KR20220039722A - 아미노티올에스터 화합물 및 이의 용도 - Google Patents

아미노티올에스터 화합물 및 이의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20220039722A
KR20220039722A KR1020227003281A KR20227003281A KR20220039722A KR 20220039722 A KR20220039722 A KR 20220039722A KR 1020227003281 A KR1020227003281 A KR 1020227003281A KR 20227003281 A KR20227003281 A KR 20227003281A KR 20220039722 A KR20220039722 A KR 20220039722A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
methyl
branched
linear
alkyl
compound
Prior art date
Application number
KR1020227003281A
Other languages
English (en)
Inventor
이스마일 실렁
기욤 마흐탱
밀리디스 페레즈
악셀르 베후
Original Assignee
어드방스드 비오디자인
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 어드방스드 비오디자인 filed Critical 어드방스드 비오디자인
Publication of KR20220039722A publication Critical patent/KR20220039722A/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/20—Esters of monothiocarboxylic acids
    • C07C327/22—Esters of monothiocarboxylic acids having carbon atoms of esterified thiocarboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/222—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin with compounds having aromatic groups, e.g. dipivefrine, ibopamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/265—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbonic, thiocarbonic, or thiocarboxylic acids, e.g. thioacetic acid, xanthogenic acid, trithiocarbonic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4402—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 2, e.g. pheniramine, bisacodyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4406—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 3, e.g. zimeldine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/545—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6849—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a receptor, a cell surface antigen or a cell surface determinant
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/08—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions not involving the formation of amino groups, hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/02—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C219/20—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/32—Sulfur atoms
    • C07D213/34—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/59—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with at least one of the bonds being to sulfur
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

본 발명은 신규한 아미노에스터 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 광학 이성질체, 라세미체, 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체 또는 호변 이성질체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 특히 암의 예방 또는 치료용으로 의약으로서 사용하기 위한 이들 화합물의 제조 방법 및 이들 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 화합물을 포함하는 항체 약물 접합체에 관한 것이다.

Description

아미노티올에스터 화합물 및 이의 용도
본 발명은 신규한 아미노에스터 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 광학 이성질체, 라세미체, 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체 또는 호변 이성질체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 특히 암의 예방 또는 치료용으로 의약으로서 사용하기 위한 이들 화합물의 제조 방법 및 이들 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 화합물을 포함하는 항체 약물 접합체에 관한 것이다.
암은 오늘날 선진국의 주요 건강 문제 중 하나이다. 암은 정상적 제어의 상실로 인해 조절되지 않은 성장, 분화 부족, 국소 조직 침습 및 종종 전이를 초래하는 세포의 조절되지 않은 증식이다. 암은 모든 연령에서 조직이나 기관에 발생할 수 있다.
일부 암은 초기에 발견하면 완치할 수 있으며, 장기는 후기 단계에서도 가능하다. 그러나, 치료가 항상 가능한 것은 아니며 완화 치료가 적극적인 치료보다 삶의 질을 더 높이는 일부 진행된 경우, 특히 노인이나 기저 동반 질병이 있는 환자에서 시도되지 않는다.
세포자멸사는 조직 발달, 분화 및 재생에 관여한다. 따라서 세포자멸사를 유도하는 것은 치료적 관점에서 주요 관심사이다.
현재 이용 가능한 매우 다양한 천연 또는 합성 항암 의약품은 세포자멸사 유도 화합물이다.
이러한 항종양 의약품 중, 사이클로포스파미드와 같은 알킬화제, 1,3-비스(2-클로로에틸)-1-나이트로소우레아(BCNU)와 같은 나이트로우레아, 악티노마이신 D 또는 아드리아마이신과 같은 삽입제, 6-티오구아닌 및 5-플루오로우라실과 같은 퓨린 또는 피리미딘 염기 유사체, 메토트렉세이트와 같은 퓨린 염기의 새로운 합성 억제제, 및 최종적으로 탁솔(R)과 같은 튜불린 중합 억제제를 언급할 수 있다.
이러한 물질을 사용할 때의 주요 단점 중 하나는 종양 세포에 대한 선택적 세포자멸사 활성이 없다는 것이다.
따라서, 종양 조직에서 최대한의 세포자멸사를 유도하면서 신체의 건강한 조직에 가역적인 방식으로 가능한 한 최소한의 손상을 야기하는 이용 가능한 분자를 갖는 것이 여전히 필요하다.
본 발명의 발명자들은 암의 예방 또는 치료에서 흥미로운 특성을 나타내는 새로운 화학식(I)의 화합물을 확인하였다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00001
여기서:
- X는 O 또는 S로부터 선택된 원자이고;
- 동일하거나 상이한 R1 및 R2는 선형 또는 분지형 (C1-C7)알킬, 선형 또는 분지형 (C2-C7)알켄일, 아릴, 헤테로아릴, CHR5CHR6OR4 및 (CHR5)vOR4로부터 독립적으로 선택되고,
상기 아릴 및 헤테로아릴은 선형 또는 분지형 (C1-C7)알킬, 할로겐, NO2 및 CONH2에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
- v는 2 내지 4로부터 선택되고;
- R3은 선형 또는 분지형 (C1-C7)알킬, (C1-C7)알킬-CO2Z 및 선형 또는 분지형 (C1-C7)알킬-NY1Y2에서 선택되고; 상기 선형 또는 분지형 (C1-C7)알킬-NY1Y2는 (C1-C7)알킬-CO2Z에 의해 임의로 치환되고;
- R4는 H, 선형 또는 분지형 (C2-C7)알킬, 선형 또는 분지형 (C2-C7)알켄일, -CONR7R8, 아릴, 헤테로아릴, (C2-C7)사이클로알킬, 선형 또는 분지형-(C1-C7)알킬-아릴 및 선형 또는 분지형-(C1-C7)알킬-헤테로아릴에서 선택되고;
상기 아릴, (C2-C7)사이클로알킬, 및 헤테로아릴은 할로겐, 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C7)알킬, 하나 이상의 할로겐 원자, -COOH, 아릴, -NRR', -NO2에 의해 임의로 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C7)알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되며 또는 상기 아릴 및 헤테로아릴은 임의로 융합되어 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
- 동일하거나 상이한 R5 및 R6은 다음으로부터 독립적으로 선택된다:
● H 및 선형 또는 분지형 (C1-C7)알킬, 또는
● R5 및 R6은 함께 연결되어 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하거나,
● R5는 H이고 R1과 R6은 함께 연결되어 R1에 연결된 질소 원자와 함께 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴을 형성하거나,
● R6은 H이고 R1과 R5는 R1에 함께 연결되어 R1에 연결된 질소 원자와 함께 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
- R7은 -(C1-C3)알킬이고;
- R8은 -(C1-C3)알킬NRR'이고;
- 동일하거나 상이한 R 및 R'는 H 및 선형 또는 분지형 (C1-C7)알킬로부터 독립적으로 선택되고,
- 동일하거나 상이한 Y1 및 Y2는 H 및 -CO-(C1-C7)알킬로부터 독립적으로 선택되고;
- Z는 H 및 선형 또는 분지형 (C1-C7)알킬로부터 선택되고;
X가 S이고 R3가 선형 또는 분지형 (C1-C7)알킬인 경우 R1 및 R2 중 적어도 하나는 CHR5CHR6OR4 또는 (CHR5)vOR4이다;
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 광학 이성질체, 라세미체, 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체 또는 호변 이성질체.
한 실시태양에서, 본 발명에 따른 화합물은 하기와 같은 상기 언급된 화학식 (I)의 화합물이다:
- X는 O 또는 S로부터 선택된 원자이고;
- 동일하거나 상이한 R1 및 R2는 선형 또는 분지형 (C1-C7)알킬, 선형 또는 분지형 (C2-C7)알켄일, 아릴, 헤테로아릴, CHR5CHR6OR4 및 (CHR5)vOR4로부터 독립적으로 선택되고,
상기 아릴 및 헤테로아릴은 선형 또는 분지형 (C1-C7)알킬, 할로겐, NO2 및 CONH2에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
- v는 2 내지 4로부터 선택되고;
- R3은 선형 또는 분지형 (C1-C7)알킬 및 선형 또는 분지형 (C1-C7)알킬-NY1Y2에서 선택되고; 상기 선형 또는 분지형 (C1-C7)알킬-NY1Y2는 (C1-C7)알킬-CO2Z에 의해 임의로 치환되고;
- R4는 H, 선형 또는 분지형 (C2-C7)알킬, 선형 또는 분지형 (C2-C7)알켄일, 아릴, 헤테로아릴, 선형 또는 분지형-(C1-C7)알킬-아릴 및 선형 또는 분지형-(C1-C7)알킬-헤테로아릴로부터 선택되고;
상기 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C7)알킬, 하나 이상의 할로겐 원자, -COOH, 아릴, -NRR', -NO2에 의해 임의로 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C7)알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되며 또는 상기 아릴 및 헤테로아릴은 임의로 융합되어 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
- 동일하거나 상이한 R5 및 R6은 다음으로부터 독립적으로 선택된다:
● H 및 선형 또는 분지형 (C1-C7)알킬, 또는
● R5 및 R6은 함께 연결되어 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하거나,
● R5는 H이고 R1과 R6은 함께 연결되어 R1에 연결된 질소 원자와 함께 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴을 형성하거나,
● R6은 H이고 R1과 R5는 R1에 함께 연결되어 R1에 연결된 질소 원자와 함께 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
- 동일하거나 상이한 R 및 R'는 H 및 선형 또는 분지형 (C1-C7)알킬로부터 독립적으로 선택되고,
- 동일하거나 상이한 Y1 및 Y2는 H 및 -CO-(C1-C7)알킬로부터 독립적으로 선택되고;
- Z는 H 및 선형 또는 분지형 (C1-C7)알킬로부터 선택되고;
X가 S이고 R3가 선형 또는 분지형 (C1-C7)알킬인 경우 R1 및 R2 중 적어도 하나는 CHR5CHR6OR4 또는 (CHR5)vOR4이고;
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 광학 이성질체, 라세미체, 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체 또는 호변 이성질체.
다른 실시태양에서, 본 발명에 따른 화합물은 X가 O이고 R3가 에틸 또는 메틸로부터 선택되는 상기 언급된 바와 같은 화학식(I)의 화합물이다.
다른 실시태양에 따르면, 본 발명에 따른 화합물은 X가 S이고, R3가 선형 또는 분지형 (C1-C7)알킬, 바람직하게는 메틸이고, R1이 선형 또는 분지형 (C1-C7)알킬, 바람직하게는 메틸이고, R2는 CHR5CHR6OR4 또는 (CHR5)vOR4이고, R5 및 R6은
- H이거나
- R5는 H이고 R1 및 R6은 함께 연결되어 R1에 연결된 질소 원자와 함께 헤테로사이클로알킬, 바람직하게는 피롤리디닐을 형성하거나,
- R6은 H이고 R1 및 R5는 R1에 함께 연결되어 R1에 연결된 질소 원자와 함께 헤테로사이클로알킬, 바람직하게는 피롤리디닐을 형성한다.
다른 실시태양에 따르면, 본 발명에 따른 화합물은 X가 S이고, R3가 선형 또는 분지형 (C1-C7)알킬이고, R1이 선형 또는 분지형 (C1-C7)알킬이고 R2는 CHR5CHR6OR4 또는 (CHR5)vOR4, 특히 CHR5CHR6OR4인 상기 언급된 바와 같은 화학식(I)의 화합물이다.
특히, R4는 H, 선형 또는 분지형 (C2-C7)알킬, 선형 또는 분지형 (C2-C7)알켄일, -CONR7R8, (C2-C7)사이클로알킬, 선형 또는 분지형-(C1-C7)알킬-헤테로아릴, 아릴 또는 벤질로부터 선택되고; 상기 (C2-C7)사이클로알킬은 선형 또는 분지형 (C1-C7)알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고; 상기 벤질은 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C7)알킬, 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C7)알콕시, 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되거나 상기 벤질은 임의로 융합되어 1,3-벤조다이옥솔을 형성한다.
대안적으로, 특히, R4는 H, 선형 또는 분지형 (C2-C7)알킬, 선형 또는 분지형 (C2-C7)알켄일, 선형 또는 분지형-(C1-C7)알킬-헤테로아릴, 아릴, 선형 또는 분지형-(C1-C7)알킬-아릴 또는 벤질로부터 선택되고; 상기 벤질은 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C7)알킬, 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C7)알콕시, 할로겐 또는 피리딜로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되거나 상기 벤질은 임의로 융합되어 1,3-벤조다이옥솔을 형성한다.
보다 구체적으로, R5 및 R6은 H이고, R4는 H, 선형 또는 분지형 (C2-C7)알킬, 선형 또는 분지형 (C2-C7)알켄일, CONR7R8, (C2-C7)사이클로알킬, 선형 또는 분지형-(C1-C7)알킬-헤테로아릴, 또는 벤질로부터 선택되고; 상기 (C2-C7)사이클로알킬은 선형 또는 분지형 (C1-C7)알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고; 상기 벤질은 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C7)알킬, 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C7)알콕시, 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
대안적으로, 보다 구체적으로, R5 및 R6은 H이고, R4는 H, 선형 또는 분지형 (C2-C7)알킬, 선형 또는 분지형 (C2-C7)알켄일, 선형 또는 분지형-(C1-C7)알킬-헤테로아릴, 선형 또는 분지형-(C1-C7)알킬-아릴 또는 벤질로부터 선택되고; 상기 벤질은 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C7)알킬, 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C7)알콕시, 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
훨씬 더 구체적으로, R1은 메틸이고 R4는 H, CONR7R8로부터 선택되며 R7은 메틸이고 R8은 R 및 R'가 메틸, 에틸, 프로펜, 벤질, 피리딜, 벤질옥시부틸, 하나 이상의 메틸에 의한 치환된 메틸-사이클로헥센일, 및 하나 이상의 불소, 염소, 메톡시 또는 메틸로 치환된 벤질인 NRR'이다.
대안적으로, 훨씬 더 구체적으로, R1은 메틸이고 R4는 H, 에틸, 프로펜, 벤질, 피리딜, 벤질옥시부틸 및 하나 이상의 불소, 염소, 메톡시 또는 메틸로 치환된 벤질로부터 선택된다.
다른 실시태양에서, X는 S이고, R1 및 R2는 선형 또는 분지형 (C1-C7)알킬이고, R3은 -(C1-C7)-CO2Z 또는 선형 또는 분지형 (C1-C7)알킬-NY1Y2이고, 상기 선형 또는 분지형 (C1-C7)알킬-NY1Y2는 (C1-C7)-CO2Z에 의해 임의로 치환되며, 특히, X는 S이고, R1 및 R2는 선형 또는 분지형 (C1-C7)알킬이고, R3은 선형 또는 분지형 (C1-C7)알킬-NY1Y2이고 상기 선형 또는 분지형 (C1-C7)알킬-NY1Y2는 (C1-C7)-CO2Z에 의해 임의로 치환된다.
특히, 동일하거나 상이한 Y1 및 Y2는 H 및 -CO-CH3로부터 독립적으로 선택된다.
보다 구체적으로 Z는 H 및 t-부틸(터시오(tercio)-부틸) 기로부터 선택된다.
더욱 특히, R3은 선형 또는 분지형 (C1-C3)알킬-NY1Y2이다.
한 특정 실시태양에 따라, 화학식(I)의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
- S-메틸 4-[2-에톡시에틸(메틸)아미노]-4-메틸-펜트-2-인티오에이트;
- S-메틸 4-[2-알릴옥시에틸(메틸)아미노]-4-메틸-펜트-2-인티오에이트;
- S-메틸 4-[2-벤질옥시에틸(메틸)아미노]-4-메틸-펜트-2-인티오에이트;
- S-메틸 4-메틸-4-[메틸-[2-(m-톨릴메톡시)에틸]아미노]펜트-2-인티오에이트;
- S-메틸 4-[2-[(3,4-다이메틸페닐)메톡시]에틸-메틸-아미노]-4-메틸-펜트-2-인티오에이트;
- S-메틸 4-[2-[(4-메톡시페닐)메톡시]에틸-메틸-아미노]-4-메틸-펜트-2-인티오에이트;
- S-메틸 4-[2-[(3,4-다이메톡시페닐)메톡시]에틸-메틸-아미노]-4-메틸-펜트-2-인티오에이트;
- S-메틸 4-[2-[(3-클로로페닐)메톡시]에틸-메틸-아미노]-4-메틸-펜트-2-인티오에이트;
- S-메틸 4-[2-[(3-플루오로페닐)메톡시]에틸-메틸-아미노]-4-메틸-펜트-2-인티오에이트;
- S-메틸 4-메틸-4-[메틸-[2-(2-피리딜메톡시)에틸]아미노]펜트-2-인티오에이트;
- S-메틸 4-메틸-4-[메틸-[2-(3-피리딜메톡시)에틸]아미노]펜트-2-인티오에이트;
- S-메틸 4-메틸-4-[메틸-[2-(4-피리딜메톡시)에틸]아미노]펜트-2-인티오에이트;
- 메틸 4-(다이메틸아미노)-4-메틸-펜트-2-이노에이트;
- 에틸 4-(다이메틸아미노)-4-메틸-펜트-2-이노에이트;
- 2-아미노-3-((4-(다이메틸아미노)-4-메틸펜트-2-이노일)티오)프로판산;
- 2-아미노-4-((4-다이메틸아미노)-4-메틸펜틸-2-이노일)티오)부탄산;
- 에틸-2-아세트아미도-3-((4-(다이메틸아미노)-4-메틸펜트-2-이노일)티오)프로파노에이트;
- tert-부틸 2-((4-(다이메틸아미노)-4-메틸펜트-2-이노일)티오)아세테이트;
- 2-((4-(다이메틸아미노)-4-메틸펜트-2-이노일)티오)아세트산;
- S-메틸 4-((4-(벤질옥시)부틸)(메틸)아미노)-4-메틸펜트-2-인티오에이트;
- S-메틸 4-((2-하이드록시에틸)(메틸)아미노)-4-메틸펜트-2-인티오에이트;
- S-메틸 4-메틸-4-[메틸-[2-(2-나프틸메톡시)에틸]아미노]펜트-2-인티오에이트;
- S-메틸 4-메틸-4-[메틸-[2-[(2,6,6-트라이메틸사이클로헥센-1-일)메톡시]에틸]아미노]펜트-2-인티오에이트;
- 2-[(1,1-다이메틸-4-메틸술파닐-4-옥소-부트-2-이닐)-메틸아미노]에틸-3,4-다이메톡시벤조에이트;
- 2-[(1,1-다이메틸-4-메틸술파닐-4-옥소-부트-2-이닐)-메틸아미노]에틸 아세테이트;
- S-메틸 2,5,10,11,11-펜타메틸-6-옥소-7-옥사-2,5,10-트라이아자테트라덱-12-인-14-티오에이트;
- S-메틸 4-[2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-4-메틸펜트-2-인티오에이트;
- S-메틸 4-(3-메톡시피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-인티오에이트;
- S-메틸 4-메틸-4-[메틸(2-페녹시사이클로펜틸)아미노]펜트-2-인티오에이트;
- (S)-S-메틸 4-(2-((벤질옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-인티오에이트;
- S-메틸 4-[(3(벤질옥시)-1-피롤리디닐])-4-메틸펜트-2-인티오에이트
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 광학 이성질체, 라세미체, 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체 또는 호변 이성질체.
특정 실시태양에 따르면, 화학식(I)의 화합물은 하기로부터 선택된다:
- S-메틸 4-[2-벤질옥시에틸(메틸)아미노]-4-메틸-펜트-2-인티오에이트; 및
- S-메틸 4-[2-[(3,4-다이메틸페닐)메톡시]에틸-메틸-아미노]-4-메틸-펜트-2-인티오에이트;
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 광학 이성질체, 라세미체, 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체 또는 호변 이성질체.
다른 실시태양에서, 본 발명에 따른 화합물은 하기 화학식(I)의 화합물이며, 여기서:
- X는 S이고;
- R1은 선형 또는 분지형 (C1-C7)알킬이고;
- R2는 CHR5CHR6OR4 또는 (CHR5)vOR4이고;
- R4는 H, 아릴, 헤테로아릴, 선형 또는 분지형-(C1-C7)알킬-아릴 및 선형 또는 분지형-(C1-C7)알킬-헤테로아릴로부터 선택되고;
상기 아릴 및 헤테로아릴은 -COOH, -NRR' 및 -NO2로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 및
- 동일한 R과 R'는 H이다.
본 발명은 또한 다음 단계를 포함하여 본 발명에 기술된 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
a) 화학식(II)의 화합물을 유기산 또는 무기산과 반응시키는 단계
Figure pct00002
b) 단계 a)에서 수득된 화합물을 염기와 반응시키는 단계;
c) 단계 b)에서 수득된 화합물을 CO2와 반응시키는 단계;
d) 단계 c)에서 수득된 화합물을 알킬 클로로포르메이트, 단계 c)에서 수득된 화합물과 산 할로겐화물을 형성할 수 있는 시약 또는 단계 c)에서 수득된 화합물과 혼합 무수물을 형성할 수 있는 시약과 반응시키는 단계;
e) 단계 d)에서 수득된 화합물을 음이온 전구체 화합물 SMe-와 반응시키는 단계;
여기서 R1 및 R2는 본 명세서에서 정의된다.
특히, 본 발명은 단계 b)의 염기가 25 초과의 pKa를 갖고, 바람직하게는 단계 b)에서 사용된 염기가 리튬 또는 마그네슘 염기로부터 선택되고, 바람직하게는 염기가 부틸리튬, 또는 헥실리튬으로부터 선택되는 상기한 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 명세서에 기술된 화학식(I)의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 약제로서 사용하기 위한 본 명세서에 기술된 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 암의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 본 명세서에 기술된 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다.
보다 구체적으로, 본 발명은 백혈병의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 본 명세서에 기술된 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 하기 화학식 B-L-Ab의 항체 약물 접합체에 관한 것이며, 여기서:
- B는 위에서 언급한 바와 같은 화학식(I)의 화합물이며, 여기서:
- X는 S이고;
- R1은 선형 또는 분지형 (C1-C7)알킬이고;
- R2는 CHR5CHR6OR4 또는 (CHR5)vOR4이고;
- R4는 H, 아릴, 헤테로아릴, 선형 또는 분지형-(C1-C7)알킬-아릴 및 선형 또는 분지형-(C1-C7)알킬-헤테로아릴로부터 선택되고;
상기 아릴 및 헤테로아릴은 -COOH, -NRR' 및 -NO2로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 및
- 동일한 R과 R'는 H이고;
- L은 링커이고; 및
- Ab는 항체이다.
특히, 상기 항체 약물 접합체의 항체는 리툭시맙, 트라스투주맙, 알렘투주맙, 이브리투모맙, 티욱세탄, 토시투모맙, 브레바시주맙, 세툭시맙, 파니투무맙, 오파투무맙, 이필리무맙 및 오비누투주맙으로부터 선택된다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 상기 언급된 바와 같다.
이는 R3가 선형 또는 분지형 (C1-C7)알킬이고 X가 S일 때 R1 및 R2 중 적어도 하나가 CHR5CHR6OR4인 것을 조건으로 하기 실시태양 또는 이들의 조합 중 임의의 것을 추가로 지칭한다.
한 실시태양에서, X는 S이다.
다른 실시태양에서, R3은 메틸이다.
다른 실시양태에서, R1은 선형 또는 분지형 (C1-C7)알킬, 특히 메틸이고, R2는 CHR5CHR6OR4 또는 (CHR5)vOR4이다.
한 실시태양에서, R4는 H, 선형 또는 분지형 (C2-C7)알킬, 선형 또는 분지형 (C2-C7)알켄일, 선형 또는 분지형-(C1-C7)알킬-헤테로아릴, 아릴, 선형 또는 분지형-(C1-C7)알킬-아릴 또는 벤질로부터 선택되고; 상기 벤질은 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C7)알킬, 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C7)알콕시, 할로겐 또는 피리딜로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고 또는 상기 벤질은 임의로 융합되어 1,3-벤조다이옥솔을 형성하고, 특히 R4는 H, 선형 또는 분지형 (C2-C7)알킬, 선형 또는 분지형 (C2-C7)알켄일, 선형 또는 분지형-(C1-C7)알킬-헤테로아릴, 선형 또는 분지형-(C1-C7)알킬-아릴 또는 벤질로부터 선택되고; 상기 벤질은 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C7)알킬, 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C7)알콕시 또는 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 보다 구체적으로 R4는 H, 에틸, 프로페닐, 벤질, 피리딜, 벤질옥시부틸 및 하나 이상의 불소, 염소, 메톡시 또는 메틸로 치환된 벤질로부터 선택된다.
달리 명시되지 않는 한, 화학식 I의 화합물과 관련하여 상기 또는 이후에 사용된 용어는 하기에 부여된 의미를 갖는다:
- v는 2 내지 4에서 선택됨은 치환기 "CHR5"가 CHR5CHR5OR4 2회, CHR5CHR5CHR5OR4 3회 또는 CHR5CHR5CHR5CHR5OR4 4회 반복됨을 의미하고;
- "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 특히 불소 또는 염소 원자를 의미한다.
- "알킬"은 달리 명시되지 않는 한 사슬(C1-C7)알킬 또는 (C2-C7)알킬에 1 내지 7 또는 2 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형일 수 있는 지방족 탄화수소기를 나타낸다. 특히, 알킬기는 사슬(C1-C3) 알킬에 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다. 분지형은 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 하나 이상의 알킬기가 선형 알킬 사슬에 부착되어 있음을 의미한다. 예시적인 알킬기는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, t-부틸, 2,2-다이메틸부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, 특히 메틸 또는 에틸을 포함한다.
- "알켄일"은 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 지방족 탄화수소기를 의미하며, 이는 달리 명시되지 않는 한 사슬(C2-C7)알켄일에 2 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형일 수 있다. 바람직한 알켄일기는 사슬(C2-C3)알켄일에 2 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다. 예시적인 알켄일기는 에텐일, n-프로펜일, i-프로펜일, n-부텐일, i-부텐일, 2,2-다이메틸부트-1-에닐, n-펜텐일, 특히 프로펜일을 포함한다.
- "알콕시"는 산소에 단일 결합으로 앞서 정의된 바와 같은 알킬기를 나타낸다. 선형 또는 분지형 (C1-C7)알콕시의 예는 메톡시(CH3O-) 및 에톡시(CH3CH2O-)를 포함한다.
- "아릴"은 6 내지 14개의 탄소 원자, 바람직하게는 6 내지 10개의 탄소 원자의 방향족 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 탄화수소 고리 시스템을 의미한다. 예시적인 아릴기는 페닐, 나프틸, 벤질, 페난트릴, 비페닐, 특히 페닐을 포함한다.
- "헤테로아릴"은 고리의 적어도 하나의 구성원이 헤테로 원자인 5 내지 14원, 바람직하게는 5 내지 10원 방향족 모노-, 바이- 또는 멀티사이클릭 고리를 의미한다. 헤테로 원자는 O 또는 N, 특히 N일 수 있다. 특히, 각각의 고리는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함한다. 예는 피롤릴, 피리딜, 피페리디닐, 피라졸릴, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 이미다졸릴, 특히 피리딜을 포함한다.
- "사이클로알킬"은 하나 이상의 불포화를 포함할 수 있는 2 내지 7개의 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소 원자의 포화 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 비방향족 탄화수소 고리를 의미한다. 모노사이클릭 사이클로알킬기의 특정 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥센일을 포함한다. 바람직하게는, 사이클로알킬기는 사이클로헥센일이다.
- "-(C1-C7)알킬-아릴" 또는 "-(C1-C7)알킬-헤테로아릴"은 R4가 알킬기의 탄소에 의해 산소 원자에 연결됨을 의미하고; 특히 -(C1-C7)알킬-아릴은 벤질이다.
- "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클로알킬"은 임의로 가교될 수 있는 포화 또는 부분 불포화 비방향족 안정한 3 내지 14원, 바람직하게는 5 내지 10원 모노사이클릭, 바이 또는 멀티사이클릭 고리를 의미하며 여기서 고리의 적어도 하나의 구성원이 헤테로 원자인 한다. 전형적으로, 헤테로원자는 O 또는 N을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 특히, 각각의 고리는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함한다. 적합한 헤테로사이클은 또한 Handbook of Chemistry and Physics, 76th Edition, CRC Press, Inc., 1995-1996, pages 225 내지 226에 개시되어 있으며, 이의 개시내용은 본 명세서에 참고로 포함된다. 헤테로사이클로알킬의 예는 테트라하이드로피리딜, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, 피페리딜, 모르폴리닐, 이미다졸리디닐 또는 벤조다이옥솔, 특히 1,3 벤조다이옥솔을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
- 용어 "치환된"은 달리 명시되지 않는 한 동일하거나 상이할 수 있으며, 예를 들어 선형 또는 분지형 (C1-C7)알킬, 할로겐, NO2 및 CONH2, 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C7)알킬, 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C7)알콕시, 아릴, -COOH, -COOCH2CH3, -NRR', NH2, NH알킬 및 N(알킬)2로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의한 치환을 의미한다. 예는 특히 메틸, 메톡시, 염소, 불소, CF3및 OCF3를 포함한다.
본 명세서에 기술된 화학식(I)의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있다. 따라서 이들은 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체의 형태로 존재할 수 있다. 이들 거울상이성질체 및 부분입체이성질체뿐만 아니라 라세미 혼합물을 포함하는 이들의 혼합물은 본 발명의 일부를 형성한다.
본 명세서에 기술된 바와 같은 화학식(I)의 화합물은 유리 염기의 형태로 또는 또한 본 발명의 일부를 형성하는 산과의 부가염 형태로 제공될 수 있다.
이들 염은 약학적으로 허용 가능한 산으로 유리하게 제조되지만, 예를 들어 본 명세서에 기술된 바와 같은 화학식(I)의 화합물의 정제 또는 분리에 유용한 다른 산과의 염도 본 발명의 일부를 형성한다.
본 명세서에 사용된 "약학적으로 허용 가능한"이라는 표현은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 합당한 이익/위험 비율에 상응하는 기타 문제 합병증없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하기에 적합한 화합물, 물질, 부형제, 조성물 또는 제형을 의미한다.
본 발명에 사용된 "약학적으로 허용 가능한 염"은 모 화합물이 이의 산 또는 염기 염을 제조함으로써 변형된 개시된 화합물의 유도체를 지칭한다. 약학적으로 허용 가능한 염은, 통상적인 무독성 염 또는 예를 들어, 무독성 무기 또는 유기산으로부터 형성된 모 화합물의 4차 암모늄 염을 포함한다. 예를 들어, 이러한 통상적인 무독성 염은 모노, 다이 또는 트라이 염을 포함하는 염산, 브롬화수소염, 황산, 설팜산, 인산, 질산 등과 같은 무기산; 및 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 글루코론산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 톨루엔술폰산, 옥살산, 푸마르산, 말레산, 락트산 등과 같은 유기산으로부터 제조된 염을 포함한다. 추가의 부가염은 트로메타민, 메글루민, 에폴라민 등과 같은 암모늄 염, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 아연 또는 마그네슘과 같은 금속 염을 포함한다.
본 발명의 약학적으로 허용 가능한 염은 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 통상적인 화학적 방법에 의해 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이러한 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 물 또는 유기 용매, 또는 둘의 혼합물에서 화학량론적양의 적절한 염기 또는 산과 반응시켜 제조될 수 있다. 일반적으로 에터, 에틸 아세테이트, 에탄올, 아이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매질이 바람직하다. 적합한 염의 목록은 Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th ed., Mack PublishingCompany, Easton, PA, 2000에서 찾을 수 있으며, 이의 개시내용은 본 명세서에 참고로 포함된다.
방법
본 발명은 또한 본 명세서에 기술된 바와 같은 화학식(I)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 화합물 및 방법은 당업자에게 잘 알려진 다양한 방식으로 제조될 수 있다. 화합물은 예를 들어 하기 기술된 방법의 적용 또는 개조, 또는 당업자에 의해 인식되는 바와 같이 그에 대한 변형에 의해 합성될 수 있다. 적절한 변형 및 치환은 과학 문헌으로부터 당업자에게 쉽게 명백하고 잘 알려져 있거나 쉽게 얻을 수 있을 것이다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭적으로 치환된 탄소 원자를 함유할 수 있고, 광학 활성 또는 라세미 형태로 분리될 수 있음이 이해될 것이다. 따라서, 특정 입체화학 또는 이성질체 형태가 구체적으로 표시되지 않는 한, 구조의 모든 키랄, 부분입체이성질체, 라세미 형태, 이성질체 형태가 의도된다. 이러한 광학 활성 형태를 제조하고 분리하는 방법은 당업계에 잘 알려져 있다.
예를 들어, 입체 이성질체의 혼합물은 라세미 형태의 분해, 정상, 역상 및 키랄 크로마토그래피, 우선적인 염 형성, 재결정화 등을 포함하나 이에 제한되지 않는 표준 기술에 의해 또는 키랄 출발 재료로부터의 키랄 합성 또는 표적 키랄 중심의 의도적 합성에 의해 분리될 수 있다.
본 발명의 화합물은 다양한 합성 경로에 의해 제조될 수 있다. 시약 및 출발 재료는 상업적으로 입수 가능하거나, 당업자에 의해 공지된 기술에 의해 용이하게 합성된다. 달리 명시되지 않는 한, 모든 치환기는 이전에 정의된 바와 같다.
후술하는 반응에서, 반응에 원하지 않는 참여를 피하기 위해 반응성 작용기, 예를 들어 하이드록실, 아미노, 이미노, 티오 또는 카복실기를 보호하는 것이 필요할 수 있다. 표준 관행에 따라 통상적인 보호기가 사용될 수 있으며, 예를 들어 T.W. Greene and P. G. M. Wuts in Protective Groups in Organic Chemistry, 4th ed.(2007), John Wiley & Sons Inc., 1999; J. F. W. McOmie in Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, 1973 참조.
일부 반응은 염기 존재하에서 수행될 수 있다. 이 반응에 사용되는 염기의 성질에는 특별한 제한이 없으며, 분자의 다른 부분에 악영향을 미치지 않는 한 그리고 달리 정의되지 않는 한 이러한 유형의 반응에 통상적으로 사용되는 임의의 염기를 동일하게 사용될 수 있다. 적합한 염기의 예는 수산화나트륨, 탄산칼륨, 트리에틸아민, 수소화나트륨 및 수소화칼륨과 같은 알칼리 금속 수소화물; 메틸리튬, 부틸리튬 등의 알킬리튬 화합물; 나트륨메톡사이드, 나트륨에톡사이드 등의 알칼리 금속 알콕사이드를 포함한다.
일반적으로, 반응은 적절한 용매에서 수행된다. 관련된 반응이나 시약에 악영향을 미치지 않는다면 다양한 용매가 사용될 수 있다. 적합한 용매의 예는 헥산, 사이클로헥세인, 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 방향족, 지방족 또는 지환족 탄화수소일 수 있는 탄화수소; 다이메틸포름아미드와 같은 아마이드; 에탄올 및 메탄올과 같은 알코올 및 다이에틸 에터 및 테트라하이드로푸란과 같은 에터를 포함한다.
반응은 광범위한 온도에서 일어날 수 있다. 일반적으로, 0℃ 내지 150℃(더 바람직하게는 대략 실온 내지 100℃)의 온도에서 반응을 수행하는 것이 편리한 것으로 밝혀졌다. 반응에 필요한 시간은 많은 요인, 특히 반응 온도와 시약의 특성에 따라 크게 달라질 수 있다. 그러나, 반응이 위에 요약된 바람직한 조건하에서 수행된다면, 일반적으로 3시간 내지 20시간의 기간이 충분할 것이다.
이와 같이 제조된 화합물은 통상적인 수단에 의해 반응 혼합물로부터 회수될 수 있다. 예를 들어, 화합물은 반응 혼합물로부터 용매를 증류 제거하거나, 필요한 경우 반응 혼합물로부터 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 물에 붓고, 이어서 수불혼화성 유기 용매로 추출하고 추출물에서 용매를 증류 제거함으로써 회수될 수 있다. 또한, 원하는 경우 생성물은 재결정화, 재침전 또는 다양한 크로마토그래피 기술, 특히 컬럼 크로마토그래피 또는 분취 박층 크로마토그래피와 같은 다양한 잘 알려진 기술에 의해 추가로 정제될 수 있다.
본 발명의 화학식(I)의 화합물의 제조 방법은 본 발명의 추가 목적이다.
제 1 양태에 따라, 화학식(I)의 본 발명의 화합물은
a) 화학식(II)의 화합물을 유기산 또는 무기산과 반응시키는 단계
Figure pct00003
b) 단계 a)에서 수득된 화합물을 염기와 반응시키는 단계;
c) 단계 b)에서 수득된 화합물을 CO2와 반응시키는 단계;
d) 단계 c)에서 수득된 화합물을 알킬 클로로포르메이트, 단계 c)에서 수득된 화합물과 산 할로겐화물을 형성할 수 있는 시약 또는 단계 c)에서 수득된 화합물과 혼합 무수물을 형성할 수 있는 시약과 반응시키는 단계;
e) 단계 d)에서 수득된 화합물을 음이온 전구체 화합물 SMe-와 반응시키는 단계;
에 의해 수득될 수 있으며
여기서 R1 및 R2는 본 명세서에서 정의된다.
특히, 단계 b)의 염기는 25 초과의 pKa를 갖고, 바람직하게는 단계 b)에서 사용된 염기는 리튬 또는 마그네슘 염기로부터 선택되고, 바람직하게는 염기는 부틸리튬, 또는 헥실리튬으로부터 선택된다.
특히, 화학식(II)의 화합물은 수성 매질에서 3-클로로-3-메틸부트-1-인과 R1R2NH 사이의 반응의 단계 a1)에 의해 수득된다.
특히, 단계 a1)에서 수득된 상기 화합물은 하나 이상의 여과, 예를 들어 여과 또는 2 내지 10회 연속 여과, 바람직하게는 2 내지 5회 연속 여과, 예를 들어 4회 여과에 의해 정제된다.
한 실시태양에서, 3-클로로-3-메틸부트-1-인은 구리 촉매의 존재하에서 2-메틸부트-3-인-2-올을 염산과 반응시키는 반응 단계에 의해 수득된다.
다른 실시태양에서, 산은 염산, 인산, 질산, 황산, 바람직하게는 염산으로부터 선택된 무기산이다.
다른 실시태양에서, 단계 d)는 다음에 의해 수행된다:
- 적어도 하나의 이중 결합을 포함할 수 있는 (C1-C6)알킬을 갖는 알킬 클로로포르메이트, 바람직하게는 메틸, 에틸, 아이소프레닐, tert-부틸 또는 아이소부틸 클로로포르메이트, 바람직하게는 아이소소부틸 클로로포르메이트; 또는
- 단계 c)에서 수득된 화합물과 산 클로라이드, 예를 들어 피발로일 클로라이드로부터 선택된 혼합 무수물을 형성할 수 있는 시약; 또는
- 단계 c)에서 수득된 화합물과 SOCl2, COCl2, PCl3, PCl5, PBr3 또는 PPh3 Br2로부터 선택되는 산 할로겐화물을 형성할 수 있는 시약.
한 실시태양에서, 음이온 전구체 화합물 SMe-는 X가 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속, 예를 들어 Na, 메틸 메르캅탄 또는 (SMe)2, 바람직하게는 NaSMe를 나타내는 화학식 XSMe의 염으로부터 선택된다.
이 방법 특허 출원 FR 1651283 및 PCT/EP2017/053457에 자세히 기술되어 있으며, 이의 내용은 참조로 포함된다.
대안적으로, 본 발명에 따른 화합물은 BuLi, COS 및 MeI에 의해 연속적으로 처리된 상응하는 아세틸렌계 아민으로부터 제조될 수 있다. 자세한 제조 과정은 예를 들어 이의 내용은 참조로 포함된 G.Quash et al., European Journal of Medicinal Chemistry 43 (2008) 906-916, 특히 the part 2 of the Material and Methods section에서 찾을 수 있다.
상기 반응은 하기 실시예에 예시된 방법을 적용하거나 적응시킴으로써 당업자에 의해 수행될 수 있다.
추가로, 본 발명의 방법은 또한 화학식(I) 또는 (II)의 화합물을 분리하는 추가 단계를 포함할 수 있다. 이것은 전술한 회수 방법과 같은 임의의 공지된 통상적인 수단에 의해 당업자에 의해 수행될 수 있다.
일반적으로 출발 제품은 주로 알드리치 또는 아크로스 또는 기타 일반적인 화학 물질 공급업체로부터 상업적으로 입수할 수 있거나 알려진 방법 또는 실시예에 설명된 방법을 적용하거나 적응시켜 수득할 수 있다.
사용
이미 언급된 바와 같이, 본 발명은 또한 의약으로서 사용하기 위한 본 명세서에 기술된 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다.
보다 구체적으로, 본 발명은 암의 예방 및/또는 치료를 위해 본 명세서에 기술된 바와 같은 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 유효량의 본 명세서에 기술된 화학식(I)의 화합물을 이를 필요로 하는 대상에 대한 투여를 포함하는 암의 예방 및/또는 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 맥락에서 사용된 용어 "치료하다", "치료하는", "치료된" 또는 "치료"는 증상을 제거하거나 경감시키는 것이 목적인 치료적 치료를 지칭한다. 유익하거나 원하는 임상 결과는 증상의 제거, 증상의 완화, 상태의 정도 감소, 상태의 안정화된(즉, 악화되지 않는) 양상, 상태의 진행 지연 또는 감속을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 맥락에서 사용되는 용어 "예방하다", "예방", "예방하는" 또는 "예방된"은 질병 또는 장애, 또는 이의 하나 이상의 증상의 개시, 재발 또는 확산의 예방을 의미한다. 특정 실시태양에서, 이 용어는 특히 본 명세서에 제공된 질병 또는 장애의 위험이 있는 환자에 대한 증상의 개시 전에 본 명세서에 제공된 화합물을 사용한 치료 또는 투여를 의미한다. 이 용어는 특정 질병의 증상의 억제 또는 감소를 포함한다. 특히 질병의 가족력이 있는 대상은 특정 실시태양에서 예방 요법의 후보이다. 또한, 재발 증상의 이력이 있는 대상도 예방을 위한 잠재적 후보이다. 이와 관련하여, "예방"이라는 용어는 "예방적 치료"라는 용어와 혼용될 수 있다.
본 명세서에서 달리 정의되지 않는 한, "암"은 신체에서 비정상적인 세포의 성장, 분열 또는 증식을 의미한다. 암은 모든 유형의 악성(즉, 비양성) 종양을 의미한다. 악성 종양은 원발성 종양 또는 이차 종양(즉, 전이)에 해당할 수 있다. 추가로, 종양은 예를 들어 암종, 선암종, 육종, 흑색종, 중피종, 모세포종을 포함하는 고형 악성 종양 또는 백혈병, 림프종 및 골수종과 같은 혈액암에 해당할 수 있다. 암은 예를 들어 고형 암종, 흑색종, 폐암(비-소세포 폐암(NSCLC), 소세포 폐암(SCLC), 결합 소세포 암종, 흉막폐모세포종, 카르시노이드 종양, 육종암종, 카르시노이드 종양, 선편평암종, 편평세포폐암종, 선암종 및 대세포폐암종을 포함하나 이에 제한되지 않음), 뇌암(교종, 교모세포종, 성상세포종, 희소성상세포종, 희돌기신경교종 및 신장 뇌실종을 포함하나 이에 제한되지 않음), 신장암, 전립선암, 유방암, 골수이형성 증후군 및 백혈병에 해당할 수 있다.
특히, 본 발명은 백혈병의 예방 및/또는 치료를 위해 본 명세서에 기술된 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다.
특히, 암에 대한 치료가 필요한 대상은 이러한 질병을 앓고 있는 대상이다.
본 발명의 맥락에서, 본 명세서에 기술된 질병 및 상태의 치료가 필요한 대상체의 식별은 상기 언급된 바와 같이 수행되고 당업자의 능력 및 지식 범위 내에 있다. 당해 기술 분야의 숙련된 임상의는 상기 언급된 기술에 의해 그러한 치료가 필요한 대상을 쉽게 식별할 수 있다.
치료적 유효량은 통상의 기술을 사용하고 유사한 상황에서 얻어진 결과를 관찰함으로써 당업자로서 담당 진단의에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 치료적 유효량을 결정할 때 담당 진단의는 다음을 포함하지만 이에 국한되지 않는 여러 요인을 고려한다. 대상의 종; 이의 크기, 나이 및 일반적인 건강; 관련된 특정 질병; 관련 정도 또는 질병의 중증도; 개별 대상의 응답; 투여된 특정 화합물; 투여 방식; 투여된 제제의 생체이용률 특성; 선택된 용량 요법; 병용 약물의 사용; 및 기타 관련 상황.
본 명세서에 사용된 "유효량"은 본 명세서에 기술된 질병 및 상태의 증상을 감소, 제거, 치료 또는 조절하는데 효과적인 양을 의미한다. 용어 "조절"은 본 명세서에 기술된 질병 및 상태의 진행을 늦추거나, 중단하거나, 저지하거나, 중지해야 하지만 반드시 모든 질병 및 상태 증상의 완전한 제거를 나타내는 것은 아닌 모든 과정을 지칭하도록 의도되며 예방적 치료 및 만성 사용을 포함하도록 의도된다.
"환자" 또는 "대상"이라는 용어는 달리 명시되지 않는 한 본 명세서에 기술된 하나 이상의 질병 및 상태에 걸리거나 걸릴 가능성이 있는 포유동물과 같은 온혈 동물, 특히 인간, 수컷 또는 암컷을 의미한다.
원하는 생물학적 효과를 달성하는 데 필요한 본 발명에 따른 화합물의 양은 투여되는 약물의 투여량, 사용된 화합물의 화학적 특성(예를 들어, 소수성), 화합물의 효능, 질병의 유형, 환자의 질병 상태 및 투여 경로를 포함하는 여러 요인에 따라 달라질 것이다.
본 명세서에 제공된 화합물은 임의로 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제와의 혼합물에 의해 약학적 조성물로 제제화될 수 있다.
이러한 조성물은 특히 정제 또는 캡슐, 특히 구강분산성(lyoc) 정제의 형태로 경구 투여용; 또는 특히 액체 용액, 현탁액 또는 에멀젼 형태의 비경구 투여용으로 제조될 수 있다.
이는 예를 들어 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th ed.; Gennaro, A. R., Ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2000에 기술된 바와 같이 제약 업계에 주지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 약학적으로 적합한 결합제 및/또는 보조제 재료는 조성물의 일부로 포함될 수 있다. 경구 조성물은 일반적으로 불활성 희석제 담체 또는 식용 담체를 포함할 것이다. 이들은 단위 용량 형태로 투여될 수 있으며, 여기서 용어 "단위 용량"은 환자에게 투여될 수 있고 쉽게 취급 및 포장될 수 있어, 활성 화합물 자체, 또는 약학적으로 허용 가능한 조성물을 포함하는 물리적 및 화학적으로 안정한 단위 용량으로 남아있는 단일 용량을 의미한다.
정제, 환제, 분말, 캡슐, 트로키 등은 다음 성분 중 하나 이상 또는 유사한 성질의 화합물; 미정질 셀룰로오스 또는 트라가칸트 검과 같은 결합제; 전분 또는 유당과 같은 희석제; 전분 및 셀룰로오스 유도체와 같은 붕해제; 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제; 콜로이드성 이산화규소와 같은 활택제; 자당 또는 사카린과 같은 감미제; 또는 페퍼민트 또는 메틸 살리실레이트와 같은 향미제를 함유할 수 있다. 캡슐은 경질 캡슐 또는 연질 캡슐의 형태일 수 있으며, 이는 일반적으로 가소제와 임의로 블렌딩된 젤라틴 블렌드 및 전분 캡슐로부터 제조된다. 또한, 투여 단위 형태는 투여 단위의 물리적 형태를 변형시키는 다양한 기타 재료, 예를 들어 당, 셸락 또는 장용제의 코팅을 함유할 수 있다. 다른 경구 투여 형태 시럽 또는 엘릭서는 감미제, 방부제, 염료, 착색제 및 향료를 포함할 수 있다. 또한, 활성 화합물은 속용성, 변형 방출 또는 지속 방출 재제(preparations) 및 제제(formulations)에 혼입될 수 있으며, 여기서 이러한 지속 방출 제제는 바람직하게는 이중 모드(bi-modal)이다.
투여를 위한 액체 제제는 멸균된 수성 또는 비수성 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함한다. 액체 조성물은 또한 결합제, 완충제, 방부제, 킬레이트제, 감미제, 향미제 및 착색제 등을 포함할 수 있다. 비수성 용매는 알코올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 아크릴레이트 코폴리머, 올리브 오일과 같은 식물성 오일, 및 에틸 올레이트와 같은 유기 에스터를 포함한다. 수성 담체는 알코올과 물의 혼합물, 하이드로겔, 완충 매질 및 식염수를 포함한다. 특히, 생체적합성, 생분해성 락티드 폴리머, 락티드/글리콜라이드 코폴리머, 또는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 코폴리머는 활성 화합물의 방출을 제어하는 데 유용한 부형제일 수 있다. 정맥내 비히클은 유체 및 영양 보충제, 전해질 보충제, 예를 들어 링거 덱스트로스(Ringer's dextrose)를 기반으로 하는 것과 같은 것을 포함할 수 있다.
투여 방식의 예는 비경구, 예를 들어 피하, 근육내, 정맥내, 피내 및 경구 투여를 포함한다.
항체 약물 접합체
이미 언급된 바와 같이, 본 발명은 또한 하기 화학식 B-L-Ab의 항체 약물 접합체에 관한 것이며, 여기서:
- B는 위에서 언급한 바와 같은 화학식(I)의 화합물이며, 여기서:
- X는 S이고;
- R1은 선형 또는 분지형 (C1-C7)알킬이고;
- R2는 CHR5CHR6OR4 또는 (CHR5)vOR4이고;
- R4는 H, 아릴, 헤테로아릴, 선형 또는 분지형-(C1-C7)알킬-아릴 및 선형 또는 분지형-(C1-C7)알킬-헤테로아릴로부터 선택되고;
상기 아릴 및 헤테로아릴은 -COOH, -NRR' 및 -NO2로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 및
- R 및 R'는 동일하고 H이고;
- L은 링커이고; 및
- Ab는 항체이다.
"항체 약물 접합체" 또는 ADC는 암 환자의 치료를 위한 표적 요법으로 설계된 매우 강력한 생물 약학적 약물의 중요한 부류를 의미한다. 화학 요법과 달리, ADC는 암세포만 표적으로 삼아 죽이고 건강한 세포는 남겨두도록 의도된다. ADC는 생물학적 활성 세포독성(항암) 페이로드 또는 약물에 연결된 항체로 구성된 분자이다. 본 발명의 맥락에서, 세포독성 약물은 상기 언급된 화학식(I)의 화합물이다. 이 화합물은 링커에 의해 항체에 연결된다.
본 명세서에 사용된 "링커"는 상기 언급된 바와 같은 화학식(I)의 화합물에 항체를 공유적으로 부착시키는 공유 결합 또는 원자 사슬을 포함하는 화학적 모이어티를 의미한다.
항체 약물 접합체의 링커는 항체와 상기 언급된 화학식(I)의 화합물을 접합할 수 있는 임의의 링커일 수 있다. 적합한 연결기는 당업계에 잘 알려져 있다. 특히, 연결기는 생분해성 링커가 될 수 있다.
보다 구체적으로, 상기 언급된 바와 같은 본 발명에 따른 화합물은 절단가능한 링커(프로테아제 부위, 히드라진, 이황화물) 또는 절단 불가능한 링커에 연결되고 자기 희생 스페이서가 있거나 없는 부착기(말레이미드, 숙신이미딜 에스터, 효소의 특정 펩타이드 서열 기질 등)을 통해 항체에 결합된다.
항체 약물 접합체 B-L-Ab의 상기 정의에서, 따라서 링커 L은 링커 및 궁극적으로 본 명세서에 정의된 부착기에 연결된 링커 둘 다를 포함한다.
Val-Ala 및 Val-Cit과 같은 절단 가능한 다이펩타이드 링커를 예로 들 수 있다. 이들은 항체-약물 접합체가 표적 암세포 표면의 동족 항원에 순차적으로 결합하고 엔도솜-리소솜 경로를 통한 ADC-항원 복합체의 내재화를 포함하는 항체-약물 접합체 표적화 메커니즘을 이용한다.
이러한 경우에, 세포독성 항암제의 세포내 방출은 엔도솜/리소솜이 하이드라존과 같은 산에 불안정한 화학적 결합의 절단을 촉진할 산성 구획이라는 사실에 의존한다. 또한, 리소솜 특이적 프로테아제 절단 부위가 링커, 예를 들어 vcMMAE의 카텝신 B 부위로 조작되는 경우, 세포독소는 세포내 표적에 근접하여 유리될 것이다.
대안적으로, 혼합 이황화물을 함유하는 링커는 세포독성 페이로드가 혈류의 산소가 풍부한 환경이 아닌 세포의 환원 환경에서 선택적으로 절단될 때 세포내에서 유리될 수 있는 또 다른 접근법을 제공한다.
이들 링커는 당업자에게 잘 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다.
특히, 본 발명에 따른 링커는 실험 부분에서 기술된 말레이미도카프로일-Val-Cit이다.
본 발명의 맥락에서 사용될 수 있는 링커 및 아의 제조 방법의 다른 예는 Perez et al.: "Antibody-drug conjugates: current status and future directions"; Drug Discovery Today, Volume 00, Number 00, December 2013 and in McCombs and Shawn: "Antibody Drug Conjugates: Design and Selection of Linker, Payload and Conjugation Chemistry", The AAPS Journal, Vol.17, No.2, March 2015에서 언급된 바와 같이 자기 희생 링커 p-아미노벤질 알코올(PAB)과 조합된 말레이미도카프로일 링커, 메르캅토아세트아미도카프로일, 하이드라존 링커 및 글루쿠로나이드일 수 있다.
본 발명에 따른 항체 약물 접합체의 항체는 암 치료에 대해 공지된 임의의 항체일 수 있다.
특히, 상기 항체 약물 접합체의 항체는 리툭시맙, 트라스투주맙, 알렘투주맙, 이브리투모맙 티욱세탄, 토시투모맙, 브레바시주맙, 세툭시맙, 파니투무맙, 오파투무맙, 이필리무맙 및 오비누투주맙으로부터 선택된다.
이들 항체는 상업적으로 입수 가능하고 당업자에게 잘 알려져 있다.
이러한 항체에 대한 자세한 정보는 아래 표 1에 제공된다.
연도 국제 비독점명/상표명 표적 징후
1997 리툭시맙/리툭산® CD20 B 세포 림프종
1998 트라스투주맙/허셉틴® HER2 유방암
2001 알렘투주맙/캠패스® CD52 만성 림프구성 백혈병
2002 이브리투모맙 티욱세탄/제발린® CD20 B 세포 림프종
2003 토시투모맙/벡사르® CD20 B 세포 림프종
2004 베바시주맙/아바스틴® VEGF 결장암, 폐암, 유방암 및 신장암
2004 세툭시맙/어비툭스® EGFR 결장암; 폐암
2004 젬투주맙/미로타르그® CD33 급성 골수성 백혈병
2006 파니투무맙/벡티빅스® EGFR 결장암
2009 오파투무맙/아르제라® CD20 만성 림프구성 백혈병
2013 오비누투주맙/가지바로® CD20 만성 림프구성 백혈병
본 발명에 따른 항체 약물 접합체를 제조하는 방법은 링커 및 선택된 항체의 기능에 있어 당업자에 의해 조정될 것이다. 당업자는 그의 일반적인 지식을 기초로 항체 약물 접합체를 제조할 수 있을 것이다. 실시예는 본 발명의 실험 부분에 제공된다.
본 발명은 또한 의약으로서, 특히 암의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 항체 약물 접합체에 관한 것이다.
또한, 본 발명에 따른 항체 약물 접합체의 투여를 포함하는, 암의 예방 및/또는 치료 방법에 관한 것이다.
치료할 암의 예는 B 세포 림프종, 유방암, 만성 림프구성 백혈병, 결장암, 폐암, 유방암, 신장암 및 흑색종입니다.
본 발명은 추가로 본 발명에 따른 항체 약물 접합체를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 맥락에서 사용된 용어 "치료하다", "치료하는", "치료된" 또는 "치료"는 증상을 제거하거나 경감시키는 것이 목적인 치료적 치료를 지칭한다. 유익하거나 원하는 임상 결과는 증상의 제거, 증상의 완화, 상태의 정도 감소, 상태의 안정화된(즉, 악화되지 않는) 양상, 상태의 진행 지연 또는 감속을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 맥락에서 사용되는 용어 "예방하다", "예방", "예방하는" 또는 "예방된"은 질병 또는 장애, 또는 이의 하나 이상의 증상의 개시, 재발 또는 확산의 예방을 의미한다. 특정 실시태양에서, 이 용어는 특히 본 명세서에 제공된 질병 또는 장애의 위험이 있는 환자에 대한 증상의 개시 전에 본 명세서에 제공된 화합물을 사용한 치료 또는 투여를 의미한다. 이 용어는 특정 질병의 증상의 억제 또는 감소를 포함한다. 특히 질병의 가족력이 있는 대상은 특정 실시태양에서 예방 요법의 후보이다. 또한, 재발 증상의 이력이 있는 대상도 예방을 위한 잠재적 후보이다. 이와 관련하여, "예방"이라는 용어는 "예방적 치료"라는 용어와 혼용될 수 있다.
본 명세서에서 달리 정의되지 않는 한, "암"은 신체에서 비정상적인 세포의 성장, 분열 또는 증식을 의미한다. 암은 모든 유형의 악성(즉, 비양성) 종양을 의미한다. 악성 종양은 원발성 종양 또는 이차 종양(즉, 전이)에 해당할 수 있다.
특히, 암에 대한 치료가 필요한 대상은 이러한 질병을 앓고 있는 대상이다.
본 발명의 맥락에서, 본 명세서에 기술된 질병 및 상태의 치료가 필요한 대상체의 식별은 상기 언급된 바와 같이 수행되고 당업자의 능력 및 지식 범위 내에 있다. 당해 기술 분야의 숙련된 임상의는 상기 언급된 기술에 의해 그러한 치료가 필요한 대상을 쉽게 식별할 수 있다.
치료적 유효량은 통상의 기술을 사용하고 유사한 상황에서 얻어진 결과를 관찰함으로써 당업자로서 담당 진단의에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 치료적 유효량을 결정할 때 담당 진단의는 다음을 포함하지만 이에 국한되지 않는 여러 요인을 고려한다: 대상의 종; 이의 크기, 나이 및 일반적인 건강; 관련된 특정 질병; 관련 정도 또는 질병의 중증도; 개별 대상의 응답; 투여된 특정 화합물; 투여 방식; 투여된 제제의 생체이용률 특성; 선택된 용량 요법; 병용 약물의 사용; 및 기타 관련 상황.
본 명세서에 사용된 "유효량"은 본 명세서에 기술된 질병 및 상태의 증상을 감소, 제거, 치료 또는 조절하는데 효과적인 양을 의미한다. 용어 "조절"은 본 명세서에 기술된 질병 및 상태의 진행을 늦추거나, 중단하거나, 저지하거나, 중지해야 하지만 반드시 모든 질병 및 상태 증상의 완전한 제거를 나타내는 것은 아닌 모든 과정을 지칭하도록 의도되며 예방적 치료 및 만성 사용을 포함하도록 의도된다.
"환자" 또는 "대상"이라는 용어는 달리 명시되지 않는 한 본 명세서에 기술된 하나 이상의 질병 및 상태에 걸리거나 걸릴 가능성이 있는 포유동물과 같은 온혈 동물, 특히 인간, 수컷 또는 암컷을 의미한다.
원하는 생물학적 효과를 달성하는 데 필요한 본 발명에 따른 항체 약물 접합체의 양은 투여되는 약물의 투여량, 사용된 화합물의 화학적 특성(예를 들어, 소수성), 화합물의 효능, 질병의 유형, 환자의 질병 상태 및 투여 경로를 포함하는 여러 요인에 따라 달라질 것이다.
본 명세서에 제공된 항체 약물 접합체는 임의로 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제와의 혼합물에 의해 약학적 조성물로 제제화될 수 있다.
이러한 조성물은 특히 정제 또는 캡슐, 특히 구강분산성(lyoc) 정제의 형태로 경구 투여용; 또는 특히 액체 용액, 현탁액 또는 에멀젼 형태의 비경구 투여용으로 제조될 수 있다.
이는 예를 들어 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th ed.; Gennaro, A. R., Ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2000에 기술된 바와 같이 제약 업계에 주지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 약학적으로 적합한 결합제 및/또는 보조제 재료는 조성물의 일부로 포함될 수 있다. 경구 조성물은 일반적으로 불활성 희석제 담체 또는 식용 담체를 포함할 것이다. 이들은 단위 용량 형태로 투여될 수 있으며, 여기서 용어 "단위 용량"은 환자에게 투여될 수 있고 쉽게 취급 및 포장될 수 있어, 활성 화합물 자체, 또는 약학적으로 허용 가능한 조성물을 포함하는 물리적 및 화학적으로 안정한 단위 용량으로 남아있는 단일 용량을 의미한다.
정제, 환제, 분말, 캡슐, 트로키 등은 다음 성분 중 하나 이상 또는 유사한 성질의 화합물; 미정질 셀룰로오스 또는 트라가칸트 검과 같은 결합제; 전분 또는 유당과 같은 희석제; 전분 및 셀룰로오스 유도체와 같은 붕해제; 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제; 콜로이드성 이산화규소와 같은 활택제; 자당 또는 사카린과 같은 감미제; 또는 페퍼민트 또는 메틸 살리실레이트와 같은 향미제를 함유할 수 있다. 캡슐은 경질 캡슐 또는 연질 캡슐의 형태일 수 있으며, 이는 일반적으로 가소제와 임의로 블렌딩된 젤라틴 블렌드 및 전분 캡슐로부터 제조된다. 또한, 투여 단위 형태는 투여 단위의 물리적 형태를 변형시키는 다양한 기타 재료, 예를 들어 당, 셸락 또는 장용제의 코팅을 함유할 수 있다. 다른 경구 투여 형태 시럽 또는 엘릭서는 감미제, 방부제, 염료, 착색제 및 향료를 포함할 수 있다. 또한, 활성 화합물은 속용성, 변형 방출 또는 지속 방출 재제(preparations) 및 제제(formulations)에 혼입될 수 있으며, 여기서 이러한 지속 방출 제제는 바람직하게는 이중 모드(bi-modal)이다.
투여를 위한 액체 제제는 멸균된 수성 또는 비수성 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함한다. 액체 조성물은 또한 결합제, 완충제, 방부제, 킬레이트제, 감미제, 향미제 및 착색제 등을 포함할 수 있다. 비수성 용매는 알코올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 아크릴레이트 코폴리머, 올리브 오일과 같은 식물성 오일, 및 에틸 올레이트와 같은 유기 에스터를 포함한다. 수성 담체는 알코올과 물의 혼합물, 하이드로겔, 완충 매질 및 식염수를 포함한다. 특히, 생체적합성, 생분해성 락티드 폴리머, 락티드/글리콜라이드 코폴리머, 또는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 코폴리머는 활성 화합물의 방출을 제어하는 데 유용한 부형제일 수 있다. 정맥내 비히클은 유체 및 영양 보충제, 전해질 보충제, 예를 들어 링거 덱스트로스(Ringer's dextrose)를 기반으로 하는 것과 같은 것을 포함할 수 있다.
투여 방식의 예는 비경구, 예를 들어 피하, 근육내, 정맥내, 피내 및 경구 투여를 포함한다.
본 발명의 범위에서, "치료 또는 예방을 위한 화합물"은 "치료 또는 예방을 위한 화합물의 용도" 및 "의 치료 또는 예방을 위한 의약품의 제조를 위한 화합물의 용도"와 등가인 것으로 이해되어야 한다.
본 발명은 하기 도면 및 실시예에 의해 추가로 설명될 것이다.
본 발명의 내용 중에 포함되어 있다.
도 1: 50μg/ml의 리툭시맙(85.50% ± 2.268%) 및 화합물 5와 결합된 리툭시맙(102.9% ± 1.789%)에 의한 처리 후 처리되지 않은 세포와 비교한 Raji 세포의 평균 생존율. 두 평균은 독립표본 t-검정(Unpaired t-test)을 사용하여 유의하였다(P < 0.01, **).
실시예
본 발명의 대표적인 화합물은 하기 표 2에 요약되어 있다:
실시예 구조 명칭
1
Figure pct00004
 S-메틸 4-[2-에톡시에틸(메틸)아미노]-4-메틸-펜트-2-인티오에이트
2
Figure pct00005
 S-메틸 4-[2-알릴옥시에틸(메틸)아미노]-4-메틸-펜트-2-인티오에이트
3
Figure pct00006
 S-메틸 4-[2-벤질옥시에틸(메틸)아미노]-4-메틸-펜트-2-인티오에이트
4
Figure pct00007
 S-메틸 4-메틸-4-[메틸-[2-(m-톨릴메톡시)에틸]아미노]펜트-2-인티오에이트
5
Figure pct00008
 S-메틸 4-[2-[(3,4-다이메틸페닐)메톡시]에틸-메틸-아미노]-4-메틸-펜트-2-인티오에이트
6
Figure pct00009
 S-메틸 4-[2-[(4-메톡시페닐)메톡시]에틸-메틸-아미노]-4-메틸-펜트-2-인티오에이트
7
Figure pct00010
 S-메틸 4-[2-[(3,4-다이메톡시페닐)메톡시]에틸-메틸-아미노]-4-메틸-펜트-2-인티오에이트
8
Figure pct00011
 S-메틸 4-[2-[(3-클로로페닐)메톡시]에틸-메틸-아미노]-4-메틸-펜트-2-인티오에이트
9
Figure pct00012
 S-메틸 4-[2-[(3-플루오로페닐)메톡시]에틸-메틸-아미노]-4-메틸-펜트-2-인티오에이트
10
Figure pct00013
 S-메틸 4-메틸-4-[메틸-[2-(2-피리딜메톡시)에틸]아미노]펜트-2-인티오에이트
11
Figure pct00014
 S-메틸 4-메틸-4-[메틸-[2-(3-피리딜메톡시)에틸]아미노]펜트-2-인티오에이트
12
Figure pct00015
 S-메틸 4-메틸-4-[메틸-[2-(4-피리딜메톡시)에틸]아미노]펜트-2-인티오에이트
13
Figure pct00016
 메틸 4-(다이메틸아미노)-4-메틸-펜트-2-이노에이트
14
Figure pct00017
 에틸 4-(다이메틸아미노)-4-메틸-펜트-2-이노에이트
15
Figure pct00018
 tert-부틸 2-((4-(다이메틸아미노)-4-메틸펜트-2-이노일)티오)아세테이트
16
Figure pct00019
 2-((4-(다이메틸아미노)-4-메틸펜트-2-이노일)티오)아세트산
17
Figure pct00020
 S-메틸 4-((4-(벤질옥시)부틸)(메틸)아미노)-4-메틸펜트-2-인티오에이트
18
Figure pct00021
 S-메틸 4-((2-하이드록시에틸)(메틸)아미노)-4-메틸펜트-2-인티오에이트
19
Figure pct00022
 S-메틸 4-메틸-4-[메틸-[2-(2-나프틸메톡시)에틸]아미노]펜트-2-인티오에이트
20
Figure pct00023
 S-메틸 4-메틸-4-[메틸-[2-[(2,6,6-트라이메틸사이클로헥센-1-일)메톡시]에틸]아미노]펜트-2-인티오에이트
21
Figure pct00024
 2-[(1,1-다이메틸-4-메틸술파닐-4-옥소-부트-2-이닐)-메틸아미노]에틸 아세테이트
22
Figure pct00025
 2-[(1,1-다이메틸-4-메틸술파닐-4-옥소-부트-2-이닐)-메틸아미노]에틸-3,4-다이메톡시벤조에이트
23
Figure pct00026
 S-메틸 2,5,10,11,11-펜타메틸-6-옥소-7-옥사-2,5,10-트라이아자테트라덱-12-인-14-티오에이트
24
Figure pct00027
 S-메틸 4-[2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-4-메틸펜트-2-인티오에이트
25
Figure pct00028
 S-메틸 4-(3-메톡시피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-인티오에이트
26
Figure pct00029
 S-메틸 4-메틸-4-[메틸(2-페녹시사이클로펜틸)아미노]펜트-2-인티오에이트
27
Figure pct00030
 (S)-S-메틸 4-(2-((벤질옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-인티오에이트
28
Figure pct00031
 S-메틸 4-[(3(벤질옥시)-1-피롤리디닐])-4-메틸펜트-2-인티오에이트
29
Figure pct00032
본 발명의 대표적인 화합물은 하기 절차에 따라 합성될 수 있다.
일반 분석 절차
1H 및 13C NMR 스펙트럼은 Bruker의 Bruker Advance ALS300 및 DRX400MHz에서 기록되었다. 화학적 이동은 ppm(δ)으로 보고되며 d6 (1H, 2.50 ppm; 13C, 39.52 ppm) 또는 CDCl3(7.26ppm)로 참조되었다. 커플링 상수(J)는 Hz로 제공되었다.
HRMS-ESI 질량 스펙트럼은 ESI(Electrospray Ionization) 이온 소스가 있는 하이브리드 사중극자 비행 시간 질량 분석기(MicroTOFQ-II, Bruker Daltonics, Bremen)에서 양이온 모드로 기록되었다. 저해상도의 질량 분석을 위해 LRMS-ESI 질량 스펙트럼은 Thermo Finnigan MAT 95 XL 스펙트로미터에 기록되었다.
파트 1: 본 발명에 따른 화합물의 제조
실시예 1: S-메틸 4-[2-에톡시에틸(메틸)아미노]-4-메틸-펜트-2-인티오에이트
N-(2-에톡시에틸)-N,2-다이메틸-부트-3-인-2-아민의 제조: THF(12mL) 속 N-메틸-N-(2'하이드록시에틸)-3-아미노-3메틸-1-부틴(Easton, Nelson R.; Hennion, George FUS(1967), US 3337625 19670822.)(1.0g, 7.08mmol) 및 요오도에탄(0.98mL, 7.6mmol)의 용액에 NaH(0.459g, 11.5mmol)을 실온에서 첨가하고 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 그런 다음, 혼합물을 실온에서 물로 조심스럽게 가수분해하고 EtOAc(3x25 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피(석유 에터/EtOAc = 70/30)로 미정제 물질을 정제하여 순수한 N-(2-에톡시에틸)-N,2-다이메틸-부트-3-인-2-아민(0.479 g, 40%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 3.45 - 3.36 (m, 4H), 3.11 (s, 1H), 2.51 (t, J = 6.7 Hz,. 2H), 2.20 (s, 3H), 1.27 (s, 6H), 1.09 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
ESI-LRMS 170.0 [M+H]+.
S-메틸 4-[2-에톡시에틸(메틸)아미노]-4-메틸-펜트-2-인티오에이트의 제조: THF(11mL) 속 N-(2-에톡시에틸)-N,2-다이메틸-부트-3-인-2-아민(0.367g, 2.17mmol)에 -70℃에서 헥산(1.14mL, 2.60mmol) 속 2.28M n-BuLi 용액을 적가하였다. -70℃에서 5분 후, 반응 혼합물을 0℃로 가온하고, 이 온도에서 10분 동안 유지한 다음, 용액을 통해 황화카보닐(COS)로 30분 버블링하기 전에 -70℃에서 냉각시켰다. 황색 용액을 0℃로 가온하고, 이 온도에서 추가로 10분 동안 교반한 후 요오도메탄(0.162mL, 2.60mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고 0℃에서 물로 조심스럽게 가수분해하고 에터로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피(석유 에터/EtOAc = 90/10)로 미정제 물질을 정제하여 거의 무색 오일로서 순수한 S-메틸 4-[2-에톡시에틸(메틸)아미노]-4-메틸-펜트-2-인티오에이트(0.369g, 70%)를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 3.42 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.42 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.36 (s, 6H), 1.10 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
ESI-HRMS calc for C12H22NO2S [M+H]+: 244.1366, found: 244.1362.
실시예 2: S-메틸 4-[2-알릴옥시에틸(메틸)아미노]-4-메틸-펜트-2-인티오에이트
N-(2-알릴옥시에틸)-N,2-다이메틸-부트-3-인-2-아민의 제조: THF(12mL) 속 N-메틸-N-(2'하이드록시에틸)-3-아미노-3메틸-1-부틴(Easton, Nelson R.; Hennion, George FUS(1967), US 3337625 19670822.))(1.0g, 7.08mmol)에 NaH(0.340g, 8.50mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 15분 및 실온에서 15분 후, n-Bu4NI(0.026g, 0.071mmol)를 0℃에서 한 번에 첨가한 다음 알릴 브로마이드(0.735mL, 8.50mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에 도달하도록 하고, 밤새 교반한 다음, 물로 조심스럽게 가수분해하고 에터(3x25mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(25mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피(석유 에터/에터 = 80/20 내지 70/30)로 정제하여 오일로서 순수한 N-(2-알릴옥시에틸)-N,2-다이메틸-부트-3-인-2-아민(0.941g, 73%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 5.88 (ddt, J = 17.3, 10.5, 5.3 Hz, 1H), 5.24 (ddd, J = 17.3, 3.8, 1.7 Hz, 1H), 5.16 - 5.09 (m, 1H), 3.93 (dt, J = 5.3, 1.6 Hz, 2H), 3.43 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.12 (s, 1H), 2.55 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.27 (s, 6H).
ESI-LRMS 182.0 [M+H]+.
S-메틸 4-[2-알릴옥시에틸(메틸)아미노]-4-메틸-펜트-2-인티오에이트의 제조: 화합물은 N-(2-알릴옥시에틸)-N,2-다이메틸-부트-3-인-2-아민으로부터 출발하여 S-메틸 4-[2-에톡시에틸(메틸)아미노]-4-메틸-펜트-2-인티오에이트[실시예 1]에 대해 기술된 것과 동일한 방법을 사용하여 화합물을 수득한다. 규모: 2.2mmol. 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의한 정제(석유 에터/EtOAc = 90/10 내지 80/20). 수율: 65%. 거의 무색 오일.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 5.88 (ddt, J = 17.3, 10.5, 5.3 Hz, 1H), 5.24 (ddd, J = 17.3, 3.8, 1.7 Hz, 1H), 5.17 - 5.10 (m, 1H), 3.94 (dt, J = 5.3, 1.5 Hz, 2H), 3.45 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.36 (s, 6H).
ESI-HRMS calc for C13H22NO2S [M+H]+: 256.1366, found: 256.1364.
실시예 3: S-메틸 4-[2-벤질옥시에틸(메틸)아미노]-4-메틸-펜트-2-인티오에이트
N-(2-벤질옥시에틸)-N,2-다이메틸-부트-3-인-2-아민의 제조: 화합물은 1.015당량의 NaH 및 1.01당량의 벤질 브로마이드를 사용하여 N-(2-알릴옥시에틸)-N,2-다이메틸-부트-3-인-2-아민[실시예 2]에 대해 기술된 것과 동일한 방법을 사용하여 수득한다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의한 정제(석유 에터/EtOAc=90/10). 수율: 81%. 무색 오일.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.39 - 7.24 (m, 5H), 4.47 (s, 2H), 3.49 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.12 (s, 1H), 2.58 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.27 (s, 6H). ESI-LRMS 232.0 [M+H]+.
S-메틸 4-[2-벤질옥시에틸(메틸)아미노]-4-메틸-펜트-2-인티오에이트의 제조: 화합물은 N-(2-벤질옥시에틸)-N,2-다이메틸-부트-3-인-2-아민으로부터 출발하여 S-메틸 4-[2-에톡시에틸(메틸)아미노]-4-메틸-펜트-2-인티오에이트[실시예 1]에 대해 기술된 것과 동일한 방법을 사용하여 수득한다. 규모: 2.2mmol. 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의한 정제(석유 에터/EtOAc=90/10). 수율: 79%. 무색 오일.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.37 - 7.26 (m, 5H), 4.48 (s, 2H), 3.52 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.36 (s, 6H).
ESI-HRMS calc for C17H24NO2S [M+H]+: 306.1522, found: 306.1514.
대체 프로토콜: THF(8mL) 속 N-(2-벤질옥시에틸)-N,2-다이메틸-부트-3-인-2-아민(0.650g, 2.81mmol)에 -70℃에서 헥산(1.36mL, 3.09mmol) 속 2.28M n-BuLi 용액을 적가하였다. -70℃에서 5분 후, 반응 혼합물을 0℃로 가온하고, 이 온도에서 30분 유지하고, CO2를 용액을 통해 30분 동안 버블링하였다. 혼합물을 5분 이내에 실온으로 가온한 다음, 0℃에서 재냉각하였다. 아이소부틸 클로로포르메이트(0.40ml, 3.08mmol)를 적가하고 혼합물을 10분 동안 교반한 후 나트륨 메톡사이드(0.236g, 3.37mmol)를 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 이 온도에서 추가로 15분 동안 교반한 다음 0℃에서 물로 조심스럽게 가수분해하고 에터로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피(석유 에터/EtOAc = 90/10)로 미정제물을 정제하여 순수한 S-메틸 4-[2-에톡시에틸(메틸)아미노]-4-메틸-펜트-2-인티오에이트(0.307g, 36%)를 수득하였다.
실시예 4: S-메틸 4-메틸-4-[메틸-[2-(m-톨릴메톡시)에틸]아미노]펜트-2--인티오에이트
N-2-다이메틸-N-[2-(m-톨릴메톡시)에틸]부트-3-인-2-아민의 제조: 화합물은 3-메틸벤질 브로마이드를 사용하여 N-(2-알릴옥시에틸)-N,2-다이메틸-부트-3-인-2-아민[실시예 2]에 대해 기술된 것과 동일한 방법을 사용하여 화합물을 수득한다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의한 정제(석유 에터/EtOAc=90/10). 규모: 4.5mmol. 수율: 79%. 무색 오일.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.26 - 7.19 (m, 1H), 7.16 - 7.05 (m, 3H), 4.43 (s, 2H), 3.48 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.12 (s, 1H), 2.57 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.27 (s, 6H).
ESI-LRMS 246.1 [M+H]+.
S-메틸 4-메틸-4-[메틸-[2-(m-톨릴메톡시)에틸]아미노]펜트-2-인티오에이트의 제조: 화합물은 N-2-다이메틸-N-[2-(m-톨릴메톡시)에틸]부트-3-인-2-아민으로부터 출발하여 S-메틸 4-[2-에톡시에틸(메틸)아미노]-4-메틸-펜트-2-인티오에이트[실시예 1]에 대해 기술된 것과 동일한 방법을 사용하여 화합물을 수득한다. 규모: 1.3mmol. 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의한 정제(석유 에터/EtOAc=90/10). 수율: 77%. 무색 오일.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.26 - 7.19 (m, 1H), 7.16 - 7.05 (m, 3H), 4.44 (s, 2H), 3.50 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.36 (s, 6H).
ESI-HRMS calc for C18H26NO2S [M+H]+: 320.1679, found: 320.1667
실시예 5: S-메틸 4-[2-[(3,4-다이메틸페닐)메톡시]에틸-메틸-아미노]-4-메틸-펜트-2-인티오에이트
N-[2-[(3,4-다이메틸페닐)메톡시]에틸]-N,2-다이메틸-부트-3-인-2-아민의 제조: 화합물은 3,4-다이메틸벤질 브로마이드를 사용하여 N-(2-알릴옥시에틸)-N,2-다이메틸-부트-3-인-2-아민[실시예 2]에 대해 기술된 것과 동일한 방법을 사용하여 화합물을 수득한다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의한 정제(석유 에터/EtOAc=60/40). 규모: 3.8mmol. 수율: 60%. 무색 오일.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.12 - 7.06 (m, 2H), 7.04 - 6.99 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.45 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.12 (s, 1H), 2.56 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.20 (s, 6H), 2.19 (s, 3H), 1.27 (s, 6H).
ESI-LRMS 182.0 [M+H]+. ESI-LRMS 260.0 [M+H]+.
S-메틸 4-[2-[(3,4-다이메틸페닐)메톡시]에틸-메틸-아미노]-4-메틸-펜트-2-인티오에이트의 제조: 화합물은 N-[2-[(3,4-다이메틸페닐)메톡시]에틸]-N,2-다이메틸-부트-3-인-2-아민으로부터 출발하여 S-메틸 4-[2-에톡시에틸(메틸)아미노]-4-메틸-펜트-2-인티오에이트[실시예 1]에 대해 기술된 것과 동일한 방법을 사용하여 화합물을 수득한다. 규모: 1.3mmol. 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의한 정제(석유 에터/EtOAc=90/10). 수율: 77%. 거의 무색 오일.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.12 - 7.06 (m, 2H), 7.05 - 6.99 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.48 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.36 (s, 6H).
ESI-HRMS calc for C19H28NO2S [M+H]+: 334.1835, found: 334.1825.
실시예 6: S-메틸 4-[2-[(4-메톡시페닐)메톡시]에틸-메틸-아미노]-4-메틸-펜트-2-인티오에이트
N-[2-[(4-메톡시페닐)메톡시]에틸]-N,2-다이메틸-부트-3-인-2-아민의 제조: 화합물은 1-(브로모메틸)-4-메톡시벤젠을 사용하여 N-(2-알릴옥시에틸)-N,2-다이메틸-부트-3-인-2-아민[실시예 2]에 대해 기술된 것과 동일한 방법을 사용하여 화합물을 수득한다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의한 정제(DCM/MeOH=99/1 내지 97.5/2.5). 규모: 4.0mmol. 수율: 53%. 무색 오일.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.27 - 7.20 (m, 2H), 6.93 - 6.86 (m, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.45 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.12 (s, 1H), 2.55 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.27 (s, 6H).
ESI-LRMS 261.9 [M+H]+.
S-메틸 4-[2-[(4-메톡시페닐)메톡시]에틸-메틸-아미노]-4-메틸-펜트-2-인티오에이트의 제조: 화합물은 N-[2-[(4-메톡시페닐)메톡시]에틸]-N,2-다이메틸-부트-3-인-2-아민로부터 출발하여 S-메틸 4-[2-에톡시에틸(메틸)아미노]-4-메틸-펜트-2-인티오에이트 [실시예 1]에 대해 기술된 것과 동일한 방법을 사용하여 수득한다. 규모: 1.3mmol. 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의한 정제(석유 에터/EtOAc=80/20). 수율: 74%. 거의 무색 오일.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.27 - 7.21 (m, 2H), 6.93 - 6.87 (m, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.48 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.36 (s, 6H).
ESI-HRMS calc for C18H26NO3S [M+H]+: 336.1628, found: 336.1613.
실시예 7: S-메틸 4-[2-[(3,4-다이메톡시페닐)메톡시]에틸-메틸-아미노]-4-메틸-펜트-2-인티오에이트
N-[2-[(3,4-다이메톡시페닐)메톡시]에틸]-N,2-다이메틸-부트-3-인-2-아민의 제조: 화합물은 4-(브로모메틸)-1,2-다이메톡시벤젠을 사용하여 N-(2-알릴옥시에틸)-N,2-다이메틸-부트-3-인-2-아민[실시예 2]에 대해 기술된 것과 동일한 방법을 사용하여 수득한다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의한 정제(DCM/MeOH=99/1 내지 97.5/2.5). 규모: 4.0mmol. 수율: 67%. 무색 오일.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 6.94 - 6.88 (m, 2H), 6.87 - 6.80 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.46 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.12 (s, 1H), 2.56 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.27 (s, 6H).
ESI-LRMS 292.0 [M+H]+.
S-메틸 4-[2-[(3,4-다이메톡시페닐)메톡시]에틸-메틸-아미노]-4-메틸-펜트-2-인티오에이트의 제조: 화합물은 기술된 것과 동일한 방법을 사용하여 화합물을 수득한다 S-메틸 4-[2-에톡시에틸(메틸)아미노]-4-메틸-펜트-2-인티오에이트 [실시예 1] N-[2-[(3,4-다이메톡시페닐)메톡시]에틸]-N으로부터 출발 ,2-다이메틸-부트-3-인-2-아민. 규모: 1.0mmol. 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의한 정제(석유 에터/EtOAc=90/10). 수율: 67%. 무색 오일에 가깝습니다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 6.94 - 6.87 (m, 1H), 6.87 - 6.81 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.48 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.36 (s, 6H).
ESI-HRMS calc for C19H28NO4S [M+H]+: 366.1734, found: 336.1720.
실시예 8: S-메틸 4-[2-[(3-클로로페닐)메톡시]에틸-메틸-아미노]-4-메틸-펜트-2-인티오에이트
N-[2-[(3-클로로페닐)메톡시]에틸]-N,2-다이메틸-부트-3-인-2-아민의 제조: 화합물은 3-클로로벤질 브로마이드를 사용하여 N-(2-알릴옥시에틸)-N,2-다이메틸-부트-3-인-2-아민[실시예 2]에 대해 기술된 것과 동일한 방법을 사용하여 화합물을 수득한다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의한 정제(석유 에터/EtOAc=70/30). 규모: 4.0mmol. 수율: 71%. 무색 오일.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.43 - 7.25 (m, 4H), 4.49 (s, 2H), 3.50 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.12 (s, 1H), 2.58 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.28 (s, 6H).
ESI-LRMS 266.0 [M+H]+.
S-메틸 4-[2-[(3-클로로페닐)메톡시]에틸-메틸-아미노]-4-메틸-펜트-2-인티오에이트의 제조: 화합물은 반응 혼합물을 COS 버블링 전에 30분 동안 n-BuLi 첨가 후 -70℃에서 유지한 것을 제외하고 N-[2-[(3-클로로페닐)메톡시]에틸]-N,2-다이메틸-부트-3-인-2-아민로부터 출발하여 S-메틸 4-[2-에톡시에틸(메틸)아미노]-4-메틸-펜트-2-인티오에이트[실시예 1]에 대해 기술된 것과 동일한 방법을 사용하여 수득한다. 규모: 1.3mmol. 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의한 정제(석유 에터/EtOAc=75/25). 수율: 63%. 거의 무색 오일.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.44 - 7.24 (m, 4H), 4.50 (s, 2H), 3.52 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.37 (s, 6H).
ESI-HRMS calc for C17H23ClNO2S [M+H]+: 340.1133, found: 340.1120.
실시예 9: S-메틸 4-[2-[(3-플루오로페닐)메톡시]에틸-메틸-아미노]-4-메틸-펜트-2-인티오에이트
N-[2-[(3-플루오로페닐)메톡시]에틸]-N,2-다이메틸-부트-3-인-2-아민의 제조: 화합물은 3-플루오로벤질 브로마이드를 사용하여 N-(2-알릴옥시에틸)-N,2-다이메틸-부트-3-인-2-아민[실시예 2]에 대해 기술된 것과 동일한 방법을 사용하여 화합물을 수득한다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의한 정제(석유 에터/EtOAc=80/20). 규모: 4.0mmol. 수율: 71%. 무색 오일.
S-메틸 4-[2-[(3-플루오로페닐)메톡시]에틸-메틸-아미노]-4-메틸-펜트-2-인티오에이트의 제조: 화합물은 반응 혼합물을 COS 버블링 전에 30분 동안 n-BuLi 첨가 후 -70℃에서 유지한 것을 제외하고 N-[2-[(3-플루오로페닐)메톡시]에틸]-N,2-다이메틸-부트-3-인-2-아민으로부터 출발하여 S-메틸 4-[2-에톡시에틸(메틸)아미노]-4-메틸-펜트-2-인티오에이트[실시예 1]에 대해 기술된 것과 동일한 방법을 사용하여 수득한다. 규모: 1.3mmol. 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의한 정제(석유 에터/EtOAc=70/30). 수율: 87%. 거의 무색 오일.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.44 - 7.34 (m, 1H), 7.20 - 7.05 (m, 3H), 4.51 (s, 2H), 3.53 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.37 (s, 6H).
ESI-HRMS calc for C17H23FNO2S [M+H]+: 324.1428, found: 324.1415
실시예 10: S-메틸 4-메틸-4-[메틸-[2-(2-피리딜메톡시)에틸]아미노]펜트-2-인티오에이트
N-2-다이메틸-N-[2-(2-피리딜메톡시)에틸]부트-3-인-2-아민의 제조: 화합물은 2-(브로모메틸)피리딘 하이드로브로마이드로부터 출발하여 4당량의 NaH를 사용하여 N-(2-알릴옥시에틸)-N,2-다이메틸-부트-3-인-2-아민[실시예 2]에 대해 기술된 것과 동일한 방법을 사용하여 화합물을 수득한다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의한 정제(DCM/MeOH=99/1 내지 95/5). 규모: 2.1mmol. 수율: 71%. 노란색 오일.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.50 (ddd, J = 4.8, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.80 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.56 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.13 (s, 1H), 2.61 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.28 (s, 6H).
ESI-LRMS 233.1 [M+H]+.
S-메틸 4-메틸-4-[메틸-[2-(2-피리딜메톡시)에틸]아미노]펜트-2-인티오에이트의 제조: 화합물은 N-2-다이메틸-N-[2-(2-피리딜메톡시)에틸]부트-3-인-2-아민으로부터 출발하여 1.5당량의 n-BuLi, 1.5당량의 MeI 및 DCM 추출을 사용하여 S-메틸 4-[2-에톡시에틸(메틸)아미노]-4-메틸-펜트-2-인티오에이트[실시예 1]에 대해 기술된 것과 동일한 방법을 사용하여 수득한다. 규모: 0.9mmol. 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의한 정제(DCM/MeOH=99/1 내지 90/10). 수율: 18%. 노란색 오일.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.54 - 8.48 (m, 1H), 7.80 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 6.7, 5.1 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.59 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.37 (s, 6H). ).
ESI-HRMS calc for C16H23N2O2S [M+H]+: 3071475, found: 307.1471.
실시예 11: S-메틸 4-메틸-4-[메틸-[2-(3-피리딜메톡시)에틸]아미노]펜트-2-인티오에이트
N-2-다이메틸-N-[2-(3-피리딜메톡시)에틸]부트-3-인-2-아민의 제조: 화합물은 3-(브로모메틸)피리딘 하이드로브로마이드로부터 출발하여 4당량의 NaH를 사용하여 N-(2-알릴옥시에틸)-N,2-다이메틸-부트-3-인-2-아민[실시예 2]에 대해 기술된 것과 동일한 방법을 사용하여 화합물을 수득한다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의한 정제(DCM/MeOH=99/1 내지 95/5). 규모: 2.1mmol. 수율: 67%. 노란색 오일.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.56 - 8.52 (m, 1H), 8.49 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 7.78 - 7.70 (m, 1H), 7.38 (ddd, J = 7.8, 4.8, 0.8 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.52 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.12 (s, 1H), 2.58 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.27 (s, 6H).
ESI-LRMS 233.1 [M+H]+.
S-메틸 4-메틸-4-[메틸-[2-(3-피리딜메톡시)에틸]아미노]펜트-2-인티오에이트의 제조: 화합물은 N-2-다이메틸-N-[2-(3-피리딜메톡시)에틸]부트-3-인-2-아민으로부터 출발하여 1.5당량의 n-BuLi, 1.5당량의 MeI 및 DCM 추출을 사용하여 S-메틸 4-[2-에톡시에틸(메틸)아미노]-4-메틸-펜트-2-인티오에이트[실시예 1]에 대해 기술된 것과 동일한 방법을 사용하여 수득한다. 규모: 0.4mmol. 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의한 정제(DCM/MeOH=99/1 내지 95/5). 수율: 15%. 노란색 오일.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.54 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.49 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 7.78 - 7.70 (m, 1H), 7.38 (ddd, J = 7.8, 4.8, 0.8 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.54 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.36 (s, 6H) ).
ESI-HRMS calc for C16H23N2O2S [M+H]+: 3071475, found: 307.1474.
실시예 12: S-메틸 4-메틸-4-[메틸-[2-(4-피리딜메톡시)에틸]아미노]펜트-2-인티오에이트
N-2-다이메틸-N-[2-(4-피리딜메톡시)에틸]부트-3-인-2-아민의 제조: 화합물은 4-(브로모메틸)피리딘 하이드로브로마이드로부터 출발하여 4당량의 NaH를 사용하여 N-(2-알릴옥시에틸)-N,2-다이메틸-부트-3-인-2-아민[실시예 2]에 대해 기술된 것과 동일한 방법을 사용하여 화합물을 수득한다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의한 정제(DCM/MeOH=99/1 내지 95/5). 규모: 2.1mmol. 수율: 95%. 노란색 오일.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.56 - 8.49 (m, 2H), 7.38 - 7.27 (m, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.53 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.13 (s, 1H), 2.61 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.28 (s, 6H).
ESI-LRMS 233.1 [M+H]+.
S-메틸 4-메틸-4-[메틸-[2-(4-피리딜메톡시)에틸]아미노]펜트-2-인티오에이트의 제조: 화합물은 N-2-다이메틸-N-[2-(4-피리딜메톡시)에틸]부트-3-인-2-아민으로부터 출발하여 1.5당량의 n-BuLi, 1.5당량의 MeI 및 DCM 추출을 사용하여 S-메틸 4-[2-에톡시에틸(메틸)아미노]-4-메틸-펜트-2-인티오에이트[실시예 1]에 대해 기술된 것과 동일한 방법을 사용하여 수득한다. 규모: 1.0mmol. 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의한 정제(DCM/MeOH=99/1 내지 95/15). 수율: 24%. 노란색 오일.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.60 - 8.45 (m, 2H), 7.37 - 7.26 (m, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.56 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.37 (s, 6H).
ESI-HRMS calc for C16H23N2O2S [M+H]+: 3071475, found: 307.1470.
실시예 13: 메틸 4-(다이메틸아미노)-4-메틸-펜트-2-이노에이트
4-(다이메틸아미노)-4-메틸-펜트-2-이노산 염화수화물의 제조: THF(42mL) 속 N,N,2-트라이메틸부트-3-인-2-아민(0.928g, 8.35 mmol)에 -70℃에서 헥산(3.73mL, 8.76mmol) 속 2.35M n-BuLi 용액을 적가하였다. -70℃에서 5분 후, 반응 혼합물을 0℃로 가온하고, 이 온도에서 10분 동안 유지한 다음, 이산화탄소로 45분 버블링하기 전에 -70℃에서 냉각시켰다. 혼합물을 2시간 내에 0℃로 가온한 다음, 0℃에서 물로 조심스럽게 가수분해하고 에터로 세척(2x25mL)하였다. 수성층을 6N HCl로 산성화(PH1-2)한 다음 진공에서 농축시켰다. 수득된 고체를 분쇄하고 MeOH로 2회 세척하였다. 백색 고체로서 수득된 미정제 4-(다이메틸아미노)-4-메틸-펜트-2-이노산 염화수화물(0.721g, 45%)을 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (300 MHz, D2O) δ 2.94 (s, 6H), 1.70 (s, 6H). 13C NMR (75 MHz, D2O) δ 158.97 (C), 83.64 (C), 76.05 (C), 60.35 (C), 38.46 (2CH3), 23.66 (2CH3).
메틸 4-(다이메틸아미노)-4-메틸-펜트-2-이노에이트의 제조: MeOH(10mL) 속 4-(다이메틸아미노)-4-메틸-펜트-2-이노산 염화수화물(0.500g, 2.61mmol)을 0℃에서 진한 H2SO4(0.15mL)로 처리한 다음 실온에서 밤새 교반하였다. 진공에서 농축한 후, 잔류물을 AcOEt에 희석하였다. 유기층을 NaHCO3aq.sat 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 용매를 진공에서 증발시켜 메틸 에스터를 거의 무색 오일로 수득하였다(수율 <10%, 최적화되지 않음).
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 3.71 (s, 3H), 2.19 (s, 6H), 1.35 (s, 6H).
ESI-LRMS [M+H]+ calc for C9H15NO2 [M+H]+: 170.11, found: 170.1.　
실시예 14: 에틸 4-(다이메틸아미노)-4-메틸-펜트-2-이노에이트:
화합물은 에스터화 단계에서 EtOH를 사용하여 실시예 13에 기술된 것과 동일한 방법을 사용하여 수득한다. 규모 5.22mmol. 수율: 73%. 무색 오일.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.19 (s, 6H), 1.34 (s, 6H), 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
ESI-HRMS calc for C10H18NO2 [M+H]+: 184.1332, found: 184.1326.　
실시예 15: tert-부틸 2-((4-(다이메틸아미노)-4-메틸펜트-2-이노일)티오)아세테이트: 화합물은 N,N,2-트라이메틸부트-3-인-2-아민으로부터 출발하여 요오도메탄 대신에 tert-부틸 요오도아세테이트를 사용하여 S-메틸 4-[2-에톡시에틸(메틸)아미노]-4-메틸-펜트-2-인티오에이트[실시예 1]에 대해 기술된 것과 동일한 방법을 사용하여 화합물을 수득한다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의한 정제(사이클로헥세인/EtOAc= 70/30). 규모 3mmol 수율: 57%. 적색 오일.
1H NMR (300MHz, DMSO) δ 3.82 (s, 2H), 2.21 (s, 6H), 1.41 (s, 9H), 1.37 (s, 6H).
ESI-HRMS : calc for C14H24NO3S [M+H]+ 286.1471, found 286.1472.
실시예 16: 2-((4-(다이메틸아미노)-4-메틸펜트-2-이노일)티오)아세트산
다이클로로메테인(3.6mL) 속 tert-부틸 2-((4-(다이메틸아미노)-4-메틸펜트-2-이노일)티오)아세테이트(200mg, 0.7mmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(0.36mL)을 첨가하였다. 혼합물을 암실에서 밤새 교반하였다. 감압하에 증발시킨 후 미정제 물질을 분쇄하고 Et2O로 세척하였다. TFA 염을 무정형 고체로 수득하였다. 수율: 84%.
1H NMR (300MHz, acetone) δ 12.14 (s, 1H), 3.95 (s, 2H), 2.99 (s, 6H), 1.87 (s, 6H).
ESI-HRMS : calc for C10H16NO3S [M+H]+ 230.0845, found 230.0847
실시예 17: S-메틸 4-((4-(벤질옥시)부틸)(메틸)아미노)-4-메틸펜트-2-인티오에이트
4-(메틸(2-메틸부트-3-인-2-일)아미노)부탄-1-올의 제조: 화합물은 상업적으로 입수 가능한 4-(메틸아미노)부탄-1-올로부터 출발하여 N-메틸-N-(2'하이드록시에틸-3-아미노-3메틸-1-부틴(Easton, Nelson R.; Hennion, George FUS (1967), US 3337625 19670822.)의 합성에 대해 이전에 기술된 표준 프로토콜에 의해 제조하였다. 4-(메틸(2-메틸부트-3-인-2-일)아미노)부탄-1-올을 밝은 황색 오일로 수득하였다. 규모 3mmol. 수율: 99%.
1H NMR (300MHz, DMSO) δ 4.41 (t, J = 5.2Hz, 1H), 3.42 - 3.33 (m, 2H), 3.09 (s, 1H), 2.38 - 2.29 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.45 - 1.36 (m, 4H), 1.27 (s, 6H).
ESI-LRMS : 170.1 [M+H]+
N-(4-(벤질옥시)부틸)-N,2-다이메틸부트-3-인-2-아민의 제조: 화합물은 4-(메틸(2-메틸부트-3-인-2-일)아미노)부탄-1-올로부터 출발하여 1.015당량의 NaH 및 1.01당량 벤질 브로마이드를 사용하여 N-(2-알릴옥시에틸)-N,2-다이메틸-부트-3-인-2-아민[실시예 2]에 대해 기술된 것과 동일한 방법을 사용하여 화합물을 수득한다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의한 정제(사이클로헥세인/EtOAc=80/20). 규모 2.4mmol. 수율: 55%. 노란색 오일.
1H NMR (300MHz, DMSO) δ 7.39 - 7.22 (m, 5H), 4.44 (s, 2H), 3.42 (t, J = 6.3Hz, 2H), 3.08 (s, 1H), 2.34 (t, J = 6.9Hz, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.60 - 1.37 (m, 4H), 1.26 (s, 6H).
ESI-LRMS : 260.2 [M+H]+
S-메틸 4-((4-(벤질옥시)부틸)(메틸)아미노)-4-메틸펜트-2-인티오에이트의 제조: 화합물은 N-(4-벤질옥시부틸)-N,2-다이메틸-부트-3-인-2-아민으로부터 출발하여 S-메틸 4-[2-에톡시에틸(메틸)아미노]-4-메틸-펜트-2-인티오에이트[실시예 1]에 대해 기술된 것과 동일한 방법을 사용하여 화합물을 수득한다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의한 정제(사이클로헥세인/EtOAc= 90/10). 규모 0.77mmol. 수율: 80%. 노란색 오일.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.38 - 7.19 (m, 5H), 4.48 (s, 2H), 3.47 (t, J = 6.1Hz, 2H), 2.45 (t, J = 6.9Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.73 - 1.48 (m, 4H), 1.39 (s, 6H).
ESI-HRMS : calc for C19H28NO2S [M+H]+ 334.1835, found 334.1840.
실시예 18: S-메틸 4-((2-하이드록시에틸)(메틸)아미노)-4-메틸펜트-2-인티오에이트
Figure pct00033
a) Easton, Nelson R.; Hennion, George F., US(1966), US 3285913 참조 b) 3,4-DHP, pTSA, DCM(70%) c) nBuLi, THF, -70℃, 카보닐 설파이드 후 MeI 0°C(59%) d) pTSA, MeOH, 실온(90%)
화합물 3의 제조: N,2-다이메틸-N-(2-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)에틸)부트-3-인-2-아민: 무수 DCM(135mL) 속 2-(메틸(2-메틸부트-3-인-2-일)아미노)에탄올 2(3.00g, 21.2mmol) 및 3,4-다이하이드로-2H-피란(5.0당량)에 p-톨루엔설폰산(0.1eq))을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 수성 포화 NaHCO3(30mL)에 이어 염수(30mL)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 먼저 쿠겔로(Kugelrohr) 장치(10-12 Torrs, 오븐 155℃)를 사용한 단거리 증류에 의해 정제한 다음, 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트 95/5 내지 60/40)로 정제하여 오일로서 화합물 3을 수득하였다(수율 70%).
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 4.60 - 4.50 (m, 1H), 3.82-3.70 (m, 1H), 3.59-3.56 (m, 1H), 3.49 - 3.35 (m, 2H), 3.12 (s, 1H), 2.55 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.77 - 1.35 (m, 6H), 1.27 (s, 6H).
화합물 4의 제조: S-메틸 4-메틸-4-(메틸(2-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)에틸)아미노)펜트-2-인티오에이트: 무수 THF(22mL) 속 아세틸렌 아민 3(1.00g, 4.44 mmol)에 n-부틸리튬 용액(헥세인 속 2.2M, 1.5당량)을 적가하였다. 혼합물을 10분 이내에 0℃에 도달하도록 한 다음, 카보닐 설파이드 버블링 전에 -70℃로 재냉각시켰다. 30분 후 밝은 황색 용액을 0℃로 조심스럽게 가온하고 이 온도에서 30분 동안 교반하고 메틸 아이오다이드(1.2당량)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 후 물로 가수분해하였다. DCM에 의한 추출 후처리(염수로 세척, 황산나트륨으로 건조 및 감압하에 농축)하여 미정제 물질을 수득하고 이를 실리카겔 상에서 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트 90/10 내지 60/40)로 정제하여 오일로 화합물 4를 수득하였다(수율 59%).
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 4.58 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 3.75 (ddd, J = 11.4, 7.9, 3.3 Hz, 1H), 3.70 - 3.60 (m, 1H), 3.49 - 3.38 (m, 2H), 2.59 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.77 - 1.39 (m, 6H), 1.36 (s, 6H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 176.62 (C=O), 98.94 (CH), 96.46 (C), 80.97 (C), 66.55 (CH2), 62.37 (CH2), 55.19 (C), 52.43 (CH2), 37.92 (CH3), 30.75 (CH2), 28.01(2xCH3), 25.59 (CH2), 19.63 (CH2), 12.61 (CH3).
화합물 5의 제조: S-메틸 4-((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)-4-메틸펜트-2-인티오에이트: 메탄올(15mL) 속 아미노티올에스터 4(1.00g, 3.34mmol)에 실온에서 p-톨루엔술폰산(1.1당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 수성 포화 NaHCO3(30mL)에 이어 염수(30mL)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트 80/20 내지 20/80)로 정제하여 화합물 5를 오일로서 수득하였다(수율 90%).
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 4.42 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.44 (td, J = 6.7, 5.6 Hz, 2H), 2.46 (, J = 6.7 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.36 (s, 6H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 176.46 (C=O), 95.56 (C), 80.89 (C), 58.92 (CH2), 54.99 (C) , 53.52 (CH2), 36.12 (CH3), 27.88 (2xCH3), 12.53(CH3). ESI-HRMS: Calc. for C10H18NO2S [M+H]+ 216.1053 found 216.1043.
실시예 19. S-메틸 4-메틸-4-[메틸-[2-(2-나프틸메톡시)에틸]아미노]펜트-2-인티오에이트
N,2-다이메틸-N-[2-(2-나프틸메톡시)에틸]부트-3-인-2-아민의 제조: 화합물은 1.015당량의 NaH 및 1.01당량의 2-나프틸 브로마이드를 사용하여 N-(2-알릴옥시에틸)-N,2-다이메틸-부트-3-인-2-아민[실시예 2]에 대해 기술된 것과 동일한 방법을 사용하여 화합물을 수득한다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의한 정제(석유 에터/EtOAc=90/10). 수율: 61%. 오렌지색 오일.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.91 - 7.88 (m, 4H), 7.50 - 7.48 (m, 3H), 4.65 (s, 2H), 3.55 (t, 6.1Hz, 2H), 3.13 (s, 1H), 2.62 (t, 6.2Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.28 (s, 6H).
S-메틸 4-메틸-4-[메틸-[2-(2-나프틸메톡시)에틸]아미노]펜트-2-인티오에이트의 제조: 화합물은 N,2-다이메틸-N-[2-(2-나프틸메톡시)에틸]부트-3-인-2-아민으로부터 출발하여 S-메틸 4-[2-에톡시에틸(메틸)아미노]-4-메틸-펜트-2-인티오에이트[실시예 1]에 대해 기술된 것과 동일한 방법을 사용하여 수득한. 규모: 0.65mmol. 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의한 정제(석유 에터/EtOAc=85/15). 수율: 28%. 노란색 오일.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ7.95 - 7.82 (m, 4H), 7.55 - 7.41 (m, 3H), 4.66 (s, 2H), 3.57 (t, J = 6.2Hz, 2H), 2.66 (t, J = 6.1Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.37 (s, 6H).
ESI-HRMS : calc. for C21H26NO2S 356.1683, found 356.1679 [M+H]+
실시예 20: S-메틸 4-메틸-4-[메틸-[2-[(2,6,6-트라이메틸사이클로헥센-1-일)메톡시]에틸]아미노]펜트-2-인티오에이트
N,2-다이메틸-N-[2-[(2,6,6-트라이메틸사이클로헥센-1-일)메톡시]에틸]부트-3-인-2-아민의 제조: 화합물은 1.015당량의 NaH 및 1.01당량의 2-(브로모메틸)-1,3,3-트라이메틸-1-사이클로헥센(알려진 프로토콜에 의해 β-사이클로시트랄로부터 제조됨(WO 2015048363))을 사용하여 N-(2-알릴옥시에틸)-N,2-다이메틸-부트-3-인-2-아민[실시예 2]에 대해 기술된 것과 동일한 방법으로 수득한다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의한 정제(석유 에터/EtOAc=95/05). 수율: 67%. 옅은 노란색 오일.
3.86 (s, 2H), 3.41 (t, J = 6.5Hz, 2H), 3.12 (s, 1H), 2.53 (t, J = 6.4Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.90 (t, J = 5.9Hz, 2H), 1.62 (s, 3H), 1.57 - 1.49 (m, 2H), 1.41 - 1.33 (s, 2H), 1.27 (s, 6H), 0.97 (s, 6H).
S-메틸 4-메틸-4-[메틸-[2-[(2,6,6-트라이메틸사이클로헥센-1-일)메톡시]에틸]아미노]펜트-2-인티오에이트의 제조: 화합물은 N-[2-[(2,6,6-트라이메틸사이클로헥센-1-일)메톡시]에틸]부트-3-인-2-아민으로부터 출발하여 N,2-다이메틸-S-메틸 4-[2-에톡시에틸(메틸)아미노]-4-메틸-펜트-2-인티오에이트(실시예 19)에 대해 기술된 것과 동일한 방법을 사용하여 수득한다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의한 정제(석유 에터/EtOAc=90/10). 수율: 63%. 노란색 오일.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 3.87 (s, 2H), 3.44 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.91 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.62 (s, 3H), 1.57 - 1.49 (m, 2H), 1.36 (s, 6H), 1.39 - 1.34 (m, 2H), 0.97 (s, 6H).
ESI-HRMS calc for C20H34NO2S [M+H]+: 352.2305, found : 352.2289.
실시예 21: 2-[(1,1-다이메틸-4-메틸술파닐-4-옥소-부트-2-이닐)-메틸아미노]에틸 아세테이트:
다이클로로메테인(2.3mL) 속 S-메틸 4-[2-하이드록시에틸(메틸)아미노]-4-메틸-펜트-2-인티오에이트(100mg, 0.46mmol) 및 다이-아이소프로필에틸아민(1.2eq)에 0℃에서 아세틸 클로라이드(1.2eq)를 적가하였다. 0℃에서 10분 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 완전한 전환이 될 때까지 교반하였다(TLC 확인). 이어서, 혼합물을 다이클로로메테인(30mL)에 희석하고, 염수(40mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 미정제 물질을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트 75/25)로 정제하여 생성물 21을 황색 오일로서 수득하였다. 수율 58%.
1H NMR (300MHz, DMSO) δ 4.05 (t, J = 6.1Hz, 2H), 2.62 (t, J = 6.1Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.01 (s,3H), 1.36 (s, 6H).
ESI-HRMS calc for C12H19NO3S [M+H]+: 258.1086, found : 258.1150.
실시예 22: 2-[(1,1-다이메틸-4-메틸설파닐-4-옥소-부트-2-이닐)-메틸아미노]에틸-3,4-다이메톡시벤조에이트:
화합물은 3,4-다이메톡시벤조일 클로라이드로부터 출발하여 2-[(1,1-다이메틸-4-메틸술파닐-4-옥소-부트-2-이닐)-메틸아미노]에틸 아세테이트[실시예 21]에 대해 기술된 것과 동일한 방법을 사용하여 수득한다. 규모: 0.46mmol. 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의한 정제(석유 에터/EtOAc=60/40). 수율: <10%. 노란색 오일.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.59 (dd, J = 8.4, 2.0Hz, 1H), 7.45 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.08 (d,J = 8.5Hz, 1H), 4.28 (t, J = 7.1Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.72 (t, J = 7.1Hz, 2H), 2.38(s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.39 (s, 6H).
실시예 23: S-메틸 2,5,10,11,11-펜타메틸-6-옥소-7-옥사-2,5,10-트라이아자테트라덱-12-인-14-티오에이트
화합물은 N,N,N'-트라이메틸에틸렌디아민으로부터 출발하여 S-메틸 4-메틸-4-[메틸-[2-[메틸-[2-(메틸아미노)에틸]카바모일]옥시에틸]아미노]펜트-2-인티오에이트[화합물 7/실시예 29]에 대해 기술된 것과 동일한 방법을 사용하여 수득한다. 실리카겔 DCM/MeOH(85/15) 상에서 크로마토그래피에 의한 정제. 수율: 34%. 노란색 오일.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 4.01 (t, J = 5.9Hz, 2H), 3.32-3.25 (m, 2H), 2.83 (large s, 3H), 2.62 (t, J = 5.8Hz, 2H), 2.6-2.5 (m partially hide by solvent peak, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.27 (s,3H), 2.17 (large s, 6H), 1.36 (s, 6H).
ESI-HRMS calc for C16H30N3O3S [M+H]+: 344.1992, found : 344.1993.
실시예 24: (S)-S-메틸 4-(2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-인티오에이트
(S)-2-(메톡시메틸)-1-(2-메틸부트-3-인-2-일)피롤리딘의 제조: 화합물은 1당량의 (S)-피롤리딘-2-일메탄올, 1.015당량의 NaH 및 1.01당량의 요오드메테인을 사용하여 N-(2-알릴옥시에틸)-N,2-다이메틸-부트-3-인-2-아민[실시예 2]에 대해 기술된 것과 동일한 방법을 사용하여 수득하였다. 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제(다이클로로메테인/메탄올 = 90/10). 규모 3.0mmol. 수율: 61%. 오렌지색 오일.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 3.23 (s, 3H), 3.16 - 3.06 (m, 2H), 3.05 (s, 1H), 3.03 - 2.91 (m, 1H), 2.91 - 2.80 (m, 1H), 2.67 - 2.54 (m, 1H), 1.77 - 1.49 (m, 4H), 1.30 (s, 3H), 1.24 (s, 3H).
ESI - LRMS : 182.2 [M+H]+.
(S)-S-메틸 4-(2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-인티오에이트의 제조: 화합물은 (S)-2-(메톡시메틸)-1-(2-메틸부트-3-인-2-일)피롤리딘으로부터 출발하여 S-메틸 4-[2-에톡시에틸(메틸)아미노]-4-메틸-펜트-2-인티오에이트[실시예 1]에 대해 기술된 것과 동일한 방법을 사용하여 수득하였다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의한 정제(석유 에터/EtOAc= 80/20). 규모 0.8mmol. 수율: 57%. 노란색 오일.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 3.24 (s, 3H), 3.19 - 2.89 (m, 4H), 2.67 - 2.53 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.83 - 1.50 (m, 4H), 1.39 (s, 3H), 1.33 (s, 3H).
ESI-HRMS calc for C13H22NO2S [M+H]+: 256.1366, found: 256.1363.
실시예 25: S-메틸 4-[(3R)-3-메톡시피롤리딘-1-일]-4-메틸-펜트-2-인티오에이트
(R)-3-메톡시-1-(2-메틸부트-3-인-2-일)피롤리딘의 제조: 화합물은 (R)-1-(2-메틸부트-3-인-2-일)피롤리딘-3-올로부터 출발하여 1.015당량의 NaH 및 1.01 당량의 요오드메테인을 사용하여 N-(2-알릴옥시에틸)-N,2-다이메틸-부트-3-인-2-아민[실시예 2]에 대해 기술된 것과 동일한 방법을 사용하여 수득하였다. 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제(다이클로로메테인/메탄올 = 90/10). 규모 3.3mmol. 수율: 30%. 노란색 오일.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 3.85 (ddd, J = 10.8, 7.2, 3.6 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.13 (s, 1H) 2.82 (dd, J = 9.8, 6.5 Hz, 1H), 2.66 - 2.60 (m, 1H), 2.56 - 2.50 (m, 2H), 2.01 - 1.87 (m, 1H), 1.73 - 1.55 (m, 1H), 1.28 (s, 6H).
ESI - LRMS: 168.0 [M+H]+.
(R)-S-메틸 4-(3-메톡시피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-인티오에이트의 제조:
화합물은 (R)-3-메톡시-1-(2-메틸부트-3-인-2-일)피롤리딘으로부터 출발하여 S-메틸 4-[2-에톡시에틸(메틸)아미노]-4-메틸-펜트-2-인티오에이트[실시예 1]에 대해 기술된 것과 동일한 방법을 사용하여 수득하였다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의한 정제(석유 에터/EtOAc=60/40). 규모 0.8mmol. 수율: 55%. 노란색 오일.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 3.87 (ddd, J = 10.5, 6.9, 3.4 Hz, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.90 - 2.76 (m, 1H), 2.77 - 2.65 (m, 1H), 2.65 - 2.54 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.07 - 1.86 (m, 1H), 1.76 - 1.60 (m, 1H), 1.36 (s, 6H).
실시예 26: S-메틸 4-(((1R,2R)-2-(벤질옥시)사이클로펜틸)(메틸)아미노)-4-메틸펜트-2-인티오에이트
(1R,2R)-2-벤질옥시-N-(1,1-다이메틸프로프-2-이닐)사이클로펜탄아민의 제조:
THF(20mL) 속 상업적으로 입수 가능한 (벤질옥시)사이클로펜탄아민(0.93g, 4.86mmol), 3-클로로-3-메틸부트-1-인(1.3eq) 및 트라이에틸아민(1.3eq)의 용액에 실온에서 CuI(8 mol%)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반되도록 두었다. 용매를 감압하에 증발시키고 미정제 물질을 포화 NaHCO3 수용액으로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 2% NH4OH 수용액에 이어 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 용매를 감압하에 증발시켰다. (1R,2R)-2-벤질옥시-N-(1,1-다이메틸프로프-2-이닐)사이클로펜탄아민을 갈색 오일로 수득하였다. 수율: 99%.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.37 - 7.16 (m, 5H), 4.56 - 4.36 (m, 2H), 3.72 - 3.58 (m, 1H), 3.28 - 3.19 (m, 1H), 3.08 (s, 1H), 2.00 - 1.88 (m, 1H), 1.86 - 1.67 (m, 2H), 1.65 - 1.49 (m, 3H), 1.40 - 1.28 (m, 1H), 1.25 (s, 3H), 1.25 (s, 3H).
(1R,2R)-2-(벤질옥시)-N-메틸-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)사이클로펜탄아민의 제조: (1R,2R)-2-(벤질옥시)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)사이클로펜탄아민(0.25g, 0.97mmol)에 5당량의 포름산 및 1.5당량의 포름알데하이드(물 속 37%)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 환류시킨 다음, pH 1에 도달할 때까지 2N HCl을 첨가하고 에터로 세척하였다. 수층을 1N NaOH로 염기성화하고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 이어서, 미정제 물질을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(석유 에터/EtOAc = 80/20)로 정제하여 황색 오일을 수득하였다. 수율: 68%.
1H NMR(300MHz, DMSO) δ 7.43 - 7.17(m, 5H), 4.52(m, 2H), 3.94 - 3.78(m, 1H), 3.62 - 3.49(m, 1H), 3.11)(s, 2.20(s, 3H), 1.78 - 1.45(m, 6H), 1.37(s, 3H), 1.34(s, 3H).
ESI-LRMS: 272.1 [M+H]+.
S-메틸 4-(((1R,2R)-2-(벤질옥시)사이클로펜틸)(메틸)아미노)-4-메틸펜트-2-인티오에이트의 제조: 화합물은 (1R,2R)-2-(벤질옥시)-N-메틸-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)사이클로펜탄아민으로부터 출발하여 S-메틸 4-[2-에톡시에틸(메틸)아미노]-4-메틸-펜트-2-인티오에이트[실시예 1]에 대해 기술된 것과 동일한 방법을 사용하여 수득한다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의한 정제(석유 에터/EtOAc = 80/20, 이어서 DCM = 100). 규모 0.64mmol. 수율: 47%. 노란색 오일.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.35 - 7.20 (m, 5H), 4.51 (s, 2H), 3.92 - 3.80 (m, 1H), 3.59 - 3.45 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.78 - 1.49 (m, 6H), 1.45 (s, 3H), 1.42 (s, 3H).
ESI-HRMS calc for C20H28NO2S [M+H]+: 346.1835, found: 346.1824.
실시예 27: (S)-S-메틸 4-(2-((벤질옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-인티오에이트:
(S)-2-((벤질옥시)메틸)-1-(2-메틸부트-3-인-2-일)피롤리딘의 제조: 화합물은 (S)-(1-(2-메틸부트-3-인-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올로부터 출발하여 1.015당량의 NaH 및 1.01당량의 벤질 브로마이드를 사용하여 N-(2-알릴옥시에틸)-N,2-다이메틸-부트-3-인-2-아민[실시예 2]에 대해 기술된 것과 동일한 방법을 사용하여 수득하였다. 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제(다이클로로메테인/메탄올 = 95/5). 규모 3.0mmol. 수율: 60%. 오렌지색 오일.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.41 - 7.19 (m, 5H), 4.46 (s, 2H), 3.24 (dd, J = 8.3, 2.7 Hz, 1H), 3.14 (dd, J = 7.6, 3.2 Hz, 1H), 3.11 - 3.02 (m, 2H), 2.86 (dd, J = 8.4, 6.0 Hz, 1H), 2.65 - 2.54 (m, 1H), 1.81 - 1.51 (m, 4H), 1.25 (s, 3H), 1.23 (s, 3H).
ESI-LRMS: 258.1 [M+H]+.
(S)-S-메틸 4-(2-((벤질옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-인티오에이트의 제조: 화합물은 (S)-2-((벤질옥시)메틸)-1-(2-메틸부트-3)-인-2-일)피롤리딘으로부터 출발하여 S-메틸 4-[2-에톡시에틸(메틸)아미노]-4-메틸-펜트-2-인티오에이트[실시예 1]에 대해 기술된 것과 동일한 방법을 사용하여 수득하였다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의한 정제(석유 에터/EtOAc=80/20). 규모 1.2mmol. 수율: 50%. 오렌지색 오일.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.46 - 7.18 (m, 5H), 4.47 (s, 2H), 3.29 - 3.23 (m, 1H), 3.17 - 3.03 (m, 2H), 2.94 (dd, J = 8.5, 5.7 Hz, 1H), 2.62 - 2.53 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.85 - 1.58 (m, 4H), 1.34 (s, 3H), 1.32 (s, 3H).
실시예 28: (R)-S-메틸 4-(3-(벤질옥시)피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-인티오에이트:
(R)-3-(벤질옥시)-1-(2-메틸부트-3-인-2-일)피롤리딘의 제조: 화합물은 (R)-1-(2-메틸부트-3-인-2-일)피롤리딘-3-올로부터 출발하여 1.01당량의 NaH 및 1.01당량의 벤질 브로마이드를 사용하여 N-(2-알릴옥시에틸)-N,2-다이메틸-부트-3-인-2-아민[실시예 2]에 대해 기술된 것과 동일한 방법을 사용하여 수득하였다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의한 정제(다이클로로메테인/메탄올 = 98/2). 규모 3.3mmol. 수율: 69%. 오렌지색 오일.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.40 - 7.17 (m, 5H), 4.42 (s, 2H), 4.07 (tt, J = 7.3, 3.7Hz, 1H) 3.13 (s, 1H), 2.86 (dd, J = 9.6, 6.7 Hz, 1H), 2.75 - 2.65 (m, 2H), 2.60 - 2.53 (m, 1H), 2.06 - 1.95 (m, 1H), 1.75 - 1.65 (m, 1H), 1.29 (s, 6H).
ESI-LRMS 244.1 [M+H]+.
(R)-S-메틸 4-(3-(벤질옥시)피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-인티오에이트의 제조: 화합물은 (R)-3-(벤질옥시)-1-(2-메틸부트-3-인-2-일)피롤리딘으로부터 출발하여 S-메틸 4-[2-에톡시에틸(메틸)아미노]-4-메틸-펜트-2-인티오에이트[실시예 1]에 대해 기술된 것과 동일한 방법을 사용하여 수득하였다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의한 정제(다이클로로메테인/메탄올=98/2). 규모 1.2mmol. 수율: 69%. 오렌지색 오일.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.32 (m, 5H), 4.44 (s, 2H), 4.09 (dq, J = 10.2, 3.5 Hz, 1H), 2.97 - 2.83 (m, 1H), 2.80 - 2.65 (m, 2H), 2.65 - 2.55 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.11 - 1.90 (m, 1H), 1.83 - 1.67 (m, 1H), 1.37 (s, 6H).
ESI-HRMS calc for C18H24NO2S [M+H]+: 318.1522, found: 318.1518.
실시예 29: ADC 화합물(항체 없음)
링커의 제조(Mc-Val-Cit-PAB-PNP): 접합체 제조를 위해 선택된 링커는 항체 부착을 위한 말레이미드, 카텝신 절단 가능한 그룹 및 1,6-제거를 위한 p-아미노 벤질 시스템을 포함하는 리툭시맙 및 기타 제품에서 이미 사용되는 알려진 플랫폼에서 설계되었다: Mc-Val-Cit-PAB-PNP, CAS 159857-81-5.
Fmoc-Val-OSu[CAS 3392-12-9]로부터 출발하는 표준 프로토콜에 따라 제조되었거나 상업적 공급업체(예를 들어, creative biolabs, ALB 기술, Carbosynth 등)에서 구입할 수 있다.
링커의 일반식은 아래에 표시된다:
Figure pct00034
Mc-Val-Cit-PAB-PNP에 결합된 본 발명에 따른 화합물(실시예 18)의 제조
Figure pct00035
화합물 6:
DCM(2.5mL) 속 p-나이트로클로로포르메이트(140mg, 0.70mmol, 1.5eq)에 DCM(1.5mL) 속 화합물 5(100mg, 0.46mmol) 및 TEA(1.5eq)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 0℃에서 10분 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 완전한 전환이 될 때까지 교반하였다(TLC 체크, 1시간). 이어서, 혼합물을 DCM(30mL)에 희석하고, 염수(40mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 미정제 물질을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트 100/ 내지 70/30)로 정제하여 화합물 6을 무정형 고체로서 수득하였다(수율 82%).
1H NMR (300MHz, DMSO): δ(ppm) 8.35-8.30 (m, 2H), 7.59-7.53 (m, 2H), 4.30 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.39 (s, 6H).
화합물 7:
DCM(3mL) 속 화합물 6(200mg, 0.53mmol)에 실온에서 TEA(1.2eq)를 첨가하였다. 이어서, DCM(2.3mL) 속 tert-부틸 N-메틸-N-[2-(메틸아미노)에틸]카바메이트(1.2eq)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 수득된 밝은 황색 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 혼합물을 30mL의 DCM에 희석하고, 40mL의 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 미정제 물질을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트 75/25 내지 20/80)로 정제하여 화합물 7을 점성 오일로서 수득하였다(수율 70%).
1H NMR (300MHz, DMSO)　: δ(ppm) 3.99 (t, J = 5.7Hz, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.85-2.70 (m, 7H), 2.66-2.58 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.36 (s, 6H). ESI-LRMS : Calc. for C20H36N3O5S [M+H]+ : 430.2 ; found : 430.2.
화합물 8:
4.5mL의 DCM(4.5mL) 속 화합물 7(44.5mg, 0.104mmol)에 TFA(0.5mL)를 0℃에서 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 진공 농축 후(수조 T℃ < 45℃), 유성 잔류물을 분쇄하고 Et2O에서 초음파 처리하였다. 생성된 점성 고체(비스 트라이플루오로아세테이트 염)를 Et2O로 세척하고 건조시켰다. 수율: 67%.
1H NMR (300 MHz, D2O) δ 4.57 - 4.44 (m, 2H), 3.73 - 3.69 (m, 2H), 3.62 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.30 - 3.19 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.05 - 2.99 (m, 3H), 2.99 - 2.90 (m, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.79 (s, 6H). ESI - LRMS : Calc. for C15H28N3O3S [M+H]+ : 330.2 ; found : 330.1.
Figure pct00036
화합물 9:
DMF(1.4mL) 속 MC-Val-Cit-PABC-PNP(52mg, 0.07mmol) 및 화합물 8(1.06eq)에 0℃에서 HOBt(1eq)를 한 번에 이어서 DIPEA(3eq)를 적가하여 순차적으로 첨가하였다. 0℃에서 5분 후, 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공하에서 농축시키고(3/4 증발, 욕조 T℃ < 45℃) Et2O와 응집시킨다. Et2O에서 세척/분쇄(x3) 후 백색 미정제 고체를 얻었다. 실리카 크로마토그래피(MeOH/DCM 95/5 내지 90/10%)에 의한 최종 정제로 최종 생성물(화합물 9)을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 75%.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.99 (s, 1H), 8.08 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.35 - 7.22 (m, 2H), 7.01 (s, 2H), 5.97 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 4.44 - 4.32 (m, 1H), 4.25 - 4.14 (m, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.45 - 3.33 (m, 4H), 3.09 - 2.89 (m, 2H), 2.89 - 2.70 (m, 6H), 2.65 - 2.56 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.30 - 2.11 (m, 5H), 2.10-1.90 (m, 1H), 1.77 - 1.09 (m, 18H), 0.84 (dd, J = 9.5, 6.8 Hz, 6H).
LC　: Zorbax, ACN/H2O 0.1% TFA, 254 nm, 96%.
ESI-HRMS : Calc. for C44H66N9O11S [M+H]+ 928.4597 found 928.4586.
파트 2: 본 발명에 따른 화합물의 용도
실시예 1: 본 발명에 따른 화합물의 활성
재료 및 방법
세포주. 백혈병 세포주인 HL-60(AML-M2가 있는 36세 여성에서 유래)을 약물 효능 측정에 사용하였다. 세포는 유럽 세포 은행(European Collection of Cell Cultures(ECACC))에서 입수하였다. 모든 세포는 공급자 권장 사항에 따라 적절한 배지에서 배양하였다.
세포 생존력 분석, 96-웰 형식. 실험 종료 시 대조군(미처리 세포)에서 약 80% 컨플루언스(confluence)를 보장하는 데 필요한 농도로 세포를 96웰 세포 배양 플레이트에 접종하였다(0.5 x 104 - 5 x 104 세포/웰).
본 발명에 따른 화합물에 대한 감도는 0.5 내지 100μM(0.5, 1, 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 100μM) 범위의 각 화합물의 상이한 농도를 사용하여 결정하였다. 5% CO2를 포함하는 습한 분위기에서 37℃에서 48시간 동안 배양한 후, 제조사 지침에 따라 레사주린(Resazurin)을 사용하여 화합물의 성장 억제 효과를 분석하였다.
우수한 데이터 품질을 보장하고 피펫팅 오류의 영향을 최소화하기 위해, 각 화합물 농도는 8개의 개별 웰에서 얻은 평균 형광 강도를 기반으로 평가하였다. 화합물 반응은 각각의 특정 세포주에 대한 최대 억제 농도의 절반(IC50)에 의해 정량화되었고, 로그-용량/반응 곡선의 비선형 회귀 분석에 의해 결정되었다.
통계 분석. 값은 평균 ± SD 또는 빈도 및 비율로 표시되었다. 세포 생존율 곡선은 4개의 매개변수 회귀선을 사용하여 결정하였다. 그룹 간의 차이는 해당되는 경우 독립표본 t-검정, 카이제곱, 피셔의 정확한 검정 또는 ANOVA에 의해 결정되었다. P<0.05는 통계적으로 유의한 것으로 간주되었다. GraphPad 프리즘 버전 5.0(GraphPad software, San Diego California USA)을 사용하여 분석을 수행하였다.
결과
HL60 세포에서 본 발명에 따른 화합물의 세포독성 활성을 테스트하여 얻은 IC50은 하기 표 3에 언급되어 있다.
실시예 명칭 48h에서 IC50
1 S-메틸 4-[2-에톡시에틸(메틸)아미노]-4-메틸-펜트-2-인티오에이트 4.977 μM
2 S-메틸 4-[2-알릴옥시에틸(메틸)아미노]-4-메틸-펜트-2-인티오에이트 6.5 μM
3 S-메틸 4-[2-벤질옥시에틸(메틸)아미노]-4-메틸-펜트-2-인티오에이트 1.169 μM
4 S-메틸 4-메틸-4-[메틸-[2-(m-톨릴메톡시)에틸]아미노]펜트-2-인티오에이트 5.622 μM
5 S-메틸 4-[2-[(3,4-다이메틸페닐)메톡시]에틸-메틸-아미노]-4-메틸-펜트-2-인티오에이트 4.722 μM
6 S-메틸 4-[2-[(4-메톡시페닐)메톡시]에틸-메틸-아미노]-4-메틸-펜트-2-인티오에이트 6.478 μM
7 S-메틸 4-[2-[(3,4-다이메톡시페닐)메톡시]에틸-메틸-아미노]-4-메틸-펜트-2-인티오에이트 6.085 μM
8 S-메틸 4-[2-[(3-클로로페닐)메톡시]에틸-메틸-아미노]-4-메틸-펜트-2-인티오에이트 7.069 μM
9 S-메틸 4-[2-[(3-플루오로페닐)메톡시]에틸-메틸-아미노]-4-메틸-펜트-2-인티오에이트 6.647 μM
10 S-메틸 4-메틸-4-[메틸-[2-(2-피리딜메톡시)에틸]아미노]펜트-2-인티오에이트 5.622 μM
11 S-메틸 4-메틸-4-[메틸-[2-(3-피리딜메톡시)에틸]아미노]펜트-2-인티오에이트 6.560 μM
12 S-메틸 4-메틸-4-[메틸-[2-(4-피리딜메톡시)에틸]아미노]펜트-2-인티오에이트 5.684 μM
13 메틸 4-(다이메틸아미노)-4-메틸-펜트-2-이노에이트 42.66 μM
14 에틸 4-(다이메틸아미노)-4-메틸-펜트-2-이노에이트 40.00 μM
15 tert-부틸 2-((4-(다이메틸아미노)-4-메틸펜트-2-이노일)티오)아세테이트 25 μM
16 2-((4-(다이메틸아미노)-4-메틸펜트-2-이노일)티오)아세트산 22.48 μM
17 S-메틸 4-((4-(벤질옥시)부틸)(메틸)아미노)-4-메틸펜트-2-인티오에이트 11.31 μM
18 S-메틸 4-((2-하이드록시에틸)(메틸)아미노)-4-메틸펜트-2-인티오에이트 6.75 μM
19 S-메틸 4-메틸-4-[메틸-[2-(2-나프틸메톡시)에틸]아미노]펜트-2-인티오에이트 11.31 μM
20 S-메틸 4-메틸-4-[메틸-[2-[(2,6,6-트라이메틸사이클로헥센-1-일)메톡시]에틸]아미노]펜트-2-인티오에이트 13.62 μM
21 2-[(1,1-다이메틸-4-메틸술파닐-4-옥소-부트-2-이닐)-메틸아미노]에틸 아세테이트 12.72 μM
22 2-[(1,1-다이메틸-4-메틸술파닐-4-옥소-부트-2-이닐)-메틸아미노]에틸-3,4-다이메톡시벤조에이트 15.32 μM
23 S-메틸 2,5,10,11,11-펜타메틸-6-옥소-7-옥사-2,5,10-트라이아자테트라덱-12-인-14-티오에이트 10.61 μM
24 S-메틸 4-[2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-4-메틸펜트-2-인티오에이트 20.5 μM
25 S-메틸 4-(3-메톡시피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-인티오에이트 16.5 μM
26 S-메틸 4-메틸-4-[메틸(2-페녹시사이클로펜틸)아미노]펜트-2-인티오에이트 17.5 μM
27 (S)-S-메틸 4-(2-((벤질옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-인티오에이트 10.38 μM
28 S-메틸 4-[(3(벤질옥시)-1-피롤리디닐])-4-메틸펜트-2-인티오에이트 11.83 μM
실시예 2: 인간 재조합 ALDH1A1, ALDH1A2, ALDH1A3, ALDH2 및 ALDH3A1을 사용한 효소 분석에서 화합물 3 및 5의 활성
재료 및 방법
인간 재조합 ALDH1A1, ALDH1A2, ALDH1A3, ALDH2(Creative BioMart, NY, USA)를 1mg/mL로 제조하였다. 효소 반응은 포화 농도의 기질을 사용하여 수행되었다. 효소의 효소 활성을 테스트하기 위해, 테스트된 다른 화합물의 존재 또는 부재하에서 50mM HEPES pH 7.2, 30mM MgCl2, 20mM NAD+ 보조인자 및 2mM 헥사날(Sigma-Aldrich, St. Louis, Missouri, USA)을 함유하는 반응 완충액에 첨가하였다. 반응 완충액(50mM HEPES pH 7.2, 30mM MgCl2)에서 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 환원형(NADH, 500μM, Sigma-Aldrich)을 사용하여 내부 표준을 준비하였다.
ALDH3A1(1mg/mL)의 경우, 10μL의 효소를 50mM Tris, 5mM DTT, pH 8 및 40mM 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 포스페이트(산화된 형태, NADP+) 및 4-나이트로벤즈알데하이드(4-NBA)(Sigma-.Aldrich)를 포함하는 반응 완충액에 첨가하였다. 반응 완충액(50mM Tris, 5mM DTT, pH 8)에서 니코틴아미드 아데닌 다이뉴클레오타이드 인산 환원형(NADPH, 5μM, Sigma-Aldrich)을 사용하여 내부 표준을 준비하였다.
시간 의존적 억제 분석은 1mL 석영 큐벳에서 37℃에서 0-2-5-10-15-20-30-45-60분 동안 수행되었다. 카리 에클립스 바리안(Cary Eclipse Varian) 형광측정기를 사용하여 600초 이상 동안 여기 파장 = 340 nm/방출 파장 = 460 nm(형광)에서 샘플을 판독하여 NADH의 형성을 모니터링하였다.
음성 대조군은 효소를 첨가하지 않은 것을 제외하고는 동일한 반응으로 이루어졌다(효소 블랭크). 효소 블랭크의 기울기를 결정하고 생성물 농도(형광 단위)를 계산하기 위해, 다음 공식이 사용되었다:
Figure pct00037
여기서 Cst는 표준 NADH 농도, Fst는 표준 형광, dF/dt는 시간 의존적 형광의 기울기이다(S. Solobodowska et al, 2012).
억제제가 존재 또는 부존재하에서 효소의 비활성(μmol/min·mg - U/mg)은 다음과 같이 계산하였다:
Figure pct00038
Figure pct00039
상기 반응에서, 본 발명에 따른 화합물 3 및 5의 활성은 DIMATE(EP 1296946에 기술된 S-메틸 4-(다이메틸아미노)-4-메틸펜트-2-인티오에이트)의 활성과 비교하였다.
결과
얻은 IC50은 아래 표 4에 언급된다.
화합물 ALDH1A1
IC50 (μM)		 ALDH1A2
IC50 (μM)		 ALDH1A3
IC50 (μM)		 ALDH3A1
IC50 (μM)		 ALDH2
IC50 (μM)
DIMATE (본 발명의 일부가 아님) 37 ± 5 18 ± 4 20 ± 2 303 ± 46 72 ± 9
화합물 3 3.8 ± 1.1 0.568 ± 0.09 3.4 ± 0.1 242 ± 11 3.1 ± 0.8
화합물 5 4.3 ± 0.4 1.3 ± 0.2 4.8 ± 0.1 143 ± 2 12 ± 3
화합물 3 및 5는 DIMATE보다 ALDH 클래스 1 효소의 더 높은 억제를 나타내었다.
실시예 3: 인간 재조합 ALDH1A1, ALDH1A2, ALDH1A3, ALDH2 또는 ALDH3A1과의 반응에서 화합물 3 및 5에 대한 동역학 파라미터
재료 및 방법
동역학 데이터는 3개의 독립적인 결정으로부터의 평균 ± 표준 오차로 표현된다. Kinact/Ki는 Kobs 대 억제제 [I] 플롯의 농도로부터 결정되었다. Kobs는 다양한 농도(즉, 300μM, 200μM, 100μM, 50μM, 20μM 및 10μM 억제제)에서 화합물 3 및 5 또는 DIMATE를 포함하는 효소의 시간 배양 플롯 대 제품 농도에서 결정되었다. Kobs는 비선형 회귀 프로그램 GraFit 5.0(Erithacus software)을 사용하여 음의 지수 피팅에서 얻었다.
결과
얻어진 운동 매개변수는 하기 표 5에 언급된다.
화합물 ALDH1A1
Kinact/Ki
(M-1 ·min-1)		 ALDH1A2
Kinact/Ki
(M-1 ·min-1)		 ALDH1A3
Kinact/Ki
(M-1 ·min-1)		 ALDH3A1
Kinact/Ki
(M-1 ·min-1)		 ALDH2
Kinact/Ki
(M-1 ·min-1)
DIMATE (본 발명의 일부가 아님) 900 5100 1700 Ki =253 ± 48 μM 425
화합물 3 500 100000 38500 Ki =233 ± 16 μM 540
화합물 5 3700 21100 11800 300 2450
화합물 3 및 5의 억제 효능은 ALDH 클래스 1 재조합 효소, 특히 ALDH1A2 및 ALDH1A3에 대한 DIMATE보다 4 내지 20배 더 높다.
실시예 4: 화합물 3 및 5의 완전한 효소 및 생화학적 특성화에 따른 억제 유형
재료 및 방법
각 동종효소에 대한 테스트된 화합물의 억제 메커니즘을 결정하기 위해, 상응하는 Kobs는 위에서 언급한 바와 같이 계산하여 300μM, 200μM, 100μM, 50μM, 20μM 및 10μM에서 테스트 화합물과 효소의 배양 시간 대 생성물 농도를 플롯팅하였다. k obs 는 비선형 회귀 프로그램 GraFit 5.0(Erithacus software)을 사용하여 음의 지수 피팅에서 테스트된 억제제의 각 농도에 대해 얻었다. 마지막으로, k inact /K I 의 동역학 매개변수는 k obs 대 상응하는 억제제 농도의 플롯에서 결정되었다. 데이터의 선형 맞춤의 기울기는 μM-1·min-1 단위의 속도 상수를 나타낸다. 얻은 다양한 플롯을 기반으로, 비가역적 억제는 특이적 또는 비특이적 친화성 라벨링으로 특징화되었다.
특이적 친화성 라벨링의 경우 플롯은 포화된 kobs 대 억제제 농도 다이어그램(가역적 억제 플롯과 유사)을 나타내어, 높은 농도의 억제제에서 안정기를 달성하였다. 비특이적 친화성 라벨링에서, 억제제 농도에 대한 k obs 의 의존성은 비포화로 나타난다.
상기 실험에서, 화합물 3 및 5는 Dimate와 비교되었다.
결과
얻어진 결과는 하기 표 6에 언급된다.
화합물 ALDH1A1
억제 형태		 ALDH1A2
억제 형태		 ALDH1A3
억제 형태		 ALDH3A1
억제 형태		 ALDH2
억제 형태
DIMATE 특이적 비-특이적 친화성 라벨 비-특이적 친화성 라벨 비-경쟁적 비-특이적 친화성 라벨
화합물 3 비-특이적 친화성 라벨 비-특이적 친화성 라벨 특이적 비-경쟁적 비-특이적 친화성 라벨
화합물 5 비-특이적 친화성 라벨 비-특이적 친화성 라벨 특이적 비-특이적 친화성 라벨 비-특이적 친화성 라벨
특성화된 모든 화합물이 비가역적 억제를 나타내었지만, 상이한 동종효소에 대해 관찰된 불활성화 유형은 특이적 친화성 라벨과 비특이적 친화성 라벨 사이에서 다양하였다. 특히, 화합물 3 및 5는 ALDH1A3과 더 높은 특이성과 상호작용하는 반면, DIMATE의 경우 이러한 억제는 비특이적 친화성 표지, 비가역적 억제제에 대해 기술된 바와 같이 비활성화의 단일 단계 메커니즘에 의해 발생한다.
파트 3: 본 발명에 따른 항체 약물 접합체(ADC)의 제조
ADC는 생분해성 링커를 통해 항체에 연결된 세포독성제를 포함하는 3성분 시스템이다. 항체는 암세포의 경우 표면의 특정 마커(항원 또는 수용체)에 결합한다. 그런 다음 전체 항체-약물 접합체가 암세포 내로 내재화되어 링커가 분해되고 활성 약물이 배출된다.
본 발명의 맥락에서, 본 발명에 따른 화합물인 세포독성제는 절단가능한 링커(프로테아제 부위, 히드라진, 이황화물) 또는 절단 불가능한 링커에 연결되고 자기 희생 스페이서가 있거나 없는 부착기(말레이미드, 숙신이미딜 에스터, 효소의 특정 펩타이드 서열 기질 등)을 통해 항체에 결합된다.
본 발명에 따른 화합물의 합성
파트 1 실시예 29를 참조한다.
항체 리툭시맙과의 접합
항체 리툭시맙(Roche®를 37℃에서 30분 동안 DTT와 혼합한 다음 아미콘 울트라-15, MWCO 30kDa, 머크-밀리포어를 사용하여 1mmol/L EDTA를 포함하는 PBS에 대해 정용여과하였다. 티올 농도는 엘만 시약, 5,5'-다이티오-비스(2-나이트로벤조산)[DTNB]에 의해 정량화되었다. DMF에 용해된 선행 단락에서 수득된 최종 화합물 9의 50배 몰 과량을 4℃에서 1시간 동안 환원된 항체에 첨가하였다. 항체-약물 접합체는 아미콘 울트라-15, MWCO 30kDa, 머크-밀리포어를 사용하여 PBSx1에서 정용여과되었다. 약물 항체 비율(DAR) 측정을 위해, 커플링 후 변형된 항체의 티올 농도는 엘만 시약으로 정량화되었다.
카텝신 절단 그룹이 뒤따르는 본 발명에 따른 화합물의 배출 메카니즘은 하기 반응식에 도시된다:
Figure pct00040
파트 4: 본 발명에 따른 ADC의 용도
약물/항체 비율(DAR) 결정.
파트 3에서 언급한 항체-약물 접합체의 DAR은 다이티오트레이톨(DTT)에 의한 리툭시맙의 약한 티올화 후 엘만 시약을 사용한 티올 정량화와 말레이미드 그룹의 커플링에 의한 이러한 유리 티올의 켄칭 간의 차이에 의해 제어되었다. DTT 티올화 후, 리툭시맙 분자에 의해 10개의 새로운 유리 티올기가 생성되었다. 최종 생성물 9의 커플링 후, 이들 새로운 유리 티올 그룹의 전체가 급랭되어 리툭시맙 분자당 10개의 화합물 9의 커플링이 생성되었다.
리툭시맙 화합물 9에 의한 세포 독성.
50,000개의 생존 가능한 Raji 세포를 3중으로 플레이팅하였다. 그런 다음, 리툭시맙-화합물 9의 연속 1:2 희석액 또는 대조군 리툭시맙을 첨가하여 최종 농도(시작 농도 50㎍/mL)를 산출하였다. 세포를 48시간 동안 배양하고 이때 20μl의 알마 블루(Alamar Blue)(Thermo Fisher Scientific)를 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 추가 4시간 동안 배양하고 540nm의 여기 파장 및 620nm의 방출 파장을 사용하여 플레이트 판독기에서 형광 강도를 판독하였다.
결과는 Raji 세포 생존율이 리툭시맙 자체보다 48시간 동안 리툭시맙-화합물 9의 500μg/ml 처리를 사용할 때 유의하게(도 1, p-값 < 0.01, **) 적음을 보여준다.

Claims (15)

  1. 화학식(I)의 화합물:
    Figure pct00041

    여기서:
    - X는 O 또는 S로부터 선택된 원자이고;
    - 동일하거나 상이한 R1 및 R2는 선형 또는 분지형 (C1-C7)알킬, 선형 또는 분지형 (C2-C7)알켄일, 아릴, 헤테로아릴, CHR5CHR6OR4 및 (CHR5)vOR4로부터 독립적으로 선택되고,
    상기 아릴 및 헤테로아릴은 선형 또는 분지형 (C1-C7)알킬, 할로겐, NO2 및 CONH2에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    - v는 2 내지 4로부터 선택되고;
    - R3은 선형 또는 분지형 (C1-C7)알킬, (C1-C7)알킬-CO2Z 및 선형 또는 분지형 (C1-C7)알킬-NY1Y2에서 선택되고; 상기 선형 또는 분지형 (C1-C7)알킬-NY1Y2는 (C1-C7)알킬-CO2Z에 의해 임의로 치환되고;
    - R4는 H, 선형 또는 분지형 (C2-C7)알킬, 선형 또는 분지형 (C2-C7)알켄일, -CONR7R8, 아릴, 헤테로아릴, (C2-C7)사이클로알킬, 선형 또는 분지형-(C1-C7)알킬-아릴 및 선형 또는 분지형-(C1-C7)알킬-헤테로아릴에서 선택되고;
    상기 아릴, (C2-C7)사이클로알킬, 및 헤테로아릴은 할로겐, 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C7)알킬, 하나 이상의 할로겐 원자, -COOH, 아릴, -NRR', -NO2에 의해 임의로 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C7)알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되며 또는 상기 아릴 및 헤테로아릴은 임의로 융합되어 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
    - 동일하거나 상이한 R5 및 R6은 다음으로부터 독립적으로 선택된다:
    ● H 및 선형 또는 분지형 (C1-C7)알킬, 또는
    ● R5 및 R6은 함께 연결되어 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하거나,
    ● R5는 H이고 R1과 R6은 함께 연결되어 R1에 연결된 질소 원자와 함께 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴을 형성하거나,
    ● R6은 H이고 R1과 R5는 R1에 함께 연결되어 R1에 연결된 질소 원자와 함께 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
    - R7은 -(C1-C3)알킬이고;
    - R8은 -(C1-C3)알킬NRR'이고;
    - 동일하거나 상이한 R 및 R'는 H 및 선형 또는 분지형 (C1-C7)알킬로부터 독립적으로 선택되고,
    - 동일하거나 상이한 Y1 및 Y2는 H 및 -CO-(C1-C7)알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    - Z는 H 및 선형 또는 분지형 (C1-C7)알킬로부터 선택되고;
    X가 S이고 R3가 선형 또는 분지형 (C1-C7)알킬인 경우 R1 및 R2 중 적어도 하나는 CHR5CHR6OR4 또는 (CHR5)vOR4이다;
    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 광학 이성질체, 라세미체, 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체 또는 호변 이성질체.
  2. 제 1 항에 있어서,
    X는 S이고, R3는 선형 또는 분지형 (C1-C7)알킬, 바람직하게는 메틸이고, R1이 선형 또는 분지형 (C1-C7)알킬, 바람직하게는 메틸이고, R2는 CHR5CHR6OR4 또는 (CHR5)vOR4 이고 R5 및 R6은
    - H이거나
    - R5는 H이고 R1 및 R6은 함께 연결되어 R1에 연결된 질소 원자와 함께 헤테로사이클로알킬, 바람직하게는 피롤리디닐을 형성하거나,
    - R6은 H이고 R1 및 R5는 R1에 함께 연결되어 R1에 연결된 질소 원자와 함께 헤테로사이클로알킬, 바람직하게는 피롤리디닐을 형성하는 것인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    X는 S이고, R1은 선형 또는 분지형 (C1-C7)알킬이고, R3는 선형 또는 분지형 (C1-C7)알킬이고 R2는 CHR5CHR6OR4 또는 (CHR5)vOR4인 화합물.
  4. 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서,
    R4는 선형 또는 분지형 (C2-C7)알킬, 선형 또는 분지형 (C2-C7)알켄일, -CONR7R8, (C2-C7)사이클로알킬, 선형 또는 분지형-(C1-C7)알킬-헤테로아릴, 아릴 또는 벤질로부터 선택되고; 상기 (C2-C7)사이클로알킬은 선형 또는 분지형 (C1-C7)알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고, 상기 벤질은 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C7)알킬, 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C7)알콕시, 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되거나 상기 벤질은 임의로 융합되어 1,3-벤조다이옥솔을 형성하는 것인 화합물.
  5. 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서,
    R5 및 R6은 H이고, R4는 H, 선형 또는 분지형 (C2-C7)알킬, 선형 또는 분지형 (C2-C7)알켄일, CONR7R8, (C2-C7)사이클로알킬, 선형 또는 분지형-(C1-C7)알킬-헤테로아릴, 또는 벤질로부터 선택되고; 상기 (C2-C7)사이클로알킬은 선형 또는 분지형 (C1-C7)알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고; 상기 벤질은 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C7)알킬, 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C7)알콕시, 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 것인 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    R1은 메틸이고 R4는 H, -CONR7R8로부터 선택되며 R7은 메틸이고 R8은 R 및 R'가 메틸, 에틸, 프로펜, 벤질, 피리딜, 벤질옥시부틸, 하나 이상의 메틸로 치환된 메틸-사이클로헥센일, 및 하나 이상의 불소, 염소, 메톡시 또는 메틸로 치환된 벤질인 NRR'인 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    X는 S이고, R1 및 R2는 선형 또는 분지형 (C1-C7)알킬이고, R3은 -(C1-C7)-CO2Z 또는 선형 또는 분지형 (C1-C7)알킬-NY1Y2이고, 상기 선형 또는 분지형 (C1-C7)알킬-NY1Y2는 -(C1-C7)-CO2Z에 의해 임의로 치환되는 것인 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    - S-메틸 4-[2-에톡시에틸(메틸)아미노]-4-메틸-펜트-2-인티오에이트;
    - S-메틸 4-[2-알릴옥시에틸(메틸)아미노]-4-메틸-펜트-2-인티오에이트;
    - S-메틸 4-[2-벤질옥시에틸(메틸)아미노]-4-메틸-펜트-2-인티오에이트;
    - S-메틸 4-메틸-4-[메틸-[2-(m-톨릴메톡시)에틸]아미노]펜트-2-인티오에이트;
    - S-메틸 4-[2-[(3,4-다이메틸페닐)메톡시]에틸-메틸-아미노]-4-메틸-펜트-2-인티오에이트;
    - S-메틸 4-[2-[(4-메톡시페닐)메톡시]에틸-메틸-아미노]-4-메틸-펜트-2-인티오에이트;
    - S-메틸 4-[2-[(3,4-다이메톡시페닐)메톡시]에틸-메틸-아미노]-4-메틸-펜트-2-인티오에이트;
    - S-메틸 4-[2-[(3-클로로페닐)메톡시]에틸-메틸-아미노]-4-메틸-펜트-2-인티오에이트;
    - S-메틸 4-[2-[(3-플루오로페닐)메톡시]에틸-메틸-아미노]-4-메틸-펜트-2-인티오에이트;
    - S-메틸 4-메틸-4-[메틸-[2-(2-피리딜메톡시)에틸]아미노]펜트-2-인티오에이트;
    - S-메틸 4-메틸-4-[메틸-[2-(3-피리딜메톡시)에틸]아미노]펜트-2-인티오에이트;
    - S-메틸 4-메틸-4-[메틸-[2-(4-피리딜메톡시)에틸]아미노]펜트-2-인티오에이트;
    - 메틸 4-(다이메틸아미노)-4-메틸-펜트-2-이노에이트 ;
    - 에틸 4-(다이메틸아미노)-4-메틸-펜트-2-이노에이트;
    - tert-부틸 2-((4-(다이메틸아미노)-4-메틸펜트-2-이노일)티오)아세테이트;
    - 2-((4-(다이메틸아미노)-4-메틸펜트-2-이노일)티오)아세트산;
    - S-메틸 4-((4-(벤질옥시)부틸)(메틸)아미노)-4-메틸펜트-2-인티오에이트;
    - S-메틸 4-((2-하이드록시에틸)(메틸)아미노)-4-메틸펜트-2-인티오에이트;
    - S-메틸 4-메틸-4-[메틸-[2-(2-나프틸메톡시)에틸]아미노]펜트-2-인티오에이트;
    - S-메틸 4-메틸-4-[메틸-[2-[(2,6,6-트라이메틸사이클로헥센-1-일)메톡시]에틸]아미노]펜트-2-인티오에이트;
    - 2-[(1,1-다이메틸-4-메틸술파닐-4-옥소-부트-2-이닐)-메틸아미노]에틸-3,4-다이메톡시벤조에이트;
    - 2[(1,1-다이메틸-4-메틸술파닐-4-옥소-부트-2-이닐)-메틸아미노]에틸 아세테이트;
    - S-메틸 2,5,10,11,11-펜타메틸-6-옥소-7-옥사-2,5,10-트라이아자테트라덱-12-인-14-티오에이트;
    - S-메틸 4-[2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-4-메틸펜트-2-인티오에이트;
    - S-메틸 4-(3-메톡시피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-인티오에이트;
    - S-메틸 4-메틸-4-[메틸(2-페녹시사이클로펜틸)아미노]펜트-2-인티오에이트;
    - (S)-S-메틸 4-(2-((벤질옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-인티오에이트;
    - S-메틸 4-[(3(벤질옥시)-1-피롤리디닐])-4-메틸펜트-2-인티오에이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물
    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 광학 이성질체, 라세미체, 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체 또는 호변 이성질체.
  9. 제 1 항에 있어서,
    - X는 S이고;
    - R1은 선형 또는 분지형 (C1-C7)알킬이고;
    - R2는 CHR5CHR6OR4 또는 (CHR5)vOR4이고;
    - R4는 H, 아릴, 헤테로아릴, 선형 또는 분지형-(C1-C7)알킬-아릴 및 선형 또는 분지형-(C1-C7)알킬-헤테로아릴로부터 선택되고;
    상기 아릴 및 헤테로아릴은 -COOH, -NRR' 및 -NO2로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 및
    - 동일한 R과 R'는 H인 화합물.
  10. a) 화학식(II)의 화합물을 유기산 또는 무기산과 반응시키는 단계
    Figure pct00042

    b) 단계 a)에서 수득된 화합물을 염기와 반응시키는 단계;
    c) 단계 b)에서 수득된 화합물을 CO2와 반응시키는 단계;
    d) 단계 c)에서 수득된 화합물을 알킬 클로로포르메이트, 단계 c)에서 수득된 화합물과 산 할로겐화물을 형성할 수 있는 시약 또는 단계 c)에서 수득된 화합물과 혼합 무수물을 형성할 수 있는 시약과 반응시키는 단계;
    e) 단계 d)에서 수득된 화합물을 음이온 전구체 화합물 SMe-와 반응시키는 단계;
    를 포함하여 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 제조하는 방법으로서,
    여기서 R1 및 R2는 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에서 정의되는 것인 방법.
  11. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 것인 약학적 조성물.
  12. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    의약으로서 사용하기 위한 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    암, 특히 백혈병의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 화합물.
  14. 화학식 B-L-Ab의 항체 약물 접합체로서, 여기서:
    - B는 제 9 항에 정의된 바와 같은 화학식(I)의 화합물이고;
    - L은 링커이고; 및
    - Ab는 항체인 항체 약물 접합체.
  15. 제 14 항에 있어서,
    항체는 리툭시맙, 트라스투주맙, 알렘투주맙, 이브리투모맙, 젬투주맙, 티욱세탄, 토시투모맙, 브레바시주맙, 세툭시맙, 파니투무맙, 오파투무맙 및 오비누투주맙으로부터 선택되는 것인 항체 약물 접합체.
KR1020227003281A 2019-07-31 2020-07-31 아미노티올에스터 화합물 및 이의 용도 KR20220039722A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP19305989 2019-07-31
EP19305989.6 2019-07-31
PCT/EP2020/071640 WO2021019071A1 (en) 2019-07-31 2020-07-31 Aminothiolester compounds and uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20220039722A true KR20220039722A (ko) 2022-03-29

Family

ID=67659156

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020227003281A KR20220039722A (ko) 2019-07-31 2020-07-31 아미노티올에스터 화합물 및 이의 용도

Country Status (21)

Country Link
US (1) US20220265845A1 (ko)
EP (1) EP3833657B1 (ko)
JP (1) JP2022542607A (ko)
KR (1) KR20220039722A (ko)
CN (1) CN114341110A (ko)
AU (1) AU2020322170A1 (ko)
BR (1) BR112022001620A2 (ko)
CA (1) CA3145268A1 (ko)
DK (1) DK3833657T3 (ko)
ES (1) ES2929333T3 (ko)
HR (1) HRP20220961T1 (ko)
HU (1) HUE059240T2 (ko)
IL (1) IL290031A (ko)
LT (1) LT3833657T (ko)
MA (1) MA57224B1 (ko)
MX (1) MX2022001023A (ko)
PL (1) PL3833657T3 (ko)
PT (1) PT3833657T (ko)
SI (1) SI3833657T1 (ko)
WO (1) WO2021019071A1 (ko)
ZA (1) ZA202201239B (ko)

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3337625A (en) 1961-09-18 1967-08-22 Lilly Co Eli Amino-acetylenic compounds
US3285913A (en) 1963-08-28 1966-11-15 Lilly Co Eli Metal catalyst process for preparing alpha-amino-acetylenes
FR2809727B1 (fr) * 2000-05-31 2002-07-26 Galderma Res & Dev Nouveaux composes aminothiolesters, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant et utilisations
US7078402B2 (en) * 2000-05-31 2006-07-18 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Aminothiol ester compounds, pharmaceutical and cosmetics compositions containing same and uses thereof
MX367057B (es) 2013-09-27 2019-08-02 Merck Sharp & Dohme Derivados de quinolizina sustituidos utiles como inhibidores de integrasa del vih.
SI3362094T1 (sl) * 2015-10-15 2021-04-30 Advanced Biodesign Kombinacija, ki obsega aminotiolestrsko spojino ali njeno farmacevtsko sprejemljivo sol in spojino, ki je sposobna povišati nivo H2O2 v rakavih celicah subjekta

Also Published As

Publication number Publication date
EP3833657B1 (en) 2022-07-27
CA3145268A1 (en) 2021-02-04
MX2022001023A (es) 2022-02-22
JP2022542607A (ja) 2022-10-05
EP3833657A1 (en) 2021-06-16
US20220265845A1 (en) 2022-08-25
DK3833657T3 (da) 2022-08-15
BR112022001620A2 (pt) 2022-03-22
LT3833657T (lt) 2022-10-10
PL3833657T3 (pl) 2022-09-19
WO2021019071A1 (en) 2021-02-04
ZA202201239B (en) 2022-09-28
HRP20220961T1 (hr) 2022-11-11
CN114341110A (zh) 2022-04-12
PT3833657T (pt) 2022-09-28
AU2020322170A1 (en) 2022-02-24
HUE059240T2 (hu) 2022-11-28
ES2929333T3 (es) 2022-11-28
SI3833657T1 (sl) 2022-09-30
IL290031A (en) 2022-03-01
MA57224B1 (fr) 2022-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10905665B2 (en) Chemical modulators of signaling pathways and therapeutic use
KR20210098960A (ko) Helios의 소분자 분해제 및 사용 방법
JP2024009819A (ja) 酸性または低酸素の疾患組織を含む疾患の治療のための化合物、組成物、及び方法
JP7026787B2 (ja) ヒストン脱アセチル化酵素１および／または２（ｈｄａｃ１－２）の選択的阻害剤としての新規なヘテロアリールアミド誘導体
CN113853379A (zh) 含氟化合物及抗癌医药用途
US11465983B2 (en) USP7 inhibitors for treating multiple myeloma
US20190070154A1 (en) New methods of use for an anti-diarrhea agent
KR20210100150A (ko) 바닌 억제제로서의 헤테로방향족 화합물
TW201427974A (zh) □唑烷－２－酮－嘧啶衍生物
US10501466B2 (en) WDR5 inhibitors and modulators
US20200277268A1 (en) Pentafluorophenyl sulfonamide compounds, compositions and uses thereof
CA3113547A1 (en) Usp7 inhibition
KR20240102970A (ko) 인테그린 억제제 및 다른 작용제와 조합된 그의 용도
KR20210103973A (ko) 단백질 키나아제 분해 유도 화합물 및 이의 용도
US20220348595A1 (en) Compounds and methods for the targeted degradation of estrogen receptors
CN114390924B (zh) 用于蛋白质降解的化合物、组合物和方法
WO2023185864A1 (en) Compounds for Targeted Degradation of KRAS
KR20220039722A (ko) 아미노티올에스터 화합물 및 이의 용도
KR20220044753A (ko) 아세틸 조효소 a 신테타제 단쇄 2(acss2)의 소분자 억제제
US11529321B2 (en) Use of aminomethylenecyclohexane-1,3-dione compound
KR101564425B1 (ko) 신규한 바이사이클릭 니트로이미다졸 카바메이트 화합물, 이를 제조하는 방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 결핵 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물
EP3919127A1 (en) Targeted ubiquitination degradation brd4 protein compound, preparation method therefor and application thereof
RU2814272C1 (ru) Молекулы-ингибиторы белка убиквитин-специфической протеазы 7
US20240051938A1 (en) Selective brd4-degrader molecules
WO2019139961A1 (en) Inhibitors for the β-catenin/b-cell lymphoma 9 (bcl9) protein–protein interaction