JP2003535076A - 製薬分野における新規なアミノチオールエステル誘導体 - Google Patents

製薬分野における新規なアミノチオールエステル誘導体

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、一般式（Ｉ）を有する新規なアミノチオールエステル化合物、及びそれらの調製方法、及びヒトの医薬または獣医学的医薬における使用を企図した製薬組成物（特にガン及び前ガン、皮膚科学的、リウマチ性、及び眼科的疾患）、あるいは化粧品組成物におけるそれらの使用に関する。本発明はまた、製薬学的または化粧品的に許容可能な支持体と組み合わせた、活性剤として一般式（Ｉ）の化合物を含むことを特徴とする、製薬または化粧品組成物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、式（Ｉ）のアミノチオールエステル化合物、及び細胞アトポーシス
インデューサーとしてのそれらの使用に関する。本発明に係る化合物は、アポト
ーシスインデューサーとしての顕著な活性を有し、とりわけガン及び前ガン、並
びに皮膚科学的、リューマチ様及び眼科的症状の局所的及び全身的治療において
応用が見出される。
【０００２】 本発明はまた、生理学的に許容可能な賦形剤中に、活性剤として少なくとも一
つの式（Ｉ）のアミノチオールエステル化合物を含む、製薬または化粧品組成物
に関する。
【０００３】
【従来の技術】
用語、「アポトーシス」は、特にKerr J.F.R.等, J. Cancer, 265, 239 (1972
)に記載された細胞死の現象を意味する。アポトーシスは、細胞自殺の非常に選
択的な形態であり、容易に観察可能な形態学的及び生化学的現象によって特徴付
けされる。かくして、エンドヌクレアーゼ活性と関連するであろうクロマチンの
凝集、アポトーシスボディーの形成、及びアガロースゲル電気泳動によって容易
に認識可能であるプロフィールを与える、エンドヌクレアーゼの活性化による、
１８０−２００塩基対のＤＮＡ断片へのデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）の断片化が
観察される。
【０００４】 アポトーシスは、組織の発達、分化、及び再生に関与する。かくして、アポト
ーシスの誘導は、治療上の観点、及び美容上の観点から大きな興味が持たれてい
る。
【０００５】 現在利用可能な非常に他種類の天然または合成の抗ガン医薬製品は、アポトー
シス誘導性化合物である
【０００６】 これらの抗新生物医薬製品の中では、シクロホスファミドのようなアルキル化
剤、1,.3-ビス-(2-クロロエチル)-1-ニトロソウレア(BCNU)のようなニトロソウ
レア、アクチノマイシンＤまたはアドリアマイシンのような挿入剤、6-チオグア
ニン及び5-フルオロウラシルのようなプリンまたはピリミジン塩基類似体、メト
トレキセートのようなプリン塩基のde novo合成の阻害剤、並びに最後にタキソ
ール（登録商標）のようなチューブリン重合阻害剤が挙げられる。
【０００７】 さらに、特に特許出願WO 96/20701において、メチオナール、マロンアルデヒ
ド、及びこれらの化合物の細胞内濃度を増大するためにいずれかの因子、即ち図
１においてメモとして示されている(Quash等, Biochem. J. 305, 1017 (1995))
、メチオナールの代謝に対する作用を有するいずれかの化合物から選択されるア
ポトーシス誘導性化合物を使用することが、本出願人によってすでに提案されて
いる。
【０００８】 L-メチオニンとピリドキサールとのエステルの化合物である、4-メチルチオ-2
-オキソブタン酸(MTOB)トランスアミナーゼインヒビターは、メチオナールの細
胞内濃度を増大するための因子として、前述の特許出願に開示されている。MTOB
トランスアミナーゼは、4-メチルチオ-2-オキソブタン酸のメチオニンにへの変
換に関与する酵素であるため、これらの化合物の使用は、メチオナールの直接的
な前駆体であるMTOBの蓄積を促進する（図１）(Roch等, Biochem. J. 313, 973
(1996))。
【０００９】 これらの物質の使用の主な欠点の一つは、腫瘍細胞に対する選択的なアポトー
シス活性の存在しないことである。かくして、身体の健康な組織に対しては、最
も少ない傷害を可逆的な態様で生ずる一方で、腫瘍組織において最大のアポトー
シスを誘導する利用可能な分子を有する必要性が未だに存在する。
【００１０】 この選択性の存在しないことを解消するために、本出願人は、特許出願WO 98/
44919において、メチオナールのメチルプロピオン酸への変換に関与する酵素で
ある、アルデヒドデヒドロゲナーゼ(ＡＬＤＨ)の酵素のインヒビターとして、チ
オアンパールを含むアミノチオールエステル誘導体を使用し、かくしてメチオナ
ールの地区性基を促進することを開示している。これらの化合物は、ｂｃｌ2遺
伝子の過剰発現のためアポトーシス耐性であるトランスフォーム化細胞の増殖の
選択的インヒビターである。
【００１１】 かくしてそのような化合物は、乳ガン、Ｂ細胞リンパ腫、白血病、神経芽腫、
前立腺の腺ガン、プロラクチノーマ、及び他の下垂体腺腫のような、ｂｃｌ2遺
伝子の過剰発現によって特徴付けられる病理の治療についてとりわけ企図される
。
【００１２】 しかしながらこれらのアミノチオールエステル誘導体は、調製が困難である。
特にそれらのを調製するための工程は、２０％未満の収率しか与えない。さらに
これらの化合物は安定性の問題を有し、それらの分解を防止するため約−２０℃
の温度で貯蔵しなければならない。
【００１３】
【発明が解決しようとする課題】
かくして、安定で、良好な収率で調製が容易であり、ｂｃｌ２遺伝子の過剰発
現によりアポトーシス耐性であるトランスフォーム化細胞の増殖を選択的に阻害
する、新規な化合物を開発することが所望されている。
【００１４】
【課題を解決するための手段】
本発明の目的は、以下の一般式（Ｉ）によって表される新規なアミノチオール
エステル化合物に関する：
【化３】 [式中、 − Ｒ1は以下の基を表し：
【化４】 − Ｒ2及びＲ3は独立に、飽和または不飽和の、環状、直鎖状、または分枝状の
、１から７の炭素原子を含むアルキル基、または１から７の炭素原子を含むアリ
ール基、または１から１２の炭素原子を含むアラルキル基を表し、あるいは一緒
に３から７の炭素原子を含む飽和アルキル環を形成し、 − Ｒ4は飽和または不飽和の、環状、直鎖状、またはまたは分枝状の、１から
７の炭素原子を含むアルキル基、または１から７の炭素原子を含むアリール基、
または１から１２の炭素原子を含むアラルキル基を表し、 − Ｒ5及びＲ6は独立に、飽和または不飽和の、環状、直鎖状、または分枝状の
、１から７の炭素原子を含むアルキル基、または１から７の炭素原子を含むアリ
ール基、または１から１２の炭素原子を含むアラルキル基を表し、あるいは一緒
に窒素原子と共に、酸素原子、硫黄原子、または飽和または不飽和の、環状、直
鎖状、または分枝状の、１から７の炭素原子を含むアルキル基、または１から７
の炭素原子を含むアリール基、または１から１２の炭素原子を含むアラルキル基
で任意に置換された窒素原子で任意に置換された、２から６の炭素原子を含む飽
和または不飽和の窒素複素環を形成し、 − Ｒ7は水素原子、飽和または不飽和の、環状、直鎖状、または分枝状の、１
から７の炭素原子を含むアルキル基、または１から７の炭素原子を含むアリール
基、または１から１２の炭素原子を含むアラルキル基を表し、 − Ｘはハライドイオン、または硝酸、硫酸、スルホン酸、カルボン酸、チオシ
アン酸、またはリン酸アニオンを表す]。
【００１５】
【発明の実施の形態】
３から７の炭素原子を含む環状アルキル基の中では、特にシクロプロピル、シ
クロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチル基が挙げられる。
【００１６】 １から７の炭素原子を含む飽和直鎖状アルキル基の中では、特にメチル、エチ
ル、n-プロピル、n-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、またはn-ヘプチル基が挙
げられる。
【００１７】 １から７の炭素原子を含む飽和分枝状アルキル基の中では、特にi-プロピル、
t-ブチル、2-ブチル、2-ペンチル、i-ペンチル、2-ヘキシル、3-ヘキシル、2-ヘ
プチル、3-ヘプチル、またはi-ヘプチル基が挙げられる。
【００１８】 １から７の炭素原子を含む不飽和アルキル基の中では、特にアリルまたはビニ
ル基が挙げられる。
【００１９】 用語、「１から１２の炭素原子を含むアラルキル基」は、１から５の炭素原子
を含む飽和直鎖状アルキル鎖に結合した、１から５の炭素原子を含む直鎖状また
は分枝状アルキル基で任意に置換されたフェニル基、例えば１から５の炭素原子
を含むアルキル基で任意に置換されたベンジル基、または1-フェニルエチル、1-
フェニルプロピル、1-フェニルブチル、若しくは1-フェニルペンチル基を意味す
る。
【００２０】 １から７の炭素原子を含むアリール基の中では、特にフェニル、トリル、クロ
ロフェニル、ニトロフェニル、メトキシフェニル、チオフェン、及びフラン基が
挙げられる。窒素複素環の中では、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チア
モルホリン、ピペラジン、ホモピペラジン、またはN-メチルピペラジンが挙げら
れる。ハライドの中では、フルオリド、クロリド、ブロミド、及び特にヨージド
が挙げられる。
【００２１】 本発明の文脈の範囲に入る式（Ｉ）の化合物の中では、特に以下のものが挙げ
られる： 化合物番号 １− S-メチル4-ジメチルアミノ-4-メチル-2-ペンチンチオアート ２− S-メチル4-メチル-4-トリメチルアンモニウム-2-ペンチンチオアートヨー
ジド ３− S-メチル4-ジ-n-プロピルアミノ-4-メチル-2-ペンチンチオアート ４− S-メチル4-メチル-4-ピロジン-1-イル-2-ペンチンチオアート ５− S-メチル4-メチル-4-モルホリン-4-イル-2-ペンチンチオアート。
【００２２】 本発明によれば、特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、以下の条件の少なくとも
一つを守るものである： − Ｒ2及びＲ3はメチル基を表し； − Ｒ4はメチル基を表し： − Ｒ5及びＲ6は独立に、１から３の炭素原子を含むアルキル基を表し、または
一緒に窒素原子と共に、ピロリジン、ピペリジン、及びモルホリンから選択され
る窒素複素環を形成し； − Ｒ7はメチル基または水素原子を表し；並びに − Ｘはヨウ化物イオン、ギ酸イオン、またはカルボン酸イオンを表す。
【００２３】 本発明の主題はまた、式（Ｉ）の化合物の調製方法である。
【００２４】 本発明に係る式（Ｉ）（Ｒ1＝Ｎ（Ｒ5Ｒ6））の化合物は、図２に示された反
応スキームに従って得られて良い。この合成方法は、ブチルリチウムを式（ＩＩ
Ｉ）のプロパルギルアミンとＴＨＦ中で反応することからなる。形成された中間
体リチウムアセチレンをオキシ硫化炭素と反応させ、次いでヨウ化物Ｒ4Ｉ登坂
の反応させる。かくして式（Ｉ）（Ｒ1＝Ｎ（Ｒ5Ｒ6））のチオエーテルが、約
７０％の収率で得られる。
【００２５】 図３に示されるように、リチウムアセチレンを式（ＩＶ）の時アルキルまたは
ジアリールジチオカルボナートと直接反応させることが考慮されても良い。これ
らの化合物は、例えばＲ4がメチル基を表す場合、広く記載されている[Douglass
, I.B., Warner, G.H., 78, 6070-6071, (1956)]。
【００２６】 式（ＩＩＩ）のプロパルギルアミンは、Hennion, G.F., Boiselle, A.P., J.
Am. Chem. Soc., 26, 725-727, (1961)の方法に従って調製されて良い。図４に
示されるように、この方法は、約７０％の収率で、銅及び塩化銅の存在下で、塩
酸媒体中に式（Ｖ）の第四級アルコールを塩素化することからなる。
【００２７】 前記アルコールは例えば、式Ｒ2ＣＯＲ3のケトンとアセチリドから調製されて
良い。
【００２８】 次いで式（ＶＩ）のプロパルギルクロリドは、Hennion, G.F., Nelson, K.W.,
J. Am. Chem. Soc., 79, 2142-2144, (1957)及びHennion, G.F., Hanzel, R.F.
, J. Am. Chem. Soc., 82, 4908-4912, (1960)に従って、式Ｒ5ＮＨＲ6のアミン
の作用を受ける。一般的に得られる収率は、２０％から６０％の間である。
【００２９】 本発明に係る式（Ｉ）の化合物（Ｒ1＝Ｎ+（Ｒ5Ｒ6Ｒ7），Ｘ-）は、図５の反
応スキームに従って合成されて良い。この合成方法は、ハライドＲ7Ｘ（好まし
くはヨウ化物）または鉱物または有機酸（Ｒ7＝Ｈ）を、式（Ｉ）の化合物（Ｒ1 ＝Ｎ（Ｒ5Ｒ6））と反応させることにある。収率は約７０％である。
【００３０】 かくして、特許出願WO 98/44919における化合物の合成が、プロパギルアミン
のラージスケールでの調製を妨げる、これらの化合物の脱保護の困難な工程を必
要とした一方で、本発明の化合物の合成は、より優れた収率で、より単純で、ラ
ージスケールに発展できるという利点を有する。
【００３１】 これらの新規化合物はまた、より安定であるという利点を有し、特にチオアン
パールのような特許出願WO 98/44919に開示されたものより、ｂｃｌ2遺伝子の過
剰発現によりアポトーシス耐性であるトランスフォーム化細胞の増殖の阻害にお
いてずっと活性であるという利点を有する。
【００３２】 本発明に係る化合物はまた、ｂｃｌ2の過剰発現によるものだけでなく、ＡＬ
ＤＨ酵素（ＡＬＤＨ１、ＡＬＤＨ２及び／またはＡＬＤＨ３）の発現、ＭＤＲ（
"Multi-Drug Resistant"）遺伝子またはＢＣＬ−ＸL遺伝子の過剰発現による、
アポトーシス耐性であるトランスフォーム化細胞の増殖の阻害において活性であ
るという利点を有し、それは使用の分野を拡大するものである。
【００３３】 かくして本発明はまた、トランスフォーム化細胞におけるアポトーシスの誘導
に対する耐性についての性質の阻害を除去するための製薬組成物を調製するため
の、式（Ｉ）の少なくとも一つのアミノチオールエステル誘導体の使用に関し、
この性質は、これらの細胞に存在するｂｃｌ2遺伝子、ＭＤＲ遺伝子、またはＢ
ＣＬ−ＸL遺伝子による、あるいはＡＬＤＨの活性によるものである。
【００３４】 本発明はまた、トランスフォーム化細胞の、化学療法耐性または放射線療法耐
性または抗アンドロゲン耐性の性質の阻害を除去するための製薬組成物を調製す
るための、少なくとも一つのアミノチオールエステル誘導体の使用に関する。
【００３５】 とりわけ、トランスフォーム化細胞の化学療法耐性または抗アンドロゲン耐性
の性質は、これらの細胞に存在するｂｃｌ2遺伝子、ＢＣＬ−ＸＬ遺伝子、また
はＭＤＲ遺伝子による、あるいは酵素ＡＬＤＨの活性によるものである。とりわ
け、トランスフォーム化細胞の放射線療法耐性の性質は、これらの細胞における
ｂｃｌ2遺伝子の存在または高濃度のグルタチオンによるものである。
【００３６】 特に、アルデヒドデヒドロゲナーゼ（ＡＬＤＨ）酵素は、各種の脂肪族及び芳
香族アルデヒドの対応するカルボン酸への酸化を、補因子ＮＡＤまたはＮＡＤＰ
の存在下で触媒する。これらの酵素の各種のサブファミリー、特にＡＬＤＨ１、
ＡＬＤＨ２またはＡＬＤＨ３は各種の器官に存在し、生体異物の脱毒素化におい
て役割を果たしている。これらの酵素の活性の増大は、シクロホスファミドのよ
うな抗ガン剤に対する耐性を引き起こす[Magni等, Blood, 87, 1097-1103, (199
6)]。
【００３７】 特許出願WO 98/44919に示されるように、ＡＬＤＨ１酵素の活性のインヒビタ
ーの使用は、ＡＬＤＨ１によって誘導される化学療法耐性または抗アンドロゲン
耐性の性質を除去することが可能である。
【００３８】 ガン性腫瘍内には、化学療法剤に対して耐性の性質を有するマルチドラッグ耐
性（ＭＤＲ）細胞として知られている特定のガン細胞が存在する。これらの中で
は、ＭＤＲ遺伝子を過剰発現しているＲ７細胞が、ダウノルビシンに耐性である
ことが開示されている[Jeannesson, P.等, Cancer Res., 50, 1231-1236, (1990
)]。
【００３９】 マウスリンパ腫細胞のＬＹ−ａｒ細胞系は、放射線療法に感受性であるＬＹ−
ａｓ細胞とは異なり、放射線に対して耐性であることが開示されている[Mirkovi
c, N.等, Oncogene, 15, 1461-1470, (1997)]。この耐性は、ｂｃｌ2遺伝子の過
剰発現によるものである。
【００４０】 これらの化合物はまた、広範囲のトランスフォーム化細胞においてアポトーシ
スを誘導する利点を有し、かくしてそれらを、数多くのガン性病理、及び他の疾
患、とりわけ自己免疫疾患またはアレルギーのような細胞過剰増殖と関連する疾
患を治療するための製薬組成物の調製において使用することが可能である。
【００４１】 これらの化合物はまた、トランスフォーム化細胞においてアポトーシスを選択
的に誘導することを示すが、特定の広範囲の濃度では、ＭＲＣ５細胞のような正
常細胞においてアポトーシス誘導特性をも示す。これはそれらを、特に高齢性ま
たは光誘導性の加齢の防止または治療を企図する化粧品組成物の調製において使
用することを可能にする。
【００４２】 本発明の主題はまた、医薬製品としての前述の式（Ｉ）の化合物に関する。本
発明に係る化合物は、特に以下の治療分野において適している： １）ガン性または前ガン性病状の治療または予防； ２）分化及び増殖に関する角質化疾患と関連する皮膚科学的病気の治療、特に一
般的挫創、コメド、多形、しゅさ、病巣挫創、凝塊性挫創、老人性挫創、及び日
光、医薬、または職業性挫創のような二次的挫創の治療； ３）魚鱗癬、魚鱗癬様疾患、掌蹠角皮症、白斑症、及び白斑症用疾患の治療； ４）細胞増殖疾患を含むまたは含まない炎症性免疫アレルギー性成分を有する皮
膚科学的病気、特に全ての形態の乾癬、気候性皮膚病、粘膜または爪の乾癬、さ
らに関節症性乾癬、または別のものとして湿疹のような皮膚性アトピー、または
呼吸性アトピー、または歯肉肥厚の治療； ５）良性または悪性の、ウイルス起源であってもなくても良い、真皮または表皮
の増殖、例えば一般的ないぼ、扁平いぼ、及びいぼ状表皮異形成、口腔または葉
状乳頭腫症、Ｔリンパ腫、及び特に基底細胞及び有棘細胞上皮腫の場合の、紫外
光によって誘導される増殖、及び角化棘細胞腫のような前ガン性皮膚病変の治療
； ６）エリテマトーデスのような免疫性皮膚炎、水疱性免疫疾患、及び強皮症のよ
うなコラーゲン疾患の治療； ７）免疫学的成分を有する皮膚科学的または全身性疾患の治療； ８）挫創の過剰脂漏症または単純脂漏症のような皮脂機能疾患の治療； ９）ＵＶ光に対する暴露による皮膚疾患の治療、及び光誘導性または高齢性の加
齢のいずれかの皮膚の加齢の修復または治療、または光線性角化症及び着色、ま
たは高齢性または化学線性加齢と関連するいずれかの病理の減少； １０）瘢痕化疾患の予防または治療、あるいは皮膚萎縮線条の予防または修復； １１）関節炎のような炎症性疾患の治療； １２）カポシ肉腫または肝炎のようなウイルス起源のいずれかの皮膚または全身
性疾患の治療；並びに １３）特定の眼科的疾患、特に角膜炎の治療。
【００４３】 前述の治療分野では、本発明に係る化合物は、チオクト酸の３−メチルチオプ
ロパノイルチオエステル化合物、メチオナール、数多くの抗新生物性剤、レチノ
イドと組み合わせて、コルチコステロイドまたはエストロゲンと組み合わせて、
抗酸化剤と組み合わせて、α−ヒドロキシ酸またはα−ケト酸またはそれらの誘
導体と組み合わせて、カリウムチャンネルブロッカーと組み合わせて、免疫系を
妨げることが既知の他の医薬製品と組み合わせて（例えばシクロスポリン、ＦＫ
５０６、グルココルチコイド、モノクローナル抗体、サイトカイン、または増殖
因子）、ビタミンＤ誘導体と組み合わせて、またはビタミンＤ類似体化合物と組
み合わせて、有利に使用されて良い。
【００４４】 抗新生物性剤の中では、特にデキサメタゾン、シクロホスファミド、シスプラ
チン、エトポシド、及びＢＣＮＵ（Ｎ，Ｎ−ビス（２−シクロエチル）−Ｎ−ニ
トロソウレア）が挙げられ、それらはまたアポトーシスを誘導可能である。
【００４５】 チオクトサンの３−メチルチオプロパノイルチオエステルの中では、特に特許
出願EP 947 503に開示された化合物、とりわけ化合物２１、即ち２’−（トリメ
チルアンモニウム）エチル６Ｓ，８Ｓ−ビス（３−メチルチオプロパノイル）オ
クタノアートヨージド（以下でメトメトリコと称される）が挙げられる。
【００４６】 特に、本発明の化合物の相乗効果は、特許出願EP 947 503に開示された抗腫瘍
治療剤と組み合わせて使用された場合、抗腫瘍活性において明らかにされている
。
【００４７】 用語、「レチノイド」は、天然または合成の、アゴニストまたはアンタゴニス
トタイプの、ＲＡＲまたはＲＸＲレセプターリガンドを意味する。
【００４８】 ビタミンＤまたはそれらの誘導体の中では、特にビタミンＤ2及びＤ3誘導体、
特に１，２５−ジヒドロキシ−ビタミンＤ３、及び特許出願FR 98/13747、FR 99
/14783またはFR 99/14781に開示された化合物から選択されるビタミンＤ類似体
である化合物が挙げられる。
【００４９】 抗酸化剤の中では、特にα−トコフェロール、スーパーオキシドジスムターゼ
、ユビキノール、及び特定の金属キレート化剤が挙げられる。
【００５０】 α−ヒドロキシ酸またはα−ケト酸またはそれらの誘導体の中では、特にケト
ロイシン、ケトイソロイシン、ケトバリン、２−オキソブチラート、４−メチル
チオ−２−オキソブタン酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、グリコール酸、マンデ
ル酸、酒石酸、及びグリセリン酸、あるいはこれらの塩、アミドまたはエステル
が挙げられる。
【００５１】 カリウムチャンネルブロッカーの中では、特にミノキシジル（２，４−ジアミ
ノ−６−ピペリジノピリミジン３−オキシド）及びその誘導体が挙げられる。
【００５２】 本出願人はまた、驚くべきことに且つ予期せぬことに、本発明に係る二つの化
合物の組み合わせによる相乗的活性を見出した。
【００５３】 本発明の主題はまた、生理学的に許容可能な賦形剤中に、活性成分として、本
発明の主題である少なくとも一つの新規な化合物の有効量を含む、新規な製薬ま
たは化粧品組成物である。
【００５４】 かくして本発明の主題はまた、特に前述の疾患を治療することを企図するその
ような製薬組成物である。
【００５５】 本発明はまた、抗腫瘍治療剤として、単独で、または特許出願EP 947 503に開
示されたものから選択される抗腫瘍治療剤と組み合わせて、本発明の主題である
少なくとも一つの新規な化合物の有効量を含む、ガンの治療、抑制、及び予防の
ための新規な製薬組成物に関する。
【００５６】 本発明に係る化合物は、腸溶的、非経口的、局所的、または接眼的に投与され
ても良い。
【００５７】 腸溶的な経路を介して、前記製薬組成物は、錠剤、ゲルカプセル、糖被覆錠剤
、シロップ、懸濁液、溶液、パウダー、顆粒、エマルション、または制御された
放出を可能にする脂質若しくはポリマーベシクル若しくはナノスフェア若しくは
ミクロスフェアの形態で存在しても良い。
【００５８】 非経口的経路を介して、前記組成物は、点滴または注射のための溶液または懸
濁液の形態で存在しても良い。
【００５９】 本発明に係る式（Ｉ）の化合物は、１から３の投与量取り込みで、約０．００
１から１００ｍｇ／体重のｋｇの毎日の投与量で投与される。
【００６０】 局所的経路を介して、本発明に係る化合物に基づく化粧品または製薬組成物は
、とりわけ頭皮の皮膚及び粘膜を処理することを企図しており、軟膏、クリーム
、乳液、ポマード、パウダー、浸液パッド、溶液、ゲル、スプレー、ローション
、または懸濁液の形態で存在しても良い。それはまた、制御された放出を可能に
する脂質またはポリマーベシクルまたはナノスフェアまたはミクロスフェアまた
はポリマーパッチまたはヒドロゲルの形態で存在しても良い。変形例として、そ
れはまた、シャンプー、コンディショナー、または石鹸の形態で存在しても良い
。
【００６１】 これらの局所的経路の組成物は、治療上の支持に依存して、無水形態、水性形
態、またはエマルションの形態で存在しても良い。
【００６２】 接眼的経路を介して、それらは特に点眼である。
【００６３】 製薬的応用について、式（Ｉ）の化合物は、組成物の全重量に対して、一般的
に０．０００１から１０重量％の間、好ましくは０．００１から１重量％の間の
濃度で、局所的または接眼的に使用される。
【００６４】 本発明に係る式（Ｉ）の化合物はまた、化粧品分野、特に毛髪及び身体の衛生
、特に挫創の傾向を有する皮膚の処理、皮膚萎縮線条の処理または予防、日光の
有害な影響に対する保護、光誘導性または高齢性の加齢の予防または対処、ある
いは皮膚または毛髪のべたつき感の出現の対処のための応用が見出される。
【００６５】 化粧品組成物中の式（Ｉ）の化合物の濃度は、組成物の全重量に対して０．０
０１から３重量％の間であって良い。
【００６６】 本発明に係る製薬または化粧品組成物はまた、不活性または製薬学的若しくは
化粧品的に活性な添加剤、あるいはこれらの添加剤の組み合わせを含んでも良く
、特に以下のものを含んでも良い：湿潤剤；ヒドロキノン、アゼライン酸、カフ
ェー酸、またはコウジ酸のような脱色素剤；皮膚軟化剤；グリセロール、ＰＥＧ
−４００、チアモルホリノン及びその誘導体、またはウレアのような保湿剤；Ｓ
−カルボキシメチルシステイン、Ｓ−ベンジルシステアミン、それらの塩及びそ
れらの誘導体、または過酸化ベンゾイルのような抗脂漏剤または抗挫創剤；エリ
スロマイシン及びそのエステル、ネオマイシン、クリンダマイシン及びそのエス
テル、並びにテトラシクリンのような抗生物質；ケトコナゾールまたはポリ（４
，５−メチレン−３−イソチアゾリノン）のような抗真菌剤；ミノキシジル（２
，４−ジアミノ−６−ピペラジノ−ピリミジン３−オキシド）及びその誘導体、
ジアゾキシド（７−クロロ−３−メチル−１，２，４−ベンゾ−チアジアジン１
，１−ジオキシド）、及びフェニトイン（５，４−ジフェニル−イミダゾリン−
２，４−ジオン）；のような毛髪の成長の促進剤；非ステロイド系抗炎症剤；カ
ロチノイド、特にβ−カロチン；アントラリン及びその誘導体のような抗乾癬剤
；並びに最後にエイコサ−５，８，１１，１４−テトライン酸及びエイコサ−５
，８，１１−トリイン酸、及びそれらのエステル及びアミド。
【００６７】 本発明に係る組成物はまた、香料、パラ−ヒドロキシ安息香酸エステルのよう
な防腐剤、安定剤、湿度調節剤、ｐＨ調節剤、浸透圧調節剤、乳化剤、またはＵ
Ｖ−Ａ及びＵＶ−Ｂスクリーニング剤を含んでも良い。
【００６８】 言うまでもなく、当業者は、本発明に本質的に関連する有利な特性が、考慮さ
れる添加によって負に影響されない、または実質的に負に影響されないように、
これらの組成物に添加された任意の化合物の選択に注意を払うであろう。
【００６９】 本発明の係る式（Ｉ）の活性化合物の生産のいくつかの実施例、及び本発明に
係る式（Ｉ）の化合物の生物学的活性を評価するための試験例が、制限的な性質
を有することなく、説明の目的で与えられるであろう。
【００７０】
【実施例】
Ａ．化合物の実施例 実施例１ S-メチル4-ジメチル-アミノ-4-メチル-2-ペンチンチオアートの調製方法 4.07ml(9.24mmol)のヘキサン中のn-ブチルリチウムの2.27M溶液を、-70℃で５
分間かけて0.855gの3-ジメチルアミノ-3-メチル-1-部チンの溶液に加える[Henni
on, G.F., Nelson, K.W. (1957) J. Am. Chem. Soc., 79, 2142-2144]。５分後
、反応媒体を０℃に温め、この温度でさらに30分間攪拌する。-70℃に冷却後、2
mlの事前濃縮オキシ硫化炭素をカニューレで加え、混合物を-70℃で30分間攪拌
する。次いで反応媒体を０℃で30分維持し、0.575ml(9.24mmol)のヨウ化メチル
を加え、攪拌を０℃で２時間継続する。生成した混合物を250mlのエーテルで希
釈し、飽和塩化ナトリウム溶液（３×30ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥す
る。真空下での蒸発と、シリカゲルでのクロマトグラフィーによる精製(70/30の
ワセリンエチル／酢酸エチル混合物で溶出)の後、1.16gの実施例１の化合物を、
無色のオイルの形態で単離する（収率：81％）。
【数１】
【００７１】 実施例２ S-メチル4-メチル-4-トリメチルアンモニウム-2-ペンチンチオアートヨージドの
調製方法 0.25ml(4.02mmol)のヨウ化メチルを、室温で10mlの酢酸エチル中に実施例１で
得られた化合物の0.184g(0.99mmol)に加える。混合物を暗所で４日間攪拌する。
生成した混合物を真空下で蒸発し、残余物をシリカゲルでのクロマトグラフィー
により精製する(90/10のジクロロメタン／メタノール混合物で溶出)。0.229gの
実施例２の化合物（70％の収率）が、固体の形態で単離される。
【数２】
【００７２】 実施例３ S-メチル4-ジ-n-プロピルアミノ-4-メチル-2-ペンチンチオアートの調製方法 3-ジメチルアミノ-3-メチル-1-ブチンの代わりに、3-ジ-n-プロピルアミノ-3-
メチル-1-ブチンを使用して、実施例１に記載された方法と同一の調製方法を実
施する[Hennion, G.F., Hanzel, R.F., J. Am. Chem. Soc., 82, 4908-4912, (1
960)]。スケール：2.8mmol、シリカゲルでのクロマトグラフィーによる精製（溶
出液：95/5のワセリンエーテル／酢酸エチル）、収率：75％。無色のオイル。
【数３】
【００７３】 実施例４ S-メチル4-メチル-4-ピロジン-1-イル-2-ペンチンチオアートの調製方法 3-ジメチルアミノ-3-メチル-1-ブチンの代わりに、3-メチル-3-ピロジン-1-イ
ル-1-ブチンを使用して、実施例１に記載された方法と同一の調製方法を実施す
る[Hennion, G.F., Nelson, K.W. J. Am. Chem. Soc., 79, 2142-2144, (1957)]
。スケール：2.8mmol、シリカゲルでのクロマトグラフィーによる精製（溶出液
：70/30のワセリンエーテル／酢酸エチル）、収率：85％。無色のオイル。
【数４】
【００７４】 実施例５ S-メチル-4-モルホリン-4-イル-2-ペンチンチオアートの調製方法 3-メチル-3-モルホリン-4-イル-1-ブチンの代わりに、3-ジ-n-プロピルアミノ
-3-メチル-1-ブチンを使用して、実施例１に記載された方法と同一の調製方法を
実施する。スケール：1.5mmol、シリカゲルでのクロマトグラフィーによる精製
（溶出液：60/40のワセリンエーテル／酢酸エチル）、収率：77％。白色の固体
。
【数５】
【００７５】 Ｂ．本発明の化合物の生物学的活性を評価する試験例 実施例１−トランスフォーム化細胞または非トランスフォーム化細胞の増殖に対
する化合物の効果 ａ）DU145及びBAF3 bcl2細胞の増殖に対する化合物の効果 使用される細胞は二つの細胞系に対応する：ヒト前立腺ガンの転移細胞（DU14
5）、及びヒトbcl2遺伝子でトランスフェクトされたネズミリンパ細胞（BAF3 bc
l2）。
【００７６】 DU145についての試験のため使用される方法は、以下の通りである： 105細胞を、1mlの培養培地中のミクロプレートの各種のウェルでインキュベート
する。
【００７７】 細胞をウェルに配置した４時間後で、化合物を添加する。
【００７８】 72時間後、細胞を各種の時間で取り出す。DU145細胞を、PBSで二度洗浄し、0.
1M塩化ナトリウムで直接回収する。
【００７９】 DU145細胞の増殖に対する効果を、Lowry法(Lowry, O.H., Rosenbrough, N.J.,
Farr, A.L.及びRandall, J. Biol. Chem. 193, 265-275, (1951))に従ってタン
パク質アッセイにより、及びHoechst法(West, D.C., Sattar, A.及びKumar, S.,
Anal. Biochem. 147, 289-295, (1985))によるDNAアッセイにより測定する。
【００８０】 BAF3 bcl2細胞についての試験のため使用される方法は、以下の通りである：
105細胞を、1mlの培養培地中のミクロプレートの各種のウェルでインキュベート
する。４時間のインキュベーション後、試験化合物をBAF3 bcl2細胞を含むウェ
ルに加える。
【００８１】 BAF3 bcl2細胞については、0.1%トリパンブルーの存在下で生存細胞をカウン
トすることによって、増殖を測定する。コントロールは、特許出願WO 98/44919
に開示されたチオアンパールからなる。
【００８２】 その結果が、以下の表１に表される：
【表１】
【００８３】 IC50の濃度は、細胞増殖の50％阻害に対応する濃度である。
【００８４】 これらの結果は、本発明の化合物のIC50値が、チオアンパールで得られるもの
よりずっと低いことを示す。かくして、本発明に係る化合物で得られるDU145細
胞及びBAF3 bcl2細胞の増殖の阻害は、チオアンパールで得られる阻害より大き
い。
【００８５】 DU145細胞及びBAF3 bcl2細胞の増殖の阻害は、これらの細胞のアポトーシスの
減少の増大に少なくとも部分的に依存する。
【００８６】 かくしてこれらの結果は、本発明の化合物が、チオアンパールより、DU145細
胞及びBAF3 bcl2細胞においてアポトーシスを誘導することを示唆する。
【００８７】 ｂ）L1210、L1210T、B16及びMRC5細胞の増殖に対する化合物の効果 使用される細胞は、各種の細胞系に対応する：ヒト肺正常胚性線維芽細胞（MR
C5）、マウスメラノーマ細胞（B16）、マウスリンパ球白血病細胞（L1210）、及
びヒトALDH1 cDNAを有するレトロウイルスベクターでL1210細胞を感染すること
によって得られたL1210T細胞。
【００８８】 L1210細胞に対する試験のため使用される方法は以下の通りである。 105細胞を、1mlの培養培地中のミクロプレートの各種のウェルでインキュベート
する。４時間のインキュベーション後、試験化合物をL1210細胞を含むウェルに
加える。
【００８９】 L1210細胞については、0.1%トリパンブルーの存在下で生存細胞をカウントす
ることによって、増殖を測定する。
【００９０】 B16及びMRC5細胞に対する試験のため使用される方法は以下の通りである： 細胞をウェルに配置した４時間後で、化合物を添加する。72時間後、細胞を各種
の時間で取り出す。B16及びMRC5細胞を、PBSで二度洗浄し、0.1M塩化ナトリウム
で直接回収する。
【００９１】 B16及びMRC5細胞の増殖に対する効果を、Lowry法(Lowry, O.H., Rosenbrough,
N.J., Farr, A.L.及びRandall, J. Biol. Chem. 193, 265-275, (1951))に従っ
てタンパク質アッセイにより、及びHoechst法(West, D.C., Sattar, A.及びKuma
r, S., Anal. Biochem. 147, 289-295, (1985))によるDNAアッセイにより測定す
る。
【００９２】 その結果は、以下の表２に表される：
【表２】 NTは試験されないことを意味する
【００９３】 IC50の濃度は、細胞増殖の50％阻害に対応する濃度である。
【００９４】 これらの結果は、本発明の化合物のIC50値が、チオアンパールで得られるもの
よりずっと低いことを示す。かくして、本発明に係る化合物で得られるL1210、L
1210T、B16及びMRC5細胞の増殖の阻害は、チオアンパールで得られる阻害より強
力である。
【００９５】 L1210、L1210T、B16及びMRC5細胞の増殖の阻害は、これらの細胞のアポトーシ
スの減少の増大に少なくとも部分的に依存する。かくしてこれらの結果は、本発
明の化合物が、チオアンパールより、L1210、L1210T、B16及びMRC5細胞において
アポトーシスを誘導することを示唆する。
【００９６】 ２−本発明の化合物でのBAF3-b0及びBAF3 bcl2細胞におけるアポトーシスの誘導
の測定 BAF3 bcl2細胞は、bcl2遺伝子でトランスフェクトされたBAF3細胞（マウスリ
ンパ細胞）に対応する。これらの細胞の中では、H16、G18、B14及びG21として既
知の４の系が、bcl2遺伝子を過剰発現している。
【００９７】 以下は、BAF3-b0として既知の細胞は、bcl2遺伝子でトランスフェクトされて
いないBAF3細胞に対応する。
【００９８】 BAF3-b0細胞は、１６時間インターロイキン３（IL3)）の不存在下でアポトー
シスを経験する（80％より多い細胞）[Collins, M.K.L., Marvel, J., Malde, P
. & Lopez-Rivas, A., J. Exp. Med. 176, 1043-1051, (1992)]が、BAF3 bcl2細
胞は、IL3の不存在下でアポトーシスの兆候を示さない。かくしてそれらはアポ
トーシス耐性である。
【００９９】 使用された方法は以下の通りである：IL3の存在下で培養されたBAF3-b0または
BAF3 bcl2細胞を、Wright, S.等, J. of Cell. Biochem. 48, 344-355, (1992)
に開示されたものから適応された方法によってラベルした。
【０１００】 105細胞/mlを、37℃で40時間4.62KBq.ml-1の[3H]-チミジンでインキュベート
した。培養培地での２℃の洗浄の後、2.5×106細胞を、試験化合物の存在下で培
養した。
【０１０１】 24時間のインキュベーションの後、これらの細胞を、５分間400×ｇでの遠心
分離により回収し、ＰＢＳバッファーで３回洗浄した。ペレットで回収された細
胞を、2mlの0.1％ Triton X-100、20mM EDTA、5mM Tris pH8で溶解し、30分間４
℃で30000×ｇで遠心分離した。
【０１０２】 上清を回収し、ペレットを0.3mlの0.5N NaOHに溶解した。
【０１０３】 培養培地(1ml)、上清(0.3ml)、及び溶解ペレット(0.1ml)の等量物を、シンチ
レーションカウンターでアッセイした。
【０１０４】 DNA断片のパーセンテージは、以下の態様で計算される：
【数６】
【０１０５】 DNAの断片化のパーセンテージは、細胞が受けたアポトーシスの直接的な測定
値である。
【０１０６】 得られた結果は、表３で表される：
【表３】
【０１０７】 BAF3-b0細胞は、コントロールとして機能する。これらの細胞のアポトーシス
は、実施例１の化合物の添加によって誘導され、この減少は投与量依存的な態様
で増大する。
【０１０８】 これらの結果は、本発明に係る化合物の存在が、bcl2遺伝子を過剰発現するH1
6、G18、B14及びG21細胞において、bcl2遺伝子によるアポトーシスの阻害を除去
することが可能であることを示す。
【０１０９】 以下の表４に表される試験方法は、インキュベーション時間が24時間の代わり
に６時間であることを除き、前述の方法と同一である：
【表４】
【０１１０】 これらの細胞のアポトーシスは、チオアンパールよりも実施例１の化合物でず
っと強力に誘導され、投与量依存的な態様である。
【０１１１】 これらの結果は、本発明に係る化合物の存在が、bcl2遺伝子によるアポトーシ
スの阻害を除去することが可能であり、従来技術の化合物よりずっと強力である
ことを示す。
【０１１２】 実施例２：ALDH1の活性に対する化合物の効果 使用された方法は以下に表される： パン酵母から得た260mUのALDHを、60mMのリン酸ナトリウムバッファーpH6中の1m
M EDTA、100mM KClの最終容量200μlの混合物で、37℃または０℃で事前インキ
ュベートする。
【０１１３】 200μlの混合物を含む各チューブに、試験化合物を含まないコントロールシリ
ーズを除いて、400μMの濃度で試験化合物を添加する。
【０１１４】 ０℃または37℃で実施されたインキュベーションを、100μgのBSA（ウシ血清
アルブミン）を加えることによって停止し、タンパク質（ALDH及びBSA）を沈降
するために-20℃で最終濃度80％でアセトンを加える。チューブを-20℃で１時間
放置し、10分間10000rpmで遠心分離し、80％アセトンで洗浄する。
【０１１５】 沈降したタンパク質を358μlの水に溶解し、60mMのリン酸ナトリウムバッファ
ーpH8.5中に1mM EDTA、100mM KCl、及び2.35mM NADからなる反応複合体に迅速に
加える。
【０１１６】 2mMのプロパナールを加えることによって反応を開始し、光学密度（OD）をT=0
及びT=5、10、20及び30分で340nmで測定する。
【０１１７】 酵素の活性を、分当たりの光学密度ΔODの変化によって測定する(Quash G.等,
Enzymology and molecular biology of carbonyl metabolism, Weiner等編, Kl
uwer Academic/Plenum Publishers, New York, 97-106)。
【０１１８】 得られた結果が図６に表される。
【０１１９】 ０℃（■によって表される）または37℃（▲によって表される）での実施例１
の化合物での各種の事前インキュベーション時間で、あるいは別法として０℃（
□によって表される）または37℃（△によって表される）での実施例１の化合物
での事前インキュベーションなしで、得られたALDH1酵素のパーセンテージ活性
（A%）が、時間ｔ（分で表される）の関数として測定される。
【０１２０】 実施例１の化合物での事前インキュベーションが０℃の温度で実施される場合
、酵素の活性に対する実施例１の化合物の阻害の効果は存在しない。特に、実施
例１の化合物での事前インキュベーション有りまたは無しで得られた二つの曲線
は重ね合わせることが可能である。これは、この温度では、実施例１の化合物は
ＡＬＤＨ１によって代謝されることができないという事実によって説明される。
結局、切断後に形成される活性成分と酵素の間での共有結合の形成は、確立され
ることができない。
【０１２１】 他方で、実施例１の化合物での事前インキュベーションが、３７℃の温度で実
施される場合、酵素ALDH1は実施例１の化合物を代謝し、共有結合を介してそれ
に結合し、酵素の活性の阻害の効果が観察される。この効果は、実施例１の化合
物での事前インキュベーション時間の関数として増大する。
【０１２２】 これらの結果は、本発明に係る化合物が、ALDHの活性を減少可能であり、「自
殺」タイプ（酵素ALDHとの不可逆的共有結合）である利点を有し、かくして抗ガ
ン剤に対する耐性を除去可能であることを示す。
【０１２３】 実施例３：MDR遺伝子を過剰発現するR7細胞に対する化合物の効果 この試験で使用されるK562細胞は、MDR遺伝子を過剰発現しているガン細胞で
あるR7細胞とは対照的に、MDR遺伝子を過剰発現しておらず、コントロールとし
て機能し、ヒト脊髄白血病細胞である。
【０１２４】 この試験の目的は、これらのR7細胞に対する本発明の化合物の効果を示すこと
である。
【０１２５】 使用される方法は以下に示される：
【０１２６】 105細胞を、1mlの培養培地でミクロプレートの各種のウェルでインキュベート
した。これらは、一方でR7細胞であり、他方でK562細胞である。
【０１２７】 ４時間のインキュベーションの後、試験化合物（一方で本発明に係る実施例１
の化合物、他方でダウノルビシン）を、細胞を含むウェルに加えた。
【０１２８】 72時間後、細胞を各種の時間で回収した。
【０１２９】 細胞の増殖を、0.1％トリパンブルーの存在下で生存細胞をカウントすること
によって測定した。
【０１３０】 その結果が図７及び８に表される。
【０１３１】 図７及び８はぞれぞれ、増大する濃度Ｃで得られた、R7及びK562細胞の増殖に
対するダウノルビシン及び実施例１の化合物によるパーセンテージ阻害（I%）を
表す。K562細胞で得られた結果は◆によって記号化され、R7細胞で得られた結果
は▲によって記号化される。
【０１３２】 これらの結果は、ダウノルビシンが、K562細胞の増殖を阻害する濃度で、MDR
遺伝子を過剰発現しているR7細胞の増殖に対して阻害効果を有さないことを示す
。
【０１３３】 他方で、実施例１の化合物は、R7細胞の増殖を非常に強力に阻害する。R7細胞
の増殖に対する阻害効果は、K562細胞の増殖に対して同じ濃度で得られた阻害効
果より大きい。
【０１３４】 これらの結果は、本発明に係る化合物が、MDR遺伝子による化学療法耐性を除
去可能であることを示す。
【０１３５】 実施例４：DU145細胞の増殖に対する、本発明に係る化合物と特許出願EP 947 50
3に開示されたものから選択される化合物の組み合わせの効果 特許出願EP 947 503は、チオクトサンに対して結合されたチオエステルを介し
て結合したメチオナールを含むメチオナール誘導体が、トランスフォーム化細胞
及び腫瘍細胞に対して強力な選択的アポトーシス活性を示すことを開示する。こ
れらの化合物の中では、メトメトリコと称される、2'-(トリメチルアンモニウム
)エチル6S,8S-ビス(3-メチルチオプロパノイル)オクタノアートヨージド（この
文献の化合物２１）が挙げられる。
【０１３６】 使用される方法は以下に示される：
【０１３７】 使用される細胞は、ヒト前立腺ガンDU145の転移細胞に対応する。
【０１３８】 105のDU145細胞を、1mlの培養培地でミクロプレートの各種のウェルでインキ
ュベートする。
【０１３９】 細胞をウェルに配置した４時間後に、試験化合物を添加する。72時間後、細胞
を各種の時間で取り出す。細胞を、PBSで二度洗浄し、0.1M塩化ナトリウムで直
接回収する。
【０１４０】 DU145細胞の増殖に対する効果を、Lowry法(Lowry, O.H., Rosenbrough, N.J.,
Farr, A.L.及びRandall, J. Biol. Chem. 193, 265-275, (1951))に従ってタン
パク質アッセイにより、及びHoechst法(West, D.C., Sattar, A.及びKumar, S.,
Anal. Biochem. 147, 289-295, (1985))によるDNAアッセイにより測定する。
【０１４１】 試験化合物は、実施例１の化合物、メトメトリコ、及びそれらの混合物である
。
【０１４２】 その結果が表５にさらわされる：
【表５】
【０１４３】 この結果は、実施例１の化合物単独で、DU145細胞の増殖を阻害することを示
す。他方で、メトメトリコ単独では、この実施例で使用された濃度でこれらのDU
145細胞の増殖に対する阻害効果を有さない。
【０１４４】 本発明に係る化合物と、特許出願EP 947 503に開示された化合物の組み合わせ
は、DU145細胞の増殖を相乗的に阻害する。これらの結果は、それらを単独で使
用する場合に使用される投与量よりずっと低い投与量での組み合わせて、これら
の化合物を使用する可能性を示す。
【０１４５】 実施例５：DU145細胞または正常細胞の増殖に対する、本発明に係る二つの化合
物の組み合わせの効果 105の正常ヒト前立腺細胞または105のガン性ヒト前立腺細胞（DU145）を、1ml
の培養媒体でミクロプレートの各種のウェルでインキュベートする。
【０１４６】 細胞をウェルに配置した４時間後に、化合物を添加する。
【０１４７】 72時間後、細胞を各種の時間で取り出す。DU145細胞または正常細胞を、PBSで
二度洗浄し、0.1M塩化ナトリウムで直接回収する。
【０１４８】 DU145細胞または正常細胞の増殖に対する効果を、Lowry法(Lowry, O.H., Rose
nbrough, N.J., Farr, A.L.及びRandall, J. Biol. Chem. 193, 265-275, (1951
))に従ってタンパク質アッセイにより、及びHoechst法(West, D.C., Sattar, A.
及びKumar, S., Anal. Biochem. 147, 289-295, (1985))によるDNAアッセイによ
り測定する。
【表６】
【０１４９】 本発明に係る二つの化合物は、正常細胞の増殖に対するいずれかの適切な効果
なく、ガン細胞の増殖を相乗的に阻害し、かくしてトランスフォーム化細胞に関
する本発明に係る化合物の活性及び選択性をさらに増大可能である。これらの結
果は、化合物単独で使用される場合に使用される投与量よりも低い投与量で組み
合わせて、これらの化合物を使用する可能性を示す。
【０１５０】 Ｃ．処方例 １）経口経路 （ａ）以下の組成物を、０．２ｇの錠剤の形態で調製する： 実施例１の化合物 ０．００５ｇ 事前ゼラチン化澱粉 ０．０６５ｇ マイクロクリスタリンセルロース ０．０７５ｇ ラクトース ０．０５０ｇ ステアリン酸マグネシウム ０．００５ｇ （ｂ）５ｍｌのアンプルに実装することを企図した飲料懸濁液を調製する： 実施例２の化合物 ０．００１ｇ グリセロール ０．５００ｇ ７０％ソルビトール ０．５００ｇ 糖酸ナトリウム ０．０１０ｇ メチルパラ−ヒドロキシベンゾアート ０．０４０ｇ 香味料 ｑｓ 適量 精製水 ｑｓ ５ｍｌまでの残部 （ｃ）ゲルカプセルに実装することを企図した以下の製剤を調製する： 実施例１の化合物 ０．０１ｍｇ 実施例５の化合物 ０．０１ｍｇ シクロスポリン ０．０５０ｇ トウモロコシ澱粉 ０．０６０ｇ ラクトース ｑｓ ０．３００ｇ 使用されるゲルカプセルは、ゼラチン、酸化チタン、及び保存剤からなる。
【０１５１】 ２）局所経路 （ａ）以下の非イオン性油中水型クリームを調製する： 実施例１の化合物 ０．１００ｇ BDF社により"anhydrous eucerin"の名称で 販売されている乳化したラノリンアルコール、 ワックス、及び精製オイルの混合物 ３９．９００ｇ メチルパラ−ヒドロキシベンゾアート ０．０７５ｇ プロピルパラ−ヒドロキシベンゾアート ０．０７５ｇ 滅菌脱鉱水 ｑｓ １００．０００ｇ （ｂ）以下の製剤を生産することにより、ゲルを調製する： 実施例１の化合物 ０．００１ｇ 塩基性エリスロマイシン ４．０００ｇ ブチルヒドロキシトルエン ０．０５０ｇ Hercules社により"Klucel HF"の名称で販売 されているヒドロキシプロピルセルロース ２．０００ｇ エタノール（９５°） ｑｓ １００．０００ｇ （ｃ）以下の成分を併せて混合することにより、ローションを調製する： 実施例２の化合物 ０．０３０ｇ プロピレングリコール ５．０００ｇ ブチルヒドロキシトルエン ０．１００ｇ エタノール（９５°） ｑｓ １００．０００ｇ （ｄ）以下の成分を併せて混合することにより、日光の有害な影響を緩和する化
粧品組成物を調製する： 実施例１の化合物 １．００ｇ ベンジリデンカンファー ４．００ｇ 脂肪酸トリグリセリド ３１．００ｇ グリセリルモノステアラート ６．００ｇ ステアリン酸 ２．００ｇ セチルアルコール １．２０ｇ ラノリン ４．００ｇ 防腐剤 ０．３０ｇ プロピレングリコール ２．００ｇ トリエタノールアミン ０．５０ｇ 香料 ０．４０ｇ 脱鉱物水 ｑｓ １００．００ｇ （ｅ）以下の非イオン性水中油型クリームを調製する： 実施例３の化合物 ０．５００ｇ レチノール酸 ０．０２０ｇ セチルアルコール ４．０００ｇ グリセリルモノステアラート ２．５００ｇ ＰＥＧ−５０ステアラート ２．５００ｇ カリテバター ９．２００ｇ プロピレングリコール ２．０００ｇ メチルパラ−ヒドロキシベンゾアート ０．０７５ｇ プロピルパラ−ヒドロキシベンゾアート ０．０７５ｇ 滅菌脱鉱物水 ｑｓ １００．０００ｇ （ｆ）以下の成分を併せて混合することにより、局所的ゲルを調製する： 実施例４の化合物 ０．０５０ｇ エタノール ４３．０００ｇ トコフェロール ０．０５０ｇ Goodrich社により"Carbopol 941"の名称で 販売されているカルボキシビニルポリマー ０．０５０ｇ ２０重量％での水溶液としての トリエタノールアミン ３．８００ｇ 水 ９．３００ｇ プロピレングリコール ｑｓ １００．０００ｇ （ｇ）以下の製剤を生産することにより、水中油型クリームを調製する： 実施例４の化合物 ０．０２０ｇ ベタメタゾン１７−バレラート ０．０５０ｇ Ｓ−カルボキシメチルシステイン ３．０００ｇ Atlas社により"Myrj 52"の名称で販売されている ポリオキシエチレンステアラート （４０ｍｏｌのエチレンオキシド） ４．０００ｇ Atlas社により"Tween 20"の名称で販売されている ２０ｍｏｌのエチレンオキシドでポリオキシエチ レン化されたソルビタンモノラウラート １．８００ｇ Gattefosse社により"Geleol"の名称で販売 されているグリセリルモノステアラートと ジステアラートとの混合物 ４．２００ｇ プロピレングリコール １０．０００ｇ ブチルヒドロキシアニゾール ０．０１０ｇ ブチルヒドロキシトルエン ０．０２０ｇ ケトセテアリルアルコール ６．２００ｇ 防腐剤 適量 パーヒドロスクアレン １８．０００ｇ Dynamit Nobel社により"Miglyol 812" の名称で販売されているカプリル酸／ カプリン酸トリグリセリドの混合物 ４．０００ｇ トリエタノールアミン（９９重量％） ２．５００ｇ 水 ｑｓ １００．０００ｇ （ｈ）以下の水中油型クリームを調製する： 乳酸 ５．０００ｇ 実施例２の化合物 ０．０２０ｇ Atlas社により"Myrj 52"の名称で販売されている ポリオキシエチレンステアラート （４０ｍｏｌのエチレンオキシド） ４．０００ｇ Atlas社により"Tween 20"の名称で販売されている ２０ｍｏｌのエチレンオキシドでポリオキシエチ レン化されたソルビタンモノラウラート １．８００ｇ Gattefosse社により"Geleol"の名称で販売 されているグリセリルモノステアラートと ジステアラートとの混合物 ４．２００ｇ プロピレングリコール １０．０００ｇ ブチルヒドロキシアニゾール ０．０１０ｇ ブチルヒドロキシトルエン ０．０２０ｇ ケトセテアリルアルコール ６．２００ｇ 防腐剤 適量 パーヒドロスクアレン １８．０００ｇ Dynamit Nobel社により"Miglyol 812" の名称で販売されているカプリル酸／ カプリン酸トリグリセリドの混合物 ４．０００ｇ 水 ｑｓ １００．０００ｇ （ｉ）以下の無水軟膏を調製する： 実施例１の化合物 ５．００ｇ 流動ワセリン ５０．００ｇ ブチルヒドロキシトルエン ０．０５ｇ 白色ワセリン ｑｓ １００．００ｇ
【０１５２】 ３）病変内経路 （ａ）以下の組成物を調製する 実施例３の化合物 ０．００２ｇ エチルオレアート ｑｓ １０ｇ （ｂ）以下の組成物を調製する 実施例１の化合物 ０．０５％ ポリエチレングリコール ２０％ ０．９％ ＮａＣｌ溶液 ｑｓ １００までの残部 （ｃ）以下の組成物を調製する 実施例３の化合物 ２．５％ ポリエチレングリコール４００ ２０％ ０．９％ ＮａＣｌ溶液 ｑｓ １００までの残部
【０１５３】 ４）静脈内経路 （ａ）以下の注射可能な組成物を調製する： 実施例１の化合物 ０．００１％ メトメトリコ ０．０１％ ポリエチレングリコール４００ ２０％ ０．９％ ＮａＣｌ溶液 ｑｓ １００までの残部 （ｂ）以下の注射可能な組成物を調製する： 実施例２の化合物 ０．０１％ ポリエチレングリコール４００ ２０％ ０．９％ ＮａＣｌ溶液 ｑｓ １００までの残部 （ｃ）以下のシクロデキストリン組成物を調製する： 実施例３の化合物 ０．１ｍｇ シクロデキストリン ０．１０ｇ 注射水 ｑｓ １０．００ｇ （ｄ）以下のシクロデキストリン組成物を調製する： 実施例４の化合物 ０．０１ｇ ２−ヒドロキシプロピルシクロデキストリン ０．１０ｇ 注射水 ｑｓ １０．００ｇ
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は、メチオナールを中心とする代謝経路を表す図である。
【図２】 図２は、式（ＩＩＩ）の化合物から式（Ｉ）の化合物の合成ス
キームを表す図である。
【図３】 図３は、式（ＩＩＩ）の化合物から式（Ｉ）の化合物の合成ス
キームを表す図である。
【図４】 図４は、式（Ｖ）の化合物から式（ＶＩ）の中間体を経て式（
ＩＩＩ）の化合物の合成スキームを表す図である。
【図５】 図５は、式（Ｉ）の化合物から別の式（Ｉ）の合成スキームを
表す図である。
【図６】 図６は、分当たりの光学密度の変化によって測定された、酵素
の活性を表す図である。
【図７】 図７は、濃度の増大で得られるＲ７細胞の増殖に対する、ダウ
ノルビシン及び実施例１の化合物による阻害パーセンテージ（Ｉ％）を表す図で
ある。
【図８】 図８は、濃度の増大で得られるＫ５６２細胞の増殖に対する、
ダウノルビシン及び実施例１の化合物による阻害パーセンテージ（Ｉ％）を表す
図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 17/00 Ａ６１Ｐ 17/00 17/02 17/02 17/04 17/04 17/06 17/06 17/08 17/08 17/12 17/12 17/16 17/16 19/02 19/02 27/02 27/02 29/00 29/00 31/14 31/14 35/00 35/00 37/02 37/02 37/08 37/08 // Ｃ０７Ｄ 295/14 Ｃ０７Ｄ 295/14 Ｚ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ジャック・ゴール フランス・Ｆ−69300・カリュイール・ エ・キュイル・アレ・デュ・モン・サンド ル・７ Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 BC07 BC73 MA01 MA57 NA14 ZA75 ZA89 ZA96 ZB07 ZB11 ZB13 ZB26 ZB33 ZC52 4C206 AA01 AA02 FA45 JA01 JA66 MA01 MA77 NA14 ZA33 ZA75 ZA89 ZA96 ZB11 ZB13 ZB26 ZB33 ZC52 4H006 AA01 AA03 AB20 TN50

Claims (31)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 以下の一般式（Ｉ）： 【化１】 [式中、 − Ｒ1は以下の基を表し： 【化２】 − Ｒ2及びＲ3は独立に、飽和または不飽和の、環状、直鎖状、または分枝状の
    、１から７の炭素原子を含むアルキル基、または１から７の炭素原子を含むアリ
    ール基、または１から１２の炭素原子を含むアラルキル基を表し、あるいは一緒
    に３から７の炭素原子を含む飽和アルキル環を形成し、 − Ｒ4は飽和または不飽和の、環状、直鎖状、またはまたは分枝状の、１から
    ７の炭素原子を含むアルキル基、または１から７の炭素原子を含むアリール基、
    または１から１２の炭素原子を含むアラルキル基を表し、 − Ｒ5及びＲ6は独立に、飽和または不飽和の、環状、直鎖状、または分枝状の
    、１から７の炭素原子を含むアルキル基、または１から７の炭素原子を含むアリ
    ール基、または１から１２の炭素原子を含むアラルキル基を表し、あるいは一緒
    に窒素原子と共に、酸素原子、硫黄原子、または飽和または不飽和の、環状、直
    鎖状、または分枝状の、１から７の炭素原子を含むアルキル基、または１から７
    の炭素原子を含むアリール基、または１から１２の炭素原子を含むアラルキル基
    で任意に置換された窒素原子で任意に置換された、２から６の炭素原子を含む飽
    和または不飽和の窒素複素環を形成し、 − Ｒ7は水素原子、飽和または不飽和の、環状、直鎖状、または分枝状の、１
    から７の炭素原子を含むアルキル基、または１から７の炭素原子を含むアリール
    基、または１から１２の炭素原子を含むアラルキル基を表し、 − Ｘはハライドイオン、または硝酸、硫酸、スルホン酸、カルボン酸、チオシ
    アン酸、またはリン酸アニオンを表す] に対応することを特徴とする化合物。
  2. 【請求項２】 １から７の炭素原子を含む環状アルキル基が、シクロプロピ
    ル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチル基から選択される
    ことを特徴とする、請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 直鎖状または分枝状飽和アルキル基が、メチル、エチル、n-
    プロピル、i-プロピル、n-ブチル、2-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、2-ペンチ
    ル、i-ペンチル、n-ヘキシル、2-ヘキシル、3-ヘキシル、n-ヘプチル、2-ヘプチ
    ル、3-ヘプチル、またはi-ヘプチル基から選択されることを特徴とする、請求項
    １または２記載の化合物。
  4. 【請求項４】 アリール基が、フェニル、トリル、クロロフェニル、ニトロ
    フェニル、メトキシフェニル、チオフェン、またはフラン基から選択されること
    を特徴とする、請求項１から３のいずれか一項記載の化合物。
  5. 【請求項５】 窒素複素環基が、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チ
    アモルホリン、ピペラジン、ホモピペラジン、及びN-メチルピペラジンから選択
    されることを特徴とする、請求項１から４のいずれか一項記載の化合物。
  6. 【請求項６】 １から７の炭素原子を含む不飽和アルキル基が、アリル、ま
    たはビニル基から選択されることを特徴とする、請求項１から５のいずれか一項
    記載の化合物。
  7. 【請求項７】 １から１２の炭素原子を含むアラルキル基が、１から５の炭
    素原子を含むアルキル鎖で任意に置換されたベンジル基、及び1-フェニルエチル
    、1-フェニルプロピル、1-フェニルブチル、及び1-フェニルペンチル基から選択
    されることを特徴とする、請求項１から６のいずれか一項記載の化合物。
  8. 【請求項８】 ハライドイオンが、フルオリド、クロリド、ブロミド、及び
    ヨージドから選択されることを特徴とする、請求項１から７のいずれか一項記載
    の化合物。
  9. 【請求項９】 以下のもの： − S-メチル4-ジメチルアミノ-4-メチル-2-ペンチンチオアート； − S-メチル4-メチル-4-トリメチルアンモニウム-2-ペンチンチオアートヨージ
    ド； − S-メチル4-ジ-n-プロピルアミノ-4-メチル-2-ペンチンチオアート； − S-メチル4-メチル-4-ピロジン-1-イル-2-ペンチンチオアート； − S-メチル4-メチル-4-モルホリン-4-イル-2-ペンチンチオアート； から選択されることを特徴とする、請求項１記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 以下の特徴： − Ｒ2及びＲ3はメチル基を表し； − Ｒ4はメチル基を表し： − Ｒ5及びＲ6は独立に、１から３の炭素原子を含むアルキル基を表し、または
    一緒に窒素原子と共に、ピロリジン、ピペリジン、及びモルホリンから選択され
    る窒素複素環を形成し； − Ｒ7はメチル基または水素原子を表し；並びに − Ｘはヨウ化物イオン、ギ酸イオン、またはカルボン酸イオンを表す； の少なくとも一つを有することを特徴とする、請求項１記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 医薬製品としての、請求項１から１０のいずれか一項記載
    の化合物。
  12. 【請求項１２】 以下の疾患： １）ガン性または前ガン性病状； ２）分化及び増殖に関する角質化疾患と関連する皮膚科学的病気、特に一般的挫
    創、コメド、多形、しゅさ、病巣挫創、凝塊性挫創、老人性挫創、及び日光、医
    薬、または職業性挫創のような二次的挫創；及び／または ３）魚鱗癬、魚鱗癬様疾患、掌蹠角皮症、白斑症、及び白斑症用疾患；及び／ま
    たは ４）細胞増殖疾患を含むまたは含まない炎症性免疫アレルギー性成分を有する皮
    膚科学的病気、特に乾癬、関節症性乾癬、湿疹、呼吸性アトピー、及び歯肉肥厚
    ；及び／または ５）良性または悪性の、ウイルス起源であってもなくても良い、真皮または表皮
    の増殖、例えば一般的ないぼ、扁平いぼ、及びいぼ状表皮異形成、口腔または葉
    状乳頭腫症、Ｔリンパ腫、及び特に基底細胞及び有棘細胞上皮腫の場合の、紫外
    光によって誘導される増殖、及び角化棘細胞腫のような前ガン性皮膚病変；及び
    ／または ６）エリテマトーデスのような免疫性皮膚炎、水疱性免疫疾患、及び強皮症のよ
    うなコラーゲン疾患；及び／または ７）免疫学的成分を有する皮膚科学的または全身性疾患；及び／または ８）挫創の過剰脂漏症または単純脂漏症のような皮脂機能疾患；及び／または ９）ＵＶ光に対する暴露による皮膚疾患、皮膚の光誘導性または高齢性の加齢、
    または光線性角化症及び着色、または高齢性または化学線性加齢と関連する病理
    ；及び／または １０）瘢痕化疾患、または皮膚萎縮線条；及び／または １１）関節炎のような炎症性疾患；及び／または １２）カポシ肉腫または肝炎のようなウイルス起源の皮膚または全身性疾患；及
    び／または １３）眼科的疾患、特に角膜炎； の治療を企図する医薬製品の製造のための、請求項１から１０のいずれか一項記
    載の化合物の使用。
  13. 【請求項１３】 ガン性または前ガン性疾患の治療を企図する医薬製品の製
    造のための、請求項１から１０のいずれか一項記載の化合物の使用。
  14. 【請求項１４】 生理学的に許容可能な支持体中に、請求項１から１０のい
    ずれか一項記載の化合物の少なくとも一つを含むことを特徴とする組成物。
  15. 【請求項１５】 ヒトまたは動物患者におけるトランスフォーム化細胞にお
    いてアポトーシスを誘導するのに有効な量で活性化合物を含むことを特徴とする
    、請求項１４記載の組成物。
  16. 【請求項１６】 トランスフォーム化細胞に存在するｂｃｌ2遺伝子、また
    はＭＤＲ遺伝子、またはＢＣＬ−ＸL遺伝子による、あるいは酵素ＡＬＤＨによ
    る、トランスフォーム化細胞におけるアポトーシスの誘導に対する耐性について
    の性質の阻害を除去するのに有効な量で活性化合物を含むことを特徴とする、請
    求項１４記載の製薬組成物。
  17. 【請求項１７】 前記化合物の濃度が、組成物の全重量に対して０．０００
    １から１０重量％の間であることを特徴とする、請求項１４から１６のいずれか
    一項記載の組成物。
  18. 【請求項１８】 チオクト酸の３−メチルチオプロパノイルチオエステルか
    ら選択される少なくとも一つの化合物をさらに含むことを特徴とする、請求項１
    ４から１７のいずれか一項記載の組成物。
  19. 【請求項１９】 ２’−（トリメチルアンモニウム）エチル６Ｓ，８Ｓ−ビ
    ス（３−メチルチオプロパノイル）オクタノアートヨージドを含むことを特徴と
    する、請求項１８記載の組成物。
  20. 【請求項２０】 少なくともＳ−メチル４−ジメチルアミノ−４−メチル−
    ２−ペンチンチオアート、及びＳ−メチル４−メチル−４−モルホリン−４−イ
    ル−２−ペンチンチオアートを含むことを特徴とする、請求項１４から１９のい
    ずれか一項記載の組成物。
  21. 【請求項２１】 トランスフォーム化細胞におけるアポトーシスの誘導を企
    図する組成物の調製のための、請求項１から１０のいずれか一項記載の少なくと
    も一つの化合物の使用。
  22. 【請求項２２】 トランスフォーム化細胞に存在するｂｃｌ2遺伝子、また
    はＭＤＲ遺伝子、またはＢＣＬ−ＸL遺伝子による、あるいは酵素ＡＬＤＨによ
    る、トランスフォーム化細胞におけるアポトーシスの誘導に対する耐性について
    の性質の阻害の除去を企図する組成物の調製のための、請求項１から１０のいず
    れか一項記載の少なくとも一つの化合物の使用。
  23. 【請求項２３】 トランスフォーム化細胞の化学療法耐性、放射線療法耐性
    、または抗アンドロゲン耐性の性質の阻害の除去を企図する製薬組成物の調製の
    ための、請求項１から１０のいずれか一項記載の少なくとも一つの化合物の使用
    。
  24. 【請求項２４】 トランスフォーム化細胞の化学療法耐性、放射線療法耐性
    、または抗アンドロゲン耐性の性質が、トランスフォーム化細胞に存在するｂｃ
    ｌ2遺伝子によるものであることを特徴とする、請求項２３記載の使用。
  25. 【請求項２５】 トランスフォーム化細胞の化学療法耐性、または抗アンド
    ロゲン耐性の性質が、トランスフォーム化細胞に存在するＭＤＲ遺伝子によるも
    のであることを特徴とする、請求項２３記載の使用。
  26. 【請求項２６】 トランスフォーム化細胞の化学療法耐性、または抗アンド
    ロゲン耐性の性質が、トランスフォーム化細胞に存在するＢＣＬ−ＸL遺伝子に
    よるものであることを特徴とする、請求項２３記載の使用。
  27. 【請求項２７】 トランスフォーム化細胞の化学療法耐性、または抗アンド
    ロゲン耐性の性質が、酵素ＡＬＤＨの活性によるものであることを特徴とする、
    請求項２３記載の使用。
  28. 【請求項２８】 ガン性腫瘍の治療、抑制、及び／または予防を企図する製
    薬組成物の調製のための、単独での、またはチオクト酸の３−メチルチオプロパ
    ノイルチオエステルから選択される化合物との混合物としての、請求項１から１
    ０のいずれか一項記載の化合物の使用。
  29. 【請求項２９】 チオクト酸の３−メチルチオプロパノイルチオエステルが
    、２’−（トリメチルアンモニウム）エチル６Ｓ，８Ｓ−ビス（３−メチルチオ
    プロパノイル）オクタノアートヨージドであることを特徴とする、請求項２８記
    載の使用。
  30. 【請求項３０】 皮膚または頭皮に対して、請求項１４から２０のいずれか
    一項記載の組成物を塗布する美容的処置方法。
  31. 【請求項３１】 皮膚、とりわけ挫創の傾向を有する皮膚、または頭皮のク
    レンジング、皮膚萎縮線条の処理または予防、日光の有害な影響に対する保護、
    光誘導性または高齢性の加齢の予防または対処、あるいは皮膚または毛髪のべた
    つき感の出現の対処のために企図されることを特徴とする、請求項３０記載の方
    法。
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