JP6068451B2 - キナーゼ阻害剤 - Google Patents

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Description

関連出願の相互参照
本出願は、参照により全体として全ての目的のために本明細書に組み込まれる２０１１年５月１７日に出願された米国仮特許出願第６１／４８７，２３３号明細書の利益を主張する。
本明細書において、新規化合物、それを含有する医薬組成物および疾患、例としてキナーゼにより媒介される疾患を治療する方法およびそのような化合物を調製する方法が提供される。
ヒトゲノムは、少なくとも５００個のタンパク質キナーゼをコードする遺伝子を含有する。実際、タンパク質キナーゼ遺伝子は、全ヒト遺伝子の約２％を構成する。タンパク質キナーゼは、全ヒトタンパク質の最大３０％を修飾し、細胞経路の大多数、特にシグナル伝達に関与する経路を調節する。
細胞に対する広範な効果のため、タンパク質キナーゼの活性は高度に調節される。実際、無秩序なキナーゼ活性は、細胞成長、細胞移動および細胞死の制御に関する疾患、特に癌を引き起こすことが多い。研究の大部分は、特異的キナーゼを阻害して種々の疾患を治療し得る薬物を見出すために現在実施されている。一部のそのような薬物、例として、Ｇｌｅｅｖｅｃ（イマチニブ）およびＩｒｅｓｓａ（ゲフィチニブ）は既に臨床使用されている。効力および選択性を増加させるため、キナーゼ活性部位中のシステインとの共有結合を形成する不可逆的求電子性阻害剤が開発されている。いくつかのこれらの不可逆的キナーゼ阻害剤は、現在、臨床試験されている（例えば、ネラチニブ、トボック（ｔｏｖｏｋ））。しかしながら、タンパク質への阻害剤の不可逆的結合を介するタンパク質の阻害は、疾患を治療するために使用された場合、毒性および／または免疫原性の問題をもたらすことが多い。したがって、キナーゼを阻害する一方、毒性のリスクを最小化するために可逆的キナーゼ阻害剤が必要とされている。本発明は、これらのおよび当分野における他の必要性に対処する。
第１の態様において、式Ｉの構造：
Figure 0006068451
 を有する化合物が提供される。
式Ｉにおいて、Ｒ１は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。一部の実施形態において、−Ｌ１−Ｚ−Ｒ１、Ｌ１−Ｒ１および／またはＲ１は、一般に、キナーゼＡＴＰ結合部位内に適合するように、およびキナーゼＡＴＰ結合部位内のアミノ酸（例えば、キナーゼＡＴＰ結合部位部分）に結合するように設計される。一実施形態において、Ｒ１は、置換もしくは非置換アルケニルまたは置換もしくは非置換アルキニルである。別の実施形態において、Ｒ１は、置換または非置換飽和アルキルである。
Ｌ１は、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｌ２Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−（ＯＬ２Ｒ５）ＯＰ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｌ２Ｒ５）ＳＯ２−、−（Ｎ（Ｌ２Ｒ５））ＮＰ（Ｏ）−、置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換シクロアルキレン、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレン、
Figure 0006068451
 置換もしくは非置換アリーレン、または置換もしくは非置換ヘテロアリーレンである。記号ｎは、０、１または２である。一部の実施形態において、Ｌ１は、結合である。別の実施形態において、Ｌ１が結合である場合、Ｒ１は、化合物の残部への付着点がヘテロ原子である置換ヘテロアリールでも非置換ヘテロアリールでもない。環Ａは、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレンまたは置換もしくは非置換ヘテロアリーレンである。Ｚは、結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換シクロアルキレン。置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレン、置換もしくは非置換アリーレンまたは置換もしくは非置換ヘテロアリーレンである。Ｒａは、水素、非置換アルキルである。一部の実施形態において、Ｌ１が−Ｎ（Ｌ２Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−（ＯＬ２Ｒ５）ＯＰ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｌ２Ｒ５）ＳＯ２−、または−（Ｎ（Ｌ２Ｒ５））ＮＰ（Ｏ）−である場合、左手側の原子はＺに付着しており、右手側の原子はα炭素に付着している（例えば、−Ｎ（Ｌ２Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−において、Ｎは、Ｚに付着しており、Ｃ（Ｏ）は、シアノ基により置換されている炭素に付着している）。
Ｌ２は、結合、置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換シクロアルキレン、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレン、置換もしくは非置換アリーレン、または置換もしくは非置換ヘテロアリーレンである。
Ｒ５は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。一部の実施形態において、Ｌ１は、−（Ｎ（Ｌ２Ｒ５））ＮＰ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｌ２Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−、または−Ｎ（Ｌ２Ｒ５）ＳＯ２−であり、Ｒ５およびＲ１は、場合により一緒に結合して置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成している。
Ｒ２およびＲ３は、独立して置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。一部の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、場合により一緒に結合して（それらが付着している炭素と）置換もしくは非置換シクロアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルを形成している。一実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、独立して置換もしくは非置換アルケニルまたは置換もしくは非置換アルキニルである。別の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、独立して置換または非置換飽和アルキルである。
Ｒ４は、独立して水素、−ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−ＯＲ４Ａ、−ＳＲ４Ａ、−ＣＮ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。一部の実施形態において、Ｒ４は、独立して水素、−ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−ＯＲ４Ａ、−ＣＮ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。一部の実施形態において、Ｒ４は、置換もしくは非置換アルケニルまたは置換もしくは非置換アルキニルである。別の実施形態において、Ｒ４は、置換または非置換飽和アルキルである。Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、独立して水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。一実施形態において、Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、独立して置換もしくは非置換アルケニルまたは置換もしくは非置換アルキニルである。別の実施形態において、Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、独立して置換または非置換飽和アルキルである。
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩、およびその実施形態は、本明細書に含まれる。
別の態様において、タンパク質キナーゼを阻害する方法が提供される。本方法は、タンパク質キナーゼを有効量の本明細書に提供される化合物と接触させることを含む。化合物は、式Ｉの構造（または本明細書に記載のその実施形態のいずれか）を有し得る。
別の態様において、キナーゼ活性に関連する疾患の治療が必要とされる対象におけるキナーゼ活性に関連する疾患を治療する方法である。本方法は、対象に有効量の本明細書に提供される化合物を投与することを含む。化合物は、式Ｉの構造（または本明細書に記載のその実施形態のいずれか）を有し得る。
別の態様において、医薬品として使用される式（Ｉ）の化合物（または本明細書に記載のそのいずれかの実施形態）が提供される。
さらに別の態様において、好ましくは、前記キナーゼのシステイン残基との可逆的共有結合を形成する化合物を調製する方法が提供される。
さらに別の態様において、式（Ｉ）の化合物（または本明細書に記載のそのいずれかの実施形態）を調製する方法が提供される。
Ｉ．定義
特に記載のない限り、本明細書および特許請求の範囲において使用される以下の用語は、本出願の目的のために定義され、以下の意味を有する。本明細書において使用される略語は、化学および生物学分野の範囲内でのそれらの慣用の意味を有する。本明細書に記載の化学構造および化学式は、化学分野において公知の化学原子価の標準的規則に従って構築される。
用語「アルキル」は、それ自体または別の置換基の一部として、特に記載のない限り、直鎖（すなわち、非分枝鎖）もしくは分枝鎖、またはそれらの組合せを意味し、それらは完全飽和（本明細書において「飽和アルキル」と称する）、一価または多価不飽和であり得、指定された炭素原子数を有する二価および多価基を含み得る（すなわち、Ｃ１−Ｃ１０は、１から１０個の炭素を意味し、Ｃ１−Ｃ６は、１から６つの炭素を意味する）。飽和炭化水素基の例には、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル，イソブチル、ｓｅｃ−ブチルなどの基、例えば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどの類似体および異性体が含まれる。不飽和アルキル基は、１つ以上の二重結合または三重結合を有する基である。用語「アルキル」には、飽和アルキル、アルケニルおよびアルキニルが含まれる。飽和アルキルは、１から１０個または１から６つの炭素原子を有し得る。用語「アルケニル」は、それ自体または別の置換基の一部として、特に記載のない限り、１つ以上の二重結合を有する直鎖（すなわち、非分枝鎖）または分枝鎖炭化水素鎖（例えば、２から１０個、または２から６つの炭素原子）を意味する。不飽和アルキル基の例には、限定されるものではないが、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンチニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）などが含まれる。用語「アルキニル」は、それ自体または別の置換基の一部として、特に記載のない限り、１つ以上の三重結合を有する直鎖（すなわち、非分枝鎖）または分枝鎖炭化水素鎖（例えば、２から１０個または２から６つの炭素原子）を意味する。アルキニル基の例には、限定されるものではないが、エチニル、１−および３−プロピニル、３−ブチニルなどが含まれる。
「アルコキシ」は、酸素リンカー（−Ｏ−）を介して分子の残部に付着しているアルキルである。「アルキルチオ」は、硫黄リンカー（−Ｓ−）を介して分子の残部に付着しているアルキルである。
「ハロアルコキシ」は、ハロゲンにより置換されているアルコキシである。ハロゲンがフルオロである場合、本明細書において「フルオロアルコキシ」とも称する。
「アルコキシカルボニル」は、オキシカルボニルリンカー（−Ｃ（Ｏ）Ｏ−）を介して分子の残部に付着しているアルキルであり、それには、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなどが含まれる。
「アミノカルボニル」は、−ＣＯＮＲＲ’基（式中、Ｒは、独立して水素、非置換アルキル、または置換基により置換されているアルキルであり、Ｒ’は、水素、非置換アルキル、非置換シクロアルキル、非置換シクロアルキルアルキル、非置換アリール、非置換アラルキル、非置換ヘテロアリール、非置換ヘテロアラルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換ヘテロシクリルアルキル、または置換基により置換されているアルキルであり、それぞれは本明細書に定義のとおりであり、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル環は、単独でまたは別の基、例えばアラルキルの一部で、１、２、または３つの置換基により場合により置換されている）を意味する。同様に、「アミノスルホニル」は、−ＳＯ２ＮＲＲ’基（式中、ＲおよびＲ’は、アミノカルボニルについて定義のとおりである）を意味する。
用語「アルキレン」、「アルケニレン」、および「アルキニレン」は、それ自体または別の置換基の一部として、アルキル、アルケニル、またはアルキニルから誘導された二価基を意味し、限定されるものではないが、メチレン、エチレン、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、ビニレンなどにより例示される。好ましくは、アルキレンは、非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンであり得る。
本明細書において使用される用語「アミノ」は、−ＮＨ２を意味する。
本明細書において使用される用語「カルボキシ」は、−ＣＯＯＨ（薬学的に許容可能なその塩を含む）を意味する。
用語「ヘテロアルキル」は、それ自体または別の用語との組合せで、特に記載のない限り、少なくとも１つの炭素原子ならびにＯ、Ｎ、Ｐ、ＳｉおよびＳまたはＣＯからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子からなり、窒素原子および硫黄原子は場合により酸化されていてよく、窒素ヘテロ原子は場合により第４級化されていてよい安定な直鎖もしくは分枝鎖またはそれらの組合せを意味する。ヘテロ原子Ｏ、Ｎ、ＰおよびＳならびにＳｉまたはＣＯは、ヘテロアルキル基の任意の整数位においてまたはアルキル基が分子の残部に付着している位置において配置され得る。例には、限定されるものではないが、、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２，−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ−２−ＣＨ３、および−ＣＮが含まれる。最大２つのヘテロ原子が連続していてよく、例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３などである。同様に、用語「ヘテロアルキレン」は、それ自体または別の置換基の一部として、ヘテロアルキルから誘導された二価基を意味し、限定されるものではないが、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−により例示される。ヘテロアルキレン基について、ヘテロ原子は、鎖末端のいずれかまたは両方も占め得る（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど）。上記のとおり、本明細書において使用されるヘテロアルキル基には、ヘテロ原子を介して分子の残部に付着している基が含まれる。ヘテロアルキルは、１から６つの炭素原子であり得、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される１〜３つのヘテロ原子を含有する。
用語「シクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキル」は、それら自体または他の用語との組合せにおいて、特に記載のない限り、それぞれ「アルキル」および「ヘテロアルキル」の非芳香族環バージョンを表す（例えば、４から８つの環原子または３から６つの炭素原子を有し、ヘテロシクロアルキルは、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１または２つのヘテロ原子とともに４〜８つの環原子を有し得る）。さらに、ヘテロシクロアルキルについて、ヘテロ原子は、複素環が分子の残部に付着している位置を占有し得る。ヘテロシクロアルキルは、Ｎ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｎ’（式中、ｎ’は、０から２の整数である）から選択される１または２つの環ヘテロ原子を含み得、残部の環原子は炭素である。ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキル環は、本明細書に定義の１つ以上のアリールまたはヘテロアリール環に場合により縮合している（例えば、アリールおよびヘテロアリール環が単環式である場合）。単環式アリールまたはヘテロアリール環に縮合しているヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキル環は、本出願において「二環式ヘテロシクロアルキル」環または「二環式シクロアルキル」環と称することができる。さらに、ヘテロシクロアルキル環中の１または２つの環炭素原子は、−ＣＯ−基により場合により置き換えられていてよい。より具体的には、用語ヘテロシクロアルキルには、限定されるものではないが、ピロリジノ、ピペリジノ、ホモピペリジノ、２−オキソピロリジニル、２−オキソピペリジニル、モルホリノ、ピペラジノ、テトラヒドロピラニル、チオモルホリノ、ジヒドロインドリルなどが含まれる。ヘテロシクロアルキル環が不飽和である場合、それは、１または２つの環二重結合を含有し得、但し、環は芳香族でない。ヘテロシクロアルキル基が少なくとも１つの窒素原子を含有する場合、それは、本明細書においてヘテロシクロアミノと称することもでき、ヘテロシクロアルキル基の下位群である。ヘテロシクロアルキル基が飽和環であり、上記のアリール環にもヘテロアリール環にも縮合していない場合、それは、本明細書において飽和単環式ヘテロシクロアルキルと称することができる。シクロアルキルの例には、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル，シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどが含まれる。ヘテロシクロアルキルの例には、限定されるものではないが、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニルなどが含まれる。「シクロアルキレン」および「ヘテロシクロアルキレン」は、単独でまたは別の置換基の一部として、それぞれシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから誘導された二価基を意味する。
本明細書において使用される「ヘテロシクロアミノ」は、１つ以上（例えば２つ）の環原子がＭ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｎ’’（式中、ｎ’’は、０から２の整数である）から選択されるヘテロ原子であり、残部の環原子が炭素であり、但し、環原子の少なくとも１つは窒素である飽和または不飽和一価単環式基（例えば、４から８つの環原子を有する）を意味する。さらに、ヘテロシクロアミノ環中の１つ以上（例えば、２つ）の環炭素原子は、−ＣＯ−基により場合により置き換えられていてよい。ヘテロシクロアミノ環が不飽和である場合、それは、１つ以上（例えば、２つ）の環二重結合を含有し得、但し、環は芳香族でない。特に記載のない限り、ヘテロシロアミノ（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｏａｍｉｎｏ）環は、１、２、または３つの置換基（例えば、飽和非置換アルキル、ヒドロキシル、飽和非置換アルコキシ、アミノ、飽和非置換アルキルアミノ、または飽和非置換ジアルキルアミノから独立して選択される）により場合により置換されていてよい。ヘテロシクロアミノは、上記定義の複素環の下位群である。
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、それら自体または別の置換基の一部として、特に記載のない限り、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を意味する。さらに、「ハロアルキル」などの用語は、モノハロアルキルおよびポリハロアルキルを含むことを意味する。例えば、用語「ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」は、限定されるものではないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピルなどを含むことを意味する。
用語「アシル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールである）を意味する。
用語「アリール」は、特に記載のない限り、一緒に縮合（すなわち、縮合環アリール）または共有結合していてよい単一の環または複数の環（好ましくは、１から３つの環）であり得る芳香族置換基を意味する。縮合環アリールは、縮合環の少なくとも１つがアリール環（例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、または４−ビフェニル）である一緒に縮合している複数の環を指す。２つの環が一緒に縮合している場合、それらは、本明細書において縮合二環と称することができる。アリールが６から１０個の環原子の単環または縮合二環であり、完全に芳香族である場合、それは、本明細書において単環式または縮合二環式（Ｃ６−Ｃ１０）芳香族アリールと称する。
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１つ以上（例えば、４つ）のヘテロ原子を含有し、窒素および硫黄原子は、場合により酸化されており、窒素原子は、場合により第４級化されており、残部の環原子は炭素であるアリール基（または環）を指す。ヘテロアリールは、１つ以上、（例えば、１、２、または３つ）の環原子がＮ、Ｏ、またはＳから選択されるヘテロ原子である５から１４個（例えば、５から１０個）の環原子の一価単環式、二環式、または三環式（例えば、単環式または二環式）芳香族基であり得る。例には、限定されるものではないが、チエニル、イソインドリル、ベンゾオキサゾリル、ピリダジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリル、および６−キノリルが含まれる。したがって、用語「ヘテロアリール」には、縮合環ヘテロアリール基（すなわち、縮合環の少なくとも１つがヘテロ芳香族環である一緒に縮合している複数の環）が含まれる。２つの環が一緒に縮合している場合、それらは、本明細書において縮合二環と称することができる。５，６−縮合環ヘテロアリールは、一方の環が５員を有し、他方の環が６員を有し、少なくとも１つの環がヘテロアリール環である一緒に縮合している２つの環を指す。同様に、６，６−縮合環ヘテロアリールは、一方の環が６員を有し、他方の環が６員を有し、少なくとも１つの環がヘテロアリール環である一緒に縮合している２つの環を指す。６，５−縮合環ヘテロアリールは、一方の環が６員を有し、他方の環が５員を有し、少なくとも１つの環がヘテロアリール環である一緒に縮合している２つの環を指す。ヘテロアリール基は、炭素またはヘテロ原子を介して分子の残部に付着していてよい。本明細書において使用される用語「単環式または縮合二環式５から１０員芳香族ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される（例えば、１から３つの）ヘテロ原子を含有し、残部の環原子がＣである単環式または縮合芳香族環を意味する。「アリーレン」および「ヘテロアリーレン」は、単独または別の置換基の一部として、それぞれアリールおよびヘテロアリールから誘導された二価基を意味する。
用語「アリールアルキル」および「ヘテロアリールアルキル」は、アリール基またはヘテロアリール基がアルキル基、例として炭素原子（例えば、メチレン基）が、例えば酸素原子により置き換えられたアルキル基（例えば、フェノキシメチル、２−ピリジルオキシメチル、３−（１−ナフチルオキシ）プロピルなど）に付着している基（例えば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチルなど）を含むことを意味する。
本明細書において使用される用語「オキソ」は、炭素原子に二重結合している酸素を意味する。本明細書において使用される用語「カルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）−基を指す。
用語「任意選択」または「場合により」は、続いて記載されるイベントも状況も生じる必要がないこと、ならびに記載にはイベントまたは状況が生じる例およびそれが生じない例が含まれることを意味する。例えば、「アルキル基により場合により置換されているヘテロシクロアルキル基」は、アルキルが存在する必要はなく、記載にヘテロシクロアルキル基がアルキル基により置換されている状況およびヘテロシクロアルキル基がアルキルにより置換されていない状況が含まれることを意味する。
本明細書において使用される用語「アルキルスルホニル」は、式Ｓ（Ｏ２）−Ｒ’（式中、Ｒ’は、上記定義のアルキル基である）の部分を意味する。Ｒ’は、規定の炭素数を有し得る（例えば、「Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル」）。
上記用語（例えば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「アリール」および「ヘテロアリール」のそれぞれは、以下に列記する置換基により置換されていてよい。「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「アリール」および「ヘテロアリール」が置換されている場合、それらは、本明細書において「置換アルキル」、「置換ヘテロアルキル」、「置換アリール」および「置換ヘテロアリール」と称する。明確性のため、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「アリール」および「ヘテロアリール」が非置換である場合、それらは、本明細書において「非置換アルキル」、「非置換ヘテロアルキル」、「非置換アリール」および「非置換ヘテロアリール」と称する。さらに、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「アリール」および「ヘテロアリール」は飽和および不飽和基を含有するため、それらはさらに限定することができ、それらの包含基の１つのみが意図される。例えば、「アルキル」を「非置換飽和アルキル」と称する場合、この用語は、飽和および非置換のアルキルのみを包含する。用語「非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル」は、１から６つの炭素原子のみを有し、ハロゲンのみにより置換されており、飽和である「ハロアルキル」を指す。同様に、「非置換飽和ヘテロアルキル」は、飽和であり、以下に列記する置換基により非置換であるヘテロアルキルを意味する。
アルキルおよびヘテロアルキル基（アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルと称することが多い基を含む）についての置換基は、限定されるものではないが、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’Ｒ’’’）＝ＮＲ’’’’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＲ’’’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＣＮおよび−ＮＯ２、（例えば、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’Ｒ’’’）＝ＮＲ’’’’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＲ’’’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＣＮおよび−ＮＯ２）、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’Ｒ’’’）＝ＮＲ’’’’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＲ’’’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＣＮおよび−ＮＯ２から、０から（２ｍ’＋１）（式中、ｍ’は、そのような基の総炭素原子数である）の範囲の数字で選択される種々の基の１つ以上であり得る。Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’およびＲ’’’’は、それぞれ独立して水素、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール（例えば、１〜３つのハロゲンにより置換されているアリール）、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アルキル、アルコキシもしくはチオアルコキシ基、またはアリールアルキル基を指す。好ましくは、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’およびＲ’’’’は、それぞれ独立して水素、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール（例えば、１〜３つのハロゲンにより置換されているアリール）、置換もしくは非置換アルキル、アルコキシもしくはチオアルコキシ基、またはアリールアルキル基を指す。本発明の化合物が２つ以上のＲ基を含む場合、例えば、Ｒ基のそれぞれは、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’およびＲ’’’’基の２つ以上が存在する場合のそれぞれのそれらの基と同様に独立して選択される。Ｒ’およびＲ’’が同一窒素原子に付着している場合、それらは、窒素原子と組み合わさって４、５、６、または７員環を形成していてよい。例えば、−ＮＲ’Ｒ’’は、限定されるものではないが、１−ピロリジニルおよび４−モルホリニルを含むことを意味する。置換基の上記考察から、当業者は、用語「アルキル」は水素基以外の基に結合している炭素原子を含む基、例えばハロアルキル（例えば、−ＣＦ３および−ＣＨ２ＣＦ３）およびアシル（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３、など）を含むことを意味することを理解する。
アルキル基について記載された置換基と同様に、アリールおよびヘテロアリール基についての置換基は変動し、例えば、ハロゲン、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’Ｒ’’’）＝ＮＲ’’’’、−ＮＲ’−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＲ’’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−ＣＮおよび−ＮＯ２、−Ｒ’、−Ｎ３、−ＣＨ（Ｐｈ）２、フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、およびフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから、０から芳香族環系上の空きの原子価の総数の範囲の数字で以下から選択することができ；Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’およびＲ’’’’は、好ましくは、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル，置換または非置換ヘテロシクロアルキル，置換または非置換アリールおよび置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択される。本発明の化合物が２つ以上のＲ基を含む場合、例えば、Ｒ基のそれぞれは、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’およびＲ’’’’基の２つ以上が存在する場合のそれぞれのそれらの基と同様に独立して選択される。
アリールまたはヘテロアリール環の隣接原子上の置換基の２つは、式Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲＲ’）ｑ−Ｕ−（式中、ＴおよびＵは、独立して−ＮＲ−、−Ｏ−、−ＣＲＲ’−または単結合であり、ｑは、０から３の整数である）の環を場合により形成し得る。あるいは、アリールまたはヘテロアリール環の隣接原子上の置換基の２つは、式−Ａ−（ＣＨ２）ｒ−Ｂ−（式中、ＡおよびＢは、独立して−ＣＲＲ’−、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−または単結合であり、ｒは、１から４の整数である）の置換基により場合により置き換えられていてよい。こうして形成された新たな環の単結合の１つは、二重結合により場合により置き換えられていてよい。あるいは、アリールまたはヘテロアリール環の隣接原子上の置換基の２つは、式−（ＣＲＲ’）ｓ−Ｘ’−（Ｃ’’Ｒ’’’）ｄ−（式中、ｓおよびｄは、独立して０から３の整数であり、Ｘ’は、−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−である）の置換基により場合により置き換えられていてよい。置換基Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’は、好ましくは、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択される。本明細書において使用される用語「ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、直接または間接的に付着しているかにかかわらず、置換されている・・・」は、それらが直接または連結基を介して結合しているかにかかわらず上記環の全てが含まれることを意味する（例えば、全ての環は、それらが直接またはＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、もしくは−ＳＲ’中のＯ、Ｎ、もしくはＳなどを介して付着しているかにかかわらず、置換されていてよい）。
用語「電子吸引基」は、近隣の化学反応中心に対して作用する静電気力を、その化学反応中心から負電荷を吸引することにより改変する化学置換基を指す。したがって、電子吸引基は、反応中心から離れて電子を吸引する。結果として、反応中心は、それが電子吸引基の不存在下である場合よりも部分的に正になる。一部の実施形態において、化学反応中心は、炭素−炭素二重結合（オレフィン）を形成する２つの炭素の一方である。一部の実施形態において、化学反応中心は、ＥＷＧに付着しているオレフィン炭素である。電子吸引基は、電荷または電子をこのオレフィン炭素から離れて吸引するように機能し、それによりオレフィン炭素電子欠乏を作出する（電子吸引基の不存在時に対して）。電子欠乏オレフィン炭素は、それにより、電子リッチの化学基、例えばキナーゼ活性部位システインのスルフヒドリルに対してより反応性となる。
特に記載のない限り、用語「ヘテロ原子」または「環ヘテロ原子」は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、リン（Ｐ）、およびケイ素（Ｓｉ）（例えば、窒素、酸素、硫黄）を含むことを意味する。
本明細書において使用される「置換基」は、以下の部分から選択される基を意味する：
（Ａ）−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、オキソ、ハロゲン、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、および
（Ｂ）以下から選択される少なくとも１つの置換基により置換されているアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリール：
（ｉ）オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、ハロゲン、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、および
（ｉｉ）以下から選択される少なくとも１つの置換基により置換されているアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリール：
（ａ）オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、ハロゲン、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、および
（ｂ）オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、ハロゲン、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、および非置換ヘテロアリールから選択される少なくとも１つの置換基により置換されているアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール。
本明細書において使用される「サイズ限定置換基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）」または「サイズ限定置換基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ ｇｒｏｕｐ）」は、それぞれの置換または非置換アルキルが置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルキルであり、それぞれの置換または非置換ヘテロアルキルが置換または非置換２から２０員ヘテロアルキルであり、それぞれの置換または非置換シクロアルキルが置換または非置換Ｃ３−Ｃ８（例えば、Ｃ４−Ｃ８シクロアルキル）であり、それぞれの置換または非置換ヘテロシクロアルキルが置換または非置換４から８員ヘテロシクロアルキルである「置換基」についての上記置換基の全てから選択される基を意味する。
本明細書において使用される「低級置換基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）」または「低級置換基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ ｇｒｏｕｐ）」は、それぞれの置換または非置換アルキルが置換または非置換Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、それぞれの置換または非置換ヘテロアルキルが置換または非置換２から８員ヘテロアルキルであり、それぞれの置換または非置換シクロアルキルが置換または非置換Ｃ３−Ｃ７（例えば、Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル）であり、それぞれの置換または非置換ヘテロシクロアルキルが置換または非置換４から７員、好ましくは、５から７員ヘテロシクロアルキルである「置換基」についての上記置換基の全てから選択される基を意味する。
用語「薬学的に許容可能な塩」は、本明細書に記載の化合物上に見出される特定の置換基に応じて比較的非毒性の酸または塩基により調製される活性化合物の塩を含むことを意味する。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含有する場合、そのような化合物の中性形態を十分量の所望の塩基と無希釈または好適な不活性溶媒中で接触させることにより塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容可能な塩基付加塩の例には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、もしくはマグネシウム塩、または類似の塩が含まれる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含有する場合、そのような化合物の中性形態を十分量の所望の酸と、無希釈または好適な不活性溶媒中で接触させることにより酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容可能な酸付加塩の例には、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｃａｒｂｏｎｉｃ）、リン酸、一水素リン酸（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ）、二水素リン酸（ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ）、硫酸、一水素硫酸（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｓｕｌｆｕｒｉｃ）、ヨウ化水素酸、または亜リン酸などから誘導されるもの、および比較的非毒性の有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、シュウ酸、メタンスルホン酸などから誘導される塩が含まれる。アミノ酸の塩、例えばアルギン酸塩など、および有機酸、例えばグルクロン酸またはガラクツノン酸（ｇａｌａｃｔｕｎｏｒｉｃ ａｃｉｄ）などの塩も含まれ（例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，’’Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ’’，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９７７，６６，１−１９参照）、好適な薬学的に許容可能な塩の追加の情報は、参照により本明細書に組み込まれるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９８５に見出すことができる。本発明のある規定の化合物は、化合物を塩基または酸付加塩のいずれかに変換可能とする塩基性および酸性官能基の両方を含有する。
したがって、本発明の化合物は、例えば薬学的に許容可能な酸との塩として存在し得る。本発明は、そのような塩を含む。そのような塩の例には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩（例えば、（＋）−酒石酸塩、（−）−酒石酸またはラセミ混合物を含むそれらの混合物）、コハク酸塩、安息香酸塩およびアミノ酸、例えばグルタミン酸との塩が含まれる。これらの酸は、当業者に公知の方法により調製することができる。
化合物の中性形態は、好ましくは、塩を塩基または酸と接触させ、慣用の様式で親化合物を単離することにより再生される。化合物の親形態は、ある物理特性、例えば極性溶媒中の溶解度が種々の塩形態と異なる。
本発明は、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグも含む。プロドラッグという用語は、プロドラッグが哺乳動物対象に投与された場合、式（Ｉ）の活性成分を放出し得る共有結合担体を表すものとする。活性成分の放出は、インビボで生じる。プロドラッグは、当業者に公知の技術により調製することができる。これらの技術は、一般に、所与の化合物中の適切な官能基を改変する。しかしながら、これらの改変された官能基は、元の官能基をインビボで、または定型操作により再生する。式（Ｉ）の化合物のプロドラッグには、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、または類似の基が改変されている化合物が含まれる。プロドラッグの例には、限定されるものではないが、エステル（例えば、アセテート、ホルメート、およびベンゾエート誘導体）、式（Ｉ））の化合物中のヒドロキシルまたはアミノ官能基のカルバメート（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）、アミド（例えば、トリフルオロアセチルアミノ、アセチルアミノなど）などが含まれる。式（Ｉ）の化合物のプロドラッグも、本開示の範囲内である。
本発明の化合物は、不斉中心および／または幾何異性体を有し得る。不斉置換原子を含有する本発明の化合物は、光学活性またはラセミ形態で単離することができる。光学活性形態を、例えば材料の分割により調製する手法は、当分野において周知である。規定の立体化学または異性体形態が具体的に示されない限り、全てのキラル、ジアステレオマー、ラセミ形態は、本発明の範囲内である。全ての考えられる互変異性体ならびにシスおよびトランス異性体は、個々の形態およびそれらの混合物として、本発明の範囲内である。さらに、本明細書において使用される用語アルキルには、数例のみが記載されているにもかかわらず、前記アルキル基の全ての考えられる異性形態が含まれる。さらに、環式基、例えばアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルが置換されている場合、それらには、数例のみが記載されているにもかかわらず、全ての位置異性体が含まれる。さらに、式（Ｉ）の化合物の全ての多形形態、例としてアモルファス形態および水和物が、本発明の範囲内である。
本発明のある化合物は、不斉炭素原子（光学中心）または二重結合を有し；ラセミ化合物、ジアステレオマー、互変異性体、幾何異性体および個々の異性体は、本発明の範囲内に包含される。本発明の化合物は、合成および／または単離するには不安定すぎることが当分野において公知である化合物を含まない。
本発明の化合物は、そのような化合物を構成する原子の１つ以上における非天然割合の原子同位体も含有し得る。例えば、化合物は、放射性同位体、例えばトリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）または炭素−１４（１４Ｃ）などにより放射標識されていてよい。本発明の化合物の全ての同位体バリエーションは、放射性であるか否かにかかわらず、本発明の範囲内に包含される。
本明細書に提供される化合物の置換基が「Ｒ置換」（例えば、Ｒ７−置換）されている場合、それは、置換基が指定のＲ基（例えば、Ｒ７）の１つ以上により適宜置換されていることを意味する。置換基のそれぞれの出現は、異なっていてよい。一部の実施形態において、置換基は、指定のＲ基の１つのみにより置換されている。本明細書に提供される番号付与されたＲ置換基のそれぞれは、プライム番号、例えば第１プライム（’）、第２プライム（’’）、第３プライム（’’’）などと代替的に称することができる。例えば、Ｒ７は、代替的にＲ７’、Ｒ７’’、Ｒ７’’’などと称することができる。特に記載のない限り、Ｒ置換基のプライム番号は、Ｒ置換基それ自体と同一の定義の扱いであるが、その場合、Ｒ置換基のプライム番号は、式の化合物中に両方現れる場合、Ｒ置換基それ自体と場合により異なる。例えば、Ｒ７およびＲ７’’は、特に記載のない限り、同一のマーカッシュ群定義から独立して選択される。
「薬学的に許容可能な担体または賦形剤」は、一般に安全で非毒性で、生物学的にも他の点でも不所望でなく医薬組成物の調製において有用な担体または賦形剤を意味し、獣医使用およびヒト薬学的使用に許容可能である担体または賦形剤が含まれる。本明細書および特許請求の範囲において使用される「薬学的に許容可能な担体／賦形剤」には、１つおよび２つ以上のそのような賦形剤の両方が含まれる。
用語「薬学的に許容可能な塩」は、本明細書に記載の化合物上に見出される特定の置換基部分に応じて比較的非毒性の酸または塩基により調製される活性化合物の塩を含むことを意味する。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含有する場合、そのような化合物の中性形態を十分量の所望の塩基と無希釈または好適な不活性溶媒中で接触させることにより塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容可能な塩基付加塩の例には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、もしくはマグネシウム塩、または類似の塩が含まれる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含有する場合、そのような化合物の中性形態を十分量の所望の酸と、無希釈または好適な不活性溶媒中で接触させることにより酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容可能な酸付加塩の例には、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、または亜リン酸などから誘導されるもの、および比較的非毒性の有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、シュウ酸、メタンスルホン酸などから誘導される塩が含まれる。アミノ酸の塩、例えばアルギン酸塩など、および有機酸、例えばグルクロン酸またはガラクツノン酸などの塩も含まれる（例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，’’Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ’’，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９７７，６６，１−１９参照）。本発明のある規定の化合物は、化合物を塩基または酸付加塩のいずれかに変換可能とする塩基性および酸性官能基の両方を含有する。
用語「治療する」または「治療」は、損傷、病変または病態の治療または改善の成功の任意の兆候、例として、任意の客観的または主観的パラメータ、例えば軽減；寛解；症状の縮小または損傷、病変もしくは病態に患者をより耐性とすること；変性または悪化の速度の遅延；変性の最終点をより減衰させること；患者の身体または精神的衛生の改善を指す。症状の治療または改善は、客観的または主観的パラメータ；例として、身体的試験、神経精神医学的試験、および／または精神医学的評価の結果に基づき得る。例えば、本明細書に提示されるある方法は、癌成長の阻害およびまたは癌の寛解の惹起において癌の発症率を減少させることにより癌を首尾よく治療する。
式Ｉの化合物の「有効量」は、疾患の１つもしくは複数の症状の治療、予防、もしくは軽減に寄与するため、またはキナーゼ阻害剤の不存在時に対してタンパク質キナーゼの活性を阻害するために十分な量である。疾患治療に関して引用される場合、「有効量」は、「治療有効量」とも称することができる。１つまたは複数の症状の「軽減」（およびこの語句の文法的等価物）は、症状の重症度もしくは頻度の減少、または症状の排除を意味する。薬物の「予防有効量」は、対象に投与した場合、意図される予防効果、例えば疾患の発症（または再発）の予防もしくは遅延、または疾患もしくはその症状の発症（または再発）の可能性の低減を有する薬物の量である。完全な予防効果は１用量の投与により生じる必要はなく、一連の用量の投与後にのみ生じ得る。したがって、予防有効量は、１回以上の投与で投与することができる。本明細書において使用される「活性減少量」は、アンタゴニストの不存在時に対して酵素の活性を減少させるために要求されるアンタゴニストの量を指す。本明細書において使用される「機能破壊量」は、アンタゴニストの不存在時に対して破骨細胞または白血球の機能を破壊するために要求されるアンタゴニストの量を指す。
用語「キナーゼ」、「タンパク質キナーゼ」などは、リン酸基をドナー分子（例えば、ＡＴＰ）から基質に移す酵素を指す。リン酸基をドナーから基質に移すプロセスは、リン酸化として慣用的に公知である。タンパク質リン酸化に関する用語「基質」は、リン酸基を受容し、そうしてリン酸化される化合物（例えば、タンパク質）を指す。公知のヒトタンパク質キナーゼのタンパク質配列は、当業者が精通している標準的なタンパク質アラインメント技術を使用してアラインすることができる。そのような配列アラインメントを、キナーゼのＡＴＰ結合部位に結合する小分子キナーゼ阻害剤の公知の結合部位に関する構造情報とともに使用して、ＡＴＰ結合部位を構成するそれぞれのキナーゼ内の残基を同定することが可能である。この場合、キナーゼは、可逆的共有結合阻害について標的化することができるＡＴＰ結合部位内の非保存システイン残基の存在に基づきグループ化することができる。これらのシステイン残基は、本明細書においてＣｙｓ１〜Ｃｙｓ２７と称する。これらの標的化可能なシステイン残基のそれぞれは、１つ以上のキナーゼ配列中に本明細書において見出すことができる。以下の表１は、ヒトキナーゼをそれらの標的化可能なシステイン残基Ｃｙｓ１〜Ｃｙｓ２７により列記する。システイン残基のそれぞれの一般的局在を、以下の表に指定の構造エレメントとともに示す。３つの代表的なキナーゼ配列についてのＣｙｓ１〜Ｃｙｓ２７に対応する配列番号も提供する。
Figure 0006068451
Figure 0006068451
Figure 0006068451
さらに、代表的なキナーゼの番号、Ｃｙｓ残基番号および関連するＵｎｉｐｒｏｔＫＢ配列識別子を以下に提供する。
Figure 0006068451
ＩＩ．化合物
第１の態様において、式Ｉの構造：
Figure 0006068451
 を有する化合物を提供する。
一部の実施形態において、化合物はキナーゼ阻害剤である。式Ｉにおいて、Ｒ１は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。一実施形態において、Ｒ１は、置換もしくは非置換アルケニルまたは置換もしくは非置換アルキニルである。別の実施形態において、Ｒ１は、置換もしくは非置換飽和アルキルである。Ｌ１−Ｚ−Ｒ１、Ｌ１−Ｒ１および／またはＲ１は、キナーゼＡＴＰ結合部位内に適合するように、および／またはＡＴＰ結合部位内のアミノ酸（例えば、キナーゼＡＴＰ結合部位部分）に結合するように設計することができる。さらに別の実施形態において、Ｒ１は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、但し、Ｌ１が結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｌ２Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−（ＯＬ２Ｒ５）ＯＰ（Ｏ）−、−（Ｌ２Ｒ５）ＳＯ２−、または−（Ｎ（Ｌ２Ｒ５））ＮＰ（Ｏ）−である場合、Ｒ１は、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、または置換ヘテロアリールである。さらに別の実施形態において、Ｒ１は、置換飽和（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯもしくはＳＯ２から独立して選択される１もしくは２つのヘテロ原子を含有する置換飽和４から８員飽和ヘテロシクロアルキル、置換単環式もしくは縮合二環式（Ｃ６−Ｃ１０）芳香族アリール、または置換単環式もしくは縮合二環式５〜１０員芳香族ヘテロアリールである。
Ｚは、結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒａ）−、置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換シクロアルキレン、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレン、置換もしくは非置換アリーレンまたは置換もしくは非置換ヘテロアリーレンである。一部の実施形態において、Ｚは、結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒａ）−、置換もしくは非置換アルキレンまたは置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレンである。一部の実施形態において、Ｚは、結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒａ）−、または非置換アルキレン（例えば、メチレン）である。一部の実施形態において、Ｚは、結合または非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンである。一部の実施形態において、Ｒａは、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテルシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールである。Ｒａは、水素または非置換アルキルであり得る。
一部の実施形態において、Ｚは、結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒａ）−、Ｒａ１−置換もしくは非置換アルキレン、Ｒａ１−置換もしくは非置換ヘテロアルキレン、Ｒａ１−置換もしくは非置換シクロアルキレン、Ｒａ１−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレン、Ｒａ１−置換もしくは非置換アリーレンまたはＲａ１−置換もしくは非置換ヘテロアリーレンである。Ｒａは、Ｒａ１−置換もしくは非置換アルキレン、Ｒａ１−置換もしくは非置換ヘテロアルキレン、Ｒａ１−置換もしくは非置換シクロアルキレン、Ｒａ１−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレン、Ｒａ１−置換もしくは非置換アリーレンまたはＲａ１−置換もしくは非置換ヘテロアリーレンであり得る。一部の実施形態において、Ｒａは、Ｒａ１−置換もしくは非置換アルキレン（例えば、Ｃ１−Ｃ１０アルキレン、例えばメチルまたはエチル）である。
Ｒａ１は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＦ３、Ｒａ２−置換もしくは非置換アルキル、Ｒａ２−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、Ｒａ２−置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒａ２−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒａ２−置換もしくは非置換アリールまたはＲａ２置換もしくは非置換ヘテオルアリール（ｈｅｔｅｏｒａｒｙｌ）である。Ｒａ２は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＦ３、Ｒａ３−置換もしくは非置換アルキル、Ｒａ３−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、Ｒａ３−置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒａ３−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒａ３−置換もしくは非置換アリールまたはＲａ３−置換もしくは非置換ヘテオルアリールである。Ｒａ３は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＦ３、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリールまたは非置換ヘテオルアリールである。
Ｌ１は、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｌ２Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−（ＯＬ２Ｒ５）ＯＰ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｌ２Ｒ５）ＳＯ２−、−（Ｎ（Ｌ２Ｒ５））ＮＰ（Ｏ）−、
Figure 0006068451
 置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換シクロアルキレン、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレン、置換もしくは非置換アリーレン、または置換もしくは非置換ヘテオルアリーレンである。一部の実施形態において、Ｌ１は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｌ２Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−（ＯＬ２Ｒ５）ＯＰ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｌ２Ｒ５）ＳＯ２−、−（Ｎ（Ｌ２Ｒ５））ＮＰ（Ｏ）−、置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換シクロアルキレン、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレン、置換もしくは非置換アリーレン、または置換もしくは非置換ヘテロアリーレンである。記号ｎは、０、１または２である。一部の実施形態において、ｎは、１または２である。一部の実施形態において、Ｌ１は、結合である。Ｌ１が結合である別の実施形態において、Ｒ１は、化合物の残部の付着点がヘテロ原子である置換ヘテロアリールでも非置換ヘテロアリールでもない。
Figure 0006068451
 中の環Ａは、置換もしくは非置換ヘテオルアリールまたは置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルである。一部の実施形態において、環Ａは、Ｒ１６−置換もしくは非置換ヘテオルアリールまたはＲ１６−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルである。一部の実施形態において、−ＣＯ−および−ＳＯ２−基は、−Ｃ（ＣＮ）＝ＣＨＣ（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）部分に付着している。環Ａは、水素、非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、ハロ、非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルコキシ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）非置換飽和アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）非置換飽和アルキル、カルボキシ、または−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ６）非置換飽和アルキルから独立して選択される１、２、または３つの置換基により置換されていてよい。
一部の実施形態において、Ｌ１は、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｌ２Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−（ＯＬ２Ｒ５）ＯＰ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｌ２Ｒ５）ＳＯ２−、−（Ｎ（Ｌ２Ｒ５））ＮＰ（Ｏ）−、置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換シクロアルキレン、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレン、置換もしくは非置換アリーレン、または置換もしくは非置換ヘテロアリーレンである。一部の実施形態において、Ｌ１は、−（Ｎ（Ｌ２Ｒ５））ＮＰ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｌ２Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−、または−Ｎ（Ｌ２Ｒ５）−ＳＯ２−であり、Ｒ５およびＲ１は、場合により一緒に結合して置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成している。
一部の実施形態において、Ｌ１は、−Ｎ（Ｌ２Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−である。一部の関連実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、炭素原子を介して分子の残部に付着している（すなわち、Ｒ２およびＲ３の付着点は、炭素原子である）。一部の実施形態において、Ｌ１は、−Ｎ（Ｌ２Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ２およびＲ３は、炭素原子を介して分子の残部に付着している。一部の実施形態において、Ｒ４は、水素でない。一部の実施形態において、Ｌ１は、−Ｎ（Ｌ２Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ２およびＲ３は、炭素原子を介して分子の残部に付着しており、Ｒ４は、水素である。
一部の実施形態において、Ｌ１は、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｌ２Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−（ＯＬ２Ｒ５）ＯＰ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｌ２Ｒ５）ＳＯ２−、−（Ｎ（Ｌ２Ｒ５））ＮＰ（Ｏ）−、置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換アリーレン、置換もしくは非置換ヘテロアリーレン、ヘテロシクロアミノスルホニル、またはヘテロシクロアミノカルボニルであり、ｎは、０、１、または２である。一部の実施形態において、Ｌ１は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｌ２Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｎ（Ｌ２Ｒ５）ＳＯ２−、
Figure 0006068451
 であり、ｎは、０、１または２であり；Ｌ２は、結合または置換もしくは非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンであり；Ｒ５は、水素であり；環Ａの−ＣＯ−および−ＳＯ２−基は、−Ｃ（ＣＮ）＝ＣＨＣ（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）部分に付着しており；環Ａは、水素、非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、ハロ、非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルコキシ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）非置換飽和アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）非置換飽和アルキル、カルボキシ、または−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ６）非置換飽和アルキルから独立して選択される１、２、または３つの置換基により置換されている。
一部の実施形態において、Ｌ１は、ＣＯであり、Ｒ１は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から独立して選択される１または２つのヘテロ原子を含有する置換飽和４から８員飽和ヘテロシクロアルキルである。
一部の実施形態において、Ｌ１は、−ＣＯ−であり、Ｒ１は、環のそれぞれがＬ１に窒素環原子を介して付着しているピロリジニル、ピペリジニル、またはアゼチジニルであり：（ｉ）１、２または３つの置換基により置換されており、２つの置換基は、水素、ハロゲン、または−ＯＲ’（式中、Ｒ’は、水素または非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）から独立して選択され、第３の置換基は、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、またはＲ’から選択され、Ｒ’’は、水素または非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒ’は、−非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−単環式もしくは縮合二環式（Ｃ６−Ｃ１０）芳香族アリール、−非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−単環式もしくは縮合二環式５から１０員芳香族ヘテロアリール、単環式もしくは縮合二環式（Ｃ６−Ｃ１０）芳香族アリール、または単環式もしくは縮合二環式５から１０員芳香族ヘテロアリールであり、−非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−単環式もしくは縮合二環式（Ｃ６−Ｃ１０）芳香族アリール、−非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−単環式もしくは縮合二環式５から１０員芳香族ヘテロアリール、単環式もしくは縮合二環式（Ｃ６−Ｃ１０）芳香族アリール、または単環式もしくは縮合二環式５から１０員芳香族ヘテロアリール中のアリールおよびヘテロアリール環は：（ｉｉ）水素、ハロゲン、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、非置換飽和フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、または非置換飽和フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立して選択される１から３つの置換基により置換されており、Ｒ’’は、水素または非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒ’は、水素、非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、１もしくは２つのハロゲン、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’（式中、−ＯＲ’および−ＮＲ’Ｒ’’中のＲ’およびＲ’’は、独立して水素または非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；またはＲ’およびＲ’’は、同一窒素原子に付着しており、それらは窒素原子と組み合わさって４〜７員環を形成していてよい）により置換されている飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、非置換飽和（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯもしくはＳＯ２から独立して選択される１もしくは２つのヘテロ原子を含有する４から８員飽和ヘテロシクロアルキル、単環式もしくは縮合二環式（Ｃ６−Ｃ１０）芳香族アリールまたは単環式もしくは縮合二環式５から１０員芳香族ヘテロアリールであり、（ｉｉ）中のヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、直接または間接的に付着しているかにかかわらず：（ｉｉｉ）水素、ハロゲン、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、非置換飽和フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、または非置換飽和フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立して選択される１から３つの置換基により置換されており、Ｒ’’は、水素または非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒ’は、水素、非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、１もしくは２つのハロゲン、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’（式中、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’中のＲ’およびＲ’’は、独立して水素、非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、またはＲ’およびＲ’’は、同一窒素原子に付着しており、それらは窒素原子と組み合わさって４〜７員環を形成していてよい）により置換されている飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、非置換飽和（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯもしくはＳＯ２から独立して選択される１もしくは２つのヘテロ原子を含有する４から８員飽和ヘテロシクロアルキル、単環式もしくは縮合二環式（Ｃ６−Ｃ１０）芳香族アリールまたは単環式もしくは縮合二環式５から１０員芳香族ヘテロアリールであり、（ｉｉｉ）中のヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、直接または間接的に付着しているかにかかわらず、水素、ハロゲン、非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−ＣＮ、非置換飽和フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、および非置換飽和フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立して選択される１から３つの置換基により置換されており、Ｒ’は、水素または非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
一部の実施形態において、上記段落の（ｉ）の−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、またはＲ’が、ピペリジニルの３位およびピロリジニルの２位において付着している場合、Ｒ’は、−非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−５から１０員芳香族ヘテロアリールまたは５から１０員芳香族ヘテロアリールであり、単環式または縮合二環式ヘテロアリール環は、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、ベンゾイミダゾリル、ピリミジニル、ピリジニル、インドリル、７−アザインドリル、またはプリニルである。
一部の実施形態において、Ｌ１は、−ＮＨＣＯ−または−ＮＨＳＯ２−であり、Ｒ１は、単環式もしくは縮合二環式（Ｃ６−Ｃ１０）芳香族アリールまたは単環式もしくは縮合二環式５から１０員芳香族ヘテロアリールであり、それらは：（ｉ）水素、ハロゲン、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、飽和フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、または飽和フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立して選択される１から３つの置換基により置換されており、Ｒ’’は、水素また非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒ’は、水素、非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、１もしくは２つのハロゲン、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’（式中、−ＯＲ’および−ＮＲ’Ｒ’’中のＲ’およびＲ’’は、独立して水素、非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、またはＲ’およびＲ’’は、同一窒素原子に付着しており、それらは窒素原子と組み合わさって４〜７員飽和環を形成していてよい）により置換されている飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、非置換飽和（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯもしくはＳＯ２から独立して選択される１もしくは２つのヘテロ原子を含有する４から８員飽和ヘテロシクロアルキル、単環式もしくは縮合二環式（Ｃ６−Ｃ１０）芳香族アリール、または単環式もしくは縮合二環式５から１０員芳香族ヘテロアリールであり、但し、３つの置換基の少なくとも１つは水素でなく、（ｉ）中のヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、Ｒ１に直接または間接的に付着しているかにかかわらず：（ｉｉ）水素、ハロゲン、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、非置換飽和フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、または非置換飽和フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立して選択される１から３つの置換基により置換されており、Ｒ’’は、水素または非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）であり、Ｒ’は、水素、非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、１もしくは２つのハロゲン、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’（式中、−ＯＲ’および−ＮＲ’Ｒ’’中のＲ’およびＲ’’は、独立して水素、非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、またはＲ’およびＲ’’は、同一窒素原子に付着しており、それらは窒素原子と組み合わさって４〜７員環を形成していてよい）により置換されている飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、非置換飽和（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯもしくはＳＯ２から独立して選択される１もしくは２つのヘテロ原子を含有する４から８員飽和ヘテロシクロアルキル、単環式もしくは縮合二環式（Ｃ６−Ｃ１０）芳香族アリールまたは単環式もしくは縮合二環式５から１０員芳香族ヘテロアリールであり、（ｉｉ）中のヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、直接または間接的に付着しているかにかかわらず、水素、ハロゲン、非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−ＣＮ、非置換飽和フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、および非置換飽和フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立して選択される１から３つの置換基により置換されており、Ｒ’は、水素または非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
Ｌ２は、結合、置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換シクロアルキレン、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレン、置換もしくは非置換アリーレン、または置換もしくは非置換ヘテロアリーレンである。
Ｒ５は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。一部の実施形態において、Ｌ１は、−（Ｎ（Ｌ２Ｒ５））ＮＰ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｌ２Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−、または−Ｎ（Ｌ２Ｒ５）ＳＯ２−であり、Ｒ５およびＲ１は、場合により一緒に結合して置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成している。
Ｒ２およびＲ３は、独立して置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。一部の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、場合により一緒に結合して（それらが付着している炭素と）置換もしくは非置換シクロアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルを形成している。一実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、独立して置換もしくは非置換アルケニルまたは置換もしくは非置換アルキニルである。別の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、独立して置換または非置換飽和アルキルである。
さらに別の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、独立して置換もしくは非置換飽和アルキル、非置換ヘテロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであり、但し、Ｒ２およびＲ３中のアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換、非置換アリールによっても、置換、非置換ヘテロアリールによっても、置換、非置換シクロアルキルによっても、置換、非置換ヘテロシクロアルキルによっても置換されていない。さらに別の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、独立して置換もしくは非置換飽和アルキルである。さらに別の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、場合により一緒に結合して置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルを形成している。さらに別の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、独立して置換もしくは非置換飽和（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり、またはＲ２およびＲ３は、場合により一緒に結合して置換もしくは非置換（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、またはＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯもしくはＳＯ２から独立して選択される１もしくは２つのヘテロ原子を含有する置換もしくは非置換４から８員ヘテロシクロアルキルを形成しており、但し、Ｒ２およびＲ３中のアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換、非置換アリールによっても、置換、非置換ヘテロアリールによっても、置換、非置換シクロアルキルによっても、置換、非置換ヘテロシクロアルキルによっても置換されていない。さらに別の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、独立して非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒ４は、水素または非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。さらに別の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、独立して非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒ４は、−ＯＲ’または−ＮＲ’Ｒ’’（式中、Ｒ’およびＲ’’は、独立して水素または非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）から独立して選択される１から３つの置換基により置換されている飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。さらに別の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、独立して非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒ４は、−ＮＲ４ＡＲ４Ｂまたは−ＯＲ４Ａであり、Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、独立して水素、非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または−ＯＲ’もしくは−ＮＲ’Ｒ’’（式中、Ｒ’およびＲ’’は、独立して水素または非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）から独立して選択される１から３つの置換基により置換されている飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。さらに別の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、独立して非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり得、Ｒ４は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯもしくはＳＯ２から選択される１から２つのヘテロ原子を含有する非置換飽和４〜７員ヘテロシクロアルキルまたはＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯもしくはＳＯ２から選択される１から２つのヘテロ原子を含有し、１もしくは２つの非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、非置換飽和−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、もしくはフルオロにより置換されている飽和４〜７員ヘテロシクロアルキルである。さらに別の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、一緒に結合して非置換飽和（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、非置換飽和−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはハロから独立して選択される１または２つの置換基により置換されている飽和（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルを形成していてよい。さらに別の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、一緒に結合して非置換飽和（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルを形成している。さらに別の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、一緒に結合してＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯもしくはＳＯ２から選択される１から２つのヘテロ原子を含有する非置換飽和４から６員ヘテロシクロアルキルまたはＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯもしくはＳＯ２から選択される１から２つのヘテロ原子を含有し、非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、非置換飽和Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、もしくはハロから独立して選択される１から３つの置換基により置換されている飽和４から６員ヘテロシクロアルキルを形成している。さらに別の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、メチルまたはエチルであり、Ｒ４は、水素、メチル、エチル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メトキシメチル、２−メトキシエチル、エトキシメチル、２−エトキシエチル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、またはアゼチジニルであり、上記環のそれぞれは、メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、クロロ、またはフルオロから独立して選択される１または２つの置換基により場合により置換されている。さらに別の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、一緒に結合してシクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、アゼチジニル、またはオキセタニルを形成しており、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはアゼチジニルは、メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、クロロまたはフルオロから独立して選択される１または２つの置換基により場合により置換されており、Ｒ４は、水素またはメチルまたはエチルである。
一部の実施形態において、Ｒ２およびＲ３が一緒に結合して置換ピペリジニルを形成している場合、置換ピペリジニルは、非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８アルキル、例えば飽和アルキル）または非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル）により置換されている。一部の実施形態において、Ｒ２およびＲ３が一緒に結合して置換ピペリジニルを形成しており、Ｒ４が水素である場合、置換ピペリジニルは、非置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８アルキル例えば飽和アルキル）または非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル）により置換されている。
一部の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、一緒に結合して置換ピペリジニルを形成しない。Ｒ４が水素である一部の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、一緒に結合して置換ピペリジニルを形成していない。
Ｒ４は、独立して水素、−ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−ＯＲ４Ａ、−ＳＲ４Ａ、−ＣＮ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。一部の実施形態において、Ｒ４は、独立して水素、−ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−ＯＲ４Ａ、−ＣＮ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。一実施形態において、Ｒ４は、置換もしくは非置換アルケニルまたは置換もしくは非置換アルキニルである。別の実施形態において、Ｒ４は、置換もしくは非置換飽和アルキルである。Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、独立して水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。一実施形態において、Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、独立して置換もしくは非置換アルケニルまたは置換もしくは非置換アルキニルである。別の実施形態において、Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、独立して置換もしくは非置換飽和アルキルである。
さらに別の実施形態において、Ｒ４は、独立して水素、−ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−ＯＲ４Ａ、−ＳＲ４Ａ、−ＣＮ、置換もしくは非置換アルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであり、Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、独立して水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、但し、Ｒ４中のアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換、非置換アリールによっても、置換、非置換ヘテロアリールによっても、置換、非置換シクロアルキルによっても、置換、非置換ヘテロシクロアルキルによっても置換されていない。さらに別の実施形態において、Ｒ４は、水素、−ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−ＯＲ４Ａ、−ＳＲ４Ａ、置換もしくは非置換アルキルまたはＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯもしくはＳＯ２から独立して選択される１もしくは２つのヘテロ原子を含有する置換もしくは非置換４から８員ヘテロシクロアルキルであり、Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、独立して水素、置換もしくは非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯもしくはＳＯ２から独立して選択される１もしくは２つのヘテロ原子を含有する置換もしくは非置換４から８員ヘテロシクロアルキルであり、但し、Ｒ４中のアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換、非置換アリールによっても、置換、非置換ヘテロアリールによっても、置換、非置換シクロアルキルによっても、置換、非置換ヘテロシクロアルキルによっても置換されていない。さらに別の実施形態において、Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、独立して水素、非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または−ＯＲ’もしくは−ＮＲ’Ｒ’’（式中、Ｒ’およびＲ’’は、独立して水素、非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）から独立して選択される１から３つの置換基により置換されている飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。さらに別の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、独立して非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒ４は、水素、非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＲ’または−ＮＲ’Ｒ’’（式中、Ｒ’およびＲ’’は、独立して水素または非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）から独立して選択される１から３つの置換基により置換されている飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−ＯＲ４Ａ［式中、Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、独立して水素、非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または−ＯＲ’もしくは−ＮＲ’Ｒ’’（式中、Ｒ’およびＲ’’は、独立して水素または非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）から独立して選択される１から３つの置換基により置換されている飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである］、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯもしくはＳＯ２から選択される１から２つのヘテロ原子を含有する非置換飽和４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯもしくはＳＯ２から選択される１から２つのヘテロ原子を含有し、１もしくは２つの非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、非置換飽和−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、もしくはフルオロにより置換されている飽和４〜７員ヘテロシクロアルキル２、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯもしくはＳＯ２から選択される１から２つのヘテロ原子を含有する１つの不飽和４〜７員ヘテロシクロアルキルにより置換されている飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯもしくはＳＯ２から選択される１から２つのヘテロ原子を含有し、１もしくは２つの非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、非置換飽和−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、もしくはフルオロにより置換されている１つの飽和４〜７員ヘテロシクロアルキルにより置換されている飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。さらに別の実施形態において、Ｒ４は、水素または非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
一部の実施形態において、化合物は、（Ｅ）−３−（１−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−２−シアノ−Ｎ−メチルアクリルアミド；２−ペンテンニトリル、２−（２，２−ジメチル−１−オキソプロピル）−４，４−ジメチル−；１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アセトニトリル、α−（２，２−ジメチルプロピリデン）−；ベンゼンプロパンニトリル、α−（２，２−ジメチルプロピリデン）−β−オキソ−；テトラデカン酸、２−［２−［［２−ブチル−５−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェニル］スルホニル］−２−シアノエテニル］−２−ドデシル−、４−ヒドロキシフェニルエステル、３−ブテン酸、４−シアノ−２，２−ジメチル−４−（２−ピリジニル）−、エチルエステル；３−ブテン酸、２−アセチル−４−シアノ−４−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−２−ニトロソ−エチルエステル；２−ピリジンアセトニトリル、α−（２，２−ジメチルプロピリデン）−；３−ブテン酸、２−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−４−シアノ−２−［２−（３−ニトロフェニル）ジアゼニル］−、エチルエステル；３−ブテン酸、２−アセチル−２−［２−（４−クロロフェニル）ジアゼニル］−４−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−４−シアノ−、エチルエステル；３−ブテン酸、２−アセチル−４−シアノ−４−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−２−［２−（４−ニトロフェニル）ジアゼニル］−、エチルエステル；３−ブテン酸、２−アセチル−２−［２−（４−ブロモフェニル）ジアゼニル］−４−シアノ−４−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−、エチルエステル；３−ブテン酸、２−アセチル−２−［２−（４−クロロフェニル）ジアゼニル］−４−シアノ−４−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−、エチルエステル；２−ヘキセン二酸、２−シアノ−５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−５−（トリフルオロメチル）−、１−エチル６−メチルエステル；α−Ｄ−ガラクトピラノース、１，２：３，４−ビス−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−、（２Ｅ）−２−シアノ−４，４−ジメチル−２−ペンテノエート；Ｌ−フェニルアラニン、Ｎ−［（２Ｅ）−２−シアノ−４，４−ジメチル−１−オキソ−２−ペンテン−１−イル］−、メチルエステル；２−ノネン酸、２−シアノ−４，４，８−トリメチル−、フェニルメチルエステル；２，６−ヘプタジエン酸、２−シアノ−４，４−ジメチル−、エチルエステル；２，５−ヘキサンジエン酸、２−シアノ−４，４−ジメチル−６，６−ジフェニル−、エチルエステル；２Ｈ−テトラゾール−５−アセトニトリル、α−（２，２−ジメチルプロピリデン）−２−（２−プロペン−１−イル）−；２−ペンテン酸、２−シアノ−４，４−ジメチル−、エチルエステル；２−ペンテン酸、２−シアノ−４，４−ジメチル−、メチルエステル；２−ペンテンアミド、Ｎ−［１−（４−クロロフェニル）エチル］−２−シアノ−４，４−ジメチル−；３−ブテン酸、４−シアノ−２，２−ジメチル−４−（２−ピリジニル）−、エチルエステル；２−ピリジンアセトニトリル、α−（２，２−ジメチルプロピリデン）−；２−ペンテン酸、４−ブロモ−２−シアノ−４−メチル−、メチルエステル；２−ペンテン酸、２−シアノ−４，４−ジメチル−、エチルエステル；２−プロペン酸、２−シアノ−３−［３−ホルミル−２，２−ジメチルシクロプロピル］−、エチルエステル；シクロプロパンカルボン酸、３−［（１Ｅ）−２−シアノ−２−フルオロエテニル］−２，２−ジメチル−、（２−メチル［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチルエステル；２−プロペン酸、２−シアノ−３−シクロプロピル−、エチルエステル；シクロプロパンカルボン酸、２，２−ジクロロ−１−（２−シアノ−３−メトキシ−３−オキソ−１−プロペン−１−イル）−、エチルエステル；シクロプロパンカルボン酸、３−［（１Ｅ）−２−シアノ−３−メトキシ−３−オキソ−１−プロペン−１−イル］−２，２−ジメチル−、［５−（フェニルメチル）−３−フラニル］メチルエステル；シクロプロパンカルボン酸、２−（２−シアノ−３−メトキシ−３−オキソ−１−プロペン−１−イル）−、エチルエステル；２−プロペン酸、２−シアノ−３−（１−メチルシクロプロピル）−、メチルエステル；２−プロペン酸、２−シアノ−３−［２−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−、メチルエステル；２−プロペン酸、２−シアノ−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−、メチルエステル；２−プロペン酸、２−シアノ−３−（１−メチルシクロプロピル）−、エチルエステル；シクロプロパンカルボン酸、３−（２−カルボキシ−２−シアノエテニル）−２，２−ジメチル−、１−［［２，３，５，６−テトラフルオロ−４−（メトキシメチル）フェニル］メチル］エステル；シクロプロパンカルボン酸、３−［（１Ｅ）−２−シアノ−３−（１，１−ジメチルエトキシ）−３−オキソ−１−プロペン−１−イル］−２，２−ジメチル−、［２，３，５，６−テトラフルオロ−４−（メトキシメチル）フェニル］メチルエステル；シクロプロパンカルボン酸、３−［（１Ｅ）−２−シアノ−３−（１−メチルエトキシ）−３−オキソ−１−プロペン−１−イル］−２，２−ジメチル−、［２，３，５，６−テトラフルオロ−４−（メトキシメチル）フェニル］メチルエステル；シクロプロパンカルボン酸、３−［（１Ｅ）−２−シアノ−３−オキソ−３−（２−プロペン−１−イルオキシ）−１−プロペン−１−イル］−２，２−ジメチル−、［２，３，５，６−テトラフルオロ−４−（メトキシメチル）フェニル］メチルエステル；シクロプロパンカルボン酸、３−［（１Ｅ）−２−シアノ−３−オキソ−３−プロポキシ−１−プロペン−１−イル］−２，２−ジメチル−、［２，３，５，６−テトラフルオロ−４−（メトキシメチル）フェニル］メチルエステル；シクロプロパンカルボン酸、３−［（１Ｅ）−２−シアノ−３−メトキシ−３−オキソ−１−プロペン−１−イル］−２，２−ジメチル−、［２，３，５，６−テトラフルオロ−４−（メトキシメチル）フェニル］メチルエステル；シクロプロパンカルボン酸、３−［（１Ｅ）−２−シアノ−３−エトキシ−３−オキソ−１−プロペン−１−イル］−２，２−ジメチル−、［２，３，５，６−テトラフルオロ−４−（メトキシメチル）フェニル］メチルエステル；１，２−ベンゾイソチアゾール−３−アセトニトリル、α−（シクロプロピルメチレン）−５−［３，６−ジヒドロ−３−メチル−２，６−ジオキソ−４−（トリフルオロメチル）−１（２Ｈ）−ピリミジニル］−；２−プロペン酸、２−シアノ−３−（２，２−ジクロロ−１−メチルシクロプロピル）−、エチルエステル；２−プロペン酸、２−シアノ−３−シクロプロピル−、エチルエステル；シクロプロパンカルボン酸、３−（２−シアノ−３−エトキシ−３−オキソ−１−プロペン−１−イル）−２，２−ジメチル−、シアノ（３−フェノキシフェニル）メチルエステル；シクロプロパンカルボン酸、３−（２−シアノ−３−エトキシ−３−オキソ−１−プロペン−１−イル）−２，２−ジメチル−、（３−フェノキシフェニル）メチルエステル；シクロプロパンカルボン酸、３−（２−シアノ−３−メトキシ−３−オキソ−１−プロペン−１−イル）−２，２−ジメチル−、（３−フェノキシフェニル）メチルエステル；シクロプロパンカルボン酸、３−（２−シアノ−３−エトキシ−３−オキソ−１−プロペニル）−２，２−ジメチル−、［５−（フェニルメチル）−３−フラニル］メチルエステル；シクロプロパンカルボン酸、３−（２−シアノ−３−エトキシ−３−オキソ−１−プロペニル）−２，２−ジメチル−、１，１−ジメチルエチルエステル；シクロプロパンカルボン酸、３−（２−シアノ−３−メトキシ−３−オキソ−１−プロペン−１−イル）−２，２−ジメチル−、２−メチル−４−オキソ−３−（２−プロペン−１−イル）−２−シクロペンテン−１−イルエステル；Ｎ−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−２−シアノ−４，４−ジメチルペント−２−エンアミド、Ｎ−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−２−シアノ−４−メチルペント−２−エンアミド、２−（２−アリル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４，４−ジメチルペント−２−エンニトリル、シクロプロパンカルボン酸、３−（２−シアノ−３−メトキシ−３−オキソ−１−プロペン−１−イル）−２，２−ジメチル−でも、それらのいずれの塩でもない。一実施形態において、化合物は、ピリジニル２位におけるα炭素に直接付着しているピリジニルを有する化合物でない。別の実施形態において、化合物は、ピリジニルが４位において置換されているピリジニルの２位におけるα炭素に直接付着しているピリジニルを有する化合物でない。
一部の実施形態において、本明細書に提供される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）は、
（ｉ）式
Figure 0006068451
 の置換、非置換ヘテロアリール環（例えば、非置換ヘテロアリール環）（式中、点線は、任意選択の結合であり、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３は、ＮまたはＣであり（通常の原子価の化学規則に従う）、但し、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３の１または２つは、Ｎであり、環原子の少なくとも１つは、化合物の残部への付着点であり、ＮＨ部分の水素は、化合物の残部への結合により置き換えられていてよい）；も、
（ｉｉ）式
Figure 0006068451
 の置換ヘテロアリール環（式中、Ｚ４、およびＺ５は、独立してＮまたはＣであり（通常の原子価の規則に従う）、但し、Ｚ４、およびＺ５の少なくとも一方は、Ｎであり、さらに但し、Ｚ４、およびＺ５の両方は、Ｎでなく、環原子の少なくとも１つは、化合物の残部への付着点であり、ＮＨ部分の水素は、化合物の残部への結合により置き換えられていてよい）も含有しない。Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、およびＺ５についてのＮまたはＣの原子価は、隣接環原子への単結合もしくは二重結合、化合物の残部への結合、および／または水素もしくは本発明の範囲内の置換基への結合により充足される。
一部の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、独立して非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリールまたは非置換ヘテロアリールである。Ｒ２およびＲ３は、独立して非置換Ｃ１−Ｃ８アルキル、非置換２〜８員ヘテロアルキル、非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、非置換３から８員ヘテロシクロアルキル、非置換フェニルまたは非置換５もしくは６員ヘテロアリールでもあり得る。Ｒ２およびＲ３は、独立して非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、非置換２〜６員ヘテロアルキル、非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、非置換３から６員ヘテロシクロアルキル、非置換フェニルまたは非置換５もしくは６員ヘテロアリールでもあり得る。Ｒ２およびＲ３は、独立して非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、非置換２〜３員ヘテロアルキル、非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、非置換３から８員ヘテロシクロアルキル、非置換フェニルまたは非置換５もしくは６員ヘテロアリールでもあり得る。Ｒ２およびＲ３は、独立して非置換Ｃ１−Ｃ８アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ３アルキル）でもあり得る。
一部の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、メチルである。一部の関連実施形態において、Ｒ４は、水素でない。一部の関連実施形態において、Ｌ１は、−ＯＣ（Ｏ）−でない。
一部の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、一緒に結合して置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルを形成している。一部の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、一緒に結合して置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルを形成している。一部の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、一緒に結合して置換もしくは非置換シクロプロピルを形成している。一部の関連実施形態において、Ｌ１は、−ＯＣ（Ｏ）−でない。
Ｒ４は、独立して水素、−ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−ＯＲ４Ａ、−ＳＲ４Ａ、−ＣＮ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。一部の実施形態において、Ｒ４は、独立して水素、−ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−ＯＲ４Ａ、−ＣＮ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。Ｒ４は、独立して水素、−ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−ＯＲ４Ａ、−ＳＲ４Ａ、−ＣＮ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールでもあり得る。一実施形態において、Ｒ４は、置換もしくは非置換アルケニルまたは置換もしくは非置換アルキニルである。別の実施形態において、Ｒ４は、置換もしくは非置換飽和アルキルである。Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、独立して水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。一実施形態において、Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、独立して置換もしくは非置換アルケニルまたは置換もしくは非置換アルキニルである。別の実施形態において、Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、独立して置換もしくは非置換飽和アルキルである。
一部の実施形態において、Ｒ４は、水素、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリールまたは非置換ヘテロアリールである。Ｒ４は、独立して非置換Ｃ１−Ｃ８アルキル、非置換２〜８員ヘテロアルキル、非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、非置換３から８員ヘテロシクロアルキル、非置換フェニルまたは非置換５もしくは６員ヘテロアリールでもあり得る。Ｒ４は、水素、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、非置換２〜６員ヘテロアルキル、非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、非置換３から６員ヘテロシクロアルキル、非置換フェニルまたは非置換５もしくは６員ヘテロアリールでもあり得る。Ｒ４は、水素、非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、非置換２〜３員ヘテロアルキル、非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、非置換３から８員ヘテロシクロアルキル、非置換フェニルまたは非置換５もしくは６員ヘテロアリールでもあり得る。Ｒ４は、水素、非置換Ｃ１−Ｃ８アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ３アルキル）でもあり得る。一部の実施形態において、Ｒ４は、メチルである。一部の実施形態において、Ｒ４は、水素でない。
一部の実施形態において、Ｒ４は、水素でなく、Ｒ２およびＲ３は、メチルである。
一実施形態において、−Ｌ１−Ｚ−Ｒ１は、電子吸引基である。−Ｌ１−Ｚ−Ｒ１が電子吸引基である場合、Ｌ１、Ｚまたは−Ｒ１の少なくとも１つは、電子吸引性でなければならない（以下に定義のとおり）。すなわち、Ｌ１、Ｚ、または−Ｒ１の１つまたは両方が、電子吸引性でなければならない。一部の実施形態において、Ｌ１は、結合または電子吸引基である。Ｌ１が結合であり、Ｚが結合である場合、Ｒ１は、電子吸引基である。一部のさらなる実施形態において、電子吸引基は、式Ｉの化合物のα炭素（以下に記載）に付着している。一部の実施形態において、−Ｌ１−Ｚ−Ｒ１（またはＬ１が結合である場合、Ｒ１）の付着点は、−Ｓ−でない。他の実施形態において、電子吸引基は、α炭素に直接付着している。−Ｌ１−Ｚ−Ｒ１基内の許容可能な電子吸引基には、例えば、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｎ（Ｌ２Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｌ２Ｒ５）ＳＯ２−、
Figure 0006068451
 （式中、環Ａは、以下に定義のとおりである）、置換または非置換ヘテロアリーレン（例えば、Ｒ１６−置換または非置換ヘテロアリーレン）および置換または非置換アリーレン（例えば、Ｒ１６−置換または非置換アリーレン）が含まれる。一部の実施形態において、−Ｌ１−Ｚ−Ｒ１には、以下のヘテロアリール基（一価または二価形態のいずれか）の１つが含まれる：ピリジニル、ピラゾリル、インダゾリル、インドリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、トリアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、ピリミジニル、５もしくは６員ヘテロアリールに場合により縮合しているＣ−Ｎ二重結合を有する５もしくは６員ヘテロアリール、または場合により置換されているピリジニルＮ−オキシド。
一部の実施形態において、Ｒ１は：
Figure 0006068451
 である。記号ｚは、０、１、または２である。記号ｍは、０、１、２、または３である。記号ｕは、０、１、２、３または４である。記号ｔは、０、１、２、３、４または５である。Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、独立してＮまたはＣ（−Ｌ５−Ｒ７Ａ）である。Ｒ７は、独立して−Ｌ４−Ｒ７Ｂであり得る。Ｒ７ＡおよびＲ７Ｂは、独立して置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり得る。
一部の実施形態において（例えば、Ｌ１が−Ｃ（Ｏ）−であり、および／またはＲ１がピペリジニルである場合）、Ｒ２およびＲ３は、一緒に結合せずに置換、非置換シクロアルキルも、置換、非置換ヘテロシクロアルキルも、置換、非置換アリールも、置換、非置換ヘテロアリールも形成していない。他の実施形態において（例えば、Ｌ１が−Ｃ（Ｏ）−であり、および／またはＲ１がピペリジニルである場合）、Ｒ２およびＲ３は、一緒に結合せずに置換アリールも非置換アリールも、例えば置換フェニルも非置換フェニルも形成していなくてよい。他の実施形態において（例えば、Ｌ１が−Ｃ（Ｏ）−であり、および／またはＲ１がピペリジニルである場合）、Ｒ２およびＲ３は、一緒に結合せずにＲ１７−置換アリールも非置換アリールも、例えばＲ１７−置換フェニルも非置換フェニルも形成していなくてよい。他の実施形態において（例えば、Ｌ１が−Ｃ（Ｏ）−であり、および／またはＲ１がピペリジニルである場合）、Ｒ２およびＲ３は、一緒に結合せずにＲ１７−置換アリールも非置換アリールも、例えばＲ１７−置換フェニルも非置換フェニル（Ｒ１７は、ヒドロキシルである）も形成していなくてよい。
Ｌ４は、独立して結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｌ６Ｒ８）−、−Ｎ（Ｌ６Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｗ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｌ６Ｒ８）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＬ６Ｒ８）Ｏ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｌ６Ｒ８）−、−Ｎ（Ｌ６Ｒ８）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｌ６Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｌ７Ｒ９）−、−Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ｌ６Ｒ８））Ｎ−、置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換シクロアルキレン、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレン、置換もしくは非置換アリーレン、または置換もしくは非置換ヘテロアリーレン．である。Ｌ４は、独立して結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｌ６Ｒ８）−、−Ｎ（Ｌ６Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｗ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｌ６Ｒ８）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｌ６Ｒ８）−、−Ｎ（Ｌ６Ｒ８）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｌ６Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｌ７Ｒ９）−、置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換シクロアルキレン、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレン、置換もしくは非置換アリーレン、または置換もしくは非置換ヘテロアリーレンである。記号ｗは、０、１または２である。
Ｌ６およびＬ７は、独立して結合、置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換シクロアルキレン、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレン、置換もしくは非置換アリーレン、または置換もしくは非置換ヘテロアリーレンである。
Ｒ８およびＲ９は、独立して水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
Ｌ５は、独立して結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｌ８Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｌ８Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｖ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｌ８Ｒ１０）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＬ８Ｒ１０）Ｏ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｌ８Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｌ８Ｒ１０）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｌ８Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｌ９Ｒ１１）−、−Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ｌ８Ｒ１０））Ｎ−、置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換シクロアルキレン、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレン、置換もしくは非置換アリーレン、または置換もしくは非置換ヘテロアリーレンである。記号ｖは、０、１または２である。
Ｌ８およびＬ９は、独立して結合、置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換シクロアルキレン、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレン、置換もしくは非置換アリーレン、または置換もしくは非置換ヘテロアリーレンである。
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
一部の実施形態において、Ｒ１は、
Figure 0006068451
 であり、Ｌ１は、−Ｃ（Ｏ）−である。
一部の実施形態において、Ｒ１は、Ｒ７−置換もしくは非置換アルキル、Ｒ７−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、Ｒ７−置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ７−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ７−置換もしくは非置換アリール、またはＲ７−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。一部の実施形態において、Ｒ１は、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。一部の実施形態において、Ｒ１は、Ｒ７−置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ７−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ７−置換もしくは非置換アリール、またはＲ７−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。一部の実施形態において、Ｒ１は、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。一部の実施形態において、Ｒ１は、Ｒ７−置換もしくは非置換アリール、またはＲ７−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。一部の実施形態において、Ｒ１は、Ｒ７−置換または非置換ヘテロシクロアミノである。
ある実施形態において（例えば、Ｌ１が−（Ｎ（Ｌ２Ｒ５））ＮＰ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｌ２Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−、または−Ｎ（Ｌ２Ｒ５）ＳＯ２−である場合）、Ｒ５およびＲ１は、一緒に結合して置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成している。ある実施形態において、Ｒ５およびＲ１は、一緒に結合して置換もしくは非置換ヘテロアリールまたは置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルを形成している。ある実施形態において、Ｒ５およびＲ１は、一緒に結合してＲ７−置換もしくは非置換ヘテロアリールまたはＲ７−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルを形成している。ある実施形態において、Ｒ５およびＲ１は、一緒に結合して置換もしくは非置換ピロリジニルまたは置換もしくは非置換ピペリジニルを形成している。ある実施形態において、Ｒ５およびＲ１は、一緒に結合してＲ７−置換もしくは非置換ピロリジニルまたはＲ７−置換もしくは非置換ピペリジニルを形成している。
Ｒ７は、独立して水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＦ３、Ｒ１２−置換もしくは非置換アルキル、Ｒ１２−置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、Ｒ１２−置換もしくは非置換アルキルチオまたはＲ１２−置換もしくは非置換アルコキシ、例えばＲ１２−置換もしくは非置換ハロアルコキシまたはＲ１２−置換もしくは非置換アルコキシカルボニル）、Ｒ１２−置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ１２−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ１２−置換もしくは非置換アリール、Ｒ１２−置換もしくは非置換ヘテロアリール、または−Ｌ４Ｒ７Ｂである。一部の実施形態において、Ｒ７は、独立して水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、または−ＣＦ３である。一部の実施形態において、Ｒ７は、独立してＲ１２−置換もしくは非置換アルキル、またはＲ１２−置換もしくは非置換ヘテロアルキルである。一部の実施形態において、Ｒ７は、独立してＲ１２−置換もしくは非置換シクロアルキル、またはＲ１２−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルである。一部の実施形態において、Ｒ７は、独立してＲ１２−置換もしくは非置換アリール、またはＲ１２−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。一部の実施形態において、Ｒ７は、独立してＲ１２−置換または非置換ヘテロアリールである。一部の実施形態において、Ｒ７は、Ｒ１２−置換アルキルであり、Ｒ７は、Ｒ１２−置換もしくは非置換シクロアルキル（シクロアルキルカルキル（ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌｋａｌｋｙｌ））またはＲ１２−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（ヘテロシクロアルキルアルキル）である。
Ｒ７Ａは、独立して水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＦ３、Ｒ１２−置換もしくは非置換アルキル、Ｒ１２−置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、Ｒ１２−置換もしくは非置換アルキルチオまたはＲ１２−置換もしくは非置換アルコキシ、例えばＲ１２−置換もしくは非置換ハロアルコキシまたはＲ１２−置換もしくは非置換アルコキシカルボニル）、Ｒ１２−置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ１２−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ１２−置換もしくは非置換アリール、またはＲ１２−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。Ｒ７Ｂは、独立して水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＦ３、Ｒ１２−置換もしくは非置換アルキル、Ｒ１２−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、Ｒ１２−置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ１２−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ１２−置換もしくは非置換アリール、またはＲ１２−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
Ｒ１２は、独立して水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＦ３、Ｒ１３−置換もしくは非置換アルキル、Ｒ１３−置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、Ｒ１３−置換もしくは非置換アルキルチオまたはＲ１３−置換もしくは非置換アルコキシ、例えばＲ１３−置換もしくは非置換ハロアルコキシまたはＲ１３−置換もしくは非置換アルコキシカルボニル）、Ｒ１３−置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ１３−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ１３−置換もしくは非置換アリール、Ｒ１３−置換もしくは非置換ヘテロアリールまたは−Ｌ１０−Ｒ１３Ａである。一部の実施形態において、Ｒ１２は、独立して水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、または−ＣＦ３である。一部の実施形態において、Ｒ１２は、独立してＲ１３−置換もしくは非置換アルキル、またはＲ１３−置換もしくは非置換ヘテロアルキルである。一部の実施形態において、Ｒ１２は、独立してＲ１３−置換もしくは非置換シクロアルキル、またはＲ１３−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルである。一部の実施形態において、Ｒ１２は、独立してＲ１３−置換もしくは非置換アリール、またはＲ１３−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。一部の実施形態において、Ｒ１２は、独立してＲ１３−置換または非置換ヘテロアリールである。一部の実施形態において、Ｒ１２は、独立して−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２または非置換アルキルである。Ｌ１０は、−Ｏ−、−ＮＲ１３Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｃ−、−ＮＲ１３ＣＣ（Ｏ）、−−Ｓ（Ｏ）ｍ’−、−ＮＲ１３ＣＳ（Ｏ）２−、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｃ−または−ＮＲ１３ＣＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｄ−、Ｒ１３Ｃ−置換もしくは非置換アルキレン、Ｒ１３Ｃ−置換もしくは非置換ヘテロアルキレン、Ｒ１３Ｃ−置換もしくは非置換シクロアルキレン、Ｒ１３Ｃ−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレン、Ｒ１３Ｃ−置換もしくは非置換アリーレン、またはＲ１３Ｃ−置換もしくは非置換ヘテロアリーレンである。記号ｍ’は、０、１または２である。Ｒ１３ＣおよびＲ１３Ｄは、独立して水素、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、または−ＣＦ３、Ｒ１３Ｅ−置換もしくは非置換アルキル、Ｒ１３Ｅ−置換もしくは非置換、Ｒ１３Ｅ−置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ１３Ｅ−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ１３Ｅ−置換もしくは非置換アリールまたはＲ１３Ｅ−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。Ｒ１３Ｅは、独立して水素、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、または−ＣＦ３、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリールである。
Ｒ１３は、独立して水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＦ３、Ｒ１４−置換もしくは非置換アルキル、Ｒ１４−置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、Ｒ１４−置換もしくは非置換アルキルチオまたはＲ１４−置換もしくは非置換アルコキシ、例えばＲ１４−置換もしくは非置換ハロアルコキシまたはＲ１４−置換もしくは非置換アルコキシカルボニル）、Ｒ１４−置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ１４−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ１４−置換もしくは非置換アリール、Ｒ１４−置換もしくは非置換ヘテロアリール、または−Ｌ１３−Ｒ１３Ｂである。Ｌ１３は、−Ｏ−、−ＮＲ１３Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｃ−、−ＮＲ１３ＣＣ（Ｏ）、−−Ｓ（Ｏ）ｗ’−、−ＮＲ１３ＣＳ（Ｏ）２−、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｃ−または−ＮＲ１３ＣＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｄ−、Ｒ１３Ｃ−置換もしくは非置換アルキレン、Ｒ１３Ｃ−置換もしくは非置換ヘテロアルキレン、Ｒ１３Ｃ−置換もしくは非置換シクロアルキレン、Ｒ１３Ｃ−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレン、Ｒ１３Ｃ−置換もしくは非置換アリーレン、またはＲ１３Ｃ−置換もしくは非置換ヘテロアリーレンである。記号ｗ’は、０、１または２である。Ｒ１３ＣおよびＲ１３Ｄは、独立して水素、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリールまたは非置換ヘテロアリールである。
Ｒ１３ＡおよびＲ１３Ｂは、独立して水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＦ３、Ｒ１４−置換もしくは非置換アルキル、Ｒ１４−置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、Ｒ１４−置換もしくは非置換アルキルチオまたはＲ１４−置換もしくは非置換アルコキシ、例えばＲ１４−置換もしくは非置換ハロアルコキシまたはＲ１４−置換もしくは非置換アルコキシカルボニル）、Ｒ１４−置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ１４−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ１４−置換もしくは非置換アリール、Ｒ１４−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。一部の実施形態において、Ｒ１３、Ｒ１３ＡおよびＲ１３Ｂは、独立して水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、または−ＣＦ３である。一部の実施形態において、Ｒ１３、Ｒ１３ＡおよびＲ１３Ｂは、独立してＲ１４−置換もしくは非置換アルキル、またはＲ１４−置換もしくは非置換ヘテロアルキルである。一部の実施形態において、Ｒ１３、Ｒ１３ＡおよびＲ１３Ｂは、独立してＲ１４−置換もしくは非置換シクロアルキル、またはＲ１４−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルである。一部の実施形態において、Ｒ１３、Ｒ１３ＡおよびＲ１３Ｂは、独立してＲ１４−置換もしくは非置換アリール、またはＲ１４−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。一部の実施形態において、Ｒ１３、Ｒ１３ＡおよびＲ１３Ｂは、独立してＲ１４−置換または非置換ヘテロアリールである。ある実施形態において、Ｒ１３が−Ｌ１３−Ｒ１３Ｂである場合、Ｒ１４は、−Ｌ１１−Ｒ１５Ａでない。
Ｒ１４は、独立して水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＦ３、Ｒ１５−置換もしくは非置換アルキル、Ｒ１５−置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、Ｒ１５−置換もしくは非置換アルキルチオまたはＲ１５−置換もしくは非置換アルコキシ、例えばＲ１５−置換もしくは非置換ハロアルコキシまたはＲ１５−置換もしくは非置換アルコキシカルボニル）、Ｒ１５−置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ１５−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ１５−置換もしくは非置換アリール、Ｒ１５−置換もしくは非置換ヘテロアリールまたは−Ｌ１１−Ｒ１５Ａである。一部の実施形態において、Ｒ１４は、独立して水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、または−ＣＦである。一部の実施形態において、Ｒ１４は、独立してＲ１５−置換もしくは非置換アルキル、またはＲ１５−置換もしくは非置換ヘテロアルキルである。一部の実施形態において、Ｒ１４は、独立してＲ１５−置換もしくは非置換シクロアルキル、またはＲ１５−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルである。一部の実施形態において、Ｒ１４は、独立してＲ１５−置換もしくは非置換アリール、またはＲ１５−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。一部の実施形態において、Ｒ１４は、独立してＲ１５−置換または非置換ヘテロアリールである。Ｌ１１は、−Ｏ−、−ＮＲ１５Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｃ−、−ＮＲ１５ＣＣ（Ｏ）、−−Ｓ（Ｏ）ｙ’−、−ＮＲ１５ＣＳ（Ｏ）２−、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｃ−または−ＮＲ１５ＣＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｄ−、Ｒ１５Ｃ−置換もしくは非置換アルキレン、Ｒ１５Ｃ−置換もしくは非置換ヘテロアルキレン、Ｒ１５Ｃ−置換もしくは非置換シクロアルキレン、Ｒ１５Ｃ−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレン、Ｒ１５Ｃ−置換もしくは非置換アリーレン、またはＲ１５Ｃ−置換もしくは非置換ヘテロアリーレンである。記号ｙ’は、０、１または２である。Ｒ１５ＣおよびＲ１５Ｄは、独立して水素、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリールまたは非置換ヘテロアリールである。
Ｒ１５およびＲ１５Ａは、独立して水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＦ３、Ｒ２３−置換もしくは非置換アルキル、Ｒ２３−置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、Ｒ２３−置換もしくは非置換アルキルチオまたはＲ２３−置換もしくは非置換アルコキシ、例えばＲ２３−置換もしくは非置換ハロアルコキシまたはＲ２３−置換もしくは非置換アルコキシカルボニル）、Ｒ２３−置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ２３−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ２３−置換もしくは非置換アリール、またはＲ２３−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。一部の実施形態において、Ｒ１５およびＲ１５Ａは、独立して水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、または−ＣＦ３である。一部の実施形態において、Ｒ１５およびＲ１５Ａは、独立してＲ２３−置換もしくは非置換アルキル、またはＲ２３−置換もしくは非置換ヘテロアルキルである。一部の実施形態において、Ｒ１５およびＲ１５Ａは、独立してＲ２３−置換もしくは非置換シクロアルキル、またはＲ２３−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルである。一部の実施形態において、Ｒ１５およびＲ１５Ａは、独立してＲ２３−置換もしくは非置換アリール、またはＲ２３−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。一部の実施形態において、Ｒ１５およびＲ１５Ａは、独立してＲ２３−置換または非置換ヘテロアリールである。一部の実施形態において、Ｒ１５およびＲ１５Ａは、独立してＲ２３−置換または非置換アリールである。一部の実施形態において、Ｒ１５およびＲ１５Ａは、独立して非置換アルキルまたは非置換ヘテロアルキルである。一部の実施形態において、Ｒ１５およびＲ１５Ａは、独立して非置換シクロアルキルまたは非置換ヘテロシクロアルキルである。一部の実施形態において、Ｒ１５およびＲ１５Ａは、独立して非置換アリールまたは非置換ヘテロアリールである。一部の実施形態において、Ｒ１５およびＲ１５Ａは、独立して独立して非置換ヘテロアリールである。一部の実施形態において、Ｒ１５およびＲ１５Ａは、独立して独立して非置換アリールである。
Ｒ２３は、独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＦ３、Ｒ２５−置換もしくは非置換アルキル、Ｒ２５−置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、Ｒ２５−置換もしくは非置換アルキルチオまたはＲ２５−置換もしくは非置換アルコキシ、例えばＲ２５−置換もしくは非置換ハロアルコキシまたはＲ２５−置換もしくは非置換アルコキシカルボニル）、Ｒ２５−置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ２５−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ２５−置換もしくは非置換アリール、またはＲ２５−置換もしくは非置換ヘテロアリール、または−Ｌ１２−Ｒ２４である。一部の実施形態において、Ｒ２３は、独立して水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、または−ＣＦ３である。Ｒ２４は、独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＦ３、Ｒ２５−置換もしくは非置換アルキル、Ｒ２５−置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、Ｒ２５−置換もしくは非置換アルキルチオまたはＲ２５−置換もしくは非置換アルコキシ、例えばＲ２５−置換もしくは非置換ハロアルコキシまたはＲ２５−置換もしくは非置換アルコキシカルボニル）、Ｒ２５−置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ２５−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ２５−置換もしくは非置換アリール、またはＲ２５−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。Ｌ１２は、−Ｏ−、−ＮＲ２６−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２６−、−ＮＲ２６Ｃ（Ｏ）、−−Ｓ（Ｏ）ｊ’−、−ＮＲ２６Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２６−または−ＮＲ２６Ｃ（Ｏ）ＮＲ２７−、Ｒ２６−置換もしくは非置換アルキレン、Ｒ２６−置換もしくは非置換ヘテロアルキレン、Ｒ２６−置換もしくは非置換シクロアルキレン、Ｒ２６−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレン、Ｒ２６−置換もしくは非置換アリーレン、またはＲ２６−置換もしくは非置換ヘテロアリーレンである。記号ｊ’は、０、１または２である。Ｒ２５、Ｒ２６およびＲ２７は、独立して水素、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＦ３、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリールまたは非置換ヘテロアリールである。
一部の実施形態において、Ｒ５は、水素、Ｒ３０−置換もしくは非置換アルキル、Ｒ３０−置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、Ｒ３０−置換もしくは非置換アルキルチオまたはＲ３０−置換もしくは非置換アルコキシ、例えばＲ３０−置換もしくは非置換ハロアルコキシまたはＲ３０−置換もしくは非置換アルコキシカルボニル）、Ｒ３０−置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ３０−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ３０−置換もしくは非置換アリール、またはＲ３０−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
Ｒ３０は、独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＦ３、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、または非置換ヘテロアリールである。
一部の実施形態において、Ｒ１は、Ｒ７−置換もしくは非置換６，５縮合環ヘテロアリール、Ｒ７−置換もしくは非置換５，６縮合環ヘテロアリール、Ｒ７−置換もしくは非置換５，５縮合環ヘテロアリール、Ｒ７−置換もしくは非置換６，６縮合環ヘテロアリール、または少なくとも２つ（例えば、２から４つ）の環窒素を有するＲ７−置換もしくは非置換５もしくは６員ヘテロアリールである。ある実施形態において、Ｒ１は、Ｒ７−置換フェニル、Ｒ７−置換ピペリジニル、Ｒ７−置換６員ヘテロシクロアルキル、Ｒ７−置換もしくは非置換６，５縮合環ヘテロアリール、Ｒ７−置換もしくは非置換５，６縮合環ヘテロアリールである。Ｒ７は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｒ１２−置換もしくは非置換アルキル、Ｒ１２−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、Ｒ１２−置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ１２−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ１２−置換もしくは非置換アリール、またはＲ１２−置換もしくは非置換ヘテロアリールまたは−Ｌ４−Ｒ７Ｂであり得る。Ｒ７Ｂは、Ｒ１２−置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ１２−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ１２−置換もしくは非置換アリール、またはＲ１２−置換もしくは非置換ヘテロアリールであり得る。一部の実施形態において、Ｌ４は、置換もしくは非置換アルキレン、または置換もしくは非置換ヘテロアルキレンである。一部の実施形態において、Ｌ４は、置換または非置換Ｃ１−Ｃ１０アルキレンである。一部の実施形態においてＬ４は、結合である。Ｌ４は、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）ｍ−、または−Ｓ（Ｏ）ｍＮＨ−であり得る。Ｒ１２は、−ＯＨ、またはＲ１３−置換もしくは非置換アルキルであり得る。
一部の関連実施形態において、Ｒ７、Ｒ７ＡおよびＲ７Ｂは、独立してＲ１２−置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ１２−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ１２−置換もしくは非置換アリール、Ｒ１２−置換もしくは非置換ヘテロアリール、または−Ｌ４−Ｒ７ＡＢである。他の関連実施形態において、Ｒ７は、Ｒ１２−置換もしくは非置換ヘテロアリール、または−Ｌ４−Ｒ７Ｂである。Ｌ４は、−Ｃ（Ｏ）−であり得る。Ｒ７Ｂは、Ｒ１２−置換または非置換ヘテロアリールであり得る。
一部の実施形態において、Ｒ１は、置換または非置換ヘテロアリール、例えばＲ７−置換または非置換ヘテロアリールである。ヘテロアリールは、置換（例えば、Ｒ７−置換）もしくは非置換ピロロピリミジニル、置換（例えば、Ｒ７−置換）もしくは非置換インドリル、置換（例えば、Ｒ７−置換）もしくは非置換ピラゾリル、置換（例えば、Ｒ７−置換）もしくは非置換インダゾリル、置換（例えば、Ｒ７−置換）もしくは非置換イミダゾリル、置換（例えば、Ｒ７−置換）もしくは非置換チアゾリル、置換（例えば、Ｒ７−置換）もしくは非置換ベンゾチアゾリル、置換（例えば、Ｒ７−置換）もしくは非置換オキサゾリル、置換（例えば、Ｒ７−置換）もしくは非置換ベンゾイミダゾリル、置換（例えば、Ｒ７−置換）もしくは非置換ベンゾオキサゾリル、置換（例えば、Ｒ７−置換）もしくは非置換イソオキサゾリル、置換（例えば、Ｒ７−置換）もしくは非置換ベンゾイソオキサゾリル、置換（例えば、Ｒ７−置換）もしくは非置換トリアゾリル、置換（例えば、Ｒ７−置換）もしくは非置換ベンゾトリアゾリル、置換（例えば、Ｒ７−置換）もしくは非置換キノリニル、置換（例えば、Ｒ７−置換）もしくは非置換イソキノリニル、置換（例えば、Ｒ７−置換）もしくは非置換キナゾリニル、置換（例えば、Ｒ７−置換）もしくは非置換ピリミジニル、置換（例えば、Ｒ７−置換）もしくは非置換ピリジニルＮ−オキシド、置換（例えば、Ｒ７−置換）もしくは非置換フラニル、置換（例えば、Ｒ７−置換）もしくは非置換チオフェニル、置換（例えば、Ｒ７−置換）もしくは非置換ベンゾフラニル、置換（例えば、Ｒ７−置換）もしくは非置換ベンゾチオフェニル、置換もしくは非置換イミダゾ［１，２ｂ］ピリダジニルであり得る。一部の実施形態において、Ｒ１は、置換（例えば、Ｒ７−置換）もしくは非置換トリアゾリル、置換（例えば、Ｒ７−置換）もしくは非置換イミダゾリル、または置換（例えば、Ｒ７−置換）もしくは非置換ピラゾリルである。一部の実施形態において、Ｒ１は、置換（例えば、Ｒ７−置換）もしくは非置換ベンゾトリアゾリル、置換（例えば、Ｒ７−置換）もしくは非置換キノリニル、置換（例えば、Ｒ７−置換）もしくは非置換イソキノリニル、置換（例えば、Ｒ７−置換）もしくは非置換キナゾリニル、または置換（例えば、Ｒ７−置換）もしくは非置換ピリミジニルである。一部の実施形態において、Ｒ１は、置換もしくは非置換６，５縮合環ヘテロアリール、置換もしくは非置換５，６縮合環ヘテロアリール、置換もしくは非置換５，５縮合環ヘテロアリール、または置換もしくは非置換６，６縮合環ヘテロアリールである。他の実施形態において、Ｒ１は、少なくとも２つ（例えば、２から４つ）の環窒素を有する置換または非置換５もしくは６員ヘテロアリールである。上記考察のとおり、任意のＲ１置換基は、本段落に引用される置換基を含むＲ７−置換であり得る。
一部の実施形態において、Ｒ７は、置換（例えば、Ｒ１２−置換）もしくは非置換プリニル、置換（例えば、Ｒ１２−置換）もしくは非置換ピリミジニル、置換（例えば、Ｒ１２−置換）もしくは非置換イミダゾリル、置換（例えば、Ｒ１２−置換）もしくは非置換１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、置換（例えば、Ｒ１２−置換）もしくは非置換ピリミジニル、置換（例えば、Ｒ１２−置換）もしくは非置換１Ｈ−インダゾリル、または置換（例えば、Ｒ１２−置換）もしくは非置換７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニルである。Ｒ７は、置換（例えば、Ｒ１２−置換）もしくは非置換ピロロピリミジニル、置換（例えば、Ｒ１２−置換）もしくは非置換インドリル、置換（例えば、Ｒ１２−置換）もしくは非置換ピラゾリル、置換（例えば、Ｒ１２−置換）もしくは非置換インダゾリル、置換（例えば、Ｒ１２−置換）もしくは非置換イミダゾリル、置換（例えば、Ｒ１２−置換）もしくは非置換チアゾリル、置換（例えば、Ｒ１２−置換）もしくは非置換ベンゾチアゾリル、置換（例えば、Ｒ１２−置換）もしくは非置換オキサゾリル、置換（例えば、Ｒ１２−置換）もしくは非置換ベンゾイミダゾリル、置換（例えば、Ｒ１２−置換）もしくは非置換ベンゾオキサゾリル、置換（例えば、Ｒ１２−置換）もしくは非置換イソオキサゾリル、置換（例えば、Ｒ１２−置換）もしくは非置換ベンゾイソオキサゾリル、置換（例えば、Ｒ１２−置換）もしくは非置換トリアゾリル、置換（例えば、Ｒ１２−置換）もしくは非置換ベンゾトリアゾリル、置換（例えば、Ｒ１２−置換）もしくは非置換キノリニル、置換（例えば、Ｒ１２−置換）もしくは非置換イソキノリニル、置換（例えば、Ｒ１２−置換）もしくは非置換キナゾリニル、置換（例えば、Ｒ１２−置換）もしくは非置換ピリミジニル、置換（例えば、Ｒ１２−置換）もしくは非置換ピリジニルＮ−オキシド、置換（例えば、Ｒ１２−置換）もしくは非置換フラニル、置換（例えば、Ｒ１２−置換）もしくは非置換チオフェニル、置換（例えば、Ｒ１２−置換）もしくは非置換ベンゾフラニル、置換（例えば、Ｒ１２−置換）もしくは非置換ベンゾチオフェニル、置換（例えば、Ｒ１２−置換）もしくは非置換イミダゾ［１，２ｂ］ピリダジニルでもあり得る。一部の実施形態において、Ｒ７は、置換（例えば、Ｒ１２−置換）もしくは非置換トリアゾリル、置換（例えば、Ｒ１２−置換）もしくは非置換イミダゾリル、または置換（例えば、Ｒ１２−置換）もしくは非置換ピラゾリルである。一部の実施形態において、Ｒ７は、置換（例えば、Ｒ１２−置換）もしくは非置換ベンゾトリアゾリル、置換（例えば、Ｒ１２−置換）もしくは非置換キノリニル、置換（例えば、Ｒ１２−置換）もしくは非置換イソキノリニル、置換（例えば、Ｒ１２−置換）もしくは非置換キナゾリニル、または置換（例えば、Ｒ１２−置換）もしくは非置換ピリミジニルである。一部の実施形態において、Ｒ７は、Ｒ１２−置換もしくは非置換６，５縮合環ヘテロアリール、Ｒ１２−置換もしくは非置換５，６縮合環ヘテロアリール、Ｒ１２−置換もしくは非置換５，５縮合環ヘテロアリール、またはＲ１２−置換もしくは非置換６，６縮合環ヘテロアリールである。他の実施形態において、Ｒ７は、少なくとも２つ（例えば、２から４つ）環窒素を有するＲ１２−置換または非置換５もしくは６員ヘテロアリールである。
一部の実施形態において、Ｒ７は、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換ピリミジニル、置換もしくは非置換ピペリジニル、置換もしくは非置換ピロリジニル、置換もしくは非置換キノリニル、または置換もしくは非置換キナゾリニルである。一部の実施形態において、Ｒ７は、Ｒ１２−置換もしくは非置換フェニル、Ｒ１２−置換もしくは非置換ピリミジニル、Ｒ１２−置換もしくは非置換ピペリジニル、Ｒ１２−置換もしくは非置換ピロリジニル、Ｒ１２−置換もしくは非置換キノリニル、またはＲ１２−置換もしくは非置換キナゾリニルである。
一部の実施形態において、Ｒ７は、
Figure 0006068451
 である。Ｘ６は、窒素またはＣ（−Ｌ１０−Ｒ１３Ａ）であり得る。Ｒ１３Ａは、独立して水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ３、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、または非置換ヘテロアリールであり得る。Ｌ１０は、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）ｍ’−、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−であり得る。
一部の実施形態において、Ｌ１は、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｌ２Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−（ＯＬ２Ｒ５）ＯＰ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｌ２Ｒ５）ＳＯ２−、−（Ｎ（Ｌ２Ｒ５））ＮＰ（Ｏ）−、Ｒ１６−置換もしくは非置換アルキレン、Ｒ１６−置換もしくは非置換ヘテロアルキレン、Ｒ１６−置換もしくは非置換シクロアルキレン、Ｒ１６−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレン、Ｒ１６−置換もしくは非置換アリーレン、またはＲ１６−置換もしくは非置換ヘテロアリーレンである。記号ｎは、０、１または２である。一部の実施形態において、Ｌ１は、結合である。一部の実施形態において、Ｌ１は、−Ｎ（Ｌ２Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−である。一部の実施形態において、Ｌ１は、−ＮＨＣ（Ｏ）−である。
Ｌ１は、結合、Ｒ１６−置換もしくは非置換アルキレン、Ｒ１６−置換もしくは非置換ヘテロアルキレン、Ｒ１６−置換もしくは非置換シクロアルキレン、Ｒ１６−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレン、Ｒ１６−置換もしくは非置換アリーレン、またはＲ１６−置換もしくは非置換ヘテロアリーレンでもあり得る。
Ｒ１６は、独立して水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＦ３、Ｒ３１−置換もしくは非置換アルキル、Ｒ３１−置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、Ｒ３１−置換もしくは非置換アルキルチオまたはＲ３１−置換もしくは非置換アルコキシ、例えばＲ３１−置換もしくは非置換ハロアルコキシまたはＲ３１−置換もしくは非置換アルコキシカルボニル）、Ｒ３１−置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ３１−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ３１−置換もしくは非置換アリール、またはＲ３１−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
Ｒ３１は、独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＦ３、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、または非置換ヘテロアリールである。
一部の実施形態において、Ｌ２は、独立して結合、Ｒ２８−置換もしくは非置換アルキレン、Ｒ２８−置換もしくは非置換ヘテロアルキレン、Ｒ２８−置換もしくは非置換シクロアルキレン、Ｒ２８−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレン、Ｒ２８−置換もしくは非置換アリーレン、またはＲ２８−置換もしくは非置換ヘテロアリーレンである。Ｒ２８は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ３、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、または非置換ヘテロアリールである。
一部の実施形態において、Ｒ２は、独立してＲ２Ａ−置換もしくは非置換アルキル、Ｒ２Ａ−置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、Ｒ２Ａ−置換もしくは非置換アルキルチオまたはＲ２Ａ−置換もしくは非置換アルコキシ、例えばＲ２Ａ−置換もしくは非置換ハロアルコキシまたはＲ２Ａ−置換もしくは非置換アルコキシカルボニル）、Ｒ２Ａ−置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ２Ａ−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ２Ａ−置換もしくは非置換アリール、またはＲ２Ａ−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。一部の実施形態において、Ｒ３は、独立してＲ３Ａ−置換もしくは非置換アルキル、Ｒ３Ａ−置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、Ｒ３Ａ−置換もしくは非置換アルキルチオまたはＲ３Ａ−置換もしくは非置換アルコキシ、例えばＲ３Ａ−置換もしくは非置換ハロアルコキシまたはＲ３Ａ−置換もしくは非置換アルコキシカルボニル）、Ｒ３Ａ−置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ３Ａ−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ３Ａ−置換もしくは非置換アリール、またはＲ３Ａ−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
Ｒ２ＡおよびＲ３Ａは、独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＦ３、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、または非置換ヘテロアリールである。一部の実施形態において、Ｒ２ＡおよびＲ３Ａは、独立して非置換アルキルまたは非置換ヘテロアルキルである。
ある実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、場合により一緒に結合して置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成している。一部の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、場合により一緒に結合してＲ１７−置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ１７−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ１７−置換もしくは非置換アリール、またはＲ１７−置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成している。一部の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、場合により一緒に結合して置換もしくは非置換シクロアルキルを形成している。一部の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、場合により一緒に結合してＲ１７−置換もしくは非置換シクロアルキルを形成している。一部の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、場合により一緒に結合して置換もしくは非置換シクロプロピルを形成している。一部の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、場合により一緒に結合してＲ１７−置換もしくは非置換シクロプロピルを形成している。一部の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、場合により一緒に結合して非置換シクロプロピルを形成している。
Ｒ１７は、独立して水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＦ３、Ｒ３２−置換もしくは非置換アルキル、Ｒ３２−置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、Ｒ３２−置換もしくは非置換アルキルチオまたはＲ３２−置換もしくは非置換アルコキシ、例えばＲ３２−置換もしくは非置換ハロアルコキシまたはＲ３２−置換もしくは非置換アルコキシカルボニル）、Ｒ３２−置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ３２−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ３２−置換もしくは非置換アリール、またはＲ３２−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
Ｒ３２は、独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＦ３、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、または非置換ヘテロアリールである。
一部の実施形態において、Ｒ４は、独立して水素、−ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−ＯＲ４Ａ、−ＳＲ４Ａ、シアノ、Ｒ１８−置換もしくは非置換アルキル、Ｒ１８−置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、Ｒ１８−置換もしくは非置換アルキルチオまたはＲ１８−置換もしくは非置換アルコキシ、例えばＲ１８−置換もしくは非置換ハロアルコキシまたはＲ１８−置換もしくは非置換アルコキシカルボニル）、Ｒ１８−置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ１８−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ１８−置換もしくは非置換アリール、またはＲ１８−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、独立して水素、Ｒ１８−置換もしくは非置換アルキル、Ｒ１８−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、Ｒ１８−置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ１８−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ１８−置換もしくは非置換アリール、またはＲ１８−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
一部の実施形態において、Ｒ４は、水素である。一部の実施形態において、Ｒ４は、−ＮＲ４ＡＲ４Ｂである。一部の実施形態において、Ｒ４は、置換または非置換アルキルである。一部の実施形態において、Ｒ４は、Ｒ１８−置換または非置換アルキルである。一部の実施形態において、Ｒ４は、Ｒ１８−置換または非置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルである。一部の実施形態において、Ｒ４は、Ｒ１８−置換または非置換シクロアルキルである。一部の実施形態において、Ｒ４は、Ｒ１８−置換または非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルである。Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、独立して水素または置換アルキルである。一部の実施形態において、Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、独立してメチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルである。一部の実施形態において、Ｒ４は、−ＮＭｅ２である。一部の実施形態において、Ｒ２は、非置換シクロアルキルであり、Ｒ３は、水素であり、Ｒ４は、−ＮＭｅ２である。一部の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、場合により一緒に結合して置換または非置換シクロプロピルを形成しており、Ｒ４は、−ＮＭｅ２である。
Ｒ１８は、独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＦ３、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、または非置換ヘテロアリールである。
一部の実施形態において、Ｌ４は、独立して結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｌ６Ｒ８）−、−Ｎ（Ｌ６Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｗ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｌ６Ｒ８）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＬ６Ｒ８）Ｏ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｌ６Ｒ８）−、−Ｎ（Ｌ６Ｒ８）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｌ６Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｌ７Ｒ９）−、−Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ｌ６Ｒ８））Ｎ−、Ｒ１９−置換もしくは非置換アルキレン、Ｒ１９−置換もしくは非置換ヘテロアルキレン、Ｒ１９−置換もしくは非置換シクロアルキレン、Ｒ１９−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレン、Ｒ１９−置換もしくは非置換アリーレン、またはＲ１９−置換もしくは非置換ヘテロアリーレンである。記号ｗは、０、１または２である。
Ｌ６およびＬ７は、独立して結合、Ｒ１９−置換もしくは非置換アルキレン、Ｒ１９−置換もしくは非置換ヘテロアルキレン、Ｒ１９−置換もしくは非置換シクロアルキレン、Ｒ１９−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレン、Ｒ１９−置換もしくは非置換アリーレン、またはＲ１９−置換もしくは非置換ヘテロアリーレンであり得る。
Ｒ１９は、独立して水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＦ３、Ｒ１９Ａ−置換もしくは非置換アルキル、Ｒ１９Ａ−置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、Ｒ１９Ａ−置換もしくは非置換アルキルチオまたはＲ１９Ａ−置換もしくは非置換アルコキシ、例えばＲ１９Ａ−置換もしくは非置換ハロアルコキシまたはＲ１９Ａ−置換もしくは非置換アルコキシカルボニル）、Ｒ１９Ａ−置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ１９Ａ−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ１９Ａ−置換もしくは非置換アリール、またはＲ１９Ａ−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
Ｒ１９Ａは、独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＦ３、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、または非置換ヘテロアリールである。
Ｒ８およびＲ９は、独立して水素、Ｒ２０−置換もしくは非置換アルキル、Ｒ２０−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、Ｒ２０−置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ２０−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ２０−置換もしくは非置換アリール、またはＲ２０−置換もしくは非置換ヘテロアリールであり得る。
Ｒ２０は、独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＦ３、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、または非置換ヘテロアリールである。
Ｌ５は、独立して結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｌ８Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｌ８Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｖ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｌ８Ｒ１０）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＬ８Ｒ１０）Ｏ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｌ８Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｌ８Ｒ１０）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｌ８Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｌ９Ｒ１１）−、−Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ｌ８Ｒ１０））Ｎ−、Ｒ２１−置換もしくは非置換アルキレン、Ｒ２１−置換もしくは非置換ヘテロアルキレン、Ｒ２１−置換もしくは非置換シクロアルキレン、Ｒ２１−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレン、Ｒ２１−置換もしくは非置換アリーレン、またはＲ２１−置換もしくは非置換ヘテロアリーレンであり得る。記号ｖは、０、１または２である。
Ｒ２１は、独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＦ３、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、または非置換ヘテロアリールである。
Ｌ８およびＬ９は、独立して結合、Ｒ１２−置換もしくは非置換アルキレン、Ｒ１２−置換もしくは非置換ヘテロアルキレン、Ｒ１２−置換もしくは非置換シクロアルキレン、Ｒ１２−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレン、Ｒ１２−置換もしくは非置換アリーレン、またはＲ１２−置換もしくは非置換ヘテロアリーレンであり得る。
一部の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して水素、Ｒ２２−置換もしくは非置換アルキル、Ｒ２２−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、Ｒ２２−置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ２２−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ２２−置換もしくは非置換アリール、またはＲ２２−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
Ｒ２２は、独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＦ３、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、または非置換ヘテロアリールである。
本明細書に記載の実施形態への参照は、特に記載のない限り、実施形態の全ての組合せを含むことを意味する。
一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、構造：
Figure 0006068451
 を有する。式ＩＩａにおいて、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１２およびＬ１０は、上記定義のとおりである。一部の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、一緒に結合してシクロプロピルを形成している。一部の実施形態において、Ｒ４は、水素またはＮＭｅ２である。
一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、構造：
Figure 0006068451
 を有する。式ＩＩｂにおいて、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１２およびＬ１０は、上記定義のとおりである。一部の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、一緒に結合してシクロプロピルを形成している。一部の実施形態において、Ｒ４は、水素またはＮＭｅ２である。
一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、構造：
Figure 0006068451
 を有する。式ＩＩｃにおいて、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＬ１０は、上記定義のとおりである。一部の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、一緒に結合してシクロプロピルを形成している。一部の実施形態において、Ｒ４は、水素またはＮＭｅ２である。
一部の実施形態において、キナーゼ阻害剤は、構造：
Figure 0006068451
 を有する。式ＩＩＩａにおいて、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１２およびＬ４は、上記定義のとおりである。Ｒ１、−Ｌ１−Ｚ−Ｒ１および／または−Ｌ１−Ｒ１は、キナーゼＡＴＰ結合部位部分であるように設計することができる。本明細書において使用される「キナーゼＡＴＰ結合部位部分」は、キナーゼＡＴＰ結合部位に適合し、および／またはキナーゼＡＴＰ結合部位内のアミノ酸に結合し得る部分である。キナーゼＡＴＰ結合部位は、広範なキナーゼについて周知であり、当分野において一般に用いられるコンピュータモデリング技術を使用してキナーゼの１次アミノ酸構造から容易に決定することができる。ある実施形態において、−Ｌ１−Ｚ−Ｒ１は、キナーゼＡＴＰ結合部位部分であり、電子欠乏オレフィン炭素は、キナーゼ活性部位システインのスルフヒドリルに結合している。したがって、一部の実施形態において、本明細書に提供されるキナーゼ阻害剤は、タンパク質キナーゼの少なくとも２箇所：ＡＴＰ結合部位部分内の少なくとも１つの残基およびキナーゼ活性部位システインのスルフヒドリルにおいて結合する。一部の実施形態において、Ｒ４は、キナーゼＡＴＰ結合部位部分であり得る。一部の実施形態において、Ｒ４は、キナーゼＡＴＰ結合部位部分でない。一部の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４のいずれもキナーゼＡＴＰ結合部位部分でない。一部の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４のいずれも電子吸引基でない。用語「電子吸引基」（「ＥＷＤ」）は、ｐｉ電子脱局在化を可能とすることにより近接化学反応中心に作用して電子密度を改変する化学置換基を指す。式Ｉに関して、ＥＷＤは、より小さい電子密度がβ炭素（部分陽性電荷を有する）上に存在しない限り、より大きい電子密度がα炭素（部分陰性電荷を有する）上に存在するように電子脱局在化を可能とする。本明細書において使用されるα炭素およびβ炭素を以下に示す：
Figure 0006068451
一部の実施形態において、本明細書に提供されるキナーゼ阻害剤（例えば、上記式Ｉの化合物またはその実施形態）は、可逆的キナーゼ阻害剤であり、タンパク質キナーゼが変性されず、部分的に変性され、または完全に変性される場合、タンパク質キナーゼから計測可能に解離し得る。一部の実施形態において、可逆的キナーゼ阻害剤は、タンパク質キナーゼが完全に変性され、または部分的に変性される場合にのみタンパク質キナーゼから計測可能に解離するが、タンパク質キナーゼがインタクトである場合はタンパク質キナーゼから計測可能に解離せず、またはタンパク質キナーゼがインタクトである場合、タンパク質キナーゼが完全または部分的に変性される場合の解離に対して少なくとも１０、１ｘ１０２、１ｘ１０３、１ｘ１０４、１ｘ１０５、１ｘ１０６、１ｘ１０７、１ｘ１０８、１ｘ１０９、１ｘ１０１０倍緩慢に解離する（本明細書において、「システイン依存性可逆的キナーゼ阻害剤」と称する）。一部の実施形態において、タンパク質キナーゼは、変性溶液、例えば６Ｎのグアニジン、１％のＳＤＳ、５０％のＭｅＣＮ、または類似のタンパク質変性剤中で数秒または数分間（例えば、３０から１２０秒、例えば６０秒）装入した場合に変性または完全に変性される（すなわち、インタクトでない）。一部の実施形態において、本明細書に記載の可逆的キナーゼ阻害剤は、キナーゼ活性部位システイン残基への結合後、６Ｎのグアニジン、１％のＳＤＳ、５０％のＭｅＣＮ、または類似のタンパク質変性剤によるキナーゼの変性／アンフォールディング後数秒または数分以内にキナーゼから解離し得る。他の実施形態において、本明細書に記載の可逆的キナーゼ阻害剤は、キナーゼ活性部位システイン残基への共有結合後、キナーゼがプロテアーゼ（例えば、トリプシン）に供された後数秒または数分以内にキナーゼから解離し得る。一部の実施形態において、本明細書に記載の可逆的キナーゼ阻害剤は、システイン残基に結合する。一部の実施形態において、本明細書に記載の可逆的キナーゼ阻害剤は、タンパク質キナーゼについての触媒部位中のシステイン残基に結合する。一部の実施形態において、本明細書に記載の可逆的キナーゼ阻害剤は、システイン依存性可逆的キナーゼ阻害剤である。一部の実施形態において、可逆的キナーゼ阻害剤は、スローオフレート（ｓｌｏｗ ｏｆｆ−ｒａｔｅ）を有する（スローオフレート阻害剤）。
一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、構造：
Figure 0006068451
 を有する。式ＩＩＩｂにおいて、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１２およびＬ４は、上記定義のとおりである。一部の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、一緒に結合してシクロプロピルを形成している。一部の実施形態において、Ｒ４は、水素またはＮＭｅ２である。
一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、構造：
Figure 0006068451
 を有する。式ＩＩＩｃにおいて、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＬ５は、上記定義のとおりである。一部の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、一緒に結合してシクロプロピルを形成している。一部の実施形態において、Ｒ４は、水素またはＮＭｅ２である。
一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、構造：
Figure 0006068451
 を有する。式ＩＶａにおいて、Ｒ２ 、Ｒ３、Ｒ４およびＲ７は、上記定義のとおりである。一部の実施形態において、Ｒ４は、上記定義の−Ｎ４ＡＲ４Ｂである。一部の実施形態において、キノリニル環上の８位におけるＲ７は、Ｌ４Ｒ７Ａであり、Ｌ４は、−Ｏ−であり、Ｒ７Ａは、上記定義のとおりである。一部の実施形態において、キノリニル環上の４位におけるＲ７は、Ｌ４Ｒ７Ａであり、Ｌ４は、−ＮＨ−であり、Ｒ７Ａは、上記定義のとおりである。一部の実施形態において、Ｒ７Ａは、上記定義のＲ１２−置換もしくは非置換アリール、またはＲ１２−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、構造：
Figure 0006068451
 を有する。式ＩＶｂにおいて、Ｒ２ 、Ｒ３、Ｒ４およびＲ７は、上記定義のとおりである。一部の実施形態において、Ｒ４は、上記定義の−Ｎ４ＡＲ４Ｂである。一部の実施形態において、キナゾリニル環上の７位におけるＲ７は、Ｌ４Ｒ７Ａであり、Ｌ４は、−Ｏ−であり、Ｒ７Ａは、上記定義のとおりである。一部の実施形態において、キナゾリニル環上の４位におけるＲ７は、Ｌ４Ｒ７Ａであり、Ｌ４は、−ＮＨ−であり、Ｒ７Ａは、上記定義のとおりである。一部の実施形態において、Ｒ７Ａは、上記定義のＲ１２−置換もしくは非置換アリール、またはＲ１２−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、構造：
Figure 0006068451
 を有する。式ＩＶｃ、Ｒ２ 、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｘ１およびＸ２は、上記定義のとおりである。一部の実施形態において、Ｒ７は、Ｌ４Ｒ７Ａであり、Ｌ４は、−ＮＨ−であり、Ｒ７Ａは、上記定義のとおりである。一部の実施形態において、Ｒ７Ａは、上記定義のＲ１２−置換もしくは非置換アリール、またはＲ１２−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、構造：
Figure 0006068451
 を有する。式ＩＶｄにおいて、Ｒ２ 、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｘ１およびＸ２は、上記定義のとおりである。一部の実施形態において、Ｒ７は、Ｌ４Ｒ７Ａであり、Ｌ４は、−ＮＨ−であり、Ｒ７Ａは、上記定義のとおりである。一部の実施形態において、Ｒ７Ａは、上記定義のＲ１２−置換もしくは非置換アリール、またはＲ１２−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、構造：
Figure 0006068451
 を有する。式ＩＶｅにおいて、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記定義のとおりである。一部の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、一緒に結合してシクロプロピルを形成している。一部の実施形態において、Ｒ４は、水素またはＮＭｅ２である。
一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、構造：
Figure 0006068451
 を有する。式Ｖａにおいて、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ１２、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、上記定義のとおりである。一部の実施形態において、Ｒ４は、上記定義の−Ｎ４ＡＲ４Ｂである。一部の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、一緒に結合してシクロプロピルを形成している。一部の実施形態において、Ｒ４は、水素またはＮＭｅ２である。
一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、構造：
Figure 0006068451
 を有する。式Ｖｂにおいて、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ１２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、上記定義のとおりである。一部の実施形態において、Ｒ４は、上記定義の−Ｎ４ＡＲ４Ｂである。一部の実施形態において、Ｒ１２は、上記定義のとおり、Ｒ１３−置換もしくは非置換アリールまたはＲ１３−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、構造：
Figure 0006068451
 を有する。式Ｖｃにおいて、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１およびＸ２は、上記定義のとおりである。一部の実施形態において、Ｘ１およびＸ２は、窒素である。一部の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、一緒に結合してシクロプロピルを形成している。一部の実施形態において、Ｒ４は、水素またはＮＭｅ２である。
一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、構造：
Figure 0006068451
 を有する。式ＶＩにおいて、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４は、上記定義のとおりである。一部の実施形態において、Ｒ１２は、Ｌ１０−Ｒ１３Ａである。一部の実施形態において、Ｌ１０は、−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１３Ａは、上記定義のとおりである。一部の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、一緒に結合してシクロプロピルを形成している。一部の実施形態において、Ｒ４は、水素またはＮＭｅ２である。一部の実施形態において、Ｒ１２は、水素であり得る。一部の実施形態において、Ｘ１およびＸ２は、窒素である。一部の実施形態において、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、窒素である。一部の実施形態において、Ｘ１、Ｘ２およびＸ４は、窒素である。
一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、構造：
Figure 0006068451
 を有する。式ＶＩＩａにおいて、Ｒ７は、上記定義のとおりである。
一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、構造：
Figure 0006068451
 を有する。式ＶＩＩｂにおいて、Ｒ７は、上記定義のとおりである。
一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、構造：
Figure 0006068451
 を有する。式（ＶＩＩｃ）において、Ｌ６およびＲ８は、上記定義のとおりである。
一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、構造：
Figure 0006068451
 を有する。式ＶＩＩＩにおいて、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記定義のとおりである。
一部の実施形態において、−Ｌ１−Ｚ−Ｒ１は、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−でない。一部の実施形態において、−Ｌ１−Ｚ−Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２でない。他の実施形態において、−Ｌ１−Ｚ−Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨでも−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’（式中、Ｒ’’は、非置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル（例えば、非置換Ｃ１−Ｃ５アルキル、例えばメチル）である）でもない。一部の実施形態において、−Ｌ１−Ｚ−Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２でも−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）でもない。一部の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の選択される化合物の組合せは、式
Figure 0006068451
 を有さない。他の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の選択される化合物の組合せは、ヒドロキシルにより置換されているフェニルでない。
キナーゼ阻害剤は、可逆的キナーゼ阻害剤（本明細書に考察のとおり）であり得る。一部の実施形態において、キナーゼ阻害剤は、可逆的変性キナーゼ阻害剤（本明細書に考察のとおり）である。一部の実施形態において、キナーゼ阻害剤は、システイン可逆的キナーゼ阻害剤（本明細書に考察のとおり）である。他の実施形態において、キナーゼ阻害剤は、システイン可逆的変性キナーゼ阻害剤（本明細書に考察のとおり）である。
一部の実施形態において、本明細書に提供される式の化合物およびその実施形態は、ｐＨ７．５（例えば、３７℃におけるリン酸緩衝生理食塩水中）において安定である。一部の実施形態において、本明細書に提供される式Ｉの化合物およびその実施形態がｐＨ７．５において安定である場合、化合物は、６時間、１２時間、２４時間、または４８時間を上回る半減期を有する。一部の実施形態において、本明細書に提供される式の化合物およびその実施形態がｐＨ７．５において安定である場合、化合物は１２時間を上回る半減期を有する。一部の実施形態において、本明細書に提供される式の化合物およびその実施形態がｐＨ７．５において安定である場合、化合物は、２４時間を上回る半減期を有する。一部の実施形態において、本明細書に提供される式の化合物およびその実施形態がｐＨ７．５において安定である場合、化合物は、４８時間を上回る半減期を有する。ある実施形態において、本明細書に提供される式の化合物、およびその実施形態は、細胞内でキナーゼ阻害を示す。一部の実施形態において、細胞は、原核または真核である。細胞は、真核であり得る（例えば、原生動物細胞、真菌細胞、植物細胞または動物細胞）。一部の実施形態において、細胞は、哺乳動物細胞、例えばヒト細胞、ウシ細胞、ブタ細胞、ウマ細胞、イヌ細胞およびネコ細胞、マウス細胞、またはラット細胞である。一部の実施形態において、細胞は、ヒト細胞である。細胞は、器官または生物の一部を構成し得る。ある実施形態において、細胞は、器官の一部も生物の一部も構成しない。
一部の実施形態において、本明細書に提供される式の化合物中の上記それぞれの置換されている基は、少なくとも１つの置換基により置換されている。より具体的には、一部の実施形態において、本明細書に提供される式の化合物中の上記それぞれの置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アルキレン、置換ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換シクロアルキレン、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレン、置換もしくは非置換アリーレン、または置換もしくは非置換ヘテロアリーレンは、少なくとも１つの置換基により置換されている。他の実施形態において、これらの基の少なくとも１つまたは全ては、少なくとも１つのサイズ限定置換基により置換されている。あるいは、これらの基の少なくとも１つまたは全ては、少なくとも１つの低級置換基により置換されている。
本明細書に提供される式の化合物の他の実施形態において、それぞれの置換または非置換アルキルは、置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルキルであり、それぞれの置換または非置換ヘテロアルキルは、置換または非置換２から２０員ヘテロアルキルであり、それぞれの置換または非置換シクロアルキルは、置換または非置換Ｃ４−Ｃ８シクロアルキルであり、それぞれの置換または非置換ヘテロシクロアルキルは、置換または非置換４から８員ヘテロシクロアルキルであり、それぞれの置換または非置換アルキレンは、置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルキレンであり、それぞれの置換または非置換ヘテロアルキレンは、置換または非置換２から２０員ヘテロアルキレンであり、それぞれの置換または非置換シクロアルキレンは、置換または非置換Ｃ４−Ｃ８シクロアルキレンであり、それぞれの置換または非置換ヘテロシクロアルキレンは、置換または非置換４から８員ヘテロシクロアルキレンである。
あるいは、それぞれの置換または非置換アルキルは、置換または非置換Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、それぞれの置換または非置換ヘテロアルキルは、置換または非置換２から８員ヘテロアルキルであり、それぞれの置換または非置換シクロアルキルは、置換または非置換Ｃ５−Ｃ７シクロアルキルであり、それぞれの置換または非置換ヘテロシクロアルキルは、置換または非置換５から７員ヘテロシクロアルキルであり、それぞれの置換または非置換アルキレンは、置換または非置換Ｃ１−Ｃ８アルキレンであり、それぞれの置換または非置換ヘテロアルキレンは、置換または非置換２から８員ヘテロアルキレンであり、それぞれの置換または非置換シクロアルキレンは、置換または非置換Ｃ５−Ｃ６シクロアルキレンであり、それぞれの置換または非置換ヘテロシクロアルキレンは、置換または非置換５から７員ヘテロシクロアルキレンである。
一部の実施形態において、Ｚは、Ｒａ１−置換または非置換ヘテロシクロアルキレンである。一部の実施形態において、Ｚは、Ｒａ１−置換または非置換ピペリジニレンである。一部の実施形態において、Ｚは、非置換ピペリジニレンである。一部の関連実施形態において、Ｌ１は、−Ｃ（Ｏ）−である。したがって、一部の実施形態において、化合物は、式：
Figure 0006068451
 を有する。他の実施形態において、化合物は、式：
Figure 0006068451
 を有する。式（Ｉ）、（ＩＡ）または（ＩＢ）の一部の実施形態において、Ｒ１は：
Figure 0006068451
 である。本明細書に提供される化合物（例えば、式（ＩＣ）、（ＩＤ）または（ＩＥ））の一部の実施形態において、Ｒ７は、独立して置換もしくは非置換アリール（例えば、フェニル）または置換もしくは非置換ヘテオルアリールである。本明細書に提供される化合物（例えば、式（ＩＣ）、（ＩＤ）またはＩＥ））の他の実施形態において、Ｒ７は、独立してＲ１２−置換もしくは非置換アリール（例えば、フェニル）またはＲ１２−置換もしくは非置換ヘテオルアリールである。
本明細書に提供される化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＡ）または（ＩＢ））の他の実施形態において、Ｒ１は：
Figure 0006068451
 である。本明細書に提供される化合物（例えば、式（ＩＦ）、（ＩＧ）または（ＩＨ））の一部の実施形態において、Ｒ７は、置換もしくは非置換アリール（例えば、フェニル）または置換もしくは非置換ヘテオルアリールである。本明細書に提供される化合物（例えば、式（ＩＦ）、（ＩＧ）または（ＩＨ））の他の実施形態において、Ｌ１０は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｃ−、−ＮＲ１３ＣＣ（Ｏ）−または−ＮＲ１３ＣＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｄ−である。本明細書に提供される化合物（例えば、式（ＩＦ）、（ＩＧ）または（ＩＨ））の一部の実施形態において、Ｒ１３ＣおよびＲ１３Ｄは、水素である。本明細書に提供される化合物（例えば、式（ＩＦ）、（ＩＧ）または（ＩＨ））の一部の実施形態において、Ｒ１３Ａは、Ｒ１４−置換もしくは非置換アリールまたはＲ１４−置換もしくは非置換ヘテオルアリール（例えば、イソオキサゾリルまたはインダゾリル）である。本明細書に提供される化合物（例えば、式（ＩＦ）、（ＩＧ）または（ＩＨ））の一部の実施形態において、Ｒ１４は、独立してハロゲン、−ＯＨ、−ＣＦ３またはＲ１５−置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｒ１５−置換または非置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル）である。本明細書に提供される化合物（例えば、式（ＩＦ）、（ＩＧ）または（ＩＨ））の一部の実施形態において、Ｒ１４は、独立してハロゲン、−ＯＨ、−ＣＦ３、またはＲ１５−置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである。本明細書に提供される化合物（例えば、式（ＩＦ）、（ＩＧ）または（ＩＨ））の一部の実施形態において、Ｒ１４は、独立してハロゲン、−ＯＨ、−ＣＦ３、またはＲ１５−置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルである。本明細書に提供される化合物（例えば、式（ＩＦ）、（ＩＧ）または（ＩＨ））の一部の実施形態において、Ｒ１４は、独立してハロゲン、−ＯＨ、−ＣＦ３、メチル、エチル、プロピルまたはブチル（例えば、ｔ−ブチル）である。
本明細書に提供される化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＧ）または（ＩＨ））の一部において、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して非置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル（例えば、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、例えば非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり、Ｒ２およびＲ３は、場合により一緒に結合して非置換シクロアルキル（例えば、シクロプロピルまたはシクロブチル）を形成している。一部の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、水素である。一部の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、一緒に結合して非置換シクロプロピルを形成しており、Ｒ４は、水素である。
本明細書に提供される化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＧ）または（ＩＨ））の一部の実施形態において、Ｒ１３Ａは：
Figure 0006068451
 である。本明細書に提供される化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＧ）または（ＩＨ））の一部の実施形態において、Ｒ１３Ａは：
Figure 0006068451
 である。
本明細書に提供される化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＧ）または（ＩＨ））の一部の実施形態において、Ｒ７は：
Figure 0006068451
 である。本明細書に提供される化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＧ）または（ＩＨ））の一部の実施形態において、Ｒ７は：
Figure 0006068451
 である。
一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、構造：
Figure 0006068451
 好ましくは、
Figure 0006068451
 を有する。
式（ＩＸ）において、点線は、場合により結合である。したがって、点線は、指定位置における二重結合または単結合の存在を示す。式（ＩＸ）の化合物には、薬学的に許容可能なその塩が含まれる。
記号ｙは、０から２の整数である。記号ｊは、０から３の整数である。記号ｆは、０または１である。Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３は、ＮまたはＣであり（通常の化学原子価規則に従う）、但し、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３の少なくとも１つおよび２つ以下は、同時にＮである。上記のとおり、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３は、ＮまたはＣであり、通常の原子価の規則に従う。Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３についてのＮまたはＣの原子価は、隣接環原子への単一の二重結合、ＺＡへの結合、Ｒ７への結合および／または水素への結合により充足される。
Ａｒは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである。Ａｒは、式（ＩＸ）において示されるとおり、Ｒ１４−置換もしくは非置換である。一実施形態において、Ａｒは、単環式もしくは縮合二環式（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含有する単環式もしくは縮合二環式５〜１０員ヘテロアリール、単環式（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルまたはＮ、ＯもしくはＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含有する４から８員ヘテロシクロアルキルであり、上記定義の単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールに場合により縮合しており、１または２つの−ＣＯ−基を環中に含有し得る。
Ｒ７は、式Ｉの記載における上記定義のとおりである。一部の実施形態において、Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｒ１２−置換もしくは非置換アルキルまたはＲ１２−置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、Ｒ１２−置換または非置換アルコキシ）である。Ｒ１２は、式Ｉの記載における上記定義のとおりである。一部の実施形態において、Ｒ１２は、−ＯＨまたはハロゲン（例えば、フルオロ）である。一部の実施形態において、Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｒ１２−置換もしくは非置換アルキルまたはＲ１２−置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、Ｒ１２−置換もしくは非置換アルコキシ）であり、Ｒ１２は、−ＯＨまたはハロゲンである。一部の実施形態において、Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｒ１２−置換もしくは非置換Ｃ１もしくはＣ６飽和アルキルまたはＲ１２−置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、Ｒ１２−置換もしくは非置換アルコキシ）であり、Ｒ１２は、−ＯＨまたはハロゲンである。
Ｒ１２は、式Ｉの記載における上記定義のとおりである。一部の実施形態において、Ｒ１２は、独立して水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｒ１３−置換または非置換アルキル、Ｒ１３−置換または非置換ヘテロアルキル（例えば、Ｒ１３−置換または非置換アルコキシ）である。Ｒ１３は、式Ｉの記載における上記定義のとおりである。一部の実施形態において、Ｒ１３は、−ＯＨまたはハロゲン（例えば、フルオロ）である。一部の実施形態において、Ｒ１２は、独立して水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｒ１３−置換または非置換アルキル、Ｒ１３−置換または非置換ヘテロアルキル（例えば、Ｒ１３−置換または非置換アルコキシ）であり、Ｒ１２は、−ＯＨまたはハロゲンである。一部の実施形態において、Ｒ１２は、独立して水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｒ１３−置換または非置換飽和アルキル、Ｒ１３−置換または非置換ヘテロアルキル（例えば、Ｒ１３−置換または非置換アルコキシ）であり、Ｒ１２は、−ＯＨまたはハロゲンである。一実施形態において、Ｒ７およびＲ１２は、独立して水素、（Ｃ１−Ｃ６）非置換飽和アルキル、ヒドロキシル、非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルまたは非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシである。
Ｒ１４は、式Ｉの記載における上記定義のとおりである。一部の実施形態において、Ｒ１４は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、Ｒ１５−置換もしくは非置換アルキル、Ｒ１５−置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、Ｒ１５−置換もしくは非置換アルコキシカルボニル、Ｒ１５−置換もしくは非置換アルコキシまたはＲ１５−置換もしくは非置換ハロアルコキシ）、または−Ｌ１１−Ｒ１５Ａである。Ｌ１１は、式Ｉの記載における上記定義のとおりである。一部の実施形態において、Ｌ１１は、−ＮＲ１５Ｃ−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。Ｒ１５Ｃは、上記定義のとおりである。一部の実施形態において、Ｒ１５Ｃは、水素である。他の実施形態において、Ｒ１５Ｃ独立して非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリールまたは非置換ヘテロアリールである。Ｒ１５Ａは、上記定義のとおりである。一部の実施形態において、Ｒ１４は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、Ｒ１５−置換もしくは非置換アルキル、Ｒ１５−置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、Ｒ１５−置換もしくは非置換アルコキシカルボニル、Ｒ１５−置換もしくは非置換アルコキシまたはＲ１５−置換もしくは非置換ハロアルコキシ）、または−Ｌ１１−Ｒ１５Ａであり、Ｒ１５は、独立して非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリールまたは非置換ヘテロアリールである。一部の実施形態において、Ｒ１４は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、Ｒ１５−置換もしくは非置換飽和アルキル、Ｒ１５−置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、Ｒ１５−置換もしくは非置換アルコキシカルボニル、Ｒ１５−置換もしくは非置換アルコキシまたはＲ１５−置換もしくは非置換ハロアルコキシ）、または−Ｌ１１−Ｒ１５Ａであり、Ｒ１５は、独立して非置換飽和アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリールまたは非置換ヘテロアリールである。一実施形態において、Ｒ１４は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）非置換飽和アルキル、ヒドロキシル、非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ、非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルまたは非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、カルボキシル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）非置換飽和アルキル、シアノ、−ＣＯＮＨ２、または−ＮＲｘＲｙであり、Ｒｘは、水素または−（Ｃ１−Ｃ６）非置換飽和アルキルであり、Ｒｙは、水素、（Ｃ１−Ｃ６）非置換飽和アルキル、非置換飽和（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、非置換飽和（Ｃ３−Ｃ−６）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）非置換飽和アルキル−、−ＣＯＲであり、Ｒは、−（Ｃ１−Ｃ６）非置換飽和アルキル、または−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）非置換飽和アルキルである。
Ｌ１０は、式Ｉの記載における上記定義のとおりである。一部の実施形態において、Ｌ１０は、−Ｏ−、−ＮＲ１３Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｃ−、−ＮＲ１３ＣＣ（Ｏ）、−−Ｓ（Ｏ）ｍ’−、−ＮＲ１３ＣＳ（Ｏ）２−、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｃ−または−ＮＲ１３ＣＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｄ−または非置換アルキレン（例えば、Ｃ１からＣ４アルキレン、例えばメチレン）である。Ｒ１３ＣおよびＲ１３Ｄは、上記定義のとおりである。一部の実施形態において、Ｒ１３ＣおよびＲ１３Ｄは、独立して水素または非置換アルキル（例えば、Ｃ１からＣ６アルキル）である。一部の実施形態において、Ｌ１０は、−Ｏ−、−ＮＲ１３Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｃ−、−ＮＲ１３ＣＣ（Ｏ）、−−Ｓ（Ｏ）ｍ’−、−ＮＲ１３ＣＳ（Ｏ）２−、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｃ−または−ＮＲ１３ＣＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｄ−または非置換アルキレン（例えば、Ｃ１からＣ４アルキレン、例えばメチレン）であり、Ｒ１３ＣおよびＲ１３Ｄは、独立して水素または非置換飽和アルキル（例えば、Ｃ１からＣ６飽和アルキル）である。
一実施形態において、Ｌ１０は、Ｏ、ＣＯ、ＣＨ２、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ１３Ｃ、ＮＲ１３ＣＣＯ、ＣＯＮＲ１３Ｃ、ＮＲ１３ＣＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ１３Ｃ、またはＮＲ１３ＣＣＯＮＲ１３Ｄ（それぞれのＲ１３ＣおよびＲ１３Ｄは、独立して水素またはＣ１からＣ６非置換飽和アルキルである）である。ＺＡは、結合、−ＮＲａ−（式中、Ｒａは、水素または（Ｃ１−Ｃ６）非置換飽和アルキルである）、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、（Ｃ１−Ｃ６）非置換飽和アルキレン、（Ｃ３−Ｃ６）非置換飽和シクロアルキレン、（Ｃ１−Ｃ６）非置換飽和アルキレンであり、アルキレン鎖中の１、２または３つの炭素は、−Ｏ−、Ｎ（Ｈ、アルキル、またはヒドロキシル、非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、カルボキシ、シアノ、−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ６）非置換飽和アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）非置換飽和アルキル、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）非置換飽和アルキル、ハロ、−ＣＯＮＲＲ’もしくは−ＮＲＲ’（式中、それぞれのＲは、水素、−（Ｃ１−Ｃ６）非置換飽和アルキル、（Ｃ３−Ｃ−６）非置換飽和シクロアルキル、１、２、もしくは３つのヒドロキシまたは１〜３つの非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシにより置換されている−（Ｃ１−Ｃ６）飽和アルキルであり、Ｒ’は、水素、−（Ｃ１−Ｃ６）非置換飽和アルキル、非置換飽和（Ｃ３−Ｃ−６）シクロアルキルである）から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基により置換されている−（Ｃ１−Ｃ６）飽和アルキルまたはＮ、ＯもしくはＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含有する４から８員ヘテロシクロアルキル（好ましくは、ヘテロシクロアミノ）であり、ヘテロシクロアルキル環は、−（Ｃ１−Ｃ６）非置換飽和アルキル、ヒドロキシル、非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）非置換飽和アルキル、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）非置換飽和アルキル、またはハロから独立して選択される１または２つの置換基により場合により置換されている）、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、もしくは−ＣＯ−（本明細書において、ヘテロアルキレンとも称する）、または−（Ｚｂ）ｎ１−アリール、もしくは−（Ｚｂ）ｎ１−ヘテロアリール［式中、ｎ１は、０または１であり、Ｚｂは、ＮＲｂ（式中、Ｒｂは、水素または（Ｃ１−Ｃ６）非置換飽和アルキルである）、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、（Ｃ１−Ｃ６）非置換飽和アルキレン、または（Ｃ１−Ｃ６）非置換飽和アルキレンであり、アルキレン鎖中の１、２または３つの炭素は、−Ｏ−、Ｎ（Ｈ、アルキル、またはヒドロキシル、非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、カルボキシ、シアノ、−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ６）非置換飽和アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）非置換飽和アルキル、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）非置換飽和アルキル、ハロ、−ＣＯＮＲＲ’もしくは−ＮＲＲ’（式中、それぞれのＲは、水素、−（Ｃ１−Ｃ６）非置換飽和アルキル、（Ｃ３−Ｃ−６）非置換飽和シクロアルキル、１、２、もしくは３つのヒドロキシまたは１〜３つの非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシにより置換されている−（Ｃ１−Ｃ６）飽和アルキル置換であり、Ｒ’は、水素、−（Ｃ１−Ｃ６）非置換飽和アルキル、または非置換飽和（Ｃ３−Ｃ−６）シクロアルキルである）から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基により置換されている−（Ｃ１−Ｃ６）飽和アルキルまたはＮ、ＯもしくはＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含有する４から８員ヘテロシクロアルキル（好ましくは、ヘテロシクロアミノ）であり、ヘテロシクロアルキル環は、−（Ｃ１−Ｃ６）非置換飽和アルキル、ヒドロキシル、非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）非置換飽和アルキル、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）非置換飽和アルキル、またはハロから独立して選択される１または２つの置換基により場合により置換されている）、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−（本明細書において、ヘテロアルキレンとも称する）により置き換えられており、アリールまたはヘテロアリールは、水素、非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）非置換飽和、ハロ置換（Ｃ１−Ｃ６）飽和アルキル、または非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシから独立して選択される１または２つの置換基により場合により置換されており、アリールは、単環式もしくは縮合二環式（Ｃ６−Ｃ１０）アリールであり、ヘテロアリールは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含有する単環式もしくは縮合二環式５〜１０員環である］により置き換えられている。
Ｌ１は、式Ｉの記載における上記定義のとおりである。一部の実施形態において、Ｌ１は、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｌ２Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−（ＯＬ２Ｒ５）ＯＰ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｌ２Ｒ５）ＳＯ２−、−（Ｎ（Ｌ２Ｒ５））ＮＰ（Ｏ）−、Ｒ１６−置換もしくは非置換アルキレン（例えば、Ｒ１６−置換もしくは非置換メチレンまたはＲ１６−置換もしくは非置換エチレン）、Ｒ１６−置換もしくは非置換ヘテロアルキレン、Ｒ１６−置換もしくは非置換アリーレン、またはＲ１６−置換もしくは非置換ヘテロアリーレンである。一部の実施形態において、Ｌ１は、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｎ（Ｌ２Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｌ２Ｒ５）ＳＯ２−、Ｒ１６−置換もしくは非置換アルキレン（例えば、Ｒ１６−置換もしくは非置換メチレンまたはＲ１６−置換もしくは非置換エチレン）、Ｒ１６−置換もしくは非置換アリーレン、またはＲ１６−置換もしくは非置換ヘテロアリーレンである。記号ｎは、上記定義のとおりである。一部の実施形態において、ｎは、１または２である。
Ｒ１６は、式Ｉの記載における上記定義のとおりである。一部の実施形態において、Ｒ１６は、Ｒ３１−置換または非置換アルキルである。Ｒ３１は、上記定義のとおりである。一部の実施形態において、Ｒ３１は、ハロゲンである。一部の実施形態において、Ｌ１は、Ｒ１６−置換もしくは非置換アリーレン、またはＲ１６−置換もしくは非置換ヘテロアリーレンであり、Ｒ１６は、水素、ハロゲン、Ｒ３１−置換または非置換アルキル、Ｒ３１−置換または非置換ヘテロアルキル（例えば、Ｒ３１−置換または非置換アルコキシ、Ｒ３１−置換または非置換アルキルチオ、Ｒ３１−置換または非置換ハロアルコキシ）である。一部の実施形態において、Ｒ１６は、Ｒ３１−置換または非置換アルキルであり、Ｒ３１は、ハロゲンである。
Ｌ２は、式Ｉの記載における上記定義のとおりである。一部の実施形態において、Ｌ２は、結合、Ｒ２８−置換もしくは非置換アルキレン、またはＲ２８−置換もしくは非置換シクロアルキレンである。一実施形態において、Ｌ２は、結合である。Ｒ５は、式Ｉの記載における上記定義のとおりである。一部の実施形態において、Ｒ５は、水素、Ｒ３０−置換もしくは非置換アルキルまたはＲ３０−置換もしくは非置換シクロアルキルである。
一部の実施形態において、Ｌ１は、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｌ２Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−（ＯＬ２Ｒ５）ＯＰ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｌ２Ｒ５）ＳＯ２−、−（Ｎ（Ｌ２Ｒ５））ＮＰ（Ｏ）−、Ｒ１６−置換もしくは非置換飽和アルキレン（例えば、Ｒ１６−置換もしくは非置換メチレンまたはＲ１６−置換もしくは非置換エチレン）、Ｒ１６−置換もしくは非置換ヘテロアルキレン、Ｒ１６−置換もしくは非置換アリーレン、またはＲ１６−置換もしくは非置換ヘテロアリーレンであり、Ｒ１６は、Ｒ３１−置換もしくは非置換飽和アルキルであり、Ｒ３１は、ハロゲンであり、Ｌ２は、結合、Ｒ２８−置換もしくは非置換飽和アルキレン、またはＲ２８−置換もしくは非置換シクロアルキレンである。一実施形態において、Ｒ５は、水素、Ｒ３０−置換もしくは非置換アルキルまたはＲ３０−置換もしくは非置換シクロアルキルである。
一実施形態において、Ｌ１は、−ＣＨ（ハロ置換飽和アルキル）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＣＯ−、−ＮＲ５ＣＯ−、−ＮＲ５ＳＯ２−、−（ＯＲ５）ＯＰ（Ｏ）−、
Figure 0006068451
 ヘテロアリーレン、またはアリーレンであり；それぞれのＲ５は、独立して水素、（Ｃ１−Ｃ６）非置換飽和アルキル、置換アルキル、または（Ｃ３−Ｃ６）非置換飽和シクロアルキルであり；環Ａは、ヘテロシクロアミノであり、カルボニルおよびスルホニル基は、−Ｃ（ＣＮ）＝ＣＨ（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）に付着しており；ヘテロシクロアミノ、アリーレンおよびヘテロアリーレンは、水素、−（Ｃ１−Ｃ６）非置換飽和アルキル、非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、ハロ、非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）飽和アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）非置換飽和アルキル、カルボキシ、または−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ６）非置換飽和アルキルから独立して選択される１、２または３つの置換基により置換されており、アリーレンは、単環式または縮合二環式（Ｃ６−Ｃ１０）アリールであり、ヘテロアリーレンは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含有する単環式または縮合二環式５〜１０員ヘテロアリールである。
Ｒ２およびＲ３は、式Ｉの記載における上記定義のとおりである。一部の実施形態において、Ｒ２は、Ｒ２Ａ−置換または非置換アルキルであり、Ｒ３は、Ｒ３Ａ置換または非置換アルキルである。一部の実施形態において、Ｒ２は、Ｒ２Ａ−置換または非置換飽和アルキルであり、Ｒ３は、Ｒ３Ａ置換または非置換飽和アルキルである。他の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、一緒に結合してＲ１７−置換または非置換シクロアルキルを形成している。
一実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、独立して（Ｃ１−Ｃ６）非置換飽和アルキル、非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、ヒドロキシル、非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、カルボキシ、シアノ、−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ６）非置換飽和アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）非置換飽和アルキル、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）非置換飽和アルキル、ハロ、−ＣＯＮＲＲ’もしくは−ＮＲＲ’（式中、それぞれのＲは、水素、−（Ｃ１−Ｃ６）非置換飽和アルキル、（Ｃ３−Ｃ−６）非置換飽和シクロアルキル、１、２、もしくは３つのヒドロキシまたは１から３つの非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシにより置換されている−（Ｃ１−Ｃ６）飽和アルキルであり、Ｒ’は、水素、−（Ｃ１−Ｃ６）非置換飽和アルキル、または非置換飽和（Ｃ３−Ｃ−６）シクロアルキルである）から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基により置換されている−（Ｃ１−Ｃ６）飽和アルキルまたはＮ、ＯもしくはＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含有し、−（Ｃ１−Ｃ６）非置換飽和アルキル、ヒドロキシル、非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）非置換飽和アルキル、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）非置換飽和アルキル、もしくはハロから独立して選択される１もしくは２つの基により場合により置換されている４から８員ヘテロシクロアルキル（好ましくは、ヘテロシクロアミノ）であり、またはＲ２およびＲ３は、それらが付着している炭素原子と一緒に（Ｃ３−Ｃ−６）非置換飽和シクロアルキル）を形成している。
Ｒ４は、式Ｉの記載における上記定義のとおりである。一部の実施形態において、Ｒ４は、独立して水素、−Ｒ４ＡＲ４Ｂ、Ｒ１８−置換もしくは非置換アルキル、Ｒ１８−置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、Ｒ１８−置換もしくは非置換ハロアルコキシ）である。Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、式Ｉの記載における上記定義のとおりである。一部の実施形態において、Ｒ４Ａは、水素、Ｒ１８−置換もしくは非置換シクロアルキルのＲ１８−置換もしくは非置換アルキルである。Ｒ４Ｂは、水素またはＲ１８−置換もしくは非置換アルキルであり得る。一部の実施形態において、Ｒ４は、独立して水素、−ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、Ｒ１８−置換または非置換飽和アルキル、Ｒ１８−置換または非置換ヘテロアルキル（例えば、Ｒ１８−置換または非置換ハロアルコキシ）であり、Ｒ４Ａは、水素、Ｒ１８−置換もしくは非置換シクロアルキルのＲ１８−置換または非置換飽和アルキルである。一実施形態において、Ｒ４は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）非置換飽和アルキル、または−ＮＲ４ＡＲ４Ｂであり、Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、独立して水素、（Ｃ１−Ｃ６）非置換飽和アルキル、または（Ｃ３−Ｃ−６）非置換飽和シクロアルキルである。
一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、構造：
Figure 0006068451
 好ましくは、
Figure 0006068451
 を有する。
式（Ｘ）において、点線は、場合により結合である。したがって、点線は、指定位置における二重結合または単結合の存在を示す。式（Ｘ）の化合物には、薬学的に許容可能なその塩が含まれる。
記号ｆは、０〜２であり；ｊは、０〜２であり、Ａｒ、Ｚ３、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１２、Ｌ１、ＺＡおよび記号ｙは、式（ＩＸ）における上記定義のとおりである。記号ｙは、０から２の整数であり得る。Ｚ１、およびＺ２は、独立して−Ｎ＝、−ＮＨ−、−ＣＨ＝、−ＣＨ２−、−Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｃ（Ｒ１３）＝、−ＣＨ（Ｒ１３）−、−Ｎ（−）−、−Ｃ（−）＝、−ＣＨ（−）−であり、（−）は、フェニレン部分への付着点を指定する。
Ｒ１３は、式Ｉの記載における上記定義のとおりである。一部の実施形態において、Ｒ１３は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｒ１４−置換もしくは非置換アルキルまたはＲ１４−置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、Ｒ１４−置換または非置換アルコキシ）である。Ｒ１４は、式Ｉの記載における上記定義のとおりである。一部の実施形態において、Ｒ１４は、−ＯＨまたはハロゲン（例えば、フルオロ）である。一部の実施形態において、Ｒ１３は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｒ１４−置換もしくは非置換飽和アルキルまたはＲ１４−置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、Ｒ１４−置換または非置換アルコキシ）であり、Ｒ１４は、−ＯＨまたはハロゲン（例えば、フルオロ）である。一実施形態において、Ｒ１３は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）非置換飽和アルキル、ヒドロキシ、非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、または非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシである。
Ｒ７は、式Ｉの記載における上記定義のとおりである。一部の実施形態において、Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、Ｒ１２−置換もしくは非置換アルキル、Ｒ１２−置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、Ｒ１２−置換もしくは非置換アルコキシカルボニル）または−Ｎ（Ｌ６Ｒ８）−Ｒ７Ｂである。Ｌ７Ｂは、上記定義のとおりである。Ｌ６およびＲ８は、式Ｉの記載における上記定義のとおりである。一部の実施形態において、Ｌ６は、結合であり、Ｒ８は、水素である。他の実施形態において、Ｌ６は、結合であり、Ｒ８は、独立してＲ２０−置換もしくは非置換アルキル、Ｒ２０−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、Ｒ２０−置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ２０−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ２０−置換もしくは非置換アリールまたはＲ２０−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。Ｒ７Ｂは、上記定義のとおりである。一部の実施形態において、Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、Ｒ１２−置換もしくは非置換飽和アルキル、Ｒ１２−置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、Ｒ１２−置換もしくは非置換アルコキシカルボニル）または−Ｎ（Ｌ６Ｒ８）−Ｒ７Ｂであり、Ｌ６は、結合であり、Ｒ８は、水素であり、または独立してＲ２０−置換もしくは非置換アルキル、Ｒ２０−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、Ｒ２０−置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ２０−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ２０−置換もしくは非置換アリールまたはＲ２０−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。一実施形態において、Ｒ７は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）非置換飽和アルキル、ヒドロキシ、非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ、ハロ置換（Ｃ１−Ｃ６）飽和アルキル、非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、カルボキシ、−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ６）非置換飽和アルキル、シアノ、−ＣＯＮＨ２、または−ＮＲｘＲｙであり、Ｒｘは、水素または−（Ｃ１−Ｃ６）非置換飽和アルキルであり、Ｒｙは、水素、（Ｃ１−Ｃ６）非置換飽和アルキル、非置換飽和（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、非置換飽和（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）非置換飽和アルキル−、−ＣＯＲであり、Ｒは、−（Ｃ１−Ｃ６）非置換飽和アルキル、または−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）非置換飽和アルキルである。
Ｌ４は、式Ｉの記載における上記定義のとおりである。一部の実施形態において、Ｌ４は、−Ｏ−、−Ｎ（Ｌ６Ｒ８）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｌ６Ｒ８）−、−Ｎ（Ｌ６Ｒ８）Ｃ（Ｏ）、−−Ｓ（Ｏ）ｗ−、−Ｎ（Ｌ６Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｌ６Ｒ８）−または−Ｎ（Ｌ６Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｌ７Ｒ９）−、または非置換アルキレン（例えば、Ｃ１からＣ４アルキレン、例えばメチレン）である。Ｌ６、Ｌ７、Ｒ８およびＲ９は、式Ｉの記載における上記定義のとおりである。一部の実施形態において、Ｌ６およびＬ７は、結合であり、Ｒ８およびＲ９は、独立して水素または非置換アルキル（例えば、Ｃ１からＣ６アルキル）である。一部の実施形態において、Ｌ４は、−Ｏ−、−Ｎ（Ｌ６Ｒ８）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｌ６Ｒ８）−、−Ｎ（Ｌ６Ｒ８）Ｃ（Ｏ）、−−Ｓ（Ｏ）ｗ−、−Ｎ（Ｌ６Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｌ６Ｒ８）−または−Ｎ（Ｌ６Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｌ７Ｒ９）−、または非置換飽和アルキレン（例えば、Ｃ１からＣ４アルキレン、例えばメチレン）であり、Ｌ６およびＬ７は、結合であり、Ｒ８およびＲ９は、独立して水素または非置換飽和アルキル（例えば、Ｃ１からＣ６アルキル）である。一実施形態において、Ｌ４は、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ８−、−ＮＲ８ＣＯ−、−ＣＯＮＲ８−、−ＮＲ８ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ８−、または−ＮＲ８ＣＯＮＲ９−であり、それぞれのＲ８およびＲ９は、独立して水素またはＣ１からＣ６非置換飽和アルキルである。
一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、構造：
Figure 0006068451
 を有する。
式（Ｘ）において、点線は、場合により二重結合である。したがって、点線は、指定位置における二重結合または単結合の存在を示す。式（Ｘ）の化合物には、薬学的に許容可能なその塩が含まれる。
Ａｒ、Ｚ３、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ならびに記号ｆ、ｙおよびｊは、式（ＩＸ）における上記定義のとおりである。Ｚ１およびＺ２は、独立して−Ｎ＝、−ＮＨ−、−ＣＨ＝、−ＣＨ２−、−Ｎ（Ｒ１２）−、−Ｃ（Ｒ１２）＝、−ＣＨ（Ｒ１２）−、−Ｎ（Ｌ４−−）−、−Ｃ（Ｌ４−）＝、−ＣＨ（Ｌ４−）−である。
Ｒ１２は、式Ｉの記載における上記定義のとおりである。一部の実施形態において、Ｒ１２は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｒ１３−置換もしくは非置換アルキルまたはＲ１３−置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、Ｒ１３−置換または非置換アルコキシ）である。Ｒ１３は、上記定義のとおりである。一部の実施形態において、Ｒ１３は、−ＯＨまたはハロゲン（例えば、フルオロ）である。一部の実施形態において、Ｒ１２は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｒ１３−置換もしくは非置換飽和アルキルまたはＲ１３−置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、Ｒ１３−置換もしくは非置換アルコキシ）であり、Ｒ１３は、−ＯＨまたはハロゲン（例えば、フルオロ）である。一実施形態において、Ｒ１２は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）非置換飽和アルキル、ヒドロキシ、非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ハロ置換（Ｃ１−Ｃ６）飽和アルキル、または非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシである。
Ｒ１４は、式Ｉの記載における上記定義のとおりである。一部の実施形態において、Ｒ１４は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｒ１５−置換もしくは非置換アルキルまたはＲ１５−置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、Ｒ１５−置換もしくは非置換アルコキシ）である。Ｒ１５は、式Ｉの記載における上記定義のとおりである。一部の実施形態において、Ｒ１５は、−ＯＨまたはハロゲン（例えば、フルオロ）である。一部の実施形態において、Ｒ１４は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｒ１５−置換もしくは非置換飽和アルキルまたはＲ１５−置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、Ｒ１５−置換もしくは非置換アルコキシ）であり、Ｒ１５は、−ＯＨまたはハロゲン（例えば、フルオロ）である。一実施形態において、Ｒ１４は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）非置換飽和アルキル、ヒドロキシ、非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、または非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシである。
Ｌ１は、式Ｉの記載における上記定義のとおりである。一部の実施形態において、Ｌ１は、−Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ２−である。
Ｌ４は、上記定義のとおりである。一部の実施形態において、Ｌ４は、結合、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｌ６Ｒ８）−、−Ｓ（Ｏ）ｗ−、−Ｎ（Ｌ６Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｌ６Ｒ８）ＳＯ２−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＬ６Ｒ８）Ｏ−、Ｒ１９−置換もしくは非置換アルキレン（例えば、Ｒ１９−置換もしくは非置換メチレンまたはＲ１９−置換もしくは非置換エチレン）、Ｒ１９−置換もしくは非置換ヘテロアルキレン、Ｒ１９−置換もしくは非置換アリーレン、またはＲ１９−置換もしくは非置換ヘテロアリーレンである。一部の実施形態において、Ｌ４は、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｌ６Ｒ８）−、−Ｓ（Ｏ）ｗ−、−Ｎ（Ｌ６Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｌ６Ｒ８）ＳＯ２−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＬ６Ｒ８）Ｏ−、Ｒ１９−置換もしくは非置換アルキレン（例えば、Ｒ１９−置換もしくは非置換メチレンまたはＲ１９−置換もしくは非置換エチレン）、Ｒ１９−置換もしくは非置換アリーレン、またはＲ１９−置換もしくは非置換ヘテロアリーレンである。記号ｗは、式Ｉの記載における上記定義のとおりである。一部の実施形態において、ｗは、１または２である。
Ｒ１９は、式Ｉの記載における上記定義のとおりである。一部の実施形態において、Ｒ１９は、Ｒ１９Ａ−置換または非置換アルキルである。Ｒ１９Ａは、上記定義のとおりである。一部の実施形態において、Ｒ１９Ａは、ハロゲンである。一部の実施形態において、Ｌ４は、Ｒ１９−置換もしくは非置換アリーレン、またはＲ１９−置換もしくは非置換ヘテロアリーレンであり、Ｒ１９は、水素、ハロゲン、Ｒ１９Ａ−置換もしくは非置換アルキル、Ｒ１９Ａ−置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、Ｒ１９Ａ−置換もしくは非置換アルコキシ、Ｒ１９Ａ−置換もしくは非置換アルキルチオまたはＲ１９Ａ−置換もしくは非置換ハロアルコキシ）である。一部の実施形態において、Ｒ１９は、Ｒ１９Ａ−置換または非置換アルキルであり、Ｒ１９Ａは、ハロゲンである。
Ｌ６は、式Ｉの記載における上記定義のとおりである。一部の実施形態においてＬ６は、結合、Ｒ１９−置換もしくは非置換アルキレン、またはＲ１９−置換もしくは非置換シクロアルキレンである。一実施形態において、Ｌ２は、結合である。Ｒ８は、式Ｉの記載における上記定義のとおりである。一部の実施形態において、Ｒ８は、水素、Ｒ２０−置換もしくは非置換アルキルまたはＲ２０−置換もしくは非置換シクロアルキルである。一部の実施形態において、Ｌ４は、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｌ６Ｒ８）−、−Ｓ（Ｏ）ｗ−、−Ｎ（Ｌ６Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｌ６Ｒ８）ＳＯ２−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＬ６Ｒ８）Ｏ−、Ｒ１９−置換もしくは非置換飽和アルキレン（例えば、Ｒ１９−置換もしくは非置換メチレンまたはＲ１９−置換もしくは非置換エチレン）、Ｒ１９−置換もしくは非置換ヘテロアルキレン、Ｒ１９−置換もしくは非置換アリーレン、またはＲ１９−置換もしくは非置換ヘテロアリーレンであり、Ｒ１９は、Ｒ１９Ａ−置換または非置換飽和アルキルであり、Ｒ１９Ａは、ハロゲンである。さらなる実施形態において、Ｌ６は、結合、Ｒ１９−置換もしくは非置換飽和アルキレン、またはＲ１９−置換もしくは非置換シクロアルキレンであり、Ｒ８は、水素、Ｒ２０−置換もしくは非置換飽和アルキルまたはＲ２０−置換もしくは非置換シクロアルキルである。一部の実施形態において、Ｌ４は、結合、−ＮＨ−、−Ｏ−、またはメチレンである。
環Ａは、Ｒ７−置換または非置換ヘテロシクロアミノである。環ＡがＲ７−置換ヘテロシクロアミノである場合、１、２、または３つのＲ７置換基が存在し得る。一部の実施形態において、環Ａは、非置換ヘテロシクロアミノである。Ｒ７は、式Ｉの記載における上記定義のとおりである。一部の実施形態において、Ｒ７は、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ハロゲン、Ｒ１２’−置換もしくは非置換アルキル、Ｒ１２’−置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、Ｒ１２’−置換もしくは非置換アルキルチオ、Ｒ１２’−置換もしくは非置換アルコキシ、Ｒ１２’−置換もしくは非置換アルコキシカルボニル、Ｒ１２’−置換もしくは非置換ハロアルコキシ）または−Ｌ４’−Ｒ７Ｂである。本明細書において使用されるＲ１２’は、式Ｉの記載におけるＲ１２として定義される。Ｒ１２’のそれぞれの引用は独立しており、Ｒ１２’は、式ＸＩに記載のＲ１２から独立している。同様に、本明細書において使用されるＬ４’は、式Ｉの記載におけるＬ４として定義される。Ｒ４’のそれぞれの引用は独立しており、Ｒ４’は、式ＸＩに記載のＬ４から独立している。一部の実施形態において、Ｌ４’は、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｌ６’Ｒ８’）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｌ６’Ｒ８’）−である。本明細書において使用されるＬ６’は、式Ｉの記載におけるＬ６として定義される。Ｌ６’のそれぞれの引用は独立しており、Ｌ６’は、式ＸＩの記載に記載のＬ６から独立している。一部の実施形態において、Ｌ６’は、結合である。本明細書において使用されるＲ８’は、式Ｉの記載におけるＲ８として定義される。Ｒ８’のそれぞれの引用は独立しており、Ｒ８’は、式ＸＩの記載に記載のＲ８から独立している。一部の実施形態において、Ｒ８’は、水素、Ｒ２０’−置換もしくは非置換アルキル、Ｒ２０’−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、Ｒ２０’−置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ２０’−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ２０’−置換もしくは非置換アリールまたはＲ２０’−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。本明細書において使用されるＲ２０’は、式Ｉの記載におけるＲ２０として定義される。Ｒ２０’のそれぞれの引用は独立しており、Ｒ２０’は、式ＸＩの記載に記載のＲ２０から独立している。Ｒ７Ｂは式Ｉの記載における上記定義のとおりである。一部の実施形態において、Ｒ７Ｂは、ハロゲンまたはＲ１２’−置換もしくは非置換アルキルである。一部の実施形態において、環Ａは、Ｒ７−置換もしくは非置換ヘテロシクロアミノであり、Ｒ７は、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ハロゲン、Ｒ１２’−置換もしくは非置換飽和アルキル、Ｒ１２’−置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、Ｒ１２’−置換もしくは非置換アルキルチオ、Ｒ１２’−置換もしくは非置換アルコキシ、Ｒ１２’−置換もしくは非置換アルコキシカルボニル、Ｒ１２’−置換もしくは非置換ハロアルコキシ）または−Ｌ４’−Ｒ７Ｂであり、Ｌ４’は、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｌ６’Ｒ８’）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｌ６’Ｒ８’）−であり、Ｌ６’は、結合であり、Ｒ８’は、水素、Ｒ２０’−置換もしくは非置換飽和アルキル、Ｒ２０’−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、Ｒ２０’−置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ２０’−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ２０’−置換もしくは非置換アリールまたはＲ２０’−置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、Ｒ７Ｂは、ハロゲンまたはＲ１２’−置換もしくは非置換飽和アルキルである。一部の実施形態において、環Ａは、アゼチジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イルまたはピペリジン−１−イルである。
Ｌ１１は、式Ｉの記載における上記定義のとおりである。一部の実施形態において、Ｌ１１は、−Ｏ−、−ＮＲ１５Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｃ−、−ＮＲ１５ＣＣ（Ｏ）、−−Ｓ（Ｏ）ｙ’−、−ＮＲ１５ＣＳ（Ｏ）２−、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｃ−または−ＮＲ１５ＣＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｄ−または非置換アルキレン（例えば、Ｃ１からＣ４アルキレン、例えばメチレン）である。Ｒ１５ＣおよびＲ１５Ｄは、上記定義のとおりである。一部の実施形態において、Ｒ１５ＣおよびＲ１５Ｄは、独立して水素または非置換アルキル（例えば、Ｃ１からＣ６アルキル）である。一部の実施形態において、Ｌ１１は、−Ｏ−、−ＮＲ１５Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｃ−、−ＮＲ１５ＣＣ（Ｏ）、−−Ｓ（Ｏ）ｙ’−、−ＮＲ１５ＣＳ（Ｏ）２−、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｃ−または−ＮＲ１５ＣＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｄ−または非置換飽和アルキレン（例えば、Ｃ１からＣ４アルキレン、例えばメチレン）であり、Ｒ１５ＣおよびＲ１５Ｄは、独立して水素または非置換飽和アルキル（例えば、Ｃ１からＣ６アルキル）である。
一実施形態において、Ｌ１１は、Ｏ、ＣＯ、ＣＨ２、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ１５Ｃ、ＮＲ１５ＣＣＯ、ＣＯＮＲ１５Ｃ、ＮＲ１５ＣＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ１５Ｃ、またはＮＲ１５ＣＣＯＮＲ１５Ｄ（それぞれのＲ１５ＣおよびＲ１５Ｄは、独立して水素またはＣ１からＣ６非置換飽和アルキル）である。Ｒ２３は、式Ｉの記載における上記定義のとおりである。一部の実施形態において、Ｒ２３は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、Ｒ２５−置換もしくは非置換アルキル、Ｒ２５−置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、Ｒ２５−置換もしくは非置換アルコキシカルボニル、Ｒ２５−置換もしくは非置換アルコキシまたはＲ２５−置換もしくは非置換ハロアルコキシ）、または−Ｌ１３−Ｒ２４である。Ｌ１２は、式Ｉの記載における上記定義のとおりである。一部の実施形態において、Ｌ１２は、−ＮＲ２６−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。Ｒ２６は、上記定義のとおりである。一部の実施形態において、Ｒ２６は、水素である。他の実施形態において、Ｒ２６は、独立して非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリールまたは非置換ヘテロアリールである。Ｒ２４は、上記定義のとおりである。一部の実施形態において、Ｒ２３は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、Ｒ２５−置換もしくは非置換飽和アルキル、Ｒ２５−置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、Ｒ２５−置換もしくは非置換アルコキシカルボニル、Ｒ２５−置換もしくは非置換アルコキシまたはＲ２５−置換もしくは非置換ハロアルコキシ）、または−Ｌ１２−Ｒ２４であり、Ｌ１２は、−ＮＲ２６−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、Ｒ２６は、水素、非置換飽和アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリールまたは非置換ヘテロアリールである。一実施形態において、Ｒ１４は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）非置換飽和アルキル、ヒドロキシ、非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ、非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、カルボキシ、−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ６）非置換飽和アルキル、シアノ、−ＣＯＮＨ２、または−ＮＲｘＲｙであり、Ｒｘは、水素または−（Ｃ１−Ｃ６）非置換飽和アルキルであり、Ｒｙは、水素、（Ｃ１−Ｃ６）非置換飽和アルキル、（Ｃ３−Ｃ−６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ−６）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）非置換飽和アルキル、−ＣＯＲであり、Ｒは、−（Ｃ１−Ｃ６）非置換飽和アルキル、または−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）非置換飽和アルキルである。
Ｒ２およびＲ３は、式Ｉの記載における上記定義のとおりである。一部の実施形態において、Ｒ２は、Ｒ２Ａ−置換または非置換アルキルであり、Ｒ３は、Ｒ３Ａ置換または非置換アルキルである。一部の実施形態において、Ｒ２は、Ｒ２Ａ−置換または非置換飽和アルキルであり、Ｒ３は、Ｒ３Ａ置換または非置換飽和アルキルである。他の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、一緒に結合してＲ１７−置換または非置換シクロアルキルを形成している。
一実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、独立して（Ｃ１−Ｃ６）非置換飽和アルキル、非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、ヒドロキシル、非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、カルボキシ、シアノ、−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ６）非置換飽和アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）非置換飽和アルキル、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）非置換飽和アルキル、ハロ、−ＣＯＮＲＲ’もしくは−ＮＲＲ’（式中、それぞれのＲは、水素、−（Ｃ１−Ｃ６）非置換飽和アルキル、（Ｃ３−Ｃ−６）非置換飽和シクロアルキル、１、２、もしくは３つのヒドロキシまたは１〜３つの非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシにより置換されている−（Ｃ１−Ｃ６）飽和アルキルであり、Ｒ’は、水素、−（Ｃ１−Ｃ６）非置換飽和アルキル、または非置換飽和（Ｃ３−Ｃ−６）シクロアルキルである）から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基により置換されている−（Ｃ１−Ｃ６）飽和アルキルまたはＮ、ＯもしくはＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含有し、−（Ｃ１−Ｃ６）非置換飽和アルキル、ヒドロキシル、非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）非置換飽和アルキル、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）非置換飽和アルキル、もしくはハロから独立して選択される１もしくは２つの基により場合により置換されている４から８員ヘテロシクロアルキル（好ましくは、ヘテロシクロアミノ）)であり、またはＲ２およびＲ３は、それらが付着している炭素原子と一緒に（Ｃ３−Ｃ−６）非置換飽和シクロアルキル）を形成している。
Ｒ４は、式Ｉの記載における上記定義のとおりである。一部の実施形態において、Ｒ４は、独立して水素、−ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、Ｒ１８−置換または非置換アルキル、Ｒ１８−置換または非置換ヘテロアルキル（例えば、Ｒ１８−置換または非置換ハロアルコキシ）である。Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、式Ｉの記載における上記定義のとおりである。一部の実施形態において、Ｒ４Ａは、水素、Ｒ１８−置換もしくは非置換シクロアルキルのＲ１８−置換もしくは非置換アルキルである。Ｒ４Ｂは、水素またはＲ１８−置換もしくは非置換アルキルであり得る。一部の実施形態において、Ｒ４は、独立して水素、−ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、Ｒ１８−置換もしくは非置換飽和アルキル、Ｒ１８−置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、Ｒ１８−置換もしくは非置換ハロアルコキシ）であり、Ｒ４Ａは、水素、Ｒ１８−置換もしくは非置換シクロアルキルのＲ１８−置換もしくは非置換飽和アルキルである。一実施形態において、Ｒ４は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）非置換飽和アルキル、または−ＮＲ４ＡＲ４Ｂであり、Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、独立して水素、（Ｃ１−Ｃ６）非置換飽和アルキル、または（Ｃ３−Ｃ−６）非置換飽和シクロアルキルである。
式（ＩＸ）から（ＸＩ）の一部の実施形態において、環
Figure 0006068451
 が、以下の構造を有し得る実施形態（Ａ）が提供され、Ｙは、それぞれ式（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）および（ＸＩＩ）中のＲ７、Ｒ１２、Ｒ１３またはＲ２３である：
Figure 0006068451
 一部の実施形態において、環は、
Figure 0006068451
 である。一部の実施形態において、環は、
Figure 0006068451
 である。一部の実施形態において、環は、
Figure 0006068451
 である。
別の実施形態（本明細書において実施形態（Ｂ）と称する、式（ＩＸ）〜（ＸＩ）の化合物および上記実施形態（Ａ）の範囲内で、Ｌ１０（化合物ＩＸ）、Ｌ１１（化合物ＸＩ）およびＬ４（化合物Ｘ）は、独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２、−Ｎ（Ｒ５）−またはＮＨＣＯＮＨである。一部の実施形態において、Ｌ１０（化合物ＩＸ）、Ｌ１１（化合物ＸＩ）およびＬ４（化合物Ｘ）は、独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（−ＣＨ３）−またはＮＣＯＮＨである。ある実施形態において、Ｌ１０（化合物ＩＸ）、Ｌ１１（化合物ＸＩ）およびＬ４（化合物Ｘ）は、独立して−Ｏ−または−ＮＨＣＯＮＨ−である。この実施形態（Ｂ）の範囲内で、化合物の一群において、Ｌ１０（化合物ＩＸ）、Ｌ１１（化合物ＸＩ）およびＬ４（化合物Ｘ）は、独立して−Ｏ−である。この実施形態（Ｂ）の範囲内で、化合物の一群において、Ｌ１０（化合物ＩＸ）、Ｌ１１（化合物ＸＩ）およびＬ４（化合物Ｘ）は、独立して−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、または−ＣＯＮＨ−、好ましくは、−ＮＨＣＯＮＨ−である。
この実施形態（Ｂ）およびそれに含有される群の範囲内で、化合物の一群において、式（ＩＸ）、（ＸＩ）、および（Ｘ）中のＲ７、Ｒ１２、またはＲ１３は、それぞれ、不存在、メチル、フルオロ、またはトリフルオロメチル、好ましくは、不存在である。
別の実施形態（本明細書において実施形態（Ｃ）と称する）において、式（ＩＸ）〜（ＸＩ）の化合物ならびに実施形態（Ａ）および（Ｂ）ならびにそれに含有される群の範囲内で、化合物の一群において、式（ＩＸ）および（Ｘ）中のＲ１２ならびに式（ＸＩ）中のＲ１４は、独立して不存在、非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、シアノ、ハロ、非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルまたは非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシであり；好ましくは、Ｒ１２およびＲ１４は、独立して不存在、メチル、フルオロ、メトキシ、クロロ、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシである。好ましくは、Ｒ１２およびＲ１４は、独立して不存在、メトキシもしくはフルオロである。
別の実施形態（本明細書において実施形態（Ｄ）と称する）において、式（ＩＸ）〜（ＸＩ）の化合物ならびに実施形態（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）ならびにそれに含有される群の範囲内で、化合物の一群において、式（ＩＸ）のＲ１４、式（Ｘ）のＲ７、および式（ＸＩ）のＲ２３は、独立して不存在、非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ、非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、またはシアノである。好ましくは、式（ＩＸ）のＲ１４、式（Ｘ）のＲ７、および式（ＸＩ）のＲ２３は、独立して不存在、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、またはシアノである。
別の実施形態（本明細書において実施形態（Ｅ）と称する）において、式（ＩＸ）、（Ｘ）および（ＸＩ）の化合物ならびに実施形態（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）および（Ｄ）ならびにそれに含有される群の範囲内で、化合物の一群において、式（ＩＸ）および（Ｘ）の化合物中のＺＡならびにＬ４（ＸＩ）は、結合、−ＮＲａ−、−Ｏ−、またはメチレン、好ましくは、結合、−Ｏ−、−ＮＨ−またはメチレンである。
実施形態（Ｅ）の範囲内で、一実施形態（本明細書において実施形態（Ｅａ）と称する）において、式（ＩＸ）および（Ｘ）の化合物において、化合物の一群において、Ｌ１は、Ｃ６アリールまたはＮ、ＯもしくはＳから選択される１〜３つのヘテロ原子を含有する５もしくは６員環（ヘテロアリール）であり、好ましくは、Ｌ１は、
Figure 0006068451
 またはピラゾール−４−イルから選択され、それぞれが、水素、非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、ハロ、非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、−ＣＯＯＨ、または非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルから独立して選択される１、２または３つの置換基により置換されている。好ましくは、Ｌ１がフェニルまたはヘテロアリール（ヘテロアリール環は、上記６員環である）である場合、ＺＡは、結合、Ｏ、またはＮＲａ、好ましくは、結合である。
Figure 0006068451
 の記号は、Ｚが結合以外である場合、−Ｚ−への環の付着点を示し、ＺＡが結合であり、
Figure 0006068451
 が環を−Ｃ（ＣＮ）＝ＣＨＣＲ２Ｒ３Ｒ４に付着させる結合である場合、分子の残部への付着を直接示す。
実施形態（Ｅ）の範囲内で、別の実施形態（本明細書において、実施形態（Ｅ）（ｂ）とも称する）において、式（ＩＸ）および（Ｘ）の化合物において、化合物の別の群において、−ＺＡ−Ｌ１−は：
Figure 0006068451
 から選択され、それぞれの環は、水素、非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、ハロ、非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、−ＣＯＯＨ、または非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルから独立して選択される１または２つの置換基により置換されている。好ましくは、−ＺＡ−Ｌ１−は：上記定義のとおり置換されているフェニル、２−、３−、または４−ピリジルから選択される。
（ｉ）実施形態（Ｅ）（ａ）および（Ｅ）（ｂ）の群ならびにそれに含有される群の範囲内で、化合物の一群において、Ｌ１が６員環である場合、−Ｃ（ＣＮ）＝ＣＨＣＲ２Ｒ３Ｒ４基は、好ましくは、６員環を−ＺＡ−に付着させる炭素原子に対してメタである６員環中の炭素原子に付着している。
（ｉｉ）実施形態（Ｅ）（ａ）および（Ｅ）（ｂ）の群ならびにそれに含有される群の範囲内で、化合物の一群において、Ｌ１が５員環である場合、−Ｃ（ＣＮ）＝ＣＨＣＲ２Ｒ３Ｒ４基は、好ましくは、５員環を−ＺＡ−に付着させる原子に対してオルトである５員環中の原子に付着している。
（ｉｉｉ）実施形態（Ｅ）の範囲内で、別の実施形態（本明細書において、実施形態（Ｅ）（ｃ）とも称する）において、式（ＸＩ）の化合物において、化合物の一群において、Ｌ４は、結合、−ＮＲａ−、−Ｏ−、またはメチレンであり、Ｌ１は、−Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ２−であり、環Ａは、水素、非置換飽和アルキル、非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、ハロ、非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、または非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルから独立して選択される１または２つの置換基により置換されている。好ましくは、環Ａは、水素、メチル、またはフルオロにより場合により置換されているアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、またはピペラジニルである。実施形態（Ｅ）（ｃ）およびそれに含有される群の範囲内で、化合物の一群において、Ｌ４は、結合またはメチレンであり、アゼチジニル、ピロリジニル、またはピペリジニルは、環の２または３位において付着しており、窒素環原子は、１位である。好ましくは、環Ａは、Ｃ−２位において付着しているピロリジニルであり、Ｌ４は、メチレンである。
（ｉｖ）実施形態（Ｅ）の範囲内で、別の実施形態（本明細書において、実施形態（Ｅ）（ｄ）と称する）の範囲内で、式（Ｘ）の化合物において、化合物の一群において、Ａｒが電子欠乏π系を有する場合、−ＺＡ−Ｌ１−は、結合である。好ましくは、Ａｒ２は、Ｒ７により場合により置換されているピリジルまたは天然で電子吸引性であるＲ７により置換されているフェニルである。
（ｖ）実施形態（Ｅ）の範囲内で、別の実施形態（本明細書において、実施形態（Ｅ）（ｅ）と称する）において、式（ＩＸ）および（Ｘ）の化合物において、化合物の一群において、ＺＡは、結合、または非置換飽和アルキレンであり、Ｌ１は、−Ｎ（Ｌ２Ｒ５）ＣＯ−または−Ｎ（Ｌ２Ｒ５）ＳＯ２−、好ましくは、−ＮＨＣＯ−である。
（ｖｉ）実施形態（Ｅ）の範囲内で、別の実施形態（本明細書において、実施形態（Ｅ）（ｆ）と称する）において、式（ＩＸ）および（Ｘ）の化合物において、化合物の一群において、ＺＡは、結合およびＬ１−ＣＯ−である。
別の実施形態（本明細書において、実施形態（Ｆ）と称する）において、実施形態（Ａ）〜（Ｅ）およびそれに含有される群の範囲内で、化合物の一群において、Ｒ２およびＲ３は、独立して非置換飽和Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、または一緒に飽和非置換シクロアルキルを形成しており、好ましくは、Ｒ２は、メチルであり、Ｒ３は、メチルであり、またはＲ２およびＲ３は、一緒に非置換飽和シクロプロピルを形成しており；Ｒ４は、水素、メチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、２−メチルアミノエチル、または２，２−ジメチルアミノエチルである。
別の実施形態（本明細書において実施形態（Ｇ）と称する）において、式（ＩＸ）、（Ｘ）および（ＸＩ）の化合物、実施形態（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）、および（Ｆ）、ならびにそれに含有される群の範囲内で、Ａｒは、Ｒ１４、Ｒ７およびＲ２３により置換されていないフェニルである。
別の実施形態（本明細書において実施形態（Ｈ）と称する）において、式（ＩＸ）、（Ｘ）および（ＸＩ）の化合物、実施形態（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｆ）および（Ｇ）、ならびにそれに含有される群の範囲内で、Ａｒは、メタおよび／またはパラ、好ましくは、メタ位において、独立してフルオロ、メチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、またはメトキシから選択される１または２つのＲ１４、Ｒ７およびＲ２３によりそれぞれ置換されているフェニルである。
別の実施形態（本明細書において実施形態（Ｉ）と称する）において、式（ＩＸ）、（Ｘ）および（ＸＩ）の化合物、実施形態（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｆ）、（Ｇ）および（Ｈ）、ならびにそれに含有される群の範囲内で、Ａｒは、フルオロ、メチルまたはメトキシから独立して選択される１つまたはＲ１４、Ｒ７およびＲ２３により場合により置換されているヘテロアリール、ピリジニルまたはチエニルである。
別の実施形態（本明細書において実施形態（Ｊ）と称する）において、式（ＩＸ）、（Ｘ）および（ＸＩ）の化合物、実施形態（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｆ）、（Ｇ）、（Ｈ）および（Ｉ）、ならびにそれに含有される群の範囲内で、Ａｒは、１または２つのＲ１４、Ｒ７およびＲ２３により場合によりそれぞれ置換されているヘテロシクロアルキル、好ましくは、ピペリジニル、ピロリジニルまたは２，３−ジヒドロインドリルであり、フルオロ、メチルまたはメトキシから独立して選択される。
他の式（Ｉ）の化合物は：
Figure 0006068451
Figure 0006068451
 を含み、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、およびＺ７は、炭素（示される場合、Ｒ７により場合により置換されている）または窒素であり；Ａｒは、非置換アリールまたは非置換ヘテロアリールであり；Ｒ７、Ｒ１２およびＲ１３Ａは、上記定義のとおりであり；およびＲは、
Figure 0006068451
 の１つである。
一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は：
Figure 0006068451
Figure 0006068451
Figure 0006068451
Figure 0006068451
Figure 0006068451
Figure 0006068451
Figure 0006068451
 または薬学的に許容可能なそれらの塩を含む。
ＩＩＩ．一般的合成スキーム
式（Ｉ）の化合物は、当分野において一般に公知の化学合成技術を使用して調製することができる。これに関して、代表的番号の式（Ｉ）の化合物の調製におけるいくつかの指針を、スキームおよび実施例セクションに提供する。本出願に開示されるスキームおよび実施例は、説明にすぎず、本発明の化合物を調製する手法に関する排他的または限定的教示であることを意味するものではない。これらのスキームへの種々の改変を行うことができ、それは本開示および当分野において公知のものを参照する当業者に示唆される。当業者は、本明細書に提供される式がいかなる特定の立体化学に限定されないことも認識する。
式（Ｉ）の化合物の調製において使用される出発材料および試薬は、供給業者、例えばＡｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓ．）、Ｂａｃｈｅｍ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ，Ｃａｌｉｆ．）、もしくはＳｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．）から入手可能であり、または参考文献、例えばＦｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １−１７（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１）；Ｒｏｄｄ’ｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １−５ ａｎｄ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９）；Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １−４０（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１）、Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ）およびＬａｒｏｃｋ’ｓ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．，１９８９）に記載の手順に従って当業者に公知の方法により調製する。出発材料および中間体、ならびに反応の最終生成物は、所望により、慣用の技術、例として、限定されるものではないが、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを使用して単離および精製することができる。そのような材料は、慣用の手段、例として、物理定数およびスペクトルデータを使用して特性決定することができる。
Ｉ．式（ＩＸ）の化合物（式中、Ｚ１は、窒素であり、Ｚ２は、炭素または窒素であり、Ｚ３は、炭素であり、Ａｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ１２、Ｒ１４、およびＬ１０は、本出願に定義のとおりである）は、以下のスキームＡに説明および記載のとおり調製することができる。
Figure 0006068451
式１のヨード化合物を式２のボロン酸化合物またはそのボロネートエステル（Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ１２、Ｒ１４、およびＬ１０は、本願に記載のとおりである）と、鈴木カップリング反応条件下でカップリングすることにより式３の化合物を提供する。鈴木カップリング反応は、有機溶媒（例えば、トルエン、ベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、アセトニトリル、ジメトキシエタン、アセトンなど）または水中で、塩基（例えばナトリウムエチレート、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミンなど）およびパラジウム触媒（例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、酢酸パラジウムなど）の存在下で実施することができる。反応は、室温から１２０℃において実施する。式１の化合物は、市販されているかまたは当分野において周知の方法により容易に調製することができる。
式３の化合物を式３ａの化合物（式中、ＬＧは、好適な脱離基、例えばハロ、トシレート、メシレート、トリフレートなど）により処理することにより、式（Ｉ）の化合物を提供する。アルキル化またはアリール化反応は、典型的には、塩基、例えば水素化ナトリウムまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸カリウムなど、および触媒、例えば１８−クラウン−６の存在下で、好適な溶媒、例えばＮ−メチルピロリドン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、トルエン中などで実施する。
転換の実行可能性に基づき、式（ＩＸ）の化合物中のシアノ置換アルケン基の前駆体、すなわち、−ＺＡ−Ｌ１−Ｃ（ＣＮ）＝ＣＨＲ２Ｒ３Ｒ４は、上記スキームＡに説明される合成手順の任意の工程において置換し、合成プロセスの代替段階において本出願に定義されるシアノ置換アルキエン（ａｌｋｙｅｎｅ）基に変換することができることが当業者により認識される。
例えば、式（ＩＸ）の化合物（式中、−ＺＡ−Ｌ１−Ｃ（ＣＮ）＝ＣＨＲ２Ｒ３Ｒ４であり、ＺＡは、結合であり、Ｌ１０は、ヘテロシクロアミノカルボニルである）の合成における前駆体−ＺＡ−Ｌ１−Ｃ（ＣＮ）＝ＣＨＲ２Ｒ３Ｒ４の置換を、以下に説明および記載する。
Figure 0006068451
Ｎ保護ヘテロシクロアミノ前駆体化合物置換アルコールを式３の化合物と光延反応条件下で処理することにより、式１０の化合物（式中、Ａｒ、Ｒ４、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ１２、Ｒ１４、およびＬ１０、およびＺ２は、本出願に定義のとおりである）を提供する。アミノ保護基の除去により、式１１の化合物を提供する。式１１の化合物をＣＮＣＨ２ＣＯ２Ｈと標準的なアミドカップリング条件下、例えばカルボンジイミダゾール（ＣＤＩ）などまたはその酸誘導体下でカップリングすることにより、式１２の化合物を提供する。続いて、式１２の化合物を式Ｒ２Ｒ３Ｒ４ＣＨＯ（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、本出願に定義のとおりである）のアルデヒド、例えば、ｔ−ブチルまたはシクロプロピルアルデヒドなどと、有機溶媒、例えばエタノール中などで０℃から還流温度の範囲の温度において縮合させることにより、式（ＩＸ）の化合物を提供する。Ｌ１部分は、合成スキームにわたる複数の箇所において組み立てることができ、必要により標準的な保護基（ＰＧ）方針を用いることができることが当業者により認識される。
式（ＩＸ）の化合物（式中、Ｚ１、およびＺ３は、窒素であり、Ｚ２は、炭素であり、Ａｒ、Ｒ４、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ１２、Ｒ１４、およびＬ１０は、本出願に定義のとおりである）は、以下のスキームＢに説明および記載のとおり調製することができる。
Figure 0006068451
式１３の化合物（市販）を式１４の適切に置換されたボロン酸またはボロン酸エステル（スキームＡに記載）とクロスカップリング（鈴木）することにより、式１５の化合物を提供する。化合物１５を好適なハロゲン化剤、例えばＮ−ブロモスクシンアミド、臭素などにより、有機溶媒（例えばＤＭＦ、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、トルエン、酢酸、水など）中で−７８℃から還流温度の範囲の温度においてハロゲン化することにより、式１６の化合物を提供する。次いで、化合物１６を式３の化合物とスキームＡに記載の鈴木カップリング反応条件下でカップリングして式（ＩＸ）の化合物を提供する。
転換の実行可能性に基づき、シアノ置換アルケン部分は、スキームＢの任意の工程において置換し、合成プロセスの代替段階において本出願に定義されるシアノ置換アルケン部分に変換することができることが当業者により認識される。例えば、Ｚが結合であり、Ｌ１がヘテロシクロアミノカルボニルである式（ＩＸ）の化合物の合成におけるシアノ置換アルケン部分の前駆体の置換を、以下に説明および記載する。Ｌ１部分は、合成スキームにわたる複数の箇所において組み立てることができる。必要により当業者により用いられる標準的な保護基（ＰＧ）方針を用いることができることが当業者により認識される。
Figure 0006068451
化合物１３をトリメチルシリルクロリドにより溶媒、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中で０℃から室温の範囲の温度において処理してからグリニャール反応（例えば、０℃から室温の範囲の温度におけるＴＨＦ中でのイソプロピルマグネシウムクロリドによる処理による）により処理し、続いてＰＧが好適な保護基、例えばベンジルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジル（Ｂｎ）または２−トリメチルシリルエトキシメチル（ＳＥＭ））であるケトン部分を担持する式２３のアルケン前駆体化合物を添加することにより、式２４の化合物を提供し、それを脱水反応条件下で、例えば、化合物２４を酸、例えば無水トリフルオロ酢酸またはトリフルオロ酢酸などにより、溶媒、例えばピリジン、トルエン、メタノール中などで、−２０℃から還流温度の範囲の温度において処理して式２５の化合物に変換する。式２５の化合物中の二重結合を好適な水素化反応条件により、例えば酸化白金または水酸化パラジウムまたは炭素上パラジウムによりアルコール溶媒、例えばメタノールまたはエタノール中などで、酢酸の存在または不存在下で、水素雰囲気下で還元することにより、式２６の化合物を提供する。
式２６の化合物を上記スキームＢに記載のとおり好適なハロゲン化剤によりハロゲン化することにより、式２７の化合物を提供し、次いでそれを上記スキームＡに記載のとおり式（ＩＸ）の化合物に変換することができる。
式（ＩＸ）の化合物（式中、Ｚ１、およびＺ２は、窒素であり、Ｚ３は、炭素であり、Ａｒ、Ｒ４、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ１２、Ｒ１４、およびＬ１０は、本出願に定義のとおりである）は、以下のスキームＣに説明および記載のとおり調製することができる。
Figure 0006068451
式２８のヒドラジン化合物をエトキシエチレンマロニトリルと好適な有機溶媒、例えばエタノールなど中で、０℃から還流温度の範囲の温度において反応させることにより、式３０の化合物を提供する。市販されているか、または当分野において周知の方法により容易に合成することができる式２９の化合物。
化合物３０をホルムアミドまたはホルムアミジンにより、溶媒の不存在下で、または溶媒、例えばエタノール中などで、室温から２００℃の温度において処理することにより、式３１の化合物を提供する。３１を上記ハロゲン化条件下でハロゲン化することにより、式３２の化合物を提供し、次いでそれを上記スキームＡに記載のとおり式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
転換の実行可能性に基づき、シアノ置換アルケン基の前駆体を上記スキームＣの任意の工程において置換し、次いで合成プロセスの代替段階において本出願に定義されるシアノ置換アルケン基に変換することができることが当業者により認識される。例えば、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１は、−ＺＡＬ１−Ｃ（ＣＮ）＝ＣＨＣＲ２Ｒ３Ｒ４であり、Ｚは、結合であり、Ｌ１は、ヘテロシクロアミノカルボニルである）の合成におけるシアノ置換アルケン基の前駆体の置換を、以下に説明および記載する。Ｌ１部分は、合成スキームにおける複数の箇所において組み立てることができる。必要により当業者により用いられる標準的な保護基（ＰＧ）方針を用いることができることが当業者により認識される。
Figure 0006068451
式３３の化合物を式４４の化合物により置換し、次いで上記方法（ｄ）の工程２〜５を行うことにより、式４６の化合物を提供する。次いで、化合物４６を上記方法により式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
したがって、一態様において、本明細書において、式（Ｉ）の化合物：
Figure 0006068451
 を作製する方法が提供される。式（Ｉ）において、Ｒ１は、置換飽和（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯもしくはＳＯ２から独立して選択される１もしくは２つのヘテロ原子を含有する置換飽和４から８員飽和ヘテロシクロアルキル、置換単環式もしくは縮合二環式（Ｃ６−Ｃ１０）芳香族アリール、または置換単環式もしくは縮合二環式５〜１０員芳香族ヘテロアリールであり；Ｚは、結合または非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンであり；
Ｌ１は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｌ２Ｒ５）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｌ２Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−、
Figure 0006068451
 であり、Ｌ２は、結合または置換もしくは非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンであり；Ｒ５は、水素であり；
Figure 0006068451
 中の環Ａは、ヘテロシクロアミノであり、−ＣＯ−および−ＳＯ２−基は、−Ｃ（ＣＮ）＝ＣＨＣ（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）に付着しており；ヘテロシクロアミノは、水素、非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、ハロ、非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）非置換飽和アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）非置換飽和アルキル、カルボキシ、または−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ６）非置換飽和アルキルから独立して選択される１、２、または３つの置換基により置換されており；Ｒ２およびＲ３は、独立して置換または非置換飽和（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり、またはＲ２およびＲ３は、場合により一緒に結合して置換もしくは非置換（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、またはＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯもしくはＳＯ２から独立して選択される１もしくは２つのヘテロ原子を含有する置換もしくは非置換４から８員ヘテロシクロアルキルを形成しており；Ｒ４は、水素、−ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−ＯＲ４Ａ、−ＳＲ４Ａ、置換もしくは非置換アルキルまたはＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯもしくはＳＯ２から独立して選択される１もしくは２つのヘテロ原子を含有する置換もしくは非置換４から８員ヘテロシクロアルキルであり、Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、独立して水素、置換もしくは非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯもしくはＳＯ２から独立して選択される１もしくは２つのヘテロ原子を含有する置換もしくは非置換４から８員ヘテロシクロアルキルであり、但し、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４中のアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換、非置換アリールによっても、置換、非置換ヘテロアリールによっても、置換、非置換シクロアルキルによっても、置換、非置換ヘテロシクロアルキルによっても置換されておらず：（ｉ）式（ａ）の化合物：
Figure 0006068451
 を、
（式中、Ｒ１、ＺおよびＬ１は、上記定義のとおりである）を、式（ｂ）のアルデヒドと縮合反応条件下で反応させること
Figure 0006068451
 （式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記定義のとおりである）；または（ｉｉ）式（ｃ）の化合物：
Figure 0006068451
 （式中、Ｒ１、およびＺは、上記定義のとおりであり、Ｘは、−ＮＨ（Ｌ２Ｒ５）であり、Ｌ２およびＲ５は、上記定義のとおりであり、または
Figure 0006068451
 であり、好ましくは、Ｘは、−ＮＨ２、
Figure 0006068451
 である）を、式（ｄ）のシアノアルケン：
Figure 0006068451
 （式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記定義のとおりであり、Ｙは、−ＳＯ２ＬＧまたは−ＣＯＬＧであり、Ｙが−ＳＯ２ＬＧであるスルホニル化条件下で、またはＹが−ＣＯＬＧであるアシル化条件下で、ＬＧは、脱離基；好ましくは、ハロである）と反応させること；（ｉｉｉ）場合により、工程（ｉ）または（ｉｉ）から得られた化合物中の置換基のいずれかを改変して式（Ｉ）の化合物を得ること；（ｉｖ）場合により、工程（ｉ）、（ｉｉ）または（ｉｉｉ）からの化合物を酸付加塩に変換すること；（ｖ）場合により、工程（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）または（ｉｖ）からの化合物を遊離塩基に変換することを含む。
一実施形態（実施形態（ａ））において、上記方法において、式（Ｉ）の化合物は、
（ｉ）式
Figure 0006068451
 の置換、非置換ヘテロアリール環（例えば、非置換ヘテロアリール環）（式中、点線は、任意選択の結合であり；Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３は、ＮまたはＣであり、但し、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３の１または２つは、Ｎである）も
（ｉｉ）式
Figure 0006068451
 の置換、非置換環（例えば、非置換ヘテロアリール環）（式中、Ｚ４、およびＺ５は、独立してＮまたはＣであり、但し、Ｚ４、およびＺ５の少なくとも一方は、Ｎであり、さらに但し、Ｚ４、およびＺ５の両方は、Ｎでない）も含有しない。Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３は、ＮまたはＣ（通常の化学原子価規則に従う）であり、但し、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３の少なくとも１つおよび２つ以下は、同時にＮである。上記のとおり、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３は、ＮまたはＣであり、通常の原子価の規則に従う。Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３についてのＮまたはＣの原子価は、隣接環原子への単一の二重結合、ＺＡへの結合、Ｒ７への結合および／または水素もしくは本発明の範囲内の置換基への結合により充足される。
別の実施形態（実施形態（ｂ））において、上記実施形態（ａ）の方法において、Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、独立して水素、非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または−ＯＲ’もしくは−ＮＲ’Ｒ’’
（式中、Ｒ’およびＲ’’は、独立して水素または非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）から独立して選択される１もしくは３つの置換基により置換されている飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
別の実施形態（実施形態（ｃ））において、上記実施形態（ａ）および／または（ｂ）の方法において、Ｒ２およびＲ３は、独立して非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒ４は、水素、非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＲ’もしくは−ＮＲ’Ｒ’’（式中、Ｒ’およびＲ’’は、独立して水素または非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）から独立して選択される１から３つの置換基により置換されている飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−ＯＲ４Ａ［式中、Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、独立して水素、非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または−ＯＲ’もしくは−ＮＲ’Ｒ’’（式中、Ｒ’およびＲ’’は、独立して水素または非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）から独立して選択される１から３つの置換基により置換されている飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである］、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯもしくはＳＯ２から独立して選択される１から２つのヘテロ原子を含有する非置換飽和４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯもしくはＳＯ２から選択される１から２つのヘテロ原子を含有し、１もしくは２つの非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、非置換飽和−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、もしくはフルオロにより置換されている飽和４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯもしくはＳＯ２から選択される１から２つのヘテロ原子を含有する１つの飽和４〜７員ヘテロシクロアルキルにより置換されている飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯもしくはＳＯ２から選択される１から２つのヘテロ原子を含有し、１もしくは２つの非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、非置換飽和−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、もしくはフルオロにより置換されている１つの飽和４〜７員ヘテロシクロアルキルにより置換されている飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
別の実施形態（実施形態（ｄ））において、上記実施形態（ａ）および／または（ｂ）の方法において、Ｒ２およびＲ３は、独立して非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒ４は、水素または非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
別の実施形態（実施形態（ｅ））において、上記実施形態（ａ）および／または（ｂ）の方法において、Ｒ２およびＲ３は、独立して非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒ４は、−ＯＲ’または−ＮＲ’Ｒ’’（式中、Ｒ’およびＲ’’は、独立して水素または非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）から独立して選択される１から３つの置換基により置換されている飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
別の実施形態（実施形態（ｆ））において、上記実施形態（ａ）および／または（ｂ）の方法において、Ｒ２およびＲ３は、独立して非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒ４は、−ＮＲ４ＡＲ４Ｂまたは−ＯＲ４Ａであり、Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、独立して水素、非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または−ＯＲ’もしくは−ＮＲ’Ｒ’’（式中、Ｒ’およびＲ’’は、独立して水素または非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）から独立して選択される１から３つの置換基により置換されている飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
別の実施形態（実施形態（ｇ））において、実施形態の方法において、Ｒ２およびＲ３は、独立して非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒ４は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯもしくはＳＯ２から選択される１から２つのヘテロ原子を含有する非置換飽和４〜７員ヘテロシクロアルキルまたはＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯもしくはＳＯ２から選択される１から２つのヘテロ原子を含有し、１もしくは２つの非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、非置換飽和−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、もしくはフルオロにより置換されている飽和４〜７員ヘテロシクロアルキルである。
別の実施形態（実施形態（ｈ））において、上記実施形態（ａ）および／または（ｂ）の実施形態の方法の方法において、Ｒ２およびＲ３は、一緒に結合して非置換飽和（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルまたは非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、非置換飽和−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、もしくはハロから独立して選択される１もしくは２つの置換基により置換されている飽和（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルを形成している。
別の実施形態（実施形態（ｉ））において、上記実施形態（ａ）および／または（ｂ）の方法において、Ｒ２およびＲ３は、一緒に結合して非置換飽和（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルを形成している。
別の実施形態（実施形態（ｊ））において、上記実施形態（ａ）および／または（ｂ）の方法において、Ｒ２およびＲ３は、一緒に結合してＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯもしくはＳＯ２から選択される１から２つのヘテロ原子を含有する非置換飽和４から６員ヘテロシクロアルキルまたはＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯもしくはＳＯ２から選択される１から２つのヘテロ原子を含有し、非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、非置換飽和Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、もしくはハロから独立して選択される１から３つの置換基により置換されている飽和４から６員ヘテロシクロアルキルを形成している。
別の実施形態（実施形態（ｋ））において、上記実施形態（ｉ）、および／または（ｊ）の方法において、Ｒ４は、水素または非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。別の実施形態（実施形態（ｌ））において、上記実施形態（ａ）および／または（ｂ）の方法において、Ｒ２およびＲ３は、メチルまたはエチルであり、Ｒ４は、水素、メチル、エチル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メトキシメチル、２−メトキシエチル、エトキシメチル、２−エトキシエチル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、またはアゼチジニルであり、上記環のそれぞれは、メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、クロロ、またはフルオロから独立して選択される１または２つの置換基により場合により置換されている。
別の実施形態（実施形態（ｍ））において、上記実施形態（ａ）および／または（ｂ）の方法において、Ｒ２およびＲ３は、一緒に結合してシクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、アゼチジニル、またはオキセタニルを形成しており、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはアゼチジニルは、メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、クロロもしくはフルオロから独立して選択される１または２つの置換基により場合により置換されており、Ｒ４は、水素またはメチルまたはエチルである。
別の実施形態（実施形態（ｎ））において、上記実施形態（ａ）〜（ｋ）または（ａ）〜（ｍ）のいずれかの実施形態の方法またはそれらの組合せにおいて、Ｌ１は、ＣＯであり、Ｒ１は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から独立して選択される１または２つのヘテロ原子を含有する置換飽和４から８員飽和ヘテロシクロアルキルである。
別の実施形態（実施形態（ｏ））において、上記実施形態（ａ）〜（ｋ）または（ａ）〜（ｎ）の方法またはそれらの組合せにおいて、Ｌ１は、−ＣＯ−であり、Ｒ１は、ピロリジニル、ピペリジニル、またはアゼチジニルであり、上記環のそれぞれは、Ｌ１に窒素環原子を介して付着しており、水素、ハロゲン、または−ＯＲ’（式中、Ｒ’は、水素または非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）から独立して選択される１または２つの置換基により置換されており、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、またはＲ’から選択される第３の置換基により置換されており、Ｒ’’は、水素または非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒ’は、−（非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン）−単環式もしくは縮合二環式（Ｃ６−Ｃ１０）芳香族アリール、−（非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン）−単環式もしくは縮合二環式５から１０員芳香族ヘテロアリール、単環式もしくは縮合二環式（Ｃ６−Ｃ１０）芳香族アリールまたは単環式もしくは縮合二環式５から１０員芳香族ヘテロアリールであり、−（非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン）−単環式もしくは縮合二環式（Ｃ６−Ｃ１０）芳香族アリール、−（非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン）−単環式もしくは縮合二環式５から１０員芳香族ヘテロアリール、単環式もしくは縮合二環式（Ｃ６−Ｃ１０）芳香族アリールまたは単環式もしくは縮合二環式５から１０員芳香族ヘテロアリール中のアリールおよびヘテロアリール環は：（ｉ）水素、ハロゲン、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、非置換飽和フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、および非置換飽和フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立して選択される１から３つの置換基により置換されており、Ｒ’’は、水素または非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒ’は、水素、非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、１もしくは２つのハロゲン、−ＯＲ’、もしくは−ＮＲ’Ｒ’’（式中、Ｒ’およびＲ’’は、独立して水素または非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；またはＲ’およびＲ’’は、同一窒素原子に付着しており、それらは、窒素原子と組み合わさって４〜７員環を形成していてよい）により置換されている飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、非置換飽和（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯもしくはＳＯ２から独立して選択される１もしくは２つのヘテロ原子を含有する４から８員飽和ヘテロシクロアルキル、単環式もしくは縮合二環式（Ｃ６−Ｃ１０）芳香族アリールまたは単環式もしくは縮合二環式５から１０員芳香族ヘテロアリールであり、（ｉ）のヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、直接または間接的に付着しているかにかかわらず、：（ｉｉ）水素、ハロゲン、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、非置換飽和フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、および非置換飽和フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立して選択される１から３つの置換基により場合により置換されており、Ｒ’’は、水素または非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）であり、Ｒ’は、水素、非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、１もしくは２つのハロゲン、−ＯＲ’、もしくは−ＮＲ’Ｒ’’（式中、Ｒ’およびＲ’’は、独立して水素、非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、またはＲ’およびＲ’’は、同一窒素原子に付着しており、それらは、窒素原子と組み合わさって４〜７員環を形成していてよい）により置換されている飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、非置換飽和（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯもしくはＳＯ２から独立して選択される１もしくは２つのヘテロ原子を含有する４から８員飽和ヘテロシクロアルキル、単環式もしくは縮合二環式（Ｃ６−Ｃ１０）芳香族アリールまたは単環式もしくは縮合二環式５から１０員芳香族ヘテロアリールであり、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、直接または間接的に付着しているかにかかわらず、水素、ハロゲン、非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−ＣＮ、非置換飽和フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、および非置換飽和フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立して選択される１から３つの置換基により置換されており、Ｒ’は、水素または非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
別の実施形態（実施形態（ｐ））において、上記実施形態（ｏ）の方法において、Ｒ１に付着している−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、またはＲ’は、ピペリジニルの３位およびピロリジニルの２位において付着しており、Ｒ’は、−（非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン）−５から１０員芳香族ヘテロアリールまたは５から１０員芳香族ヘテロアリールであり、単環式または縮合二環式ヘテロアリール環は、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、ベンゾイミダゾリル、ピリミジニル、ピリジニル、インドリル、７−アザインドリル、またはプリニルである。
別の実施形態（実施形態（ｑ））において、上記実施形態（ａ）〜（ｋ）または（ａ）〜（ｐ）のいずれかの方法またはそれらの組合せにおいて、Ｌ１は、−ＮＨＣＯ−または−ＮＨＳＯ２−であり、Ｒ１は、単環式もしくは縮合二環式（Ｃ６−Ｃ１０）芳香族アリールまたは単環式もしくは縮合二環式５から１０員芳香族ヘテロアリールであり、それらは：（ｉ）水素、ハロゲン、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、飽和フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、および飽和フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立して選択される１から３つの置換基により置換されており、Ｒ’’は、水素または非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒ’は、水素、非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、１もしくは２つのハロゲン、−ＯＲ’、もしくは−ＮＲ’Ｒ’’（式中、Ｒ’およびＲ’’は、独立して水素、非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、またはＲ’およびＲ’’は、同一窒素原子に付着しており、それらは窒素原子と組み合わさって４〜７員飽和環を形成していてよい）により置換されている飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、非置換飽和（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯもしくはＳＯ２から独立して選択される１もしくは２つのヘテロ原子を含有する４から８員飽和ヘテロシクロアルキル、単環式もしくは縮合二環式（Ｃ６−Ｃ１０）芳香族アリール、または単環式もしくは縮合二環式５から１０員芳香族ヘテロアリールであり、但し、３つの置換基の少なくとも１つは、水素でなく、（ｉ）のヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、Ｒ１に直接または間接的に付着しているかにかかわらず：（ｉｉ）水素、ハロゲン、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、非置換飽和フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、および非置換飽和フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立して選択される１から３つの置換基により置換されており、Ｒ’’は、水素または非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）であり、Ｒ’は、水素、非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、１もしくは２つのハロゲン、−ＯＲ’、もしくは−ＮＲ’Ｒ’（式中、Ｒ’およびＲ’’は、独立して水素、非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、またはＲ’およびＲ’’は、同一窒素原子に付着しており、それらは窒素原子と組み合わさって４〜７員環を形成していてよい）により置換されている飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、非置換飽和（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯもしくはＳＯ２から独立して選択される１もしくは２つのヘテロ原子を含有する４から８員飽和ヘテロシクロアルキル、単環式もしくは縮合二環式（Ｃ６−Ｃ１０）芳香族アリールまたは単環式もしくは縮合二環式５から１０員芳香族ヘテロアリールであり、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、直接または間接的に付着しているかにかかわらず、水素、ハロゲン、非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−ＣＮ、非置換飽和フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、および非置換飽和フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立して選択される１から３つの置換基により置換されており、Ｒ’は、水素または非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
別の実施形態（実施形態（ｒ））において、実施形態の方法において、上記実施形態（ｑ）の方法は、Ｒ１は、フェニルまたはインダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ピリミジニル、ピリジニル、インドリル、キナゾリニル、プリニル、もしくは７−アザインドリルから選択される単環式もしくは縮合二環式ヘテロアリールである。
別の実施形態において、本明細書に提供されるキナーゼ阻害剤に結合しているタンパク質を含むタンパク質アダクトが提供される。一部の実施形態において、アダクトは、式：
Figure 0006068451
 を有する。上記タンパク質アダクト中の記号は、上記定義のとおりであり、記号Ｑは、タンパク質（例えば、ペプチド）を表す。Ｑに付着している硫黄は、典型的には、システインアミノ酸の一部を形成する。一部の実施形態において、阻害剤化合物に連結しているシステインは、ＢＴＫのＣｙｓ−４８１、ＪＡＫ３のＣｙｓ−９０９、またはＲＳＫ２のＣｙｓ−４３６である。当業者は、上記式Ｉｑに基づき、式Ｉの実施形態に対応する類似のアダクト式が本明細書に提供される記載の範囲内であることを即座に認識する（すなわち、β炭素は、−Ｓ−Ｑに付着している）。
ＩＶ．タンパク質キナーゼを阻害する方法
別の態様において、タンパク質キナーゼを阻害する方法が提供される。本方法は、タンパク質キナーゼを有効量の本明細書に提供されるキナーゼ阻害剤と接触させることを含む。キナーゼ阻害剤は、本明細書に提供される式（または上記のその実施形態のいずれか）の構造を有し得る。一部の実施形態において、タンパク質キナーゼを阻害する方法は、細胞内で実施される。したがって、ある実施形態において，細胞内のタンパク質キナーゼを阻害する方法が提供される。本方法は、細胞を有効量の本明細書に提供されるキナーゼ阻害剤と接触させることを含む。キナーゼ阻害剤は、本明細書に提供される式（または上記のその実施形態のいずれか）の構造を有し得る。一部の実施形態において、細胞は、原核または真核である。細胞は、真核であり得る（例えば、原生動物細胞、真菌細胞、植物細胞または動物細胞）。一部の実施形態において、細胞は、哺乳動物細胞、例えばヒト細胞、ウシ細胞、ブタ細胞、ウマ細胞、イヌ細胞およびネコ細胞、マウス細胞、またはラット細胞である。一部の実施形態において、細胞は、ヒト細胞である。細胞は、器官または生物の一部を構成し得る。ある実施形態において、細胞は、器官の一部も生物の一部も構成しない。
キナーゼ阻害剤は、可逆的キナーゼ阻害剤であり得る。可逆的キナーゼ阻害剤は、本明細書に開示されるキナーゼ阻害剤、（例えば、本明細書に提供される式の化合物およびその実施形態）は、タンパク質キナーゼがインタクト（すなわち、変性していない）であり、または変性される（例えば、部分的に変性または完全に変性される）場合、タンパク質キナーゼから計測可能に解離し得る。「変性」キナーゼは、キナーゼ活性を保持するために十分な３次構造も２次構造も有さないキナーゼである。「インタクト」キナーゼは、キナーゼ活性を保持するために十分な３次または２次構造を有するキナーゼである。したがって、一部の実施形態において、タンパク質キナーゼを阻害する方法は、タンパク質キナーゼを可逆的キナーゼ阻害剤と接触させ、可逆的キナーゼ阻害剤を活性部位システイン残基に可逆的に結合させることを可能とし、それによりタンパク質キナーゼを阻害することを含む。
一部の実施形態において、可逆的キナーゼ阻害剤は、タンパク質キナーゼが変性される場合にのみ、タンパク質キナーゼから計測可能に解離するが、タンパク質キナーゼがインタクトである場合、タンパク質キナーゼから計測可能に解離しない（またはタンパク質キナーゼが変性される場合の解離に対して少なくとも１、１ｘ１０２、１ｘ１０３、１ｘ１０４、１ｘ１０５、１ｘ１０６、１ｘ１０７、１ｘ１０８、１ｘ１０９、１ｘ１０１０倍緩慢に解離する）。タンパク質キナーゼが変性される場合にのみタンパク質キナーゼから計測可能に解離する（またはタンパク質キナーゼが変性される場合の解離に対して少なくとも１、１ｘ１０２、１ｘ１０３、１ｘ１０４、１ｘ１０５、１ｘ１０６、１ｘ１０７、１ｘ１０８、１ｘ１０９、１ｘ１０１０倍緩慢に解離する）が、キナーゼがインタクトである場合、タンパク質キナーゼから計測可能に解離しない可逆的キナーゼ阻害剤は、本明細書において「可逆的変性キナーゼ阻害剤」と称する。キナーゼからの解離後、可逆的変性キナーゼ阻害剤は、同一または別のキナーゼに結合し得る。
ある実施形態において、タンパク質キナーゼを阻害する方法は、タンパク質キナーゼをキナーゼ阻害剤と接触させることを含み、キナーゼ阻害剤は、１００ｎＭ未満の阻害定数でタンパク質キナーゼを阻害する。タンパク質キナーゼ阻害剤が可逆的タンパク質キナーゼ阻害剤である場合、タンパク質キナーゼを阻害する方法は、タンパク質キナーゼを可逆的キナーゼ阻害剤と接触させることを含み、可逆的キナーゼ阻害剤は、１００ｎＭ未満の阻害定数でタンパク質キナーゼを阻害する。
キナーゼ（本明細書において、タンパク質キナーゼとも称する）を、本明細書に記載のキナーゼ阻害剤を使用して阻害する場合、それは、キナーゼ阻害剤と接触させた場合、キナーゼ阻害剤の不存在下のキナーゼの活性に対してキナーゼ活性（すなわち、基質分子（例えば、タンパク質基質）のリン酸化）が減少することを意味する。一部の実施形態において、キナーゼ阻害剤は、キナーゼ活性を１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２５、５０、１００、２５０、５００、１０００、５０００、１００００、１０００００、５０００００、１００００００倍以上減少させる。一部の実施形態において、キナーゼ阻害剤は、１００μＭ、１０μＭ、５μＭ、１μＭ、５００ｎＭ、２５０ｎＭ、１００ｎＭ、７５ｎＭ、５０ｎＭ、２５ｎＭ、１０ｎＭ、１ｎＭ、５００ｐＭ、２５０ｐＭ、１００ｐＭ、７５ｐＭ、５０ｐＭ、２５ｐＭ、１０ｐＭ、または１ｐＭ未満の阻害定数（Ｋｉ）でキナーゼの活性を阻害する。一部の実施形態において、キナーゼ阻害剤は、実施例セクションに記載の条件下で計測した場合、１００μＭ、１０μＭ、５μＭ、１μＭ、５００ｎＭ、２５０ｎＭ、１００ｎＭ、７５ｎＭ、５０ｎＭ、２５ｎＭ、１０ｎＭ、１ｎＭ、５００ｐＭ、２５０ｐＭ、１００ｐＭ、７５ｐＭ、５０ｐＭ、２５ｐＭ、１０ｐＭ、または１ｐＭ未満のＩＣ５０でキナーゼの活性を阻害する。
本明細書に提供される可逆的キナーゼ阻害剤が活性部位システイン残基に可逆的に結合した場合、可逆的結合は、活性部位システイン残基と可逆的キナーゼ阻害剤との間で形成される。可逆的結合は、典型的には、共有結合である。本明細書において使用される「システイン可逆的キナーゼ阻害剤」は、キナーゼ活性部位システイン残基との結合を形成する可逆的キナーゼ阻害剤を指す。一部の実施形態において、システイン可逆的キナーゼ阻害剤は、タンパク質キナーゼが変性される場合にのみタンパク質キナーゼから計測可能に解離するが、タンパク質キナーゼがインタクトである場合、タンパク質キナーゼから計測可能に解離しない（またはタンパク質キナーゼが完全または部分的に変性される場合の解離に対して少なくとも１、１ｘ１０２、１ｘ１０３、１ｘ１０４、１ｘ１０５、１ｘ１０６、１ｘ１０７、１ｘ１０８、１ｘ１０９、１ｘ１０１０倍緩慢に解離する）（本明細書において、「システイン可逆的変性キナーゼ阻害剤」と称する）。一部の実施形態において、タンパク質キナーゼは、変性溶液、例えば６Ｎのグアニジン、１％のＳＤＳ、５０％のＭｅＣＮ、または類似のタンパク質変性剤中で数秒または数分間（例えば、３０から１２０秒、例えば６０秒）装入した場合に変性または部分的に変性される（すなわち、インタクトでない）。
一部の実施形態において、システイン可逆的キナーゼ阻害剤は、システインスルフヒドリル基と、本明細書に提供される式の化合物の炭素−炭素二重結合（すなわち、オレフィン）の一部を形成する炭素原子との結合を形成する。したがって、一部の実施形態において、活性部位システインスルフヒドリル基の硫黄原子の電子は、炭素−炭素二重結合（オレフィン）の電子欠乏炭素原子を攻撃する。一部の実施形態において、得られるチオールアダクトは、約ｐＨ２から約ｐＨ７（例えば、約ｐＨ３）において安定である。一部の実施形態において、本明細書に記載の可逆的キナーゼ阻害剤は、本明細書に記載のとおりキナーゼ活性部位システイン残基に共有結合した後、６Ｎのグアニジン、１％のＳＤＳ、５０％のＭｅＣＮ、または類似のタンパク質変性剤によるキナーゼの変性／アンフォールディング後数秒または数分以内にキナーゼから解離し得る。
一部の実施形態において、本明細書に記載の可逆的キナーゼ阻害剤は、完全に可逆的である。用語「完全に可逆的」は、可逆的キナーゼ阻害剤が、キナーゼが変性されない条件下で計測可能な解離速度を示すことを意味する。一部の実施形態において、本明細書に提供されるキナーゼ阻害剤は、完全には可逆的でない（すなわち、キナーゼがインタクトである条件下で計測可能な解離速度を示さない）。解離は、任意の適切な手段、例として透析および質量分析を使用して計測することができる。解離を計測する具体的な方法は、以下の実施例セクションに記載する。
一部の実施形態において、可逆的変性キナーゼ阻害剤は、可逆的変性キナーゼ阻害剤が阻害（または特異的に阻害する）タンパク質キナーゼ以外の細胞構成成分に可逆的に結合する。この細胞構成成分は、ＧＳＨ、標的化キナーゼではないタンパク質またはタンパク質断片（例えば、活性部位システインも含まないか、またはＡＴＰ結合部位に十分に近接している活性部位システインを含まないキナーゼ）、標的化キナーゼのタンパク質断片（例えば、可逆的変性キナーゼ阻害剤がキナーゼから解離するように、キナーゼと可逆的キナーゼ変性キナーゼ阻害剤の結合点の数が減少されるように消化されたキナーゼ）であり得る。したがって、一部の実施形態において、可逆的変性キナーゼ阻害剤は、キナーゼが部分的にまたは完全に消化されるキナーゼから計測可能に解離する。可逆的変性キナーゼ阻害剤が阻害するインタクトな全長タンパク質キナーゼ以外の細胞構成成分から、可逆的変性キナーゼ阻害剤が計測可能に解離する能力は、免疫原性毒性の減少を含む、毒性の減少を提供し得る。ある実施形態において、可逆的変性キナーゼ阻害剤の−Ｌ１−Ｚ−Ｒ１基は、キナーゼＡＴＰ結合部位部分であり、電子欠乏オレフィン炭素は、キナーゼ活性部位システインのスルフヒドリルに結合する。したがって、一部の実施形態において本明細書に提供されるキナーゼ阻害剤は、タンパク質キナーゼの少なくとも２つの箇所：ＡＴＰ結合部位部分内の少なくとも１つの残基およびキナーゼ活性部位システインのスルフヒドリルに結合する。
一部の実施形態において、生理学的濃度のグルタチオン（例えば、５または１０ｍＭのＧＳＨ）は、（例えば、本明細書に提供される可逆的キナーゼ阻害剤のタンパク質キナーゼを阻害する能力に対する計測可能な効果をほとんど有さないかまたは有さない（例えば、可逆的（ｅｖｅｒｓｉｂｌｅ）変性キナーゼ阻害剤は、ＧＳＨに可逆的にのみ結合し、それにより、標的キナーゼへの結合の増加を可能とする）。一部の実施形態において、可逆的キナーゼ阻害剤のＩＣ５０またはＫｉは生理学的濃度のグルタチオン（例えば、５または１０ｍＭのＧＳＨ）の存在下で２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．１％、０．０１％または０．００１％以下で増加する。他の実施形態において、可逆的キナーゼ阻害剤のＩＣ５０またはＫｉは、可逆的キナーゼ阻害剤のＩＣ５０またはＫｉは生理学的濃度のグルタチオン（例えば、５または１０ｍＭのＧＳＨ）の存在により計測可能に増加しない。一部の実施形態において、生理学的濃度のグルタチオン（例えば、５または１０ｍＭのＧＳＨ）は、本明細書に提供される可逆的キナーゼ阻害剤のタンパク質キナーゼを阻害する能力に対する計測可能な効果をほとんど有さないかまたは有さず、可逆的キナーゼ阻害剤は、低濃度（例えば、１００ｎＭ、７５ｎＭ、５０ｎＭ、２５ｎＭ、１０ｎＭ、５ｎＭ、３ｎＭ、１ｎＭ、５００ｐＭ、２５０ｐＭ、１００ｐＭ、７５ｐＭ、５０ｐＭ、２５ｐＭ、１０ｐＭ、または１ｐＭ未満）において存在する。一部の実施形態において、生理学的濃度のグルタチオン（例えば、５または１０ｍＭのＧＳＨ）は、本明細書に提供される可逆的キナーゼ阻害剤のタンパク質キナーゼを阻害する能力に対する計測可能な効果をほとんど有さないかまたは有さず、可逆的キナーゼ阻害剤が１０ｎＭ、５ｎＭ、４ｎＭ、３ｎＭ、２ｎＭまたは１ｎＭ未満の濃度において存在する。ある実施形態において、生理学的濃度のグルタチオン（例えば、５または１０ｍＭのＧＳＨ）は、本明細書に提供される可逆的キナーゼ阻害剤のタンパク質を阻害する能力に対する計測可能な効果をほとんど有さないかまたは有さない。
一部の実施形態において、生理学的濃度のアデノシン三リン酸（例えば、１ｍＭのＡＴＰ）は、本明細書に提供される可逆的キナーゼ阻害剤のタンパク質キナーゼを阻害する能力に対する計測可能な効果をほとんど有さないかまたは有さない。一部の実施形態において、可逆的キナーゼ阻害剤のＩＣ５０またはＫｉは、生理学的濃度のアデノシン三リン酸（例えば、１ｍＭのＡＴＰ）の存在下で１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．１％、０．０１％または０．００１％以下増加する。他の実施形態において、可逆的キナーゼ阻害剤のＩＣ５０またはＫｉは、生理学的濃度のアデノシン三リン酸（例えば、１ｍＭのＡＴＰ）の存在により計測可能に増加しない。
ある実施形態において、本明細書に提供される可逆的キナーゼ阻害剤は、ＧＳＨと可逆的に反応する。ある実施形態において、本明細書に提供される可逆的キナーゼ阻害剤は、ＧＳＨと急速に可逆的に反応する。したがって、ある実施形態において、本明細書に提供される可逆的キナーゼ阻害剤は、ＧＳＨと（例えば、急速に可逆的に）可逆的に反応する一方、活性部位システイン残基にも可逆的に結合する（例えば、１０ｎＭ、５ｎＭ、４ｎＭ ３ｎＭ、２ｎＭまたは１ｎＭ未満の濃度において）。ＧＳＨは、生理学的濃度（例えば、５〜１０ｍＭ）であり得る。いかなる特定の機序理論によっても拘束されるものではないが、本明細書に提供される可逆的キナーゼ阻害剤の、細胞グルタチオンと急速に可逆的に反応する能力は、ほとんどの非標的化細胞タンパク質を可逆的キナーゼ阻害剤の求電子性質から保護することが考えられる。
タンパク質キナーゼは、任意の適切なキナーゼであり得る。一部の実施形態において、タンパク質キナーゼは、活性部位中のシステイン残基を含む。タンパク質キナーゼ活性部位は、キナーゼ基質がリン酸化されるタンパク質キナーゼの一部である。キナーゼ活性部位は、典型的には、基質に結合するアミノ酸残基（本明細書において、キナーゼ活性部位結合残基とも称する）および触媒リン酸化反応に関与するアミノ酸残基（本明細書において、キナーゼ活性部位触媒残基とも称する）を含有するポケットまたは割れ目である。本明細書に提供される可逆的キナーゼ阻害剤は、キナーゼ活性部位に適合し、基質をリン酸化するキナーゼの能力を破壊することによりキナーゼ触媒作用を阻害し得る。多くのタンパク質キナーゼの活性部位の構造は、構造決定（例えば、Ｘ線結晶または３次元ＮＭＲ技術）を介して当分野において公知である。３次元構造が決定されていない場合、タンパク質キナーゼの活性部位は、当分野において一般に公知のコンピュータソフトウエアモデリングプログラムを使用して１次アミノ酸配列により決定することができる。
本明細書に提供されるキナーゼ阻害剤を使用して阻害されるタンパク質キナーゼには、限定されるものではないが、当分野において周知のセリン／トレオニン特異的タンパク質キナーゼ、チロシン特異的タンパク質キナーゼ、受容体チロシンキナーゼ、受容体会合チロシンキナーゼ、ヒスチジン特異的タンパク質キナーゼ、およびアスパラギン酸／グルタミン酸特異的タンパク質キナーゼが含まれる。一部の実施形態において、キナーゼは、チロシンタンパク質キナーゼまたはセリン／トレオニンタンパク質キナーゼである。キナーゼの例には、ＳＲＣ、ＹＥＳ、ＦＧＲ、ＣＨＫ２、ＦＧＦＲ１〜４、ＢＴＫ、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ４、ＨＥＲ３、ＪＡＫ３、ＰＬＫ１−３、ＭＰＳ１、ＲＯＮ、ＭＥＫ１／２、ＥＲＫ１／２、ＶＥＧＦＲ、ＫＩＴ、ＫＤＲ、ＰＤＧＦＲ、ＦＬＴ３、ＣＤＫ８、ＭＥＫ７、ＲＯＲ１、ＲＳＫ１〜４、ＭＳＫ１／２、ＭＥＫＫ１、ＮＥＫ２、ＭＥＫ５、ＭＮＫ１／２、ＭＥＫ４、ＴＧＦｂＲ２、ＺＡＰ７０、ＷＮＫ１〜４、ＢＭＸ、ＴＥＣ、ＴＸＫ、ＩＴＫ、ＢＬＫ、ＭＫ２／３、ＬＩＭＫ１、ＴＮＫ１、ＣＤＫ１１、ｐ７０Ｓ６Ｋｂ、ＥｐｈＢ３、ＺＡＫ，およびＮＯＫが含まれる。別の態様において、可逆的キナーゼ阻害剤を作製する方法が提供される。本方法は、非可逆的または不可逆的キナーゼ阻害剤を、式：
Figure 0006068451
 （Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、上記定義のとおりである）を有する置換基を含むように改変する工程を含む。記号
Figure 0006068451
 は、化合物の残部への置換基の付着点を表す。
さらに別の態様において、可逆的共有結合キナーゼ阻害剤を作製する方法が提供される。本方法は、キナーゼのＡＴＰ結合ドメインに結合する化合物を、−Ｚ−Ｌ１−Ｃ（ＣＮ）＝ＣＨＣ（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）中の二重結合が前記キナーゼのシステイン残基との可逆的結合を形成するように、好ましくは、可逆的共有結合が、キナーゼの活性／触媒部位のシステイン残基と形成されるように式−Ｚ−Ｌ１Ｃ（ＣＮ）＝ＣＨＣ（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）の基により置換されている化合物に変換する工程を含む。
一部の実施形態において、こうして形成されたキナーゼ阻害剤は、タンパク質キナーゼが変性されないか、部分的に変性されるかまたは完全に変性される場合、タンパク質キナーゼから計測可能に解離し得る。一部の実施形態において、可逆的キナーゼ阻害剤は、タンパク質キナーゼが完全に変性されているかまたは部分的に変性される場合にのみ、タンパク質キナーゼから計測可能に解離するが、タンパク質キナーゼがインタクトである場合、タンパク質キナーゼから計測可能に解離せず、またはタンパク質キナーゼがインタクトである場合、タンパク質キナーゼが完全または部分的に変性される場合の解離に対して少なくとも１０、１ｘ１０２、１ｘ１０３、１ｘ１０４、１ｘ１０５、１ｘ１０６、１ｘ１０７、１ｘ１０８、１ｘ１０９、１ｘ１０１０倍緩慢に解離する。一部の実施形態において、タンパク質キナーゼは、変性溶液、例えば６Ｎのグアニジン、１％のＳＤＳ、５０％のＭｅＣＮ、または類似のタンパク質変性剤中で数秒または数分間（例えば、３０から１２０秒、例えば６０秒）装入した場合に変性または完全に変性される（すなわち、インタクトでない）。一部の実施形態において、本明細書に記載の可逆的キナーゼ阻害剤は、キナーゼ活性部位システイン残基への結合後、６Ｎのグアニジン、１％ＳＤＳ、５０％のＭｅＣＮ、または類似のタンパク質変性剤によるキナーゼの変性／アンフォールディング後数秒または数分以内にキナーゼから解離し得る。他の実施形態において、本明細書に記載の可逆的キナーゼ阻害剤は、キナーゼ活性部位システイン残基への共有結合後、キナーゼがプロテアーゼ（例えば、トリプシン）に供された後数秒または数分以内にキナーゼから解離し得る。一部の実施形態において、可逆的キナーゼ阻害剤は、スローオフレートを有する（すなわち、可逆的スローオフレート阻害剤である）。したがって、非共有結合可逆的阻害剤は、可逆的スローオフレートまたは可逆的共有結合阻害剤と異なり、前者が非共有結合相互作用のみを介してキナーゼと相互作用し、キナーゼを阻害し、可逆的スローオフレート阻害剤が非共有結合およびシステイン媒介相互作用を介してキナーゼと相互作用し、キナーゼを阻害する点で異なる。そのような相互作用の組合せの結果は、一部の例において永久的な不可逆的タンパク質アダクトを形成することなく不可逆的共有結合阻害剤と同等のスローオフレートおよび長期作用持続時間を有する阻害剤を提供する。
したがって、別の態様において、本明細書において、キナーゼのＡＴＰ結合ドメインに結合する化合物を、式−Ｚ−Ｌ１Ｃ（ＣＮ）＝ＣＨＣ（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）の基により置換されている化合物に変換することを含む方法が提供され、Ｚは、結合または非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；好ましくは、結合またはメチレンであり；Ｌ１は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｌ２Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｎ（Ｌ２Ｒ５）ＳＯ２−、
Figure 0006068451
 であり；Ｌ２は、結合または置換もしくは非置換飽和アルキレンであり、Ｒ５は、水素であり、
Figure 0006068451
 中の環Ａは、ヘテロシクロアミノであり：−ＣＯ−および−ＳＯ２−基は、−Ｃ（ＣＮ）＝ＣＨＣ（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）に付着しており；ヘテロシクロアミノは、水素、非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、ハロ、非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）非置換飽和アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）非置換飽和アルキル、カルボキシ、または−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ６）非置換飽和アルキルから独立して選択される１、２、または３つの置換基により置換されており；好ましくは、Ｌ１は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｈ）ＳＯ２−、ピペリジン−１−イルカルボニル、またはピロリジニルカルボニルであり；Ｒ２およびＲ３は、独立して置換もしくは非置換飽和（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり、またはＲ２およびＲ３は、場合により一緒に結合して置換もしくは非置換飽和（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、またはＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯもしくはＳＯ２から独立して選択される１もしくは２つのヘテロ原子を含有する置換もしくは非置換４から８員飽和ヘテロシクロアルキルを形成しており；Ｒ４は、水素、−ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−ＯＲ４Ａ、−ＳＲ４Ａ、置換もしくは非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯもしくはＳＯ２から独立して選択される１もしくは２つのヘテロ原子を含有する置換もしくは非置換飽和４から８員ヘテロシクロアルキルであり、Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、独立して水素、置換もしくは非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、またはＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯもしくはＳＯ２から独立して選択される１もしくは２つのヘテロ原子を含有する置換もしくは非置換４から８員ヘテロシクロアルキルであり；但し、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４中のアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換、非置換アリールによっても、置換、非置換ヘテロアリールによっても、置換、非置換シクロアルキルによっても、置換、非置換ヘテロシクロアルキルによっても置換されておらず；但し、−Ｚ−Ｌ１−Ｃ（ＣＮ）＝ＣＨＣ（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）中の二重結合は前記キナーゼのシステイン残基との可逆的共有結合を形成し；さらに但し、化合物は、（ｉ）式
Figure 0006068451
 の置換、非置換ヘテロアリール環（式中、点線は、任意選択の結合であり；Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３は、ＮまたはＣであり、但し、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３の１または２つは、Ｎである）；も、（ｉｉ）式
Figure 0006068451
 の置換、非置換ヘテロアリール環（式中、Ｚ４、およびＺ５は、独立してＮまたはＣであり、但し、Ｚ４、およびＺ５の少なくとも一方は、Ｎであり、さらに但し、Ｚ４、およびＺ５の両方は、Ｎでない）も含有しない。
一実施形態において、−Ｚ−Ｌ１−Ｃ（ＣＮ）＝ＣＨＲｃ中の二重結合との可逆的共有結合を形成するシステイン残基は、ＣＹＳ１、ＣＹＳ２、ＣＹＳ３、ＣＹＳ５、ＣＹＳ６、ＣＹＳ７、ＣＹＳ８、ＣＹＳ９、ＣＹＳ１０、ＣＹＳ１１、ＣＹＳ１２、ＣＹＳ１３、ＣＹＳ１４、ＣＹＳ１５、ＣＹＳ１６、ＣＹＳ１７、ＣＹＳ１８、ＣＹＳ１９、ＣＹＳ１０、ＣＹＳ２１、ＣＹＳ２２、またはＣＹＳ２３の群から選択される。
一部の実施形態において、可逆的共有結合阻害剤は、（ｉ）最初にキナーゼのＡＴＰ結合ドメインに結合する化合物を、−Ｚ−Ｌ１−ＣＨ２ＣＮ（式中、ＺおよびＬ１は、上記定義のとおりである）により置換されている化合物に変換し；（ｉｉ）工程（ｉ）から得られた化合物を式Ｒ４Ｒ３Ｒ２ＣＨＯの基と反応させて−Ｚ−Ｌ１−Ｃ（ＣＮ）＝ＣＨＣＲ２Ｒ３Ｒ４により置換されている化合物を得；（ｉｉｉ）場合により工程（ｉ）または（ｉｉ）からの化合物を酸付加塩に変換すること；（ｉｖ）場合により工程（ｉ）、（ｉｉ）、または（ｉｉｉ）からの化合物を遊離塩基に変換することにより調製される。
上記方法において、一実施形態において、Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、独立して水素、非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または−ＯＲ’もしくは−ＮＲ’Ｒ’’（式中、Ｒ’およびＲ’’は、独立して水素または非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）から独立して選択される１から３つの置換基により置換されている飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
上記方法において、別の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、独立して非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒ４は、水素、非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＲ’もしくは−ＮＲ’Ｒ’’（式中、Ｒ’およびＲ’’は、独立して水素または非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）から独立して選択される１から３つの置換基により置換されている飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−ＯＲ４Ａ［式中、Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、独立して水素、非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または−ＯＲ’もしくは−ＮＲ’Ｒ’’（式中、Ｒ’およびＲ’’は、独立して水素または非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）から独立して選択される１から３つの置換基により置換されている飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである］、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯもしくはＳＯ２から選択される１から２つのヘテロ原子を含有する非置換飽和４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯもしくはＳＯ２から選択される１から２つのヘテロ原子を含有し、１もしくは２つの非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、非置換飽和−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、もしくはフルオロにより置換されている飽和４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯもしくはＳＯ２から選択される１から２つのヘテロ原子を含有する１つの飽和４〜７員ヘテロシクロアルキルにより置換されている飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯもしくはＳＯ２から選択される１から２つのヘテロ原子を含有する１つの飽和４〜７員ヘテロシクロアルキルにより置換されており、１もしくは２つの非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、非置換飽和−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、もしくはフルオロにより置換されている飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
上記方法において、さらに別の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、独立して非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒ４は、水素または非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
上記方法において、さらに別の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、独立して非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒ４は、−ＯＲ’または−ＮＲ’Ｒ’’（式中、Ｒ’およびＲ’’は、独立して水素または非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）から独立して選択される１から３つの置換基により置換されている飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
上記方法において、さらに別の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、独立して非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒ４は、−ＮＲ４ＡＲ４Ｂまたは−ＯＲ４Ａであり、Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、独立して水素、非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または−ＯＲ’もしくは−ＮＲ’Ｒ’’（式中、Ｒ’およびＲ’’は、独立して水素または非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）から独立して選択される１から３つの置換基により置換されている飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
上記方法において、さらに別の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、独立して非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒ４は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯもしくはＳＯ２から選択される１から２つのヘテロ原子を含有する非置換飽和４〜７員ヘテロシクロアルキルまたはＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯもしくはＳＯ２から選択される１から２つのヘテロ原子を含有し、１もしくは２つの非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、非置換飽和−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、もしくはフルオロにより置換されている飽和４〜７員ヘテロシクロアルキルである。
上記方法において、さらに別の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、一緒に結合して非置換飽和（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルまたは非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、非置換飽和−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、もしくはハロから独立して選択される１もしくは２つの置換基により置換されている飽和（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルを形成している。
上記方法において、さらに別の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、一緒に結合して非置換飽和（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルを形成している。
上記方法において、さらに別の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、一緒に結合してＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯもしくはＳＯ２から選択される１から２つのヘテロ原子を含有する非置換飽和４から６員ヘテロシクロアルキルまたはＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯもしくはＳＯ２から選択される１から２つのヘテロ原子を含有し、非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、非置換飽和Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、もしくはハロから独立して選択される１から３つの置換基により置換されている飽和４から６員ヘテロシクロアルキルを形成している。本実施形態の範囲内で、一実施形態において、Ｒ４は、水素または非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
上記方法において、さらに別の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、メチルまたはエチルであり、Ｒ４は、水素、メチル、エチル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メトキシメチル、２−メトキシエチル、エトキシメチル、２−エトキシエチル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、またはアゼチジニルであり、上記環のそれぞれはメチル、エチル、プロピル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、クロロ、またはフルオロから独立して選択される１または２つの置換基により場合により置換されている。
上記方法において、さらに別の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、一緒に結合してシクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、アゼチジニル、またはオキセタニルを形成しており、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはアゼチジニルは、メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、クロロもしくはフルオロから独立して選択される１または２つの置換基により場合により置換されており、Ｒ４は、水素またはメチルまたはエチルである。
Ｖ．疾患を治療する方法
別の態様において、キナーゼ活性に関連する疾患の治療が必要とされる対象におけるキナーゼ活性に関連する疾患を治療する方法である。本方法は、対象に有効量（例えば、治療有効量）の本明細書に提供される式の構造を有する化合物（または上記のその実施形態のいずれか）を投与することを含む。化合物は、式Ｉの構造を有し得る。
一部の実施形態において、キナーゼ活性に関連する疾患は、慢性疾患である。疾患は、癌、てんかん、ＨＩＶ感染、自己免疫疾患（例えば、関節炎）、虚血性疾患（例えば、心臓発作または脳卒中）、脳卒中、神経変性疾患、代謝性または炎症性疾患であり得る。ある実施形態において、疾患は、癌、例として、例えば、白血病、癌腫、肉腫、例えば、脳、胸部、子宮頸部、結腸、膵臓、頭頸部、肝臓、腎臓、肺、非小細胞肺、前立腺、黒色腫、中皮腫、卵巣、肉腫、胃、子宮、および髄芽腫の癌である。追加の例には、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、卵巣癌、横紋筋肉腫、原発性血小板血症、原発性マクログロブリン血症、原発性脳腫瘍、悪性膵臓インスリノーマ、悪性カルチノイド、膀胱癌、前癌性皮膚病変、精巣癌、リンパ腫、甲状腺癌、神経芽細胞腫、食道癌、泌尿生殖器癌、悪性高カルシウム血症、子宮内膜癌、副腎皮質癌、内分泌性膵臓および外分泌性膵臓の新生物が含まれる。一部の実施形態において、疾患は、肝臓癌、結腸癌、乳癌、黒色腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、または非小細胞肺癌である。一部の実施形態において、疾患は、転移した癌である。一部の実施形態において、疾患は、急性リンパ芽球性白血病である。他の実施形態において、疾患は、急性骨髄性白血病である。一部の実施形態において、疾患は、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、強皮症、または多発性筋炎である。一部の実施形態において、疾患は、糖尿病、肥満、または脂質障害である。他の実施形態において、疾患は、線維症である。他の実施形態において、疾患は、アテローム性動脈硬化症である。一部の実施形態において、疾患は、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）である。ある実施形態において、疾患は、感染性因子により引き起こされ、例えば、細菌、寄生生物、またはウイルスにより引き起こされ得る。一部の実施形態において、疾患は、心筋梗塞、脳卒中、または喘息などのように急性である。一部の実施形態において、疾患は、パーキンソン病または筋萎縮性側索硬化症である。
ＶＩ．アッセイ
当分野において公知である技術および本明細書に提供される指針を使用して、候補キナーゼ阻害剤は、任意の公知のタンパク質キナーゼを阻害する阻害剤の能力について容易にアッセイすることができる。例えば、本明細書に提供される式の構造またはその実施形態を有する候補キナーゼ阻害剤は、キナーゼ活性部位結合残基および／またはキナーゼ活性部位触媒残基の間の潜在的な結合接触を評価するために、コンピュータモデリング技術を使用して最初にアッセイすることができる。このようなコンピュータモデリング技術は、インシリコ技術と称することもできる。上記考察のとおり、キナーゼ活性部位結合残基および／またはキナーゼ活性部位触媒残基は、１次アミノ酸構造が公知である任意のキナーゼについて、公知であるか、または容易に決定される。特に、コンピュータモデリング技術は、チオール付加物を形成するために、電子欠乏オレフィン炭素を用いて、キナーゼ活性部位システイン残基と反応する候補キナーゼ阻害剤の能力を評価するために用いることができる。例えば、キナーゼ阻害剤電子欠乏オレフィン炭素が、キナーゼ活性部位システインスルフヒドリルの１０Å以内にある場合、キナーゼ阻害剤の効力および／または選択性を改善することができる（例えば、１０００〜１００００倍）。
同様に、コンピュータモデリング技術は、ステアリン酸の衝突を作出することなく、候補キナーゼ阻害剤がキナーゼ活性部位に適合する能力を評価するために使用することができる。上記のとおり、一部の実施形態において、−Ｒ１または−Ｌ−Ｒ１は、キナーゼＡＴＰ結合部位内に適合し、および／またはキナーゼＡＴＰ結合部位内のアミノ酸残基と接触する。したがって、コンピュータモデリング技術は、−Ｒ１または−Ｌ−Ｒ１がキナーゼＡＴＰ結合部位内に適合し、および／またはキナーゼＡＴＰ結合部位内でアミノ酸残基と接触する能力を評価するために使用することができる。上記のコンピュータモデリングアッセイは、本明細書に提供される式の構造またはその実施形態の範囲内で様々な一般的な化学的足場を有する候補キナーゼ阻害剤のキナーゼ阻害能力を評価するために使用することもできる。このように、新たなクラスの化学的足場を、インビトロ活性アッセイの実施前にコンピュータモデリングを使用して評価することができる。
インビトロアッセイも、本明細書に提供される式の構造またはその実施形態を有する候補キナーゼ阻害剤のキナーゼ阻害特性を評価するために使用することができる。インビトロキナーゼアッセイは当分野において周知である。多数のキナーゼパネルについての結合アッセイを使用する、多数のキナーゼ阻害剤候補を迅速に評価するためのハイスループット技術が公知および有用である。例えば、Ｋａｒａｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２００８ Ｊａｎ；２６（１）：１２７−３２参照。
キナーゼ触媒活性を減少させる化合物は、組換えまたは天然のいずれかである、生物学的に活性なタンパク質キナーゼを使用して同定および試験することもできる。タンパク質キナーゼは、ネイティブ細胞中に見い出し、インビトロで単離し、または細胞中で同時発現もしくは発現させることができる。あるタンパク質キナーゼは、特定の基質を特異的にリン酸化する。規定の基質が公知である場合、候補キナーゼ阻害剤が規定の基質のリン酸化を低減させる能力をアッセイすることができる。一般的または非特異的なキナーゼ基質を用いることもできる。
本明細書に提供されるキナーゼ阻害剤は、活性部位システインを含有しないキナーゼの突然変異体を阻害する阻害剤の能力についてインビトロで試験することもできる。活性部位システインを含有しないキナーゼの突然変異体の触媒活性を減少させる能力を有さずに（または計測可能に減少させる能力を有さずに）、活性部位システインを有するキナーゼの触媒活性を減少させるキナーゼ阻害剤の能力は、活性部位（ａｃｔｉｖｅ ｃｉｔｅ）システインに結合することによりキナーゼを阻害するキナーゼ阻害剤を示す。例えば、ＲＳＫ２のＣ４３６Ｖ突然変異体は、野生型ＲＳＫ２に対して強力な阻害活性を示すあるキナーゼ阻害剤（ＩＣ５０＞１０μＭ）に対して抵抗性であり得る。この結果は、ＲＳＫ２阻害がＣｙｓ４３６と阻害剤との共有結合の形成を必要とするという結論を支持する。
本明細書に提供されるキナーゼ阻害剤は、タンパク質キナーゼから（例えば、部分的にまたは完全に変性）またはチオール化合物（例えば、２−メルカプトエタノール（ＢＭＥ））からのキナーゼ阻害剤の会合および解離を計測することにより、タンパク質キナーゼの活性部位システインに可逆的に結合するキナーゼ阻害剤の能力についてインビトロで試験することができる。本明細書に提供されるキナーゼ阻害剤の反応中心炭素がキナーゼ活性部位システインのスルフヒドリルに可逆的に結合する能力は、任意の適切な手段、例として透析、質量分析、ＮＭＲ、およびＵＶ検出を使用して計測することができる（より詳細には実施例セクション参照）。例えば、キナーゼ阻害剤は、チオール化合物、例えばＢＭＥの結合を検出することによりアッセイすることができる。結合は、典型的にはチオール化合物への結合時によりＵＶ活性でなくなる化合物のＵＶ検出を使用して、またはプロトンＮＭＲを使用して結合を検出することにより評価することができる。典型的には、アッセイは、チオール化合物を力価測定すること、および終点の結合検出パラメータ（例えば、ＵＶ活性またはプロトンＮＭＲ）の変化を調べることにより実施する。可逆性は、希釈により評価する。具体例は、実施例セクションにおいて以下に提供する。
本明細書に提供されるキナーゼ阻害剤は、ｐＨ７．５におけるそれらの安定性についてインビトロで試験することもできる。任意の適切な方法を、ｐＨ７．５において本明細書に記載の阻害剤の安定性を測定するために使用することができる。適切な方法には、例えば、ＬＣ−ＭＳ（例えば、ＨＰＬＣ−ＭＳ）、およびキナーゼ阻害剤が発色団を含む場合、ＵＶ吸収の変化の計測が含まれる。ＵＶ吸収は、ハイスループット技術（例えば、多数のキナーゼ阻害剤を同時にスキャンするためのマルチウェルプレート化）を使用して計測することができる。安定性は、ｐＨ７．５、３７℃のリン酸緩衝化生理食塩水を使用して評価することができる。６時間、１２時間、２４時間、または４８時間を超える半減期を有する化合物を選択することができる。
細胞アッセイも、本明細書に提供される式の構造またはその実施形態を有する候補キナーゼ阻害剤のキナーゼ阻害特性を評価するために使用することができる。細胞アッセイには、任意の適切な供給源からの細胞、例として植物細胞および動物細胞（例えば、哺乳動物細胞）が含まれる。細胞アッセイは、ヒト細胞中で実施することもできる。キナーゼ阻害の細胞アッセイは当分野において周知であり、キナーゼ阻害剤を細胞に送達し（例えば、エレクトロポレーション、受動拡散、マイクロインジェクションなどにより）、キナーゼ活性の終点、例えば、細胞基質のリン酸化の量、細胞タンパク質の発現の量、または計測される特定のキナーゼの触媒活性により影響を受けることが公知の細胞表現型の何らかの他の変化を計測する方法が含まれる。例えば、特定の細胞基質のリン酸化は、特異的な検出抗体またはリン酸化された細胞基質、続いて、ウェスタンブロッティング技術および任意の適切な手段（例えば、蛍光標識抗体の蛍光検出）を使用する可視化を使用して評価することができる。
阻害剤の不存在下の活性に対する、本明細書に開示されるキナーゼ阻害剤の存在下でのタンパク質キナーゼ触媒活性の低減を計測することは、当分野において公知の種々の方法、例えば以下の実施例セクションに記載のアッセイを使用して実施することができる。キナーゼ活性の活性をアッセイする他の方法は当分野において公知である。適切なアッセイ方法の選択は、十分に当業者の能力の範囲内にある。
インビトロでおよび／または細胞中でキナーゼ触媒活性を低減させ得ることが可能であるキナーゼ阻害剤が同定されると、これらの化合物は、これらが動物モデル（例えば、動物全体または動物の器官）においてキナーゼ活性を選択的に阻害する能力についてさらに試験することができる。したがって、キナーゼ阻害剤は、特定のキナーゼ活性に関連する表現型の検出可能な変化を引き起こす阻害剤の能力について、細胞モデルまたは動物モデルにおいてさらに試験することができる。細胞培養に加えて、動物モデルは、例えば、動物モデルにおける癌を治療する阻害剤の能力について、キナーゼの阻害剤を試験するために使用することができる。
ＶＩＩ．医薬製剤
別の態様において、本発明は、本発明のキナーゼ阻害剤化合物または薬学的に許容可能な賦形剤（例えば、担体）との組合せにおけるキナーゼ阻害剤化合物を含む、医薬組成物を提供する。
医薬組成物は、本明細書に開示される阻害剤の光学異性体、ジアステレオマー、または薬学的に許容可能な塩を含む。例えば、一部の実施形態において、医薬組成物は、本発明の化合物および薬学的に許容可能な塩としてのクエン酸塩を含む。医薬組成物に含まれるキナーゼ阻害剤は、上記のとおり担体部分に共有結合していてよい。あるいは、医薬組成物に含まれるキナーゼ阻害剤は、担体部分に共有結合していなくてよい。
本明細書において使用される「薬学的に好適な担体」は、抽出物と有害に反応しない腸内または非経口的な適用に好適な医薬賦形剤、例えば、薬学的に、生理学的に、許容可能な有機、または無機の担体物質を指す。好適な薬学的に許容可能な担体には、水、塩溶液（例えば、リンガー液）、アルコール、油、ゼラチンおよび炭水化物、例えば、ラクトース、アミロース、またはデンプン、脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、およびポリビニルピロリドンが含まれる。このような調製物は滅菌することができ、所望により、本発明の化合物と有害に反応しない補助剤、例えば滑剤、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与えるための塩、緩衝剤、着色料、および／または芳香物質と混合することができる。
本発明の化合物は、患者に単独で投与することができ、または同時投与することができる。同時投与は、個々にまたは組み合わせて（２つ以上の化合物）の化合物の同時または連続的な投与を含むことを意味する。したがって、調製物は、所望される場合、他の活性物質と組み合わせることもできる（例えば、代謝性分解を低減させるため）。
Ａ．製剤
本発明のキナーゼ阻害剤は、広範な経口、非経口、および局所的剤形で調製および投与することができる。したがって、本発明の化合物は、注射（例えば、静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内、または腹腔内）により投与することができる。また、本明細書に記載の化合物は、吸入により、例えば、鼻内投与することができる。さらに、本発明の化合物は、経皮投与することができる。複数の投与経路（例えば、筋肉内、経口、経皮）を使用して本発明の化合物を投与することができることも想定される。したがって、本発明はまた、薬学的に許容可能な担体または賦形剤、および１つ以上の本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
本発明の化合物から医薬組成物を調製するため、薬学的に許容可能な担体は固体または液体のいずれかであり得る。固体型調製物には、散剤、錠剤、丸薬、カプセル、カシェ剤、坐剤、および分散性顆粒剤が挙げられる。固体担体は、希釈剤、芳香剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、またはカプセル化材料としても作用し得る１つ以上の物質であり得る。
散剤中では、担体は微粉化固体であり、それは微粉化活性構成成分と混合されている。錠剤中では、活性構成成分は、好適な割合で必要な結合特性を有する担体と混合され、所望の形状およびサイズで詰め込まれている。
散剤および錠剤は、好ましくは、５％〜７０％の活性化合物を含有する。好適な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバターなどである。用語「調製物」は、カプセルを提供する担体としてのカプセル化材料を有する活性化合物の製剤を含むものとし、そのカプセル中では、他の担体を有するかまたは有さない活性構成成分が担体により包囲されており、そうしてそれと会合している。同様に、カシェ剤およびトローチ剤が含まれる。錠剤、散剤、カプセル、丸薬、カシェ剤、およびトローチ剤は、経口投与に好適な固体剤形として使用することができる。
坐剤を調製するため、低融点ワックス、例えば脂肪酸グリセリドまたはココアバターの混合物などを最初に溶融させ、その中に活性構成成分を撹拌により均質に分散させる。次いで、溶融均質混合物を簡便なサイズの型に注ぎ、冷却し、それにより凝固させる。
液体型調製物には、液剤、懸濁液、およびエマルション、例えば、水または水／プロピレングリコール溶液が挙げられる。非経口注射のため、液体調製物は、ポリエチレングリコール水溶液中の溶液中で製剤化することができる。
非経口適用が必要とされるかまたは所望される場合、本発明の化合物のための特に好適な混合物は、注射用の滅菌溶液、好ましくは、油性または水性溶液、ならびに懸濁液、エマルション、または移植物、例として坐剤である。特に、非経口投与のための担体には、デキストロース、生理食塩水、純水、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ラッカセイ油、ゴマ油、ポリオキシエチレン−ブロックポリマーなどの水溶液が含まれる。アンプルは、簡便な単位剤形である。本発明の化合物はまた、リポソーム中に取り込むことができ、または経皮ポンプまたはパッチを経由して投与することができる。本発明における使用に好適な医薬混合物には、例えば、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１７ｔｈ Ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ）および国際公開第９６／０５３０９号パンフレットに記載のものが含まれ、それらの両方の教示は参照により本明細書に組み込まれる。
経口使用に好適な水溶液は、水中で活性構成成分を溶解させ、所望されるように好適な着色剤、香料、安定剤、および増粘剤を添加することにより調製することができる。経口使用に好適な水性懸濁液は、粘性材料、例えば天然または合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および他の周知の懸濁化剤とともに、水中で微粉化活性構成成分を分散させることにより作製することができる。
経口投与のため、使用直前に液体型調製物に変換されることが意図されている固体型調製物も含まれる。このような液体形態には、液剤、懸濁液、およびエマルションが含まれる。これらの調製物は、活性構成成分に加えて、着色剤、香料、安定剤、緩衝剤、人工および天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有し得る。
医薬調製物は、好ましくは、単位剤形である。このような剤形において、調製物は、適切な量の活性構成成分を含有する単位用量に下位分割される。単位剤形はパッケージ化された調製物であり得、このパッケージは、個別の量の調製物、例えば、充填された錠剤、カプセル、およびバイアルまたはアンプル中の散剤を含有する。また、単位剤形は、カプセル、錠剤、カシェ剤、またはトローチ剤自体であり得、またはそれは、パッケージ形態の適切な数のそれらのいずれかであり得る。
単位用量調製物中の活性構成成分の量は、特定の適用および活性構成成分の効力に従って、０．１ｍｇ〜１００００ｍｇ、より典型的には、１．０ｍｇ〜１０００ｍｇ、最も典型的には、１０ｍｇ〜５００ｍｇで変え、または調整することができる。この組成物は、所望により、他の適合可能な治療剤も含有し得る。
一部の化合物は、限定された水中溶解度を有し得、したがって、組成物中に界面活性剤または他の適切な共溶媒を必要とし得る。このような共溶媒には、Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ２０、６０、および８０；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ−６８、Ｆ−８４、およびＰ−１０３；シクロデキストリン；およびポリオキシル３５ヒマシ油が含まれる。このような共溶媒は、典型的には、約０．０１重量％から約２重量％までの間のレベルにおいて用いられる。
単純な水溶液よりも高い粘度は、製剤の分散における変動を減少させるため、製剤の懸濁液もしくはエマルションの構成成分の物理的分離を減少させるため、および／またはそうでなければ製剤を改善するために望ましいことがある。このような粘度増加剤には、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、コンドロイチン硫酸およびその塩、ヒアルロン酸およびその塩、上記のものの組合せが含まれる。このような薬剤は、典型的には、約０．０１重量％から約２重量％の間のレベルにおいて用いられる。
本発明の組成物は、持続放出および／または快適性を提供するための構成成分をさらに含み得る。このような構成成分には、高分子量の、アニオン性粘膜模倣ポリマー、ゲル化多糖、および微粉化薬物担体物質が含まれる。これらの構成成分は、米国特許第４，９１１，９２０号明細書；同第５，４０３，８４１号明細書；同第５，２１２，１６２号明細書；および同第４，８６１，７６０号明細書においてより詳細に考察されている。これらの特許の全体の内容は、全ての目的のために、全体として参照により本明細書に組み込まれる。
Ｂ．有効な投与量
本発明により提供される医薬組成物には、活性成分が治療有効量、すなわち、その意図される目的を達成するために有効な量で含有される組成物が含まれる。特定の適用のために有効な実際の量は、とりわけ、治療される病態に依存する。例えば、癌を治療するための方法において投与される場合、このような組成物は、所望の結果（例えば、対象における癌細胞の数の減少）を達成するために有効な量の活性成分を含有する。
哺乳動物に投与される投与量および頻度（単回または複数回用量）は、種々の要因、例としてキナーゼの活性の増加をもたらす疾患、哺乳動物が別の疾患を罹患しているか否か、および投与の経路；レシピエントのサイズ、齢、性別、健康、体重、肥満度指数、および食事；治療される疾患（例えば、癌）の症状の性質および程度、併用治療のタイプ、治療される疾患からの合併症、または他の健康関連の問題に応じて変動し得る。他の治療レジメンまたは薬剤を本発明の方法および化合物とともに使用することができる。
本明細書に記載の任意の化合物について、治療有効量は、細胞培養アッセイから最初に決定することができる。標的濃度は、例えば、記載の方法を使用して測定されるような、キナーゼ触媒活性のレベルを低減し得る活性化合物の濃度である。
ヒトにおける使用のための治療有効量は、動物モデルから決定することができる。例えば、ヒトのための用量は、動物において有効であることが見い出された濃度を達成するように処方することができる。ヒトにおける投与量は、上記のとおりキナーゼ阻害をモニタリングすること、および投与量を上方または下方に調整することにより調整することができる。
投与量は、患者の要求および用いられる化合物に応じて変えることができる。患者に投与される用量は、本発明に関して、経時的に患者における有益な治療応答をもたらすために十分であるべきである。用量のサイズは、任意の有害な副作用の存在、性質、および程度によっても決定される。一般に、治療は、化合物の最適用量未満のより少ない投与量で開始される。その後、投与量は、状況下で最適な効果に到達するまで、少量増分ずつ増加される。本発明の一実施形態において、投与量範囲は、０．００１％〜１０％ｗ／ｖである。別の実施形態において、投与量範囲は０．１％〜５％ｗ／ｖである。
投与量および間隔は、治療される特定の臨床適応症のために有効である投与される化合物のレベルを提供するように個々に調整することができる。このことは、個体の疾患状態の重症度に相応する治療レジメンを提供する。
本明細書に提供される教示を利用して、実質的な毒性を引き起こさず、特定の患者により実証される臨床的症状を治療するために依然として完全に有効である、有効な予防的または治療的な治療レジメンを計画することができる。この計画は、化合物の効力、相対的バイオアベイラビリティ、患者の体重、有害な副作用の存在および重症度、好ましい投与の方式、ならびに選択された薬剤の毒性プロファイルなどの要因を考慮することにより、活性化合物の慎重な選択を包含すべきである。
Ｃ．毒性
特定の化合物についての毒性と治療効果との比は、その治療指数であり、ＬＤ５０（集団の５０％において致死である化合物の量）とＥＤ５０（集団の５０％において有効である化合物の量）との比として表現することができる。高い治療指数を示す化合物が好ましい。細胞培養アッセイおよび／または動物試験から得られた治療指数データは、ヒトにおける使用のために一定範囲の投与量を処方する際に使用することができる。このような化合物の投与量は、好ましくは、毒性をほとんど有さないかまたは全く有さないＥＤ５０を含む一定範囲の血漿濃度内である。投与量は、用いられる剤形および利用される投与の経路に応じてこの範囲内で変動し得る。例えば、Ｆｉｎｇｌ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎ：Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｃｈ．１，ｐ．ｌ，１９７５参照。正確な処方、投与の経路、および投与量は、患者の病態および化合物を使用する特定の方法の観点から個々の医師が選択することができる。
Ｄ．追加の薬剤および治療モダリティ
一部の実施形態において、本明細書に提供されるキナーゼ阻害剤は、他の治療剤または治療モダリティとの組合せにおいて使用することができる。一部の実施形態において、追加の治療剤は抗癌剤である。治療剤は、化学療法剤、生物製剤、ホルモン療法剤、または本明細書に提供される式（またはその実施形態）のキナーゼ阻害剤ではないキナーゼ阻害剤であり得る。追加の治療剤は、さらに、アルキル化剤、アントラサイクリン、モノクローナル抗体、サイトカイン、ヌクレオシドアナログ、プレドニゾン、タキサン、エストロゲン、プロゲステロン、ホルモンアンタゴニスト、ビンカアルカロイド、代謝拮抗物質などであり得る。
一部の実施形態において、本明細書に提供されるキナーゼ阻害剤は、他の治療モダリティ、例えば放射線治療および外科手術との組合せにおいて使用することができる。
ＶＩＩＩ．実施例
式（Ｉ）の化合物および中間体（参照）の以下の調製は、当業者がより明確に理解し、本発明を実施することができるように挙げる。これらは、本発明の範囲を限定するものとはみなすべきでなく、単にその説明および代表例にすぎない。
合成実施例
参照Ａ
４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの合成
Figure 0006068451
４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１）を、４−フェノキシ安息香酸から米国特許出願第２００８／００７６９２１号明細書に報告されている手順に従って調製した。
参照Ｂ
４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの合成
Figure 0006068451
４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（２）を、４−クロロ安息香酸から同様の手順に従って調製した。
参照Ｃ
（３Ｓ）−１−ピロリジンカルボン酸、３−ヒドロキシ−，２−プロペン−１−イルエステルの合成
Figure 0006068451
（３Ｓ）−１−ピロリジンカルボン酸、３−ヒドロキシ−，２−プロペン−１−イルエステル（３）を、欧州特許第０４３３７５９号明細書に報告されているとおり調製した。
実施例１
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリルの合成
Figure 0006068451
工程１．磁気撹拌バーを備えた丸底フラスコに、アルコール３（３４３ｍｇ）、ＤＣＭ（４ｍＬ）、およびメタンスルホニルクロリド（０．１６ｍＬ）を入れた。反応混合物を０℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ（０．４ｍＬ）を添加した。溶液を０℃において２時間撹拌し、次いでＤＣＭにより希釈し、１ＭのＨＣｌ（２×１０ｍＬ）により、次いで５％のＮａＨＣＯ３（２ｘ１０ｍＬ）により抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をＳｉ−ゲルクロマトグラフィー（１：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサンにより溶出）により精製して（Ｓ）−アリル−３−（メチルスルホニルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート４、４１８ｍｇの生成物（８４％の収率）を得た。
工程２．磁気撹拌バーを備えた丸底フラスコに、ピリミジン２（１２０ｍｇ）、メシレート４（１３０ｍｇ）、炭酸セシウム（１９５ｍｇ）、およびＤＭＦ（２ｍＬ）を入れた。反応混合物を４５℃に加熱し、一晩撹拌した。出発材料の約４０％がＴＬＣにより残留したため、反応混合物を６０℃に加熱し、さらに４時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）により抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をＳｉ−ゲルクロマトグラフィー（３：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサンにより、１００％のＥｔＯＡｃに増加させて溶出）により精製して（Ｒ）−アリル３−（４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート１７５ｍｇ（９０％の収率）を得た。
工程３．磁気撹拌バーを備えた２０ｍＬのバイアルに、アリルカルバメート５（１５０ｍｇ）、フェニルシラン（０．４６ｍＬ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１０ｍｇ）、および脱ガスＤＭＦ（２ｍＬ）を入れた。反応混合物を室温において３時間撹拌した。第２の小分けのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１０ｍｇ）を添加し、反応混合物をさらに２時間撹拌した。反応混合物を１ＭのＨＣｌ（５ｍＬ）により酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５ｍＬ）により洗浄した。水層を１ＭのＮａＯＨにより中和し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５ｍＬ）により抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、真空中で乾燥させて（Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（６）９７ｍｇ（８２％の収率）を得た。
工程４．磁気撹拌バーを備えた２０ｍＬのバイアルに、アミン６（９７ｍｇ）、シアノ酢酸（４０ｍｇ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）（６０ｍｇ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（８５ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（０．０８ｍＬ）、およびＤＣＭ（３ｍＬ）を入れた。反応混合物を室温において１６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）により希釈し、１ＭのＨＣｌ（３ｘ５ｍＬ）、１ＭのＮａＯＨ（３ｘ５ｍＬ）により洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、真空中で乾燥させて（Ｒ）−３−（３−（４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル（７）１８ｍｇ（１６％の収率）を得た。
工程５．磁気撹拌バーを備えた４ｍＬのバイアルに、シアノアセトアミド７（４．８ｍｇ）、シクロプロパンカルボキサルデヒド（２μＬ）、ＤＢＵ（２μＬ）、およびＤＭＦ（０．４ｍＬ）を入れた。反応混合物を６０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応混合物を逆相ＨＰＬＣ（５〜８０％のＭｅＣＮ／水）により精製して（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル（８）２．３ｍｇ（４２％の収率）を得た。計算値［ＭＨ］＋４３４．１、ＥＳＩ−ＬＣＭＳによる実測値４３４．１。
実施例２
２−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−フェニルアクリロニトリルの合成
Figure 0006068451
工程１．磁気撹拌バーを備えた２０ｍＬバイアルに、ピリミジン１（３０３ｍｇ）、メシレート９（３００ｍｇ）（ｔｅｒｔ−ブチル３−（メチルスルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（９）は、Ｃｏｓｔａ，ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９２，３５，４３３４−４３４３）に従って調製した）、炭酸セシウム（４５０ｍｇ）、およびＤＭＦ（２ｍＬ）を入れた。反応混合物を５０℃に加熱し、３日間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）により抽出した。有機層を合わせ、水（３ｘ２０ｍＬ）およびブライン（１ｘ２０ｍＬ）により洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をＤＣＭ（３ｍＬ）中で再溶解させ、ＴＦＡ（１ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）により処理した。反応混合物を室温において５分間撹拌し、溶液を減圧下で濃縮した。残留物をＴＦＡ（１ｍＬ）により処理し、５分間撹拌し、さらに２回濃縮した。次いで、残留物をＥｔＯＡｃにより希釈し、５％のＮａＨＣＯ３により洗浄した。次いで、有機層を１ＭのＨＣｌにより抽出した。酸洗浄物をＮａＯＨにより中和し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。得られた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をＤＣＭ（５ｍＬ）中で再溶解させ、シアノ酢酸（１７０ｍｇ）、ＨＯＢｔ（１３０ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ）、およびＥＤＣ（２５０ｍｇ）と合わせた。反応混合物を室温において一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃにより希釈し、５％のクエン酸、次いで５％のＮａＨＣＯ３、次いでブラインにより洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をＳｉ−ゲルクロマトグラフィーにより部分的に精製して３−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル（１０）１５６ｍｇ（３工程にわたり３４％の収率）を得た。
工程２．磁気撹拌バーを備えた２０ｍＬのバイアルに、ピリミジン１０（１３ｍｇ）、ベンズアルデヒド（１０μＬ）、ＤＢＵ（５μＬ）、およびＤＭＦ（１ｍＬ）を入れた。反応混合物を６０℃に加熱し、１８時間撹拌した。反応混合物を逆相ＨＰＬＣにより精製して２−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−フェニルアクリロニトリル４．８ｍｇ（３１％の収率）を得た。計算値［ＭＨ］＋５４２．２、ＥＳＩ−ＬＣＭＳによる実測値５４２．５。
実施例３
２−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（２−クロロフェニル）アクリロニトリルの合成
Figure 0006068451
磁気撹拌バーを備えた２０ｍＬのバイアルに、ピリミジン１０（１４ｍｇ）、２−クロロベンズアルデヒド（１０μＬ）、ＤＢＵ（５μＬ）、およびＤＭＦ（１ｍＬ）を入れた。反応混合物を６０℃に加熱し、１８時間撹拌した。反応混合物を逆相ＨＰＬＣにより精製して６．８ｍｇ（３８％の収率）の表題化合物を得た。計算値［ＭＨ］＋５７６．２、ＥＳＩ−ＬＣＭＳによる実測値５７６．５。
実施例４
２−（３−（４−スミノ（ｓｍｉｎｏ）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチルペント−２−エンニトリルの合成
Figure 0006068451
磁気撹拌バーを備えた２０ｍＬのバイアルに、ピリミジン１０（２０ｍｇ）、ピバルデヒド（ｐｉｖａｌｄｅｈｙｄｅ）（１０μＬ）、ＤＢＵ（１０μＬ）、およびＤＭＦ（１ｍＬ）を入れた。反応混合物を６０℃に加熱し、１８時間撹拌した。反応混合物を逆相ＨＰＬＣにより精製して２−（３−（４−スミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチルペント−２−エンニトリル２ｍｇ（９％の収率）を得た。計算値［ＭＨ］＋５２２．２、ＥＳＩ−ＬＣＭＳによる実測値５２２．５。
実施例５
一般的手順Ａ
ピリミジン１と第１級または第２級アルコールとの光延反応を行い、次いでＢｏｃ脱保護および２−シアノ酢酸によるアシル化を行う。
Figure 0006068451
磁気撹拌バーを備えた２０ｍＬのバイアルに、ピリミジン１（３０３ｍｇ）、Ｎ−Ｂｏｃ−ヒドロキシ−アミン二官能性アルカン（１．５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３９０ｍｇ）、およびＴＨＦ（５ｍＬ）を入れた。反応混合物に、ＤＩＡＤ（３００μＬ）を滴加した。反応混合物を室温において１時間撹拌した。濃縮塩酸（３ｍＬ）を反応混合物に添加し、得られた溶液を室温において１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）により洗浄した。水層を水酸化ナトリウムにより中和し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）により抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）中で再溶解させ、磁気撹拌バーをフラスコに添加した。続いて、ＨＯＢｔ（１３５ｍｇ）、トリエチルアミン（２００μＬ）、シアノ酢酸（１３０ｍｇ）、およびＥＤＣ（２００ｍｇ）を溶液に添加した。得られた混合物を室温において２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）により希釈し、５％のクエン酸（３×５ｍＬ）、５％のＮａＨＣＯ３（３ｘ５ｍＬ）、およびブライン（１ｘ５ｍＬ）により洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製生成物を得、それをさらなる精製なしで次に用いた。Ｒ１、Ｒ５、Ｒ７、およびＬ２は、上記定義のとおりである。
参照Ｄ
３−（４−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリルの合成
Figure 0006068451
３−（４−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル（１４）を、手順Ａにより１およびＮ−Ｂｏｃ４−ヒドロキシピペリジンから出発して調製して２７７ｍｇの粗製生成物を得た。
参照Ｅ
（Ｒ）−３−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリルの合成
Figure 0006068451
（Ｒ）−３−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル（１５）を、手順Ａにより１および（Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ３−ヒドロキシピペリジンから出発して調製して３３９ｍｇの粗製生成物を得た。
参照Ｆ
（Ｓ）−３−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリルの合成
Figure 0006068451
（Ｓ）−３−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル（１６）を、手順Ａにより１および（Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ３−ヒドロキシピペリジンから出発して調製して６２２ｍｇの粗製生成物を得た。
参照Ｇ
３−（４−（（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリルの合成
Figure 0006068451
３−（４−（（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル（１７）を、手順Ａにより１およびＮ−Ｂｏｃ４−ヒドロキシメチルピペリジンから出発して調製して３３８ｍｇの粗製生成物を得た。
参照Ｈ
３−（３−（（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリルの合成
Figure 0006068451
３−（３−（（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル（１８）を、手順Ａにより１およびＮ−Ｂｏｃ３−ヒドロキシメチルピペリジンから出発して調製して０．３４ｇの粗製生成物を得た。
参照Ｉ
（Ｓ）−３−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリルの合成
Figure 0006068451
（Ｓ）−３−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル（１９）を、手順Ａにより１および（Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ３−ヒドロキシピロリジンから出発して調製して２７３ｍｇの粗製生成物を得た。
参照Ｊ
（Ｒ）−３−（２−（（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリルの合成
Figure 0006068451
（Ｒ）−３−（２−（（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル（２０）を、手順Ａにより１および（Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ２−ヒドロキシメチルピロリジンから出発して調製して３１７ｍｇの粗製生成物を得た。
参照Ｋ
Ｎ−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）シクロヘキシル）−２−シアノアセトアミドの合成
Figure 0006068451
Ｎ−（（１ｓ，４ｓ）−４−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）シクロヘキシル）−２−シアノアセトアミド（２１）を、手順Ａにより１および（トランス）−Ｎ−Ｂｏｃ４−ヒドロキシシクロヘキシルアミンから出発して調製して３０６ｍｇの粗製生成物を得た。
実施例６
一般的手順Ｂ
シアノアセトアミドとシクロプロパンカルボキサルデヒドとの縮合
Figure 0006068451
磁気撹拌バーを備えた２０ｍＬのバイアルに、シアノアセトアミド（０．０５〜０．１ｍｍｏｌ）、シクロプロパンカルボキサルデヒド（１０μＬ）、酢酸ピペリジニウム（５ｍｇ）、および２−プロパノール（１ｍＬ）を入れた。反応混合物を室温において１８時間撹拌した（代替的に、５０〜６０℃において３〜１８時間撹拌した）。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をＳｉ−ゲルクロマトグラフィーにより、または逆相ＨＰＬＣにより精製した。Ｒ１、Ｒ５、Ｒ７、およびＬ２は、上記定義のとおりである。
実施例７
２−（４−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリルの合成
Figure 0006068451
２−（４−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリルを、手順Ｂにより化合物１４を使用して調製した。２０ｍｇの生成物を回収した（５４％収率）。計算値［ＭＨ］＋５０６．２、ＥＳＩ−ＬＣＭＳによる実測値５０６．３。
実施例８
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリルの合成
Figure 0006068451
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリルを、手順Ｂにより化合物１５から調製した。２７ｍｇの生成物（６９％の収率）を回収した。計算値［ＭＨ］＋５０６．２、ＥＳＩ−ＬＣＭＳによる実測値５０６．１。
実施例９
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリルの合成
Figure 0006068451
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリルを、手順Ｂにより化合物１６から調製した。８ｍｇの生成物（３１％の収率）を回収した。計算値［ＭＨ］＋５０６．２、ＥＳＩ−ＬＣＭＳによる実測値５０６．５。
実施例１０
２−（４−（（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリルの合成
Figure 0006068451
２−（４−（（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリルを、手順Ｂにより化合物１７から調製した。２３ｍｇの生成物（６７％の収率）を回収した。計算値［ＭＨ］＋５２０．２、ＥＳＩ−ＬＣＭＳによる実測値５２０．２。
実施例１１
２−（３−（（ａ−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリルの合成
Figure 0006068451
２−（３−（（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリルを、手順Ｂにより化合物１８から調製した。１８ｍｇの生成物（４０％の収率）を回収した。計算値［ＭＨ］＋５２０．２、ＥＳＩ−ＬＣＭＳによる実測値５２０．２。
実施例１２
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリルの合成
Figure 0006068451
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリルを、手順Ｂにより化合物１９から調製した。２３ｍｇの生成物（５０％の収率）を回収した。計算値［ＭＨ］＋４９２．２、ＥＳＩ−ＬＣＭＳによる実測値４９２．２。
実施例１３
（Ｒ）−２−（２−（（ａ−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリルの合成
Figure 0006068451
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリルを、手順Ｂにより化合物２０から調製した。１８ｍｇの生成物（５０％の収率）を回収した。計算値［ＭＨ］＋５０６．２、ＥＳＩ−ＬＣＭＳによる実測値５０６．４。
実施例１４
Ｎ−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）シクロヘキシル）−２−シアノ−３−シクロプロピルアクリルアミドの合成
Figure 0006068451
Ｎ−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）シクロヘキシル）−２−シアノ−３−シクロプロピルアクリルアミドを、手順Ｂにより化合物２１から調製した。２３ｍｇの生成物（６５％の収率）を回収した。計算値［ＭＨ］＋５２０．２、ＥＳＩ−ＬＣＭＳによる実測値５２０．４。
実施例１５
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリルの合成
Figure 0006068451
磁気撹拌バーを備えた２０ｍＬのバイアルに、シアノアセトアミド１５（２５ｍｇ）、アルデヒド２２（３０μＬ）（Ｙａｎｇ，ｅｔ ａｌ，Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００９，４８，ｐｐ７６３９−７６４４に従って調製）、酢酸ピペリジニウム（５ｍｇ）、および２−プロパノール（１ｍＬ）を入れた。反応混合物を１００℃において１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製した。９ｍｇの生成物（３０％の収率）を回収した。計算値［ＭＨ］＋５５１．３、ＥＳＩ−ＬＣＭＳによる実測値５５１．５。
実施例１６
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−５−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペント−２−エンニトリルの合成
Figure 0006068451
工程１
Figure 0006068451
（ａ）磁気撹拌バーを備えた丸底フラスコに、ネオペンチルグリコール（１．９０ｇ）、ＴＢＳ−Ｃｌ（３．０８ｇ）、イミダゾール（１．４０ｇ）およびＤＭＦ（４０ｍＬ）を入れた。溶液を室温において１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をＳｉ−ゲルクロマトグラフィー（１：１５のＥｔＯＡｃ：ヘキサンにより、１：７に増加させて溶出）により精製して３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，２−ジメチルプロパン−１−オール（２４）を得た。２．５０ｇの生成物（６３％の収率）を回収した。
（ｂ）磁気撹拌バーを備えた丸底フラスコに、アルコール２４（２．１８ｇ）、トリエチルアミン（１０ｍＬ）、およびＤＣＭ（３０ｍＬ）を入れた。別個に、三酸化硫黄ピリジン錯体（４．８０ｇ）をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中で溶解させた。ＤＭＳＯ溶液を反応混合物に添加し、得られた溶液を室温において３時間撹拌した。反応混合物を、１ＭのＨＣｌ（３０ｍＬ）の添加によりクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃにより希釈し、１ＭのＨＣｌ（３×２０ｍＬ）、５％のＮａＨＣＯ３（３×２０ｍＬ）、水（３ｘ２０ｍＬ）、およびブライン（１ｘ２０ｍＬ）により抽出した。次いで、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、真空中で乾燥させて３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，２−ジメチルプロパナール（２５）を得た。１．２８ｇの生成物（５９％の収率）を回収した。
工程２
Figure 0006068451
（ａ）磁気撹拌バーを備えた２０ｍＬのバイアルに、シアノアセトアミド１５（５０ｍｇ）、アルデヒド２５（２６ｍｇ）、酢酸ピペリジニウム（５ｍｇ）、および２−プロパノール（１ｍＬ）を入れた。反応混合物を１００℃において１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をＳｉ−ゲルクロマトグラフィーにより精製して（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４，４−ジメチルペント−２−エンニトリル（２６）を得た。２６ｍｇの生成物（３６％の収率）を回収した。
（ｂ）磁気撹拌バーを備えた２０ｍＬのバイアルに、シアノアクリルアミド２６（１８ｍｇ）、ＴＨＦ（０．１ｍＬ）中１ＭのＴＢＡＦ、およびＴＨＦ（１ｍＬ）を入れた。反応混合物を室温において２時間撹拌した。反応混合物を１ＭのＨＣｌ（１ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ３ｍＬ）により抽出した。次いで、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、得られた残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製した。３ｍｇの生成物（２１％の収率）を回収した。計算値［ＭＨ］＋５３８．３、ＥＳＩ−ＬＣＭＳによる実測値５３８．４。
実施例１７
２−（３−（４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリルの合成
Figure 0006068451
工程１．磁気撹拌バーを備えた２０ｍＬのバイアルに、ピリミジン２（５００ｍｇ）、メシレート９（４２８ｍｇ）、炭酸セシウム（９７７ｍｇ）、およびＤＭＦ（１０ｍＬ）を入れた。反応混合物を６０℃に加熱し、３日間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃにより希釈し、水（３ｘ）、５％のクエン酸（３ｘ）、および５％のＮａＨＣＯ３（３ｘ）により洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をＳｉ−ゲルクロマトグラフィー（１：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサンにより溶出）により精製した。０．１７ｇの生成物２８（１９％の収率）を回収した。
工程２．丸底フラスコ中のピリミジン２８（１７０ｍｇ）を、９５％のＴＦＡ（１ｍＬ）により室温において５分間処理し、溶液を減圧下で濃縮した。得られた残留物を９５％のＴＦＡにより室温において５分間処理し、減圧下でさらに２回濃縮した。得られた残留物をＥｔＯＡｃ中で再溶解させ、５％のＮａＨＣＯ３（３ｘ）により洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、磁気撹拌バーを備えたフラスコ中でシアノ酢酸（４５ｍｇ）、ＨＯＢｔ（７２ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（２３０ｍｇ）、ＥＤＣ（１０２ｍｇ）、およびＤＣＭ（５ｍＬ）と合わせた。反応混合物を室温において２時間撹拌し、その時点において追加分のシアノ酢酸（２２ｍｇ）およびＥＤＣ（５１ｍｇ）を添加した。次いで、反応混合物をさらに２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）により希釈し、５％のクエン酸（３ｘ）、５％のＮａＨＣＯ３（３ｘ）、およびブライン（１ｘ）により洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をＳｉ−ゲルクロマトグラフィー（１００％のＥｔＯＡｃにより、ＥｔＯＡｃ中４％のＭｅＯＨに増加させて溶出）により精製した。８１ｍｇの生成物２９（５２％の収率）を回収した。
磁気撹拌バーを備えたバイアルに、シアノアセトアミド２９（５０ｍｇ）、シクロプロパンカルボキサルデヒド（９μＬ）、ＤＢＵ（１７μＬ）、およびＤＭＦ（２ｍＬ）を入れた。反応混合物を６０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応混合物を逆相ＨＰＬＣにより精製して２−（３−（４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリルを得た。６．４ｍｇの生成物３０（１１％の収率）を回収した。計算値［ＭＨ］＋４４８．２、ＥＳＩ−ＬＣＭＳによる実測値４４８．２。
実施例１８
Ｎ−（４−（３−ブロモフェニルアミノ）キナゾリン−６−イル）−２−シアノ−３−シクロプロピルアクリルアミドの合成
Figure 0006068451
工程１．Ｎ４−（３−ブロモフェニル）キナゾリン−４，６−ジアミン（３１）を、Ｂｌａｉｒ，ｅｔ ａｌ，Ｎａｔ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏ．，２００７，３，ｐｐ２２９−２３８の手順に従って調製した。
工程２．磁気撹拌バーを備えた丸底フラスコに、ピリミジン３１（５５０ｍｇ）、シアノ酢酸（３１０ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（０．６１ｍＬ）、ＥＤＣ（６７５ｍｇ）、およびＤＭＦ（１０ｍＬ）を入れた。反応混合物を室温において３時間撹拌した。反応混合物を水により希釈し、濾過して得られた沈殿物を回収した。次いで、固体を１ＭのＨＣｌ、水、およびＥｔＯＡｃにより洗浄し、続いて真空中で乾燥させてＮ−（４−（３−ブロモフェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル）−２−シアノアセトアミド（３２）を得た。６６４ｍｇの生成物（９９％の収率）を回収した。
工程３．磁気撹拌バーを備えた２０ｍＬのバイアルに、シアノアセトアミド３２（４０ｍｇ）、シクロプロパンカルボキサルデヒド（１５μＬ）、酢酸ピペリジニウム（５ｍｇ）、および２−プロパノール（１ｍＬ）を入れた。反応混合物を６０℃において１８時間撹拌した。反応混合物を水により希釈し、室温において２時間撹拌し、濾過して得られた沈殿物を回収した。次いで、固体を水により洗浄し、真空中で乾燥させてＮ−（４−（３−ブロモフェニルアミノ）キナゾリン−６−イル）−２−シアノ−３−シクロプロピルアクリルアミド（３３）を得た。２６ｍｇの生成物（５６％の収率）を回収した。計算値［ＭＨ］＋４３４．１、ＥＳＩ−ＬＣＭＳによる実測値４３４．３。
実施例１９
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリルの合成
Figure 0006068451
工程１．５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（１０ｇ、９２．５１ｍｍｏｌ、１．００当量）のホルムアミド（８０ｍＬ）中溶液を、窒素下で１６５℃において５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、固体を濾過により回収した。フィルターケークを最初に２０ｍＬの水、次いで２０ｍＬのメタノールにより洗浄して乾燥させて９．５ｇ（７６％）の１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンを白色固体として得た。
工程２．１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１５０ｇ、１．１１ｍｏｌ、１．００当量）およびＮ−ヨード−スクシンイミド（３７５ｇ、１．６７ｍｏｌ、１．５８当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５Ｌ）中混合物を、８０℃において５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで１０Ｌの水により希釈した。固体を濾過により回収し、２×１Ｌの飽和水性亜硫酸ナトリウムにより洗浄し、真空下で乾燥させて１５０ｇ（５２％）の３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンを黄色固体として得た。
工程３．１０℃において３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５．９ｇ、２２．６ｍｍｏｌ、１．００当量）、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（１０ｇ、５０ｍｍｏｌ、２．２当量）およびトリフェニルホスフィン（１１．８ｇ、４５ｍｍｏｌ、２．０当量）のテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）中撹拌混合物に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートのテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中溶液を３０分間で滴加した。得られた混合物を室温において１２時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上で精製し、ジクロロメタン／メタノール（１００／１）により溶出させて３ｇ（３３％）の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを黄色固体として得た。
工程４．ｔｅｒｔ−ブチル３−［４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１ｇ、２．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）、（４−フェノキシフェニル）ボロン酸（５３０ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ、１．１０当量）、炭酸ナトリウム（４８０ｍｇ、４．５３ｍｍｏｌ、２．０１当量）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、０．０３当量）の１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）中混合物を、窒素下で９０℃において２４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで真空下で濃縮した。残留物を５００ｍＬのジクロロメタン中で溶解させた。得られた溶液を２００ｍＬの水により洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上で精製し、ジクロロメタン／メタノール（１００／１）により溶出させて７００ｍｇ（６４％）のｔｅｒｔ−ブチル３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレートを黄色固体として得た。
工程５．ｔｅｒｔ−ブチル３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（７００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（１００ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）中混合物を、室温において１２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して５８０ｍｇの粗製３−（４−フェノキシフェニル）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンを黄色油状物として得た。
工程６．３−（４−フェノキシフェニル）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５８０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、１．００当量）、カルボニルジイミダゾール（３６５ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、１．５０当量）および２−シアノ酢酸（１９０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ、１．４９当量）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中混合物を、室温において２４時間撹拌した。反応混合物を１００ｍＬのジクロロメタンにより希釈し、３×１００ｍＬの飽和水性塩化アンモニウム溶液により洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上で精製し、ジクロロメタン／メタノール（１００／１）により溶出させて３８０ｍｇ（５６％）の３−［３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロパンニトリルを白色固体として得た。
工程７．３−［３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロパンニトリル（１２０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ピペリジン（２７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．０７当量）およびシクロプロパンカルバルデヒド（２８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１．５１当量）のメタノール（８ｍＬ）中混合物を、密封管中で室温において２４時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム上で精製し、ジクロロメタン／メタノール（１００／１）により溶出させて８５．４ｍｇ（６４％）の（２Ｅ）−２−［（Ｅ）−［３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−イル］カルボニル］−３−シクロプロピルプロプ−２−エンニトリルを白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２０
２−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリルの合成
Figure 0006068451
工程１．３，４−ジクロロフェノール（３８ｇ、２３３．１３ｍｍｏｌ、１．００当量）、１−フルオロ−２−メトキシ−４−ニトロベンゼン（４０ｇ、２３３．７５ｍｍｏｌ、１．００当量）および炭酸カリウム（６４ｇ、４６３．７７ｍｍｏｌ、１．９９当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５０ｍＬ）中混合物を、６０℃において一晩撹拌した。得られた溶液を１０００ｍＬの水により希釈し、３×２００ｍＬの酢酸エチルにより抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を３ｘ５００ｍＬのブラインにより洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して６０ｇ（８２％）の１，２−ジクロロ−４−（２−メトキシ−４−ニトロフェノキシ）ベンゼンを褐色固体として得た。
工程２
１，２−ジクロロ−４−（２−メトキシ−４−ニトロフェノキシ）ベンゼン（６０ｇ、１９０．４０ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｆｅ（５３ｇ、９４６．４３ｍｍｏｌ、４．９７当量）および塩化アンモニウム（１０ｇ、１８８．６８ｍｍｏｌ、０．９９当量）のテトラヒドロフラン／水（１／２）（６００ｍＬ）中混合物を、窒素の不活性雰囲気下で６０℃において一晩撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた溶液を３ｘ５００ｍＬのジクロロメタンにより抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を３ｘ５００ｍＬのブラインにより洗浄した。混合物を、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して４０ｇ（７４％）の４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシアニリンを薄灰色固体として得た。
工程３
亜硝酸ナトリウム（１４．４ｇ、２０８．７０ｍｍｏｌ、１．９８当量）の水（５００ｍＬ）中溶液を、４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシアニリン（３０ｇ、１０５．５８ｍｍｏｌ、１．００当量）の硫酸（１０００ｍＬ）中溶液中に０℃において撹拌しながら滴加し、混合物を０℃において３０分間撹拌した。上記混合物を、ヨウ化カリウム（１０００ｍＬ、５％）の水中溶液に５０℃において撹拌しながら滴加した。反応を直ちに完了させた。反応混合物を室温に冷却し、３ｘ５００ｍＬの酢酸エチルにより抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を３ｘ５００ｍＬの飽和水性重炭酸ナトリウムおよび３ｘ５００ｍＬのブラインにより洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して２４ｇ（粗製物）の１，２−ジクロロ−４−（４−ヨード−２−メトキシフェノキシ）ベンゼンを赤色油状物として得た。
工程４
１，４−ジオキサン（５００ｍＬ）中の１，２−ジクロロ−４−（４−ヨード−２−メトキシフェノキシ）ベンゼン（９３ｇ、２３５．４３ｍｍｏｌ、１．００当量）、酢酸カリウム（４６ｇ、４６９．３９ｍｍｏｌ、１．９９当量）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（８９ｇ、３５０．３９ｍｍｏｌ、１．４９当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４．６５ｇ）の混合物を、窒素の不活性雰囲気下で９０℃において一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。残留物を５００ｍＬの酢酸エチル中で溶解させ、ｍＬの水およびブラインにより洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上にアプライし、酢酸エチル／石油エーテル（１／１００）により１０ｇ（１１％）の２−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを薄黄色油状物として得た。
次いで、上記実施例１９、工程４〜７に記載の手順に従って２−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを表題化合物にカバーした。
実施例２１
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチルペント−２−エンニトリルの合成
Figure 0006068451
３−［３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロパンニトリル（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（１５ｍＬ）、ジクロロメタン（５ｍＬ）、ピペリジン（５６ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、２当量）およびピバルアルデヒド（１４２ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、５当量）の混合物を、２５ｍＬの密封管中で３０℃において４８時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上にアプライし、ジクロロメタン／メタノール（１００／１）により４５ｍｇ（２６％）の（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチルペント−２−エンニトリルを白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５２２（Ｍ＋１）。
実施例２２
２−（２−（（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリルの合成
Figure 0006068451
上記実施例１９に記載のとおり合成し、但し、ｔｅｒｔ−ブチル２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートを（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートに代えて使用した。
実施例２３
２−（２−（（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチルペント−２−エンニトリルの合成
Figure 0006068451
上記実施例１９および２１のとおりに合成したが、ｔｅｒｔ−ブチル２−（ヒドロキシメチル）−ピロリジン−１−カルボキシレートを（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートに代えて使用した。
実施例２４
（ＥＺ）−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）シクロヘキシル）−２−シアノ−３−シクロプロピルアクリルアミドの合成
Figure 0006068451
上記実施例１９に記載のとおり合成し、但し、ｔｅｒｔ−ブチル（１ｒ，４ｒ）−４ヒドロキシシクロヘキシルカルバメートを（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートに代えて使用した。
実施例２５
（ＥＺ）−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）シクロヘキシル）−２−シアノ−３−シクロプロピルアクリルアミドの合成
Figure 0006068451
上記実施例１９および２１に記載のとおり合成し、但し、ｔｅｒｔ−ブチル（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシルカルバメートを（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートに代えて使用した。
実施例２６
（ＥＺ）−２−（４−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリルの合成
Figure 0006068451
上記実施例１９に記載のとおり合成し、但し、ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートを（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートに代えて使用した。
実施例２７
２−（４−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチルペント−２−エンニトリルの合成
Figure 0006068451
上記実施例１９および２０に記載のとおり合成し、但し、ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートを（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートに代えて使用した。
実施例２８
（Ｒ，ＥＺ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチルペント−２−エンニトリルの合成
Figure 0006068451
上記実施例１９および２０に記載のとおり合成し、２−（４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを４−フェノキシフェニルボロン酸に代えて使用した。
実施例２９
（Ｒ）−Ｎ−（４−（４−アミノ−１−（１−（２−シアノ−３−シクロプロピルアクリロイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
Figure 0006068451
工程１．３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５．９ｇ、２２．６ｍｍｏｌ、１．００当量）、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（１０ｇ、５０ｍｍｏｌ、２．２当量）、トリフェニルホスフィン（１１．８ｇ、４５ｍｍｏｌ、２当量）のテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）中混合物を、１０℃において撹拌した。テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中のジイソプロピルアゾジカルボキシレートを３０分間で混合物中にゆっくりと滴下した。得られた混合物を室温において１２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタン／メタノール（１００／１）とともにシリカゲルカラム上に適用し、３ｇ（３３％）の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４４５（Ｍ＋１）。
工程２．窒素の不活性雰囲気によりパージおよび維持された２５０ｍＬの３首丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（２ｇ、４．５０ｍｍｏｌ、１．００当量）、４−ボロノベンゼンアミニウムクロリド（０．９３４ｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．３１２ｇ）、エチレングルコールジメチルエーテル（１００ｍＬ）、炭酸ナトリウム（１．１９４ｇ）、水（２０ｍＬ）を装入した。得られた溶液を油浴中で８０℃において１２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上にアプライし、ジクロロメタン／メタノール（５０：１）を用いた。これにより、１．５ｇ（８１％）のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−３−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを褐色固体としてもたらした。
工程３．２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−アミノ−３−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ、２．４４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＡＴＵ（０．７４６ｇ）、４−（トリフルオロメチル）安息香酸（３７４ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、０．８１当量）、トリエチルアミン（５００ｍｇ、４．９４ｍｍｏｌ、２．０２当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）を装入した。得られた溶液を２５℃において５時間撹拌した。得られた混合物を２００ｍＬの水によりクエンチした。得られた溶液を３ｘ２００ｍＬの酢酸エチルにより抽出し、３ｘ１００ｍＬの塩化ナトリウム（飽和）により洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上にアプライし、ジクロロメタン／メタノール（５０：１）を用いた。これにより、１．１５ｇ（８１％）のｔｅｒｔ−ブチル４−［４−アミノ−３−（４−［［４−（トリフルオロメチル）ベンゼン］アミド］フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレートを褐色固体としてもたらした。
工程４．２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチル３−［４−アミノ−３−（４−［［４−（トリフルオロメチル）ベンゼン］アミド］フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１．１ｇ、１．８９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（１００ｍＬ）を装入した。これに次いで、ＣＦ３ＣＯＯＨ（２０ｍＬ）を１０分間で２５℃において撹拌しながら滴加した。得られた溶液を２５℃において３時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、０．８２９ｇ（９１％）のＮ−［４−［４−アミノ−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを褐色油状物としてもたらした。
工程５．２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、Ｎ−［４−［４−アミノ−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（８２８ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、１．００当量）、２−シアノ酢酸（２２０ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＣＤＩ（４２０ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ、１．５１当量）、ジクロロメタン（８０ｍＬ）を装入した。得られた溶液を２５℃において１２時間撹拌した。得られた混合物を２ｘ５０ｍＬのＮＨ４Ｃｌにより洗浄した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上にアプライし、ジクロロメタン／メタノール（５０：１）を用いた。これにより、３００ｍｇ（３２％）のＮ−（４−［４−アミノ−１−［１−（２−シアノアセチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを黄色固体としてもたらした。
工程６．１０ｍＬの丸底フラスコ中に、Ｎ−（４−［４−アミノ−１−［１−（２−シアノアセチル）−ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（６５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）、シクロプロパンカルバルデヒド（１６．６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、２．００当量）、ピペリジン（１０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、０．９９当量）、メタノール（５ｍＬ）を装入した。得られた溶液を２５℃において１２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上にアプライし、ジクロロメタン／メタノール（５０：１）を用いた。これにより、４３ｍｇ（６０％）のＮ−［４−（４−アミノ−１−［１−［２−シアノ−２−（シクロプロピルメチリデン）アセチル］ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを白色固体としてもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：６０１（Ｍ＋１）。
実施例３０
（Ｒ）−Ｎ−（４−（４−アミノ−１−（１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペント−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製
Figure 0006068451
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、Ｎ−（４−［４−アミノ−１−［１−（２−シアノアセチル−）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１３０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．００当量）、２，２−ジメチルプロパナール（２ｍＬ）、ピペリジン（１ｍＬ）、メタノール（３０ｍＬ）を装入した。得られた溶液を油浴中で３０℃において２４時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上にアプライし、ジクロロメタン／メタノール（５０／１）を用いた。これにより、４０ｍｇ（２７％）のＮ−［４−（４−アミノ−１−［１−［２−シアノ−２−（２，２−ジメチルプロピリデン）アセチル］ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを白色固体としてもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：６１７（Ｍ＋１）。
実施例３１
Ｎ−（３−（（６−（２−クロロフェニル）−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミノ）フェニル）−２−シアノ−３−シクロプロピルアクリルアミドの合成
Figure 0006068451
工程１．０℃のエチル４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキシレート（１０ｇ、４２．９８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に、メチルアミン（４３ｍＬ、８６．０ｍｍｏｌ、２当量、ＴＨＦ中２Ｍ）を添加した。得られた混合物を室温において１時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃ中で溶解させ、次いでブラインにより洗浄し、乾燥させ、濃縮してエチル４−（メチルアミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキシレートを褐色固体（９．０ｇ、９２％の収率）として得た。
工程２．ＬｉＡｌＨ４（４．０ｇ、１０６．０ｍｍｏｌ、４．０当量）を、無水ＴＨＦ（１００．０ｍＬ）に−２０℃において添加した。エチル４−（メチルアミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキシレート（６．０ｇ、２６．４ｍｍｏｌ、１当量．）を２０ｍＬのＴＨＦ中で溶解させ、ＬｉＡｌＨ４の懸濁液に−２０から５℃の反応温度を維持する速度において添加した。次いで、混合物を０℃において１時間撹拌した。混合物を−１５℃に冷却し、ＮａＯＨ（２．０ｇ）の２０ｍｌの水中溶液を、１０℃未満の温度を維持する速度において添加した。添加の完了後、混合物を室温において１２時間撹拌した。沈殿物を濾過により回収し、ＴＬＣが洗液中の化合物を示さなくなるまで高温ＴＨＦにより洗浄した。濾液の濃縮により、（４−（メチルアミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）メタノールを白色固体（４．０ｇ、８２％の収率）として得た。
工程３．ＭｎＯ２（１３．０ｇ、１５１．１ｍｍｏｌ、７．０当量）を、４−（メチルアミノ）−２−（メチルチオ）−ピリミジン−５−イル）−メタノール（４．０ｇ、２１．６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中溶液に添加した。得られた混合物を室温において１２時間撹拌し、濾過し、濃縮して４−（メチルアミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルバルデヒド（３．０ｇ、７６％の収率）を得た。
工程４．ＤＢＵ（４．１ｇ、２６．９ｍｍｏｌ、１．２当量）を、４−（メチルアミノ）−２−（メチルチオ）−ピリミジン−５−カルバルデヒド（４．１ｇ、２２．４ｍｍｏｌ、１．０当量）およびエチル２−（２−クロロフェニル）アセテート（５．４ｇ、２６．９ｍｍｏｌ、１．２当量）の混合物に室温において添加した。次いで、得られた混合物を室温において１時間撹拌し、次いで水を添加し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮して６−（２−クロロフェニル）−８−メチル−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（５．０ｇ、７０％の収率）を得た。
工程５．０℃の６−（２−クロロフェニル）−８−メチル−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（２．０ｇ、６．２９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（２．５６ｇ、１２．５９ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。次いで、得られた混合物を室温において１２時間撹拌した。反応溶液を飽和ＮａＨＳＯ３により洗浄し、乾燥させて６−（２−クロロフェニル）−８−メチル−２−（メチルスルフィニル）ピリド［２，３−ｄ］−ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（２．０ｇ、９５％の収率）を得た。
工程６．６−（２−クロロフェニル）−８−メチル−２−（メチルスルフィニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（０．２ｇ）およびベンゼン−１，３−ジアミン（０．２ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中溶液を濃縮してＤＣＭを除去し、次いで得られた混合物を１４０℃において０．５時間撹拌した。次いで、残留物を分取ＴＬＣにより精製して２−（３−アミノフェニルアミノ）−６−（２−クロロフェニル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（０．１５ｇ、６６％の収率）を得た。
工程７．２−（３−アミノフェニルアミノ）−６−（２−クロロフェニル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］−ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（０．１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）、２−シアノ−３−シクロプロピルアクリル酸（０．０４３ｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．２当量）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（０．１３ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．３当量）およびＤＩＥＡ（０．０５５ｇ、０．２４ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。得られた混合物を室温において２時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨ）により精製して表題化合物を白色固体（０．０１５ｇ、１７％の収率）として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ４９７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３２
Ｎ−（３−（６−（２−クロロフェニル）−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−ベンジル）−２−シアノ−３−シクロプロピルアクリルアミドの合成
Figure 0006068451
工程１．６−（２−クロロフェニル）−８−メチル−２−（メチルスルフィニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（０．２ｇ）およびｔｅｒｔ−ブチル３−アミノベンジルカルバメート（０．１ｇ）のＮＭＰ（１ｍＬ）中溶液を、１４０℃において１時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示し、反応物を分取ＴＬＣにより精製してｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（２−クロロフェニル）−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンジルカルバメート（１５０ｍｇ、５１％の収率）を得た。
工程２．室温のｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（２−クロロフェニル）−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル−アミノ）ベンジルカルバメート（０．１５ｇ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、撹拌を０．５時間継続した。混合物を濃縮してＴＦＡを除去し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）を添加し、飽和ＮａＨＣＯ３により洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮して２−（３−（アミノメチル）フェニルアミノ）−６−（２−クロロフェニル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（１２０ｍｇ、１００％の収率）を得た。
工程３．２−（３−（アミノメチル）フェニルアミノ）−６−（２−クロロフェニル）−８−メチルピリド−［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（０．１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）、２−シアノ−３−シクロプロピルアクリル酸（０．０４１ｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．２当量）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（０．１３ｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．３当量）およびＤＩＥＡ（０．０５３ｇ、０．５０ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。得られた混合物を室温において２時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨにより溶出）により精製して６−（２−クロロフェニル）−８−メチル−２−（メチルスルフィニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（５０ｍｇ、３８％の収率）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ５１１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３３
Ｎ−（３−（６−（２−クロロフェニル）−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−ベンジル）−２−シアノ−３−シクロプロピル−Ｎ−メチルアクリルアミドの合成
Figure 0006068451
工程１．６−（２−クロロフェニル）−８−メチル−２−（メチルスルフィニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（０．１ｇ）およびｔｅｒｔ−ブチル３−アミノベンジル（メチル）カルバメート（０．１ｇ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液を濃縮してＣＨ２Ｃｌ２を除去した。次いで、得られた混合物を１４０℃において０．５時間撹拌した。混合物を分取ＴＬＣにより精製してｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（２−クロロフェニル）−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンジル（メチル）カルバメート（１００ｍｇ、６６％の収率）を得た。
工程２．室温のｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（２−クロロフェニル）−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンジル（メチル）カルバメート（０．１ｇ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、０．５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応の完了を示した。混合物を濃縮してＴＦＡを除去し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加し、飽和ＮａＨＣＯ３により洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮して６−（２−クロロフェニル）−８−メチル−２−（３−（（メチルアミノ）−メチル）フェニルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（５０ｍｇ、６１％の収率）を得た。
工程３．６−（２−クロロフェニル）−８−メチル−２−（３−（（メチルアミノ）メチル）フェニルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（０．１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）、２−シアノ−３−シクロプロピルアクリル酸（０．０４１ｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．２当量）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（０．１３ｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．３当量）およびＤＩＥＡ（０．０５３ｇ、０．５０ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。得られた混合物を室温において２時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨにより溶出）により精製して表題生成物（１７ｍｇ、１３％の収率）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ５２５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３４
２−（５−（６−（２−クロロフェニル）−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリルの合成
Figure 0006068451
工程１．６−（２−クロロフェニル）−８−メチル−２−（メチルスルフィニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（０．２ｇ）およびｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（０．２ｇ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液を、濃縮してＤＣＭを除去した。次いで、得られた混合物を１４０℃において０．５時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示し、混合物を分取ＴＬＣにより精製してｔｅｒｔ−ブチル５−（６−（２−クロロフェニル）−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（１５０ｍｇ、４８％の収率）を得た。
工程２．室温のｔｅｒｔ−ブチル５−（６−（２−クロロフェニル）−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（０．１ｇ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、０．５時間撹拌した。混合物を濃縮してＴＦＡを除去し、ＤＣＭを添加し、飽和ＮａＨＣＯ３により洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮して６−（２−クロロフェニル）−８−メチル−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］−ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（５０ｍｇ、６３％の収率）を得た。
工程３．６−（２−クロロフェニル）−８−メチル−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イルアミノ）ピリド−［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（０．０５ｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）、２−シアノ−３−シクロプロピルアクリル酸（０．０２ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．２当量）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（０．０６ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．３当量）およびＤＩＥＡ（０．０２５ｇ、０．２４ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。得られた混合物を室温において２時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨにより溶出）により精製して表題化合物を白色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ５３７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３５
２−シアノ−３−シクロプロピル−Ｎ−（３−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドの合成
Figure 0006068451
工程１．２，４−ジクロロピリミジン（５．０ｇ、３３．５６ｍｍｏｌ）、３−ニトロアニリン（４．６５ｇ、３３．５６ｍｍｏｌ）およびＥｔＮ（ｉＰｒ）２（１１．５６ｇ、１００．６８ｍｍｏｌ）の１００ｍＬのｉＰｒＯＨ中混合物を、一晩還流加熱した。混合物をＨ２Ｏにより希釈し、濾過して固体を得、それをシリカゲルカラムにより精製し、石油エーテル中２５％のＥｔＯＡｃにより溶出させて２−クロロ−Ｎ−（３−ニトロフェニル）ピリミジン−４−アミンを黄色固体（１ｇ、１２％）として得た。
工程２．２−クロロ−Ｎ−（３−ニトロフェニル）ピリミジン−４−アミン（５００ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）、４−モルホリノアニリン（３５６ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）の１０ｍＬのｉ−ＰｒＯＨ中混合物を、ＣＦ３ＣＯ２Ｈ（２２８ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩還流加熱した。混合物を室温に冷却し、濾過し、固体をＥｔＯＡｃにより洗浄してＮ２−（４−モルホリノフェニル）−Ｎ４−（３−ニトロフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン（７００ｍｇ）を得た。
工程３．Ｎ２−（４−モルホリノフェニル）−Ｎ４−（３−ニトロフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン（７００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）および１０％のＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ）の１５０ｍＬのメタノール中混合物を、１ａｔｍ下で一晩水素化し、触媒を除去し、濾液を蒸発させてＮ４−（３−アミノフェニル）−Ｎ２−（４−モルホリノフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン（５００ｍｇ、７７％）を得た。
工程４．０℃のＮ４−（３−アミノフェニル）−Ｎ２−（４−モルホリノフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン（５００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２７９ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）の２０ｍＬのＤＣＭ中溶液に、２−シアノアセチルクロリド（１７１ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物を室温において１時間撹拌した。混合物を水により洗浄し、蒸発乾固させてシリカゲルカラムにより精製し、石油エーテル中５０％のＥｔＯＡｃにより溶出させて２−シアノ−Ｎ−（３−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アセトアミド（４００ｍｇ、６８％）を得た。
工程５．２−シアノ−Ｎ−（３−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アセトアミド（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、シクロプロパンカルバルデヒド（２５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびピペリジン酢酸（７ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）の５ｍｌのＥｔＯＨ中混合物を、２時間還流加熱した。混合物を室温に冷却し、蒸発させ、ＥｔＯＡｃ中で溶解させ、溶液を水により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させ、シリカゲルカラムにより精製し、石油エーテル中５０％のＥｔＯＡｃにより溶出させて表題化合物（４７ｍｇ．４２％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ４８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３６
３−シクロプロピル−２−（３−（５−フルオロ−２−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル）アクリロニトリルの合成
Figure 0006068451
工程１．−７８℃の２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（２．７０ｇ）およびＤＩＰＥＡ（４．１８ｇ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）の溶液を、ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（３．４０ｇ）を添加した。次いで、得られた混合物を室温において一晩撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲル（石油エーテル中１０％のＥｔＯＡｃにより溶出）上で精製してｔｅｒｔ−ブチル３−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボキシレートを澄明油状物（４．２ｇ、７８％の収率）として得た。
工程２．ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）および６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−アミン（２３５ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の１２ｍＬのｉＰｒＯＨ中溶液に、ＴＦＡ（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を一晩加熱還流した。混合物を室温に冷却し、蒸発乾固させてｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−フルオロ−２−（（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを褐色固体として得、それを次の工程に直接使用した。
工程３．ｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−フルオロ−２−（（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）−ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（６００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の１０ｍＬのＨＣｌ／ＭｅＯＨ中溶液を、室温において２時間撹拌した。反応物を濃縮乾固させて５−フルオロ−Ｎ２−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル）−Ｎ４−（ピペリジン−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミンを得、それを次の工程に直接使用した。
工程４．５−フルオロ−Ｎ２−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ４−（ピペリジン−３−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン（６００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の５ｍＬのエチル２−シアノアセテート中溶液に、１ｍＬのＤＢＵを添加し、得られた反応混合物を室温において一晩撹拌した。混合物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨにより溶出）により精製して３−（３−（５−フルオロ−２−（６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル（１５０ｍｇ、収率：２８％）を油状物として得た。
工程５．３−（３−（５−フルオロ−２−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の１０ｍｌのＥｔＯＨ中溶液に、シクロプロパンカルバルデヒド（２３２ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を４時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、蒸発乾固させ、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨにより溶出）により精製して２５ｍｇの表題化合物（１５％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５０６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３７
３−シクロプロピル−２−［２−（｛５−フルオロ−２−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−メチル）−ピロリジン−１−カルボニル］−アクリロニトリルの合成
Figure 0006068451
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ）メチル）−ピロリジン−１−カルボキシレート（６００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）および６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−アミン（４１９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の５ｍｌのｎ−ＢｕＯＨ中溶液に、ＴＦＡ（６０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を一晩加熱還流した。混合物を室温に冷却した。混合物を蒸発乾固させ、粗製生成物を得、それを分取ＴＬＣにより精製して２−（｛５−フルオロ−２−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−メチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３３０ｍｇ、３７％の収率）を得た。
工程２．２−（｛５−フルオロ−２−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−メチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３３０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中溶液を、３０分間撹拌した。得られた混合物を濃縮して残留物を得、それを飽和ＮａＨＣＯ３溶液により洗浄し、ＤＣＭにより抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して５−フルオロ−Ｎ２−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ４−（ピロリジン−２−イルメチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン（１６０ｍｇ、６２％の収率）を得た。
工程３．５−フルオロ−Ｎ２−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ４−（ピロリジン−２−イルメチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン（１６０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、２−シアノ酢酸（４２．５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２３４ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１０６ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の５ｍＬのＤＣＭ中溶液を、２時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏにより洗浄し、ＤＣＭにより抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して残留物を得、それをＴＬＣにより精製して３−［２−（｛５−フルオロ−２−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−メチル）−ピロリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオニトリル（５０ｍｇ、３５．４％の収率）を得た。
工程４．３−［２−（｛５−フルオロ−２−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−メチル）−ピロリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオニトリル（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、シクロプロパンカルバルデヒド（９．２５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および酢酸ピペリジン（４８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中溶液を、１８時間加熱還流した。混合物を濃縮し、分取ＴＬＣにより精製して表題化合物（１３ｍｇ、２３．３％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５０６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３８
３−シクロプロピル−２−（３−（５−フルオロ−２−（６−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボニル）アクリロニトリルの合成
Figure 0006068451
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）および６−モルホリノピリジン−３−アミン（２６０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の１３ｍＬのイソプロピルアミン中溶液にＴＦＡ（１００ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を一晩加熱還流した。混合物を室温に冷却した。次いで、混合物を蒸発乾固させて３−（５−フルオロ−２−（６−モルホリノ−ピリジン−３−イル−アミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを褐色固体として得、それをさらなる精製なしで次の工程に使用した。
工程２．ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−フルオロ−２−（６−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の１０ｍＬの４ＭのＨＣｌ／ＭｅＯＨ中混合物を、室温において３時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させ、残留物を１０ｍｌの水中で溶解させ、ＮａＨＣＯ３の添加により塩基性化し、次いでＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨにより抽出した。有機層を蒸発乾固させて５−フルオロ−Ｎ２−（６−モルホリノピリジン−３−イル）−Ｎ４−（ピペリジン−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミンを得、それをいかなるさらなる精製もなしで次の工程に供した。
工程３．５−フルオロ−Ｎ２−（６−モルホリノピリジン−３−イル）−Ｎ４−（ピペリジン−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、２−シアノ酢酸（２７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１０４ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の１５ｍＬのＤＣＭ中混合物に、ＨＡＴＵ（１５３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物を室温においてＮ２下で５時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させ、分取ＴＬＣにより精製して３−（３−（５−フルオロ−２−（６−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル（４０ｍｇ、３４％）を得た。
工程４．３−（３−（５−フルオロ−２−（６−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、シクロプロパンカルバルデヒド（６４ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）および酢酸ピペリジン（６ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）の１５ｍＬのＴＨＦ中混合物を、１時間還流加熱した。混合物を室温に冷却し、蒸発させ、残留物を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃにより溶出）により精製して表題化合物（６５ｍｇ、２９％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ４９３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３９
３−シクロプロピル−２−（２−（（（５−フルオロ−２−（（６−モルホリノピリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）アクリロニトリルの合成
Figure 0006068451
工程１．０℃に冷却した２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（２５００ｍｇ、１４．９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル２−（アミノメチル）−ピロリジン−１−カルボキシレート（３２４４ｍｇ、１６．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中混合物を、ＤＩＰＥＡ（２４１６ｍｇ、１８．７ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。混合物を０℃において０．５時間撹拌し、次いで室温に加温し、さらに１時間撹拌した。ＴＬＣは、反応の完了を示した。反応混合物を濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２中で溶解させ、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液により洗浄した。分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗製ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（４．９ｇ）を得た。
工程２．ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（３３１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および６−モルホリノピリジン−３−アミン（１９７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のｎ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）中混合物を０℃に冷却し、次いでＴＦＡ（５７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。混合物を１２０℃に４時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残留物を分取ＴＬＣにより精製してｔｅｒｔ−ブチル２−（（５−フルオロ−２−（６−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（３８０ｍｇ）を得た。
工程３．ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（３ｍＬ、４Ｎ）をｔｅｒｔ−ブチル２−（（５−フルオロ−２−（６−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（３８０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）に０℃においてゆっくりと添加した。混合物を０℃において０．５時間撹拌し、次いで室温に加温し、さらに１時間撹拌した。得られた黄色固体を濾過し、ＥｔＯＡｃにより洗浄した。固体を０．５ＮのＮａＯＨ（ｐＨ＝８）中で溶解させ、ＣＨ２Ｃｌ２により抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して５−フルオロ−Ｎ２−（６−モルホリノピリジン−３−イル）−Ｎ４−（ピロリジン−２−イルメチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン（２５０ｍｇ）を得た。
工程４．０℃の５−フルオロ−Ｎ２−（６−モルホリノピリジン−３−イル）−Ｎ４−（ピロリジン−２−イルメチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、２−シアノ酢酸（４８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２９０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中混合物に、ＤＩＥＰＡ（２００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。混合物を室温において０．５時間撹拌した。溶媒を除去し、分取ＴＬＣにより精製して３−（２−（（５−フルオロ−２−（６−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）メチル）−ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル（８０ｍｇ、３３％の収率）を得た。
工程５．３−（２−（（５−フルオロ−２−（６−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）メチル）−ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、シクロプロパンカルバルデヒド（２５ｍｇ、０．３６ｍｏｌ）および酢酸ピペリジン（７８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）中混合物を、５時間加熱還流した。冷却後、溶媒を除去し、得られた残留物を分取ＴＬＣ（ＥＡ／ＰＥ＝２／１）により精製して表題化合物（２４ｍｇ、２７％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ、４９３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４０
３−シクロプロピル−２−（３−（（５−フルオロ−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）アクリロニトリルの合成
Figure 0006068451
工程１．−７８℃の２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（２．７０ｇ）およびＤＩＰＥＡ（４．１８ｇ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（３．４０ｇ）を添加した。得られた混合物を室温において一晩撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲル（ＰＥ中１０％のＥＡにより溶出）上で精製してｔｅｒｔ−ブチル３−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを澄明油状物（４．２ｇ、７８％の収率）として得た。
工程２．ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．５ｇ）のＤＩＰＥＡ（１０ｍＬ）中溶液に、アニリン（０．６ｇ）およびＴＦＡを添加した。混合物を１００℃において４８時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中５％のＭｅＯＨにより溶出）により精製してｔｅｒｔ−ブチル３−（５−フルオロ−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを黄色固体（５００ｍｇ、８７％の収率）として得た。
工程３．ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−フルオロ−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．５ｇ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を添加した。混合物を室温において１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。飽和ＮａＨＣＯ３およびＤＣＭを残留物に添加した。有機層を乾燥させ、濃縮して５−フルオロ−Ｎ２−フェニル−Ｎ４−（ピペリジン−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミンを白色固体（３００ｍｇ、８１％の収率）として得た。
工程４．５−フルオロ−Ｎ２−フェニル−Ｎ４−（ピペリジン−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（０．１５ｇ）およびシアノ酢酸エチルエステル（１．０ｍＬ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ＤＢＵ（０．１ｍＬ）を添加した。混合物を室温において１２時間撹拌した。溶媒を除去し、分取ＴＬＣ（ＰＥ中５０％のＥＡ）により精製して３−（３−（５−フルオロ−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリルを白色固体（１００ｍｇ、５４％の収率）として得た。
工程５．３−（３−（５−フルオロ−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル（０．１ｇ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、シクロプロパンカルバルデヒド（０．１ｇ）および酢酸ピペリジン（５ｍｇ）を添加した。得られた溶液を７０℃において２時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＰＥ中５０％のＥｔＯＡｃ）により精製して表題化合物を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４０７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４１
３−シクロプロピル−２−（２−（（（５−フルオロ−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−ピロリジン−１−カルボニル）アクリロニトリルの合成
Figure 0006068451
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（３３１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびアニリン（１０２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のｎ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）中混合物を０℃に冷却し、次いでＴＦＡ（５７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。混合物を１２０℃に４時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残留物を分取ＴＬＣにより精製して２−（（５−フルオロ−２−（フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２８０ｍｇ、７２％の収率）を得た。
工程２．ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（３ｍＬ、４Ｎ）を、ｔｅｒｔ−ブチル２−（（５−フルオロ−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル−アミノ）−メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２８０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）に０℃においてゆっくりと添加した。混合物を０℃において０．５時間撹拌し、次いで室温に加温し、さらに１時間撹拌した。黄色固体を沈殿させ、濾過し、ＥｔＯＡｃにより洗浄した。固体を０．５ＮのＮａＯＨ（ｐＨ＝８）中で溶解させ、ＣＨ２Ｃｌ２により抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して５−フルオロ−Ｎ２−フェニル−Ｎ４−（ピロリジン−２−イルメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン（２００ｍｇ、８２％の収率）を得た。
工程３．０℃の５−フルオロ−Ｎ２−フェニル−Ｎ４−（ピロリジン−２−イルメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン（２００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、２−シアノ酢酸（６４ｍｇ、０．７６ｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３７９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中混合物を、ＤＩＰＥＡ（２６７ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温において０．５時間撹拌した。溶媒を除去し、得られた残留物を分取ＴＬＣにより精製して５−フルオロ−Ｎ２−フェニル−Ｎ４−（ピロリジン−２−イルメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン（１１０ｍｇ、４５％の収率）を得た。
工程４．３−（２−（（５−フルオロ−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル（１１０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、シクロプロパンカルバルデヒド（２４ｍｇ、０．３４ｍｏｌ）および酢酸ピペリジン（１３５ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中混合物を、５時間加熱還流した。冷却語、溶媒を除去し、得られた残留物を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／１）により精製して表題化合物（３３ｍｇ、２７％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ、４０７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４２
Ｎ−（３−（５−フルオロ−４−（フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシフェニル）−２−シアノ−３−シクロプロピルアクリルアミドの合成
Figure 0006068451
工程１．２，４−ジクロロピリミジン（５００ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）、アニリン（３１３ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２．１７ｇ、１６．７８ｍｍｏｌ）のｎ−ＢｕＯＨ（１０ｍｌ）中混合物を、１００℃において２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、沈殿物を回収して２−クロロ−Ｎ−フェニル−ピリミジン−４−アミン（３５０ｍｇ、５１％）を得た。
工程２．２−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−フェニルピリミジン−４−アミン（５００ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−５−ニトロベンゼンアミン（４５１ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．５ｍＬ）のＩＰＡ（２０ｍＬ）中混合物を、３日間加熱還流した。混合物をＥＴＯＡｃにより希釈し、Ｎａ２ＣＯ３溶液により洗浄した。有機層を濃縮して粗製生成物を得、それをカラムクロマトグラフィーにより精製して５−フルオロ−Ｎ２−（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−Ｎ４−フェニルピリミジン−２，４−ジアミン（３７０ｍｇ、４７％）を得た。
工程３．５−フルオロ−Ｎ２−（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−Ｎ４−フェニルピリミジン−２，４−ジアミン（３７０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を添加し、混合物をＨ２雰囲気下で一晩撹拌した。触媒を濾過し、濾液を濃縮してＮ２−（５−アミノ−２−メトキシフェニル）−５−フルオロ−Ｎ４−フェニルピリミジン−２，４−ジアミン（２７０ｍｇ、８０％）を得、それをいかなるさらなる精製もなしで次の工程に供した。
工程４．室温のＮ２−（５−アミノ−２−メトキシフェニル）−５−フルオロ−Ｎ４−フェニルピリミジン−２，４−ジアミン（２３０ｍｇ、０．７０７ｍｍｏｌ）および２−シアノ酢酸（７５ｍｇ、０．８４９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（４０３ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１８３ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を添加した。形成された混合物を２時間撹拌した。沈殿物を回収してＮ−（３−（５−フルオロ−４−（フェニルアミノ）ピリミジン−２−イル−アミノ）−４−メトキシフェニル）−２−シアノアセトアミド（２７０ｍｇ、９７％）を得た。
工程５．Ｎ−（３−（５−フルオロ−４−（フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシフェニル）−２−シアノアセトアミド（９０ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、シクロプロパンカルバルデヒド（２０ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）および酢酸ピペリジン（５ｍｇ）を添加した。形成された混合物を１時間加熱還流した。沈殿物を回収して表題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ４４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
上記実施例４２における合成に従って、適切な出発材料を使用して以下の化合物を合成した。
２−シアノ−３−シクロプロピル−Ｎ−（３−（（４−フェニルピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ３８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−シアノ−３−シクロプロピル−Ｎ−（４−メトキシ−３−（（４−フェニルピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ４１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−シアノ−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（４−メトキシ−３−（（４−フェニルピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）−４−メチルペント−２−エンアミド；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ４５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−シアノ−３−シクロプロピル−Ｎ−（３−（（４−（フェニルアミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ３９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−シアノ−３−シクロプロピル−Ｎ−（４−メトキシ−３−（（４−（フェニルアミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ４２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−シアノ−４−（ジメチルアミノ）−４−メチル−Ｎ−（３−（（４−（フェニルアミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ペント−２−エンアミド；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ４４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−シアノ−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（４−メトキシ−３−（（４−（フェニルアミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）−４−メチルペント−２−エンアミド；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ４７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−シアノ−３−シクロプロピル−Ｎ−（３−（（４−フェノキシピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ３９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−シアノ−３−シクロプロピル−Ｎ−（４−メトキシ−３−（（４−フェノキシピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ４２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−シアノ−４−（ジメチルアミノ）−４−メチル−Ｎ−（３−（（４−フェノキシピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ペント−２−エンアミド；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ４４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−シアノ−４−（ジメチルアミノ）−４−メチル−Ｎ−（４−メトキシ−３−（（４−フェノキシピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ペント−２−エンアミド；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ４７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−シアノ−３−シクロプロピル−Ｎ−（３−（（４−（フェニルチオ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ４１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−シアノ−３−シクロプロピル−Ｎ−（４−メトキシ−３−（（４−（フェニルチオ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ４４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−シアノ−４−（ジメチルアミノ）−４−メチル−Ｎ−（３−（（４−（フェニルチオ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ペント−２−エンアミド；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ４５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−シアノ−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（４−メトキシ−３−（（４−（フェニルチオ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）−４−メチルペント−２−エンアミド；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ４８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−シアノ−３−シクロプロピル−Ｎ−（３−（（５−フルオロ−４−フェニルピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ４００（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−シアノ−３−シクロプロピル−Ｎ−（４−メトキシ−３−（（５−フルオロ−４−フェニルピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ４３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−シアノ−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（３−（（５−フルオロ−４−フェニルピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）−４−メチルペント−２−エンアミド；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ４４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−シアノ−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（４−メトキシ−３−（（５−フルオロ−４−フェニルピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）−４−メチルペント−２−エンアミド；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ４７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−シアノ−３−シクロプロピル−Ｎ−（３−（（５−フルオロ−４−（フェニルアミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ４１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−シアノ−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（３−（（５−フルオロ−４−（フェニルアミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）−４−メチルペント−２−エンアミド；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ４６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−シアノ−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（４−メトキシ−３−（（５−フルオロ−４−（フェニルアミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）−４−メチルペント−２−エンアミド；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ４９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−シアノ−３−シクロプロピル−Ｎ−（３−（（５−フルオロ−４−フェノキシピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ４１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−シアノ−３−シクロプロピル−Ｎ−（４−メトキシ−３−（（５−フルオロ−４−フェノキシピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ４４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−シアノ−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（３−（（５−フルオロ−４−フェノキシピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）−４−メチルペント−２−エンアミド；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ４６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−シアノ−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（４−メトキシ−３−（（５−フルオロ−４−フェノキシピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）−４−メチルペント−２−エンアミド；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ４９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−シアノ−３−シクロプロピル−Ｎ−（３−（（５−フルオロ−４−（フェニルチオ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ４３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−シアノ−３−シクロプロピル−Ｎ−（３−（（５−フルオロ−４−（フェニルチオ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ４６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−シアノ−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（３−（（５−フルオロ−４−（フェニルチオ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）−４−メチル−ペント−２−エンアミド；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ４７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−シアノ−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（３−（（５−フルオロ−４−（フェニルチオ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）−４−メチルペント−２−エンアミド；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ５０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４３
５−（４−（２−シアノ−３−シクロプロピルアクリルアミド）ベンジルアミノ）−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−カルボキサミドの合成
Figure 0006068451
工程１．０℃の４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボニトリル（１４ｇ、６３．６ｍｍｏｌ、１．０当量）および３，５−ジメトキシアニリン（９．９４ｇ、６３．６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（１２．３２ｇ、９５．４ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。得られた混合物を室温において４時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）により希釈し、濾過し、乾燥させて４−クロロ−６−（３，５−ジメトキシ−フェニルアミノ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボニトリル（１９ｇ、８９％の収率）を得た。
工程２．４−クロロ−６−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボニトリル（１４ｇ、４１．５７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（２００ｍＬ）中溶液に、ＮＨ４ＯＨ（２０ｇ）を添加した。得られた混合物を室温において２時間撹拌した。混合物を氷水（２００ｍＬ）により希釈し、濾過し、乾燥させて４−アミノ−６−（３，５−ジメトキシ−フェニルアミノ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボニトリル（１１ｇ、８３％の収率）を得た。
工程３．０℃の４−アミノ−６−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボニトリル（１１ｇ、３４．６６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＳＯ（１５０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中溶液に、５ＭのＮａＯＨ（６６ｍＬ）およびＨ２Ｏ２（３７ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温において１時間撹拌した。混合物を氷水中に注ぎ、濾過し、乾燥させて白色固体を得た。固体をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）中で懸濁させ、１１０℃において１時間撹拌した。次いで、得られた混合物を室温に冷却し、濾過し、乾燥させて４−アミノ−６−（３，５−ジメトキシ−フェニルアミノ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸アミドを白色固体（６．８ｇ、５８％の収率）として得た。
工程４．０℃の４−アミノ−６−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド（６．８ｇ、２０．３０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（８０ｍＬ）中溶液に、クロロ−アセトアルデヒド（１１．９５ｇ、６０．９ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。得られた混合物を６０℃において６時間撹拌した。混合物を氷水中に注ぎ、濾過し、乾燥させて７−（３，５−ジメトキシ−フェニルアミノ）−５−メチルスルファニル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−カルボン酸アミドを黄色固体（３．９４ｇ、５４．７％の収率）として得た。
工程５．７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−５−（メチルチオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−カルボキサミド（５００ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（７２０ｍｇ、５．５５ｍｍｏｌ）および４−（アミノメチル）アニリン（３４０ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）の１５ｍｌのＮＭＰ中混合物を、９０℃において一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、水により希釈し、ＥｔＯＡｃにより抽出し、合わせた有機層をブラインにより洗浄し、蒸発させ、シリカゲルカラムにより精製し、ＥｔＯＡｃにより溶出させて５−（４−アミノベンジルアミノ）−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−カルボキサミド（５００ｍｇ、８３％）を得た。
工程６．５−（４−アミノベンジルアミノ）−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］−ピリミジン−８−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、２−シアノ酢酸（４８ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１８０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の１５ｍｌのＤＣＭ中混合物に、ＨＡＴＵ（２６１ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物を室温においてＮ２下で５時間撹拌した。混合物を濾過して５−（４−（２−シアノアセトアミド）ベンジルアミノ）−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−カルボキサミドを灰色固体（１４０ｍｇ、６１％）として得た。
工程７．５−（４−アミノベンジルアミノ）−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］−ピリミジン−８−カルボキサミド（１４０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、シクロプロパンカルバルデヒド（４５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）および酢酸ピペリジン（５ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）の１５ｍｌのＥｔＯＨ中混合物を、１時間還流加熱した。混合物を室温に冷却し、蒸発させて残留物を得、それを分取ＨＰＬＣにより精製して表題化合物（２１ｍｇ、１３％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ５５３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４４
５−（３−（２−シアノ−３−シクロプロピルアクリルアミド）ベンジルアミノ）−７−（３，５−ジメトキシフェニル−アミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−カルボキサミドの合成
Figure 0006068451
工程１．７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−５−（メチルチオ）イミダゾ−［１，２−ｃ］ピリミジン−８−カルボキサミド（５００．００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮＭＰ溶液（１０ｍＬ）に、３−（アミノメチル）アニリン（４２５．００ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ、２．５当量）を２７℃において添加した。５分後、ＤＩＰＥＡ（８９７．００ｍｇ、６．９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１００℃において３時間撹拌した。混合物を水に添加し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を水により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させて５−（３−アミノ−ベンジルアミノ）−７−（３，５−ジメトキシ−フェニルアミノ）−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−カルボン酸アミド（５００ｍｇ、８２．９％の収率）を得た。
工程２．５−（３−アミノベンジルアミノ）−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］−ピリミジン−８−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、２−シアノ酢酸（２４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１０４ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の５ｍｌのＤＣＭ中混合物にＨＡＴＵ（１５３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物を室温においてＮ２下で５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過し、固体をＤＣＭにより洗浄し、真空下で乾燥させて５−（３−（２−シアノアセトアミド）ベンジルアミノ）−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−カルボキサミド（４１ｍｇ、３５．７％の収率）を得た。
工程３．５−（３−（２−シアノアセトアミド）ベンジルアミノ）−７−（３，５−ジメトキシフェニル−アミノ）イミダゾ−［１，２−ｃ］ピリミジン−８−カルボキサミド（４１ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）、シクロプロパンカルバルデヒド（７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および酢酸ピペリジン（２ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）の５ｍＬのＴＨＦ中混合物を、５時間還流した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を水（５ｍＬ）に添加し、有機層を水により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて粗製生成物（４５ｍｇ）を提供した。粗製生成物を分取ＴＬＣにより精製して表題化合物（１９ｍｇ、４２．２％の収率）を提供した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ５５３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４５
５−（（１−（２−シアノ−３−シクロプロピルアクリロイル）ピペリジン−３−イル）メチルアミノ）−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−カルボキサミドの合成
Figure 0006068451
工程１．７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−５−（メチルチオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−カルボキサミド（１ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１５ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル３−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．６ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃において一晩加熱し、次いで反応混合物を濃縮乾固させてｔｅｒｔ−ブチル３−（（８−カルバモイル−７−（３，５−ジメトキシフェニル−アミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．１ｇ、収率：７５％）を得、それを精製なしで次の工程に直接使用した。
工程２．ｔ−ブチル３−（（８−カルバモイル−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イルアミノ）−メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を、４ＮのＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中で０℃において溶解させた。次いで、混合物を室温において１時間撹拌し、次いで反応混合物を濃縮乾固させて７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−５−（ピペリジン−３−イルメチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］−ピリミジン−８−カルボキサミド（４００ｍｇ、収率：８２％）を得、それを精製なしで次の工程に直接使用した。
工程３．７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−５−（ピペリジン−３−イルメチルアミノ）−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−カルボキサミド（３００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、２−シアノ酢酸（６０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２６６ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１８１ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の３ｍｌのＤＣＭ中混合物を、室温において１時間撹拌した。反応混合物を濾過して１００ｍｇの５−（（１−（２−シアノアセチル）ピペリジン−３−イル）−メチルアミノ）−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−カルボキサミドを粗製固体として得た。
工程４．５−（（１−（２−シアノアセチル）ピペリジン−３−イル）メチルアミノ）−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、シクロプロパンカルバルデヒド（７０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、酢酸ピペリジン（１４．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の３ｍｌのＴＨＦ中混合物を１時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して１２ｍｇの表題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ５４５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
上記実施例１５に記載のとおり進行させたが、ｔｅｒｔ−ブチル３−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートに代えてｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを使用し、７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−５−（ピペリジン−４−イルメチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−カルボキサミドを調製した。
上記のとおり進行させたが、ｔｅｒｔ−ブチル３−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートに代えてｔｅｒｔ−ブチル３−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートを使用し、７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−５−（ピロリジン−３−イルメチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−カルボキサミドを調製した。
上記のとおり進行させたが、ｔｅｒｔ−ブチル３−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートに代えてｔｅｒｔ−ブチル３−（アミノメチル）アゼチジン−１−カルボキシレートを使用し、３−（（８−カルバモイル−７−（３，５−ジメトキシ−フェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ）アゼチジン−１−カルボキシレートを調製し、それを加水分解条件下でトリフルオロ酢酸により処理することにより５−（アゼチジン−３−イルメチルアミノ）−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−カルボキサミドを得た。
実施例４６
５−（（１−（２−シアノ−３−シクロプロピルアクリロイル）ピペリジン−４−イル）メチルアミノ）−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−カルボキサミドの合成
Figure 0006068451
工程１．７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−５−（ピペリジン−４−イルメチルアミノ）−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびシアノ−酢酸（２４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（１３７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（９３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温において一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、フィルターケークをＤＣＭにより洗浄し、真空下で乾燥させて粗製生成物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１により溶出させて５−（（１−（２−シアノアセチル）ピペリジン−４−イル）メチルアミノ）−７−（３，５−ジメトキシ−フェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−カルボキサミド（７０ｍｇ、収率：６０％）を黄色固体として得た。
工程２．５−（（１−（２−シアノアセチル）ピペリジン−４−イル）メチルアミノ）−７−（３，５−ジメトキシフェニル−アミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−カルボキサミド（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびシクロプロパンカルバルデヒド（２９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、酢酸ピペリジン（６２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃において一晩加熱した。溶媒を除去して残留物を得、それを分取ＴＬＣおよびＨＰＬＣにより精製して表題生成物（３．２ｍｇ、収率：３．２％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５４４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４７
５−（（１−（２−シアノ−３−シクロプロピルアクリロイル）アゼチジン−３−イル）メチルアミノ）−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−カルボキサミドの合成
Figure 0006068451
工程１．７−（３，５−ジメトキシ−フェニルアミノ）−５−［（ピロリジン−３−イルメチル）−アミノ］−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−カルボン酸アミド（３００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、２−シアノ酢酸（１２４ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１９７ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（２７９ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（５６６ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温において１８時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）により洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮して粗製生成物を得、それを分取ＴＬＣにより精製して５−｛［１−（２−シアノ−アセチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−アミノ｝−７−（３，５−ジメトキシ−フェニルアミノ）−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−カルボン酸アミド（７４ｍｇ、２１％の収率）を得た。
工程２．５−｛［１−（２−シアノ−アセチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−アミノ｝−７−（３，５−ジメトキシ−フェニルアミノ）−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−カルボン酸アミド（７４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、シクロプロパンカルバルデヒド（１２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および酢酸ピペリジン（６４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中溶液を、１８時間還流加熱した。混合物を濃縮し、分取ＴＬＣにより精製して表題化合物（２０ｍｇ、２５％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５３１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４８
５−（（１−（２−シアノ−３−シクロプロピルアクリロイル）アゼチジン−３−イル）メチルアミノ）−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−カルボキサミドの合成
Figure 0006068451
工程１．５−（アゼチジン−３−イルメチルアミノ）−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−カルボキサミド（１７３ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）、２−シアノ酢酸（５１ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１８２ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１１２ｍｇ、０．８７０ｍｍｏｌ）の３ｍｌのＤＣＭ中混合物を、室温において１時間撹拌した。反応混合物を濾過して１３０ｍｇの５−（（１−（２−シアノアセチル）−アゼチジン−３−イル）メチルアミノ）−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−カルボキサミドを得た。
工程２．５−（（１−（２−シアノアセチル）アゼチジン−３−イル）メチルアミノ）−７−（３，５−ジメトキシフェニル−アミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−カルボキサミド（１３０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、シクロプロパンカルバルデヒド（７１．４ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびピペリジン（２５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の３ｍｌのＴＨＦ中混合物を、１時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して３０ｍｇの５−（（１−（２−シアノ−３−シクロプロピルアクリロイル）アゼチジン−３−イル）メチルアミノ）−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−カルボキサミドを得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ５１７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４９
５−（３−（２−シアノ−３−シクロプロピルアクリルアミド）−２，２−ジメチルプロピルアミノ）−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−カルボキサミドの合成
Figure 0006068451
工程１．０℃のシクロプロパンカルボキサルデヒド（２．４ｍＬ、３２．１ｍｍｏｌ）およびエチルシアノアセテート（３．８ｍＬ、３５．３ｍｍｏｌ）の混合物に酢酸（０．２ｍＬ）を添加し、次いでピペリジン（０．３ｍＬ）を滴加した。氷浴を除去し、撹拌を１０分間継続した。追加の酢酸（０．２ｍＬ）およびピペリジン（０．３ｍＬ）を添加し、次いで撹拌が妨げられないようにオーブン乾燥４Åモレキュラーシーブを添加した。混合物を１２時間撹拌し、次いでｔ−ＢｕＯＭｅおよび飽和ＮａＨＣＯ３間で分配した。相を分離し、有機相をブラインにより洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー（３〜５〜９％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、２−シアノ−３−シクロプロピルアクリル酸エチルエステル（３．７ｇ、７０％）を無色油状物として供給した。
工程２．２−シアノ−３−シクロプロピルアクリル酸エチルエステル（１ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）に５ｍＬのＭｅＯＨ、次いで５ｍＬの１０％ＮａＯＨ（水性）を添加し、混合物を１２時間撹拌した。混合物を６ＭのＨＣｌ（水性）の添加によりｐＨ２に酸性化し、次いで濃縮してＭｅＯＨを除去した。残留物を濾過して２−アミノメチルビシクロプロピル−２−カルボン酸（０．２５ｇ、３４％）を白色固体として得た。
工程３．７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−５−（メチルチオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−カルボキサミド（３００ｍｇ、０．８３６ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン（４２６ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１ｍＬ）中混合物を、１００℃に１６時間加熱した。水およびＥｔＯＡｃを混合物に添加した。水層をＥｔＯＡｃにより抽出した。ＥｔＯＡｃ層をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して５−（３−アミノ−２，２−ジメチルプロピルアミノ）−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）イミダゾ−［１，２−ｃ］ピリミジン−８−カルボキサミド（３６７ｍｇ、粗製物）を褐色油状物として得た。
工程４．５−（３−アミノ−２，２−ジメチルプロピルアミノ）−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−カルボキサミド（３６７ｍｇ、０．８８９ｍｍｏｌ）、２−シアノ−３−シクロプロピルアクリル酸（１２２ｍｇ、０．８８９ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２２４ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２０４ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（１４４ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中混合物を、１６時間撹拌した。水を混合物に添加し、次いで濾過し、残留物を分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）およびＨＰＬＣにより精製して５−（３−（２−シアノ−３−シクロプロピルアクリルアミド）−２，２−ジメチルプロピルアミノ）−７−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−カルボキサミド（２４ｍｇ、５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５３３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
生物実施例
実施例１
インビトロキナーゼ活性アッセイについての一般的手順
Ｂｔｋインビトロキナーゼ活性アッセイについての一般的手順。Ｂｔｋ（ヒト、全長）を購入し（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号ＰＶ３３６３）、生成物の文献から改変された手順に従って使用した。Ｂｔｋ（キナーゼ希釈緩衝液中１５０ｎＭ）をＭｇＣｌ２（１０ｍＭ）、ＡＴＰ（１００μＭ）、およびＺｎ（ＯＡｃ）２（１０μＭ）の添加により予備活性化し、室温において５分間インキュベートした。続いて、ＢＳＡ（０．１ｍｇ／ｍＬ）が補給されたキナーゼアッセイ緩衝液中のＢｔｋ（５ｎＭの最終濃度）を、阻害剤（６または１０種の濃度、デュプリケート、５％のＤＭＳＯ最終濃度）と室温において３０分間プレインキュベートした。キナーゼ反応は、０．１６μＣｉ／μＬのg−３２Ｐ−ＡＴＰ（６０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ、ＮＥＮ）および０．２ｍｇ／ｍＬの基質（ポリ［Ｇｌｕ：Ｔｙｒ］、４：１のＧｌｕ：Ｔｙｒ）の添加により開始させ、室温において３０分間インキュベートした。キナーゼ活性は、５μＬのそれぞれの反応物をホスホセルロースのシート上にスポットすることにより測定した。それぞれのブロットを１０％のＡｃＯＨ溶液により１回洗浄し、０．１％のＨ３ＰＯ４溶液により２回洗浄し、ＭｅＯＨにより１回洗浄した（１回の洗浄当たり５〜１０分間）。乾燥ブロットをストレージフォスファスクリーンに３０分間曝露し、Ｔｙｐｈｏｏｎイメージャー（ＧＥ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）によりスキャンした。データを、ＩｍａｇｅＱｕａｎｔ（ｖ．５．２，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｙｎａｍｉｃｓ）を使用して定量し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ４．０ソフトウエアを使用してプロットした。
Figure 0006068451
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Figure 0006068451
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実施例２
ＥＧＦＲインビトロキナーゼ活性アッセイについての一般的手順
ＥＧＦＲ（ＥｒｂＢ１）キナーゼドメイン（ヒト、ＧＳＴ融合物）を購入し（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号ＰＶ３８７２）、生成物文献から改変された手順に従って使用した。ＢＳＡ（０．１ｍｇ／ｍＬ）が補給されたキナーゼアッセイ緩衝液中のＥＧＦＲ（４ｎＭの最終濃度）を、阻害剤（６または１０種の濃度、デュプリケート、５％のＤＭＳＯ最終濃度）と室温において３０分間プレインキュベートした。キナーゼ反応は、０．１６μＣｉ／μＬのg−３２Ｐ−ＡＴＰ（６０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ、ＮＥＮ）および０．２ｍｇ／ｍＬの基質（ポリ［Ｇｌｕ：Ｔｙｒ］、４：１のＧｌｕ：Ｔｙｒ）の添加により開始させ、室温において３０分間インキュベートした。キナーゼ活性は、５μＬのそれぞれの反応物をホスホセルロースのシート上にスポットすることにより測定した。それぞれのブロットを１０％のＡｃＯＨ溶液により１回洗浄し、０．１％のＨ３ＰＯ４溶液により２回洗浄し、ＭｅＯＨにより１回洗浄した（１回の洗浄当たり５〜１０分間）。乾燥ブロットをストレージフォスファスクリーンに３０分間曝露し、Ｔｙｐｈｏｏｎイメージャー（ＧＥ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）によりスキャンした。データを、ＩｍａｇｅＱｕａｎｔ（ｖ．５．２，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｙｎａｍｉｃｓ）を使用して定量し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ４．０ソフトウエアを使用してプロットした。シアノアクリルアミド３３は、ＥＧＦＲキナーゼ活性をＩＣ５０＜０．１μＭで阻害した。
実施例３
マウスコラーゲン誘導性関節炎の阻害
マウスコラーゲン誘導性関節炎（ｍＣＩＡ）の阻害は、関節リウマチについての標準的な動物疾患モデルである。従来の研究は、ＢＴＫの阻害がｍＣＩＡの遮断において有効であることを実証している（Ｈｏｎｉｇｂｅｒｇ Ｌ．Ａ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ．１０７：１３０７５−８０．２０１０参照）。０日目開始時、ＤＢＡ／１マウスに完全フロイントアジュバント中ＩＩ型コラーゲンのエマルションを注射する。マウスを２１日後に追加免疫して疾患の発現を同調させる。軽度な疾患の発現後、動物を試験に加え、無作為化する。投与は、試験化合物または対照としてのデキサメタゾン（０．２ｍｇ／ｋｇ）による１日１回、典型的には１１日間の経口である。１つの群は、ビヒクル単独を受容する。臨床評価（０〜４）は、関節炎の膨張および重症度の程度に基づく。全ての四肢についての評価を１６の最大評価について追加する。抗コラーゲン抗体および総Ｉｇを、Ｅｌｉｓａにより試験の終了時にそれぞれの動物について計測する（Ｂｏｌｄｅｒ ＢｉｏＰａｔｈ，Ｂｏｕｌｄｅｒ，ＣＯ）。
実施例４
透析時のキナーゼ活性の回復
可逆性を確認する標準的な実験方法は、当分野において公知である。タンパク質透析は、そのような１つの方法である。式Ｉの化合物により阻害されるタンパク質キナーゼを含有する溶液を、大規模透析に供してキナーゼ阻害剤が可逆性であるか否か確認することができる。透析の間の経時的なタンパク質キナーゼ活性の部分的または完全な回復は、可逆性の指標である。
方法
本明細書に記載の式Ｉの化合物（１ｕＭ）を、２０ｍＭのＨｅｐｅｓ［ｐＨ８．０］、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２．５ｍＭのトリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ）、０．２５ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ、および１００ｕＭのＡＴＰを含有する緩衝液中タンパク質キナーゼ（５０ｎＭ、必要により予備活性化）の溶液に添加する。室温において６０分後、反応物を透析カセット（０．１〜０．５ｍＬのＳｌｉｄｅ−Ａ−Ｌｙｚｅｒ，ＭＷＣＯ １０ｋＤａ，Ｐｉｅｒｃｅ）に移し、２Ｌの緩衝液（２０ｍＭのＨｅｐｅｓ［ｐＨ８．０］、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＤＴＴ）に対して４℃において透析する。透析緩衝液を２時間後に交換し、次いで実験終了まで２４時間毎に交換する。アリコートを透析カセットから２４時間毎に取り出し、液体窒素中でフラッシュ凍結し、続いてタンパク質キナーゼ活性についてトリプリケートで分析する。それぞれの試料についてのキナーゼ活性は、その時点についてのＤＭＳＯ対照に正規化し、平均±ＳＤとして表現する。
結果
キナーゼ活性は、透析時に可逆性キナーゼ阻害剤による阻害から回復する。４℃または室温における大規模透析時、キナーゼ活性は、過剰（２０当量、１．０ｕＭ）の可逆性キナーゼ阻害剤による阻害から時間依存的に部分的または完全に回復する。
実施例５
質量スペクトル分析
式Ｉの化合物により阻害されるタンパク質キナーゼは、質量スペクトル分析に供して恒久的な不可逆性共有結合アダクトの形成を評価することができる。インタクトな完全タンパク質またはタンパク質キナーゼのトリプシン開裂時に生成されるペプチド断片を試験する好適な分析方法は、一般に当分野において公知である。そのような方法は、恒久的な不可逆性共有結合タンパク質アダクトを、対照試料の質量と不可逆性アダクトの質量に対応する質量ピークを観察することにより同定する。そのような２つの方法を以下に記載する。
インタクトな完全キナーゼの質量スペクトル分析
方法
タンパク質キナーゼ（５ｕＭ）を、式Ｉの化合物（２５ｕＭ、５当量）と室温において緩衝液（２０ｍＭのＨｅｐｅｓ［ｐＨ８．０］、１００ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２）中で１時間インキュベートする。式Ｉの化合物を有さない対照試料も調製する。反応を、等容量の０．４％ギ酸の添加により停止させ、試料を液体クロマトグラフィー（Ｍｉｃｒｏｔｒａｐ Ｃ１８ Ｐｒｏｔｅｉｎカラム［Ｍｉｃｈｒｏｍ Ｂｉｏｒｅｓｏｕｒｃｅｓ］、５％のＭｅＣＮ、０．２％のギ酸、０．２５ｍＬ／分；９５％のＭｅＣＮ、０．２％のギ酸により溶出）およびインラインＥＳＩ質量分析（ＬＣＴ Ｐｒｅｍｉｅｒ，Ｗａｔｅｒｓ）により分析する。タンパク質キナーゼおよび任意のアダクトの分子質量は、ＭａｓｓＬｙｎｘデコンボリューションソフトウエアにより決定することができる。
結果
式Ｉの化合物により阻害されるキナーゼの高分解能インタクト質量分析は、阻害剤の不存在下でのキナーゼ（例えば、対照試料）と類似するスペクトルを示す。キナーゼの分子質量と式Ｉの化合物の分子質量に対応する質量スペクトルにおける新たなピークの形成は存在しない。この実験に基づくと、恒久的な不可逆性タンパク質アダクトは当業者に明らかでない。
キナーゼトリプシン消化物の質量スペクトル分析
方法
タンパク質（１０〜１００ｐｍｏｌ）を、式Ｉの化合物（１００〜１０００ｐｍｏｌ、１０当量）と３時間インキュベートしてからトリプシン消化する。ヨードアセトアミドを化合物インキュベーション後にアルキル化剤として使用することができる。式Ｉの化合物を有さない対照試料も調製する。トリプシン消化のため、１ｕｌのアリコート（３．３ｐｍｏｌ）を、１０ｕｌの０．１％ＴＦＡにより希釈してから脱着マトリックスとしてのアルファシアノ−４−ヒドロキシ桂皮酸（０．１％のＴＦＡ：アセトニトリル５０：５０中５ｍｇ／ｍｏｌ）または脱着マトリックスとしてのシナピン酸（０．１％のＴＦＡ：アセトニトリル５０：５０中１０ｍｇ／ｍｏｌ）を使用してマイクロＣ１８ Ｚｉｐ ＴｉｐｐｉｎｇをＭＡＬＤＩ標的上に直接行った。
結果
式Ｉの化合物により阻害されるキナーゼのトリプシン断片の高分解能質量分析は、阻害剤の不存在下でのキナーゼ（例えば、対照試料）と類似のスペクトルを示す。対照試料中に存在しないいかなる改変ペプチドの証拠も存在しない。この実験に基づくと、恒久的な不可逆性タンパク質アダクトは当業者に明らかでない。
細胞アッセイも場合により使用して本明細書に提供される式Ｉの化合物またはその実施形態の阻害特性を評価する。細胞アッセイは、任意の適切な源、例として植物および動物細胞（例えば、哺乳動物細胞）からの細胞を含む。細胞アッセイは、場合によりヒト細胞においても実施する。ＢＴＫ阻害の細胞アッセイは当分野において周知であり、阻害剤を細胞中に送達し（例えば、エレクトロポレーション、受動拡散、マイクロインジェクションなどによる）、活性終点、例えば、細胞基質のリン酸化の量、細胞タンパク質の発現の量、またはＢＴＫの触媒活性により影響されることが公知の細胞表現型の一部の他の変化を計測する方法を含む。例えば、特定の細胞基質のリン酸化は、特異的な検出抗体またはリン酸化細胞基質を使用し、次いでウエスタンブロッティング技術および任意の適切な手段（例えば、蛍光標識抗体の蛍光検出）を使用する可視化により場合により評価する。
本明細書に開示の阻害剤の不存在下における活性に対する、本明細書に開示の阻害剤の存在下でのＢＴＫ触媒活性の低減の計測を、当分野において公知の種々の方法、例えば本明細書に記載のアッセイを使用して場合により実施する。ＢＴＫ活性をアッセイする他の方法は、当分野において公知である。
実施例６
薬物−キナーゼ滞留時間の測定、薬物オフレート（ｏｆｆ−ｒａｔｅ）アッセイ
以下のものは、化合物がＢＴＫからの緩慢な解離速度または解離速度の不存在を示すかどうかを区別するためのプロトコルであり、それは例えば、典型的には、共有結合が化合物と標的との間で形成される場合に行う。緩慢な解離についての読取りは、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）を使用して検出されるキナーゼ活性部位への高親和性蛍光トレーサー分子の結合を遮断する対象化合物の能力である。この実験は、５０ｍＭのＨｅｐｅｓ ｐＨ７．５、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．０１％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、および１ｍＭのＥＧＴＡからなる緩衝液中で実施した。
手順の最初の工程は、５００ｎＭのＢＴＫ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ番号ＰＶ３５８７）の１．５ｕＭの式（ＩＡ）の化合物との１０ｕＬの容量での３０分間のインキュベーションであった。次いで、混合物を４０ｕＬの緩衝液の添加により５倍希釈した。次いで、１０ｕＬ容量の希釈キナーゼ／化合物溶液を、小容量３８４ウェルプレート（例えばＧｒｅｉｎｅｒカタログ番号７８４０７６）のウェルに添加した。キナーゼ−化合物結合相互作用の可逆性を証明するため、高親和性蛍光トレーサーおよびユウロピウムに結合している抗体を両方含有する競合溶液を調製した。ＢＴＫについて、競合溶液は、１．５ｕＭのＴｒａｃｅｒ １７８（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ番号ＰＶ５５９３）を含有し、それはフルオロフォアＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ ６４７に結合しているＢＴＫについての専売高親和性リガンドである。競合溶液は、ＢＴＫ中のポリヒスチジン精製タグに結合するように設計されたユウロピウムに結合している８０ｎＭの抗ポリヒスチジン抗体（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ番号ＰＶ５５９６）も含有した。
１０ｕＬの競合溶液をＧｒｅｉｎｅｒプレートに添加した後、混合物を、非共有結合阻害剤の解離および高親和性トレーサーの結合を可能とするように１時間以上インキュベートした。共有結合および緩慢に解離する阻害剤はトレーサーの結合を遮断する一方、急速解離する非共有結合阻害剤は遮断しないことが予期された。ＢＴＫへのトレーサーの結合は、抗ヒスチジン抗体のユウロピウム部分とＴｒａｃｅｒ １７８のＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ ６４７基との間でＴＲ−ＦＲＥＴを使用して検出した。結合は、ＬＡＮＣＥタイプＴＲ−ＦＲＥＴ実験と同等のフィルターおよびミラーを備えたＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎ装置（モデル２１０１）を使用して評価した。データは、競合化合物の不存在下で得られたシグナルの割合としてプロットした。バックグラウンドシグナルは、反応からのＢＴＫの省略により得られた。
結合の可逆性
以下のアプローチを、標的との不可逆性結合を形成する化合物、例えばアクリルアミド化合物を可逆的に結合する化合物から区別するために開発した。反応物は、対象化合物よりも高い濃度のタンパク質標的を用いて調製した。不可逆性化合物および可逆性化合物は両方、標的に結合し、溶液から枯渇した。次いで、反応物を、摂動、例として、５Ｍのグアニジン塩酸塩による変性およびトリプシンによる消化、標的の適切な折り畳みの撹乱により処理した。摂動は、標的からの解離に起因して可逆性化合物を溶液に戻す一方、不可逆性化合物は標的に結合したままであることが見出された。溶液中の化合物の濃度は、タンデム質量分析に結合した高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用して摂動の前後の両方で評価した。この技術を使用して、アクリルアミド含有化合物１（以下の表に示す）は、天然状態および摂動状態の両方の溶液から枯渇する一方、可逆性化合物１および２７は、折り畳まれた状態で枯渇するが標的の摂動後に溶液に戻ることが実証された（以下の表参照）。
Figure 0006068451
配合物実施例
以下のものは、式（Ｉ）の化合物を含有する代表的な医薬配合物である。
錠剤配合物
以下の成分を緊密に混合し、単一の分割錠に打錠する。
Figure 0006068451
カプセル剤配合物
以下の成分を緊密に混合し、硬シェルゼラチンカプセル剤中にロードする。
Figure 0006068451
注射配合物
ＭＳＡを有する脱イオン水中２％のＨＰＭＣ、１％のＴｗｅｅｎ８０、ｐＨ２．２中の本発明の化合物（例えば、化合物１）、少なくとも２０ｍｇ／ｍＬまで適量。
上記の発明を、明確性および理解の目的のために説明および例としていくらか詳細に記載した。添付の特許請求の範囲の範囲内で変更および改変を実施することができることは当業者に明らかである。したがって、上記記載は説明であり、限定的なものでないことが理解されるべきである。したがって、本発明の範囲は、上記記載を参照してでなく、以下の添付の特許請求の範囲を参照して、そのような特許請求の範囲が付与される均等物の全範囲とともに決定されるべきである。
本出願に引用される全ての特許、特許出願および刊行物は、それぞれの個々の特許、特許出願または刊行物が個々に示されるかのごとく同一の程度に全ての目的のために参照により全体として本明細書に組み込まれる。

Claims (12)

  1. 以下の構造式（ＸＩ）を有する化合物：
    Figure 0006068451
     ［式中、
    点線は、場合により結合であり；
    ｙは、０から２の整数であり；
    ｊは、０から３の整数であり；
    ｆは、０または１であり；
    Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３は、−Ｎ−または−ＣＨ−であり、但し、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３の少なくとも１つおよび２つ以下は、同時にＮであり；
    Ａｒは、単環式もしくは縮合二環式（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含有する単環式もしくは縮合二環式５〜１０員ヘテロアリール、単環式（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルまたはＮ、ＯもしくはＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含有する４から８員ヘテロシクロアルキルであり、上記定義の単環式アリールまたはヘテロアリールに場合により縮合しており、１または２つの−ＣＯ−基を環中に含有してよく；
    Ｒ１２は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）非置換飽和アルキル、ヒドロキシ、非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ハロ置換（Ｃ１−Ｃ６）飽和アルキル、または非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシであり；
    Ｒ１４は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）非置換飽和アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）非置換飽和アルキル、非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、または非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシであり；
    Ｌ１は、−Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ２−であり；
    Ｌ４は、結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、またはメチレンであり；
    環Ａは、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、またはピペリジン−１−イルであり、
    Ｌ１１は、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ１５Ｃ−、−ＮＲ１５ＣＣＯ−、−ＣＯＮＲ１５Ｃ−、−ＮＲ１５ＣＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ１５Ｃ−、または−ＮＲ１５ＣＣＯＮＲ１５Ｄ−であり（式中、それぞれのＲ１５ＣおよびＲ１５Ｄは、独立して水素またはＣ１−Ｃ６非置換飽和アルキルである）；
    Ｒ２３は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）非置換飽和アルキル、ヒドロキシ、非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ、非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、カルボキシ、−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ６）非置換飽和アルキル、シアノ、−ＣＯＮＨ２、または−ＮＲｘＲｙであり、ここでＲｘは、水素であり、Ｒｙは、水素、（Ｃ１−Ｃ６）非置換飽和アルキル、非置換飽和（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、非置換飽和（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）非置換飽和アルキル、−ＣＯＲであり、ここでＲは、（Ｃ１−Ｃ６）非置換飽和アルキル、または−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）非置換飽和アルキルであり；
    Ｒ２およびＲ３は、独立して（Ｃ１−Ｃ６）非置換飽和アルキル、非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、ヒドロキシル、非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、カルボキシ、シアノ、−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ６）非置換飽和アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）非置換飽和アルキル、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）非置換飽和アルキル、ハロ、−ＣＯＮＲＲ’もしくは−ＮＲＲ’（式中、それぞれのＲは、水素、（Ｃ１−Ｃ６）非置換飽和アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）非置換飽和シクロアルキル、１、２、もしくは３つのヒドロキシまたは１から３つの非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシにより置換されている（Ｃ１−Ｃ６）飽和アルキルであり、Ｒ’は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）非置換飽和アルキル、または非置換飽和（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルである）から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）飽和アルキルまたはＮ、ＯもしくはＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含有し、（Ｃ１−Ｃ６）非置換飽和アルキル、ヒドロキシル、非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）非置換飽和アルキル、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）非置換飽和アルキル、もしくはハロから独立して選択される１もしくは２つの置換基により場合により置換されている４から８員ヘテロシクロアルキルであり、またはＲ２およびＲ３は、それらが付着している炭素原子と一緒に（Ｃ３−Ｃ６）非置換飽和シクロアルキルを形成しており、且つＲ ２ およびＲ ３ が、それらが付着している炭素原子と一緒に（Ｃ ３ −Ｃ ６ ）非置換飽和シクロアルキルを形成する場合には、Ｒ ４ は、水素ともなり得る；
    Ｒ４は、Ｒ１８−置換もしくは非置換アルキル、Ｒ１８−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、Ｒ１８−置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ１８−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ１８−置換もしくは非置換アリール、またはＲ１８−置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
    Ｒ１８は、独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＦ３、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、または非置換ヘテロアリールである］
    を有する。］。
  2. 式（ＸＩ）の化合物のＬ１１ が、−Ｏ−である、請求項１に記載の化合物。
  3. 式（ＸＩ）の化合物のＲ１２ が、不存在、メチル、フルオロ、またはトリフルオロメチルである、請求項２に記載の化合物。
  4. Ｒ １４ が、不存在、非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、シアノ、ハロ、非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルまたは非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシである、請求項３に記載の化合物。
  5. Ｒ ２３ が、不存在、非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ、非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、非置換飽和（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、またはシアノである、請求項４に記載の化合物。
  6. Ｌ ４ が、結合、−Ｏ−、−ＮＨ−またはメチレンである、請求項５に記載の化合物。
  7. Ｌ １ が、−Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ２−であり、環Ａが、水素、メチル、もしくはフルオロにより場合により置換されているアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、またはピペラジニルである、請求項６に記載の化合物。
  8. Ｒ ２およびＲ３ が、独立して非置換飽和Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか、または一緒に飽和非置換シクロアルキルを形成しており、Ｒ４ が、水素、メチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、２−メチルアミノエチル、または２，２−ジメチルアミノエチルである、請求項７に記載の化合物。
  9. Ａｒが、非置換フェニルであるか、またはメタ位もしくはパラ位の少なくとも一方で置換したフェニルである、請求項８に記載の化合物。
  10. 請求項１に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
  11. 請求項１に記載の化合物を含有する医薬。
  12. 炎症疾患、自己免疫疾患、または癌の治療用の、請求項１０に記載の医薬組成物。
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