TW202346277A - Ｉｋａｒｏｓ鋅指家族降解劑及其用途 - Google Patents

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Abstract

本揭露大致上關於結合至IKAROS家族鋅指(IKZF)蛋白（諸如IKZF2 (Helios)及/或IKZF4 (Eos)）且作用為彼之降解劑之化合物。本揭露進一步關於該化合物於製備用於透過結合及降解IKZF蛋白（諸如IKZF2及/或IKZF4）來治療疾病及/或病況（包括癌症）之藥劑中的用途。

Description

IKAROS鋅指家族降解劑及其用途
相關申請案之交互參照
本申請案依據35 U.S.C. § 119(e)主張2022年3月17日申請之美國臨時專利申請案第63/321,030號及2022年12月8日申請之美國臨時專利申請案第63/386,605號之權益，其等全文出於所有目的特此以引用方式併入本文中。
本揭露關於結合至IKAROS家族鋅指(IKZF)蛋白（諸如IKZF2 (Helios)及/或IKZF4 (Eos)）且作用為彼之降解劑之化合物。本揭露進一步關於化合物用於治療及/或預防與一或多種IKZF蛋白相關聯之疾病及/或病況（例如IKZF2及/或IKZF4相關疾病或病況）之用途，其中減少IKZF2及/或IKZF4蛋白水準可改善該疾病或病症。 序列表
本申請案含有以.XML檔案格式電子提交之序列表，且其全文特此以引用方式併入本文中。該.XML副本（建立於2023年2月21日）係命名為1423-TW-NP.xml且檔案大小為2,745位元組。
IKAROS轉錄因子家族包括五個成員：Ikaros (IKZF1)、Helios (IKZF2)、Aiolos (IKZF3)、Eos (IKZF4)、Pegasus (IKZF5)。Helios與Ikaros、Aiolos、及Eos具有約50%同一性，且結合至相同的DNA共同位點。當在細胞中共表現時，這四種IKZF蛋白可彼此異二聚化。Ikaros、Helios、及Aiolos主要表現在造血細胞中，而Eos及Pegasus更廣泛地表現在不同組織中。
調節T細胞(Treg)係維持正常免疫耐受性及恆定性之CD4+ T細胞子集。Treg活性亦可阻抑抗腫瘤免疫反應。據信Helios係維持穩定Treg表型所需，特別是在發炎性腫瘤微環境之情況中。在Treg中之Helios基因剔除顯示減少Treg免疫抑制活性且誘導效應T細胞表型。第一代小分子Helios降解劑顯示類似效應。因此，Helios已成為具有前景的免疫腫瘤學目標。此外，預期Helios降解劑可用於治療慢性病毒感染，該慢性病毒感染亦以高水準的經活化之Treg存在為特徵。
仍需要具有所欲之選擇性、效力、代謝穩定性、或減少有害效應之Helios降解劑。
本揭露提供可用來作為IKAROS家族鋅指(IKZF)蛋白2 (IKZF2; Helios)降解劑之化合物。本揭露進一步係關於化合物用於藉由該等化合物結合及降解IKZF2蛋白來治療及/或預防疾病及/或病況的用途。
在一個實施例，本文提供一種式(I)之化合物， (I) 或其醫藥上可接受之鹽，其中： R 1係-H； R 2係-H、-F、或-Cl； R 21係-H、-F、或-Cl； R 3係-H、-F、或-Cl； R 4a及R 4b各自獨立地係-H、鹵素、-OH、或C 1-6烷基； 環A係C 3-10環烷基或雜環基； n係0、1、2、3、或4； 各R 5獨立地係鹵素、=O、=CH 2、-CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 3-6環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、-O-(R 51)、或-N(R 51)(R 52)； 其中R 5之各=CH 2、烷基、烯基、環烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、雜環基、芳基、或雜芳基可選地經一至四個可相同或不同之R 5a取代； 各R 5a獨立地係鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 6-10芳基、或-O(R 51)； 其中可相同或不同之各R 51及R 52獨立地係-H、C 1-6烷基、C 3-10環烷基、雜環基、C 6-10芳基、或雜芳基； R 6係-H、C 1-8烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-12環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)N(R 1a)(R 1b)、-S(O)(NR 1a)(R 1b)、-C(O)R 1c、-S(O 2)R 1c、或-C(O)OR 1d， 其中R 6之該烷基、鹵烷基、環烷基、芳基、雜芳基、或雜環基各自可選地經一至四個可相同或不同之Z 1取代； R 7係-H、C 1-8烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-12環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)N(R 2a)(R 2b)、-S(O)(NR 2a)(R 2b)、-C(O)R 2c、S(O 2)R 2c、或-C(O)OR 2d， 其中R 7之該烷基、鹵烷基、環烷基、芳基、雜芳基、或雜環基各自可選地經一至四個可相同或不同之Z 2取代；或 R 6及R 7與其等所附接之氮一起形成雜環基，其可選地經一至四個可相同或不同之Z 3取代；其中由R 6及R 7所形成之該雜環基係具有0至3個各自獨立地係N、O、或S之額外雜原子的3至20員雜環基； 各Z 1、Z 2、或Z 3獨立地係氘、C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、=O、亞胺基、-NO 2、-N 3、-CN、-O-R 3a、-C(O)-R 3a、-C(O)O-R 3a、-C(O)-N(R 3a)(R 3b)、-N(R 3a)(R 3b)、-N(R 3a) 2(R 3b) +,-N(R 3a)C(O)-R 3b、-N(R 3a)C(O)O-R 3b、-N(R 3a)C(O)N(R 3b)(R 3c)、-N(R 3a)S(O) 2(R 3b)、-NR 3aS(O) 2N(R 3b)(R 3c)、-NR 3aS(O) 2O(R 3b)、-OC(O)R 3a、-OC(O)OR 3a、-OC(O)-N(R 3a)(R 3b)、-S-R 3a、-S(O)R 3a、-S(O)(NH)R 3a、-S(O) 2R 3a、-S(O) 2N(R 3a)(R 3b)、-S(O)(NR 3a)R 3b、-S(O)(NR 3a)N(R 3b)(R 3c)、-SF 5、或-Si(R 3a) 3； 其中各Z 1、Z 2、或Z 3之該烷基、鹵烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自可選地經一至四個可相同或不同之Z 1a取代； 各Z 1a獨立地係氘、C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、=O、-NO 2、-CN、-N 3、-O-R 3a、-C(O)R 3a、-C(O)O-R 3a、-C(O)N(R 3a)(R 3b)、-N(R 3a)(R 3b)、-N(R 3a) 2(R 3b) +、-N(R 3a)-C(O)R 3b、-N(R 3a)C(O)O(R 3b)、-N(R 3a)C(O)N(R 3b)(R 3c)、-N(R 3a)S(O) 2(R 3b)、-N(R 3a)S(O) 2-N(R 3b)(R 3c)、-N(R 3a)S(O) 2O(R 3b)、-OC(O)R 3a、-OC(O)OR 3a、-OC(O)-N(R 3a)(R 3b)、-S-R 3a、-S(O)R 3a、-S(O)(NH)R 3a、-S(O) 2R 3a、-S(O) 2N(R 3a)(R 3b)、-S(O)(NR 3a)R 3b、或-Si(R 3a) 3； 其中Z 1a之該烷基、鹵烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自可選地經一至四個可相同或不同之Z 1b取代； 各Z 1b獨立地係C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、側氧基、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、-N 3、-SH、-O(C 1-9烷基)、-O(C 1-8鹵烷基)、-O(C 2-6烯基)、-O(C 2-6炔基)、-O(C 3-15環烷基)、-O(雜環基)、-O(C 6-10芳基)、-O(雜芳基)、-NH(C 1-9烷基)、-NH(C 1-8鹵烷基)、-NH(C 2-6烯基)、-NH (C 2-6炔基)、-NH(C 3-15環烷基)、-NH(雜環基)、-NH(C 6-10芳基)、-NH(雜芳基)、-N(C 1-9烷基) 2、-N(C 1-8鹵烷基) 2、-N(C 2-6烯基) 2、-N(C 2-6炔基) 2、-N(C 3-15環烷基) 2、-N(雜環基) 2、-N(C 6-10芳基) 2、-N(雜芳基) 2、-N(C 1-9烷基)(C 1-8鹵烷基)、-N(C 1-9烷基)(C 2-6烯基)、-N(C 1-9烷基)(C 2-6炔基)、-N(C 1-9烷基)(C 3-15環烷基)、-N(C 1-9烷基)(雜環基)、-N(C 1-9烷基)(C 6-10芳基)、-N(C 1-9烷基)(雜芳基)、-C(O)(C 1-9烷基)、-C(O)(C 1-8鹵烷基)、-C(O)(C 2-6烯基)、-C(O)(C 2-6炔基)、-C(O)(C 3-15環烷基)、-C(O)(雜環基)、-C(O)(C 6-10芳基)、-C(O)(雜芳基)、-C(O)O(C 1-9烷基)、-C(O)O(C 1-8鹵烷基)、-C(O)O(C 2-6烯基)、-C(O)O(C 2-6炔基)、-C(O)O(C 3-15環烷基)、-C(O)O(雜環基)、-C(O)O(C 6-10芳基)、-C(O)O(雜芳基)、-C(O)NH 2、-C(O)NH(C 1-9烷基)、-C(O)NH(C 1-8鹵烷基)、-C(O)NH(C 2-6烯基)、-C(O)NH(C 2-6炔基)、-C(O)NH(C 3-15環烷基)、-C(O)NH(雜環基)、-C(O)NH(C 6-10芳基)、-C(O)NH(雜芳基)、-C(O)N(C 1-9烷基) 2、-C(O)N(C 1-8鹵烷基) 2、-C(O)N(C 2-6烯基) 2、-C(O)N(C 2-6炔基) 2、-C(O)N(C 3-15環烷基) 2、-C(O)N(雜環基) 2、-C(O)N(C 6-10芳基) 2、-C(O)N(雜芳基) 2、-NHC(O)(C 1-9烷基)、-NHC(O)(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)(C 2-6烯基)、-NHC(O)(C 2-6炔基)、-NHC(O)(C 3-15環烷基)、-NHC(O)(雜環基)、-NHC(O)(C 6-10芳基)、-NHC(O)(雜芳基)、-NHC(O)O(C 1-9烷基)、-NHC(O)O(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)O(C 2-6烯基)、-NHC(O)O(C 2-6炔基)、-NHC(O)O(C 3-15環烷基)、-NHC(O)O(雜環基)、-NHC(O)O(C 6-10芳基)、-NHC(O)O(雜芳基)、-NHC(O)NH(C 1-9烷基)、-NHC(O)NH(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)NH(C 2-6烯基)、-NHC(O)NH(C 2-6炔基)、-NHC(O)NH(C 3-15環烷基)、-NHC(O)NH(雜環基)、-NHC(O)NH(C 6-10芳基)、-NHC(O)NH(雜芳基)、-NHS(O)(C 1-9烷基)、-N(C 1-9烷基)(S(O)(C 1-9烷基)、-S(C 1-9烷基)、-S(C 1-8鹵烷基)、-S(C 2-6烯基)、-S(C 2-6炔基)、-S(C 3-15環烷基)、-S (雜環基)、-S(C 6-10芳基)、-S(雜芳基)、-S(O)N(C 1-9烷基) 2、-S(O)(C 1-9烷基)、-S(O)(C 1-8鹵烷基)、-S(O)(C 2-6烯基)、-S(O)(C 2-6炔基)、-S(O)(C 3-15環烷基)、-S(O)(雜環基)、-S(O)(C 6-10芳基)、-S(O)(雜芳基)、-S(O) 2(C 1-9烷基)、-S(O) 2(C 1-8鹵烷基)、-S(O) 2(C 2-6烯基)、-S(O) 2(C 2-6炔基)、-S(O) 2(C 3-15環烷基)、-S(O) 2(雜環基)、-S(O) 2(C 6-10芳基)、-S(O) 2(雜芳基)、-S(O)(NH)(C 1-9烷基)、-S(O) 2NH(C 1-9烷基)、或-S(O) 2N(C 1-9烷基) 2； 其中Z 1b之該烷基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基可選地經一至三個C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、鹵素、-OH、-NH 2、-O(C 1-9烷基)、-O(C 1-8鹵烷基)、-O(C 3-15環烷基)、-O(雜環基)、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-NH(C 1-9烷基)、-NH(C 1-8鹵烷基)、-NH(C 3-15環烷基)、-NH(雜環基)、-NH(芳基)、-NH(雜芳基)、-N(C 1-9烷基) 2、-N(C 3-15環烷基) 2、-NHC(O)(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)(C 3-15環烷基)、-NHC(O)(雜環基)、-NHC(O)(芳基)、-NHC(O)(雜芳基)、-NHC(O)O(C 1-9烷基)、-NHC(O)O(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)O(C 2-6炔基)、-NHC(O)O(C 3-15環烷基)、-NHC(O)O(雜環基)、-NHC(O)O(芳基)、-NHC(O)O(雜芳基)、-NHC(O)NH(C 1-9烷基)、S(O) 2(C 1-9烷基)、-S(O) 2(C 1-8鹵烷基)、-S(O) 2(C 3-15環烷基)、-S(O) 2(雜環基)、-S(O) 2(芳基)、-S(O) 2(雜芳基)、-S(O)(NH)(C 1-9烷基)、-S(O) 2NH(C 1-9烷基)、或-S(O) 2N(C 1-9烷基) 2取代； 各R 1a、R 1b、R 1c、R 1d、R 2a、R 2b、R 2c、R 2d、R 3a、R 3b、及R 3c獨立地係-H、C 1-9烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基、或雜芳基，其中各R 1a、R 1b、R 1c、R 1d、R 2a、R 2b、R 2c、R 2d、R 3a、R 3b、及R 3c之該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自可選地經一至四個可相同或不同之Z 1b取代； 其中除非另有指明，該式(I)之化合物的各芳基係C 6-10芳基； 其中除非另有指明，該式(I)之化合物的各雜芳基係具有一至四個各自獨立地係N、O、或S之雜原子的5至12員雜芳基； 其中除非另有指明，該式(I)之化合物的各雜環基係具有一至四個各自獨立地係N、O、或S之雜原子的3至20員雜環基。
在一些實施例中，本文提供醫藥組成物，其包含本文所提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、及醫藥上可接受之賦形劑或載劑。在一些實施例中，醫藥組成物包含治療有效量的本文所提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、及醫藥上可接受之賦形劑或載劑。
在一些實施例中，本文所提供之醫藥組成物進一步包含一或多種（例如一、二、三、四、一或二、一至三、或一至四種）額外治療劑或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，醫藥組成物進一步包含治療有效量的一或多種（例如一、二、三、四、一或二、一至三、或一至四種）額外治療劑或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，本揭露提供降解有此需要之對象的IKZF2蛋白之方法，其包含向該對象投予治療有效量的本文提供之化合物（例如式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIIa)、(IIIa-1)、(IIIa-2)、(IIIa-3)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)、(IVa)、(IVa-1)、(IVa-2)、(IVb)、(V)、(Va)、(VI)、或(VIa)之化合物）、或其醫藥上可接受之鹽、或本文提供之醫藥組成物。
在一些實施例中，本揭露提供治療患有IKZF2蛋白介導之病況的患者之方法，其包含向該患者投予治療有效量的本文提供之化合物（例如式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIIa)、(IIIa-1)、(IIIa-2)、(IIIa-3)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)、(IVa)、(IVa-1)、(IVa-2)、(IVb)、(V)、(Va)、(VI)、或(VIa)之化合物）、或其醫藥上可接受之鹽、或本文提供之醫藥組成物。
在一些實施例中，本揭露提供治療癌症患者之方法，其包含向該癌症患者投予治療有效量的本文提供之化合物（例如式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIIa)、(IIIa-1)、(IIIa-2)、(IIIa-3)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)、(IVa)、(IVa-1)、(IVa-2)、(IVb)、(V)、(Va)、(VI)、或(VIa)之化合物）、或其醫藥上可接受之鹽、或本文提供之醫藥組成物。
在一些實施例中，本揭露提供本文提供之化合物（例如式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIIa)、(IIIa-1)、(IIIa-2)、(IIIa-3)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)、(IVa)、(IVa-1)、(IVa-2)、(IVb)、(V)、(Va)、(VI)、或(VIa)之化合物）、或其醫藥上可接受之鹽用於製造用於治療IKFZ2相關疾病或病況之藥劑之用途。
在一些實施例中，本揭露提供本文提供之化合物（例如式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIIa)、(IIIa-1)、(IIIa-2)、(IIIa-3)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)、(IVa)、(IVa-1)、(IVa-2)、(IVb)、(V)、(Va)、(VI)、或(VIa)之化合物）、或其醫藥上可接受之鹽用於製造用於治療癌症之藥劑之用途。
在一些實施例中，本揭露提供一種本文提供之化合物（例如式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIIa)、(IIIa-1)、(IIIa-2)、(IIIa-3)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)、(IVa)、(IVa-1)、(IVa-2)、(IVb)、(V)、(Va)、(VI)、或(VIa)之化合物）、或其醫藥上可接受之鹽、或一種包含本文提供之化合物之醫藥組成物，其用於醫藥用途。
在一些實施例中，本揭露提供一種本文提供之化合物（例如式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIIa)、(IIIa-1)、(IIIa-2)、(IIIa-3)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)、(IVa)、(IVa-1)、(IVa-2)、(IVb)、(V)、(Va)、(VI)、或(VIa)之化合物）、或其醫藥上可接受之鹽、或一種包含本文提供之化合物之醫藥組成物，其用於治療IKFZ2相關疾病或病況。
在一些實施例中，本揭露提供一種本文提供之化合物（例如式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIIa)、(IIIa-1)、(IIIa-2)、(IIIa-3)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)、(IVa)、(IVa-1)、(IVa-2)、(IVb)、(V)、(Va)、(VI)、或(VIa)之化合物）、或其醫藥上可接受之鹽、或一種包含本文提供之化合物之醫藥組成物，其用於治療癌症。
本揭露關於IKAROS家族鋅指(IKZF)蛋白（諸如IKZF2 (Helios)）之降解劑。本揭露亦關於與IKZF2蛋白降解劑有關的組成物及方法及該等化合物用於治療及/或預防IKZF2介導之疾病及病況的用途。本揭露亦關於治療及/或預防癌症或病毒感染之組成物及方法，該組成物及方法包括IKZF2蛋白降解劑與一或多種額外治療劑之組合。
一般相信患有某些IKZF2介導之疾病（諸如癌症及病毒感染）的病患可得益於IKZF2蛋白降解劑及可選地一或多種額外治療劑之治療。 定義及一般參數
以下描述係在理解本揭露被視為所請標的之示例下做出的，且不意欲將隨附申請專利範圍限制於所說明之具體實施例。本揭露通篇所使用之標題為了方便而提供，且不應被解讀為以任何方式限制申請專利範圍。在任何標題下說明之實施例可與在任何其他標題下說明之實施例組合。
除非另有定義，否則本文中所使用之所有技術及科學用語具有與所屬技術領域中具有通常知識者一般理解的意義相同。應注意，如本文中及隨附申請專利範圍中所使用，單數形式「一(a/an)」及「該(the)」皆包括複數指稱，除非上下文另有明確說明。因此，例如提及「該化合物(the compound)」包括複數個此類化合物，而提及「該檢定(the assay)」包括提及所屬技術領域中具有通常知識者已知之一或多種檢定及其等效物等等。
如本說明書中所使用，下列用語及片語通常意欲具有如下所闡述之含義，除非在使用彼等之上下文中另有指示的情況下。
不在兩個字母或符號之間的破折號（「-」）用於指示取代基之附接點。例如，-CONH 2透過碳原子附接。化學基團前面或末端之破折號係為了方便起見；化學基團可用或不用一或多個破折號描繪，而不失去其通常意義。透過結構中之線繪製之波浪線指示基團之附接點。除非在化學或結構上有要求，否則化學基團之書寫或命名順序不會指示或暗示方向性。自環之中心出來之實線指示在環上之取代基的附接點可在任何環原子處。例如，在以下結構中之R a可附接至五個碳環原子之任一者或R a可置換附接至氮環原子之氫： 。
諸如前綴「C u-v」指示後述基團具有u至v個碳原子。例如，「C 1-6烷基」指示烷基具有1至6個碳原子。同樣地，用語「x至y員(x-y membered)」環，其中x及y係數值範圍（諸如「3至12員雜環基」），係指含有x至y個原子（例如3至12個）之環，其中至多80%可係諸如N、O、S、P之雜原子，而其餘原子係碳。
此外，可使用或可不使用某些常用替代化學名稱。例如，諸如二價「烷基」、二價「芳基」等之二價基團亦可各別稱為「伸烷基(alkylene/alkylenyl/alkylyl)」、「伸芳基(arylene/arylenyl/arylyl)」。
「本文所揭示之化合物(a compound disclosed herein)」或「本揭露之化合物(a compound of the present disclosure)」或「本文所提供之化合物(a compound provided herein)」或「本文所述之化合物(a compound described herein)」係指式(I)、(Ia)、(Ib)、或(Ic)之化合物。亦包括本文提供之實例1至339之特定化合物。
本文提及「約(about)」值或參數包括（且描述）針對該值或參數本身的實施例。在某些實施例中，用語「約(about)」包括指示量± 10%。在其他實施例中，用語「約(about)」包括指示量± 5%。在某些其他實施例中，用語「約(about)」包括指示量± 1%。此外，對用語「約X (about X)」包含「X」之描述。此外，單數形式「一(a)」及「該(the)」皆包括複數的指稱，除非上下文另有明確說明。因此，例如提及「該化合物」包括複數個此類化合物，而提及「該檢定」包括提及所屬技術領域中具有通常知識者已知之一或多種檢定及其等效物。
「烷基(alkyl)」係指非支鏈或支鏈飽和烴鏈。如本文中所使用，烷基具有1至20個碳原子（亦即C 1-20烷基）、或1至8個碳原子（亦即C 1-8烷基）、1至6個碳原子（亦即C 1-6烷基）、1至4個碳原子（亦即C 1-4烷基）、或1至3個碳原子（亦即C 1-3烷基）。烷基之實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、異丁基、三級丁基、戊基、2-戊基、異戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基、及3-甲基戊基。當具有特定碳數的烷基殘基被化學名稱命名或由分子式確定時，可涵蓋具有該碳數的所有位置的異構物。因此，例如「丁基」包括正丁基（亦即-(CH 2) 3CH 3）、二級丁基（亦即-CH(CH 3)CH 2CH 3）、異丁基（亦即-CH 2CH(CH 3) 2）、及三級丁基（亦即-C(CH 3) 3）；且「丙基」包括正丙基（亦即-(CH 2) 2CH 3）及異丙基（亦即-CH(CH 3) 2）。
「烯基(alkenyl)」係指含有至少一個碳-碳雙鍵且具有2至20個碳原子（亦即C 2-20烯基）、2至8個碳原子（亦即C 2-8烯基）、2至6個碳原子（亦即C 2-6烯基）、或2至4個碳原子（亦即C 2-4烯基）之脂族基團。烯基之實例包括乙烯基、丙烯基、丁二烯基（包括1,2-丁二烯基及1,3-丁二烯基）。
「炔基(alkynyl)」係指含有至少一個碳-碳參鍵且具有2至20個碳原子（亦即C 2-20炔基）、2至8個碳原子（亦即C 2-8炔基）、2至6個碳原子（亦即C 2-6炔基）、或2至4個碳原子（亦即C 2-4炔基）之脂族基團。用語「炔基(alkynyl)」亦包括具有一個參鍵及一個雙鍵之基團。
「醯基(acyl)」係指基團-C(=O)R，其中R係氫、烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基、或雜芳基；其各自可以可選地經取代，如本文所定義。醯基之實例包括甲醯基、乙醯基、環己基羰基、環己基甲基-羰基、及苯甲醯基。
「烷氧基(alkoxy)」係指具有將烷基連接至附接點之氧原子的烷基：烷基-O-。如同烷基，烷氧基將具有任何合適數目的碳原子，諸如C 1-6。烷氧基包括例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、2-丁氧基、異丁氧基、二級丁氧基、三級丁氧基、戊氧基、己氧基等。烷氧基可進一步經本文所述之各種取代基取代。烷氧基可經取代或未經取代。
「烷氧基烷基(alkoxyalkyl)」係指連接至烷基之烷氧基，該烷基係連接至化合物之其餘部分。烷氧基烷基具有任何合適數目的碳，諸如2至6個（C 2-6烷氧基烷基）、2至5個（C 2-5烷氧基烷基）、2至4個（C 2-4烷氧基烷基）、或2至3個（C 2-3烷氧基烷基）。碳數係指烷氧基及烷基中之總碳數。例如，在一些實施例中，C 6烷氧基烷基係指連接至丁基（C 4烷基）之乙氧基（C 2烷氧基），且在其他實施例中，正丙氧基（C 3烷氧基）連接至異丙基（C 3烷基）。烷氧基及烷基係如上所定義，其中烷基係二價，且可包括但不限於甲氧基甲基(CH 3OCH 2-)、甲氧基乙基(CH 3OCH 2CH 2-)、及其他者。
「胺基(amino)」係指-NR yR z，其中R y及R z係獨立地選自由下列所組成之群組：氫、烷基、鹵烷基、芳基、雜芳基、環烷基、或雜環基；其各自可以可選地經取代。
「亞胺基(imino)」係指含有碳-氮雙鍵且具有以下結構之基團 其中R 1、R 2、及R 3係獨立地選自由下列所組成之群組：氫、烷基、鹵烷基、芳基、雜芳基、環烷基、或雜環基；其各自可以可選地經取代。R 1、R 2、及R 3中任一者可作用為附接點。
如本文中所使用，「芳基(aryl)」係指單全碳芳環或多環全碳環系統，其中至少一個環係芳族。例如，在一些實施例中，芳基具有6至20個碳原子、6至14個碳原子、或6至12個碳原子。芳基包括苯基自由基。芳基亦包括具有9至20個碳原子（例如9至16個碳原子）之多環環系統（例如包含2、3、或4個環之環系統），其中至少一個環係芳族，且其中其他環可係芳族或非芳族（亦即碳環）。此類多環環系統在該多環環系統之任何碳環部分上可選地經一或多個（例如，1、2、或3個）側氧基取代。當價數要求允許時，多環環系統之環可經由稠合、螺合及橋聯鍵結來彼此連接。亦理解的是，當指稱某個原子範圍員芳基（例如，6至10員芳基）時，該原子範圍係針對該芳基之全部環原子。例如，6員芳基會包括苯基，而10員芳基會包括萘基及1,2,3,4-四氫萘基。芳基之非限制性實例包括但不限於苯基、茚基、萘基、1,2,3,4-四氫萘基、蒽基、及類似者。
「氰基(cyano)」或「甲腈(carbonitrile)」係指基團-CN。
「環烷基(cycloalkyl)」係指具有單個環或多個環之飽和或部分飽和環狀烷基，多個環包括稠合、橋聯、及螺環系統。用語「環烷基」包括環烯基（亦即具有至少一個雙鍵之環狀基團）。如本文中所使用，環烷基具有3至20個環碳原子（亦即C 3-20環烷基）、3至12個環碳原子（亦即C 3-12環烷基）、3至10個環碳原子（亦即C 3-10環烷基）、3至8個環碳原子（亦即C 3-8環烷基)、或3至6個環碳原子（亦即C 3-6環烷基）。環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、及環己基。
「稠合(fused)」係指結合至相鄰環的環。在一些實施例中，稠合環系統係雜環基。在一些實施例中，稠合環系統係氧雜雙環己基。在一些實施例中，稠合環系統係 或 。
「橋聯(bridged)」係指其中環上之非相鄰原子藉由二價取代基（諸如伸烷基、或含有一或兩個雜原子之伸烷基、或單一雜原子）接合的環稠合。 啶基及金剛烷基係橋聯環系統之實例。在一些實施例中，橋聯環係雙環戊基（例如雙環[1.1.1]戊基）、雙環庚基（例如雙環[2.2.1]庚基、雙環[3.1.1]庚基）、或雙環辛基（例如雙環[2.2.2]辛基）。在一些實施例中，橋聯環 、 、 、 、或 。
「螺(spiro)」係指藉由在相同碳原子處之兩個鍵接合的環取代基。螺基(spiro group)之實例包括1,1-二乙基環戊烷、二甲基-二 、及4-苄基-4-甲基哌啶，其中環戊烷及哌啶分別係螺取代基。在一些實施例中，螺取代基係螺戊基（螺[a.b]戊基）、螺己基、螺庚基、螺辛基（例如螺[2.5]辛基）、螺壬基（例如螺[3.5]壬基）、螺癸基（例如螺[4.5]癸基）、或螺十一烷基（例如螺[5.5]十一烷基）。在一些實施例中，螺取代基係 、 、 、 、 、 、 、 、或 。
「鹵素(halogen)」或「鹵基(halo)」包括氟基、氯基、溴基、及碘基。
如本文中所使用，「鹵烷基(haloalkyl)」係指如本文所定義之烷基，其中烷基之一或多個氫原子獨立地被鹵基取代基（其可相同或不同）置換。例如，C 1-4鹵烷基係C 1-4烷基，其中C 1-4烷基之一或多個氫原子已被鹵基取代基置換。鹵烷基之實例包括但不限於氟甲基、氟氯甲基、二氟甲基、二氟氯甲基、三氟甲基、1,1,1-三氟乙基、及五氟乙基。
「鹵烷氧基(haloalkoxy)」係指其中一些或全部氫原子經鹵素原子取代的烷氧基。如同烷基，鹵烷氧基可具有任何合適數目的碳原子，諸如C 1-6。烷氧基可經1、2、3、或更多個鹵素取代。當所有氫被鹵素置換時，例如被氟，化合物經全取代，例如全氟化。鹵烷氧基包括但不限於三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、全氟乙氧基等。
如本文中所使用，用語「雜芳基(heteroaryl)」係指單芳族環或多環環。該用語包括在環中具有約1至6個碳原子及約1至4個選自由氧、氮、及硫所組成之群組的雜原子之單一芳族環。硫及氮原子亦可以氧化形式存在，前提是環係芳族。此類環包括但不限於吡啶基、嘧啶基、 唑基(oxazolyl)、或呋喃基。該用語亦包括多環環系統（例如包含2或3環之環系統），其中如上定義之雜芳基可與一或多個雜芳基（例如 啶基）、碳環（例如5,6,7,8-四氫喹啉基）、或芳基（例如吲唑基）稠合以形成多環環。此類多環環可以可選地在多環環之碳環部分上經一或多個（例如1、2、或3個）側氧基取代。應理解如上定義之雜芳基多環環之附接點可在環之任何位置，包括環之雜芳基、芳基、或碳環部分。例示性雜芳基包括但不限於吡啶基、吡咯基、吡 基(pyrazinyl)、嘧啶基、嗒 基(pyridazinyl)、吡唑基、噻吩基、吲哚基、咪唑基、 唑基、噻唑基、呋喃基、 二唑基(oxadiazolyl)、噻二唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并噻唑基、苯并 唑基(benzoxazolyl)、吲唑基、喹 基(quinoxalyl)、喹唑基、5,6,7,8-四氫異喹啉基苯并呋喃基、苯并咪唑基、及噻萘次甲基(thianaphthenyl)。
如本文中所使用，「雜環基(heterocyclyl)」或「雜環(heterocyclic ring/heterocycle)」係指單個飽和或部分不飽和環或多環環。該用語包括在環中具有約1至6個碳原子及約1至3個雜原子之單一飽和或部分不飽和環（例如3、4、5、6、或7員環），該等雜原子係選自由氧、氮、及硫所組成之群組。環可經一或多個（例如1、2、或3個）側氧基取代且硫及氮原子亦可以其氧化形式存在。此類環包括但不限於吖呾基、四氫呋喃基、或哌啶基。該用語亦包括多環環系統（例如包含2或3環之環系統），其中雜環基團（如上定義）可與一或多個雜環（例如十氫 啶基）、雜芳基（例如1,2,3,4-四氫 啶基）、碳環（例如十氫喹啉基）、或芳基連接至二個相鄰原子（稠合雜環）。應理解如上定義之雜環多環環之附接點可在環之任何位置，包括環之雜環、雜芳基、芳基、或碳環部分。例示性雜環包括但不限於氮丙啶基、吖呾基、吡咯啶基、哌啶基、升哌啶基、N- 啉基、硫代N- 啉基、哌 基、四氫呋喃基、二氫 唑基、四氫哌喃基、四氫噻喃基、1,2,3,4-四氫喹啉基、苯并 基、二氫 唑基、 基、1,2-二氫吡啶基、2,3-二氫苯并呋喃基、1,3-苯并二 呃基、及1,4-苯并二 烷基。例示性稠合雙環雜環包括但不限於 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 。
「羥基(hydroxy/hydroxyl)」係指基團-OH。
「側氧基(oxo)」係指基團(=O)或(O)。
「磺醯基(sulfonyl)」係指基團-S(O) 2R c，其中R c係烷基、雜環基、環烷基、雜芳基、或芳基。磺醯基之實例係甲磺醯基、乙磺醯基、苯磺醯基、及甲苯磺醯基。
除非另有指示，否則每當基團之圖形表示以單鍵結氮原子結束時，該基團表示-NH 2基團。類似地，除非以其他方式表示，否則根據所屬技術領域中具有通常知識者之知識，氫原子在必要時暗示為且視為存在以使價數完整或提供穩定性。
用語「可選的(optional)」或「可選地(optionally)」意指隨後描述的事件或情形可發生或可不發生，且該描述包括該事件或情形發生的情況及不發生的情況。此外，用語「可選地經取代之(optionally substituted)」意謂指定原子或基團上之任一或多個氫原子可經或可不經除氫以外之部分置換。
用語「經取代(substituted)」意指指定原子或基團上之任一或多個氫原子被氫以外之一或多個取代基置換，前提是不超過指定原子之正常價。一或多個取代基包括但不限於烷基、烯基、炔基、烷氧基、醯基、胺基、醯胺基、甲脒基、芳基、疊氮基、胺甲醯基、羧基、羧基酯、氰基、胍基、鹵基、鹵烷基、雜烷基、雜芳基、雜環基、羥基、肼基、亞胺基、側氧基、硝基、烷基亞磺醯基、磺酸、烷基磺醯基、硫氰酸酯、硫醇、硫酮、或其組合。藉由用無限地附加之其他取代基（例如，具有經取代之烷基的經取代之芳基，該經取代之烷基本身經經取代之芳基取代，該經取代芳基進一步由經取代之雜烷基等等取代）定義取代基所獲得之聚合物或類似的無限結構並不意欲包括在本文中。除非另有說明，否則本文所述之化合物中的連續取代之最大數目係三。例如，用兩個其他經取代之芳基連續取代的經取代之芳基限於經(經(經取代之芳基)取代之芳基)取代之芳基。類似地，以上定義並不意欲包括不許可之取代模式（例如，經5個氟取代之甲基或具有兩個相鄰氧環原子之雜芳基）。此類不許可之取代模式係所屬技術領域具有通常知識者熟知的。當用於修飾化學基團時，用語「經取代」可描述本文所定義之其他化學基團。例如，用語「經取代之芳基(substituted aryl)」包括但不限於「烷芳基(alkylaryl)」。除非另有說明，否則當基團被描述為可選地經取代時，該基團之任何取代基本身皆是未經取代的。
在一些實施例中，用語「經取代之烷基(substituted alkyl)」係指具有一或多個取代基（包括羥基、鹵基、胺基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、及雜芳基）之烷基。在額外實施例中，「經取代之環烷基(substituted cycloalkyl)」係指具有一或多個取代基（包括烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、胺基、烷氧基、鹵基、側氧基、及羥基）之環烷基；「經取代之雜環基(substituted heterocyclyl)」係指具有一或多個取代基（包括烷基、胺基、鹵烷基、雜環基、環烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、鹵基、側氧基、及羥基）之雜環基；「經取代之芳基(substituted aryl)」係指具有一或多個取代基（包括鹵基、烷基、胺基、鹵烷基、環烷基、雜環基、雜芳基、烷氧基、及氰基）之芳基；「經取代之雜芳基(substituted heteroaryl)」係指具有一或多個取代基（包括鹵基、胺基、烷基、鹵烷基、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、烷氧基、及氰基）之雜芳基，且「經取代之磺醯基(substituted sulfonyl)」係指基團-S(O) 2R，其中R係經一或多個取代基（包括烷基、環烷基、雜環基、芳基、及雜芳基）取代。在其他實施例中，一或多個取代基可進一步經鹵基、烷基、鹵烷基、羥基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基取代，其各自係經取代。在其他實施例中，取代基可進一步經鹵基、烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基取代，其各自係未經取代。
在一些實施例中，經取代之環烷基、經取代之雜環基、經取代之芳基、及/或經取代之雜芳基包括具有於環原子上之取代基的環烷基、雜環基、芳基、及/或雜芳基，該於環原子上之取代基使環烷基、雜環基、芳基、及/或雜芳基附接至化合物之其餘部分。例如，在以下部分中，環丙基係經甲基取代： 。
在本文中例示性描述之揭示內容可在本文未特定揭示之任何元件或多個元件、限制或多個限制不存在下合適地實踐。因此，舉例而言，用語「包含(comprising)」、「包括(including)」、「含有(containing)」等應廣泛且無限制地解讀。此外，本文所採用之用語及表述係用來作為描述而非限制之用語，且使用此類用語及表述並無意排除所顯示及描述之特徵或其部分的任何等效物，但認識到，在本揭露主張權利之範疇內，各種修改係可能的。
本揭露之化合物可呈醫藥上可接受之鹽之形式。用語「醫藥上可接受之鹽(pharmaceutically acceptable salts)」係指自醫藥上可接受之無毒性鹼或酸（包括無機鹼或酸及有機鹼或酸）製備之鹽。本揭露之化合物可呈醫藥上可接受之鹽之形式。用語「醫藥上可接受之鹽(pharmaceutically acceptable salts)」係指自醫藥上可接受之無毒性鹼或酸（包括無機鹼或酸及有機鹼或酸）製備之鹽。在本揭露之化合物含有一或多個酸性或鹼性基團的情況下，本揭露亦包含其對應之醫藥上或毒理學上可接受之鹽，特別是其醫藥上可利用之鹽。因此，含有酸性基團之本揭露之化合物可存在這些基團上且可根據本揭露作為例如鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽或銨鹽使用。此類鹽之更精確實例包括鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、或氨或有機胺（諸如例如乙胺、乙醇胺、三乙醇胺、胺基酸、或所屬技術領域中具有通常知識者已知之其他鹼）之鹽。可存在含有一或多個鹼性基團（即可質子化之基團）之本揭露之化合物且可根據本揭露以其無機或有機酸之加成鹽之形式使用。合適酸之實例包括氯化氫、溴化氫、磷酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、萘二磺酸、草酸、乙酸、酒石酸、乳酸、柳酸、苯甲酸、甲酸、丙酸、三甲基乙酸、二乙基乙酸、丙二酸、丁二酸、庚二酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、蘋果酸、胺基磺酸、苯基丙酸、葡萄糖酸、抗壞血酸、異菸鹼酸、檸檬酸、己二酸、及所屬技術領域中具有通常知識者已知之其他酸。
若本揭露之化合物在分子中同時含有酸性及鹼性基團，則除了所提及之鹽形式之外，本揭露亦包括內鹽或甜菜鹼（兩性離子）。各別鹽可藉由所屬技術領域中具有通常知識者已知之慣常方法獲得，例如藉由使這些與有機或無機酸或鹼在溶劑或分散劑中接觸，或藉由與其他鹽進行陰離子交換或陽離子交換。
本揭露亦包括本揭露之化合物之所有鹽，其由於低生理相容性而不直接適合作為藥品使用，但其可用來作為例如化學反應之中間物或用於製備醫藥上可接受之鹽。可用於與基礎化合物反應以形成醫藥上可接受之鹽（分別為酸加成或鹼加成鹽）之酸及鹼係所屬技術領域中具有通常知識者已知。類似地，自基礎化合物（根據揭露）製備醫藥上可接受之鹽之方法係所屬技術領域中具有通常知識者已知且係揭示於例如Berge, at al. Journal of Pharmaceutical Science, Jan. 1977 vol. 66, No. 1及其他來源。
另外，本文揭示之化合物可發生互變異構現象。當化合物或其前藥可發生互變異構現象（例如酮基-烯醇互變異構現象），個別形式（像是例如酮基及烯醇形式）各自以及其任何比例之混合物皆屬本揭露之範疇內。此同樣適用於立體異構物，像是例如鏡像異構物、順/反異構物、非鏡像異構物、構形異構物、及類似物。
用語「保護基(protecting group)」係指化合物之部份，其遮罩或改變官能基之性質或整個化合物之性質。化學保護基及用於保護/去保護之策略係所屬技術領域中熟知的。參見例如Protective Groups in Organic Chemistry, Theodora W. Greene, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991。保護基通常用以遮罩某些官能基之反應性，以幫助所欲化學反應之效率，例如以有序及有計劃之方式製造及破壞化學鍵。用語「去保護(deprotecting)」係指移除保護基。
所屬技術領域中具有通常知識者將瞭解當替代取代基之清單包括因為其價數要求或其他原因而無法用於取代特定基團之成員時，意欲藉由所屬技術領域中具有通常知識者之知識來解讀清單，以僅包括該些適合用於取代特定基團之清單成員。
此外，本揭露之化合物可以溶劑合物之形式存在，諸如該些包括溶劑合物水、或醫藥上可接受之溶劑合物，諸如醇，特別是乙醇。「溶劑合物(solvate)」係藉由溶劑與化合物之交互作用形成。
在某些實施例中，提供本文所述之化合物的光學異構物、外消旋物、或其其他混合物（例如非外消旋混合物）或醫藥上可接受之鹽或其混合物。若有需要，可藉由所屬技術領域中廣知之方法（例如液相層析法）來分離異構物。在該些狀況中，可藉由不對稱合成或藉由拆分來獲得單一鏡像異構物或非鏡像異構物（即光學活性形式）。拆分可藉由例如習知方法來完成，諸如在拆分劑存在下結晶，或使用例如掌性高壓液相層析法(HPLC)管柱進行層析。
「立體異構物(stereoisomer)」係指由相同鍵所鍵結之相同原子構成但具有不同三維結構的化合物，該等化合物係不可互換的。本發明設想各種立體異構物及其混合物且包括「鏡像異構物(enantiomer)」，其係指兩個立體異構物的分子係彼此之不可重疊鏡像。「非鏡像異構物(diastereomer)」係具有至少兩個非對稱原子，但彼此不為鏡像之立體異構物。除非另有指明，此描述意欲包括個別立體異構物及混合物。立體化學之判定方法及立體異構物之分離方法在所屬技術領域中係熟知的（參見例如Chapter 4 of Advanced Organic Chemistry, 4th ed., J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992）。
本文所揭示之化合物及其醫藥上可接受之鹽在一些實施例中可包括一或多個不對稱中心，並因此可產生鏡像異構物、非鏡像異構物、及其他立體異構形式，其等可依絕對立體化學定義為( R)-或( S)-、或針對胺基酸定義為(D)-或(L)-。一些實施例包括所有此類可能的異構物、以及其外消旋、非外消旋、及光學純形式。光學活性(+)及(-)、( R)-及( S)-、或(D)-及(L)-異構物可使用掌性合成組元(synthon)或掌性試劑製備，或使用例如層析法及分段結晶之習知技術解析。用於製備/單離個別鏡像異構物的習知技術包括使用例如掌性高壓液相層析法(high-pressure liquid chromatography, HPLC)，由合適的光學純前驅物進行掌性合成或解析外消旋物（或鹽或衍生物的外消旋物）。當本文所述之化合物含有烯烴雙鍵或其他幾何不對稱中心時，除非另有指明，否則意指該等化合物包括E及Z幾何異構物兩者。同樣地，亦意欲包括所有互變異構形式。當化合物以其掌性形式表示時，應理解的是實施例涵蓋但不限於特定的非鏡像異構或鏡像異構富集形式。當掌性未指定但存在時，應理解的是實施例係關於特定的非鏡像異構或鏡像異構富集形式；或此種（此類）化合物之外消旋或非外消混合物。如本文中所使用，「非外消旋混合物(scalemic mixture)」係立體異構物之比例非1:1之混合物。例如，在一些實施例中，化合物 係理解為涵蓋特定的非鏡像異構或鏡像異構富集形式；或異構體 A 及異構體 B 之外消旋或非外消混合物。
包括本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、異構物、或混合物之本文提供之組成物可包括外消旋混合物、或含有鏡像異構過量之一種鏡像異構物或單一非鏡像異構物或非鏡像異構混合物之混合物。這些化合物之所有此類異構形式皆明確包括在本文中，如同各種及每一種異構形式皆特別且個別列出。
本文所給出之任何式或結構亦意欲表示化合物之未經標示之形式以及經同位素標示之形式。經同位素標示之化合物具有由本文中給出之式繪示的結構，除了一或多個原子係由具有所選原子質量或質量數之原子置換。可併入本揭露之化合物中的同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟、及氯之同位素，諸如但不限於 2H（氘，D）、 3H（氚）、 11C、 13C、 14C、 15N、 18F、 31P、 32P、 35S、 36Cl、及 125I。本揭露之各種經同位素標示之化合物，例如其中併入放射性同位素（諸如 3H、 13C、及 14C）者。此類經同位素標示之化合物可用於代謝研究、反應動力學研究、偵測或造影技術（諸如正電子發射斷層造影(PET)或單光子發射電腦斷層造影(SPECT)），包括藥物或受質組織分布檢定，或用於患者之放射性治療。本揭露之經同位素標示之化合物及其前藥通常可藉由進行下述方案或實例及製備中所揭示之程序，並藉由用可輕易取得的經同位素標示之試劑取代未經同位素標示之試劑來製備。
本揭露亦包括1至n個附接至碳原子之氫被氘置換的本文所揭示之化合物的「氘化類似物(deuterated analog)」，其中n係分子中氫的數目。此類化合物可展現對代謝之抗性增加，且因此用於增加任何式(I)之化合物在投予至哺乳動物（例如人類）時的半衰期。參見例如Foster, “Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism,” Trends Pharmacol. Sci. 5(12):524-527 (1984)。此類化合物係藉由所屬技術領域中熟知的手段合成，例如藉由採用其中一或多個氫已被氘置換的起始材料。
本揭露之經氘標記或取代之治療性化合物可具有有益之藥物代謝及藥物動力學(drug metabolism and pharmacokinetic, DMPK)性質，該等性質與分布、代謝、及排泄(ADME)相關。用較重同位素（諸如氘）進行取代可提供某些由較高代謝穩定性所致之治療性優點，例如體內半衰期增加、劑量需求減少、及/或治療指數改善。經 18F標示之化合物可用於PET或SPECT研究。
此較重同位素（具體而言為氘）之濃度可藉由同位素富集因子定義。在本揭露之化合物中，未具體指定為特定同位素之任何原子意欲代表該原子之任何穩定同位素。除非另有陳述，否則當將一個位置具體指定為「H」或「氫」時，該位置係理解為以氫之天然豐度同位素組成具有氫。因此，在本揭露之化合物中，具體指定為氘(D)之任何原子意欲代表氘。
另外，本揭露提供醫藥組成物，其包含本揭露之化合物、或其前藥化合物、或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物作為活性成分與醫藥上可接受之載劑。
「醫藥組成物(pharmaceutical composition)」是指一或多種活性成分、及構成載劑之一或多種惰性成分，以及藉由任二或更多種成分之組合、複合、或聚集、或一或多種成分之解離、或一或多種成分之其他類型的反應或交互作用所直接或間接產生之任何產物。因此，本揭露之醫藥組成物可涵蓋藉由混合至少一種本揭露之化合物及醫藥上可接受之載劑所製成之任何組成物。
如本文中所使用，「醫藥上可接受之載劑(pharmaceutically acceptable carrier)」包括賦形劑或對所揭示之化合物或其用途無害之藥劑，諸如溶劑、稀釋劑、分散介質、塗層、抗細菌及抗真菌劑、等張及吸收延遲劑、及類似物。此類載劑及藥劑用於製備醫藥活性物質之組成物的用途係所屬技術領域中廣知的（參見例如Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, PA 17th Ed. (1985)；及Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker, Inc. 3rd Ed. (G.S. Banker & C.T. Rhodes, Eds.)。
「IC 50」或「EC 50」係指達成最大所欲效應之50%所需的抑制濃度。在本文之許多情況中，最大所欲效應係IKZF2蛋白降解。此用語係使用評估IKZF2蛋白之濃度依賴性降解的體外蛋白質降解檢定（諸如HiBiT蛋白質標籤檢定）獲得。「D max」係指在檢定中所測試之最高化合物濃度下的最大蛋白質（例如IKZF2或IKZF1蛋白）降解。
「治療(treatment/treating)」係用於獲得包括臨床結果之有益或所欲結果之方法。有益或所欲的臨床結果可包括以下之一或多者：a)抑制疾病或病況（例如，降低起因於疾病或病況之一或多個症狀、及/或縮小疾病或病況的程度）；b)減緩或阻止與疾病或病況相關之一或多種臨床症狀的發展（例如，使疾病或病況穩定、預防或延遲疾病或病況之惡化或進展、及/或預防或延遲疾病或病況之擴散（例如，轉移））；及/或c)減輕疾病，亦即使臨床症狀消退（例如，改善疾病狀態、提供疾病或病況之部分或總體緩解、增強另一藥物之作用、延遲疾病之進展、提高生命品質、及/或延長存活期。在一些實施例中，用語「治療(treatment/treating)」是指出於下列目的而投予式(I)、(Ia)、(Ib)、或(Ic)之化合物或醫藥上可接受之鹽：(i)延遲疾病之開始，也就是造成疾病的臨床症狀不發展或延遲其發展；(ii)抑制疾病，亦即阻止臨床症狀之發展；及/或(iii)減輕疾病，亦即造成臨床症狀或其嚴重程度之消退。
「預防(prevention/preventing)」意指造成疾病或病況之臨床症狀不發展的疾病或病況之任何治療。在一些實施例中，化合物可投予至對象（包括人類），該對象處於風險或具有疾病或病況之家族病史。
如本文中所使用，「IKZF相關疾病或病況」（例如IKZF2或IKZF4相關疾病或病況）是指IKZF蛋白水準（例如IKZF2或IKZF4蛋白水準）之減少可改善疾病或病症。在一些實施例中，在IKZF相關疾病或病況中，IKZF2蛋白之降解可改善該疾病或病症。在一些實施例中，在IKZF相關疾病或病況中，IKZF2蛋白及一或多種額外IKZF蛋白（例如IKZF4蛋白）之降解可改善該疾病或病症。在一些實施例中，在IKZF相關疾病或病況中，IKZF4蛋白之降解可改善該疾病或病症。
「對象(subject)」係指已成為或將成為治療、觀察、或實驗標的的動物，諸如哺乳動物（包括人類）。本文所述之方法可用於人類療法及/或獸醫應用。在一些實施例中，對象係哺乳動物。在一些實施例中，對象係人類。
本文所述之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物、立體異構物、立體異構物之混合物、前藥、或其氘化類似物之用語「治療有效量(therapeutically effective amount)」或「有效量(effective amount)」意指在向對象投予時足以有效治療以提供供治療效益（諸如改善症狀或減緩疾病進展）之量。例如，治療有效量可為足以降低對IKZF2降解劑具有反應之疾病或病況之症狀的量。治療有效量可視所治療之對象及疾病或病況、對象之體重及年齡、疾病或病況之嚴重度、及投予方式而變化，其可容易地由所屬技術領域中具有通常知識者判定。
如本文中所使用，「降解劑(degrader)」或「蛋白質降解劑(protein degrader)」係指能夠結合至蛋白質並誘導其降解之任何藥劑。大致上，據信蛋白質降解劑透過招募細胞性泛素化及蛋白酶體之蛋白質降解機轉來誘導靶向蛋白質降解。例如，如本文中所使用，「IKZF2降解劑」或「IKZF2蛋白降解劑」係指能夠結合至IKZF2蛋白並誘導其降解之任何藥劑。在一些實施例中，IKZF2降解劑具IKZF2選擇性。在一些實施例中，IKZF2降解劑可誘導IKZF2蛋白及一或多種額外IKZF2蛋白（例如IKZF1或IKZF4）之降解。
IKZF2（亦稱為Helios）係IKAROS家族鋅指轉錄因子，一般相信其係維持穩定Treg細胞表型所需，特別是在發炎性腫瘤微環境中。在人類中，IKZF2或Helios蛋白係由IKZF2基因編碼。IKZF2之例示性參考序列（NCBI基因ID：22807（人類）；22779（小鼠））包括NCBI參考序列NP_001072994（人類蛋白質）、NP_035900（小鼠蛋白質）、NM_001079526（人類mRNA）、及NM_0011770（小鼠mRNA）。相關家族成員包括IKZF1（Ikaros；NCBI基因ID：10320（人類）；22778（小鼠））及IKZF4（Eos；NCBI基因ID：64375（人類）；22781（小鼠）。IKZF（例如IKZF2）降解劑之活性可藉由所屬技術領域中已知之方法測量，諸如該些描述及引用於Wang et al., 2021 Nature Chemical Biology 17, 711-717中者。在一些實施例中，IKZF蛋白降解係使用HiBiT蛋白質標籤檢定（諸如Nano Glo® HiBiT胞外偵測系統(Promega)）測量。
類Spalt蛋白4 (SALL4)係鋅指轉錄因子之類Spalt (SALL)家族成員。在人類中，SALL4蛋白係由SALL4基因（NCBI基因ID：57167）編碼。SALL4生物學係描述於例如Donovan et al., 2018 eLife 7:e38430及Matyskiela et al.2020 Nat Struct Mol Biol 27, 319–322中。SALL4降解活性可藉由所屬技術領域中已知之任何方法測量。在一些實施例中，SALL4蛋白降解係使用HiBiT蛋白質標籤檢定（諸如Nano Glo® HiBiT胞外偵測系統(Promega)）測量。 縮寫及頭字語之清單
縮寫 意義
℃ 攝氏度
Ac 乙酸鹽
AcOH 乙酸
Boc 三級丁氧基羰基
CBz 苄氧羰基
d 雙重峰
DCE 1,2-二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
dd 雙雙重峰
DIPEA N,N'-二異丙基乙基胺
DMA N,N-二甲基乙醯胺
DME 1,2-二甲氧基乙烷
DMEA 1,2-二甲基乙二胺
DMF 二甲基甲醯胺
DMP 戴斯馬丁高碘烷
DMSO 二甲基亞碸
dtbbpy 4,4′-二-三級丁基-2,2′-聯吡啶
equiv或eq. 等效物
ES/MS 電子噴灑質譜法
Et 乙基
EtOH 乙醇
g 克
glyme 1,2-二甲氧基乙烷
H NMR 質子核磁共振
h或hr 小時
HATU (1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧六氟磷酸鹽
HEK293 人類胚胎腎臟293細胞
IKZF Ikaros家族鋅指
IPA 異丙醇
Ir[(dF(CF 3)ppy2)dtbbpy]PF 6 [4,4′-雙(1,1-二甲乙基)-2,2′聯吡啶-N1,N1′]雙[3,5-二氟-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基-N]苯基-C]銥(III)六氟磷酸鹽
LC/MS 液相層析/質譜法
LED 發光二極體
M 莫耳
m 毫
m/z 質荷比
M+ 質量峰
M+H 質量峰加氫
Me 甲基
MeCN或ACN 乙腈
MeOH 甲醇
mg 毫克
MHz 百萬赫
mL 毫升
mol 莫耳
Ms 甲磺醯基
MTBE 甲基三級丁基醚
MW或µW 微波
NaBH 3CN 氰基硼氫化鈉
nM 奈莫耳
NMM N-甲基嗎福林
Pd(PPh 3) 2Cl 2 Pd(PPh3)2Cl2
Pd(PPh 3) 4 四(三苯膦)鈀(0)
Pd 2dba 3 三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)
Pg 保護基
Ph 苯基
POC 對照組百分比
r.t. 室溫
RP-HPLC 逆相高效液相層析法
s 單峰
SEM 2-(三甲基矽基)乙氧基甲基
SFC 超臨界流體層析法
STAB 三乙醯氧基硼氫化鈉
t 三重峰
tBu 三級丁基
tBuXPhos Pd G3 [(2-二-三級丁基膦基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯)-2-(2′胺基-1,1′-聯苯)]鈀(II)甲烷磺酸酯
Tf 三氟甲烷磺酸酯
TFA 三氟乙酸
TFE 三氟乙醇
THF 四氫呋喃
TMP 2,2,6,6-四甲基哌啶
TMS 三甲基矽基
Ts 甲苯磺醯基
XantPhos (9,9-二甲基-9H- -4,5-二基)雙(二苯基磷烷)
δ 參考殘留溶劑峰的百萬分點
µL 微升
µmol 微莫耳
化合物
在一個態樣中，本揭露提供式(I)之化合物， (I) 或其醫藥上可接受之鹽，其中： R 1係-H； R 2係-H、-F、或-Cl； R 21係-H、-F、或-Cl； R 3係-H、-F、或-Cl； R 4a及R 4b各自獨立地係-H、鹵素、-OH、或C 1-6烷基； 環A係C 3-10環烷基或雜環基； n係0、1、2、3、或4； 各R 5獨立地係鹵素、=O、=CH 2、-CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 3-6環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、-O-(R 51)、或-N(R 51)(R 52)； 其中R 5之各=CH 2、烷基、烯基、環烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、雜環基、芳基、或雜芳基可選地經一至四個可相同或不同之R 5a取代； 各R 5a獨立地係鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 6-10芳基、或-O(R 51)； 其中可相同或不同之各R 51及R 52獨立地係-H、C 1-6烷基、C 3-10環烷基、雜環基、C 6-10芳基、或雜芳基； R 6係-H、C 1-8烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-12環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)N(R 1a)(R 1b)、-S(O)(NR 1a)(R 1b)、-C(O)R 1c、-S(O 2)R 1c、或-C(O)OR 1d， 其中R 6之該烷基、鹵烷基、環烷基、芳基、雜芳基、或雜環基各自可選地經一至四個可相同或不同之Z 1取代； R 7係-H、C 1-8烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-12環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)N(R 2a)(R 2b)、-S(O)(NR 2a)(R 2b)、-C(O)R 2c、S(O 2)R 2c、或-C(O)OR 2d， 其中R 7之該烷基、鹵烷基、環烷基、芳基、雜芳基、或雜環基各自可選地經一至四個可相同或不同之Z 2取代；或 R 6及R 7與其等所附接之氮一起形成雜環基，其可選地經一至四個可相同或不同之Z 3取代；其中由R 6及R 7所形成之該雜環基係具有0至3個各自獨立地係N、O、或S之額外雜原子的3至20員雜環基； 各Z 1、Z 2、或Z 3獨立地係氘、C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、=O、亞胺基、-NO 2、-N 3、-CN、-O-R 3a、-C(O)-R 3a、-C(O)O-R 3a、-C(O)-N(R 3a)(R 3b)、-N(R 3a)(R 3b)、-N(R 3a) 2(R 3b) +,-N(R 3a)C(O)-R 3b、-N(R 3a)C(O)O-R 3b、-N(R 3a)C(O)N(R 3b)(R 3c)、-N(R 3a)S(O) 2(R 3b)、-NR 3aS(O) 2N(R 3b)(R 3c)、-NR 3aS(O) 2O(R 3b)、-OC(O)R 3a、-OC(O)OR 3a、-OC(O)-N(R 3a)(R 3b)、-S-R 3a、-S(O)R 3a、-S(O)(NH)R 3a、-S(O) 2R 3a、-S(O) 2N(R 3a)(R 3b)、-S(O)(NR 3a)R 3b、-S(O)(NR 3a)N(R 3b)(R 3c)、-SF 5、或-Si(R 3a) 3； 其中各Z 1、Z 2、或Z 3之該烷基、鹵烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自可選地經一至四個可相同或不同之Z 1a取代； 各Z 1a獨立地係氘、C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、=O、-NO 2、-CN、-N 3、-O-R 3a、-C(O)R 3a、-C(O)O-R 3a、-C(O)N(R 3a)(R 3b)、-N(R 3a)(R 3b)、-N(R 3a) 2(R 3b) +、-N(R 3a)-C(O)R 3b、-N(R 3a)C(O)O(R 3b)、-N(R 3a)C(O)N(R 3b)(R 3c)、-N(R 3a)S(O) 2(R 3b)、-N(R 3a)S(O) 2-N(R 3b)(R 3c)、-N(R 3a)S(O) 2O(R 3b)、-OC(O)R 3a、-OC(O)OR 3a、-OC(O)-N(R 3a)(R 3b)、-S-R 3a、-S(O)R 3a、-S(O)(NH)R 3a、-S(O) 2R 3a、-S(O) 2N(R 3a)(R 3b)、-S(O)(NR 3a)R 3b、或-Si(R 3a) 3； 其中Z 1a之該烷基、鹵烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自可選地經一至四個可相同或不同之Z 1b取代； 各Z 1b獨立地係C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、側氧基、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、-N 3、-SH、-O(C 1-9烷基)、-O(C 1-8鹵烷基)、-O(C 2-6烯基)、-O(C 2-6炔基)、-O(C 3-15環烷基)、-O(雜環基)、-O(C 6-10芳基)、-O(雜芳基)、-NH(C 1-9烷基)、-NH(C 1-8鹵烷基)、-NH(C 2-6烯基)、-NH (C 2-6炔基)、-NH(C 3-15環烷基)、-NH(雜環基)、-NH(C 6-10芳基)、-NH(雜芳基)、-N(C 1-9烷基) 2、-N(C 1-8鹵烷基) 2、-N(C 2-6烯基) 2、-N(C 2-6炔基) 2、-N(C 3-15環烷基) 2、-N(雜環基) 2、-N(C 6-10芳基) 2、-N(雜芳基) 2、-N(C 1-9烷基)(C 1-8鹵烷基)、-N(C 1-9烷基)(C 2-6烯基)、-N(C 1-9烷基)(C 2-6炔基)、-N(C 1-9烷基)(C 3-15環烷基)、-N(C 1-9烷基)(雜環基)、-N(C 1-9烷基)(C 6-10芳基)、-N(C 1-9烷基)(雜芳基)、-C(O)(C 1-9烷基)、-C(O)(C 1-8鹵烷基)、-C(O)(C 2-6烯基)、-C(O)(C 2-6炔基)、-C(O)(C 3-15環烷基)、-C(O)(雜環基)、-C(O)(C 6-10芳基)、-C(O)(雜芳基)、-C(O)O(C 1-9烷基)、-C(O)O(C 1-8鹵烷基)、-C(O)O(C 2-6烯基)、-C(O)O(C 2-6炔基)、-C(O)O(C 3-15環烷基)、-C(O)O(雜環基)、-C(O)O(C 6-10芳基)、-C(O)O(雜芳基)、-C(O)NH 2、-C(O)NH(C 1-9烷基)、-C(O)NH(C 1-8鹵烷基)、-C(O)NH(C 2-6烯基)、-C(O)NH(C 2-6炔基)、-C(O)NH(C 3-15環烷基)、-C(O)NH(雜環基)、-C(O)NH(C 6-10芳基)、-C(O)NH(雜芳基)、-C(O)N(C 1-9烷基) 2、-C(O)N(C 1-8鹵烷基) 2、-C(O)N(C 2-6烯基) 2、-C(O)N(C 2-6炔基) 2、-C(O)N(C 3-15環烷基) 2、-C(O)N(雜環基) 2、-C(O)N(C 6-10芳基) 2、-C(O)N(雜芳基) 2、-NHC(O)(C 1-9烷基)、-NHC(O)(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)(C 2-6烯基)、-NHC(O)(C 2-6炔基)、-NHC(O)(C 3-15環烷基)、-NHC(O)(雜環基)、-NHC(O)(C 6-10芳基)、-NHC(O)(雜芳基)、-NHC(O)O(C 1-9烷基)、-NHC(O)O(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)O(C 2-6烯基)、-NHC(O)O(C 2-6炔基)、-NHC(O)O(C 3-15環烷基)、-NHC(O)O(雜環基)、-NHC(O)O(C 6-10芳基)、-NHC(O)O(雜芳基)、-NHC(O)NH(C 1-9烷基)、-NHC(O)NH(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)NH(C 2-6烯基)、-NHC(O)NH(C 2-6炔基)、-NHC(O)NH(C 3-15環烷基)、-NHC(O)NH(雜環基)、-NHC(O)NH(C 6-10芳基)、-NHC(O)NH(雜芳基)、-NHS(O)(C 1-9烷基)、-N(C 1-9烷基)(S(O)(C 1-9烷基)、-S(C 1-9烷基)、-S(C 1-8鹵烷基)、-S(C 2-6烯基)、-S(C 2-6炔基)、-S(C 3-15環烷基)、-S (雜環基)、-S(C 6-10芳基)、-S(雜芳基)、-S(O)N(C 1-9烷基) 2、-S(O)(C 1-9烷基)、-S(O)(C 1-8鹵烷基)、-S(O)(C 2-6烯基)、-S(O)(C 2-6炔基)、-S(O)(C 3-15環烷基)、-S(O)(雜環基)、-S(O)(C 6-10芳基)、-S(O)(雜芳基)、-S(O) 2(C 1-9烷基)、-S(O) 2(C 1-8鹵烷基)、-S(O) 2(C 2-6烯基)、-S(O) 2(C 2-6炔基)、-S(O) 2(C 3-15環烷基)、-S(O) 2(雜環基)、-S(O) 2(C 6-10芳基)、-S(O) 2(雜芳基)、-S(O)(NH)(C 1-9烷基)、-S(O) 2NH(C 1-9烷基)、或-S(O) 2N(C 1-9烷基) 2； 其中Z 1b之該烷基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基可選地經一至三個C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、鹵素、-OH、-NH 2、-O(C 1-9烷基)、-O(C 1-8鹵烷基)、-O(C 3-15環烷基)、-O(雜環基)、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-NH(C 1-9烷基)、-NH(C 1-8鹵烷基)、-NH(C 3-15環烷基)、-NH(雜環基)、-NH(芳基)、-NH(雜芳基)、-N(C 1-9烷基) 2、-N(C 3-15環烷基) 2、-NHC(O)(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)(C 3-15環烷基)、-NHC(O)(雜環基)、-NHC(O)(芳基)、-NHC(O)(雜芳基)、-NHC(O)O(C 1-9烷基)、-NHC(O)O(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)O(C 2-6炔基)、-NHC(O)O(C 3-15環烷基)、-NHC(O)O(雜環基)、-NHC(O)O(芳基)、-NHC(O)O(雜芳基)、-NHC(O)NH(C 1-9烷基)、S(O) 2(C 1-9烷基)、-S(O) 2(C 1-8鹵烷基)、-S(O) 2(C 3-15環烷基)、-S(O) 2(雜環基)、-S(O) 2(芳基)、-S(O) 2(雜芳基)、-S(O)(NH)(C 1-9烷基)、-S(O) 2NH(C 1-9烷基)、或-S(O) 2N(C 1-9烷基) 2取代； 各R 1a、R 1b、R 1c、R 1d、R 2a、R 2b、R 2c、R 2d、R 3a、R 3b、及R 3c獨立地係-H、C 1-9烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基、或雜芳基，其中各R 1a、R 1b、R 1c、R 1d、R 2a、R 2b、R 2c、R 2d、R 3a、R 3b、及R 3c之該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自可選地經一至四個可相同或不同之Z 1b取代； 其中除非另有指明，該式(I)之化合物的各芳基係C 6-10芳基； 其中除非另有指明，該式(I)之化合物的各雜芳基係具有一至四個各自獨立地係N、O、或S之雜原子的5至12員雜芳基； 其中除非另有指明，該式(I)之化合物的各雜環基係具有一至四個各自獨立地係N、O、或S之雜原子的3至20員雜環基。
在式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中， R 1係-H； R 2係-H、-F、或-Cl； R 21係-H； R 3係-H、-F、或-Cl； R 4a及R 4b各自獨立地係-H、鹵素、-OH、或C 1-6烷基； 環A係C 3-10環烷基或雜環基； n係0、1、2、3、或4； 各R 5獨立地係鹵素、=O、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、-O-(R 51)、或-N(R 51)(R 52)； 其中R 5之各烷基、環烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、雜環基、芳基、或雜芳基可選地經一至四個可相同或不同之R 5a取代； 各R 5a獨立地係鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 6-10芳基、或-O(R 51)； 其中可相同或不同之各R 51及R 52獨立地係-H、C 1-6烷基、C 3-10環烷基、雜環基、C 6-10芳基、或雜芳基； R 6係-H、C 1-8烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-12環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)N(R 1a)(R 1b)、-S(O)(NR 1a)(R 1b)、-C(O)R 1c、-S(O 2)R 1c、或-C(O)OR 1d， 其中R 6之該烷基、鹵烷基、環烷基、芳基、雜芳基、或雜環基各自可選地經一至四個可相同或不同之Z 1取代； R 7係-H、C 1-8烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-12環烷基、雜環基、芳基、雜芳基-C(O)N(R 2a)(R 2b)、-S(O)(NR 2a)(R 2b)、-C(O)R 2c、S(O 2)R 2c、或-C(O)OR 2d， 其中R 7之該烷基、鹵烷基、環烷基、芳基、雜芳基、或雜環基各自可選地經一至四個可相同或不同之Z 2取代；或 R 6及R 7與其等所附接之氮一起形成雜環基，其可選地經一至四個可相同或不同之Z 3取代；其中由R 6及R 7所形成之該雜環基係具有0至3個各自獨立地係N、O、或S之額外雜原子的3至20員雜環基； 各Z 1、Z 2、或Z 3獨立地係氘、C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、=O、亞胺基、-NO 2、-N 3、-CN、-O-R 3a、-C(O)-R 3a、-C(O)O-R 3a、-C(O)-N(R 3a)(R 3b)、-N(R 3a)(R 3b)、-N(R 3a) 2(R 3b) +,-N(R 3a)C(O)-R 3b、-N(R 3a)C(O)O-R 3b、-N(R 3a)C(O)N(R 3b)(R 3c)、-N(R 3a)S(O) 2(R 3b)、-NR 3aS(O) 2N(R 3b)(R 3c)、-NR 3aS(O) 2O(R 3b)、-OC(O)R 3a、-OC(O)OR 3a、-OC(O)-N(R 3a)(R 3b)、-S-R 3a、-S(O)R 3a、-S(O)(NH)R 3a、-S(O) 2R 3a、-S(O) 2N(R 3a)(R 3b)、-S(O)(NR 3a)R 3b、-S(O)(NR 3a)N(R 3b)(R 3c)、-SF 5、或-Si(R 3a) 3； 其中各Z 1、Z 2、或Z 3之該烷基、鹵烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自可選地經一至四個可相同或不同之Z 1a取代； 各Z 1a獨立地係氘、C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、=O、-NO 2、-CN、-N 3、-O-R 3a、-C(O)R 3a、-C(O)O-R 3a、-C(O)N(R 3a)(R 3b)、-N(R 3a)(R 3b)、-N(R 3a) 2(R 3b) +、-N(R 3a)-C(O)R 3b、-N(R 3a)C(O)O(R 3b)、-N(R 3a)C(O)N(R 3b)(R 3c)、-N(R 3a)S(O) 2(R 3b)、-N(R 3a)S(O) 2-N(R 3b)(R 3c)、-N(R 3a)S(O) 2O(R 3b)、-OC(O)R 3a、-OC(O)OR 3a、-OC(O)-N(R 3a)(R 3b)、-S-R 3a、-S(O)R 3a、-S(O)(NH)R 3a、-S(O) 2R 3a、-S(O) 2N(R 3a)(R 3b)、-S(O)(NR 3a)R 3b、或-Si(R 3a) 3； 其中Z 1a之該烷基、鹵烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自可選地經一至四個可相同或不同之Z 1b取代； 各Z 1b獨立地係C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、側氧基、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、-N 3、-SH、-O(C 1-9烷基)、-O(C 1-8鹵烷基)、-O(C 2-6烯基)、-O(C 2-6炔基)、-O(C 3-15環烷基)、-O(雜環基)、-O(C 6-10芳基)、-O(雜芳基)、-NH(C 1-9烷基)、-NH(C 1-8鹵烷基)、-NH(C 2-6烯基)、-NH (C 2-6炔基)、-NH(C 3-15環烷基)、-NH(雜環基)、-NH(C 6-10芳基)、-NH(雜芳基)、-N(C 1-9烷基) 2、-N(C 1-8鹵烷基) 2、-N(C 2-6烯基) 2、-N(C 2-6炔基) 2、-N(C 3-15環烷基) 2、-N(雜環基) 2、-N(C 6-10芳基) 2、-N(雜芳基) 2、-N(C 1-9烷基)(C 1-8鹵烷基)、-N(C 1-9烷基)(C 2-6烯基)、-N(C 1-9烷基)(C 2-6炔基)、-N(C 1-9烷基)(C 3-15環烷基)、-N(C 1-9烷基)(雜環基)、-N(C 1-9烷基)(C 6-10芳基)、-N(C 1-9烷基)(雜芳基)、-C(O)(C 1-9烷基)、-C(O)(C 1-8鹵烷基)、-C(O)(C 2-6烯基)、-C(O)(C 2-6炔基)、-C(O)(C 3-15環烷基)、-C(O)(雜環基)、-C(O)(C 6-10芳基)、-C(O)(雜芳基)、-C(O)O(C 1-9烷基)、-C(O)O(C 1-8鹵烷基)、-C(O)O(C 2-6烯基)、-C(O)O(C 2-6炔基)、-C(O)O(C 3-15環烷基)、-C(O)O(雜環基)、-C(O)O(C 6-10芳基)、-C(O)O(雜芳基)、-C(O)NH 2、-C(O)NH(C 1-9烷基)、-C(O)NH(C 1-8鹵烷基)、-C(O)NH(C 2-6烯基)、-C(O)NH(C 2-6炔基)、-C(O)NH(C 3-15環烷基)、-C(O)NH(雜環基)、-C(O)NH(C 6-10芳基)、-C(O)NH(雜芳基)、-C(O)N(C 1-9烷基) 2、-C(O)N(C 1-8鹵烷基) 2、-C(O)N(C 2-6烯基) 2、-C(O)N(C 2-6炔基) 2、-C(O)N(C 3-15環烷基) 2、-C(O)N(雜環基) 2、-C(O)N(C 6-10芳基) 2、-C(O)N(雜芳基) 2、-NHC(O)(C 1-9烷基)、-NHC(O)(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)(C 2-6烯基)、-NHC(O)(C 2-6炔基)、-NHC(O)(C 3-15環烷基)、-NHC(O)(雜環基)、-NHC(O)(C 6-10芳基)、-NHC(O)(雜芳基)、-NHC(O)O(C 1-9烷基)、-NHC(O)O(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)O(C 2-6烯基)、-NHC(O)O(C 2-6炔基)、-NHC(O)O(C 3-15環烷基)、-NHC(O)O(雜環基)、-NHC(O)O(C 6-10芳基)、-NHC(O)O(雜芳基)、-NHC(O)NH(C 1-9烷基)、-NHC(O)NH(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)NH(C 2-6烯基)、-NHC(O)NH(C 2-6炔基)、-NHC(O)NH(C 3-15環烷基)、-NHC(O)NH(雜環基)、-NHC(O)NH(C 6-10芳基)、-NHC(O)NH(雜芳基)、-NHS(O)(C 1-9烷基)、-N(C 1-9烷基)(S(O)(C 1-9烷基)、-S(C 1-9烷基)、-S(C 1-8鹵烷基)、-S(C 2-6烯基)、-S(C 2-6炔基)、-S(C 3-15環烷基)、-S (雜環基)、-S(C 6-10芳基)、-S(雜芳基)、-S(O)N(C 1-9烷基) 2、-S(O)(C 1-9烷基)、-S(O)(C 1-8鹵烷基)、-S(O)(C 2-6烯基)、-S(O)(C 2-6炔基)、-S(O)(C 3-15環烷基)、-S(O)(雜環基)、-S(O)(C 6-10芳基)、-S(O)(雜芳基)、-S(O) 2(C 1-9烷基)、-S(O) 2(C 1-8鹵烷基)、-S(O) 2(C 2-6烯基)、-S(O) 2(C 2-6炔基)、-S(O) 2(C 3-15環烷基)、-S(O) 2(雜環基)、-S(O) 2(C 6-10芳基)、-S(O) 2(雜芳基)、-S(O)(NH)(C 1-9烷基)、-S(O) 2NH(C 1-9烷基)、或-S(O) 2N(C 1-9烷基) 2； 其中Z 1b之該烷基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基可選地經一至三個C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、鹵素、-OH、-NH 2、-O(C 1-9烷基)、-O(C 1-8鹵烷基)、-O(C 3-15環烷基)、-O(雜環基)、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-NH(C 1-9烷基)、-NH(C 1-8鹵烷基)、-NH(C 3-15環烷基)、-NH(雜環基)、-NH(芳基)、-NH(雜芳基)、-N(C 1-9烷基) 2、-N(C 3-15環烷基) 2、-NHC(O)(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)(C 3-15環烷基)、-NHC(O)(雜環基)、-NHC(O)(芳基)、-NHC(O)(雜芳基)、-NHC(O)O(C 1-9烷基)、-NHC(O)O(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)O(C 2-6炔基)、-NHC(O)O(C 3-15環烷基)、-NHC(O)O(雜環基)、-NHC(O)O(芳基)、-NHC(O)O(雜芳基)、-NHC(O)NH(C 1-9烷基)、S(O) 2(C 1-9烷基)、-S(O) 2(C 1-8鹵烷基)、-S(O) 2(C 3-15環烷基)、-S(O) 2(雜環基)、-S(O) 2(芳基)、-S(O) 2(雜芳基)、-S(O)(NH)(C 1-9烷基)、-S(O) 2NH(C 1-9烷基)、或-S(O) 2N(C 1-9烷基) 2取代； 各R 1a、R 1b、R 1c、R 1d、R 2a、R 2b、R 2c、R 2d、R 3a、R 3b、及R 3c獨立地係-H、C 1-9烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基、或雜芳基，其中各R 1a、R 1b、R 1c、R 1d、R 2a、R 2b、R 2c、R 2d、R 3a、R 3b、及R 3c之該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自可選地經一至四個可相同或不同之Z 1b取代； 其中除非另有指明，該式(I)之化合物的各芳基係C 6-10芳基； 其中除非另有指明，該式(I)之化合物的各雜芳基係具有一至四個各自獨立地係N、O、或S之雜原子的5至12員雜芳基； 其中除非另有指明，該式(I)之化合物的各雜環基係具有一至四個各自獨立地係N、O、或S之雜原子的3至20員雜環基。
在式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中， R 1係-H； R 2係-H、-F、或-Cl； R 3係-H、-F、或-Cl； R 4a及R 4b各自獨立地係-H、鹵素、-OH、或C 1-6烷基； 環A係C 3-10環烷基或雜環基； n係0、1、2、3、或4； 各R 5獨立地係鹵素、=O、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 3-6環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、-O-(R 51)、或-N(R 51)(R 52)； 其中R 5之各烷基、環烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、雜環基、芳基、或雜芳基可選地經一至四個可相同或不同之R 5a取代； 各R 5a獨立地係鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 6-10芳基、或-O(R 51)； 其中可相同或不同之各R 51及R 52獨立地係-H、C 1-6烷基、C 3-10環烷基、雜環基、C 6-10芳基、或雜芳基； R 6係-H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、雜環基、-C(O)N(R 1a)(R 1b)、-S(O)(NR 1a)(R 1b)、-C(O)R 1c、-S(O 2)R 1c、或-C(O)OR 1d， 其中R 6之該烷基、鹵烷基、環烷基、芳基、雜芳基、或雜環基各自可選地經一至四個可相同或不同之Z 1取代； R 7係-H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、雜環基、-C(O)N(R 2a)(R 2b)、-S(O)(NR 2a)(R 2b)、-C(O)R 2c、S(O 2)R 2c、或-C(O)OR 2d， 其中R 7之該烷基、鹵烷基、環烷基、芳基、雜芳基、或雜環基各自可選地經一至四個可相同或不同之Z 2取代；或 R 6及R 7與其等所附接之氮一起形成雜環基，其可選地經一至四個可相同或不同之Z 3取代；其中由R 6及R 7所形成之該雜環基係具有0至3個各自獨立地係N、O、或S之額外雜原子的3至20員雜環基； 各Z 1、Z 2、或Z 3獨立地係C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、=O、亞胺基、-NO 2、-N 3、-CN、-O-R 3a、-C(O)-R 3a、-C(O)O-R 3a、-C(O)-N(R 3a)(R 3b)、-N(R 3a)(R 3b)、-N(R 3a) 2(R 3b) +,-N(R 3a)C(O)-R 3b、-N(R 3a)C(O)O-R 3b、-N(R 3a)C(O)N(R 3b)(R 3c)、-N(R 3a)S(O) 2(R 3b)、-NR 3aS(O) 2N(R 3b)(R 3c)、-NR 3aS(O) 2O(R 3b)、-OC(O)R 3a、-OC(O)OR 3a、-OC(O)-N(R 3a)(R 3b)、-S-R 3a、-S(O)R 3a、-S(O)(NH)R 3a、-S(O) 2R 3a、-S(O) 2N(R 3a)(R 3b)、-S(O)(NR 3a)R 3b、-S(O)(NR 3a)N(R 3b)(R 3c)、-SF 5、或-Si(R 3a) 3； 其中各Z 1、Z 2、或Z 3之該烷基、鹵烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自可選地經一至四個可相同或不同之Z 1a取代； 各Z 1a獨立地係C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10 芳基、雜芳基、=O、-NO 2、-CN、-N 3、-O-R 3a、-C(O)R 3a、-C(O)O-R 3a、-C(O)N(R 3a)(R 3b)、-N(R 3a)(R 3b)、-N(R 3a) 2(R 3b) +、-N(R 3a)-C(O)R 3b、-N(R 3a)C(O)O(R 3b)、-N(R 3a)C(O)N(R 3b)(R 3c)、-N(R 3a)S(O) 2(R 3b)、-N(R 3a)S(O) 2-N(R 3b)(R 3c)、-N(R 3a)S(O) 2O(R 3b)、-OC(O)R 3a、-OC(O)OR 3a、-OC(O)-N(R 3a)(R 3b)、-S-R 3a、-S(O)R 3a、-S(O)(NH)R 3a、-S(O) 2R 3a、-S(O) 2N(R 3a)(R 3b)、-S(O)(NR 3a)R 3b、或-Si(R 3a) 3； 其中Z 1a之該烷基、鹵烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自可選地經一至四個可相同或不同之Z 1b取代； 各Z 1b獨立地係C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、側氧基、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、-N 3、-SH、-O(C 1-9烷基)、-O(C 1-8鹵烷基)、-O(C 2-6烯基)、-O(C 2-6炔基)、-O(C 3-15環烷基)、-O(雜環基)、-O(C 6-10芳基)、-O(雜芳基)、-NH(C 1-9烷基)、-NH(C 1-8鹵烷基)、-NH(C 2-6烯基)、-NH (C 2-6炔基)、-NH(C 3-15環烷基)、-NH(雜環基)、-NH(C 6-10芳基)、-NH(雜芳基)、-N(C 1-9烷基) 2、-N(C 1-8鹵烷基) 2、-N(C 2-6烯基) 2、-N(C 2-6炔基) 2、-N(C 3-15環烷基) 2、-N(雜環基) 2、-N(C 6-10芳基) 2、-N(雜芳基) 2、-N(C 1-9烷基)(C 1-8鹵烷基)、-N(C 1-9烷基)(C 2-6烯基)、-N(C 1-9烷基)(C 2-6炔基)、-N(C 1-9烷基)(C 3-15環烷基)、-N(C 1-9烷基)(雜環基)、-N(C 1-9烷基)(C 6-10芳基)、-N(C 1-9烷基)(雜芳基)、-C(O)(C 1-9烷基)、-C(O)(C 1-8鹵烷基)、-C(O)(C 2-6烯基)、-C(O)(C 2-6炔基)、-C(O)(C 3-15環烷基)、-C(O)(雜環基)、-C(O)(C 6-10芳基)、-C(O)(雜芳基)、-C(O)O(C 1-9烷基)、-C(O)O(C 1-8鹵烷基)、-C(O)O(C 2-6烯基)、-C(O)O(C 2-6炔基)、-C(O)O(C 3-15環烷基)、-C(O)O(雜環基)、-C(O)O(C 6-10芳基)、-C(O)O(雜芳基)、-C(O)NH 2、-C(O)NH(C 1-9烷基)、-C(O)NH(C 1-8鹵烷基)、-C(O)NH(C 2-6烯基)、-C(O)NH(C 2-6炔基)、-C(O)NH(C 3-15環烷基)、-C(O)NH(雜環基)、-C(O)NH(C 6-10芳基)、-C(O)NH(雜芳基)、-C(O)N(C 1-9烷基) 2、-C(O)N(C 1-8鹵烷基) 2、-C(O)N(C 2-6烯基) 2、-C(O)N(C 2-6炔基) 2、-C(O)N(C 3-15環烷基) 2、-C(O)N(雜環基) 2、-C(O)N(C 6-10芳基) 2、-C(O)N(雜芳基) 2、-NHC(O)(C 1-9烷基)、-NHC(O)(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)(C 2-6烯基)、-NHC(O)(C 2-6炔基)、-NHC(O)(C 3-15環烷基)、-NHC(O)(雜環基)、-NHC(O)(C 6-10芳基)、-NHC(O)(雜芳基)、-NHC(O)O(C 1-9烷基)、-NHC(O)O(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)O(C 2-6烯基)、-NHC(O)O(C 2-6炔基)、-NHC(O)O(C 3-15環烷基)、-NHC(O)O(雜環基)、-NHC(O)O(C 6-10芳基)、-NHC(O)O(雜芳基)、-NHC(O)NH(C 1-9烷基)、-NHC(O)NH(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)NH(C 2-6烯基)、-NHC(O)NH(C 2-6炔基)、-NHC(O)NH(C 3-15環烷基)、-NHC(O)NH(雜環基)、-NHC(O)NH(C 6-10芳基)、-NHC(O)NH(雜芳基)、-NHS(O)(C 1-9烷基)、-N(C 1-9烷基)(S(O)(C 1-9烷基)、-S(C 1-9烷基)、-S(C 1-8鹵烷基)、-S(C 2-6烯基)、-S(C 2-6炔基)、-S(C 3-15環烷基)、-S (雜環基)、-S(C 6-10芳基)、-S(雜芳基)、-S(O)N(C 1-9烷基) 2、-S(O)(C 1-9烷基)、-S(O)(C 1-8鹵烷基)、-S(O)(C 2-6烯基)、-S(O)(C 2-6炔基)、-S(O)(C 3-15環烷基)、-S(O)(雜環基)、-S(O)(C 6-10芳基)、-S(O)(雜芳基)、-S(O) 2(C 1-9烷基)、-S(O) 2(C 1-8鹵烷基)、-S(O) 2(C 2-6烯基)、-S(O) 2(C 2-6炔基)、-S(O) 2(C 3-15環烷基)、-S(O) 2(雜環基)、-S(O) 2(C 6-10芳基)、-S(O) 2(雜芳基)、-S(O)(NH)(C 1-9烷基)、-S(O) 2NH(C 1-9烷基)、或-S(O) 2N(C 1-9烷基) 2； 其中Z 1b之該烷基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基可選地經一至三個C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、鹵素、-OH、-NH 2、-O(C 1-9烷基)、-O(C 1-8鹵烷基)、-O(C 3-15環烷基)、-O(雜環基)、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-NH(C 1-9烷基)、-NH(C 1-8鹵烷基)、-NH(C 3-15環烷基)、-NH(雜環基)、-NH(芳基)、-NH(雜芳基)、-N(C 1-9烷基) 2、-N(C 3-15環烷基) 2、-NHC(O)(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)(C 3-15環烷基)、-NHC(O)(雜環基)、-NHC(O)(芳基)、-NHC(O)(雜芳基)、-NHC(O)O(C 1-9烷基)、-NHC(O)O(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)O(C 2-6炔基)、-NHC(O)O(C 3-15環烷基)、-NHC(O)O(雜環基)、-NHC(O)O(芳基)、-NHC(O)O(雜芳基)、-NHC(O)NH(C 1-9烷基)、S(O) 2(C 1-9烷基)、-S(O) 2(C 1-8鹵烷基)、-S(O) 2(C 3-15環烷基)、-S(O) 2(雜環基)、-S(O) 2(芳基)、-S(O) 2(雜芳基)、-S(O)(NH)(C 1-9烷基)、-S(O) 2NH(C 1-9烷基)、或-S(O) 2N(C 1-9烷基) 2取代； 各R 1a、R 1b、R 1c、R 1d、R 2a、R 2b、R 2c、R 2d、R 3a、R 3b、及R 3c獨立地係-H、C 1-9烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基、或雜芳基，其中各R 1a、R 1b、R 1c、R 1d、R 2a、R 2b、R 2c、R 2d、R 3a、R 3b、及R 3c之該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自可選地經一至四個可相同或不同之Z 1b取代； 其中除非另有指明，該式(I)之化合物的各芳基係C 6-10芳基； 其中除非另有指明，該式(I)之化合物的各雜芳基係具有一至四個各自獨立地係N、O、或S之雜原子的5至12員雜芳基； 其中除非另有指明，該式(I)之化合物的各雜環基係具有一至四個各自獨立地係N、O、或S之雜原子的3至20員雜環基。
在式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中， R 1係-H； R 2係-H、-F、或-Cl； R 3係-H、-F、或-Cl； R 4a及R 4b各自獨立地係-H、鹵素、-OH、或C 1-6烷基； 環A係C 3-10環烷基或雜環基； n係0、1、2、3、或4； 各R 5獨立地係鹵素、=O、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 3-6環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、-O-(R 51)、或-N(R 51)(R 52)； 其中R 5之各烷基、環烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、雜環基、芳基、或雜芳基可選地經一至四個可相同或不同之R 5a取代； 各R 5a獨立地係鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 6-10芳基、或-O(R 51)； 其中可相同或不同之各R 51及R 52獨立地係-H、C 1-6烷基、C 3-10環烷基、雜環基、C 6-10芳基、或雜芳基； R 6係-H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-12環烷基、雜環基、-C(O)N(R 1a)(R 1b)、-S(O)(NR 1a)(R 1b)、-C(O)R 1c、-S(O 2)R 1c、或-C(O)OR 1d， 其中R 6之該烷基、鹵烷基、環烷基、芳基、雜芳基、或雜環基各自可選地經一至四個可相同或不同之Z 1取代； R 7係-H、C 1-8烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-12環烷基、雜環基、芳基、雜芳基-C(O)N(R 2a)(R 2b)、-S(O)(NR 2a)(R 2b)、-C(O)R 2c、S(O 2)R 2c、或-C(O)OR 2d， 其中R 7之該烷基、鹵烷基、環烷基、芳基、雜芳基、或雜環基各自可選地經一至四個可相同或不同之Z 2取代；或 R 6及R 7與其等所附接之氮一起形成雜環基，其可選地經一至四個可相同或不同之Z 3取代；其中由R 6及R 7所形成之該雜環基係具有0至3個各自獨立地係N、O、或S之額外雜原子的3至20員雜環基； 各Z 1、Z 2、或Z 3獨立地係C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、=O、亞胺基、-NO 2、-N 3、-CN、-O-R 3a、-C(O)-R 3a、-C(O)O-R 3a、-C(O)-N(R 3a)(R 3b)、-N(R 3a)(R 3b)、-N(R 3a) 2(R 3b) +,-N(R 3a)C(O)-R 3b、-N(R 3a)C(O)O-R 3b、-N(R 3a)C(O)N(R 3b)(R 3c)、-N(R 3a)S(O) 2(R 3b)、-NR 3aS(O) 2N(R 3b)(R 3c)、-NR 3aS(O) 2O(R 3b)、-OC(O)R 3a、-OC(O)OR 3a、-OC(O)-N(R 3a)(R 3b)、-S-R 3a、-S(O)R 3a、-S(O)(NH)R 3a、-S(O) 2R 3a、-S(O) 2N(R 3a)(R 3b)、-S(O)(NR 3a)R 3b、-S(O)(NR 3a)N(R 3b)(R 3c)、-SF 5、或-Si(R 3a) 3； 其中各Z 1、Z 2、或Z 3之該烷基、鹵烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自可選地經一至四個可相同或不同之Z 1a取代； 各Z 1a獨立地係C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10 芳基、雜芳基、=O、-NO 2、-CN、-N 3、-O-R 3a、-C(O)R 3a、-C(O)O-R 3a、-C(O)N(R 3a)(R 3b)、-N(R 3a)(R 3b)、-N(R 3a) 2(R 3b) +、-N(R 3a)-C(O)R 3b、-N(R 3a)C(O)O(R 3b)、-N(R 3a)C(O)N(R 3b)(R 3c)、-N(R 3a)S(O) 2(R 3b)、-N(R 3a)S(O) 2-N(R 3b)(R 3c)、-N(R 3a)S(O) 2O(R 3b)、-OC(O)R 3a、-OC(O)OR 3a、-OC(O)-N(R 3a)(R 3b)、-S-R 3a、-S(O)R 3a、-S(O)(NH)R 3a、-S(O) 2R 3a、-S(O) 2N(R 3a)(R 3b)、-S(O)(NR 3a)R 3b、或-Si(R 3a) 3； 其中Z 1a之該烷基、鹵烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自可選地經一至四個可相同或不同之Z 1b取代； 各Z 1b獨立地係C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、側氧基、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、-N 3、-SH、-O(C 1-9烷基)、-O(C 1-8鹵烷基)、-O(C 2-6烯基)、-O(C 2-6炔基)、-O(C 3-15環烷基)、-O(雜環基)、-O(C 6-10芳基)、-O(雜芳基)、-NH(C 1-9烷基)、-NH(C 1-8鹵烷基)、-NH(C 2-6烯基)、-NH (C 2-6炔基)、-NH(C 3-15環烷基)、-NH(雜環基)、-NH(C 6-10芳基)、-NH(雜芳基)、-N(C 1-9烷基) 2、-N(C 1-8鹵烷基) 2、-N(C 2-6烯基) 2、-N(C 2-6炔基) 2、-N(C 3-15環烷基) 2、-N(雜環基) 2、-N(C 6-10芳基) 2、-N(雜芳基) 2、-N(C 1-9烷基)(C 1-8鹵烷基)、-N(C 1-9烷基)(C 2-6烯基)、-N(C 1-9烷基)(C 2-6炔基)、-N(C 1-9烷基)(C 3-15環烷基)、-N(C 1-9烷基)(雜環基)、-N(C 1-9烷基)(C 6-10芳基)、-N(C 1-9烷基)(雜芳基)、-C(O)(C 1-9烷基)、-C(O)(C 1-8鹵烷基)、-C(O)(C 2-6烯基)、-C(O)(C 2-6炔基)、-C(O)(C 3-15環烷基)、-C(O)(雜環基)、-C(O)(C 6-10芳基)、-C(O)(雜芳基)、-C(O)O(C 1-9烷基)、-C(O)O(C 1-8鹵烷基)、-C(O)O(C 2-6烯基)、-C(O)O(C 2-6炔基)、-C(O)O(C 3-15環烷基)、-C(O)O(雜環基)、-C(O)O(C 6-10芳基)、-C(O)O(雜芳基)、-C(O)NH 2、-C(O)NH(C 1-9烷基)、-C(O)NH(C 1-8鹵烷基)、-C(O)NH(C 2-6烯基)、-C(O)NH(C 2-6炔基)、-C(O)NH(C 3-15環烷基)、-C(O)NH(雜環基)、-C(O)NH(C 6-10芳基)、-C(O)NH(雜芳基)、-C(O)N(C 1-9烷基) 2、-C(O)N(C 1-8鹵烷基) 2、-C(O)N(C 2-6烯基) 2、-C(O)N(C 2-6炔基) 2、-C(O)N(C 3-15環烷基) 2、-C(O)N(雜環基) 2、-C(O)N(C 6-10芳基) 2、-C(O)N(雜芳基) 2、-NHC(O)(C 1-9烷基)、-NHC(O)(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)(C 2-6烯基)、-NHC(O)(C 2-6炔基)、-NHC(O)(C 3-15環烷基)、-NHC(O)(雜環基)、-NHC(O)(C 6-10芳基)、-NHC(O)(雜芳基)、-NHC(O)O(C 1-9烷基)、-NHC(O)O(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)O(C 2-6烯基)、-NHC(O)O(C 2-6炔基)、-NHC(O)O(C 3-15環烷基)、-NHC(O)O(雜環基)、-NHC(O)O(C 6-10芳基)、-NHC(O)O(雜芳基)、-NHC(O)NH(C 1-9烷基)、-NHC(O)NH(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)NH(C 2-6烯基)、-NHC(O)NH(C 2-6炔基)、-NHC(O)NH(C 3-15環烷基)、-NHC(O)NH(雜環基)、-NHC(O)NH(C 6-10芳基)、-NHC(O)NH(雜芳基)、-NHS(O)(C 1-9烷基)、-N(C 1-9烷基)(S(O)(C 1-9烷基)、-S(C 1-9烷基)、-S(C 1-8鹵烷基)、-S(C 2-6烯基)、-S(C 2-6炔基)、-S(C 3-15環烷基)、-S (雜環基)、-S(C 6-10芳基)、-S(雜芳基)、-S(O)N(C 1-9烷基) 2、-S(O)(C 1-9烷基)、-S(O)(C 1-8鹵烷基)、-S(O)(C 2-6烯基)、-S(O)(C 2-6炔基)、-S(O)(C 3-15環烷基)、-S(O)(雜環基)、-S(O)(C 6-10芳基)、-S(O)(雜芳基)、-S(O) 2(C 1-9烷基)、-S(O) 2(C 1-8鹵烷基)、-S(O) 2(C 2-6烯基)、-S(O) 2(C 2-6炔基)、-S(O) 2(C 3-15環烷基)、-S(O) 2(雜環基)、-S(O) 2(C 6-10芳基)、-S(O) 2(雜芳基)、-S(O)(NH)(C 1-9烷基)、-S(O) 2NH(C 1-9烷基)、或-S(O) 2N(C 1-9烷基) 2； 其中Z 1b之該烷基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基可選地經一至三個C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、鹵素、-OH、-NH 2、-O(C 1-9烷基)、-O(C 1-8鹵烷基)、-O(C 3-15環烷基)、-O(雜環基)、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-NH(C 1-9烷基)、-NH(C 1-8鹵烷基)、-NH(C 3-15環烷基)、-NH(雜環基)、-NH(芳基)、-NH(雜芳基)、-N(C 1-9烷基) 2、-N(C 3-15環烷基) 2、-NHC(O)(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)(C 3-15環烷基)、-NHC(O)(雜環基)、-NHC(O)(芳基)、-NHC(O)(雜芳基)、-NHC(O)O(C 1-9烷基)、-NHC(O)O(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)O(C 2-6炔基)、-NHC(O)O(C 3-15環烷基)、-NHC(O)O(雜環基)、-NHC(O)O(芳基)、-NHC(O)O(雜芳基)、-NHC(O)NH(C 1-9烷基)、S(O) 2(C 1-9烷基)、-S(O) 2(C 1-8鹵烷基)、-S(O) 2(C 3-15環烷基)、-S(O) 2(雜環基)、-S(O) 2(芳基)、-S(O) 2(雜芳基)、-S(O)(NH)(C 1-9烷基)、-S(O) 2NH(C 1-9烷基)、或-S(O) 2N(C 1-9烷基) 2取代； 各R 1a、R 1b、R 1c、R 1d、R 2a、R 2b、R 2c、R 2d、R 3a、R 3b、及R 3c獨立地係-H、C 1-9烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基、或雜芳基，其中各R 1a、R 1b、R 1c、R 1d、R 2a、R 2b、R 2c、R 2d、R 3a、R 3b、及R 3c之該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自可選地經一至四個可相同或不同之Z 1b取代； 其中除非另有指明，該式(I)之化合物的各雜芳基係具有一至四個各自獨立地係N、O、或S之雜原子的5至12員雜芳基； 其中除非另有指明，該式(I)之化合物的各雜環基係具有一至四個各自獨立地係N、O、或S之雜原子的3至20員雜環基。
在式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中， R 1係-H； R 2係-H或-F； R 21係-H； R 3係-H或-F； R 4a及R 4b各自獨立地係-H -F、或-CH 3； 環A係環戊基、環己基、環庚基、環己烯基、或四氫哌喃基環； n係0、1、或2； 各R 5獨立地係-F、-OH、-CH 3、=CH 2、-CH 2-OH、或-O-CH 3； R 6係-H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、雜環基、C 6-10芳基、或雜芳基， 其中R 6之各烷基、鹵烷基、環烷基、芳基、雜芳基、或雜環基可選地經一至四個可相同或不同之Z 1取代； R 7係-H、C 1-8烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-12環烷基、雜環基、C 6-10芳基、或雜芳基， 其中R 7之各烷基、鹵烷基、環烷基、芳基、雜芳基、或雜環基可選地經一至四個可相同或不同之Z 2取代；或 R 6及R 7與其等所附接之氮一起形成雜環基，其可選地經一至四個可相同或不同之Z 3取代；其中由R 6及R 7所形成之該雜環基係具有0至3個各自獨立地係N、O、或S之額外雜原子的3至12員雜環基； 各Z 1、Z 2、或Z 3獨立地係氘、鹵素、=O、-CN、C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、或-O-R 3a； 其中各Z 1、Z 2、或Z 3之各烷基、鹵烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基可選地經一至四個可相同或不同之Z 1a取代； 各Z 1a獨立地係氘、C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、-CN、-O-R 3a、或-S(O) 2R 3a， 其中Z 1a之各烷基、鹵烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基可選地經一至四個可相同或不同之Z 1b取代； 各Z 1b獨立地係C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、或-CN， 其中Z 1b之各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基係未經取代； 各R 3a獨立地係-H、C 1-9烷基、C 6-10芳基、或雜芳基，其中R 3a之各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基可選地經一至四個可相同或不同之Z 1b取代； 其中該式(I)或式(Ia)之化合物的各雜芳基係具有一至四個各自獨立地係N、O、或S之雜原子的5至12員雜芳基； 其中該式(I)或式(Ia)之化合物的各雜環基係具有一至四個各自獨立地係N、O、或S之雜原子的3至20員雜環基。
在式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中， R 1係-H； R 2係-H或-F； R 21係-H或-F； R 3係-H或-F； R 4a係-H、-F、或-CH 3，且R 4b係-H； 環A係 、 、 、 、 、 、或 ； n係0、1、或2； 各R 5獨立地係-F、-OH、-CH 3、=CH 2、-CH 2-OH、或-O-CH 3； R 6係-H或可選地經一個Z 1取代之C 1-6烷基，其中Z 1係未經取代； R 7係-H、C 1-8烷基、C 3-12環烷基、C 6-10芳基、具有1至2個各自獨立地選自氮、氧、及硫之雜原子的4至12員雜環基、或具有1至3個各自獨立地選自氮、氧、及硫之雜原子的5至12員雜芳基， 其中R 7之各烷基、環烷基、芳基、雜環基、或雜芳基可選地經一至四個可相同或不同之Z 2取代；或 R 6及R 7與其等所附接之氮一起形成雜環基，其可選地經一至四個可相同或不同之Z 3取代；其中由R 6及R 7所形成之該雜環基係具有一個額外N的3至7員雜環基； 各Z 1、Z 2、或Z 3獨立地係氘、鹵素、=O、C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 3-15環烷基、C 6-10芳基、雜環基、雜芳基、或-O-R 3a； 其中Z 1、Z 2、或Z 3之各烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基可選地經一至四個可相同或不同之Z 1a取代； 各Z 1a獨立地係氘、C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 1-6烷氧基、鹵素、-CN、或-S(O) 2R 3a； 其中Z 1a之各烷基可選地經一至四個可相同或不同之Z 1b取代； 各Z 1b獨立地係鹵素、C 3-15環烷基、或C 6-10芳基， 其中Z 1b之各環烷基或芳基係未經取代； 各R 3a獨立地係C 1-9烷基或C 6-10芳基，其中R 3a之各烷基或芳基可選地經一至四個可相同或不同之Z 1b取代； 其中該式(I)或式(Ia)之化合物的各雜芳基係具有一或兩個各自獨立地係N或S之雜原子的5至6員雜芳基； 其中該式(I)或式(Ia)之化合物的各雜環基係具有一至兩個各自獨立地係N或O之雜原子的3至7員雜環基。
在一些實施例中，式(I)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係式(Ia)之化合物， (Ia) 或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(I)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係式(Ib)之化合物， (Ib) 或其醫藥上可接受之鹽。
在式(I)、式(Ia)、或式(Ib)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中， R 1係-H； R 2係-H或-F； R 3係-H或-F； R 4a及R 4b各自獨立地係-H -F、或-CH 3； 環A係環戊基、環己基、環庚基、環己烯基、或四氫哌喃基環； n係0、1、或2； 各R 5獨立地係-F、-OH、-CH 3、=CH 2、-CH 2-OH、或-O-CH 3； R 6係-H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、雜環基、C 6-10芳基、或雜芳基， 其中R 6之各烷基、鹵烷基、環烷基、芳基、雜芳基、或雜環基可選地經一至四個可相同或不同之Z 1取代； R 7係-H、C 1-8烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-12環烷基、雜環基、C 6-10芳基、或雜芳基， 其中R 7之各烷基、鹵烷基、環烷基、芳基、雜芳基、或雜環基可選地經一至四個可相同或不同之Z 2取代；或 R 6及R 7與其等所附接之氮一起形成雜環基，其可選地經一至四個可相同或不同之Z 3取代；其中由R 6及R 7所形成之該雜環基係具有0至3個各自獨立地係N、O、或S之額外雜原子的3至12員雜環基； 各Z 1、Z 2、或Z 3獨立地係氘、鹵素、=O、-CN、C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、或-O-R 3a； 其中各Z 1、Z 2、或Z 3之各烷基、鹵烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基可選地經一至四個可相同或不同之Z 1a取代； 各Z 1a獨立地係氘、C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、-CN、-O-R 3a、或-S(O) 2R 3a， 其中Z 1a之各烷基、鹵烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基可選地經一至四個可相同或不同之Z 1b取代； 各Z 1b獨立地係C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、或-CN， 其中Z 1b之各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基係未經取代； 各R 3a獨立地係-H、C 1-9烷基、C 6-10芳基、或雜芳基，其中R 3a之各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基可選地經一至四個可相同或不同之Z 1b取代； 其中該式(I)或式(Ia)之化合物的各雜芳基係具有一至四個各自獨立地係N、O、或S之雜原子的5至12員雜芳基； 其中該式(I)或式(Ia)之化合物的各雜環基係具有一至四個各自獨立地係N、O、或S之雜原子的3至20員雜環基。
在式(I)、式(Ia)、或式(Ib)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中， R 1係-H； R 2係-H或-F； R 3係-H或-F； R 4a及R 4b各自獨立地係-H -F、或-CH 3； 環A係環戊基、環己基、環己烯基、或四氫哌喃基環； n係0、1、或2； 各R 5獨立地係-F、-OH、-CH 3、或-O-CH 3； R 6係-H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、雜環基、C 6-10芳基、或雜芳基， 其中R 6之各烷基、鹵烷基、環烷基、芳基、雜芳基、或雜環基可選地經一至四個可相同或不同之Z 1取代； R 7係-H、C 1-8烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-12環烷基、雜環基、C 6-10芳基、或雜芳基， 其中R 7之各烷基、鹵烷基、環烷基、芳基、雜芳基、或雜環基可選地經一至四個可相同或不同之Z 2取代；或 R 6及R 7與其等所附接之氮一起形成雜環基，其可選地經一至四個可相同或不同之Z 3取代；其中由R 6及R 7所形成之該雜環基係具有0至3個各自獨立地係N、O、或S之額外雜原子的3至12員雜環基； 各Z 1、Z 2、或Z 3獨立地係氘、鹵素、=O、-CN、C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、或-O-R 3a； 其中各Z 1、Z 2、或Z 3之各烷基、鹵烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基可選地經一至四個可相同或不同之Z 1a取代； 各Z 1a獨立地係氘、C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、-CN、-O-R 3a、或-S(O) 2R 3a， 其中Z 1a之各烷基、鹵烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基可選地經一至四個可相同或不同之Z 1b取代； 各Z 1b獨立地係C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、或-CN， 其中Z 1b之各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基係未經取代； 各R 3a獨立地係-H、C 1-9烷基、C 6-10芳基、或雜芳基，其中R 3a之各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基可選地經一至四個可相同或不同之Z 1b取代； 其中該式(I)或式(Ia)之化合物的各雜芳基係具有一至四個各自獨立地係N、O、或S之雜原子的5至12員雜芳基； 其中該式(I)或式(Ia)之化合物的各雜環基係具有一至四個各自獨立地係N、O、或S之雜原子的3至20員雜環基。
在一些實施例中，在式(I)、式(Ia)、或式(Ib)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽中， R 1係-H； R 2係-H或-F； R 3係-H或-F； R 4a及R 4b各自獨立地係-H或-F； 環A係環己基、環己烯基、或四氫哌喃基環； n係0； R 6係-H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、雜環基、C 6-10芳基、或雜芳基， 其中R 6之各烷基、鹵烷基、環烷基、芳基、雜芳基、或雜環基可選地經一至四個可相同或不同之Z 1取代； R 7係-H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、雜環基、C 6-10芳基、或雜芳基， 其中R 7之各烷基、鹵烷基、環烷基、芳基、雜芳基、或雜環基可選地經一至四個可相同或不同之Z 2取代；或 R 6及R 7與其等所附接之氮一起形成雜環基，其可選地經一至四個可相同或不同之Z 3取代；其中由R 6及R 7所形成之該雜環基係具有0至3個各自獨立地係N、O、或S之額外雜原子的3至12員雜環基； 各Z 1、Z 2、或Z 3獨立地係鹵素、=O、-CN、C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、或-O-R 3a； 其中各Z 1、Z 2、或Z 3之各烷基、鹵烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基可選地經一至四個可相同或不同之Z 1a取代； 各Z 1a獨立地係-D、C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、-CN、-O-R 3a、或-S(O) 2R 3a； 其中Z 1a之各烷基、鹵烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基可選地經一至四個可相同或不同之Z 1b取代； 各Z 1b獨立地係C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、或-CN， 其中Z 1b之各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基係未經取代； 各R 3a獨立地係-H、C 1-9烷基、C 6-10芳基、或雜芳基，其中R 3a之各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基可選地經一至四個可相同或不同之Z 1b取代； 其中該式(I)或式(Ia)之化合物的各雜芳基係具有一至四個各自獨立地係N、O、或S之雜原子的5至12員雜芳基；及 其中該式(I)或式(Ia)之化合物的各雜環基係具有一至四個各自獨立地係N、O、或S之雜原子的3至20員雜環基。
在式(I)、式(Ia)、或式(1b)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中， R 1係-H； R 2係-H或-F； R 3係-H或-F； R 4a係-H、-F、或-CH 3，且R 4b係-H； 環A係 、 、 、 、 、 、或 ； n係0、1、或2； 各R 5獨立地係-F、-OH、-CH 3、=CH 2、-CH 2-OH、或-O-CH 3； R 6係-H或可選地經一個Z 1取代之C 1-6烷基，其中Z 1係未經取代； R 7係-H、C 1-8烷基、C 3-12環烷基、C 6-10芳基、具有1至2個各自獨立地選自氮、氧、及硫之雜原子的4至12員雜環基、或具有1至3個各自獨立地選自氮、氧、及硫之雜原子的5至12員雜芳基， 其中R 7之各烷基、環烷基、芳基、雜環基、或雜芳基可選地經一至四個可相同或不同之Z 2取代；或 R 6及R 7與其等所附接之氮一起形成雜環基，其可選地經一至四個可相同或不同之Z 3取代；其中由R 6及R 7所形成之該雜環基係具有一個額外N的3至7員雜環基； 各Z 1、Z 2、或Z 3獨立地係氘、鹵素、=O、C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 3-15環烷基、C 6-10芳基、雜環基、雜芳基、或-O-R 3a； 其中Z 1、Z 2、或Z 3之各烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基可選地經一至四個可相同或不同之Z 1a取代； 各Z 1a獨立地係氘、C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 1-6烷氧基、鹵素、-CN、或-S(O) 2R 3a； 其中Z 1a之各烷基可選地經一至四個可相同或不同之Z 1b取代； 各Z 1b獨立地係鹵素、C 3-15環烷基、或C 6-10芳基， 其中Z 1b之各環烷基或芳基係未經取代； 各R 3a獨立地係C 1-9烷基或C 6-10芳基，其中R 3a之各烷基或芳基可選地經一至四個可相同或不同之Z 1b取代； 其中該式(I)或式(Ia)之化合物的各雜芳基係具有一或兩個各自獨立地係N或S之雜原子的5至6員雜芳基； 其中該式(I)或式(Ia)之化合物的各雜環基係具有一至兩個各自獨立地係N或O之雜原子的3至7員雜環基。
在式(I)、式(Ia)、或式(Ib)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中， R 1係-H； R 2係-H或-F； R 3係-H或-F； R 4a係-H、-F、或-CH 3，且R 4b係-H； 環A係 、 、 、 、 、或 ； n係0、1、或2； 各R 5獨立地係-F、-OH、-CH 3、或-O-CH 3； R 6係-H或可選地經一個Z 1取代之C 1-6烷基，其中Z 1係未經取代； R 7係-H、C 1-8烷基、C 3-12環烷基、C 6-10芳基、具有1至2個各自獨立地選自氮、氧、及硫之雜原子的4至12員雜環基、或具有1至3個各自獨立地選自氮、氧、及硫之雜原子的5至12員雜芳基， 其中R 7之各烷基、環烷基、芳基、雜環基、或雜芳基可選地經一至四個可相同或不同之Z 2取代；或 R 6及R 7與其等所附接之氮一起形成雜環基，其可選地經一至四個可相同或不同之Z 3取代；其中由R 6及R 7所形成之該雜環基係具有一個額外N的3至7員雜環基； 各Z 1、Z 2、或Z 3獨立地係氘、鹵素、=O、C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 3-15環烷基、C 6-10芳基、雜環基、雜芳基、或-O-R 3a； 其中Z 1、Z 2、或Z 3之各烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基可選地經一至四個可相同或不同之Z 1a取代； 各Z 1a獨立地係氘、C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 1-6烷氧基、鹵素、-CN、或-S(O) 2R 3a； 其中Z 1a之各烷基可選地經一至四個可相同或不同之Z 1b取代； 各Z 1b獨立地係鹵素、C 3-15環烷基、或C 6-10芳基， 其中Z 1b之各環烷基或芳基係未經取代； 各R 3a獨立地係C 1-9烷基或C 6-10芳基，其中R 3a之各烷基或芳基可選地經一至四個可相同或不同之Z 1b取代； 其中該式(I)或式(Ia)之化合物的各雜芳基係具有一或兩個各自獨立地係N或S之雜原子的5至6員雜芳基； 其中該式(I)或式(Ia)之化合物的各雜環基係具有一至兩個各自獨立地係N或O之雜原子的3至7員雜環基。
在式(I)、式(Ia)、或式(Ib)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中， R 1係-H； R 2係-H或-F； R 3係-H或-F； R 4a及R 4b各自係-H； 環A係 、 、或 ； n係0； R 6係-H或可選地經一個Z 1取代之C 1-6烷基，其中Z 1係未經取代； R 7係-H、C 1-6烷基、C 3-10環烷基、或雜環基， 其中R 7之各烷基、環烷基、或雜環基可選地經一至四個可相同或不同之Z 2取代；或 R 6及R 7與其等所附接之氮一起形成雜環基，其可選地經一至四個可相同或不同之Z 3取代；其中由R 6及R 7所形成之該雜環基係具有一個額外N的3至7員雜環基； 各Z 1、Z 2、或Z 3獨立地係鹵素、=O、C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、或-O-R 3a； 其中Z 1、Z 2、或Z 3之各烷基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基可選地經一至四個可相同或不同之Z 1a取代； 各Z 1a獨立地係C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 1-6烷氧基、鹵素、-CN、或-S(O) 2R 3a； 其中Z 1a之各烷基可選地經一至四個可相同或不同之Z 1b取代； 各Z 1b獨立地係鹵素、C 3-15環烷基、或C 6-10芳基； 其中Z 1b之各環烷基或芳基係未經取代； 各R 3a獨立地係C 1-9烷基或C 6-10芳基，其中R 3a之各烷基或芳基可選地經一至四個可相同或不同之Z 1b取代； 其中該式(I)或式(Ia)之化合物的各雜芳基係具有一或兩個各自獨立地係N或S之雜原子的5至6員雜芳基； 其中該式(I)或式(Ia)之化合物的各雜環基係具有一至兩個各自獨立地係N或O之雜原子的3至7員雜環基。
在一些實施例中，式(I)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係式(IIa)之化合物， (IIa) 或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(I)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係式(IIb)之化合物， (IIb) 或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(I)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係式(IIc)之化合物， (IIc) 或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(I)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係式(IId)之化合物， (IId) 或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(I)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係式(IIe)之化合物， (IIe) 或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(I)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係式(IIf)之化合物， (IIf) 或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(I)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係式(IIg)之化合物， (IIg) 或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(I)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係式(IIh)之化合物， (IIh) 或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(I)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係式(IIi)之化合物， (IIi) 或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(I)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係式(IIj)之化合物， (IIj) 或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(I)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係式(IIk)之化合物， (IIk) 或其醫藥上可接受之鹽。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、或(IIk)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，R 4b係-F或-CH 3。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、或(IIk)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，各R 5獨立地係-F、-OH、-CH 3、或-O-CH 3。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、或(IIk)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，R 6係-H。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、或(IIk)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，R 6係C 1-6烷基或C 1-6鹵烷基。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、或(IIk)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，R 6係未經取代C 1-6烷基。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、或(IIk)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，R 6係 、 、 、 、 、 、 、 、 、或 。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、或(IIk)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，R 6係-CH 3或 。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、或(IIk)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，R 7係C 1-6烷基或C 3-10環烷基，各自可選地經一或兩個鹵素或Z 2之C 6-10芳基取代。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、或(IIi)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，R 7係C 1-6烷基或環己基，各自可選地經一或兩個-F或Z 2之苯基取代。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、或(IIk)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，R 7係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、或 。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、或(IIk)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，R 7係 、 、或 。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、或(IIk)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，R 7係 、 、或 。
在一些實施例中，式(I)或(IIa)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係式(IIIa)之化合物 (IIIa) 或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(I)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係式(IIIa-1)之化合物 (IIIa-1) 或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(I)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係式(IIIa-2)之化合物 (IIIa-2) 或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(I)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係式(IIIa-3)之化合物 (IIIa-3)
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIIa)、(IIIa-1)、(IIIa-2)、或(IIIa-3)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，R 7係-H、C 1-8烷基、C 3-12環烷基、C 6-10芳基、具有1至2個各自獨立地選自氮、氧、及硫之雜原子的4至12員雜環基、或具有1至3個各自獨立地選自氮、氧、及硫之雜原子的5至12員雜芳基，其中R 7之各烷基、環烷基、芳基、雜環基、或雜芳基可選地經1至3個可相同或不同之Z 2取代，其中各Z 2獨立地係氘、鹵素、=O、-CN、C 1-8烷基、C 1-8鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 3-10環烷基、C 6-10芳基、具有1至3個各自獨立地選自氮、氧、及硫之雜原子的5至12員雜芳基、或-C(O)-R 3a，其中R 3a係-H或未經取代C 1-6烷基，其中Z 2之各C 1-6烷基可選地經1至3個Z 1a取代，其中各Z 1a獨立地係氰基或C 1-6烷氧基 。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIIa)、(IIIa-1)、(IIIa-2)、或(IIIa-3)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，R 7係-H、C 1-8烷基、C 3-12環烷基、C 6-10芳基、具有1至2個各自獨立地選自氮、氧、及硫之雜原子的4至12員雜環基、或具有1至3個各自獨立地選自氮、氧、及硫之雜原子的5至12員雜芳基，其中R 7之各烷基、環烷基、芳基、雜環基、或雜芳基可選地經1至3個可相同或不同之Z 2取代，其中各Z 2獨立地係氘、鹵素、=O、-CN、C 1-8烷基、C 1-8鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 3-10環烷基、C 6-10芳基、或-C(O)-R 3a，其中R 3a係-H或未經取代C 1-6烷基，其中Z 2之各C 1-6烷基可選地經1至3個Z 1a取代，其中各Z 1a獨立地係氰基或C 1-6烷氧基 。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIIa)、(IIIa-1)、(IIIa-2)、或(IIIa-3)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，R 7係-H、C 1-6烷基、C 3-12環烷基、或具有選自氮及氧之雜原子的4至12員雜環基，其中R 7之各烷基、環烷基、或雜環基可選地經1至3個可相同或不同之Z 2取代，其中各Z 2獨立地係鹵素、=O、C 1-6烷基、C 1-8鹵烷基、C 1-6烷氧基、或-C(O)-R 3a，其中R 3a係-H或未經取代C 1-6烷基 。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIIa)、(IIIa-1)、(IIIa-2)、或(IIIa-3)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，R 7係-H、C 1-8烷基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、螺[2.3]己基、雙環[3.1.1]庚基、螺[3.3]庚基、螺[2.5]辛基、氧呾基(oxetanyl)、氧 基(oxepanyl)、二 烷基(dioxanyl)、氧雜螺[3.3]庚基、氧雜螺[3.5]壬基、氧雜雙環[3.2.1]辛基、(3aR,6aS)-六氫-1H-環戊[c]呋喃基、雙環[3.2.1]辛基、(1R,5S)雙環[3.1.0]己基、(1R,5S)雙環[3.2.0]庚基、(3aR,6aS)-2-甲基八氫并環戊二烯基((3aR,6aS)-2-methyloctahydropentalenyl)、(1R,5S)-6,6-二甲基雙環[3.1.0]己基、螺[2.4]庚基、7,7-二氟-螺[3.5]壬烷基、(4s,7s)-1-氧雜螺[3.5]壬烷基、(4r,7r)-氧雜螺[3.5]壬烷基、氧雜雙環[2.2.1]庚烷基、3-氧雜雙環[3.2.1]辛烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、哌啶基、四氫噻喃基、-2,3-二氫-1H-茚基(-2,3-dihydro-1H-indyl)、 唍(chromane)、或4,5,6,7-四氫-1H-吲唑基，各自可選地經1至3個可相同或不同之Z 2取代，其中各Z 2獨立地係氘、=O、-CN、-CH 3、-CH 2-O-CH 3、-CH 2-CN、-O-CH 3、-O-CF 3、-CF 3、-O-C 2H 5、-O-C 3H 7、-C(O)-CH 3、-F、環丙基、苯基、三唑基、或吡啶基。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIIa)、(IIIa-1)、(IIIa-2)、或(IIIa-3)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，R 7is-H、C 1-8烷基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、螺[2.3]己基、雙環[3.1.1]庚基、螺[3.3]庚基、螺[2.5]辛基、氧呾基、氧 基、二 烷基、氧雜螺[3.3]庚基、氧雜螺[3.5]壬基、氧雜雙環[3.2.1]辛基、(3aR,6aS)-六氫-1H-環戊[c]呋喃基、雙環[3.2.1]辛基、(1R,5S)雙環[3.1.0]己基、(1R,5S)雙環[3.2.0]庚基、(3aR,6aS)-2-甲基八氫并環戊二烯、(1R,5S)-6,6-二甲基雙環[3.1.0]己基、螺[2.4]庚基、7,7-二氟-螺[3.5]壬烷基、(4s,7s)-1-氧雜螺[3.5]壬烷基、(4r,7r)-氧雜螺[3.5]壬烷基、氧雜雙環[2.2.1]庚烷基、3-氧雜雙環[3.2.1]辛烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、哌啶基、四氫噻喃基、2,3-二氫-1H-茚基、 唍、或4,5,6,7-四氫-1H-吲唑基，各自可選地經1至3個可相同或不同之Z 2取代，其中各Z 2獨立地係氘、=O、-CN、-CH 3、-CH 2-O-CH 3、-CH 2-CN、-O-CH 3、-O-CF 3、-CF 3、-O-C 2H 5、-O-C 3H 7、-C(O)-CH 3、-F、環丙基、或苯基。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIIa)、(IIIa-1)、(IIIa-2)、或(IIIa-3)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，R 7係-H、C 1-6烷基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、螺[2.3]己基、雙環[3.1.1]庚基、螺[3.3]庚基、螺[2.5]辛基、氧呾基、氧雜螺[3.3]庚基、氧雜螺[3.5]壬基、氧雜雙環[3.2.1]辛基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、哌啶基、或四氫噻喃基，各自可選地經1至3個可相同或不同之Z 2取代，其中各Z 2獨立地係=O、-CH 3、-CF 3、-O-C 2H 5、-C(O)-CH 3、或-F。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIIa)、(IIIa-1)、(IIIa-2)、或(IIIa-3)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，R 7係-H、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、或 。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIIa)、(IIIa-1)、(IIIa-2)、或(IIIa-3)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，R 7係-H、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、或 。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIIa)、(IIIa-1)、(IIIa-2)、或(IIIa-3)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，R 7係-H、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、或 。
在一些實施例中，式(I)、(IIa)、(IId)、或(IIIa)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係式(IVa)之化合物 (IVa) 其中q係1、2、或3， 或其醫藥上可接受之鹽。
在式(IVa)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，q係1或2。在式(IVa)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，q係1。
在一些實施例中，式(I)、(IIa)、(IId)、(IIIa)、或(IVa)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係式(IVa-1)之化合物 (IVa-1) 或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(I)、(IIa)、(IId)、(IIIa)、或(IVa)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係式(IVa-2)之化合物 (IVa-2) 或其醫藥上可接受之鹽。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、或(IIIa)、(IVa)、(IVa-1)、或(IVa-2)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，Z 2係-O-R 3a、C 3-15環烷基、具有1至2個選自氮、氧、及硫之雜原子的4至14員雜環基、C 6-10芳基、具有1至2個選自氮、氧、及硫之雜原子的5至14員雜芳基，其中各Z 2可選地經一至四個可相同或不同之Z 1a取代，其中各Z 1a獨立地係氘、氰基、鹵素、C 1-6烷基、C 1-8鹵烷基、C 1-6烷氧基、或-S(O) 2R 3a，且各自其中各R 3a獨立地係C 1-9烷基或C 6-10芳基，其中R 3a之各烷基或芳基可選地經一至四個鹵素取代。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、或(IIIa)、(IVa)、(IVa-1)、或(IVa-2)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，Z 2係-O-R 3a、環丙基、環丁基、環己基、雙環[1.1.1]戊基、雙環[2.2.2]辛基、氧呾基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、1,3-二氧雜環戊烷基、苯基、萘基、噻唑基、吡唑基、吡啶基、或吡 基，各自可選地經1或3個Z 1a取代，其中各Z 1a獨立地係氰基、-F、-Cl、-OCH 3、-CF 3、或苯基，且其中各R 3a獨立地係甲基、乙基、或苯基，其中R 3a之各苯基可選地經-Cl取代。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、或(IIIa)、(IVa)、(IVa-1)、或(IVa-2)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，Z 2係-O-R 3a、環丙基、環丁基、環己基、雙環[1.1.1]戊基、雙環[2.2.2]辛基、氧呾基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、1,3-二氧雜環戊烷基、苯基、萘基、噻唑基、吡唑基、吡啶基、或吡 基，各自可選地經1或2個Z 1a取代，其中各Z 1a獨立地係氰基、-F、-Cl、-OCH 3、-CF 3，且其中各R 3a獨立地係甲基、乙基、或苯基，其中R 3a之各苯基可選地經-Cl取代。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、或(IIIa)、(IVa)、(IVa-1)、或(IVa-2)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，Z 2係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、或 。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、或(IIIa)、(IVa)、(IVa-1)、或(IVa-2)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，Z 2係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、或 。
在一些實施例中，式(I)、(IIa)、(IId)、或(IIIa)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係式(IVb)之化合物 (IVb) 其中各Z 2可相同或不同， 或其醫藥上可接受之鹽。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、或(IIIa)、或(IVb)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，可相同或不同之各Z 2獨立地係C 1-6烷基、C 3-15環烷基、具有1至2個選自氮、氧、及硫之雜原子的4至14員雜環基、C 6-14芳基、或C 1-6烷氧基，各自可選地經1或3個Z 1a取代，其中各Z 1a獨立地係鹵素、氰基、=O、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、或C 6-14芳基 。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、或(IIIa)、或(IVb)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，可相同或不同之各Z 2獨立地係C 1-6烷基、C 3-15環烷基、具有1至2個選自氮、氧、及硫之雜原子的4至14員雜環基、C 6-14芳基、或C 1-6烷氧基，各自可選地經1或3個Z 1a取代，其中各Z 1a獨立地係鹵素、氰基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、C 6-14芳基 。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、或(IIIa)、或(IVb)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，可相同或不同之各Z 2獨立地係C 1-6烷基、C 3-15環烷基、C 6-14芳基、或C 1-6烷氧基。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、或(IIIa)、或(IVb)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，可相同或不同之各Z 2獨立地係甲基、乙基、乙氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、雙環[1.1.1]戊烷基、苯基、或噻喃基，各自可選地經1或3個Z 1a取代，其中各Z 1a獨立地係-F、-CH 3、-CHF 2、-CN、=O、或環丙基。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、或(IIIa)、或(IVb)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，可相同或不同之各Z 2獨立地係甲基、乙基、乙氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、雙環[1.1.1]戊烷基、或苯基，各自可選地經1或3個Z 1a取代，其中各Z 1a獨立地係-F、-CH 3、-CHF 2、-CN、或環丙基。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、或(IIIa)、或(IVb)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，可相同或不同之各Z 2獨立地係-CH 3、-C 2H 5、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、或 。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、或(IIIa)、或(IVb)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，可相同或不同之各Z 2獨立地係-CH 3、-C 2H 5、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、或 。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、或(IIIa)、或(IVb)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，可相同或不同之各Z 2獨立地係 -CH 3、 、 、 、或 。
在一些實施例中，式(I)、(IIa)、或(IId)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係式(IIIb)之化合物 (IIIb) 其中可相同或不同之各p或q獨立地係1、2、或3， 或其醫藥上可接受之鹽。
在式(IIIb)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，p及q各自係1。在式(IIIb)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，可相同或不同之各Z 1或Z 2獨立地係-H、C 6-10芳基、或具有1至2個選自氮、氧、及硫之雜原子的4至10員雜環基，其中Z 1或Z 2之各芳基或雜環基係未經取代。在式(IIIb)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，可相同或不同之各Z 1或Z 2獨立地係氫、未經取代苯基、或未經取代四氫哌喃基。在式(IIIb)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，可相同或不同之各Z 1或Z 2獨立地係 、 、或 。
在一些實施例中，式(I)、(IIa)、或(IId)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係式(IIIc)之化合物 (IIIc) 或其醫藥上可接受之鹽。
在式(IIIc)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，Z 3係-H、C 6-10芳基、或-O-R 3a，其中R 3a係-H、C 1-6烷基、或C 6-10芳基，其中該R 3a烷基或芳基各自可選地經鹵素、C 3-10環烷基、或C 6-10芳基取代。在式(IIIc)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，Z 3係甲基、苯基、或-O-R 3a，其中R 3a係甲基、乙基、或苯基，其中該R 3a甲基或苯基各自可選地經-Cl、環丙基、或苯基取代。在式(IIIc)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，Z 3係 、 、 、 、 、或 。
在一些實施例中，式(I)、(IIa)、或(IId)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係式(IIId)之化合物 (IIId) 或其醫藥上可接受之鹽。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、或(IIId)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，Z 3係可選地經Z 1a之一個C 6-10芳基取代的C 1-6烷基，其中Z 1a之該C 6-10芳基可選地經Z 1b之一個鹵素取代。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、或(IIId)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，Z 3係可選地經Z 1a之一個苯基取代的甲基，其中Z 1a之該苯基可選地經Z 1b之一個-Cl取代。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、或(IIId)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，Z 3係 。
在一些實施例中，式(I)或(IIa)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係式(IIIe)之化合物 (IIIe) 或其醫藥上可接受之鹽。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、或(IIIe)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，R 7係C 1-6烷基。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、或(IIIe)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，R 7係 。
在一些實施例中，式(I)、(IIc)、或(IIf)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係式(IIIf)之化合物 (IIIf) 或其醫藥上可接受之鹽。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、或(IIIf)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，R 7係C 1-8烷基、C 3-12環烷基、或具有1至2個各自獨立地選自氮、氧、及硫之雜原子的4至12員雜環基，其中R 7之各烷基、環烷基、或雜環基可選地經1至3個可相同或不同之Z 2取代，其中各Z 2獨立地係氘、鹵素、C 3-10環烷基、C 1-8烷基、C 1-8鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、或具有1至2個各自獨立地選自氮、氧、及硫之雜原子的4至12員雜環基，其中Z 2之各C 1-6烷基可選地經至3個Z 1a取代1，其中各Z 1a獨立地係鹵素或C 1-6烷氧基 。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、或(IIIf)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，R 7係C 1-8烷基、環丁基、環戊基、環己基、螺[3.3]庚烷基、螺[2.5]辛烷基、螺[3.5]壬烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、氧 基、哌啶基、或四氫吲唑基，各自可選地經1至3個可相同或不同之Z 2取代，其中各Z 2獨立地係氘、-F、-CH 3、-CHF 2、-CH 2-CHF 2、-CF 3、CH 2-CF 3、-O-CH 3、-O-CHF 2、-CH 2-O-CH 3、-O-C 3H 7、環丁基、氧呾基、或四氫哌喃基，其中各環丁基、氧呾基、或四氫哌喃基可選地經1至3個-F取代。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、或(IIIf)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，R 7係C 1-8烷基、環丁基、環戊基、環己基、螺[3.3]庚烷基、螺[3.5]壬烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、氧 基、或哌啶基，各自可選地經1至3個可相同或不同之Z 2取代，其中各Z 2獨立地係氘、-F、-CH 3、-CHF 2、-CH 2-CHF 2、-CF 3、CH 2-CF 3、-O-CH 3、-O-CHF 2、-CH 2-O-CH 3、-O-C 3H 7、環丁基、氧呾基、或四氫哌喃基，其中各環丁基、氧呾基、或四氫哌喃基可選地經1至3個-F取代。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、或(IIIf)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，R 7係可選地經1至3個鹵素取代之C 3-12環烷基。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、或(IIIf)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，R 7係可選地經1至3個-F取代之環己基。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、或(IIIf)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，R 7係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、或 。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、或(IIIf)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，R 7係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、或 。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、或(IIIf)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，R 7係 或 。
在式(I)、(Ia)、或(IIa)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，R 1係-D。在式(I)、(Ia)、(IIb)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIIa)、(IIIa-1)、(IIIa-2)、(IIIa-3)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)、(IVa)、(IVa-1)、或(IVa-2)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，R 2係-H或-F。在式(I)、(Ia)、(IIb)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIIa)、(IIIa-1)、(IIIa-2)、(IIIa-3)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)、(IVa)、(IVa-1)、或(IVa-2)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，R 2係-H。在式(I)、(Ia)、(IIb)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIIa)、(IIIa-1)、(IIIa-2)、(IIIa-3)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)、(IVa)、(IVa-1)、或(IVa-2)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，R 2係-F。在式(I)、(Ia)、(IIb)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIIa)、(IIIa-1)、(IIIa-2)、(IIIa-3)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)、(IVa)、(IVa-1)、或(IVa-2)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，R 3係-H或-F。在式(I)、(Ia)、(IIb)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIIa)、(IIIa-1)、(IIIa-2)、(IIIa-3)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)、(IVa)、(IVa-1)、或(IVa-2)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，R 3係-H。在式(I)、(Ia)、(IIb)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIIa)、(IIIa-1)、(IIIa-2)、(IIIa-3)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)、(IVa)、(IVa-1)、或(IVa-2)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，R 3-F。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、或(IIi)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，R 4a及R 4b各自係-H。
在一些實施例中，式(I)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係式(V)之化合物 (V) 或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 2係-H或-F； R 21係-H或-F； R 3係-H或-F； R 7係C 1-8烷基或C 3-12環烷基， 其中R 7之各烷基或環烷基可選地經一至四個可相同或不同之Z 2取代；及 各Z 2獨立地係氘、鹵素、C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、或C 6-10芳基。
在一些實施例中，式(V)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係式(Va)之化合物： ， (Va) 或其醫藥上可接受之鹽。
在式(V)或(Va)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，R 2係-H；R 2a係-H；且R 3係-H或-F。在式(V)或(Va)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，R 7係C 1-8烷基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、螺[2.3]己基、雙環[3.1.1]庚基、螺[3.3]庚基、螺[2.5]辛基、雙環[3.2.1]辛基、(1R,5S)雙環[3.1.0]己基、(1R,5S)雙環[3.2.0]庚基、螺[2.4]庚基，各自可選地經1至3個可相同或不同之Z 2取代，其中各Z 2獨立地係氘、-CH 3、-C 2F、-CHF 2、-CF 3、-F、或苯基。在式(V)或(Va)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，R 7係C 1-3烷基或環己基，各自可選地經1至2個可相同或不同之Z 2取代，其中各Z 2獨立地係-F或苯基。在式(V)或(Va)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，R 7係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、或 。在式(V)或(Va)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，R 7係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、或 。
在一些實施例中，式(V)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、或 、或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(V)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、或 、或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(I)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係式(VI)之化合物 (VI) 或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 7係可選地經一至四個可相同或不同之Z 2取代的C 3-12環烷基；及 各Z 2獨立地係氘、鹵素、C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基。
在一些實施例中，式(VI)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係式(VIa)之化合物： ， (VIa) 或其醫藥上可接受之鹽。
在式(VI)或(VIa)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，R 7係可選地經1至4個可相同或不同之Z 2取代的環己基，其中各Z 2獨立地係氘、-CH 3、-C 2F、-CHF 2、-CF 3、或-F。在一些實施例中，
在一些實施例中，式(VI)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 , 、 、 、 、 、 、 、或 ， 或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(VI)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、或 ， 或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(I)或(IIa)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、或 ， 或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(I)或(IIa)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、或 、或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(I)或(IId)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、或 ， 或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(I)、(IIk)、或(IIIa-1)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、或 、或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(I)或(IIa)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係 、 、 、 、 、 、或 、或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(I)或(IIa)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係 、 、 、 、 、 、或 、或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(I)或(IIb)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係 、或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(I)或(IIc)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係 、 、或 、或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(I)或(IIc)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 , 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ， 或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(I)或(IIc)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、或 ， 或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(I)或(IIg)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係 、或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(I)或(IIh)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係 、或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(I)或(IIi)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係 、或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(I)或(IIj)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係 、或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(I)或(IIk)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係 、或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(I)或(IIa)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係 、或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(I)、(Ia)、或(IIa)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係 、或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(I)、(Ib)、或(IIa)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係 、或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(I)或(IIa)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係 、或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(I)或(IIa)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係 、或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(I)或(IIa)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係 、或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(I)或(IIa)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係 、或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(I)或(IIa)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係 、或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(I)或(IIa)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係 、或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(I)或(IIa)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係 、或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(I)或(IIa)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係 、或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(I)、(Ia)、或(IIc)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係 ，或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(I)、(Ib)、或(IIc)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係 或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(I)、(Ia)、或(IIc)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係 ，或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(I)、(Ib)、或(IIc)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係 ，或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(I)、(Ia)、或(IIc)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係 ，或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(I)、(Ib)、或(IIc)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係 ，或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，本揭露提供外消旋混合物，其包含該式(I)、(Ia)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIIa)、(IIIa-1)、(IIIa-2)、(IIIa-3)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)、(IVa)、(IVa-1)、(IVa-2)、(V)、(Va)、(VI)、或(VIa)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，本揭露提供外消旋化合物，其包含本文揭示之化合物、或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，本揭露提供非外消旋混合物，其包含式(I)、(Ia)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIIa)、(IIIa-1)、(IIIa-2)、(IIIa-3)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)、(IVa)、(IVa-1)、(IVa-2)、(V)、(Va)、(VI)、或(VIa)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，本揭露提供非外消旋化合物，其包含本文揭示之化合物、或其醫藥上可接受之鹽。
所屬技術領域中具有通常知識者瞭解，本文中所揭示之基團（例如，R 1）之每個實施例可與其餘基團之各者（例如，R 2、R 3、Z 1、Z 2等）之任何其他實施例組合以產生完整的本文中所述之式(I)或任何式之化合物或其醫藥上可接受之鹽、立體異構物、立體異構物之混合物、或互變異構物，其之各者均被視為在本發明之範圍內。 醫藥組成物及投予模式
另外，本揭露提供醫藥組成物，其包含至少一種本揭露之化合物、或其前藥化合物、或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物作為活性成分與醫藥上可接受之載劑。
本揭露之醫藥組成物可額外包含一或多種其他化合物作為活性成分，像是前藥化合物或其他酶抑制劑。
組成物適用於口服、經直腸、局部、經腸胃外（包括皮下、肌肉內、及靜脈內）、經眼（眼科）、經肺（經鼻或頰側吸入）、或經鼻投予，但在任何給定情況下，最合適途徑將取決於所欲治療之病況的性質及嚴重性及活性成分的特性而定。彼等可合宜地以單位劑型呈現，且藉由藥學技術領域中已知的任何方法製備。
在實際用途中，本揭露之化合物可作為活性成分根據習知醫藥複合技術與醫藥載劑組合為緊密混合物。載劑可採各式各樣的形式，取決於所欲投予（例如口服或腸胃外（包括靜脈內））之製劑形式而定。在製備用於口服劑型之組成物時，可採用任何有用的醫藥介質，在諸如例如懸浮液、酏劑、及溶液之口服液體製劑之情況下，諸如例如水、二醇、油、醇、調味劑、保存劑、著色劑、及類似物；或載劑，在諸如例如粉末、硬及軟膠囊、及錠劑之口服固體製劑之情況下，諸如澱粉、糖、微晶型纖維素、稀釋劑、製粒劑、潤滑劑、黏結劑、崩解劑、及類似物，其中固體口服製劑較液體製劑為佳。
由於錠劑及膠囊易於投予，因此彼等為最有利的口服劑量單位形式，其中採用固體醫藥載劑。如果需要，錠劑可藉由標準水性或非水性技術塗佈。此類組成物及製劑應含有至少0.1百分比的活性化合物。在這些組成物中活性化合物之百分比當然可有所變化，且可合宜地介於單位重量之約2百分比至約60百分比之間。在此類治療有用組成物中活性化合物的量得以獲得有效劑量。活性化合物亦可例如作為液滴或噴霧來鼻內投予。
錠劑、丸劑、膠囊、及類似物亦可含有黏結劑，諸如黃蓍膠、阿拉伯膠、玉米澱粉、或明膠；賦形劑，諸如磷酸二鈣；崩解劑，諸如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、海藻酸；潤滑劑，諸如硬脂酸鎂；及甜味劑，諸如蔗糖、乳糖、或糖精。當劑量單位形式係膠囊時，其除了上述類型的材料之外可含有液體載劑，諸如脂肪油。
各種其他材料可存在為塗層或為修飾劑量單位之物理形式。例如，錠劑可用蟲膠、糖、或兩者塗佈。漿料或酏劑除了活性成分之外可含有作為甜味劑的蔗糖、作為保存劑的甲基及丙基對羥基苯甲酸酯、染料、及調味劑諸如櫻桃或橘子口味。
在一些實施例中，本揭露之化合物亦可用來作為各種相對陽離子之鹽以產生口服可用配方。
本揭露之化合物亦可腸胃外投予。這些活性化合物之溶液或懸浮液可合適地在水中與界面活性劑諸如羥基-丙基纖維素混合而製備。分散液亦可在甘油、液體聚乙二醇、及其混合物在油中製備。在一般儲存及使用條件下，這些製劑含有保存劑以防止微生物生長。
適用於注射用途之醫藥形式包括無菌水溶液或分散液及用於即時製備無菌注射溶液或分散液之無菌粉末。在所有情況下，該形式必須為無菌，且必須在容易注射性存在的情況下為流體。其在製造及儲存條件下必須穩定，且必須以防止微生物（諸如細菌及真菌）之汙染作用的方式保存。載劑可為含有例如水、乙醇、多元醇（例如甘油、丙二醇、液體聚乙二醇）、其合適混合物、及植物油之溶劑或分散介質。
可採用任何合適投予途徑以提供哺乳動物（特別是人類）有效劑量的本揭露之化合物。例如，可採用口服、經直腸、局部、經腸胃外、經眼、經肺、經鼻、及類似者。劑型包括錠劑、口含錠、分散液、懸浮液、溶液、膠囊、乳膏、軟膏、氣溶膠、及類似物。在一些實施例中，本揭露之化合物係口服投予。 套組
本文亦提供套組，其包括本揭露之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物、立體異構物、立體異構物之混合物、前藥、或氘化類似物、及合適包裝。在一個實施例中，套組進一步包括使用說明。在一個態樣中，套組包括本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物、立體異構物、立體異構物之混合物、前藥、或氘化類似物、及化合物在治療適應症（包括本文所述之疾病或病況）中的標籤及/或使用說明。
本文亦提供一種製品，其在合適的容器中包括本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物、立體異構物、立體異構物之混合物、前藥、或氘化類似物。容器可係小瓶、罐子、安瓿、預載注射器、及靜脈內袋。 治療方法及用途
本文提供之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包含本文提供之化合物或其醫藥上可接受之鹽之組成物可用於醫藥用途。在一些實施例中，本文提供之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包含本文提供之化合物或其醫藥上可接受之鹽之組成物係用於治療IKFZ2相關疾病或病況。在一些實施例中，本文提供之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包含本文提供之化合物或其醫藥上可接受之鹽之組成物係用於治療癌症。在一些實施例中，本文提供之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包含本文提供之化合物或其醫藥上可接受之鹽之組成物可用於製造用於治療IKFZ2相關疾病或病況之藥劑。在一些實施例中，本文提供之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包含本文提供之化合物或其醫藥上可接受之鹽之組成物可用於製造用於治療癌症之藥劑。
本揭露進一步係關於本文揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽用於透過由該等化合物結合及降解IKZF蛋白（例如IKZF2或IKZF4蛋白）來治療及/或預防疾病及/或病況之用途。此外，本揭露係關於該等化合物或其醫藥上可接受之鹽用於製備用於透過由該等化合物結合及降解IKZF蛋白（例如IKZF2或IKZF4蛋白）來治療及/或預防IKZF相關疾病及/或病況之藥劑之用途。在一些實施例中，IKZF相關疾病或病況係藉由選擇性降解IKZF2蛋白來減輕。在一些實施例中，IKZF相關疾病或病況係藉由降解IKZF2蛋白來減輕。在一些實施例中，IKZF相關疾病或病況係藉由降解IKZF2蛋白及一或多種額外IKZF2蛋白（例如IKZF1及/或IKZF4蛋白）來減輕。在一些實施例中，IKZF相關疾病或病況係藉由降解IKZF4蛋白來減輕。
在一些實施例中，IKZF相關疾病及/或病況係IKZF2相關疾病及/或病況。在一些實施例中，IKZF2相關疾病或病況係藉由選擇性降解IKZF2蛋白來減輕。在一些實施例中，IKZF2相關疾病及/或病況係藉由降解IKZF2蛋白及一或多種額外IKZF蛋白（例如IKZF1及/或IKZF4蛋白）來減輕。
如本文中所指之藥劑可藉由習知程序製備，包括根據本揭露之化合物與醫藥上可接受之載劑的組合。
在一些實施例中，本文提供一種治療及/或預防有此需要之患者的IKZF蛋白（例如IKZF2蛋白）相關疾病或病況之方法，其包含向該患者投予治療有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIIa)、(IIIa-1)、(IIIa-2)、(IIIa-3)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)、(IVa)、(IVa-1)、(IVa-2)、(V)、(Va)、(VI)、或(VIa)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、或包含式(I)、(Ia)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIIa)、(IIIa-1)、(IIIa-2)、(IIIa-3)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)、(IVa)、(IVa-1)、(IVa-2)、(V)、(Va)、(VI)、或(VIa)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽之組成物。
在一些實施例中，本文提供一種降解IKZF蛋白（例如IKZF2蛋白）之方法，其包含向有此需要之患者（例如患有IKZF蛋白相關疾病或病況之患者）投予治療有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIIa)、(IIIa-1)、(IIIa-2)、(IIIa-3)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)、(IVa)、(IVa-1)、(IVa-2)、(V)、(Va)、(VI)、或(VIa)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、或包含式(I)、(Ia)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIIa)、(IIIa-1)、(IIIa-2)、(IIIa-3)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)、(IVa)、(IVa-1)、(IVa-2)、(V)、(Va)、(VI)、或(VIa)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽之組成物。
一些實施例中，本文提供一種減少細胞增生並減少細胞中之IKZF蛋白（例如IKZF2蛋白）水準之方法，其包含使該細胞與式(I)、(Ia)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIIa)、(IIIa-1)、(IIIa-2)、(IIIa-3)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)、(IVa)、(IVa-1)、(IVa-2)、(V)、(Va)、(VI)、或(VIa)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽接觸。
在一些實施例中，本文提供一種減少有此需要之患者（例如患有IKZF2相關疾病或病況之患者）的IKFZ蛋白（例如IKZF2蛋白）水準之方法，其包含向該患者投予治療有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIIa)、(IIIa-1)、(IIIa-2)、(IIIa-3)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)、(IVa)、(IVa-1)、(IVa-2)、(V)、(Va)、(VI)、或(VIa)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、或包含式(I)、(Ia)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIIa)、(IIIa-1)、(IIIa-2)、(IIIa-3)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)、(IVa)、(IVa-1)、(IVa-2)、(V)、(Va)、(VI)、或(VIa)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽之組成物。
在一些實施例中，IKZF蛋白（例如IKZF2蛋白）相關疾病或病況包括癌症。在一些實施例中，癌症係血液癌症。在一些實施例中，癌症包括實體腫瘤。在一些實施例中，癌症包括惡性腫瘤。在一些實施例中，癌症包括轉移性癌症。在一些實施例中，癌症對一或多種抗癌療法呈現抗性或難治性。在一些實施例中，大於約50%之癌細胞可偵測地表現一或多種細胞表面免疫檢查點受體（例如，所謂的「熱」癌症或腫瘤）。在一些實施例中，大於約1%且小於約50%之癌細胞可偵測地表現一或多種細胞表面免疫檢查點受體（例如，所謂的「溫」癌症或腫瘤）。在一些實施例中，小於約1%之癌細胞可偵測地表現一或多種細胞表面免疫檢查點受體（例如，所謂的「冷」癌症或腫瘤）。
在一些實施例中，IKZF蛋白（例如IKZF2蛋白）相關疾病或病況係血液癌症，例如白血病（例如急性骨髓性白血病(AML)、急性淋巴胚細胞白血病(ALL)、B細胞ALL、骨髓發育不良症候群(MDS)、骨髓增生性疾病(MPD)、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、未分化白血病）、淋巴瘤（例如小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、外套細胞淋巴瘤(MCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、T細胞淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、邊緣區淋巴瘤(MZL)、Waldestrom氏巨球蛋白血症(WM)）、及/或骨髓瘤（例如多發性骨髓瘤(MM)）。
在一些實施例中，IKZF蛋白（例如IKZF2蛋白）相關疾病或病況係上皮腫瘤（例如癌、鱗狀細胞癌、基底細胞癌、鱗狀上皮內腫瘤）、腺體腫瘤（例如腺癌、腺瘤、腺肌瘤）、間葉或軟組織腫瘤（例如肉瘤、橫紋肌肉瘤、平滑肌肉瘤、脂肉瘤、纖維肉瘤、皮膚纖維肉瘤、神經纖維肉瘤、纖維性組織細胞瘤、血管肉瘤、血管黏液瘤、平滑肌瘤、軟骨瘤、軟骨肉瘤、肺泡狀軟組織肉瘤、上皮樣血管內皮瘤、Spitz氏腫瘤、滑膜肉瘤）、或淋巴瘤。
在一些實施例中，IKZF蛋白（例如IKZF2蛋白）相關疾病或病況包括在或起源於諸如下列之組織或器官中之實體腫瘤： ●      骨（例如牙釉質瘤、動脈瘤樣骨性囊腫、血管肉瘤、軟骨胚細胞瘤、軟骨瘤、軟骨黏液樣纖維瘤、軟骨肉瘤、脊索瘤、去分化軟骨肉瘤、內生軟骨瘤、上皮樣血管內皮瘤、骨纖維性發育不良、骨巨細胞腫瘤、血管瘤及相關病灶、骨胚細胞瘤、骨軟骨瘤、骨肉瘤、骨樣骨瘤、骨瘤、骨膜軟骨瘤、硬纖維瘤、Ewing氏肉瘤）； ●      唇及口腔（例如齒源性成釉細胞瘤、口腔白斑病、口腔鱗狀細胞癌、原發性口腔黏膜黑色素瘤）；唾液腺（例如唾液腺多形性腺瘤、唾液腺腺樣囊狀癌、唾液腺黏液表皮樣癌、唾液腺Warthin氏腫瘤）； ●      食道（例如Barrett氏食道、發育不良、及腺癌）； ●      胃腸道，包括胃（例如胃腺癌、原發性胃淋巴瘤、胃腸道基質腫瘤(GIST)、轉移性沉積、胃類癌、胃肉瘤、神經內分泌癌、胃原發性鱗狀細胞癌、胃腺棘皮瘤）、小腸及平滑肌（例如靜脈內平滑肌瘤病）、結腸（例如結直腸腺癌）、直腸、肛門； ●      胰臟（例如漿液性腫瘤，包括小囊性或大囊性漿液性囊腺瘤、實體漿液性囊腺瘤、Von Hippel-Landau (VHL)相關漿液性囊狀腫瘤、漿液性囊腺癌；黏液性囊狀腫瘤(MCN)、管內乳頭狀黏液性腫瘤(IPMN)、管內嗜酸性細胞乳頭狀腫瘤(IOPN)、管內管狀腫瘤、囊狀腺泡腫瘤，包括腺泡細胞囊腺瘤、腺泡細胞囊腺癌、胰腺癌、侵入性胰管腺癌，包括管狀腺癌、腺鱗癌、膠體癌、髓質癌、肝樣癌、戒環細胞癌、未分化癌、具有破骨細胞樣巨細胞之未分化癌、腺泡細胞癌、神經內分泌腫瘤、神經內分泌微腺瘤、神經內分泌腫瘤(NET)、神經內分泌癌(NEC)，包括小細胞或大細胞NEC、胰島素瘤、胃泌激素瘤、升糖素瘤、生產血清素之NET、體抑素瘤、VIP瘤、實體偽乳頭狀腫瘤(SPN)、胰母細胞瘤）; ●      膽囊（例如膽囊及肝外膽管癌、肝內膽管癌）； ●      神經內分泌（例如腎上腺皮質癌、類癌瘤、嗜鉻細胞瘤、腦下垂體腺瘤）； ●      甲狀腺（例如退行性（未分化）癌、髓質癌、嗜酸性細胞腫瘤、乳頭狀癌、腺癌）； ●      肝臟（例如腺瘤、合併肝細胞及膽管癌、纖維層狀癌、肝母細胞瘤、肝細胞癌、間葉、巢狀基質上皮腫瘤、未分化癌；肝細胞癌、肝內膽管癌、膽管囊腺癌、上皮樣血管內皮瘤、血管肉瘤、胚胎肉瘤、橫紋肌肉瘤、孤立性纖維性腫瘤、畸胎瘤、卵黃囊腫瘤、癌肉瘤、橫紋肌樣腫瘤）； ●      腎（例如ALK重排腎細胞癌、嫌色細胞腎細胞癌、透明細胞腎細胞癌、透明細胞肉瘤、後腎腺瘤、後腎腺纖維瘤、黏液性管狀及梭狀細胞癌、腎瘤、腎胚細胞瘤（Wilms氏瘤）、乳頭狀腺瘤、乳頭狀腎細胞癌、腎嗜酸性細胞瘤、腎細胞癌、琥珀酸鹽去氫酶缺乏型腎細胞癌、集合管癌）； ●      乳房（例如侵入性腺管癌，包括但不限於腺泡細胞癌、腺樣囊狀癌、頂漿腺癌、篩狀癌、富含肝糖/透明細胞、發炎性癌、富含脂質癌、髓質癌、組織變形性癌、微乳頭狀癌、黏液性癌、神經內分泌癌、嗜酸性細胞癌、乳頭狀癌、皮脂腺癌、分泌性乳癌、管狀癌；小葉癌，包括但不限於多形性癌、戒環細胞癌； ●      腹膜（例如間皮瘤；原發性腹膜癌）； ●      女性性器官組織，包括卵巢（例如絨毛膜癌、上皮腫瘤、生殖細胞腫瘤、性索-基質腫瘤）、輸卵管（例如漿液性腺癌、黏液性腺癌、子宮內膜樣腺癌、透明細胞腺癌、移行細胞癌、鱗狀細胞癌、未分化癌、Müllerian氏腫瘤、腺肉瘤、平滑肌肉瘤、畸胎瘤、生殖細胞腫瘤、絨毛膜癌、滋養層腫瘤）、子宮（例如子宮頸癌、子宮內膜息肉、子宮內膜增生、上皮內癌(EIC)、子宮內膜癌（例如子宮內膜樣癌、漿液性癌、透明細胞癌、黏液性癌、鱗狀細胞癌、移行細胞癌、小細胞癌、未分化癌、間葉腫瘤）、平滑肌瘤（例如、子宮內膜基質結節、平滑肌肉瘤、子宮內膜基質肉瘤(ESS)、間葉腫瘤）、混合上皮及間葉腫瘤（例如腺纖維瘤、癌纖維瘤、腺肉瘤、癌肉瘤（惡性混合中胚層肉瘤- MMMT））、子宮內膜基質腫瘤、子宮內膜惡性密拉氏管混合腫瘤、妊娠性滋養層腫瘤（部分水囊狀胎塊、完全水囊狀胎塊、侵入性水囊狀胎塊、胎盤部位腫瘤））、外陰、陰道； ●      男性性器官組織，包括前列腺、睪丸（例如生殖細胞腫瘤、精母細胞精原細胞瘤）、陰莖； ●      膀胱（例如鱗狀細胞癌、泌尿上皮癌、膀胱泌尿上皮癌）； ●      腦（例如神經膠質瘤（例如星狀細胞瘤，包括非浸潤性、低惡性度、退行性神經膠質母細胞瘤；寡樹突神經膠質瘤、室管膜瘤）、腦脊髓膜瘤、神經節神經膠質瘤、許旺細胞瘤（神經鞘瘤）、顱咽管瘤、脊索瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、惰性非霍奇金氏淋巴瘤(iNHL)、難治性iNHL、腦下垂體腫瘤； ●      眼（例如視網膜瘤、視網膜胚細胞瘤、眼黑色素瘤、後葡萄膜黑色素瘤、虹膜錯構瘤）； ●      頭頸（例如鼻咽癌、內淋巴囊腫瘤(ELST)、表皮樣癌、包括鱗狀細胞癌(SCC)之喉癌（例如聲門癌、聲門上癌、聲門下癌、跨聲門癌）、原位癌、疣狀、梭狀細胞及基底樣SCC、未分化癌、喉腺癌、腺樣囊狀癌、神經內分泌癌、喉肉瘤）、頭頸副神經節瘤（例如頸動脈體、頸骨、迷走神經）； ●      胸腺（例如胸腺瘤）； ●      心臟（例如心臟黏液瘤）； ●      肺部（例如小細胞癌(SCLC)、非小細胞肺癌(NSCLC)，包括鱗狀細胞癌(SCC)、腺癌、及大細胞癌、類癌（典型或非典型）、癌肉瘤、肺胚細胞瘤、巨細胞癌、梭狀細胞癌、胸膜肺母細胞瘤）； ●      淋巴（例如淋巴瘤，包括霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、惰性非霍奇金氏淋巴瘤(iNHL)、難治性iNHL、艾司坦-巴爾病毒(EBV)相關淋巴細胞增生性疾病，包括B細胞淋巴瘤及T細胞淋巴瘤（例如伯基特氏淋巴瘤；大B細胞淋巴瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、外套細胞淋巴瘤、惰性B細胞淋巴瘤、低惡性度B細胞淋巴瘤、纖維蛋白相關瀰漫性大細胞淋巴瘤；原發性滲出性淋巴瘤；漿母細胞淋巴瘤；結外鼻腔型NK/T細胞淋巴瘤；周邊T細胞淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、血管免疫胚細胞T細胞淋巴瘤；濾泡性T細胞淋巴瘤；全身性T細胞淋巴瘤）、淋巴管平滑肌瘤病）； ●      中樞神經系統(CNS)（例如神經膠質瘤，包括星狀細胞腫瘤（例如毛細胞型星狀細胞瘤、毛細胞黏液樣星狀細胞瘤、室管膜下巨細胞星狀細胞瘤、多形性黃星形細胞瘤、瀰漫性星狀細胞瘤、原纖維星狀細胞瘤、肥胖型星狀細胞瘤、原生質星狀細胞瘤、退行性星狀細胞瘤、神經膠質母細胞瘤（例如巨細胞神經膠質母細胞瘤、神經膠質肉瘤、多形性神經膠質母細胞瘤）、及大腦神經膠質瘤病）、寡樹突神經膠質腫瘤（例如寡樹突神經膠質瘤、退行性寡樹突神經膠質瘤）、寡星狀細胞腫瘤（例如寡星狀細胞瘤、退行性寡星狀細胞瘤）、室管膜腫瘤（例如室管膜下瘤、黏液乳頭狀室管膜瘤、室管膜瘤（例如細胞性、乳頭狀、透明細胞、伸長細胞型）、退行性室管膜瘤）、視神經神經膠質瘤及非神經膠質瘤（例如脈絡叢腫瘤、神經元及混合神經元神經膠細胞性腫瘤、松果腺區腫瘤、胚胎性腫瘤、神經管胚細胞瘤、腦膜腫瘤、原發性CNS淋巴瘤、生殖細胞腫瘤、腦下垂體腺瘤、顱及脊椎旁神經腫瘤、星區腫瘤）；神經纖維瘤、腦脊髓膜瘤、周邊神經鞘腫瘤、周邊神經胚細胞腫瘤（包括但不限於神經胚細胞瘤、神經節胚細胞瘤、神經節細胞瘤）、第19對三染色體症室管膜瘤）； ●      神經內分泌組織（例如副神經節系統，包括腎上腺髓質（嗜鉻細胞瘤）及腎上腺外副神經節（（腎上腺外）副神經節瘤）； ●      皮膚（例如透明細胞汗腺瘤、皮膚良性纖維性組織細胞瘤、圓柱瘤、汗腺瘤、黑色素瘤（包括皮膚黑色素瘤、黏膜黑色素瘤）、毛髮基質瘤、Spitz氏腫瘤）；及 ●      軟組織（例如侵略性血管黏液瘤、肺泡橫紋肌肉瘤、肺泡軟組織肉瘤、血管纖維瘤、血管瘤樣纖維性組織細胞瘤、滑膜肉瘤、雙相滑膜肉瘤、透明細胞肉瘤、皮膚纖維肉瘤隆凸、硬纖維瘤型纖維瘤病、小圓細胞腫瘤、結締組織增生性小圓細胞腫瘤、彈力纖維瘤、胚胎性橫紋肌肉瘤、Ewing氏腫瘤/原始神經外胚層腫瘤(PNET)、骨外黏液樣軟骨肉瘤、骨外骨肉瘤、脊椎旁肉瘤、發炎性肌纖維母細胞腫瘤、脂胚細胞瘤、脂瘤、軟骨狀脂瘤、脂肉瘤/惡性脂瘤性腫瘤、脂肉瘤、黏液樣脂肉瘤、纖維黏液樣肉瘤、淋巴管平滑肌瘤、惡性肌上皮瘤、軟組織惡性黑色素瘤、肌上皮癌、肌上皮瘤、黏液發炎性纖維母細胞肉瘤、未分化肉瘤、周細胞瘤、橫紋肌肉瘤、非橫紋肌肉瘤軟組織肉瘤(NRSTS)、軟組織平滑肌肉瘤、未分化肉瘤、分化良好脂肉瘤。
在一些實施例中，IKZF蛋白（例如IKZF2蛋白）相關疾病或病況係選自肺癌、結直腸癌、乳癌、前列腺癌、子宮頸癌、胰臟癌、及頭頸癌之癌症。在一些實施例中，癌症係轉移性的。
在一些實施例中，IKZF蛋白（例如IKZF2蛋白）相關疾病或病況係選自非小肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、三陰性乳癌(TNBC)、鼻咽癌(NPC)、微小衛星體穩定性結直腸癌(mssCRC)、胸腺瘤、及胃腸道基質瘤(GIST)之癌症。在一些實施例中，癌症係轉移性的。 劑量
所採用之活性成分的有效劑量可取決於所採用之特定化合物、投予模式、所欲治療之病況、及所欲治療之病況的嚴重性而異。所屬技術領域中具有通常知識者可容易地確定此類劑量。
當治療或預防本揭露之化合物所適用之IKZF蛋白（例如IKZF2蛋白）相關疾病或病況時，當以每公斤動物體重約0.1毫克至約300毫克之每日劑量投予本揭露之化合物時，獲得大致上滿意之結果。在一些實施例中，本揭露之化合物係以單一每日劑量或以一天二至六次之分開劑量或以持續釋放形式給予。對於大多數大型哺乳動物，總每日劑量係約1毫克至約1000毫克、或約1毫克至約50毫克。以70 kg成人為例，總每日劑量通常為約0.1毫克至約200毫克。此劑量方案可經調整以提供最佳治療反應。在一些實施例中，總每日劑量係約1毫克至約900毫克、約1毫克至約800毫克、約1毫克至約700毫克、約1毫克至約600毫克、約1毫克至約400毫克、約1毫克至約300毫克、約1毫克至約200毫克、約1毫克至約100毫克、約1毫克至約50毫克、約1毫克至約20毫克、或約1毫克至約10毫克。
本申請案之化合物或其組成物可使用任何上述合適的模式每天投予一、二、三、或四次。此外，投予化合物或用化合物治療可持續數天；例如，針對一個治療週期，通常治療將持續至少7天、14天、或28天。治療週期經常在週期之間以約1至28天、通常約7天或約14天的休息期交替。在其他實施例中，治療週期亦可係連續的。
在一些實施例中，本文提供之方法包含向對象投予約1至800 mg之初始每日劑量的本文所述之化合物，並藉由增量增加劑量直到達成臨床療效。可使用約5、10、25、50、或100 mg之增量來增加劑量。劑量可每日增加、每隔一天增加、每週增加二次、或每週增加一次。 組合
在一些實施例中，本文提供之式(I)、(Ia)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIIa)、(IIIa-1)、(IIIa-2)、(IIIa-3)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)、(IVa)、(IVa-1)、(IVa-2)、(V)、(Va)、(VI)、或(VIa)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係與一或多種額外治療劑組合投予以治療或預防本文揭示之疾病或病況。在一些實施例中，一或多種額外治療劑係一、二、三、或四種額外治療劑。在一些實施例中，一或多種額外治療劑係一種額外治療劑。在一些實施例中，一或多種額外治療劑係二種額外治療劑。在一些實施例中，一或多種額外治療劑係三種額外治療劑。在一些實施例中，一或多種額外治療劑係四種額外治療劑。
在一些實施例中，本文提供之醫藥組成物具有本文提供之式(I)、(Ia)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIIa)、(IIIa-1)、(IIIa-2)、(IIIa-3)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)、(IVa)、(IVa-1)、(IVa-2)、(V)、(Va)、(VI)、或(VIa)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、及一或多種額外治療劑。在一些實施例中，一或多種額外治療劑係一、二、三、或四種額外治療劑。在一些實施例中，一或多種額外治療劑係一種額外治療劑。在一些實施例中，一或多種額外治療劑係二種額外治療劑。在一些實施例中，一或多種額外治療劑係三種額外治療劑。在一些實施例中，一或多種額外治療劑係四種額外治療劑。
在一些實施例中，一或多種額外治療劑包括例如抑制性免疫檢查點阻斷劑或抑制劑、刺激性免疫檢查點刺激劑、促效劑或活化劑、化學治療劑、抗癌劑、放射治療劑、抗贅瘤劑、抗增生劑、抗血管生成劑、消炎劑、免疫治療劑、治療性抗原結合分子（例如呈任何形式之單及多特異性抗體、或其片段，諸如DART®、Duobody®、BiTE®、BiKE、TriKE、XmAb®、TandAb®、scFv、Fab、Fab衍生物）、雙特異性抗體、非免疫球蛋白抗體擬似物（例如包括阿德耐汀(adnectin)、親和抗體(affibody)、阿菲林(affilin)、黏合素(affimer)、阿非汀(affitin)、α抗體(alphabody)、抗運載蛋白(anticalin)、肽適體、犰狳重複蛋白(ARM)、阿去末(atrimer)、親和性多聚體(avimer)、經設計錨蛋白重複蛋白(DARPin ®)、非諾莫(fynomer)、打結素(knottin)、Kunitz域肽、單抗體(monobody)、及nanoCLAMP）、抗體-藥物接合物(ADC)、抗體-肽接合物）、溶瘤病毒、基因修飾劑或編輯器，包含嵌合抗原受體(CAR)之細胞（例如包括T細胞免疫治療劑、NK細胞免疫治療劑、或巨噬細胞免疫治療劑）、包含經工程改造T細胞受體(TCR-T)之細胞、或其任何組合。 說明性目標
在一些實施例中，一或多種額外治療劑包括例如目標（例如多肽或多核苷酸）之抑制劑、促效劑、拮抗劑、配體、調節劑、刺激劑、阻斷劑、活化劑、或抑制因子，該目標諸如：2'-5'-寡腺苷酸合成酶（OAS1；NCBI基因ID：4938）；5'-3'外切核醣核酸酶1（XRN1；NCBI基因ID：54464）；胞外5'-核苷酸酶（NT5E、CD73；NCBI基因ID：4907）；ABL原致癌基因1，非受體酪胺酸激酶（ABL1、BCR-ABL、c-ABL、v-ABL；NCBI基因ID：25）；黑色素瘤2中不存在（AIM2；NCBI基因ID：9447）；乙醯CoA醯基轉移酶2（ACAA2；NCBI基因ID：10499）；酸性磷酸酶3（ACP3；NCBI基因ID：55）；腺苷去胺酶（ADA、ADA1；NCBI基因ID：100）；腺苷受體（例如ADORA1 (A1)、ADORA2A (A2a, A2AR)、ADORA2B (A2b, A2BR)、ADORA3 (A3)；NCBI基因ID：134、135、136、137）；AKT絲胺酸/蘇胺酸激酶1（AKT1、AKT、PKB；NCBI基因ID：207）；丙胺醯基胺肽酶（膜）（ANPEP、CD13；NCBI基因ID：290）；ALK受體酪胺酸激酶（ALK、CD242；NCBI基因ID：238）；α胎兒蛋白（AFP；NCBI基因ID：174）；含銅胺氧化酶（例如AOC1 (DAO1)、AOC2、AOC3 (VAP1)；NCBI基因ID：26、314、8639）；雄性激素受體（AR；NCBI基因ID：367）；促血管生成素（ANGPT1、ANGPT2；NCBI基因ID：284、285）；血管張力素II受體第1型（AGTR1；NCBI基因ID：185）；血管張力素原（AGT；NCBI基因ID：183）；載脂蛋白A1（APOA1；NCBI基因ID：335）；細胞凋亡誘導因子粒線體相關1（AIFM1、AIF；NCBI基因ID：9131）；花生四烯酸酯5-脂肪加氧酶（ALOX5；NCBI基因ID：240）；天冬醯胺酶（ASPG；NCBI基因ID：374569）；星狀同源物1（ASTE1；NCBI基因ID：28990）；ATM絲胺酸/蘇胺酸激酶（ATM；NCBI基因ID：472）；ATP結合卡匣亞家族B成員1（ABCB1、CD243、GP170；NCBI基因ID：5243）；ATP依賴性Clp蛋白酶（CLPP；NCBI基因ID：8192）；ATR絲胺酸/蘇胺酸激酶（ATR；NCBI基因ID：545）；AXL受體酪胺酸激酶（AXL；NCBI基因ID：558）；B及T淋巴細胞相關（BTLA、CD272；NCBI基因ID：151888）；含桿狀病毒IAP重複蛋白（BIRC2 (cIAP1)、BIRC3 (cIAP2)、XIAP (BIRC4, IAP3)、BIRC5（生存素）；NCBI基因ID：329、330、331、332）；basigin（Ok血型）（BSG、CD147；NCBI基因ID：682）；B細胞淋巴瘤2（BCL2；NCBI基因ID：596）；BCL2結合組分3（BBC3、PUMA；NCBI基因ID：27113）；BCL2樣（例如BCL2L1 (Bcl-x)、BCL2L2 (BIM)；Bcl-x；NCBI基因ID：598、10018）；β3-腎上腺素受體（ADRB3；NCBI基因ID：155）；骨γ-羧基麩胺酸蛋白（BGLAP；NCBI基因ID：632）；骨型態發生蛋白10配體（BMP10；NCBI基因ID：27302）；緩激肽受體（例如BDKRB1、BDKRB2；NCBI基因ID：623、624）；B-RAF（BRAF；NCBI基因ID：273）；斷點簇區（BCR；NCBI基因ID：613）；布羅莫域及外域(BET)含布羅莫域蛋白（例如BRD2、BRD3、BRD4、BRDT；NCBI基因ID：6046、8019、23476、676)；Bruton氏酪胺酸激酶（BTK；NCBI基因ID：695）；鈣黏素（例如CDH3（p-鈣黏素）、CDH6（k-鈣黏素）；NCBI基因ID：1001、1004）；癌症/睪丸抗原（例如CTAG1A、CTAG1B、CTAG2；NCBI基因ID：1485、30848、246100）；大麻素受體（例如CNR1 (CB1)、CNR2 (CB2)；NCBI基因ID：1268、1269）；碳水化合物磺基轉移酶15（CHST15；NCBI基因ID：51363）；碳酸酐酶（例如CA1、CA2、CA3、CA4、CA5A、CA5B、CA6、CA7、CA8、CA9、CA10、CA11、CA12、CA13、CA14；NCBI基因ID：759、760、761、762、763、765、766、767、768、770、771、11238、23632、56934、377677）；癌胚抗原相關細胞黏附分子（例如CEACAM3 (CD66d)、CEACAM5 (CD66e)、CEACAM6 (CD66c)；NCBI基因ID：1048、1084、4680）；酪蛋白激酶（例如CSNK1A1 (CK1)、CSNK2A1 (CK2)；NCBI基因ID：1452、1457）；凋亡蛋白酶（例如CASP3、CASP7、CASP8；NCBI基因ID：836、840、841、864）；連環蛋白β1（CTNNB1；NCBI基因ID：1499）；組織蛋白酶G（CTSG；NCBI基因ID：1511）；Cbl原致癌基因B（CBLB、Cbl-b；NCBI基因ID：868）；C-C模體趨化激素配體21（CCL21；NCBI基因ID：6366）；C-C模體趨化激素受體2（CCR2；NCBI基因ID：729230）；C-C模體趨化激素受體（例如CCR3 (CD193)、CCR4 (CD194)、CCR5 (CD195)、CCR8 (CDw198)；NCBI基因ID：1232、1233、1234、1237）；CCAAT增強子結合蛋白α（CEBPA、CEBP；NCBI基因ID：1050）；細胞黏附分子1（CADM1；NCBI基因ID：23705）；細胞分裂週期7（CDC7；NCBI基因ID：8317）；細胞溝通網路因子2（CCN2；NCBI基因ID：1490）；塞勒布隆（CRBN；NCBI基因ID：51185）；檢查點激酶（例如CHEK1 (CHK1)、CHEK2 (CHK2)；NCBI基因ID：1111、11200）；膽囊收縮素B受體（CCKBR；NCBI基因ID：887）；絨毛膜促體乳素荷爾蒙1（CSH1；NCBI基因ID：1442）；密連蛋白（例如CLDN6、CLDN18；NCBI基因ID：9074、51208）；分化簇標記（例如CD1A、CD1C、CD1D、CD1E、CD2、CD3α (TRA)、CDβ (TRB)、CDγ (TRG)、CDδ (TRD)、CD4、CD8A、CD8B、CD19、CD20 (MS4A1)、CD22、CD24、CD25 (IL2RA, TCGFR)、CD28、CD33 (SIGLEC3)、CD37、CD38、CD39 (ENTPD1)、CD40 (TNFRSF5)、CD44 (MIC4, PGP1)、CD47 (IAP)、CD48 (BLAST1)、CD52、CD55 (DAF)、CD58 (LFA3)、CD74、CD79a、CD79b、CD80 (B7-1)、CD84、CD86 (B7-2)、CD96 (TACTILE)、CD99 (MIC2)、CD115 (CSF1R)、CD116 (GMCSFR, CSF2RA)、CD122 (IL2RB)、CD123 (IL3RA)、CD128 (IL8R1)、CD132 (IL2RG)、CD135 (FLT3)、CD137 (TNFRSF9, 4-1BB)、CD142 (TF, TFA)、CD152 (CTLA4)、CD160、CD182 (IL8R2)、CD193 (CCR3)、CD194 (CCR4)、CD195 (CCR5)、CD207、CD221 (IGF1R)、CD222 (IGF2R)、CD223 (LAG3)、CD226 (DNAM1)、CD244、CD247、CD248、CD276 (B7-H3)、CD331 (FGFR1)、CD332 (FGFR2)、CD333 (FGFR3)、CD334 (FGFR4)；NCBI基因ID：909、911、912、913、914、919、920、923、925、926、930、931、933、940、941、942、945、951、952、953、958、960、961、962、965、972、973、974、1043、1232、1233、1234、1237、1436、1438、1493、1604、2152、2260、2261、2263、2322、3480、3482、3559、3560、3561、3563、3577、3579、3604、3902、4267、6955、6957、6964、6965、8832、10666、11126、50489、51744、80381、100133941）；簇蛋白（CLU；NCBI基因ID：1191）；凝血因子（例如F7、FXA；NCBI基因ID：2155、2159）；膠原蛋白第IV型α鏈（例如COL4A1、COL4A2、COL4A3、COL4A4、COL4A5；NCBI基因ID：1282、1284、1285、1286、1287）；膠凝素亞家族成員10（COLEC10；NCBI基因ID：10584）；群落刺激因子（例如CSF1 (MCSF)、CSF2 (GMCSF)、CSF3 (GCSF)；NCBI基因ID：1435、1437、1440）；補體因子（例如C3、C5；NCBI基因ID：718、727）；COP9信號小體次單元5（COPS5；NCBI基因ID：10987）；C型凝集素域家族成員（例如CLEC4C (CD303)、CLEC9A (CD370)、CLEC12A (CD371)；CD371; NCBI基因ID：160364、170482、283420）；C-X-C模體趨化激素配體12（CXCL12；NCBI基因ID：6387）；C-X-C模體趨化激素受體（CXCR1 (IL8R1, CD128)、CXCR2 (IL8R2, CD182)、CXCR3 (CD182, CD183, IP-10R)、CXCR4 (CD184)；NCBI基因ID：2833、3577、3579、7852）；週期蛋白D1（CCND1、BCL1；NCBI基因ID：595）；週期蛋白依賴性激酶（例如CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、CDK12；NCBI基因ID：983、1017、1018、1019、1020、1021、1022、1024、1025、8558、51755）；週期蛋白G1（CCNG1；NCBI基因ID：900）；細胞色素P450家族成員（例如CYP2D6、CYP3A4、CYP11A1、CYP11B2、CYP17A1、CYP19A1、CYP51A1；NCBI基因ID：1565、1576、1583、1585、1586、1588、1595）；細胞色素P450氧化還原酶（POR；NCBI基因ID：5447）；含細胞介素誘導性SH2蛋白（CISH；NCBI基因ID：1154）；細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4（CTLA4、CD152；NCBI基因ID：1493）；死亡盒解螺旋酶（如DDX5、DDX6、DDX58；NCBI基因ID：1655、1656、23586）；δ樣典型Notch配體（例如DLL3、DLL4；NCBI基因ID：10683、54567）；diablo IAP結合粒線體蛋白（DIABLO、SMAC；NCBI基因ID：56616）；二醯基甘油激酶（例如DGKA、DGKZ；NCBI基因ID：1606、8525）；dickkopf WNT傳訊途徑抑制劑（例如DKK1、DKK3；NCBI基因ID：22943、27122）；二氫葉酸還原酶（DHFR；NCBI基因ID：1719）；二氫嘧啶去氫酶（DPYD；NCBI基因ID：1806）；二肽基肽酶4（DPP4；NCBI基因ID：1803）；盤基蛋白域受體酪胺酸激酶（例如DDR1 (CD167)、DDR2；CD167; NCBI基因ID：780、4921）；DNA依賴性蛋白激酶（PRKDC；NCBI基因ID：5591）；DNA拓撲異構酶（TOP1、TOP2A、TOP2B、TOP3A、TOP3B；NCBI基因ID：7150、7153、7155、7156、8940）；多巴色素互變異構酶（DCT；NCBI基因ID：1638）；多巴胺受體D2（DRD2；NCBI基因ID：1318）；DOT1樣組蛋白離胺酸甲基轉移酶（DOT1L；NCBI基因ID：84444）；外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶3（ENPP3、CD203c；NCBI基因ID：5169）；EMAP樣4（EML4；NCBI基因ID：27436）；內皮糖蛋白（ENG；NCBI基因ID：2022）；內質網胺肽酶（例如ERAP1、ERAP2；NCBI基因ID：51752、64167）；zeste 2多梳蛋白抑制複合體2次單元之增強子（EZH2；NCBI基因ID：2146）；蝶素受體（例如EPHA1、EPHA2EPHA3、EPHA4、EPHA5、EPHA7、EPHB4；NCBI基因ID：1969、2041、2042、2043、2044、2045、2050）；蝶素（例如EFNA1、EFNA4、EFNB2；NCBI基因ID：1942、1945、1948）；表皮生長因子受體（例如ERBB1 (HER1, EGFR)、ERBB1變體III (EGFRvIII)、ERBB2 (HER2, NEU, CD340)、ERBB3 (HER3)、ERBB4 (HER4)；NCBI基因ID：1956、2064、2065、2066）；上皮細胞黏附分子（EPCAM；NCBI基因ID：4072）；上皮致裂物質（EPGN；NCBI基因ID：255324）；真核轉譯伸長因子（例如EEF1A2、EEF2；NCBI基因ID：1917、1938）；真核轉譯起始因子（例如EIF4A1、EIF5A；NCBI基因ID：1973、1984）；外輸蛋白1（XPO1；NCBI基因ID：7514）；類法尼醇X受體（NR1H4、FXR；NCBI基因ID：9971）；Fas配體（FASLG、FASL、CD95L、CD178、TNFSF6；NCBI基因ID：356）；脂肪酸醯胺水解酶（FAAH；NCBI基因ID：2166）；脂肪酸合成酶（FASN；FAS；NCBI基因ID：2194）；Ig受體之Fc片段（例如FCER1A、FCGRT、FCGR3A (CD16)；NCBI基因ID：2205、2214、2217）；Fc受體樣5（FCRL5、CD307；NCBI基因ID：83416）；纖維母細胞活化蛋白α（FAP；NCBI基因ID：2191）；纖維母細胞生長因子受體（例如FGFR1 (CD331)、FGFR2 (CD332)、FGFR3 (CD333)、FGFR4 (CD334)；NCBI基因ID：2260、2261、2263、2264）；纖維母細胞生長因子（例如FGF1 (FGF α)、FGF2 (FGF β)、FGF4、FGF5；NCBI基因ID：2246、2247、2249、2250）；纖維黏連蛋白1（FN1、MSF；NCBI基因ID：2335）；fms相關受體酪胺酸激酶（例如FLT1 (VEGFR1)、FLT3 (STK1, CD135)、FLT4 (VEGFR2)；NCBI基因ID：2321、2322、2324）；fms相關受體酪胺酸激酶3配體（FLT3LG；NCBI基因ID：2323）；局部黏著激酶2（PTK2、FAK1；NCBI基因ID：5747）；葉酸水解酶1（FOLH1、PSMA；NCBI基因ID：2346）；葉酸受體1（FOLR1；NCBI基因ID：2348）；叉頭盒蛋白M1（FOXM1；NCBI基因ID：2305）；弗林蛋白酶（FURIN、PACE；NCBI基因ID：5045）；FYN酪胺酸激酶（FYN、SYN；NCBI基因ID：2534）；半乳糖凝集素（例如LGALS3、LGALS8 (PCTA1)、LGALS9；NCBI基因ID：3958、3964、3965）；葡萄糖皮質素受體（NR3C1、GR；NCBI基因ID：2908）；葡萄醣醛酸酶β（GUSB；NCBI基因ID：2990）；麩胺酸代謝型受體1（GRM1；NCBI基因ID：2911）；麩醯胺酸酶（GLS；NCBI基因ID：2744）；麩胱甘肽S轉移酶π（GSTP1；NCBI基因ID：2950）；肝糖合成酶激酶3β（GSK3B；NCBI基因ID：2932）；磷脂肌醇聚糖3（GPC3；NCBI基因ID：2719）；促性腺激素釋放激素1（GNRH1；NCBI基因ID：2796）；促性腺激素釋放激素受體（GNRHR；NCBI基因ID：2798）；GPNMB糖蛋白nmb（GPNMB、骨活素；NCBI基因ID：10457）；生長分化因子2（GDF2、BMP9；NCBI基因ID：2658）；生長因子受體結合蛋白2（GRB2、ASH；NCBI基因ID：2885）；鳥苷酸環化酶2C（GUCY2C、STAR、MECIL、MUCIL，NCBI基因ID：2984）；H19母系印跡表現轉錄物（H19；NCBI基因ID：283120）；HCK原致癌基因，Src家族酪胺酸激酶（HCK；NCBI基因ID：3055）；熱休克蛋白（例如HSPA5 (HSP70, BIP, GRP78)、HSPB1 (HSP27)、HSP90B1 (GP96)；NCBI基因ID：3309、3315、7184）；血基質加氧酶（例如HMOX1 (HO1)、HMOX2 (HO1)；NCBI基因ID：3162、3163）；乙醯肝素酶（HPSE；NCBI基因ID：10855）；A型肝炎病毒細胞性受體2（HAVCR2、TIM3、CD366；NCBI基因ID：84868）；肝細胞生長因子（HGF；NCBI基因ID：3082）；HERV-H LTR關聯2（HHLA2、B7-H7；NCBI基因ID：11148）；組織胺受體H2（HRH2；NCBI基因ID：3274）；組蛋白去乙醯酶（例如HDAC1、HDAC7、HDAC9；NCBI基因ID：3065、9734、51564）；HRas原致癌基因（GTP酶）（HRAS；NCBI基因ID：3265）；缺氧誘導性因子（例如HIF1A、HIF2A (EPAS1)；NCBI基因ID：2034、3091）；I-κ-B激酶（IKK β；NCBI基因ID：3551、3553）；IKAROS家族鋅指（IKZF1 (LYF1)、IKZF3；NCBI基因ID：10320、22806）；免疫球蛋白超家族成員11（IGSF11；NCBI基因ID：152404）；吲哚胺2,3-二加氧酶（例如IDO1、IDO2；NCBI基因ID：3620、169355）；誘導性T細胞共刺激子（ICOS、CD278；NCBI基因ID：29851）；誘導性T細胞共刺激子配體（ICOSLG、B7-H2；NCBI基因ID：23308）；類胰島素生長因子受體（例如IGF1R、IGF2R；NCBI基因ID：3480、3482）；類胰島素生長因子（例如IGF1、IGF2；NCBI基因ID：3479、3481）；胰島素受體（INSR、CD220；NCBI基因ID：3643）；整合素次單元（例如ITGA5 (CD49e)、ITGAV (CD51)、ITGB1 (CD29)、ITGB2 (CD18, LFA1, MAC1)、ITGB7；NCBI基因ID：3678、3685、3688、3695、3698）；細胞間黏附分子1（ICAM1、CD54；NCBI基因ID：3383）；介白素1受體相關激酶4（IRAK4；NCBI基因ID：51135）；介白素受體（例如IL2RA (TCGFR, CD25)、IL2RB (CD122)、IL2RG (CD132)、IL3RA、IL6R、IL13RA2 (CD213A2)、IL22RA1；NCBI基因ID：3598、3559、3560、3561、3563、3570、58985）；介白素（例如IL1A、IL1B、IL2、IL3、IL6 (HGF)、IL7、IL8 (CXCL8)、IL10 (TGIF)、IL12A、IL12B、IL15、IL17A (CTLA8)、IL18、IL23A、IL24、IL-29 (IFNL1)；NCBI基因ID：3552、3553、3558、3562、3565、3569、3574、3586、3592、3593、3600、3605、3606、11009、51561、282618）；異檸檬酸去氫酶(NADP(+)1)（例如IDH1、IDH2；NCBI基因ID：3417、3418）；Janus激酶（例如JAK1、JAK2、JAK3；NCBI基因ID：3716、3717、3718）；血管舒緩素相關肽酶3（KLK3；NCBI基因ID：354）；殺手細胞免疫球蛋白樣受體、Ig域、及長細胞質尾（例如KIR2DL1 (CD158A)、KIR2DL2 (CD158B1)、KIR2DL3 (CD158B)、KIR2DL4 (CD158D)、KIR2DL5A (CD158F)、KIR2DL5B、KIR3DL1 (CD158E1)、KIR3DL2 (CD158K)、KIR3DP1 (CD158c)、KIR2DS2 (CD158J)；NCBI基因ID：3802、3803、3804、3805、3811、3812、57292、553128、548594、100132285）；殺手細胞凝集素樣受體（例如KLRC1 (CD159A)、KLRC2 (CD159c)、KLRC3、KLRRC4、KLRD1 (CD94)、KLRG1、KLRK1 (NKG2D, CD314)；NCBI基因ID：3821、3822、3823、3824、8302、10219、22914）；激酶插入域受體（KDR、CD309、VEGFR2；NCBI基因ID：3791）；驅動蛋白家族成員11（KIF11；NCBI基因ID：3832）；KiSS-1轉移抑制因子（KISS1；NCBI基因ID：3814）；KIT原致癌基因，受體酪胺酸激酶（KIT、C-KIT、CD117；NCBI基因ID：3815）；KRAS原致癌基因（GTP酶）（KRAS；NCBI基因ID：3845）；乳轉鐵蛋白（LTF；NCBI基因ID：4057）；LCK原致癌基因，Src家族酪胺酸激酶（LCK；NCBI基因ID：3932）；LDL受體相關蛋白1（LRP1、CD91、IGFBP3R；NCBI基因ID：4035）；含富白胺酸重複15（LRRC15；NCBI基因ID：131578）；白血球免疫球蛋白樣受體（例如LILRB1 (ILT2, CD85J)、LILRB2 (ILT4, CD85D)；NCBI基因ID：10288、10859）；白三烯A4水解酶（LTA4H；NCBI基因ID：4048）；活化T細胞之連接子（LAT；NCBI基因ID：27040）；黃體成長激素/絨毛膜促性腺激素受體（LHCGR；NCBI基因ID：3973）；含LY6/PLAUR域3（LYPD3；NCBI基因ID：27076）；淋巴球活化3（LAG3；CD223; NCBI基因ID：3902）；淋巴球抗原（例如LY9 (CD229)、LY75 (CD205)；NCBI基因ID：4063、17076）；LYN原致癌基因，Src家族酪胺酸激酶（LYN；NCBI基因ID：4067）；淋巴球胞質液蛋白2（LCP2；NCBI基因ID：3937）；離胺酸去甲基酶1A（KDM1A；NCBI基因ID：23028）；溶血磷脂酸受體1（LPAR1、EDG2、LPA1、GPR26；NCBI基因ID：1902）；離胺醯基氧化酶（LOX；NCBI基因ID：4015）；離胺醯基氧化酶樣2（LOXL2；NCBI基因ID：4017）；巨噬細胞移動抑制因子（MIF、GIF；NCBI基因ID：4282）；巨噬細胞刺激1受體（MST1R、CD136；NCBI基因ID：4486）；MAGE家族成員（例如MAGEA1、MAGEA2、MAGEA2B、MAGEA3、MAGEA4、MAGEA5、MAGEA6、MAGEA10,MAGEA11、MAGEC1、MAGEC2,MAGED1、MAGED2；NCBI基因ID：4100、4101、4102、4103、4104、4105、4109、4110、9500、9947、10916、51438、266740）；主要組織相容性複合體（例如HLA-A、HLA-E、HLA-F、HLA-G；NCBI基因ID：3105、3133、3134、3135）；穹窿體主蛋白（MVP、VAULT1；NCBI基因ID：9961）；MALT1對位凋亡蛋白酶（MALT1；NCBI基因ID：10892）；MAPK活化蛋白激酶2（MAPKAPK2；NCBI基因ID：9261）；MAPK交互作用絲胺酸/蘇胺酸激酶（例如MKNK1、MKNK2；NCBI基因ID：2872、8569）；基質金屬肽酶（例如MMP1、MMP2、MMP3、MMP7、MMP8、MMP9、MMP10、MMP11、MMP12、MMP13、MMP14、MMP15、MMP16、MMP17、MMP19、MMP20、MMP21、MMP24、MMP25、MMP26、MMP27、MMP28；NCBI基因ID：4312、4313、4314、4316、4317、4318、4319、4320、4321、4322、4323、4324、4325、4326、4327、9313、10893、56547、64066、64386、79148、118856）；MCL1細胞凋亡調節子，BCL2家族成員（MCL1；NCBI基因ID：4170）；MDM2原致癌基因（MDM2；NCBI基因ID：4193）；p53之MDM4調節子（MDM4；BMFS6; NCBI基因ID：4194）；雷帕黴素激酶之機械目標（MTOR、FRAP1；NCBI基因ID：2475）；melan-A（MLANA；NCBI基因ID：2315）；黑皮質素受體（MC1R、MC2R；NCBI基因ID：4157、4148）；MER原致癌基因，酪胺酸激酶（MERTK；NCBI基因ID：10461）；間皮素（MSLN；NCBI基因ID：10232）；MET原致癌基因，受體酪胺酸激酶（MET、c-Met、HGFR；NCBI基因ID：4233）；甲硫胺醯基胺肽酶2（METAP2、MAP2；NCBI基因ID：10988）；MHC第I型多肽相關序列（例如MICA、MICB；NCBI基因ID：4277、100507436）；致裂物質活化蛋白激酶（例如MAPK1 (ERK2)、MAPK3 (ERK1)、MAPK8 (JNK1)、MAPK9 (JNK2)、MAPK10 (JNK3)、MAPK11 (p38 β)、MAPK12；NCBI基因ID：5594、5595、5599、5600、5601、5602、819251）；致裂物質活化蛋白激酶激酶激酶（例如MAP3K5 (ASK1)、MAP3K8 (TPL2, AURA2)；NCBI基因ID：4217、1326）；致裂物質活化蛋白激酶激酶激酶激酶1（MAP4K1、HPK1；NCBI基因ID：11184）；致裂物質活化蛋白激酶激酶（例如MAP2K1 (MEK1)、MAP2K2 (MEK2)、MAP2K7 (MEK7)；NCBI基因ID：5604、5605、5609）；MPL原致癌基因，血小板生成素受體（MPL；NCBI基因ID：4352）；黏液素（例如MUC1（包括其剪接變體（例如包括MUC1/A、C、D、X、Y、Z、及REP））、MUC5AC、MUC16 (CA125)；NCBI基因ID：4582、4586、94025）；MYC原致癌基因，bHLH轉錄因子（MYC；NCBI基因ID：4609）；肌肉生成抑制素（MSTN、GDF8；NCBI基因ID：2660）；富肉豆蔻醯基化丙胺酸蛋白激酶C受質（MARCKS；NCBI基因ID：4082）；利尿鈉肽受體3（NPR3；NCBI基因ID：4883）；自然殺手細胞細胞毒性受體3配體1（NCR3LG1、B7-H6；NCBI基因ID：374383）；神經細胞生長抑制因子，MAGE家族成員（NDN；NCBI基因ID：4692）；連接蛋白細胞黏附分子（例如NECTIN2 (CD112, PVRL2)、NECTIN4 (PVRL4)；NCBI基因ID：5819、81607）；神經細胞黏附分子1（NCAM1、CD56；NCBI基因ID：4684）；神經纖毛蛋白（例如NRP1 (CD304, VEGF165R)、NRP2 (VEGF165R2)；NCBI基因ID：8828、8829）；神經滋養受體酪胺酸激酶（例如NTRK1 (TRKA)、NTRK2 (TRKB)、NTRK3 (TRKC)；NCBI基因ID：4914、4915、4916）；NFKB活化蛋白（NKAP；NCBI基因ID：79576）；NIMA相關激酶9（NEK9；NCBI基因ID：91754）；含NLR家族膿素域3（NLRP3、NALP3；NCBI基因ID：114548）；notch受體（例如NOTCH1、NOTCH2、NOTCH3、NOTCH4；NCBI基因ID：4851、4853、4854、4855）；NRAS原致癌基因（GTP酶）（NRAS；NCBI基因ID：4893）；核因子κB（NFKB1、NFKB2；NCBI基因ID：4790、4791）；核因子，類紅血球2樣2（NFE2L2；NRF2; NCBI基因ID：4780）；核受體亞家族4 A組成員1（NR4A1；NCBI基因ID：3164）；核仁素（NCL；NCBI基因ID：4691）；核仁磷酸蛋白1（NPM1；NCBI基因ID：4869）；含核苷酸結合寡聚域2（NOD2；NCBI基因ID：64127）；nudix水解酶1（NUDT1；NCBI基因ID：4521）；O-6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉移酶（MGMT；NCBI基因ID：4255）；類鴉片受體δ1（OPRD1；NCBI基因ID：4985）；鳥胺酸去羧酶1（ODC1；NCBI基因ID：4953）；側氧戊二酸去氫酶（OGDH；NCBI基因ID：4967）；副甲狀腺素（PTH；NCBI基因ID：5741）；PD-L1（CD274；NCBI基因ID：29126）；骨膜素（POSTN；NCBI基因ID：10631）；過氧化體增殖活化受體（例如PPARA (PPAR α)、PPARD (PPAR δ)、PPARG (PPAR γ)；NCBI基因ID：5465、5467、5468）；磷酸酶及張力蛋白同源物（PTEN；NCBI基因ID：5728）；磷脂醯肌醇-4,5-雙膦酸鹽3-激酶（PIK3CA (PI3K α)、PIK3CB (PI3K β)、PIK3CD (PI3K δ)、PIK3CG (PI3K γ)；NCBI基因ID：5290、5291、5293、5294）；磷脂酶（例如PLA2G1B、PLA2G2A、PLA2G2D、PLA2G3、PLA2G4A、PLA2G5、PLA2G7、PLA2G10、PLA2G12A、PLA2G12B、PLA2G15；NCBI基因ID：5319、5320、5321、5322、7941、8399、50487、23659、26279、81579、84647）；Pim原致癌基因，絲胺酸/蘇胺酸激酶（例如PIM1、PIM2、PIM3；NCBI基因ID：5292、11040、415116）；胎盤生長因子（PGF；NCBI基因ID：5228）；纖維蛋白溶酶原活化物，尿激酶（PLAU、u-PA、ATF；NCBI基因ID：5328）；血小板衍生性生長因子受體（例如PDGFRA (CD140A, PDGFR2)、FDGFRB (CD140B, PDGFR1)；NCBI基因ID：5156、5159）；神經叢蛋白B1（PLXNB1；NCBI基因ID：5364）；脊髓灰白質炎病毒受體(PVR)細胞黏附分子（PVR、CD155；NCBI基因ID：5817）；polo樣激酶1（PLK1；NCBI基因ID：5347）；聚(ADP-核糖)聚合酶（例如PARP1、PARP2、PARP3；NCBI基因ID：142、10038、10039）；多梳蛋白EED（EED；NCBI基因ID：8726）；豪豬O-醯基轉移酶（PORCN；NCBI基因ID：64840）；PRAME核受體轉錄調節子（PRAME；NCBI基因ID：23532）；前黑色素小體蛋白（PMEL；NCBI基因ID：6490）；助孕素受體（PGR；NCBI基因ID：5241）；程序性細胞死亡1（PDCD1、PD-1、CD279；NCBI基因ID：5133）；程式性細胞死亡1配體2（PDCD1LG2、CD273、PD-L2；NCBI基因ID：80380）；凸素1（PROM1、CD133；NCBI基因ID：8842）；前骨髓細胞白血病（PML；NCBI基因ID：5371）；鞘脂激活蛋白原（PSAP；NCBI基因ID：5660）；前列腺素E受體4（PTGER4；NCBI基因ID：5734）；前列腺素E合成酶（PTGES；NCBI基因ID：9536）；前列腺素-內過氧化物合成酶（PTGS1 (COX1)、PTGS2 (COX2)；NCBI基因ID：5742、5743）；蛋白酶體20S次單元β 9（PSMB9；NCBI基因ID：5698）；蛋白精胺酸甲基轉移酶（例如PRMT1、PRMT5；NCBI基因ID：3276、10419）；蛋白激酶N3（PKN3；NCBI基因ID：29941）；蛋白磷酸酶2A（PPP2CA；NCBI基因ID：5515）；蛋白酪胺酸激酶7（非活性）（PTK7；NCBI基因ID：5754）；蛋白酪胺酸磷酸酶受體（PTPRB (PTPB)、PTPRC (CD45R)；NCBI基因ID：5787、5788）；前胸腺素α（PTMA；NCBI基因ID：5757）；嘌呤核苷磷酸化酶（PNP；NCBI基因ID：4860）；嘌呤受體P2X 7（P2RX7；NCBI基因ID：5027）；含PVR相關免疫球蛋白域（PVRIG、CD112R；NCBI基因ID：79037）；Raf-1原致癌基因，絲胺酸/蘇胺酸激酶（RAF1、c-Raf；NCBI基因ID：5894）；RAR相關孤兒受體γ（RORC；NCBI基因ID：6097）；ras同源物家族成員C (RHOC)；NCBI基因ID：389）；Ras同源物，mTORC1結合（RHEB；NCBI基因ID：6009）；RB轉錄輔阻抑子1（RB1；NCBI基因ID：5925）；受體交互作用絲胺酸/蘇胺酸蛋白激酶1（RIPK1；NCBI基因ID：8737）；ret原致癌基因（RET；NCBI基因ID：5979）；視黃酸早期轉錄物（例如RAET1E、RAET1G、RAET1L；NCBI基因ID：135250、154064、353091）；視黃酸受體α（例如RARA、RARG；NCBI基因ID：5914、5916）；類視色素X受體（例如RXRA、RXRB、RXRG；NCBI基因ID：6256、6257、6258）；含Rho相關捲曲螺旋蛋白激酶（例如ROCK1、ROCK2；NCBI基因ID：6093、9475）；核糖體蛋白S6激酶B1（RPS6KB1、S6K-β 1；NCBI基因ID：6198）；環指蛋白128（RNF128、GRAIL；NCBI基因ID：79589）；ROS原致癌基因1，受體酪胺酸激酶（ROS1；NCBI基因ID：6098）；圓環指引受體4（ROBO4；NCBI基因ID：54538）；RUNX家族轉錄因子3（RUNX3；NCBI基因ID：864）；S100鈣結合蛋白A9（S100A9；NCBI基因ID：6280）；分泌捲曲相關蛋白2（SFRP2；NCBI基因ID：6423）；分泌磷蛋白1（SPP1；NCBI基因ID：6696）；分泌球蛋白家族1A成員1（SCGB1A1；NCBI基因ID：7356）；選擇素（例如SELE、SELL (CD62L)、SELP (CD62)；NCBI基因ID：6401、6402、6403）；信號素(semaphorin) 4D（SEMA4D；CD100; NCBI基因ID：10507）；唾液酸結合Ig樣凝集素（SIGLEC7 (CD328)、SIGLEC9 (CD329)、SIGLEC10；NCBI基因ID：27036、27180、89790）；信號調節蛋白α（SIRPA、CD172A；NCBI基因ID：140885）；信號轉導子及轉錄活化子（例如STAT1、STAT3、STAT5A、STAT5B；NCBI基因ID：6772、6774、6776、6777）；長壽蛋白3（SIRT3；NCBI基因ID：23410）；傳訊淋巴球性活化分子(SLAM)家族成員（例如SLAMF1 (CD150)、SLAMF6 (CD352)、SLAMF7 (CD319)、SLAMF8 (CD353)、SLAMF9；NCBI基因ID：56833、57823、89886、114836）；SLIT及NTRK樣家族成員6（SLITRK6；NCBI基因ID：84189）；平滑化捲曲類型受體（SMO；NCBI基因ID：6608）；可溶性環氧化物水解酶2（EPHX2；NCBI基因ID：2053）；溶質載劑家族成員（例如SLC3A2 (CD98)、SLC5A5、SLC6A2、SLC10A3、SLC34A2、SLC39A6、SLC43A2 (LAT4)、SLC44A4；NCBI基因ID：6520、6528、6530、8273、10568、25800、80736、124935）；體抑素受體（例如SSTR1、SSTR2、SSTR3、SSTR4、SSTR5；NCBI基因ID：6751、6752、6753、6754、6755）；聲波刺蝟蛋白傳訊分子（SHH；NCBI基因ID：6469）；Sp1轉錄因子（SP1；NCBI基因ID：6667）；神經胺醇激酶（例如SPHK1、SPHK2；NCBI基因ID：8877、56848）；神經胺醇-1-磷酸鹽受體1（S1PR1、CD363；NCBI基因ID：1901）；脾臟相關酪胺酸激酶（SYK；NCBI基因ID：6850）；剪接因子3B因子1（SF3B1；NCBI基因ID：23451）；SRC原致癌基因，非受體酪胺酸激酶（SRC；NCBI基因ID：6714）；穩定素1（STAB1、CLEVER-1；NCBI基因ID：23166）；STEAP家族成員1（STEAP1；NCBI基因ID：26872）；類固醇硫酸酯酶（STS；NCBI基因ID：412）；干擾素反應cGAMP互作蛋白刺激因子1（STING1；NCBI基因ID：340061）；超氧化物歧化酶1（SOD1、ALS1；NCBI基因ID：6647）；細胞介素傳訊抑制因子（SOCS1 (CISH1)、SOCS3 (CISH3)；NCBI基因ID：8651、9021）；突觸蛋白3（SYN3；NCBI基因ID：8224）；黏結蛋白聚糖1（SDC1、CD138、黏結蛋白聚糖；NCBI基因ID：6382）；共核蛋白α（SNCA、PARK1；NCBI基因ID：6622）；含T細胞免疫球蛋白及黏液素域4（TIMD4、SMUCKLER；NCBI基因ID：91937）；具Ig及ITIM域之T細胞免疫受體（TIGIT；NCBI基因ID：201633）；速激肽受體（例如TACR1、TACR3；NCBI基因ID：6869、6870）；TANK結合激酶1（TBK1；NCBI基因ID：29110）；端錨聚合酶（TNKS；NCBI基因ID：8658）；TATA盒結合蛋白相關因子，RNA聚合酶I次單元B（TAF1B；NCBI基因ID：9014）；T盒轉錄因子T（TBXT；NCBI基因ID：6862）；TCDD誘導性聚(ADP-核糖)聚合酶（TIPARP、PAPR7；NCBI基因ID：25976）；tec蛋白酪胺酸激酶（TEC；NCBI基因ID：7006）；TEK受體酪胺酸激酶（TEK、CD202B、TIE2；NCBI基因ID：7010）；端粒酶反轉錄酶（TERT；NCBI基因ID：7015）；腱生蛋白C（TNC；NCBI基因ID：3371）；三主要修復外切核酸酶（例如TREX1、TREX2；NCBI基因ID：11277、11219）；凝血酶調節素（THBD、CD141；NCBI基因ID：7056）；胸苷激酶（例如TK1、TK2；NCBI基因ID：7083、7084）；胸苷磷酸化酶（TYMP；NCBI基因ID：1890）；胸苷酸合成酶（TYMS；NCBI基因ID：7298）；甲狀腺素受體（THRA、THRB；NCBI基因ID：7606、7608）；促甲狀腺素受體（TSHR；NCBI基因ID：7253）；TNF超家族成員（例如TNFSF4 (OX40L, CD252)、TNFSF5 (CD40L)、TNFSF7 (CD70)、TNFSF8 (CD153, CD30L)、TNFSF9 (4-1BB-L, CD137L)、TNFSF10 (TRAIL, CD253, APO2L)、TNFSF11 (CD254, RANKL2, TRANCE)、TNFSF13 (APRIL, CD256, TRAIL2)、TNFSF13b (BAFF, BLYS, CD257)、TNFSF14 (CD258, LIGHT)、TNFSF18 (GITRL)；NCBI基因ID：944、959、970、7292、8600、8740、8741、8743、8744、8995）；類鐸受體（例如TLR1 (CD281)、TLR2 (CD282)、TLR3 (CD283)、TLR4 (CD284)、TLR5、TLR6 (CD286)、TLR7、TLR8 (CD288)、TLR9 (CD289)、TLR10 (CD290)；NCBI基因ID：7096、7097、7098、7099、10333、51284、51311、54106、81793）；轉鐵蛋白（TF；NCBI基因ID：7018）；轉鐵蛋白受體（TFRC、CD71；NCBI基因ID：7037）；轉化生長因子（例如TGFA、TGFB1；NCBI基因ID：7039、7040）；轉化生長因子受體（例如TGFBR1、TGFBR2、TGFBR3；NCBI基因ID：7046、7048、7049）；轉形蛋白E7（E7；NCBI基因ID：1489079）；轉麩醯胺酸酶5（TGM5；NCBI基因ID：9333）；暫時受體電位陽離子通道亞家族V成員1（TRPV1、VR1；NCBI基因ID：7442）；含跨膜及免疫球蛋白域2（TMIGD2、CD28H、IGPR1；NCBI基因ID：126259）；骨髓細胞表現之觸發受體（例如TREM1 (CD354)、TREM2；NCBI基因ID：54209、54210）；營養蛋白（TRO、MAGED3；NCBI基因ID：7216）；滋養層糖蛋白（TPBG；NCBI基因ID：7162）；色胺酸2,3-二加氧酶（TDO2；NCBI基因ID：6999）；色胺酸羥化酶（例如TPH1、TPH2；NCBI基因ID：7166、121278）；腫瘤相關鈣信號轉導子2（TACSTD2、TROP2、EGP1；NCBI基因ID：4070）；腫瘤壞死因子（TNF；NCBI基因ID：7124）；腫瘤壞死因子(TNF)受體超家族成員（例如TNFRSF1A (CD120a)、TNFRSF1B (CD120b)、TNFRSF4 (OX40)、TNFRSF5 (CD40)、TNFRSF6（CD95、FAS受體）、TNFRSF7 (CD27)、TNFRSF8 (CD30)、TNFRSF9 (CD137, 4-1BB)、TNFRSF10A (CD261)、TNFRSF10B (TRAIL, DR5, CD262)、TNFRSF10C、TNFRSF10D、TNFRSF11A、TNFRSF11B (OPG)、TNFRSF12A、TNFRSF13B、TNFR13C (CD268, BAFFR)、TNFRSF14 (CD270, LIGHTR)、TNFRSF16、TNFRSF17 (CD269, BCMA)、TNFRSF18 (GITR, CD357)、TNFRSF19、TNFRSF21、TNFRSF25；NCBI基因ID：355、608、939、943、958、3604、4804、4982、7132、7133、7293、8718、8764、8784、8792、8793、8794、8795、8797、23495、27242、51330、55504）；腫瘤蛋白p53（TP53；NCBI基因ID：7157）；腫瘤抑制因子2，粒線體鈣調節子（TUSC2；NCBI基因ID：11334）；TYRO3蛋白酪胺酸激酶（TYRO3；BYK；NCBI基因ID：7301）；酪胺酸酶（TYR；NCBI基因ID：7299）；酪胺酸羥化酶（TH；NCBI基因ID：7054）；具免疫球蛋白樣及EGF樣域酪胺酸激酶1（例如TIE1、TIE1；NCBI基因ID：7075）；酪胺酸蛋白磷酸酶非受體11型（PTPN11、SHP2；NCBI基因ID：5781）；泛素接合酶E2 I（UBE2I、UBC9；NCBI基因ID：7329）；泛素C端水解酶L5（UCHL5；NCBI基因ID：51377）；泛素特異性肽酶7（USP7；NCBI基因ID：7874）；泛素樣改質劑活化酶1（UBA1；NCBI基因ID：7317）；UL16結合蛋白（例如ULBP1、ULBP2、ULBP3；NCBI基因ID：79465、80328、80328）；含纈酪胺酸蛋白（VCP、CDC48；NCBI基因ID：7415）；血管細胞黏附分子1（VCAM1、CD106；NCBI基因ID：7412）；血管內皮生長因子（例如VEGFA、VEGFB；NCBI基因ID：7422、7423）；波形蛋白（VIM；NCBI基因ID：7431）；維生素D受體（VDR；NCBI基因ID：7421）；含V-set域T細胞活化抑制子1（TCN1、B7-H4；NCBI基因ID：79679）；V-set免疫調節受體（VSIR、VISTA、B7-H5；NCBI基因ID：64115）；WEE1 G2檢查點激酶（WEE1；NCBI基因ID：7465）；WRN類RecQ解螺旋酶（WRN；RECQ3; NCBI基因ID：7486）；WT1轉錄因子（WT1；NCBI基因ID：7490）；含WW域轉錄調節子1（WWTR1；TAZ；NCBI基因ID：25937）；X-C模體趨化激素配體1（XCL1、ATAC；NCBI基因ID：6375）；X-C模體趨化激素受體1（XCR1、GPR5、CCXCR1；NCBI基因ID：2829）；Yes1相關轉錄調節子（YAP1；NCBI基因ID：10413）；或ζ鏈相關蛋白激酶70（ZAP70；NCBI基因ID：7535）。
在一些實施例中，一或多種額外治療劑包括例如靶向下列之藥劑：胞外5'-核苷酸酶（NT5E或CD73；NCBI基因ID：4907）；腺苷A 2A受體（ADORA2A；NCBI基因ID：135）；腺苷A 2B受體（ADORA2B；NCBI基因ID：136）；C-C模體趨化因子受體8（CCR8、CDw198；NCBI基因ID：1237）；含細胞介素誘導性SH2蛋白（CISH；NCBI基因ID：1154）；二醯基甘油激酶α（DGKA、DAGK、DAGK1、或DGK-α；NCBI基因ID：1606）；fms樣酪胺酸激酶3（FLT3、CD135；NCBI基因ID：2322）；整合素相關蛋白（IAP、CD47；NCBI基因ID：961）；介白素2（IL2；NCBI基因ID：3558）；介白素2受體（IL2RA、IL2RB、IL2RG；NCBI基因ID：3559、3560、3561）；Kirsten大鼠肉瘤病毒（KRAS；NCBI基因ID：3845；包括突變，諸如KRAS G12C或G12D）；致裂物質活化蛋白激酶激酶激酶激酶1 (MAP4K1)（亦稱為造血祖細胞激酶1 (HPK1)，NCBI基因ID：11184）；骨髓細胞白血病序列1細胞凋亡調節子（MCL1；NCBI基因ID：4170）；磷脂醯肌醇-4,5-雙膦酸鹽3-激酶，酶催化性次單元δ（PIK3CD；NCBI基因ID：5293）；程序性死亡配體1（PD-L1、CD274；NCBI基因ID：29126）；程序性細胞死亡蛋白1（PD-1、CD279；NCBI基因ID：5133）；原致癌基因c-KIT（KIT、CD117；NCBI基因ID：3815）；信號調節蛋白α（SIRPA、CD172A；NCBI基因ID：140885）；TCDD誘導性聚(ADP-核糖)聚合酶（TIPARP、PARP7；NCBI基因ID：25976）；具Ig及ITIM域之T細胞免疫受體（TIGIT；NCBI基因ID：201633）；骨髓細胞表現之觸發受體1（TREM1；NCBI基因ID：54210）；骨髓細胞表現之觸發受體2（TREM2；NCBI基因ID：54209）；腫瘤相關鈣信號轉導子2（TACSTD2、TROP2、EGP1；NCBI基因ID：4070）；腫瘤壞死因子受體超家族成員4（TNFRSF4、CD134、OX40；NCBI基因ID:7293）；腫瘤壞死因子受體超家族成員9（TNFRSF9、4-1BB、CD137；NCBI基因ID：3604）；腫瘤壞死因子受體超家族成員18（TNFRSF18、CD357、GITR；NCBI基因ID：8784）；WRN類RecQ解螺旋酶（WRN；NCBI基因ID：7486）；或鋅指蛋白Helios（IKZF2；NCBI基因ID：22807）。 說明性作用機制免疫檢查點調節劑
在一些實施例中，本文提供之式(I)、(Ia)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIIa)、(IIIa-1)、(IIIa-2)、(IIIa-3)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)、(IVa)、(IVa-1)、(IVa-2)、(V)、(Va)、(VI)、或(VIa)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係與抑制性免疫檢查點蛋白或受體之一或多種阻斷劑或抑制劑及/或與一或多種刺激性免疫檢查點蛋白或受體之一或多種刺激劑、活化劑、或促效劑一起投予。抑制性免疫檢查點之阻斷或抑制可正向調控T細胞或NK細胞活化並防止腫瘤微環境內之細胞免疫逃脫。活化或刺激刺激性免疫檢查點可放大免疫檢查點抑制劑在癌症治療劑中之效應。在一些實施例中，免疫檢查點蛋白或受體調控T細胞反應（例如綜述於Xu, et al., J Exp Clin Cancer Res. (2018) 37:110）。在一些實施例中，免疫檢查點蛋白或受體調節NK細胞反應（例如綜述於Davis, et al., Semin Immunol. (2017) 31:64–75及Chiossone, et al., Nat Rev Immunol. (2018) 18(11):671-688）。調節T細胞(Treg)之抑制或Treg除盡可減輕其對抗腫瘤免疫反應的抑制且具有抗癌症效應（例如回顧於Plitas and Rudensky, Annu. Rev. Cancer Biol.(2020) 4:459-77；Tanaka and Sakaguchi, Eur. J. Immunol.(2019) 49:1140-1146)。
可與本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽組合之免疫檢查點蛋白質或受體之實例包括CD27（NCBI基因ID：939）、CD70（NCBI基因ID：970）；CD40（NCBI基因ID：958）、CD40LG（NCBI基因ID：959）；CD47（NCBI基因ID：961）、SIRPA（NCBI基因ID：140885）；CD48（SLAMF2；NCBI基因ID：962）、含跨膜及免疫球蛋白域2（TMIGD2、CD28H；NCBI基因ID：126259）、CD84（LY9B、SLAMF5；NCBI基因ID：8832）、CD96（NCBI基因ID：10225）、CD160（NCBI基因ID：11126）、MS4A1（CD20；NCBI基因ID：931）、CD244（SLAMF4；NCBI基因ID：51744）；CD276（B7H3；NCBI基因ID：80381）；含V-set域T細胞活化抑制子1 (VTCN1, B7H4)；V-set免疫調節受體（VSIR、B7H5、VISTA；NCBI基因ID：64115）；免疫球蛋白超家族成員11（IGSF11、VSIG3；NCBI基因ID：152404）；自然殺手細胞細胞毒性受體3配體1（NCR3LG1、B7H6；NCBI基因ID：374383）；HERV-H LTR關聯2（HHLA2、B7H7；NCBI基因ID：11148）；誘導性T細胞共刺激子（ICOS、CD278；NCBI基因ID：29851）；誘導性T細胞共刺激子配體（ICOSLG、B7H2；NCBI基因ID：23308）；TNF受體超家族成員4（TNFRSF4、OX40；NCBI基因ID：7293）；TNF超家族成員4（TNFSF4、OX40L；NCBI基因ID：7292）；TNFRSF8（CD30；NCBI基因ID：943）、TNFSF8（CD30L；NCBI基因ID：944）；TNFRSF10A（CD261、DR4、TRAILR1；NCBI基因ID：8797）、TNFRSF9（CD137；NCBI基因ID：3604）、TNFSF9（CD137L；NCBI基因ID：8744）；TNFRSF10B（CD262、DR5、TRAILR2；NCBI基因ID：8795）、TNFRSF10（TRAIL；NCBI基因ID：8743）；TNFRSF14（HVEM、CD270；NCBI基因ID：8764）、TNFSF14（HVEML；NCBI基因ID：8740）；CD272（B及T淋巴細胞相關(BTLA)；NCBI基因ID：151888）；TNFRSF17（BCMA、CD269；NCBI基因ID：608）、TNFSF13B（BAFF；NCBI基因ID：10673）；TNFRSF18（GITR；NCBI基因ID：8784）、TNFSF18（GITRL；NCBI基因ID：8995）；MHC第I型多肽相關序列A（MICA；NCBI基因ID：100507436）；MHC第I型多肽相關序列B（MICB；NCBI基因ID：4277）；CD274（CD274、PDL1、PD-L1；NCBI基因ID：29126）；程序性細胞死亡1（PDCD1、PD1、PD-1；NCBI基因ID：5133）；細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4（CTLA4、CD152；NCBI基因ID：1493）；CD80（B7-1；NCBI基因ID：941）、CD28（NCBI基因ID：940）；連接蛋白細胞黏附分子2（NECTIN2、CD112；NCBI基因ID：5819）；CD226（DNAM-1；NCBI基因ID：10666）；脊髓灰白質炎病毒受體(PVR)細胞黏附分子（PVR、CD155；NCBI基因ID：5817）；含PVR相關免疫球蛋白域（PVRIG、CD112R；NCBI基因ID：79037）；具Ig及ITIM域之T細胞免疫受體（TIGIT；NCBI基因ID：201633）；含T細胞免疫球蛋白及黏蛋白域4 (TIMD4; TIM4; NCBI基因ID：91937）；A型肝炎病毒細胞性受體2（HAVCR2、TIMD3、TIM3；NCBI基因ID：84868）；半乳糖凝集素9（LGALS9；NCBI基因ID：3965）；淋巴細胞活化3（LAG3、CD223；NCBI基因ID：3902）；傳訊淋巴球性活化分子家族成員1（SLAMF1、SLAM、CD150；NCBI基因ID：6504）；淋巴球抗原9（LY9、CD229、SLAMF3；NCBI基因ID：4063）；SLAM家族成員6（SLAMF6、CD352；NCBI基因ID：114836）；SLAM家族成員7（SLAMF7、CD319；NCBI基因ID：57823）；UL16結合蛋白1（ULBP1；NCBI基因ID：80329）；UL16結合蛋白2（ULBP2；NCBI基因ID：80328）；UL16結合蛋白3（ULBP3；NCBI基因ID：79465）；視黃酸早期轉錄物1E (RAET1E; ULBP4; NCBI基因ID：135250）；視黃酸早期轉錄物1G (RAET1G; ULBP5; NCBI基因ID：353091）；視黃酸早期轉錄物1L (RAET1L; ULBP6; NCBI基因ID：154064）；殺手細胞免疫球蛋白樣受體、三個Ig域、及長細胞質尾1（KIR、CD158E1；NCBI基因ID：3811，例如利瑞路單抗(IPH-2102, IPH-4102)）；殺手細胞凝集素樣受體C1（KLRC1、NKG2A、CD159A；NCBI基因ID：3821）；殺手細胞凝集素樣受體K1（KLRK1、NKG2D、CD314；NCBI基因ID：22914）；殺手細胞凝集素樣受體C2（KLRC2、CD159c、NKG2C；NCBI基因ID：3822）；殺手細胞凝集素樣受體C3（KLRC3、NKG2E；NCBI基因ID：3823）；殺手細胞凝集素樣受體C4（KLRC4、NKG2F；NCBI基因ID：8302）；殺手細胞免疫球蛋白樣受體、二個Ig域、及長細胞質尾1（KIR2DL1；NCBI基因ID：3802）；殺手細胞免疫球蛋白樣受體、二個Ig域、及長細胞質尾2（KIR2DL2；NCBI基因ID：3803）；殺手細胞免疫球蛋白樣受體、二個Ig域、及長細胞質尾3（KIR2DL3；NCBI基因ID：3804）；殺手細胞免疫球蛋白樣受體、三個Ig域、及長細胞質尾1 (KIR3DL1)；殺手細胞凝集素樣受體D1（KLRD1；NCBI基因ID：3824）；殺手細胞凝集素樣受體G1（KLRG1；CLEC15A、MAFA、2F1；NCBI基因ID：10219）；唾液酸結合Ig樣凝集素7（SIGLEC7；NCBI基因ID：27036）；及唾液酸結合Ig樣凝集素9（SIGLEC9：NCBI基因ID：27180）。
在一些實施例中，本文提供之式(I)、(Ia)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIIa)、(IIIa-1)、(IIIa-2)、(IIIa-3)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)、(IVa)、(IVa-1)、(IVa-2)、(V)、(Va)、(VI)、或(VIa)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係與一或多種T細胞抑制性免疫檢查點蛋白或受體之一或多種阻斷劑或抑制劑一起投予。例示性T細胞抑制性免疫檢查點蛋白或受體包括CD274 (CD274, PDL1, PD-L1)；程式性細胞死亡1配體2 (PDCD1LG2, PD-L2, CD273)；程式性細胞死亡1 (PDCD1, PD1, PD-1)；細胞毒性T淋巴球相關蛋白4 (CTLA4, CD152)；CD276 (B7H3)；含V-set域T細胞活化抑制子1 (VTCN1, B7H4)；V-set免疫調節受體(VSIR, B7H5, VISTA)；免疫球蛋白超家族成員11 (IGSF11, VSIG3)；TNFRSF14 (HVEM, CD270)、TNFSF14 (HVEML)；CD272（B及T淋巴細胞相關(BTLA)）；含PVR相關免疫球蛋白域(PVRIG, CD112R)；具Ig及ITIM域之T細胞免疫受體(TIGIT)；淋巴球活化3 (LAG3, CD223)；A型肝炎病毒細胞性受體2 (HAVCR2, TIMD3, TIM3)；半乳糖凝集素9 (LGALS9)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體、三個Ig域、及長細胞質尾1 (KIR, CD158E1)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體、二個Ig域、及長細胞質尾1 (KIR2DL1)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體、二個Ig域、及長細胞質尾2 (KIR2DL2)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體、二個Ig域、及長細胞質尾3 (KIR2DL3)；及殺手細胞免疫球蛋白樣受體、三個Ig域、及長細胞質尾1 (KIR3DL1)。在一些實施例中，本文提供之化合物或其醫藥上可接受之鹽係與一或多種T細胞刺激性免疫檢查點蛋白或受體之一或多種促效劑或活化劑一起投予。說明性T細胞刺激性免疫檢查點蛋白或受體包括但不限CD27、CD70；CD40、CD40LG；可誘導T細胞共刺激劑(ICOS, CD278)；可誘導T細胞共刺激劑配體(ICOSLG, B7H2)；TNF受體超家族成員4 (TNFRSF4, OX40)；TNF超家族成員4 (TNFSF4, OX40L)；TNFRSF9 (CD137)、TNFSF9 (CD137L)；TNFRSF18 (GITR)、TNFSF18 (GITRL)；CD80 (B7-1)、CD28；連接蛋白細胞黏附分子2 (NECTIN2, CD112)；CD226 (DNAM-1)；CD244 (2B4, SLAMF4)、小兒麻痺病毒受體(PVR)細胞黏附分子(PVR, CD155)。參見例如Xu, et al., J Exp Clin Cancer Res. (2018) 37:110。
在一些實施例中，本文提供之式(I)、(Ia)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIIa)、(IIIa-1)、(IIIa-2)、(IIIa-3)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)、(IVa)、(IVa-1)、(IVa-2)、(V)、(Va)、(VI)、或(VIa)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係與一或多種NK細胞抑制性免疫檢查點蛋白或受體之一或多種阻斷劑或抑制劑一起投予。例示性NK細胞抑制性免疫檢查點蛋白或受體包括殺手細胞免疫球蛋白樣受體、三個Ig域、及長細胞質尾1 (KIR, CD158E1)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體、二個Ig域、及長細胞質尾1 (KIR2DL1)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體、二個Ig域、及長細胞質尾2 (KIR2DL2)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體、二個Ig域、及長細胞質尾3 (KIR2DL3)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體、三個Ig域、及長細胞質尾1 (KIR3DL1)；殺手細胞凝集素樣受體C1 (KLRC1, NKG2A, CD159A)；殺手細胞凝集素樣受體D1 (KLRD1, CD94)、殺手細胞凝集素樣受體G1 (KLRG1; CLEC15A, MAFA, 2F1)；唾液酸結合Ig樣凝集素7 (SIGLEC7)；及唾液酸結合Ig樣凝集素9 (SIGLEC9)。在一些實施例中，本文提供之化合物或其醫藥上可接受之鹽係與一或多種NK細胞刺激性免疫檢查點蛋白或受體之一或多種促效劑或活化劑一起投予。例示性NK細胞刺激性免疫檢查點蛋白或受體包括CD16、CD226 (DNAM-1)；CD244 (2B4, SLAMF4)；殺手細胞凝集素樣受體K1 (KLRK1, NKG2D, CD314)；SLAM家族成員7 (SLAMF7)。見例如Davis, et al., Semin Immunol. (2017) 31:64–75；Fang, et al., Semin Immunol. (2017) 31:37-54；及Chiossone, et al., Nat Rev Immunol. (2018) 18(11):671-688。
在一些實施例中，一或多種免疫檢查點抑制劑包含PD-L1 (CD274)、PD-1 (PDCD1)、CTLA4、或TIGIT之蛋白質（例如抗體或其片段、或抗體擬似物）抑制劑。在一些實施例中，一或多種免疫檢查點抑制劑包含PD-L1 (CD274)、PD-1 (PDCD1)、CTLA4、或TIGIT之小型有機分子抑制劑。在一些實施例中，一或多種免疫檢查點抑制劑包含LAG3之蛋白質（例如抗體或其片段、或抗體擬似物）抑制劑。
可共投之CTLA4之抑制劑的實例包括伊匹單抗、曲美木單抗、BMS-986218、AGEN1181、紮利夫利單抗(zalifrelimab) (AGEN1884)、BMS-986249、MK-1308、REGN-4659、ADU-1604、CS-1002（伊匹單抗生物類似物）、BCD-145、APL-509、JS-007、BA-3071、ONC-392、AGEN-2041、HBM-4003、JHL-1155、KN-044、CG-0161、ATOR-1144、PBI-5D3H5、BPI-002、以及多特異性抑制劑FPT-155 (CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308 (PD-1/ CTLA4)、MGD-019 (PD-1/CTLA4)、KN-046 (PD-1/CTLA4)、MEDI-5752 (CTLA4/PD-1)、XmAb-20717 (PD-1/CTLA4)、及AK-104 (CTLA4/PD-1)。
可共投之PD-L1 (CD274)或PD-1 (PDCD1)之抑制劑的實例包括派姆單抗(pembrolizumab)、尼沃魯單抗(nivolumab)、賽米單抗(cemiplimab)、匹利珠單抗(pidilizumab)、AMP-224、MEDI0680 (AMP-514)、斯巴達利珠單抗(spartalizumab)、阿特珠單抗(atezolizumab)、艾維路單抗(avelumab)、德瓦魯單抗(durvalumab)、BMS-936559、柯希利單抗(cosibelimab) (CK-301)、薩善利單抗(sasanlimab) (PF-06801591)、替雷利珠單抗(tislelizumab) (BGB-A317)、GLS-010 (WBP-3055)、AK-103 (HX-008)、AK-105、CS-1003、HLX-10、瑞弗利單抗(retifanlimab) (MGA-012)、BI-754091、巴斯利單抗(balstilimab) (AGEN-2034)、AMG-404、特瑞普利單抗(toripalimab) (JS-001)、西卓里單抗(cetrelimab) (JNJ-63723283)、傑諾珠單抗(genolimzumab) (CBT-501)、LZM-009、帕洛利單抗(prolgolimab) (BCD-100)、洛達利單抗(lodapolimab) (LY-3300054)、SHR-1201、卡瑞利珠單抗(camrelizumab) (SHR-1210)、Sym-021、布格利單抗(budigalimab) (ABBV-181)、PD1-PIK、BAT-1306、艾維路單抗(avelumab) (MSB0010718C)、CX-072、CBT-502、多斯利單抗(dostarlimab) (TSR-042)、MSB-2311、JTX-4014、BGB-A333、SHR-1316、CS-1001 (WBP-3155、恩弗利單抗(envafolimab) (KN-035)、信迪利單抗(sintilimab) (IBI-308)、HLX-20、KL-A167、STI-A1014、STI-A1015 (IMC-001)、BCD-135、FAZ-053、TQB-2450、MDX1105-01、GS-4224、GS-4416、INCB086550、MAX10181、賽帕利單抗(zimberelimab) (AB122)、斯巴達利珠單抗(spartalizumab) (PDR-001)、及揭示於WO2018195321、WO2020014643、WO2019160882、或WO2018195321中之化合物、以及多特異性抑制劑FPT-155 (CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308 (PD-1/ CTLA4)、MGD-013 (PD-1/LAG-3)、FS-118 (LAG-3/PD-L1)、RO-7247669 (PD-1/LAG-3)、MGD-019 (PD-1/CTLA4)、KN-046 (PD-1/CTLA4)、MEDI-5752 (CTLA4/PD-1)、RO-7121661 (PD-1/TIM-3)、RG7769 (PD-1/TIM-3)、TAK-252 (PD-1/OX40L)、XmAb-20717 (PD-1/CTLA4)、AK-104 (CTLA4/PD-1)、FS-118 (LAG-3/PD-L1)、FPT-155 (CTLA4/PD-L1/CD28)、GEN-1046 (PD-L1/4-1BB)、濱他福α (bintrafusp alpha)（M7824；PD-L1/TGFβ-EC域）、CA-170 (PD-L1/VISTA)、CDX-527 (CD27/PD-L1)、LY-3415244 (TIM3/PDL1)、及INBRX-105 (4-1BB/PDL1)。在一些實施例中，PD-L1抑制劑係小分子抑制劑，諸如CA-170、GS-4224、GS-4416、及拉澤替尼(lazertinib) (GNS-1480; PD-L1/EGFR)。
可共投之TIGIT之抑制劑的實例包括替瑞利尤單抗(tiragolumab) (RG-6058)、維博利單抗(vibostolimab)、多伐尼單抗(domvanalimab) (AB154)、AB308、BMS-986207、AGEN-1307、COM-902、或厄提吉利單抗(etigilimab)。
可共投之LAG3之抑制劑的實例包括雷拉米立單抗(leramilimab) (LAG525)。
抑制調節T細胞(Treg)活性或Treg除盡可減輕其對抗腫瘤免疫反應的抑制且具有抗癌症效應。見例如Plitas and Rudensky, Annu. Rev. Cancer Biol.(2020) 4:459-77；Tanaka and Sakaguchi, Eur. J. Immunol.(2019) 49:1140-1146。在一些實施例中，本文提供之式(I)、(Ia)、(Ib)、或(Ic)之化合物、或本文提供之其醫藥上可接受之鹽係與一或多種Treg活性之抑制劑或Treg除盡劑一起投予。Treg抑制或除盡可放大免疫檢查點抑制劑在癌症治療劑之效應。
在一些實施例中，本文提供之化合物或其醫藥上可接受之鹽係與一或多種Treg抑制劑一起投予。在一些實施例中，Treg抑制劑可抑制Treg移動至腫瘤微環境中。在一些實施例中，Treg抑制劑可減少Treg之免疫抑制功能。在一些實施例中，Treg抑制劑可調節細胞表型及誘導促發炎細胞介素之生產。例示性Treg抑制劑包括但不限於CCR4（NCBI基因ID：1233）拮抗劑及下列之降解劑：Ikaros鋅指蛋白（例如Ikaros（IKZF1；NCBI基因ID：10320）、Helios（IKZF2；NCBI基因ID：22807）、Aiolos（IKZF3；NCBI基因ID：22806）、及Eos（IKZF4；NCBI基因ID：64375）。
可共投之Helios降解劑之實例包括但不限於I-57 (Novartis)及揭示於下列中之化合物：WO2019038717、WO2020012334、WO20200117759、及WO2021101919。
在一些實施例中，本文提供之化合物或其醫藥上可接受之鹽係與一或多種Treg除盡劑一起投予。在一些實施例中，Treg除盡劑係抗體。在一些實施例中，Treg除盡抗體具有抗體依賴性細胞毒性(ADCC)活性。在一些實施例中，Treg除盡抗體係經Fc工程改造以具有增強ADCC活性。在一些實施例中，Treg除盡抗體係抗體-藥物接合物(ADC)。Treg除盡劑之例示性目標包括但不限於CD25（IL2RA；NCBI基因ID：3559）、CTLA4（CD152；NCBI基因ID：1493）；GITR（TNFRSF18；NCBI基因ID：8784）；4-1BB（CD137；NCBI基因ID：3604）、OX-40（CD134；NCBI基因ID：7293)、LAG3（CD223；NCBI基因ID：3902）、TIGIT（NCBI基因ID：201633）、CCR4（NCBI基因ID：1233）、及CCR8（NCBI基因ID：1237）。
在一些實施例中，可共投之Treg抑制劑或Treg除盡劑包含選擇性地結合至選自由下列所組成之群組的細胞表面受體之抗體或其抗原結合片段：C-C模體趨化激素受體4 (CCR4)、C-C模體趨化激素受體7 (CCR7)、C-C模體趨化激素受體8 (CCR8)、C-X-C模體趨化激素受體4 (CXCR4; CD184)、TNFRSF4 (OX40)、TNFRSF18 (GITR, CD357)、TNFRSF9 (4-1BB, CD137)、細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4 (CTLA4, CD152)、程式性細胞死亡1 (PDCD1, PD-1)、唾液酸基Lewis x (CD15s)、CD27、胞外核苷三磷酸二磷酸水解酶1 (ENTPD1; CD39)、蛋白酪胺酸磷酸酶受體C型(PTPRC; CD45)、神經細胞黏附分子1 (NCAM1; CD56)、選擇素L (SELL; CD62L)、整合素次單元αE (ITGAE; CD103)、介白素7受體(IL7R; CD127)、CD40配體(CD40LG; CD154)、葉酸受體α (FOLR1)、葉酸受體β (FOLR2)、含富白胺酸重複32 (LRRC32; GARP)、IKAROS家族鋅指2 (IKZF2; HELIOS)、誘導性T細胞共刺激子(ICOS; CD278)、淋巴細胞活化3 (LAG3; CD223)、轉化生長因子β1 (TGFB1)、A型肝炎病毒細胞性受體2 (HAVCR2; CD366; TIM3)、具Ig及ITIM域之T細胞免疫受體(TIGIT)、TNF受體超家族成員1B (CD120b; TNFR2)、IL2RA (CD25)或其組合。
可投予之Treg除盡抗CCR8抗體之實例包括但不限於JTX-1811 (GS-1811) (Jounce Therapeutics, Gilead Sciences)、BMS-986340 (Bristol Meyers Squibb)、S-531011 (Shionogi)、FPA157 (Five Prime Therapeutics)、SRF-114 (Surface Oncology)、HBM1022 (Harbor BioMed)、IO-1 (Oncurious)，及揭示於WO2021163064、WO2020138489、及WO2021152186中之抗體。
可投予之Treg除盡性抗CCR4抗體之實例包括莫格利珠單抗。
抑制、除盡、或重新編程腫瘤微環境中之非刺激性骨髓細胞可增強抗癌症免疫反應（參見例如Binnewies et al., Nat. Med. (2018) 24(5):541-550；WO2016049641）。用於除盡或重新編程非刺激性骨髓細胞之例示性目標包括骨髓細胞表現之觸發受體TREM-1（CD354，NCBI基因ID：54210）及TREM-2（NCBI基因ID：54209）。在一些實施例中，本文提供之化合物或其醫藥上可接受之鹽係與一或多種骨髓細胞除盡或重新編程劑一起投予，諸如抗TREM-1抗體（例如PY159；揭示於WO2019032624中之抗體）或抗TREM-2抗體（例如PY314；揭示於WO2019118513中之抗體）。 分化簇促效劑或活化子
在一些實施例中，本文提供之式(I)、(Ia)、(Ib)、或(Ic)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係與靶向分化簇(CD)標記之藥劑一起投予。可共投之例示性CD標記靶向劑包括但不限於A6、AD-IL24、來那替尼(neratinib)、圖卡替尼(tucatinib) (ONT 380)、莫泊替尼(mobocertinib) (TAK-788)、特色瓦替尼(tesevatinib)、曲妥珠單抗(trastuzumab) (HERCEPTIN®)、曲妥珠單抗生物類似物(HLX-02)、馬格土希單抗(margetuximab)、BAT-8001、帕妥珠單抗(pertuzumab) (Perjeta)、培非司亭(pegfilgrastim)、RG6264、澤尼達單抗(zanidatamab) (ZW25)、卡瓦塔克(cavatak)、AIC-100、塔格索夫(tagraxofusp) (SL-401)、HLA-A2402/HLA-A0201限制表位肽疫苗、達沙替尼(dasatinib)、伊馬替尼(imatinib)、尼羅替尼(nilotinib)、索拉非尼(sorafenib)、樂伐替尼(lenvatinib)甲磺酸酯、奧弗沃巴(ofranergene obadenovec)、卡博替尼(cabozantinib)蘋果酸鹽、AL-8326、ZLJ-33、KBP-7018、舒尼替尼(sunitinib)蘋果酸鹽、帕唑帕尼(pazopanib)衍生物、AGX-73、瑞巴替尼(rebastinib)、NMS-088、盧西替尼(lucitanib)鹽酸鹽、米哚妥林(midostaurin)、西地尼布(cediranib)、多韋替尼(dovitinib)、斯特替尼(sitravatinib)、替沃紮尼(tivozanib)、馬賽替尼(masitinib)、瑞戈非尼(regorafenib)、奧瑞巴替尼(olverembatinib)二甲磺酸酯(HQP-1351)、卡博替尼、普納替尼(ponatinib)、及法米替尼(famitinib) L-蘋果酸鹽、CX-2029 (ABBV-2029)、SCB-313、CA-170、COM-701、CDX-301、GS-3583、阿蘇賽普(asunercept) (APG-101)、APO-010、及揭示於下列中之化合物：WO2016196388、WO2016033570、WO2015157386、WO199203459、WO199221766、WO2004080462、WO2005020921、WO2006009755、WO2007078034、WO2007092403、WO2007127317、WO2008005877、WO2012154480、WO2014100620、WO2014039714、WO2015134536、WO2017167182、WO2018112136、WO2018112140、WO2019155067、WO2020076105、PCT/US2019/063091、WO19173692、WO2016179517、WO2017096179、WO2017096182、WO2017096281、WO2018089628、WO2017096179、WO2018089628、WO2018195321、WO2020014643、WO2019160882、WO2018195321、WO200140307、WO2002092784、WO2007133811、WO2009046541、WO2010083253、WO2011076781、WO2013056352、WO2015138600、WO2016179399、WO2016205042、WO2017178653、WO2018026600、WO2018057669、WO2018107058、WO2018190719、WO2018210793、WO2019023347、WO2019042470、WO2019175218、WO2019183266、WO2020013170、WO2020068752、Cancer Discov. 2019 Jan 9(1):8；及Gariepy J., et al. 106th Annu Meet Am Assoc Immunologists (AAI) (May 9-13, San Diego, 2019, Abst 71.5)。
在一些實施例中，可共投之CD標記靶向劑包括小分子抑制劑，諸如PBF-1662、BLZ-945、培米替尼(pemigatinib) (INCB-054828)、羅伽替尼(rogaratinib) (BAY-1163877)、AZD4547、羅利替尼(roblitinib) (FGF-401)、喹雜替尼(quizartinib)二鹽酸鹽、SX-682、AZD-5069、PLX-9486、阿瓦替尼(avapritinib) (BLU-285)、力普替尼(ripretinib) (DCC-2618)、伊馬替尼甲磺酸酯、JSP-191、BLU-263、CD117-ADC、AZD3229、替拉替尼(telatinib)、沃羅拉尼(vorolanib)、GO-203-2C、AB-680、PSB-12379、PSB-12441、PSB-12425、CB-708、HM-30181A、莫提沙福泰(motixafortide) (BL-8040)、LY2510924、布利沙福(burixafor) (TG-0054)、X4P-002、馬沃瑞沙福(mavorixafor) (X4P-001-IO)、普樂沙福(plerixafor)、CTX-5861、及REGN-5678 (PSMA/CD28)。
在一些實施例中，可共投之CD標記靶向劑包括小分子促效劑，諸如介白素2受體次單元γ、艾曲波帕(eltrombopag)、瑞他莫特(rintatolimod)、聚-ICLC (NSC-301463)、Riboxxon、阿伯辛(Apoxxim)、RIBOXXIM®、MCT-465、MCT-475、G100、PEPA-10、氟妥占敏α (eftozanermin alfa) (ABBV-621)、E-6887、莫托莫特(motolimod)、雷西喹莫特(resiquimod)、賽爾甘托莫德(selgantolimod) (GS-9688)、VTX-1463、NKTR-262、AST-008、CMP-001、庫比莫德(cobitolimod)、替索莫德(tilsotolimod)、利騰莫特(litenimod)、MGN-1601、BB-006、IMO-8400、IMO-9200、阿托莫特(agatolimod)、DIMS-9054、DV-1079、勒托莫德(lefitolimod) (MGN-1703)、CYT-003、及PUL-042。
在一些實施例中，可共投之CD標記靶向劑包括抗體，諸如他法替他單抗(tafasitamab) (MOR208; MorphoSys AG)、因比利單抗(Inebilizumab) (MEDI-551)、阿托珠單抗(obinutuzumab)、IGN-002、利妥昔單抗(rituximab)生物類似物(PF-05280586)、瓦里木單抗(varlilumab) (CDX-1127)、AFM-13 (CD16/CD30)、AMG330、奧特勒土珠單抗(otlertuzumab) (TRU-016)、伊沙妥單抗(isatuximab)、非乍單抗(felzartamab) (MOR-202)、TAK-079、TAK573、達拉單抗(daratumumab) (DARZALEX®)、TTX-030、塞立路單抗(selicrelumab) (RG7876)、APX-005M、ABBV-428、ABBV-927、米佐利單抗(mitazalimab) (JNJ-64457107)、冷脂魯嗎(lenziluma)、阿能圖珠(alemtuzuma)、艾瑪圖單抗(emactuzumab)、AMG-820、FPA-008（卡比拉單抗(cabiralizumab)）、PRS-343 (CD-137/Her2)、AFM-13 (CD16/CD30)、貝蘭單抗莫福汀(belantamab mafodotin) (GSK-2857916)、AFM26 (BCMA/CD16A)、辛魯卡α (simlukafusp alfa) (RG7461)、烏瑞魯單抗(urelumab)、烏圖木單抗(utomilumab) (PF-05082566)、AGEN2373、ADG-106、BT-7480、PRS-343 (CD-137/HER2)、FAP-4-IBBL (4-1BB/FAP)、雷莫蘆單抗(ramucirumab)、CDX-0158、CDX-0159及FSI-174、瑞拉單抗(relatlimab) (ONO-4482)、LAG-525、MK-4280、飛利單抗(fianlimab) (REGN-3767)、INCAGN2385、恩斯單抗(encelimab) (TSR-033)、替普珠單抗(atipotuzumab)、BrevaRex (Mab-AR-20.5)、MEDI-9447（奧勒魯單抗(oleclumab)）、CPX-006、IPH-53、BMS-986179、NZV-930、CPI-006、PAT-SC1、立魯單抗(lirilumab) (IPH-2102)、拉庫單抗(lacutamab) (IPH-4102)、莫納珠單抗(monalizumab)、BAY-1834942、NEO-201 (CEACAM 5/6)、碘(131I)阿帕米單抗(apamistamab) (131I-BC8 (lomab-B))、MEDI0562（塔伏利西單抗(tavolixizumab)）、GSK-3174998、INCAGN1949、BMS-986178、GBR-8383、ABBV-368、迪諾單抗(denosumab)、BION-1301、MK-4166、INCAGN-1876、TRX-518、BMS-986156、MK-1248、GWN-323、CTB-006、INBRX-109、GEN-1029、培品單抗(pepinemab) (VX-15)、沃普瑞單抗(vopratelimab) (JTX-2011)、GSK3359609、考伯利單抗(cobolimab) (TSR-022)、MBG-453、INCAGN-2390、及揭示於WO2017096179、WO2017096276、WO2017096189、及WO2018089628中之化合物。
在一些實施例中，可共投之CD標記靶向劑包括細胞療法，諸如CD19-ARTEMIS、TBI-1501、CTL-119 huCART-19 T細胞、l iso-cel、利基邁崙賽(lisocabtagene maraleucel) (JCAR-017)、西卡思羅(axicabtagene ciloleucel) (KTE-C19, Yescarta®)、西卡思羅(KTE-X19)、US7741465、US6319494、UCART-19、肽貝魯塞(tabelecleucel) (EBV-CTL)、替薩真來魯塞-T (tisagenlecleucel-T) (CTL019)、CD19CAR-CD28-CD3ζ-EGFRt-表現性T細胞、CD19/4-1BBL武裝CAR T細胞療法、C-CAR-011、CIK-CAR.CD19、CD19CAR-28-ζ T細胞、PCAR-019、MatchCART、DSCAR-01、IM19 CAR-T、TC-110、抗CD19 CAR T細胞療法（B細胞急性淋巴胚細胞白血病，Universiti Kebangsaan Malaysia）、抗CD19 CAR T細胞療法（急性淋巴胚細胞性白血病/非霍奇金氏淋巴瘤，University Hospital Heidelberg）、抗CD19 CAR T細胞療法（靜默IL-6表現之癌症，Shanghai Unicar-Therapy Bio-medicine Technology）、MB-CART2019.1 (CD19/CD20)、GC-197 (CD19/CD7)、CLIC-1901、ET-019003、抗CD19-STAR-T細胞、AVA-001、BCMA-CD19 cCAR (CD19/APRIL)、ICG-134、ICG-132 (CD19/CD20)、CTA-101、WZTL-002、雙重抗CD19/抗CD20 CAR T細胞（慢性淋巴球性白血病/B細胞淋巴瘤）、HY-001、ET-019002、YTB-323、GC-012 (CD19/APRIL)、GC-022 (CD19/CD22)、CD19CAR-CD28-CD3ζ-EGFRt表現Tn/mem、UCAR-011、ICTCAR-014、GC-007F、PTG-01、CC-97540、GC-007G、TC-310、GC-197、替薩真來魯塞-T、CART-19、替薩真來魯塞(CTL-019))、抗CD20 CAR T細胞療法（非霍奇金氏淋巴瘤）、MB-CART2019.1 (CD19/CD20)、WZTL-002雙重抗CD19/抗CD20 CAR-T細胞、ICG-132 (CD19/CD20)、ACTR707 ATTCK-20、PBCAR-20A、LB-1905、CIK-CAR.CD33、CD33CART、雙重抗BCMA/抗CD38 CAR T細胞療法、CART-ddBCMA、MB-102、IM-23、JEZ-567、UCART-123、PD-1基因剔除T細胞療法（食道癌/NSCLC）、ICTCAR-052、Tn MUC-1 CAR-T、ICTCAR-053、PD-1基因剔除T細胞療法（食道癌/NSCLC）、AUTO-2、抗BCMA CAR T細胞療法、Descartes-011、抗BCMA/抗CD38 CAR T細胞療法、CART-ddBCMA、BCMA-CS1 cCAR、CYAD-01（NKG2D配體調節劑）、KD-045、PD-L1 t-haNK、BCMA-CS1 cCAR、MEDI5083、抗CD276 CART、及揭示於WO2012079000或WO2017049166中之療法。 分化簇 47 (CD47)抑制劑
在一些實施例中，本文提供之式(I)、(Ia)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)、(IVa)、(IVa-1)、或(IVa-2)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係與CD47（IAP、MER6、OA3；NCBI基因ID：961）之抑制劑一起投予。CD47抑制劑之實例包括抗CD47 mAb (Vx-1004)、抗人類CD47 mAb (CNTO-7108)、CC-90002、CC-90002-ST-001、人類化抗CD47抗體或CD47阻斷劑、NI-1701、NI-1801、RCT-1938、ALX148、SG-404、SRF-231、及TTI-621。額外例示性抗CD47抗體包括CC-90002、馬格羅單抗(magrolimab) (Hu5F9-G4)、AO-176 (Vx-1004)、勒塔普利單抗(letaplimab) (IBI-188)（勒塔普利單抗）、利佐帕單抗(lemzoparlimab) (TJC-4)、SHR-1603、HLX-24、LQ-001、IMC-002、ZL-1201、IMM-01、B6H12、GenSci-059、TAY-018、PT-240、1F8-GMCSF、SY-102、KD-015、ALX-148、AK-117、TTI-621、TTI-622、或揭示於WO199727873、WO199940940、WO2002092784、WO2005044857、WO2009046541、WO2010070047、WO2011143624、WO2012170250、WO2013109752、WO2013119714、WO2014087248、WO2015191861、WO2016022971、WO2016023040、WO2016024021、WO2016081423、WO2016109415、WO2016141328、WO2016188449、WO2017027422、WO2017049251、WO2017053423、WO2017121771、WO2017194634、WO2017196793、WO2017215585、WO2018075857、WO2018075960、WO2018089508、WO2018095428、WO2018137705、WO2018233575、WO2019027903、WO2019034895、WO2019042119、WO2019042285、WO2019042470、WO2019086573、WO2019108733、WO2019138367、WO2019144895、WO2019157843、WO2019179366、WO2019184912、WO2019185717、WO2019201236、WO2019238012、WO2019241732、WO2020019135、WO2020036977、WO2020043188、及WO2020009725中之化合物。在一些實施例中，CD47抑制劑係RRx-001、DSP-107、VT-1021、IMM-02、SGN-CD47M、或SIRPa‐Fc‐CD40L (SL-172154)。在一些實施例中，CD47抑制劑係馬格羅單抗。
在一些實施例中，CD47抑制劑係靶向CD47之雙特異性抗體，諸如IBI-322 (CD47/PD-L1)、IMM-0306 (CD47/CD20)、TJ-L1C4 (CD47/PD-L1)、HX-009 (CD47/PD-1)、PMC-122 (CD47/PD-L1)、PT-217、(CD47/DLL3)、IMM-26011 (CD47/FLT3)、IMM-0207 (CD47/VEGF)、IMM-2902 (CD47/HER2)、BH29xx (CD47/PD-L1)、IMM-03 (CD47/CD20)、IMM-2502 (CD47/PD-L1)、HMBD-004B (CD47/BCMA)、HMBD-004A (CD47/CD33)、TG-1801 (NI-1701)、或NI-1801。 SIRPa靶向劑
在一些實施例中，本文提供之式(I)、(Ia)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIIa)、(IIIa-1)、(IIIa-2)、(IIIa-3)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)、(IVa)、(IVa-1)、(IVa-2)、(V)、(Va)、(VI)、或(VIa)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係與SIRPa靶向劑（NCBI基因ID：140885；UniProt P78324）一起投予。可共投之SIRPa靶向劑之實例包括SIRPa抑制劑，諸如AL-008、RRx-001、及CTX-5861，及抗SIRPa抗體，諸如FSI-189 (GS-0189)、ES-004、BI-765063、ADU1805、CC-95251、Q-1801 (SIRPa/PD-L1)。使用之額外SIRPα靶向劑係描述於例如WO200140307、WO2002092784、WO2007133811、WO2009046541、WO2010083253、WO2011076781、WO2013056352、WO2015138600、WO2016179399、WO2016205042、WO2017178653、WO2018026600、WO2018057669、WO2018107058、WO2018190719、WO2018210793、WO2019023347、WO2019042470、WO2019175218、WO2019183266、WO2020013170、及WO2020068752。 FLT3R促效劑
在一些實施例中，本文提供之式(I)、(Ia)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIIa)、(IIIa-1)、(IIIa-2)、(IIIa-3)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)、(IVa)、(IVa-1)、(IVa-2)、(V)、(Va)、(VI)、或(VIa)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係與FLT3R促效劑一起投予。在一些實施例中，本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係與FLT3配體一起投予。在一些實施例中，本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係與例如描述於WO2020263830中之FLT3L-Fc融合蛋白一起投予。在一些實施例中，本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係與GS-3583或CDX-301一起投予。在一些實施例中，本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係與GS-3583一起投予。 TNF受體超家族 (TNFRSF)成員促效劑或活化劑
在一些實施例中，本文提供之式(I)、(Ia)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIIa)、(IIIa-1)、(IIIa-2)、(IIIa-3)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)、(IVa)、(IVa-1)、(IVa-2)、(V)、(Va)、(VI)、或(VIa)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係與一或多種TNF受體超家族(TNFRSF)成員之促效劑一起投予，例如下列一或多者之促效劑：TNFRSF1A（NCBI基因ID：7132、TNFRSF1B（NCBI基因ID：7133）、TNFRSF4（OX40、CD134；NCBI基因ID：7293）、TNFRSF5（CD40；NCBI基因ID：958）、TNFRSF6（FAS，NCBI基因ID：355）、TNFRSF7（CD27，NCBI基因ID：939）、TNFRSF8（CD30，NCBI基因ID：943）、TNFRSF9（4-1BB、CD137，NCBI基因ID：3604）、TNFRSF10A（CD261、DR4、TRAILR1，NCBI基因ID：8797）、TNFRSF10B（CD262、DR5、TRAILR2，NCBI基因ID：8795）、TNFRSF10C（CD263、TRAILR3，NCBI基因ID：8794）、TNFRSF10D（CD264、TRAILR4，NCBI基因ID：8793）、TNFRSF11A（CD265、RANK，NCBI基因ID：8792）、TNFRSF11B（NCBI基因ID：4982）、TNFRSF12A（CD266，NCBI基因ID：51330）、TNFRSF13B（CD267，NCBI基因ID：23495）、TNFRSF13C（CD268，NCBI基因ID：115650）、TNFRSF16（NGFR、CD271，NCBI基因ID：4804）、TNFRSF17（BCMA、CD269，NCBI基因ID：608）、TNFRSF18（GITR、CD357，NCBI基因ID：8784）、TNFRSF19（NCBI基因ID：55504）、TNFRSF21（CD358、DR6，NCBI基因ID：27242）、及TNFRSF25（DR3，NCBI基因ID：8718)。
可共投之抗TNFRSF4 (OX40)抗體之實例包括MEDI6469、MEDI6383、塔伏利西單抗(MEDI0562)、MOXR0916、PF-04518600、RG-7888、GSK-3174998、INCAGN1949、BMS-986178、GBR-8383、ABBV-368、及該些描述於WO2016179517、WO2017096179、WO2017096182、WO2017096281、及WO2018089628中者。
可共投予的抗TNFRSF5 (CD40)抗體之實例包括RG7876、SEA-CD40、APX-005M、及ABBV-428。
在一些實施例中，抗TNFRSF7 (CD27)抗體瓦里木單抗(varlilumab) (CDX-1127)係可共投予。
可共投予的抗TNFRSF9 (4-1BB, CD137)抗體之實例包括：烏瑞魯單抗(urelumab)、烏圖木單抗(utomilumab) (PF-05082566)、AGEN-2373、與ADG-106。
在一些實施例中，共投予抗TNFRSF17 (BCMA)抗體GSK-2857916。
可共投予的抗TNFRSF18 (GITR)抗體之實例包括MEDI1873、FPA-154、INCAGN-1876、TRX-518、BMS-986156、MK-1248、GWN-323，以及該些描述於WO2017096179、WO2017096276、WO2017096189、及WO2018089628中者。在一些實施例中，共靶向TNFRSF4 (OX40)及TNFRSF18 (GITR)之抗體或其片段經共投予。此類抗體係描述於例如WO2017096179及WO2018089628。
可共投之靶向TNFRSF家族成員之雙特異性抗體包括PRS-343 (CD-137/HER2)、AFM26 (BCMA/CD16A)、AFM-13 (CD16/CD30)、奧卓尼單抗(REGN-1979; CD20/CD3)、AMG-420 (BCMA/CD3)、INHIBRX-105 (4-1BB/PDL1)、FAP-4-IBBL (4-1BB/FAP)、帕拉莫妥單抗(plamotamab) (XmAb-13676; CD3/CD20)、RG-7828 (CD20/CD3)、CC-93269 (CD3/BCMA)、REGN-5458 (CD3/BCMA)、及IMM-0306 (CD47/CD20)。 TGFb拮抗劑
在一些實施例中，本文提供之式(I)、(Ia)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIIa)、(IIIa-1)、(IIIa-2)、(IIIa-3)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)、(IVa)、(IVa-1)、(IVa-2)、(V)、(Va)、(VI)、或(VIa)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係與TGFβ拮抗劑一起投予。在一些實施例中，TGFβ拮抗劑係TGFβ特異性抗體。TGFβ特異性抗體可使用所屬技術領域中具有通常知識者已知之方法製備及表徵，諸如該些於PCT國際申請公開案第WO 2018/129329號及美國專利第9,518,112號中描述者。在一些實施例中，TGFβ拮抗劑結合至TGFβ潛伏相關肽(LAP)，例如TGFβ 1-LAP。TGFβ 1 LAP特異性抗體可使用所屬技術領域中具有通常知識者已知之方法製備及表徵，諸如該些於美國專利第8,198,412號或美國專利第10,017,567號中描述者。在一些實施例中，TGFβ拮抗劑以脈絡非依賴性方式（例如不依賴於TGFδβ在特定組織或器官中之呈現）結合至TGFβ（例如TGFβ 1）。在一些實施例中，TGFβ拮抗劑以脈絡依賴性方式結合至TGFβ（例如TGFβ 1）。在一些實施例中，TGFβ拮抗劑阻斷位於細胞外基質例如在肝臟之結締組織中之潛伏TGFβ（例如潛伏TGFβ 1）的活化。在一些實施例中，TGFβ拮抗劑阻斷位於胸腺、淋巴結、或腫瘤微環境（例如在患有肝癌之病患中）中之潛伏TGFβ（例如潛伏TGFβ 1）的活化。在一些實施例中，TGFβ拮抗劑藉由潛伏TGFβ結合蛋白(LTBP)阻斷潛伏TGFβ（例如潛伏TGFβ 1）的活化。在一些實施例中，TGFβ拮抗劑藉由例如描述於美國專利第10,000,572號中之糖蛋白-A重複主蛋白(GARP)阻斷潛伏TGFβ（例如潛伏TGFβ 1）的活化。在一些實施例中，TGFβ拮抗劑係ARGX-115。在一些實施例中，TGFβ拮抗劑係SK-181。在一些實施例中，TGFβ拮抗劑係特異性結合至LAP-TGFβ複合物之抗潛伏相關肽(LAP)抗體。在一些實施例中，抗LAP抗體特異性結合至在細胞外基質(ECM)例如在肝臟之結締組織中之LAP-TGFβ複合物。在一些實施例中，抗LAP抗體特異性結合至在例如腫瘤微環境中之某些免疫抑制細胞類型（諸如調節T細胞(Treg)、腫瘤相關巨噬細胞、或骨髓來源抑制細胞）的表面上之LAP-TGFβ複合物。在一些實施例中，抗LAP抗體係TLS-01抗體。在一些實施例中，抗LAP抗體特異性結合至在任何脈絡中之LAP-TGFβ複合物。在一些實施例中，抗LAP抗體係TLS-02抗體。在一些實施例中，TGFβ拮抗劑包含TGFβ受體。在一些實施例中，TGFβ拮抗劑係TGFβ受體-Fc融合蛋白。在一些實施例中，TGFβ拮抗劑係抗體，其包含TGFβ受體。可用於本文提供之組成物及方法中之包含TGFβ受體之TGFβ拮抗劑已於例如PCT國際公開號WO 2019/113123 A1及WO 2019/113464 A1中描述。 雙特異性 T細胞銜接器
在一些實施例中，本文提供之式(I)、(Ia)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIIa)、(IIIa-1)、(IIIa-2)、(IIIa-3)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)、(IVa)、(IVa-1)、(IVa-2)、(V)、(Va)、(VI)、或(VIa)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係與雙特異性T細胞銜接器（例如不具有Fc）或抗CD3雙特異性抗體（例如具有Fc）一起投予。可共投之例示性抗CD3雙特異性抗體或BiTE包括杜沃土單抗(duvortuxizumab) (JNJ-64052781; CD19/CD3)、AMG-211 (CEA/CD3)、AMG-160 (PSMA/CD3)、RG7802 (CEA/CD3)、ERY-974 (CD3/GPC3)、PF-06671008（鈣黏素/CD3）、APVO436 (CD123/CD3)、弗圖珠單抗(flotetuzumab) (CD123/CD3)、奧卓尼單抗(REGN-1979; CD20/CD3)、MCLA-117 (CD3/CLEC12A)、JNJ-0819（血基質/CD3）、JNJ-7564（CD3/血基質）、AMG-757 (DLL3-CD3)、AMG-330 (CD33/CD3)、AMG-420 (BCMA/CD3)、AMG-427 (FLT3/CD3)、AMG-562 (CD19/CD3)、AMG-596 (EGFRvIII/CD3)、AMG-673 (CD33/CD3)、AMG-701 (BCMA/CD3)、AMG-757 (DLL3/CD3)、AMG-211 (CEA/CD3)、蘭妥莫單抗(blinatumomab) (CD19/CD3)、huGD2-BsAb (CD3/GD2)、ERY974 (GPC3/CD3)、GEMoab (CD3/PSCA)、RG6026 (CD20/CD3)、RG6194 (HER2/CD3)、PF-06863135 (BCMA/CD3)、SAR440234 (CD3/CDw123)、JNJ-9383 (MGD-015)、AMG-424 (CD38/CD3)、替度單抗(tidutamab) (XmAb-18087 (SSTR2/CD3))、JNJ-63709178 (CD123/CD3)、MGD-007 (CD3/gpA33)、MGD-009 (CD3/B7H3)、IMCgp100 (CD3/gp100)、XmAb-14045 (CD123/CD3)、XmAb-13676 (CD3/CD20)、替度單抗(XmAb-18087; SSTR2/CD3)、卡托莫西單抗(catumaxomab) (CD3/EpCAM)、REGN-4018 (MUC16/CD3)、莫蘇妥珠單抗(mosunetuzumab) (RG-7828; CD20/CD3)、CC-93269 (CD3/BCMA)、REGN-5458 (CD3/BCMA)、GRB-1302 (CD3/Erbb2)、GRB-1342 (CD38/CD3)、GEM-333 (CD3/CD33)。視情況，抗CD3結合雙特異性分子可具有或可不具有Fc。可共投予的說明性雙特異性T細胞銜接器靶向CD3及如本文所述之腫瘤相關抗原，包括例如CD19（例如蘭妥莫單抗）；CD33（例如AMG330）；CEA（例如MEDI-565）；受體酪胺酸激酶樣孤兒受體1 (ROR1) (Gohil, et al., Oncoimmunology.(2017) May 17; 6(7):e1326437)；PD-L1 (Horn, et al., Oncotarget.2017 Aug 3; 8(35):57964-57980)；及EGFRvIII (Yang, et al., Cancer Lett.2017 Sep 10; 403:224-230)。 雙特異性及三特異性自然殺手 (NK)細胞銜接器
在一些實施例中，本文提供之式(I)、(Ia)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIIa)、(IIIa-1)、(IIIa-2)、(IIIa-3)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)、(IVa)、(IVa-1)、(IVa-2)、(V)、(Va)、(VI)、或(VIa)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係與針對下列之雙特異性NK細胞銜接器(BiKE)或三特異性NK細胞銜接器(TriKE)（例如不具有Fc）或雙特異性抗體（例如具有Fc）一起投予：NK細胞活化受體（例如CD16A）、C型凝集素受體（CD94/NKG2C、NKG2D、NKG2E/H、及NKG2F）、天然細胞毒性受體（NKp30、NKp44、及NKp46）、殺手細胞C型凝集素樣受體（NKp65、NKp80）、Fc受體FcγR（其介導抗體依賴性細胞毒性）、SLAM家族受體（例如2B4、SLAM6、及SLAM7）、殺手細胞免疫球蛋白樣受體(KIR)（KIR-2DS及KIR-3DS）、DNAM-1、及CD137 (41BB)。可共投予的說明性抗CD16雙特異性抗體、BiKE、或TriKE包括AFM26 (BCMA/CD16A)及AFM-13 (CD16/CD30)。視情況，抗CD16結合雙特異性分子可具有或可不具有Fc。可共投予的說明性雙特異性NK細胞銜接器靶向CD16及如本文所述之一或多種腫瘤相關抗原，包括例如CD19、CD20、CD22、CD30、CD33、CD123、EGFR、EpCAM、神經節苷酯GD2、HER2/neu、HLA第II型、及FOLR1。BiKE及TriKE係描述於例如Felices, et al., Methods Mol Biol. (2016) 1441:333–346；Fang, et al., Semin Immunol. (2017) 31:37-54. MCL1細胞凋亡調節劑（ BCL2家族成員） (MCL1)抑制劑
在一些實施例中，本文提供之式(I)、(Ia)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIIa)、(IIIa-1)、(IIIa-2)、(IIIa-3)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)、(IVa)、(IVa-1)、(IVa-2)、(V)、(Va)、(VI)、或(VIa)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係與下列者之抑制劑一起投予：MCL1細胞凋亡調節子，BCL2家族成員（MCL1，TM；EAT；MCL1L; MCL1S; Mcl-1；BCL2L3; MCL1-ES; bcl2-L-3；mcl1/EAT；NCBI基因ID：4170）。MCL1抑制劑之實例包括它普克雷斯(tapotoclax) (AMG-176)、AMG-397、S-64315、AZD-5991、483-LM、A-1210477、UMI-77、JKY-5-037、PRT-1419、GS-9716、及該些描述於WO2018183418、WO2016033486、及WO2017147410中者。 SHP2抑制劑
在一些實施例中，本文提供之式(I)、(Ia)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIIa)、(IIIa-1)、(IIIa-2)、(IIIa-3)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)、(IVa)、(IVa-1)、(IVa-2)、(V)、(Va)、(VI)、或(VIa)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係與下列者之抑制劑一起投予：蛋白酪胺酸磷酸酶非受體11型（PTPN11；BPTP3、CFC、JMML、METCDS、NS1、PTP-1D、PTP2C、SH-PTP2、SH-PTP3、SHP2；NCBI基因ID：5781）。SHP2抑制劑之實例包括TNO155 (SHP-099)、RMC-4550、JAB-3068、RMC-4630、及該些描述於WO2018172984及WO2017211303中者。 造血祖細胞激酶 1 (HPK1)抑制劑及降解劑
在一些實施例中，本文提供之式(I)、(Ia)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIIa)、(IIIa-1)、(IIIa-2)、(IIIa-3)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)、(IVa)、(IVa-1)、(IVa-2)、(V)、(Va)、(VI)、或(VIa)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係與下列者之抑制劑一起投予：致裂物質活化蛋白激酶激酶激酶激酶1（MAP4K1，HPK1；NCBI基因ID：11184）。造血祖細胞激酶1 (HPK1)抑制劑之實例包括但不限於WO2020092621、WO2018183956、WO2018183964、WO2018167147、WO2018049152、WO2020092528、WO2016205942、WO2016090300、WO2018049214、WO2018049200、WO2018049191、WO2018102366、WO2018049152、及WO2016090300中所述者。 細胞凋亡信號調節激酶 (ASK)抑制劑
在一些實施例中，本文提供之式(I)、(Ia)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIIa)、(IIIa-1)、(IIIa-2)、(IIIa-3)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)、(IVa)、(IVa-1)、(IVa-2)、(V)、(Va)、(VI)、或(VIa)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係與ASK抑制劑一起投予，例如致裂物質活化蛋白激酶激酶激酶5（MAP3K5；ASK1、MAPKKK5、MEKK5；NCBI基因ID：4217）。ASK1抑制劑之實例包括該些描述於WO2011008709 (Gilead Sciences)及WO 2013112741 (Gilead Sciences)中者。 布魯頓氏酪胺酸激酶 (BTK)抑制劑
在一些實施例中，本文提供之式(I)、(Ia)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIIa)、(IIIa-1)、(IIIa-2)、(IIIa-3)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)、(IVa)、(IVa-1)、(IVa-2)、(V)、(Va)、(VI)、或(VIa)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係與下列者之抑制劑一起投予：Bruton氏酪胺酸激酶（BTK、AGMX1、AT、ATK、BPK、IGHD3、IMD1、PSCTK1、XLA；NCBI基因ID：695）。BTK抑制劑之實例包括(S)-6-胺基-9-(1-(丁-2-炔基)吡咯啶-3-基)-7-(4-苯氧基苯基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮、阿卡替尼(acalabrutinib) (ACP-196)、澤布替尼(zanubrutinib) (BGB-3111)、CB988、HM71224、依魯替尼(ibrutinib)、M-2951（伊沃替尼(evobrutinib)）、M7583、替拉替尼(tirabrutinib) (ONO-4059)、PRN-1008、司培替尼(spebrutinib) (CC-292)、TAK-020、維卡替尼(vecabrutinib)、ARQ-531、SHR-1459、DTRMWXHS-12、PCI-32765、及TAS-5315。 週期蛋白依賴性激酶 (CDK)抑制劑
在一些實施例中，本文提供之式(I)、(Ia)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIIa)、(IIIa-1)、(IIIa-2)、(IIIa-3)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)、(IVa)、(IVa-1)、(IVa-2)、(V)、(Va)、(VI)、或(VIa)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係與下列者之抑制劑一起投予：週期蛋白依賴性激酶1（CDK1、CDC2；CDC28A; P34CDC2; NCBI基因ID：983）；週期蛋白依賴性激酶2（CDK2、CDKN2；p33(CDK2)；NCBI基因ID：1017）；週期蛋白依賴性激酶3（CDK3；NCBI基因ID：1018）；週期蛋白依賴性激酶4（CDK4、CMM3；PSK-J3; NCBI基因ID：1019）；週期蛋白依賴性激酶6（CDK6、MCPH12；PLSTIRE；NCBI基因ID：1021）；週期蛋白依賴性激酶7（CDK7、CAK；CAK1; HCAK；MO15; STK1; CDKN7; p39MO15; NCBI基因ID：1022）、或週期蛋白依賴性激酶9（CDK9、TAK；C-2k；CTK1; CDC2L4; PITALRE；NCBI基因ID：1025）。CDK 1、2、3、4、6、7、及/或9之抑制劑包括阿貝馬昔布(abemaciclib)、阿伏西地(alvocidib)(HMR-1275、夫拉平度(flavopiridol)）、AT-7519、地那昔利(dinaciclib)、艾博蘭斯(ibrance)、FLX-925、LEE001、帕博西尼(palbociclib)、山姆昔布(samuraciclib)、瑞博昔布(ribociclib)、瑞戈替布(rigosertib)、西林俄(selinexor)、UCN-01、SY1365、CT-7001、SY-1365、G1T38、米西西尼(milciclib)、曲拉西利(trilaciclib)、斯目瑟替(simurosertib)水合物(TAK931)、及TG-02。 盤基蛋白域受體 (DDR)抑制劑
在一些實施例中，本文提供之式(I)、(Ia)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIIa)、(IIIa-1)、(IIIa-2)、(IIIa-3)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)、(IVa)、(IVa-1)、(IVa-2)、(V)、(Va)、(VI)、或(VIa)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係與下列者之抑制劑組合：盤基蛋白域受體酪胺酸激酶1（DDR1、CAK、CD167、DDR、EDDR1、HGK2、MCK10、NEP、NTRK4、PTK3、PTK3A、RTK6、TRKE；NCBI基因ID：780）；及/或盤基蛋白域受體酪胺酸激酶2（DDR2、MIG20a、NTRKR3、TKT、TYRO10、WRCN；NCBI基因ID：4921）。DDR抑制劑之實例包括達沙替尼及該些揭示於WO2014/047624 (Gilead Sciences)、US 2009-0142345 (Takeda Pharmaceutical)、US 2011-0287011 (Oncomed Pharmaceuticals)、WO 2013/027802 (Chugai Pharmaceutical)、及WO2013/034933 (Imperial Innovations)中者。 靶向 E3接合酶配體接合物
在一些實施例中，本文提供之式(I)、(Ia)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIIa)、(IIIa-1)、(IIIa-2)、(IIIa-3)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)、(IVa)、(IVa-1)、(IVa-2)、(V)、(Va)、(VI)、或(VIa)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係與靶向E3接合酶配體接合物一起投予。此類接合物具有目標蛋白結合部份及E3接合酶結合部份（例如細胞凋亡蛋白抑制劑(IAP)（例如XIAP、c-IAP1、c-IAP2、NIL-IAP、Bruce、及存活）E3泛素接合酶結合部份、Von Hippel-Lindau E3泛素接合酶(VHL)結合部份、塞勒布隆E3泛素接合酶結合部份、小鼠雙微體2同源物(MDM2) E3泛素接合酶結合部份），且可例如經由泛素途徑用於促進或增加經靶向蛋白之降解。在一些實施例中，靶向E3接合酶配體接合物包含靶向或結合本文所述之蛋白質之靶向或結合部份及E3接合酶配體或結合部份。在一些實施例中，靶向E3接合酶配體接合物包含靶向或結合選自下列之蛋白質之靶向或結合部份：Cbl原致癌基因B（CBLB；Cbl-b、Nbla00127、RNF56；NCBI基因ID：868）及缺氧誘導性因子1次單元α（HIF1A；NCBI基因ID：3091）。在一些實施例中，靶向E3接合酶配體接合物包含激酶抑制劑（例如BTK之例如小分子激酶抑制劑及E3接合酶配體或結合部份）。見例如WO2018098280。在一些實施例中，靶向E3接合酶配體接合物包含靶向或結合至介白素1 (IL-1)受體相關激酶4 (IRAK-4)；快速加速纖維肉瘤（RAF，諸如c-RAF、A-RAF、及/或B-RAF）、c-Met/p38、或BRD蛋白之結合部份；及E3接合酶配體或結合部份。見例如WO2019099926、WO2018226542、WO2018119448、WO2018223909、WO2019079701。可共投之額外靶向E3接合酶配體接合物係描述於例如WO2018237026、WO2019084026、WO2019084030、WO2019067733、WO2019043217、WO2019043208、及WO2018144649中者。 組蛋白去乙醯酶 (HDAC)抑制劑
在一些實施例中，本文提供之式(I)、(Ia)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIIa)、(IIIa-1)、(IIIa-2)、(IIIa-3)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)、(IVa)、(IVa-1)、(IVa-2)、(V)、(Va)、(VI)、或(VIa)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係與下列者之抑制劑一起投予：組蛋白去乙醯酶，例如組蛋白去乙醯酶9（HDAC9、HD7、HD7b、HD9、HDAC、HDAC7、HDAC7B、HDAC9B、HDAC9FL、HDRP、MITR；基因ID：9734）。HDAC抑制劑之實例包括阿貝司他、ACY-241、AR-42、BEBT-908、貝林司他、CKD-581、CS-055 (HBI-8000)、CUDC-907（非米司他）、恩替諾司他、吉韋諾他、莫塞諾他、帕比司他、普拉諾他、奎西諾他(JNJ-26481585)、雷米諾他、瑞科諾他、SHP-141、丙戊酸(VAL-001)、伏立諾他、替諾斯汀、雷米斯特、及恩替諾司他。 吲哚胺 -吡咯 -2,3-二加氧酶 (IDO1)抑制劑
在一些實施例中，本文提供之式(I)、(Ia)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIIa)、(IIIa-1)、(IIIa-2)、(IIIa-3)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)、(IVa)、(IVa-1)、(IVa-2)、(V)、(Va)、(VI)、或(VIa)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係與吲哚胺2,3-二加氧酶1（IDO1；NCBI基因ID：3620）之抑制劑一起投予。IDO1抑制劑之實例包括BLV-0801、依波斯他(epacadostat)、啉諾朵他(linrodostat) (F-001287, BMS-986205)、GBV-1012、GBV-1028、GDC-0919、吲哚莫德(indoximod)、NKTR-218、基於NLG-919之疫苗、PF-06840003、哌喃萘醌衍生物(SN-35837)、雷米諾他(resminostat)、SBLK-200802、及shIDO-ST、EOS-200271、KHK-2455、及LY-3381916。 Janus激酶 (JAK)抑制劑
在一些實施例中，本文提供之式(I)、(Ia)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIIa)、(IIIa-1)、(IIIa-2)、(IIIa-3)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)、(IVa)、(IVa-1)、(IVa-2)、(V)、(Va)、(VI)、或(VIa)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係與下列者之抑制劑一起投予：Janus激酶1（JAK1、JAK1A、JAK1B、JTK3；NCBI基因ID：3716）；Janus激酶2（JAK2、JTK10、THCYT3；NCBI基因ID：3717）；及/或Janus激酶3（JAK3、JAK-3、JAK3_HUMAN、JAKL、L-JAK、LJAK；NCBI基因ID：3718）。JAK抑制劑之實例包括AT9283、AZD1480、巴瑞替尼(baricitinib)、BMS-911543、非達替尼(fedratinib)、費戈替尼(GLPG0634)、甘多替尼(gandotinib) (LY2784544)、INCB039110（伊他替尼(itacitinib)）、來他替尼(lestaurtinib)、莫羅替尼(momelotinib) (CYT0387)、伊格替尼(ilginatinib)順丁烯二酸鹽(NS-018)、帕瑞替尼(pacritinib) (SB1518)、皮非替尼(peficitinib) (ASP015K)、魯索替尼(ruxolitinib)、托法替尼(tofacitinib)（舊名塔索替尼(tasocitinib)）、INCB052793、及XL019。 離胺醯基氧化酶樣蛋白 (LOXL)抑制劑
在一些實施例中，本文提供之式(I)、(Ia)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIIa)、(IIIa-1)、(IIIa-2)、(IIIa-3)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)、(IVa)、(IVa-1)、(IVa-2)、(V)、(Va)、(VI)、或(VIa)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係與下列者之抑制劑一起投予：LOXL蛋白，例如LOXL1（NCBI基因ID：4016）、LOXL2（NCBI基因ID：4017）、LOXL3（NCBI基因ID：84695）、LOXL4（NCBI基因ID：84171）、及/或LOX（NCBI基因ID：4015）。LOXL2抑制劑之實例包括WO 2009017833 (Arresto Biosciences)、WO 2009035791 (Arresto Biosciences)、及WO 2011097513 (Gilead Biologics)描述之抗體。 基質金屬蛋白酶 (MMP)抑制劑
在一些實施例中，本文提供之式(I)、(Ia)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIIa)、(IIIa-1)、(IIIa-2)、(IIIa-3)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)、(IVa)、(IVa-1)、(IVa-2)、(V)、(Va)、(VI)、或(VIa)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係與基質金屬肽酶(MMP)之抑制劑一起投予，例如下列者之抑制劑：MMP1（NCBI基因ID：4312）、MMP2（NCBI基因ID：4313）、MMP3（NCBI基因ID：4314）、MMP7（NCBI基因ID：4316）、MMP8（NCBI基因ID：4317）、MMP9（NCBI基因ID：4318）；MMP10（NCBI基因ID：4319）；MMP11（NCBI基因ID：4320）；MMP12（NCBI基因ID：4321）、MMP13（NCBI基因ID：4322）、MMP14（NCBI基因ID：4323）、MMP15（NCBI基因ID：4324）、MMP16（NCBI基因ID：4325）、MMP17（NCBI基因ID：4326）、MMP19（NCBI基因ID：4327）、MMP20（NCBI基因ID：9313）、MMP21（NCBI基因ID：118856）、MMP24（NCBI基因ID：10893）、MMP25（NCBI基因ID：64386）、MMP26（NCBI基因ID：56547）、MMP27（NCBI基因ID：64066）、及/或MMP28（NCBI基因ID：79148）。MMP9抑制劑之實例包括馬立馬司他(marimastat) (BB-2516)、西馬司他(cipemastat) (Ro 32-3555)、GS-5745（安德西單抗(andecaliximab)）、及該些描述於WO 2012027721 (Gilead Biologics)中者。 RAS及 RAS路徑抑制劑
在一些實施例中，本文提供之式(I)、(Ia)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIIa)、(IIIa-1)、(IIIa-2)、(IIIa-3)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)、(IVa)、(IVa-1)、(IVa-2)、(V)、(Va)、(VI)、或(VIa)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係與下列者之抑制劑一起投予：KRAS原致癌基因，GTP酶（KRAS；又名NS；NS3; CFC2; RALD；K-Ras；KRAS1; KRAS2; RASK2; KI-RAS；C-K-RAS；K-RAS2A; K-RAS2B; K-RAS4A; K-RAS4B; c-Ki-ras2；NCBI基因ID：3845）；NRAS原致癌基因（GTP酶）（NRAS；又名NS6；CMNS；NCMS；ALPS4; N-ras；NRAS1; NCBI基因ID：4893）或HRAS原致癌基因，GTP酶（HRAS；又名CTLO；KRAS；HAMSV；HRAS1; KRAS2; RASH1; RASK2; Ki-Ras；p21ras; C-H-RAS；c-K-ras；H-RASIDX；c-Ki-ras；C-BAS/HAS；C-HA-RAS1; NCBI基因ID：3265）。Ras抑制劑可在多核苷酸（例如轉錄抑制劑）或多肽（例如GTP酶抑制劑）層級上抑制Ras。在一些實施例中，抑制劑靶向Ras路徑中之一或多種蛋白質，例如抑制EGFR、Ras、Raf (A-Raf, B-Raf, C-Raf)、MEK (MEK1, MEK2)、ERK、PI3K、AKT、及mTOR中之一或多者。可共投之例示性K-Ras抑制劑包括索托拉西布(sotorasib) (AMG-510)、COTI-219、ARS-3248、WDB-178、BI-3406、BI-1701963、SML-8-73-1 (G12C)、阿達格拉西布(adagrasib) (MRTX-849)、ARS-1620 (G12C)、SML-8-73-1 (G12C)、化合物3144 (G12D)、Kobe0065/2602 (Ras GTP)、RT11、MRTX-849 (G12C)、及K-Ras(G12D)選擇性抑制肽，包括KRpep-2及KRpep-2d。例示性 KRASmRNA抑制劑包括抗KRAS U1轉接蛋白、AZD-4785、siG12D-LODER™、及siG12D胞外體。可共投之例示性MEK抑制劑包括畢尼替尼、考比替尼、PD-0325901、派嗎色替、RG-7304、司美替尼、曲美替尼、及該些描述於以下及本文中者。可共投之例示性Raf二聚體抑制劑包括BGB-283、HM-95573、LXH-254、LY-3009120、RG7304、及TAK-580。可共投之例示性ERK抑制劑包括LTT-462、LY-3214996、MK-8353、拉沃替尼(ravoxertinib)、及優立替尼(ulixertinib)。可共投之例示性Ras GTP酶抑制劑包括瑞戈替布。可共投之例示性PI3K抑制劑包括艾德昔布(idelalisib) (Zydelig®)、艾培昔布(alpelisib)、布帕昔布(buparlisib)、皮克昔布(pictilisib)、英沃昔布(inavolisib) (RG6114)、ASN-003。可共投之例示性AKT抑制劑包括卡瓦替布及GSK2141795。可共投之例示性PI3K/mTOR抑制劑包括達妥昔布(dactolisib)、奧米昔布(omipalisib)、沃塔昔布(voxtalisib)、吉達昔布(gedatolisib)、GSK2141795、GSK-2126458、英沃昔布(RG6114)、賽泮替布(sapanisertib)、ME-344、西羅莫司（口服奈米非晶配方，癌症）、拉塞米辛(racemetyrosine)（TYME-88（mTOR/細胞色素P450 3A4））、坦羅莫司(temsirolimus) (TORISEL®, CCI-779)、CC-115、安踏瑟替(onatasertib) (CC-223)、SF-1126、及PQR-309（必米昔布(bimiralisib)）。在一些實施例中，具有CDKN2A突變之Ras驅動癌症（例如NSCLC）可藉由共投MEK抑制劑司美替尼及CDK4/6抑制劑帕博西尼來抑制。見例如Zhou, et al., Cancer Lett. 2017 Nov 1; 408:130-137。此外，K-RAS及突變體N-RAS可藉由不可逆ERBB1/2/4抑制劑來那替尼來減少。見例如Booth, et al., Cancer Biol Ther. 2018 Feb 1; 19(2):132-137。 致裂物質活化蛋白激酶 (MEK)抑制劑
在一些實施例中，本文提供之式(I)、(Ia)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIIa)、(IIIa-1)、(IIIa-2)、(IIIa-3)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)、(IVa)、(IVa-1)、(IVa-2)、(V)、(Va)、(VI)、或(VIa)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係與下列者之抑制劑一起投予：致裂物質活化蛋白激酶激酶激酶激酶7（MAP2K7、JNKK2、MAPKK7、MEK、MEK 7、MKK7、PRKMK7、SAPKK-4、SAPKK4；NCBI基因ID：5609）。MEK抑制劑之實例包括安奎諾爾、畢尼替尼、考比替尼(GDC-0973, XL-518)、MT-144、司美替尼(AZD6244)、索拉非尼、曲美替尼(GSK1120212)、阿普色替+曲美替尼、PD-0325901、派嗎色替、LTT462、AS703988、CC-90003、及瑞法替尼。 磷脂醯肌醇 3-激酶 (PI3K)抑制劑
在一些實施例中，本文提供之式(I)、(Ia)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIIa)、(IIIa-1)、(IIIa-2)、(IIIa-3)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)、(IVa)、(IVa-1)、(IVa-2)、(V)、(Va)、(VI)、或(VIa)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係與下列者之抑制劑一起投予：磷脂醯肌醇-4,5-雙膦酸鹽3-激酶酶催化性次單元，例如磷脂醯肌醇-4,5-雙膦酸鹽3-激酶酶催化性次單元α（PIK3CA、CLAPO、CLOVE、CWS5、MCAP、MCM、MCMTC、PI3K、PI3K-α、p110-α；NCBI基因ID：5290）；磷脂醯肌醇-4,5-雙磷酸3-激酶催化次單元β（PIK3CB、P110BETA、PI3K、PI3KBETA、PIK3C1；NCBI基因ID：5291）；磷脂醯肌醇-4,5-雙磷酸3-激酶催化次單元γ（PIK3CG、PI3CG、PI3K、PI3Kγ、PIK3、p110γ、p120-PI3K；基因ID：5494）；及/或磷脂醯肌醇-4,5-雙磷酸3-激酶催化次單元δ（PIK3CD、APDS、IMD14、P110δ、PI3K、p110D，NCBI基因ID：5293）。在一些實施例中，PI3K抑制劑係泛PI3K抑制劑。PI3K抑制劑之實例包括ACP-319、AEZA-129、AMG-319、AS252424、AZD8186、BAY 10824391、BEZ235、布帕昔布(BKM120)、BYL719（艾培昔布）、CH5132799、考班昔布(copanlisib) (BAY 80-6946)、杜維昔布(duvelisib)、GDC-0032、GDC-0077、GDC-0941、GDC-0980、GSK2636771、GSK2269557、艾德昔布(Zydelig®)、INCB50465、IPI-145、IPI-443、IPI-549、KAR4141、LY294002、LY3023414、MLN1117、OXY111A、PA799、PX-866、RG7604、瑞戈替布、RP5090、RP6530、SRX3177、泰斯昔布(taselisib)、TG100115、TGR-1202（溫布昔布(umbralisib)）、TGX221、WX-037、X-339、X-414、XL147 (SAR245408)、XL499、XL756、渥曼青黴素(wortmannin)、ZSTK474、及描述於WO2005113556 (ICOS)、WO 2013/052699 (Gilead Calistoga)、WO2013116562 (Gilead Calistoga)、WO2014100765 (Gilead Calistoga)、WO2014100767 (Gilead Calistoga)、及WO2014201409 (Gilead Sciences)中之化合物。 脾臟酪胺酸激酶 (SYK)抑制劑
在一些實施例中，本文提供之式(I)、(Ia)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIIa)、(IIIa-1)、(IIIa-2)、(IIIa-3)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)、(IVa)、(IVa-1)、(IVa-2)、(V)、(Va)、(VI)、或(VIa)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係與下列者之抑制劑一起投予：脾臟相關酪胺酸激酶（SYK、p72-Syk、NCBI基因ID：6850）。SYK抑制劑之實例包括6-(1H-吲唑-6-基)-N-(4-N- 啉基苯基)咪唑并[1,2-a]吡 -8-胺、BAY-61-3606、賽度替尼(cerdulatinib) (PRT-062607)、恩妥替尼(entospletinib)、福他替尼(fostamatinib) (R788)、HMPL-523、NVP-QAB 205 AA、R112、R343、塔馬替尼(tamatinib) (R406)、古薩替尼(ASN-002)、及該些描述於US8450321 (Gilead Connecticut)及US20150175616中者。 類鐸受體 (TLR)促效劑
在一些實施例中，本文提供之式(I)、(Ia)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIIa)、(IIIa-1)、(IIIa-2)、(IIIa-3)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)、(IVa)、(IVa-1)、(IVa-2)、(V)、(Va)、(VI)、或(VIa)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係與類鐸受體(TLR)之促效劑一起投予，例如下列者之促效劑：TLR1（NCBI基因ID：7096）、TLR2（NCBI基因ID：7097）、TLR3（NCBI基因ID：7098）、TLR4（NCBI基因ID：7099）、TLR5（NCBI基因ID：7100）、TLR6（NCBI基因ID：10333）、TLR7（NCBI基因ID：51284）、TLR8（NCBI基因ID：51311）、TLR9（NCBI基因ID：54106)、及/或TLR10（NCBI基因ID：81793）。可共投予的TLR7促效劑之實例包括DS-0509、GS-9620（維沙莫德(vesatolimod)）、維沙莫德類似物、LHC-165、TMX-101（咪喹莫特）、GSK-2245035、雷西喹莫特(resiquimod)、DSR-6434、DSP-3025、IMO-4200、MCT-465、MEDI-9197、3M-051、SB-9922、3M-052、林托普(Limtop)、TMX-30X、TMX-202、RG-7863、RG-7795、BDB-001、DSP-0509、及下列中所揭示之化合物：US20100143301 (Gilead Sciences)、US20110098248 (Gilead Sciences)、及US20090047249 (Gilead Sciences)、US20140045849 (Janssen)、US20140073642 (Janssen)、WO2014056953 (Janssen)、WO2014076221 (Janssen)、WO2014128189 (Janssen)、US20140350031 (Janssen)、WO2014023813 (Janssen)、US20080234251 (Array Biopharma)、US20080306050 (Array Biopharma)、US20100029585 (Ventirx Pharma)、US20110092485 (Ventirx Pharma)、US20110118235 (Ventirx Pharma)、US20120082658 (Ventirx Pharma)、US20120219615 (Ventirx Pharma)、US20140066432 (Ventirx Pharma)、US20140088085 (Ventirx Pharma)、US20140275167 (Novira Therapeutics)、及US20130251673 (Novira Therapeutics)。可共投予的TLR7/TLR8促效劑係NKTR-262。可共投予的TLR8促效劑之實例包括E-6887、IMO-4200、IMO-8400、IMO-9200、MCT-465、MEDI-9197、莫托莫特(motolimod)、雷西喹莫特、GS-9688、VTX-1463、VTX-763、3M-051、3M-052、及下列中所揭示之化合物：US20140045849 (Janssen)、US20140073642 (Janssen)、WO2014/056953 (Janssen)、WO2014/076221 (Janssen)、WO2014/128189 (Janssen)、US20140350031 (Janssen)、WO2014/023813 (Janssen)、US20080234251 (Array Biopharma)、US20080306050 (Array Biopharma)、US20100029585 (Ventirx Pharma)、US20110092485 (Ventirx Pharma)、US20110118235 (Ventirx Pharma)、US20120082658 (Ventirx Pharma)、US20120219615 (Ventirx Pharma)、US20140066432 (Ventirx Pharma)、US20140088085 (Ventirx Pharma)、US20140275167 (Novira Therapeutics)、及US20130251673 (Novira Therapeutics)。可共投予的TLR9促效劑之實例包括AST-008、CMP-001、IMO-2055、IMO-2125、利騰莫特(litenimod)、MGN-1601、BB-001、BB-006、IMO-3100、IMO-8400、IR-103、IMO-9200、阿托莫特(agatolimod)、DIMS-9054、DV-1079、DV-1179、AZD-1419、勒托莫德(leftolimod) (MGN-1703)、CYT-003、CYT-003-QbG10、及PUL-042。TLR3促效劑之實例包括瑞他立德(rintatolimod)、poly-ICLC、RIBOXXON®、Apoxxim、RIBOXXIM®、IPH-33、MCT-465、MCT-475、及ND-1.1。 酪胺酸激酶抑制劑 (TKI)
在一些實施例中，本文提供之式(I)、(Ia)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIIa)、(IIIa-1)、(IIIa-2)、(IIIa-3)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)、(IVa)、(IVa-1)、(IVa-2)、(V)、(Va)、(VI)、或(VIa)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係與酪胺酸激酶抑制劑(TKI)一起投予(TKI)。TKI可靶向表皮生長因子受體(EGFR)及纖維母細胞生長因子(FGF)、血小板衍生生長因子(PDGF)、及血管內皮生長因子(VEGF)之受體。TKI之實例包括但不限於阿法替尼(afatinib)、ARQ-087（德贊替尼(derazantinib)）、asp5878、AZD3759、AZD4547、伯舒替尼(bosutinib)、布格替尼、卡博替尼、西地尼布、克諾拉尼(crenolanib)、達可替尼(dacomitinib)、達沙替尼、多韋替尼、E-6201、厄達替尼(erdafitinib)、埃羅替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、吉列替尼(ASP-2215)、FP-1039、HM61713、埃克替尼(icotinib)、伊馬替尼、KX2-391 (Src)、拉帕替尼(lapatinib)、來他替尼、樂伐替尼、米哚妥林、尼達尼布(nintedanib)、ODM-203、奧希替尼(AZD-9291)、普納替尼、波齊替尼(poziotinib)、喹雜替尼、拉多替尼(radotinib)、羅西替尼(rociletinib)、索凡替尼(sulfatinib) (HMPL-012)、舒尼替尼、法米替尼L-蘋果酸鹽、(MAC-4)、替沃尼布(tivoanib)、TH-4000、及MEDI-575（抗PDGFR抗體）。例示性EGFR靶向劑包括來那替尼、圖卡替尼(ONT-380)、特色瓦替尼、莫泊替尼(TAK-788)、DZD-9008、伐利替尼、必氟替尼(ACEA-0010)、EGF816（那紮替尼）、奧莫替尼(olmutinib) (BI-1482694)、奧希替尼(AZD-9291)、AMG-596 (EGFRvIII/CD3)、力法芬尼(lifirafenib) (BGB-283)、維必施(vectibix)、拉澤替尼(lazertinib) (LECLAZA®)、及揭示於下列中之化合物：Booth, et al., Cancer Biol Ther. 2018 Feb 1; 19(2):132-137。靶向EGFR之抗體包括但不限於莫多妥昔單抗(modotuximab)、西妥昔單抗薩羅他康(cetuximab sarotalocan) (RM-1929)、塞里班土單抗、耐昔妥珠單抗、德帕妥昔珠單抗莫福汀(depatuxizumab mafodotin) (ABT-414)、托木妥昔單抗(tomuzotuximab)、德帕妥昔珠單抗(ABT-806)、及西妥昔單抗。 化學治療劑
在一些實施例中，本文提供之式(I)、(Ia)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIIa)、(IIIa-1)、(IIIa-2)、(IIIa-3)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)、(IVa)、(IVa-1)、(IVa-2)、(V)、(Va)、(VI)、或(VIa)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係與化學治療劑或抗腫瘤劑一起投予。
如本文中所使用，用語「化學治療劑(chemotherapeutic agent/chemotherapeutic)」（或在以化學治療劑治療之情況下之「化學療法(chemotherapy)」）意欲包含可用於治療癌症之任何非蛋白質（例如非肽）化學化合物。化學治療劑之實例包括但不限於：烷化劑，諸如噻替派及環磷醯胺(CYTOXAN®)；烷基磺酸酯，諸如白消安、英丙舒凡(improsulfan)、及哌泊舒凡(piposulfan)；氮丙啶，諸如苯佐替派(benzodepa)、卡波醌(carboquone)、美妥替呱(meturedepa)、及烏瑞替派(uredepa)；乙烯亞胺及甲基三聚氰胺，包括六甲蜜胺(altretamine)、三乙烯三聚氰胺、三乙烯磷醯胺、三乙烯硫磷醯胺、及三羥甲基三聚氰胺；乙醯精寧(acetogenin)，例如布拉他辛(bullatacin)及布拉他辛酮(bullatacinone)；喜樹鹼，包括合成類似物拓撲替康；苔蘚蟲素、海洋抑素(callystatin)；CC-1065，包括其阿多來新(adozelesin)、卡折來新(carzelesin)、及比折來新(bizelesin)合成類似物；念珠藻素(cryptophycin)，特別是念珠藻素1及念珠藻素8；海兔毒素(dolastatin)；雙聯黴素，包括合成類似物KW-2189及CBI-TMI；艾榴塞洛素(eleutherobin)；5-氮雜胞苷；水鬼蕉鹼(pancratistatin)；沙考地汀(sarcodictyin)；海綿抑素(spongistatin)；氮芥，諸如氯芥苯丁酸、萘氮芥(chlornaphazine)、環磷醯胺、葡磷醯胺(glufosfamide)、伊沃醯胺(evofosfamide)、苯達莫司汀、雌二醇氮芥(estramustine)、異環磷醯胺(ifosfamide)、二氯甲二乙胺(mechlorethamine)、二氯甲二乙胺氧化物鹽酸鹽、美法侖、新恩比興(novembichin)、芬司特瑞(phenesterine)、潑尼氮芥(prednimustine)、曲洛磷胺(trofosfamide)、及尿嘧啶氮芥；亞硝基尿素，諸如卡莫司汀、吡葡亞硝脲(chlorozotocin)、福莫司汀(foremustine)、洛莫司汀、尼氮芥(nimustine)、及雷莫司汀(ranimustine)；抗生素，諸如烯二炔抗生素（例如卡利奇黴素，特別是卡利奇黴素γII及卡利奇黴素phiI1）、達內黴素(dynemicin)，包括達內黴素A、雙膦酸鹽，諸如氯屈膦酸鹽(clodronate)、埃斯培拉黴素(esperamicin)、新抑癌素(neocarzinostatin)發色團及相關色素蛋白烯二炔抗生素發色團、阿克拉黴素(aclacinomycin)、放線菌素、安曲黴素(authramycin)、氮絲胺酸(azaserine)、博來黴素、放線菌素C、卡拉星(carabicin)、卡尼米辛(carrninomycin)、嗜癌素(carzinophilin)、色黴素(chromomycin)、放線菌素D、道諾黴素、地托比星(detorubicin)、6-重氮-5-側氧基-L-正白胺酸、阿黴素（包括N- 啉基-阿黴素、氰基N- 啉基-阿黴素、2-吡咯啉-阿黴素、及去氧阿黴素(deoxydoxorubicin)）、泛艾黴素、依索比星(esorubicin)、艾達黴素、麻西羅黴素(marcellomycin)、絲裂黴素，諸如絲裂黴素C、黴酚酸(mycophenolic acid)、諾加黴素(nogalamycin)、橄欖黴素(olivomycin)、培洛黴素(peplomycin)、泊非黴素(porfiromycin)、嘌呤黴素、三鐵阿黴素(quelamycin)、羅多比星(rodorubicin)、鏈黑黴素(streptonigrin)、鏈脲黴素、殺結核菌素(tubercidin)、鳥苯美司(ubenimex)、淨司他丁(zinostatin)、及佐柔比星(zorubicin)；抗代謝物，諸如胺甲喋呤及5-氟脲嘧啶(5-FU)；葉酸類似物，諸如德莫喋呤(demopterin)、胺甲喋呤、蝶羅呤(pteropterin)、及曲美沙特(trimetrexate)；嘌呤類似物，諸如克拉屈濱、噴司他丁、氟達拉濱、6-巰嘌呤、硫咪嘌呤(thiamiprine)、及硫鳥嘌呤；嘧啶類似物，諸如安西他濱(ancitabine)、阿扎胞苷(azacitidine)、6-硫唑脲嘧啶(6-azauridine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷、二去氧尿苷、去氧氟尿苷(doxifluridine)、依諾他濱(enocitabine)、及氟尿苷；雄性激素，諸如卡魯睪酮(calusterone)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、環硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、及睪內酯(testolactone)；抗腎上腺劑，諸如胺魯米特、米托坦、及曲洛司坦(trilostane)；葉酸補充劑，諸如醛葉酸(frolinic acid)；放射治療劑，諸如鐳-223；新月毒素(trichothecene)，特別是T-2毒素、韋拉庫林A (verracurin A)、桿孢菌素A (roridin A)及安奎定(anguidine)；類紫杉醇(taxoid)，諸如太平洋紫杉醇(TAXOL®)、亞柏杉(abraxane)、多西紫杉醇(TAXOTERE®)、卡巴他賽、BIND-014、替司他賽(tesetaxel)；薩必沙布林(sabizabulin) (Veru-111)；鉑類似物，諸如順鉑及卡鉑、NC-6004奈鉑(nanoplatin)；醋葡醛內酯(aceglatone)；醛磷醯胺糖苷(aldophosphamide glycoside)；胺基乙醯丙酸(aminolevulinic acid)；恩尿嘧啶(eniluracil)；安吖啶(amsacrine)；赫布西爾(hestrabucil)；比生群(bisantrene)；依達曲沙(edatraxate)；得弗伐胺(defofamine)；地美可辛(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；艾弗欣(elformthine)；依利醋銨(elliptinium acetate)；埃博黴素；依託格魯(etoglucid)；硝酸鎵；羥基脲；蘑菇多糖(lentinan)；亞葉酸(leucovorin)；氯尼達明(lonidamine)；類美坦素(maytansinoid)，諸如美坦素及安絲菌素；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫哌達醇(mopidamol)；二胺硝吖啶(nitracrine)；噴司他汀(pentostatin)；凡那明(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；氟嘧啶；醛葉酸(folinic acid)；鬼臼酸(podophyllinic acid)；2-乙基醯肼(2-ethylhydrazide)；丙卡巴肼(procarbazine)；多醣-K (PSK)；雷佐生(razoxane)；利索新(rhizoxin)；西索菲蘭(sizofiran)；鍺螺胺(spirogermanium)；細交鏈孢菌酮酸(tenuazonic acid)；曲貝替定(trabectedin)、三亞胺醌(triaziquone)；2,2',2''-三氯三乙胺(trichlorotriemylamine)；胺甲酸酯；長春地辛(vindesine)；達卡巴仁；甘露莫司汀(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴衛矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；伽托辛(gacytosine)；阿拉伯糖苷（「Ara-C」）；環磷醯胺；賽派塔(thiopeta)；氯芥苯丁酸；吉西他濱(GEMZAR®)；6-硫鳥嘌呤；巰嘌呤；胺甲喋呤；長春鹼；鉑；依託泊苷(VP-16)；異環磷醯胺；米托蒽醌(mitroxantrone)；長春新鹼(vancristine)；長春瑞濱(NAVELBINE®)；諾安托(novantrone)；替尼泊苷；依達曲沙(edatrexate)；道諾黴素(daunomycin)；胺喋呤；希羅達(xeoloda)；伊班膦酸鹽(ibandronate)；CPT-11;拓撲異構酶抑制劑RFS 2000；二氟甲基鳥胺酸(DFMO)；類視色素，諸如視黃酸；卡培他濱；NUC-1031; FOLFOX（醛葉酸、5-氟尿嘧啶、奧沙利鉑）；FOLFIRI（醛葉酸、5-氟尿嘧啶、伊立替康）；FOLFOXIRI（醛葉酸、5-氟尿嘧啶、奧沙利鉑、伊立替康）、FOLFIRINOX（醛葉酸、5-氟尿嘧啶、伊立替康、奧沙利鉑）、及以上任一者之醫藥上可接受之鹽、酸、或衍生物。此類藥劑可接合至本文所述之抗體或任何靶向劑上，以產生抗體藥物接合物(ADC)或靶向藥物接合物。 抗荷爾蒙劑
亦包括於「化學治療劑」之定義中的是抗荷爾蒙劑，諸如抗雌激素及選擇性雌激素受體調節劑(SERM)、酶芳香酶之抑制劑、抗雄性激素、及作用為調節或抑制荷爾蒙對腫瘤作用之以上任一者之醫藥上可接受之鹽、酸、或衍生物。
抗雌激素及SERM之實例包括它莫西芬（包括NOLVADEXTM）、雷洛昔芬(raloxifene)、曲洛昔芬(droloxifene)、4-羥基它莫西芬、曲沃昔芬(trioxifene)、鹽酸雷洛昔芬(keoxifene)、LY117018、奧那司酮(onapristone)、及托瑞米芬(toremifene) (FARESTON®)。
酶芳香酶之抑制劑調節腎上腺中之雌激素生產。實例包括4(5)-咪唑、胺魯米特、甲地孕酮乙酸酯(MEGACE®)、依西美坦、福美坦、法倔唑、伏氯唑(RIVISOR®)、來曲唑(FEMARA®)、及阿那曲唑(ARIMIDEX®)。
抗雄性激素之實例包括阿帕魯醯胺(apalutamide)、阿比特龍、恩雜魯胺、氟他胺、加利特隆(galeterone)、尼魯米特、比卡魯胺、亮丙瑞林、戈舍瑞林、ODM-201、APC-100、ODM-204、恩博沙(enobosarm) (GTX-024)、達魯胺(darolutamide)、及IONIS-AR-2.5Rx（反義）。
例示性黃體素受體拮抗劑包括奧那司酮。額外助孕素靶向劑包括TRI-CYCLEN LO（降雄甾炔酮(norethindrone) +乙炔雌二醇）、諾孕酯(norgestimate) +炔雌醇(ethinylestradiol) (Tri-Cyclen)、及左炔諾孕酮(levonorgestrel)。 抗血管生成劑
在一些實施例中，本文提供之式(I)、(Ia)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIIa)、(IIIa-1)、(IIIa-2)、(IIIa-3)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)、(IVa)、(IVa-1)、(IVa-2)、(V)、(Va)、(VI)、或(VIa)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係與抗血管生成劑一起投予。可共投予的抗血管生成劑包括類視色素酸及其衍生物、2-甲氧雌二醇(methoxyestradiol)、ANGIOSTATIN®、ENDOSTATIN®、瑞戈非尼、尼庫拉布(necuparanib)、蘇拉明(suramin)、鯊胺(squalamine)、金屬蛋白酶組織抑制劑1、金屬蛋白酶組織抑制劑2、纖維蛋白溶酶原活化物抑制劑-1、纖維蛋白溶酶原活化物抑制劑2、軟骨衍生性抑制劑、太平洋紫杉醇（白蛋白結合型太平洋紫杉醇）、血小板因子4、硫酸魚精蛋白（鯡精蛋白）、硫酸化幾丁質衍生物（自皇后蟹殼製備）、硫酸化多醣肽聚醣複合體(sp-pg)、星孢菌素(staurosporine)、基質代謝調節劑（包括脯胺酸類似物，諸如l-吖呾-2-羧酸(LACA)、順羥基脯胺酸、d,I-3,4-去氫脯胺酸、硫脯胺酸）、α,α'-聯吡啶、β-胺基丙腈反丁烯二酸鹽、4-丙基-5-(4-吡啶基)-2(3h)- 唑啉酮、胺甲喋呤、米托蒽醌、肝素、干擾素、2巨球蛋白-血清、金屬蛋白酶雞抑制劑3 (ChIMP-3)、胰凝乳蛋白酶抑制劑(chymostatin)、β-環糊精十四硫酸酯、艾尼米欣(eponemycin)、煙黴素(fumagillin)、硫蘋果酸金鈉、d-青黴胺、β-1-抗膠原蛋白酶-血清、α-2-抗血漿素、比生群、氯苯紮利二鈉(lobenzarit disodium)、n-2-羧基苯基-4-氯鄰胺苯甲酸二鈉或「CCA」、沙利度胺(thalidomide)、血管抑制性類固醇、羧基胺基咪唑、金屬蛋白酶抑制劑諸如BB-94、S100A9抑制劑（諸如他喹莫德）。其他抗血管生成劑包括抗體，較佳地針對此等血管生成生長因子之單株抗體：β-FGF、α-FGF、FGF-5、VEGF異構體、VEGF-C、HGF/SF、及Ang-1/Ang-2。可共投之抗VEGFA抗體之實例包括貝伐珠單抗(bevacizumab)、凡努西珠單抗(vanucizumab)、氟西匹單抗(faricimab)、迪帕西單抗(dilpacimab) (ABT-165; DLL4/VEGF)、或納維希單抗(navicixizumab) (OMP-305B83; DLL4/VEGF)。 抗纖維化劑
在一些實施例中，本文提供之式(I)、(Ia)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIIa)、(IIIa-1)、(IIIa-2)、(IIIa-3)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)、(IVa)、(IVa-1)、(IVa-2)、(V)、(Va)、(VI)、或(VIa)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係與抗纖維化劑一起投予。可共投之抗纖維化劑包括化合物諸如β-胺基丙腈(BAPN)，以及揭示於US4965288中與離胺醯基氧化酶之抑制劑有關的化合物及其於治療與膠原蛋白異常沉積相關聯之疾病及病況之用途及US4997854中與抑制LOX以治療各種病理纖維化狀態有關的化合物，其係以引用方式併入本文中。進一步例示性抑制劑係描述於US4943593中與諸如2-異丁基-3-氟-、氯-、或溴-丙烯胺有關的化合物、US5021456、US5059714、US5120764、US5182297、US5252608中與2-(1-萘基氧基甲基)-3-氟丙烯胺有關的化合物、及US 20040248871中的化合物，其係以引用方式併入本文中。
例示性抗纖維化劑亦包括與離胺醯基氧化酶之活性部位之羰基反應的一級胺，及更具體地該些在與羰基結合後生產藉由共振穩定化之產物者，諸如下列一級胺：乙二胺(emylenemamine)、肼、苯肼、及其衍生物；半卡肼(semicarbazide)及尿素衍生物；胺基腈，諸如BAPN或2-硝基乙胺；不飽和或飽和鹵胺，諸如2-溴-乙胺、2-氯乙胺、2-三氟乙胺、3-溴丙胺、及對鹵苄基胺；及硒代升半胱胺酸內酯。
其他抗纖維化劑係穿透或不穿透細胞之銅螯合劑。例示性化合物包括間接抑制劑，其阻斷源自藉由離胺醯基氧化酶對離胺醯基及羥基離胺醯基殘基之氧化去胺的醛衍生物。實例包括硫醇胺，特別是D-青黴胺及其類似物，諸如2-胺基-5-巰基-5-甲基己酸、D-2-胺基-3-甲基-3-((2-乙醯胺基乙基)二硫基)丁酸、對2-胺基-3-甲基-3-((2-胺乙基)二硫基)丁酸、鈉-4-((對1-二甲基-2-胺基-2-羧基乙基)二硫基)丁烷硫酸鹽(sulphurate)、2-乙醯胺基乙基-2-乙醯胺基乙硫醇磺酸鹽(sulphanate)、及鈉-4-巰基丁烷亞磺酸鹽(sulphinate)三水合物。 消炎劑
在一些實施例中，本文提供之式(I)、(Ia)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIIa)、(IIIa-1)、(IIIa-2)、(IIIa-3)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)、(IVa)、(IVa-1)、(IVa-2)、(V)、(Va)、(VI)、或(VIa)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係與消炎劑一起投予。實例消炎劑包括但不限於下列中之一或多者之抑制劑：精胺酸酶（ARG1（NCBI基因ID：383）、ARG2（NCBI基因ID：384））、碳酸酐酶（CA1（NCBI基因ID：759）、CA2（NCBI基因ID：760）、CA3（NCBI基因ID：761）、CA4（NCBI基因ID：762）、CA5A（NCBI基因ID：763）、CA5B（NCBI基因ID：11238）、CA6（NCBI基因ID：765）、CA7（NCBI基因ID：766）、CA8（NCBI基因ID：767）、CA9（NCBI基因ID：768）、CA10（NCBI基因ID：56934）、CA11（NCBI基因ID：770）、CA12（NCBI基因ID：771）、CA13（NCBI基因ID：377677）、CA14（NCBI基因ID：23632））、前列腺素-內過氧化物合成酶1（PTGS1、COX-1；NCBI基因ID：5742）、前列腺素-內過氧化物合成酶2（PTGS2、COX-2；NCBI基因ID：5743）、分泌磷脂酶A2、前列腺素E合成酶（PTGES、PGES；基因ID：9536）、花生四烯酸5-脂氧合酶（ALOX5、5-LOX；NCBI基因ID：240）、可溶性環氧化物水解酶2（EPHX2、SEH；NCBI基因ID：2053）、及/或促分裂原活化蛋白激酶激酶激酶8（MAP3K8、TPL2；NCBI基因ID：1326）。在一些實施例中，抑制劑係雙重抑制劑，例如COX-2/COX-1、COX-2/SEH、COX-2/CA、COX-2/5-LOX之雙重抑制劑。
可共投之前列腺素-內過氧化物合成酶1（PTGS1、COX-1；NCBI基因ID：5742）之抑制劑之實例包括莫苯唑酸(mofezolac)、GLY-230、及TRK-700。
可共投之前列腺素-內過氧化物合成酶2（PTGS2、COX-2；NCBI基因ID：5743）之抑制劑之實例包括雙氯芬酸(diclofenac)、美洛昔康(meloxicam)、帕瑞昔布(parecoxib)、依托昔布(etoricoxib)、AP-101、塞來昔布(celecoxib)、AXS-06、雙氯芬酸鉀、DRGT-46、AAT-076、美索舒利(meisuoshuli)、羅美昔布(lumiracoxib)、美洛昔康、伐地昔布(valdecoxib)、紮托洛芬(zaltoprofen)、尼美舒利(nimesulide)、阿尼紮芬(anitrazafen)、阿普昔布(apricoxib)、西米昔布(cimicoxib)、德拉昔布(deracoxib)、氟咪唑(flumizole)、非羅昔布(firocoxib)、馬瓦昔布(mavacoxib)、NS-398、帕米格雷(pamicogrel)、帕瑞昔布、羅苯昔布(Robenacoxib)、羅非昔布(Rofecoxib)、茱萸鹼(Rutecarpine)、替馬昔布(Tilmacoxib)、及紮托洛芬。可共投之雙重COX1/COX2抑制劑之實例包括HP-5000、氯諾昔康、三木甲胺克妥洛、溴芬酸鈉、ATB-346、HP-5000。可共投之雙重COX-2/碳酸酐酶(CA)抑制劑之實例包括帕馬考昔及艾瑞昔布。
可共投之分泌磷脂酶A2、前列腺素E合成酶（PTGES、PGES；基因ID：9536）之抑制劑之實例包括LY3023703、GRC 27864、及描述於WO2015158204、WO2013024898、WO2006063466、WO2007059610、WO2007124589、WO2010100249、WO2010034796、WO2010034797、WO2012022793、WO2012076673、WO2012076672、WO2010034798、WO2010034799、WO2012022792、WO2009103778、WO2011048004、WO2012087771、WO2012161965、WO2013118071、WO2013072825、WO2014167444、WO2009138376、WO2011023812、WO2012110860、WO2013153535、WO2009130242、WO2009146696、WO2013186692、WO2015059618、WO2016069376、WO2016069374、WO2009117985、WO2009064250、WO2009064251、WO2009082347、WO2009117987、及WO2008071173中之化合物。進一步發現二甲雙胍可抑制COX2/PGE2/STAT3軸，且可共投予。見例如Tong, et al., Cancer Lett. (2017) 389:23-32；及Liu, et al., Oncotarget. (2016) 7(19):28235-46。
可共投之碳酸酐酶（例如CA1（NCBI基因ID：759）、CA2（NCBI基因ID：760）、CA3（NCBI基因ID：761）、CA4（NCBI基因ID：762）、CA5A（NCBI基因ID：763）、CA5B（NCBI基因ID：11238）、CA6（NCBI基因ID：765）、CA7（NCBI基因ID：766）、CA8（NCBI基因ID：767）、CA9（NCBI基因ID：768）、CA10（NCBI基因ID：56934）、CA11（NCBI基因ID：770）、CA12（NCBI基因ID：771）、CA13（NCBI基因ID：377677）、CA14（NCBI基因ID：23632）中之一或多者）之抑制劑之實例包括乙醯偶氮胺、甲唑醯胺、多佐胺(dorzolamide)、唑尼沙胺(zonisamide)、布林佐胺(brinzolamide)、及雙氯非那胺(dichlorphenamide)。可共投予的雙重COX-2/CA1/CA2抑制劑包括CG100649。
可共投之花生四烯酸5-脂氧合酶（ALOX5、5-LOX；NCBI基因ID：240）之抑制劑之實例包括美克芬那梅鈉(meclofenamate sodium)、齊留通(zileuton)。
可共投予的可溶性環氧化物水解酶2（EPHX2、SEH；NCBI基因ID：2053）之雙重抑制劑包括描述於WO2015148954中之化合物。可共投予的COX-2/SEH之雙重抑制劑包括描述於WO2012082647中之化合物。可共投予的SEH及脂肪酸醯胺水解酶（FAAH；NCBI基因ID：2166）之雙重抑制劑包括描述於WO2017160861中之化合物。
可共投之促分裂原活化蛋白激酶激酶激酶8（MAP3K8、腫瘤進展基因座-2、TPL2；NCBI基因ID：1326）之抑制劑之實例包括GS-4875、GS-5290、BHM-078及描述於下列中者：WO2006124944、WO2006124692、WO2014064215、WO2018005435、Teli, et al., J Enzyme Inhib Med Chem. (2012) 27(4):558-70；Gangwall, et al., Curr Top Med Chem. (2013) 13(9):1015-35；Wu, et al., Bioorg Med Chem Lett. (2009) 19(13):3485-8；Kaila, et al., Bioorg Med Chem. (2007) 15(19):6425-42；及Hu, et al., Bioorg Med Chem Lett. (2011) 21(16):4758-61。 腫瘤氧合劑
在一些實施例中，本文提供之式(I)、(Ia)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIIa)、(IIIa-1)、(IIIa-2)、(IIIa-3)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)、(IVa)、(IVa-1)、(IVa-2)、(V)、(Va)、(VI)、或(VIa)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係與促進或增加腫瘤氧合或再氧合、或預防或減少腫瘤缺氧之藥劑一起投予。可共投予的說明性藥劑包括例如缺氧誘導因子-1α (HIF-1α)抑制劑，諸如PT-2977、PT-2385；VEGF抑制劑，諸如貝伐珠單抗(bevasizumab)、IMC-3C5、GNR-011、塔尼比單抗(tanibirumab)、LYN-00101、ABT-165；及/或氧載劑蛋白（例如血基質一氧化氮及/或氧結合蛋白(HNOX)），諸如描述於WO2007137767、WO2007139791、WO2014107171、及WO2016149562中之OMX-302及HNOX蛋白。 免疫治療劑
在一些實施例中，本文提供之式(I)、(Ia)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIIa)、(IIIa-1)、(IIIa-2)、(IIIa-3)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)、(IVa)、(IVa-1)、(IVa-2)、(V)、(Va)、(VI)、或(VIa)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係與免疫治療劑一起投予。在一些實施例中，免疫治療劑係抗體。可共投之實例免疫治療劑包括：阿巴伏單抗(abagovomab)、AB308、ABP-980、阿德木單抗(adecatumumab)、阿夫妥珠單抗(afutuzumab)、阿來組單抗(alemtuzumab)、阿妥莫單抗(altumomab)、阿瑪西單抗(amatuximab)、麻安莫單抗(anatumomab)、阿西莫單抗(arcitumomab)、阿特珠單抗、巴維昔單抗(bavituximab)、貝妥莫單抗(bectumomab)、貝伐珠單抗(bevacizumab)、比伐珠單抗(bivatuzumab)、蘭妥莫單抗(blinatumomab)、布吐西單抗(brentuximab)、卡米丹單抗(camidanlumab)、坎妥珠單抗(cantuzumab)、卡托莫西單抗(catumaxomab)、CC49、西妥昔單抗(cetuximab)、西他妥珠單抗(citatuzumab)、西妥木單抗(cixutumumab)、克里伏妥珠單抗(clivatuzumab)、康納土單抗(conatumumab)、達西珠單抗(dacetuzumab)、達洛圖單抗(dalotuzumab)、達拉單抗(daratumumab)、地莫單抗(detumomab)、地努圖希單抗(dinutuximab)、多伐尼單抗、卓西單抗(drozitumab)、杜里土單抗(duligotumab)、杜西吉土單抗(dusigitumab)、依美昔單抗(ecromeximab)、埃洛妥珠單抗(elotuzumab)、艾米貝珠單抗(emibetuzumab)、恩斯土昔單抗(ensituximab)、鄂托默單抗(ertumaxomab)、埃達珠單抗(etaracizumab)、伐吐珠單抗(farletuzumab)、費拉妥珠單抗(ficlatuzumab)、非吉單抗(figitumumab)、法蘭土單抗(flanvotumab)、弗妥昔單抗(futuximab)、加尼圖單抗(ganitumab)、吉妥單抗(gemtuzumab)、吉瑞昔單抗(girentuximab)、格雷巴妥木單抗(girentuximab)、伊莫單抗(ibritumomab)、伊戈伏單抗(igovomab)、伊姆加土珠單抗(imgatuzumab)、因達西單抗(indatuximab)、英妥珠單抗(inotuzumab)、英妥木單抗(intetumumab)、伊匹單抗(ipilimumab)（YERVOY®、MDX-010、BMS-734016、及MDX-101）、伊妥木單抗(iratumumab)、拉貝珠單抗(labetuzumab)、來沙木單抗(lexatumumab)、林妥珠單抗(lintuzumab)、洛瓦土珠單抗(lorvotuzumab)、魯卡木單抗(lucatumumab)、馬帕木單抗(mapatumumab)、馬妥珠單抗(matuzumab)、米拉珠單抗(milatuzumab)、明瑞莫單抗(minretumomab)、米妥莫單抗(mitumomab)、莫格利珠單抗(mogamulizumab)、莫昔土莫單抗(moxetumomab)、那莫單抗(naptumomab)、納納土單抗(narnatumab)、耐昔妥珠單抗(necitumumab)、尼妥珠單抗(nimotuzumab)、諾非單抗(nofetumomab)、OBI-833、阿托珠單抗(obinutuzumab)、奧卡拉珠單抗(ocaratuzumab)、歐福杜單抗(ofatumumab)、奧拉單抗(olaratumab)、奧那組單抗(onartuzumab)、奧普珠單抗(oportuzumab)、奧戈伏單抗(oregovomab)、帕尼單抗(panitumumab)、帕薩珠單抗(parsatuzumab)、帕蘇多托克斯(pasudotox)、帕特里土單抗(patritumab)、潘妥莫單抗(pemtumomab)、帕妥珠單抗(pertuzumab)、平妥單抗(pintumomab)、普托木單抗(pritumumab)、拉克莫單抗(racotumomab)、拉德瑞單抗(radretumab)、雷莫蘆單抗(ramucirumab) (Cyramza®)、利妥木單抗(rilotumumab)、利妥昔單抗(rituximab)、羅妥木單抗(robatumumab)、薩馬里珠單抗(samalizumab)、沙妥莫單抗(satumomab)、西羅珠單抗(sibrotuzumab)、思圖昔單抗(siltuximab)、索利托單抗(solitomab)、辛圖珠單抗(simtuzumab)、他卡珠單抗(tacatuzumab)、他普莫單抗(taplitumomab)、泰納莫單抗(tenatumomab)、泰普洛單抗(teprotumumab)、提卡珠單抗(tigatuzumab)、托西莫單抗(tositumomab)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、土庫珠單抗(tucotuzumab)、烏妥昔單抗(ubilituximab)、維托珠單抗(veltuzumab)、沃爾希珠單抗(vorsetuzumab)、伏妥莫單抗(votumumab)、紮魯姆單抗(zalutumumab)、賽帕利單抗、及3F8。利妥昔單抗可用於治療惰性B細胞癌症，包括邊緣區淋巴瘤、WM、CLL、及小淋巴球性淋巴瘤。利妥昔單抗與化學療法劑之組合係特別有效。
例示性治療性抗體可進一步以放射性同位素粒子諸如銦-111、釔-90（90Y-克里伏妥珠單抗）、或碘-131標示或與其組合。
在一些實施例中，可共投之免疫治療劑係抗體-藥物接合物(ADC)。可共投予的說明性ADC包括但不限於靶向以上及本文中列出之蛋白質或抗原之藥物接合抗體、其片段、或抗體擬似物。可共投之實例ADC包括吉妥單抗、布吐西單抗、貝蘭單抗(belantamab)（例如貝蘭單抗莫福汀）、卡米丹單抗(camidanlumab)（例如卡米丹單抗特西林）、曲妥珠單抗（例如曲妥珠單抗德魯替康；曲妥珠單抗(trasuzumab)恩他新）、英妥珠單抗、格雷巴妥木單抗、阿內圖單抗(anetumab)、米維妥昔單抗(mirvetuximab)（例如米維妥昔單抗索拉夫坦辛)、德帕妥昔珠單抗、伐達妥昔單抗(vadastuximab)、拉貝珠單抗、拉迪朗妥珠單抗(ladiratuzumab)（例如拉迪朗妥珠單抗維多汀）、隆卡妥昔單抗(loncastuximab)（例如隆卡妥昔單抗特西林）、薩西土珠單抗（例如薩西土珠單抗戈維特坎）、達妥伯單抗（例如達妥伯單抗德魯替康；DS-1062; Dato-DXd）、帕特里土單抗（例如帕特里土單抗德魯替康）、立伐土珠單抗、因杜薩土單抗(indusatumab)、保納珠單抗(polatuzumab)（例如保納珠單抗維多汀）、匹納土珠單抗(pinatuzumab)、考圖昔單抗(coltuximab)、昂普菲塔單抗(upifitamab)（例如昂普菲塔單抗里索多汀(rilsodotin)）、因達西單抗、米拉珠單抗、洛伐妥珠單抗（例如洛伐妥珠單抗特西林）、因福土單抗(enfortumab)（例如因福土單抗維多汀）、泰舒圖單抗(tisotumab)（例如泰舒圖單抗維多汀）、圖撒米坦單抗(tusamitamab)（例如圖撒米坦單抗拉夫坦辛）、迪西妥單抗(disitamab)（例如迪西妥單抗維多汀）、替利妥珠單抗(telisotuzumab)維多汀(ABBV-399)、AGS-16C3F、ASG-22ME、AGS67E、AMG172、AMG575、BAY1129980、BAY1187982、BAY94-9343、GSK2857916、Humax-TF-ADC、IMGN289、IMGN151、IMGN529、IMGN632、IMGN853、IMGC936、LOP628、PCA062、MDX-1203 (BMS936561)、MEDI-547、PF-06263507、PF-06647020、PF-06647263、PF-06664178、RG7450、RG7458、RG7598、SAR566658、SGN-CD19A、SGN-CD33A、SGN-CD70A、SGN-LIV1A、SYD985、DS-7300、XMT-1660、IMMU-130、及IMMU-140。可共投之ADC係描述於例如Lambert, et al., Adv Ther(2017) 34:1015–1035及de Goeij, Current Opinion in Immunology(2016) 40:14–23。
可接合至藥物接合抗體、其片段、或抗體擬似物之說明性治療劑（例如抗癌劑或抗贅瘤劑）包括但不限於單甲基奧瑞他汀E (monomethyl auristatin E, MMAE)、單甲基奧瑞他汀F (MMAF)、卡奇黴素(calicheamicin)、安絲菌素(ansamitocin)、美登素(maytansine)或其類似物（例如美坦辛/恩新(mertansine/emtansine) (DM1)、雷星/索星(ravtansine/soravtansine) (DM4)）、蒽環黴素(anthracyline)（例如阿黴素、道諾黴素、泛艾黴素、艾達黴素）、吡咯并苯并二氮呯(PBD) DNA交聯劑SC-DR002 (D6.5)、倍癌黴素、微管抑制劑(MTI)（例如紫杉烷、長春花生物鹼、埃博黴素(epothilone)）、吡咯并苯并二氮呯(PBD)或其二聚體、倍癌黴素（A、B1、B2、C1、C2、D、SA、CC-1065）、及本文所述之其他抗癌劑或抗贅瘤劑。在一些實施例中，經接合至藥物接合抗體之治療劑係拓撲異構酶I抑制劑（例如喜樹鹼類似物，諸如伊立替康或其活性代謝物SN38）。在一些實施例中，可接合至藥物接合抗體、其片段、或抗體擬似物之治療劑（例如抗癌或抗腫瘤劑）包括免疫檢查點抑制劑。在一些實施例中，經接合之免疫檢查點抑制劑係經接合之CD274 (PDL1, PD-L1)、程式性細胞死亡1 (PDCD1, PD1, PD-1)、或CTLA4之小分子抑制劑。在一些實施例中，經接合之CD274或PDCD1之小分子抑制劑係選自由GS-4224、GS-4416、INCB086550、及MAX10181所組成之群組。在一些實施例中，經接合之CTLA4之小分子抑制劑包含BPI-002。
在一些實施例中，可共投之ADC包括靶向下列之抗體：腫瘤相關鈣信號轉導子2（TROP-2；TACSTD2; EGP-1; NCBI基因ID：4070）。例示性抗TROP-2抗體包括但不限於TROP2-XPAT (Amunix)、BAT-8003 (Bio-Thera Solutions)、TROP-2-IR700 (Chiome Bioscience)、達妥伯單抗德魯替康(Daiichi Sankyo, AstraZeneca)、GQ-1003 (Genequantum Healthcare, Samsung BioLogics)、DAC-002 (Hangzhou DAC Biotech, Shanghai Junshi Biosciences)、薩西土珠單抗戈維特坎(Gilead Sciences)、E1-3s (Immunomedics/Gilead, IBC Pharmaceuticals)、TROP2-TRACTr (Janux Therapeutics)、LIV-2008 (LivTech/Chiome, Yakult Honsha, Shanghai Henlius BioTech)、LIV-2008b (LivTech/Chiome)、抗TROP-2a (Oncoxx)、抗TROP-2b (Oncoxx)、OXG-64 (Oncoxx)、OXS-55 (Oncoxx)、人類化抗Trop2-SN38抗體接合物(Shanghai Escugen Biotechnology, TOT Biopharma)、抗Trop2抗體-CLB-SN-38接合物(Shanghai Fudan-Zhangjiang Bio-Pharmaceutical)、SKB-264 (Sichuan Kelun Pharmaceutical/Klus Pharma)、TROP2-Ab8 (Abmart)、Trop2-IgG (Nanjing Medical University (NMU))、90Y-DTPA-AF650 (Peking University First Hospital)、hRS7-CM (SynAffix)、89Zr-DFO-AF650 (University of Wisconsin-Madison)、抗Trop2抗體(Mediterranea Theranostic, LegoChem Biosciences)、KD-065 (Nanjing KAEDI Biotech)、及該些描述於WO2020016662 (Abmart)、WO2020249063 (Bio-Thera Solutions)、US20190048095 (Bio-Thera Solutions)、WO2013077458 (LivTech/Chiome)、EP20110783675 (Chiome)、WO2015098099 (Daiichi Sankyo)、WO2017002776 (Daiichi Sankyo)、WO2020130125 (Daiichi Sankyo)、WO2020240467 (Daiichi Sankyo)、US2021093730 (Daiichi Sankyo)、US9850312 (Daiichi Sankyo)、CN112321715 (Biosion)、US2006193865 (Immunomedics/Gilead)、WO2011068845 (Immunomedics/Gilead)、US2016296633 (Immunomedics/Gilead)、US2017021017 (Immunomedics/Gilead)、US2017209594 (Immunomedics/Gilead)、US2017274093 (Immunomedics/Gilead)、US2018110772 (Immunomedics/Gilead)、US2018185351 (Immunomedics/Gilead)、US2018271992 (Immunomedics/Gilead)、WO2018217227 (Immunomedics/Gilead)、US2019248917 (Immunomedics/Gilead)、CN111534585 (Immunomedics/Gilead)、US2021093730 (Immunomedics/Gilead)、US2021069343 (Immunomedics/Gilead)、US8435539 (Immunomedics/Gilead)、US8435529 (Immunomedics/Gilead)、US9492566 (Immunomedics/Gilead)、WO2003074566 (Gilead)、WO2020257648 (Gilead)、US2013039861 (Gilead)、WO2014163684 (Gilead)、US9427464 (LivTech/Chiome)、US10501555 (Abruzzo Theranostic/Oncoxx)、WO2018036428 (Sichuan Kelun Pharma)、WO2013068946 (Pfizer)、WO2007095749 (Roche)、及WO2020094670 (SynAffix)中者。在一些實施例中，抗Trop-2抗體係選自hRS7、Trop-2-XPAT、及BAT-8003。在一些實施例中，抗Trop-2抗體係hRS7。在一些實施例中，hRS7係如美國專利第7,238,785號；第7,517,964號、及第8,084,583號中所揭示，其以引用方式併入本文中。在一些實施例中，抗體-藥物接合物包含抗Trop-2抗體及藉由連接子連接之抗癌劑。在一些實施例中，連接子包括揭示於USPN 7,999,083中之連接子。在一些實施例中，連接子係CL2A。在一些實施例中，抗體-藥物接合物之藥物部份係化學治療劑。在一些實施例中，化學治療劑係選自阿黴素(doxorubcin) (DOX)、表柔比星(epirubicin)、N- 啉基阿黴素(morpholinodoxorubicin)（N- 啉基-DOX）、氰基N- 啉基-阿黴素（氰基N- 啉基-DOX）、2-吡咯啉-阿黴素(2-PDOX)、CPT、10-羥基喜樹鹼(camptothecin)、SN-38、托泊替康(topotecan)、勒托替康(lurtotecan)、9-胺基喜樹鹼、9-硝基喜樹鹼、紫杉烷(taxane)、膠達納黴素(geldanamycin)、安沙黴素(ansamycin)、及埃博黴素(epothilone)。在一些實施例中，化學治療劑部份係SN-38。在一些實施例中，本文提供之抗體及/或融合蛋白係與薩西土珠單抗戈維特坎一起投予。
在一些實施例中，可共投之ADC包括靶向下列之抗體：癌胚抗原相關細胞黏附分子1（CEACAM1；CD66a; NCBI基因ID：634）。在一些實施例中，CEACAM1抗體係hMN-14（例如描述於WO1996011013中者）。在一些實施例中，CEACAM1-ADC係描述於WO2010093395中者（抗CEACAM-1-CL2A-SN38）。在一些實施例中，本文提供之抗體及/或融合蛋白係與CEACAM1-ADC IMMU-130一起投予。
在一些實施例中，可共投之ADC包括靶向由人類白血球抗原複合體(HLA-DR)編碼之MHC第II型細胞表面受體之抗體。在一些實施例中，HLA-DR抗體係hL243（例如描述於WO2006094192中者）。在一些實施例中，HLA-DR-ADC係描述於WO2010093395中者（抗HLA-DR-CL2A-SN38）。在一些實施例中，本文提供之抗體及/或融合蛋白係與HLA-DR-ADC IMMU-140一起投予。 癌症基因療法及細胞療法
在一些實施例中，本文提供之式(I)、(Ia)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIIa)、(IIIa-1)、(IIIa-2)、(IIIa-3)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)、(IVa)、(IVa-1)、(IVa-2)、(V)、(Va)、(VI)、或(VIa)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係與癌症基因療法及細胞療法一起投予。癌症基因療法及細胞療法包括插入正常基因至癌細胞中以置換經突變或改變之基因；基因修飾以靜默經突變之基因；直接殺滅癌細胞之基因方法；包括輸注經設計以置換病患自己的大部分免疫系統之免疫細胞以增強對癌細胞的免疫反應，或活化病患自己的免疫系統（T細胞或自然殺手細胞）以殺滅癌細胞、或找到及殺滅癌細胞；修飾細胞活性之基因方法以進一步改變針對癌症之內源性免疫反應性。 細胞療法
在一些實施例中，本文提供之式(I)、(Ia)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIIa)、(IIIa-1)、(IIIa-2)、(IIIa-3)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)、(IVa)、(IVa-1)、(IVa-2)、(V)、(Va)、(VI)、或(VIa)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係與一或多種細胞療法一起投予。例示性細胞療法包括但不限於共投予自然殺手(NK)細胞群、NK-T細胞群、T細胞群、細胞介素誘導之殺手(CIK)細胞群、巨噬細胞(MAC)群、腫瘤浸潤性淋巴細胞(TIL)群、及/或樹突細胞(DC)群之一或多者。在一些實施例中，細胞療法涉及T細胞療法，例如共投α/β TCR T細胞群、γ/δ TCR T細胞群、調節T (Treg)細胞群、及/或TRuC™ T細胞群。在一些實施例中，細胞療法涉及NK細胞療法，例如共投予NK-92細胞。適當時，細胞療法可涉及共投予對對象係自體、同系、或同種異體的細胞。
在一些實施例中，細胞療法涉及共投包含嵌合抗原受體(CAR)之細胞。在此類療法中，免疫效應細胞群係經工程改造以表現CAR，其中CAR包含腫瘤抗原結合域。在T細胞療法中，T細胞受體(TCR)係經工程改造以靶向腫瘤細胞之表面上呈現的腫瘤衍生肽。
關於CAR之結構，在一些實施例中，CAR包含抗原結合域、跨膜域、及胞內信號傳導域。在一些實施例中，胞內域包含初級信號傳導域、共刺激域、或初級信號傳導域及共刺激域兩者。在一些實施例中，一級信號傳導域包含選自由下列所組成之群組的一或多種蛋白之功能信號傳導域：CD3 ζ、CD3 γ、CD3 δ、CD3 ε、共同FcR γ (FCERIG)、FcR β (Fc ε Rlb)、CD79a、CD79b、Fcγ RIIa、DAP10、及DAP12。
在一些實施例中，共刺激域包含選自由下列所組成之群組的一或多種蛋白之功能域：CD27、CD28、4-1BB(CD137)、OX40、CD30、CD40、PD-1、ICOS、CD2、CD7、LIGHT、NKG2C、B7-H3、與CD83特異性結合之配體、CDS、ICAM-1、GITR、BAFFR、HVEM (LIGHTR)、SLAMF7、NKp80 (KLRFI)、CD160、CD19、CD4、CD8α、CD8β、IL2Rβ、IL2Rγ、IL7Rα、ITGA4、VLA1、CD49a、ITGA4、IA4、CD49D、ITGA6、VLA-6、CD49f、ITGAD、ITGAE、CD103、ITGAL、CD1A（NCBI基因ID：909）、CD1B（NCBI基因ID：910）、CD1C（NCBI基因ID：911）、CD1D（NCBI基因ID：912）、CD1E（NCBI基因ID：913）、ITGAM、ITGAX、ITGB1、CD29、ITGB2 (CD18, LFA-1)、ITGB7、TNFR2、TRANCE/RANKL、DNAM1 (CD226)、SLAMF4 (CD244、2B4)、CD84、CD96 (Tactile)、CEACAM1、CRTAM、Ly9 (CD229)、CD160 (BY55)、PSGL1、CD100 (SEMA4D)、CD69、SLAMF6 (NTB-A、Ly108)、SLAM (SLAMF1、CD150、IPO-3)、BLAME (SLAMF8)、SELPLG (CD162)、LTBR、LAT、GADS、SLP-76、PAG/Cbp、NKp44、NKp30、NKp46、及NKG2D。
在一些實施例中，跨膜域包含選自由下列所組成之群組的蛋白之跨膜域：T細胞受體之α、β、或ζ鏈、CD28、CD3ε、CD45、CD4、CD5、CD8、CD9、CD16、CD22、CD33、CD37、CD64、CD80、CD86、CD134、CD137、CD154、KIRDS2、OX40、CD2、CD27、ICOS (CD278)、4-1BB(CD137)、GITR、CD40、BAFFR、HVEM (LIGHTR)、SLAMF7、NKp80 (KLRF1)、CD160、CD19、IL2Rβ、IL2Rγ、IL7R、ITGA1、VLA1、CD49a、ITGA4、IA4、CD49D、ITGA6、VLA-6、CD49f、ITGAD、CD1A、CD1B、CD1C、CD1D、CD1E、ITGAE、CD103、ITGAL、ITGAM、ITGAX、ITGB1、CD29、ITGB2 (LFA-1、CD18)、ITGB7、TNFR2、DNAM1 (CD226)、SLAMF4 (CD244、2B4)、CD84、CD96 (TACTILE)、CEACAM1、CRTAM、Ly9 (CD229)、CD160 (BY55)、PSGL1、CD100 (SEMA4D)、SLAMF6 (NTB-A、Ly108)、SLAM (SLAMF1、CD150、IPO-3)、BLAME (SLAMF8)、SELPLG (CD162)、LTBR、PAG/Cbp、NKp44、NKp30、NKp46、NKG2D、及NKG2C。
在一些實施例中，本文所述之TCR或CAR抗原結合域或免疫治療劑（例如單特異性或多特異性抗體或其抗原結合片段或抗體擬似物）結合腫瘤相關抗原(TAA)。在一些實施例中，腫瘤相關抗原係選自由下列所組成之群組：CD19; CD123; CD22; CD30; CD171; CS-1（亦稱為CD2子集1、CRACC、SLAMF7、CD319、及19A24）；C型凝集素樣分子1（CLL-1或CLECLI）；CD33;表皮生長因子受體變體III (EGFRvlll)；神經節苷酯G2 (GD2)；神經節苷酯GD3 (αNeuSAc(2-8)αNeuSAc(2-3)βDGaip(1-4)bDGIcp(1-1)Cer)；神經節苷酯GM3 (αNeuSAc(2-3)βDGalp(1-4)βDGlcp(1-1)Cer)；TNF受體超家族成員17 (TNFRSF17, BCMA)；Tn抗原（(Tn Ag)或(GaINAcu-Ser/Thr)）；前列腺特異性膜抗原(PSMA)；受體酪胺酸激酶樣孤兒受體1 (RORI)；腫瘤相關糖蛋白72 (TAG72)；CD38; CD44v6;癌胚抗原(CEA)；上皮細胞黏附分子(EPCAM)；B7H3 (CD276)；KIT (CD117)；介白素13受體次單元α-2（IL-13Ra2或CD213A2）；間皮素；介白素11受體α (IL-11Ra)；前列腺幹細胞抗原(PSCA)；蛋白酶絲胺酸21（睪蛋白酶或PRSS21）；血管內皮生長因子受體2 (VEGFR2)；Lewis(Y)抗原；CD24;血小板衍生性生長因子受體β (PDGFR-β)；階段特異性胚胎抗原4 (SSEA-4)；CD20; δ樣3 (DLL3)；葉酸受體α；受體酪胺酸蛋白激酶，ERBB2 (Her2/neu)；黏液素1，細胞表面相關(MUC1)；表皮生長因子受體(EGFR)；神經細胞黏附分子(NCAM)；前列腺酶；前列腺酸性磷酸酶(PAP)；延長因子2突變型(ELF2M)；蝶素B2；纖維母細胞活化蛋白α (FAP)；類胰島素生長因子1受體（IGF-I受體）、碳酸酐酶IX (CAIX)；蛋白酶體（前體(Prosome)、巨蛋白因子(Macropain)）次單元β型9 (LMP2)；醣蛋白100 (gp100)；由斷點簇集區(BCR)及Abelson鼠白血病病毒致癌基因同源物1 (Abl)所組成之致癌基因融合蛋白(bcr-abl)；酪胺酸酶；蝶素A型受體2 (EphA2)；岩藻糖基GM1；唾液酸Lewis黏附分子(sLe)；轉麩醯胺酸酶5 (TGS5)；高分子量黑色素瘤相關抗原(HMWMAA)；o-乙醯基-GD2神經節苷酯(OAcGD2)；葉酸受體β；腫瘤內皮標記1 (TEM1/CD248)；腫瘤內皮標記7相關(TEM7R)；前列腺I之六跨膜上皮抗原(STEAP1)；密連蛋白6 (CLDN6)；促甲狀腺激素受體(TSHR)；G蛋白偶聯受體C類5組成員D (GPRCSD)；染色體X開讀框61 (CXORF61)；CD97; CD179a;間變性淋巴瘤激酶(ALK)；聚唾液酸；胎盤特異性1 (PLAC1)；globoH糖基神經醯胺之六醣部分(GloboH)；乳腺分化抗原(NY-BR-1)；尿溶蛋白2 (UPK2)；A型肝炎病毒細胞性受體1 (HAVCR1)；腎上腺素受體β3 (ADRB3)；泛連接蛋白(pannexin) 3 (PANX3)；G蛋白偶聯受體20 (GPR20)；淋巴球抗原6複合體，基因座K 9 (LY6K)；嗅覺受體51E2 (ORS IE2)；TCRγ交替讀框蛋白(TARP)；威爾姆氏腫瘤蛋白(WT1)；癌症/睪丸抗原1 (NY-ESO-1)；癌症/睪丸抗原2 (LAGE-la)；黑色素瘤相關抗原1 (MAGE-A1)；ETS轉位變體基因6，位於染色體12p上(ETV6-AML)；精子蛋白17 (SPA17)；X抗原家族成員1A (XAGE1)；血管生成素結合細胞表面受體2 (Tie 2)；黑色素瘤癌症睪丸抗原1 (MADCT-1)；黑色素瘤癌症睪丸抗原2 (MAD-CT-2)；fos相關抗原1；腫瘤蛋白p53 (p53)；p53突變體；前列腺蛋白(prostein)；生存素(Survivin)；端粒酶；前列腺癌腫瘤抗原1（PCTA-1或半乳糖凝集素8）、T細胞辨識之黑色素瘤抗原1（MelanA或MARTI）；大鼠肉瘤(Ras)突變體；人類端粒酶反轉錄酶(hTERT)；肉瘤轉位斷點；黑色素瘤細胞凋亡抑制子(ML-IAP)；ERG（跨膜蛋白酶，絲胺酸2 (TMPRSS2) ETS融合基因）；N-乙醯基葡萄糖胺基轉移酶V (NA17)；成對盒蛋白Pax-3 (PAX3)；雄性激素受體；週期蛋白B1；v-myc禽骨髓細胞過多症病毒致癌基因神經胚細胞瘤衍生性同源物(MYCN)；ras同源物家族成員C (RhoC)；酪胺酸酶相關蛋白2 (TRP-2)；細胞色素P450 1B1(CYP IBI)；類CCCTC結合因子（鋅指蛋白）（BORIS或印跡部位調節子兄弟），由T細胞辨識之鱗狀細胞癌抗原3 (SART3)；成對盒蛋白Pax-5 (PAX5)；原精帽粒蛋白(proacrosin)結合蛋白sp32 (OY-TES I)；淋巴球特異性蛋白酪胺酸激酶(LCK)；A激酶錨定蛋白4 (AKAP-4)；滑膜肉瘤，X斷點2 (SSX2)；晚期醣化終產物受體(RAGE-I)；腎遍在1 (RUI)；腎遍在2 (RU2)；天冬胺酸內肽酶(legumain)；人類乳突病毒E6 (HPV E6)；人類乳突病毒E7 (HPV E7)；腸羧基酯酶；熱休克蛋白70-2突變型(mut hsp70-2)；CD79a; CD79b; CD72;白血球相關免疫球蛋白樣受體1 (LAIRI)；IgA受體之Fc片段（FCAR或CD89）；白血球免疫球蛋白樣受體亞家族A成員2 (LILRA2)；CD300分子樣家族成員f (CD300LF)；C型凝集素域家族12成員A (CLEC12A)；骨髓基質細胞抗原2 (BST2)；含EGF樣模組黏蛋白樣荷爾蒙受體樣2 (EMR2)；淋巴球抗原75 (LY75)；磷脂肌醇聚糖3 (GPC3)；Fc受體樣5 (FCRL5)；及免疫球蛋白λ樣多肽1 (IGLL1)。在一些實施例中，目標係MHC呈現之腫瘤相關抗原的表位。
在一些實施例中，腫瘤抗原係選自CD150、5T4、ActRIIA、B7、TNF受體超家族成員17 (TNFRSF17、BCMA)、CA-125、CCNA1、CD123、CD126、CD138、CD14、CD148、CD15、CD19、CD20、CD200、CD21、CD22、CD23、CD24、CD25、CD26、CD261、CD262、CD30、CD33、CD362、CD37、CD38、CD4、CD40、CD40L、CD44、CD46、CD5、CD52、CD53、CD54、CD56、CD66a-d、CD74、CD8、CD80、CD92、CE7、CS-1、CSPG4、ED-B纖維黏連蛋白、EGFR、EGFRvIII、EGP-2、EGP-4、EPHa2、ErbB2、ErbB3、ErbB4、FBP、組合的HER1-HER2、組合的HER2-HER3、HERV-K、HIV-1封套糖蛋白gp120、HIV-1封套糖蛋白gp41、HLA-DR、HM1.24、HMW-MAA、Her2、Her2/neu、IGF-1R、IL-11Rα、IL-13R-α2、IL-2、IL-22R-α、IL-6、IL-6R、Ia、Ii、L1-CAM、L1-細胞黏附分子、Lewis Y、Ll-CAM、MAGE A3、MAGE-A1、MART-1、MUC1、NKG2C配體、NKG2D配體、NYESO-1、OEPHa2、PIGF、PSCA、PSMA、ROR1、T101、TAC、TAG72、TIM-3、TRAIL-R1、TRAIL-R1 (DR4)、TRAIL-R2 (DR5)、VEGF、VEGFR2、WT-I、G蛋白偶合受體、α-胎兒蛋白(AFP)、血管生成因子、外源性同源結合分子(ExoCBM)、致癌基因產物、抗葉酸受體、c-Met、癌胚抗原(CEA)、週期蛋白(D 1)、蝶素B2、上皮腫瘤抗原、雌激素受體、胎兒乙醯膽鹼e受體、葉酸結合蛋白、gp100、B型肝炎表面抗原、κ鏈、κ輕鏈、kdr、λ鏈、活素(livin)、黑色素瘤相關抗原、間皮素、小鼠雙微體2同源物(MDM2)、黏液素16 (MUC16)、經突變之p53、經突變之ras、壞死抗原、致癌胎兒抗原、ROR2、助孕素受體、前列腺特異性抗原、tEGFR、腱生蛋白、P2-微球蛋白、Fc受體樣5 (FcRL5)。
在一些實施例中，抗原結合域結合至主要組織相容性複合體(MHC)分子呈現之目標或腫瘤相關抗原(TAA)的表位。在一些實施例中，TAA係癌症睪丸抗原。在一些實施例中，癌症睪丸抗原係選自由下列所組成之群組：精帽粒蛋白結合蛋白（ACRBP；CT23、OY-TES-1、SP32；NCBI基因ID：84519）、α胎兒蛋白（AFP；AFPD、FETA、HPAFP；NCBI基因ID：174）；A激酶錨定蛋白4（AKAP4；AKAP 82、AKAP-4、AKAP82、CT99、FSC1、HI、PRKA4、hAKAP82、p82；NCBI基因ID：8852）、含ATP酶家族AAA域2（ATAD2；ANCCA、CT137、PRO2000；NCBI基因ID：29028）、著絲點支架1（KNL1；AF15Q14、CASC5、CT29、D40、MCPH4、PPP1R55、Spc7、hKNL-1、hSpc105；NCBI基因ID：57082）、中心體蛋白55（CEP55；C10orf3、CT111、MARCH、URCC6；NCBI基因ID：55165）、癌症/睪丸抗原1A（CTAG1A；ESO1; CT6.1; LAGE-2; LAGE2A; NY-ESO-1; NCBI基因ID：246100）、癌症/睪丸抗原1B（CTAG1B；CT6.1、CTAG、CTAG1、ESO1、LAGE-2、LAGE2B、NY-ESO-1；NCBI基因ID：1485）、癌症/睪丸抗原2（CTAG2；CAMEL、CT2、CT6.2、CT6.2a、CT6.2b、ESO2、LAGE-1、LAGE2B；NCBI基因ID：30848）、類CCCTC結合因子（CTCFL；BORIS、CT27、CTCF-T、HMGB1L1、dJ579F20.2；NCBI基因ID：140690）、連環蛋白α2（CTNNA2；CAP-R、CAPR、CDCBM9、CT114、CTNR；NCBI基因ID：1496）、癌症/睪丸抗原83（CT83；CXorf61、KK-LC-1、KKLC1；NCBI基因ID：203413）、週期蛋白A1（CCNA1；CT146; NCBI基因ID：8900）、死亡盒解螺旋酶43（DDX43；CT13、HAGE；NCBI基因ID：55510）、發育多能性相關2（DPPA2；CT100、ECAT15-2、PESCRG1；NCBI基因ID：151871）、胎兒及成人睪丸表現1（FATE1；CT43、FATE；NCBI基因ID：89885）、FMR1鄰居（FMR1NB；CT37、NY-SAR-35、NYSAR35；NCBI基因ID：158521）、含HORMA域1（HORMAD1；CT46、NOHMA；NCBI基因ID：84072）、類胰島素生長因子2 mRNA結合蛋白3（IGF2BP3；CT98、IMP-3、IMP3、KOC、KOC1、VICKZ3；NCBI基因ID：10643）、白胺酸拉鍊蛋白4（LUZP4；CT-28、CT-8、CT28、HOM-TES-85；NCBI基因ID：51213）、淋巴細胞抗原6家族成員K（LY6K；CT97、HSJ001348、URLC10、ly-6K；NCBI基因ID：54742）、大漩渦生精轉位子靜默子（MAEL；CT128、SPATA35；NCBI基因ID：84944）、MAGE家族成員A1（MAGEA1；CT1.1、MAGE1；NCBI基因ID：4100）；MAGE家族成員A3（MAGEA3；CT1.3、HIP8、HYPD、MAGE3、MAGEA6；NCBI基因ID：4102）；MAGE家族成員A4（MAGEA4；CT1.4、MAGE-41、MAGE-X2、MAGE4、MAGE4A、MAGE4B；NCBI基因ID：4103）；MAGE家族成員A11（MAGEA11；CT1.11、MAGE-11、MAGE11、MAGEA-11；NCBI基因ID：4110）；MAGE家族成員C1（MAGEC1；CT7、CT7.1；NCBI基因ID：9947）；MAGE家族成員C2（MAGEC2；CT10、HCA587、MAGEE1；NCBI基因ID：51438）；MAGE家族成員D1（MAGED1；DLXIN-1、NRAGE；NCBI基因ID：9500）；MAGE家族成員D2（MAGED2；11B6、BARTS5、BCG-1、BCG1、HCA10、MAGE-D2；NCBI基因ID：10916）、驅動蛋白家族成員20B（KIF20B；CT90、KRMP1、MPHOSPH1、MPP-1、MPP1；NCBI基因ID：9585）、NDC80著絲點複合體NUF2組分（NUF2；CDCA1、CT106、NUF2R；NCBI基因ID：83540）、核RNA輸出因子2（NXF2；CT39、TAPL-2、TCP11X2；NCBI基因ID：56001）、含PAS域阻抑子1（PASD1；CT63、CT64、OXTES1；NCBI基因ID：139135）、PDZ結合激酶（PBK；CT84、HEL164、Nori-3、SPK、TOPK；NCBI基因ID：55872）、類piwiRNA介導之基因靜默2（PIWIL2；CT80、HILI、PIWIL1L、mili；NCBI基因ID：55124）、黑色素瘤優先表現抗原（PRAME；CT130、MAPE、OIP-4、OIP4；NCBI基因ID：23532）、精子相關抗原9（SPAG9；CT89、HLC-6、HLC4、HLC6、JIP-4、JIP4、JLP、PHET、PIG6；NCBI基因ID：9043）、X性聯核相關聯精子蛋白家族成員A1（SPANXA1；CT11.1、CT11.3、NAP-X、SPAN-X、SPAN-Xa、SPAN-Xb、SPANX、SPANX-A；NCBI基因ID：30014）、SPANX家族成員A2（SPANXA2；CT11.1、CT11.3、SPANX、SPANX-A、SPANX-C、SPANXA、SPANXC；NCBI基因ID：728712）、SPANX家族成員C（SPANXC；CT11.3、CTp11、SPANX-C、SPANX-E、SPANXE；NCBI基因ID：64663）、SPANX家族成員D（SPANXD；CT11.3、CT11.4、SPANX-C、SPANX-D、SPANX-E、SPANXC、SPANXE、dJ171K16.1；NCBI基因ID：64648）、SSX家族成員1（SSX1；CT5.1、SSRC；NCBI基因ID：6756）、SSX家族成員2（SSX2；CT5.2、CT5.2A、HD21、HOM-MEL-40、SSX；NCBI基因ID：6757）、聯會複合體蛋白3（SYCP3；COR1、RPRGL4、SCP3、SPGF4；NCBI基因ID：50511）、細胞間橋形成因子睪丸表現14（TEX14；CT113、SPGF23；NCBI基因ID：56155）、轉錄因子Dp家族成員3（TFDP3；CT30、DP4、HCA661；NCBI基因ID：51270）、絲胺酸蛋白酶50（PRSS50；CT20、TSP50；NCBI基因ID：29122）、TTK蛋白激酶（TTK；CT96、ESK、MPH1、MPS1、MPS1L1、PYT；NCBI基因ID：7272）、及鋅指蛋白165（ZNF165；CT53、LD65、ZSCAN7；NCBI基因ID：7718）。結合至主要組織相容性複合體(MHC)分子呈現之癌症睪丸抗原的表位之T細胞受體(TCR)及類TCR抗體係所屬技術領域中已知且可用於本文所述之異二聚體。與腫瘤相關聯之癌症睪丸抗原係總結於例如Gibbs, et al., Trends Cancer2018 Oct; 4(10):701-712及CT資料庫網站cta.lncc.br/index.php。結合至MHC呈現之NY-ESO-1的表位之例示性TCR及類TCR抗體係描述於例如Stewart-Jones, et al., Proc Natl Acad Sci USA.2009 Apr 7; 106(14):5784-8；WO2005113595、WO2006031221、WO2010106431、WO2016177339、WO2016210365、WO2017044661、WO2017076308、WO2017109496、WO2018132739、WO2019084538、WO2019162043、WO2020086158、及WO2020086647。結合至MHC呈現之PRAME的表位之例示性TCR及類TCR抗體係描述於例如WO2011062634、WO2016142783、WO2016191246、WO2018172533、WO2018234319、及WO2019109821。結合至MHC呈現之MAGE變體的表位之例示性TCR及類TCR抗體係描述於例如WO2007032255、WO2012054825、WO2013039889、WO2013041865、WO2014118236、WO2016055785、WO2017174822、WO2017174823、WO2017174824、WO2017175006、WO2018097951、WO2018170338、WO2018225732、及WO2019204683。結合至MHC呈現之α胎兒蛋白(AFP)的表位之例示性TCR及類TCR抗體係描述於例如WO2015011450。結合至MHC呈現之SSX2的表位之例示性TCR及類TCR抗體係描述於例如WO2020063488。結合至MHC呈現之KK-LC-1 (CT83)的表位之例示性TCR及類TCR抗體係描述於例如WO2017189254。
細胞療法之實例包括：艾普塞爾(Algenpantucel)-L、西普亮塞-T、(BPX-501)瑞沃賽爾(rivogenlecleucel) US9089520、WO2016100236、AU-105、ACTR-087、活化同種異體自然殺手細胞CNDO-109-AANK、MG-4101、AU-101、BPX-601、FATE-NK100、LFU-835造血幹細胞、伊米塞爾(Imilecleucel)-T、巴塔賽爾(baltaleucel)-T、PNK-007、UCARTCS1、ET-1504、ET-1501、ET-1502、ET-190、CD19-ARTEMIS、ProHema、FT-1050處理之骨髓幹細胞療法、CD4CARNK-92細胞、CryoStim、AlloStim、慢病毒轉導之huCART間皮細胞、CART-22細胞、EGFRt/19-28z/4-1BBL CAR T細胞、自體4H11-28z/fIL-12/EFGRt T細胞、CCR5-SBC-728-HSPC、CAR4-1BBZ、CH-296、dnTGFbRII-NY-ESOc259T、Ad-RTS-IL-12、IMA-101、IMA-201、CARMA-0508、TT-18、CMD-501、CMD-503、CMD-504、CMD-502、CMD-601、CMD-602、及CSG-005。
在一些實施例中，一或多種額外共投治療劑可依其作用機制分類為例如下列群組： ●      靶向腺苷去胺酶之藥劑，諸如噴司他丁或克拉屈濱； ●      靶向ATM之藥劑，諸如AZD1390； ●      靶向MET之藥劑，諸如薩沃替尼(savolitinib)、卡馬替尼、特潑替尼(tepotinib)、ABT-700、AG213、JNJ-38877618 (OMO-1)、默萊替尼(merestinib)、HQP-8361、BMS-817378、或TAS-115； ●      靶向致裂物質活化蛋白激酶之藥劑，諸如安奎諾爾、畢尼替尼(binimetinib)、考比替尼(cobimetinib)、司美替尼(selumetinib)、曲美替尼(trametinib)、阿普色替(uprosertib)、米達替尼(mirdametinib) (PD-0325901)、派嗎色替(pimasertib)、瑞法替尼(refametinib)、或揭示於下列中之化合物：WO2011008709、WO2013112741、WO2006124944、WO2006124692、WO2014064215、WO2018005435、Zhou, et al., Cancer Lett.2017 Nov 1, 408:130-137, Teli, et al., J Enzyme Inhib Med Chem. (2012) 27(4):558-70；Gangwall, et al., Curr Top Med Chem. (2013) 13(9):1015-35；Wu, et al., Bioorg Med Chem Lett.(2009) 19(13):3485-8；Kaila, et al., Bioorg Med Chem. (2007) 15(19):6425-42、或Hu, et al., Bioorg Med Chem Lett. (2011) 21(16):4758-61； ●      靶向胸苷激酶之藥劑，諸如阿格維克(aglatimagene besadenovec)（ProstAtak、PancAtak、GliAtak、GMCI、或AdV-tk）； ●      靶向介白素途徑之藥劑，諸如培吉介白素(pegilodecakin) (AM-0010)（聚乙二醇化IL10）、CA-4948（IRAK4抑制劑）； ●      靶向細胞色素P450家族成員之藥劑，諸如來曲唑(letrozole)、阿那曲唑(anastrozole)、胺魯米特(aminoglutethimide)、甲地孕酮乙酸酯(megestrol acetate) (MEGACE®)、依西美坦(exemestane)、福美坦(formestane)、法倔唑(fadrozole)、伏氯唑(vorozole) (RIVISOR®)、來曲唑(FEMARA®)、或阿那曲唑(ARIMIDEX®)； ●      靶向介白素-2受體之藥劑，例如IL-2變體（IL-2v：IL-2v係阿地介白素(aldesleukin) (Proleukin)、貝加德盧金(bempegaldesleukin) (NKTR-214)、內姆瓦盧金阿法(nemvaleukin alfa) (ALKS-4230)、THOR-202 (SAR-444245)、BNT-151、ANV-419、XTX-202、RG-6279 (RO-7284755)、NL-201、STK-012、SHR-1916、或GS-4528）； ●      靶向CD39之藥劑，諸如抗CD39抗體（例如TTX-030）； ●      靶向CD73之藥劑，諸如CD73抑制劑（例如，奎立克魯司他(quemliclustat) (AB680)、ORIC-533）或抗CD73抗體（例如奧勒魯單抗(oleclumab)、鳥里雷里單抗(uliledlimab)、沐帕多里單抗(mupadolimab)、BMS-986179、NVZ-930、AK-199）； ●      靶向DKK3之藥劑，諸如MTG-201； ●      靶向EEF1A2之藥劑，諸如普利肽新(plitidepsin)； ●      靶向EIF4A1之藥劑，諸如羅西替布(rohinitib)； ●      靶向內皮糖蛋白之藥劑，諸如TRC105（卡妥昔單抗(carotuximab)）； ●      靶向外輸蛋白1之藥劑，諸如艾塔尼西(eltanexor)； ●      靶向脂肪酸醯胺水解酶之藥劑，諸如揭示於WO2017160861中之化合物； ●      靶向熱休克蛋白90β家族成員1之藥劑，諸如安羅替尼(anlotinib)； ●      靶向乳轉鐵蛋白之藥劑，諸如乳特米德(ruxotemitide) (LTX-315)； ●      靶向離胺醯基氧化酶之藥劑，諸如揭示於US4965288、US4997854、US4943593、US5021456、US5059714、US5120764、US5182297、US5252608、或US20040248871中之化合物； ●      靶向MAGE家族成員之藥劑，諸如KITE-718、MAGE-A10C796T、或MAGE-A10 TCR； ●      靶向MDM2之藥劑，諸如ALRN-6924、CMG-097、米拉美坦單甲苯磺酸鹽一水合物(milademetan monotosylate monohydrate) (DS-3032b)、或AMG-232； ●      靶向MDM4之藥劑，諸如ALRN-6924； ●      靶向melan-A之藥劑，諸如MART-1 F5 TCR經工程改造PBMC； ●      靶向間皮素之藥劑，諸如CSG-MESO或TC-210； ●      靶向METAP2之藥劑，諸如M8891或APL-1202； ●      靶向NLRP3之藥劑，諸如BMS-986299； ●      靶向側氧戊二酸去氫酶之藥劑，諸如得維米司他(devimistat) (CPI-613)； ●      靶向胎盤生長因子之藥劑，諸如阿柏西普(aflibercept)； ●      靶向SLC10A3之藥劑，諸如揭示於WO2015148954、WO2012082647、或WO2017160861中之化合物； ●      靶向轉化生長因子α (TGFa)之藥劑，諸如揭示於WO2019103203中之化合物； ●      靶向腫瘤蛋白p53之藥劑，諸如克維林(kevetrin)（刺激劑）； ●      靶向血管內皮生長因子A之藥劑，諸如阿柏西普； ●      靶向血管內皮生長因子受體之藥劑，諸如呋喹替尼(fruquintinib)或MP0250； ●      靶向VISTA之藥劑，諸如CA-170或HMBD-002； ●      靶向WEE1之藥劑，諸如阿達替布(adavosertib) (AZD-1775)； ●      靶向ABL1之小分子抑制劑，諸如伊馬替尼(imatinib)、瑞巴替尼(rebastinib)、阿西尼布(asciminib)、或普納替尼(ponatinib) (ICLUSIG®)； ●      靶向腺苷受體之小分子拮抗劑，諸如CPI-444、AZD-4635、普雷迪南(preladenant)、艾魯美冷(etrumadenant) (AB928)、塔那地南(taminadenant)、TT-10、TT-4、M1069、或PBF-509； ●      靶向花生四烯酸酯5-脂肪加氧酶之小分子抑制劑，諸如甲氯芬那酸鈉(meclofenamate sodium)或齊留通(zileuton)； ●      靶向ATR絲胺酸/蘇胺酸激酶之小分子抑制劑，諸如BAY-937、塞拉賽替(ceralasertib) (AZD6738)、AZD6783、VX-803、或VX-970（貝佐替布(berzosertib)）； ●      靶向AXL受體酪胺酸激酶之小分子抑制劑，諸如貝西替尼(bemcentinib) (BGB-324)、SLC-0211、或吉列替尼(gilteritinib) (Axl/Flt3)； ●      靶向Bruton氏酪胺酸激酶(BTK)之小分子抑制劑，諸如(S)-6-胺基-9-(1-(丁-2-炔醯基)吡咯啶-3-基)-7-(4-苯氧基苯基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮、阿卡替尼(acalabrutinib) (ACP-196)、澤布替尼(zanubrutinib) (BGB-3111)、CB988、普瑟替尼(poseltinib) (HM71224)、依魯替尼(ibrutinib)（依布魯維卡(Imbruvica)）、M-2951（依伏替尼(evobrutinib)）、替拉替尼(tirabrutinib) (ONO-4059)、瑞薩布替尼(rilzabrutinib) (PRN-1008)、司培替尼(spebrutinib)(CC-292)、維卡替尼(vecabrutinib)、ARQ-531 (MK-1026)、SHR-1459、DTRMWXHS-12、或TAS-5315； ●      靶向神經滋養受體酪胺酸激酶之小分子抑制劑，諸如拉羅替尼、恩曲替尼(entrectinib)、或色力替尼(selitrectinib) (LOXO-195)； ●      靶向ROS原致癌基因1，受體酪胺酸激酶之小分子抑制劑，諸如恩曲替尼、瑞普替尼(repotrectinib) (TPX-0005)、或洛拉替尼(lorlatinib)； ●      靶向SRC原致癌基因，非受體酪胺酸激酶之小分子抑制劑，諸如VAL-201、曲班布林(tirbanibulin) (KX2-391)、或伊格替尼(ilginatinib)順丁烯二酸鹽(NS-018)； ●      靶向B細胞淋巴瘤2之小分子抑制劑，諸如納維托克(navitoclax) (ABT-263)、維奈托克(venetoclax) (ABT-199, RG-7601)、或AT-101（棉酚）； ●      靶向布羅莫域及外域(BET)含布羅莫域蛋白之小分子抑制劑，諸如ABBV-744、INCB-054329、INCB057643、AZD-5153、ABT-767、BMS-986158、CC-90010、NHWD-870、ODM-207、ZBC246、ZEN3694、CC-95775 (FT-1101)、米韋西布(mivebresib)、BI-894999、PLX-2853、PLX-51107、CPI-0610、或GS-5829； ●      靶向碳水化合物磺基轉移酶15之小分子抑制劑，諸如STNM-01； ●      靶向碳酸酐酶之小分子抑制劑，諸如帕馬考昔(polmacoxib)、乙醯偶氮胺、或甲唑醯胺(methazolamide)； ●      靶向連環蛋白β1之小分子抑制劑，諸如CWP-291、或PRI-724； ●      靶向C-C模體趨化激素受體之小分子拮抗劑，諸如CCX-872、BMS-813160 (CCR2/CCR5)、或MK-7690（維克維若）； ●      靶向C-X-C模體趨化激素受體（例如CXCR4）之小分子拮抗劑，波立沙福泰(blixafortide)； ●      靶向塞勒布隆(cereblon)之小分子抑制劑，諸如阿多米德(avadomide) (CC-122)、CC-92480、CC-90009、或伊柏米特(iberdomide)； ●      靶向檢查點激酶1之小分子抑制劑，諸如SRA737； ●      靶向補體組分之小分子抑制劑，諸如因普拉姆PGG (Imprime PGG) (Biothera Pharmaceuticals)； ●      靶向C-X-C模體趨化激素配體（例如CXCL12）之小分子抑制劑，諸如聚乙二醇化奧拉希德(olaptesed pegol) (NOX-A12)； ●      靶向細胞色素P450家族之小分子抑制劑，諸如ODM-209、LAE-201、西維諾尼(seviteronel) (VT-464)、CFG920、阿比特龍(abiraterone)、或阿比特龍乙酸酯； ●      靶向死亡盒解螺旋酶5之小分子抑制劑，諸如蘇平辛(supinoxin) (RX-5902)； ●      靶向DGK之小分子抑制劑a，例如諸如描述於WO2021130638中者； ●      靶向diablo IAP結合粒線體蛋白之小分子抑制劑，諸如BI-891065； ●      靶向二氫葉酸還原酶之小分子抑制劑，諸如普拉曲沙(pralatrexate)或培美曲塞二鈉； ●      靶向DNA依賴性蛋白激酶之小分子抑制劑，諸如MSC2490484A（尼瑟替布(nedisertib)）、VX-984、AsiDNA (DT-01)、LXS-196、或索塔妥林(sotrastaurin)； ●      靶向MARCKS之小分子抑制劑，諸如BIO-11006； ●      靶向RIPK1之小分子抑制劑，諸如GSK-3145094； ●      靶向含Rho相關捲曲螺旋蛋白激酶之小分子抑制劑，諸如AT13148或KD025； ●      靶向DNA拓撲異構酶之小分子抑制劑，諸如伊立替康、聚乙二醇化非特坎(firtecan pegol)、或胺柔比星(amrubicin)； ●      靶向多巴胺受體D2之小分子抑制劑，諸如ONC-201； ●      靶向DOT1樣組蛋白離胺酸甲基轉移酶之小分子抑制劑，諸如皮諾斯塔(pinometostat) (EPZ-5676)； ●      靶向EZH2之小分子抑制劑，諸如塔澤斯塔(tazemetostat)、CPI-1205、或PF-06821497； ●      靶向脂肪酸合成酶之小分子抑制劑，諸如TVB-2640 (Sagimet Biosciences)； ●      靶向纖維母細胞生長因子受體2 (FGFR2)之小分子抑制劑，諸如貝馬圖單抗(bemarituzumab) (FPA144)； ●      靶向局部黏著斑激酶(FAK, PTK2)之小分子抑制劑，諸如VS-4718、迪法替尼(defactinib)、或GSK2256098； ●      靶向葉酸受體1之小分子抑制劑，諸如普拉曲沙； ●      靶向FOXM1之小分子抑制劑，諸如硫鏈絲菌肽； ●      靶向半乳糖凝集素(galectin) 3之小分子抑制劑，諸如貝拉培汀(belapectin) (GR-MD-02)； ●      靶向葡萄糖皮質素受體之小分子拮抗劑，諸如瑞拉蘭特(relacorilant) (CORT-125134)； ●      靶向麩醯胺酸酶之小分子抑制劑，包括但不限於CB-839（泰萊司他(telaglenastat)）、或雙-2-(5-苯基乙醯胺基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙基硫醚(BPTES)； ●      靶向GNRHR之小分子抑制劑，諸如惡拉戈利(elagolix)、瑞拉戈利(relugolix)、或地加瑞克(degarelix)； ●      靶向EPAS1之小分子抑制劑，諸如貝珠替凡(belzutifan) (PT-2977 (Merck & Co.))； ●      靶向異檸檬酸去氫酶(NADP(+))之小分子抑制劑，諸如限制性艾伏尼布(ivosidenib) (AG-120)、沃拉得尼(vorasidenib) (AG-881)（DH1及IDH2）、IDH-305、或艾那尼布(enasidenib) (AG-221)； ●      靶向離胺酸去甲基酶1A之小分子抑制劑，諸如CC-90011； ●      靶向MAPK交互作用絲胺酸/蘇胺酸激酶之小分子抑制劑，諸如妥米瑟替(tomivosertib) (eFT-508)； ●      靶向notch受體之小分子抑制劑，諸如AL-101 (BMS-906024)； ●      靶向polo樣激酶1 (PLK1)之小分子抑制劑，諸如沃納瑟替(volasertib)或安凡瑟替(onvansertib)； ●      靶向聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)之小分子抑制劑，諸如奧拉帕尼(olaparib) (MK7339)、盧卡帕瑞(rucaparib)、維利帕尼(veliparib)、他拉帕瑞(talazoparib)、ABT-767、帕米帕里(pamiparib) (BGB-290)、氟唑帕力(fluazolepali) (SHR-3162)、尼拉帕瑞(niraparib) (JNJ-64091742)、斯坦帕瑞(stenoparib) (2X-121 (e-7499))、斯密帕尼(simmiparib)、IMP-4297、SC-10914、IDX-1197、HWH-340、CEP 9722、CEP-8983、E7016、3-胺基苯甲醯胺、或CK-102； ●      靶向多梳蛋白EED之小分子抑制劑，諸如MAK683； ●      靶向豪豬O-醯基轉移酶之小分子抑制劑，諸如WNT-974； ●      靶向前列腺素-內過氧化物合成酶之小分子抑制劑，諸如HP-5000、氯諾昔康(lornoxicam)、三木甲胺克妥洛、溴芬酸鈉(bromfenac sodium)、奧坦普羅(otenaproxesul) (ATB-346)、莫苯唑酸(mofezolac)、GLY-230、TRK-700、雙氯芬酸(diclofenac)、美洛昔康(meloxicam)、帕瑞昔布(parecoxib)、依托昔布(etoricoxib)、塞來昔布(celecoxib)、AXS-06、雙氯芬酸鉀、經再調配之塞來昔布(DRGT-46)、AAT-076、美索舒利(meisuoshuli)、羅美昔布(lumiracoxib)、美洛昔康(meloxicam)、伐地昔布(valdecoxib)、紮托洛芬(zaltoprofen)、尼美舒利(nimesulide)、阿尼紮芬(anitrazafen)、阿普昔布(apricoxib)、西米昔布(cimicoxib)、德拉昔布(deracoxib)、氟咪唑(flumizole)、非羅昔布(firocoxib)、馬瓦昔布(mavacoxib)、帕米格雷(pamicogrel)、帕瑞昔布(parecoxib)、羅苯昔布(robenacoxib)、羅非昔布(rofecoxib)、茱萸鹼(rutecarpine)、替馬昔布(tilmacoxib)、紮托洛芬(zaltoprofen)、或艾瑞昔布(imrecoxib)； ●      靶向蛋白精胺酸N甲基轉移酶之小分子抑制劑，諸如MS203、PF-06939999、GSK3368715、或GSK3326595； ●      靶向PTPN11之小分子抑制劑，諸如TNO155 (SHP-099)、RMC-4550、JAB-3068、RMC-4630 (SAR442720)、或揭示於WO2018172984或WO2017211303中之化合物； ●      靶向視黃酸受體之小分子拮抗劑，諸如他米巴羅汀(tamibarotene) (SY-1425)； ●      靶向核糖體蛋白S6激酶B1之小分子抑制劑，諸如MSC2363318A； ●      靶向S100鈣結合蛋白A9之小分子抑制劑，諸如他喹莫德(tasquinimod)； ●      靶向選擇素E之小分子抑制劑，諸如普羅色蘭鈉(uproleselan sodium) (GMI-1271)； ●      靶向SF3B1之小分子抑制劑，諸如H3B-8800； ●      靶向長壽蛋白3之小分子抑制劑，諸如YC8-02； ●      靶向SMO之小分子抑制劑，諸如索尼得吉(sonidegib)（Odomzo®，舊名LDE-225）、維莫德吉(vismodegib) (GDC-0449)、格拉斯代吉(glasdegib) (PF-04449913)、艾妥可那唑(itraconazole)、或帕替吉伯(patidegib)、塔拉吉伯(taladegib)； ●      靶向體抑素受體之小分子拮抗劑，諸如OPS-201； ●      靶向神經胺醇激酶2之小分子抑制劑，諸如奧帕尼布(opaganib) (Yeliva®, ABC294640)； ●      靶向STAT3之小分子抑制劑，諸如那帕布新(napabucasin) (BBI-608)； ●      靶向端錨聚合酶之小分子抑制劑，諸如G007-LK或斯坦帕瑞(2X-121 (e-7499))； ●      靶向TFGBR1之小分子抑制劑，諸如高倫替布(galunisertib)、PF-06952229； ●      靶向胸苷酸合成酶之小分子抑制劑，諸如得曲賽(idetrexed) (ONX-0801)； ●      靶向腫瘤蛋白p53之小分子抑制劑，諸如CMG-097； ●      靶向含纈酪胺酸蛋白之小分子抑制劑，諸如CB-5083； ●      靶向WT1之小分子抑制劑，諸如安比派目(ombipepimut-S) (DSP-7888)； ●      靶向腺苷受體之小分子促效劑，諸如那末德松(namodenoson) (CF102)； ●      靶向天冬醯胺酶之（多個）小分子促效劑，諸如克立他酶(crisantaspase) (Erwinase®)、GRASPA (ERY-001, ERY-ASP)、聚乙二醇化卡拉斯酶(calaspargase pegol)、或培門冬酶(pegaspargase)； ●      靶向CCAAT增強子結合蛋白α之小分子促效劑，諸如MTL-501； ●      靶向細胞色素P450家族之小分子促效劑，諸如米托坦(mitotane)； ●      靶向DExD/H盒解螺旋酶58之小分子促效劑，諸如RGT-100； ●      靶向GNRHR之小分子促效劑，諸如亮丙瑞林乙酸酯(leuprorelin acetate)、亮丙瑞林乙酸酯持續釋放貯劑(ATRIGEL)、曲普瑞林雙羥萘酸鹽(triptorelin pamoate)、或戈舍瑞林乙酸酯(goserelin acetate)； ●      靶向GRB2之小分子促效劑，諸如普瑞博森(prexigebersen) (BP1001)； ●      靶向NFE2L2之小分子促效劑，諸如奧馬索龍(omaveloxolone)(RTA-408)； ●      靶向NOD2之小分子促效劑，諸如米法莫肽(mifamurtide)（脂質體）； ●      靶向RAR相關孤兒受體γ之小分子促效劑，諸如辛特奧汞(cintirorgon) (LYC-55716)； ●      靶向視黃酸受體(RAR)之小分子促效劑，諸如維甲酸(tretinoin)； ●      靶向STING1之小分子促效劑，諸如ADU-S100 (MIW-815)、SB-11285、MK-1454、SR-8291、AdVCA0848、GSK-532、SYN-STING、MSA-1、SR-8291、環狀-GAMP (cGAMP)、或環狀-二-AMP； ●      靶向甲狀腺素受體β之小分子促效劑，諸如左旋甲狀腺素鈉； ●      靶向腫瘤壞死因子之小分子促效劑，諸如他索納明(tasonermin)； ●      靶向含桿狀病毒IAP重複5之反義劑，諸如EZN-3042； ●      靶向GRB2之反義劑，諸如普瑞博森； ●      靶向熱休克蛋白27之反義劑，諸如阿帕托森(apatorsen)； ●      靶向STAT3之反義劑，諸如丹伐特生(danvatirsen) (IONIS-STAT3-2.5Rx)； ●      靶向C-C模體趨化激素受體之基因療法，諸如SB-728-T； ●      靶向介白素之基因療法，諸如EGENE-001、特它奇基(tavokinogene telseplasmid)、諾格介白素α (nogapendekin alfa) (ALT-803)、NKTR-255、NIZ-985 (hetIL-15)、SAR441000、或MDNA-55； ●      靶向密連蛋白18之抗體，諸如克勞迪單抗(claudiximab)； ●      靶向簇蛋白之抗體，諸如AB-16B5； ●      靶向補體組分之抗體，諸如拉夫珠單抗(ravulizumab) (ALXN-1210)； ●      靶向C-X-C模體趨化激素配體之抗體，諸如BMS-986253 (HuMax-Inflam)； ●      靶向δ樣典型Notch配體4 (DLL4)之抗體，諸如登西珠單抗(demcizumab)、納維希單抗(navicixizumab) (DLL4/VEGF)； ●      靶向EPH受體A3之抗體，諸如非巴珠單抗(KB-004)； ●      靶向上皮細胞黏附分子之抗體，諸如奧普珠單抗莫那毒素(oportuzumab monatox) (VB4-845)； ●      靶向纖維母細胞生長因子之抗體，諸如GAL-F2、B-701（沃法單抗(vofatamab)）； ●      靶向肝細胞生長因子之抗體，諸如MP-0250； ●      靶向介白素之抗體，諸如卡那單抗(canakinumab) (ACZ885)、介維單抗(gevokizumab) (VPM087)、CJM-112、鼓賽庫單抗(guselkumab)、塔拉考單抗(talacotuzumab) (JNJ-56022473)、思圖昔單抗、或托珠單抗(tocilizumab)； ●      靶向LRRC15之抗體，諸如ABBV-085或庫薩珠單抗(cusatuzumab) (ARGX-110)； ●      靶向間皮素之抗體，諸如BMS-986148、SEL-403、或抗MSLN-MMAE； ●      靶向肌肉生成抑制素之抗體，諸如蘭多單抗(landogrozumab)； ●      靶向notch受體之抗體，諸如他瑞妥單抗(tarextumab)； ●      靶向TGFB1 (TGFb1)之抗體，諸如SAR439459、ABBV-151、NIS793、SRK-181、XOMA089、或揭示於WO2019103203中之化合物； ●      靶向fms相關受體酪胺酸激酶之疫苗，諸如HLA-A2402/HLA-A0201限制表位肽疫苗； ●      靶向熱休克蛋白27之疫苗，諸如PSV-AML (PhosphoSynVax)； ●      靶向PD-L1之疫苗，諸如IO-120 + IO-103（PD-L1/PD-L2疫苗）或IO-103； ●      靶向腫瘤蛋白p53之疫苗，諸如MVA-p53； ●      靶向WT1之疫苗，諸如WT-1類似物肽疫苗(WT1-CTL)； ●      靶向含桿狀病毒IAP重複5之細胞療法，諸如裝載腫瘤溶解物/MUC1/生存素PepTivator之樹突細胞疫苗； ●      靶向碳酸酐酶之細胞療法，諸如DC-Ad-GMCAIX； ●      靶向C-C模體趨化激素受體之細胞療法，諸如CCR5-SBC-728-HSPC； ●      靶向葉酸水解酶1之細胞療法，諸如CIK-CAR.PSMA或CART-PSMA-TGFβRDN； ●      靶向GSTP1之細胞療法，諸如CPG3-CAR (GLYCAR)； ●      靶向HLA-A之細胞療法，諸如FH-MCVA2TCR或NeoTCR-P1； ●      靶向介白素之細胞療法，諸如CST-101； ●      靶向KRAS之細胞療法，諸如抗KRAS G12D mTCR PBL； ●      靶向MET之細胞療法，諸如抗cMet RNA CAR T； ●      靶向MUC16之細胞療法，諸如JCAR-020； ●      靶向PD-1之細胞療法，諸如PD-1基因剔除T細胞療法（食道癌/NSCLC）； ●      靶向PRAME之細胞療法，諸如BPX-701； ●      靶向轉形蛋白E7之細胞療法，諸如KITE-439； ●      靶向WT1之細胞療法，諸如WT1-CTL、ASP-7517、或JTCR-016。 例示性組合療法淋巴瘤或白血病組合療法
一些化學療法劑適用於治療淋巴瘤或白血病。這些藥劑包括阿地介白素、阿伏西地、胺磷汀三水合物、胺基喜樹鹼、抗新普拉通(antineoplaston) A10、抗新普拉通AS2-1、抗胸腺細胞球蛋白、三氧化二砷、Bcl-2家族蛋白抑制劑ABT-263、β阿立辛(alethine)、BMS-345541、硼替佐米(VELCADE®)、硼替佐米(VELCADE®、PS-341)、苔蘚蟲素1、布舒凡(bulsulfan)、坎帕斯(campath)-1H、卡鉑、卡非佐米(Kyprolis®)、卡莫司汀、卡泊芬淨(caspofungin)乙酸酯、CC-5103、氯芥苯丁酸、CHOP（環磷醯胺、阿黴素、長春新鹼、及潑尼松）、順鉑、克拉屈濱、氯法拉濱、薑黃素、CVP(環磷醯胺、長春新鹼、及潑尼松）、環磷醯胺、環孢素、阿糖胞苷、地尼白介素-毒素連接物、地塞米松、多西紫杉醇、海兔毒素10、阿黴素、阿黴素鹽酸鹽、DT-PACE（地塞米松、沙利度胺、順鉑、阿黴素、環磷醯胺、及依託泊苷）、恩紮妥林、阿法依伯汀、依託泊苷、依維莫司(RAD001)、FCM（氟達拉濱、環磷醯胺、及米托蒽醌）、FCR（氟達拉濱、環磷醯胺、及利妥昔單抗）、芬維A胺、非格司亭、夫拉平度、氟達拉濱、FR（氟達拉濱及利妥昔單抗）、膠達納黴素(17 AAG)、hyperCVAD（高分餾環磷醯胺、長春新鹼、阿黴素、地塞米松、甲胺喋呤、及阿糖胞苷）、ICE（異環磷醯胺、卡鉑、及依託泊苷）、依弗醯胺、伊立替康鹽酸鹽、干擾素α-2b、伊莎匹龍、來那度胺(REVLIMID®, CC-5013)、淋巴激素活化殺手細胞、MCP(米托蒽醌、氯芥苯丁酸、及潑尼松龍）、黴法蘭、美司鈉、甲胺喋呤、米托蒽醌鹽酸鹽、莫特沙芬釓、黴酚酸酯、奈拉濱、奧巴克拉(GX15-070)、奧利默森(oblimersen)、奧曲肽(octreotide)乙酸酯、Ω-3脂肪酸、Omr-IgG-am (WNIG、Omrix)、奧沙利鉑、太平洋紫杉醇、帕博西尼(PD0332991)、培非司亭、聚乙二醇化脂質體阿黴素鹽酸鹽、派瑞弗辛(perifosin)、潑尼松龍、潑尼松、重組flt3配體、重組人類血小板生成素、重組干擾素α、重組介白素11、重組介白素12、利妥昔單抗、R-CHOP（利妥昔單抗及CHOP）、R-CVP（利妥昔單抗及CVP）、R-FCM（利妥昔單抗及FCM）、R-ICE（利妥昔單抗及ICE）、及R MCP（利妥昔單抗及MCP）、R-羅可威汀(roscovitine)（塞利昔布(seliciclib)、CYC202）、沙格司亭、西地那非檸檬酸鹽、辛伐他汀、西羅莫司、苯乙烯基碸、他克莫司、坦螺旋黴素(tanespimycin)、坦羅莫司(CCl-779)、沙利度胺、治療性同種異體淋巴細胞、噻替派、替吡法尼(tipifarnib)、長春新鹼、長春新鹼硫酸鹽、長春瑞濱二酒石酸鹽、SAHA（辛二醯苯胺羥肟酸、或辛二醯基、苯胺、及羥肟酸）、威羅菲尼(Zelboraf ®)、維奈托克(ABT-199)。
一種改良方法係放射免疫療法，其中單株抗體係與放射性同位素粒子諸如銦-111、釔-90、及碘-131組合。組合療法之實例包括但不限於碘-131托西莫單抗(BEXXAR®)、釔-90替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan) (ZEVALIN®)、及BEXXAR®與CHOP。
上述療法可補充或組合幹細胞移植或治療。治療性程序包括周邊血液幹細胞移植、自體造血幹細胞移植、自體骨髓移植、抗體療法、生物療法、酶抑制劑療法、全身照射、輸注幹細胞、在幹細胞支持下之骨髓剝蝕、活體外處理周邊血液幹細胞移植、臍帶血移植、免疫酶技術、低LET鈷-60 γ射線療法、博來黴素、習知手術、放射療法、及非骨髓清除式同種異體造血幹細胞移植。 非霍奇金氏淋巴瘤組合療法
非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)（特別是B細胞來源者）之治療包括使用單株抗體、標準化學療法方法（例如CHOP（環磷醯胺、阿黴素、長春新鹼、及潑尼松）、CVP（環磷醯胺、長春新鹼、及潑尼松）、FCM（氟達拉濱、環磷醯胺、及米托蒽醌）、MCP（米托蒽醌、氯芥苯丁酸、潑尼松龍），全部可選地包括利妥昔單抗(R)及類似者）、放射免疫療法、及其組合，特別是整合抗體療法與化學療法。
用於治療NHL/B細胞癌症之未接合單株抗體之實例包括利妥昔單抗、阿侖單抗、人類或人源化抗CD20抗體、盧米西單抗(lumiliximab)、抗TNF相關細胞凋亡誘導配體（抗TRAIL）、貝伐珠單抗、加利昔單抗(galiximab)、依帕珠單抗、SGN-40、及抗CD74。
用於治療NHL/B細胞癌症之實驗抗體劑之實例包括奧法木單抗、ha20、PRO131921、阿侖單抗、加利昔單抗、SGN-40、CHIR-12.12、依帕珠單抗、盧米西單抗、阿泊珠單抗(apolizumab)、米拉珠單抗、及貝伐珠單抗。
用於NHL/B細胞癌症之化學療法的標準方案之實例包括CHOP、FCM、CVP、MCP、R-CHOP（利妥昔單抗、環磷醯胺、阿黴素、長春新鹼、及潑尼松）、R-FCM、R-CVP、及R MCP。
用於NHL/B細胞癌症之放射免疫療法之實例包括釔-90替伊莫單抗(ZEVALIN®)及碘-131托西莫單抗(BEXXAR®)。 外套細胞淋巴瘤組合療法
用於外套細胞淋巴瘤(MCL)之治療性治療包括組合化學療法，諸如CHOP、hyperCVAD、及FCM。這些方案亦可補充單株抗體利妥昔單抗以形成組合療法R-CHOP、hyperCVAD-R、及R-FCM。上述療法之任一者可與幹細胞移植或ICE組合以治療MCL。
治療MCL之替代方法係免疫療法。一種免疫療法使用單株抗體像是利妥昔單抗。另一種使用癌症疫苗，諸如GTOP-99，其係基於個別病患之腫瘤的基因組成。
治療MCL之改良方法係放射免疫療法，其中單株抗體係與放射性同位素粒子組合，諸如碘-131妥司莫單抗(BEXXAR®)及釔-90替伊莫單抗(ZEVALIN®)。在另一實例中，BEXXAR®係與CHOP用於系列性治療(sequential treatment)。
其他治療MCL之方法包括結合高劑量化學療法之自體幹細胞移植、投予蛋白酶體抑制劑諸如硼替佐米（VELCADE®或PS-341）、或投予抗血管生成劑諸如沙利度胺，特別是與利妥昔單抗組合。
另一種治療方法係投予導致Bcl-2蛋白降解及增加癌細胞對化學療法敏感度之藥物，諸如奧利默森，與其他化學治療劑之組合。
進一步治療方法包括投予mTOR抑制劑，其可導致抑制細胞生長及甚至細胞死亡。非限制性實例係西羅莫司、坦羅莫司(TORISEL®, CCI-779)、CC-115、CC-223、SF-1126、PQR-309（必米昔布）、沃塔昔布、GSK-2126458、及坦羅莫司與RITUXAN®、VELCADE®、或其他化學治療劑之組合。
其他用於MCL之新近療法已經揭示。此類實例包括夫拉平度、帕博西尼(PD0332991)、R-羅可威汀（塞利昔布(selicicilib)、CYC202）、苯乙烯基碸、奧巴克拉(GX15-070)、TRAIL、抗TRAIL死亡受體DR4及DR5抗體、坦羅莫司(TORISEL®, CCl-779)、依維莫司(RAD001)、BMS-345541、薑黃素、SAHA、沙利度胺、來那度胺(REVLIMID®, CC-5013)、及膠達納黴素(17 AAG)。 Waldenstrom氏巨球蛋白血症組合療法
用於治療Waldenstrom氏巨球蛋白血症(WM)之治療劑包括阿地介白素、阿侖單抗、阿伏西地、胺磷汀三水合物、胺基喜樹鹼、抗新普拉通A10、抗新普拉通AS2-1、抗胸腺細胞球蛋白、三氧化二砷、自體人類腫瘤衍生性HSPPC-96、Bcl-2家族蛋白抑制劑ABT-263、β阿立辛、硼替佐米(VELCADE®)、苔蘚蟲素1、白消安、坎帕斯-1H、卡鉑、卡莫司汀、卡泊芬淨乙酸酯、CC-5103、順鉑、氯法拉濱、環磷醯胺、環孢素、阿糖胞苷、地尼白介素-毒素連接物、地塞米松、多西紫杉醇、海兔毒素10、阿黴素鹽酸鹽、DT-PACE、恩紮妥林、阿法依伯汀、依帕珠單抗（hLL2-抗CD22人源化抗體）、依託泊苷、依維莫司、芬維A胺、非格司亭、氟達拉濱、依魯替尼、依弗醯胺、銦-111單株抗體MN-14、碘-131托西莫單抗、伊立替康鹽酸鹽、伊莎匹龍、淋巴激素活化殺手細胞、黴法蘭、美司鈉、甲胺喋呤、米托蒽醌鹽酸鹽、單株抗體CD19（諸如替薩真來魯塞-t、CART-19、CTL-019）、單株抗體CD20、莫特沙芬釓、黴酚酸酯、奈拉濱、奧利默森、奧曲肽乙酸酯、Ω-3脂肪酸、奧沙利鉑、太平洋紫杉醇、培非司亭、聚乙二醇化脂質體阿黴素鹽酸鹽、噴司他丁、哌立福新、潑尼松、重組flt3配體、重組人類血小板生成素、重組干擾素α、重組介白素11、重組介白素12、利妥昔單抗、沙格司亭、西地那非檸檬酸鹽(VIAGRA®)、辛伐他汀、西羅莫司、他克莫司、坦螺旋黴素、沙利度胺、治療性同種異體淋巴細胞、噻替派、替吡法尼、托西莫單抗、尤洛庫單抗(ulocuplumab)、維托珠單抗、長春新鹼硫酸鹽、長春瑞濱二酒石酸鹽、伏立諾他、WT1 126-134肽疫苗、WT-1類似物肽疫苗、釔-90替伊莫單抗、釔-90人源化依帕珠單抗、及其任何組合。
用於治療WM之治療性程序之實例包括周邊血液幹細胞移植、自體造血幹細胞移植、自體骨髓移植、抗體療法、生物療法、酶抑制劑療法、全身照射、輸注幹細胞、在幹細胞支持下之骨髓剝蝕、活體外處理周邊血液幹細胞移植、臍帶血移植、免疫酶技術、低LET鈷-60 γ射線療法、博來黴素、習知手術、放射療法、及非骨髓清除式同種異體造血幹細胞移植。 瀰漫性大 B細胞淋巴瘤 (DLBCL)組合療法
用於治療瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之治療劑包括環磷醯胺、阿黴素、長春新鹼、潑尼松、抗CD20單株抗體、依託泊苷、博來黴素、所列之用於WM之許多藥劑、及其任何組合，諸如ICE及RICE。在一些實施例中，用於治療DLBCL之治療劑包括利妥昔單抗(Rituxan®)、環磷醯胺、多柔比星鹽酸鹽（羥基道諾黴素）、長春新鹼硫酸鹽(Oncovin®)、潑尼松、苯達莫司汀、依弗醯胺、卡鉑、依託泊苷、依魯替尼、保納珠單抗維多汀piiq、苯達莫司汀、考班昔布(copanlisib)、來那度胺(Revlimid®)、地塞米松、阿糖胞苷、順鉑、Yescarta®、Kymriah®、Polivy®（保納珠單抗維多汀）、BR（苯達莫司汀(Treanda®)、吉西他濱、奧西鉑(oxiplatin)、奧沙利鉑、他法替他單抗、保納珠單抗、環磷醯胺、或其組合。在一些實施例中，用於治療DLBCL之治療劑包括R-CHOP（利妥昔單抗+環磷醯胺+多柔比星鹽酸鹽（羥基道諾黴素）+長春新鹼硫酸鹽(Oncovin®)+潑尼松）、利妥昔單抗+苯達莫司汀、R-ICE（利妥昔單抗+依弗醯胺+卡鉑+依託泊苷）、利妥昔單抗+來那洛胺(lenalomide)、R-DHAP（利妥昔單抗+地塞米松+高劑量阿糖胞苷(Ara C)+順鉑）、Polivy®（保納珠單抗維多汀）+BR（苯達莫司汀(Treanda®)及利妥昔單抗(Rituxan®)、R-GemOx（吉西他濱+奧沙利鉑+利妥昔單抗）、Tafa-Len（他法替他單抗+來那度胺）、他法替他單抗+Revlimid®、保納珠單抗+苯達莫司汀、吉西他濱+奧沙利鉑、R-EPOCH（利妥昔單抗+依託泊苷磷酸鹽+潑尼松+長春新鹼硫酸鹽(Oncovin®)+環磷醯胺+多柔比星鹽酸鹽（羥基道諾黴素））、或CHOP（環磷醯胺+多柔比星鹽酸鹽（羥基道諾黴素）+長春新鹼硫酸鹽(Oncovin®)+潑尼松）。在一些實施例中，用於治療DLBCL之治療劑包括他法替他單抗、格菲妥單抗(glofitamab)、依可利單抗(epcoritamab)、Lonca-T（隆卡妥昔單抗特西林）、德比奧-1562、保納珠單抗、Yescarta、JCAR017、ADCT-402、布吐西單抗維多汀、MT-3724、奧卓尼單抗(odronextamab)、Auto-03、Allo-501A、或TAK-007。 慢性淋巴球性白血病組合療法
用於治療慢性淋巴球性白血病(CLL)之治療劑包括氯芥苯丁酸、環磷醯胺、氟達拉濱、噴司他丁、克拉屈濱、阿黴素、長春新鹼、潑尼松、潑尼松龍、阿侖單抗、所列之用於WM之許多藥劑、及化學療法及化學免疫療法之組合，包括下列常見組合方案：CVP、R-CVP、ICE、R-ICE、FCR、及FR。 高風險骨髓發育不良症候群 (HR MDS)組合療法
用於治療HR MDS之治療劑包括阿扎胞苷(Vidaza®)、地西他濱(Dacogen®)、來那度胺(Revlimid®)、阿糖胞苷、伊達比星、道諾黴素、及其組合。在一些實施例中，組合包括阿糖胞苷+道諾黴素及阿糖胞苷+伊達比星。在一些實施例中，用於治療HR MDS之治療劑包括佩沃塔特(pevonedistat)、維奈托克、薩巴托利單抗、瓜達西他濱、瑞戈替布、艾伏尼布、艾那尼布、西林俄、BGB324、DSP-7888、或SNS-301。 低風險骨髓發育不良症候群 (LR MDS)組合療法
用於治療LR MDS之治療劑包括來那度胺、氮雜胞苷、及其組合。在一些實施例中，用於治療LR MDS之治療劑包括洛達司他(roxadustat)、盧帕西普(luspatercept)、依美德史塔、LB-100、或瑞戈替布。 急性骨髓樣白血病 (AML)組合療法
用於治療AML之治療劑包括阿糖胞苷、伊達比星、道諾黴素、米哚妥林(Rydapt®)、維奈托克、阿扎胞苷、艾伐尼布(ivasidenib)、吉列替尼、艾那尼布、低劑量阿糖胞苷(LoDAC)、米托蒽醌、氟達拉濱、顆粒球群落刺激因子、伊達比星、吉列替尼(Xospata®)、艾那尼布(Idhifa®)、艾伏尼布(Tibsovo®)、地西他濱(Dacogen®)、米托蒽醌、依託泊苷、吉妥珠單抗奧唑米星(Mylotarg®)、格拉斯代吉(Daurismo®)、及其組合。在一些實施例中，用於治療AML之治療劑包括FLAG- Ida（氟達拉濱、阿糖胞苷(Ara-C)、顆粒球-群落刺激因子(G-CSF)、及伊達比星）、阿糖胞苷+伊達比星、阿糖胞苷+道諾黴素+米哚妥林、維奈托克+阿扎胞苷、阿糖胞苷+道諾黴素、或MEC（米托蒽醌、依託泊苷、及阿糖胞苷）。在一些實施例中，用於治療AML之治療劑包括佩沃塔特、維奈托克、薩巴托利單抗、普恩塔泊(eprenetapopt)、或利佐帕單抗。 多發性骨髓瘤 (MM)組合療法
用於治療MM之治療劑包括來那度胺、硼替佐米、地塞米松、達拉單抗(Darzalex®)、泊瑪度胺、環磷醯胺、卡非佐米(Kyprolis®)、埃洛妥珠單抗(Empliciti)、及其組合。在一些實施例中，用於治療MM包括RVS（來那度胺+硼替佐米+地塞米松）、RevDex（來那度胺加上地塞米松）、CYBORD（環磷醯胺+硼替佐米+地塞米松）、Vel/Dex（硼替佐米加上地塞米松）、或PomDex（泊瑪度胺+低劑量地塞米松）。在一些實施例中，用於治療MM之治療劑包括JCARH125、TAK-573、貝蘭單抗-m、ide-cel (CAR-T)。 乳癌組合療法
用於治療乳癌之治療劑包括白蛋白結合型太平洋紫杉醇、阿那曲唑、阿特珠單抗、卡培他濱、卡鉑、順鉑、環磷醯胺、多西紫杉醇、阿黴素、泛艾黴素、依維莫司、依西美坦、氟尿嘧啶、氟維司群、吉西他濱、伊沙匹隆、拉帕替尼、來曲唑、胺甲喋呤、米托蒽醌、太平洋紫杉醇、聚乙二醇化微脂體阿黴素、帕妥珠單抗、泰莫西芬、托瑞米芬、曲妥珠單抗、長春瑞濱、及其任何組合。在一些實施例中，用於治療乳癌（例如HR+/-/HER2 +/-）之治療劑包括曲妥珠單抗(Herceptin ®)、帕妥珠單抗(Perjeta ®)、多西紫杉醇、卡鉑、帕博西尼(Ibrance ®)、來曲唑、曲妥珠單抗恩他新(trastuzumab emtansine) (Kadcyla ®)、氟維司群(Faslodex ®)、奧拉帕尼(Lynparza ®)、艾日布林、圖卡替尼、卡培他濱、拉帕替尼、依維莫司(Afinitor ®)、依西美坦、艾日布林甲磺酸酯(Halaven ®)、及其組合。在一些實施例中，用於治療乳癌之治療劑包括曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+多西紫杉醇、曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+多西紫杉醇+卡鉑、帕博西尼+來曲唑、圖卡替尼+卡培他濱、拉帕替尼+卡培他濱、帕博西尼+氟維司群、或依維莫司+依西美坦。在一些實施例中，用於治療乳癌之治療劑包括曲妥珠單抗德魯替康(Enhertu ®)、達妥伯單抗德魯替康(DS-1062)、因福土單抗維多汀(Padcev ®)、巴沙福泰(balixafortide)、艾拉司群、或其組合。在一些實施例中，用於治療乳癌之治療劑包括巴沙福泰+艾日布林。 三陰性乳癌 (TNBC)組合療法
用於治療TNBC之治療劑包括阿特珠單抗、環磷醯胺、多西紫杉醇、阿黴素、泛艾黴素、氟尿嘧啶、太平洋紫杉醇、及其組合。在一些實施例中，用於治療TNBC之治療劑包括奧拉帕尼(Lynparza ®)、阿特珠單抗(Tecentriq ®)、太平洋紫杉醇(Abraxane ®)、艾日布林、貝伐珠單抗(Avastin ®)、卡鉑、吉西他濱、艾日布林甲磺酸酯(Halaven ®)、薩西土珠單抗戈維特坎(Trodelvy ®)、派姆單抗(Keytruda ®)、順鉑、多柔比星、表柔比星、或其組合。在一些實施例中，治療TNBC之治療劑包括阿特珠單抗+太平洋紫杉醇、貝伐珠單抗+太平洋紫杉醇、卡鉑+太平洋紫杉醇、卡鉑+吉西他濱、或太平洋紫杉醇+吉西他濱。在一些實施例中，用於治療TNBC之治療劑包括艾利亞斯酶(eryaspase)、卡瓦替布、艾培昔布、蘆卡帕尼+納武單抗、阿索盧單抗(atezolumab) +太平洋紫杉醇+吉西他濱+卡培他濱+卡鉑、伊巴替布(ipatasertib) +太平洋紫杉醇、拉迪朗妥珠單抗維多汀+派伯利單抗(pembrolimab)、德瓦魯單抗+ DS-8201a、曲拉西利+吉西他濱+卡鉑。在一些實施例中，用於治療TNBC之治療劑包括曲妥珠單抗德魯替康(Enhertu ®)、達妥伯單抗德魯替康(DS-1062)、因福土單抗維多汀(Padcev ®)、巴沙福泰、阿達洛德西莫林(adagloxad simolenin)、萊尼哌嗎-s (NeuVax ®)、尼沃魯單抗(Opdivo ®)、盧卡帕瑞、特瑞普利單抗(Tuoyi ®)、卡瑞利珠單抗、卡瓦替布、德瓦魯單抗(Imfinzi ®)、及其組合。在一些實施例中，用於治療TNBC之治療劑包括尼沃魯單抗+盧卡帕瑞、貝伐珠單抗(Avastin ®) +化學療法、特瑞普利單抗+太平洋紫杉醇、特瑞普利單抗+白蛋白結合型太平洋紫杉醇、卡瑞利珠單抗+化學療法、派姆單抗+化學療法、巴沙福泰+艾日布林、德瓦魯單抗+曲妥珠單抗德魯替康、德瓦魯單抗+太平洋紫杉醇、或卡瓦替布+太平洋紫杉醇。 膀胱癌組合療法
用於治療膀胱癌之治療劑包括達妥伯單抗德魯替康(DS-1062)、曲妥珠單抗德魯替康(Enhertu ®)、厄達替尼、依格利昔(eganelisib)、樂伐替尼、貝加德盧金(bempegaldesleukin) (NKTR-214)、或其組合。在一些實施例中，用於治療膀胱癌之治療劑包括依格利昔(eganelisib) +尼沃魯單抗、派姆單抗(Keytruda ®) +因福土單抗維多汀(Padcev ®)、尼沃魯單抗+伊匹單抗、度伐魯單抗(duravalumab) +曲美木單抗、樂伐替尼+派姆單抗、因福土單抗維多汀(Padcev ®) +派姆單抗、及貝加德盧金+尼沃魯單抗。 結直腸癌 (CRC)組合療法
用於治療CRC之治療劑，包括貝伐珠單抗、卡培他濱、西妥昔單抗、氟尿嘧啶、伊立替康、亞葉酸、奧沙利鉑、帕尼單抗、ziv-阿柏西普、及其任何組合。在一些實施例中，用於治療CRC之治療劑包括貝伐珠單抗(Avastin ®)、菊白葉酸、5-FU、奧沙利鉑(FOLFOX)、派姆單抗(Keytruda ®)、FOLFIRI、瑞戈非尼(Stivarga ®)、阿柏西普(Zaltrap ®)、西妥昔單抗(Erbitux ®)、隆瑟夫(Lonsurf) (Orcantas ®)、XELOX、FOLFOXIRI、或其組合。在一些實施例中，用於治療CRC之治療劑包括貝伐珠單抗+亞葉酸+ 5-FU +奧沙利鉑(FOLFOX)、貝伐珠單抗+ FOLFIRI、貝伐珠單抗+ FOLFOX、阿柏西普+ FOLFIRI、西妥昔單抗+ FOLFIRI、貝伐珠單抗+ XELOX、及貝伐珠單抗+ FOLFOXIRI。在一些實施例中，用於治療CRC之治療劑包括畢尼替尼+恩考非尼+西妥昔單抗、曲美替尼+達拉菲尼+帕尼單抗、曲妥珠單抗+帕妥珠單抗、那帕布新+ FOLFIRI +貝伐珠單抗、納武單抗+伊匹單抗。 食道癌及食道胃接合處癌組合療法
用於治療食道癌及食道胃接合處癌之治療劑包括卡培他濱、卡鉑、順鉑、多西紫杉醇、泛艾黴素、氟嘧啶、氟尿嘧啶、伊立替康、亞葉酸、奧沙利鉑、太平洋紫杉醇、雷莫蘆單抗、曲妥珠單抗、及其任何組合。在一些實施例中，用於治療胃食道接合處癌(GEJ)之治療劑包括賀癌平(herceptin)、順鉑、5-FU、拉米庫單抗(ramicurimab)、或太平洋紫杉醇。在一些實施例中，用於治療GEJ癌症之治療劑包括ALX-148、AO-176、或IBI-188。 胃癌組合療法
用於治療胃癌之治療劑包括卡培他濱、卡鉑、順鉑、多西紫杉醇、泛艾黴素、氟嘧啶、氟尿嘧啶、伊立替康、亞葉酸、絲裂黴素、奧沙利鉑、太平洋紫杉醇、雷莫蘆單抗、曲妥珠單抗、及其任何組合。 頭頸癌組合療法
用於治療頭頸癌之治療劑包括阿法替尼、博來黴素、卡培他濱、卡鉑、西妥昔單抗、順鉑、多西紫杉醇、氟尿嘧啶、吉西他濱、羥基脲、胺甲喋呤、納武單抗、太平洋紫杉醇、派姆單抗、長春瑞濱、及其任何組合。
用於治療頭頸鱗狀細胞癌(HNSCC)之治療劑包括派姆單抗、卡鉑、5-FU、多西紫杉醇、西妥昔單抗(Erbitux ®)、順鉑、尼沃魯單抗(Opdivo ®)、及其組合。在一些實施例中，用於治療HNSCC之治療劑包括派姆單抗+卡鉑+ 5-FU、西妥昔單抗+順鉑+ 5-FU、西妥昔單抗+卡鉑+ 5-FU、順鉑+ 5-FU、及卡鉑+ 5-FU。在一些實施例中，用於治療HNSCC之治療劑包括德瓦魯單抗、德瓦魯單抗+曲美木單抗、納武單抗+伊匹單抗、羅伐盧賽爾(rovaluecel)、派姆單抗、派姆單抗+依波斯他、GSK3359609 +派姆單抗、樂伐替尼+派姆單抗、瑞弗利單抗、瑞弗利單抗+恩諾必單抗(enobituzumab)、ADU-S100 +派姆單抗、依波斯他+納武單抗+伊匹單抗/立魯單抗。 非小細胞肺癌組合療法
用於治療非小細胞肺癌(NSCLC)之治療劑包括阿法替尼、白蛋白結合型太平洋紫杉醇、艾樂替尼、阿特珠單抗、貝伐珠單抗、貝伐珠單抗、卡博替尼、卡鉑、順鉑、克唑替尼(crizotinib)、達拉菲尼、多西紫杉醇、埃羅替尼、依託泊苷、吉西他濱、納武單抗、太平洋紫杉醇、派姆單抗、培美曲塞、雷莫蘆單抗、曲美替尼、曲妥珠單抗、凡德他尼、維羅非尼、長春鹼、長春瑞濱、及其任何組合。在一些實施例中，用於治療NSCLC之治療劑包括艾樂替尼(Alecensa ®)、達拉菲尼(Tafinlar ®)、曲美替尼(Mekinist ®)、奧希替尼(Tagrisso ®)、恩曲替尼(Tarceva ®)、克唑替尼(Xalkori ®)、派姆單抗(Keytruda ®)、卡鉑、培美曲塞(Alimta ®)、白蛋白結合型太平洋紫杉醇(Abraxane ®)、雷莫蘆單抗(Cyramza ®)、多西紫杉醇、貝伐珠單抗(Avastin ®)、布格替尼、吉西他濱、順鉑、阿法替尼(Gilotrif ®)、尼沃魯單抗(Opdivo ®)、吉非替尼(Iressa ®)、及其組合。在一些實施例中，用於治療NSCLC之治療劑包括達拉菲尼+曲美替尼、派姆單抗+卡鉑+培美曲塞、派姆單抗+卡鉑+白蛋白結合型太平洋紫杉醇、雷莫蘆單抗+多西紫杉醇、貝伐珠單抗+卡鉑+培美曲塞、派姆單抗+培美曲塞+卡鉑、順鉑+培美曲塞、貝伐珠單抗+卡鉑+白蛋白結合型太平洋紫杉醇、順鉑+吉西他濱、納武單抗+多西紫杉醇、卡鉑+培美曲塞、卡鉑+白蛋白結合型太平洋紫杉醇、或培美曲塞+順鉑+卡鉑。在一些實施例中，用於NSCLC之治療劑包括達妥伯單抗德魯替康(DS-1062)、曲妥珠單抗德魯替康(Enhertu ®)、因福土單抗維多汀(Padcev ®)、德瓦魯單抗、卡那單抗、賽米單抗、諾格介白素α、艾維路單抗、替瑞利尤單抗、多伐尼單抗、維博利單抗、奧西伯利單抗、或其組合。在一些實施例中，用於治療NSCLC之治療劑包括達妥伯單抗德魯替康+派姆單抗、達妥伯單抗德魯替康+德瓦魯單抗、德瓦魯單抗+曲美木單抗、派姆單抗+樂伐替尼+培美曲塞、派姆單抗+奧拉帕尼、諾格介白素α (N-803) +派姆單抗、替瑞利尤單抗+阿特珠單抗、維博利單抗+派姆單抗、或奧西伯利單抗+替雷利珠單抗。 小細胞肺癌組合療法
用於治療小細胞肺癌(SCLC)之治療劑包括阿特珠單抗、苯達莫司汀(bendamustime)、卡鉑、順鉑、環磷醯胺、多西紫杉醇、阿黴素、依託泊苷、吉西他濱、伊匹單抗(ipillimumab)、伊立替康、納武單抗、太平洋紫杉醇、替莫唑胺、拓撲替康、長春新鹼、長春瑞濱、及其任何組合。在一些實施例中，用於治療SCLC之治療劑包括阿特珠單抗、卡鉑、順鉑、依託泊苷、太平洋紫杉醇、托泊替康、尼沃魯單抗、德瓦魯單抗、曲拉西利、或其組合。在一些實施例中，用於治療SCLC之治療劑包括阿特珠單抗+卡鉑+依託泊苷、阿特珠單抗+卡鉑、阿特珠單抗+依託泊苷、或卡鉑+太平洋紫杉醇。 卵巢癌組合療法
用於治療卵巢癌之治療劑包括5-氟尿嘧啶、白蛋白結合型太平洋紫杉醇、六甲蜜胺、阿那曲唑、貝伐珠單抗、卡培他濱、卡鉑、順鉑、環磷醯胺、多西紫杉醇、阿黴素、依託泊苷、依西美坦、吉西他濱、異環磷醯胺、伊立替康、來曲唑、亮丙瑞林乙酸酯、微脂體阿黴素、甲地孕酮乙酸酯、美法侖、奧拉帕尼、奧沙利鉑、太平洋紫杉醇、帕唑帕尼、培美曲塞、泰莫西芬、拓撲替康、長春瑞濱、及其任何組合。 胰臟癌組合療法
用於治療胰臟癌之治療劑包括5-FU、菊白葉酸、奧沙利鉑、伊立替康、吉西他濱、白蛋白結合型太平洋紫杉醇(Abraxane ®)、FOLFIRINOX、及其組合。在一些實施例中，用於治療胰臟癌之治療劑包括5-FU +亞葉酸+奧沙利鉑+伊立替康、5-FU +奈米微脂體伊立替康、亞葉酸+奈米微脂體伊立替康、及吉西他濱+白蛋白結合型太平洋紫杉醇。 前列腺癌組合療法
用於治療前列腺癌之治療劑包括恩雜魯胺(Xtandi ®)、亮丙瑞林、曲氟尿苷、替吡嘧啶（隆瑟夫）、卡巴他賽、潑尼松、阿比特龍(Zytiga ®)、多西紫杉醇、米托蒽醌、比卡魯胺、LHRH、氟他胺、ADT、薩必沙布林(Veru-111)、及其組合。在一些實施例中，用於治療前列腺癌之治療劑包括恩雜魯胺+亮丙瑞林、曲氟尿苷+替吡嘧啶（隆瑟夫）、卡巴他賽+潑尼松、阿比特龍+潑尼松、多西紫杉醇+潑尼松、米托蒽醌+潑尼松、比卡魯胺+ LHRH、氟他胺+ LHRH、亮丙瑞林+氟他胺、及阿比特龍+潑尼松+ ADT。 額外例示性組合療法
在一些實施例中，本文提供之式(I)、(Ia)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIIa)、(IIIa-1)、(IIIa-2)、(IIIa-3)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)、(IVa)、(IVa-1)、(IVa-2)、(V)、(Va)、(VI)、或(VIa)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係與選自下列之一或多種治療劑一起投予：PI3K抑制劑、Trop-2結合劑、CD47拮抗劑、SIRPα拮抗劑、FLT3R促效劑、PD-1拮抗劑、PD-L1拮抗劑、MCL1抑制劑、CCR8結合劑、HPK1拮抗劑、DGKa抑制劑、CISH抑制劑、PARP-7抑制劑、Cbl-b抑制劑、KRAS抑制劑（例如KRAS G12C或G12D抑制劑）、KRAS降解劑、β-連環蛋白降解劑、helios降解劑、CD73抑制劑、腺苷受體拮抗劑、TIGIT拮抗劑、TREM1結合劑、TREM2結合劑、CD137促效劑、GITR結合劑、OX40結合劑、及CAR-T細胞療法。
在一些實施例中，本文提供之式(I)、(Ia)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIIa)、(IIIa-1)、(IIIa-2)、(IIIa-3)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)、(IVa)、(IVa-1)、(IVa-2)、(V)、(Va)、(VI)、或(VIa)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係與選自下列之一或多種治療劑一起投予：PI3Kd抑制劑（例如依地利司(idealisib)）、抗Trop-2抗體-藥物接合物（例如薩西土珠單抗戈維特坎(sacituzumab govitecan)、達妥伯單抗德魯替康(datopotamab deruxtecan) (DS-1062)）、抗CD47抗體或CD47阻斷劑（例如馬格羅單抗、DSP-107、AO-176、ALX-148、勒塔普利單抗(letaplimab) (IBI-188)、利佐帕單抗、TTI-621、TTI-622）、抗SIRPα抗體（例如GS-0189）、FLT3L-Fc融合蛋白（例如GS-3583）、抗PD-1抗體（派姆單抗、尼沃魯單抗、賽帕利單抗）、小分子PD-L1抑制劑（例如GS-4224）、抗PD-L1抗體（例如阿特珠單抗、艾維路單抗)、小分子MCL1抑制劑（例如GS-9716）、小分子HPK1抑制劑（例如GS-6451）、HPK1降解劑（PROTAC；例如ARV-766)、小分子DGKa抑制劑、小分子CD73抑制劑（例如奎立克魯司他(AB680)）、抗CD73抗體（例如奧勒魯單抗）、雙重A 2a/A 2b腺苷受體拮抗劑（例如艾魯美冷(AB928)）、抗TIGIT抗體（例如替瑞利尤單抗、維博利單抗、多伐尼單抗、AB308）、抗TREM1抗體（例如PY159）、抗TREM2抗體（例如PY314）、CD137促效劑（例如AGEN-2373）、GITR/OX40結合劑（例如AGEN-1223）、IL-2變體（IL-2v；例如阿地介白素(Proleukin)、貝加德盧金(NKTR-214)、內姆瓦盧金阿法(ALKS-4230)、或GS-4528)、及CAR-T細胞療法（例如西卡思羅(axicabtagene ciloleucel)、布萊奧妥(brexucabtagene autoleucel)、替沙津魯(tisagenlecleucel)）。
在一些實施例中，本文提供之式(I)、(Ia)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIIa)、(IIIa-1)、(IIIa-2)、(IIIa-3)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)、(IVa)、(IVa-1)、(IVa-2)、(V)、(Va)、(VI)、或(VIa)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係與選自下列之一或多種治療劑一起投予：依地利司(idealisib)、薩西土珠單抗戈維特坎、馬格羅單抗、GS-0189、GS-3583、賽帕利單抗、GS-4224、GS-9716、GS-6451、GS-4528、奎立克魯司他(AB680)、艾魯美冷(AB928)、多伐尼單抗(domvanalimab)、AB308、PY159、PY314、AGEN-1223、AGEN-2373、西卡思羅(axicabtagene ciloleucel)、及布萊奧妥(brexucabtagene autoleucel)。 實例
包括下列實例以說明本揭露之具體實施例。所屬技術領域中具有通常知識者應瞭解，以下實例中所揭示之技術代表在本揭露之實踐中充分運作的技術，且因此可視為構成其實踐之特定模式。然而，所屬技術領域中具有通常知識者鑑於本揭露應瞭解此等實例為例示性而非窮盡的。可在所揭示之特定實施例中作出許多改變，且仍獲得相似或類似結果而不背離本揭露之精神及範疇。
本文所揭示之化合物可使用適當的材料根據以下流程及實例之程序來製備，且藉由以下具體實例進一步例示。此外，藉由利用本文所述之程序配合所屬技術領域中之通常知識，可容易地製備本文所主張之本揭露的額外化合物。實例進一步說明用於製備本揭露之化合物的細節。所屬技術領域中具有通常知識者將容易地理解，可使用下列製備程序之條件及程序的已知變化來製備此等化合物。為了合成本揭露中所描述之實施例的化合物，待合成之化合物的結構之檢驗將提供各取代基之識別。在一些情況下，根據本文中之實例，最終產物之識別藉由檢查過程可使必需起始物質之識別顯而易見。化合物可以其醫藥上可接受之鹽（諸如該些上述者）之形式單離。本文所述之化合物一般係穩定的且在室溫及壓力下係可單離的。
以下顯示本文揭示之化合物之製備說明。除非另有指示，否則變數具有如上文所描述之相同含義。以下呈現之實例意欲說明本揭露之特定實施例。在如下述之合成中所採用之合適起始材料、構件塊、及試劑可購自例如AbovChem、Acros Organics、Astatech、Combi Blocks、Oakwood Chemical、或Sigma-Aldrich，或可例行地藉由文獻中描述之程序製備，例如"March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 5 thEdition; John Wiley & Sons或T. Eicher, S. Hauptmann "The Chemistry of Heterocycles; Structures, Reactions, Synthesis and Application", 2 ndedition, Wiley-VCH 2003；Fieser et al. “Fiesers´ Reagents for organic Synthesis” John Wiley & Sons 2000。 一般反應方案1 ：
式1.3之化合物可藉由下列方式來生產：使中間物1.1與合適的式1.2之胺於催化劑（例如對甲苯磺酸、Ca(OTf) 2 、TiCl 4）存在或不存在下於惰性溶劑（例如苯、甲苯）中在升溫下或在環境溫度下反應，接著用合適的還原劑（例如NaBH 4、Na(OAc) 3BH、NaBH 3CN）處理。可將式1.3之化合物用合適的試劑（例如Boc 2O）於鹼（例如N,N-二異丙基乙基胺、三乙基胺、DMAP）存在或不存在下保護而生產式1.4之化合物（例如Pg = Boc）。可使式1.4之化合物與合適的還原劑（例如LiAlH 4、DIBAL-H）反應而產生式1.5之化合物。替代地，式1.5之化合物可藉由下列方式來生產：將式1.4之化合物用合適的鹼（例如NaOH、KOH、LiOH）水解，接著在合適的還原條件（例如氯甲酸異丁酯，接著NaBH 4、BH 3於THF中）將羧酸還原。環A代表環烷基或雜環基（例如環己基、環己烯基、或四氫哌喃基）。 一般反應方案2 ：
式2.1之化合物（其中X係脫離基，例如Cl、Br、I、OT、OM）可藉由下列方式來生產：使中間物1.5在合適的條件（例如PPh 3與I 2、PPh 3與CCl 4、PPh 3與CBr 4、SOCl 2、TsCl、MsCl、Ms 2O）下於惰性溶劑（例如THF、MeCN、DCM）中反應。環A代表環烷基或雜環基（例如環己基、環己烯基、或四氫哌喃基）。 一般反應方案3 ：
式3.2之化合物可藉由下列方式來生產：使反應中間物3.1（其中X 1= Br、I、Cl、OTf）與式1.5之化合物於合適的金屬預催化劑（例如NiBr 2(glyme)、NiCl 2(glyme)）存在下與適當的配位基（例如dtbbpy)、光催化劑（例如Ir[(dF(CF 3)ppy 2)dtbbpy]PF 6）、及鹼（例如TMP、 啶(quinuclidine)、K 2CO 3）於惰性溶劑（例如DMF、DMA、TBME、CpOMe、1,4-二 烷）中在藍色LED照射下反應，接著將醇1.5用合適的N-雜環碳烯（例如四氟硼酸5,7-二-三級丁基-3-苯基苯并[d] 唑-3-鎓）活化。替代地，式3.2之化合物可藉由下列方式來生產：使中間物3.1（其中X 1= Br、I、Cl、OTf）與式2.1之化合物（其中X = Br、I、Cl、OTf）於合適的鈀或鎳催化劑存在下與合適的還原劑（例如Zn、Mn、TMS矽烷）反應。然後可將式3.2之化合物（例如Pg 2= Boc，Pg 1= SEM）在合適的條件（例如三氟乙酸或鹽酸接著DMEDA）下去保護而顯露含有二級胺之式I.a之化合物。可使式I.a之化合物與合適的式3.3之醛或酮於合適的還原劑（例如NaBH 4、Na(OAc) 3BH、Na(CN) 3BH）存在下反應而生產式I.b之化合物。替代地，式I.b之化合物可藉由下列方式來組裝：將式I.a之化合物與中間物3.4（其中X 2係脫離基，例如Cl、Br、I、OT、OM），於鹼（例如N,N-二異丙基乙基胺、三乙基胺、K 2CO 3、CsCO 3）存在或不存在下於惰性溶劑（例如DMF、乙腈）中在r.t.或升溫下組合。環A代表環烷基或雜環基（例如環己基、環己烯基、或四氫哌喃基）。 一般反應方案4 ：
式4.1之化合物可藉由下列方式來生產：使反應中間物3.1（其中X 1= Br、I、Cl、OTf）與式1.5之化合物於合適的金屬預催化劑（例如NiBr 2(glyme)、NiCl 2(glyme)）存在下與適當的配位基（例如dtbbpy)、光催化劑（例如Ir[(dF(CF 3)ppy 2)dtbbpy]PF 6）、及鹼（例如TMP、 啶、K 2CO 3）於惰性溶劑（例如DMF、DMA、TBME、CpOMe、1,4-二 烷）中在藍色LED照射下反應，接著將醇1.5用合適的N-雜環碳烯（例如四氟硼酸5,7-二-三級丁基-3-苯基苯并[d] 唑-3-鎓）活化。替代地，式4.1之化合物可藉由下列方式來生產：使中間物3.1（其中X 1= Br、I、Cl、OTf）與式2.1之化合物（其中X = Br、I、Cl、OTf）於合適的鈀或鎳催化劑存在下與合適的還原劑（例如Zn、Mn、TMS矽烷）反應。然後可將式4.1之化合物（例如Pg 2= Boc，Pg 1= SEM）在合適的條件（例如三氟乙酸或鹽酸，接著DMEDA）下去保護而顯露含有一級胺之式I.c之化合物。接著可使式I.c之化合物與合適的式4.2之醛或酮於合適的還原劑（例如NaBH 4、Na(OAc) 3BH、NaBH 3CN）存在下反應而生產式I.a之化合物。替代地，式I.a之化合物可藉由下列方式來組裝：將式I.c之化合物與中間物4.3（其中X 2係脫離基，例如Cl、Br、I、OT、OM），於鹼（例如N,N-二異丙基乙基胺、三乙基胺、K 2CO 3、CsCO 3）存在或不存在下於惰性溶劑（例如DMF、乙腈）中在r.t.或升溫下組合。環A代表環烷基或雜環基（例如環己基、環己烯基、或四氫哌喃基）。 一般反應方案5 ：
式3.2之化合物可藉由下列方式來生產：使中間物3.1（其中X 1= Br、I、Cl、OTf）與合適的式5.1之金屬化偶合夥伴物（其中M係-B、-Sn、-Zn、-Si、或-Mg）於合適的鈀或鎳催化劑存在下反應。環A代表環烷基或雜環基（例如環己基、環己烯基、或四氫哌喃基）。 一般反應方案6 ：
可使式I.a之化合物與合適的式3.3之醛或酮於合適的還原劑（例如NaBH 4、Na(OAc) 3BH、NaBH 3CN）存在下反應而生產式I.b之化合物。替代地，式I.b之化合物可藉由下列方式來組裝：將式I.c之化合物與中間物3.4（其中X 2係脫離基，例如Cl、Br、I、OT、OM），於鹼（例如N,N-二異丙基乙基胺、三乙基胺、K 2CO 3、CsCO 3）存在或不存在下於惰性溶劑（例如DMF、乙腈）中在r.t.或升溫下組合。環A代表環烷基或雜環基（例如環己基、環己烯基、或四氫哌喃基）。 一般反應方案7 ：
式7.2之化合物可藉由下列方式來生產：使反應中間物7.1（其中X 1= Br、I、Cl、OTf）與式1.5之化合物於合適的金屬預催化劑（例如NiBr 2(glyme)、NiCl 2(glyme)）存在下與適當的配位基（例如dtbbpy)、光催化劑（例如Ir[(dF(CF 3)ppy 2)dtbbpy]PF 6）、及鹼（例如TMP、 啶、K 2CO 3）於惰性溶劑（例如DMF、DMA、TBME、CpOMe、1,4-二 烷）中在藍色LED照射下反應，接著將醇1.5用合適的N-雜環碳烯（例如四氟硼酸5,7-二-三級丁基-3-苯基苯并[d] 唑-3-鎓）活化。替代地，式7.2之化合物可藉由下列方式來生產：使中間物7.1（其中X 1= Br、I、Cl、OTf）與式2.1之化合物（其中X = Br、I、Cl、OTf）於合適的鈀或鎳催化劑存在下與合適的還原劑（例如Zn、Mn、TMS矽烷）反應。然後可將式7.2之化合物（例如Pg 2= Boc，Pg 1=三級丁基）在合適的條件（例如三氟乙酸或苯磺酸）下去保護而顯露含有二級胺之式I.a之化合物。接著可使式I.a之化合物與合適的式3.3之醛或酮於合適的還原劑（例如NaBH 4、Na(OAc) 3BH、NaBH 3CN）存在下反應而生產式I.b之化合物。替代地，式I.b之化合物可藉由下列方式來組裝：將式I.a之化合物與中間物3.4（其中X 2係脫離基，例如Cl、Br、I、OT、OM），於鹼（例如N,N-二異丙基乙基胺、三乙基胺、K 2CO 3、CsCO 3）存在或不存在下於惰性溶劑（例如DMF、乙腈）中在r.t.或升溫下組合。環A代表環烷基或雜環基（例如環己基、環己烯基、或四氫哌喃基）。 一般反應方案8 ：
式8.1之化合物可藉由下列方式來生產：使反應中間物7.1（其中X 1= Br、I、Cl、OTf）與式1.5之化合物於合適的金屬預催化劑（例如NiBr 2(glyme)、NiCl 2(glyme)）存在下與適當的配位基（例如dtbbpy)、光催化劑（例如Ir[(dF(CF 3)ppy 2)dtbbpy]PF 6）、及鹼（例如TMP、 啶、K 2CO 3）於惰性溶劑（例如DMF、DMA、TBME、CpOMe、1,4-二 烷）中在藍色LED照射下反應，接著將醇1.5用合適的N-雜環碳烯（例如四氟硼酸5,7-二-三級丁基-3-苯基苯并[d] 唑-3-鎓）活化。替代地，式8.1之化合物可藉由下列方式來生產：使中間物7.1（其中X 1= Br、I、Cl、OTf）與式2.1之化合物（其中X = Br、I、Cl、OTf）於合適的鈀或鎳催化劑存在下與合適的還原劑（例如Zn、Mn、TMS矽烷）反應。然後可將式8.1之化合物（例如Pg 2= Boc，Pg 1=三級丁基）在合適的條件（例如三氟乙酸或苯磺酸）下去保護而顯露含有一級胺之式I.c之化合物。接著可使式I.c之化合物與合適的式4.2之醛或酮於合適的還原劑（例如NaBH 4、Na(OAc) 3BH、NaBH 3CN）存在下反應而生產式I.a之化合物。替代地，式I.a之化合物可藉由下列方式來組裝：將式I.c之化合物與中間物4.3（其中X 2係脫離基，例如Cl、Br、I、OT、OM），於鹼（例如N,N-二異丙基乙基胺、三乙基胺、K 2CO 3、CsCO 3）存在或不存在下於惰性溶劑（例如DMF、乙腈）中在r.t.或升溫下組合。環A代表環烷基或雜環基（例如環己基、環己烯基、或四氫哌喃基）。 一般反應方案9 ：
式9.3之化合物可藉由下列方式來生產：使中間物9.1與式9.1之醇（例如其中Y 1= TMS、 啉(morpholine)）反應。接著可使式9.3之化合物與式9.4之胺於合適的還原劑（例如NaBH 4、Na(OAc) 3BH、NaBH 3CN）存在下於酸催化劑（例如AcOH、Ti(OiPr) 4）存在或不存在下反應而產生式9.5之化合物。接著可將式9.5之化合物用合適的金屬氫化物催化劑（例如Pd/C、Crabtree催化劑）於氫存在下還原成式9.6之化合物。然後可將式9.6之化合物（例如Pg 1=三級丁基）在合適的條件（例如三氟乙酸或苯磺酸）下去保護而顯露式I.a之化合物。 一般反應方案10 ：
式10.3之化合物可藉由下列方式來生產：使反應中間物7.1（其中X 1= Br、I、Cl、OTf）與式10.1之化合物於合適的金屬預催化劑（例如NiBr 2(glyme)、NiCl 2(glyme)）存在下與適當的配位基（例如dtbbpy)、光催化劑（例如Ir[(dF(CF 3)ppy 2)dtbbpy]PF 6）、及鹼（例如TMP、 啶、K 2CO 3）於惰性溶劑（例如DMF、DMA、TBME、CpOMe、1,4-二 烷）中在藍色LED照射下反應，接著將醇1.5用合適的N-雜環碳烯（例如四氟硼酸5,7-二-三級丁基-3-苯基苯并[d] 唑-3-鎓）活化。替代地，式10.3之化合物可藉由下列方式來生產：使中間物7.1（其中X 1= Br、I、Cl、OTf）與式10.2之化合物（其中X = Br、I、Cl、OTf）於合適的鈀或鎳催化劑存在下與合適的還原劑（例如Zn、Mn、TMS矽烷）反應。式10.4之化合物（其中X 2係脫離基，例如Cl、Br、I、OT、OM）可藉由下列方式來生產：使中間物10.3在合適的條件（例如PPh 3與I 2、PPh 3與CCl 4、PPh 3與CBr 4、SOCl 2、TsCl、MsCl、Ms 2O）下於惰性溶劑（例如THF、MeCN、DCM）中反應。接著可將式10.4之化合物與式9.4之胺於鹼（例如N,N-二異丙基乙基胺、三乙基胺、K 2CO 3、CsCO 3）存在或不存在下於惰性溶劑（例如DMF、乙腈）中在r.t.或升溫下組合。然後可將式10.5之化合物（例如Pg 1=三級丁基）在合適的條件（例如三氟乙酸或苯磺酸）下去保護而顯露式I.a之化合物。環A代表環烷基或雜環基（例如環己基、環己烯基、或四氫哌喃基）。 一般反應方案11 ： 一般反應方案11a ： 一般反應方案11b ： 一般反應方案11c ：
式8.1、8.1a、8.1b、或8.1c之化合物可藉由下列方式來生產：使反應中間物7.1、7.1a、或7.1b（其中X 1= Br、I、Cl、OTf）與式1.5或1.5a之化合物於合適的金屬預催化劑（例如NiBr 2(glyme)、NiCl 2(glyme)）存在下與適當的配位基（例如dtbbpy)、光催化劑（例如Ir[(dF(CF 3)ppy 2)dtbbpy]PF 6）、及鹼（例如TMP、 啶、K 2CO 3）於惰性溶劑（例如DMF、DMA、TBME、CpOMe、1,4-二 烷）中在藍色LED照射下反應，接著將醇1.5或1.5a用合適的N-雜環碳烯（例如四氟硼酸5,7-二-三級丁基-3-苯基苯并[d] 唑-3-鎓）活化。替代地，式8.1、8.1a、8.1b、或8.1c之化合物之化合物可藉由下列方式來生產：使中間物7.1或7.1b（其中X 1= Br、I、Cl、OTf）與式2.1或2.1a之化合物（其中X = Br、I、Cl、OTf）於合適的鈀或鎳催化劑存在下與合適的還原劑（例如Zn、Mn、TMS矽烷）反應。然後可將式8.1a、8.1b、或8.1c之化合物（例如Pg 2= Boc，Pg 1=三級丁基）在合適的條件（例如ZnBr 2、HCl於二 烷中）下去保護而顯露含有一級胺之式11.1、11.1a、11.1b、或11.1c之化合物。接著可使式式11.1、11.1a、11.1b、或11.1c之化合物與合適的式4.2之醛或酮於合適的還原劑（例如NaBH 4、Na(OAc) 3BH、NaBH 3CN）存在下反應而生產式11.2、11.2a、11.2b、或11.2c之化合物。替代地，式11.2、11.2a、11.2b、或11.2c之化合物可藉由下列方式來組裝：將式11.1、11.1a、11.1b、或11.1c之化合物與中間物4.3（其中X 2係脫離基，例如Cl、Br、I、OT、OM），於鹼（例如N,N-二異丙基乙基胺、三乙基胺、K 2CO 3、CsCO 3）存在或不存在下於惰性溶劑（例如DMF、乙腈）中在r.t.或升溫下組合。環A代表環烷基或雜環基（例如環己基、環己烯基、或四氫哌喃基）。然後可將式11.2、11.2a、11.2b、或11.2c之化合物（例如Pg 1=三級丁基）在合適的條件（例如苯磺酸）下在r.t.或升溫下去保護並環化而顯露式I.a、I.d、I.e、或I.f之化合物。 製備中間物I-1 ：
製備N-[(1 S,2 S)-2-( 羥甲基) 環己基] 胺甲酸三級丁酯(I-1) ：向(1 S,2 S)-2-(三級丁氧基羰基胺基)環己烷羧酸(10.0 g, 41.1 mmol)於DME (75.0 mL)中之溶液中添加N-甲基 啉(5.42 mL, 49.3 mmol)。將反應於碎冰/NaCl浴中冷卻至–20℃並將氯甲酸異丁酯(6.40 mL, 0.0493 mol)緩慢加入。將混合物溫熱至r.t.並攪拌30 min接著過濾以移除沉澱物。將濾液用NaBH 4(3.33 g, 88.1 mmol)於水(7.50 mL)中之溶液在r.t.下處理接著攪拌額外2小時。之後，將反應混合物用水(200 mL)稀釋並用CH 2Cl 2(3 x 200 mL)萃取。將合併之有機物以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮而供給 I-1，將其用於後續反應中而未經進一步純化。ES/MS m/z: 252.2 (M + Na) +。 製備中間物I-2 ：
製備((1 S,2 S)-2-( 碘甲基) 環己基) 胺甲酸三級丁酯(I-2)將三苯膦(297 mg, 1.13 mmol)及咪唑(77.2 mg, 1.13 mmol)於DCM (3.0 mL)中之溶液用碘(288 mg, 1.13 mmol)整份處理，並將所得混合物攪拌5 min。接著將混合物於冰浴中冷卻，並將呈固體之 I-1(200 mg, 0.872 mmol)加入並伴隨攪拌。將反應混合物溫熱至rt並攪拌整夜。接著將混合物通過矽藻土過濾，用DCM潤洗。將所得濾液用5%NaHSO 3水溶液洗滌兩次，然後用2M鹽酸接著鹽水洗滌。將有機相以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，然後將所得粗殘餘物藉由正相管柱層析法純化（0à100% EtOAc於己烷中）而供給產物( I-2)。ES/MS m/z: 362.1 (M+Na +)。 製備中間物I-3 ：
步驟 1 ：製備((1 S,2 R)-2-((2-(2,6- 二側氧基-1-((2-( 三甲基矽基) 乙氧基) 甲基) 哌啶-3- 基)-6- 氟-1- 側氧基異吲哚啉-5- 基) 甲基) 環己基) 胺甲酸三級丁酯。於40 mL小瓶中，將 I-1(255 mg, 1.11 mmol)溶解於MTBE (8.75 mL)中並將四氟硼酸5,7-二-三級丁基-3-苯基苯并[d] 唑-3-鎓(402 mg, 1.02 mmol)接著吡啶（0.8 M於MTBE中，1.27 mL，1.02 mmol）加入。將此混合物在r.t.下攪拌同時在第二個40 mL小瓶中，將3-(5-溴-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)哌啶-2,6-二酮（[根據中WO2020/012334所述之程序製備] 300 mg，0.64 mmol）、[Ir(ppy) 2(dtbbpy)]PF 6(8.7 mg, 0.095 µmol)、 啶(124 mg, 1.11 mol)、NiBr 2-DME (9.8 mg, 0.32 mmol)、及4,4'-二-三級丁基-2,2'-聯吡啶(102 mg, 0.38 mmol)組合。將小瓶用氬吹掃接著將DMA (8.75 mL)加入。接著將經活化醇懸浮液轉移至配接有針筒過濾器及針頭之針筒中。將懸浮液過濾至芳基溴之溶液中並將混合物用氬鼓泡5 min。接著將反應在450 nm光照射下在光反應器中攪拌2小時。之後，反應即為完成（藉由LC/MS分析）。將混合物用EtOAc (50 mL)稀釋，轉移至分液漏斗中並用水(100 mL)洗滌。將水相用EtOAc (2 x 100 mL)萃取接著將合併之有機萃取物以MgSO 4乾燥並在真空中濃縮。將粗產物藉由正向管注層析法純化（洗提液：EtOAc/己烷梯度）而產出產物。ES/MS m/z: 626.2 (M+Na +)。
步驟 2 ：製備3-(5-(((1 R,2 S)-2- 胺基環己基) 甲基)-6- 氟-1- 側氧基異吲哚啉-2- 基) 哌啶-2,6- 二酮(I-3)將((1 S,2 R)-2-((2-(2,6-二側氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)環己基)胺甲酸三級丁酯(92 mg, 0.15 mmol)溶解於二氯甲烷(1.5 mL)中並將三氟乙酸(267 µL, 0.15 mmol)加入。將反應在r.t.下攪拌1小時接著將混合物在真空中濃縮。將殘餘物再溶於二氯甲烷(1.5 mL)中並將混合物冷卻至0℃。將三乙基胺(170 µL, 1.22 mmol)接著 N,N'-二甲基二乙胺(20 µL, 0.183 mmol)加入，接著將反應溫熱至r.t.並攪拌整夜。將反應混合物在真空中濃縮而供給粗產物( I-3)，將其用於後續反應中而未經進一步純化。ES/MS m/z: 374.1 (M+H +)。 製備中間物I-4 ：
3-(5-(((1 R,2 S)-2- 胺基環己基 ) 甲基 )-4- 氟 -1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 (I-4)3-(5-(((1 R,2 S)-2-胺基環己基)甲基)-4-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之合成方式如同 I-3，並將3-(5-溴-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)哌啶-2,6-二酮取代為3-(5-溴-4-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-1-((2 (三甲基矽基)乙氧基)甲基)哌啶-2,6-二酮。ES/MS m/z: 374.1 (M+H +)。 製備中間物I-5 ：
3-(5-(((1 R,6 S)-6- 胺基環己-3- 烯-1- 基) 甲基)-1- 側氧基異吲哚啉-2- 基) 哌啶-2,6- 二酮(I-5)3-(5-(((1 R,6 S)-6-胺基環己-3-烯-1-基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之合成方式如同 I-3，並將 I-1取代為((1 S,6 S)-6-胺基環己-3-烯-1-基)甲醇且將3-(5-溴-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)哌啶-2,6-二酮取代為3-(5-溴-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)哌啶-2,6-二酮。ES/MS m/z: 354.3 (M+H +)。 製備中間物I-6 ：
1,3- 二 -2- 甲醛(I-6)將溶於二氯甲烷(10 mL)中之(1,3-二 -2-基)甲醇(200 mg, 1.92 mmol)用Dess-Martin過碘烷(850 mg, 2.00 mmol)處理。將反應混合物在室溫下攪拌1小時並濃縮。將殘餘物懸浮於乙酸乙酯中並用飽和硫代硫酸鈉溶液洗滌。將有機層以硫酸鈉乾燥且過濾。將濾液在真空中濃縮而給出1,3-二 -2-甲醛( I-6)，將其使用而未經進一步純化。 製備中間物I-7 ：
( S)-(1- 溴乙基) 苯(I-7)將溶於甲苯(20 mL)中之(1 R)-1-苯基乙醇(400 mg, 3.27 mmol)冷卻至0℃，接著用逐滴添加之三溴化磷(100 µL, 1.06 mmol)處理。將反應混合物升溫至室溫。在攪拌3 h後，將反應混合物再次冷卻至0℃，並藉由添加飽和碳酸氫鈉溶液來淬熄。將水相用二氯甲烷萃取，然後將有機層以硫酸鈉乾燥並過濾。將濾液在真空中濃縮而給出( S)-(1-溴乙基)苯，將其使用而未經進一步純化。 製備中間物I-8 ：
3-(5-(((1 R,2 S)-2- 胺基環己基) 甲基)-1- 側氧基異吲哚啉-2- 基)-1-((2-( 三甲基矽基) 乙氧基) 甲基) 哌啶-2,6- 二酮(I-8)將((1 S,2 R)-2-((2-(2,6-二側氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)環己基)胺甲酸三級丁酯（[根據針對 I-3，步驟1所述之方法製備] 1.2 g，2.05 mmol）溶解於二氯甲烷(20.0 mL)中並將2,6-二甲吡啶(1.19 mL, 10.2 mmol)接著三氟甲磺酸三甲矽酯(1.11 mL, 6.15 mmol)逐滴加入。將反應在r.t.下攪拌1小時。之後，將反應藉由添加甲醇來淬熄，接著轉移至分液漏斗中。將有機相用飽和NaHCO 3水溶液、水、及鹽水洗滌，接著將合併之有機物以MgSO 4乾燥並在真空中濃縮。標題產物( I-8)之單離係依照矽膠管柱層析法（洗提液：MeOH/DCM）。ES/MS m/z: 486.2 (M+H +)。 製備中間物I-9
( R)-(1- 溴乙基) 苯標題化合物之製備方式如同 I-7，並將(1 R)-1-苯基乙醇取代為(1 S)-1-苯基乙醇。 製備中間物I-10
((2 S,3 S)-2-( 羥甲基) 四氫-2H- 哌喃-3- 基) 胺甲酸三級丁酯(I-10)((2 S,3 S)-2-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺甲酸三級丁酯(I-10)之製備係根據 Eur. J. Org. Chem. 2014、20、p. 4295 – 4308中所述之程序，並將( S)-2,2-二甲基-1,3-二 -4-甲醛置換為( R)-2,2-二甲基-1,3-二 -4-甲醛。ES/MS m/z: 231.7 (M+H +)。 製備中間物I-11
3-(5-(((2R,3S)-3- 胺基四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 (I-11)3-(5-(((2 R,3 S)-3-胺基四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之合成方式如同 I-3，並將 I-1取代為 I-10且將3-(5-溴-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)哌啶-2,6-二酮取代為3-(5-溴-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)哌啶-2,6-二酮。ES/MS m/z: 358.1 (M+H +)。 製備中間物I-12
3-(5-(((2 R,3 S)-3- 胺基四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 甲基 )-4- 氟 -1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 (I-12)3-(5-(((2 R,3 S)-3-胺基四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-4-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之合成方式如同 I-3，並將 I-1取代為 I-10且將3-(5-溴-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)哌啶-2,6-二酮取代為3-(5-溴-4-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-1-((2 (三甲基矽基)乙氧基)甲基)哌啶-2,6-二酮。ES/MS m/z: 376.2 (M+H +)。 製備中間物I-13
步驟 1 ：製備( S)-5- 胺基-4-(5-(((1 R,2 S)-2-(( 三級丁氧基羰基) 胺基) 環己基) 甲基)-1- 側氧基異吲哚啉-2- 基)-5- 側氧基戊酸三級丁酯。( S)-5-胺基-4-(5-(((1 R,2 S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-5-側氧基戊酸三級丁酯之合成方式如同((1 S,2 R)-2-((2-(2,6-二側氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)環己基)胺甲酸三級丁酯（I-3，步驟1），並將3-(5-溴-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)哌啶-2,6-二酮取代為(S)-5-胺基-4-(5-溴-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-5-側氧基戊酸三級丁酯[根據WO2021/101919中所述之程序製備]。ES/MS m/z: 530.2 (M+H +)。
步驟 2 ：製備( S)-5- 胺基-4-(5-(((1 R,2 S)-2- 胺基環己基) 甲基)-1- 側氧基異吲哚啉-2- 基)-5- 側氧基戊酸三級丁酯(I-13) 。將( S)-5-胺基-4-(5-(((1 R,2 S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-5-側氧基戊酸三級丁酯(2.83 g, 5.34 mmol)溶解於二氯甲烷(55 mL)中並將溶液冷卻至0⸰C。接著將HCl於1,4-二 烷中之溶液(4 M, 8.0 mL.32.1 mmol)緩慢添加至混合物中，在完成添加後將反應溫熱至r.t.並攪拌3小時。在此時，將反應冷卻至0⸰C並藉由添加三乙基胺(4.5 mL, 32.1 mmol)來淬熄。將所得混合物用EtOAc稀釋並將有機相用½飽和NH 4Cl水溶液(3x)洗滌。將有機相拋棄並將水相用飽和NaHCO 3處理直到pH ~8，接著將水相用4:1 CH 2Cl 2:IPA (3x)萃取。將合併之有機萃取物以MgSO 4乾燥，在真空中濃縮，並單離出呈泡沫之產物( I-13)，將其使用而未經進一步純化。ES/MS m/z: 430.2 (M+H +)。 製備中間物I-14
步驟 1 ：製備( S)-5- 胺基-4-(5-(((1 R,2 S)-2-(( 三級丁氧基羰基) 胺基) 環己基) 甲基)-4- 氟-1- 側氧基異吲哚啉-2- 基)-5- 側氧基戊酸三級丁酯。( S)-5-胺基-4-(5-(((1 R,2 S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)環己基)甲基)-4-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-5-側氧基戊酸三級丁酯之合成方式如同((1 S,2 R)-2-((2-(2,6-二側氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)環己基)胺甲酸三級丁酯（ I-3，步驟1），並將3-(5-溴-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)哌啶-2,6-二酮取代為( S)-5-胺基-4-(5-溴-4-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-5-側氧基戊酸三級丁酯。ES/MS m/z: 570.4 (M+Na +)。
步驟 2 ：製備( S)-5- 胺基-4-(5-(((1 R,2 S)-2- 胺基環己基) 甲基)-4- 氟-1- 側氧基異吲哚啉-2- 基)-5- 側氧基戊酸(I-14)將(4 S)-5-胺基-4-[5-[[(1 R,2 S)-2-(三級丁氧基羰基胺基)環己基]甲基]-4-氟-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-5-側氧基-戊酸三級丁基酯(6.50 g, 11.9 mmol)溶解於二氯甲烷(100 mL)中並將溶液冷卻至0⸰C。接著將4N HCl於二 烷(17.8 mL, 71.2 mmol)中之溶液緩慢添加至混合物中，在完成添加後，將反應溫熱至r.t.並攪拌3小時。之後，將乙腈(100 mL)緩慢添加至反應混合物中並將所得沉澱物收集並在真空中乾燥而供給呈白色固體之 I-14，將其使用而未經進一步純化。ES/MS m/z: 392.3 (M+H +)。 製備中間物I-15
步驟 1 ：製備((1 S,2 S)-2- 甲醯基環己基) 胺甲酸三級丁酯。於小瓶中倒入((1 S,2 S)-2-(羥甲基)環己基)胺甲酸三級丁酯( I-1) (500 mg, 2.18 mmol)及CH 2Cl 2(5.0 mL)。將反應冷卻至0℃，接著將Dess-Martin過碘烷(1.85 g, 4.36 mmol)整份加入。將反應溫熱至r.t.並攪拌3.5 h。之後，將反應冷卻至0℃並將水及飽和NaHCO 3加入以淬熄反應。將溶液轉移至分液漏斗中並用CH 2Cl 2(3x)回萃取。將合併之有機物用鹽水洗滌並在真空中濃縮。將殘餘物直接藉由管柱層析法純化（洗提液：EtOAc/己烷梯度）而供給呈固體之((1 S,2 S)-2-甲醯基環己基)胺甲酸三級丁酯。ES/MS m/z: 228 (M+H +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.48 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.52 (qd, J = 10.4, 4.1 Hz, 1H), 2.18 – 2.08 (m, 1H), 1.82 – 1.72 (m, 1H), 1.72 – 1.58 (m, 3H), 1.35 (s, 9H), 1.31 – 1.26 (m, 1H), 1.22 (dd, J = 10.9, 7.1 Hz, 2H), 1.18 – 1.03 (m, 1H)。
步驟 2 ：製備((1 S,2 S)-2-(1- 羧乙基) 環己基) 胺甲酸三級丁酯(I-15)於小瓶中倒入((1 S,2 S)-2-甲醯基環己基)胺甲酸三級丁酯(311 mg, 1.37 mmol)及THF (3.11 mL)。將反應冷卻至0℃，接著將MeMgBr（2-MeTHF中之3.4 M溶液，1.21 mL，4.10 mmol）緩慢加入。將反應溫熱至室溫並混合2 h，在1.5 h後加入額外MeMgBr（2-MeTHF中之3.4 M溶液，0.40 mL，1.37 mmol）。之後，將反應冷卻至0℃並將水加入以淬熄反應。將溶液在真空中濃縮並直接藉由管柱層析法純化（洗提液：EtOAc/己烷梯度）而供給呈油之((1 S,2 S)-2-(1-羧乙基)環己基)胺甲酸三級丁酯( I-15)。ES/MS m/z: 244.1 (M+H +)。 製備中間物I-16
步驟 1 ：(1 S,2 R,3 S)- rel-2-(( 三級丁氧基羰基) 胺基)-3- 羥基環己烷-1- 羧酸甲酯。將(1 S,2 R,3S)- rel-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-羥基環己烷-1-羧酸（[根據 Eur. J. Org. Chem.2009, 1619-1624.中所述之程序製備]2.0 g，7.71 mmol）溶解於DMF (80 mL)並將碘甲烷(576 µL, 9.26 mmol)接著K 2CO 3(1.28 g, 9.26 mmol)加入。將反應在r.t.下攪拌整夜。接著將反應混合物用EtOAc稀釋，轉移至分液漏斗中並用水及鹽水洗滌。將合併之有機萃取物以MgSO 4乾燥，在真空中濃縮，並藉由SiO 2管柱層析法純化（洗提液：EtOAc/己烷梯度）而供給(1 S,2 R,3 S)- rel-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-羥基環己烷-1-羧酸甲酯。
步驟 2 ：(1 S,2 R,3 S)- rel-2-(( 三級丁氧基羰基) 胺基)-3-(( 三級丁基二苯基矽基) 氧基) 環己烷-1- 羧酸甲酯。將(1 S,2 R,3 S)- rel-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-羥基環己烷-1-羧酸甲酯(2.12 g, 7.76 mmol)溶解於CH 2Cl 2(50 mL)中並將三級丁基二苯基氯矽烷(2.11 mL, 8.14 mmol)接著咪唑(1.16 g, 17.1 mmol)加入。將反應在r.t.下攪拌整夜。之後，將反應混合物過濾，在真空中濃縮並藉由SiO 2管柱層析法純化（洗提液：EtOAc/己烷梯度）而供給(1 S,2 R,3 S)- rel-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-((三級丁基二苯基矽基)氧基)環己烷-1-羧酸甲酯。
步驟 3 ：((1 R,2 S,6 S)- rel-2-(( 三級丁基二苯基矽基) 氧基)-6-( 羥甲基) 環己基) 胺甲酸三級丁酯(I-16) 。將(1 S,2 R,3 S)- rel-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-((三級丁基二苯基矽基)氧基)環己烷-1-羧酸甲酯(3.40 g, 6.64 mmol)溶解於THF (70 mL)中並將反應混合物冷卻至0℃。將LiBH 4（2.0 M於THF中，13.3 mL，26.6 mmol）在5 min期間內緩慢加入，接著將反應溫熱至r.t.並攪拌48 h。接著將反應混合物用EtOAc及水稀釋並將雙相混合物轉移至分液漏斗中。將有機萃取物收集，用鹽水洗滌，以MgSO 4乾燥並在真空中濃縮。接著將殘餘物藉由SiO 2管柱層析法純化（洗提液：EtOAc/己烷）而供給((1 R,2 S,6 S)- rel-2-((三級丁基二苯基矽基)氧基)-6-(羥甲基)環己基)胺甲酸三級丁酯( I-16)。 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δ 7.69 (dt, J= 8.1, 1.9 Hz, 4H), 7.54 – 7.33 (m, 6H), 4.89 (d, J= 9.5 Hz, 1H), 4.15 (q, J= 3.8, 3.2 Hz, 1H), 3.72 (dd, J= 12.1, 3.0 Hz, 1H), 3.49 – 3.30 (m, 2H), 1.76 (ddt, J= 28.2, 13.5, 3.3 Hz, 3H), 1.67 – 1.45 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.35 – 1.22 (m, 2H), 1.14 (s, 8H)。 製備中間物I-17
( S)-5- 胺基-4-(5-(((1 R,2 R,3 S)- rel-2-(( 三級丁氧基羰基) 胺基)-3-(( 三級丁基二苯基矽基) 氧基) 環己基) 甲基)-1- 側氧基異吲哚啉-2- 基)-5- 側氧基戊酸三級丁酯(I-17) 。( S)-5-胺基-4-(5-(((1 R,2 R,3 S)- rel-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-((三級丁基二苯基矽基)氧基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-5-側氧基戊酸三級丁酯之合成方式如同 I-13，步驟1，並將 I-1取代為 I-16。 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δ 7.79 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.68 (ddt, J= 5.3, 3.8, 1.4 Hz, 4H), 7.53 – 7.33 (m, 7H), 4.98 – 4.80 (m, 2H), 4.61 – 4.32 (m, 2H), 3.33 (t, J= 10.0 Hz, 1H), 3.06 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 2.52 – 2.12 (m, 5H), 1.64 (d, J= 21.1 Hz, 6H), 1.44 (s, 9H), 1.40 (s, 9H), 1.14 (s, 9H), 1.09 – 0.86 (m, 1H)。 製備中間物I-18
3-(5-(((1 R,2 R,3 S)- rel-2- 胺基-3- 羥基環己基) 甲基)-1- 側氧基異吲哚啉-2- 基) 哌啶-2,6- 二酮(I-18) 。將 I-17(100 mg, 0.128 mmol)溶解於MeCN (1.3 mL)中並將苯磺酸(121 mg, 0.765 mmol)加入。將反應在微波照射下加熱至130 ⸰C歷時30 min。之後，將所得固體濾出，用乙腈洗滌並乾燥而供給呈苯磺酸鹽之3-(5-(((1 R,2 R,3 S)- rel-2-胺基-3-羥基環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮( I-18)。ES/MS m/z: 372.1 (M+H +)。 製備中間物I-19
步驟 1.( S)-5- 胺基-4-(5-(((1 R,2 R,3 S)- rel-2-(( 三級丁氧基羰基) 胺基)-3- 羥基環己基) 甲基)-1- 側氧基異吲哚啉-2- 基)-5- 側氧基戊酸三級丁酯。將I-17 (390 mg, 0.497 mmol)溶解於THF (5.0 mL)中並將混合物冷卻至0℃。將TBAF（1.0 M於THF中，995 µL，0.995 mmol）加入，然後將反應溫熱至r.t.並攪拌整夜。之後，將反應混合物在真空中濃縮並直接藉由SiO 2管柱層析法純化（洗提液：EtOAc/己烷）而供給( S)-5-胺基-4-(5-(((1 R,2 R,3 S)- rel-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-羥基環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-5-側氧基戊酸三級丁酯。ES/MS m/z: 546.2 (M+H +)。
步驟 2.( S)-5- 胺基-4-(5-(((1 R,2 R,3 R)- rel-2-(( 三級丁氧基羰基) 胺基)-3- 氟環己基) 甲基)-1- 側氧基異吲哚啉-2- 基)-5- 側氧基戊酸三級丁酯。將( S)-5-胺基-4-(5-(((1 R,2 R,3 S)- rel-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-羥基環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-5-側氧基戊酸三級丁酯(221 mg, 0.405 mmol)溶解於CH 2Cl 2(4.0 mL)中。將溶液冷卻至0℃並將Deoxo-fluor ®（2.7 M於甲苯中，0.30 mL，0.809 mmol）緩慢加入。將反應溫熱至r.t.並攪拌1 h，接著將反應藉由在0⸰C下添加飽和NaHCO 3水溶液來淬熄。將混合物轉移至分液漏斗中並用CH 2Cl 2(3x)萃取。將合併之有機相以MgSO 4乾燥並在真空中濃縮而產出( S)-5-胺基-4-(5-(((1 R,2 R,3 R)- rel-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-氟環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-5-側氧基戊酸三級丁酯，將其使用於後續反應中而未經進一步純化。ES/MS m/z: 548.2 (M+H +)。
步驟 3.3-(5-(((1 R,2 R,3 R)- rel-2- 胺基-3- 氟環己基) 甲基)-1- 側氧基異吲哚啉-2- 基) 哌啶-2,6- 二酮(I-19) 。( S)-5-胺基-4-(5-(((1 R,2 R,3 R)- rel-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-氟環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-5-側氧基戊酸三級丁酯(136 mg, 0.249 mmol)溶解於乙腈(2.5 mL)中並將苯磺酸(118 mg, 0.746 mmol)加入。將反應在微波照射下加熱至130 ⸰C歷時30分鐘，接著將反應混合物在真空中濃縮而供給呈苯磺酸鹽之3-(5-(((1 R,2 R,3 R)- rel-2-胺基-3-氟環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮，將其使用於後續轉化中而未經進一步純化。ES/MS m/z: 374.1 (M+H +)。 製備中間物I-20
(1 S,2 S)-2-(( 三級丁氧基羰基) 胺基)-5- 側氧基環己烷-1- 羧酸乙酯(I-20) 。外消旋反 -2-((三級丁氧基羰基)胺基)-5-側氧基環己烷-1-羧酸乙酯之製備如同文獻(Kiss et. al Eur. J. Org. Chem. 2011, 4993-5001.)中所述，接著藉由SFC使用Daicel Chiralpak AD管柱（250x50 mm, 10微米）進行掌性分離，並使用25% IPA（含有0.1% NH 4OH作為改質劑）作為動相（滯留時間= 4.2 min）而供給標題產物。ES/MS m/z: 186.1 (M-C 5H 8O 2+H +)。 1H NMR: (400 MHz, CDCl 3- d) δ = 4.63 (br s, 1H), 4.26 - 4.05 (m, 3H), 2.86 - 2.69 (m, 2H), 2.58 - 2.37 (m, 3H), 2.36 - 2.27 (m, 1H), 1.80 - 1.68 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.28 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。[a] D 25.0= +34.25° ( c= 1.06, CH 2Cl 2)。 製備中間物I-21 及I-22 ：
(1 S,2 S,5 R)-2-(( 三級丁氧基羰基) 胺基)-5- 羥基-5- 甲基環己烷-1- 羧酸乙酯(I-21) 及(1 S,2 S,5 S)-2-(( 三級丁氧基羰基) 胺基)-5- 羥基-5- 甲基環己烷-1- 羧酸乙酯(I-22) 。於配備有攪拌棒之圓底燒瓶中倒入(1 S,2 S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-5-側氧基環己烷-1-羧酸乙酯(I-20, 1.00 g, 3.50 mmol)，並用N 2吹掃頂部空間。接著將THF (40 mL)加入，並將混合物在r.t.下攪拌直到均相，接著冷卻至-78℃並攪拌。接著將甲基溴化鎂（3.0 M溶液於THF中，11.7 mL，35 mmol）逐滴加入。將所得混合物在-78℃下攪拌額外一小時，接著在15 min期間內於冰浴中溫熱至0℃。將反應混合物用飽和NH 4Cl水溶液淬熄，接著溫熱至r.t.，進一步用鹽水稀釋（而給出1:1飽和NH 4Cl對鹽水之最終比例），轉移至分液漏斗中，並用EtOAc (3x)萃取。接著將合併之有機物以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題產物之單離係依照矽膠管柱層析法（洗提液：己烷/EtOAc梯度）。ES/MS m/z: 324.3 (M+Na +, I-21)及324.3 (M+Na +, I-22)。 製備中間物I-23 ：
((1S,2S,4R)-4- 羥基-2-( 羥甲基)-4- 甲基環己基) 胺甲酸三級丁酯(I-23) 。於配備有攪拌棒之圓底燒瓶中倒入 I-21(708 mg, 2.35 mmol)並用N 2吹掃頂部空間。接著將THF (23 mL)加入，並將混合物在r.t.下攪拌直到均相，接著冷卻至0℃並攪拌。將硼氫化鋰（2 M溶液於THF中，4.7 mL，9.4 mmol）逐滴加入，接著讓反應溫熱至r.t.。將反應混合物在r.t.下攪拌4 d，接著冷卻至0℃並用飽和NH 4Cl水溶液淬熄，接著溫熱至r.t.，進一步用鹽水稀釋（而給出1:1飽和NH 4Cl至鹽水之最終比例），轉移至分液漏斗中，並用EtOAc (3x)萃取。接著將合併之有機物以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題產物之單離係依照矽膠管柱層析法（洗提液：己烷/EtOAc梯度）。ES/MS m/z: 282.2 (M+Na +)。 製備中間物I-24 ：
((1S,2S,4S)-4- 羥基-2-( 羥甲基)-4- 甲基環己基) 胺甲酸三級丁酯(I-24)((1S,2S,4S)-4-羥基-2-(羥甲基)-4-甲基環己基)胺甲酸三級丁酯之合成方式如同 I-23，並將 I-21取代為 I-22。ES/MS m/z: 282.2 (M+Na +)。 製備中間物I-25 ：
步驟 1 ：製備5- 胺基-4-(5-(((1S,2S,5R)-2-(( 三級丁氧基羰基) 胺基)-5- 羥基-5- 甲基環己基) 甲基)-1- 側氧基異吲哚啉-2- 基)-5- 側氧基戊酸三級丁酯。於40 mL小瓶中，將 I-23(365 mg, 1.41 mmol)及四氟硼酸5,7-二-三級丁基-3-苯基苯并[d] 唑-3-鎓(513 mg, 1.30 mmol)溶解於MTBE (10 mL)中並攪拌5 min。接著將吡啶(105 uL, 1.30 mmol)逐滴加入。將此混合物在r.t.下攪拌10 min。同時在第二個40 mL小瓶中，將(S)-5-胺基-4-(5-溴-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-5-側氧基戊酸三級丁酯(430 mg, 1.08 mmol)、[Ir(ppy) 2(dtbbpy)]PF 6(14.8 mg, 0.016 mmol)、 啶(156 mg, 1.41 mmol)、NiBr 2-DME (16.7 mg, 0.054 mmol)、酞醯亞胺(35.8 mg, 0.244 mmol)、及4,4'-二-三級丁基-2,2'-聯吡啶(17.4 mg, 0.065 mmol)組合。用N 2吹掃小瓶接著將DMA (10 mL)加入。接著將經活化醇懸浮液轉移至配接有針筒過濾器及針頭之針筒中。將懸浮液過濾至芳基溴之溶液中並將混合物用N 2鼓泡5 min。接著將反應在450 nm光照射下攪拌整夜。之後，反應即為完成（藉由LC/MS分析）。將混合物用EtOAc稀釋，轉移至分液漏斗中並用水洗滌。將水相用EtOAc (2x)萃取接著將合併之有機萃取物以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將粗產物藉由正向管注層析法純化（洗提液：EtOAc/己烷梯度，接著MeOH/DCM）而產出產物。ES/MS m/z: 582.4 (M+Na +)
步驟 2 ：製備3-(5-(((1S,2S,5R)-2- 胺基-5- 羥基-5- 甲基環己基) 甲基)-1- 側氧基異吲哚啉-2- 基) 哌啶-2,6- 二酮(I-25) 。將5-胺基-4-(5-(((1S,2S,5R)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-5-羥基-5-甲基環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-5-側氧基戊酸三級丁酯(259 mg, 0.463 mmol)用苯磺酸（0.3M溶液於MeCN中，4.6 mL，1.4 mmol）處理並將混合物在80℃下攪拌15 min。接著將反應混合物冷卻至r.t.，接著在真空中濃縮並將殘餘物直接藉由RP-HPLC純化（洗提液：MeCN/水梯度含0.1% TFA）而產出產物。ES/MS m/z: 386.3 (M+H +)。 製備中間物I-26 ：
3-(5-(((1S,2S,5S)-2- 胺基-5- 羥基-5- 甲基環己基) 甲基)-1- 側氧基異吲哚啉-2- 基) 哌啶-2,6- 二酮(I-26)3-(5-(((1S,2S,5S)-2-胺基-5-羥基-5-甲基環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之合成方式如同 I-25，並將 I-23取代為 I-24。ES/MS m/z: 386.3 (M+H +)。 製備中間物I-27 ：
(1S,2S)-2-(( 三級丁氧基羰基) 胺基)-5- 羥基環己烷-1- 羧酸乙酯(I-27) 。將(1S,2S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-5-側氧基環己烷-1-羧酸乙酯(500 mg, 1.75 mmol)溶於乙醇(10 mL)中並將硼氫化鈉(265 mg, 7.01 mmol)整份加入並攪拌。將混合物攪拌3 h，接著用飽和NH 4Cl水溶液淬熄，進一步用鹽水稀釋（而給出1:1飽和NH 4Cl對鹽水之最終比例），轉移至分液漏斗中，並用EtOAc (3x)萃取。接著將合併之有機物以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在真空中濃縮而供給標題產物，將其用於後續反應中而未經進一步純化。ES/MS m/z: 310.2 (M+Na +)。 製備中間物I-28 及I-29 ：
步驟 1 ：製備(1S,2S)-2-(( 三級丁氧基羰基) 胺基)-5-(( 三級丁基二甲基矽基) 氧基) 環己烷-1- 羧酸乙酯。將I-27 (560 mg, 1.95 mmol)及咪唑(265 mg, 3.9 mmol)溶於DMF (4 mL)中，接著將三級丁基二甲基矽基氯(382 mg, 2.53 mmol)整份加入。將反應混合物攪拌整夜，接著用EtOAc稀釋，轉移至分液漏斗中，並用水(3x)接著鹽水洗滌。接著將有機層以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將所得粗殘餘物進一步藉由正向管注層析法純化（洗提液：己烷/EtOAc）而供給產物。ES/MS m/z: 424.3 (M+Na +)。
步驟 2 ：製備((1S,2S,4S)-4-(( 三級丁基二甲基矽基) 氧基)-2-( 羥甲基) 環己基) 胺甲酸三級丁酯(I-28) 及((1S,2S,4R)-4-(( 三級丁基二甲基矽基) 氧基)-2-( 羥甲基) 環己基) 胺甲酸三級丁酯(I-29) 。於配備有攪拌棒之圓底燒瓶中倒入(1S,2S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-5-((三級丁基二甲基矽基)氧基)環己烷-1-羧酸乙酯(658 mg, 1.64 mmol)，並用N 2吹掃頂部空間。接著將THF (16 mL)加入，並將混合物在r.t.下攪拌直到均相，接著冷卻至0℃並攪拌。將硼氫化鋰（2 M溶液於THF中，3.3 mL，6.6 mmol）逐滴加入，接著讓反應溫熱至r.t.。將反應混合物在r.t.下攪拌2天，接著冷卻至0℃並用飽和NH 4Cl水溶液淬熄，接著溫熱至r.t.，進一步用鹽水稀釋（而給出1:1飽和NH 4Cl至鹽水之最終比例），轉移至分液漏斗中，並用EtOAc (3x)萃取。接著將合併之有機物以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題產物之單離係依照矽膠管柱層析法（洗提液：己烷/EtOAc梯度）。將第二洗提產物暫時指派為((1S,2S,4S)-4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-2-(羥甲基)環己基)胺甲酸三級丁酯(I-28)並將第一洗提產物指派為((1S,2S,4R)-4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-2-(羥甲基)環己基)胺甲酸三級丁酯(I-29)。ES/MS m/z: 382.3 (M+Na +, I-28)及382.3 (M+Na +, I-29)。 製備中間物I-30 ：
步驟 1 ：製備((1S,2S,4R)-4-(( 三級丁基二甲基矽基) 氧基)-2-((2-(2,6- 二側氧基-1-((2-( 三甲基矽基) 乙氧基) 甲基) 哌啶-3- 基)-1- 側氧基異吲哚啉-5- 基) 甲基) 環己基) 胺甲酸三級丁酯。於40 mL小瓶中，將I-28 (201 mg, 0.559 mmol)及四氟硼酸5,7-二-三級丁基-3-苯基苯并[d] 唑-3-鎓(204 mg, 0.516 mmol)溶解於MTBE (4.3 mL)中並攪拌5 min。接著將吡啶（0.8 M於MTBE中，645 uL，0.516 mmol）逐滴加入。將此混合物在r.t.下攪拌10 min。同時在第二個40 mL小瓶中，將3-(5-溴-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)哌啶-2,6-二酮(195 mg, 0.430 mmol)、[Ir(ppy) 2(dtbbpy)]PF 6(5.9 mg, 0.0065 mmol)、 啶(62 mg, 0.559 mmol)、NiBr 2-DME (6.6 mg, 0.022 mmol)、及4,4'-二-三級丁基-2,2'-聯吡啶(6.9 mg, 0.026 mmol)組合。用N 2吹掃小瓶接著將DMA (4.3 mL)加入。接著將經活化醇懸浮液轉移至配接有針筒過濾器及針頭之針筒中。將懸浮液過濾至芳基溴之溶液中並將混合物用N 2鼓泡5 min。接著將反應在450 nm光照射下攪拌2天。將混合物用EtOAc稀釋，轉移至分液漏斗中並用水洗滌。將水相用EtOAc (2x)萃取接著將合併之有機萃取物以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將粗產物藉由正向管注層析法純化（洗提液：EtOAc/己烷梯度）而產出產物。ES/MS m/z: 738.6 (M+Na +)。
步驟 2 ：製備3-(5-(((1S,2S,5R)-2- 胺基-5- 羥基環己基) 甲基)-1- 側氧基異吲哚啉-2- 基) 哌啶-2,6- 二酮(I-30) 。將((1S,2S,4R)-4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-2-((2-(2,6-二側氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)環己基)胺甲酸三級丁酯(100 mg, 0.112 mmol)溶於CH 2Cl 2(1.0 mL)，用TFA (171 µL, 2.2 mmol)處理，並在r.t.下攪拌。在2 h後，將額外量的TFA (1.0 mL, 13 mmol)加入，並將反應在r.t.下攪拌額外90 min。接著將反應混合物在真空中濃縮。將所得殘餘物溶解於CH 2Cl 2(1.0 mL)中，冷卻至0℃並攪拌，並用三乙基胺(125 µL, 0.894 mmol)接著 N,N'-二甲基二乙胺(14 µL, 0.134 mmol)處理，接著將反應溫熱至r.t.並攪拌整夜。接著將混合物在真空中濃縮並將殘餘物直接藉由RP-HPLC純化（洗提液：MeCN/水梯度含0.1% TFA）而產出產物。ES/MS m/z: 372.3 (M+H +)。 製備中間物I-31 ：
3-(5-(((1S,2S,5S)-2- 胺基-5- 羥基環己基) 甲基)-1- 側氧基異吲哚啉-2- 基) 哌啶-2,6- 二酮(I-31) 。3-(5-(((1S,2S,5S)-2-胺基-5-羥基環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之合成方式如同 I-30，並將 I-28取代為 I-29。ES/MS m/z: 372.3 (M+H +)。 製備中間物I-32
步驟 1. (S)-5- 胺基 -4-(5-(((1S,2S,3R)-2-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 )-3- 羥基環己基 ) 甲基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 )-5- 側氧基戊酸三級丁酯 （ 異構物 1 ） 及 (S)-5- 胺基 -4-(5-(((1R,2R,3S)-2-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 )-3- 羥基環己基 ) 甲基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 )-5- 側氧基戊酸三級丁酯 （ 異構物 2 ） 。使(S)-5-胺基-4-(5-(((1R,2R,3S)- rel-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-羥基環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-5-側氧基戊酸三級丁酯（I-14，步驟1）經歷掌性SFC（管柱：AD-H 250 mm x 21 mm，5 µm，洗提液：25% EtOH）並將所得流份在真空中濃縮而供給(S)-5-胺基-4-(5-(((1S,2S,3R)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-羥基環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-5-側氧基戊酸三級丁酯（峰1，異構物1）及(S)-5-胺基-4-(5-(((1R,2R,3S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-羥基環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-5-側氧基戊酸三級丁酯（峰2，異構物2）。
步驟 2.3-(5-(((1R,2R,3S)-2- 胺基-3- 羥基環己基) 甲基)-1- 側氧基異吲哚啉-2- 基) 哌啶-2,6- 二酮(I-32) 。將(S)-5-胺基-4-(5-(((1R,2R,3S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-羥基環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-5-側氧基戊酸三級丁酯(52.6 mg, 96.4 µmol)溶解於MeCN (1.5 mL)中並將苯磺酸(45.7 mg, 0.289 mmol)加入。將反應在微波照射下加熱至130 ⸰C歷時1 h。之後，將所得固體濾出，用乙腈洗滌並乾燥而供給呈苯磺酸鹽之3-(5-(((1R,2R,3S)-2-胺基-3-羥基環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮( I-32)。ES/MS m/z: 372.1 (M+H +)。 製備中間物I-33
步驟 1.(1R,2R,3S)-2-(( 三級丁氧基羰基) 胺基)-3-( 甲氧基羰基) 環己基4- 硝苯甲酯。向(1S,2R,3S)- rel-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-羥基環己烷-1-羧酸甲酯（[根據針對 I-16 ，步驟1 所述之程序製備]，270 mg，0.988 mmol）之溶液中加入偶氮二羧酸二異丙酯(233 µL, 1.19 mmol)及三苯膦(311 mg, 1.19 mmol)。向其中加入4-硝苯甲酸(198 mg, 1.19 mmol)，並將反應在r.t.下攪拌整夜。之後，將反應用EtOAc稀釋，轉移至分液漏斗中並用水洗滌。將水相用額外EtOAc (2x)萃取並將合併之有機萃取物以MgSO 4乾燥，在真空中濃縮，接著將殘餘物藉由SiO 2管柱層析法純化（洗提液：EtOAc/己烷）而供給(1R,2R,3S)- rel-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-(甲氧基羰基)環己基4-硝苯甲酯。ES/MS m/z: 431.1 (M+Na +)。
步驟 2.(1S,2R,3R)- rel-2-(( 三級丁氧基羰基) 胺基)-3- 羥基環己烷-1- 羧酸甲酯。將(1R,2R,3S)- rel-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-(甲氧基羰基)環己基4-硝苯甲酯(296 mg, 0.701 mmol)及K 2CO 3(291 mg, 2.10 mmol)合併於甲醇(3.5 mL)中並將所得懸浮液在r.t.下攪拌整夜。接著將反應混合物過濾以移除固體，在真空中濃縮，並藉由SiO 2管柱層析法純化（洗提液：EtOAc/己烷）而供給(1S,2R,3R)- rel-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-羥基環己烷-1-羧酸甲酯。ES/MS m/z: 296.1 (M+Na +)。
步驟 3.(1S,2R,3R)- rel-2-(( 三級丁氧基羰基) 胺基)-3- 甲氧基環己烷-1- 羧酸甲酯。將(1S,2R,3R)- rel-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-羥基環己烷-1-羧酸甲酯(330 mg, 1.21 mmol)溶解於乙腈(6.0 mL)中並將碘甲烷(376 µL, 6.04 mmol)接著氧化銀(I) (449 mg, 3.62 mmol)加入。將反應在r.t.下攪拌5天，接著將固體濾出並將混合物在真空中濃縮。將所得殘餘物藉由SiO 2管柱層析法純化（洗提液：EtOAc/己烷）而產出(1S,2R,3R)- rel-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-甲氧基環己烷-1-羧酸甲酯。ES/MS m/z: 310.1 (M+Na +)。
步驟 4.((1R,2S,6R)- rel-2-( 羥甲基)-6- 甲氧基環己基) 胺甲酸三級丁酯(I-33) 。將(1S,2R,3R)- rel-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-甲氧基環己烷-1-羧酸甲酯(118 mg, 0.412 mmol)溶解於THF (4.2 mL)中並將反應混合物冷卻至0℃。將LiBH 4（2.0 M於THF中，824 µL，1.65 mmol）在5 min期間內緩慢加入，接著將反應溫熱至r.t.並攪拌48 h。接著將反應混合物用EtOAc及水稀釋並將雙相混合物轉移至分液漏斗中。將有機萃取物收集，用鹽水洗滌，以MgSO 4乾燥並在真空中濃縮。將殘餘物藉由SiO 2管柱層析法純化（洗提液：EtOAc/己烷）而供給((1R,2S,6R)- rel-2-(羥甲基)-6-甲氧基環己基)胺甲酸三級丁酯( I-33)。ES/MS m/z: 282.1 (M+Na +)。 製備中間物I-34
3-(5-(((1R,2R,3R)- rel-2- 胺基-3- 甲氧基環己基) 甲基)-1- 側氧基異吲哚啉-2- 基) 哌啶-2,6- 二酮(I-34) 。3-(5-(((1R,2R,3R)-2-胺基-3-甲氧基環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之合成方式如同 I-13，並將 I-1取代為 I-33 。ES/MS m/z: 582.2 (M+Na +)。 製備中間物I-35
(1S,2S,5R)-2-(( 三級丁氧基羰基) 胺基)-5- 氟環己烷-1- 羧酸乙酯(I-35) 。於配備有鐵氟龍攪拌棒之100 mL PFA燒瓶中倒入Xtalfluor-E (1.20 g, 5.22 mmol)並用N 2吹掃頂部空間。接著將CH 2Cl 2(10 mL)加入，並將混合物冷卻至-78℃並伴隨攪拌。將三乙基胺三氫氟酸鹽(1.12 mL, 6.96 mmol)接著三乙基胺(485 uL, 3.48 mmol)逐滴加入。將 I-27(1.00 g, 3.48 mmol)逐滴加入，其呈CH 2Cl 2(5 mL)中之溶液。讓所得混合物溫熱至r.t.並攪拌額外4 h。接著將混合物小心地用飽和NaHCO 3水溶液淬熄，接著轉移至分液漏斗中。將層分離，並將水層用CH 2Cl 2(2x)萃取。將合併之有機物以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。所得粗殘餘物係進一步藉由矽膠層析法純化（洗提液：己烷/EtOAc）而供給產物。ES/MS m/z: 312.2 (M+Na +)。 製備中間物I-36
((1S,2S,4R)-4- 氟-2-( 羥甲基) 環己基) 胺甲酸三級丁酯(I-36)((1S,2S,4R)-4-氟-2-(羥甲基)環己基)胺甲酸三級丁酯之合成方式如同 I-23，並將 I-21取代為 I-27。ES/MS m/z: 270.2 (M+Na +)。 製備中間物I-37
3-(5-(((1S,2S,5R)-2- 胺基-5- 氟環己基) 甲基)-1- 側氧基異吲哚啉-2- 基) 哌啶-2,6- 二酮(I-37) 。3-(5-(((1S,2S,5R)-2-胺基-5-氟環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之合成方式如同 實例 1，並將 I-1取代為 I-36。 製備中間物I-38
((1R,2R,6S)- rel-2-( ( 三級丁基二苯基矽基) 氧基)-6-( 羥甲基) 環己基) 胺甲酸三級丁酯(I-38)((1R,2R,6S)- rel-2-((三級丁基二苯基矽基)氧基)-6-(羥甲基)環己基)胺甲酸三級丁酯之製備係根據針對（ I-16 ，步驟2 及3）所述之程序，並將(1S,2R,3S)- rel-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-((三級丁基二苯基矽基)氧基)環己烷-1-羧酸甲酯取代為(1S,2R,3R)- rel-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-羥基環己烷-1-羧酸甲酯（根據針對 I-33 ，步驟1 及2所述之程序製備）。 製備中間物I-39
3-(5-(((1R,2R,3S)- rel-2- 胺基-3- 氟環己基) 甲基)-1- 側氧基異吲哚啉-2- 基) 哌啶-2,6- 二酮(I-39) 。3-(5-(((1R,2R,3S)- rel-2-胺基-3-氟環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之合成方式如同 I-19，並將 I-16取代為 I-38 。ES/MS m/z: 374.1 (M+NH +)。 製備中間物I-40
3-(5-(((1R,2S)-2- 胺基環戊基) 甲基)-1- 側氧基異吲哚啉-2- 基) 哌啶-2,6- 二酮(I-40)3-(5-(((1R,2S)-2-胺基環戊基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之合成方式如同 I-24，並將 I-23取代為((1S,2S)-2-(羥甲基)環戊基)胺甲酸三級丁酯。ES/MS m/z: 342.3 (M+H +)。 製備中間物I-41
步驟 1 ：製備(S)-5- 胺基-4-(5-(((2R,3S)-3-(( 三級丁氧基羰基) 胺基) 四氫-2H- 哌喃-2- 基) 甲基)-4- 氟-1- 側氧基異吲哚啉-2- 基)-5- 側氧基戊酸三級丁酯。標題化合物之製備方式如同I-13，步驟1，並將I-1取代為I-10且將(S)-5-胺基-4-(5-溴-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-5-側氧基戊酸三級丁酯取代為(S)-5-胺基-4-(5-溴-4-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-5-側氧基戊酸三級丁酯。ES/MS m/z: 572.2 (M+Na +)。
步驟 2 ：製備(S)-5- 胺基-4-(5-(((2R,3S)-3- 胺基四氫-2H- 哌喃-2- 基) 甲基)-4- 氟-1- 側氧基異吲哚啉-2- 基)-5- 側氧基戊酸三級丁酯(I-41) 。將溶於硝基甲烷(2 mL)中之(S)-5-胺基-4-(5-(((2R,3S)-3-((三級丁氧基羰基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-4-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-5-側氧基戊酸三級丁酯(83 mg, 0.158 mmol)用溴化鋅(168 mg, 0.746 mmol)處理。將反應混合物在室溫下攪拌3 h，接著直接濃縮。將殘餘物分配在乙酸乙酯及飽和NaHCO 3水溶液之間。將有機相收集，用飽和NaHCO 3水溶液及鹽水洗滌，接著以硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮而產出(S)-5-胺基-4-(5-(((2R,3S)-3-胺基四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-4-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-5-側氧基戊酸三級丁酯，將其使用而未經進一步純化(I-41)。ES/MS m/z: 450.1 (M+H +)。 製備中間物I-42
步驟 1 ：製備5- 胺基-5- 側氧基-4-(1- 側氧基-5- 乙烯基異吲哚啉-2- 基) 戊酸三級丁酯。向DME (200 mL)中之(S)-5-胺基-4-(5-溴-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-5-側氧基戊酸三級丁酯(15 g, 38 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二 硼 (dioxaborolane) (8.3 mL, 49 mmol)中加入2 M Na 2CO 3水溶液(57 mL, 113 mmol)並將混合物用N 2除氣5分鐘。將[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (2.5 g, 3.8 mmol)加入並將混合物除氣額外1分鐘。接著將反應在90℃下加熱3小時並在r.t.下攪拌整夜。之後，將反應用EtOAc稀釋並通過矽藻土墊過濾。將所得相分離並將水相用EtOAc (2x)萃取。將合併之有機物用水及鹽水洗滌接著以Na 2SO 4乾燥並在真空中濃縮。將殘餘物藉由SiO 2管柱層析法純化（洗提液：己烷/EtOAc接著EtOAc/MeOH）而供給標題產物。
步驟 2 ：製備5- 胺基-4-(5- 甲醯基-1- 側氧基異吲哚啉-2- 基)-5- 側氧基戊酸三級丁酯。向倒有5-胺基-5-側氧基-4-(1-側氧基-5-乙烯基異吲哚啉-2-基)戊酸三級丁酯(10.8 g, 31 mmol)之燒瓶中加入THF (100 mL)及水(100 mL)。將所得混合物冷卻至0℃並將鋨酸鉀(0.25 g, 0.69 mmol)整份加入，接著將過碘酸鉀(20.5 g, 95.9 mmol)加入。在完成加入後，將反應溫熱至r.t.並攪拌2.5小時。之後，將反應用EtOAc及水稀釋，轉移至分液漏斗中並將有機相收集。將水層用EtOAc (2x)萃取，接著將合併之有機物用水及鹽水洗滌，以Na 2SO 4乾燥，並在真空中濃縮。將殘餘物藉由SiO 2管柱層析法純化（洗提液：己烷/EtOAc接著EtOAc/MeOH）而供給標題產物。
步驟 3 ：製備( E)-5- 胺基-5- 側氧基-4-(1- 側氧基-5-((2- 側氧基亞環己基) 甲基) 異吲哚啉-2- 基) 戊酸三級丁酯(I-42)向5-胺基-4-(5-甲醯基-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-5-側氧基戊酸三級丁酯(2 g, 5.8 mmol)於EtOH (25 mL)中之溶液中加入4 Å分子篩(2 g)，接著加入4-(環己-1-烯-1-基) 啉(2.9 mL, 17 mmol)及6 N水溶液HCl (0.5 mL, 2.9 mmol)。將反應混合物在80℃下加熱44小時，之後將反應冷卻至r.t.並用EtOAc稀釋。將混合物以矽藻土過濾，用EtOAc洗滌，並將濾液在真空中濃縮。使粗產物經歷SiO 2管柱層析法純化（洗提液：己烷/EtOAc接著EtOAc/MeOH）。將所得材料懸浮於Et 2O (55 mL)中並將懸浮液聲波處理，之後將戊烷(11 mL)加入，然後將所得沉澱物過濾（用極少量Et 2O洗滌）並乾燥整夜而給出標題產物 I-42。ES/MS: 427.1 (M+H +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.72 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.60 – 7.52 (m, 2H), 7.39 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.74 (dd, J = 10.4, 3.8 Hz, 1H), 4.67 – 4.44 (m, 2H), 2.82 (td, J = 6.5, 2.2 Hz, 2H), 2.47 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.15 (dd, J = 10.6, 2.8 Hz, 3H), 2.07 – 1.92 (m, 1H), 1.87 (p, J = 6.5 Hz, 2H), 1.71 (p, J = 6.2 Hz, 2H), 1.33 (s, 9H)。 製備中間物I-43
( S)-5- 胺基-4-(5-(((1R,2R,3S)- rel-2- 胺基-3-(( 三級丁基二苯基矽基) 氧基) 環己基) 甲基)-1- 側氧基異吲哚啉-2- 基)-5- 側氧基戊酸(I-43) 。將I-17 (100 mg, 0.128 mmol)溶解於CH 2Cl 2(1.3 mL)中並將三氟乙酸(98 µL, 1.28 mmol)加入。將反應混合物在r.t.下攪拌整夜接著在真空中濃縮而供給( S)-5-胺基-4-(5-(((1R,2R,3S)- rel-2-胺基-3-((三級丁基二苯基矽基)氧基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-5-側氧基戊酸，將其用於後續反應中而未經進一步純化。ES/MS m/z: 628.3 (M+H +)。 製備中間物I-44a 及I-44b
步驟 1 ：製備(1S,2S)-2-(( 三級丁氧基羰基) 胺基)-5,5- 二氟環己烷-1- 羧酸酯及乙基(1S,6S)-6-(( 三級丁氧基羰基) 胺基)-3- 氟環己-2- 烯-1- 羧酸乙酯。於PFA圓底燒瓶中倒入XtalFluor-E (602 mg, 2.63 mmol)及CH 2Cl 2(5 mL)並置於氮氣氛下。將Et 3N·3HF (0.565 mL, 3.50 mmol)緩慢加入，接著緩慢添加Et 3N (0.244 mL, 1.75 mmol)。將(1S,2S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-5-側氧基環己烷-1-羧酸酯(500 mg, 1.75 mmol)於CH 2Cl 2(5 mL)中之溶液緩慢添加至混合物中。在完成添加後，將反應溫熱至r.t.並攪拌23 h。之後，將反應用CH 2Cl 2稀釋並藉由緩慢添加飽和NaHCO 3水溶液來淬熄。將混合物轉移至分液漏斗中並用CH 2Cl 2(2x)萃取。將合併之有機物在真空中濃縮並將殘餘物藉由SiO 2管柱層析法純化（洗提液：EtOAc/己烷梯度）而供給(1S,2S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-5,5-二氟環己烷-1-羧酸乙酯與(1S,6S)-6-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-氟環己-2-烯-1-羧酸乙酯(372 mg)之混合物，將其向前帶而未經進一步純化。ES/MS m/z: 308.1（M+H +，二氟化物）及288.1（M+H +，氟乙烯）。
步驟 2 ：製備((1S,2S)-4,4- 二氟-2-( 羥甲基) 環己基) 胺甲酸酯及((1S,2S)-4- 氟-2-( 羥甲基) 環己-3- 烯-1- 基) 胺甲酸三級丁酯。於小瓶中倒入(1S,2S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-5,5-二氟環己烷-1-羧酸乙酯與(1S,6S)-6-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-氟環己-2-烯-1-羧酸乙酯(416 mg, 1.35 mmol)之混合物及THF (5.20 mL)並置於氮氣氛下。將反應冷卻至0℃並將鋁氫化鋰(205 mg, 5.41 mmol)整份倒入，接著持續攪拌1.5 h。之後，將反應用Na 2SO 4·10H 2O (800 mg, 2.48 mmol)處理。將所得漿液攪拌1h，過濾（用CH 2Cl 2洗滌）並將濾液在真空中濃縮。將殘餘物藉由SiO 2管柱層析法純化（洗提液：EtOAc/己烷梯度）而供給((1S,2S)-4,4-二氟-2-(羥甲基)環己基)胺甲酸三級丁酯與((1S,2S)-4-氟-2-(羥甲基)環己-3-烯-1-基)胺甲酸三級丁酯之混合物。ES/MS m/z: 266.1（M+H +，二氟化物）及246.1（M+H +，氟乙烯）。
步驟 3 ：製備(S)-5- 胺基-4-(5-(((1S,2S)-2-(( 三級丁氧基羰基) 胺基)-5,5- 二氟環己基) 甲基)-1- 側氧基異吲哚啉-2- 基)-5- 側氧基戊酸三級丁酯及(S)-5- 胺基-4-(5-(((1S,6S)-6-(( 三級丁氧基羰基) 胺基)-3- 氟環己-2- 烯-1- 基) 甲基)-1- 側氧基異吲哚啉-2- 基)-5- 側氧基戊酸三級丁酯。於小瓶中倒入(S)-5-胺基-4-(5-溴-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-5-側氧基戊酸三級丁酯（[根據中所述之程序製備WO2021/101919] 290 mg，0.730 mmol）、[Ir(dtbbpy)(ppy)2]PF6 (10 mg, 0.0109 mmol)、NiBr 2-DME (11.3 mg, 0.0365 mmol)、4,4'-二-三級丁基-2,2'-聯吡啶(11.8 mg, 0.0438 mmol)、及 啶(142 mg, 1.28 mmol)。吹掃頂部空間同時在第二個小瓶中，將((1S,2S)-4,4-二氟-2-(羥甲基)環己基)胺甲酸三級丁酯及((1S,2S)-4-氟-2-(羥甲基)環己-3-烯-1-基)胺甲酸三級丁酯(271 mg, 0.846 mmol)之混合物、四氟硼酸5,7-二三級丁基-3-苯基-1,3-苯并 唑-3-鎓；(448 mg, 0.967 mmol)、及吡啶(0.0945 mL, 1.17 mmol)合併於MTBE (7.30 mL)中。將此混合物攪拌10分鐘。將DMA (7.30 mL)添加至第一個小瓶中，接著將經活化醇懸浮液轉移至配接有針筒過濾器及針頭之針筒中。將懸浮液過濾至芳基溴之溶液中並將混合物用氮鼓泡5 min。接著將反應在藍光照射(Kessil Lamp/450 nm Blue LED並結合小型風扇以增加空氣循環）下攪拌91 h。之後，將反應藉由添加飽和NaHCO 3水溶液來淬熄並用水及EtOAc稀釋。將反應轉移至分液漏斗中並將層分離。將水層用額外EtOAc (2x)萃取，然後將合併之有機物用水及鹽水洗滌並接著在真空中濃縮。將殘餘物藉由SiO 2管柱層析法純化（洗提液：0-100% EtOAc/己烷梯度）而供給(S)-5-胺基-4-(5-(((1S,2S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-5,5-二氟環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-5-側氧基戊酸三級丁酯與(S)-5-胺基-4-(5-(((1S,6S)-6-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-氟環己-2-烯-1-基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-5-側氧基戊酸三級丁酯之混合物。E/MS m/z: 566.2（M+H +，二氟化物）及546.2（M+H +，氟乙烯）。
步驟 2 ：製備3-(5-(((1S,2S)-2- 胺基-5,5- 二氟環己基) 甲基)-1- 側氧基異吲哚啉-2- 基) 哌啶-2,6- 二酮(I-44a) 及3-(5-(((1S,6S)-6- 胺基-3- 氟環己-2- 烯-1- 基) 甲基)-1- 側氧基異吲哚啉-2- 基) 哌啶-2,6- 二酮(I-44b) 。於小瓶中倒入(S)-5-胺基-4-(5-(((1S,2S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-5,5-二氟環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-5-側氧基戊酸三級丁酯及(S)-5-胺基-4-(5-(((1S,6S)-6-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-氟環己-2-烯-1-基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-5-側氧基戊酸三級丁酯(218 mg, 0.385 mmol)之混合物、MeCN (6.55 mL)、及苯磺酸(183 mg, 1.16 mmol)。將反應在微波照射下加熱至130℃歷時30 min。之後，將反應過濾，將固體用MeCN洗滌並在減壓下乾燥而產出呈混合物之3-(5-(((1S,2S)-2-胺基-5,5-二氟環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(I-44a)及3-(5-(((1S,6S)-6-胺基-3-氟環己-2-烯-1-基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(I-44b)。ES/MS m/z: 392.1 (M+H +, I-44a)及372.1 (M+H +, I-44b)。 製備中間物I-45
步驟 1 ：製備(1S,2S)-2-(( 三級丁氧基羰基) 胺基)-5- 亞甲基環己烷-1- 羧酸乙酯。於小瓶中倒入THF (5.00 mL)及KOtBu（1.0 M溶液於THF中，3.50 mL，3.50 mmol）。將甲基三苯基溴化鏻(1.25 g, 3.50 mmol)整份加入並將反應在r.t.下混合15 min。之後，將(1S,2S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-5-側氧基環己烷-1-羧酸乙酯(500 mg, 1.75 mmol)於THF (5.00 mL)中之溶液逐滴加入。將反應在室溫下混合2.5 h。之後，將反應藉由添加水來淬熄並將所得混合物通過矽藻土過濾，用CH 2Cl 2洗滌。將濾液在真空中濃縮並將所得殘餘物直接藉由SiO 2管柱層析法純化（洗提液：EtOAc/己烷梯度）而供給(1S,2S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-5-亞甲基環己烷-1-羧酸乙酯。ES/MS m/z: 306.2 (M+Na +)。
步驟 2 ：製備(1S,2S)-2-(( 三級丁氧基羰基) 胺基)-5- 甲基環己烷-1- 羧酸乙酯。於小瓶中倒入(1S,2S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-5-亞甲基環己烷-1-羧酸乙酯(370 mg, 1.31 mmol)、Pd/C (278 mg, 0.261 mmol)、及EtOAc (3.70 mL)並在Parr搖動器上在50 psi H 2下搖動2 h。之後，將反應通過矽藻土過濾，用EtOAc洗滌。將濾液在真空中濃縮並將所得殘餘物直接藉由SiO 2管柱層析法純化（洗提液：EtOAc/己烷梯度）而供給(1S,2S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-5-甲基環己烷-1-羧酸乙酯。ES/MS m/z: 286.1 (M+H +)。
步驟 3 ：製備((1S,2S)-2-( 羥甲基)-4- 甲基環己基) 胺甲酸三級丁酯(I-45) 。於小瓶中倒入(1S,2S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-5-甲基環己烷-1-羧酸乙酯(323.4 mg, 1.13 mmol)及THF (4.04 mL)並置於氮氣氛下。將反應冷卻至0℃並將鋁氫化鋰(172 mg, 4.53 mmol)整份倒入，接著攪拌1.5 h。之後，將反應用Na 2SO 4·10H 2O (650 mg, 2.02 mmol)處理並將所得漿液攪拌0.5 h。接著將漿液過濾，用CH 2Cl 2洗滌並將濾液在真空中濃縮。將殘餘物直接藉由管柱層析法純化（洗提液：EtOAc/己烷梯度）而供給((1S,2S)-2-(羥甲基)-4-甲基環己基)胺甲酸三級丁酯( I-45)。ES/MS m/z: 244.1 (M+H +)。 製備中間物I-46
步驟 3 ：製備((1S,2S)-2-( 羥甲基)-4- 甲基環己基) 胺甲酸三級丁酯3-(5-(((3R,4S)-3- 胺基四氫-2H- 哌喃-4- 基) 甲基)-1- 側氧基異吲哚啉-2- 基) 哌啶-2,6- 二酮(I-46) 。3-(5-(((3R,4S)-3-胺基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之合成方式如同 I-3，並將 I-1取代為((3R,4S)-3-胺基四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇及3-(5-溴-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)哌啶-2,6-二酮與3-(5-溴-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)哌啶-2,6-二酮。ES/MS m/z: 358.1 (M+H +)。 製備中間物I-47
步驟 1 ：製備((1S,2S)-2-( 羥甲基) 環庚基) 胺甲酸苄酯。將溶於四氫呋喃(7 mL)中之 (1S,2S)-2-((( 苄基氧基) 羰基) 胺基) 環庚烷-1- 羧酸甲酯(200 mg, 0.655 mmol)冷卻至0℃，接著用硼氫化鋰溶液(0.36 mL, 0.720 mmol)處理。將反應混合物在室溫下攪拌整夜，用添加水來淬熄，並用二氯甲烷萃取。將有機層濃縮而給出粗製((1S,2S)-2-(羥甲基)環庚基)胺甲酸苄酯。ES/MS: 278.0 (M+H +)。
步驟 2 ：製備((1S,2R)-2-((2-(2,6- 二側氧基-1-((2-( 三甲基矽基) 乙氧基) 甲基) 哌啶-3- 基)-1- 側氧基異吲哚啉-5- 基) 甲基) 環庚基) 胺甲酸苄酯。標題化合物之製備方式如同I-13，步驟1，並將( S)-5-胺基-4-(5-(((1 R,2 S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-5-側氧基戊酸三級丁酯取代為((1S,2S)-2-(羥甲基)環庚基)胺甲酸苄酯及3-(5-溴-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)哌啶-2,6-二酮。ES/MS: 655.9 (M+Na +)。
步驟 3 ：製備3-(5-(((1R,2S)-2- 胺基環庚基) 甲基)-1- 側氧基異吲哚啉-2- 基)-1-((2-( 三甲基矽基) 乙氧基) 甲基) 哌啶-2,6- 二酮。將溶於乙醇(2 mL)中之((1S,2R)-2-((2-(2,6-二側氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)環庚基)胺甲酸苄酯(110 mg, 0.174 mmol)用10% Pd/C (20 mg, 0.018 mmol)處理。將反應燒瓶清空並用氫回填，接著在氫氣氛下在45℃下攪拌1h。在冷卻至室溫後，將反應混合物過濾，用乙醇洗滌。將濾液濃縮而給出I-47，將其使用而未經進一步純化。ES/MS: 500.0 (M+H +)。 製備中間物I-48
製備(1S,2S,5S)-2-(( 三級丁氧基羰基) 胺基)-5- 氟環己烷-1- 羧酸乙酯。於配備有鐵氟龍攪拌棒之100 mL PFA燒瓶中倒入Xtalfluor-E (4.82 g, 21.0 mmol)並用N 2吹掃頂部空間。將DMA (24 mL)加入。將三乙基胺三氫氟酸鹽(2.26 mL, 14.0 mmol)逐滴加入並伴隨攪拌，接著加入三乙基胺(977 uL, 7.01 mmol)。將呈固體之(1S,2S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-5-側氧基環己烷-1-羧酸乙酯(2.00 g, 7.01 mmol)整份加入，接著讓反應混合物在r.t.下攪拌整夜。接著將混合物小心地用飽和水溶液NaHCO 3淬熄，用EtOAc稀釋，接著轉移至分液漏斗中。將層分離，並將水層用EtOAc (2x)萃取。將合併之有機物以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。所得粗殘餘物係進一步藉由矽膠層析法純化（洗提液：己烷/EtOAc）。接著將產物溶於EtOAc (40 mL)中，轉移至Parr搖動器瓶子中，並用Pd/C（10% Pd裝載量，433 mg，0.407 mmol）處理。接著將瓶子連接至Parr搖動器設備並在H 2氣氛(50 psi)下搖動2 h。將額外量的Pd/C（10% Pd裝載量，433 mg，0.407 mmol）加入，並將混合物在H 2氣氛(50 psi)搖動額外90 min。接著將反應混合物用N 2鼓泡5 min並通過矽藻土過濾。將濾液在減壓下濃縮而供給 I-48。ES/MS m/z: 312.2 (M+Na +)。 製備中間物I-49
((1S,2S,4S)-4- 氟-2-( 羥甲基) 環己基) 胺甲酸三級丁酯(I-49) 。((1S,2S,4S)-4-氟-2-(羥甲基)環己基)胺甲酸三級丁酯之合成方式如同 I-23，並將 I-21取代為 I-48 。ES/MS m/z: 270.2 (M+Na +)。 製備中間物I-50
((1S,2S,4S)-4- 氟-2-( 碘甲基) 環己基) 胺甲酸三級丁酯(I-50) 。((1S,2S,4S)-4-氟-2-(碘甲基)環己基)胺甲酸三級丁酯之合成方式如同 I-2，並將 I-1取代為 I-49。ES/MS m/z: 380.1 (M+Na +)。 製備中間物I-51
步驟 1 ：製備((1S,2S,4S)-2-((2-(2,6- 二側氧基-1-((2-( 三甲基矽基) 乙氧基) 甲基) 哌啶-3- 基)-1- 側氧基異吲哚啉-5- 基) 甲基)-4- 氟環己基) 胺甲酸三級丁酯。在配備有磁性攪拌棒之2打蘭小瓶中且在氮氣氛下，將3-(5-溴-1-側氧基-異吲哚啉-2-基)-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)哌啶-2,6-二酮(120 mg, 0.265 mmol)、I-50 (189 mg, 0.529 mmol)、錳粉(29.1 mg, 0.529 mmol)、碘化鎳(II)(16.5 mg, 52.9 µmol)、4,7-二苯基-1,10-啡啉(13.2 mg, 39.7 µmol)、及碘化鈉(9.9 mg, 66 µmol)懸浮於DMA（3.3 mL，先前用N 2鼓泡5 min）中並用吡啶(4.3 µL, 53 µmol)處理。將遭刺穿之隔膜蓋迅速更換為新的隔膜蓋，然後將小瓶密封並將混合物在80℃下攪拌整夜。將反應混合物冷卻至rt並與先前反應（以相同方式進行）之混合物組合。將合併之混合物通過矽藻土過濾，並將濾液用EtOAc稀釋，用水(3x)洗滌，以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將所得粗殘餘物藉由正相管柱層析法純化（0à100% EtOAc於己烷中）而供給產物。ES/MS m/z: 626.4 (M+Na +)。
步驟 2 ：製備3-(5-(((1S,2S,5S)-2- 胺基-5- 氟環己基) 甲基)-1- 側氧基異吲哚啉-2- 基) 哌啶-2,6- 二酮(I-51) 。將((1S,2S,4S)-2-((2-(2,6-二側氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-4-氟環己基)胺甲酸三級丁酯(163 mg, 0.256 mmol)溶於DCM (2.0 mL)中，用TFA (393 uL, 5.13 mmol)處理，並在r.t.下攪拌。在1 h後，將反應混合物在真空中濃縮。將所得殘餘物溶解於DCM (2.0 mL)中，冷卻至0℃並伴隨攪拌，並用三乙基胺(286 uL, 2.05 mmol)接著 N,N'-二甲基二乙胺(33 µL, 0.308 mmol)處理，接著將反應溫熱至r.t.並攪拌整夜。接著將混合物在真空中濃縮並將殘餘物直接藉由RP-HPLC純化（洗提液：MeCN/水梯度含0.1% TFA）而產出產物。ES/MS m/z: 374.3 (M+H +)。 製備中間物I-52
((1S,2S,5S- rel) -5-(( 三級丁基二苯基矽基) 氧基)-2-( 羥甲基) 環己基) 胺甲酸三級丁酯(I-52)((1S,2S,5S- rel)-5-((三級丁基二苯基矽基)氧基)-2-(羥甲基)環己基)胺甲酸三級丁酯之製備係根據針對 I-16（步驟2及3）所述之程序，並將(1 S,2 R,3S- rel) -2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-((三級丁基二苯基矽基)氧基)環己烷-1-羧酸甲酯取代為(1S,2S,4S- rel) -2-((三級丁氧基羰基)胺基)-4-羥基環己烷-1-羧酸乙酯。ES/MS m/z: 506.0 (M+Na +)。 製備中間物I-53
(S)-5- 胺基-4-(5-(((1R,2S,4S)- rel-2-(( 三級丁氧基羰基) 胺基)-4-(( 三級丁基二苯基矽基) 氧基) 環己基) 甲基)-1- 側氧基異吲哚啉-2- 基)-5- 側氧基戊酸三級丁酯(I-53)(S)-5-胺基-4-(5-(((1R,2S,4S)- rel-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-4-((三級丁基二苯基矽基)氧基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-5-側氧基戊酸三級丁酯之製備係根據I-17針對所述之程序，並將I-16取代為I-52。 製備中間物I-54
步驟 1 ：製備(S)-5- 胺基-4-(5-(((1R,2S,4S)-2-(( 三級丁氧基羰基) 胺基)-4- 羥基環己基) 甲基)-1- 側氧基異吲哚啉-2- 基)-5- 側氧基戊酸三級丁酯。將 I-53(181 mg, 0.230 mmol)溶解於THF (2.3 mL)中並將TBAF（1.0M於THF中，0.46 mL，0.46 mmol）加入。將反應在r.t.下攪拌3天。之後，將反應混合物在真空中濃縮並直接藉由正相管柱層析法純化（洗提液：己烷/EtOAc）而產出標題產物。ES/MS m/z: 546.1 (M+H +)。
步驟 2 ：製備3-(5-(((1R,2S,4S)-2- 胺基-4- 羥基環己基) 甲基)-1- 側氧基異吲哚啉-2- 基) 哌啶-2,6- 二酮(I-54)(S)-5-胺基-4-(5-(((1R,2S,4S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-4-羥基環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-5-側氧基戊酸三級丁酯(82.1 mg, 0.150 mmol)溶解於MeCN (1.1 mL)中並將苯磺酸(71.4 mg, 0.451 mmol)加入。將反應在微波照射下加熱至130℃歷時30分鐘。之後，將反應冷卻至r.t.並在真空中濃縮而供給呈苯磺酸鹽之粗產物，將其用於後續反應中而未經進一步純化。ES/MS m/z: 372.0 (M+H +)。 製備中間物I-55
步驟 1 ：(1S,2S,4S- rel)-2-(( 三級丁氧基羰基) 胺基)-4- 甲氧基環己烷-1- 羧酸乙酯將(1S,2S,4S- rel)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-4-羥基環己烷-1-羧酸乙酯(500 mg, 1.74 mmol)溶解於MeCN (9.0 mL)中並將氧化銀(647 mg, 5.22 mmol)接著碘甲烷(0.325 mL, 5.22 mmol)加入。將反應在r.t.下攪拌5天。之後，將反應過濾以移除固體並將濾出物用額外MeCN洗滌。將濾液在真空中濃縮並將殘餘物藉由正相管柱層析法純化（洗提液：己烷/EtOAc）而產出標題產物。ES/MS m/z: 282.0 (M+Na +)。
步驟 2 ：((1S,2S,5S- rel)-2-( 羥甲基)-5- 甲氧基環己基) 胺甲酸三級丁酯(I-55)將(1S,2S,4S- rel)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-4-甲氧基環己烷-1-羧酸乙酯(495 mg, 1.64 mmol)溶解於THF (16.0 mL)中並將溶液冷卻至0℃。接著將硼氫化鋰（2.0 M於THF中，3.29 mL，6.57 mmol）在5分鐘期間內緩慢添加至混合物中。之後，將反應溫熱至r.t.並攪拌2天。接著將反應用EtOAc及水稀釋並轉移至分液漏斗中。將有機相收集並用水及鹽水洗滌，接著以MgSO4乾燥並在真空中濃縮。將殘餘物藉由正相管柱層析法純化（洗提液：己烷/EtOAc）而產出標題產物。ES/MS m/z: 324.0 (M+Na +)。 製備中間物I-56
3-(5-(((1R,2S,4S)- rel-2- 胺基-4- 甲氧基環己基) 甲基)-1- 側氧基異吲哚啉-2- 基) 哌啶-2,6- 二酮(I-56) 3-(5-(((1R,2S,4S)- rel-2-胺基-4-甲氧基環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之製備係根據 I-25針對所述之程序，並將 I-28取代為 I-55。ES/MS m/z: 386.0 (M+H +)。 製備中間物I-57
((1S,2S-rel)-5,5- 二氟-2-( 羥甲基) 環己基) 胺甲酸三級丁酯(I-57)((1S,2S-rel)-5,5-二氟-2-(羥甲基)環己基)胺甲酸三級丁酯之合成方式如同 I-23，並將 I-21取代為(1S,2S- rel)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-4,4-二氟環己烷-1-羧酸乙酯(Kiss et al. Beilstein J. Org. Chem.2013, 9, 1164–1169.)。ES/MS m/z: 288.0 (M+Na +)。 製備中間物I-58
3-(5-(((1R,2S-rel)-2- 胺基-4,4- 二氟環己基) 甲基)-1- 側氧基異吲哚啉-2- 基) 哌啶-2,6- 二酮(I-58) 。3-(5-(((1R,2S- rel)-2-胺基-4,4-二氟環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之合成方式如同 I-25，並將 I-23取代為 I-57且將Ir(ppy) 2(dtbbpy)PF 6取代為Ir([dF(CF3)ppy] 2(dtbpy))PF 6. ES/MS m/z: 392.1 (M+H +)。 製備中間物I-59
3-(5-(((1R,2S)-2- 胺基環己基) 甲基)-7- 氟-1- 側氧基異吲哚啉-2- 基) 哌啶-2,6- 二酮(I-59)3-(5-(((1R,2S)-2-胺基環己基)甲基)-7-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之合成方式如同 I-25，並將 I-23取代為(S)-5-胺基-4-(5-溴-7-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-5-側氧基戊酸三級丁酯[根據WO2021/101919中針對( S)-5-胺基-4-(5-溴-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-5-側氧基戊酸三級丁酯所述之程序製備]且將 I-23取代為 I-2。ES/MS m/z: 448.1 (M+H +)。 製備中間物I-60
((1S,2S,5R- rel)-5- 氟-2-( 羥甲基) 環己基) 胺甲酸三級丁酯(I-60)((1S,2S,5R- rel)-5-氟-2-(羥甲基)環己基)胺甲酸三級丁酯之合成方式如同 I-23，並將 I-21取代為(1S,2S,4R- rel)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-4-氟環己烷-1-羧酸乙酯(Kiss et al. Beilstein J. Org. Chem.2013, 9, 1164–1169.)。ES/MS m/z: 270.0 (M+Na +)。 製備中間物I-61
3-(5-(((1R,2S,4R- rel)-2- 胺基-4- 氟環己基) 甲基)-1- 側氧基異吲哚啉-2- 基) 哌啶-2,6- 二酮(I-61)3-(5-(((1R,2S,4R- rel)-2-胺基-4-氟環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮之合成方式如同 I-25，並將 I-23取代為 I-59。ES/MS m/z: 374.1 (M+H +)。 製備中間物I-62
(S)-5- 胺基-4-(5-(((2R,3S)-3- 胺基四氫-2H- 哌喃-2- 基) 甲基)-1- 側氧基異吲哚啉-2- 基)-5- 側氧基戊酸三級丁酯(I-62) 。(S)-5-胺基-4-(5-(((2R,3S)-3-胺基四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-5-側氧基戊酸三級丁酯之合成方式如同 I-41，並將(S)-5-胺基-4-(5-溴-4-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-5-側氧基戊酸三級丁酯取代為(S)-5-胺基-4-(5-溴-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-5-側氧基戊酸三級丁酯且將Ir([dF(CF3)ppy] 2(dtbpy))PF 6取代為Ir(ppy) 2(dtbbpy)PF 6. ES/MS m/z: 432.3 (M+H +)。 製備中間物I-63
(R)-5-胺基-4-(5-(((2R,3S)-3-胺基四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-4-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-5-側氧基戊酸三級丁酯(I-63)。(R)-5-胺基-4-(5-(((2R,3S)-3-胺基四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-4-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-5-側氧基戊酸三級丁酯之合成方式如同I-41，並將(S)-5-胺基-4-(5-溴-4-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-5-側氧基戊酸三級丁酯取代為(R)-5-胺基-4-(5-溴-4-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-5-側氧基戊酸三級丁酯。ES/MS m/z: 450.1 (M+H +)。 製備中間物I-64
步驟 1 ：製備(1S,2S)-2-(( 三級丁氧基羰基) 胺基)-5- 亞甲基環己烷-1- 羧酸乙酯向三級丁醇鈉(0.78 g, 7.01 mmol)與THF (5 mL)之混合物中，將甲基三苯基溴化鏻(2.5 g, 7.01 mmol)加入，並將反應混合物在室溫下攪拌15分鐘。將(1S,2S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-5-側氧基環己烷-1-羧酸乙酯(1.0 g, 3.5 mmol)（作為THF (5 mL)中之溶液）加入並將混合物在r.t.下攪拌兩小時。將反應藉由添加水(0.13 mL)來淬熄並將混合物通過矽藻土過濾，用二氯甲烷洗滌。將濾液濃縮並藉由矽膠層析法純化（洗提液：己烷/EtOAc接著EtOAc/MeOH）將所欲流份合併並濃縮而給出呈白色固體之標題化合物。ES/MS m/z: 306.3 (M+Na +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 6.82 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 4.69 (d, J= 1.8 Hz, 2H), 4.13 – 3.93 (m, 2H), 3.64 (tq, J= 10.6, 4.1 Hz, 1H), 2.43 – 2.27 (m, 2H), 2.20 (q, J= 12.9, 12.0 Hz, 2H), 2.13 – 1.99 (m, 1H), 1.79 (dt, J= 12.8, 4.1 Hz, 1H), 1.35 (s, 9H), 1.31 – 1.21 (m, 1H), 1.16 (t, J= 7.1 Hz, 3H。
步驟 2 ：製備((1S,2S)-2-( 羥甲基)-4- 亞甲基環己基) 胺甲酸三級丁酯(I-64)於反應小瓶中倒入(1S,2S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-5-亞甲基環己烷-1-羧酸乙酯(0.41 g, 1.3 mmol)及THF (2 mL)。將混合物冷卻至0℃並以緩慢流之方式將鋁氫化鋰（2.0 M於THF中，1.32 mL）加入。在40分鐘的攪拌後，使用Fieser法將反應淬熄同時仍在0℃下。先將其用乙醚(8 mL)稀釋並將水(0.1 mL)緩慢加入。接著再次加入15%氫氧化鈉水溶液(0.1 mL)及水(0.3 mL)。讓反應混合物溫熱至r.t.並攪拌15分鐘。將無水硫酸鎂加入並攪拌另外15分鐘。接著將混合物過濾以移除鹽。將濾液濃縮並藉由矽膠層析法純化（ELSD偵測器，洗提液：己烷/EtOAc）將所欲流份合併並濃縮而給出呈白色固體之標題化合物。ES/MS m/z: 242.1 (M+H +)。 製備中間物I-65
((1S,2S)-2-( 溴甲基) 環己基) 胺甲酸三級丁酯(I-65) 。將 I-1(1.0 g, 4.36 mmol)及三苯膦(1.72 g, 6.54 mmol)合併於CH 2Cl 2(20 mL)中並將溶液於NaCl/鹽水/冰浴中冷卻至15℃。將N-溴琥珀醯亞胺(1.01 g, 5.67 mmol)分批加入同時將溫度維持在低於5℃.讓反應溫熱至r.t.並攪拌整夜。接著將混合物在真空中濃縮並直接藉由矽膠層析法純化（洗提液：己烷/EtOAc)而供給標題產物。 1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ 4.36 (s, 1H), 3.68 – 3.60 (m, 1H), 3.29 (t, J = 10.7 Hz, 2H), 2.15 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.04 – 1.94 (m, 1H), 1.80 – 1.71 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.38 – 1.06 (m, 3H)。 製備中間物I-66
步驟1 ：(S)-5- 胺基-4-(5-(((1R,2S)-2-(( 三級丁氧基羰基) 胺基) 環己基) 甲基)-1- 側氧基異吲哚啉-2- 基)-5- 側氧基戊酸三級丁酯。將(4S)-5-胺基-4-(5-溴-1-側氧基-異吲哚啉-2-基)-5-側氧基-戊酸三級丁酯(2.0 g, 5.03 mmol)、 I-65(1.91 g, 6.54 mmol), [4,4′-雙(1,1-二甲基乙基)-2,2′-聯吡啶]二氯化鎳(II) (200 mg, 0.503 mmol)、鋅(1.32 g, 20.1 mmol)、TBAI (1.85 g, 5.03 mmol)、及酞醯亞胺(0.370 g, 2.52 mmol)溶解於DMA (50.0 mL)中並將反應混合物用氬鼓泡同時聲波處理5 min。將吡啶(41 µL, 0.503 mmol)加入並持續鼓泡5 min，之後將反應在氬氣氛下設置並加熱至60℃下攪拌整夜。接著將反應冷卻至r.t.並通過矽藻土過濾（用5 mL的DMA洗滌）以移除無機物鹽。接著將溶液轉移至額外漏斗中並逐滴添加至水(200 mL)中同時劇烈攪拌。將所得固體藉由過濾收集，接著溶解於CH 2Cl 2中並直接藉由矽膠層析法純化（洗提液：己烷/EtOAc）而供給(S)-5-胺基-4-(5-(((1R,2S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-5-側氧基戊酸三級丁酯。ES/MS m/z: 530.0 (M+H +)。
步驟2 ：(S)-5- 胺基-4-(5-(((1R,2S)-2- 胺基環己基) 甲基)-1- 側氧基異吲哚啉-2- 基)-5- 側氧基戊酸三級丁酯(I-66) 。將(S)-5-胺基-4-(5-(((1R,2S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-5-側氧基戊酸三級丁酯(1.5 g, 2.44 mmol)溶解於5:1硝基甲烷/EtOAc (30 mL)中並將溶液冷卻至0℃。將溴化鋅(II) (2.74 g, 12.2 mmol)分批加入。在完成加入後，讓反應溫熱至r.t.並攪拌24小時。將混合物用4:1 CH 2Cl 2/iPrOH (100 mL)稀釋並倒入攪拌中的飽和NaHCO 3水溶液(100 mL)。將混合物劇烈攪拌15 min接著過濾以移除固體。將有機相收集並將水相用額外4:1 4:1 CH 2Cl 2/iPrOH (2 x 150 mL)萃取。將合併之有機物以MgSO 4乾燥並在真空中濃縮而供給產物 (I-66)，將其使用而未經額外純化。ES/MS m/z: 430.1 (M+H +)。 實例程序： 程序1 ，實例1
步驟1 ：製備5- 胺基-4-(5-(((1 R,2 S)-2-(( 三級丁氧基羰基) 胺基) 環己基) 甲基)-1- 側氧基異吲哚啉-2- 基)-5- 側氧基戊酸三級丁酯。在配備有磁性攪拌棒之2打蘭小瓶中且在氮氣氛下，將( S)-5-胺基-4-(5-溴-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-5-側氧基戊酸三級丁酯（[根據WO2021/101919中所述之程序製備] 50 mg，0.126 mmol）、I-2 (85.4 mg, 0.252 mmol)、錳粉(13.8 mg, 0.252 mmol)、碘化鎳(II)(7.9 mg, 25 umol)、及4,7-二苯基-1,10-啡啉(6.3 mg, 19 umol)懸浮於DMA（1.6 mL，先前用N 2鼓泡5 min）中並用吡啶(2 uL, 25 umol)處理。將遭刺穿之隔膜蓋迅速更換為新的隔膜蓋，然後將小瓶密封並將混合物在80℃下攪拌30 min。將反應混合物冷卻至r.t.並與先前反應（以相同方式進行）之混合物合併。將合併之混合物通過矽藻土過濾，並將濾液在減壓下濃縮。將所得粗殘餘物藉由正相管柱層析法純化（0à100% EtOAc於己烷中）而供給產物。ES/MS m/z: 552.4 (M+Na +)。
步驟2 ：製備3-(5-(((1 R,2 S)-2- 胺基環己基) 甲基)-1- 側氧基異吲哚啉-2- 基) 哌啶-2,6- 二酮（實例1 ）將5-胺基-4-(5-(((1 R,2 S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-5-側氧基戊酸三級丁酯(96 mg, 0.181 mmol)溶解於MeCN (1.8 mL)中並用苯磺酸(86 mg, 0.544 mmol)處理。將混合物在微波照射下在130℃下攪拌30 min，接著冷卻至rt並在減壓下濃縮。將所得粗殘餘物藉由正相管柱層析法純化（0à30% MeOH w/ 0.5% Et 3N於DCM中），並將含有產物之流份合併，在減壓下濃縮，並進一步藉由RP-HPLC純化（洗提液：MeCN/水梯度含0.1% TFA）而供給產物 （實例 1 ），其呈三氟乙酸鹽。ES/MS m/z: 356.3 (M+H +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 7.92 (s, 3H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.35 – 7.31 (m, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 17.4, 4.5 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 17.3, 5.2 Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 13.3, 3.2 Hz, 1H), 2.97 – 2.85 (m, 2H), 2.64 – 2.56 (m, 1H), 2.45 – 2.28 (m, 2H), 2.04 – 1.95 (m, 2H), 1.73 – 1.63 (m, 2H), 1.58 – 1.43 (m, 2H), 1.36 – 1.21 (m, 2H), 1.07 – 0.90 (m, 2H)。 程序2 ，實例1
步驟1 ：製備((1 S,2 R)-2-((2-(2,6- 二側氧基-1-((2-( 三甲基矽基) 乙氧基) 甲基) 哌啶-3- 基)-1- 側氧基異吲哚啉-5- 基) 甲基) 環己基) 胺甲酸三級丁酯於小瓶中倒入3-(5-溴-1-側氧基-異吲哚啉-2-基)-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)哌啶-2,6-二酮（[根據2020/012334中所述之程序製備] 5.0 g，11 mmol）、[Ir(dtbbpy)(ppy) 2]PF 6(151 mg, 0.165 mmol)、NiBr 2-DME (170 mg, 0.551 mmol)、4,4'-二-三級丁基-2,2'-聯吡啶(178 mg, 0.662 mmol)、及 啶(2.15 g, 19.3 mmol)。吹掃頂部空間同時在第二個燒瓶中，將 I-1(4.43 g, 19.3 mmol)及四氟硼酸5,7-二-三級丁基-3-苯基苯并[d] 唑-3-鎓(6.97 g, 17.6 mmol)合併於MTBE (150 mL)中。將此混合物攪拌5分鐘，接著將吡啶於MTBE (22.1 mL, 0.8 M)中之溶液在5分鐘期間內緩慢加入。將懸浮液聲波處理以鬆脫固體，接著在r.t.下攪拌30分鐘。將DMA (150 mL)添加至第一個燒瓶中，接著將經活化醇懸浮液轉移至配接有針筒過濾器及針頭之針筒中。將懸浮液過濾至芳基溴之溶液中並將混合物用氬鼓泡5 min。接著將反應在藍光照射（Kessil Lamp/450 nm Blue LED並結合小型風扇以增加空氣循環）下攪拌。將反應混合物用~1:1 0.05 M KH 2PO 4/Na 2HPO 4緩衝劑/水稀釋並用EtOAc萃取3x。將合併之有機物用水接著鹽水洗滌，以Na 2SO 4乾燥，過濾，並濃縮。將材料藉由SiO 2管柱層析法純化（洗提液：0-100% EtOAc於二氯甲烷中）而供給標題產物。ES/MS m/z: 608.4 (M + Na +)。
步驟2 ：製備3-(5-(((1R,2S)-2- 胺基環己基) 甲基)-1- 側氧基異吲哚啉-2- 基) 哌啶-2,6- 二酮（實例1 ）將((1 S,2 R)-2-((2-(2,6-二側氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)環己基)胺甲酸三級丁酯(8.20 g, 14.0 mmol)溶解於二氯甲烷(60 mL)中並將三氟乙酸(24.6 mL, 322 mmol)加入。將反應在r.t.下攪拌16小時接著將反應混合物在減壓下濃縮成油。將殘餘物再溶於二氯甲烷(60 mL)中並將混合物冷卻至0℃。將DIPEA (20.1 mL, 112 mmol)接著 N,N'-二甲基二乙胺(1.23 g, 0.0140 mol)加入，然後將反應溫熱至r.t.並攪拌16小時接著濃縮成油。將殘餘物溶解於CH 2Cl 2中並用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。將水相用CH 2Cl 2:IPA (4:1)回萃取兩次。將合併之有機物以Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮成油。將材料溶解於極少量的CH 2Cl 2及甲苯(100 mL)中並將THF (200 mL)加入。將所得溶液濃縮至幾乎乾並將所得固體收集，然後用乙醚洗滌而供給 實例 1，將其用於後續反應中而未經進一步純化。ES/MS m/z: 356.2 (M+H +)。 程序3 ，實例2
3-(5-(((1 R,2 S)-2-( 苄胺基) 環己基) 甲基)-1- 側氧基異吲哚啉-2- 基) 哌啶-2,6- 二酮（實例2 ）將 實例 1將(24.0 mg, 51.1 µmol)溶解於MeOH (0.5 mL)中並用苯甲醛(7.8 µL, 77 µmol)處理，接著用乙酸(2.9 µL, 51 µmol)及氰基硼氫化鈉(9.6 mg, 0.15 mmol)處理。將反應混合物在rt下攪拌45 min，接著用額外量的苯甲醛(7.8 µL, 77 µmol)處理。將反應混合物攪拌額外30 min，接著用DMSO稀釋，通過針筒過濾器過濾，並藉由RP-HPLC純化（洗提液：MeCN/水梯度含0.1% TFA）。將含有產物之流份合併，凍乾，並使其經歷第二次藉由RP-HPLC之純化而供給呈三氟乙酸鹽之產物（實例2）。ES/MS: 446.3。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 9.01 – 8.91 (m, 1H), 8.76 – 8.67 (m, 1H), 7.66 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.56 – 7.51 (m, 2H), 7.48 – 7.42 (m, 3H), 7.41 (s, 1H), 7.35 – 7.31 (m, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 17.3, 4.5 Hz, 1H), 4.37 – 4.19 (m, 3H), 3.20 (dd, J = 13.2, 4.1 Hz, 1H), 2.98 – 2.86 (m, 2H), 2.65 – 2.56 (m, 1H), 2.47 – 2.31 (m, 2H), 2.19 – 2.09 (m, 1H), 2.04 – 1.90 (m, 2H), 1.78 – 1.66 (m, 1H), 1.62 – 1.48 (m, 3H), 1.34 – 1.22 (m, 1H), 1.16 – 0.98 (m, 2H)。
下列實例係使用 程序 3中所述之一般途徑製成，且顯示於下 表 1中。為了製備以下實例，使用與 程序 3中所述之一些者不同的試劑/起始材料，且在 表 1之最後一欄中註明「對 程序 3之變更：不同試劑/起始材料」。所屬技術領域中具有通常知識者將會輕易識別出 程序 3之哪些試劑/起始材料經以下註明之不同試劑/起始材料置換。 表1
實例 結構 ES/MS m/z 1H-NMR 對程序3 之變更： 不同試劑/ 起始材料
3 3-(5-(((1 R,2 S)-2-((2-氯苯基)胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 480.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 9.05 – 8.92 (m, 1H), 8.80 – 8.67 (m, 1H), 7.75 – 7.70 (m, 1H), 7.68 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.62 – 7.57 (m, 1H), 7.52 – 7.46 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.37 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.50 – 4.40 (m, 2H), 4.40 – 4.27 (m, 2H), 3.31 (dd, J = 13.3, 3.8 Hz, 1H), 3.14 – 3.04 (m, 1H), 2.92 (ddd, J = 17.2, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.65 – 2.56 (m, 1H), 2.47 – 2.34 (m, 2H), 2.21 – 2.11 (m, 1H), 2.06 – 1.95 (m, 2H), 1.80 – 1.72 (m, 1H), 1.71 – 1.59 (m, 1H), 1.59 – 1.47 (m, 2H), 1.39 – 1.27 (m, 1H), 1.17 – 0.99 (m, 2H)。 2-氯苯甲醛
4 3-(5-(((1 R,2 S)-2-(苄胺基)環己基)甲基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 464.1 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 7.67 – 7.35 (m, 7H), 5.18 (ddd, J = 13.3, 5.2, 1.9 Hz, 1H), 4.58 – 4.41 (m, 2H), 4.34 (q, J = 13.2 Hz, 2H), 3.16 – 3.04 (m, 1H), 3.04 – 2.86 (m, 2H), 2.81 (ddd, J = 17.6, 4.7, 2.4 Hz, 1H), 2.71 – 2.45 (m, 2H), 2.35 – 2.03 (m, 4H), 1.94 – 1.61 (m, 4H), 1.50 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.28 (q, J = 10.2, 9.6 Hz, 2H)。 I-3
5 3-(5-(((1 R,2 S)-2-(二苄胺基)環己基)甲基)-4-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 554.2 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 7.85 – 7.16 (m, 12H), 5.17 (ddd, J = 13.4, 5.2, 2.3 Hz, 1H), 4.69 – 4.28 (m, 2H), 3.49 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 2.92 (ddd, J = 17.7, 13.4, 5.4 Hz, 1H), 2.80 (ddd, J = 17.6, 4.7, 2.4 Hz, 1H), 2.65 – 2.42 (m, 1H), 2.42 – 2.04 (m, 2H), 1.97 – 1.70 (m, 3H), 1.65 – 1.42 (m, 3H), 1.09 (p, J = 13.7, 12.7 Hz, 2H), 0.90 (s, 1H)。 I-4
6 3-(1-側氧基-5-(((1 R,2 S)-2-((噻唑-5-基甲基)胺基)環己基)甲基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 453.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 9.21 – 9.19 (m, 1H), 9.17 – 9.05 (m, 1H), 8.85 – 8.74 (m, 1H), 8.10 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.70 – 4.55 (m, 2H), 4.43 (dd, J = 17.4, 4.3 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 17.3, 4.4 Hz, 1H), 3.19 (dd, J = 13.5, 4.0 Hz, 1H), 3.01 – 2.86 (m, 2H), 2.65 – 2.56 (m, 1H), 2.46 – 2.34 (m, 2H), 2.21 – 2.11 (m, 1H), 2.05 – 1.96 (m, 1H), 1.96 – 1.86 (m, 1H), 1.77 – 1.68 (m, 1H), 1.60 – 1.46 (m, 3H), 1.35 – 1.23 (m, 1H), 1.16 – 0.98 (m, 2H)。 噻唑-5-甲醛
7 3-(5-(((1 R,2 S)-2-(異丙基胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 398.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.36 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.50 – 4.27 (m, 2H), 3.50 (qt, J = 9.9, 5.0 Hz, 1H), 3.29 (dd, J = 13.2, 3.4 Hz, 1H), 3.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.92 (ddd, J = 17.3, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.65 – 2.56 (m, 1H), 2.40 (dqt, J = 17.8, 9.3, 4.4 Hz, 2H), 2.12 – 1.95 (m, 2H), 1.83 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 1.72 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.51 (dt, J = 20.2, 4.5 Hz, 2H), 1.42 – 1.34 (m, 2H), 1.30 (dd, J = 18.8, 6.4 Hz, 6H), 1.03 (dd, J = 10.9, 7.1 Hz, 2H)。 丙酮
8 3-(5-(((1 R,2 S)-2-((環丙基甲基)胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 410.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 7.43 – 7.29 (m, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.50 – 4.27 (m, 2H), 3.43 – 3.30 (m, 1H), 3.22 (ddd, J = 21.7, 13.3, 6.9 Hz, 1H), 3.03 (p, J = 6.4, 5.7 Hz, 1H), 2.98 – 2.78 (m, 2H), 2.65 – 2.56 (m, 1H), 2.47 – 2.31 (m, 2H), 2.12 – 1.95 (m, 2H), 1.94 – 1.64 (m, 2H), 1.46 (dt, J = 35.2, 11.6 Hz, 3H), 1.35 – 1.21 (m, 1H), 1.20 – 0.95 (m, 3H), 0.74 – 0.49 (m, 2H), 0.39 (dt, J = 6.1, 3.0 Hz, 2H)。   
9 3-(5-(((1 R,2 S)-2-((萘-2-基甲基)胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 496.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.00 (s, 1H), 9.10 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.16 – 8.10 (m, 1H), 8.02 (dd, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 7.97 (tt, J = 6.5, 2.6 Hz, 2H), 7.65 (ddd, J = 18.8, 8.2, 2.1 Hz, 2H), 7.61 – 7.56 (m, 2H), 7.36 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.32 (dt, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 5.10 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.57 – 4.41 (m, 2H), 4.37 (dd, J = 17.3, 7.2 Hz, 1H), 4.23 (t, J = 18.1 Hz, 1H), 3.23 (dt, J = 13.4, 4.6 Hz, 1H), 3.01 (s, 1H), 2.92 (ddd, J = 17.3, 13.7, 5.5 Hz, 1H), 2.65 – 2.56 (m, 1H), 2.48 – 2.32 (m, 2H), 2.20 (dt, J = 13.1, 4.4 Hz, 1H), 1.99 (h, J = 5.1 Hz, 2H), 1.79 – 1.71 (m, 1H), 1.63 (dd, J = 13.7, 10.5 Hz, 1H), 1.54 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 1.27 (dd, J = 21.2, 9.7 Hz, 1H), 1.07 (ddt, J = 32.0, 21.5, 11.6 Hz, 2H)。 萘-2-甲醛
10 3-(5-(((1 R,2 S)-2-(((4,4-二氟環己基)甲基)胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 488.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.43 – 7.33 (m, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 17.4, 2.9 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 17.3, 3.6 Hz, 1H), 3.21 (dd, J = 13.4, 3.6 Hz, 2H), 3.06 – 2.83 (m, 4H), 2.64 – 2.57 (m, 1H), 2.39 (tdt, J = 13.0, 9.7, 4.1 Hz, 2H), 2.13 – 1.98 (m, 3H), 1.96 – 1.78 (m, 5H), 1.73 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 1.48 (ddd, J = 23.3, 18.1, 8.9 Hz, 3H), 1.36 – 1.20 (m, 3H), 1.03 (q, J = 10.7 Hz, 2H)。 4,4-二氟環己烷 甲醛
11 3-(5-(((1 R,2 S)-2-(苄胺基)環己基)甲基)-4-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 464.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 7.60 – 7.23 (m, 7H), 5.13 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 17.4, 8.7 Hz, 1H), 4.45 – 4.10 (m, 3H), 3.19 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.07 – 2.80 (m, 3H), 2.80 – 2.55 (m, 2H), 2.14 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.01 (dtd, J = 11.9, 6.8, 6.2, 3.4 Hz, 2H), 1.74 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 1.59 (d, J = 27.3 Hz, 3H), 1.32 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 1.22 – 0.94 (m, 3H)。 I-4
12 3-(5-(((1 R,2 S)-2-((4-(甲磺醯基)苄基)胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 524.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.12 – 7.98 (m, 2H), 7.87 – 7.74 (m, 2H), 7.68 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.42 – 7.27 (m, 1H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.55 – 4.16 (m, 4H), 3.26 (s, 3H), 3.05 (s, 1H), 2.99 – 2.81 (m, 2H), 2.75 – 2.52 (m, 2H), 2.43 – 2.30 (m, 2H), 2.17 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 2.08 – 1.83 (m, 2H), 1.75 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 1.32 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 1.20 – 0.96 (m, 3H)。 4-甲磺醯基苯甲醛
13 3-(5-(((1 R,2 S)-2-((3,5-二氯苯基)胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 514.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 7.83 – 7.55 (m, 4H), 7.44 (s, 1H), 7.37 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.49 – 4.08 (m, 4H), 3.25 (dd, J = 13.2, 4.1 Hz, 1H), 3.05 (s, 1H), 3.00 – 2.81 (m, 1H), 2.75 – 2.54 (m, 1H), 2.45 – 2.29 (m, 1H), 2.29 – 2.06 (m, 1H), 2.06 – 1.85 (m, 2H), 1.74 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 10.8 Hz, 4H), 1.33 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 1.10 (q, J = 10.8 Hz, 2H)。 3,5-二氯苯甲醛
14 3-(5-(((1 R,2 S)-2-((4-甲氧基苄基)胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 476.2 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 7.82 – 7.70 (m, 1H), 7.44 – 7.29 (m, 4H), 7.08 – 6.94 (m, 2H), 5.18 (ddd, J = 13.3, 5.2, 1.9 Hz, 1H), 4.57 – 4.39 (m, 2H), 4.27 (q, J = 13.2 Hz, 2H), 3.84 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 3.24 – 3.10 (m, 1H), 3.10 – 2.72 (m, 3H), 2.66 – 2.40 (m, 2H), 2.21 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.15 – 1.99 (m, 1H), 1.82 (s, 1H), 1.68 (d, J = 11.0 Hz, 4H), 1.47 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 1.38 – 1.10 (m, 2H)。 4-甲氧基苯甲醛
15 3-(5-(((1 R,2 S)-2-((3,5-二氟苄基)胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 482.1 1H NMR (400 MHz,甲醇-4) δ 7.77 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.51 – 7.25 (m, 2H), 7.25 – 7.00 (m, 3H), 5.18 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.53 – 4.47 (m, 2H), 4.43 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 13.4, 2.2 Hz, 1H), 3.20 – 3.07 (m, 1H), 3.04 – 2.70 (m, 2H), 2.63 – 2.38 (m, 2H), 2.36 – 2.13 (m, 2H), 2.07 (s, 1H), 1.83 (s, 1H), 1.68 (d, J = 11.9 Hz, 3H), 1.51 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 1.41 – 1.10 (m, 3H)。 3,5-二氟苯甲醛
16 3-(1-側氧基-5-(((1 R,2 S)-2-((4-(三氟甲基)苄基)胺基)環己基)甲基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 514.1 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 7.88 – 7.68 (m, 5H), 7.46 (s, 1H), 7.40 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.24 – 5.09 (m, 1H), 4.56 – 4.31 (m, 4H), 3.30 – 3.08 (m, 1H), 3.05 – 2.75 (m, 2H), 2.67 – 2.45 (m, 2H), 2.41 – 2.17 (m, 2H), 2.17 – 1.99 (m, 1H), 1.86 (s, 1H), 1.71 (d, J = 15.1 Hz, 3H), 1.58 – 1.03 (m, 3H), 0.99 – 0.86 (m, 1H), 0.62 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 0.20 – 0.05 (m, 1H)。 4-(三氟甲基)苯甲醛
17 4-((((1 S,2 R)-2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)環己基)胺基)甲基)-3-氟苄腈 489.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.97 (s, 1H), 7.95 – 7.64 (m, 3H), 7.61 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.28 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 2H), 5.21 – 5.00 (m, 1H), 4.41 (dd, J = 17.3, 3.0 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.39 – 3.32 (m, 1H), 2.92 (ddd, J = 17.5, 13.5, 5.4 Hz, 1H), 2.76 – 2.55 (m, 1H), 2.44 – 2.24 (m, 1H), 2.24 – 1.87 (m, 4H), 1.65 (s, 1H), 1.53 (d, J = 11.5 Hz, 4H), 1.29 – 0.95 (m, 3H), 0.95 – 0.71 (m, 1H)。 3-氟-4-甲醯基苄腈
18 3-(5-(((1 R,2 S)-2-((2,6-二氟苄基)胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 482.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.97 (s, 1H), 7.57 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.47 – 7.14 (m, 3H), 7.15 – 6.95 (m, 3H), 5.10 (ddd, J = 13.3, 5.1, 1.6 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.19 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.91 (ddd, J = 17.3, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.74 – 2.52 (m, 1H), 2.44 – 2.22 (m, 1H), 2.21 – 1.88 (m, 3H), 1.73 (d, J = 51.8 Hz, 2H), 1.50 (t, J = 16.6 Hz, 4H), 1.09 (p, J = 13.7, 12.8 Hz, 3H), 0.87 (d, J = 11.0 Hz, 1H)。 2,6-二氟苯甲醛
19 3-(5-(((1 R,2 S)-2-((2,4-二氟苄基)胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 482.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.97 (s, 1H), 7.66 – 7.41 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.28 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.12 – 7.01 (m, 1H), 5.10 (ddd, J = 13.3, 5.1, 1.3 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 17.3, 2.5 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 2.92 (ddd, J = 17.3, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.63 (tdd, J = 17.3, 4.2, 2.1 Hz, 1H), 2.43 – 2.26 (m, 2H), 2.25 – 1.80 (m, 2H), 1.66 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 1.53 (d, J = 12.0 Hz, 4H), 1.32 – 0.98 (m, 3H), 0.98 – 0.74 (m, 1H)。 2,4-二氟苯甲醛
20 4-((((1 S,2 R)-2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)環己基)胺基) 甲基)苄腈 471.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.97 (s, 1H), 7.78 (dq, J = 8.4, 1.8 Hz, 2H), 7.69 – 7.46 (m, 3H), 7.46 – 7.18 (m, 2H), 5.10 (ddd, J = 13.3, 5.2, 1.6 Hz, 1H), 4.51 – 4.14 (m, 2H), 3.96 (dd, J = 14.8, 1.9 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.42 (dt, J = 13.2, 4.0 Hz, 1H), 2.92 (ddd, J = 17.2, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.77 – 2.53 (m, 1H), 2.45 – 2.23 (m, 2H), 2.18 – 1.90 (m, 2H), 1.65 (s, 1H), 1.60 – 1.34 (m, 4H), 1.10 (dd, J = 22.7, 12.3 Hz, 3H), 0.95 – 0.75 (m, 1H)。 4-甲醯基苄腈
21 3-(5-(((1 R,2 S)-2-(苄基(甲基)胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 460.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.84 – 7.47 (m, 6H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.11 (dt, J = 13.0, 6.0 Hz, 1H), 4.59 – 4.22 (m, 3H), 3.33 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.09 – 2.71 (m, 4H), 2.71 – 2.57 (m, 1H), 2.53 – 2.32 (m, 5H), 2.32 – 1.96 (m, 2H), 1.96 – 1.71 (m, 1H), 1.71 – 1.24 (m, 3H), 1.04 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 0.95 – 0.70 (m, 1H)。 實例2多聚甲醛
22 3-(5-(((1 R,2 S)-2-((2,5-二氟苄基)胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 482.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56 (ddd, J = 8.9, 5.8, 2.9 Hz, 1H), 7.50 – 7.23 (m, 4H), 5.12 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.48 – 4.21 (m, 3H), 3.26 (dd, J = 13.3, 3.9 Hz, 1H), 3.08 (s, 1H), 3.00 – 2.81 (m, 2H), 2.72 – 2.55 (m, 1H), 2.41 (qd, J = 13.0, 3.3 Hz, 2H), 2.15 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 2.07 – 1.83 (m, 2H), 1.76 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 1.67 – 1.43 (m, 3H), 1.33 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.07 (p, J = 11.6 Hz, 2H)。 2,5-二氟苯甲醛
23 3-(1-側氧基-5-(((1 R,2 S)-2-(戊-3-基胺基)環己基)甲基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 426.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 17.3, 2.9 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 17.4, 3.1 Hz, 1H), 3.31 (dd, J = 12.8, 3.4 Hz, 1H), 3.15 (s, 1H), 3.03 (s, 1H), 2.92 (ddd, J = 17.1, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.66 – 2.56 (m, 1H), 2.39 (qd, J = 13.3, 12.8, 3.9 Hz, 2H), 2.14 – 1.94 (m, 2H), 1.87 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 1.70 (tdd, J = 15.0, 8.2, 5.1 Hz, 5H), 1.59 – 1.24 (m, 4H), 1.04 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 0.95 (dt, J = 9.5, 7.4 Hz, 6H)。 戊-3-酮
24 3-(5-(((1 R,2 S)-2-(((3,3-二氟環丁基)甲基)胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 460.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.37 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.49 – 4.26 (m, 2H), 3.21 (dd, J = 13.8, 4.4 Hz, 3H), 3.02 (s, 1H), 2.92 (ddd, J = 17.4, 13.7, 5.5 Hz, 1H), 2.76 (ddq, J = 14.8, 10.8, 4.8 Hz, 2H), 2.66 – 2.57 (m, 1H), 2.46 – 2.31 (m, 1H), 2.11 – 1.95 (m, 2H), 1.86 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 1.72 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.48 (dd, J = 25.0, 13.6 Hz, 3H), 1.30 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 1.04 (q, J = 11.0 Hz, 2H)。 3,3-二氟環戊醛
25 3-(1-側氧基-5-(((1 R,2 S)-2-(((苯基-d 5)甲基)胺基)環己基)甲基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 451.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.33 (dt, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.46 – 4.17 (m, 4H), 3.20 (dd, J = 13.4, 4.1 Hz, 1H), 2.92 (ddd, J = 17.3, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.63 (t, J = 17.0 Hz, 1H), 2.46 – 2.32 (m, 2H), 2.14 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.05 – 1.88 (m, 2H), 1.72 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.55 (t, J = 12.2 Hz, 4H), 1.29 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 1.16 – 0.96 (m, 2H)。 苯甲醛-2,3,4,5,6-d 5
26 3-(5-(((1 R,2 S)-2-(雙((苯基-d 5)甲基)胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 546.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.97 (s, 1H), 7.56 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.23 – 7.09 (m, 2H), 5.08 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.44 – 4.15 (m, 2H), 3.78 (d, J = 12.8 Hz, 4H), 2.90 (ddd, J = 18.2, 13.5, 5.5 Hz, 2H), 2.59 (d, J = 17.2 Hz, 2H), 2.44 – 2.30 (m, 1H), 2.20 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 2.10 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.02 – 1.94 (m, 1H), 1.87 – 1.71 (m, 2H), 1.44 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.28 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 1.00 (q, J = 11.7 Hz, 2H), 0.68 (d, J = 12.0 Hz, 1H)。 苯甲醛-2,3,4,5,6-d 5
27 3-(5-(((1 R,2 S)-2-((4,4-二甲基環己基)胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 466.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.37 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.60 – 4.38 (m, 1H), 4.33 (dd, J = 17.1, 1.7 Hz, 1H), 3.27 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.12 (d, J = 28.1 Hz, 2H), 2.99 – 2.81 (m, 2H), 2.70 – 2.54 (m, 1H), 2.45 – 2.21 (m, 1H), 2.18 – 1.95 (m, 2H), 1.95 – 1.61 (m, 5H), 1.61 – 1.14 (m, 8H), 1.04 (s, 2H), 0.93 (d, J = 4.1 Hz, 7H)。 4,4-二甲基環己酮
28 3-(1-側氧基-5-(((1 R,2 S)-2-(螺[2.5]辛-6-基胺基)環己基)甲基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 464.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.37 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 17.4, 2.5 Hz, 1H), 4.41 – 4.21 (m, 1H), 3.10 (s, 1H), 3.03 – 2.84 (m, 2H), 2.83 – 2.55 (m, 2H), 2.45 – 2.20 (m, 1H), 2.18 – 1.88 (m, 3H), 1.88 – 1.22 (m, 10H), 1.20 – 0.78 (m, 5H), 0.36 (dd, J = 8.5, 5.7 Hz, 2H), 0.25 (t, J = 7.4 Hz, 2H)。 螺[2.5]辛-6-酮
29 3-(5-(((1 R,2 S)-2-(雙環[3.1.1]庚-3-基胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 450.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.2 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.94 (s, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.72 – 2.57 (m, 2H), 2.43 – 2.24 (m, 3H), 2.15 (s, 1H), 1.95 – 1.63 (m, 7H), 1.63 – 1.19 (m, 5H), 1.07 (d, J = 8.7 Hz, 2H)。 去三甲蒎-3-酮
79 3-(1-側氧基-5-(((1 R,2 S)-2-(螺[2.3]己-5-基胺基)環己基)甲基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 436.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.37 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.52 – 4.21 (m, 2H), 4.19 – 4.00 (m, 1H), 3.29 – 3.19 (m, 1H), 2.92 (ddd, J = 18.6, 12.0, 3.9 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 2.49 – 2.31 (m, 2H), 2.30 – 2.17 (m, 2H), 2.14 – 2.07 (m, 1H), 2.00 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 1.87 (s, 1H), 1.66 (s, 1H), 1.52 (s, 2H), 1.35 (dd, J = 42.7, 11.0 Hz, 2H), 1.07 (q, J = 11.2 Hz, 2H), 0.60 – 0.43 (m, 4H)。 螺[2.3]己-5-酮
80 3-(5-(((1 R,2 S)-2-((2-氧雜螺[3.3]庚-6-基)胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 452.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 36.7 Hz, 4H), 4.51 – 4.25 (m, 2H), 3.78 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.19 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 2.92 (ddd, J = 18.0, 13.4, 5.5 Hz, 2H), 2.66 – 2.56 (m, 2H), 2.47 – 2.28 (m, 3H), 2.00 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 1.83 (s, 1H), 1.67 (s, 1H), 1.50 (d, J = 14.6 Hz, 2H), 1.33 (dt, J = 20.8, 11.6 Hz, 2H), 1.18 – 0.94 (m, 2H) 2-氧雜螺[3.3]庚-6-酮
81 3-(5-(((1 R,2 S)-2-(((3,3-二氟環丁基)甲基)胺基)環己基)甲基)-4-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 478.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.48 (ddd, J = 69.5, 17.4, 4.9 Hz, 2H), 3.29 – 3.02 (m, 5H), 2.92 (ddd, J = 17.3, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.85 – 2.68 (m, 2H), 2.63 – 2.56 (m, 2H), 2.50 – 2.35 (m, 2H), 2.02 (tdd, J = 10.5, 7.2, 3.6 Hz, 2H), 1.95 – 1.81 (m, 1H), 1.77 – 1.62 (m, 1H), 1.48 (qd, J = 15.3, 13.6, 8.0 Hz, 3H), 1.41 – 1.23 (m, 1H), 1.06 (t, J = 9.5 Hz, 2H)。 I-4，3,3-二氟環戊醛
82 3-(5-(((1 R,2 S)-2-((3,3-二甲基環丁基)胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 438.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.81 – 8.67 (m, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.36 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.51 – 4.24 (m, 2H), 3.89 (p, J = 7.6 Hz, 1H), 3.23 (dd, J = 13.4, 4.0 Hz, 1H), 2.98 – 2.83 (m, 2H), 2.61 (dt, J = 15.6, 2.8 Hz, 1H), 2.49 – 2.31 (m, 2H), 2.14 – 1.94 (m, 6H), 1.88 (s, 1H), 1.66 (s, 1H), 1.51 (dt, J = 11.9, 7.4 Hz, 2H), 1.45 – 1.21 (m, 2H), 1.14 (d, J = 10.2 Hz, 6H), 1.10 – 0.91 (m, 2H)。 3,3-二甲基環丁酮
83 3-(5-(((1 R,2 S)-2-((雙環[2.2.2]辛-1-基甲基)胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 478.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.02 (d, J = 23.6 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 17.3, 6.2 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 17.3, 6.2 Hz, 1H), 3.13 – 3.05 (m, 1H), 3.01 (s, 1H), 2.92 (ddd, J = 17.3, 13.7, 5.5 Hz, 2H), 2.86 – 2.73 (m, 2H), 2.65 – 2.57 (m, 1H), 2.43 – 2.30 (m, 2H), 2.04 – 1.90 (m, 3H), 1.73 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.65 – 1.40 (m, 14H), 1.35 – 1.22 (m, 2H), 1.01 (d, J = 7.3 Hz, 2H)。 雙環[2.2.2]辛烷-1-甲醛
84 3-(5-(((1 R,2 S)-2-((4,4-二氟環己基)胺基)環己基)甲基)-4-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 492.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.12 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 17.4, 4.6 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 17.4, 4.3 Hz, 1H), 3.28 – 3.10 (m, 2H), 3.04 – 2.82 (m, 2H), 2.73 – 2.56 (m, 2H), 2.42 (td, J = 13.2, 4.5 Hz, 1H), 2.23 – 1.95 (m, 6H), 1.95 – 1.62 (m, 5H), 1.62 – 1.24 (m, 4H), 1.07 (t, J = 9.6 Hz, 2H)。 I-4，4,4-二氟環己酮
85 3-(4-氟-5-(((1 R,2 S)-2-(異丙基胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 416.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.92 (d, J = 28.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 17.4, 3.9 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 17.4, 3.7 Hz, 1H), 3.52 (s, 1H), 3.13 (s, 2H), 2.92 (dt, J = 17.8, 7.4 Hz, 1H), 2.79 – 2.55 (m, 3H), 2.20 – 1.93 (m, 2H), 1.93 – 1.62 (m, 3H), 1.62 – 1.40 (m, 2H), 1.30 (dd, J = 20.4, 6.4 Hz, 7H), 1.08 (t, J = 9.3 Hz, 2H)。 I-4，丙酮
86 3-(5-(((1 R,2 S)-2-((2-氧雜螺[3.5]壬-7-基)胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 480.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.36 (dd, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 17.5, 2.3 Hz, 1H), 4.34 (s, 3H), 4.23 (s, 2H), 3.29 – 3.00 (m, 3H), 2.92 (ddd, J = 17.3, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.68 – 2.54 (m, 1H), 2.38 (ddd, J = 18.6, 10.8, 4.8 Hz, 2H), 2.05 (ddd, J = 56.6, 21.6, 15.7 Hz, 6H), 1.75 (dd, J = 26.9, 13.5 Hz, 2H), 1.59 – 1.17 (m, 8H), 1.03 (s, 2H)。 2-氧雜螺[3.5]壬-7-酮
程序4 ，實例30
3-(5-(((1R,2S)-2-(3-(2- 氯苯氧基) 吖呾-1- 基) 環己基) 甲基)-1- 側氧基異吲哚啉-2- 基) 哌啶-2,6- 二酮（實例30 ）將 實例 1(50.0 mg, 141 umol)及2-(2-氯苯氧基)丙烷-1,3-二基雙(4-甲基苯磺酸酯)（如WO2020/012334中所述製備）(216 mg, 422 umol)溶解於MeCN (1.4 mL)中並用N,N-二異丙基乙基胺(147 uL, 844 umol)處理。將混合物在微波照射下在130℃攪拌4 h，接著冷卻至rt，用DMSO稀釋，通過針筒過濾器過濾，並藉由RP-HPLC純化（洗提液：MeCN/水梯度含0.1% TFA）。將含有產物之流份合併，凍乾，溶解於DCM中，用三乙基胺(500 uL)處理，並進一步藉由正向管注層析法純化（0à100% EtOAc於己烷中，接著0à30% MeOH於DCM中）。將含有產物之流份合併，在真空中濃縮，並使其經歷最終之RP-HPLC純化而供給呈三氟乙酸鹽之產物（實例30）。ES/MS m/z: 522.3 (M+H +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6;兩種非鏡像異構物質子化狀態之混合, *代表主要, #代表次要) δ 10.99 (s, 1H*, 1H#), 10.56 – 10.43 (m, 1H#), 10.19 – 10.08 (m, 1H*), 7.68 (dd, J = 7.8, 3.4 Hz, 1H*, 1H#), 7.51 (ddd, J = 7.8, 5.9, 1.6 Hz, 1H*, 1H#), 7.48 – 7.43 (m, 1H*, 1H#), 7.40 – 7.30 (m, 2H*, 2H#), 7.07 (tt, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H*, 1H#), 6.99 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 1H*), 6.89 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 1H#), 5.15 – 5.04 (m, 2H*, 2H#), 4.93 – 4.83 (m, 1H*), 4.81 – 4.68 (m, 1H*, 2H#), 4.59 – 4.51 (m, 1H#), 4.49 – 4.27 (m, 4H*, 3H#), 3.38 – 3.21 (m, 1H*, 1H#), 3.08 – 2.85 (m, 2H*, 2H#), 2.71 – 2.53 (m, 2H*, 2H#), 2.40 (qd, J = 13.2, 4.5 Hz, 1H*, 1H#), 2.08 – 1.88 (m, 3H*, 3H#), 1.72 – 1.29 (m, 5H*, 5H#), 1.25 – 1.00 (m, 2H*, 2H#)。
下列實例係使用 程序 4中所述之一般途徑製成，且顯示於下 表 2中。為了製備以下實例，使用與 程序 4中所述之一些者不同的試劑/起始材料，且在 表 2之最後一欄中註明「對 程序 4之變更：不同試劑/起始材料」。所屬技術領域中具有通常知識者將會輕易識別出 程序 4之哪些試劑/起始材料經以下註明之不同試劑/起始材料置換。 表2
實例 結構 ES/MS m/z 1H-NMR 對程序4 之變更： 不同試劑/ 起始材料
31 3-(5-(((1 R,2 S)-2-(3-乙氧基吖呾-1-基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 440.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6;兩種非鏡像異構物質子化狀態之混合, *代表主要, #代表次要) δ 10.99 (s, 1H*, 1H#), 10.29 – 10.18 (m, 1H#), 9.73 – 9.62 (m, 1H*), 7.68 (d, J = 7.7 Hz, 1H*, 1H#), 7.45 (d, J = 9.7 Hz, 1H*, 1H#), 7.36 (t, J = 8.2 Hz, 1H*, 1H#), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H*, 1H#), 4.56 – 4.01 (m, 7H*, 7H#), 3.52 – 3.42 (m, 2H*, 2H#), 3.25 – 3.11 (m, 1H*, 1H#), 3.03 – 2.86 (m, 2H*, 2H#), 2.69 – 2.52 (m, 2H*, 2H#), 2.40 (qd, J = 13.2, 4.5 Hz, 1H*, 1H#), 2.04 – 1.84 (m, 3H*, 3H#), 1.70 – 1.27 (m, 5H*, 5H#), 1.24 – 0.96 (m, 5H*, 5H#)。 1,3-二溴-2-乙氧基丙烷
32 3-(1-側氧基-5-(((1 R,2 S)-2-(3-苯氧基吖呾-1-基)環己基)甲基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 488.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 10.35 (s, 0H), 9.86 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.40 – 7.29 (m, 3H), 7.05 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.94 – 6.83 (m, 2H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 5.07 – 4.97 (m, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.68 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.52 – 4.22 (m, 4H), 3.28 (d, J = 32.0 Hz, 1H), 3.07 – 2.83 (m, 2H), 2.70 – 2.55 (m, 1H), 2.45 – 2.27 (m, 1H), 2.07 – 1.85 (m, 3H), 1.48 (d, J = 63.2 Hz, 6H), 1.13 (d, J = 57.6 Hz, 2H)。 2-苯氧基丙烷-1,3-二基雙(4-甲基 苯磺酸酯)
33 3-(5-(((1 R,2 S)-2-(3-(苄基氧基)吖呾-1-基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 502.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 – 7.20 (m, 6H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.46 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.42 (q, J = 4.2 Hz, 1H), 4.39 – 4.31 (m, 1H), 4.31 – 4.26 (m, 1H), 4.14 (dt, J = 16.6, 5.5 Hz, 1H), 3.19 (d, J = 28.4 Hz, 1H), 3.04 – 2.83 (m, 2H), 2.65 – 2.56 (m, 1H), 2.47 – 2.34 (m, 1H), 2.07 – 1.81 (m, 4H), 1.65 (s, 1H), 1.53 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 1.47-1.27 (m, 3H), 1.26 – 1.14 (m, 1H), 1.14 – 0.87 (m, 2H)。 2-(苄基氧基)丙烷-1,3-二基雙(4-甲基苯磺酸酯)
程序5 ，實例34
步驟1 ：製備6-((1 S,2 R)-2-((2-(2,6- 二側氧基哌啶-3- 基)-1- 側氧基異吲哚啉-5- 基) 甲基) 環己基)-2,6- 二氮雜螺[3.3] 庚烷-2- 羧酸三級丁酯。將 實例 1(100 mg, 0.281 mmo)溶解於MeCN (2.8 mL)中並將3,3-雙(溴甲基)吖呾-1-羧酸三級丁酯(291 mg, 0.844 mmol)接著N,N-二異丙基乙基胺(294 uL, 1.69 mmol)加入。將混合物在微波照射下在130℃攪拌4 h。接著將混合物冷卻至r.t.，在減壓下濃縮，並藉由正相管柱層析法純化（0à100% EtOAc於己烷中，接著0à30% MeOH於DCM中）而供給產物。ES/MS m/z: 537.4 (M+H +)。
步驟2 ：製備3-(5-(((1 R,2 S)-2-(2,6- 二氮雜螺[3.3] 庚-2- 基) 環己基) 甲基)-1- 側氧基異吲哚啉-2- 基) 哌啶-2,6- 二酮。將6-((1 S,2 R)-2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)環己基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸三級丁酯(151 mg, 0.281 mmol)溶解於DCM (2.0 mL)中並用TFA (2.0 mL)處理。將混合物在rt下攪拌1 h，接著在減壓下濃縮而供給產物，將其用於後續反應中而未經進一步純化。ES/MS m/z: 437.4 (M+H +)。
步驟3 ：製備3-(5-(((1 R,2 S)-2-(6-(2- 氯苯基)-2,6- 二氮雜螺[3.3] 庚-2- 基) 環己基) 甲基)-1- 側氧基異吲哚啉-2- 基) 哌啶-2,6- 二酮（實例34 ）將3-(5-(((1R,2S)-2-(2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(61 mg, 0.14 mmol)溶解於MeOH (1.4 mL)中並用2-氯苯甲醛(47 uL, 0.419 mmol)處理，接著用乙酸(8.0 uL, 0.14 mmol)及氰基硼氫化鈉(26.3 mg, 0.419 mmol)處理。將混合物在r.t.下攪拌90 min，接著用DMSO稀釋，通過針筒過濾器過濾，並藉由RP-HPLC純化（洗提液：MeCN/水梯度含0.1% TFA）。將含有產物之流份合併，凍乾，並使其經歷第二次藉由RP-HPLC之純化而供給呈三氟乙酸鹽之產物（實例34）。ES/MS m/z: 561.4 (M+H +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.61 – 7.57 (m, 1H), 7.55 – 7.43 (m, 4H), 7.39 – 7.34 (m, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.50 – 4.19 (m, 10H), 3.13 (s, 1H), 2.98 – 2.84 (m, 2H), 2.69 – 2.56 (m, 2H), 2.40 (qd, J = 13.1, 4.5 Hz, 1H), 2.04 – 1.86 (m, 3H), 1.60 – 1.31 (m, 5H), 1.25 – 1.05 (m, 2H)。 程序6 ，實例35
3-(5-(((1 R,2 S)-2-( 乙基胺基) 環己基) 甲基)-1- 側氧基異吲哚啉-2- 基) 哌啶-2,6- 二酮（實例35 ）。將 實例 1(30.0 mg, 84.4 µmol)溶解於TFE (1.0 mL)中並用乙醛(14.2 µL, 253 umol)處理。將混合物在rt下攪拌30 min，接著用NaHB(OAc) 3(53.7 mg, 253 µmol)處理。將反應混合物在r.t.下攪拌額外3小時，接著用DMSO稀釋，通過針筒過濾器過濾，並藉由RP-HPLC純化（洗提液：MeCN/水梯度含0.1% TFA）。將含有產物之流份合併，凍乾，溶解於DCM中，用三乙基胺(500 µL)處理，並進一步藉由正向管注層析法純化（0à100% EtOAc於己烷中，接著0à30% MeOH於DCM中）。將含有產物之流份合併，在真空中濃縮，並使其經歷最終之RP-HPLC純化而供給呈三氟乙酸鹽之產物（實例 35）。ES/MS m/z: 384.3 (M+H +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.43 – 8.32 (m, 1H), 8.23 – 8.13 (m, 1H), 7.69 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.36 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 17.4, 3.5 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 17.3, 4.1 Hz, 1H), 3.21 (dd, J = 13.4, 3.8 Hz, 1H), 3.17 – 3.08 (m, 1H), 3.06 – 2.94 (m, 2H), 2.94 – 2.86 (m, 1H), 2.65 – 2.56 (m, 1H), 2.46 – 2.33 (m, 2H), 2.09 – 1.96 (m, 2H), 1.88 – 1.78 (m, 1H), 1.75 – 1.66 (m, 1H), 1.58 – 1.21 (m, 7H), 1.13 – 0.97 (m, 2H)。
下列實例係使用 程序 6中所述之一般途徑製成，且顯示於下 表 3中。為了製備以下實例，使用與 程序 6中所述之一些者不同的試劑/起始材料，且在 表 3之最後一欄中註明「對 程序 6之變更：不同試劑/起始材料」。所屬技術領域中具有通常知識者將會輕易識別出 程序 6之哪些試劑/起始材料經以下註明之不同試劑/起始材料置換。 表3
實例 結構 ES/MS m/z 1H-NMR 對程序6 之變更： 不同試劑/ 起始材料
36 3-(1-側氧基-5-(((1 R,2 S)-2-((噻唑-4-基甲基)胺基)環己基)甲基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 453.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 9.25 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 9.20 – 9.09 (m, 1H), 8.98 – 8.88 (m, 1H), 7.93 (dd, J = 3.3, 2.0 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.33 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.50 – 4.38 (m, 3H), 4.30 (dd, J = 17.3, 4.3 Hz, 1H), 3.19 (dd, J = 13.3, 3.9 Hz, 1H), 2.97 – 2.86 (m, 2H), 2.65 – 2.56 (m, 1H), 2.46 – 2.34 (m, 2H), 2.18 – 2.10 (m, 1H), 2.04 – 1.88 (m, 2H), 1.76 – 1.67 (m, 1H), 1.57 – 1.45 (m, 3H), 1.31 – 1.19 (m, 1H), 1.13 – 0.95 (m, 2H)。 噻唑-4-甲醛
37 3-(1-側氧基-5-(((1 R,2 S)-2-((噻唑-2-基甲基)胺基)環己基)甲基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 453.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 9.46 – 9.30 (m, 1H), 9.22 – 9.07 (m, 1H), 7.96 (dd, J = 3.2, 2.0 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 3.3, 1.8 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.38 – 7.32 (m, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.80 – 4.67 (m, 2H), 4.44 (dd, J = 17.4, 3.1 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 17.3, 4.7 Hz, 1H), 3.22 (dd, J = 13.3, 3.9 Hz, 1H), 3.10 – 3.00 (m, 1H), 2.92 (ddd, J = 17.2, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.65 – 2.57 (m, 1H), 2.46 – 2.34 (m, 2H), 2.19 – 2.11 (m, 1H), 2.04 – 1.90 (m, 2H), 1.77 – 1.68 (m, 1H), 1.58 – 1.45 (m, 3H), 1.33 – 1.20 (m, 1H), 1.14 – 0.97 (m, 2H)。 噻唑-2-甲醛
38 3-(5-(((1 R,2 S)-2-(((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 450.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 9.03 – 8.92 (m, 1H), 8.84 – 8.72 (m, 1H), 7.76 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.32 (dt, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 17.5, 2.0 Hz, 1H), 4.34 – 4.14 (m, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.16 (dd, J = 13.5, 4.1 Hz, 1H), 2.98 – 2.86 (m, 2H), 2.65 – 2.56 (m, 1H), 2.46 – 2.34 (m, 2H), 2.16 – 2.08 (m, 1H), 2.04 – 1.87 (m, 2H), 1.75 – 1.66 (m, 1H), 1.58 – 1.43 (m, 3H), 1.32 – 1.19 (m, 1H), 1.15 – 0.96 (m, 2H)。 1-甲基吡唑-3-甲醛
39 3-(5-(((1 R,2 S)-2-(((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 450.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 9.06 – 8.94 (m, 1H), 8.84 – 8.72 (m, 1H), 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.37 (dd, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 6.50 – 6.48 (m, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.51 – 4.35 (m, 3H), 4.31 (dd, J = 17.3, 5.0 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.23 (dd, J = 13.3, 3.9 Hz, 1H), 3.14 – 3.04 (m, 1H), 2.92 (ddd, J = 17.7, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.65 – 2.56 (m, 1H), 2.47 – 2.34 (m, 2H), 2.20 – 2.10 (m, 1H), 2.04 – 1.91 (m, 2H), 1.79 – 1.70 (m, 1H), 1.64 – 1.47 (m, 3H), 1.39 – 1.25 (m, 1H), 1.16 – 0.99 (m, 2H)。 2-甲基吡唑-3-甲醛
40 3-(1-側氧基-5-(((1 R,2 S)-2-((吡啶-4-基甲基)胺基)環己基)甲基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 447.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 9.17 – 9.05 (m, 1H), 8.93 – 8.80 (m, 1H), 8.72 – 8.66 (m, 2H), 7.67 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.63 – 7.58 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.48 – 4.38 (m, 2H), 4.35 – 4.25 (m, 2H), 3.28 – 3.20 (m, 1H), 3.08 – 2.98 (m, 1H), 2.92 (ddd, J = 17.7, 13.5, 5.4 Hz, 1H), 2.65 – 2.56 (m, 1H), 2.46 – 2.34 (m, 2H), 2.18 – 2.09 (m, 1H), 2.05 – 1.90 (m, 2H), 1.78 – 1.68 (m, 1H), 1.62 – 1.47 (m, 3H), 1.37 – 1.23 (m, 1H), 1.16 – 0.98 (m, 2H)。 吡啶-4-甲醛
41 3-(1-側氧基-5-(((1 R,2 S)-2-((吡啶-3-基甲基)胺基)環己基)甲基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 447.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 – 7.33 (m, 2H), 7.29 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.10 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 17.2, 4.2 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 17.2, 3.3 Hz, 1H), 4.06 – 3.62 (m, 2H), 3.41 – 3.27 (m, 1H), 2.91 (ddd, J = 17.7, 13.5, 5.4 Hz, 1H), 2.64 – 2.56 (m, 1H), 2.45 – 2.30 (m, 2H), 2.16 – 2.06 (m, 1H), 2.04 – 1.95 (m, 1H), 1.73 – 1.63 (m, 1H), 1.58 – 1.47 (m, 3H), 1.27 – 0.81 (m, 6H)。 吡啶-4-甲醛
42 3-(5-(((1 R,2 S)-2-(((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 450.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.85 – 8.73 (m, 1H), 8.58 – 8.47 (m, 1H), 7.80 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.11 (ddd, J = 13.3, 5.1, 1.4 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 17.5, 2.4 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 17.5, 2.1 Hz, 1H), 4.21 – 4.06 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.17 (dd, J = 13.4, 3.6 Hz, 1H), 2.97 – 2.83 (m, 2H), 2.64 – 2.56 (m, 1H), 2.46 – 2.32 (m, 2H), 2.17 – 2.09 (m, 1H), 2.04 – 1.96 (m, 1H), 1.94 – 1.84 (m, 1H), 1.75 – 1.66 (m, 1H), 1.59 – 1.42 (m, 3H), 1.34 – 1.22 (m, 1H), 1.14 – 0.96 (m, 2H)。 1-甲基吡唑-4-甲醛
43 3-(5-(((1 R,2 S)-2-(((3,5-二氟吡啶-4-基)甲基)胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 483.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 8.51 (s, 2H), 7.57 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.23 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.10 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.25 – 3.15 (m, 1H), 2.91 (ddd, J = 17.2, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.64 – 2.55 (m, 1H), 2.44 – 2.27 (m, 2H), 2.16 – 1.95 (m, 3H), 1.73 – 1.62 (m, 1H), 1.57 – 1.39 (m, 3H), 1.20 – 0.98 (m, 3H), 0.95 – 0.80 (m, 1H)。 3,5-二氟吡啶-4-甲醛
44 3-(5-(((1 R,2 S)-2-(((3,5-二氟吡啶-2-基)甲基)胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 483.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.03 – 7.92 (m, 1H), 7.61 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.29 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.10 (ddd, J = 13.2, 5.2, 1.6 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.22 – 3.88 (m, 2H), 3.35 – 3.19 (m, 2H), 2.91 (ddd, J = 17.2, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.64 – 2.56 (m, 1H), 2.45 – 2.32 (m, 2H), 2.12 – 1.95 (m, 2H), 1.75 – 1.58 (m, 2H), 1.58 – 1.46 (m, 2H), 1.29 – 0.85 (m, 4H)。 3,5-二氟吡啶-2-甲醛
45 3-(1-側氧基-5-(((1 R,2 S)-2-((吡啶-2-基甲基)胺基)環己基)甲基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 447.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.61 – 8.56 (m, 1H), 7.88 – 7.81 (m, 1H), 7.64 (dd, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 – 7.30 (m, 3H), 5.11 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.47 – 4.07 (m, 4H), 3.35 – 3.26 (m, 2H), 2.92 (ddd, J = 17.2, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.64 – 2.57 (m, 1H), 2.45 – 2.33 (m, 2H), 2.12 – 2.05 (m, 1H), 2.03 – 1.96 (m, 1H), 1.89 – 1.74 (m, 1H), 1.74 – 1.65 (m, 1H), 1.57 – 1.49 (m, 2H), 1.42 – 1.27 (m, 1H), 1.27 – 1.14 (m, 1H), 1.12 – 0.91 (m, 2H)。 吡啶-2-甲醛
程序7 ，實例46
3-(5-(((1 R,2 S)-2-((4,4- 二氟環己基) 胺基) 環己基) 甲基)-1- 側氧基異吲哚啉-2- 基) 哌啶-2,6- 二酮（實例46 ）於小瓶中倒入 實例 1(40.0 mg, 0.113 mmol)、4,4-二氟環己-1-酮(22.7 µL, 0.563 mmol)、氰基硼氫化鈉(21.2 mg, 0.338 mmol)、N,N-二甲基甲醯胺(0.40 mL)、及乙酸(6.5 µL, 0.113 mmol)。接著將反應在室溫下混合18 h。之後，將反應混合物在真空中濃縮。將殘餘物溶解於DMSO中並直接藉由RP-HPLC純化（洗提液：0-100% MeCN/水梯度含0.1% TFA）而供給呈三氟乙酸鹽之產物 （實例 46 ）。ES/MS: 474.3 (M+H +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.39 – 7.30 (m, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 17.5, 3.0 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 17.4, 2.9 Hz, 1H), 3.46 (s, 1H), 3.28 (dd, J = 13.0, 3.4 Hz, 1H), 3.11 (s, 1H), 2.92 (ddd, J = 17.3, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.65 – 2.56 (m, 1H), 2.40 (dqt, J = 13.3, 9.5, 4.6 Hz, 2H), 2.20 – 2.05 (m, 5H), 2.05 – 1.87 (m, 3H), 1.72 (ddd, J = 41.4, 20.5, 11.1 Hz, 4H), 1.59 – 1.43 (m, 2H), 1.41 – 1.22 (m, 2H), 1.11 – 0.94 (m, 2H)。
下列實例係使用 程序 7中所述之一般途徑製成，且顯示於下 表 4中。為了製備以下實例，使用與 程序 7中所述之一些者不同的試劑/起始材料，且在 表 4之最後一欄中註明「對 程序 7之變更：不同試劑/起始材料」。所屬技術領域中具有通常知識者將會輕易識別出 程序 7之哪些試劑/起始材料經以下註明之不同試劑/起始材料置換。 表4
實例 結構 ES/MS m/z 1H-NMR 程序7 之變更： 不同試劑/ 起始材料
47 3-(5-(((1 R,2 S)-2-(環丙基胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 396.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.58 (s, 2H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.35 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 17.3, 4.6 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 17.3, 4.8 Hz, 1H), 3.22 (dd, J = 13.4, 3.7 Hz, 1H), 3.14 (s, 1H), 2.92 (ddd, J = 17.2, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.79 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 2.65 – 2.56 (m, 1H), 2.47 – 2.32 (m, 2H), 2.24 – 2.11 (m, 1H), 2.06 – 1.95 (m, 1H), 1.90 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 1.72 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.61 – 1.43 (m, 3H), 1.32 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 1.06 (q, J = 10.5 Hz, 2H), 0.97 – 0.77 (m, 4H)。 (1-乙氧基環丙氧基)三甲基矽烷
程序8 ，實例48
3-(5-(((1 R,2 S)-2-( 環丁基胺基) 環己基) 甲基)-1- 側氧基異吲哚啉-2- 基) 哌啶-2,6- 二酮（實例48 ）將實例1 (42 mg, 11.8 µmol)溶解於1,2-二氯乙烷(0.5 mL)並用環丁酮(12.4 mg, 17.7 µmol)處理，接著用乙酸(33.8 µL, 59 µmol)及氰基硼氫化鈉(22.3 mg, 35.4 µmol)處理。將反應混合物在50℃下攪拌整夜。接著將混合物用DMSO (3 mL)稀釋，通過針筒過濾器過濾，並藉由RP-HPLC純化（洗提液：MeCN/水梯度含0.1% TFA）。將含有產物之流份合併，凍乾而供給呈三氟乙酸鹽之以上標題產物 （實例 48 ）。ES/MS m/z: 410.30 (M+H +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.00 – 7.88 (m, 1H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.2 Hz, 1H), 4.49 – 4.28 (m, 2H), 3.97 – 3.80 (m, 1H), 3.54 – 3.39 (m, 2H), 3.12 (s, 1H), 3.00 – 2.84 (m, 2H), 2.60 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.49 – 2.28 (m, 2H), 2.22 (q, J = 8.5, 7.9 Hz, 3H), 2.05 – 1.93 (m, 2H), 1.93 – 1.74 (m, 2H), 1.45 (d, J = 47.0 Hz, 2H)。
下列實例係使用 程序 8中所述之一般途徑製成，且顯示於下 表 5中。為了製備以下實例，使用與 程序 8中所述之一些者不同的試劑/起始材料，且在 表 5之最後一欄中註明「對 程序 8之變更：不同試劑/起始材料」。所屬技術領域中具有通常知識者將會輕易識別出 程序 8之哪些試劑/起始材料經以下註明之不同試劑/起始材料置換。 表5.
實例 結構 ES/MS m/z 1H-NMR 對程序8 之變更： 不同試劑/ 起始材料
49 3-(5-(((1 R,2 S)-2-(((5-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 465.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 9.02 (d, J = 61.5 Hz, 2H), 8.69 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 7.88 (tt, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.67 (dt, J = 8.8, 3.0 Hz, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.36 (dt, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 5.12 (ddd, J = 13.3, 5.2, 2.2 Hz, 1H), 4.48 – 4.36 (m, 3H), 4.31 (dd, J = 17.3, 3.7 Hz, 1H), 3.38 – 3.17 (m, 1H), 2.92 (ddd, J = 17.4, 13.7, 5.5 Hz, 1H), 2.67 – 2.56 (m, 1H), 2.38 (qd, J = 12.7, 11.5, 8.5 Hz, 2H), 2.11 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 2.06 – 1.88 (m, 2H), 1.72 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.51 (t, J = 10.4 Hz, 3H), 1.26 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.05 (d, J = 10.0 Hz, 2H)。 5-氟吡啶-2-甲醛
50 3-(5-(((1 R,2 S)-2-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 465.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.03 – 7.92 (m, 1H), 7.61 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.29 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 7.8, 3.6 Hz, 1H), 5.10 (ddd, J = 13.2, 5.2, 1.6 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.22 – 3.88 (m, 2H), 3.35 – 3.19 (m, 2H), 2.91 (ddd, J = 17.2, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.64 – 2.56 (m, 1H), 2.45 – 2.32 (m, 2H), 2.12 – 1.95 (m, 2H), 1.75 – 1.58 (m, 2H), 1.58 – 1.46 (m, 2H), 1.29 – 0.85 (m, 4H)。 3-氟吡啶-2-甲醛
51 3-(5-(((1 R,2 S)-2-(((5-氟吡啶-3-基)甲基)胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 465.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.67 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.96 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.39 – 7.30 (m, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 17.3, 5.3 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 17.2, 5.0 Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 13.5, 4.0 Hz, 1H), 3.07 (s, 1H), 2.92 (ddd, J = 18.1, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.63 (t, J = 17.3 Hz, 1H), 2.46 – 2.34 (m, 1H), 2.16 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.99 (dd, J = 12.4, 6.0 Hz, 1H), 1.74 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.65 – 1.46 (m, 3H), 1.42 – 1.00 (m, 3H)。 5-氟吡啶-3-甲醛
52 3-(5-(((1 R,2 S)-2-(環戊基胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 424.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.39 – 7.31 (m, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.51 – 4.27 (m, 2H), 3.69 (s, 1H), 3.26 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.92 (ddd, J = 17.9, 14.1, 5.9 Hz, 2H), 2.70 – 2.56 (m, 1H), 2.47 – 2.31 (m, 2H), 2.17 – 1.92 (m, 4H), 1.88 (d, J = 19.1 Hz, 1H), 1.78 – 1.64 (m, 0H), 1.64 – 1.20 (m, 7H), 1.07 (q, J = 10.1 Hz, 2H)。 環戊酮
53 3-(5-(((1 R,2 S)-2-(環己基胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 410.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.11 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.67 – 4.18 (m, 2H), 3.42 – 3.03 (m, 3H), 2.92 (ddd, J = 18.2, 13.6, 5.2 Hz, 1H), 2.72 – 2.56 (m, 1H), 2.45 – 2.21 (m, 1H), 2.25 – 1.91 (m, 4H), 1.76 (dd, J = 72.3, 42.1 Hz, 4H), 1.59 – 0.87 (m, 12H)。 環己酮
54 3-(5-(((1 R,6 S)-6-(異丙基胺基)環己-3-烯-1-基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 396.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.66 (q, J = 11.1 Hz, 2H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.57 – 4.25 (m, 2H), 3.57 – 3.40 (m, 1H), 3.32 (s, 1H), 3.03 (dd, J = 13.2, 5.0 Hz, 1H), 2.92 (ddd, J = 18.1, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.65 – 2.55 (m, 1H), 2.47 – 2.32 (m, 1H), 2.32 – 2.22 (m, 1H), 2.17 (d, J = 18.7 Hz, 1H), 2.00 (d, J = 15.6 Hz, 2H), 1.84 (d, J = 18.2 Hz, 1H), 1.25 (dd, J = 6.6, 2.2 Hz, 6H)。 I-5，丙酮
87 3-(5-(((1 R,2 S)-2-(環戊基胺基)環己基)甲基)-4-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 442.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.62 – 4.32 (m, 2H), 3.68 (s, 12H), 3.20 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.05 (s, 1H), 2.92 (ddd, J = 18.1, 13.5, 5.4 Hz, 1H), 2.75 – 2.57 (m, 2H), 2.47 – 2.29 (m, 1H), 2.20 – 1.96 (m, 1H), 1.89 (s, 1H), 1.72 (s, 3H), 1.64 – 1.25 (m, 6H), 1.10 (s, 2H)。 I-4；環戊酮
88 3-(5-(((1 R,2 S)-2-(環己基胺基)環己基)甲基)-4-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 456.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.04 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 17.4, 3.7 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 17.4, 3.3 Hz, 1H), 3.29 – 3.07 (m, 3H), 2.92 (ddd, J = 17.2, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.60 (ddd, J = 13.2, 10.7, 4.7 Hz, 2H), 2.49 – 2.36 (m, 1H), 2.25 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 2.16 – 2.06 (m, 2H), 2.00 (ddq, J = 10.5, 5.2, 2.6 Hz, 2H), 1.96 – 1.83 (m, 1H), 1.83 – 1.60 (m, 5H), 1.60 – 1.22 (m, 8H), 1.10 (dt, J = 19.5, 11.0 Hz, 3H)。 I-4；環己酮
程序9 ，實例55
3-(1- 側氧基-5-(((1 R,2 S)-2-(3- 苯基吖呾-1- 基) 環己基) 甲基) 異吲哚啉-2- 基) 哌啶-2,6- 二酮（實例55 ）。將實例1 (30.0 mg, 84.4 µmmol)溶解於DMF (1.0 mL)中並將(1,3-二溴丙-2-基)苯(70.4 mg, 0.25 mmol)接著N,N-二異丙基乙基胺(88 µL, 0.51 mmol)加入。將反應加熱至80℃歷時1小時。之後，反應即為完成，將反應混合物通過針筒過濾器過濾（用DMF洗滌）並直接藉由RP-HPLC純化（洗提液：MeCN/水梯度含0.1% TFA）而產出產物（實例 55），其呈三氟乙酸鹽。ES/MS: 472.2 (M+H +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.61 – 7.51 (m, 2H), 7.51 – 7.22 (m, 5H), 5.77 (s, 1H), 5.63 (s, 1H), 5.12 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 17.3, 2.8 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 17.4, 4.2 Hz, 1H), 4.24 – 4.11 (m, 1H), 3.20 – 2.79 (m, 3H), 2.71 – 2.56 (m, 1H), 2.50 – 2.24 (m, 2H), 2.19 – 1.87 (m, 3H), 1.82 – 1.63 (m, 1H), 1.53 (q, J = 14.2, 12.3 Hz, 3H), 1.28 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 1.04 (dq, J = 22.0, 11.1 Hz, 2H)。 程序10 ，實例56
3-(5-(((1R,2S)-2-((3,3-二甲基丁基)胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（實例56）將3,3-二甲基丁醛(17 mg, 0.169 mmol)、冰醋酸(0.024 mL, 0.422 mmol)、及Na(OAc) 3-BH (89 mg, 0.422 mmol)添加至實例1 (50 mg, 0.141 mmol)於二氯乙烷(5 mL)中之攪拌溶液中。將所得混合物在r.t.下攪拌接著用CH 2Cl 2稀釋。將有機層用飽和NaHCO 3水溶液及鹽水洗滌，接著以Na 2SO 4乾燥並濃縮而給出粗產物。RP-HPLC層析法純化（洗提液：MeCN/水梯度含0.1% TFA）供給標題化合物（實例56）。ES/MS: 440.4 (M+H +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.99 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.69 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.36 (dd, J= 7.8, 1.4 Hz, 1H), 5.11 (dd, J= 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.44 (dd, J= 17.4, 3.4 Hz, 1H), 4.31 (dd, J= 17.3, 4.0 Hz, 1H), 3.22 (dd, J= 13.4, 3.7 Hz, 1H), 3.03 – 2.85 (m, 4H), 2.60 (d, J= 17.5 Hz, 1H), 2.47 – 2.31 (m, 2H), 2.09 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 2.03 – 1.95 (m, 1H), 1.89 – 1.84 (m, 1H), 1.76 – 1.23 (m, 6H), 1.14 – 0.99 (m, 2H), 0.93 (s, 9H)。
下列實例係使用 程序 10中所述之一般途徑製成，且顯示於下 表 6中。為了製備以下實例，使用與 程序 10中所述之一些者不同的試劑/起始材料，且在 表 6之最後一欄中註明「對 程序 10之變更：不同試劑/起始材料」。所屬技術領域中具有通常知識者將會輕易識別出 程序 10之哪些試劑/起始材料經以下註明之不同試劑/起始材料置換。 表6
實例 結構 ES/MS m/z 1H-NMR 對程序10 之變更： 不同試劑/ 起始材料
57 3-(5-(((1 R,2 S)-2-(新戊基胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 426.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.37 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 17.3, 5.4 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 17.3, 5.4 Hz, 1H), 3.13 (dd, J = 13.4, 3.3 Hz, 1H), 3.11 – 2.98 (m, 1H), 3.02 – 2.85 (m, 3H), 2.60 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 2.48 – 2.32 (m, 2H), 2.04 – 1.95 (m, 2H), 1.75 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.53 (t, J = 22.4 Hz, 4H), 1.35 – 1.26 (m, 1H), 1.05 (s, 9H), 1.03 – 0.97 (m, 1H)。 2,2-二甲基丙醛
89 3-(5-(((1 R,2 S)-2-((3,3-二甲基丁基)胺基)環己基)甲基)-4-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 458.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 17.4, 4.6 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 17.3, 5.3 Hz, 1H), 3.22 – 3.14 (m, 1H), 3.11 – 2.85 (m, 3H), 2.65 – 2.50 (m, 2H), 2.50 – 2.35 (m, 1H), 2.11 – 1.94 (m, 2H), 1.93 – 1.82 (m, 1H), 1.75 – 1.43 (m, 5H), 1.31 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.11 – 1.06 (m, 2H), 0.94 (s, 9H)。 I-4
90 3-(5-(((1 R,2 S)-2-(雙(3,3-二甲基丁基)胺基)環己基)甲基)-4-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 542.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.00 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 17.4, 11.5 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 17.4, 11.0 Hz, 1H), 3.39 – 3.10 (m, 4H), 3.04 – 2.85 (m, 2H), 2.65 – 2.55 (m, 1H), 2.48 – 2.36 (m, 2H), 2.18 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 2.05 – 1.76 (m, 4H), 1.71 – 1.50 (m, 5H), 1.46 – 1.30 (m, 2H), 1.14 (t, J = 10.4 Hz, 2H), 0.98 (d, J = 7.4 Hz, 18H)。 I-4
91 3-(5-(((1 R,2 S)-2-((1,1-二氧化四氫-2H-硫哌喃-4-基)胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 488.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 17.3, 3.9 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 17.3, 4.2 Hz, 1H), 3.38 – 3.02 (m, 4H), 3.02 – 2.82 (m, 2H), 2.70 – 2.53 (m, 1H), 2.47 – 2.17 (m, 8H), 2.17 – 1.90 (m, 3H), 1.90 – 1.68 (m, 2H), 1.53 (d, J = 16.4 Hz, 2H), 1.45 – 1.18 (m, 2H), 1.18 – 0.87 (m, 2H)。 1,1-二氧雜環丁-4-酮
程序11 ，實例58
製備3-(1- 側氧基-5-(((1 R,2 S)-2-(((2-( 三氟甲基) 吡啶-3- 基) 甲基) 胺基) 環己基) 甲基) 異吲哚啉-2- 基) 哌啶-2,6- 二酮將溶於二氯甲烷(1 mL)中之 實例 1(30 mg, 0.084 mmol)用2-(三氟甲基)菸鹼醛(30 mg, 0.171 mmol)接著三乙基胺(30 µL, 0.215 mmol)處理。將反應混合物在室溫下攪拌30 min，之後將三乙醯氧基硼氫化鈉(60 mg, 0.283 mmol)加入並將反應持續整夜。將反應混合物用三氟乙酸(300 µL, 3.92 mmol)淬熄並濃縮。將殘餘物藉由RP-HPLC純化而給出3-(1-側氧基-5-(((1 R,2 S)-2-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)胺基)環己基)甲基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（實例 58）。ES/MS: 515.3 (M+H +)。 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.55 (dd, J = 4.7, 1.5 Hz, 1H), 8.24 – 8.15 (m, 1H), 7.70 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.0, 4.7 Hz, 1H), 7.41 – 7.28 (m, 2H), 5.16 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.51 – 4.36 (m, 2H), 4.18 – 4.06 (m, 1H), 3.94 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.49 – 3.39 (m, 1H), 2.96 – 2.86 (m, 1H), 2.80 (ddd, J = 17.7, 4.7, 2.5 Hz, 1H), 2.56 – 2.36 (m, 2H), 2.30 (td, J = 9.4, 7.3, 3.3 Hz, 1H), 2.19 (dtd, J = 12.9, 5.3, 2.5 Hz, 2H), 1.78 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.65 (d, J = 10.7 Hz, 3H), 1.36 – 1.11 (m, 4H), 1.03 (q, J = 11.4 Hz, 1H)。
下列實例係使用 程序 11中所述之一般途徑製成，且顯示於下 表 7中。為了製備以下實例，使用與 程序 11中所述之一些者不同的試劑/起始材料，且在 表 7之最後一欄中註明「對 程序 11之變更：不同試劑/起始材料」。所屬技術領域中具有通常知識者將會輕易識別出 程序 11之哪些試劑/起始材料經以下註明之不同試劑/起始材料置換。 表7
實例 結構 ES/MS m/z 1H-NMR 對程序11 之變更： 不同試劑/ 起始材料
59 3-(1-側氧基-5-(((1 R,2 S)-2-((吡 -2-基甲基)胺基)環己基)甲基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 448.3 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.75 (dd, J = 3.0, 1.1 Hz, 1H), 8.67 (t, J = 1.4 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.44 – 7.32 (m, 1H), 5.18 (ddd, J = 13.4, 5.2, 3.9 Hz, 1H), 4.66 – 4.54 (m, 2H), 4.53 – 4.43 (m, 2H), 3.19 (dq, J = 9.6, 5.2 Hz, 2H), 2.97 – 2.87 (m, 1H), 2.81 (ddd, J = 17.6, 4.7, 2.5 Hz, 1H), 2.62 (ddd, J = 13.5, 9.7, 3.9 Hz, 1H), 2.50 (tdd, J = 13.4, 4.8, 2.4 Hz, 1H), 2.32 – 2.18 (m, 2H), 2.15 (d, J = 24.1 Hz, 1H), 1.87 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.79 – 1.59 (m, 3H), 1.48 (q, J = 11.5 Hz, 1H), 1.27 (dq, J = 18.8, 9.8 Hz, 2H)。 吡 -2-甲醛
60 3-(5-(((1 R,2 S)-2-(((1,3-二 -2-基)甲基)胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 442.3 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 7.78 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.51 – 7.37 (m, 2H), 5.19 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.50 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.17 – 3.93 (m, 4H), 3.53 – 3.39 (m, 2H), 3.25 – 3.13 (m, 2H), 2.92 (tt, J = 12.1, 5.9 Hz, 1H), 2.80 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 2.50 (q, J = 14.1, 13.1 Hz, 2H), 2.26 – 2.08 (m, 2H), 1.93 (d, J = 60.2 Hz, 2H), 1.64 (d, J = 22.7 Hz, 3H), 1.44 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 1.15 (s, 2H)。 I-6
92 3-(5-(((2 R,3 S)-3-((4,4-二氟環己基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 476.3 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 7.78 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.51 – 7.44 (m, 1H), 5.18 (dd, J = 13.3, 5.2 Hz, 1H), 4.56 – 4.44 (m, 2H), 3.94 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.82 (dt, J = 6.7, 3.4 Hz, 1H), 3.56 – 3.40 (m, 2H), 3.24 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.09 (dd, J = 14.2, 9.8 Hz, 1H), 2.91 (dd, J = 13.3, 5.3 Hz, 1H), 2.81 (ddd, J = 17.5, 4.7, 2.4 Hz, 1H), 2.56 – 2.48 (m, 1H), 2.40 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.30 – 2.12 (m, 5H), 2.08 – 1.68 (m, 8H)。 I-11；4,4-二氟環己酮
93 3-(1-側氧基-5-(((1 R,2 S)-2-(苯乙基胺基)環己基)甲基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 515.3 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.55 (dd, J = 4.7, 1.5 Hz, 1H), 8.24 – 8.15 (m, 1H), 7.70 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.0, 4.7 Hz, 1H), 7.41 – 7.28 (m, 2H), 5.16 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.51 – 4.36 (m, 2H), 4.18 – 4.06 (m, 1H), 3.94 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.49 – 3.39 (m, 1H), 2.96 – 2.86 (m, 1H), 2.80 (ddd, J = 17.7, 4.7, 2.5 Hz, 1H), 2.56 – 2.36 (m, 2H), 2.30 (td, J = 9.4, 7.3, 3.3 Hz, 1H), 2.19 (dtd, J = 12.9, 5.3, 2.5 Hz, 2H), 1.78 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.65 (d, J = 10.7 Hz, 3H), 1.36 – 1.11 (m, 4H), 1.03 (q, J = 11.4 Hz, 1H)。 2-苯基乙醛
94 3-(5-(((2 R,3 S)-3-((4,4-二氟環己基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-4-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 494.3 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 7.62 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.58 – 7.50 (m, 1H), 5.18 (ddd, J = 13.4, 5.2, 2.4 Hz, 1H), 4.64 – 4.49 (m, 2H), 3.96 – 3.82 (m, 2H), 3.55 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.46 – 3.36 (m, 2H), 3.18 – 3.10 (m, 1H), 2.96 – 2.87 (m, 1H), 2.81 (ddd, J = 17.5, 4.6, 2.4 Hz, 1H), 2.52 (dt, J = 13.0, 7.0 Hz, 1H), 2.39 (s, 1H), 2.32 – 2.10 (m, 5H), 2.10 – 1.63 (m, 9H)。 I-12；4,4-二氟環己酮
95 3-(5-(((2 R,3 S)-3-(環己基胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 440.3 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 7.77 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.48 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 5.17 (dd, J = 13.3, 5.2 Hz, 1H), 4.54 – 4.42 (m, 2H), 3.92 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.80 (ddt, J = 9.6, 6.1, 3.0 Hz, 1H), 3.46 – 3.38 (m, 1H), 3.10 – 3.02 (m, 1H), 2.96 – 2.88 (m, 1H), 2.80 (ddd, J = 17.6, 4.7, 2.4 Hz, 1H), 2.51 (dd, J = 13.2, 4.8 Hz, 1H), 2.41 – 2.30 (m, 1H), 2.25 – 2.04 (m, 3H), 1.96 – 1.61 (m, 8H), 1.55 – 1.19 (m, 7H)。 I-11；環己酮
程序12 ，實例61
3-(1- 側氧基-5-(((1 R,2 S)-2-((( R)-1- 苯基乙基) 胺基) 環己基) 甲基) 異吲哚啉-2- 基) 哌啶-2,6- 二酮（實例61 ）。將溶於二甲基甲醯胺(1 mL)中之 實例 1(30 mg, 0.084 mmol)用 I-7(18 mg, 0.097 mmol)接著 N,N-二異丙基乙基胺(30 µL, 0.172 mmol)處理。將反應混合物在80℃下加熱4 h。在冷卻至室溫後，將反應混合物濃縮。將殘餘物藉由RP-HPLC純化而給出3-(1-側氧基-5-(((1R,2S)-2-(((R)-1-苯基乙基)胺基)環己基)甲基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（實例 61） 。ES/MS: 460.2 (M+H +)。 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 7.72 (td, J = 14.2, 7.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.49 – 7.21 (m, 6H), 5.19 (dt, J = 13.3, 5.0 Hz, 1H), 4.60 – 4.50 (m, 1H), 4.51 – 4.38 (m, 2H), 3.22 – 3.07 (m, 2H), 2.95 (ddd, J = 18.1, 13.8, 6.3 Hz, 2H), 2.81 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.68 – 2.42 (m, 2H), 2.21 (s, 1H), 2.08 (s, 1H), 2.01 – 1.91 (m, 1H), 1.85 – 1.52 (m, 6H), 1.52 – 1.24 (m, 4H)。
下列實例係使用 程序 12中所述之一般途徑製成，且顯示於下 表 8中。為了製備以下實例，使用與 程序 12中所述之一些者不同的試劑/起始材料，且在 表 8之最後一欄中註明「對 程序 12之變更：不同試劑/起始材料」。所屬技術領域中具有通常知識者將會輕易識別出 程序 12之哪些試劑/起始材料經以下註明之不同試劑/起始材料置換。 表8
實例 結構 ES/MS m/z 1H-NMR 對程序12 之變更： 不同試劑/ 起始材料
62 3-(5-(((1 R,2 S)-2-(((2-氟吡啶-3-基)甲基)胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 465.3 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.39 – 8.30 (m, 1H), 8.15 – 8.04 (m, 1H), 7.82 – 7.72 (m, 1H), 7.53 – 7.35 (m, 3H), 5.24 – 5.11 (m, 1H), 4.58 – 4.34 (m, 4H), 3.25 – 3.14 (m, 2H), 2.97 – 2.87 (m, 1H), 2.81 (ddd, J = 17.6, 4.6, 2.4 Hz, 1H), 2.62 – 2.45 (m, 2H), 2.33 – 2.17 (m, 2H), 2.11 (s, 1H), 1.87 (s, 1H), 1.80 – 1.61 (m, 3H), 1.51 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 1.34 – 1.13 (m, 2H)。 3-(溴甲基)-2-氟吡啶
63 3-(5-(((1 R,2 S)-2-((雙環[1.1.1]戊-1-基甲基)胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 436.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.36 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.51 – 4.24 (m, 2H), 3.14 (q, J = 6.7, 5.4 Hz, 3H), 3.07 – 2.85 (m, 2H), 2.66 – 2.57 (m, 1H), 2.39 (qd, J = 13.3, 12.8, 6.8 Hz, 2H), 2.08 – 1.95 (m, 2H), 1.86 (d, J = 1.0 Hz, 6H), 1.72 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.63 (s, 2H), 1.57 – 1.21 (m, 4H), 1.06 (d, J = 9.3 Hz, 2H)。 1-(溴甲基)雙環[1.1.1]戊烷
64 3-(5-(((1 R,2 S)-2-((2-甲氧基乙基)胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 428.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.37 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.50 – 4.23 (m, 2H), 3.70 – 3.62 (m, 2H), 3.52 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.23 (dd, J = 14.9, 11.7 Hz, 2H), 3.01 (s, 1H), 2.97 – 2.81 (m, 1H), 2.65 – 2.55 (m, 1H), 2.46 – 2.28 (m, 2H), 2.12 – 1.94 (m, 2H), 1.88 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 1.72 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.46 (td, J = 22.4, 20.2, 9.7 Hz, 3H), 1.28 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 1.15 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.03 (q, J = 10.3 Hz, 2H)。 1-溴-2-乙氧基-乙烷
65 3-(5-(((1 R,2 S)-2-((2-(2-氯苯氧基)乙基)胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 510.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.61 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.36 (ddd, J = 7.8, 4.7, 1.8 Hz, 2H), 7.22 (dd, J = 8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.03 (td, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.51 – 4.22 (m, 4H), 3.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.30 (dd, J = 13.3, 3.5 Hz, 1H), 3.17 (s, 1H), 3.01 – 2.83 (m, 1H), 2.63 (td, J = 16.0, 14.4, 2.8 Hz, 1H), 2.40 (dtd, J = 26.4, 13.3, 12.2, 6.6 Hz, 2H), 2.22 – 2.09 (m, 1H), 2.06 – 1.85 (m, 2H), 1.75 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.51 (dq, J = 21.1, 11.2 Hz, 3H), 1.30 (dd, J = 14.2, 10.1 Hz, 1H), 1.05 (q, J = 11.4, 10.1 Hz, 2H)。 1-(2-溴乙氧基)-2-氯苯
96 3-(5-(((1 R,2 S)-2-((雙環[1.1.1]戊-1-基甲基)胺基)環己基)甲基)-4-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 454.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.47 (ddd, J = 69.9, 17.4, 5.8 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 10.9 Hz, 4H), 2.92 (ddd, J = 18.0, 13.5, 5.5 Hz, 1H), 2.66 – 2.56 (m, 1H), 2.43 (dd, J = 13.2, 4.5 Hz, 1H), 2.06 – 1.95 (m, 2H), 1.87 (s, 7H), 1.72 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.61 – 1.39 (m, 3H), 1.31 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 1.08 (d, J = 8.5 Hz, 2H)。 I-4；1-(溴甲基)雙環[1.1.1]戊烷
97 3-(1-側氧基-5-(((1 R,2 S)-2-((苯基甲基- d 2)胺基)環己基)甲基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 448.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.91 (dd, J = 12.4, 6.0 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.61 – 7.50 (m, 3H), 7.50 – 7.38 (m, 3H), 7.37 – 7.29 (m, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.50 – 4.25 (m, 2H), 3.20 (dd, J = 13.4, 4.1 Hz, 1H), 3.01 – 2.83 (m, 2H), 2.69 – 2.54 (m, 1H), 2.47 – 2.31 (m, 2H), 2.14 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.05 – 1.87 (m, 2H), 1.72 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 17.2 Hz, 3H), 1.36 – 1.19 (m, 1H), 1.07 (dt, J = 18.6, 11.4 Hz, 2H)。 (溴甲基- d 2)苯
98 3-(1-側氧基-5-(((1R,2S)-2-(((苯基- d 5)甲基- d 2)胺基)環己基)甲基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 453.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.89 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.48 – 4.24 (m, 2H), 3.20 (dd, J = 13.3, 4.1 Hz, 1H), 2.99 – 2.86 (m, 2H), 2.63 (t, J = 16.2 Hz, 1H), 2.46 – 2.31 (m, 1H), 2.14 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 2.07 – 1.89 (m, 2H), 1.71 (s, 1H), 1.56 (d, J = 16.8 Hz, 3H), 1.35 – 1.20 (m, 2H), 1.20 – 0.92 (m, 2H)。 1-(溴甲基- d 2)苯-2,3,4,5,6- d 5
99 3-(5-(((1 R,2 S)-2-(((4,4-二氟環己基)甲基)胺基)環己基)甲基)-4-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 506.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.51 (q, J = 7.7, 7.1 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.56 (dt, J = 17.4, 5.4 Hz, 1H), 4.39 (dt, J = 17.1, 5.8 Hz, 1H), 3.21 – 2.74 (m, 4H), 2.76 – 2.52 (m, 2H), 2.45 – 2.21 (m, 1H), 2.21 – 1.62 (m, 7H), 1.42 (ddd, J = 54.1, 29.5, 16.6 Hz, 9H), 1.07 (t, J = 9.4 Hz, 2H)。 I-4；4-(溴甲基)-1,1-二氟-環己烷
程序13 ，實例66
步驟1 ：製備3-(1- 側氧基-5-(((1R,2S)-2-(((S)-1- 苯基乙基) 胺基) 環己基) 甲基) 異吲哚啉-2- 基)-1-((2-( 三甲基矽基) 乙氧基) 甲基) 哌啶-2,6- 二酮將溶於乙腈(1 mL)中之 I-8(40 mg, 0.082 mmol)用 I-9(20 mg, 0.108 mmol)接著碳酸銫(80 mg, 0.246 mmol)處理。將反應混合物在50℃下加熱整夜。在冷卻至室溫後，將反應混合物用乙酸乙酯稀釋並用水洗滌。將有機層以硫酸鈉乾燥且過濾。將濾液在真空中濃縮並將殘餘物藉由管柱層析法純化而給出3-(1-側氧基-5-(((1 R,2 S)-2-((( S)-1-苯基乙基)胺基)環己基)甲基)異吲哚啉-2-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)哌啶-2,6-二酮。
步驟2 ：製備3-(1- 側氧基-5-(((1 R,2 S)-2-((( S)-1- 苯基乙基) 胺基) 環己基) 甲基) 異吲哚啉-2- 基) 哌啶-2,6- 二酮（實例66 ）將溶於二氯甲烷(1 mL)中之3-(1-側氧基-5-(((1 R,2 S)-2-((( S)-1-苯基乙基)胺基)環己基)甲基)異吲哚啉-2-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)哌啶-2,6-二酮(15 mg, 0.025 mmol)用三氟乙酸(100 µL, 1.31 mmol)處理。將反應混合物在室溫下攪拌1 h，接著在真空中濃縮。接著將殘餘物溶解於二氯甲烷中，冷卻至0℃，並用三乙胺(20 µL, 0.142 mmol)接著 N, N′-二甲基乙二胺(10 µL, 0.093 mmol)處理。將反應混合物溫熱至室溫並攪拌1小時。將反應混合物在真空中濃縮並藉由RP-HPLC純化而給出呈三氟乙酸鹽之3-(1-側氧基-5-(((1R,2S)-2-(((S)-1-苯基乙基)胺基)環己基)甲基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（實例66）。ES/MS: 460.2 (M+H +)。 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 7.74 (dd, J = 14.5, 7.8 Hz, 1H), 7.48 – 7.22 (m, 8H), 5.19 (dt, J = 13.3, 4.8 Hz, 1H), 4.60 – 4.37 (m, 4H), 3.12 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.03 – 2.88 (m, 2H), 2.85 – 2.78 (m, 1H), 2.66 – 2.49 (m, 2H), 2.22 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 2.05 (d, J = 17.6 Hz, 2H), 1.79 – 1.55 (m, 8H), 1.33 (s, 3H)。 程序14 ，實例67
步驟1 ：製備3-(5-(((1 R,2 S)-2-(3- 羥基吖呾-1- 基) 環己基) 甲基)-1- 側氧基異吲哚啉-2- 基) 哌啶-2,6- 二酮。向實例1 (200 mg, 0.563 mmol)於乙腈(4.0 mL)中之溶液中加入表氯醇(0.521 g, 0.563 mmol)。將所得混合物在微波照射下在120℃攪拌6 h。將殘餘物溶解於DMSO中並直接藉由RP-HPLC純化（洗提液：MeCN/水梯度含0.1% TFA）而產出呈三氟乙酸鹽之產物3-(5-(((1 R,2 S)-2-(3-羥基吖呾-1-基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮。ES/MS m/z: 412.3 (M+H +)。
步驟2 ：製備3-(5-(((1R,2S)-2-(3-( 環丙基甲氧基) 吖呾-1- 基) 環己基) 甲基)-1- 側氧基- 異吲哚啉-2- 基) 哌啶-2,6- 二酮（實例67 ）。向二氯甲烷(1.00 mL)中之3-(5-(((1 R,2 S)-2-(3-羥基吖呾-1-基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(70.0 mg, 0.170 mmol)（與二氧化矽1:1比例混合）中加入三氟甲磺酸銀(43.7 mg, 0.170 mmol)，並將所得混合物在r.t.下攪拌12 h。接著將反應混合物用二氯甲烷稀釋，過濾，並濃縮至乾。將材料溶解於DMSO中並將TFA加入，接著將樣本直接藉由RP-HPLC純化（洗提液：MeCN/水梯度含0.1% TFA）而產出 （實例 67 ），其呈三氟乙酸鹽。ES/MS m/z: 466.4 (M+H +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 9.89 (d, J = 242.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.56 – 4.15 (m, 5H), 4.10 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 4.06 – 3.93 (m, 1H), 3.37 (ddt, J = 13.2, 7.7, 4.4 Hz,1H), 3.27 – 3.07 (m, 1H), 3.04 – 2.89 (m, 2H), 2.71 – 2.56 (m, 2H), 2.47 – 2.31 (m, 1H), 2.22 – 2.06 (m, 2H), 2.04 – 1.77 (m, 4H), 1.66 (dq, J = 12.4, 9.5, 8.8 Hz, 2H), 1.58 – 1.25 (m, 5H), 1.24 – 0.92 (m, 2H)。 程序15 ，實例68
3-(5-(((1 R,2 S)-2-(( 氧呾-3- 基甲基) 胺基) 環己基) 甲基)-1- 側氧基異吲哚啉-2- 基) 哌啶-2,6- 二酮向 實例 1向(50.0 mg, 0.141 mmol)於DMF (1.0 mL)中之溶液中加入氧呾-3-甲醛(0.0121 g, 0.141 mmol)並將所得溶液攪拌30 min。之後，將三丙醯氧基硼氫化鈉(89.4 mg, 0.422 mmol)加入並將反應在r.t.下攪拌整夜。將反應混合物用DMSO及TFA稀釋並直接藉由RP-HPLC純化（洗提液：MeCN/水梯度含0.1% TFA）而產出（實例 68），其呈三氟乙酸鹽。ES/MS: 426.3(M+H +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.31 (d, J = 87.9 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.43 – 7.29 (m, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.69 (dd, J = 7.4, 6.2 Hz, 2H), 4.52 – 4.16 (m, 4H), 3.41-327 (m, 3H), 3.24 – 3.13 (m, 1H), 3.00 (s, 1H), 2.92 (ddd, J = 17.4, 13.7, 5.5 Hz, 1H), 2.71 – 2.56 (m, 1H), 2.47 – 2.34 (m, 2H), 2.03 (td, J = 15.3, 12.5, 5.3 Hz, 2H), 1.94-1.80 (m, 1H), 1.71 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.61-1.39 (m, 3H), 1.30 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 1.05 (dt, J = 21.9, 12.0 Hz, 2H)。
下列實例係使用 程序 15中所述之一般途徑製成，且顯示於下 表 9中。為了製備以下實例，使用與 程序 15中所述之一些者不同的試劑/起始材料，且在 表 9之最後一欄中註明「對 程序 15之變更：不同試劑/起始材料」。所屬技術領域中具有通常知識者將會輕易識別出 程序 15之哪些試劑/起始材料經以下註明之不同試劑/起始材料置換。 表9
實例 結構 ES/MS m/z 1H-NMR 對程序15 之變更： 不同試劑/ 起始材料
69 3-(1-側氧基-5-(((1 R,2 S)-2-(((四氫呋喃-3-基)甲基)胺基)環己基)甲基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 440.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.37 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.53 – 4.23 (m, 2H), 3.79 (tdt, J = 8.2, 5.3, 2.5 Hz, 2H), 3.71 – 3.59 (m, 1H), 3.55 – 3.42(m, 1H), 3.22 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.15 – 2.98 (m, 4H), 2.92 (ddd, J = 17.9, 13.5, 5.5 Hz, 1H), 2.58 (dd, J = 20.1, 14.5 Hz, 2H), 2.40 (td, J = 13.3, 8.6 Hz, 1H), 2.16 – 1.95 (m, 3H), 1.88 (s, 1H), 1.78 – 1.58 (m, 2H), 1.48 (p, J = 11.4 Hz, 2H), 1.30 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 1.04 (q, J = 11.2 Hz, 2H)。 四氫呋喃-3-甲醛
70 3-(5-(((1 R,2 S)-2-(雙((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 552.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.37 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.49 – 4.25 (m, 2H), 3.89 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 3.36 – 3.25 (m, 2H), 3.21 (dd, J = 13.4, 3.7 Hz, 1H), 3.09 – 2.81 (m, 3H), 2.65 – 2.56 (m, 1H), 2.47 – 2.29 (m, 2H), 2.15-1.82 (m, 4H), 1.80-1.60 (m, 3H), 1.60-1.38(m, 3H), 1.38-1.18 (m, 3H), 1.15 – 0.91 (m, 2H)。;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.07 – 10.92 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 31.3, 7.7 Hz, 1H), 7.52 – 7.15 (m, 2H), 5.11 (dt, J = 13.2, 6.2 Hz, 1H), 4.57 – 4.20 (m, 2H), 3.87 (t, J = 12.7 Hz, 4H), 3.66 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.48 – 3.13 (m, 8H), 3.03 – 2.78 (m, 2H), 2.60 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 2.47 – 2.35 (m, 1H), 2.31 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 2.21 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 2.15 – 1.92 (m, 3H), 1.83 (dd, J = 27.0, 12.4 Hz, 1H), 1.76 – 1.57 (m, 3H), 1.57 – 1.24 (m, 6H), 1.24 – 1.01 (m, 4H), 0.92 (dq, J = 22.9, 12.9, 12.4 Hz, 1H)。 四氫哌喃-4-甲醛
71 3-(1-側氧基-5-(((1 R,2 S)-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)環己基)甲基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 454.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.37 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.49 – 4.25 (m, 2H), 3.89 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 3.36 – 3.25 (m, 2H), 3.21 (dd, J = 13.4, 3.7 Hz, 1H), 3.09 – 2.81 (m, 3H), 2.65 – 2.56 (m, 1H), 2.47 – 2.29 (m, 2H), 2.15-1.82 (m, 4H), 1.80-1.60 (m, 3H), 1.60-1.38(m, 3H), 1.38-1.18 (m, 3H), 1.15 – 0.91 (m, 2H)。;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.07 – 10.92 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 31.3, 7.7 Hz, 1H), 7.52 – 7.15 (m, 2H), 5.11 (dt, J = 13.2, 6.2 Hz, 1H), 4.57 – 4.20 (m, 2H), 3.87 (t, J = 12.7 Hz, 4H), 3.66 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.48 – 3.13 (m, 8H), 3.03 – 2.78 (m, 2H), 2.60 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 2.47 – 2.35 (m, 1H), 2.31 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 2.21 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 2.15 – 1.92 (m, 3H), 1.83 (dd, J = 27.0, 12.4 Hz, 1H), 1.76 – 1.57 (m, 3H), 1.57 – 1.24 (m, 6H), 1.24 – 1.01 (m, 4H), 0.92 (dq, J = 22.9, 12.9, 12.4 Hz, 1H)。 四氫哌喃-4-甲醛
72 3-(5-(((1 R,2 S)-2-(氧呾-3-基胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 412.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 9.03 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.42 – 7.23 (m, 1H), 5.11 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1nH), 4.78 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 4.71 (dt, J = 10.5, 6.9 Hz, 1H), 4.65-4.52 (m, 1H), 4.50 – 4.26 (m, 2H), 3.24 (dd, J = 13.3, 3.5 Hz, 1H), 3.09 – 2.77 (m, 3H), 2.61 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 2.47 – 2.29 (m, 2H), 2.08 – 1.91 (m, 1H), 1.82 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 1.67 (s, 1H), 1.58 – 1.37 (m, 2H), 1.27 (t, J = 9.1 Hz, 2H), 1.14 – 0.89 (m, 2H)。 3-氧呾酮
73 3-(1-側氧基-5-(((1 R,2 S)-2-((四氫呋喃-3-基)胺基)環己基)甲基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 426.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.68 (d, J = 30.5 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 53.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.57 – 4.21 (m, 2H), 4.06 (s, 1H), 3.95 (td, J = 8.3, 5.0 Hz, 1H), 3.89 – 3.80 (m, 2H), 3.67 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 3.31 – 3.19 (m, 1H), 3.04 (s, 1H), 2.92 (ddd, J = 18.0, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.61 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 2.41 (td, J = 13.5, 5.0 Hz, 2H), 2.36 – 2.22 (m, 1H), 2.09 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 2.05 – 1.93 (m, 1H), 1.87 (s, 1H), 1.69 (s, 1H), 1.59 – 1.39 (m, 3H), 1.33 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 1.07 (q, J = 11.0 Hz, 2H)。 四氫呋喃-3-酮
74 3-(1-側氧基-5-(((1 R,2 S)-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)環己基)甲基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 440.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.42 – 7.25 (m, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.58 – 4.21 (m, 2H), 3.94 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 3.51 (s, 1H), 3.36 (t, J = 11.9 Hz, 2H), 3.27 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.11 (s, 1H), 2.92 (ddd, J = 17.3, 13.6, 5.5 Hz, 1H), 2.61 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 2.47 – 2.36 (m, 2H), 2.10 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 2.05 – 1.96 (m, 2H), 1.96 – 1.80 (m, 1H), 1.80 – 1.66 (m, 1H), 1.65 – 1.20 (m, 6H), 1.05 (q, J = 10.5 Hz, 2H)。 四氫哌喃-4-酮
75 3-(5-(((1 R,2 S)-2-((3-乙氧基環丁基)胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 454.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.36 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.52 – 4.22 (m, 2H), 3.75 (h, J = 8.0, 7.5 Hz, 1H), 3.52 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 3.37 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.26 – 3.16 (m, 1H), 3.00 – 2.90 (m, 1H), 2.69 – 2.56 (m, 2H), 2.48-2.36 (m, 2H), 2.36 – 2.24 (m, 1H), 2.19 (q, J = 8.5 Hz, 1H), 2.13 – 2.04 (m,1H), 2.04 – 1.91 (m, 2H), 1.84 (s, 1H), 1.66 (s, 1H), 1.49 (d, J = 15.1 Hz, 2H), 1.44-1.19 (m,2H), 1.12 (q, J = 6.9 Hz, 5H)。 3-乙氧基環丁酮
76 3-(5-(((1 R,2 S)-2-((2-甲氧基苯乙基)胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 490.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.36 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.31 – 7.20 (m, 2H), 7.03 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H), 6.94 (td, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.56 – 4.21 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.29 – 3.12 (m, 2H), 3.12 – 2.82 (m, 4H), 2.65 – 2.56 (m, 1H), 2.47 – 2.31 (m, 2H), 2.08 (dd, J = 8.9, 4.3 Hz, 1H), 2.04 – 1.94 (m, 1H), 1.88 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 1.72 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.58 – 1.38 (m, 3H), 1.30 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 1.03 (p, J = 11.7, 11.2 Hz, 2H)。 2-(2-甲氧基苯基)乙醛
77 3-(1-側氧基-5-(((1 R,2 S)-2-((1-苯氧基丙-2-基)胺基)環己基)甲基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 490.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.36 (d, J = 29.6 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.35 (ddt, J = 8.9, 7.2, 3.0 Hz, 3H), 7.11 – 6.92 (m, 3H), 5.11 (ddd, J = 13.2, 5.2, 2.3 Hz, 1H), 4.50 – 4.35 (m, 1H), 4.35 – 4.26 (m, 1H), 4.26 – 4.08 (m, 2H), 3.96 – 3.72 (m, 1H), 3.33 (dd, J = 21.6, 13.2 Hz, 1H), 3.18 (s, 1H), 2.92 (ddd, J = 17.2, 13.6, 5.5 Hz, 1H), 2.65 – 2.55 (m, 1H), 2.47 – 2.29 (m, 2H), 2.23 – 2.06 (m, 1H), 2.06 – 1.90 (m, 2H), 1.88 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 1.73 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.62 – 1.47 (m, 2H), 1.45 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 1.40 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.29 (dd, J = 36.1, 7.6 Hz, 1H), 1.18 – 0.89 (m, 2H)。 1-苯氧基丙-2-酮
78 3-(5-(((1 R,2 S)-2-((1-乙氧基丙-2-基)胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 442.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.55 – 4.18 (m, 2H), 3.66 – 3.57 (m, 1H), 3.55 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.51 (tq, J = 7.8, 2.6 Hz, 2H), 3.40 – 3.21 (m, 1H), 3.07 (s, 1H), 2.92 (ddd, J = 17.9, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.66 – 2.56 (m, 1H), 2.39 (pd, J = 12.5, 11.9, 6.3 Hz, 1H), 2.19 – 2.04 (m, 1H), 2.04 – 1.88 (m, 1H), 1.81 (s, 1H), 1.72 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.63 – 1.35 (m, 3H), 1.31 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 1.26 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 1.20-1.10(m, 3H), 1.04 (d, J = 6.5 Hz, 2H)。 1-乙氧基丙-2-酮
100 3-(5-(((1 R,2 S)-2-((6,6-二甲基螺[3.3]庚-2-基)胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 478.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.61 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.35 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.55 – 4.21 (m, 2H), 3.82 – 3.69 (m, 1H), 3.19 (dd, J = 13.2, 4.0 Hz, 1H), 2.92 (ddd, J = 18.0, 13.5, 5.6 Hz, 2H), 2.62 (dd, J = 17.6, 14.0 Hz, 1H), 2.47 – 2.27 (m, 5H), 2.22 (dd, J = 12.0, 8.7 Hz, 1H), 2.05 – 1.95 (m, 1H), 1.92 (s, 2H), 1.91 – 1.72 (m, 4H), 1.65 (s, 1H), 1.48 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 1.31 (dt, J = 33.2, 9.0 Hz, 1H), 1.05 (s, 9H)。 2,2-二甲基螺[3.3]庚-6-酮
101 3-(5-(((1 R,2 S)-2-((6,6-二氟螺[3.3]庚-2-基)胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 486.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.81 – 8.69 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.36 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 17.5, 2.5 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 17.4, 3.4 Hz, 1H), 3.94 – 3.80 (m, 1H), 3.20 (dd, J = 13.3, 4.0 Hz, 1H), 3.00-2.85 (m, 2H), 2.77 – 2.56 (m, 6H), 2.48 – 2.28 (m, 4H), 2.06 – 1.94 (m, 2H), 1.90=1.76 (m, 1H), 1.73-1.61 (m, 1H), 1.60-1.44(m, 2H), 1.44-1.20(m, 2H), 1.06 (q, J = 12.1, 11.0 Hz, 2H)。 2,2-二氟螺[3.3]庚-6-酮
102 3-(5-(((1 R,2 S)-2-((1-環丙基乙基)胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 424.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.35 (d, J = 46.7 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.37 (dt, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 17.4, 2.9 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 17.3, 3.2 Hz, 1H), 3.38 – 3.25 (m, 1H), 3.21 – 3.01 (m, 2H), 2.99-2.81 (m, 2H), 2.75 – 2.66 (m, 1H), 2.66 – 2.56 (m, 1H), 2.48-2.30 (m, 2H), 2.17 – 1.95 (m, 2H), 1.94-1.80 (m, 1H), 1.71 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.61-1.45 (m, 2H), 1.46 – 1.21 (m, 4H), 1.19 – 0.94 (m, 2H), 0.74-0.55 (m, 1H), 0.55-0.43 (m, 1H), 0.40-0.25 (m, 1H)。 1-環丙基乙酮
103 3-(5-(((1 R,2 S)-2-((1-環丁基乙基)胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 438.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.35 – 7.75 (m, 2H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.41 – 7.32 (m, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 17.4, 3.5 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 17.3, 4.0 Hz, 1H), 3.50 – 3.20 (m, 1H), 3.06-2.80 (m, 1H), 2.65 – 2.54 (m, 2H), 2.47 – 2.29 (m, 2H), 2.21 – 1.64 (m, 11H), 1.62 – 1.25 (m, 4H), 1.21 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 1.16 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.11 – 0.95 (m, 2H)。 1-環丁基乙酮
104 3-(1-側氧基-5-(((1 R,2 S)-2-((3,3,3-三氟丙基)胺基)環己基)甲基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 452.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.36 (dd, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 17.3, 3.9 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 17.3, 4.4 Hz, 1H), 3.36 – 3.15 (m, 3H), 3.09 (s, 1H), 2.99 – 2.67 (m, 2H), 2.60 (dd, J = 17.3, 3.4 Hz, 1H), 2.47 – 2.37 (m, 2H), 2.17 – 2.07 (m, 1H), 2.07 – 1.94 (m, 1H), 1.88 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 1.71 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.61 – 1.37 (m, 3H), 1.37 – 1.21 (m, 1H), 1.16 – 0.93 (m, 2H)。 3,3,3-三氟丙醛
105 3-(5-(((1 R,2 S)-2-(((2 S)-2-氟環己基)胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（異構物1） 456.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.86 – 7.86 (m, 2H), 7.69 (dd, J = 7.8, 3.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.0, 4.5 Hz, 1H), 5.35 – 5.16 (m, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.2 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.65 – 3.29 (m, 1H), 3.28 – 3.09 (m, 2H), 2.99 – 2.85 (m, 1H), 2.66 – 2.56 (m, 1H), 2.48 – 2.30 (m, 2H), 2.20 – 1.84 (m, 4H), 1.84 – 1.62 (m, 3H), 1.61 – 1.20 (m, 8H), 1.15 – 0.93 (m, 2H)。 (2 S)-2-氟環己酮
106 3-(5-(((1 R,2 S)-2-(((2 S)-2-氟環己基)胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（異構物2） 456.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.86 – 7.94 (m, 2H), 7.76 – 7.64 (m, 1H), 7.49 – 7.40 (m, 1H), 7.40 – 7.31 (m, 1H), 5.17 – 5.04 (m, 1H), 4.90 – 4.63 (m, 1H), 4.50 – 4.41 (m, 1H), 4.36 – 4.27 (m, 1H), 3.56 – 3.40 (m, 1H), 3.31 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.20 – 3.07 (m, 1H), 2.98 – 2.82 (m, 1H), 2.65 – 2.56 (m, 1H), 2.47 – 2.27 (m, 2H), 2.26 – 2.06 (m, 2H), 2.06 – 1.85 (m, 2H), 1.83 – 1.63 (m, 3H), 1.63 – 1.14 (m, 8H), 1.13 – 0.89 (m, 2H)。 (2 S)-2-氟環己酮
107 3-(5-(((1 R,2 S)-2-(((2 R)-2-氟環己基)胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（異構物2） 456.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.76 – 7.95 (m, 2H), 7.72 – 7.62 (m, 1H), 7.51 – 7.41 (m, 1H), 7.41 – 7.30 (m, 1H), 5.35 – 5.16 (m, 1H), 5.15 – 5.03 (m, 2H), 4.45 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.59 – 3.29 (m, 2H), 3.29 – 3.19 (m, 1H), 3.15 (s, 1H), 3.03 – 2.81 (m, 1H), 2.66 – 2.57 (m, 1H), 2.48 – 2.27 (m, 2H), 2.19 – 1.84 (m, 3H), 1.83 – 1.60 (m, 3H), 1.60 – 1.15 (m, 7H), 1.05 (q, J = 12.9 Hz, 2H)。 (2 R)-2-氟環己酮
108 3-(5-(((1 R,2 S)-2-((1-乙醯基哌啶-4-基)胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 481.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.55 – 4.39 (m, 2H), 4.32 (dd, J = 17.3, 3.1 Hz, 1H), 3.97 – 3.88 (m, 1H), 3.53 (s, 1H), 3.26 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.17 – 3.01 (m, 2H), 2.92 (ddd, J = 17.3, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.65 – 2.54 (m, 1H), 2.46 – 2.29 (m, 2H), 2.17 – 1.91 (m, 7H), 1.89 – 1.77 (m, 1H), 1.72 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.66 – 1.44 (m, 3H), 1.44 – 1.24 (m, 2H), 1.16 – 0.93 (m, 2H)。 1-乙醯基哌啶-4-酮
109 3-(5-(((1 R,2 S)-2-((2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（異構物1） 468.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.77 – 3.69 (m, 1H), 3.65 – 3.56 (m, 2H), 3.26 (dd, J = 13.1, 3.9 Hz, 1H), 3.08 (s, 1H), 2.92 (ddd, J = 17.6, 13.5, 5.4 Hz, 1H), 2.61 (d, 1H), 2.47 – 2.30 (m, 2H), 2.22 – 2.08 (m, 1H), 2.05 – 1.91 (m, 2H), 1.82 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.69 (d, 1H), 1.61 – 1.24 (m, 5H), 1.18 (d, J = 3.3 Hz, 6H), 1.14 – 1.00 (m, 2H)。 2,2-二甲基四氫哌喃-4-酮
110 3-(5-(((1 R,2 S)-2-((2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（異構物2） 468.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.76 – 3.69 (m, 1H), 3.67 – 3.56 (m, 1H), 3.25 (dd, 1H), 3.17 – 3.02 (m, 1H), 2.92 (ddd, J = 18.0, 13.6, 5.5 Hz, 1H), 2.66 – 2.56 (m, 1H), 2.47 – 2.30 (m, 2H), 2.14 – 1.94 (m, 3H), 1.94 – 1.77 (m, 2H), 1.77 – 1.66 (m, 1H), 1.63 (dd, J = 11.9, 4.8 Hz, 1H), 1.59 – 1.45 (m, 2H), 1.45 – 1.24 (m, 3H), 1.19 (s, 6H), 1.15 – 0.98 (m, 2H)。 2,2-二甲基四氫哌喃-4-酮
111 3-(5-(((1 R,2 S)-2-((2,2-二氟環己基)胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 474.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 17.3, 4.5 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 17.3, 4.1 Hz, 1H), 3.92 (s, 1H), 3.70 – 3.57 (m, 2H), 3.44 – 3.34 (m, 2H), 3.14 – 3.08 (m, 1H), 2.92 (ddd, J = 17.2, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.61 (dt, J = 17.4, 3.3 Hz, 1H), 2.46 – 2.29 (m, 2H), 2.29 – 2.15 (m, 1H), 2.15 – 2.06 (m, 1H), 2.06 – 1.85 (m, 2H), 1.84 – 1.63 (m, 3H), 1.63 – 1.38 (m, 3H), 1.38 – 1.17 (m, 2H), 1.10 – 0.91 (m, 2H)。 2,2-二氟環己酮
112 3-(5-(((1 R,2 S)-2-((2,2-二氟環己基)胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（異構物1） 466.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.35 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.50 – 4.37 (m, 3H), 4.32 (dd, J = 17.4, 2.0 Hz, 1H), 3.41 – 3.28 (m, 1H), 3.24 (dd, J = 13.2, 3.5 Hz, 1H), 3.01 (s, 1H), 2.98 – 2.84 (m, 1H), 2.65 – 2.56 (m, 1H), 2.46 – 2.30 (m, 2H), 2.12 – 1.95 (m, 2H), 1.94 – 1.86 (m, 2H), 1.86 – 1.76 (m, 1H), 1.76 – 1.60 (m, 4H), 1.60 – 1.41 (m, 3H), 1.41 – 1.23 (m, 3H), 1.12 – 0.89 (m, 2H)。 8-氧雜雙環[3.2.1]辛-3-酮
113 3-(5-(((1 R,2 S)-2-((2,2-二氟環己基)胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（異構物2） 440.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.43 – 7.87 (m, 2H), 7.69 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.47 – 7.40 (m, 1H), 7.36 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 17.4, 2.0 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 17.4, 2.9 Hz, 1H), 3.42 – 3.20 (m, 2H), 3.04 (s, 1H), 2.92 (ddd, J = 17.3, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.61 (dt, J = 15.3, 2.8 Hz, 1H), 2.47 – 2.30 (m, 2H), 2.18 – 1.94 (m, 2H), 1.85 (s, 1H), 1.78 – 1.62 (m, 2H), 1.61 – 1.45 (m, 4H), 1.45 – 1.33 (m, 1H), 1.30 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 1.25 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 1.12 – 1.00 (m, 2H), 0.98 – 0.91 (m, 3H), 0.91 – 0.81 (m, 3H)。 8-氧雜雙環[3.2.1]辛-3-酮
114 3-(4-氟-5-(((1 R,2 S)-2-((氧呾-3-基甲基)胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 444.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.66 – 7.55 (m, 1H), 7.55 – 7.43 (m, 1H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.69 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 4.61 – 4.50 (m, 1H), 4.44 – 4.32 (m, 3H), 3.64 – 3.53 (m, 2H), 3.50 – 3.39 (m, 1H), 3.39 – 3.28 (m, 1H), 3.21 – 3.01 (m, 2H), 2.92 (ddd, J = 17.3, 13.6, 5.5 Hz, 1H), 2.64 – 2.56 (m, 2H), 2.46 – 2.35 (m, 1H), 2.10 – 1.96 (m, 1H), 1.95 – 1.82 (m, 1H), 1.79 – 1.64 (m, 1H), 1.62 – 1.38 (m, 3H), 1.38 – 1.23 (m, 1H), 1.16 – 0.98 (m, 2H)。 I-4；氧呾-3-甲醛
115 3-(4-氟-1-側氧基-5-(((1 R,2 S)-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)環己基)甲基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 472.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 8.54 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 17.4, 4.9 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 17.4, 5.5 Hz, 1H), 3.95 – 3.79 (m, 2H), 3.30 (tt, J = 11.7, 2.7 Hz, 2H), 3.20 – 3.00 (m, 2H), 3.00 – 2.81 (m, 3H), 2.66 – 2.53 (m, 1H), 2.48 – 2.36 (m, 1H), 2.10 – 1.84 (m, 4H), 1.80 – 1.63 (m, 3H), 1.62 – 1.41 (m, 3H), 1.39 – 1.20 (m, 3H), 1.08 (q, J = 10.5, 9.6 Hz, 2H)。 I-4；四氫哌喃-4-甲醛
116 3-(4-氟-1-側氧基-5-(((1 R,2 S)-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)環己基)甲基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 458.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 17.4, 4.0 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 17.4, 3.4 Hz, 1H), 4.00 – 3.88 (m, 2H), 3.53 (s, 1H), 3.36 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 3.27 – 3.10 (m, 2H), 3.00 – 2.84 (m, 1H), 2.67 – 2.56 (m, 2H), 2.48 – 2.37 (m, 1H), 2.18 – 2.07 (m, 1H), 2.06 – 1.96 (m, 2H), 1.96 – 1.83 (m, 2H), 1.83 – 1.24 (m, 6H), 1.16 – 1.00 (m, 2H)。 I-4；四氫哌喃-4-酮
117 3-(4-氟-1-側氧基-5-(((1R,2S)-2-((四氫呋喃-3-基)胺基)環己基)甲基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（異構物1） 444.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 8.96 – 8.70 (m, 1H), 8.61 – 8.27 (m, 1H), 7.59 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.64 – 4.48 (m, 1H), 4.46 – 4.32 (m, 1H), 4.06 (s, 1H), 3.99 – 3.90 (m, 1H), 3.89 – 3.83 (m, 2H), 3.67 (q, J = 7.7 Hz, 1H), 3.20 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.12 (s, 1H), 2.92 (ddd, J = 17.2, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.71 – 2.57 (m, 2H), 2.48 – 2.37 (m, 1H), 2.35 – 2.22 (m, 1H), 2.16 – 1.85 (m, 3H), 1.77 – 1.62 (m, 1H), 1.62 – 1.40 (m, 3H), 1.39 – 1.25 (m, 1H), 1.10 (q, J = 9.7 Hz, 2H)。 I-4；四氫呋喃-3-酮
118 3-(4-氟-1-側氧基-5-(((1R,2S)-2-((四氫呋喃-3-基)胺基)環己基)甲基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（異構物2） 444.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 8.73 (d, J = 32.3 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 46.1 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.65 – 4.49 (m, 1H), 4.45 – 4.30 (m, 1H), 4.07 (s, 1H), 3.95 (ddd, J = 8.4, 5.7, 3.4 Hz, 1H), 3.92 – 3.78 (m, 2H), 3.67 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 3.18 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.11 (s, 1H), 2.92 (ddd, J = 17.2, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.72 – 2.56 (m, 2H), 2.47 – 2.36 (m, 1H), 2.35 – 2.22 (m, 1H), 2.16 – 1.82 (m, 4H), 1.68 (s, 1H), 1.61 – 1.40 (m, 2H), 1.33 (dd, J = 10.9 Hz, 1H), 1.10 (q, J = 9.6 Hz, 2H)。 I-4；四氫呋喃-3-酮
程序16 ，實例119
將 實例 1(38 mg, 0.28 mmol)溶解於甲醇(0.5 mL)中。將異丙醇鈦(IV) (0.13 mL, 0.42 mmol)在室溫下逐滴加入。見到沉澱物。將反應混合物攪拌15分鐘，之後將其冷卻至0℃並將硼氘化鈉(11.8 mg, 0.28 mmol)加入。在幾分鐘後，LC/MS指示完全轉化成產物。將反應混合物用DMSO稀釋並將幾滴的水及TFA加入。將其直接藉由RP-HPLC純化（洗提液：MeCN/水梯度含0.1% TFA）而產出產物（實例 119），其呈三氟乙酸鹽。ES/MS: 475.3(M+H +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.15 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.38 (ddd, J = 53.6, 17.4, 3.0 Hz, 2H), 3.34 – 3.21 (m, 1H), 3.10 (s, 1H), 2.92 (ddd, J = 17.2, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.66 – 2.55 (m, 1H), 2.46 – 2.24 (m, 3H), 2.23 – 2.04 (m, 4H), 2.04 – 1.88 (m, 3H), 1.89 – 1.60 (m, 4H), 1.60 – 1.45 (m, 2H), 1.37 (td, J = 21.7, 19.6, 11.7 Hz, 2H), 1.15 – 0.92 (m, 2H)。
下列實例係使用 程序 16中所述之一般途徑製成，且顯示於下 表 10中。為了製備以下實例，使用與 程序 16中所述之一些者不同的試劑/起始材料，且在 表 10之最後一欄中註明「對 程序 16之變更：不同試劑/起始材料」。所屬技術領域中具有通常知識者將會輕易識別出 程序 16之哪些試劑/起始材料經以下註明之不同試劑/起始材料置換。 表10
實例 結構 ES/MS m/z 1H-NMR 對程序16 之變更： 不同試劑/ 起始材料
120 3-(1-側氧基-5-(((1 R,2 S)-2-(((苯基- d 5)甲基-d)胺基)環己基)甲基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 452.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.90 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.33 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.52 – 4.17 (m, 3H), 3.20 (dd, J = 13.2, 4.1 Hz, 1H), 2.92 (ddd, J = 17.2, 13.5, 5.3 Hz, 1H), 2.65 – 2.57 (m, 1H), 2.40 (ddt, J = 17.6, 13.0, 6.0 Hz, 2H), 2.14 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 2.07 – 1.90 (m, 3H), 1.72 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 16.9 Hz, 3H), 1.29 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 1.07 (dd, J = 22.9, 13.6 Hz, 2H)。 苯甲醛-2,3,4,5,6- d 5
程序17 ，實例121 及122
步驟 1 ：製備( S)-5- 胺基-5- 側氧基-4-(1- 側氧基-5-(((1 R,2 S)-2-((4-( 三氟甲基) 環己基) 胺基) 環己基) 甲基) 異吲哚啉-2- 基) 戊酸三級丁酯（異構物1 ）及( S)-5- 胺基-5- 側氧基-4-(1- 側氧基-5-(((1 R,2 S)-2-((4-( 三氟甲基) 環己基) 胺基) 環己基) 甲基) 異吲哚啉-2- 基) 戊酸三級丁酯（異構物2 ）。將 I-13(100 mg, 0.13 mmol)溶解於1,2-二氯乙烷(2.5 mL)中並將乙酸(0.186 mL, 3.26 mmol)接著4-(三氟甲基)環己酮(433 mg, 2.61 mmol)加入。將混合物在r.t.下攪拌3小時，接著將NaBH(OAc) 3(138 mg, 0.652 mmol)加入並將反應在r.t.下攪拌整夜。之後，將反應在真空中濃縮並經歷SiO 2管柱層析法純化（洗提液：CH 2Cl 2/MeOH）而供給( S)-5-胺基-5-側氧基-4-(1-側氧基-5-(((1 R,2 S)-2-((4-(三氟甲基)環己基)胺基)環己基)甲基)異吲哚啉-2-基)戊酸三級丁酯（異構物1）及( S)-5-胺基-5-側氧基-4-(1-側氧基-5-(((1 R,2 S)-2-((4-(三氟甲基)環己基)胺基)環己基)甲基)異吲哚啉-2-基)戊酸三級丁酯（異構物2）。ES/MS: 580.2（M+H +，異構物1）及580.2（M+H +，異構物2）。
步驟 2a ：製備3-(1- 側氧基-5-(((1 R,2 S)-2-((4-( 三氟甲基) 環己基) 胺基) 環己基) 甲基) 異吲哚啉-2- 基) 哌啶-2,6- 二酮（實例121) 。將(S)-5-胺基-5-側氧基-4-(1-側氧基-5-(((1R,2S)-2-((4-(三氟甲基)環己基)胺基)環己基)甲基)異吲哚啉-2-基)戊酸三級丁酯（異構物1）(48.3 mg, 83.3 µmol)溶解於MeCN (1.0 mL)中並將苯磺酸(32.9 mg, 0.208 mmol)加入。將反應在微波照射下加熱至130 ⸰C歷時30分鐘，接著將反應混合物在真空中濃縮並將殘餘物直接藉由RP-HPLC純化（洗提液：MeCN/水梯度含0.1% TFA）而產出產物（實例 121），其呈三氟乙酸鹽。ES/MS: 506.2 (M+H +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.39 (s, 1H), 3.26 (dd, J = 13.2, 3.5 Hz, 1H), 3.09 (s, 1H), 2.99 – 2.78 (m, 1H), 2.69 – 2.54 (m, 1H), 2.48 – 2.29 (m, 1H), 2.17 – 1.63 (m, 13H), 1.63 – 1.37 (m, 3H), 1.37 (s, 1H), 1.05 (q, J = 10.6 Hz, 2H)。
步驟 2b ：製備3-(1- 側氧基-5-(((1 R,2 S)-2-((4-( 三氟甲基) 環己基) 胺基) 環己基) 甲基) 異吲哚啉-2- 基) 哌啶-2,6- 二酮（實例122 ）。將(S)-5-胺基-5-側氧基-4-(1-側氧基-5-(((1R,2S)-2-((4-(三氟甲基)環己基)胺基)環己基)甲基)異吲哚啉-2-基)戊酸三級丁酯（異構物2）(15.3 mg, 26.4 µmol)溶解於MeCN (0.5 mL)中並將苯磺酸(10.4 mg, 0.208 mmol)加入。將反應在微波照射下加熱至130⸰C歷時30分鐘，接著將反應混合物在真空中濃縮並將殘餘物直接藉由RP-HPLC純化（洗提液：MeCN/水梯度含0.1% TFA）而產出產物（實例 122），其呈三氟乙酸鹽。ES/MS: 506.2 (M+H +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.41 – 7.21 (m, 1H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.34 – 3.18 (m, 2H), 3.09 (s, 2H), 3.01 – 2.82 (m, 2H), 2.70 – 2.52 (m, 1H), 2.46 – 2.22 (m, 1H), 2.22 – 1.91 (m, 6H), 1.88 – 1.64 (m, 2H), 1.64 – 1.19 (m, 6H), 1.04 (d, J = 9.2 Hz, 3H)。 程序18 ，實例123
3-(5-(((1R,2S)-2-((4,4- 二氟環己基)( 甲基) 胺基) 環己基) 甲基)-1- 側氧基異吲哚啉-2- 基) 哌啶-2,6- 二酮（實例123 ）將 實例 1(30.0 mg, 84 µmol)溶解於MeOH (1.0 mL)中並用4,4-二氟環己-1-酮(56.6 mg, 422 µmol)處理，接著用乙酸(4.8 µL, 84 umol)及氰基硼氫化鈉(15.9 mg, 253 µmol)處理。將反應混合物在r.t.下攪拌2 h，然後用多聚甲醛(12.7 mg, 422 µmol)接著額外氰基硼氫化鈉(15.9 mg, 253 µmol)處理。將反應混合物在50℃下攪拌1 h，接著冷卻至rt，用DMSO稀釋，通過針筒過濾器過濾，並藉由RP-HPLC純化（洗提液：MeCN/水梯度含0.1% TFA）。將含有產物之流份合併，凍乾，溶解於DCM中，用三乙基胺(300 µL)處理，並進一步藉由正向管注層析法純化（0à100% EtOAc於己烷中，接著0à30% MeOH於DCM中）而供給產物（實例 123）。ES/MS m/z: 488.4 (M+H +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.10 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 17.2, 3.1 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 17.2, 4.2 Hz, 1H), 3.41 – 3.35 (m, 1H), 2.91 (ddd, J = 17.7, 13.5, 5.4 Hz, 1H), 2.71 – 2.56 (m, 2H), 2.45 – 2.26 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.18 – 2.09 (m, 1H), 2.09 – 1.49 (m, 14H), 1.29 – 1.12 (m, 2H), 1.04 – 0.83 (m, 2H)。
下列實例係使用 程序 18中所述之一般途徑製成，且顯示於下 表 11中。為了製備以下實例，使用與 程序 18中所述之一些者不同的試劑/起始材料，且在 表 11之最後一欄中註明「對 程序 18之變更：不同試劑/起始材料」。所屬技術領域中具有通常知識者將會輕易識別出 程序 18之哪些試劑/起始材料經以下註明之不同試劑/起始材料置換。
下列實例係使用 程序 3 、9 、10 、11 、12 、15 、16 、或17 （如指示）中所述之一般途徑製成，且顯示於下 表 12中。為了製備以下實例，使用與所指示程序中所述之一些者不同的試劑/起始材料，且在 表 12之最後一欄中註明「對程序之變更：不同試劑/起始材料」。所屬技術領域中具有通常知識者將容易識別出所指示程序之哪些試劑/起始材料經以下註明之不同試劑/起始材料置換。 表11
實例 結構 ES/MS m/z 1H-NMR 對程序18 之變更： 不同試劑/ 起始材料
124 3-(5-(((1 R,2 S)-2-((4,4-二氟環己基)(甲基)胺基)環己基)甲基)-4-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 506.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.00 (s, 1H), 7.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 5.10 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 17.2, 4.0 Hz, 1H), 3.45 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.97 – 2.81 (m, 1H), 2.70 – 2.56 (m, 2H), 2.47 – 2.29 (m, 2H), 2.26 – 2.20 (m, 3H), 2.20 – 2.10 (m, 1H), 2.10 – 1.45 (m, 14H), 1.30 – 1.13 (m, 2H), 1.04 – 0.91 (m, 2H)。 I-4
下列實例係使用 程序 3 、9 、10 、11 、12 、15 、16 、或17 （如指示）中所述之一般途徑製成，且顯示於下 表 12中。為了製備以下實例，使用與所指示程序中所述之一些者不同的試劑/起始材料，且在 表 12之最後一欄中註明「對程序之變更：不同試劑/起始材料」。所屬技術領域中具有通常知識者將容易識別出所指示程序之哪些試劑/起始材料經以下註明之不同試劑/起始材料置換。 表12
實例 結構 ES/MS m/z: 1H NMR 程序 對程序之變更： 不同試劑/ 起始材料
125 3-(5-(((1R,2S)-2-((7-氧雜螺[3.5]壬-2-基)胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 480.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.91 – 8.63 (m, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.37 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 17.4, 2.1 Hz, 1H), 3.96 – 3.84 (m, 2H), 3.61 – 3.35 (m, 4H), 3.23 (dd, J = 13.3, 4.1 Hz, 1H), 2.92 (ddd, J = 13.2, 9.5, 6.6 Hz, 2H), 2.63 (tt, J = 17.1, 2.2 Hz, 1H), 2.46 – 2.31 (m, 1H), 2.22 (tq, J = 8.3, 4.2 Hz, 2H), 2.13 – 1.77 (m, 5H), 1.77 – 1.18 (m, 7H), 1.08 (q, J = 12.2, 11.0 Hz, 2H)。 3 7-氧雜螺[3.5] 壬-2-酮
126 3-(5-(((3R,4S)-3-((4,4-二氟環己基)胺基)四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 476.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.64 – 8.46 (m, 1H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.19 – 5.03 (m, 1H), 4.51 – 4.25 (m, 2H), 4.04 (dd, J = 12.6, 2.9 Hz, 1H), 3.78 (ddd, J = 11.5, 8.0, 3.3 Hz, 1H), 3.69 (dddt, J = 7.4, 5.5, 3.7, 1.7 Hz, 1H), 3.67 – 3.55 (m, 1H), 3.55 – 3.28 (m, 2H), 3.25-3.11 (m, 2H), 2.92 (ddd, J = 17.3, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.79 (ddd, J = 13.4, 9.8, 3.3 Hz, 1H), 2.61 (dt, J = 15.4, 2.5 Hz, 1H), 2.40 (qd, J = 13.2, 4.5 Hz, 1H), 2.28 – 2.05 (m, 2H), 2.05 – 1.90 (m, 2H), 1.90 – 1.74 (m, 2H), 1.73-1.64 (m, 2H), 1.64-1.45 (m 2H), 1.33-1.21 (m, 1H)。 3 I-46；4,4-二氟環己酮
127 3-(5-(((1R,2S)-2-((1-氟丙-2-基)胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 416.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.10 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.36 – 4.08 (m, 3H), 3.51 – 3.36 (m, 1H), 3.14 – 2.97 (m, 1H), 2.91 (ddd, J = 17.2, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.64 – 2.55 (m, 1H), 2.38 (qd, J = 13.2, 4.5 Hz, 1H), 2.32 – 2.11 (m, 2H), 2.09 – 1.95 (m, 2H), 1.65 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.56 – 1.45 (m, 2H), 1.42 – 1.28 (m, 1H), 1.25 – 1.11 (m, 1H), 1.08 – 0.84 (m, 6H)。 3 1-氟丙-2-酮
128 3-(5-(((1R,2S)-2-(丁基胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 412.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.36 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 17.4, 3.1 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 17.3, 3.8 Hz, 1H), 3.22 (dd, J = 13.3, 3.7 Hz, 1H), 3.08 – 2.84 (m, 4H), 2.65 – 2.56 (m, 1H), 2.40 (qd, J = 13.7, 4.7 Hz, 2H), 2.03 (ddd, J = 20.1, 10.2, 5.1 Hz, 2H), 1.92 – 1.81 (m, 1H), 1.76 – 1.58 (m, 2H), 1.58 – 1.41 (m, 2H), 1.41 – 1.18 (m, 3H), 1.04 (q, J = 10.3 Hz, 2H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.90 – 0.83 (m, 2H)。 3 丁醛
129 3-(5-(((1R,2S)-2-(異戊基胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 426.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.36 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.54 – 4.40 (m, 1H), 4.31 (dd, J = 17.3, 3.9 Hz, 1H), 3.22 (dd, J = 13.3, 3.8 Hz, 1H), 3.08 – 2.84 (m, 4H), 2.67 – 2.55 (m, 1H), 2.47 – 2.31 (m, 2H), 2.12 – 2.04 (m, 1H), 1.99 (dd, J = 9.2, 4.1 Hz, 1H), 1.87 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 1.77 – 1.60 (m, 2H), 1.59 – 1.38 (m, 5H), 1.30 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.05 (q, J = 10.7 Hz, 2H), 0.91 (dd, J = 7.9, 7.2, 1.9 Hz, 6H)。 3 3-甲基丁醛
130 3-(5-(((1R,2S)-2-((1,1-二氟丙-2-基)胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 434.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.45 – 7.26 (m, 2H), 5.98 – 5.62 (m, 1H), 5.10 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.11 – 2.97 (m, 1H), 2.91 (ddd, J = 18.1, 13.5, 5.4 Hz, 1H), 2.65 – 2.55 (m, 1H), 2.46 – 2.12 (m, 3H), 2.03 – 1.89 (m, 2H), 1.77 – 0.78 (m, 12H)。 3 1,1-二氟丙-2-酮
131 3-(5-(((1R,2S)-2-((2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 472.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.45 – 7.21 (m, 4H), 5.36 – 4.78 (m, 2H), 4.50 – 4.12 (m, 2H), 3.34 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.14 (ddd, J = 30.2, 9.7, 6.0 Hz, 1H), 2.98 – 2.80 (m, 2H), 2.70 – 2.56 (m, 1H), 2.45 – 2.31 (m, 1H), 2.31 – 2.09 (m, 1H), 2.08 – 1.93 (m, 1H), 1.54 (d, J = 15.8 Hz, 2H), 1.01 - 1.14 (m)。 3 二氫茚-1-酮
132 3-(5-(((1R,2S)-2-(雙環[3.2.0]庚-3-基胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 450.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.37 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.53 (ddd, J = 9.1, 7.5, 4.6 Hz, 1H), 4.49 – 4.24 (m, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.29 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.10 – 2.86 (m, 2H), 2.73 – 2.56 (m, 5H), 2.46 – 2.31 (m, 1H), 2.22 (p, J = 5.7 Hz, 1H), 2.17 – 2.05 (m, 2H), 2.05 – 1.95 (m, 1H), 1.68 (dd, J = 12.5, 5.8 Hz, 3H), 1.50 – 1.29 (m, 3H), 1.19 – 0.97 (m, 2H)。 3 雙環[3.2.0]庚-3-酮
133 4-(((1S,2R)-2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)環己基)胺基)-2,2-二甲基丁腈 451.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.36 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.50 – 4.38 (m, 1H), 4.31 (dd, J = 17.3, 3.9 Hz, 1H), 3.24 (dd, J = 13.4, 3.6 Hz, 1H), 3.20 – 3.00 (m, 2H), 2.92 (ddd, J = 17.2, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.60 (dd, J = 16.9, 3.3 Hz, 1H), 2.40 (qd, J = 13.0, 4.3 Hz, 2H), 2.12 (dt, J = 12.3, 3.4 Hz, 1H), 2.08 – 1.96 (m, 2H), 1.90 (td, J = 12.3, 4.9 Hz, 2H), 1.72 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.61 – 1.51 (m, 2H), 1.48 – 1.42 (m, 1H), 1.38 (d, J = 2.2 Hz, 6H), 1.32 – 1.20 (m, 2H), 1.04 (p, J = 11.8, 11.3 Hz, 2H)。 3 2,2-二甲基-4-側氧基-丁腈
134 3-(5-(((1R,2S)-2-((3-甲氧基-3-甲基丁基)胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 456.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.36 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 17.4, 3.8 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 17.3, 4.3 Hz, 1H), 3.20 (dd, J = 13.3, 3.7 Hz, 1H), 3.12 (s, 3H), 2.99 (d, J = 18.4 Hz, 3H), 2.96 – 2.84 (m, 1H), 2.65 – 2.56 (m, 1H), 2.46 – 2.35 (m, 2H), 2.09 – 1.96 (m, 2H), 1.92 – 1.65 (m, 4H), 1.50 (d, J = 15.8 Hz, 2H), 1.45 – 1.36 (m, 1H), 1.30 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 1.16 (s, 6H), 1.03 (p, J = 11.5 Hz, 2H)。 3 3-甲氧基-3-甲基-丁醛
135 3-(5-(((1R,2S)-2-((4,4-二氟丁基)胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 448.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.37 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 6.17 (tt, J = 56.5, 4.1 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 17.5, 3.2 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 17.3, 4.1 Hz, 1H), 3.23 (dd, J = 13.5, 3.7 Hz, 1H), 3.12 (s, 1H), 3.02 (s, 2H), 2.92 (ddd, J = 17.4, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.65 – 2.56 (m, 1H), 2.45 – 2.36 (m, 2H), 2.11 – 1.90 (m, 4H), 1.90 – 1.66 (m, 4H), 1.60 – 1.39 (m, 3H), 1.30 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 1.05 (q, J = 10.3 Hz, 2H)。 3 4,4-二氟丁醛
136 3-(5-(((1R,2S)-2-((1-(3,3-二氟環丁基)乙基)胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（異構物1） 474.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 7.8, 2.9 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.39 (ddd, J = 53.1, 17.3, 4.3 Hz, 2H), 3.55 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 3.23 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.02 (s, 1H), 2.92 (ddd, J = 18.1, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.75 (dd, J = 13.7, 8.3 Hz, 0H), 2.63 (t, J = 17.2 Hz, 3H), 2.47 – 2.29 (m, 5H), 2.10 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.05 – 1.95 (m, 2H), 1.78 (d, J = 53.2 Hz, 1H), 1.64 – 1.30 (m, 3H), 1.27 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.03 (d, J = 9.2 Hz, 2H)。 3 1-(3,3-二氟環丁基)乙酮
137 3-(5-(((1R,2S)-2-((1-(3,3-二氟環丁基)乙基)胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（異構物2） 474.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.39 (ddd, J = 53.7, 17.3, 4.7 Hz, 2H), 3.31 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.06 (s, 1H), 2.92 (ddd, J = 18.0, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.80 – 2.65 (m, 2H), 2.65 – 2.56 (m, 2H), 2.47 – 2.31 (m, 3H), 2.12 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.06 – 1.94 (m, 1H), 1.84 (s, 1H), 1.74 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.61 – 1.45 (m, 2H), 1.45 – 1.25 (m, 2H), 1.23 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.10 – 0.95 (m, 2H)。 3 1-(3,3-二氟環丁基)乙酮
138 3-(5-(((1R,2S)-2-((1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)乙基)胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 450.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 7.8, 2.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 7.9, 4.9 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.51 – 4.27 (m, 2H), 3.50 (q, J = 6.5, 5.5 Hz, 1H), 3.40 (q, J = 5.9 Hz, 1H), 3.26 (td, J = 15.2, 13.2, 3.6 Hz, 1H), 2.99 – 2.84 (m, 2H), 2.66 – 2.56 (m, 1H), 2.47 – 2.30 (m, 2H), 2.08 (dd, J = 8.8, 4.6 Hz, 0H), 2.05 – 1.91 (m, 2H), 1.90 – 1.79 (m, 6H), 1.79 – 1.67 (m, 1H), 1.62 – 1.38 (m, 3H), 1.31 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 1.23 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.13 – 0.98 (m, 3H)。 3 1-(1-雙環[1.1.1]戊烷基)乙酮
139 3-(5-(((1R,2S)-2-(雙環[3.1.0]己-3-基胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 454.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.47 (ddd, J = 69.9, 17.4, 3.4 Hz, 2H), 4.02 (s, 1H), 3.15 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.01 – 2.78 (m, 2H), 2.75 – 2.52 (m, 3H), 2.42 (dt, J = 13.4, 7.2 Hz, 1H), 2.15 – 1.95 (m, 2H), 1.86 (s, 1H), 1.67 (s, 1H), 1.63 – 1.23 (m, 6H), 1.08 (s, 2H), 0.87 (ddt, J = 9.3, 7.4, 3.3 Hz, 1H), 0.51 – 0.28 (m, 1H)。 3 雙環[3.1.0]己-3-酮
140 3-(5-(((1R,2S)-2-((6,6-二甲基雙環[3.1.0]己-3-基)胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 482.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.47 (ddd, J = 69.6, 17.4, 2.2 Hz, 2H), 3.21 – 3.06 (m, 1H), 3.06 – 2.82 (m, 2H), 2.72 – 2.55 (m, 2H), 2.41 (td, J = 13.2, 4.5 Hz, 1H), 2.33 – 2.13 (m, 1H), 2.13 – 1.97 (m, 2H), 1.91 (s, 1H), 1.70 (d, J = 21.8 Hz, 1H), 1.51 (dd, J = 29.8, 9.9 Hz, 2H), 1.31 (dt, J = 51.4, 12.1 Hz, 2H), 1.12 (dd, J = 17.9, 2.3 Hz, 5H), 0.99 (s, 3H)。 3 6,6-二甲基雙環[3.1.0]己-3-酮
141 3-(4-氟-5-(((1R,2S)-2-((八氫并環戊二烯-2-基)胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 482.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 8.55 (d, J = 32.9 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.62 – 4.28 (m, 2H), 3.19 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.03 (s, 1H), 2.92 (ddd, J = 18.0, 13.6, 5.3 Hz, 1H), 2.63 (t, J = 17.5 Hz, 2H), 2.46 – 2.36 (m, 2H), 2.27 (dd, J = 29.4, 17.2 Hz, 1H), 2.08 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 1.96 – 1.63 (m, 2H), 1.63 – 1.29 (m, 5H), 1.29 – 0.95 (m, 3H)。 3 I-4；六氫并環戊二烯-2(1H)-酮
142 3-(5-(((1R,2S)-2-((7,7-二氟螺[3.5]壬-2-基)胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 514.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.84 (dt, J = 12.9, 6.5 Hz, 1H), 8.71 – 8.47 (m, 1H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 17.4, 2.4 Hz, 1H), 3.23 (dd, J = 13.4, 4.0 Hz, 1H), 2.91 (dq, J = 17.2, 6.7, 5.3 Hz, 2H), 2.61 (dt, J = 17.5, 3.2 Hz, 1H), 2.48 – 2.31 (m, 2H), 2.20 (tt, J = 9.2, 4.6 Hz, 2H), 2.08 (dd, J = 12.3, 8.4 Hz, 1H), 2.00 (ddd, J = 10.0, 6.1, 3.1 Hz, 3H), 1.84 (dtd, J = 26.4, 13.1, 6.6 Hz, 6H), 1.67 (dt, J = 23.9, 6.3 Hz, 5H), 1.51 (tq, J = 11.9, 6.4, 5.2 Hz, 2H), 1.44 – 1.35 (m, 1H), 1.34 – 1.21 (m, 1H), 1.06 (hept, J = 9.8, 8.5 Hz, 2H)。 3 7,7-二氟螺[3.5]壬-2-酮
143 3-(5-(((1R,2S)-2-( 唍 -3- 基胺基 ) 環己基 ) 甲基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 488.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.38 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 6.96 (td, J = 7.4, 1.3 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.52 – 4.32 (m, 3H), 4.32 – 4.20 (m, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.31 – 3.16 (m, 3H), 3.03 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.00 – 2.83 (m, 1H), 2.69 – 2.56 (m, 1H), 2.45 – 2.31 (m, 1H), 2.15 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 2.06 – 1.87 (m, 2H), 1.71 (s, 1H), 1.54 (s, 4H), 1.36 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 1.18 – 0.99 (m, 3H)。 3 唍-3-酮
144 3-(1-側氧基-5-(((1R,2S)-2-((3,3,5,5-四甲基環己基)胺基)環己基)甲基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 494.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.47 – 3.34 (m, 1H), 3.25 (dd, J = 13.2, 4.0 Hz, 1H), 3.10 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 2.92 (ddd, J = 18.0, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.78 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 2.65 – 2.56 (m, 1H), 2.48 – 2.33 (m, 2H), 2.14 – 2.04 (m, 1H), 1.99 (ddq, J = 10.6, 5.6, 3.5, 2.9 Hz, 1H), 1.88 – 1.78 (m, 2H), 1.78 – 1.60 (m, 2H), 1.60 – 1.49 (m, 2H), 1.50 – 1.34 (m, 2H), 1.34 (s, 2H), 1.17 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 1.08 (q, J = 5.9, 5.4 Hz, 2H), 1.05 – 0.99 (m, 6H), 0.98 – 0.89 (m, 6H)。 3 3,3,5,5-四甲基環己酮
145 3-(1-側氧基-5-(((1R,2S)-2-((4-(三氟甲氧基)環己基)胺基)環己基)甲基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（異構物1） 522.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.42 – 7.28 (m, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.53 – 4.18 (m, 3H), 3.25 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 3.07 (s, 1H), 2.92 (ddd, J = 18.9, 13.9, 5.8 Hz, 2H), 2.61 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 2.46 – 2.30 (m, 2H), 2.11 (d, J = 15.9 Hz, 4H), 2.04 – 1.93 (m, 1H), 1.81 (s, 1H), 1.76 – 1.44 (m, 4H), 1.35 (dt, J = 21.7, 11.6 Hz, 1H), 1.18 – 0.90 (m, 2H)。 3 4-(三氟甲氧基)環己酮
146 3-(1-側氧基-5-(((1R,2S)-2-((4-(三氟甲氧基)環己基)胺基)環己基)甲基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（異構物2） 522.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.52 – 4.26 (m, 2H), 3.37 (s, 2H), 3.28 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.08 (s, 2H), 2.98 – 2.85 (m, 1H), 2.71 (s, 1H), 2.61 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 2.47 – 2.27 (m, 2H), 2.25 – 2.06 (m, 1H), 1.99 (d, J = 10.0 Hz, 3H), 1.73 (qt, J = 27.2, 12.8 Hz, 5H), 1.52 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 1.44 – 1.20 (m, 1H), 1.03 (s, 2H)。 3 4-(三氟甲氧基)環己酮
147 3-(5-(1-((1R,2S)-2-((4,4-二氟環己基)胺基)環己基)乙基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 488.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.98 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.46 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.78 (s, 2H), 5.11 (dt, J = 13.6, 4.0 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 17.4 Hz, 2H), 3.36 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 3.08 (s, 1H), 2.92 (ddd, J = 17.2, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.65 – 2.57 (m, 1H), 2.41 (qd, J = 13.5, 4.7 Hz, 1H), 2.34 – 2.22 (m, 1H), 2.10 (qd, J = 8.7, 5.6, 3.9 Hz, 5H), 2.07 – 2.03 (m, 2H), 2.03 – 1.92 (m, 12H), 1.92 – 1.80 (m, 5H), 1.70 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.56 (dd, J = 13.2, 8.8 Hz, 3H), 1.37 (hept, J = 6.6, 5.5 Hz, 4H), 1.23 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.09 (s, 1H)。 3 I-15；4,4-二氟環己酮
148 3-(5-(((2R,3S)-3-(環戊基胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-4-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 444.3 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 7.62 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 5.18 (ddd, J = 13.3, 5.2, 2.2 Hz, 1H), 4.67 – 4.50 (m, 2H), 3.92 (q, J = 10.4, 8.1 Hz, 2H), 3.80 (q, J = 7.7 Hz, 1H), 3.51 – 3.44 (m, 1H), 3.28 (s, 2H), 2.98 – 2.88 (m, 1H), 2.81 (ddd, J = 17.6, 4.8, 2.4 Hz, 1H), 2.58 – 2.48 (m, 1H), 2.44 – 2.35 (m, 1H), 2.24 – 2.14 (m, 3H), 2.04 (dq, J = 11.8, 7.9, 7.1 Hz, 3H), 1.93 – 1.79 (m, 7H), 1.72 (s, 5H)。 3 I-12；環戊酮
149 3-(5-(((2R,3S)-3-(((4,4-二氟環己基)甲基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-4-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 508.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 8.83 – 8.68 (m, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.57 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 7.6, 6.1 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.45 – 4.27 (m, 1H), 3.79 (dddd, J = 17.2, 11.6, 7.7, 3.4 Hz, 2H), 3.33 – 3.20 (m, 2H), 3.16 (s, 1H), 2.98 (dq, J = 8.5, 5.2 Hz, 3H), 2.95 – 2.86 (m, 1H), 2.61 (dt, J = 17.5, 3.1 Hz, 1H), 2.43 (tt, J = 13.3, 6.8 Hz, 1H), 2.27 – 2.16 (m, 1H), 2.12 – 1.98 (m, 3H), 1.98 – 1.80 (m, 4H), 1.80 – 1.65 (m, 3H), 1.62 – 1.50 (m, 1H), 1.29 (dq, J = 21.6, 11.8, 10.3 Hz, 2H)。 3 I-12；4,4-二氟環己烷甲醛
150 3-(5-(((2R,3S)-3-(((3,3-二氟環丁基)甲基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-4-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 480.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 8.89 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.57 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.55 – 7.49 (m, 1H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 17.4, 5.6 Hz, 1H), 4.40 (td, J = 18.4, 17.3, 5.3 Hz, 2H), 3.85 – 3.74 (m, 2H), 3.44 – 3.39 (m, 1H), 3.32 – 3.12 (m, 5H), 3.05 – 2.86 (m, 2H), 2.86 – 2.67 (m, 3H), 2.65 – 2.56 (m, 2H), 2.54 (td, J = 6.0, 3.3 Hz, 1H), 2.48 – 2.40 (m, 2H), 2.39 – 2.26 (m, 1H), 2.22 (ddd, J = 13.6, 10.0, 6.3 Hz, 2H), 2.01 (ddq, J = 10.5, 5.5, 3.2, 2.8 Hz, 1H), 1.71 (ttd, J = 13.3, 9.3, 8.9, 3.9 Hz, 2H), 1.56 (ddt, J = 14.8, 9.3, 4.9 Hz, 1H)。 3 I-12；4,4-二氟環戊醛
151 3-(5-(((1R,2R,3S)- rel-2-((4,4-二氟環己基)胺基)-3-羥基環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 490.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 (s, 2H), 7.38 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 13.2, 5.2 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.44 (s, 2H), 3.26 – 3.05 (m, 3H), 2.93 (ddd, J = 17.3, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.73 – 2.52 (m, 1H), 2.37 (ddd, J = 27.1, 13.5, 3.7 Hz, 2H), 2.24 – 1.62 (m, 9H), 1.62 – 1.23 (m, 6H), 1.16 – 0.85 (m, 1H)。 3 I-18；4,4-二氟環己酮
152 3-(5-(((2R,3S)-3-((環丁基甲基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-4-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 444.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.57 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 17.4, 5.4 Hz, 1H), 4.43 – 4.33 (m, 1H), 3.78 (ddt, J = 14.8, 7.5, 3.5 Hz, 2H), 3.25 (dt, J = 14.8, 3.2 Hz, 2H), 3.09 (h, J = 5.7, 4.5 Hz, 3H), 3.01 – 2.85 (m, 2H), 2.64 (ddd, J = 17.7, 15.0, 5.7 Hz, 2H), 2.40 (dtd, J = 28.5, 14.5, 14.0, 8.0 Hz, 1H), 2.20 (dt, J = 12.7, 4.4 Hz, 1H), 2.15 – 2.04 (m, 2H), 2.01 (ddq, J = 10.7, 5.3, 2.4, 2.0 Hz, 1H), 1.95 – 1.75 (m, 4H), 1.75 – 1.62 (m, 2H), 1.61 – 1.46 (m, 1H)。 3 I-12；環戊醛
153 3-(5-(((1R,2R,3R)- rel-2-(環己基胺基)-3-氟環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 456.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 3.9 Hz, 1H), 7.39 (dt, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 5.21 – 5.00 (m, 1H), 4.46 (dd, J = 17.3, 4.6 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 17.3, 4.0 Hz, 1H), 3.24 – 2.98 (m, 2H), 2.92 (ddd, J = 17.8, 13.4, 5.3 Hz, 1H), 2.63 (td, J = 17.2, 3.0 Hz, 1H), 2.41 – 2.23 (m, 1H), 2.17 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 2.07 – 1.74 (m, 7H), 1.74 – 0.93 (m, 12H)。 3 I-19；環己酮
154 3-(5-(((1S,2S,5R)-2-((4,4-二氟環己基)胺基)-5-羥基-5-甲基環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 504.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.00 (s, 1H), 8.64 – 8.51 (m, 1H), 8.15 – 8.02 (m, 1H), 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.34 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.54 – 3.42 (m, 1H), 3.32 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.11 – 3.00 (m, 1H), 2.92 (ddd, J = 17.3, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.66 – 2.56 (m, 1H), 2.40 (qd, J = 13.2, 4.4 Hz, 1H), 2.32 – 2.07 (m, 7H), 2.06 – 1.47 (m, 6H), 1.42 – 1.31 (m, 2H), 1.10 – 0.97 (m, 4H)。 3 I-25；4,4-二氟環己酮
155 3-(5-(((1S,2S,5S)-2-((4,4-二氟環己基)胺基)-5-羥基-5-甲基環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 504.4 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 7.78 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 5.17 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.53 – 3.44 (m, 1H), 3.36 – 3.29 (m, 1H, obscured by residual solvent peak), 3.25 – 3.18 (m, 1H), 2.92 (ddd, J = 18.4, 13.5, 5.4 Hz, 1H), 2.79 (ddd, J = 17.6, 4.7, 2.4 Hz, 1H), 2.60 (dd, J = 13.2, 10.3 Hz, 1H), 2.49 (qd, J = 13.3, 4.7 Hz, 1H), 2.31 – 2.13 (m, 5H), 2.13 – 1.49 (m, 10H), 1.40 – 1.27 (m, 1H), 1.14 (s, 3H)。 3 I-26；4,4-二氟環己酮
156 3-(4-氟-5-(((2R,3S)-3-((4-甲氧基環己基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（異構物1） 488.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.57 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.62 – 4.27 (m, 2H), 3.81 – 3.70 (m, 1H), 3.43 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 3.35 – 3.24 (m, 1H), 3.04 – 2.83 (m, 2H), 2.61 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 2.42 (td, J = 13.2, 4.5 Hz, 1H), 2.23 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 2.06 – 1.90 (m, 1H), 1.90 – 1.66 (m, 3H), 1.61 (t, J = 10.2 Hz, 2H), 1.44 (t, J = 13.5 Hz, 2H), 1.23 (s, 3H)。 3 I-12；4-甲氧基環己酮
157 3-(4-氟-1-側氧基-5-(((2R,3S)-3-(螺[3.3]庚-2-基胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 470.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 8.99 (dt, J = 13.5, 6.8 Hz, 1H), 8.79 – 8.63 (m, 1H), 7.56 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.54 – 7.47 (m, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 17.4, 3.5 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 17.4, 1.9 Hz, 1H), 3.80 – 3.70 (m, 3H), 3.25 (ddd, J = 14.0, 11.5, 5.9 Hz, 2H), 3.06 (s, 1H), 3.04 – 2.86 (m, 2H), 2.61 (dt, J = 17.4, 3.0 Hz, 1H), 2.44 (dd, J = 13.2, 4.6 Hz, 1H), 2.40 – 2.22 (m, 3H), 2.17 (dd, J = 12.1, 8.7 Hz, 2H), 2.03 (q, J = 6.6, 5.7 Hz, 3H), 1.94 (dd, J = 8.6, 6.2 Hz, 2H), 1.85 – 1.75 (m, 2H), 1.69 (td, J = 8.8, 8.0, 4.2 Hz, 1H), 1.65 – 1.45 (m, 2H)。 3 I-12；螺[3.3]庚-2-酮
158 3-(4-氟-1-側氧基-5-(((2R,3S)-3-(螺[3.5]壬-2-基胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 498.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 9.04 (dt, J = 12.7, 6.6 Hz, 1H), 8.77 (dd, J = 11.9, 5.7 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.55 – 7.49 (m, 1H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 17.4, 3.2 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.93 – 3.71 (m, 3H), 3.26 (ddd, J = 14.2, 11.6, 5.8 Hz, 2H), 3.14 – 3.06 (m, 1H), 3.05 – 2.86 (m, 2H), 2.61 (dt, J = 17.6, 3.2 Hz, 1H), 2.43 (tt, J = 13.3, 6.8 Hz, 1H), 2.13 (dtd, J = 20.5, 8.8, 8.3, 3.9 Hz, 3H), 2.05 – 1.94 (m, 2H), 1.89 (dd, J = 12.1, 8.5 Hz, 1H), 1.68 (ddp, J = 18.2, 13.6, 5.3, 4.8 Hz, 2H), 1.46 (qd, J = 18.0, 15.6, 9.6 Hz, 7H), 1.32 (bs, 4H)。 3 I-12；螺[3.5]壬-2-酮
159 3-(4-氟-5-(((2R,3S)-3-((4-甲氧基環己基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（異構物2） 488.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.57 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.55 – 7.48 (m, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.62 – 4.29 (m, 2H), 3.81 – 3.66 (m, 4H), 3.18 – 3.05 (m, 1H), 3.05 – 2.95 (m, 1H), 2.95 – 2.83 (m, 1H), 2.67 – 2.56 (m, 1H), 2.54 (s, 1H), 2.42 (td, J = 13.3, 4.5 Hz, 1H), 2.17 – 1.92 (m, 5H), 1.81 – 1.32 (m, 5H), 1.30 – 1.08 (m, 3H) 1.23 (s, 3H)。 3 I-12；4-甲氧基環己酮
160 3-(5-(((1S,2S,5S)-2-((4,4-二氟環己基)胺基)-5-羥基環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 490.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.57 – 8.47 (m, 1H), 8.17 – 8.07 (m, 1H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.35 (dt, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 17.3, 6.4 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 17.3, 5.0 Hz, 1H), 3.80 – 3.73 (m, 1H), 3.50 – 3.40 (m, 1H), 3.26 (dt, J = 13.3, 3.7 Hz, 1H), 3.16 – 3.05 (m, 1H), 2.92 (ddd, J = 17.2, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.65 – 2.56 (m, 1H), 2.40 (qd, J = 13.0, 4.3 Hz, 2H), 2.27 – 1.83 (m, 10H), 1.83 – 1.70 (m, 2H), 1.70 – 1.57 (m, 2H), 1.57 – 1.43 (m, 2H), 1.26 – 1.15 (m, 1H)。 3 I-31；4,4-二氟環己酮
161 3-(5-(((1R,2S)-2-((2,2-二甲基-1,3-二 -5-基)胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 470.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.49 – 4.25 (m, 2H), 4.17 (ddd, J = 13.3, 10.3, 3.1 Hz, 2H), 4.05 – 3.89 (m, 4H), 3.78 – 3.67 (m, 2H), 3.54 – 3.39 (m, 1H), 3.35 – 3.25 (m, 1H), 3.14 (s, 1H), 2.92 (ddd, J = 17.2, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.72 – 2.56 (m, 1H), 2.54 (s, 1H), 2.48 – 2.29 (m, 1H), 2.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 2.03 – 1.95 (m, 1H), 1.91 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 1.71 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.52 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 1.43 (s, 3H), 1.40 (d, J = 5.7 Hz, 6H), 1.34 (s, 3H), 1.05 (q, J = 11.9, 11.5 Hz, 2H)。 3 2,2-二甲基-1,3-二 -5-酮
162 3-(5-(((1S,2S,5R)-2-((4,4-二氟環己基)胺基)-5-羥基環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 490.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.68 – 8.57 (m, 1H), 8.22 – 8.11 (m, 1H), 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 17.4, 4.0 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 17.4, 2.5 Hz, 1H), 3.50 – 3.38 (m, 1H), 3.36 – 3.21 (m, 2H), 3.13 – 3.02 (m, 1H), 2.92 (ddd, J = 17.3, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.66 – 2.55 (m, 1H), 2.46 – 2.30 (m, 2H), 2.23 – 1.73 (m, 11H), 1.71 – 1.59 (m, 1H), 1.59 – 1.49 (m, 1H), 1.48 – 1.35 (m, 1H), 1.29 – 1.17 (m, 1H), 1.01 – 0.90 (m, 1H)。 3 I-30；4,4-二氟環己酮
163 3-(5-(((1R,2R,3S)-2-((4,4-二氟環己基)胺基)-3-羥基環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 490.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.45 (s, 1H), 3.26 – 3.09 (m, 2H), 3.02 – 2.88 (m, 1H), 2.73 – 2.56 (m, 1H), 2.48 – 2.29 (m, 2H), 2.29 – 1.62 (m, 11H), 1.62 – 1.24 (m, 5H), 1.00 (dd, J = 16.9, 7.4 Hz, 1H)。 3 I-32；4,4-二氟環己酮
164 3-(5-(((1R,2R,3R)- rel-2-((4,4-二氟環己基)胺基)-3-甲氧基環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 504.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.00 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.39 (dt, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 5.20 – 4.97 (m, 1H), 4.46 (dd, J = 17.4, 2.6 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 17.4, 2.1 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.18 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.11 – 2.82 (m, 2H), 2.79 – 2.57 (m, 1H), 2.49 – 2.31 (m, 2H), 2.31 – 1.51 (m, 8H), 1.40 – 1.20 (m, 1H), 1.04 (dd, J = 24.0, 11.1 Hz, 3H)。 3 I-34；4,4-二氟環己酮
165 3-(1-側氧基-5-(((1R,2S)-2-((4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-6-基)胺基)環己基)甲基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 476.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.38 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 5.12 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.51 – 4.27 (m, 2H), 3.36 – 3.11 (m, 2H), 2.92 (ddd, J = 18.1, 13.7, 5.4 Hz, 1H), 2.85 – 2.56 (m, 4H), 2.48 – 2.32 (m, 2H), 2.32 – 2.07 (m, 3H), 2.06 – 1.96 (m, 1H), 1.89 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 1.73 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 1.62 – 1.28 (m, 5H), 1.07 (s, 3H)。 3 1,4,5,7-四氫-6H-吲唑-6-酮
166 3-(5-(((1R,2S)-2-(庚-4-基胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 454.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.39 (d, J = 32.7 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.63 – 4.16 (m, 2H), 3.57 (s, 4H), 3.49 (q, J = 5.3, 4.8 Hz, 1H), 3.42 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 2.92 (ddd, J = 18.2, 13.8, 5.5 Hz, 1H), 2.74 – 2.56 (m, 1H), 2.39 (qd, J = 14.6, 13.9, 5.1 Hz, 1H), 2.07 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 2.04 – 1.91 (m, 1H), 1.73 (d, J = 14.2 Hz, 3H), 1.09 (ddq, J = 17.5, 9.3, 4.7, 3.8 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 12.9 Hz, 16H)。 3 庚-4-酮
167 3-(5-(((1R,2S)-2-((4-異丙氧基環己基)胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（異構物1） 496.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52 – 7.28 (m, 2H), 5.11 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.52 – 4.18 (m, 2H), 3.69 (p, J = 6.1 Hz, 1H), 3.25 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.06 (s, 2H), 2.99 – 2.82 (m, 1H), 2.69 – 2.57 (m, 1H), 2.38 (q, J = 15.7, 14.4 Hz, 1H), 2.08 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.99 (s, 5H), 1.80 (s, 1H), 1.72 (s, 1H), 1.53 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 1.37 (dt, J = 18.2, 10.4 Hz, 1H), 1.22 (q, J = 12.2 Hz, 2H), 1.06 (d, J = 6.1 Hz, 7H)。 3 4-異丙氧基環己酮
168 3-(5-(((1R,2S)-2-((4-異丙氧基環己基)胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（異構物2） 496.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.99 (s, 2H), 7.84 – 7.61 (m, 1H), 7.61 – 7.18 (m, 2H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.52 – 4.19 (m, 2H), 3.83 – 3.49 (m, 2H), 3.27 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.07 (s, 1H), 2.91 (ddt, J = 23.0, 14.7, 7.4 Hz, 1H), 2.74 – 2.57 (m, 1H), 2.43 – 2.30 (m, 1H), 2.07 (s, 1H), 2.05 – 1.92 (m, 1H), 1.91 – 1.67 (m, 4H), 1.58 – 1.33 (m, 4H), 1.09 (d, J = 6.1 Hz, 6H),1.04-1.07 (m, 1H)。 3 4-異丙氧基環己酮
169 3-(5-(((1S,2S,5R)-2-((4,4-二氟環己基)胺基)-5-氟環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 492.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.71 – 8.60 (m, 1H), 8.29 – 8.18 (m, 1H), 7.72 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.16 – 5.07 (m, 1H), 4.89 – 4.71 (m, 1H), 4.46 (dd, J = 17.4, 3.1 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.56 – 3.43 (m, 1H), 3.32 (dd, J = 13.7, 3.4 Hz, 1H), 3.28 – 3.18 (m, 1H), 2.92 (ddd, J = 17.9, 13.5, 5.4 Hz, 1H), 2.65 – 2.56 (m, 1H), 2.46 – 2.36 (m, 3H), 2.36 – 2.25 (m, 1H), 2.23 – 1.47 (m, 13H), 1.46 – 1.26 (m, 1H)。 3 I-37；4,4-二氟環己酮
170 3-(5-(((1R,2R,3S)- rel-2-(環己基胺基)-3-氟環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 374.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.00 (s, 1H), 7.81 – 7.61 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.39 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.19 – 5.02 (m, 1H), 4.47 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 30.0 Hz, 0H), 3.20 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 2.93 (ddd, J = 17.9, 13.5, 5.6 Hz, 1H), 2.74 – 2.54 (m, 1H), 2.48 – 2.25 (m, 2H), 2.25 – 1.91 (m, 5H), 1.91 – 0.87 (m, 12H)。 3 I-39；環己酮
171 3-(5-(((1R,2S)-2-((1-氧雜螺[3.5]壬-7-基)胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（異構物1） 480.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.50 – 4.23 (m, 3H), 3.26 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.06 (s, 1H), 2.92 (ddd, J = 18.0, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.61 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 2.46 – 2.29 (m, 3H), 2.21 – 1.90 (m, 5H), 1.76 (d, J = 33.4 Hz, 2H), 1.49 (dd, J = 14.5, 11.3 Hz, 2H), 1.37 (dd, J = 24.5, 11.4 Hz, 1H), 1.05 (q, J = 6.8 Hz, 3H)。 3 1-氧雜螺[3.5]壬-7-酮
172 3-(5-(((1R,2S)-2-((1-氧雜螺[3.5]壬-7-基)胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（異構物2） 480.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.32 (d, J = 53.2 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 7.7, 2.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.51 – 4.23 (m, 4H), 3.49 – 3.41 (m, 1H), 3.26 (d, J = 17.6 Hz, 9H), 3.07 (s, 1H), 2.92 (ddd, J = 18.1, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.76 – 2.54 (m, 1H), 2.47 – 2.24 (m, 2H), 2.19 – 2.02 (m, 3H), 2.02 – 1.76 (m, 1H), 1.70 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 1.64 – 1.42 (m, 1H), 1.06 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。 3 1-氧雜螺[3.5]壬-7-酮
173 3-(4-氟-5-(((2R,3S)-3-(氧 -4-基胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 474.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.52 (td, J = 7.7, 6.9, 3.1 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.59 – 4.34 (m, 2H), 3.82 – 3.65 (m, 2H), 3.62 – 3.52 (m, 2H), 3.30 – 3.18 (m, 3H), 2.96 (dddd, J = 31.4, 18.2, 13.1, 6.4 Hz, 3H), 2.70 – 2.56 (m, 2H), 2.47 – 2.32 (m, 1H), 2.28 – 2.06 (m, 3H), 2.07 – 1.95 (m, 1H), 1.91 – 1.50 (m, 8H)。 3 I-12；氧 -4-酮
174 3-(5-(((1R,2S)-2-(((2,2-二氟-3-苯基雙環[1.1.1]戊-1-基)甲基)胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 548.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.45 – 7.35 (m, 4H), 7.30 (dt, J = 7.8, 1.4 Hz, 2H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.50 – 4.27 (m, 2H), 3.21 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.07 (s, 1H), 2.92 (ddd, J = 17.5, 13.5, 5.5 Hz, 1H), 2.60 (d, J = 17.3 Hz, 2H), 2.47 – 2.30 (m, 3H), 2.10 (dd, J = 17.4, 4.5 Hz, 3H), 1.98 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.75 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.51 (dd, J = 23.2, 12.7 Hz, 3H), 1.41 – 1.19 (m, 1H), 1.08 (s, 2H)。 9 1-(溴甲基)-2,2-二氟-3-苯基雙環[1.1.1]戊烷
175 3-(5-(((1R,2S)-2-( 唍-4-基胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 488.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 2H), 8.66 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.38 – 7.25 (m, 3H), 7.02 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.2, 5.2 Hz, 2H), 4.77 (s, 1H), 4.49 – 4.23 (m, 4H), 3.37 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 2.92 (t, J = 13.0 Hz, 2H), 2.77 – 2.54 (m, 2H), 2.46 – 2.20 (m, 2H), 2.05 – 1.84 (m, 1H), 1.56 (d, J = 11.9 Hz, 4H), 1.06 (s, 3H)。 10    唍-4-酮
176 3-(5-(((1R,2S)-2-(二級丁基胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 412.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.23 (d, J = 50.2 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 17.4, 2.7 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 17.4, 2.9 Hz, 1H), 3.33 – 3.22 (m, 3H), 3.05 (s, 1H), 2.99 – 2.85 (m, 1H), 2.65 – 2.56 (m, 1H), 2.46 – 2.34 (m, 1H), 2.14 – 1.96 (m, 2H), 1.89 – 1.66 (m, 3H), 1.63 – 1.32 (m, 4H), 1.27 (dd, J = 15.6, 6.4 Hz, 3H), 1.03 (t, J = 9.4 Hz, 2H), 0.99 – 0.89 (m, 3H)。 10 丁-2-酮
177 3-(5-(((1R,2S)-2-((2,3-二氫-1H-茚-2-基)胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 472.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.33 – 7.18 (m, 4H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 17.4, 2.4 Hz, 1H), 4.37 – 4.27 (m, 1H), 3.43 – 3.24 (m, 3H), 3.23 – 3.06 (m, 3H), 2.99 – 2.85 (m, 1H), 2.60 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 2.47 – 2.32 (m, 1H), 2.23 – 2.15 (m, 1H), 2.04 – 1.96 (m, 1H), 1.93 – 1.88 (m, 1H), 101.74 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.62 – 1.30 (m, 5H), 1.13 – 1.04 (m, 2H)。 10 二氫茚-2-酮
178 3-(5-(((1R,2S)-2-((4,4-二氟環己基)胺基)環戊基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 460.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.40 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 17.3, 3.0 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 17.3, 4.4 Hz, 1H), 3.39 (s, 1H), 3.21 (s, 1H), 3.14 – 3.03 (m, 1H), 2.99 – 2.85 (m, 1H), 2.64 – 2.53 (m, 2H), 2.48 – 2.32 (m, 1H), 2.30 – 1.76 (m, 7H), 1.71 – 1.50 (m, 6H), 1.34 (d, J = 6.2 Hz, 2H)。 10 I-40；4,4-二氟環己酮
179 3-(5-(((2R,3S)-3-(環己基胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 440.3 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 7.77 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.48 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 5.17 (dd, J = 13.3, 5.2 Hz, 1H), 4.54 – 4.42 (m, 2H), 3.92 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.80 (ddt, J = 9.6, 6.1, 3.0 Hz, 1H), 3.46 – 3.38 (m, 1H), 3.10 – 3.02 (m, 1H), 2.96 – 2.88 (m, 1H), 2.80 (ddd, J = 17.6, 4.7, 2.4 Hz, 1H), 2.51 (dd, J = 13.2, 4.8 Hz, 1H), 2.41 – 2.30 (m, 1H), 2.25 – 2.04 (m, 3H), 1.96 – 1.61 (m, 8H), 1.55 – 1.19 (m, 7H)。 11    I-11；環己酮
180 3-(5-(((2R,3S)-3-(異丙基胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 400.2 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 7.76 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.47 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.17 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.92 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 4.56 – 4.45 (m, 2H), 4.18 (ddd, J = 12.2, 9.0, 3.7 Hz, 1H), 3.96 – 3.87 (m, 1H), 3.80 – 3.74 (m, 1H), 3.73 – 3.69 (m, 2H), 3.66 – 3.54 (m, 2H), 3.44 – 3.36 (m, 1H), 3.25 (td, J = 13.0, 11.8, 4.5 Hz, 2H), 3.06 – 2.97 (m, 1H), 2.97 – 2.87 (m, 1H), 2.80 (ddd, J = 17.6, 4.7, 2.4 Hz, 1H), 2.51 (qd, J = 13.2, 4.6 Hz, 1H), 2.35 (q, J = 6.3, 5.1 Hz, 1H), 2.20 (ddq, J = 10.8, 5.4, 2.7 Hz, 1H), 1.88 – 1.68 (m, 3H), 1.38 (dd, J = 14.7, 6.5 Hz, 6H)。 11 I-11；丙酮
181 3-(5-(((2R,3S)-3-(環己基胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-4-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 458.3 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 7.61 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.58 – 7.52 (m, 1H), 5.17 (ddd, J = 13.4, 5.2, 1.6 Hz, 1H), 4.65 – 4.49 (m, 2H), 3.93 – 3.81 (m, 2H), 3.42 (ddd, J = 11.6, 8.1, 3.2 Hz, 1H), 3.27 (s, 1H), 3.18 – 3.09 (m, 1H), 2.97 – 2.89 (m, 1H), 2.81 (ddd, J = 17.6, 4.8, 2.4 Hz, 1H), 2.53 (qd, J = 13.2, 4.7 Hz, 1H), 2.37 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 2.24 – 2.05 (m, 3H), 1.98 – 1.71 (m, 6H), 1.55 – 1.19 (m, 5H)。 11 I-12；環己酮
182 3-(1-側氧基-5-(((1R,2S)-2-((4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基)胺基)環己基)甲基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 494.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.36 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 17.4, 4.0 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 17.3, 4.3 Hz, 1H), 3.28 – 3.20 (m, 1H), 3.16 – 3.01 (m, 4H), 2.99 – 2.85 (m, 1H), 2.60 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 2.47 – 2.32 (m, 2H), 2.14 – 2.06 (m, 1H), 2.04 – 1.89 (m, 2H), 1.86 – 1.67 (m, 2H), 1.59 – 1.37 (m, 3H), 1.34 – 1.24 (m, 1H), 1.15 (d, J = 3.0 Hz, 6H), 1.10 – 0.96 (m, 2H)。 12 4-溴-1,1,1-三氟-2,2-二甲基丁烷
183 3-(5-(((1R,2S)-2-((2,2-二氟環己基)胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 474.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 17.3, 4.5 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 17.3, 4.1 Hz, 1H), 3.92 (s, 1H), 3.70 – 3.58 (m, 2H), 3.43 – 3.34 (m, 1H), 3.14 – 3.08 (m, 1H), 2.92 (ddd, J = 17.2, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.61 (dt, J = 17.4, 3.3 Hz, 1H), 2.46 – 2.28 (m, 2H), 2.21 (s, 1H), 2.11 (dd, J = 12.7, 3.9 Hz, 1H), 2.05 – 1.85 (m, 2H), 1.84 – 1.63 (m, 2H), 1.63-1.38 (m, 2H), 1.37 – 1.18 (m, 2H), 1.13 – 0.91 (m, 2H)。 15    2,2-二氟環己酮
184 3-(5-(((1R,2S)-2-((8-氧雜雙環[3.2.1]辛-3-基)胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 466.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.35 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.50 – 4.37 (m, 3H), 4.32 (dd, J = 17.4, 2.0 Hz, 1H), 3.32 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.24 (dd, J = 13.2, 3.5 Hz, 1H), 3.01 (s, 1H), 2.92 (ddd, J = 17.3, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.66 – 2.52 (m, 1H), 2.47-2.31 (m, 2H), 2.11 – 1.94 (m, 4H), 1.94 – 1.86 (m, 1H), 1.81 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 1.69 (t, J = 6.6 Hz, 4H), 1.55 – 1.26 (m, 6H), 1.09 – 0.97 (m, 2H)。 15 8-氧雜雙環[3.2.1]辛-3-酮
185 3-(5-(((1R,2S)-2-((4-甲基戊-2-基)胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 440.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.36 (dt, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 17.4, 2.0 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 17.4, 2.9 Hz, 1H), 3.29 (dtd, J = 26.3, 13.6, 13.1, 5.1 Hz, 2H), 3.04 (s, 1H), 2.92 (ddd, J = 17.3, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.61 (dt, J = 15.3, 2.8 Hz, 1H), 2.47 – 2.30 (m, 2H), 2.19 – 1.94 (m, 2H), 1.85 (s, 1H), 1.70 (td, J = 13.4, 6.6 Hz, 2H), 1.60 – 1.32 (m, 5H), 1.30 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 1.25 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 1.13 – 0.97 (m, 2H), 0.96 – 0.82 (m, 6H)。 15 4-甲基戊-2-酮
186 3-(4-氟-5-(((1R,2S)-2-((氧呾-3-基甲基)胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 444.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.64 – 7.54 (m, 1H), 7.54 – 7.35 (m, 1H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.69 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.63 – 4.50 (m, 1H), 4.49 – 4.31 (m, 3H), 3.64 – 3.56 (m, 3H), 3.50 – 3.39 (m, 1H), 3.36 (td, J = 9.5, 8.5, 5.8 Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 30.2, 10.7 Hz, 2H), 2.92 (ddd, J = 17.3, 13.6, 5.5 Hz, 1H), 2.66 – 2.54 (m, 2H), 2.42 (td, J = 13.2, 4.5 Hz, 1H), 2.14 – 1.96 (m, 1H), 1.90 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 1.71 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 1.62 – 1.39 (m, 3H), 1.39 – 1.24 (m, 1H), 1.05 (dd, J = 14.0, 5.5 Hz, 2H)。 15 I-4；氧呾-3-甲醛
187 3-(4-氟-1-側氧基-5-(((1R,2S)-2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)環己基)甲基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 472.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 8.54 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 17.4, 4.9 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 17.4, 5.5 Hz, 1H), 3.94 – 3.83 (m, 2H), 3.30 (tt, J = 11.7, 2.7 Hz, 2H), 3.21 – 3.12 (m, 1H), 3.08 (s, 1H), 2.99 – 2.85 (m, 3H), 2.76 (s, 1H), 2.66 – 2.51 (m, 2H), 2.43 (qd, J = 13.1, 4.4 Hz, 1H), 2.10 – 1.88 (m, 3H), 1.80 – 1.63 (m, 3H), 1.58-1.40 (m, 3H), 1.38-1.19 (m, 3H), 1.08 (q, J = 10.6, 9.6 Hz, 2H)。 15 I-4；四氫哌喃-4-甲醛
188 3-(4-氟-1-側氧基-5-(((1R,2S)-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)環己基)甲基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 458.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 17.4, 4.0 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 17.4, 3.4 Hz, 1H), 3.98 – 3.89 (m, 2H), 3.53 (s, 1H), 3.36 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 3.27 – 3.14 (m, 2H), 2.99 – 2.85 (m, 1H), 2.68 – 2.52 (m, 2H), 2.42 (tt, J = 13.2, 6.6 Hz, 1H), 2.16 – 2.07 (m, 1H), 2.01 (dtd, J = 12.6, 5.1, 2.2 Hz, 2H), 1.90 (s, 2H), 1.83 – 1.68 (m, 2H), 1.67 – 1.53 (m, 1H), 1.45 (dt, J = 23.4, 8.6 Hz, 2H), 1.34 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 1.14 -1.00 (m, 2H), 15 I-4；四氫哌喃-4-酮
189 3-(4-氟-1-側氧基-5-(((1R,2S)-2-((四氫呋喃-3-基)胺基)環己基)甲基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（異構物1） 444.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 8.81 (d, J = 31.2 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 44.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 17.4, 4.4 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 17.4, 4.2 Hz, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.94 (dddd, J = 9.5, 6.7, 4.3, 1.7 Hz, 1H), 3.91 – 3.82 (m, 2H), 3.67 (q, J = 7.7 Hz, 1H), 3.27 – 3.01 (m, 2H), 2.92 (ddd, J = 17.2, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.71 – 2.55 (m, 2H), 2.41 (td, J = 13.2, 4.5 Hz, 1H), 2.35 – 2.22 (m, 1H), 2.16 – 1.83 (m, 3H), 1.69 (s, 1H), 1.60 – 1.40 (m, 3H), 1.33 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 1.10 (q, J = 9.9 Hz, 2H)。 15 I-4；四氫呋喃-3-酮
190 3-(4-氟-1-側氧基-5-(((1R,2S)-2-((四氫呋喃-3-基)胺基)環己基)甲基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（異構物2） 444.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 8.81 (d, J = 31.2 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 44.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 17.4, 4.4 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 17.4, 4.2 Hz, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.94 (dddd, J = 9.5, 6.7, 4.3, 1.7 Hz, 1H), 3.91 – 3.82 (m, 2H), 3.67 (q, J = 7.7 Hz, 1H), 3.27 – 3.01 (m, 2H), 2.92 (ddd, J = 17.2, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.71 – 2.55 (m, 2H), 2.41 (td, J = 13.2, 4.5 Hz, 1H), 2.35 – 2.22 (m, 1H), 2.16 – 1.83 (m, 3H), 1.69 (s, 1H), 1.60 – 1.40 (m, 3H), 1.33 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 1.10 (q, J = 9.9 Hz, 2H)。 15 I-4；四氫呋喃-3-酮
191 3-(5-(((1R,2S)-2-(雙環[3.2.1]辛-3-基胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 464.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.72 (t, J = 10.4 Hz, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 17.4, 2.1 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 17.4, 2.2 Hz, 1H), 3.46 – 3.08 (m, 4H), 3.08 – 2.82 (m, 2H), 2.82 – 2.58 (m, 1H), 2.45 – 2.16 (m, 5H), 2.16 – 1.89 (m, 2H), 1.89 – 1.13 (m, 12H), 1.00 (d, J = 12.4 Hz, 4H)。 15 雙環[3.2.1]辛-3-酮
192 3-(5-(((1R,2S)-2-((3,3-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 468.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.11 (ddd, J = 13.3, 5.1, 1.5 Hz, 1H), 4.58 – 4.24 (m, 2H), 4.04 – 3.93 (m, 1H), 3.55-3.23 (m, 5H), 3.13 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.04 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 2.92 (ddd, J = 17.1, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.66 – 2.56 (m, 1H), , 2.43 – 2.30 (m, 2H), 2.19 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 2.06 – 1.81 (m, 4H), 1.76 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.53 (d, J = 14.6 Hz, 3H), 1.25 (q, J = 12.0 Hz, 1H), 1.08 (s, 3H), 1.01 (s, 3H)。 15 3,3-二甲基四氫哌喃-4-酮
193 3-(5-(((1R,2S)-2-((7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 452.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 9.09 – 8.07 (m, 2H), 7.69 (dd, J = 7.8, 3.1 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 7.38 (ddd, J = 12.2, 7.8, 1.4 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.78 – 4.52 (m, 2H), 4.49 – 4.25 (m, 2H), 3.70 – 3.54 (m, 1H), 3.39 – 3.25 (m, 1H), 3.19 – 2.80 (m, 3H), 2.60 (dd, J = 18.4, 4.2 Hz, 1H), 2.47 – 2.29 (m, 2H), 2.22 – 1.76 (m, 4H), 1.75 – 1.22 (m, 8H), 1.10 (dq, J = 29.9, 11.5, 10.2 Hz, 2H)。 15 7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-酮
194 3-(5-(((1R,2S)-2-((3-氧雜雙環[3.2.1]辛-8-基)胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 466.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.53 (d, J = 34.7 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.51 – 4.24 (m, 2H), 3.95 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 3.50 – 3.35 (m, 3H), 3.21 (dd, J = 14.1, 4.7 Hz, 2H), 2.92 (ddd, J = 17.2, 13.6, 5.5 Hz, 1H), 2.65 – 2.56 (m, 1H), 2.40 (qd, J = 13.2, 4.5 Hz, 1H), 2.26 (d, J = 16.9 Hz, 2H), 2.13 – 1.94 (m, 4H), 1.89 – 1.61 (m, 6H), 1.52 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 1.35 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 1.20-1.00 (m, 2H)。 15 3-氧雜雙環[3.2.1]辛-8-酮
195 3-(5-(((1R,2S)-2-((6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-4-基)胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 468.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.38 (d, J = 27.5 Hz, 2H), 7.71 – 7.64 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.38 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 5.69 (s, 1H), 5.11 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.52 – 4.27 (m, 2H), 4.02 – 3.95 (m, 2H), 3.81 – 3.73 (m, 1H), 3.37 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.21 (dd, J = 13.1, 3.7 Hz, 1H), 3.12 (s, 1H), 2.99 – 2.84 (m, 1H), 2.65 – 2.56 (m, 1H), 2.48 – 2.32 (m, 2H), 2.12 – 1.95 (m, 2H), 1.94-1.60 (m, 4H), 1.60 – 1.43 (m, 3H), 1.40 – 1.18 (m, 1H), 1.03 (dt, J = 21.5, 12.8 Hz, 2H)。 15 6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-4-酮
196 3-(5-(((1R,2S)-2-(環庚基胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 452.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.98 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.41 – 7.29 (m, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.51 – 4.25 (m, 2H), 3.39 – 3.21 (m, 2H), 3.04 (s, 1H), 2.99 – 2.80 (m, 1H), 2.60 (dd, J = 17.1, 3.4 Hz, 1H), 2.46 – 2.34 (m, 2H), 2.13 – 1.94 (m, 4H), 1.88 – 1.63 (m, 4H), 1.63 – 1.18 (m, 11H), 1.03 (t, J = 9.4 Hz, 2H)。 15 環庚酮
197 3-(5-(((1R,2S)-2-(氧 -4-基胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 454.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.36 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 17.4, 2.3 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 17.4, 2.3 Hz, 1H), 3.72 (dddd, J = 20.5, 8.1, 6.5, 4.0 Hz, 2H), 3.57 (ddt, J = 12.6, 9.4, 3.6 Hz, 2H), 3.41 (s, 1H), 3.27 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.07 (s, 1H), 2.99 – 2.85 (m, 1H), 2.65 – 2.52 (m, 1H), 2.40 (tt, J = 13.5, 6.7 Hz, 2H), 2.14 (dd, J = 14.1, 10.5 Hz, 1H), 2.11 (s, 2H), 2.11 – 2.00 (m, 1H), 2.04 – 1.95 (m, 1H), 1.90 – 1.77 (m, 2H), 1.74 (dq, J = 18.6, 8.7, 6.2 Hz, 3H), 1.56 – 1.45 (m, 2H), 1.36 (dt, J = 22.6, 11.5 Hz, 2H), 1.03 (s, 2H)。 15 氧 -4-酮
198 3-(5-(((1R,2S)-2-(((3aR,6aS)-六氫-1H-環戊[c]呋喃-5-基)胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 466.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.36 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 17.5, 2.5 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 17.5, 2.2 Hz, 1H), 3.75-3.56 (d, J = 9.6 Hz, 3H), 3.47 (dd, J = 9.0, 5.5 Hz, 2H), 3.30 – 3.22 (m, 1H), 3.04 – 2.85 (m, 2H), 2.85 – 2.71 (m, 1H), 2.72 – 2.52 (m, 3H), 2.47 – 2.31 (m, 3H), 2.14 – 2.05 (m, 1H), 2.05 – 1.95 (m, 1H), 1.82 (s, 1H), 1.69 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 1.57 – 1.45 (m, 3H), 1.41 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 1.40 – 1.27 (m, 1H), 1.05 (q, J = 11.9, 11.2 Hz, 2H)。 15 (3aR,6aS)-四氫-1H-環戊[c]呋喃-5(3H)-酮
199 3-(5-(((1R,2S)-2-(雙環[3.2.1]辛-8-基胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 464.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.40 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.40 – 3.04 (m, 4H), 3.04 – 2.81 (m, 2H), 2.70 – 2.55 (m, 2H), 2.46 – 2.22 (m, 3H), 2.21 – 1.92 (m, 3H), 1.88 – 1.48 (m, 10H), 1.48 – 1.23 (m, 3H), 1.12 (dd, J = 27.4, 11.6 Hz, 2H)。 15 雙環[3.2.1]辛-8-酮
200 3-(1-側氧基-5-(((1R,2S)-2-((1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)胺基)環己基)甲基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 468.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 7.84 (s, 2H), 7.70 (dd, J = 7.8, 2.6 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.97 – 3.87 (m, 2H), 3.37 – 3.20 (m, 4H), 3.07 (s, 1H), 2.92 (ddd, J = 17.2, 13.6, 5.6 Hz, 1H), 2.66 – 2.52 (m, 1H), 2.48 – 2.31 (m, 2H), 2.16 – 2.06 (m, 1H), 2.00 (ddt, J = 10.4, 7.0, 4.3 Hz, 1H), 1.91 (s, 2H), 1.84 (dp, J = 8.6, 2.9 Hz, 1H), 1.76 – 1.58 (m, 2H), 1.57 – 1.26 (m, 5H), 1.30 – 1.20 (m, 3H), 1.06 (q, J = 9.1, 7.1 Hz, 2H)。 15 1-四氫哌喃-4-基乙酮
201 3-(5-(((1R,2S)-2-((1-環戊基乙基)胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（異構物1） 452.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 7.8, 3.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.53 – 4.13 (m, 2H), 3.26 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.05 (s, 1H), 2.92 (ddd, J = 17.2, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.65 – 2.56 (m, 1H), 2.46 – 2.27 (m, 2H), 2.21 – 1.81 (m, 5H), 1.81 – 1.46 (m, 7H), 1.44 – 1.14 (m, 7H), 1.14 – 0.94 (m, 2H)。 15 1-環戊基乙酮
202 3-(5-(((1R,2S)-2-((1-環戊基乙基)胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（異構物2） 452.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.28 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.60 – 4.18 (m, 2H), 3.26 (dd, J = 13.1, 3.6 Hz, 1H), 3.07 (s, 1H), 2.92 (ddd, J = 17.2, 13.6, 5.5 Hz, 1H), 2.60 (dd, J = 16.9, 3.4 Hz, 1H), 2.47 – 2.35 (m, 2H), 2.24 – 2.13 (m, 1H), 2.13 – 2.05 (m, 1H), 2.00 (ddq, J = 10.6, 5.3, 2.8, 2.2 Hz, 1H), 1.94 – 1.79 (m, 2H), 1.78 – 1.39 (m, 8H), 1.39 – 1.15 (m, 7H), 1.04 (t, J = 9.4 Hz, 2H)。 15 1-環戊基乙酮
203 3-(5-(((1R,2S)-2-((1-環己基乙基)胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 466.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 7.92 – 7.60 (m, 3H), 7.46 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.55 – 4.22 (m, 2H), 3.29 (td, J = 15.6, 14.4, 3.9 Hz, 1H), 3.24 – 3.15 (m, 1H), 3.03 (s, 1H), 2.92 (ddd, J = 17.3, 13.6, 5.5 Hz, 1H), 2.61 (dt, J = 17.2, 3.3 Hz, 1H), 2.47 – 2.28 (m, 2H), 2.16 – 1.82 (m, 3H), 1.80 – 1.39 (m, 11H), 1.37 – 0.91 (m, 9H)。 15 1-環己基乙酮
204 3-(5-(((1R,2S)-2-((1-環丙基丙-2-基)胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 438.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.12 (dd, J = 76.4, 54.6 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.36 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.56 – 4.16 (m, 2H), 3.26 (dd, J = 13.2, 3.8 Hz, 1H), 3.06 (s, 1H), 2.92 (ddd, J = 17.3, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.61 (dt, J = 16.4, 3.0 Hz, 1H), 2.47 – 2.36 (m, 3H), 2.18 – 1.91 (m, 2H), 1.90 – 1.66 (m, 2H), 1.67-1.42 (m, 4H), 1.36 (dd, J = 18.4, 6.3 Hz, 4H), 1.15 – 0.95 (m, 2H), 0.78 (qt, J = 7.3, 2.8 Hz, 1H), 0.61 – 0.39 (m, 2H), 0.25 – 0.05 (m, 2H)。 15 1-環丙基丙-2-酮
205 3-(5-(((1R,2S)-2-((4,4-二甲基戊-2-基)胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 454.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.30 – 7.86 (m, 2H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 17.3, 4.1 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 17.4, 4.4 Hz, 1H), 3.69 (s, 1H), 3.43 – 3.22 (m, 2H), 2.99 – 2.85 (m, 1H), 2.65 – 2.55 (m, 1H), 2.46 – 2.32 (m, 1H), 2.22 – 1.95 (m, 4H), 1.90 – 1.40 (m, 6H), 1.34 (dd, J = 19.6, 6.3 Hz, 3H), 1.14 – 1.01 (m, 2H), 0.94 (d, J = 10.9 Hz, 9H)。 15 4,4-二甲基戊-2-酮
206 3-(5-(((1R,2S)-2-((1-(1-甲基環丁基)乙基)胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（異構物1） 452.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.45 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 17.4, 2.4 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 17.5, 2.8 Hz, 1H), 3.51 – 3.40 (m, 2H), 3.05-2.82 (m, 1H), 2.65 – 2.56 (m, 2H), 2.47 – 2.32 (m, 2H), 2.21 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.06-1.86 (m,4H), 1.87 – 1.70 (m, 3H), 1.68 – 1.43 (m, 4H), 1.36-1.24 (m 1H), 1.24 – 1.06 (m, 7H), 1.08 – 0.95 (m, 2H)。 15 1-(1-甲基環丁基)乙酮
207 3-(5-(((1R,2S)-2-((1-(1-甲基環丁基)乙基)胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（異構物2） 452.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.29 – 8.04 (m, 1H), 7.70 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.58 – 7.22 (m, 3H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.59 – 4.11 (m, 2H), 3.60 – 3.44 (m, 4H), 3.31 (dd, J = 13.2, 4.0 Hz, 1H), 3.05 – 2.83 (m, 1H), 2.66 – 2.55 (m, 1H), 2.47 – 2.31 (m, 1H), 2.19 – 1.87 (m, 3H), 1.87 – 1.64 (m, 2H), 1.64 – 1.41 (m, 2H), 1.40 – 1.21 (m, 1H), 1.20 – 1.11 (m, 9H), 1.11 – 0.95 (m, 3H)。 15 1-(1-甲基環丁基)乙酮
208 3-(1-側氧基-5-(((1R,2S)-2-((2,2,6,6-四甲基四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)環己基)甲基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 496.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.55 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.37 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.52 – 4.25 (m, 2H), 3.77 – 3.62 (m, 1H), 3.26 (dd, J = 13.2, 4.0 Hz, 1H), 3.19 – 3.06 (m, 1H), 2.92 (ddd, J = 17.4, 13.6, 5.5 Hz, 1H), 2.66 – 2.54 (m, 1H), 2.49 – 2.30 (m, 2H), 2.19 – 2.06 (m, 1H), 2.06 – 1.93 (m, 2H), 1.93 – 1.79 (m, 2H), 1.72 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.61 – 1.42 (m, 4H), 1.35 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 1.30 – 0.97 (m, 14H)。 15 2,2,6,6-四甲基四氫哌喃-4-酮
209 3-(5-(((1R,2S)-2-((4,4-二氟環己基-1-d)胺基)環己基)甲基)-4-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 493.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.09 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.48 (ddd, J = 69.8, 17.3, 4.5 Hz, 2H), 3.21 (d, J = 14.2 Hz, 3H), 2.92 (ddd, J = 17.3, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.65 – 2.56 (m, 2H), 2.43 (dd, J = 13.2, 4.6 Hz, 1H), 2.12 (q, J = 15.0, 12.0 Hz, 6H), 2.00 (dp, J = 10.5, 3.3 Hz, 2H), 1.94 – 1.59 (m, 2H), 1.51 (d, J = 34.1 Hz, 2H), 1.36 (q, J = 16.4, 14.3 Hz, 2H), 1.06 (t, J = 9.7 Hz, 2H)。 16    I-4；4,4-二氟環己酮
210 3-(4-氟-1-側氧基-5-(((1R,2S)-2-((螺[2.5]辛-6-基-6-d)胺基)環己基)甲基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 483.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 8.38 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.48 (ddd, J = 69.9, 17.4, 3.7 Hz, 2H), 3.28 – 3.11 (m, 3H), 2.92 (ddd, J = 17.3, 13.6, 5.3 Hz, 1H), 2.65 – 2.54 (m, 2H), 2.47 – 2.32 (m, 1H), 2.16 – 1.92 (m, 3H), 1.81 (t, J = 13.2 Hz, 3H), 1.68 (q, J = 13.5, 12.3 Hz, 2H), 1.61 – 1.24 (m, 5H), 1.07 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 0.94 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 0.35 (dd, J = 8.6, 5.7 Hz, 2H), 0.24 (dd, J = 8.8, 5.8 Hz, 2H)。 16 I-4；螺[2.5]辛-6-酮
211 3-(5-(((1R,2S)-2-((環己基-1-d)胺基)環己基)甲基)-4-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 457.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.94 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.48 (ddd, J = 70.0, 17.4, 3.6 Hz, 2H), 3.20 (q, J = 15.9 Hz, 2H), 2.92 (ddd, J = 17.2, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.66 – 2.55 (m, 2H), 2.41 (td, J = 13.2, 4.5 Hz, 1H), 2.14 – 1.94 (m, 4H), 1.93 – 1.61 (m, 5H), 1.60 – 1.22 (m, 6H), 1.23 – 0.97 (m, 5H)。 16 I-4；環己酮
212 3-(5-(((1R,2S)-2-((環戊基-1-d)胺基)環己基)甲基)-4-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 443.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.08 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 7.64 – 7.53 (m, 1H), 7.49 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.47 (ddd, J = 69.9, 17.3, 3.2 Hz, 2H), 3.20 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.05 (s, 1H), 2.92 (ddd, J = 18.0, 13.5, 5.4 Hz, 1H), 2.69 – 2.55 (m, 2H), 2.46 – 2.37 (m, 1H), 2.17 – 1.96 (m, 4H), 1.89 (s, 1H), 1.70 (q, J = 13.2, 10.7 Hz, 4H), 1.56 (s, 4H), 1.53 – 1.21 (m, 2H), 1.10 (s, 3H)。 16 I-4；環戊酮
213 3-(4-氟-1-側氧基-5-(((1R,2S)-2-((螺[2.3]己-5-基-5-d)胺基)環己基)甲基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 455.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 8.95 (dd, J = 12.3, 7.0 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.48 (ddd, J = 69.6, 17.4, 2.4 Hz, 2H), 3.19 (dd, J = 13.4, 3.6 Hz, 1H), 3.03 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.92 (ddd, J = 17.3, 13.7, 5.5 Hz, 1H), 2.62 (ddd, J = 13.8, 6.2, 3.5 Hz, 3H), 2.42 (td, J = 13.1, 4.5 Hz, 1H), 2.27 – 2.17 (m, 2H), 2.01 (dtt, J = 12.4, 5.1, 3.0 Hz, 2H), 1.91 (s, 1H), 1.67 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 1.61 – 1.23 (m, 5H), 1.11 (p, J = 9.7 Hz, 2H), 0.57 – 0.40 (m, 4H)。 16 I-4；螺[2.3]己-5-酮
214 3-(5-(((1R,2S)-2-((3,3-二甲基環丁基-1-d)胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 439.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.42 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.36 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.51 – 4.26 (m, 2H), 3.21 (dd, J = 13.1, 4.0 Hz, 1H), 2.98 – 2.83 (m, 2H), 2.61 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 2.41 (td, J = 13.3, 3.9 Hz, 2H), 2.11 – 1.93 (m, 7H), 1.86 (s, 1H), 1.65 (s, 1H), 1.62 – 1.44 (m, 3H), 1.43 – 1.20 (m, 1H), 1.14 (d, J = 8.6 Hz, 6H)。 16 3,3-二甲基環丁酮
215 3-(5-(((1R,2S)-2-((環己基-1-d)胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 439.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.94 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.36 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.50 – 4.27 (m, 2H), 3.26 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.08 (s, 1H), 2.92 (ddd, J = 17.9, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.67 – 2.56 (m, 1H), 2.39 (qd, J = 13.7, 4.8 Hz, 2H), 2.04 (dd, J = 25.4, 7.1 Hz, 3H), 1.78 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 1.75 – 1.67 (m, 2H), 1.64 (dt, J = 10.3, 2.3 Hz, 2H), 1.59 – 1.23 (m, 7H), 1.22 – 0.94 (m, 4H)。 16 環己酮
216 3-(5-(((1R,2S)-2-((4-(二氟甲基)環己基)胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（異構物1） 488.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.06 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.37 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 6.09 (td, J = 56.7, 5.3 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.49 – 3.14 (m, 2H), 3.14 – 2.79 (m, 2H), 2.77 – 2.58 (m, 1H), 2.40 (qd, J = 13.5, 12.4, 3.5 Hz, 2H), 2.19 – 1.18 (m, 13H), 1.18 – 0.86 (m, 3H)。" 17 4-(二氟甲基)環己酮
217 3-(5-(((1R,2S)-2-((4-(二氟甲基)環己基)胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（異構物2） 488.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.37 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 6.20 – 5.68 (m, 2H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.40 – 3.01 (m, 3H), 2.92 (ddd, J = 17.2, 13.5, 5.3 Hz, 1H), 2.70 – 2.53 (m, 1H), 2.46 – 2.25 (m, 2H), 2.25 – 1.91 (m, 4H), 1.91 – 1.62 (m, 5H), 1.62 – 1.14 (m, 8H), 1.14 – 0.85 (m, 3H)。 17    4-(二氟甲基)環己酮
218 3-(5-(((1R,2S)-2-((1-環丁基乙基)胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（異構物1） 438.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 7.86 (d, J = 43.4 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.56 – 4.22 (m, 2H), 3.42 – 3.20 (m, 2H), 3.08 – 2.79 (m, 2H), 2.67 – 2.53 (m, 2H), 2.47 – 2.29 (m, 2H), 2.20 – 1.94 (m, 5H), 1.94 – 1.65 (m, 5H), 1.61 – 1.22 (m, 4H), 1.16 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.10 – 0.94 (m, 2H)。 17 1-環丁基乙酮
219 3-(5-(((1R,2S)-2-((1-環丁基乙基)胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（異構物2） 438.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.37 – 8.18 (m, 1H), 7.95 – 7.75 (m, 1H), 7.70 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.53 – 4.24 (m, 2H), 3.40 (q, J = 6.7, 5.7 Hz, 1H), 3.27 (dd, J = 13.2, 3.5 Hz, 1H), 3.03 – 2.82 (m, 2H), 2.66 – 2.53 (m, 2H), 2.47 – 2.32 (m, 2H), 2.17 – 1.78 (m, 7H), 1.78 – 1.61 (m, 2H), 1.61 – 1.25 (m, 3H), 1.21 (d, J = 6.5 Hz, 4H), 1.03 (t, J = 9.1 Hz, 2H)。 17 1-環丁基乙酮
220 3-(5-(((1R,2S)-2-((4,4-二甲基戊-2-基)胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（異構物1） 454.7 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.37 – 8.26 (m, 1H), 8.15 – 8.00 (m, 1H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 17.4, 3.5 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 17.4, 4.0 Hz, 1H), 3.41 – 3.23 (m, 2H), 2.99 – 2.85 (m, 2H), 2.66 – 2.55 (m, 1H), 2.49 – 2.32 (m, 2H), 2.22 – 2.07 (m, 2H), 2.05 – 1.95 (m, 1H), 1.84 (s, 1H), 1.76 – 1.60 (m, 2H), 1.58 – 1.40 (m, 3H), 1.39 – 1.28 (m, 3H), 1.11 – 0.98 (m, 2H), 0.94 (d, J = 9.7 Hz, 9H)。 17 4,4-二甲基戊-2-酮
221 3-(5-(((1R,2S)-2-((4,4-二甲基戊-2-基)胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（異構物1） 454.7 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.31 – 8.17 (m, 1H), 8.02 (d, J = 36.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 17.3, 3.8 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 17.3, 4.0 Hz, 1H), 3.40 – 3.22 (m, 2H), 2.99 – 2.86 (m, 2H), 2.65 – 2.51 (m, 1H), 2.48 – 2.31 (m, 2H), 2.22 – 2.07 (m, 2H), 2.04 – 1.95 (m, 1H), 1.84 (s, 1H), 1.76 – 1.60 (m, 2H), 1.58 – 1.41 (m, 3H), 1.34 (dd, J = 19.9, 6.3 Hz, 3H), 1.11 – 0.98 (m, 2H), 0.94 (d, J = 10.1 Hz, 9H)。 17 4,4-二甲基戊-2-酮
222 3-(5-(((2R,3S)-3-((2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-4-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（異構物1） 488.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.61 – 7.48 (m, 2H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 17.4, 4.4 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 17.4, 2.5 Hz, 1H), 3.84 – 3.68 (m, 3H), 3.66 – 3.55 (m, 1H), 3.30 – 3.19 (m, 3H), 3.04 (dd, J = 14.4, 10.3 Hz, 1H), 2.92 (ddd, J = 17.3, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.58 (d, J = 35.2 Hz, 1H), 2.50 – 2.35 (m, 1H), 2.18 (s, 1H), 2.05 – 1.96 (m, 2H), 1.91 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 1.74 (s, 1H), 1.71 – 1.55 (m, 1H), 1.38 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 1.21 (d, J = 15.1 Hz, 8H)。 17 I-41；2,2-二甲基四氫哌喃-4-酮
223 3-(5-(((2R,3S)-3-((2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-4-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（異構物2） 488.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.62 – 7.48 (m, 2H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 17.4, 4.2 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 17.4, 2.9 Hz, 1H), 3.83 – 3.67 (m, 3H), 3.66 – 3.58 (m, 1H), 3.34 – 3.23 (m, 3H), 3.07 – 2.85 (m, 2H), 2.59 (d, J = 35.5 Hz, 2H), 2.43 (tt, J = 13.3, 6.6 Hz, 1H), 2.30 (dd, J = 11.3, 6.2 Hz, 1H), 2.00 (ddd, J = 18.9, 8.9, 6.2 Hz, 2H), 1.88 (dd, J = 11.8, 3.4 Hz, 1H), 1.76 – 1.65 (m, 1H), 1.64 – 1.54 (m, 1H), 1.53 – 1.40 (m, 2H), 1.18 (s, 6H)。 17 I-41；2,2-二甲基四氫哌喃-4-酮
224 3-(5-(((1R,2S)-2-((1-(1-氟環丙基)乙基)胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（異構物1） 442.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.42 – 7.34 (m, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 17.3, 2.9 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 17.5, 3.0 Hz, 1H), 3.49 (dd, J = 25.7, 5.4 Hz, 1H), 3.32 (dd, J = 13.2, 3.4 Hz, 1H), 3.17 (s, 1H), 2.92 (ddd, J = 17.2, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.65 – 2.52 (m, 1H), 2.49 – 2.31 (m, 2H), 2.09 (dd, J = 8.8, 4.4 Hz, 1H), 2.04 – 1.89 (m, 1H), 1.71 (s, 1H), 1.57 – 1.42 (m, 6H), 1.30 (tt, J = 11.3, 6.8 Hz, 2H), 1.27 – 1.02 (m, 2H), 1.04 (s, 3H), 1.05 – 0.87 (m, 1H)。 17 1-(1-氟環丙基)乙酮
225 3-(5-(((1R,2S)-2-((1-(1-氟環丙基)乙基)胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（異構物2） 442.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.42 – 7.34 (m, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 17.3, 2.9 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 17.5, 3.0 Hz, 1H), 3.32 (dd, J = 13.2, 3.4 Hz, 1H), 3.17 (s, 1H), 2.92 (ddd, J = 17.2, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.65 – 2.52 (m, 1H), 2.49 – 2.31 (m, 2H), 2.09 (dd, J = 8.8, 4.4 Hz, 1H), 2.04 – 1.89 (m, 2H), 1.71 (s, 1H), 1.57 – 1.42 (m, 6H), 1.30 (tt, J = 11.3, 6.8 Hz, 2H), 1.27 – 1.02 (m, 1H), 1.04 (s, 3H), 1.05 – 0.87 (m, 1H)。 17 1-(1-氟環丙基)乙酮
226 33-(5-(((1R,2S)-2-((3-氟-3-甲基丁-2-基)胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（異構物1） 444.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.00 (s, 2H), 7.70 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.51 – 4.41 (m, 1H), 4.32 (dd, J = 17.4, 3.5 Hz, 1H), 3.47 (dd, J = 13.3, 3.1 Hz, 1H), 3.10 – 3.03 (m, 1H), 2.92 (ddd, J = 17.2, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.65 – 2.52 (m, 1H), 2.47 – 2.30 (m, 2H), 2.21 – 2.11 (m, 1H), 2.06 – 1.94 (m, 3H), 1.75 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.48 (dt, J = 22.0, 9.3 Hz, 9H), 1.31 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.08 – 0.96 (m, 2H)。 17    3-氟-3-甲基-丁-2-酮
227 33-(5-(((1R,2S)-2-((3-氟-3-甲基丁-2-基)胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（異構物1） 444.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.02 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.37 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.67 – 3.58 (m, 1H), 3.25 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.11 (s, 1H), 2.92 (ddd, J = 17.8, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.58 (d, J = 34.5 Hz, 2H), 2.48 – 2.34 (m, 2H), 2.13 – 1.94 (m, 3H), 1.75 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.53 (s, 2H), 1.45 (d, J = 22.3 Hz, 6H), 1.31 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.01 (q, J = 10.9 Hz, 2H)。 17    3-氟-3-甲基-丁-2-酮
228 3-(1-側氧基-5-(((1R,2S)-2-(螺[2.5]辛-4-基胺基)環己基)甲基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（異構物1） 464.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.06 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.49 – 7.44 (m, 2H), 7.39 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.34 (dd, J = 12.9, 3.4 Hz, 1H), 2.99 – 2.85 (m, 3H), 2.78 (s, 1H), 2.65 – 2.52 (m, 1H), 2.47 – 2.31 (m, 2H), 2.12 – 1.95 (m, 3H), 1.89 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 1.79 – 1.33 (m, 8H), 1.24 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.02 (q, J = 10.8 Hz, 2H), 0.77 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 0.67 (dd, J = 9.8, 4.4 Hz, 1H), 0.58 – 0.47 (m, 2H), 0.44 – 0.35 (m, 1H)。 17 螺[2.5]辛-8-酮
229 3-(1-側氧基-5-(((1R,2S)-2-(螺[2.5]辛-4-基胺基)環己基)甲基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（異構物2） 464.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.88 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.24 – 3.15 (m, 1H), 3.01 (s, 2H), 2.92 (ddd, J = 17.2, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.81 (s, 1H), 2.58 (d, J = 34.8 Hz, 1H), 2.48 – 2.31 (m, 2H), 2.06 – 1.93 (m, 5H), 1.71 (dt, J = 25.1, 12.7 Hz, 2H), 1.64 – 1.38 (m, 2H), 1.38 – 1.27 (m, 1H), 1.03 (q, J = 11.0 Hz, 2H), 0.76 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 0.69 (dd, J = 9.4, 4.2 Hz, 1H), 0.51 (td, J = 10.6, 9.9, 4.8 Hz, 2H), 0.38 (dd, J = 9.5, 4.2 Hz, 1H)。 17 螺[2.5]辛-8-酮
230 3-(5-(((1R,2S)-2-((1-環丙基丙-2-基)胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（異構物1） 438.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.36 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.37 – 4.27 (m, 1H), 3.38 (s, 1H), 3.26 (dd, J = 13.2, 3.6 Hz, 1H), 3.06 (s, 1H), 2.92 (ddd, J = 17.2, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.65 – 2.52 (m, 1H), 2.39 (qd, J = 13.6, 4.2 Hz, 2H), 2.10 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 2.00 (dp, J = 10.6, 3.3 Hz, 1H), 1.83 (s, 1H), 1.71 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 1.65 – 1.43 (m, 3H), 1.42 – 1.25 (m, 4H), 1.06 (q, J = 10.8, 9.2 Hz, 2H), 0.84 – 0.70 (m, 1H), 0.60 – 0.41 (m, 2H), 0.19 – 0.07 (m, 2H)。 17 1-環丙基丙-2-酮
231 3-(5-(((1R,2S)-2-((1-環丙基丙-2-基)胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（異構物2） 438.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.92 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.42 (s, 2H), 3.29 – 3.21 (m, 1H), 3.06 (s, 1H), 2.92 (ddd, J = 17.8, 13.5, 5.4 Hz, 1H), 2.58 (d, J = 34.7 Hz, 1H), 2.46 – 2.35 (m, 2H), 2.10 – 1.96 (m, 1H), 1.84 – 1.79 (m, 1H), 1.71 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 1.65 – 1.57 (m, 1H), 1.57 – 1.24 (m, 6H), 1.06 – 1.01 (m, 2H), 0.79 – 0.73 (m, 1H), 0.48 (tdd, J = 13.0, 6.6, 4.1 Hz, 2H), 0.21 – 0.04 (m, 2H)。 17 1-環丙基丙-2-酮
232 3-(5-(((1R,2S)-2-((1-環丙基丙基)胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（異構物1） 438.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.30 (dd, J = 13.4, 3.6 Hz, 1H), 3.13 (s, 1H), 2.92 (ddd, J = 17.3, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.65 – 2.52 (m, 3H), 2.50 – 2.31 (m, 2H), 2.14 – 2.06 (m, 1H), 2.04 – 1.96 (m, 1H), 1.90 – 1.67 (m, 2H), 1.61 – 1.18 (m, 4H), 1.04 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 1.00 – 0.87 (m, 1H), 0.74 – 0.59 (m, 2H), 0.44 (ddd, J = 19.6, 9.5, 4.7 Hz, 2H)。 17 1-環丙基丙-1-酮
233 33-(5-(((1R,2S)-2-((1-環丙基丙基)胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（異構物2） 438.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.40 – 7.33 (m, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.34 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.05 (s, 1H), 2.92 (ddd, J = 17.8, 13.5, 5.4 Hz, 1H), 2.58 (d, J = 35.3 Hz, 2H), 2.47 – 2.31 (m, 2H), 2.11 – 1.96 (m, 1H), 1.94 – 1.81 (m, 3H), 1.80 – 1.64 (m, 3H), 1.56 – 1.46 (m, 2H), 1.34 (dq, J = 25.4, 12.3 Hz, 2H), 1.08 – 0.99 (m, 4H), 0.79 – 0.67 (m, 1H), 0.67 – 0.56 (m, 1H), 0.43 (ddt, J = 18.9, 9.5, 4.7 Hz, 2H)。 17 1-環丙基丙-1-酮
234 3-(5-(((1R,2S)-2-((1-(1-甲基環丙基)乙基)胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（異構物1） 438.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.47 (d, J = 28.9 Hz, 1H), 7.86 – 7.62 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.12 (s, 1H), 2.90 (ddd, J = 29.1, 16.5, 6.2 Hz, 2H), 2.58 (d, J = 34.7 Hz, 2H), 2.48 – 2.32 (m, 1H), 2.13 – 1.96 (m, 2H), 1.90 (s, 1H), 1.74 – 1.69 (m, 1H), 1.62 – 1.41 (m, 2H), 1.40 – 1.27 (m, 4H), 1.15 – 1.07 (m, 2H), 1.03 – 0.96 (m, 3H), 0.62 (q, J = 4.9 Hz, 1H), 0.51 (dd, J = 9.3, 4.4 Hz, 1H), 0.48 – 0.35 (m, 1H), 0.38 – 0.32 (m, 1H)。 17 1-(1-甲基環丙基)乙酮
235 3-(5-(((1R,2S)-2-((1-(1-甲基環丙基)乙基)胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（異構物2） 438.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.42 – 7.34 (m, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.37 – 4.27 (m, 1H), 3.33 (dd, J = 13.5, 3.5 Hz, 1H), 3.04 (s, 1H), 2.92 (ddd, J = 17.3, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.77 – 2.68 (m, 1H), 2.65 – 2.52 (m, 1H), 2.49 – 2.29 (m, 2H), 2.11 – 1.96 (m, 2H), 1.92 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 1.70 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.57 – 1.42 (m, 3H), 1.38 – 1.26 (m, 4H), 1.13 – 0.96 (m, 5H), 0.65 – 0.48 (m, 2H), 0.44 – 0.35 (m, 1H)。 17 1-(1-甲基環丙基)乙酮
236 3-(5-(((1R,2S)-2-(((3S)-3-甲基環己基)胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（異構物1） 452.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.22 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.37 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.39 (s, 1H), 3.26 (dd, J = 13.2, 3.7 Hz, 1H), 3.04 (s, 1H), 2.92 (ddd, J = 17.3, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.65 – 2.52 (m, 1H), 2.47 – 2.31 (m, 2H), 2.14 – 1.91 (m, 4H), 1.88 – 1.81 (m, 1H), 1.77 – 1.62 (m, 3H), 1.63 – 1.38 (m,6H), 1.37 – 1.25 (m, 2H), 1.10 – 1.00 (m, 2H), 0.97 (d, J = 7.1 Hz, 3H)。 17 (S)-3-甲基環己酮
237 3-(5-(((1R,2S)-2-(((3S)-3-甲基環己基)胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（異構物2） 452.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.40 – 7.32 (m, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.37 – 4.27 (m, 1H), 3.26 (dd, J = 13.3, 3.6 Hz, 2H), 3.09 (s, 1H), 2.92 (ddd, J = 17.2, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.58 (d, J = 34.9 Hz, 1H), 2.47 – 2.31 (m, 2H), 2.12 – 1.94 (m, 4H), 1.83 – 1.75 (m, 2H), 1.67 (dd, J = 26.6, 12.2 Hz, 2H), 1.56 – 1.46 (m, 4H), 1.43 – 1.28 (m, 4H), 1.08 – 0.94 (m, 4H), 0.93 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.82 (q, J = 12.8, 10.9 Hz, 1H)。 17 (S)-3-甲基環己酮
311 3-(5-(((1R,2S)-2-((1-(1-(二氟甲基)環丙基)乙基)胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（異構物1） 474.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.41 – 7.34 (m, 1H), 6.21 (t, J = 55.9 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.37 – 4.27 (m, 1H), 3.37 – 3.24 (m, 2H), 3.08 (s, 1H), 2.92 (ddd, J = 17.2, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.59 (d, J = 35.3 Hz, 1H), 2.48 – 2.31 (m, 2H), 2.16 – 2.06 (m, 1H), 2.05 – 1.86 (m, 2H), 1.72 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.61 – 1.20 (m,7H), 1.16 – 0.90 (m, 4H), 0.90 – 0.83 (m, 1H)。 17 1-[1-(二氟甲基)環丙基]乙酮
312 3-(5-(((1R,2S)-2-((1-(1-(二氟甲基)環丙基)乙基)胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（異構物2） 474.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.40 – 7.33 (m, 1H), 6.05 (t, J = 55.4 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 17.3, 4.7 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 17.3, 5.2 Hz, 1H), 3.43 – 3.35 (m, 2H), 3.17 (s, 1H), 2.92 (ddd, J = 17.1, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.58 (d, J = 35.2 Hz, 1H), 2.39 (qd, J = 13.4, 4.1 Hz, 2H), 2.15 – 2.07 (m, 1H), 2.04 – 1.96 (m, 1H), 1.86 (s, 1H), 1.74 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.57 – 1.35 (m, 3H), 1.31 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 1.11 – 1.01 (m, 4H), 0.94 – 0.83 (m, 4H)。 17 1-[1-(二氟甲基)環丙基]乙酮
程序22 ，實例247 及248
步驟 1 ：製備(4S)-5- 胺基-4-(5-(((2R,3S)-3-((1- 環丁基乙基) 胺基) 四氫-2H- 哌喃-2- 基) 甲基)-4- 氟-1- 側氧基異吲哚啉-2- 基)-5- 側氧基戊酸三級丁酯（異構物1 ）及(4S)-5- 胺基-4-(5-(((2R,3S)-3-((1- 環丁基乙基) 胺基) 四氫-2H- 哌喃-2- 基) 甲基)-4- 氟-1- 側氧基異吲哚啉-2- 基)-5- 側氧基戊酸三級丁酯（異構物2 ）。將I-41 (182 mg, 0.405 mmol)溶於MeOH (4 mL)中，然後將1-環丁基乙-1-酮(199 mg, 2.02 mmol)乙酸(23 µL, 0.405 mmol)加入。將混合物在r.t.下攪拌，並將氰基硼氫化鈉(76.3 mg, 1.21 mmol)整份加入。將反應混合物攪拌3 h，接著將額外量的環丁基乙-1-酮(199 mg, 2.02 mmol)加入，並持續攪拌整夜。接著將反應混合物在真空中吸附至矽膠上並藉由正相管柱層析法純化（洗提液：CH 2Cl 2/MeOH）。藉由SFC使用Phenomenex Lux Cellulose-2管柱（250x21.2 mm，5微米）在40℃下進行掌性分離，並使用30% MeOH（含有0.1%二乙基胺作為改質劑）作為動相而供給(4S)-5-胺基-4-(5-(((2R,3S)-3-((1-環丁基乙基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-4-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-5-側氧基戊酸三級丁酯（異構物1）及(4S)-5-胺基-4-(5-(((2R,3S)-3-((1-環丁基乙基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-4-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-5-側氧基戊酸三級丁酯（異構物2）。ES/MS: 532.4（M+H +，異構物1）及532.5（M+H +，異構物2）。
步驟 2a ：製備3-(5-(((2R,3S)-3-((1- 環丁基乙基) 胺基) 四氫-2H- 哌喃-2- 基) 甲基)-4- 氟-1- 側氧基異吲哚啉-2- 基) 哌啶-2,6- 二酮（實例247) 。將(4S)-5-胺基-4-(5-(((2R,3S)-3-((1-環丁基乙基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-4-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-5-側氧基戊酸三級丁酯（異構物1，42 mg，0.079 mmol）用苯磺酸（0.3M溶液於MeCN中，0.79 mL，0.24 mmol）處理並將混合物在130℃在微波照射下攪拌1 h。接著將反應混合物冷卻至r.t.，然後在真空中濃縮並將殘餘物直接藉由RP-HPLC純化（洗提液：MeCN/水梯度含0.1% TFA）而產出產物。ES/MS m/z: 458.3 (M+H +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 8.15 – 8.04 (m, 1H), 8.03 – 7.93 (m, 1H), 7.58 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.53 – 7.47 (m, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.59 – 4.51 (m, 1H), 4.42 – 4.34 (m, 1H), 3.84 – 3.73 (m, 2H), 3.43 – 3.12 (m, 4H), 2.99 – 2.86 (m, 2H), 2.65 – 2.37 (m, 3H), 2.29 – 2.19 (m, 1H), 2.11 – 1.94 (m, 3H), 1.91 – 1.53 (m, 7H), 1.16 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。
步驟 2b ：製備3-(5-(((2R,3S)-3-((1- 環丁基乙基) 胺基) 四氫-2H- 哌喃-2- 基) 甲基)-4- 氟-1- 側氧基異吲哚啉-2- 基) 哌啶-2,6- 二酮（實例248 ）。將(4S)-5-胺基-4-(5-(((2R,3S)-3-((1-環丁基乙基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-4-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-5-側氧基戊酸三級丁酯（異構物2，22 mg，0.041 mmol）用苯磺酸（0.3M溶液於MeCN中，0.41 mL，0.12 mmol）處理並將混合物在微波照射下在130℃攪拌1 h。接著將反應混合物冷卻至r.t.，然後在真空中濃縮並將殘餘物直接藉由RP-HPLC純化（洗提液：MeCN/水梯度含0.1% TFA）而產出產物。ES/MS m/z: 458.3 (M+H +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 8.55 – 8.45 (m, 1H), 8.05 – 7.95 (m, 1H), 7.58 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.55 – 7.50 (m, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.60 – 4.52 (m, 1H), 4.42 – 4.33 (m, 1H), 3.81 – 3.70 (m, 2H), 3.48 – 3.40 (m, 1H), 3.30 – 3.20 (m, 2H), 3.14 – 2.86 (m, 3H), 2.65 – 2.37 (m, 3H), 2.30 – 2.21 (m, 1H), 2.13 – 1.51 (m, 10H), 1.20 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。
下列實例係使用 程序 22中所述之一般途徑製成，且顯示於下 表 13中。為了製備以下實例，使用與 程序 22中所述之一些者不同的試劑/起始材料，且在 表 13之最後一欄中註明「對 程序 22之變更：不同試劑/起始材料」。所屬技術領域中具有通常知識者將會輕易識別出 程序 22之哪些試劑/起始材料經以下註明之不同試劑/起始材料置換。 表13
實例 結構 ES/MS m/z 1H-NMR 對程序22 之變更： 不同試劑/ 起始材料
249 3-(1-側氧基-5-(((1R,2S)-2-((4,4,4-三氟丁-2-基)胺基)環己基)甲基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（異構物1） 466.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.86 – 8.74 (m, 1H), 8.45 – 8.34 (m, 1H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.36 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.80 – 3.70 (m, 1H), 3.34 – 3.15 (m, 2H), 3.11 – 2.86 (m, 2H), 2.71 – 2.55 (m, 2H), 2.45 – 2.32 (m, 2H), 2.11 – 1.80 (m, 3H), 1.76 – 1.68 (m, 1H), 1.59 – 1.23 (m, 7H), 1.10 – 0.94 (m, 2H)。 步驟1： I-13，4,4,4-三氟丁-2-酮 掌性SFC條件：AD-H 5 µm-21X250 mm，共溶劑：EtOH-NH 3(20%) [峰1]
250 3-(1-側氧基-5-(((1R,2S)-2-((4,4,4-三氟丁-2-基)胺基)環己基)甲基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（異構物2） 466.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.80 – 8.69 (m, 1H), 8.51 – 8.41 (m, 1H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.49 – 4.40 (m, 1H), 4.31 (dd, J = 17.4, 3.4 Hz, 1H), 3.75 – 3.63 (m, 1H), 3.28 (dd, J = 13.1, 3.4 Hz, 1H), 3.19 – 3.09 (m, 1H), 2.98 – 2.82 (m, 2H), 2.80 – 2.65 (m, 1H), 2.65 – 2.55 (m, 1H), 2.46 – 2.31 (m, 2H), 2.18 – 2.09 (m, 1H), 2.04 – 1.95 (m, 1H), 1.90 – 1.79 (m, 1H), 1.76 – 1.66 (m, 1H), 1.59 – 1.45 (m, 2H), 1.45 – 1.26 (m, 5H), 1.11 – 0.96 (m, 2H)。 步驟1： I-13，4,4,4-三氟丁-2-酮 掌性SFC條件：AD-H 5 µm-21X250 mm，共溶劑：EtOH-NH 3(20%) [峰2]
251 3-(5-(((1R,2S)-2-((4-(甲氧基甲基)環己基)胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（異構物1） 482.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.37 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.33 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.26 (s, 5H), 3.07 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 2.92 (ddd, J = 17.2, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.65 – 2.56 (m, 1H), 2.40 (dtt, J = 15.5, 8.1, 4.6 Hz, 2H), 2.13 – 2.04 (m, 1H), 2.00 (ddd, J = 9.4, 5.4, 2.7 Hz, 1H), 1.93 – 1.80 (m, 3H), 1.80 – 1.62 (m, 5H), 1.52 (dtd, J = 19.8, 10.8, 9.5, 4.2 Hz, 5H), 1.41 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 1.33 (dd, J = 21.1, 8.8 Hz, 1H), 1.03 (s, 2H)。 步驟1： I-13，4-(甲氧基甲基)環己酮 掌性SFC條件：AD-H 5 µm-21X250 mm，共溶劑：iPrOH-NH 3(30%) [峰1]
252 3-(5-(((1R,2S)-2-((4-(甲氧基甲基)環己基)胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（異構物2） 482.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.36 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.30 – 3.24 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.15 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 3.06 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.92 (ddd, J = 17.2, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.65 – 2.56 (m, 1H), 2.47 – 2.30 (m, 2H), 2.14 – 1.95 (m, 4H), 1.81 (d, J = 12.7 Hz, 3H), 1.71 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.58 – 1.43 (m, 4H), 1.43 – 1.25 (m, 3H), 1.13 – 0.94 (m, 4H)。 步驟1： I-13，4-(甲氧基甲基)環己酮 掌性SFC條件：AD-H 5 µm-21X250 mm，共溶劑：iPrOH-NH 3(30%) [峰2]
253 3-(1-側氧基-5-(((1R,2S)-2-((1-(四氫呋喃-2-基)乙基)胺基)環己基)甲基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（異構物1） 454.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.50 – 8.40 (m, 1H), 7.85 – 7.75 (m, 1H), 7.71 – 7.67 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.40 – 7.36 (m, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 17.3, 3.2 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 17.3, 3.9 Hz, 1H), 4.18 (td, J = 7.5, 2.5 Hz, 1H), 3.95 – 3.70 (m, 2H), 3.63 – 3.55 (m, 1H), 3.37 – 3.26 (m, 1H), 3.14 – 3.04 (m, 1H), 2.92 (ddd, J = 17.2, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.65 – 2.56 (m, 1H), 2.47 – 2.31 (m, 2H), 2.15 – 2.05 (m, 1H), 2.05 – 1.94 (m, 2H), 1.94 – 1.78 (m, 3H), 1.76 – 1.62 (m, 2H), 1.58 – 1.37 (m, 3H), 1.37 – 1.19 (m, 4H), 1.10 – 0.95 (m, 2H)。 步驟1： I-13，1-(四氫呋喃-2-基)乙-1-酮 掌性SFC條件：AD-H 5 µm-21X250 mm，共溶劑：EtOH-NH 3(30%) [峰1]
254 3-(1-側氧基-5-(((1R,2S)-2-((1-(四氫呋喃-2-基)乙基)胺基)環己基)甲基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（異構物2） 454.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.12 – 8.00 (m, 2H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.36 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.49 – 4.41 (m, 1H), 4.32 (dd, J = 17.4, 3.6 Hz, 1H), 3.94 (dt, J = 9.5, 7.1 Hz, 1H), 3.87 – 3.76 (m, 2H), 3.39 – 3.23 (m, 2H), 3.12 – 3.01 (m, 1H), 2.92 (ddd, J = 17.2, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.65 – 2.56 (m, 1H), 2.46 – 2.28 (m, 2H), 2.16 – 1.82 (m, 6H), 1.77 – 1.18 (m, 9H), 1.07 – 0.91 (m, 2H)。 步驟1： I-13，1-(四氫呋喃-2-基)乙-1-酮 掌性SFC條件：AD-H 5 µm-21X250 mm，共溶劑：EtOH-NH 3(30%) [峰2]
255 1-(1-(((1S,2R)-2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)環己基)胺基)乙基)環丙烷-1-甲腈（異構物1） 449.3 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 – 7.38 (m, 2H), 5.18 (dd, J = 13.3, 5.2 Hz, 1H), 4.57 – 4.40 (m, 2H), 3.22 (dd, J = 9.0, 4.1 Hz, 1H), 3.05 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 2.96 – 2.86 (m, 1H), 2.87 – 2.75 (m, 1H), 2.66 – 2.43 (m, 2H), 2.30 – 2.14 (m, 2H), 2.09 – 1.95 (m, 1H), 1.82 (s, 1H), 1.78 – 1.41 (m, 9H), 1.36 – 1.13 (m, 4H)。；1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56 – 7.39 (m, 2H), 5.18 (dd, J = 13.3, 5.2 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.51 – 3.39 (m, 1H), 3.22 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 2.97 – 2.87 (m, 1H), 2.81 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.64 (dd, J = 13.3, 10.4 Hz, 1H), 2.57 – 2.46 (m, 1H), 2.21 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 1.99 (d, J = 28.4 Hz, 1H), 1.83 (s, 1H), 1.74 – 1.44 (m, 6H), 1.40 – 1.13 (m, 4H)。;1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 – 7.38 (m, 2H), 5.18 (dd, J = 13.3, 5.2 Hz, 1H), 4.57 – 4.40 (m, 2H), 3.22 (dd, J = 9.0, 4.1 Hz, 1H), 3.05 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 2.96 – 2.86 (m, 1H), 2.87 – 2.75 (m, 1H), 2.66 – 2.43 (m, 2H), 2.30 – 2.14 (m, 2H), 2.09 – 1.95 (m, 1H), 1.82 (s, 1H), 1.78 – 1.41 (m, 9H), 1.36 – 1.13 (m, 4H)。 步驟1： I-13；1-乙醯基環丙腈 掌性SFC條件：CELL-2 5 µm-21X250 mm，共溶劑：EtOH (40%) [峰1]
256 1-(1-(((1S,2R)-2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)環己基)胺基)乙基)環丙烷-1-甲腈（異構物2） 449.2 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56 – 7.39 (m, 2H), 5.18 (dd, J = 13.3, 5.2 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.51 – 3.39 (m, 1H), 3.22 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 2.97 – 2.87 (m, 1H), 2.81 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.64 (dd, J = 13.3, 10.4 Hz, 1H), 2.57 – 2.46 (m, 1H), 2.21 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 1.99 (d, J = 28.4 Hz, 1H), 1.83 (s, 1H), 1.74 – 1.44 (m, 6H), 1.40 – 1.13 (m, 4H)。；1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56 – 7.39 (m, 2H), 5.18 (dd, J = 13.3, 5.2 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.51 – 3.39 (m, 1H), 3.22 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 2.97 – 2.87 (m, 1H), 2.81 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.64 (dd, J = 13.3, 10.4 Hz, 1H), 2.57 – 2.46 (m, 1H), 2.21 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 1.99 (d, J = 28.4 Hz, 1H), 1.83 (s, 1H), 1.74 – 1.44 (m, 6H), 1.40 – 1.13 (m, 4H)。;1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 – 7.38 (m, 2H), 5.18 (dd, J = 13.3, 5.2 Hz, 1H), 4.57 – 4.40 (m, 2H), 3.22 (dd, J = 9.0, 4.1 Hz, 1H), 3.05 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 2.96 – 2.86 (m, 1H), 2.87 – 2.75 (m, 1H), 2.66 – 2.43 (m, 2H), 2.30 – 2.14 (m, 2H), 2.09 – 1.95 (m, 1H), 1.82 (s, 1H), 1.78 – 1.41 (m, 9H), 1.36 – 1.13 (m, 4H)。 步驟1： I-13；1-乙醯基環丙腈 掌性SFC條件：CELL-2 5 µm-21X250 mm，共溶劑：EtOH (40%) [峰2]
257 3-(1-側氧基-5-(((1R,2S)-2-((4-(三氟甲基)環己基)胺基)環己基)甲基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（異構物2） 526.2 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 7.62 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 5.17 (dd, J = 13.3, 5.2 Hz, 1H), 4.65 – 4.47 (m, 2H), 3.96 – 3.82 (m, 2H), 3.48 – 3.34 (m, 3H), 3.15 (dd, J = 14.2, 9.9 Hz, 1H), 2.97 – 2.86 (m, 1H), 2.81 (ddd, J = 17.7, 4.8, 2.5 Hz, 1H), 2.59 – 2.48 (m, 1H), 2.43 – 2.03 (m, 8H), 1.89 – 1.71 (m, 3H), 1.54 (dq, J = 27.6, 9.8, 9.3 Hz, 4H)。 步驟1：4-(三氟甲基)環己-1-酮 掌性SFC條件：AD-H 5 µm-21X250 mm，共溶劑：EtOH (25%) [峰2]
258 3-(5-(((2R,3S)-3-((3,3-二甲基環戊基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-4-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（異構物2） 472.3 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 7.64 – 7.59 (m, 1H), 7.59 – 7.52 (m, 1H), 5.18 (dd, J = 13.3, 5.2 Hz, 1H), 4.58 (q, J = 17.2 Hz, 2H), 3.91 (tt, J = 9.3, 4.8 Hz, 3H), 3.46 (ddd, J = 11.2, 7.3, 3.4 Hz, 1H), 3.21 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 2.97 – 2.88 (m, 1H), 2.81 (ddd, J = 17.6, 4.8, 2.4 Hz, 1H), 2.58 – 2.49 (m, 1H), 2.39 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 2.32 – 2.17 (m, 2H), 2.01 (dd, J = 12.6, 7.5 Hz, 1H), 1.87 – 1.66 (m, 5H), 1.58 (dd, J = 13.2, 6.9 Hz, 1H), 1.50 (dd, J = 12.6, 9.7 Hz, 1H), 1.17 (d, J = 5.4 Hz, 3H), 1.06 (d, J = 2.6 Hz, 3H)。 步驟1：3,3-二甲基環戊酮 掌性SFC條件：AD-H 5 µm-21X250 mm，共溶劑：iPrOH-NH 3(15%) [峰2]
259 3-(5-(((2R,3S)-3-((3,3-二甲基環戊基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-4-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（異構物1） 472.3 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 7.62 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.59 – 7.51 (m, 1H), 5.17 (dd, J = 13.3, 5.2 Hz, 1H), 4.58 (q, J = 17.2 Hz, 2H), 3.98 – 3.82 (m, 3H), 3.47 (dq, J = 7.6, 3.7 Hz, 1H), 3.23 (ddd, J = 23.8, 16.1, 6.8 Hz, 3H), 2.93 (ddd, J = 17.7, 13.5, 5.4 Hz, 1H), 2.81 (ddd, J = 17.6, 4.7, 2.4 Hz, 1H), 2.55 (td, J = 13.1, 4.7 Hz, 1H), 2.39 (q, J = 7.1, 5.2 Hz, 1H), 2.33 – 2.17 (m, 2H), 1.93 (dd, J = 12.6, 7.5 Hz, 1H), 1.89 – 1.78 (m, 3H), 1.71 (ddd, J = 12.8, 9.4, 6.0 Hz, 2H), 1.57 (dt, J = 12.5, 8.4 Hz, 2H), 1.17 (s, 3H), 1.05 (s, 3H)。 步驟1：3,3-二甲基環戊酮 掌性SFC條件：AD-H 5 µm-21X250 mm，共溶劑：iPrOH-NH 3(15%) [峰1]
260 3-(1-側氧基-5-(((1R,2S)-2-((四氫-2H-哌喃-3-基)胺基)環己基)甲基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（異構物1） 440.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.50 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.44 – 7.33 (m, 2H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.51 – 4.25 (m, 2H), 4.05 – 3.92 (m, 1H), 3.43 – 3.30 (m, 2H), 3.26 (dd, J = 13.0, 3.5 Hz, 1H), 3.11 (s, 1H), 2.92 (ddd, J = 17.2, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.67 – 2.54 (m, 1H), 2.40 (qd, J = 13.1, 4.2 Hz, 2H), 2.20 – 1.96 (m, 1H), 1.74 (s, 2H), 1.65 – 1.40 (m, 1H), 1.23 (s, 4H), 1.04 (d, J = 6.7 Hz, 2H)。 步驟1： I-13；四氫哌喃-3-酮 掌性SFC條件：IA 5 µm-21X250 mm，共溶劑：EtOH (35%) [峰1]
261 3-(1-側氧基-5-(((1R,2S)-2-((四氫-2H-哌喃-3-基)胺基)環己基)甲基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（異構物2） 440.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.50 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.44 – 7.33 (m, 2H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.51 – 4.25 (m, 2H), 4.05 – 3.92 (m, 1H), 3.43 – 3.30 (m, 2H), 3.26 (dd, J = 13.0, 3.5 Hz, 1H), 3.11 (s, 1H), 2.92 (ddd, J = 17.2, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.67 – 2.54 (m, 1H), 2.40 (qd, J = 13.1, 4.2 Hz, 2H), 2.20 – 1.96 (m, 1H), 1.74 (s, 2H), 1.65 – 1.40 (m, 1H), 1.23 (s, 4H), 1.04 (d, J = 6.7 Hz, 2H)。 步驟1： I-13；四氫哌喃-3-酮 掌性SFC條件：IA 5 µm-21X250 mm，共溶劑：EtOH (35%) [峰2]
262 3-(4-氟-1-側氧基-5-(((2R,3S)-3-((四氫-2H-哌喃-3-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（異構物1） 460.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.71 – 7.36 (m, 2H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.61 – 4.34 (m, 2H), 3.98 (ddd, J = 11.1, 3.9, 1.6 Hz, 1H), 3.79 (ddt, J = 25.7, 10.9, 3.2 Hz, 3H), 3.52 (dd, J = 11.2, 8.5 Hz, 1H), 3.45 – 3.34 (m, 2H), 3.34 – 3.16 (m, 2H), 3.05 (ddd, J = 14.6, 10.4, 4.2 Hz, 1H), 2.92 (ddd, J = 17.3, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.66 – 2.57 (m, 1H), 2.54 (s, 1H), 2.42 (td, J = 13.2, 4.5 Hz, 1H), 2.27 – 2.17 (m, 1H), 2.12 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.01 (dtd, J = 10.8, 5.4, 2.9 Hz, 1H), 1.81 – 1.49 (m, 3H)。 步驟1：四氫哌喃-3-酮 掌性SFC條件：CELL-2 5 µm-21X250 mm，共溶劑：iPrOH-NH 3(30%) [峰1]
263 3-(4-氟-1-側氧基-5-(((2R,3S)-3-((四氫-2H-哌喃-3-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（異構物2） 460.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.71 – 7.36 (m, 2H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.61 – 4.34 (m, 2H), 3.98 (ddd, J = 11.1, 3.9, 1.6 Hz, 1H), 3.79 (ddt, J = 25.7, 10.9, 3.2 Hz, 3H), 3.52 (dd, J = 11.2, 8.5 Hz, 1H), 3.45 – 3.34 (m, 2H), 3.34 – 3.16 (m, 2H), 3.05 (ddd, J = 14.6, 10.4, 4.2 Hz, 1H), 2.92 (ddd, J = 17.3, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.66 – 2.57 (m, 1H), 2.54 (s, 1H), 2.42 (td, J = 13.2, 4.5 Hz, 1H), 2.27 – 2.17 (m, 1H), 2.12 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.01 (dtd, J = 10.8, 5.4, 2.9 Hz, 1H), 1.81 – 1.49 (m, 3H)。 步驟1：四氫哌喃-3-酮 掌性SFC條件：CELL-2 5 µm-21X250 mm，共溶劑：iPrOH-NH 3(30%) [峰2]
264 3-(4-氟-5-(((2R,3S)-3-((4-(甲氧基甲基)環己基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（異構物1） 502.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.60 – 7.50 (m, 2H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.87 – 3.72 (m, 2H), 3.33 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.26 (s, 4H), 3.23 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 3.05 – 2.94 (m, 1H), 2.95 – 2.86 (m, 1H), 2.65 – 2.56 (m, 1H), 2.42 (td, J = 13.2, 4.5 Hz, 1H), 2.26 – 2.15 (m, 1H), 2.01 (dtd, J = 12.5, 5.2, 2.2 Hz, 1H), 1.95 – 1.82 (m, 2H), 1.78 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.75 – 1.56 (m, 6H), 1.51 (dq, J = 7.9, 4.3, 3.8 Hz, 3H)。 步驟1：4-(甲氧基甲基)環己酮 掌性SFC條件：IA 5 µm-21X250 mm，共溶劑：iPrOH-DEA (20%) [峰1]
265 3-(4-氟-5-(((2R,3S)-3-((4-(甲氧基甲基)環己基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（異構物2） 502.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.60 – 7.47 (m, 2H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 17.4, 4.9 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 17.4, 2.9 Hz, 1H), 3.76 (ddd, J = 10.3, 7.3, 4.3 Hz, 2H), 3.30 – 3.18 (m, 7H), 3.15 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.04 – 2.94 (m, 1H), 2.94 – 2.86 (m, 1H), 2.66 – 2.55 (m, 1H), 2.42 (td, J = 13.2, 4.5 Hz, 1H), 2.26 – 2.17 (m, 1H), 2.11 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 2.08 – 1.96 (m, 2H), 1.80 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.75 – 1.64 (m, 1H), 1.61 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 1.55 – 1.45 (m, 2H), 1.45 – 1.30 (m, 1H), 1.12 – 0.98 (m, 2H)。 步驟1：4-(甲氧基甲基)環己酮 掌性SFC條件：IA 5 µm-21X250 mm，共溶劑：iPrOH-DEA (20%) [峰2]
266 3-(5-(((1R,2S)-2-(雙環[3.1.0]己-3-基胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（異構物2） 436.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.41 – 7.31 (m, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.54 – 4.27 (m, 2H), 4.02 (s, 1H), 3.09 – 2.74 (m, 2H), 2.61 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 2.41 (td, J = 13.3, 5.2 Hz, 3H), 2.17 – 1.95 (m, 2H), 1.69 (s, 1H), 1.62 – 1.21 (m, 5H), 1.18 – 0.76 (m, 3H)。 步驟1：雙環[3.1.0]己-3-酮 掌性SFC條件：IG 5 µm-21X250 mm，共溶劑：EtOH-TFA (30%) [峰2]
程序23 ，實例267 及268
步驟 1 ：製備(S)-5- 胺基-4-(5-(((1R,2S)-2-((4- 氰基環己基) 胺基) 環己基) 甲基)-1- 側氧基異吲哚啉-2- 基)-5- 側氧基戊酸三級丁酯（異構物1 ）及(S)-5- 胺基-4-(5-(((1R,2S)-2-((4- 氰基環己基) 胺基) 環己基) 甲基)-1- 側氧基異吲哚啉-2- 基)-5- 側氧基戊酸丁酯（異構物2 ）。將 I-13(75 mg, 0.175 mmol)溶解於DMF (1.5 mL)中並將4-側氧基環己烷-1-甲腈(215 mg, 1.75 mmol)接著乙酸(100 µL, 1.75 mmol)加入。將反應在r.t.下攪拌整夜接著在真空中濃縮以移除溶劑。將殘餘物溶解於甲醇(1.5 mL)中並將NaBH 3CN (54.9 mg, 0.873 mmol)加入。將反應在r.t.下攪拌2小時接著將混合物在真空中濃縮並經歷SiO 2管柱層析法純化（洗提液：CH 2Cl 2/MeOH）而產出立體異構產物之混合物。接著將混合物進一步藉由掌性SFC層析法純化（管柱：AD-H 250 mm x 21.2 mm，5 µm，洗提液：30% IPA-NH 3）而供給4-(((1S,2R)-2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)環己基)胺基)環己烷-1-甲腈（異構物1）及4-(((1S,2R)-2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)環己基)胺基)環己烷-1-甲腈（異構物2）。ES/MS: 537.2（M+H +，異構物1）及537.2（M+H +，異構物2）。
步驟 2a ：製備4-(((1S,2R)-2-((2-(2,6- 二側氧基哌啶-3- 基)-1- 側氧基異吲哚啉-5- 基) 甲基) 環己基) 胺基) 環己烷-1- 甲腈（實例267 ）。將4-(((1S,2R)-2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)環己基)胺基)環己烷-1-甲腈（異構物1）(37.0 mg, 68.9 µmol)溶解於MeCN (2.0 mL)中並將苯磺酸(27.3 mg, 0.172 mmol)加入。將反應在微波照射下加熱至130 ⸰C歷時30分鐘，接著將反應混合物在真空中濃縮並將殘餘物直接藉由RP-HPLC純化（洗提液：MeCN/水梯度含0.1% TFA）而產出產物（實例 267），其呈三氟乙酸鹽。ES/MS: 463.2 (M+H +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.37 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.16 (d, J = 40.1 Hz, 3H), 2.93 (ddd, J = 17.3, 13.5, 5.4 Hz, 1H), 2.75 – 2.57 (m, 1H), 2.45 – 2.18 (m, 1H), 2.18 – 1.88 (m, 8H), 1.91 – 1.21 (m, 7H), 1.04 (s, 3H)。
步驟 2a ：製備4-(((1S,2R)-2-((2-(2,6- 二側氧基哌啶-3- 基)-1- 側氧基異吲哚啉-5- 基) 甲基) 環己基) 胺基) 環己烷-1- 甲腈（實例268 ）。將4-(((1S,2R)-2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)環己基)胺基)環己烷-1-甲腈（異構物2）(60.9 mg, 0.113 mmol)溶解於MeCN (2.0 mL)中並將苯磺酸(44.9 mg, 0.284 mmol)加入。將反應在微波照射下加熱至130 ⸰C歷時30分鐘，接著將反應混合物在真空中濃縮並將殘餘物直接藉由RP-HPLC純化（洗提液：MeCN/水梯度含0.1% TFA）而產出產物（實例 268），其呈三氟乙酸鹽。ES/MS: 463.2 (M+H +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.36 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 13.2, 3.5 Hz, 1H), 3.16 – 2.80 (m, 3H), 2.80 – 2.59 (m, 3H), 2.43 – 2.22 (m, 1H), 2.22 – 1.90 (m, 7H), 1.90 – 1.21 (m, 10H), 1.08 (dt, J = 42.8, 8.7 Hz, 2H)。
下列實例係使用 程序 23中所述之一般途徑製成，且顯示於下 表 14中。為了製備以下實例，使用與 程序 23中所述之一些者不同的試劑/起始材料，且在 表 14之最後一欄中註明「對 程序 23之變更：不同試劑/起始材料」。所屬技術領域中具有通常知識者將會輕易識別 程序 23之哪些試劑/起始材料經以下註明之不同試劑/起始材料置換。 表14
實例 結構 ES/MS m/z 1H-NMR 對程序23 之變更： 不同試劑/ 起始材料
269 2-(4-(((1S,2R)-2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)環己基)胺基)環己基)乙腈（異構物1） 477.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.31 – 3.16 (m, 1H), 3.10 (s, 1H), 3.04 – 2.84 (m, 2H), 2.84 – 2.56 (m, 4H), 2.47 – 2.24 (m, 2H), 2.20 – 1.95 (m, 3H), 1.95 – 1.27 (m, 13H), 1.05 (d, J = 8.2 Hz, 2H)。 步驟1：2-(4-側氧基環己基)乙腈 掌性SFC條件：AD-H 5 µm-21X250 mm，共溶劑：IPA-NH 3(30%) [峰1]
270 2-(4-(((1S,2R)-2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)環己基)胺基)環己基)乙腈（異構物2） 477.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.96 (s, 0H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.30 – 3.02 (m, 2H), 2.99 – 2.84 (m, 2H), 2.72 – 2.56 (m, 2H), 2.49 – 2.30 (m, 4H), 2.25 – 1.95 (m, 4H), 1.95 – 0.91 (m, 11H)。" 步驟1：2-(4-側氧基環己基)乙腈 掌性SFC條件：AD-H 5 µm-21X250 mm，共溶劑：IPA-NH 3(30%) [峰2]
271 3-(5-(((1R,2S)-2-((1,1-二氟螺[2.5]辛-6-基)胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（異構物1） 500.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 5.12 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 17.4, 2.6 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 17.4, 2.2 Hz, 1H), 3.52 – 3.20 (m, 2H), 3.20 – 2.99 (m, 1H), 2.92 (ddd, J = 17.3, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.61 (dt, J = 17.4, 3.1 Hz, 1H), 2.39 (ddd, J = 13.8, 9.9, 4.1 Hz, 1H), 2.25 – 1.90 (m, 4H), 1.90 – 1.66 (m, 5H), 1.66 – 1.17 (m, 10H), 1.17 – 0.77 (m, 2H)。 步驟1：2,2-二氟螺[2.5]辛-6-酮 掌性SFC條件：IA 5 µm-21X250 mm，共溶劑：IPA-NH 3(30%) [峰1]
272 3-(5-(((1R,2S)-2-((1,1-二氟螺[2.5]辛-6-基)胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（異構物2） 500.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 17.5, 2.1 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 17.4, 2.7 Hz, 1H), 3.31 (dd, J = 13.3, 3.7 Hz, 2H), 3.12 (s, 1H), 2.92 (ddd, J = 17.2, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.75 – 2.57 (m, 1H), 2.44 – 2.25 (m, 2H), 2.23 – 1.90 (m, 4H), 1.96 – 1.13 (m, 14H), 1.18 – 0.94 (m, 2H)。" 步驟1：2,2-二氟螺[2.5]辛-6-酮 掌性SFC條件：IA 5 µm-21X250 mm，共溶劑：IPA-NH 3(30%) [峰2]
273 3-(5-(((1R,2S)-2-((2,2-二甲基四氫呋喃-3-基)胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（異構物1） 454.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 17.2, 4.7 Hz, 1H), 4.37 – 4.24 (m, 1H), 3.87 (td, J = 8.7, 4.2 Hz, 1H), 3.76 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 3.65 (s, 1H), 3.32 – 3.03 (m, 3H), 2.93 (ddd, J = 18.2, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.63 (dd, J = 19.2, 15.4 Hz, 1H), 2.46 – 2.30 (m, 2H), 2.30 – 1.88 (m, 4H), 1.75 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 1.65 – 1.44 (m, 3H), 1.29 (d, J = 19.0 Hz, 7H), 1.08 (t, J = 9.4 Hz, 2H)。 步驟1：2,2-二甲基四氫呋喃-3-酮 掌性SFC條件：IA 5 µm-21X250 mm，共溶劑：EtOH (25%) [峰1]
274 3-(5-(((1R,2S)-2-((2,2-二甲基四氫呋喃-3-基)胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（異構物2） 454.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 17.3, 6.0 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 17.3, 5.4 Hz, 1H), 3.89 (td, J = 8.8, 4.3 Hz, 1H), 3.77 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 3.24 (dd, J = 13.3, 3.4 Hz, 1H), 3.11 (s, 1H), 2.92 (ddd, J = 18.0, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.69 – 2.55 (m, 1H), 2.49 – 2.30 (m, 3H), 2.30 – 1.87 (m, 5H), 1.84 – 1.64 (m, 1H), 1.54 (t, J = 10.6 Hz, 4H), 1.31 (d, J = 3.8 Hz, 7H), 1.09 – 0.93 (m, 2H)。 步驟1：2,2-二甲基四氫呋喃-3-酮 掌性SFC條件：IA 5 µm-21X250 mm，共溶劑：EtOH (25%) [峰1]
程序24 ，實例275 及276
步驟 1 ：製備(4S)-5- 胺基-4-(5-(((1R,2S)-2-((3,3- 二甲基環己基) 胺基) 環己基) 甲基)-1- 側氧基異吲哚啉-2- 基)-5- 側氧基戊酸三級丁酯（異構物1 ）及(4S)-5- 胺基-4-(5-(((1R,2S)-2-((3,3- 二甲基環己基) 胺基) 環己基) 甲基)-1- 側氧基異吲哚啉-2- 基)-5- 側氧基戊酸三級丁酯（異構物2 ）。於小瓶中倒入(S)-5-胺基-4-(5-(((1R,2S)-2-胺基環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-5-側氧基戊酸三級丁酯( I-13) (100 mg, 0.233 mmol)、3,3-二甲基環己酮(294 mg, 2.33 mmol)、氰基硼氫化鈉(43.9 mg, 0.698 mmol)、MeOH (1.00 mL)、及乙酸(0.0133 mL, 0.233 mmol)。將反應在室溫下混合1.5 h，視需要加入額外3,3-二甲基環己酮以達到完成轉化。在完成後，將混合物在真空中濃縮並直接藉由管柱層析法純化（洗提液：0-20% MeOH/DCM梯度）成呈固體之(4S)-5-胺基-4-(5-(((1R,2S)-2-((3,3-二甲基環己基)胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-5-側氧基戊酸三級丁酯（異構物1）(37.3 mg)及(4S)-5-胺基-4-(5-(((1R,2S)-2-((3,3-二甲基環己基)胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-5-側氧基戊酸三級丁酯（異構物2）。ES/MS: 540.5（M+H +，異構物1）及540.3（M+H +，異構物2）。
步驟 2a ：製備3-(5-(((1R,2S)-2-((3,3- 二甲基環己基) 胺基) 環己基) 甲基)-1- 側氧基異吲哚啉-2- 基) 哌啶-2,6- 二酮（實例275 ）。於小瓶中倒入(4S)-5-胺基-4-(5-(((1R,2S)-2-((3,3-二甲基環己基)胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-5-側氧基戊酸三級丁酯(37.3 mg, 69.1 µmol)、MeCN (1.11 mL)、及苯磺酸(32.8 mg, 0.106 mmol)。將反應在微波照射下加熱至130℃歷時30 min。之後，將反應在真空中濃縮。接著將殘餘物溶解於DMSO中並直接藉由RP-HPLC純化（洗提液：0-100% MeCN/水梯度含0.1% TFA）而產出呈三氟乙酸鹽之產物（實例 275）。ES/MS: 466.4 (M+H +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.99 (s, 1H), 8.34 (d, J = 35.7 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.36 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.26 (ddd, J = 12.9, 9.3, 3.7 Hz, 2H), 3.06 (s, 1H), 2.92 (ddd, J = 17.2, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.61 (dt, J = 16.9, 3.2 Hz, 1H), 2.40 (qd, J = 13.7, 13.3, 4.7 Hz, 2H), 2.08 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 1.99 (dtd, J = 12.4, 5.2, 2.3 Hz, 2H), 1.88 – 1.68 (m, 2H), 1.68 – 1.46 (m, 5H), 1.45 – 1.15 (m, 5H), 1.07 (qd, J = 12.9, 11.0, 7.1 Hz, 3H), 0.99 – 0.85 (m, 6H)。
步驟 2b ：製備3-(5-(((1R,2S)-2-((3,3- 二甲基環己基) 胺基) 環己基) 甲基)-1- 側氧基異吲哚啉-2- 基) 哌啶-2,6- 二酮（實例276 ）。於小瓶中倒入(4S)-5-胺基-4-(5-(((1R,2S)-2-((3,3-二甲基環己基)胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-5-側氧基戊酸三級丁酯(17.9 mg, 33.2 µmol)、MeCN (0.533 mL)、及苯磺酸(15.7 mg, 0.224 mmol)。將反應在微波照射下加熱至130℃30 min。之後，將反應在真空中濃縮。接著將殘餘物溶解於DMSO中並直接藉由RP-HPLC純化（洗提液：0-100% MeCN/水梯度含0.1% TFA）而產出呈三氟乙酸鹽之產物（實例 276）。ES/MS: 466.4 (M+H +). 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.99 (s, 1H), 8.30 (d, J = 35.7 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.36 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.37 – 3.20 (m, 2H), 3.06 (s, 1H), 2.92 (ddd, J = 17.3, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.65 – 2.56 (m, 1H), 2.39 (qd, J = 13.3, 4.3 Hz, 2H), 2.09 (t, J = 13.8 Hz, 1H), 2.04 – 1.95 (m, 2H), 1.88 – 1.68 (m, 2H), 1.68 – 1.46 (m, 5H), 1.45 – 1.15 (m, 5H), 1.14 – 0.99 (m, 3H), 0.99 – 0.86 (m, 6H)。
下列實例係使用 程序 24中所述之一般途徑製成，且顯示於下 表 15中。為了製備以下實例，使用與 程序 24中所述之一些者不同的試劑/起始材料，且在 表 15之最後一欄中註明「對 程序 24之變更：不同試劑/起始材料」。所屬技術領域中具有通常知識者將會輕易識別出 程序 24之哪些試劑/起始材料經以下註明之不同試劑/起始材料置換。 表15
實例 結構 ES/MS m/z 1H-NMR 對程序24 之變更： 不同試劑/ 起始材料
277 3-(5-(((1R,2S)-2-((4-甲氧基環己基)胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（異構物1） 468.4 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 7.79 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.52 – 7.35 (m, 2H), 5.18 (dd, J = 13.3, 5.2 Hz, 1H), 4.59 – 4.44 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.28 – 3.14 (m, 4H), 2.96 – 2.87 (m, 1H), 2.81 (ddd, J = 17.6, 4.7, 2.4 Hz, 1H), 2.60 – 2.46 (m, 2H), 2.28 – 2.07 (m, 6H), 1.89 (dd, J = 41.8, 11.4 Hz, 2H), 1.72 – 1.41 (m, 6H), 1.34 (dd, J = 16.7, 9.2 Hz, 2H), 1.19 (q, J = 12.6 Hz, 2H)。；1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 7.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50 – 7.34 (m, 2H), 5.18 (dd, J = 13.3, 5.2 Hz, 1H), 4.56 – 4.40 (m, 2H), 3.53 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 3.30 – 3.13 (m, 4H), 2.94 (ddd, J = 18.4, 13.4, 5.4 Hz, 1H), 2.85 – 2.76 (m, 1H), 2.60 – 2.41 (m, 2H), 2.28 – 2.04 (m, 4H), 1.98 – 1.77 (m, 5H), 1.77 – 1.39 (m, 7H), 1.19 (q, J = 12.2 Hz, 2H)。;1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 7.79 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.52 – 7.35 (m, 2H), 5.18 (dd, J = 13.3, 5.2 Hz, 1H), 4.59 – 4.44 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.28 – 3.14 (m, 4H), 2.96 – 2.87 (m, 1H), 2.81 (ddd, J = 17.6, 4.7, 2.4 Hz, 1H), 2.60 – 2.46 (m, 2H), 2.28 – 2.07 (m, 6H), 1.89 (dd, J = 41.8, 11.4 Hz, 2H), 1.72 – 1.41 (m, 6H), 1.34 (dd, J = 16.7, 9.2 Hz, 2H), 1.19 (q, J = 12.6 Hz, 2H)。 4-甲氧基環己酮
278 3-(5-(((1R,2S)-2-((4-甲氧基環己基)胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（異構物2） 468.4 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 7.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50 – 7.34 (m, 2H), 5.18 (dd, J = 13.3, 5.2 Hz, 1H), 4.56 – 4.40 (m, 2H), 3.53 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 3.30 – 3.13 (m, 4H), 2.94 (ddd, J = 18.4, 13.4, 5.4 Hz, 1H), 2.85 – 2.76 (m, 1H), 2.60 – 2.41 (m, 2H), 2.28 – 2.04 (m, 4H), 1.98 – 1.77 (m, 5H), 1.77 – 1.39 (m, 7H), 1.19 (q, J = 12.2 Hz, 2H)。; 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 7.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50 – 7.34 (m, 2H), 5.18 (dd, J = 13.3, 5.2 Hz, 1H), 4.56 – 4.40 (m, 2H), 3.53 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 3.30 – 3.13 (m, 4H), 2.94 (ddd, J = 18.4, 13.4, 5.4 Hz, 1H), 2.85 – 2.76 (m, 1H), 2.60 – 2.41 (m, 2H), 2.28 – 2.04 (m, 4H), 1.98 – 1.77 (m, 5H), 1.77 – 1.39 (m, 7H), 1.19 (q, J = 12.2 Hz, 2H)。;1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 7.79 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.52 – 7.35 (m, 2H), 5.18 (dd, J = 13.3, 5.2 Hz, 1H), 4.59 – 4.44 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.28 – 3.14 (m, 4H), 2.96 – 2.87 (m, 1H), 2.81 (ddd, J = 17.6, 4.7, 2.4 Hz, 1H), 2.60 – 2.46 (m, 2H), 2.28 – 2.07 (m, 6H), 1.89 (dd, J = 41.8, 11.4 Hz, 2H), 1.72 – 1.41 (m, 6H), 1.34 (dd, J = 16.7, 9.2 Hz, 2H), 1.19 (q, J = 12.6 Hz, 2H)。 4-甲氧基環己酮
279 3-(5-(((1R,2S)-2-((4-甲基環己基)胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（異構物1） 452.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.27 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.40 – 7.30 (m, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.27 (dd, J = 13.2, 3.5 Hz, 1H), 3.21 (s, 1H), 3.07 (s, 1H), 2.92 (ddd, J = 17.2, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.65 – 2.55 (m, 1H), 2.39 (td, J = 13.2, 8.9 Hz, 2H), 2.13 – 2.04 (m, 1H), 2.00 (ddd, J = 10.5, 5.4, 2.8 Hz, 1H), 1.90 – 1.78 (m, 2H), 1.78 – 1.66 (m, 3H), 1.54 (q, J = 13.3 Hz, 6H), 1.37 (dp, J = 20.6, 10.5, 9.9 Hz, 3H), 1.11 – 0.99 (m, 2H), 0.97 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.5 Hz, 1H)。 4-甲基環己酮   
280 3-(5-(((1R,2S)-2-((4-甲基環己基)胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（異構物2） 452.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.27 (dd, J = 13.3, 3.4 Hz, 1H), 3.21 (s, 1H), 3.07 (s, 1H), 2.92 (ddd, J = 17.2, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.65 – 2.56 (m, 1H), 2.39 (qd, J = 13.5, 4.4 Hz, 2H), 2.13 – 2.04 (m, 1H), 2.00 (ddd, J = 10.5, 5.6, 2.9 Hz, 1H), 1.92 – 1.78 (m, 2H), 1.74 (q, J = 4.7, 3.9 Hz, 3H), 1.66 – 1.45 (m, 6H), 1.36 (dt, J = 28.6, 11.4 Hz, 3H), 1.10 – 0.99 (m, 2H), 0.97 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.4 Hz, 1H)。 4-甲基環己酮   
281 3-(1-側氧基-5-(((1R,2S)-2-(螺[2.4]庚-5-基胺基)環己基)甲基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（異構物1） 450.3 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 7.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52 – 7.32 (m, 2H), 5.18 (dd, J = 13.3, 5.2 Hz, 1H), 4.60 – 4.41 (m, 2H), 3.97 (p, J = 7.8 Hz, 1H), 3.10 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.97 – 2.77 (m, 2H), 2.62 – 2.46 (m, 2H), 2.37 – 2.13 (m, 3H), 2.03 – 1.75 (m, 6H), 1.76 – 1.42 (m, 6H), 1.22 (q, J = 10.5, 9.9 Hz, 2H), 0.68 – 0.43 (m, 4H)。 螺[2.4]庚-6-酮
282 3-(5-(((2R,3S)-3-((4-(二氟甲基)環己基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-4-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（異構物1） 508.3 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 7.67 – 7.51 (m, 2H), 5.98 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.17 (dd, J = 13.4, 5.2 Hz, 1H), 4.66 – 4.50 (m, 2H), 3.97 – 3.86 (m, 2H), 3.51 – 3.39 (m, 2H), 3.18 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 2.97 – 2.87 (m, 1H), 2.88 – 2.78 (m, 1H), 2.59 – 2.48 (m, 1H), 2.40 – 2.31 (m, 1H), 2.25 – 2.14 (m, 1H), 2.02 (q, J = 22.9, 19.5 Hz, 4H), 1.91 – 1.61 (m, 7H)。 I-41；4-(二氟甲基)環己酮
283 3-(5-(((2R,3S)-3-((4-(二氟甲基)環己基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-4-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（異構物2） 508.3 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 7.65 – 7.45 (m, 2H), 5.72 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 5.17 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.64 – 4.48 (m, 2H), 3.96 – 3.82 (m, 2H), 3.21 – 3.08 (m, 2H), 2.93 (ddd, J = 18.4, 13.4, 5.3 Hz, 1H), 2.87 – 2.76 (m, 1H), 2.53 (qd, J = 13.3, 4.8 Hz, 1H), 2.44 – 2.13 (m, 4H), 2.02 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.91 – 1.64 (m, 4H), 1.57 (q, J = 13.6, 12.8 Hz, 1H), 1.40 (p, J = 13.3, 12.8 Hz, 3H)。 I-41；4-(二氟甲基)環己酮
284 3-(4-氟-5-(((2R,3S)-3-((4-異丙氧基環己基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（異構物1） 516.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.57 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.63 – 4.29 (m, 2H), 3.84 – 3.73 (m, 2H), 3.68 (h, J = 6.1 Hz, 1H), 3.31 – 3.12 (m, 5H), 3.06 – 2.80 (m, 2H), 2.70 – 2.56 (m, 1H), 2.48 – 2.35 (m, 1H), 2.21 (dd, J = 9.3, 5.6 Hz, 1H), 1.80 – 1.47 (m, 3H), 1.47 – 1.33 (m, 1H), 1.32 – 1.15 (m, 2H), 1.06 (d, J = 6.1 Hz, 6H)。 I-41；4-異丙氧基環己酮
285 3-(4-氟-5-(((2R,3S)-3-((4-異丙氧基環己基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（異構物1） 516.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.60 – 4.32 (m, 2H), 3.75 (q, J = 10.7, 8.3 Hz, 3H), 3.69 – 3.58 (m, 2H), 3.26 (d, J = 12.5 Hz, 5H), 3.07 – 2.85 (m, 2H), 2.61 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 2.43 (dd, J = 13.1, 4.6 Hz, 1H), 2.22 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 2.07 – 1.95 (m, 1H), 1.79 (q, J = 13.1, 12.1 Hz, 4H), 1.62 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 1.53 – 1.36 (m, 2H), 1.09 (d, J = 6.0 Hz, 6H)。 I-41；4-異丙氧基環己酮
程序25 ，實例286
步驟 1 ：製備(4S)-4-(5-(((1R,2S)-2-((2- 氧雜螺[3.3] 庚-5- 基) 胺基) 環己基) 甲基)-1- 側氧基異吲哚啉-2- 基)-5- 胺基-5- 側氧基戊酸三級丁酯（異構物1 ）及(4S)-4-(5-(((1R,2S)-2-((2- 氧雜螺[3.3] 庚-5- 基) 胺基) 環己基) 甲基)-1- 側氧基異吲哚啉-2- 基)-5- 胺基-5- 側氧基戊酸三級丁酯（異構物2 ）。向DCE (2.5 mL)及DMF (1.5 mL)中之(S)-5-胺基-4-(5-(((1R,2S)-2-胺基環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-5-側氧基戊酸三級丁酯( I-13) (86 mg, 0.20 mmol)中加入2-氧雜螺[3.3]庚-5-酮(29 mg, 0.26 mmol)接著乙酸(34 µL, 0.60 mmol)。將反應在室溫下攪拌2分鐘，之後將三丙醯氧基硼氫化鈉(127 mg, 0.60 mmol)整份加入。將反應物在室溫下攪拌隔夜。之後，將額外2-氧雜螺[3.3]庚-5-酮(100 mg, 0.69 mmol)加入並持續反應整夜。接著將反應用飽和水溶液NaHCO 3淬熄並用CH 2Cl 2(x2)萃取。將合併之有機物用水及鹽水洗滌，以Na 2SO 4乾燥並濃縮而給出粗產物，將其藉由SiO 2管柱層析法純化（洗提液：己烷/EtOAc接著EtOAc MeOH*10% NH 4OH）。使材料經歷進一步掌性SFC層析法純化（管柱：CELL-2 250x21.2 mm，5 µm，洗提液：45% MeOH-DEA）而獲得(4S)-4-(5-(((1R,2S)-2-((2-氧雜螺[3.3]庚-5-基)胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-5-胺基-5-側氧基戊酸三級丁酯（異構物1）及(4S)-4-(5-(((1R,2S)-2-((2-氧雜螺[3.3]庚-5-基)胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-5-胺基-5-側氧基戊酸三級丁酯（異構物2）。將異構物1向前帶至下一個步驟中。
步驟 2a ：製備3-(5-(((1R,2S)-2-((2- 氧雜螺[3.3] 庚-5- 基) 胺基) 環己基) 甲基)-1- 側氧基異吲哚啉-2- 基) 哌啶-2,6- 二酮（實例286 ）向(4S)-4-(5-(((1R,2S)-2-((2-氧雜螺[3.3]庚-5-基)胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-5-胺基-5-側氧基戊酸三級丁酯（異構物1，21 mg，0.04 mmol)於MeCN (1 mL)中之溶液中加入苯磺酸(19 mg, 0.12 mmol)。接著將反應在微波照射下在130℃加熱10分鐘。之後，將反應混合物用DMSO稀釋並藉由RP-HPLC純化（洗提液：MeCN/水梯度含0.1% TFA）而供給標題產物。ES/MS: 452.3 (M+H +)。 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 7.76 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.41 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.15 (dd, J = 13.3, 5.2 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.51 – 4.37 (m, 4H), 3.26 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.23 – 3.13 (m, 1H), 2.98 – 2.86 (m, 1H), 2.78 (ddd, J = 17.5, 4.6, 2.4 Hz, 1H), 2.60 (dd, J = 13.3, 10.2 Hz, 2H), 2.47 (td, J = 13.4, 4.8 Hz, 4H), 2.30 – 2.13 (m, 2H), 2.13 – 1.92 (m, 2H), 1.86 – 1.37 (m, 5H), 1.37 – 1.08 (m, 2H)。
下列實例係使用 程序 25中所述之一般途徑製成，且顯示於下 表 16中。為了製備以下實例，使用與 程序 25中所述之一些者不同的試劑/起始材料，且在 表 16之最後一欄中註明「對 程序 25之變更：不同試劑/起始材料」。所屬技術領域中具有通常知識者將會輕易識別出 程序 25之哪些試劑/起始材料經以下註明之不同試劑/起始材料置換。 表16
實例 結構 ES/MS m/z 1H-NMR 對程序25 之變更： 不同試劑/ 起始材料
287 3-(4-氟-1-側氧基-5-(((1R,2S)-2-((1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)胺基)環己基)甲基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（異構物1） 486.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 7.83 (s, 2H), 7.60 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.97 – 3.88 (m, 2H), 3.27 (tt, J = 11.6, 2.5 Hz, 4H), 3.13 (s, 1H), 2.92 (ddd, J = 17.3, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.67 – 2.52 (m, 2H), 2.50 – 2.35 (m, 1H), 2.11 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.05 – 1.79 (m, 3H), 1.77 – 1.41 (m, 5H), 1.41 – 1.28 (m, 3H), 1.24 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.10 (q, J = 9.9, 9.2 Hz, 2H)。 步驟1： I-14；1-四氫哌喃-4-基乙酮 掌性SFC條件：AD-H 5 µm-21X250 mm，共溶劑：IPA-NH 3(30%) [峰1]
288 3-(4-氟-1-側氧基-5-(((1R,2S)-2-((1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)胺基)環己基)甲基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（異構物1） 486.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 8.38 – 8.30 (m, 1H), 7.76 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.91 (ddd, J = 14.8, 11.1, 4.0 Hz, 2H), 3.32 (dddd, J = 18.2, 11.6, 8.3, 3.9 Hz, 3H), 3.18 (dt, J = 12.9, 6.2 Hz, 2H), 2.92 (ddd, J = 17.3, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.71 – 2.52 (m, 3H), 2.50 – 2.35 (m, 1H), 2.13 – 1.91 (m, 4H), 1.72 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.57 (s, 1H), 1.56 – 1.38 (m, 4H), 1.36 (dt, J = 12.2, 6.0 Hz, 2H), 1.25 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.09 (t, J = 9.1 Hz, 2H)。 步驟1： I-14；1-四氫哌喃-4-基乙酮 掌性SFC條件：AD-H 5 µm-21X250 mm，共溶劑：IPA-NH 3(30%) [峰2]
289 3-(4-氟-5-(((2R,3S)-3-((4-氟環己基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（異構物1） 476.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.61 – 7.48 (m, 2H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.70 – 4.28 (m, 3H), 3.87 – 3.66 (m, 2H), 3.25 (t, J = 14.4 Hz, 3H), 3.06 – 2.85 (m, 2H), 2.65 – 2.52 (m, 2H), 2.50 – 2.35 (m, 1H), 2.29 – 1.91 (m, 4H), 1.77 – 1.31 (m, 7H), 1.23 (s, 1H)。 步驟1： I-41；4-氟環己酮 掌性SFC條件：AD-H 5 µm-21X250 mm，共溶劑：MeOH (25%) [峰1]
290 3-(4-氟-5-(((2R,3S)-3-((4-氟環己基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（異構物2） 476.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.61 – 7.48 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.61 – 4.50 (m, 1H), 4.38 (dd, J = 17.4, 3.5 Hz, 1H), 3.76 (qd, J = 9.4, 7.7, 5.1 Hz, 2H), 3.36 (s, 1H), 3.31 – 3.20 (m, 3H), 3.05 – 2.85 (m, 2H), 2.65 – 2.56 (m, 1H), 2.50 – 2.35 (m, 1H), 2.24 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.12 – 1.83 (m, 2H), 1.82 – 1.49 (m, 5H), 1.23 (s, 2H)。 步驟1： I-41；4-氟環己酮 掌性SFC條件：AD-H 5 µm-21X250 mm，共溶劑：MeOH (25%) [峰2]
291 3-(4-氟-1-側氧基-5-(((2R,3S)-3-((1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（異構物1） 488.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 8.08 (s, 2H), 7.63 – 7.47 (m, 2H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.61 – 4.51 (m, 1H), 4.43 – 4.33 (m, 1H), 4.00 – 3.74 (m, 3H), 3.35 – 3.20 (m, 5H), 3.07 – 2.85 (m, 2H), 2.59 (d, J = 35.6 Hz, 1H), 2.50 – 2.35 (m, 1H), 2.24 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 2.06 – 1.95 (m, 1H), 1.95 – 1.85 (m, 1H), 1.79 – 1.48 (m, 5H), 1.43 – 1.29 (m, 2H), 1.23 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。 步驟1： I-41；1-四氫哌喃-4-基乙酮 掌性SFC條件：IG 5 µm-21X250 mm，共溶劑：IPA-NH 3(30%) [峰1]
292 3-(5-(((2R,3S)-3-(二級丁基胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-4-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（異構物1） 432.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.60 – 7.47 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 17.4, 5.2 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 17.4, 3.1 Hz, 1H), 3.82 – 3.72 (m, 2H), 3.33 – 3.18 (m, 3H), 3.03 – 2.85 (m, 2H), 2.65 – 2.56 (m, 1H), 2.50 – 2.35 (m, 1H), 2.26 – 1.96 (m, 1H), 1.86 – 1.71 (m, 2H), 1.68 – 1.46 (m, 2H), 1.28 – 1.20 (m, 5H), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。 步驟1： I-41；2-丁酮 掌性SFC條件：Cell-2 5 µm-21X250 mm，共溶劑：EtOH (20%) [峰1]
293 3-(5-(((2R,3S)-3-(二級丁基胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-4-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（異構物2） 432.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.61 – 7.47 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 17.4, 5.4 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 17.3, 3.2 Hz, 1H), 3.82 – 3.74 (m, 2H), 3.36 – 3.18 (m, 2H), 3.05 – 2.85 (m, 2H), 2.61 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 2.50 – 2.35 (m, 1H), 2.23 – 1.95 (m, 1H), 1.90 – 1.68 (m, 2H), 1.65 – 1.53 (m, 2H), 1.52 – 1.34 (m, 1H), 1.32 – 1.20 (m, 5H), 0.99 – 0.88 (m, 3H)。 步驟1： I-41；2-丁酮 掌性SFC條件：Cell-2 5 µm-21X250 mm，共溶劑：EtOH (20%) [峰2]
294 3-(5-(((1R,2S)-2-(二級丁基胺基)環己基)甲基)-4-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（異構物1） 430.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 8.35 – 8.12 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.53 – 7.44 (m, 1H), 5.11 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 17.3, 3.8 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.22 (dd, J = 38.1, 25.6 Hz, 3H), 2.99 – 2.85 (m, 1H), 2.61 (d, J = 15.3 Hz, 2H), 2.48 – 2.36 (m, 1H), 2.11 – 2.06 (m, 1H), 2.04 – 1.96 (m, 1H), 1.88 – 1.67 (m, 4H), 1.59 – 1.32 (m, 4H), 1.27 (dd, J = 16.8, 6.4 Hz, 3H), 1.07 (t, J = 9.5 Hz, 2H), 1.00 – 0.89 (m, 3H)。 步驟1： I-14；2-丁酮 掌性SFC條件：IA 5 µm-21X250 mm，共溶劑：IPA-NH 3(30%) [峰1]
295 3-(5-(((1R,2S)-2-(二級丁基胺基)環己基)甲基)-4-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（異構物2） 430.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 8.48 – 8.28 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49 (td, J = 6.9, 3.4 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 17.4, 3.7 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 17.4, 3.5 Hz, 1H), 3.31 – 3.17 (m, 2H), 3.13 (s, 1H), 2.99 – 2.85 (m, 1H), 2.66 – 2.53 (m, 2H), 2.51 – 2.35 (m, 1H), 2.13 – 1.95 (m, 2H), 1.93 – 1.68 (m, 4H), 1.64 – 1.32 (m, 4H), 1.27 (dd, J = 17.1, 6.4 Hz, 3H), 1.15 – 1.02 (m, 2H), 1.04 – 0.89 (m, 3H)。 步驟1： I-14；2-丁酮 掌性SFC條件：IA 5 µm-21X250 mm，共溶劑：IPA-NH 3(30%) [峰1]
296 3-(4-氟-1-側氧基-5-(((2R,3S)-3-((四氫呋喃-3-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（異構物1） 446.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.61 – 7.49 (m, 2H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.43 – 4.33 (m, 1H), 3.99 – 3.74 (m, 4H), 3.66 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 3.31 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.23 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 3.09 (dd, J = 14.3, 10.3 Hz, 1H), 2.92 (ddd, J = 17.3, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.59 (d, J = 35.5 Hz, 2H), 2.50 – 2.35 (m, 1H), 2.29 (tdd, J = 16.3, 10.7, 6.6 Hz, 2H), 2.07 – 1.94 (m, 2H), 1.75 – 1.68 (m, 3H), 1.59 – 1.51 (m, 1H)。 步驟1： I-41；四氫呋喃-3-酮 掌性SFC條件：AD-H 5 µm-21X250 mm，共溶劑：EtOH-NH 3(20%) [峰1]
297 3-(4-氟-1-側氧基-5-(((2R,3S)-3-((四氫呋喃-3-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（異構物2） 446.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.61 – 7.48 (m, 2H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.05 (s, 1H), 3.94 (td, J = 8.3, 5.0 Hz, 1H), 3.88 – 3.73 (m, 4H), 3.72 – 3.61 (m, 1H), 3.36 – 3.19 (m, 3H), 3.09 (dd, J = 14.3, 10.3 Hz, 1H), 2.92 (ddd, J = 17.2, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.65 – 2.52 (m, 1H), 2.50 – 2.35 (m, 1H), 2.33 – 2.17 (m, 2H), 2.10 – 1.95 (m, 2H), 1.77 – 1.65 (m, 2H), 1.60 – 1.51 (m, 1H)。 步驟1： I-41；四氫呋喃-3-酮 掌性SFC條件：AD-H 5 µm-21X250 mm，共溶劑：EtOH-NH 3(20%) [峰2]
298 3-(4-氟-1-側氧基-5-(((2R,3S)-3-((1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（異構物2） 488.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 8.55 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 7.62 – 7.50 (m, 2H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.97 – 3.75 (m, 4H), 3.38 – 3.18 (m, 5H), 3.08 (dd, J = 14.2, 10.3 Hz, 1H), 2.92 (ddd, J = 17.3, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.58 (d, J = 35.6 Hz, 1H), 2.50 – 2.35 (m, 1H), 2.21 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 2.05 – 1.96 (m, 2H), 1.82 – 1.46 (m, 5H), 1.43 – 1.32 (m, 2H), 1.24 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。 步驟1： I-41；1-四氫哌喃-4-基乙酮 掌性SFC條件：IG 5 µm-21X250 mm，共溶劑：IPA-NH 3(30%) [峰2]
299 3-(5-(((1R,2S)-2-(二級丁基胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（異構物1） 412.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.36 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.34 – 3.25 (m, 1H), 3.05 (s, 1H), 2.99 – 2.85 (m, 1H), 2.65 – 2.56 (m, 1H), 2.47 – 2.31 (m, 2H), 2.09 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.00 (ddd, J = 9.6, 5.4, 2.6 Hz, 1H), 1.91 – 1.68 (m, 3H), 1.63 – 1.47 (m, 3H), 1.43 – 1.25 (m, 2H), 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.11 – 0.98 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。 步驟1：2-丁酮 掌性SFC條件：Cell-2 5 µm-21X250 mm，共溶劑：EtOH-NH 3(30%) [峰1]
300 3-(5-(((1R,2S)-2-(二級丁基胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（異構物2） 412.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.36 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.31 – 3.22 (m, 2H), 3.06 (s, 1H), 2.99 – 2.85 (m, 1H), 2.65 – 2.56 (m, 1H), 2.47 – 2.31 (m, 2H), 2.11 – 1.96 (m, 2H), 1.89 – 1.77 (m, 2H), 1.72 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.58 – 1.32 (m, 4H), 1.29 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.08 – 0.98 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。 步驟1：2-丁酮 掌性SFC條件：Cell-2 5 µm-21X250 mm，共溶劑：EtOH-NH 3(30%) [峰2]
程序26 ，實例301
3-(5-(((2R,3S)-3-((4,4- 二氟環己基-1-d) 胺基) 四氫-2H- 哌喃-2- 基) 甲基)-4- 氟-1- 側氧基異吲哚啉-2- 基) 哌啶-2,6- 二酮（實例301 ）將3-(5-(((2R,3S)-3-胺基四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-4-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(I-12) (30 mg, 0.06 mmol)及4,4-二氟環己-1-酮(75 mg, 0.56 mmol)溶解於DMF (0.5 mL)中並將乙酸(32 µL, 0.56 mmol)加入。將混合物在室溫下攪拌整夜。之後，將反應冷卻至0℃並將MeOH (0.5 mL)接著硼氘化鈉(12 mg, 0.28 mmol)加入。在5分鐘後，將反應用DMSO稀釋並使其經歷RP-HPLC純化（洗提液：MeCN/水梯度含0.1% TFA）。將含有產物之流份冷凍並凍乾而給出標題產物。ES/MS: 495.3 (M+H +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 8.70 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.55 – 7.49 (m, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.59 – 4.34 (m, 2H), 3.83 – 3.71 (m, 1H), 3.24 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.07 – 2.84 (m, 2H), 2.63 (t, J = 17.2 Hz, 1H), 2.42 (td, J = 13.2, 4.5 Hz, 1H), 2.31 – 2.06 (m, 3H), 1.98 (dddd, J = 20.1, 12.7, 7.6, 4.1 Hz, 3H), 1.80 (ddd, J = 18.7, 8.9, 4.6 Hz, 2H), 1.69 (ddd, J = 12.9, 8.1, 4.7 Hz, 3H), 1.61 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 1.52 (ddd, J = 13.2, 8.5, 4.6 Hz, 4H)。 程序27 ，實例302
步驟 1 ：製備5- 胺基-4-(5-((E)-(2-(((R)-3,3- 二氟環戊基) 胺基) 亞環己基) 甲基)-1- 側氧基異吲哚啉-2- 基)-5- 側氧基戊酸三級丁酯。向 I-42(75 mg, 0.18 mmol)與(1R)-3,3-二氟環戊胺鹽酸鹽(55 mg, 0.35 mmol)及乙酸鉀(35 mg, 0.35 mmol)之混合物中加入DCE (2 mL)接著AcOH (40 µL, 0.7 mmol)。將混合物聲波處理以溶解固體，接著在r.t下攪拌10分鐘。將三丙醯氧基硼氫化鈉(75 mg, 0.35 mmol)加入並將反應攪拌整夜。之後，接著將反應用飽和水NaHCO 3溶液淬熄並用CH 2Cl 2(x2)萃取。將合併之有機物用水及鹽水洗滌，以Na 2SO 4乾燥並在真空中濃縮。將粗產物藉由SiO 2管柱層析法純化（洗提液：己烷/EtOAc接著EtOAc/MeOH）。將所欲流份合併並濃縮而給出標題產物。
步驟 2 ：製備5- 胺基-4-(5-(((1R,2S)- rel-2-(((R)-3,3- 二氟環戊基) 胺基) 環己基) 甲基)-1- 側氧基異吲哚啉-2- 基)-5- 側氧基戊酸三級丁酯。將5-胺基-4-(5-((E)-(2-(((R)-3,3-二氟環戊基)胺基)亞環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-5-側氧基戊酸三級丁酯(59 mg, 0.1 mmol)溶解於EtOH (1 mL)中並將乙醯丙酮酸鐵(III) (47 mg, 0.13 mmol)加入。將N 2鼓泡通過反應5分鐘接著將反應在65℃下加熱1分鐘，之後加入苯基矽烷(41 µL, 0.3 mmol)。將反應在65℃下加熱額外1.5小時，之後將另一份的苯基矽烷(41 µL, 0.3 mmol)加入。持續加熱額外4小時，接著將反應在r.t.下攪拌整夜。將反應用DMSO稀釋並使其經歷反相HPLC純化（洗提液：MeCN/水梯度含0.1% TFA）。將所欲流份冷凍並凍乾而給出標題產物。
步驟 3 ：製備3-(5-(((1R,2S)- rel-2-(((R)-3,3- 二氟環戊基) 胺基) 環己基) 甲基)-1- 側氧基異吲哚啉-2- 基) 哌啶-2,6- 二酮（實例302 ）向5-胺基-4-(5-(((1R,2S)- rel-2-(((R)-3,3-二氟環戊基)胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-5-側氧基戊酸三級丁酯(18 mg, 0.03 mmol)於乙腈(1 mL)中之溶液中加入苯磺酸(16 mg, 0.1 mmol)。接著將反應在微波照射下加熱至130℃歷時20分鐘。之後，將反應混合物用DMSO稀釋並藉由RP-HPLC純化（洗提液：MeCN/水梯度含0.1% TFA）而供給標題產物。ES/MS: 460.3 (M+H +)。 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 7.77 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.40 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.16 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.56 – 4.41 (m, 2H), 4.05 (dd, J = 15.0, 7.5 Hz, 1H), 3.19 – 3.05 (m, 2H), 2.91 (ddd, J = 18.8, 13.4, 5.0 Hz, 2H), 2.78 (ddd, J = 17.6, 4.7, 2.5 Hz, 2H), 2.65 – 2.28 (m, 4H), 2.29 – 2.11 (m, 3H), 1.97 (dd, J = 29.0, 17.0 Hz, 2H), 1.80 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.63 (t, J = 11.9 Hz, 2H), 1.56 – 1.36 (m, 2H), 1.36 – 1.10 (m, 1H)。
下列實例係使用 程序 27中所述之一般途徑製成，且顯示於下 表 17中。為了製備以下實例，使用與 程序 27中所述之一些者不同的試劑/起始材料，且在 表 17之最後一欄中註明「對 程序 27之變更：不同試劑/起始材料」。所屬技術領域中具有通常知識者將會輕易識別出 程序 27之哪些試劑/起始材料經以下註明之不同試劑/起始材料置換。 表17
實例 結構 ES/MS m/z 1H-NMR 對程序27 之變更： 不同試劑/ 起始材料
303 3-(5-(((1R,2S)- rel-2-(((1R,2R)-2-甲基環己基)胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 452.4 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 7.77 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.44 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.15 (dd, J = 13.3, 5.2 Hz, 1H), 4.54 – 4.42 (m, 2H), 3.55 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.05 – 2.83 (m, 4H), 2.84 – 2.73 (m, 1H), 2.60 – 2.40 (m, 3H), 2.25 – 2.10 (m, 4H), 1.91 (s, 3H), 1.84 – 1.33 (m, 8H), 1.15 (dd, J = 8.5, 6.4 Hz, 5H)。 (1R,2R)-2-甲基環己-1-胺
程序28 ，實例304
步驟 1 ：(4S)-5- 胺基-4-(5-(((2R,3S)-3-( 二級丁基胺基) 四氫-2H- 哌喃-2- 基) 甲基)-4- 氟-1- 側氧基異吲哚啉-2- 基)-5- 側氧基戊酸三級丁酯。將2-丁酮(64 mg, 0.89 mmol)、乙酸(31 µL, 0.534 mmol)、及三丙醯氧基硼氫化鈉(283 mg, 1.33 mmol)添加至I-41 (200 mg, 0.445 mmol)於DCE (10 mL)中之攪拌溶液中。將所得混合物在r.t.下攪拌整夜。在完成反應後，將混合物用CH 2Cl 2稀釋。將有機相轉移至分液漏斗中並用飽和NaHCO 3水溶液及鹽水洗滌，以Na 2SO 4乾燥，並在真空中濃縮。將粗殘餘物藉由SiO 2管柱層析法純化（洗提液：己烷/EtOAc)而供給標題化合物。
步驟 2 ：3-(5-(((2R,3S)-3-( 二級丁基胺基) 四氫-2H- 哌喃-2- 基) 甲基)-4- 氟-1- 側氧基異吲哚啉-2- 基) 哌啶-2,6- 二酮（實例304 ）將苯磺酸(38 mg, 0.267 mmol)添加至(4S)-5-胺基-4-(5-(((2R,3S)-3-(二級丁基胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-4-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-5-側氧基戊酸三級丁酯(45 mg, 0.089 mmol)於MeCN (3.0 mL)中之溶液中。將所得混合物在微波照射下加熱至130℃歷時30 min。接著將反應混合物濃縮並藉由RP-HPLC純化（洗提液：MeCN/水梯度含0.1% TFA）而給出標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.01 (s, 1H), 8.59 – 8.40 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.63 – 7.47 (m, 2H), 5.11 (dd, J= 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.56 (dd, J= 17.4, 5.3 Hz, 1H), 4.37 (dd, J= 17.4, 3.2 Hz, 1H), 3.82 – 3.71 (m, 2H), 3.32 – 3.18 (m, 4H), 3.05 – 2.85 (m, 2H), 2.65 – 2.56 (m, 1H), 2.50 – 2.35 (m, 1H), 2.24 – 2.18 (m, 1H), 2.06 – 1.95 (m, 1H), 1.87 – 1.37 (m, 4H), 1.32 – 1.20 (m, 4H), 0.99 – 0.88 (m, 3H)。ES/MS: 432.6 (M+H +)。
下列實例係使用 程序 28中所述之一般途徑製成，且顯示於下 表 18中。為了製備以下實例，使用與 程序 28中所述之一些者不同的試劑/起始材料，且在 表 18之最後一欄中註明「對 程序 28之變更：不同試劑/起始材料」。所屬技術領域中具有通常知識者將會輕易識別出 程序 28之哪些試劑/起始材料經以下註明之不同試劑/起始材料置換。 表18
實例 結構 ES/MS m/z 1H-NMR 對程序28 之變更： 不同試劑/ 起始材料
305 3-(4-氟-1-側氧基-5-(((2R,3S)-3-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 460.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.67 – 7.33 (m, 2H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.65 – 4.30 (m, 2H), 3.93 (dd, J = 11.8, 4.2 Hz, 2H), 3.86 – 3.71 (m, 2H), 3.42 – 3.18 (m, 5H), 3.10 – 2.85 (m, 2H), 2.66 – 2.55 (m, 1H), 2.42 (td, J = 13.2, 4.6 Hz, 1H), 2.30 – 2.16 (m, 1H), 2.07 – 1.89 (m, 3H), 1.80 – 1.47 (m, 5H)。 步驟1：四氫哌喃-4-酮
306 3-(4-氟-5-(((2R,3S)-3-((3-甲基丁-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 446.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 8.03 (s, 2H), 7.62 – 7.49 (m, 2H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 17.3, 5.0 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 17.4, 3.0 Hz, 1H), 3.87 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.35 – 3.18 (m, 3H), 3.09 – 2.97 (m, 1H), 2.99 – 2.85 (m, 1H), 2.61 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 2.42 (td, J = 13.2, 4.5 Hz, 1H), 2.25 – 2.20 (m, 2H), 2.08 – 1.95 (m, 2H), 1.76 – 1.53 (m, 2H), 1.25 – 1.16 (m, 4H), 1.01 – 0.87 (m, 6H)。 步驟1：3-甲基丁-2-酮
307 3-(5-(((1R,2S)-2-(二級丁基胺基)環己基)甲基)-4-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 430.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.54 – 7.44 (m, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 17.4, 3.8 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 17.4, 3.6 Hz, 1H), 3.31 – 3.19 (m, 2H), 3.13 (s, 1H), 2.99 – 2.85 (m, 1H), 2.60 (dd, J = 18.4, 6.7 Hz, 2H), 2.50 – 2.35 (m, 1H), 2.14 – 1.96 (m, 2H), 1.94 – 1.68 (m, 3H), 1.60 – 1.32 (m, 4H), 1.27 (dd, J = 16.8, 6.4 Hz, 3H), 1.15 – 1.02 (m, 2H), 0.94 (q, J = 7.7 Hz, 3H)。 步驟1： I-14；2-丁酮
308 3-(4-氟-1-側氧基-5-(((2R,3S)-3-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 541.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.61 – 7.37 (m, 3H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.61 – 4.48 (m, 1H), 4.38 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.82 – 3.72 (m, 2H), 3.28 – 3.16 (m, 5H), 3.07 – 2.94 (m, 3H), 2.98 – 2.85 (m, 1H), 2.61 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 2.43 (q, J = 12.6, 12.0 Hz, 3H), 2.27 – 2.18 (m, 1H), 2.06 – 1.92 (m, 3H), 1.76 – 1.55 (m, 5H)。 步驟1：1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-酮
309 3-(5-(((2R,3S)-3-((1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-4-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 523.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.61 – 7.48 (m, 2H), 6.22 (t, J = 55.1 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 52.3 Hz, 5H), 3.39 – 2.85 (m, 8H), 2.65 – 2.56 (m, 1H), 2.41 (td, J = 13.2, 4.6 Hz, 1H), 2.21 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 2.10 – 1.97 (m, 3H), 1.76 – 1.56 (m, 5H)。 步驟1：1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-酮
程序29 ，實例310
步驟 1 ：製備(S)-5- 胺基-4-(5-(((1R,2R,3S)- rel-3-(( 三級丁基二苯基矽基) 氧基)-2-( 環己基胺基) 環己基) 甲基)-1- 側氧基異吲哚啉-2- 基)-5- 側氧基戊酸。將 I-43(120 mg, 0.190 mmol)溶解於甲醇(1.5 mL)中並將環己酮(60.4 mg, 0.616 mmol)接著乙酸(272 µL, 4.76 mmol)加入。將NaBH 3CN (60.0 mg, 0.952 mmol)添加至反應中並將混合物加熱至50℃整夜。之後，反應即為完成（藉由LC/MS分析）並將反應混合物在真空中濃縮接著直接藉由RP-HPLC純化（洗提液：MeCN/水梯度含0.1% TFA）而產出(S)-5-胺基-4-(5-(((1R,2R,3S)-3-((三級丁基二苯基矽基)氧基)-2-(環己基胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-5-側氧基戊酸。ES/MS: 710.3 (M+H +)。
步驟 2 ：製備3-(5-(((1R,2R,3S)- rel-2-( 環己基胺基)-3- 羥基環己基) 甲基)-1- 側氧基異吲哚啉-2- 基) 哌啶-2,6- 二酮（實例310 ）。將(S)-5-胺基-4-(5-(((1R,2R,3S)- rel-3-((三級丁基二苯基矽基)氧基)-2-(環己基胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-5-側氧基戊酸(56.2 mg, 79.2 µmol)溶解於MeCN (1.5 mL)中並將苯磺酸(75.1 mg, 0.475 mmol)加入。將反應在微波照射下加熱至130 ⸰C歷時1小時，接著將反應混合物在真空中濃縮並將殘餘物直接藉由RP-HPLC純化（洗提液：MeCN/水梯度含0.1% TFA）而產出產物（實例 310），其呈三氟乙酸鹽。ES/MS: 454.2 (M+H +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.38 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 13.2, 5.2 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.09 (s, 1H), 3.21 (s, 1H), 2.93 (ddd, J = 17.3, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.74 – 2.55 (m, 1H), 2.44 – 2.25 (m, 1H), 2.16 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 2.09 – 1.94 (m, 2H), 1.94 – 0.85 (m, 13H)。 程序30 ，實例313 及314
3-(5-(((1S,2S)-2-( 環己基胺基)-5,5- 二氟環己基) 甲基)-1- 側氧基異吲哚啉-2- 基) 哌啶-2,6- 二酮（實例313) 及3-(5-(((1S,6S)-6-( 環己基胺基)-3- 氟環己-2- 烯-1- 基) 甲基)-1- 側氧基異吲哚啉-2- 基) 哌啶-2,6- 二酮（實例314 ）。於小瓶中倒入 I-44a與 I-44b(50 mg, 0.128 mmol)之混合物、環己酮(39.7 µL, 0.383 mmol)、氰基硼氫化鈉(24.1 mg, 0.383 mmol)、MeOH (0.5 mL)、及乙酸(7.3 µL, 0.128 mmol)。將反應加熱至50℃並攪拌1 h，視需要加入額外環己酮以達到完全轉化。在完成後，將混合物在真空中濃縮並將殘餘物溶解於DMSO中並藉由RP-HPLC純化（洗提液：MeCN/水梯度含0.1% TFA）而供給呈三氟乙酸鹽之3-(5-(((1S,2S)-2-(環己基胺基)-5,5-二氟環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（實例 313)及3-(5-(((1S,6S)-6-(環己基胺基)-3-氟環己-2-烯-1-基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（實例 314）。 實例 314 ：ES/MS: 474.3 (M+H +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.00 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.72 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.42 – 7.33 (m, 1H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 17.5, 2.1 Hz, 1H), 3.39 – 3.27 (m, 2H), 3.23 (s, 1H), 2.92 (ddd, J = 17.2, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.65 – 2.56 (m, 1H), 2.40 (qd, J = 13.4, 4.6 Hz, 1H), 2.20 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 2.09 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 2.00 (ddd, J = 12.5, 5.5, 2.2 Hz, 1H), 1.93 (dt, J = 12.4, 4.2 Hz, 1H), 1.85 – 1.74 (m, 2H), 1.74 – 1.61 (m, 3H), 1.55 (ddd, J = 13.3, 10.3, 3.6 Hz, 3H), 1.48 (ddd, J = 9.1, 5.3, 3.3 Hz, 1H), 1.37 (dddt, J = 15.8, 9.2, 5.6, 2.8 Hz, 4H), 1.30 – 1.19 (m, 1H), 1.13 (pd, J = 12.8, 10.6, 3.6 Hz, 1H)。 實例 315 ：ES/MS: 454.3 (M+H +). 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.99 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.41 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 18.1, 5.8 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 3.21 (s, 2H), 2.93 (ddd, J = 23.5, 13.1, 5.7 Hz, 2H), 2.73 – 2.53 (m, 3H), 2.47 – 2.34 (m, 1H), 2.33 – 2.21 (m, 2H), 2.11 – 1.87 (m, 3H), 1.75 (s, 2H), 1.67 – 1.55 (m, 2H), 1.26 (t, J = 9.4 Hz, 3H), 1.23 – 1.01 (m, 3H)。
下列實例係使用 程序 30中所述之一般途徑製成，且顯示於下 表 19中。為了製備以下實例，使用與 程序 30中所述之一些者不同的試劑/起始材料，且在 表 19之最後一欄中註明「對 程序 30之變更：不同試劑/起始材料」。所屬技術領域中具有通常知識者將會輕易識別出 程序 30之哪些試劑/起始材料經以下註明之不同試劑/起始材料置換。 表19
實例 結構 ES/MS m/z 1H-NMR 對程序30 之變更： 不同試劑/ 起始材料
315 3-(5-(((1S,2S)-5,5-二氟-2-(異丙基胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 434.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.00 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.15 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.38 (dt, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 17.5, 1.9 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 17.4, 3.9 Hz, 1H), 3.58 – 3.49 (m, 2H), 3.33 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 2.92 (ddd, J = 17.3, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.65 – 2.56 (m, 1H), 2.47 – 2.31 (m, 1H), 2.18 (t, J = 18.0 Hz, 3H), 2.05 – 1.89 (m, 2H), 1.73 (tdd, J = 29.6, 11.1, 3.7 Hz, 3H), 1.33 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.29 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。 丙酮
程序31 ，實例316 及317
步驟 1 ：製備(S)-5- 胺基-4-(4- 氟-5-(((2R,3S)-3-((4- 甲氧基-4- 甲基環己基) 胺基) 四氫-2H- 哌喃-2- 基) 甲基)-1- 側氧基異吲哚啉-2- 基)-5- 側氧基戊酸三級丁酯（異構物1 ）及(S)-5- 胺基-4-(4- 氟-5-(((2R,3S)-3-((4- 甲氧基-4- 甲基環己基) 胺基) 四氫-2H- 哌喃-2- 基) 甲基)-1- 側氧基異吲哚啉-2- 基)-5- 側氧基戊酸三級丁酯（異構物2 ）向I-41 (150 mg, 0.33 mmol)於MeOH (2 mL)中之溶液中加入2- 4-甲氧基-4-甲基環己-1-酮(142 mg, 1.0 mmol)，接著加入乙酸(57 µL, 1.0 mmol)及氰基硼氫化鈉(63 mg, 1.0 mmol)。將反應在r.t下攪拌整夜。之後，將反應用飽和NaHCO 3水溶液淬熄並用CH 2Cl 2(x2)萃取。將合併之有機物用水及鹽水洗滌，以Na 2SO 4乾燥並在真空中濃縮而給出粗產物，將其藉由RP-HPLC純化（洗提液：MeCN/水梯度含0.1% TFA）而給出(S)-5-胺基-4-(4-氟-5-(((2R,3S)-3-((4-甲氧基-4-甲基環己基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-5-側氧基戊酸三級丁酯（異構物1）及(S)-5-胺基-4-(4-氟-5-(((2R,3S)-3-((4-甲氧基-4-甲基環己基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-5-側氧基戊酸三級丁酯（異構物2）。
步驟 2a ：製備3-(4- 氟-5-(((2R,3S)-3-((4- 甲氧基-4- 甲基環己基) 胺基) 四氫-2H- 哌喃-2- 基) 甲基)-1- 側氧基異吲哚啉-2- 基) 哌啶-2,6- 二酮（實例316 ）向(S)-5-胺基-4-(4-氟-5-(((2R,3S)-3-((4-甲氧基-4-甲基環己基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-5-側氧基戊酸三級丁酯（異構物1，15 mg，0.03 mmol）於THF (1.0 mL)中之溶液中加入1-三級丁基-2,2,4,4,4-五(二甲基胺基)-2λ5,4λ5-鏈二(膦氮烯)（膦氮烯P2鹼，68 µL，0.14 mmol）並將反應混合物在r.t.下攪拌5小時。之後，將反應藉由添加TFA (0.5 mL)來淬熄，然後將混合物用DMSO稀釋並藉由RP-HPLC純化（洗提液：MeCN/水梯度含0.1% TFA）而供給3-(4-氟-5-(((2R,3S)-3-((4-甲氧基-4-甲基環己基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 （實例 316 ），其呈三氟乙酸鹽。ES/MS: 502.4 (M+H +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.55 – 7.50 (m, 1H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.2 Hz, 1H), 4.60 – 4.33 (m, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.07 – 2.85 (m, 3H), 2.71 – 2.57 (m, 3H), 2.43 (dd, J = 13.2, 4.7 Hz, 2H), 2.21 (s, 1H), 2.08 – 1.88 (m, 3H), 1.72 (s, 3H), 1.60 (d, J = 10.2 Hz, 3H), 1.46 (d, J = 8.3 Hz, 3H), 1.17 (s, 3H)。
步驟2b ：製備3-(4- 氟-5-(((2R,3S)-3-((4- 甲氧基-4- 甲基環己基) 胺基) 四氫-2H- 哌喃-2- 基) 甲基)-1- 側氧基異吲哚啉-2- 基) 哌啶-2,6- 二酮（實例317 ）向(S)-5-胺基-4-(4-氟-5-(((2R,3S)-3-((4-甲氧基-4-甲基環己基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-5-側氧基戊酸三級丁酯（異構物2，16 mg，0.03 mmol）於THF (1.0 mL)中之溶液中加入1-三級丁基-2,2,4,4,4-五(二甲基胺基)-2λ5,4λ5-鏈二(膦氮烯)（膦氮烯P2鹼，68 µL，0.14 mmol）並將反應混合物在r.t.下攪拌5小時。之後，將反應藉由添加TFA (0.5 mL)來淬熄，然後將混合物用DMSO稀釋並藉由RP-HPLC純化（洗提液：MeCN/水梯度含0.1% TFA）而供給3-(4-氟-5-(((2R,3S)-3-((4-甲氧基-4-甲基環己基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 （實例 317），其呈三氟乙酸鹽。ES/MS: 502.4 (M+H +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.55 – 7.45 (m, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.62 – 4.33 (m, 2H), 3.84 – 3.67 (m, 3H), 3.25 (s, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.03 – 2.85 (m, 2H), 2.70 – 2.56 (m, 2H), 2.46 – 2.37 (m, 1H), 2.21 (s, 1H), 2.07 – 1.95 (m, 1H), 1.84 (d, J = 12.3 Hz, 3H), 1.71 (t, J = 15.0 Hz, 3H), 1.57 (d, J = 14.8 Hz, 3H), 1.33 (t, J = 12.5 Hz, 2H), 1.07 (s, 3H)。
下列實例係使用 程序 31中所述之一般途徑製成，且顯示於下 表 20中。為了製備以下實例，使用與 程序 31中所述之一些者不同的試劑/起始材料，且在 表 20之最後一欄中註明「對 程序 31之變更：不同試劑/起始材料」。所屬技術領域中具有通常知識者將會輕易識別出 程序 31之哪些試劑/起始材料經以下註明之不同試劑/起始材料置換。 表20
實例 結構 ES/MS m/z 1H-NMR 對程序31 之變更： 不同試劑/ 起始材料
實例318 3-(4-氟-5-(((2R,3S)-3-((1-(氧呾-3-基)乙基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（異構物1） 460.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.66 – 7.55 (m, 1H), 7.51 (dt, J = 13.9, 7.5 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.74 – 4.51 (m, 3H), 4.51 – 4.32 (m, 3H), 3.77 (dt, J = 20.3, 9.0 Hz, 3H), 3.27 (q, J = 14.4, 13.3 Hz, 2H), 3.17 – 3.06 (m, 1H), 3.04 – 2.82 (m, 2H), 2.70 – 2.55 (m, 1H), 2.46 – 2.35 (m, 1H), 2.35 – 2.16 (m, 1H), 2.10 – 1.91 (m, 1H), 1.74 (d, J = 18.7 Hz, 2H), 1.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 1.30 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 1.27 – 1.15 (m, 2H)。 步驟1： 1-(氧呾-3-基)乙酮
319 3-(4-氟-5-(((2R,3S)-3-((1-(氧呾-3-基)乙基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（異構物1） 460.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.66 – 7.55 (m, 1H), 7.51 (dt, J = 13.9, 7.5 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.74 – 4.51 (m, 3H), 4.51 – 4.32 (m, 3H), 3.77 (dt, J = 20.3, 9.0 Hz, 3H), 3.27 (q, J = 14.4, 13.3 Hz, 2H), 3.17 – 3.06 (m, 1H), 3.04 – 2.82 (m, 2H), 2.70 – 2.55 (m, 1H), 2.46 – 2.35 (m, 1H), 2.35 – 2.16 (m, 1H), 2.10 – 1.91 (m, 1H), 1.74 (d, J = 18.7 Hz, 2H), 1.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 1.30 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 1.27 – 1.15 (m, 2H)。 步驟1： 1-(氧呾-3-基)乙酮
程序32 ，實例320
步驟 1 ：製備(4S)-5- 胺基-4-(5-(((2R,3S)-3-((5,5- 二氟戊-2- 基) 胺基) 四氫-2H- 哌喃-2- 基) 甲基)-4- 氟-1- 側氧基異吲哚啉-2- 基)-5- 側氧基戊酸三級丁酯。於小瓶中倒入(S)-5-胺基-4-(5-(((2R,3S)-3-胺基四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-4-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-5-側氧基戊酸三級丁酯(I-41) (150 mg, 0.334 mmol)、5,5-二氟戊-2-酮(122 mg, 1.00 mmol)、氰基硼氫化鈉(62.9 mg, 1.00 mmol)、MeOH (1.50 mL)、及乙酸(0.0191 mL, 0.334 mmol)並將反應混合物在r.t.下攪拌4 h。之後，將混合物在真空中濃縮及直接藉由管柱層析法純化（洗提液：MeOH/DCM梯度）而供給呈油之(4S)-5-胺基-4-(5-(((2R,3S)-3-(((rac)-5,5-二氟戊-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-4-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-5-側氧基戊酸三級丁酯。將油用己烷接著CH 2Cl 2研製以產生呈固體之(4S)-5-胺基-4-(5-(((2R,3S)-3-((5,5-二氟戊-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-4-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-5-側氧基戊酸三級丁酯。ES/MS: 556.3 (M+H +)。
步驟 2 ：製備3-(5-(((2R,3S)-3-((5,5- 二氟戊-2- 基) 胺基) 四氫-2H- 哌喃-2- 基) 甲基)-4- 氟-1- 側氧基異吲哚啉-2- 基) 哌啶-2,6- 二酮（實例320 ）。於小瓶中倒入(4S)-5-胺基-4-(5-(((2R,3S)-3-((5,5-二氟戊-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-4-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-5-側氧基戊酸三級丁酯(50 mg, 0.0900 mmol)、MeCN (1.50 mL)、及苯磺酸(42.7 mg, 0.270 mmol)。將反應在微波照射下加熱至130℃歷時30 min。之後，將反應在真空中濃縮並接著將殘餘物溶解於DMSO中並直接藉由RP-HPLC純化（洗提液：MeCN/水梯度含0.1% TFA）而產出產物（實例 320），其呈三氟乙酸鹽。ES/MS: 482.3 (M+H +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.01 (s, 1H), 8.81 – 8.57 (m, 1H), 8.38 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.52 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 6.15 (tq, J = 56.8, 4.0 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.60 – 4.51 (m, 1H), 4.38 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.77 (dq, J = 10.4, 7.4, 5.1 Hz, 2H), 3.43 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.33 – 3.13 (m, 3H), 3.08 – 2.85 (m, 2H), 2.61 (dt, J = 17.4, 3.1 Hz, 1H), 2.43 (tt, J = 13.2, 6.7 Hz, 1H), 2.21 (dt, J = 8.2, 4.5 Hz, 1H), 2.06 – 1.83 (m, 4H), 1.77 – 1.51 (m, 4H), 1.29 (dd, J = 16.3, 6.4 Hz, 3H)。
下列實例係使用 程序 32中所述之一般途徑製成，且顯示於下 表 21中。為了製備以下實例，使用與 程序 32中所述之一些者不同的試劑/起始材料，且在 表 21之最後一欄中註明「對 程序 32之變更：不同試劑/起始材料」。所屬技術領域中具有通常知識者將會輕易識別出 程序 32之哪些試劑/起始材料經以下註明之不同試劑/起始材料置換。 表21
實例 結構 ES/MS m/z 1H-NMR 對程序32 之變更： 不同試劑/ 起始材料
321 3-(4-氟-1-側氧基-5-(((2R,3S)-3-((6,6,6-三氟己-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 514.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 8.61 (d, J = 51.2 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.57 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.52 (q, J = 7.2, 6.1 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 17.3, 5.5 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 17.4, 3.7 Hz, 1H), 3.77 (td, J = 7.3, 3.7 Hz, 2H), 3.42 (s, 1H), 3.36 – 3.16 (m, 3H), 3.06 – 2.83 (m, 2H), 2.66 – 2.57 (m, 1H), 2.48 – 2.39 (m, 1H), 2.38 – 2.26 (m, 2H), 2.22 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 2.01 (dtd, J = 12.8, 5.5, 2.2 Hz, 1H), 1.92 – 1.78 (m, 1H), 1.77 – 1.67 (m, 1H), 1.60 (ddd, J = 23.1, 13.3, 9.3 Hz, 5H), 1.31 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 1.26 (d, J = 6.4 Hz, 2H)。 步驟1：6,6,6-三氟己-2-酮
程序33 ，實例322
步驟 1 ：3-(5-(((1R,2S)-2-((2- 甲基丁-3- 炔-2- 基) 胺基) 環己基) 甲基)-1- 側氧基異吲哚啉-2- 基) 哌啶-2,6- 二酮。將 實例 1(87.0 mg, 0.245 mmol)、3-溴-3-甲基-丁-1-炔(54.0 mg, 0.367 mmol)、碘化銅(1)(4.66 mg, 0.0245 mmol)、及三乙基胺(37.2 mg, 0.367 mmol)溶解於MeCN (2 mL)中並將所得混合物在r.t.下攪拌1 h。之後，將混合物在真空中濃縮並將所得殘餘物直接藉由SiO 2管柱層析法純化（洗提液：CH2Cl2/MeOH）而供給標題產物。
步驟 2 ：3-(1- 側氧基-5-(((1R,2S)-2-( 三級戊基胺基) 環己基) 甲基) 異吲哚啉-2- 基) 哌啶-2,6- 二酮（實例322 ）將3-(5-(((1R,2S)-2-((2-甲基丁-3-炔-2-基)胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(53 mg, 0.126 mmol)及鈀炭(53 mg, 10%)在Parr搖動器燒瓶中合併於1:1 EtOAc/EtOH (10 mL)中。將燒瓶用50 psi的氫氣加壓並讓其搖動4 h。之後，將反應混合物過濾以移除固體，在真空中濃縮，並藉由RP-HPLC純化（洗提液：MeCN/水梯度含0.1% TFA：）以提供呈三氟乙酸鹽之3-(1-側氧基-5-(((1R,2S)-2-(三級戊基胺基)環己基)甲基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（實例 322）。ES/MS: 426.3 (M+H +) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.01 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.51 – 4.25 (m, 2H), 3.28 (dd, J = 12.9, 4.0 Hz, 2H), 2.92 (ddd, J = 17.2, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.67 – 2.55 (m, 1H), 2.40 (ttd, J = 13.0, 9.9, 8.8, 4.5 Hz, 2H), 2.00 (dtd, J = 12.2, 7.2, 5.9, 3.4 Hz, 2H), 1.77 (d, J = 28.5 Hz, 1H), 1.73 – 1.57 (m, 3H), 1.57 – 1.34 (m, 2H), 1.29 (s, 6H), 1.12 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。 程序34 ，實例323
步驟 1 ：製備(S)-5- 胺基-4-(5-(((1R,2S)-2-((4-( 二氟甲氧基) 環己基) 胺基) 環己基) 甲基)-1- 側氧基異吲哚啉-2- 基)-5- 側氧基戊酸三級丁酯。向 I-13(120 mg, 0.279 mmol)於甲醇(3 mL)中之溶液中加入4-(二氟甲氧基)環己-1-酮(186 mg, 1.13 mmol)接著幾滴的乙酸。將反應混合物加熱至50℃歷時15 min，接著將氰基硼氫化鈉(48 mg, 0.764 mmol)整份加入。將反應混合物在r.t.下攪拌35 min並將其在真空中濃縮。將殘餘物藉由SiO 2管柱層析法純化而給出呈單一主要立體異構物之標題產物。ES/MS: 578.2 (M+H +)。
步驟 2 ：製備(S)-5- 胺基-4-(5-(((1R,2S)-2-((4-( 二氟甲氧基) 環己基) 胺基) 環己基) 甲基)-1- 側氧基異吲哚啉-2- 基)-5- 側氧基戊酸。將(S)-5-胺基-4-(5-(((1R,2S)-2-((4-(二氟甲氧基)環己基)胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-5-側氧基戊酸三級丁酯(29 mg, 0.053 mmol)溶解於二氯甲烷(2 mL)中並將三氟乙酸(200 µL, 2.61 mmol)加入。將反應混合物在室溫下攪拌30 min並濃縮而給出粗製(S)-5-胺基-4-(5-(((1R,2S)-2-((4-(二氟甲氧基)環己基)胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-5-側氧基戊酸，將其用於後續轉化中而未經額外純化。ES/MS: 522.2 (M+H +)。
步驟 3 ：製備3-(5-(((1R,2S)-2-((4-( 二氟甲氧基) 環己基) 胺基) 環己基) 甲基)-1- 側氧基異吲哚啉-2- 基) 哌啶-2,6- 二酮（實例323 ）。將(S)-5-胺基-4-(5-(((1R,2S)-2-((4-(二氟甲氧基)環己基)胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-5-側氧基戊酸(20 mg, 0.038 mmol)溶解於乙腈(2 mL)中並將三乙基胺(10 µL, 0.072 mmol)接著1,1’-羰基二咪唑(25 mg, 0.154 mmol)加入。將反應混合物加熱至60℃歷時90 min。在冷卻至室溫後，將反應混合物在真空中濃縮並將殘餘物藉由RP-HPLC純化（洗提液：MeCN/水梯度含0.1% TFA）而給出3-(5-(((1R,2S)-2-((4-(二氟甲氧基)環己基)胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（實例 323），其呈三氟乙酸鹽。ES/MS: 504.4 (M+H +)。 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 7.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52 – 7.36 (m, 2H), 6.44 (t, J = 75.5 Hz, 1H), 5.17 (dd, J = 13.3, 5.2 Hz, 1H), 4.58 – 4.42 (m, 2H), 4.12 (dt, J = 10.6, 5.2 Hz, 1H), 3.23 – 3.10 (m, 2H), 2.98 – 2.86 (m, 1H), 2.81 (ddd, J = 17.6, 4.7, 2.4 Hz, 1H), 2.60 – 2.45 (m, 2H), 2.30 – 2.07 (m, 6H), 2.01 – 1.78 (m, 2H), 1.74 – 1.43 (m, 8H), 1.19 (q, J = 12.6, 11.7 Hz, 2H)。 程序35 ，實例324
步驟 1 ：製備(4S)-5- 胺基-4-(5-(((1R,2S)-2-(( 三級丁氧基羰基) 胺基)-5- 甲基環己基) 甲基)-1- 側氧基異吲哚啉-2- 基)-5- 側氧基戊酸三級丁酯（異構物1 ）及(4S)-5- 胺基-4-(5-(((1R,2S)-2-(( 三級丁氧基羰基) 胺基)-5- 甲基環己基) 甲基)-1- 側氧基異吲哚啉-2- 基)-5- 側氧基戊酸三級丁酯（異構物2 ）。於小瓶中倒入(S)-5-胺基-4-(5-溴-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-5-側氧基戊酸三級丁酯（[根據WO2021/101919中所述之程序製備] 240 mg，0.604 mmol）、[Ir(dtbbpy)(ppy) 2]PF 6(8.3 mg, 9.06 µmol)、NiBr 2-DME (9.3 mg, 30.2 µmol)、4,4'-二-三級丁基-2,2'-聯吡啶(9.7 mg, 36.2 µmol)、及 啶(118 mg, 1.06 mmol)。吹掃頂部空間同時在第二個小瓶中，將((1S,2S)-2-(羥甲基)-4-甲基環己基)胺甲酸三級丁酯( I-45) (206 mg, 0.846 mmol)、四氟硼酸5,7-二三級丁基-3-苯基-1,3-苯并 唑-3-鎓；(382 mg, 0.967 mmol)及吡啶(0.0782 mL, 0.967 mmol)合併於MTBE (6.04 mL)中。將此混合物攪拌10分鐘。將DMA (6.04 mL)添加至第一個小瓶中，接著將經活化醇懸浮液轉移至配接有針筒過濾器及針頭之針筒中。將懸浮液過濾至芳基溴之溶液中並將混合物用氮鼓泡5 min。接著將反應在藍光照射(Kessil Lamp/450 nm Blue LED並結合小型風扇以增加空氣循環）下攪拌91 h。之後，將反應藉由添加飽和NaHCO 3水溶液來淬熄並用水及EtOAc稀釋。將反應轉移至分液漏斗中並將層分離。將水層用EtOAc (2x)回萃取，接著將合併之有機物用水及鹽水洗滌並在真空中濃縮。將殘餘物直接藉由管柱層析法純化（洗提液：EtOAc/己烷梯度）而供給固體。將固體進一步藉由掌性SFC層析法純化（管柱：AD-H 4.6x100 mm 5 µm，共溶劑：20% EtOH）而供給(4S)-5-胺基-4-(5-(((1R,2S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-5-甲基環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-5-側氧基戊酸三級丁酯（異構物1）及(4S)-5-胺基-4-(5-(((1R,2S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-5-甲基環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-5-側氧基戊酸三級丁酯（異構物2）。ES/MS: 544.3（M+H +，異構物1）及544.3（M+H +，異構物2）。
步驟 2a ：製備3-(5-(((1R,2S)-2- 胺基-5- 甲基環己基) 甲基)-1- 側氧基異吲哚啉-2- 基) 哌啶-2,6- 二酮（異構物1 ）。於小瓶中倒入(4S)-5-胺基-4-(5-(((1R,2S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-5-甲基環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-5-側氧基戊酸三級丁酯（異構物1，78 mg, 0.143 mmol)、MeCN (2.35 mL)、及苯磺酸(68.1 mg, 0.430 mmol)。將反應在微波照射下加熱至130℃歷時30 min。之後，將反應在真空中濃縮而產出3-(5-(((1R,2S)-2-胺基-5-甲基環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（異構物1），將其用於後續反應中而未經進一步純化。ES/MS: 370.2 (M+H +)
步驟 2b ：製備3-(5-(((1R,2S)-2- 胺基-5- 甲基環己基) 甲基)-1- 側氧基異吲哚啉-2- 基) 哌啶-2,6- 二酮（異構物2 ）。於小瓶中倒入(4S)-5-胺基-4-(5-(((1R,2S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-5-甲基環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-5-側氧基戊酸三級丁酯（異構物2，38.7 mg, 0.0712 mmol)、MeCN (1.16 mL)、及苯磺酸(33.8 mg, 0.214 mmol)。將反應在微波照射下加熱至130℃歷時30 min。之後，將反應在真空中濃縮而產出3-(5-(((1R,2S)-2-胺基-5-甲基環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（異構物2），將其用於後續反應中而未經進一步純化。ES/MS: 370.2 (M+H +)。
步驟 3a ：製備3-(5-(((1R,2S)-2-((4,4- 二氟環己基) 胺基)-5- 甲基環己基) 甲基)-1- 側氧基異吲哚啉-2- 基) 哌啶-2,6- 二酮（實例324 ）。於小瓶中倒入3-(5-(((1R,2S)-2-胺基-5-甲基環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（異構物1，53 mg，0.143 mmol）、4,4-二氟環己-1-酮(192 mg, 1.43 mmol)、氰基硼氫化鈉(27 mg, 0.430 mmol)、MeOH (0.53 mL)、及乙酸(8.2 µL, 0.143 mmol)。將反應加熱至50℃並攪拌1.5 h。之後，將混合物在真空中濃縮，然後將殘餘物溶解於DMSO中並直接藉由RP-HPLC純化（洗提液：MeCN/水梯度含0.1% TFA）而產出產物（實例 324），其呈三氟乙酸鹽。ES/MS: 488.4 (M+H +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.00 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 17.3, 7.1 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 17.3, 8.4 Hz, 1H), 3.06 (s, 1H), 2.92 (ddd, J = 18.0, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.66 – 2.56 (m, 1H), 2.46 – 2.36 (m, 1H), 2.34 (s, 1H), 2.12 (ddd, J = 16.7, 11.2, 5.2 Hz, 5H), 2.07 – 1.88 (m, 6H), 1.88 – 1.75 (m, 1H), 1.75 – 1.60 (m, 2H), 1.47 – 1.35 (m, 2H), 1.29 – 1.16 (m, 1H), 1.00 (qd, J = 13.0, 3.2 Hz, 1H), 0.76 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.69 (d, J = 12.1 Hz, 1H)。
步驟 3b ：3-(5-(((1R,2S)-2-((4,4- 二氟環己基) 胺基)-5- 甲基環己基) 甲基)-1- 側氧基異吲哚啉-2- 基) 哌啶-2,6- 二酮（實例325 ）。於小瓶中倒入3-(5-(((1R,2S)-2-胺基-5-甲基環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（異構物2，26.3 mg，0.0712 mmol）、4,4-二氟環己-1-酮(95.5 mg, 0.712 mmol)、氰基硼氫化鈉(13.4 mg, 0.214 mmol)、MeOH (0.26 mL)、及乙酸(4.1 µL, 71.2 µmol)。將反應加熱至50℃並攪拌1.5 h，視需要加入額外4,4-二氟環己-1-酮以達到完全轉化。在完成後，將混合物在真空中濃縮，然後將殘餘物溶解於DMSO中並直接藉由RP-HPLC純化（洗提液：MeCN/水梯度含0.1% TFA）而產出產物（實例 325），其呈三氟乙酸鹽。ES/MS: 488.4 (M+H +) 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.99 (s, 1H), 8.43 – 8.29 (m, 1H), 8.28 – 8.11 (m, 1H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.24 – 3.10 (m, 1H), 3.03 (dd, J = 13.5, 6.1 Hz, 1H), 2.92 (ddd, J = 18.0, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.72 (dd, J = 13.4, 9.2 Hz, 1H), 2.67 – 2.56 (m, 1H), 2.39 (ddd, J = 23.6, 11.9, 7.2 Hz, 1H), 2.25 – 2.16 (m, 1H), 2.14 – 2.04 (m, 3H), 2.03 – 1.96 (m, 5H), 1.96 – 1.84 (m, 2H), 1.82 – 1.66 (m, 1H), 1.56 (pd, J = 9.7, 6.7, 4.3 Hz, 3H), 1.33 (ddtd, J = 26.0, 16.2, 12.0, 10.7, 6.1 Hz, 3H), 0.84 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。 程序36 ，實例326
步驟 1 ：製備(S)-5- 胺基-4-(5-(((2R,3S)-3-((4-( 二氟甲氧基) 環己基) 胺基) 四氫-2H- 哌喃-2- 基) 甲基)-4- 氟-1- 側氧基異吲哚啉-2- 基)-5- 側氧基戊酸三級丁酯（異構物1 ）及(S)-5- 胺基-4-(5-(((2R,3S)-3-((4-( 二氟甲氧基) 環己基) 胺基) 四氫-2H- 哌喃-2- 基) 甲基)-4- 氟-1- 側氧基異吲哚啉-2- 基)-5- 側氧基戊酸三級丁酯（異構物2 ）將I-41 (150 mg, 0.334 mmol)溶解於甲醇(3 mL)中並將4-(二氟甲氧基)環己-1-酮(230 mg, 1.40 mmol)接著幾滴的乙酸加入。將反應混合物加熱至50℃歷時15 min。在冷卻至室溫後，將氰基硼氫化鈉(57 mg, 0.907 mmol)加入。將反應混合物在r.t.下攪拌20分鐘接著在真空中濃縮並將殘餘物直接藉由SiO 2管柱層析法純化（洗提液：CH 2Cl 2/MeOH）。將異構物之混合物送交掌性SFC分離（管柱：IG 4.6 x 100 mm，5 µm，共溶劑：40% MeOH）而給出(S)-5-胺基-4-(5-(((2R,3S)-3-((4-(二氟甲氧基)環己基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-4-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-5-側氧基戊酸三級丁酯（異構物1）及(S)-5-胺基-4-(5-(((2R,3S)-3-((4-(二氟甲氧基)環己基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-4-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-5-側氧基戊酸三級丁酯（異構物2）。ES/MS: 598.2 (M+H +)（兩種異構物皆是）。
步驟 2a 及 2b ：製備(S)-5- 胺基-4-(5-(((2R,3S)-3-((4-( 二氟甲氧基) 環己基) 胺基) 四氫-2H- 哌喃-2- 基) 甲基)-4- 氟-1- 側氧基異吲哚啉-2- 基)-5- 側氧基戊酸（異構物1 ）及S)-5- 胺基-4-(5-(((2R,3S)-3-((4-( 二氟甲氧基) 環己基) 胺基) 四氫-2H- 哌喃-2- 基) 甲基)-4- 氟-1- 側氧基異吲哚啉-2- 基)-5- 側氧基戊酸（異構物1 ）。標題化合物之製備方式如同 實例 323，步驟2。ES/MS: 542.1 (M+H +)（兩種異構物皆是）。
步驟 3a 及 3b ：製備3-(5-(((2R,3S)-3-((4-( 二氟甲氧基) 環己基) 胺基) 四氫-2H- 哌喃-2- 基) 甲基)-4- 氟-1- 側氧基異吲哚啉-2- 基) 哌啶-2,6- 二酮（實例326 ）及3-(5-(((2R,3S)-3-((4-( 二氟甲氧基) 環己基) 胺基) 四氫-2H- 哌喃-2- 基) 甲基)-4- 氟-1- 側氧基異吲哚啉-2- 基) 哌啶-2,6- 二酮（實例327 ）標題化合物之製備方式如同 實例 323，步驟3。 實例 326 ：ES/MS: 524.2 (M+H +)。 1H NMR (400 MHz,甲醇- d 4) δ 7.62 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.55 (dd, J= 7.8, 6.2 Hz, 1H), 6.47 (t, J= 75.9 Hz, 1H), 5.17 (dd, J= 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.66 – 4.50 (m, 2H), 4.45 (t, J= 2.8 Hz, 1H), 3.96 – 3.81 (m, 2H), 3.48 – 3.36 (m, 3H), 3.15 (dd, J= 14.4, 9.7 Hz, 1H), 2.98 – 2.88 (m, 1H), 2.81 (ddd, J= 17.6, 4.7, 2.4 Hz, 1H), 2.55 (td, J= 13.2, 4.8 Hz, 1H), 2.39 (d, J= 12.6 Hz, 1H), 2.21 (ddq, J= 10.5, 5.3, 2.7 Hz, 1H), 2.07 (dd, J= 27.6, 13.0 Hz, 3H), 1.94 (td, J= 10.8, 9.9, 3.5 Hz, 2H), 1.90 – 1.67 (m, 6H)。 實例 327：ES/MS: 524.2 (M+H +)。 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 7.62 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.58 – 7.51 (m, 1H), 6.44 (t, J = 75.5 Hz, 2H), 5.17 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.66 – 4.50 (m, 2H), 4.12 (p, J = 6.1 Hz, 1H), 3.97 – 3.80 (m, 2H), 3.51 – 3.37 (m, 2H), 3.27 (dd, J = 14.2, 3.6 Hz, 1H), 3.19 – 3.11 (m, 1H), 2.96 – 2.86 (m, 1H), 2.81 (ddd, J = 17.6, 4.7, 2.4 Hz, 1H), 2.55 (td, J = 13.2, 4.7 Hz, 1H), 2.37 (s, 1H), 2.30 – 2.15 (m, 4H), 1.90 – 1.71 (m, 3H), 1.70 – 1.47 (m, 4H)。 程序37 ，實例328 及329 。
(S)-3-(5-(((1R,2S)-2-((4,4- 二氟環己基) 胺基) 環己基) 甲基)-1- 側氧基異吲哚啉-2- 基) 哌啶-2,6- 二酮（實例328 ）及(R)-3-(5-(((1R,2S)-2-((4,4- 二氟環己基) 胺基) 環己基) 甲基)-1- 側氧基異吲哚啉-2- 基) 哌啶-2,6- 二酮（實例329 ）。使 實例 46(56.2 mg, 79.2 µmol)經歷掌性SFC（管柱：CCO-F2 250 mm x 21 mm，5 µm，洗提液：25% MeOH）而供給兩個峰。將對應於第一個峰之流份在真空中濃縮而供給產物，將其指派為(S)-3-(5-(((1R,2S)-2-((4,4-二氟環己基)胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（實例 328）。將對應於第二個峰之流份在真空中濃縮而供給產物，將其指派為(R)-3-(5-(((1R,2S)-2-((4,4-二氟環己基)胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（實例 329）。 實例 328：ES/MS: 474.2 (M+H +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.31 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.55 – 3.44 (m, 1H), 2.99 – 2.78 (m, 2H), 2.60 (ddd, J = 17.3, 4.5, 2.4 Hz, 1H), 2.39 (qd, J = 13.3, 4.5 Hz, 1H), 2.23 (dd, J = 13.1, 10.0 Hz, 1H), 2.17 – 1.94 (m, 5H), 1.94 – 1.71 (m, 4H), 1.66 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.60 – 1.28 (m, 5H), 1.28 – 1.09 (m, 1H), 1.09 – 0.84 (m, 3H)。 實例 329：ES/MS: 474.2 (M+H +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.10 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.36 – 4.19 (m, 1H), 3.50 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.05 – 2.72 (m, 2H), 2.71 – 2.56 (m, 1H), 2.46 – 2.27 (m, 1H), 2.27 – 1.94 (m, 5H), 1.77 (d, J = 11.5 Hz, 4H), 1.66 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.60 – 1.27 (m, 5H), 1.27 – 1.09 (m, 2H), 0.96 (dp, J = 24.5, 12.8, 11.4 Hz, 3H)。
下列實例係使用 程序 37中所述之一般途徑製成，且顯示於下 表 22中。為了製備以下實例，使用與 程序 37中所述之一些者不同的試劑/起始材料，且在 表 22之最後一欄中註明「對 程序 37之變更：不同試劑/起始材料」。所屬技術領域中具有通常知識者將會輕易識別出 程序 37之哪些試劑/起始材料經以下註明之不同試劑/起始材料置換。 表22
實例 結構 ES/MS m/z 1H-NMR 對程序37 之變更： 不同試劑/ 起始材料
330 ( S)-3-(5-(((2 R,3 S)-3-((4-(二氟甲基)環己基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-4-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 508.0 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.02 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.62 – 7.42 (m, 2H), 5.90 (td, J = 56.6, 3.7 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.77 (ddt, J = 10.4, 7.4, 3.6 Hz, 2H), 3.32 – 3.13 (m, 4H), 3.12 – 2.82 (m, 2H), 2.78 – 2.56 (m, 1H), 2.49 – 2.29 (m, 1H), 2.30 – 2.07 (m, 3H), 2.02 (ddq, J = 10.3, 5.3, 3.1, 2.6 Hz, 1H), 1.94 – 1.15 (m, 10H)。 實例283掌性SFC條件：CCO-F2 5 µm-21X250 mm，共溶劑：MeOH (25%) [峰1]
331 ( R)-3-(5-(((2 R,3 S)-3-((4-(二氟甲基)環己基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-4-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 508.0 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.69 – 7.33 (m, 2H), 6.21 – 5.62 (m, 1H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 17.4, 5.2 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 3.25 (d, J = 14.7 Hz, 5H), 3.10 – 2.78 (m, 2H), 2.78 – 2.55 (m, 1H), 2.46 – 2.30 (m, 1H), 2.30 – 1.94 (m, 4H), 1.94 – 1.06 (m, 8H)。 實例283掌性SFC條件：CCO-F2 5 µm-21X250 mm，共溶劑：MeOH (25%) [峰2]
332 ( S)-3-(5-(((2 R,3 S)-3-((4,4-二氟環己基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-4-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 494.0 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.02 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 7.7, 6.2 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.0 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.78 (td, J = 11.6, 9.5, 6.1 Hz, 2H), 3.34 – 3.19 (m, 3H), 3.11 – 2.82 (m, 2H), 2.74 – 2.56 (m, 1H), 2.50 – 2.36 (m, 2H), 2.36 – 1.84 (m, 8H), 1.84 – 1.51 (m, 6H)。 實例94掌性SFC條件：CCO-F2 5 µm-21X250 mm，共溶劑：MeOH (30%) [峰1]   
333 ( R)-3-(5-(((2 R,3 S)-3-((4,4-二氟環己基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-4-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 494.0 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 8.80 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.55 – 7.43 (m, 1H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.93 – 3.64 (m, 3H), 3.26 (d, J = 13.2 Hz, 3H), 3.09 – 2.82 (m, 2H), 2.71 – 2.58 (m, 1H), 2.50 – 2.34 (m, 1H), 2.34 – 1.86 (m, 7H), 1.85 – 1.44 (m, 6H)。 實例94掌性SFC條件：CCO-F2 5 µm-21X250 mm，共溶劑：MeOH (30%) [峰2]   
334 ( S)-3-(5-(((1 R,2 S)-2-((4,4-二氟環己基)胺基)環己基)甲基)-4-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 492.0 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.02 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 7.7, 6.3 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.34 – 3.02 (m, 1H), 2.93 (ddd, J = 17.2, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.75 – 2.53 (m, 2H), 2.49 – 2.30 (m, 1H), 2.26 – 1.21 (m, 17H), 1.08 (q, J = 10.5, 9.4 Hz, 2H)。 實例84掌性SFC條件：CCO-F2 5 µm-21X250 mm，共溶劑：MeOH (25%) [峰1]   
335 ( R)-3-(5-(((1 R,2 S)-2-((4,4-二氟環己基)胺基)環己基)甲基)-4-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 492.0 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.02 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.34 – 3.11 (m, 2H), 2.93 (ddd, J = 17.2, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.73 – 2.52 (m, 2H), 2.46 – 2.27 (m, 1H), 2.27 – 1.20 (m, 17H), 1.18 – 0.89 (m, 2H)。 實例84掌性SFC條件：CCO-F2 5 µm-21X250 mm，共溶劑：MeOH (25%) [峰2]   
336 ( S)-3-(5-(((1 R,2 S)-2-(環己基胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 438.1 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 7.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.45 – 7.39 (m, 1H), 5.18 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.57 – 4.44 (m, 2H), 3.27 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.19 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 2.97 – 2.88 (m, 1H), 2.81 (ddd, J = 17.7, 4.8, 2.5 Hz, 1H), 2.60 – 2.47 (m, 2H), 2.27 – 2.14 (m, 3H), 2.08 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 1.93 (d, J = 10.7 Hz, 3H), 1.85 (s, 1H), 1.77 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.65 (d, J = 15.5 Hz, 2H), 1.55 – 1.39 (m, 5H), 1.31 – 1.14 (m, 3H)。 實例53掌性SFC條件：CCO-F2 5 µm-21X250 mm，共溶劑：MeOH (25%) [峰1]   
337 ( R)-3-(5-(((1 R,2 S)-2-(環己基胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 438.0 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 7.79 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.44 – 7.39 (m, 1H), 5.18 (dd, J = 13.3, 5.2 Hz, 1H), 4.57 – 4.44 (m, 2H), 3.27 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 3.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.96 – 2.89 (m, 1H), 2.85 – 2.77 (m, 1H), 2.59 – 2.45 (m, 2H), 2.26 – 2.13 (m, 3H), 2.09 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 1.93 (d, J = 11.1 Hz, 3H), 1.84 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 1.77 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.64 (d, J = 16.1 Hz, 2H), 1.52 – 1.39 (m, 4H), 1.31 – 1.13 (m, 3H)。 實例53掌性SFC條件：CCO-F2 5 µm-21X250 mm，共溶劑：MeOH (25%) [峰2]   
338 ( S)-3-(5-(((2 R,3 S)-3-(環己基胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-4-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 458.0 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 7.62 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.60 – 7.52 (m, 1H), 5.18 (dd, J = 13.4, 5.1 Hz, 1H), 4.65 – 4.49 (m, 2H), 3.97 – 3.78 (m, 2H), 3.42 (dd, J = 10.0, 6.3 Hz, 1H), 3.26 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.21 – 3.10 (m, 1H), 2.94 (ddd, J = 18.5, 13.5, 5.4 Hz, 1H), 2.81 (ddd, J = 17.7, 4.7, 2.4 Hz, 1H), 2.58 – 2.48 (m, 1H), 2.41 – 2.32 (m, 1H), 2.25 – 2.15 (m, 2H), 2.09 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 1.93 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.77 (q, J = 16.0, 11.1 Hz, 3H), 1.45 (dt, J = 26.0, 12.0 Hz, 3H), 1.27 (t, J = 13.8 Hz, 1H)。 實例181掌性SFC條件：CCO-F2 5 µm-21X250 mm，共溶劑：MeOH (25%) [峰1]   
339 ( R)-3-(5-(((2 R,3 S)-3-(環己基胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-4-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 458.0 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 7.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.58 – 7.52 (m, 1H), 5.18 (dd, J = 13.4, 5.1 Hz, 1H), 4.58 (q, J = 17.2 Hz, 2H), 4.18 (ddd, J = 12.1, 9.0, 3.7 Hz, 1H), 3.97 – 3.81 (m, 2H), 3.55 (dt, J = 11.8, 2.8 Hz, 1H), 3.49 – 3.39 (m, 1H), 3.12 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 2.95 – 2.87 (m, 1H), 2.84 – 2.75 (m, 1H), 2.52 (td, J = 13.2, 4.7 Hz, 1H), 2.36 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 2.24 – 2.14 (m, 2H), 2.09 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.89 (dd, J = 28.1, 13.5 Hz, 3H), 1.75 (q, J = 10.1, 9.2 Hz, 3H), 1.45 (dt, J = 25.8, 12.4 Hz, 4H), 1.33 – 1.20 (m, 2H)。 實例181掌性SFC條件：CCO-F2 5 µm-21X250 mm，共溶劑：MeOH (25%) [峰2]   
實例328可替代地根據如下所述之程序製備：
步驟 1 ：(S)-5- 胺基-4-(5-(((1R,2S)-2-((4,4- 二氟環己基) 胺基) 環己基) 甲基)-1- 側氧基異吲哚啉-2- 基)-5- 側氧基戊酸三級丁酯將 I-66(250 mg, 0.582 mmol)、4,4-二氟環己酮(234 mg, 1.75 mmol)、及三丙醯氧基硼氫化鈉(247 mg, 1.16 mmol)溶解於DMF (2.9 mL)中並將乙酸(0.33 mL, 5.82 mmol)加入。將反應在r.t.下攪拌2小時。之後，將反應混合物緩慢添加至含有1:1水/飽和NaHCO 3水溶液之燒瓶中。將所得混合物用4:1 CH 2Cl 2/iPrOH (2x)萃取。將合併之有機萃取物以MgSO 4乾燥，在真空中濃縮，並藉由矽膠層析法純化（洗提液：CH 2Cl 2/MeOH）而供給(S)-5-胺基-4-(5-(((1R,2S)-2-((4,4-二氟環己基)胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-5-側氧基戊酸三級丁酯。(ES/MS m/z: 548.1 (M+H) +
步驟 2 ：(S)-3-(5-(((1R,2S)-2-((4,4- 二氟環己基) 胺基) 環己基) 甲基)-1- 側氧基異吲哚啉-2- 基) 哌啶-2,6- 二酮（實例328 ）將(S)-5-胺基-4-(5-(((1R,2S)-2-((4,4-二氟環己基)胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-5-側氧基戊酸三級丁酯(200 mg, 0.365 mmol)溶解於MeCN (3.6 mL)中並將苯磺酸(86.6 mg, 0.548 mmol)加入。將反應接著加熱至85℃歷時12小時。之後，將混合物冷卻至r.t.，用4:1 CH 2Cl 2/iPrOH稀釋，並用1:1水/飽和水溶液NaHCO 3洗滌。將水相用額外4:1 CH 2Cl 2/iPrOH (2x)萃取，接著將合併之有機萃取物以MgSO 4乾燥並在真空中濃縮。將材料藉由矽膠層析法純化（洗提液：CH 2Cl 2/MeOH）而供給實例328。ES/MS: 474.2 (M+H +)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.00 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.37 (dd, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.28 (dd, J = 13.2, 3.4 Hz, 1H), 3.11 (s, 1H), 2.93 (ddd, J = 17.3, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.75 – 2.55 (m, 1H), 2.45 – 2.25 (m, 2H), 2.25 – 1.20 (m, 9H), 1.04 (dt, J = 11.4, 5.3 Hz, 2H)。
下列實例係使用 程序 3 、7 、22 、23 、24 、25 、28 、或32（如指示）中所述之一般途徑製成，且顯示於下 表 23中。為了製備以下實例，使用與所指示程序中所述之一些者不同的試劑/起始材料，且在 表 23之最後一欄中註明「對程序之變更：不同試劑/起始材料」。所屬技術領域中具有通常知識者將容易識別出所指示程序之哪些試劑/起始材料經以下註明之不同試劑/起始材料置換。 表23
實例 結構 ES/MS m/z: 1H NMR 程序 對程序之變更： 不同試劑/ 起始材料
340 3-(5-(((1R,2S)-2-((4,4-二氟環己基)胺基)環庚基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 488.0 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 7.81 (dd, J = 7.9, 2.3 Hz, 1H), 7.56 – 7.42 (m, 2H), 5.18 (dt, J = 13.4, 5.3 Hz, 1H), 4.58 – 4.42 (m, 2H), 3.24 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.12 – 3.03 (m, 1H), 2.96 – 2.75 (m, 3H), 2.58 – 2.45 (m, 1H), 2.28 – 2.06 (m, 6H), 2.03 – 1.82 (m, 5H), 1.66 (ddd, J = 56.9, 23.0, 12.6 Hz, 9H)。 3 I-47； 4,4-二氟環己酮
341 3-(5-(((1S,2S,5S)-2-((4,4-二氟環己基)胺基)-5-氟環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 492.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.79 – 8.65 (m, 1H), 8.36 – 8.21 (m, 1H), 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.12 (ddd, J = 13.2, 5.2, 1.7 Hz, 1H), 4.84 – 4.51 (m, 2H), 4.51 – 4.39 (m, 2H), 4.39 – 4.27 (m, 1H), 3.73 – 3.64 (m, 2H), 3.52 – 3.39 (m, 2H), 3.36 – 3.26 (m, 1H), 3.25 – 3.13 (m, 1H), 2.92 (ddd, J = 18.1, 13.7, 5.4 Hz, 1H), 2.65 – 2.55 (m, 1H), 2.47 – 1.45 (m, 12H), 1.32 (p, J = 10.8 Hz, 1H)。 3 I-51； 4,4-二氟環己酮
342 3-(5-(((1S,2S,5S)-2-(環己基胺基)-5-氟環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 456.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.43 – 8.33 (m, 1H), 8.11 – 8.00 (m, 1H), 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.37 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.60 – 4.39 (m, 2H), 4.33 (dd, J = 17.3, 10.7 Hz, 1H), 3.33 – 3.24 (m, 1H), 3.24 – 3.11 (m, 2H), 2.92 (ddd, J = 17.9, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.65 – 2.56 (m, 1H), 2.46 – 2.31 (m, 2H), 2.20 – 1.90 (m, 6H), 1.84 – 1.22 (m, 11H), 1.18 – 1.05 (m, 1H)。 3 I-51；環己酮
343 3-(5-(((1R,2S,4S- rel-)-2-((4,4-二氟環己基)胺基)-4-羥基環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 490.0 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.00 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.36 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.46 (dd, J = 17.5, 2.6 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 17.4, 2.3 Hz, 1H), 3.70 (td, J = 7.1, 3.7 Hz, 0H), 3.25 (dd, J = 13.3, 3.4 Hz, 1H), 3.19 (s, 1H), 3.00 – 2.86 (m, 1H), 2.74 (s, 0H), 2.61 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 2.40 (qd, J = 12.1, 10.7, 4.5 Hz, 2H), 2.22 (d, J = 12.3 Hz, 0H), 2.15 (s, 4H), 2.13 – 2.01 (m, 1H), 2.05 – 1.88 (m, 2H), 1.88 – 1.80 (m, 0H), 1.80 (s, 3H), 1.79 – 1.60 (m, 1H), 1.58 – 1.50 (m, 1H), 1.42 (q, J = 10.8 Hz, 1H), 1.05 (q, J = 10.3 Hz, 2H)。 3 I-54；4,4-二氟環己酮
344 3-(5-(((1R,2S,4S)- rel-2-((4,4-二氟環己基)胺基)-4-甲氧基環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 504.0 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.00 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.36 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 6.80 (s, 2H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 17.5, 2.6 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 17.4, 3.0 Hz, 1H), 3.26 (s, 5H), 3.19 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 2.92 (ddd, J = 17.2, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.61 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 2.48 – 2.27 (m, 4H), 2.19 – 2.08 (m, 4H), 2.13 – 1.95 (m, 9H), 1.99 – 1.87 (m, 2H), 1.82 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 1.66 (h, J = 8.8 Hz, 1H), 1.54 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 1.39 (q, J = 10.5 Hz, 1H), 1.03 (q, J = 10.6, 9.2 Hz, 2H)。 3 I-56；4,4-二氟環己酮
345 3-(5-(((1R,2S)-2-((4,4-二氟環己基)胺基)-4,4-二氟環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 510.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.96 – 8.80 (m, 1H), 8.50 – 8.37 (m, 1H), 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 17.3, 8.1 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 17.3, 8.1 Hz, 1H), 3.55 – 3.44 (m, 1H), 3.31 (d, J = 14.3 Hz, 2H), 2.92 (ddd, J = 17.9, 13.5, 5.4 Hz, 1H), 2.72 – 2.56 (m, 2H), 2.47 – 2.31 (m, 2H), 2.21 – 1.53 (m, 14H), 1.33 – 1.20 (m, 1H)。 3 I-58；4,4-二氟環己酮
346 3-(5-(((1R,2S)-2-(環己基胺基)-4,4-二氟環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 474.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.73 – 8.62 (m, 1H), 8.34 – 8.24 (m, 1H), 7.71 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 17.3, 7.1 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 17.3, 7.1 Hz, 1H), 3.36 – 3.19 (m, 3H), 2.92 (ddd, J = 18.0, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.68 – 2.55 (m, 2H), 2.53 – 2.31 (m, 2H), 2.20 – 1.90 (m, 6H), 1.84 – 1.20 (m, 10H), 1.18 – 1.04 (m, 1H)。 3 I-58;環己酮
347 3-(5-(((1R,2S)-2-((4,4-二氟環己基)胺基)環己基)甲基)-7-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 492.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 8.59 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.16 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 5.08 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.58 – 4.28 (m, 2H), 3.44 (s, 1H), 3.25 (dd, J = 13.3, 3.4 Hz, 1H), 3.19 – 3.01 (m, 1H), 2.91 (ddd, J = 18.0, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.71 – 2.55 (m, 1H), 2.45 – 2.28 (m, 2H), 2.23 – 1.64 (m, 6H), 1.64 – 1.44 (m, 2H), 1.34 (dh, J = 26.2, 14.3, 12.9 Hz, 2H), 1.05 (q, J = 10.6 Hz, 2H)。 25 步驟1： I-59；4,4-二氟環己酮 步驟2：在80℃下進行習知加熱12 h
348 3-(5-(((1R,2S)-4,4-二氟-2-(異丙基胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 434.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 17.3, 7.8 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 17.3, 7.8 Hz, 1H), 3.62 – 3.50 (m, 1H), 3.35 – 3.20 (m, 2H), 2.92 (ddd, J = 18.0, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.66 – 2.55 (m, 2H), 2.54 – 2.24 (m, 2H), 2.18 – 1.91 (m, 4H), 1.85 – 1.65 (m, 1H), 1.63 – 1.53 (m, 1H), 1.32 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.27 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。 3 I-58 ，丙酮
349 3-(5-(((1R,2S)-4,4-二氟-2-((1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 504.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.24 – 8.11 (m, 2H), 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50 – 7.44 (m, 1H), 7.39 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 17.3, 6.1 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 17.3, 6.5 Hz, 1H), 3.97 – 3.86 (m, 2H), 3.44 – 3.21 (m, 5H), 2.92 (ddd, J = 18.0, 13.6, 5.5 Hz, 1H), 2.71 – 2.53 (m, 2H), 2.40 (qd, J = 13.2, 4.4 Hz, 1H), 2.29 – 1.47 (m, 10H), 1.44 – 1.19 (m, 6H)。 3 I-58;1-四氫哌喃-4-基乙酮
350 3-(5-(((1R,2S)-2-((4,4-二氟環己基)胺基)環己基)甲基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 492.0 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 8.85 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 8.52 (s, 0H), 8.34 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 17.3, 2.3 Hz, 1H), 3.62 – 3.37 (m, 1H), 3.37 – 3.07 (m, 2H), 3.07 – 2.69 (m, 1H), 2.41 (qd, J = 13.2, 4.4 Hz, 1H), 2.29 – 1.61 (m, 15H), 1.61 – 1.23 (m, 4H), 1.08 (q, J = 10.4, 9.6 Hz, 2H)。 3 I-3；4,4-二氟環己酮
351 3-(1-側氧基-5-(((1R,2S)-2-((4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-5-基)胺基)環己基)甲基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 476.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.29 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.43 – 7.32 (m, 2H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.52 – 4.25 (m, 2H), 3.67 – 3.52 (m, 2H), 3.30 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.18 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.13 – 2.86 (m, 3H), 2.86 – 2.56 (m, 3H), 2.47 – 2.20 (m, 3H), 2.20 – 1.78 (m, 5H), 1.73 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.63 – 1.26 (m, 4H), 1.07 (s, 1H)。 7 實例1；1,4,6,7-四氫吲唑-5-酮
352 3-(1-側氧基-5-(((1R,2S)-2-((3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-5-基)胺基)環己基)甲基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 544.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.33 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.39 (ddd, J = 53.0, 17.5, 2.6 Hz, 2H), 3.33 – 3.18 (m, 1H), 3.13 (dd, J = 15.0, 4.8 Hz, 1H), 3.00 – 2.71 (m, 3H), 2.70 – 2.56 (m, 3H), 2.47 – 2.31 (m, 1H), 2.21 (dd, J = 45.1, 11.1 Hz, 2H), 2.05 – 1.81 (m, 3H), 1.73 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.64 – 1.27 (m, 5H), 1.07 (s, 3H) 7 實例1；3-(三氟甲基)-1,4,6,7-四氫吲唑-5-酮
353 3-(1-側氧基-5-(((1R,2S)-2-((4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-7-基)胺基)環己基)甲基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 476.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.38 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.51 – 4.27 (m, 2H), 3.43 – 3.26 (m, 2H), 2.92 (ddd, J = 17.9, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.65 – 2.54 (m, 2H), 2.41 (dd, J = 14.0, 10.2 Hz, 2H), 2.24 (ddd, J = 16.6, 12.6, 5.3 Hz, 2H), 1.99 (dd, J = 11.9, 6.7 Hz, 3H), 1.86 (q, J = 11.2 Hz, 1H), 1.73 (t, J = 14.5 Hz, 2H), 1.51 (dd, J = 17.0, 8.2 Hz, 4H), 1.32 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 1.03 (d, J = 11.4 Hz, 2H)。 7 實例1；1,4,5,6-四氫吲唑-7-酮
354 3-(5-(((1R,2S,4R- rel)-2-((4,4-二氟環己基)胺基)-4-氟環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 492.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.23 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.38 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.16 – 5.05 (m, 2H), 4.97 (s, 1H), 4.39 (ddd, J = 53.1, 17.3, 6.6 Hz, 2H), 3.34 – 3.21 (m, 4H), 3.01 – 2.83 (m, 1H), 2.63 (dd, J = 18.6, 14.9 Hz, 2H), 2.47 – 2.25 (m, 4H), 2.21 – 1.85 (m, 4H), 1.85 – 1.75 (m, 1H), 1.75 – 1.59 (m, 1H), 1.57 – 1.26 (m, 3H);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.20 – 4.85 (m, 2H), 4.39 (ddd, J = 53.3, 17.3, 5.6 Hz, 2H), 3.35 – 3.10 (m, 4H), 2.92 (ddd, J = 18.1, 13.5, 5.4 Hz, 1H), 2.73 – 2.55 (m, 1H), 2.43 – 2.29 (m, 2H), 2.25 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 2.10 – 1.86 (m, 4H), 1.86 – 1.71 (m, 3H), 1.71 – 1.54 (m, 1H), 1.54 – 1.20 (m, 6H), 1.20 – 0.99 (m, 1H)。 7 I-61；4,4-二氟環己酮
355 3-(5-(((1R,2S,4R- rel)-2-(環己基胺基)-4-氟環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 456.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.23 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.38 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.16 – 5.05 (m, 2H), 4.97 (s, 1H), 4.39 (ddd, J = 53.1, 17.3, 6.6 Hz, 2H), 3.34 – 3.21 (m, 4H), 3.01 – 2.83 (m, 1H), 2.63 (dd, J = 18.6, 14.9 Hz, 2H), 2.47 – 2.25 (m, 4H), 2.21 – 1.85 (m, 4H), 1.85 – 1.75 (m, 1H), 1.75 – 1.59 (m, 1H), 1.57 – 1.26 (m, 3H);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.20 – 4.85 (m, 2H), 4.39 (ddd, J = 53.3, 17.3, 5.6 Hz, 2H), 3.35 – 3.10 (m, 4H), 2.92 (ddd, J = 18.1, 13.5, 5.4 Hz, 1H), 2.73 – 2.55 (m, 1H), 2.43 – 2.29 (m, 2H), 2.25 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 2.10 – 1.86 (m, 4H), 1.86 – 1.71 (m, 3H), 1.71 – 1.54 (m, 1H), 1.54 – 1.20 (m, 6H), 1.20 – 0.99 (m, 1H)。 7 I-61；環己酮
356 3-(1-側氧基-5-(((2R,3S)-3-((4-(三氟甲基)環己基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮異構物1 508.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.56 – 8.45 (m, 1H), 8.33 – 8.22 (m, 1H), 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.42 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.48 – 4.39 (m, 1H), 4.31 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.83 – 3.74 (m, 2H), 3.39 (s, 1H), 3.31 – 3.16 (m, 3H), 2.98 – 2.86 (m, 2H), 2.65 – 2.56 (m, 1H), 2.39 (qd, J = 13.3, 4.6 Hz, 1H), 2.27 – 2.16 (m, 1H), 2.04 – 1.96 (m, 1H), 1.96 – 1.63 (m, 11H), 1.63 – 1.50 (m, 1H)。 22 步驟1： I-62，4-(三氟甲基)環己酮 掌性SFC條件：AD-H 5 µm-21X250 mm，共溶劑：MeOH-Et 2NH (25%) [峰1]
357 3-(1-側氧基-5-(((2R,3S)-3-((4-(三氟甲基)環己基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮異構物2 508.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.79 – 8.68 (m, 1H), 8.44 – 8.33 (m, 1H), 7.67 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.48 – 4.40 (m, 1H), 4.35 – 4.25 (m, 1H), 3.81 – 3.69 (m, 2H), 3.35 – 3.13 (m, 4H), 2.97 – 2.81 (m, 2H), 2.65 – 2.56 (m, 1H), 2.46 – 2.08 (m, 5H), 2.05 – 1.89 (m, 3H), 1.75 – 1.34 (m, 7H)。 22 步驟1： I-62;4-(三氟甲基)環己酮 掌性SFC條件：AD-H 5 mm-21X250 mm，共溶劑：MeOH-Et 2NH (25%) [峰2]
358 3-(1-側氧基-5-(((1R,2S)-2-((4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-6-基)胺基)環己基)甲基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（異構物1） 476.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.43 – 7.36 (m, 2H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.51 – 4.27 (m, 2H), 3.35 – 3.13 (m, 3H), 2.92 (ddd, J = 17.8, 13.5, 5.4 Hz, 1H), 2.78 – 2.53 (m, 4H), 2.47 – 2.29 (m, 3H), 2.16 (d, J = 13.9 Hz, 3H), 2.07 – 1.95 (m, 1H), 1.86 (dd, J = 12.0, 5.4 Hz, 1H), 1.72 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 1.45 (ddd, J = 47.3, 20.8, 11.4 Hz, 5H), 1.07 (s, 2H)。;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.11 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.53 – 4.24 (m, 2H), 3.30 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 3.17 (dd, J = 14.9, 5.4 Hz, 2H), 2.92 (ddd, J = 18.3, 13.6, 5.5 Hz, 1H), 2.79 (dd, J = 15.1, 10.4 Hz, 1H), 2.74 – 2.56 (m, 3H), 2.47 – 2.24 (m, 3H), 2.14 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.06 – 1.96 (m, 1H), 1.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 1.73 (d, J = 5.7 Hz, 3H), 1.62 – 1.27 (m, 4H), 1.23 (s, 0H), 1.06 (s, 2H)。 22 I-13；1,4,5,7-四氫吲唑-6-酮 掌性SFC條件：條件：ADH 5 µm-21X250 mm，共溶劑：IPA-NH 3(40%) [峰1]
359 3-(1-側氧基-5-(((1R,2S)-2-((4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-6-基)胺基)環己基)甲基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（異構物2） 476.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.43 – 7.36 (m, 2H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.51 – 4.27 (m, 2H), 3.35 – 3.13 (m, 3H), 2.92 (ddd, J = 17.8, 13.5, 5.4 Hz, 1H), 2.78 – 2.53 (m, 4H), 2.47 – 2.29 (m, 3H), 2.16 (d, J = 13.9 Hz, 3H), 2.07 – 1.95 (m, 1H), 1.86 (dd, J = 12.0, 5.4 Hz, 1H), 1.72 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 1.45 (ddd, J = 47.3, 20.8, 11.4 Hz, 5H), 1.07 (s, 2H)。;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.11 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.53 – 4.24 (m, 2H), 3.30 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 3.17 (dd, J = 14.9, 5.4 Hz, 2H), 2.92 (ddd, J = 18.3, 13.6, 5.5 Hz, 1H), 2.79 (dd, J = 15.1, 10.4 Hz, 1H), 2.74 – 2.56 (m, 3H), 2.47 – 2.24 (m, 3H), 2.14 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.06 – 1.96 (m, 1H), 1.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 1.73 (d, J = 5.7 Hz, 3H), 1.62 – 1.27 (m, 4H), 1.23 (s, 0H), 1.06 (s, 2H)。 22 I-13；1,4,5,7-四氫吲唑-6-酮 掌性SFC條件：ADH 5 µm-21X250 mm，共溶劑：IPA-NH 3(40%) [峰2]
360 3-(4-氟-1-側氧基-5-(((2R,3S)-3-((4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-6-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（異構物1）    496.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.63 – 7.50 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.60 – 4.34 (m, 2H), 3.44 (s, 2H), 3.35 – 3.04 (m, 6H), 2.92 (ddd, J = 17.7, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.83 – 2.55 (m, 4H), 2.42 (td, J = 13.2, 4.5 Hz, 1H), 2.37 – 2.21 (m, 3H), 2.05 – 1.96 (m, 1H), 1.82 – 1.52 (m, 4H)。;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.62 – 7.50 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.61 – 4.34 (m, 2H), 3.87 – 3.76 (m, 2H), 3.40 (s, 1H), 3.26 (ddd, J = 30.5, 14.7, 3.8 Hz, 4H), 3.07 (dd, J = 14.3, 10.4 Hz, 1H), 2.92 (ddd, J = 18.0, 13.5, 5.4 Hz, 1H), 2.77 – 2.56 (m, 4H), 2.42 (td, J = 13.2, 4.5 Hz, 1H), 2.35 – 2.15 (m, 2H), 2.06 – 1.96 (m, 1H), 1.92 – 1.52 (m, 4H)。 22 步驟1： I-41；1,4,5,7-四氫吲唑-6-酮 掌性SFC條件：IA 5 µm-21X250 mm，共溶劑：IPA-NH 3(30%) [峰1]
361 3-(4-氟-1-側氧基-5-(((2R,3S)-3-((4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-6-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（異構物2）    496.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.63 – 7.50 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.60 – 4.34 (m, 2H), 3.44 (s, 2H), 3.35 – 3.04 (m, 6H), 2.92 (ddd, J = 17.7, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.83 – 2.55 (m, 4H), 2.42 (td, J = 13.2, 4.5 Hz, 1H), 2.37 – 2.21 (m, 3H), 2.05 – 1.96 (m, 1H), 1.82 – 1.52 (m, 4H)。;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.62 – 7.50 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.61 – 4.34 (m, 2H), 3.87 – 3.76 (m, 2H), 3.40 (s, 1H), 3.26 (ddd, J = 30.5, 14.7, 3.8 Hz, 4H), 3.07 (dd, J = 14.3, 10.4 Hz, 1H), 2.92 (ddd, J = 18.0, 13.5, 5.4 Hz, 1H), 2.77 – 2.56 (m, 4H), 2.42 (td, J = 13.2, 4.5 Hz, 1H), 2.35 – 2.15 (m, 2H), 2.06 – 1.96 (m, 1H), 1.92 – 1.52 (m, 4H)。 22 步驟1： I-41；1,4,5,7-四氫吲唑-6-酮 掌性SFC條件：IA 5 µm-21X250 mm，共溶劑：IPA-NH 3(30%) [峰2]
362 3-(1-側氧基-5-(((1R,2S)-2-((3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-6-基)胺基)環己基)甲基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（異構物1） 544.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.34 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.49 – 4.28 (m, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.33 – 3.18 (m, 4H), 2.91 (ddt, J = 20.0, 14.9, 7.6 Hz, 2H), 2.80 – 2.57 (m, 2H), 2.48 – 2.26 (m, 3H), 2.14 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 2.06 – 1.95 (m, 1H), 1.96 – 1.78 (m, 1H), 1.74 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.44 (ddd, J = 54.9, 29.0, 13.6 Hz, 4H), 1.06 (d, J = 8.9 Hz, 2H)。 22 步驟1： I-13；3-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫吲唑-6-酮 掌性SFC條件：IA 5 µm-21X250 mm，共溶劑：IPA-NH 3(35%) [峰1]
363 3-(1-側氧基-5-(((1R,2S)-2-((3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-6-基)胺基)環己基)甲基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（異構物2） 544.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.34 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.51 – 4.28 (m, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.27 (td, J = 16.5, 15.8, 7.4 Hz, 3H), 2.92 (ddd, J = 17.9, 13.6, 5.5 Hz, 1H), 2.77 (dd, J = 14.9, 10.4 Hz, 2H), 2.64 (td, J = 16.9, 14.0, 9.4 Hz, 2H), 2.47 – 2.36 (m, 1H), 2.21 (dd, J = 33.1, 11.1 Hz, 2H), 2.05 – 1.83 (m, 3H), 1.72 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 1.62 – 1.27 (m, 4H), 1.07 (s, 2H)。 22 步驟1： I-13；3-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫吲唑-6-酮 掌性SFC條件：IA 5 µm-21X250 mm，共溶劑：IPA-NH 3(35%) [峰1]
364 3-(5-(((2R,3S)-3-((1,1-二氟螺[2.5]辛-6-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-4-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（異構物1） 520.0 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.02 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.57 – 7.44 (m, 1H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 17.4, 5.8 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 17.4, 3.8 Hz, 1H), 3.85 – 3.72 (m, 5H), 3.29 (td, J = 20.9, 17.7, 12.1 Hz, 4H), 3.10 – 2.81 (m, 2H), 2.70 – 2.56 (m, 1H), 2.47 – 2.32 (m, 1H), 2.30 – 1.94 (m, 3H), 1.93 – 1.55 (m, 4H), 1.55 – 1.36 (m, 3H), 1.29 (t, J = 8.5 Hz, 2H)。 23 步驟1： I-41，2,2-二氟螺[2.5]辛-6-酮 掌性SFC條件：AD-H 5 µm-21X250 mm，共溶劑：IPA-NH 3(20%) [峰1]
365 3-(5-(((2R,3S)-3-((1,1-二氟螺[2.5]辛-6-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-4-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（異構物2） 520.0 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 7.65 – 7.55 (m, 1H), 7.55 – 7.46 (m, 1H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 17.4, 5.4 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 17.4, 3.3 Hz, 1H), 3.83 – 3.64 (m, 4H), 3.40 (s, 1H), 3.33 – 3.06 (m, 3H), 3.06 – 2.87 (m, 2H), 2.67 – 2.55 (m, 1H), 2.42 (td, J = 13.2, 4.5 Hz, 1H), 2.35 – 1.95 (m, 3H), 1.91 – 1.47 (m, 7H), 1.48 – 1.18 (m, 2H)。" 23 步驟1： I-41，2,2-二氟螺[2.5]辛-6-酮 掌性SFC條件：AD-H 5 µm-21X250 mm，共溶劑：IPA-NH 3(20%) [峰2]
366 3-(5-(((2R,3S)-3-((4-氟環己基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（異構物1） 458.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.70 – 8.56 (m, 1H), 8.32 – 8.20 (m, 1H), 7.68 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.40 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.66 – 4.39 (m, 2H), 4.31 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.82 – 3.67 (m, 2H), 3.33 – 3.11 (m, 4H), 2.97 – 2.82 (m, 2H), 2.64 – 2.55 (m, 1H), 2.39 (qd, J = 13.3, 4.5 Hz, 1H), 2.28 – 2.18 (m, 1H), 2.18 – 1.96 (m, 5H), 1.72 – 1.37 (m, 7H)。 24 步驟1： I-62；4-氟環己酮[峰1]
367 3-(5-(((2R,3S)-3-((4-氟環己基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（異構物2） 458.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.69 – 8.60 (m, 1H), 8.33 – 8.24 (m, 1H), 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.94 – 4.77 (m, 1H), 4.48 – 4.40 (m, 1H), 4.34 – 4.27 (m, 1H), 3.82 – 3.68 (m, 2H), 3.40 – 3.15 (m, 4H), 2.98 – 2.81 (m, 2H), 2.64 – 2.56 (m, 1H), 2.39 (qd, J = 13.3, 4.5 Hz, 1H), 2.28 – 2.20 (m, 1H), 2.07 – 1.85 (m, 5H), 1.81 – 1.51 (m, 7H)。 24 步驟1： I-62；4-氟環己酮[峰2]
368 (S)-3-(5-(((2R,3S)-3-(((1s,4R)-4-(二氟甲基)環己基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-4-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 508.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 8.38 (d, J = 130.1 Hz, 2H), 7.62 – 7.48 (m, 2H), 6.07 (td, J = 56.7, 5.1 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.60 – 4.33 (m, 2H), 3.79 (td, J = 8.6, 7.8, 3.6 Hz, 2H), 3.37 (s, 1H), 3.33 – 3.17 (m, 4H), 3.03 (dd, J = 14.2, 10.4 Hz, 1H), 2.92 (ddd, J = 18.0, 13.6, 5.5 Hz, 1H), 2.65 – 2.55 (m, 1H), 2.42 (td, J = 13.2, 4.5 Hz, 1H), 2.21 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.10 – 1.96 (m, 2H), 1.96 – 1.77 (m, 3H), 1.77 – 1.68 (m, 2H), 1.63 (q, J = 10.3, 8.1 Hz, 4H)。 24 步驟1： I-41；4-(二氟甲基)環己酮 步驟2：在80℃下進行習知加熱12 h
369 (S)-3-(4-氟-5-(((2R,3S)-3-(((1r,4S)-4-氟環己基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 476.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 2H), 8.63 (s, 2H), 8.25 (s, 2H), 7.61 – 7.48 (m, 4H), 7.40 (s, 0H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 2H), 4.93 (s, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.61 – 4.50 (m, 2H), 4.38 (dd, J = 17.4, 3.5 Hz, 2H), 3.76 (qd, J = 9.4, 7.7, 5.1 Hz, 4H), 3.36 (s, 2H), 3.31 – 3.20 (m, 6H), 3.05 – 2.85 (m, 4H), 2.63 (s, 1H), 2.54 (s, 2H), 2.50 – 2.35 (m, 2H), 2.24 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 2.07 – 1.86 (m, 4H), 1.83 – 1.72 (m, 1H), 1.73 (d, J = 8.9 Hz, 4H), 1.59 (dd, J = 15.4, 5.6 Hz, 6H), 1.23 (s, 3H)。 25 步驟1： I-41；4-氟環己酮 步驟2：在80℃下進行習知加熱12 h
370 3-(5-(((1R,2S)-2-((1-(1,1-二氧化四氫-2H-硫哌喃-4-基)乙基)胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（異構物1）    516.0 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 5.18 (dd, J = 13.3, 5.2 Hz, 1H), 4.58 – 4.45 (m, 2H), 3.58 – 3.48 (m, 1H), 3.25 – 3.05 (m, 5H), 2.94 (ddd, J = 17.6, 13.4, 5.4 Hz, 1H), 2.81 (ddd, J = 17.6, 4.7, 2.4 Hz, 1H), 2.60 (dd, J = 13.4, 10.3 Hz, 1H), 2.49 (td, J = 13.2, 4.7 Hz, 1H), 2.30 – 1.92 (m, 8H), 1.85 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.69 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 1.63 – 1.45 (m, 2H), 1.37 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.24 (q, J = 9.5 Hz, 2H)。 25 步驟1： I-13；1-(1,1-二側氧基硫 -4-基)乙酮烯 掌性SFC條件：AD-H 5 µm-21X250 mm，共溶劑：EtOH (35%)
371 3-(5-(((1R,2S)-2-((1-(1,1-二氧化四氫-2H-硫哌喃-4-基)乙基)胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（異構物2）    516.0 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 7.80 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.19 (dd, J = 13.3, 5.2 Hz, 1H), 4.57 – 4.44 (m, 2H), 3.66 – 3.58 (m, 1H), 3.19 (d, J = 18.6 Hz, 5H), 2.96 – 2.87 (m, 1H), 2.81 (ddd, J = 17.7, 4.7, 2.4 Hz, 1H), 2.66 – 2.56 (m, 1H), 2.55 – 2.47 (m, 1H), 2.30 – 2.14 (m, 3H), 2.01 (dd, J = 28.8, 15.9 Hz, 5H), 1.86 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.76 – 1.43 (m, 5H), 1.38 (dd, J = 6.8, 3.7 Hz, 3H), 1.31 – 1.13 (m, 3H)。 25 步驟1： I-13；1-(1,1-二側氧基硫 -4-基)乙酮烯 掌性SFC條件：AD-H 5 µm-21X250 mm，共溶劑：EtOH (35%)
372 (R)-3-(4-氟-5-(((2R,3S)-3-(((1s,4R)-4-氟環己基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 476.0 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 7.62 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.58 – 7.52 (m, 1H), 5.18 (dd, J = 13.4, 5.2 Hz, 1H), 4.65 – 4.45 (m, 3H), 3.92 (dt, J = 11.4, 4.1 Hz, 1H), 3.85 (ddd, J = 10.1, 6.6, 3.5 Hz, 1H), 3.42 (td, J = 13.1, 12.4, 6.0 Hz, 2H), 3.29 – 3.22 (m, 1H), 3.20 – 3.11 (m, 1H), 2.96 – 2.87 (m, 1H), 2.81 (ddd, J = 17.5, 4.6, 2.4 Hz, 1H), 2.58 – 2.48 (m, 1H), 2.38 (q, J = 7.6, 6.5 Hz, 1H), 2.30 – 2.14 (m, 5H), 1.89 – 1.70 (m, 3H), 1.63 (t, J = 9.3 Hz, 3H), 1.52 (p, J = 11.5, 10.5 Hz, 2H)。 28 步驟1： I-63；4-氟環己酮 掌性SFC條件：IG 5 µm-21X250 mm，共溶劑：EtOH/NH 3(35%) [峰1] 步驟2：在80℃下進行習知加熱12 h
373 (R)-3-(4-氟-5-(((2R,3S)-3-(((1r,4S)-4-氟環己基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 476.0 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 7.62 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.58 – 7.51 (m, 1H), 5.18 (dd, J = 13.3, 5.2 Hz, 1H), 4.65 – 4.50 (m, 2H), 3.95 – 3.82 (m, 2H), 3.42 (ddd, J = 18.0, 8.9, 4.6 Hz, 3H), 3.14 (dd, J = 14.2, 10.2 Hz, 1H), 2.97 – 2.87 (m, 1H), 2.81 (ddd, J = 17.6, 4.7, 2.4 Hz, 1H), 2.53 (qd, J = 13.2, 4.7 Hz, 1H), 2.39 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.25 – 2.13 (m, 3H), 2.04 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 1.95 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 1.91 – 1.71 (m, 6H), 1.71 – 1.57 (m, 1H)。 28 步驟1： I-63；4-氟環己酮 掌性SFC條件：IG 5 µm-21X250 mm，共溶劑：EtOH/NH 3(35%) [峰2] 步驟2：在80℃下進行習知加熱12 h
374 3-(4-氟-1-側氧基-5-(((2R,3S)-3-((4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-6-基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 496.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.65 – 7.50 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.62 – 4.33 (m, 2H), 3.81 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 3.35 – 3.01 (m, 4H), 2.92 (ddd, J = 18.1, 13.5, 5.3 Hz, 1H), 2.82 – 2.56 (m, 4H), 2.43 (dd, J = 13.2, 4.6 Hz, 1H), 2.36 – 2.17 (m, 3H), 2.08 – 1.94 (m, 1H), 1.90 – 1.52 (m, 5H)。 32 步驟1： I-41；1,4,5,7-四氫吲唑-6-酮
375 3-(1-側氧基-5-(((1R,2S)-2-((3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-6-基)胺基)環己基)甲基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 544.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.35 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 8.56 (d, J = 101.1 Hz, 2H), 7.69 (dd, J = 11.4, 7.7 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.50 – 4.27 (m, 2H), 3.35 – 3.13 (m, 5H), 2.92 (ddd, J = 17.9, 13.5, 5.3 Hz, 1H), 2.78 (dd, J = 15.2, 10.5 Hz, 2H), 2.72 – 2.56 (m, 2H), 2.46 – 2.31 (m, 3H), 2.31 – 2.12 (m, 3H), 2.06 – 1.81 (m, 1H), 1.72 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.63 – 1.22 (m, 3H), 1.06 (s, 2H)。 32 步驟1： I-13；3-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫吲唑-6-酮
376 3-(4-氟-5-(((2R,3S)-3-((4-氟-4-甲基環己基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 505.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 8.67 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.64 – 7.46 (m, 2H), 5.32 (s, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.60 – 4.31 (m, 2H), 3.79 (dp, J = 10.9, 3.9, 3.0 Hz, 2H), 3.26 (td, J = 11.7, 10.7, 6.7 Hz, 4H), 3.10 – 2.84 (m, 2H), 2.63 (td, J = 16.7, 15.0, 2.9 Hz, 1H), 2.47 – 2.29 (m, 2H), 2.29 – 1.93 (m, 6H), 1.82 – 1.48 (m, 8H)。 32 步驟1： I-41；4-氟-4-甲基-環己酮
377 3-(5-(((1R,2S)-2-((1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-5-基)胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 490.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.00 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 10.8, 3.7 Hz, 2H), 7.38 (dd, J = 8.3, 3.6 Hz, 1H), 5.17 – 5.06 (m, 1H), 4.50 – 4.27 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.35 – 3.23 (m, 1H), 3.19 (s, 1H), 3.12 – 2.85 (m, 3H), 2.80 – 2.56 (m, 5H), 2.46 – 2.28 (m, 2H), 2.27 – 2.06 (m, 2H), 2.06 – 1.75 (m, 3H), 1.74 (s, 1H), 1.65 – 1.26 (m, 4H), 1.06 (d, J = 5.5 Hz, 1H)。 32 步驟1： I-13；1-甲基-6,7-二氫-4H-吲唑-5-酮
378 3-(5-(((1R,2S)-2-((3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-5-基)胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 490.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.26 (d, J = 26.1 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 7.8, 2.9 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.43 – 7.32 (m, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.51 – 4.26 (m, 2H), 3.40 – 3.12 (m, 2H), 2.92 (dtd, J = 34.6, 16.3, 14.8, 5.1 Hz, 2H), 2.81 – 2.55 (m, 3H), 2.49 – 2.36 (m, 2H), 2.35 – 2.05 (m, 6H), 2.05 – 1.67 (m, 4H), 1.64 – 1.26 (m, 4H), 1.07 (d, J = 9.9 Hz, 3H)。 32 步驟1： I-13；3-甲基-1,4,6,7-四氫吲唑-5-酮
379 3-(1-側氧基-5-(((1R,2S)-2-((4-(吡啶-2-基)環己基)胺基)環己基)甲基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 515.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.60 (dd, J = 5.1, 1.7 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.98 – 7.82 (m, 2H), 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.33 (dd, J = 14.6, 7.3 Hz, 2H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.51 – 4.26 (m, 2H), 3.39 (s, 1H), 3.22 (dd, J = 13.2, 3.5 Hz, 1H), 3.09 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 2.92 (ddd, J = 18.1, 13.6, 5.5 Hz, 1H), 2.70 – 2.56 (m, 1H), 2.38 (dq, J = 15.9, 9.9, 6.9 Hz, 4H), 2.14 – 1.96 (m, 2H), 1.82 (d, J = 13.0 Hz, 5H), 1.77 – 1.60 (m, 3H), 1.60 – 1.26 (m, 5H), 1.13 – 0.91 (m, 2H)。 32 步驟1： I-13；4-(2-吡啶基)環己酮
380 3-(5-(((1R,2S)-2-((4-(4H-1,2,4-三唑-4-基)環己基)胺基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 505.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.22 (dd, J = 138.8, 82.4 Hz, 2H), 7.70 (dd, J = 7.7, 6.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 13.2, 7.8 Hz, 1H), 5.11 (ddd, J = 13.3, 5.2, 2.2 Hz, 1H), 4.52 – 4.25 (m, 4H), 3.50 – 3.18 (m, 2H), 3.10 (d, J = 25.7 Hz, 1H), 3.00 – 2.82 (m, 1H), 2.70 – 2.56 (m, 1H), 2.47 – 2.29 (m, 3H), 2.15 (ddd, J = 33.6, 21.8, 15.5 Hz, 3H), 2.05 – 1.65 (m, 6H), 1.65 – 1.25 (m, 5H), 1.02 (d, J = 10.6 Hz, 2H)。 32 步驟1： I-13；4-(1,2,4-三唑-4-基)環己酮
程序38 ，實例381
步驟 1 ：製備(S)-5- 胺基-4-(5-(((1R,2S)-2-(( 三級丁氧基羰基) 胺基)-5- 亞甲基環己基) 甲基)-1- 側氧基異吲哚啉-2- 基)-5- 側氧基戊酸三級丁酯於40 mL小瓶中，將I-64 (0.11 g, 0.47 mmol)及四氟硼酸5,7-二-三級丁基-3-苯基苯并[d] 唑-3-鎓(0.17 g, 0.43 mmol)溶解於MTBE (2.3 mL)中並攪拌5 min。將吡啶(38 uL, 0.47 mmol)加入。將此混合物在室溫下攪拌10分鐘。同時，在第二個40 mL小瓶中，將(S)-5-胺基-4-(5-溴-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-5-側氧基戊酸三級丁酯(0.13 g, 0.33 mmol)、[Ir(ppy) 2(dtbbpy)]PF 6(4.5 mg, 0.005 mmol)、 啶(0.064 g, 0.57 mmol)、NiBr 2-DME (5.1 mg, 0.016 mmol)、及4,4'-二-三級丁基-2,2'-聯吡啶(5.3 mg, 0.02 mmol)組合。用N 2吹掃小瓶接著將DMA (2.3 mL)加入。將來自第一個小瓶之經活化醇懸浮液轉移至配接有針筒過濾器及針頭之針筒中。將懸浮液過濾至芳基溴之溶液中並將混合物用N 2鼓泡5 min。接著將反應在450 nm光照射下在光反應器中攪拌22小時。將混合物冷卻至0℃並用水淬熄。將產物萃取至EtOAc (x3)中。將合併之有機物用水(x2)洗滌以移除DMA。在鹽水洗滌後，將有機層乾燥(Na 2SO 4)，過濾並在真空中濃縮。將粗產物藉由矽膠管柱層析法純化（洗提液：EtOAc/己烷接著MeOH/EtOAc）而產出標題化合物。ES/MS m/z: 542.3 (M+H) +。
步驟 2 ：製備3-(5-(((1R,2S)-2- 胺基-5- 亞甲基環己基) 甲基)-1- 側氧基異吲哚啉-2- 基) 哌啶-2,6- 二酮將(S)-5-胺基-4-(5-(((1R,2S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-5-亞甲基環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-5-側氧基戊酸三級丁酯(14.8 mg, 0.027 mmol)溶解於MeCN (1.0 mL)中並用苯磺酸(12.6 mg, 0.544 mmol)處理。將混合物在微波照射下在130℃下攪拌30 min，接著冷卻至r.t.並在減壓下濃縮。將所得粗殘餘物藉由RP-HPLC純化（洗提液：MeCN/水梯度含0.1% TFA）而供給產物 （實例 381 ），其呈三氟乙酸鹽。ES/MS m/z: 368.3 (M+H) +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.00 (s, 1H), 7.96 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 7.8, 4.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.50 – 4.26 (m, 2H), 3.12 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.92 (ddd, J = 18.1, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.67 (p, J = 1.8 Hz, 1H), 2.61 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 2.45 – 2.36 (m, 1H), 2.33 (p, J = 1.9 Hz, 1H), 2.16 – 1.93 (m, 4H), 1.89 – 1.74 (m, 2H), 1.59 (d, J = 19.5 Hz, 1H), 1.48 – 1.33 (m, 1H)。 程序39 ，實例382 及383
步驟 1 ：製備(4S)-5- 胺基-4-(5-(((1R,2S)-2-(( 三級丁氧基羰基) 胺基)-5-( 羥甲基) 環己基) 甲基)-1- 側氧基異吲哚啉-2- 基)-5- 側氧基戊酸三級丁酯將(S)-5-胺基-4-(5-(((1R,2S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-5-亞甲基環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-5-側氧基戊酸三級丁酯(0.075 g, 0.14 mmol)溶於THF (1 mL)中並冷卻至0℃。將9-BBN於THF中之溶液（0.5M於THF中，0.33 mL）在氮氣氛下逐滴加入。讓反應溫熱至室溫並攪拌整夜。接著將其冷卻回0℃並將更多9-BBN（0.5M於THF中，0.9 mL）加入。在室溫下攪拌另一個整夜後，LC/MS顯示起始材料消耗。將反應再次冷卻至0℃並用氫氧化鈉(0.016 g, 0.42 mmol)於THF (1 mL)及EtOH (0.5 mL)中之溶液接著30%H 2O 2水溶液(24 uL, 0.21 mmol)處理。在攪拌約兩小時後，將反應混合物用EtOAc及水稀釋。將層分離並將產物用EtOAc多萃取一次。將合併之有機物用鹽水洗滌，乾燥(Na 2SO 4)並濃縮。將粗產物藉由矽膠層析法純化並用MeOH/EtOAc/己烷洗提而供給呈白色固體之標題化合物(0.041 g, 53%)。ES/MS m/z: 560.3 (M+H) +
步驟 2 ：製備3-(5-(((1R,2S)-2- 胺基-5-( 羥甲基) 環己基) 甲基)-1- 側氧基異吲哚啉-2- 基) 哌啶-2,6- 二酮向ACN (1 mL)中之(4S)-5-胺基-4-(5-(((1R,2S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-5-(羥甲基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-5-側氧基戊酸三級丁酯(0.041 g, 0.073 mmol)加入BSA (0.035 g, 0.22 mmol)。將反應在微波中在110℃下加熱20 min。接著將反應混合物用DMSO稀釋並在反相HPLC上純化（洗提液：MeCN/水梯度含0.1% TFA）。將所欲流份在凍乾器上乾燥而產出標題產物(0.01 mg, 36%)。ES/MS m/z: 386.2 (M+H) +
步驟 3 ：製備3-(5-(((1R,2S)-2-( 環己基胺基)-5-( 羥甲基) 環己基) 甲基)-1- 側氧基異吲哚啉-2- 基) 哌啶-2,6- 二酮，異構物1 ）及3-(5-(((1R,2S)-2-( 環己基胺基)-5-( 羥甲基) 環己基) 甲基)-1- 側氧基異吲哚啉-2- 基) 哌啶-2,6- 二酮，異構物2 ）向甲醇(1 mL)中之3-(5-(((1R,2S)-2-胺基-5-(羥甲基)環己基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(0.01 g, 0.026 mmol)及環己酮(8 uL, 0.078 mmol)中加入乙酸(4.5 uL, 0.078 mmol)接著氰基硼氫化鈉(0.005 g, 0.078 mmol)。將反應在50℃下加熱約4小時。將反應混合物用DMSO稀釋並在反相HPLC上純化（洗提液：MeCN/水梯度含0.1% TFA）而產出實例382（峰1）及實例383（峰2）。實例382：ES/MS m/z: 468.4 (M+H) +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.93 (d, J = 31.7 Hz, 1H), 7.75 – 7.64 (m, 1H), 7.46 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 7.41 – 7.30 (m, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.12 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.56 – 4.24 (m, 2H), 3.28 – 3.18 (m, 1H), 3.11 (dd, J = 17.4, 6.1 Hz, 2H), 3.04 – 2.84 (m, 2H), 2.79 – 2.57 (m, 4H), 2.44 – 2.27 (m, 1H), 2.18 (s, 2H), 2.08 – 1.87 (m, 3H), 1.76 (d, J = 24.4 Hz, 4H), 1.65 – 1.30 (m, 5H), 1.29 – 1.15 (m, 3H), 1.07 (d, J = 12.6 Hz, 1H)。實例383：ES/MS m/z: 468.4 (M+H) +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.51 – 4.27 (m, 2H), 3.21 (s, 1H), 3.11 (ddd, J = 28.3, 10.5, 6.1 Hz, 2H), 2.92 (ddd, J = 18.1, 13.5, 5.4 Hz, 1H), 2.69 – 2.57 (m, 2H), 2.43 – 2.27 (m, 2H), 2.20 – 1.93 (m, 4H), 1.88 – 1.69 (m, 5H), 1.65 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.51 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 1.47 – 1.06 (m, 6H), 1.01 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 0.72 (q, J = 12.5 Hz, 1H)。 參考化合物
在以下實例（參考化合物A-1、B-1、B-2、B-3、B-4、及C-1）中， 參考化合物A-1（如WO2019/038717中之實例I-57所揭示）具有結構 A-1， 參考化合物B-1（WO2020/012334中所揭示）具有結構 B-1， 參考化合物B-2（如WO2020/012334中之I-79所揭示）具有結構 B-2， 參考化合物B-3（如WO2020/012334中之I-22所揭示）具有結構 B-3， 參考化合物B-4（如WO2020/012334中之I-115所揭示）具有結構 B-4， 參考化合物C-1（如WO2020/012337中之I-3所揭示）具有結構 C-1。 生物檢定及資料 HEK293 降解
使用HiBiT蛋白質標籤及偵測技術(Promega)測量IKZF1、IKZF2、及SALL4之體外降解。
HiBit技術係用於發展定量檢定以藉由將11個胺基酸HiBit肽VSGWRLFKKIS標籤至受關注蛋白質來測量細胞性IKZF水準。報導子質體係藉由融合連接子序列(GSSGGSSG)接著將HiBit標籤融合在IKZF1、IKZF2、及SALL4之C-端來產生。然後將融合片段選殖至pcDNA5 pcDNA™5/FRT/TO質體(Thermo Fisher, cat #V652020)之四環素操作子下游。將所得質體與pOG44 Flp-重組酶表現載體(Thermo Fisher, cat #V600520)共轉染至Flp-In™ T-REx HEK293細胞系(Thermo Fisher, cat #R78077)中並藉由添加100 µg/ml之潮黴素(Thermo Fisher, cat #10687010)來選擇穩定細胞池。報導子細胞使Tet-On誘導性報導子得以自單一拷貝之整合基因表現。
在第1天，使細胞在組織培養瓶中之組織培養基（DMEM Glutamax (Gibco10569)、10%無Tet之FBS (Takara 631106)、及PenStrep Glutamin (Gibco 10378)）中生長至約80%匯合。接著將多西環素(doxycycline)添加至1 µg/ml之最終濃度以誘導報導子在37℃下表現隔夜。
在第2天，將125 nL之經連續稀釋之測試化合物溶液經由ECHO聲學液體處理器分配至384孔白色固體檢定盤中。藉由0.25%胰蛋白酶(Gibco 25200)使細胞升起，接著以500Xg離心(Beckman Avanti J-E)成團塊達5 min。將細胞團塊以3e5/mL之濃度再懸浮於TC介質中並添加25 µL之細胞懸浮液至化合物點樣盤之各孔中。將盤放回37℃培養箱中隔夜（18至24 hr）。
在第3天，自組織培養箱移出檢定盤並將25 µL之Nano-Glo裂解偵測系統(Promega, cat #N3030)添加至各孔。使盤在r.t.下震盪培養3 min，並使用Envision讀取儀(Perkin Elmer)讀取發光。
將所有原始資料對DMSO對照組（最終濃度：0.5%）孔進行標準化為對照組百分比(POC)並針對EC 50及D max（在檢定中所測試之最高濃度下的最大降解）繪製變化圖。
為評估本揭露之例示化合物的IKZF1、IKZF2、及SALL4降解劑及某些參考化合物之潛力，針對HiBiT檢定中之實例1至383及參考化合物A-1、B-1、B-2、B-3、B-4、及C-1的化合物判定EC 50及D max。結果係示於表24中。星號(*)表示所示數據代表n ≥ 3之平均值的實例。
表24中所示之結果說明，本文提供之分子膠型IKZF家族降解劑（其包括經由亞甲基鍵聯基連接至式(I)之環A的3-(1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮頭部基團）可形成強力且有效之IKZF2 (Helios)降解劑。相較於IKZF1 (Ikaros)，例示化合物通常會介導IKZF2 (Helios)之降解。對本揭露之許多化合物測試其介導SALL4降解之能力，發現大多數的所測試化合物對於SALL4不具活性。
相對於WO2019/038717、WO2020/012334、及WO2020/012337之分子膠型降解劑化合物，其中3-(1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮頭部基團係直接鍵聯至環A (WO2019/038717)，或經由乙醚鍵聯基(WO2020/012334)、或胺鍵聯基(WO2020/012337)鍵聯至環A，表24之結果提供證據證明本文提供之亞甲基鍵聯IKZF2 (Helios)化合物的差異化SAR。例如，發現比起乙醚鍵聯參考化合物B-3、B-2、B-4、及B-1，實例2、35、46、及84之亞甲基降解劑化合物以高上3至10倍之效力降解IKZF2 (Helios)。這些結果說明差異化鍵聯基化學對於乙醚鍵聯基及亞甲基鍵聯helios降解劑之截然不同SAR的影響。 表24. 體外IKZF1 、IKZF2 、及SALL4 降解(HEK293)
   IKZF2 IKZF1 SALL4
實例編號 EC 50(µM) D max(%) EC 50(µM) D max(%) EC 50(µM) D max(%)
1 0.225 82 0.933 30      
2* 0.018 88 ＞10         
3 0.019 94 0.034 38      
4 0.058 92 0.130 26      
5 0.353 92 ＞1         
6 0.030 90 0.122 32      
7* 0.004 99 0.462 36      
8 0.047 94 0.229 34      
9 0.019 92 ＞1         
10* 0.013 96 0.388 46      
11* 0.007 98 ＞1         
12 0.106 85 ＞1         
13 0.079 68 ＞1         
14 0.027 88 ＞1         
15 0.020 95 ＞1         
16 0.042 87 ＞1         
17 0.070 77 ＞1         
18 0.042 89 ＞1         
19 0.030 89 ＞1         
20 0.019 94 0.099 35      
21 0.409 49 ＞1         
22 0.034 86 ＞1         
23 0.006 95 0.374 14      
24* 0.010 91 0.345 25      
25 0.023 87 ＞1         
26 0.530 57 ＞1         
27 0.003 97 0.070 27      
28 0.002 97 0.327 56      
29 0.005 96 0.574 39      
30 0.029 81 0.042 34      
31 0.030 85 ＞1         
32 0.021 90 ＞1         
33 0.018 82 ＞1         
34 0.028 80 0.051 29      
35 0.029 94 0.261 31      
36 0.046 89 0.101 33      
37 0.172 69 ＞1         
38 0.192 97 ＞1         
39 0.047 86 0.265 34      
40 0.045 81 ＞1         
41 0.024 90 0.216 44      
42 0.126 78 ＞1         
43 0.091 45 ＞1         
44 0.067 60 ＞1         
45 0.131 71 ＞1         
46* 0.001 94 0.033 29 ＞10   
47 0.006 93 ＞1         
48 0.024 96 ＞1         
49 0.088 66 ＞1         
50 0.111 57 ＞1         
51 0.045 80 ＞1         
52* 0.006 96 ＞1         
53* 0.003 96 ＞1         
54 0.031 86 ＞1         
55 0.025 87 ＞1         
56* 0.014 96 0.068 44      
57 0.025 89 ＞1         
58 0.046 75 0.206 34      
59 0.075 77 ＞1         
60 0.065 63 ＞1         
61 0.023 95 ＞1         
62 0.056 79 ＞1         
63* 0.019 89 ＞1         
64 0.055 73 ＞1         
65 0.048 64 ＞1         
66 0.017 89 ＞1         
67 0.030 74 ＞1         
68 0.031 91 ＞1         
69 0.019 91 ＞1         
70 0.080 48 ＞1         
71 0.037 89 ＞1         
72 0.035 83 ＞1         
73* 0.007 95 ＞1         
74* 0.004 96 0.226 55      
75 0.007 95 0.888 51      
76 0.034 84 ＞1         
77 0.011 90 ＞1         
78 0.016 92 ＞1         
79 0.005 94 0.098 33      
80 0.033 95 0.299 32      
81 0.004 96 0.028 41      
82* 0.007 94 0.327 28      
83 0.037 92 ＞1         
84* 0.001 97 0.028 68      
85 0.002 97 0.070 40      
86 0.012 97 0.141 34      
87* 0.002 98 0.062 39      
88* 0.001 99 0.101 38      
89 0.006 97 0.064 28      
90 0.069 75 ＞1         
91 0.017 97 0.160 47      
92 0.044 82 ＞1         
93 0.023 91 0.039 22      
94* 0.010 96 ＞10         
95* 0.016 88 ＞10         
96 0.009 95 0.173 35      
97 0.036 92 0.085 30      
98 0.041 87 ＞1         
99 0.014 94 0.068 37      
100 0.012 94 0.061 34      
101 0.005 98 0.039 32      
102* 0.006 96 0.242 27      
103* 0.003 95 ＞1         
104 0.016 92 0.075 37      
105 0.004 96 0.076 31      
106 0.010 95 0.079 24      
107 0.003 96 0.081 36      
108 0.055 96 ＞1         
109* 0.005 96 0.103 34      
110* 0.005 96 0.163 32      
111 0.091 81 ＞1         
112 0.003 97 0.056 30      
113 0.006 98 ＞1         
114* 0.008 98 0.088 28      
115* 0.008 96 0.078 37      
116* 0.002 98 0.044 34      
117* 0.002 97 0.039 46      
118* 0.002 97 0.057 44      
119* 0.002 98 0.046 54      
120 0.033 90 0.100 29      
121 0.003 97 0.068 26      
122 0.002 96 0.057 45      
123 0.026 88 ＞1         
124 0.016 94 ＞10         
125* 0.017 96 0.126 26      
126 0.114 80 ＞1         
127 0.015 68 0.015 72      
128 0.018 98 0.094 19      
129 0.013 95 0.093 25      
130 0.148 76 ＞1         
131 0.004 96 0.078 45      
132 0.004 97 0.066 45      
133 0.032 96 0.132 30      
134 0.061 97 ＞1         
135 0.016 93 0.077 24      
136 0.004 97 ＞1         
137 0.001 97 0.054 34      
138 0.004 98 ＞1         
139 0.001 98 0.035 43      
140 0.003 98 0.038 60      
141 0.002 98 0.058 53      
142 0.005 95 0.074 33      
143 0.033 94 ＞1         
144 0.007 97 ＞1         
145 0.002 96 0.055 44      
146 0.002 95 0.168 34      
147 0.037 75 ＞1         
148* 0.007 94 ＞1         
149 0.046 71 0.045 36      
150 0.051 73 ＞0.5         
151 0.022 87 ＞1         
152 0.026 78 ＞0.5         
153 0.017 93 ＞1         
154 0.114 90 ＞0.5         
155* 0.030 97 0.226 27      
156 0.006 98 ＞1         
157 0.008 92 0.061 35      
158 0.011 91 0.072 50      
159* 0.006 100 ＞1         
160 0.044 95 0.524 56      
161 0.095 88 ＞1         
162 0.058 93 0.226 42      
163 0.014 95 0.328 45      
164 0.017 83 ＞1         
165 0.020 98 0.270 28      
166 0.023 96 ＞1         
167* 0.002 97 0.077 36      
168* 0.003 97 0.246 39      
169* 0.001 97 0.079 42 ＞10   
170 0.044 62 ＞1         
171 0.026 98 0.198 37      
172 0.019 98 0.203 28      
173 0.009 95 ＞1    ＞10   
174 0.067 86 ＞1         
175 0.024 96 0.189 46      
176 0.003 96 ＞1         
177 0.004 97 0.078 42      
178 0.168 72 ＞1         
179* 0.016 88 ＞10         
180 0.039 85 ＞1         
181* 0.006 96 ＞1         
182* 0.009 94 0.043 34      
183 0.091 81 ＞1         
184 0.003 97 0.056 30      
185 0.006 98 ＞1         
186* 0.008 98 0.088 28      
187* 0.008 96 0.078 37      
188* 0.002 98 0.044 34      
189* 0.002 97 0.039 46      
190* 0.002 97 0.057 44      
191 0.002 97 0.063 30      
192 0.006 94 ＞10         
193 0.007 96 ＞1         
194 0.020 92 ＞1         
195 0.009 96 ＞1         
196* 0.003 97 0.060 23      
197 0.005 97 0.068 22      
198 0.016 97 ＞1         
199 0.010 95 ＞10         
200* 0.004 96 ＞1         
201 0.007 96 ＞1         
202 0.008 95 ＞1         
203 0.013 95 ＞1         
204 0.004 97 ＞1         
205 0.003 98 ＞1         
206 0.006 95 ＞1         
207 0.002 94 ＞1         
208* 0.002 98 0.076 26      
209 0.001 97 0.035 62 ＞10   
210 0.001 97 0.030 68      
211 0.001 98 0.054 37      
212 0.001 98 0.045 42      
213 0.002 98 0.041 45      
214 0.005 96 0.065 22      
215 0.002 97 0.174 29      
216 0.002 98 0.051 34      
217* 0.003 97 0.085 44      
218* 0.002 95 0.626 34      
219* 0.006 95 ＞1         
220 0.002 96 ＞1         
221 0.002 98 ＞1         
222 0.018 96 ＞1         
223 0.012 96 ＞1         
224 0.002 96 ＞1         
225 0.011 94 ＞0.5         
226 0.014 93 0.017 84      
227 0.020 86 ＞0.5         
228 0.009 94 ＞1         
229 0.008 97 ＞1         
230 0.003 96 0.066 30      
231 0.003 96 ＞1         
232 0.021 93 ＞1         
233 0.003 97 ＞1         
234 0.011 98 ＞1         
235 0.009 97 ＞1         
236 0.006 98 0.122 34      
237 0.002 96 0.208 39      
238* 0.002 97 0.038 32      
239* 0.003 97 0.055 28      
240 0.004 97 0.095 48      
241 0.003 96 ＞1         
242 0.002 97 ＞1         
243 0.002 98 0.028 61      
244 0.002 97 0.025 61      
245 0.002 97 0.110 37      
246 0.002 98 0.060 37      
247 0.005 97 ＞1         
248 0.021 92 ＞1         
249 0.004 97 ＞1         
250 0.002 97 0.117 30      
251 0.001 98 0.213 35      
252* 0.003 98 0.105 31      
253 0.009 96 ＞1         
254 0.033 84 ＞1         
255 0.032 87 ＞1         
256 0.183 59 ＞1         
256 0.014 97 ＞1         
257* 0.003 99 0.069 34      
258 0.004 97 0.078 30      
259 0.011 96 0.068 25      
260 0.005 96 ＞1         
261 0.006 96 ＞1         
262 0.072 85 ＞1         
263 0.095 85 ＞1         
264 0.006 96 ＞1         
265 0.003 96 ＞1    ＞10   
266 0.004 97 0.055 32      
267 0.004 98 0.109 44      
268 0.006 98 0.076 62      
269 0.003 96 0.266 40      
270 0.008 98 0.179 22      
271 0.002 98 0.045 44      
272 0.001 98 0.040 54      
273 0.023 93 ＞1         
274 0.012 97 0.102 35      
275 0.004 96 ＞1         
276 0.003 97 ＞1         
277 0.003 98 0.114 37      
278 0.004 98 0.125 37      
279 0.003 95 0.051 30      
280 0.003 98 0.070 29      
281 0.002 96 0.043 30      
282 0.007 95 ＞1         
283* 0.004 98 0.092 26 ＞10   
284 0.005 97 ＞1         
285 0.008 94 0.124 37      
286 0.027 96 0.223 33      
287* 0.001 95 0.066 47 ＞10   
288* 0.006 97 0.399 32      
289* 0.005 97 0.632 31 ＞10   
290 0.004 98 0.138 27 ＞10   
291* 0.010 94 ＞1    ＞10   
292 0.007 94 ＞1         
293 0.008 94 ＞1         
294 0.002 97 0.912 59      
295 0.001 97 0.283 43      
296 0.105 86 ＞1         
297 0.101 84 ＞1         
298 0.055 76 ＞1         
299 0.002 98 ＞1         
300 0.004 97 ＞1         
302 0.015 89 ＞1         
303 0.086 82 ＞1         
304 0.003 97 ＞1         
305 0.014 96 ＞1         
306 0.010 95 ＞1         
307 0.001 96 0.111 40      
308 0.012 96 ＞1    ＞10   
309 0.016 96 ＞1    ＞10   
310 0.027 90 ＞0.5         
311 0.011 95 ＞1         
312 0.009 95 ＞1         
313 0.027 88 ＞1         
314 0.090 70 0.653 30      
315 0.028 88 ＞1         
316 0.007 95 ＞1    ＞10   
317 0.006 94 0.243 33      
318 0.020 96 ＞1         
319 0.024 95 ＞1         
320 0.011 93 ＞1         
321 0.006 94 0.371 44      
322 0.054 72 ＞1         
323* 0.003 96 0.050 45      
324* 0.003 95 0.016 71 ＞10   
325* 0.005 95 ＞1    ＞10   
326 0.007 95 0.261 40      
327* 0.003 96 0.535    ＞10   
328* 0.001 98 0.022 62 ＞10   
329* 0.002 98 0.050 53 ＞10   
330* 0.003 94 0.037 28 ＞10   
331* 0.004 96 0.448    ＞10   
332 0.006 95 ＞1    ＞10   
333 0.009 94 0.210    ＞10   
334 0.001 97 0.013 59 ＞10   
335 0.001 97 0.016 62 ＞10   
336 0.003 97 ＞1         
337 0.005 95 ＞1         
338 0.006 92 ＞1         
339 0.011 93 ＞1         
340 0.076 55 ＞1         
341 0.021 87 ＞1         
342 0.018 86 ＞1         
343 0.091 84 ＞1         
344 0.006 93 0.041 51 ＞10   
345 0.004 97 0.174 56      
346 0.002 96 0.080 62      
347 0.038 75 ＞1         
348 0.002 97 0.062 39      
349 0.011 92 0.089 42      
350 0.010 94 0.124 50      
351 0.019 98 0.423 34      
352 0.003 99 0.323 47 3.1 47
353 0.071 94 0.121 38 ＞10   
354 0.003 93 0.030 32      
355 0.005 91 ＞1         
356 0.049 76 ＞1         
357 0.023 89 0.465 40      
358 0.018 100 0.231 34      
359 0.009 101 0.249 43      
360 0.139 90 ＞1         
361 0.034 102 ＞1         
362 0.011 97 0.114 39 ＞10   
363 0.001 97 0.050 56 ＞10   
364 0.003 96 0.045 37 ＞10   
365 0.003 95 0.122 43      
366 0.017 85 ＞1    ＞10   
367 0.015 87 ＞1    ＞10   
368 0.008 96 ＞1         
369 0.005 97 ＞1    ＞10   
370 0.010 95 0.117 53      
371 0.062 94 0.461 50      
372 0.005 94 ＞1         
373 0.007 94 ＞1         
374 0.058 98 ＞1         
375 0.004 99 0.048 65      
376 0.003 95 ＞1    0.094 28
377* 0.005 97 0.073 48 ＞10   
378* 0.040 95 0.326 25      
379 0.003 96 0.044 62      
380 0.400 71 ＞1         
381 0.207 65 0.108 29      
382 0.629 48 ＞1         
383 0.226 77 ＞1         
A-1* 0.012 82 ＞50    0.007 63
B-1 0.006 97 ＞1         
B-2 0.098 93 ＞10         
B-3* 0.057 84 ＞50         
B-4* 0.010 98 ＞1    ＞10   
C-1* 0.159 64 ＞50         
HEK293 IKZF2 降解動力學
評估HEK293細胞中之IKZF2降解動力學的檢定技術與理論如同上述HEK293降解檢定。額外細節係簡述於下。
在第1天，如上所述生長並誘導細胞。在第2及3天，將用於測試之化合物經由ECHO施配，然後將細胞移出並種植至如上點有化合物之檢定盤中。使盤回到37℃培養器中直到在1、2、3、4.5、及24小時之時點加入Nano-Glo裂解試劑。在這些時點，如上在Envision讀取儀上讀取盤。
將所有原始資料對DMSO對照組（最終濃度：0.5%）孔進行標準化為POC並繪製隨時間之變化圖以產生降解速率常數(K)值。最大降解速率(K inact)係藉由針對各個所測試化合物繪製K值隨濃度之變化圖來判定。K inact值係示於 表 25中且降解速率變化圖以及降解時間變化係針對所選化合物示於 圖 1A 、圖1B 、圖2A 、及圖2B中。來自IKZF2降解動力學研究之結果進一步展示，相較於直接鍵聯參考化合物A-1、乙醚鍵聯參考化合物B-3或B-4、或胺鍵聯參考化合物C-1，本文提供之亞甲基鍵聯化合物（諸如實例2或46之化合物）可促進更快速的IKZF2降解。
不意欲受理論所拘束，據信本揭露之例示化合物所介導的更快速IKZF2降解是形成三元IKZF2-降解劑-泛素連接酶複合體之差異構型的證據，其是由例示亞甲基鍵聯降解劑化合物所誘導且可促進高度有效的IKZF2之泛素化(ubiquitinylation)及蛋白酶體降解。 表25.IKF2 降解(HEK293) 之動力學
實例編號 最大降解速率 K inact(hr -1)
2 0.53
46 0.57
53 0.53
87 0.50
116 0.54
181 0.38
218 0.47
238 0.53
242 0.54
257 0.48
283 0.34
287 0.68
289 0.47
291 0.31
325 0.39
328 0.63
329 0.57
369 0.38
373 0.40
A-1 0.14
B-3 0.20
B-4 0.52
C-1 0.03
人類全血 IKZF2 降解
使用螢光活化細胞分選檢定在人類全血中評估體外IKZF2效力。將來自健康人類志願者之50 µL新鮮收集血液用Immunocult CD3/CD28活化劑(Stemcell Technologies)及測試化合物之溶液（經連續稀釋）在37 oC下在384孔盤中培養24小時。將經處理紅血球細胞藉由加入裂解緩衝劑(BD cat# 558049)移出，接著將細胞固定，通透化，並用抗CD4 (BD cat#564419)、抗Foxp3 (Invitrogen cat#48-4777-42)、抗IKZF1 (Cell Signaling Tech. cat#33462S)、及抗IKZF2(Cell Signaling Tech. cat#65432S)抗體染色。來自CD4/CD25/Foxp3+ Treg細胞之IKZF2信號的中位數螢光強度(MFI)及來自CD4+ T細胞之IKZF1信號的MFI係在相同樣本中藉由流式細胞術使用Attune儀器來定量。各化合物之EC 50及D max係藉由繪製MFI之變化圖來判定並使用經DMSO處理之孔作為對照組。IKZF2降解之數據係呈現於 表 26。星號(*)表示數據代表n ≥ 3重複實驗之平均值的實例。
表26之結果進一步證實，本文提供之化合物中所例示的亞甲基鍵聯基化學可產生更強效IKZF2降解劑之觀察（參見例如實例46及參考化合物B-4）。 表26. 人類全血降解
   IKZF2
實例編號 EC 50(µM) D max(%)
7 0.002 98
23 0.006 98
24 0.008 89
28 0.003 99
46 0.003 96
52 0.005 95
53 0.004 96
56 0.008 97
63 0.019 91
74 0.003 93
79 0.005 93
82 0.004 89
84 0.001 93
85 0.002 96
87 0.003 95
89 0.005 97
94 0.007 90
95 0.011 89
101 0.006 95
103 0.004 96
109 0.001 97
110 0.003 98
114 0.005 98
115 0.006 90
116 0.001 89
117 0.001 92
118 0.001 91
119 0.002 92
122 0.002 97
124 0.023 91
125 0.003 91
129 0.009 91
136 0.006 97
137 0.002 99
138 0.003 96
142 0.005 94
145 0.004 100
148 0.006 92
155 0.012 91
159 0.005 94
181 0.008 99
196 0.003 98
206 0.010 101
208 0.003 97
214 0.003 98
217 0.002 89
218 0.004 97
219 0.010 97
220 0.003 98
221 0.004 101
222 0.006 95
223 0.003 95
238 0.003 90
239 0.003 90
240 0.002 99
242 0.002 98
244 0.002 95
246 0.003 99
247 0.004 95
250 0.004 100
251 0.002 98
252 0.001 97
256 0.010 95
257 0.005 93
266 0.006 98
267 0.002 97
272 0.002 97
277 0.002 95
281 0.005 98
283 0.005 96
287 0.002 92
288 0.005 92
289 0.005 90
290 0.006 96
291 0.005 96
299 0.002 96
305 0.004 95
328 0.002 94
329 0.004 97
A-1 0.013 82
B-4 0.017 97
Jurkat IKZF2 降解及IL-2 功能檢定
Jurkat細胞系(ATCC, Clone E6-1)高度表現IKZF2而使其成為篩選降解連同進行功能性讀出之適當系統。使Jurkat細胞在組織培養瓶之TC介質（含有RPMI之glutamax、10% FBS、1% NEAA、及1% Pen/Strep Glutamin）中生長至80%匯合。
將細胞以400g離心5 min並計數。將每孔100K細胞添加至96孔盤中。以10 µM起始將化合物引入，並針對化合物製作1:10稀釋液。將100 µL的化合物添加至各孔中以進行12點調定。將細胞在37℃下用5% CO 2培養整夜。
隔天，將上清液收集以使用ELISA進行讀出。將上清液1:2稀釋並添加至適當的Human IL-2盤中以進行IL-2功能性讀出。
將細胞用適當的表面及細胞間抗體染色，並藉由流式細胞術獲取並針對降解進行分析。
將所有原始數據對DMSO對照組進行標準化並針對IKZF2降解[EC 50及D max（在檢定中所測試之最高濃度下的最大降解）]及IL-2生產（相對於DMSO對照組之EC 50及IL-2倍數增加）繪製變化圖，如 表 27及 圖 3A 、圖3B 、及圖3C中所示。將針對各化合物之曲線擬合的頂部記述為「相對於DMSO對照之IL-2倍數增加」。
相對於DMSO對照組，參考化合物A-1、B-2、及B-4在Jurkat細胞中誘導1.6倍至1-8倍的IL-2生產增加。相比之下，本文提供之實例35、46、84、94、218、283、287、328、369之化合物誘導≥1.9倍的IL-2生產增加，而實例46、84、287之化合物展現出＞2.5倍的IL-2生產增加。這些化合物引發IL-2反應增加之能力有潛力增強T細胞在腫瘤微環境中的促發炎細胞介素生產及強健的腫瘤殺滅。 表27.Jurkat IKZF2 降解及IL-2 生產
   IKZF2 降解 IL-2 生產
實例編號 EC 50(nM) D max(%) EC 50(nM) 相較於DMSO 之倍數增加
35 3.9 83 141 1.9
46 2.0 95 3.5 2.7
84 0.05 97 0.2 2.6
94 2.0 88 2.3 2.1
218 0.8 93 8.0 2.2
283 1.4 90 1.9 2.1
287 0.6 96 0.6 2.5
328 0.4 96 3.4 2.7
369 0.1 90 0.03 2.0
A-1 7.5 61 10 1.6
B-2 6.1 83 18 1.8
B-4 5.8 94 7.8 1.8
體外腫瘤裂解檢定
IKZF2降解後之Treg功能性活性的評估可藉由於Treg存在或不存在下進行腫瘤裂解檢定來判定。在檢定之一些形式中，可將Treg預先或同時用本文提供之IKZF2 (Helios)降解劑化合物或參考化合物處理，同時與經純化初始CD8 T細胞及得自腫瘤細胞系（諸如MDA-MB-231，乳癌）之腫瘤細胞混合。在檢定之其他形式中，可將經純化初始CD8 T細胞及得自腫瘤細胞系（諸如MDA-MB-231）之腫瘤細胞於Treg不存在下同時用本文提供之IKZF2 (Helios)降解劑化合物或參考化合物處理。可測量於抑制性Treg存在下由CD8效應T細胞所致之腫瘤細胞裂解，並基於Treg抑制之逆轉及腫瘤裂解之增強對化合物進行排名。在檢定之各種形式中，來自上清液之細胞介素生產、或腫瘤細胞死亡之直接測量可用於識別降低Treg抑制功能、改善CD8效應T細胞活化與/或腫瘤裂解活性並因而增加作為抗癌治療劑之潛力的化合物。 泛素改質肽分析
IKZF2 (Helios)之泛素肽分析係藉由質譜法執行以識別在降解劑化合物處理後遭泛素化之IKZF2 (Helios)中的離胺酸殘基或使用DMSO作為對照組。對於在用本文提供之任一亞甲基鍵聯IKFZ2 (Helios)降解劑化合物或用含有不同結構特徵之參考化合物（例如直接鍵聯、乙醚鍵聯、或醯胺鍵聯IKFZ2降解劑參考化合物）處理後之IKZF2 (Helios)的差異化泛素化模式之觀察，進一步解釋了不同化合物系列在分子層級介導IKZF2 (Helios)降解的獨特作用模式。
簡而言之，將1×10 8的表現IKZF2 (Helios)之HEK293 T細胞獲集並裂解於1 ml脲裂解緩衝劑（9 M脲、20 mM HEPES pH 8.0、1 mM正釩酸鈉、2.5 mM焦磷酸鈉、1 mM b-甘油磷酸鹽）中。將樣本以15W聲波處理並進行3次發射，每次15 sec。接著將細胞裂解產物藉由在室溫下以20,000×g離心15 min使其澄清並將上清液轉移至新的管中並藉由BCA檢定來定量。將3.6 µl 1.25 M DTT、100 µl        碘乙醯胺、及3 ml 20 mM HEPES pH 8.0添加至1 mL的裂解產物中並在室溫下在黑暗中培養60分鐘以進行蛋白之還原及烷基化。將蛋白樣本進一步用胰蛋白酶消化，接著從來自Waters (#WAT054955)的C18反相Sep-Pak管柱根據製造商規程進行裂解產物肽純化。接著使用PTMScan® Ubiquitin Remnant Motif (K-ε-GG) Kit (Cell signaling technology cat#5562)根據製造商規程進行免疫親和純化。泛素化肽係藉由液相層析-質譜法(LC–MS)來識別及定量。針對UniProt Homo sapiens資料庫的最新版更新以對於前驅物離子之+/-50 ppm及對於產物離子之0.02 Da的質量準確度進行搜尋。在對於前驅物離子之+/- 5 ppm的質量準確度下，證實有經泛素改質之肽且預期之模體存在。 發明內容
本文呈現之數據證明，本揭露之亞甲基鍵聯IKZF2 (Helios)降解劑特別具有與先前所述IKZF2降解劑之SAR截然不同的SAR。發現截然不同的SAR進一步讓降解性質改善且治療潛力提升之IKZF2降解劑化合物得以識別出來。 *        *        *
除非另行定義，否則本文所使用之所有技術及科學用語具有本揭露所屬技術領域中具有通常知識者所經常理解之相同意義。
因此，應理解儘管已藉由較佳實施例及可選特徵特定地揭示了本揭露，但在本文所揭示之在其中體現之本揭露之修改、改善、及變化可由所屬技術領域中具有通常知識者進行，且該等修改、改善、及變化視為在本揭露之範疇內。本文提供之材料、方法、及實例代表較佳實施例，其具例示性，且不應被視為對本揭露之範疇的限制。
本揭露已廣泛地且一般地描述於本文中。屬於一般揭露範圍內之各種較窄物種及亞屬分群亦形成本揭露之一部分。此包括以前提或負面限制移除該屬之任何主題的本揭露之一般描述，不論所刪除之材料是否具體陳列於本文中。
此外，當本揭露之特徵或態樣係以馬庫西群組之用語描述時，所屬技術領域中具有通常知識者將了解本揭露亦藉此以該馬庫西群組之任何個別成員或成員子群之用語描述。
應理解，雖然本揭露已結合上述實施例描述，但前述描述及實例意欲說明而非限制本揭露之範疇。本揭露之範疇內之其他態樣、優點、及修改將為本揭露之相關所屬技術領域中具有通常知識者所顯而易見。
無
〔 圖1A 〕顯示IKZF2 (Helios)降解在HEK293細胞中之時間變化。實例46之化合物（化合物46；實心圓形）及參考化合物A-1（化合物A-1；實心方形）及B-4（化合物B-4；實心三角形）係在12 nM之濃度下進行測試。繪製剩餘IKZF2百分比（相對於DMSO對照組進行標準化）之時間變化圖。 〔 圖1B 〕顯示IKZF2 (Helios)降解在HEK293細胞中之時間變化。實例2之化合物（化合物2；實心圓形）及參考化合物B-3（化合物B-3；實心方形）及C-1（化合物C-1；實心三角形）係在111 nM之濃度下進行測試。繪製剩餘IKZF2百分比（相對於DMSO對照組進行標準化）之時間變化圖。 〔 圖2A 〕顯示IKZF2 (Helios)降解速率常數隨HEK293細胞中所觀察到之化合物濃度的變化圖，此係針對實例46之化合物（化合物46；實心三角形）及參考化合物A-1（化合物A-1；實心圓形）與B-4（化合物B-4；實心方形）。 〔 圖2B 〕顯示IKZF2 (Helios)降解速率常數隨HEK293細胞中所觀測到之化合物濃度的變化圖，此係針對實例2之化合物（化合物2；實心三角形）及參考化合物B-3（化合物B-3；實心方形）與C-1（化合物C-1；實心圓形）。 〔 圖3A 〕顯示Jurkat細胞IKZF2 (Helios)中之IL-2生產調定曲線，此係針對下列者之化合物：實例328（化合物328；實心圓形）及實例84（化合物84；開放方形）、及參考化合物A-1（化合物A-1；實心三角形）、與B-4（化合物B-4；實心方形）。 〔 圖3B 〕顯示Jurkat細胞IKZF2 (Helios)中之IL-2生產調定曲線，此係針對下列者之化合物：實例287（化合物287；實心圓形）、實例94（化合物94；開放方形）、實例283（化合物283；開放三角形）、與實例46（化合物46；實心三角形）。 〔 圖3C 〕顯示說明在IKZF2 (Helios)降解劑化合物之飽和化合物濃度下Jurkat IL-2生產水準（相對於DMSO對照組）的長條圖，此係針對下列者之化合物：實例35、46、84、94、218、283、287、328、及369、及參考化合物A-1、B-2、與B-4。
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Claims (164)

  1. 一種式(I)之化合物： (I) 或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 1係-H； R 2係-H、-F、或-Cl； R 21係-H、-F、或-Cl； R 3係-H、-F、或-Cl； R 4a及R 4b各自獨立地係-H、鹵素、-OH、或C 1-6烷基； 環A係C 3-10環烷基或雜環基； n係0、1、2、3、或4； 各R 5獨立地係鹵素、=O、=CH 2、-CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 3-6環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、-O-(R 51)、或-N(R 51)(R 52)； 其中R 5之各=CH 2、烷基、烯基、環烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、雜環基、芳基、或雜芳基可選地經一至四個可相同或不同之R 5a取代； 各R 5a獨立地係鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 6-10芳基、或-O(R 51)； 其中可相同或不同之各R 51及R 52獨立地係-H、C 1-6烷基、C 3-10環烷基、雜環基、C 6-10芳基、或雜芳基； R 6係-H、C 1-8烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-12環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)N(R 1a)(R 1b)、-S(O)(NR 1a)(R 1b)、-C(O)R 1c、-S(O 2)R 1c、或-C(O)OR 1d， 其中R 6之該烷基、鹵烷基、環烷基、芳基、雜芳基、或雜環基各自可選地經一至四個可相同或不同之Z 1取代； R 7係-H、C 1-8烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-12環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)N(R 2a)(R 2b)、-S(O)(NR 2a)(R 2b)、-C(O)R 2c、S(O 2)R 2c、或-C(O)OR 2d， 其中R 7之該烷基、鹵烷基、環烷基、芳基、雜芳基、或雜環基各自可選地經一至四個可相同或不同之Z 2取代；或 R 6及R 7與其等所附接之氮一起形成雜環基，其可選地經一至四個可相同或不同之Z 3取代；其中由R 6及R 7所形成之該雜環基係具有0至3個各自獨立地係N、O、或S之額外雜原子的3至20員雜環基； 各Z 1、Z 2、或Z 3獨立地係氘、C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、=O、亞胺基、-NO 2、-N 3、-CN、-O-R 3a、-C(O)-R 3a、-C(O)O-R 3a、-C(O)-N(R 3a)(R 3b)、-N(R 3a)(R 3b)、-N(R 3a) 2(R 3b) +、-N(R 3a)C(O)-R 3b、-N(R 3a)C(O)O-R 3b、-N(R 3a)C(O)N(R 3b)(R 3c)、-N(R 3a)S(O) 2(R 3b)、-NR 3aS(O) 2N(R 3b)(R 3c)、-NR 3aS(O) 2O(R 3b)、-OC(O)R 3a、-OC(O)OR 3a、-OC(O)-N(R 3a)(R 3b)、-S-R 3a、-S(O)R 3a、-S(O)(NH)R 3a、-S(O) 2R 3a、-S(O) 2N(R 3a)(R 3b)、-S(O)(NR 3a)R 3b、-S(O)(NR 3a)N(R 3b)(R 3c)、-SF 5、或-Si(R 3a) 3； 其中各Z 1、Z 2、或Z 3之該烷基、鹵烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自可選地經一至四個可相同或不同之Z 1a取代； 各Z 1a獨立地係氘、C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、=O、-NO 2、-CN、-N 3、-O-R 3a、-C(O)R 3a、-C(O)O-R 3a、-C(O)N(R 3a)(R 3b)、-N(R 3a)(R 3b)、-N(R 3a) 2(R 3b) +、-N(R 3a)-C(O)R 3b、-N(R 3a)C(O)O(R 3b)、-N(R 3a)C(O)N(R 3b)(R 3c)、-N(R 3a)S(O) 2(R 3b)、-N(R 3a)S(O) 2-N(R 3b)(R 3c)、-N(R 3a)S(O) 2O(R 3b)、-OC(O)R 3a、-OC(O)OR 3a、-OC(O)-N(R 3a)(R 3b)、-S-R 3a、-S(O)R 3a、-S(O)(NH)R 3a、-S(O) 2R 3a、-S(O) 2N(R 3a)(R 3b)、-S(O)(NR 3a)R 3b、或-Si(R 3a) 3； 其中Z 1a之該烷基、鹵烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自可選地經一至四個可相同或不同之Z 1b取代； 各Z 1b獨立地係C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、側氧基、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、-N 3、-SH、-O(C 1-9烷基)、-O(C 1-8鹵烷基)、-O(C 2-6烯基)、-O(C 2-6炔基)、-O(C 3-15環烷基)、-O(雜環基)、-O(C 6-10芳基)、-O(雜芳基)、-NH(C 1-9烷基)、-NH(C 1-8鹵烷基)、-NH(C 2-6烯基)、-NH (C 2-6炔基)、-NH(C 3-15環烷基)、-NH(雜環基)、-NH(C 6-10芳基)、-NH(雜芳基)、-N(C 1-9烷基) 2、-N(C 1-8鹵烷基) 2、-N(C 2-6烯基) 2、-N(C 2-6炔基) 2、-N(C 3-15環烷基) 2、-N(雜環基) 2、-N(C 6-10芳基) 2、-N(雜芳基) 2、-N(C 1-9烷基)(C 1-8鹵烷基)、-N(C 1-9烷基)(C 2-6烯基)、-N(C 1-9烷基)(C 2-6炔基)、-N(C 1-9烷基)(C 3-15環烷基)、-N(C 1-9烷基)(雜環基)、-N(C 1-9烷基)(C 6-10芳基)、-N(C 1-9烷基)(雜芳基)、-C(O)(C 1-9烷基)、-C(O)(C 1-8鹵烷基)、-C(O)(C 2-6烯基)、-C(O)(C 2-6炔基)、-C(O)(C 3-15環烷基)、-C(O)(雜環基)、-C(O)(C 6-10芳基)、-C(O)(雜芳基)、-C(O)O(C 1-9烷基)、-C(O)O(C 1-8鹵烷基)、-C(O)O(C 2-6烯基)、-C(O)O(C 2-6炔基)、-C(O)O(C 3-15環烷基)、-C(O)O(雜環基)、-C(O)O(C 6-10芳基)、-C(O)O(雜芳基)、-C(O)NH 2、-C(O)NH(C 1-9烷基)、-C(O)NH(C 1-8鹵烷基)、-C(O)NH(C 2-6烯基)、-C(O)NH(C 2-6炔基)、-C(O)NH(C 3-15環烷基)、-C(O)NH(雜環基)、-C(O)NH(C 6-10芳基)、-C(O)NH(雜芳基)、-C(O)N(C 1-9烷基) 2、-C(O)N(C 1-8鹵烷基) 2、-C(O)N(C 2-6烯基) 2、-C(O)N(C 2-6炔基) 2、-C(O)N(C 3-15環烷基) 2、-C(O)N(雜環基) 2、-C(O)N(C 6-10芳基) 2、-C(O)N(雜芳基) 2、-NHC(O)(C 1-9烷基)、-NHC(O)(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)(C 2-6烯基)、-NHC(O)(C 2-6炔基)、-NHC(O)(C 3-15環烷基)、-NHC(O)(雜環基)、-NHC(O)(C 6-10芳基)、-NHC(O)(雜芳基)、-NHC(O)O(C 1-9烷基)、-NHC(O)O(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)O(C 2-6烯基)、-NHC(O)O(C 2-6炔基)、-NHC(O)O(C 3-15環烷基)、-NHC(O)O(雜環基)、-NHC(O)O(C 6-10芳基)、-NHC(O)O(雜芳基)、-NHC(O)NH(C 1-9烷基)、-NHC(O)NH(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)NH(C 2-6烯基)、-NHC(O)NH(C 2-6炔基)、-NHC(O)NH(C 3-15環烷基)、-NHC(O)NH(雜環基)、-NHC(O)NH(C 6-10芳基)、-NHC(O)NH(雜芳基)、-NHS(O)(C 1-9烷基)、-N(C 1-9烷基)(S(O)(C 1-9烷基)、-S(C 1-9烷基)、-S(C 1-8鹵烷基)、-S(C 2-6烯基)、-S(C 2-6炔基)、-S(C 3-15環烷基)、-S (雜環基)、-S(C 6-10芳基)、-S(雜芳基)、-S(O)N(C 1-9烷基) 2、-S(O)(C 1-9烷基)、-S(O)(C 1-8鹵烷基)、-S(O)(C 2-6烯基)、-S(O)(C 2-6炔基)、-S(O)(C 3-15環烷基)、-S(O)(雜環基)、-S(O)(C 6-10芳基)、-S(O)(雜芳基)、-S(O) 2(C 1-9烷基)、-S(O) 2(C 1-8鹵烷基)、-S(O) 2(C 2-6烯基)、-S(O) 2(C 2-6炔基)、-S(O) 2(C 3-15環烷基)、-S(O) 2(雜環基)、-S(O) 2(C 6-10芳基)、-S(O) 2(雜芳基)、-S(O)(NH)(C 1-9烷基)、-S(O) 2NH(C 1-9烷基)、或-S(O) 2N(C 1-9烷基) 2； 其中Z 1b之該烷基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基可選地經一至三個C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、鹵素、-OH、-NH 2、-O(C 1-9烷基)、-O(C 1-8鹵烷基)、-O(C 3-15環烷基)、-O(雜環基)、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-NH(C 1-9烷基)、-NH(C 1-8鹵烷基)、-NH(C 3-15環烷基)、-NH(雜環基)、-NH(芳基)、-NH(雜芳基)、-N(C 1-9烷基) 2、-N(C 3-15環烷基) 2、-NHC(O)(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)(C 3-15環烷基)、-NHC(O)(雜環基)、-NHC(O)(芳基)、-NHC(O)(雜芳基)、-NHC(O)O(C 1-9烷基)、-NHC(O)O(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)O(C 2-6炔基)、-NHC(O)O(C 3-15環烷基)、-NHC(O)O(雜環基)、-NHC(O)O(芳基)、-NHC(O)O(雜芳基)、-NHC(O)NH(C 1-9烷基)、S(O) 2(C 1-9烷基)、-S(O) 2(C 1-8鹵烷基)、-S(O) 2(C 3-15環烷基)、-S(O) 2(雜環基)、-S(O) 2(芳基)、-S(O) 2(雜芳基)、-S(O)(NH)(C 1-9烷基)、-S(O) 2NH(C 1-9烷基)、或-S(O) 2N(C 1-9烷基) 2取代； 各R 1a、R 1b、R 1c、R 1d、R 2a、R 2b、R 2c、R 2d、R 3a、R 3b、及R 3c獨立地係-H、C 1-9烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基、或雜芳基，其中各R 1a、R 1b、R 1c、R 1d、R 2a、R 2b、R 2c、R 2d、R 3a、R 3b、及R 3c之該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自可選地經一至四個可相同或不同之Z 1b取代； 其中除非另有指明，該式(I)之化合物的各芳基係C 6-10芳基； 其中除非另有指明，該式(I)之化合物的各雜芳基係具有一至四個各自獨立地係N、O、或S之雜原子的5至12員雜芳基； 其中除非另有指明，該式(I)之化合物的各雜環基係具有一至四個各自獨立地係N、O、或S之雜原子的3至20員雜環基。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 1係-H； R 2係-H、-F、或-Cl； R 3係-H、-F、或-Cl； R 4a及R 4b各自獨立地係-H、鹵素、-OH、或C 1-6烷基； 環A係C 3-10環烷基或雜環基； n係0、1、2、3、或4； 各R 5獨立地係鹵素、=O、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、-O-(R 51)、或-N(R 51)(R 52)； 其中R 5之各烷基、環烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、雜環基、芳基、或雜芳基可選地經一至四個可相同或不同之R 5a取代； 各R 5a獨立地係鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 6-10芳基、或-O(R 51)； 其中可相同或不同之各R 51及R 52獨立地係-H、C 1-6烷基、C 3-10環烷基、雜環基、C 6-10芳基、或雜芳基； R 6係-H、C 1-8烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-12環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)N(R 1a)(R 1b)、-S(O)(NR 1a)(R 1b)、-C(O)R 1c、-S(O 2)R 1c、或-C(O)OR 1d， 其中R 6之該烷基、鹵烷基、環烷基、芳基、雜芳基、或雜環基各自可選地經一至四個可相同或不同之Z 1取代； R 7係-H、C 1-8烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-12環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)N(R 2a)(R 2b)、-S(O)(NR 2a)(R 2b)、-C(O)R 2c、S(O 2)R 2c、或-C(O)OR 2d， 其中R 7之該烷基、鹵烷基、環烷基、芳基、雜芳基、或雜環基各自可選地經一至四個可相同或不同之Z 2取代；或 R 6及R 7與其等所附接之氮一起形成雜環基，其可選地經一至四個可相同或不同之Z 3取代；其中由R 6及R 7所形成之該雜環基係具有0至3個各自獨立地係N、O、或S之額外雜原子的3至20員雜環基； 各Z 1、Z 2、或Z 3獨立地係氘、C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、=O、亞胺基、-NO 2、-N 3、-CN、-O-R 3a、-C(O)-R 3a、-C(O)O-R 3a、-C(O)-N(R 3a)(R 3b)、-N(R 3a)(R 3b)、-N(R 3a) 2(R 3b) +、-N(R 3a)C(O)-R 3b、-N(R 3a)C(O)O-R 3b、-N(R 3a)C(O)N(R 3b)(R 3c)、-N(R 3a)S(O) 2(R 3b)、-NR 3aS(O) 2N(R 3b)(R 3c)、-NR 3aS(O) 2O(R 3b)、-OC(O)R 3a、-OC(O)OR 3a、-OC(O)-N(R 3a)(R 3b)、-S-R 3a、-S(O)R 3a、-S(O)(NH)R 3a、-S(O) 2R 3a、-S(O) 2N(R 3a)(R 3b)、-S(O)(NR 3a)R 3b、-S(O)(NR 3a)N(R 3b)(R 3c)、-SF 5、或-Si(R 3a) 3； 其中各Z 1、Z 2、或Z 3之該烷基、鹵烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自可選地經一至四個可相同或不同之Z 1a取代； 各Z 1a獨立地係氘、C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、=O、-NO 2、-CN、-N 3、-O-R 3a、-C(O)R 3a、-C(O)O-R 3a、-C(O)N(R 3a)(R 3b)、-N(R 3a)(R 3b)、-N(R 3a) 2(R 3b) +、-N(R 3a)-C(O)R 3b、-N(R 3a)C(O)O(R 3b)、-N(R 3a)C(O)N(R 3b)(R 3c)、-N(R 3a)S(O) 2(R 3b)、-N(R 3a)S(O) 2-N(R 3b)(R 3c)、-N(R 3a)S(O) 2O(R 3b)、-OC(O)R 3a、-OC(O)OR 3a、-OC(O)-N(R 3a)(R 3b)、-S-R 3a、-S(O)R 3a、-S(O)(NH)R 3a、-S(O) 2R 3a、-S(O) 2N(R 3a)(R 3b)、-S(O)(NR 3a)R 3b、或-Si(R 3a) 3； 其中Z 1a之該烷基、鹵烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自可選地經一至四個可相同或不同之Z 1b取代； 各Z 1b獨立地係C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、側氧基、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、-N 3、-SH、-O(C 1-9烷基)、-O(C 1-8鹵烷基)、-O(C 2-6烯基)、-O(C 2-6炔基)、-O(C 3-15環烷基)、-O(雜環基)、-O(C 6-10芳基)、-O(雜芳基)、-NH(C 1-9烷基)、-NH(C 1-8鹵烷基)、-NH(C 2-6烯基)、-NH (C 2-6炔基)、-NH(C 3-15環烷基)、-NH(雜環基)、-NH(C 6-10芳基)、-NH(雜芳基)、-N(C 1-9烷基) 2、-N(C 1-8鹵烷基) 2、-N(C 2-6烯基) 2、-N(C 2-6炔基) 2、-N(C 3-15環烷基) 2、-N(雜環基) 2、-N(C 6-10芳基) 2、-N(雜芳基) 2、-N(C 1-9烷基)(C 1-8鹵烷基)、-N(C 1-9烷基)(C 2-6烯基)、-N(C 1-9烷基)(C 2-6炔基)、-N(C 1-9烷基)(C 3-15環烷基)、-N(C 1-9烷基)(雜環基)、-N(C 1-9烷基)(C 6-10芳基)、-N(C 1-9烷基)(雜芳基)、-C(O)(C 1-9烷基)、-C(O)(C 1-8鹵烷基)、-C(O)(C 2-6烯基)、-C(O)(C 2-6炔基)、-C(O)(C 3-15環烷基)、-C(O)(雜環基)、-C(O)(C 6-10芳基)、-C(O)(雜芳基)、-C(O)O(C 1-9烷基)、-C(O)O(C 1-8鹵烷基)、-C(O)O(C 2-6烯基)、-C(O)O(C 2-6炔基)、-C(O)O(C 3-15環烷基)、-C(O)O(雜環基)、-C(O)O(C 6-10芳基)、-C(O)O(雜芳基)、-C(O)NH 2、-C(O)NH(C 1-9烷基)、-C(O)NH(C 1-8鹵烷基)、-C(O)NH(C 2-6烯基)、-C(O)NH(C 2-6炔基)、-C(O)NH(C 3-15環烷基)、-C(O)NH(雜環基)、-C(O)NH(C 6-10芳基)、-C(O)NH(雜芳基)、-C(O)N(C 1-9烷基) 2、-C(O)N(C 1-8鹵烷基) 2、-C(O)N(C 2-6烯基) 2、-C(O)N(C 2-6炔基) 2、-C(O)N(C 3-15環烷基) 2、-C(O)N(雜環基) 2、-C(O)N(C 6-10芳基) 2、-C(O)N(雜芳基) 2、-NHC(O)(C 1-9烷基)、-NHC(O)(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)(C 2-6烯基)、-NHC(O)(C 2-6炔基)、-NHC(O)(C 3-15環烷基)、-NHC(O)(雜環基)、-NHC(O)(C 6-10芳基)、-NHC(O)(雜芳基)、-NHC(O)O(C 1-9烷基)、-NHC(O)O(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)O(C 2-6烯基)、-NHC(O)O(C 2-6炔基)、-NHC(O)O(C 3-15環烷基)、-NHC(O)O(雜環基)、-NHC(O)O(C 6-10芳基)、-NHC(O)O(雜芳基)、-NHC(O)NH(C 1-9烷基)、-NHC(O)NH(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)NH(C 2-6烯基)、-NHC(O)NH(C 2-6炔基)、-NHC(O)NH(C 3-15環烷基)、-NHC(O)NH(雜環基)、-NHC(O)NH(C 6-10芳基)、-NHC(O)NH(雜芳基)、-NHS(O)(C 1-9烷基)、-N(C 1-9烷基)(S(O)(C 1-9烷基)、-S(C 1-9烷基)、-S(C 1-8鹵烷基)、-S(C 2-6烯基)、-S(C 2-6炔基)、-S(C 3-15環烷基)、-S (雜環基)、-S(C 6-10芳基)、-S(雜芳基)、-S(O)N(C 1-9烷基) 2、-S(O)(C 1-9烷基)、-S(O)(C 1-8鹵烷基)、-S(O)(C 2-6烯基)、-S(O)(C 2-6炔基)、-S(O)(C 3-15環烷基)、-S(O)(雜環基)、-S(O)(C 6-10芳基)、-S(O)(雜芳基)、-S(O) 2(C 1-9烷基)、-S(O) 2(C 1-8鹵烷基)、-S(O) 2(C 2-6烯基)、-S(O) 2(C 2-6炔基)、-S(O) 2(C 3-15環烷基)、-S(O) 2(雜環基)、-S(O) 2(C 6-10芳基)、-S(O) 2(雜芳基)、-S(O)(NH)(C 1-9烷基)、-S(O) 2NH(C 1-9烷基)、或-S(O) 2N(C 1-9烷基) 2； 其中Z 1b之該烷基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基可選地經一至三個C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、鹵素、-OH、-NH 2、-O(C 1-9烷基)、-O(C 1-8鹵烷基)、-O(C 3-15環烷基)、-O(雜環基)、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-NH(C 1-9烷基)、-NH(C 1-8鹵烷基)、-NH(C 3-15環烷基)、-NH(雜環基)、-NH(芳基)、-NH(雜芳基)、-N(C 1-9烷基) 2、-N(C 3-15環烷基) 2、-NHC(O)(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)(C 3-15環烷基)、-NHC(O)(雜環基)、-NHC(O)(芳基)、-NHC(O)(雜芳基)、-NHC(O)O(C 1-9烷基)、-NHC(O)O(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)O(C 2-6炔基)、-NHC(O)O(C 3-15環烷基)、-NHC(O)O(雜環基)、-NHC(O)O(芳基)、-NHC(O)O(雜芳基)、-NHC(O)NH(C 1-9烷基)、S(O) 2(C 1-9烷基)、-S(O) 2(C 1-8鹵烷基)、-S(O) 2(C 3-15環烷基)、-S(O) 2(雜環基)、-S(O) 2(芳基)、-S(O) 2(雜芳基)、-S(O)(NH)(C 1-9烷基)、-S(O) 2NH(C 1-9烷基)、或-S(O) 2N(C 1-9烷基) 2取代； 各R 1a、R 1b、R 1c、R 1d、R 2a、R 2b、R 2c、R 2d、R 3a、R 3b、及R 3c獨立地係-H、C 1-9烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基、或雜芳基，其中各R 1a、R 1b、R 1c、R 1d、R 2a、R 2b、R 2c、R 2d、R 3a、R 3b、及R 3c之該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自可選地經一至四個可相同或不同之Z 1b取代； 其中除非另有指明，該式(I)之化合物的各芳基係C 6-10芳基； 其中除非另有指明，該式(I)之化合物的各雜芳基係具有一至四個各自獨立地係N、O、或S之雜原子的5至12員雜芳基； 其中除非另有指明，該式(I)之化合物的各雜環基係具有一至四個各自獨立地係N、O、或S之雜原子的3至20員雜環基。
  3. 如請求項1或請求項2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該式(I)之化合物係式(Ia)之化合物： (Ia)。
  4. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該式(I)之化合物係式(Ib)之化合物： (Ib)。
  5. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 1係-H； R 2係-H或-F； R 21係-H或-F； R 3係-H或-F； R 4a及R 4b各自獨立地係-H -F、或-CH 3； 環A係環戊基、環己基、環庚基、環己烯基、或四氫哌喃基環； n係0、1、或2； 各R 5獨立地係-F、-OH、-CH 3、=CH 2、-CH 2-OH、或-O-CH 3； R 6係-H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、雜環基、C 6-10芳基、或雜芳基， 其中R 6之各烷基、鹵烷基、環烷基、芳基、雜芳基、或雜環基可選地經一至四個可相同或不同之Z 1取代； R 7係-H、C 1-8烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-12環烷基、雜環基、C 6-10芳基、或雜芳基， 其中R 7之各烷基、鹵烷基、環烷基、芳基、雜芳基、或雜環基可選地經一至四個可相同或不同之Z 2取代；或 R 6及R 7與其等所附接之氮一起形成雜環基，其可選地經一至四個可相同或不同之Z 3取代；其中由R 6及R 7所形成之該雜環基係具有0至3個各自獨立地係N、O、或S之額外雜原子的3至12員雜環基； 各Z 1、Z 2、或Z 3獨立地係氘、鹵素、=O、-CN、C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、或-O-R 3a； 其中各Z 1、Z 2、或Z 3之各烷基、鹵烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基可選地經一至四個可相同或不同之Z 1a取代； 各Z 1a獨立地係氘、C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、-CN、-O-R 3a、或-S(O) 2R 3a， 其中Z 1a之各烷基、鹵烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基可選地經一至四個可相同或不同之Z 1b取代； 各Z 1b獨立地係C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、或-CN， 其中Z 1b之各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基係未經取代； 各R 3a獨立地係-H、C 1-9烷基、C 6-10芳基、或雜芳基，其中R 3a之各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基可選地經一至四個可相同或不同之Z 1b取代； 其中該式(I)或式(Ia)之化合物的各雜芳基係具有一至四個各自獨立地係N、O、或S之雜原子的5至12員雜芳基； 其中該式(I)或式(Ia)之化合物的各雜環基係具有一至四個各自獨立地係N、O、或S之雜原子的3至20員雜環基。
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 1係-H； R 2係-H或-F； R 3係-H或-F； R 4a及R 4b各自獨立地係-H -F、或-CH 3； 環A係環戊基、環己基、環己烯基、或四氫哌喃基環； n係0、1、或2； 各R 5獨立地係-F、-OH、-CH 3、或-O-CH 3； R 6係-H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、雜環基、C 6-10芳基、或雜芳基， 其中R 6之各烷基、鹵烷基、環烷基、芳基、雜芳基、或雜環基可選地經一至四個可相同或不同之Z 1取代； R 7係-H、C 1-8烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-12環烷基、雜環基、C 6-10芳基、或雜芳基， 其中R 7之各烷基、鹵烷基、環烷基、芳基、雜芳基、或雜環基可選地經一至四個可相同或不同之Z 2取代；或 R 6及R 7與其等所附接之氮一起形成雜環基，其可選地經一至四個可相同或不同之Z 3取代；其中由R 6及R 7所形成之該雜環基係具有0至3個各自獨立地係N、O、或S之額外雜原子的3至12員雜環基； 各Z 1、Z 2、或Z 3獨立地係氘、鹵素、=O、-CN、C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、或-O-R 3a； 其中各Z 1、Z 2、或Z 3之各烷基、鹵烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基可選地經一至四個可相同或不同之Z 1a取代； 各Z 1a獨立地係氘、C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、-CN、-O-R 3a、或-S(O) 2R 3a， 其中Z 1a之各烷基、鹵烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基可選地經一至四個可相同或不同之Z 1b取代； 各Z 1b獨立地係C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、或-CN， 其中Z 1b之各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基係未經取代； 各R 3a獨立地係-H、C 1-9烷基、C 6-10芳基、或雜芳基，其中R 3a之各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基可選地經一至四個可相同或不同之Z 1b取代； 其中該式(I)或式(Ia)之化合物的各雜芳基係具有一至四個各自獨立地係N、O、或S之雜原子的5至12員雜芳基； 其中該式(I)或式(Ia)之化合物的各雜環基係具有一至四個各自獨立地係N、O、或S之雜原子的3至20員雜環基。
  7. 如請求項1至6中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 1係-H； R 2係-H或-F； R 3係-H或-F； R 4a及R 4b各自獨立地係-H或-F； 環A係環己基、環己烯基、或四氫哌喃基環； n係0； R 6係-H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、雜環基、C 6-10芳基、或雜芳基， 其中R 6之各烷基、鹵烷基、環烷基、芳基、雜芳基、或雜環基可選地經一至四個可相同或不同之Z 1取代； R 7係-H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、雜環基、C 6-10芳基、或雜芳基， 其中R 7之各烷基、鹵烷基、環烷基、芳基、雜芳基、或雜環基可選地經一至四個可相同或不同之Z 2取代；或 R 6及R 7與其等所附接之氮一起形成雜環基，其可選地經一至四個可相同或不同之Z 3取代；其中由R 6及R 7所形成之該雜環基係具有0至3個各自獨立地係N、O、或S之額外雜原子的3至12員雜環基； 各Z 1、Z 2、或Z 3獨立地係鹵素、=O、-CN、C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、或-O-R 3a； 其中各Z 1、Z 2、或Z 3之各烷基、鹵烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基可選地經一至四個可相同或不同之Z 1a取代； 各Z 1a獨立地係-D、C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、-CN、-O-R 3a、或-S(O) 2R 3a； 其中Z 1a之各烷基、鹵烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基可選地經一至四個可相同或不同之Z 1b取代； 各Z 1b獨立地係C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、或-CN， 其中Z 1b之各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基係未經取代； 各R 3a獨立地係-H、C 1-9烷基、C 6-10芳基、或雜芳基，其中R 3a之各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基可選地經一至四個可相同或不同之Z 1b取代； 其中該式(I)或式(Ia)之化合物的各雜芳基係具有一至四個各自獨立地係N、O、或S之雜原子的5至12員雜芳基； 其中該式(I)或式(Ia)之化合物的各雜環基係具有一至四個各自獨立地係N、O、或S之雜原子的3至20員雜環基。
  8. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 1係-H； R 2係-H或-F； R 21係-H或-F； R 3係-H或-F； R 4a係-H、-F、或-CH 3，且R 4b係-H； 環A係 、 、 、 、 、 、或 ； n係0、1、或2； 各R 5獨立地係-F、-OH、-CH 3、=CH 2、-CH 2-OH、或-O-CH 3； R 6係-H或可選地經一個Z 1取代之C 1-6烷基，其中Z 1係未經取代； R 7係-H、C 1-8烷基、C 3-12環烷基、C 6-10芳基、具有1至2個各自獨立地選自氮、氧、及硫之雜原子的4至12員雜環基、或具有1至3個各自獨立地選自氮、氧、及硫之雜原子的5至12員雜芳基， 其中R 7之各烷基、環烷基、芳基、雜環基、或雜芳基可選地經一至四個可相同或不同之Z 2取代；或 R 6及R 7與其等所附接之氮一起形成雜環基，其可選地經一至四個可相同或不同之Z 3取代；其中由R 6及R 7所形成之該雜環基係具有一個額外N的3至7員雜環基； 各Z 1、Z 2、或Z 3獨立地係氘、鹵素、=O、C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 3-15環烷基、C 6-10芳基、雜環基、雜芳基、或-O-R 3a； 其中Z 1、Z 2、或Z 3之各烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基可選地經一至四個可相同或不同之Z 1a取代； 各Z 1a獨立地係氘、C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 1-6烷氧基、鹵素、-CN、或-S(O) 2R 3a； 其中Z 1a之各烷基可選地經一至四個可相同或不同之Z 1b取代； 各Z 1b獨立地係鹵素、C 3-15環烷基、或C 6-10芳基， 其中Z 1b之各環烷基或芳基係未經取代； 各R 3a獨立地係C 1-9烷基或C 6-10芳基，其中R 3a之各烷基或芳基可選地經一至四個可相同或不同之Z 1b取代； 其中該式(I)或式(Ia)之化合物的各雜芳基係具有一或兩個各自獨立地係N或S之雜原子的5至6員雜芳基； 其中該式(I)或式(Ia)之化合物的各雜環基係具有一至兩個各自獨立地係N或O之雜原子的3至7員雜環基。
  9. 如請求項1至8中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 1係-H； R 2係-H或-F； R 3係-H或-F； R 4a係-H、-F、或-CH 3，且R 4b係-H； 環A係 、 、 、 、 、或 ； n係0、1、或2； 各R 5獨立地係-F、-OH、-CH 3、或-O-CH 3； R 6係-H或可選地經一個Z 1取代之C 1-6烷基，其中Z 1係未經取代； R 7係-H、C 1-8烷基、C 3-12環烷基、C 6-10芳基、具有1至2個各自獨立地選自氮、氧、及硫之雜原子的4至12員雜環基、或具有1至3個各自獨立地選自氮、氧、及硫之雜原子的5至12員雜芳基， 其中R 7之各烷基、環烷基、芳基、雜環基、或雜芳基可選地經一至四個可相同或不同之Z 2取代；或 R 6及R 7與其等所附接之氮一起形成雜環基，其可選地經一至四個可相同或不同之Z 3取代；其中由R 6及R 7所形成之該雜環基係具有一個額外N的3至7員雜環基； 各Z 1、Z 2、或Z 3獨立地係氘、鹵素、=O、C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 3-15環烷基、C 6-10芳基、雜環基、雜芳基、或-O-R 3a； 其中Z 1、Z 2、或Z 3之各烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基可選地經一至四個可相同或不同之Z 1a取代； 各Z 1a獨立地係氘、C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 1-6烷氧基、鹵素、-CN、或-S(O) 2R 3a； 其中Z 1a之各烷基可選地經一至四個可相同或不同之Z 1b取代； 各Z 1b獨立地係鹵素、C 3-15環烷基、或C 6-10芳基， 其中Z 1b之各環烷基或芳基係未經取代； 各R 3a獨立地係C 1-9烷基或C 6-10芳基，其中R 3a之各烷基或芳基可選地經一至四個可相同或不同之Z 1b取代； 其中該式(I)或式(Ia)之化合物的各雜芳基係具有一或兩個各自獨立地係N或S之雜原子的5至6員雜芳基； 其中該式(I)或式(Ia)之化合物的各雜環基係具有一至兩個各自獨立地係N或O之雜原子的3至7員雜環基。
  10. 如請求項1至9中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 1係-H； R 2係-H或-F； R 3係-H或-F； R 4a及R 4b各自係-H； 環A係 、 、或 ； n係0； R 6係-H或可選地經一個Z 1取代之C 1-6烷基，其中Z 1係未經取代； R 7係-H、C 1-6烷基、C 3-10環烷基、或雜環基， 其中R 7之各烷基、環烷基、或雜環基可選地經一至四個可相同或不同之Z 2取代；或 R 6及R 7與其等所附接之氮一起形成雜環基，其可選地經一至四個可相同或不同之Z 3取代；其中由R 6及R 7所形成之該雜環基係具有一個額外N的3至7員雜環基； 各Z 1、Z 2、或Z 3獨立地係鹵素、=O、C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、或-O-R 3a； 其中Z 1、Z 2、或Z 3之各烷基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基可選地經一至四個可相同或不同之Z 1a取代； 各Z 1a獨立地係C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 1-6烷氧基、鹵素、-CN、或-S(O) 2R 3a； 其中Z 1a之各烷基可選地經一至四個可相同或不同之Z 1b取代； 各Z 1b獨立地係鹵素、C 3-15環烷基、或C 6-10芳基； 其中Z 1b之各環烷基或芳基係未經取代； 各R 3a獨立地係C 1-9烷基或C 6-10芳基，其中R 3a之各烷基或芳基可選地經一至四個可相同或不同之Z 1b取代； 其中該式(I)或式(Ia)之化合物的各雜芳基係具有一或兩個各自獨立地係N或S之雜原子的5至6員雜芳基； 其中該式(I)或式(Ia)之化合物的各雜環基係具有一至兩個各自獨立地係N或O之雜原子的3至7員雜環基。
  11. 如請求項1、2、及5至10中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該式(I)之化合物係式(IIa)之化合物： (IIa)。
  12. 如請求項1、2、及5至10中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該式(I)之化合物係式(IIb)之化合物： (IIb)。
  13. 如請求項1、2、及5至10中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該式(I)之化合物係式(IIc)之化合物： (IIc)。
  14. 如請求項1、2、及5至9中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該式(I)之化合物係式(IId)之化合物： (IId)。
  15. 如請求項1、2、及5至9中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該式(I)之化合物係式(IIe)之化合物： (IIe)。
  16. 如請求項1至9中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該式(I)之化合物係式(IIf)之化合物： (IIf)。
  17. 如請求項1至9中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該式(I)之化合物係式(IIg)之化合物： (IIg)。
  18. 如請求項1至9中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該式(I)之化合物係式(IIh)之化合物： (IIh)。
  19. 如請求項1至9中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該式(I)之化合物係式(IIi)之化合物： (IIi)。
  20. 如請求項1、2、及5至8中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該式(I)之化合物係式(IIj)之化合物： (IIj)。
  21. 如請求項1、2、及5至8中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該式(I)之化合物係式(IIk)之化合物： (IIk)。
  22. 如請求項1至4、6、8、9、及14至21中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R 4a係-F、或-CH 3。
  23. 如請求項1至6、8、9、及14至22中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中n係1或2，且其中各R 5獨立地係-F、-OH、-CH 3、或-O-CH 3。
  24. 如請求項1至23中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R 6係-H。
  25. 如請求項1至23中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R 6係未經取代C 1-6烷基 。
  26. 如請求項25之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R 6係-CH 3或 。
  27. 如請求項1至26中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R 7係C 1-6烷基或C 3-10環烷基，各自可選地經一或兩個鹵素或Z 2之C 6-10芳基取代。
  28. 如請求項1至27中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R 7係C 1-6烷基或環己基，各自可選地經一或兩個-F或Z 2之苯基取代。
  29. 如請求項1至28中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R 7係 、 、或 。
  30. 如請求項1至26中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R 7係 、 、或 。
  31. 如請求項1、2、5至11、及14中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該式(I)、(IIa)、或(IId)之化合物係式(IIIa)之化合物： (IIIa)。
  32. 如請求項1、2、5至10、及21中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該式(I)或(IIk)之化合物係式(IIIa-1)之化合物： (IIIa-1)。
  33. 如請求項1、2、及5至10中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該式(I)之化合物係式(IIIa-2)之化合物： (IIIa-2)。
  34. 如請求項1、2、及5至10中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該式(I)之化合物係式(IIIa-3)之化合物： (IIIa-3)。
  35. 如請求項1至26及31至34中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R 7係-H、C 1-8烷基、C 3-12環烷基、C 6-10芳基、具有1至2個各自獨立地選自氮、氧、及硫之雜原子的4至12員雜環基、或具有1至3個各自獨立地選自氮、氧、及硫之雜原子的5至12員雜芳基，其中R 7之各烷基、環烷基、芳基、雜環基、或雜芳基可選地經1至3個可相同或不同之Z 2取代，其中各Z 2獨立地係氘、鹵素、=O、-CN、C 1-8烷基、C 1-8鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 3-10環烷基、C 6-10芳基、具有1至3個各自獨立地選自氮、氧、及硫之雜原子的5至12員雜芳基、或-C(O)-R 3a，其中R 3a係-H或未經取代C 1-6烷基，其中Z 2之各C 1-6烷基可選地經1至3個Z 1a取代，其中各Z 1a獨立地係氰基或C 1-6烷氧基。
  36. 如請求項1至26及31至34中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R 7係-H、C 1-8烷基、C 3-12環烷基、C 6-10芳基、具有1至2個各自獨立地選自氮、氧、及硫之雜原子的4至12員雜環基、或具有1至3個各自獨立地選自氮、氧、及硫之雜原子的5至12員雜芳基，其中R 7之各烷基、環烷基、芳基、雜環基、或雜芳基可選地經1至3個可相同或不同之Z 2取代，其中各Z 2獨立地係氘、鹵素、=O、-CN、C 1-8烷基、C 1-8鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 3-10環烷基、C 6-10芳基、或-C(O)-R 3a，其中R 3a係-H或未經取代C 1-6烷基，其中Z 2之各C 1-6烷基可選地經1至3個Z 1a取代，其中各Z 1a獨立地係氰基或C 1-6烷氧基。
  37. 如請求項1至26及31至34中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R 7係-H、C 1-6烷基、C 3-12環烷基、或具有選自氮及氧之雜原子的4至12員雜環基，其中R 7之各烷基、環烷基、或雜環基可選地經1至3個可相同或不同之Z 2取代，其中各Z 2獨立地係鹵素、=O、C 1-6烷基、C 1-8鹵烷基、C 1-6烷氧基、或-C(O)-R 3a，其中R 3a係-H或未經取代C 1-6烷基。
  38. 如請求項1至26及31至34中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R 7係-H、C 1-8烷基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、螺[2.3]己基、雙環[3.1.1]庚基、螺[3.3]庚基、螺[2.5]辛基、氧呾基、氧 基、二 烷基、氧雜螺[3.3]庚基、氧雜螺[3.5]壬基、氧雜雙環[3.2.1]辛基、(3aR,6aS)-六氫-1H-環戊[c]呋喃基、雙環[3.2.1]辛基、(1R,5S)雙環[3.1.0]己基、(1R,5S)雙環[3.2.0]庚基、(3aR,6aS)-2-甲基八氫并環戊二烯基、(1R,5S)-6,6-二甲基雙環[3.1.0]己基、螺[2.4]庚基、7,7-二氟-螺[3.5]壬烷基、(4s,7s)-1-氧雜螺[3.5]壬烷基、(4r,7r)-氧雜螺[3.5]壬烷基、氧雜雙環[2.2.1]庚烷基、3-氧雜雙環[3.2.1]辛烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、哌啶基、四氫噻喃基、-2,3-二氫-1H-茚基、 唍、或4,5,6,7-四氫-1H-吲唑基，各自可選地經1至3個可相同或不同之Z 2取代，其中各Z 2獨立地係氘、=O、-CN、-CH 3、-CH 2-O-CH 3、-CH 2-CN、-O-CH 3、-O-CF 3、-CF 3、-O-C 2H 5、-O-C 3H 7、-C(O)-CH 3、-F、環丙基、苯基、三唑基、或吡啶基。
  39. 如請求項1至26及31至34中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R 7係-H、C 1-8烷基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、螺[2.3]己基、雙環[3.1.1]庚基、螺[3.3]庚基、螺[2.5]辛基、氧呾基、氧 基、二 烷基、氧雜螺[3.3]庚基、氧雜螺[3.5]壬基、氧雜雙環[3.2.1]辛基、(3aR,6aS)-六氫-1H-環戊[c]呋喃基、雙環[3.2.1]辛基、(1R,5S)雙環[3.1.0]己基、(1R,5S)雙環[3.2.0]庚基、(3aR,6aS)-2-甲基八氫并環戊二烯基、(1R,5S)-6,6-二甲基雙環[3.1.0]己基、螺[2.4]庚基、7,7-二氟-螺[3.5]壬烷基、(4s,7s)-1-氧雜螺[3.5]壬烷基、(4r,7r)-氧雜螺[3.5]壬烷基、氧雜雙環[2.2.1]庚烷基、3-氧雜雙環[3.2.1]辛烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、哌啶基、四氫噻喃基、-2,3-二氫-1H-茚基、 唍、4,5,6,7-四氫-1H-吲唑基，各自可選地經1至3個可相同或不同之Z 2取代，其中各Z 2獨立地係氘、=O、-CN、-CH 3、-CH 2-O-CH 3、-CH 2-CN、-O-CH 3、-O-CF 3、-CF 3、-O-C 2H 5、-O-C 3H 7、-C(O)-CH 3、-F、環丙基、或苯基。
  40. 如請求項1至26及31至34中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R 7係-H、C 1-6烷基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、螺[2.3]己基、雙環[3.1.1]庚基、螺[3.3]庚基、螺[2.5]辛基、氧呾基、氧雜螺[3.3]庚基、氧雜螺[3.5]壬基、氧雜雙環[3.2.1]辛基、四氫呋喃基、或四氫哌喃基、哌啶基、或四氫噻喃基，各自可選地經1至3個可相同或不同之Z 2取代，其中各Z 2獨立地係=O、-CH 3、-CF 3、-O-C 2H 5、-C(O)-CH 3、或-F。
  41. 如請求項1至26及31至34中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R 7係-H、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、或 。
  42. 如請求項1至26及31至34中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R 7係-H、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、或 。
  43. 如請求項1至26或31至34中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R 7係-H、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、或 。
  44. 如請求項1、2、5至11、14、及31中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該式(I)、(IIa)、(IId)、或(IIIa)之化合物係式(IVa)之化合物： (IVa) 其中q係1、2、或3。
  45. 如請求項1、2、5至11、14、31、及44中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該式(I)、(IIa)、(IId)、(IIIa)、或(IVa)之化合物係式(IVa-1)之化合物： (IVa-1)
  46. 如請求項1、2、5至11、14、31、及44中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該式(I)、(IIa)、(IId)、(IIIa)、或(IVa)之化合物係式(IVa-2)之化合物： (IVa-2)
  47. 如請求項44之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中q係1或2。
  48. 如請求項47之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中q係1。
  49. 如請求項44至48中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Z 2係-O-R 3a、C 3-15環烷基、具有1至2個選自氮、氧、及硫之雜原子的4至14員雜環基、C 6-10芳基、具有1至2個選自氮、氧、及硫之雜原子的5至14員雜芳基，其中各Z 2可選地經一至四個可相同或不同之Z 1a取代，其中各Z 1a獨立地係氘、氰基、鹵素、C 1-6烷基、C 1-8鹵烷基、C 1-6烷氧基、或-S(O) 2R 3a，且各自其中各R 3a獨立地係C 1-9烷基或C 6-10芳基，其中R 3a之各烷基或芳基可選地經一至四個鹵素取代。
  50. 如請求項44至48中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Z 2係-O-R 3a、環丙基、環丁基、環己基、雙環[1.1.1]戊基、雙環[2.2.2]辛基、氧呾基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、1,3-二氧雜環戊烷基、苯基、萘基、噻唑基、吡唑基、吡啶基、或吡 基，各自可選地經1或3個Z 1a取代，其中各Z 1a獨立地係氰基、-F、-Cl、-O-CH 3、-CF 3、或苯基，且其中各R 3a獨立地係甲基、乙基、或苯基，其中R 3a之各苯基可選地經-Cl取代。
  51. 如請求項44至48中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Z 2係-O-R 3a、環丙基、環丁基、環己基、雙環[1.1.1]戊基、雙環[2.2.2]辛基、氧呾基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、1,3-二氧雜環戊烷基、苯基、萘基、噻唑基、吡唑基、吡啶基、或吡 基，各自可選地經1或2個Z 1a取代，其中各Z 1a獨立地係氰基、-F、-Cl、-OCH 3、-CF 3，且其中各R 3a獨立地係甲基、乙基、或苯基，其中R 3a之各苯基可選地經-Cl取代。
  52. 如請求項44至48中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Z 2係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、或 。
  53. 如請求項44至48中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Z 2係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、或 。
  54. 如請求項1、2、5至11、14、及31中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該式(I)、(IIa)、(IId)、或(IIIa)之化合物係式(IVb)之化合物： ， (IVb) 其中各Z 2可相同或不同。
  55. 如請求項54之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中可相同或不同之各Z 2獨立地係C 1-6烷基、C 3-15環烷基、具有1至2個選自氮、氧、及硫之雜原子的4至14員雜環基、C 6-14芳基、或C 1-6烷氧基，各自可選地經1或3個Z 1a取代，其中各Z 1a獨立地係鹵素、氰基、=O、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、或C 6-14芳基。
  56. 如請求項54之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中可相同或不同之各Z 2獨立地係C 1-6烷基、C 3-15環烷基、具有1至2個選自氮、氧、及硫之雜原子的4至14員雜環基、C 6-14芳基、或C 1-6烷氧基，各自可選地經1或3個Z 1a取代，其中各Z 1a獨立地係鹵素、氰基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、C 6-14芳基。
  57. 如請求項54之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中可相同或不同之各Z 2獨立地係C 1-6烷基、C 3-15環烷基、C 6-14芳基、或C 1-6烷氧基。
  58. 如請求項54之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中可相同或不同之各Z 2獨立地係甲基、乙基、乙氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、雙環[1.1.1]戊烷基、苯基、或噻喃基，各自可選地經1或3個Z 1a取代，其中各Z 1a獨立地係-F、-CH 3、-CHF 2、-CN、=O、或環丙基。
  59. 如請求項54之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中可相同或不同之各Z 2獨立地係甲基、乙基、乙氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、雙環[1.1.1]戊烷基、或苯基，各自可選地經1或3個Z 1a取代，其中各Z 1a獨立地係-F、-CH 3、-CHF 2、-CN、或環丙基。
  60. 如請求項54之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中可相同或不同之各Z 2獨立地係 -CH 3、-C 2H 5、 、 、 、 、 、 , , 、 、 、 、 、 、 、 , 、或 。
  61. 如請求項54之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中可相同或不同之各Z 2獨立地係 -CH 3、-C 2H 5、 、 、 、 、 、 , , 、 、 、 、 、 、 、 、或 。
  62. 如請求項54之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中可相同或不同之各Z 2獨立地係 -CH 3、 、 、 、或 。
  63. 如請求項1、2、5至11、及14中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該式(I)、(IIa)、或(IId)之化合物係式(IIIb)之化合物： (IIIb) 其中可相同或不同之各p或q獨立地係1、2、或3。
  64. 如請求項63之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中p及q各自係1。
  65. 如請求項63或64之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中可相同或不同之各Z 1或Z 2獨立地係-H、C 6-10芳基、或具有1至2個選自氮、氧、及硫之雜原子的4至10員雜環基，其中Z 1或Z 2之各芳基或雜環基係未經取代。
  66. 如請求項63或64中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中可相同或不同之各Z 1或Z 2獨立地係氫、未經取代苯基、或未經取代四氫哌喃基。
  67. 如請求項63或64中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中可相同或不同之各Z 1及Z 2獨立地係 、 、或 。
  68. 如請求項1、2、5至11、及14中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該式(I)、(IIa)、或(IId)之化合物係式(IIIc)之化合物： (IIIc)。
  69. 如請求項68之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Z 3係-H、C 6-10芳基、或-O-R 3a，其中R 3a係-H、C 1-6烷基、或C 6-10芳基，其中該R 3a烷基或芳基各自可選地經鹵素、C 3-10環烷基、或C 6-10芳基取代。
  70. 如請求項68之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Z 3係甲基、苯基、或-O-R 3a，其中R 3a係甲基、乙基、或苯基，其中該R 3a甲基或苯基各自可選地經-Cl、環丙基、或苯基取代。
  71. 如請求項68之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Z 3係 、 、 、 、 、或 。
  72. 如請求項1、2、5至11、及14中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該式(I)、(IIa)、或(IId)之化合物係式(IIId)之化合物： (IIId)。
  73. 如請求項72之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Z 3係可選地經Z 1a之一個C 6-10芳基取代的C 1-6烷基，其中Z 1a之該C 6-10芳基可選地經Z 1b之一個鹵素取代。
  74. 如請求項72之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Z 3係可選地經Z 1a之一個苯基取代的甲基，其中Z 1a之該苯基可選地經Z 1b之一個-Cl取代。
  75. 如請求項72之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Z 3係 。
  76. 如請求項1、2、5至10、12、及15中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該式(I)、(IIb)、或(IIe)之化合物係式(IIIe)之化合物： (IIIe)。
  77. 如請求項76之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R 7係C 1-6烷基。
  78. 如請求項76之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R 7係 。
  79. 如請求項1、2、5至10、13、及16中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該式(I)、(IIc)、或(IIf)之化合物係式(IIIf)之化合物： (IIIf)。
  80. 如請求項79之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R 7係C 1-8烷基、C 3-12環烷基、或具有1至2個各自獨立地選自氮、氧、及硫之雜原子的4至12員雜環基，其中R 7之各烷基、環烷基、或雜環基可選地經1至3個可相同或不同之Z 2取代，其中各Z 2獨立地係氘、鹵素、C 3-10環烷基、C 1-8烷基、C 1-8鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、或具有1至2個各自獨立地選自氮、氧、及硫之雜原子的4至12員雜環基，其中Z 2之各C 1-6烷基可選地經1至3個Z 1a取代，其中各Z 1a獨立地係鹵素或C 1-6烷氧基。
  81. 如請求項79之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R 7係C 1-8烷基、環丁基、環戊基、環己基、螺[3.3]庚烷基、螺[2.5]辛烷基、螺[3.5]壬烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、氧 基、哌啶基、或四氫吲唑基，各自可選地經1至3個可相同或不同之Z 2取代，其中各Z 2獨立地係氘、-F、-CH 3、-CHF 2、-CH 2-CHF 2、-CF 3、CH 2-CF 3、-O-CH 3、-O-CHF 2、-CH 2-O-CH 3、-O-C 3H 7、環丁基、氧呾基、或四氫哌喃基，其中各環丁基、氧呾基、或四氫哌喃基可選地經1至3個-F取代。
  82. 如請求項79之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R 7係C 1-8烷基、環丁基、環戊基、環己基、螺[3.3]庚烷基、螺[3.5]壬烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、氧 基、或哌啶基，各自可選地經1至3個可相同或不同之Z 2取代，其中各Z 2獨立地係氘、-F、-CH 3、-CHF 2、-CH 2-CHF 2、-CF 3、CH 2-CF 3、-O-CH 3、-O-CHF 2、-CH 2-O-CH 3、-O-C 3H 7、環丁基、氧呾基、或四氫哌喃基，其中各環丁基、氧呾基、或四氫哌喃基可選地經1至3個-F取代。
  83. 如請求項79之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R 7係可選地經1至3個鹵素取代之C 3-12環烷基。
  84. 如請求項79之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R 7係可選地經1至3個-F取代之環己基。
  85. 如請求項79之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R 7係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、或 。
  86. 如請求項79之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R 7係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、或 。
  87. 如請求項79之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R 7係 、 、或 。
  88. 如請求項1至10中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R 1係氘。
  89. 如請求項1至88中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R 2係-H或-F。
  90. 如請求項89之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R 2係-H。
  91. 如請求項89之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R 2係-F。
  92. 如請求項1至91中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R 3係-H或-F。
  93. 如請求項92之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R 3係-H。
  94. 如請求項92之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R 3係-F。
  95. 如請求項1至9、14至30、及35至43中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R 4a及R 4b各自係氫。
  96. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該式(I)之化合物係式(V)之化合物： ， (V) 其中 R 2係-H或-F； R 21係-H或-F； R 3係-H或-F； R 7係C 1-8烷基或C 3-12環烷基， 其中R 7之各烷基或環烷基可選地經一至四個可相同或不同之Z 2取代；及 各Z 2獨立地係氘、鹵素、C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、或C 6-10芳基。
  97. 如請求項96之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該式(V)之化合物係式(Va)之化合物： ， (Va)
  98. 如請求項96或97之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R 2係-H；R 21係-H；且R 3係-H或-F。
  99. 如請求項96至98中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R 7係C 1-8烷基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、螺[2.3]己基、雙環[3.1.1]庚基、螺[3.3]庚基、螺[2.5]辛基、雙環[3.2.1]辛基、(1R,5S)雙環[3.1.0]己基、(1R,5S)雙環[3.2.0]庚基、螺[2.4]庚基，各自可選地經1至3個可相同或不同之Z 2取代，其中各Z 2獨立地係氘、-CH 3、-C 2F、-CHF 2、-CF 3、-F、或苯基。
  100. 如請求項96至98中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R 7係C 1-3烷基或環己基，各自可選地經1至2個可相同或不同之Z 2取代，其中各Z 2獨立地係-F或苯基。
  101. 如請求項96至98中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R 7係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、或 。
  102. 如請求項96至98中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R 7係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、或 。
  103. 如請求項96之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ， 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、或 。
  104. 如請求項96之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、或 。
  105. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該式(I)之化合物係式(VI)之化合物： ， (VI) 其中 R 7係可選地經一至四個可相同或不同之Z 2取代的C 3-12環烷基；及 各Z 2獨立地係氘、鹵素、C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基。
  106. 如請求項105之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該式(VI)之化合物係式(VIa)之化合物： ， (VIa)
  107. 如請求項105或106之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R 7係可選地經1至4個可相同或不同之Z 2取代的環己基，其中各Z 2獨立地係氘、-CH 3、-C 2F、-CHF 2、-CF 3、或-F。
  108. 如請求項105之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、或 。
  109. 如請求項105之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、或 。
  110. 如請求項1、11、及31中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
  111. 如請求項1、11、及31中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、或 。
  112. 如請求項1、21、或32中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、或 。
  113. 如請求項1或14之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、或 。
  114. 如請求項1、11、及63中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係 、 、 、 、 、 、或 。
  115. 如請求項1、11、及68中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係 、 、 、 、 、 、或 。
  116. 如請求項1、12、15、及76中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係 。
  117. 如請求項1、13、16、及79中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係 、 、或 。
  118. 如請求項1、13、16、及79中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 , 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
  119. 如請求項1、13、16、及79中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、或 。
  120. 如請求項1或17之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係 。
  121. 如請求項1或20之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係 。
  122. 如請求項1或18之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係 。
  123. 如請求項1或19之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係 。
  124. 如請求項1、11、14、32、及96中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係 。
  125. 如請求項1、11、14、32、及96中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係 。
  126. 如請求項1、3、11、14、32、33、及96中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係 。
  127. 如請求項1、4、11、14、32、34、及96中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係 。
  128. 如請求項1、14、32、34、及96中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係 。
  129. 如請求項1、11、14、32、及96中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係 。
  130. 如請求項1、11、14、32、及96中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係 。
  131. 如請求項1、11、14、32、及96中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係 。
  132. 如請求項1、11、14、32、及96中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係 。
  133. 如請求項1、11、14、32、及96中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係 。
  134. 如請求項1、13、及16中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係 。
  135. 如請求項1、13、及16中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係 。
  136. 如請求項1、11、14、32、及96中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係 。
  137. 如請求項1、13、及16中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係 。
  138. 如請求項1、13、及16中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係 。
  139. 如請求項1、13、及16中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係 。
  140. 如請求項1、13、及16中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係 。
  141. 如請求項1、13、及16中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係 。
  142. 一種醫藥組成物，其包含治療有效量的如請求項1至141中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、及醫藥上可接受之賦形劑。
  143. 如請求項142之醫藥組成物，其進一步包含額外治療劑。
  144. 一種治療IKFZ2蛋白相關疾病或病況之方法，其包含向有此需要之患者投予治療有效量的如請求項1至141中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、或如請求項142或143之醫藥組成物。
  145. 如請求項144之方法，其中該IKFZ2相關疾病或病況係癌症。
  146. 如請求項145之方法，其中該癌症係血液癌症，其選自急性骨髓性白血病(AML)、急性淋巴胚細胞白血病(ALL)、B細胞ALL、骨髓發育不良症候群(MDS)、骨髓增生性疾病(MPD)、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、未分化白血病、小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、外套細胞淋巴瘤(MCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、T細胞淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、邊緣區淋巴瘤(MZL)、Waldestrom氏巨球蛋白血症(WM))、及多發性骨髓瘤(MM)。
  147. 如請求項145之方法，其中該癌症係實體腫瘤且係選自肺癌、結直腸癌、胃癌、腎癌、卵巢癌、睪丸癌、子宮癌、膀胱癌、乳癌、前列腺癌、子宮頸癌、胰臟癌、及頭頸癌。
  148. 如請求項144至147中任一項之方法，其中該化合物或其醫藥上可接受之鹽係與額外治療劑或治療方式組合投予。
  149. 如請求項143之醫藥組成物或如請求項148之方法，其中該額外治療劑或額外治療方式包含一、二、三、或四種額外治療劑及/或治療方式。
  150. 如請求項143或149之醫藥組成物、或如請求項148或149之方法，其中該額外治療劑或治療方式係選自免疫檢查點調節劑、抗體-藥物接合物(ADC)、抗細胞凋亡劑、靶向抗癌治療劑、化學治療劑、手術、或放射療法。
  151. 如請求項150之醫藥組成物或方法，其中該免疫檢查點調節劑係選自抗PD-(L)1抗體、抗TIGIT抗體、抗CTLA4抗體、抗CCR8抗體、抗TREM1抗體、抗TREM2抗體、CD47抑制劑、DGKa抑制劑、HPK1抑制劑、FLT3促效劑、腺苷受體拮抗劑、CD39抑制劑、CD73抑制劑、IL-2變體(IL-2v)、及CAR-T細胞療法。
  152. 如請求項151之醫藥組成物或方法，其中該抗PD-(L)1抗體係選自派姆單抗(pembrolizumab)、尼沃魯單抗(nivolumab)、賽米單抗(cemiplimab)、匹利珠單抗(pidilizumab)、斯巴達利珠單抗(spartalizumab)、阿特珠單抗(atezolizumab)、艾維路單抗(avelumab)、德瓦魯單抗(durvalumab)、柯希利單抗(cosibelimab)、薩善利單抗(sasanlimab)、替雷利珠單抗(tislelizumab)、瑞弗利單抗(retifanlimab)、巴斯利單抗(balstilimab)、特瑞普利單抗(toripalimab)、西卓里單抗(cetrelimab)、傑諾珠單抗(genolimzumab)、帕洛利單抗(prolgolimab)、洛達利單抗(lodapolimab)、卡瑞利珠單抗(camrelizumab)、布格利單抗(budigalimab)、艾維路單抗(avelumab)、多斯利單抗(dostarlimab)、恩弗利單抗(envafolimab)、信迪利單抗(sintilimab)、及賽帕利單抗(zimberelimab)。
  153. 如請求項151之醫藥組成物或方法，其中該抗TIGIT抗體係選自替瑞利尤單抗(tiragolumab)、維博利單抗(vibostolimab)、多伐尼單抗(domvanalimab)、AB308、AK127、BMS-986207、及厄提吉利單抗(etigilimab)。
  154. 如請求項151之醫藥組成物或方法，其中該抗CTLA4抗體係選自伊匹單抗(ipilimumab)、曲美木單抗(tremelimumab)、及紮利夫利單抗(zalifrelimab)。
  155. 如請求項151之醫藥組成物或方法，其中該CD47抑制劑係選自馬格羅單抗(magrolimab)、勒塔普利單抗(letaplimab)、利佐帕單抗(lemzoparlimab)、AL-008、RRx-001、CTX-5861、FSI-189 (GS-0189)、ES-004、BI-765063、ADU1805、CC-95251、及Q-1801。
  156. 如請求項151之醫藥組成物或方法，其中該腺苷受體拮抗劑係艾魯美冷(etrumadenant) (AB928)、塔那地南(taminadenant)、TT-10、TT-4、或M1069。
  157. 如請求項151之醫藥組成物或方法，其中該CD39抑制劑係TTX-030。
  158. 如請求項151之醫藥組成物或方法，其中該CD73抑制劑係奎立克魯司他(quemliclustat) (AB680)、鳥里雷里單抗(uliledlimab)、沐帕多里單抗(mupadolimab)、ORIC-533、ATG-037、PT-199、AK131、NZV930、BMS-986179、或奧勒魯單抗(oleclumab)。
  159. 如請求項151之醫藥組成物或方法，其中該IL-2v係阿地介白素(aldesleukin) (Proleukin)、貝加德盧金(bempegaldesleukin) (NKTR-214)、內姆瓦盧金阿法(nemvaleukin alfa) (ALKS-4230)、THOR-202 (SAR-444245)、BNT-151、ANV-419、XTX-202、RG-6279 (RO-7284755)、NL-201、STK-012、SHR-1916、或GS-4528。
  160. 如請求項151之醫藥組成物或方法，其中該ADC係選自薩西土珠單抗戈維特坎(sacituzumab govitecan)、達妥伯單抗德魯替康(datopotamab deruxtecan)、因福土單抗維多汀(enfortumab vedotin)、及曲妥珠單抗德魯替康(trastuzumab deruxtecan)。
  161. 如請求項151之醫藥組成物或方法，其中該額外治療劑係選自依地利司(idealisib)、薩西土珠單抗戈維特坎(sacituzumab govitecan)、馬格羅單抗(magrolimab)、GS-0189、GS-3583、賽帕利單抗(zimberelimab)、GS-4224、GS-9716、GS-6451、GS-9911、GS-1811 (JTX-1811)、奎立克魯司他(quemliclustat) (Ab680)、艾魯美冷(etrumadenant) (AB928)、多伐尼單抗(domvanalimab)、AB308、PY159、PY314、AGEN-1223、AGEN-2373、西卡思羅(axicabtagene ciloleucel)、及布萊奧妥(brexucabtagene autoleucel)。
  162. 一種如請求項1至141中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽用於製造用於治療IKFZ2相關疾病或病況之藥劑之用途。
  163. 一種如請求項1至141中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或如請求項142或143之醫藥組成物，其係用於醫療用途。
  164. 一種如請求項1至141中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或如請求項142或143之醫藥組成物，其係用於治療癌症。
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