CN104822681B - 作为激酶抑制剂的吡唑并嘧啶化合物 - Google Patents

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Abstract

本披露提供了多种化合物(IA)和/或其药学上可接受的盐，其是酪氨酸激酶(特别是BTK)抑制剂，并且潜在地对于通过酪氨酸激酶的抑制可治疗的疾病的治疗是有用的，这些疾病例如癌症、炎性疾病，例如关节炎，等等。还提供了包含此类化合物和/或其药学上可接受的盐的药物组合物以及用于制备此类化合物及其药学上可接受的盐的方法。

Description

作为激酶抑制剂的吡唑并嘧啶化合物
本披露提供了为酪氨酸激酶抑制剂(特别是布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)抑制剂)，并且因此对于通过酪氨酸激酶的抑制可治疗的疾病(例如癌症和炎性疾病)的治疗是有用的某些小分子化合物。还提供了包含此类化合物的某些药物组合物以及用于制备此类化合物的方法。
人类基因组包含至少500个编码蛋白激酶的基因。这些激酶中的许多已经牵涉到人类疾病中，并且由此表示有潜在吸引力的治疗靶点。BTK，Tec家族非受体酪氨酸激酶的一个成员，对于B细胞受体下游的B细胞信号传导是必不可少的。它在B细胞以及其他造血细胞(例如单核细胞、巨噬细胞以及肥大细胞)中表达。据报道，BTK在B细胞功能的不同方面中起维持B细胞组库的功能(参见Gauld(高尔德)S.B.等人，B cell antigen receptorsignaling:roles in cell development and disease.(B细胞抗原受体信号传导：在细胞发育及疾病中的作用)Science(科学)，296:1641-2.2002.))。已经由生物制剂美罗华(一种抗-CD20抗体)的效力提供了B细胞在RA中的作用的临床确认，其耗尽B细胞作为作用机制(参见Perosa(彭杉)F.，等人，CD20-depleting therapy in autoimmune diseases:frombasic research to the clinic.(在自身免疫性疾病中的CD20-耗尽疗法：从基础研究到临床)J Intern Med.(内科医学杂志)267:260-77.2010以及(多纳)T，等人Targeting B cells in immune-mediated inflammatory disease:a comprehensivereview of mechanisms of action and identification of biomarkers.(在免疫介导的炎性疾病中靶向B细胞：作用机制及生物标记识别的综述)Pharmacol Ther.(药理学与治疗学)125:464-75.2010。)。据报道，BTK对于B细胞发育是必需的，因为患有伴X连锁丙种球蛋白缺乏症的患者在其血流中缺乏抗体(参见Rosen(罗森)F.S.，等人，The primaryimmunodeficiencies.(原发性免疫缺陷)N Engl J Med.(新英格兰医学杂志)333:431-40.1995)。值得注意地是，在临床前研发中已经报道，小分子BTK抑制剂在胶原诱导性关节炎中是有效的(参见Pan(潘)Z.，等人，Discovery of selective irreversibleinhibitors for Bruton's tyrosine kinase.(用于布鲁顿氏酪氨酸激酶的选择性不可逆抑制剂的发现)J.Med.Chem.(药物化学杂志)2:58-61.2007)。小分子BTK抑制剂的潜在优点(超越优于生物制剂的小分子的固有优点)在于BTK的调制可以抑制B细胞功能而不永久性去除B细胞本身。因此，通过用小分子BTK抑制剂靶向BTK应可避免长期用生物制剂美罗华经历的低B细胞水平。
另外，由于对参与疾病传播的另外细胞靶点的作用，所以对BTK的活性进行修饰的疾病被预期为延伸超过美罗华的那些。例如，据报道，抗原诱导性肥大细胞脱颗粒作用在衍生自BTK缺陷小鼠骨髓的肥大细胞中受损，证明BTK是FcεR1受体的下游(参见Setoguchi(濑户)R.，等人，Defective degranulation and calcium mobilization of bone-marrowderived mast cells from Xid and BTK-deficient mice.(来自Xid以及BTK-缺陷小鼠的骨髓衍生肥大细胞的不完全脱颗粒作用以及钙动员)Immunol Lett.(免疫学通讯)64:109-18.1998)。用于FcγR1受体的类似的信号传导模块存在于单核细胞以及巨噬细胞中，表明BTK抑制高度可能对响应IgG而调制TNF产生。肥大细胞以及巨噬细胞两者都被认为是有助于病变滑膜(diseased synovium)的炎性细胞因子环境的传播。
除上述BTK抑制的外周和滑液效应之外，据报道，BTK抑制在发炎的关节中将具有骨保护效应(参见Gravallese(格瓦利斯)E.M.，等人，Synovial tissue in rheumatoidarthritis is a source of osteoclast differentiation factor.(类风湿性关节炎中的滑膜组织是破骨细胞分化因子的一个来源)Arthritis Rheum.(关节炎和风湿病)43:250-8.2000)。据报道，使用BTK缺陷小鼠或具有受损的BTK功能的小鼠进行的研究已经证明Rank配体-诱导的破骨细胞分化在BTK功能缺失下受损(参见Lee(李)S.H.，等人，The tecfamily tyrosine kinase BTK Regulates RANKL-induced osteoclast maturation.(tec家族酪氨酸激酶BTK调节RANKL-诱导的破骨细胞成熟)J.Biol.Chem.(生物化学杂志)283:11526-34.2008)。一并考虑，这些研究可以被解释为表明BTK抑制剂可以抑制或逆转RA患者中发生的骨破坏。考虑到B细胞在自身免疫性疾病中的重要性，BTK抑制剂还可以在其他自身免疫性疾病(例如系统性红斑狼疮)中具有实用性(参见Shlomchik(沃伦)M.J.，等人，Therole of B cells in lpr/lpr-induced autoimmunity.(B细胞在lpr/lpr-诱导的自身免疫中的作用)J.Exp Med.(实验医学杂志)180:1295–1306.1994)。值得注意地是，据报道，不可逆BTK抑制剂在小鼠MRL/lpr狼疮模型中展示了减少抗体产生和肾损害的效力(参见Honigberg(霍尼伯格)L.A.，The Bruton tyrosine kinase inhibitor PCI-32765blocksB-cell activation and is efficacious in models of autoimmune disease and B-cell malignancy.(布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂PCI-32765阻断B-细胞激活并且在自身免疫性疾病以及B-细胞恶性肿瘤的模型中是有效的)Proc.Natl.Acad.Sci.(国家科学院院刊)107:13075-80.2010)。
BTK抑制剂还存在用于治疗过敏性疾病的潜能(参见Honigberg(霍尼伯格)，L.，等人，The selective BTK inhibitor PCI-32765blocks B cell and mast cellactivation and prevents mouse collagen indiced arthritis.(选择性BTK抑制剂PCI-32765阻断B-细胞和肥大细胞激活并且预防小鼠胶原诱导性关节炎)Clin.Immunol.(临床免疫学)127S1:S111.2008)。另外，据报道，该不可逆抑制剂在小鼠体内抑制由IgE抗原复合体诱导的被动性皮肤过敏症(PCA)(参见Honigberg(霍尼伯格)，L.，等人，The selectiveBTK inhibitor PCI-32765blocks B cell and mast cell activation and preventsmouse collagen indiced arthritis.(选择性BTK抑制剂PCI-32765阻断B-细胞和肥大细胞激活并且预防小鼠胶原诱导性关节炎)Clin.Immunol.(临床免疫学)127S1:S111.2008)。这些报道的发现与用BTK-突变体肥大细胞以及敲除小鼠指出的那些一致并且可以被解释为表明BTK抑制剂对于哮喘、气道的IgE-依赖性过敏性疾病的治疗可以是有用的。
另外，据报道，响应于胶原或胶原-相关肽的血小板聚集在缺乏BTK功能的XLA患者中受损(参见Quek(奎克)L.S，等人，A role for Bruton's tyrosine kinase(BTK)inplatelet activation by collagen.(布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)在胶原引起的血小板激活中的作用)Curr.Biol.(当代生物学)8:1137-40.1998)。这通过GPIV下游的变化，例如PLCγ2的磷酸化以及钙流动得以证实，这可以被解释为表明在治疗血栓栓塞性疾病中的潜在实用性。
据报道，用BTK的选择性抑制剂进行的临床前研究已经示出了对自发性犬B细胞淋巴瘤的作用，表明在人类淋巴瘤或其他血液系统恶性肿瘤(包括慢性淋巴细胞白血病)中的潜在实用性。另外，用PCI-32765进行的临床试验可以被解释为指明BTK抑制剂在慢性淋巴细胞白血病和套细胞淋巴瘤两者中的实用性(参见Fowler(福勒)，N等人，The Btkinhibitor，PCI-32765，induces durable responses with minimal toxicity inpatients with relapsed/refractory Bcell malignancies:results from a phase Istudy(Btk抑制剂PCI-32765以最小毒性在患有复发/难治性B细胞恶性肿瘤的患者中诱导持久应答：来自I期研究的结果)Blood(血液)2010；116(21):425；Byrd(伯德)J.C.，等人Activity and tolerability of the Bruton's tyrosine kinase(Btk)inhibitor PCI-32765in patients with chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma(CLL/SLL):Interim results of a phase Ib/II study(布鲁顿氏酪氨酸激酶(Btk)抑制剂PCI-32765在患有慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)的患者中的活性及耐受性：Ib/II期研究的中间结果)J Clin Oncol(临床肿瘤学杂志)2011；29:6508)。
据报道，ITK(TEC激酶家族的一个成员)参与T细胞和肥大细胞的激活(参见Iyer(基斯纳)A.S.等人，Absence of Tec Family Kinases Interleukin-2Inducible T cellKinase(Itk)and Bruton's Tyrosine Kinase(Btk)Severely Impairs Fc{epsilon}RI-dependent Mast Cell Responses.(Tec家族激酶白细胞介素-2的缺失可诱导T细胞激酶(Itk)以及布鲁顿氏酪氨酸激酶(Btk)严重损伤Fc{ε}RI-依赖性肥大细胞应答)J.BiolChem.(生物化学杂志)；286:9503-13.2011)并且在炎性免疫疾病(例如哮喘)中是一个潜在的靶点。据报道，ITK缺陷小鼠对过敏性哮喘的发展具有抗性(参见Sahu(萨虎)N，等人，Differential sensitivity to Itk kinase signals for T helper 2cytokineproduction and chemokine-mediated migration.(对用于T辅助细胞2细胞因子产生以及趋化因子-介导的迁移的Itk激酶信号的差别敏感性)J.Immunol.(免疫学杂志)180:3833-8.2008)。据报道，另一个家族成员，BMX，通过它在血管内皮瘤中的作用参与支持肿瘤血管发生(参见Tu(涂)T，等人，Bone marrow X kinase-mediated signal transduction inirradiated vascular endothelium.(在受辐射的血管内皮中的骨髓X激酶-介导的信号转导)Cancer Res.(癌症研究)68:2861-9.2008)并且还在膀胱癌进展过程中渐进地上调(参见Guo(郭)S.，等人，Tyrosine Kinase ETK/BMX Is Up-Regulated in Bladder Cancerand Predicts Poor Prognosis in Patients with Cystectomy.(酪氨酸激酶ETK/BMX在膀胱癌中上调并且在膀胱切除术患者中预示预后不良)PLoS One.6:e17778.2011)，这可以被解释为表明在这种类型的癌症中的一个潜在治疗靶点。据报道，B淋巴激酶(在下文中，有时被表示为“BLK”)通过与多种风湿性疾病(包括系统性红斑狼疮以及系统性硬化病)的遗传相关性而关联(参见Ito(伊藤)I，等人，Association of the FAM167A-BLK region withsystemic sclerosis.(FAM167A-BLK区与系统性硬化病的关联)Arthritis Rheum.(关节炎和风湿病)62:890-5.2010)。
因此，对于抑制酪氨酸激酶的化合物，并且特别是BTK抑制剂存在需要，由此提供对疾病(例如自身免疫性疾病、炎性疾病、血栓栓塞性疾病以及癌症)的治疗。本披露针对这样的治疗。
在一个实施例中，提供了一种具有化学式(II)的化合物：
其中：
-Z-是：
R1和R2独立地是氢、烷基、卤素、或烷氧基；
R3是氢或卤素；并且
Rc是：
(a)–C(CH3)2-(4-R5-哌嗪-1-基)，其中R5是氢、烷基、烷氧基烷基、羟烷基、卤代烷基、烷基磺酰基、烷氧基羰基、酰基、或氧杂环丁-3-基并且该哌嗪基环另外任选地被一个或两个烷基取代；
(b)–C(CH3)2-(2-或3-氧代-4-Ra-哌嗪-1-基)，其中Ra是氢、烷基、环烷基、烷氧基烷基、卤代烷基、或氧杂环丁-3-基并且该哌嗪基环另外任选地被一个或两个烷基取代；
(c)–C(CH3)2-NRb氧杂环丁-3-基，其中Rb是氢、烷基、羟烷基、烷氧基烷基、或环烷基；
(d)–C(CH3)2-Rc，其中Rc是其中X1、X2及X3中的一个或两个是氮并且其余是碳并且该环任选地被一个或两个独立地选自烷基、卤代烷基、或卤素的取代基取代；或
(e)–C(CH3)2-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基、或–C(CH3)2-CH2吗啉-4-基；
和/或其药学上可接受的盐。
在一个实施例中，具有化学式(II)的化合物或其盐是其中R1是氢、烷基、卤素、或烷氧基并且R2是烷基、卤素、或烷氧基。在这一实施例内，在一组化合物中，R3是氟。
在另一个实施例中，具有化学式(II)的化合物或其盐是其中R1是氢、烷基、卤素、或烷氧基并且R2是烷基、卤素、或烷氧基并且Rc是–C(CH3)2-(4-R5-哌嗪-1-基)，其中R5是氢、烷基、烷氧基烷基、羟烷基、卤代烷基、烷基磺酰基、烷氧基羰基、酰基、或氧杂环丁-3-基并且该哌嗪基环另外任选地被一个或两个烷基取代。在这一实施例内，在一组化合物中，R3是氟。
在又另一个实施例中，具有化学式(II)的化合物或其盐是其中R1和R2是氢并且Rc是–C(CH3)2-(4-R5-哌嗪-1-基)，其中R5是氢、烷基、烷氧基烷基、羟烷基、卤代烷基、烷基磺酰基、烷氧基羰基、酰基、或氧杂环丁-3-基并且该哌嗪基环另外任选地被一个或两个烷基取代。在这一实施例内，在一组化合物中，R3是氟。在这一实施例内，在另一组化合物中，R3是氢并且Rc是–C(CH3)2-(4-R5-哌嗪-1-基)，其中R5是氢、烷基、或氧杂环丁-3-基。
在另一个实施例中，提供了一种具有化学式(IA)的化合物：
其中：
-Z-是：
并且
Rc是：
(a)–C(CH3)2-(4-R4-哌嗪-1-基)，其中R4是氢、烷基、烷氧基烷基、卤代烷基、烷基磺酰基、烷氧基羰基、酰基、或氧杂环丁-3-基并且该哌嗪基环另外任选地被一个或两个烷基取代；
(b)–C(CH3)2-(3-氧代-4-Ra-哌嗪-1-基)，其中Ra是氢、烷基、环烷基、烷氧基烷基、卤代烷基、或氧杂环丁-3-基并且该哌嗪基环另外任选地被一个或两个烷基取代；
(c)–C(CH3)2-NRb氧杂环丁-3-基，其中Rb是氢、烷基、烷氧基烷基、或环烷基；
(d)–C(CH3)2-Rc，其中Rc是其中X1、X2及X3中的一个或两个是氮并且其余是碳并且该环任选地被一个或两个独立地选自烷基、卤代烷基、或卤素的取代基取代；或
(e)–C(CH3)2-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基、或–C(CH3)2-CH2吗啉-4-基；
和/或其药学上可接受的盐。
在一个实施例中，具有化学式(IA)的化合物或其盐是其中Rc是–C(CH3)2-(哌嗪-1-基)、–C(CH3)2-(4-甲基哌嗪-1-基)、–C(CH3)2-(4-乙基哌嗪-1-基)、–C(CH3)2-N(CH3)氧杂环丁-3-基、–C(CH3)2-N(CH2CH3)氧杂环丁-3-基、–C(CH3)2-N(环丙基)-氧杂环丁-3-基、–C(CH3)2-NH氧杂环丁-3-基、–C(CH3)2-2-氧杂-6-氮杂螺-[3.3]庚-6-基、–C(CH3)2-CH2吗啉-4-基、–C(CH3)2-(4-甲基磺酰基-哌嗪-1-基)、–C(CH3)2-(3-氧代-4-甲基哌嗪-1-基)、–C(CH3)2-[4-(2-甲氧基乙基)-哌嗪-1-基]、–C(CH3)2-(4-叔-丁基哌嗪-1-基)、–C(CH3)2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)、–C(CH3)2-(4-2,2,2-三氟乙基-哌嗪-1-基)、–C(CH3)2-(4-异丙基哌嗪-1-基)、–C(CH3)2-(2,5-二甲基-哌嗪-1-基)、–C(CH3)2-(3,5-二甲基哌嗪-1-基)、–C(CH3)2-(3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)、–C(CH3)2-(2,4,5-三甲基哌嗪-1-基)、–C(CH3)2-(4-氧杂环丁-3-基哌嗪-1-基)、–C(CH3)2-(4-甲氧基羰基哌嗪-1-基)、–C(CH3)2-(3,5-二甲基哌嗪-1-基)、
和/或其药学上可接受的盐。
在另一个实施例中，具有化学式(IA)的化合物或其盐是其中Rc是–C(CH3)2-(哌嗪-1-基)、–C(CH3)2-(4-甲基哌嗪-1-基)、–C(CH3)2-(4-乙基-哌嗪-1-基)、–C(CH3)2-N(CH3)氧杂环丁-3-基、–C(CH3)2-N(CH2CH3)氧杂环丁-3-基、–C(CH3)2-N(环丙基)-氧杂环丁-3-基、或–C(CH3)2-NH氧杂环丁-3-基。
在又另一个实施例中，具有化学式(IA)的化合物或其盐是其中Rc是–C(CH3)2-(3-氧代-4-甲基哌嗪-1-基)、–C(CH3)2-[4-(2-甲氧基乙基)-哌嗪-1-基]、–C(CH3)2-(4-叔丁基哌嗪-1-基)、–C(CH3)2-(4-异丙基哌嗪-1-基)、–C(CH3)2-(2,5-二甲基-哌嗪-1-基)、–C(CH3)2-(3,5-二甲基哌嗪-1-基)、–C(CH3)2-(3,4,5-三甲基-哌嗪-1-基)、–C(CH3)2-(2,4,5-三甲基哌嗪-1-基)、–C(CH3)2-(4-氧杂环丁-3-基哌嗪-1-基)、–C(CH3)2-(4-甲氧基羰基哌嗪-1-基)、–C(CH3)2-(3,5-二甲基哌嗪-1-基)、或
在又另一个实施例中，具有化学式(IA)的化合物或其盐是其中Rc是–C(CH3)2-(3-氧代-4-甲基哌嗪-1-基)或–C(CH3)2-[4-(2-甲氧基乙基)-哌嗪-1-基]。
在又另一个实施例中，具有化学式(IA)的化合物选自：
2-[(2S)-2-[[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-甲基]吡咯烷-1-羰基]-4-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)戊-2-烯腈；
2-[(2R)-2-[[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-甲基]吡咯烷-1-羰基]-4-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)戊-2-烯腈；
2-[(2S)-2-[[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]甲基]吡咯烷-1-羰基]-4-甲基-4-哌嗪-1-基-戊-2-烯腈；
2-[(2R)-2-[[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]甲基]吡咯烷-1-羰基]-4-甲基-4-哌嗪-1-基-戊-2-烯腈；
2-[(2S)-2-[[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]甲基]吡咯烷-1-羰基]-4-甲基-4-[甲基(氧杂环丁-3-基)氨基]戊-2-烯腈；
2-[(2R)-2-[[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]甲基]吡咯烷-1-羰基]-4-甲基-4-[甲基(氧杂环丁-3-基)氨基]戊-2-烯腈；
2-[(2S)-2-[[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]甲基]吡咯烷-1-羰基]-4-甲基-4-(氧杂环丁-3-基氨基)戊-2-烯腈；
2-[(2R)-2-[[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]甲基]吡咯烷-1-羰基]-4-甲基-4-(氧杂环丁-3-基氨基)戊-2-烯腈；
2-[(3R)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[甲基(氧杂环丁-3-基)氨基]戊-2-烯腈；
2-[(3S)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[甲基(氧杂环丁-3-基)氨基]戊-2-烯腈；
2-[[(3R)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]-嘧啶-1-基]-哌啶-1-基]羰基]-4-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)戊-2-烯腈；
2-[[(3S)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]-嘧啶-1-基]-哌啶-1-基]羰基]-4-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)戊-2-烯腈；
2-((R)-3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-(哌嗪-1-基)戊-2-烯腈；
2-((S)-3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-(哌嗪-1-基)戊-2-烯腈；
(S)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-(乙基(氧杂环丁-3-基)氨基)-4-甲基戊-2-烯腈；
(R)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-(乙基(氧杂环丁-3-基)氨基)-4-甲基戊-2-烯腈；
(S)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-(乙基(氧杂环丁-3-基)氨基)戊-2-烯腈；
(R)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-(乙基(氧杂环丁-3-基)氨基)戊-2-烯腈；
(S)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)戊-2-烯腈；
(R)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)戊-2-烯腈；
(S)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-甲基-4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)戊-2-烯腈；
(R)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-甲基-4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)戊-2-烯腈；
2-[(2S)-2-[[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-甲基]吡咯烷-1-羰基]-4-甲基-4-(4-乙基哌嗪-1-基)戊-2-烯腈；
2-[(2R)-2-[[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-甲基]吡咯烷-1-羰基]-4-甲基-4-(4-乙基哌嗪-1-基)戊-2-烯腈；
2-[[(3R)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]-嘧啶-1-基]-哌啶-1-基]羰基]-4-甲基-4-(4-乙基哌嗪-1-基)戊-2-烯腈；
2-[[(3S)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]-嘧啶-1-基]-哌啶-1-基]羰基]-4-甲基-4-(4-乙基哌嗪-1-基)戊-2-烯腈；
(S)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-(氧杂环丁-3-基)氨基戊-2-烯腈；
(R)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-(氧杂环丁-3-基)氨基戊-2-烯腈；
(R)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-(环丙基(氧杂环丁-3-基)氨基)-4-甲基戊-2-烯腈；
(S)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-(环丙基(氧杂环丁-3-基)氨基)-4-甲基戊-2-烯腈；
(R)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-(环丙基(氧杂环丁-3-基)氨基)-4-甲基戊-2-烯腈；
(S)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-(环丙基(氧杂环丁-3-基)氨基)-4-甲基戊-2-烯腈；
(R)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-(4-异丙基哌嗪-1-基)-4-甲基戊-2-烯腈；
(S)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-(4-异丙基哌嗪-1-基)-4-甲基戊-2-烯腈；
(R)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-(4-(叔丁基)哌嗪-1-基)-4-甲基戊-2-烯腈；
(S)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-(4-(叔丁基)哌嗪-1-基)-4-甲基戊-2-烯腈；
(R)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)-4-甲基戊-2-烯腈；
(S)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)-4-甲基戊-2-烯腈；
(R)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-(4-(氧杂环丁-3-基)哌嗪-1-基)戊-2-烯腈；
(S)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-(4-(氧杂环丁-3-基)哌嗪-1-基)戊-2-烯腈；
2-((R)-3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-((R)-六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)-4-甲基戊-2-烯腈；
2-((S)-3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-((R)-六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)-4-甲基戊-2-烯腈；
2-((R)-3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-((S)-六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)-4-甲基戊-2-烯腈；
2-((S)-3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-((S)-六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)-4-甲基戊-2-烯腈；
(R)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)戊-2-烯腈；
(S)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)戊-2-烯腈；
2-((R)-3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)戊-2-烯腈；
2-((S)-3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)戊-2-烯腈；
2-((R)-3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-4-甲基戊-2-烯腈；
2-((S)-3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-4-甲基戊-2-烯腈；
2-((R)-3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-((2R,5S)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-4-甲基戊-2-烯腈；
2-((S)-3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-((2R,5S)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-4-甲基戊-2-烯腈；
2-((R)-3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-((2R,5S)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基)戊-2-烯腈；
2-((S)-3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-((2R,5S)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基)戊-2-烯腈；
2-((R)-3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-((2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-4-甲基戊-2-烯腈；
2-((S)-3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-((2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-4-甲基戊-2-烯腈；
2-((R)-3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-((2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基)戊-2-烯腈；
2-((S)-3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-((2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基)戊-2-烯腈；
(R)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-(5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)-4-甲基戊-2-烯腈；
(S)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-(5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)-4-甲基戊-2-烯腈；
(R)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)戊-2-烯腈；
(S)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)戊-2-烯腈；
(R)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)戊-2-烯腈；
(S)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)戊-2-烯腈；
(R)-4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基戊-2-烯腈；
(S)-4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基戊-2-烯腈；
(R)-甲基4-(5-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-4-氰基-2-甲基-5-氧代戊-3-烯-2-基)哌嗪-1-甲酸酯；
(S)-甲基4-(5-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-4-氰基-2-甲基-5-氧代戊-3-烯-2-基)哌嗪-1-甲酸酯；
(R)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4,4-二甲基-5-吗啉代戊-2-烯腈；
(S)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4,4-二甲基-5-吗啉代戊-2-烯腈；
或其R与S同分异构体的混合物；
或以上化合物中的任一种的单独的E或Z同分异构体；和/或
以上化合物中的任一种的药学上可接受的盐。
在另一个实施例中，提供了一种具有化学式(I)的化合物：
其中：
-Z-是：
并且
Rc是–C(CH3)2-(哌嗪-1-基)、–C(CH3)2-(4-甲基哌嗪-1-基)、–C(CH3)2-(4-乙基哌嗪-1-基)、–C(CH3)2-N(CH3氧杂环丁-3-基、–C(CH3)2-N(CH2CH3)氧杂环丁-3-基、
–C(CH3)2-N(环丙基)氧杂环丁-3-基、–C(CH3)2-NH氧杂环丁-3-基、或–C(CH3)2-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基；
和/或其药学上可接受的盐。
在一个实施例中，具有化学式(I)的化合物选自：
2-[(2RS)-2-[[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-甲基]吡咯烷-1-羰基]-4-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)戊-2-烯腈；
2-[(2S)-2-[[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-甲基]吡咯烷-1-羰基]-4-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)戊-2-烯腈；
2-[(2R)-2-[[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-甲基]吡咯烷-1-羰基]-4-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)戊-2-烯腈；
2-[(2RS)-2-[[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]甲基]吡咯烷-1-羰基]-4-甲基-4-哌嗪-1-基-戊-2-烯腈；
2-[(2S)-2-[[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]甲基]吡咯烷-1-羰基]-4-甲基-4-哌嗪-1-基-戊-2-烯腈；
2-[(2R)-2-[[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]甲基]吡咯烷-1-羰基]-4-甲基-4-哌嗪-1-基-戊-2-烯腈；
2-[(2RS)-2-[[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]甲基]吡咯烷-1-羰基]-4-甲基-4-[甲基(氧杂环丁-3-基)氨基]戊-2-烯腈；
2-[(2S)-2-[[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]甲基]吡咯烷-1-羰基]-4-甲基-4-[甲基(氧杂环丁-3-基)氨基]戊-2-烯腈；
2-[(2R)-2-[[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]甲基]吡咯烷-1-羰基]-4-甲基-4-[甲基(氧杂环丁-3-基)氨基]戊-2-烯腈；
2-[(2RS)-2-[[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]甲基]吡咯烷-1-羰基]-4-甲基-4-(氧杂环丁-3-基氨基)戊-2-烯腈；
2-[(2S)-2-[[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]甲基]吡咯烷-1-羰基]-4-甲基-4-(氧杂环丁-3-基氨基)戊-2-烯腈；
2-[(2R)-2-[[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]甲基]吡咯烷-1-羰基]-4-甲基-4-(氧杂环丁-3-基氨基)戊-2-烯腈；
2-[(3RS)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[甲基(氧杂环丁-3-基)氨基]戊-2-烯腈；
2-[(3R)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[甲基(氧杂环丁-3-基)氨基]戊-2-烯腈；
2-[(3S)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[甲基(氧杂环丁-3-基)氨基]戊-2-烯腈；
2-[[(3RS)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]-嘧啶-1-基]-哌啶-1-基]羰基]-4-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)戊-2-烯腈；
2-[[(3R)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]-嘧啶-1-基]-哌啶-1-基]羰基]-4-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)戊-2-烯腈；
2-[[(3S)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]-嘧啶-1-基]-哌啶-1-基]羰基]-4-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)戊-2-烯腈；
2-((RS)-3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-(哌嗪-1-基)戊-2-烯腈；
2-((R)-3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-(哌嗪-1-基)戊-2-烯腈；
2-((S)-3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-(哌嗪-1-基)戊-2-烯腈；
(RS)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-(乙基(氧杂环丁-3-基)氨基)-4-甲基戊-2-烯腈；
(S)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-(乙基(氧杂环丁-3-基)氨基)-4-甲基戊-2-烯腈；
(R)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-(乙基(氧杂环丁-3-基)氨基)-4-甲基戊-2-烯腈；
(RS)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-(乙基(氧杂环丁-3-基)氨基)戊-2-烯腈；
(S)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-(乙基(氧杂环丁-3-基)氨基)戊-2-烯腈；
(R)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-(乙基(氧杂环丁-3-基)氨基)戊-2-烯腈；
(RS)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)戊-2-烯腈；
(S)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)戊-2-烯腈；
(R)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)戊-2-烯腈；
(RS)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-甲基-4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)戊-2-烯腈；
(S)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-甲基-4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)戊-2-烯腈；
(R)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-甲基-4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)戊-2-烯腈；
2-[(2RS)-2-[[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-甲基]吡咯烷-1-羰基]-4-甲基-4-(4-乙基哌嗪-1-基)戊-2-烯腈；
2-[(2S)-2-[[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-甲基]吡咯烷-1-羰基]-4-甲基-4-(4-乙基哌嗪-1-基)戊-2-烯腈；
2-[(2R)-2-[[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-甲基]吡咯烷-1-羰基]-4-甲基-4-(4-乙基哌嗪-1-基)戊-2-烯腈；
2-[[(3RS)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]-嘧啶-1-基]-哌啶-1-基]羰基]-4-甲基-4-(4-乙基哌嗪-1-基)戊-2-烯腈；
2-[[(3R)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]-嘧啶-1-基]-哌啶-1-基]羰基]-4-甲基-4-(4-乙基哌嗪-1-基)戊-2-烯腈；
2-[[(3S)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]-嘧啶-1-基]-哌啶-1-基]羰基]-4-甲基-4-(4-乙基哌嗪-1-基)戊-2-烯腈；
(RS)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-(氧杂环丁-3-基)氨基戊-2-烯腈；
(S)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-(氧杂环丁-3-基)氨基戊-2-烯腈；
(R)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-(氧杂环丁-3-基)氨基戊-2-烯腈；
(RS)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-(环丙基(氧杂环丁-3-基)氨基)-4-甲基戊-2-烯腈；
(R)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-(环丙基(氧杂环丁-3-基)氨基)-4-甲基戊-2-烯腈；
(S)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-(环丙基(氧杂环丁-3-基)氨基)-4-甲基戊-2-烯腈；
(RS)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-(环丙基(氧杂环丁-3-基)氨基)-4-甲基戊-2-烯腈；
(R)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-(环丙基(氧杂环丁-3-基)氨基)-4-甲基戊-2-烯腈；
(S)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-(环丙基(氧杂环丁-3-基)氨基)-4-甲基戊-2-烯腈；或
以上化合物中的任一种的单独的E或Z同分异构体；和/或
以上化合物中的任一种的药学上可接受的盐。
在又另一个实施例中，提供了一种具有化学式(IB)的化合物：
其中：
-Z-是：
并且
Rc是3-甲基氧杂环丁-3-基、–C(CH3)2-(氮杂环丁-1-基)、–C(CH3)2-(3-羟基氮杂环丁-1-基)、–C(CH3)2-(4-羟基哌啶-1-基)、–C(CH3)2-(吡咯烷-1-基)、或–C(CH3)2CH2OH；和/或其药学上可接受的盐；
其条件是当Z是时，则Rc不是3-甲基氧杂环丁-3-基，和/或其药学上可接受的盐。
在一个实施例中，具有化学式(IB)的化合物选自：
(RS)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-(4-羟基哌啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯腈；
(R)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-(4-羟基哌啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯腈；
(S)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-(4-羟基哌啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯腈；
2-((RS)-3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-(氮杂环丁-1-基)-4-甲基戊-2-烯腈；
2-((R)-3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-(氮杂环丁-1-基)-4-甲基戊-2-烯腈；
2-((S)-3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-(氮杂环丁-1-基)-4-甲基戊-2-烯腈；
(RS)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-5-羟基-4,4-二甲基戊-2-烯腈；
(R)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-5-羟基-4,4-二甲基戊-2-烯腈；
(S)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-5-羟基-4,4-二甲基戊-2-烯腈；
2-((RS)-3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-3-(3-甲基氧杂环丁-3-基)丙烯腈；
2-((R)-3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-3-(3-甲基氧杂环丁-3-基)丙烯腈；
2-((S)-3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-3-(3-甲基氧杂环丁-3-基)丙烯腈；
(RS)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]-嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-甲基-4-(吡咯烷-1-基)戊-2-烯腈；
(S)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]-嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-甲基-4-(吡咯烷-1-基)戊-2-烯腈；
(R)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]-嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-甲基-4-(吡咯烷-1-基)戊-2-烯腈；
2-((RS)-3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-(3-羟基氮杂环丁-1-基)-4-甲基戊-2-烯腈；
2-((R)-3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-(3-羟基氮杂环丁-1-基)-4-甲基戊-2-烯腈；
2-((S)-3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-(3-羟基氮杂环丁-1-基)-4-甲基戊-2-烯腈；
(RS)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-(3-羟基氮杂环丁-1-基)-4-甲基戊-2-烯腈；
(S)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-(3-羟基氮杂环丁-1-基)-4-甲基戊-2-烯腈；
(R)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-(3-羟基氮杂环丁-1-基)-4-甲基戊-2-烯腈；或以上化合物中的任一种的单独的E或Z同分异构体；和/或以上化合物中的任一种的药学上可接受的盐。
在又另一个实施例中，提供了一种选自以下各项的化合物：
(RS)-2-[2-[[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]甲基]氮杂环丁烷-1-羰基]-4-甲基-戊-2-烯腈；
(R)-2-[2-[[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]甲基]氮杂环丁烷-1-羰基]-4-甲基-戊-2-烯腈；
(S)-2-[2-[[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]甲基]氮杂环丁烷-1-羰基]-4-甲基-戊-2-烯腈；
2-[3-[[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]甲基]氮杂环丁烷-1-羰基]-4-甲基-戊-2-烯腈；
(RS)-2-[2-[[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]甲基]氮杂环丁烷-1-羰基]-4-甲基-4-吗啉代-戊-2-烯腈；
(R)-2-[2-[[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]甲基]氮杂环丁烷-1-羰基]-4-甲基-4-吗啉代-戊-2-烯腈；
(S)-2-[2-[[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]甲基]氮杂环丁烷-1-羰基]-4-甲基-4-吗啉代-戊-2-烯腈；
(RS)-2-[2-[[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]甲基]氮杂环丁烷-1-羰基]-4-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)戊-2-烯腈；
(R)-2-[2-[[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]甲基]氮杂环丁烷-1-羰基]-4-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)戊-2-烯腈；
(S)-2-[2-[[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]甲基]氮杂环丁烷-1-羰基]-4-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)戊-2-烯腈；
2-[3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-氮杂环丁烷-1-羰基]-4-甲基-戊-2-烯腈；或以上化合物中的任一种的单独的E或Z同分异构体；和/或以上化合物中的任一种的药学上可接受的盐。
在又另一个实施例中，该化合物或药学上可接受的盐是：
(R)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-(3-羟基苯氧基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4,4-二甲基戊-2-烯腈；
(R)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-(4-羟基苯氧基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4,4-二甲基戊-2-烯腈；或
其单独的E或Z同分异构体。
在另一个实施例中，该化合物选自2-[(2S)-2-[[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]甲基]吡咯烷-1-羰基]-4-甲基-4-[甲基(氧杂环丁-3-基)氨基]戊-2-烯腈，或其单独的E或Z同分异构体；和/或上述化合物中的任一种的药学上可接受的盐。
在另一个实施例中，该化合物选自2-[(2S)-2-[[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]甲基]吡咯烷-1-羰基]-4-甲基-4-[乙基(氧杂环丁-3-基)氨基]戊-2-烯腈，或其单独的E或Z同分异构体；和/或上述化合物中的任一种的药学上可接受的盐。
在另一个实施例中，该化合物选自2-[(2S)-2-[[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]甲基]吡咯烷-1-羰基]-4-甲基-4-(氧杂环丁-3-基氨基)戊-2-烯腈，或其单独的E或Z同分异构体；和/或上述化合物中的任一种的药学上可接受的盐。
在另一个实施例中，该化合物选自2-[(3R)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[甲基(氧杂环丁-3-基)氨基]戊-2-烯腈，或其单独的E或Z同分异构体；和/或上述化合物中的任一种的药学上可接受的盐。
在另一个实施例中，该化合物选自2-[(3R)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[乙基(氧杂环丁-3-基)氨基]戊-2-烯腈，或其单独的E或Z同分异构体；和/或上述化合物中的任一种的药学上可接受的盐。
在另一个实施例中，该化合物选自2-[(3R)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-(氧杂环丁-3-基)氨基戊-2-烯腈，或其单独的E或Z同分异构体；和/或上述化合物中的任一种的药学上可接受的盐。
在另一个实施例中，该化合物选自2-[[(3R)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]-嘧啶-1-基]-哌啶-1-基]羰基]-4-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)戊-2-烯腈，或其单独的E或Z同分异构体；和/或上述化合物中的任一种的药学上可接受的盐。
在另一个实施例中，该化合物选自2-[[(3R)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]-嘧啶-1-基]-哌啶-1-基]羰基]-4-甲基-4-(4-乙基哌嗪-1-基)戊-2-烯腈，或其单独的E或Z同分异构体；和/或上述化合物中的任一种的药学上可接受的盐。
在另一个实施例中，该化合物选自2-((R)-3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-(3-羟基氮杂环丁-1-基)-4-甲基戊-2-烯腈，或其单独的E或Z同分异构体；和/或上述化合物中的任一种的药学上可接受的盐。
在另一个实施例中，该化合物选自(R)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)戊-2-烯腈；或其单独的E或Z同分异构体；和/或上述化合物中的任一种的药学上可接受的盐。
在另一个实施例中，该化合物选自(R)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)-4-甲基戊-2-烯腈；或其单独的E或Z同分异构体；和/或上述化合物中的任一种的药学上可接受的盐。
在另一个实施例中，该化合物选自2-[[(3R)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]-嘧啶-1-基]-哌啶-1-基]羰基]-4-甲基-4-(哌嗪-1-基)戊-2-烯腈，或其单独的E或Z同分异构体；和/或上述化合物中的任一种的药学上可接受的盐。
在另一个实施例中，该化合物选自(R)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-(4-(氧杂环丁-3-基)哌嗪-1-基)戊-2-烯腈；或其单独的E或Z同分异构体；和/或上述化合物中的任一种的药学上可接受的盐。
在另一个实施例中，该化合物选自(S)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-(4-(氧杂环丁-3-基)哌嗪-1-基)戊-2-烯腈；或其单独的E或Z同分异构体；和/或上述化合物中的任一种的药学上可接受的盐。
在另一个实施例中，该化合物选自(R)-2-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-(4-(氧杂环丁-3-基)哌嗪-1-基)戊-2-烯腈；或其单独的E或Z同分异构体；和/或上述化合物中的任一种的药学上可接受的盐。
在另一个实施例中，该化合物选自(S)-2-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-(4-(氧杂环丁-3-基)哌嗪-1-基)戊-2-烯腈；或其单独的E或Z同分异构体；和/或上述化合物中的任一种的药学上可接受的盐。
在另一个实施例中，该化合物选自(R)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-甲基-4-(4-(氧杂环丁-3-基)哌嗪-1-基)戊-2-烯腈；或其单独的E或Z同分异构体；和/或上述化合物中的任一种的药学上可接受的盐。
在另一个实施例中，该化合物选自(S)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-甲基-4-(4-(氧杂环丁-3-基)哌嗪-1-基)戊-2-烯腈；或其单独的E或Z同分异构体；和/或上述化合物中的任一种的药学上可接受的盐。
在一个实施例中，本披露的化合物是可逆的共价抑制剂。
在另一个实施例中，本披露的化合物形成至BTK的Cys 481的可逆共价键。
在此披露的另一个实施例是一种药物组合物，该药物组合物包括在此披露的任何实施例的化合物和/或药用盐以及一种药学上可接受的赋形剂。
在此披露的另一个实施例是一种在对这样的治疗有需要的患者中治疗通过酪氨酸激酶(例如BLK、BMX、HER2、HER4、ITK、TEC、BTK、以及TXK，例如BTK)的抑制可治疗的疾病的方法，该方法包括向公认地对其有需要的该患者以有效实现该治疗的量(治疗量)给予一种药物组合物，该药物组合物包括在此披露的任何实施例的化合物和/或药学上可接受的盐以及一种药学上可接受的赋形剂。在一个实施例中，该患者公认地需要这样的治疗。在一个实施例中，该疾病选自自身免疫性疾病、炎性疾病、以及癌症。
在以上实施例的一个方面中，处于需要或公认地需要的该患者正经受一种自身免疫性疾病的折磨，例如，炎性肠病(如溃疡性结肠炎)、关节炎、狼疮、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、骨关节炎、斯提耳氏病(Still's disease)、幼年型关节炎、糖尿病、重症肌无力、桥本氏甲状腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、奥德氏甲状腺炎(Ord's thyroiditis)、格雷夫斯氏病(Graves'disease)、斯耶格伦氏综合征(Sjogren's syndrome)、斯耶格伦氏干眼(Sjogren’s dry eye)、非斯耶格伦氏干眼病、多发性硬化症、吉兰-巴雷综合征(Guillain-Barre syndrome)、急性播散性脑脊髓炎、阿狄森氏病(Addison's disease)、视性眼阵挛-肌阵挛综合征、强直性脊柱炎、抗磷脂抗体综合征、再生障碍性贫血、自身免疫性肝炎、腹部疾病、古德帕斯丘氏综合征(Goodpasture's syndrome)、特发性血小板减少性紫癜、视神经炎、硬皮病、原发性胆汁性肝硬变、莱特尔氏综合征(Reiter's syndrome)、高安氏动脉炎(Takayasu's arteritis)、颞动脉炎、温抗体型自身免疫性溶血性贫血、韦格纳氏肉芽肿病(Wegener's granulomatosis)、银屑病、普秃、白塞氏病(Behcet's disease)、慢性疲劳、家族性植物神经功能不全、子宫内膜组织异位、间质性膀胱炎、神经性肌强直、硬皮病、以及外阴痛。在一个实施例中，该疾病是类风湿性关节炎或银屑病关节炎。在另一个实施例中，该自身免疫性疾病是狼疮。
在在此披露的又另一个实施例中，处于需要或公认地需要的该患者正经受一种异种免疫性病症或疾病的折磨，例如，移植物抗宿主疾病、移植、输血、过敏反应、过敏症、I型超敏反应、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎、以及特异性皮炎。
在在此披露的又另一个实施例中，处于需要或公认地需要的该患者正经受一种炎性疾病的折磨，例如，哮喘、阑尾炎、睑炎、细支气管炎、支气管炎、粘液囊炎、宫颈炎、胆管炎、胆囊炎、结肠炎、结膜炎、膀胱炎、泪腺炎、皮炎、皮肌炎、脑炎、心内膜炎、子宫内膜炎、肠炎、小肠结肠炎、上髁炎、附睾炎、筋膜炎、纤维组织炎、胃炎、胃肠炎、肝炎、化脓性汗腺炎、喉炎、乳腺炎、脑膜炎、脊髓炎、心肌炎、肌炎、肾炎、卵巢炎、睾丸炎、骨炎、耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、静脉炎、肺炎(pneumonitis)、直肠炎、前列腺炎、肾盂肾炎、鼻炎、咽鼓管炎、鼻窦炎、口腔炎、滑膜炎、腱炎、扁桃体炎、葡萄膜炎、阴道炎、血管炎、或外阴炎，如哮喘。在在此披露的又另一个实施例中，处于需要或公认地需要的该患者正经受炎性皮肤病的折磨，例如皮炎、接触性皮炎、湿疹、荨麻疹、红斑痤疮以及皮肤、关节、或其他组织或器官中的瘢痕性银屑病损害(scarring psoriatic lesion)。
在在此披露的又另一个实施例中，处于需要或公认地需要的该患者正经受一种癌症的折磨。在一个实施例中，该癌症是一种B-细胞增殖性失调，例如，弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、B-ALL、B-细胞幼淋巴细胞性白血病、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、多发性骨髓瘤、B-细胞非霍奇金淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤(lymphoplamascytic lymphoma)/瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(Waldenstrommacroglobulinemia)、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞性骨髓瘤、浆细胞瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、结节性边缘区B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤/白血病、以及淋巴瘤样肉芽肿。
在又另一个实施例中，处于需要或公认地需要的该患者正经受一种血栓栓塞性失调的折磨，例如，心肌梗塞、心绞痛、血管成形术后的再闭塞、血管成形术后的再狭窄、主动脉冠状动脉分流后的再闭塞、主动脉冠状动脉分流后的再狭窄、中风、瞬时性局部缺血(transitory ischemia)、外周动脉闭塞性失调(peripheral arterial occlusivedisorder)、肺栓塞、以及深静脉血栓形成。
本披露还针对在此披露的任何化合物和/或其药用盐作为药剂的用途。在一个实施例中，在此披露的化合物和/或其药学上的盐的任一种的用途是用于治疗一种由激酶(特别是BTK)介导的疾病，用于治疗一种选自自身免疫性疾病和炎性疾病以及增生性疾病(例如癌症)的疾病。
本披露还针对任何化合物和/或其药学上可接受的盐在生产一种药剂中的用途，该药剂用于在对这样的治疗有需要的患者中治疗一种炎性疾病，其中酪氨酸激酶(例如BLK、BMX、、HER2、HER4、ITK、TEC、BTK、以及TXK，特别是BTK)的活性促成该疾病的病理学和/或症状。在一个实施例中，该患者公认地需要这样的治疗。在一个实施例中，该疾病是一种自身免疫性疾病或炎性疾病(例如，关节炎，哮喘)或一种增生性疾病，例如B-细胞增殖性失调，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、B-ALL、B-细胞幼淋巴细胞性白血病、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、多发性骨髓瘤、B-细胞非霍奇金淋巴瘤(B-cell non-Hodgkin lymphoma)、淋巴浆细胞性淋巴瘤/瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞性骨髓瘤、浆细胞瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、结节性边缘区B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤/白血病、以及淋巴瘤样肉芽肿。
在在此披露的涉及增殖性失调(包括癌症)的治疗的上述实施例的任一者中，还可以牵涉联合疗法，即在此披露的这些化合物和/或药学上可接受的盐可以与至少一种另外的抗增殖剂和/或抗癌剂组合给予。在一个实施例中，该至少另外的药剂选自阿仑单抗，三氧化二砷，天冬酰胺酶(聚乙二醇化的或非聚乙二醇化的)，贝伐单抗，西妥昔单抗，铂基化合物，例如顺铂，克拉屈滨，柔红霉素/阿霉素/去甲氧柔红霉素，伊立替康，氟达拉滨，5-氟脲嘧啶，吉妥珠单抗，甲氨蝶呤，紫杉醇，TaxolTM，多西他赛，替莫唑胺，硫鸟嘌呤，以及以下类别的药物，包括激素(抗雌激素，抗雄激素，或促性腺素释放激素类似物)，干扰素，例如α干扰素，氮芥，例如白消安或美法仑或二氯甲基二乙胺，类视黄醇，例如维甲酸，拓扑异构酶抑制剂，例如伊立替康或拓扑替康，酪氨酸激酶抑制剂，例如吉非替尼(gefinitinib)或伊马替尼，奥法木单抗，苯达莫司汀，利妥昔单抗，奥比纳土单抗(obinutuzumab)，IPI-145，GS-1101，BKM-120，GDC-0941，DGDC-0980，GS-9820，CAL-263， 德兰咗姆(delanzomib)，U0126，PD98059，PD184352，PD0325901，ARRY-142886，SB239063，SP600125，BAY 43-9006，渥曼青霉素，Crizotinib，或LY294002，或用于治疗由这样的疗法诱发的迹象或症状的药剂，包括别嘌呤醇，非格司亭，格拉司琼/昂丹司琼/帕洛诺司琼，屈大麻酚。在使用联合疗法时，这些药剂可以同时地或顺序地给予。
在此还披露了一种制备具有化学式(IA)的化合物：
其中：
-Z-是：(例如，
)；并且
Rc是：
(a)–C(CH3)2-(4-R4-哌嗪-1-基)，其中R4是氢、烷基、烷氧基烷基、卤代烷基、烷基磺酰基、烷氧基羰基、酰基、或氧杂环丁-3-基并且该哌嗪基环另外任选地被一个或两个烷基取代；
(b)–C(CH3)2-(3-氧代-4-Ra-哌嗪-1-基)，其中Ra是氢、烷基、烷氧基烷基、卤代烷基、或氧杂环丁-3-基并且该哌嗪基环另外任选地被一个或两个烷基取代；
(c)–C(CH3)2-NRb氧杂环丁-3-基，其中Rb是氢、烷基、或环烷基；
(d)–C(CH3)2-Rc，其中Rc是其中X1、X2及X3中的一个或两个是氮并且其余是碳并且该环任选地被一个或两个独立地选自烷基、卤代烷基、或卤素的取代基取代；或
(e)–C(CH3)2-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基、或–C(CH3)2-CH2吗啉-4-基；(在一个实施例中，Rc是–C(CH3)2-(哌嗪-1-基)、–C(CH3)2-(4-甲基哌嗪-1-基)、–C(CH3)2-(4-乙基哌嗪-1-基)、–C(CH3)2-N(CH3)氧杂环丁-3-基、–C(CH3)2-N(CH2CH3)氧杂环丁-3-基、–C(CH3)2-NH氧杂环丁-3-基、或–C(CH3)2-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)；和/或
其药学上可接受的盐的方法；
该方法包括：
(a)使一种具有化学式(1)的化合物：
其中：
-Z-是如上所定义的；
与一种具有化学式RcCHO的醛反应，其中Rc是：
(a)–C(CH3)2-(4-R4-哌嗪-1-基)，其中R4是氢、烷基、烷氧基烷基、卤代烷基、烷基磺酰基、烷氧基羰基、酰基、或氧杂环丁-3-基并且该哌嗪基环另外任选地被一个或两个烷基取代；
(b)–C(CH3)2-(3-氧代-4-Ra-哌嗪-1-基)，其中Ra是氢、烷基、烷氧基烷基、卤代烷基、或氧杂环丁-3-基并且该哌嗪基环另外任选地被一个或两个烷基取代；
(c)–C(CH3)2-NRb氧杂环丁-3-基，其中Rb是氢、烷基、或环烷基；
(d)–C(CH3)2-Rc，其中Rc是其中X1、X2及X3中的一个或两个是氮并且其余是碳并且该环任选地被一个或两个独立地选自烷基、卤代烷基、或卤素的取代基取代；或
(e)–C(CH3)2-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基、或–C(CH3)2-CH2吗啉-4-基；(在一个实施例中，Rc是–C(CH3)2-(哌嗪-1-基)、–C(CH3)2-(4-甲基哌嗪-1-基)、–C(CH3)2-(4-乙基哌嗪-1-基)、–C(CH3)2-N(CH3)氧杂环丁-3-基、–C(CH3)2-N(CH2CH3)氧杂环丁-3-基、–C(CH3)2-NH氧杂环丁-3-基、或–C(CH3)2-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)；或
(b)使一种具有化学式(2)的化合物：
其中：
-Z-是如上所定义的；
与一种具有化学式RcCH＝C(CN)CO2H或RcCH＝C(CN)COX的化合物反应，其中Rc是：
(a)–C(CH3)2-(4-R4-哌嗪-1-基)，其中R4是氢、烷基、烷氧基烷基、卤代烷基、烷基磺酰基、烷氧基羰基、酰基、或氧杂环丁-3-基并且该哌嗪基环另外任选地被一个或两个烷基取代；
(b)–C(CH3)2-(3-氧代-4-Ra-哌嗪-1-基)，其中Ra是氢、烷基、烷氧基烷基、卤代烷基、或氧杂环丁-3-基并且该哌嗪基环另外任选地被一个或两个烷基取代；
(c)–C(CH3)2-NRb氧杂环丁-3-基，其中Rb是氢、烷基、或环烷基；
(d)–C(CH3)2-Rc，其中Rc是其中X1、X2及X3中的一个或两个是氮并且其余是碳并且该环任选地被一个或两个独立地选自烷基、卤代烷基、或卤素的取代基取代；或
(e)–C(CH3)2-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基、或–C(CH3)2-CH2吗啉-4-基；(在一个实施例中，Rc是–C(CH3)2-(哌嗪-1-基)、–C(CH3)2-(4-甲基哌嗪-1-基)、–C(CH3)2-(4-乙基哌嗪-1-基)、–C(CH3)2-N(CH3)氧杂环丁-3-基、–C(CH3)2-N(CH2CH3)氧杂环丁-3-基、–C(CH3)2-NH氧杂环丁-3-基、或–C(CH3)2-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)；
其中X是一个离去基团，该离去基团在酰胺偶联反应条件下能够被Z基团的氮原子替代；
(c)任选地制作一种获得自以上步骤(a)或(b)的化合物的酸加成盐；
(d)任选地制作一种获得自以上步骤(a)、(b)、或(c)的化合物的游离碱；
(e)任选地分离获得自以上步骤(a)、(b)、(c)、或(d)的化合物的单独的立体异构体；以及
(f)任选地分离获得自以上步骤(a)、(b)、(c)、(d)、或(e)的化合物的单独的(E)和(Z)同分异构体。
在所披露方法的一个实施例中，Z是
在所披露方法的另一个实施例中，Z是并且Rc是–C(CH3)2-(4-甲基哌嗪-1-基)。
在所披露方法的又另一个实施例中，Z是并且Rc是–C(CH3)2-(哌嗪-1-基)。
在所披露方法的又另一个实施例中，Z是并且Rc是–C(CH3)2-N(CH3)氧杂环丁-3-基。
在所披露方法的又另一个实施例中，Z是并且Rc是–C(CH3)2-NH氧杂环丁-3-基。
在所披露方法的又另一个实施例中，Z是并且Rc是–C(CH3)2-N(乙基)氧杂环丁-3-基。
在所披露方法的又另一个实施例中，Z是并且Rc是–C(CH3)2-N(乙基)哌嗪-1-基。
在所披露方法的又另一个实施例中，Z是并且Rc是–C(CH3)2-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)。
在所披露方法的又另一个实施例中，Z是并且Rc是–C(CH3)2-(4-(2-乙氧基乙基)-哌嗪-1-基)。
在所披露方法的又另一个实施例中，Z是并且Rc是–C(CH3)2-4-(氧杂环丁-3-基)-哌嗪-1-基。
在所披露方法的另一个实施例中，具有化学式(IA)的化合物(及其实施例)通过方法(a)制备，通过使一种具有化学式(1)的化合物：
其中：
-Z-是如上所定义的；
与一种具有化学式RcCHO的醛反应，其中Rc是：
(a)–C(CH3)2-(4-R4-哌嗪-1-基)，其中R4是氢、烷基、烷氧基烷基、卤代烷基、烷基磺酰基、烷氧基羰基、酰基、或氧杂环丁-3-基并且该哌嗪基环另外任选地被一个或两个烷基取代；
(b)–C(CH3)2-(3-氧代-4-Ra-哌嗪-1-基)，其中Ra是氢、烷基、烷氧基烷基、卤代烷基、或氧杂环丁-3-基并且该哌嗪基环另外任选地被一个或两个烷基取代；
(c)–C(CH3)2-NRb氧杂环丁-3-基，其中Rb是氢、烷基、或环烷基；
(d)–C(CH3)2-Rc，其中Rc是其中X1、X2及X3中的一个或两个是氮并且其余是碳并且该环任选地被一个或两个独立地选自烷基、卤代烷基、或卤素的取代基取代；或
(e)–C(CH3)2-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基、或–C(CH3)2-CH2吗啉-4-基；(在一个实施例中，Rc是–C(CH3)2-(哌嗪-1-基)、–C(CH3)2-(4-甲基哌嗪-1-基)、–C(CH3)2-(4-乙基哌嗪-1-基)、–C(CH3)2-N(CH3)氧杂环丁-3-基、–C(CH3)2-N(CH2CH3)氧杂环丁-3-基、–C(CH3)2-NH氧杂环丁-3-基、–C(CH3)2-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基、–C(CH3)2-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基、或–C(CH3)2-(4-(2-乙氧基乙基)-哌嗪-1-基)，例如–C(CH3)2-(哌嗪-1-基)、–C(CH3)2-(4-甲基哌嗪-1-基)、–C(CH3)2-(4-乙基哌嗪-1-基)、–C(CH3)2-N(CH3)氧杂环丁-3-基、–C(CH3)2-N(CH2CH3)氧杂环丁-3-基、–C(CH3)2-NH氧杂环丁-3-基、–C(CH3)2-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)；
在吡咯烷及三甲基氯硅烷的存在下。
在所披露方法的另一个实施例中，具有化学式(IA)的化合物(及其实施例)通过方法(b)制备，通过使一种具有化学式(2)的化合物：
其中：
-Z-是如上所定义的；
与一种具有化学式RcCH＝C(CN)COOH或RcCH＝C(CN)COX的化合物反应，其中Rc是：
(a)–C(CH3)2-(4-R4-哌嗪-1-基)，其中R4是氢、烷基、烷氧基烷基、卤代烷基、烷基磺酰基、烷氧基羰基、酰基、或氧杂环丁-3-基并且该哌嗪基环另外任选地被一个或两个烷基取代；
(b)–C(CH3)2-(3-氧代-4-Ra-哌嗪-1-基)，其中Ra是氢、烷基、烷氧基烷基、卤代烷基、或氧杂环丁-3-基并且该哌嗪基环另外任选地被一个或两个烷基取代；
(c)–C(CH3)2-NRb氧杂环丁-3-基，其中Rb是氢、烷基、或环烷基；
(d)–C(CH3)2-Rc，其中Rc是其中X1、X2及X3中的一个或两个是氮并且其余是碳并且该环任选地被一个或两个独立地选自烷基、卤代烷基、或卤素的取代基取代；或
(e)–C(CH3)2-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基、或–C(CH3)2-CH2吗啉-4-基；(在一个实施例中，Rc是–C(CH3)2-(哌嗪-1-基)、–C(CH3)2-(4-甲基哌嗪-1-基)、–C(CH3)2-(4-乙基哌嗪-1-基)、–C(CH3)2-N(CH3)氧杂环丁-3-基、–C(CH3)2-N(CH2CH3)氧杂环丁-3-基、–C(CH3)2-NH氧杂环丁-3-基、–C(CH3)2-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基、–C(CH3)2-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基、或–C(CH3)2-(4-(2-乙氧基乙基)-哌嗪-1-基)，例如–C(CH3)2-(哌嗪-1-基)、–C(CH3)2-(4-甲基哌嗪-1-基)、–C(CH3)2-(4-乙基哌嗪-1-基)、–C(CH3)2-N(CH3)氧杂环丁-3-基、–C(CH3)2-N(CH2CH3)氧杂环丁-3-基、–C(CH3)2-NH氧杂环丁-3-基、–C(CH3)2-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)；
其中X是一个离去基团，该离去基团在酰胺偶联反应条件下能够被Z基团的氮原子替代。
定义：
除非另行说明，在该说明书和权利要求书中使用的以下术语是出于本申请的目的定义的并且具有以下含义：
“烷基”指的是一个具有一至六个碳原子的直链的饱和的单价烃基或一个具有三至六个碳原子的支链的饱和的单价烃基，例如，甲基、乙基、丙基、2-丙基、丁基(包括全部的同分异构形式)、戊基(包括全部的同分异构形式)等。
“烷氧基”指的是一个-OR基，其中R是如上定义的烷基，例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，或2-丙氧基，正-、异-、或叔-丁氧基、等。
“烷氧基烷基”指的是一个被如上定义的烷氧基取代的具有一至六个碳原子的直链的单价烃基或具有三至六个碳的支链的单价烃基，例如，2-甲氧基乙基，1-、2-、或3-甲氧基丙基，2-乙氧基乙基、等。
“羟烷基”指的是一个被如上定义的羟基取代的具有一至六个碳原子的直链的单价烃基或具有三至六个碳的支链的单价烃基，例如，2-羟乙基、1,3-二羟基丙基、等。
“烷基磺酰基”指的是一个–SO2R基，其中R是如上定义的烷基，例如，甲基磺酰基、乙基磺酰基、等。
“烷氧基羰基”指的是一个-C(O)OR基，其中R是如上定义的烷基，例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、等。
“酰基”指的是一个-COR基，其中R是如上定义的烷基。
“环烷基”指的是一个具有三至十个碳原子的环饱和的单价烃基，其中一个或两个碳原子可以由一个氧代基团替代，例如，环丙基、环丁基、环戊基、或环己基、等。
“卤素”指的是氟、氯、溴、或碘，例如氟或氯。
“卤代烷基”指的是被一个或多个卤素原子，例如一至五个卤素原子，例如氟或氯取代的如上定义的烷基，包括被不同卤素取代的那些，例如，-CH2Cl、-CF3、-CHF2、-CH2CF3、-CF2CF3、-CF(CH3)2、等。
本披露还包括在此披露的化合物的非晶形和多晶型形式以及氘化形式。
一种化合物的“药学上可接受的盐”指的是一种药学上可接受的并且带有该盐制作自其中的该化合物(在下文中，有时被称为“母体化合物”)的所希望的药理学活性的盐。此类盐包括：
与无机酸形成的酸加成盐，该无机酸例如是盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、等；或与有机酸形成的酸加成盐，该有机酸例如是甲酸、乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、葡庚糖酸、4,4'-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-羧酸)、3-苯丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸；或
存在于母体化合物中的酸性质子被一种金属离子(例如，碱金属离子、碱土金属离子、或铝离子)替代时，或与一种有机碱(例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲葡糖胺)配位(coordinate)时形成的盐。应理解，该药学上可接受的盐是无毒的。关于适合的药学上可接受的盐的另外的信息可以发现于Remington's Pharmaceutical Sciences(雷明顿药物科学)，第17版，Mack Publishing Company(马克出版公司)，伊斯顿，宾夕法尼亚州，1985和Berge(伯格)等人，Journal of Pharmaceutical Sciences(药物科学杂志)，1977年1月，第66卷，第1期，1-19中，将其通过引用结合在此。
本披露的化合物可以具有多个不对称中心。包含一个不对称取代的原子的本披露的某些化合物能以旋光活性或外消旋形式被分离。本领域中熟知如何制备旋光活性形式，例如通过材料的拆分。除非确切地指出特定立体化学或同分异构形式，所有的手性、非对映异构体、以及外消旋形式都在本披露的范围之内。
本披露的某些化合物可以存在为互变异构体和/或几何异构体。所有可能的互变异构体以及顺反异构体，作为独自的形式及其混合物都在本披露范围之内。
“任选的”或“任选地”指的是随后描述的事件或情况可以发生但不必要发生，并且该描述包括其中该事件或情况发生的例子以及其中不发生该事件或情况的例子。
一种“药学上可接受的载体或赋形剂”指的是一种在制备药物组合物中有用的载体或赋形剂，该组合物通常是安全、无毒的并且不是生物学上或其他方面不希望的，并且包括对于人类药用是可接受的一种载体或赋形剂。
如在该说明书和权利要求书中使用的“一种药学上可接受的载体/赋形剂”包括一种及超过一种此类赋形剂两者的情况。
一种疾病的“治疗(Treating或treatment)”包括：
(1)预防该疾病，即，在一种暴露于或易遭受该疾病但尚未经历或展示该疾病的症状的哺乳动物体内致使该疾病的临床症状不发展；(2)抑制该疾病，即，拦阻或减少该疾病或其临床症状的发展；或
(3)缓解该疾病，即，致使该疾病或其临床症状的消退。
“治疗有效量”指的是当给予需要治疗或公认地需要治疗的患者用于治疗一种疾病时，足以影响该疾病的此类治疗的本披露的化合物的量。该“治疗有效量”将取决于化合物、疾病及其严重性以及待治疗的哺乳动物的年龄、体重等而改变。
在此披露的化合物是酪氨酸激酶(特别是BTK)抑制剂，并且因此在自身免疫疾病的治疗中是有用的，这些疾病例如，炎性肠病、关节炎、狼疮、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、骨关节炎、斯提耳氏病、幼年型关节炎、糖尿病、重症肌无力、桥本氏甲状腺炎、奥德氏甲状腺炎、格雷夫斯氏病、斯耶格伦氏综合征(包括斯耶格伦氏干眼、非斯耶格伦氏干眼)、多发性硬化症、吉兰-巴雷综合征、急性播散性脑脊髓炎、阿狄森氏病、视性眼阵挛-肌阵挛综合征、强直性脊柱炎、抗磷脂抗体综合征、再生障碍性贫血、自身免疫性肝炎、腹部疾病、古德帕斯丘氏综合征、特发性血小板减少性紫癜、视神经炎、硬皮病、原发性胆汁性肝硬变、莱特尔氏综合征、高安氏动脉炎、颞动脉炎、温抗体型自身免疫性溶血性贫血、韦格纳氏肉芽肿病、银屑病、普秃、白塞氏病、慢性疲劳、家族性植物神经功能不全、子宫内膜组织异位、间质性膀胱炎、神经性肌强直、硬皮病、以及外阴痛。
在此披露的化合物在异种免疫性病症或疾病的治疗中也是有用的。在在此描述的另一个实施例中，处于需要或公认地需要的该患者正经受一种异种免疫性病症或疾病的折磨，例如，移植物抗宿主疾病、移植、输血、过敏反应、过敏症、I型超敏反应、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎、以及特异性皮炎。
在在此披露的另一个实施例中，处于需要或公认地需要的该患者正经受一种炎性疾病的折磨，例如，哮喘、阑尾炎、睑炎、细支气管炎、支气管炎、粘液囊炎、宫颈炎、胆管炎、胆囊炎、结肠炎、结膜炎、膀胱炎、泪腺炎、皮炎、皮肌炎、脑炎、心内膜炎、子宫内膜炎、肠炎、小肠结肠炎、上髁炎、附睾炎、筋膜炎、纤维组织炎、胃炎、胃肠炎、肝炎、化脓性汗腺炎、喉炎、乳腺炎、脑膜炎、脊髓炎、心肌炎、肌炎、肾炎、卵巢炎、睾丸炎、骨炎、耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、静脉炎、肺炎(pneumonitis)、直肠炎、前列腺炎、肾盂肾炎、鼻炎、咽鼓管炎、鼻窦炎、口腔炎、滑膜炎、腱炎、扁桃体炎、葡萄膜炎、阴道炎、血管炎、以及外阴炎。在一个实施例中，该炎性疾病是哮喘。
在在此披露的另一个实施例中，处于需要或公认地需要的该患者正经受炎性皮肤病的折磨，该疾病包括，通过举例，皮炎、接触性皮炎、湿疹、红斑痤疮以及皮肤、关节、或其他组织或器官中的瘢痕性银屑病损害。
在在此披露的又另一个实施例中，处于需要或公认地需要的该患者正经受一种癌症的折磨。在一个实施例中，该癌症是一种B-细胞增殖性失调，例如，弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、B-细胞幼淋巴细胞性白血病、慢性粒细胞白血病、B-ALL、费城染色体阳性B-ALL、淋巴浆细胞性淋巴瘤/瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞性骨髓瘤、浆细胞瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、结节性边缘区B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤/白血病、或淋巴瘤样肉芽肿。在一些实施例中，在此披露的化合物与另一种抗癌剂组合给予，例如，该抗癌剂是丝裂原活化蛋白激酶信号传导的一种抑制剂，例如U0126、PD98059、PD184352、PD0325901、ARRY-142886、SB239063、SP600125、BAY 43-9006、渥曼青霉素、或LY294002。
在在此披露的又另一个实施例中，处于需要或公认地需要的该患者正经受一种血栓栓塞性失调的折磨，例如，心肌梗塞、心绞痛、血管成形术后的再闭塞、血管成形术后的再狭窄、主动脉冠状动脉分流后的再闭塞、主动脉冠状动脉分流后的再狭窄、中风、瞬时性局部缺血、外周动脉闭塞性失调、肺栓塞、以及深静脉血栓形成。
在此披露的又另一个实施例是在此披露的化合物和/或其药学上可接受的盐用于作为一种药剂的用途。在一个实施例中，该用途是用于治疗炎性疾病或增生性疾病。
在在此披露的又另一个实施例中是在此披露的化合物和/或其药学上可接受的盐在生产一种药剂中的用途，该药剂用于在需要或公认地需要这样的治疗的患者中治疗一种炎性疾病，其中BTK或其他酪氨酸激酶的活性促成该疾病的病理学和/或症状。在一个实施例中，该酪氨酸激酶蛋白是BTK。在另一个实施例中，该疾病选自呼吸疾病、心血管疾病、以及增生性疾病。
在在此披露的涉及增殖性失调(包括癌症)的治疗的上述实施例的任一者中，是涉及联合疗法的另外的实施例。在那些实施例中，在此披露的化合物和/或其药学上可接受的盐与至少一种另外的药剂组合给予，该药剂选自：阿仑单抗，三氧化二砷，天冬酰胺酶(聚乙二醇化的或非聚乙二醇化的)，贝伐单抗，西妥昔单抗，铂基化合物，例如顺铂，克拉屈滨，柔红霉素/阿霉素/去甲氧柔红霉素，伊立替康，氟达拉滨，5-氟脲嘧啶，吉妥珠单抗，甲氨蝶呤，紫杉醇，taxolTM，多西他赛，替莫唑胺，硫鸟嘌呤，或以下类别的药物，包括激素(抗雌激素，抗雄激素，及促性腺素释放激素类似物)，干扰素，例如α干扰素，氮芥，例如白消安、美法仑、及二氯甲基二乙胺，类视黄醇，例如维甲酸，拓扑异构酶抑制剂，例如伊立替康和拓扑替康，酪氨酸激酶抑制剂，例如吉非替尼和伊马替尼，以及用于治疗由这样的疗法诱发的迹象或症状的药剂，包括例如别嘌呤醇，非格司亭，格拉司琼/昂丹司琼/帕洛诺司琼，及屈大麻酚。在使用联合疗法时，这些药剂可以同时地或顺序地给予。可以通过本领域中熟知的方法测试本披露的化合物激酶抑制活性。可以使用以下生物学实例1-3中描述的体外和体内测定测试本披露的化合物和/或其药学上可接受的盐的BTK抑制活性。通过那些测定中的任一种对激酶抑制活性的确定都被认为是在本披露的范围内的激酶抑制活性，即使任何或所有其他测定不导致激酶抑制活性的确定。
不被任何具体机械论所束缚，在其中本披露的化合物是一种可逆共价抑制剂的那些实施例中，认为本披露的化合物的半胱氨酸巯基和形成碳-碳双键(即烯烃)的部分的碳原子可以形成一个在此定义的可逆的(即不稳的)共价键，例如其中Cys 481攻击本披露的化合物中的碳-碳双键(烯烃)的缺电子碳原子以形成硫醇加合物(例如，与半胱氨酸的迈克尔反应(Michael reaction))。
在一些实施例中，在本披露的化合物中，烯烃的缺电子碳原子在附接至氰基且附接至吸电子–Z-CO-部分的碳的远端(参见化学式I、IA、IB、II)。因此，本披露的化合物中的氰基和“-Z-CO-”部分以及它们键合至其上的烯属部分的组合可以增加烯烃的反应性，以与BTK中的活性位点半胱氨酸残基形成硫醇加合物。
本披露的化合物以两种不同方式与BTK结合。除以上讨论的不稳共价结合之外，它们还与BTK形成非共价结合(例如，经由范德华力结合、氢结合、疏水结合，亲水结合、和/或静电电荷的结合)，该非共价结合足以至少部分地抑制BTK的激酶活性。
如在此讨论，本披露的化合物与BTK之间的不稳共价结合出现在抑制剂中的烯烃与半胱氨酸481残基硫醇侧链之间，该半胱氨酸481残基硫醇侧链在该化合物与BTK具有上述非共价结合的位点处或附近。
如显而易见的，作为可逆共价抑制剂的本披露的化合物与BTK具有半胱氨酸介导的共价结合和非共价结合两者。这与非共价可逆抑制剂形成对比，非共价可逆抑制剂仅经由非共价结合抑制BTK而缺乏半胱氨酸介导的共价结合。
本披露的化合物以这两种不同方式与BTK结合的结果是一种具有缓慢解离速率和延长的作用持续时间，在一些情况下与不可逆共价抑制剂可比而不形成永久的不可逆蛋白加合物的可逆共价抑制剂。可以利用在此披露的测定来确定不可逆与可逆共价抑制剂(特别是在此披露的化合物)之间的差异。
一般而言，当BTK处于某些构型时，与该BTK形成可逆共价键的抑制剂(即，在此披露的化合物)中包含的结合是稳定的，并且当该BTK处于不同构型时，该结合易被破坏(在两种情况下，都是在生理条件下)，然而即使当该BTK处于不同构型时，形成不可逆共价键的抑制剂之间的相互作用在生理条件下也是稳定的。
可逆共价键通常赋予与该化合物在包含半胱氨酸的结合位点内的停留时间相关的独特特性。在此上下文中，停留时间是指化合物-靶标复合体在不同条件下的瞬时持续时间(参见，Copeland(科普兰)RA，Pompliano(普姆普里安)DL，Meek(米克)TD.Drug–targetresidence time and its implications for lead optimization(药物-靶标停留时间及其对先导物优化的影响)Nat.Rev.Drug Discov.(自然评论：药物发现)5(9)，730–739(2006))。
当与一种不与BTK形成共价键的化合物相比时，如在此披露的可逆共价抑制剂中存在的可逆共价键可以导致延长的停留时间。在在此披露的一个实施例中，作为可逆共价抑制剂的本披露的化合物具有至少约1h的停留时间，可以在生物化学或细胞环境中使用一种占位(occupancy)测定来测量停留时间(参见以下生物学实例7)。另外，可以在确定的清洗期(wash-out period)后使用功能测定来测量停留时间。
尽管形成不可逆共价抑制剂中的不可逆共价键的化合物分享这些延长的停留时间，但是仍可以使用可逆性测定来与可逆共价抑制剂向区别。可以通过描述于以下生物学实例5-8中的测定来确定本披露的化合物与BTK(UniprotKB序列ID Q06187)的Cys481及本披露的化合物中的烯键形成可逆共价键的能力。通过以下生物学实例5-8中的任一者确定半胱氨酸残基与本披露的化合物的烯键之间的共价键的结合可逆性都被认为是在本披露的范围内的结合可逆性，即使一种或多种其他方法不导致结合可逆性的确定。
一般而言，本披露的这些化合物将以治疗有效量、通过用于类似应用的药剂的任何接受的给予模式进行给予。在此披露的化合物的治疗有效量范围可以从约0.01至约500mg/kg患者体重/天，这可以单剂量或多剂量地给予。适合的剂量水平可以是约0.01至约250mg/kg/天，约0.05至约100mg/kg/天，或约0.1至约50mg/kg/天。在这一范围内，该剂量可以是约0.05至约0.5，约0.5至约5或约5至约50mg/kg/天。对于口服给予，这些组合物能以片剂的形式提供，这些片剂包含约1.0至约1000毫克的活性成分，优选地约1、5、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400、500、600、750、800、900、以及1000毫克的活性成分。本披露的化合物和/或其药学上可接受的盐(即活性成分)的实际量将取决于多种因素，例如待治疗的疾病的严重性、患者的年龄和相对健康状况、所利用的化合物和/或其药学上可接受的盐的效价、给予的途径和形式，以及其他因素。
一般而言，本披露的化合物和/或药学上可接受的盐将作为药物组合物通过以下途径中的任一种进行给予：口服给予、全身性(例如，经皮、鼻内、或通过栓剂)给予、局部给予、或肠胃外(例如，肌内、静脉内或皮下)给予。优选的给予方式是使用常规的每日给药方案口服，该方案可以根据痛苦程度进行调整。组合物可以采取以下形式：片剂、胶囊、半固体、粉末、持续释放配制品、肠溶包衣或延迟释放配制品、溶液、悬浮液、酏剂、气溶胶、或任何其他适当的组合物。
配制品的选择取决于多种因素，如药物给予的模式(例如，对于口服给予，处于片剂、丸剂或或胶囊剂形式的配制品是优选的)以及药品的生物可用性。最近，基于生物可用性可以随着表面积的增大(即，减小的颗粒大小)而增加的原理，已经开发了多种药用配制品，尤其是针对示出差的生物可用性的药物。例如，美国专利号4,107,288描述了一种具有从10至1,000nm的颗粒尺寸的药用配制品，其中活性材料被支撑在大分子的交联基质上。美国专利号5,145,684描述了一种药用配制品的生产，其中在表面改性剂的存在下，药品被粉碎为纳米颗粒(400nm的平均颗粒大小)，并且然后分散在一种液体介质中以给出一种展示了非常高的生物可用性的药用配制品。
一般而言，这些组合物由一种在此披露的化合物和/或药学上可接受的盐与至少一种药学上可接受的赋形剂组合而成，赋形剂是例如粘合剂、表面活性剂、稀释剂、缓冲剂、抗粘着剂、助流剂、亲水性或疏水性聚合物、阻燃剂、稳定剂(stabilizing agent)或稳定剂(stabilizer)、崩解剂或超级崩解剂、抗氧化剂、消泡剂、填充剂、调味剂、着色剂、润滑剂、吸附剂、防腐剂、增塑剂以及甜味剂。可接受的赋形剂是无毒的，辅助给予，并且不会不利地影响在此披露的化合物的治疗益处。这样的赋形剂可以是对于本领域的普通技术人员而言总体上可用的任何固体、液体、半固体或，在气溶胶组合物的情况下，气态的赋形剂。
固体药物赋形剂包括淀粉、纤维素、滑石、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、米(rice)、面粉、白尘粉、硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、氯化钠、脱脂乳粉等。液体和半固体赋形剂可以选自甘油、丙二醇、水、乙醇以及不同的油，包括石油、动物油、植物油或合成来源的那些，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油、等。液体载体，特别是用于可注射的溶液，包括水、盐水、水性右旋糖、以及二醇类。
本披露的化合物和/或药学上可接受的盐也可以鼻内地给予。鼻内配制品在本领域中是已知的，例如参见美国专利号4,476,116、5,116,817及6,391,452，将其各自通过引用结合在此。赋形剂的选择将取决于经鼻剂型(例如，溶液、悬浮液、或粉末)的性质。用于通过吸入给予，本披露的化合物和/或药学上可接受的盐可以处于溶液、悬浮液、及粉末的形式。这些配制品作为气溶胶、喷雾、或粉末而给予并且可以与一种适合的推进剂从加压包或喷雾器而递送，推进剂是例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、氮、二氧化碳等。在加压气溶胶的情况下，可以通过提供一个阀递送计量的量来确定剂量单位。用于在吸入器中使用的胶囊和药筒可以被配制为包含在此披露的该化合物和一种适合的粉末基质(例如乳糖或淀粉)的粉末混合物。
局部配制品可以是液体、悬浮液、乳液等，并且可以通过本领域中熟知的方法制备。该配制品将包含，在重量百分数(wt％)基础上，基于全部配制品的从约0.01wt％-99.99wt％的在此披露的化合物和/或药学上可接受的盐，其中余量为一种或多种适合的药物赋形剂，并且可以单剂量或多剂量地给予。适合的赋形剂包括聚合物、表面活性剂、缓冲剂或pH调节剂、一种或多种张力和渗透调节剂、防腐剂、以及分散剂。
其他适合的药物赋形剂及其配制品描述于Remington’s PharmaceuticalSciences(雷明顿药物科学)，E.W.Martin(马丁)编辑，(Mack Publishing Company(马克出版公司)，第20版，2000)。
一种配制品中的化合物的水平可以在本领域的普通技术人员采用的全部范围之内变化。典型地，该配制品将包含，在重量百分数(wt％)基础上，基于全部配制品的从约0.01wt％-99.99wt％的在此披露的化合物和/或药学上可接受的盐，其中余量为一种或多种适合的药物赋形剂。
在本披露的化合物或其他药物对其可能具有效用的疾病或病症的治疗中，本披露的化合物和/或药学上可接受的盐可以与一种或多种其他药物组合使用，其中在一起的药物的组合是更安全的或比单独的任何药物更有效。因此，可以通过一种途径并且以通常使用的量，与本披露的化合物同时地或顺序地给予这样一种或多种其他药物。当本披露的化合物和/或药学上可接受的盐与一种或多种其他药物同时使用时，优选的是包含此类其他药物以及本披露的化合物和/或药学上可接受的盐的处于单位剂型的药物组合物。然而，联合疗法还可以包括其中本披露的化合物和/或药学上可接受的盐与一种或多种其他药物在不同的交错时间表下给予的疗法。还考虑了当与一种或多种其他活性成分组合使用时，本披露的化合物和/或药学上可接受的盐与其他活性成分能以比各自单独使用时更低的剂量使用。
因此，本披露的药物组合物还包括：除了本披露的化合物和/或药学上可接受的盐之外，还包含一种或多种其他活性成分的那些。
上述组合包括本披露的一种化合物不仅与一种其他活性化合物，而且还与两种或更多种活性化合物的组合。同样，本披露的化合物和/或药学上可接受的盐可以与在本披露的化合物对其有用的疾病或病症的预防、治疗、控制、改善、或减少风险中使用的其他药物组合使用。因此，可以由本领域的普通技术人员通过一种途径并且以通常使用的量，与本披露的化合物和/或药学上可接受的盐同时地或顺序地给予此类其他药物。当本披露的化合物和/或药学上可接受的盐与一种或多种其他药物同时使用时，优选的是除了本披露的化合物和/或药学上可接受的盐之外，还包含此类其他药物的药物组合物。因此，本披露的药物组合物还包括：除了本披露的化合物和/或药学上可接受的盐之外，还包含一种或多种其他活性成分的那些。本披露的化合物和/或药学上可接受的盐与第二活性成分的重量比可以变化并且将取决于每种成分的有效剂量。一般地，将使用各自的有效剂量。
在患者经受自身免疫性疾病、炎性疾病、或过敏性折磨或处于经受这些疾病折磨的风险中的情况下，本披露的化合物和/或药学上可接受的盐可以与以下一种或多种治疗剂以任意组合使用：免疫抑制剂(例如，他克莫司、己烯雌酚、雷帕霉素(rapamicin)、甲氨蝶呤、环磷酰胺、硫唑嘌呤、巯基嘌呤、麦考酚酯、或FTY720)，糖皮质激素(例如，泼尼松、醋酸可的松、泼尼松龙、甲泼尼龙、地塞米松、倍他米松、曲安西龙、倍氯米松、醋酸氟氢可的松、醋酸脱氧皮质酮、醛甾酮)，非甾体抗炎药(例如，水杨酸酯、芳基链烷酸、2-芳基丙酸、N-芳基邻氨基苯甲酸、昔康类、昔布类、或硫酰替苯胺)，环氧合酶-2-特异性抑制剂(Cox-2-specific inhibitor)(例如，伐地考昔、塞来考昔、或罗非考昔)，来氟米特、硫葡萄糖金、硫代苹果酸金、aurofin、柳氮磺吡啶、羟氯喹、米诺环素、TNF-α结合蛋白(例如，英利昔单抗、依那西普、或阿达木单抗)，阿巴西普、阿那白滞素、干扰素-β、干扰素-γ、白细胞介素-2、过敏症疫苗、抗组胺药、抗白三烯、β-激动剂、茶碱、以及抗胆碱能药。
在患者经受B-细胞增殖性失调(例如，浆细胞性骨髓瘤)折磨或处于经受此折磨的风险中的情况下，可以用在此披露的化合物和/或药学上可接受的盐与一种或多种其他抗癌剂以任意组合对该患者进行治疗。在一些实施例中，这些抗癌剂的一种或多种是促凋亡剂。抗癌剂的实例包括但不局限于以下任一种：棉子酚(gossyphol)、genasense、多酚E、Chlorofusin、全反式维甲酸(ATRA)，苔藓抑素、肿瘤坏死因子-相关的凋亡-诱导配体(TRAIL)，5-氮杂-2’-脱氧胞苷、全反式维甲酸、阿霉素、长春新碱、依托泊苷、吉西他滨、伊马替尼(GleevecTM)，格尔德霉素、17-N-烯丙氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(17-AAG)，黄酮吡多、LY294002、硼替佐米、曲妥珠单抗、BAY 11-7082、PKC412、或PD184352、TaxolTM(也称作“紫杉醇”，是一种公认的抗癌药，通过增强和稳定微管形成起作用)、以及多西他赛(例如TaxotereTM)。由于稳定的微管，具有作为一种共同结构特征的基本的紫杉烷骨架的化合物也已经示出具有将细胞停滞在G2-M期的能力，并且对与在此描述的这些化合物组合来治疗癌症可以是有用的。
用于与在此披露的化合物组合使用的抗癌剂的另外的实例包括丝裂原活化的蛋白激酶信号传导的抑制剂，例如，U0126、PD98059、PD184352、PD0325901、ARRY-142886、SB239063、SP600125、BAY 43-9006、渥曼青霉素、或LY294002；Syk抑制剂；mTOR抑制剂；以及抗体(例如，美罗华)。
可以与在此披露的化合物组合采用的其他抗癌剂包括阿霉素(Adriamycin)，更生霉素，博来霉素，长春碱，顺铂，阿西维辛；阿柔比星；盐酸阿考达唑；阿克罗宁；阿多来新；阿地白介素；六甲蜜胺；安波霉素；醋酸阿美蒽醌；氨鲁米特；安吖啶；阿那曲唑；安曲霉素；天冬酰胺酶；曲林菌素；阿扎胞苷；阿扎替派；阿佐霉素；巴马司他；苯佐替派；比卡鲁胺；盐酸比生群；甲磺酸双奈法德；比折来新；硫酸博来霉素；布喹那钠；溴匹立明；白消安；放线菌素C；卡普睾酮；卡醋胺；卡贝替姆；卡铂；卡莫司汀；盐酸卡柔比星；卡折来新；西地芬戈；苯丁酸氮芥；西罗霉素；克拉屈滨；甲磺酸克立那托；环磷酰胺；阿糖胞苷；达卡巴嗪；盐酸柔红霉素；地西他滨；右奥马铂；地扎胍宁；甲磺酸地扎胍宁；地吖醌；多柔比星(doxorubicin)；盐酸多柔比星；屈洛昔芬；柠檬酸屈洛昔芬；丙酸屈他雄酮；达佐霉素；依达曲沙；盐酸依氟鸟氨酸；依沙芦星；恩洛铂；恩普氨酯；依匹哌啶；盐酸表柔比星；厄布洛唑；盐酸依索比星；雌莫司汀；雌莫司汀磷酸钠；依他硝唑；依托泊苷；磷酸依托泊苷；艾托卜宁；盐酸法倔唑；法扎拉滨；芬维a胺；氮尿苷；磷酸氟达拉滨；氟尿嘧啶；氟西他滨；磷喹酮；福司曲星钠；吉西他滨；盐酸吉西他滨；羟基脲；盐酸伊达比星；异环磷酰胺；伊莫福新；白细胞介素II(包括重组体白细胞介素II，或rIL2)，干扰素α-2a；干扰素α-2b；干扰素α-n1；干扰素α-n3；干扰素β-1a；干扰素γ-1b；异丙铂；盐酸依立替康；醋酸兰瑞肽；来曲唑；醋酸亮丙立德；盐酸利阿唑；洛美曲索钠；洛莫司汀；盐酸洛索蒽醌；马索罗酚；美登素；盐酸氮芥(mechlorethaminehydrochloride)；醋酸甲地孕酮；醋酸美仑孕酮；美法仑；美诺立尔；巯嘌呤；甲氨蝶呤；甲氨蝶呤钠；氯苯氨啶；美妥替哌；米丁度胺；米托卡星；丝裂红素；米托洁林；米托马星；丝裂霉素；米托司培；米托坦；盐酸米托蒽醌；麦考酚酸；诺考达唑；诺拉霉素；奥马铂；奥昔舒仑；培门冬酶；培利霉素；戊氮芥；硫酸培洛霉素；培磷酰胺；哌泊溴烷；哌泊舒凡；盐酸吡罗蒽醌；普卡霉素；普洛美坦；卟吩姆钠；泊非霉素；泼尼莫司汀；盐酸丙卡巴肼；嘌呤霉素；盐酸嘌呤霉素；吡唑呋林；利波腺苷；罗谷亚胺；沙芬戈；盐酸沙芬戈；司莫司汀；辛曲秦；磷乙酰天冬氨酸钠；司帕霉素；盐酸锗螺胺；螺莫司汀；螺铂；链黑霉素；链佐星；磺氯苯脲；他利霉素；替可加兰钠；替加氟；盐酸替洛蒽醌；替莫泊芬；替尼泊苷；替罗昔隆；睾内酪；硫咪嘌呤；硫鸟嘌呤；噻替派；噻唑呋林；替拉扎明；枸橼酸托瑞米芬；醋酸曲托龙；磷酸曲西立滨；三甲曲沙；葡萄糖醛酸三甲曲沙；曲普瑞林；盐酸妥布氯唑；乌拉莫司汀；乌瑞替派；伐普肽；维替泊芬；硫酸长春碱；硫酸长春新碱；长春地辛；硫酸长春地辛；硫酸长春匹定；硫酸长春甘酯；硫酸长春罗辛；酒石酸长春瑞滨；硫酸长春罗定；硫酸长春利定；伏氯唑；折尼铂；净司他丁；盐酸佐柔比星。
可以与在此披露的化合物和/或药学上可接受的盐组合采用的其他抗癌剂包括：20-epi-1，25二羟基维生素D3；5-乙炔基尿嘧啶；阿比特龙；阿柔比星；酰基富烯(acylfulvene)；腺环戊醇；阿多来新；阿地白介素；ALL-TK拮抗剂；六甲蜜胺；氨莫司汀；2,4-二氯苯氧乙酸(amidox)；氨磷汀；氨基乙酰丙酸；氨柔比星；安吖啶；阿那格雷；阿那曲唑；穿心莲内酯；血管生成抑制剂；拮抗剂D；拮抗剂G；安雷利克斯；抗背部化形态发生蛋白-1；抗雄激素，前列腺癌；抗雌激素；抗瘤酮；反义寡核苷酸；甘氨酸阿非迪霉素(aphidicolinglycinate)；凋亡基因调节剂；凋亡调节剂；脱嘌呤核酸；ara-CDP-DL-PTBA；精氨酸脱氨酶；asulacrine；阿他美坦；阿莫司汀；阿新司它汀(axinastatin)1；阿新司它汀2；阿新司它汀3；阿扎司琼；阿扎毒素；重氮酪氨酸；浆果赤霉素III衍生物；balanol；巴马司他；BCR/ABL拮抗剂；苯并二氢卟酚；苯甲酰基星孢素；β内酰胺衍生物；β-alethine；βclamycin B；桦木酸；bFGF抑制剂；比卡鲁胺；比生群；双吖丙啶基精胺；双奈法德；比司垂汀(bistratene)A；比折来新；breflate；溴匹立明；布度钛；丁胱亚磺酰亚胺；卡泊三醇；卡弗他丁C；喜树碱衍生物；金丝雀痘IL-2；卡培他滨；甲酰胺-氨基-三唑；羧基酰氨基三唑；CaRest M3；CARN 700；软骨源抑制剂；卡折来新；酪蛋白激酶抑制剂(ICOS)；澳粟精胺；天蚕素B；西曲瑞克；chlorlns；氯代喹喔啉磺酰胺；西卡前列素；顺卟啉；克拉屈滨；氯米芬类似物；克霉唑；柯林斯霉菌素A；柯林斯霉菌素B；考布他汀A4；考布他汀类似物；conagenin；科莱贝司丁(crambescidin)816；克立那托；cryptophycin 8；cryptophycin A衍生物；司可林A；环戊蒽醌；cycloplatam；cypemycin；阿糖胞苷十八烷基磷酸酯；溶细胞因子；磷酸己烷雌酚；达昔单抗；地西他滨；脱氢膜海鞘素B；地洛瑞林；地塞米松；右异环磷酰胺；右雷佐生；右维拉帕米；地吖醌；膜海鞘素B；3,4—二羟基苯氧肟酸(didox)；二乙基去甲精胺；二氢-5-氮杂胞嘧啶核苷；9-二氧杂霉菌素(dioxamycin)；联苯螺莫司汀；二十二烷醇；多拉司琼；去氧氟尿苷；屈洛昔芬；屈大麻酚；倍癌霉素(duocarmycin)SA；依布硒；依考莫司汀；依地福新；依决洛单抗；二氟甲基乌氨酸(eflomithine)；榄香烯；乙嘧替氟；表柔比星；依立雄胺；雌莫司汀类似物；雌激素激动剂；雌激素拮抗剂；依他硝唑；磷酸依托泊苷；依西美坦；法倔唑；法扎拉滨；芬维a胺；非格司亭；非那雄胺(fmasteride)；黄酮吡多；氟卓斯汀；fluasterone；氟达拉滨；盐酸氟代柔红霉素；福酚美克；福美坦；福司曲星；福莫司汀；钆替沙林；硝酸镓；加洛他滨；加尼瑞克；明胶酶抑制剂；吉西他滨；谷胱甘肽抑制剂；hepsulfam；调蛋白(heregulin)；六亚甲基二乙酰胺；金丝桃素；伊班膦酸；伊达比星；艾多昔芬；伊决孟酮；伊莫福新；伊洛马司他；咪唑并吖啶酮；咪喹莫特；免疫刺激肽；胰岛素样生长因子-1受体抑制剂；干扰素激动剂；干扰素；白细胞介素；碘苄胍；碘阿霉素；甘薯醇，4-；伊罗普拉；伊索拉定；异邦格唑(isobengazole)；异高软海绵B；伊他司琼；jasplakinolide；海蛞蝓提取物(kahalalideF)；三乙酸层状素N；兰瑞肽；leinamycin；来格司亭；硫酸香菇多糖；leptolstatin；来曲唑；白血病抑制因子；白细胞α干扰素；亮丙立德+雌激素+黄体酮；亮丙瑞林；左旋咪唑；利阿唑；线性多胺类似物；亲脂性二糖肽；亲脂性铂化合物；lissoclinamide 7；洛铂；蚯蚓磷脂；洛美曲索；氯尼达明；洛索蒽醌；洛伐他汀；洛索立宾；勒托替康；替沙林镥；lysofylline；裂解肽；美坦新；抑甘露糖苷酶素(mannostatin)A；马立马司他；马索罗酚；乳腺丝抑蛋白(maspin)；基质溶解因子抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂；美诺立尔；美巴龙；美替瑞林；甲硫氨酸酶；甲氧氯普胺；MIF抑制剂；米非司酮；米替福新；米立司亭；错配的双链RNA；米托胍腙；二溴卫矛醇；丝裂霉素类似物；米托萘胺；促分裂原毒素成纤维细胞生长因子-皂草素；米托蒽醌；莫法罗汀；莫拉司亭；单克隆抗体，人绒毛膜促性腺激素；单磷酰脂质A+己烯雌酚细胞壁sk；莫哌达醇；多重抗药性基因的抑制剂；基于多瘤抑制基因1的疗法(multipletumor suppressor 1-based therapy)；芥菜抗癌剂；印度洋海绵(mycaperoxide)B；分支杆菌细胞壁提取物；myriaporone；N-乙酰基地那林；N-取代的苯酰胺类；那法瑞林；那瑞替喷；纳洛酮+喷他佐辛；napavin；naphterpin；那托司亭；奈达铂；奈莫柔比星；奈立膦酸；中性肽链内切酶；尼鲁米特；nisamycin；一氧化氮调节剂；氮氧化物抗氧化剂；nitrullyn；O6-苄基鸟嘌呤；奥曲肽；okicenone；寡核苷酸；奥那司酮；昂丹司琼；昂丹司琼；oracin；口服细胞因子诱导剂；奥马铂；奥沙特隆；奥沙利铂；oxaunomycin；palauamine；棕榈酰利索新(palmitoylrhizoxin)；帕米膦酸；人参炔三醇；帕诺米芬；副菌铁素(parabactin)；帕折普汀；培门冬酶；培得星；木聚硫钠；喷司他丁；盘托唑(pentrozole)；全氟溴烷；培磷酰胺；紫苏醇；吩嗪霉素；乙酸苯酯；磷酸酶抑制剂；溶血链球菌素；盐酸毛果芸香碱；吡柔比星；吡曲克辛；placetin A；placetin B；纤溶酶原激活物抑制剂；铂络合物；铂化合物；铂三胺络合物；卟吩姆钠；泊非霉素；泼尼松；丙基双吖啶酮；前列腺素J2；蛋白酶体抑制剂；基于蛋白A-的免疫调节剂；蛋白激酶C抑制剂；蛋白激酶C抑制剂，微藻的；蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂；嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂；红紫素；吡唑啉吖啶；吡醇羟乙酯化的血红蛋白聚氧基乙烯共轭物(pyridoxylated hemoglobin polyoxyethylerie conjugate)；raf拮抗剂；雷替曲塞；雷莫司琼；ras法尼基蛋白转化酶抑制剂；ras抑制剂；ras-GAP抑制剂；脱甲基化的瑞替普汀；铼Re 186依替膦酸盐；根霉素；核糖核酸酶；R.sub.11维甲酸；罗谷亚胺；罗希吐碱(rohitukine)；罗莫肽；罗喹美克；rubiginone B1；ruboxyl；沙芬戈；saintopin；SarCNU；肌肉叶绿醇A；沙格司亭；Sdi 1模拟物；司莫司汀；衍生自衰老的1(senescence derived 1)；正义寡核苷酸；信号转导抑制剂；信号转导调节剂；单链抗原结合蛋白；sizofuran；索布佐生；硼卡钠；苯乙酸钠；solverol；生长介素结合蛋白；索纳明；膦门冬酸；穗霉素D；螺莫司汀；斯耐潘定；海绵素1；角鲨胺；干细胞抑制剂；干细胞分裂抑制剂；stipiamide；间充质溶解素抑制剂；sulfinosine；强效血管活性肠肽拮抗剂；suradista；苏拉灭；苦马豆素；合成的葡糖胺多糖；他莫司汀；他莫昔芬甲碘化物；牛磺莫司汀；他扎罗汀；替可加兰钠；替加氟；tellurapyrylium；端粒末端转移酶抑制剂；替莫泊芬；替莫唑胺；替尼泊苷；四氯十氧化物(tetrachlorodecaoxide)；tetrazomine；原糖松草碱(thaliblastine)；噻可拉林；血小板生成素；血小板生成素模拟物；胸腺法新；胸腺生成素受体激动剂；胸腺曲南；促甲状腺激素；乙基锡初紫红素；替拉扎明；二茂基二氯化钛；topsentin；托瑞米芬；全能性干细胞因子；翻译抑制剂；维甲酸；三乙酰尿苷；曲西立滨；三甲曲沙；曲普瑞林；托烷司琼；妥罗雄脲；酪氨酸激酶抑制剂；酪氨酸磷酸化抑制剂；UBC抑制剂；乌苯美司；泌尿生殖窦源性生长抑制因子；尿激酶受体拮抗剂；伐普肽；variolin B；载体系统，红细胞基因疗法；维拉雷琐；藜芦胺；verdins；维替泊芬；长春瑞宾；vinxaltine；vitaxin；伏氯唑；扎诺特隆；折尼铂；亚苄维C(zilascorb)；以及净司他丁斯酯。
可以与在此披露的化合物组合采用的又其他抗癌剂包括：烷化剂，抗代谢物，天然产物，或激素，例如，氮芥(例如，双氯乙基甲胺，环磷酰胺，苯丁酸氮芥等)，磺酸烷基酯(例如，白消安)，亚硝基脲(例如，卡莫司汀，洛莫司汀等)，或三氮烯(氨烯咪胺等)。抗代谢物的实例包括但不局限于，叶酸类似物(例如，甲氨蝶呤)，或嘧啶类似物(例如，阿糖胞苷)，嘌呤类似物(例如，巯基嘌呤，硫鸟嘌呤，喷司他丁)。
在与在此披露的化合物或药学上可接受的盐的组合中有用的天然产物的实例包括但不局限于，长春花碱(例如，己烯雌酚，新长春碱)，表鬼臼毒素(例如，依托泊苷)，抗生素(例如，柔红霉素，阿霉素，博来霉素)，酶(例如，L-天冬酰胺酶)，或生物学反应修饰剂(例如，干扰素α)。
可以与在此披露的化合物或药学上可接受的盐组合采用的烷化剂的实例包括但不局限于，氮芥(例如，双氯乙基甲胺，环磷酰胺，苯丁酸氮芥，美法仑等)，亚乙基亚胺以及甲基三聚氰胺(例如，六甲蜜胺，噻替派)，磺酸烷基酯(例如，白消安)，亚硝基脲(例如，卡莫司汀，洛莫司汀，司莫司汀，链佐星等)，或三氮烯(氨烯咪胺等)。抗代谢物的实例包括但不局限于，叶酸类似物(例如，甲氨蝶呤)，或嘧啶类似物(例如，氟尿嘧啶，氮尿苷，阿糖胞苷)，嘌呤类似物(例如，巯基嘌呤，硫鸟嘌呤，喷司他丁)。
在与在此披露的化合物或药学上可接受的盐的组合中有用的激素与拮抗剂的实例包括但不局限于，肾上腺皮质类固醇(例如，泼尼松)，孕激素类(例如，己酸羟孕酮，醋酸甲地孕酮，醋酸甲羟孕酮)，雌激素(例如，己烯雌酚，炔雌醇)，抗雌激素(例如，它莫西芬)，雄激素(例如，丙酸睾酮，氟甲睾酮)，抗雄激素(例如，氟他胺)，促性腺激素释放激素类似物(例如，亮丙立德)。可以在用于治疗或预防癌症的、在此描述的方法和组合物中使用的其他药剂包括铂配位络合物(例如，顺铂，carboblatin)，蒽二酮(例如，米托蒽醌)，取代的脲(例如，羟基脲)，甲基肼衍生物(例如，丙卡巴肼)，肾上腺皮质抑制剂(例如，米托坦，氨鲁米特)。
由于稳定的微管通过将细胞停滞在G2-M期发挥作用并且可以与本披露的BTK抑制剂化合物和/或药学上可接受的盐组合使用的抗癌剂的实例包括但不局限于以下市场上销售的药物以及研发中的药物：厄布洛唑(也称作R-55104)，多拉司他汀10(也称作DLS-10和NSC-376128)，羟乙磺米伏布林(也称作CI-980)，长春新碱，NSC-639829，圆皮海绵内酯(也称作NVP-XX-A-296)，ABT-751(雅培公司，也称作E-7010)，Altorhyrtins(如Altorhyrtin A和Altorhyrtin C)，海绵素(如海绵素1，海绵素2，海绵素3，海绵素4，海绵素5，海绵素6，海绵素7，海绵素8，和海绵素9)，盐酸西马多丁(也称作LU-103793和NSC-D-669356)，埃坡霉素(如埃坡霉素A，埃坡霉素B，埃坡霉素C(也称作脱氧埃坡霉素A或dEpoA)，埃坡霉素D(也被称为KOS-862，dEpoB，和脱氧埃坡霉素B)，埃坡霉素E，埃坡霉素F，埃坡霉素B N-氧化物，埃坡霉素A N-氧化物，16-氮杂-埃坡霉素B，21-氨基埃坡霉素B(也称作BMS-310705)，21-羟基埃坡霉素D(也称作脱氧埃坡霉素F和dEpoF)，26-氟代埃坡霉素)，阿里他汀(Auristatin)PE(也称作NSC-654663)，Soblidotin(也称作TZT-1027)，LS-4559-P(法玛西亚公司(Pharmacia)，也称作LS-4577)，LS-4578(法玛西亚公司，也称作LS-477-P)，LS-4477(法玛西亚公司)，LS-4559(法玛西亚公司)，RPR-112378(安内特公司(Aventis))，硫酸长春新碱，DZ-3358(第一公司(Daiichi))，FR-182877(藤泽公司(Fujisawa)，也称作WS-9885B)，GS-164(武田公司(Takeda))，GS-198(武田公司)，KAR-2(匈牙利科学研究院(HungarianAcademy of Sciences))，BSF-223651(巴斯夫公司,也称作ILX-651和LU-223651)，SAH-49960(礼来公司(Lilly)/诺华公司(Novartis))，SDZ-268970(礼来公司/诺华公司)，AM-97(Armad公司/协和发酵公司(Kyowa Hakko))，AM-132(Armad公司)，AM-138(Armad公司/协和发酵公司)，IDN-5005(英第爱纳公司(Indena))，Cryptophycin 52(也称作LY-355703)，AC-7739(味之素公司(Ajinomoto)，也称作AVE-8063A和CS-39.HCl)，AC-7700(味之素公司，也称作AVE-8062，AVE-8062A，CS-39-L-Ser.HCl，和RPR-258062A)，Vitilevuamide，TubulysinA，Canadensol，矢车菊黄素(也称作NSC-106969)，T-138067(杜拉瑞克公司(Tularik)，也称作T-67，TL-138067和TI-138067)，COBRA-1(帕克休斯研究所(Parker Hughes Institute)，也称作DDE-261和WHI-261)，H10(美国堪萨斯州立大学(Kansas State University))，H16(美国堪萨斯州立大学)，Oncocidin A1(也称作BTO-956和DIME)，DDE-313(帕克休斯研究所)，Fijianolide B.Laulimalide，SPA-2(帕克休斯研究所)，SPA-1(帕克休斯研究所，也称作SPIKET-P)，3-IAABU(细胞骨架公司(Cytoskeleton)/西奈山医学院(Mt.Sinai Schoolof Medicine)，也称作MF-569)，那可丁(也称作NSC-5366)，Nascapine，D-24851(德国爱斯达制药公司(Asta Medica))，A-105972(雅培公司(Abbott))，哈米特林，3-BAABU(细胞骨架公司/西奈山医学院，也称作MF-191)，TMPN(美国亚利桑那州立大学(Arizona StateUniversity))，二茂基乙酰丙酮化钒，T-138026(杜拉瑞克公司)，Monsatrol，Inanocine(也称作NSC-698666)，3-1AABE(细胞骨架公司/西奈山医学院)，A-204197(雅培公司)，T-607(杜拉瑞克公司，也称作T-900607)，RPR-115781(安内特公司)，Eleutherobins(例如Desmethyleleutherobin，Desaetyleleutherobin，Isoeleutherobin A，和Z-Eleutherobin)，Caribaeoside，Caribaeolin，软海绵素B，D-64131(德国爱斯达制药公司)，D-68144(德国爱斯达制药公司)，Diazonamide A，A-293620(雅培公司)，NPI-2350(海神公司(Nereus))，箭根酮内酯A，TUB-245(安内特公司)，A-259754(雅培公司)，Diozostatin,(-)-Phenylahistin(也称作NSCL-96F037)，D-68838(德国爱斯达制药公司)，D-68836(德国爱斯达制药公司)，Myoseverin B，D-43411(Zentaris公司，也称作D-81862)，A-289099(雅培公司)，A-318315(雅培公司)，HTI-286(也称作SPA-110，三氟醋酸盐)(惠氏公司(Wyeth))，D-82317(Zentaris公司)，D-82318(Zentaris公司)，SC-12983(NCI)，瑞尔斯他汀磷酸钠(Resverastatin phosphate sodium)，BPR-OY-007(美国国家卫生研究院(NationalHealth Research Institutes))，和SSR-250411(赛诺菲公司(Sanofi))。
在患者经受血栓栓塞性失调(例如，中风)折磨或处于经受此折磨的风险中的情况下，可以用在此披露的化合物和/或药学上可接受的盐与一种或多种其他抗血栓栓塞剂以任意组合对该患者进行治疗。抗血栓栓塞剂的实例包括但不局限于以下任一种：血栓溶解剂(例如，阿替普酶阿尼普酶，链激酶，尿激酶，或组织纤溶酶原激活剂)，肝素，亭扎肝素，华法林，达比加群(例如，达比加群酯)，Xa因子抑制剂(例如，磺达肝癸钠，draparinux，利伐沙班，DX-9065a，奥米沙班，LY517717，或YM150)，噻氯匹定，氯吡格雷，CS-747(普拉格雷，LY640315)，希美加群，或BIBR 1048。
实例
给出在此披露的中间体(参考)以及最终化合物(实例)的以下制备，以使得本领域的普通技术人员能够更清楚地理解和实践本披露。它们不应被认为是限制本披露的范围，而仅是作为其示例和代表。在以下化合物中，在烯烃碳上的线表示这些化合物被分离为(E)和(Z)同分异构体的不明确混合物。
参考1
3-碘代-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺的合成
将1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(150g，1.11mol，1.00当量)与N-碘代-琥珀酰亚胺(375g，1.67mol，1.58当量)在N,N-二甲基甲酰胺(2.5L)中的混合物在80℃下搅拌5h。将该反应混合物冷却至室温并且然后用10L水稀释。通过过滤收集该固体，用2×1L的饱和水性亚硫酸钠洗涤，并且在真空下干燥，以给出150g的3-碘代-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺，为黄色固体。
参考2
(R)-叔丁基3-(4-氨基-3-碘代-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸酯的合成
在10℃下，在30min内，向3-碘代-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(5.9g，22.6mmol，1.00当量)、(S)-叔丁基3-羟基哌啶-1-甲酸酯(10g，50mmol，2.2当量)以及三苯基膦(11.8g，45mmol，2.0当量)在四氢呋喃(300mL)中的搅拌混合物里滴加偶氮二羧酸二异丙酯在四氢呋喃(30mL)中的溶液。将所得混合物在室温下搅拌12h并且然后在真空下浓缩。将该残余物用硅胶柱(用二氯甲烷/甲醇(100/1)进行洗脱)纯化以给出3g的(R)-叔丁基3-(4-氨基-3-碘代-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸酯，为黄色固体。
如以上描述进行，但是用(S)-叔丁基2-(羟甲基)-吡咯烷-1-甲酸酯取代(S)-叔丁基3-羟基哌啶-1-甲酸酯，给出叔丁基(S)-2-([4-氨基-3-碘代-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]甲基)吡咯烷-1-甲酸酯。
参考3
(2-氟-4-苯氧基苯基)-硼酸的合成
步骤1
向250mL圆底烧瓶中加入4-溴代-3-氟苯酚(5g，26.18mmol，1.00当量)在二氯甲烷(100mL)中的溶液、苯基硼酸(3.5g，28.70mmol，1.10当量)、Cu(AcO)2(5.7g)、三乙胺(5.3g)、以及4A分子筛(15g)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。将固体过滤出。将滤液用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将该残余物装入硅胶柱并且用乙酸乙酯/石油醚(1:100-1:50)进行洗脱。这生成2g的1-溴代-2-氟-4-苯氧基苯，为无色油。
步骤2
向吹入并保持在氮惰性气氛下的100mL 3-颈圆底烧瓶中加入1-溴-2-氟-4-苯氧基苯(2g，7.49mmol，1.00当量)在四氢呋喃(20mL)中的溶液。在-70℃至-80℃下，搅拌下滴加BuLi(1M，8mL)。将所得溶液在-70℃—80℃下于液氮浴中搅拌30min。在-70℃至-80℃下，搅拌下滴加三(丙-2-基)硼酸酯(1.7g，9.04mmol，1.21当量)。允许所得溶液在搅拌下反应另外的2h，同时温度保持在-70℃至-80℃。然后将该反应通过添加100mL的水淬灭，用乙酸乙酯萃取并且合并有机层并且用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物装入硅胶柱并且用乙酸乙酯/石油醚(1:20)进行洗脱以给出1.6g的(2-氟-4-苯氧基苯基)硼酸，为白色固体。
参考4
2-氰基-4-甲基戊-2-烯酸的合成
向2-氰基乙酸(8.7g，102mmol)在甲醇(200mL)中的溶液里添加2-甲基丙醛(18.6mL，204mmol)并且将该溶液在注意到轻微放热下进行搅拌。30分钟后，添加哌啶(11.1mL，112mmol)并且在温和加热下在真空中除去溶剂之前，继续搅拌1h。将该粘稠材料用醚稀释并且用125mL的1.0M HCl洗涤并且然后用盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并浓缩，以提供称重11.2g的在静置下沉淀的2-氰基-4-甲基戊-2-烯酸，为无色油。
参考5
2-氰基-4,4-二甲基戊-2-烯酸的合成
遵循参考中使用的程序，但是使用三甲基乙醛代替2-甲基丙醛，提供2-氰基-4,4-二甲基戊-2-烯酸。
实例1
2-((R)-3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-3-(3-甲基氧杂环丁-3-基)丙烯腈三氟乙酸盐的合成
步骤1
向100-mL圆底烧瓶中加入1,4-二噁烷(40mL)、水(10mL)、叔丁基(3R)-3-[4-氨基-3-碘代-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯(3.108g，7.00mmol，1.00当量)、(2-氟-4-苯氧基苯基)硼酸(1.624g，7.00mmol，1.00当量)、碳酸钾(2.898g，32.89mmol，4.70当量)以及Pd(dppf)Cl2(57.1mg，0.4mmol，0.06当量)。将所得溶液在80℃下于油浴中搅拌过夜。然后将固体过滤出并且将所得溶液用水稀释。将所得混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将该残余物施加到使用乙酸乙酯/石油醚(1:3)的硅胶柱上。这生成2.7g的叔丁基(3R)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯，为黑色固体。
步骤2
向100-mL圆底烧瓶中加入叔丁基(3R)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯(2.7g，5.35mmol，1.00当量)和二氯甲烷(20mL)。随后添加三氟乙酸(5mL)。将所得溶液在室温搅拌3h。将所得混合物在真空下浓缩。这生成2.6g(粗)的3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1-[(3R)-哌啶-3-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺，为棕色油。
步骤3
向50-mL圆底烧瓶中加入TEA(5.05g，49.91mmol，10.0当量)、3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1-[(3R)-哌啶-3-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(2.02g，4.99mmol，1.00当量)、2-氰基乙酸(510mg，6.00mmol，1.20当量)、HATU(2.28g，6.00mmol，1.20当量)以及N,N-二甲基甲酰胺(40mL)。将所得溶液在室温下搅拌4h并且然后用200mL的水稀释。将所得溶液用乙酸乙酯萃取并且将有机层合并，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。这生成600mg的3-[(3R)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]-3-氧代丙腈，为浅黄色固体。
步骤4
向50-mL圆底烧瓶中加入3-[(3R)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]-3-氧代丙腈(300mg，0.64mmol，1.00当量)在甲苯(10mL)中的溶液、3-甲基氧杂环丁-3-甲醛(127.4mg，1.27mmol，2.00当量)以及哌啶(108.2mg，1.27mmol，2.00当量)。将所得溶液在110℃下于油浴中搅拌4h并且然后冷却并在真空下浓缩。将该残余物施加至硅胶柱上并且用乙酸乙酯纯化。这生成产物(80mg)，用以下条件通过Prep-HPLC将其再纯化(1#-Pre-HPLC-005(沃特斯(Waters)))：柱，SunFire Prep C1819*150mm 5um；流动相，具有0.05％三氟乙酸的水和CH3CN(在10min内，10％CH3CN上升到70％)；检测器，254nm。这生成22.9mg(5％)的2-((R)-3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-3-(3-甲基氧杂环丁-3-基)丙烯腈三氟乙酸盐，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):[M-CF3COOH+H]+554。
如以上步骤1、2及3中描述的进行，但是用叔丁基(S)-2-([4-氨基-3-碘代-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]甲基)吡咯烷-1-甲酸酯取代叔丁基(3R)-3-[4-氨基-3-碘代-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸酯，合成(S)-3-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-甲基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙腈。
实例2
2-((R)-3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-(氮杂环丁-1-基)-4-甲基戊-2-烯腈双(2,2,2-三氟乙酸盐)的合成
步骤1
在0℃下，向2-溴代-2-甲基丙醛(0.6g，4mmol，1.0当量)在Et2O(20mL)中的溶液里滴加氮杂环丁烷(684mg，12mmol，3.0当量)。将所得混合物在0℃下搅拌2小时。将该混合物用水稀释，并且用Et2O萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥。将固体过滤并且将溶剂在真空下浓缩。这生成208mg(41％)的2-(氮杂环丁-1-基)-2-甲基丙醛，为无色油。
步骤2
将3-((R)-3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈(200mg，0.43mmol，1.0当量)、2-(氮杂环丁-1-基)-2-甲基丙醛(136.5mg，2.15mmol，5.0当量)以及哌啶(73.1mg，0.86mmol，2.0当量)在甲苯(10mL)中的溶液在120℃下搅拌3小时。然后将混合物浓缩并且将粗产物通过prep-HPLC纯化。这生成39.8mg的2-((R)-3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-(氮杂环丁-1-基)-4-甲基戊-2-烯腈双(2,2,2-三氟乙酸盐)，为白色固体。LCMS(ESI,正离子)m/z:581(M-2TFA+1)。
实例3
(R)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-5-羟基-4,4-二甲基戊-2-烯腈的合成
步骤1
向2,2-二甲基丙烷-1,3-二醇(5.g，48.01mmol)和咪唑(4.9g，71.97mmol)在DCM(100mL)中的混合物里添加TMS-Cl(7.9g，52.42mmol)并且将所得浆液在室温下搅拌1h。用水和盐水洗涤后，将有机相用硫酸钠干燥，过滤，浓缩并且经由用90:10己烷:乙酸乙酯的柱色谱法纯化，以产生6.5g的3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2,2-二甲基丙-1-醇，为无色油。
步骤2
通过在0℃下，将1.1当量的戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martin periodinane)添加至3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2,2-二甲基丙-1-醇在25mL的DCM中的溶液里来制备3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2,2-二甲基-丙醛(1.15g，5.31mmol)的粗混合物。1h后，将浆液用己烷稀释并且用硅石塞过滤。将残余物浓缩为粘稠油并且然后溶解于DCM(10mL)中。添加3-[(3R)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-3-氧代-丙腈(236.79mg，0.5000mmol)，然后是TMS-Cl(0.2mL，1.59mmol)，随后是吡咯烷(0.13mL，1.59mmol)。将溶液在室温下搅拌，通过LCMS监测反应。16h后，将混合物在水与DCM之间分配并且然后将有机相用盐水洗涤并且用硫酸钠干燥。过滤并且除去溶剂，提供无色油，将其通过硅胶色谱法(9:1至90:10二氯甲烷:MeOH梯度)纯化，以提供～350mg的(R)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-4,4-二甲基戊-2-烯腈。
步骤3
向2-[(3R)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-5-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-4,4-二甲基-戊-2-烯腈(350mg，0.5200mmol)在DCM(5mL)中的溶液里添加大约2.5ml的TFA并且将溶液在室温下搅拌过夜。第二天，将化合物在水与二氯甲烷之间分配并且将有机相用硫酸钠干燥。过滤并且除去溶剂后，将粗材料快速纯化(99:1-92:8梯度DCM:MeOH)。将干净的级分浓缩，溶解于最少的乙腈和水中，冷冻并冻干，以获得无色粉末，称重46mg的(R)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-5-羟基-4,4-二甲基戊-2-烯腈。LC-MS(ES,m/z):557[M+H]。
实例4
2-[[(3R)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]-嘧啶-1-基]-哌啶-1-基]羰基]-4-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)戊-2-烯腈的合成
步骤1
向50-mL 3-颈圆底烧瓶中加入2-溴代-2-甲基丙醛(2g，13.24mmol，1.00当量)在醚(10mL)中的溶液。随后在0℃下，滴加1-甲基哌嗪(4.66g，46.52mmol，3.51当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。将固体过滤出。将滤液用水稀释。将所得混合物用醚洗涤。用碳酸钾将水层的pH值调节至12。将所得溶液用二氯甲烷萃取并且将有机层合并，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空下浓缩。这产生740mg的2-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙醛，为黄色油。
步骤2
向500-mL圆底烧瓶中加入N,N-二甲基甲酰胺(20mL)、3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1-[(3R)-哌啶-3-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(8.04g，19.88mmol，1.00当量)、2-氰基乙酸(2.0g，23.51mmol，1.18当量)、HATU(9.12g，24.00mmol，1.21当量)以及TEA(21.2mL，10.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌4h并且然后用500mL的水稀释。将所得溶液用4x300mL的乙酸乙酯萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。这生成6.2g的3-[(3R)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]-3-氧代丙腈，为黄色固体。
步骤3
向100-mL圆底烧瓶中加入甲苯的溶液(10mL)、3-[(3R)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]-3-氧代丙腈(300mg，0.64mmol，1.00当量)、2-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙醛(541.45mg，3.18mmol，5.00当量)、以及哌啶(108.29mg，1.27mmol，2.00当量)。将所得溶液在120℃下于油浴中搅拌3h。将所得混合物在真空下浓缩。将该残余物施加到使用乙酸乙酯/MeOH(5:1)的硅胶柱上。用以下条件，通过快速-制备型-HPLC(Flash-Prep-HPLC)纯化粗产物(70mg)(IntelFlash-1)：柱，C18硅胶；流动相，H2O(0.5％TFA)/CH3CN＝10％在10min内增加至H2O(0.5％TFA)/CH3CN＝40％；检测器，UV254nm。这生成46.4mg(12％)的2-[[(3R)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]羰基]-4-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)戊-2-烯腈，为白色固体。LC-MS-PH-PBF-003-96-0:(ES,m/z):[M+H]+625
实例5
(S)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]-嘧啶-1-基)-甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-甲基-4-(吡咯烷-1-基)戊-2-烯腈的合成
步骤1
向2-甲基丙醛(5.6mL，61.8mmol)在用冰浴冷却的DCM(75mL)中的溶液里滴加溴(3.2mL，61.8mmol)。1hr后，将溶液蒸发，在DCM(8ml)中于室温下搅拌并且添加吡咯烷(0.94mL，11.26mmol)。搅拌4h后，将混合物用盐水稀释并将各层分离。将有机层用1M HCl洗涤并且然后将水层用KOH碱化至pH＝10-11。然后将其用DCM萃取并且将有机层合并，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，以分离作为油的2-甲基-2-吡咯烷-1-基-丙醛油。
步骤2
在室温下，向(S)-3-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙腈(285mg，0.60mmol)、2-甲基-2-吡咯烷-1-基-丙醛(719mg，5.1mmol)和吡咯烷(0.23mL，2.8mmol)在DCM(6mL)中的混合物里添加氯(三甲基)硅烷(0.23mL，1.8mmol)。搅拌90min后，将溶液用饱和NaHCO3稀释并用DCM萃取。将有机层合并，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将粗材料通过Isolera(10g柱：0％-15％iPrOH/DCM)纯化，以获得270mg的(S)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-甲基-4-(吡咯烷-1-基)戊-2-烯腈。MS(正离子(pos.ion))m/z:595(M+1)。
实例6
2-((R)-3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-(哌嗪-1-基)戊-2-烯腈的合成
步骤1
向250-mL圆底烧瓶中加入2-溴代-2-甲基丙醛(5g，33.11mmol，1.00当量)和叔丁基哌嗪-1-甲酸酯(18.6g，99.87mmol，3.02当量)在醚(80mL)中的溶液。将所得溶液在25℃下搅拌过夜。将固体过滤出。将有机滤出物用水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空下干燥，以给出6g的叔丁基4-(2-甲基-1-氧代丙-2-基)哌嗪-1-甲酸酯，为白色固体。
步骤2
向100-mL圆底烧瓶中加入3-[(3R)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]-3-氧代丙腈(300mg，0.64mmol，1.00当量)、哌啶(110mg，1.29mmol，2.03当量)、甲苯(30mL)以及叔丁基4-(2-甲基-1-氧代丙-2-基)哌嗪-1-甲酸酯(820mg，3.20mmol，5.03当量)。将所得溶液加热至回流过夜。通过添加水将反应淬灭。将所得溶液用乙酸乙酯萃取并且将有机层合并，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。将该残余物施加到使用乙酸乙酯/石油醚(1:3至1:5)的硅胶柱上。这生成170mg的(R)-叔丁基4-(5-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-4-氰基-2-甲基-5-氧代戊-3-烯-2-基)哌嗪-1-甲酸酯，为黄色油。
步骤3
向冷却至0℃的30-mL圆底烧瓶中加入二氯甲烷(8mL)、(R)-叔丁基4-(5-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-4-氰基-2-甲基-5-氧代戊-3-烯-2-基)哌嗪-1-甲酸酯(170mg，0.24mmol，1.00当量)、以及三氟乙酸(2mL)。将所得溶液在25℃下搅拌3h。将所得混合物在真空下浓缩并且将残余物溶解于DCM中。将所得混合物用20mL的水性碳酸钾洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，以给出粗产物。通过从醚中重结晶而将粗产物纯化。这生成27mg的2-((R)-3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-(哌嗪-1-基)戊-2-烯腈，为浅黄色固体。LCMS(ESI,正离子)m/z:610(M+1)。
实例7
2-((R)-3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-(3-羟基氮杂环丁-1-基)-4-甲基戊-2-烯腈的合成
步骤1
在0℃下，向氮杂环丁-3-醇盐酸化物(5.11g，46.7mmol，1.0当量)和1H-咪唑(9.52g，140mmol，3.0当量)在DCM(100mL)中的溶液里滴加TBDPSCl(19.18g，70mmol，1.5当量)。将所得混合物在室温下搅拌过夜并且然后用水稀释，并且用DCM萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。将粗产物在硅胶上用DCM/MeOH＝100/1至10/1洗脱，以给出12g的3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)氮杂环丁烷，为无色油。
步骤2
在0℃下，向2-溴代-2-甲基丙醛(2.14g，14.3mmol，1.0当量)在Et2O(150mL)中的溶液里滴加3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)氮杂环丁烷(13.3g，42.9mmol，3.0当量)。将所得混合物在0℃下搅拌3h。将该混合物用水稀释并且然后用Et2O萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。将粗产物施加到使用石油醚/乙酸乙酯＝20/1至5/1的硅胶上。这生成2.4g(44％)的2-(3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)氮杂环丁-1-基)-2-甲基丙醛，为无色油。
步骤3
向3-((R)-3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈(471mg，1mmol，1.0当量)、2-(3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)氮杂环丁-1-基)-2-甲基丙醛(762mg，2mmol，2.0当量)和吡咯烷(284mg，4mmol，4.0当量)在DCM(20mL)中的溶液里滴加三甲基氯硅烷(216mg，2mmol，2.0当量)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩并且将粗产物通过柱色谱法使用乙酸乙酯/MeOH＝(100/1至20/1)纯化。这生成0.3g(36％)的2-((R)-3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-(3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)氮杂环丁-1-基)-4-甲基戊-2-烯腈，为浅黄色固体。
步骤4
向2-((R)-3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-(3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)氮杂环丁-1-基)-4-甲基戊-2-烯腈(300mg，0.36mmol，1.0当量)在THF(8mL)中的溶液里添加1M TBAF在THF(0.432mL，0.432mmoL)中的溶液。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩并且将粗产物通过制备型-HPLC(prep-HPLC)用CH3CN/H2O(0.05％TFA)洗脱而纯化。将有机相在减压下除去并且将所得水溶液用饱和Na2CO3溶液稀释并用DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。这生成18.1mg的2-((R)-3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-(3-羟基氮杂环丁-1-基)-4-甲基戊-2-烯腈，为白色固体。LCMS(ESI,正离子)m/z:597(M+1)。
实例8
2-[(2S)-2-[[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-甲基]吡咯烷-1-羰基]-4-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)戊-2-烯腈的合成
向2-甲基-2-(甲基哌嗪-1-基)丙醛(108.3mg，0.6400mmol)在MeCN(6mL)中的溶液里添加吡咯烷(0.11mL，1.27mmol)。将反应混合物冷却至0℃，随后添加TMS-Cl(0.11mL，0.85mmol)。移除冰浴并且在添加3-[(2S)-2-[[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]甲基]吡咯烷-1-基]-3-氧代-丙腈(100mg，0.210mmol)之前将混合物搅拌10min。将混合物在室温下搅拌3h，通过TLC和LC-MS检查进度。向混合物中添加15ml水并且用二氯甲烷萃取。将合并的有机层通过盐水洗涤，通过Na2SO4干燥，过滤，并蒸发。将残余物装在TLC板上并使用MeOH:CH2Cl2＝9:100纯化，以得到粗产物2-[(2S)-2-[[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]甲基]吡咯烷-1-羰基]-4-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)戊-2-烯腈(93mg，0.1491mmol，70.30 2％产率)，为浅黄色粉末。LC-MS(ES,m/z):625[M+H]。
实例8A：如以上描述进行，但是用2-甲基-2-(4-乙基哌嗪-1-基)丙醛取代2-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙醛，合成2-[(2S)-2-[[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-甲基]吡咯烷-1-羰基]-4-甲基-4-(4-乙基哌嗪-1-基)戊-2-烯腈。
实例9
2-[(2S)-2-[[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]甲基]吡咯烷-1-羰基]-4-甲基-4-哌嗪-1-基-戊-2-烯腈的合成
步骤1
将2-甲基丙醛(1mL，10.96mmol)在DCM(10mL)中搅拌，同时用冰浴冷却。经15分钟时间，经由加料漏斗缓慢添加溴(0.62mL，12.05mmol)。在0℃下搅拌1hr后，将反应浓缩为浅黄色液体。将其再溶解于DCM(10mL)中并且用冰浴冷却，同时经30分钟时间，缓慢添加叔丁基哌嗪-1-甲酸酯(2.04g，10.96mmol)(用5-10mL的DCM稀释)。移除冷却浴并且将反应混合物在室温下搅拌过夜，将混合物用盐水洗涤，然后通过Na2SO4干燥剩余DCM的层，过滤并浓缩，以收集叔丁基4-(1,1-二甲基-2-氧代-乙基)哌嗪-1-甲酸酯，为浅黄色固体，将其直接使用而无需进一步纯化。
步骤2
向叔丁基4-(1,1-二甲基-2-氧代-乙基)哌嗪-1-甲酸酯(326.2mg，1.27mmol)在DCM(6mL)中的溶液里添加吡咯烷(0.17mL，2.04mmol)。将反应混合物冷却至0℃，随后添加TMS-Cl(0.13mL，1.02mmol)。移除冰浴并且在添加3-[(2S)-2-[[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]甲基]吡咯烷-1-基]-3-氧代-丙腈(120mg，0.250mol)之前将混合物搅拌10min。将混合物在室温下搅拌4h，在此时TLC和LC-MS显示反应已完成。向混合物中添加30ml水，将各层分离并且用CH2Cl2萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并且将溶剂在真空中除去。将残余物溶解于最少的CH2Cl2中，装在硅胶柱上并且通过MeOH/CH2Cl2(1/4):EtOAc 20-30％梯度纯化，以得到纯产物叔丁基4-[4-[(2S)-2-[[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]甲基]吡咯烷-1-基]-3-氰基-1,1-二甲基-4-氧代-丁-2-烯基]哌嗪-1-甲酸酯，为浅黄色油
步骤3
向二噁烷中的4N HCl(0.5mL，0.050mmol)在THF(1mL)中于冰浴的溶液里添加叔丁基4-[4-[(2S)-2-[[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]甲基]吡咯烷-1-基]-3-氰基-1,1-二甲基-4-氧代-丁-2-烯基]哌嗪-1-甲酸酯(32.9mg，0.050mmol)。移除冰浴，将反应混合物在室温下搅拌4h，在此时TLC和LC-MS显示反应已完成。将混合物在真空中浓缩，用NaHCO3调节至pH 6-7，并且用CH2Cl2萃取水层。将合并的有机层通过盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并且除去溶剂，以得到产物2-[(2S)-2-[[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]甲基]-吡咯烷-1-羰基]-4-甲基-4-哌嗪-1-基-戊-2-烯腈(24mg，0.039mmol，85％产率)，为灰白色粉末。LC-MS(ES,m/z):610[M+H]
实例10
2-[(2S)-2-[[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]甲基]吡咯烷-1-羰基]-4-甲基-4-[甲基(氧杂环丁-3-基)氨基]戊-2-烯腈的合成
步骤1
将2-甲基丙醛(0.5mL，5.48mmol)在DCM(10mL)中搅拌，同时用冰浴冷却。经15分钟时间，经由加料漏斗缓慢添加溴(0.31mL，6.03mmol)。在0℃下搅拌1h后，将反应浓缩为浅黄色液体。将其再溶解于DCM(5mL)中并且用冰浴冷却，同时经10分钟时间，缓慢添加N-甲基氧杂环丁-3-胺(0.49mL，5.48mmol)(用5-10mL的DCM稀释)。然后移除冷却浴并且将该反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用盐水洗涤，然后将剩余的DCM层通过0.5N HCl洗涤。将合并的水层用KOH调节至pH 10-11，用CH2Cl2萃取，并且将合并的有机层用盐水洗涤并且通过Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以收集2-甲基-2-[甲基(氧杂环丁-3-基)氨基]丙醛，为浅黄色液体。将粗材料直接用于下一步骤中而无需进一步纯化。
步骤2
向2-甲基-2-[甲基(氧杂环丁-3-基)氨基]丙醛(100.0mg，0.6400mmol)在DCM(5mL)中的溶液里添加吡咯烷(0.06mL，0.760mmol)。将反应混合物冷却至0℃，随后添加TMS-Cl(0.06mL，0.51mmol)，移除冰浴并且在添加3-[(2S)-2-[[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]甲基]吡咯烷-1-基]-3-氧代-丙腈(60mg，0.13mmol)之前将反应混合物搅拌10分钟。将混合物搅拌50分钟并且通过经由TLC和LC-MS检查进度，认为反应已完成。将反应混合物通过15ml饱和Na2HCO3洗涤并且将各层分离。将水层用CH2Cl2萃取并且将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并且除去溶剂。将残余物装在硅胶柱上并且通过[MeOH:CH2Cl2(1:4)}:EtOAc 20％，30％纯化，以得到纯产物2-[(2S)-2-[[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]甲基]吡咯烷-1-羰基]-4-甲基-4-[甲基(氧杂环丁-3-基)氨基]戊-2-烯腈(61.8mg，0.1012mmol，79.5％产率)，为灰白色固体。LC-MS(ES,m/z):612[M+H]
实例10a
如以上描述进行，但是用(R)-3-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙腈取代(S)-3-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙腈，获得(R)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-(甲基(氧杂环丁-3-基)氨基)-4-甲基戊-2-烯腈。LC-MS(ES,m/z):612[M+H]
实例10b
(S)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-(乙基(氧杂环丁-3-基)氨基)-4-甲基戊-2-烯腈
如以上描述进行，但是用N-乙基氧杂环丁-3-胺取代N-甲基氧杂环丁-3-胺，获得(S)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-(乙基(氧杂环丁-3-基)氨基)-4-甲基戊-2-烯腈。LC-MS(ES,m/z):626[M+H]
实例11
2-[(2S)-2-[[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]甲基]吡咯烷-1-羰基]-4-甲基-4-(氧杂环丁-3-基氨基)戊-2-烯腈的合成
步骤1
将2-甲基丙醛(0.5mL，5.48mmol)在DCM(10mL)中搅拌，同时用冰浴冷却。经15分钟时间，经由加料漏斗缓慢添加溴(0.31mL，6.03mmol)。在0℃下搅拌1h后，将反应浓缩为浅黄色液体。将其再溶解于DCM(5mL)中，用冰浴冷却，同时经10分钟时间，缓慢添加氧杂环丁-3-胺(0.39mL，5.48mmol)(用5-10mL的DCM稀释)，然后移除冷却浴并且将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后将混合物用盐水洗涤并且将剩余的DCM层通过0.5N HCl洗涤。将合并的水层用KOH调节至pH 10-11，用CH2Cl2萃取，并且将合并的有机层用盐水洗涤并且用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以收集2-甲基-2-(氧杂环丁-3-基氨基)丙醛，为浅黄色液体。将粗材料直接用于下一步骤中而无需进一步纯化。
步骤2
向2-甲基-2-(氧杂环丁-3-基氨基)丙醛(106.3mg，0.7400mmol)在DCM(5mL)中的溶液里添加吡咯烷(0.07mL，0.890mmol)。将反应混合物冷却至0℃，随后添加TMS-Cl(0.08mL，0.59mmol)。移除冰浴并且在添加3-[(2S)-2-[[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]甲基]吡咯烷-1-基]-3-氧代-丙腈(70mg，0.1500mmol)之前将反应混合物在室温下搅拌10分钟。将混合物搅拌50分钟，在此时通过TLC和LC-MS检查，认为它已完成。将混合物用饱和Na2HCO3洗涤并且将各层分离。将水层用CH2Cl2萃取，并且将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并且除去溶剂。将残余物装在硅胶板上，通过[MeOH:CH2Cl2(1:4)}:EtOAc 50％，60％闪蒸，以得到纯产物2-[(2S)-2-[[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]甲基]吡咯烷-1-羰基]-4-甲基-4-(氧杂环丁-3-基氨基)戊-2-烯腈(35.6mg，0.0597mmol，40.2％产率)，为灰白色固体。LC-MS(ES,m/z):598[M+H]。
实例11a
(R)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-甲基-4-(氧杂环丁-3-基氨基)戊-2-烯腈的合成
如以上描述进行，但是用3-[(2R)-2-[[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]甲基]吡咯烷-1-基]-3-氧代-丙腈取代3-[(2S)-2-[[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]甲基]吡咯烷-1-基]-3-氧代-丙腈，获得(R)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-甲基-4-(氧杂环丁-3-基氨基)戊-2-烯腈。LC-MS(ES,m/z):598[M+H]。
实例12
2-[2-[[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]甲基]氮杂环丁烷-1-羰基]-4-甲基-戊-2-烯腈的合成
步骤1
向3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(300mg，0.930mmol)、叔丁基2-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸酯(0.33mL，1.9mmol)及PPh3(733.86mg，2.8mmol)于冰浴中的THF(10mL)中的混合物里缓慢添加作为在5ml THF中的溶液的DIAD(0.37mL，1.87mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜并且然后除去溶剂。向残余物中添加H2O并且将混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层用NaHCO3、然后是盐水洗涤，并且用Na2SO4干燥。除去溶剂，以得到称重800mg的叔丁基2-[[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸酯，将其直接用于下一步骤中而无需进一步纯化。
步骤2
向溶解于冰浴中的DCM(4mL)中的粗品叔丁基2-[[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸酯(800mg，1.63mmol)中缓慢滴加TFA(2mL)，搅拌10min，在此时通过TLC分析没有起始材料。除去溶剂并且添加EtOAc，将其用2M HCl洗涤。将合并的水溶液用NaOH调节至pH 10左右，并且将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并且除去溶剂，以得到450mg的1-(氮杂环丁-2-基甲基)-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺，将其直接用于下一步骤而无需进一步纯化。
步骤3
向2-氰基-4-甲基-戊-2-烯酸(30.7mg，0.220mmol)、1-(氮杂环丁-2-基甲基)-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(57.5mg，0.150mmol)在DCM(2mL)中的溶液里添加PyAOP(86.2mg，0.160mmol)和TEA(0.06mL，0.440mmol)并且将所得黄色溶液在室温下搅拌1h。LCMS显示反应已完成并且将粗材料直接装在硅胶柱上，用于纯化(3％至5％MeOH:CH2Cl2)。从最干净的级分中除去溶剂，提供30mg的所希望的化合物2-[2-[[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]甲基]氮杂环丁烷-1-羰基]-4-甲基-戊-2-烯腈(30mg，0.0586mmol，39.8％产率)，如通过LCMS判断。(M+1＝512)。
实例13
2-[(3R)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[甲基(氧杂环丁-3-基)氨基]戊-2-烯腈的合成
将2-甲基-2-[甲基(氧杂环丁-3-基)氨基]丙醛(66.69mg，0.42mmol)、3-[(3R)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-3-氧代-丙腈(100mg，0.2100mmol)及吡咯烷(0.1mL，1.27mmol)的混合物在室温下搅拌10min。将反应混合物冷却至0℃，随后添加TMS-Cl(0.11mL，0.85mmol)。移除冰浴并且将反应混合物在室温下再搅拌1小时，通过TLC和LC-MS检查进程。除去溶剂并且通过柱色谱法(MeOH，CH2Cl2，MeOH梯度从0至10％)纯化所得残余物，以得到2-[(3R)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[甲基(氧杂环丁-3-基)氨基]戊-2-烯腈(118.5mg)，为白色粉末。LC-MS(ES,m/z):612[M+H]
实例13a
(R)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-(乙基(氧杂环丁-3-基)氨基)-4-甲基戊-2-烯腈的合成
如以上描述进行，但是用N-乙基氧杂环丁-3-胺取代N-甲基氧杂环丁-3-胺，获得(R)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-(乙基(氧杂环丁-3-基)氨基)-4-甲基戊-2-烯腈。LC-MS(ES,m/z):626[M+H]。
实例13b
(S)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-(环丙基(氧杂环丁-3-基)氨基)-4-甲基戊-2-烯腈的合成
如描述于实例13中进行，但是用N-环丙基氧杂环丁-3-胺取代N-甲基氧杂环丁-3-胺，获得(S)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-(环丙基(氧杂环丁-3-基)氨基)-4-甲基戊-2-烯腈。LC-MS(ES,m/z):626[M+H]
实例14
2-[3-[[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]甲基]氮杂环丁烷-1-羰基]-4-甲基-戊-2-烯腈的合成
步骤1
将3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(500mg，1.56mmol)、PPh3(1.22g，4.67mmol)及叔丁基3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸酯(437mg，2.33mmol)在THF(10mL)中的混合物在冰浴中冷却并且将5ml THF中的DIAD(0.61mL，3.11mmol)滴加至反应混合物中。将混合物搅拌5h。向残余物中添加30ml水并且将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，除去溶剂，并且将粗品叔丁基3-[[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸酯直接用于下一步骤中。
步骤2
将DCM(2mL)中的叔丁基3-[[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸酯(780mg)在冰浴中冷却。向其中添加TFA(4mL，1.59mmol)，移除冰浴并且将反应混合物在室温下搅拌1小时，通过TLC和LC-MS检查反应。两小时后，除去溶剂，并且向残余物中添加水。将水层用EtOAc萃取并且将合并的有机层用2NHCl洗涤。将合并的水层用NaOH调节至pH 9-10，用EtOAc萃取，并且将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并过滤。除去溶剂，以获得2-氰基-4-甲基-戊-2-烯酸(48.12mg，0.350mmol)、1-(氮杂环丁-3-基甲基)-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺，将其用于下一步骤中而无需进一步纯化。
步骤3
向2-氰基-4-甲基-戊-2-烯酸(48.12mg，0.350mmol)、1-(氮杂环丁-3-基甲基)-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(90mg，0.230mmol)在DCM(2mL)中的溶液里添加PyAOP(134.9mg，0.250mmol)和TEA(0.1mL，0.690mmol)并且将所得黄色溶液在室温下搅拌1h。LCMS显示反应已完成并且将粗材料直接装在硅胶柱上，用于纯化(0.2％至3％MeOH:CH2Cl2)。从最干净的级分中除去溶剂，提供2-[3-[[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]甲基]氮杂环丁烷-1-羰基]-4-甲基-戊-2-烯腈(12mg LCMS.(M+1＝512)。
实例15
2-[2-[[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]甲基]氮杂环丁烷-1-羰基]-4-甲基-4-吗啉代-戊-2-烯腈的合成
步骤1
向1-(氮杂环丁-2-基甲基)-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(236.4mg，0.610mmol)、2-氰基乙酸(77.2mg，0.910mmol)在冰浴中的DCM(8mL)中的混合物里添加T3P(0.36mL，1.21mmol)和TEA(0.34mL，2.42mmol)。移除冷却浴并且将该反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物装在硅胶柱上，用0-3％梯度MeOH:CH2CL2纯化，以得到3-[2-[[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]甲基]氮杂环丁-1-基]-3-氧代-丙腈(201mg)，为黄色油。
步骤2
向3-[2-[[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]甲基]氮杂环丁-1-基]-3-氧代-丙腈(90.6mg，0.200mmol)、2-甲基-2-吗啉代-丙醛(98.3mg，0.590mmol)在冰浴中的DCM(2mL)中的混合物里添加吡咯烷(0.1mL，1.19mmol)和TMS-Cl(0.1mL，0.79mmol)。移除冰浴并且将反应混合物在室温下搅拌1小时并且将反应混合物直接装在硅胶板上，通过EtOH:CH2Cl2 5％纯化，以得到纯产物2-[2-[[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]甲基]氮杂环丁烷-1-羰基]-4-甲基-4-吗啉代-戊-2-烯腈(23mg)，为白色粉末。LC-MS(ES,m/z):597[M+H]
实例16
2-[2-[[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]甲基]氮杂环丁烷-1-羰基]-4-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)戊-2-烯腈的合成
向3-[2-[[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]甲基]氮杂环丁-1-基]-3-氧代-丙腈(100.6mg，0.220mmol)和2-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙醛(118.2mg，0.660mmol)在冰浴中的DCM(5mL)中的混合物里添加吡咯烷(0.11mL，1.32mmol)和TMS-Cl(0.11mL，0.880mmol)。移除冰浴并且将反应混合物在室温下搅拌1小时。将粗反应混合物装在硅胶板上，通过MeOH:CH2Cl2纯化，以获得2-[2-[[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]甲基]氮杂环丁烷-1-羰基]-4-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)戊-2-烯腈(19mg)，为白色粉末。LC-MS(ES,m/z):610[M+H]
实例17
2-[3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]氮杂环丁烷-1-羰基]-4-甲基-戊-2-烯腈的合成
步骤1
将3-碘代-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(3g，11.49mmol)、PPh3(9.03g，34.5mmol)、叔丁基3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸酯(2.09g，12.1mmol)在THF(60mL)中的混合物在冰浴中冷却。将滴液漏斗中的30ml THF中的DIAD(4.52mL，23.0mmol)缓慢添加至反应混合物中，并且将反应混合物搅拌过夜。除去溶剂并且添加H2O。将水层用EtOAc萃取并且将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并且除去溶剂，以获得叔丁基3-[3-碘代-4-[(三苯基-{5}-亚膦基(phosphanylidene))氨基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]氮杂环丁烷-1-甲酸酯，将其用于下一步骤中。
步骤2
将叔丁基3-[3-碘代-4-[(三苯基-{5}-亚膦基)氨基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]氮杂环丁烷-1-甲酸酯(1.2g，1.77mmol)、(2-氟-4-苯氧基-苯基)硼酸(0.82g，3.55mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(102.4mg，0.089mmol)以及K2CO3(514mg，3.73mmol)在1,4二噁烷(16ml)和H2O(4ml)中的混合物用Ar2冲洗15分钟。将反应管密封并且在微波炉中于180℃下加热2h，15min。除去溶剂并且添加水和EtOAc。将混合物通过硅藻土过滤并分离。将水层通过EtOAc萃取并且将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并且除去溶剂，以获得粗品叔丁基3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸酯(800mg)，将其直接用于下一步骤中。
步骤3
将TFA(8mL)中的叔丁基3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸酯(800mg)搅拌1小时。向残余物中添加EtOAc和1水并且将层分离。将水层用EtOAc萃取并且将合并的有机层蒸发至大约50ml并且用2M HCl洗涤。将合并的水层用NaOH调节至pH 8-9，用EtOAc萃取并且将合并的有机层用盐水洗涤，并且用Na2SO4干燥。除去溶剂，以获得600mg的1-(氮杂环丁-3-基)-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺。
步骤4
将1-(氮杂环丁-3-基)-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(80mg，0.210mmol)、2-氰基-4-甲基-戊-2-烯酸(44.4mg，0.320mmol)、PyAOP(121.9mg，0.230mmol)和TEA(0.09mL，0.640mmol)在DCM(3mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。除去溶剂并且将残余物在硅胶板上使用6:94MeOH:CH2Cl2纯化，以得到2-[3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]氮杂环丁烷-1-羰基]-4-甲基-戊-2-烯腈(34mg)，为白色粉末。LC-MS(ES,m/z):498[M+H]。
实例18
(R)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-(4-羟基哌啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯腈的合成
步骤1
经10min时间，向2-甲基丙醛(0.82mL，9.0mmol)在用冰浴冷却的DCM(10mL)中的溶液里添加溴(0.5mL，9.9mmol)。1.5hr后，将反应浓缩至1.4g的重量，并且然后在室温下在DCM(10mL)中再搅拌。向其中添加溶解于DCM(7mL)中的哌啶-4-醇(1.82g，18.0mmol)。将反应在室温下搅拌过夜并且然后用DCM稀释并且用水性NaHCO3和0.5N HCl洗涤。然后用NaOH将水性酸层调节至pH＝12。形成白色ppt/油并且然后将水层用DCM洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，以收集0.49g的2-(4-羟基哌啶-1-基)-2-甲基丙醛，为黄色油。
步骤2
将(R)-3-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈(150mg，0.31mmol)、2-(4-羟基-1-哌啶基)-2-甲基-丙醛(167mg，0.98mmol)、吡咯烷(0.03mL，0.31mmol)以及DCM(10mL)的混合物在室温下搅拌2天并且然后用水性NaHCO3(40mL)稀释并用DCM萃取。将有机物干燥(MgSO4)，过滤并浓缩为油。将粗材料在Isolera(25g柱：30％iPrOH/DCM)上纯化，以获得产物，将其通过冻干分离，以提供61mg(32％产率)的(R)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-(4-羟基哌啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯腈，为粉末。MS(正离子)m/z:625(M+1)。
实例19
2-[(3R)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-(6-氧杂-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)戊-2-烯腈的合成
步骤1
向2-甲基丙醛(5.6mL，61.8mmol)在用冰浴冷却的DCM(75mL)中的溶液里滴加溴(3.2mL，61.8mmol)。1hr后，将所得2-溴代-2-甲基丙醛溶液蒸发至8.5g的重量。将这一材料在DCM(8ml)中于室温下搅拌并且添加6-氧杂-2-氮杂螺[3.3]庚烷；1/2草酸酯(1.57mL，7.19mmol)连同TEA(10mL)和MeOH(3mL)。搅拌2天后，将混合物用盐水(30mL)稀释并将各层分离。将有机层用1M HCl(50mL)洗涤并且然后将水层用KOH碱化至pH＝10-11。然后将其用DCM萃取并且将有机层合并，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，以分离作为油的2-甲基-2-(6-氧杂-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)丙醛，将其直接用于下一步骤中。
步骤2：
在室温下，向(R)-3-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈(222mg，0.46mmol)、2-甲基-2-(6-氧杂-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)丙醛(231.17mg，1.37mmol)和吡咯烷(0.23mL，2.73mmol)在DCM(10mL)中的混合物里添加氯(三甲基)硅烷(0.17mL，1.37mmol)。搅拌2h后，将溶液用饱和NaHCO3稀释并用DCM萃取。将有机层合并，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将粗材料通过色谱法纯化,以获得133mg的2-[(3R)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-(6-氧杂-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)戊-2-烯腈。MS(正离子)m/z:623(M+1)。
实例19a
(S)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-甲基-4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)戊-2-烯腈的合成
如以上描述进行，但是用(S)-3-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙腈取代(R)-3-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈，提供2-[(2S)-2-[[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]甲基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-(6-氧杂-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)戊-2-烯腈。MS(正离子)m/z:623(M+1)。
实例20
2-[(3R)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]-嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-(4-乙基哌嗪-1-基)-4-甲基-戊-2-烯腈的合成
步骤1
向如实例5中制备的2-溴代-2-甲基-丙醛(2504mg，16.58mmol)在15mL的DCM中的冷却(0℃)溶液里添加1-乙基哌嗪(2.53mL，19.9mmol)和TEA(2.31mL，16.58mmol)并且将溶液在室温下搅拌24小时。将混合物用1N HCl(50mL)和DCM(50mL x 2)处理。将水层用KOH碱化至pH～11并且用DCM洗涤(50mL x 3)。将有机层用饱和氯化钠洗涤，干燥(MgSO4)，并且然后浓缩，以获得作为油的2-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-甲基-丙醛(90％产率)。
步骤2
将3-[(3R)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-3-氧代-丙腈(0.32mL，0.57mmol DCM(20mL)、2-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-甲基-丙醛(211.84mg，1.15mmol)和吡咯烷(0.14mL，1.72mmol)的溶液在室温下搅拌10分钟，然后添加氯(三甲基)硅烷(0.29mL，2.3mmol)。允许将混合物在室温下搅拌18h。将混合物用饱和NaHCO3(50mL)和DCM(50mL x 2)处理，用饱和氯化钠洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，以产生一种油，将其在硅胶(5％-50％iPA/DCM)上纯化，以获得2-[(3R)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-(4-乙基哌嗪-1-基)-4-甲基-戊-2-烯腈265mg(72.3％产率)。MS(正离子)m/z:638(M+1)。
实例21
(R)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-(4-异丙基哌嗪-1-基)-4-甲基戊-2-烯腈的合成
如以上在实例20中进行，但是在步骤1中用1-异丙基哌嗪取代1-乙基哌嗪，(R)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-(4-异丙基哌嗪-1-基)-4-甲基戊-2-烯腈。MS(正离子)m/z:653(M+1)。
实例22
(R)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-(4-(叔丁基)哌嗪-1-基)-4-甲基戊-2-烯腈的合成
如以上在实例20中进行，但是在步骤1中用1-(叔丁基)哌嗪取代1-乙基哌嗪，获得(R)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-(4-(叔丁基)哌嗪-1-基)-4-甲基戊-2-烯腈。MS(正离子)m/z:668(M+1)。
实例23
(R)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)-4-甲基戊-2-烯腈的合成
如以上在实例20中进行，但是在步骤1中用1-(2-甲氧基乙基)哌嗪取代1-乙基哌嗪，获得(R)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)-4-甲基戊-2-烯腈。MS(正离子)m/z:668(M+1)。
实例24
(R)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)戊-2-烯腈的合成
如以上在实例20中进行，但是在步骤1中用1-甲基哌嗪-2-酮取代1-乙基哌嗪，获得(R)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)戊-2-烯腈。MS(正离子)m/z:638(M+1)。
实例25
(R)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)戊-2-烯腈的合成
如以上在实例20中进行，但是在步骤1中用1-(甲基磺酰基)哌嗪取代1-乙基哌嗪，获得(R)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-(4-(甲基磺酰基)-哌嗪-1-基)戊-2-烯腈。MS(正离子)m/z:688(M+1)。
实例26
(R)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)戊-2-烯腈的合成
如以上在实例20中进行，但是在步骤1中用1-甲基-4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪取代1-乙基哌嗪，获得(R)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)戊-2-烯腈。MS(正离子)m/z:692(M+1)。
实例27
2-((R)-3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)戊-2-烯腈的合成
如以上在实例20中进行，但是在步骤1中用(2S,6R)-1,2,6-三甲基哌嗪取代1-乙基哌嗪，获得2-((R)-3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基-哌嗪-1-基)戊-2-烯腈。MS(正离子)m/z:652(M+1)。
实例28
2-((R)-3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-4-甲基戊-2-烯腈的合成
步骤1和2如以上在实例20中进行，但是在步骤1中用(2S,6R)-叔丁基2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸酯取代1-乙基哌嗪，获得(2S,6R)-叔丁基4-(5-((R)-3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-4-氰基-2-甲基-5-氧代戊-3-烯-2-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸酯。
步骤3
将(2S,6R)-叔丁基4-(5-((R)-3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-4-氰基-2-甲基-5-氧代戊-3-烯-2-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸酯(103.5mg，0.1400mmol)溶解于二噁烷中的4N HCl里，并且将其在室温下搅拌3小时。除去溶剂并且将2mL的MeOH添加至残余物中。将混合物中和至pH大约7-8并用DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且将溶剂蒸发，以得到纯产物2-((R)-3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-4-甲基戊-2-烯腈，为白色固体。MS(正离子)m/z:638(M+1)。
实例29
(R)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-(5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)-4-甲基戊-2-烯腈的合成
如以上在实例20中进行，但是在步骤1中用5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]哌嗪取代1-乙基哌嗪，获得(R)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-(5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)-4-甲基戊-2-烯腈。MS(正离子)m/z:647(M+1)。
实例30
(S)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4,4-二甲基-5-吗啉代戊-2-烯腈的合成
如在实例5，步骤2中进行，但是用2,2-二甲基-3-吗啉代-丙醛取代2-甲基-2-(吡咯烷-1-基)丙醛，提供(S)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4,4-二甲基-5-吗啉代戊-2-烯腈。MS(正离子)m/z:625(M+1)。
实例31
(R)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-(4-(氧杂环丁-3-基)哌嗪-1-基)戊-2-烯腈的合成
步骤1
将2-溴代-2-甲基-丙醛(696.6mg，4.61mmol)在DCM(10mL)中的溶液用冰浴冷却并且经15min时间，经由加料漏斗缓慢添加1-(氧杂环丁-3-基)哌嗪(328mg，2.31mmol)(用5-10mL的DCM稀释)。接下来，添加胡宁氏碱(Hunig's base)(0.4mL，2.31mmol)并且然后移除冷却浴。将反应混合物在室温下搅拌过夜并且将DCM层用0.5N HCl洗涤三次。将合并的水层用NaOH中和至pH 10-11并用DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并用Na2SO4干燥。过滤并除去溶剂，提供2-甲基-2-[4-(氧杂环丁-3-基)哌嗪-1-基]丙醛，为浅黄色液体，将其直接用于下一步骤中而无需进一步纯化。
步骤2
向3-[(3R)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-3-氧代-丙腈的冷却(0℃)溶液中添加DCM(10mL)中的2-甲基-2-[4-(氧杂环丁-3-基)哌嗪-1-基]丙醛(约108mg，0.51mmol)，随后是吡咯烷(0.08mL，1.02mmol)和TMS-Cl(0.09mL，0.68mmol)。移除冰浴，并且将反应搅拌1小时。除去大部分溶剂并且通过色谱法，使用95:5CH2Cl2:MeOH纯化残余物，以获得79mg的(R)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]-嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-(4-(氧杂环丁-3-基)哌嗪-1-基)戊-2-烯腈，为白色固体。MS(正离子)m/z:666(M+1)。
实例32
(R)-4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基戊-2-烯腈的合成
如以上在实例31中进行，但是在步骤1中用1-(哌嗪-1-基)乙酮取代1-(氧杂环丁-3-基)哌嗪，获得(R)-4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基戊-2-烯腈。MS(正离子)m/z:652(M+1)。
实例33
(R)-甲基4-(5-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-4-氰基-2-甲基-5-氧代戊-3-烯-2-基)哌嗪-1-甲酸酯的合成
如以上在实例31中进行，但是在步骤1中用甲基哌嗪-1-甲酸酯取代1-(氧杂环丁-3-基)哌嗪，获得(R)-甲基4-(5-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-4-氰基-2-甲基-5-氧代戊-3-烯-2-基)哌嗪-1-甲酸酯。MS(正离子)m/z:668(M+1)。
实例34
(R)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-(4-乙基-3-氧代哌嗪-1-基)-4-甲基戊-2-烯腈的合成
步骤1
向叔丁基3-氧代哌嗪-1-甲酸酯(10g，49.9mmol)在250mL的DMF中的浆液里分部分地添加NaH(60％，在矿物油中)(2.1g，52.4mmol)。将混合物搅拌15min，反应完成后，冷却至0℃并且经～3min缓慢添加碘乙烷(5.62mL，69.92mmol)。将反应悬浮液在室温下搅拌2h。缓慢添加水(400mL)并且然后是250mL的1:1乙酸乙酯:乙醚。将各层分离并且然后将有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以提供叔丁基4-乙基-3-氧代哌嗪-1-甲酸酯，为称重6.4g的无色油，将其直接用于下一步骤中。
步骤2
向叔丁基4-乙基-3-氧代-哌嗪-1-甲酸酯(4.5g，19.9mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的溶液里添加10mL的4.0M HCl/二噁烷。在室温下搅拌1h下，添加二噁烷中的另外的5mL的HCl和数mL的MeOH。将反应再搅拌1小时并且然后在减压下浓缩。添加二氯甲烷并除去溶剂，以获得称重2.2g的作为泡沫的产物。将其在二氯甲烷与水性碳酸钠之间分配。将有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以给出作为泡沫的1-乙基哌嗪-2-酮。
步骤3和4
如在实例31中进行，但是在步骤1中用1-乙基哌嗪-2-酮取代1-(氧杂环丁-3-基)哌嗪，获得(R)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-(4-乙基-3-氧代哌嗪-1-基)-4-甲基戊-2-烯腈。MS(正离子)m/z:652(M+1)。
实例35
(R)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-(3-氧代哌嗪-1-基)戊-2-烯腈的合成
如以上在实例31中进行，但是在步骤1中用哌嗪-2-酮取代1-(氧杂环丁-3-基)哌嗪，获得(R)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-(3-氧代哌嗪-1-基)戊-2-烯腈。MS(正离子)m/z:624(M+1)。
生物学实例
实例1
Btk酶活性测定
使用Caliper-基激酶测定(Caliper-based kinase assay)(Caliper生命科学公司，马萨诸塞州，霍普金顿)来测量本披露的化合物的Btk激酶活性的抑制。在室温下，将试验化合物的连续稀释物与人重组Btk(0.5nM)、ATP(16μM)以及磷受体肽底物FAM-GEEPLYWSFPAKKK-NH2(1μM)孵育3h。然后将该反应用EDTA终止，终浓度20mM并且用CaliperDesktop Profiler(Caliper LabChip 3000)对磷酸化的反应产物进行定量。计算每个化合物稀释物的抑制百分数并且计算产生50％抑制的浓度。这个值被表示为IC50。以下提供了本披露的某些化合物的IC50。
实例2
在人类拉莫斯(Ramos)B细胞系中测量BTK衔接
可以通过化合物结合至包含BTK的人类拉莫斯B细胞系中的靶标来评估化合物用于抑制BTK活性的效价。在用化合物处理细胞并且通过作为探针的N-(2-(4-((E)-4-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-4-氧代丁-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)乙基)-6-(6-(5-(2-氧代六氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)戊酰氨基)己酰氨基)己酰胺的结合检测未占位的BTK后来测量BTK占位的程度。
简言之，将拉莫斯细胞以每孔106个细胞的密度添加至96孔板中。将有待测试效价的化合物的连续稀释以起始于1μM的终浓度添加并且连续稀释3倍，总共8个连续稀释。在每个孔中，最终DMSO浓度为0.09％。允许化合物与细胞相互作用1hr。然后向每个孔中添加BTK选择性探针，达到330nM的终浓度。用探针处理1hr。然后通过离心收集细胞并且在冰上裂解15-30分钟。然后通过α筛选(Alphascreen)(珀金埃尔默公司(Perkin Elmer))使用试剂盒针对BTK探针上的特异性标记检测探针与BTK的结合。然后基于被标记的探针结合的未占位的BTK的检测，计算每个化合物浓度下的BTK百分比占位。然后将BTK占位描绘为化合物浓度的log函数并且计算IC50值。将用于测量BTK占位的测定进行修饰以测量BTK结合在细胞中的耐久性，通过从培养基中除去化合物并且将细胞孵育不同时间段，随后如上所述测量剩余占位。用于耐久性测量，洗出18hr后的在此披露的化合物(在实例编号9、14、15、3、16、17、10a、13b、30、22以及26中的化合物除外)的占位范围是约3％-80％。
实例3
人类完整血样中的CD69表达的阻断
B细胞受体的激活导致增加的BTK活性、钙动员以及B细胞激活(参见Honigberg(霍尼伯格)L.A.，等人，Proc Natl Acad Sci U S A.(美国国家科学院院刊)107:13075-80.2010)。如通过CD69表达测量的，BTK抑制剂已经显示出阻断B细胞激活(参见Karp(卡尔普)等人，Inhibition of BTK with AVL-292Translates to Protective Activity inAnimal Models of Rheumatoid Arthritis.(AVL-292对BTK的抑制在类风湿性关节炎动物模型中转换为保护性活性)Inflammation Research Association Meeting(炎症研究协会会议)，2010年9月。将B细胞激活后的CD69的表达作为全血中BTK活性的量度。将全血的等分部分用测试化合物的连续稀释物预孵育30分钟，随后用抗-IgM(山羊Fab’2，50μg/ml)激活。将样品在37℃下孵育过夜并且然后根据制造商的说明书用PE标记的抗-CD20以及APC标记的抗-CD69(BD生物科学公司(BD Pharmingen))染色30分钟。然后将全血裂解并且通过FACS针对CD69表达，对关于CD20表达门控的细胞进行定量。基于无抑制的DMSO对照计算百分比抑制并且描绘为测试化合物浓度的函数，由该函数计算IC50值。在此披露的化合物(披露于实例编号2、5、17、13b、30以及22中的化合物除外)的IC50值的范围是约1.4-0.08μM。
实例4
小鼠胶原诱导性关节炎的抑制
鼠类胶原诱导性关节炎(mCIA)的抑制是针对类风湿性关节炎的一个标准的动物疾病模型。先前研究已经证明，BTK的抑制在阻断mCIA中是有效的(参见Honigberg(霍尼伯格)L.A.，等人，Proc Natl Acad Sci U S A.(美国国家科学院院刊)107:13075-80.2010)。从第0天开始，用完全弗氏佐剂(Complete Freund’s Adjuvant)中的II型胶原的乳液对DBA/1小鼠进行注射。21天之后对小鼠追加剂量以同步疾病发展。轻度疾病发展之后，将动物纳入本研究中并且随机化。每天一次(Q.D.)用试验化合物或作为对照的地塞米松(0.2mg/kg)口服给药，典型地持续11天。一组仅接受媒介物。基于膨胀的范围以及关节炎的严重性进行临床打分(0-4)。将全部四只爪子的分数相加得到最高分数16。在该研究结束时，通过Elisa对每只动物的抗-胶原抗体和总Ig进行测量(Bolder BioPath公司，科罗拉多州，博尔德)。
实例5
透析后激酶活性的恢复，以评价不可逆与可逆共价结合
将大于其IC50值10倍浓度的本披露的化合物和/或药学上可接受的盐添加至缓冲液中的蛋白激酶(5nM)溶液中，该缓冲液包含20mM Hepes[pH 7.5]、5mM MgCl2、0.01％Triton X-100、以及1mM二硫苏糖醇。在22℃下60min后，将反应转移至透析盒(0.1-0.5mLSlide-A-Lyzer，MWCO 10kDa，皮尔斯公司(Pierce))中并且在22℃下，用1L的缓冲液(20mMHepes[pH 7.5]、5mM MgCl2、0.01％Triton X-100、以及1mM二硫苏糖醇)透析。每天更换两次透析缓冲液，直到实验结束。每24h从透析盒中除去等分部分并且分析蛋白激酶活性。将每个样品的激酶活性标准化为在那个时间点的DMSO对照并且表示为平均值±SD。
结果：透析后，从被本披露的化合物的抑制中恢复的激酶活性。在室温下大量透析后，激酶活性以时间依赖性方式部分或完全地从被本披露的过量化合物导致的抑制中恢复。
实例6
质谱分析
可以使被本披露的化合物和/或药学上可接受的盐抑制的蛋白激酶经历质谱分析以评估永久性的、不可逆的共价加合物的形成。在本领域中普遍已知用于检查在蛋白激酶的胰蛋白酶裂解后产生的完整全蛋白或肽段的适合的分析方法。通过观察一个质量峰，此类方法鉴定了永久性的、不可逆的共价蛋白加合物，该质量峰对应于对照样品的质量加上不可逆加合物的质量。下文描述了两种此类方法。
完整全长激酶的质谱分析
方法：
在室温下，于缓冲液(20mM Hepes[pH 8.0]、100mM NaCl、10mM MgCl2)中，将蛋白激酶(5μM)与本披露的化合物(25μM，5当量)孵育1h。还制备不具有本披露的化合物的对照样品。通过添加等体积的0.4％甲酸终止反应，然后将样品通过液相色谱法(Microtrap C18蛋白柱[Michrom Bioresources公司]，5％MeCN，0.2％甲酸，0.25mL/min；用95％MeCN，0.2％甲酸洗脱)以及串联ESI质谱法(LCT Premier，沃特斯公司(Waters))进行分析。使用MassLynx解卷积软件可以确定该蛋白激酶以及任何加合物的分子量。
结果：被本披露的化合物抑制的激酶的高分辨率完整质谱法分析将揭示类似于抑制剂不存在情况下的激酶(例如，对照样品)的光谱。在质谱中将不存在新峰的形成，该峰对应于该激酶的分子量加上具有化学式I的化合物的分子量。在这一实验的基础上，如可以适用于如在此披露的化合物和/或药学上可接受的盐，无永久性的不可逆的蛋白加合物对本领域的普通技术人员而言将是显而易见的。
激酶胰蛋白酶消化物的质谱分析
方法：
在胰蛋白酶消化之前，将蛋白(10-100皮摩尔)与本披露的化合物和/或药学上可接受的盐(100-1000皮摩尔，10当量)孵育3h。化合物孵育之后，可以将碘乙酰胺用作烷化剂。还制备不利用本披露的化合物和/或药学上可接受的盐的对照样品。针对胰蛋白酶消化物，在使用α氰基-4-羟基苯基丙烯酸作为解吸基质(5mg/mol，于0.1％TFA：乙腈50:50中)或芥子酸作为解吸基质(10mg/mol，于0.1％TFA：乙腈50:50中)的微C18往返移液(microC18Zip Tipping)直接到MALDI标靶上之前，将1μl等分部分(3.3皮摩尔)用10μl的0.1％TFA稀释。
结果：被本披露的化合物和/或药学上可接受的盐抑制的激酶的胰蛋白酶片段的高分辨率质谱法分析将揭示类似于抑制剂不存在情况下的激酶(例如，对照样品)的光谱。将无证据有任何在对照样品中不存在的改性肽。在这个实验的基础上，对本领域普通技术人员而言，无永久性的不可逆的蛋白加合物将是明显的。
还任选地使用细胞测定来评估本披露的化合物的抑制特性。细胞测定包括来自任何适当来源的细胞，包括植物和动物细胞(如哺乳动物细胞)。还任选地在人类细胞中进行这些细胞测定。BTK抑制的细胞测定是本领域中熟知的，并且包括以下方法，其中抑制剂被递送到细胞中(例如，通过电穿孔、被动扩散、显微注射等)并且测量活性终点，例如细胞底物的磷酸化的量，细胞蛋白的表达量、或已知受BTK催化活性影响的、细胞表型中的一些其他变化。例如，使用检测抗体特异性的或磷酸化的细胞底物，随后通过蛋白印迹技术并且使用任何适当的手段(例如，荧光标记抗体的荧光检测)进行视觉化任选地评估具体细胞底物的磷酸化。
相对于本披露不存在下的活性，在本披露存在下对BTK催化活性的下降的测量任选地使用本领域中已知的多种方法(例如在以下实例部分描述的测定)进行。用于测定BTK活性的其他方法是本领域已知的。
实例7
药物-激酶停留时间的确定
以下是可以用于辨别一种化合物是否展示与BTK缓慢的或不存在的解离速率的实验方案，例如如果在该化合物与标靶之间形成共价键而将典型地发生的。如使用时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)检测出的，对缓慢解离的读出是感兴趣的化合物阻断高亲和性荧光示踪剂分子结合到激酶活性位点的能力。在由50mM Hepes pH 7.5、10mM MgCl2、0.01％Triton X-100、以及1mM EGTA组成的一种缓冲液中进行该实验。
该程序的第一步是在10μL的体积中，将500nM BTK(英杰公司(Invitrogen)，目录#PV3587)与1.5μM的本披露的化合物孵育30分钟。然后通过添加40μL的缓冲液将该混合物稀释5-倍。然后向小容量384孔板(例如葛莱娜公司(Greiner)，目录#784076)的孔中添加10μL体积的稀释的激酶/化合物溶液。为了探查激酶-化合物结合相互作用的可逆性，制备含有高亲和性荧光示踪剂以及偶联到铕上的抗体两者的竞争性溶液。针对BTK，该竞争性溶液包含1.5μM的示踪剂178(Tracer 178)(英杰公司，目录#PV5593)，示踪剂178是针对偶联到荧光团AlexaFluor 647的BTK的专利的高亲和性配体。该竞争性溶液还包含80nM的偶联到铕(英杰公司，目录#PV5596)上的抗-多组氨酸抗体，该抗体被设计以用于在BTK中结合多组氨酸纯化标签。
向该Greiner板中添加10μL的竞争性溶液之后，将混合物孵育一小时或更久以允许时间用于非共价的抑制剂解离以及高亲和性示踪剂的结合。预期的是共价的以及缓慢解离的抑制剂将阻断示踪剂的结合而快速解离的非共价的抑制剂将不会。使用TR-FRET在抗-组氨酸抗体的铕部分与示踪剂178的AlexaFluor 647基团之间检测到示踪剂与BTK的结合。使用与LANCE-型TR-FRET验兼容的、配备有过滤器以及镜子的Perkin Elmer Envision仪(型号2101)对结合进行评估。在竞争化合物不存在下获得的信号百分比处对数据进行标绘。通过从该反应中省去BTK获得背景信号。如果化合物是一种不可逆共价抑制剂，示踪剂将在实验的整个过程中完全被阻断至靶标的结合。如果化合物是一种可逆共价抑制剂，示踪剂将随着化合物从靶标解离而结合靶标。
实例8
结合的可逆性
开发以下途径，用于区别与其靶标形成不可逆共价键的化合物(例如，不含氰基的丙烯酰胺化合物)与形成可逆共价键的化合物(即，本披露的化合物和/或药学上可接受的盐)。用高于感兴趣的化合物的浓度的蛋白标靶来准备反应。不可逆共价化合物和可逆共价化合物两者都结合标靶并且从溶液中被耗尽。然后用扰动处理这些反应来扰乱该标靶的适当折叠，这些扰动包括用5M的盐酸胍变性和用胰蛋白酶消化两者。由于从标靶解离，发现扰动将可逆共价化合物返回到溶液中，而不可逆共价化合物仍然结合至标靶。使用与串联质谱法耦合的高效液相色谱法(HPLC)，在扰动之前和之后对溶液中的化合物浓度进行评估。使用这一技术证明不可逆共价化合物在天然和扰动两种状态下都从溶液中耗尽，而在此披露的化合物和/或药学上可接受的盐在折叠状态下耗尽，但是在靶标扰动后返回至溶液中，从而证明在此披露的化合物和/或药学上可接受的盐形成可逆共价键。
配制品实例
以下是包含在此披露的化合物的代表性药物配制品。
肠胃外组合物
为了制备适于通过注射给予的肠胃外药物组合物，将在此披露的化合物的100mg的水溶性盐溶解于DI水中的2％HPMC，1％Tween 80中(pH 2.2，具有MSA)，适量，至至少20mg/mL。将混合物掺入进适于通过注射给予的单位剂型。
口服组合物
为了制备用于口服递送的药物组合物，将在此披露的400mg的化合物与以下成分密切混合并压制成单刻痕片。
片剂配制品
将以下成分紧密混合并压制成单刻痕片。
胶囊配制品
将以下成分紧密混合并装入硬壳的明胶胶囊中。
吸入组合物
为了制备用于吸入递送的药物组合物，将在此披露的20mg的化合物与50mg的无水柠檬酸和100mL的0.9％氯化钠溶液混合。将混合物掺入进适于吸入给予的吸入递送装置(例如喷雾器)中。
局部凝胶组合物
为了制备药用局部凝胶组合物，将在此披露的100mg的化合物与1.75g的羟丙基纤维素、10mL的丙二醇、10mL的肉豆蔻酸异丙酯以及100mL的纯化的醇USP混合。然后将所得凝胶混合物掺入进适于局部给予的容器(例如管)中。
眼用溶液组合物
为了制备药用眼用溶液组合物，将在此披露的100mg的化合物与100mL的净化水中的0.9g的NaCl混合并使用0.2微米过滤器过滤。然后将所得等渗溶液掺入进适于眼用给予的眼用递送装置(例如滴眼剂容器)中。
鼻腔喷雾溶液
为了制备药用鼻腔喷雾溶液，将在此披露的10g的化合物与30mL的0.05M磷酸盐缓冲溶液(pH 4.4)混合。将溶液放置在设计用于针对每次施用递送100μl的喷雾的鼻腔给予器中。

Claims (71)

1.一种具有化学式(IA)的化合物：
其中：
-Z-是：
并且
Rc是：
–C(CH3)2-(哌嗪-1-基)、–C(CH3)2-(4-甲基哌嗪-1-基)、–C(CH3)2-(4-乙基哌嗪-1-基)、–C(CH3)2-N(CH3)氧杂环丁-3-基、–C(CH3)2-N(CH2CH3)氧杂环丁-3-基、–C(CH3)2-N(环丙基)-氧杂环丁-3-基、–C(CH3)2-NH氧杂环丁-3-基、–C(CH3)2-2-氧杂-6-氮杂螺-[3.3]庚-6-基、–C(CH3)2-CH2吗啉-4-基、–C(CH3)2-(4-甲基磺酰基-哌嗪-1-基)、–C(CH3)2-(3-氧代-4-甲基哌嗪-1-基)、–C(CH3)2-[4-(2-甲氧基乙基)-哌嗪-1-基]、–C(CH3)2-(4-叔-丁基哌嗪-1-基)、–C(CH3)2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)、–C(CH3)2-(4-2,2,2-三氟乙基-哌嗪-1-基)、–C(CH3)2-(4-异丙基哌嗪-1-基)、–C(CH3)2-(2,5-二甲基-哌嗪-1-基)、–C(CH3)2-(3,5-二甲基哌嗪-1-基)、–C(CH3)2-(3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)、–C(CH3)2-(2,4,5-三甲基哌嗪-1-基)、–C(CH3)2-(4-氧杂环丁-3-基哌嗪-1-基)、–C(CH3)2-(4-甲氧基羰基哌嗪-1-基)、–C(CH3)2-(3,5-二甲基哌嗪-1-基)、
2.如权利要求1所述的化合物和/或其药学上可接受的盐，其中Rc是–C(CH3)2-(哌嗪-1-基)、–C(CH3)2-(4-甲基哌嗪-1-基)、–C(CH3)2-(4-乙基哌嗪-1-基)、–C(CH3)2-N(CH3)氧杂环丁-3-基、–C(CH3)2-N(CH2CH3)氧杂环丁-3-基、–C(CH3)2-N(环丙基)氧杂环丁-3-基、–C(CH3)2-NH氧杂环丁-3-基、或–C(CH3)2-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基。
3.如权利要求1所述的化合物和/或其药学上可接受的盐，其中该化合物选自：
2-[(2S)-2-[[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-甲基]吡咯烷-1-羰基]-4-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)戊-2-烯腈；
2-[(2R)-2-[[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-甲基]吡咯烷-1-羰基]-4-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)戊-2-烯腈；
2-[(2S)-2-[[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]甲基]吡咯烷-1-羰基]-4-甲基-4-哌嗪-1-基-戊-2-烯腈；
2-[(2R)-2-[[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]甲基]吡咯烷-1-羰基]-4-甲基-4-哌嗪-1-基-戊-2-烯腈；
2-[(2S)-2-[[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]甲基]吡咯烷-1-羰基]-4-甲基-4-[甲基(氧杂环丁-3-基)氨基]戊-2-烯腈；
2-[(2R)-2-[[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]甲基]吡咯烷-1-羰基]-4-甲基-4-[甲基(氧杂环丁-3-基)氨基]戊-2-烯腈；
2-[(2S)-2-[[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]甲基]吡咯烷-1-羰基]-4-甲基-4-(氧杂环丁-3-基氨基)戊-2-烯腈；
2-[(2R)-2-[[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]甲基]吡咯烷-1-羰基]-4-甲基-4-(氧杂环丁-3-基氨基)戊-2-烯腈；
2-[(3R)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[甲基(氧杂环丁-3-基)氨基]戊-2-烯腈；
2-[(3S)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[甲基(氧杂环丁-3-基)氨基]戊-2-烯腈；
2-[[(3R)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]-嘧啶-1-基]-哌啶-1-基]羰基]-4-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)戊-2-烯腈；
2-[[(3S)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]-嘧啶-1-基]-哌啶-1-基]羰基]-4-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)戊-2-烯腈；
2-((R)-3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-(哌嗪-1-基)戊-2-烯腈；
2-((S)-3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-(哌嗪-1-基)戊-2-烯腈；
(S)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-(乙基(氧杂环丁-3-基)氨基)-4-甲基戊-2-烯腈；
(R)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-(乙基(氧杂环丁-3-基)氨基)-4-甲基戊-2-烯腈；
(S)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-(乙基(氧杂环丁-3-基)氨基)戊-2-烯腈；
(R)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-(乙基(氧杂环丁-3-基)氨基)戊-2-烯腈；
(S)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)戊-2-烯腈；
(R)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)戊-2-烯腈；
(S)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-甲基-4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)戊-2-烯腈；
(R)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-甲基-4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)戊-2-烯腈；
2-[(2S)-2-[[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-甲基]吡咯烷-1-羰基]-4-甲基-4-(4-乙基哌嗪-1-基)戊-2-烯腈；
2-[(2R)-2-[[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-甲基]吡咯烷-1-羰基]-4-甲基-4-(4-乙基哌嗪-1-基)戊-2-烯腈；
2-[[(3R)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]-嘧啶-1-基]-哌啶-1-基]羰基]-4-甲基-4-(4-乙基哌嗪-1-基)戊-2-烯腈；
2-[[(3S)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]-嘧啶-1-基]-哌啶-1-基]羰基]-4-甲基-4-(4-乙基哌嗪-1-基)戊-2-烯腈；
(S)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-(氧杂环丁-3-基)氨基戊-2-烯腈；
(R)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-(氧杂环丁-3-基)氨基戊-2-烯腈；
(R)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-(环丙基(氧杂环丁-3-基)氨基)-4-甲基戊-2-烯腈；
(S)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-(环丙基(氧杂环丁-3-基)氨基)-4-甲基戊-2-烯腈；
(R)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-(环丙基(氧杂环丁-3-基)氨基)-4-甲基戊-2-烯腈；
(S)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-(环丙基(氧杂环丁-3-基)氨基)-4-甲基戊-2-烯腈；
(R)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-(4-异丙基哌嗪-1-基)-4-甲基戊-2-烯腈；
(S)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-(4-异丙基哌嗪-1-基)-4-甲基戊-2-烯腈；
(R)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-(4-(叔丁基)哌嗪-1-基)-4-甲基戊-2-烯腈；
(S)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-(4-(叔丁基)哌嗪-1-基)-4-甲基戊-2-烯腈；
(R)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)-4-甲基戊-2-烯腈；
(S)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)-4-甲基戊-2-烯腈；
(R)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-(4-(氧杂环丁-3-基)哌嗪-1-基)戊-2-烯腈；
(S)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-(4-(氧杂环丁-3-基)哌嗪-1-基)戊-2-烯腈；
2-((R)-3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-((R)-六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)-4-甲基戊-2-烯腈；
2-((S)-3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-((R)-六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)-4-甲基戊-2-烯腈；
2-((R)-3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-((S)-六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)-4-甲基戊-2-烯腈；
2-((S)-3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-((S)-六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)-4-甲基戊-2-烯腈；
(R)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)戊-2-烯腈；
(S)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)戊-2-烯腈；
2-((R)-3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)戊-2-烯腈；
2-((S)-3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)戊-2-烯腈；
2-((R)-3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-4-甲基戊-2-烯腈；
2-((S)-3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-4-甲基戊-2-烯腈；
2-((R)-3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-((2R,5S)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-4-甲基戊-2-烯腈；
2-((S)-3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-((2R,5S)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-4-甲基戊-2-烯腈；
2-((R)-3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-((2R,5S)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基)戊-2-烯腈；
2-((S)-3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-((2R,5S)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基)戊-2-烯腈；
2-((R)-3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-((2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-4-甲基戊-2-烯腈；
2-((S)-3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-((2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-4-甲基戊-2-烯腈；
2-((R)-3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-((2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基)戊-2-烯腈；
2-((S)-3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-((2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基)戊-2-烯腈；
(R)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-(5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)-4-甲基戊-2-烯腈；
(S)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-(5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)-4-甲基戊-2-烯腈；
(R)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)戊-2-烯腈；
(S)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)戊-2-烯腈；
(R)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)戊-2-烯腈；
(S)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)戊-2-烯腈；
(R)-4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基戊-2-烯腈；
(S)-4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基戊-2-烯腈；
(R)-甲基4-(5-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-4-氰基-2-甲基-5-氧代戊-3-烯-2-基)哌嗪-1-甲酸酯；
(S)-甲基4-(5-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-4-氰基-2-甲基-5-氧代戊-3-烯-2-基)哌嗪-1-甲酸酯；
(R)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4,4-二甲基-5-吗啉代戊-2-烯腈；和
(S)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4,4-二甲基-5-吗啉代戊-2-烯腈。
4.如权利要求3所述的化合物和/或其药学上可接受的盐，其中该化合物为:2-[[(3R)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]-嘧啶-1-基]-哌啶-1-基]羰基]-4-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)戊-2-烯腈；或
2-[[(3S)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]-嘧啶-1-基]-哌啶-1-基]羰基]-4-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)戊-2-烯腈；
具有以下结构：
其中*C是(R)或(S)。
5.2-[[(3R)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]-嘧啶-1-基]-哌啶-1-基]羰基]-4-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)戊-2-烯腈的(E)和(Z)同分异构体或其药学上可接受的盐的混合物，具有以下结构：
6.2-((R)-3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-(哌嗪-1-基)戊-2-烯腈的(E)和(Z)同分异构体或其药学上可接受的盐的混合物，具有以下结构：
7.如权利要求3所述的化合物和/或其药学上可接受的盐，其中该化合物为:
(R)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-(4-(氧杂环丁-3-基)哌嗪-1-基)戊-2-烯腈；或
(S)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-(4-(氧杂环丁-3-基)哌嗪-1-基)戊-2-烯腈；
具有以下结构：
其中*C是(R)或(S)。
8.(R)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-(4-(氧杂环丁-3-基)哌嗪-1-基)戊-2-烯腈的(E)和(Z)同分异构体或其药学上可接受的盐的混合物，具有以下结构：
9.(R,E)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-(4-(氧杂环丁-3-基)哌嗪-1-基)戊-2-烯腈或其药学上可接受的盐，具有以下结构：
10.(R,Z)-(R)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-(4-(氧杂环丁-3-基)哌嗪-1-基)戊-2-烯腈或其药学上可接受的盐，具有以下结构：
11.2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-(4-(氧杂环丁-3-基)哌嗪-1-基)戊-2-烯腈的(S)和(R)同分异构体或其药学上可接受的盐的混合物，具有以下结构：
12.下列(R)和(S)同分异构体或其药学上可接受的盐的混合物：
2-[(2S)-2-[[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-甲基]吡咯烷-1-羰基]-4-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)戊-2-烯腈；和
2-[(2R)-2-[[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-甲基]吡咯烷-1-羰基]-4-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)戊-2-烯腈。
13.下列(R)和(S)同分异构体或其药学上可接受的盐的混合物：
2-[(2S)-2-[[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]甲基]吡咯烷-1-羰基]-4-甲基-4-哌嗪-1-基-戊-2-烯腈；和
2-[(2R)-2-[[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]甲基]吡咯烷-1-羰基]-4-甲基-4-哌嗪-1-基-戊-2-烯腈。
14.下列(R)和(S)同分异构体或其药学上可接受的盐的混合物：
2-[(2S)-2-[[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]甲基]吡咯烷-1-羰基]-4-甲基-4-[甲基(氧杂环丁-3-基)氨基]戊-2-烯腈；和
2-[(2R)-2-[[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]甲基]吡咯烷-1-羰基]-4-甲基-4-[甲基(氧杂环丁-3-基)氨基]戊-2-烯腈。
15.下列(R)和(S)同分异构体或其药学上可接受的盐的混合物：
2-[(2S)-2-[[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]甲基]吡咯烷-1-羰基]-4-甲基-4-(氧杂环丁-3-基氨基)戊-2-烯腈；和
2-[(2R)-2-[[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]甲基]吡咯烷-1-羰基]-4-甲基-4-(氧杂环丁-3-基氨基)戊-2-烯腈。
16.下列(R)和(S)同分异构体或其药学上可接受的盐的混合物：
2-[(3R)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[甲基(氧杂环丁-3-基)氨基]戊-2-烯腈；和
2-[(3S)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[甲基(氧杂环丁-3-基)氨基]戊-2-烯腈。
17.下列(R)和(S)同分异构体或其药学上可接受的盐的混合物：
2-[[(3R)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]-嘧啶-1-基]-哌啶-1-基]羰基]-4-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)戊-2-烯腈；和
2-[[(3S)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]-嘧啶-1-基]-哌啶-1-基]羰基]-4-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)戊-2-烯腈。
18.下列(R)和(S)同分异构体或其药学上可接受的盐的混合物：
2-((R)-3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-(哌嗪-1-基)戊-2-烯腈；和
2-((S)-3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-(哌嗪-1-基)戊-2-烯腈。
19.下列(R)和(S)同分异构体或其药学上可接受的盐的混合物：
(S)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-(乙基(氧杂环丁-3-基)氨基)-4-甲基戊-2-烯腈；和
(R)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-(乙基(氧杂环丁-3-基)氨基)-4-甲基戊-2-烯腈。
20.下列(R)和(S)同分异构体或其药学上可接受的盐的混合物：
(S)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-(乙基(氧杂环丁-3-基)氨基)戊-2-烯腈；和
(R)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-(乙基(氧杂环丁-3-基)氨基)戊-2-烯腈。
21.下列(R)和(S)同分异构体或其药学上可接受的盐的混合物：
(S)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)戊-2-烯腈；和
(R)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)戊-2-烯腈。
22.下列(R)和(S)同分异构体或其药学上可接受的盐的混合物：
(S)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-甲基-4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)戊-2-烯腈；和
(R)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-甲基-4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)戊-2-烯腈。
23.下列(R)和(S)同分异构体或其药学上可接受的盐的混合物：
2-[(2S)-2-[[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-甲基]吡咯烷-1-羰基]-4-甲基-4-(4-乙基哌嗪-1-基)戊-2-烯腈；和
2-[(2R)-2-[[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-甲基]吡咯烷-1-羰基]-4-甲基-4-(4-乙基哌嗪-1-基)戊-2-烯腈。
24.下列(R)和(S)同分异构体或其药学上可接受的盐的混合物：
2-[[(3R)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]-嘧啶-1-基]-哌啶-1-基]羰基]-4-甲基-4-(4-乙基哌嗪-1-基)戊-2-烯腈；和
2-[[(3S)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]-嘧啶-1-基]-哌啶-1-基]羰基]-4-甲基-4-(4-乙基哌嗪-1-基)戊-2-烯腈。
25.下列(R)和(S)同分异构体或其药学上可接受的盐的混合物：
(S)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-(氧杂环丁-3-基)氨基戊-2-烯腈；和
(R)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-(氧杂环丁-3-基)氨基戊-2-烯腈。
26.下列(R)和(S)同分异构体或其药学上可接受的盐的混合物：
(R)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-(环丙基(氧杂环丁-3-基)氨基)-4-甲基戊-2-烯腈；和
(S)-2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4-(环丙基(氧杂环丁-3-基)氨基)-4-甲基戊-2-烯腈。
27.下列(R)和(S)同分异构体或其药学上可接受的盐的混合物：
(R)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-(环丙基(氧杂环丁-3-基)氨基)-4-甲基戊-2-烯腈；和
(S)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-(环丙基(氧杂环丁-3-基)氨基)-4-甲基戊-2-烯腈。
28.下列(R)和(S)同分异构体或其药学上可接受的盐的混合物：
(R)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-(4-异丙基哌嗪-1-基)-4-甲基戊-2-烯腈；和
(S)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-(4-异丙基哌嗪-1-基)-4-甲基戊-2-烯腈。
29.下列(R)和(S)同分异构体或其药学上可接受的盐的混合物：
(R)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-(4-(叔丁基)哌嗪-1-基)-4-甲基戊-2-烯腈；和
(S)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-(4-(叔丁基)哌嗪-1-基)-4-甲基戊-2-烯腈。
30.下列(R)和(S)同分异构体或其药学上可接受的盐的混合物：
(R)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)-4-甲基戊-2-烯腈；和
(S)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)-4-甲基戊-2-烯腈。
31.下列(R)和(S)同分异构体或其药学上可接受的盐的混合物：
2-((R)-3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-((R)-六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)-4-甲基戊-2-烯腈；和
2-((S)-3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-((R)-六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)-4-甲基戊-2-烯腈。
32.下列(R)和(S)同分异构体或其药学上可接受的盐的混合物：
2-((R)-3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-((S)-六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)-4-甲基戊-2-烯腈；和
2-((S)-3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-((S)-六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)-4-甲基戊-2-烯腈。
33.下列(R)和(S)同分异构体或其药学上可接受的盐的混合物：
(R)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)戊-2-烯腈；和
(S)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)戊-2-烯腈。
34.下列(R)和(S)同分异构体或其药学上可接受的盐的混合物：
2-((R)-3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)戊-2-烯腈；和
2-((S)-3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)戊-2-烯腈。
35.下列(R)和(S)同分异构体或其药学上可接受的盐的混合物：
2-((R)-3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-4-甲基戊-2-烯腈；和
2-((S)-3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-4-甲基戊-2-烯腈。
36.下列(R)和(S)同分异构体或其药学上可接受的盐的混合物：
2-((R)-3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-((2R,5S)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-4-甲基戊-2-烯腈；和
2-((S)-3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-((2R,5S)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-4-甲基戊-2-烯腈。
37.下列(R)和(S)同分异构体或其药学上可接受的盐的混合物：
2-((R)-3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-((2R,5S)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基)戊-2-烯腈；和
2-((S)-3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-((2R,5S)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基)戊-2-烯腈。
38.下列(R)和(S)同分异构体或其药学上可接受的盐的混合物：
2-((R)-3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-((2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-4-甲基戊-2-烯腈；和
2-((S)-3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-((2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-4-甲基戊-2-烯腈。
39.下列(R)和(S)同分异构体或其药学上可接受的盐的混合物：
2-((R)-3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-((2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基)戊-2-烯腈；和
2-((S)-3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-((2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基)戊-2-烯腈。
40.下列(R)和(S)同分异构体或其药学上可接受的盐的混合物：
(R)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-(5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)-4-甲基戊-2-烯腈；和
(S)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-(5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)-4-甲基戊-2-烯腈。
41.下列(R)和(S)同分异构体或其药学上可接受的盐的混合物：
(R)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)戊-2-烯腈；和
(S)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)戊-2-烯腈。
42.下列(R)和(S)同分异构体或其药学上可接受的盐的混合物：
(R)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)戊-2-烯腈；和
(S)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)戊-2-烯腈。
43.下列(R)和(S)同分异构体或其药学上可接受的盐的混合物：
(R)-4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基戊-2-烯腈；和
(S)-4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基戊-2-烯腈。
44.下列(R)和(S)同分异构体或其药学上可接受的盐的混合物：
(R)-甲基4-(5-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-4-氰基-2-甲基-5-氧代戊-3-烯-2-基)哌嗪-1-甲酸酯；和
(S)-甲基4-(5-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-4-氰基-2-甲基-5-氧代戊-3-烯-2-基)哌嗪-1-甲酸酯。
45.下列(R)和(S)同分异构体或其药学上可接受的盐的混合物：
(R)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4,4-二甲基-5-吗啉代戊-2-烯腈；和
(S)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4,4-二甲基-5-吗啉代戊-2-烯腈。
46.一种药物组合物，包括权利要求1至4、7、9和10中任一项所述的化合物和/或药学上可接受的盐或权利要求5、6、8和11至45中任一项所述的混合物，以及一种药学上可接受的赋形剂。
47.权利要求46的药物组合物，包含：
2-[[(3R)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]-嘧啶-1-基]-哌啶-1-基]羰基]-4-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)戊-2-烯腈；
2-[[(3S)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]-嘧啶-1-基]-哌啶-1-基]羰基]-4-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)戊-2-烯腈；或
2-[[(3R)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]-嘧啶-1-基]-哌啶-1-基]羰基]-4-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)戊-2-烯腈和2-[[(3S)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]-嘧啶-1-基]-哌啶-1-基]羰基]-4-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)戊-2-烯腈的混合物，
具有以下结构：
其中*C是(R)、(S)或(R)和(S)的混合物；
或以上化合物中的任一种的(E)和(Z)同分异构体的混合物；和/或
以上化合物中的任一种的药学上可接受的盐。
48.权利要求46的药物组合物，包含2-[[(3R)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]-嘧啶-1-基]-哌啶-1-基]羰基]-4-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)戊-2-烯腈的(E)和(Z)同分异构体的混合物，具有以下结构：
和/或以上化合物中的任一种的药学上可接受的盐。
49.权利要求46的药物组合物，包含：
(R)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-(4-(氧杂环丁-3-基)哌嗪-1-基)戊-2-烯腈；
(S)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-(4-(氧杂环丁-3-基)哌嗪-1-基)戊-2-烯腈；或
(R)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-(4-(氧杂环丁-3-基)哌嗪-1-基)戊-2-烯腈和(S)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-(4-(氧杂环丁-3-基)哌嗪-1-基)戊-2-烯腈的混合物；
具有以下结构：
其中*C是(R)、(S)或(R)和(S)的混合物；
或以上化合物中的任一种的(E)和(Z)同分异构体的混合物；和/或
以上化合物中的任一种的药学上可接受的盐。
50.权利要求49的药物组合物，包含(R)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-(4-(氧杂环丁-3-基)哌嗪-1-基)戊-2-烯腈的(E)和(Z)同分异构体的混合物，具有以下结构：
和/或其药学上可接受的盐。
51.权利要求49的药物组合物，包含2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-(4-(氧杂环丁-3-基)哌嗪-1-基)戊-2-烯腈的(S)和(R)同分异构体的混合物，具有以下结构：
和/或其药学上可接受的盐。
52.权利要求46-51中任一项的药物组合物，其中所述药物组合物是肠溶包衣或延迟释放配制品。
53.权利要求1-4、7、9和10中任一项的化合物和/或其药学上可接受的盐或权利要求5、6、8和11-45中任一项的混合物在制备用于治疗对于布鲁顿氏酪氨酸激酶的抑制可治疗的疾病的药物中的用途。
54.权利要求53所述的用途，其中该疾病选自自身免疫性疾病、炎性疾病、异种免疫性病症或疾病以及癌症。
55.权利要求54的用途，其中该疾病选自自身免疫性疾病、炎性疾病和异种免疫性病症或疾病，其中自身免疫性疾病选自炎性肠病、关节炎、狼疮、重症肌无力、格雷夫斯氏病、斯耶格伦氏综合征、斯耶格伦氏干眼、非斯耶格伦氏干眼病、多发性硬化症、吉兰-巴雷综合征、强直性脊柱炎、特发性血小板减少性紫癜、温抗体型自身免疫性溶血性贫血、韦格纳氏肉芽肿病和银屑病；其中炎性疾病选自哮喘、结肠炎、结膜炎、白塞氏病、特异性皮炎、葡萄膜炎、血管炎和湿疹；且异种免疫性病症或疾病选自移植物抗宿主疾病、移植、输血、过敏反应、过敏症、I型超敏反应、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎、以及特异性皮炎。
56.权利要求54的用途，其中该疾病选自弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、B-ALL、B-细胞幼淋巴细胞性白血病、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、多发性骨髓瘤、B-细胞非霍奇金淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤/瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞性骨髓瘤、浆细胞瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、结节性边缘区B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤/白血病、以及淋巴瘤样肉芽肿。
57.如权利要求55所述的用途，其中该疾病选自类风湿性关节炎、银屑病关节炎、狼疮、葡萄膜炎、血管炎、重症肌无力、温抗体型自身免疫性溶血性贫血、韦格纳氏肉芽肿病、斯耶格伦氏综合征、斯耶格伦氏干眼、非斯耶格伦氏干眼病、银屑病、哮喘以及移植物抗宿主疾病。
58.权利要求53-57中任一项的用途，其中化合物是：
2-[[(3R)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]-嘧啶-1-基]-哌啶-1-基]羰基]-4-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)戊-2-烯腈；或
2-[[(3S)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]-嘧啶-1-基]-哌啶-1-基]羰基]-4-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)戊-2-烯腈；或
所述混合物是2-[[(3R)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]-嘧啶-1-基]-哌啶-1-基]羰基]-4-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)戊-2-烯腈和2-[[(3S)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]-嘧啶-1-基]-哌啶-1-基]羰基]-4-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)戊-2-烯腈的混合物，
具有以下结构：
其中*C是(R)、(S)或(R)和(S)的混合物；
或以上化合物中的任一种的(E)和(Z)同分异构体的混合物；和/或
以上化合物中的任一种的药学上可接受的盐。
59.权利要求53-57中任一项的用途，其中所述混合物是2-[[(3R)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]-嘧啶-1-基]-哌啶-1-基]羰基]-4-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)戊-2-烯腈的(E)和(Z)同分异构体的混合物，具有以下结构：
和/或以上化合物中的任一种的药学上可接受的盐。
60.权利要求53-57中任一项的用途，其中化合物是：
(R)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-(4-(氧杂环丁-3-基)哌嗪-1-基)戊-2-烯腈；或
(S)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-(4-(氧杂环丁-3-基)哌嗪-1-基)戊-2-烯腈；或
所述混合物是(R)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-(4-(氧杂环丁-3-基)哌嗪-1-基)戊-2-烯腈和(S)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-(4-(氧杂环丁-3-基)哌嗪-1-基)戊-2-烯腈的混合物；
具有以下结构：
其中*C是(R)、(S)或(R)和(S)的混合物；
或以上化合物中的任一种的(E)和(Z)同分异构体的混合物；和/或
以上化合物中的任一种的药学上可接受的盐。
61.权利要求53-57中任一项的用途，其中所述混合物是(R)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-(4-(氧杂环丁-3-基)哌嗪-1-基)戊-2-烯腈的(E)和(Z)同分异构体的混合物，具有以下结构：
和/或其药学上可接受的盐。
62.权利要求53-57中任一项的用途，其中所述混合物是2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-(4-(氧杂环丁-3-基)哌嗪-1-基)戊-2-烯腈的(S)和(R)同分异构体的混合物，具有以下结构：
和/或其药学上可接受的盐。
63.权利要求53的用途，其中化合物和/或其药学上可接受的盐与一种或多种抗癌剂或消炎剂组合给予。
64.权利要求58的用途，其中化合物和/或其药学上可接受的盐与一种或多种抗癌剂或消炎剂组合给予。
65.权利要求59的用途，其中化合物和/或其药学上可接受的盐与一种或多种抗癌剂或消炎剂组合给予。
66.权利要求60的用途，其中化合物和/或其药学上可接受的盐与一种或多种抗癌剂或消炎剂组合给予。
67.权利要求61的用途，其中化合物和/或其药学上可接受的盐与一种或多种抗癌剂或消炎剂组合给予。
68.权利要求62的用途，其中化合物和/或其药学上可接受的盐与一种或多种抗癌剂或消炎剂组合给予。
69.一种制备权利要求4或7的化合物的方法，包含：
(a)使一种具有化学式(1)的化合物：
其中：
-Z-是
与一种具有化学式RcCHO的醛反应，其中Rc是–C(CH3)2-(4-甲基哌嗪-1-基)或-C(CH3)2-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基；或
(b)使一种具有化学式(2)的化合物：
其中：
-Z-是
与一种具有化学式RcCH＝C(CN)CO2H或RcCH＝C(CN)COX的化合物反应，其中Rc是–C(CH3)2-(4-甲基哌嗪-1-基)或-C(CH3)2-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基并且X是一个在酰胺偶联反应条件下能够被Z基团的氮原子替代的离去基团；
(c)任选地制作一种获得自上述步骤(a)或(b)的化合物的酸加成盐；
(d)任选地制作一种获得自以上步骤(a)、(b)、或(c)的化合物的游离碱；以及
(e)任选地分离获得自以上步骤(a)、(b)、(c)、或(d)的化合物的单独的立体异构体。
70.权利要求69的方法，其中Rc是-C(CH3)2-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基。
71.一种制备权利要求6的混合物的方法，包含：
(a)使一种具有化学式(1)的化合物：
其中：
-Z-是
与一种具有化学式RcCHO的醛反应，其中Rc是-C(CH3)2-(哌嗪-1-基)；或
(b)使一种具有化学式(2)的化合物：
其中：
-Z-是
与一种具有化学式RcCH＝C(CN)CO2H或RcCH＝C(CN)COX的化合物反应，其中Rc是-C(CH3)2-(哌嗪-1-基)并且X是一个在酰胺偶联反应条件下能够被Z基团的氮原子替代的离去基团；
(c)任选地制作一种获得自上述步骤(a)或(b)的化合物的酸加成盐；
(d)任选地制作一种获得自以上步骤(a)、(b)、或(c)的化合物的游离碱；以及
(e)任选地分离获得自以上步骤(a)、(b)、(c)、或(d)的化合物的单独的立体异构体。
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