KR20210098960A - Helios의 소분자 분해제 및 사용 방법 - Google Patents

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에릭 왕
레도슬라우 노왁
징 팅 크리스틴 유안
나타나엘 그레이
에릭 피셔
팅후 장
후 리우
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다나-파버 캔서 인스티튜트 인크.
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Abstract

다양한 단백질, 예를 들어 IKZF2(Helios)의 분해를 일으킬 수 있는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 입체이성질체가 개시된다. 또한 이를 함유하는 약제학적 조성물, 및 비정상적인 단백질 활성을 특징으로 하거나 비정상적인 단백질 활성에 의해 매개되는 질병 및 질환을 치료하기 위해 상기 화합물을 사용하는 방법 및 상기 화합물을 제조하는 방법이 개시된다.

Description

HELIOS의 소분자 분해제 및 사용 방법
관련된 출원
본 출원은 2018년 11월 3일에 출원된 미국 임시출원 제62/774,482호 및 2019년 11월 21일자로 출원된 미국 임시출원 제62/938,410호에 대한 35 U.S.C. § 119(e) 하에서의 우선권의 이익을 청구하며, 이의 전문이 본 명세서에 참조로 포함된다.
정부 라이선스 권리
본 발명은 미국 국립 보건원(National Institutes of Health)에 의해 수여된 수여 번호 R01 CA214608 하에서 정부 지원으로 만들어졌다. 정부는 본 발명에서 일부 권리를 갖는다.
세포 독성 T-림프구-관련 단백질-4(cytotoxic T-lymphocyte-associated protein-4; CTLA-4)와 프로그램된 세포 사멸 단백질-1(programmed cell death protein-1; PD-1)(Leach et al., Science 271:1734-1736 (1996); Phan et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 100:8372-8377 (2003); Nishimura et al., Immunity 11:141-151 (1999); Dong et al., Nat. Med. 8:793-800 (2002); Brahmer et al., J. Clin. Oncol. 28:3167-3175 (2010))과 같은 항 종양 T 세포(anti-tumor T cell)의 활성을 억제하는 면역 체크포인트 수용체(immune checkpoint receptor)의 발견은 이러한 수용체들 또는 이들의 리간드와 관련된 차단 항체(blocking antibody)의 개발로 이어졌으며, 상기 차단 항체들은 이필리무맙(ipilimumab)(항-CTLA-4), 펨브롤리주맙(pembrolizumab)(항-PD-1), 및 니볼루맙(nivolumab)(항-PD-1)을 포함한다. 놀랍게도, 체크포인트 억제제들(chckpoint inhibitors)로 치료받은 일부 환자들은 종양 재발이 흔한 표적화된(targeted) 소분자 요법과 달리, 지속적인 종양 퇴행을 겪었다(Sharma et al., Cell 161:205-214 (2015)). 이 놀라운 반응은 환자를 위한 이러한 요법들의 신속한 승인으로 이어졌고 이 분야에서의 엄청난 낙관주의를 가져왔다. 그러나, 체크포인트 차단(checkpoint blockade) 요법은 오직 일부 집단의 환자에서만 성공적이었다; 특정 종양 유형들은 다른 종양 유형들보다 보다 유리하게 반응했다(Mahoney et al., Nat. Rev. Drug Discov. 14:561-584 (2015)). 따라서, 종양 유발 면역 기능 장애(tumor-induced immune dysfunction)의 메커니즘을 더 정확히 이해하는 것이 중요하고 자가면역(autoimmune) 부작용을 줄이면서 치료 가능한 종양의 유형을 확대하며 기존 접근법의 항 종양 활성을 증가시킬 보완적인 요법들을 개발하는 것이 중요하다.
이러한 방법 중 하나가 조절 T 세포들(regulatory T cells; Tregs)을 표적화하는 것이다. 이러한 T 세포들은 정상적인 면역 내성과 항상성을 유지하는 데 중요한 기능을 갖는 Foxp3 발현(Foxp3-expressing) 분화 클러스터 4+ T(cluster of differentiation 4+ T; CD4+ T) 세포들의 특별한 하위집단이다(Sakaguchi et al., Cell 133:775-787 (2008)). 그러나 이들은 또한 항 종양 면역 반응을 억제한다는 점에서 해로운 역할을 한다(Tanaka et al., Cell Res. 27:109-118 (2017)). 종양 미세환경에서의 Tregs의 관측된 축적(accumulation)은 효율적인 Treg 동원(recruitment) 및 확장 때문일 수 있다. 게다가, 자기 반응성 T 세포 수용체(self-reactive T cell receptors; TCRs)를 발현하는 CD4+ T 세포들의 음성 선택(negative selection) 때문에 제거의 대안으로 Tregs의 대부분은 흉선에서 발달한다(Hogquist et al., Nat. Rev. Immunol. 5:772-782 (2005)); 따라서, 종양에서의 Tregs의 축적은 종양 관련 항원들의 인지를 포함하여 증가된 Tregs의 자기 반응성을 반영할 수도 있다(Scanlan et al., Immunol. Rev. 188:22-32 (2002); Nishikawa et al., Curr. Opin. Immunol. 27:1-7 (2014)). 자기 반응성 TCRs 만연 때문에, Tregs의 억제 표현형의 안정성을 보장하는 메커니즘은 자가면역의 발달을 예방하는데 중요해 보인다.
아연 집게 전사 인자(zinc finger transcription factor) Helios(Ikaros 패밀리 아연 집게 단백질 2(Ikaros family zinc finger protein 2; IKZF2)로도 알려진)는 Treg 억제 활성의 중요한 조절자(regulator)로 알려져 왔다. 모든 Tregs가 Helios를 발현하는 것은 아니지만, Helios의 높은 발현은 증가된 억제 기능과 상관관계가 있는 것으로 입증되었다. 상기 상관관계는 뮤린(Sugita et al., Exp. Dermatol. 24:554-556 (2015); Zabransky et al., PLoS One 7:e34547 (2012))과 인간(Bin Dhuban et al., J. Immunol. 194:3687-3696 (2015)) Tregs 모두에서 나타났었다. 이와 일치하여, Helios는 최근 염증성 종양 미세환경(inflammatory tumor microenvironment)에서 안정적인 Treg 표현형을 유지하는 데 중요한 요소로 확인되어 왔다(Nakagawa et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 113:6248-6253 (2016); Kim et al., Science 350:334-339 (2015); Yates et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 115:2162-2167 (2018)). Tregs 내 Helios의 유전적 결실은 효과기 T 세포(effector T cell) 기능들(즉, 유형 2 인터페론(IFNγ)의 분비 및 종양 괴사 인자-a(TNFα))의 획득뿐만 아니라 억제 활성의 상실을 일으켰으며, 이는 Helios 상실이 Tregs의 효과기 유사 T 세포로의 전환을 허용함을 나타낸다(Nakagawa et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 113:6248-6253 (2016); Kim et al., Science 350:334-339 (2015)).
소분자로 전사 인자 요소를 표적화하는 것은 어렵지만, 단백질 분해 전략은 약물화 가능한(druggable) 표적의 범위를 넓혔다. 특히, 최근 연구에서 탈리도마이드(thalidomide) 및 그 유사체와 같은 면역조절 이미드(immunomodulatory imide; IMiD)) 분자가 세레블론(cereblon; CRBN), 비특이적으로 발현되는(ubiquitously-expressed) E3 유비퀴틴 리가아제(E3 ubiquitin ligase) CUL4-RBX1-DDB1-CRBN(CRL4CRBN)의 기질 어댑터(substrate adaptor)에 결합한다는 사실이 밝혀졌다(Ito et al., Science 327:1345-1350 (2010)). CRL4CRBN의 활성을 억제하는 대신 이러한 이미드 분자를 CRBN에 결합하면, CRBN과 다른 단백질, 특히 Ikaros(IKZF1) 및 Aiolos(IKZF3) 사이의 네오-상호작용들(neo-interaction)을 일으키는 새로운 표면을 발생시킨다. 탈리도마이드 또는 그 유사체를 이용한 치료는 CRBN 의존적 유비키틴화(ubiquitination) 및 Ikaros와 Aiolos의 후속 단백질 분해를 일으키는 것으로 밝혀졌다(Kronke et al., Science 343:301-305 (2014); Lu et al., Science 343:305-309 (2014)).
본 발명의 제1 측면은 하기 화학식 (I)로 표시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체에 관한 것이다:
[화학식 (I)]
Figure pct00001
이때 Q, X, Y 및
Figure pct00002
은 본 명세서에서 정의된 것과 동일하다.
본 발명의 제2 측면은 하기 화학식 (II)로 표시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체에 관한 것이다:
[화학식 (II)]
Figure pct00003
이때
Figure pct00004
은 본 명세서에서 정의된 것과 동일하다.
본 발명의 제3 측면은 하기 화학식 (III)로 표시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체에 관한 것이다:
[화학식 (III)]
Figure pct00005
이때 Ar2, W5, 및 W6 은 본 명세서에서 정의된 것과 동일하다.
본 발명의 또 다른 측면은 화학식 (I, II, 또는 III)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체의 치료학적 유효량, 및 약제학적으로 허용가능한 담체(carrier)를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 세레블론(CRBN)과 본 발명의 화합물 사이의 복합체에 대해 기질인 단백질의 비정상적(예를 들어, 조절 이상(dysregulated)) 활성을 특징으로 하거나 상기 비정상적 활성에 의해 매개되는 질병 또는 질환을 치료하는 방법에 관한 것이고, 화학식(I, II, 또는 III)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체의 치료학적 유효량을, 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 수반한다.
이러한 단백질 기질에는 예를 들어, 서열 유사성 83 구성원 F(sequence similarity 83 member F; FAM83F), DTW 도메인 함유 1(DTW domain containing 1; DTWD1), 아연 집게 단백질 62(zinc finger protein 62; ZFP62), ZFP91, 고리 집게 단백질 166(ring finger protein 166; RNF166), Ikaros 패밀리 아연 집게 단백질 1(Ikaros family zinc finger protein 1; IKZF1), IKZF2(Helios), IKZF3, IKZF4, IKZF5, 카세인 키나아제 1 이소폼 알파(casein kinase 1 isoform alpha; CK1α), 아연 집게 단백질 653(zinc finger protein 653; ZN653), ZN654, ZN827, ZN692, 아연 집게 및 BTB 도메인 함유 단백질 2(zinc finger and BTB domain-containing protein 2; ZBTB2), ZBTB39, RAB28, 글루타티온 S-트랜스페라아제 P1(glutathione S-transferase P1; GSTP1), ZFP36 고리 집게 단백질 유사 2(ZFP36 ring finger protein-like 2; ZFP36L2), 신경교 세포 라인 유래 신경성장인자(glial cell line-derived neurotrophic factor; GDNF) 유도성 아연 집게 단백질 1(GZF1), G1/S기 전이성 2 단백질(G1 to S phase transition 2 protein; GSPT2), 초기 성장 반응 단백질 1(early growth response protein 1; EGR1), 암에서 과메틸화된 1 단백질(hypermethylated in cancer 1 protein; HIC1), HIC2, 인슐린종-관련된 단백질 2(insulinoma-associated protein 2; INSM2), odd-생략된 관련 1 단백질(odd-skipped-related 1 protein; OSR1), OSR2, 양성 조절 도메인 아연 집게 단백질 15(positive regulatory domain zinc finger protein 15; PRD15), Sal 유사 단백질 1(Sal-like protein 1; SALL1), SALL3, SALL4, 광범위하게 분포된 아연 집게 함유 단백질(widely-interspaced zinc finger-containing protein; WIZ), 아연 집게 단백질 324B(Z324B), 아연 집게 및 BTB 도메인 함유 단백질 17 (ZBT17), ZBT41, ZBT49, ZBT7A, ZBT7B, K 단백질과 상호작용하는 아연 집게 단백질 1(zinc finger protein interacting with K protein 1; ZIK1), 아연 집게 단백질 3(ZNF3), ZNF217, ZNF276, ZNF316, ZNF335, ZNF397, ZNF407, ZNF408, ZNF462, ZNF483, ZNF517, ZNF526, ZNF581, ZNF582, ZNF587, ZNF589, ZNF618, ZNF644, ZNF646, ZNF653, ZNF654, ZNF692, ZNF724, ZNF771, ZNF782, ZNF784, ZNF787, ZNF814, ZNF827, 아연 집게 및 SCAN 도메인 함유 단백질 10(ZSC10), ZSC22, FM1-특이적인 펩티다아제 도메인을 갖는 아연 집게 단백질(zinc finger with UFM1-specific peptidase domain protein; ZUFSP), E4F1, B세포 림프종 6 단백질(B-cell lymphoma 6 protein; BCL6), BCL6B, POZ/BTB 및 AT 훅 함유 아연 집게 1(POZ/BTB and AT hook containing zinc finger 1; PATZ1), 및 Krueppel-관련된 박스(Krueppel-associated box; KRAB) 및 SCAN 도메인 함유 아연 집게 단백질 5(ZKSC5)를 포함할 수 있다.
일부 양태에서, 질병 또는 질환은 IKZF2(Helios)의 비정상적 활성, 예를 들어 관상동맥 심장 질병(coronary heart disease)을 특징으로 하거나 상기 비정상적 활성에 의해 매개된다. 일부 양태에서, 질병 또는 질환은 암이다. 일부 양태에서, 암은 T 세포 백혈병(T cell leukemia), T 세포 림프종(T cell lymphoma), 호지킨 림프종(Hodgkin's lymphoma), 비-호지킨 림프종(non-Hodgkin's lymphoma), 골수성 백혈병(myeloid leukemia), 비소세포 폐암(non-small cell lung cancer; NSCLC), 흑색종(melanoma), 삼중 음성 유방암(triple-negative breast cancer; TNBC), 또는 비인두암(nasopharyngeal cancer; NPC)이다.
일부 양태에서, 비정상적인 단백질은 CxxCG 모티프와 같은 하나 이상의 서열 모티프(sequence motif)를 함유하는데, 이는 ZFP62, GZF1, EGR1, HIC1, HIC2, INSM2, Z324B, ZBT17, ZBT41, ZBT49, ZBT7A, ZBT7B, ZIK1, ZNF3, ZNF217, ZNF316, ZNF335, ZNF407, ZNF408, ZNF462, ZNF483, ZNF526, ZNF581, ZNF587, ZNF589, ZNF618, ZNF644, ZNF646, ZNF724, ZNF771, ZNF782, ZNF784, ZNF814, ZSC10, ZSC22, ZN654 및 ZUFSP에 존재한다.
본 발명의 추가 측면은 TXNIP 단백질 수준의 감소에 영향을 받는 질병 또는 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 화학식(I, II, 또는 III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체의 치료학적 유효량을 상기 질병 또는 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 수반한다.
실시예에서 입증된 것과 같이, 본 발명의 화합물은 IKZF1(Ikaros) 및 IKZF2(Helios)의 강력하고 선택적인 분해를 보여준다.
도 1a는 시간 분해 형광 에너지 이동(time-resolved fluorescence energy transfer) (TR-FRET) 이합체화(dimerization) 에세이를 보여주는 도식(cartoon)이다. 도 1b는 520/490 TR-FRET 비율의 그래프이다. 도 1c는 Ikaros 및 Helios의 분해와 함께 24시간 동안 화합물 44를 처리한 Jurkat 세포의 면역블롯(immunoblot)을 보여준다.
도 2a는 520/490 TR-FRET 비율의 그래프이다. 도 2b는 4시간 동안 화합물 54를 처리한 Jurkat 세포의 면역블롯을 보여준다. 도 2c는 4시간 동안 화합물 54를 처리한 야생형 또는 Crbn-/- Jurkat 세포로부터의 면역블롯이다. 도 2d는 4시간 동안 화합물 54(1 μM) 및 보르테조밉(보르트(bort); 1 μM) 또는 MLN4924 (1 μM)를 함께 처리한 Jurkat 세포의 면역블롯이다. 도 2e는 4시간 동안 처리된 Jurkat 세포로부터의 Ikzf2 전령 리보핵산(messenger ribonucleic acid; mRNA)의 정량적 중합효소 연쇄 반응(quantitative polymerase chain reaction; qPCR)을 보여주는 막대 그래프이다(n = 3; N.S. = 유의미하지 않음).
도 3은 18시간 동안 화합물 54를 처리한 뮤린 Hoxb8- 변형된 골수성 전구 세포로부터의 면역블롯을 보여준다.
도 4a 내지 4c는 IMiD 의존성 기질 후보의 식별을 묘사하는 일련의 산포도(scatter plot)이다. 도 4a는 10 μM 탈리도마이드 또는 DMSO 대조군을 처리한 H9 인간 배아 줄기 세포(human embryonic stem cells; hESC)를 보여준다. 도 4b는 5 μM 레날리도마이드(lenalidomide) 또는 DMSO 대조군을 처리한 H9 hESC를 보여준다. 도 4c는 1 μM 포말리도마이드(pomalidomide) 또는 DMSO 대조군을 처리한 H9 hESC를 묘사한다. 단백질 부존량(Protein abundance)은 탠덤 질량 태그(tandem mass tags) (TMT) 정량 질량 분석법을사용하여 분석됐다. 유의미한 변화는 limma 패키지에서 수행된 조절 t 검정(moderated t-test)으로 측정됐고, log2배수 변화(fold change; log2 FC)를 y축에, 및 음의 log10　p 수치를 x축에 나타냈다(각 IMids에 대한 두 독립적인 생물학적 반복수(biological replicates), 또는 DMSO에 대한 세 독립적인 생물학적 반복수). 도 4d는 탈리도마이드, 레날리도마이드, 및 포말리도마이드 처리와 비교하여 확인된 IMiD 의존성 타겟의 평균 log2 FC를 보여준다. 평균 log2 FC 수치는 4개의 다른 세포주(hESC, MM1s, Kelly, SK-N-DZ )의 프로테오믹스(proteomics) 실험을 평균화해서 얻었다. 파란색으로 스케일링된(scaled) 히트 맵(heat map) 색상은 단백질 부존량의 감소(-2 log2 FC )를 나타내고 빨간색으로 스케일링된 히트맵 색상은 단백질 부존량에 어떠한 변화도 없음(0 log2 FC)을 나타낸다. 본 연구에서 새롭게 확인된 타겟은 초록 점, 타겟을 함유하는 ZnF는 시안(cyan) 색의 점, 및 이전에 특징지워진 타겟은 회색 점으로 마킹했다. 기질들은 질량 분석법 기반 프로테오믹스(mass spectrometry-based proteomics)에서 눈에 띄는 IMiD 선택성에 따라 그룹화됐다. 이는 완전한 선택성이 아니라 다소 상대적인 선택성을 가리킨다.
도 5는 IKFZ2-CRBN 이합체화 에세이의 지시된 화합물에서의 시간 분해 형광 에너지 이동(TR-FRET)을 보여주는 그래프이다.
도 6은 4시간 동안 화합물 69를 처리한 야생형 및 Crbn-/- Jurkat 세포로부터의 면역블롯이다.
도 7은 4시간 동안 화합물 69 1 μM를 처리하거나 칼필조밉(carfilzomib)(프로테아좀 억제제) 1 μM 없이 처리한 Jurkat 세포의 면역블롯이다.
도 8a 및 8b는 유세포 분석(flow cytometry)로 측정한 Ikaros 및 Helios의 수준을 묘사하는 일련의 그래프이다. 도 8a는 TCRβ, CD4, CD8, 및 FoxP3로 염색된 뮤린 지라세포(splenocyte)의 FACS 플롯을 보여준다. 도 8b는 16시간 동안 지시된 화합물 1 μM을 처리한 CrbnI391V/I391V 지라 T 세포 하위 집단으로부터의 Ikaros 및 Helios의 수준을 묘사한다.
도 9a 내지 9c는 Tregs의 Helios 분해가 IFNγ 생성을 가능케하는 것을 보여주는 일련의 그래프이다. 분리된 CrbnI391V/I391V Tregs에 4일 동안 화합물 69 2 μM, IL-2 5 ng/mL, 및 IL-4 20 ng/mL를 처리한 다음 5시간 동안 PMA/이오노마이신(PMA/ionomycin)로 재자극(restimulate)했다. 도 9a는 IFNγ의 FACS 플롯을 보여준다. 도 9b는 화합물 69를 처리한 IFNγ의 비율이 증가하는 것을 보여주는 막대 그래프이다. 도 9c는 DMSO 또는 화합물 69를 처리한 Tregs의 Helios 수준을 보여준다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 명세서의 주제가 속하는 기술 분야의 기술자에게 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다. 명세서 및 첨부된 특허 청구 범위에서 사용된 바와 같이, 달리 반대되는 것으로 지시되지 않는 한, 다음 용어들은 본 발명의 이해를 용이하게 하기 위해 지시된 의미를 가진다.
설명 및 첨부된 청구 범위에서 사용된 바와 같이, 단수 형태 "한(a)", "한(an)", 및 "그(the)"는 문맥이 달리 명확하게 지시되지 않는 한 복수의 지시 대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "한 조성물(a composition)"에 대한 언급은 2개 이상의 이러한 화합물의 조성물들을 포함하고, "한 억제제(an inhibitor)"에 대한 언급은 2개 이상의 이러한 억제제들의 혼합물을 포함한다, 등.
달리 언급되지 않는 한, 용어 "약(about)"은 용어 "약"에 의해 수정된 특정 값의 10% 이내(예를 들어, 5%, 2%, 또는 1% 이내)를 의미한다.
"포함하는(including,)", "함유하는(containing,)" 또는 "특징으로 하는(characterized by,)"과 동의어인 전환 용어 "포함하는(comprising)"은 포괄적이거나 개방적이며 추가적인, 인용되지 않은 구성요소 또는 방법 단계를 제외하지 않는다. 대조적으로, 전환 문구 "이루어지는(consisting of)"은 청구 범위에 명시되지 않은 임의의 구성요소, 단계, 또는 성분을 제외한다. 전환 문구 "필수적으로 이루어지는(consisting essentially of)"은 청구항의 범위를, 특정된 재료 또는 단계와, 청구된 발명의 "기본 및 신규 특성(들)에 실질적으로 영향을 미치지 않는 것들"로 제한한다.
본 발명의 화합물과 관련하여, 이들을 추가로 설명하기 위해 본 명세서에서 다음 용어가 사용되면, 다음 정의가 적용된다.
본원에서 사용된 용어 "지방족(aliphatic)"은 비-사이클릭 탄화수소 기를 가리키고, 분지형 및 분지형이 아닌(unbranched) 알킬, 알케닐, 또는 알키닐 기를 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "알킬"은 포화 직쇄 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼을 가리킨다. 한 양태에서, 알킬 라디칼은 C1-C18 기이다. 다른 양태에서, 알킬 라디칼은 C0 -C6, C0-C5, C0-C3, C1-C12, C1-C8, C1-C6, C1-C5, C1-C4 또는 C1-C3 기(여기서 C0 알킬은 결합을 가리킴)이다. 알킬기의 예시는 다음을 포함한다: 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, i-프로필, 1-부틸, 2-메틸-1-프로필, 2-부틸, 2-메틸-2-프로필, 1-펜틸, n-펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 2-메틸-2-부틸, 3-메틸-2-부틸, 3-메틸-1-부틸, 2-메틸-1-부틸, 1-헥실, 2-헥실, 3-헥실, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 3-메틸-3-펜틸, 2-메틸-3-펜틸, 2,3-디메틸-2-부틸, 3,3-디메틸-2-부틸, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실 및 도데실. 일부 양태에서, 알킬기는 C1-C3 알킬기이다. 일부 양태에서, 알킬기는 C1-C2 알킬기이다.
본원에서 사용된 용어 "알킬렌"은 분자의 나머지를 라디칼 기에 연결하는 직쇄 또는 분지쇄 2가 탄화수소 사슬을 지칭하며, 탄소 및 수소로만 이루어지고, 불포화 탄소 원자를 함유하지 않고 1 내지 12개의 탄소 원자를 가지며, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, n-부틸렌 등이 있다. 알킬렌 사슬은 단일 결합을 통해 분자의 나머지 부분에, 단일 결합을 통해 라디칼 기에 부착될 수 있다. 일부 양태에서, 알킬렌기는 1 내지 8개의 탄소 원자(C1-C8 알킬렌)를 함유한다. 다른 양태에서, 알킬렌기는 1 내지 5개의 탄소 원자(C1-C5 알킬렌)를 함유한다. 다른 양태에서, 알킬렌기는 1 내지 4개의 탄소 원자(C1-C4 알킬렌)를 함유한다. 다른 양태에서, 알킬렌은 1 내지 3개의 탄소 원자(C1-C3 알킬렌)를 함유한다. 다른 양태에서, 알킬렌 기는 1 내지 2개의 탄소 원자(C1-C2 알킬렌)를 함유한다. 다른 양태에서, 알킬렌 기는 하나의 탄소 원자(C1 알킬렌)를 함유한다.
본원에서 사용된 용어 "할로알킬"은 하나 이상의(예를 들어, 1, 2, 3, 또는 4개) 할로 기로 치환된 본 명세서에 정의된 알킬기를 가리킨다.
본원에서 사용된 용어 "알케닐"은 적어도 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼을 가리킨다. 알케닐은 "시스" 및 "트랜스" 배향, 또는 대안적으로, "E" 및 "Z" 배향을 갖는 라디칼을 포함한다. 한 예시에서, 알케닐 라디칼은 C2-C18 기이다. 다른 양태에서, 알케닐 라디칼은 C2-C12, C2-C10, C2-C8, C2-C6 또는 C2-C3 기이다. 예시는 에테닐 또는 비닐, 프로프-1-에닐, 프로프-2-에닐, 2-메틸프로프-1-에닐, 부트-1-에닐, 부트-2-에닐, 부트-3-에닐, 부타-1,3-디에닐, 2-메틸부타-1,3-다이엔, 헥트-1-에닐, 헥스-2-에닐, 헥스-3-에닐, 헥스-4-에닐 및 헥사-1,3-디에닐을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "알콕실" 또는 "알콕시"는 이에 부착된 산소 라디칼을 갖는, 앞서 정의된 바와 같은 알킬기를 지칭한다. 대표적인 알콕실 기는 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 3급 부톡시(tert-butoxy) 등을 포함한다. "에테르"는 산소에 의해 공유 결합된 2개의 탄화수소이다. 따라서, 알킬을 에테르로 만드는 알킬의 치환기는 -O-알킬, -O-알케닐, 및 -O-알키닐 중 하나로 표시될 수 있는 것과 같은 알콕실이거나 이와 유사하다.
본원에서 사용된 용어 "할로겐"(또는 "할로" 또는 "할라이드")은 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드를 가리킨다.
본원에서 사용된 용어 "카바메이트(carbamate)"는 화학식 -O-C(O)NH2으로 나타난다.
본원에서 사용된 용어 "카바마이드(carbamide)"는 -NH-C(O)NH2으로 나타난다.
본원에서 사용된 용어 "사이클릭 기"는 단독으로 또는 더 큰 모이어티(moiety)의 일부로 사용되며, 포화된, 부분적으로 포화된 또는 방향족 고리 시스템, 예를 들어 카보사이클릭(사이클로알킬, 사이클로알케닐), 헤테로사이클릭(헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐), 아릴 및 헤테로아릴 기를 함유하는 임의의 기를 광범위하게 지칭한다. 사이클릭 기는 하나 이상의(예를 들어, 융합된) 고리 시스템을 가질 수 있다. 따라서, 예를 들어, 사이클릭 기는 하나 이상의 카보사이클릭, 헤테로사이클릭, 아릴 또는 헤테로아릴 기를 함유할 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "카보사이클릭"(또한 "카보사이클릴")은 단독으로 또는 더 큰 모이어티의 일부로 사용되며, 3 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 포화된, 부분적으로 포화된 또는 방향족 고리 시스템을 함유하는 기를 지칭한다, 즉 단독으로 또는 더 큰 모이어티의 일부이다(예를 들어, 알카보사이클릭(alkcarbocyclic) 기). 용어 카보사이크릴은 모노-, 바이-, 트리-, 융합된, 브릿지(bridged), 스피로-고리 시스템, 및 이들의 조합을 포함한다. 한 양태에서, 카보사이클릴은 3 내지 15개의 탄소 원자(C3-C15)를 포함한다. 한 양태에서, 카보사이클릴은 3 내지 12개의 탄소 원자(C3-C12)를 포함한다. 또 다른 양태에서, 카보사이클릴은 C3-C8, C3-C10 또는 C5-C10을 포함한다. 또 다른 양태에서, 모노사이클인 카보사이클릴은 C3-C8, C3-C6 또는 C5-C6을 포함한다. 일부 양태에서, 바이사이클인 카보사이클릴은 C7-C12을 포함한다. 또 다른 양태에서, 스피로 시스템인 카보사이클릴은 C5-C12를 포함한다. 모노사이클릭 카보사이클릴의 대표적인 예시는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 1-사이클로펜트-1-에닐, 1-사이클로펜트-2-에닐, 1-사이클로펜트-3-에닐, 사이클로헥실, 퍼듀테리오사이클로헥실(perdeuteriocyclohexyl), 1-사이클로헥스-1-에닐, 1-사이클로헥스-2-에닐, 1-사이클로헥스-3-에닐, 사이클로헥사디에닐, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐, 사이클로데실, 사이클로운데실, 페닐, 및 사이클로도데실을 포함하고; 7 내지 12개의 고리 원자를 갖는 바이사이클릭 카보사이클릴은 [4,3], [4,4], [4,5], [5,5], [5,6] 또는 [6,6] 고리 시스템, 예를 들어 바이사이클로[2.2.1]헵탄, 바이사이클로[2.2.2]옥탄, 나프탈렌, 및 바이사이클로[3.2.2]노난을 포함한다. 스피로 카보사이클릴의 대표적인 예시는 스피로[2.2]펜탄, 스피로[2.3]헥산, 스피로[2.4]헵탄, 스피로[2.5]옥탄 및 스피로[4.5]데칸을 포함한다. 용어 카보사이클릴은 본 명세서에서 정의된 아릴 고리 시스템을 포함한다. 용어 카보사이클릴은 또한 사이클로알킬 고리(예를 들어, 포화된 또는 부분적으로 불포화된 모노-, 바이-, 또는 스피로-카보사이클)를 포함한다. 용어 카보사이클릭 기는 또한 하나 이상의(예를 들어, 1, 2 또는 3개) 상이한 사이클릭 기(예를 들어, 아릴 또는 헤테로사이클릭 고리)에 융합된 카보사이클릭 고리를 포함하며, 여기서 라디칼 또는 부착 지점은 카보사이클릭 고리 상에 있다.
따라서, 용어 카보사이클릭은 또한 카보사이클릴알킬기를 포함하며, 이는 본 명세서에서 사용된 바와 같이 화학식 --Rc-카보사이클릴(이때 Rc가 알킬렌 사슬임)의 기를 가리킨다. 용어 카보사이클릭은 또한 카보사이클릴알콕시 기를 포함하며, 이는 본 명세서에서 사용된 바와 같이 화학식 --O--Rc-카보사이클릴(이때 Rc가 알킬렌 사슬임)의 산소 원자를 통해 결합된 기를 가리킨다.
본 명세서에서 단독으로 또는 더 큰 모이어티의 일부(예를 들어, "아르알킬(aralkyl)"(여기서 알킬기 상 말단 탄소 원자가 부착 지점임, 예를 들어 벤질기), "아르알콕시(aralkoxy)"(여기서 산소 원자가 부착 지점임), 또는 "아록시알킬(aroxyalkyl)"(여기서 부착 지점은 아릴 기 상에 있음))로 사용된 용어 "아릴"은 모노사이클릭, 바이사이클릭, 또는 트리사이클릭, 탄소 고리 시스템을 포함하는 기를 가리키며, 이는 융합된 고리를 포함하고 이때 시스템 내 적어도 하나의 고리는 방향족이다. 일부 양태에서, 아르알콕시기는 벤족시 기이다. 용어 "아릴"은 용어 "아릴 고리"와 상호교환적으로 사용될 수 있다. 한 양태에서, 아릴은 6-18개의 탄소 원자를 갖는 기를 포함한다. 또 다른 양태에서, 아릴은 6-10개의 탄소 원자를 갖는 기를 포함한다. 아릴 기의 예시는 페닐, 나프틸, 안트라실(anthracyl), 바이페닐, 페난트레닐(phenanathrenyl), 나프타세닐(naphthacenyl), 1,2,3,4-테트라하이드로나프타레닐(1,2,3,4-tetrahydronaphthaleny), 1H-인데닐, 2,3-디하이드로-1H-인데닐, 나프티리디닐(naphthridiny) 등을 포함하며, 이는 치환되거나 또는 본 명세서에서 기재된 하나 이상의 치환기로 독립적으로 치환될 수 있다. 특정 아릴은 페닐이다. 일부 양태에서, 아릴기는 하나 이상의(예를 들어, 1, 2 또는 3개) 상이한 사이클릭 기(예를 들어, 카보사이클릭 고리 또는 헤테로사이클릭 고리)에 융합된 아릴 고리를 포함하며, 여기서 라디칼 또는 부착 지점은 아릴 고리 상에 있다.
따라서, 용어 아릴은 아르알킬 기(예를 들어, 벤질)을 포함하며, 이는 앞서 개시된 바와 같이 화학식 --Rc-아릴(여기서 Rc는 메틸렌 또는 에틸렌과 같은 아킬렌 사슬임)의 기를 가리킨다. 일부 양태에서, 아르알킬 기는 임의로 치환된 벤질 기이다. 용어 아릴은 또한 아르알콕시 기를 포함하며, 이는 본 명세서에서 사용된 바와 같이 화학식 --O―Rc--아릴(여기서 Rc는 메틸렌 또는 에틸렌과 같은 알킬렌 사슬임)의 산소 원자를 통해 결합된 기를 가리킨다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로사이클릴"은 단독으로 또는 더 큰 모이어티의 일부로 사용되는 "카보사이클릴"을 지칭하며, 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 방향족 고리 시스템을 함유하며, 여기서 하나 이상의(예를 들어, 1, 2, 3, 또는 4개) 탄소 원자가 헤테로원자(예를 들어, O, N, N(O), S, S(O), 또는 S(O)2)로 대체된다. 용어 헤테로사이클릴은 모노-, 바이-, 트리-, 융합된, 브릿지, 스피로-고리 시스템, 및 이들의 조합을 포함한다. 일부 양태에서, 헤테로사이클릴은 3 내지 15 원(membered) 헤테로 사이클릴 고리 시스템을 지칭한다. 일부 양태에서, 헤테로사이클릴은 3 내지 12 원 헤테로사이클릴 고리 시스템을 가리킨다. 일부 양태에서, 헤테로사이클릴은 포화된 고리 시스템, 예를 들면 3 내지 12 원 헤테로사이클릴 고리 시스템을 지칭한다. 일부 양태에서, 헤테로사이클릴은 5 내지 14 원 헤테로아릴 고리 시스템과 같은 헤테로아릴 고리 시스템을 지칭한다. 용어 헤테로사이클릴은 또한 3-8개의 탄소 및 하나 이상의 (1, 2, 3 또는 4개) 헤테로원자를 함유하는 포화된 또는 부분적으로 불포화된 모노-, 바이-, 또는 스피로-고리 시스템인 C3-C8 헤테로사이클로알킬을 포함한다.
일부 양태에서, 헤테로사이클릴 기는 3-12개의 고리 원자를 포함하고 모노 사이클, 바이 사이클, 트리 사이클 및 스피로 고리 시스템을 포함하며, 여기서 고리 원자는 탄소이고, 1 내지 5개의 고리 원자는 질소, 황 또는 산소와 같은 헤테로 원자이다. 일부 양태에서, 헤테로사이클릴은 질소, 황 또는 산소로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 7-원 모노 사이클을 포함한다. 일부 양태에서, 헤테로사이클릴은 질소, 황, 산소로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 6-원 모노사이클을 포함한다. 일부 양태에서, 헤테로사이클릴은 3-원 모노 사이클을 포함한다. 일부 양태에서, 헤테로사이클릴은 4-원 모노 사이클을 포함한다. 일부 양태에서, 헤테로사이클릴은 5-6 원 모노 사이클을 포함한다. 일부 양태에서, 헤테로사이클릴 기는 0 내지 3개의 이중 결합을 포함한다. 전술한 양태들 중 임의의 양태에서, 헤테로사이클릴은 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함한다. 임의의 질소 또는 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있고(예를 들어, NO, SO, SO2), 임의의 질소 헤테로원자는 임의로 4차화될 수 있다(예를 들어, [NR4]+Cl-, [NR4]+OH-). 헤테로사이클릴의 대표적인 예시는 다음을 포함한다: 옥시라닐(oxiranyl), 아지리디닐(aziridinyl), 티라닐(thiiranyl), 아제티디닐(azetidinyl), 옥세타닐(oxetanyl), 티에타닐(thietanyl), 1,2-디티에타닐(1,2-dithietanyl), 1,3-디티에타닐, 피롤리디닐(pyrrolidinyl), 디하이드로-1H-피롤릴(dihydro-1H-pyrrolyl), 디하이드로퓨라닐(dihydrofuranyl), 테트라하이드로피라닐(tetrahydropyranyl), 디하이드로티에닐(dihydrothienyl), 테트라하이드로티에닐(tetrahydrothienyl), 이미다졸리디닐(imidazolidinyl), 피페리디닐(piperidinyl), 피페라지닐(piperazinyl), 모르폴리닐(morpholinyl), 티오모르폴리닐(thiomorpholinyl), 1,1-디옥소-티오모르폴리닐(1,1-dioxo-thiomorpholinyl), 디하이드로피라닐(dihydropyranyl), 테트라하이드로피라닐(tetrahydropyranyl), 헥사하이드로티오피라닐(hexahydrothiopyranyl), 헥사하이드로피리미디닐(hexahydropyrimidinyl), 옥사지나닐(oxazinanyl), 티아지나닐(thiazinanyl), 티오사닐(thioxanyl), 호모피페라지닐(homopiperaziny), 호모피페리디닐(homopiperidinyl), 아제파닐(azepanyl), 옥세파닐(oxepanyl), 티에파닐(thiepanyl), 옥사제피닐(oxazepinyl), 옥사제파닐(oxazepanyl), 디아제파닐(diazepanyl), 1,4-디아제파닐(1,4-diazepanyl), 디아제피닐(diazepinyl), 티아제피닐(thiazepinyl), 티아제파닐(thiazepanyl), 테트라하이드로티오피라닐(tetrahydrothiopyranyl), 옥사졸리디닐(oxazolidinyl), 티아졸리디닐(thiazolidinyl), 이소티아졸리디닐(isothiazolidinyl), 1,1-디옥소이소티아졸리디노닐(1,1-dioxoisothiazolidinonyl), 옥사졸리디노닐(oxazolidinonyl), 이미다졸리디노닐(imidazolidinonyl), 4,5,6,7-테트라하이드로[2H]인다졸릴(4,5,6,7-tetrahydro[2H]indazolyl), 테트라하이드로벤조이미다졸릴(tetrahydrobenzoimidazolyl), 4,5,6,7-테트라하이드로벤조[d]이미다졸릴(4,5,6,7-tetrahydrobenzo[d]imidazolyl), 1,6-디하이드로이미다졸[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리디닐(1,6-dihydroimidazol[4,5-d]pyrrolo[2,3-b]pyridinyl), 티아지닐(thiazinyl), 티오페닐(thiophenyl), 옥사지닐(oxazinyl), 티아디아지닐(thiadiazinyl), 옥사디아지닐(oxadiazinyl), 디티아지닐(dithiazinyl), 디옥사지닐(dioxazinyl), 옥사티아지닐(oxathiazinyl), 티아트리아지닐(thiatriazinyl), 옥사트리아지닐(oxatriazinyl), 디티아디아지닐(dithiadiazinyl), 이미다졸리닐(imidazolinyl), 디하이드로피리미딜(dihydropyrimidyl), 테트라하이드로피리미딜(tetrahydropyrimidyl), 1-피롤리닐(1-pyrrolinyl), 2-피롤리닐(2-pyrrolinyl), 3-피롤리닐(3-pyrrolinyl), 인돌리닐(indolinyl), 티아피라닐(thiapyranyl), 2H-피라닐(2H-pyranyl), 4H-피라닐(4H-pyranyl), 디옥사닐(dioxanyl), 1,3-디옥사닐(1,3-dioxolanyl), 피라졸리닐(pyrazolinyl), 피라졸리디닐(pyrazolidinyl), 디티아닐(dithianyl), 디티올라닐(dithiolanyl), 피리미디노닐(pyrimidinonyl), 피리미딘디오닐(pyrimidindionyl), 피리미딘-2,4-디오닐(pyrimidin-2,4-dionyl), 피페라지노닐(piperazinonyl), 피페라진디오닐(piperazindionyl), 피라졸리디닐이미다졸리닐(pyrazolidinylimidazolinyl), 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥사닐(3-azabicyclo[3.1.0]hexanyl), 3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵타닐(3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptanyl), 6-아자바이사이클로[3.1.1]헵타닐(6-azabicyclo[3.1.1]heptanyl), 3-아자바이사이클로[3.1.1]헵타닐(3-azabicyclo[3.1.1]heptanyl), 3-아자바이사이클로[4.1.0]헵타닐(3-azabicyclo[4.1.0]heptanyl), 아자바이사이클로[2.2.2]헥사닐(azabicyclo[2.2.2]hexanyl), 2-아자바이사이클로[3.2.1]옥타닐(2-azabicyclo[3.2.1]octanyl), 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥타닐(8-azabicyclo[3.2.1]octanyl), 2-아자바이사이클로[2.2.2]옥타닐(2-azabicyclo[2.2.2]octanyl), 8-아자바이사이클로[2.2.2]옥타닐(8-azabicyclo[2.2.2]octanyl), 7-옥사바이사이클로[2.2.1]헵탄(7-oxabicyclo[2.2.1]heptane), 아자스피로[3.5]노나닐(azaspiro[3.5]nonanyl), 아자스피로[2.5]옥타닐(azaspiro[2.5]octanyl), 아자스피로[4.5]데카닐(azaspiro[4.5]decanyl), 1-아자스피로[4.5]데칸-2-오닐(1-azaspiro[4.5]decan-2-only), 아자스피로[5.5]운데카닐(azaspiro[5.5]undecanyl), 테트라하이드로인돌릴(tetrahydroindolyl), 옥타하이드로인돌릴(octahydroindolyl), 테트라하이드로이소인돌릴(tetrahydroisoindolyl), 테트라하이드로인다졸릴(tetrahydroindazolyl), 1,1-디옥소헥사하이드로티오피라닐(1,1-dioxohexahydrothiopyranyl). 황 또는 산소 원자와, 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 5-원 헤테로사이클릴의 예시는 티아졸-2-일 및 티아졸-2-일 N-옥사이드를 포함하는 티아졸릴; 1,3,4-티아디아졸-5-일 및 1,2,4-티아디아졸-5-일을 포함하는 티아디아졸릴; 옥사졸-2-일과 같은 옥사졸릴; 및 1,3,4-옥사디아졸-5-일 및 1,2,4-옥사디아졸-5-일과 같은 옥사디아졸릴이다. 2 내지 4개의 질소 원자를 함유하는 5-원 고리 헤테로사이클릴의 예시는 이미다졸릴, 예를 들어 이미다졸-2-일; 트리아졸릴, 예를 들어 1,3,4-트리아졸-5-일; 1,2,3-트리아졸-5-일, 1,2,4-트리아졸-5-일 및 테트라졸릴, 예를 들어 1H-테트라졸-5-일을 포함한다. 벤조-융합된 5-원 헤테로사이클릴의 대표적인 예시는 벤족사졸-2-일, 벤즈티아졸-2-일 및 벤즈이미다졸-2-일이다. 6-원 헤테로사이클릴의 예시는 1 내지 3개의 질소 원자 및 임의로 황 또는 산소 원자를 함유하고, 예를 들어, 피리딜, 예컨대 피리드-2-일, 피리드-3-일, 및 피리드-4-일; 피리미딜, 예를 들어, 피라미드-2-일 및 피라미드-4-일; 트리아지닐, 예를 들어, 1,3,4-트리아진-2-일 및 1,3,5-트리아진-4-일; 피라다지닐, 특히 피리다진-3-일, 및 피라지닐을 포함한다. 피리딘 N-옥사이드 및 피리다진 N-옥사이드 및 피리딜, 피리미드-2-일, 피라미드-4-일, 피리다지닐 및 1,3,4-트리아진-2-일 기는 헤테로사이클릴 기의 또 다른 예이다. 일부 양태에서, 헤테로사이클릴 기는 하나 이상의(예를 들어, 1, 2 또는 3개) 상이한 사이클릴 기(예를 들어, 카보사이클릭 고리 또는 헤테로사이클릭 고리)와 융합된 헤테로사이클릭 고리를 포함하며, 여기서 라디칼 또는 부착 지점은 헤테로사이클릭 고리 상에 있으며, 일부 양태에서 부착 지점은 헤테로사이클릭 고리 내에 함유된 헤테로원자이다.
따라서, 용어 헤테로사이클릭은 N-헤테로사이클릴 기를 포괄하는데, 이는 본 명세서에서 사용된 것과 같이 적어도 하나의 질소를 함유하는 헤테로사이클릴 기를 가리키며, 여기서 헤테로사이클릴 기의 분자의 나머지 부분에 부착되는 지점은 헤테로사이클릴 기 내 질소 원자를 통한다. N-헤테로사이클릴 기의 대표적인 예시는 1-모르폴리닐, 1-피페리디닐, 1-피페라지닐, 1-피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐 및 이미다졸리디닐을 포함한다. 용어 헤테로사이클릭은 또한 C-헤테로사이클릴 기를 포괄하는데, 이는 본 명세서에서 사용된 것과 같이 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴 기를 가리키며, 여기서 헤테로사이클릴 기가 분자의 나머지 부분에 부착되는 지점이 헤테로사이클릴 기의 탄소 원자를 통한다. C-헤테로사이클릴 라디칼의 대표적인 예시는 2-모르폴리닐, 2- 또는 3- 또는 4-피페리디닐, 2-피페라지닐, 및 2- 또는 3-피롤리디닐을 포함한다. 용어 헤테로사이클릭은 또한 헤테로사이클릭알킬 기를 포괄하는데, 이는 앞서 개시된 바와 같이 화학식 --Rc-헤테로사이클릴(여기서 Rc가 알킬렌 사슬임)의 기를 가리킨다.
용어 헤테로사이클릭은 또한 헤테로사이클릴알콕시 기를 포괄하며, 이는 본 명세서에서 사용된 바와 같이 화학식 -O-Rc-헤테로사이클릴(여기서 Rc가 알킬렌 사슬임)의 산소 원자를 통해 결합된 라디칼을 가리킨다.
본 명세서에서 단독으로 또는 더 큰 모이어티의 일부(예를 들어, "헤테로아릴알킬"(또한 "헤테로아르알킬"), 또는 "헤테로아릴알콕시"(또한 "헤테로아르알콕시"))로 사용된 용어 "헤테로아릴"은 5 내지 14개의 고리 원자를 갖는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 고리 시스템을 가리키며, 여기서 적어도 하나의 고리는 방향족이고 적어도 하나의 헤테로원자를 함유한다. 한 양태에서, 헤테로아릴은 5-6원 모노사이클릭 방향족 기를 포함하며, 여기서 하나 이상의 원자가 질소, 황, 또는 산소이다. 헤테로아릴 기의 대표적인 예시는 다음을 포함한다: 티에닐(thienyl), 퓨릴(furyl), 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴(isothiazolyl), 옥사졸릴(oxazoly), 이속사졸릴(isoxazolyl), 트리아졸릴(triazolyl), 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴(oxadiazolyl), 테트라졸릴(tetrazolyl), 티아트리아졸릴(thiatriazolyl), 옥사트리아졸릴(oxatriazolyl), 피리딜, 피리미딜, 이미다조피리딜(imidazopyridyl), 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 테트라지닐, 테트라졸로[1,5-b]피리다지닐(tetrazolo[1,5-b]pyridazinyl), 퓨리닐(purinyl), 데아자퓨리닐(deazapurinyl), 벤족사졸릴(benzoxazolyl), 벤조퓨릴(benzofuryl), 벤조티아졸릴(benzothiazolyl), 벤조티아디아졸릴(benzothiadiazolyl), 벤조트리아졸릴, 벤조이미다졸릴, 인돌릴, 1,3-티아졸-2-일(1,3-thiazol-2-yl), 1,3,4-트리아졸-5-일, 1,3-옥사졸-2-일(1,3-oxazol-2-yl), 1,3,4-옥사디아졸-5-일, 1,2,4-옥사디아졸-5-일, 1,3,4-티아디아졸-5-일, 1H-테트라졸-5-일, 1,2,3-트리아졸-5-일, 및 피리드-2-일 N-옥사이드. 용어 "헤테로아릴"은 또한 헤테로아릴이 하나 이상의 사이클릭(예를 들어, 카보사이클릴, 또는 헤테로사이클릴) 고리에 융합된 기를 포함하며, 여기서 라디칼 또는 부착 지점은 헤테로아릴 고리 상에 있다. 비제한적인 예시는 인돌릴, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 벤조티에닐, 벤조티오페닐, 메틸렌디옥시페닐, 벤조퓨라닐, 디벤조퓨라닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조디옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐(cinnolinyl), 프탈라지닐(phthalazinyl), 퀴나졸리닐(quinazolinyl), 퀴녹사리닐(quinoxalinyl), 4H-퀴놀리지닐, 카바졸릴, 아크리디닐(acridinyl), 페나지닐(phenazinyl), 페노티아지닐(phenothiazinyl), 페녹사지닐(phenoxazinyl), 테트라하이드로퀴놀리닐(tetrahydroquinolinyl), 테트라하이드로이소퀴놀리닐(tetrahydroisoquinolinyl) 및 피리도[2,3-b]-1,4-옥사진-3(4H)-온(pyrido[2,3-b]-1,4-oxazin-3(4H)-one)를 포함한다. 헤테로아릴 기는 모노-, 바이- 또는 트리-사이클릭일 수 있다. 일부 양태에서, 헤테로아릴 기는 하나 이상의(예를 들어, 1, 2, 또는 3개) 상이한 사이클릭 기(예를 들어, 카보사이클릭 고리 또는 헤테로사이클릭 고리)에 융합된 헤테로아릴 고리를 포함하며, 여기서 라디칼 또는 부착 지점은 헤테로아릴 고리 상에 있으며, 일부 양태에서 부착 지점은 헤테로사이클릭 고리 내에 함유된 헤테로원자이다. 따라서, 용어 헤테로아릴은 N-헤테로아릴 기를 포괄하는데, 이는 본 명세서에서 사용된 바와 같이 적어도 하나의 질소를 함유하는 상기 정의된 헤테로아릴 기를 가리키며, 분자의 나머지 부분에 대한 헤테로아릴 기의 부착 지점이 헤테로아릴 기의 질소 원자를 통한다. 용어 헤테로아릴은 또한 C-헤테로아릴 기를 포괄하는데, 이는 본 명세서에서 사용된 것과 같이 앞서 정의된 바와 같은 헤테로아릴 기를 가리키고, 여기서 분자의 나머지 부분에 대한 헤테로아릴 기의 부착 지점은 헤테로아릴 기의 탄소 원자를 통한다. 용어 헤테로아릴은 상기 개시된 바와 같이 화학식 --Rc-헤테로아릴(여기서 Rc는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 사슬임)의 기를 지칭하는 헤테로알킬 기를 포함한다. 용어 헤테로아릴은 또한 헤테로아르알콕시(또는 헤테로아릴알콕시)기를 포괄하며, 이는 본 명세서에서 사용된 바와 같이 화학식 --O--Rc-헤테로아릴(여기서 Rc는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 기임)의 산소 원자를 통해 결합된 기를 가리킨다.
본 명세서 내에 기재된 임의의 기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 본 명세서에서 사용된 용어 "치환된"은 모든 허용 가능한 치환기를 넓게 가리키며, 단 이러한 치환은 치환된 원자 및 치환기의 허용되는 원자가에 따르며, 치환은 안정적인 화합물, 즉 재배열(rearrangement), 고리화(cyclization), 제거(elimination) 등과 같은 변형을 자발적으로 겪지 않는 화합물을 생성한다는 조건을 내포한다. 대표적인 치환기는 할로겐, 하이드록실 기, 및 임의의 개수의 탄소 원자들, 예를 들어, 1-14개의 탄소 원자를 함유하는 임의의 다른 유기 기를 포함하며, 이는 하나 이상의(예를 들어, 1, 2, 3, 또는 4개) 헤테로원자, 예를 들어 산소, 황, 및 질소가 직선형, 분지형, 또는 고리형 구조 형식으로 그룹화된 것을 포함할 수 있다.
따라서 치환기의 대표적인 예시는 알킬, 치환된 알킬(예를 들어, C1-C6, C1-5, C1-4, C1-3, C1-2, C1), 알콕시(예를 들어, C1-C6, C1-5, C1-4, C1-3, C1-2, C1), 치환된 알콕시(예를 들어, C1-C6, C1-5, C1-4, C1-3, C1-2, C1), 할로알킬(예를 들어, CF3), 알케닐(예를 들어, C2-C6, C2-5, C2-4, C2-3, C2), 치환된 알케닐(예를 들어, C2-C6, C2-5, C2-4, C2-3, C2), 알키닐(예를 들어, C2-C6, C2-5, C2-4, C2-3, C2), 치환된 알키닐(예를 들어, C2-C6, C2-5, C2-4, C2-3, C2), 사이클릭(예를 들어, C3-C12, C5-C6), 치환된 사이클릭(예를 들어, C3-C12, C5-C6), 카보사이클릭(예를 들어, C3-C12, C5-C6), 치환된 카보사이클릭(예를 들어, C3-C12, C5-C6), 헤테로사이클릭(예를 들어, C3-C12, C5-C6), 치환된 헤테로사이클릭(예를 들어, C3-C12, C5-C6), 아릴(예를 들어, 벤질 및 페닐), 치환된 아릴(예를 들어, 치환된 벤질 또는 페닐), 헤테로아릴(예를 들어, 피리딜 또는 피리미딜), 치환된 헤테로아릴(예를 들어, 치환된 피리딜 또는 피리미딜), 아르알킬(예를 들어, 벤질), 치환된 아르알킬(예를 들어, 치환된 벤질), 할로, 하이드록실, 아릴옥시(예를 들어, C6-C12, C6), 치환된 아릴옥시(예를 들어, C6-C12, C6), 알킬티오(예를 들어, C1-C6), 치환된 알킬티오(예를 들어, C1-C6), 아릴티오(예를 들어, C6-C12, C6), 치환된 아릴티오(예를 들어, C6-C12, C6), 시아노, 카보닐, 치환된 카보닐, 카복실, 치환된 카복실, 아미노, 치환된 아미노, 아미도(amido), 치환된 아미도, 티오, 치환된 티오, 설피닐, 치환된 설피닐, 설포닐, 치환된 설포닐, 설핀아마이드, 치환된 설핀아마이드, 설폰아마이드, 치환된 설폰아마이드, 유레아, 치환된 유레아, 카바메이트, 치환된 카바메이트, 아미노산, 및 펩티드 기를 포함할 수 있다.
한 측면에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 (I)로 표시된 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체를 나타낸다:
[화학식 (I)]
Figure pct00006
상기 화학식 (I)에서,
Q는 CH2 또는 C=O를 나타내고;
X는 NR, O, 또는 S를 나타내며, 이때 R은 H 또는 Me이고;
Y는 존재하지 않거나(absent), 임의로 치환된 C1 - C5 알킬, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴을 나타내고;
Figure pct00007
은 존재하지 않거나,
Figure pct00008
, 또는
Figure pct00009
을 나타내고; 이때 n은 2 또는 3이고: n'은 0 또는 1이고; R'은 할로, 임의로 치환된 C1-C2 알킬, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고; R''은 임의로 치환된 C1-C2 알킬을 나타내고; Z는
Figure pct00010
또는
Figure pct00011
을 나타내고;
W1 및 W2는 각각 독립적으로 존재하지 않거나, 각각 독립적으로 CH, CH2, O, O-CH2, NH-CH2, 또는 임의로 치환된 아미노를 나타내고;
M은 5- 또는 6-원 사이클릭 기를 나타내고;
및
Ar은 임의로 치환된 페닐 또는 벤질을 나타내고;
이때
Figure pct00012
또는 Y은 존재하지 않는다.
일부 양태에서, Q는 C=O이다.
일부 양태에서, Q는 CH2이다.
일부 양태에서, X는 NH이다.
일부 양태에서, X는 NMe이다.
일부 양태에서, X는 O이다.
일부 양태에서, X는 S이다.
일부 양태에서, M은 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 피롤리디닐, 피페리디닐, 및 벤젠이다.
일부 양태에서,
Figure pct00013
은 존재하지 않으며 Q는 C=O이고, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 (Ia)로 표시된 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체를 나타낸다:
[화학식 (Ia)]
Figure pct00014
.
일부 양태에서, Y는 예를 들어, 임의로 치환된 피리디닐, 임의로 치환된 이미다졸릴, 임의로 치환된 피라졸릴, 임의로 치환된 트리아졸릴, 임의로 치환된 테트라졸릴, 임의로 치환된 티아졸릴, 임의로 치환된 퀴놀리닐, 임의로 치환된 인돌릴, 또는 임의로 치환된 인다졸릴을 포함하는 임의로 치환된 N-아릴이다.
일부 양태에서, Y는 임의로 치환된 C1 - C5 알킬을 나타낸다.
일부 양태에서, Y는 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 벤질을 나타낸다.
일부 양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Ia로 나타나고, Y는 페닐, 벤질,
Figure pct00015
Figure pct00016
이며, R1은 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴을 나타낸다.
일부 양태에서, R1은 에틸, 이소프로필, 3급 부틸(tert-butyl), 페닐, 벤질, 피라졸릴, 이마다졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 또는 피리미디닐이다.
일부 양태에서, 화학식 Ia의 화합물로 이루어진 임의의 군의 임의적인 치환기는 메틸, 클로로, 플루오로, 페닐, 벤질,
Figure pct00017
을 포함할 수 있다.
일부 양태에서, Y는 존재하지 않고 본 발명의 화합물은 하기 화학식 (Ib)로 표시된 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체를 나타낸다:
[화학식 (Ib)]
Figure pct00018
.
일부 양태에서,
Figure pct00019
은 치환된 알킬 또는 사이클릭 기이다.
일부 양태에서,
Figure pct00020
은
Figure pct00021
Figure pct00022
으로부터 선택됐다.
일부 양태에서,
Figure pct00023
은 임의로 치환된 융합된-5,6 또는 -6,6 고리 시스템이다.
일부 양태에서,
Figure pct00024
은
Figure pct00025
Figure pct00026
으로부터 선택됐다.
일부 양태에서, Z는
Figure pct00027
Figure pct00028
을 나타낸다.
일부 양태에서, Ar은 임의로 치환된 페닐, 예를 들어
Figure pct00029
이고, 이때 R3 은 알킬, 할로, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, n은 0, 1, 또는 2이다. n이 2인 경우, 각 R3은 동일하거나 다른 치환기를 나타낼 수 있다.
일부 양태에서, R3은 각각 독립적으로 메틸, 에틸, 이소프로필, 3급 부틸, 트리플루오로메틸, 클로로, 또는 플루오로를 나타낸다.
일부 양태에서, 화학식 Ib의 화합물로 이루어진 임의의 군의 임의적인 치환기는 메틸, 클로로, 플루오로, 페닐, 벤질,
Figure pct00030
을 포함할 수 있다.
본 발명의 화학식 (I)의 화합물의 대표적인 양태는 하기 표시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체와 같다:
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
.
본 발명의 두 번째 측면은 화학식 II로 나타나는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체에 관한 것이다:
[화학식 (II)]
Figure pct00042
상기 화학식 (II)에서,
Figure pct00043
은
Figure pct00044
을 나타내고;
이때 R4은 H 또는 치환기, 예를 들어 알킬, 할로, 하이드록실, 아미노이고;
R5은 H, -Me, -Et,
Figure pct00045
을 나타내고;
W3 및 W4는 각각 독립적으로 존재하지 않거나, CH2, NH, 또는 NH-CH2을 나타내고; 및
Ar1은 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다.
일부 양태에서,
Figure pct00046
은
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
이고; R5'는 H, Me, 또는 Et이다.
일부 양태에서, R4은 알킬, 할로, 하이드록실, 아미노, 아미도, 치환된 카바메이트, 또는 치환된 카바마이드이다.
일부 양태에서, Ar1은 임의로 치환된 페닐이다.
본 발명의 화학식 (II)의 화합물의 대표적인 양태는 하기 표시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체와 같다:
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
.
본 발명의 세 번째 측면은 화학식 III의 구조로 나타나는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체에 관한 것이다:
[화학식 (III)]
Figure pct00056
상기 화학식 (III)에서,
W5 및 W6은 각각 독립적으로 -CH2- 또는 -NH-을 나타내되, 단, W5 및 W6 중 하나는 -NH- 이고; 및
Ar2은 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다.
일부 양태에서, W5 및 W6는 모두 -NH-이다.
일부 양태에서, Ar2은 알킬, 할로, 및 할로알킬로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환된 페닐이다.
본 발명의 화학식 (III)의 화합물의 대표적인 양태는 하기 표시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체와 같다:
Figure pct00057
Figure pct00058
.
본 발명의 화합물은 유리산 또는 유리염기, 또는 약제학적으로 허용가능한 염의 형태일 수 있다. 본 명세서에서 사용된 용어 "약제학적으로 허용가능한"은 담체나 희석제와 같이 생물학적 활성이나 특성을 제거하지 않고, 상대적으로 비독성인 물질을 가리킨다. 즉, 상기 물질은 바람직하지 않은 생물학적 효과(현기증 또는 위경련(gastric upset))를 일으키지 않거나 그것이 함유된 조성물의 임의의 성분과 유해한 방식으로 상호작용하지 않고 대상체에게 투여될 수 있다. 용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 본 발명의 화합물을 적합한 산 또는 염기과 반응시켜 수득한 생성물을 가리킨다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염의 예시는 Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Al, Zn 및 Mn 염과 같은 적합한 무기 염기로부터 유도된 염을 포함한다. 약제학적으로 허용가능하고, 비독성 산 추가 염의 예시는 무기산과 함께 형성된 아미노산의 염, 예를 들어 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 질산염, 황산염, 중황산염, 인산염, 이소니코틴산염(isonicotinate salt), 아세트산염, 젖산염, 살리실산염, 구연산염, 타르타르산염(tartrate salt), 펜토텐산염(pantothenate salt), 바이타르타르산염(bitartrate salt), 아스코르브산염, 숙신산염, 말레산염, 젠티시네이트염(gentisinate salt), 푸마르산염, 글루코산염, 글루카로네이트염(glucaronate salt), 사카레이트염(saccharate salt), 포름산염, 벤조산염, 글루탐산염, 메탄설폰산염, 에탄설폰산염, 벤젠설폰산염, 4-메틸벤젠설폰산염 또는 p-톨루엔설폰산염 등이다. 본 발명의 특정 화합물은 라이신, 아르기닌, 구아니딘, 다이에탄올아민 또는 메트포르민(metformin)과 같은 다양한 유기 염기와 약제학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다.
본 발명의 화합물은 적어도 한 카이랄 중심(chiral center) 가질 수 있고 따라서 입체이성질체의 형태일 수 있으며, 이는 본 명세서에서 사용된 바와 같이 공간에서 이들 원자의 배향만이 상이한 개별 화합물들의 모든 이성질체를 포괄한다. 용어 입체이성질체는 거울상(mirror image) 이성질체(화합물의 (R-) 또는 (S-) 배열을 포함하는 거울상 이성질체), 화합물의 거울상 이성질체들의 혼합물(거울상 이성질체의 물리적 혼합물, 및 라세메이트 또는 라세믹 혼합물), 화합물의 기하(시스/트랜스 또는 E/Z, R/S) 이성질체 및 서로의 거울상이 아닌 하나 이상의 카이랄 중심을 갖는 화합물의 이성질체(부분입체이성질체)를 포함한다. 화합물의 카이랄 중심은 생체 내(in vivo)에서 에피머화(epimerization)를 겪을 수 있다; 따라서, 이러한 화합물들의 경우, (R-) 형태의 화합물의 투여는 (S-) 형태의 화합물의 투여와 동등한 것으로 간주된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 개별 이성질체의 형태로 그리고 실질적으로 다른 이성질체가 없는 형태로, 또는 다양한 이성질체들의 혼합물, 예를 들어 입체이성질체들의 라세믹 혼합물의 형태로 제조 및 사용될 수 있다.
일부 양태에서, 화합물은 동위원소의 자연 부존량(natural abundance)을 초과하는 양, 즉 농축된(enriched) 양으로, 원자의 적어도 하나의 원하는 동위원소 치환을 갖는다는 점에서 동위원소 유도체이다. 한 양태에서, 화합물은 중수소 또는 다중 중수소 원자를 포함한다. 중수소, 즉 2H와 같은 더 무거운 동위원소로의 치환은 더 큰 대사 안정성(metabolic stability), 예를 들어 생체 내 반감기 증가 또는 투여 필요량의 감소로 인한 특정 치료 이점을 제공할 수 있으며, 따라서 일부 상황에서 유리할 수 있다.
본 발명의 화합물은 상이한 조건 하에서 결정화(crystallization)에 의해 제조될 수 있고 화합물의 한(polymorph) 다형체 또는 다형체의 조합으로 존재할 수 있다. 예를 들어, 재결정(recrystallization)을 위한 상이한 용매 또는 상이한 용매 혼합물을 통해 상이한 다형체를 식별 및/또는 제조할 수 있으며, 이는 상이한 온도에서 결정화를 수행하거나, 결정화 동안 매우 빠른 내지 매우 느린에 이르는 냉각 모드를 사용하여 이루어진다. 다형체는 또한 화합물을 가열 또는 융해한 다음 점진적 또는 빠른 냉각으로 수득할 수 있다. 다형체의 존재는 고체 탐침 NMR 분광법, IR 분광법, 시차 주사 열량측정법(differential scanning calorimetry), 분말 X-선 회절(powder X-ray diffractogram), 및/또는 다른 알려진 기술을 통해 결정될 수 있다. 따라서, 용어 "화합물"은 이의 동위원소 유도체, 토투머 형태(tautomeric form, 다형체, 약제학적으로 허용가능한 용매화물(solvate) 및 수화제(hydrate), 및 약제학적으로 허용가능한 전구약물을 포괄한다.
일부 양태에서, 약학 조성물은 본 발명의 화합물의 공-결정(co-crystal)을 포함한다. 본 명세서에서 사용된 용어 "공-결정"은 본 발명의 화합물 및 공-결정 형성자(former)를 포함하는 화학양론적 다성분 시스템(stoichiometric multi-component system)을 가리키고, 이때 본 발명의 화합물 및 공-결정 형성자는 비공유 상호작용에 의해 연결된다. 본 명세서에서 사용된 용어 "공-결정 형성자"는 본 발명의 화합물과 분자간 상호작용을 형성하고 이와 공-결정화(co-crystalize)할 수 있는 화합물을 가리킨다. 공-결정 형성자의 대표적인 예시는 벤조산, 석신산, 푸마르산, 글루타르산, 트랜스-신남산, 2,5-디하이드록시벤조산, 글리콜산, 트랜스-2-헥산산, 2-하이드록시카프로산, 젖산, 소르브산, 타르타르산, 페룰산, 수베르산, 피콜린산, 살리신산, 말레산, 사카린, 4,4'-바이피리딘 p-아미노살리신산(4,4'-bipyridine p-aminosalicyclic acid), 니코틴아마이드, 유레아, 이소니코틴아마이드, 메틸-4-하이드록시벤조에이트, 아디프 산(adipic acid), 테레프탈산(terephthalic acid), 레조르시놀(resorcinol), 피로갈롤(pyrogallol), 플로로로글루신올(phloroglucinol), 하이드록시퀴놀, 이소나이아지드(isoniazid), 테오필린(theophylline), 아데닌, 테오브로민(theobromine), 페나세틴(phenacetin), 페나존(phenazone), 에토필린(etofylline), 및 페노바르비탈(phenobarbital)을 포함한다.
합성 방법
또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체의 제조 방법에 관한 것이다. 광범위하게, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체는 화학적으로 관련된 화합물의 제조에 적용가능한 것으로 알려진 임의의 공정에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물은 다양한 실시예에서 설명되고 본 발명의 화합물이 제조될 수 있는 비-제한적인 방법을 예시하는 합성 반응식(scheme)과 관련하여 더 잘 이해될 것이다.
약제학적 조성물
본 발명의 또 다른 측면은 화학식(I, II, 또는 III)의 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체의 치료학적 유효량, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 당해 기술분야에서 알려진 용어 "약제학적으로 허용가능한 담체"는 포유 동물에게 본 발명의 화합물을 투여하기에 적합한 약제학적으로 허용가능한 물질, 조성물 또는 비히클(vehicle)을 가리킨다. 적합한 담체는 예를 들어, 액체(수용성 및 비수용성 유사물 모두, 및 이들의 조합), 고체, 캡슐화 물질(encapsulating material), 기체, 및 이들의 조합(예를 들어, 반-고체), 및 하나의 기관 또는 신체 일부로부터 화합물을 다른 기관 또는 신체 일부로 운반 또는 운송하는 기능을 하는 기체를 포함할 수 있다. 담체는 제형(formulation)의 다른 성분에 대해 생리학적으로 불활성이고 그와 양립할 수 있고(compatible) 대상체 또는 환자에게 해를 끼치지 않는다는 의미에서 "허용가능"하다. 제형의 유형에 따라, 상기 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제(excipient)를 추가로 포함할 수 있다.
광범위하게, 본 발명의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 입체이성질체는 통상적인 혼합, 용해, 과립화(granulating), 당의정 제조(dragee-making), 분말화(levigating), 에멀젼화(emulsifying), 캡슐화(encapsulating), 포획(entrapping) 및 압축 공정(compression process)과 같은 통상적인 약제학적 관행에 따라 주어진 유형의 조성물로 제형화될 수 있다(예를 들어, Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20th ed.), ed. A. R. Gennaro, Lippincott Williams & Wilkins, 2000 and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick and J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, New York 참고). 제형의 유형은 장내(enteral)(예를 들어, 경구(oral), 볼 점막(buccal), 설하(sublingual), 및 직장(rectal)), 비경구(parenteral)(예를 들어, 피하(subcutaneous; s.c.), 정맥 내(intravenous; i.v.), 근육 내(intramuscular; i.m.), 및 흉골 내(intrasternal) 주사, 또는 주입(infusion) 기술, 안구 내(intra-ocular), 동맥 내(intra-arterial), 골수 내(intramedullary), 척추 강 내(intrathecal), 심실 내(intraventricular), 경피(transdermal), 피내(interdermal), 질내(intravaginal), 복강 내(intraperitoneal), 점막(mucosal), 비강(nasal), 기관내 점적 주입(intratracheal instillation), 기관지 점적 주입(bronchial instillation), 및 흡입(inhalation)) 및 국소적(예를 들어, 경피) 투여를 포함할 수 있는 투여 방식에 의존한다.　 일반적으로, 가장 적절한 투여의 경로는 예를 들어, 제제(agent)의 특성(예를 들어, 위장관의 환경에서의 제제의 안정성), 및/또는 대상체의 상태(예를 들어, 대상체가 경구 투여를 견딜 수 있는 지 여부)를 포함하는, 다양한 요인에 의존할 것이다. 예를 들어, 또한 비경구(예를 들어, 정맥 내) 투여는 화합물이 단일 투여 치료(single dosage treatment) 및/또는 급성 상태의 경우에서와 같이 비교적 빠르게 투여될 수 있다는 점에서 유리할 수 있다.
일부 양태에서, 화합물은 경구 또는 정맥 내 투여(예를 들어. 전신성 정맥 내 주사) 용으로 제형화된다.
따라서, 본 발명의 화합물은 고체 조성물(예를 들어, 분말제(powders), 정제(tablets), 분산성 과립제(dispersible granules), 캡슐제(capsules), 카세제(cachets), 및 좌약(suppositories)); 액체 조성물(예를 들어, 화합물이 용해된 용액, 화합물의 고체 입자가 분산된 현탁액, 에멀젼, 및 리포솜(liposome), 미쉘(micelle), 또는 나노입자를 함유하는 용액, 시럽제(syrups) 및 엘릭서제(elixirs)을 함유하는 용액); 반고체 조성물(예를 들어, 겔(gels), 현탁액 및 크림(creams)); 및 기체(예를 들어, 에어로졸 조성물에 대한 추진제(propellant))로 제형화될 수 있다. 화합물은 또한 속방출(rapid release), 중간방출(intermediate release), 또는 서방출(extended release)용으로 제형화 될 수 있다.
경구 투여를 위한 고체 투여 형태는 캡슐제, 정제, 환제(pills), 분말제, 및 과립제를 포함한다. 이러한 고체 투여 형태에서, 활성 화합물은 구연산 나트륨(sodium citrate) 또는 인산 이칼슘(dicalcium phophate)와 같은 담체 및 추가적인 담체 또는 부형제와 혼합되는데, 상기 추가적인 담체 또는 부형제는 예를 들어 다음과 같다: a) 충전제(fillers) 또는 증량제(extenders), 예를 들어 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨, 및 규산(silicic acid); b) 결합제(binders), 예를 들어 메틸셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스(microcrystalline cellulose), 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 알지네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로스, 및 아카시아; c) 보습제(humectants), 예를 들어 글리세롤; d) 붕해제(disintegrating agent), 예를 들어 가교 결합된 중합체(crosslinked polymers)(예를 들어, 가교 결합된 폴리비닐피롤리돈(크로스포비돈(crospovidone)), 가교 결합된 나트륨 카복시메틸셀룰로스(크로스카멜로스 나트륨(croscarmellose sodium)), 나트륨 전분 글리콜레이트, 한천(agar-agar), 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 규산염, 및 탄산나트륨; e) 용액 지연제(solution retarding agents), 예를 들어 파라핀; f) 흡수 촉진제(absorption accelerators), 예를 들어 4차 암모늄 화합물; g) 습윤제(wetting agents), 예를 들어 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트; h) 흡수제(absorbents), 예를 들어 고령토(kaolin) 및 벤토나이트(bentonite) 점토; 및 i) 윤활제(lubricants), 예를 들어 탈크(talc), 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트, 및 이들의 혼합물. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 투여 형태는 또한 완충제(buffering agents)를 포함할 수 있다. 유사한 유형의 고체 조성물은 또한 고 분자량 폴리에틸렌 글리콜 등뿐만 아니라 락토스 또는 유당(milk sugar)과 같은 부형제를 사용하여 연질(soft-filled) 및 경질(hard-filled) 젤라틴 캡슐제의 충전제로 사용될 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐제, 환제, 및 과립제의 고체 투여 형태는 장용성 코팅(enteric coating) 및 다른 코팅과 같은 코팅 및 쉘(shell)로 제조될 수 있다. 이들은 추가로 불투명화제(opacifying agents)를 함유할 수 있다.
일부 양태에서, 본 발명의 화합물은 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐제로 정제화될 수 있다. 사용될 수 있는 대표적인 부형제는 전호화 전분(pregelatinized starch), 마그테슘 스테아레이트, 마니톨, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 락토스 무수물(lactose anhydrous), 미세결정질 셀룰로스 및 크로스카르멜로스 나트륨(croscarmellose sodium)을 포함한다. 젤라틴 쉘은 젤라틴, 이산화티타늄, 산화철(iron oxide) 및 착색제(colorants)를 포함할 수 있다.
경구 투여용 액체 투여 형태는 용액, 현탁액, 에멀젼, 마이크로-에멀젼, 시럽제 및 엘릭시르제를 포함한다. 화합물 이외에, 액체 투여 형태는 당업계에서 일반적으로 사용되는 수성 또는 비수성 담체(화합물의 용해도에 따라 다름), 예를 들어, 물 또는 다른 용매, 가용화제(solubilizing agents) 및 유화제(emulifier), 예를 들어 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아마이드, 오일(oils)(특히, 목화씨유, 낙화생유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유, 및 참기름), 글리세롤, 테트라하이드로푸르퓨릴 알코올(tetrahydrofurfuryl alcohol), 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스터, 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다. 경구 조성물은 또한 습윤제, 현탁제(suspening agents), 착색제(coloring agents), 감미제(sweetening agents), 향미제(favoring agents), 및 방향제(perfuming agents)와 같은 부형제를 포함할 수 있다.
주사가능한(injectable) 제제(preparations)는 멸균 수용액(sterile aqueous solutions) 또는 유성 현탁액(oleaginous suspensions)을 포함할 수 있다. 이들은 적절한 분산제(dispersing agents) 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 표준 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 또한 비독성 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능한 용액, 현탁액 또는 에멀젼일 수 있으며, 예를 들어 1,3-부테인디올 중의 용액일 수 있다. 이들 중에서 사용될 수 있는 비히클 및 용매는 물, 링거 용액(Ringer's solution), U.S.P. 및 등장성 염화나트륨 용액이다. 게다가, 멸균된, 고정유(fixed oils)는 통상적으로 용매 또는 현탁 배지(suspending medium)로 사용된다. 이러한 목적을 위해 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함하여 임의의 블랜드 고정유(bland fixed oil)가 사용될 수 있다. 게다가, 올레산과 같은 지방산이 주사가능한 제제 내에 사용된다. 주사가능한 제형은, 예를 들어 박테리아 보유 필터(bacterial-retaining filter)를 통한 여과에 의해, 또는 사용 전에 멸균 수(sterile water) 또는 다른 멸균 주사가능한 배지 중에 용해 또는 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태의 멸균제(sterilizing agents)를 혼입시킴으로써, 멸균될 수 있다.　화합물의 효과는 화합물의 흡수를 늦춤으로써 연장될 수 있으며, 이는 수용성이 좋지 않은 액체 현탁액 또는 결정질(crystalline) 또는 비결정질(amorphous) 물질을 사용하여 달성될 수있다. 비경구 투여된 제형으로부터의 화합물의 연장된 흡수는 또한 유성 비히클(oily vehicle)에 화합물을 현탁시킴으로써 달성될 수 있다.
특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 전신성 방식이 아닌 국소적 방식으로 투여될 수 있으며, 예를 들어 종종 데포제(depot preparation) 또는 서방출형(sustained release) 제형으로 장기에 직접 컨쥬게이트(conjugate)를 주사함으로써 투여될 수 있다. 특정 양태에서, 장기간 작용하는(long acting) 제형은 이식(예를 들어, 피하 또는 근육 내)에 의해 또는 근육 내 주사에 의해 투여된다. 주사가능한 데포 형태는 생분해성 중합체(biodegradable polymer), 예를 들어 폴리락타이드-폴리글리콜라이드(polylactide-polyglycolides), 폴리(올쏘에스터)(poly(orthoesters)) 및 폴리(무수물)(poly(anhydrides)) 내 화합물의 마이크로캡슐 매트릭스(mociroencapsule matrices)를 형성함으로써 만들어진다. 화합물의 방출 속도는 화합물 대 중합체의 비율 및 사용되는 특정 중합체의 성질을 변화시킴으로써 제어될 수 있다. 데포 주사가능한 제형은 또한 신체 조직과 양립가능한 리포솜 또는 마이크로에멀젼 내에 화합물을 포획하여 제조된다. 더욱이, 다른 양태에서, 화합물은 표적 약물 전달 시스템(targeted drug delivery system), 예를 들어 장기-특이성 항체(organ-specific antibody)로 코팅된 리포솜으로 전달된다. 이러한 양태에서, 리포솜은 장기에 표적화되고 선택적으로 흡수된다.
본 발명의 화합물은 볼 점막 또는 설하 투여용으로 제형화될 수 있고, 그 예시로 정제, 로젠지(lozenges) 및 겔이 포함된다.
화합물은 흡입 투여용으로 제형화될 수 있다. 흡입 투여에 적합한 다양한 형태는 에어로졸, 미스트 또는 분말을 포함한다. 약제학적 조성물은 적절한 추진제(예를 들어, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체)를 사용하여, 가압된 팩 또는 네뷸라이저(nebulizer)로부터 에어로졸 스프레이 제시(aerosol spray presentation)의 형태로 전달될 수 있다. 일부 양태에서, 가압된 에어로졸의 투여 단위는 계량된 양(metered amount)을 전달하는 밸브(valve)를 제공함으로써 측정될 수 있다. 일부 양태에서, 예를 들어 흡입기(inhaler) 또는 취입기(insufflator)에서 사용하기 위한, 젤라틴을 포함하는 캡술제 및 카트리지(cartridges)는 화합물의 분말 혼합물 및 락토스 또는 전분과 같은 적합한 분말 베이스(base)를 함유하여 제형화될 수 있다.
본 발명의 화합물은 국소 투여(topical administration)용으로 제형화될 수 있다. 이는 본 명세서에서 사용된 바와 같이 제형을 표피(epidermis)에 도포함으로써 피내 투여하는 것을 가리킨다. 이러한 유형의 조성물은 일반적으로 연고(ointment), 페이스트(pastes), 크림, 로션(lotions), 겔(gels), 용액(solutions) 및 스프레이(sprays) 형태이다.
국소 적용(topical application)용 조성물 제형화에 유용한 담체의 대표적인 예시는 용매(예를 들어, 알코올, 폴리 알코올, 물), 크림, 로션, 연고, 유지, 플라스터(plasters), 리포솜, 분말제, 에멀젼, 마이크로에멀젼, 및 완충 용액(예를 들어, 저장성(hypotonic) 또는 완충 식염수)를 포함한다. 크림은, 예를 들어 스테아르산, 팔미트산, 올레산, 팔미토-올레산, 세틸 또는 올레일 알코올과 같은 포화 또는 불포화 지방산을 사용하여 제형화될 수 있다. 크림은 또한 폴리옥시-40-스테아레이트와 같은 비이온성(non-ionic) 계면활성제(surfactant)를 함유할 수 있다.
일부 양태에서, 국소 제형은 부형제를 포함할 수 있으며, 그 예시는 침투 향상제(penetration enhancing agent)이다. 이러한 제제는 바람직하게는 전신 흡수가 없거나 거의 없으면서, 각질층(stratum corneum)을 통해 표피 또는 진피(dermis)로 약리학적 활성 화합물을 수송할 수 있다. 피부를 통한 약물의 침투 속도를 향상시키는 이의 효과에 관하여 다양한 화합물이 평가되었다. 예를 들어, 다양한 피부 침투 향상제의 사용 및 시험을 조사한 Percutaneous Penetration Enhancers, Maibach H. I. and Smith H. E. (eds.), CRC Press, Inc., Boca Raton, Fla. (1995), 및 Buyuktimkin et al., Chemical Means of Transdermal Drug Permeation Enhancement in Transdermal and Topical Drug Delivery Systems, Gosh T. K., Pfister W. R., Yum S. I. (Eds.), Interpharm Press Inc., Buffalo Grove, Ill. (1997) 참고. 침투 향상제의 대표적인 예시는 트리글리세라이드(예를 들어, 대두유(soybean oil)), 알로에 조성물(예를 들어, 알로에 베라 겔(aloe-vera gel)), 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 옥톨리페닐폴리에틸렌 글리콜(octolyphenylpolyethylene glycol), 올레산, 폴리에틸렌 글리콜 400, 프로필렌 글리콜, N-데실메틸설폭사이드, 지방산 에스터(예를 들어, 이소프로필 미리스테이트(isopropyl myristate), 메틸 라우레이트(methyl laurate), 글리세롤 모노올레이트, 및 프로필렌 글리콜 모노올레이트), 및 N-메틸피롤리돈을 포함한다.
국소 및 다른 유형의 제형(이들이 양립할 수 있는 정도까지)에 포함될 수 있는 다른 부형제의 대표적인 예시는 방부제(perservatives), 항산화제(antioxidants), 보습제(moisturizers), 연화제(emollients), 완충제, 가용화제, 피부 보호제(skin protectants), 및 계면활성제를 포함한다. 적합한 방부제는 알코올, 4차 아민, 유기산, 파라벤(parabens), 및 페놀을 포함한다. 적합한 항산화제는 아스코르브산 및 이의 에스터, 중아황산나트륨, 부틸화 하이드록시톨루엔, 부틸화 하이드록시아니솔, 토코페롤, 및 EDTA와 구연산과 같은 킬레이트제(chelating agent)를 포함한다. 적합한 보습제는 글리세린, 소르비톨, 폴리에틸렌 글리콜, 유레아, 및 프로필렌 글리콜을 포함한다. 적합한 완충제는 구연산, 염산, 및 젖산 완충제를 포함한다. 적합한 가용화제는 4차 암모늄 클로라이드, 사이클로덱스트린, 벤질 벤조에이트, 레시틴, 및 폴리소르베이트를 포함한다. 적합한 피부 보호제는 비타민 E 유지, 알라토인(allatoin), 디메티콘(dimethicone), 글리세린, 페트로라텀(petrolatum), 및 산화 아연을 포함한다.
경피 제형은 주로 경피 전달 장치(delivery devices) 및 경피 전달 패치(delivery pathches)를 사용하며, 여기서 화합물은 친유성(liphophilic) 에멀젼 또는 완충된 수용액 중에 제형화되고, 중합체 또는 접착제(adhesive) 중에 용해 및/또는 분산된다. 패치는 약제학적 성분(pharmaceutical agents)의 연속적, 박동적(pulsatile), 또는 즉시(on demand) 전달용으로 구성될 수 있다. 화합물의 경피 전달은 이온영동(iontophoretic) 패치에 의해 달성될 수 있다. 경피 패치는 속도-조절성 멤브레인(rate-controlling memebranes)을 사용하거나, 중합체 매트릭스 또는 겔 내에 화합물을 포획함으로써, 흡수 속도를 늦추는 화합물의 조절된 전달을 제공할 수 있다. 흡수 촉진제는 흡수를 증가시키기 위해 사용될 수 있으며, 그 예시는 피부를 통한 통과(passage)를 돕는 흡수성 약제학적으로 허용가능한 용매를 포함한다.
안과 제형(Ophthalmic formulations)은 점안제(eye drops)를 포함한다.
직장 투여용 제형은 관장(enemas), 직장 겔(rectal gels), 직장 폼(rectal foams), 직장 에어로졸(rectal aerosols), 및 정체 관장(retention enemas)을 포함하고, 이는 폴리비닐피롤리돈, PEG 등과 같은 합성 중합체뿐만 아니라, 코코아 버터 또는 다른 글리세라이드와 같은 통상적인 좌약베이스를 함유할 수 있다. 직장 또는 질 투여용 조성물은 또한 적절한 비자극성(non-irritating) 담체 및 부형제, 예컨대 코코아 버터, 지방산 글리세라이드의 혼합물, 폴리에틸렌 글리콜, 좌약 왁스, 및 이들의 조합과 혼합하여 제조될 수 있는 좌약으로 제형화될 수 있으며, 이때 이들은 모두 주위 온도에서는 고체이지만 체온에서는 액체이므로 직장 또는 질 강(cavity)에서 녹아 화합물을 방출한다.
투여량(dosage amounts)
본 명세서에서 사용된 용어 "치료학적 유효량"은 질병 또는 질환을 가지고 있는 특정 환자에게서 바람직한 치료 반응을 생성하는데 효과적인 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체의 양을 가리키며, 여기서 질병 또는 질환은 본 발명의 화합물과 세레블론 사이의 복합체에 대해 기질일 수 있는 단백질(예를 들어, IKZF2(Helios))의 비정상적 활성을 특징으로 하거나 상기 비정상적 활성에 의해 매개된다. 따라서 용어 "치료학적 유효량"은 투여시, 치료될 질병 또는 질환에 긍정적인 변화(positive modification)를 유도하거나, 또는 질병 또는 질환의 발달 또는 진행을 예방하는데 충분하거나, 또는 대상체에게 치료될 질병 또는 질병의 하나 이상의 증상을 어느 정도 완화하거나, 또는 질병(예를 들어, 암) 세포의 성장을 죽이거나 억제하거나, 또는 질병 세포의 비정상적인 단백질의 양을 줄이는 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체의 양을 포함한다.
본 발명의 화합물의 하루 총 투여량 및 이의 용법(usage)은 표준 의료 관행에 따라, 예를 들어 주치의가 정확한(sound) 의학적 판단을 사용하여, 결정될 수 있다. 임의의 특정 환자의 구체적인 치료학적 유효량은 다음을 포함하는 하나 이상의 다양한 요소에 의존할 것이다: 치료될 질병 또는 질환 및 이의 중증도(예를 들어, 이의 현재 상태); 사용된 구체적인 화합물의 활성; 사용된 구체적인 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별 및 식이요법; 사용된 구체적 화합물의 투여시간, 투여경로, 및 배설 속도; 치료의 시간; 사용된 구체적인 화합물의 병용 또는 동시에 사용되는 약물; 및 의학 분야에서 잘 알려진 유사 요인(예를 들어, Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th Edition, A. Gilman, J. Hardman and L. Limbird, eds., McGraw-Hill Press, 155-173 (2001) 참고).
본 발명의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 입체이성질체는 넓은 투여량 범위에 걸쳐 효과적일 수 있다. 일부 양태에서, 총 하루 투여량(예를 들어, 성인 인간의 경우)은 약 0.001 내지 약 1600mg, 0.01 내지 약1000mg, 0.01 내지 약 500mg, 약 0.01 내지 약 100mg, 약 0.5 내지 약 100mg, 하루에 1 내지 약 100-400mg, 하루에 약 1 내지 약 50mg, 및 하루에 약 5 내지 약 40mg일 수 있고, 그리고 또 다른 양태에서는 하루에 약 10 내지 약 30mg범위일 수 있다. 예를 들어, 캡슐제는 약 1 내지 약 200mg(예를 들어, 1, 2, 2.5, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 100, 150, 및 200mg)의 화합물을 이용해 제형화될 수 있다. 일부 양태에서, 화합물이 하루에 투여되는 횟수에 따라 원하는 투여량을 함유하도록 개별 투여량이 제형화될 수 있다.
사용 방법
또 다른 측면에서, 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 염과 입체이성질체는 질병 또는 질환의 치료에 유용할 수 있고, 여기서 질병 또는 질환은CRBN과 본 발명의 화합물 사이의 복합체에 대해 기질인 단백질의 비정상적(예를 들어, 조절 이상) 활성을 특징으로 하거나 상기 비정상적 활성에 의해 매개되며, 질병 또는 질환의 하나 이상의 증상 또는 마커, 중증도 또는 진행의 개시, 발현에 가담하는 것이며, 표적 단백질의 분해는 치료학적 이점을 부여할 수 있다. 이러한 단백질은 FAM83F, DTWD1, ZFP62, ZFP91, RNF166, IKZF1, IKZF2, IKZF3, IKZF4, IKZF5, CK1α, ZN653, ZN654, ZN827, ZN692, ZBTB2, ZBTB39, RAB28, GSTP1, ZFP36L2, GZF1, GSPT1, GSPT2, EGR1, HIC1, HIC2, INSM2, OSR1, OSR2, PRD15, SALL1, SALL3, SALL4, WIZ, Z324B, ZBT17, ZBT41, ZBT49, ZBT7A, ZBT7B, ZIK1, ZNF3, ZNF217, ZNF276, ZNF316, ZNF335, ZNF397, ZNF407, ZNF408, ZNF462, ZNF483, ZNF517, ZNF526, ZNF581, ZNF582, ZNF587, ZNF589, ZNF618, ZNF644, ZNF646, ZNF653, ZNF654, ZNF692, ZNF724, ZNF771, ZNF782, ZNF784, ZNF787, ZNF814, ZNF827, ZSC10, ZSC22, ZUFSP, E4F1, BCL6, BCL6B, PATZ1, 또는 ZKSC5을 포함할 수 있다. 상기 방법은 화학식(I, II, or III)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체의 치료학적 유효량을, 이를 필요로 하는 대상체에 대한 투여를 수반한다.
일부 양태에서, 비정상적으로 기능하는 단백질은 CxxCG 모티프와 같은 하나 이상의 서열 모티프를 함유하는데, 이는 ZFP62, GZF1, EGR1, HIC1, HIC2, INSM2, Z324B, ZBT17, ZBT41, ZBT49, ZBT7A, ZBT7B, ZIK1, ZNF3, ZNF217, ZNF316, ZNF335, ZNF407, ZNF408, ZNF462, ZNF483, ZNF526, ZNF581, ZNF587, ZNF589, ZNF618, ZNF644, ZNF646, ZNF724, ZNF771, ZNF782, ZNF784, ZNF814, ZSC10, ZSC22, ZN654 및 ZUFSP에 존재한다.
본 발명의 화합물은 TXNIP 단백질 수준의 감소에 영향을 받는 질병 또는 질환의 치료에 유용할 수 있다. 상기 방법은 화학식(I, II, 또는 III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체에 치료학적 유효량을 상기 질병 또는 질병의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 수반한다.
"질병"은 일반적으로 항상성(homeostasis)을 유지할 수 없는 대상체의 건강 상태로 간주되고, 이때 질병이 개선되지 않는다면 대상체의 건강이 계속 악화된다. 대조적으로 대상체의 "질환"는 항상성을 유지할 수 있지만, 이때 대상체의 건강상태는 질환이 없을 때보다 덜 호의적인 상태이다. 치료하지 않은 채 방치하면, 질환은 반드시 대상체의 건강 상태를 추가로 감소시키는 것은 아니다.
일부 양태에서, 본 발명의 화합물은 세포 증식성 질병 및 질환(예를 들어, 암 또는 양성 신생물(neoplasm))의 치료에 유용할 수 있다. 본 명세서에서 사용된 용어 "세포 증식성 질병 또는 질환"는 신생물, 전암성 상태(precancerous condition), 양성 종양, 및 암을 포함하는 조절 해제된(deregulated) 또는 비정상적 세포 성장을 특징으로 하는 상태를 가리킨다.
본 명세서에서 사용된 용어 "대상체" (또는 "환자")는 지시된 질병 또는 질환에 걸리거나 이에 걸리기 쉬운 동물계(animal kingdom)의 모든 구성원을 포함한다. 일부 양태에서, 대상체는 포유 동물, 예를 들어 인간 또는 비인간 포유 동물이다. 상기 방법은 또한 가축, 예를 들면 소, 말, 염소, 돼지, 및 다른 길들여진(domesticated) 동물 및 야생 동물뿐만 아니라, 반려 동물, 예를 들어 개와 고양이에도 적용가능하다. 본 발명에 따른 치료를 "필요로 하는" 대상체는 특정 질병 또는 질환을 겪고 있다고(suffer) 진단하거나 의심할 수 있도록 충분한 수의 위험 요소 또는 충분한 수의 징후 또는 증상 또는 조합으로 제시하는 경우 "겪고 있거나 겪는 것으로 의심되는" 것일 수 있다. 따라서, 특정 질병 또는 질환을 겪고 있거나 겪을 것으로 의심되는 대상체는 반드시 2개의 개별적인 그룹인 것이 아니다.
본 발명의 화합물로의 치료에 순응될(amenable) 수 있는 비-암성(non-cancerous)(예를 들어, 세포 증식성) 질병 또는 질환의 예시적인 유형은 염증성 질병 및 상태(inflammatory diseases and conditions), 자가면역 질병(autoimmune diseases), 신경 퇴행성 질병(neurodegenerative diseases), 심장 질병(heart diseases), 바이러스성 질병(viral diseases), 만성 및 급성 신장 질병 또는 손상(chronic and acute kidney diseases or injuries), 대사성 질병(metabolic diseases), 및 알레르기 및 유전 질병(allergic and genetic diseases)을 포함한다.
특정 비-암성 질병 및 질환의 대표적인 예시는 다음을 포함한다: 류마티스성 관절염(rheumatoid arthritis), 원형 탈모증(alopecia areata), 림프구증식성 상태(lymphoproliferative conditions), 자가면역 혈액 질환(autoimmune hematological disorders)(예를 들어, 용혈성 빈혈(hemolytic anemia), 재생불량성 빈혈(aplastic anemia), 무한성 외배엽 이형성증(anhidrotic ectodermal dysplasia), 순수 적혈구 빈혈(pure red cell anemia) 및 특발성 혈소판 감소증(idiopathic thrombocytopenia)), 담낭염(cholecystitis), 말단 비대증(acromegaly), 류마티스성 척추염(rheumatoid spondylitis), 골관절염(osteoarthritis), 통풍(gout), 피부경화증(scleroderma), 패혈증(sepsis), 패혈성 쇼크(septic shock), 눈물샘염(dacryoadenitis), 크라이오피린 연관 주기 증후군(cryopyrin associated periodic syndrome; CAPS), 내독성 쇼크(endotoxic shock), 자궁내막염(endometritis), 그람 음성 패혈증(gram-negative sepsis), 건성각결막염(keratoconjunctivitis sicca), 독성 쇼크 증후군(toxic shock syndrome), 천식(asthma), 성인 호흡 곤란 증후군(adult respiratory distress syndrome), 만성 폐쇄성 폐 질병(chronic obstructive pulmonary disease), 만성 폐 염증(chronic pulmonary inflammation), 만성 이식 거부(chronic graft rejection), 화농성 한선염(hidradenitis suppurativa), 염증성 장 질병(inflammatory bowel disease), 크론병(Crohn's disease), 베체트 증후군(Behcet's syndrome), 전신성 홍반성 루푸스(systemic lupus erythematosus), 사구체 신염(glomerulonephritis), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 소아성 당뇨병(juvenile-onset diabetes), 자가면역 포도막염(autoimmune uveoretinitis), 자가면역 혈관염(autoimmune vasculitis), 갑상선염(thyroiditis), 에디슨병(Addison's disease), 편평 태선(lichen planus), 충수염(appendicitis), 수포성 천포창(bullous pemphigus), 심상성 천포창(pemphigus vulgaris), 낙엽성 천포창(pemphigus foliaceus), 방종양성 천포창(paraneoplastic pemphigus), 중증 근무력증(myasthenia gravis), 면역 글로불린A 신증(immunoglobulin A nephropathy), 하시모토병(Hashimoto's disease), 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome), 백반증(vitiligo), 베게너 육아종증(Wegener granulomatosis), 육아종성 고환염(granulomatous orchitis), 자가면역 난소염(autoimmune oophoritis), 사르코이드증(sarcoidosis), 류마티스성 심장염(rheumatic carditis), 강직성 척추염(ankylosing spondylitis), 그레이브스병(Grave's disease), 자가면역성 혈소판 감소성 자반병(autoimmune thrombocytopenic purpura), 건선(psoriasis), 건선성 관절염(psoriatic arthritis), 습진(eczema), 헤르페스모양 피부염(dermatitis herpetiformis), 궤양성 대장염(ulcerative colitis), 췌장 섬유증(pancreatic fibrosis), 간염(hepatitis), 간 섬유증(hepatic fibrosis), CD14 매개 패혈증(CD14 mediated sepsis), 비-CD14 매개 패혈증(non-CD14 mediated sepsis), 급성 및 만성 신장 질병(acute and chronic renal disease), 과민성 대장 증후군(irritable bowel syndrome), 파이레시스(pyresis), 재협착증(restenosis), 자궁경부염(cervicitis), 뇌줄증 및 허혈성 손상(stroke and ischemic injury), 신경 외상(neural trauma), 급성 및 만성 통증(acute and chronic pain), 알레르기성 비염(allergic rhinitis), 알레르기성 결막염(allergic conjunctivitis), 만성 심부전(chronic heart failure), 울혈성 심부전(congestive heart failure), 급성 관상동맥 증후군(acute coronary syndrome), 악액질(cachexia), 말라리아(malaria), 나병(leprosy), 리슈만편모충증(leishmaniasis), 라임병(Lyme disease), 라이터 증후군(Reiter's syndrome), 급성 윤활막염(acute synovitis), 근육 퇴행(muscle degeneration), 활액낭염(bursitis), 건염(tendonitis), 건막염(tenosynovitis), 탈장된(herniated), 파열된(ruptured), 또는 탈출성(prolapsed) 추간 원판 증후군(intervertebral disk syndrome), 골화석증(osteopetrosis), 비부비동염(rhinosinusitis), 혈전증(thrombosis), 규폐증(silicosis), 폐 췌육증(pulmonary sarcosis), 골 흡수 질병(bone resorption diseases), 예를 들어 골다공증(osteoporosis), 섬유근육통(fibromyalgia), AIDS 및 기타 바이러스 질병, 예를 들어 대상 포진(Herpes Zoster), 단순 포진 I 또는 II(Herpes Simplex I or II), 인플루엔자 바이러스(influenza virus) 및 거대세포바이러스(cytomegalovirus), I형 및 II형 당뇨병(diabetes Type I and II), 비만(obesity), 인슐린 저항성 및 당뇨병성 망막병증(insulin resistance and diabetic retinopathy), 원위 22번 장완 염색체 미세결실 증후군(22q11.2 deletion syndrome), 엔젤만 증후군(Angelman syndrome), 카나반병(Canavan disease), 셀리악병(celiac disease), 샤르코-마리-투스병(Charcot-Marie-Tooth disease), 색맹(color blindness), 묘성 증후군(Cri du chat), 다운 증후군(Down syndrome), 낭포성 섬유증(cystic fibrosis), 뒤시엔형 근이영양증(Duchenne muscular dystrophy), 혈우병(haemophilia), 클라인펠터 증후군(Klinefleter's syndrome), 신경섬유종증(neurofibromatosis), 페닐케톤뇨증(phenylketonuria), 프라더-윌리 증후군(Prader-Willi syndrome), 겸상 적혈구병(sickle cell disease), 테이삭스병(Tay-Sachs disease), 터너 증후군(Turner syndrome), 유레아 주기 질환(urea cycle disorders), 지중해빈혈(thalassemia), 중이염(otitis), 췌장염(pancreatitis), 이하선염(parotitis), 심낭염(pericarditis), 복막염(peritonitis), 인두염(pharyngitis), 늑막염(pleuritis), 정맥염(phlebitis), 폐렴(pneumonitis), 포도막염(uveitis), 다발성근염(polymyositis), 직장염(proctitis), 간질성 폐 섬유증(interstitial lung fibrosis), 피부근육염(dermatomyositis), 죽상경화증(atherosclerosis), 동맥경화증(arteriosclerosis), 근위축성 측삭 경화증(amyotrophic lateral sclerosis), 비사회성(asociality), 정맥류증(varicosis, vaginitis), 우울증(depression), 및 영아 돌연사 증후군(Sudden Infant Death Syndrome).
일부 양태에서, 본 발명의 화합물은 통풍, 특발성 폐 섬유증(idiopathic pulmonary fibrosis), 규폐증, 석면증(asbestosis), 비알코올성 지방간염(nonalcoholic steatohepatitis), 죽상경화증, 당뇨병, 당뇨병성 신장병(diabetic nephropathy), 당뇨병성 망막병증, 또는 당뇨병성 심장근육병증(diabetic cardiomyopathy)을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
다른 양태에서, 상기 방법은 암에 걸린 대상체를 치료하는 것에 관한 것이다. 광범위하게, 본 발명의 화합물은 암종(carcinomas)(원발성 및 전이성 종양 모두를 포함하는 고형 종양), 육종(sarcomas), 흑색종(melanomas), 및 혈액암(hematological cancers)(림프구, 골수 및/또는 림프절을 포함하는 혈액에 영향을 미치는 암)(백혈병, 림프종 및 다발성 골수종(multiple myeloma)을 포함함)의 치료에 효과적일 수 있다. 성인 종양/암 및 소아 종양/암이 포함된다. 암은 혈관화된(vascularized) 종양, 아직 실질적으로 혈관화되지 않은 종양, 또는 비혈관화된 종양일 수 있다.
암의 대표적인 예시는 다음을 포함한다: 부신피질 암종(adrenocortical carcinoma), AIDS 관련 암(AIDS-related cancers)(예를 들어, 카포시 및 AIDS 관련 림프종(Kaposi's and AIDS-related lymphoma)), 충수암(appendix cancer), 소아암(childhood cancers)(예를 들어, 소아 소뇌 성상세포종(childhood cerebellar astrocytoma), 소아 대뇌 성상세포종(childhood cerebral astrocytoma)), 기저세포 암종(basal cell carcinoma), 피부암(skin cancer)(비흑색종(non-melanoma)), 담도암(biliary cancer), 간외 담관암(extrahepatic bile duct cancer), 간내 단관암(intrahepatic bile duct cancer), 방광암(bladder cancer), 비뇨 방광암(urinary bladder cancer), 뇌암(brain cancer)(예를 들어, 신경교종(gliomas) 및 교모세포종(glioblastomas), 예를 들어 뇌간 신경교종(brain stem glioma), 임신 영양막 종양 신경교종(gestational trophoblastic tumor glioma), 소뇌성상세포종(cerebellar astrocytoma), 대뇌성상세포종/악성 뇌교종(cerebral astrocytoma/malignant glioma), 뇌실막세포종(ependymoma), 수모세포종(medulloblastoma), 천막상부 원시 신경외배엽 종양(supratentorial primitive neuroectodeimal tumors), 시각 경로 및 시상하부 신경교종(visual pathway and hypothalamic glioma)), 유방암(breast cancer), 기관지 선종/유암(bronchial adenomas/carcinoids), 유암 종양(carcinoid tumor), 신경계암(nervous system cancer)(예를 들어, 중추 신경계암(central nervous system cancer), 중추 신경계 림프종(central nervous system lymphoma)), 자궁경부암(cervical cancer), 만성 척수증식성 질환(chronic myeloproliferative disorders), 결장직장암(colorectal cancer)(예를 들어, 결장암(colon cancer), 직장암(rectal cancer)), 림프구성 신생물(lymphoid neoplasm), 진균증 균상종(mycosis fungoids), 쎄자리 증후군(Sezary Syndrome), 자궁내막암(endometrial cancer), 식도암(esophageal cancer), 두개외 생식세포 종양(extracranial germ cell tumor), 생식샘외 생식세포 종양(extragonadal germ cell tumor), 간외 담관암(extrahepatic bile duct cancer), 눈 암(eye cancer), 안내 흑색종(intraocular melanoma), 망막모세포종(retinoblastoma), 담낭암(gallbladder cancer), 위장암(gastrointestinal cancer)(예를 들어, 위암(stomach cancer), 소장암(small intestine cancer), 위장관 유암종 종양(gastrointestinal carcinoid tumor), 위장관 기질 종양(gastrointestinal stromal tumor; GIST)), 생식세포 종양(germ cell tumor), 난소 생식세포 종양(ovarian germ cell tumor), 두경부암(head and neck cancer), 호지킨 림프종, 백혈병, 림프종, 다발성 골수종, 하인두암(hypopharyngeal cancer), 안내 흑색종(intraocular melanoma), 안암(ocular cancer), 도세포 종양(islet cell tumors) (내분비 췌장(endocrine pancreas)), 신장암(renal cancer)(예를 들어, 빌름스 종양(Wilm's Tumor), 투명세포 신장 세포 암종(clear cell renal cell carcinoma)), 간암(liver cancer), 폐암(lung cancer)(예를 들어, 비소세포 폐암 및 소세포 폐암), 왈덴스트룀 매크로글로불린혈증(Waldenstrom's macroglobulinema), 흑색종(melanoma), 안내(눈) 흑색종(intraocular (eye) melanoma), 머켈 세포 암종(merkel cell carcinoma), 중피종(mesothelioma), 잠복성 원발성 전이성 편평 경부암(metastatic squamous neck cancer with occult primary), 다발성 내분비 종양증(multiple endocrine neoplasia; MEN), 골수이형성 증후군(myelodysplastic syndromes), 골수이형성/골수증식성 질병(myelodyplastic/myeloproliferative diseases), 비인두암, 신경모세포종(neuroblastoma), 구강암(oral cancer)(예를 들어, 입암(mouth cancer), 입술암(lip cancer), 구강암(oral cavity cancer), 설암(tongue cancer), 구인두암(oropharyngeal cancer), 인후암(throat cancer), 후두암(laryngeal cancer)), 난소암(ovarian cancer)(예를 들어, 난소 상피암(ovarian epithelial cancer), 난소 생식세포 종양(ovarian germ cell tumor), 난소 저 악성 잠재성 종양(ovarian low malignant potential tumor)), 췌장암(pancreatic cancer), 섬세포 췌장암(islet cell pancreatic cancer), 부비동 및 비강암(paranasal sinus and nasal cavity cancer), 부감상선암(parathyroid cancer), 음경암(penile cancer), 인두암(pharyngeal cancer), 갈색세포종(pheochromocytoma), 솔방울샘모세포종(pineoblastoma), 뇌하수체 종양(pituitary tumor), 형질세포 신생물/다발성 골수종(plasma cell neoplasm/multiple myeloma), 흉막폐 모세포종(pleuropulmonary blastoma), 전립선암(prostate cancer), 망막모세포종 횡문근육종(retinoblastoma rhabdomyosarcoma), 침샘암(salivary gland cancer), 자궁암(uterine cancer)(예를 들어, 자궁 내막암(endometrial uterine cancer), 자궁 육종(uterine sarcoma), 자궁 몸통암(uterine corpus cancer)), 편평세포 암종(squamous cell carcinoma), 흉선종(thymoma), 흉선 암종(thymic carcinoma), 갑상선암(thyroid cancer), 신우, 요관 및 다른 비뇨기관의 이행세포암(transitional cell cancer of the renal pelvis and ureter and other urinary organs), 요도암(urethral cancer), 임신 영양막 종양(gestational trophoblastic tumor), 질암(vaginal cancer) 및 외음부암(vulvar cancer).
본 발명의 화합물로 치료할 수 있는 육종은 연조직암 및 골 암 모두를 포함하며, 이의 대표적인 예시는 다음을 포함한다: 골육종(osteosarcoma) 또는 골육종(뼈)(osteogenic sarcoma(bone))(예를 들어, 유잉 육종(Ewing's sarcoma)), 연골육종(연골)(chondrosarcoma(cartilage)), 평활근육종(평활근)(leiomyosarcoma (smooth muscle)), 횡문근육종(골격근)(rhabdomyosarcoma(skeletal muscle)), 중피육종 또는 중피종(체강의 막 내벽)(mesothelial sarcoma or mesothelioma(membranous lining of body cavities)), 섬유육종(섬유 조직)(fibrosarcoma(fibrous tissue)), 혈관육종 또는 혈관내피종(혈관)(angiosarcoma or hemangioendothelioma (blood vessels)), 지방육종(지방 조직)(liposarcoma (adipose tissue)), 신경교종 또는 성상세포종(뇌에서 발견되는 신경성 결합조직)(glioma or astrocytoma (neurogenic connective tissue found in the brain)), 점액육종(원시 배아 결합 조직)(myxosarcoma (primitive embryonic connective tissue)) 및 간엽 또는 혼합 중배엽 종양(혼합 결합조직 유형)(mesenchymous or mixed mesodermal tumor (mixed connective tissue types)).
일부 양태에서, 본 발명의 방법은 혈액학 시스템(hematological system), 간, 뇌, 폐, 결장, 췌장, 전립선, 난소, 유방, 피부 및 자궁내막의 세포 증식성 질병 또는 질환을 갖는 대상체의 치료를 수반한다.
본 명세서에서 사용된 "혈액학 시스템의 세포 증식성 질병 또는 질환"은 다음을 포함한다: 림프종, 백혈병, 골수성 신생물(myeloid neoplasms), 비만세포 신생물(mast cell neoplasms), 골수이형성증(myelodysplasia), 양성 단일 클론 감마병증(benign monoclonal gammopathy), 림프종성 구진증(lymphomatoid papulosis), 다혈구 증가증(polycythemia vera), 만성 골수성 백혈병(chronic myelocytic leukemia), 원인불명 골수성 화생(agnogenic myeloid metaplasia), 및 진성 혈소판증(essential thrombocythemia). 따라서 혈액암의 대표적인 예시는 다음을 포함한다: 다발성 골수종(multiple myeloma), 림프종(lymphoma)(T-cell 림프종(T-cell lymphoma), 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종(미만성 거대 B세포 림프종(DLBCL)(non-Hodgkin's lymphoma (diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL)), 소포성 림프종(follicular lymphoma; FL), 외투 세포 림프종(mantle cell lymphoma; MCL) 및 ALK+ 역형성 큰 세포 림프종(ALK+ anaplastic large cell lymphoma)(예를 들면, 미만성 거대 B세포 림프종(예를 들면, 배 중심 B세포-유사 미만성 거대 B세포 림프종 또는 활성화된 B세포-유사 미만성 거대 B세포 림프종(germinal center B-cell-like diffuse large B-cell lymphoma or activated B-cell-like diffuse large B-cell lymphoma))에서 선택된 B세포 비-호지킨 림프종(B-cell non-Hodgkin's lymphoma), 버킷 림프종/백혈병(Burkitt's lymphoma/leukemia), 외투세포 림프종(mantle cell lymphoma), 종격동(흉선) 거대 B세포 림프종(mediastinal (thymic) large B-cell lymphoma), 소포성 림프종(follicular lymphoma), 변연부 림프종(marginal zone lymphoma), 림프형질세포 림프종/왈덴스트룀 매크로글로불린증(lymphoplasmacytic lymphoma/Waldenstrom macroglobulinemia), 전이성 췌장 선암(metastatic pancreatic adenocarcinoma), 불응성 B세포 비-호지킨 림프종(refractory B-cell non-Hodgkin's lymphoma), 및 재발된 B세포 비-호지킨 림프종(relapsed B-cell non-Hodgkin's lymphoma), 소아 림프종(childhood lymphomas), 및 림프구성 및 피부 기원의 림프종(lymphomas of lymphocytic and cutaneous origin), 예를 들어, 소 림프구성 림프종(small lymphocytic lymphoma), 백혈병(소아 백혈병(childhood leukemia), 털세포 백혈병(hairy-cell leukemia), 급성 림프구성 백혈병(acute lymphocytic leukemia), 급성 골수세포 백혈병(acute myelocytic leukemia), 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia) (예를 들어, 급성 단핵구 백혈병(acute monocytic leukemia)), 만성 림프구성 백혈병(chronic lymphocytic leukemia), 소 림프구성 백혈병(small lymphocytic leukemia), 만성 골수성 백혈병(chronic myelocytic leukemia, chronic myelogenous leukemia), 및 비만세포 백혈병(mast cell leukemia)을 포함함), 골수성 신생물(myeloid neoplasm) 및 비만세포 신생물(mast cell neoplasms).
본 명세서에서 사용된 "간의 세포 증식성 질병 또는 질환"은 간에 영향을 미치는 모든 형태의 세포 증식성 질환을 포함한다. 간의 세포 증식성 질환은 간암(예를 들어, 간세포 암종(hepatocellular carcinoma), 간내 담도암(intrahepatic cholangiocarcinoma) 및 간모세포종(hepatoblastoma)), 간의 전암(precancer) 또는 전암성 상태, 간의 양성 성장 또는 병변(benign growths or lesions), 및 간의 악성 성장 또는 병변, 및 간 이외에 다른 신체 조직 및 기관에의 전이성 병변(metastatic lesions)을 포함할 수 있다. 간의 세포 증식성 질환은 간의 과형성(hyperplasia), 화생(metaplasia), 이형성증(dysplasia), 간세포 암종(hepatocellular carcinoma), 간 내 담도암(담관암)(intrahepatic cholangiocarcinoma(bile duct cancer)), 혈관육종(angiosarcoma), 혈관육종(hemangiosarcoma), 간모세포종(hepatoblastoma), 및 2차 간암(전이성 간암)(secondary liver cancer (metastatic liver cancer))을 포함할 수 있다. 일부 양태에서, 본 발명의 화합물은 담관암(BTC) 치료에 효과적일 수 있다. 일부 양태에서, BTC는 간내 담도암(ICC) 또는 간외 담도암(extrahepatic cholangiocarcinoma; ECC)이다.
본 명세서에서 사용된 "뇌의 세포 증식성 질병 또는 질환"은 뇌에 영향을 미치는 모든 형태의 세포 증식성 질환을 포함한다. 뇌의 세포 증식성 질병 또는 질환에는 뇌암(예를 들어, 신경교종, 교모세포종(glioblastomas), 수막종(meningiomas), 뇌하수체 선종(pituitary adenomas), 청신경초종(vestibular schwannomas), 및 원시 신경 외배엽 종양(수모세포종)(primitive neuroectodermal tumors(medulloblastomas)), 뇌의 전암 또는 전암성 상태, 뇌의 양성 성장 또는 병변, 및 뇌의 악성 성장 또는 병변, 및 뇌 이외에 신체의 다른 조직 및 기관에서의 전이성 병변을 포함할 수 있다. 뇌의 세포 증식성 질환은 뇌의 과형성, 화생, 및 이형성을 포함할 수 있다
본 명세서에서 사용된 "폐의 세포 증식성 질병 또는 질환"은 폐세포에 영향을 미치는 모든 형태의 세포 증식성 질환을 포함한다. 폐의 세포 증식성 질환은 폐암, 폐의 전암 및 전암성 상태, 폐의 양성 성장 또는 병변, 폐의 과형성, 화생, 및 이형성증, 및 폐 이외에 신체의 다른 조직 및 기관에서의 전이성 병변을 포함한다. 폐암은 모든 형태의 폐암, 예를 들어 악성 폐 신생물(malignant lung neoplasms), 상피내암(carcinoma in situ), 전형적인 유암종 종양(typical carcinoid tumors), 및 비전형적 유암종 종양(atypical carcinoid tumors)을 포함한다. 폐암은 소세포 폐암(small cell lung cancer ("SLCL")), 비소세포 폐암(non-small cell lung cancer ("NSCLC")), 편평세포 암종(squamous cell carcinoma), 선암종(adenocarcinoma), 소세포 암종(small cell carcinoma), 거대 세포 암종(large cell carcinoma), 편평세포 암종(squamous cell carcinoma), 및 중피종(mesothelioma)을 포함한다. 폐암은 "흉터 암종(scar carcinoma)", 기관지 폐포 암종(bronchioveolar carcinoma), 거대 세포 암종(giant cell carcinoma), 방추 세포 암종(spindle cell carcinoma), 및 거대 세포 신경 내분비 암종(large cell neuroendocrine carcinoma)을 포함할 수 있다. 또한 폐암은 조직학적 및 초미세구조의 이질성(histologic and ultrastructural heterogeneity)(예를 들어, 혼합된 세포 유형)을 갖는 폐 신생물을 포함한다. 일부 양태에서, 본 발명의 화합물은 비전이성 또는 전이성 폐암(예를 들어, NSCLC, ALK-양성 NSCLC, ROS1 재배열을 포함하는 NSCLC (NSCLC harboring ROS1 Rearrangement), 폐 선암종(Lung Adenocarcinoma), 및 편평세포 폐 암종)을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 일부 양태에서, 본 발명의 화합물은 비전이성 또는 전이성 폐암(예를 들어, NSCLC, ALK-양성 NSCLC, ROS1 재배열을 포함하는 NSCLC (NSCLC harboring ROS1 Rearrangement), 폐 선암종(Lung Adenocarcinoma), 및 편평세포 폐 암종)을 치료하기 위해 사용될 수 있다.)
본 명세서에서 사용된 "결장의 세포 증식성 질병 또는 질환"은 결장에 영향을 미치는 모든 형태의 세포 증식성 질환을 포함하며, 다음을 포함한다: 결장암, 결장의 전암 또는 전암성 상태, 결장의 선종성 폴립(adenomatous polyps of the colon) 및 결장의 이시성 병변(metachronous lesions of the colon). 결장암은 다음을 포함한다: 산발성 및 유전성 대장암(sporadic and hereditary colon cancer), 악성 결장 신생물(malignant colon neoplasms), 상피내암, 전형적 유암성 종양, 및 비전형적 유암종 종양, 선암종, 편평세포 암종. 결장암은 유전성 증후군(hereditary syndrome), 예를 들어 유전성 비폴립 대장암(hereditary nonpolyposis colorectal cancer), 가족성 샘종 폴립증(familiar adenomatous polyposis), MYH 관련 폴립증(MYH associated polyposis), 가드너 증후군(Gardner's syndrome), 포이츠-예거스 증후군(Peutz-Jeghers syndrome), 터코 증후군(Turcot's syndrome) 및 소아 폴립증(juvenile polyposis)과 연관될 수 있다. 결장의 세포 증식성 질환은 결장의 과형성, 화생, 및 이형성증을 특징으로 할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 "췌장의 세포 증식성 질병 또는 질환"은 췌장 세포에 영향을 미치는 모든 형태의 세포 증식성 질환을 포함한다. 췌장의 세포 증식성 질환 다음을 포함한다: 췌장암, 췌장의 전암 또는 전암성 상태, 췌장의 과형성, 췌장의 이형성증, 췌장의 양성 성장 또는 병변, 및 췌장의 악성 성장 또는 병변, 및 췌장 이외에 신체의 조직 및 기관에서의 전이성 병변. 췌장암은 췌장의 모든 형태의 암을 포함하며, 다음을 포함한다: 관 선암종(ductal adenocarcinoma), 샘편평 상피암종(adenosquamous carcinoma), 다형성 거대 세포 암종(pleomorphic giant cell carcinoma), 점액성 선암종(mucinous adenocarcinoma), 파골세포 유사 거대 세포 암종(osteoclast-like giant cell carcinoma), 점액성 난성암종(mucinous cystadenocarcinoma), 선포 암종(acinar carcinoma), 분류되지 않은 거대 세포 암종(unclassified large cell carcinoma), 소세포 암종, 췌장모세포종(pancreatoblastoma), 유두 신생물(papillary neoplasm), 점액성 낭성 종양(mucinous cystadenoma), 유두 낭성 신생물(papillary cystic neoplasm), 및 장액 낭성종(serous cystadenoma), 및 조직학적 및 초미세구조의 이질성(예를 들어, 혼합된 세포 유형)을 갖는 췌장 신생물.
본 명세서에서 사용된 "전립선의 세포 증식성 질병 또는 질환"은 전립선에 영향을 미치는 모든 형태의 세포 증식성 질환을 포함한다. 전립선의 세포 증식성 질환은 다음을 포함한다: 전립선암, 전립선의 전암 또는 전암성 상태, 전립선의 양성 성장 또는 병변, 및 전립선의 악성 성장 또는 병변, 및 전립선 이외에 신체의 조직 및 기관에서의 전이성 병변. 전립선의 세포 증식성 질환은 전립선의 과형성, 화생, 및 이형성증을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 "난소의 세포 증식성 질병 또는 질환"은 난소의 세포에 영향을 미치는 모든 형태의 세포 증식성 질환을 포함한다. 난소의 세포 증식성 질환은 다음을 포함한다: 난소의 전암 또는 전암성 상태, 난소의 양성 성장 또는 병변, 난소암, 난소 이외에 신체의 조직 및 기관에서의 전이성 병변. 난소의 세포 증식성 질환은 난소의 과형성, 화생, 및 이형성증을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 "유방의 세포 증식성 질병 또는 질환"은 유방 세포에 영향을 미치는 모든 형태의 세포 증식성 질환을 포함한다. 유방의 세포 증식성 질환은 다음을 포함한다: 유방암, 유방의 전암 또는 전암성 상태, 유방의 양성 성장 또는 병변, 및 유방 이외의 신체의 조직 및 기관에서의 전이성 병변. 유방의 세포 증식성 질환은 유방의 과형성, 화생, 및 이형성증을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 "피부의 세포 증식성 질병 또는 질환"은 피부 세포에 영향을 미치는 모든 형태의 세포 증식성 질환을 포함한다. 피부의 세포 증식성 질환은 다음을 포함한다: 피부의 전암 또는 전암성 상태, 피부의 양성 성장 또는 병변, 피부의 흑색종, 악성 흑색종, 또는 다른 악성 성장 또는 병변, 및 피부 이외에 신체의 조직 및 기관에서의 전이성 병변. 피부의 세포 증식성 질환은 피부의 과형성, 화생, 및 이형성증을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 "자궁내막의 세포 증식성 질병 또는 질환"은 자궁내막의 세포에 영향을 미치는 모든 형태의 세포 증식성 질환을 포함한다. 자궁내막의 세포 증식성 질환은 다음을 포함한다: 자궁내막의 전암 또는 전암성 상태, 자궁내막의 양성 성장 또는 병변, 자궁내막암, 및 자궁내막 이외에 신체의 조직 및 기관에서의 전이성 병변. 자궁내막의 세포 증식성 질환은 자궁내막의 과형성, 화생, 및 이형성증을 포함할 수 있다.
일부 양태에서, 본 발명의 화합물은 관상동맥 심장 질병을 치료하는 데 사용될 수 있다.
일부 양태에서, 본 발명의 화합물은 T세포 백혈병 또는 T세포 림프종을 치료하는 데 사용될 수 있다.
일부 양태에서, 본 발명의 화합물은 호지킨 림프종 또는 비-호지킨 림프종을 치료하는 데 사용될 수 있다.
일부 양태에서, 본 발명의 화합물은 골수성 백혈병을 치료하는 데 사용될 수 있다.
일부 양태에서, 본 발명의 화합물은 비소세포 폐암(NSCLC)을 치료하는 데 사용될 수 있다.
일부 양태에서, 본 발명의 화합물은 흑색종을 치료하는 데 사용될 수 있다.
일부 양태에서, 본 발명의 화합물은 삼중 음성 유방암(TNBC)을 치료하는 데 사용될 수 있다.
일부 양태에서, 본 발명의 화합물은 비인두암(NPC)을 치료하는 데 사용될 수 있다.
일부 양태에서, 본 발명의 화합물은 현미부수체 안정형 대장암(microsatellite stable colorectal cancer; mssCRC)을 치료하는 데 사용될 수 있다.
일부 양태에서, 본 발명의 화합물은 흉선종을 치료하는 데 사용될 수 있다.
일부 양태에서, 본 발명의 화합물은 유암을 치료하는 데 사용될 수 있다.
일부 양태에서, 본 발명의 화합물은 위장관 기질 종양(GIST)를 치료하는 데 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 단일요법(monotherapy) 또는 병용 요법(combination therapy)을 통해, 환자, 예를 들어 암 환자에게 투여될 수 있고, 프론트 라인 요법(front line therapy) 또는 프론트 라인 요법에 반응하지 않는 환자를 위한 후속 요법(follow-on therapy)으로 투여될 수 있다. 요법은 "1차 라인(first-line) ", 즉, 단독으로 또는 다른 치료와 병용하여, 이전에 항암 치료 요법(anti - cancer treatment regimens)을 받은 적이 없는 환자의 초기치료로서의 요법일 수 있거나; 또는 요법은 "2차 라인(second-line)", 단독으로 또는 다른 치료와 병용하여, 이전에 항암 치료 요법을 받은 환자의 치료로서의 요법일 수 있거나; 또는 단독으로 또는 다른 치료와 병용하여, "3차 라인(third-line)", "4차 라인(fourth-line)" 등 치료로서의 요법일 수 있다. 요법은 또한 부분적으로 성공했지만 특정한 치료를 견디지 못하는(intelerant) 이전의 치료를 받은 환자에게 제공될 수 있다. 요법은 또한 보조 치료(adjuvant treatment)로서, 즉, 현재 검출가능한 질병이 없는 환자 또는 종양의 제거 수술 후의 환자에서 암의 재발을 방지하기 위해 제공될 수 있다. 따라서, 일부 양태에서, 화합물은 화학요법(chemotherapy), 방사선 면역요법(radioimmunotherapy), 수술 요법(surgical therapy), 면역요법(immunotherapy), 방사선 요법(radiation therapy), 표적 요법(targeted therapy) 또는 이들의 임의의 조합과 같은 또 다른 요법을 받은 환자에게 투여될 수 있다.
본 발명의 방법은 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물을 단일 용량(single dose) 또는 다중 용량(multiple dose)(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 15, 20, 또는 그 이상의 용량)으로 환자에게 투여하는 단계를 수반할 수 있다. 예를 들어, 투여 빈도는 하루에 1번 내지 8주에 약 1번까지의 범위일 수 있다. 일부 양태에서, 투여빈도는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6주 동안 하루에 약 1번 범위이고, 다른 양태에서 3주(21일) 동안 매일 투여를 포함하고 7일간 정지 기간(off period)를 수반하는 28일 주기를 수반한다. 다른 양태에서, 화합물은 2일 반 동안 하루에 2번(BID)(총 5회 용량) 또는 2일 동안 하루에 1번(QD)(총 2회 용량) 복용 될 수 있다.
병용 요법(Combination Therapy)
본 발명의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 입체이성질체는 질병 또는 질환을 치료하는데 있어서, 적어도 하나의 다른 활성제(active agent), 예를 들어 항암제 또는 항암 요법과 병용하여 또는 동시에(concurrently) 사용될 수 있다. 이러한 맥락에서 용어 "병용(in combination)" 및 "동시에(concurrently)"는 동일 또는 별개의 투여 형태에 의해, 또는 순차적으로, 예를 들어, 동일한 치료 요법의 일부로서 또는 연속적인 치료 요법을 통해서, 실질적인 동시 투여(substantially contemporaneous administration)를 포함하여, 제제가 공동-투여되는 것을 의미한다. 따라서, 순차적으로 제공한 경우, 두 번째 화합물에서의 투여 시작시, 두 화합물 중 첫 번째 화합물은 일부 경우 치료 부위에서 유효 농도로 여전히 검출 가능하다. 순서 및 시간 간격은 이들이 함께 작용할 수 있도록 결정될 수 있다(예를 들어, 달리 투여된 경우보다 증가된 이익을 제공하기 위해 상승적으로). 예를 들어, 치료제(therapeutics)는 동시에 또는 상이한 시점에서 임의의 순서로 순차적으로 투여될 수 있다; 그러나, 동시에 투여되지 않는 경우, 이들은 원하는 치료 효과를 제공할 수 있도록 충분히 가까운 시간에 투여될 수 있으며, 상승적 방식(synergistic fashion)일 수 있다. 따라서, 기간은 활성제를 정확히 동시에 투여하는 것으로 제한하지 않는다.
암을 포함하는 일부 양태에서, 치료 요법은 하나 이상의 항암 치료제를 병용하는 본 발명의 화합물의 투여를 포함할 수 있다. 추가 항암 치료제의 투여량은 알려진 또는 권장되는 용량과 같거나 이보다 더 낮을 수 있다. Hardman et al., eds., Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis Of Therapeutics, 10th ed., McGraw-Hill, New York, 2001; Physician's Desk Reference 60th ed., 2006 참고. 본 발명의 화합물과 병용하여 사용될 수 있는 항암제는 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, U.S. 특허 제9,101,622호 (섹션 5.2) 참고. 추가 활성제 및 치료 요법의 대표적인 예시는 다음을 포함한다: 방사선 요법, 화학치료제(chemotherapeutics)(예를 들어, 유사분열 억제제(mitotic inhibitors), 혈관신생 억제제(angiogenesis inhibitors), 항호르몬제(anti-hormones), 자가포식 억제제(autophagy inhibitors), 알킬화제(alkylating agents), 인터칼레이팅 항생제(intercalating antibiotics), 성장 인자 억제제(growth factor inhibitors), 항안드로겐제(anti-androgens), 신호 전달 경로 억제제(signal transduction pathway inhibitors), 항미세소관 제제(anti-microtubule agents), 백금 배위 복합체(platinum coordination complexes), HDAC 억제제(HDAC inhibitors), 프로테아좀 억제제(proteasome inhibitors), 및 국소이성질화효소 억제제(topoisomerase inhibitors)), 면역조절제(immunomodulators), 치료제 항체(therapeutic antibodies)(예를 들어, 단일 특이성 항체(mono-specific antibodies), 이중 특이성 항체(bispecific antibodies)) 및 CAR-T 요법.
일부 양태에서, 본 발명의 화합물 및 추가 항암 치료제는 5분 미만 간격, 30분 미만 간격, 1시간 미만 간격, 약 1시간 간격, 약 1 내지 약 2시간 간격, 약 2시간 내지 약 3시간 간격, 약 3시간 내지 약 4시간 간격, 약 4시간 내지 약 5시간 간격, 약 5시간 내지 약 6시간 간격, 약 6시간 내지 약 7시간 간격, 약 7시간 내지 약 8시간 간격, 약 8시간 내지 약 9시간 간격, 약 9시간 내지 약 10시간 간격, 약 10시간 내지 약 11시간 간격, 약 11시간 내지 약 12시간 간격, 약 12시간 내지 18시간 간격, 18시간 내지 24시간 간격, 24시간 내지 36시간 간격, 36시간 내지 48시간 간격, 48시간 내지 52시간 간격, 52시간 내지 60시간 간격, 60시간 내지 72시간 간격, 72시간 내지 84시간 간격, 84시간 내지 96시간 간격, 또는 96시간 내지 120시간 간격으로 투여될 수 있다. 2개 이상의 항암 치료제는 동일한 환자 방문 내에 투여될 수 있다.
일부 양태에서, 화학식(I, II, 또는 III)의 화합물 및 추가 제제 또는 치료제(예를 들어, 항암 치료제)는 주기적으로 투여된다.　암 치료의 문맥에서 예시로, 순환 요법(cycling therapy)은 일정 기간 동안 하나의 항암 치료제를 투여한 다음, 일정 기간 동안 두 번째 항암 치료제를 투여하고 이 순차적 투여, 즉 순환을 반복하는 것을 포함하며, 이는 하나 또는 둘 모두의 항암 치료제의 내성 발달을 감소시키기 위해, 하나 또는 두 모두의 항암 치료제의 부작용을 피하거나 감소시키기 위해, 및/또는 요법의 효능을 개선시키기 위한 것이다. 한 예시로, 순환 요법은 일정 기간 동안 첫 번째 항암 치료제를 투여한 다음, 일정 기간 동안 두 번째 항암 치료제를 투여한 후, 임의로, 일정 기간 동안 세 번째 항암 치료제를 투여하고 이러한 순차적 투여, 즉 순환을 반복하는 것을 포함하며, 이는 항암 치료제 중 하나의 내성의 발달을 감소시키기 위해, 항암 치료제 중 하나의 부작용을 감소시키기 위해, 및/또는 항암 치료제의 효능을 개선시키기 위한 것이다.
일부 양태에서, 본 발명의 화합물은 다른 항암제와 병용하여 사용될 수 있다. 다른 항암제의 예시는 다음을 포함한다: 파클리탁셀(Paclitaxel)(예를 들어, 난소암, 유방암, 폐암, 카포시 육종(Kaposi sarcoma), 자궁경부암, 및 췌장암), 토포테칸(Topotecan)(예를 들어, 난소암 및 폐암), 이리노테칸(Irinotecan) (예를 들어, 대장암, 및 소세포 폐암), 에토포사이드(Etoposide)(예를 들어, 고환암(testicular cancer), 폐암, 림프종, 및 비림프구성 백혈병(nonlymphocytic leukemia)), 빈크리스틴(Vincristine)(예를 들어, 백혈병), 류코보린(Leucovorin)(예를 들어, 대장암), 알트레타민(Altretamine)(예를 들어, 난소암), 다우노루비신(Daunorubicin)(예를 들어, 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 림프구성 백혈병(ALL), 만성 골수성 백혈병(CML), 및 카포시 육종(Kaposi's sarcoma)), 트라스투주맘(Trastuzumab)(예를 들어, 유방암, 위암, 및 식도암), 리툭시맙(Rituximab)(예를 들어, 비-호지킨 림프종), 세툭시맙(Cetuximab)(예를 들어, 결장직장암, 전이성 소세포 폐암(metastatic non-small cell lung cancer) 및 두경부암), 페르투주맙(Pertuzumab)(예를 들어, 전이성 HER2 양성 유방암(metastatic HER2-positive breast cancer)), 알렘투주맙(Alemtuzumab)(예를 들어, 만성 림프구성 백혈병(chronic lymphocytic leukemia)(CLL), 피부 T세포 림프종(cutaneous T-cell lymphoma; CTCL) 및 T세포 림프종), 파니투무맙(Panitumumab)(예를 들어, 결장암 및 직장암), 타목시펜(Tamoxifen)(예를 들어, 유방암), 풀베스트란트(Fulvestrant)(예를 들어, 유방암), 레트라졸(Letrazole)(예를 들어, 유방암), 엑스메스탄(Exemestane)(예를 들어, 유방암), 아자시티딘(Azacytidine)(예를 들어, 골수이형성 증후군), 마이토마이신 C(Mitomycin C)(예를 들어, 위장관 암, 항문암(anal cancers), 및 유방암), 닥티노마이신(Dactinomycin)(예를 들어, 빌름스 종양, 횡문근육종, 유잉 육종, 영양막 신생물(trophoblastic neoplasm), 비림프구성 백혈병, 및 난소암), 에를로티닙(Erlotinib)(예를 들어, 비소세포 폐암 및 췌장암), 소라페닙(Sorafenib)(예를 들어, 신장암 및 간암), 템시롤리무스(Temsirolimus)(예를 들어, 신장암), 보르테조밉(Bortezomib)(예를 들어, 다발성 골수종(multiple myeloma) 및 외투 세포 림프종), 페가스파가제(Pegaspargase)(예를 들어, 급성 림프구성 백혈병), 카보메틱스(Cabometyx)(예를 들어, 간세포 암종, 갑상선 수질 암(medullary thyroid cancer), 및 신장 세포 암종), 키트루다(Keytruda)(예를 들어, 자궁경부암, 위암(gastric cancer), 간세포 암종(hepatocellular carcinoma), 호지킨 림프종, 흑색종, 머켈 세포 암종, 비소세포 폐암, 요로상피세포 암종(urothelial carcinoma), 및 두경부의 편평 세포 암종), 니볼루맙(Nivolumab)(예를 들어, 결장직장암, 간세포 암종, 흑색종, 비소세포 폐암, 신장 세포 암종, 소세포 폐암, 및 요로상피세포 암종), 및 레고라페닙(Regorafenib)(예를 들어, 결장직장암, 위장관 기질 종양, 및 간세포 암종).
약제학적 키트(Pharmaceutical Kits)
본 조성물은 키트 또는 약제학적 시스템으로 어셈블링(assembling)될 수 있다. 본 발명의 이러한 측면에 따른 키트 또는 약제학적 시스템은 하나 이상의 용기, 예를 들어 바이알, 뉴브, 앰플, 또는 병과 같이, 안에 밀접한 제한(close confinement)를 갖는 담체 또는 패키지(package), 예를 들어 박스, 카턴(carton), 튜브 등을 포함하며, 화학식(I, II, 또는 III)의 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물을 함유한다.　본 발명의 키트 또는 약제학적 시스템은 화합물 및 조성물을 사용하기 위한 인쇄된 설명서를 포함할 수 있다.
본 발명의 이러한 및 다른 측면들은 하기 실시예를 고려할 때 추가로 이해될 것이고, 이는 본 발명의 특정 양태를 예시하기 위한 것이며, 청구항에서 정의된 바와 같이 이의 범위를 제한하려는 것은 아니다.
실시예
본 발명의 이러한 및 다른 측면들은 하기 실시예를 고려할 때 추가로 이해될 것이고, 이는 본 발명의 특정 양태를 예시하기 위한 것이며, 청구항에서 정의된 바와 같이 이의 범위를 제한하려는 것은 아니다.
실시예 1: 핵심 브로모말레이미드(bromomaleimide) 중간체의 합성
Figure pct00059
3-(3-브로모-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1 H -피롤-1-일)피페리딘-2,6-디온(3-(3-bromo-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1 H -pyrrol-1-yl)piperidine-2,6-dione)
40-mL 바이알에서, 3-아미노피페리딘-2,6-디온(3-aminopiperidine-2,6-dione)(1g, 6.08mmol, 1.0당량)을 다이옥세인(14mL, 0.45M)에 용해시켰다. 브로모말레산 무수물(Bromomaleic anhydride)(621μL, 6.68mmol, 1.1당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 80°C에서 교반하였다. 나트륨 아세테이트(Sodium acetate)(550mg, 6.68mmol, 1.1 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 5시간 동안 80°C에서 교반했다. 아세트산 무수물(Acetic anhydride)(632 μL, 6.68 mmol, 1.1　당량)을 한방울씩(dropwise) 첨가하고, 반응 혼합물을 15시간 동안 100°C에서 교반하였다. 실온(rt)으로 냉각시, 반응 혼합물은 농축되었다. 조생성물(crude product)을 CH2Cl2에 용해시키고 포화된 수용성 NaHCO3 3x과 물로 세척하였다. 유기층(organic layer)을 수집하고, Na2SO4로 건조시킨 다음, 여과시켰다. 진공에서(in vacuo) 농축하여 조 오일(crude oil)을 수득했고, 이를 물 및 아세토나이트릴(acetonitrile)에 용해시킨 다음, 냉동하고, 동결건조했다. 표제 화합물 (1.25g, 72%　수율)을 연한 갈색 고체로 수득하였고, 추가 정제없이 사용하였다.
실시예 2: 브로모말레이미드를 이용한 아민의 마이클 첨가(Michael addition)의 일반적인 합성 과정
방법 A: 염기 촉진 마이클 첨가
Figure pct00060
8-mL 바이알에서, 시판 중이거나 하기 기술된 것과 같이 미리 제조한 친핵체 NR2(0.348mmol, 1.0 당량)을 다이옥세인(1mL)에 용해시켰다. 다이옥세인(500μL) 중 3-(3-브로모-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)피페리딘-2,6-디온(50mg, 0.348mmol, 1.0당량) 용액을 반응 혼합물에 첨가한 다음, 트리에틸아민(triethylamine)(60μL, 0.418mmol, 1.2당량)을 첨가하였다. 달리 표시하지 않는 한, 반응 혼합물을 밤새 65°C에서 교반했다. 실온으로 냉각시, 반응 혼합물은 진공에서 농축되었다. 실리카 플래쉬 크로마토그래피(silica flash chromatography)를 통한 정제, 및/또는 예비 TLC(prep TLC)를 통한 정제로 마이클 첨가 생성물을 수득했다.
아민 친핵체뿐만 아니라, 상기 합성 과정은 알코올(ROH) 및 티올(RSH) 친핵체의 사용으로 확장될 수 있다.
방법 B: 루이스산 촉진 마이클 첨가
Figure pct00061
8-mL 바이알에서, 시판 중인 친핵체 NR2(0.383mmol, 1.1 당량)을 다이옥세인(1mL)에 용해시켰다. 다이옥세인(1mL) 중 3-(3-브로모-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)피페리딘-2,6-디온(50 mg, 0.348 mmol, 1.0　당량) 용액을 반응 혼합물에 첨가한 다음, AlCl3(17mg, 0.070mmol, 0.20 당량)을 첨가하였다. 달리 표시하지 않는 한, 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반했다. 실온으로 냉각시, 반응 혼합물을 물에 희석하고 CH2Cl2 3x로 추출하였다. 유기층을 수집하고 Na2SO4로 건조시킨 다음, 여과시키고, 진공에서 농축하였다. 실리카 플래쉬 크로마토그래피를 통한 정제, 및/또는 예비 TLC를 통한 정제로 루이스산 촉진 마이클 첨가 생성물을 수득했다.
실시예 3: 아민(NR 2 ) 커플링 파트너(coupling partner)를 향한 일반적인 합성 과정
방법 C: Int-2의 합성
Figure pct00062
8-mL 바이알에서, 3-니트로벤질아민아민(3-nitrobenzylamine)(250mg, 1.33mmol, 1.0 당량)을 다이옥세인(2mL, 0.67 M)에 용해시켰다. 다이옥세인(1mL) 중 3-클로로-4-메틸페닐 이소시아네이트(3-chloro-4-methylphenyl isocyanate)(244mg, 1.46mmol, 1.1당량) 용액을 반응 혼합물에 첨가한 다음, Et3N(203μL, 1.46mmol, 1.1당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 50°C에서 교반하였다. 실온으로 냉각시, 반응 혼합물을 물에 희석하고 CH2Cl2 3x로 추출하였다. 유기층을 수집하고, Na2SO4로 건조한 다음, 여과하고, 진공에서 농축하여 추가 정제없이 사용되는 조Int-1(crude Int-1)(72% 수율)을 수득했다.
8-mL 바이알에서, Int-1 (307mg, 0.96mmol, 1.0당량)을 THF(4.5mL, 0.21M)에 용해시켰다. 포화된 수용액 NH4Cl(Satd. aq. NH4Cl)(2mL)을 첨가한 다음, 철 분말(1.1g mg, 19mmol, 20당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 55°C에서 교반하였다. 실온으로 냉각시, 반응 혼합물을 물에 희석하고 EtOAc 3x로 추출하였다. 유기층을 수집하고, 브라인(brine)으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 다음, Celite®로 여과하고, 진공에서 농축하여 추가 정제없이 사용되는, 연한 노란색 고체로서 조Int-2 (crode Int-2)(정량적인 수율)을 수득했다.
방법 D: Int-3의 합성
Figure pct00063
8-mL 바이알에서, 1,3-페닐렌디아민(1,3-phenylenediamine)(150mg, 1.39mmol, 1.0당량)을 다이옥세인(2mL, 0.7M)에 용해시켰다. 다이옥세인(1mL) 중 3-클로로-4-메틸페닐 이소시아네이트(256mg, 1.53mmol, 1.1당량) 용액을 반응 혼합물에 첨가한 다음, Et3N (213μL, 1.53mmol, 1.1당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 50°C에서 교반하였다. 실온으로 냉각시, 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 추가 정제없이 사용되는, 하얀색 고체로서 조Int-3(crude Int-3)을 수득했다.
방법 E: Int-5의 합성
Figure pct00064
8-mL 바이알에서, 3-니트로페닐아세트산(3-nitrophenylacetic acid)(200mg, 1.1mmol, 1.0 당량)을 CH2Cl2(2mL, 0.55M)에 용해시켰다. 순차적으로 헥사플루오로포스페이트 아자벤조트리아졸 테트라메틸 우로늄(Hexafluorophosphate azabenzotriazole tetramethyl uronium; HATU)(460mg, 1.21mmol, 1.1당량), N,N-다이이소프로필에틸아민(N,N-diisopropylethylamine)(422μL, 2.42mmol, 2.2당량), 및 디메틸아민(dimethylamine)(84μL, 1.21mmol, 1.1당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 환류(reflux)에서 교반하였다. 실온으로 냉각시, 반응 혼합물을 물에 희석하고 CH2Cl2 3x로 추출하였다. 유기층을 수집하고, Na2SO4 로 건조한 다음, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 실리카 플래쉬 크로마토그래피(0-100% EtOAc/헥세인)를 통한 정제로 Int-4 (55% 수율)을 수득했다.
8-mL 바이알에서, Int-4 (127mg, 0.61mmol, 1.0 당량)을 THF(2mL, 0.3M)에 용해시켰다. 포화된 수용성 NH4Cl(Satd. aq. NH4Cl)(1mL)을 첨가하고, 철 분말(681mg, 12.2mmol, 20당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 15시간 동안 55°C에서 교반하였다. 실온으로 냉각시, 반응 혼합물을 물에 희석하고 CH2Cl2 3x로 추출하였다. 유기층을 수집하고, Na2SO4로 건조한 다음, Celite®로 여과하고, 진공에서 농축하여 추가 정제없이 사용되는, 노란색 고체로서 조Int-5(crude Int-5)(63% 수율)을 수득했다.
방법 F: Int-7의 합성
Figure pct00065
20-mL 바이알에서, (3-((3급 부톡시카보닐)아미노)페닐)보론산((3-((tert-butoxycarbonyl)amino)phenyl)boronic acid)(993mg, 4.19mmol)을 THF(5.6mL)에 용해시켰다. 팔라듐 아세테이트(Palladium acetate)(24mg, 0.105mmol), 바이피리딘(bipyridine)(33mg, 0.209mmol), 및 (E)-부트-2-에노산((E)-but-2-enoic acid (180mg, 2.09mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 물(1.7mL) 및 AcOH(2.8mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 14시간 동안 80°C에서 교반하였다. 실온으로 냉각시, 반응 혼합물을 CH2Cl2로 추출하고, H2O로 세척하고, Na2SO4 로 건조한 다음, Celite®로 여과하고, 회전 증발 농축기(rotary evaporation)로 농축하였다. 실리카 플래쉬 크로마토그래피((0-80% EtOAc/CH2Cl2)를 통한 정제로 오렌지 오일로서 Int-6 (426.2 mg, 73% 수율)을 수득했다.
8-mL 바이알에서, Int-6(100mg, 0.358mmol)을 DMF(2mL)에 용해시켰다. HATU (150 mg, 0.394), DIPEA(190μL, 1.07mmol), 및 3-클로로-4-메틸아닐린(3-chloro-4-methylaniline)(50μL, 0.394mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 물 2x, 브라인에 세척하고, Na2SO4로 건조한 다음, 여과하고, 회전 증발 농축기로 농축하였다. 그 다음으로 조생성물을 CH2Cl2(3mL)에 용해하고 0°C까지 냉각하였다. 트리플루오로아세트산(Trifluoroacetic acid)(1mL)을 0°C에서 한방울씩 첨가하고, 1시간동안 실온까지 천천히 데웠다. 반응 혼합물을 회전 증발 농축기로 농축하여 Int-7 (78.6 mg, 55% 수율)을 수득했으며, 추가 정제없이 진행됐다.
실시예 4: 석신이미드 골격(succinimide scaffolds)을 향한 일반적인 합성 과정
방법 G: 아미노말레이미드의 수소화
Figure pct00066
8-mL 바이알에서, 아미노말레이미드(aminomaleimide)를 1:1 DMF/MeOH(3mL)에 용해시켰다. 팔라듐/탄소(Pd/C, 0.10당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하면서 H2가 버블링 됐다(bubbled). 반응 혼합물을 Pd-촉매를 제거하기 위해 Celite®로 여과하고 MeOH로 세척하였다. 여과액(filtrate)을 수집하고 회전 증발 농축기로 농축하였다. 예비 TLC(MeOH / CH2Cl2 내 5% 1.75 N NH3)를 통한 정제로 석신이미드 생성물을 수득했다.
실시예 5: 3-(3-(벤질아미노)-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1 H -피롤-1-일)피페리딘-2,6-디온 ( 1 )(3-(3-(benzylamino)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1 H -pyrrol-1-yl)piperidine-2,6-dione ( 1 ))의 합성.
Figure pct00067
화합물 1은 방법 B에 따라 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.98 (s, 1H), 8.48 (t, J = 6.2, 1H), 7.35 (d, J = 4.3, 4H), 7.28 (h, J = 4.3, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.84 (dd, J　=　13.0, 5.4, 1H), 4.33 (d, J = 6.3, 2H), 2.81 (ddd, J = 17.0, 13.9, 5.4, 1H), 2.58-2.51 (m, 1H), 2.40 (qd, J = 13.2, 4.3, 1H), 1.94-1.88 (m, 1H). LC-MS　m/z: (pos) 314.0 ([M+H]+).
실시예 6: 3-(2,5-디옥소-3-(페닐아미노)-2,5-디하이드로-1 H -피롤-1-일)피페리딘-2,6-디온 ( 2 )(3-(2,5-dioxo-3-(phenylamino)-2,5-dihydro-1 H -pyrrol-1-yl)piperidine-2,6-dione ( 2 )의 합성.
Figure pct00068
화합물 2는 방법 B에 따라 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.05 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 7.46-7.35 (m, 4H), 7.13 (t, J　=　7.2, 1H), 5.74 (s, 1H), 4.96 (dd, J = 13.0, 5.4, 1H), 2.85 (ddd, 1H), 2.61-2.52 (m, 1H), 2.45 (qd, J = 13.3, 4.4, 1H), 2.03-1.96 (m, 1H). LC-MS　m/z: (pos) 300.0 ([M+H]+).
실시예 7: 3-(3-((3-클로로-4-메틸페닐)아미노)-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1 H -피롤-1-일)피페리딘-2,6-디온 ( 3 )(3-(3-((3-chloro-4-methylphenyl)amino)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1 H -pyrrol-1-yl)piperidine-2,6-dione ( 3 ))의 합성.
Figure pct00069
화합물 3은 방법 A에 따라 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.05 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 7.47 (d, J = 2.2, 1H), 7.35 (d, J　= 8.4, 1H), 7.31 (dd, J = 8.2, 2.2, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.96 (dd, J = 13.0, 5.4, 1H), 2.86 (ddd, J = 17.3, 13.9, 5.5, 1H), 2.60-2.54 (m, 1H), 2.48-2.41 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.02-1.96 (m, 1H). LC-MS　m/z: (pos) 348.0 ([M+H]+).
실시예 8: 3-(3-((4-클로로-3-메틸페닐)아미노)-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1 H -피롤-1-일)피페리딘-2,6-디온 ( 4 )(3-(3-((4-chloro-3-methylphenyl)amino)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1 H -pyrrol-1-yl)piperidine-2,6-dione ( 4 ))의 합성.
Figure pct00070
화합물 4는 방법 A에 따라 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.05 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 7.46-7.32 (m, 2H), 7.29 (dd, J　=　8.7, 2.5, 1H), 5.84 (s, 1H), 4.96 (dd, J　=　13.0, 5.4, 1H), 2.86 (ddd, J = 17.1, 13.9, 5.5, 1H), 2.60-2.54 (m, 1H), 2.49-2.42 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.02-1.97 (m, 1H). LC-MS　m/z:　(pos) 348.1 ([M+H]+).
실시예 9: 5-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1 H -피롤-3-일)아미노)-2-메틸벤조나이트릴 ( 5 )(5-((1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1 H -pyrrol-3-yl)amino)-2-methylbenzonitrile ( 5 ))의 합성.
Figure pct00071
화합물 5는 방법 A에 따라 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.06 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 7.74 (d, J = 2.3, 1H), 7.65 (dd, J = 8.5, 2.4, 1H), 7.46 (d, J = 8.5, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.97 (dd, J = 13.0, 5.4, 1H), 2.86 (ddd, J = 17.1, 13.9, 5.4, 1H), 2.61-2.54 (m, 1H, overlap), 2.47-2.40 (m, 1H) 2.45 (s, 3H), 2.00 (dtd, J = 12.8, 5.5, 2.3, 1H). LC-MS　m/z: (pos) 339.1 ([M+H]+).
실시예 10: 3-(2,5-디옥소-3-((피리딘-3-일메틸)아미노)-2,5-디하이드로-1 H -피롤-1-일)피페리딘-2,6-디온 ( 6 )(3-(2,5-dioxo-3-((pyridin-3-ylmethyl)amino)-2,5-dihydro-1 H -pyrrol-1-yl)piperidine-2,6-dione ( 6 ))의 합성.
Figure pct00072
화합물 6은 방법 B에 따라 제조하였다. LC-MS　m/z: (pos) 314.0 ([M+H]+).
실시예 11: 3-(3-((3-(1 H -이미다졸-1-일)프로필)아미노)-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1 H -피롤-1-일)피페리딘-2,6-디온 ( 7 )(3-(3-((3-(1 H -imidazol-1-yl)propyl)amino)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1 H -pyrrol-1-yl)piperidine-2,6-dione ( 7 ))의 합성.
Figure pct00073
화합물7은 방법 B에 따라 제조하였다. LC-MS　m/z: (pos) 331.3 ([M+H]+).
실시예 12: 3-(3-((1 H -피라졸-3-일)아미노)-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1 H -피롤-1-yl)피페리딘-2,6-디온 ( 8 )(3-(3-((1 H -pyrazol-3-yl)amino)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1 H -pyrrol-1-yl)piperidine-2,6-dione ( 8 ))의 합성.
Figure pct00074
화합물8은 방법 B에 따라 제조하였다. LC-MS　m/z: (pos) 290.0 ([M+H]+).
실시예 13: 3-(3-((1 H -이미다졸-5-일)메톡시)-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1 H -피롤-1-일)피페리딘-2,6-디온 ( 9 )(3-(3-((1 H -imidazol-5-yl)methoxy)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1 H -pyrrol-1-yl)piperidine-2,6-dione ( 9 ))의 합성.
Figure pct00075
화합물9는 실온에서 방법 A에 따라 제조하였다. LC-MS　m/z: (pos) 305.0 ([M+H]+).
실시예 14: 3-(3-(2-(디메틸아미노)에톡시)-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1 H -피롤-1-일)피페리딘-2,6-디온 ( 10 )(3-(3-(2-(dimethylamino)ethoxy)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1 H -pyrrol-1-yl)piperidine-2,6-dione ( 10 ))의 합성.
Figure pct00076
화합물10은 실온에서 방법 A에 따라 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.05 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.93 (dd, J = 13.0, 5.3, 1H), 4.23 (t, J = 5.3, 2H), 2.82 (ddd, J = 17.2, 13.9, 5.5, 1H), 2.75-2.68 (m, 2H), 2.58-2.53 (m, 1H), 2.40 (qd, J = 13.2, 4.3, 1H), 2.25 (s, 6H), 1.99-1.94 (m, 1H). LC-MS　m/z: (pos) 296.0 ([M+H]+).
실시예 15: 3-(3-((2-(디메틸아미노)에틸)메틸)아미노)-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1 H -피롤-1-일)피페리딘-2,6-디온 ( 11 )(3-(3-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1 H -pyrrol-1-yl)piperidine-2,6-dione ( 11 ))의 합성.
Figure pct00077
화합물11은 실온에서 방법 A에 따라 제조하였다. LC-MS　m/z: (pos) 309.1 ([M+H]+).
실시예 16: 3-(3-((3-(디메틸아미노)프로필)아미노)-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1 H -피롤-1-일)피페리딘-2,6-디온 ( 12 )(03-(3-((3-(dimethylamino)propyl)amino)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1 H -pyrrol-1-yl)piperidine-2,6-dione ( 12 ))의 합성.
Figure pct00078
화합물12는 실온에서 방법 A에 따라 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.99 (s, 1H), 7.98 (t, J　=　5.9, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.84 (dd, J = 13.0, 5.4, 1H), 3.14 (q, J = 6.6, 2H), 2.82 (ddd, J = 17.0, 13.9, 5.4, 1H), 2.58-2.51 (m, 1H), 2.42 (qd, J = 13.2, 4.4, 1H), 2.24 (t, J　=　6.8, 2H), 2.12 (s, 6H), 1.92 (dtd, J = 13.1, 5.4, 2.3, 1H), 1.67 (p, J = 6.9, 2H). LC-MS　m/z: (pos) 309.1 ([M+H]+).
실시예 17: 메틸(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1 H -피롤-3-일)글리시네이트 ( 13 )(methyl (1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1 H -pyrrol-3-yl)glycinate ( 13 ))의 합성.
Figure pct00079
화합물13은 실온에서 방법 A에 따라 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.01 (s, 1H), 7.98 (t, J　=　6.0, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.87 (dd, J = 13.0, 5.3, 1H), 4.03 (d, J = 6.0, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.82 (ddd, J = 17.1, 13.9, 5.5, 1H), 2.57-2.52 (m, 1H), 2.42 (qd, J = 13.2, 4.4, 1H), 1.97-1.91 (m, 1H). LC-MS　m/z: (pos) 296.0 ([M+H]+).
실시예 18: 메틸 3-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1 H -피롤-3-일)아미노)프로파노에이트 ( 14 )(methyl 3-((1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1 H -pyrrol-3-yl)amino)propanoate ( 14 ))의 합성.
Figure pct00080
화합물14는 실온에서 방법 A에 따라 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.99 (s, 1H), 7.89 (t, J　=　5.6, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.85 (dd, J = 13.0, 5.3, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.36 (q, J = 6.5, 2H), 2.82 (ddd, J = 17.1, 14.0, 5.5, 1H), 2.65 (t, J = 6.8, 2H), 2.56-2.52 (m, 1H), 2.46-2.38 (m, 1H), 1.95-1.88 (m, 1H). LC-MS　m/z: (pos) 310.1 ([M+H]+).
실시예 19: 메틸 N -(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1 H -피롤-3-일)- N -메틸글리시네이트 ( 15 )(methyl N -(1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1 H -pyrrol-3-yl)- N -methylglycinate ( 15 ))의 합성.
Figure pct00081
화합물15는 실온에서 방법 A에 따라 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.99 (s, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.84 (dd, J = 12.9, 5.3, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.85-2.77 (m, 1H), 2.59-2.51 (m, 1H), 2.39 (qd, J = 13.2, 4.7, 1H), 1.93-1.87 (m, 1H). LC-MS　m/z: (pos) 310.0 ([M+H]+).
실시예 20: 에틸 (1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1 H -피롤-3-일)글리시네이트 ( 16 )(ethyl (1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1 H -pyrrol-3-yl)glycinate ( 16 ))의 합성.
Figure pct00082
화합물16은 실온에서 방법 A에 따라 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.01 (s, 1H), 7.97 (t, J　=　6.3, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.87 (dd, J = 13.0, 5.4, 1H), 4.14 (q, J = 7.1, 2H), 4.01 (d, J　= 6.2, 2H), 2.83 (ddd, J = 17.1, 13.9, 5.4, 1H), 2.58-2.52 (m, 1H), 2.42 (qd, J　=　13.5, 4.7, 1H), 1.97-1.90 (m, 1H), 1.21 (t, J = 7.1, 3H). LC-MS　m/z: (pos) 310.1 ([M+H]+).
실시예 21: 에틸 N -(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1 H -피롤-3-일)- N -메틸글리시네이트 ( 17 )(ethyl N -(1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1 H -pyrrol-3-yl)- N -methylglycinate ( 17 ))의 합성.
Figure pct00083
화합물17은 실온에서 방법 A에 따라 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.99 (s, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.84 (dd, J = 12.9, 5.3, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.13 (q, J = 5.3, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.80 (ddd, J　=　13.9, 10.2, 6.9, 1H), 2.58-2.51 (m, 1H), 2.39 (qd, J = 13.1, 5.0, 1H), 1.92-1.86 (m, 1H), 1.20 (t, J = 7.1, 3H). LC-MS　m/z: (pos) 324.1 ([M+H]+).
실시예 22: 3-(3-((1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)아미노)-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1 H -피롤-1-일)피페리딘-2,6-디온 ( 18 )(3-(3-((1 H -1,2,4-triazol-3-yl)amino)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1 H -pyrrol-1-yl)piperidine-2,6-dione ( 18 ))의 합성.
Figure pct00084
화합물18은 방법 A에 따라 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.12 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.10-5.01 (m, 1H), 2.86 (ddd, J = 17.3, 13.9, 5.5, 1H), 2.62-2.56 (m, 1H), 2.47-2.39 (m, 1H), 2.06-1.99 (m, 1H). LC-MS　m/z: (pos) 291.0 ([M+H]+).
실시예 23: 3-(2,5-디옥소-3-(티아졸-2-일아미노)-2,5-디하이드로-1 H -피롤-1-일)피페리딘-2,6-디온 ( 19 )(3-(2,5-dioxo-3-(thiazol-2-ylamino)-2,5-dihydro-1 H -pyrrol-1-yl)piperidine-2,6-dione ( 19 ))의 합성.
Figure pct00085
화합물19는 방법 A에 따라 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.09 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 7.93 (d, J = 5.4, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.54 (d, J = 5.4, 1H), 5.02 (dd, J = 13.0, 5.3, 1H), 2.85 (ddd, J = 17.1, 13.9, 5.5, 1H), 2.60-2.55 (m, 1H), 2.47-2.40 (m, 1H), 2.02-1.97 (m, 1H). LC-MS　m/z: (pos) 306.9 ([M+H]+).
실시예 24: 메틸 5-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1 H -피롤-3-일)아미노)-1 H -1,2,4-트리아졸-3-카복실레이트 ( 20 )(methyl 5-((1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1 H -pyrrol-3-yl)amino)-1 H -1,2,4-triazole-3-carboxylate ( 20 ))의 합성.
Figure pct00086
화합물20은 방법 A에 따라 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.13 (s, 1H), 7.57 (s, 2H), 7.03 (s, 1H), 5.08 (dd, J = 12.9, 5.4, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.86 (ddd, J = 17.2, 13.9, 5.5, 1H), 2.62-2.57 (m, 1H), 2.46-2.39 (m, 1H), 2.05-2.01 (m, 1H). LC-MS　m/z:　(pos)　349.0　([M+H]+).
실시예 25: 4-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1 H -피롤-3-일)아미노)부탄산 ( 21 )(4-((1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1 H -pyrrol-3-yl)amino)butanoic acid ( 21 ))의 합성.
Figure pct00087
화합물 21은 75°C에서 방법 A에 따라 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.03 (s, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.85 (dd, J = 12.9, 5.4, 1H), 3.12 (t, J = 6.9, 2H), 2.82 (ddd, J = 17.0, 13.9, 5.4, 1H), 2.56-2.54 (m, 1H), 2.42 (qd, J = 13.4, 4.4, 1H), 2.26 (t, J = 7.2, 2H), 1.97-1.90 (m, 1H), 1.75 (p, J = 7.2, 6.7, 2H). LC-MS　m/z: (pos) 332.0 ([M+Na]+).
실시예 26: 5-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1 H -피롤-3-일)아미노)펜탄산 ( 22 )(5-((1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1 H -pyrrol-3-yl)amino)pentanoic acid ( 22 ))의 합성.
Figure pct00088
화합물 22는 75°C에서 방법 A에 따라 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.00 (s, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.84 (dd, J = 13.0, 5.4, 1H), 3.11 (t, J = 6.3, 2H), 2.82 (ddd, J = 17.0, 13.9, 5.5, 1H), 2.58-2.51 (m, 1H), 2.42 (qd, J = 13.2, 4.5, 1H), 2.19 (t, J = 6.9, 2H), 1.95-1.88 (m, 1H), 1.57-1.48 (m, 4H). LC-MS　m/z: (pos) 346.0 ([M+Na]+).
실시예 27: 3-(3-((3-(1 H -테트라졸-5-일)페닐)아미노)-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1 H -피롤-1-일)피페리딘-2,6-디온 ( 23 )(3-(3-((3-(1 H -tetrazol-5-yl)phenyl)amino)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1 H -pyrrol-1-yl)piperidine-2,6-dione ( 23 ))의 합성.
Figure pct00089
화합물 23은 50°C에서 방법 A에 따라 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.06 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.74 (d, J = 7.6, 1H), 7.40 (t, J = 7.8, 1H), 7.35-7.30 (m, 1H), 5.64 (s, 1H), 4.98 (dd, J = 13.0, 5.4, 1H), 2.87 (ddd, J = 5.3, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.54-2.43 (m, 1H, overlap), 2.06-1.97(m, 1H). LC-MS　m/z: (pos) 368.0 ([M+Na]+).
실시예 28: 3-(3-((3,4-디메틸페닐)아미노)-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1 H -피롤-1-일)피페리딘-2,6-디온 ( 24 )(3-(3-((3,4-dimethylphenyl)amino)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1 H -pyrrol-1-yl)piperidine-2,6-dione ( 24 ))의 합성.
Figure pct00090
화합물 24는 50°C에서 방법 A에 따라 제조하였다. LC-MS　m/z: (pos) 328.0 ([M+H]+).
실시예 29: 3-(3-((4-클로로페닐)아미노)-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1 H -피롤-1-일)피페리딘-2,6-디온 ( 25 )(3-(3-((4-chlorophenyl)amino)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1 H -pyrrol-1-yl)piperidine-2,6-dione ( 25 ))의 합성.
Figure pct00091
화합물 25는 50°C에서 방법 A에 따라 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.06 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 7.55-7.39 (m, 4H), 5.79 (s, 1H), 4.96 (dd, J = 13.0, 5.4, 1H), 2.86 (ddd, J = 17.2, 13.9, 5.5, 1H), 2.60-2.55 (m, 1H), 2.48-2.42 (m, 1H), 2.02-1.97 (m, 1H). LC-MS　m/z: (pos) 334.0 ([M+H]+).
실시예 30: 3-(3-((3-클로로페닐)아미노)-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1 H -피롤-1-일)피페리딘-2,6-디온 ( 26 )(3-(3-((3-chlorophenyl)amino)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1 H -pyrrol-1-yl)piperidine-2,6-dione ( 26 ))의 합성.
Figure pct00092
화합물 26은 55°C에서 방법 A에 따라 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.05 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.46-7.36 (m, 2H), 7.18-7.16 (m, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.97 (dd, J = 13.0, 5.4, 1H), 2.86 (ddd, J = 17.1, 13.9, 5.5, 1H), 2.58 (ddd, J = 17.1, 4.4, 2.4, 1H), 2.49-2.41 (m, 1H), 2.00 (dtd, J = 12.9, 5.4, 2.4, 1H). LC-MS　m/z: (pos) 334.0 ([M+H]+).
실시예 31: 3-(2,5-디옥소-3-(퀴놀린-3-일아미노)-2,5-디하이드로-1 H -피롤-1-일)피페리딘-2,6-디온 ( 27 )(3-(2,5-dioxo-3-(quinolin-3-ylamino)-2,5-dihydro-1 H -pyrrol-1-yl)piperidine-2,6-dione ( 27 ))의 합성.
Figure pct00093
화합물 27은 방법 A에 따라 제조하였다. LC-MS　m/z: (pos) 351.0 ([M+H]+).
실시예 32: 3-(3-(메틸(페닐)아미노)-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1 H -피롤-1-일)피페리딘-2,6-디온 ( 28 )(3-(3-(methyl(phenyl)amino)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1 H -pyrrol-1-yl)piperidine-2,6-dione ( 28 ))의 합성.
Figure pct00094
화합물 28은 방법 A에 따라 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.97 (s, 1H), 7.41 (t, J = 7.7, 2H), 7.34-7.28 (m, 3H), 5.26 (s, 1H), 4.82 (dd, J = 12.9, 5.4, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.80 (ddd, J　=　17.1, 13.9, 5.5, 1H), 2.57-2.51 (m, 1H), 2.37 (qd, J = 13.2, 4.4, 1H), 1.91 (dtd, J　=　13.0, 5.4, 2.3, 1H). LC-MS　m/z: (pos) 314.0 ([M+H]+).
실시예 33: 3-(3-((4-(1 H -이미다졸-1-일)페닐)아미노)-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1 H -피롤-1-일)피페리딘-2,6-디온 ( 29 )(3-(3-((4-(1 H -imidazol-1-yl)phenyl)amino)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1 H -pyrrol-1-yl)piperidine-2,6-dione ( 29 ))의 합성.
Figure pct00095
화합물 29는 방법 A에 따라 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.05 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.74-7.70 (m, 1H), 7.68-7.62 (m, 2H), 7.58-7.52 (m, 2H), 7.09 (d, J = 10.2, 1H), 5.78 (s, 1H), 4.97 (dd, J = 13.0, 5.4, 1H), 2.86 (ddd, J = 17.0, 13.9, 5.5, 1H), 2.58 (ddd, J　=　17.2, 4.5, 2.5, 1H), 2.49-2.43 (m, 1H), 2.00 (dtd, J = 12.9, 5.4, 2.4, 1H). LC-MS　m/z:　(pos) 366.1 ([M+H]+).
실시예 34: 에틸 3-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1 H -피롤-3-일)아미노)벤조에이트 ( 30 )(ethyl 3-((1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1 H -pyrrol-3-yl)amino)benzoate ( 30 ))의 합성.
Figure pct00096
화합물 30은 방법 A에 따라 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.07 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.77-7.62 (m, 2H), 7.54 (t, J = 7.9, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.98 (dd, J = 13.0, 5.4, 1H), 4.33 (q, J = 7.1, 2H), 2.86 (ddd, J = 17.0, 13.9, 5.5, 1H), 2.66-2.55 (m, 1H), 2.48-2.41 (m, 1H), 2.04-1.97 (m, 1H), 1.33 (t, J = 7.1, 3H). LC-MS　m/z: (pos) 372.1 ([M+H]+).
실시예 35: 3-(3-((3-(1 H -피라졸-3-일)페닐)아미노)-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1 H -피롤-1-일)피페리딘-2,6-디온 ( 31 )(3-(3-((3-(1 H -pyrazol-3-yl)phenyl)amino)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1 H -pyrrol-1-yl)piperidine-2,6-dione ( 31 ))의 합성.
Figure pct00097
화합물 31은 50°C에서 방법 A에 따라 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.06 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 7.88-7.64 (m, 2H), 7.55 (d, J = 7.6, 1H), 7.42 (t, J = 7.9, 1H), 7.35 (d, J = 8.2, 1H), 6.71 (d, J = 2.2, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.97 (dd, J = 13.0, 5.4, 1H), 2.86 (ddd, J　=　17.1, 13.9, 5.4, 1H), 2.64-2.55 (m, 1H), 2.49-2.43 (m, 1H), 2.00 (dtd, J = 12.9, 5.4, 2.3, 1H). LC-MS　m/z: (pos) 366.1 ([M+H]+).
실시예 36: 3-(3-((1 H -인다졸-6-일)아미노)-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1 H -피롤-1-일)피페리딘-2,6-디온 ( 32 )(3-(3-((1 H -indazol-6-yl)amino)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1 H -pyrrol-1-yl)piperidine-2,6-dione ( 32 ))의 합성.
Figure pct00098
화합물 32는 50°C에서 방법 A에 따라 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.91 (s, 1H), 11.06 (s, 1H), 9.96 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.7, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.26 (dd, J = 8.7, 1.9, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.98 (dd, J = 12.9, 5.4, 1H), 2.87 (ddd, J = 17.1, 13.9, 5.5, 1H), 2.64-2.56 (m, 1H), 2.48-2.44 (m, 1H), 2.04-1.98 (m, 1H). LC-MS　m/z: (pos) 340.1 ([M+H]+).
실시예 37: 3-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1 H -피롤-3-일)아미노)- N , N -디메틸벤즈아마이드 ( 33 )(3-((1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1 H -pyrrol-3-yl)amino)- N , N -dimethylbenzamide ( 33 ))의 합성.
Figure pct00099
화합물 33은 방법 A에 따라 제조하였다. 아닐린 커플링 파트너는 방법 E에 따라 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.06 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 7.48 (d, J　= 8.2, 1H), 7.44 (t, J = 7.8, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.13 (d, J = 7.3, 1H), 5.78 (s, 1H), 4.97 (dd, J　=　13.0, 5.4, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 2.89-2.81 (m, 1H), 2.64-2.54 (m, 1H), 2.49-2.42 (m, 1H), 2.03-1.97 (m, 1H). LC-MS　m/z: (pos) 371.1 ([M+H]+).
실시예 38: 4-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1 H -피롤-3-일)아미노)- N , N -디메틸벤즈아마이드 ( 34 )(4-((1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1 H -pyrrol-3-yl)amino)- N , N -dimethylbenzamide ( 34 ))의 합성.
Figure pct00100
화합물 34는 방법 A에 따라 제조하였다. 아닐린 커플링 파트너는 방법 E에 따라 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.05 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 7.47 (d, J　= 8.7, 2H), 7.43 (d, J = 8.7, 2H), 5.86 (s, 1H), 4.97 (dd, J = 13.0, 5.4, 1H), 2.95 (s, 6H), 2.86 (ddd, J = 17.1, 13.9, 5.5, 1H), 2.58 (ddd, J = 17.2, 4.6, 2.5, 1H), 2.49-2.42 (m, 1H), 2.04-1.99 (m, 1H). LC-MS　m/z: (pos) 371.1 ([M+H]+).
실시예 39: 2-(3-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1 H -피롤-3-일)아미노)페닐)- N , N -디메틸아세트아마이드 ( 35 )(2-(3-((1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1 H -pyrrol-3-yl)amino)phenyl)- N , N -dimethylacetamide ( 35 ))의 합성.
Figure pct00101
화합물 35는 방법 A에 따라 제조하였다. 아닐린 커플링 파트너는 방법 E에 따라 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.05 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 7.34-7.25 (m, 3H), 6.97 (d, J = 7.0, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.96 (dd, J = 13.0, 5.4, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.91-2.80 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.62-2.54 (m, 1H), 2.49-2.43 (m, 1H), 2.03-1.97 (m, 1H). LC-MS　m/z: (pos) 385.2 ([M+H]+).
실시예 40: 2-(4-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1 H -피롤-3-일)아미노)페닐)- N , N -디메틸아세트아마이드 ( 36 )(2-(4-((1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1 H -pyrrol-3-yl)amino)phenyl)- N , N -dimethylacetamide ( 36 ))의 합성.
Figure pct00102
화합물 36은 방법 A에 따라 제조하였다. 아닐린 커플링 파트너는 방법 E에 따라 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.05 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 7.35 (d, J　= 8.2, 2H), 7.22 (d, J = 8.2, 2H), 5.70 (s, 1H), 4.96 (dd, J = 12.9, 5.4, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.91-2.83 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.61-2.54 (m, 1H), 2.49-2.42 (m, 1H), 2.03-1.96 (m, 1H). LC-MS　m/z: (pos) 385.2 ([M+H]+).
실시예 41: 3-(3-((1 H -인돌-6-일)아미노)-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1 H -피롤-1-일)피페리딘-2,6-디온 ( 37 )(3-(3-((1 H -indol-6-yl)amino)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1 H -pyrrol-1-yl)piperidine-2,6-dione ( 37 ))의 합성.
Figure pct00103
화합물 37은 방법 A에 따라 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.05 (s, 1H), 11.02 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.5, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.34 (t, J = 2.6, 1H), 7.12 (dd, J = 8.5, 1.6, 1H), 6.41 (t, J = 2.5, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.96 (dd, J = 12.9, 5.4, 1H), 2.87 (ddd, J　=　17.2, 13.9, 5.4 Hz, 1H), 2.61-2.55 (m, 1H), 2.49-2.43 (m, 1H), 2.02-1.98 (m, 1H). LC-MS　m/z: (pos) 339.0 ([M+H]+).
실시예 42: 3-(3-([1,1'-바이페닐]-4-일아미노)-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1 H -피롤-1-일)피페리딘-2,6-디온 ( 38 )(3-(3-([1,1'-biphenyl]-4-ylamino)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1 H -pyrrol-1-yl)piperidine-2,6-dione ( 38 ))의 합성.
Figure pct00104
화합물 38은 방법 A에 따라 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.07 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.6, 2H), 7.67 (d, J　=　7.8, 3H), 7.53 (d, J = 8, 2H), 7.46 (t, J　=　7.6, 2H), 7.35 (t, J = 7.3, 1H), 5.82 (s, 1H), 4.98 (dd, J = 13.0, 5.4, 1H), 2.87 (ddd, J = 17.1, 13.8, 5.4, 1H), 2.61-2.56 (m, 1H), 2.49-2.44 (m, 1H), 2.04-1.99 (m, 1H). LC-MS　m/z: (pos) 376.2 ([M+H]+).
실시예 43: 3-(3-((4-벤질페닐)아미노)-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1 H -피롤-1-일)피페리딘-2,6-디온 ( 39 )(3-(3-((4-benzylphenyl)amino)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1 H -pyrrol-1-yl)piperidine-2,6-dione ( 39 ))의 합성.
Figure pct00105
화합물 39는 방법 A에 따라 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.04 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.4, 2H), 7.29 (t, J　= 7.5, 2H), 7.23 (d, J = 8.1, 4H), 7.19 (t, J　=　7.2, 1H), 5.67 (s, 1H), 4.95 (dd, J　=　13.0, 5.4, 1H), 3.92 (s, 2H), 2.85 (ddd, J　=　17.3, 13.9, 5.5, 1H), 2.57 (dt, J = 17.2, 3.3, 1H), 2.49-2.42 (m, 1H), 2.01-1.96 (m, 1H). LC-MS　m/z: (pos) 390.2 ([M+H]+).
실시예 44: 1-(3-클로로-4-메틸페닐)-3-(2-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1 H -피롤-3-일)아미노)에틸)유레아 ( 41 )(1-(3-chloro-4-methylphenyl)-3-(2-((1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1 H -pyrrol-3-yl)amino)ethyl)urea ( 41 ))의 합성.
Figure pct00106
화합물 41은 방법 A에 따라 제조하였다. 아닐린 커플링 파트너는 방법 D에 따라 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.99 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.93 (t, J　=　5.5, 1H), 7.63 (d, J　=　1.9, 1H), 7.17 (d, J = 8.3, 1H), 7.12 (dd, J = 8.3, 1.9, 1H), 6.31 (t, J　=　5.7, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.85 (dd, J = 13.0, 5.4, 1H), 3.29 (q, J = 6.1, 2H), 3.21 (q, J = 6.0, 2H), 2.82 (ddd, J = 17.1, 13.9, 5.5, 1H), 2.58-2.52 (m, 1H), 2.41 (qd, J = 13.3, 4.4, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.93-1.88 (m, 1H). LC-MS　m/z: (pos) 434.2 ([M+H]+).
실시예 45: 1-(3-클로로-4-메틸페닐)-3-(4-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1 H -피롤-3-일)아미노)페닐)유레아 ( 42 )(1-(3-chloro-4-methylphenyl)-3-(4-((1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1 H -pyrrol-3-yl)amino)phenyl)urea ( 42 ))의 합성.
Figure pct00107
화합물 42는 방법 A에 따라 제조하였다. 아닐린 커플링 파트너는 방법 D에 따라 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.05 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.76 (s, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.9, 2H), 7.35 (d, J = 8.8, 2H), 7.24 (d, J = 8.3, 1H), 7.18 (dd, J = 8.2, 1.4, 1H), 5.64 (s, 1H), 4.95 (dd, J = 12.9, 5.3, 1H), 2.90-2.82 (m, 1H), 2.60-2.55 (m, 1H), 2.48-2.41 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.01-1.97 (m, 1H). LC-MS　m/z: (pos) 482.2 ([M+H]+).
실시예 46: 1-(3-클로로-4-메틸페닐)-3-(3-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1 H -피롤-3-일)아미노)페닐)유레아 ( 43 )(1-(3-chloro-4-methylphenyl)-3-(3-((1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1 H -pyrrol-3-yl)amino)phenyl)urea ( 43 ))의 합성.
Figure pct00108
화합물 43은 방법 A에 따라 제조하였다. 아닐린 커플링 파트너는 방법 D에 따라 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.07 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.69 (d, J = 2.3, 1H), 7.65 (t, J = 2.1, 1H), 7.33-7.19 (m, 3H), 7.15 (dd, J = 8.1, 2.0, 1H), 7.06 (dd, J = 8.0, 2.2, 1H), 5.71 (s, 1H), 4.98 (dd, J = 13.0, 5.4, 1H), 2.87 (ddd, J = 17.0, 13.9, 5.4, 1H), 2.62-2.56 (m, 1H), 2.47 (qd, J = 13.4, 4.5, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.05-1.99 (m, 1H). LC-MS　m/z: (pos) 482.2 ([M+H]+).
실시예 47: 1-(3-클로로-4-메틸페닐)-3-(3-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1 H -피롤-3-일)아미노)벤질)유레아 ( 44 )(1-(3-chloro-4-methylphenyl)-3-(3-((1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1 H -pyrrol-3-yl)amino)benzyl)urea ( 44 ))의 합성.
Figure pct00109
화합물 44는 방법 A에 따라 제조하였다. 아닐린 커플링 파트너는 방법 C에 따라 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.05 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.69-7.61 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.33 (d, J = 7.5, 1H), 7.30 (d, J = 8.0, 1H), 7.17 (d, J = 8.3, 1H), 7.13 (dd, J = 8.4, 1.6, 1H), 7.05 (d, J = 7.2, 1H), 6.70 (t, J = 6.0, 1H), 5.77 (s, 1H), 4.96 (dd, J = 13.0, 5.4, 1H), 4.30 (d, J = 6.0, 2H), 2.86 (ddd, J = 17.0, 13.9, 5.4, 1H), 2.60-2.55 (m, 1H), 2.45 (dd, J = 13.4, 4.1, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.01-1.97 (m, 1H). LC-MS　m/z: (pos) 496.3 ([M+H]+).
실시예 48: 1-(3-클로로-4-메틸페닐)-3-(2-((1-(2,6-디옥소피페릴딘-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1 H -피롤-3-일)아미노)벤질)유레아 ( 45 )(1-(3-chloro-4-methylphenyl)-3-(2-((1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1 H -pyrrol-3-yl)amino)benzyl)urea ( 45 ))의 합성.
Figure pct00110
화합물 45는 방법 A에 따라 제조하였다. 아닐린 커플링 파트너는 방법 C에 따라 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.05 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.62 (d, J = 2.1, 1H), 7.44 (dd, J = 7.7, 1.5, 1H), 7.41-7.30 (m, 2H), 7.25 (td, J　=　7.4, 1.6, 1H), 7.18 (d, J　=　8.3, 1H), 7.12 (dd, J = 8.3, 2.2, 1H), 6.80 (t, J = 6.0, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.95 (dd, J　= 13.0, 5.4, 1H), 4.28 (d, J = 6.1, 2H), 2.86 (ddd, J = 17.0, 13.8, 5.4, 1H), 2.61-2.54 (m, 1H), 2.45 (qd, J = 4.3, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.00-1.93 (m, 1H). LC-MS　m/z: (pos) 496.3 ([M+H]+).
실시예 40: 1-(3-클로로-4-메틸페닐)-3-(4-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1 H -피롤-3-일)아미노)벤질)유레아 ( 46 )(1-(3-chloro-4-methylphenyl)-3-(4-((1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1 H -pyrrol-3-yl)amino)benzyl)urea ( 46 ))의 합성.
Figure pct00111
화합물 46은 방법 A에 따라 제조하였다. 아닐린 커플링 파트너는 방법 C에 따라 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.05 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.1, 2H), 7.31 (d, J = 8.1, 2H), 7.17 (d, J = 8.3, 1H), 7.12 (d, J = 7.7, 1H), 6.66 (t, J = 5.6, 1H), 5.71 (s, 1H), 4.95 (dd, J = 12.9, 5.4, 1H), 4.26 (d, J = 5.5, 2H), 2.86 (ddd, J = 17.8, 14.0, 5.4, 1H), 2.61-2.53 (m, 1H), 2.45 (qd, J = 13.7, 4.3, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.02-1.96 (m, 1H), 1.23 (s, 2H). LC-MS　m/z: (pos) 496.2 ([M+H]+).
실시예 50: 1-(3-클로로-4-메틸페닐)-3-(3-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1 H -피롤-3-일)아미노)프로필)유레아 ( 47 )(1-(3-chloro-4-methylphenyl)-3-(3-((1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1 H -pyrrol-3-yl)amino)propyl)urea ( 47 ))의 합성.
Figure pct00112
화합물 47은 방법 A에 따라 제조하였다. 알킬아민 커플링 파트너는 방법 D에 따라 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.99 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.95 (t, J = 5.8, 1H), 7.63 (d, J　= 1.6, 1H), 7.16 (d, J = 8.3, 1H), 7.10 (dd, J　=　8.3, 1.7, 1H), 6.22 (t, J = 5.6, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.85 (dd, J = 12.9, 5.4, 1H), 3.13 (dq, J　=　18.7, 6.4, 4H), 2.82 (ddd, J = 17.4, 14.2, 5.4, 1H), 2.57-2.52 (m, 1H), 2.42 (ddd, J = 13.2, 4.3, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.95-1.88 (m, 1H), 1.71 (m, J = 6.8, 2H). LC-MS　m/z: (pos) 448.2 ([M+H]+).
실시예 51: 3-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)아미노)벤질 (3-클로로-4-메틸페닐)카바메이트 ( 48 )(3-((1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl)amino)benzyl (3-chloro-4-methylphenyl)carbamate ( 48 ))의 합성.
Figure pct00113
화합물 48은 방법 A에 따라 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.05 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.2, 1H), 7.34 (t, J　=　7.8, 1H), 7.24 (d, J = 8.3, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.09 (d, J = 7.5, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.94 (dd, J = 13.0, 5.3, 1H), 2.86-2.78 (m, 1H), 2.57-2.52 (m, 1H), 2.40 (qd, J = 13.0, 4.2, 1H), 2.32-2.27 (m, 1H), 2.26 (s, 3H). LC-MS　m/z: (pos) 497.2 ([M+H]+).
실시예 52: N -(3-클로로-4-메틸페닐)-3-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1 H -피롤-3-일)아미노)벤즈아마이드 ( 49 )( N -(3-chloro-4-methylphenyl)-3-((1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1 H -pyrrol-3-yl)amino)benzamide ( 49 ))의 합성.
Figure pct00114
화합물 49는 방법 A에 따라 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.07 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.7, 1H), 7.66-7.57 (m, 2H), 7.54 (t, J = 7.8, 1H), 7.33 (d, J = 8.2, 1H), 5.87 (s, 1H), 4.98 (dd, J = 13.0, 5.4, 1H), 2.87 (ddd, J = 16.9, 13.9, 5.5, 1H), 2.61-2.55 (m, 1H), 2.49-2.43 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.03-1.98 (m, 1H). LC-MS　m/z: (pos) 467.3 ([M+H]+).
실시예 53: N-(3-클로로-4-메틸페닐)-2-(3-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)아미노)페닐)아세트아마이드 ( 50 )(N-(3-chloro-4-methylphenyl)-2-(3-((1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl)amino)phenyl)acetamide ( 50 ))의 합성.
Figure pct00115
화합물 50은 방법 A에 따라 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.05 (s, 1H), 10.31 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 7.80 (d, J = 2.2, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.37 (dd, J = 8.3, 2.2, 1H), 7.35-7.29 (m, 2H), 7.26 (d, J = 8.3, 1H), 7.08 (d, J = 6.7, 1H), 5.77 (s, 1H), 4.96 (dd, J = 13.0, 5.4, 1H), 3.66 (s, 2H), 2.89-2.82 (m, 1H), 2.57 (ddd, J = 17.2, 4.4, 2.4 1H), 2.48-2.41 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.03-1.97 (m, 1H). LC-MS　m/z: (pos) 481.2 ([M+H]+).
실시예 54: 3-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1 H -피롤-3-일)아미노)페닐 (3-클로로-4-메틸페닐)카바메이트 ( 51 )(3-((1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1 H -pyrrol-3-yl)amino)phenyl (3-chloro-4-methylphenyl)carbamate ( 51 ))의 합성.
Figure pct00116
화합물 51은 방법 A에 따라 제조하였다.1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.09 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.41 (t, J = 8.1, 1H), 7.29 (d, J　=　8.0, 1H), 7.24 (d, J = 8.2, 1H), 7.20 (dd, J = 8.4, 2.1, 1H), 6.97 (dd, J = 8.2, 2.4, 1H), 5.73 (s, 1H), 5.01 (dd, J = 13.1, 5.3, 1H), 2.89-2.81 (m, 1H), 2.61-2.55 (m, 1H), 2.46-2.39 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.05-2.01 (m, 1H). LC-MS　m/z: (pos) 483.2 ([M+H]+).
실시예 55: 3-(3-클로로-4-메틸페닐)-1-(3-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1 H -피롤-3-일)아미노)벤질)-1-메틸유레아 ( 52 )(3-(3-chloro-4-methylphenyl)-1-(3-((1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1 H -pyrrol-3-yl)amino)benzyl)-1-methylurea ( 52 ))의 합성.
Figure pct00117
화합물 52는 방법 A에 따라 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.05 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.45-7.25 (m, 4H), 7.19 (d, J = 8.3, 1H), 7.02 (d, J = 7.2, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.96 (dd, J = 13.0, 5.3, 1H), 4.56 (s, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.90-2.82 (m, 1H), 2.60-2.54 (m, 1H), 2.49-2.42 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.01-1.96 (m, 1H). LC-MS　m/z: (pos) 510.3 ([M+H]+).
실시예 56: N -(3-클로로-4-메틸페닐)-3-(3-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1 H -피롤-3-일)아미노)페닐)프로판아마이드 ( 53 )( N -(3-chloro-4-methylphenyl)-3-(3-((1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1 H -pyrrol-3-yl)amino)phenyl)propanamide ( 53 ))의 합성.
Figure pct00118
화합물 53은 방법 A에 따라 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.05 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.32-7.19 (m, 4H), 7.01 (d, J　=　7.3, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.96 (dd, J = 13.0, 5.4, 1H), 2.92 (t, J = 7.6, 2H), 2.86 (ddd, J = 17.1, 14.0, 5.6, 1H), 2.63 (t, J = 7.6, 2H), 2.60-2.55 (m, 1H), 2.49-2.41 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.99 (dtd, J = 13.3, 5.6, 2.3, 1H). LC-MS　m/z: (pos) 495.2 ([M+H]+).
실시예 57: 1-(3-클로로-4-메틸페닐)-3-(1-(3-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1 H -피롤-3-일)아미노)페닐)에틸)유레아 ( 54 )(1-(3-chloro-4-methylphenyl)-3-(1-(3-((1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1 H -pyrrol-3-yl)amino)phenyl)ethyl)urea ( 54 ))의 합성.
Figure pct00119
화합물 54는 방법 A에 따라 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.05 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.62 (d, J = 1.9, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.35 (t, J = 7.8, 1H), 7.31-7.26 (m, 1H), 7.16 (d, J = 8.3, 1H), 7.12-7.06 (m, 2H), 6.72 (d, J = 7.8, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.96 (dd, J = 12.9, 5.4, 1H), 4.82 (p, J = 6.9, 1H), 2.86 (ddd, J = 17.1, 13.9, 5.4, 1H), 2.57 (dt, J　=　17.2, 3.3, 1H), 2.49-2.43 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.02-1.96 (m, 1H), 1.39 (d, J = 6.9, 3H). LC-MS　m/z: (pos) 510.3 ([M+H]+).
실시예 58: 1-(3,4-디메틸페닐)-3-(3-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1 H -피롤-3-일)아미노)페닐)유레아 ( 55 )(1-(3,4-dimethylphenyl)-3-(3-((1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1 H -pyrrol-3-yl)amino)phenyl)urea ( 55 ))의 합성.
Figure pct00120
화합물 55는 방법 A에 따라 제조하였다. LC-MS　m/z: (pos) 462.3 ([M+H]+).
실시예 59: 1-(3,4-디클로로페닐)-3-(3-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1 H -피롤-3-일)아미노)페닐)유레아 ( 56 )(1-(3,4-dichlorophenyl)-3-(3-((1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1 H -pyrrol-3-yl)amino)phenyl)urea ( 56 ))의 합성.
Figure pct00121
화합물 56은 방법 A에 따라 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.06 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 7.86 (d, J = 2.5, 1H), 7.64 (t, J = 2.1, 1H), 7.53 (d, J = 8.8, 1H), 7.36 (dd, J = 8.8, 2.5, 1H), 7.28 (t, J = 8.2, 1H), 7.17-7.14 (m, 1H), 7.06 (dd, J　=　8.0, 1.5, 1H), 5.70 (s, 1H), 4.97 (dd, J = 13.0, 5.4, 1H), 2.86 (ddd, J = 17.1, 13.9, 5.5, 1H), 2.58 (dt, J = 17.3, 3.4, 1H), 2.49-2.43 (m, 1H), 2.03-1.97 (m, 1H). LC-MS　m/z: (pos) 502.2 ([M+H]+).
실시예 60: ( E )- N -(3-클로로-4-메틸페닐)-3-(3-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1 H -피롤-3-일)아미노)페닐)아크릴아마이드 ( 57 )(( E )- N -(3-chloro-4-methylphenyl)-3-(3-((1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1 H -pyrrol-3-yl)amino)phenyl)acrylamide ( 57 ))의 합성.
Figure pct00122
화합물 57은 방법 A에 따라 제조하였다. LC-MS　m/z: (pos) 493.2 ([M+H]+).
실시예 61: 1-(3,4-디메틸페닐)-3-(3-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1 H -피롤-3-일)아미노)벤질)유레아 ( 58 )(1-(3,4-dimethylphenyl)-3-(3-((1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1 H -pyrrol-3-yl)amino)benzyl)urea ( 58 ))의 합성.
Figure pct00123
화합물 58은 방법 A에 따라 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.05 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.29 (d, J = 8.1, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.05 (d, J = 7.2, 1H), 6.96 (d, J = 8.1, 1H), 6.57 (t, J = 5.9, 1H), 5.77 (s, 1H), 4.96 (dd, J = 13.0, 5.3, 1H), 4.29 (d, J = 5.8, 2H), 2.86 (ddd, J = 17.0, 13.9, 5.4, 1H), 2.57 (dt, J　=　17.0, 3.2, 1H), 2.49-2.42 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.02-1.96 (m, 1H). LC-MS　m/z: (pos) 476.3 ([M+H]+).
실시예 62: 1-(3,4-디클로로페닐)-3-(3-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1 H -피롤-3-일)아미노)벤질)유레아 ( 59 )(1-(3,4-dichlorophenyl)-3-(3-((1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1 H -pyrrol-3-yl)amino)benzyl)urea ( 59 ))의 합성.
Figure pct00124
화합물 59는 방법 A에 따라 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.05 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 7.85 (d, J = 2.3, 1H), 7.45 (d, J = 8.8, 1H), 7.37-7.26 (m, 4H), 7.05 (d, J = 7.2, 1H), 6.84 (t, J = 5.9, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.96 (dd, J = 13.0, 5.4, 1H), 4.31 (d, J　=　5.9, 2H), 2.86 (ddd, J = 17.1, 13.9, 5.4, 1H), 2.57 (dt, J = 17.3, 3.3, 1H), 2.49-2.42 (m, 1H), 1.99 (dtd, J = 11.2, 5.7, 2.4, 1H). LC-MS　m/z: (pos) 516.1 ([M+H]+).
실시예 63: 2-(3,4-디메틸페닐)- N -(3-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1 H -피롤-3-일)아미노)벤질)아세트아마이드 ( 60 )(2-(3,4-dimethylphenyl)- N -(3-((1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1 H -pyrrol-3-yl)amino)benzyl)acetamide ( 60 ))의 합성.
Figure pct00125
화합물 60은 방법 A에 따라 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.06 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.38-7.21 (m, 3H), 7.06-7.00 (m, 2H), 7.00-6.94 (m, 2H), 5.73 (s, 1H), 4.97 (dd, J = 12.9, 5.0, 1H), 4.27 (d, J = 5.5, 2H), 3.39 (s, 2H), 2.87 (ddd, J = 17.9, 13.9, 5.4, 1H), 2.61-2.55 (m, 1H), 2.48-2.43 (m, 1H), 2.16 (s, 6H), 2.03-1.99 (m, 1H). LC-MS　m/z: (pos) 475.3 ([M+H]+).
실시예 64: 2-(3,4-디클로로페닐)- N -(3-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1 H -피롤-3-일)아미노)벤질)아세트아마이드 ( 61 )(2-(3,4-dichlorophenyl)- N -(3-((1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1 H -pyrrol-3-yl)amino)benzyl)acetamide ( 61 ))의 합성.
Figure pct00126
화합물 61은 방법 A에 따라 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.06 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 8.63 (t, J = 5.9, 1H), 7.55 (d, J = 8.2, 1H), 7.53 (d, J = 1.6, 1H), 7.36-7.22 (m, 4H), 6.99 (d, J = 6.8, 1H), 5.73 (s, 1H), 4.97 (dd, J = 13.0, 5.4, 1H), 4.28 (d, J = 5.9, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.87 (ddd, J = 17.2, 13.8, 5.4, 1H), 2.58 (dt, J = 17.2, 3.3, 1H), 2.49-2.43 (m, 1H), 2.00 (ddd, J = 12.7, 6.1, 3.7, 1H). LC-MS　m/z: (pos) 515.1 ([M+H]+).
실시예 65: 1-(3-클로로-4-메틸페닐)-3-(3-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1 H -피롤-3-일)아미노)페네틸)유레아 ( 62 )(1-(3-chloro-4-methylphenyl)-3-(3-((1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1 H -pyrrol-3-yl)amino)phenethyl)urea ( 62 ))의 합성.
Figure pct00127
화합물 62는 방법 A에 따라 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.05 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.41-7.19 (m, 3H), 7.15 (d, J = 8.3, 1H), 7.08 (d, J = 8.3, 1H), 7.00 (d, J = 7.3, 1H), 6.15 (tz, J = 5.3, 1H), 5.77 (s, 1H), 4.96 (dd, J = 12.9, 5.2, 1H), 3.41-3.32 (m, 2H), 2.90-2.82 (m, 1H), 2.77 (t, J = 6.8, 2H), 2.60-2.55 (m, 1H), 2.48-2.43 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.02-1.96 (m, 1H). LC-MS　m/z: (pos) 510.2 ([M+H]+).
실시예 66: 3-(3-((3-(((3-클로로-4-메틸페닐)아미노)메틸)-페닐)아미노)-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1 H -피롤-1-일)피페리딘-2,6-디온 ( 63 )(3-(3-((3-(((3-chloro-4-methylphenyl)amino)methyl)-phenyl)amino)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1 H -pyrrol-1-yl)piperidine-2,6-dione ( 63 ))의 합성.
Figure pct00128
화합물 63은 방법 A에 따라 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.05 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.32 (t, J = 7.7, 1H), 7.27 (d, J = 8.4, 1.4, 1H), 7.10 (d, J = 7.4, 1H), 6.98 (d, J = 8.3, 1H), 6.59 (d, J = 2.3, 1H), 6.47 (dd, J = 8.3, 2.3, 1H), 6.41 (t, J = 6.3, 1H), 5.66 (s, 1H), 4.95 (dd, J = 13.0, 5.4, 1H), 4.28 (d, J = 6.2, 2H), 2.85 (ddd, J = 17.1, 13.8, 5.4, 1H), 2.57 (dt, J = 16.9, 3.3, 1H), 2.48-2.42 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.99 (ddd, J = 7.1, 5.6, 2.9, 1H). LC-MS　m/z: (pos) 453.2 ([M+H]+).
실시예 67: 1-(3-클로로-4-메틸페닐)-3-(3-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1 H -피롤-3-일)옥시)벤질)유레아 ( 64 )(1-(3-chloro-4-methylphenyl)-3-(3-((1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1 H -pyrrol-3-yl)oxy)benzyl)urea ( 64 ))의 합성.
Figure pct00129
화합물 64는 방법 A에 따라 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.09 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.64 (d, J = 2.1, 1H), 7.47 (t, J = 8.1, 1H), 7.30-7.24 (m, 3H), 7.17 (d, J　=　8.4, 1H), 7.13 (dd, J = 8.3, 2.1, 1H), 6.74 (t, J = 6.0, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.00 (dd, J = 13.0, 5.4, 1H), 4.34 (d, J = 5.9, 2H), 2.85 (ddd, J = 17.2, 13.9, 5.5, 1H), 2.57 (ddd, J = 17.3, 4.6, 2.6, 1H), 2.47-2.38 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.01 (dtd, J = 12.9, 5.4, 2.5, 1H). LC-MS　m/z: (pos) 497.15 ([M+H]+).
실시예 68: 1-(3-클로로-4-메틸페닐)-3-(2-(3-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1 H -피롤-3-일)아미노)페닐)프로판-2-일)유레아 ( 69 )(1-(3-chloro-4-methylphenyl)-3-(2-(3-((1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1 H -pyrrol-3-yl)amino)phenyl)propan-2-yl)urea ( 69 ))의 합성.
Figure pct00130
화합물 69는 방법 A에 따라 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.04 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.57 (d, J = 2.1, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.32 (t, J = 7.9, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.15 (t, 2H), 7.01 (dd, J = 8.3, 2.2, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.62 (s, 1H), 4.95 (dd, J = 13.0, 5.4, 1H), 2.89-2.81 (m, 1H), 2.57 (ddd, J = 17.1, 4.5, 2.5, 1H), 2.49-2.42 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.98 (dtt, J = 12.9, 5.5, 2.8, 1H), 1.59 (s, 6H). LC-MS　m/z: (pos) 524.17 ([M+H]+).
실시예 69: 1-(3-클로로-4-메틸페닐)-3-((1 R )-1-(3-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1 H -피롤-3-일)아미노)페닐)에틸)유레아 ( 70 )(1-(3-chloro-4-methylphenyl)-3-((1 R )-1-(3-((1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1 H -pyrrol-3-yl)amino)phenyl)ethyl)urea ( 70 ))의 합성.
Figure pct00131
화합물 70은 방법 A에 따라 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.05 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.62 (d, J = 2.1, 1H), 7.37 (t, J = 1.9, 1H), 7.34 (t, J = 7.8, 1H), 7.31-7.26 (m, 1H), 7.16 (d, J = 8.4, 1H), 7.12-7.05 (m, 2H), 6.72 (d, J = 7.8, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.96 (dd, J = 13.0, 5.4, 1H), 4.82 (p, J = 7.0, 1H), 2.86 (ddd, J = 17.1, 13.9, 5.4, 1H), 2.57 (ddd, J = 17.1, 4.5, 2.6, 1H), 2.49-2.42 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.02-1.97 (m, J = 10.5, 5.4, 3.1, 1H), 1.39 (d, J　=　7.0, 3H). LC-MS　m/z: (pos) 510.13 ([M+H]+).
실시예 70: 1-(3-클로로-4-메틸페닐)-3-((1 S )-1-(3-((1-(2,6-디옥소페피리딘-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1 H -피롤-3-일)아미노)페닐)에틸)유레아 ( 71 )(1-(3-chloro-4-methylphenyl)-3-((1 S )-1-(3-((1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1 H -pyrrol-3-yl)amino)phenyl)ethyl)urea ( 71 ))의 합성.
Figure pct00132
화합물 71은 방법 A에 따라 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.05 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.62 (d, J = 2.1, 1H), 7.37 (t, J = 1.9, 1H), 7.34 (t, J = 7.8, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 7.16 (d, J = 8.4, 1H), 7.11-7.06 (m, 2H), 6.72 (d, J = 7.8, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.96 (dd, J = 13.0, 5.4, 1H), 4.82 (p, J = 7.0, 1H), 2.86 (ddd, J = 17.1, 14.0, 5.4, 1H), 2.57 (dt, J = 17.1, 3.4, 1H), 2.49-2.42 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.02-1.97 (m, J = 10.5, 5.4, 3.1, 1H), 1.39 (d, J = 7.0, 3H). LC-MS　m/z: (pos) 510.07 ([M+H]+).
실시예 71: 1-(3-클로로-4-메틸페닐)-3-(1-(3-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1 H -피롤-3-일)아미노)페닐)프로필)유레아 ( 74 )(1-(3-chloro-4-methylphenyl)-3-(1-(3-((1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1 H -pyrrol-3-yl)amino)phenyl)propyl)urea ( 74 ))의 합성.
Figure pct00133
화합물 74는 방법 A에 따라 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.05 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.62 (d, J = 2.1, 1H), 7.37-7.31 (m, 2H), 7.31-7.26 (m, 1H), 7.16 (d, J = 8.4, 1H), 7.07 (dd, J = 8.4, 2.1, 2H), 6.74 (d, J = 8.1, 1H), 5.74 (s, 1H), 4.96 (dd, J　=　13.0, 5.4, 1H), 4.61 (q, J = 7.3, 1H), 2.86 (ddd, J = 17.1, 13.9, 5.4, 1H), 2.57 (dt, J = 17.0, 3.5, 1H), 2.49-2.41 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.00 (ddt, J = 13.0, 5.5, 2.7, 1H), 1.73 (p, J = 7.2, 2H), 0.87 (t, J = 7.3, 3H). LC-MS　m/z: (pos) 524.17 ([M+H]+).
실시예 72: 3-(3-(3-클로로-4-메틸페닐)우레이도)-3-(3-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1 H -피롤-3-일)아미노)페닐)- N , N -디메틸프로판아마이드 ( 76 )(3-(3-(3-chloro-4-methylphenyl)ureido)-3-(3-((1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1 H -pyrrol-3-yl)amino)phenyl)- N , N -dimethylpropanamide ( 76 ))의 합성.
Figure pct00134
화합물 76은 방법 A에 따라 제조하였다. LC-MS　m/z: (pos) 581.15 ([M+H]+).
실시예 73: 1-(3-클로로-4-메틸페닐)-3-(2-클로로-5-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1 H -피롤-3-일)아미노)벤질)유레아 ( 77 )(1-(3-chloro-4-methylphenyl)-3-(2-chloro-5-((1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1 H -pyrrol-3-yl)amino)benzyl)urea ( 77 ))의 합성.
Figure pct00135
화합물 77은 방법 A에 따라 제조하였다. LC-MS　m/z: (pos) 530.12 ([M+H]+).
실시예 74: N -(3-클로로-4-메틸페닐)-2-((3-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1 H -피롤-3-일)아미노)페닐)아미노)아세트아마이드 ( 78 )( N -(3-chloro-4-methylphenyl)-2-((3-((1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1 H -pyrrol-3-yl)amino)phenyl)amino)acetamide ( 78 ))의 합성.
Figure pct00136
화합물 78은 방법 A에 따라 제조하였다. LC-MS　m/z: (pos) 496.15 ([M+H]+).
실시예 75: 1-벤질-3-(3-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1 H -피롤-3-일)아미노)벤질)유레아 ( 81 )(1-benzyl-3-(3-((1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1 H -pyrrol-3-yl)amino)benzyl)urea ( 81 ))의 합성.
Figure pct00137
화합물 81은 방법 A에 따라 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.06 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 7.38-7.16 (m, 11H), 5.74 (s, 1H), 4.97 (dd, J = 12.5, 4.5, 1H), 4.26-4.21 (m, 4H), 2.92-2.80 (m, 1H), 2.62-2.55 (m, 1H), 2.48-2.39 (m, 1H, overlap with DMSO solvent peak), 2.02-1.96 (m, 1H). LC-MS　m/z: (pos) 462.18 ([M+H]+).
실시예 76: 1-(4-클로로-3-메틸벤질)-3-(3-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1 H -피롤-3-일)아미노)벤질)유레아 ( 82 )(1-(4-chloro-3-methylbenzyl)-3-(3-((1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1 H -pyrrol-3-yl)amino)benzyl)urea ( 82 ))의 합성.
Figure pct00138
화합물 82는 방법 A에 따라 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.06 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 7.33-7.24 (m, 5H), 7.11 (dd, 1H), 7.01 (d, J = 7.1, 1H), 6.54 (q, J = 5.8, 2H), 5.74 (s, 1H), 4.97 (dd, J = 12.9, 5.4, 1H), 4.24 (d, J = 6.0, 2H), 4.19 (d, J = 5.9, 2H),
2.91-2.82 (m, 1H), 2.61-2.55 (m, 1H), 2.49-2.43 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.03-1.98 (m, 1H). LC-MS　m/z: (pos) 510.13 ([M+H]+).
실시예 77: 2-((3-(3-클로로-4-메틸페닐)우레이도)메틸)-4-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1 H -피롤-3-일)아미노)페닐 디메틸카바메이트 ( 95 )(2-((3-(3-chloro-4-methylphenyl)ureido)methyl)-4-((1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1 H -pyrrol-3-yl)amino)phenyl dimethylcarbamate ( 95 ))의 합성.
Figure pct00139
화합물 95는 방법 A에 따라 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.05 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.65 (d, J = 2.1, 1H), 7.39 (d, J = 2.7, 1H), 7.32 (dd, J = 8.7, 2.7, 1H), 7.17 (d, J = 8.4, 1H), 7.15-7.07 (m, 2H), 6.52 (t, J = 5.9, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.95 (dd, J　=　13.0, 5.4, 1H), 4.24 (d, J = 5.8, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 2.86-2.81 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 2.48-2.42 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.99 (dtd, J = 8.4, 5.4, 2.9, 1H). LC-MS　m/z: (pos) 583.21 ([M+H]+).
실시예 78: N -(3-클로로-4-메틸페닐)-5-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1 H -피롤-3-일)아미노)이소인돌린-2-카복사마이드 ( 107 )( N -(3-chloro-4-methylphenyl)-5-((1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1 H -pyrrol-3-yl)amino)isoindoline-2-carboxamide ( 107 ))의 합성.
Figure pct00140
화합물 107은 방법 A에 따라 제조하였다. LC-MS　m/z: (pos) 508.18 ([M+H]+).
실시예 79: N -(3-클로로-4-메틸페닐)-7-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1 H -피롤-3-일)아미노)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-카복사마이드 ( 109 )( N -(3-chloro-4-methylphenyl)-7-((1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1 H -pyrrol-3-yl)amino)-3,4-dihydroisoquinoline-2(1 H )-carboxamide ( 109 ))의 합성.
Figure pct00141
화합물 109는 방법 A에 따라 제조하였다. LC-MS　m/z: (pos) 522.10 ([M+H]+).
실시예 80: 3-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1 H -피롤-3-일)아미노)페네틸 (3-클로로-4-메틸페닐)카바메이트 ( 110 )(3-((1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1 H -pyrrol-3-yl)amino)phenethyl (3-chloro-4-methylphenyl)carbamate ( 110 ))의 합성.
Figure pct00142
화합물 110은 방법 A에 따라 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.05 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.37-7.33 (m, 1H), 7.34-7.23 (m, 3H), 7.22 (d, J　=　8.3, 1H), 7.06 (dt, J = 7.2, 1.5, 1H), 5.80 (s, 1H), 4.96 (dd, J = 13.0, 5.4, 1H), 4.33 (t, J = 6.7, 2H), 2.98 (t, J = 6.7, 2H), 2.86 (ddd, J = 17.1, 13.8, 5.3, 1H), 2.58 (dt, J = 17.3, 3.4, 1H),
2.47-2.42 (m, 1H), 2.02-1.98 (m, 1H). LC-MS　m/z: (pos) 511.07 ([M+H]+).
실시예 81: 3-(3-((3-(3-클로로-4-메틸페닐)우레이도)메틸)-5-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1 H -피롤-3-일)아미노)페닐)-1,1-디메틸유레아 ( 112 )(3-(3-((3-(3-chloro-4-methylphenyl)ureido)methyl)-5-((1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1 H -pyrrol-3-yl)amino)phenyl)-1,1-dimethylurea ( 112 ))의 합성.
Figure pct00143
화합물 112는 방법 A에 따라 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.05 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.68 (d, J = 2.0, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.4, 1H), 7.12 (dd, J = 8.3, 2.1, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.62 (t, J = 5.9, 1H), 5.74 (s, 1H), 4.95 (dd, J = 13.0, 5.4, 1H), 4.22 (d, J = 5.9, 2H), 2.93 (s, 6H), 2.85 (ddd, 1H), 2.57 (dt, J = 17.3, 3.4, 1H), 2.49-2.42 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.99 (dtt, J = 10.7, 5.3, 2.2, 1H). LC-MS　m/z: (pos) 582.15 ([M+H]+).
실시예 82: 1-(3-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)아미노)벤질)-3-페닐유레아 ( 119 )(1-(3-((1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl)amino)benzyl)-3-phenylurea ( 119 ))의 합성.
Figure pct00144
화합물 119는 방법 A에 따라 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.05 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.49-7.25 (m, 5H), 7.21 (t, J = 7.8, 2H), 7.06 (d, J = 7.2, 1H), 6.89 (t, J = 7.3, 1H), 6.65 (t, J = 5.9, 1H), 5.77 (s, 1H), 4.96 (dd, J = 13.0, 5.3, 1H), 4.31 (d, J　=　5.9, 2H), 2.89-2.81 (m, 1H), 2.60-2.55 (m, 1H), 2.47-2.43 (m, 1H), 2.02-1.96 (m, 1H), 1.23 (s, 3H). LC-MS　m/z: (pos) 448.20 ([M+H]+).
실시예 83: 1-(4-클로로-3-메틸벤질)-3-(1-(3-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1 H -피롤-3-일)아미노)페닐)에틸)유레아 ( 120 )(1-(4-chloro-3-methylbenzyl)-3-(1-(3-((1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1 H -pyrrol-3-yl)amino)phenyl)ethyl)urea ( 120 ))의 합성.
Figure pct00145
화합물 120은 방법 A에 따라 제조하였다. LC-MS　m/z: (pos) 524.17 ([M+H]+).
실시예 84: N -(3-클로로-4-메틸벤질)-3-(3-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1 H -피롤-3-일)아미노)페닐)프로판아마이드 ( 121 )( N -(3-chloro-4-methylbenzyl)-3-(3-((1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1 H -pyrrol-3-yl)amino)phenyl)propanamide ( 121 ))의 합성.
Figure pct00146
화합물 121은 방법 A에 따라 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.06 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 7.37-7.15 (m, 5H), 7.06 (t, J = 6.8, 2H), 6.55 (d, J = 8.1, 1H), 6.35 (t, J　=　6.1, 1H), 5.74 (s, 1H), 4.97 (dd, J = 13.0, 5.4, 1H), 4.76 (p, J = 7.2, 1H), 4.20-4.10 (m, 2H), 2.86 (ddd, J = 17.2, 13.9, 5.5, 1H), 2.61-2.55 (m, 1H), 2.48-2.43 (m, 1H), 2.27 (s, 3H),
2.02-1.97 (m, 1H), 1.34 (d, J = 7.0, 2H). LC-MS　m/z: (pos) 509.13 ([M+H]+).
실시예 85: N -(3-클로로-4-메틸벤질)-3-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1 H -피롤-3-일)아미노)벤즈아마이드 ( 122 )( N -(3-chloro-4-methylbenzyl)-3-((1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1 H -pyrrol-3-yl)amino)benzamide ( 122 ))의 합성.
Figure pct00147
화합물 122는 방법 A에 따라 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.06 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 9.10 (t, J = 6.0, 1H), 7.82 (t, J = 2.0, 1H), 7.62 (dt, J = 7.7, 1H), 7.58 (ddd, J = 8.2, 2.5, 1.1, 1H), 7.49 (t, J = 7.9, 1H), 7.35 (d, J = 1.7, 1H), 7.31 (d, J = 7.8, 1H), 7.20 (dd, J　= 7.8, 1.8, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.97 (dd, J = 13.0, 5.4, 1H), 4.45 (d, J = 5.9, 2H), 2.86 (ddd, J　=　17.2, 13.9, 5.4, 1H), 2.58 (dt, J = 17.3, 3.3, 1H), 2.48-2.43 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.00 (dtd, J　= 12.9, 5.4, 2.2, 1H). LC-MS　m/z: (pos) 481.17 ([M+H]+).
실시예 86: N -(3-클로로-4-메틸벤질)-2-(3-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1 H -피롤-3-일)아미노)페닐)아세트아마이드 ( 123 )( N -(3-chloro-4-methylbenzyl)-2-(3-((1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1 H -pyrrol-3-yl)amino)phenyl)acetamide ( 123 ))의 합성.
Figure pct00148
화합물 123은 방법 A에 따라 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.05 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 8.59 (t, J = 5.9, 1H), 7.36-7.21 (m, 5H), 7.09 (dd, 1H), 7.05-6.99 (m, 1H), 5.74 (s, 1H), 4.97 (dd, J = 13.0, 5.4, 1H), 4.23 (d, J = 5.8, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.86 (ddd, J = 17.2, 13.9, 5.4, 1H), 2.61-2.55 (m, 1H), 2.48-2.43 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.99 (dtd, J = 10.9, 5.3, 2.6, 1H). LC-MS　m/z: (pos) 495.09 ([M+H]+).
실시예 87: 1-(3-클로로-4-메틸페닐)-3-(5-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1 H -피롤-3-일)아미노)나프탈렌-1-일)유레아 ( 124 )(1-(3-chloro-4-methylphenyl)-3-(5-((1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1 H -pyrrol-3-yl)amino)naphthalen-1-yl)urea ( 124 ))의 합성.
Figure pct00149
화합물 124는 방법 A에 따라 제조하였다. LC-MS　m/z: (pos) 532.07 ([M+H]+).
실시예 88: N -(3-클로로-4-메틸페닐)-2-(3-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1 H -피롤-3-일)아미노)페녹시)아세트아마이드 ( 125 )( N -(3-chloro-4-methylphenyl)-2-(3-((1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1 H -pyrrol-3-yl)amino)phenoxy)acetamide ( 125 ))의 합성.
Figure pct00150
화합물 125는 방법 A에 따라 제조하였다. LC-MS　m/z: (pos) 497.23 ([M+H]+).
실시예 89: 1-(3-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1 H -피롤-3-일)아미노)페네틸)-3-(4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)유레아 ( 126 )(1-(3-((1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1 H -pyrrol-3-yl)amino)phenethyl)-3-(4-methyl-3-(trifluoromethyl)phenyl)urea ( 126 ))의 합성.
Figure pct00151
화합물 126는 방법 A에 따라 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.05 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.87 (d, J = 2.0, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.36-7.15 (m, 4H), 7.00 (d, J = 7.4, 1H), 6.18 (t, J = 5.6, 1H), 5.77 (s, 1H), 4.96 (dd, J = 13.0, 5.4, 1H), 3.35 (q, J = 6.8, 2H), 2.86 (ddd, 1H), 2.77 (t, J = 7.0, 2H), 2.58 (ddd, J = 17.1, 4.4, 2.4, 1H), 2.47-2.43 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.99 (dtd, J = 13.0, 5.5, 5.1, 2.1, 1H). LC-MS　m/z: (pos) 544.16 ([M+H]+).
실시예 90: N -(3-클로로-4-메틸페닐)-3-(3-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1 H -피롤-3-일)아미노)페닐)- N -메틸프로판아마이드 ( 127 )( N -(3-chloro-4-methylphenyl)-3-(3-((1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1 H -pyrrol-3-yl)amino)phenyl)- N -methylpropanamide ( 127 ))의 합성.
Figure pct00152
화합물 127은 방법 A에 따라 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.05 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.1, 1H), 7.27 (d, J = 1.9, 1H), 7.26-7.20 (m, 2H), 7.18-7.04 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 5.66 (s, 1H), 4.97 (dd, 1H), 3.12 (s, 3H), 2.86 (ddd, J = 17.4, 14.1, 5.5, 1H), 2.79 (t, J = 7.5, 2H), 2.69 (s, 2H), 2.60-2.55 (m, 1H), 2.49-2.42 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.99 (dtt, J = 11.1, 5.5, 2.3, 1H). LC-MS　m/z: (pos) 509.13 ([M+H]+).
실시예 91: 1-(3-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1 H -피롤-3-일)아미노)벤질)-3-(4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페틸)유레아 ( 128 )(1-(3-((1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1 H -pyrrol-3-yl)amino)benzyl)-3-(4-methyl-3-(trifluoromethyl)phenyl)urea ( 128 ))의 합성.
Figure pct00153
화합물 128은 방법 A에 따라 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.05 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.1, 1H), 7.41-7.21 (m, 4H), 7.06 (d, J = 7.2, 1H), 6.75 (t, J = 5.8, 1H), 5.77 (s, 1H), 4.96 (dd, J = 12.9, 5.3, 1H), 4.31 (d, J = 5.8, 2H), 2.86 (ddd, J = 17.1, 13.9, 5.5, 1H), 2.60-2.54 (m, 1H), 2.47-2.42 (m, 1H), 2.34 (s, 3H),
2.02-1.96 (m, 1H). LC-MS　m/z: (pos) 530.12 ([M+H]+).
실시예 92: N -(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(3-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1 H -피롤-3-일)아미노)페닐)프로판아마이드 ( 129 )( N -(3-chloro-4-(trifluoromethyl)phenyl)-3-(3-((1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1 H -pyrrol-3-yl)amino)phenyl)propanamide ( 129 ))의 합성.
Figure pct00154
화합물 129는 방법 A에 따라 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.05 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.01 (d, J = 1.7, 1H), 7.78 (d, J = 8.8, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.32-7.27 (m, 2H), 7.25 (dt, J = 6.9, 1.2, 1H), 7.01 (d, J = 7.5, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.96 (dd, J　=　13.0, 5.4, 1H), 2.94 (t, J = 7.5, 2H), 2.90-2.82 (m, 1H), 2.71 (t, J = 7.6, 2H), 2.58 (ddd, J　=　17.1, 4.5, 2.5, 1H), 2.49-2.41 (m, 1H), 1.99 (dtd, J = 12.8, 5.4, 2.4, 1H). LC-MS　m/z: (pos) 549.07 ([M+H]+).
실시예 93: 3-(3-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1 H -피롤-3-일)아미노)페닐)- N -(4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)프로판아마이드 ( 130 )(3-(3-((1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1 H -pyrrol-3-yl)amino)phenyl)- N -(4-methyl-3-(trifluoromethyl)phenyl)propanamide ( 130 ))의 합성.
Figure pct00155
화합물 130은 방법 A에 따라 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.05 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 7.98 (d, J = 2.0, 1H), 7.68 (dd, J = 8.3, 1.8, 1H), 7.34 (d, J　=　8.4, 1H), 7.31-7.27 (m, 2H), 7.25 (dt, J = 7.1, 1.2, 1H), 7.01 (d, J = 7.3, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.96 (dd, J = 13.0, 5.4, 1H), 2.93 (t, J = 7.6, 2H), 2.86 (ddd, J = 17.1, 13.9, 5.4, 1H), 2.65 (t, J　=　7.6, 2H), 2.60-2.55 (m, 1H), 2.49-2.42 (m, 1H), 2.36 (d, 3H), 1.99 (dtd, J = 12.7, 5.3, 2.3, 1H). LC-MS　m/z: (pos) 529.12 ([M+H]+).
실시예 94: 1-(1-(3-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1 H -피롤-3-일)아미노)페닐)-에틸)-3-(4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)유레아 ( 131 )(1-(1-(3-((1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1 H -pyrrol-3-yl)amino)phenyl)-ethyl)-3-(4-methyl-3-(trifluoromethyl)phenyl)urea ( 131 ))의 합성.
Figure pct00156
화합물 131은 방법 A에 따라 제조하였다. LC-MS　m/z: (pos) 544.16 ([M+H]+).
실시예 95: 1-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(1-(3-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1 H -피롤-3-일)아미노)페닐)에틸)유레아 ( 132 )(1-(3-chloro-4-(trifluoromethyl)phenyl)-3-(1-(3-((1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1 H -pyrrol-3-yl)amino)phenyl)ethyl)urea ( 132 ))의 합성.
Figure pct00157
화합물 132는 방법 A에 따라 제조하였다. LC-MS　m/z: (pos) 564.10 ([M+H]+).
실시예 96: N -(3-클로로-4-메틸페닐)-3-(3-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1 H -피롤-3-일)아미노)페닐)펜탄아마이드 ( 134 )( N -(3-chloro-4-methylphenyl)-3-(3-((1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1 H -pyrrol-3-yl)amino)phenyl)pentanamide ( 134 ))의 합성.
Figure pct00158
화합물 134는 방법 A에 따라 제조하였다. 아닐린 커플링 파트너는 방법 F에 따라 제조하였다. LC-MS　m/z: (pos) 523.16 ([M+H]+).
실시예 97: N -(3-클로로-4-메틸페닐)-3-(3-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1 H -피롤-3-일)아미노)페닐)-3-메틸부탄아마이드 ( 136 )( N -(3-chloro-4-methylphenyl)-3-(3-((1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1 H -pyrrol-3-yl)amino)phenyl)-3-methylbutanamide ( 136 ))의 합성.
Figure pct00159
화합물 136은 방법 A에 따라 제조하였다. 아닐린 커플링 파트너는 방법 F에 따라 제조하였다. LC-MS　m/z: (pos) 523.16 ([M+H]+).
실시예 98: N -(3-클로로-4-메틸페닐)-3-(3-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1 H -피롤-3-일)아미노)페닐)-3-메틸부탄아마이드 ( 137 )( N -(3-chloro-4-methylphenyl)-3-(3-((1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1 H -pyrrol-3-yl)amino)phenyl)-3-methylbutanamide ( 137 ))의 합성.
Figure pct00160
화합물 137은 방법 A에 따라 제조하였다. LC-MS　m/z: (pos) 509.18 ([M+H]+).
실시예 99: N -(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(3-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1 H -피롤-3-일)아미노)페닐)펜탄아마이드 ( 138 )( N -(3-chloro-4-(trifluoromethyl)phenyl)-3-(3-((1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1 H -pyrrol-3-yl)amino)phenyl)pentanamide ( 138 ))의 합성.
Figure pct00161
화합물 138은 방법 A에 따라 제조하였다. 아닐린 커플링 파트너는 방법 F에 따라 제조하였다. LC-MS　m/z: (pos) 577.19 ([M+H]+).
실시예 100: N -(2-(3-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1 H -피롤-3-일)아미노)페닐)프로판-2-일)-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아마이드 ( 139 )( N -(2-(3-((1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1 H -pyrrol-3-yl)amino)phenyl)propan-2-yl)-2-(3-(trifluoromethyl)phenyl)acetamide ( 139 ))의 합성.
Figure pct00162
화합물 139는 방법 A에 따라 제조하였다. LC-MS　m/z: (pos) 543.22 ([M+H]+).
실시예 101: 3-(3-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1 H -피롤-3-일)아미노)페닐)- N -(3-(트리플루오로메틸)페닐)부탄아마이드 ( 140 )(3-(3-((1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1 H -pyrrol-3-yl)amino)phenyl)- N -(3-(trifluoromethyl)phenyl)butanamide ( 140 ))의 합성.
Figure pct00163
화합물 140은 방법 A에 따라 제조하였다. 아닐린 커플링 파트너는 방법 F에 따라 제조하였다. LC-MS　m/z: (pos) 529.42 ([M+H]+).
실시예 102: N -(1-(3-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1 H -피롤-3-일)아미노)페닐)-에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드 ( ( 141 ) N -(1-(3-((1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1 H -pyrrol-3-yl)amino)phenyl)-ethyl)-3-(trifluoromethyl)benzamide ( 141 ))의 합성.
Figure pct00164
화합물 141은 방법 A에 따라 제조하였다. LC-MS　m/z: (pos) 515.44 ([M+H]+).
실시예 10: N -(1-(3-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1 H -피롤-3-일)아미노)페닐)에틸)-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아마이드 ( 142 )( N -(1-(3-((1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1 H -pyrrol-3-yl)amino)phenyl)ethyl)-2-(3-(trifluoromethyl)phenyl)acetamide ( 142 ))의 합성.
Figure pct00165
화합물 142는 방법 A에 따라 제조하였다. LC-MS　m/z: (pos) 529.42 ([M+H]+).
실시예 104: 3-클로로- N -(1-(3-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1 H -피롤-3-일)아미노)-페닐)에틸)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드 ( 143 )(3-chloro- N -(1-(3-((1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1 H -pyrrol-3-yl)amino)-phenyl)ethyl)-4-(trifluoromethyl)benzamide ( 143 ))의 합성.
Figure pct00166
화합물 143은 방법 A에 따라 제조하였다. LC-MS　m/z: (pos) 549.41 ([M+H]+).
실시예 105: 1-(3-클로로-4-메틸페닐)-3-((1 S )-1-(3-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2,5-디옥소피롤리딘-3-일)아미노)페닐)에틸)유레아 ( 144 )(1-(3-chloro-4-methylphenyl)-3-((1 S )-1-(3-((1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-2,5-dioxopyrrolidin-3-yl)amino)phenyl)ethyl)urea ( 144 ))의 합성.
Figure pct00167
화합물 144는 방법 G에 따라 제조하였다. LC-MS　m/z: (pos) 512.49 ([M+H]+).
실시예 106: N -(3-클로로-4-메틸페닐)-3-(3-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2,5-디옥소피롤리딘-3-일)-아미노)페닐)-3-메틸부탄아마이드 ( 145 )( N -(3-chloro-4-methylphenyl)-3-(3-((1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-2,5-dioxopyrrolidin-3-yl)-amino)phenyl)-3-methylbutanamide ( 145 ))의 합성.
Figure pct00168
화합물 145는 방법 G에 따라 제조하였다. LC-MS　m/z: (pos) 525.46 ([M+H]+).
실시예 107: N -(3-클로로-4-메틸페닐)-3-(3-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2,5-디옥소피롤리딘-3-일)아미노)페닐)부탄아마이드 ( 146 )( N -(3-chloro-4-methylphenyl)-3-(3-((1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-2,5-dioxopyrrolidin-3-yl)amino)phenyl)butanamide ( 146 ))의 합성.
Figure pct00169
화합물 146은 방법 G에 따라 제조하였다. LC-MS　m/z: (pos) 511.49 ([M+H]+).
실시예 108: 2-(3,4-디플루오로페닐)- N -(1-(3-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1 H -피롤-3-일)아미노)페닐)에틸)아세트아마이드 ( 147 )(2-(3,4-difluorophenyl)- N -(1-(3-((1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1 H -pyrrol-3-yl)amino)phenyl)ethyl)acetamide ( 147 ))의 합성.
Figure pct00170
화합물 147은 방법 A에 따라 제조하였다. LC-MS　m/z: (pos) 497.51 ([M+H]+).
실시예 109: 3-(3-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1 H -피롤-3-일)아미노)페닐)- N -(3-(트리플루오로메틸)페닐)프로판아마이드 ( 148 )(3-(3-((1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1 H -pyrrol-3-yl)amino)phenyl)- N -(3-(trifluoromethyl)phenyl)propanamide ( 148 ))의 합성.
Figure pct00171
화합물 148은 방법 A에 따라 제조하였다. LC-MS　m/z: (pos) 515.44 ([M+H]+).
실시예 110: 3-(3-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1 H -피롤-3-일)아미노)페닐)- N -(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로판아마이드 ( 149 )(3-(3-((1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1 H -pyrrol-3-yl)amino)phenyl)- N -(4-(trifluoromethyl)phenyl)propanamide ( 149 ))의 합성.
Figure pct00172
화합물 149는 방법 A에 따라 제조하였다. LC-MS　m/z: (pos) 515.44 ([M+H]+).
실시예 111: N -(3,4-디플루오로페닐)-3-(3-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1 H -피롤-3-일)아미노)페닐)프로판아마이드 ( 150 )( N -(3,4-difluorophenyl)-3-(3-((1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1 H -pyrrol-3-yl)amino)phenyl)propanamide ( 150 ))의 합성.
Figure pct00173
화합물 150은 방법 A에 따라 제조하였다. LC-MS　m/z: (pos) 483.47 ([M+H]+).
실시예 112: N -(2,4-디플루오로페닐)-3-(3-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1 H -피롤-3-일)아미노)페닐)프로판아마이드 ( 151 )( N -(2,4-difluorophenyl)-3-(3-((1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1 H -pyrrol-3-yl)amino)phenyl)propanamide ( 151 ))의 합성.
Figure pct00174
화합물 151은 방법 A에 따라 제조하였다. LC-MS　m/z: (pos) 483.47 ([M+H]+).
실시예 113: N -(1-(3-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1 H -피롤-3-일)아미노)페닐)-에틸)-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아마이드 ( 152 )( N -(1-(3-((1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1 H -pyrrol-3-yl)amino)phenyl)-ethyl)-2-(4-(trifluoromethyl)phenyl)acetamide ( 152 ))의 합성.
Figure pct00175
화합물 152는 방법 A에 따라 제조하였다. LC-MS　m/z: (pos) 529.08 ([M+H]+).
실시예 114: N -(3-클로로페닐)-3-(3-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1 H -피롤-3-일)-아미노)페닐)프로판아마이드 ( 153 )( N -(3-chlorophenyl)-3-(3-((1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1 H -pyrrol-3-yl)-amino)phenyl)propanamide ( 153 ))의 합성.
Figure pct00176
화합물 153은 방법 A에 따라 제조하였다. LC-MS　m/z: (pos) 481.15 ([M+H]+).
실시예 115: N -(4-클로로페닐)-3-(3-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1 H -피롤-3-일)-아미노)페닐)프로판아마이드 ( 154 )( N -(4-chlorophenyl)-3-(3-((1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1 H -pyrrol-3-yl)-amino)phenyl)propanamide ( 154 ))의 합성.
Figure pct00177
화합물 154는 방법 A에 따라 제조하였다. LC-MS　m/z: (pos) 481.15 ([M+H]+).
실시예 116: 2-(3-클로로페닐)- N -(1-(3-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1 H -피롤-3-일)아미노)페닐)에틸)아세트아마이드 ( 155 )(2-(3-chlorophenyl)- N -(1-(3-((1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1 H -pyrrol-3-yl)amino)phenyl)ethyl)acetamide ( 155 ))의 합성.
Figure pct00178
화합물 155는 방법 A에 따라 제조하였다. LC-MS　m/z: (pos) 495.07 ([M+H]+).
실시예 117: 2-(4-클로로페닐)- N -(1-(3-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1 H -피롤-3-일)아미노)페닐)에틸)아세트아마이드 ( 156 )(2-(4-chlorophenyl)- N -(1-(3-((1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1 H -pyrrol-3-yl)amino)phenyl)ethyl)acetamide ( 156 ))의 합성.
Figure pct00179
화합물 156은 방법 A에 따라 제조하였다. LC-MS　m/z: (pos) 495.12 ([M+H]+).
실시예 118: 2-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)- N -(2-(3-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1 H -피롤-3-일)아미노)페닐)프로판-2-일)아세트아마이드 ( 159 )(2-(3-chloro-4-(trifluoromethyl)phenyl)- N -(2-(3-((1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1 H -pyrrol-3-yl)amino)phenyl)propan-2-yl)acetamide ( 159 ))의 합성.
Figure pct00180
화합물 159는 방법 A에 따라 제조하였다. LC-MS　m/z: (pos) 577.15 ([M+H]+).
실시예 119: 강력하고 선택적인 Helio 분해를 유도하는 이미드 유사체(analog)의 최적화
이미드 유사체의 집중된 라이브러리(focused library)를 합성하고 시간 분해 형광 에너지 이동(TR-FRET) 에세이(도 1a)에서 CRBN과 Helios 사이의 이합체화(dimerization)를 유도하는 능력에 대해 평가했다. 간단히 말해서, 화합물은 비오틴화된 Helios, 스트렙트아비딘-라벨표시된(streptavidin-labeled) 터븀(terbium), 및 GFP-태그표시된 CRBN으로 배양했다; 더 강력한 이합체인 화합물은 더 높은 FRET 시그널(520/490 시그널 비율)을 유도했다. 이전 보고와 일치하여, 레날리도마이드는 가장 적은 활성을 가진 반면, CC-885는 일부 활성을 가졌다(도 1b). 중요하게도, 본 발명의 화합물 44는 모든 실험된 농도에서 CC-885보다 증가된 활성을 나타냈고, Jurkat 세포에 대한 화합물 44 처리는 GSPT1 수준에 영향을 주지 않고, 24시간 처리 이후 Ikaros 및 Helios 모두의 상실을 유도했다.
본 발명의 화합물 54는 TR-FRET 에세이에서의 모든 실험된 농도에서 화합물 44보다 더 큰 수치를 보였다(도 2a). 화합물 54는 24시간 처리를 필요로 하는 화합물 44와 대조적으로, 단지 4시간 처리 이후 CRBN 의존성(CRBN-dependent) Helios 분해를 유도했다(도 2b 및 도 2c). 게다가, 화합물 54은 화합물 44와 비교하여 Ikaros에 대한 분해 활성을 일부 잃었다(도 2b 및 도 2c). 중요하게도, 프로테아좀 억제제인 보르테조밉, 또는 NEDD8 활성화 효소(NEDD8-activating enzyme; NAE)(CRL4CRBN 와 같은 Cullin-RING 유비퀴틴 리가아제(Cullin-RING ubiquitin ligase)의 활성에 필수적임)의 억제제인 MLN4924로 함께 처리하는 것은 모두 Helios 분해를 방지했고, 이는 화합물 54가 프로테아좀 의존성(proteasome-dependent) 분해를 유발하는 것을 입증한다(도 2d). 마지막으로, 화합물 54의 처리는 IKZF2의 mRNA 수준에 영향을 미치지 않았다(도 2e). 이러한 결과는 Helios가 분해가능한 표적임을 보여준다.
실시예 120: Helios 분해는 Treg 억제 표현형(suppressive phenotype)을 약화시킨다.
IKZF1/3은 뮤린 세포에서 IMiD 매개(IMiD-mediated) 분해에 민감하지 않았고, 이는 뮤린 CRBN(Ile 391) 표면의 단일 아미노산을 상기 유사한 인간의 잔기(Val)로 돌연변이 시켜 회복시킬 수 있다. Helios가 비슷한 패턴을 따르는지 결정하기 위해, 야생형 또는 Crbn I391V/I391V 뮤린으로부터 유래된 Hoxb8 불멸화된(Hoxb8-immortalized) 골수성 전구 세포에 화합물 54를 처리했다. 결과는 Helios가 오직 Crbn I391V/I391V 세포에서만 분해되는 것을 보여줬다(도 3). 따라서 Helios는 '인간화된' CRBN을 발현하는 경우에만 뮤린 세포에서 분해가능하다.
실시예 121: 질량 분석법(Mass spectrometry method)
IMiDs(예를 들어, 탈리도마이드, 레날리도마이드, 및 포말리도마이드)의 질량 분석 프로파일링은Donovan et al., eLife 7:e38430 (2018) and Sievers et al., Science 362:eaat0572 (2018)에 묘사되어 있다.
TMT LC-MS3 질량 분석법의 샘플 제조
H9 hESC, Kelly, SK-N-DZ, 및 MM1s 세포에 5시간 동안 DMSO, 1 μM 포말리도마이드, 5 μM 레날리도마이드l, 또는 10 μM 탈릴도마이드를 생물학적 3반복수(DMSO) 또는 생물학적 2반복수(포말리도마이드, 레날리도마이드, 탈리도마이드)로 처리했고, 세포는 원심분리를 통해 수확했다. 용해 완충액(8 M 유레아, 50 mM NaCl, 50 mM 4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진에탄설폰산(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid; EPPS) pH 8.5, 1Х Roche 프로테아제 억제제(protease inhibitor), 및 1Х Roche PhosSTOP™)를 세포 펠릿(cell pellet)에 첨가했고 세포를 21 게이지(1.25인치 길이) 니들로 20회 관통시키고 균질화하여 0.5 내지 4mg mL-1의 단백질 농도를 가진 세포 용해물(cell lysate)을 얻었다. 균질화된 샘플을 4°C에서 10분간 20,000 Х g로 원심분리하여 투명하게 만들었다(clarify). 마이크로-BCA 에세이(micro-BCA assay)(Pierce™)는 세포 용해물에서 최종 단백질 농도를 결정하기 위해 사용됐다. 각 샘플의 200 μg 단백질은 이전에 기술된 것과 같이 환원됐고(reduced) 알킬화됐다(An et al., Nat. Commun. 8:15398 (2017))(도 4).
메탄올/클로로포름(chloroform)을 사용하여 단백질을 침전시켰다. 간단히 말해서, 4부피의 메탄올은 세포 용해물에 첨가됐고, 1부피의 클로로포름이 첨가된 다음, 마지막으로 3부피의 물이 첨가됐다. 상기 혼합물은 볼텍싱되고 5분간 14,000 Х g로 원심분리되어 수용액상(aqueous phase)으로부터 클로로포름상(chloroform phase)을 분리했다. 침전된 단백질은 3부피의 메탈올로 세척됐고, 5분간 14,000 Х g로 원심분리됐고, 생성된 세척된 침전 단백질은 공기로 건조시켰다.
침전된 단백질을 4 M 유레아, 50 mM HEPES pH 7.4에 재현탁한 다음, 상온에서 12시간 동안 LysC(1:50; 효소:단백질)를 통한 분해(digestion)를 위해200 mM EPPS pH 8를 첨가하여 1 M 유레아로 희석했다. 상기 LysC 분해물을 0.5 M 유레아, 200 mM EPPS pH 8로 희석한 다음, 37°C에서 6시간 동안 트립신(1:50; 효소:단백질)으로 분해했다. 탠덤 질량 태그(Tandem mass tag; TMT) 시약(Thermo Fisher Scientific)은 제조업자의 지침에 따라 무수 아세토나이트릴(acetonitrile; ACN) 중 용해됐다.
무수 ACN을 각 펩티드 샘플에 30% v/v의 최종 농도로 첨가했고, 각 샘플에 TMT 시약을 첨가하여 1:4 펩티드: TMT 라벨링 비율로 라벨링(labeling)을 유도했다. 10-플렉스 라벨링 반응을 상온에서 1.5시간동안 수행하고 반응을 상온에서 15분 동안 0.3% 하이드록실아민(hydroxylamine)을 첨가하여 ??칭시켰다(quenched). 샘플 채널(sample channel)은 1:1:1:1:1:1:1:1:1:1 비율로 혼합됐고, C18 고체상 추출 카트리지(Waters)를 사용하여 탈염하고(desalt) 채널 비율 비교를 위해 액체 크로마토그래피 질량 분석법(liquid chromatography-mass spectrometry; LC-MS)으로 분석하였다. 그 다음으로 샘플들은 채널 비율 분석으로 결정된 조정된 부피를 사용하여 합했고 고속 진공(speed vacuum)으로 건조시켰다. 이어서 합한 샘플을 1% 포름산(formic acid)에 재현탁시키고, C18 SPE (Sep-Pak®, Waters)로 탈염하기 전에 산성화했다(pH 2-3).
그 다음으로 샘플을 고pH 역상 고성능 액체 크로마토그래피(high pH reverse-phase high performance liquid chromatography; HPLC)(Agilent LC1260)를 통해 96개의 단편으로 오프라인(offline) 분획하였다. 상기 고pH 역상 고성능 액체 크로마토그래피는 LC-MS 등급(grade) H2O에 5% 아세토나이트릴과 10 mM NH4HCO3를 함유하는 이동상 A 및 LC-MS 등급 H2O에 90% 아세토나이트릴과 10 mM NH4HCO3를 함유하는 이동상 B(둘 다 pH 8.0)가 포함된 애리스 펩티드 xb-c18 컬럼(aeris peptide xb-c18 column)(phenomenex®)을 통해 이루어진다. 그 다음으로96개의 생성된 단편은 비연속적인 방식으로 24개의 단편 또는 48개의 단편으로 풀링했다(pooled). 모든 단편은 이후 질량 분석에 사용됐다.
Proxeon EASY-nLC™ 1200 LC 펌프 (Thermo Fisher Scientific)와 커플링된 Orbitrap Fusion™ Lumos™ 질량분석기(Thermo Fisher Scientific, San Jose, CA, USA )를 사용하여 데이터를 수집했다. 펩티드를 50 cm 길이 및 75 μm 내부 지름 EASY-Spray™ 칼럼(ES803, Thermo Fisher Scientific) 상에서 분리시켰다. 300nL/분의 유속으로 3시간 구배의 1.0% 포름산 중 6-27% 아세토나이트릴을 사용하여 펩티드를 분리했다. 각 분석은 이전에 기술된 MS3 기초 TMT 방법(McAlister et al., Anal. Chem. 86:7150-7158 (2014))을 사용했다. 데이터는 Orbitrap에서 질량 범위 m/z　350-1350, 분해능 120,000, AGC 타겟(AGC target) 1 Х 106, 최대 충전 시간 100ms, 펩티드 측정을 위한 동적 제외(dynamic exclusion) 90s를 사용하여 수집됐다. 데이터 의존성 MS2 스펙트라(Data-dependent MS2 spectra)는 표준화 충돌 에너지(normalized collision energy; NCE) 세트 35%, AGC 타겟 세트 1.8 Х 104, 및 최대 충전 속도 120ms로 설정하여 이온 트랩(ion trap)에서 수집됐고, MSC3 스캔은 HCD 충돌 에너지 세트 55%, AGC 타겟 세트 1.5 Х 105, 최대 주입 시간 150ms, 분해능 50,000, 및 최대 동기식 전구체 선택(Synchronous precursor selection; SPS) 전구체 세트 10으로 설정하여 Orbitrap에서 수집됐다.
LC-MS 데이터 분석
Proteome Discoverer 2.2 (Thermo Fisher)는 RAW 파일 처리와 펩티드 및 단백질 수준의 FDR(false discovery rate) 조절, 펩티드로부터 단백질 수집, 및 펩티드로부터 단백질 정량화에 사용됐다. MS/MS 스펙트라는 정방향 및 역방향 서열 모두를 가지고 있는 Uniprot 인간 데이터베이스(2016년 9월)에 대해 검색됐다. 데이터베이스 검색 기준은 다음과 같다: 두개의 누락된 절단(cleavage)을 가진 트립틱(triptic), 전구체 질량 허용 범위 20 ppm, 단편 이온 질량 허용 범위 0.6 Da, 시스테인(cysteine)(57.02146 Da)의 정적 알킬화(static alkylation), 라이신(lysine) 잔기와 펩티드(229.16293 Da)의 N-말단의 정적 TMT 라벨링, 및 메티오닌(methionine)(15.99491 Da)의 가변적 산화. TMT 리포터 이온(reporter ion) 강도는 MS3 스캔에서의 각 리포터 이온의 이론적 m/z　주변에서 0.003 Da 윈도우(window)를 사용하여 측정됐다. 저품질(poor-quality) MS3 스펙트라를 가진 펩티드 스펙트럴 매치(Peptide spectral match)는 정량(10 채널의 총 신호 대 잡음> 200 및 전구체 분리 특이성(precursor isolation specificity) <0.5)에서 제외됐다. 리포터 이온 강도는 in-house 스크립트와 R 프레임워크(R Core Team, R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria (2013))를 이용하여 노멀라이징되고 스케일링됐다(scaled). 통계 분석은 R 프레임워크 내 limma 패키지(limma package)를 사용하여 수행됐다(Ritchie et al., Nucleic Acids Res. 43:e47 (2015)).
실시예 122: 생화학적 TR-FRET 및 IKZF2, GSPT1, 및 SALL4 ZNF1-2의 분해.
이미드 유사체의 집중된 라이브러리(focused library)는 합성됐고 상기 기술된 시간 분해 형광 에너지 이동(TR-FRET) 에세이(표 1)뿐만 아니라 형광 mCherry 리포터(fluorescence mCherry reporter), GFP 태그된 IKZF1, IKZF2, SALL4 및 GSPT1 분해 에세이에서 CRBN과 Helios 사이의 이합체화를 유도하는 능력에 대하여 평가됐다. 두 에세이 모두 하기에 기술됐다.
TR-FRET 이합체화 에세이
결합 에세이(binding assay)에서 화합물을 384웰 마이크로플레이트(Corning, 4514)에 현탁시켰으며, 상기 384웰 마이크로플레이트는 1% DMSO 핀 트랜스퍼(pin transfer)를 사용하고 100nM 비오틴화(biotinylated) strep-avi-IKZF1 또는 50Mm Tris pH 7.5, strep-avi-IKZF2, 200 nM His6-spy-DDB1△B-His-spy-CRBNBodipy-Spycatcher, 및 완충액(100 mM NaCl, 1mM TCEP, 및 0.1% 플루로닉 F-68 용액(Pluronic F-68 solution)(Sigma-Aldrich®)을 함유) 중 2nM 터븀 커플링된 스트렙트아비딘(Invitrogen™)을 함유한다. TR-FRET 측정이 수행되기 전에, 반응들은 실온에서 15분 동안 배양되어 이루어졌다. 337nm에서의 터븀 형광의 들뜸(excitation) 이후에, 490nm에서의 방출(터븀) 및 520nm에서의 방출(보디피(Bodipy))은 배경 형광을 줄이기 위해70μs 지연으로 600μs에 걸쳐 기록되었고, 상기 반응은 PHERAstar® FS 마이크로플레이트 리더(BMG Labtech)를 사용하여 각 데이터 포인트(data point)마다 30Х 200 s 사이클이 이루어졌다. 각 데이터 포인트의 TR-FRET 시그널은 520/490nm 비율을 계산하여 추출됐다. 각 실험의 웰 당 적어도 세 기술적 반복수를 평균내어 각각 계산한 단일 측정(n=1)으로부터의 데이터를 표 1에 나타냈다.
세포 분해 에세이(Cellular degradation assays)
IKZF1△, IKZF2△, GSPT1 및 SALL4 ZnF1-2은 포유류 pcDNA5/FRT 벡터(앰피실린(Ampicillin) 및 하이그로마이신(Hygromicyn) B 저항성)로 서브클로닝됐으며(subcloned), 상기 포유류 pcDNA5/FRT 벡터는 MCS-eGFP-P2A-mCherry를 함유하도록 조작됐다. eGFP-단백질 융합과 mCherry 리포터를 발현하는 안정적인 세포주는 Flp-In™ 293 시스템을 이용하여 생성됐다. 플라스미드(0.3 μg) 및 pOG44(4.7 μg) DNA를 0.05 mg/mL 리포펙타민® 2000(Lipofectamine® 2000)(Invitrogen™)을 함유하는 100 μL Opti-MEM® I (Gibco®, Life Technologies™) 배지(media)에 20분 동안 미리 배양시켰고(preincubate), 6웰 플레이트 포맷(Falcon, 353046)의 웰 당 1.9 ml DMEM 배지(Gibco®, Life Technologies™)를 함유하는 Flp-In™ 293 세포에 첨가됐다. 48시간 후 세포는 증식됐고 선택 마커로서 하이그로마이신 B(REF 10687010, Invitrogen™) 50 μg/mL를 함유하는 DMEM 배지 내 10 cm2 플레이트(Corning, 430165)로 옮겨졌다. 2-3 계대 주기(passage cycle) 이후, FACS (FACSAria™ II, BD)는 eGRP 및 mCherry를 발현하는 세포를 증폭하는데(enrich) 사용됐다. 안정적으로 상기 IKZF1△, IKZF2△, GSPT1 또는 SALL4 Znf1-2 GFP 융합과 mCherry 리포터를 발현하는 세포는 웰 당 10% FBS를 함유하는 50μL FluoroBrite™ DMEM 배지(Thermo Fisher Scientific, A18967)에 화합물 처리 하루 전에 30-50% 밀접(confluency)으로 시딩됐다(seeded). 0.5% DMSO로 노멀라이징된D300e Digital Dispenser(HP)를 사용하여 화합물 적정이 이루어졌고, 5시간 동안 세포에서 배양됐다. 웰 포맷 당 2 μm x 1 μm 격자에 488nm 및 561nm 레이저를 가하는 Acumen® High Content Imager (TTP Labtech)를 이용하여 에세이 플레이트는 시각화됐다.
생성된 이미지는 CellProfiler™를 통해 분석됐다. 일련의 이미지 분석 단계('이미지 분석 파이프라인')는 구축됐다. 먼저, 빨간색 및 녹색 채널을 정렬하고 각 웰의 중앙의 타겟을 잘라낸 다음(crop)(가장자리에 심하게 뭉친 세포의 분석을 피하기 위해), 배경 조명 기능(background illumination function)을 각 웰의 빨간색 및 연두색 채널 모두에 대해 개별적으로 계산했고 다양한 오류 원인으로 인한 384 웰 플레이트에 걸친 조명 변이를 수정하기 위해 이를 차감했다. 그 다음으로 큰 자동 형광(large auto fluorescent) 인공물(artifact)의 분석을 억제하고 세포 특이적 형광의 분석을 향상시키기 위해 녹색 채널에 주어진 크기(30 A.U.), 및 주어진 모양, 반점(speckle)을 가진 목적물을 선택하는 방식으로 추가 단계를 적용했다. mCherry-양성 세포는 그 다음으로 빨간색 채널에서 식별됐으며, 이는 직경 8-60픽셀 사이의 목적물을 필터링하고 뭉친 목적물과 구별하기 위한 강도를 사용하여 이루어졌다. 그 다음으로 녹색 채널은 GFP 양성 및 음성 영역으로 분할됐고 적어도 GFP의 40%가 GFP 양성 영역과 겹친다면 목적물은 GFP 양성으로 라벨링됐다. 각 웰 당GFP 양성 세포/mCherry 양성 세포의 비율은 계산됐고, 녹색 및 빨간색 이미지는 시각화를 위해 다시 스케일이 조정됐다(rescale). 5시간 배양 이후 리간드의 세 농도의 n=1 측정으로부터의 대표적인 데이터가 표 1 및 표 2에 나타나있다.
[표 1] 생화학적 TR-FRET 및 IKZF2의 분해
Figure pct00181
Figure pct00182
[표 2] IKZF1, GSPT1, 및 SALL4 ZNF1-2의 분해
Figure pct00183
Figure pct00184
높은 TR-FRET 삼원 복합체 형성(CRBN-IKZF2)과 IKZF2 분해 사이에 상관관계가 있고, 여기서 CC-885는 TR-FRET 이합체화 에세이에서 IKZF2를 CRBN으로 동원할 수 있으며, 세포 에세이에서 IKZF2를 분해할 수도 있다(표 1). TR-FRET 이합체화 에세이에서의 고 활성 화합물(667nM에서 TR-FRET >1.0 A.U.)에는 화합물 44, 52-54, 59, 61, 62, 121, 69, 70, 71, 74, 76, 126, 127, 129, 137 및 140을 포함됐다. TR-FRET 이합체화 에세이에서의 불활성 화합물(667nM에서 TR-FRET <0.1 A.U.)에는 화합물 64, 95, 112, 124, 107, 51, 48 등이 포함됐다. 이합체화 에세이에서의 불활성 화합물은 또한 IKZF2 세포 분해 에세이에서 활성이 낮거나 없음을 보여줬다.
[표 3] 본 발명의 화합물에서의 DC 50 수치
화합물 IKZF2 DC 50 (nM) IKZF1 DC 50 (nM) GSPT1 DC 50 (nM)
레날리도마이드 >1000 14 >1000
CC-885 80.7 0.56 0.084
49 7.2 1.9 >1000
69 3.6 14 >1000
62 29 26 >1000
74 1.9 7.8 >1000
71 1.9 2.1 >1000
139 17 167 >1000
142 16 16 >1000
148 13 3.2 >1000
78 2.2 1.9 -
125 24 1.7 >1000
표 3의 본 발명의 화합물은 IKZF1 및 IKZF2의 강력한 분해제(degrader)이고, 화합물 71 및 74는 IKZF2에 대하여 가장 강력하며, 10 배 분해 선택성 IKZF2/IKZF1에서 수득한 화합물 139, ~4배 선택성 IKZF2/IKZF1에서 수득한 화합물 74, 및 화합물 49, 78, 및 125는 IKZF1에 대하여 가장 강력했다. 상기 검정된 화합물 중 어느 것도 GSPT1의 분해를 보이지 않았다. 분해 에세이는 상기에 기술한 것과 같이 수행하였다. 구체적으로, 화합물들을, 플레이트에 걸쳐 DMSO를 0.5%로 노멀라이징하면서, D300(HP)를 이용해 1 μM-2.5pM의 11 포인트 용량 반응 범위로 3회 반복해 수행하였다. 5시간의 화합물 처리 이후 분해를 측정하였고 5시간 째에 절반의 분해를 초래한 농도(DC50,5h)를 비선형 적합 변수 기울기 모델(nonlinear fit variable slope model)(GraphPad Software)을 사용하여 계산하였다.
실시예 123: IKFZ2-CRBN 이합체화 에세이(TR-FRET)에서의 시간 분해 형광 에너지 이동 비율.
유연한 RPB 프로펠러(DDB1△B-CRBN)의 내부 결실을 포함하는 손상 특이적 DNA 결합 단백질 1(Damage Specific DNA Binding Protein 1; DDB1) 및 체외(in vitro) 비오틴화된 IKZF2이 복합체를 이루는 보디피 라벨표시된(BODIPY-labeled) CRBN에 지시된 화합물의 농도를 증가시켜 처리했으며, 터븀-스트렙트아비딘(Tb-SA) 흔적량(tracer amount)의 존재 하에서 이루어졌다. IKZF2에서 CRBN으로의 화합물 유도 동원은 배경을 줄이기 위해 2개의 동기화된 PMT를 사용하는 PHERAstar® 플레이트 리더(BMG)를 이용하여 520/490 TR-FRET 비율에 따라 정량화됐다. 결과는 화합물 69가 CC-885 (양성 대조군) 또는 레날리도마이드(음성 대조군)보다 더 높은 TR-FRET 신호를 유도함을 보여줬다(도 5).
실시예 124: Crbn-/- Jurkat 세포에서의 분해
세포를 프로테아제/포트파타제 억제제 칵테일(Roche)을 함유하는 M-PER 완충액(Thermo Scientific) 중 용해시켰다. 단백질 농도는 BCA 에세이(Pierce™)를 사용하여 측정됐다. 각 샘플의 동등한 양을 4-12% Bis-Tris 겔(Invitrogen™)에 로딩하고, 니트로셀룰로스 막으로 옮긴 다음, 지시된 항체를 이용해 면역블롯팅했다. IRDye®800-labeled goat anti-rabbit IgG 및 IRDye®680-labeled goat anti-mouse IgG (LI-COR®) 2차 항체를 LI-COR®로부터 구매했고, 막은 Odyssey® 검출 시스템(LI-COR® Biosciences)을 통해 검출됐다. 야생형 또는 Crbn-/- Jurkat 세포로부터의 GSPT1, Ikaros, Helios, 및 액틴 면역블롯에 4시간 동안 화합물 69를 지시된 농도로 처리했고, 이는 화합물 69가 CRBN 의존성 Helios 분해를 유발하고 GSPT1 또는 Ikaros의 안정성에 영향을 미치지 않음을 보여줬다(도 6).
실시예 125: Jurkat 세포에서의 분해
세포를 프로테아제/포트파타제 억제제 칵테일(Roche)을 함유하는 M-PER 완충액(Thermo Scientific) 중 용해시켰다. 단백질 농도는 BCA 에세이(Pierce™)를 사용하여 측정됐다. 단백질 농도는 BCA 에세이(Pierce™)를 사용하여 측정됐다. 각 샘플의 동등한 양을 4-12% Bis-Tris 겔(Invitrogen™)에 로딩하고, 니트로셀룰로스 막으로 옮긴 다음, 지시된 항체를 이용해 면역블롯팅했다. IRDye®800-labeled goat anti-rabbit IgG 및 IRDye®680-labeled goat anti-mouse IgG (LI-COR®) 2차 항체를 LI-COR®로부터 구매했고, 막은 Odyssey® 검출 시스템(LI-COR® Biosciences)을 통해 검출됐다. Jurkat 세포로부터의 Ikaros 및 Helios의 면역블롯은 4시간 동안 1 μM 화합물 69를 처리하거나 1 μM 칼필조밉(프로테아좀 억제제) 없이 처리했으며, 이는 화합물 69유발 Helios 분해는 프로테아좀에 의존적임을 보여줬다(도 7).
실시예 126: Ikaros 및 Helios의 유세포 분석
지라세포를 고정/투과화하고 플루오로크롬-커플링된 항체로 염색했다. 뮤린 지라세포의 FACS 플롯을 TCR
Figure pct00185
, CD4, CD8, 및 FoxP3으로 염색했다(도 8a). CrbnI391V/I391V 생쥐로부터의 지라 T 세포 하위집단의 Ikaros 및 Helios에 16시간 동안 지시된 화합물 1 μM을 처리했으며, 이는 화합물 69는 Helios의 분해를 유도할 수 있지만 조절 T 세포에서의 Ikaros의 분해는 유도할 수 없음을 입증했다(도 8b).
실시예 127: 증가된 IFNγ 생산
CrbnI391V/I391V 지라로부터 CD4+ CD25+ T 세포를 분류해서 Foxp3+ 조절 T 세포를 분리했고, 4일 동안 2μM 화합물 69, 5ng/mL IL-2, 및 20ng/mL IL4를 처리한 다음, 5시간 동안 PMA/이오노마이신으로 재자극했다. 그 다음으로 세포는 고정/투과화됐고 플루오로크롬-커플링된 항체로 염색됐다. 도9a는 IFNγ에 대한 FACS 플롯을 보여준다. 도 9b는 화합물 69를 처리한 IFNγ의 퍼센트 증가를 보여주는 막대 그래프이다. 도 9c는 DMSO 또는 화합물 69를 처리한 Tregs에서의 Helios 수준을 보여준다. 이러한 결과는 화합물 69는Tregs에서의 Helios의 분해를 유도하고, 재자극시 IFNγ의 생산 증가로 이어짐을 입증한다.
모든 특허 공개물(publication) 및 비특허 공개물은 본 발명이 속하는 기술 분야의 숙련자의 기술수준을 나타낸다. 이러한 공개물은 각각의 개별 공개물들이 참조로 포함된 것으로 구체적이고 개별적으로 나타낸 것과 동일한 정도로 본 명세서에서 참조로 포함된다.
본 명세서에서 본 발명은 특정 양태를 참조하여 기술됐지만, 이러한 양태는 단지 본 발명의 원리 및 적용을 예시한 것임을 이해해야 한다. 따라서 예시적인 양태를 만들기 위해 많은 수정이 이루어질 수 있고 첨부된 청구범위에 의해 정의된 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않도록 다른 배열이 고안될 수 있다는 것을 이해해야 한다.

Claims (84)

  1. 하기 화학식 I 로 표시된 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체:
    [화학식 (I)]
    Figure pct00186

    상기 화학식 (I)에서,
    Q는 CH2 또는 C=O을 나타내고;
    X는 NR, O, 또는 S를 나타내며, 이때 R 은 H 또는 Me이고;
    Y는 존재하지 않거나(absent), 임의로 치환된C1 - C5 알킬, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴을 나타내고;
    Figure pct00187
    은 존재하지 않거나,
    Figure pct00188
    또는
    Figure pct00189
    을 나타내고; 이때 n은 2 또는 3이고; n' 은 0 또는 1이고; R' 은 할로, 임의로 치환된 C1-C2 알킬, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고; R''은 임의로 치환된 C1-C2 알킬을 나타내고; Z는
    Figure pct00190
    또는
    Figure pct00191
    을 나타내고;
    W1 및 W2는 각각 독립적으로 존재하지 않거나, 각각 독립적으로 CH, CH2, O, O-CH2, NH-CH2 또는 임의로 치환된 아미노를 나타내고;
    M은 5- 또는 6-원(membered) 사이클릭 기를 나타내고;
    및
    Ar은 임의로 치환된 페닐 또는 벤질을 나타내고;
    이때
    Figure pct00192
    또는 Y는 존재하지 않는다.
  2. 제1항에 있어서, Q는 C=O인 것인, 화합물.
  3. 제1항에 있어서, Q는 CH2인 것인, 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, X는 NH인 것인, 화합물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, X는 NMe인 것인, 화합물.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, X는 O인 것인, 화합물.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, X는 S인 것인, 화합물.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    Figure pct00193
    은 존재하지 않으며 Q는 C=O이고, 하기 화학식 (Ia)로 표시된 구조를 갖는 화합물:
    [화학식 (Ia)]
    Figure pct00194
    .
  9. 제8항에 있어서, Y는 임의로 치환된 N-아릴 기를 나타내는 것인, 화합물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 N-아릴 기는 임의로 치환된 피리디닐, 임의로 치환된 이미다졸릴, 임의로 치환된 피라졸릴, 임의로 치환된 트리아졸릴, 임의로 치환된 테트라졸릴, 임의로 치환된 티아졸릴, 임의로 치환된 퀴놀리닐, 임의로 치환된 인돌릴, 또는 임의로 치환된 인다졸릴인 것인, 화합물.
  11. 제8항에 있어서, Y는 임의로 치환된 C1 - C5 알킬을 나타내는 것인, 화합물.
  12. 제8항에 있어서, Y는 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 벤질을 나타내는 것인, 화합물.
  13. 제8항에 있어서, Y는
    Figure pct00195

    Figure pct00196
    을 나타내고,
    이때 R1 은 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴을 나타내는 것인, 화합물.
  14. 제13항에 있어서, R1은 에틸, 이소프로필, 3급 부틸(tert-butyl), 페닐, 벤질, 피라졸릴, 이마다졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 또는 피리미디닐을 나타내는 것인, 화합물.
  15. 제1항에 있어서, Y는 존재하지 않고 하기 화학식 Ib 로 표시된 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체:
    [화학식 (Ib)]
    Figure pct00197
    .
  16. 제15항에 있어서,
    Figure pct00198
    은
    Figure pct00199
    Figure pct00200
    인 것인, 화합물
  17. 제15항에 있어서,
    Figure pct00201
    은 임의로 치환된 융합된 -5,6 또는 -6,6 고리 시스템을 나타내는 것인, 화합물.
  18. 제17항에 있어서,
    Figure pct00202
    은
    Figure pct00203
    Figure pct00204
    인 것인, 화합물.
  19. 제18항에 있어서, Z는
    Figure pct00205

    Figure pct00206
    을 나타내는 것인, 화합물.
  20. 제19항에 있어서, Ar은
    Figure pct00207
    을 나타내고, 이때 R3 은 알킬, 할로, 아릴, 또는 헤테로아릴을 나타내고, n은 0, 1, 또는 2인 것인 화합물.
  21. 제20항에 있어서, R3은 독립적으로 메틸, 에틸, 이소프로필, 3급 부틸, 트리플루오로메틸, 클로로, 또는 플루오로를 나타내는 것인, 화합물.
  22. 제20항에 있어서, Ar은
    Figure pct00208
    을 나타내는 것인, 화합물.
  23. 제8항 또는 제15항에 있어서, 상기 임의적인 치환기는 독립적으로 메틸, 클로로, 플루오로, 페닐, 벤질,
    Figure pct00209
    Figure pct00210
    인 것인, 화합물.
  24. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 표시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체:
    Figure pct00211

    Figure pct00212

    Figure pct00213

    Figure pct00214

    Figure pct00215

    Figure pct00216

    Figure pct00217

    Figure pct00218

    Figure pct00219

    Figure pct00220

    Figure pct00221
    .
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체의 치료학적 유효량, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 약제학적 조성물.
  26. CRBN과 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 사이의 복합체에 대해 기질인 단백질의 기능 장애(dysfunctional) 활성을 특징으로 하거나 상기 기능 장애 활성에 의해 매개되는 질병 또는 질환을 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체의 치료학적 유효량을, 상기 질병 또는 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  27. 제 26항에 있어서, 상기 질병 또는 질환은 FAM83F, DTWD1, ZFP62, ZFP91, RNF166, IKZF1, IKZF2, IKZF3, IKZF4, IKZF5, CK1α, ZN653, ZN654, ZN827, ZN692, ZBTB2, ZBTB39, RAB28, GSTP1, ZFP36L2, GZF1, GSPT2, EGR1, HIC1, HIC2, INSM2, OSR1, OSR2, PRD15, SALL1, SALL3, SALL4, WIZ, Z324B, ZBT17, ZBT41, ZBT49, ZBT7A, ZBT7B, ZIK1, ZNF3, ZNF217, ZNF276, ZNF316, ZNF335, ZNF397, ZNF407, ZNF408, ZNF462, ZNF483, ZNF517, ZNF526, ZNF581, ZNF582, ZNF587, ZNF589, ZNF618, ZNF644, ZNF646, ZNF653, ZNF654, ZNF692, ZNF724, ZNF771, ZNF782, ZNF784, ZNF787, ZNF814, ZNF827, ZSC10, ZSC22, ZUFSP, E4F1, BCL6, BCL6B, PATZ1, 또는 ZKSC5의 기능 장애 활성을 특징으로 하거나 상기 기능 장애 활성에 의해 매개되는 것인, 방법.
  28. 제27항에 있어서, 상기 질병 또는 질환은 IKZF2(Helios)의 기능 장애 활성에 의해 매개되는 것인, 방법.
  29. 제27항 또는 제28항에 있어서, 상기 질병 또는 질환은 관상동맥 심장 질병(coronary heart disease)인 것인, 방법.
  30. 제27항 또는 제28항에 있어서, 상기 질병은 암인 것인, 방법.
  31. 제30항에 있어서, 상기 질병 또는 질환은 백혈병인 것인, 방법.
  32. 제30항에 있어서, 상기 질병 또는 질환은 암종(carcinoma)인 것인, 방법.
  33. 제30항에 있어서, 상기 암은 T세포 백혈병(T cell leukemia) 또는 T세포 림프종(T cell lymphoma)인 것인, 방법.
  34. 제30항에 있어서, 상기 암은 호지킨 림프종(Hodgkin's lymphoma) 또는 비-호지킨 림프종(non-Hodgkin's lymphoma)인 것인, 방법.
  35. 제30항에 있어, 상기 암은 골수성 백혈병(myeloid leukemia)인 것인, 방법.
  36. 제30항에 있어서, 상기 암은 비소세포 폐암(non-small cell lung cancer; NSCLC)인 것인, 방법.
  37. 제30항에 있어서, 상기 암은 흑색종(melanoma)인 것인, 방법.
  38. 제30항에 있어서, 상기 암은 삼중 음성 유방암(triple-negative breast cancer; TNBC)인 것인, 방법.
  39. 제30항에 있어서, 상기 암은 비인두암(nasopharyngeal cancer; NPC)인 것인, 방법.
  40. TXNIP 단백질 수준의 감소에 영향을 받는 질병 또는 질환을 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체의 치료학적 유효량을 상기 질병 또는 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 것인, 방법.
  41. 제40항에 있어서, 상기 질병 또는 질환은 통풍(gout), 특발성 폐 섬유증(idiopathic pulmonary fibrosis), 규폐증(silicosis), 석면증(asbestosis), 비알코올성 지방간염(nonalcoholic steatohepatitis), 죽상경화증(atherosclerosis), 당뇨병(diabetes), 당뇨병성 신장병(diabetic nephropathy), 당뇨병성 망막병증(diabetic retinopathy), 또는 당뇨병성 심장근육병증(diabetic cardiomyopathy)인 것인, 방법.
  42. 하기 화학식 II로 표시된 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체:
    [화학식 (II)]
    Figure pct00222

    상기 화학식 (II)에서,
    Figure pct00223
    은
    Figure pct00224
    을 나타내고;
    이때 R4는 H 또는 치환기이고;
    R5은 H, -Me, -Et,
    Figure pct00225
    을 나타내고;
    W3 및 W4는 각각 독립적으로 존재하지 않거나, 각각 독립적으로 CH2, NH, 또는 NH-CH2를 나타내고; 및
    Ar1 은 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다.
  43. 제42항에 있어서,
    Figure pct00226
    은
    Figure pct00227
    Figure pct00228

    Figure pct00229
    이고; 이때 R5'은 H, Me, 또는 Et인 것인, 화합물.
  44. 제42항에 있어서, R4은 알킬, 할로, 하이드록실, 아미노, 아미도, 치환된 카바메이트, 또는 치환된 카바마이드(carbamide)인 것인, 화합물.
  45. 제42항에 있어서, Ar1 은 임의로 치환된 페닐인 것인, 화합물.
  46. 제42항에 있어서, 상기 화합물은 하기 표시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체:
    Figure pct00230

    Figure pct00231

    Figure pct00232

    Figure pct00233

    Figure pct00234
    .
  47. 제42항 내지 제46항 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체의 치료학적 유효량, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 약제학적 조성물.
  48. CRBN과 제42항 내지 제46항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 사이의 복합체에 대해 기질인 단백질의 기능 장애 활성을 특징으로 하거나 상기 기능 장애 활성에 의해 매개되는 질병 또는 질환을 치료하는 방법으로서, 제42항 내지 제46항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체의 치료학적 유효량을, 상기 질병 또는 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  49. 제48항에 있어서, 상기 질병 또는 질환은 FAM83F, DTWD1, ZFP62, ZFP91, RNF166, IKZF1, IKZF2, IKZF3, IKZF4, IKZF5, CK1α, ZN653, ZN654, ZN827, ZN692, ZBTB2, ZBTB39, RAB28, GSTP1, ZFP36L2, GZF1, GSPT2, EGR1, HIC1, HIC2, INSM2, OSR1, OSR2, PRD15, SALL1, SALL3, SALL4, WIZ, Z324B, ZBT17, ZBT41, ZBT49, ZBT7A, ZBT7B, ZIK1, ZNF3, ZNF217, ZNF276, ZNF316, ZNF335, ZNF397, ZNF407, ZNF408, ZNF462, ZNF483, ZNF517, ZNF526, ZNF581, ZNF582, ZNF587, ZNF589, ZNF618, ZNF644, ZNF646, ZNF653, ZNF654, ZNF692, ZNF724, ZNF771, ZNF782, ZNF784, ZNF787, ZNF814, ZNF827, ZSC10, ZSC22, ZUFSP, E4F1, BCL6, BCL6B, PATZ1, 또는 ZKSC5의 기능 장애 활성을 특징으로 하거나 상기 기능 장애 활성에 의해 매개되는 것인, 방법.
  50. 제49항에 있어서, 상기 질병 또는 질환은 IKZF2(Helios)의 기능 장애 활성에 의해 매개되는 것인, 방법.
  51. 제49항 또는 제50항에 있어서, 상기 질병 또는 질환은 관상동맥 심장 질병인 것인, 방법.
  52. 제49항 또는 제50항에 있어서, 상기 질병 또는 질환은 암인 것인, 방법.
  53. 제52항에 있어서, 상기 질병 또는 질환은 백혈병인 것인, 방법.
  54. 제52항에 있어서, 상기 질병 또는 질환은 암종인 것인, 방법.
  55. 제52항에 있어서, 상기 암은 T세포 백혈병 또는 T세포 림프종인 것인, 방법.
  56. 제52항에 있어서, 상기 암은 호지킨 림프종 또는 비-호지킨 림프종인 것인, 방법.
  57. 제52항에 있어서, 상기 암은 골수성 백혈병인 것인, 방법.
  58. 제52항에 있어서, 상기 암은 비소세포 폐암(NSCLC)인 것인, 방법.
  59. 제52항에 있어서, 상기 암은 흑색종인 것인, 방법.
  60. 제52항에 있어서, 상기 암은 삼중 음성 유방암(TNBC)인 것인, 방법.
  61. 제52항에 있어서, 상기 암은 비인두암(NPC)인 것인, 방법.
  62. TXNIP 단백질 수준의 감소에 영향을 받는 질병 또는 질환을 치료하는 방법으로서, 제42항 내지 제46항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체의 치료학적 유효량을 상기 질병 또는 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 것인, 방법.
  63. 제62항에 있어서, 상기 질병 또는 질환은 통풍, 특발성 폐 섬유증, 규폐증, 석면증, 비알코올성 지방간염, 죽상경화증, 당뇨병, 당뇨병성 신장병, 당뇨병성 망막병증, 또는 당뇨병성 심장근육병증으로부터 선택된 것인, 방법.
  64. 하기 화학식 III으로 표시된 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체:
    [화학식 (III)]
    Figure pct00235

    상기 화학식 (III)에서,
    W5 및 W6은 각각 독립적으로 -CH2- 또는 -NH-를 나타내되, 단, W5 및 W6 중 하나는 -NH- 이고; 및
    Ar2 은 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다.
  65. 제64항에 있어서, W5 및 W6는 모두 -NH-인 것인, 화합물.
  66. 제64항에 있어서, Ar2는 알킬, 할로, 및 할로알킬로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환된 페닐인 것인, 화합물.
  67. 제64항에 있어서, 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체:
    Figure pct00236

    Figure pct00237
    .
  68. 제64항 내지 제67항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체의 치료학적 유효량, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 약제학적 조성물.
  69. CRBN과 제64항 내지 제67항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 사이의 복합체에 대해 기질인 단백질의 기능 장애 활성을 특징으로 하거나 상기 기능 장애 활성에 의해 매개되는 질병 또는 질환을 치료하는 방법으로서, 제64항 내지 제67항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체의 치료학적 유효량을, 상기 질병 또는 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  70. 제69항에 있어서, 상기 질병 또는 질환은 FAM83F, DTWD1, ZFP62, ZFP91, RNF166, IKZF1, IKZF2, IKZF3, IKZF4, IKZF5, CK1α, ZN653, ZN654, ZN827, ZN692, ZBTB2, ZBTB39, RAB28, GSTP1, ZFP36L2, GZF1, GSPT2, EGR1, HIC1, HIC2, INSM2, OSR1, OSR2, PRD15, SALL1, SALL3, SALL4, WIZ, Z324B, ZBT17, ZBT41, ZBT49, ZBT7A, ZBT7B, ZIK1, ZNF3, ZNF217, ZNF276, ZNF316, ZNF335, ZNF397, ZNF407, ZNF408, ZNF462, ZNF483, ZNF517, ZNF526, ZNF581, ZNF582, ZNF587, ZNF589, ZNF618, ZNF644, ZNF646, ZNF653, ZNF654, ZNF692, ZNF724, ZNF771, ZNF782, ZNF784, ZNF787, ZNF814, ZNF827, ZSC10, ZSC22, ZUFSP, E4F1, BCL6, BCL6B, PATZ1, 또는 ZKSC5의 기능 장애 활성을 특징으로 하거나 상기 기능 장애 활성에 의해 매개되는 것인, 방법.
  71. 제70항에 있어서, 상기 질병 또는 질환은 IKZF2(Helios)의 기능 장애 활성에 의해 매개되는 것인, 방법.
  72. 제70항 또는 제71항에 있어서, 상기 질병 또는 질환은 관상동맥 심장 질병인 것인, 방법.
  73. 제70항 또는 제71항에 있어서, 상기 질병 또는 질환은 암인 것인, 방법.
  74. 제73항에 있어서, 상기 질병 또는 질환은 백혈병인 것인, 방법.
  75. 제73항에 있어서, 상기 질병 또는 질환은 암종인 것인, 방법.
  76. 제73항에 있어서, 상기 암은 T세포 백혈병 또는 T세포 림프종인 것인, 방법.
  77. 제73항에 있어서, 상기 암은 호지킨 림프종 또는 비-호지킨 림프종인 것인, 방법.
  78. 제73항에 있어서, 상기 암은 골수성 백혈병인 것인, 방법.
  79. 제73항에 있어서, 상기 암은 비소세포 폐암(NSCLC)인 것인, 방법.
  80. 제73항에 있어서, 상기 암은 흑색종인 것인, 방법.
  81. 제73항에 있어서, 상기 암은 삼중 음성 유방암(TNBC)인 것인, 방법.
  82. 제73항에 있어서, 상기 암은 비인두암(NPC)인 것인, 방법.
  83. TXNIP 단백질 수준의 감소에 영향을 받는 질병 또는 질환을 치료하는 방법으로서, 제64항 내지 제67항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체의 치료학적 유효량을 상기 질병 또는 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 것인, 방법.
  84. 제83항에 있어서, 상기 질병 또는 질환은 통풍, 특발성 폐 섬유증, 규폐증, 석면증, 비알코올성 지방간염, 죽상경화증, 당뇨병, 당뇨병성 신장병, 당뇨병성 망막병증, 또는 당뇨병성 심장근육병증인 것인, 방법.
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Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112022011796A2 (pt) 2019-12-18 2022-08-30 Novartis Ag Derivados de 3-(5-metóxi-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona e usos dos mesmos
CA3172589A1 (en) * 2020-05-21 2021-11-25 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Piperidine-2,6-diones as small molecule degraders of helios and methods of use
WO2021260528A1 (en) * 2020-06-23 2021-12-30 Novartis Ag Dosing regimen comprising 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives
JP2023545396A (ja) * 2020-10-16 2023-10-30 ダナ－ファーバー キャンサー インスティテュート，インコーポレイテッド Ｈｅｌｉｏｓのピペリジニル低分子分解剤および使用方法
CN113046391A (zh) * 2021-03-22 2021-06-29 上海科技大学 一种crbn基因人源化动物肿瘤细胞模型的构建方法和用途
JP2024520654A (ja) * 2021-06-03 2024-05-24 ノバルティス アーゲー ３－（１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン誘導体及びその医療用使用
KR20240035820A (ko) 2021-07-09 2024-03-18 플렉시움 인코포레이티드 Ikzf2를 조절하는 아릴 화합물 및 약학 조성물
WO2023076983A1 (en) 2021-10-28 2023-05-04 Gilead Sciences, Inc. Pyridizin-3(2h)-one derivatives
WO2023077030A1 (en) 2021-10-29 2023-05-04 Gilead Sciences, Inc. Cd73 compounds
US20240124412A1 (en) 2021-12-22 2024-04-18 Gilead Sciences, Inc. Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof
US20230242508A1 (en) 2021-12-22 2023-08-03 Gilead Sciences, Inc. Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof
TW202340168A (zh) 2022-01-28 2023-10-16 美商基利科學股份有限公司 Ｐａｒｐ７抑制劑
TW202346277A (zh) 2022-03-17 2023-12-01 美商基利科學股份有限公司 Ｉｋａｒｏｓ鋅指家族降解劑及其用途
TW202400138A (zh) 2022-04-21 2024-01-01 美商基利科學股份有限公司 Ｋｒａｓ ｇ１２ｄ調節化合物
US20240116928A1 (en) 2022-07-01 2024-04-11 Gilead Sciences, Inc. Cd73 compounds

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8143283B1 (en) * 1993-03-01 2012-03-27 The Children's Medical Center Corporation Methods for treating blood-born tumors with thalidomide
ES2338534T3 (es) * 2001-02-27 2010-05-10 The Governement Of The Usa, Represented By The Secretary Department Of Health And Human Services Analogos de talidomina como inhibidores de la angiogenesis.
RU2527952C2 (ru) * 2008-10-29 2014-09-10 Селджин Корпорейшн Изоиндолиновые соединения для применения при лечении рака
JP6585737B2 (ja) * 2015-06-02 2019-10-02 セルジーン コーポレイション セレブロン関連タンパク質の比を使用してがんの治療のための薬物の有効性を決定するための方法
CN110612294B (zh) * 2017-01-31 2024-01-16 阿尔维纳斯运营股份有限公司 人小脑蛋白配体和包含其的双官能化合物
WO2019079701A1 (en) * 2017-10-20 2019-04-25 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. HETEROBIFUNCTIONAL COMPOUNDS HAVING IMPROVED SPECIFICITY FOR BRD4 BROMODOMAINE
CA3172589A1 (en) * 2020-05-21 2021-11-25 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Piperidine-2,6-diones as small molecule degraders of helios and methods of use

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