JPH05301838A - スチレン誘導体 - Google Patents

スチレン誘導体

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JPH05301838A
JPH05301838A JP4266027A JP26602792A JPH05301838A JP H05301838 A JPH05301838 A JP H05301838A JP 4266027 A JP4266027 A JP 4266027A JP 26602792 A JP26602792 A JP 26602792A JP H05301838 A JPH05301838 A JP H05301838A
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JP
Japan
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hydrogen atom
cyano
atom
alkyl
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JP4266027A
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English (en)
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Yasunori Kitano
靖典 北野
Hisao Takayanagi
久男 高柳
Koichi Sugawara
浩一 菅原
Hiroto Hara
啓人 原
Hideo Nakamura
中村　　秀男
Toshiko Oshino
稔子 押野
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Mitsubishi Kasei Corp
Original Assignee
Mitsubishi Kasei Corp
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 下記一般式（Ｉ） 【化１】 〔Ｒ1 ：シアノ基等、 Ｒ2 ： 【化２】 （Ｚは水素原子、ハロゲン原子等）等 Ｒ3 ：水素原子、ヒドロキシル基等 Ｒ4 ，Ｒ8 ：水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基等、 Ｒ5 ，Ｒ7 ：水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原
子、シアノ基、Ｃ1 〜Ｃ 5 のアルコキシ基、Ｃ1 〜Ｃ5
のアルキル基等 Ｒ6 ：ヒドロキシル基等〕で表されるスチレン誘導体ま
たは薬理学的に許容しうる塩。 【効果】 本発明の化合物は製造が容易であるうえに、
既知のチロシンキナーゼ阻害剤より強い阻害活性を示
し、副作用の少ない制癌剤として利用できるという格別
の効果を奏する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規なスチレン誘導体
に関し、詳細にはチロシン特異的プロテインキナーゼ
（以下、「チロシンキナーゼ」と略称）阻害活性ならび
に癌細胞増殖抑制活性を有するスチレン誘導体またはそ
の薬理学的に許容しうる塩に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】癌の
化学療法においては、多くの物質が医薬として実用化さ
れているが、多くの場合薬効が不十分なだけではなく、
その阻害活性が癌細胞に限定されないため、強い毒性を
有し、結果として副作用が大きな問題となっており必ず
しも満足すべき状況ではない。
【０００３】増殖因子の受容体は細胞の分化増殖の機能
を司り、ある種の異常が起こると細胞の異常増殖および
分化が起こり、癌化することが知られている。なかでも
チロシンキナーゼ型の受容体は癌の形成への関与が大き
いことが明らかとなってきている。これらの受容体は特
有のチロシン特異的プロテインキナーゼ活性を示し、癌
細胞においてはこの活性が特に亢進していることが見い
だされている。これらの発見に基づいて、増殖因子受容
体のチロシンキナーゼ活性を特異的に阻害する薬剤が新
しい作用機序を持った副作用の少ない制癌剤となること
がすでに提案されている。そのようなものに例えば、微
生物由来のアーブスタチン（Ｅｒｂｓｔａｔｉｎ）、ラ
ベンダスチン（Ｌａｖｅｎｄｕｓｔｉｎ）、ハービマイ
シンＡ（ＨｅｒｂｉｍｙｃｉｎＡ）、ゲニスタイン（Ｇ
ｅｎｉｓｔｅｉｎ）等、化学合成品では、ベンジリデン
マロンニトリル誘導体〔特開平２−１３８２３８号公
報；ジャーナル オブ メディシナル ケミストリー
（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ，３２，２３４４（１９８９）；同，３
４，１８９６（１９９１）〕、α−シアノケイ皮酸アミ
ド誘導体（特開昭６３−２２２１５３号公報）、３，５
−ジイソプルピル−４−ヒドロキシスチレン誘導体（特
開昭６２−３９５２２号公報）、３，５−ジ−ｔ−ブチ
ル−４−ヒドロキシスチレン誘導体（特開昭６２−３９
５２３号公報）、アーブスタチン類縁化合物（特開昭６
２−２７７３４７号公報）等がある。
【０００４】従来のチロシンキナーゼ阻害物質はいずれ
もその阻害活性が充分でなく、制癌剤として使用するに
は未だ満足するものではない。本発明の目的は、容易に
入手でき、特異的に増殖因子受容体のチロシンキナーゼ
阻害物質として高い活性があり、従って従来の制癌剤の
有する副作用のない新しい制癌剤として有用な化合物を
提供することである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、タンパク
質のチロシン残基のリン酸化過程においては、フェノー
ル性水酸基と当該酵素のチロシンキナーゼ活性部位との
間に水素結合を介した相互作用ならびにフェノール性水
酸基部位のアデノシン三リン酸への求核攻撃があること
に鑑み、チロシン誘導体に置換基、特にチロシン誘導体
のフェノール（あるいはカテコール）部近傍に電子求引
性の置換基を導入すれば、それがもとのチロシン誘導体
に比しフェノール（カテコール）部の酸性を増大させ、
また同時に求核攻撃を阻止させるように働き、その結果
かかる過程の酵素活性の阻害を増強できるとの予測を立
て、鋭意研究を進めた結果、従来にない強力な酵素阻害
活性を有する一連の化合物を見いだし本発明を完成する
に到った。即ち、本発明の要旨は、下記一般式（Ｉ）
【０００６】
【化１６】
【０００７】｛上記一般式（Ｉ）中、Ｒ1 およびＲ2 は
それぞれ独立してシアノ基、ＣＯＮＲ9 Ｒ10〔Ｒ9 およ
びＲ10はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ1 〜Ｃ5 のアル
キル基または
【０００８】
【化１７】
【０００９】（式中、ｎは０または１〜５の整数を表
し、Ｘ1 、Ｘ2 およびＸ3 はそれぞれ独立して水素原
子、ハロゲン原子、Ｃ1 〜Ｃ5 のアルキル基、Ｃ1 〜Ｃ
5 のアルコキシ基、ヒドロキシル基、ニトロ基またはシ
アノ基を表す。）を表すが、Ｒ9 とＲ10は同時に水素原
子を表さない。〕または−ＣＯＲ11〔Ｒ11は
【００１０】
【化１８】
【００１１】（ｍは０または１〜５の整数を表し、
Ｙ1 、Ｙ2 およびＹ3 はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ
1 〜Ｃ5 のアルコキシ基、ヒドロキシル基、Ｃ1 〜Ｃ5
のアルキル基またはハロゲン原子を表す。）を表す。〕
を表すが、Ｒ1 とＲ2 は同時にシアノ基を表すことはな
い。Ｒ3 は水素原子、Ｃ1 〜Ｃ5 のアルキル基またはヒ
ドロキシル基を表し、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 およびＲ
8 はそれぞれ独立して水素原子、ヒドロキシル基、ハロ
ゲン原子、Ｃ1 〜Ｃ5 のアルコキシ基、ニトロ基、シア
ノ基、−ＮＲ12Ｒ13〔Ｒ12およびＲ13はそれぞれ独立し
て水素原子、Ｃ1 〜Ｃ 5 のアルキル基またはベンゾイル
基を表す。〕、−ＳＯp Ｒ14〔ｐは０、１または２を表
し、Ｒ14はＣ1 〜Ｃ5 のアルキル基またはフェニル基を
表す。〕、−ＣＯＲ15〔Ｒ15は水素原子、Ｃ1 〜Ｃ5 の
アルキル基、Ｃ1 〜Ｃ5 のアルコキシ基、ヒドロキシル
基、フェニル基、フェノキシ基または−ＮＨＲ16（Ｒ16
はＣ1 〜Ｃ5 のアルキル基またはフェニル基を表す。）
を表す。〕またはハロゲン原子で置換されていてもよい
Ｃ1 〜Ｃ5 のアルキル基を表し、Ｒ4 〜Ｒ8 のうち一つ
以上はヒドロキシル基であるが、Ｒ3 が水素原子であ
り、Ｒ4 〜Ｒ8 のそれぞれが独立して水素原子、ヒドロ
キシル基、Ｃ1 〜Ｃ5 のアルコキシ基、−ＮＲ12Ｒ
13〔Ｒ12およびＲ13は上記で定義したとおり。）または
Ｃ1 〜Ｃ5 のアルキル基である場合には、Ｒ1 はシアノ
基を表し、Ｒ2 は−ＣＯＮＲ9 Ｒ10〔Ｒ9 は水素原子ま
たはＣ1 〜Ｃ5 のアルキル基を表し、Ｒ10は
【００１２】
【化１９】
【００１３】（ＺはＣ1 〜Ｃ5 のアルキル基、ハロゲン
原子、ニトロ基またはシアノ基を表す。）を表す。〕ま
たは−ＣＯＲ11〔Ｒ11は
【００１４】
【化２０】
【００１５】（Ｙ1 、Ｙ2 およびＹ3 は上記と同義を表
す。）を表すが、Ｒ11が
【００１６】
【化２１】
【００１７】である場合を除く。〕を表す。｝で表され
るスチレン誘導体、またはその薬理学的に許容しうる塩
に存する。以下、本発明を詳細に説明するに、本発明の
化合物は下記一般式（Ｉ）
【００１８】
【化２２】
【００１９】｛上記一般式（Ｉ）中、Ｒ1 およびＲ2 は
シアノ基、−ＣＯＮＲ9 Ｒ10〔Ｒ9 およびＲ10はそれぞ
れ独立して水素原子、Ｃ1 〜Ｃ5 のアルキル基（メチル
基、プロピル基、ペンチル基等）または
【００２０】
【化２３】
【００２１】（ｎは０または１〜５の整数を表し、
Ｘ1 、Ｘ2 およびＸ3 はそれぞれ独立して水素原子、ハ
ロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素
原子等）、Ｃ1 〜Ｃ5 のアルキル基（メチル基、プロピ
ル基、ペンチル基等）、Ｃ1 〜Ｃ5のアルコキシ基（メ
トキシ基、プロポキシ基、ペンチルオキシ基等）、ヒド
ロキシル基、ニトロ基またはシアノ基を表す。）を表す
が、Ｒ9 とＲ10は同時に水素原子を表さない。〕または
−ＣＯＲ11〔Ｒ11は
【００２２】
【化２４】
【００２３】（ｍは０または１〜５の整数を表し、
Ｙ1 、Ｙ2 およびＹ3 はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ
1 〜Ｃ5 のアルコキシ基（メトキシ基、プロポキシ基、
ペンチルオキシ基等）、ヒドロキシル基、Ｃ1 〜Ｃ5 の
アルキル基（メチル基、プロピル基、ペンチル基等）ま
たはハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、
ヨウ素原子等）を表す。）を表す。〕を表すが、Ｒ1 と
Ｒ2 は同時にシアノ基を表すことはない。Ｒ3 は水素原
子、Ｃ1 〜Ｃ5 のアルキル基（メチル基、プロピル基、
ペンチル基等）またはヒドロキシル基を表し、Ｒ4 、Ｒ
5 、Ｒ6 、Ｒ7 およびＲ8 はそれぞれ独立して水素原
子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素
原子、臭素原子、ヨウ素原子等）、Ｃ1 〜Ｃ5 のアルコ
キシ基（メトキシ基、プロポキシ基、ペンチルオキシ基
等）、ニトロ基、シアノ基、−ＮＲ12Ｒ13〔Ｒ12および
Ｒ13はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ1 〜Ｃ5 のアルキ
ル基（メチル基、プロピル基、ペンチル基等）またはベ
ンゾイル基を表す。〕、−ＳＯp Ｒ 14〔ｐは０、１また
は２を表し、Ｒ14はＣ1 〜Ｃ5 のアルキル基（メチル
基、プロピル基、ペンチル基等）またはフェニル基を表
す。〕、−ＣＯＲ15〔Ｒ15は水素原子、Ｃ1 〜Ｃ5 のア
ルキル基（メチル基、プロピル基、ペンチル基等）、Ｃ
1 〜Ｃ5 のアルコキシ基（メトキシ基、プロポキシ基、
ペンチルオキシ基等）、ヒドロキシル基、フェニル基、
フェノキシ基または−ＮＨＲ16（Ｒ16はＣ1 〜Ｃ 5 のア
ルキル基（メチル基、プロピル基、ペンチル基等）また
はフェニル基を表す。）を表す。〕またはハロゲン原子
（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等）で
置換されていてもよいＣ1 〜Ｃ5 のアルキル基（メチル
基、プロピル基、ペンチル基等）を表し、Ｒ4 〜Ｒ8 の
うち一つ以上はヒドロキシル基であるが、Ｒ3 が水素原
子であり、Ｒ4 〜Ｒ8 のそれぞれが独立して水素原子、
ヒドロキシル基、Ｃ1 〜Ｃ5 のアルコキシ基（メトキシ
基、プロポキシ基、ペンチルオキシ基等）、−ＮＲ12Ｒ
13〔Ｒ12およびＲ13は上記で定義したとおり。）または
Ｃ1 〜Ｃ5 の無置換のアルキル基（メチル基、プロピル
基、ペンチル基等）である場合には、Ｒ1 はシアノ基を
表し、Ｒ2 は−ＣＯＮＲ9 Ｒ10〔Ｒ9 は水素原子または
Ｃ1 〜Ｃ5 のアルキル基（メチル基、プロピル基、ペン
チル基等）を表し、Ｒ10は
【００２４】
【化２５】
【００２５】（ＺはＣ1 〜Ｃ5 のアルキル基（メチル
基、プロピル基、ペンチル基等）、ハロゲン原子（フッ
素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等）、ニトロ
基またはシアノ基を表す。）を表す。〕または−ＣＯＲ
11〔Ｒ11は
【００２６】
【化２６】
【００２７】（Ｙ1 、Ｙ2 およびＹ3 は上記と同義を表
す。）を表すが、Ｒ11が
【００２８】
【化２７】
【００２９】である場合を除く。〕を表す。｝で表され
るスチレン誘導体、またはその薬理学的に許容しうる塩
である。本発明の好ましい化合物としては上記一般式
（Ｉ）中、Ｒ1 がシアノ基を表し、Ｒ2 が−ＣＯＮＲ9
Ｒ10〔Ｒ9 は水素原子またはＣ1 〜Ｃ5 のアルキル基を
表し、Ｒ10は
【００３０】
【化２８】
【００３１】（Ｘは水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1 〜Ｃ
5 のアルキル基、ニトロ基またはシアノ基を表す。）を
表す。〕または−ＣＯＲ11〔Ｒ11は
【００３２】
【化２９】
【００３３】（Ｙは水素原子またはハロゲン原子を表
す。）を表す。〕を表し、Ｒ3 が水素原子、Ｃ1 〜Ｃ5
のアルキル基またはヒドロキシル基を表し、Ｒ4 、
Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 およびＲ8 のそれぞれが独立して水素
原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、Ｃ1 〜Ｃ5 のア
ルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、−ＳＯ2 Ｒ14（Ｒ14
はＣ1〜Ｃ5 のアルキル基を表す。）、カルボキシル基
またはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1 〜Ｃ5
のアルキル基を表し、Ｒ4 〜Ｒ8 のうち１つ以上はヒド
ロキシル基であるが、Ｒ3 が水素原子であり、Ｒ4 〜Ｒ
8 のそれぞれが独立して水素原子、ヒドロキシル基、Ｃ
1 〜Ｃ5 のアルコキシ基またはＣ1 〜Ｃ5 のアルキル基
である場合には、Ｒ2 は−ＣＯＮＲ9 Ｒ10〔Ｒ9 は水素
原子を表し、Ｒ10は
【００３４】
【化３０】
【００３５】（ＺはＣ1 〜Ｃ5 のアルキル基、ハロゲン
原子、ニトロ基またはシアノ基を表す。）を表す。〕ま
たは−ＣＯＲ11〔Ｒ11は
【００３６】
【化３１】
【００３７】（Ｙはハロゲン原子を表す。）を表すが、
Ｒ11が
【００３８】
【化３２】
【００３９】の場合を除く化合物があげられる。さらに
好ましい化合物としては上記一般式（Ｉ）中、Ｒ1 がシ
アノ基を表し、Ｒ2 が−ＣＯＮＲ9 Ｒ10〔Ｒ9 は水素原
子を表し、Ｒ10は
【００４０】
【化３３】
【００４１】（Ｘは水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1 〜Ｃ
5 のアルキル基、ニトロ基またはシアノ基を表す。）を
表す。〕または−ＣＯＲ11〔Ｒ11は
【００４２】
【化３４】
【００４３】を表す。〕を表し、Ｒ3 が水素原子または
ヒドロキシル基を表し、Ｒ4 およびＲ 8 がそれぞれ独立
して水素原子、ハロゲン原子またはニトロ基を表し、Ｒ
5 およびＲ7 がそれぞれ独立して水素原子、ヒドロキシ
ル基、ハロゲン原子、Ｃ1 〜Ｃ 5 のアルコキシ基、ニト
ロ基、シアノ基、ＳＯ2 Ｒ14（Ｒ14はＣ1 〜Ｃ5 のアル
キル基を表す。）、カルボキシル基またはハロゲン原子
で置換されていてもよいＣ1 〜Ｃ5 のアルキル基を表
し、Ｒ6 がヒドロキシル基を表すが、Ｒ3 、Ｒ4 および
Ｒ8 が水素原子であり、Ｒ5 およびＲ7 がそれぞれ独立
して水素原子、ヒドロキシル基、Ｃ1 〜Ｃ5 のアルコキ
シ基またはＣ1 〜Ｃ5 のアルキル基である場合には、Ｒ
2 は−ＣＯＮＲ9 Ｒ10〔Ｒ9 は水素原子を表し、Ｒ10は
【００４４】
【化３５】
【００４５】（ＺはＣ1 〜Ｃ5 のアルキル基、ハロゲン
原子、ニトロ基またはシアノ基を表す。）を表す化合物
があげられる。特に好ましい化合物としては上記一般式
（Ｉ）中、Ｒ1 がシアノ基を表し、Ｒ 2 が−ＣＯＮＲ9
Ｒ10〔Ｒ9 は水素原子を表し、Ｒ10は
【００４６】
【化３６】
【００４７】（Ｚは水素原子またはハロゲン原子を表
す。）を表し、Ｒ3 が水素原子またはヒドロキシル基を
表し、Ｒ4 が水素原子を表し、Ｒ5 がヒドロキシル基、
ハロゲン原子、Ｃ1 〜Ｃ5 のアルコキシ基またはＣ1 〜
Ｃ5 のアルキル基を表し、Ｒ6 がヒドロキシル基を表
し、Ｒ7 が水素原子、ハロゲン原子、シアノ基またはＣ
1 〜Ｃ5 のアルキル基を表し、Ｒ8 が水素原子、ハロゲ
ン原子またはニトロ基を表すがＲ3 およびＲ8 が水素原
子であり、Ｒ5 がヒドロキシル基、Ｃ1 〜Ｃ5 のアルコ
キシ基またはＣ1 〜Ｃ5 のアルキル基を表し、Ｒ7 が水
素原子またはＣ1 〜Ｃ 5 のアルキル基を表す場合にはＺ
はハロゲン原子を表す化合物があげられる。
【００４８】以下表−１に本発明化合物の具体例を示
す。
【００４９】
【表１】
【００５０】
【表２】
【００５１】
【表３】
【００５２】
【表４】
【００５３】
【表５】
【００５４】
【表６】
【００５５】
【表７】
【００５６】
【表８】
【００５７】
【表９】
【００５８】
【表１０】
【００５９】
【表１１】
【００６０】
【表１２】
【００６１】
【表１３】
【００６２】
【表１４】
【００６３】
【表１５】
【００６４】
【表１６】
【００６５】（表−１中、Ｍｅはメチル基を、Ｅｔはエ
チル基を、Ｐｒはプロピル基を、Ｂｕはブチル基を、Ｐ
ｈはフェニル基をそれぞれ表す。）上記一般式（Ｉ）で
表される化合物は塩基と塩を形成することが可能であ
り、塩基としては、上記一般式（Ｉ）で表される化合物
と塩を形成するものであるならば任意のものを選ぶこと
ができる。具体的な塩の例としては、ナトリウム塩、マ
グネシウム塩、アルミニウム塩等の金属塩；アンモニウ
ム塩、メチルアミン塩、エチルアミン塩、ジエチルアミ
ン塩、トリエチルアミン塩、ピロリジン塩、ピペリジン
塩、モルホリン塩、ピリジン塩、アニリン塩等のアミン
類との塩等が挙げられる。
【００６６】上記一般式（Ｉ）で表される化合物は、例
えば次のようなルートで製造することができる。
【００６７】
【化３７】
【００６８】（Ｒ1 〜Ｒ8 は上記一般式（Ｉ）中で定義
したとおりであり、Ｒ3 は水素原子、塩素原子、水酸基
またはＣ1 〜Ｃ5 のアルキル基を表す。）
【００６９】（１）Ｒ3 が水素原子、またはＣ1 〜Ｃ5
のアルキル基である化合物の製造法 例えば、上記一般式（II）で表される化合物（Ｒ17は水
素原子またはＣ1 〜Ｃ 5 のアルキル基を表す。）と上記
一般式（III)で表される活性メチレン化合物を、エタノ
ールまたはベンゼンなどの適当な溶媒中で酸または塩基
を触媒としてあるいは無触媒下に縮合して製造すること
ができる。触媒として用いる酸としては、硫酸、パラト
ルエンスルホン酸等のプロトン酸；三フッ化ホウ素等の
ルイス酸等が挙げられる。触媒として用いることができ
る塩基としては、アンモニアまたはその塩；ピペリジ
ン、ピリジン、モルホリン、１，８−ジアザビシクロ−
〔５，４，０〕−ウンデカ−７−エンなどの有機塩基ま
たはその塩；水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの
アルカリ金属水酸化物；リチウムジイソプロピルアミド
などのアルカリ金属アミド；ナトリウムメチラートなど
の金属アルコラート；水素化ナトリウム、水素化カリウ
ムなどのアルカリ金属水素化物等が挙げられる。
【００７０】また例えば、上記一般式（II）で表される
化合物とシアノ酢酸を上述の方法で縮合させ、下記一般
式（IV）
【００７１】
【化３８】
【００７２】（Ｒ3 〜Ｒ8 は上記一般式（Ｉ）中で定義
した通りである。）で表される化合物を一旦製造した
後、これと下記一般式（Ｖ） Ｒ9 Ｒ10ＮＨ （Ｖ） （Ｒ9 、Ｒ10は上記一般式（Ｉ）中で定義した通りであ
る。）で表されるアミン類をテトラヒドロフラン、ベン
ゼン、ジメチルホルムアミドなどの適当な溶媒中または
無溶媒で、縮合剤の存在下または非存在下で縮合させる
ことによっても、一般式（Ｉ）で表される化合物のうち
Ｒ1 がシアノ基、Ｒ2 が−ＣＯＮＨＲ9 Ｒ10（Ｒ9 、Ｒ
10は上記一般式（Ｉ）中で定義した通りである。）のも
のを製造することができる。縮合剤としては上述の酸お
よび塩基が挙げられるほか、オキシ塩化リン、塩化チオ
ニル等の無機縮合剤、ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド、カルボニルジイミダゾール等の有機縮合剤等が挙げ
られる。
【００７３】（２）Ｒ3 がヒドロキシル基である化合物
の製法 例えば上記一般式（II）で表される化合物のうち、Ｒ3
がヒドロキシル基である化合物をトルエン、ベンゼン等
の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン等のハロゲン系溶
媒、ジメチルホルムアミドなどの非プロトン性溶媒中、
トリエチルアミン、ピリジン、イミダゾールなどの含窒
素化合物の存在下、塩化トリメチルシラン、塩化ジメチ
ル−ｔ−ブチルシランなどの塩化トリアルキルシラン、
無水酢酸、無水プロピオン酸などの有機酸無水物を反応
させる方法、または無水酢酸、無水プロピオン酸などの
有機酸無水物を溶媒兼用で用い、触媒量の硫酸、塩酸な
どの鉱酸、パラトルエンスルホン酸等のプロトン酸、三
フッ化ホウ素等のルイス酸の存在下、反応させる方法に
より上記化合物（II）のＲ4 〜Ｒ8 のうち少なくとも一
つがアシルオキシ基、あるいはトリアルキルシロキシ基
である化合物を得ることができる。これに塩化チオニ
ル、塩化オキザリルなどをベンゼン、トルエン等の炭化
水素系溶媒中、またはジクロロメタン等のハロゲン系溶
媒中にて反応させることにより上記一般式（II）で表さ
れる化合物のうちＲ3 が塩素原子でＲ4 〜Ｒ8 のうち少
なくとも一つがアシルオキシ基またはトリアルキルシロ
キシ基である化合物を得、これに上記一般式（III)で表
される化合物またはそのナトリウム塩等のアルカリ金属
塩をベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒中、または
ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒中、トリエチルアミ
ン、ピリジン等の塩基存在下、あるいは非存在下で反応
させることにより上記一般式（Ｉ）で表される化合物を
製造することができる。用いた反応条件により、アシル
オキシ基またはトリアルキルシロキシ基が反応生成物内
に残っている場合は、必要に応じこれらを加水分解する
ことにより目的物を得ることができる。これらの加水分
解の方法としては、アシルオキシ基の場合には、水酸化
ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化物を水、メタノー
ル、テトラヒドロフラン、またはそれらの混合溶媒中で
反応させる方法があり、トリアルキルシロキシ基の場合
には水、メタノール、テトラヒドロフラン、またはそれ
らの混合溶媒中で、酸またはフッ素イオン等を作用させ
る方法がある。
【００７４】特に一般式（Ｉ）のうちＲ3 ＝ＯＨであり
Ｒ1 ，Ｒ2 のうちいずれかが、−ＣＯＮＲ9 Ｒ10（式
中、Ｒ9 ，Ｒ10は上記一般式（Ｉ）中で定義した通
り。）で表される化合物は次の様なルートで製造でき
る。
【００７５】
【化３９】
【００７６】（Ｒ1 およびＲ4 〜Ｒ8 は上記一般式
（Ｉ）中で定義したとおりであり、Ｒ17は水素原子また
はカルボキシル基を表す。Ｒ10は
【００７７】
【化４０】
【００７８】（Ｘ1 〜Ｘ3 は上記一般式で定義した通
り。）を表し、Ｒ9 はＣ1 〜Ｃ5 のアルキル基を表
す。）一般式（Ｖ）で表される化合物のヒドロキシル基
を必要に応じて保護し、一般式（VI）で表される化合物
をジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等の溶媒中、
塩基と作用させて付加物を得、さらにこれを酸化すると
上記一般式（VII)の化合物を製造できる。用いる塩基と
してはリチウムジイソプロピルアミド等のアルカリ金属
アミド、ブチルリチウム等の有機金属化合物、水素化ナ
トリウム等の金属水素化物、ナトリウムメチラート等の
金属アルコラート等が挙げられる。酸化剤としてはクロ
ム酸、過マンガン酸等の金属酸化剤、ジメチルスルホキ
シド−シュウ酸クロリド等の有機酸化剤等が挙げられ
る。保護基としては反応条件に耐え得るものが好まし
く、例えばｔ−ブチルジメチルシリル基等のシリル基、
メトキシメチル基等の置換メチル基、ベンジル基等が挙
げられる。
【００７９】本発明の上記一般式（Ｉ）で表される化合
物、あるいはその塩は、後述に示すごとくチロシンキナ
ーゼ阻害剤として有用であり、その作用に基づき制癌
剤、免疫抑制剤、血小板凝集阻害剤、動脈硬化治療薬、
抗炎症剤等の用途が期待できる。本発明によるチロシン
キナーゼ阻害剤、制癌剤の製剤としては、経口、経腸ま
たは非経口的投与による製剤のいずれをも選ぶことがで
きる。具体的製剤としては、錠剤、カプセル剤、細粒
剤、シロップ剤、坐薬、軟膏剤、注射剤等を挙げること
ができる。
【００８０】本発明によるチロシンキナーゼ阻害剤、制
癌剤の担体としては、経口、経腸、その他非経口的に投
与するために適した有機または無機の、固体または液体
の、通常は不活性な薬学的担体材料が用いられる。具体
的には、例えば結晶性セルロース、ゼラチン、乳糖、澱
粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物性および
動物性脂肪および油、ガム、ポリアルキレングリコール
がある。製剤中の担体に対する本発明チロシンキナーゼ
阻害剤、制癌剤の割合は０．２％〜１００％の割合で変
化させることができる。
【００８１】また、本発明によるチロシンキナーゼ阻害
剤、制癌剤は、これと別の混和できるチロシンキナーゼ
阻害剤、制癌剤、その他医薬を含んでいてもよい。この
場合、本発明によるチロシンキナーゼ阻害剤、制癌剤が
その製剤中の主成分でなくてもよい。本発明によるチロ
シンキナーゼ阻害剤、制癌剤は一般に所望の作用が副作
用を伴うことなく達成される投与量で投与される。その
具体的な値は医師の判断で決定されるべきであるが、一
般に成人一日当たり１０ｍｇ〜１０ｇ、好ましくは２０
ｍｇ〜５ｇである。本発明の化合物は有効成分として成
人一日当たり１ｍｇ〜５ｇ、更に好ましくは３ｍｇ〜１
ｇ含有されて投与されてもよい。
【００８２】
【作用、効果】本発明の化合物のチロシンキナーゼ阻害
活性、および癌細胞増殖阻害作用について評価するた
め、部分的に精製されたヒトＥＧＦ（上皮性細胞増殖因
子）受容体チロシンキナーゼ活性測定系およびヒト癌細
胞を用いた細胞培養系において試験を行なった。さら
に、阻害活性の強さを比較、評価するために、特許ある
いは文献で開示されている既存の阻害剤のうち、比較的
活性の高いものと同時に試験を行なった。
【００８３】（チロシンキナーゼ活性阻害作用） （測定方法）チロシンキナーゼ活性阻害作用は、ヒト扁
平上皮癌由来のＡ４３１細胞株より部分的に精製された
ＥＧＦ受容体を用い、Ｌｉｎｄａ Ｊ．ＰｉｋｅらのＰ
ｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａ
ｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆＳｃｉｅｎｃｅｓ ｏｆ ｔ
ｈｅ Ｕ．Ｓ．Ａ．７９，１４４３（１９８２）記載の
チロシンキナーゼ活性測定方法を改良して行った。
【００８４】詳しい方法は以下の通りである。Ａ４３１
細胞は牛胎児血清（ＦＣＳ）１０％を含むダルベッコ変
法イーグル培地中（ＤＭＥＭ）で３７℃、５％炭酸ガス
下で培養、細胞を１０ｍＭ Ｎ−２−ハイドロキシエチ
ルピペラジノ−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（Ｈｅｐｅ
ｓ）緩衝液（ｐＨ７．４）、０．２５Ｍサッカロース、
０．１ｍＭ ＥＤＴＡを含む溶液中でホモジネート後１
０００ｇで５分間遠心分離、更にその上清を２７５００
×ｇで３０分間遠心分離を行いＡ４３１細胞膜画分を
得、これを酵素源である部分精製ＥＧＦ受容体として測
定に供した。
【００８５】上記のＡ４３１細胞膜画分（１０〜１５μ
ｇ）、１５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ緩衝液（ｐＨ７．７）、２
ｍＭ ＭｎＣｌ2 、１０μＭ ＺｎＳＯ4 、及びジメチ
ルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解した被検物質（終濃
度１％ ＤＭＳＯ）の反応混液に、１００ｎｇ ＥＧＦ
を加えて氷中にて１０分間プレインキュベーションを行
った後、７５μｇ合成基質ＲＲ−ＳＲＣペプチド（Ａｒ
ｇ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ａｓｐ−Ａｌａ
−Ｇｌｕ−Ｔｙｒ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｇｌ
ｙ）、１０μＭガンマ−32Ｐ−アデノシン三リン酸
（５．５５ｋＢｑ）を加えて反応を開始した。
【００８６】この時の容量は６０μｌである。反応は氷
中にて３０分間行い、１０ｍｇ／ｍｌ牛血清アルブミン
を６μｌと２０％トリクロロ酢酸を２５μｌ加えて反応
を停止し、そのまま氷中に３０分間放置した。次に５０
００×ｇで２分間遠心した後、上清を４０μｌサンプリ
ングしてＰ８１ホスホセルロースペーパーに吸着させ
た。
【００８７】これを３０％酢酸水に１５分間浸して固
定、１５％酢酸水に１５分間浸して洗浄し（洗浄は４回
繰り返し行った。）、アセトン中に５分間浸した後乾燥
させ、液体シンチレションカウンターでＰ８１ホスホセ
ルロースペーパーに付着した32Ｐのカウントを測定し、
この値をＡとした。同時に被検物質を添加しない反応、
被検物質及びＥＧＦ共に添加しない反応のカウントも測
定し、各々Ｂ，Ｃとした。
【００８８】チロシンキナーゼ阻害率は、下記の式によ
り求めた。
【数１】阻害率（％）＝（Ｂ−Ａ／Ｂ−Ｃ）×１００ なおＩＣ50値（５０％阻害濃度）は、被検物質の添加濃
度を変化させて得られた阻害率より算出した。
【００８９】（癌細胞増殖阻害作用） （測定方法）ヒト卵巣癌であるＳＫＯＶ３細胞は、その
細胞表面上にｃ−ｅｒｂＢ２癌遺伝子を過剰に保有して
いる。ｃ−ｅｒｂＢ２癌遺伝子産物はＥＧＦレセプター
と相同性をもった増殖因子受容体型膜蛋白質であり、Ｅ
ＧＦレセプターと同様チロシンキナーゼ活性を有してい
る。このＳＫＯＶ３細胞を用いて、培養癌細胞の増殖に
対する被検物質の効果の検討を以下の方法で行った。
【００９０】９６ｗｅｌｌ ｄｉｓｈ上にＳＫＯＶ３細
胞を１×１０3 ｃｅｌｌ／ｗｅｌに播種し、１０％ＦＣ
Ｓ，０．１ｍｇ／ｍｌカナマイシン含有ＤＭＥＭ：Ｆ１
２（１：１）培地中で、３７℃、５％炭酸ガス条件下で
１日培養後、ＤＭＳＯに溶解した被検物質を培地中に添
加し（ＤＭＳＯ終濃度＜０．１％）、上記条件下で３日
間培養した。なお被検物質は２４時間おきに培地と共に
交換した。
【００９１】生細胞数のカウントは、Ｍｉｃｈａｅｌ
Ｃ．ＡｌｌｅｙらのＣａｎｃｅｒＲｅｓｅｒｃｈ ４
８，５８９（１９８８）記載の測定法を参考に、ＭＴＴ
試薬を用い５５０ｎｍと６１０ｎｍの２波長の比色定量
より求め、その値をａとした。同時に被検物質を加えな
い時の生細胞数のカウントも測定し、その値をｂとし
た。
【００９２】細胞増殖阻害率は、下記の式により求め
た。
【数２】阻害率（％）＝（ｂ−ａ）／ｂ×１００ 以上の結果を表−２〜５に示す。尚、表中の化合物番号
は表−１の化合物番号に対応したものである。
【００９３】
【表１７】
【００９４】
【表１８】
【００９５】
【表１９】
【００９６】
【表２０】
【００９７】
【表２１】
【００９８】（注）文献１）Ａ．Ｇａｚｉｔ，Ｎ．Ｏｓ
ｈｅｒｏｙ，Ｉ．Ｐｏｓｎｅｒ，Ｐ．Ｙａｉｓｈ，Ｅ．
Ｐｒａｄｏｓｕ，Ｃ．Ｇｉｌｏｎ，ａｎｄ Ａ．Ｌｅｖ
ｉｔｚｋｉ；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３４，１８９６
（１９９１）． ２）Ｔ．Ｓｈｉｒａｉｓｈｉ，Ｋ．Ｋａｍｅｙａｍａ，
Ｎ．Ｉｍａｉ，Ｔ．Ｄｏｍｏｔｏ，Ｉ．Ｋａｓｕｍｉ，
ａｎｄ Ｋ．Ｗａｔａｎａｂｅ；Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒ
ｍ．Ｂｕｌｌ．，３６，（１９８８） ３）Ｈ．Ｕｍｅｚａｗａ，Ｍ．Ｉｍｏｔｏ，Ｔ．Ｓａｗ
ａ，Ｋ．Ｉｓｓｈｉｋｉ，Ｎ．Ｍａｔｓｕｄａ，Ｔ．Ｕ
ｃｈｉｄａ，Ｈ．Ｉｉｎｕｍａ，Ｍ．Ｈａｍａｄａ，
Ｔ．Ｔａｋｅｕｃｈｉ，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．３９，
１７０（１９８６）． ４）Ａ．Ｇｏｚｉｔ，Ｐ．Ｙａｉｓｈ，Ｃ．Ｇｉｌｏ
ｎ，Ａ．Ｌｅｖｉｔｚｋｉ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３
２，２３４４（１９８９）． 表−２〜５の結果より、本発明の化合物は既存のチロシ
ンキナーゼ阻害剤に比べ、格段に優れた酵素阻害作用お
よび細胞増殖阻害作用が示された。
【００９９】（毒性試験）本発明化合物の毒性試験を行
なった。内容は以下の通りである。 被験物質：化合物番号４ 動物 ：マウスｄｄｙ（オス）１６〜２０ｇ 投与および測定方法：被験物質を０．２５％カルボキシ
メチルセルロース、若干量のＴｗｅｅｎ８０および生理
食塩水にて懸濁させて薬液を調製した。これをマウスの
腹腔内に０ｍｇ／ｋｇ（対照）、５００ｍｇ／ｋｇ、１
０００ｍｇ／ｋｇ相当投与し、３日後の体重変化を調べ
た。
【０１００】（結果）投与量５００ｍｇ／ｋｇ、１００
０ｍｇ／ｋｇいずれの場合においても死亡例はなく、体
重変化もそれぞれ＋５．６ｇ，＋６．１ｇであり、対照
である投与してないマウスの体重変化が＋６．２ｇであ
るのに比してほとんど差がみられなかったことから、本
発明化合物の毒性は極めて低いと判断できる。
【０１０１】
【実施例】以下、実施例により本発明をさらに具体的に
説明するが、本発明はその要旨を越えない限り、以下の
実施例に限定されるものではない。
【０１０２】〔実施例１〕 ２−シアノ−３−（３−ク
ロロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）プロペ
ンアニリド（表−１中、化合物Ｎｏ．１）の合成。 ５−クロロバニリン（７２８ｍｇ，３．９mmol）、シア
ノアセトアニリド（６２５ｍｇ，３．９mmol）のエタノ
ール溶液（２０ｍｌ）に、ピペリジンを３滴加え２時間
還流させた後、室温に戻した。得られた固体をろ別し、
エタノール：水＝１：１で洗浄し、目的とする２−シア
ノ−３−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ
フェニル）プロペンアニリド（９５０ｍｇ，収率７４
％）を得た。
【０１０３】ｍｐ．２７３℃1 ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，２５０ＭＨｚ）δｐｐ
ｍ：３．８９（ｓ，３Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝７．５
Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２
Ｈ），７．６０−７．７５（ｍ，４Ｈ），８．１４
（ｓ，１Ｈ），１０．２８（ｓ，１Ｈ），１０．７４
（ｂｒｓ，１Ｈ）． 〔実施例２〕 ２−シアノ−３−（３−クロロ−４，５
−ジヒドロキシフェニル）プロペンアニリド（表−１
中、化合物Ｎｏ．２）の合成。
【０１０４】２−シアノ−３−（３−クロロ−４−ヒド
ロキシ−５−メトキシフェニル）プロペンアニリド（３
４０ｍｇ，１．０３mmol）のジクロロメタン溶液（２０
ｍｌ）を−７０℃に冷却し、三臭化ホウ素の１Ｍジクロ
ロメタン溶液（２．５０ｍｌ，２．５mmol）を滴下し
た。反応混合物をゆっくりと室温に昇温し、水にあけ
た。生成物を酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ4 にて乾燥
後濃縮した。得られた固体をジエチルエーテルに懸濁
し、１０分間還流した後、生成した固体をろ別し、目的
とする２−シアノ−３−（３−クロロ−４，５−ジヒド
ロキシフェニル）プロペンアニリド（２６０ｍｇ，収率
８０％）を得た。
【０１０５】ｍｐ．２２７〜２３４℃1 ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，２５０ＭＨｚ）δｐｐ
ｍ：７．１２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５
（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝
１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，
１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），８．
０４（ｓ，１Ｈ），１０．２５（ｓ，１Ｈ），１０．４
３（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．５４（ｂｒｓ，１Ｈ）．
【０１０６】〔実施例３〕 Ｎ−（３−クロロフェニ
ル）−２−シアノ−３−（３−クロロ−４−ヒドロキシ
−５−メトキシフェニル）プロペンアミド（表−１中、
化合物Ｎｏ．３）の合成。 ５−クロロバニリン（１．２３ｇ，６．５９mmol）とＮ
−（３−クロロフェニル）シアノアセトアミド（１．２
８ｇ，６．５９mmol）を実施例１と同様にして縮合させ
た。得られた固体をジエチルエーテル（４０ｍｌ）に懸
濁し、１０分間還流させた後室温に戻し、ろ別し、目的
とするＮ−（３−クロロフェニル）−２−シアノ−３−
（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシフェニ
ル）プロペンアミド（１．３０ｇ，収率５４％）を得
た。
【０１０７】ｍｐ．２２５〜２２６℃1 ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，２５０ＭＨｚ）δｐｐ
ｍ：４．７７（ｓ，３Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．１
Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１
Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５
６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝
１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，
１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），１１．３３（ｂｒｓ，
１Ｈ），１１．６７（ｂｒｓ，１Ｈ）．
【０１０８】〔実施例４〕 Ｎ−（３−クロロフェニ
ル）−２−シアノ−３−（３−クロロ−４，５−ジヒド
ロキシフェニル）プロペンアミド（表−１中、化合物Ｎ
ｏ．４）の合成。 Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−シアノ−３−（３−
クロロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）プロ
ペンアミド（５８７ｍｇ，１．６２mmol）と三臭化ホウ
素の１Ｍジクロロメタン溶液を用いて、実施例２と同様
にして脱メチルを行った。得られた固体をエタノールに
懸濁し、１０分間還流させた後室温に戻し、ろ別し、目
的とするＮ−（３−クロロフェニル）−２−シアノ−３
−（３−クロロ−４，５−ジヒドロキシフェニル）プロ
ペンアミド（２５０ｍｇ，収率４４％）を得た。
【０１０９】ｍｐ．＞３００℃1 ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，２５０ＭＨｚ）δｐｐ
ｍ：７．１８（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝８．０
Ｈｚ，１Ｈ），７．４５〜７．６５（ｍ，３Ｈ），７．
８１（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１
Ｈ），１０．３９（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．４９（ｂｒ
ｓ，２Ｈ）．
【０１１０】〔実施例５〕 Ｎ−（３−クロロフェニ
ル）−２−シアノ−３−（３−ブロモ−４−ヒドロキシ
−５−メトキシフェニル）プロペンアミド（表−１中、
化合物Ｎｏ．５）の合成。 ５−ブロモバニリン（１．３８ｇ，５．９７mmol）とＮ
−（３−クロロフェニル）シアノアセトアミド（１．１
６ｇ，５．９７mmol）を実施例１と同様にして目的とす
るＮ−（３−クロロフェニル）−２−シアノ−３−（３
−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）プ
ロペンアミド（１．５８ｇ，収率６５％）を得た。
【０１１１】ｍｐ．２１７〜２１９℃1 ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，２５０ＭＨｚ）δｐｐ
ｍ：３．８９（ｓ，３Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．０
Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１
Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７
１（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．８４
（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），１０．４３
（ｓ，１Ｈ），１０．８５（ｂｒｓ，１Ｈ）．
【０１１２】〔実施例６〕 Ｎ−（３−クロロフェニ
ル）−２−シアノ−３−（３−ブロモ−４，５−ジヒド
ロキシフェニル）プロペンアミド（表−１中、化合物Ｎ
ｏ．６）の合成。 Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−シアノ−３−（３−
ブロモ−４−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）プロ
ペンアミド（１．３８ｇ，３．３９mmol）と三臭化ホウ
素の１Ｍジクロロメタン溶液（８．５ｍｌ，８．５mmo
l）を実施例２と同様にして脱メチルを行った。得られ
た固体にエタノールを加え、１０分間還流し、室温に戻
し、ろ別し、目的とするＮ−（３−クロロフェニル）−
２−シアノ−３−（３−ブロモ−４，５−ジヒドロキシ
フェニル）プロペンアミド（３６０ｍｇ，収率２７％）
を得た。
【０１１３】ｍｐ．２６６〜２７０℃1 ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，２５０ＭＨｚ）δｐｐ
ｍ：７．１８（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝８．１
Ｈｚ，１Ｈ），７．５５〜７．６８（ｍ，３Ｈ），７．
８１（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１
Ｈ），１０．３８（ｓ，１Ｈ），１０．４７（ｂｒｓ，
１Ｈ），１０．５９（ｂｒｓ，１Ｈ）．
【０１１４】〔実施例７〕 Ｎ−（３−クロロフェニ
ル）−２−シアノ−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキ
シ−５−メトキシフェニル）プロペンアミド（表−１
中、化合物Ｎｏ．７）の合成。 ５−フルオロバニリン（４１０ｍｇ，２．４１mmol）と
Ｎ−（３−クロロフェニル）シアノアセトアミド（４６
９ｍｇ，２．４１mmol）を実施例１と同様にして、目的
とする黄色粉末状のＮ−（３−クロロフェニル）−２−
シアノ−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−メ
トキシフェニル）プロペンアミド（４７６ｍｇ，収率５
７％）を得た。
【０１１５】ｍｐ．２３５℃1 ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，２５０ＭＨｚ）δｐｐ
ｍ：３．８８（ｓ，３Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），
７．４０（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５２〜
７．６３（ｍ，３Ｈ），７．８３（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈ
ｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），１０．４８（ｓ，
１Ｈ）．
【０１１６】〔実施例８〕 Ｎ−（３−クロロフェニ
ル）−２−シアノ−３−（３−フルオロ−４，５−ジヒ
ドロキシフェニル）プロペンアミド（表−１中、化合物
Ｎｏ．８）の合成。 Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−シアノ−３−（３−
フルオロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）プ
ロペンアミド（４７０ｍｇ，１．３６mmol）と三臭化ホ
ウ素の１Ｍジクロロメタン溶液（３．５０ｍｌ，３．５
０mmol）を実施例２と同様にして脱メチルを行った。得
られた固体をエタノール−水より再結晶し、目的とす
る、黄色粉末状のＮ−（３−クロロフェニル）−２−シ
アノ−３−（３−フルオロ−４，５−ジヒドロキシフェ
ニル）プロペンアミド（１６０ｍｇ，収率３５％）を得
た。
【０１１７】ｍｐ．２６９〜２７０℃1 ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，２５０ＭＨｚ）δｐｐ
ｍ：７．２０（ｍ，１Ｈ），７．３４〜７．４６（ｍ，
３Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｔ，Ｊ＝
１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），１０．４
２（ｓ，１Ｈ）．
【０１１８】〔実施例９〕 Ｎ−（３−クロロフェニ
ル）−２−シアノ−３−（２，３−ジブロモ−４，５−
ジヒドロキシフェニル）プロペンアミド（表−１中、化
合物Ｎｏ．９）の合成。 ３，４−ジヒドロキシ−５，６−ジブロモベンズアルデ
ヒド（１．０１ｇ，３．４１mmol）とＮ−（３−クロロ
フェニル）シアノアセトアミド（６４４ｍｇ，３．４１
mmol）を、実施例１と同様にして、目的とする、黄色針
状結晶のＮ−（３−クロロフェニル）−２−シアノ−３
−（２，３−ジブロモ−４，５−ジヒドロキシフェニ
ル）プロペンアミド（１．２６ｇ，収率７８％）を得
た。
【０１１９】ｍｐ．２６０〜２６５℃（分解）1 ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，２５０ＭＨｚ）δｐｐ
ｍ：７．２２（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝８．１
Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｓ，
１Ｈ），７．８４（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．
３５（ｓ，１Ｈ），１０．５４（ｓ，１Ｈ），１０．８
１（ｂｒｓ，２Ｈ）． ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３４２０，３３００，３２２
０，２２２０，１６６０，１５８０，１５１５，１４５
５，１２６２，１１９５，７７４．
【０１２０】〔実施例１０〕 Ｎ−（４−ブロモフェニ
ル）−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニ
ル）プロペンアミド（表−１中、化合物Ｎｏ．１０）の
合成。 ２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１７５ｍｌ，３５０mmo
l）を６０℃に加熱し、シアノ酢酸（７．２ｇ，８６．
７mmol）と３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（１
２．０ｇ，８６．９mmol）を加え、３０分間攪拌した。
室温に戻した後、反応溶液が酸性になるまで希塩酸をゆ
っくりと加えた。生成物をろ別した後乾燥し、α−シア
ノ−３，４−ジヒドロキシシンナミックアシッド〔以下
化合物Ａと称す〕（１０．０ｇ，収率５６％）を得た。
【０１２１】得られた化合物Ａ（４００ｍｇ，１．９mm
ol）とパラブロモアニリン（６５４ｍｇ，３．８mmol）
のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍｌ）を氷浴中で攪拌
し、トリエチルアミン（０．３ｍｌ，２．２mmol）とオ
キシ塩化リン（０．８ｍｌ，８．６mmol）を加え、室温
にて４時間攪拌した。減圧下、溶媒を留去し水を加え、
酢酸エチルで抽出後、乾燥、濃縮し、残渣をエタノール
にて再結晶し、目的とするＮ−（４−ブロモフェニル）
−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）
プロペンアミド（２５０ｍｇ，収率３６％）を得た。
【０１２２】ｍｐ．２７７〜２７８℃1 ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，２５０ＭＨｚ）δｐｐ
ｍ：６．９０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３３
（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５３
（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝
２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，
２Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），９．５０（ｂｒｓ，２
Ｈ），１０．２９（ｓ，１Ｈ）．
【０１２３】〔実施例１１〕 Ｎ−（３−ブロモフェニ
ル）−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニ
ル）プロペンアミド（表−１中、化合物Ｎｏ．１１）の
合成。 化合物Ａ（９９６ｍｇ，４．８５mmol）とメタブロモア
ニリン（０．６３ｍｌ，５．８２mmol）を実施例１０と
同様にして縮合した。得られた固体をエタノール−水に
て再結晶し、目的とするＮ−（３−ブロモフェニル）−
２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プ
ロペンアミド（３００ｍｇ，収率１７％）を得た。
【０１２４】1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，２５０ＭＨ
ｚ）δｐｐｍ：６．９１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１
Ｈ），７．２０〜７．４０（ｍ，３Ｈ），７．５８
（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６０〜７．７０
（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，
１Ｈ），９．６３（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．２２（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），１０．３２（ｂｒｓ，１Ｈ）．
【０１２５】〔実施例１２〕 Ｎ−（４−クロロフェニ
ル）−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニ
ル）プロペンアミド（表−１中、化合物Ｎｏ．１２）の
合成。 化合物Ａ（４００ｍｇ，１．９mmol）とパラクロロアニ
リン（４８２ｍｇ，３．８mmol）を実施例１０と同様に
して縮合した。得られた固体をエタノールにて再結晶
し、目的とするＮ−（４−クロロフェニル）−２−シア
ノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロペンア
ミド（１１０ｍｇ，収率１８％）を得た。
【０１２６】ｍｐ．２９０℃1 ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，２５０ＭＨｚ）δｐｐ
ｍ：６．８９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３３
（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４０
（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝
１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，
２Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），９．８５（ｂｒｓ，３
Ｈ），１０．２９（ｂｒｓ，３Ｈ）．
【０１２７】〔実施例１３〕 Ｎ−（３−クロロフェニ
ル）−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニ
ル）プロペンアミド（表−１中、化合物Ｎｏ．１３）の
合成。 化合物Ａ（４００ｍｇ，１．９mmol）とメタクロロアニ
リン（４８２ｍｇ，３．８mmol）を実施例１０と同様に
して縮合し、得られた固体をジエチルエーテルに懸濁
し、１０分間還流した。生成した沈殿をろ別し、目的と
するＮ−（３−クロロフェニル）−２−シアノ−３−
（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロペンアミド（２
８０ｍｇ，収率４６％）を得た。
【０１２８】1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，２５０ＭＨ
ｚ）δｐｐｍ：６．９０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１
Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．９Ｈｚ，１
Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．３Ｈｚ，１
Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５
３〜７．６５（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｔ，Ｊ＝１．９
Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），９．９２（ｂｒ
ｓ，３Ｈ），１０．３３（ｂｒｓ，３Ｈ）．
【０１２９】〔実施例１４〕 Ｎ−（３−メチルフェニ
ル）−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニ
ル）プロペンアミド（表−１中、化合物Ｎｏ．１４）の
合成。 化合物Ａ（４００ｍｇ，１．９mmol）とメタトルイジン
（４１８ｍｇ，３．８mmol）を実施例１０と同様にして
縮合し、得られた固体をヘキサン：エーテル＝５：１に
懸濁し、１０分間還流した。生成した固体をろ別し、目
的とするＮ−（３−メチルフェニル）−２−シアノ−３
−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロペンアミド
（３６０ｍｇ，収率６４％）が得られた。
【０１３０】1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，２５０ＭＨ
ｚ）δｐｐｍ：２．２９（ｓ，３Ｈ），６．８６〜６．
９５（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１
Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．３Ｈｚ，１
Ｈ），７．４０〜７．５０（ｍ，２Ｈ），７．５７
（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１
Ｈ），９．６１（ｓ，１Ｈ），１０．０９（ｓ，１
Ｈ），１０．１７（ｓ，１Ｈ）．
【０１３１】〔実施例１５〕 Ｎ−（３−クロロフェニ
ル）−２−シアノ−３−（３−シアノ−４，５−ジヒド
ロキシフェニル）プロペンアミド（表−１中、化合物Ｎ
ｏ．１５）の合成。 ３−シアノ−４，５−ジメトキシベンズアルデヒド（２
００ｍｇ，１．０５mmol）とＮ−（３−クロロフェニ
ル）シアノアセトアシド（２０４ｍｇ，１．０５mmol）
を実施例１と同様にして縮合体（１４０ｍｇ）を得た。
これと三臭化ホウ素の１Ｍジクロロメタン溶液を実施例
２と同様にして得た固体をエタノール−水より再結晶し
て目的とする茶色粉末結晶のＮ−（３−クロロフェニ
ル）−２−シアノ−３−（３−シアノ−４，５−ジヒド
ロキシフェニル）プロペンアミド（７０ｍｇ，収率２５
％）を得た。
【０１３２】ｍｐ．２３６〜２４０℃1 ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，２５０ＭＨｚ）δｐｐ
ｍ：７．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９
（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝
８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．８１
（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，
１Ｈ），１０．４５（ｓ，１Ｈ），１１．０（ｂｒｓ，
２Ｈ）．
【０１３３】〔実施例１６〕 Ｎ−（３−クロロフェニ
ル）−２−シアノ−３−（４，５−ジヒドロキシ−２−
ニトロフェニル）プロペンアミド（表−１中、化合物Ｎ
ｏ．１６）の合成。 ４，５−ジヒドロキシ−２−ニトロベンズアルデヒド
（１８５ｍｇ，１．０１mmol）とＮ−（３−クロロフェ
ニル）シアノアセトアミド（１９７ｍｇ，１．０１mmo
l）を実施例１と同様にして目的とする茶色粉末結晶の
Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−シアノ−３−（４，
５−ジヒドロキシ−２−ニトロフェニル）プロペンアミ
ド（１００ｍｇ，収率２８％）を得た。
【０１３４】ｍｐ．２１９〜２２５℃（分解）1 ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，５００ＭＨｚ）δｐｐ
ｍ：７．２１（ｓ，２Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝８．０
Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１
Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），
８．５６（ｓ，１Ｈ），１０．５（ｂｒｓ，１Ｈ）． ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３３３０，３２００，２２３
０，１６６５，１６００，１５３０，１４５０，１３０
５．
【０１３５】〔実施例１７〕 Ｎ−（３−クロロフェニ
ル）−２−シアノ−３−｛４−ヒドロキシ−３−メトキ
シ−５−（メチルスルホニル）フェニル｝プロペンアミ
ド（表−１中、化合物Ｎｏ．１７）の合成。 ４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−（メチルスルホニ
ル）ベンズアルデヒド（３４５ｍｇ，１．５０mmol）、
Ｎ−（３−クロロフェニル）シアノアセトアミド（２９
２ｍｇ，１．５０mmol）、酢酸（５０μｌ）、およびピ
ペリジン（５０μｌ）のベンゼン溶液（１０ｍｌ）を、
ディーン・シュタークの水分分離装置を用いて脱水を行
いながら４時間還流した。生成した固体をろ別し、エタ
ノールより再結晶して目的とする黄色粉末のＮ−（３−
クロロフェニル）−２−シアノ−３−｛４−ヒドロキシ
−３−メトキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル｝
プロペンアミド（４１０ｍｇ，収率６７％）を得た。
【０１３６】ｍｐ．２３２〜２３４℃1 ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，２５０ＭＨｚ）δｐｐ
ｍ：３．２９（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），
７．２０（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｔ，Ｊ
＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈ
ｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），
８．２９（ｓ，１Ｈ），１０．４３（ｓ，１Ｈ）．
【０１３７】〔実施例１８〕 ２−シアノ−３−オキソ
−３−フェニル−１−（２，３−ジブロモ−４，５−ジ
ヒドロキシ）プロペン（表−１中、化合物Ｎｏ．１８）
の合成。 ５，６−ジブロモ−３，４−ジヒドロキシベンズアルデ
ヒド（４８０ｍｇ，１．６２mmol）とベンゾイルアセト
ニトリル（２３５ｍｇ，１．６２mmol）を実施例１と同
様にして得られた固体をエタノール−水より再結晶して
目的とする黄色針状結晶の２−シアノ−３−オキソ−３
−フェニル−１−（２，３−ジブロモ−４，５−ジヒド
ロキシ）プロペン（３６５ｍｇ，収率５３％）を得た。
【０１３８】ｍｐ．２２９〜２３１℃（分解）1 ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，５００ＭＨｚ）δｐｐ
ｍ：７．５８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６９
（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｍ，３
Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），１０．８６（ｂｒｓ，２
Ｈ）．
【０１３９】〔実施例１９〕 Ｎ−（３−クロロフェニ
ル）−２−シアノ−３−（３−メトキシ−４−ヒドロキ
シ−５−ニトロフェニル）プロペンアミド（表−１中、
化合物Ｎｏ．９５）の合成。 ５−ニトロバニリン（９１５ｍｇ，４．６mmol）とＮ−
（３−クロロフェニル）シアノアセトアミド（９０３ｍ
ｇ，４．６mmol）を実施例１と同様にして、目的とする
標記化合物（１．５３ｇ，収率８８％）を得た。
【０１４０】1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，２５０ＭＨ
ｚ）δｐｐｍ：７．２１（ｂｒｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１
Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６
１（ｂｒｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｔ，
Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈ
ｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），
８．１９（ｓ，１Ｈ）． ｍｐ．２２９〜２３１℃
【０１４１】〔実施例２０〕 Ｎ−（３−クロロフェニ
ル）−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシ−５−
ニトロフェニル）プロペンアミド（表−１中、化合物Ｎ
ｏ．９６）の合成。 Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−シアノ−３−（３−
メトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）プロ
ペンアミド（８６５ｍｇ，２．３mmol）と三臭化ホウ素
の１Ｍジクロロメタン溶液（８．０ｍｌ，８．０mmol）
を用い、実施例２と同様にして反応を行なった。得られ
た固体をエタノール−水で懸洗すると目的とする黄銅色
粉末状の標記化合物（２４０ｍｇ，収率２９％）を得
た。
【０１４２】1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，２５０ＭＨ
ｚ）δｐｐｍ：３．９５（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｄｄ
ｄ，Ｊ＝０．８，１．９，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４
１（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｔ，Ｊ
＝８．１，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｔ，Ｊ＝
１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，
１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．
２７（ｓ，１Ｈ），１０．５２（ｓ，１Ｈ）． ｍｐ．２４２〜２４８℃（分解）
【０１４３】〔実施例２１〕 Ｎ−（３−クロロフェニ
ル）−２−シアノ−３−（３−メトキシ−４−ヒドロキ
シ−５−（トリフルオロメチル））プロペンアミド（表
−１中、化合物Ｎｏ．９７）の合成。 ３−メトキシ−４−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメ
チル）ベンズアルデヒド（７７０ｍｇ，３．５mmol）と
Ｎ−（３−クロロフェニル）シアノアセトアミド（６８
０ｍｇ，３．５mmol）を実施例１と同様にして縮合さ
せ、目的とする標記化合物（９５６ｍｇ，収率７６％）
を得た。
【０１４４】1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，２５０ＭＨ
ｚ）δｐｐｍ：３．９３（ｓ，３Ｈ），７．１９（ｍ，
１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．
６０（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１
Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９
３（ｌ，７Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），１
０．４７（ｓ，１Ｈ），１１．２１（ｂｒｓ，１Ｈ）． ｍｐ．２００〜２０５℃
【０１４５】〔実施例２２〕 Ｎ−（３−クロロフェニ
ル）−２−シアノ−３−〔３，４−ジヒドロキシ−５−
（トリフルオロメチル）フェニル）プロペンアミド（表
−１中、化合物Ｎｏ．９８）の合成。 実施例２１で得たＮ−（３−クロロフェニル）−２−シ
アノ−（３−メトキシ−４−ヒドロキシ−５−（トリフ
ルオロメチル））プロペンアミドに１Ｍ三臭化ホウ素ジ
クロロメタン溶液（４．９ｍｌ，４．９mmol）を実施例
２と同様にして反応させ目的とする標記化合物（５７６
ｍｇ，収率５２％）を得た。
【０１４６】1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，２５０ＭＨ
ｚ）δｐｐｍ：７．１８（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｔ，
Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｂｒｄ，Ｊ＝８．
１Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１
Ｈ），７．８１（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８
６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１
Ｈ），１０．４１（ｓ，１Ｈ），１０．８７（ｂｒｓ，
１Ｈ）． ｍｐ．２４７〜２５０℃
【０１４７】〔実施例２３〕 Ｎ−（３−クロロフェニ
ル）−２−シアノ−３−（２，５−ジフルオロ−３，４
−ジヒドロキシフェニル）プロペンアミド（表−１中、
化合物Ｎｏ．２０）の合成。 １，４−ジフルオロ−２−メトキシ−３−ヒドロキシベ
ンゼン（１．６０ｇ，９．９９mmol）をＬ．Ｋｉｒｋら
のＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５１，４０７３（１９８
６）記載の方法に従い、２，５−ジフルオロ−２−メト
キシ−３−ヒドロキシベンゼン（６１０ｍｇ，３３％）
に変換した。この化合物（３５０ｍｇ，１．８６mmol）
と三臭化ホウ素の１Ｍジクロロメタン溶液を実施例２の
方法と同様に反応させた。得られた粗精製物のジクロロ
メタン溶液（２ｍｌ）にジイソプロピルエチルアミン
（０．４ｍｌ，２．３mmol）とメトキシメチルクロリド
（０．４５ｍｌ，６．０mmol）を加え室温で１時間攪拌
した。水を加えた後、酢酸エチル−ヘキサン溶液で抽出
し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製し、２，５−ジフルオロ−３，４−ビ
ス（メトキシメチルオキシ）ベンズアルデヒド（２００
ｍｇ，収率４１％）を得た。
【０１４８】得られたアルデヒド（９７ｍｇ，０．３７
mmol）とＮ−（３−クロロフェニル）アセトアニリド
（７２ｍｇ，０．３７mmol）およびピペリジン（３μ
ｌ）のエタノール溶液（２ｍｌ）を２時間還流させた。
３Ｎ塩酸水溶液（０．５ｍｌ）を加え、さらに３０分間
還流させた後、室温まで冷却した。生成した結晶を濾別
し、黄色粉末状の標記化合物（５２ｍｇ，収率４１％）
を得た。
【０１４９】1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，２５０ＭＨ
ｚ）δｐｐｍ：７．２１（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｔ，
Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５３〜７．６５（ｍ，２
Ｈ），７．８３（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２
４（ｓ，１Ｈ），１０．５５（ｓ，１Ｈ），１０．７０
（ｂｒｓ，２Ｈ）． ｍｐ．２５５〜２６２℃（分解）
【０１５０】〔実施例２４〕 ２−シアノ−３−（２，
５−ジフルオロ−３，４−ジヒドロキシフェニル）プロ
ペンアニリド（表−１中、化合物Ｎｏ．９９）の合成。 実施例２２で得たアルデヒド（２，５−ジフルオロ−
３，４−ビス（メトキシメチルオキシ）ベンズアルデヒ
ド（１１５ｍｇ，０．４４mmol）とシアノアセトアニリ
ド（７０ｍｇ，０．４４ｍｇ）を実施例２２と同様の方
法で反応させ、目的とする黄色粉末状の標記化合物（５
２ｍｇ，収率３６％）を得た。
【０１５１】1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，２５０ＭＨ
ｚ）δｐｐｍ：７．１４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１
Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５
７（ｄｄ，Ｊ＝６．２，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６
６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１
Ｈ），１０．３９（ｓ，１Ｈ），１０．７（ｂｒｓ，２
Ｈ）． ｍｐ．２６１℃（分解）
【０１５２】〔実施例２５〜４１〕以下、実施例１と同
様にして、対応する出発物質より合成した。収率、物性
値等を表−６に示す。尚、表−６中の方法の欄は対応す
る実施例番号の方法を示す。
【０１５３】
【表２２】
【０１５４】
【表２３】
【０１５５】
【表２４】
【０１５６】
【表２５】
【０１５７】
【表２６】
【０１５８】
【表２７】
【０１５９】〔実施例４２〕 Ｎ−（３−クロロフェニ
ル）−２−シアノ−３−（３−ブトキシ−４−ヒドロキ
シ−５−フルオロフェニル）プロペンアミド（表−１
中、化合物Ｎｏ．１１４）の合成 氷浴上、水素化ナトリウム（６８８ｍｇ，２８．７mmo
l）のジメチルホルムアミド懸濁液（２０ｍｌ）を攪拌
し、３−フルオロサリチルアルデヒド（２．６８ｇ，１
９．１mmol）を少しずつ加えた。ベンジルブロミド
（２．７３ｍｌ，２２．９mmol）を滴下後、氷冷下３０
分間攪拌した。反応液を室温で２時間攪拌後水を加え、
生成物をジエチルエーテル（６０ｍｌ×２）で抽出し
た。抽出液を１０％炭酸ナトリウム水溶液、希塩酸、お
よび水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し
た。減圧下、溶媒を留去し、油状の２−ベンジルオキシ
−３−フルオロベンズアルデヒドを得た。
【０１６０】このアルデヒドをジクロロメタン（５０ｍ
ｌ）に溶解し、氷冷下、メタクロロ過安息香酸（５．０
８ｇ，２５．０mmol，純度８５％）を加えた。その温度
で２時間攪拌後、室温に昇温し、一晩攪拌した。反応液
に炭酸水素ナトリウム飽和水溶液とヘキサン−酢酸エチ
ル混合溶液を加え、攪拌後、有機層を分離し、炭酸水素
ナトリウム飽和水溶液、水で順次洗浄した。有機層を無
水硫酸マグネシウム上で乾燥、および減圧下濃縮して得
られる化合物をメタノール（２０ｍｌ）に溶解し、氷冷
下、炭酸カリウム（４．１４ｇ，３０．０mmol）を加え
た。室温で２時間攪拌後、希塩酸を液性が酸性になるま
で加え、生成物を酢酸エチル（５０ｍｌ×２）で抽出し
た。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、乾燥（無水硫酸マグ
ネシウム）、濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーにて精製し、２−ベンジルオキシ−
３−フルオロフェノール（１．６０ｇ，収率３８％）を
得た。得られたフェノール（５４０ｍｇ，２．４７mmo
l）、炭酸カリウム（６８１ｍｇ，４．９５mmol）、臭
化ブチル（０．４ｍｌ，３．７（mmol）およびヨウ化カ
リウム（６１６ｍｇ，３．７１mmol）のジメチルホルム
アミド溶液（１０ｍｌ）を１００℃で１．５時間攪拌し
た。反応液に氷水および希塩酸を液性が酸性になるまで
加え、ジエチルエーテル（５０ｍｌ×２）で抽出した。
抽出液を１０％炭酸ナトリウム水溶液、水で順次洗浄
後、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濃縮し、得られる
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製
し、油状物質（１−ベンジルオキシ−２−ブトキシ−３
−フルオロベンゼン）（５９０ｍｇ，収率８７％）を得
た。
【０１６１】この油状物質をエタノール（３ｍｌ）に溶
解し、５％パラジウムカーボン（７０ｍｇ）を加え、水
素雰囲気下室温で２時間攪拌した。反応液をろ別し、ろ
液を減圧下濃縮し、２−ブトキシ−６−フルオロフェノ
ールを得た。このフェノールを５０％ジメチルアミン水
溶液（３６０ｍｇ）、３７％ホルムアルデヒド水溶液
（３２５ｍｇ）およびエタノール（１．５ｍｌ）の混合
溶液に加え、３時間還流させた。反応液を減圧下濃縮
し、残渣をクロロホルム（４ｍｌ）に溶解し、ヨウ化メ
チル（２ｍｌ）を加えた。室温で２日間攪拌した後減圧
下濃縮し、残渣に酢酸（２ｍｌ）、水（２ｍｌ）および
ヘキサメチレンテトラミン（５２０ｍｇ，３．７１mmo
l）を加え１２０℃（油浴温度）で３時間攪拌した。濃
塩酸（２ｍｌ）を加え、１０分間還流させた後、室温ま
で放冷し、水を加え、ジエチルエーテル（３０ｍｌ×
１，２０ｍｌ×１）で抽出した。抽出液を水（３０ｍ
ｌ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥、濃縮
し、３−ブトキシ−４−ヒドロキシ−５−フルオロベン
ズアルデヒド（３８０ｍｇ，２−ベンジルオキシ−３−
フルオロフェノールからの通算収率７２％）を得た。
【０１６２】このアルデヒド（１４８ｍｇ，０．７mmo
l）とＮ−（３−クロロフェニル）シアノアセトアミド
（１３６ｍｇ，０．７mmol）を実施例１と同様にして縮
合させ、目的とするＮ−（３−クロロフェニル）−２−
シアノ−３−（３−ブトキシ−４−ヒドロキシ−５−フ
ルオロフェニル）プロペンアミド（９４ｍｇ，収率３４
％）を得た。
【０１６３】1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，２５０ＭＨｚ）
δｐｐｍ；１．０１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），
１．５３（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｍ，２Ｈ），４．１
６（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｄｄｄ，
Ｊ＝１．０，１．６，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１
（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝
２．０，１０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．４７
（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１
Ｈ），７．９４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１
Ｈ）． ｍｐ．１８３−１８５℃
【０１６４】〔実施例４３〕 ２−シアノ−３−（３−
ブトキシ−４−ヒドロキシ−５−フルオロフェニル）プ
ロペンアニリド（表−１中、化合物Ｎｏ．１１５）の合
成 実施例４２で合成した３−ブトキシ−４−ヒドロキシ−
５−フルオロベンズアルデヒド（３２４ｍｇ，１．５３
mmol）とシアノアセトアニリド（２４５ｍｇ，１．５３
mmol）を実施例１と同様にして縮合させ標記化合物（３
００ｍｇ，収率５８％）を得た。
【０１６５】1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，２５０ＭＨ
ｚ）δｐｐｍ；０．９５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３
Ｈ），１．４７（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｍ，２Ｈ），
４．０７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１４
（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝
７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．５０−７．６０（ｍ，２
Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），８．１
５（ｓ，１Ｈ），１０．３（ｓ，１Ｈ），１０．４５
（ｂｒｓ，１Ｈ）． ｍｐ．１７７−１７９℃
【０１６６】〔実施例４４〕 Ｎ−（３−クロロフェニ
ル）−２−シアノ−３−〔３−フルオロ−４−ヒドロキ
シ−５−（１−メチルエチル）オキシフェニル〕プロペ
ンアミド（表−１中、化合物Ｎｏ．１１６）の合成 実施例４２で合成した２−ベンジルオキシ−３−フルオ
ロフェノール（１．０５ｇ，４．８１mmol）、ヨウ化イ
ソプロピル（０．９６ｍｌ，９．６２mmol）および炭酸
カリウム（１．６６ｇ，１２．０mmol）を用い、実施例
４２で行なった方法と同様にアルキル化反応、脱ベンジ
ル化反応、ホルミル化反応を行ない３−フルオロ−４−
ヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）オキシベンズア
ルデヒド（３２５ｍｇ，通算収率３４％）を得た。
【０１６７】このアルデヒド（１４９ｍｇ，０．７５mm
ol）とＮ−（３−クロロフェニル）シアノアセトアミド
（１４６ｍｇ，０．７５mmol）を用いて実施例１と同様
の方法で縮合し、目的とする標記化合物（１８５ｍｇ，
収率６９％）を淡黄色針状結晶として得た。
【０１６８】1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，２５０ＭＨ
ｚ）δｐｐｍ；１．３４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６
Ｈ），４．６０（ｓｅｐ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），
７．２０（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．４９−７．６４（ｍ，３Ｈ），７．８
３（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１
Ｈ），１０．３７ ａｎｄ １０．４７（ｅａｃｈｓ，
２Ｈ）． ｍｐ．１８１−１８３℃
【０１６９】〔実施例４５〕 ２−シアノ−３−〔３−
フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）
オキシフェニル〕プロペンアニリド（表−１中、化合物
Ｎｏ．１１７）の合成 前実施例中で合成した３−フルオロ−４−ヒドロキシ−
５−（１−メチルエチル）オキシベンズアルデヒド（１
６８ｍｇ，０．８５mmol）とシアノアセトアニリド（１
３６ｍｇ，０．８５mmol）を実施例１と同様にして縮合
させ、目的とする標記化合物（１８０ｍｇ，収率６０
％）を黄色粉末結晶として得た。
【０１７０】1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，２５０ＭＨｚ）
δｐｐｍ；１．２９（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ），
４．７０（ｓｅｐ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２０
（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．５２
（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２
Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．９
７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ）． ｍｐ．１５６−１５７℃
【０１７１】〔実施例４６〕 Ｎ−（３−クロロフェニ
ル）−２−シアノ−３−（３−ブトキシ−４−ヒドロキ
シフェニル〕プロペンアミド（表−１中、化合物Ｎｏ．
１１８）の合成 ４−ブロモフェノール（７．２１ｇ，４１．６mmol）の
無水酢酸溶液（２５ｍｌ）に濃硫酸４滴加え、９０℃で
１．５時間攪拌した。反応液に氷水をそそぎ、ヘキサン
−酢酸エチル（６０ｍｌ×１，３０ｍｌ×１）で抽出し
た。抽出液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、水で順次
洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。減圧下溶
媒を留去し、４−ブロモ−アセトキシベンゼン（８．９
６ｇ，定量的）を得た。
【０１７２】４−ブロモ−アセトキシベンゼン（８．９
０ｇ，４１．４mmol）を８０℃に加熱し攪拌しながら無
水塩化アルミニウム（１１．０３ｇ，８２．８mmol）を
少しずつ加えた。１００℃で２．５時間攪拌後、放冷
し、氷水を少しずつ注いだ。生成物を酢酸エチル（８０
ｍｌ×１，２０ｍｌ×１）で抽出し、抽出液を無水硫酸
マグネシウム上で乾燥、濃縮し、２−アセチル−４−ブ
ロモフェノール（７．９２ｇ，収率８９％）を得た。
【０１７３】得られた２−アセチル−４−ブロモフェノ
ール（３．６３ｇ，１６．９mmol）のジクロロメタン溶
液（２０ｍｌ）を氷浴上攪拌し、ジイソプロピルエチル
アミン（５．８８ｍｌ，３３．８mmol）とクロロメチル
メチルエーテル（１．９２ｍｌ，２５．３mmol）を加え
た。室温で一晩攪拌し、水にあけ、酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濃縮し、
４−（メトキシメチル）オキシ−３−アセチル−ブロモ
ベンゼン（４．３５ｇ，定量的）を得た。
【０１７４】得られたブロモベンゼン（４．３５ｇ，１
６．８mmol）のクロロホルム溶液（５０ｍｌ）にメタ−
クロロ過安息香酸（４．０９ｇ，２０．２mmol，純度８
５％）を加え、還流させた。５時間後、さらにメタ−ク
ロロ過安息香酸（２．０５ｇ，１０．１mmol）を加え、
２９時間還流させた。反応液に炭酸水素ナトリウム飽和
水溶液とヘキサン−酢酸エチルを加え、有機層を分離し
た。有機層を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、水で順次
洗浄し、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濃縮した。得
られた残渣をメタノール（２０ｍｌ）に溶解し、炭酸カ
リウム（４．６４ｇ，３３．６mmol）を５℃にて加え
た。２０分後、３ＮＨＣｌを液性が酸性になるまで加
え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥（無水硫酸マ
グネシウム）、濃縮し、２−（メトキシメチル）オキシ
−５−ブロモフェノール（３．３３ｇ，収率８５％）を
得た。
【０１７５】得られたブロモフェノール（１．０２ｇ，
４．３８mmol）のジメチルホルムアミド溶液（１５ｍ
ｌ）に炭酸カリウム（１．２１ｇ，８．７６mmol）、臭
化ブチル（０．７１ｍｌ，６．５７mmol）およびヨウ化
カリウム（１．０９ｇ，６．５７mmol）を加え、１００
℃に加熱攪拌した。２時間後、反応混合物を氷水にあ
け、希塩酸を加え、液性を酸性とした。生成物をジエチ
ルエーテル（５０ｍｌ×２）で抽出し、１０％炭酸ナト
リウム水溶液、水で順次洗浄した。抽出液を乾燥（無水
硫酸マグネシウム）、濃縮し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付し精製し、３−ブトキシ−４−
（メトキシメチル）オキシブロモベンゼン（９２０ｍ
ｇ，収率６９％）を油状物質として得た。
【０１７６】窒素雰囲気下、３−ブトキシ−４−（メト
キシメチル）オキシ−ブロモベンゼン（９１０ｍｇ，
２．９７mmol）のテトラヒドロフラン溶液（１５ｍｌ）
を−７２℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（２．２２ｍ
ｌ，３．５６mmol，１．６Ｍヘキサン溶液）を滴下し
た。２０分後、ジメチルホルムアミド（０．２８ｍｌ，
３．６２mmol）を加え、さらに３０分間、その温度で攪
拌した。反応溶液に水を加え、生成物を酢酸エチルで抽
出し、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濃縮した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、３−
ブトキシ−４−（メトキシメチル）オキシベンズアルデ
ヒド（５５６ｍｇ，収率８４％）を得た。
【０１７７】得られたベンズアルデヒド（２００ｍｇ，
０．９mmol）とＮ−（３−クロロフェニル）シアノアセ
トアニリド（１７５ｍｇ，０．９mmol）を実施例１と同
様にして縮合させ、Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−
シアノ−３−〔３−ブトキシ−４−（メトキシメチル）
オキシ−プロペンアミド（２１０ｍｇ，収率５７％）を
得た。この縮合物（１４０ｍｇ，０．３４mmol）のエタ
ノール溶液（５ｍｌ）に３Ｎ塩酸（１ｍｌ）を加え、６
０℃、２時間加熱、攪拌した。放冷後、析出した沈殿物
をろ取し、目的とする標記化合物（１２０ｍｇ，収率９
５％）を淡黄色針状結晶として得た。
【０１７８】1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，２５０ＭＨｚ）
δｐｐｍ；１．０１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），
１．４０−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｍ，２
Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），６．２
７（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１
Ｈ），７．１７（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝８．
１Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．５０（ｍ，２Ｈ），
７．７０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７７
（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｂｒｓ，１
Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ）． ｍｐ．１５４−１５６℃
【０１７９】〔実施例４７〕 ２−シアノ−３−ヒドロ
キシ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロペン
アニリドの合成（表−１中、化合物Ｎｏ．１１９） 窒素雰囲気下、アセトニトリル（２．７０ｍｌ，５１．
９mmol）のテトラヒドロフラン溶液（６０ｍｌ）を−７
２℃に冷却し、リチウムジイソプロピルアミドの２Ｍシ
クロヘキサン溶液（２２．０ｍｌ，４４．０mmol）を滴
下した。３０分後、３，４−ビス（ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ）ベンズアルデヒド（１２．０８ｇ，３
２．９５mmol）のテトラヒドロフラン溶液（３０ｍｌ）
を１５分間かけて滴下した。−７２℃で３０分間攪拌し
た後、反応液を塩化アンモニウム飽和水溶液にあけた。
生成物を酢酸エチル（１００ｍｌ×２）で抽出し、乾燥
（無水硫酸マグネシウム）、濃縮し、３−ヒドロキシ−
３−〔３，４−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）フェニル〕プロピオニトリル（２．６４ｇ，６．４
８mmol）を得た。この化合物をアセトン（２００ｍｌ）
に溶解し、Ｊｏｎｅｓ試薬（１０ｍｌ，４０mmol）を氷
冷下２０分間かけて滴下し、室温で２０分間攪拌した。
反応液が緑色を呈するまで２−プロパノールを加え、さ
らに水（２００ｍｌ）を加えた。生成物をヘキサン−酢
酸エチル（７０ｍｌ×２）で抽出し、抽出液を飽和食塩
水（１００ｍｌ）で洗浄、乾燥（無水硫酸マグネシウ
ム）、減圧下濃縮した。得られた粗精製物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製し、対応するケトン体
｛３−オキソ−３−〔３，４−ビス（ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシ）フェニル〕プロピオニトリル（７．４
１ｇ，収率５６％）を油状物質として得た。
【０１８０】ケトン体（４．８２ｇ，１１．８９mmol）
のベンゼン溶液（３０ｍｌ）に氷冷下トリエチルアミン
（２．１４ｍｌ，１５．４６mmol）とフェニルイソシア
ネート（１．４２ｍｌ，１３．０８mmol）を加えた。室
温で２０分間攪拌後、反応液を減圧下濃縮し、水（８０
ｍｌ）およびクロロホルム（８０ｍｌ）を加えた。水層
が酸性を呈するまで希塩酸を加えた後、有機層を抽出し
た。抽出液を乾燥（無水硫酸ナトリウム）、濃縮し得ら
れた残渣をヘキサン−クロロホルムで再結晶し、付加体
｛２−シアノ−３−ヒドロキシ−３−〔３，４−ビス
（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル〕プロペ
ンアニリド｝（５．１５ｇ，収率８８％）を得た。
【０１８１】この付加体（５０４ｍｇ，０．９６mmol）
のテトラヒドロフラン溶液（８ｍｌ）に室温でフッ化テ
トラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液
（２．０ｍｌ，２．０mmol，２Ｍ）を加えた。３０分間
攪拌後、過剰の３Ｎ塩酸水溶液および、水（２０ｍｌ）
を加え室温で２時間攪拌後、生成物を酢酸エチル（４０
ｍｌ）で抽出した。抽出液を濃縮後、得られた残渣をジ
エチルエーテルに懸濁させ、ろ別した。残渣をメタノー
ル−エタノール混合溶液に溶解し、イオン交換樹脂Ｄｏ
ｗｅｘ５０（５００ｍｇ）を加え、３日間室温で攪拌し
た。樹脂をろ別し、ろ液を濃縮した後、得られる残渣を
エタノール水より再結晶し、目的とする標記化合物（１
００ｍｇ，収率３５％）を得た。
【０１８２】1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，２５０ＭＨ
ｚ）δｐｐｍ；６．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１
Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２
０−７．４０（ｍ，４Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．９
Ｈｚ，２Ｈ），９．５０（ｂｒｓ，２Ｈ），１０．７０
（ｂｒｓ，１Ｈ）． ｍｐ．２１８−２２２℃
【０１８３】〔実施例４８〕 Ｎ−（３−クロロフェニ
ル）−２−シアノ−３−ヒドロキシ−３−（３，４−ジ
ヒドロキシフェニル）プロペンアミド（表−１中、化合
物Ｎｏ．１２０）の合成 実施例４７中で合成したケトン体（１．０２ｇ，２．５
２mmol）と３−クロロフェニルイソシアネート（０．３
４ｍｌ，２．７７mmol）を用い実施例４７中の方法と同
様にして付加反応および脱シリル化反応を行ない、粗精
製物をエタノール−水より再結晶し、標記化合物（１０
０ｍｇ，収率３１％）を得た。
【０１８４】1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，２５０ＭＨ
ｚ）δｐｐｍ；６．８５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１
Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２
０−７．５５（ｍ，４Ｈ），９．８０（ｂｒｓ，３
Ｈ），１０．６３（ｂｒｓ，１Ｈ）． ｍｐ．２３５−２３７℃
【０１８５】〔実施例４９〕 Ｎ−（３−トルイル）−
２−シアノ−３−ヒドロキシ−３−（３，４−ジヒドロ
キシフェニル）プロペンアミド（表−１中、化合物Ｎ
ｏ．１２１） 実施例４８と同様な方法でケトン体（１．０１８ｇ，
２．５１mmol）と３−メチルフェニルイソシアネート
（０．３６ｍｌ，２．７６mmol）から標記化合物（１４
５ｍｇ，収率４３％）を得た。
【０１８６】1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，２５０ＭＨ
ｚ）δｐｐｍ；２．２９（ｓ，３Ｈ），６．８８（ｄ，
Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），
７．３０−７．４２（ｍ，４Ｈ），１０．１５（ｓ，２
Ｈ）． ｍｐ．２１３−２１５℃
【０１８７】〔実施例５０〕 Ｎ−エチル−２−シアノ
−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−ブテン
アニリドの合成（表−１中、化合物Ｎｏ．１２２） ３，４−ジメトキシアセトフェノン（５．６８ｇ，３
１．５３mmol）、シアノ酢酸（２．９５ｇ，３４．６８
mmol）のベンゼン溶液に酢酸（１．９ｍｌ）と酢酸アン
モニウム（１５０ｍｇ）を加え、ディーンスターク水分
分離装置を用い還流させた。４時間毎に酢酸アンモニウ
ム（１３０ｍｇ）を添加し、合計１３時間還流を続け
た。クロロホルム（２００ｍｌ）、２Ｎ水酸化ナトリウ
ム水溶液（１００ｍｌ）および水（２００ｍｌ）を加
え、よく攪拌した後、水層を分離した。抽出した水層が
酸性を呈する迄、希塩酸を入れ、生ずる沈殿をろ別し
た。残渣をジエチルエーテルで洗浄し、カルボン酸｛２
−シアノ−３−メチル−３−（３，４−ジメトキシフェ
ニル）プロピオン酸｝（２．２５ｇ，収率２９％）を得
た。
【０１８８】このカルボン酸（２３４ｍｇ，０．９５mm
ol）とＮ−エチルアニリン（１３８ｍｇ，１．１４mmo
l）を用い、実施例１０，２と同様な方法で縮合反応と
脱メチル化反応を行ない、目的とする標記化合物（２２
６ｍｇ，収率８０％）を得た。 1 ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，２５０ＭＨｚ）δｐｐ
ｍ；１．０９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），２．０９
（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２
Ｈ），６．４０−６．７０（ｍ，１Ｈ），７．２０−
７．６０（ｍ，５Ｈ），９．１５ ａｎｄ ９．４９
（ｅａｃｈ ｂｒｓ，ｅａｃｈ １Ｈ）． ｍｐ．１７４−１７７℃
【０１８９】
【発明の効果】本発明の化合物は製造が容易であるうえ
に、既存のチロシンキナーゼ阻害剤より強い阻害活性を
示し、副作用の少ない制癌剤として利用できるという格
別の効果を奏する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 49/835 7457−4Ｈ 49/84 Ｃ 7457−4Ｈ 59/48 8827−4Ｈ 69/73 Ｚ 9279−4Ｈ 69/84 9279−4Ｈ 235/38 7106−4Ｈ 255/36 6917−4Ｈ 255/40 6917−4Ｈ 255/41 6917−4Ｈ 255/42 6917−4Ｈ 255/56 6917−4Ｈ 255/57 6917−4Ｈ 255/58 6917−4Ｈ 317/46 7419−4Ｈ (72)発明者 原 啓人 神奈川県横浜市緑区鴨志田町1000番地 三 菱化成株式会社総合研究所内 (72)発明者 中村 秀男 神奈川県横浜市緑区鴨志田町1000番地 三 菱化成株式会社総合研究所内 (72)発明者 押野 稔子 神奈川県川崎市宮前区小台１−15−６

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記一般式（Ｉ） 【化１】 （上記一般式（Ｉ）中、Ｒ1 およびＲ2 は独立してシア
    ノ基、−ＣＯＮＲ9 Ｒ10〔Ｒ9 およびＲ10はそれぞれ独
    立して水素原子、Ｃ1 〜Ｃ5 のアルキル基または 【化２】 （ｎは０または１〜５の整数を表し、Ｘ1 、Ｘ2 および
    Ｘ3 はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1
    〜Ｃ5 のアルキル基、Ｃ1 〜Ｃ5 のアルコキシ基、ヒド
    ロキシル基、ニトロ基またはシアノ基を表す。）を表す
    が、Ｒ9 とＲ10は同時に水素原子を表さない。〕または
    −ＣＯＲ11〔Ｒ11は 【化３】 （ｍは０または１〜５の整数を表し、Ｙ1 、Ｙ2 および
    Ｙ3 はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ1 〜Ｃ5 のアルコ
    キシ基、ヒドロキシル基、Ｃ1 〜Ｃ5 のアルキル基また
    はハロゲン原子を表す。）を表す。〕を表すが、Ｒ1 と
    Ｒ2 は同時にシアノ基を表すことはない。Ｒ3 は水素原
    子、Ｃ1 〜Ｃ5 のアルキル基またはヒドロキシル基を表
    し、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 およびＲ8 はそれぞれ独立
    して水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、Ｃ1 〜
    Ｃ5 のアルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、−ＮＲ12Ｒ
    13〔Ｒ12およびＲ13はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ1
    〜Ｃ 5 のアルキル基またはベンゾイル基を表す。〕、−
    ＳＯp Ｒ14〔ｐは０、１または２を表し、Ｒ14はＣ1 〜
    Ｃ5 のアルキル基またはフェニル基を表す。〕、−ＣＯ
    Ｒ15〔Ｒ15は水素原子、Ｃ1 〜Ｃ5 のアルキル基、Ｃ1
    〜Ｃ5 のアルコキシ基、ヒドロキシル基、フェニル基、
    フェノキシ基または−ＮＨＲ16（Ｒ16はＣ1 〜Ｃ5 のア
    ルキル基またはフェニル基を表す。）を表す。〕または
    ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1 〜Ｃ5 のアル
    キル基を表し、Ｒ4 〜Ｒ8 のうち一つ以上はヒドロキシ
    ル基であるが、Ｒ3 が水素原子であり、Ｒ4 〜Ｒ8 のそ
    れぞれが独立して水素原子、ヒドロキシル基、Ｃ1 〜Ｃ
    5 のアルコキシ基、−ＮＲ12Ｒ13〔Ｒ12およびＲ13は上
    記で定義したとおり。）またはＣ1 〜Ｃ5 のアルキル基
    である場合には、Ｒ1 はシアノ基を表し、Ｒ2 は−ＣＯ
    ＮＲ9 Ｒ10〔Ｒ9 は水素原子またはＣ1 〜Ｃ5 のアルキ
    ル基を表し、Ｒ10は 【化４】 （ＺはＣ1 〜Ｃ5 のアルキル基、ハロゲン原子、ニトロ
    基またはシアノ基を表す。）を表す。〕または−ＣＯＲ
    11〔Ｒ11は 【化５】 （Ｙ1 、Ｙ2 およびＹ3 は上記と同義を表す。）を表す
    が、Ｒ11が 【化６】 である場合を除く。〕を表す。｝で表されるスチレン誘
    導体、またはその薬理学的に許容しうる塩。
  2. 【請求項２】 上記一般式（Ｉ）中、Ｒ1 がシアノ基を
    表し、Ｒ2 が−ＣＯＮＲ9 Ｒ10〔Ｒ9 は水素原子または
    Ｃ1 〜Ｃ5 のアルキル基を表し、Ｒ10は 【化７】 （Ｘ1 は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1 〜Ｃ5 のアルキ
    ル基、ニトロ基またはシアノ基を表し、Ｘ2 およびＸ3
    は水素原子を表し、ｎは０を表す。）を表す。〕または
    −ＣＯＲ11〔Ｒ11は 【化８】 （Ｙ1 は水素原子またはハロゲン原子を表し、Ｙ2 およ
    びＹ3 は水素原子を表し、ｍは０を表す。）を表す。〕
    を表し、Ｒ3 が水素原子、Ｃ1 〜Ｃ5 のアルキル基また
    はヒドロキシル基を表し、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 およ
    びＲ8 のそれぞれが独立して水素原子、ヒドロキシル
    基、ハロゲン原子、Ｃ1 〜Ｃ5 のアルコキシ基、ニトロ
    基、シアノ基、−ＳＯ2 Ｒ14（Ｒ14はＣ1 〜Ｃ5 のアル
    キル基を表す。）、−ＣＯＲ15（Ｒ15はヒドロキシル基
    を表す。）またはハロゲン原子で置換されていてもよい
    Ｃ1 〜Ｃ5 のアルキル基を表し、Ｒ4 〜Ｒ8 のうち１つ
    以上はヒドロキシル基であるが、Ｒ3 が水素原子であ
    り、Ｒ4 〜Ｒ8 のそれぞれが独立して水素原子、ヒドロ
    キシル基、Ｃ1 〜Ｃ5 のアルコキシ基またはＣ1 〜Ｃ5
    のアルキル基である場合には、Ｒ2 は−ＣＯＮＲ9 Ｒ10
    〔Ｒ9 は水素原子を表し、Ｒ10は 【化９】 （ＺはＣ1 〜Ｃ5 のアルキル基、ハロゲン原子、ニトロ
    基またはシアノ基を表す。）を表す。〕または−ＣＯＲ
    11〔Ｒ11は 【化１０】 （Ｙ1 はハロゲン原子を表し、Ｙ2 およびＹ3 は水素原
    子を表す。）を表すが、Ｒ11が 【化１１】 の場合を除くことを特徴とする請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 上記一般式（Ｉ）中、Ｒ1 がシアノ基を
    表し、Ｒ2 が−ＣＯＮＲ9 Ｒ10〔Ｒ9 は水素原子を表
    し、Ｒ10は 【化１２】 （Ｘ1 は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1 〜Ｃ5 のアルキ
    ル基、ニトロ基またはシアノ基を表し、Ｘ2 およびＸ3
    は水素原子を表し、ｎは０を表す。）を表す。〕または
    −ＣＯＲ11〔Ｒ11は 【化１３】 （Ｙ1 ，Ｙ2 およびＹ3 は水素原子を表し、ｍは０を表
    す。）を表す。〕を表し、Ｒ3 が水素原子またはヒドロ
    キシル基を表し、Ｒ4 およびＲ8 がそれぞれ独立して水
    素原子、ハロゲン原子またはニトロ基を表し、Ｒ5 およ
    びＲ7 がそれぞれ独立して水素原子、ヒドロキシル基、
    ハロゲン原子、Ｃ1 〜Ｃ5 のアルコキシ基、ニトロ基、
    シアノ基、ＳＯ2 Ｒ14（Ｒ14はＣ1 〜Ｃ5 のアルキル基
    を表す。）、−ＣＯＲ15（Ｒ15はヒドロキシル基を表
    す。）またはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1
    〜Ｃ5 のアルキル基を表し、Ｒ6 がヒドロキシル基を表
    すが、Ｒ3 、Ｒ4 およびＲ8 が水素原子であり、Ｒ5 お
    よびＲ7 がそれぞれ独立して水素原子、ヒドロキシル
    基、Ｃ1 〜Ｃ5 のアルコキシ基またはＣ1 〜Ｃ5 のアル
    キル基である場合には、Ｒ2 は−ＣＯＮＲ9 Ｒ10〔Ｒ9
    は水素原子を表し、Ｒ10は 【化１４】 （ＺはＣ1 〜Ｃ5 のアルキル基、ハロゲン原子、ニトロ
    基またはシアノ基を表す。）を表すことを特徴とする請
    求項２記載の化合物。
  4. 【請求項４】 上記一般式（Ｉ）中、Ｒ1 がシアノ基を
    表し、Ｒ2 が−ＣＯＮＲ9 Ｒ10〔Ｒ9 は水素原子を表
    し、Ｒ10は 【化１５】 （Ｚは水素原子またはハロゲン原子を表す。）を表し、
    Ｒ3 が水素原子またはヒドロキシル基を表し、Ｒ4 が水
    素原子を表し、Ｒ5 がヒドロキシル基、ハロゲン原子、
    Ｃ1 〜Ｃ5 のアルコキシ基またはＣ1 〜Ｃ5 のアルキル
    基を表し、Ｒ6 がヒドロキシル基を表し、Ｒ7 が水素原
    子、ハロゲン原子、シアノ基またはＣ1 〜Ｃ5 のアルキ
    ル基を表し、Ｒ8 が水素原子、ハロゲン原子またはニト
    ロ基を表すがＲ3 およびＲ8 が水素原子であり、Ｒ5 が
    ヒドロキシル基、Ｃ1 〜Ｃ5 のアルコキシ基またはＣ1
    〜Ｃ5 のアルキル基を表し、Ｒ7 が水素原子またはＣ1
    〜Ｃ 5 のアルキル基を表す場合にはＺはハロゲン原子を
    表すことを特徴とする請求項３記載の化合物。
  5. 【請求項５】 請求項１記載の化合物および薬学的に許
    容される担体を含有してなることを特徴とする医薬組成
    物。
  6. 【請求項６】 請求項１記載の化合物および薬学的に許
    容される担体を含有してなることを特徴とする制癌剤。
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