KR102203990B1 - 키나제 저해제로서의 피라졸로피리미딘 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 개시는 티로신 키나제, 특히 BTK 저해제이고 티로신 키나제의 저해에 의해 치료가능한 질환(예를 들면, 암, 관절염과 같은 염증성 질환 등)의 치료에 잠재적으로 유용한 식(IA)의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 개시한다. 또한, 이러한 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 약학적 조성물과, 이러한 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법이 제공된다.

Description

키나제 저해제로서의 피라졸로피리미딘 화합물{PYRAZOLOPYRIMIDINE COMPOUNDS AS KINASE INHIBITORS}
본 개시는 티로신 키나제 저해제, 특히 브루톤스 티로신 키나제(Bruton's tyrosine kinase, BTK) 저해제인 일정 소분자 화합물을 제공함으로써 암 및 염증성 질환과 같은 티로신 키나제의 저해에 의해 치료될 수 있는 질환의 치료에 유용하다. 또한 이러한 화합물을 함유하는 일정 약학적 조성물 및 이러한 화합물을 제조하기 위한 방법이 제공된다.
인간 게놈은 단백질 키나제를 암호화하는 적어도 500개의 유전자를 함유한다. 이러한 키나제 중 다수는 인간 질환에 연루되어 있고, 따라서 잠재적으로 매력적인 치료적 표적을 나타낸다. Tec 패밀리 비 수용체 티로신 키나제의 하나의 구성원인 BTK는 B 세포 수용체로부터 하류로의 B 세포 신호전달에 필수적이다. BTK는 B 세포 및 기타 조혈 세포, 예를 들면, 단핵구, 대식세포 및 비만 세포에서 발현된다. BTK는 B 세포 레퍼토리를 유지하는 B 세포 기능의 다양한 양태에서 기능하는 것으로 보고되어 있다(Gauld S. B. et al., B cell antigen receptor signaling: roles in cell development and disease. Science, 296:1641-2. 2002 참조). RA에서의 B 세포의 역할의 임상적 검증은 작용 기전으로서 B 세포를 고갈시키는 생물학적 리툭산(항 CD20항체)의 효능에 의해 제공되었다(Perosa F., et al., CD20-depleting therapy in autoimmune diseases: from basic research to the clinic. J Intern Med. 267:260-77. 2010 and Dorner T, et al. Targeting B cells in immune-mediated inflammatory disease: a comprehensive review of mechanisms of action and identification of biomarkers. Pharmacol Ther. 125:464-75. 2010 참조). BTK는 B 세포 발달에 필요한 것으로 보고되어 있는데, 이는 X-연관 무감마글로블린혈증 질환을 가지는 환자의 혈액에는 항체가 결여되어 있기 때문이다(Rosen F. S., et al., The primary immunodeficiencies. N Engl J Med. 333:431-40. 1995 참조). 특히, 전임상 개발에서 소분자 BTK 저해제는 콜라겐 유도성 관절염에 효과적인 것으로 보고되어 있다(Pan Z., et al., Discovery of selective irreversible inhibitors for Bruton's tyrosine kinase. J. Med. Chem. 2:58-61. 2007 참조). 소분자 BTK 저해제의 (생물학적인 것 이상의 소분자의 고유 이점을 넘어선) 잠재적인 이점은 BTK의 조절이 B 세포의 기능을 B 세포 자체의 영구적인 제거없이 저해할 수 있다는 것이다. 따라서, 생물학적 리툭산이 경험하는 긴 기간의 낮은 B 세포 수준은 소분자 BTK 저해제로 BTK를 표적화함으로써 피할 수 있을 것이다.
또한, BTK 활성을 변형하는 질환이 리툭산의 것을 넘어설 것으로 예상되는데, 이는 질환의 전파에 관련된 추가의 세포성 표적에 대한 효과 때문이다. 예를 들어, 항원 유도된 대식 세포 탈과립화는 BTK 결핍 마우스의 골수로부터 유래된 대식 세포에서 손상되는 것으로 알려져 있는데, 이는 BTK가 FcεR1 수용체의 하류임을 나타낸다(Setoguchi R., et al., Defective degranulation and calcium mobilization of bone-marrow derived mast cells from Xid and BTK-deficient mice. Immunol Lett. 64:109-18. 1998 참조). 유사한 신호전달 모듈이 FcγR1 수용체에 대한 단핵구 및 대식세포에 존재하며, 이는 BTK 저해가 IgG에 반응한 TNF 생성을 조절하는 경향이 높다는 것을 나타낸다. 비만 세포 및 대식세포는 병든 활막의 염증성 사이토카인 환경의 전파에 기여하는 것으로 여겨진다.
전술된 BTK 저해의 말초 및 활막 효과에 더하여, BTK 저해는 염증을 일으킨 관절에서 골보호 효과를 가질 것으로 알려져 있다(Gravallese E. M., et al., Synovial tissue in rheumatoid arthritis is a source of osteoclast differentiation factor. Arthritis Rheum. 43:250-8. 2000 참조). BTK가 결핍되거나 손상된 BTK 기능을 가지는 마우스로의 연구는 랭크(Rank) 리간드 유도된 파골세포 분화가 BTK 기능의 부재 시 손상된다는 것을 나타내는 것으로 알려져 있다(Lee S. H., et. al., The tec family tyrosine kinase BTK Regulates RANKL-induced osteoclast maturation. J. Biol. Chem. 283:11526-34. 2008 참조). 종합하면, 이러한 연구는 BTK 저해제가 RA 환자에서 발생되는 골 파괴를 역전시키거나 저해할 수 있다는 것을 시사하는 것으로 해석될 수 있다. 자가면역 질환에서 B 세포의 중요성을 고려할 때, BTK 저해제는 또한 전신성 홍반성 루프스와 같은 다른 자가면역 질환에서도 유용성을 가질 수 있다(Shlomchik M. J., et. al., The role of B cells in lpr/lpr-induced autoimmunity. J. Exp Med. 180:1295-1306. 1994 참조). 특히, 비가역적인 BTK 저해제는 마우스 MRL/lpr 루프스 모델에서 자가항체 생성 및 신장 손상을 감소시키는 효능을 나타내는 것으로 보고되어 있다(Honigberg L. A., The Bruton tyrosine kinase inhibitor PCI-32765 blocks B-cell activation and is efficacious in models of autoimmune disease and B-cell malignancy. Proc. Natl. Acad. Sci. 107:13075-80. 2010 참조).
또한 BTK 저해제는 알레르기성 질환을 치료하는 잠재력이 있다(Honigberg, L., et. al., The selective BTK inhibitor PCI-32765 blocks B cell and mast cell activation and prevents mouse collagen indiced arthritis. Clin. Immunol. 127 S1:S111. 2008 참조). 더욱이, 비가역적인 저해제는 마우스에서 IgE 항원 복합체에 의해 유도된 수동피부아나필락시스(PCA)를 억제하는 것으로 알려져 있다(Honigberg, L., et. al., The selective BTK inhibitor PCI-32765 blocks B cell and mast cell activation and prevents mouse collagen indiced arthritis. Clin. Immunol. 127 S1:S111. 2008 참조). 이러한 보고된 발견들은 BTK 돌연변이 비만 세포 및 녹아웃 마우스에서 알려진 것들과 일치하고 BTK 저해제가 천식, 기도의 IgE 의존성 알레르기성 질환의 치료에 유용할 수 있다는 것을 시사하는 것으로 해석될 수 있다.
또한, 콜라겐 또는 콜라겐 관련 펩티드에 반응한 혈소판 응집은 BTK 기능이 결여된 XLA 환자에서 손상되는 것으로 알려져 있다(Quek L. S, et al., A role for Bruton's tyrosine kinase (BTK) in platelet activation by collagen. Curr. Biol. 8:1137-40.1998 참조). 이는 PLC감마2의 인산화 및 칼슘 유동과 같은 GPIV로부터의 하류의 변화에 의해 나타나고, 혈전색전성 질환의 치료에서 잠재적인 유용성을 시사하는 것으로 해석될 수 있다.
BTK의 선택적인 저해제로의 전임상 연구는 개의 자발성 B 세포 림프종에 대한 효과를 나타내는 것으로 알려져있고, 인간 림프종 또는 만성 림프구성 백혈병을 포함하는 다른 조혈 악성종에서의 잠재적인 유용성을 시사한다. 또한, PCI-32765로의 임상 시험은 만성 림프구성 백혈병 및 외투막 세포 림프종에서의 BTK 저해제의 유용성을 나타내는 것으로 해석될 수 있다(Fowler, N et al., The Btk inhibitor, PCI-32765, induces durable responses with minimal toxicity in patients with relapsed/refractory Bcell malignancies: results from a phase I study. Blood 2010;116 (21) :425; Byrd J. C., et al. Activity and tolerability of the Bruton's tyrosine kinase (Btk) inhibitor PCI-32765 in patients with chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma (CLL/SLL): Interim results of a phase Ib/II study. J Clin Oncol 2011;29 :6508 참조).
TEC 키나제 패밀리의 구성원인 ITK는 T 세포 및 비만 세포의 활성화에 관련된 것으로 알려져 있고(Iyer A. S. et al.. Absence of Tec Family Kinases Interleukin-2 Inducible T cell Kinase (Itk) and Bruton's Tyrosine Kinase (Btk) Severely Impairs Fc{epsilon}RI-dependent Mast Cell Responses. J. Biol Chem.; 286:9503-13. 2011 참조), 천식과 같은 염증성 면역 질환에서의 잠재적인 표적이다. ITK가 결핍된 마우스는 알레르기성 천식의 발달에 저항성이 있는 것으로 알려져 있다(Sahu N, et al., Differential sensitivity to Itk kinase signals for T helper 2 cytokine production and chemokine-mediated migration. J. Immunol. 180:3833-8. 2008 참조). 또다른 패밀리 구성원인 BMX는 종양 혈관 내피 세포에서의 역할을 통해 종양 혈관신생 지지에 관련된 것으로 알려져 있고(Tu T, et al., Bone marrow X kinase-mediated signal transduction in irradiated vascular endothelium. Cancer Res. 68:2861-9. 2008 참조), 또한 방광암의 진행 중에 점진적으로 상향 조절되는데(Guo S., et al., Tyrosine Kinase ETK/BMX Is Up-Regulated in Bladder Cancer and Predicts Poor Prognosis in Patients with Cystectomy. PLoS One. 6:e17778. 2011 참조), 이는 이러한 유형의 암의 잠재적인 치료적 표적을 시사하는 것으로 해석될 수 있다. B 림프 키나제(이하에서, 때때로 "BKL"로 표현됨)는 전신 홍반성 루프스 및 전신성 경화증을 포함하는 다양한 류마티스성 질환에 유전적 연관을 통해 연결되는 것으로 알려져 있다(Ito I, et al., Association of the FAM167A-BLK region with systemic sclerosis. Arthritis Rheum. 62:890-5. 2010 참조).
따라서, 티로신 키나제를 저해함으로써 자가 면역 질환, 염증성 질환, 혈전색전성 질환 및 암의 치료를 제공하는 화합물, 특히 BTK 저해제에 대한 필요성이 존재한다. 본 개시는 이러한 치료에 관한 것이다.
일 구현예에서, 식 (II)의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공되되,
Figure 112015033886031-pct00001
여기서, -Z-는
Figure 112015033886031-pct00002
이고;
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 알킬, 할로 또는 알콕시이고;
R3은 수소 또는 할로이고;
Rc는
(a) -C(CH3)2-(4-R5-피페라진-1-일)(여기서 R5는 수소, 알킬, 알콕시알킬, 하이드록시알킬, 할로알킬, 알킬설포닐, 알콕시카보닐, 아실, 또는 옥세탄-3-일이고, 피페라지닐 고리는 추가적이고 선택적으로 하나 또는 두 개의 알킬로 치환됨);
(b) -C(CH3)2-(2- 또는 3-옥소-4-Ra-피페라진-1-일)(여기서 Ra는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알콕시알킬, 할로알킬, 또는 옥세탄-3-일이고, 피페라지닐 고리는 추가적이고 선택적으로 하나 또는 두 개의 알킬로 치환됨);
(c) -C(CH3)2-NRb옥세탄-3-일)(여기서 Rb는 수소, 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬 또는 사이클로알킬);
(d) -C(CH3)2-Rc(여기서 Rc는
Figure 112015033886031-pct00003
이고, X1, X2 및 X3 중 하나 또는 두 개는 질소이고, 나머지는 탄소이며, 고리는 알킬, 할로알킬, 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환됨); 또는
(e) -C(CH3)2-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일 또는 -C(CH3)2-CH2모폴린-4-일이다.
일 구현예에서, 식 (II)의 화합물 또는 이의 염에서 R1은 수소, 알킬, 할로 또는 알콕시이고, R2는 알킬, 할로 또는 알콕시이다. 본 구현예 내에서, 화합물 R3의 하나의 기는 플루오로이다.
다른 구현예에서, 식 (II)의 화합물 또는 이의 염에서 R1은 수소, 알킬, 할로 또는 알콕시이고, R2는 알킬, 할로 또는 알콕시이고, RC는 ?C(CH3)2-(4-R5-피페라진-1-일)이되, R5는 수소, 알킬, 알콕시알킬, 하이드록시알킬, 할로알킬, 알킬설포닐, 알콕시카보닐, 아실, 또는 옥세탄-3-일이고, 피페라지닐 고리는 추가적이고 선택적으로 하나 또는 두 개의 알킬로 치환된다. 본 구현예 내에서, 화합물 R3의 하나의 기는 플루오로이다.
또 다른 구현예에서, 식 (II)의 화합물 또는 이의 염에서 R1 및 R2는 수소이고, RC는 -C(CH3)2-(4-R5-피페라진-1-일)이되, R5는 수소, 알킬, 알콕시알킬, 하이드록시알킬, 할로알킬, 알킬설포닐, 알콕시카보닐, 아실, 또는 옥세탄-3-일이고, 피페라지닐 고리는 추가적이고 선택적으로 하나 또는 두 개의 알킬로 치환된다. 본 구현예 내에서, 화합물 R3의 하나의 기는 플루오로이다, 본 구현예 내에서, 화합물 R3의 다른 기는 수소이고, RC는 -C(CH3)2-(4-R5-피페라진-1-일)이되, R5는 수소, 알킬, 또는 옥세탄-3-일이다.
다른 구현예에서, 식 (IA)의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공되되,
Figure 112015033886031-pct00004
(IA)
여기서, -Z-는
Figure 112015033886031-pct00005
이고;
Rc는
(a) -C(CH3)2-(4-R4-피페라진-1-일)(여기서 R4는 수소, 알킬, 알콕시알킬, 할로알킬, 알킬설포닐, 알콕시카보닐, 아실, 또는 옥세탄-3-일이고, 피페라지닐 고리는 추가적이고 선택적으로 하나 또는 두 개의 알킬로 치환됨);
(b) -C(CH3)2-(3-옥소-4-Ra-피페라진-1-일)(여기서 Ra는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알콕시알킬, 할로알킬, 또는 옥세탄-3-일이고, 피페라지닐 고리는 추가적이고 선택적으로 하나 또는 두 개의 알킬로 치환됨);
(c) -C(CH3)2-NRb옥세탄-3-일(여기서 Rb는 수소, 알킬, 알콕시알킬 또는 사이클로알킬);
(d) -C(CH3)2-Rc(여기서 Rc는
Figure 112015033886031-pct00006
이고, X1, X2 및 X3 중 하나 또는 두 개는 질소이고, 나머지는 탄소이며, 고리는 알킬, 할로알킬, 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환됨); 또는
(e) -C(CH3)2-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일 또는 -C(CH3)2-CH2모폴린-4-일이다.
일 구현예에서, 식 (IA)의 화합물 또는 이의 염에서, RC는 -C(CH3)2-(피페라진-1-일), -C(CH3)2-(4-메틸피페라진-1-일), -C(CH3)2-(4-에틸피페라진-1-일), -C(CH3)2-N(CH3)옥세탄-3-일, -C(CH3)2-N(CH2CH3)옥세탄-3-일, -C(CH3)2-N(사이클로프로필)-옥세탄-3-일, -C(CH3)2-NH옥세탄-3-일, -C(CH3)2-2-옥사-6-아자스피로-[3.3]헵탄-6-일, -C(CH3)2-CH2모폴린-4-일, -C(CH3)2-(4-메틸설포닐-피페라진-1-일), -C(CH3)2-(3-옥소-4-메틸피페라진-1-일), -C(CH3)2-[4-(2-메톡시에틸)-피페라진-1-일], -C(CH3)2-(4-tert-부틸피페라진-1-일), -C(CH3)2-(4-아세틸피페라진-1-일), -C(CH3)2-(4-2,2,2-트리플루오로에틸-피페라진-1-일),-C(CH3)2-(4-이소프로필피페라진-1-일), -C(CH3)2-(2,5-디메틸-피페라진-1-일), -C(CH3)2-(3,5-디메틸피페라진-1-일), -C(CH3)2-(3,4,5-트리메틸피페라진-1-일), -C(CH3)2-(2,4,5-트리메틸피페라진-1-일), -C(CH3)2-(4-옥세탄-3-일피페라진-1-일), -C(CH3)2-(4-메톡시카보닐피페라진-1-일), -C(CH3)2-(3,5-디메틸피페라진-1-일),
Figure 112015033886031-pct00007
및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
다른 구현예에서, 식 (IA)의 화합물 또는 이의 염에서 RC는 -C(CH3)2-(피페라진-1-일), -C(CH3)2-(4-메틸피페라진-1-일), -C(CH3)2-(4-에틸피페라진-1-일), -C(CH3)2-N(CH3)옥세탄-3-일, -C(CH3)2-N(CH2CH3)옥세탄-3-일, -C(CH3)2-N(사이클로프로필)옥세탄-3-일, 또는 -C(CH3)2-NH옥세탄-3-일이다.
또 다른 구현예에서, 식 (IA)의 화합물 또는 이의 염에서 RC는, -C(CH3)2-(3-옥소-4-메틸피페라진-1-일), -C(CH3)2-[4-(2-메톡시에틸)-피페라진-1-일], -C(CH3)2-(4-tert-부틸피페라진-1-일), -C(CH3)2-(4-이소프로필피페라진-1-일), -C(CH3)2-(2,5-디메틸-피페라진-1-일), -C(CH3)2-(3,5-디메틸피페라진-1-일), -C(CH3)2-(3,4,5-트리메틸피페라진-1-일), -C(CH3)2-(2,4,5-트리메틸피페라진-1-일), -C(CH3)2-(4-옥세탄-3-일피페라진-1-일), -C(CH3)2-(4-메톡시카보닐피페라진-1-일), -C(CH3)2-(3,5-디메틸피페라진-1-일), 또는
Figure 112015033886031-pct00008
이다.
또 다른 구현예에서, 식 (IA)의 화합물 또는 이의 염에서 RC는 -C(CH3)2-(3-옥소-4-메틸피페라진-1일) 또는 -C(CH3)2-[4-(2-메톡시에틸)-피페라진-1-일]이다.
또 다른 구현예에서, 식 (IA)의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
2-[(2S)-2-[[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-메틸]피롤리딘-1-카보닐]-4-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)펜트-2-엔니트릴;
2-[(2R)-2-[[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-메틸]피롤리딘-1-카보닐]-4-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)펜트-2-엔니트릴;
2-[(2S)-2-[[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]피롤리딘-1-카보닐]-4-메틸-4-피페라진-1-일-펜트-2-엔니트릴;
2-[(2R)-2-[[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]피롤리딘-1-카보닐]-4-메틸-4-피페라진-1-일-펜트-2-엔니트릴;
2-[(2S)-2-[[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]피롤리딘-1-카보닐]-4-메틸-4-[메틸(옥세탄-3-일)아미노]펜트-2-엔니트릴;
2-[(2R)-2-[[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]피롤리딘-1-카보닐]-4-메틸-4-[메틸(옥세탄-3-일)아미노]펜트-2-엔니트릴;
2-[(2S)-2-[[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]피롤리딘-1-카보닐]-4-메틸-4-(옥세탄-3-일아미노)펜트-2-엔니트릴;
2-[(2R)-2-[[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]피롤리딘-1-카보닐]-4-메틸-4-(옥세탄-3-일아미노)펜트-2-엔니트릴;
2-[(3R)-3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카보닐]-4-메틸-4-[메틸(옥세탄-3-일)아미노]펜트-2-엔니트릴;
2-[(3S)-3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카보닐]-4-메틸-4-[메틸(옥세탄-3-일)아미노]펜트-2-엔니트릴;
2-[[(3R)-3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]-피리미딘-1-일]-피페리딘-1-일]카보닐]-4-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)펜트-2-엔니트릴;
2-[[(3S)-3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]-피리미딘-1-일]-피페리딘-1-일]카보닐]-4-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)펜트-2-엔니트릴;
2-((R)-3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-4-메틸-4-(피페라진-1-일)펜트-2-엔니트릴;
2-((S)-3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-4-메틸-4-(피페라진-1-일)펜트-2-엔니트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카보닐)-4-(에틸(옥세탄-3-일)아미노)-4-메틸펜트-2-엔니트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카보닐)-4-(에틸(옥세탄-3-일)아미노)-4-메틸펜트-2-엔니트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-4-메틸-4-(에틸(옥세탄-3-일)아미노)펜트-2-엔니트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-4-메틸-4-(에틸(옥세탄-3-일)아미노)펜트-2-엔니트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-4-메틸-4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)펜트-2-엔니트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-4-메틸-4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)펜트-2-엔니트릴;(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카보닐)-4-메틸-4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)펜트-2-엔니트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카보닐)-4-메틸-4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)펜트-2-엔니트릴;
2-[(2S)-2-[[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-메틸]피롤리딘-1-카보닐]-4-메틸-4-(4-에틸피페라진-1-일)펜트-2-엔니트릴;
2-[(2R)-2-[[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-메틸]피롤리딘-1-카보닐]-4-메틸-4-(4-에틸피페라진-1-일)펜트-2-엔니트릴;
2-[[(3R)-3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]-피리미딘-1-일]-피페리딘-1-일]카보닐]-4-메틸-4-(4-에틸피페라진-1-일)펜트-2-엔니트릴;
2-[[(3S)-3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]-피리미딘-1-일]-피페리딘-1-일]카보닐]-4-메틸-4-(4-에틸피페라진-1-일)펜트-2-엔니트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-4-메틸-4-(옥세탄-3-일)아미노펜트-2-엔니트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-4-메틸-4-(옥세탄-3-일)아미노펜트-2-엔니트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카보닐)-4-(사이클로프로필(옥세탄-3-일)아미노)-4-메틸펜트-2-엔니트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카보닐)-4-(사이클로프로필(옥세탄-3-일)아미노)-4-메틸펜트-2-엔니트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-4-(사이클로프로필(옥세탄-3-일)아미노)-4-메틸펜트-2-엔니트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-4-(사이클로프로필(옥세탄-3-일)아미노)-4-메틸펜트-2-엔니트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-4-(4-이소프로필피페라진-1-일)-4-메틸펜트-2-엔니트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-4-(4-이소프로필피페라진-1-일)-4-메틸펜트-2-엔니트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-4-(4-(tert-부틸)피페라진-1-일)-4-메틸펜트-2-엔니트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-4-(4-(tert-부틸)피페라진-1-일)-4-메틸펜트-2-엔니트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-4-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)-4-메틸펜트-2-엔니트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-4-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)-4-메틸펜트-2-엔니트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-4-메틸-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)펜트-2-엔니트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-4-메틸-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)펜트-2-엔니트릴;
2-((R)-3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-4-((R)-헥사하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일)-4-메틸펜트-2-엔니트릴;
2-((S)-3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-4-((R)-헥사하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일)-4-메틸펜트-2-엔니트릴;
2-((R)-3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-4-((S)-헥사하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일)-4-메틸펜트-2-엔니트릴;
2-((S)-3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-4-((S)-헥사하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일)-4-메틸펜트-2-엔니트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-4-메틸-4-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)펜트-2-엔니트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-4-메틸-4-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)펜트-2-엔니트릴;
2-((R)-3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-4-메틸-4-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)펜트-2-엔니트릴;
2-((S)-3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-4-메틸-4-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)펜트-2-엔니트릴;
2-((R)-3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-4-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-4-메틸펜트-2-엔니트릴;
2-((S)-3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-4-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-4-메틸펜트-2-엔니트릴;
2-((R)-3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-4-((2R,5S)-2,5-디메틸피페라진-1-일)-4-메틸펜트-2-엔니트릴;
2-((S)-3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-4-((2R,5S)-2,5-디메틸피페라진-1-일)-4-메틸펜트-2-엔니트릴;
2-((R)-3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-4-메틸-4-((2R,5S)-2,4,5-트리메틸피페라진-1-일)펜트-2-엔니트릴;
2-((S)-3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-4-메틸-4-((2R,5S)-2,4,5-트리메틸피페라진-1-일)펜트-2-엔니트릴;
2-((R)-3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-4-((2S,5R)-2,5-디메틸피페라진-1-일)-4-메틸펜트-2-엔니트릴;
2-((S)-3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-4-((2S,5R)-2,5-디메틸피페라진-1-일)-4-메틸펜트-2-엔니트릴;
2-((R)-3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-4-메틸-4-((2S,5R)-2,4,5-트리메틸피페라진-1-일)펜트-2-엔니트릴;
2-((S)-3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-4-메틸-4-((2S,5R)-2,4,5-트리메틸피페라진-1-일)펜트-2-엔니트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-4-(5,6-디하이드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일)-4-메틸펜트-2-엔니트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-4-(5,6-디하이드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일)-4-메틸펜트-2-엔니트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-4-메틸-4-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)펜트-2-엔니트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-4-메틸-4-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)펜트-2-엔니트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-4-메틸-4-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)펜트-2-엔니트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-4-메틸-4-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)펜트-2-엔니트릴;
(R)-4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-4-메틸펜트-2-엔니트릴;
(S)-4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-4-메틸펜트-2-엔니트릴;
(R)-메틸 4-(5-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)-4-시아노-2-메틸-5-옥소펜트-3-엔-2-일)피페라진-1-카복실레이트;
(S)-메틸 4-(5-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)-4-시아노-2-메틸-5-옥소펜트-3-엔-2-일)피페라진-1-카복실레이트;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-4,4-디메틸-5-모폴리노펜트-2-엔니트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-4,4-디메틸-5-모폴리노펜트-2-엔니트릴;
또는 이의 R 및 S 이성질체의 혼합물; 또는
임의의 위의 화합물의 개별적인 E 또는 Z 이성질체; 및/또는
임의의 위의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염.
다른 구현예에서, 식 (I)의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공되되,
Figure 112015033886031-pct00009

(I)
여기서, -Z-는
Figure 112015033886031-pct00010
이고,
Rc는 -C(CH3)2-(피페라진-1-일), -C(CH3)2-(4-메틸피페라진-1-일), -C(CH3)2-(4-에틸피페라진-1-일), -C(CH3)2-N(CH3)옥세탄-3-일, -C(CH3)2-N(CH2CH3)2옥세탄-3-일, -C(CH3)2-N(사이클로프로필)옥세탄-3-일, -C(CH3)2-NH옥세탄-3-일, 또는 -C(CH3)2-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일이다.
일 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
2-[(2RS)-2-[[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-메틸]피롤리딘-1-카보닐]-4-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)펜트-2-엔니트릴;
2-[(2S)-2-[[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-메틸]피롤리딘-1-카보닐]-4-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)펜트-2-엔니트릴;
2-[(2R)-2-[[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-메틸]피롤리딘-1-카보닐]-4-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)펜트-2-엔니트릴;
2-[(2RS)-2-[[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]피롤리딘-1-카보닐]-4-메틸-4-피페라진-1-일-펜트-2-엔니트릴;
2-[(2S)-2-[[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]피롤리딘-1-카보닐]-4-메틸-4-피페라진-1-일-펜트-2-엔니트릴;
2-[(2R)-2-[[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]피롤리딘-1-카보닐]-4-메틸-4-피페라진-1-일-펜트-2-엔니트릴;
2-[(2RS)-2-[[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]피롤리딘-1-카보닐]-4-메틸-4-[메틸(옥세탄-3-일)아미노]펜트-2-엔니트릴;
2-[(2S)-2-[[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]피롤리딘-1-카보닐]-4-메틸-4-[메틸(옥세탄-3-일)아미노]펜트-2-엔니트릴;
2-[(2R)-2-[[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]피롤리딘-1-카보닐]-4-메틸-4-[메틸(옥세탄-3-일)아미노]펜트-2-엔니트릴;
2-[(2RS)-2-[[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]피롤리딘-1-카보닐]-4-메틸-4-(옥세탄-3-일아미노)펜트-2-엔니트릴;
2-[(2S)-2-[[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]피롤리딘-1-카보닐]-4-메틸-4-(옥세탄-3-일아미노)펜트-2-엔니트릴;
2-[(2R)-2-[[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]피롤리딘-1-카보닐]-4-메틸-4-(옥세탄-3-일아미노)펜트-2-엔니트릴;
2-[(3RS)-3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카보닐]-4-메틸-4-[메틸(옥세탄-3-일)아미노]펜트-2-엔니트릴;
2-[(3R)-3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카보닐]-4-메틸-4-[메틸(옥세탄-3-일)아미노]펜트-2-엔니트릴;
2-[(3S)-3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카보닐]-4-메틸-4-[메틸(옥세탄-3-일)아미노]펜트-2-엔니트릴;
2-[[(3RS)-3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]-피리미딘-1-일]-피페리딘-1-일]카보닐]-4-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)펜트-2-엔니트릴;
2-[[(3R)-3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]-피리미딘-1-일]-피페리딘-1-일]카보닐]-4-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)펜트-2-엔니트릴;
2-[[(3S)-3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]-피리미딘-1-일]-피페리딘-1-일]카보닐]-4-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)펜트-2-엔니트릴;
2-((RS)-3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-4-메틸-4-(피페라진-1-일)펜트-2-엔니트릴;
2-((R)-3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-4-메틸-4-(피페라진-1-일)펜트-2-엔니트릴;
2-((S)-3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-4-메틸-4-(피페라진-1-일)펜트-2-엔니트릴;
(RS)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카보닐)-4-(에틸(옥세탄-3-일)아미노)-4-메틸펜트-2-엔니트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카보닐)-4-(에틸(옥세탄-3-일)아미노)-4-메틸펜트-2-엔니트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카보닐)-4-(에틸(옥세탄-3-일)아미노)-4-메틸펜트-2-엔니트릴;
(RS)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-4-메틸-4-(에틸(옥세탄-3-일)아미노)펜트-2-엔니트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-4-메틸-4-(에틸(옥세탄-3-일)아미노)펜트-2-엔니트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-4-메틸-4-(에틸(옥세탄-3-일)아미노)펜트-2-엔니트릴;
(RS)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-4-메틸-4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)펜트-2-엔니트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-4-메틸-4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)펜트-2-엔니트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-4-메틸-4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)펜트-2-엔니트릴;
(RS)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카보닐)-4-메틸-4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)펜트-2-엔니트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카보닐)-4-메틸-4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)펜트-2-엔니트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카보닐)-4-메틸-4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)펜트-2-엔니트릴;
2-[(2RS)-2-[[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-메틸]피롤리딘-1-카보닐]-4-메틸-4-(4-에틸피페라진-1-일)펜트-2-엔니트릴;
2-[(2S)-2-[[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-메틸]피롤리딘-1-카보닐]-4-메틸-4-(4-에틸피페라진-1-일)펜트-2-엔니트릴;
2-[(2R)-2-[[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-메틸]피롤리딘-1-카보닐]-4-메틸-4-(4-에틸피페라진-1-일)펜트-2-엔니트릴;
2-[[(3RS)-3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]-피리미딘-1-일]-피페리딘-1-일]카보닐]-4-메틸-4-(4-에틸피페라진-1-일)펜트-2-엔니트릴;
2-[[(3R)-3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]-피리미딘-1-일]-피페리딘-1-일]카보닐]-4-메틸-4-(4-에틸피페라진-1-일)펜트-2-엔니트릴;
2-[[(3S)-3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]-피리미딘-1-일]-피페리딘-1-일]카보닐]-4-메틸-4-(4-에틸피페라진-1-일)펜트-2-엔니트릴;
(RS)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-4-메틸-4-(옥세탄-3-일)아미노펜트-2-엔니트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-4-메틸-4-(옥세탄-3-일)아미노펜트-2-엔니트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-4-메틸-4-(옥세탄-3-일)아미노펜트-2-엔니트릴;
(RS)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카보닐)-4-(사이클로프로필(옥세탄-3-일)아미노)-4-메틸펜트-2-엔니트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카보닐)-4-(사이클로프로필(옥세탄-3-일)아미노)-4-메틸펜트-2-엔니트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카보닐)-4-(사이클로프로필(옥세탄-3-일)아미노)-4-메틸펜트-2-엔니트릴;
(RS)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-4-(사이클로프로필(옥세탄-3-일)아미노)-4-메틸펜트-2-엔니트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-4-(사이클로프로필(옥세탄-3-일)아미노)-4-메틸펜트-2-엔니트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-4-(사이클로프로필(옥세탄-3-일)아미노)-4-메틸펜트-2-엔니트릴; 또는
임의의 위의 화합물의 개별적인 E 또는 Z 이성질체; 및/또는
임의의 위의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염.
또 다른 구현예에서, 식 (IB)의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공되되,
Figure 112015033886031-pct00011
(IB)
여기서, -Z-는
Figure 112015033886031-pct00012
이고,
Rc는 3-메틸옥세탄-3-일, -C(CH3)2-(아제티딘-1-일), -C(CH3)2-(3-하이드록시아제티딘-1-일), -C(CH3)2-(4-하이드록시피페리딘-1-일), -C(CH3)2-(피롤리딘-1-일), 또는 -C(CH3)2CH2OH이고, 단, Z가
Figure 112015033886031-pct00013
이면, Rc는 3-메틸옥세탄-3-일이 아니다.
일 구현예에서, 식 (IB)의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
(RS)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-4-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-엔니트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-4-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-엔니트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-4-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-엔니트릴;
2-((RS)-3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d] 피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-4-(아제티딘-1-일)-4-메틸펜트-2-엔니트릴;
2-((R)-3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d] 피리미딘-1-일) 피페리딘-1-카보닐)-4-(아제티딘-1-일)-4-메틸펜트-2-엔니트릴;
2-((S)-3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d] 피리미딘-1-일) 피페리딘-1-카보닐)-4-(아제티딘-1-일)-4-메틸펜트-2-엔니트릴;
(RS)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-5-하이드록시-4,4-디메틸펜트-2-엔니트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-5-하이드록시-4,4-디메틸펜트-2-엔니트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-5-하이드록시-4,4-디메틸펜트-2-엔니트릴;
2-((RS)-3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-3-(3-메틸옥세탄-3-일)아크릴로니트릴;
2-((R)-3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-3-(3-메틸옥세탄-3-일)아크릴로니트릴;
2-((S)-3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-3-(3-메틸옥세탄-3-일)아크릴로니트릴;
(RS)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]-피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카보닐)-4-메틸-4-(피롤리딘-1-일)펜트-2-엔니트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]-피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카보닐)-4-메틸-4-(피롤리딘-1-일)펜트-2-엔니트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]-피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카보닐)-4-메틸-4-(피롤리딘-1-일)펜트-2-엔니트릴;
2-((RS)-3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-4-(3-하이드록시아제티딘-1-일)-4-메틸펜트-2-엔니트릴;
2-((R)-3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-4-(3-하이드록시아제티딘-1-일)-4-메틸펜트-2-엔니트릴;
2-((S)-3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-4-(3-하이드록시아제티딘-1-일)-4-메틸펜트-2-엔니트릴;
(RS)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카보닐)-4-(3-하이드록시아제티딘-1-일)-4-메틸펜트-2-엔니트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카보닐)-4-(3-하이드록시아제티딘-1-일)-4-메틸펜트-2-엔니트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카보닐)-4-(3-하이드록시아제티딘-1-일)-4-메틸펜트-2-엔니트릴; 또는 임의의 위의 화합물의 개별적인 E 또는 Z 이성질체; 및/또는 임의의 위의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염.
또 다른 구현예에서, 다음으로부터 선택된 화합물이 제공된다:
(RS)-2-[2-[[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]아제티딘-1-카보닐]-4-메틸-펜트-2-엔니트릴;
(R)-2-[2-[[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]아제티딘-1-카보닐]-4-메틸-펜트-2-엔니트릴;
(S)-2-[2-[[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]아제티딘-1-카보닐]-4-메틸-펜트-2-엔니트릴;
2-[3-[[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]아제티딘-1-카보닐]-4-메틸-펜트-2-엔니트릴;
(RS)-2-[2-[[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]아제티딘-1-카보닐]-4-메틸-4-모폴리노-펜트-2-엔니트릴;
(R)-2-[2-[[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]아제티딘-1-카보닐]-4-메틸-4-모폴리노-펜트-2-엔니트릴;
(S)-2-[2-[[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]아제티딘-1-카보닐]-4-메틸-4-모폴리노-펜트-2-엔니트릴;
(RS)-2-[2-[[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]아제티딘-1-카보닐]-4-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)펜트-2-엔니트릴;
(R)-2-[2-[[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]아제티딘-1-카보닐]-4-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)펜트-2-엔니트릴;
(S)-2-[2-[[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]아제티딘-1-카보닐]-4-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)펜트-2-엔니트릴;
2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-아제티딘-1-카보닐]-4-메틸-펜트-2-엔니트릴; 또는 임의의 위의 화합물의 개별적인 E 또는 Z 이성질체; 및/또는 임의의 위의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염.
또 다른 구현예에서, 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염은 (R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-(3-하이드록시페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-4,4-디메틸펜트-2-엔니트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-(4-하이드록시페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-4,4-디메틸펜트-2-엔니트릴; 또는 이의 개별적인 E 또는 Z 이성질체.
다른 구현예에서, 화합물은 2-[(2S)-2-[[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]피롤리딘-1-카보닐]-4-메틸-4-[메틸(옥세탄-3-일)아미노]펜트-2-엔니트릴; 또는 이의 개별적인 E 또는 Z 이성질체로부터 선택되고/되거나 임의의 전술된 화합물의 약학적으로 허용가능한 염이다.
다른 구현예에서, 화합물은 2-[(2S)-2-[[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]피롤리딘-1-카보닐]-4-메틸-4-[에틸(옥세탄-3-일)아미노]펜트-2-엔니트릴; 또는 이의 개별적인 E 또는 Z 이성질체로부터 선택되고/되거나 임의의 전술된 화합물의 약학적으로 허용가능한 염이다.
다른 구현예에서, 화합물은 2-[(2S)-2-[[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]피롤리딘-1-카보닐]-4-메틸-4-(옥세탄-3-일아미노)펜트-2-엔니트릴, 또는 이의 개별적인 E 또는 Z 이성질체로부터 선택되고/되거나 임의의 전술된 화합물의 약학적으로 허용가능한 염이다.
다른 구현예에서, 화합물은 2-[(3R)-3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카보닐]-4-메틸-4-[메틸(옥세탄-3-일)아미노]펜트-2-엔니트릴, 또는 이의 개별적인 E 또는 Z 이성질체로부터 선택되고/되거나 임의의 전술된 화합물의 약학적으로 허용가능한 염이다.
다른 구현예에서, 화합물은 2-[(3R)-3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카보닐]-4-메틸-4-[에틸(옥세탄-3-일)아미노]펜트-2-엔니트릴, 또는 이의 개별적인 E 또는 Z 이성질체로부터 선택되고/되거나 임의의 전술된 화합물의 약학적으로 허용가능한 염이다.
다른 구현예에서, 화합물은 2-[(3R)-3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카보닐]-4-메틸-4-(옥세탄-3-일)아미노펜트-2-엔니트릴, 또는 이의 개별적인 E 또는 Z 이성질체로부터 선택되고/되거나 임의의 전술된 화합물의 약학적으로 허용가능한 염이다.
다른 구현예에서, 화합물은 2-[[(3R)-3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]-피리미딘-1-일]-피페리딘-1-일]카보닐]-4-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)펜트-2-엔니트릴, 또는 이의 개별적인 E 또는 Z 이성질체로부터 선택되고/되거나 임의의 전술된 화합물의 약학적으로 허용가능한 염이다.
다른 구현예에서, 화합물은 2-[[(3R)-3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]-피리미딘-1-일]-피페리딘-1-일]카보닐]-4-메틸-4-(4-에틸피페라진-1-일)펜트-2-엔니트릴, 또는 이의 개별적인 E 또는 Z 이성질체로부터 선택되고/되거나 임의의 전술된 화합물의 약학적으로 허용가능한 염이다.
다른 구현예에서, 화합물은 2-((R)-3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-4-(3-하이드록시아제티딘-1-일)-4-메틸펜트-2-엔니트릴, 또는 이의 개별적인 E 또는 Z 이성질체로부터 선택되고/되거나 임의의 전술된 화합물의 약학적으로 허용가능한 염이다.
다른 구현예에서, 화합물은 (R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-4-메틸-4-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)펜트-2-엔니트릴; 또는 이의 개별적인 E 또는 Z 이성질체로부터 선택되고/되거나 임의의 전술된 화합물의 약학적으로 허용가능한 염이다.
다른 구현예에서, 화합물은 (R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-4-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)-4-메틸펜트-2-엔니트릴; 또는 이의 개별적인 E 또는 Z 이성질체로부터 선택되고/되거나 임의의 전술된 화합물의 약학적으로 허용가능한 염이다.
다른 구현예에서, 화합물은 2-[[(3R)-3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]-피리미딘-1-일]-피페리딘-1-일]카보닐]-4-메틸-4-(피페라진-1-일)펜트-2-엔니트릴, 또는 이의 개별적인 E 또는 Z 이성질체로부터 선택되고/되거나 임의의 전술된 화합물의 약학적으로 허용가능한 염이다.
다른 구현예에서, 화합물은 (R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-4-메틸-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)펜트-2-엔니트릴; 또는 이의 개별적인 E 또는 Z 이성질체로부터 선택되고/되거나 임의의 전술된 화합물의 약학적으로 허용가능한 염이다.
다른 구현예에서, 화합물은 (S)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-4-메틸-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)펜트-2-엔니트릴; 또는 이의 개별적인 E 또는 Z 이성질체로부터 선택되고/되거나 임의의 전술된 화합물의 약학적으로 허용가능한 염이다.
다른 구현예에서, 화합물은 (R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-4-메틸-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)펜트-2-엔니트릴; 또는 이의 개별적인 E 또는 Z 이성질체로부터 선택되고/되거나 임의의 전술된 화합물의 약학적으로 허용가능한 염이다.
다른 구현예에서, 화합물은 (S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-4-메틸-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)펜트-2-엔니트릴; 또는 이의 개별적인 E 또는 Z 이성질체로부터 선택되고/되거나 임의의 전술된 화합물의 약학적으로 허용가능한 염이다.
다른 구현예에서, 화합물은 (R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카보닐)-4-메틸-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)펜트-2-엔니트릴; 또는 이의 개별적인 E 또는 Z 이성질체로부터 선택되고/되거나 임의의 전술된 화합물의 약학적으로 허용가능한 염이다.
다른 구현예에서, 화합물은 (S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카보닐)-4-메틸-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)펜트-2-엔니트릴; 또는 이의 개별적인 E 또는 Z 이성질체로부터 선택되고/되거나 임의의 전술된 화합물의 약학적으로 허용가능한 염이다.
일 구현예에서, 본 개시의 화합물은 가역적인 공유결합적 저해제이다.
다른 구현예에서, 본 개시의 화합물들은 BTK의 Cys 481에 가역적인 공유 결합을 형성한다.
본원에 개시된 다른 구현예는 본원에 개시된 임의의 구현예의 화합물 및/또는 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물이다.
본원에 개시된 다른 구현예는 티로신 키나제(예를 들면, BLK, BMX, HER2, HER4, ITK, TEC, BTK, 및 TXK, 예를 들면 BTK)를 저해함으로써 치료될 수 있는 질환을 이러한 치료가 필요한 환자에서 치료하는 방법으로서, 치료가 필요한 것으로 인식된 환자에게 본원에 개시된 임의의 구현예의 화합물 및/또는 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 치료를 달성하는데 유효한 양(치료량)으로 투여하는 단계를 포함하는 것이다. 일 구현예에서, 환자는 이러한 치료가 필요한 것으로 인식된다. 일 구현예에서, 질환은 자가면역 질환, 염증성 질환 및 암으로부터 선택된다.
위의 구현예의 일 양태에서, 필요하거나 필요한 것으로 인식된 환자는 자가면역 질환, 예컨대, 염증성 장 질환(예를 들면, 궤양성 대장염), 관절염, 루프스, 류마티스성 관절염, 건선성 관절염, 골관절염, 스틸병(Still's disease), 소아 관절염, 당뇨병, 중증 근무력증, 하시모토 갑상선염(Hashimoto's thyroiditis), 오드 갑상선염(Ord's thyroiditis), 그레이브스병(Graves' disease), 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome), 쇼그렌 건성안, 비쇼그렌 건성안 질환, 다발성 경화증, 길랑-바레 증후군(Guillain-Barre syndrome), 급성 파종성 뇌척수염, 애디슨 병(Addison's disease), 안구간대경련-근간대경련 증후군, 강직성 척수염, 항인지질 항체 증후군, 재생불량성빈혈, 자가면역성 간염, 복강 질환, 굿파스튜어 증후군(Goodpasture's syndrome), 특발성 혈소판 감소성 자색반증, 시신경염, 경화증, 원발성 담즙성 간경변증, 라이터 증후군(Reiter's syndrome), 타카야수 동맥염(Takayasu's arteritis), 측두 동맥염, 온난 자가면역성 용혈성 빈혈, 베게너 육아종(Wegener's granulomatosis), 건선, 범발성탈모증, 베체트병(Behcet's disease), 만성 피로, 자율신경이상증, 자궁내막증, 간질성 방광염, 신경근긴장증, 경화증 및 외음부통을 앓고 있다. 일 구현예에서, 질환은 류머티스성 관절염 또는 건선성 관절염이다. 다른 구현예에서, 자가면역 질환은 루프스이다.
본원에 개시된 또 다른 구현예에서, 필요하거나 필요한 것으로 인식된 환자는 이종면역 병태 또는 질환, 예컨대, 이식편 대 숙주 질환, 이식, 수혈, 아나팔락시스, 알레르기, I형 과민증, 알레르기성 결막염, 알레르기성 비염 및 아토피 피부염을 앓고 있다.
본원에 개시된 또 다른 구현예에서, 필요하거나 필요한 것으로 인식된 환자는 염증성 질환, 예컨대, 천식, 충수염, 안검염, 세기관지염, 기관지염, 윤활낭염, 자궁경부염, 담관염, 담낭염, 대장염, 결막염, 방광염, 누선염, 피부염, 피부근염, 뇌염, 심내막염, 자궁내막염, 창자염, 소장대장염, 위관절융기염, 부고환염, 근막염, 섬유염, 위염, 위창자염, 간염, 화농성 한선염, 후두염, 유방염, 수막염, 척수염 심근염, 근염, 신장염, 난소염, 고환염, 골염, 이염, 췌장염, 볼거리, 심장막염, 복막염, 인두염, 흉막염, 정맥염, 간질성폐렴, 폐렴, 직장염, 전립샘염, 신우신염, 비염, 난관염, 부비동염, 구내염, 윤활막염, 건염, 편도염, 포도막염, 질염, 혈관염 또는 외음부염, 예를 들면 천식을 앓고 있다. 본원에 개시된 또 다른 구현예에서, 필요하거나 필요한 것으로 인식되는 환자는 염증성 피부 질환, 예컨대, 피부염, 접촉성 피부염, 습진, 두드러기, 장미증, 및 피부, 관절 또는 다른 조직 또는 기관 내 반흔 건성 병변을 앓고 있다.
본원에 개시된 또 다른 구현예에서, 필요하거나 필요한 것으로 인식된 환자는 암을 앓고 있다. 일 구현예에서, 암은 B 세포 증식성 장애, 예컨대, 미만성 거대 B 세포 림프종, 소포성 림프종, 만성 림프구성 림프종, 만성 림프구성 백혈병, B-ALL, B 세포 전림프구성 백혈병, 소세포 림프구성 림프종(SLL), 다발 골수종, B 세포 비호지킨 림프종, 림프형질세포성 림프종/발덴스트롬 거대글로블린혈증, 비장 변연부 림프종, 형질세포 골수종, 형질세포종, 림프절외 변연부 B 세포 림프종, 림프절 변연부 B 세포 림프종, 외투막 세포 골수종, 종격(흉선) 대 B 세포 림프종, 혈관내 대 B 세포 림프종, 원발성 삼출액 림프종, 버킷 림프종/백혈병 및 림프종모양육아종증이다.
또 다른 구현예에서, 필요하거나 필요한 것으로 인식된 환자는 혈전색전성 장애, 예컨대, 심근 경색, 협심증, 혈관성형술 후 재폐색, 혈관성형술 후 재협착, 관상동맥우회술 후 재폐색, 관상동맥우회술 후 재협착, 발작, 일과성 허혈, 말초 동맥 폐쇄성 장애, 폐색전증, 및 심부정맥혈전증을 앓는다.
본 개시는 또한 본원에 개시된 임의의 화합물 및/또는 이의 약학적 염의 약제로서의 용도에 관한 것이다. 일 구현예에서, 본원에 개시된 임의의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도는 자가면역 및 염증성 질환 및 증식성 질환, 예를 들면 암으로부터 선택된 질환을 치료하기 위해 키나제, 특히 BTK에 의해 매개되는 질환을 치료하는 것이다.
본 개시는 또한 염증성 질환을 이러한 치료가 필요한 환자에서 치료하기 위한 약제의 제조에서의 임의의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것으로, 티로신 키나제, 예를 들면, BLK, BMX, HER2, HER4, ITK, TEC, BTK, 및 TXK, 특히 BTK가 질환의 병리 및/또는 증상에 기여한다. 일 구현예에서, 환자는 이러한 치료가 필요한 것으로 인식된다. 일 구현예에서, 질환은 자가면역 질환 또는 염증성 질환(예컨대, 관절염, 천식) 또는 증식성 질환, 예컨대, B 세포 증식성 장애(예를 들면, 미만성 거대 B 세포 림프종, 소포성 림프종, 만성 림프구성 림프종, 만성 림프구성 백혈병, B-ALL, B 세포 전림프구성 백혈병, 소세포 림프구성 림프종(SLL), 다발 골수종, B 세포 비호지킨 림프종, 림프형질세포성 림프종/발덴스트롬 거대글로블린혈증, 비장 변연부 림프종, 형질세포 골수종, 형질세포종, 림프절외 변연부 B 세포 림프종, 림프절 변연부 B 세포 림프종, 외투막 세포 골수종, 종격(흉선) 대 B 세포 림프종, 혈관내 대 B 세포 림프종, 원발성 삼출액 림프종, 버킷 림프종/백혈병 및 림프종모양육아종증이다.
암을 포함하는 증식성 장애의 치료에 관련된 본원에 개시된 임의의 전술된 구현예에서, 조합 요법이 또한 관련될 수 있다. 즉, 본원에 개시된 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 적어도 하나의 추가적인 항증식성 및/또는 항암제와 조합하여 투여될 수 있다. 일 구현예에서, 적어도 하나의 추가적인 제제는 알렘투주맙(alemtuzumab), 아세닉 트리옥사이드(arsenic trioxide), 아스파라기나제(asparaginase)(페길화 또는 비페길화), 베바시주맙(bevacizumab), 세툭시맙(cetuximab), 백금계 화합물, 예를 들면 시스플라틴(cisplatin), 클라드리빈(cladribine), 다우노루비신(daunorubicin)/독소루비신(doxorubicin)/이다루비신(idarubicin), 이리노테칸(irinotecan), 플루다라빈(fludarabine), 5-플루오로우라실, 겜투자맙(gemtuzamab), 메토트렉사트(methotrexate), 파클리탁셀(paclitaxel), 택솔(Taxol)TM, 도세탁솔(docetaxol), 테모졸로미드(temozolomide), 티오구아닌 및 호르몬을 포함하는 약물의 부류(항에스트로겐, 항안드로겐, 또는 성선자극호르몬 분비 호르몬 유사체, 인터페론, 예를 들면 알파 인터페론, 질소 머스타드, 예를 들면 부설판(busulfan) 또는 멜팔란(melphalan) 또는 메클로르에타민, 레티노이드 예를 들면 트레티노인(tretinoin), 위상이성질화효소 저해제, 예를 들면 이리노테칸(irinotecan) 또는 토포테칸(topotecan), 티로신 키나제 저해제, 예를 들면, 게피니티닙(gefinitinib) 또는 이마티닙(imatinib), 오파투무맙(ofatumumab), 벤다무스틴(bendamustine), 리툭시맙(rituximab), 오비누투주맙(obinutuzumab), IPI-145, GS-1101, BKM-120, GDC-0941, DGDC-0980, GS-9820, CAL-263, 레블리미드(Revlimid®), 탈리도마이드(thalidomide®), 포말리도마이드(pomalidomide®), 벨카드(Velcade®), 카이프로리스(Kyprolis®), 델란조밉(delanzomib), U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063, SP600125, BAY 43-9006, 보르트만닌(wortmannin), 넥사바(Nexavar®), 타쎄바(Tarceva®), 수텐트(Sutent®), 티커브(Tykerb®), 스프라이셀(Sprycel®), 크리조티닙(Crizotinib), 잘코리(Xalkori®), 또는 LY294002, 또는 이러한 치료에 의해 유도되는 징후 또는 증상을 치료하는 제제(알로푸리놀(allopurinol), 필그라스팀(filgrastim), 그라니세트론(granisetron)/온단세트론(ondansetron)/팔로노세트론(palonosetron), 드로나비놀(dronabinol)을 포함함)로부터 선택된다. 조합 치료법이 사용될 때, 제제는 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
또한, 다음의 단계를 포함하는 식 (IA)의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법이 본원에 개시되되,
Figure 112015033886031-pct00014
(IA)
여기서,
-Z-는
Figure 112015033886031-pct00015
(예컨대,
Figure 112015033886031-pct00016
이고;
Rc는
(a) -C(CH3)2-(4-R4-피페라진-1-일)(여기서 R4는 수소, 알킬, 알콕시알킬, 할로알킬, 알킬설포닐, 알콕시카보닐, 아실, 또는 옥세탄-3-일이고, 피페라지닐 고리는 추가적이고 선택적으로 하나 또는 두 개의 알킬로 치환됨);
(b) -C(CH3)2-(3-옥소-4-Ra-피페라진-1-일)(여기서 Ra는 수소, 알킬, 알콕시알킬, 할로알킬, 또는 옥세탄-3-일이고, 피페라지닐 고리는 추가적이고 선택적으로 하나 또는 두 개의 알킬로 치환됨);
(c) -C(CH3)2-NRb옥세탄-3-일(여기서 Rb는 수소, 알킬, 또는 사이클로알킬);
(d) -C(CH3)2-Rc(여기서 Rc는
Figure 112015033886031-pct00017
이되, 여기서 X1, X2 및 X3 중 하나 또는 두 개는 질소이고, 나머지는 탄소이며, 고리는 알킬, 할로알킬, 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환됨); 또는
(e) -C(CH3)2-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일 또는 -C(CH3)2-CH2모폴린-4-일이고(일 구현예에서, Rc는 -C(CH3)2-(피페라진-1-일), -C(CH3)2-(4-메틸피페라진-1-일), -C(CH3)2-(4-에틸피페라진-1-일), -C(CH3)2-N(CH3)옥세탄-3-일, -C(CH3)2-N(CH2CH3)옥세탄-3-일, -C(CH3)2-NH옥세탄-3-일 또는 -C(CH3)2-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)임):
(a) 식(1)의 화합물을 반응시키는 단계; 또는
Figure 112015033886031-pct00018
(1)
(여기서, -Z-는 위에 정의된 바와 같고, 식 RcCHO의 알데하이드를 가지되, Rc는
(a) -C(CH3)2-(4-R4-피페라진-1-일)(여기서 R4는 수소, 알킬, 알콕시알킬, 할로알킬, 알킬설포닐, 알콕시카보닐, 아실, 또는 옥세탄-3-일이고, 피페라지닐 고리는 추가적이고 선택적으로 하나 또는 두 개의 알킬로 치환됨);
(b) -C(CH3)2-(3-옥소-4-Ra-피페라진-1-일)(여기서 Ra는 수소, 알킬, 알콕시알킬, 할로알킬, 또는 옥세탄-3-일이고, 피페라지닐 고리는 추가적이고 선택적으로 하나 또는 두 개의 알킬로 치환됨);
(c) -C(CH3)2-NRb옥세탄-3-일(여기서 Rb는 수소, 알킬, 또는 사이클로알킬);
(d) -C(CH3)2-Rc(여기서 Rc는
Figure 112015033886031-pct00019
이되, 여기서 X1, X2 및 X3 중 하나 또는 두 개는 질소이고, 나머지는 탄소이며, 고리는 알킬, 할로알킬, 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환됨); 또는
(e) -C(CH3)2-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일 또는 -C(CH3)2-CH2모폴린-4-일임(일 구현예에서, Rc는 -C(CH3)2-(피페라진-1-일), -C(CH3)2-(4-메틸피페라진-1-일), -C(CH3)2-(4-에틸피페라진-1-일), -C(CH3)2-N(CH3)옥세탄-3-일, -C(CH3)2-N(CH2CH3)옥세탄-3-일, -C(CH3)2-NH옥세탄-3-일 또는 -C(CH3)2-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)임))
(b) 식 (2)의 화합물을 반응시키는 단계;
Figure 112015033886031-pct00020
(2)
(여기서, -Z-는 위에서 정의된 바와 같고, 식 RcCH=C(CN)CO2H 또는 RcCH=C(CN)COX의 화합물을 가지되, Rc는
(a) -C(CH3)2-(4-R4-피페라진-1-일)(여기서 R4는 수소, 알킬, 알콕시알킬, 할로알킬, 알킬설포닐, 알콕시카보닐, 아실, 또는 옥세탄-3-일이고, 피페라지닐 고리는 추가적이고 선택적으로 하나 또는 두 개의 알킬로 치환됨);
(b) -C(CH3)2-(3-옥소-4-Ra-피페라진-1-일)(여기서 Ra는 수소, 알킬, 알콕시알킬, 할로알킬, 또는 옥세탄-3-일이고, 피페라지닐 고리는 추가적이고 선택적으로 하나 또는 두 개의 알킬로 치환됨);
(c) -C(CH3)2-NRb옥세탄-3-일(여기서 Rb는 수소, 알킬, 또는 사이클로알킬);
(d) -C(CH3)2-Rc(여기서 Rc는
Figure 112015033886031-pct00021
이되, 여기서 X1, X2 및 X3 중 하나 또는 두 개는 질소이고, 나머지는 탄소이며, 고리는 알킬, 할로알킬, 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환됨); 또는
(e) -C(CH3)2-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일 또는 -C(CH3)2-CH2모폴린-4-일(일 구현예에서, Rc는 -C(CH3)2-(피페라진-1-일), -C(CH3)2-(4-메틸피페라진-1-일), -C(CH3)2-(4-에틸피페라진-1-일), -C(CH3)2-N(CH3)옥세탄-3-일, -C(CH3)2-N(CH2CH3)옥세탄-3-일, -C(CH3)2-NH옥세탄-3-일 또는 -C(CH3)2-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일임)이고,
X는 아미드 커플링 반응 조건 하에 Z기의 질소 원자에 의해 대체될 수 있는 이탈기임)
(c) 위의 단계 (a) 또는 (b)로부터 수득된 화합물의 산 부가염을 선택적으로 제조하는 단계;
(d) 위의 단계 (a), (b), 또는 (c)로부터 수득된 화합물의 자유 염기를 선택적으로 제조하는 단계;
(e) 위의 단계 (a), (b), (c), 또는 (d)로부터 수득된 화합물의 개별적인 입체이성질체를 선택적으로 분리하는 단계; 및
(f) 위의 단계 (a), (b), (c), (d), 또는 (e)로부터 수득된 화합물의 개별적인 (E) 및 (Z) 이성질체를 선택적으로 분리하는 단계를 포함한다.
개시된 방법의 일 구현예에서, Z는
Figure 112015033886031-pct00022
또는
Figure 112015033886031-pct00023
이다.
개시된 방법의 다른 구현예에서, Z는
Figure 112015033886031-pct00024
또는
Figure 112015033886031-pct00025
이고, RC는 -C(CH3)2-(4-메틸피페라진-1-일)이다.
개시된 방법의 또 다른 구현예에서, Z는
Figure 112015033886031-pct00026
또는
Figure 112015033886031-pct00027
이고, RC는 -C(CH3)2-(피페라진-1-일)이다.
개시된 방법의 또 다른 구현예에서, Z는
Figure 112015033886031-pct00028
또는
Figure 112015033886031-pct00029
이고, RC는 -C(CH3)2-N(CH3)옥세탄-3-일이다.
개시된 방법의 또 다른 구현예에서, Z는
Figure 112015033886031-pct00030
또는
Figure 112015033886031-pct00031
이고, RC는 -C(CH3)2-NH옥세탄-3-일이다.
개시된 방법의 또 다른 구현예에서, Z는
Figure 112015033886031-pct00032
또는
Figure 112015033886031-pct00033
이고, RC는 -C(CH3)2-N(에틸)옥세탄-3-일이다.
개시된 방법의 또 다른 구현예에서, Z는
Figure 112015033886031-pct00034
또는
Figure 112015033886031-pct00035
이고 RC는 -C(CH3)2-N(에틸)피페라진-1-일이다.
개시된 방법의 또 다른 구현예에서, Z는
Figure 112015033886031-pct00036
또는
Figure 112015033886031-pct00037
이고 RC는 -C(CH3)2-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)이다.
개시된 방법의 또 다른 구현예에서, Z는
Figure 112015033886031-pct00038
또는
Figure 112015033886031-pct00039
이고 RC는 -C(CH3)2-(4-(2-에톡시에틸)-피페라진-1-일)이다.
개시된 방법의 또 다른 구현예에서, Z는
Figure 112015033886031-pct00040
또는
Figure 112015033886031-pct00041
이고 RC는 -C(CH3)2-4-(옥세탄-3-일)-피페라진-1-일이다.
개시된 방법의 다른 구현예에서, 식 (IA)(및 이의 구현예)의 화합물은 식(I)의 화합물을 반응시킴으로써 방법(a)에 의해 제조된다:
Figure 112015033886031-pct00042
1
여기서,
피롤리딘 및 트리메틸실릴 클로라이드 존재 하에,
-Z-는 위에서 정의된 바와 같고, 식 RcCHO의 알데하이드를 가지되, Rc는
(a) -C(CH3)2-(4-R4-피페라진-1-일)(여기서, R4는 수소, 알콕시알킬, 할로알킬, 알킬설포닐, 알콕시카보닐, 아실 또는 옥세탄-3-일이고, 피페라지닐 고리는 하나 또는 두개의 알킬로 추가적이고 선택적으로 치환됨);
(b) -C(CH3)2-(3-옥소-4-Ra-피페라진-1-일)(여기서, Ra는 수소, 알킬, 알콕시알킬, 할로알킬, 또는 옥세탄-3-일이고, 피페라지닐 고리는 하나 또는 두 개의 알킬로 추가적이고 선택적으로 치환됨);
(c) -C(CH3)2-NRb옥세탄-3-일(여기서, Rb는 수소, 알킬, 또는 사이클로알킬임);
(d) -C(CH3)2-Rc(여기서, Rc는
Figure 112015033886031-pct00043
이고, X1, X2, 및 X3 중 하나 또는 두 개는 질소이고, 나머지는 탄소이며, 고리는 알킬, 할로알킬, 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환됨); 또는
(e) -C(CH3)2-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일, 또는 -C(CH3)2-CH2모폴린-4-일이다(일 구현예에서, Rc는 -C(CH3)2-(피페라진-1-일), -C(CH3)2-(4-메틸피페라진-1-일), -C(CH3)2-(4-에틸피페라진-1-일), -C(CH3)2-N(CH3)옥세탄-3-일, -C(CH3)2-N(CH2CH3)옥세탄-3-일, -C(CH3)2-NH옥세탄-3-일, -C(CH3)2-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일, -C(CH3)2-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일 또는 -C(CH3)2-(4-2-에톡시에틸)-피페라진-1-일, 예를 들면, -C(CH3)2-(피페라진-1-일), -C(CH3)2-(4-메틸피페라진-1-일), -C(CH3)2-(4-에틸피페라진-1-일), -C(CH3)2-N(CH3)옥세탄-3-일, -C(CH3)2-N(CH2CH3)옥세탄-3-일, -C(CH3)2-NH옥세탄-3-일, -C(CH3)2-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일이다.
개시된 방법의 다른 구현예에서, 식 (IA)(및 이의 구현예)의 화합물은 식(2)의 화합물을 반응시킴으로써 방법(b)에 의해 제조된다:
Figure 112015033886031-pct00044
2
여기서,
-Z-는 위에서 정의된 바와 같고,
식 RcCH=C(CN)COOH 또는 RcCH=C(CN)COX의 화합물을 가지되, Rc는
(a) -C(CH3)2-(4-R4-피페라진-1-일)(여기서, R4는 수소, 알킬, 알콕시알킬, 할로알킬, 알킬설포닐, 알콕시카보닐, 아실 또는 옥세탄-3-일이고, 피페라지닐 고리는 하나 또는 두개의 알킬로 추가적이고 선택적으로 치환됨);
(b) -C(CH3)2-(3-옥소-4-Ra-피페라진-1-일)(여기서, Ra는 수소, 알킬, 알콕시알킬, 할로알킬, 또는 옥세탄-3-일이고, 피페라지닐 고리는 하나 또는 두 개의 알킬로 추가적이고 선택적으로 치환됨);
(c) -C(CH3)2-NRb옥세탄-3-일(여기서, Rb는 수소, 알킬, 또는 사이클로알킬임);
(d) -C(CH3)2-Rc (여기서, Rc는
Figure 112015033886031-pct00045
이되, X1, X2, 및 X3 중 하나 또는 두 개는 질소이고, 나머지는 탄소이며, 고리는 알킬, 할로알킬, 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환됨); 또는
(e) -C(CH3)2-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일, 또는 -C(CH3)2-CH2모폴린-4-일이고(일 구현예에서, Rc는 -C(CH3)2-(피페라진-1-일), -C(CH3)2-(4-메틸피페라진-1-일), -C(CH3)2-(4-에틸피페라진-1-일), -C(CH3)2-N(CH3)옥세탄-3-일, -C(CH3)2-N(CH2CH3)옥세탄-3-일, -C(CH3)2-NH옥세탄-3-일, -C(CH3)2-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일, -C(CH3)2-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일 또는 -C(CH3)2-(4-2-에톡시에틸)-피페라진-1-일, 예를 들면, -C(CH3)2-(피페라진-1-일), -C(CH3)2-(4-메틸피페라진-1-일), -C(CH3)2-(4-에틸피페라진-1-일), -C(CH3)2-N(CH3)옥세탄-3-일, -C(CH3)2-N(CH2CH3)옥세탄-3-일, -C(CH3)2-NH옥세탄-3-일, -C(CH3)2-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일임),
여기서 X는 아마이드 커플링 조건 하에 Z기의 질소 원자에 의해 대체될 수 있는 이탈기이다.
다르게 지시되지 않는다면, 본 명세서 및 청구범위에서 사용된 다음의 용어들은 본 출원의 목적을 위해 정의되고 다음의 의미를 가진다:
“알킬”은 1 내지 6개의 탄소 원자의 선형 포화 일가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자의 분지형 포화 일가 탄화수소 라디칼, 예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로필, 부틸(모든 이성질체 형태를 포함함), 펜틸(모든 이성질체 형태를 포함함)등을 의미한다.
“알콕시”는 ?OR 라디칼을 의미하며, R은 위에서 정의된 바와 같은 알킬, 예컨대, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 또는 2-프로폭시, n-, iso-, 또는 tert-부톡시 등이다.
“알콕시알킬”은, 위에서 정의된 바와 같이, 하나의 알콕시 기로 치환된 1 내지 6개의 탄소 원자의 선형 일가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소의 분지형 일가 탄화수소 라디칼, 예컨대, 2-메톡시에틸, 1-, 2- 또는 3-메톡시프로필, 2-에톡시에틸 등을 의미한다.
“하이드록시알킬”은, 위에서 정의된 바와 같이, 하나의 하이드록시 기로 치환된 1 내지 6개의 탄소 원자의 선형 일가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소의 분지형 일가 탄화수소 라디칼, 예컨대, 2-하이드록시에틸, 1, 3-디하이드록시프로필 등을 의미한다.
“알킬설포닐”은 ?SO2R 라디칼, 예컨대, 메틸설포닐, 에틸설포닐 등을 의미하며, 여기서 R은 위에서 정의된 바와 같은 알킬이다.
“알콕시카보닐”은 -C(O)OR 라디칼, 예컨대, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐 등을 의미하며, 여기서 R은 위에서 정의된 바와 같은 알킬이다.
“아실”은 -COR 라디칼을 의미하며, 여기서 R은 위에서 정의된 바와 같은 알킬이다.
“사이클로알킬”은 3 내지 10개의 탄소 원자의 환형 포화 일가 탄화수소 라디칼, 예컨대, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실 등을 의미하며, 여기서 하나 또는 두 개의 탄소 원자는 하나의 옥소기에 의해 치환될 수 있다.
“할로”는 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 아이오도, 예를 들면 플루오로 또는 클로로를 의미한다.
"할로알킬”은 위에서 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 의미하며, 알킬 라디칼은 하나 이상의 할로겐 원자, 예를 들면 1 내지 5개의 할로겐 원자(예를 들면, 플루오린 또는 클로린)로 치환되며, 상이한 할로겐으로 치환된 것, 예컨대, -CH2Cl, -CF3, -CHF2, -CH2CF3, -CF2CF3, -CF(CH3)2 등을 포함한다.
본 개시는 또한 본원에 개시된 화합물의 무정형 또는 다형성 형태 및 중수소화 형태를 포함한다.
화합물의 "약학적으로 허용가능한 염”은 약학적으로 허용가능하고 염이 만들어진 화합물(이하에서, 때때로 "모 화합물”로 지칭됨)의 원하는 약리학적 활성을 보유한 염을 의미한다. 이러한 염은 다음을 포함한다:
염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기 산으로 형성되거나; 포름산, 아세트산, 프로피온산, 헥사논산, 사이클로펜탄프로피온 산, 글리콜 산, 피루브산, 젖산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄디설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-툴루엔설폰산, 캄포설폰산, 글루코헵탄산, 4,4'-메틸렌비스-(3-하이드록시-2-엔-1-카복실산), 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3차 부틸 아세트산, 라우릴 술폰산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시 나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산과 같은 유기산으로 형성된 산 부가 염; 또는
모 화합물에 존재하는 산 양성자가 금속 이온, 예컨대, 알칼리 금속 이온, 알칼라인 희토류 이온, 또는 알루미늄 이온에 의해 치환되거나 유기 염기, 예를 들면, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민과 배위하여 형성된 염. 약학적으로 허용가능한 염은 무독성인 것으로 이해된다. 적합한 약학적으로 허용가능한 염에 대한 추가적인 정보는 본원에 참조로서 포함된 문헌(Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985 and Berge et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, January 1977, Volume 66, Number 1, 1-19)에서 찾을 수 있다.
본 개시의 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있다. 비대칭적으로 치환된 원자를 함유하는 본 개시의 일정 화합물은 광학적 활성 또는 라세미 형태로 분리될 수 있다. 광학적 활성 형태를 어떻게 제조하는지(예를 들면, 물질의 분리에 의함)는 당해 분야에 잘 알려져 있다. 모든 키랄, 부분입체이성질체 및 라세미 형태는 구체적인 입체 화학 또는 이성질체 형태가 구체적으로 지시되지 않는 한 본 개시의 범주 이내이다.
본 개시의 일정 화합물은 호변체형태 및/또는 기하학적 이성질체로 존재할 수 있다. 모든 가능한 호변체 및 시스 및 트랜스 이성질체는 개별적인 형태 또는 이의 혼합물로서 본 개시의 범주 이내이다.
“선택적” 또는 "선택적으로" 는 순차적으로 기술된 사건 또는 환경이 일어날 수 있지만 일어나지 않아도 되고, 이러한 기술은 사건 또는 환경이 일어나는 사례 및 그렇지 않은 사례를 포함하는 것을 의미한다.
“약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제”는 일반적으로 약학적 조성물의 제조에 유용한, 생물학적으로나 기타 원치않는 것이 아닌, 안전하고 무독성인 담체 또는 부형제를 의미하고 인간 약학적 사용을 위해 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함한다.
본 명세서 및 청구범위에서 사용된 "약학적으로 허용가능한 담체/부형제”는 이러한 부형제를 하나 이상 포함한다.
질환을 "치료하는" 또는 "치료"는 다음을 포함한다:
(1) 질환의 예방, 즉, 질환에 노출되거나 질환에 걸릴 경향이 있지만 아직 질환의 증상을 경험하거나 나타내지 않은 포유동물에서 질환의 임상적 증상이 발달하지 않도록 함; (2) 질환의 저해, 즉 질환 또는 질환의 임상적 증상의 발달을 중지시키거나 감소시킴; 또는
(3) 질환의 완화, 즉, 질환 또는 질환의 임상적 증상이 퇴행되도록 함.
“치료적 유효량”은 치료가 필요하거나 필요한 것으로 인식된 환자에게 질환을 치료하기 위해 투여될 때 질환에 대한 이러한 치료가 효과를 나타내는 데 충분한 본 개시의 화합물의 양을 의미한다. "치료적 유효량”은 화합물, 질환 및 질환의 중증도, 및 치료될 포유동물의 연령, 체중 등에 따라 달라질 것이다.
본원에 개시된 화합물은 티로신 키나제, 특히 BTK 저해제로서 다음의 자가면역 질환의 치료에 유용하다: 염증성 장 질환, 관절염, 루프스, 류마티스성 관절염, 건선성 관절염, 골관절염, 스틸 병(Still's disease), 소아 관절염, 당뇨병, 중증 근무력증, 하시모토 갑상선염(Hashimoto's thyroiditis), 오드 갑상선염(Ord's thyroiditis), 그레이브스병(Graves' disease), 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome)(쇼그렌 건성안 및 비쇼그렌 건성안을 포함함), 다발성 경화증, 길랑-바레 증후군(Guillain-Barre syndrome), 급성 파종성 뇌척수염, 애디슨 병(Addison's disease), 안구간대경련-근간대경련 증후군, 강직성 척수염, 항인지질 항체 증후군, 재생불량성빈혈, 자가면역성 간염, 복강 질환, 굿파스튜어 증후군(Goodpasture's syndrome), 특발성 혈소판 감소성 자색반증, 시신경염, 경화증, 원발성 담즙성 간경변증, 라이터 증후군(Reiter's syndrome), 타카야수 동맥염(Takayasu's arteritis), 측두 동맥염, 온난 자가면역성 용혈성 빈혈, 베게너 육아종(Wegener's granulomatosis), 건선, 범발성탈모증, 베체트병(Behcet's disease), 만성 피로, 자율신경이상증, 자궁내막증, 간질성 방광염, 신경근긴장증, 경화증 및 외음부통.
본원에 개시된 화합물은 또한 이종면역 병태 또는 질환의 치료에 유용하다. 본원에 기술된 다른 구현예에서, 필요하거나 필요한 것으로 인식된 환자는 이종면역 병태 또는 질환, 예컨대, 이식편 대 숙주병, 이식, 수혈, 아나팔락시스, 알레르기, I형 과민증, 알레르기성 결막염, 알레르기성 비염 및 아토피 피부염을 앓고 있다.
본원에 개시된 다른 구현예에서, 필요하거나 필요한 것으로 인식된 환자는 염증성 질환, 예컨대, 천식, 충수염, 안검염, 세기관지염, 기관지염, 윤활낭염, 자궁경부염, 담관염, 담낭염, 대장염, 결막염, 방광염, 누선염, 피부염, 피부근염, 뇌염, 심내막염, 자궁내막염, 창자염, 소장대장염, 위관절융기염, 부고환염, 근막염, 섬유염, 위염, 위창자염, 간염, 화농성 한선염, 후두염, 유방염, 수막염, 척수염 심근염, 근염, 신장염, 난소염, 고환염, 골염, 이염, 췌장염, 볼거리, 심장막염, 복막염, 인두염, 흉막염, 정맥염, 간질성폐렴, 폐렴, 직장염, 전립샘염, 신우신염, 비염, 난관염, 부비동염, 구내염, 윤활막염, 건염, 편도염, 포도막염, 질염, 혈관염 또는 외음부염을 앓고 있다. 일 구현예에서, 염증성 질환은 천식이다.
본원에 개시된 다른 구현예에서, 필요하거나 필요하다고 인식된 환자는, 예시의 방식으로서, 피부염, 접촉성 피부염, 습진, 장미증, 및 피부, 관절 또는 다른 조직 또는 기관 내 반흔 건성 병변을 포함하는 염증성 피부 질환을 앓고 있다.
본원에 개시된 또 다른 구현예에서, 필요하거나 필요한 것으로 인식된 환자는 암을 앓고 있다. 일 구현예에서, 암은 B 세포 증식성 장애, 예컨대, 미만성 거대 B 세포 림프종, 소포성 림프종, 만성 림프구성 림프종, 만성 림프구성 백혈병, B 세포 전림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, B-ALL, 필라델피아 염색체 양성 B-ALL 림프형질세포 림프종/발덴스트롬 거대글로블린혈증, 비장 변연부 림프종, 형질세포 골수종, 형질세포종, 림프절외 변연부 B 세포 림프종, 림프절 변연부 B 세포 림프종, 외투막 세포 골수종, 종격(흉선) 대 B 세포 림프종, 혈관내 대 B 세포 림프종, 원발성 삼출액 림프종, 버킷 림프종/백혈병 또는 림프종모양육아종증이다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물은 다른 항암제와 조합하여 투여되며, 항암제는 미토겐 활성화 단백질 키나제 신호전달의 저해제, 예컨대, U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063, SP600125, BAY 43-9006, 보르트만닌(wortmannin), 또는 LY294002이다.
본원에 개시된 또 다른 구현예에서, 필요하거나 필요한 것으로 인식된 환자는 혈전색전성 장애, 예컨대, 심근 경색, 협심증, 혈관성형술 후 재폐색, 혈관성형술 후 재협착, 관상동맥우회술 후 재폐색, 관상동맥우회술 후 재협착, 발작, 일과성 허혈, 말초 동맥 폐쇄성 장애, 폐색전증, 및 심부정맥혈전증을 앓는다.
본원에 개시된 또 다른 구현예는 약제로서 사용하기 위한 본원에 개시된 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도이다. 일 구현예에서, 용도는 염증성 질환 또는 증식성 질환을 치료하는 것이다.
본원에 개시된 또 다른 구현예는 이러한 치료가 필요하거나 필요한 것으로 인식된 환자에서 염증성 질환(BTK 또는 다른 티로신 키나제의 활성이 질환의 병리 및/또는 증상에 기여함)을 치료하기 위한 본원에 개시된 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도이다. 일 구현예에서, 티로신 키나제 단백질은 BTK이다. 다른 구현예에서, 질환은 호흡기, 심혈관계 및 증식성 질환으로부터 선택된다.
암을 포함하는 증식성 질환의 치료와 관련된 본원에 개시된 전술된 임의의 구현예는 조합 요법과 관련된 추가의 구현예이다. 이러한 구현예들에서, 본원에 개시된 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 다음으로부터 선택된 적어도 하나의 추가적인 제제와 조합하여 투여된다: 알렘투주맙(alemtuzumab), 아세닉 트리옥사이드(arsenic trioxide), 아스파라기나제(asparaginase)(페길화 또는 비페길화), 베바시주맙(bevacizumab), 세툭시맙(cetuximab), 백금계 화합물, 예를 들면 시스플라틴(cisplatin), 클라드리빈(cladribine), 아우노루비신(aunorubicin)/독소루비신(doxorubicin)/이다루비신(idarubicin), 이리노테칸(irinotecan), 플루다라빈(fludarabine), 5-플루오로우라실, 겜투자맙(gemtuzamab), 메토트렉사트(methotrexate), 파클리탁셀(paclitaxel), 택솔(Taxol)TM, 도세탁솔(docetaxol), 테모졸로미드(temozolomide), 티오구아닌 또는 호르몬을 포함하는 약물의 부류(항에스트로겐, 항안드로겐, 또는 성선자극호르몬 분비 호르몬 유사체, 인터페론, 예를 들면 알파 인터페론, 질소 머스타드, 예를 들면 부설판(busulfan) 또는 멜팔란(melphalan) 및 메클로르에타민, 레티노이드 예를 들면 트레티노인(tretinoin), 위상이성질화효소 저해제, 예를 들면 이리노테칸(irinotecan) 또는 토포테칸(topotecan), 티로신 키나제 저해제, 예를 들면, 게피니티닙(gefinitinib) 또는 이마티닙(imatinib), 및 이러한 치료에 의해 유도되는 징후 또는 증상을 치료하는 제제(예를 들어, 알로푸리놀(allopurinol), 필그라스팀(filgrastim), 그라니세트론(granisetron)/온단세트론(ondansetron)/팔로노세트론(palonosetron), 드로나비놀(dronabinol)을 포함함). 조합 요법이 사용될 때, 제제는 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
본 개시의 화합물의 키나제 저해 활성은 당해 분야에 잘 알려진 방법으로 시험할 수 있다. 본 개시의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 BTK 저해 활성은 하기의 생물학적 실시예 1 내지 3에 기술된 시험관 내 및 생체 내 검정법을 사용하여 시험할 수 있다. 임의의 이러한 검정법에 의한 키나제 저해 활성의 결정은 임의의 또는 모든 다른 검정법이 키나제 저해 활성을 결정하지 못하는 경우에도 본 개시의 범주 내의 키나제 저해 활성으로 간주된다.
임의의 구체적인 기전적 이론에 얽매이지 않으면서, 본 개시의 화합물이 가역적인 공유결합적 저해제인 이러한 구현예에서, 시스테인 설프하이드릴기 및 본 개시의 화합물의 탄소-탄소 이중 결합의 부분을 형성하는 탄소 원자(즉, 올레핀)가 본원에 정의된 가역적인, 즉, 불안정한 공유 결합을 형성할 수 있는 것으로 여겨지며, 예를 들면, Cys 481이 본 개시의 화합물 내 탄소-탄소 이중 결합(올레핀)의 전자 결핍 탄소 원자를 공격하여 티올 부가체를 형성(예컨대, 시스테인으로의 마이클 반응)한다.
일부 구현예에서, 본 개시의 화합물에서 올레핀의 전자 결핍 탄소 원자는 시아노기에 부착된 탄소 및 전자 끄는 ?Z-CO- 모이어티(식 I, IA, IB, II 참조)로부터 멀리 위치한다. 따라서, 본 개시의 화합물의 시아노 및 "-Z-CO-" 모이어티 및 결합될 올레핀 모이어티의 조합은 올레핀의 반응성을 증가시켜 BTK 내 활성 자리의 시스테인 잔기와 티올 부가체를 형성할 수 있다.
본 개시의 화합물은 2가지의 상이한 방식으로 BTK에 결합한다. 위에서 논의된 불안정한 공유 결합에 추가하여, 이들은 BTK와 (예컨대, 반 데르 발스 결합, 수소 결합, 소수성 결합, 친수성 결합 및/또는 정전기적 전하 결합을 통하여) 비공유 결합을 형성하는데, 비공유 결합은 BTK의 키나제 활성을 적어도 부분적으로 저해하는데 충분하다.
본원에 개시된 바와 같이, 본 개시의 화합물 및 BTK 사이의 불안정한 공유 결합은 저해제 내 올레핀과 화합물이 BTK와 전술된 비공유 결합을 가지는 자리 또는 근처의 티올 측쇄의 시스테인 481 잔기 사이에 생성된다.
입증된 것처럼, 가역적인 공유결합적 저해제인 본 개시의 화합물은 BTK와 시스테인 매개 공유 결합 및 비공유 결합을 가진다. 이는 오직 비공유 결합을 통해서만 BTK를 저해하고, 시스테인 매개 공유 결합이 결여된 비공유결합적 가역적인 저해제와 대조적이다.
본 개시의 화합물과 BTK의 2가지 상이한 방식으로의 결합의 결과는, 일부 사례에서 비가역적인 공유결합적 저해제와 비교하여 영구적인 비가역적 단백질 부가체를 형성하지 않으면서, 느린 해리 속도 및 작용의 오랜 지속을 나타내는 가역적인 공유결합적인 저해제이다. 가역적 및 비가역적 공유결합적 저해제 간의 차이는, 특히 본원에 개시된 화합물에서, 본원에 개시된 검정법을 사용하여 확인할 수 있다.
일반적으로, BTK와 가역적인 공유결합을 형성하는 저해제, 즉, 본원에 개시된 화합물과 관련된 결합은 BTK가 일정 형태일 때 안정적이고 BTK가 다른 형태일 때는 끊어지기 쉬운 반면(두 경우 모두 생리학적 조건 하임), 비가역적인 공유 결합을 형성하는 저해제와의 상호작용은 BTK가 다른 형태일 때에도 생리학적 조건 하에 안정하다.
가역적인 공유 결합은 종종 시스테인 함유 결합 자리 내 화합물의 체류 시간에 관련된 고유의 성질들을 부여한다. 본 문맥에서, 체류 시간은 상이한 조건 하에 화합물-표적 복합체의 일시적인 지속기간을 지칭한다(Copeland RA, Pompliano DL, Meek TD. Drug-target residence time and its implications for lead optimization. Nat. Rev. Drug Discov. 5(9), 730-739 (2006) 참조).
본원에 개시된 바와 같은 가역적인 공유결합적 저해제 내 가역적인 공유 결합의 존재는 BTK와 공유 결합을 형성하지 않는 화합물과 비교할 때 연장된 체류 시간을 야기할 수 있다. 본원에 개시된 일 구현예에서, 가역적인 공유결합적 저해제인 본 개시의 화합물은 적어도 약 1시간의 체류 시간을 가지며, 체류 시간은 점유 검정법(occupancy assay)을 사용하여 생화학적 또는 세포내 환경에서 측정할 수 있다(하기의 생물학적 실시예 7 참조). 추가적으로, 체류 시간은 정의된 세척 기간 후 기능적 검정법을 사용하여 측정할 수 있다.
비가역적인 공유결합적 저해제 내 비가역적인 공유결합을 형성하는 화합물은 이러한 연장된 체류 시간 성질을 공유하지만, 그럼에도 불구하고 가역성 검정법을 사용하여 가역적인 공유결합적 저해제로부터 구별될 수 있다. 본 개시의 화합물의 BTK(UniprotKB Sequence ID Q06187)의 Cys 481과의 가역적인 공유 결합 형성능 및 본 개시의 화합물 내 올레핀 결합 형성능은 하기의 생물학적 실시예 5 내지 8에 기술된 검정법에 의해 결정될 수 있다. 임의의 하기의 생물학적 실시예 5 내지 8 중에 의한 본 개시의 화합물의 시스테인 잔기 사이의 공유 결합 및 올레핀 결합사이의 결합 가역성 결정은 하나 이상의 다른 방법들로 결합 가역성 결정을 얻지 못하는 경우에도 본 개시의 범주 내 결합 가역성 결정으로 간주된다.
일반적으로, 본 개시의 화합물은 유사한 유용성을 제공하는 제제에 대한 임의의 허용된 투여 모드에 의해 치료적 유효량으로 투여될 것이다. 본원에 개시된 화합물의 치료적 유효량은 환자 체중 1 kg 당 매일 약 0.01 내지 약 500 mg의 범위일 수 있고, 단일 용량 또는 다회 용량으로 투여될 수 있다. 적합한 일일 투여량 수준은 약 0.01 내지 약 250 mg/kg, 약 0.05 내지 약 100 mg/kg, 또는 약 0.1 내지 약 50 mg/kg일 수 있다. 이러한 범위 내에서, 일일 투여량은 약 0.05 내지 약 0.5, 약 0.5 내지 약 5 또는 약 5 내지 약 50 mg/kg일 수 있다. 경구 투여를 위해, 조성물은 약 1.0 내지 약 1000 밀리그램의 유효 성분, 특히, 약 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 750, 800, 900, 및 1000 밀리그램의 유효 성분을 함유하는 정제의 형태로 제공될 수 있다. 본 개시의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 즉 유효 성분의 실제 투여량은 다수의 인자, 예를 들면, 치료될 질환의 중증도, 환자의 연령 및 상대적인 건강, 사용될 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 효능, 투여의 경로 및 형태 및 기타 인자들에 좌우될 것이다.
일반적으로, 본 개시의 화합물 및/또는 약학적으로 허용가능한 염은 다음의 경로 중 임의의 하나에 의해 약학적 조성물로서 투여될 것이다: 경구, 전신(예컨대, 경피, 비강 내 또는 좌제), 국소적, 또는 비경구(예컨대, 근내, 정맥내 또는 피하)투여. 투여의 바람직한 방식은 고통의 정도에 따라 조정될 수 있는 편리한 일일 투여량 요법을 사용한 경구이다. 조성물은 정제, 캡술, 반고체, 분말, 서방성 제제, 장용 코팅되거나 지연 방출형 제제, 용액, 현탁액, 엘릭서, 에어로졸 또는 임의의 다른 적절한 조성물의 형태를 취할 수 있다.
제형의 선택은 다양한 인자들, 예를 들면 약물 투여의 모드(예컨대, 경구용으로는, 정제, 알약 또는 캡슐 형태의 제제가 바람직함), 약물 물질의 생체이용률 등에 좌우된다. 근래에는, 특히 불량한 생체이용률을 나타내는 약물에 대한 약학적 제형이 표면적을 넓힘으로써, 즉, 입자 크기를 줄임으로써 생체이용률을 증가시킬 수 있다는 원리에 기반하여 개발되어 왔다. 예를 들어, 미국 특허 제4,107,288호는 활성 물질이 거대분자의 가교된 매트릭스 상에 지지된 10 내지 1,000 nm의 범위의 크기의 입자를 가지는 약학적 제형을 기술하고 있다. 미국 특허 제5,145,684호는 약물 물질이 표면 개질제의 존재 하에 나노입자(400 nm의 평균 입자 크기)로 분쇄된 다음 액체 매질에 분산되어 상당히 높은 생체이용률을 나타내는 약학적 제형을 제공하는 약학적 제형의 생성을 기술하고 있다.
조성물에는, 일반적으로, 본원에 개시된 화합물 및/또는 약학적으로 허용가능한 염이 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제(예를 들면, 결합제, 계면활성제, 희석제, 완충제, 항부착제, 활제, 친수성 또는 소수성 중합체, 지연제, 안정제 또는 안정화제, 붕해제 또는 초붕해제, 항산화제, 소포제, 필러, 향미제, 착색제, 윤활제, 흡착제, 보존제, 가소제 및 감미제)와 조합되어 포함된다. 허용가능한 부형제는 무독성이고, 투여를 도우며, 본원에 개시된 화합물의 치료적 이점에 부정적으로 영향을 미치지 않는다. 이러한 부형제는 임의의 고체, 액체, 반고체일 수 있거나, 에어로졸 조성물의 경우 일반적으로 당업자가 이용가능한 기체 부형제일 수 있다.
고체 약학적 부형제는 전분, 셀룰로오스, 탈크, 글루코스, 락토오스, 수크로오스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 백악, 실리카 겔, 마그네슘 스테아레이트, 소디움 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 염화 나트륨, 건조 탈지유 등을 포함한다. 액체 및 반고체 부형제는 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 물, 에탄올 및 다양한 오일(페트롤륨, 동물, 식물, 또는 합성 기원으로부터의 오일을 포함함), 예컨대, 땅콩 오일, 대두유, 미네랄 오일, 참깨 오일등으로부터 선택될 수 있다. 특히, 주사용 용액을 위한 액체 담체는 물, 염수, 수용성 덱스트로스, 및 글리콜을 포함한다.
본 개시의 화합물 및/또는 약학적으로 허용가능한 염은 또한 비강내로 투여될 수 있다. 비강내 제형은 당해 분야에 공지되어 있으며, 예컨대, 각각이 참조로서 본원에 포함된 미국 특허 제4,476,116호, 제5,116,817호 및 제6,391,452호를 참조한다. 부형제의 선택은 비강 투여 형태의 성질(예컨대, 용액, 현탁액, 또는 분말)에 의해 좌우될 것이다. 흡입에 의한 투여를 위해, 본 개시의 화합물 및/또는 약학적으로 허용가능한 염은 용액, 현탁액 및 분말의 형태일 수 있다. 이러한 제형은 에어로졸, 미스트 또는 분말로서 투여되고, 가압된 팩 또는 네불라이저로부터 적합한 추진체(예를 들면, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 질소, 이산화 탄소 등)로 전달될 수 있다. 가압된 에어로졸의 경우, 투여 단위는 밸브를 제공함으로써 결정되어 계량된 양으로 전달할 수 있다. 흡입기에 사용하기 위한 캡슐 및 카트리지는 본원에 개시된 화합물의 분말 믹스 및 적합한 분말 베이스(예를 들면, 락토오스 또는 전분)를 함유하도록 제조될 수 있다.
국소 제형은 액체, 현탁액, 에멀젼 등일 수 있고, 당해 분야에 잘 알려진 방법으로 제조될 수 있다. 제형은 중량 백분율(wt%) 기준으로 전체 제형에 대하여 하나 이상의 적합한 약학적 부형제와 균형을 맞추어 약 0.01 내지 99.99 wt%의 본원에 개시된 화합물 및/또는 약학적으로 허용가능한 염을 함유할 것이고, 단회 또는 다회 용량으로 투여될 수 있다. 적합한 부형제는 중합체, 계면활성제, 완충제 또는 pH 조절제, 강장 및 삼투 조절제(들), 보존제, 및 분산제를 포함한다.
다른 적합한 약학적 부형제 및 그들의 제형은 E. W. Martin에 의해 편집된 문헌(Remington?s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, 20th ed., 2000)에 기술되어 있다.
제형 내 화합물의 수준은 당업자에 의해 채용된 전체 범위 내에서 달라질 수 있다. 통상적으로, 제형은, 중량 백분율(wt%) 기준으로, 하나 이상의 적합한 약학적 부형제와 균형을 맞추어 전체 제형에 대하여 약 0.01 내지 99.99 wt%의 본원에 개시된 화합물 및/또는 약학적으로 허용가능한 염을 함유할 것이다.
본 개시의 화합물 및/또는 약학적으로 허용가능한 염은 본 개시의 화합물 또는 다른 약물들이 유용성을 가질 수 있는 질환 또는 병태의 치료에서 하나 이상의 다른 약물과 조합되어 사용될 수 있고, 약물과의 조합은 약물 단독보다 더욱 안전하고 더욱 효과적이다. 이러한 다른 약물(들)은 통상적으로 사용되는 양 및 경로로, 본 개시의 화합물과 동시 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 본 개시의 화합물 및/또는 약학적으로 허용가능한 염이 하나 이상의 다른 약물과 동시에 사용될 때, 이러한 다른 약물 및 본 개시의 화합물 및/또는 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 단위 투여 형태의 약학적 조성물이 바람직하다. 그러나, 조합 요법은 또한 본 개시의 화합물 및/또는 약학적으로 허용가능한 염 및 하나 이상의 다른 약물들이 상이한 중첩되는 계획으로 투여되는 치료요법도 포함할 수 있다. 또한 하나 이상의 다른 유효 성분들과 조합하여 사용될 때, 본 개시의 화합물 및/또는 약학적으로 허용가능한 염 및 다른 유효 성분들이 단일로 각각 사용될 때보다 낮은 용량으로 사용될 수 있다는 것을 고려한다.
따라서, 본 개시의 약학적 조성물은 또한 본 개시의 화합물 및/또는 약학적으로 허용가능한 염에 추가하여 하나 이상의 다른 유효 성분을 함유하는 것을 포함한다.
위의 조합은 하나 이상의 다른 활성 화합물뿐 아니라 2종 이상의 다른 활성 화합물들과 본 개시의 화합물의 조합을 포함한다. 마찬가지로, 본 개시의 화합물 및/또는 약학적으로 허용가능한 염은 본 개시의 화합물이 도움이 되는 병태 또는 질환의 위험을 감소시키거나, 개선하거나, 조절하거나, 치료하거나, 예방하는데 사용되는 다른 약물들과 조합하여 사용될 수 있다. 이러한 다른 약물들은 통상적으로 사용되는 양 및 경로로, 당업자에 의해, 본 개시의 화합물 및/또는 약학적으로 허용가능한 염과 동시 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 본 개시의 화합물 및/또는 약학적으로 허용가능한 염이 하나 이상의 다른 약물과 동시에 사용될 때, 본 개시의 화합물 및/또는 약학적으로 허용가능한 염에 추가하여 이러한 다른 약물을 함유하는 약학적 조성물이 바람직하다. 따라서, 본 개시의 약학적 조성물은 또한 본 개시의 화합물 및/또는 약학적으로 허용가능한 염에 추가하여 하나 이상의 다른 유효 성분을 함유하는 것을 포함한다. 제2 유효 성분에 대한 본 개시의 화합물 및/또는 약학적으로 허용가능한 염의 중량비는 다양할 수 있고, 각 성분의 유효 용량에 좌우될 것이다. 일반적으로, 각각의 유효 용량이 사용될 것이다.
환자가 자가면역질환, 염증성 질환, 또는 알레르기성 질환을 앓고 있거나 자가면역질환, 염증성 질환, 또는 알레르기성 질환을 앓을 위험이 있는 경우, 본 개시의 화합물 및/또는 약학적으로 허용가능한 염은 다음 중 하나 이상의 치료제와 임의의 조합으로 사용될 수 있다: 면역억제제(예컨대, 타크롤리무스(tacrolimus), 디에틸스틸베스트롤(diethylstilbestrol), 라파마이신(rapamicin), 메토트렉사트(methotrexate), 사이클로포스파미드(cyclophosphamide), 아자티오프린(azathioprine), 메캅토퓨린(mercaptopurine), 미코페놀레이트(mycophenolate, 또는 FTY720), 글루코코르티코이드(예컨대, 프레드니손(prednisone), 코르티손 아세테이트, 프레드니솔론(prednisolone), 메틸프레드니솔론, 덱사메타손(dexamethasone), 베타메타손(betamethasone), 트리암시놀론(triamcinolone), 베클로메타손(beclometasone), 플루드로코르티손 아세테이트(fludrocortisone acetate), 데옥시토르티코스테론 아세테이트(deoxycorticosterone acetate), 알도스테론), 비스테로이드성 항염증성 약물(예컨대, 살리실레이트(salicylate), 아릴알카논산, 2-아릴프로피온산, N-아릴 안트라닐 산, 옥시캄(oxicams), 콕시브(coxib), 또는 설폰아닐라이드), 콕스(Cox)-2-특이적 저해제(예컨대, 발레콕시브(valdecoxib), 셀레콕시브(celecoxib), 또는 로페콕시브(rofecoxib)), 레플루노마이드(leflunomide), 골드 티오글루코스, 골드 티오말레이트, 아우로핀(aurofin), 설파살리진, 하이드록시클로로퀸, 미노시클린(minocycline), TNF-알파 결합 단백질(예컨대, 인플릭시맙(infliximab), 에타네르셉트(etanercept), 또는 아달리무맙(adalimumab)), 아바타셉트(abatacept), 아나킨라(anakinra), 인터페론-베타, 인터페론-감마, 인터루킨-2, 알레르기 백신, 항히스타민, 항류코트리엔, 베타-아고니스트, 데오필린(theophylline), 및 항콜린작용제.
환자가 B 세포 증식성 장애(예컨대, 형질 세포 골수종)을 앓거나 B 세포 증식성 장애를 앓을 위험이 있는 경우, 환자는 본원에 개시된 화합물 및/또는 임의의 약학적으로 허용가능한 염과 하나 이상의 항암제의 임의의 조합으로 치료될 수 있다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 항암제는 프로아폽토틱 제제이다. 항암제의 예는, 이에 제한되지는 않지만, 다음 중 임의의 것을 포함한다: 고시폴(gossyphol), 제나센스(genasense), 폴리페놀 E, 클로로퓨진(Chlorofusin), 올 트랜스 레티노산(all trans-retinoic acid, ATRA), 브리오스타틴(bryostatin), 종양 괴사 인자-관련 아폽토시스 유도 리간드(TRAIL), 5-아자-2' -데옥시시티딘, 올 트랜스 레티노산, 독소루비신(doxorubicin), 빈크리스틴(vincristine), 에토포시드(etoposide), 젬시타빈(gemcitabine), 이마티닙(imatinib, GleevecTM), 겔다나마이신(geldanamycin), 17-N-알릴아미노-17-데메톡시겔다나마이신(17-AAG), 플라보피리돌(flavopiridol), LY294002, 보르테조밉(bortezomib), 트라스트주맙(trastuzumab), BAY 11-7082, PKC412, 또는 PD184352, 탁솔TM(또는“파클리탁셀(paclitaxel)"로도 지칭되며 미세소관 형성을 안정화하고 증진함으로써 작용하는 잘 알려진 항암제), 및 도세탁솔(docetaxol), 예를 들면 탁소티어(TaxotereTM). 보통의 구조적 특징으로서, 염기성 탁산 골격을 가지는 화합물은 또한 안정화된 미세소관으로 인해 세포를 G2-M기에 정지시키는 능력을 가지는 것으로 나타났고, 본원에 기술된 화합물들과 조합하여 암을 치료하는 데 유용할 수 있다.
본원에 개시된 화합물과 조합하여 사용하기 위한 항암제의 추가적인 예는 미토겐 활성화 단백질 키나제 신호전달의 저해제, 예컨대, U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063, SP600125, BAY 43-9006, 보르트만닌(wortmannin), 또는 LY294002; Syk 저해제; mTOR 저해제; 및 항체(예컨대, 라툭산(rituxan))를 포함한다.
본원에 개시된 화합물과 조합하여 채용될 수 있는 다른 항암제는 다음을 포함한다: 아드리아마이신(Adriamycin), 닥티노마이신(Dactinomycin), 블레오마이신(Bleomycin), 빈블라스틴(Vinblastine), 시스플라틴(Cisplatin), 아시비신(acivicin); 아클라루비신(aclarubicin); 아코다졸 하이드로클로라이드(acodazole hydrochloride); 아크로닌(acronine); 아도젤레신(adozelesin); 알데스루킨(aldesleukin); 알트레타민(altretamine); 암보마이신(ambomycin); 아메탄트론 아세테이트(ametantrone acetate); 아미노글루테티미드(aminoglutethimide); 암사크린(amsacrine); 아나스트로졸(anastrozole); 안트라마이신(anthramycin); 아스파라기나제; 아스펠린(asperlin); 아자시티딘(azacitidine); 아제테파(azetepa); 아조토마이신(azotomycin); 바티마스타트(batimastat); 벤조데파(benzodepa); 비칼루타마이드(bicalutamide); 비산트렌 하이드로클로라이드(bisantrene hydrochloride); 비스나피드 디메실레이트(bisnafide dimesylate); 비젤레신(bizelesin); 블레오마이신 설페이트; 브레퀴나 소디움; 브로피리민(bropirimine); 부설판(busulfan); 칵티노마이신(cactinomycin); 칼루스테론(calusterone); 카라세마이드(caracemide); 카베티머(carbetimer); 카보플라틴(carboplatin); 카무스틴(carmustine); 카루비신 하이드로클로라이드(carubicin hydrochloride); 칼젤레신(carzelesin); 세데핀골(cedefingol); 클로람부실(chlorambucil); 키롤레마이신(cirolemycin); 클라드리빈(cladribine); 크리스나톨 메실레이트(crisnatol mesylate); 사이클로포스파미드(cyclophosphamide); 시타라빈(cytarabine); 다카바진(dacarbazine); 다우노루비신 하이드로클로라이드(daunorubicin hydrochloride); 데시타빈(decitabine); 덱소마플라틴(dexormaplatin); 데자구아닌(dezaguanine); 데자구아닌 메실레이트; 디아지쿠온(diaziquone); 독소루비신(doxorubicin); 독소루비신 하이드로클로라이드; 드롤록시펜(droloxifene); 드롤록시펜 시트레이트; 드로모스타노론 프로피오네이트(dromostanolone propionate); 두아조마이신(duazomycin); 에다트렉세이트(edatrexate); 에플롤니틴 하이드로클로라이드(eflornithine hydrochloride); 엘사미트로신(elsamitrucin); 엔로플라틴(enloplatin); 엔프로메이트(enpromate); 에피프로피딘(epipropidine); 에피루비신 하이드로클로라이드(epirubicin hydrochloride); 에르불로졸(erbulozole); 에소루비신 하이드로클로라이드(esorubicin hydrochloride); 에스트라머스틴(estramustine); 에스트라머스틴 포스페이트 소디움; 에타니다졸(etanidazole); 에토포시드(etoposide); 에토포시드 포스페이트; 에토프린(etoprine); 파드로졸 하이드로클로라이드(fadrozole hydrochloride); 파자라빈(fazarabine); 펜레티니드(fenretinide); 플록스우리딘(floxuridine); 플루다라빈 포스페이트(fludarabine phosphate); 플루오로우라실; 플루로시타빈(flurocitabine); 포스퀴돈(fosquidone); 포스트리에신 소디움(fostriecin sodium); 젬시타빈(gemcitabine); 젬시타빈 하이드로클로라이드; 하이드록시우레아; 이다루비신 하이드로클로라이드(idarubicin hydrochloride); 이포스파마이드(ifosfamide); 일모포신(ilmofosine); 인터루킨 II(재조합 인터루킨 II, 또는 rIL2를 포함함), 인터페론 알파-2a; 인터페론 알파-2b; 인터페론 알파-n1; 인터페론 알파-n3; 인터페론 베타-1a; 인터페론 감마-1 b; 이프로플라틴(iproplatin); 이리노테칸 하이드로클로라이드(irinotecan hydrochloride); 란레오타이트 아세테이트(lanreotide acetate); 레트로졸(letrozole); 류프롤리드 아세테이트(leuprolide acetate); 리아로졸 하이드로클로라이드(liarozole hydrochloride); 로메트렉솔 소디움(lometrexol sodium); 로무스틴(lomustine); 로속산트론 하이드로클로라이드(losoxantrone hydrochloride); 마소프로콜(masoprocol); 마이탄신(maytansine); 메클로레타민 하이드로클로라이드(mechlorethamine hydrochloride); 메게스트롤아세테이트(megestrol acetate); 멜렌게스트롤 아세테이트(melengestrol acetate); 멜팔란(melphalan); 메노가릴(menogaril); 메캅토퓨린; 메토트렉사트; 메토트렉사트 소디움; 메토프린(metoprine); 메투레데파(meturedepa); 미틴도미드(mitindomide); 미토카르신(mitocarcin); 미토크로민(mitocromin); 미토길린(mitogillin); 미토말신(mitomalcin); 미토마이신(mitomycin); 미토스퍼(mitosper); 미토테인(mitotane); 미토산트론 하이드로클로라이드(mitoxantrone hydrochloride); 미코페놀산(mycophenolic acid); 노코다졸(nocodazole); 노갈라마이신(nogalamycin); 오마플라틴(ormaplatin); 옥시수란(oxisuran); 페가스파가제(pegaspargase); 펠리오마이신(peliomycin); 펜타무스틴(pentamustine); 페플로마이신 설페이트(peplomycin sulfate); 페르포스파미드(perfosfamide); 피포브로만(pipobroman); 피포설판(piposulfan); 피록산트론 하이드로클로라이드(piroxantrone hydrochloride); 플리카마이신(plicamycin); 플로메스탄(plomestane); 포르피머 소디움(porfimer sodium); 포피로마이신(porfiromycin); 프레드니무스틴(prednimustine); 프로카바진 하이드로클로라이드(procarbazine hydrochloride); 푸로마이신(puromycin); 푸로마이신 하이드로클로라이드; 피라조푸린(pyrazofurin); 리보프린(riboprine); 로글레티미드(rogletimide); 사핀골(safingol); 사핀골 하이드로클로라이드; 세무스틴(semustine); 심트라젠(simtrazene); 스파포세이트 소디움(sparfosate sodium); 스파르소마이신(sparsomycin); 스피로게르마늄 하이드로클로라이드(spirogermanium hydrochloride); 스피로무스틴(spiromustine); 스피로플라틴(spiroplatin); 스트렙토니그린(streptonigrin); 스트렙토조신(streptozocin); 설로페누르(sulofenur); 탈리소마이신(talisomycin); 테코갈란 소디움(tecogalan sodium); 테가푸르(tegafur); 텔록산트론 하이드로클로라이드(teloxantrone hydrochloride); 테모포르핀(temoporfin); 테니포사이드(teniposide); 테록시론(teroxirone); 테스토락톤(testolactone); 티아미프린(thiamiprine); 티오구아닌(thioguanine); 티오테파(thiotepa); 티아조푸린(tiazofurin); 티라파자민(tirapazamine); 토레미펜 시트레이트(toremifene citrate); 트레스톨론 아세테이트(trestolone acetate); 트리시리빈 포스페이트(triciribine phosphate); 트리메트렉사이트(trimetrexate); 트리메트렉사이트 글루쿠로네이트(trimetrexate glucuronate); 트리프토렐린(triptorelin); 투불로졸 하이드로클로라이드(tubulozole hydrochloride); 우라실 머스타드; 유레데파(uredepa); 바프레오티드(vapreotide); 베르테포르핀(verteporfin); 빈블라스틴 설페이트; 빈크리스틴 설페이트; 빈데신(vindesine); 빈데신 설페이트; 비네피딘 설페이트(vinepidine sulfate); 빈글리시네이트 설페이트(vinglycinate sulfate); 빈루로신 설페이트(vinleurosine sulfate); 비노렐빈 타르트레이트(vinorelbine tartrate); 빈로시딘 설페이트(vinrosidine sulfate); 빈졸리딘 설페이트(vinzolidine sulfate); 보로졸(vorozole); 제니플라틴(zeniplatin); 지노스타틴(zinostatin); 조루비신 하이드로클로라이드(zorubicin hydrochloride).
본원에 개시된 화합물 및/또는 약학적으로 허용가능한 염과 조합하여 채용될 수 있는 다른 항암제는 다음을 포함한다: 20-에피-1, 25 디하이드록시비타민 D3; 5-에티닐우라실; 아비라테론(abiraterone); 아클라루비신(aclarubicin); 아실풀벤(acylfulvene); 아데시페놀(adecypenol); 아도젤레신(adozelesin); 알데스루킨(aldesleukin); ALL-TK 길항제; 알트레타민(altretamine); 암바무스틴(ambamustine); 아미독스(amidox); 아미포스틴(amifostine); 아미노레불린산(aminolevulinic acid); 암루비신(amrubicin); 암사크린(amsacrine); 아나그렐리드(anagrelide); 아나스트로졸(anastrozole); 안드로그라폴라이드(andrographolide); 혈관신생 저해제; 길항제 D; 길항제 G; 안타렐릭스(antarelix); 항배방화 형태형성 단백질-1; 항안드로겐, 전립선 암종; 항에스트로겐; 항네오플라스톤; 안티센스 올리고뉴클레오티드; 아피디콜린 글리시네이트(aphidicolin glycinate); 아폽토시스 유전자 조절제; 아폽토시스 조절제; 아포린산; 아라-CDP-DL-PTBA; 아르기닌 탈아민화효소; 아술라크린(asulacrine); 아타메스탄(atamestane); 아트리무스틴(atrimustine); 악시나스타틴(axinastatin) 1; 악시나스타틴 2; 악시나스타틴 3; 아자세트론(azasetron); 아자톡신(azatoxin); 아자티로신(azatyrosine); 바카틴(baccatin) III 유도체; 발라놀(balanol); 바티마스타트(batimastat); BCR/ABL 길항제; 벤조클로린; 벤조일스타우로스포린(benzoylstaurosporine); 베타 락탐 유도체; 베타-알레틴; 베타클라마이신(betaclamycin) B; 베툴린 산(betulinic acid); bFGF 저해제; 비칼루타마이드(bicalutamide); 비산트렌(bisantrene); 비사지리디닐 스퍼민(bisaziridinylspermine); 비스나피드(bisnafide); 비스트라텐(bistratene) A; 비젤레신(bizelesin); 브레플레이트(breflate); 브로피리민(bropirimine); 부도티테인(budotitane); 부티오닌 설폭시민(buthionine sulfoximine); 칼시포트리올(calcipotriol); 칼포스틴(calphostin) C; 캄포테신(camptothecin) 유도체; 카나리폭스(canarypox) IL-2; 카페시타빈(capecitabine); 카복사미드-아미노-트리아졸; 카복사미도트리아졸; CaRest M3; CARN 700; 연골 유래된 저해제; 칼젤레신(carzelesin); 카제인 키나제 저해제(ICOS); 카스타노스퍼민(castanospermine); 세크로핀(cecropin) B; 세트로렐릭스(cetrorelix); 클롤른(chlorln); 클로로퀴녹살린 설폰아미드(chloroquinoxaline sulfonamide); 시카프로스트(cicaprost); 시스-포피린; 클라드리빈(cladribine); 클로미펜(clomifene) 유사체; 클로트리마졸(clotrimazole); 콜리스마이신(collismycin) A; 콜리스마이신 B; 콤브레타스타틴(combretastatin) A4; 콤브레타스타틴 유사체; 코나게닌(conagenin); 크람베스시딘(crambescidin) 816; 크리스나톨(crisnatol); 크립토파이신(cryptophycin) 8; 크립토파이신 A 유도체; 쿠라신(curacin) A; 사이클로펜타안트라퀴논(cyclopentanthraquinone); 사이클로플라탐(cycloplatam); 시페마이신(cypemycin); 시타라빈 옥포스페이트(cytarabine ocfosfate); 세포용해 인자; 사이토스타틴(cytostatin); 다클릭시맙(dacliximab); 데시타빈(decitabine); 데하이드로디뎀닌(dehydrodidemnin) B; 데스로렐린(deslorelin); 덱사메타손(dexamethasone); 덱시포스파미드(dexifosfamide); 덱스라족산(dexrazoxane); 덱스버라파밀(dexverapamil); 디아지퀴논(diaziquone); 디뎀닌 B; 디독스(didox); 디에틸노스퍼민(diethylnorspermine); 디하이드로-5-아자시티딘; 9-디옥사마이신; 디페닐 스피로무스틴(diphenyl spiromustine); 도코사놀(docosanol); 돌라세트론(dolasetron); 독시플루리딘(doxifluridine); 드롤록시펜(droloxifene); 드로나비놀(dronabinol); 듀오카마이신 SA(duocarmycin SA); 에브셀렌(ebselen); 에코무스틴(ecomustine); 에델포신(edelfosine); 에드레콜로맙(edrecolomab); 에플로미틴(eflomithine); 엘레멘(elemene); 에미테푸르(emitefur); 에피루비신(epirubicin); 에프리스테리드(epristeride); 에스트라무스틴(estramustine) 유사체; 에스트로겐 아고니스트; 에스트로겐 길항제; 에타니다졸(etanidazole); 에토포시드 포스페이트(etoposide phosphate); 엑세메스탄(exemestane); 파드로졸(fadrozole); 파자라빈(fazarabine); 펜레티니드(fenretinide); 필그라스팀(filgrastim); 프마스테리드(fmasteride); 플라보피리돌(flavopiridol); 플레제라스틴(flezelastine); 플루아스테론(fluasterone); 플루다라빈(fludarabine); 플루오로다우노루비신 하이드로클로라이드(fluorodaunorunicin hydrochloride); 포페니멕스(forfenimex); 포메스탄(formestane); 포스트리에신(fostriecin); 포테무스틴(fotemustine); 가돌리늄 텍사피린(gadolinium texaphyrin); 갈륨 니트레이트(gallium nitrate); 갈로시타빈(galocitabine); 가니렐릭스(ganirelix); 젤라니타제 저해제; 젬시타빈(gemcitabine); 글루타티온 저해제; 헵설팜(hepsulfam); 헤레굴린(heregulin); 헥사메틸렌 비스아세트아마미드; 하이퍼리신(hypericin); 이반드론산(ibandronic acid); 이다루비신(idarubicin); 이독시펜(idoxifene); 이드라만톤(idramantone); 일모포신(ilmofosine); 일로마스타트(ilomastat); 이미다조아크리돈(imidazoacridone); 이미퀴모드(imiquimod); 면역자극성 펩티드; 인슐린 유사 성장 인자-1 수용체 저해제; 인터페론 아고니스트; 인터페론; 인터루킨; 이오벤구안(iobenguane); 아이오도독소루비신(iododoxorubicin); 이포메아놀(ipomeanol), 4-; 이로플락트(iroplact); 이르소글라딘(irsogladine); 이소벤가졸(isobengazole); 이소호모할리콘드린(isohomohalicondrin) B; 이타세트론(itasetron); 자스플라키놀리드(jasplakinolide); 할랄리드(kahalalide) F; 라멜라린(lamellarin)-N 트리아세테이트; 란레오티드(lanreotide); 레이나마이신(leinamycin); 레노그라스팀(lenograstim); 렌티난 설페이트(lentinan sulfate); 렙톨스타틴(leptolstatin); 레트로졸(letrozole); 백혈병 저해 인자; 백혈구 알파 인터페론; 류프롤리드(leuprolide)+에스트로겐+프로게스테론; 로렐린(leuprorelin); 레바미솔(levamisole); 리아로졸(liarozole); 선형 폴리아민 유사체; 친지질성 이당류 펩티드; 친지질성 백금 화합물; 리소 클리나미드(lissoclinamide) 7; 로바플라틴(lobaplatin); 롬브리신(lombricine); 로메트렉솔(lometrexol); 로니다민(lonidamine); 로속산트론(losoxantrone); 로바스타틴(lovastatin); 록소리빈(loxoribine); 루르토테칸(lurtotecan); 루테티움 텍사피린(lutetium texaphyrin); 리소필린(lysofylline); 용해성 펩티드; 마이탄신(maitansine); 만노스타틴(mannostatin) A; 마리마스타트(marimastat); 마소프로콜(masoprocol); 마스핀(maspin); 매트릴리신(matrilysin) 저해제; 매트릭스 메탈로프로테이나제 저해제; 메노가릴(menogaril); 메르바론(merbarone); 메테렐린(meterelin); 메티오나제; 메토클로프라미드(metoclopramide); MIF 저해제; 미페프로스톤(mifepristone); 밀테포신(miltefosine); 미리모스팀(mirimostim); 미스매치 이중 가닥 RNA; 미토구아존(mitoguazone); 미토락톨(mitolactol); 미토마이신(mitomycin) 유사체; 미토나피드(mitonafide); 미토톡신 섬유아세포 성장 인자 사포린; 미톡산트론(mitoxantrone); 모파로텐(mofarotene); 몰그래모스팀(molgramostim); 단일클론 항체, 인간 융모성 고나도트로핀; 모노포스피릴 리피드 A+ 디에틸 스틸베스테롤 세포벽 sk; 모피다몰(mopidamol); 다중 약물 저항성 유전자 저해제; 다중 종양 억제제 1-기반 요법; 머스타드 항암제; 마이카페록시드(mycaperoxide) B; 마이코박테리아 세포벽 추출물; 마이리아포론(myriaporone); N-아세틸아닐린; N-치환된 벤즈아미드; 나파렐린(nafarelin); 나그레스팁(nagrestip); 날록손(naloxone)+펜타조신(pentazocine); 나파빈(napavin); 나프테르핀(naphterpin); 나르토그라스팀(nartograstim); 네다플라틴(nedaplatin); 네모루비신(nemorubicin); 네리드론 산(neridronic acid); 중성 엔도펩티다제; 니루타미드(nilutamide); 니사마이신(nisamycin); 산화질소 조절제; 니트록시드 항산화제; 니트룰린(nitrullyn); O6-벤질구아닌; 옥트레오티드(octreotide); 오키세논(okicenone); 올리고뉴클레오티드; 오나프리스톤(onapristone); 온단세트론(ondansetron); 온단세트론(ondansetron); 오라신(oracin); 경구용 사이토카인 유도제; 오마플라틴(ormaplatin); 오사테론(osaterone); 옥살리플라틴(oxaliplatin); 옥사우노마이신(oxaunomycin); 팔라우아민(palauamine); 팔미토일리조신(palmitoylrhizoxin); 파미드론산(pamidronic acid); 파낙시트리올(panaxytriol); 파노미펜(panomifene); 파라박틴(parabactin); 파젤립틴(pazelliptine); 페가스파가제(pegaspargase); 펠데신(peldesine); 펜토산 폴리설페이트 소디움; 펜토스타틴(pentostatin); 펜트로졸(pentrozole); 퍼플루브론(perflubron); 퍼포스파미드(perfosfamide); 페릴릴 알코올(perillyl alcohol); 페나지노마이신(phenazinomycin); 페닐 아세테이트; 포스파타제 저해제; 피시바닐(picibanil); 필로카르핀 하이드로클로라이드(pilocarpine hydrochloride); 피라루비신(pirarubicin); 피리트렉심(piritrexim); 플라세틴(placetin) A; 플라세틴 B; 플라스미노겐 활성자 저해제; 백금 복합체; 백금 화합물; 백금-트리아민 복합체; 포피머 소디움(porfimer sodium); 포피로마이신(porfiromycin); 프레드니손(prednisone); 프로필 비스-아크리돈; 프로스타글란딘 J2; 프로테아좀 저해제; 단백질 A-계 면역 조절제; 단백질 키나제 C 저해제; 단백질 키나제 C 저해제, 마이크로알갈(microalgal); 단백질 티로신 포스파타제 저해제; 퓨린 뉴클레오시드 포스포릴라제 저해제; 푸푸린(purpurin); 피라졸로아크리딘(pyrazoloacridine); 피리독실화 헤모글로빈 폴리옥시에틸레리 컨쥬게이트; raf 길항제; 랄티트렉시드(raltitrexed); 라모세트론(ramosetron); ras 파네실 단백질 트랜스퍼라제 저해제; ras 저해제; ras-GAP 저해제; 레텔립틴(retelliptine) 탈메틸화; 레늄(Re) 186 에티드로네이트(etidronate); 리족신(rhizoxin); 리보자임; R.sub.11 레티나미드; 로글레티미드(rogletimide); 로히투킨(rohitukine); 로무티드(romurtide); 로퀴니멕스(roquinimex); 루비기논(rubiginone) B1; 루복실(ruboxyl); 사핀골(safingol); 사인토핀(saintopin); SarCNU; 사코파이톨(sarcophytol) A; 사그라모스팀(sargramostim); Sdi 1 모사체; 세무스틴(semustine); 노쇠화 유래된 1; 센스 올리고뉴클레오티드; 신호 전달 저해제; 신호 전달 조절제; 단쇄 항원 결합 단백질; 시조푸란(sizofuran); 소부족산(sobuzoxane); 보로캅테이트 나트륨(sodium borocaptate); 페닐 아세테이트 나트륨; 솔베롤(solverol); 소마토메딘 결합 단백질; 소네르민(sonermin); 스파포신산; 스피카마이신(spicamycin) D; 스피로무스틴(spiromustine); 스플레노펜틴(splenopentin); 스폰지스타틴(spongistatin) 1; 스쿠알라민(squalamine); 줄기 세포 저해제; 줄기 세포 분할 저해제; 스티피마이드(stipiamide); 스트로멜리신(stromelysin) 저해제; 설피노신(sulfinosine); 초활성 혈관활성 장관 펩티드 길항제; 수라디스타(suradista); 수라민(suramin); 스와인소닌(swainsonine); 합성 글루코사미노 글리칸; 탈리무스틴(tallimustine); 타목시펜 메티오다이드(tamoxifen methiodide); 타우로무스틴(tauromustine); 타자로텐(tazarotene); 테코갈란 소디움(tecogalan sodium); 테가푸르(tegafur); 텔루라피릴륨(tellurapyrylium); 텔로머라제 저해제; 테모포핀(temoporfin); 테모졸로마이드(temozolomide); 테니포시드(teniposide); 테트라클로르데카옥시드(tetrachlorodecaoxide); 테트라조민(tetrazomine); 탈리블라스틴(thaliblastine); 티오코랄린(thiocoraline); 트롬보포이에틴(thrombopoietin); 트롬보포이에틴 모사체; 티말파신(thymalfasin); 티모포이에틴 수용체 아고니스트; 타이모트리난(thymotrinan); 갑상선 자극 호르몬; 주석 에틸 에티오푸푸린; 티라파자민(tirapazamine); 이염화타이타노센; 톱센틴(topsentin); 토레미펜(toremifene); 분화전능성 줄기세포 인자; 번역 저해제; 트레티노인(tretinoin); 트리아세틸루리딘(triacetyluridine); 트리시리빈(triciribine); 트리메트렉세이트(trimetrexate); 트립토렐린(triptorelin); 트로피세트론(tropisetron); 투로스테리드(turosteride); 티로신 키나제 저해제; 티포스틴(tyrphostin); UBC 저해제; 우베니멕스(ubenimex); 요생식동 유래 성장 저해 인자; 우로키나제 수용체 길항제; 바프레오티드(vapreotide); 바리올린(variolin) B; 벡터 시스템, 적혈구 유전자 요법; 벨라솔(velaresol); 베라민(veramine); 베딘(verdin); 베테포핀(verteporfin); 비노렐빈(vinorelbine); 빈크살틴(vinxaltine); 비탁신(vitaxin); 보로졸(vorozole); 자노테론(zanoterone); 제니플라틴(zeniplatin); 질라스코브(zilascorb); 및 지노스타틴 스티말머(zinostatin stimalamer).
본원에 개시된 화합물과 조합하여 채용될 수 있는 또 다른 항암제는 알킬화제, 항대사제, 천연물, 또는 호르몬, 예컨대, 질소 머스타드(예컨대, 메클로로에타민, 사이클로포스파미드, 클로람부실 등), 알킬 설포네이트(예컨대, 부설판), 니트로소요소(예컨대, 카무스틴, 로무스틴 등), 또는 트리아젠(데카바진 등)을 포함한다. 항대사제의 예는, 이에 제한되지는 않지만, 엽산 유사체(예컨대, 메토트렉사이트) 또는 피리미딘 유사체(예컨대, 시타라빈), 푸린 유사체(예컨대, 머캅토퓨린, 티오구아닌, 펜토스타틴)을 포함한다.
본원에 개시된 화합물 또는 약학적 조성물과 조합되기에 유용한 천연물의 예는, 이에 제한되지는 않으나, 다음을 포함한다: 빈카 알칼로이드(예컨대, 디에틸스틸베스트롤, 빈크리스틴), 에피포도필로톡신(예컨대, 에토포시드), 항생제(예컨대, 다우노루비신, 독소루비신, 블레오마이신), 효소(예컨대, L-아스파라기나제) 또는 생물학적 반응 조절제(예컨대, 인터페론 알파).
본원에 개시된 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염과의 조합에 채용될 수 있는 알킬화제의 예는, 이에 제한되지는 않으나, 다음을 포함한다: 질소 머스타드(예컨대, 메클로로에타민, 사이클로포스파미드, 클로람부실, 멜팔란 등), 에틸렌이민 및 메틸멜라민(예컨대, 헥사메틸멜라민, 티오테파), 알킬 설포네이트(예컨대, 부설판), 니트로유레아(예컨대, 카무스틴, 로무스틴, 세무스틴, 스트렙토조신 등) 또는 트리아젠(데카바진 등). 항대사제의 예는, 예는 제한되지는 않지만, 엽산 유사체(예컨대, 메토트렉사트) 또는 피리미딘 유사체(예컨대, 플루오로우라실, 플록소우리딘, 시타라빈), 푸린 유사체(예컨대, 머캅토퓨린, 티오구아닌, 펜토스타틴)을 포함한다.
본원에 개시된 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염의 조합에 유용한 호르몬 및 길항제의 예는, 이에 제한되지는 않으나, 다음을 포함한다: 부신피질 스테로이드(예컨대, 프레드니손), 프로게스틴(예컨대, 하이드록시프로게스테론 카프로에이트, 메게스트롤 아세테이트, 메드록시 프로게스테론 아세테이트), 에스트로겐(예컨대, 디에틸스틸베스트롤, 에티닐 에스트라디올), 항에스트로겐(예컨대, 타목시펜), 안드로겐(예컨대, 테스토스테론 프로피오네이트, 플루옥시메스테론), 항안드로겐(예컨대, 플루타미드), 고나도트로핀 방출 호르몬 유사체(예컨대, 류프롤리드)를 포함한다. 암의 치료 또는 예방을 위한 본원에 기술된 조성물 및 방법에서 사용될 수 있는 다른 제제는 백금 배위 복합체(예컨대, 시스플라틴, 카보플라틴), 안트라센디온(예컨대, 미톡산트론), 치환된 요소(예컨대, 하이드록시우레아), 메틸 하이드라진 유도체(예컨대, 프로카바진), 부신피질 억제제(예컨대, 미토탄, 아미노글루테티미드).
안정화된 미세소관으로 인해 세포를 G2-M 기에 정지시킴으로써 작용하고, 본 개시의 BTK 저해제 화합물 및/또는 약학적으로 허용가능한 염과 조합하여 사용될 수 있는 항암제의 예는 제한없이 다음의 상업화된 약물 및 개발중인 약물을 포함한다: 에르불로졸(Erbulozole, 또한 R-55104로도 알려짐), 돌라스타틴 10(Dolastatin 10, 또한 DLS-10 및 NSC-376128로도 알려짐), 미보불린 이세티오네이트(Mivobulin isethionate, 또한 CI-980로도 알려짐), 빈크리스틴(Vincristine), NSC-639829, 디스코데르몰리드(Discodermolide, 또한 NVP-XX-A-296로도 알려짐), ABT-751(Abbott, 또한 E-7010로도 알려짐), 알토르히르틴(Altorhyrtin, 예를 들면 알토르히르틴 A 및 알토르히르틴 C), 스폰지스타틴(Spongistatin, 예를 들면, 스폰지스타틴 1, 스폰지스타틴 2, 스폰지스타틴 3, 스폰지스타틴 4, 스폰지스타틴 5, 스폰지스타틴 6, 스폰지스타틴 7, 스폰지스타틴 8, 및 스폰지스타틴 9), 세마도틴 하이드로클로라이드(Cemadotin hydrochloride, 또한 LU-103793 및 NSC-D-669356로도 알려짐), 에포틸론(Epothilone, 예를 들면, 에포틸론 A, 에포틸론 B, 에포틸론 C(또한 데스옥시에포틸론 A 또는 dEpoA로도 알려짐), 에포틸론 D(또한 KOS-862, dEpoB, 및 데스옥시에포틸론 B로도 지칭됨), 에포틸론 E, 에포틸론 F, 에포틸론 B N-옥사이드, 에포틸론 A N-옥사이드, 16-아자-에포틸론 B, 21-아미노에포틸론 B(또한 BMS-310705로도 알려짐), 21-하이드록시에포틸론 D(또한 데스옥시에포틸론 F 및 dEpoF로도 알려짐), 26-플루오로에포틸론), 아우리스타틴(Auristatin PE, 또한 NSC-654663로도 알려짐), 소블리도틴(Soblidotin, 또한 TZT-1027로도 알려짐), LS-4559-P(Pharmacia, 또한 LS-4577로도 알려짐), LS-4578(Pharmacia, 또한 LS-477-P로도 알려짐), LS-4477(Pharmacia), LS-4559(Pharmacia), RPR-112378(Aventis), 빈크리스틴 설페이트(Vincristine sulfate), DZ-3358(Daiichi), FR-182877(Fujisawa, 또한 WS-9885B로도 알려짐), GS-164(Takeda), GS-198(Takeda), KAR-2(Hungarian Academy of Sciences), BSF-223651(BASF, 또한 ILX-651 및 LU-223651로도 알려짐), SAH-49960(Lilly/Novartis), SDZ-268970(Lilly/Novartis), AM-97(Armad/Kyowa Hakko), AM-132(Armad), AM-138(Armad/Kyowa Hakko), IDN-5005(Indena), 크립토피신 52(Cryptophycin 52, 또한 LY-355703로도 알려짐), AC-7739(Ajinomoto, 또한 AVE-8063A 및 CS-39.HCl로도 알려짐), AC-7700(Ajinomoto, 또한 AVE-8062, AVE-8062A, CS-39-L-Ser.HCl, 및 RPR-258062A로도 알려짐), 비틸레부아미드(Vitilevuamide), 투불리신(Tubulysin A), 카나덴솔(Canadensol), 센타우레이딘(Centaureidin, 또한 NSC-106969로도 알려짐), T-138067(Tularik, 또한 T-67, TL-138067 및 TI-138067로도 알려짐), COBRA-1(Parker Hughes Institute, 또한 DDE-261 및 WHI-261로도 알려짐), H10(Kansas State University), H16(Kansas State University), 온코시딘(Oncocidin A1, 또한 BTO-956 및 DIME로도 알려짐), DDE-313(Parker Hughes Institute), 피지아놀리드(Fijianolide B). 롤리말라이드(Laulimalide), SPA-2(Parker Hughes Institute), SPA-1(Parker Hughes Institute, 또한 SPIKET-P로도 알려짐), 3-IAABU(세포골격/Mt. Sinai School of Medicine, 또한 MF-569로도 알려짐), 나르코신(Narcosine, 또한 NSC-5366로도 알려짐), 나스카핀(Nascapine), D-24851(Asta Medica), A-105972(Abbott), 헤미아스테를린(Hemiasterlin), 3-BAABU(세포골격/Mt. Sinai School of Medicine, 또한 MF-191로도 알려짐), TMPN(Arizona State University), 바나도센 아세틸아세토네이트(Vanadocene acetylacetonate), T-138026(Tularik), 몬사트롤(Monsatrol), 이나노신(Inanocine, 또한 NSC-698666로도 알려짐), 3-1AABE(세포골격/Mt. Sinai School of Medicine), A-204197(Abbott), T-607(Tuiarik, 또한 T-900607로도 알려짐), RPR-115781(Aventis), 엘루테로빈(Eleutherobin, 예를 들면, 데스메틸엘루테로빈, 데스아에틸엘루테로빈(Desaetyleleutherobin), 이소엘루테로빈 A, 및 Z-엘루테로빈), 카리바에오시드(Caribaeoside), 카리바에올린(Caribaeolin), 할리콘드린(Halichondrin B), D-64131(Asta Medica), D-68144(Asta Medica), 디아조나미드 A(Diazonamide A), A-293620(Abbott), NPI-2350(Nereus), 타칼로놀리드 A (Taccalonolide A), TUB-245(Aventis), A-259754(Abbott), 디오조스타틴(Diozostatin), (-)-페닐라히스틴(Phenylahistin, 또한 NSCL-96F037로도 알려짐), D-68838(Asta Medica), D-68836(Asta Medica), 미오세버린(Myoseverin) B, D-43411(Zentaris, 또한 D-81862로도 알려짐), A-289099(Abbott), A-318315(Abbott), HTI-286(또한 SPA-110로도 알려짐, 트리플루오로아세트산 염)(Wyeth), D-82317(Zentaris), D-82318(Zentaris), SC-12983(NCI), 레스베라스타틴 포스페이트 소디움(Resverastatin phosphate sodium), BPR-OY-007(National Health Research Institutes), 및 SSR-250411(Sanofi).
환자가 혈전색전성 장애(예컨대, 발작)을 앓거나 혈전색전성 장애를 앓을 위험이 있는 경우, 환자는 본원에 개시된 화합물 및/또는 임의의 약학적으로 허용가능한 염과 하나 이상의 다른 항혈전색전제의 임의의 조합으로 치료될 수 있다. 항혈전색전제의 예는, 이에 제한되지는 않지만, 다음 중 임의의 것을 포함한다: 혈전용해제(예컨대, 알테플라제 아니스트레플라제, 스트렙토키나제, 우로키나제, 또는 조직 플라스미노겐 활성자), 헤파린, 틴자파린, 와파린, 다비가트란(예컨대, 다비가트란 에텍시레이트), 인자 Xa 저해제(예컨대, 폰다파리눅스(fondaparinux), 드라파리눅스(draparinux), 리바록사반(rivaroxaban), DX-9065a, 오타미사반(otamixaban), LY517717, 또는 YM150), 티클로피딘(ticlopidine), 클로피도그렐(clopidogrel), CS-747(프라수그렐(prasugrel), LY640315), 지멜라가트란(ximelagatran), 또는 BIBR 1048.
실시예
하기의 본원에 개시된 중간체들(참조들) 및 최종 화합물들(실시예들)의 제조는 당업자가 본 개시를 더욱 명확하게 이해하고 실시할 수 있게 하기 위해 제공된다. 이는 본 개시의 범주를 제한하는 것으로 간주되어서는 안되며, 단지 이의 예시 및 대표이다. 하기의 화합물에서 알켄 탄소의 선
Figure 112015033886031-pct00046
Figure 112015033886031-pct00047
Figure 112015033886031-pct00048
Figure 112015033886031-pct00049
은 화합물이 한정되지 않은 (E) 및 (Z) 이성질체의 혼합물로 분리된다는 것을 나타낸다.
참조 1
3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민의 합성
Figure 112015033886031-pct00050
N,N-디메틸포름아미드(2.5 L) 중 1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(150 g, 1.11 mol, 1.00 당량) 및 N-아이오도-숙신이미드(375 g, 1.67 mol, 1.58 당량)의 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각한 다음 10 L의 물로 희석하였다. 고체를 여과하여 수집하고, 2 x 1 L의 아황산 나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 진공하에 건조하여 황색 고체로 150 g의 3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민을 제공하였다.
참조 2
(R)-tert-부틸 3-(4-아미노-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112015033886031-pct00051
테트라하이드로퓨란(300 mL) 중 3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(5.9 g, 22.6 mmol, 1.00 당량), (S)-tert-부틸 3-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트(10 g, 50 mmol, 2.2 당량) 및 트리페닐포스핀(11.8 g, 45 mmol, 2.0 당량)의 교반된 혼합물에 10℃에서 테트라하이드로퓨란(30 mL) 중 디이소프로필 아조디카복실레이트의 용액을 30분 내에 적가하였다. 얻어진 혼합물을 상온에서 12시간 동안 교반한 다음 진공하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에서 정제하고, 디클로메탄/메탄올(100/1)로 정제하여 3 g의 (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트를 황색의 고체로 얻었다.
전술된 바와 같이 진행하되, (S)-tert-부틸 3-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트를 (S)-tert-부틸 2-(하이드록시메틸)-피롤리딘-1-카복실레이트로 치환하여 tert-부틸 (S)-2-([4-아미노-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸)피롤리딘-1-카복실레이트를 제공하였다.
참조 3
(2-플루오로-4-페녹시페닐)-보론 산의 합성
Figure 112015033886031-pct00052
단계 1
250 mL의 둥근 바닥 플라스크에, 디클로로메탄(100 mL) 중 4-브로모-3-플루오로페놀(5 g, 26.18 mmol, 1.00 당량)의 용액, 페닐보론산(3.5 g, 28.70 mmol, 1.10 당량), Cu(AcO)2(5.7 g), 트리에틸아민(5.3 g), 및 4A 분자 체(15 g)를 넣었다. 얻어진 용액을 상온에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과해냈다. 여과물을 무수 황산 나트륨으로 건조하고 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼에 로딩하고 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르(1:100 내지 1:50)로 용리하였다. 2 g의 1-브로모-2-플루오로-4-페녹시벤젠이 무색 오일로 얻어졌다.
단계 2
질소의 불활성 분위기 하에 유지되고 퍼지된 100 mL의 3-넥 둥근 바닥 플라스크에 테트라하이드로푸란(20 mL) 중 1-브로모-2-플루오로-4-페녹시벤젠(2 g, 7.49 mmol, 1.00 당량)의 용액을 넣었다. BuLi(1M, 8 mL)를 -70 내지 -80℃에서 교반하면서 적가하였다. 얻어진 용액을 액체 질소조내에서 -70 내지 -80℃에서 30분간 교반하였다. 트리스(프로판-2-일)보레이트(1.7 g, 9.04 mmol, 1.21 당량)를 -70 내지 -80℃에서 교반하면서 적가하였다. 얻어진 용액을 교반하면서 추가 2시간 동안 온도를 -70 내지 -80℃로 유지하면서 반응하도록 하였다. 그런 다음, 100 mL의 물을 부가함으로써 반응을 ??칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 모으고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼에 로딩하고 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르(1:20)로 용리하여 1.6 g의 (2-플루오로-4-페녹시페닐)보론 산을 백색의 고체로서 제공하였다.
참조 4
2-시아노-4-메틸펜트-2-에노 산의 합성
Figure 112015033886031-pct00053
메탄올(200 mL) 중 2-시아노아세트산(8.7 g, 102 mmol)의 용액에 2-메틸프로파날(18.6 mL, 204 mmol)을 첨가하였고, 용액을 약간 눈에 띌 정도의 발열과 함께 교반하였다. 30분 후, 피페리딘(11.1 mL, 112 mmol)을 첨가하였고, 1 시간 동안 교반을 계속한 다음 약하게 가열하면서 진공에서 용매를 제공하였다. 진한 물질을 에테르로 희석하고 125 mL의 1.0 M HCl로 희석한 다음 염수로 세척하였다. 유기상을 황산 나트륨으로 건조하고 농축하여 11.2 g으로 칭량되는 2-시아노-4-메틸펜트-2-에노 산(방치(standing) 시 침전됨)의 무색의 오일을 제공하였다.
참조 5
2-시아노-4,4-디메틸펜트-2-에노 산의 합성
Figure 112015033886031-pct00054
참조 4에서 사용된 절차를 따르지만, 2-메틸프로파날 대신 피발알데하이드를 사용하여 2-시아노-4,4-디메틸펜트-2-에노산을 제공하였다.
실시예 1
2-((R)-3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-3-(3-메틸옥세탄-3-일)아크릴로니트릴 트리플루오로아세트산 염의 합성
Figure 112015033886031-pct00055
단계 1
100 mL의 둥근 바닥 플라스크에, 1,4-디옥산(40 mL), 물(10 mL), tert-부틸 (3R)-3-[4-아미노-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레레이트(3.108 g, 7.00 mmol, 1.00 당량), (2-플루오로-4-페녹시페닐)보론산(1.624 g, 7.00 mmol, 1.00 당량), 탄산 칼륨(2.898 g, 32.89 mmol, 4.70 당량) 및 Pd(dppf)Cl2(57.1 mg, 0.4 mmol, 0.06 당량)를 넣었다. 얻어진 용액을 오일조에서 80℃로 밤새 교반하였다. 그런 다음, 고체를 여과해내고, 얻어진 용액을 물로 희석하였다. 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 모으고, 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르(1:3)를 사용하는 실리카 겔 컬럼에 적용하였다. 2.7 g의 tert-부틸 (3R)-3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트가 흑색 고체로 얻어졌다.
단계 2
100-mL의 둥근 바닥 플라스크에, tert-부틸 (3R)-3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트(2.7 g, 5.35 mmol, 1.00 당량) 및 디클로로메탄(20 mL)을 넣었다. 트리플루오로아세트 산(5 mL)의 첨가가 이어졌다. 얻어진 용액을 상온에서 3 시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 2.6 g의 3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1-[(3R)-피페리딘-3-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(미정제)이 갈색 오일로 얻어졌다.
단계 3
50-mL의 둥근 바닥 플라스크에, TEA(5.05 g, 49.91 mmol, 10.0 당량) 3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1-[(3R)-피페리딘-3-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(2.02 g, 4.99 mmol, 1.00 당량), 2-시아노아세트산(510 mg, 6.00 mmol, 1.20 당량), HATU(2.28 g, 6.00 mmol, 1.20 당량) 및 N,N-디메틸포름아미드(40 mL)를 넣었다. 얻어진 용액을 4시간 동안 상온에서 교반한 다음 200 mL의 물에 희석하였다. 얻어진 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 모으고, 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 3-[(3R)-3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-일]-3-옥소프로판엔니트릴 600 mg이 밝은 황색 고체로 얻어졌다.
단계 4
50-mL 둥근 바닥 플라스크에, 톨루엔(10 mL) 중 3-[(3R)-3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-일]-3-옥소프로판엔니트릴(300 mg, 0.64 mmol, 1.00 당량)의 용액, 3-메틸옥세탄-3-카발데하이드(127.4 mg, 1.27 mmol, 2.00 당량) 및 피페리딘(108.2 mg, 1.27 mmol, 2.00 당량)을 넣었다. 얻어진 용액을 오일조에서 4시간 동안 110℃에서 교반한 다음 냉각하고 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 적용하고 에틸 아세테이트로 정제하였다. 생성물(80 mg)이 얻어졌고, 생성물은 다음의 조건으로 Prep-HPLC에 의해 재정제되었다(1#-Pre-HPLC-005(Waters)): 컬럼, SunFire Prep C18 19*150 mm 5 um; 이동상, 0.05% 트리플루오로아세트산을 가지는 물 및 CH3CN(10% CH3CN에서 70%까지, 10 분 이내); 검출기, 254 nm. 2-((R)-3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카보닐)-3-(3-메틸옥세탄-3-일)아크릴로니트릴 트리플루오로아세트산 염 22.9 mg(5%)이 백색 고체로 얻어졌다. LC-MS (ES, m/z): [M-CF3COOH+H]+554.
위의 단계 1, 2, 및 3에 기술된 바와 같이 진행하되, tert-부틸 (3R)-3-[4-아미노-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트를 tert-부틸 (S)-2-([4-아미노-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸)피롤리딘-1-카복실레이트로 치환하여, (S)-3-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리디민-1-일)-메틸)피롤리딘-1-일)-3-옥소프로판엔니트릴을 합성하였다.
실시예 2
2-((R)-3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-4-(아제티딘-1-일)-4-메틸펜트-2-엔니트릴 비스 (2,2,2-트리플루오로아세테이트)의 합성
Figure 112015033886031-pct00056
단계1
Et2O(20 mL) 중 2-브로모-2-메틸프로파날(0.6 g, 4 mmol, 1.0 당량)의 용액에 0℃에서 아제티딘(684 mg, 12 mmol, 3.0 당량)을 적가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고 Et2O로 추출하였다. 모아진 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조하였다. 고체를 여과해내고, 용매를 진공 하에 농축하였다. 208 mg(41%)의 2-(아제티딘-1-일)-2-메틸프로파날이 무색 오일로 얻어졌다.
단계2
톨루엔(10 mL) 중 3-((R)-3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판엔니트릴(200 mg, 0.43 mmol, 1.0 당량), 2-(아제티딘-1-일)-2-메틸프로파날(136.5 mg, 2.15 mmol, 5.0 당량) 및 피페리딘(73.1 mg, 0.86 mmol, 2.0 당량)의 용액을 120℃에서 3시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 농축하고 미정제 생성물을 prep-HPLC로 정제하였다. 39.8 mg의 2-((R)-3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-4-(아제티딘-1-일)-4-메틸펜트-2-엔니트릴 비스 (2,2,2-트리플루오로아세테이트)가 백색 고체로 얻어졌다. LCMS (ESI, pos. ion) m/z: 581 (M-2TFA+1).
실시예 3
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-5-하이드록시-4,4-디메틸펜트-2-엔니트릴의 합성
Figure 112015033886031-pct00057
단계 1
DCM(100 mL) 중 2,2-디메틸프로판-1,3-디올(5.0g, 48.01mmol) 및 이미다졸(4.9g, 71.97 mmol)의 혼합물에 TMS-Cl(7.9g, 52.42 mmol)을 첨가하고, 얻어진 슬러리를 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 물 및 염수로 세척한 다음, 유기 상을 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축하고, 90:10 헥산:에틸 아세테이트를 가지는 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 6.5 g의 3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2,2-디메틸프로판-1-올을 무색 오일로서 산출하였다.
단계 2
3-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-2,2-디메틸-프로파날(1.15 g, 5.31 mmol)의 미정제 혼합물을 0℃에서 25 mL의 DCM 중 3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2,2-디메틸프로판-1-올의 용액에 대한 데스-마틴 페리오디난(Dess-Martin periodinane)의 1.1 당량의 첨가에 의해 제조하였다. 1시간 후, 슬러리를 헥산으로 희석하고 실리카의 플러그로 여과하였다. 잔류물을 진한 오일로 농축한 다음 DCM(10 mL)에 용해하였다. 3-[(3R)-3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-피페리디닐]-3-옥소-프로판엔니트릴(236.79 mg, 0.5000 mmol)을 첨가한 다음 TMS-Cl(0.2 mL, 1.59 mmol) 이어서 피롤리딘(0.13 mL, 1.59 mmol)을 첨가하였다. 용액을 상온에서 교반하고, LCMS로 반응을 모니터링하였다. 16시간 후, 혼합물을 물 및 DCM으로 분할한 다음, 유기상을 염수로 세척하고 황산 나트륨으로 건조하였다. 여과 및 용매의 제거로 무색 오일을 제공하였고, 무색 오일은 실리카 겔 크로마토그래피(9:1 내지 90:10 메틸렌 클로라이드:MeOH 구배)로 정제하여 약 350 mg의 (R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-5-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-4,4-디메틸펜트-2-엔니트릴을 제공하였다.
단계 3
DCM(5 mL) 중 2-[(3R)-3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카보닐]-5-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-4,4-디메틸-펜트-2-엔니트릴(350 mg, 0.5200 mmol)의 용액에 대략 2.5 ml의 TFA를 첨가하였고, 용액을 상온에서 밤새 교반하였다. 다음날 화합물을 물 및 디클로로메탄으로 분할하였고, 유기상을 황산 나트륨으로 건조하였다. 용매의 여과 및 제거 후, 미정제 물질을 플러시 정제(99:1 내지 92:8 구배 DCM:MeOH)하였다. 투명한 분획들을 농축하고, 최소 아세토니트릴 및 물에 용해하고, 동결시키고, 동결건조하여 46 mg으로 칭량되는 무색의 분말의 (R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-5-하이드록시-4,4-디메틸펜트-2-엔니트릴을 산출하였다. LC-MS (ES, m/z): 557 [M+H].
실시예 4
2-[[(3R)-3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]-피리미딘-1-일]-피페리딘-1-일]카보닐]-4-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)펜트-2-엔니트릴의 합성
Figure 112015033886031-pct00058
단계 1
50-mL의 3 넥 둥근 바닥 플라스크에, 에테르(10 mL) 중 2-브로모-2-메틸프로판알(2 g, 13.24 mmol, 1.00 당량)의 용액을 넣었다. 0℃에서 1-메틸 피페라진(4.66 g, 46.52 mmol, 3.51 당량)의 적가가 이어졌다. 얻어진 용액을 상온에서 밤새 교반하였다. 고체는 여과해냈다. 여과물을 물로 희석하였다. 얻어진 혼합물을 에테르로 세척하였다. 수층의 pH 값을 탄산 칼륨으로 12로 조정하였다. 얻어진 용액을 디클로로메탄으로 추출하고 유기층을 모으고, 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 황색 오일로서 740 mg의 2-메틸-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로파날이 얻어졌다.
단계 2
500-mL의 둥근 바닥 플라스크에, N,N-디메틸포름아미드(20 mL), 3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1-[(3R)-피페리딘-3-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(8.04 g, 19.88 mmol, 1.00 당량), 2-시아노아세트산(2.0 g, 23.51 mmol, 1.18 당량), HATU(9.12 g, 24.00 mmol, 1.21 당량) 및 TEA(21.2 mL, 10.00 당량)를 넣었다. 얻어진 용액을 4시간 동안 상온에서 교반한 다음 500 mL의 물에 희석하였다. 얻어진 용액을 4 x 300 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 모으고, 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 6.2 g의 3-[(3R)-3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-일]-3-옥소프로판엔니트릴 황색 고체로 얻어졌다.
단계 3
100-mL 둥근 바닥 플라스크에, 톨루엔(10 mL), 3-[(3R)-3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-일]-3-옥소프로판엔니트릴(300 mg, 0.64 mmol, 1.00 당량), 2-메틸-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로파날(541.45 mg, 3.18 mmol, 5.00 당량) 및 피페리딘(108.29 mg, 1.27 mmol, 2.00 당량)의 용액을 넣었다. 얻어진 용액을 오일조에서 120℃로 3시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/MeOH(5:1)를 사용하는 실리카 겔 컬럼에 적용하였다. 미정제 생성물(70 mg)을 다음의 조건으로 Flash-Prep-HPLC로 정제하였다(IntelFlash-1): 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 10분 내에 H2O(0.5% TFA)/CH3CN=10%에서 H2O(0.5% TFA)/CH3CN=40%로 증가; 검출기, UV 254 nm. 46.4 mg(12%)의 2-[[(3R)-3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카보닐]-4-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)펜트-2-엔니트릴이 백색 고체로 얻어졌다. LC-MS-PH-PBF-003-96-0: (ES, m/z): [M+H]+ 625
실시예 5
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]-피리미딘-1-일)-메틸)피롤리딘-1-카보닐)-4-메틸-4-(피롤리딘-1-일)펜트-2-엔니트릴의 합성
Figure 112015033886031-pct00059
단계1
얼음조에서 냉각된 DCM(75 mL) 중 2-메틸프로파날(5.6 mL, 61.8 mmol)의 용액에 브로민(3.2 mL, 61.8 mmol)을 적가하였다. 1시간 후, 용액을 증발시키고, DCM(8 ml) 중에서 상온에서 교반하였고, 피롤리딘(0.94 mL, 11.26 mmol)을 첨가하였다. 4시간 동안 교반한 다음, 혼합물을 염수로 희석하였고, 층들을 분리하였다. 유기층을 1 M HCl로 세척한 다음, 수층을 KOH로 pH = 10 내지 11로 염기화하였다. 그런 다음, DCM으로 추출하고, 유기층을 모으고, 건조하고(MgSO4), 여과하고 농축하여 오일로서 2-메틸-2-피롤리딘-1-일-프로파날 오일을 분리하였다.
단계2
DCM(6 mL) 중 (S)-3-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)-3-옥소프로판엔니트릴(285 mg, 0.60 mmol), 2-메틸-2-피롤리딘-1-일-프로파날(719 mg, 5.1 mmol) 및 피롤리딘(0.23 mL, 2.8 mmol)의 혼합물에 상온에서 클로로(트리메틸)실란(0.23 mL, 1.8 mmol)을 첨가하였다. 90분간 교반한 다음, 용액을 포화 NaHCO3으로 희석하고 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 모으고, 건조(MgSO4)하고, 여과하고 농축하였다. 미정제 물질을 Isolera(10 g 컬럼:0% 내지 15% iPrOH/DCM)로 정제하여 270 mg의 (S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카보닐)-4-메틸-4-(피롤리딘-1-일)펜트-2-엔니트릴을 수득하였다. MS (pos. ion) m/z: 595 (M+1).
실시예 6
2-((R)-3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-4-메틸-4-(피페라진-1-일)펜트-2-엔니트릴의 합성
Figure 112015033886031-pct00060
단계1
250-mL의 둥근 바닥 플라스크에, 에테르(80 mL) 중 2-브로모-2-메틸프로파날(5 g, 33.11 mmol, 1.00 당량) 및 tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트(18.6 g, 99.87 mmol, 3.02 당량)의 용액을 넣었다. 얻어진 용액을 25℃에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과해냈다. 유기 여과물을 물로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 진공 하에 농축하여 6 g의 tert-부틸 4-(2-메틸-1-옥소프로판-2-일)피페라진-1-카복실레이트를 백색 고체로서 제공하였다.
단계2
100-mL 둥근 바닥 플라스크에, 3-[(3R)-3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-일]-3-옥소프로판엔니트릴(300 mg, 0.64 mmol, 1.00 당량), 피페리딘(110 mg, 1.29 mmol, 2.03 당량), 톨루엔(30 mL) 및 tert-부틸 4-(2-메틸-1-옥소프로판-2-일)피페라진-1-카복실레이트(820 mg, 3.20 mmol, 5.03 당량)를 넣었다. 얻어진 용액을 밤새 환류하기 위해 가열하였다. 물을 첨가하여 반응을 ??칭하였다. 얻어진 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 모으고, 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르(1:3 내지 1:5)를 사용하는 실리카 겔 컬럼에 적용하였다. 황색 오일로서 170 mg의 (R)-tert-부틸 4-(5-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)-4-시아노-2-메틸-5-옥소펜트-3-엔-2-일)피페라진-1-카복실레이트가 얻어졌다.
단계3
0℃로 냉각된 30-mL의 둥근 바닥 플라스크에, 디클로로메탄(8 mL), (R)-tert-부틸 4-(5-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)-4-시아노-2-메틸-5-옥소펜트-3-엔-2-일)피페라진-1-카복실레이트(170 mg, 0.24 mmol, 1.00 당량) 및 트리플루오로 아세트산(2 mL)을 넣었다. 얻어진 용액을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축하였고, 잔류물을 DCM에 용해하였다. 얻어진 혼합물을 20 mL의 탄산 칼륨 수용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 농축하여 미정제 생성물을 제공하였다. 미정제 생성물을 에테르로부터의 재결정화에 의해 정제하였다. 27 mg의 2-((R)-3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-4-메틸-4-(피페라진-1-일)펜트-2-엔니트릴이 밝은 황색 고체로 얻어졌다. LCMS (ESI, pos. ion) m/z: 610 (M+1).
실시예 7
2-((R)-3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-4-(3-하이드록시아제티틴-1-일)-4-메틸펜트-2-엔니트릴의 합성
Figure 112015033886031-pct00061

단계 1
DCM(100 mL) 중 아제티딘-3-올 하이드로클로라이드(5.11 g, 46.7 mmol, 1.0 당량) 및 1H-이미다졸(9.52 g, 140 mmol, 3.0 당량)의 용액에 0℃에서 TBDPSCl(19.18 g, 70 mmol, 1.5 당량)를 적가하였다. 얻어진 혼합물을 상온에서 밤새 교반한 다음 물로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 모아진 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 미정제 생성물을 DCM/MeOH=100/1 내지 10/1을 사용하는 실리카 겔로 용리하여 12 g의 3-(tert-부틸디페닐실릴옥시)아제티딘을 무색 오일로 제공하였다.
단계 2
Et2O(150 mL) 중 2-브로모-2-메틸프로파날(2.14 g, 14.3 mmol, 1.0 당량)의 용액에 0℃에서 3-(tert-부틸디페닐실릴옥시)아제티딘(13.3 g, 42.9 mmol, 3.0 당량)을 적가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석한 다음 Et2O로 추출하였다. 모아진 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 미정제 생성물을 페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트 = 20/1 내지 5/1을 사용하는 실리카 겔에 적용하였다. 무색 오일로서 2.4 g(44%)의 2-(3-(tert-부틸디페닐실릴옥시)아제티딘-1-일)-2-메틸프로파날이 얻어졌다.
단계3
DCM(20 mL) 중 3-((R)-3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판엔니트릴(471 mg, 1 mmol, 1.0 당량), 2-(3-(tert-부틸디페닐실릴옥시)아제티딘-1-일)-2-메틸프로파날(762 mg, 2 mmol, 2.0 당량) 및 피롤리딘(284 mg, 4 mmol, 4.0 당량)의 용액에 클로로트리메틸실란(216 mg, 2 mmol, 2.0 당량)을 적가하였다. 얻어진 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축하였고, 미정제 생성물을 에틸 아세테이트/MeOH = (100/1 내지 20/1)을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 밝은 황색 고체로서 0.3 g(36%)의 2-((R)-3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-4-(3-(tert-부틸디페닐실릴옥시)아제티딘-1-일)-4-메틸펜트-2-엔니트릴이 얻어졌다.
단계 4
THF(8 mL) 중 2-((R)-3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-4-(3-(tert-부틸디페닐실릴옥시)아제티딘-1-일)-4-메틸펜트-2-엔니트릴(300 mg, 0.36 mmol, 1.0 당량)의 용액에 THF 중 1 M TBAF(0.432 mL, 0.432 mmoL)의 용액을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축하였고, 미정제 생성물을 CH3CN/H2O(0.05% TFA)로 용리하는 prep-HPLC로 정제하였다. 유기상을 감압 하에 제거하였고, 얻어진 수용액을 포화Na2CO3 용액에 희석하고 DCM으로 추출하였다. 모아진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 백색 고체로서 2-((R)-3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-4-(3-하이드록시아제티딘-1-일)-4-메틸펜트-2-엔니트릴 18.1 mg이 얻어졌다. LCMS (ESI, pos. ion) m/z: 597 (M+1).
실시예 8
2-[(2S)-2-[[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-메틸]피롤리딘-1-카보닐]-4-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)펜트-2-엔니트릴의 합성
Figure 112015033886031-pct00062
MeCN(6 mL) 중 2-메틸-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로파날(108.3 mg, 0.6400 mmol)의 용액에, 피롤리딘(0.11 mL, 1.27 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각한 다음 TMS-Cl(0.11 mL, 0.85 mmol)을 첨가하였다. 얼음조를 제거하였고, 3-[(2S)-2-[[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸l]피롤리딘-1-일]-3-옥소-프로판엔니트릴(100 mg, 0.210 mmol)을 첨가하기 전 혼합물을 10분 간 교반하였다. TLC 및 LC-MS로 진행을 체크하면서 혼합물을 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물에 15 ml의 물을 첨가하였고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 모아진 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 TLC 플레이트에 로딩하였고, MeOH:CH2Cl2 = 9:100를 사용하여 정제하여 밝은 황색 분말로서 순수한 생성물 2-[(2S)-2-[[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]피롤리딘-1-카보닐]-4-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)펜트-2-엔니트릴(93 mg, 0.1491 mmol, 70.30 % 수율)을 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 625 [M+H].
실시예 8A: 전술된 바와 같이 진행하지만, 2-메틸-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로파날을 2-메틸-2-(4-에틸피페라진-1-일)프로파날로 치환하여, 2-[(2S)-2-[[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-메틸]피롤리딘-1-카보닐]-4-메틸-4-(4-에틸피페라진-1-일)펜트-2-엔니트릴을 합성하였다.
실시예 9
2-[(2S)-2-[[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]피롤리딘-1-카보닐]-4-메틸-4-피페라진-1-일-펜트-2-엔니트릴의 합성
Figure 112015033886031-pct00063
단계1
얼음조에서 냉각하면서, DCM(10 mL) 중 2-메틸프로파날(1 mL, 10.96 mmol)을 교반하였다. 브로민(0.62 mL, 12.05 mmol)을 첨가 퍼널(funnel)을 통하여 15분 간 천천히 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응물을 밝은 황색 액체로 농축하였다. 30분의 기간동안 (5 내지 10 mL의 DCM에 희석된) tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트(2.04 g, 10.96 mmol)를 천천히 첨가하면서, 반응물을 DCM(10 mL)에 재용해하고, 얼음조로 냉각하였다. 냉각조를 제거하였고, 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였고, 혼합물을 염수로 세척한 다음, 남아있는 DCM 층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하여 tert-부틸 4-(1,1-디메틸-2-옥소-에틸)피페라진-1-카복실레이트를 밝은 황색의 고체로 수집하였고, 추가 정제 없이 바로 사용하였다.
단계 2
DCM(6 mL) 중 tert-부틸4-(1,1-디메틸-2-옥소-에틸)피페라진-1-카복실레이트(326.2 mg, 1.27 mmol)의 용액에, 피롤리딘(0.17 mL, 2.04 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각한 다음 TMS-Cl(0.13 mL, 1.02 mmol)을 첨가하였다. 얼음조를 제거하였고, 3-[(2S)-2-[[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸l]피롤리딘-1-일]-3-옥소-프로판엔니트릴(120 mg, 0.250 mol)을 첨가하기 전 혼합물을 10분 간 교반하였다. 혼합물을 4시간 동안 TLC 및 LC-MS가 반응이 완료되는 것을 나타난 지점인 상온에서 교반하였다. 혼합물에, 30 ml의 물을 첨가하였고, 층들을 분리하였고, 수층을 CH2Cl2로 추출하였다. 모아진 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하였고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 최소 CH2Cl2에 용해하였고, 실리카 겔 컬럼에 로딩하고, MeOH/CH2Cl2(1/4):EtOAc의 20 내지 30% 구배로 정제하여 밝은 황색 오일로서 순수한 생성물 tert-부틸4-[4-[(2S)-2-[[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]피롤리딘-1-일]-3-시아노-1,1-디메틸-4-옥소-부트-2-에닐]피페라진-1-카복실레이트를 제공하였다.
단계 3
얼음조 내 THF(1 mL) 중 디옥산(0.5 mL, 0.050 mmol) 중 4 N HCl의 용액에, tert-부틸4-[4-[(2S)-2-[[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]피롤리딘-1-일]-3-시아노-1,1-디메틸-4-옥소-부트-2-에닐]피페라진-1-카복실레이트(32.9 mg, 0.050 mmol)를 첨가하였다. 얼음조를 제거하였고, 반응 혼합물을 4시간 동안 TLC 및 LC-MS가 반응이 완료되는 것을 나타낸 지점인 상온에서 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축하고, NaHCO3로 pH를 6 내지 7로 조정하고, 수층을 CH2Cl2로 추출하였다. 모아진 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하였고, 용매를 제거하여 미백색 분말로 생성물 2-[(2S)-2-[[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]피롤리딘-1-카보닐]-4-메틸-4-피페라진-1-일-펜트-2-엔니트릴(24 mg, 0.039 mmol, 85 % 수율)을 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 610 [M+H]
실시예 10
2-[(2S)-2-[[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]피롤리딘-1-카보닐]-4-메틸-4-[메틸(옥세탄-3-일)아미노]펜트-2-엔니트릴의 합성
Figure 112015033886031-pct00064
단계 1
얼음조에서 냉각하면서, DCM(10 mL) 중에서 2-메틸프로파날(0.5 mL, 5.48 mmol)을 교반하였다. 브로민(0.31 mL, 6.03 mmol)을 첨가 퍼널을 통하여 15분 간 천천히 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응물을 밝은 황색 액체로 농축하였다. 10분의 기간동안 N-메틸옥세탄-3-아민(0.49 mL, 5.48 mmol)(5 내지 10 mL의 DCM에 희석됨)을 천천히 첨가하면서, 반응물을 DCM(5 mL)에 재용해하고, 얼음조로 냉각하였다. 그런 다음, 냉각조를 제거하였고, 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 염수로 세척한 다음, 남아있는 DCM 층을 0.5 N HCl로 세척하였다. 모아진 수층을 KOH로 pH 10 내지 11로 조정하였고, CH2Cl2로 추출하였고, 모아진 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 농축하여 밝은 황색 액체인 2-메틸-2-[메틸(옥세탄-3-일)아미노]프로파날을 수집하였다. 미정제 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다.
단계 2
DCM(5 mL) 중 2-[메틸-2-(메틸(옥세탄-3-일)아미노)프로파날(100.0 mg, 0.6400 mmol)의 용액에, 피롤리딘(0.06 mL, 0.760 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하였고, TMS-Cl(0.06 mL, 0.51 mmol)을 첨가한 다음, 얼음조를 제거하였고, 3-[(2S)-2-[[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]피롤리딘-1-일]-3-옥소-프로판엔니트릴(60 mg, 0.13 mmol)을 첨가하기 전 반응 혼합물을 10분 간 교반하였다. 혼합물을 50분간 교반하였고, TLC 및 LC-MS를 통해 진행을 체크하여 반응이 끝난 것으로 간주하였다. 반응 혼합물을 15 ml 포화Na2HCO3로 세척하였고, 층들을 분리하였다. 수층을 CH2Cl2로 추출하였고, 모아진 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하였고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼에 로딩하였고, [MeOH:CH2Cl2(1:4)}:EtOAc 20%, 30%으로 정제하여 미백색 고체로서 순수한 생성물 2-[(2S)-2-[[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]피롤리딘-1-카보닐]-4-메틸-4-[메틸(옥세탄-3-일)아미노]펜트-2-엔니트릴(61.8 mg, 0.1012 mmol, 79.5% 수율)을 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 612 [M+H]
실시예 10a
Figure 112015033886031-pct00065
전술한 바와 같이 진행하되, (R)-3-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)-3-옥소프로판엔니트릴로 (S)-3-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)-3-옥소프로판엔니트릴을 치환하여, (R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카보닐)-4-(메틸(옥세탄-3-일)아미노)-4-메틸펜트-2-엔니트릴을 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 612 [M+H]
실시예 10b
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카보닐)-4-(에틸(옥세탄-3-일)아미노)-4-메틸펜트-2-엔니트릴의 합성
Figure 112015033886031-pct00066
전술된 바와 같이 진행하되, N-에틸옥세탄-3-아민으로 N-메틸옥세탄-3-아민을 치환하여, (S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카보닐)-4-(에틸(옥세탄-3-일)아미노)-4-메틸펜트-2-엔니트릴을 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 626 [M+H]
실시예 11
2-[(2S)-2-[[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]피롤리딘-1-카보닐]-4-메틸-4-(옥세탄-3-일아미노)펜트-2-엔니트릴의 합성
Figure 112015033886031-pct00067
단계 1
얼음조에서 냉각하면서, DCM(10 mL) 중에서 2-메틸프로파날(0.5 mL, 5.48 mmol)을 교반하였다. 브로민(0.31 mL, 6.03 mmol)을 첨가 퍼널을 통하여 15분 간 천천히 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응물을 밝은 황색 액체로 농축하였다. 옥세탄-3-아민(0.39 mL, 5.48 mmol)(5 내지 10 mL의 DCM에 희석됨)을 10분의 기간 동안 천천히 첨가하면서, 반응물을 얼음조에서 냉각된 DCM(5 mL) 중에 재용해한 다음, 냉각조를 제거하였고, 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 염수로 세척하고, 남아있는 DCM 층을 0.5 N HCl로 세척하였다. 모아진 수층을 KOH로 pH 10 내지 11로 조정하고, CH2Cl2로 추출하였고, 모아진 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하여 밝은 황색 액체인 2-메틸-2-(옥세탄-3-일아미노)프로파날을 수집하였다. 미정제 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다.
단계 2
DCM(5 mL) 중 2-메틸-2-(옥세탄-3-일아미노)프로파날(106.3 mg, 0.7400 mmol)의 용액에, 피롤리딘(0.07 mL, 0.890 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각한 다음, TMS-Cl(0.08 mL, 0.59 mmol)을 첨가하였다. 얼음조를 제거하였고, 3-[(2S)-2-[[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]피롤리딘-1-일]-3-옥소-프로판엔니트릴(70 mg, 0.1500 mmol)을 첨가하기 전 반응 혼합물을 상온에서 10분 간 교반하였다. 혼합물을 TLC 및 LC-MS로 체크하여 끝난 것으로 간주되는 시점인 50분 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 Na2HCO3로 세척하였고 층들을 분리하였다. 수층을 CH2Cl2로 추출하였고, 모아진 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하였고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 플레이트에 로딩하였고, [MeOH:CH2Cl2(1:4)}: EtOAc 50%, 60%으로 플러쉬(flash)하여, 미백색 고체로서 순수한 생성물 2-[(2S)-2-[[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]피롤리딘-1-카보닐]-4-메틸-4-(옥세탄-3-일아미노)펜트-2-엔니트릴(35.6 mg, 0.0597 mmol, 40.2% 수율)을 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 598 [M+H].
실시예 11a
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카보닐)-4-메틸-4-(옥세탄-3-일아미노)펜트-2-엔니트릴의 합성
Figure 112015033886031-pct00068
전술한 바와 같이 진행하되, 3-[(2R)-2-[[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]피롤리딘-1-일]-3-옥소프로판엔니트릴로 3-[(2S)-2-[[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸)피롤리딘-1-일]-3-옥소-프로판엔니트릴을 치환하여 (R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카보닐)-4-메틸-4-(옥세탄-3-일아미노)펜트-2-엔니트릴을 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 598 [M+H].
실시예 12
2-[2-[[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]아제티딘-1-카보닐]-4-메틸-펜트-2-엔니트릴의 합성
Figure 112015033886031-pct00069
단계 1
얼음조 내 THF(10 mL) 중 3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(300 mg, 0.930 mmol), tert-부틸 2-(하이드록시메틸)아제티딘-1-카복실레이트(0.33 mL, 1.9 mmol) 및 PPh3(733.86 mg, 2.8 mmol)의 혼합물에, DIAD(0.37 mL, 1.87 mmol)를 5 ml THF 중 용액으로 천천히 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 밤새 교반한 다음 용매를 제거하였다. 잔류물에 H2O를 첨가하였고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 모아진 유기층을 NaHCO3, 그 다음엔 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 용매를 제거하여 800 mg으로 칭량된 tert-부틸 2-[[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]아제티딘-1-카복실레이트를 얻었고, 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 2
얼음조 내 DCM(4 mL)에 용해된 미정제 tert-부틸 2-[[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]아제티딘-1-카복실레이트(800 mg, 1.63 mmol)에 TFA(2 mL)를 천천히 적가하였고, TLC 분석에 의한 잔존 출발 물질이 없는 지점인 10분간 교반하였다. 용매를 제거하였고, 2 M HCl로 세척된 EtOAc를 첨가하였다. 모아진 수용액을 NaOH로 pH를 약 10으로 조정하였고, 수층을 EtOAc로 추출하였다. 모아진 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하였고, 용매를 제거하여 450 mg의 1-(아제티딘-2-일메틸)-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민을 얻었고, 다음 단계에 추가 정제 없이 바로 사용하였다.
단계 3
DCM(2 mL) 중 2-시아노-4-메틸-펜트-2-에노산(30.7 mg, 0.220 mmol), 1-(아제티딘-2-일메틸)-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(57.5 mg, 0.150 mmol)의 용액에, PyAOP(86.2 mg, 0.160 mmol) 및 TEA(0.06 mL, 0.440 mmol)를 첨가하였고, 얻어진 황색 용액을 상온에서 1시간동안 교반하였다. LCMS은 반응이 완료되었다는 것을 보여주었고, 미정제 혼합물은 실리카 겔 카트리지에 정제(3 내지 5% MeOH: CH2Cl2)를 위해 직접 로딩되었다. 가장 투명한 분획으로부터 용매를 제거하여 30 mg의 원하는 화합물인 2-[2-[[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]아제티딘-1-카보닐]-4-메틸-펜트-2-엔니트릴(30 mg, 0.0586 mmol, 39.8% 수율)을 LCMS에 의해 판단된 바와 같이 제공하였다(M+1 = 512).
실시예 13
2-[(3R)-3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카보닐]-4-메틸-4-[메틸(옥세탄-3-일)아미노]펜트-2-엔니트릴의 합성
Figure 112015033886031-pct00070
2-메틸-2-[메틸(옥세탄-3-일)아미노]프로파날(66.69 mg, 0.42 mmol), 3-[(3R)-3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-피페리디닐]-3-옥소-프로판엔니트릴(100 mg, 0.2100 mmol) 및 피롤리딘(0.1 mL, 1.27 mmol)의 혼합물을 상온에서 10분간 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각한 다음 TMS-Cl(0.11 mL, 0.85 mmol)을 첨가하였다. 얼음조를 제거하였고, 반응 혼합물을 추가 1 시간 동안 상온에서 교반하였고 진행을 TLC 및 LC-MS로 체크하였다. 용매를 제거하였고, 얻어진 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(MeOH, CH2Cl2, MeOH 구배 0 내지 10%)로 정제하여 2-[(3R)-3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카보닐]-4-메틸-4-[메틸(옥세탄-3-일)아미노]펜트-2-엔니트릴(118.5 mg)을 백색 분말로 얻었다. LC-MS (ES, m/z): 612 [M+H]
실시예 13a
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-4-(에틸(옥세탄-3-일)아미노)-4-메틸펜트-2-엔니트릴의 합성
Figure 112015033886031-pct00071
전술된 바와 같이 진행하되, N-에틸옥세탄-3-아민으로 N-메틸옥세탄-3-아민을 치환하여, (R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-4-(에틸(옥세탄-3-일)아미노)-4-메틸펜트-2-엔니트릴을 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 626 [M+H].
실시예 13b
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카보닐)-4-(사이클로프로필(옥세탄-3-일)아미노)-4-메틸펜트-2-엔니트릴의 합성
Figure 112015033886031-pct00072
실시예 13에 기술된 바와 같이 진행하되, N-사이클로프로필옥세탄-3-아민으로 N-메틸옥세탄-3-아민을 치환하여, (S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카보닐)-4-(사이클로프로필(옥세탄-3-일)아미노)-4-메틸펜트-2-엔니트릴을 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 626 [M+H]
실시예 14
2-[3-[[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]아제티딘-1-카보닐]-4-메틸-펜트-2-엔니트릴의 합성
Figure 112015033886031-pct00073
단계 1
THF(10 mL) 중 3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(500 mg, 1.56 mmol), PPh3(1.22 g, 4.67 mmol), tert-부틸 3-(하이드록시메틸)아제티딘-1-카복실레이트(437 mg, 2.33 mmol)를 얼음조 내에서 냉각하였고, 5 ml THF 중 DIAD(0.61 mL, 3.11 mmol)를 반응 혼합물에 천천히 적가하였다. 혼합물을 5시간 동안 교반하였다. 잔류물에 30 ml 물을 첨가하였고, 수층을 EtOAc로 추출하였다. 모아진 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하였고, 용매를 제거하였고, 미정제 tert-부틸 3-[[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]아제티딘-1-카복실레이트를 다음 단계에 바로 사용하였다.
단계 2
DCM(2 mL) 중 tert-부틸 3-[[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]아제티딘-1-카복실레이트(780 mg)를 얼음조에서 냉각하였다. 여기에 TFA(4 mL, 1.59 mmol)를 첨가하였고, 얼음조를 제거하였고, 반응을 TCL 및 LC-MS로 체크하면서 반응 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 두 시간 후에 용매를 제거하였고, 잔류물에 물을 첨가하였다. 수층을 EtOAc로 추출하였고, 모아진 유기층을 2 N HCl로 세척하였다. 모아진 수층을 NaOH로 pH 9 내지 10으로 조정하고, EtOAc로 추출하였고, 모아진 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 여과하였다. 용매를 제거하여 1-(아제티딘-3-일메틸)-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민을 얻었고, 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3
DCM(2 mL) 중 2-시아노-4-메틸-펜트-2-에논산(48.12 mg, 0.350 mmol) 및 1-(아제티딘-3-일메틸)-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(90 mg, 0.230 mmol)의 용액에, PyAOP(134.9 mg, 0.250 mmol) 및 TEA(0.1 mL, 0.690 mmol)를 첨가하였고, 얻어진 황색 용액을 상온에서 1시간동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었다는 것을 보여주었고, 미정제 혼합물은 실리카 겔 카트리지에 정제(0.2 내지 3% MeOH:CH2Cl2)를 위해 직접 로딩되었다. 제공된 가장 투명한 분획으로부터 용매를 제거하여 2-[3-[[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]아제티딘-1-카보닐]-4-메틸-펜트-2-엔니트릴(12 mg, LCMS(M+1 = 512))을 제공하였다.
실시예 15
2-[2-[[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]아제티딘-1-카보닐]-4-메틸-4-모폴리노-펜트-2-엔니트릴의 합성
Figure 112015033886031-pct00074
단계 1
얼음조 내 DCM(8 mL) 중 1-(아제티딘-2-일메틸)-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(236.4 mg, 0.610 mmol), 2-시아노아세트산(77.2 mg, 0.910 mmol)에 T3P(0.36 mL, 1.21 mmol) 및 TEA(0.34 mL, 2.42 mmol)를 첨가하였다. 얼음조를 제거하였고, 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 칼럼에 로딩하였고, 0 내지 3% 구배 MeOH:CH2CL2로 정제하여, 3-[2-[[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로판엔니트릴(201 mg)을 황색 오일로 얻었다.
단계 2
얼음조 내 DCM(2 mL) 중 3-[2-[[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로판엔니트릴(90.6 mg, 0.200 mmol), 2-메틸-2-모폴리노-프로파날(98.3 mg, 0.590 mmol)의 혼합물에 피롤리딘(0.1 mL, 1.19 mmol) 및 TMS-Cl(0.1mL, 0.79 mmol)을 첨가하였다. 얼음조를 제거하였고, 반응 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반하였고, 반응 혼합물을 실리카 겔 플레이트에 직접 로딩하였고, EtOH:CH2Cl2 5%로 정제하여 순수한 생성물 2-[2-[[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]아제티딘-1-카보닐]-4-메틸-4-모폴리노-펜트-2-엔니트릴(23 mg)을 백색 분말로 얻었다. LC-MS (ES, m/z): 597 [M+H]
실시예 16
2-[2-[[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]아제티딘-1-카보닐]-4-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)펜트-2-엔니트릴의 합성
Figure 112015033886031-pct00075
얼음조 내 DCM(5 mL) 중 3-[2-[[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로판엔니트릴(100.6 mg, 0.220 mmol), 및 2-메틸-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로파날(118.2 mg, 0.660 mmol)의 혼합물에 피롤리딘(0.11 mL, 1.32 mmol) 및 TMS-Cl(0.1 mL, 0.880 mmol)을 첨가하였다. 얼음조를 제거하였고, 반응 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 미정제 반응 혼합물을 실리카 겔 플레이트에 로딩하였고, MeOH:CH2Cl2로 정제하여 백색 분말로 2-[2-[[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]아제티딘-1-카보닐]-4-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)펜트-2-엔니트릴(19 mg)을 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 610 [M+H]
실시예 17
2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]아제티딘-1-카보닐]-4-메틸-펜트-2-엔니트릴의 합성
Figure 112015033886031-pct00076
단계 1
THF(60 mL) 중 3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(3 g, 11.49 mmol), PPh3(9.03 g, 34.5 mmol) tert-부틸 3-하이드록시아제티딘-1-카복실레이트(2.09 g, 12.1 mmol)의 혼합물을 얼음조에서 냉각하였다. 점적 퍼널 내 30 ml THF 중 DIAD(4.52 mL, 23.0 mmol)를 반응 혼합물에 천천히 첨가하였고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 제거하였고, H2O를 첨가하였다. 수층을 EtOAc로 추출하였고, 모아진 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 용매를 제거하여 tert-부틸 3-[3-아이오도-4-[(트리페닐-{5}-포스파닐리덴)아미노]피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]아제티딘-1-카복실레이트를 수득하였고, 다음 단계에서 그 자체로 사용하였다.
단계 2
1,4 디옥산(16 ml) 및 H2O(4 ml) 중 tert-부틸 3-[3-아이오도-4-[(트리페닐-{5}-포스파닐리덴)아미노]-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]아제티딘-1-카복실레이트(1.2 g, 1.77 mmol), (2-플루오로-4-페녹시-페닐)보론 산(0.82 g, 3.55 mmol), 테트라키스(트리페닐포스판)팔라듐(0)(102.4 mg, 0.089 mmol) 및 K2CO3(514 mg, 3.73 mmol)를 Ar2으로 15분 간 충진하였다. 반응 튜브를 밀봉하고, 180℃ 마이크로 오븐에서 2시간 15분간 가열하였다. 용매를 제거하였고, 물 및 EtOAc를 첨가하였다. 혼합물을 셀라이트(celite)를 통하여 여과하고 분리하였다. 수층을 EtOAc로 추출하였고, 모아진 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하여, 용매를 제거하여, 미정제 tert-부틸 3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)아제티딘-1-카복실레이트(800 mg)를 수득하였고, 다음 단계에서 바로 사용하였다.
단계 3
TFA(8 mL) 중 tert-부틸 3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)아제티딘-1-카복실레이트(800 mg)를 1 시간 동안 교반하였다. 잔류물에 EtOAc 및 물을 첨가하였고, 층들을 분리하였다. 수층을 EtOAc로 추출하였고, 모아진 유기층을 약 50 ml이 되도록 증발시키고, 2 M HCl로 세척하였다. 모아진 수층을 NaOH로 pH 8 내지 9로 조정하고, EtOAc로 추출하였고, 모아진 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 용매를 제거하여 600 mg의 1-(아제티딘-3-일)-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민을 수득하였다.
단계 4
DCM(3 mL) 중 1-(아제티딘-3-일)-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(80 mg, 0.210 mmol), 2-시아노-4-메틸-펜트-2-에노산(44.4 mg, 0.320 mmol), PyAOP(121.9 mg, 0.230 mmol) 및 TEA(0.09 mL, 0.640 mmol)의 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하였고, 잔류물을 6:94 MeOH:CH2Cl2을 사용하는 실리카 겔 플레이트로 정제하여, 백색 분말로 2-[3-[[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]아제티딘-1-카보닐]-4-메틸-펜트-2-엔니트릴(34 mg)을 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 498 [M+H].
실시예 18
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-4-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-엔니트릴의 합성
Figure 112015033886031-pct00077
단계1
얼음조에서 냉각된 DCM(10 mL) 중 2-메틸프로파날(0.82 mL, 9.0 mmol)의 용액에 브로민(0.5 mL, 9.9 mmol)을 10분 동안 첨가하였다. 1.5 시간 후, 반응물을 1.4 g의 중량으로 농축한 다음, 상온의 DCM(10 mL) 중에서 다시 교반하였다. 여기에, DCM(7 mL)에 용해된 피페리딘-4-올(1.82 g, 18.0 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 상온에서 밤새 교반한 다음 DCM으로 희석하고, NaHCO3 수용액 및 0.5 N HCl로 세척하였다. 그런 다음, 수용성 산 층을 NaOH로 pH 12로 조정하였다. 백색 ppt/오일이 형성되었고, 그런 다음 수층을 DCM으로 세척하였다. 유기층을 건조하고(MgSO4), 여과하고, 농축하여 0.49 g의 2-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-2-메틸프로파날을 황색 오일로 수집하였다.
단계2
(R)-3-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판엔니트릴(150 mg, 0.31 mmol), 2-(4-하이드록시-1-피페리딜)-2-메틸-프로파날(167 mg, 0.98 mmol), 피롤리딘(0.03 mL, 0.31 mmol), 및 DCM(10 mL)의 혼합물을 상온에서 이틀 간 교반한 다음, NaHCO3 수용액(40 mL)으로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 유기물을 건조하고(MgSO4), 여과하고, 오일로 농축하였다. 미정제 물질을 Isolera(25 g 컬럼: 30% iPrOH/DCM)에서 정제하여, 동결건조에 의해 단리되는 생성물을 수득하여 61 mg(32% 수율)의 (R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-4-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-엔니트릴을 분말로 제공하였다. MS (pos. ion) m/z: 625 (M+1).
실시예 19
2-[(3R)-3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카보닐]-4-메틸-4-(6-옥사-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)펜트-2-엔니트릴의 합성
Figure 112015033886031-pct00078
단계1
얼음조에서 냉각된 DCM(75 mL) 중 2-메틸프로파날(5.6 mL, 61.8 mmol)의 용액에 브로민(3.2 mL, 61.8 mmol)을 적가하였다. 1시간 후, 얻어진 2-브로모-2-메틸프로파날 용액을 8.5 g의 중량까지 증발시켰다. 이 물질을 상온에서 DCM(8 ml) 중에서 교반하였고, TEA(10 mL) 및 MeOH(3 mL)와 함께 6-옥사-2-아자스피로[3.3]헵탄; 1/2 옥살레이트(1.57 mL, 7.19 mmol)를 첨가하였다. 이틀 간 교반한 다음, 혼합물을 염수(30 mL)로 희석하였고, 층들을 분리하였다. 유기층을 1 M HCl(50 mL)로 세척한 다음, 수층을 KOH로 pH = 10 내지 11로 염기화하였다. 그런 다음, DCM으로 추출하고, 유기층을 모으고, 건조하고(MgSO4), 여과하고 농축하여 다음 단계에서 바로 사용되는 오일로서 2-메틸-2-(6-옥사-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)프로파날을 분리하였다.
단계2:
DCM(10 mL) 중 (R)-3-(3-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판엔니트릴(222 mg, 0.46 mmol), 2-메틸-2-(6-옥사-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)프로파날(231.17 mg, 1.37 mmol) 및 피롤리딘(0.23 mL, 2.73 mmol)의 혼합물에 상온에서 클로로(트리메틸)실란(0.17 mL, 1.37 mmol)을 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 다음, 용액을 포화 NaHCO3으로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 모으고, 건조(MgSO4)하고, 여과하고 농축하였다. 미정제 물질을 크로마토그래피로 정제하여 133 mg의 2-[(3R)-3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘1-카보닐]-4-메틸-4-(6-옥사-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)펜트-2-엔니트릴을 수득하였다. MS (pos. ion) m/z: 623 (M+1).
실시예 19a
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카보닐)-4-메틸-4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)펜트-2-엔니트릴의 합성
Figure 112015033886031-pct00079
전술한 바와 같이 진행하되, (S)-3-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)-3-옥소프로판엔니트릴로 (R)-3-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판엔니트릴을 치환하여 2-[(2S)-2-[[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]피페리딘-1-카보닐]-4-메틸-4-(6-옥사-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)펜트-2-엔니트릴을 제공하였다. MS (pos. ion) m/z: 623 (M+1).
실시예 20
2-[(3R)-3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]-피리미딘-1-일]피페리딘-1-카보닐]-4-(4-에틸피페라진-1-일)-4-메틸-펜트-2-엔니트릴의 합성
Figure 112015033886031-pct00080
단계 1
실시예 5에서와 같이 제조된 15 mL의 DCM 중 냉각(0℃)된 2-브로모-2-메틸-프로파날(2504 mg, 16.58 mmol) 용액에 1-에틸피페라진(2.53 mL, 19.9 mmol) 및 TEA(2.31 mL, 16.58 mmol)를 첨가하였고, 용액을 상온에서 24시간 교반하였다. 혼합물을 1 N HCl(50 mL) 및 DCM(50 mL x 2)으로 불안정화(work up)시켰다. 수용성을 KOH로 pH 약 11로 염기화하고, DCM(50 mL x 3)으로 세척하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨으로 세척하고, 건조한(MgSO4) 다음, 농축하여서 오일로 2-(4-에틸피페라진-1-일)-2-메틸-프로파날(90% 수율)을 수득하였다.
단계 2
3-[(3R)-3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-피페리디닐]-3-옥소-프로판엔니트릴(0.32 mL, 0.57 mmol), DCM(20 mL), 2-(4-에틸피페라진-1-일)-2-메틸-프로파날(211.84 mg, 1.15 mmol) 및 피롤리딘(0.14 mL, 1.72 mmol)의 용액을 상온에서 10분 간 교반한 다음 클로로(트리메틸)실란(0.29 mL, 2.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 18시간동안 교반하도록 하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3(50 mL) 및 DCM(50 mL x 2)으로 불안정화고, 포화 염화 나트륨으로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 농축하여 오일을 산출하였고, 오일은 실리카 겔(5% 내지 50% iPA/DCM)에서 정제하여 2-[(3R)-3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카보닐]-4-(4-에틸피페라진-1-일)-4-메틸-펜트-2-엔니트릴 265 mg(72.3% 수율)을 수득하였다. MS (pos. ion) m/z: 638 (M+1).
실시예 21
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-4-(4-이소프로필피페라진-1-일)-4-메틸펜트-2-엔니트릴의 합성
Figure 112015033886031-pct00081
실시예 20과 같이 진행하되, 1-이소프로필피페라진으로 단계 1의 1-에틸피페라진을 치환하여, (R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-4-(4-이소프로필피레라진-1-일)-4-메틸펜트-2-엔니트릴을 수득한다. MS (pos. ion) m/z: 653 (M+1).
실시예 22
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-4-(4-(tert-부틸)피페라진-1-일)-4-메틸펜트-2-엔니트릴의 합성
Figure 112015033886031-pct00082
실시예 20과 같이 진행하되, 1-(tert-부틸)피페라진으로 단계 1의 1-에틸피페라진을 치환하여, (R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-4-(4-tert-부틸)피페라진-1-일)-4-메틸펜트-2-엔니트릴을 수득한다. MS (pos. ion) m/z: 668 (M+1).
실시예 23
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-4-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)-4-메틸펜트-2-엔니트릴의 합성
Figure 112015033886031-pct00083
실시예 20과 같이 진행하되, 1-(2-메톡시에틸)피페라진으로 단계 1의 1-에틸피페라진을 치환하여, (R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-4-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)-4-메틸펜트-2-엔니트릴을 수득한다. MS (pos. ion) m/z: 668 (M+1).
실시예 24
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-4-메틸-4-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)펜트-2-엔니트릴의 합성
Figure 112015033886031-pct00084
실시예 20과 같이 진행하되, 1-메틸피페라진-2-온으로 단계 1의 1-에틸피페라진을 치환하여, (R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-4-메틸-4-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)펜트-2-엔니트릴을 수득한다. MS (pos. ion) m/z: 638 (M+1).
실시예 25
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-4-메틸-4-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)펜트-2-엔니트릴의 합성
Figure 112015033886031-pct00085
실시예 20과 같이 진행하되, 1-(메틸설포닐)피페라진으로 단계 1의 1-에틸피페라진을 치환하여, (R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-4-메틸-4-(4-메틸설포닐)-피페라진-1-일)펜트-2-엔니트릴을 수득한다. MS (pos. ion) m/z: 688 (M+1).
실시예 26
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-4-메틸-4-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)펜트-2-엔니트릴의 합성
Figure 112015033886031-pct00086
실시예 20과 같이 진행하되, 1-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진으로 단계 1의 1-에틸피페라진을 치환하여, (R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-4-메틸-4-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)펜트-2-엔니트릴을 수득한다. MS (pos. ion) m/z: 692 (M+1).
실시예 27
2-((R)-3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-4-메틸-4-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)펜트-2-엔니트릴의 합성
Figure 112015033886031-pct00087
실시예 20과 같이 진행하되, (2S,6R)-1,2,6-트리메틸피페라진으로 단계 1의 1-에틸피페라진을 치환하여, 2-((R)-3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-4-메틸-4-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸-피페라진-1-일)펜트-2-엔니트릴을 수득한다. MS (pos. ion) m/z: 652 (M+1).
실시예 28
2-((R)-3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-4-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-4-메틸펜트-2-엔니트릴의 합성
Figure 112015033886031-pct00088
단계 1 및 2 실시예 20에서와 같이 진행하되, (2S,6R)-tert-부틸 2,6-디메틸피페라진-1-카복실레이트로 단계 1의 1-에틸피페라진을 치환하여, (2S, 6R)-tert-부틸 4-(5-((R)-3-(4-아미노-3)-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4,d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)-4-시아노-2-메틸-5-옥소펜트-3-엔-2-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카복실레이트를 수득한다.
단계 3
디옥산 중 4 N HCl에 (2S, 6R)-tert-부틸 4-(5-((R)-3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)-4-시아노-2-메틸-5-옥소펜트-3-엔-2-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카복실레이트(103.5 mg, 0.1400 mmol)를 용해하고 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하였고, 2 mL의 MeOH를 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 약 7 내지 8의 pH로 중화시켰고, DCM으로 추출하였다. 모아진 유기층을 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하였고, 용매를 증발시켜서, 백색 고체로서 순수한 생성물 2-((R)-3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-4-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-4-메틸펜트-2-엔니트릴을 얻었다. MS (pos. ion) m/z: 638 (M+1).
실시예 29
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-4-(5,6-디하이드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일)-4-메틸펜트-2-엔니트릴의 합성
Figure 112015033886031-pct00089
실시예 20과 같이 진행하되, 5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피라진으로 단계 1의 1-에틸피페라진을 치환하여, (R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-4-(5,6-디하이드로이미다조[1,2-a])피라진-7(8H)-일)-4-메틸펜트-2-엔니트릴을 수득한다. MS (pos. ion) m/z: 647 (M+1).
실시예 30
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카보닐)-4,4-디메틸-5-모폴리노펜트-2-엔니트릴의 합성
Figure 112015033886031-pct00090
실시예 5, 단계 2와 같이 진행하되, 2,2-디메틸-3-모폴리노-프로파날로 2-메틸-2-(피롤리딘-1-일)프로파날을 치환하여 (S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카보닐)-4,4-디메틸-5-모폴리노펜트-2-엔니트릴을 제공하였다. MS (pos. ion) m/z: 625 (M+1).
실시예 31
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-4-메틸-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)펜트-2-엔니트릴의 합성
Figure 112015033886031-pct00091
단계 1
DCM(10 mL) 중 2-브로모-2-메틸-프로파날(696.6 mg, 4.61 mmol)의 용액을 얼음조로 냉각하였고, 5 내지 10 mL의 DCM으로 희석된 1-(옥세탄-3-일)피페라진(328 mg, 2.31 mmol)을 첨가 퍼널을 통해 15분의 기간동안 천천히 첨가하였다. 다음으로, 휘니그 염기(Hunig's base)(0.4 mL, 2.31 mmol)를 첨가한 다음 냉각조를 제거하였다. 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였고, DCM층을 0.5 N HCl로 3회 세척하였다. 모아진 수층을 NaOH로 pH 10 내지 11로 중화시켰고, DCM으로 추출하였다. 모아진 유기층은 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하였다. 여과 및 용매의 제거로 밝은 황색 액체인 2-메틸-2-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]프로파날을 제공하였고, 다음 단계에서 추가 정제없이 바로 사용하였다.
단계 2
냉각(0℃)된 3-[(3R)-3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-피페리디닐]-3-옥소-프로판엔니트릴(80 mg, 0.17 mmol)의 용액에, DCM(10 mL) 중 2-메틸-2-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]프로파날(약 108 mg, 0.51 mmol), 그리고 이어서 피롤리딘(0.08 mL, 1.02 mmol) 및 TMS-Cl(0.09 mL, 0.68 mmol)을 첨가하였다. 얼음조를 제거하였고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 대부분의 용매를 제거하였고, 잔류물을 95:5 CH2Cl2:MeOH를 사용하는 크로마토그래피로 정제하여, 79 mg의 백색 고체인 (R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]-피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-4-메틸-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)펜트-2-엔니트릴을 수득하였다. MS (pos. ion) m/z: 666 (M+1).
실시예 32
(R)-4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-4-메틸펜트-2-엔니트릴의 합성
Figure 112015033886031-pct00092
실시예 31과 같이 진행하되, 1-(피페라진-1-일)에탄온으로 단계 1의 1-(옥세탄-3-일)피페라진을 치환하여, (R)-4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-4-메틸펜트-2-엔니트릴을 수득한다. MS (pos. ion) m/z: 652 (M+1).
실시예 33
(R)-메틸 4-(5-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)-4-시아노-2-메틸-5-옥소펜트-3-엔-2-일)피페라진-1-카복실레이트의 합성
Figure 112015033886031-pct00093
실시예 31과 같이 진행하되, 메틸 피페라진-1-카복실레이트로 단계 1의 1-(옥세탄-3-일)피페라진을 치환하여, (R)-메틸 4-(5-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)-4-시아노-2-메틸-5-옥소펜트-3-엔-2-일)피페라진-1-카복실레이트를 수득한다. MS (pos. ion) m/z: 668 (M+1).
실시예 34
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-4-(4-에틸-3-옥소피페라진-1-일)-4-메틸펜트-2-엔니트릴의 합성
Figure 112015033886031-pct00094
단계 1
DMF 250 ml 중 tert-부틸 3-옥소피페라진-1-카복실레이트(10 g, 49.9 mmol)의 슬러리에, NaH(미네랄 오일 중 60%)(2.1 g, 52.4 mmol)를 부분씩 첨가하였다. 첨가 완료 후 혼합물을 15분간 교반하고, 0℃로 냉각하고, 요오드화에탄(5.62 mL, 69.92 mmol)을 약 3분간 천천히 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 상온에서 2시간동안 교반하였다. 물(400 mL), 다음에는 250 mL의 1:1 에틸 아세테이트:디에틸 에테르를 천천히 첨가하였다. 층들을 분리한 다음 유기상을 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축하여 6.4 g으로 칭량된 무색 오일인 tert-부틸 4-에틸-3-옥소피페라진-1-카복실레이트를 제공하였고, 다음 단계에서 바로 사용하였다.
단계 2
1,4-디옥산(10 mL) 중 tert-부틸 4-에틸-3-옥소-피페라진-1-카복실레이트(4.5 g, 19.9 mmol)의 용액에, 10 mL의 4.0 M HCl/디옥산을 첨가하였다. 상온에서 1시간 동안 교반한 다음, 디옥산 중 5 mL의 HCl 및 수 mL의 MeOH를 첨가하였다. 반응물을 추가 시간 동안 교반한 다음 감압 하에 농축하였다. 디클로로메탄을 첨가하였고, 용매를 제거하여 2.2 g으로 칭량되는 폼(foam)인 생성물을 수득하였다. 생성물은 디클로로메탄 및 수용성 탄산 나트륨으로 분할하였다. 유기상을 물로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축하여 1-에틸피페라진-2-온을 폼으로 제공하였다.
단계 3 및 4
실시예 31과 같이 진행하되, 1-에틸피페라진-2-온으로 단계 1의 1-(옥세탄-3-일)피페라진을 치환하여, (R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-4-(4-에틸-3-옥소피페라진-1-일)-4-메틸펜트-2-엔니트릴을 수득한다. MS (pos. ion) m/z: 652 (M+1).
실시예 35
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-4-메틸-4-(3-옥소피페라진-1-일)펜트-2-엔니트릴의 합성
Figure 112015033886031-pct00095
실시예 31과 같이 진행하되, 피페라진-2-온으로 단계 1의 1-(옥세탄-3-일)피페라진을 치환하여, (R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-4-메틸-4-(3-옥소피페라진-1-일)펜트-2-엔니트릴을 수득한다. MS (pos. ion) m/z: 624 (M+1)
생물학적 실시예
실시예 1
Btk 효소 활성 검정
본 개시의 화합물의 Btk 키나제 활성의 저해를 측정하기 위해 캘리퍼(Caliper) 기반 키나제 검정법(Caliper Life Sciences, Hopkinton, MA)을 사용하였다. 시험 화합물의 계대 희석액을 인간 재조합 Btk(0.5 nM), ATP(16 μM), 및 인산 수용 펩티드 기질 FAM-GEEPLYWSFPAKKK-NH2(1 μM)과 함께 상온에서 3시간 동안 항온배양하였다. 그런 다음 반응을 최종 농도 20 mM로 EDTA로 종료시키고, 인산화된 반응 생성물을 Caliper Desktop Profiler(Caliper LabChip 3000)로 정량하였다. 저해 백분율을 각 화합물 희석액에 대하여 계산하였고, 50% 저해를 생성하는 농도를 계산하였다. 이러한 값은 IC50으로 제시된다. 본 개시의 일정 화합물에 대한 IC50이 아래에 제공된다.
합성 실시예 번호(#) 내 화합물 IC50(μm) 합성 실시예 번호(#) 내 화합물 IC50 (μm)
1 0.0031 9 0.0047
2 0.0041 10 0.0021
3 0.0081 11 0.0161
4 0.0003 12 0.004
5 0.0019 13 0.0006
6 0.0004 14 0.0204
7 0.0009 15 0.0041
8 0.0038 18 0.0007
19 0.0015 8A 0.0009
13a 0.0009 13b 0.026
19a 0.0056 20 0.0009
21 0.0007 22 0.0006
23 0.001 24 0.0012
25 0.0014 30 0.0052
31 0.0015 33 0.0020
32 0.0019 34 0.0013
35 0.0013
실시예 2
인간 라모스(Ramos) B 세포주에서 BTK 결합의 측정
BTK 활성을 저해하는 화합물의 효능은 BTK를 함유하는 인간 라모스(Ramos) B 세포에서 표적에 대한 화합물의 결합으로 평가할 수 있다. BTK 점유(occupancy)의 범위는 세포를 화합물들로 처리한 다음 프로브로서 N-(2-(4-((E)-4-((R)-3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)-4-옥소부트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)에틸)-6-(6-(5-(2-옥소헥사하이드로-1H-티에노[3,4-d]이미다졸-4-일)펜탄아미도)헥산아미도)헥산아미드와의 결합을 통해 비점유 BTK를 검출함으로써 측정된다.
간략하게, 라모스 세포를 96 웰 플레이트에 웰 당 106 세포의 밀도로 첨가한다. 효능을 평가할 화합물의 계대 희석액을 최종 농도가 1 μM부터 시작하고, 총 8개의 계대 희석액이 3배로 계대 희석되도록 첨가하였다. 각 웰 내 최종 DMSO 농도는 0.09%였다. 화합물을 1시간 동안 세포와 상호작용하도록 하였다. BTK 선택적인 프로브를, 그런 다음, 각각의 웰에 330 nM의 최종 농도로 첨가하였다. 프로브로 1시간 동안 처리하였다. 그런 다음 세포를 원심분리로 수집하고 얼음에서 15 내지 30분간 용해하였다. 그 후, BTK에 대한 프로브의 결합을 BTK 프로브에 대한 특이적 표지에 대한 키트를 사용한 알파스크린(Perkin Elmer)으로 검출하였다. 각 화합물 농도에서 BTK의 점유 백분율을, 다음으로, 표지된 프로브에 결합된 비점유 BTK의 검출에 기반하여 계산하였다. 그 후, BTK 점유는 화합물 농도의 로그 함수로서 도표화되었고, IC50 값을 계산하였다. BTK 점유를 측정하기 위한 검정법을 변형하여 화합물을 배양 배지로부터 제거하고 세포를 다양한 시간 동안 항온배양한 후 전술된 바와 같이 남아있는 점유를 측정함으로써 세포 내에서 BTK 결합의 지속성을 측정하였다. 지속성 측정에서, 본원에 개시된 화합물(실시예 번호 9, 14, 15, 3, 16, 17, 10a, 13b, 30, 22 및 26에 개시된 화합물들은 제외)들의 점유의 범위는 세척 18시간 후 약 3 내지 80%였다.
실시예 3
인간 전혈 시료 내 CD69 발현의 차단
B 세포 수용체의 활성화는 BTK 활성, 칼슘 이동, 및 B 세포 활성화의 증가를 야기한다(Honigberg L.A., et. al., Proc Natl Acad Sci U S A. 107:13075-80. 2010 참조). BTK 저해는 CD69 발현으로 측정된 바와 같이 B 세포 활성화를 차단하는 것으로 나타났다(Karp, R., et. al., Inhibition of BTK with AVL-292 Translates to Protective Activity in Animal Models of Rheumatoid Arthritis. Inflammation Research Association Meeting, Sept, 2010 참조). CD69는 전혈 내 BTK 활성의 측정처럼 B 세포 활성화 후 발현된다. 전혈의 분취물을 시험 화합물의 계대 희석액과 30분간 전항온배양(pre-incubation)한 후, 항 IgM(염소 Fab'2, 50 μg/ml)으로 활성화시켰다. 시료를 37℃에서 밤새 항온배양한 다음 제조자의 지침에 따라 PE 표지된 항-CD20 및 APC 표지된 항 CD69(BD Pharmingen)로 30분간 염색하였다. 그런 다음 전혈을 용해하였고, FACS로 CD20 발현에 대해 게이팅한 세포를 CD69 발현에 대하여 정량하였다. 백분율 저해는 저해가 없는 DMSO 대조군을 기준으로 계산하였고, 시험 화합물 농도의 함수로서 도표화하였으며 이로부터 IC50 값을 계산하였다. 본원에 개시된 화합물(실시예 번호 2, 5, 17, 13b, 30, 및 22에 개시된 화합물들은 제외)들의 IC50 값의 범위는 약 1.4 내지 0.08 μM이다.
실시예 4
마우스 콜라겐 유도 관절염의 저해
뮤라인 콜라겐 유래 관절염(mCIA)의 저해는 류머티스성 관절염에 대한 표준 동물 질환 모델이다. 이전의 연구들에서 BTK의 저해가 mCIA 차단에 효과적인 것으로 입증되었다(Honigberg L.A., et. al., Proc Natl Acad Sci U S A. 107:13075-80. 2010 참조). 0일부터 시작하여, DBA/1 마우스에 완전 프로인드 어쥬번트(Complete Freund?s Adjuvant) 내 II형 콜라겐의 에멀젼을 주사하였다. 질환의 발달을 동조화하기 위해 21일 후에 마우스를 부스팅하였다. 경미한 질환의 발달 후, 동물을 연구에 등록하고 무작위화하였다. 투여는, 시험 화합물 또는 대조군인 덱사메타손(0.2 mg/kg)을 사용하여 경구로, 매일, 통상적으로 11일간 수행하였다. 하나의 군은 비히클만 단독으로 수여받았다. 임상 점수(0 내지 4)는 부종의 범위 및 관절염의 중증도에 기반한다. 4개의 발 모두에 대한 점수를 합하면 최대 점수는 16이다. 각 동물에 대한 항 콜라겐 항체 및 총 Ig를 Elisa로 연구의 종료 시 측정하였다(Bolder BioPath, Boulder, CO).
실시예 5
비가역적 대 가역적 공유 결합을 평가하기 위한 투석 시 키나제 활성의 회복
IC50 값보다 10배 높은 농도의 본 개시의 화합물 및/또는 약학적으로 허용가능한 염을 완충액(20 mM Hepes [pH 7.5], 5 mM MgCl2, 0.01% Triton X-100, 및 1 mM 디티오트레이톨을 함유함) 내 단백질 키나제의 용액(5 nM)에 첨가하였다. 22℃에서 60분 후, 반응물을 투석 카세트(0.1 내지 0.5 mL Slide-A-Lyzer, MWCO 10 kDa, Pierce)로 옮기고, 1 L의 완충액(20 mM Hepes [pH 7.5], 5 mM MgCl2, 0.01% Triton X-100, 및 1 mM 디티오트레이톨)으로 22℃에서 투석하였다. 투석 완충액을 실험의 종료 시까지 매일 2회 교환하였다. 24시간 마다 투석 카세트로부터 분취물을 제거하였고, 단백질 키나제 활성에 대해 분석하였다. 각 시료에 대한 키나제 활성을 그 시점에 대한 DMSO 대조군에 대하여 정규화하였고, 평균 ± SD로 표현하였다.
결과: 키나제 활성은 투석 시 본 개시의 화합물에 의한 저해로부터 회복되었다. 상온에서의 집중적인 투석 시, 키나제 활성은 과량의 본 개시의 화합물들에 의한 저해로부터 시간 의존적인 방식으로 부분적으로 또는 완전히 회복되었다.
실시예 6
질량 분광 분석
본 개시의 화합물 및/또는 약학적으로 허용가능한 염으로 저해된 단백질 키나제는 영구적, 비가역적 공유 부가체의 형성을 평가하기 위한 질량 분광 분석을 거칠 수 있다. 온전한 전체 단백질 또는 단백질 키나제의 트립신 절단에 의해 생성된 펩티드 단편을 검증하기에 적합한 분석적 방법들은 일반적으로 당해 분야에 공지되어 있다. 이러한 방법들은 대조군 시료의 질량에 비가역적 부가체의 질량을 더한 것에 해당하는 질량 피크를 관찰함으로써 영구적인 비가역 공유결합적 단백질 부가체를 식별한다. 이러한 방법 두 가지가 아래에 기술되어 있다.
온전한 전체 키나제의 질량 분광 분석
방법:
단백질 키나제(5 μM)를 본 개시의 화합물(25 μM, 5 당량)과 함께 완충액(20 mM Hepes [pH 8.0], 100 mM NaCl, 10 mM MgCl2) 내에서 1시간 동안 상온에서 항온배양한다. 본 개시의 화합물을 가지지 않은 대조군 시료도 또한 제조된다. 반응은 동일한 부피의 0.4% 포름산을 첨가함으로써 중단되었고, 시료를 액체 크로마토그래피(Microtrap C18 Protein column [Michrom Bioresources], 5% MeCN, 0.2% 포름산, 0.25 mL/min; 95% MeCN, 0.2% 포름산으로 용리됨) 및 인 라인 ESI 질량 분광분석기(LCT Premier, Waters)로 분석하였다. 단백질 키나제 및 임의의 부가체의 분자량을 MassLynx 디콘볼루션 소프트웨어로 결정할 수 있다.
결과: 본 개시의 화합물에 의해 저해되는 키나제의 고해상 무결성(intact) 질량 분광 분석은 저해제의 부재 시의 키나제(예컨대, 대조군 시료)와 유사한 스펙트럼을 나타낼 것이다. 질량 스펙트럼에서 식 I의 화합물의 분자량을 더한 키나제의 분자량에 해당하는 새로운 피크는 나타나지 않을 것이다. 본원에 개시된 화합물 및/또는 약학적으로 허용가능한 염에 적용될 수 있는 이러한 실험에 기반하여 어떠한 영구적이고 비가역적인 단백질 부가체도 당업자에게 명백하지 않을 것이다.
키나제 트립신 분해의 질량 분광 분석
방법:
트립신 분해에 앞서, 단백질(10 내지 100 pmol)을 본 개시의 화합물 및/또는 약학적으로 허용가능한 염(100 내지 1000 pmol, 10 당량)과 함께 3시간 동안 항온배양한다. 화합물 항온배양 후 요오드아세트아마이드를 알킬화제로 사용할 수 있다. 본 개시의 화합물 및/또는 약학적으로 허용가능한 염을 사용하지 않은 대조군 시료를 또한 제조한다. 트립신 분해를 위해, 1 μl 분취물(3.3 pmol)을 10 μl의 0.1% TFA에 희석한 다음 알파 시아노-4-하이드록시 신남산을 탈착 매트릭스(0.1% TFA:아세토니트릴 50:50 중 5 mg/mol)로 사용하거나 시나핀 산을 탈착 매트릭스(0.1% TFA:아세토니트릴 50:50 중 10 mg/mol)로 사용하여 MALDI 표적에 직접적으로 마이크로 C18 집(zip) 티핑(tipping)하였다.
결과: 본 개시의 화합물 및/또는 약학적으로 허용가능한 염에 의해 저해된 키나제의 트립신분해 단편의 고해상 질량 분광 분석은 저해제의 부재 시 키나제(예컨대, 대조군 시료)와 유사한 스펙트럼을 나타낼 것이다. 대조군 시료 내에 존재하지 않는 임의의 변형된 펩티드의 증거는 없을 것이다. 이러한 실험에 기반하여, 어떠한 영구적이고 비가역적인 단백질 부가체도 당업자에게 명백하지 않을 것이다.
세포 검정법이 또한 본 개시의 화합물의 저해 성질을 평가하기 위해 선택적으로 사용된다. 세포 검정법은 식물 및 동물 세포(예를 들면, 포유동물 세포)를 포함하는 임의의 적절한 공급원으로부터의 세포를 포함한다. 세포 검정법은 또한 선택적으로 인간 세포에서 수행된다. BTK 저해의 세포 검정법은 당해 분야에 잘 알려져 있고, 저해제가 (예컨대, 전기영동, 수동 확산, 마이크로주사 등에 의해) 세포 내로 전달되고, 활성 종점(예를 들면, 세포 내 기질의 인산화양, 세포내 단백질의 발현양, 또는 BTK의 촉매적 활성에 의해 영향을 받는 것으로 알려진 세포내 표현형에서의 일부 다른 변화)이 측정되는 방법을 포함한다. 예를 들어, 특정 세포 내 기질의 인산화는 웨스턴 블랏 기술 및 임의의 적절한 수단을 사용한 시각화(예컨대, 형광 표지된 항체의 형광 검출)가 뒤따르는 인산화된 세포 내 기질에 특이적인 검출 항체를 사용하여 선택적으로 평가된다.
본 개시의 부재 시의 활성에 비해 본 개시의 존재 하에 BTK 촉매적 활성의 감소의 평가는 당해 분야에 알려진 다양한 방법, 예를 들면 하기 실시예 섹션에 기술된 검정법들을 사용하여 선택적으로 수행된다. BTK 활성을 검정하기 위한 다른 방법들이 당해 분야에 공지되어 있다.
실시예 7
약물-키나제 체류 시간의 결정
다음은 화합물이 BTK로부터 느리거나 존재하지 않는 해리율(예를 들면 화합물 및 표적 사이에 공유 결합이 형성된다면 통상적으로 발생함)을 나타내는지를 구분하기 위해 사용할 수 있는 프로토콜이다. 느린 해리에 대한 판독은, 시간 해상도 형광 공명 에너지 전달(time-resolved fluorescence resonance energy transfer, TR-FRET)을 사용하여 검출된 바와 같은, 관심 있는 화합물의 고친화도 형광 추적 분자의 키나제 활성 자리에 대한 결합 저해능이다. 실험은 50 mM Hepes pH 7.5, 10 mM MgCl2, 0.01% Triton X-100, 및 1 mM EGTA로 이루어진 완충액에서 수행하였다.
절차의 제1 단계는 500 nM BTK(Invitrogen Cat. #PV3587)를 1.5 μM의 본 개시의 화합물과 함께 10 μL의 부피로 30 분간 항온배양하는 것이었다. 그런 다음, 혼합물을 40 μL의 완충액을 첨가하여 5배로 희석하였다. 10 μL 부피의 희석된 키나제/화합물 용액을, 그런 다음, 작은 부피의 384 웰 플레이트(예를 들면, Greiner Cat. #784076)의 웰에 첨가하였다. 키나제-화합물 결합 상호작용의 가역성을 증명하기 위해, 고 친화도 형광 추적자 및 유로퓸에 결합된 항체를 함유하는 경쟁 용액을 제조하였다. BTK에 대한 경쟁 용액은 형광단 AlexaFluor 647에 결합된 BTK에 대한 전매 고친화도 리간드인 Tracer 178(Invitrogen Cat. #PV5593) 1.5 μM을 함유하였다. 경쟁 용액은 또한 BTK 내 폴리히스티딘 정제 태그에 결합하도록 설계된 유로퓸에 결합된 항 폴리히스티딘 항체(Invitrogen Cat. #PV5596) 80 nM도 함유하였다.
Greiner 플레이트에 10 μL의 경쟁 용액을 첨가한 후, 혼합물을 한 시간 이상 항온배양하여 비공유결합적 저해제와 고친화도 추적자의 결합을 해리하기 위한 시간을 허용하였다. 빠른 해리 비공유결합적 저해지는 그렇지 않을 것인 반면, 공유결합적이고 느린 해리 저해제는 추적자의 결합을 차단할 것으로 예상된다. BTK에 대한 추적자의 결합은 항 히스티딘 항체의 유로퓸 모이어티 및 Tracer 178의 AlexaFluor 647 그룹 사이에서 TR-FRET를 사용하여 검출한다. 결합은 LANCE-형 TR-FRET 실험과 호환되는 거울 및 필터가 구비된 Perkin Elmer Envision 기기(Model 2101)를 사용하여 평가하였다. 데이터를 경쟁자 화합물의 부재 시 수득된 신호의 백분율에 대하여 도표화하였다. 배경 신호는 반응으로부터 BTK를 생략함으로써 수득하였다. 화합물이 비가역적 공유결합적 저해제라면, 추적자는 실험의 전체 과정에 걸쳐서 표적에 대한 결합으로부터 완전히 차단될 것이다. 화합물이 가역적 공유결합적 저해제라면, 추적자는 화합물이 표적으로부터 해리하면서 표적에 결합할 것이다.
실시예 8
결합의 가역성
다음의 접근법이 그들의 표적과 비가역적인 공유결합을 형성하는 화합물(예를 들면, 시아노를 함유하지 않는 아크릴아마이드 화합물)을 가역적인 공유결합을 형성하는 화합물(즉, 본 개시의 화합물 및/또는 약학적으로 허용가능한 염)로부터 구분하기 위해 개발되었다. 반응물들은 관심 있는 화합물보다 높은 농도의 단백질 표적을 사용하여 제조되었다. 비가역적 및 가역적 공유결합적 화합물들 둘 다 표적에 결합하였고 용액으로부터 고갈되었다. 그런 다음 반응물을 동요(5 M 구아니딘 하이드로클로라이드로의 변성 및 트립신으로의 분해를 포함함) 처리하여, 표적의 적절한 폴딩(folding)을 파괴하였다. 동요는 비가역적인 공유결합적 화합물이 표적에 결합된 채로 남아있는 반면, 가역적인 공유결합적 화합물을 표적으로부터의 해리로 인해 용액으로 복귀시키는 것으로 밝혀졌다. 용액 내 화합물의 농도는 동요 전 후에 탠덤 질량 분광계에 연결된 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용하여 평가하였다. 이러한 기술을 이용하여, 비가역적인 공유결합적 화합물은 자연적인 상태 및 동요된 상태 모두에서 용액으로부터 고갈되는 반면 본원에 개시된 화합물 및/또는 약학적으로 허용가능한 염은 폴딩된 상태에서만 고갈되고 표적의 동요 후에는 용액으로 복귀한다는 것이 밝혀져서 본원에 개시된 화합물 및/또는 약학적으로 허용가능한 염은 가역적인 공유 결합을 형성한다는 것을 입증하였다.
Figure 112015033886031-pct00096
제형 실시예
다음은 본원에 개시된 화합물을 함유하는 대표적인 약학적 제형이다.
비경구 조성물
주사에 의한 투여에 적합한 비경구 약학적 조성물을 제조하기 위해, 100 mg의 본원에 개시된 화합물의 수용성 염을 적어도 20 mg/mL으로 충분한 MSA를 가지는 pH 2.2의 탈이온화수 중 1% Tween 80, 2% HPMC에 용해한다. 혼합물을 주사에 의한 투여에 적합한 투여 단위 형태 내에 혼입한다.
경구 조성물
경구 전달을 위한 약학적 조성물을 제조하기 위해, 400 mg의 본원에 개시된 화합물 및 하기의 성분들을 직접적으로 혼합하고, 단일 분할 정제(single scored tablet)로 압축한다.
정제 제형
하기의 성분들을 직접적으로 혼합하고 단일 분할 정제로 압축한다.
성분 정제 당 양
mg
본 개시의 화합물 400
옥수수 전분 50
크로스카멜로오스 소디윰 25
락토오스 120
마그네슘 스테아레이트 5
캡슐 제형
하기의 성분들을 직접적으로 혼합하고 경질 젤라틴 캡슐에 로딩한다.
성분 정제 당 양
mg
본 개시의 화합물 200
분무 건조 락토오스 148
마그네슘 스테아레이트 2
흡입 조성물
흡입 전달을 위한 약학적 조성물을 제조하기 위해, 본원에 개시된 20 mg의 화합물을 50 mg의 무수 시트르산 및 100 mL의 0.9% 염화 나트륨 용액에 혼합한다. 혼합물을 흡입 투여에 적합한 흡입 전달 단위, 예를 들면, 네불라이져에 혼입한다.
국소 젤 조성물
약학적 국소 젤 조성물을 제조하기 위해, 100 mg의 본원에 개시된 화합물을 1.75 g의 하이드록시프로필 셀룰로오스, 10 mL의 프로필렌 글리콜, 10 mL의 이소프로필 미리스테이트 및 100 mL의 정제된 알코올 USP와 혼합한다. 다음으로, 얻어진 젤 혼합물을 국소 투여에 적합한 용기, 예를 들면 튜브에 혼입한다.
안과용 용액 조성물
약학적 안과용 용액 조성물을 제조하기 위해, 100 mg의 본원에 개시된 화합물을 100 mL의 정제된 물 중 0.9 g의 NaCl과 혼합하고 0.2 미크론 필터를 사용하여 여과한다. 그런 다음, 얻어진 등장 용액을 안과 투여에 적합한 안과용 전달 단위, 예를 들어 안약 용기에 혼입한다.
비강 스프레이 용액
약학적 비강 스프레이 용액을 제조하기 위해, 10 g의 본원에 개시된 화합물을 30 mL의 0.05 M 인산 완충 용액(pH 4.4)과 혼합한다. 각 적용 시 100 μl의 스프레이를 전달하도록 설계된 비강 투여기에 넣는다.

Claims (50)

  1. 식 (I)의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112018088174449-pct00118

    (I)
    (여기서, -Z-는
    Figure 112018088174449-pct00119
    이고,
    Rc는 -C(CH3)2-(피페라진-1-일), -C(CH3)2-(4-메틸피페라진-1-일), -C(CH3)2-(4-에틸피페라진-1-일), -C(CH3)2-N(CH3)옥세탄-3-일, -C(CH3)2-N(CH2CH3)옥세탄-3-일, -C(CH3)2-N(사이클로프로필)옥세탄-3-일, -C(CH3)2-NH옥세탄-3-일 또는 -C(CH3)2-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일임).
  2. 제1항에 있어서, 다음으로부터 선택되는 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    2-[(2S)-2-[[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-메틸]피롤리딘-1-카보닐]-4-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)펜트-2-엔니트릴;
    2-[(2R)-2-[[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-메틸]피롤리딘-1-카보닐]-4-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)펜트-2-엔니트릴;
    2-[(2S)-2-[[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]피롤리딘-1-카보닐]-4-메틸-4-피페라진-1-일-펜트-2-엔니트릴;
    2-[(2R)-2-[[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]피롤리딘-1-카보닐]-4-메틸-4-피페라진-1-일-펜트-2-엔니트릴;
    2-[(2S)-2-[[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]피롤리딘-1-카보닐]-4-메틸-4-[메틸(옥세탄-3-일)아미노]펜트-2-엔니트릴;
    2-[(2R)-2-[[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]피롤리딘-1-카보닐]-4-메틸-4-[메틸(옥세탄-3-일)아미노]펜트-2-엔니트릴;
    2-[(2S)-2-[[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]피롤리딘-1-카보닐]-4-메틸-4-(옥세탄-3-일아미노)펜트-2-엔니트릴;
    2-[(2R)-2-[[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]피롤리딘-1-카보닐]-4-메틸-4-(옥세탄-3-일아미노)펜트-2-엔니트릴;
    2-[(3R)-3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카보닐]-4-메틸-4-[메틸(옥세탄-3-일)아미노]펜트-2-엔니트릴;
    2-[(3S)-3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카보닐]-4-메틸-4-[메틸(옥세탄-3-일)아미노]펜트-2-엔니트릴;
    2-[[(3R)-3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]-피리미딘-1-일]-피페리딘-1-일]카보닐]-4-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)펜트-2-엔니트릴;
    2-[[(3S)-3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]-피리미딘-1-일]-피페리딘-1-일]카보닐]-4-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)펜트-2-엔니트릴;
    2-((R)-3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-4-메틸-4-(피페라진-1-일)펜트-2-엔니트릴;
    2-((S)-3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-4-메틸-4-(피페라진-1-일)펜트-2-엔니트릴;
    (S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카보닐)-4-(에틸(옥세탄-3-일)아미노)-4-메틸펜트-2-엔니트릴;
    (R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카보닐)-4-(에틸(옥세탄-3-일)아미노)-4-메틸펜트-2-엔니트릴;
    (S)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-4-메틸-4-(에틸(옥세탄-3-일)아미노)펜트-2-엔니트릴;
    (R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-4-메틸-4-(에틸(옥세탄-3-일)아미노)펜트-2-엔니트릴;
    (S)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-4-메틸-4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)펜트-2-엔니트릴;
    (R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-4-메틸-4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)펜트-2-엔니트릴;
    (S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카보닐)-4-메틸-4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)펜트-2-엔니트릴;
    (R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카보닐)-4-메틸-4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)펜트-2-엔니트릴;
    2-[(2S)-2-[[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-메틸]피롤리딘-1-카보닐]-4-메틸-4-(4-에틸피페라진-1-일)펜트-2-엔니트릴;
    2-[(2R)-2-[[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-메틸]피롤리딘-1-카보닐]-4-메틸-4-(4-에틸피페라진-1-일)펜트-2-엔니트릴;
    2-[[(3R)-3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]-피리미딘-1-일]-피페리딘-1-일]카보닐]-4-메틸-4-(4-에틸피페라진-1-일)펜트-2-엔니트릴;
    2-[[(3S)-3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]-피리미딘-1-일]-피페리딘-1-일]카보닐]-4-메틸-4-(4-에틸피페라진-1-일)펜트-2-엔니트릴;
    (S)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-4-메틸-4-(옥세탄-3-일)아미노펜트-2-엔니트릴;
    (R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-4-메틸-4-(옥세탄-3-일)아미노펜트-2-엔니트릴;
    (R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카보닐)-4-(사이클로프로필(옥세탄-3-일)아미노)-4-메틸펜트-2-엔니트릴;
    (S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카보닐)-4-(사이클로프로필(옥세탄-3-일)아미노)-4-메틸펜트-2-엔니트릴;
    (R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-4-(사이클로프로필(옥세탄-3-일)아미노)-4-메틸펜트-2-엔니트릴; 및
    (S)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-4-(사이클로프로필(옥세탄-3-일)아미노)-4-메틸펜트-2-엔니트릴, 또는
    이의 R 및 S 이성질체의 혼합물, 또는
    상기 화합물 중 어느 하나의 (E) 또는 (Z) 이성질체.
  3. 제1항에 있어서, 하기 구조식을 갖는 2-((R)-3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-4-메틸-4-(피페라진-1-일)펜트-2-엔니트릴의 (E) 이성질체 또는 (Z) 이성질체인 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
    Figure 112018088174449-pct00120
  4. 제1항에 있어서, 하기 구조식을 갖는 2-((R)-3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-4-메틸-4-(피페라진-1-일)펜트-2-엔니트릴의 (E) 이성질체 및 (Z) 이성질체의 혼합물인 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
    Figure 112018088174449-pct00121
  5. 다음으로부터 선택되는 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    (R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-4-메틸-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)펜트-2-엔니트릴;
    (S)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-4-메틸-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)펜트-2-엔니트릴;
    2-((R)-3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-4-((R)-헥사하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일)-4-메틸펜트-2-엔니트릴;
    2-((S)-3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-4-((R)-헥사하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일)-4-메틸펜트-2-엔니트릴;
    2-((R)-3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-4-((S)-헥사하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일)-4-메틸펜트-2-엔니트릴;
    2-((S)-3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-4-((S)-헥사하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일)-4-메틸펜트-2-엔니트릴;
    (R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-4-(5,6-디하이드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일)-4-메틸펜트-2-엔니트릴; 및
    (S)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-4-(5,6-디하이드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일)-4-메틸펜트-2-엔니트릴, 또는
    이의 R 및 S 이성질체의 혼합물, 또는
    상기 화합물 중 어느 하나의 (E) 또는 (Z) 이성질체.
  6. 제5항에 있어서,
    (R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-4-메틸-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)펜트-2-엔니트릴;
    (S)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-4-메틸-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)펜트-2-엔니트릴; 또는
    (R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-4-메틸-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)펜트-2-엔니트릴 및 (S)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-4-메틸-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)펜트-2-엔니트릴의 혼합물; 또는
    상기 화합물 중 어느 하나의 개별적인 (E) 또는 (Z) 이성질체
    인 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제5항에 있어서, 하기 구조식을 갖는 (R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-4-메틸-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)펜트-2-엔니트릴의 (E) 이성질체 및 (Z) 이성질체의 혼합물인 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
    Figure 112018088174449-pct00122
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및
    약학적으로 허용가능한 부형제
    를 포함하는, 자가면역 질환, 이종면역 병태 또는 질환, 염증성 질환, 및 암으로부터 선택되는 질환의 치료에 사용하기 위한 약학적 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 장용 코팅된 제제 또는 지연 방출형 제제인 약학적 조성물.
  10. 제8항에 있어서, 상기 질환이 자가면역 질환, 이종면역 병태 또는 질환, 및 염증성 질환으로부터 선택되고, 여기서
    자가면역 질환이 염증성 장 질환, 궤양성 대장염, 관절염, 루프스, 전신성 홍반성 루프스, 류마티스성 관절염, 건선성 관절염, 골관절염, 스틸병(Still's disease), 소아 관절염, 당뇨병, 중증 근무력증, 하시모토 갑상선염(Hashimoto's thyroiditis), 오드 갑상선염(Ord's thyroiditis), 그레이브스병(Graves' disease), 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome), 쇼그렌 건성안, 비쇼그렌 건성안 질환, 다발성 경화증, 길랑-바레 증후군(Guillain-Barre syndrome), 급성 파종성 뇌척수염, 애디슨 병(Addison's disease), 안구간대경련-근간대경련 증후군, 강직성 척수염(ankylosing spondylitis), 항인지질 항체 증후군, 재생불량성빈혈, 자가면역성 간염, 복강 질환, 굿파스튜어 증후군(Goodpasture's syndrome), 특발성 혈소판 감소성 자색반증, 시신경염, 경화증, 원발성 담즙성 간경변증, 라이터 증후군(Reiter's syndrome), 타카야수 동맥염(Takayasu's arteritis), 측두 동맥염, 온난 자가면역성 용혈성 빈혈, 베게너 육아종(Wegener's granulomatosis), 건선, 범발성탈모증, 베체트병(Behcet's disease), 만성 피로, 자율신경이상증, 자궁내막증, 간질성 방광염, 신경근긴장증, 경화증 및 외음부통으로부터 선택되고;
    이종면역 병태 또는 질환이 이식편 대 숙주 질환, 이식, 수혈, 아나팔락시스, 알레르기, I형 과민증, 알레르기성 결막염, 알레르기성 비염 및 아토피 피부염으로부터 선택되고;
    염증성 질환이 천식, 충수염, 안검염, 세기관지염, 기관지염, 윤활낭염, 자궁경부염, 담관염, 담낭염, 대장염, 결막염, 방광염, 누선염, 피부염, 두드러기, 피부근염, 뇌염, 심내막염, 자궁내막염, 창자염, 소장대장염, 위관절융기염, 부고환염, 근막염, 섬유염, 위염, 위창자염, 간염, 화농성 한선염, 후두염, 유방염, 수막염, 척수염, 심근염, 근염, 신장염, 난소염, 고환염, 골염, 이염, 췌장염, 볼거리, 심장막염, 복막염, 인두염, 흉막염, 정맥염, 간질성폐렴, 폐렴, 직장염, 전립샘염, 신우신염, 비염, 난관염, 부비동염, 구내염, 윤활막염, 건염, 편도염, 포도막염, 질염, 혈관염 및 외음부염으로부터 선택되는 것인
    약학적 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 상기 질환이 류마티스성 관절염, 건선성 관절염, 루프스, 전신성 홍반성 루프스, 포도막염, 두드러기, 아토피 피부염, 혈관염, 베게너 육아종, 쇼그렌 증후군, 강직성 척수염 및 천식으로부터 선택되는 것인 약학적 조성물.
  12. 제8항에 있어서, 상기 질환이 미만성 거대 B 세포 림프종, 소포성 림프종, 만성 림프구성 림프종, 만성 림프구성 백혈병, B-ALL, B 세포 전림프구성 백혈병, 소세포 림프구성 림프종(SLL), 다발 골수종, B 세포 비호지킨 림프종, 림프형질세포성 림프종/발덴스트롬 거대글로블린혈증, 비장 변연부 림프종, 형질세포 골수종, 형질세포종, 림프절외 변연부 B 세포 림프종, 림프절 변연부 B 세포 림프종, 외투막 세포 림프종, 종격(흉선) 거대 B 세포 림프종, 혈관내 거대 B 세포 림프종, 원발성 삼출액 림프종, 버킷 림프종/백혈병 및 림프종모양육아종증으로부터 선택되는 암인 약학적 조성물.
  13. 제8항에 있어서, 화합물 및/또는 약학적으로 허용가능한 염이 하나 이상의 항암제 또는 항염증제와 조합하여 투여되는 것인 약학적 조성물.
  14. (a) 식 (1)의 화합물을 식 RcCHO (여기서, Rc는 -C(CH3)2-(피페라진-1-일)임)의 알데하이드와 반응시키는 단계; 또는
    Figure 112020057445630-pct00127
    (1)
    (여기서, -Z-는
    Figure 112020057445630-pct00128
    임)
    (b) 식 (2)의 화합물을 아마이드 커플링 반응 조건 하에 식 RcCH=C(CN)CO2H 또는 RcCH=C(CN)COX (여기서, Rc는 -C(CH3)2-(피페라진-1-일)이고, X는 Z기의 질소 원자로 대체될 수 있는 이탈기임)의 화합물과 반응시키는 단계;
    Figure 112020057445630-pct00129
    (2)
    (여기서, -Z-는
    Figure 112020057445630-pct00130
    임)
    (c) 선택적으로, 상기 단계 (a) 또는 (b)로부터 수득된 화합물의 산 부가염을 제조하는 단계;
    (d) 선택적으로, 상기 단계 (a), (b) 또는 (c)로부터 수득된 화합물의 유리 염기를 제조하는 단계;
    (e) 선택적으로, 상기 단계 (a), (b), (c) 또는 (d)로부터 수득된 화합물의 개별적인 입체이성질체를 분리하는 단계; 및
    (f) 선택적으로, 상기 단계 (a), (b), (c), (d) 또는 (e)로부터 수득된 화합물의 개별적인 (E) 및 (Z) 이성질체를 분리하는 단계
    를 포함하는, 제3항 또는 제4항의 화합물의 제조 방법.
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Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9376438B2 (en) 2011-05-17 2016-06-28 Principia Biopharma, Inc. Pyrazolopyrimidine derivatives as tyrosine kinase inhibitors
KR102203990B1 (ko) 2012-09-10 2021-01-18 프린시피아 바이오파마, 인코퍼레이티드 키나제 저해제로서의 피라졸로피리미딘 화합물
PT3107544T (pt) * 2014-02-21 2021-01-05 Principia Biopharma Inc Sais e forma sólida de um inibidor de btk
CN105017256A (zh) * 2014-04-29 2015-11-04 浙江导明医药科技有限公司 多氟化合物作为布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂
EP3233103B1 (en) 2014-12-18 2020-10-14 Principia Biopharma Inc. Treatment of pemphigus
CA2971109A1 (en) * 2014-12-24 2016-06-30 Principia Biopharma Inc. Site specific dosing of a btk inhibitor
MA41265B1 (fr) * 2014-12-24 2023-05-31 Principia Biopharma Inc Compositions pour administration de médicaments iléo-jéjunal.
US9717745B2 (en) 2015-03-19 2017-08-01 Zhejiang DTRM Biopharma Co. Ltd. Pharmaceutical compositions and their use for treatment of cancer and autoimmune diseases
MA41828A (fr) * 2015-03-27 2018-01-30 Pharmacyclics Llc Co-cristaux d'un inhibiteur de la tyrosine kinase de bruton
KR102552653B1 (ko) * 2015-06-03 2023-07-07 프린시피아 바이오파마, 인코퍼레이티드 티로신 키나제 억제제
WO2016210165A1 (en) 2015-06-24 2016-12-29 Principia Biopharma Inc. Tyrosine kinase inhibitors
CN115054586A (zh) * 2016-06-29 2022-09-16 普林斯匹亚生物制药公司 改性的释放制剂
CN106279284A (zh) * 2016-08-08 2017-01-04 上海孚璞生物科技有限公司 三取代膦亚胺类化合物及其制备方法、用途
CN108101905A (zh) * 2016-11-24 2018-06-01 中国科学院上海药物研究所 嘧啶并[5,4-b]吲嗪或嘧啶并[5,4-b]吡呤化合物、其制备方法及用途
TW201910335A (zh) * 2017-08-01 2019-03-16 美商薩諾皇家麥爾斯通有限責任公司 1,2-二氫-3H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮類似物
TW201922256A (zh) 2017-10-27 2019-06-16 中國大陸商浙江導明醫藥科技有限公司 治療淋巴樣惡性疾病之方法
JP7331843B2 (ja) 2018-04-27 2023-08-23 小野薬品工業株式会社 Ｂｔｋ阻害活性を有する化合物を有効成分として含む自己免疫疾患の予防および／または治療剤
KR20210038877A (ko) 2018-07-25 2021-04-08 노파르티스 아게 Nlrp3 인플라마좀 억제제
CA3108065A1 (en) 2018-07-31 2020-02-06 Loxo Oncology, Inc. Spray-dried dispersions, formulations, and polymorphs of (s)-5-amino-3-(4-((5-fluoro-2-methoxybenzamido)methyl)phenyl)-1-(1,1,1-trifluoropropan-2-yl)-1h-pyrazole-4-carboxamide
WO2020188015A1 (en) 2019-03-21 2020-09-24 Onxeo A dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer
AR119731A1 (es) 2019-05-17 2022-01-05 Novartis Ag Inhibidores del inflamasoma nlrp3
JP2022552199A (ja) 2019-10-09 2022-12-15 プリンシピア バイオファーマ インコーポレイテッド （ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリルを投与することによる天疱瘡を処置する方法
JP2022550919A (ja) 2019-10-14 2022-12-05 プリンシピア バイオファーマ インコーポレイテッド （ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリルを投与することにより免疫性血小板減少症を治療する方法
AU2020378630A1 (en) 2019-11-08 2022-05-26 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
EP4076670A1 (en) 2019-12-20 2022-10-26 Principia Biopharma Inc. Solid forms of 2-[3-[4-amino-3-(2-fluoro-4-phenoxy-phenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]piperidine-1-carbonyl]-4-methyl-4-[4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pent-2-enenitrile
KR20220124753A (ko) * 2020-01-08 2022-09-14 프린시피아 바이오파마, 인코퍼레이티드 2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카보닐]-4,4-디메틸펜트-2-엔니트릴을 포함하는 국소 약제학적 조성물
EP4093741A1 (en) 2020-01-22 2022-11-30 Principia Biopharma Inc. Crystalline forms of 2-[3-[4-amino-3-(2-fluoro-4-phenoxy-phenyl)-1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]piperidine-1-carbonyl]-4-methyl-4-[4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pent-2-enenitrile
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
CA3175788A1 (en) 2020-04-22 2021-10-28 Claire LANGRISH Treatment of acute respiratory distress syndrome and other disorders involving cytokine storm using btk inhibitors
CA3185469A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Novartis Ag Heteroaryl substituted spiropiperidinyl derivatives and pharmaceutical uses thereof
WO2022140246A1 (en) 2020-12-21 2022-06-30 Hangzhou Jijing Pharmaceutical Technology Limited Methods and compounds for targeted autophagy
EP4313023A1 (en) 2021-04-02 2024-02-07 Biogen MA Inc. Combination treatment methods of multiple sclerosis
KR20230171975A (ko) 2021-04-16 2023-12-21 프린시피아 바이오파마, 인코퍼레이티드 특정 화합물을 투여하여 약물 및 백신 유발성 면역성 혈소판 감소증을 치료하는 방법
WO2023244562A1 (en) 2022-06-14 2023-12-21 Principia Biopharma Inc. Crystalline forms of 2-[3-[4-amino-3-(2-fluoro-4-phenoxy-phenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1- yl]piperidine-1-carbonyl]-4-methyl-4-[4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pent-2-enenitrile
WO2023249980A1 (en) * 2022-06-22 2023-12-28 Genzyme Corporation Methods of making modified btk inhibitors
US20240067627A1 (en) 2022-08-03 2024-02-29 Novartis Ag Nlrp3 inflammasome inhibitors

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040006083A1 (en) 2001-03-22 2004-01-08 Hirst Gavin C. Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents
US20060079494A1 (en) 2004-09-27 2006-04-13 Santi Daniel V Specific kinase inhibitors
WO2008039218A2 (en) 2006-09-22 2008-04-03 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
WO2012158764A1 (en) 2011-05-17 2012-11-22 Principia Biopharma Inc. Tyrosine kinase inhibitors

Family Cites Families (123)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS428308Y1 (ko) 1964-09-09 1967-04-27
US4107288A (en) 1974-09-18 1978-08-15 Pharmaceutical Society Of Victoria Injectable compositions, nanoparticles useful therein, and process of manufacturing same
US4082819A (en) 1977-03-02 1978-04-04 The Standard Oil Company Rubber-modified acrylonitrile-vinyl ether-indene polymers
JPS5617367A (en) 1979-07-23 1981-02-19 Fuji Xerox Co Ltd Magnetic brush developing unit
JPS5663950A (en) 1979-10-30 1981-05-30 Mitsubishi Chem Ind Ltd Cyclopropanecarboxylic ester
FR2535721A1 (fr) 1982-11-08 1984-05-11 Sanofi Sa Derives de la piperidinedione protecteurs du myocarde presentant une acticite antiarythmique, leur procede de preparation et les medicaments qui contiennent lesdits derives
US5116817A (en) 1982-12-10 1992-05-26 Syntex (U.S.A.) Inc. LHRH preparations for intranasal administration
US4476116A (en) 1982-12-10 1984-10-09 Syntex (U.S.A.) Inc. Polypeptides/chelating agent nasal compositions having enhanced peptide absorption
US4911920A (en) 1986-07-30 1990-03-27 Alcon Laboratories, Inc. Sustained release, comfort formulation for glaucoma therapy
JPS623848A (ja) 1985-06-28 1987-01-09 Nippon Steel Corp 疲労強度のすぐれたスタツド付きフラツシユバツト溶接アンカ−チエ−ン
FR2588189B1 (fr) 1985-10-03 1988-12-02 Merck Sharp & Dohme Composition pharmaceutique de type a transition de phase liquide-gel
JPH0731201B2 (ja) 1987-12-31 1995-04-10 トロピックス・インコーポレーテッド 化学発光による測定法
JP2518353B2 (ja) 1988-06-09 1996-07-24 住友化学工業株式会社 シアノ酢酸アミド誘導体およびその製造中間体
CA2018801C (en) 1990-06-12 2000-08-22 Pierre Louis Beaulieu Antiherpes peptide derivatives having a 1,4-dioxo c n-terminus
JPH04177244A (ja) 1990-11-10 1992-06-24 Konica Corp ハロゲン化銀写真感光材料
CA2033447C (en) 1990-12-31 1999-08-31 Robert Deziel Synergistic combination for treating herpes infections
DK0495421T3 (da) 1991-01-15 1996-12-09 Alcon Lab Inc Anvendelse af carragenaner i topiske ophthalmiske sammensætninger
US5145684A (en) 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
US5212162A (en) 1991-03-27 1993-05-18 Alcon Laboratories, Inc. Use of combinations gelling polysaccharides and finely divided drug carrier substrates in topical ophthalmic compositions
JPH05301838A (ja) 1991-10-15 1993-11-16 Mitsubishi Kasei Corp スチレン誘導体
US5792771A (en) 1992-11-13 1998-08-11 Sugen, Inc. Quinazoline compounds and compositions thereof for the treatment of disease
WO1995024190A2 (en) 1994-03-07 1995-09-14 Sugen, Inc. Receptor tyrosine kinase inhibitors for inhibiting cell proliferative disorders and compositions thereof
JPH0827090A (ja) 1994-05-13 1996-01-30 Sumitomo Chem Co Ltd シアノ酢酸アミド誘導体、その用途およびその製造中間体
US6331555B1 (en) * 1995-06-01 2001-12-18 University Of California Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers
HUP0001603A3 (en) 1997-03-14 2004-05-28 Basf Ag Cycloalkylalkanecarboxamides and the production and use thereof
US7863444B2 (en) 1997-03-19 2011-01-04 Abbott Laboratories 4-aminopyrrolopyrimidines as kinase inhibitors
US6391452B1 (en) 1997-07-18 2002-05-21 Bayer Corporation Compositions for nasal drug delivery, methods of making same, and methods of removing residual solvent from pharmaceutical preparations
IL125947A0 (en) 1997-09-17 1999-04-11 American Cyanamid Co 3-(1,2-benzisothiazol- and isoxazol-5-yl)-2,4(1h,3h)-pyrimidinedione or thione and 3-(1,2-benzisothiazol- and isoxazol-5-yl)-4(3)-pyrimidinone or thione herbicidal agents
US6713474B2 (en) 1998-09-18 2004-03-30 Abbott Gmbh & Co. Kg Pyrrolopyrimidines as therapeutic agents
EP3222619A1 (en) 1999-04-15 2017-09-27 Bristol-Myers Squibb Holdings Ireland Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
AU780052B2 (en) 1999-09-17 2005-02-24 Abbott Gmbh & Co. Kg Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents
WO2001072751A1 (en) 2000-03-29 2001-10-04 Knoll Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung Pyrrolopyrimidines as tyrosine kinase inhibitors
AR042586A1 (es) 2001-02-15 2005-06-29 Sugen Inc 3-(4-amidopirrol-2-ilmetiliden)-2-indolinona como inhibidores de la protein quinasa; sus composiciones farmaceuticas; un metodo para la modulacion de la actividad catalitica de la proteinquinasa; un metodo para tratar o prevenir una afeccion relacionada con la proteinquinasa
EP1451173A4 (en) 2001-11-01 2005-10-26 Icagen Inc PIPERIDINE
JP3991812B2 (ja) 2001-12-11 2007-10-17 住友化学株式会社 エステル化合物およびその用途
AU2003210983A1 (en) 2002-02-11 2003-09-04 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Kinase inhibitors and methods of use thereof
NI200300043A (es) 2002-03-28 2003-11-05 Warner Lambert Co AMINOACIDOS CON AFINIDAD POR LA PROTEINA a2DELTA.
US7419981B2 (en) 2002-08-15 2008-09-02 Pfizer Inc. Synergistic combinations of an alpha-2-delta ligand and a cGMP phosphodieterse 5 inhibitor
GB0219024D0 (en) 2002-08-15 2002-09-25 Pfizer Ltd Synergistic combinations
GB0226370D0 (en) 2002-11-12 2002-12-18 Novartis Ag Organic compounds
WO2004074283A1 (en) 2003-02-21 2004-09-02 Pfizer Inc. N-heterocyclyl-substituted amino-thiazole derivatives as protein kinase inhibitors
WO2004100868A2 (en) 2003-04-23 2004-11-25 Abbott Laboratories Method of treating transplant rejection
WO2005011812A1 (en) 2003-08-01 2005-02-10 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Cyanoamide compounds useful as malonyl-coa decarboxylase inhibithors
WO2005023773A1 (en) 2003-09-04 2005-03-17 Pfizer Limited Process for the preparation of substituted aryl pyrazoles
GB0322140D0 (en) 2003-09-22 2003-10-22 Pfizer Ltd Combinations
CA2539976A1 (en) 2003-09-25 2005-04-07 Warner-Lambert Company Llc Therapeutic beta aminoacids
CA2553724A1 (en) 2004-02-03 2005-08-18 Abbott Laboratories Aminobenzoxazoles as therapeutic agents
JP4552456B2 (ja) 2004-02-27 2010-09-29 住友化学株式会社 エステル化合物およびその用途
WO2005085210A1 (ja) 2004-03-10 2005-09-15 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. ニトリル化合物およびその化合物を有効成分として含有する医薬組成物
US7807719B2 (en) 2004-09-14 2010-10-05 Chaim Roifman Compounds useful for modulating abnormal cell proliferation
WO2006086634A2 (en) 2005-02-11 2006-08-17 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Oxime and hydroxylamine substituted imidazo[4,5-c] ring compounds and methods
WO2006103661A2 (en) 2005-03-28 2006-10-05 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Controlled absorption of statins in the intestine
JP2009513563A (ja) 2005-06-03 2009-04-02 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド ヒトのステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ阻害剤としてのアミノチアゾール誘導体
US7645786B2 (en) 2005-06-15 2010-01-12 Pfizer Inc. Substituted arylpyrazoles
US20080176865A1 (en) 2005-06-15 2008-07-24 Pfizer Limited Substituted arylpyrazoles
CA2612287C (en) 2005-06-15 2011-01-25 Pfizer Limited Substituted arylpyrazoles for use against parasites
US20080146643A1 (en) 2005-06-15 2008-06-19 Pfizer Limited Combination
US20070149464A1 (en) 2005-06-15 2007-06-28 Pfizer Inc. Combination
JPWO2007043401A1 (ja) 2005-10-07 2009-04-16 キッセイ薬品工業株式会社 含窒素複素環化合物およびそれを含有する医薬組成物
JP5193876B2 (ja) 2005-12-02 2013-05-08 バイエル・ヘルスケア・エルエルシー オーロラキナーゼの阻害により癌を処置するために有用なピロロトリアジン誘導体
KR20080098490A (ko) 2006-01-13 2008-11-10 파마시클릭스, 인코포레이티드 티로신 키나제 억제제 및 이의 용도
US8779151B2 (en) 2006-03-31 2014-07-15 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Orally bioavailable caffeic acid related anticancer drugs
US7645748B2 (en) 2006-04-03 2010-01-12 Forbes Medi-Tech Inc. Sterol/stanol phosphorylnitroderivatives and use thereof
AU2007257423B8 (en) 2006-05-31 2012-02-16 The Regents Of The University Of California Purine analogs
US20100292229A1 (en) * 2006-06-30 2010-11-18 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Tryphostin-analogs for the treatment of cell proliferative diseases
CA2656618C (en) 2006-07-06 2014-08-26 Array Biopharma Inc. Cyclopenta [d] pyrimidines as akt protein kinase inhibitors
ES2403546T3 (es) 2006-11-03 2013-05-20 Pharmacyclics, Inc. Sonda de actividad de la tirosina-cinasa de Bruton y procedimiento de utilización
EP2086947A1 (en) 2006-11-23 2009-08-12 Novartis AG Pyrimidines and their use as cxcr2 receptor antagonists
JP2010522241A (ja) 2007-03-21 2010-07-01 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 増殖性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫疾患または炎症性疾患として有用な縮合ヘテロ環化合物
GB2447933A (en) 2007-03-27 2008-10-01 Chemence Ltd Cyanoacrylate monomer for forming an adhesive polymer
CA3143428A1 (en) 2007-03-28 2008-10-09 Pharmacyclics Llc 8-amino-3-substituted-imidazo[1,5-a]pyrazine and use thereof as inhibitors of bruton's tyrosine kinase
PT2247592E (pt) 2008-02-25 2011-11-03 Hoffmann La Roche Inibidores de pirrolpirazina-cinase
WO2009106443A1 (en) 2008-02-25 2009-09-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolopyrazine kinase inhibitors
EP2300469B1 (en) 2008-05-13 2015-06-24 Novartis AG Fused nitrogen containing heterocycles and compositions thereof as kinase inhibitors
EP2310389B1 (en) 2008-05-22 2012-01-04 Amgen Inc. Heterocycles as protein kinase inhibitors
EP2289273A4 (en) 2008-06-19 2013-11-13 Ericsson Telefon Ab L M PREDICTION OF BIT RATE
US20110224235A1 (en) * 2008-07-16 2011-09-15 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase for the treatment of solid tumors
KR20110050654A (ko) 2008-08-01 2011-05-16 바이오크리스트 파마수티컬즈, 인코퍼레이티드 Ｊａｋ3 억제제로서의 피페리딘 유도체
US8450337B2 (en) * 2008-09-30 2013-05-28 Moleculin, Llc Methods of treating skin disorders with caffeic acid analogs
US20100113520A1 (en) 2008-11-05 2010-05-06 Principia Biopharma, Inc. Kinase knockdown via electrophilically enhanced inhibitors
US20120028981A1 (en) 2008-11-05 2012-02-02 Principia Biopharma Inc. Kinase Knockdown Via Electrophilically Enhanced Inhibitors
US8426428B2 (en) 2008-12-05 2013-04-23 Principia Biopharma, Inc. EGFR kinase knockdown via electrophilically enhanced inhibitors
SG179085A1 (en) 2009-09-09 2012-04-27 Avila Therapeutics Inc Pi3 kinase inhibitors and uses thereof
US7718662B1 (en) 2009-10-12 2010-05-18 Pharmacyclics, Inc. Pyrazolo-pyrimidine inhibitors of bruton's tyrosine kinase
CN102711765A (zh) 2009-11-16 2012-10-03 加利福尼亚大学董事会 激酶抑制剂
EP2571880A1 (en) 2010-05-20 2013-03-27 F.Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolo [2, 3 - b]pyrazine - 7 - carboxamide derivatives and their use as jak and syk inhibitors
LT2578585T (lt) 2010-05-31 2016-10-10 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Purinono darinys kaip btk kinazės inhibitorius
US20120071497A1 (en) 2010-06-03 2012-03-22 Pharmacyclics, Inc. Methods of treating abc-dlbcl using inhibitors of bruton's tyrosine kinase
CA3007787C (en) 2010-06-03 2020-03-10 Pharmacyclics Llc The use of inhibitors of bruton's tyrosine kinase (btk)
CN101880243A (zh) 2010-06-04 2010-11-10 贵阳柏丝特化工有限公司 一种含氟氰拟除虫菊酯化合物及其合成方法与用途
WO2012021444A1 (en) 2010-08-10 2012-02-16 Avila Therapeutics, Inc. Besylate salt of a btk inhibitor
US20140107151A1 (en) 2011-05-17 2014-04-17 Principia Biophama Inc. Tyrosine kinase inhibitors
BR112013029508B1 (pt) 2011-05-17 2022-05-03 Principia Biopharma, Inc. Composto, composição farmacêutica, e, uso do referido composto
US9376438B2 (en) 2011-05-17 2016-06-28 Principia Biopharma, Inc. Pyrazolopyrimidine derivatives as tyrosine kinase inhibitors
AU2012275275A1 (en) 2011-06-28 2014-01-23 Pharmacyclics Llc Methods and compositions for inhibition of bone resorption
WO2013010136A2 (en) 2011-07-13 2013-01-17 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
CA2841887A1 (en) 2011-07-19 2013-01-24 Merck Sharp & Dohme B.V. 4-imidazopyridazin-1-yl-benzamides and 4-imidazotriazin-1-yl-benzamides as btk - inhibitors
EA034558B1 (ru) 2011-07-19 2020-02-20 Мерк Шарп и Доум Б.В. 4-ИМИДАЗО[1,5-a]ПИРИДАЗИН-1-ИЛ-БЕНЗАМИДЫ В КАЧЕСТВЕ Btk-ИНГИБИТОРОВ
EP2548877A1 (en) 2011-07-19 2013-01-23 MSD Oss B.V. 4-(5-Membered fused pyridinyl)benzamides as BTK-inhibitors
JP2014531449A (ja) 2011-09-20 2014-11-27 セルゾーム リミティッド キナーゼ阻害剤としてのピラゾロ［４，３―ｃ］ピリジン誘導体
CA2851808C (en) 2011-10-19 2021-04-13 Pharmacyclics, Inc. Use of inhibitors of bruton's tyrosine kinase (btk)
US8377946B1 (en) 2011-12-30 2013-02-19 Pharmacyclics, Inc. Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine and pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as kinase inhibitors
US8501724B1 (en) 2012-01-31 2013-08-06 Pharmacyclics, Inc. Purinone compounds as kinase inhibitors
US9353087B2 (en) 2012-06-08 2016-05-31 Biogen Ma Inc. Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
DK2861599T3 (da) 2012-06-18 2020-03-02 Principia Biopharma Inc Reversible kovalente pyrrolo- eller pyrazolopyrimidiner, der er nyttige til behandling af cancer og autoimmunsygdomme
WO2014004707A1 (en) 2012-06-29 2014-01-03 Principia Biopharma Inc. Formulations comprising ibrutinib
US9572811B2 (en) 2012-08-03 2017-02-21 Principia Biopharma Inc. Treatment of dry eye
KR102203990B1 (ko) 2012-09-10 2021-01-18 프린시피아 바이오파마, 인코퍼레이티드 키나제 저해제로서의 피라졸로피리미딘 화합물
AU2013340345B2 (en) 2012-11-02 2016-10-27 Pfizer Inc. Bruton's tyrosine kinase inhibitors
WO2014078578A1 (en) 2012-11-15 2014-05-22 Pharmacyclics, Inc. Pyrrolopyrimidine compounds as kinase inhibitors
US20140142099A1 (en) 2012-11-20 2014-05-22 Principia Biopharma Inc. Purinone Derivatives as Tyrosine Kinase Inhibitors
JO3377B1 (ar) 2013-03-11 2019-03-13 Takeda Pharmaceuticals Co مشتقات بيريدينيل وبيريدينيل مندمج
US8957080B2 (en) 2013-04-09 2015-02-17 Principia Biopharma Inc. Tyrosine kinase inhibitors
TWI542588B (zh) 2014-02-03 2016-07-21 卡迪拉保健有限公司 新穎雜環化合物
PT3107544T (pt) 2014-02-21 2021-01-05 Principia Biopharma Inc Sais e forma sólida de um inibidor de btk
EP3233103B1 (en) 2014-12-18 2020-10-14 Principia Biopharma Inc. Treatment of pemphigus
MA41265B1 (fr) 2014-12-24 2023-05-31 Principia Biopharma Inc Compositions pour administration de médicaments iléo-jéjunal.
CA2971109A1 (en) 2014-12-24 2016-06-30 Principia Biopharma Inc. Site specific dosing of a btk inhibitor
KR102552653B1 (ko) 2015-06-03 2023-07-07 프린시피아 바이오파마, 인코퍼레이티드 티로신 키나제 억제제
WO2016210165A1 (en) 2015-06-24 2016-12-29 Principia Biopharma Inc. Tyrosine kinase inhibitors
CN105753863B (zh) 2015-09-11 2018-07-31 东莞市真兴贝特医药技术有限公司 氧代二氢咪唑并吡啶类化合物及其应用
US10358446B2 (en) 2015-10-14 2019-07-23 Zibo Biopolar Changsheng Pharmaceutical Co., Ltd. Bruton's tyrosine kinase inhibitors
CN115054586A (zh) 2016-06-29 2022-09-16 普林斯匹亚生物制药公司 改性的释放制剂

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040006083A1 (en) 2001-03-22 2004-01-08 Hirst Gavin C. Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents
US20060079494A1 (en) 2004-09-27 2006-04-13 Santi Daniel V Specific kinase inhibitors
WO2008039218A2 (en) 2006-09-22 2008-04-03 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
WO2012158764A1 (en) 2011-05-17 2012-11-22 Principia Biopharma Inc. Tyrosine kinase inhibitors

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Journal of Medicinal chemistry, vol.55, no.10, pp.4539-4550

Also Published As

Publication number Publication date
EA201590230A1 (ru) 2015-08-31
US20150094295A1 (en) 2015-04-02
IL237285A0 (en) 2015-04-30
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AU2013312296B2 (en) 2017-06-22
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IL265007B (en) 2019-11-28
BR112015003859A8 (pt) 2022-06-07
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US8940744B2 (en) 2015-01-27
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