 3 내지 12개의 탄소 원자(C3-C12) 또는 바이사이클릭 고리로서 7 내지 12개의 탄소 원자를 갖고 포화되거나 부분적으로 불포화된 1가 비-방향족 고리를 지칭한다. 7 내지 12개의 원자를 갖는 바이사이클릭 카보사이클은, 예를 들어 바이사이클로 [4,5], [5,5], [5,6] 또는 [6,6] 시스템으로서 배열될 수 있으며, 9 또는 10개의 고리 원자를 갖는 바이사이클릭 카보사이클은 바이사이클로 [5,6] 또는 [6,6] 시스템으로 배열되거나, 가교된(bridged) 시스템, 예컨대 바이사이클로[2.2.1]헵탄, 바이사이클로[2.2.2]옥탄 및 바이사이클로[3.2.2]노난으로 배열될 수 있다. 스파이로 잔기도 본 발명의 범주 내에 포함된다. 모노사이클릭 카보사이클의 예는, 비제한적으로 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 1-사이클로펜트-1-엔일, 1-사이클로펜트-2-엔일, 1-사이클로펜트-3-엔일, 사이클로헥실, 1-사이클로헥스-1-엔일, 1-사이클로헥스-2-엔일, 1-사이클로헥스-3-엔일, 사이클로헥사다이엔일, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐, 사이클로데실, 사이클로운데실, 사이클로도데실 등을 포함한다. 카보사이클릴 기는 독립적으로, 본원에 기술된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된다.
"아릴"이란, 모(parent) 방향족 고리 시스템의 단일 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거함으로써 유도된, 6 내지 20개의 탄소 원자(C6-C20)의 1가 방향족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 몇몇 아릴 기는 예시적인 구조에서 "Ar"로 제시된다. 아릴은, 포화되거나 부분적으로 불포화된 고리 또는 방향족 카보사이클릭 고리에 융합된 방향족 고리를 포함하는 바이사이클릭 라디칼을 포함한다. 전형적인 아릴 기는, 비제한적으로 벤젠(페닐), 치환된 벤젠, 나프탈렌, 안트라센, 바이페닐, 인덴일, 인단일, 1,2-다이하이드로나프탈렌, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸 등으로부터 유도된 라디칼을 포함한다. 아릴 기들은 독립적으로, 본원에 기술된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된다.
"아릴렌"이란, 모 방향족 고리 시스템의 2개의 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자를 제거함으로써 유도된, 6 내지 20개의 탄소 원자(C6-C20)의 2가 방향족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 몇몇 아릴렌 기는 예시적 구조에서 "Ar"로 제시된다. 아릴렌은, 포화되거나 부분적으로 불포화된 고리 또는 방향족 카보사이클릭 고리에 융합된 방향족 고리를 포함하는 바이사이클릭 라디칼을 포함한다. 전형적인 아릴렌 기는, 비제한적으로 벤젠(페닐렌), 치환된 벤젠, 나프탈렌, 안트라센, 바이페닐렌, 인덴일렌, 인단일렌, 1,2-다이하이드로나프탈렌, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸 등으로부터 유도된 라디칼을 포함한다. 아릴렌 기는, 본원에 기술된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된다.
"헤테로사이클", "헤테로사이클릴" 및 "헤테로사이클릭 고리"라는 용어는, 본원에서 상호교환적으로 사용되며, 3 내지 약 20개의 고리 원자(이때, 하나 이상의 고리 원자는 질소, 산소, 인 및 황으로부터 선택된 헤테로원자이고, 나머지 고리 원자는 C임)의 포화되거나 부분적으로 불포화된(즉, 고리 내에 하나 이상의 이중 및/또는 삼중 결합을 갖는) 카보사이클릭 라디칼을 지칭하며, 이때 하나 이상의 고리 원자는 독립적으로, 하기 기술되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된다. 헤테로사이클은, 3 내지 7개의 고리 일원(2 내지 6개의 탄소 원자, 및 N, O, P 및 S으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자)을 갖는 모노사이클 또는 7 내지 10개의 고리 일원(4 내지 9개의 탄소 원자, 및 N, O, P 및 S으로부터 선택되는 1 내지 6개의 헤테로원자)을 갖는 바이사이클, 예를 들어 바이사이클로 [4,5], [5,5], [5,6] 또는 [6,6] 시스템일 수 있다. 헤테로사이클은 문헌[Paquette, Leo A., "Principles of Modern Heterocyclic Chemistry"(W.A. Benjamin, New York, 1968)], 특히 1, 3, 4, 6, 7 및 9장; 문헌["The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs"(John Wiley & Sons, New York, 1950 내지 present)], 특히 13, 14, 16, 19 및 28권; 및 문헌[J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566]에 기술되어 있다. "헤테로사이클릴"은 또한, 포화되거나 부분적으로 불포화된 고리 또는 방향족 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리와 헤테로사이클 라디칼이 융합된 라디칼을 포함한다. 헤테로사이클릭 고리의 예는, 비제한적으로 모폴린-4-일, 피페리딘-1-일, 피페라진일, 피페라진-4-일-2-온, 피페라진-4-일-3-온, 피롤리딘-1-일, 티오모폴린-4-일, S-다이옥소티오모폴린-4-일, 아조칸-1-일, 아제티딘-1-일, 옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-2-일, [1,4]다이아제판-1-일, 피롤리딘일, 테트라하이드로푸란일, 다이하이드로푸란일, 테트라하이드로티엔일, 테트라하이드로피란일, 다이하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일, 피페리디노, 모폴리노, 티오모폴리노, 티옥산일, 피페라진일, 호모피페라진일, 아제티딘일, 옥세탄일, 티에탄일, 호모피페리딘일, 옥세판일, 티에판일, 옥사제핀일, 다이아제핀일, 티아제핀일, 2-피롤린일, 3-피롤린일, 인돌린일, 2H-피란일, 4H-피란일, 다이옥산일, 1,3-다이옥솔란일, 피라졸린일, 다이티안일, 다이티올란일, 다이하이드로피란일, 다이하이드로티엔일, 다이하이드로푸란일, 피라졸리딘일이미다졸린일, 이미다졸리딘일, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산일, 3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄일, 아자바이사이클로[2.2.2]헥산일, 3H-인돌일, 퀴놀리진일 및 N-피리딜 우레아를 포함한다. 스파이로 잔기도 본 발명의 범주 내에 포함된다. 2개의 고리 원자가 옥소(=O) 잔기로 치환된 헤테로사이클릭 기의 예는 피리미딘온일 및 1,1-다이옥소-티오모폴린일이다. 본원에서 헤테로사이클 기는 독립적으로, 본원에 기술된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된다.
"헤테로아릴"이라는 용어는, 5원, 6원 또는 7원 고리의 1가 방향족 라디칼을 지칭하며, 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 20개의 원자의 융합된 고리 시스템들(이들 중 하나 이상이 방향족임)을 포함한다. 헤테로아릴 기의 예는 피리딘일(예를 들어, 2-하이드록시피리딘일 포함), 이미다졸일, 이미다조피리딘일, 피리미딘일(예를 들어, 4-하이드록시피리미딘일 포함), 피라졸일, 트라이아졸일, 피라진일, 테트라졸일, 푸릴, 티엔일, 아이속사졸일, 티아졸일, 옥사다이아졸일, 옥사졸일, 이소티아졸일, 피롤일, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 테트라하이드로이소퀴놀린일, 인돌일, 벤즈이미다졸일, 벤조푸란일, 신놀린일, 인다졸일, 인돌리진일, 프탈라진일, 피리다진일, 트라이아진일, 이소인돌일, 프테리딘일, 퓨린일, 옥사다이아졸일, 트라이아졸일, 티아다이아졸일, 티아다이아졸일, 푸라잔일, 벤조푸라잔일, 벤조티오페닐, 벤조티아졸일, 벤즈옥사졸일, 퀸아졸린일, 퀸옥살린일, 나프티리딘일 및 푸로피리딘일이다. 헤테로아릴 기는 독립적으로, 본원에 기술된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된다.
가능한 경우, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴 기는 탄소 결합되거나(탄소-연결되거나) 질소 결합될(질소-연결될) 수 있다. 비제한적인 예로서, 탄소 결합된 헤테로사이클 또는 헤테로아릴은 피리딘의 2, 3, 4, 5 또는 6번 위치, 피리다진의 3, 4, 5 또는 6번 위치, 피리미딘의 2, 4, 5 또는 6번 위치, 피라진의 2, 3, 5 또는 6번 위치, 푸란, 테트라하이드로푸란, 티오푸란, 티오펜, 피롤 또는 테트라하이드로피롤의 2, 3, 4 또는 5번 위치, 옥사졸, 이미다졸 또는 티아졸의 2, 4 또는 5번 위치, 아이속사졸, 피라졸 또는 이소티아졸의 3, 4 또는 5번 위치, 아지리딘의 2 또는 3번 위치, 아제티딘의 2, 3 또는 4번 위치, 퀴놀린의 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8번 위치, 또는 이소퀴놀린의 1, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8번 위치에서 결합된다.
비제한적인 예로서, 질소 결합된 헤테로사이클 또는 헤테로아릴은, 아지리딘, 아제티딘, 피롤, 피롤리딘, 2-피롤린, 3-피롤린, 이미다졸, 이미다졸리딘, 2-이미다졸린, 3-이미다졸린, 피라졸, 피라졸린, 2-피라졸린, 3-피라졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌, 인돌린 또는 1H-인다졸의 1번 위치, 이소인돌 또는 이소인돌린의 2번 위치, 모폴린의 4번 위치 및 카바졸 또는 β-카볼린의 9번 위치에서 결합된다.
"마이클(Michael) 수용체 잔기"라는 용어는, 마이클 반응에 참여할 수 있는 작용 기를 지칭하며, 이때 마이클 수용체 잔기의 일부와 공여체 잔기 간에 새로운 공유결합이 형성된다. 마이클 수용체 잔기를 친전자체이며, "공여체 잔기"는 친핵체이다. 화학식 I의 화합물에서 제시된 "Q" 기는 마이클 수용체 잔기의 비제한적인 예이다.
"친핵체" 또는 "친핵성"이라는 용어는, 전자 풍부 화합물 또는 이의 잔기를 지칭한다. 친핵체의 예는, 비제한적으로, 분자의 시스테인 잔기, 예컨대 Btk의 Cys 481을 포함한다.
"친전자체" 또는 "친전자성"이라는 용어는, 전자 부족 또는 전자 결핍 분자 또는 이의 잔기를 지칭한다. 친전자체의 예는, 비제한적으로, 마이클 수용체 잔기, 예를 들면 α,β-불포화된 아실 작용 기, 예컨대 아크릴아마이드, 아크릴레이트 에스터, α,β-불포화된 케톤, 아크릴로나이트릴, 및 α,β-불포화된 나이트로스를 포함한다.
"비가역적 억제제"라는 용어는, 반응성 작용 기를 통해 안정한 공유결합을 형성하고 표적의 인식 부분에 직접 연결되는 표적화된 화합물을 의미한다. Btk의 비가역적 억제제는, Btk의 키나아제 도메인의 뉴클레오타이드 결합 포켓 내에서 친핵성 시스테인 잔기와 공유결합적 상호작용을 통해 이의 Btk 표적을 불활성화시킬 수 있다.
"치료하다" 및 "치료"라는 용어는, 바람직하지 않은 생리학적 변화 또는 장애, 예컨대 관절염 또는 암의 발달 또는 전이를 늦추는(줄이는) 것이 목적인 치료법을 지칭한다. 본 발명의 목적상, 이롭거나 바람직한 임상 결과는, 비제한적으로, 검출가능하거나 검출가능하지 않은, 증상의 완화, 질환의 정도의 감소, 질환의 안정화된(즉, 악화되지 않는) 상태, 질환 진행의 지연 또는 늦춤, 질환 상태의 개선 또는 일시적 완화, 및 차도(일부 또는 전부)를 포함한다. "치료"는 또한, 이러한 치료를 받지 않을 경우 예상된 생존에 비해 연장된 생존을 의미할 수도 있다. 치료가 필요한 개체는 증상 또는 장애를 갖는 개체를 포함한다.
"치료 효과량"이라는 표현은, (i) 특정 질환, 증상 또는 장애를 치료하거나, (ii) 특정 질환, 증상 또는 장애의 하나 이상의 징후를 약화, 개선 또는 제거하거나, (iii) 본원에 기술된 특정 질환, 증상 또는 장애의 하나 이상의 징후의 개시를 방지하거나 지연시키는 본 발명의 화합물의 양을 의미한다. 암의 경우, 약물의 치료 효과량은 암 세포의 개수를 줄이고; 종양 크기를 감소시키고; 주변 장기로 암 세포의 침투를 억제하고(즉, 어느 정도 늦추거나 바람직하게는 멈추고); 종양의 성장을 어느 정도 억제하고/하거나; 암과 관련된 하나 이상의 징후를 어느 정도 경감시킬 수 있다. 존재하는 암 세포의 성장을 막고/막거나 죽일 수 있는 만큼, 약물은 세포증식억제성 및/또는 세포독성일 수 있다. 암 치료법의 경우, 효능은, 예를 들어 질환 전이시간(TTP)을 평가하고/하거나 반응 속도(RR)를 결정함으로써 측정될 수 있다.
본원에서 "염증성 장애"란, 과도하거나 비제어된 염증성 반응이 과도한 염증성 증상, 숙주 조직 손상 또는 조직 기능의 손실을 유발하는 임의의 질환, 장애 또는 증후군을 지칭할 수 있다. "염증성 장애"는 또한, 백혈구의 유입 및/또는 호중구 주화성에 의해 매개된 병리 증상을 지칭한다.
본원에서 "염증"이란, 조직의 손상 또는 파괴에 의해 유발된 국부적 보호 반응을 지칭하며, 이는, 손상시키는 인자 및 손상된 조직 둘 다를 파괴하거나 희석하거나 떼어내는(봉쇄하는) 역할을 한다. 염증은 백혈구의 유입 및/또는 호중구 주화성과 분명히 관련된다. 염증은 병원성 미생물 및 바이러스의 감염 및 비감염성 수단(예컨대, 심근 경색 또는 뇌졸증에 후행하는 외상 또는 재관류, 외래 항원에 대한 면역 반응, 및 자가면역 반응)으로부터 유래될 수 있다. 따라서, 화학식 I의 화합물로 치료할 수 있는 염증성 장애는, 특이적 방어 시스템의 반응뿐만 아니라 비특이적 방어 시스템의 반응과도 관련된 장애를 포함한다.
"특이적 방어 시스템"이란, 특정 항원의 존재에 대해 반응하는 면역 시스템의 구성요소를 지칭한다. 특이적 방어 시스템의 반응으로부터 유발되는 염증의 예는 외래 항원에 대한 고전적 반응, 자가면역 질환, 및 T-세포에 의해 매개된 지연된 유형의 과민반응을 포함한다. 만성 염증성 질환, 고체 이식된 조직 및 기관(예컨대, 신장 및 골수 이식물)에 대한 거부반응, 및 이식편 대 숙주 질환(GVHD)이 특이적 방어 시스템의 염증 반응의 추가적 예이다.
본원에서 "비특이적 방어 시스템"이라는 용어는, 면역 기억이 불가능한 백혈구(예컨대, 과립구 및 대식세포)에 의해 매개된 염증성 장애를 지칭한다. 적어도 부분적으로 비특이적 방어 시스템으로부터 유래하는 염증의 예는, 성인 (급성) 호흡 곤란 증후군(ARDS) 또는 다발성 장기 손상 증후군; 재관류 손상; 급성 사구체신염; 반응성 관절염; 급성 염증성 요소를 갖는 피부병; 급성 화농성 수막염 또는 기타 중추 신경계 염증성 장애(예컨대, 뇌졸증); 열 손상; 염증성 창자 질환; 과립구 수혈 관련 증후군; 및 사이토카인-유도된 독성과 같은 증상과 관련된 염증을 포함한다.
본원에서 "자가면역 질환"은, 조직 손상이 신체 자체의 구성요소에 대한 체액 또는 세포-매개된 반응과 관련된, 장애의 임의의 그룹을 지칭한다.
본원에서 "알레르기 질환"은, 알레르기로부터 유래된 임의의 징후, 조직 손상 또는 조직 기능 손실을 지칭한다. 본원에서 "관절염 질환"은, 다양한 병인학에 기인하는 관절의 염증성 병변을 특징으로 하는 임의의 질환을 지칭한다. 본원에서 "피부염"은, 다양한 병인학에 기인하는 피부 염증을 특징으로 하는 임의의 피부 질환의 큰 계열을 지칭한다. 본원에서 "이식 거부반응"은, 이식된 조직과 주변 조직의 기능 손실, 통증, 부기, 백혈구 증가 및 혈소판 감소를 특징으로 하는, 이식된 조직(예를 들면, 기관 또는 세포, 예컨대 골수)에 대한 임의의 면역 반응을 지칭한다. 본 발명의 치료 방법은, 염증성 세포 활성화와 관련된 장애의 치료 방법을 포함한다.
"염증성 세포 활성화"는, 증식성 세포 반응의 자극(예컨대, 비제한적으로 사이토카인, 항원 또는 자가-항원); 가용성 매개체(예컨대, 비제한적으로 사이토카인, 산소 라디칼, 효소, 프로스타노이드 또는 혈관작용성 아민)의 생산; 또는 염증성 세포(예를 들면, 비제한적으로 단핵구, 대식세포, T 림프구, B 림프구, 과립구(즉, 다핵형 백혈구, 예컨대 호중구, 호염기구 및 호산구), 비만 세포, 수지상 세포, 랑게르한스(Langerhans) 세포 및 내피 세포)에서 새롭거나 증가된 수의 매개체(예컨대, 비제한적으로 주요 조직적합성 항원 또는 세포 부착 분자)의 세포 표면 발현에 의한 유도를 지칭한다. 당업자는, 이러한 세포들의 표현형들 중 하나 또는 조합의 활성화가 염증성 장애의 개시, 영구화 또는 악화에 기여할 수 있음을 이해할 것이다.
"NSAID"라는 용어는, "비-스테로이드성 항-염증성 약물"에 대한 두문자어이며, 진통 및 해열 효과(의식을 손상시키지 않으면서, 상승된 체온을 낮추고, 통증을 완화시킴)를 갖고 높은 투여량에서는 항-염증성 효과(염증을 감소시킴)를 갖는 치료제이다. "비-스테로이드성"이라는 용어는, (다른 광범위한 효과 중에서) 유사한 아이코사노이드-억압성 항-염증성 작용을 갖는 스테로이드와 상기 약물을 구별하는데 사용되다. 진통제로서, NSAID는 비-마약성이라는 점에서 특이적이다. NSAID는 아스피린, 이부프로펜 및 나프록센을 포함한다. NSAID는 일반적으로, 통증 및 염증이 존재하는 급성 또는 만성 증상의 치료를 위해 처방된다. NSAID는 일반적으로 다음 증상의 징후 경감을 위해 처방된다: 류마티스성 관절염, 골관절염, 염증성 관절증(예컨대, 강직성 척추염, 건선성 관절염, 라이터(Reiter) 증후군, 급성 통풍, 월경곤란증, 전이성 골 통증, 두통 및 편두통, 수술후 통증, 염증 및 조직 손상으로 인한 경도 내지 중등도 사이의(mild-to-moderate) 통증, 발열, 장폐색 및 신산통. 대부분의 NSAID는, 사이클로옥시게나아제-1(COX-1) 및 사이클로옥시게나아제-2(COX-2) 동종효소를 둘 다 억제하는, 사이클로옥시게나아제 효소의 비-선택적 억제제로서 작용한다. 사이클로옥시게나아제는 아라키돈산(이 자체는, 포스포리파아제 A2에 의해 세포 인지질 이중막으로부터 유도됨)으로부터 프로스타글란딘 및 트롬복산의 형성을 촉진한다. 프로스타글란딘은 (특히) 염증의 과정에서 전령 분자로서 작용한다. COX-2 억제제는 셀레콕시브, 에토리콕시브, 루미라콕시브, 파레콕시브, 로페콕시브 및 발데콕시브를 포함한다.
"암"이라는 용어는, 비제어된 세포 성장을 전형적인 특징으로 하는, 포유동물의 생리적 증상을 지칭하거나 기술한다. "종양"은 하나 이상의 암 세포를 포함한다. 암의 예는, 비제한적으로 암종, 림프종, 모세포종, 육종 및 백혈병 또는 림프 악성종양을 포함한다. 이러한 암의 추가의 특정 예는 편평 세포 암(예컨대, 상피 편평 세포 암), 폐암, 예컨대 소세포 폐암, 비-소세포 폐암("NSCLC", 폐 선암 및 폐의 편평 암종, 복막암, 간세포암, 위암(예컨대, 위장암), 췌장암, 아교모세포종, 자궁경부 암, 난소암, 간암, 방광 암, 간종양, 유방 암, 결장 암, 직장 암, 결장직장 암, 자궁내막암 또는 자궁 암종, 침샘 암종, 신장암, 전립샘 암, 음문암, 갑상선암, 간 암종, 항문 암종, 음경 암종뿐만 아니라 두경부 암을 포함한다.
"혈액암(hematological malignancies)"(영국식 스펠링은 "Haematological" malignancies")은, 혈액, 골수 및 림프절에 영향을 주는 암 유형이다. 이들 세가지는 면역 시스템을 통해 밀접하게 연관되어 있기 때문에, 이들 세가지 중 하나에 영향을 주는 질환은 흔히 다른 질환에도 영향을 준다. 림프종은 림프절의 질환이지만, 이는 흔히 골수로 퍼져 혈액에 영향을 준다. 혈액암은 악성 종양(neoplasms)("암")이며, 일반적으로 혈액학 및/또는 종양학 전문가에 의해 치료된다. 몇몇 센터에서, "혈액학/종양학"은 내과의 하나의 하위 전문분야이지만, 다른 분야에서는 이를 별도의 분과로 간주한다(외과 및 방사선 종양학자도 존재한다). 모든 혈액학적 장애가 악성("암")은 아니며, 다른 혈액 증상도 혈액학자가 다룰 수 있다. 혈액암은 2개의 주요 혈액 세포 혈통(골수 및 림프 세포주)으로부터 유도될 수 있다. 골수 세포주는 일반적으로 과립구, 적혈구, 혈소판, 대식세포 및 비만 세포를 생산하고; 림프 세포주는 B, T, NK 및 혈장 세포를 생산한다. 림프종, 림프구성 백혈병 및 골수종은 림프 세포주로부터 유래하고, 급성 및 만성 골수성 백혈병, 골수형성이상 증후군 및 골수 증식성 질환은 근원이 골수이다. 백혈병은 급성 림프모구 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML), 급성 단핵구 백혈병(AMOL) 및 소 림프구성 림프종(SLL)을 포함한다. 림프종은 호지킨(Hodgkin) 림프종(모두 4개의 아형) 및 비-호지킨 림프종(모든 아형), 외투 세포 림프종, 광범위 거대 B-세포 림프종, 및 난포 림프종을 포함한다. 혈액암은 또한 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 및 다발성 골수종을 포함한다.
"화학 치료제"는, 작용 기작에 관계 없이 암의 치료에 유용한 화합물이다. 화학치료제의 부류는, 비제한적으로 알킬화제, 항대사물질, 방추체 억제제 식물성 알칼로이드, 세포독성/항종양 항생제, 토포이소머라제 억제제, 항체, 감광제 및 키나아제 억제제를 포함한다. 화학치료제는, "표적화된 요법" 및 통상적인 화학 요법에서 사용되는 화합물을 포함한다. 화학치료제의 예는 다음을 포함한다: 이브루티닙(임브루비카(IMBRUVICA, 등록상표)PCI-32765, 파마사이클릭스 인코포레이티드(Pharmacyclics Inc.); CAS 등록 번호 936563-96-1, 미국 특허 제 7,514,444 호), 이델랄리시브(idelalisib)(공식적으로, CAL-101, GS 1101, GS-1101, 길래드 사이언시스 인코포레이티드(Gilead Sciences Inc.); CAS 등록 번호 1146702-54-6), 에를로티닙(타르세바(TARCEVA, 등록상표), 제넨테크(Genentech)/오에스아이 파마슈티컬스(OSI Pharm.)), 도세탁세(탁소텔(TAXOTERE, 등록상표), 사노피-아벤티스(Sanofi-Aventis)), 5-FU(플루오로우라실, 5-플루오로우라실, CAS 번호 51-21-8), 젬시타빈(젬자르(GEMZAR, 등록상표), 릴리(Lilly)), PD-0325901(CAS 번호 391210-10-9, 화이자(Pfizer)), 시스플라틴(시스-다이아민, 다이클로로백금(II), CAS 번호 15663-27-1), 카보플라틴(CAS 번호 41575-94-4), 파클리탁셀(탁솔(TAXOL, 등록상표), 브리스톨-마이어스 스퀴브 온콜로지(Bristol-Myers Squibb Oncology, 미국 뉴저지주 프린스톤), 트라스투주마브(trastuzumab)(허셉틴(HERCEPTIN, 등록상표), 제넨테크), 테모졸로미드(4-메틸-5-옥소-2,3,4,6,8-펜트아자바이사이클로 [4.3.0] 노나-2,7,9-트라이엔-9-카복스아마이드, CAS 번호 85622-93-1, 테모다르(TEMODAR, 등록상표), 테모달(TEMODAL, 등록상표), 셰링 플라우(Schering Plough)), 타목시펜((Z)-2-[4-(1,2-다이페닐부트-1-엔일)페녹시]-N,N-다이메틸에탄아민, 놀바덱스(NOLVADEX, 등록상표), 이스투발(ISTUBAL, 등록상표), 발레덱스(VALODEX, 등록상표) 및 독소루비신(아드리아마이신(ADRIAMYCIN, 등록상표), 아크티(Akti)-1/2, HPPD 및 라파마이신(rapamycin).
화학 치료제는 Bcl-2 억제제, Btk 억제제, JAK 억제제, Syk 억제제, Tyk 억제제, 및 항-CD20 항체를 포함한다.
본 발명의 화합물과 조합으로 사용하기 위한 bcl-2 억제제는 베네토클락스(카스 등록 번호 1257044-40-8; ABT-199; GDC-0199; RG-7601, 애브비 인코포레이티드(AbbVie Inc.), 제넨테크 인코포레이티드(Genentech Inc.))이다. 베네토클락스는, 단백질 Bcl 2의 기능을 차단하도록 설계된 소위 BH3-모방 약물이며, 제3상 임상 시험에서 다발성 골수종, 만성 림프구성 백혈병, 전신 홍반 루푸스, 광범위 거대 B-세포 림프종, 급성 골수세포 백혈병, 및 비-호지킨 림프종(문헌[Souers et al Nat Med. 2013 Jan 6. doi: 10.1038/nm.3048])의 치료를 위한 것이다. 베네토클락스는 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-다이메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-나이트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설폰일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아마이드의 IUPAC 명칭을 가진다.
본 발명의 화합물과 조합으로 사용하기 위한 항-CD20 항체는, 2013년에 미국 FDA에서 승인된, 미치료(treatment-naive) 환자에서 화학요법과 조합으로 만성 림프구성 백혈병을 치료하기 위한 오비누투주맙(카스 등록 번호 949142-50-1; 가지바(GAZYVA, 등록상표), 제넨테크 인코포레이티드)이다. 오비누투주맙은 B-림프구 항원 CD20을 표적으로 하며, 만성 림프구성 백혈병, 광범위 거대 B-세포 림프종, 비-호지킨 림프종, 난포 중심 림프종, 및 외투 세포 림프종을 치료한다.
화학치료제의 추가의 예는 다음을 포함한다: 옥살리플라틴(엘록사틴(ELOXATIN, 등록상표), 사노피), 보르테조미브(벨케이드(VELCADE, 등록상표), 밀레니엄 파마슈티컬스(Millennium Pharm.)), 수텐트(수니티닙(SUNITINIB, 등록상표), SU11248, 화이자), 레트로졸(페마라(FEMARA, 등록상표), 노바티스(Novartis)), 이마티니브 메실레이트(GLEEVEC, 등록상표), 노바티스), XL-518(Mek 억제제, 엑셀릭시스(Exelixis), 국제 특허 출원 공개 제 WO 2007/044515 호), ARRY-886(Mek 억제제, AZD6244, 어레이 바이오파마(Array BioPharma), 아스트라 제네카(Astra Zeneca)), SF-1126(PI3K 억제제, 세마포어 파마슈티컬스(Semafore Pharmaceuticals)), BEZ-235(PI3K 억제제, 노바티스), XL-147(PI3K 억제제, 엑셀릭시스), PTK787/ZK 222584(노바티스), 풀베스트란트(파슬로덱스(FASLODEX, 등록상표), 아스트라제네카), 류코보린(폴린산), 라파마이신(시롤리무스, 라파문(RAPAMUNE, 등록상표), 와이어쓰), 라파티니브(타이케르브(TYKERB, 등록상표), GSK572016, 글락소 스미스 클라인(Glaxo Smith Kline)), 로나파니브(사르사르(SARASAR, 상표명), SCH 66336, 쉐링 플로), 소라페니브(넥사바르(NEXAVAR, 등록상표), BAY43-9006, 배이어 랩스(Bayer Labs)), 제피티니브(이레싸(IRESSA, 등록상표), 아스트라 제네카), 이리노테칸(캠프토사르(CAMPTOSAR, 등록상표), CPT-11, 화이자), 티피파니브(자르네스트라(ZARNESTRA, 등록상표), 존슨앤존슨(Johnson&Johnson)), 아브락산(ABRAXANE, 상표명)(크레모포-비함유), 파클리탁셀의 알부민-조작된 나노입자 포뮬레이션(일리노이주 샤움버그 소재의 아메리칸 파마슈티칼 파트너스(American Pharmaceutical Partners, 미국 일리노이주 샤움버그)), 반데타니브(rINN, ZD6474, 작티마(ZACTIMA, 등록상표), 아스트라 제네카), 클로람부실, AG1478, AG1571(SU 5271; 수겐(Sugen)), 템시롤리무스(토리셀(TORISEL, 등록상표), 와이어쓰), 파조파니브(글락소 스미스 클라인), 칸포스파미드(텔사이타(TELCYTA, 등록상표), 텔릭(Telik)), 티오테파 및 사이클로스포스파미드(사이톡산(CYTOXAN, 등록상표), 네오사르(NEOSAR), 등록상표); 알킬 설포네이트, 예컨대 부설판, 임프로설판 및 피포설판; 아지리딘, 예컨대 벤조도파, 카보쿠온, 메투레도파 및 우레도파; 에틸렌이민 및 메틸라멜라민류, 예컨대 알트레타민, 트라이에틸렌멜아민, 트라이에틸렌포스포아미드, 트라이에틸렌티오포스포아미드 및 트라이메틸로멜라민; 아세토제닌(특히, 불락타신 및 불라타시논); 캠토테신(예컨대, 합성 유사체 토포테칸); 브리오스타틴; 칼리스타틴; CC-1065(예컨대, 이의 아도젤레신, 카젤레신 및 비젤레신 합성 유사체); 크립토피신(구체적으로, 크립토피신 1 및 크립토피신 8); 돌라스타틴; 듀오카마이신(예컨대, 합성 유사체, KW-2189 및 CB1-TM1); 엘류테로빈; 판크라티스타틴; 사르코딕틴; 스폰지스타틴; 질소 머스타드, 예컨대 클로람부실, 클로르나파진, 클로로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 메클로레타민 옥사이드 염산염, 멜팔란, 노벰비친, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스타드; 니트로소우레아, 예컨대 카무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴 및 라님누스틴; 항생제, 예컨대 에네디인 항생제(예, 칼리케아미신, 칼리케아미신 감마1I, 칼리케아미신 오메가I1(문헌[Angew Chem. Intl. Ed. Engl. (1994) 33:183-186]); 다이네미신(dynemicin), 다인미신 A; 비스포스포네이트, 예컨대 클로드로네이트; 에스페라미신; 뿐만 아니라 네오카르지노스타틴 발색단 및 관련 색소단백질 에네디인 항생제 발색단), 아클라시노미신, 악티노마이신, 오트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 캑티노마이신, 카라비신, 카미노마이신, 카지노필린, 크로모마이시니스, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, 모르폴리노-독소루비신, 시아노모르폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신 및 데옥시독소루비신), 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 네모루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신, 예컨대 미토마이신 C, 미코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 피플로마이신, 포르피로마이신, 푸로마이신, 쿠엘라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 항대사물질, 예컨대 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실(5-FU); 엽산 유사체, 예컨대 데노프테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 트라이메트렉세이트; 퓨린 유사체, 예컨대 플루다라빈, 6-머캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌; 피리미딘 유사체, 예컨대 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카모푸르, 시타라빈, 다이데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록스우리딘; 안드로겐, 예컨대 칼러스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 테스토락톤; 항-부신류, 예컨대 아미노글루테티미드, 미토탄, 트릴로스탄; 엽산 보충물, 예컨대 프롤린산; 아세글라톤; 알도포스파미드 글리코사이드; 아미노레불린산; 에닐우라실; 암사크린; 베스트라부실; 비산트렌; 에다트락세이트; 데포파민; 데메콜친; 다이아지쿠온; 엘프오르니틴; 엘립티늄 아세테이트; 에포틸론; 에토글루시드; 갈륨 니트레이트; 하이드록시우레아; 렌티난; 로니다이닌; 메이탄시노이드, 예컨대 메이탄신 및 안사미토신; 미토구라존; 미토잔트론; 모피단몰; 니트라에린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 로소잔트론; 포도필린산; 2-에틸하이드라자이드; 프로카바진; PSK, 등록상표) 폴리사카라이드 복합체(제이에이치에스 네추럴 프로덕츠(JHS Natural Products, 미국 오레곤주 유진)); 라족산; 리족신; 시조피란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트라이아지쿠온; 2,2',2"-트라이클로로트라이에틸아민; 트리초테세네스(특히, T-2 독소, 베라쿠린 A, 로리딘 A 및 안구이딘); 우레탄; 빈데신; 다카바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가사이토신; 아라비노사이드("Ara-C"); 사이클로포스파미드; 티오테파; 6-티오구아닌; 머캅토퓨린; 메토트렉세이드; 백금 유사체, 예컨대 시스플라틴 및 카보플라틴; 빈블라스틴; 에토포사이드(VP-16); 이포스파미드; 미토잔트론; 빈크리스틴; 비노렐빈(NAVELBINE, 등록상표)); 노반트론; 테니포사이드; 에다트렉세이트; 다우노마이신; 아미노프테린; 카페시타빈(XELODA, 등록상표), 로슈(Roche)); 이반드로네이트; CPT-11; 토포이소머라제 억제제 RFS 2000; 다이플루오로메틸 오르니틴(DMFO); 레티노이드, 예컨대 레티노산; 및 전술한 임의의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 산 및 유도체를 포함한다.
또한, "화학치료제"의 정의에는 (i) 항에스트로겐 및 선택적 에스트로겐 수용체 조절인자(SERM)와 같이 종양에 대한 호르몬 작용을 조절하거나 억제하는 작용을 하는 항호르몬 제제, 예컨대 타목시펜(예컨대, 놀바덱스(NOLVADEX, 등록상표), 타목시펜시트레이트), 랄옥시펜, 드롤옥시펜, 4-하이드록시타목시펜, 트라이옥시펜, 케옥시펜, LY117018, 오나프리스톤 및 파레스톤(FARESTON, 등록상표)(토레미핀 시트레이트); (ii) 부신에서 에스트로겐 생산을 조절하는 효소 아로마타제를 억제하는 아로마타제 억제제, 예컨대 4(5)-이미다졸, 아미노글루테티미드, 메가세(MEGASE, 등록상표)(메제스트롤 아세테이트), 아로마신(AROMASIN, 등록상표)(엑세메스탄; 화이자), 포메스타니, 파드로졸, 리비소르(RIVISOR, 등록상표)(보로졸), 페마라(FEMARA, 등록상표)(레트로졸; 노바티스), 및 아리미덱스(ARIMIDEX, 등록상표)(아나스트로졸; 아스트라제네카); (iii) 항-안드로겐, 예컨대 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 류프롤리드 및 고세렐린; 뿐만 아니라 트록사시타빈(1,3-디옥솔란 뉴클레오사이드 사이토신 유사체); (iv) 단백질 키나아제 억제제, 예컨대 MEK 억제제(국제 특허 출원 공제 제 WO 2007/044515 호); (v) 지질 키나아제 억제제; (vi) 안티센스 올리고뉴클레오타이드, 구체적으로 이상 세포 증식에 관련된 신호전달 경로에서 유전자의 발현을 억제하는 것, 예컨대 PKC-알파, Raf 및 H-Ras, 예컨대 오블리머센(제나센스(GENASENSE, 등록상표), 젠타 인코포레이티드(Genta Inc.)); (vii) 리보자임, 예컨대 VEGF 발현 억제제(예컨대, 안지오자임(ANGIOZYME, 등록상표)) 및 HER2 발현 억제제; (viii) 백신, 예컨대 유전자요법 백신, 예컨대, 알로벡틴(ALLOVECTIN, 등록상표), 류벡틴(LEUVECTIN, 등록상표) 및 박시드(VAXID, 등록상표), 프로류킨(PROLEUKIN, 등록상표) rIL-2; 토포이소머라제 1 억제제, 예컨대 루르토테칸(LURTOTECAN, 등록상표); 아바렐릭스(ABARELIX, 등록상표) rmRH; (ix) 항-혈관형성제, 예컨대 베바시주마드(아바스틴(AVASTIN, 등록상표), 제넨테크); 및 전술한 임의의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 산 및 유도체가 포함된다.
또한, "화학치료제"의 정의에는 치료 항체, 예컨대 알렘투주마브(캄파쓰(Campath)), 베박시주마브(아바스틴(AVASTIN, 등록상표), 제넨테크); 세툭시마브(ERBITUX, 등록상표), 임클론(Imclone)); 파니투무마브(벡티빅스(VECTIBIX, 등록상표)), 암젠(Amgen)), 리툭시마브((리툭산(RITUXAN, 등록상표)), 제넨테크/바이오겐 아이덱), 퍼투주마브(옴니타르그(OMNITARG, 상표명), 2C4, 제넨테크), 트라스투주마브(헤르셉틴(HERCEPTIN, 등록상표), 제넨테크), 토시투모마브(벡사르(Bexxar), 코릭시아(Corixia)) 및 항체 약물 접합체, 젬투주마브 오조가미신(마일로타르그(MYLOTARG, 등록상표), 와이어쓰)이 포함된다.
본 발명의 Btk 억제제와 함께 화학치료제로서 치료 가능성이 있는 인간화된 단일클론 항체로는, 알렘투주마브, 아폴리주마브, 아셀리주마브, 아틀리주마브, 바피뉴주마브, 베박시주마브, 비바투주마브 머탄신, 칸투주마브 머탄신, 세델리주마브, 세르톨리주마브 페골, 시드푸시투주마브, 시드투주마브, 다클리주마브, 에큘리주마브, 에팔리주마브, 에프라투주마브, 에를리주마브, 펠비주마브, 폰톨리주마브, 젬투주마브 오조가미신, 이노투주마브 오조가미신, 이필리무마브, 라베투주마브, 린투주마브, 마투주마브, 메폴리주마브, 모타비주마브, 모토비주마브, 나탈리주마브, 니모투주마브, 놀로비주마브, 누마비주마브, 오클레리주마브, 오마리주마브, 팔리비주마브, 파스콜리주마브, 펙푸시투주마브, 펙투주마브, 퍼투주마브, 펙셀리주마브, 랄리비주마브, 라니비주마브, 레슬리비주마브, 레슬리주마브, 레시비주마브, 로벨리주마브, 루플리주마브, 시브로투주마브, 시플리주마브, 손투주마브, 타카투주마브 테트락세탄, 타도시주마브, 탈리주마브, 테피바주마브, 토실리주마브, 토랄리주마브, 트라스투주마브, 투코투주마브 셀모류킨, 투쿠시투주마브, 우마비주마브, 우르톡사주마브 및 비실리주마브를 포함한다.
"대사물질"은 특정 화합물 또는 이의 염의 체내 대사를 통해 생성된 산물이다. 화합물의 대사물질은 당 분야에 공지된 관행적인 기술로 동정할 수 있고, 이의 활성은 본 명세서에 기술된 바와 같은 시험방법으로 측정할 수 있다. 이러한 산물은, 예컨대 투여된 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 탈아미드화, 에스터화, 탈에스터화, 효소 절단 등으로부터 생성될 수 있다. 대사물질은 또한, 화학식 I의 화합물의 친전자성 작용기에 대한 Btk의 시스테인 티올의 마이클 부가 역반응(Michael addition reversal)에 의해 형성될 수 있다. 따라서, 본 발명은, 본 발명의 화합물의 대사물질, 예컨대 포유동물과 본 발명의 화학식 I의 화합물을 이의 대사 산물을 생성하기에 충분한 시간 동안 접촉시키는 것을 포함하는 방법에 의해 생성된 화합물을 포함한다.
"패키지 동봉물"이라는 용어는, 상업적 치료 제품 패키지에 통상적으로 포함된 설명서를 지칭하기 위해 사용되며 지시, 용법, 투여량, 투여, 상기 치료 제품의 사용에 관한 금기 및/또는 경고에 대한 정보를 포함한다.
"키랄"이라는 용어는, 거울상 파트너의 비중첩성을 갖는 분자를 지칭하는 반면, "비키랄"이라는 용어는, 거울상 파트너에 중첩될 수 있는 분자를 지칭한다.
"입체 이성질체"라는 용어는, 화학적 구성은 동일하지만 공간 내에서 원자 또는 기의 배열이 상이한 화합물을 지칭한다.
"부분입체 이성질체"라는 용어는, 2개 이상의 키랄 중심을 보유하고 분자들이 서로 거울상이 아닌 입체 이성질체를 지칭한다. 부분입체 이성질체는 물성, 예컨대 융점, 비등점, 분광 성질 및 반응성이 다르다. 부분입체 이성질체의 혼합물은 전기영동 및 크로마토그래피와 같은 고해상능 분석 절차로 분리할 수 있다.
"거울상 이성질체"는, 서로 비중첩성 거울상인, 하나의 화합물의 2종의 입체 이성질체를 지칭한다.
본 명세서에 사용된 입체화학적 정의 및 관례는 일반적으로 문헌[S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York]; 및 문헌[Eliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Chemicals", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994]을 따른다. 본 발명의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심을 함유할 수 있고, 따라서 여러 입체 이성질체 형태로 존재한다. 본 발명의 화합물의 모든 입체 이성질체 형태, 예컨대 비제한적으로 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체 및 회전장애 이성질체뿐만 아니라 이들의 혼합물, 예컨대 라세미 혼합물도 본 발명의 일부를 구성한다. 많은 유기 화합물은 광학적 활성 형태로 존재하며, 즉 평면-편광의 평면을 회전시키는 능력을 나타낸다. 광학적 활성 화합물을 나타내는데 있어서, 접두사 D 및 L, 또는 R 및 S는 키랄 중심(들)에 대한 분자의 절대 배열을 의미한다. 접두사 d 및 l, 또는 (+) 및 (-)는 화합물에 의한 평면-편광의 회전 기호를 나타내는데 사용되고, (-) 또는 l은 화합물이 좌선성임을 의미한다. (+) 또는 d 접두어가 있는 화합물은 우선성이다. 주어진 화학 구조에서, 이들 입체 이성질체는 서로 거울상이라는 것을 제외하고는 동일하다. 따라서, 특정 입체 이성질체는 거울상 이성질체로 지칭될 수 있고, 이러한 이성질체들의 혼합물은 종종 거울상 이성질체 혼합물이라 지칭된다. 거울상 이성질체의 50:50 혼합물은 라세미 혼합물 또는 라세미체라 지칭되며, 화학 반응 또는 과정에서 입체선택성 또는 입체특이성이 전혀 없는 경우에 나타날 수 있다. "라세미 혼합물" 및 "라세미체"라는 용어는, 광학 활성이 없는 2종의 거울상 이성질체들의 등몰(equimolar) 혼합물을 지칭한다. 거울상 이성질체는 키랄 분리 방법, 예컨대 초임계 유체 크로마토그래피(SFC)에 의해 라세미 혼합물로부터 분리될 수 있다. 분리된 거울상 이성질체의 키랄 중심에서의 구조 지정은 잠정적일 수 있고, 예시의 목적을 위해 하기 표 1에 도시되지만, 입체 화학 결정은, 예를 들어 x-선 결정학 데이터를 기다리고 있다.
"호변 이성질체" 또는 "호변 이성질체 형태"라는 용어는, 낮은 에너지 장벽을 통해 상호전환할 수 있는 상이한 에너지의 구조 이성질체들을 의미한다. 예를 들어, 광자 호변 이성질체(또한, 양성자성 호변 이성질체로도 알려져 있음)는 광자의 이동을 통한 상호전환, 예컨대 케토-에놀 및 이민-엔아민 이성질체화를 포함한다. 원자가 호변 이성질체는 결합 전자 중 일부 전자의 재편성에 의한 상호전환을 포함한다.
"약학적으로 허용가능한 염"이라는 용어는, 생물학적으로 또는 다른 측면에서 바람직하지 않은 것이 아닌 염을 나타낸다. 약학적으로 허용가능한 염은 산 및 염기 부가 염을 둘다 포함한다. "약학적으로 허용가능한"이라는 어구는, 성분 또는 조성물이, 조성물을 차지하는 다른 구성요소 및/또는 치료할 포유동물과 화학적으로 및/또는 독소적으로 상용성이어야 함을 나타낸다.
"약학적으로 허용가능한 산 부가 염"이라는 용어는, 무기산(예컨대, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 카본산, 인산) 및 유기산의 지방족, 사이클로지방족, 방향족, 방향지방족, 헤테로사이클릭 카복실산 및 설폰산 부류로부터 선택되는 유기산(예컨대 폼산, 아세트산, 프로피온산, 글라이콜산, 글루콘산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말레산, 말론산, 석신산, 퓨마르산, 타르타르산, 시트르산, 아스파트산, 아스코르브산, 글루탐산, 안트라닐산, 벤조산, 신남산, 만델산, 엠본산, 페닐아세트산, 메탄설폰산 "메실레이트", 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산 및 살리실산)과 형성된 약학적으로 허용가능한 염을 나타낸다.
"약학적으로 허용가능한 염기 부가 염"이라는 용어는, 유기 또는 무기 염기와 형성된 약학적으로 허용가능한 염을 나타낸다. 약학적으로 허용가능한 무기 염기의 예는 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간 및 알루미늄 염을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 비독성 유기 염기로부터 유도된 염은, 1급, 2급 및 3급 아민, 치환된 아민(자연발생적 치환된 아민 포함), 환형 아민 및 염기성 이온 교환 수지(예컨대, 이소프로필아민, 트라이메틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 에탄올아민, 2-다이에틸아미노에탄올, 트라이메트아민, 다이사이클로헥실아민, 라이신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 하이드라브아민, 콜린, 베타인, 에틸렌다이아민, 글루코스아민, 메틸글루코사민, 테오브로민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘 및 폴리아민 수지)의 염을 포함한다.
"용매화물"이란, 하나 이상의 용매 분자와 본 발명의 화합물의 연합체 또는 착체를 지칭한다. 용매화물을 형성하는 용매의 예는, 비제한적으로 물, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, DMSO, 에틸아세테이트, 아세트산 및 에탄올아민을 포함한다.
"EC50"이라는 용어는, 반수 최대 효과 농도이며, 생체 내에서 특정 효과의 최대치의 50%를 수득하는데 필요한 특정 화합물의 혈장 농도를 나타낸다.
"Ki"라는 용어는, 억제 상수이며, 수용체에 대한 특정 억제제의 절대 결합 친화도를 나타낸다. 이는, 경쟁 결합 분석을 이용하여 측정되며, 경쟁 리간드(예컨대, 방사리간드)가 존재하는 않는 경우 특정 억제제가 수용체의 50%를 차지하는 농도와 동일하다. Ki 값은 pKi 값(-log Ki)으로 대수적으로 전환될 수 있으며, 이때 더 높은 값은 지수적으로 더 큰 효능을 나타낸다.
"IC50"이라는 용어는, 반수 최대 억제 농도이며, 실험관 내에서 생물학적 과정의 50% 억제를 수득하는데 필요한 특정 화합물을 농도를 나타낸다. IC50 값은 pIC50 값(-log IC50)으로 대수적으로 전환될 수 있으며, 이때 더 높은 값은 지수적으로 더 큰 효능을 나타낸다. IC50 값은 절대값이 아니며, 실험 조건, 예컨대 사용되는 농도에 따라 다르며, 청-프루소프(Cheng-Prusoff) 방정식을 사용하여 절대 억제 상수(Ki)로 전환될 수 있다(문헌[Biochem. Pharmacol. (1973) 22:3099] 참조). 다른 % 억제 매개변수, 예컨대 IC70, IC90 등도 계산할 수 있다.
"본 발명의 화합물" 및 "화학식 I의 화합물"이라는 용어는, 화학식 I의 화합물 및 이의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, 용매화물, 대사물질 및 약학적으로 허용가능한 염 및 전구약물을 포함한다.
본원에서 제시된 화학식 I의 화합물을 비롯한 임의의 화학식 또는 구조식은 또한, 수화물, 용매화물 및 이러한 화합물의 다형체 및 이들의 혼합물을 나타내는 것으로 의도된다.
본원에서 제시된 화학식 I의 화합물을 비롯한 임의의 화학식 또는 구조식은 또한, 상기 화합물의 비-표지된 형태뿐만 아니라 동위원소-표지된 형태도 나타내는 것으로 의도된다. 동위원소-표지된 화합물은, 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 하나 이상의 원자가 대체된 것을 제외하고는, 본원에 제시된 화학식으로 도시된 구조를 갖는다. 본 발명의 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는, 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소, 예컨대 비제한적으로 2H(중수소, D), 3H(삼중수소), 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl 및 125I를 포함한다. 본 발명의 다양한 동위원소-표지된 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소 3H, 13C 및 14C가 혼입된 화합물이 포함된다. 이러한 동위원소-표지된 화합물은 대사 연구, 반응 역학 연구, 검출 또는 이미지화 기법, 예컨대 양전자 방출 단층 촬영술(PET) 또는 단일-광자 방출 계산 단층 촬영술(SPECT)(약물 또는 기질 조직 분포 분석 포함), 또는 환자의 방사성 치료에 유용할 수 있다. 본 발명의 중수소-표지되거나 치환된 치료 화합물은, 분포, 대사 및 분비(ADME)와 관련하여 개선된 DMPK(약물 대사 및 약물 동태학) 특성을 가질 수 있다. 더 무거운 동위원소(예컨대, 중수소)를 사용한 치환은, 더 큰 대사 안정성(예컨대, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 필요성)로부터 유발되는 특정 치료 이점을 제공할 수 있다. 18F-표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 유용할 수 있다. 본 발명의 동위원소-표지된 화합물 및 이의 전구약물은 일반적으로, 반응식에 개시된 절차를 수행함으로써 또는 후술되는 실시예 및 제조방법에서 비-동위원소-표지된 시약을 시판되는 동위원소-표지된 시약으로 대체함으로써 제조할 수 있다. 또한, 더 무거운 동위원소, 특히 중수소(즉, 2H 또는 D)를 사용한 대체는, 더 큰 대사 안정성(예컨대, 증가된 생체내 반감기, 감소된 투여량 필요성 또는 치료 지수에서의 개선)으로부터 유래하는 특정 치료 이점을 제공할 수 있다. 이러한 문맥에서 중수소는 화학식 I의 화합물의 치환기로 간주됨이 이해된다. 이러한 더 무거운 동위원소(특히, 중수소)의 농도는, 동위원소 풍부 인자(isotopic enrichment factor)에 의해 정의된다. 본 발명의 화합물에서, 특정 동위원소로 지정되지 않은 임의의 원자는, 그 원자의 임의의 안정한 동위원소를 나타내는 것으로 의도된다. 달리 언급되지 않는 한, 하나의 위치가 특히 "H" 또는 "수소"로 지정된 경우, 그 위치는, 자연 존재비 동위원소 조성을 갖는 것으로 이해된다. 따라서, 본 발명의 화합물에서, 구체적으로 중수소(D)로 지정된 임의의 원자는 중수소를 나타내는 것으로 의도된다.
친전자성 작용기를 갖는 헤테로아릴 피리돈 및 아자 - 피리돈 아마이드 화합물
본 발명은, Btk에 의해 조절되는 질환, 증상 및/또는 장애의 치료에 잠재적으로 유용한 하기 화학식 I(화학식 Ia 내지 Id 포함)의 헤테로아릴 피리돈 및 아자-피리돈 아마이드 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 약학 조성물을 제공한다:
Figure 112016061679167-pct00002
상기 식에서,
X1은 CR1 또는 N이고;
X2는 CR2 또는 N이고;
X3는 CR3 또는 N이고;
R1, R2 및 R3는 독립적으로 H, F, Cl, CN, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2OH, 및 C1-C3 알킬로부터 선택되고;
X4, X5, X6, 및 X7은 독립적으로 CH 및 N으로부터 선택되고;
Y1 및 Y2는 독립적으로 CH 및 N으로부터 선택되고;
Z는 O 또는 NR이고, 이때 R은 H 또는 C1-C3 알킬이고;
Q는, 하기 구조식을 갖는 기로부터 선택되고:
Figure 112016061679167-pct00003
,
이때 R4는 -CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -C(CN)=CH2, -C≡CCH3, 및 -C≡CH로부터 선택되고; R5는 H 및 C1-C3 알킬로부터 선택되고;
R6a, R6b , R7a, 및 R7b는 독립적으로 H, F, Cl, CN, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2OH, 및 C1-C3 알킬로부터 선택되거나;
또는 R6a와 R7a가 5원, 6원 또는 7원 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성하거나;
또는 R5와 R6a가 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클릴 고리를 형성하거나;
또는 Z가 질소인 경우, Z와 R7a, 또는 Z와 R6a가 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클릴 고리를 형성하고;
R8은 H, F, Cl, CN, -CH2OH, -CH(CH3)OH, -C(CH3)2OH, -CH(CF3)OH, -CH2F, -CHF2, -CH2CHF2, -CF3, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHC(O)CH3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2OH, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, 1-하이드록시사이클로프로필, 이미다졸릴, 피라졸릴, 3-하이드록시-옥세탄-3-일, 옥세탄-3-일, 및 아제티딘-1-일로부터 선택되고;
R9은 하기 구조식으로부터 선택되고:
Figure 112016061679167-pct00004
Figure 112016061679167-pct00005
이때 물결선은 부착 위치이고;
알킬, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 임의적으로, F, Cl, Br, I, -CN, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH(OH)CH(CH3)2, -C(CH3)2CH2OH, -CH2CH2SO2CH3, -CH2OP(O)(OH)2, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CH2CHF2, -CH(CH3)CN, -C(CH3)2CN, -CH2CN, -CO2H, -COCH3, -CO2CH3, -CO2C(CH3)3, -COCH(OH)CH3, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -C(CH3)2CONH2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -N(CH3)COCH3, -NHS(O)2CH3, -N(CH3)C(CH3)2CONH2, -N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3, -NO2, =O, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2OCH3, -OCH2CH2OH, -OCH2CH2N(CH3)2, -OP(O)(OH)2, -S(O)2N(CH3)2, -SCH3, -S(O)2CH3, -S(O)3H, 사이클로프로필, 옥세탄일, 아제티딘일, 1-메틸아제티딘-3-일)옥시, N-메틸-N-옥세탄-3-일아미노, 아제티딘-1-일메틸, 피롤리딘-1-일, 및 모폴리노로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 예시적인 실시양태는,
X1이 N이거나;
X2가 N이거나;
X3가 N이거나;
X1 및 X3가 N이거나, X1 및 X2가 N이거나, X2 및 X3가 N이거나;
X1 및 X3가 CH이고, X2가 CF이거나;
X4가 N이거나;
X4 및 X5가 N이거나;
Y1이 CH이고, Y2가 N이거나;
Y1이 N이고, Y2가 CH이거나;
Y1 및 Y2가 각각 CH이거나;
R4가 -CH=CH2이거나;
R5가 H 또는 -CH3이거나;
R6a, R6b , R7a, 및 R7b가 H이거나;
R8이 -CH2OH인, 화합물을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 예시적인 실시양태는, R9이
Figure 112016061679167-pct00006
및
Figure 112016061679167-pct00007
로부터 선택되는, 화합물을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 예시적인 실시양태는 하기 화학식 Ia 내지 Id의 화합물을 포함한다:
Figure 112016061679167-pct00008
Figure 112016061679167-pct00009
.
화학식 I의 화합물의 예시적인 실시양태는,
Figure 112016061679167-pct00010
기가
Figure 112016061679167-pct00011
로부터 선택되는, 화합물을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 예시적인 실시양태는, Z가 질소이고, Z 및 R6a가 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클릴 고리를 형성하고, 상기 헤테로사이클릴 고리가 피롤리딘일인, 화합물을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 예시적인 실시양태는 하기 표 1의 화합물을 포함한다.
본 발명의 범주가 임의의 특정 작용 매커니즘, 결합 특성, 또는 키나아제 표적(예컨대, Btk)과 본 발명의 화합물의 상호작용에 의해 제한되지 않지만, 화학식 I의 화합물의 친전자성 작용기는 Btk와 공유결합을 형성할 수 있다. 이렇게 형성된 공유결합은 가역적으로 또는 비가역적으로 형성될 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심을 함유할 수 있으며, 따라서 상이한 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 입체 이성질체 형태, 예컨대 비제한적으로, 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체 및 회전장애 이성질체뿐만 아니라 이들의 혼합물, 예컨대 라세미 혼합물이 본 발명의 일부를 형성하는 것으로 의도된다.
본 발명은 또한, 모든 부분입체 이성질체(시스-트랜스(기하) 및 형태 이성질체 포함)를 포함한다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물이 이중 결합 또는 융합된 고리를 포함하는 경우, 이들의 시스- 및 트랜스-형태뿐만 아니라 혼합물도 본 발명의 범주 내에 포함된다.
본원에 도시된 구조식에서, 임의의 특정 키랄 원자의 입체화학이 지정되지 않은 경우, 모든 입체 이성질체가 고려되며, 본 발명의 화합물로서 포함된다. 특정 배열을 나타내는 특정 입체 쐐기 또는 대쉬 라인으로 입체화학이 지정되는 경우, 입체 이성질체는 그렇게 지정되고 정의된다.
본 발명의 화합물은 약학적으로 허용가능한 용매(예컨대, 물, 에탄올 등)와 함께 비용매화된 형태뿐만 아니라 용매화된 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명은 용매화된 형태 및 비용매화된 형태 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다.
본 발명의 화합물은 또한 상이한 호변 이성질체 형태로 존재할 수 있으며, 및 이러한 모든 형태가 본 발명의 범주 내에 포함된다. "호변 이성질체" 또는 "호변 이성질체 형태"라는 용어는, 낮은 에너지 장벽을 통해 상호전환가능한 상이한 에너지의 구조 이성질체들을 지칭한다. 예를 들어, 양자 호변 이성질체(양성자성 호변 이성질체로도 공지됨)는 양자의 이동을 통한 상호전환, 예컨대 케토-에놀 및 이민-엔아민 이성질체화를 포함한다. 원자가 호변 이성질체는 결합 원자들 중 일부의 재편성에 의한 상호전환을 포함한다.
생물학적 평가
효소 활성(또는 다른 생물학적 활성)의 억제제로서의 화학식 I의 화합물의 상대적 효율은, 각각의 화합물이 사전 정의된 정도로 활성을 억제한 때의 농도를 측정한 후, 그 결과를 비교하여 얻을 수 있다. 전형적으로, 바람직한 측정은 생화학 분석에서 50%의 활성을 억제하는 농도, 즉 50% 억제 농도 또는 "IC50"이다. IC50 값의 결정은 당 분야에 공지된 통상적 기술을 사용하여 이루어질 수 있다. 일반적으로, IC50은 연구 중인 억제제의 농도 범위의 존재 하에 주어진 효소의 활성을 측정하여 결정할 수 있다. 이어서, 실험적으로 수득한 효소 활성 값을 사용된 억제제 농도에 대하여 플로팅한다. 50% 효소 활성(임의의 억제제의 부재 하의 활성과 비교시)을 나타내는 억제제의 농도를 IC50 값으로 한다. 유사하게, 다른 억제 농도는 활성의 적절한 측정을 통하여 정의될 수 있다. 예컨대, 일부 설정에서는 90% 억제 농도, 즉 IC90 등을 측정하는 것이 바람직할 수 있다.
화학식 I의 화합물을 생화학적 Btk 키나아제 분석에 의해 시험하였다(실시예 901).
화학식 I의 화합물을 시험하는데 사용될 수 있는 표준 세포 Btk 키나아제 분석을 위한 일반 절차는 라모스(Ramos) 세포 Btk 분석이다(실시예 902).
표준 세포질 B-세포 증식 분석은, Balb/c 마우스의 비장으로부터 정제된 B-세포를 사용하여 화학식 I의 화합물을 시험하는데 사용할 수 있다(실시예 903).
표준 T-세포 증식 분석은, Balb/c 마우스의 비장으로부터 정제된 T-세포를 사용하여 화학식 I의 화합물을 시험하는데 사용할 수 있다(실시예 904).
CD86 억제 분석은, 8 내지 16주차 Balb/c 마우스의 비장으로부터 정제된 총 마우스 지라세포를 사용한 B 세포 활성의 억제를 위해, 화학식 I의 화합물에 대해 수행할 수 있다(실시예 905)
B-ALL 세포 생존 분석은, 배양시 생존가능한 B-모든 세포의 수를 측정하기 위해 화학식 I의 화합물에 대해 수행할 수 있다(실시예 906).
CD69 전혈 분석은, 표면 IgM과 염소 F(ab')2 항-인간 IgM의 가교결합에 의해 활성화된 인간 전혈에서 B 림프구에 의해 CD69의 생산을 억제하는 화합물을 능력을 결정하기 위해, 화학식 I의 화합물에 대해 수행할 수 있다(실시예 907). CD69는, 림프구 이동 및 사이토카인 분비와 관련된 제 2 형 C-유형 렉틴이다. CD69 발현은 백혈구 활성화의 가장 초기에 이용가능한 지표를 나타내며, 이의 빠른 유도는 전사 활성화를 통해 일어난다(문헌[Vazquez et al (2009) Jour. of Immunology Published October 19, 2009, doi:10.4049/J. Immunol.0900839] 참고). 선택적 Btk 억제제에 의해 자극된 항원 수용체의 농도-의존성 억제는 림프구 활성화 마커 CD69의 세포 표면 발현을 유도한다(문헌[Honigberg et al (2010) Proc. Natl. Acad. Sci. 107(29):13075-13080]). 따라서, 선택적 Btk 억제제에 의한 CD69 억제는 특정 B-세포 장애의 치료 효능과 관련될 수 있다. CD69 인간 혈액 FACS IC70 값은 하기 표 1 및 2에서 화학식 I의 예시적 화합물에 대해 나타내었다.
화학식 I의 예시적 화합물의 세포독성 또는 세포증식억제 활성은, 세포 배양 배지 내에서 증식성 포유동물 종양 세포주를 확립하고, 화학식 I의 화합물을 가하고, 세포를 약 6시간 내지 약 5일의 기간 동안 배양하고, 세포 생존능을 측정함으로써 측정할 수 있다(실시예 908). 세포에 기초한 시험관 내 분석은 생존능, 즉 증식(IC50), 세포독성(EC50) 및 세포자멸사(카스파제 활성화)의 유도를 측정하는데 사용되며, 혈액암 및 고형 종양에 대한 임상 효능을 예측하는데 유용할 수 있다.
화학식 I의 화합물과 화학치료제의 조합물의 시험관 내 효능은 실시예 908의 세포 증식 분석(셀타이터-글로(CellTiter-Glo, 등록상표) 발광 세포 생존능 분석, 프로메가 코포레이션(Promega Corp, 미국 위스콘신주 메디슨)으로부터 상업적으로 입수가능)에 의해 측정될 수 있다. 이러한 균질 분석 방법은 딱정벌레목(Coleoptera) 루시퍼라제의 재조합 발현에 기초한 것이며(미국 특허 제 5,583,024 호; 제 5,674,713 호; 제 5,700,670 호 참고), 존재하는 정량적 ATP(대사적으로 활성인 세포의 지시자임)에 기초하여, 배양시 생존가능한 세포의 수를 결정한다(문헌[Crouch et al (1993) J. Immunol. Meth. 160:81-88]; 미국 특허 제 6,602,677 호 참고). 셀타이터-글로(등록상표) 분석을 96 또는 384 웰 포멧에서 수행하여, 자동화된 고-처리량 스크리닝(HTS)을 처리할 수 있게 하였다(문헌[Cree et al (1995) Anticancer Drugs 6:398-404] 참고). 균질 분석 절차는 단일 시약(셀타이터-글로(등록상표) 시약)을 혈청-보충된 배지에서 배양된 세포에 직접 가하는 것을 포함한다. 세포 세척, 배지 제거 및 복수의 피펫팅 단계는 필요하지 않다. 이 시스템은 시약 첨가 및 혼합 후 10분 후에 384-웰 포멧에서 15 세포/웰 정도만 검출한다.
균질 "첨가-혼합-측정" 포멧은 세포 용해, 및 존재하는 ATP 양에 비례하는 발광 신호의 생성을 제공한다. ATP 양은 배양시 존재하는 세포의 수에 직접 비례한다. 셀타이터-글로(등록상표) 분석은 루시퍼라제 반응에 의해 생성된 "글로우(glow)-유형" 발광 신호를 생성하며, 이는 사용되는 세포 유형 및 배지에 따라 일반적으로 5시간보다 긴 반감기를 갖는다. 생존가능한 세포는 상대적 발광 유닛(RLU)에 비친다. 기질인 비틀 루시페린(Beetle Luciferin)은, ATP에서 AMP로의 부수적 전환 및 광자의 생성과 함께, 재조합 반딧불 루시퍼라제에 의해 산화적으로 탈카복실화된다. 연장된 반감기는 시약 주입기를 사용할 필요성을 제거하고, 복수개의 플레이트의 연속식 또는 배취식 모드에 대한 융통성을 제공한다. 이러한 세포 증식 분석은 다양한 다중웰 포멧, 예컨대 96 또는 384 웰 포멧과 함께 사용될 수 있다. 데이터는 광도계 또는 CCD 카메라 이미지화 장치에 의해 기록될 수 있다. 발광 출력(output)은시간에 따라 측정된 상대적 광 유닛(RLU)으로 제시된다.
화학식 I의 예시적 화합물 및 화학치료제와의 조합물의 항-증식성 효능은 특정 혈액학적 종양 세포주에 대한 셀타이터-글로(등록상표) 분석에 의해 측정된다(실시예 908). EC50 값은 시험된 화합물 및 조합물에 대해 규명된다.
자가면역 질환을 치료하기 위한 화학식 I의 화합물의 투여는, 류마티스성 관절염의 마우스 모델에서 평가될 수 있다. 이러한 모델에서는, 항-콜라겐 항체 및 지다당류를 투여함으로써 Balb/c 마우스에 관절염이 유도된다. 문헌[Nandakumar et al. (2003), Am. J. Pathol 163:1827-1837]을 참조한다. 다른 예에서, B-세포 증식성 질환을 치료하기 위한 화학식 I의 화합물의 투여는, 예를 들어 문헌[Pagel et al. (2005), Clin Cancer Res 11(13):4857-4866]에 기술된 바와 같이, 인간 B-세포 림프종 세포(예컨대, 라모스(Ramos) 세포)가 면역결핍 마우스(예컨대, "누드" 마우스)에 이식되는 인간-대-마우스 이종이식 모델에서 조사될 수 있다.
전술된 질환 중 하나에 대한 화학식 I의 화합물의 치료 효능은 치료 기간 동안 최적화될 수 있다. 예를 들어, 치료할 개체는, 화학식 I의 화합물의 주어진 투여량을 투여함으로써 달성되는, 생체 내 Btk 활성의 억제에 대한 질환 징후 또는 병증의 완화의 상관관계를 보여주기 위한 진단적 평가를 경험할 수 있다. 당분야에 공지된 세포 분석을 사용하여, 화학식 I의 화합물의 존재 또는 부재 하에 Btk의 생체 내 활성을 결정할 수 있다. 예를 들어, 활성화된 Btk는 티로신 223(Y223) 및 티로신 551(Y551)에서 인산화되기 때문에, P-Y223 또는 P-Y551-포지티브 세포의 포스포-특이적 면역세포-화학적(immunocytochemical) 염색을 사용하여, 예를 들면 염색된 세포 대 비염색된 세포의 FACS 분석에 의해, 세포의 집단에서 Btk의 활성화를 검출하거나 정량화할 수 있다(문헌[Nisitani et al. (1999), Proc. Natl. Acad. Sci, USA 96:2221-2226]). 따라서, 개체에게 투여되는 화학식 I의 화합물의 양은, 치료할 개체의 질병 상태에 최적인 Btk 억제 수준을 유지하도록, 필요한 경우 증가되거나 감소될 수 있다.
일반적으로, 본원에 기술된 방법에 사용되는 화학식 I의 화합물은 시험관 내 분석, 예컨대 무세포 생화학적 분석 또는 세포 작용성 분석으로 동정되거나 특성분석된다. 이러한 분석은 화학식 I의 화합물에 대한 시험관 내 IC50을 결정하는데 유용하다. 예를 들어, 무세포 키나아제 분석을 사용하여, 비가역적 Btk 억제제 화합물 후보의 농도 범위의 부재 또는 존재 하에 키나아제의 항온처리 이후 Btk 활성을 결정할 수 있다. 화학식 I의 화합물이 실제로 비가역적 Btk 억제제인 경우, Btk 키나아제 활성은 무-억제제 매질을 사용하여 반복 세척함으로써 회복되지는 않을 것이다(문헌[Smaill, et al. (1999), J. Med. Chem. 42(10):1803-1815]). 또한, Btk와 비가역적 Btk 억제제 후보 간의 공유결합 착체 형성은, 당분야에 공지된 수많은 방법(예컨대, 질량 분광분석법)에 의해 용이하게 결정될 수 있는, Btk의 비가역적 억제의 유용한 지시자이다. 예를 들어, 몇몇 비가역적 Btk-억제제 화합물은 Btk의 Cys 481과 공유결합을 형성할 수 있다(예컨대, 마이클 반응을 통해). Btk 억제의 세포 작용성 분석은, 화학식 I의 화합물의 농도 범위의 부재 또는 존재 하에, 세포주에서 Btk-매개된 경로를 자극하는 것(예컨대, Ramos 세포에서 BCR 활성화)에 반응하는 하나 이상의 세포 종점(endpoint)을 결정하는 것을 포함한다. BCR 활성화에 대한 반응을 결정하는데 유용한 종점은, 예를 들어 Btk의 자가인산화, Btk 표적 단백질의 인산화(예컨대, PLC-.감마.) 및 세포질 칼슘 유동을 포함한다.
Btk와 동일한 위치에 Cys 잔기를 갖는 키나아제 패널(Blk, Bmx, Btk, EGFR, ErbB2, ErbB4, Fgr, Itk, JAK1, JAK2, JAK3, Lck, Lyn, SLK, Src, TEC, 및 TXK)에 대해, 화합물 101은 이브루티닙보다 우수한 Btk에 대한 선택도(1 μM의 약물 농도에서의 억제%로 측정됨)를 나타낸다.
펩타이드 맵핑 및 LCMS 검출에 의해, 이브루티닙 및 화합물 101은 야생형 Btk에만 비가역적으로 결합하고 Cys-481 Ser 돌연변이 Btk(S481C)에는 결합하지 않는 것으로 결정되었으며, 이는, Cys-481이 이러한 비가역적 결합에 필수적임을 나타낸다. 화합물 102는 야생형 Btk에 대한 가역적 결합제인 것으로 결정되었다.
하기 표 1 및 2의 화학식 I의 예시적 화합물들을 제조하고, 특성을 분석하고, 본 발명의 방법에 따른 Btk 억제에 대해 시험하였으며, 이들은 하기 구조 및 대응 명칭을 갖는다(켐드로우 울트라(ChemDraw Ultra), 버전 9.0.1 및 켐바이오드로우(ChemBioDraw), 버전 11.0, 캠브리지소프트 코포레이션(CambridgeSoft Corp., 미국 매사추세츠주 캠브리지)). 화학식 I의 화합물 또는 중간체와 관련하여 하나보다 많은 명칭이 존재하는 경우, 화학 구조식이 그 화합물을 정의할 것이다.
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Figure 112016061679167-pct00017
하기 화합물 119를, 화합물 101의 환원된 포화된-이중 결합 유사체로서 제조하였다:
Figure 112016061679167-pct00018
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화합물 101은 질량 분광법 및 x-선 결정 구조 분석을 통해 Btk에 공유결합하는 것으로 나타났다. 화합물 119(Btk LC3K (Ki = 0.000963 μM)는 Btk에 공유결합하지 않을 것으로 예측되었다.
화학식 I의 화합물의 투여
본 발명의 화합물은 치료할 증상에 적합한 임의의 경로로 투여될 수 있다. 적합한 경로는 경구, 비경구(예컨대, 피하, 근육내, 정맥내, 동맥내, 피내, 경막내 및 경막외), 경피, 직장, 비측, 국부(예컨대, 협측 및 설하), 질, 복강내, 폐내 및 비내 투여를 포함한다. 국소 면역억제 치료에서, 상기 화합물은 병변 내 투여로 투여할 수 있으며, 예컨대 관류 또는 이식 전에 억제제와 이식편을 접촉시켜 투여할 수 있다. 바람직한 경로는 수용체의 증상 등에 따라 달라질 수 있음을 잘 알고 있을 것이다. 화합물이 경구 투여되는 경우에는 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 함께 환제, 캡슐, 정제 등으로 조제될 수 있다. 화합물이 비경구 투여되는 경우에는 약학적으로 허용가능한 비경구 부형제와 함께, 이하에 기술되는 주사가능한 단위 투약 형태로 조제할 수 있다.
인간 환자를 치료하기 위한 투여량은 약 10 mg 내지 약 1000 mg의 화학식 I의 화합물 범위일 수 있다. 일반적인 투여량은 약 100 mg 내지 약 300 mg의 화합물일 수 있다. 투여량은 특정 화합물의 흡수, 분포, 대사 및 배출을 비롯한 약물동태학 및 약력학적 성질에 따라 1일 1회(QID), 1일 2회(BID), 또는 더 자주 투여할 수 있다. 또한, 독성 인자는 투여량 및 투여 섭생에 영향을 미칠 수 있다. 경구 투여될 때, 환제, 캡슐 또는 정제는 특정시간 기간 동안 매일 또는 더 드물게 투여할 수도 있다. 섭생은 다양한 치료 사이클로 반복할 수 있다.
화학식 I의 화합물을 사용한 치료 방법
본원에 기술된 방법은, 치료 효과량의 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함한다. 이론에 구속되고자 하지 않으면서, 다양한 조혈 세포 작용(예컨대, B-세포 수용체 활성화)에서의 Btk 신호전달에 의해 수행되는 다양한 역할은, 소분자 Btk 억제제가, 조혈 계통의 많은 세포 유형에 의해 영향을 받거나 이에 영향을 미치는 다양한 질환(예를 들면, 염증성 질환, 암(예컨대, B-세포 증식 장애) 및 혈전색전성 장애)의 위험을 감소시키거나 이를 치료하는데 유용함을 암시한다. 또한, 본원에 기술된 비가역적 Btk 억제제 화합물을 사용하여, 비가역적 억제제와 공유결합을 형성할 수 있는 시스테인 잔기(예컨대, Cys 481 잔기)를 가짐으로써 Btk와 상동성을 공유하는 다른 티로신 키나아제의 작은 아집단을 억제할 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은, Btk와 관련된 비정상적 세포 성장, 기능 또는 거동으로부터 기인하며 따라서 상기 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 방법에 의해 치료될 수 있는 질환 또는 장애(예컨대, 면역 장애, 심혈관 질환, 바이러스 감염, 염증, 대사/내분비 장애 또는 신경 장애)를 앓는 인간 또는 동물 환자를 치료하는데 유용하다. 암을 앓는 인간 또는 동물 환자는 또한, 상기 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물을 그들에게 투여하는 것을 포함하는 방법에 의해 치료될 수 있다. 이로써 환자의 증상이 개선되거나 좋아질 수 있다.
화학식 I의 화합물은 포유동물 세포, 생물체 또는 관련된 병리 증상, 예를 들면, 전신성 및 국부성 염증, 면역-염증 또는 자가면역 질환, 예컨대 류마티스성 관절염, 면역 억제, 장기 이식 거부, 알레르기, 궤양성 대장염, 크론병, 피부염, 천식, 전신 홍반 루푸스, 신장외 루푸스, 쇼그렌(Sjogren) 증후군, 다발성 경화증, 피부경화증/전신경화증, 특발성 혈소판 감소성 자반병(ITP), 항-호중성 세포질 항체(ANCA) 혈관염, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 건선, 건선성 관절염, 골관절염, 스틸(Still) 병, 소아 관절염, 당뇨병, 중증 근무력증, 하시모토(Hashimoto) 갑상선염, 오드(Ord) 갑상선염, 그레이브스(Graves) 병, 다발성 경화증, 귈랑-바레(Guillain-Barre) 증후군, 급성 산재성 뇌척수염, 에디슨(Addison) 병, 눈간 대경련-간대성 근경련(opsoclonus-myoclonus) 증후군, 강직 척추염, 항인지질 항체 증후군, 무형성 빈혈, 자가면역 간염, 만성 소화장애증, 굿파스처(Goodpasture) 증후군, 특발성 저혈소판 자색반병, 시신경 유두, 공피증, 원발성 담관 간경화증, 라이터(Reiter) 증후군, 타카야스(Takayasu) 동맥염, 관자 동맥염, 온난 자가면역 용혈성 빈혈, 베게너(Wegener) 육아종증, 전신 탈모증, 베체트(Behcet) 병, 만성 피로, 자율신경기능이상, 자궁내막증, 간질성 방광염, 신경근육 긴장증, 공피증, 및 여성외음부통의 시험관 내, 동일반응계 내 및 생체 내 진단 또는 치료 및 일반적 관절 보호 효과에 유용할 수 있다.
본 발명의 방법은 또한, 관절염 질환, 예컨대 류마티스성 관절염, 단일 관절염, 퇴행성 관절염, 통풍성 관절염, 척추염; 베체트병; 패혈증, 패혈성 쇼크, 내독소성 쇼크, 그람 음성 패혈증, 그람 양성 패혈증 및 독성 쇼크 증후군; 패혈증, 외상 또는 출혈에 의한 제 2차 다발성 장기 손상; 안과 장애, 예컨대 알레르기 결막염, 봄철 결막염, 포도막염 및 갑상샘 안병증; 호산구성 육아종; 폐 또는 호흡 장애, 예컨대 천식, 만성 기관지염, 알레르기 비염, ARDS, 만성 폐 염증성 질환(예컨대, 만성 폐쇄성 폐질환), 규페증, 폐 사르코이드증, 흉막염, 폐포염, 혈관염, 폐기종, 폐렴, 기관지 확장증 및 폐 산소 중독; 심근, 뇌 또는 사지의 재관류 손상; 섬유증, 예컨대 낭포성 섬유증; 켈로이드 형성 또는 흉터 조직 형성; 죽상 동맥 경화증; 자가 면역 질환, 예컨대 전신성 홍반성 낭창(SLE), 자가 면역성 감상샘염, 다발성 경화증, 당뇨병의 일부 형성 및 레이나우드 증후군; 및 이식 거부 장애, 예컨대 GVHD 및 동종 이식편 거부반응; 만성 사구체 신염; 염증성 장 질환, 예컨대 만성 염증성 장 질환(CIBD), 크론병, 궤양성 대장염 및 괴사성 장염; 염증성 피부염, 예컨대 접촉성 피부염, 아토피 피부염, 건선 또는 두드러기; 감염에 의한 발열 및 근육통; 중추 또는 말초 신경계 염증성 질환, 예컨대 뇌수막염, 뇌염 및 미미한 상처에 의한 뇌 또는 척수 손상; 쇼그렌 증후군; 백혈구 누출로 인한 질환; 알코올성 간 질환; 세균성 폐렴; 항원-항체 착체 매개된 질환; 저혈량성 쇼크; 제 1 형 진성 당뇨병; 급성 및 지연성 과민증; 백혈병 조혈 장애 및 전이에 의한 질병 상태; 열 손상; 과립구 유입-관련 증후군; 및 사이토카인-유도된 독성을 치료하는 것을 포함한다.
또다른 실시양태에서는, 본원에 기술된 방법을 사용하여 암, 예컨대 B-세포 증식성 장애를 치료할 수 있으며, 이는 비제한적으로, 광범위 거대 B 세포 림프종, 난포 림프종, 만성 림프구성 림프종, 만성 림프구성 백혈병, B-세포 전림프구성 백혈병, 림프형질세포성 림프종/발덴스트롱(Waldenstrom) 마크로글로불린혈증, 비장 변연부 림프종, 형질 세포 골수종, 형질세포종, 결절외 변연부 B 세포 림프종, 결절 변연부 B 세포 림프종, 외투 세포 림프종, 종격(흉선) 거대 B 세포 림프종, 혈관내 거대 B 세포 림프종, 원발성 삼출 림프종, 버킷(burkitt) 림프종/백혈병, 및 림프종성 육아종증을 포함한다.
본 발명의 방법은 또한 고형 종양 및 혈액암의 치료를 포함한다. 화학식 I의 화합물로 치료할 수 있는 암 유형은 유방암, 난소암, 자궁경부암, 전립샘암, 고환암, 비뇨생식관암, 식도암, 후두암, 아교모세포종, 신경모세포종, 위암, 피부암, 각질극세포종, 폐암, 표피모양 암종, 대세포 암종, 비-소세포 암종(NSCLC), 소세포 암종, 폐 선암종, 골암, 대장암, 선종, 췌장암, 선암, 갑상선암, 소포 암종, 미분화 암종, 유두상 암종, 고환종, 흑색종, 육종, 방광 암종, 간 암종 및 담도암, 신장 암종, 췌장암, 골수 장애, 림프종, 모발 세포암, 협강암, 비인두암, 인두암, 입술 암, 설암, 구강암, 소장암, 결장-직장암, 대장암, 직장암, 뇌암, 중추 신경계암, 호지킨병, 백혈병, 기관지암, 갑상선암, 간암, 간내 담관암, 간세포암, 위암, 신경아교종/아교모세포종, 자궁내막암, 흑색종, 신장암, 신우암, 방광암, 자궁 체부암, 자궁 경부암, 다발성 골수종, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 골수성 백혈병, 구강 인두암, 비-호지킨 림프종, 흑색종 및 융모 결장 선종을 포함한다.
본 발명의 방법은 재관류 손상, 즉 조직 또는 기관이 허혈 후에 재관류를 경험하는 상황으로부터 초래된 손상을 입고 있거나 입을 수 있는 개체를 치료하는 데 유용하다. "허혈"이라는 용어는, 동맥혈의 유입 차단으로 인한 국소적인 조직 빈혈을 지칭한다. 일시적 허혈 후의 재관류는 특징적으로 발병 위치에서 혈관의 내피를 통한 호중구 활성 및 이동을 야기한다. 결국, 활성화된 호중구의 축적은 반응성 산소 대사물질을 생성하고, 이는 연관된 조직 또는 기관의 성분을 손상시킨다. 이러한 "재관류 손상" 현상은 일반적으로 증상, 예컨대 혈관 뇌졸중(전뇌 허혈 및 국소 허혈 포함), 출혈성 쇼크, 심근 허혈 또는 경색, 장기 이식 및 뇌혈관 수축과 관련된다. 예를 들면, 심장이 혈액 공급이 차단된 후 재관류를 시작하는 경우 재관류 손상은 심장 혈관 우회의 말미 또는 심장 마비 중에 일어난다. 이러한 상황에서 Btk 활성의 억제는 재관류 손상량을 감소시킬 수 있을 것으로 기대된다.
각각의 전술된 증상에 대한 징후, 진단 시험 및 예후 시험은 당분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌[Harrison's Principles of Internal Medicine," 16th ed., 2004, The McGraw-Hill Companies, Inc. Dey et al. (2006), Cytojournal 3(24)] 및 "개정된 유럽 미국 림프종"(REAL) 분류 시스템(예컨대, 국립 암 연구소에서 유지하는 웹사이트 참조)을 참조한다. 임의의 전술된 질환을 치료하기 위한 화학식 I의 화합물의 치료 효과적인 투여량의 범위를 확립하는데 수많은 동물 모델이 유용하다.
약학 제형
인간을 비롯한 포유동물의 치료에 화학식 I의 화합물을 사용하기 위해, 이는 일반적으로 약학 조성물로서의 표준 약학적 관례에 따라 조제된다. 이러한 본 발명의 양태에 따르면, 본 발명의 화합물을 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본원에 기술된 약학 제형은, 비제한적으로 수성 액체 분산액, 자가-유화 분산액, 고체 용액, 리포좀 분산액, 에어로졸, 고체 투여 형태, 분말, 즉시 방출 제형, 제어 방출 제형, 신속 용융 제형, 정제, 캡슐, 알약, 지연 방출 제형, 연장 방출 제형, 박동(pulsatile) 방출 제형, 다입자 제형 및 즉시 및 제어 방출의 혼합된 제형을 포함한다.
본원에 기술된 화합물을 포함하는 약학 조성물은 통상적인 방식으로, 예를 들면, 단지 예로서, 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정 제조, 가루화(levigating), 유화, 분무-건조, 캡슐화, 포획 또는 압축 공정, 팬 코팅, 용융 과립화, 과립화, 유동층 분무 건조 또는 코팅(예컨대, 부르스터(wurster) 코팅), 탄젠셜 코팅, 상부 분무, 정제화, 압출 등에 의해 제조될 수 있다. 전형적인 제형은 본 발명의 화합물과 담체, 희석제 또는 부형제를 혼합하여 제조된다. 적합한 담체, 희석제 및 부형제는 당업자에게 공지되어 있고, 탄수화물, 왁스, 수용성 및/또는 팽윤성 중합체, 친수성 또는 소수성 물질, 젤라틴, 오일, 용매, 물 등과 같은 물질을 포함한다. 사용되는 특정 담체, 희석제 또는 부형제는 본 발명의 화합물이 적용되는 수단 및 목적에 따라 달라질 것이다. 용매는 일반적으로 포유동물에게 투여하기에 안전한 것으로 당업자에게 인식된 용매(GRAS)를 기초로 하여 선택한다. 일반적으로, 안전한 용매는 물과 같은 비독성 수성 용매, 및 물에 용해성 또는 혼화성인 다른 비독성 용매이다. 적합한 수성 용매는 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜(예컨대, PEG 400, PEG 300) 등, 및 이의 혼합물을 포함한다. 또한, 제형은 완충제, 결합제, 안정화제, 소포제, 계면활성제, 습윤제, 윤활제, 유화제, 현탁제, 보존제, 산화방지제, 불투명화제, 활택제, 가공보조제, 착색제, 감미제, 향미제, 방향제 및 기타 약물(즉, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학 조성물)의 안정한 또는 우아한 외양을 제공하거나 약학적 산물(즉, 약제)의 제조를 돕는 기타 공지된 첨가제를 하나 이상 포함할 수 있다.
결합제는 응집(cohesive) 품질을 제공하며, 예를 들어 알긴산 및 이의 염; 셀룰로스 유도체, 예를 들면 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스(예컨대, 메토셀(Methocel, 등록상표)), 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스(예컨대, 클루셀(Klucel, 등록상표)), 에틸셀룰로스(예컨대, 에토셀(Ethocel, 등록상표)), 및 미세결정질 셀룰로스(예컨대, 아비셀(Avicel, 등록상표)); 미세결정질 덱스트로스; 아밀로스; 마그네슘 알루미늄 실리케이트; 산성 다당류(polysaccharide acid); 벤토나이트; 젤라틴; 폴리비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체; 크로스포비돈; 포비돈; 전분; 사전-젤라틴화된(사전-젤라틴화된) 전분; 트라가캔쓰(tragacanth), 덱스트린, 당류, 예컨대 수크로스(예컨대, 다이팩(Dipac, 등록상표)), 글루코스, 덱스트로스, 당밀, 만니톨, 소르비톨, 자일리톨(예컨대, 자일리탭(Xylitab, 등록상표)), 및 락토오스; 천연 또는 합성 검, 예컨대 아카시아, 트라가캔쓰, 가티 검, 이사폴(isapol) 겉껍질의 점액, 폴리비닐피롤리돈(예컨대, 폴리비돈(Polyvidone, 등록상표) CL, 콜리돈(Kollidon, 등록상표) CL, 폴리플라스돈(Polyplasdone, 등록상표) XL-10), 라취 아라보갈락탄, 비검(Veegum, 등록상표), 폴리에틸렌 글리콜, 왁스, 나트륨 알기네이트 등을 포함한다. 일반적으로, 20 내지 70%의 결합제 수준이, 분말-충전된 젤라틴 캡슐에 사용된다. 정제 제형에서 결합제 이용 수준은, 직접 압축, 습윤 과립화, 롤러 압밀(compaction), 또는 다른 부형제(예컨대, 그 자체로 보통의 결합제로 기능할 수 있는 충전제)의 사용에 따라 달라진다. 당분야 제조자가 제형에 대한 결합제 수준을 결정할 수 있지만, 정제 제형에서는 70% 이하의 결합제 이용 수준이 통상적이다.
제형은 통상적인 용해 및 혼합 절차를 이용해 제조될 수 있다. 예컨대, 벌크 약물 성분(즉, 본 발명의 화합물 또는 이 화합물의 안정화된 형태(예컨대, 사이클로덱스트린 유도체 또는 다른 공지된 착화제와의 착물))은 전술된 하나 이상의 부형제의 존재 하에 적합한 용매에 용해된다. 본 발명의 화합물은 일반적으로 용이하게 조절가능한 약물 투여량을 제공하고 환자의 처방된 요법에 맞는 약학적 투여 형태로 조제된다.
적용하기 위한 약학 조성물(또는 제형)은 약물 투여에 사용되는 방법에 따라 다양한 방식으로 포장될 수 있다. 일반적으로, 분배용 물품은 적합한 형태의 약학 조성물이 담겨 있는 용기를 포함한다. 적합한 용기는 당업자에게 공지되어 있고, 병(플라스틱 및 유리), 사쉐, 앰플, 플라스틱 백, 금속 실린더 등과 같은 소재를 포함한다. 또한, 용기는 패키지의 내용물에 부주의한 접근을 방지하기 위해 손댐방지 어셈블리를 포함할 수도 있다. 또한, 용기는 용기의 내용물을 기재한 라벨이 부착된다. 또한, 상기 라벨은 적절한 경고를 포함한다.
본 발명의 화합물의 약학 조성물은 다양한 투여 경로 및 종류로 제조할 수 있다. 예컨대, 목적하는 순도를 갖는 화학식 I의 화합물을 경우에 따라 약학적으로 허용가능한 희석제, 담체, 부형제 또는 안정화제와 혼합하여(문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences(1980) 16th edition, Osol, A. Ed.] 참고), 동결건조 제형, 밀링된 분말 또는 수용액 형태로 제조할 수 있다. 상온에서 적합한 pH 및 바람직한 정도의 순도에서 생리적으로 허용가능한 담체, 즉 이용되는 투여량 및 농도에서 수혜자에게 비독성인 담체와 혼합하여 제형화할 수 있다. 상기 제형의 pH는 주로 화합물의 특정 용도 및 농도에 따라 달라지지만, 약 3 내지 약 8 범위일 수 있다. pH 5의 아세테이트 완충액 중의 제형이 적합한 실시양태이다.
상기 화합물은 보통 고체 조성물, 동결건조 제형 또는 수성 용액으로 보관될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은, 즉 투여량, 농도, 스케줄, 과정, 비히클 및 투여 경로가 우수한 의학적 관례와 일치하는 방식으로 조제, 용량화 및 투여될 수 있다. 이러한 상황에서 고려해야 하는 요인으로는 치료할 특정 장애, 치료할 특정 포유동물, 각 환자의 임상 증상, 장애의 원인, 제제의 전달 부위, 투여 방법, 투여 스케줄, 의료업자에게 공지된 기타 요인을 포함한다. 투여되는 화합물의 "치료 효과량"은 이러한 고려사항을 따를 것이며, 과증식성 장애를 개선 또는 치료하는데 필요한 최소량이다.
일반적 처방으로서, 복용량 당 비경구 투여되는 억제제의 초기 약학적 유효량은 약 0.01 내지 100 mg/kg 범위, 즉 약 0.1 내지 20 mg/환자 체중 kg/일이고, 사용되는 화합물의 전형적인 초기 범위는 0.3 내지 15 mg/kg/일이다.
허용가능한 희석제, 담체, 부형제 및 안정화제는 이용되는 투여량 및 농도에서 수혜자에게 비독성이고, 예컨대 인산염, 구연산염 및 다른 유기산과 같은 완충액; 아스코르브산 및 메티오닌을 비롯한 산화방지제; 보존제(예컨대, 옥타데실다이메틸벤질 암모늄 클로라이드; 헥사메토늄 클로라이드; 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드; 페놀, 부틸 또는 벤질 알코올; 알킬 파라벤, 예컨대 메틸 또는 프로필 파라벤; 카테콜; 레조시놀; 사이클로헥산올; 3-펜탄올; 및 m-크레졸); 저분자량(약 10개 잔기 미만) 폴리펩타이드; 단백질, 예컨대 혈청 알부민, 젤라틴 또는 면역글로불린; 친수성 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈; 아미노산, 예컨대 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌 또는 리신; 단당류, 이당류 및 다른 탄수화물, 예컨대 글루코오스, 만노오스 또는 덱스트린; 킬레이트제, 예컨대 EDTA; 당, 예컨대 수크로오스, 만니톨, 트레할로스 또는 소르비톨; 염형성 짝이온, 예컨대 나트륨; 금속 착물(예컨대, Zn-단백질 착물); 및/또는 비이온 계면활성제, 예컨대 트윈(TWEEN, 상표명), 플루로닉스(PLURONICS, 상표명) 또는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 포함한다. 본원에 기술된 고체 투여 형태에 사용하기에 적합한 담체는, 비제한적으로 아카시아, 젤라틴, 콜로이드성 규소 다이옥사이드, 칼슘 글리세로포스페이트, 칼슘 락테이트, 말토덱스트린, 글리세린, 마그네슘 실리케이트, 나트륨 카세이네이트, 대두 레시틴, 나트륨 클로라이드, 삼칼슘 포스페이트, 이칼륨 포스페이트, 나트륨 스테아로일 락틸레이트, 카라기난, 모노글리세라이드, 다이글리세라이드, 사전-젤라틴화된 전분, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 스테아레이트, 수크로스, 미세결정질 셀룰로스, 락토오스, 만니톨 등을 포함한다. 본원에 기술된 고체 투여 형태에 사용하기에 적합한 충전제는, 비제한적으로 락토오스, 탄산 칼슘, 칼슘 포스페이트, 이염기성 칼슘 포스페이트, 칼슘 설페이트, 미세결정질 셀룰로스, 셀룰로스 분말, 덱스트로스, 덱스트레이트, 덱스트란, 전분, 사전-젤라틴화된 전분, 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC), 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 스테아레이트(HPMCAS), 수크로스, 자일리톨, 락티톨, 만니톨, 소르비톨, 나트륨 클로라이드, 폴리에틸렌 글리콜 등을 포함한다.
활성 약학적 성분은 또한 코아세르베이션 기술 또는 계면 중합 등에 의해 제조된 마이크로캡슐, 예컨대 각각 하이드록시메틸셀룰로스 또는 젤라틴-마이크로캡슐 및 폴리-(메틸메타크릴레이트) 마이크로캡슐, 콜로이드성 약물 전달 시스템(예컨대, 리포좀, 알부민 미소구, 마이크로유화액, 나노입자 및 나노캡슐) 또는 마크로유화액에 포획될 수 있다. 이러한 기술은 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995)]; 문헌[Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pa. 1975]; 문헌[Libetman, H. A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980]; 및 문헌[Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Willins 1999)]에 개시되어 있다.
화학식 I의 화합물의 지속 방출형 제제가 제조될 수 있다. 지속 방출 제제의 적합한 예로는 매트릭스가 성형 물품 형태, 예컨대 필름 또는 마이크로캡슐인, 화학식 I의 화합물을 함유하는 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스를 포함한다. 지속 방출형 매트릭스의 예는 폴리에스터, 하이드로겔(예컨대, 폴리(2-하이드록시에틸-메타크릴레이트) 또는 폴리(비닐 알코올)), 폴리락타이드(미국 특허 제 3,773,919 호), L-글루탐산과 감마-에틸-L-글루타메이트의 공중합체, 비-분해성 에틸렌-비닐 아세테이트, 분해성 락트산-글리콜산 공중합체, 예컨대 루프론 디폿(LUPRON DEPOT, 상표명)(락트산-글리콜산 공중합체와 류프롤라이드 아세테이트로 구성된 주사성 미소구) 및 폴리-D-(-)-3-하이드록시부티르산을 포함한다.
상기 제형은 본 명세서에서 상술한 투여 경로에 적합한 것을 포함한다. 상기 제형은 단위 투여 형태로 편리하게 제공될 수 있고 약학 분야에 공지된 임의의 방법으로 제조할 수 있다. 기술 및 제형은 일반적으로 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA]에서 찾을 수 있다. 이러한 방법은 하나 이상의 보조 성분을 함유하는 담체와 활성 성분을 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 활성 성분과 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 이 둘 모두를 균일하게 친밀하게 회합시키고, 그 다음 필요하면 산물을 성형하여 제조한다.
경구 투여에 적합한 화학식 I의 화합물의 제형은 소정량의 화학식 I의 화합물을 각각 함유하는 환제, 캡슐, 사쉐 또는 정제와 같은 개별 단위로 제조할 수 있다. 압축 정제는 경우에 따라 결합체, 윤활제, 비활성 희석제, 보존제, 계면활성제 또는 분산제와 혼합한, 분말 또는 과립과 같은 자유 유동 형태의 활성 성분을 적합한 기계로 압축하여 제조할 수 있다. 성형 정제는 분말화된 활성 성분을 비활성 액체 희석제로 습윤화시킨 혼합물을 적합한 기계에서 성형하여 제조할 수 있다. 정제는 임의적으로 코팅하거나 스코어링할 수 있고, 임의적으로 활성 성분의 저속 방출 또는 조절 방출을 제공하도록 조제한다. 정제, 트로키, 로젠지, 수성 또는 오일 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 유화액, 경질 또는 연질 캡슐, 예컨대 젤라틴 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르는 경구용으로 제조할 수 있다. 경구용으로 의도된 화학식 I의 화합물의 제형은 약학 조성물의 제조에 대해 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조할 수 있고, 이러한 조성물은 감미제, 방향제, 착색제 및 보존제를 비롯한 하나 이상의 제제를 함유하여 맛좋은 제제를 제공할 수 있다. 활성 성분을 함유하는 정제는 이 정제의 제조에 적합한 비독성 약학적으로 허용가능한 부형제와 혼합된 것이 적당하다. 이러한 부형제로는, 예컨대 비활성 희석제, 예컨대 탄산 칼슘 또는 탄산 나트륨, 락토오스, 칼슘 또는 나트륨 포스페이트; 과립화 및 붕해제, 예컨대 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예컨대 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 활석일 수 있다. 정제는 비코팅되거나 또는 마이크로캡슐화를 비롯한 공지의 기술로 코팅하여 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시키고 장기간 동안 지속적인 작용을 제공할 수 있다. 예컨대, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 다이스테아레이트와 같은시간 지연 물질을 단독으로 또는 왁스와 함께 사용할 수 있다.
"붕괴제" 또는 "붕해제"는 성분의 분열(breakup) 또는 붕괴를 촉진시킨다. 붕괴제의 예는 전분, 예를 들면 천연 전분, 예컨대 옥수수 전분 또는 감자 전분, 사전-젤라틴화된 전분, 예컨대 내셔널(National) 1551 또는 아미젤(Amijel, 등록상표) 또는 나트륨 전분 글리콜레이트, 예컨대 프로모겔(Promogel, 등록상표) 또는 익스플로탭(Explotab, 등록상표); 셀룰로스, 예컨대 목재, 메틸결정질 셀룰로스, 예컨대 아비셀(Avicel, 등록상표), 엘셈(Elceme, 등록상표), 엠코셀(Emcocel, 등록상표), 비바셀(Vivacel, 등록상표), 밍티아(Ming Tia, 등록상표) 및 솔카-플록(Solka-Floc, 등록상표), 메틸셀룰로스, 크로스카멜로스, 또는 가교결합된 셀룰로스, 예컨대 가교결합된 나트륨 카복시메틸셀룰로스(에이씨-다이-솔(Ac-Di-Sol, 등록상표), 가교결합된 카복시메틸셀룰로스, 또는 가교결합된 크로스카멜로스; 가교결합된 전분, 예컨대 나트륨 전분 글리콜레이트; 가교결합된 중합체, 예컨대 크로스포비돈, 가교결합된 폴리비닐피롤리돈, 알기네이트, 예를 들면 알긴산 또는 알긴산 염, 예컨대 나트륨 알기네이트, 점토, 예컨대 비검(등록상표) HV(마그네슘 알루미늄 실리케이트), 검, 예컨대 한천, 구아, 로커스트 콩, 카라야, 펙틴, 또는 트라가캔쓰, 나트륨 전분 글리콜레이트, 벤토나이트, 천연 스폰지, 계면활성제, 수지, 예컨대 양이온-교환 수지, 감귤 펄프, 나트륨 라우릴 설페이트, 전분과 조합된 나트륨 라우릴 설페이트 등을 포함한다.
분산제 및/또는 "점도 조절제"는, 액체 매질을 통한 약물의 확산 및 균질성, 과립화 방법 또는 배합 방법을 제어하는 물질을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 이러한 제제는 또한 매트릭스의 코팅 또는 침식의 유효성을 촉진한다. 확산 촉진제/분산제의 예는, 예컨대 친수성 중합체, 전해질, 트윈(Tween, 등록상표) 60 또는 80, PEG, 폴리비닐피롤리돈(PVP; 플라스돈(Plasdone, 등록상표)으로도 상업적으로 공지됨), 및 탄수화물계 분산제 예컨대, 예를 들어, 하이드록시프로필 셀룰로스(예컨대, HPC, H--PC-SL, 및 HPC-L), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(예컨대, HPMC K100, RPMC K4M, HPMC K15M, 및 HPMC K100M), 카복시메틸셀룰로스 나트륨, 메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 스테아레이트(HPMCAS), 비결정질 셀룰로스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 트라이에탄올아민, 폴리비닐 알코올(PVA), 비닐 피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체(S630); 에틸렌 옥사이드 및 폼알데하이드와의 4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)-페놀 중합체(타이록사폴로도 공지됨), 폴리옥사머(예컨대, 플루로닉스(Pluronics, 등록상표); 이는, 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 블록 공중합체임); 및 폴리옥사민(예컨대, 폴리옥사민(Poloxamine, 등록상표)으로도 공지된 테트로닉(Tetronic) 908, 등록상표); 이는, 에틸렌다이아민에 프로필렌 옥사이드 및 에틸렌 옥사이드를 순차적으로 첨가하여 유도된 4작용성 블록 공중합체임(미국 뉴저지주 파시파니 소재의 바스프 코포레이션(BASF Corporation))), 폴리비닐피롤리돈 K12, 폴리비닐피롤리돈 K17, 폴리비닐피롤리돈 K25, 또는 폴리비닐피롤리돈 K30, 폴리비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체(S-630), 폴리에틸렌 글리콜(예컨대, 이러한 폴리에틸렌 글리콜은 약 300 내지 약 6000, 또는 약 3350 내지 약 4000, 또는 약 7000 내지 약 5400의 분자량을 가질 수 있음), 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 폴리소르베이트-80, 나트륨 알기네이트, 검, 예컨대 트라가캔쓰 검, 아카시아 검, 구아 검, 잔탄, 예컨대 잔탄 검, 당류, 셀룰로스류, 예컨대, 예컨대 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 폴리소르베이트-80, 나트륨 알기네이트, 폴리에톡실화된 소르비탄 모노라우레이트, 폴리에톡실화된 소르비탄 모노라우레이트, 포비돈, 카보머, 폴리비닐 알코올(PVA), 알기네이트, 키토산 및 이들의 좋바을 포함한다. 셀룰로스 또는 트라이에틸 셀룰로스와 같은 가소제는 분산제로도 사용될 수 있다. 리포좀성 분산액 및 자가-유화 분산액에 특히 유용한 분산제는 다이미리스토일 포스파티딜 콜린, 계란으로부터 유래한 천연 포스파티딜 콜린, 계란으로부터 유래한 천연 포스파티딜 글리세롤, 콜레스테롤 및 이소프로필 미리스테이트이다.
"윤활제" 및 "활택제"는, 물질의 부착 또는 마찰을 방지하거나, 감소시키거나, 억제하는 화합물이다. 예시적인 윤활제는, 예를 들어 스테아르산, 수산화 칼슘, 활석, 나트륨 스테아릴 루머레이트, 탄화수소, 예컨대 미네랄 오일, 또는 수소화된 식물유, 예컨대 수소화된 대두유(스테로텍스(Sterotex, 등록상표)), 고차 지방산 및 이의 알칼리 금속 및 알칼리 토금속(예컨대, 알루미늄, 칼슘, 마그네슘, 아연) 염, 스테아르산, 나트륨 스테아레이트, 글리세롤, 활석, 왁스, 스테아로웨트(Stearowet, 등록상표), 붕산, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트, 나트륨 클로라이드, 류신, 폴리에틸렌 글리콜(예컨대, PEG4000) 또는 메톡시폴리에틸렌 글리콜, 예컨대 카보왁스(Carbowax, 상표명), 나트륨 올레이트, 나트륨 벤조에이트, 글리세릴 베헤네이트, 폴리에틸렌 글리콜, 마그네슘 또는 나트륨 라우릴 설페이트, 콜로이드성 실리카, 예컨대 실로이드(Syloid, 등록상표), 카브-오-실(Cab-O-Sil, 등록상표), 전분, 예컨대 옥수수 전분, 실리콘 오일, 계면활성제 등을 포함한다.
눈 또는 다른 외부 조직, 예컨대 입 및 피부의 치료를 위해, 제형은 활성 성분(들)을 예컨대 0.075 내지 20 중량%의 양으로 함유하는 국부 연고 또는 크림으로 적용되는 것이 바람직할 수 있다. 연고로 조제될 때, 활성 성분은 파라핀계 또는 수혼화성 연고 베이스와 함께 이용될 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 수중유 크림 베이스와 함께 크림으로 조제될 수 있다. 필요한 경우, 크림 베이스의 수성 상은 다가 알코올, 즉 하이드록실 기가 2개 이상인 알코올, 예컨대 프로필렌 글리콜, 부탄 1,3-다이올, 만니톨, 소르비톨, 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜(예컨대, PEG 400) 및 이의 혼합물을 포함할 수 있다. 국부 제형은 피부 또는 다른 환부를 통해 활성 성분의 흡수 또는 침투를 증강시키는 화합물을 적당하게 포함할 수 있다. 이러한 피부 침투 증강제의 예는 다이메틸 설폭사이드 및 관련 유사체를 포함한다. 본 발명의 유화액의 오일 상은 지방 또는 오일 또는 지방 및 오일과 함께 하나 이상의 유화제를 함유한 혼합물을 포함하는 공지된 성분으로부터 공지의 방식으로 구성될 수 있다. 친수성 유화제는 안정화제로 작용하는 친지성 유화제와 함께 포함되는 것이 바람직하다. 종합하면, 유화제(들)는 안정화제(들)와 함께 또는 안정화제 없이 소위 유화 왁스를 구성하고, 오일 및 지방과 함께 왁스는 크림 제형의 오일 분산 상을 형성하는 소위 유화 연고 베이스를 구성한다. 본 발명의 제형에 사용하기에 적합한 유화제 및 유화액 안정화제는 트윈(등록상표) 60, 스팬(Span, 등록상표) 80, 세토스테아릴 알코올, 벤질 알코올, 미리스틸 알코올, 글리세릴 모노-스테아레이트 및 나트륨 라우릴 설페이트를 포함한다.
화학식 I의 화합물의 수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합된 활성 물질을 함유한다. 이러한 부형제로는 현탁제, 예컨대 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 크로스카멜로오스, 포비돈, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 검 트라가칸트 및 검 아카시아 및 분산제 또는 습윤제, 예컨대 천연 포스파타이드(예컨대, 레시틴), 지방산과 알킬렌 옥사이드의 축합 산물(예컨대, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 장쇄 지방족 알코올과 에틸렌 옥사이드의 축합 산물(예컨대, 헵타데카에틸렌옥시세탄올), 지방산과 헥시톨 무수물 유래의 부분 에스터와 에틸렌 옥사이드의 축합 산물(예컨대, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트)을 포함한다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 보존제, 예컨대 에틸 또는 n-프로필 p-하이드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 방향제 및 하나 이상의 감미제, 예컨대 수크로오스 또는 사카린을 함유할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 약학 조성물은 멸균 주사성 제제, 예컨대 멸균 주사성 수성 또는 유성 현탁액 형태일 수 있다. 이 현탁액은 앞에서 언급한 적합한 분산제 또는 습윤화제 및 현탁화제를 이용하여 공지된 기술에 따라 제조할 수 있다. 멸균 주사성 제제는 또한 비독성의 비경구 허용가능한 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사성 용액 또는 현탁액, 예컨대 1,3-부탄다이올 중의 용액이거나, 또는 동결건조 분말로 제조될 수 있다. 이용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 사용될 수 있다. 또한, 멸균 고정 오일은 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로 이용될 수 있다. 이 목적을 위해, 합성 모노글리세라이드 또는 다이글리세라이드를 포함하는 모든 상표의 고정 오일이 이용될 수 있다. 또한, 지방산, 예컨대 올레산이 마찬가지로 주사제의 제조에 이용될 수 있다.
단일 투여 형태를 제조하기 위해 담체 물질과 배합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료받는 숙주 및 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 예컨대, 인간에게 경구 투여하려는 지속-방출 제형은, 총 조성물의 약 5 내지 약 95 중량%로 변할 수 있는 적당하고 편리한 양의 담체 물질과 함께, 약 1 내지 1000 mg의 활성 물질을 함유할 수 있다. 이 약학 조성물은 투여 시 쉽게 측정가능한 양을 제공하도록 제조할 수 있다. 예컨대, 정맥 내 주입용으로 제조된 수용액은 용액 1 ml당 활성 성분 약 3 내지 500 ㎍을 함유하여 약 30 ml/hr 속도의 적합한 용량이 주입될 수 있다.
비경구 투여에 적합한 제형은, 산화방지제, 완충액, 세균발육정지제, 및 의도된 수용체의 혈액과 등장성으로 만드는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 주사 용액; 및 현탁제 및 증점제를 함유할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액을 포함한다.
또한, 눈에 국부 투여하기에 적합한 제형은 적합한 담체, 특히 활성 성분의 수성 용매에 활성 성분이 용해되거나 현탁된 점안제를 포함한다. 이러한 제형에서 활성 성분은 약 0.5 내지 20 중량%, 예컨대 약 0.5 내지 10 중량% 농도, 예컨대 약 1.5 중량%의 농도로 존재하는 것이 바람직하다.
입에 국부 투여하기에 적합한 제형은 방향성 베이스, 보통 수크로오스 및 아카시아 또는 트라가칸트에 활성 성분을 함유하는 로젠지; 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로오스 및 아카시아와 같은 비활성 베이스 중에 활성 성분을 함유하는 파스틸; 및 적합한 액체 담체에 활성 성분을 함유하는 구강세정제를 포함한다.
직장 투여용 제형은, 예컨대 코코아 버터 또는 살리실레이트를 함유하는 적합한 베이스와 함께 좌약으로 제공될 수 있다.
폐내 또는 비강 투여에 적합한 제형은 입자 크기가 예컨대 0.1 내지 500 마이크론 범위(예컨대, 0.5, 1, 30 마이크론, 35 마이크론 등과 같은 마이크론 증분으로 0.1 내지 500 마이크론 범위의 입자 크기를 포함함)이고, 비강을 통한 급속 흡입 또는 폐포낭에 도달하도록 구강을 통한 흡입에 의해 투여된다. 적합한 제형은 활성 성분의 수성 또는 오일 용액을 포함한다. 에어로졸 또는 무수 분말 투여에 적합한 제형은 통상의 방법에 따라 제조할 수 있고, 이하에 기술된 장애를 치료 또는 예방하는데 지금까지 사용된 화합물과 같은 다른 치료제와 함께 전달될 수 있다.
질 투여에 적합한 제형은 활성 성분 외에 당업자에게 적합한 것으로 공지된 담체를 함유하는 페사리, 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 포움 또는 스프레이 제형으로 제공될 수 있다.
상기 제형은 단위 용량 또는 다회 용량 용기, 예컨대 밀봉된 앰플 및 바이알에 포장될 수 있고, 사용 직전에 주사를 위해 멸균 액체 담체, 예컨대 물의 첨가만을 필요로 하는 동결건조 상태로 보관될 수 있다. 임시 주사 용액 및 현탁액은 앞서 기술된 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로 제조된다. 바람직한 단위 투약 제형은 위에서 언급한 활성 성분의 1일 용량 또는 단위 1일 분할용량이나 이의 적합한 분획을 함유하는 제형이다.
또한, 본 발명은 상기 정의된 하나 이상의 활성 성분을 수의학용 담체와 함께 함유하는 수의학용 조성물을 제공한다. 수의학용 담체는 조성물 투여 목적에 유용한 물질이고, 수의학적으로 비활성이거나 허용가능하고 활성 성분과 융화성인 고체, 액체 또는 기체 물질일 수 있다. 이러한 수의학용 조성물은 비경구, 경구 또는 임의의 다른 바람직한 경로를 통해 투여될 수 있다.
병용 요법
화학식 I의 화합물을 단독으로 또는 다른 치료제와 함께 본원에 기재된 질환 또는 장애, 예컨대 염증 또는 과증식 장애(예컨대, 암)를 치료하는데 이용할 수 있다. 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 약학적 복합 제형 또는 병용 요법과 같은 투여 섭생으로, 항 염증 또는 항-과증식 특성을 갖거나 염증, 면역 반응 장애 또는 과증식 장애(예컨대, 암)를 치료하는데 유용한 추가의 제 2 치료 화합물과 함께 배합된다. 추가의 치료제는 Bcl-2 억제제, Btk 억제제, JAK 억제제, 항-CD20 항체, 항-염증제, 면역조절제, 화학치료제, 세포자멸사-개선제, 향신경제, 심혈관질환 치료제, 간질환 치료제, 항-바이러스제, 혈액 장애 치료제, 당뇨병 치료제, 면역결핍 장애 치료제일 수 있다. 제 2 치료제는 NSAID 항-염증제일 수 있다. 제 2 치료제는 화학치료제일 수 있다. 약학적 복합 제형 또는 투여 섭생의 제 2 화합물은 서로 악영향을 미치지 않도록 화학식 I의 화합물에 보충 활성을 나타내는 것이다. 이러한 화합물은 의도한 목적에 효과적인 양으로 함께 적당하게 존재한다. 하나의 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구 약물을 화학치료제, 예컨대 NSAID와 함께 포함한다.
병용 요법은 동시 또는 순차적 섭생으로 투여될 수 있다. 순차적으로 투여될 때, 복합물은 2회 이상의 투여로 투여될 수 있다. 병용 투여는 별도의 제형 또는 단일 약학 조성물의 공동투여, 및 임의의 순서로의 연속 투여를 포함하고, 이때 두 활성제(또는 모든 활성제)가 각각의 생물학적 활성을 동시에 발휘하는시간 간격을 두는 것이 바람직하다.
상기 임의의 동시투여 제제의 적합한 투여량은 현재 사용되는 양이고, 새로 동정된 제제 및 다른 치료제 또는 치료의 복합 작용(상승작용)으로 인해 저하될 수 있다.
병용 요법은 "상승 효과"를 제공하고 "상승 효과"를 증명할 수 있다(즉, 화합물을 별도로 사용하여 수득되는 효과의 합보다 활성 성분을 함께 사용할 때 더 큰 효과를 달성할 수 있다). 상승 효과는, 활성 성분이 (1) 동시조제되고 조합된 단위 투약 제형으로 동시에 투여 또는 전달될 때; (2) 별도의 제형으로 교대로 또는 병행해서 전달될 때; 또는 (3) 일부 다른 섭생으로 달성될 수 있다. 교대 요법으로 전달될 때, 상승 효과는 화합물이, 예컨대 다른 주사기로 다른 주입에 의해, 별개의 환제 또는 캡슐로 또는 분리 주입으로 연속해서 투여 또는 전달될 때 달성될 수 있다. 일반적으로, 교대 요법 동안, 각 활성 성분의 유효 투여량은 연속, 즉 계대로 투여되는 반면, 병용 요법에서는 2개 이상의 활성 성분의 유효 투여량이 함께 투여된다.
요법의 특정한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구 약물은 본원에 기재된 바와 같은 다른 치료제, 호르몬제 또는 항체 제제와 조합되기도 하고, 수술 요법 및 방사선요법과 조합될 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 병용 요법은 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구 약물의 투여, 및 하나 이상의 다른 암 치료 방법의 이용을 포함한다. 화학식 I의 화합물(들) 및 다른 약학적 활성 화학치료제(들)의 양 및 상대적 투여 타이밍은 바람직한 병용 치료 효과를 달성하도록 선택한다.
화학식 I의 화합물의 대사물질
또한, 본 발명의 범위에는 본원에 기재된 화학식 I의 생체 내 대사 산물이 포함된다. 이 산물은, 예컨대 투여된 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아마이드화, 탈아마이드화, 에스터화, 탈에스터화, 마이클 부가 역반응, 효소 절단 등으로부터 산출될 수 있다. 따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 대사물질, 예컨대 본 발명의 화합물을 이의 대사 산물을 산출하기에 충분한시간 동안 포유동물과 접촉시키는 것을 포함하는 방법에 의해 생성되는 화합물을 포함한다.
대사물질은 전형적으로 본 발명의 화합물의 방사능표지된(예컨대, 14C 또는 3H) 동위원소를 제조하는 단계, 이것을 동물, 예컨대 래트, 마우스, 기니 피그, 원숭이 또는 사람에게 검출가능한 용량(예컨대, 약 0.5 mg/kg 초과)으로 비경구적으로 투여하는 단계, 충분한시간 동안(예컨대, 약 30초 내지 30시간) 대사가 일어나도록 하는 단계, 및 이의 전환 산물을 소변, 혈액 또는 다른 생물학적 시료로부터 단리하는 단계에 의해 동정된다. 이 산물은 표지되어 있기 때문에 쉽게 단리된다(다른 것은 대사물질에 남아있는 에피토프에 결합할 수 있는 항체를 이용하여 단리한다). 대사물질의 구조는 통상의 방식, 예컨대 MS, LC/MS 또는 NMR 분석으로 측정한다. 일반적으로, 대사물질의 분석은 당업계에 공지된 통상의 약물 대사 연구와 같은 방식으로 수행한다. 대사물질은 생체 내에서 다르게 발견되지 않는 한, 본 발명의 화합물의 치료적 용량에 대한 진단 분석에 유용할 수 있다.
물품의 제조
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 전술한 질환 및 장애의 치료에 유용한 물질을 함유하는 제조 물품 또는 "키트"가 제공된다. 하나의 실시 양태에서, 이 키트는 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 용매화물, 대사물질 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 함유하는 용기를 포함한다. 키트는 또한 라벨 또는 패키지 동봉물을 용기 위에 또는 용기에 결합시켜 포함한다. "패키지 동봉물"이라는 용어는, 치료 제품의 상업적 패키지에 통상적으로 포함되는 설명서로서, 이 치료 제품의 사용에 관한 지시, 사용법, 투여량, 투여법, 금기 및/또는 경고를 포함하는 설명서를 의미하는 것이다. 적합한 용기는, 예컨대 병, 바이알, 주사기, 블리스터 팩 등을 포함한다. 용기는 유리 또는 플라스틱과 같은 다양한 소재로 형성될 수 있다. 용기는 증상의 치료에 효과적인 화학식 I의 화합물 또는 이의 제형을 보유할 수 있고 멸균 접근 입구를 가질 수 있다(예컨대, 용기는, 피하 주사 바늘로 찌를 수 있는 스토퍼를 보유한 바이알 또는 정맥 내 용액 백일 수 있다). 조성물 중의 하나 이상의 활성제는 화학식 I의 화합물이다. 라벨 또는 패키지 동봉물은 선택한 증상, 예컨대 암을 치료하는데 조성물이 사용된다는 것을 나타낸다. 또한, 라벨 또는 패키지 동봉물은 치료할 환자가 과증식 장애, 신경 변성, 심장 비대, 통증, 편두통 또는 신경외상 질환 또는 사태와 같은 장애를 가진 자임을 나타낼 수 있다. 하나의 실시양태에서, 라벨 또는 패키지 동봉물은 화학식 I의 화합물을 함유하는 조성물이 비정상 세포 증식으로부터 초래되는 장애를 치료하는데 사용될 수 있다는 것을 나타낸다. 또한, 라벨 또는 패키지 동봉물은 조성물이 다른 장애를 치료하는데 사용될 수 있음을 나타낼 수도 있다. 다르게는, 또는 추가로, 제조 물품은 약학적으로 허용가능한 완충액, 예컨대 세포발육정지성 주사용수(BWFI), 인산염-완충 식염수, 링거액 및 덱스트로스 용액을 함유하는 제 2 용기를 포함할 수 있다. 또한, 상업적 및 사용자 견지에서 바람직한 다른 재료, 예컨대 다른 완충액, 희석제, 필터, 주사바늘 및 주사기를 포함할 수 있다.
상기 키트는 추가로 화학식 I의 화합물의 투여에 대한 안내서, 및 존재하는 경우, 제 2 약학 조성물을 포함할 수 있다. 예컨대, 키트가 화학식 I의 화합물을 함유하는 제 1 조성물 및 제 2 약학 조성물을 포함하는 경우, 키트는 추가로 치료가 필요한 환자에게 제 1 및 제 2 약학 조성물을 동시, 연속 또는 분할 투여하는 것에 대한 설명서를 포함할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 상기 키트는 화학식 I의 화합물의 고체 경구 형태, 예컨대 정제 또는 캡슐을 전달하기에 적합하다. 이러한 키트는 다수의 단위 투여량을 포함하는 것이 바람직하다. 이러한 키트는 투여량이 의도한 사용 순서대로 배열되어 있는 카드를 포함할 수 있다. 이러한 카드의 한 예는 "블리스터 팩"이다. 블리스터 팩은 포장 산업에 공지되어 있고 약학적 단위 투여 형태를 포장하는데 널리 사용된다. 필요한 경우, 기억 보조자가 예컨대 수, 문자 또는 다른 표식 형태로 또는 투여량이 투여될 수 있는 치료 스케줄의 날짜를 표시한 달력 동봉물로 구비될 수 있다.
하나의 실시양태에 따르면, 상기 키트는 (a) 화학식 I의 화합물이 담겨있는 제 1 용기; 및 임의적으로 (b) 항-과증식 활성이 있는 제 2 화합물을 포함하는 제 2 약학 조성물이 담겨있는 제 2 용기를 포함할 수 있다. 다르게는, 또는 추가로 키트는 약학적으로 허용가능한 완충액, 예컨대 세균발육정지성 주사용수(BWFI), 인산염 완충 식염수, 링거액 및 덱스트로스 용액을 함유하는 제 3 용기를 포함할 수 있다. 추가로, 상업적 및 사용자 견지에서 바람직한, 다른 완충액, 희석제, 필터, 주사바늘 및 주사기를 비롯한 다른 재료를 추가로 포함할 수 있다.
키트가 화학식 I의 조성물 및 제 2 치료제를 함유하는 다른 특정한 실시양태에서, 키트는 각 조성물을 담기 위한 용기, 예컨대 분할된 병 또는 분할된 호일 패킷을 포함할 수 있지만, 각 조성물은 미분할된 단일 용기에 담겨있을 수도 있다. 일반적으로, 키트는 각 성분의 투여에 대한 지시를 포함한다. 키트 형태는 각 성분이 상이한 투여 형태(예컨대, 경구 및 비경구)로 투여되는 것이 바람직하거나, 상이한 투약 간격으로 투여될 때, 또는 제형의 각 성분의 역가가 주치의 처방이 필요할 때 특히 유리하다.
화학식 I의 화합물의 제조
화학식 I의 화합물은 화학 분야에 널리 공지된 것과 유사한 공정을 포함하는 합성 경로에 의해, 특히 본 명세서에 포함된 설명 및 다른 헤테로사이클에 대해 본원에 참고로서 인용된 문헌(문헌[Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Editors Katritzky and Rees, Elsevier, 1997, e.g. Volume 3]; 문헌[Liebigs Annalen der Chemie,(9):1910-16,(1985)]; 문헌[Helvetica Chimica Acta, 41:1052-60,(1958)]; 및 문헌[Arzneimittel-Forschung, 40(12):1328-31,(1990)] 참고, 이들 각각을 명시적으로 본원에 참고로 인용함)에 비추어 합성될 수 있다. 출발 물질은 일반적으로 알드리치 케미칼스(Aldrich Chemicals, 미국 위스콘신주 밀워키)와 같은 시판원에서 입수할 수 있거나 당업자에게 공지된 방법을 이용해 용이하게 제조할 수 있다(예컨대, 문헌[Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-23, Wiley, N.Y.(1967-2006) ed.] 또는 문헌[Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin](부록 포함)에 일반적으로 기술된 방법에 의해 제조될 수 있음)(또한, 바일슈타인(Beilstein) 온라인 데이터베이스를 통해서도 입수할 수 있음).
화학식 I의 화합물, 필요한 시약 및 중간체 합성에 유용한 합성 화학 전환 및 보호기 방법론(보호 및 탈보호)은 당분야에 공지되어 있고, 예를 들면 문헌[R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers(1989)]; 문헌[T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley and Sons(1999)] 및 문헌[L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons(1995)] 및 이의 후속 판에 기재된 것을 포함한다.
화학식 I의 화합물을 단독으로 제조하거나 또는 적어도 2개, 예컨대 5 내지 1000개의 화합물 또는 10 내지 100개의 화합물을 포함하는 화합물 라이브러리로 제조할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 라이브러리는 조합적 "분리 및 혼합(split and mix)" 접근법으로 제조하거나, 또는 용액상 또는 고상 화학을 이용하는 여러 병행 합성법 또는 당업자에게 공지된 절차에 의해 제조할 수 있다. 본 발명의 추가로 양태에 따르면 적어도 2개의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 화합물 라이브러리가 제공된다.
하기 실시예는 화학식 I의 화합물의 예시적 제조 방법을 제공한다. 당업자는 화학식 I의 화합물을 합성하는데 다른 합성 경로가 사용될 수 있음을 알 것이다. 특정 출발 물질 및 시약이 도 및 실시예에 도시되고 논의되지만, 다양한 유도체 및/또는 반응 조건을 제공하기 위해 다른 출발 물질 및 시약이 용이하게 대체될 수 있다. 또한, 기술된 방법에 의해 제조된 다수의 예시적 화합물은, 당업자에게 널리 공지된 통상적인 화학을 이용하고 본원에 비추어 추가로 개질될 수 있다.
화학식 I의 화합물을 제조하는데 있어서, 중간체의 원위(remote) 작용기(예컨대, 1급 또는 2급 아민)의 보호가 필요할 수 있다. 이러한 보호의 필요는 원위 작용기의 성질 및 제조방법의 조건에 따라 달라질 것이다. 적합한 아미노-보호기는 아세틸, 트라이플루오로아세틸, t-부톡시카보닐(Boc), 벤질옥시카보닐(CBz) 및 9-플루오렌일메틸렌옥시카보닐(Fmoc)을 포함한다. 이러한 보호의 필요는 당업자에 의해 쉽게 결정된다. 보호기 및 이의 사용에 대한 일반적인 설명은 문헌[T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991]을 참고한다.
달리 기재되지 않는 한, 당분야의 기술 이내의 질량 분광법, NMR, HPLC, 단백질 화학, 생화학, 재조합 DNA 기술 및 약물학의 통상적인 방법이 사용된다. 특정 정의가 제공되지 않는 한, 분석 화학, 합성 유기 화학 및 약물 및 약제 화학과 함께 사용되는 명명법 및 이의 실험식 절차 및 기술은 당분야에 공지된 것이다. 화학 합성, 화학 분석, 약제 제조, 배합 및 전달 및 환자 치료의 표준 기술이 사용될 수 있다. 예를 들어, 제조사의 명세 키트를 사용하거나, 당분야에 통상적으로 확립된 바와 같은 것을 사용하거나, 본원에 기술된 바와 같은 것을 사용하여 반응 및 정제 기술을 수행할 수 있다. 당분야에 널리 공지되고, 본원 명세서 전체에 걸쳐 인용되고 논의되는, 다양한 일반적이고 보다 구체적인 참고문헌에 기술된 통상적 방법이 일반적으로 수행될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 제조에 유용한 실험 절차, 중간체 및 시약은, 국제 특허 출원 공개 제 WO2011/140488 호; 미국 특허 출원 제 2012/0010191 호; 국제 특허 출원 공개 제 WO2013/067274 호; 미국 특허 출원 제 2013/0116235 호; 국제 특허 출원 공개 제 WO2013/067277 호; 미국 특허 출원 제 2013/0116245 호; 국제 특허 출원 공개 제 WO2013/067260 호; 미국 특허 출원 제 2013/0116262 호; 국제 특허 출원 공개 제 WO2013/067264 호; 미국 특허 출원 제 2013/0116246 호에서 발견할 수 있으며, 이들 전체를 본원에 참고로 인용한다.
일반 제조 절차
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스즈키(Suzuki)-유형 커플링 반응은, 화학식 I의 화합물 및 중간체(예컨대, A-3)의 고리에 부착되는 탄소-탄소 결합을 형성하는데 유용하다(문헌[Suzuki (1991) Pure Appl. Chem. 63:419-422]; 문헌[Miyaura and Suzuki (1979) Chem. Reviews 95(7):2457-2483]; 및 문헌[Suzuki (1999) J. Organometal. Chem. 576:147-168]). 스즈키 커플링은 헤테로아릴할라이드(예컨대, B-2 또는 B-4)와 보로네이트 에스터(예컨대, A-1 또는 A-2)의 팔라듐-매개된 교차 커플링 반응이다. 예를 들어, B-2를 약 1.5 당량의 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보롤란)과 합치고, 물 중의 1 몰 용액으로서의 약 3 당량의 탄산 나트륨 및 동일 부피의 아세토나이트릴에 용해시킬 수 있다. 촉매량 또는 그 이상의 저가(low valent) 팔라듐 시약, 예컨대 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 다이클로라이드를 가한다. 몇몇 경우, 칼륨 아세테이트를 탄산 나트륨 대신 사용하여, 수성 층의 pH를 조절한다. 이어서, 반응물을 마이크로파 반응기(바이오태지(Biotage) AB, 스웨덴의 웁살라) 내에서 압력 하에 약 140 내지 150℃로 10 내지 30분 동안 가열한다. 내용물을 에틸 아세테이트 또는 다른 유기 용매로 추출한다. 유기 층을 증발시킨 후, 붕소 에스터 A-1을 실리카 상에서 또는 역상 HPLC에 의해 정제할 수 있다. 치환기는 정의된 바와 같거나, 이의 보호된 형태 또는 전구체이다. 마찬가지로, 브로마이드 중간체 B-4를 붕소화시켜, A-2를 수득할 수 있다.
B-2 및 A-2, 또는 A-1 및 B-4의 스즈키 커플링에 의해 화학식 I의 화합물 또는 중간체 A-3을 수득한다. 보론산 에스터(또는 산)(1.5 당량) A-1 또는 A-2, 및 팔라듐 촉매, 예컨대 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(0.05 당량)을 아세토나이트릴 중의 할로 중간체(1 당량) B-2 또는 B-4와 1 M의 탄산 나트륨 수용액(아세토나이트릴과 동일 부피)의 혼합물에 가한다. 이 반응 혼합물을 마이크로파 내에서 약 150℃로 약 15분 동안 가열한다. LC/MS는 반응이 완료되었는지 또는 추가의시간 또는 시약이 필요한지를 보여준다. 이 혼합물에 물을 가하고, 침전된 생성물을 여과하고, HPLC로 정제하여, 생성물 A-3을 수득한다. 치환기는 정의된 바와 같거나, 이의 보호된 형태 또는 전구체일 수 있다. R5는, 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 중간체에 유용한 알킬 또는 아릴과 같은 기이다.
다양한 저가 Pd(II) 및 Pd(0) 팔라듐 촉매, 전촉매 및 리간드, 예컨대 PdCl2{PtBu2(p-R-Ph)}2(문헌[Guram et al (2006) Organic Letters 8(9):1787-1789]), PdCl2(PPh3)2, Pd(t-Bu)3, PdCl2 dppf CH2Cl2, Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2/PPh3, Cl2Pd[(Pet3)]2, Pd(DIPHOS)2, Cl2Pd(Bipy), [PdCl(Ph2PCH2PPh2)]2, Cl2Pd[P(o-tol)3]2, Pd2(dba)3/P(o-tol)3, Pd2(dba)/P(푸릴)3, Cl2Pd[P(푸릴)3]2, Cl2Pd(PMePh2)2, Cl2Pd[P(4-F-Ph)3]2, Cl2Pd[P(C6F6)3]2, Cl2Pd[P(2-COOH-Ph)(Ph)2]2, Cl2Pd[P(4-COOH-Ph)(Ph)2]2, 및 캡슐화된 촉매 Pd 엔캐트(EnCat, 상표명) 30, Pd 엔캐트(상표명) TPP30, 및 Pd 엔캐트(상표명) BINAP30(미국 특허 출원 제 2004/0254066 호)를 스즈키 또는 스즈키/미야우라(Miyaura) 커플링 단계 동안 사용할 수 있다(문헌[Miyaura, N. (2002) Top. Curr. Chem., 219:11-59]; 문헌[Kotha, S. et al (2002) Tetrahedron, 58:9633-9695]; 문헌[Bellina, F. et al (2004) Synthesis, 15:2419-2440]; 문헌[Hassan, J. et al (2002) Chem. Rev. 102:1359-1470]; 문헌[Littke, A. F. et al (2002) Angew. Chem., Int. Ed. 41:4176-4211]; 문헌[Barder, T. E. et al (2005) J. Am. Chem. Soc., 127:4685-4696]; 문헌[Walker, S. D. et al (2004) Angew. Chem., Int. Ed., 43:1871-1876]; 및 문헌[Yin, J. et al (2002) J. Am. Chem. Soc., 124:1162-1163]).
저가 Pd(II) 및 Pd(0) 팔라듐 촉매, 전촉매 및 리간드의 예시적 실시양태는, "부흐발트(Buchwald)" 촉매, 팔라다사이클 및 리간드, 예컨대 2-다이사이클로헥실포스피노-2,4,6-트라이이소프로필바이페닐(엑스-포스(X-Phos), CAS 등록 번호 564483-18-7) 및 클로로(2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II)(엑스-포스 아미노바이페닐 팔라듐 클로라이드 전촉매, CAS 등록 번호 1310584-14-5)이며, 시판된다(존슨 매티(Johnson Matthey), 미국 뉴저지주 웨스트 뎁스포드; 시그마-알드리치 파인 케미칼스 및 다른 공급처). 미국 특허 제 7,223,879, 미국 특허 제 6,395,916 호, 및 미국 특허 제 6,307,087 호를 참조한다.
화합물 A-1 및 A-2를 형성하기 위한, 헤테로아릴 할라이드(예컨대, B-2) 또는 아릴할라이드(예컨대, B-4)와 보론산 또는 보론산 에스터의 반응은 각각, 하기 표 3 및 문헌[Biscoe et al (2008) J. Am. Chem. Soc. 130:6686-6687]; 문헌[Kinzel et al (2010) J. Am. Chem. Soc. 132:14073-14075]; 문헌[Molander et al (2012) J. Am. Chem. Soc. 134:11667-11673]; 문헌[Walker et al (2004) Angew. Chem. Int. Ed. 43:1871]; 문헌[Billingsley et al (2007) Angew. Chem. Int. Ed. 46:5359-5363]; 미국 특허 제 6,946,560 호; 미국 특허 제 7,026,498; 미국 특허 제 7,247,731; 미국 특허 제 7,560,582 호; 미국 특허 제 6,307,087 호; 미국 특허 제 6,395,916 호; 미국 특허 제 7,223,879 호; 미국 특허 제 7,858,784 호에 기술된 바와 같은 부흐발트 전촉매 팔라다사이클 및 리간드 시약을 사용하는 부흐발트(Buchwald) 팔라듐 촉매작용 조건 하에 수행될 수 있으며, 이들 문헌 및 특허를 본원에 참고로 인용한다. 이러한 시약은 시판된다(미국 펜실베니아주 웨인 소재의 존슨 매티 인코포레이티드(Johnson Matthey Inc.); 미구 미주리주 세인트 루이스 소재의 시그마 알드리치 파인 케미칼스(Sigma Aldrich Fine Chemical); 미국 매사추세츠주 뉴버리포트 소재의 스트림 케미칼스 인코포레이티드(Strem Chemicals, Inc.))
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분리 방법
화학식 I의 화합물을 제조하는 방법에서, 반응 생성물들을 서로 및/또는 출발 물질과 분리하는 것이 유익할 수 있다. 각 단계 또는 일련의 단계들의 원하는 산물은 당업계에 일상적인 기술을 통해 바람직한 균질도로 분리 및/또는 정제된다. 전형적으로, 이러한 분리는 다중상 추출, 용매 또는 용매 혼합물로부터 결정화, 증류, 승화 또는 크로마토그래피를 수반한다. 크로마토그래피는, 예컨대 역상 및 정상상; 크기 배제; 이온 교환; 고압, 중간압 및 저압의 액체 크로마토그래피 방법 및 장치; 소규모 분석; 모의 이동상(SMB) 및 제조용 박층 또는 후막층 크로마토그래피뿐만 아니라 소규모 박층 및 플래쉬 크로마토그래피 기술을 비롯한 임의의 여러 방법을 포함할 수 있다.
다른 부류의 분리 방법은 목적하는 생성물, 미반응 출발 물질, 반응 부산물 등에 결합하거나 이들을 분리할 수 있도록 선택한 시약으로 혼합물을 처리하는 것을 포함한다. 이러한 시약으로는 활성탄, 분자체, 이온교환 매질 등과 같은 흡착화제 또는 흡수제를 포함한다. 다르게는, 염기성 물질인 경우, 시약은 산, 산성 물질인 경우, 염기, 항체와 같은 결합 시약, 결합 단백질, 크라운 에터와 같은 선택적 킬레이트제, 액체/액체 이온 추출 시약(LIX) 등일 수 있다. 적합한 분리 방법의 선택은 관계된 물질의 성질, 예컨대 증류 및 승화 중의 비등점 및 분자량, 크로마토그래피 중의 극성 작용기의 존재 또는 부재, 다중상 추출에서 산성 및 염기성 매질 중의 물질의 안정성 등에 따라 달라진다.
부분입체 이성질체 혼합물은 크로마토그래피 및/또는 분별 결정과 같은 당업자에게 공지된 방법으로 물리 화학적 차이를 기초로 하여 각 부분입체 이성질체로 분리할 수 있다. 거울상 이성질체는 거울상 이성질체 혼합물을 적합한 광학 활성 화합물(예컨대, 키랄 알코올 또는 모셔(Mosher)의 산 클로라이드와 같은 키랄 보조제)과 반응시켜 부분입체 이성질체 혼합물로 변환시키고, 부분입체 이성질체를 분리한 뒤, 각 부분입체 이성질체를 상응하는 순수 거울상 이성질체로 변환(예컨대, 가수분해)시켜 분리할 수 있다. 또한, 본 발명의 일부 화합물은 회전장애이성질체(예컨대, 치환된 바이아릴)일 수 있고 본 발명의 일부로 간주된다. 또한, 거울상 이성질체는 키랄 HPLC 컬럼을 이용하여 분리할 수 있다.
실질적으로 입체 이성질체가 없는 단일 입체 이성질체(예컨대, 거울상 이성질체)는 라세미 혼합물을 광학 활성 분할제를 이용한 부분입체 이성질체의 형성과 같은 방법으로 분할하여 수득할 수 있다(문헌[Eliel, E. and Wilen, S. "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994]; 및 문헌[Lochmuller, C. H., (1975) J. Chromatogr., 113(3):283-302] 참고). 본 발명의 키랄 화합물의 라세미 혼합물은 임의의 적합한 방법으로 분리 및 단리시킬 수 있는데, 그 예로는 (1) 키랄 화합물을 이용한 이온성 부분입체 이성질체 염의 형성 및 분별결정 또는 다른 방법에 의한 분리, (2) 키랄 유도체화 시약을 이용한 부분입체 이성질체 화합물의 형성, 부분입체 이성질체의 분리 및 순수 입체 이성질체로의 변환, 및 (3) 키랄 조건 하에 직접 실질적으로 순수하거나 농축된 입체 이성질체의 분리가 있다(문헌["Drug Stereochemistry, Analytical Methods and Pharmacology", Irving W. Wainer, Ed., Marcel Dekker, Inc., New York (1993)] 참고).
방법 (1) 하에, 부분입체 이성질체 염은 거울상 이성질적으로 순수한 키랄 염기, 예컨대 브루신, 퀴닌, 에페드린, 스트리크닌, α-메틸-β-페닐에틸아민(암페타민) 등을 카복실산 및 설폰산과 같은 산성 작용기를 보유한 비대칭 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다. 부분입체 이성질체 염은 분별결정 또는 이온 크로마토그래피에 의해 분리 유도될 수 있다. 아미노 화합물의 광학 이성질체 분리의 경우, 키랄 카복실산 또는 설폰산, 예컨대 캠퍼설폰산, 타르타르산, 만델산 또는 락트산의 첨가는 부분입체 이성질체 염을 형성시킬 수 있다.
다르게는, 방법 (2)에서는 분할할 기질을 키랄 화합물의 하나의 거울상 이성질체와 반응시켜 부분입체 이성질체 쌍을 형성한다(문헌[E. and Wilen, S. "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., 1994, p. 322]). 부분입체 이성질체 화합물은, 비대칭 화합물을 거울상 이성질적으로 순수한 키랄 유도체화 시약, 예컨대 멘틸 유도체와 반응시킨 뒤, 이 부분입체 이성질체를 분리하고 가수분해하여 순수한 또는 농축된 거울상 이성질체를 수득함으로써 형성할 수 있다. 광학 순도를 측정하는 방법은 염기의 존재하에 키랄 에스터, 예컨대 멘틸 에스터, 예컨대 (-) 멘틸 클로로포름에이트를 제조하거나, 또는 라세미 혼합물의 모셔 에스터, 즉 α-메톡시-α-(트라이플루오로메틸)페닐 아세테이트를 제조하고(문헌[Jacob III. J. Org. Chem. (1982) 47:4165]), 두 회전장애 이성질체성 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체의 존재에 대해 1H NMR 스펙트럼을 분석하는 것을 포함한다. 회전장애 이성질체 화합물의 안정한 부분입체 이성질체는 회전장애 이성질체성 나프틸-이소퀴놀린을 분리하는 방법에 따라 정상 및 역상 크로마토그래피로 분리 및 단리할 수 있다(국제 특허 출원 공개 제 WO 96/15111 호). 방법 (3)에 의하면, 두 거울상 이성질체의 라세미 혼합물은 키랄 정지상을 이용한 크로마토그래피로 분리할 수 있다(문헌["Chiral Liquid Chromatography" (1989) W. J. Lough, Ed., Chapman and Hall, New York]; 및 문헌[Okamoto, J. Chromatogr., (1990) 513:375-378]). 농축되거나 정제된 거울상 이성질체는 다른 키랄 분자를 비대칭 탄소 원자와 구별하는데 사용되는 방법, 예컨대 광학 회전 및 원편광 이색성 등으로 구별할 수 있다.
실시예
실시예 101 N-{2-[(6-{[5-(2-{4,4-다이메틸-9-옥소-1,10-다이아자트라이사이클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),7-다이엔-10-일}-3-(하이드록시메틸)피리딘-4-일)-1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일]아미노}피리딘-2-일)옥시]에틸}프로프-2-엔아마이드(101)
Figure 112016061679167-pct00025
단계 1: 5-브로모-3-(6-하이드록시피리딘-2-일아미노)-1-메틸피리딘-2(1H)-온(101a)
환류 응축기를 장착한 100 mL 환저 플라스크에 6-아미노피리딘-2-올(1.1 g, 10.0 mmol), 3,5-다이브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온(2.67 g, 10.0 mmol), 세슘 카보네이트(6.52 g, 20.0 mmol), 잔트포스(xantphos)(576 mg, 1.0 mmol), Pd2(dba)3(460 mg, 0.50 mmol), 및 DMF(35 mL)를 넣었다. 이 시스템을 진공/아르곤 플러쉬의 3 사이클로 처리하고, 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이어서, 이를 실온으로 냉각하고, 여과하였다. 여액을 DCM(500 mL)으로 희석하고, H2O(80 mL x 3)로 세척하였다. 유기 층을 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류 고체를, DCM/MeOH(30:1 내지 15:1)로 용리하는 실리카-겔 칼럼-크로마토그래피로 정제하여, 101a(580 mg, 20%)를 황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: [M+H]+ 296.0
단계 2: 3급-부틸 2-(6-(5-브로모-1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일아미노)피리딘-2-일옥시)에틸카바메이트(101b)
무수 THF(40 mL) 중의 3급-부틸 2-(6-(5-브로모-1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일아미노)-피리딘-2-일옥시)에틸카바메이트(500 mg, 1.70 mmol), 3급-부틸 2-하이드록시에틸카바메이트(1.1 g, 6.8 mmol), 및 PPh3(1.78 g, 6.8 mmol)의 혼합물에 0℃에서 다이이소프로필 아조다이포메이트(1.37 g, 6.8 mmol)의 용액을 적가하였다. 이 혼합물을 40℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이어서, 이를 실온으로 냉각하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 H2O와 DCM 사이에 분배하였다. 합친 유기 층을 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류 고체를, DCM/MeOH(60:1 내지 40:1)로 용리하는 실리카-겔 칼럼-크로마토그래피로 정제하여, 101b(520 mg, 70%)를 황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: [M+H]+ 438.9
단계 3: [4-(5-{[6-(2-{[(3급-부톡시)카보닐]아미노}에톡시)피리딘-2-일]아미노}-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-2-{4,4-다이메틸-9-옥소-1,10-다이아자트라이사이클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),7-다이엔-10-일}피리딘-3-일]메틸 아세테이트(101d)
환류 응축기를 장착한 50 mL 환저 플라스크에 101b(500 mg, 1.14 mmol), [4-(다이하이드록시보란일)-2-{4,4-다이메틸-9-옥소-1,10-다이아자트라이사이클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),7-다이엔-10-일}피리딘-3-일]메틸 아세테이트(101c)(452 mg, 1.14 mmol), K3PO4(483 mg, 2.28 mmol), NaOAc(187 mg, 2.28 mmol), Pd(dppf)Cl2(42 mg, 0.057 mmol), 및 CH3CN/H2O(20.0/0.5 mL)를 넣었다. 이 시스템을 진공/아르곤 플러쉬의 3 사이클로 처리하고, 이어서 95℃에서 N2 하에 1시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를, DCM/MeOH(70:1 내지 30:1)로 용리하는 실리카-겔 칼럼-크로마토그래피로 정제하여, 101d(400 mg, 50%)를 황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: [M+H]+ 712.3
단계 4: [4-(5-{[6-(2-아미노에톡시)피리딘-2-일]아미노}-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-2-{4,4-다이메틸-9-옥소-1,10-다이아자트라이사이클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),7-다이엔-10-일}피리딘-3-일]메틸 아세테이트(101e)
DCM(15 mL) 중의 101d(400 mg, 0.56 mmol)의 용액에 3M HCl(다이옥산 중의)을 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류 황색 고체를 에틸 아세테이트로 세척하고, 진공 하에 건조하여, 101e(290 mg, 80%)를 황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: [M+H]+ 612.3
단계 5: (2-{4,4-다이메틸-9-옥소-1,10-다이아자트라이사이클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),7-다이엔-10-일}-4-[1-메틸-6-옥소-5-({6-[2-(프로프-2-엔아미도)에톡시]피리딘-2-일}아미노)-1,6-다이하이드로피리딘-3-일]피리딘-3-일)메틸 아세테이트(101f)
DCM(10 mL) 중의 101e(250 mg, 0.387 mmol) 및 TEA(78 mg, 0.77 mmol)의 용액에 DCM 중의 아크릴로일 클로라이드(42 mg, 0.46 mmol)의 용액을 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축하여, 101f를 황색 고체(조질)로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS-ESI: [M+H]+ 666.4
단계 6: THF/i-PrOH/H2O(5.0/3.0/2.0 mL) 중의 101f(257 mg, 0.387 mmol)의 용액에 실온에서 LiOH(46 mg, 1.95 mmol)를 가했다. 이 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(15 mL)로 희석하고, DCM(15 mL x 3)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 및 감압 하에 농축하였다. 잔류 고체를 역상 분취용-HPLC로 정제하여, 101(95 mg, 2단계에 대해 39%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: [M+H]+ 624.2. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 9.70 (s, 1H), 7.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.50-7.48 (m, 1H), 7.29-7.27 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.46-6.44 (m, 2H), 6.27-6.23 (m, 2H), 6.05-6.00 (m, 1H), 5.61-5.59 (m, 1H), 4.98-4.96 (m, 1H), 4.72-4.70 (m, 1H), 4.55-4.53 (m, 1H), 4.39-4.29 (m, 3H), 4.19-4.16 (m, 2H), 3.96-3.94 (m, 1H), 375-3.73 (m, 4H, 중첩), 3.64-3.60 (m, 1H), 2.61-2.59 (m, 2H), 2.53-2.51 (m, 2H), 1.30 (s, 6H).
실시예 102 N-(시아노메틸)-1-(4-{[5-(2-{4,4-다이메틸-9-옥소-1,10-다이아자트라이사이클로[6.4.0.02,6] 도데카-2(6),7-다이엔-10-일}-3-(하이드록시메틸)피리딘-4-일)-1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일]아미노}피리미딘-2-일)피롤리딘-3-카복스아마이드(102)
Figure 112016061679167-pct00026
단계 1: 1-(4-아미노피리미딘-2-일) 피롤리딘-3-카복실산(102a)
자석 교반기 및 환류 응축기를 장착한 100 mL 환저 플라스크에 피롤리딘-3-카복실산(1.20 g, 10 mmol), 2-클로로피리미딘-4-아민(1.30 g, 10 mmol), 이소프로필 알코올(IPA, 40 mL), 및 TEA(6 mL)를 넣었다. 이 혼합물을 80℃에서 밤새도록(O/N) 가열하였다. 이 시간 후, 이 반응물을 실온(r.t.)으로 냉각하였다. 이어서, 이를 여과하고, 필터 케이크를 DCM으로 세척하여, 102a(1.4 g, 67%)를 연황색 고체로서 수득하였다. MS: [M+H]+ 209.1
단계 2: 1-(4-{[5-(2-{4,4-다이메틸-9-옥소-1,10-다이아자트라이사이클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),7-다이엔-10-일}-3-(하이드록시메틸)피리딘-4-일)-1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일] 아미노}피리미딘-2-일)피롤리딘-3-카복실산(102c)
자석 교반기 및 환류 응축기를 장착한 100 mL 환저 플라스크에 10-[4-(5-브로모-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-3-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]-4,4-다이메틸-1,10-다이아자트라이사이클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),7-다이엔-9-온 102b(497 mg, 1.0 mmol), 102a(312 mg, 1.5 mmol), Pd2(dba)3(92 mg, 0.10 mmol), 잔트포스(4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐, 카스 등록 번호 161265-03-8, 116 mg, 0.20 mmol), Cs2CO3(652 mg, 2.0 mmol), 및 DMF(20 mL)를 넣었다. 진공/아르곤 플러쉬의 3 사이클 후, 이 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. 이 시간 후, 이 반응물을 실온으로 냉각하였다. 이어서, 이를 여과하고, 여액을 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 역상 분취용-HPLC로 정제하여, 102c(82 mg, 13%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS: [M+H]+ 625.4
단계 3: 자석 교반기 및 환류 응축기를 장착한 50 mL 환저 플라스크에 102c(100 mg, 0.16 mmol), N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)유로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU, 152 mg, 0.40 mmol), 트라이에틸아민(TEA, 8 방울), THF(10 mL), 및 2-아미노아세토나이트릴(5 방울)을 넣었다. 이 혼합물을 30℃에서 5시간 동안 가열하였다. 이 시간 후, 이 반응물을 실온으로 냉각하였다. 이어서, 이를 여과하고, 여액을 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 역상 분취용-HPLC로 정제하여, 102(30 mg, 28%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS: [M+H]+ 663.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.35 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.58-6.55 (m, 2H), 5.02 (s, 1H), 4.53-4.51 (m, 1H), 4.43-4.40 (m, 1H), 4.23-4.15 (m, 중첩, 5H), 3.86-3.84 (m, 1H), 3.72-3.69 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.60-3.56 (m, 1H), 3.51-3.43 (m, 2H), 3.10-3.08 (m, 1H), 2.62-2.54 (m, 2H), 2.43 (s, 2H), 2.18-2.16 (m, 1H), 2.06-2.04 (m, 1H), 1.22 (s, 6H).
실시예 103 N-[2-[[6-[[5-[5-플루오로-2-(하이드록시메틸)-3-(4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로벤조티오페노[2,3-d]피리다진-3-일)페닐]-1-메틸-2-옥소-3-피리딜]아미노]-2-피리딜]옥시]에틸]프로프-2-엔아마이드(103)
Figure 112016061679167-pct00027
단계 1: 3-(6-(2-아미노에톡시)피리딘-2-일아미노)-5-브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온 하이드로클로라이드(103a)
DCM(50 mL) 중의 3급-부틸 2-하이드록시에틸카바메이트(6.4 g, 40 mmol) 및 Et3N(7.2 mL, 52 mmol)의 혼합물에 파라-톨루엔 설폰일클로라이드(TsCl)(8.4 g, 44 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 실온에서(rt) 밤새도록(ON) 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 EA와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EA = 5/1)로 정제하여, 2-(3급-부톡시카보닐아미노)에틸 4-메틸벤젠설포네이트(10.0 g, 79%)를 백색 고체로서 수득하였다.
DMF(40 mL) 중의 3,5-다이브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온(2.67 g, 10.0 mmol), 6-아미노피리딘-2-올(1.1 g, 10.0 mmol), Pd2(dba)3(460 mg, 0.5 mmol), 잔트포스(576 mg, 1.0 mmol) 및 Cs2CO3(6.52 g, 20.0 mmol)의 혼합물을 100℃에서 밤새도록 교반하였다. 이 혼합물을 농축하고, 잔사를 DCM으로 처리하였다. 침전물을 여과에 의해 모으고, 건조하여, 5-브로모-3-(6-하이드록시피리딘-2-일아미노)-1-메틸피리딘-2(1H)-온(101a)(4.0 g 조질)을 갈색 고체로서 수득하였다.
DMF(40 mL) 중의 화합물 101a(7.0 g, 23.75 mmol), 2-(3급-부톡시카보닐아미노)에틸 4-메틸벤젠설포네이트(3.0 g, 9.5 mmol) 및 Cs2CO3(3.7 g, 11.4 mmol)의 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축하였다. 잔사를 EA로 처리하고, 여과하였다. 여액을 물로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여, 3급-부틸 2-(6-(5-브로모-1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일아미노)피리딘-2-일옥시)에틸카바메이트(101b)(650 mg, 2단계에 대해 15%)를 황색 고체로서 수득하였다. HCl(5 mL, 1,4-다이옥산 중의 4M, 20 mmol) 중의 101b(700 mg, 1.6 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축하여, 103a(550 mg, 83%)를 황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: [M+H]+ 341.0
단계 2: 3-(6-(2-아미노에톡시)피리딘-2-일아미노)-5-브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온 하이드로클로라이드(103b)
DCM(15 mL) 중의 103a(900 mg, 2.4 mmol) 및 Et3N(0.83 mL, 6.0 mmol)의 혼합물에 아크릴로일 클로라이드(0.23 mL, 2.88 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여, 103b(620 mg, 66%)를 연황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: [M+H]+ 393.1
단계 3: N-(2-(6-(1-메틸-2-옥소-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1,2-다이하이드로피리딘-3-일아미노)피리딘-2-일옥시)에틸)아크릴아마이드(103c)
다이옥산(16 mL) 중의 103b(250 mg, 0.64 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보롤란), Pin2B2(570 mg, 2.23 mmol), Pd2(dba)3(116 mg, 0.128 mmol), 엑스포스(122 mg, 0.256 mmol) 및 KOAc(125 mg, 1.28 mmol)의 혼합물을 65℃에서 4시간 동안 N2 하에 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축하여, 103c(825 mg 조질)를 갈색 고체로서 수득하였다. 이 물질을 다음 단계에 직접 사용하였다. MS-ESI: [M+H]+ 441.2
단계 4: 아세토나이트릴(10 mL) 및 물(1 mL) 중의 103c(250 mg, 0.57 mmol), 6-(3-브로모-5-플루오로-2-(하이드록시메틸)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로di벤조[b,d]l티에노[3,2-d]피리다진-7(6H)-온 103d(193 mg, 0.47 mmol), Pd(dppf)Cl2(71 mg, 0.094 mmol) 및 K3PO4(250 mg, 1.18 mmol)의 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 N2 하에 교반하였다. 이 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 분취용-HPLC로 정제하여, 103(40 mg, 2단계에 대해 10%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.64 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.52-7.49 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.27-7.25 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.47 (m, 1H), 6.23-6.22 (m, 1H), 5.98-5.92 (m, 1H), 5.51 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.29-4.27 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 3.00-2.98 (m, 2H), 2.88-2.87 (m, 2H), 1.99-1.97 (m, 4H). MS-ESI: [M+H]+ 643.2
실시예 104 N-[2-[[6-[[5-[2-(6-3급-부틸-8-플루오로-1-옥소-프탈라진-2-일)-3-(하이드록시메틸)-4-피리딜]-1-메틸-2-옥소-3-피리딜]아미노]-2-피리딜]옥시]에틸]프로프-2-엔아마이드(104)
Figure 112016061679167-pct00028
단계 1: (2-(6-3급-부틸-8-플루오로-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)-4-클로로피리딘-3-일)메틸 아세테이트(104b)
테트라하이드로푸란(THF)(2.5 mL) 중의 6-3급-부틸-2-(4-클로로-3-(하이드록시메틸)피리딘-2-일)-8-플루오로프탈라진-1(2H)-온(104a)(150 mg, 0.42 mmol) 및 트라이에틸아민, Et3N(0.12 mL, 0.84 mmol)의 혼합물에 아세틸 클로라이드(AcCl)(44 μL, 0.62 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, 에틸아세테이트(EA)로 추출하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여, 104b(160 mg)를 무색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: [M+H]+ 404.1
단계 2: 3-(아세톡시메틸)-2-(6-3급-부틸-8-플루오로-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)피리딘-4-일보론산(104c)
다이옥산(5 mL) 중의 104b(150 mg, 0.37 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보롤란), Pin2B2(379 mg, 1.48 mmol), Pd(dppf)Cl2(28 mg, 0.037 mmol), 엑스포스(35 mg, 0.074 mmol) 및 KOAc(108 mg, 1.11 mmol)의 혼합물을 65℃에서 15시간 동안 N2 하에 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축하였다. 잔사를 DCM/PE(1 mL/20 mL)으로 세척하고, 여과하였다. 여액을 농축하여, 104c(100 mg, 66 %)를 황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: [M+H]+ 414.2
단계 3: (4-(5-(6-(2-아크릴아미도에톡시)피리딘-2-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-2-(6-3급-부틸-8-플루오로-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)피리딘-3-일)메틸 아세테이트(104d)
아세토나이트릴(2 mL) 및 물(0.2 mL) 중의 104c(256 mg, 0.62 mmol), 3-(6-(2-아미노에톡시)피리딘-2-일아미노)-5-브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온 하이드로클로라이드 103b(120 mg, 0.31 mmol), Pd(dppf)Cl2(47 mg, 0.062 mmol) 및 K3PO4(131 mg, 0.62 mmol)의 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 N2 하에 교반하였다. 이 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 석유 에터(PE)로 세척하여, 104d(160 mg)를 갈색 고체로서 수득하였다. 이 물질을 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 4: THF/i-PrOH/물(2.0 mL/1.2 mL/0.8 mL) 중의 104d(140 mg, 0.21 mmol) 및 LiOH(44 mg, 1.05 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 EA로 추출하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 분취용-HPLC로 정제하여, 104(10 mg, 2단계에 대해 10%)를 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.72-8.66 (m, 2H), 8.33 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.59-7.47 (m, 6H), 6.51 (s, 1H), 6.44 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.24-6.16 (m, 2H), 5.99-5.94 (m, 1H), 5.50 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.58-4.48 (m, 2H), 4.28-4.21 (m, 2H), 3.99-3.57 (m, 5H), 1.43 (s, 9H). MS-ESI: [M+H]+ 640.3
실시예 105 N-[2-[[6-[[5-[5-플루오로-2-(하이드록시메틸)-3-(4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로벤조티오페노[2,3-d]피리다진-3-일)페닐]-1-메틸-2-옥소-3-피리딜]아미노]-2-피리딜]아미노]에틸]프로프-2-엔아마이드(105)
Figure 112016061679167-pct00029
단계 1: 6-브로모피리딘-2-아민(17.2 g, 100 mmol), Boc2O(45.9 mL, 200 mmol), Et3N(40.4 mL, 300 mmol), DMAP(610 mg, 5.0 mmol) 및 t-BuOH(200 mL)의 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 여과하고, 건조하여, N,N-비스-Boc 6-브로모피리딘-2-아민(105a)(24.0 g, 65%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.58-7.25 (m, 3H), 1.46 (s, 18H).
단계 2: 다이옥산(100 mL) 중의 105a(3.72 g, 10 mmol), 3급-부틸 2-아미노에틸카바메이트(1.60 g, 10 mmol), Pd2(dba)3(91.6 mg, 0.1 mmol) 잔트포스(116 mg, 0.2 mmol), Cs2CO3(9.78 g, 30 mmol)의 혼합물을 탈기시키고, 95℃에서 6시간 동안 질소 하에 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(EA/PE = 1/1)로 정제하여, N,N-비스-Boc 6-(2-N-Boc-아미노에틸)피리딘-2-아민(105b)(2.62 g, 58%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: [M+H]+ 453.3
단계 3: 다이옥산(50 mL) 중의 105b(4.52 g, 10 mmol)의 혼합물에 HCl(4M 다이옥산 중의, 10 mL, 40 mmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 농축하여, N2-(2-아미노에틸)피리딘-2,6-다이아민 하이드로클로라이드(105c)(1.27 g, 84%)를 황색 고체로서 수득하였다.
단계 4: DCM(50 mL) 중의 105c(1.88 g, 10 mmol), 아크릴산(720 mg, 10 mmol), HATU(3.80 g, 10 mmol) 및 DIPEA(6.97 mL, 40 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(EA/MeOH = 4/1)로 정제하여, N-(2-(6-아미노피리딘-2-일아미노)에틸)아크릴아마이드(105d)(1.07 g, 52%)를 연황색 오일로서 수득하였다.
단계 5: 다이옥산(100 mL) 중의 105d(2.06 g, 10 mmol), 3,5-다이브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온(2.65 g, 10 mmol), Pd2(dba)3(91.6 mg, 0.1 mmol) 잔트포스(116 mg, 0.2 mmol), Cs2CO3(9.78 g, 30 mmol)의 혼합물을 탈기시키고, 100℃에서 16시간 동안 질소 하에 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(EA/PE = 5/1)로 정제하여, N-(2-(6-(5-브로모-1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일아미노)피리딘-2-일아미노)에틸)아크릴아마이드(105e)(2.54 g, 65%)를 황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: [M+H]+ 394.1.
단계 6: ACN(10 mL) 및 H2O(2 mL) 중의 105e(235 mg, 0.601 mmol), (4-플루오로-2-{6-옥소-8-티아-4,5-다이아자트라이사이클로[7.4.0.02,7]트라이데카-1(9),2(7),3-트라이엔-5-일}-6-(테트라-메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)메틸 아세테이트(108c)(299 mg, 0.601 mmol), Pd(dppf)Cl2(42.8 mg, 0.06 mmol) 및 K3PO4(382 mg, 1.80 mmol)의 혼합물을 탈기시키고, 85℃에서 4시간 동안 질소 하에 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(EA/PE = 4/1)로 정제하여, N-[2-[[6-[[5-[5-플루오로-2-(아세톡시메틸)-3-(4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로벤조티오페노[2,3-d]피리다진-3-일)페닐]-1-메틸-2-옥소-3-피리딜]아미노]-2-피리딜]아미노]에틸]프로프-2-엔아마이드(105f)(125 mg, 31%)를 갈색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: [M+H]+ 684.3
단계 7: THF(6 mL), i-PrOH(2 mL) 및 H2O(2 mL) 중의 105f(125 mg, 0.183 mmol)의 혼합물에 LiOH·H2O(37 mg, 0.915 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 농축하였다. 잔사를 물과 DCM 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 EA로 세척하고, 건조하여, 105(73 mg, 60%)를 회색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.56 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), ), 8.20 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.42(s, 1H), 7.38-7.32(m, 2H), 7.23(t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.52(s, 1H), 6.35(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.21-6.15(m, 1H), 6.05-6.02(m, 1H), 5.95(d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.73(s, 1H), 4.33(s, 2H), 3.59(s, 3H), 3.28-3.25(m, 5H), 2.93(bs, 2H), 2.84(bs, 2H), 1.88(bs, 4H). ESI-LCMS: m/z = 642 [C34H34FN7O5 + H]+
실시예 106 N-[2-[[6-[[5-[5-플루오로-2-(하이드록시메틸)-3-(4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로벤조티오페노[2,3-d]피리다진-3-일)페닐]-1-메틸-2-옥소-3-피리딜]아미노]-2-피리딜]옥시]에틸]부트-2-인아마이드(106)
Figure 112016061679167-pct00030
단계 1: 아세토나이트릴(10 mL) 및 물(1 mL) 중의 N-(2-(6-(5-브로모-1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일아미노)피리딘-2-일옥시)에틸)부트-2-인아마이드(116a)(224 mg, 0.45 mmol), (4-플루오로-2-{6-옥소-8-티아-4,5-다이아자트라이사이클로[7.4.0.02,7]트라이데카-1(9),2(7),3-트라이엔-5-일}-6-(테트라-메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)메틸 아세테이트(108c)(240 mg, 0.59 mmol), Pd(dppf)Cl2(90 mg, 0.12 mmol) 및 K3PO4(250 mg, 1.18 mmol)의 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 N2 하에 교반하였다. 이 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하여, N-[2-[[6-[[5-[5-플루오로-2-(아세톡시메틸)-3-(4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로벤조티오페노[2,3-d]피리다진-3-일)페닐]-1-메틸-2-옥소-3-피리딜]아미노]-2-피리딜]옥시]에틸]부트-2-인아마이드(106a)(330 mg 조질)를 갈색 고체로서 수득하였다. ESI-LCMS: m/z = 696.8. 이 물질을 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 2: THF/i-PrOH/물(5.0 mL/3.0 mL/2.0 mL) 중의 106a(330 mg, 0.47 mmol) 및 LiOH·H2O(196 mg, 4.67 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 EA로 추출하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 분취용-HPLC로 정제하여, 106(30 mg, 2단계에 대해 8%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.52 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.52 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.13-7.10 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.27 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 2.98-2.97 (m, 2H), 2.87-2.85 (m, 2H), 1.99-1.96 (m, 4H), 1.86 (s, 3H). ESI-LCMS: m/z = 655 [C34H31FN6O5S + H]+
실시예 107 N-[(1S)-2-[[6-[[5-[2-(7,7-다이메틸-4-옥소-1,2,6,8-테트라하이드로사이클로펜타[3,4]피롤로[3,5-b]피라진-3-일)-3-(하이드록시메틸)-4-피리딜]-1-메틸-2-옥소-3-피리딜]아미노]-2-피리딜]옥시]-1-메틸-에틸]프로프-2-엔아마이드(107)
Figure 112016061679167-pct00031
단계 1: (S)-2-(3급-부톡시카보닐아미노)프로필 메탄설포네이트(107a)
DCM(50 mL) 중의 (S)-3급-부틸 1-하이드록시프로판-2-일카바메이트(3.0 g, 17.1 mmol) 및 Et3N(4.8 mL, 34.2 mmol)의 빙냉 혼합물에 메탄설폰일 클로라이드(MsCl)(1.33 mL, 17.1 mmol)를 적가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, DCM으로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여, 107a(3.72 g, 86%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 4.044-4.033 (d, 2H), 3.164 (s, 3H), 1.385 (s, 9H), 1.065-1.051 (d, 3H)
단계 2: (S)-3급-부틸 1-(6-(5-브로모-1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일아미노)피리딘-2-일옥시)프로판-2-일카바메이트(107b)
DMF(20 mL) 중의 107a(964 mg, 5.5 mmol), 5-브로모-3-(6-하이드록시피리딘-2-일아미노)-1-메틸피리딘-2(1H)-온(101a)(4 g 조질, 16.5 mmol), Cs2CO3(5.38 g, 11 mmol)의 혼합물을 95℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여, 107b(550 mg, 22%)를 갈색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: [M+H]+ 453.1
단계 3: (S)-3-(6-(2-아미노프로폭시)피리딘-2-일아미노)-5-브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온 하이드로클로라이드(107c)
DCM(10 mL) 중의 107b(550 mg, 1.21 mmol)의 혼합물을 HCl(다이옥산 중의 4 M, 3 mL, 12 mmol)로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 포화된 Na2CO3로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 합친 추출물을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여, 107c(400 mg, 1.03 mmol)를 갈색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: [M+H]+ 352.9
단계 4: (S)-N-(1-(6-(5-브로모-1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일아미노)피리딘-2-일옥시)프로판-2-일)아크릴아마이드(107d)
DCM(20 mL) 중의 107c(390 mg, 1.0 mmol) 및 TEA(0.53 ml, 3.0 mmol)의 빙냉 혼합물에 아크릴로일 클로라이드(0.23 ml, 2.0 mmol)를 적가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여, 107d(284 mg, 70%)를 갈색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: [M+H]+ 409.0
단계 5: 4-(4,4-다이메틸-9-옥소-1,10-다이아자트라이사이클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),7-다이엔-10-일)[1,2]옥사보롤로[4,3-c]피리딘-1(3H)-올(107g)
Figure 112016061679167-pct00032
4-클로로-2-{4,4-다이메틸-9-옥소-1,10-다이아자트라이사이클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),7-다이엔-10-일}피리딘-3-카브알데하이드(107e)를, 미국 특허 제 8,716,274 호의 실시예 108 및 도 8에서 중간체 108a에 대한 절차에 따라, 미국 특허 제 8729072 호의 실시예 103e으로부터의 4,4-다이메틸-1,10-다이아자트라이사이클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),7-다이엔-9-온으로부터 제조하였다. MeOH(40 mL) 및 DCM(40 mL) 중의 107e(12.0 g, 35.0 mmol)의 용액에 NaBH4(1.83 g, 38.4 mmol)를 배취들로 나누어 0℃에서 가했다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, 농축하였다. 잔사를 EA와 염수 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 조 생성물인 4-클로로-2-{4,4-다이메틸-9-옥소-1,10-다이아자트라이사이클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),7-다이엔-10-일}피리딘-3-카비놀(107f)(9.6 g, 80%)을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. EtOH(200 mL) 중의 화합물 107f(9.6 g, 27.8 mmol), 테트라하이드록시다이보란, 차아이붕산(7.43 g, 83.5 mmol), 엑스포스-Pd-G2(218 mg, 0.278 mmol), 엑스포스(321 mg, 0.556 mmol) 및 KOAc(6.85 g, 83.5 mmol)의 혼합물을 80℃로 1시간 동안 가열하고, 농축하였다. 잔사를 포화된 K2CO3(100 mL)에 용해시키고, DCM으로 4회 추출하였다. 유기 상을 버리고, 수성 층을 진한 HCl로 중화시켰다. 백색 침전물이 생겼으며, 이 현탁액을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 합치고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여, 107g(6.21 g, 53%)를 회색 고체로서 수득하였다.
단계 6: 아세토나이트릴(20 mL) 및 물(5 ml) 중의 107d(150 mg, 0.37 mmol), 107g(125 mg, 0.37 mmol), Pd(dppf)Cl2(27 mg, 10 mmol%) 및 K3PO4(235 mg, 1.11 mmol)의 혼합물을 85℃에서 4시간 동안 질소 하에 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 농축하였다. 잔사를 분취용-TLC(DCM/MeOH = 30/1)로 정제하여, 107(80 mg, 34%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.61-8.58 (m, 2H), 8.10 (bs, 1H), 7.52-7.45(m, 3H), 7.38-7.34 (m, 2H), 6.86(d, J = 7.6Hz, 1H), 6.51(s, 1H), 6.15(bs, 2H), 6.15-6.01 (m, 1H), 5.56(bs, 1H), 4.97(bs, 1H), 4.39-4.33(m, 2H), 4.19-4.03(m, 6H), 3.87(bs, 1H), 3.61(s, 3H), 2.56-2.42 (m, 4H), 1.21(s, 6H), 0.97-0.91 (m, 3H). ESI-LCMS: m/z = 638 [C35H39N7O5 + H]+
실시예 108 N-[(1S)-2-[[6-[[5-[5-플루오로-2-(하이드록시메틸)-3-(4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로벤조티오페노[2,3-d]피리다진-3-일)페닐]-1-메틸-2-옥소-3-피리딜]아미노]-2-피리딜]옥시]-1-메틸-에틸]프로프-2-엔아마이드(108)
Figure 112016061679167-pct00033
단계 1: (4-플루오로-2-{6-옥소-8-티아-4,5-다이아자트라이사이클로[7.4.0.02,7]트라이데카-1(9),2(7),3-트라이엔-5-일}-6-(브로모)페닐)메틸 아세테이트(108b)
8-티아-4,5-다이아자트라이사이클로[7.4.0.02,7]트라이데카-1(9),2(7),3-트라이엔-6-온을, 미국 특허 제 8,716,274 호의 실시예 191d의 절차에 따라 제조하고, (4-플루오로-2-{6-옥소-8-티아-4,5-다이아자트라이사이클로[7.4.0.02,7]트라이데카-1(9),2(7),3-트라이엔-5-일}-6-(브로모)페닐)카비놀(108a)로 전환시켰다. THF(50 mL) 중의 108a(4.1 g, 10 mmol) 및 Et3N(1.95 mL, 14 mmol)의 혼합물에 AcCl(0.85 mL, 12 mmol)을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 물로 희석하고, EA로 추출하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여, 화합물 108b(4.0 g)를 황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: [M+H]+ 451.0
단계 2: (4-플루오로-2-{6-옥소-8-티아-4,5-다이아자트라이사이클로[7.4.0.02,7]트라이데카-1(9),2(7),3-트라이엔-5-일}-6-(테트라-메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)메틸 아세테이트(108c)
다이옥산(80 mL) 중의 화합물 108b(4.5 g, 10 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보롤란), Pin2B2(7.6 g, 30 mmol), Pd(dppf)Cl2(378 mg, 0.5 mmol) 및 KOAc(2.9 g, 30 mmol)의 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 N2 하에 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축하였다. 잔사를 PE/EA(40 mL/2 mL)로 슬러리화하고, 여과하여, 화합물 108c(3.5 g, 70 %)를 황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: [M+H]+ 498.9
단계 3: N-[(1S)-2-[[6-[[5-[5-플루오로-2-(아세톡시메틸)-3-(4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로벤조티오페노[2,3-d]피리다진-3-일)페닐]-1-메틸-2-옥소-3-피리딜]아미노]-2-피리딜]옥시]-1-메틸-에틸]프로프-2-엔아마이드(108d)
아세토나이트릴(20 mL) 및 물(5 ml) 중의 (S)-N-(1-(6-(5-브로모-1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일아미노)피리딘-2-일옥시)프로판-2-일)아크릴아마이드 107d(150 mg, 0.37 mmol), 108c(200 mg, 0.40 mmol), Pd(dppf)Cl2(27 mg, 10 mol%) 및 K3PO4(235 mg, 1.11 mmol)의 혼합물을 85℃에서 4시간 동안 질소 하에 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 농축하였다. 잔사를 분취용-TLC(DCM/MeOH = 30/1)로 정제하여, 108d(70 mg 조질)를 황색 고체로서 수득하였다.
단계 4: THF(6 mL) 중의 108d(70 mg, 0.1 mmol), i-PrOH(2 mL) 및 H2O(2 mL)의 혼합물에 LiOH·H2O(42 mg, 1 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 농축하였다. 잔사를 분취용-HPLC로 정제하여, 108(20 mg, 2단계에 대해 8%) 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.61 (d, J = 10 Hz, 2H), 8.49 (s, 1H), 8.04-8.03 (m, 1H), 7.52-7.50(m, 2H), 7.40-7.35(m, 2H), 6.87(d, J = 8 Hz, 1H), 6.21-6.15(m, 2H), 6.05-6.02(m, 1H), 5.54(d, J = 10 Hz, 1H), 4.73(bs, 1H), 4.30 (bs, 2H), 4.15(bs, 2H), 4.02(bs, 1H), 3.61(s, 3H), 2.93(bs, 2H), 2.84(bs, 2H), 1.86(bs, 4H), 0.97(bs, 3H). ESI-LCMS: m/z = 657.3 [C34H33FN6O5S + H]+
실시예 109 N-[2-[[6-[[5-[2-(7,7-다이메틸-4-옥소-1,2,6,8-테트라하이드로사이클로펜타[3,4]피롤로[3,5-b]피라진-3-일)-3-(하이드록시메틸)-4-피리딜]-1-메틸-2-옥소-3-피리딜]아미노]-2-피리딜]아미노]에틸]프로프-2-엔아마이드(109)
Figure 112016061679167-pct00034
아세토나이트릴(10 mL) 및 H2O(2 mL) 중의 N-(2-(6-(5-브로모-1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일아미노)피리딘-2-일아미노)에틸)아크릴아마이드( 105e)(100 mg, 0.255 mmol), 4-(4,4-다이메틸-9-옥소-1,10-다이아자트라이사이클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),7-다이엔-10-일)[1,2]옥사보롤로[4,3-c]피리딘-1(3H)-올(107g)(86 mg, 0.255 mmol), Pd(dppf)Cl2(20 mg, 10 mol%), 잔트포스(30 mg, 20 mol%) 및 K3PO4(160 mg, 0.765 mmol)의 혼합물을 85℃에서 4시간 동안 질소 하에 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 분취용-HPLC로 정제하여, 109(10 mg, 6%)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.22 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 8.18(s, 1H), 7.55(s, 1H), 7.35(d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.24(t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.44(bs, 1H), 6.38(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.19-6.14(m, 1H), 6.06-6.02(m, 1H), 5.96(d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.55(d, J = 12.5 Hz, 1H), 5.09(bs, 1H), 4.52-4.43(m, 2H), 4.25-4.19(m, 3H), 3.86-3.84(m, 1H), 3.61(s, 3H), 3.29-3.27(m, 2H), 3.24-3.22(m, 2H), 2.59-2.51(m, 2H), 2.42(s, 2H), 1.22(s, 6H). ESI-LCMS: m/z = 623.0 [C34H38N8O4 + H]+
실시예 110 N-[2-[[6-[[5-[2-(7,7-다이메틸-4-옥소-1,2,6,8-테트라하이드로사이클로펜타[3,4]피롤로[3,5-b]피라진-3-일)-3-(하이드록시메틸)-4-피리딜]-1-메틸-2-옥소-3-피리딜]아미노]-2-피리딜]-메틸-아미노]에틸]프로프-2-엔아마이드(110)
Figure 112016061679167-pct00035
단계 1: DMF(50 mL) 중의 N,N-비스-Boc 6-브로모피리딘-2-아민(105a)(5.0 g, 13.4 mmol), 3급-부틸 2-(메틸아미노) 에틸카바메이트(3.5 g, 20.0 mmol), Pd2(dba)3(610 mg, 0.67 mmol), 잔트포스(774 mg, 1.34 mmol) 및 Cs2CO3(10.9 g, 31.5 mmol)의 혼합물을 95℃에서 7시간 동안 N2 하에 교반하였다. 이 혼합물을 여과하고, 여액을 EA(50 mL)로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EA = 9/1)로 정제하여, N,N-비스-Boc, 6-(2-N-Boc-1-메틸아미노에틸)피리딘-2-아민(110a)(ESI-LCMS: m/z = 467.3), 및 N-Boc, 6-(2-N-Boc-1-메틸아미노에틸)피리딘-2-아민(10b)(ESI-LCMS: m/z = 367.3)의 혼합물(2.0 g, 40 %)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 2: HCl(10 mL, 1,4-다이옥산 중의 4 M, 40 mmol) 중의 110a 및 110b(2.0 g, 4.3 mmol)의 혼합물을 실온에서 7시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축하여, 3급-부틸 6-((2-아미노에틸)(메틸)아미노)피리딘-2-일카바메이트 하이드로클로라이드(110c)(1.2 g, 93 %)를 황색 고체로서 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. ESI-LCMS: m/z = 267.2
단계 3: DCM(30 mL) 중의 110c(1.2 g, 4.5 mmol), 아크릴산(0.37 mL, 5.4 mmol), HATU(2.05 g, 5.4 mmol) 및 DIPEA(4.6 mL, 10.8 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 이 혼합물을 물로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여, 3급-부틸 6-((2-아크릴아미도에틸)(메틸)아미노)피리딘-2-일카바메이트(110d)(1.2 g, 75 %)를 갈색 오일로서 수득하였다. 이 물질을 다음 단계에 직접 사용하였다. ESI-LCMS: m/z = 321.3
단계 4: DCM(10.0 mL) 중의 110d(2.0 g, 6.25 mmol) 및 TFA (2.0 mL)의 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 이 혼합물을 농축하고, EA(30 mL)로 희석하고, 1M NaOH로 중화시켰다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 분취용-TLC(PE/EA = 1/1)로 정제하여, N-(2-((6-아미노피리딘-2-일)(메틸)아미노)에틸)아크릴아마이드(110e)(550 mg, 40 %)를 황색 오일로서 수득하였다. ESI-LCMS: m/z = 221.2
단계 5: DMF(10 mL) 중의 110e(400 mg, 1.82 mmol), 3,5-다이브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온(534 mg, 2.0 mmol), Pd2(dba)3(83 mg, 0.091 mmol), 잔트포스(105 mg, 0.182 mmol) 및 Cs2CO3(1.48 g, 4.55 mmol)의 혼합물을 95℃에서 N2 하에 7시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 EA(50 mL)로 희석하고, 여과하였다. 여액을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EA = 1/2)로 정제하여, N-(2-((6-(5-브로모-1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일아미노)피리딘-2-일)(메틸)아미노)에틸)아크릴아마이드(110f)(160 mg, 22 %)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-LCMS: m/z = 408.0
단계 6: 아세토나이트릴(5 mL) 및 물(1 mL) 중의 110f(80 mg, 0.20 mmol), 4-(4,4-다이메틸-9-옥소-1,10-다이아자트라이사이클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),7-다이엔-10-일)[1,2]옥사보롤로[4,3-c]피리딘-1(3H)-올(107g)(83 mg, 0.22 mmol), Pd(dppf)Cl2(15 mg, 0.02 mmol) 및 K3PO4(106 mg, 0.5 mmol)의 혼합물을 90℃에서 N2 하에 7시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 분취용-TLC(EA/MeOH = 20/1)로 정제하여, 110(60 mg, 48 %)을 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.63 (s, 1H), 8.46-8.45 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.41-7.34 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.19-6.18 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.03-5.95 (m, 2H), 5.72-5.65 (m, 1H), 5.42-5.39 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.96-3.98 (m, 7H), 3.71 (s, 3H), 3.53-3.22 (m, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.57 (s, 2H), 2.51 (s, 2H), 1.27 (s, 6H). ESI-LCMS: m/z = 637 [C35H40N8O4 + H]+
실시예 111 N-[2-[[6-[[5-[5-플루오로-2-(하이드록시메틸)-3-(4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로벤조티오페노[2,3-d]피리다진-3-일)페닐]-1-메틸-2-옥소-3-피리딜]아미노]-2-피리딜]-메틸-아미노]에틸]프로프-2-엔아마이드(111)
Figure 112016061679167-pct00036
단계1: 아세토나이트릴(5 mL) 및 물(1.0 mL) 중의 N-(2-((6-(5-브로모-1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일아미노)피리딘-2-일)(메틸)아미노)에틸)아크릴아마이드(110f)(120 mg, 0.3 mmol), (4-플루오로-2-{6-옥소-8-티아-4,5-다이아자트라이사이클로[7.4.0.02,7]트라이데카-1(9),2(7),3-트라이엔-5-일}-6-(테트라-메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)메틸 아세테이트(108c)(179 mg, 0.36 mmol), Pd(dppf)Cl2(23 mg, 0.03 mmol) 및 K3PO4(159 mg, 0.75 mmol)의 혼합물을 90℃에서 N2 하에 7시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 분취용-TLC(EA/MeOH = 25/1)로 정제하여, N-[2-[[6-[[5-[5-플루오로-2-(아세톡시메틸)-3-(4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로벤조티오페노[2,3-d]피리다진-3-일)페닐]-1-메틸-2-옥소-3-피리딜]아미노]-2-피리딜]-메틸-아미노]에틸]프로프-2-엔아마이드(111a)(150 mg, 60 %)를 연황색 고체로서 수득하였다. ESI-LCMS: m/z = 698.2
단계 2: THF/i-PrOH/물(2.0 mL/1.0 mL/ 1.0 mL) 중의 111a(130 mg, 0.186 mmol) 및 LiOH·H2O(40 mg, 0.93 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 EA로 추출하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 분취용-TLC(DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여, 111(40 mg, 33 %)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.53 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.39-7.35 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26-7.23 (m, 1H), 7.10-7.08 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.18-6.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.08-6.00 (m, 2H), 5.85-5.79 (m, 1H), 5.47-5.44 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.30-4.28 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.02-3.99 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.75-3.69 (m, 5H), 3.47-3.45 (m, 2H), 3.02-2.98 (m, 5H), 2.86 (m, 2H),1.98 (m, 4H). ESI-LCMS: m/z = 656 [C34H34FN7O4S + H]+
실시예 112 N-[2-[[6-[[5-[2-(7,7-다이메틸-4-옥소-1,2,6,8-테트라하이드로사이클로펜타[3,4]피롤로[3,5-b]피라진-3-일)-3-(하이드록시메틸)-4-피리딜]-1-메틸-2-옥소-3-피리딜]아미노]-2-피리딜]옥시]에틸]-N-메틸-프로프-2-엔아마이드(112)
Figure 112016061679167-pct00037
단계 1: DCM(100 mL) 중의 2-(메틸아미노)에탄올(5.0 g, 66.6 mmol)의 혼합물에 DCM(20 mL) 중의 (Boc)2O(15.0 g, 67.9 mmol)의 용액을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, EA(100 mL)로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여, 3급-부틸 2-하이드록시에틸(메틸)카바메이트(112a)(10.0 g, 86 %)를 무색 오일로서 수득하였다.
단계 2: DCM(100 mL) 중의 112a(9.0 g, 51 mmol), 및 Et3N(18.6 mL, 51 mmol)의 혼합물에 TsCl(9.77 g, 51 mmol)을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 농축하였다. 잔사를 EA로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 건조하고, 농축하여, 2-(3급-부톡시카보닐(메틸)아미노)에틸 4-메틸벤젠설포네이트(112b)(10.0 g, 61 %)를 연황색 오일로서 수득하였다. ESI-LCMS: m/z = 230.0
단계 3: DMF(40 mL) 중의 112b(3.3 g, 10 mmol), 5-브로모-3-(6-하이드록시피리딘-2-일아미노)-1-메틸피리딘-2(1H)-온(101a)(7.4 g, 25 mmol) 및 Cs2CO3(4.1 g, 12.5 mmol)의 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 EA와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여, 3급-부틸 2-(6-(5-브로모-1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일아미노)피리딘-2-일옥시)에틸(메틸)카바메이트(112c)(1.0 g, 22 %)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-LCMS: m/z = 454.9
단계 4: HCl(5 mL, 1,4-다이옥산 중의 4 M, 20 mmol) 중의 112c(900 mg, 1.99 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축하여, 5-브로모-1-메틸-3-(6-(2-(메틸아미노)에톡시)피리딘-2-일아미노)피리딘-2(1H)-온 하이드로클로라이드(112d)(660 mg, 85 %)를 황색 고체로서 수득하였다. 이 물질을 다음 단계에 직접 사용하였다. ESI-LCMS: m/z = 354.9 (자유 염기)
단계 5: DCM(20 mL) 중의 112d(800 mg, 2.27 mmol) 및 Et3N(0.79 mL, 5.67 mmol)의 혼합물에 아크릴로일 클로라이드(0.23 mL, 2.84 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여, N-(2-(6-(5-브로모-1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일아미노)피리딘-2-일옥시)에틸)-N-메틸아크릴아마이드(112e)(250 mg, 27%)를 연황색 고체로서 수득하였다. ESI-LCMS: m/z = 407.0
단계 6: 아세토나이트릴(5 mL) 및 물(1 mL) 중의 112e(200 mg, 0.5 mmol), 4-(4,4-다이메틸-9-옥소-1,10-다이아자트라이사이클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),7-다이엔-10-일)[1,2]옥사보롤로[4,3-c]피리딘-1(3H)-올(107g)(185 mg, 0.55 mmol), Pd(dppf)Cl2(37 mg, 0.05 mmol) 및 K3PO4(265 mg, 1.25 mmol)의 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 N2 하에 교반하였다. 이 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 분취용-TLC(EA/MeOH = 25/1)로 정제하여, 112(70 mg, 22 %)를 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 80℃): δ 8.47-8.45 (m, 2H), 8.34 (s, 1H), 7.51 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.69-6.58 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.19 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.03-5.97(m, 1H), 5.53 (bs, 1H), 4.76 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.48-4.46 (m, 2H), 4.32 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 4.21-4.17 (m, 2H), 3.67 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.61(s, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.88 (bs, 2H), 2.57 (s, 2H), 2.44 (s, 2H), 1.23 (s, 6H). ESI-LCMS: m/z = 638.0 [C35H39N7O5 + H]+
실시예 113 N-[2-[[6-[[5-[5-플루오로-2-(하이드록시메틸)-3-(4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로벤조티오페노[2,3-d]피리다진-3-일)페닐]-1-메틸-2-옥소-3-피리딜]아미노]-2-피리딜]옥시]에틸]-N-메틸-프로프-2-엔아마이드(113)
Figure 112016061679167-pct00038
단계 1: 아세토나이트릴(5 mL) 및 물(0.5 mL) 중의 N-(2-(6-(5-브로모-1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일아미노)피리딘-2-일옥시)에틸)-N-메틸아크릴아마이드(112e)(100 mg, 0.25 mmol), (4-플루오로-2-{6-옥소-8-티아-4,5-다이아자트라이사이클로[7.4.0.02,7]트라이데카-1(9),2(7),3-트라이엔-5-일}-6-(테트라-메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)메틸 아세테이트(108c)(187 mg, 0.375 mmol), Pd(dppf)Cl2(19 mg, 0.025 mmol) 및 K3PO4(133 mg, 0.625 mmol)의 혼합물을 90℃에서 6시간 동안 N2 하에 교반하였다. 이 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 분취용-TLC(PE/EA = 1/4)로 정제하여, N-[2-[[6-[[5-[5-플루오로-2-(아세톡시메틸)-3-(4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로벤조티오페노[2,3-d]피리다진-3-일)페닐]-1-메틸-2-옥소-3-피리딜]아미노]-2-피리딜]옥시]에틸]-N-메틸-프로프-2-엔아마이드(113a)(100 mg, 57 %)를 연황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: [M+H]+ 699.2
단계 2: THF/i-PrOH/물(3.0 mL/1.0 mL/1.0 mL) 중의 113a(80 mg, 0.115 mmol) 및 LiOH·H2O(24 mg, 0.573 mmol)의 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 EA로 추출하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 분취용-TLC(EA/MeOH = 25/1)로 정제하여, 113(50 mg, 67 %)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 80℃): δ 8.42 (s, 2H), 8.35 (s, 1H), 7.52 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.33-7.30 (m, 2H), 6.81 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.68-6.59 (m, 1H), 6.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.05-5.99 (m, 1H), 5.56 (m, 1H), 4.37-4.32 (m, 2H), 3.68 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.95-2.86 (m, 6H), 1.91-1.89 (m, 4H). ESI-LCMS: m/z = 657.3 [C34H33FN6O5S + H]+
실시예 114 N-[(3S)-1-[6-[[5-[2-(7,7-다이메틸-4-옥소-1,2,6,8-테트라하이드로사이클로펜타[3,4]피롤로[3,5-b]피라진-3-일)-3-(하이드록시메틸)-4-피리딜]-1-메틸-2-옥소-3-피리딜]아미노]-2-피리딜]-3-피페리딜]프로프-2-엔아마이드(114)
Figure 112016061679167-pct00039
단계 1: DMF(50 mL) 중의 N,N-비스-Boc 6-브로모피리딘-2-아민 105a(5.0 g, 13.4 mmol), (S)-3급-부틸 피페리딘-3-일카바메이트(4 g, 20.0 mmol), Pd2(dba)3(610 mg, 0.67 mmol), 잔트포스(774 mg, 1.34 mmol) 및 Cs2CO3(10.9 g, 31.5 mmol)의 혼합물을 95℃에서 7시간 동안 N2 하에 교반하였다. 이 혼합물을 여과하고, 여액을 EA(50 mL)로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EA = 9/1)로 정제하여, (S)-N-Boc-6-(3-(비스-Boc-아미노)피페리딘-1-일)피리딘-2-아민(114a) 및 (S)-N-Boc-6-(3-(Boc-아미노)피페리딘-1-일)피리딘-2-아민(114b)의 혼합물(2.3 g, 35 %)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 2: HCl(10 mL, 1,4-다이옥산 중의 4 M, 40 mmol) 중의 114a 및 114b(2.3 g, 4.69 mmol)의 혼합물을 실온에서 7시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축하여, (S)-3급-부틸 6-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-2-일카바메이트 하이드로클로라이드(114c)(1.39 g, 90 %)를 황색 고체로서 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 3: DCM(30 mL) 중의 114c(1.39 g, 4.22 mmol), 아크릴산(0.3 mL, 4.5 mmol), HATU(1.7 g, 4.5 mmol) 및 DIPEA(3.8 mL, 9 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 이 혼합물을 물로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여, (S)-3급-부틸 6-(3-아크릴아미도피페리딘-1-일)피리딘-2-일카바메이트(114d)(880 mg, 60%)를 갈색 오일로서 수득하였다. 이 물질을 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 4: DCM(10.0 mL) 중의 114d(880 mg, 2.53 mmol) 및 TFA(2.0 mL)의 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 이 혼합물을 농축하고, EA(30 mL)로 희석하고, 1M NaOH로 중화시켰다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 분취용-TLC(PE/EA = 1/1)로 정제하여, (S)-N-(1-(6-아미노피리딘-2-일)피페리딘-3-일)아크릴아마이드(114e)(440 mg, 70%)를 황색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: [M+H]+ 247.2
단계 5: DMF(10 mL) 중의 114e(440 mg, 1.79 mmol), 3,5-다이브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온(534 mg, 2.0 mmol), Pd2(dba)3(83 mg, 0.091 mmol), 잔트포스(105 mg, 0.182 mmol) 및 Cs2CO3(1.48 g, 4.55 mmol)의 혼합물을 95℃에서 N2 하에 7시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 EA로 희석하고, 여과하였다. 여액을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EA = 1/2)로 정제하여, (S)-N-(1-(6-(5-브로모-1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일아미노)피리딘-2-일)피페리딘-3-일)아크릴아마이드(114f)(220 mg, 28%)를 황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: [M+H]+ 433.3
단계 6: 아세토나이트릴(5 mL) 및 물(1 mL) 중의 114f(86 mg, 0.20 mmol), 4-(4,4-다이메틸-9-옥소-1,10-다이아자트라이사이클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),7-다이엔-10-일)[1,2]옥사보롤로[4,3-c]피리딘-1(3H)-올(107g)(83 mg, 0.22 mmol), Pd(dppf)Cl2(15 mg, 0.02 mmol) 및 K3PO4(106 mg, 0.5 mmol)의 혼합물을 90℃에서 N2 하에 7시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 분취용-HPLC로 정제하여, 114(25 mg, 19%)를 회색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 80℃): δ 8.39 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.82 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.32-7.46 (m, 6H), 6.51 (s, 1H), 6.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.03-6.24 (m, 3H), 5.54 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.65 (bs, 1H), 4.41 (bs, 2H), 4.21-4.07 (m, 3H), 3.94-3.77 (m, 4H), 3.60 (s, 3H), 2.95 (bs, 2H), 2.58 (s, 2H), 2.44 (s, 2H), 1.85 (bs, 1H), 1.63-1.48 (m, 3 H), 1.24 (s, 6H). ESI-LCMS: m/z = 663 [C37H42N8O4 + H]+
실시예 115 N-[(3S)-1-[6-[[5-[5-플루오로-2-(하이드록시메틸)-3-(4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로벤조티오페노[2,3-d]피리다진-3-일)페닐]-1-메틸-2-옥소-3-피리딜]아미노]-2-피리딜]-3-피페리딜]프로프-2-엔아마이드(115)
Figure 112016061679167-pct00040
단계 1: 아세토나이트릴(5 mL) 및 물(1.0 mL) 중의 (S)-N-(1-(6-(5-브로모-1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일아미노)피리딘-2-일)피페리딘-3-일)아크릴아마이드(114f)(127 mg, 0.3 mmol), (4-플루오로-2-{6-옥소-8-티아-4,5-다이아자트라이사이클로[7.4.0.02,7]트라이데카-1(9),2(7),3-트라이엔-5-일}-6-(테트라-메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)메틸 아세테이트(108c)(179 mg, 0.36 mmol), Pd(dppf)Cl2(23 mg, 0.03 mmol) 및 K3PO4(159 mg, 0.75 mmol)의 혼합물을 90℃에서 N2 하에 7시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 분취용-TLC(EA/MeOH = 25/1)로 정제하여, N-[(3S)-1-[6-[[5-[5-플루오로-2-(아세톡시메틸)-3-(4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로벤조티오페노[2,3-d]피리다진-3-일)페닐]-1-메틸-2-옥소-3-피리딜]아미노]-2-피리딜]-3-피페리딜]프로프-2-엔아마이드(115a)(73 mg, 33%)를 황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: [M+H]+ 724.3
단계 2: THF/i-PrOH/물(2.0 mL/1.0 mL/ 1.0 mL) 중의 115a(73 mg, 0.1 mmol) 및 LiOH·H2O(40 mg, 1 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 EA로 추출하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 분취용-HPLC로 정제하여, 115(20 mg, 29%)를 회색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 80℃): δ 8.42 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.77 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.41-7.29 (m, 5H), 6.44 (d, J = 3 Hz, 1H), 6.25-6.17 (m, 2H), 5.55-5.50 (m, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.98-3.76 (m, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.09-2.87 (m, 7H), 1.93-1.87 (m, 6H), 1.71 (bs, 1H), 1.49-1.45 (m, 2H). ESI-LCMS: m/z = 682 [C36H36FN7O4S + H]+
실시예 116 N-[2-[[6-[[5-[2-(7,7-다이메틸-4-옥소-1,2,6,8-테트라하이드로사이클로펜타[3,4]피롤로[3,5-b]피라진-3-일)-3-(하이드록시메틸)-4-피리딜]-1-메틸-2-옥소-3-피리딜]아미노]-2-피리딜]옥시]에틸]부트-2-인아마이드(116)
Figure 112016061679167-pct00041
단계 1: DMF(10 mL) 중의 3-(6-(2-아미노에톡시)피리딘-2-일아미노)-5-브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온 하이드로클로라이드 103a(1.0 g, 2.66 mmol), 부트-2-인산(268 mg, 3.19 mmol), HATU(1.21 g, 3.19 mmol) 및 DIPEA(1.14 mL, 6.65 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 이 반응 혼합물을 EA로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 PE/EA(2 mL/20 mL)로 세척하고, 건조하여, N-(2-(6-(5-브로모-1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일아미노)피리딘-2-일옥시)에틸)부트-2-인아마이드(116a)(800 mg, 74 %)를 연황색 고체로서 수득하였다. ESI-LCMS: m/z = 404.9
단계 2: 아세토나이트릴(5 mL) 및 물(1 mL) 중의 116a(150 mg, 0.37 mmol), 4-(4,4-다이메틸-9-옥소-1,10-다이아자트라이사이클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),7-다이엔-10-일)[1,2]옥사보롤로[4,3-c]피리딘-1(3H)-올(107g)(150 mg, 0.445 mmol), Pd(dppf)Cl2(28 mg, 0.037 mmol) 및 K3PO4(196 mg, 0.925 mmol)의 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 N2 하에 교반하였다. 이 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 분취용-HPLC로 정제하여, 116(20 mg, 10 %)을 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.66 (s, 1H), 8.56-8.55 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.48 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.05-3.97 (m, 8H), 3.72 (s, 3H), 3.59-3.57 (m, 2H), 2.57 (s, 2H), 2.51 (s, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.27 (s, 6H). ESI-LCMS: m/z = 636.9 [C35H37N7O5 + H]+
실시예 117 2-시아노-N-[2-[[6-[[5-[5-플루오로-2-(하이드록시메틸)-3-(4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로벤조티오페노[2,3-d]피리다진-3-일)페닐]-1-메틸-2-옥소-3-피리딜]아미노]-2-피리딜]옥시]에틸]프로프-2-엔아마이드(117)
Figure 112016061679167-pct00042
단계 1: DCM(10 mL) 중의 3-(6-(2-아미노에톡시)피리딘-2-일아미노)-5-브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온(103a)(480 mg, 1.42 mmol), 2-시아노아크릴산(790 mg, 2.84 mmol), DIPEA(1.2 mL, 7.12 mmol) 및 HATU(810 mg, 2.13 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EA = 1/2)로 정제하여, N-(2-(6-(5-브로모-1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일아미노)피리딘-2-일옥시)에틸)-2-시아노아크릴아마이드(117a)(400 mg, 67%)를 녹색 고체로서 수득하였다. ESI-LCMS: m/z = 420.0
단계 2: 아세토나이트릴(10 mL) 및 H2O(2 mL) 중의 117a(300 mg, 0.72 mmol), (4-플루오로-2-{6-옥소-8-티아-4,5-다이아자트라이사이클로[7.4.0.02,7]트라이데카-1(9),2(7),3-트라이엔-5-일}-6-(테트라-메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)메틸 아세테이트(108c)(430 mg, 0.86 mmol), Pd(dppf)Cl2(52 mg, 0.072 mmol), 및 KF(125 mg, 2.16 mmol)의 혼합물을 75℃에서 3시간 동안 질소 하에 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EA=1/3)로 정제하여, 2-시아노-N-[2-[[6-[[5-[5-플루오로-2-(아세톡시메틸)-3-(4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로벤조티오페노[2,3-d]피리다진-3-일)페닐]-1-메틸-2-옥소-3-피리딜]아미노]-2-피리딜]옥시]에틸]프로프-2-엔아마이드(117b)(80 mg, 15%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-LCMS: m/z = 709.8
단계 3: THF(5 mL) 중의 117b(80 mg, 0.112 mmol)의 혼합물에 pH 10 내지 11이 되도록 H2O(5 mL) 중의 LiOH·H2O(10 mg, 0.224 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 농축하였다. 잔사를 분취용-HPLC로 정제하여, 117(12 mg, 16%)을 백색 고체로서 수득하였다. 염기성 조건 하에 아마이드 결합이 부분적으로 분할되었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.57 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.99 (bs, 1H), 7.49(t, J = 8 Hz, 2H), 7.26-7.24 (m, 1H), 7.12(d, J = 10 Hz, 1H), 6.48(d, J = 8 Hz, 1H), 6.26(d, J = 8 Hz, 1H), 4.41(t, J = 5 Hz, 2H), 4.31 (bs, 2H), 4.00-3.98 (m, 1H), 3.72(s, 3H), 3.63(t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.58-2.56(m, 1H), 2.99(t, J = 5 Hz, 2H), 2.87(t, J = 5 Hz, 2H), 2.00-1.96(m, 4H). ESI-LCMS: m/z = 668.0 [C34H30FN7O5S + H]+
실시예 118 2-시아노-N-[2-[[6-[[5-[2-(7,7-다이메틸-4-옥소-1,2,6,8-테트라하이드로사이클로펜타[3,4]피롤로[3,5-b]피라진-3-일)-3-(하이드록시메틸)-4-피리딜]-1-메틸-2-옥소-3-피리딜]아미노]-2-피리딜]옥시]에틸]프로프-2-엔아마이드(118)
Figure 112016061679167-pct00043
아세토나이트릴(5 mL) 및 물(0.5 mL) 중의 N-(2-(6-(5-브로모-1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일아미노)피리딘-2-일옥시)에틸)-2-시아노아크릴아마이드(117a)(60 mg, 0.144 mmol), 4-(4,4-다이메틸-9-옥소-1,10-다이아자트라이사이클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),7-다이엔-10-일)[1,2]옥사보롤로[4,3-c]피리딘-1(3H)-올(107g)(58 mg, 0.173 mmol), Pd(dppf)Cl2(11 mg, 0.0144 mmol) 및 KF(25 mg, 0.432 mmol)의 혼합물을 75℃에서 6시간 동안 N2 하에 교반하였다. 이 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를, PE/EA(1/5)로 용리하는 분취용-TLC로 정제하여, 118(20 mg, 22 %)을 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 80℃): δ 8.43 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.56-7.32 (m, 6H), 6.81 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.23 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.66-3.99 (m, 8H), 3.62 (s, 3H), 3.52-3.43 (m, 3H), 2.58 (s, 2H), 2.45 (s, 2H), 1.24 (s, 6H). ESI-LCMS: m/z = 649 [C35H36N8O5 + H]+
실시예 119 N-{2-[(6-{[5-(2-{4,4-다이메틸-9-옥소-1,10-다이아자트라이사이클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),7-다이엔-10-일}-3-(하이드록시메틸)피리딘-4-일)-1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일]아미노}피리딘-2-일)옥시]에틸}프로판아마이드(119)
Figure 112016061679167-pct00044
단계 1: DCM(15 mL) 중의 3-(6-(2-아미노에톡시)피리딘-2-일아미노)-5-브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온 하이드로클로라이드(103a)(250 mg, 0.66 mmol) 및 Et3N(0.23 mL, 6.0 mmol)의 혼합물에 프로피오닐 클로라이드(70 μL, 0.79 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(20 mL * 2)로 세척하였다. 유기 층을 건조하고, 농축하여, N-(2-(6-(5-브로모-1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일아미노)피리딘-2-일옥시)에틸)프로피온아마이드(119a)(140 mg, 54 %)를 연황색 고체로서 수득하였다. ESI-LCMS: m/z = 395.1.
단계 2: CH3CN(5 mL) 및 물(1 mL) 중의 119a(120 mg, 0.30 mmol), 화합물 9(111 mg, 0.33 mmol), Pd(dppf)Cl2(23 mg, 0.03 mmol) 및 K3PO4(160 mg, 0.75 mmol)의 혼합물을 90℃에서 N2 하에 7시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하여, 조 생성물을 수득하였다. 이를 분취용-HPLC로 정제하여, 119(40 mg, 21 %)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-LCMS: m/z = 626.3
실시예 901: 생화학적 Btk 분석
화학식 I의 화합물을 시험하는데 사용될 수 있는 표준 생화학적 Btk 키나아제 분석을 위한 일반적인 과정은 다음과 같다. 1X 세포 신호전달 키나아제 완충제(25 mM 트리스-HCl, pH 7.5, 5 mM 베타-글리세로포스페이트, 2 mM 다이티오트레이톨, 0.1 mM Na3VO4, 10 mM MgCl2), 0.5 μM 프로메가 PTK 비오틴일화된 펩타이드 기질 2 및 0.01% BSA를 함유하는 마스터 믹스 마이너스 Btk 효소를 제조한다. 1X 세포 신호전달 키나아제 완충제, 0.5 μM PTK 비오틴일화된 펩타이드 기질 2, 0.01% BSA 및 100 ng/웰(0.06 mU/웰) Btk 효소를 함유하는 마스터 믹스 플러스 Btk 효소를 제조한다. Btk 효소를 다음과 같이 제조한다: C-말단 V5 및 6x His 태그를 갖는 전장 인간 야생형 Btk(수탁번호 NM-000061)를, 에피토프-표지된 Btk를 갖는 바큘로바이러스를 제조하기 위하여, pFastBac 벡터로 서브클로닝한다. 바큘로바이러스의 생성은 공개된 프로토콜 "Bac-to-Bac 바큘로바이러스 발현 시스템"(카탈로그 번호 10359-016 및 10608-016)에 상세히 기록된 인비트로겐(Invitrogen)의 지침에 기초하여 수행된다. 3회 계대배양한 바이러스를 사용하여, Sf9 세포를 감염시킴으로써, 재조합 Btk 단백질을 과발현시킨다. 이어서, Ni-NTA 컬럼을 사용하여 Btk 단백질을 균질하게 정제한다. 최종 단백질 제제의 순도는 민감성 사이프로-루비(Sypro-Ruby) 착색에 기초하여 95% 초과이다. 200 μM ATP의 용액을 물에서 제조하고, 1N NaOH에 의해 pH 7.4로 조정한다. 5% DMSO 중의 1.25 μL의 양의 화합물을 96-웰 ½ 면적 코스타(Costar) 폴리스타이렌 플레이트로 옮긴다. 화합물을 단독으로, 및 11-점 투여-반응성 곡선(출발 농도는 10 μM; 1:2 희석임)으로 시험한다. 18.75 μL의 양의 마스터 믹스 마이너스 효소(음성 대조군으로서) 및 마스터 믹스 플러스 효소를 96-웰 ½ 면적 코스타 폴리스타이렌 플레이트 중의 적절한 웰로 옮긴다. 5 μL의 200 μM ATP를 40 μM의 최종 ATP 농도를 위해 96-웰 ½ 면적 코스타 폴리스타이렌 플레이트 중의 상기 혼합물에 첨가한다. 반응물을 1시간 동안 실온에서 항온처리한다. 30 mM EDTA, 20 nM SA-APC 및 1 nM PT66 Ab를 함유하는 퍼킨 엘머(Perkin Elmer) 1X 검출 완충제로 반응을 중단시킨다. 여기 필터 330 nm, 방출 필터 665 nm 및 2차 방출 필터 615 nm를 사용하는 퍼킨 엘머 엔비젼(Perkin Elmer Envision)에 의한 시간-분해 형광에 의해 플레이트를 판독한다. 이어서, IC50 값을 계산한다. 다르게는, 란타스크린(Lanthascreen) 분석을 사용하여 인산화된 펩타이드 생성물의 정량화를 통해 Btk 활성을 평가한다. 펩타이드 상의 플루오레세인과 검출 항체 상의 터븀 사이에 발생하는 형광 공명 에너지 전달(Fluorescence Resonance Energy Transfer: FRET)은 펩타이드의 인산화를 감소시키는 Btk 억제제의 첨가에 의해 감소한다. 25 μL의 최종 반응 부피에서, Btk(h)(0.1 ng/25 μL 반응)를 50 mM 헤페스(Hepes) pH 7.5, 10 mM MgCl2, 2 mM MnCl2, 2 mM DTT, 0.2 mM NaVO4, 0.01% BSA 및 0.4 μM 플루오레세인 폴리-GAT와 함께 항온처리한다. ATP를 25 μM(ATP의 Km)까지 첨가함으로써 반응을 개시한다. 실온에서 60분 동안 항온처리한 후, 실온에서 30분 동안 최종 농도의 60 mM EDTA 중의 2 nM Tb-PY20 검출 항체를 첨가함으로써, 반응을 중단시킨다. 340 nM 여기, 및 495 nm 및 520 nm에서의 방출을 사용하여 퍼킨 엘머 엔비젼 상에서 검출한다.
다르게는, 랩칩(LabChip) 3000(록상표) 미세유체 유동성 변화(shift) 장치(미국 메사추세츠주 왈탐 소재의 퍼킨엘머(PerkinElmer))를 사용하여 검출되는 바와 같은, 합성 펩타이드의 BTK-촉진된 티로신 인산화를 정량화하는 시험관 내 BTK 생화학적 분석을 수행할 수 있다. 기질 펩타이드인 프로파일러프로(ProfilerPro, 등록상표) FL-펩타이드 22(제품 번호 760366; 퍼킨엘머)는 아미노-말단 형광 5-카복시플루오레세인 기(5-FAM), 및 BTK에 의해 인산화될 수 있는 티로신 잔기(5-FAM-EEPLYWSFPAKKK-NH2)를 가진다. 정제된 재조합 인간 전장 촉매-활성 BTK 단백질(제품 번호 08-080)은 카르나 바이오사이언시스(Carna Biosciences, 일본 고베(Kobe))로부터 입수하였다.
BTK 분석 혼합물은 50 mM 4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진에탄설폰산 완충액(pH 7.5), 10 mM 마그네슘 클로라이드, 0.01% 트리톤(Triton) X-100, 1 mM 다이티오트레톨, 1 mM FL-펩타이드 22, 45 mM ATP, 1 nM BTK, 및 0.5%(부피 대 부피[v/v]) DMSO의 최종 농도 중의 10,000 nM 이하의 시험 물품의 적정을 포함하였다. 적정 실험에서, 각각의 시험 물품 농도(10 또는 12개의 농도)를 2회씩 시험하였다. 블랭크 반응물은 ATP, 펩타이드, 및 DMSO를 포함하였지만 BTK 또는 시험 물품은 포함하지 않았고, 비억제된 대조군 반응물은 ATP, 펩타이드, BTK, 및 DMSO를 포함하였지만 시험 물품은 포함하지 않았다.
반응물들을 384-웰 플레이트 내에서 20 mL/웰의 최종 부피로 실온(22℃ 내지 23℃)에서 30분 동안 항온처리하였다. BTK 및 펩타이드 혼합물(10 μL)을 ATP와 시험 물품(또는 비히클)의 혼합물(10 mL)에 가하여, 반응을 개시하였다. pH 8.0에서 각각의 웰에 10 μL의 0.25 M 에틸렌다이아민테트라아세트산(EDTA)을 가함으로써, 반응을 종결시켰다. 각각의 반응물에서, 랩칩 3000 장치를 사용하여 잔류 FL-펩타이드 22 기질(S) 및 생성된 포스포-펩타이드 생성물(P)을 분리하였다. 기질 분자로부터 생성물 분자를 전기영동 분리하는 것은 -1 psi의 작동 압력에서, 각각 -500 V 및 -2250 V의 하류 및 상류 전압을 사용하여 달성하였다. 기질 및 생성물 펩타이드 둘 다에 존재하는 5-FAM 기는 488 nm에서 여기되었다. 530 nm에서의 형광을 검출하여, 피크 높이를 보고하였다.
데이터 분석: 기질에서 생성물로의 전환도(또는 전환율(%))를, HTS 웰(Well) 분석기 소프트웨어, 버전 5.2(퍼킨엘머) 및 하기 수학식을 사용하여, 일렉트로페로그램(electropherogram)에서의 대응 피크 높이로부터 계산하였다:
Figure 112016061679167-pct00045
상기 식에서, S 및 P는 각각 기질 및 생성물의 피크 높이를 나타낸다.
BTK를 포함하지 않는 블랭크 웰로부터의 임의의 기저선 신호를 모든 시험 웰의 신호로부터 뺀 후, 전환율(%) 데이터를 하기 수학식 2(이때, vi 및 vo는 각각 시험 물품의 존재 및 부재 하의 전환율(%)이다)에 도시되는 바와 같은 분율 활성(fractional activity)으로 전환시켰다. BTK 및 DMSO 비히클을 포함하지만 시험 물품은 포함하지 않는 비억제된 대조군 반응 웰에서 관찰되는 전환율(%)은, 1의 분율 활성을 갖는 것으로 정의되었으며(시험 물품이 존재하지 않는 경우, vi = vo), BTK가 없는 블랭크 웰은 0의 분율 활성을 갖는 것으로 정의되었다. 분율 활성을 시험 물품 농도에 대해 플롯팅하고, 밀착-결합 겉보기(apparent) 억제 상수(Ki app) 모리슨(Morrison) 방정식(문헌[Williams, J.W. and Morrison, J. F. (1979) The kinetics of reversible tight-binding inhibition. Methods Enzymol 63:437-67])에 대해 젠데이터 스크리너(Genedata Screener) 소프트웨어(스위스 바젤 소재의 젠데이터(Genedata))를 사용하여 데이터를 피팅하였다. 하기 수학식을 사용하여 분율 활성 및 Ki app를 계산하였다:
Figure 112016061679167-pct00046
상기 식에서, [E]T 및 [I]T는 각각, 활성 효소의 총 농도(0.001 mM = 1 nM의 고정 값) 및 시험 물품(예컨대, 억제제; 변하는 매개변수)의 총 농도이다.
예시적인 Btk 억제 IC50 값을 표 1에 도시한다.
실시예 902: 라모스 세포 Btk 분석
화학식 I의 화합물을 시험하는데 사용될 수 있는 표준 세포성 Btk 키나아제 분석을 위한 다른 일반적인 과정은 다음과 같다. 라모스 세포를 시험 화합물의 존재 하에 37℃에서 1시간 동안 0.5 x 107 세포/mL의 밀도로 배양한다. 이어서, 10 μg/mL 항-인간 IgM F(ab)2와 함께 37℃에서 5분 동안 배양함으로써, 세포를 자극한다. 세포를 펠렛화시키고, 용해시키고, 단백질 분석을 세정된 용해물에 대해 수행한다. 동등한 단백질 양의 각각을 샘플이 항-포스포Btk(Tyr223) 항체(에피토믹스(Epitomics), 카탈로그 번호 2207-1) 또는 포스포Btk(Tyr551) 항체(비디 트랜스덕션 랩스(BD Transduction Labs) 번호 558034)를 각각 사용하는 SDS-PAGE 및 웨스턴 블롯팅을 거치고, 각각의 용해물 중의 Btk의 총량을 조절하기 위하여, Btk 자가인산화 또는 항-Btk 항체(비디 트랜스덕션 랩스 번호 611116)를 평가한다.
실시예 903: B-세포 증식 분석
화학식 I의 화합물을 시험하는데 사용될 수 있는 표준 세포성 B-세포 증식 분석을 위한 일반적인 과정은 다음과 같다. B-세포를 B-세포 단리 키트(밀텐이 바이오텍(Miltenyi Biotech), 카탈로그 번호 130-090-862)를 사용하여 8 내지 16주령 Balb/c 마우스의 비장으로부터 정제한다. 시험 화합물을 0.25% DMSO에 희석하고, 30분 동안 2.5 x 105 정제된 마우스 비장 B-세포와 함께 항온처리한 후, 10 μg/mL의 염소 F(ab')2 항-마우스 IgM 항체(서던 바이오테크스(Southern Biotech) 카탈로그 번호 1022-14)를 100 μL의 최종 부피에 첨가한다. 52시간 동안 항온처리한 후, 1 μCi 3H-티미딘을 가하고, 플레이트를 추가로 16시간 동안 항온처리한 후, SPA[3H] 티미딘 흡수 분석 시스템(아머샴 바이오사이언시스(Amersham Biosciences) 번호 RPNQ 0130)에 관한 제조사 프로토콜을 사용하여 수확한다. SPA-비드 기반 형광을 마이크로베타 계수기(월리스 트라이플렉스(Wallace Triplex) 1450, 퍼킨 엘머)에서 계수한다.
실시예 904: T-세포 증식 분석
화학식 I의 화합물을 시험하는데 사용될 수 있는 표준 T-세포 증식 분석을 위한 일반적인 과정은 다음과 같다. T-세포를 팬 T-세포 단리 키트(밀텐이 바이오텍, 카탈로그 번호 130-090-861)를 사용하여 8 내지 16주령의 Balb/c 마우스로부터 정제한다. 시험 화합물을 0.25% DMSO에 희석하고, 각각 10 μg/mL의 항-CD3(BD 번호 553057) 및 항-CD28(BD 번호 553294) 항체로 37℃에서 90분 동안 예비코팅된 평평하고 투명한 바닥 플레이트 내에서 100 μL의 최종 부피로 2.5 x 105 정제된 마우스 비장 T-세포와 함께 항온처리한다. 24시간 동안 항온처리한 후, 1 μCi 3H-티미딘을 가하고, 플레이트를 추가로 36시간 동안 항온처리한 후, SPA[3H] 티미딘 흡수 분석 시스템(아머샴 바이오사이언시스 번호 RPNQ 0130)에 관한 제조사 프로토콜을 사용하여 수확한다. SPA-비드 기반 형광을 마이크로베타 계수기(월리스 트라이플렉스 1450, 퍼킨 엘머)에서 계수한다.
실시예 905: CD86 억제 분석
화학식 I의 화합물을 시험하는데 사용될 수 있는 B-세포의 억제에 관한 표준 분석을 위한 일반적인 과정은 다음과 같다. 전체 마우스 비장세포를 적혈구 용해(비디 파민겐(BD Pharmingen) 번호 555899)에 의해 8 내지 16주령 Balb/c 마우스의 비장으로부터 정제한다. 시험 화합물을 0.5% DMSO에서 희석하고, 37℃에서 60분 동안 평평한 투명 바닥 플레이트(팔콘(Falcon) 353072) 내에서 200 μL의 최종 농도로 1.25 x 106 비장세포와 함께 항온처리한다. 이어서, 세포를 15 μg/mL 염소 F(ab')2 항-마우스 IgM(서던 바이오테크 카탈로그 번호 1022-14)의 첨가에 의해 자극하고, 37℃, 5% CO2에서, 24시간 동안 배양한다. 24시간 동안 배양한 후, 세포를 원뿔 바닥 투명 96-웰 플레이트로 옮기고, 1200 x g x 5분으로 원심분리함으로써 펠렛화시킨다. 세포를 CD16/CD32(비디 파민겐 번호 553142)로 사전차단(preblocking)하고, CD19-FITC(비디 파민겐 번호 553785), CD86-PE(비디 파민겐 번호 553692) 및 7AAD(비디 파민겐 번호 51-68981E)로 삼중 착색한다. 세포를 비디 팍스칼리버(BD FACSCalibur) 상에서 분류하고 CD19+/7AAD- 집단 상에서 게이팅(gating)한다. 게이팅된 집단 상의 CD86 표면 발현의 수준을 시험 화합물 농도에 대해 측정한다.
실시예 906: B-ALL 세포 생존 분석
생존 세포의 수를 측정하기 위하여 XTT 판독을 사용하는 표준 B-ALL(급성 림프구성 백혈병) 세포 생존 연구를 위한 과정은 다음과 같다. 이러한 분석은 항온처리균에서 B-ALL 세포의 생존을 억제하는 이들의 능력에 관해 화학식 I의 화합물을 시험하는데 사용될 수 있다. 사용될 수 있는 하나의 인간 B-세포 급성 림프구성 백혈병 라인은 SUP-B15(ATCC로부터 입수가능한 인간 전-B-세포 ALL 라인)이다.
SUP-B15 전-B-ALL 세포를 100 μL의 이스코브(Iscove) + 20% FBS에서 5 x 105 세포/mL의 농도로 다중 96-웰 마이크로타이터 플레이트 내에서 평판배양한다. 이어서, 시험 화합물을 0.4% DMSO의 최종 농도로 첨가한다. 세포를 37℃에서 5% CO2 하에 3일 이하 동안 배양한다. 3일 후, 세포를 시험 화합물을 함유하는 신선한 96-웰 플레이트에 1:3으로 나누고, 추가로 3일까지 성장시킨다. 각각 24시간의 기간 후, 50 μL의 XTT 용액을 복제 96-웰 플레이트 중 하나에 가하고, 흡광 판독치를 제조사의 지침에 따라 2, 4 및 20시간에 취한다. 이어서, 분석(0.5-1.5)의 선형 범위 내에서 DMSO만으로 처리된 세포에 대해 OD로 취해진 판독치를 취하고, DMSO만으로 처리된 세포에 대한 본 발명의 화합물-처리된 웰 중 생존가능 세포의 %를 측정한다.
실시예 907: CD69 전혈 분석
인간 혈액을 1주 동안 약물 미복용 및 비흡연 조건을 만족하는 건강한 자원 봉사자로부터 수득한다. 혈액(8개의 화합물을 시험하기 위해 약 20 mL)을, 나트륨 헤파린을 포함하는 배큐테이너(Vacutainer: 등록상표)(벡튼, 디킨슨 앤드 캄파니(Becton, Dickinson and Co.)) 관으로 정맥 천자하여 수집한다.
DMSO 중의 10 mM의 화학식 I의 화합물의 용액을 100% DMSO에 1:8 희석하고, 이어서, 10-포인트 투여량-반응 곡선을 위해 100% DMSO 중에 3배 계대 희석한다. 화합물을 H2O에 추가로 1:12.5 희석하고, 이어서 각각의 화합물의 분취액(5.5 μL)을 96-웰의 사각형 상부/테이퍼형 V-바닥 딥-웰 플레이트(카탈로그 번호 59623-23; 미국 뉴저지주 폼튼 플레인스의 어낼러티컬 세일즈 앤드 서비시스(Analytical Sales and Services))에 2회씩 가하고, 대조군 및 무-자극 웰로서 H2O 중의 8% DMSO(5.5 μL)를 가한다. 인간 전혈-HWB(100 μL)를 각각의 웰에 가한다. 플레이트를 혼합한 후, 37℃, 5% CO2, 100% 습도에서 60분 동안 항온처리한다. 혼합하면서 염소 F(ab')2 항-인간 IgM(서던 바이오테크 카탈로그 번호 2022-14; 10 μL의 500 μg/mL 용액, 최종 50 μg/mL)을 각각의 웰(무-자극 웰 제외)에 가하고, 추가로 16시간 동안 플레이트를 항온처리한다. 16시간 동안의 항온처리가 끝날 무렵에, 샘플을 형광 표지된 항체와 함께 30분 동안 37℃, 5% CO2, 100% 습도에서 항온처리한다. 보상 조정 및 초기 전압 설정을 위해 유도된 대조군, 미염색군 및 단일 염색군을 포함한다. 이어서, 샘플을 제조자의 지시에 따라 파엠 라이스(PharM Lyse, 상표명)(비디 바이오사이언시스 파민겐)로 용해시키고, 1% 소 혈청 알부민을 함유하는, PBS 중의 1% 파라폼알데하이드 중에서 고정한다. 이어서, 샘플을 LSRII 기계 상의 비디 바이오사이언시스 HTS 96 웰 시스템 상에서 실험하는데 적합한 96 플레이트에 옮긴다. 획득된 데이터 및 평균 형광 강도 값은 비디 바이오사이언시스 디바(DIVA) 소프트웨어를 사용하여 수득한다. 결과는 초기에 FACS 분석 소프트웨어(플로우 조(Flow Jo))로 분석한다. 시험 화합물에 대한 억제 농도(IC50, IC70, IC90 등)는, 항-IgM에 의해 자극된 CD19 포지티브 및 CD27 네거티브인 세포에 대한 CD69 발현의 평균 형광 강도를 감소시키는(예컨대, 50%) 농도로서 정의된다. IC70 값을, 비-선형 회귀 곡선 정합을 사용하는 젠데이터 스크리너(Genedata Screener)에 의해 계산하고, 표 1 및 2에 도시한다.
실시예 908: 시험관 내 세포 증식 분석
화학식 I의 화합물 효능을 하기 프로토콜을 사용하는 세포 증식 분석에 의해 측정한다(문헌[Mendoza et al (2002) Cancer Res. 62:5485-5488]). 시약 및 프로토콜을 비롯한 셀타이터-글로(등록상표) 발광 세포 생존 분석은 상업적으로 이용가능하다(프로메가 코포레이션, 미국 위스콘신주 매디슨 소재, 테크니컬 불러틴(Technical Bulletin) TB288). 본 분석은, 세포에 도입되어 세포 증식을 억제하는 화합물의 능력을 평가한다. 분석 원리는, 셀타이터-글로 시약의 첨가가 세포 용해, 및 루시퍼라제 반응을 통한 발광 신호의 발생을 야기하는 동종 분석에 존재하는 ATP를 정량화시킴에 의한, 존재하는 생존가능 세포의 수의 측정에 기초한다. 발광 신호는 존재하는 ATP의 양에 비례한다.
B-세포 림프종 세포주의 패널(예컨대, BJAB, SUDHL-4, TMD8, OCI-Ly10, OCI-Ly3, WSU-DLCL2)을 정상 성장 배지에서 384-웰 플레이트로 평판배양하고, 연속적으로 희석된 BTK 억제제 또는 DMSO를 단독으로 각각의 웰에 첨가한다. 세포 생존능은, 96시간 동안 항온처리한 후 셀타이터-글로(등록상표)(프로메가)에 의해 평가한다. 데이터는, DMSO-처리된 대조군 세포에 대한 BTK 억제제-처리된 세포의 상대적인 세포 생존능으로서 제공될 수 있다. 데이터 포인트는 각각의 투여량 수준에서 4회 반복의 평균이다. 오차 막대는 평균으로부터의 SD를 나타낸다.
절차: 1일 - 세포 플레이트(384-웰 블랙, 투명 바닥, 마이크로클리어, 팔콘 번호 353962로부터의 뚜껑을 갖는 TC 플레이트)를 시딩하고, 세포를 수확하고, 3일 분석 동안 384 웰 세포 플레이트로의 웰 당 54 μL 당 1000 세포로 세포를 시딩한다. 세포 배지: RPMI 또는 DMEM 고 글루코스, 10% 소 태아 혈청, 2 mM L-글루타민, P/S. 37℃, 5% CO2에서 항온처리 O/N.
2일 - 세포로 약물을 가하고, 화합물을 희석하고(DMSO 플레이트(9개의 포인트에 대해 1:2 계대 희석)), 96 웰 플레이트의 2차 컬럼 중 10 mM로 20 μL 화합물을 첨가한다. 프레시젼(Precision)을 사용하여 총 9개의 포인트에 대해 플레이트를 통해 1:2 계대 희석을 수행한다(10μL + 20μL 100% DMSO). 눈크(Nunc)(카탈로그 번호 249946)로부터의 매질 플레이트 96-웰 원뿔 바닥 폴리프로필렌 플레이트(1:50 희석). 147 μL의 매질을 모든 웰에 첨가한다. DMSO 플레이트 중 각각의 웰로부터의 3 μL의 DMSO + 화합물을 래피드플레이트(Rapidplate, 등록상표)를 사용하여 매질 플레이트 상의 각각의 상응하는 웰로 옮긴다.
세포에 약물을 가하고(세포 플레이트(1:10 희석)), 세포(이미 세포에 대해 54 μL의 매질 존재)에 6 μL의 매질 + 화합물을 직접적으로 가하고, 자주 개방되지 않을 인큐베이터 중에서 37℃, 5% CO2에서 항온처리한다.
5일 - 플레이트를 현상하고, 셀타이터-글로 완충제를 실온에서 해빙한다. 37℃에서 세포 플레이트를 제거하고, 약 30분 동안 실온으로 평형화시킨다. 셀타이터-글로 완충제를 셀타이터-글로 기질에 첨가한다(병으로부터 병으로). 세포의 각각의 웰로 30 μL 셀타이터-글로 시약(프로메가 카탈로그 번호 G7572)을 첨가한다. 약 30분 동안 플레이트 진탕기 상에 위치시킨다. 애널리스트 HT 플레이트 리더 상에서 발광을 판독한다(웰 당 0.5초).
세포 생존능 분석 및 조합 분석: 세포를 384-웰 플레이트 중에 16시간 동안 1000 내지 2000 세포/웰로 시딩한다. 2일째에, 9개의 1:2 계대 희석된 화합물 희석액을 96 웰 플레이트에서 DMSO 중에서 제조한다. 화합물을 래피드플레이트(Rapidplate, 등록상표) 로봇(자이마크 코포레이션(Zymark Corp.), 미국 매사추세츠주 홉킨톤 소재)을 사용하여 성장 배지 내로 추가로 희석한다. 이어서, 희석된 화합물을 384-웰 세포 플레이트 중의 4개의 웰에 가하고, 37℃ 및 5% CO2에서 항온처리한다. 4일 후, 생존 세포의 상대적인 수를 제조사의 설명서에 따라 셀타이터-글로(프로메가)를 사용하는 발광에 의해 측정하고, 월락 멀티라벨 리더(Wallac Multilabel Reader)(퍼킨 엘머, 미국 포스터 시티 소재) 상에서 판독한다. EC50 값을 프리즘(등록상표) 4.0 소프트웨어(그래프패드(GraphPad), 미국 샌 디에고 소재)를 사용하여 계산한다. 화학식 I의 화합물 및 화학치료제를 모든 분석에서 동시에 또는 4시간 간격으로(잇따라) 첨가한다.
추가의 예시적인 시험관 내 세포 증식 분석은 하기 단계를 포함한다:
1. 배지 중의 약 104개의 세포를 함유하는 100 mL의 세포 배양액의 분취액을 384-웰 불투명-벽 플레이트의 각각에 웰에 놓는다.
2. 배지를 함유하고 세포가 없는 대조군 웰을 준비한다.
3. 화합물을 실험 웰에 가하고, 3 내지 5일 동안 항온처리한다.
4. 플레이트를 약 30분 동안 실온으로 평형화시킨다.
5. 각각의 웰에 존재하는 세포 배지의 부피와 동등한 부피의 셀타이터-글로 시약을 첨가한다.
6. 내용물을 오비탈 진탕기 상에서 2분 동안 혼합하여 세포 용해를 유도한다.
7. 플레이트를 실온에서 10분 동안 항온처리하여 발광 신호를 안정화시킨다.
8. 발광을 기록하고, RLU(상대적 발광 단위)로서 그래프로 보고한다.
전술된 본 발명이, 명료한 이해의 목적을 위해 명세서 및 실시예에 의해 다소 상세히 기술되었지만, 이러한 명세서 및 실시예가 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 간주되어서는 안 된다. 따라서, 모든 적합한 변형물 및 등가물은 하기 특허청구범위에 의해 한정되는 본 발명의 범주에 속하는 것으로 간주될 수 있다. 본원에 인용된 모든 특허 및 과학 문헌의 개시내용 전체는 본원에 참고로서 명시적으로 인용된다.

Claims (45)

  1. 하기 화학식 I로부터 선택되는 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112017057359843-pct00047

    상기 식에서,
    X1은 CR1 또는 N이고;
    X2는 CR2 또는 N이고;
    X3는 CR3 또는 N이고;
    R1, R2 및 R3는 독립적으로 H, F, Cl 및 C1-C3 알킬로부터 선택되고;
    X4, X5, X6, 및 X7은 독립적으로 CH 및 N으로부터 선택되고;
    Y1 및 Y2는 CH이고;
    Z는 O 또는 NR이고, 이때 R은 H 또는 C1-C3 알킬이고;
    Q는, 하기 구조식을 갖는 기로부터 선택되고:
    Figure 112017057359843-pct00048
    ,
    이때 R4는 -CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -C(CN)=CH2, -C≡CCH3, 및 -C≡CH로부터 선택되고; R5는 H 및 C1-C3 알킬로부터 선택되고;
    R6a, R6b , R7a, 및 R7b는 독립적으로 H 및 C1-C3 알킬로부터 선택되거나;
    또는 Z가 질소인 경우, Z와 R7a, 또는 Z와 R6a가 1 내지 4개의 질소 원자를 갖는 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클릴 고리를 형성할 수 있고;
    R8은 H, -CH2OH, -CH(CH3)OH 및 -C(CH3)2OH로부터 선택되고;
    R9은 하기 구조식으로부터 선택되고:
    Figure 112017057359843-pct00060

    Figure 112017057359843-pct00061

    이때 물결선은 부착 위치이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    X1이 N인, 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    X2가 N인, 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    X3가 N인, 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    X1 및 X3가 N이거나, X1 및 X2가 N이거나, X2 및 X3가 N인, 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    X1 및 X3가 CH이고, X2가 CF인, 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    X4가 N인, 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    X4 및 X5가 N인, 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    Y1이 CH이고, Y2가 N인, 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    Y1이 N이고, Y2가 CH인, 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서,
    Y1 및 Y2가 각각 CH인, 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서,
    R4가 -CH=CH2인, 화합물.
  13. 제 1 항에 있어서,
    R5가 H 또는 -CH3인, 화합물.
  14. 제 1 항에 있어서,
    R6a, R6b , R7a, 및 R7b가 H인, 화합물.
  15. 제 1 항에 있어서,
    R8이 -CH2OH인, 화합물.
  16. 제 1 항에 있어서,
    R9이
    Figure 112016061803133-pct00051
    및
    Figure 112016061803133-pct00052

    로부터 선택되는, 화합물.
  17. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 Ia로부터 선택되는 화합물:
    Figure 112016061679167-pct00053
    .
  18. 제 17 항에 있어서,
    하기 화학식 Ib로부터 선택되는 화합물:
    Figure 112016061679167-pct00054
    .
  19. 제 17 항에 있어서,
    Figure 112017057359843-pct00055
    기가
    Figure 112017057359843-pct00062

    로부터 선택되는, 화합물.
  20. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 Ic로부터 선택되는 화합물:
    Figure 112016061679167-pct00057
    .
  21. 제 20 항에 있어서,
    하기 화학식 Id로부터 선택되는 화합물:
    Figure 112016061679167-pct00058
    .
  22. 제 1 항에 있어서,
    N-{2-[(6-{[5-(2-{4,4-다이메틸-9-옥소-1,10-다이아자트라이사이클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),7-다이엔-10-일}-3-(하이드록시메틸)피리딘-4-일)-1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일]아미노}피리딘-2-일)옥시]에틸}프로프-2-엔아마이드;
    N-(시아노메틸)-1-(4-{[5-(2-{4,4-다이메틸-9-옥소-1,10-다이아자트라이사이클로[6.4.0.02,6] 도데카-2(6),7-다이엔-10-일}-3-(하이드록시메틸)피리딘-4-일)-1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일]아미노}피리미딘-2-일)피롤리딘-3-카복스아마이드;
    N-[2-[[6-[[5-[5-플루오로-2-(하이드록시메틸)-3-(4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로벤조티오페노[2,3-d]피리다진-3-일)페닐]-1-메틸-2-옥소-3-피리딜]아미노]-2-피리딜]옥시]에틸]프로프-2-엔아마이드;
    N-[2-[[6-[[5-[2-(6-3급-부틸-8-플루오로-1-옥소-프탈라진-2-일)-3-(하이드록시메틸)-4-피리딜]-1-메틸-2-옥소-3-피리딜]아미노]-2-피리딜]옥시]에틸]프로프-2-엔아마이드;
    N-[2-[[6-[[5-[5-플루오로-2-(하이드록시메틸)-3-(4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로벤조티오페노[2,3-d]피리다진-3-일)페닐]-1-메틸-2-옥소-3-피리딜]아미노]-2-피리딜]아미노]에틸]프로프-2-엔아마이드; 및
    N-[2-[[6-[[5-[5-플루오로-2-(하이드록시메틸)-3-(4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로벤조티오페노[2,3-d]피리다진-3-일)페닐]-1-메틸-2-옥소-3-피리딜]아미노]-2-피리딜]옥시]에틸]부트-2-인아마이드
    로부터 선택되는 화합물.
  23. 제 1 항에 있어서,
    N-[(1S)-2-[[6-[[5-[2-(7,7-다이메틸-4-옥소-1,2,6,8-테트라하이드로사이클로펜타[3,4]피롤로[3,5-b]피라진-3-일)-3-(하이드록시메틸)-4-피리딜]-1-메틸-2-옥소-3-피리딜]아미노]-2-피리딜]옥시]-1-메틸-에틸]프로프-2-엔아마이드;
    N-[(1S)-2-[[6-[[5-[5-플루오로-2-(하이드록시메틸)-3-(4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로벤조티오페노[2,3-d]피리다진-3-일)페닐]-1-메틸-2-옥소-3-피리딜]아미노]-2-피리딜]옥시]-1-메틸-에틸]프로프-2-엔아마이드;
    N-[2-[[6-[[5-[2-(7,7-다이메틸-4-옥소-1,2,6,8-테트라하이드로사이클로펜타[3,4]피롤로[3,5-b]피라진-3-일)-3-(하이드록시메틸)-4-피리딜]-1-메틸-2-옥소-3-피리딜]아미노]-2-피리딜]아미노]에틸]프로프-2-엔아마이드;
    N-[2-[[6-[[5-[2-(7,7-다이메틸-4-옥소-1,2,6,8-테트라하이드로사이클로펜타[3,4]피롤로[3,5-b]피라진-3-일)-3-(하이드록시메틸)-4-피리딜]-1-메틸-2-옥소-3-피리딜]아미노]-2-피리딜]-메틸-아미노]에틸]프로프-2-엔아마이드;
    N-[2-[[6-[[5-[5-플루오로-2-(하이드록시메틸)-3-(4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로벤조티오페노[2,3-d]피리다진-3-일)페닐]-1-메틸-2-옥소-3-피리딜]아미노]-2-피리딜]-메틸-아미노]에틸]프로프-2-엔아마이드;
    N-[2-[[6-[[5-[2-(7,7-다이메틸-4-옥소-1,2,6,8-테트라하이드로사이클로펜타[3,4]피롤로[3,5-b]피라진-3-일)-3-(하이드록시메틸)-4-피리딜]-1-메틸-2-옥소-3-피리딜]아미노]-2-피리딜]옥시]에틸]-N-메틸-프로프-2-엔아마이드;
    N-[2-[[6-[[5-[5-플루오로-2-(하이드록시메틸)-3-(4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로벤조티오페노[2,3-d]피리다진-3-일)페닐]-1-메틸-2-옥소-3-피리딜]아미노]-2-피리딜]옥시]에틸]-N-메틸-프로프-2-엔아마이드;
    N-[(3S)-1-[6-[[5-[2-(7,7-다이메틸-4-옥소-1,2,6,8-테트라하이드로사이클로펜타[3,4]피롤로[3,5-b]피라진-3-일)-3-(하이드록시메틸)-4-피리딜]-1-메틸-2-옥소-3-피리딜]아미노]-2-피리딜]-3-피페리딜]프로프-2-엔아마이드;
    N-[(3S)-1-[6-[[5-[5-플루오로-2-(하이드록시메틸)-3-(4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로벤조티오페노[2,3-d]피리다진-3-일)페닐]-1-메틸-2-옥소-3-피리딜]아미노]-2-피리딜]-3-피페리딜]프로프-2-엔아마이드;
    N-[2-[[6-[[5-[2-(7,7-다이메틸-4-옥소-1,2,6,8-테트라하이드로사이클로펜타[3,4]피롤로[3,5-b]피라진-3-일)-3-(하이드록시메틸)-4-피리딜]-1-메틸-2-옥소-3-피리딜]아미노]-2-피리딜]옥시]에틸]부트-2-인아마이드;
    2-시아노-N-[2-[[6-[[5-[5-플루오로-2-(하이드록시메틸)-3-(4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로벤조티오페노[2,3-d]피리다진-3-일)페닐]-1-메틸-2-옥소-3-피리딜]아미노]-2-피리딜]옥시]에틸]프로프-2-엔아마이드; 및
    2-시아노-N-[2-[[6-[[5-[2-(7,7-다이메틸-4-옥소-1,2,6,8-테트라하이드로사이클로펜타[3,4]피롤로[3,5-b]피라진-3-일)-3-(하이드록시메틸)-4-피리딜]-1-메틸-2-옥소-3-피리딜]아미노]-2-피리딜]옥시]에틸]프로프-2-엔아마이드
    로부터 선택되는 화합물.
  24. 면역 장애, 암, 심혈관 질환, 바이러스 감염, 염증, 대사 또는 내분비 기능 장애 또는 신경계 장애를 치료하기 위한, 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체, 활택제, 희석제, 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  25. 삭제
  26. 면역 장애, 암, 심혈관 질환, 바이러스 감염, 염증, 대사/내분비 기능 장애 및 신경계 장애로부터 선택되는 질환 또는 장애를 갖는 인간을 제외한 동물에게, 치료 효과량의 제 24 항의 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 장애의 치료 방법.
  27. 제 26 항에 있어서,
    상기 질환 또는 장애가 면역 장애인, 치료 방법.
  28. 제 27 항에 있어서,
    상기 면역 장애가 류마티스성 관절염인, 치료 방법.
  29. 제 27 항에 있어서,
    상기 질환 또는 장애가 전신성 및 국부성 염증, 관절염, 면역 억제와 관련된 염증, 장기 이식 거부, 알레르기, 궤양성 대장염, 크론병, 피부염, 천식, 전신 홍반성 루푸스, 신장외 루푸스, 쇼그렌 증후군, 다발성 경화증, 피부 경화증/전신 경화증, 특발성 혈소판 감소성 자반병(ITP), 항-호중성 세포질 항체(ANCA) 혈관염, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 및 건선으로부터 선택되는, 치료 방법.
  30. 제 26 항에 있어서,
    상기 질환 또는 장애가, 유방암, 난소암, 자궁경부암, 전립샘암, 고환암, 비뇨생식관암, 식도암, 후두암, 아교모세포종, 신경모세포종, 위암, 피부암, 각질극세포종, 폐암, 표피모양 암종, 대세포 암종, 비-소세포 암종(NSCLC), 소세포 암종, 폐 선암종, 골암, 대장암, 선종, 췌장암, 선암, 갑상선암, 소포 암종, 미분화 암종, 유두상 암종, 고환종, 흑색종, 육종, 방광 암종, 간 암종 및 담도암, 신장 암종, 췌장암, 골수 장애, 림프종, 모발 세포암, 협강암, 비인두암, 인두암, 입술 암, 설암, 구강암, 소장암, 결장-직장암, 대장암, 직장암, 뇌암 및 중추 신경계암, 호지킨병, 백혈병, 기관지암, 갑상선암, 간암, 간내 담관암, 간세포암, 위암, 신경아교종/아교모세포종, 자궁내막암, 신장암, 신우암, 방광암, 자궁 체부암, 자궁 경부암, 다발성 골수종, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 골수성 백혈병, 구강 인두암, 비-호지킨 림프종 및 융모 결장 선종으로부터 선택되는 암인, 치료 방법.
  31. 제 26 항에 있어서,
    상기 질환 또는 장애가 혈액암인, 치료 방법.
  32. 제 31 항에 있어서,
    상기 혈액암이 백혈병 또는 림프종인, 치료 방법.
  33. 제 26 항에 있어서,
    항-염증제, 면역조절제, 화학치료제, 세포자멸사 개선제, 신경성장 인자, 심혈관 질환 치료제, 간 질환 치료제, 항-바이러스제, 혈액 장애 치료제, 당뇨병 치료제 및 면역결핍 장애 치료제로부터 선택되는 추가의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 치료 방법.
  34. 제 33 항에 있어서,
    상기 추가의 치료제가 Bcl-2 억제제인, 치료 방법.
  35. 제 34 항에 있어서,
    상기 Bcl-2 억제제가 베네토클락스(venetoclax)인, 치료 방법.
  36. 제 33 항에 있어서,
    상기 추가의 치료제가 Btk 억제제인, 치료 방법.
  37. 제 36 항에 있어서,
    상기 Btk 억제제가 이브루티닙(ibrutinib)인, 치료 방법.
  38. 제 33 항에 있어서,
    상기 추가의 치료제가 JAK 억제제인, 치료 방법.
  39. 제 33 항에 있어서,
    상기 추가의 치료제가 항-CD20 항체인, 치료 방법.
  40. 제 39 항에 있어서,
    상기 항-CD20 항체가 오비누투주맙(obinutuzumab) 또는 리툭시맙(rituximab)인, 치료 방법.
  41. (a) 제 24 항의 약학 조성물, 및
    (b) 사용 설명서
    를 포함하는, 면역 장애, 암, 심혈관 질환, 바이러스 감염, 염증, 대사/내분비 기능 장애 및 신경계 장애로부터 선택되는 질환 또는 장애를 치료하기 위한 키트.
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