JPH0797350A - ベンゾイルアセチレン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 増殖因子受容体のチロシンキナーゼに対する
特異的な阻害物質として高い活性を有し、制癌剤として
有用な化合物を提供する。 【構成】 下記一般式（Ｉ）で表されるベンゾイルアセ
チレン誘導体ならびにその塩、それを有効成分とするチ
ロシンキナーゼ阻害剤。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はベンゾイルアセチレン誘
導体またはその塩に関し、詳細には特異的プロテインキ
ナーゼ（以下チロシンキナーゼ）という阻害活性を有す
るベンゾイルアセチレン誘導体またはその塩に関する。

【０００２】

【従来の技術および発明が解決しようとする課題】癌の
化学療法においては、多くの物質が医薬として実用化さ
れているが、多くの場合薬効が不十分なだけではなく、
その阻害活性が癌細胞に限定されないため、強い毒性を
有し、結果として副作用が大きな問題となっており必ず
しも満足すべき状況ではない。

【０００３】チロシン特異的プロテインキナーゼ（チロ
シンキナーゼ）は細胞の分化増殖や細胞情報伝達機構に
おいて中心的な機能を司ることがよく知られている。し
たがって細胞内チロシンキナーゼ活性の制御の破綻は、
細胞の分化増殖機構や細胞情報伝達機構の異常をもたら
し、多くの疾患の発症に直接的に関与するものと考えら
れている。特に、癌細胞の増殖においては、その無秩序
で過度の増殖にチロシンキナーゼが深く関わっているこ
とが知られており、疫学的に数多くの癌種においてチロ
シンキナーゼ活性に異常な亢進が見いだされている。こ
のような知見に基づいて、増殖因子受容体のチロシンキ
ナーゼ活性を特異的に阻害する薬剤が新しい作用機序を
持った副作用の少ない制癌剤となることがすでに提案さ
れている。そのようなものに例えば、微生物由来のアー
ブスタチン（Ｅｒｂｓｔａｔｉｎ）、ラベンダスチン
（Ｌａｖｅｎｄｕｓｔｉｎ）、ハービマイシンＡ（Ｈｅ
ｒｂｉｍｙｃｉｎＡ）、ゲニスタイン（Ｇｅｎｉｓｔｅ
ｉｎ）等、化学合成品では、ベンジリデンマロンニトリ
ル誘導体［特開平２−１３８２３８号公報；ジャーナル
オブ メディシナル ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３
２，２３４４（１９８９) ；同，３４，１８９６（１９
９１) ］、α−シアノケイ皮酸アミド誘導体（特開昭６
３−２２２１５３号公報）、３，５−ジイソプロピル−
４−ヒドロキシスチレン誘導体（特開昭６２−３９５２
２号公報）、３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ
スチレン誘導体（特開昭６２−３９５２３号公報）、ア
ーブスタチン類縁化合物（特開昭６２−２７７３４７号
公報）等がある。

【０００４】従来のチロシンキナーゼ阻害物質はいずれ
もその阻害活性が充分でなく、制癌剤として使用するに
は未だ満足するものではない。本発明の目的は、容易に
入手でき、特異的に増殖因子受容体のチロシンキナーゼ
阻害物質として高い活性があり、従って従来の制癌剤の
有する副作用のない新しい制癌剤として有用な化合物を
提供することである。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決すべく鋭意研究を進めた結果、特定構造のベンゾ
イルアセチレン誘導体が、他に例を見ないほど強力なチ
ロシンキナーゼ阻害活性ならびに癌細胞増殖抑制作用を
有することを見いだし、本発明に到達した。

【０００６】即ち、本発明の要旨は、下記一般式（Ｉ）
で表されるベンゾイルアセチレン誘導体又はその塩（以
下、「本発明のベンゾイルアセチレン誘導体」ともい
う）、これを有効成分とするチロシンキナーゼ阻害剤、
及びこれを含有する癌細胞増殖阻害剤に存する。以下、
これらを単に「チロシンキナーゼ阻害剤」という。

【０００７】

【化１０】

【０００８】［但し、上記一般式（Ｉ）中、Ｒ¹ 〜Ｒ⁵
は、それぞれ独立して、（１) 水素原子；（２) −ＯＲ
⁷ ［式中、Ｒ⁷ は水素原子；ハロゲン原子もしくはフェ
ニル基で置換されていてもよいＣ₁〜Ｃ₅ のアルキル
基；または−ＣＯＲ⁸ （式中、Ｒ⁸ はフェニル基；また
はフェニル基で置換されていてもよいＣ₁ 〜Ｃ₅ のアル
キル基を表す）を表す］；（３) ハロゲン原子；（４)
ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ₁ 〜Ｃ₅ のアル
キル基；（５) −ＮＲ⁹ Ｒ¹⁰（式中、Ｒ⁹ ，Ｒ¹⁰はそれ
ぞれ独立して、水素原子；フェニル基；フェニル基で置
換されていてもよいＣ₁ 〜Ｃ₅ のアルキル基；ベンゾイ
ル基；またはアセチル基を表す）；（６) −ＳＯ_p Ｒ¹¹
（式中、ｐは０、１または２を表し、Ｒ¹¹はＣ₁ 〜Ｃ₅
のアルキル基；またはフェニル基を表す）；（７) シア
ノ基；または（８) ニトロ基を表すか、隣接する置換基
が連結して酸素原子を１または２個有するＣ₁ 〜Ｃ₃ の
オキシアルキレン基を表してもよい。

【０００９】Ｒ⁶ は、 （１) 水素原子； （２) Ｃ₁ 〜Ｃ₅ のアルキル基； （３)

【００１０】

【化１１】

【００１１】（式中、Ｙ¹ 、Ｙ² およびＹ³ はそれぞれ
独立して、水素原子；フェニル基；ピリジル基；Ｃ₁ 〜
Ｃ₅ のアルキル基；またはハロゲン原子を表す）； （４)

【００１２】

【化１２】

【００１３】（式中、Ｚ¹ 、Ｚ² およびＺ³ はそれぞれ
独立して、水素原子；Ｃ₁ 〜Ｃ₅ のアルキル基；または
ハロゲン原子を表す）； （５) Ｃ₃ 〜Ｃ₁₂のトリアルキルシリル基； （６) −ＣＯＲ¹²［式中、Ｒ¹²はＣ₁ 〜Ｃ₅ のアルキ
ル基；フェニル基；フェニル基で置換されていても
よいＣ₁ 〜Ｃ₅ のアルコキシ基；または−ＮＲ¹³Ｒ¹⁴
（式中、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴はそれぞれ独立して水素原子；フェ
ニル基で置換されていてもよいＣ₁ 〜Ｃ₅ のアルキル
基；またはハロゲン原子で置換されていてもよいフェニ
ル基を表す）を表す］； （７) または−ＣＲ¹⁵Ｒ¹⁶Ｘ｛式中、Ｒ¹⁵およびＲ
¹⁶は、それぞれ独立して水素原子；フェニル基；
フェニル基で置換されていてもよいＣ₁ 〜Ｃ₅ のアルキ
ル基；またはＣ₃ 〜Ｃ₈ のシクロアルキル基を表す
か、互いに連結してＣ₁ 〜Ｃ₅ のアルキル基で置換され
ていてもよいＣ₃ 〜Ｃ₇ のアルキレン基を表し、Ｘは；
−ＯＲ¹⁷［式中、Ｒ¹⁷は水素原子；フェニル基で置換
されていてもよいＣ₁ 〜Ｃ₅ のアルキル基；または−Ｃ
ＯＲ¹⁸（式中、Ｒ¹⁸はフェニル基；またはフェニル基で
置換されていてもよいＣ₁ 〜Ｃ₅ のアルキル基を表す）
を表す］；−ＣＯＲ¹⁹［式中、Ｒ¹⁹は（ａ）ヒドロキ
シル基；（ｂ）Ｃ₁ 〜Ｃ₅ のアルキル基で置換されてい
てもよいフェニル基；（ｃ）フェニル基で置換されてい
てもよいＣ₁ 〜Ｃ₅ のアルキル基；（ｄ）フェニル基で
置換されていてもよいＣ ₁ 〜Ｃ₅ のアルコキシ基；また
は（ｅ）−ＮＲ²⁰Ｒ²¹（式中、Ｒ²⁰およびＲ²¹はそれぞ
れ独立して水素原子；Ｃ₁ 〜Ｃ₅ のアルキル基；または
ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基を表
す）を表す］；−ＳＯ_p Ｒ²²（式中、ｐは０、１また
は２を表し、Ｒ²²はＣ₁ 〜Ｃ₅ のアルキル基；またはフ
ェニル基を表す）；または−ＮＲ²³Ｒ²⁴［式中、Ｒ²³
およびＲ²⁴はそれぞれ独立して（ａ）水素原子；（ｂ）
ハロゲン原子もしくはＣ₁ 〜Ｃ₅ のアルキル基で置換さ
れていてもよいフェニル基；（ｃ）ヒドロキシル基、フ
ェニル基、Ｃ₁ 〜Ｃ₅ のアルキルアミノ基、Ｃ₂ 〜Ｃ₆
のジアルキルアミノ基もしくはインドリル基で置換され
ていてもよいＣ₁ 〜Ｃ₅ のアルキル基；（ｄ）Ｃ₃ 〜Ｃ
₈ のシクロアルキル基；（ｅ）ピリジル基；（ｆ）−Ｓ
Ｏ₂ −Ｒ²⁷（Ｒ²⁷はＣ₁ 〜Ｃ₃ のアルコキシ基で置換さ
れていてもよいフェニル基を表す。）；または（ｇ）−
ＣＯＲ²⁵（式中Ｒ ²⁵はＣ₁ 〜Ｃ₅ のアルキル基；フェニ
ル基；または（ｉ）カルボキシル基もしくはナトリウム
カルボキシラートで置換されていてもよいフェニル基、
（ii）ピリジル基、（iii ）Ｎ−メチルピリジル基、ま
たは（iv）Ｎ−オキソピリジル基で置換されていてもよ
いＣ₁ 〜Ｃ₅ のアルコキシ基を表す。）を表すか、互い
に連結して−Ｏ−、−ＮＲ²⁶−（式中、Ｒ²⁶は水素原
子；フェニル基；またはＣ₁ 〜Ｃ₅ のアルキル基を表
す。）または

【００１４】

【化１３】

【００１５】を介していてもよいＣ₃ 〜Ｃ₆ のアルキレ
ン基；またはＣ₁ 〜Ｃ₅ のアルキル基で置換されていて
もよいＣ₃ 〜Ｃ₆ のアルキレン基を表す。但し、Ｒ⁶ が
水素原子を表すとき、Ｒ² とＲ³ はメトキシ基を表さな
い。］を表す。｝を表す。］以下、本発明につき詳細に
説明する。

【００１６】＜１＞本発明の化合物 本発明の化合物は前記一般式（Ｉ）で表されるベンゾイ
ルアセチレン誘導体である。

【００１７】一般式（Ｉ）において定義されるハロゲン
原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ
素原子等が挙げられ、Ｃ₁ 〜Ｃ₅ のアルキル基としては
メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピ
ル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチ
ル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ネオペン
チル基等が挙げられ、Ｃ₁ 〜Ｃ₅ のアルコキシ基として
はメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉｓｏ
−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉｓｏ−ブトキシ
基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−
ペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基等が挙げられ
る。

【００１８】また、Ｃ₃ 〜Ｃ₁₂のトリアルキルシリル基
としては、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、トリｉｓｏ−プロ
ピルシリル基等が挙げられ、Ｃ₃ 〜Ｃ₈ のシクロアルキ
ル基としてはシクロプロピル基、シクロブチル基、シク
ロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、
シクロオクチル基等が挙げられ、Ｃ₁〜Ｃ₅のアルキルア
ミノ基としてはメチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−
プロピルアミノ基、ｉｓｏ−プロピルアミノ基、ｎ−ブ
チルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ｎ−ペンチ
ルアミノ基等が挙げられ、Ｃ₂ 〜Ｃ₆ のジアルキルアミ
ノ基としてはジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メ
チルエチルアミノ基、メチル−ｉｓｏ−プロピルアミノ
基等が挙げられる。

【００１９】さらに、酸素原子を１または２個有するＣ
₁〜Ｃ₃のオキシアルキレン基としては、−ＯＣＨ₂ ＣＨ
₂ −、−ＣＨ₂ ＯＣＨ₂ −、−ＣＨ₂ ＣＨ₂ Ｏ−、−Ｏ
ＣＨ ₂ Ｏ−、−ＯＣＨ₂ ＣＨ₂ Ｏ−等が挙げられ、Ｃ₃
〜Ｃ₇ のアルキレン基としては、−ＣＨ₂ ＣＨ₂ ＣＨ₂
−、−ＣＨ₂ ＣＨ₂ ＣＨ₂ ＣＨ₂ −、−ＣＨ₂ ＣＨ₂Ｃ
Ｈ₂ ＣＨ₂ ＣＨ₂ −、−ＣＨ₂ ＣＨ₂ ＣＨ₂ ＣＨ₂ ＣＨ
₂ ＣＨ₂ −、−ＣＨ₂ＣＨ₂ ＣＨ₂ ＣＨ₂ ＣＨ₂ ＣＨ₂
ＣＨ₂ −が挙げられる。

【００２０】また、前記一般式（Ｉ）で表されるベンゾ
イルアセチレン誘導体が形成し得る塩としては、例えば
炭酸塩、重炭酸塩、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機
酸塩、あるいは蟻酸塩、プロピオン酸塩、しゅう酸塩、
フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安
息香酸塩、フタル酸塩、メタンスルホン酸塩、４−トル
エンスルホン酸塩等の有機酸の塩等が挙げられる。

【００２１】なお、ベンゾイルアセチレン導体がアミノ
基またはピリジル基を有する場合は、酸素またはアルキ
ル基が窒素と結合し、それぞれアンモニウム塩、ピリジ
ニウム塩を形成する場合もある。

【００２２】本発明の好ましい化合物としてはＲ¹ が水
素原子を表し、Ｒ² が水素原子、−ＯＲ⁷ （Ｒ⁷ はＣ₁
〜Ｃ₅ のアルキル基を表す。）またはハロゲン原子を表
し、Ｒ³ が水素原子、−ＯＲ⁷ （Ｒ⁷ はＣ₁ 〜Ｃ₅ のア
ルキル基を表す。）、ハロゲン原子、−ＮＲ⁹ Ｒ¹⁰（Ｒ
⁹ ，Ｒ¹⁰はそれぞれ独立してＣ₁ 〜Ｃ₅ のアルキル基を
表す。）または−ＳＯ_p Ｒ¹¹（Ｒ¹¹はＣ₁ 〜Ｃ₅ のアル
キル基を表し、ｐは０、１または２を表す。）を表し、
Ｒ⁴ が水素原子または−ＯＲ⁷ （Ｒ⁷ はＣ₁ 〜Ｃ₅ のア
ルキル基を表す。）を表し、Ｒ⁵ が水素原子、−ＯＲ⁷
（Ｒ⁷ はＣ₁ 〜Ｃ₅ のアルキル基を表す。）またはニト
ロ基を表すか、Ｒ² とＲ³ が連結してＣ₁ 〜Ｃ₃ のジオ
キシアルキレン基を表してもよく、 Ｒ⁶ が（１）Ｃ₁ 〜Ｃ₅ のアルキル基； （２）フェニル基； （３）ピリジル基； （４）Ｃ₃ 〜Ｃ₁₂のトリアルキルシリル基； （５）−ＣＯＲ¹²｛Ｒ¹²は−ＮＲ¹³Ｒ¹⁴（Ｒ¹³、Ｒ¹⁴は
それぞれ独立して水素原子またはフェニル基を表す。）
を表す。｝；または （６）−ＣＲ¹⁵Ｒ¹⁶Ｘ［Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶はそれぞれ独立して
水素原子またはＣ₁〜Ｃ₅ のアルキル基を表すか、互い
に連結してＣ₃ 〜Ｃ₇ のアルキレン基を表し、Ｘはヒド
ロキシル基または−ＮＲ²³Ｒ²⁴｛Ｒ²³、Ｒ²⁴はそれぞれ
独立して（ａ）水素原子；（ｂ）ハロゲン原子もしくは
Ｃ₁ 〜Ｃ₅ で置換されていてもよいフェニル基；（ｃ）
ヒドロキシル基、フェニル基、Ｃ₂ 〜Ｃ₆ のジアルキル
アミノ基もしくはインドリル基で置換されていてもよい
Ｃ₁ 〜Ｃ₅ のアルキル基；（ｄ）ピリジル基；（ｅ）−
ＳＯ₂ −Ｒ²⁷（Ｒ²⁷は３，４−ジメトキシフェニル基を
表す。）；または（ｆ）−ＣＯＲ²⁵（Ｒ²⁵はフェニル
基、ピリジル基、Ｎ−メチルピリジル基もしくはＮ−オ
キソピリジル基で置換されていてもよいＣ₁ 〜Ｃ₅のア
ルコキシ基を表す。）を表すか、互いに連結して−ＮＲ
²⁶−（Ｒ²⁶はＣ₁ 〜Ｃ₅ のアルキル基を表す。）を介し
たＣ₃ 〜Ｃ₆ のアルキレン基またはＣ₁ 〜Ｃ ₅ のアルキ
ル基で置換されていてもよいＣ₃ 〜Ｃ₆ のアルキレン基
を表す。｝を表す。］を表す化合物があげられる。

【００２３】なお、Ｒ² とＲ³ が同時に水素原子を表さ
ない化合物がより好ましい。また、最も好ましい化合物
としてはＲ¹ 、Ｒ⁴ およびＲ⁵ が水素原子を表し、
Ｒ² 、Ｒ³ がそれぞれ独立してＣ₁ 〜Ｃ₃ のアルコキシ
基を表し、 Ｒ⁶ が（１）フェニル基； （２）ピリジル基；または （３）−ＣＲ¹⁵Ｒ¹⁶Ｘ［Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶はそれぞれ独立して
水素原子またはＣ₁〜Ｃ₅ のアルキル基を表すか、互い
に連結してＣ₃ 〜Ｃ₇ のアルキレン基を表し、Ｘはヒド
ロキシル基または−ＮＲ²³Ｒ²⁴｛Ｒ²³、Ｒ²⁴はそれぞれ
独立して（ａ）水素原子；（ｂ）ハロゲン原子またはＣ
₁ 〜Ｃ₅ のアルキル基で置換されていてもよいフェニル
基；（ｃ）ヒドロキシル基、フェニル基もしくはインド
リル基で置換されていてもよいＣ₁ 〜Ｃ₅ のアルキル
基；（ｄ）ピリジル基；（ｅ）−ＳＯ₂ −Ｒ²⁷（Ｒ²⁷は
３，４−ジメトキシフェニル基を表す。）；または
（ｆ）−ＣＯＲ²⁵（Ｒ²⁵はフェニル基、ピリジル基、Ｎ
−メチルピリジル基もしくはＮ−オキソピリジル基で置
換されていてもよいＣ₁ 〜Ｃ₅ のアルコキシ基を表
す。）を表すか、互いに連結してＣ₁ 〜Ｃ₅ のアルキル
基で置換されていてもよいＣ ₃ 〜Ｃ₆ のアルキレン基を
表す。｝を表す。］を表す化合物およびＲ¹ が水素原子
を表し、Ｒ² 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ がそれぞれ独立して水素原子
またはＣ₁ 〜Ｃ₃ のアルコキシ基を表し、Ｒ³ が−ＳＯ
_p Ｒ¹¹（Ｒ¹¹はＣ₁ 〜Ｃ₅ のアルキル基を表し、ｐは
０、１または２を表す。）を表すか、Ｒ² とＲ³ が互い
に連結してＣ₁ 〜Ｃ₃ のジオキシアルキレン基を表し、
Ｒ⁶ が

【００２４】

【化１４】

【００２５】を表す化合物が挙げられる。以下本発明の
化合物の好ましい具体例を、表−１に示す。尚、これら
の表は、上記一般式（Ｉ）におけるＲ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、
Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ を表す。また、表中、Ａｃ、Ｂｕ、Ｂ
ｎ、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、Ｐｈは、各々アセチル基、ブチ
ル基、ベンジル基、メチル基、エチル基、プロピル基、
フェニル基を表す。

【００２６】

【表１】

【００２７】

【表２】

【００２８】

【表３】

【００２９】

【表４】

【００３０】

【表５】

【００３１】

【表６】

【００３２】

【表７】

【００３３】

【表８】

【００３４】

【表９】

【００３５】

【表１０】

【００３６】

【表１１】

【００３７】

【表１２】

【００３８】

【表１３】

【００３９】

【表１４】

【００４０】

【表１５】

【００４１】

【表１６】

【００４２】

【表１７】

【００４３】

【表１８】

【００４４】

【表１９】

【００４５】

【表２０】

【００４６】

【表２１】

【００４７】

【表２２】

【００４８】

【表２３】

【００４９】

【表２４】

【００５０】

【表２５】

【００５１】

【表２６】

【００５２】

【表２７】

【００５３】

【表２８】

【００５４】＜２＞本発明の化合物の製造法 上記一般式（Ｉ）で表される化合物は、例えば次の様な
ルートで製造することができる。

【００５５】

【化１５】

【００５６】例えば、上記一般式（III ）で表されるア
セチレン誘導体を、テトラヒドロフラン、ジエチルエー
テル等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン等の炭化
水素系溶媒、メタノール、エタノール等のプロトン性極
性溶媒、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアシド
等の非プロトン性極性溶媒等の適当な溶媒中で、ブチル
リチウム、エチルマグネシウムブロミド等の有機金属化
合物、ナトリウムメトキシド等の金属アルコラート、水
素化ナトリウム、水素化カリウム等の金属水素化物等の
塩基を、−１００℃から＋１００℃の温度で５分間から
１２時間作用させて調製できる一般式（IV）で示される
金属アセチリドに、一般式（II）で表されるベンズアル
デヒド誘導体を−１００℃から＋１００℃の温度で好ま
しくは−８０℃から＋５０℃の温度で５分間から２４時
間、好ましくは３０分間から１２時間反応させ、一般式
（Ｖ）で表される付加物を製造できる。

【００５７】この化合物（Ｖ）を、例えばベンゼン、ト
ルエン等の炭化水素系溶媒、アセトン、水等の極性溶
媒、あるいはジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲ
ン系溶媒等の適当な溶媒中で酸化させることにより、一
般式（Ｉ）の化合物を製造することができる。この酸化
に用いる酸化剤としては、例えば二酸化マンガン、クロ
ム酸等の金属酸化剤、オキザリルクロリド−無水トリフ
ルオロ酢酸等の有機酸化剤が挙げられる。また、例えば
化合物（Ｖ）をアセトン、シクロヘキサン等のカルボニ
ル化合物中、アルミニウムイソプロポキシド、ジルコニ
ウムクロリドを用いる水素移動反応によっても化合物
（Ｉ）を製造することができる。

【００５８】また例えば、一般式（Ｉ）で表される化合
物は、下記スキームに示すようなルートによっても製造
することができる。

【００５９】

【化１６】

【００６０】すなわち、一般式（VI）で表される安息香
酸誘導体に、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒、
あるいはジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系
溶媒中で、塩化チオニル、五塩化リン等を反応させて製
造することができる酸ハライド化合物（VII ）に、化合
物（IV）をテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等の
エーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶
媒、あるいはそれらの混合溶媒中で、−１００℃から＋
１００℃の温度で５分間から２４時間反応させることに
より、化合物（Ｉ）を製造することができる。

【００６１】また、例えば化合物（VII）に化合物（V
I）を、触媒量のパラジウム錯体存在下、テトラヒドロ
フラン、ベンゼン等の適当な溶媒中で、＋１０℃から＋
１００℃の温度で３０分間から４８時間反応させること
によっても化合物（Ｉ）を製造することができる。

【００６２】また、上記一般式（Ｉ）で表される化合物
の内、Ｒ¹ 〜Ｒ⁵ で表される基が−ＯＲ（Ｒ＝水素原
子）である化合物は、対応するＲが、テトラヒドロピラ
ニル基、１−エトキシエチル基、トリアルキルシリル基
等の水酸基の保護基である化合物を一旦製造し、これら
からメタノール、エタノール、含水テトラヒドロフラン
等の適当な溶媒中、塩酸、硫酸等の鉱酸、酢酸、パラト
ルエンスルホン酸等の有機酸、水酸ナトリウム水溶液等
の塩基、フッ化テトラブチルアンモニウム等を作用させ
る脱保護化の条件で製造できる。

【００６３】また特に化合物（Ｉ）のうちＲ⁶ が−ＣＲ
¹⁵Ｒ¹⁶ＮＨＣＯＲ²⁵（Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ²⁵は既に定義した
通り）で表される化合物は、化合物（Ｖ）［Ｒ⁶ ＝−Ｃ
Ｒ¹⁵Ｒ¹⁶ＮＨ₂ （Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶は既に定義した通り）］に
対応する（Ｒ²⁵ＣＯ）₂ Ｏ、ＣｌＣＯＲ²⁵で表される酸
無水物、酸塩化物を水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、ピリジン、トリエチルアミン等の塩基の存在下、塩
化メチレン、テトラヒドロフラン、トルエン、水等の溶
媒中、あるいはこれらの混合溶媒中作用させて製造でき
る化合物（Ｖ）［Ｒ⁶ ＝−ＣＲ¹⁵Ｒ¹⁶ＮＨＣＯＲ²⁵（Ｒ
¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ²⁵は既に定義した通り）を上述の酸化反応
によっても製造する事ができる。

【００６４】またさらに、上記一般式（Ｉ）で表される
化合物の内、Ｒ¹ 〜Ｒ⁵ で表される基が−ＯＲ（Ｒ＝水
素原子）である化合物は、対応するＲが、ハロゲン原子
またはフェニル基で置換されていてもよいＣ₁ 〜Ｃ₅ の
アルキル基である化合物（Ｉ）から、塩化メチレン、ア
セトニトリル等適当な溶媒中、三臭化ホウ素、ヨウ化ト
リメチルシラン、無水塩化アルミニウム・ピリジン錯体
等を作用させる脱アルキル化の条件によっても製造でき
る。

【００６５】また対応するＲがテトラヒドロピラニル
基、エトキシエチル基である化合物（Ｉ）からメタノー
ル、エタノール、水、テトラヒドロフラン等適当な溶媒
中、塩酸、パラ−トルエンスルホン酸、ピリジニウムパ
ラトルエンスルホン酸等を触媒量〜等量作用させる加水
分解反応の条件によっても製造できる。

【００６６】また化合物（Ｉ）で表されるもののうち、
ピリジニウム塩、アンモニウム塩である化合物は対応す
るピリジル基、アミノ基を有する化合物にジエチルエー
テル、クロロホルム等適当な溶媒中、対応する酸成分、
例えば塩酸、臭酸またはそれらの有機溶媒溶液、フマル
酸、ヨウ化メチル等を作用させることにより望む形態の
塩が製造できる。

【００６７】＜３＞本発明のチロシンキナーゼ阻害剤 本発明のチロシンキナーゼ阻害剤は、上記一般式（Ｉ）
で表される化合物及び薬理学的に許容されるその塩から
選ばれる１種又は２種以上を有効成分とする。

【００６８】これらの化合物は、後述に示す如くチロシ
ンキナーゼ阻害剤として有用であり、その作用に基づ
き、制癌剤、免疫抑制剤、血小板凝集阻害剤、動脈硬化
治療薬、抗炎症剤等の用途が期待できる。

【００６９】本発明のチロシンキナーゼ阻害剤の製剤と
しては、経口、経腸または非経口的投与による製剤のい
ずれをも選ぶことができる。また、具体的剤型として
は、錠剤、カプセル剤、細粒剤、シロップ剤、座薬、軟
膏剤、注射剤等を挙げることができる。

【００７０】本発明のチロシンキナーゼ阻害剤は、経
口、経腸、その他非経口的に投与するために適した有機
または無機の、固体または液体の、通常は不活性な薬学
的担体材料を、担体として用いてもよい。具体的には、
例えば結晶性セルロース、ゼラチン、乳糖、澱粉、ステ
アリン酸マグネシウム、タルク、植物性および動物性脂
肪および油、ガム、ポリアルキレングリコール等が挙げ
られる。製剤全量に対する本発明の化合物の割合は、
０．２重量％〜１００重量％の割合で変化させることが
できる。

【００７１】また、本発明のチロシンキナーゼ阻害剤
は、本発明の化合物以外のチロシンキナーゼ阻害物質、
その他の医薬であって混和できるものを含んでいてもよ
い。この場合、本発明の化合物がその製剤中の主成分で
なくてもよい。

【００７２】本発明のチロシンキナーゼ阻害剤は、一般
に所望の作用が副作用を伴うことなく達成される投与量
で投与される。その具体的な値は、医師の判断で決定さ
れるべきであるが、一般に成人一日当たり１０ｍｇ〜１
０ｇ、好ましくは２０ｍｇ〜５ｇである。また、本発明
の化合物は有効成分として成人一日当たり１ｍｇ〜５
ｇ、更に好ましくは３ｍｇ〜１ｇ含有されて投与されて
もよい。

【００７３】本発明のチロシンキナーゼ阻害剤は、有効
成分として前記のようなベンゾイルアセチレン誘導体を
用いているので、容易に製造することができる。

【００７４】

【実施例】以下、本発明につき合成例および実施例を挙
げて具体的に説明するが、その要旨を超えない限り以下
に限定されるものではない。 合成例１

【００７５】

【化１７】

【００７６】窒素雰囲気下、ジイソプロピルアミン
（４．０５ｇ，４０．０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム
（６．９１ｇ，５０．０ｍｍｏｌ）のアセトン懸濁液
（１５ｍｌ）を５℃に冷却し、撹拌しながらプロパギル
ブロミド（３．０１ｍｌ，４０．０ｍｍｏｌ）を加え
た。反応混合物を２時間かけて室温まで昇温した後、室
温でさらに３時間撹拌した。沈澱物を濾別し、濾液を濃
縮して得られる残渣に水を加え生成物をジクロロメタン
（５０ｍｌ）で抽出した。抽出液を硫酸ナトリウム上で
乾燥後、減圧下溶媒を留去し、油状のプロパギルアミン
（２．７８ｇ，収率５０％）を得た。ＮＭＲスペクトル
は以下のとおりである。

【００７７】¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ₃ ）δｐｐｍ：１．１０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１２
Ｈ），２．１３（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２
０（ｈｅｐ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（ｄ，
Ｊ＝２．５Ｈｚ，２Ｈ）． 合成例２

【００７８】

【化１８】

【００７９】合成例１で得たプロパギルアミン（１．３
９ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液
（４０ｍｌ）を窒素雰囲気下、−７０℃に冷却し、これ
に撹拌しながら１．５６Ｍのｎ−ブチルリチウムヘキサ
ン溶液（６．４ｍｌ，１０．０ｍｍｏｌ）を滴下した。
反応溶液をゆっくりと０℃まで昇温した後、−７０℃に
冷却し、３，４−ジメトキシベンズアルデヒド（１．６
６ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液
（１０ｍｌ）を滴下した。

【００８０】反応溶液を２時間かけて０℃まで昇温した
後、水を加え反応を停止した。減圧下、溶媒を留去後、
生成物をジクロロメタン（４０ｍｌ×２）で抽出した。
抽出液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、減圧下溶媒を
留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（展開液：ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ＝２０／１）で精製
し、上記アミノアルコール（３．００ｇ，収率９８％）
を油状物質として得た。ＮＭＲスペクトルは以下のとお
りである。

【００８１】¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ₃ ）δｐｐｍ：１．１０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１２
Ｈ），２．４０（ｂｒｓ，１Ｈ），３．２０（ｈｅｐ，
Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈ
ｚ，２Ｈ），３．８９ａｎｄ３．９０（２ｓ，６Ｈ），
５．４２（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．１
Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｍ，２Ｈ）． 実施例１ 表−１中、化合物番号２４２の合成

【００８２】

【化１９】

【００８３】合成例２で得たアミノアルコール（１．２
０ｇ，３．９３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５０
ｍｌ）を室温で激しく撹拌し、この溶液に活性二酸化マ
ンガン（１２．０ｇ）を加えた。１時間後、不溶物を濾
別し、濾液を減圧下濃縮し、残渣を中性アルミナカラム
クロマトグラフィー（展開液：ｎ−ヘキサン／酢酸エチ
ル：４／１）で精製し、上記目的化合物であるイノン体
（７１５ｍｇ，収率６０％）を得た。ＮＭＲスペクト
ル、形状及びＩＲスペクトルは以下のとおりである。

【００８４】¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ₃ ）δｐｐｍ：１．１６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６
Ｈ），３．２７（ｓｅｐ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），
３．７３（ｓ，２Ｈ），３．９４ａｎｄ３．９７（２
ｓ，６Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），
７．６２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ
ｄ，Ｊ＝１．８，８．５Ｈｚ，１Ｈ）． 形状：褐色油状

【００８５】ＩＲ（ｆｉｌｍ）ｃｍ^-1：２９６９，２９
３６，２２０９，１６３６，１５８４，１５１４，１４
６４，１４２０，１３４３，１２７１，１２１９，１１
７５，１１３４，１０２４，８８０，８２４，７６６，
７５０，７２３． 実施例２ 表−１中、化合物番号２８７の合成

【００８６】

【化２０】

【００８７】出発物質としてピペリジンおよびプロパギ
ルブロミドを用い、合成例１、２および実施例１と同様
にして対応するイノン体を得た（通算収率７％）。この
イノン体（２００ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）のアセトン
溶液（５ｍｌ）にフマル酸（８０ｍｇ，０．６９ｍｍｏ
ｌ）のアセトン溶液（１０ｍｌ）を室温で加え、撹拌し
た。５時間後、沈澱した結晶を濾取し、アセトンで洗浄
後、減圧下乾燥し、目的とする上記アミンフマル酸塩
（５０ｍｇ，収率１８％）を無色結晶として得た。ＮＭ
Ｒスペクトル、融点及びＩＲスペクトルは以下のとおり
である。

【００８８】¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ）δｐｐｍ：１．３０−１．７０（ｍ，６Ｈ），２．
５１（ｍ，４Ｈ），３，６７（ｓ，２Ｈ），３．８４ａ
ｎｄ３．８８（２ｓ，６Ｈ），６．６２（ｓ，３Ｈ），
７．１８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５２
（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝
１．８，８．５Ｈｚ，１Ｈ）． ｍｐ．：１０５−１０６℃

【００８９】ＩＲ（ｆｉｌｍ）ｃｍ^-1：３４３０，２９
３８，２６２７，２５３１，２２３６，１８８８，１６
９９，１６３８，１５８２，１５１４，１４５６，１４
２２，１２７３，１２１９， １０１７，９７４． 実施例３ 表−１中、化合物番号３１３の合成

【００９０】

【化２１】

【００９１】出発物質として２，２，６，６−テトラメ
チルピペリジンを用い、合成例１、２および実施例１と
同様にして上記アミン体を得た（通算収率１８％）。Ｎ
ＭＲスペクトル、融点、形状及びＩＲスペクトルは以下
のとおりである。

【００９２】¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ₃ ）δｐｐｍ：１．１６（ｓ，１２Ｈ），１．３０−
１．６５（ｍ，６Ｈ），３，６０（ｓ，２Ｈ），３．９
５ａｎｄ３．９７（２ｓ，６Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝
８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，
１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ，１
Ｈ）． ｍｐ．：１４２−１４４℃ 形状：淡黄色結晶

【００９３】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：２９６９，２９３
４，２８６８，２２２０，１６３０，１５８２，１５１
４，１４５８，１３４５，１２９６，１２７１，１２１
９，１１７７，１１３２，１０１９，８５８，７６６，
６１７．

【００９４】実施例４〜１３ Ａ．Ｐ．Ｐｏｉｓｓｅｌｌｅらの方法［Ｊ．Ｏｒｇ，Ｃ
ｈｅｍ．，２６，７２５（１９６１）およびＲ．Ｓ．Ｈ
ａｎｚｅｌらの方法［Ｊ．Ａｍ，Ｃｈｅｍ，Ｓｏｃ．，
８２，４９０８（１９６１）］に従い、製造したアセチ
レン化合物（実施例４〜７および１３）または市販のア
セチレン化合物（実施例８〜１２）と、ベラトルアルデ
ヒドを出発物質として用い、合成例２および実施例１の
方法と同様にして実施例４〜１３の化合物を製造した。
各段階の精製はシリカゲルカラムクロマトを用いた。以
下用いたアセチレン化合物と目的物質の構造および目的
物質の物性値・収率を記す。塩酸塩（実施例５) はイノ
ン体をエーテルに溶解し、氷冷温度で４Ｎ塩酸−酢酸エ
チル溶液を等量加え、室温まで昇温した後濾取、減圧乾
燥して得た。尚、実施例４、５、６、７、８、９、１
０、１１、１２、１３は、順に表−１中の化合物番号４
７７、４１０、５５５、４５５、１９、８、６９、６１
３、６２７、５２５の各化合物に各々相当する。

【００９５】

【表２９】

【００９６】

【表３０】

【００９７】

【表３１】

【００９８】

【表３２】

【００９９】実施例１４ 表−１中化合物番号６３３の合成

【０１００】

【化２２】

【０１０１】窒素雰囲気下、３，４−ジメトキシベンゾ
イルクロリド（１．９６ｇ，９．７７ｍｍｏｌ）、トリ
メチルシリルアセチレン（１．４１ｍｌ，１０．０ｍｍ
ｏｌ）のトリエチルアミン混合液を撹拌しながら室温に
て、Ｐｄ（ＰＰｈ₃ ）₂ Ｃｌ ₂ （１０ｍｇ）、ヨウ化第
一銅（１０ｍｇ）およびトルエン（２０ｍｌ）を加え
た。一晩室温で撹拌後、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）を加え減
圧下溶媒を留去した。

【０１０２】残渣に水（５０ｍｌ）を加え、生成物をト
ルエン−エーテルで抽出後、抽出液を無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液：ｎ−ヘ
キサン／酢酸エチル＝４／１）で精製すると、目的とす
る上記イノン体（１５０ｍｇ，６％）が得られた。ＮＭ
Ｒスペクトル、ＩＲスペクトル及び形状は以下のとおり
である。

【０１０３】¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ₃ ）δｐｐｍ：０．３２（ｓ，９Ｈ），３．９４ａｎ
ｄ３．９７（２ｓ，６Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．４
Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１
Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ，１
Ｈ）

【０１０４】ＩＲ（ｆｉｌｍ）ｃｍ^-1：３００７，２９
６１，２８４３，２１５３，２０９３，１６３２，１５
９５，１５８２，１５１２，１４６６，１４２０，１２
７１，１２４６，１２１５，１１７３，１１４４，１０
２４，８９５，８６４，８４７，７６６，７５０． 形状：淡黄色油状 実施例１５ 表−１中、化合物番号２の合成

【０１０５】

【化２３】

【０１０６】実施例９で製造したトリメチルシリル体
（１１０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）の含水テトラヒドロ
フラン溶液を氷浴上撹拌し、１Ｍフッ化テトラ−ｎ−ブ
チルアンモニウムテトラヒドロフラン溶液を１滴加え
た。１０分後、反応溶液に水（１０ｍｌ）を加えエーテ
ル（１０ｍｌ×２）で抽出した。抽出液を無水硫酸ナト
リウム上で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグフィー（展開液：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル
＝４／１）で精製し、上記目的化合物（６２ｍｇ，収率
７８％）を得た。ＮＭＲスペクトル、形状、融点及びＩ
Ｒスペクトルは以下のとおりである。

【０１０７】¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ )
δｐｐｍ：３．３９（ｓ，１Ｈ），３．９５ａｎｄ
３．９８（２ｓ，６Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），
７．８８（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．４Ｈｚ，１Ｈ）． 形状：無色針状結晶 ｍｐ．：１１６−１１８℃

【０１０８】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３２３５，２０９
３，１６３４，１５９７，１５８４，１５１６，１４６
６，１４４５，１４２０，１２７９，１２５０，１２１
８，１１７５，１１４４，１０３０，１０１５，８７
０，７６８，７５０，７２５． 実施例１６ 表−１中、化合物番号１９７の合成

【０１０９】

【化２４】

【０１１０】プロピオール酸（５．６４ｇ，８０ｍｍｏ
ｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１００ｍｌ）を氷浴上
で撹拌し、トリエチルアミン（１３．４ｍｌ，９６ｍｍ
ｏｌ）、アニリン（８．０ｍｌ，８８ｍｍｏｌ）および
オキシ塩化リン（８．２ｍｌ，８８ｍｍｏｌ）を加え
た。室温で一晩撹拌し、反応混合物に氷冷下、水を加え
た。減圧下、溶媒を留去し、酢酸エチル（５０ｍｌ×
２）で抽出した。抽出液を濃縮後、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（展開液：クロロホルム／酢酸
エチル＝２／１）で精製し、アニリド体（５．５８ｇ，
収率４８％）を得た。

【０１１１】アニリド体（４９２ｍｇ，３．３７ｍｍｏ
ｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍｌ）を窒素雰囲
気下、−７０℃に冷却し、撹拌しながら２Ｍのリチウム
ジイソプロピルアミドシクロヘキサン溶液（３．５４ｍ
ｌ，７．０８ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。一時間
撹拌後、３，４−ジメトキシペシズアルデヒド（５６０
ｍｇ，３．３７ｍｍｏｌ）を加えた。

【０１１２】反応溶液を一時間かけて室温に昇温し、引
続き０℃に冷却後、水（１０ｍｌ）を加え反応を停止さ
せた。減圧下、溶媒を留去後、残査に水（３０ｍｌ）を
加え、生成物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。抽
出液を乾燥（無水硫酸ナトリウム）、濃縮後、得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液：
クロロホルム／酢酸エチル＝４／１）で精製し、付加物
であるアルコール体（６００ｍｇ，５７％）を得た。

【０１１３】このアルコール体（５８０ｍｇ，１．８６
ｍｍｏｌ）を実施例１と同様な方法で酸化反応を行い、
得られた粗精製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（展開液：ｎ−ヘキサン／クロロホルム／酢酸エチル
＝１／１／１）に付した後、エーテル−ヘキサンで懸洗
濾取し、目的とする上記ケトン体（８５ｍｇ，収率１４
％）を得た。ＮＭＲスペクトル、形状、融点及びＩＲス
ペクトルは以下のとおりである。

【０１１４】¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ₃ ）δｐｐｍ：３．９３ａｎｄ３．９７（２ｓ，６
Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１
９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｍ，２
Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６
０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ
＝１．９，８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｂｒｓ，１
Ｈ）． 形状：淡橙色粉末 ｍｐ．：１４０−１４２℃

【０１１５】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３３２４，１６８
０，１６３０，１５９９，１５８４，１５４５，１５１
０，１４６２，１４４２，１４２０，１３２１，１２７
１，１１７１，１１４４，１０２０，８７４，７６０． 実施例１７ 表−１中、化合物番号３９５の合成

【０１１６】

【化２５】

【０１１７】３−アミノ−３−メチル−１−ブチン
（５．０ｇ，９０％ ｉｎ Ｈ₂ Ｏ，５４ｍｍｏｌ）の
テトラヒドロフラン溶液（５０ｍｌ）にモレキュラーシ
ーブ４Ａ（１０ｇ）を加え、窒素雰囲気下、３０分間撹
拌した。窒素雰囲気下、モレキュラーシーブを濾別し、
濾液をドライアイス−エタノール浴で冷却した。これに
１．６３Ｍ ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液（３３．
０ｍｌ，５４．０ｍｍｏｌ）を加えた。

【０１１８】反応混合液をゆっくりと０℃まで昇温後、
再びドライアイス−エタノール浴で冷却し、ベラトルア
ルデヒド（８．９７ｇ，５４．０ｍｍｏｌ）を加えた。
反応混合液を室温まで昇温後、０℃に冷却し、水を加え
反応を停止した。減圧下溶媒を留去後、水を加え、生成
物をジクロロメタン（７０ｍｌ×２）で抽出した。抽出
液を乾燥（無水硫酸ナトリウム）、濃縮し、得られた油
状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開
液：クロロホルム／メタノール＝５０／３）で精製する
と付加体であるアミノアルコール（７．６５ｇ，５７
％）が得られた。このアミノアルコール体のＮＭＲスペ
クトル、形状及び融点は以下のとおりである。

【０１１９】¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，２５０ＭＨ
ｚ）δｐｐｍ：１．４４（ｓ，６Ｈ），１．９８（ｂｒ
ｓ，３Ｈ），３．８９ａｎｄ３．９０（２ｓ，６Ｈ），
５．４１（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．０３−７．１０（ｍ，２Ｈ）． 形状：淡黄色結晶 ｍｐ．：８５−８７℃

【０１２０】上記アミノアルコール（１．６５ｇ，６，
５９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５０ｍｌ）に、
室温で活性二酸化マンガン（１０．２ｇ）を１０分割し
て加えた。２分後、反応混合物をセライト濾過し、残渣
をジクロロメタン（２０ｍｌ）で洗浄した。濾液を濃縮
後、得られる化合物をジエチルエーテル（３０ｍｌ）に
溶解した。この溶液を窒素雰囲気下、氷浴上で撹拌し、
４Ｎ塩酸−酢酸エチル溶液（１．８ｍｌ）を少しずつ加
え、その温度で１０分間撹拌した。

【０１２１】生成した沈澱物を濾別、乾燥し、酢酸エチ
ル−ジエチルエーテル（５／１）に懸濁させた。３０分
間撹拌後、濾別し、目的とする４−アミノ−１−（３，
４−ジメトキシ）フェニル−１−オキソ−４−メチル−
２−ペンチン塩酸塩（９７０ｍｇ，５２％）を得た。Ｎ
ＭＲスペクトル、ＩＲスペクトル、形状及び融点は以下
のとおりである。

【０１２２】¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，２５０ＭＨ
ｚ）δｐｐｍ：１．９１（ｓ，６Ｈ），３．８９ａｎｄ
３．９１（２ｓ，６Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ
＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）．

【０１２３】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３４２４，２９４
０，２８４３，２２３４，１６３６，１５８４，１５１
４，１４６４，１４２２，１３０２，１２７５，１２１
７，１１７５，１１４６，１０１９，７４８ 形状：黄色粉末 ｍｐ．：１３９−１４１℃ 実施例１８ 表−１中、化合物番号６１９の合成

【０１２４】

【化２６】

【０１２５】実施例１７で合成した中間体アミノアルコ
ール（７３８ｍｇ，２．９６ｍｍｏｌ）に１０％炭酸ナ
トリウム水溶液（２０ｍｌ）とジクロロメタン（１０ｍ
ｌ）を加え、この混合液を氷冷下激しく撹拌し、ベンジ
ルクロロホルメート（０．５１ｍｌ，３．５５ｍｍｏ
ｌ）を加えた。反応液をゆっくりと室温まで昇温した
後、生成物をジクロロメタン（５０ｍｌ）で抽出し、抽
出液を飽和食塩水で洗浄した。

【０１２６】この抽出液を乾燥（無水硫酸ナトリウ
ム）、濃縮し、残渣をジクロロメタン（６０ｍｌ）に溶
解し、室温で撹拌しながら、活性二酸化マンガン（６
ｇ）を加えた。１０分後、不溶物を濾別し、濾液を濃縮
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展
開液：ｎ−フキサン／酢酸エチル／クロロホルム＝４／
１／１）で精製し、求めるカルバメート体（６５４ｍ
ｇ，５８％）を油状物質として得た。ＮＭＲスペクトル
及びＩＲスペクトルは以下のとおりである。

【０１２７】¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，２５０ＭＨ
ｚ）δｐｐｍ：１．７２（ｓ，６Ｈ），３．９４ａｎｄ
３．９５（２ｓ，６Ｈ），５．１３（ｂｒｓ，３Ｈ），
６．８７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−
７．４０（ｍ，５Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．５Ｈ
ｚ，１Ｈ）．

【０１２８】ＩＲ（ｆｉｌｍ）ｃｍ^-1：３３４９，２９
８２，２９４０，２２２２，１７２５，１６３４，１５
８４，１５１４，１４５４，１４２０，１３４５，１２
７１，１１３２，１０７６，１０２２，８７６，７５
０．

【０１２９】実施例１９〜２５ 出発物質として３−ピペリジノ−１−プロピンと置換ベ
ンズアルデヒドを用い、合成例２および実施例１と同様
な方法により、実施例１９〜２５の化合物を合成した。
各段階の精製はシリカゲルカラムクロマトを用いた。以
下、用いた置換ベンズアルデヒドと目的物質の構造、お
よび目的物質の物性値、収率を記す。尚、実施例１９、
２０、２１、２２、２３、２４、２５は、順に表−１中
の化合物番号４８３、４８５、４８０、４８２、５０
０、５０１、４８４の各化合物に相当する。

【０１３０】

【表３３】

【０１３１】

【表３４】

【０１３２】

【表３５】

【０１３３】実施例２６ 表−１中、化合物番号５０３の合成

【０１３４】

【化２７】

【０１３５】出発物質として３−（４−メチルピペラジ
ノ）−３−メチル−１−ブチン［Ａ．Ｐ．Ｐｏｉｓｓｅ
ｌｌｅらの方法｛Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２６，７２
５（１９６１）｝およびＲ．Ｓ．Ｈａｎｚｅｌらの方法
｛Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８２，４９０８（１
９６０）｝に従い合成した］とベラトルアルデヒドを用
い、合成例２および実施例１の方法と同様にして合成
し、表記の化合物を得た（収率７２％）。物性値は以下
のとおりである。

【０１３６】¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ：
０．９４（３Ｈ，ｄ，ｊ＝６．１Ｈｚ），１．２１〜
１．３６（２Ｈ，ｍ），１．５４（６Ｈ，ｓ），１．５
９〜１．６８（３Ｈ，ｍ），２．１９〜２．３６（２
Ｈ，ｍ），３．１０〜３．２０（２Ｈ，ｍ），３．９５
（３Ｈ，ｓ），３．９７（３Ｈ，ｓ），６．９４（１
Ｈ，ｄ，ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄ，ｊ＝
１．９Ｈｚ）．

【０１３７】ＩＲ（ｆｉｌｍ）ｃｍ^-1：２９２４，２８
７０，２２０６，１６４１，１５９１，１５１４，１４
６２，１４１７，１３８５，１３４４，１２７１，１１
７２，１１３２，１０６８，９６８，８７９，８１５，
７６３，７５０，７３６，７２３，６５５，６１５． 形状：淡黄色油状 実施例２７ 表−１中、化合物Ｎｏ．３５８の合成

【０１３８】

【化２８】

【０１３９】実施例１７で合成した中間体のアミノアル
コール（５５０ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタ
ン溶液（５ｍｌ）を氷浴上かきまぜ、これにフェニルイ
ソシアネート（２４０μｌ，２．２ｍｍｏｌ）を加え、
２０分間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣をジクロ
ロメタン（３０ｍｌ）に溶解し、室温で撹拌しながら活
性二酸化マンガン（５．１ｇ）を加えた。１時間後、不
溶物を濾別し、濾液を濃縮すると固体の粗精製物が得ら
れた。これをエタノール−水で再結晶し、求めるウレア
体（２００ｍｇ，２４％）を得た。

【０１４０】無色粉末 ｍｐ．２０４〜２０５．５℃¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，２５０ＭＨｚ）δｐｐｍ；
１．９０（ｓ，６Ｈ），３．８８ａｎｄ３．８９（２
ｓ，６Ｈ），５．５（ｂｒｓ，１Ｈ），６．０（ｓ，１
Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１
６（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２８
−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．６２（ｍ，３
Ｈ）．

【０１４１】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1；３２５０，２９３
６，２３６１，１７４２，１７４２，１６３７，１５６
４，１５１２，１４０８，１３１２，１２６０，１１９
４，１１４２，１０２４，９１６，７７０，６９６，６
１０． 実施例２８ 表−１の化合物Ｎｏ．６６２の合成

【０１４２】

【化２９】

【０１４３】Ａ．Ｐ．Ｐｏｉｓｓｅｌｌｅらの方法
［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２６，７２５（１９６
１）］およびＲ．Ｓ．Ｈａｎｚｅｌらの方法［Ｊ．Ａ
ｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８２，４９０８（１９６
１）］に従い、合成したアセチレン化合物［３−（メチ
ルアミノ）−３−イソプロピル−４−メチル−１−ペン
チン］（１．５３ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）、ホルマリン
（２ｍｌ，３７％）、およびギ酸（０．７５ｇ）を１．
５時間還流した。反応液を氷冷後、２Ｎ−ＮａＯＨ水溶
液でアルカリ性とした後、エーテルで抽出（３０ｍｌ×
１，２０ｍｌ×１）した。抽出液を乾燥後（Ｎａ₂ＳＯ
₄ ）、減圧下濃縮した。残渣（９２０ｍｇ）を合成例２
および合成例３と同様な方法でベラトルアルデヒド（８
５０ｍｇ，５．１ｍｍｏｌ）と反応させ、目的とする上
記イノン体（１．００ｇ，収率３０％）を無色方状結晶
として得た。

【０１４４】ｍｐ．８７〜８８℃¹ Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ：
１．１２ａｎｄ１．１４（２ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１２
Ｈ），２．３０（ｈｅｐ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），
２．５３（ｓ，６Ｈ），３．９４ａｎｄ３．９７（２
ｓ，６Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），
７．６７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ
ｄ，Ｊ＝８．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ）．

【０１４５】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：２９６３，２８７
２，２８３０，２７８５，２１９９，１６２８，１５９
５，１５８１，１５１２，１４６６，１４２０，１２６
７，１１７７，１１４０，１０８８，１０２０，８９
５，８１８，７６６，７５０，６１５． 実施例２９ 表−１中、化合物Ｎｏ．６６３の合成

【０１４６】

【化３０】

【０１４７】実施例５で合成したイノン体（化合物番号
４１０，塩酸フリー体）（１００ｍｇ，０．３３ｍｍｏ
ｌ）のトルエン溶液（２ｍｌ）にヨウ化メチル（１ｍ
ｌ）を加え、８０℃で６時間撹拌した。室温に冷却し、
エーテル（２ｍｌ）を加え、５分間加熱還流させた。室
温に冷却し、析出した上記目的物を濾取した。

【０１４８】ｍｐ．

【０１４９】¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ₃ ）δｐｐｍ：１．６１（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，６
Ｈ），２．１４（ｓ，６Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），
３．８８（ｍ，４Ｈ），３．９５ａｎｄ４．００ (２
ｓ，６Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），
７．５１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ
ｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ）． 実施例３０ 表−１中、化合物Ｎｏ．６４９の合成

【０１５０】

【化３１】

【０１５１】３−ピリジンメタノール（２４０μｌ，
２．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍｌ）に
ジスクシニルカーボネート（６４０ｍｇ，２．５ｍｍｏ
ｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。この溶液に実施例１
７で合成したアミノアルコール（４−アミノ−１−
（３，４−ジメトキシ）フェニル−４−メチル−２−ペ
ンチン−１−オール］（５００ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）
のジクロロメタン溶液（５ｍｌ）を加え、一昼夜撹拌し
た。反応混合物に水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出
した。抽出液を乾燥（Ｎａ₂ ＳＯ₄ ）、濃縮し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液：クロロ
ホルム／メタノール＝５０／１）で精製するとピリジル
メチルカーバメート体（６５０ｍｇ，６７％）を得た。
このピリジルメチルカーバメート体の ¹ＨＮＭＲは次の
通りである。

【０１５２】¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ₃ ）δｐｐｍ：１．６２（ｓ，６Ｈ），３．８６（２
ｓ，６Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），５．４３（ｓ，１
Ｈ），５．４８（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝
８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，
１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，
１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝４．７，７．８Ｈｚ，１
Ｈ），７．６３（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．９Ｈｚ，１
Ｈ），８．４７（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．５Ｈｚ，１
Ｈ），８．５５（ｍ，１Ｈ）．

【０１５３】上記ピリジルメチルカーバメート体を合成
例３と同様な方法で酸化を行ないイノン体（収率８２
％）を褐色油状物質として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ＋１ｄｒｏ
ｐ Ｄ₂ Ｏ）δｐｐｍ：１．６３（ｓ，６Ｈ），３．８
４ａｎｄ３．９０（２ｓ，６Ｈ），５．１６（ｓ，２
Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４
３（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１
Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．６Ｈｚ，１
Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２
０（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｂｒｄ，Ｊ＝４．１Ｈ
ｚ），８．６１（ｂｒｓ，１Ｈ）． ＩＲ（ｆｉｌｍ）ｃｍ^-1：３３４５，３２１６，２９８
４，２２２０，１７２５，１６３４，１５８３，１５１
５，１４６４，１４２２，１３４５，１２７１，１０８
２，１０２２，８７６，７５２． 実施例３１ 表−１中、化合物Ｎｏ．６５１の合成

【０１５４】

【化３２】

【０１５５】実施例３０で合成したイノン体（１８９ｍ
ｇ，０．４９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５ｍ
ｌ）に氷冷下モノパーオキシフタル酸マグネシウム（２
４０ｍｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。再度氷冷
下、モノパーオキシフタル酸マグネシウム（２４０ｍ
ｇ）とエタノール（５ｍｌ）を加え、室温で２日間撹拌
した。反応混合物に水を加え、生成物をジクロロメタン
（１５ｍｌ×２）で抽出し、抽出液を飽和亜硫酸水素ナ
トリウム水溶液で洗浄後乾燥（Ｎａ₂ ＳＯ₄ ）した。減
圧下溶媒を留去すると目的とするＮ−オキシド体（１７
８ｍｇ，９２％）が淡黄色結晶として得られた。

【０１５６】¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ＋１ｄｒｏｐ Ｄ₂ Ｏ）δｐｐｍ：１．６３（ｓ，６
Ｈ），３．８４ａｎｄ３．８９（２ｓ，６Ｈ），５．１
０（ｓ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１
Ｈ），７．４５（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝１．
６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．５
Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｍ，１Ｈ），８．３１（ｂｒ
ｓ，１Ｈ）．

【０１５７】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３３４７，２９８
２，２９４０，２３６１，２２２０，１７２４，１６３
６，１５８４，１５１４，１２７１，１１７１，１０８
６，１０２０，７５２． ｍｐ．６５〜８０℃（明確な融点示さず） 実施例３２ 表−１中、化合物Ｎｏ．６５０の合成

【０１５８】

【化３３】

【０１５９】実施例３０で合成したイノン体（１００ｍ
ｇ，０．２６ｍｍｏｌ）のエーテル溶液（５ｍｌ）に室
温でヨウ化メチル（０．５ｍｌ）を加え、３日間撹拌し
た。析出した生成物を濾取し、減圧下乾燥させると目的
とするピリジニウム体（７０ｍｇ，５１％）を淡黄色粉
末結晶として得た。

【０１６０】ｍｐ １９６−１９７．５℃

【０１６１】¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ＋１ｄｒｏｐＤ₂ Ｏ）δｐｐｍ：１．６４（ｓ，６
Ｈ），３．８４ａｎｄ３．８８（２ｓ，６Ｈ），４．３
４（ｓ，３Ｈ），５．２０ａｎｄ５．３５（２ｄ，Ｊ＝
３６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，Ｊ
＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｍ，１Ｈ），８．５
５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．９０（ｄ，Ｊ＝
６．０Ｈｚ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ）． 実施例３３ 表−１中、化合物Ｎｏ．３８８の合成

【０１６２】

【化３４】

【０１６３】プロパギルアミン（１．６５ｇ，３０ｍｍ
ｏｌ）の１Ｎ ＮａＯＨ水溶液を氷浴上撹拌し、ジ−ｔ
−ブチルカーボネート（６．９ｍｌ，３０．０ｍｍｏ
ｌ）を加えた。ゆっくりと室温まで昇温し、一晩撹拌を
続けた。エーテルで抽出、抽出液を飽和重そう水で洗
浄、乾燥（Ｎａ₂ ＳＯ₄ ）した。減圧下溶媒を留去し、
カーバメート体（３．５７ｇ，７７％）を得た。得られ
たカーバメート体を実施例１６と同様の方法でベラトロ
ールと反応させた後酸化し、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー（展開液：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／
１）で精製すると目的とするイノン体（収率４５％）が
淡黄色結晶として得られた。

【０１６４】ｍｐ．１１０−１１３℃¹ Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ：
１．４８（ｓ，９Ｈ），３．９４ａｎｄ３．９７（２
ｓ，６Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），
４．９４（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．５
Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１
Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．５Ｈｚ，１
Ｈ）．

【０１６５】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３３５１，３００
７，２９４０，２８３６，２２３４，１６８２，１６２
０，１５９７，１５８１，１５０８，１４５４，１４１
６，１３５４，１２６７，１０２８，８６６，８３３，
７６６． 実施例３４ 表−１中、化合物Ｎｏ．６４１の合成

【０１６６】

【化３５】

【０１６７】実施例１７で合成したアミノアルコール
（３．３４ｇ，１３．４ｍｍｏｌ）を用い、実施例１８
と同様な方法でクロロギ酸エチル（１．５４ｍｌ，１
６．１ｍｍｏｌ）と反応させた後、二酸化マンガン（１
２．２ｇ）で酸化した。粗精製物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（展開液：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル
＝２／１）で精製し、目的とする標題化合物（４．２７
ｇ，定量的）を無色方状結晶として得た。

【０１６８】ｍｐ．７２．０−７３．５° ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ：１．２
６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．７２（ｓ，６
Ｈ），３．９７（ｓ，６Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝７．
１Ｈｚ，２Ｈ），４．９６（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９３
（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝
１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，
１．９Ｈｚ，１Ｈ）．

【０１６９】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３３２９，２９８
２，２２２８，１７０９，１６２６，１５９１，１５１
２，１４６４，１４２１，１２７１，１１７３，１１４
６，１０８４，１０２０，７５６． 実施例３５ 表−１中、化合物Ｎｏ．６５２の合成

【０１７０】

【化３６】

【０１７１】実施例１７で合成したアミノアルコールと
３，４−ジメトキシスルホニルクロリドを用い実施例１
８の方法と同様の方法でスルホンアミド化、酸化を行な
いイノン体へと変換した。粗精製物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（展開液：クロロホルム／メタノー
ル＝７５／１）で精製し、目的とする標題化合物を褐色
油状物質として得た（収率１３％）。

【０１７２】¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ₃ ）δｐｐｍ：１．６７（ｓ，６Ｈ），３．８０ａｎ
ｄ３．８４ (２ｓ，６Ｈ），３．９５ａｎｄ３．９７
（２ｓ，６Ｈ），５．０６（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７９
（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝
８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，
１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，８．６Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），
７．６８（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．４Ｈｚ，１Ｈ）．

【０１７３】ＩＲ（ｆｉｌｍ）ｃｍ^-1：３２６６，３０
２１，２９４０，２８４１，２２２０，１６３６，１５
８９，１５１２，１４６４，１２７１，１１４０，１０
２２，７５４． 実施例３６ 表−１中、化合物Ｎｏ．２２２の塩酸フリー体の合成

【０１７４】

【化３７】

【０１７５】合成例１の方法に従い出発物質である３−
ジエチルアミノ−１−プロパンを調製し、合成例２およ
び実施例１の方法と同様にして上記イノン体（塩酸フリ
ー体）を合成した（収率４７％）。

【０１７６】上記イノン体３．０ｇ（１０．８９ｍｍｏ
ｌ）を塩化メチレン２００ｍｌに溶解し、窒素雰囲気
下、０℃で４Ｎ−塩酸−酢酸エチルを５．８ｍｌ滴下し
た。０℃で２０分間撹拌した後、濾取し、減圧乾燥して
上記イノン体塩酸塩を２．９ｇ（８５％）を得た。

【０１７７】ｍｐ．１４０−１４２℃¹ Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ：
１．５５（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．０８−
３．２３（ｍ，４Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．９
９（ｓ，３Ｈ），４．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２７Ｈ
ｚ），６．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５
５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．８６（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ），１３．２２（ｂｒｓ，
１Ｈ）．

【０１７８】ＩＲ（ｃｍ^-1）：３４２６，２９４６，２
９２２，２６３７，２５５６，２４８６，２２２８，１
６３８，１５８０，１５１６，１４７０，１４４９，１
３４３，１２９８，１２７７，１２１９，１１３８，１
０１７，８６０，８２９．

【０１７９】実施例３７〜５９ Ａ．Ｐ．Ｐｏｉｓｓｅｌｌｅらの方法［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃ
ｈｅｍ．，２６，７２５（１９６１）］およびＲ．Ｓ．
Ｈａｎｚｅらの方法［Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，
８２，４９０８（１９６１）］に従い合成した各種アセ
チレン化合物と各種アルデヒドを出発物質として用い、
合成例２および実施例１と同様にして各種イノン体を合
成した。各段階の精製はシリカゲルカラムクロマトを用
いた。塩酸塩はイノン体をエーテルに溶解し、氷冷温度
で、４Ｎ塩酸−酢酸エチル溶液を等量加え、室温まで昇
温した後、濾取、減圧乾燥して得た。以下、用いた出発
物質と目的物質の物性値・収率を記す。

【０１８０】

【表３６】

【０１８１】

【表３７】

【０１８２】

【表３８】

【０１８３】

【表３９】

【０１８４】

【表４０】

【０１８５】

【表４１】

【０１８６】

【表４２】

【０１８７】

【表４３】

【０１８８】

【表４４】

【０１８９】

【表４５】

【０１９０】

【表４６】

【０１９１】

【表４７】

【０１９２】実施例６０ 表−１中、化合物Ｎｏ．６６７の合成

【０１９３】

【化３８】

【０１９４】上記アミン（１）０．９０ｇ（５．９５ｍ
ｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液
に、窒素ガス気流下、−７８℃にてｎ−ブチルリチウム
（１．６Ｍ ｉｎヘキサン）３．７５ｍｌを滴下し、次
いでアルデヒド（２）の無水テトラヒドロフラン（１０
ｍｌ）溶液を滴下し、徐々に室温とし、３時間撹拌し
た。反応液の溶媒を減圧下留去し、残渣をジクロロメタ
ンで抽出し、水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで有機層
を乾燥させ、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→
酢酸エチル）にて分離精製し、付加体０．９８８ｇ
（２．５６ｍｍｏｌ）を得た。

【０１９５】付加体０．１７ｇ（０．４４ｍｍｏｌ）の
エーテル溶液（１０ｍｌ）に２，３−ジクロロ−５，６
−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）０．１ｇ
（０．４４ｍｍｏｌ）のエーテル溶液（８ｍｌ）を加
え、室温で１時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナト
リウム上で乾燥させ溶媒を減圧下留去した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝１：１）で分離精製し、目的とする化合物（３）
０．１５ｇ（０．３９ｍｍｏｌ；収率化合物（１）より
３７％）を得た。

【０１９６】ｍｐ．１３４〜１３５ｇ 白色結晶¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，２５０ＭＨｚ）δｐｐｍ：
１．４７（１８Ｈ，ｓ），１．５３（６Ｈ，ｓ），１．
５９〜１．７８（６Ｈ，ｍ），２．７５〜２．６５ (４
Ｈ，ｍ），５．８３（１Ｈ，ｓ，Ｄ₂ Ｏ ｅｘｃｈａｎ
ｇｅｄ），８．０６（ｓ，２Ｈ）．

【０１９７】（ＩＲ，ｃｍ^-1）：３５１０，２９５１，
２８０２，２７５０，２３６１，２３３９，２２０２，
１７４１，１６２４，１５８３，１４７７，１４２３，
１３７７，１３６１，１３０４，１２６３，１２３６，
１１１３，１０２８，９６８，９２９，９１６，８８
５，８６０，７４８，６９２，６４６，５９４． 実施例６１ 表−１中、化合物Ｎｏ．６５４の塩酸塩の合成

【０１９８】

【化３９】

【０１９９】上記アミン（１）０．３８ｇ（２．２５ｍ
ｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液
に、窒素ガス気流下、−７８℃にて、ｎ−ブチルリチウ
ム（１．６Ｍ，ｎ−ヘキサン）２．８ｍｌを滴下し、次
いでベラトルアルデヒド（２）０．３７ｇ（２．２５ｍ
ｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液を加
え、１時間撹拌した。反応液に水を加え、減圧下溶媒を
留去した。残渣を２ＮＨＣｌ溶液で抽出し、水層を酢酸
エチルで洗浄後、水層に２Ｎ ＮａＯＨ溶液を加え、ｐ
Ｈ１３以上とした後、ジクロロメタンで抽出した。有機
層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させたのち減圧下溶媒を
留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（酢酸エチル→クロロホルム：メタノール＝８：
１）で洗浄し、アルコール体（３）０．４６ｇ（収率６
０％）を得た。

【０２００】アルコール体（３）３６ｍｇ（０．１０ｍ
ｍｏｌ）の無水ジクロロメタン溶液（５ｍｌ）に二酸化
マンガン（２００ｍｇ）を加え、室温で撹拌した。濾過
により、不溶物を濾去し、濾液に４Ｎ ＨＣｌ−酢酸エ
チル溶液２５μｌを加えた後溶媒を留去し、（４）１０
ｍｇ（収率２７％）を吸湿性結晶として得た。

【０２０１】¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，２５０ＭＨ
ｚ）δｐｐｍ：１．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ），１．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．７
９（３Ｈ，ｓ），１．９６〜２．１３（２Ｈ，ｍ），
２．２７〜２．４５ (１Ｈ，ｍ），２．５０〜２．６９
(１Ｈ，ｍ），３．４２〜３．６５ (２Ｈ，ｍ），３．
８３〜３．９８ (１Ｈ，ｍ），３．９５（３Ｈ，ｓ），
３．９８（３Ｈ，ｓ），４．０５〜４．２９ (１Ｈ，
ｍ），７．０５ (１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５
７ (１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．９５ (１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝８．５，１．９Ｈｚ），９．２４（１Ｈ，ｂｒ
ｓ），１０．６０（１Ｈ，ｂｒｓ）． 実施例６２ 表−１中、化合物Ｎｏ．６５５の塩酸塩の合成

【０２０２】

【化４０】

【０２０３】実施例６１で合成したアルコール体（３）
１５０ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル
（１．５ｍｌ）溶液に３５％ホルムアルデヒド水溶液
０．２ｍｌ（２．３ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ＮａＢ
Ｈ₃ ＣＮを７１ｍｇ（０．９０ｍｍｏｌ）を加え、室温
で２時間撹拌した。反応液に氷酢酸３ｍｌを滴下した
後、反応液を減圧下、濃縮し、これに４Ｎ ＫＯＨ水溶
液を加え、アルカリ性とした後エーテルで抽出した。有
機層を１Ｎ ＨＣｌ水溶液で抽出した後、水層を４ＮＫ
ＯＨ水溶液でアルカリ性とし、エーテルで抽出した。有
機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒
を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム：メタノール＝２０：１）で分離精製
し、化合物（５）を９８ｍｇ（収率６２％）得た。化合
物（５）９８ｍｇのジクロロメタン溶液５ｍｌに二酸化
マンガン３５０ｍｇを加え室温で１時間撹拌した後、不
溶物を濾去し、残渣に４Ｎ ＨＣｌ・酢酸エチル溶液
０．１２ｍｌを加えた後、溶媒を減圧下留去し、化合物
（６）４５ｍｇ（収率４１％）を得た。

【０２０４】¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，３００ＭＨ
ｚ）δｐｐｍ：１．３５ (６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ），１．８３ (３Ｈ，ｓ），１．９３〜２．２０ (４
Ｈ，ｍ），２．４０〜２．６０ (２Ｈ，ｍ），３．０７
(３Ｈ，ｓ），３．１２〜３．３１ (１Ｈ，ｍ），３．
６７〜３．８３ (２Ｈ，ｍ），３．８９ (３Ｈ，ｓ），
３．９９ (３Ｈ，ｓ），７．００ (１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
４Ｈｚ），７．５４ (１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），
７．８８ (１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ），１
１．４０（１Ｈ，ｂｒｓ）． 実施例６３ 表−１中、化合物Ｎｏ．６５８の合成

【０２０５】

【化４１】

【０２０６】実施例６１で合成したアルコール体２１０
ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン
（５ｍｌ）溶液にトリホスゲン７４ｍｇ（０．２５ｍｍ
ｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン０．３３ｍｌ
（１．９ｍｍｏｌ）を加え、５分間室温で撹拌した。こ
れに飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、酢酸エチルで
抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後溶媒を留去し、得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ク
ロロホルム→クロロホルム：メタノール＝２０：１）で
分離精製し、淡黄色油状物質１４８ｍｇを得た。これを
ジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、二酸化マンガン
０．５ｇを加え、室温で３０分撹拌し、不溶物を濾去し
た後減圧下溶媒を留去し、化合物（７）を１２３ｍｇ
（収率５１％）を淡黄色油状物質として得た。

【０２０７】¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，２５０ＭＨ
ｚ）δｐｐｍ：１．０６ (３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈ
ｚ），１．１１ (３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．９
０ (３Ｈ，ｓ），２．０３〜２．０９ (２Ｈ，ｍ），
３．１０〜３．２０ (１Ｈ，ｍ），３．６２〜３．７８
(２Ｈ，ｍ），３．９５ (３Ｈ，ｓ），３．９８ (３
Ｈ，ｓ），４．１８〜４．２３ (２Ｈ，ｍ），６．９６
(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６３ (１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．８２ (１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．
４，２．０Ｈｚ）．

【０２０８】ＩＲ（ｃｍ^-1）：３５８７，２９７０，２
８４１，２６１９，２３６１，２３３９，２２１４，１
６９７，１６３５，１５８３，１５１４，１４５８，１
４１９，１３７１，１３４２，１２７１，１２０３，１
１７２，１１３２，１０９７，１０２０，９８７，８９
６，８７７，８３９，８２１，７５０，７０６． 実施例６４ 表−１中、化合物Ｎｏ．４９９の塩酸塩の合成

【０２０９】

【化４２】

【０２１０】上記３，４−ジヒドロジベンズアルデヒド
５．０ｇ（０．０３６ｍｍｏｌ）のジヒドロピラン懸濁
液（２０ｍｌ）に氷冷下８５％リン酸（０．８ｍｌ）を
滴下し、徐々に室温とし、１５時間撹拌した。反応液に
酢酸エチル（２００ｍｌ）を加え、この溶液を飽和炭酸
水素ナトリウム溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫
酸ナトリウム上で乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて分離精製
し、目的物（２）１０．１７ｇ（０．０３３ｍｌ，収率
９２％）を得た。

【０２１１】上記アミン（３）０．４８ｇ（３．１６ｍ
ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍｌ）にｎ−
ブチルリチウム（１．６Ｍ ｉｎヘキサン）１．９８ｍ
ｌを、窒素ガス気流下、−７８℃にて滴下し、次いで、
先に得たアルデヒド（２）のテトラヒドロフラン溶液
（１０ｍｌ）を滴下した。徐々に室温に昇温し、１時間
撹拌後反応液に水を加え、減圧下、溶媒を留去し、残渣
をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗
浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下溶媒を留
去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→酢酸エチル）で分離
精製し、付加体（７７０ｍｇ，１．６８ｍｍｏｌ，収率
５３％）を得た。これを、ジクロロメタン（１５ｍｌ）
に溶解し、次いで二酸化マンガン（２．１ｇ）を加え室
温で１時間撹拌した後不溶物を濾去し、減圧下溶媒を留
去し、化合物（４）を７２８ｍｇ（１．６ｍｍｏｌ，収
率付加体より９４％）を得た。

【０２１２】化合物（４）（２１０ｍｇ，０．４６ｍｍ
ｏｌ）のメタノール溶液（５ｍｌ）に１Ｎ ＨＣｌエタ
ノール溶液０．５ｍｌを加え、室温で１時間撹拌後、減
圧下溶媒を留去した。

【０２１３】残渣を２Ｎ ＨＣｌ水溶液を抽出し、エー
テルで洗浄した後、水層に２Ｎ ＫＯＨ水溶液を加え、
アルカリ性とした後、エーテルで洗浄した。水層に２Ｎ
ＨＣｌ水溶液を滴下し、ｐＨを６〜７とし、ジクロロ
メタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、４Ｎ塩酸−酢酸エチル溶液（０．１ｍｌ）を加え
た後、減圧下溶媒を留去し、目的物（５）１０３ｍｇ
（０．３２ｍｍｏｌ，収率化合物（４）より、６９％）
を黄色油状物質として得た。

【０２１４】¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，２５０ＭＨ
ｚ）δｐｐｍ：１．３８〜１．５０ (２Ｈ，ｍ），１．
５２ (６Ｈ，ｓ），１．６０〜１．７８ (４Ｈ，ｍ），
２．６４〜２．８９ (４Ｈ，ｍ），６．３０〜６．７６
(３Ｈ，ｍ），６．８５ (１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ），７．５６ (１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５
８ (１Ｈ，ｓ）． ＩＲ（ｆｉｌｍ）ｃｍ^-1：３４００，２９３５，２８５
６，２２０４，１７０９，１６３１，１５８９，１４９
４，１４４４，１３６５，１２９２，１２２１，１１２
０，９６２，８９５，７７９，７５０

【０２１５】試験例１ ＜本発明のチロシンキナーゼ阻害剤の評価＞本発明のチ
ロシンキナーゼ阻害剤について、チロシンキナーゼ阻害
活性および癌細胞増殖阻害作用について評価するため、
部分的に精製されたヒトＥＧＦ（上皮性細胞増殖因子）
受容体チロシンキナーゼ活性測定系およびヒト癌細胞を
用いた細胞培養系において試験を行った。さらに、阻害
活性の強さを比較、評価するために、特許あるいは文献
で開示されている既存のチロシンキナーゼ阻害剤のう
ち、比較的活性の高いものを同時に試験を行った。

【０２１６】（１）チロシンキナーゼ活性阻害作用 （測定方法）チロシンキナーゼ活性阻害作用は、ヒト扁
平上皮癌由来のＡ４３１細胞株より部分的に精製された
ＥＧＦ受容体を用い、Ｌｉｎｄａ Ｊ．ＰｉｋｅらのＰ
ｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａ
ｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆＳｃｉｅｎｃｅｓ ｏｆ ｔ
ｈｅ Ｕ．Ｓ．Ａ．７９，１４４３（１９８２）記載の
チロシンキナーゼ活性測定方法を改良して行った。

【０２１７】詳しい方法は以下の通りである。Ａ４３１
細胞を牛胎児血清（ＦＣＳ）１０％を含むダルベッコ変
法イーグル培地中（ＤＭＥＭ）で３７℃、５％炭酸ガス
下で培養し、この細胞を１０ｍＭ Ｎ−２−ハイドロキ
シエチルピペラジノ−Ｎ′−２−エタンスルホン酸（Ｈ
ｅｐｅｓ）緩衝液（ｐＨ７．４）、０．２５Ｍサッカロ
ース、０．１ｍＭ ＥＤＴＡを含む溶液中でホモジネー
ト後、３０００ｇで５分間遠心分離し、更にその上清を
１００００×ｇで３０分間遠心分離を行いＡ４３１細胞
膜画分を得、これを酵素源である部分精製ＥＧＦ受容体
として測定に供した。

【０２１８】上記のＡ４３１細胞膜画分（１０〜１５μ
ｇ）、３０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ緩衝液（ｐＨ７．７）、２
ｍＭ ＭｎＣｌ₂、０μＭ Ｎａ₃ＶＯ₄ 、およびジメチ
ルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解した被検物質（終濃
度１％ ＤＭＳＯ）の反応混液に、１００ｎｇのＥＧＦ
を加えた後、配列表配列番号１に示す合成基質ＲＲ−Ｓ
ＲＣペプチド７５μｇ、１０μＭ γ−³²Ｐ−アデノシ
ン三リン酸（３７ＫＢｑ）を加えて反応を開始した。こ
のときの容量は６０μｌである。尚、ＲＲ−ＳＲＣペプ
チドは、ＥＧＦ受容体のチロシンキナーゼの基質となる
合成基質となるものであり、src の遺伝子産物中リン酸
化されるチロシン残基を含むアミノ酸配列を有する。

【０２１９】反応は氷中にて３０分間行い、１０ｍｇ／
ｍｌ牛血清アルブミンを６μｌと２０％トリクロロ酢酸
を２５μｌ加えて反応を停止し、そのまま氷中に３０分
間放置した。

【０２２０】次に５０００×ｇで２分間遠心した後、上
清を４０μｌサンプリングしてＰ８１ホスホセルロース
ペーパーに吸着させた。これを３０％酢酸水に１５分間
浸して固定し、１５％酢酸水に１５分間浸して洗浄し
（洗浄は４回繰り返し行った。）、液体シンチレション
カウンターでＰ８１ホスホセルロースペーパーに付着し
た³²Ｐのカウントを測定し、この値をＡとした。

【０２２１】同時に被検物質を添加しない反応、被検物
質およびＥＧＦ共に添加しない反応のカウントも測定
し、各々Ｂ，Ｃとした。これらの値から、チロシンキナ
ーゼ阻害率は、下記の式により求められる。

【０２２２】

【数１】阻害率（％）＝１００−｛（Ｂ−Ａ）／（Ｂ−
Ｃ）｝×１００

【０２２３】被検物質の添加濃度を変化させて得られた
阻害率よりＩＣ₅₀値（５０％阻害濃度）を算出した。

【０２２４】（２）癌細胞増殖阻害作用 （測定方法）ヒト鼻咽腔癌であるＫＢ細胞は、その細胞
表面上にＥＧＦ受容体を過剰に保有している。このＫＢ
細胞を用いて、培養癌細胞の増殖に対する被検物質の効
果の検討を以下の方法で行った。

【０２２５】９６ｗｅｌｌ ｄｉｓｈ上に、ＫＢ細胞を
２．５×１０³ｃｅｌｌ／ｗｅｌｌに播種し、１０％Ｆ
ＣＳ，５０Ｕ／ｍｌペニシリン及び５０μｇ／ｍｌスト
レプトマイシン含有ＤＭＥＭ：Ｆ１２（１：１）培地中
で、３７℃、５％炭酸ガス条件下で１日培養後、ＤＭＳ
Ｏに溶解した被検物質を培地中に添加し（ＤＭＳＯ終濃
度＜０．１％）、上記条件下で３日間培養した。なお被
検物質は２４時間おきに培地と共に交換した。

【０２２６】生細胞数のカウントは、Ｍｉｃｈａｅｌ
Ｃ．ＡｌｌｅｙらのＣａｎｃｅｒＲｅｓｅｒｃｈ ４
８，５８９（１９８８）記載の測定法を参考に、ＭＴＴ
（３［−４，５−Ｄｉｍｅｔｈｙｌｔｈｉａｚｏｌ−２
−ｙｌ］−２，５−ｄｉｐｈｅｎｙｌｔｅｔｒａｚｏｌ
ｉｕｍ ｂｒｏｍｉｄｅ）試薬を用い５４０ｎｍと６６
０ｎｍの２波長の比色定量より求め、その値をａとし
た。

【０２２７】同時に被検物質を加えない時の生細胞数の
カウントも測定し、その値をｂとした。細胞増殖阻害率
は、下記の式により求められる。

【０２２８】

【数２】阻害率（％）＝｛（ｂ−ａ）／ｂ｝×１００

【０２２９】被検物質の添加濃度を変化させて得られた
阻害率よりＩＣ₅₀値（５０％阻害濃度）を算出した。以
上の結果を表−２および表−３に示す。尚表中の化合物
番号は表−１の化合物番号に対応したものである。

【０２３０】

【表４８】

【０２３１】

【表４９】

【０２３２】

【表５０】

【０２３３】

【表５１】

【０２３４】

【表５２】

【０２３５】表−２および表−３において、 １) Ａ．Ｇａｚｉｔ，Ｎ．Ｏｓｈｅｒｏｙ，Ｉ．Ｐｏｓ
ｎｅｒ，Ｐ．Ｙａｉｓｈ，Ｅ．Ｐｒａｄｏｓｕ，Ｃ．Ｇ
ｉｌｏｎ ａｎｄ Ａ．Ｌｅｖｉｔｚｋｉ；Ｊ．Ｍｅ
ｄ．Ｃｈｅｍ．，３４，１８９６（１９９１) 。

【０２３６】２) Ｔ．Ｓｈｉｒａｉｓｈｉ，Ｋ．Ｋａｍ
ｅｙａｍａ，Ｎ．Ｉｍａｉ，Ｔ．Ｄｏｍｏｔｏ，Ｉ．Ｋ
ａｔｓｕｍｉ ａｎｄ Ｋ．Ｗａｔａｎａｂｅ；Ｃｈｅ
ｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３６，（１９８８）． ３) フマル酸塩、 ４) 塩酸塩 以上の結果から、本発明の化合物は、チロシンキナーゼ
阻害活性及び癌細胞増殖阻害作用に優れていることが明
らかである。

【０２３７】

【発明の効果】本発明のベンゾイルアセチレン誘導体
は、容易に入手することができ、強力なチロシンキナー
ゼ阻害活性ならびに癌細胞増殖抑制作用を有しており、
本発明のチロシンキナーゼ阻害剤は制癌剤として有用で
ある。

【０２３８】

【配列表】

配列番号：１ 配列の長さ：１３ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列 Arg Arg Leu Ile Glu Asp Ala Glu Tyr Ala Ala Arg Gly 1 5 10

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/19 9454−4Ｃ 31/215 ＡＥＤ 9454−4Ｃ 31/27 ＡＢＥ 9454−4Ｃ 31/335 9454−4Ｃ 31/36 9454−4Ｃ 31/40 9454−4Ｃ 31/44 9454−4Ｃ 31/445 9454−4Ｃ 31/495 9454−4Ｃ 31/535 9454−4Ｃ 31/54 9454−4Ｃ Ｃ０７Ｃ 49/80 49/835 49/84 Ｃ 9049−4Ｈ 69/738 Ｚ 9279−4Ｈ 225/16 225/18 233/31 7106−4Ｈ 233/66 7106−4Ｈ 233/76 7106−4Ｈ 233/78 7106−4Ｈ 235/78 7106−4Ｈ 255/56 271/18 317/24 7419−4Ｈ 323/22 7419−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 209/14 8217−4Ｃ 211/14 213/24 265/10 317/50 317/52 317/54 317/58 317/62 317/64 319/20 405/06 ２１１ Ｃ０７Ｆ 7/08 Ａ // Ｃ０７Ｄ 295/10 Ａ Ｚ (72)発明者 鈴木 毅 神奈川県横浜市緑区鴨志田町1000番地 三 菱化成株式会社総合研究所内

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式（Ｉ） 【化１】 ［但し、上記一般式（Ｉ）中、 Ｒ¹ 〜Ｒ⁵ は、それぞれ独立して、（１) 水素原子；
   （２) −ＯＲ⁷ ［式中、Ｒ⁷ は水素原子；ハロゲン原子
   もしくはフェニル基で置換されていてもよいＣ₁〜Ｃ₅
   のアルキル基；または−ＣＯＲ⁸ （式中、Ｒ⁸ はフェニ
   ル基；またはフェニル基で置換されていてもよいＣ₁ 〜
   Ｃ₅ のアルキル基を表す）を表す］；（３) ハロゲン原
   子；（４) ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ₁ 〜
   Ｃ₅ のアルキル基；（５) −ＮＲ⁹ Ｒ¹⁰（式中、Ｒ⁹ ，
   Ｒ¹⁰はそれぞれ独立して、水素原子；フェニル基；フェ
   ニル基で置換されていてもよいＣ₁ 〜Ｃ₅ のアルキル
   基；ベンゾイル基；またはアセチル基を表す）；（６)
   −ＳＯ_p Ｒ¹¹（式中、ｐは０、１または２を表し、Ｒ¹¹
   はＣ₁ 〜Ｃ₅ のアルキル基；またはフェニル基を表
   す）；（７) シアノ基；または（８) ニトロ基を表す
   か、隣接する置換基が連結して酸素原子を１または２個
   有するＣ₁ 〜Ｃ₃ のオキシアルキレン基を表してもよ
   い。Ｒ⁶ は、 （１) 水素原子； （２) Ｃ₁ 〜Ｃ₅ のアルキル基； （３) 【化２】 （式中、Ｙ¹ 、Ｙ² およびＹ³ はそれぞれ独立して、水
   素原子；フェニル基；ピリジル基；Ｃ₁ 〜Ｃ₅ のアルキ
   ル基；またはハロゲン原子を表す）； （４) 【化３】 （式中、Ｚ¹ 、Ｚ² およびＺ³ はそれぞれ独立して、水
   素原子；Ｃ₁ 〜Ｃ₅ のアルキル基；またはハロゲン原子
   を表す）； （５) Ｃ₃ 〜Ｃ₁₂のトリアルキルシリル基； （６) −ＣＯＲ¹²［式中、Ｒ¹²はＣ₁ 〜Ｃ₅ のアルキ
   ル基；フェニル基；フェニル基で置換されていても
   よいＣ₁ 〜Ｃ₅ のアルコキシ基；または−ＮＲ¹³Ｒ¹⁴
   （式中、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴はそれぞれ独立して水素原子；フェ
   ニル基で置換されていてもよいＣ₁ 〜Ｃ₅ のアルキル
   基；またはハロゲン原子で置換されていてもよいフェニ
   ル基を表す）を表す］； または（７) −ＣＲ¹⁵Ｒ¹⁶Ｘ｛式中、Ｒ¹⁵およびＲ
   ¹⁶は、それぞれ独立して水素原子；フェニル基；
   フェニル基で置換されていてもよいＣ₁ 〜Ｃ₅ のアルキ
   ル基；またはＣ₃ 〜Ｃ₈ のシクロアルキル基を表す
   か、互いに連結してＣ₁ 〜Ｃ₅ のアルキル基で置換され
   ていてもよいＣ₃ 〜Ｃ₇ のアルキレン基を表し、Ｘは；
   −ＯＲ¹⁷［式中、Ｒ¹⁷は水素原子；フェニル基で置換
   されていてもよいＣ₁ 〜Ｃ₅ のアルキル基；または−Ｃ
   ＯＲ¹⁸（式中、Ｒ¹⁸はフェニル基；またはフェニル基で
   置換されていてもよいＣ₁ 〜Ｃ₅ のアルキル基を表す）
   を表す］；−ＣＯＲ¹⁹［式中、Ｒ¹⁹は（ａ）ヒドロキ
   シル基；（ｂ）Ｃ₁ 〜Ｃ₅ のアルキル基で置換されてい
   てもよいフェニル基；（ｃ）フェニル基で置換されてい
   てもよいＣ₁ 〜Ｃ₅ のアルキル基；（ｄ）フェニル基で
   置換されていてもよいＣ ₁ 〜Ｃ₅ のアルコキシ基；また
   は（ｅ）−ＮＲ²⁰Ｒ²¹（式中、Ｒ²⁰およびＲ²¹はそれぞ
   れ独立して水素原子；Ｃ₁ 〜Ｃ₅ のアルキル基；または
   ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基を表
   す）を表す］；−ＳＯ_p Ｒ²²（式中、ｐは０、１また
   は２を表し、Ｒ²²はＣ₁ 〜Ｃ₅ のアルキル基；またはフ
   ェニル基を表す）；または−ＮＲ²³Ｒ²⁴［式中、Ｒ²³
   およびＲ²⁴はそれぞれ独立して（ａ）水素原子；（ｂ）
   ハロゲン原子もしくはＣ₁ 〜Ｃ₅ のアルキル基で置換さ
   れていてもよいフェニル基；（ｃ）ヒドロキシル基、フ
   ェニル基、Ｃ₁ 〜Ｃ₅ のアルキルアミノ基、Ｃ₂ 〜Ｃ₆
   のジアルキルアミノ基もしくはインドリル基で置換され
   ていてもよいＣ₁ 〜Ｃ₅ のアルキル基；（ｄ）Ｃ₃ 〜Ｃ
   ₈ のシクロアルキル基；（ｅ）ピリジル基；（ｆ）−Ｓ
   Ｏ₂ −Ｒ²⁷（Ｒ²⁷はＣ₁ 〜Ｃ₃ のアルコキシ基で置換さ
   れていてもよいフェニル基を表す。）；または（ｇ）−
   ＣＯＲ²⁵（式中Ｒ ²⁵はＣ₁ 〜Ｃ₅ のアルキル基；フェニ
   ル基；または（ｉ）カルボキシル基もしくはナトリウム
   カルボキシラートで置換されていてもよいフェニル基、
   （ii）ピリジル基、（iii ）Ｎ−メチルピリジル基、ま
   たは（iv）Ｎ−オキソピリジル基で置換されていてもよ
   いＣ₁ 〜Ｃ₅ のアルコキシ基を表す。）を表すか、互い
   に連結して−Ｏ−、−ＮＲ²⁶−（式中、Ｒ²⁶は水素原
   子；フェニル基；またはＣ₁ 〜Ｃ₅ のアルキル基を表
   す。）または 【化４】 を介していてもよいＣ₃ 〜Ｃ₆ のアルキレン基；または
   Ｃ₁ 〜Ｃ₅ のアルキル基で置換されていてもよいＣ₃ 〜
   Ｃ₆ のアルキレン基を表す。但し、Ｒ⁶ が水素原子を表
   すとき、Ｒ² とＲ³ はメトキシ基を表さない。］を表
   す。｝を表す。］で表されるベンゾイルアセチレン誘導
   体またはその塩。
2. 【請求項２】 Ｒ¹ が水素原子を表し、 Ｒ² が水素原子、−ＯＲ⁷ （Ｒ⁷ はＣ₁ 〜Ｃ₅ のアルキ
   ル基を表す。）またはハロゲン原子を表し、 Ｒ³ が水素原子、−ＯＲ⁷ （Ｒ⁷ はＣ₁ 〜Ｃ₅ のアルキ
   ル基を表す。）、ハロゲン原子、−ＮＲ⁹ Ｒ¹⁰（Ｒ⁹ 、
   Ｒ¹⁰はそれぞれ独立してＣ₁ 〜Ｃ₅ のアルキル基を表
   す。）または−ＳＯ_p Ｒ¹¹（Ｒ¹¹はＣ₁ 〜Ｃ₅ のアルキ
   ル基を表し、ｐは０、１または２を表す。）を表し、 Ｒ⁴ が水素原子または−ＯＲ⁷ （Ｒ⁷ はＣ₁ 〜Ｃ₅ のア
   ルキル基を表す。）を表し、 Ｒ⁵ が水素原子、−ＯＲ⁷ （Ｒ⁷ はＣ₁ 〜Ｃ₅ のアルキ
   ル基を表す。）またはニトロ基を表すか、 Ｒ² とＲ³ が連結してＣ₁ 〜Ｃ₃ のジオキシアルキレン
   基を表してもよく、Ｒ⁶ が（１) Ｃ₁ 〜Ｃ₅ のアルキル
   基； （２) フェニル基； （３) ピリジル基； （４) Ｃ₃ 〜Ｃ₁₂のトリアルキルシリル基； （５) −ＣＯＲ¹²｛Ｒ¹²は−ＮＲ¹³Ｒ¹⁴（Ｒ¹³、Ｒ¹⁴は
   それぞれ独立して水素原子またはフェニル基を表す。）
   を表す。｝； または（６) −ＣＲ¹⁵Ｒ¹⁶Ｘ［Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶はそれぞれ独
   立して水素原子またはＣ₁ 〜Ｃ₅ のアルキル基を表す
   か、互いに連結してＣ₃ 〜Ｃ₇ のアルキレン基を表し、
   Ｘはヒドロキシル基または−ＮＲ²³Ｒ²⁴｛Ｒ²³、Ｒ²⁴は
   それぞれ独立して（ａ）水素原子；（ｂ）ハロゲン原子
   もしくはＣ₁ 〜Ｃ₅ で置換されていてもよいフェニル
   基；（ｃ）ヒドロキシル基、フェニル基、Ｃ₂ 〜Ｃ₆ の
   ジアルキルアミノ基もしくはインドリル基で置換されて
   いてもよいＣ₁ 〜Ｃ₅ のアルキル基；（ｄ）ピリジル
   基；（ｅ）−ＳＯ₂ −Ｒ²⁷（Ｒ²⁷は３，４−ジメトキシ
   フェニル基を表す。）；または（ｆ）−ＣＯＲ²⁵（Ｒ²⁵
   はフェニル基、ピリジル基、Ｎ−メチルピリジル基もし
   くはＮ−オキソピリジル基で置換されていてもよいＣ₁
   〜Ｃ₅ のアルコキシ基を表す。）を表すか、互いに連結
   して−ＮＲ²⁶−（Ｒ²⁶はＣ₁ 〜Ｃ₅ のアルキル基を表
   す。）を介したＣ₃ 〜Ｃ₆ のアルキレン基またはＣ ₁ 〜
   Ｃ₅ のアルキル基で置換されていてもよいＣ₃ 〜Ｃ₆ の
   アルキレン基を表す。｝を表す。］を表す請求項１記載
   の化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ² とＲ³ が同時に水素原子を表さない
   請求項２記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ｒ¹ 、Ｒ⁴ およびＲ⁵ が水素原子を表
   し、 Ｒ² 、Ｒ³ がそれぞれ独立してＣ₁ 〜Ｃ₃ のアルコキシ
   基を表し、 Ｒ⁶ が（１) フェニル基； （２) ピリジル基；または （３) −ＣＲ¹⁵Ｒ¹⁶Ｘ［Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶はそれぞれ独立して
   水素原子またはＣ₁〜Ｃ₅ のアルキル基を表すか、互い
   に連結してＣ₃ 〜Ｃ₇ のアルキレン基を表し、Ｘはヒド
   ロキシル基または−ＮＲ²³Ｒ²⁴｛Ｒ²³、Ｒ²⁴はそれぞれ
   独立して（ａ）水素原子；（ｂ）ハロゲン原子またはＣ
   ₁ 〜Ｃ₅ のアルキル基で置換されていてもよいフェニル
   基；（ｃ）ヒドロキシル基、フェニル基もしくはインド
   リル基で置換されていてもよいＣ₁ 〜Ｃ₅ のアルキル
   基；（ｄ）ピリジル基；（ｅ）−ＳＯ₂ −Ｒ²⁷（Ｒ²⁷は
   ３，４−ジメトキシフェニル基を表す。）；または
   （ｆ）−ＣＯＲ²⁵（Ｒ²⁵はフェニル基、ピリジル基、Ｎ
   −メチルピリジル基もしくはＮ−オキソピリジル基で置
   換されていてもよいＣ₁ 〜Ｃ₅ アルコキシ基を表す。）
   を表すか、互いに連結してＣ₁ 〜Ｃ₅ のアルキル基で置
   換されていてもよいＣ₃〜Ｃ₆ のアルキレン基を表
   す。｝を表す。］を表す請求項２記載の化合物。
5. 【請求項５】 Ｒ¹ が水素原子を表し、Ｒ² 、Ｒ⁴ 、Ｒ
   ⁵ がそれぞれ独立して水素原子またはＣ₁ 〜Ｃ₃ のアル
   コキシ基を表し、Ｒ³ が−ＳＯ_p Ｒ¹¹（Ｒ¹¹はＣ₁ 〜Ｃ
   ₅ のアルキル基を表し、ｐは０、１または２を表す。）
   を表すか、Ｒ ² とＲ³ が互いに連結してＣ₁ 〜Ｃ₃ のジ
   オキシアルキレン基を表し、Ｒ⁶ が 【化５】 を表す請求項２記載の化合物。
6. 【請求項６】 下記一般式（Ｉ） 【化６】 ［但し、上記一般式（Ｉ）中、 Ｒ¹ 〜Ｒ⁵ は、それぞれ独立して、（１) 水素原子；
   （２) −ＯＲ⁷ ［式中、Ｒ⁷ は水素原子；ハロゲン原子
   もしくはフェニル基で置換されていてもよいＣ₁〜Ｃ₅
   のアルキル基；または−ＣＯＲ⁸ （式中、Ｒ⁸ はフェニ
   ル基；またはフェニル基で置換されていてもよいＣ₁ 〜
   Ｃ₅ のアルキル基を表す）を表す］；（３) ハロゲン原
   子；（４) ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ₁ 〜
   Ｃ₅ のアルキル基；（５) −ＮＲ⁹ Ｒ¹⁰（式中、Ｒ⁹ ，
   Ｒ¹⁰はそれぞれ独立して、水素原子；フェニル基；フェ
   ニル基で置換されていてもよいＣ₁ 〜Ｃ₅ のアルキル
   基；ベンゾイル基；またはアセチル基を表す）；（６)
   −ＳＯ_p Ｒ¹¹（式中、ｐは０、１または２を表し、Ｒ¹¹
   はＣ₁ 〜Ｃ₅ のアルキル基；またはフェニル基を表
   す）；（７) シアノ基；または（８) ニトロ基を表す
   か、隣接する置換基が連結して酸素原子を１または２個
   有するＣ₁ 〜Ｃ₃ のオキシアルキレン基を表してもよ
   い。Ｒ⁶ は、 （１) 水素原子； （２) Ｃ₁ 〜Ｃ₅ のアルキル基； （３) 【化７】 （式中、Ｙ¹ 、Ｙ² およびＹ³ はそれぞれ独立して、水
   素原子；フェニル基；ピリジル基；Ｃ₁ 〜Ｃ₅ のアルキ
   ル基；またはハロゲン原子を表す）； （４) 【化８】 （式中、Ｚ¹ 、Ｚ² およびＺ³ はそれぞれ独立して、水
   素原子；Ｃ₁ 〜Ｃ₅ のアルキル基；またはハロゲン原子
   を表す）； （５) Ｃ₃ 〜Ｃ₁₂のトリアルキルシリル基； （６) −ＣＯＲ¹²［式中、Ｒ¹²はＣ₁ 〜Ｃ₅ のアルキ
   ル基；フェニル基；フェニル基で置換されていても
   よいＣ₁ 〜Ｃ₅ のアルコキシ基；または−ＮＲ¹³Ｒ¹⁴
   （式中、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴はそれぞれ独立して水素原子；フェ
   ニル基で置換されていてもよいＣ₁ 〜Ｃ₅ のアルキル
   基；またはハロゲン原子で置換されていてもよいフェニ
   ル基を表す）を表す］； または（７) −ＣＲ¹⁵Ｒ¹⁶Ｘ｛式中、Ｒ¹⁵およびＲ
   ¹⁶は、それぞれ独立して水素原子；フェニル基；
   フェニル基で置換されていてもよいＣ₁ 〜Ｃ₅ のアルキ
   ル基；またはＣ₃ 〜Ｃ₈ のシクロアルキル基を表す
   か、互いに連結してＣ₁ 〜Ｃ₅ のアルキル基で置換され
   ていてもよいＣ₃ 〜Ｃ₇ のアルキレン基を表し、Ｘは；
   −ＯＲ¹⁷［式中、Ｒ¹⁷は水素原子；フェニル基で置換
   されていてもよいＣ₁ 〜Ｃ₅ のアルキル基；または−Ｃ
   ＯＲ¹⁸（式中、Ｒ¹⁸はフェニル基；またはフェニル基で
   置換されていてもよいＣ₁ 〜Ｃ₅ のアルキル基を表す）
   を表す］；−ＣＯＲ¹⁹［式中、Ｒ¹⁹は（ａ）ヒドロキ
   シル基；（ｂ）Ｃ₁ 〜Ｃ₅ のアルキル基で置換されてい
   てもよいフェニル基；（ｃ）フェニル基で置換されてい
   てもよいＣ₁ 〜Ｃ₅ のアルキル基；（ｄ）フェニル基で
   置換されていてもよいＣ ₁ 〜Ｃ₅ のアルコキシ基；また
   は（ｅ）−ＮＲ²⁰Ｒ²¹（式中、Ｒ²⁰およびＲ²¹はそれぞ
   れ独立して水素原子；Ｃ₁ 〜Ｃ₅ のアルキル基；または
   ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基を表
   す）を表す］；−ＳＯ_p Ｒ²²（式中、ｐは０、１また
   は２を表し、Ｒ²²はＣ₁ 〜Ｃ₅ のアルキル基；またはフ
   ェニル基を表す）；または−ＮＲ²³Ｒ²⁴［式中、Ｒ²³
   およびＲ²⁴はそれぞれ独立して（ａ）水素原子；（ｂ）
   ハロゲン原子もしくはＣ₁ 〜Ｃ₅ のアルキル基で置換さ
   れていてもよいフェニル基；（ｃ）ヒドロキシル基、フ
   ェニル基、Ｃ₁ 〜Ｃ₅ のアルキルアミノ基、Ｃ₂ 〜Ｃ₆
   のジアルキルアミノ基もしくはインドリル基で置換され
   ていてもよいＣ₁ 〜Ｃ₅ のアルキル基；（ｄ）Ｃ₃ 〜Ｃ
   ₈ のシクロアルキル基；（ｅ）ピリジル基；（ｆ）−Ｓ
   Ｏ₂ Ｒ²⁷（Ｒ²⁷はＣ₁ 〜Ｃ₃ のアルコキシ基で置換され
   ていてもよいフェニル基を表す。）；または（ｇ）−Ｃ
   ＯＲ²⁵（式中Ｒ²⁵はＣ₁ 〜Ｃ₅ のアルキル基；フェニル
   基；または（ｉ）カルボキシル基もしくはナトリウムカ
   ルボキシラートで置換されていてもよいフェニル基、
   （ii）ピリジル基、（iii ）Ｎ−メチルピリジル基、ま
   たは（iv）Ｎ−オキソピリジル基で置換されていてもよ
   いＣ₁ 〜Ｃ₅ のアルコキシ基を表す。）を表すか、互い
   に連結して−Ｏ−、−ＮＲ²⁶−（式中、Ｒ²⁶は水素原
   子；フェニル基；またはＣ₁ 〜Ｃ ₅ のアルキル基を表
   す。）または 【化９】 を介していてもよいＣ₃ 〜Ｃ₆ のアルキレン基；または
   Ｃ₁ 〜Ｃ₅ のアルキル基で置換されていてもよいＣ₃ 〜
   Ｃ₆ のアルキレン基を表す。］を表す。｝を表す］で表
   されるベンゾイルアセチレン誘導体および／またはその
   塩を有効成分とするチロシンキナーゼ阻害剤。
7. 【請求項７】 Ｒ¹ が水素原子またはＣ₁ 〜Ｃ₃ のアル
   キル基を表し、 Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ がそれぞれ独立して水素原子またはＣ
   ₁ 〜Ｃ₃ のアルコキシ基を表すか、Ｒ² とＲ³ が互いに
   連結してＣ₁ 〜Ｃ₃ のジオキシアルキレン基を表しても
   よく、 Ｒ⁵ が水素原子またはニトロ基を表し、 Ｒ⁶ が（１) Ｃ₁ 〜Ｃ₅ のアルキル基； （２) フェニル基； （３) ピリジル基； （４) Ｃ₃ 〜Ｃ₁₂のトリアルキルシリル基； （５) −ＣＯＲ¹²｛Ｒ¹²は−ＮＲ¹³Ｒ¹⁴（Ｒ¹³、Ｒ¹⁴は
   それぞれ独立して水素原子またはフェニル基を表す。）
   を表す。｝；または （６) −ＣＲ¹⁵Ｒ¹⁶Ｘ［Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶はそれぞれ独立して
   水素原子またはＣ₁〜Ｃ₅ のアルキル基を表すか、互い
   に連結してＣ₃ 〜Ｃ₇ のアルキレン基を表し、Ｘはヒド
   ロキシル基または−ＮＲ²³Ｒ²⁴｛Ｒ²³、Ｒ²⁴はそれぞれ
   独立して（ａ）水素原子；（ｂ）ハロゲン原子もしくは
   Ｃ₁ 〜Ｃ₅ のアルキル基で置換されていてもよいフェニ
   ル基；（ｃ）ヒドロキシル基、フェニル基もしくはイン
   ドリル基で置換されていてもよいＣ₁ 〜Ｃ₅ のアルキル
   基；（ｄ）ピリジル基；（ｅ）−ＳＯ₂ Ｒ²⁷（Ｒ²⁷は
   ３，４−ジメトキシフェニル基を表す。）；または
   （ｆ）−ＣＯＲ²⁵（Ｒ²⁵はフェニル基、ピリジル基、Ｎ
   −メチルピリジル基もしくはＮ−オキソピリジル基で置
   換されていてもよいＣ₁ 〜Ｃ₅ のアルコキシ基を表
   す。）を表すか、互いに連結してＣ₁ 〜Ｃ₅ のアルキル
   基で置換されていてもよいＣ ₃ 〜Ｃ₆ のアルキレン基を
   表す。｝を表す。］を表す請求項６記載のチロシンキナ
   ーゼ阻害剤。
8. 【請求項８】 請求項６記載の化合物および薬学的に許
   容される担体を含有する医薬組成物。
9. 【請求項９】 請求項８記載の癌治療用医薬組成物。
10. 【請求項１０】 癌が胃癌、乳癌、卵巣癌、肺癌、大腸
    癌、脳腫瘍、白血病、膵癌または食道癌であることを特
    徴とする請求項９記載の医薬組成物。
11. 【請求項１１】 請求項８記載の癌細胞増殖抑制用医薬
    組成物。
12. 【請求項１２】 請求項８記載の動脈硬化治療用医薬組
    成物。
13. 【請求項１３】 請求項８記載の血小板凝集阻害用医薬
    組成物。
14. 【請求項１４】 請求項８記載の免疫抑制用医薬組成
    物。
15. 【請求項１５】 請求項８記載の炎症抑制用医薬組成
    物。