KR20240035820A

KR20240035820A - Ikzf2를 조절하는 아릴 화합물 및 약학 조성물

Info

Publication number: KR20240035820A
Application number: KR1020247004093A
Authority: KR
Inventors: 펭유 양; 사이먼 베일리
Original assignee: 플렉시움 인코포레이티드
Priority date: 2021-07-09
Filing date: 2022-07-08
Publication date: 2024-03-18
Also published as: US20240246935A1; US11878968B2; IL309666A; US20230265071A1; EP4367112A1; MX2024000313A; TW202317546A; CA3226162A1; WO2023283425A1; AU2022306297A1; JP2024529298A

Abstract

세레블론에 결합하여 세레블론 활성을 조절하는 화합물 및 그의 염이 개시된다. 일부 실시양태에서, 세레블론의 결합 및 조절은 IKAROS 패밀리 아연 핑거 단백질(예를 들어, IKZF2)의 분해를 초래한다. 화합물은 화학식 I의 것이다.

Description

IKZF2를 조절하는 아릴 화합물 및 약학 조성물

관련 출원에 대한 상호 참조

본 출원은 2021년 7월 9일에 출원된 미국 가특허 출원 번호 제63/220,323호 및 2022년 2월 28일에 출원된 제63/314,992호를 35 U.S.C.§119(e) 하에 이익을 주장하며, 이들의 전문이 참조로서 본원에 포함된다.

분야

본 개시내용은 세레블론에 결합하여 세레블론 활성을 조절하는 화합물 및 그의 염을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 특정 화합물은 세레블론에 결합하여 세포성 IKAROS 패밀리 아연 핑거(IKZF) 단백질 수준을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 특정 화합물은 세레블론에 결합하지만, 세포성 IKZF 단백질 수준을 감소시키지는 않는다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 세레블론에 결합하여 IKZF 단백질(예를 들어, IKZF2)의 분해를 시작한다. 또한, 화합물 또는 그의 염(예를 들어, 약학적으로 허용되는 염)을 포함하는 약학 조성물, 및 다양한 IKZF2 매개 질환 또는 장애의 치료에 이러한 화합물 및/또는 이의 염을 사용하는 방법이 개시된다.

기술 수준

IKAROS 패밀리 아연 핑거 2(IKZF2)(헬리오스(Helios)라고도 함)는 포유류에서 발견되는 전사 인자의 Ikaros 패밀리의 5개 구성원 중 하나이다. IKZF2는 T 세포 활성 및 기능의 중요한 조절자이다. 헬리오스의 유전적 결실(deletion)은 향상된 항종양 면역 반응을 가져왔다(Kim et al., Science 350:334-339 (2015)). 특히, 헬리오스는 효과기 T 세포의 활성을 제한하는 T 세포의 하위 집단인 조절 T 세포(Treg)에서 고도로 발현된다(Elkord et al., Expert Opin. Biol. Ther.12:1423-1425 (2012)). 조절 T 세포에서 헬리오스의 선택적 결실은 억제 활성의 상실 및 효과기 T 세포 기능의 획득을 초래하였다(Najagawa et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 113:6248-6253 (2016); Yates et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 115:2162-2167 (2018)). 따라서, 헬리오스는 Treg에서 T 세포 효과기 기능을 제한하는 중요한 요소이다.

헬리오스의 발현은 만성 바이러스 감염(Crawford et al., Immunity 40:289-302 (2014), Doering et al., Immunity 371130-1144 (2012); Scott-Browne et al., Immunity 45:1327-1340 (2016)) 및 종양(Martinez et al., Immunity 42:265-278 (2015); Mognol et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 114:E2776-E2785 (2017); Pereira et al., J. Leukoc. Biol.102:601-615 (2017); Singer et al., Cell 166:1500-1511 (2016); Schietinger et al., Immunity 45:389-401 (2016)) 모두의 환경에서 뿐만 아니라 기능 장애가 있는 키메라 항원 수용체(CAR) T 세포(Long et al., Nat. Med. 21:581-590 (2015))에서도 "소진된" T 세포에서 상향조절되는 것으로 보고되었다. 헬리오스 및 다양한 스플라이스 이소형의 과발형 또는 이상발현이 T 세포 백혈병 및 림프종을 비롯한 여러 혈액 악성 종양에서 보고되었다(Nakase at al., Exp. Hematol. 30:313-317 (2002); Tabayashi et al., Cancer Sci. 98:182-188 (2007); Asanuma et al., Cancer Sci. 104:1097-1106 (2013)). 또한, 혼합 계통 백혈병(MLL) 유발 골수성 백혈병 모델에서 헬리오스의 녹다운은 증식을 강력하게 억제하고 세포 사멸을 증가시켰다(Park et al., J. Clin. Invest.125:1286- 1298 (2015); Park et al., Cell Stem Cell 24:153-165 (2019)).

현재, 항-CTLA4 항체는 종양의 Treg를 표적으로 삼기 위해 임상에서 사용된다. 그러나, CTLA4를 표적으로 하는 경우 T-효과기 세포의 전신 활성화가 발생하여 과도한 독성이 발생하고 치료 유용성이 제한되는 경우가 종종 있다. 항 PD1과 항 CTLA4의 병용 요법으로 치료받은 환자의 최대 75%가 3등급 이상의 부작용을 보고하였다(국립 암 연구소, 암 치료 및 진단 부서, 부작용에 대한 공용어(CTCAE), https://ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/electronic_applications/ctc.htm).

T-효과기 세포의 전신 활성화를 유발하지 않고 종양에서 Treg를 표적화할 수 있는 치료법이 필요하다. 따라서, IKZF2 특이적 조절제 또는 분해제는 IKZF2에 의해 매개되는 질병의 치료를 위해 잠재적으로 더 견딜만하고 독성이 덜한 치료법을 제공하는 종양 내부 또는 근처 영역에 향상된 면역 반응을 집중시킬 수 있는 잠재력을 가질 것이다.

요약

세레블론에 결합하여 세레블론 활성을 조절하는 화합물이 개시된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 특정 화합물은 세레블론에 결합하여 세포성 IKAROS 패밀리 아연 핑거(IKZF) 단백질 수준을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 특정 화합물은 세레블론에 결합하지만 세포성 IKZF 단백질 수준을 감소시키지는 않는다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 특정 화합물은 세레블론에 결합하여 IKZF 단백질(예를 들어, IKZF2)의 분해를 시작한다. 또한, 화합물 또는 이의 염(예를 들어, 약학적으로 허용되는 염)을 포함하는 약?e 조성물, 및 예를 들어 암을 포함하는 다양한 IKZF2 매개 질환 또는 장애의 치료에 이러한 화합물 및/또는 이의 염을 사용하는 방법이 개시된다.

일 실시양태에서, 세레블론에 결합하여 세레블론을 조절하고, 일부 경우에 IKZF2를 분해하는 개시된 화합물은 화학식 I 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 및/또는 호변이성질체로 표시되며, 여기서 화학식 I의 R¹, R², R³, R⁴, R¹¹, X, Y, Z, Z¹, m, n, p, q, r, s, 및 t는 상세한 설명 및 명세서 전반에 걸쳐 정의된 바와 같다.

일 실시양태에서, 세레블론에 결합하여 세레블론을 조절하고, 일부 경우에 IKZF2를 분해하는 개시된 화합물은 화학식 II 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 및/또는 호변이성질체로 표시되며, 여기서 화학식 II의 R¹, R², R³, R⁴, R¹¹, X, Y, Z, Z¹, m, n, p, s, 및 t는 상세한 설명 및 명세서 전반에 걸쳐 정의된 바와 같다.

일 실시양태에서, 세레블론에 결합하여 세레블론을 조절하고, 일부 경우에 IKZF2를 분해하는 개시된 화합물은 화학식 III 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 및/또는 호변이성질체로 표시되며, 여기서 화학식 III의 R¹, R², R³, R⁴, R¹¹, X, Y, Z, Z¹, m, q, r, s, 및 t는 상세한 설명 및 명세서 전반에 걸쳐 정의된 바와 같다.

일 실시양태에서, 세레블론에 결합하여 세레블론을 조절하고, 일부 경우에 IKZF2를 분해하는 개시된 화합물은 화학식 IV 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 및/또는 호변이성질체로 표시되며, 여기서 화학식 IV의 R¹, R², R³, R⁴, R¹¹, X, Y, Z, Z¹, m, s, 및 t는 상세한 설명 및 명세서 전반에 걸쳐 정의된 바와 같다.

일부 실시양태에서, 세레블론에 결합하여 세레블론을 조절하고, 일부 경우에 IKZF2를 분해하는 개시된 화합물은 화학식 V 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 및/또는 호변이성질체로 표시되며, 여기서 화학식 V의 R¹, R², R³, R⁴, R¹¹, X, Y, Z, Z¹, m, q, r, s, 및 t는 상세한 설명 및 명세서 전반에 걸쳐 정의된 바와 같다.

일부 실시양태에서, 세레블론에 결합하여 세레블론을 조절하고, 일부 경우에 IKZF2를 분해하는 개시된 화합물은 화학식 VI 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 및/또는 호변이성질체로 표시되며, 여기서 화학식 VI의 R¹, R², R³, R⁴, R¹¹, X, Y, Z, Z¹, m, s, 및 t는 상세한 설명 및 명세서 전반에 걸쳐 정의된 바와 같다.

일 실시양태에서, IKZF(예를 들어, 번역 종결 인자 GSPT1(G1에서 S 상 전이 1 단백질)에 비해)을 선택적으로 조절하는 화학식 I 또는 이의 하위 화학식의 화합물이 제공된다. 일 실시양태에서, GSPT1에 비해 IKZF2를 선택적으로 조절하는 화학식 I 또는 이의 하위 화학식의 화합물이 제공된다.

일 실시양태에서, 화학식 I 또는 이의 임의의 하위 화학식의 화합물, 또는 화학식 I 또는 이의 임의의 하위 화학식의 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 조성물이 제공된다. "화학식 I 및 이의 하위 화학식의 화합물"은 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I, II 또는 이들의 하위 화학식 III, IV, V, 및 VI의 화합물을 지칭한다.

일 실시양태에서, 본 개시내용은 세레블론이 조절되는 조건 하에서 세레블론을 유효량의 화학식 I, II 또는 이들의 하위 화학식 III, IV, V, 또는 VI의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체와 접촉시키는 것을 포함하는, 세레블론을 조절하는 방법을 제공한다.

일 실시양태에서, 본 개시내용은 IKZF2가 분해되는 조건 하에서 IKZF2를 유효량의 화학식 I, II 또는 이들의 하위 화학식 III, IV, V, 또는 VI의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체와 접촉시키는 것을 포함하는, IKZF2를 분해하는 방법을 제공한다.

일 실시양태에서, 대상체에서 IKZF2를 분해하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 상기 대상체에게 유효량의 화학식 I, II 또는 이들의 하위 화학식 III, IV, V, 또는 VI의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 투여하는 것, 또는 상기 대상체에게 약학적으로 허용되는 부형제 및 유효량의 화학식 I, II 또는 이들의 하위 화학식 III, IV, V, 또는 VI의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함한다.

이를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법이 추가적으로 제공되고, 상기 방법은 암이 적어도 부분적으로 IKZF2에 의해 매개되는 대상체를 선택하는 것 및 상기 대상체에게 유효량의 화학식 I, II 또는 이들의 하위 화학식 III, IV, V, 또는 VI의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 및/또는 호변이성질체를 투여하는 것, 또는 약학적으로 허용되는 부형제 및 유효량의 화학식 I, II 또는 이들의 하위 화학식 III, IV, V, 또는 VI의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 약학 조성물을 상기 대상체에 투여하는 것을 포함한다.

본 개시내용은 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 약학 조성물, 및 IKZF2 전사 인자에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 질환, 장애, 또는 상태를 치료하기 위해 이러한 화합물 및 조성물을 사용하는 방법을 제공한다. 그러나, 본 개시내용의 상세한 설명을 제공하기에 앞서, 먼저 다음의 용어들을 정의해 보기로 한다. 정의되지 않은 경우, 본원에 사용되는 용어는 일반적으로 인정되는 과학적 의미를 갖는다.

정의

본원에서 사용된 용어는 단지 특정한 실시양태를 기술하기 위한 것으로, 본 개시내용을 제한하기 위한 것은 아니다. 본원에 사용된 단수 형태("a", "an" 및 "the")는 문맥상 명백하게 달리 나타내지 않는 한 복수 형태를 또한 포함하는 것으로 의도된다.

두 문자 또는 기호 사이에 있지 않은 대시("-")는 치환기에 대한 부착 지점을 나타내는 데 사용된다. 예를 들어, -C(O)NH₂는 탄소 원자를 통해 부착된다. 화학기 앞이나 끝의 대시는 편의상의 문제로서, 화학기는 이들의 일반적인 의미를 일지 않으면서 하나 이상의 대시를 사용하거나 사용하지 않고 묘사될 수 있다. 구조체 중 선을 통해 그려진 물결선이나 점선은 기의 지정된 부착 지점을 나타낸다. 화학적으로 또는 구조적으로 요구되지 않는 한, 화학기가 작성되거나 명명되는 순서에 따라 방향성 또는 입체화학성이 표시되거나 암시되는 것은 아니다.

접두사 "C_u-v"는 다음 기가 u 내지 v개의 탄소 원자를 갖는다는 것을 나타낸다. 예를 들어, "C_1-6알킬"은 알킬기가 1 내지 6개의 탄소 원자를 가진다는 것을 나타낸다.

범위를 포함하는 숫자 지정, 예를 들어 온도, 시간, 양, 농도 등의 앞에 사용된 용어 "약"은 (+) 또는 (-) 10%, 5%, 1% 또는 그 사이의 하위 범위 또는 하위 값에 따라 달라질 수 있는 근사치를 나타낸다. 일 실시양태에서, 투여량과 관련하여 사용된 용어 "약"은 +/- 10%만큼 달라질 수 있음을 의미한다.

"포함하는(comprising)" 또는 "포함한다(comprise)"는 조성물 및 방법이 언급된 요소를 포함하지만 다른 요소를 배제하지 않는다는 것을 의미한다.

조성물 및 방법을 정의하는 데 사용될 때 "본질적으로 구성되는(consisting essentially of)"은 명시된 목적을 위한 조합에 임의의 필수적인 의미를 갖는 다른 요소를 제외하는 것을 의미한다. 따라서, 본원에 정의된 요소들로 본질적으로 구성되는 조성물은 청구된 개시내용의 기본적이고 새로운 특성(들)에 실질적으로 영향을 미치지 않는 다른 물질 또는 단계를 배제하지 않을 것이다.

"구성되는(consisting of)"은 다른 성분 및 실질적인 방법 단계의 미량 구성요소 이상을 제외함을 의미한다. 이들 전환 용어 각각에 의해 정의되는 실시양태는 본 개시내용의 범위 내에 있다.

"알킬"은 분지되거나 분지되지 않은 포화 탄화수소 사슬을 의미한다. 본원에 사용된 바와 같이, 알킬은 1 내지 20개의 탄소 원자(즉, C_1-20 알킬), 1 내지 12개의 탄소 원자(즉, C_1-12 알킬), 1 내지 8개의 탄소 원자(즉, C_1-8 알킬), 1 내지 6개의 탄소 원자(즉, C_1-6 알킬) 또는 1 내지 4개의 탄소 원자(즉, C_1-4 알킬)를 갖는다. 알킬기의 예는 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, 펜틸, 2-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 2-헥실, 3-헥실, 및 3-메틸펜틸을 포함한다. 특정한 탄소의 수를 갖는 알킬 잔기가 화학명으로 명명되거나 분자식으로 식별되는 경우, 해당 탄소의 수를 갖는 모든 위치 이성질체가 포함될 수 있다. 따라서, 예를 들어, "부틸"은 n-부틸(즉, -(CH₂)₃CH₃), sec-부틸(즉, -CH(CH₃)CH₂CH₃), 이소부틸(즉, -CH₂CH(CH₃)₂), 및 tert-부틸(즉, -C(CH₃)₃)을 포함하고, "프로필"은 n-프로필(즉, -(CH₂)₂CH₃) 및 이소프로필(즉, -CH(CH₃)₂)을 포함한다.

일반적으로 사용되는 특정 대체 화학명이 사용될 수 있다. 예를 들어, 2가 "알킬"기, 2가 "아릴"기, 2가 헤테로아릴기 등과 같은 2가 기는 각각 "알킬렌"기 또는 "알킬레닐"기(예를 들어, 메틸레닐, 에틸레닐, 및 프로필레닐), "아릴렌"기 또는 "아릴레닐"기(예를 들어, 페닐레닐 또는 나프틸레닐, 또는 헤테로아릴렌의 경우 퀴놀리닐)로서 지칭될 수도 있다. 또한, 달리 명시적으로 나타내지 않는 한, 본원에서 기의 조합이 하나의 모이어티, 예를 들어 아릴알킬 또는 아랄킬로 지칭되는 경우, 마지막으로 언급된 기는 모이어티가 분자의 나머지에 부착되는 원자를 함유한다.

"알케닐"은 적어도 1개(예를 들어, 1 내지 3개, 또는 1개)의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고, 2 내지 20개의 탄소 원자(즉, C_2-20 알케닐), 2 내지 12개의 탄소 원자(즉, C_2-12 알케닐), 2 내지 8개의 탄소 원자(즉, C_2-8 알케닐), 2 내지 6개의 탄소 원자(즉, C_2-6 알케닐), 또는 2 내지 4개의 탄소 원자(즉, C_2-4 알케닐)를 갖는 알킬기를 지칭한다. 알케닐기의 예는 예를 들어, 에테닐, 프로페닐, 부타디에닐(1,2-부타디에닐 및 1,3-부타디에닐 포함)을 포함한다.

"알키닐"은 적어도 1개(예를 들어, 1 내지 3개, 또는 1개)의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하고, 2 내지 20개의 탄소 원자(즉, C_2-20 알키닐), 2 내지 12개의 탄소 원자(즉, C_2-12 알키닐), 2 내지 8개의 탄소 원자(즉, C_2-8 알키닐), 2 내지 6개의 탄소 원자(즉, C_2-6 알키닐), 또는 2 내지 4개의 탄소 원자(즉, C_2-4 알키닐)를 갖는 알킬기를 지칭한다. 용어 "알키닐"은 1개의 삼중 결합과 1개의 이중 결합을 갖는 기를 또한 포함한다.

"알콕시"는 기 "알킬-O-"를 지칭한다. 알콕시기의 예는 예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시, 및 1,2-디메틸부톡시를 포함한다.

"알킬티오"는 기 "알킬-S-"를 지칭한다. "알킬술피닐"은 기 "알킬-S(O)-"를 지칭한다. "알킬술포닐"은 기 "알킬-S(O)₂-"를 지칭한다. "알킬술포닐알킬"은 -알킬-S(O)₂-알킬을 지칭한다.

"아실"은 기 -C(O)R^y를 지칭하며, 여기서 R^y는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로알킬, 또는 헤테로아릴이고; 이들 각각은 본원에 정의된 바와 같이 비치환되거나 치환될 수 있다. 아실의 예는 예를 들어, 포르밀, 아세틸, 시클로헥실카보닐, 시클로헥실메틸카보닐, 및 벤조일을 포함한다.

"아미도"는 기 -C(O)NR^yR^z를 지칭하는 "C-아미도" 기 및 기 -NR^yC(O)R^z를 지칭하는 "N-아미도" 기를 모두 지칭하며, 여기서 R^y 및 R^z는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로알킬, 또는 헤테로아릴이고; 이들 각각은 본원에 정의된 바와 같이 비치환 또는 치환될 수 있거나, R^y 및 R^z는 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클릴을 형성하고; 이들 각각은 본원에 정의된 바와 같이 비치환되거나 치환될 수 있다.

"아미노"는 기 -NR^yR^z를 지칭하고, 여기서 R^y 및 R^z는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로알킬, 또는 헤테로아릴이고; 이들 각각은 본원에 정의된 바와 같이 비치환되거나 치환될 수 있다.

"아미디노"는 -C(NR^y)(NR^z ₂)를 지칭하며, 여기서 R^y 및 R^z는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로알킬, 또는 헤테로아릴이고; 이들 각각은 본원에 정의된 바와 같이 비치환되거나 치환될 수 있다.

"아릴"은 단일 고리(예를 들어, 모노시클릭) 또는 융합된 시스템을 포함하는 다중 고리(예를 들어, 비시클릭 또는 트리시클릭)를 갖는 방향족 카보시클릭 기를 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같이, 아릴은 6 내지 20개의 탄소 고리 원자(즉, C_6-20 아릴), 6 내지 12개의 탄소 고리 원자(즉, C_6-12 아릴), 또는 6 내지 10개의 탄소 고리 원자(즉, C_6-10 아릴)를 갖는다. 아릴기의 예는 예를 들어, 페닐, 나프틸, 플루오레닐, 및 안트릴을 포함한다. 그러나 아릴은 아래에 정의된 헤테로아릴을 어떤 방식으로든 포함하거나 서로 중복되지 않는다. 하나 이상의 아릴기가 헤테로아릴과 융합되면, 생성된 고리 시스템은 부착 지점에 관계없이 헤테로아릴이다. 하나 이상의 아릴기가 헤테로시클릴과 융합되면, 생성된 고리 시스템은 부착 지점에 관계없이 헤테로시클릴이다. 하나 이상의 아릴기가 시클로알킬과 융합되면, 생성된 고리 시스템은 부착 지점에 관계없이 시클로알킬이다.

"카바모일"은 기 -O-C(O)NR^yR^z를 지칭하는 "O-카바모일"기 및 기 -NR^yC(O)OR^z를 지칭하는 "N-카바모일"기를 모두 의미하며, 여기서 R^y 및 R^z는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로알킬, 또는 헤테로아릴이고; 이들 각각은 본원에 정의된 바와 같이 비치환되거나 치환될 수 있다.

"카복실 에스테르" 또는 "에스테르"는 -OC(O)R^x 및 -C(O)OR^x를 모두 의미하며, 여기서 R^x는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로알킬, 또는 헤테로아릴이고; 이들 각각은 본원에 정의된 바와 같이 비치환되거나 치환될 수 있다.

"시클로알킬"은 단일 고리 또는 융합, 가교, 및 스피로 고리 시스템을 포함하는 다중 고리를 갖는 포화 또는 부분 불포화 시클릭 알킬기를 지칭한다. 용어 "시클로알킬"은 시클로알케닐기(즉, 하나 이상의 이중 결합을 갖는 시클릭기) 및 하나 이상의 sp³ 탄소 원자를 갖는 카보시클릭 융합 고리 시스템(즉, 하나 이상의 비방향족 고리)을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, 시클로알킬은 3 내지 20개의 고리 탄소 원자(즉, C_3-20 시클로알킬), 3 내지 14개의 고리 탄소 원자(즉, C_3-14 시클로알킬), 3 내지 12개의 고리 탄소 원자(즉, C_3-12 시클로알킬), 3 내지 10개의 고리 탄소 원자(즉, C_3-10 시클로알킬), 3 내지 8개의 고리 탄소 원자(즉, C_3-8 시클로알킬), 또는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자(즉, C_3-6 시클로알킬)를 갖는다. 모노시클릭 기는 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸을 포함한다. 폴리시클릭 기는 예를 들어, 비시클로[2.2.1]헵타닐, 비시클로[2.2.2]옥타닐, 아다만틸, 노르보르닐, 데칼리닐, 7,7-디메틸-비시클로[2.2.1]헵타닐 등을 포함한다. 또한, 용어 시클로알킬은 분자의 나머지 부분에 대한 부착에 관계없이 아릴 고리에 융합될 수 있는 비방향족 고리를 포괄하도록 의도된다. 또한, 동일한 탄소 원자에 2개의 치환 위치가 있는 경우 시클로알킬은 또한 "스피로시클로알킬", 예를 들어, 스피로[2.5]옥타닐, 스피로[4.5]데카닐, 또는 스피로[5.5]운데카닐도 포함한다.

"이미노"는 기 -C(NR^y)R^z를 지칭하며, 여기서 R^y 및 R^z는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로알킬, 또는 헤테로아릴이고; 이들 각각은 본원에 정의된 바와 같이 비치환되거나 치환될 수 있다.

"이미도"는 기 -C(O)NR^yC(O)R^z를 지칭하며, 여기서 R^y 및 R^z는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로알킬, 또는 헤테로아릴이고; 이들 각각은 본원에 정의된 바와 같이 비치환되거나 치환될 수 있다.

"할로겐" 또는 "할로"는 주기율표의 VIIA 족을 차지하는 원자, 예컨대 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요로도를 지칭한다.

"할로알킬"은 상기 정의된 바와 같이 비분지형 또는 분지형 알킬기를 지칭하며, 여기서 하나 이상(예를 들어, 1 내지 6 또는 1 내지 3)의 수소 원자가 할로겐으로 대체된다. 예를 들어, 잔기가 하나 이상의 할로겐으로 치환된 경우, 부착된 할로겐 모이어티의 수에 해당하는 접두사를 사용하여 이를 지칭할 수 있다. 디할로알킬 및 트리할로알킬은 2개("디") 또는 3개("트리")의 할로기로 치환된 알킬을 지칭하며, 이는 반드시 그렇지는 않지만 동일한 할로겐일 수도 있다. 할로알킬의 예는 예를 들어, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 트리클로로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1,2-디플루오로에틸, 3-브로모-2-플루오로프로필, 1,2-디브로모에틸 등을 포함한다.

"할로알콕시"는 상기 정의된 바와 같은 알콕시기를 지칭하고, 여기서 하나 이상(예를 들어, 1 내지 6 또는 1 내지 3)의 수소 원자가 할로겐으로 대체된다.

"히드록시알킬"은 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 지칭하고, 여기서 하나 이상(예를 들어, 1 내지 6 또는 1 내지 3)의 수소 원자가 히드록시기로 대체된다.

"헤테로알킬"은 임의의 말단 탄소 원자(들)를 제외한 하나 이상의 탄소 원자(및 관련된 수소 원자)가 각각 독립적으로 동일하거나 다른 헤테로원자 기로 대체된 알킬기를 지칭하지만, 단, 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점은 탄소 원자를 통해서이다. 용어 "헤테로알킬"은 탄소 및 헤테로원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 포화 사슬을 포함한다. 예를 들어, 1, 2, 또는 3개의 탄소 원자는 동일하거나 다른 헤테로원자 기로 독립적으로 대체될 수 있다. 헤테로원자 기는 -NR^y-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂- 등을 포함하지만 이들로 제한되지는 않으며, 여기서 R^y는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로알킬, 또는 헤테로아릴이고; 이들 각각은 본원에 정의된 바와 같이 비치환되거나 치환될 수 있다. 헤테로알킬 기의 예는 예를 들어, 에테르(예를 들어, -CH₂OCH₃, -CH(CH₃)OCH₃, -CH₂CH₂OCH₃, -CH₂CH₂OCH₂CH₂OCH₃, 등), 티오에테르(예를 들어, -CH₂SCH₃, -CH(CH₃)SCH₃, -CH₂CH₂SCH₃, -CH₂CH₂SCH₂CH₂SCH₃, 등), 설폰(예를 들어, -CH₂S(O)₂CH₃, -CH(CH₃)S(O)₂CH₃, -CH₂CH₂S(O)₂CH₃, -CH₂CH₂S(O)₂CH₂CH₂OCH₃ 등), 및 아민(예를 들어, -CH₂NR^yCH₃, -CH(CH₃)NR^yCH₃, -CH₂CH₂NR^yCH₃, -CH₂CH₂NR^yCH₂CH₂NR^yCH₃ 등, 여기서 R^y는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로알킬, 또는 헤테로아릴이며, 이들 각각은 본원에 정의된 바와 같이 비치환되거나 치환될 수 있음)을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, 헤테로알킬은 2 내지 10개의 탄소 원자, 2 내지 8개의 탄소 원자, 또는 2 내지 4개의 탄소 원자; 및 1 내지 3개의 헤테로원자, 1 내지 2개의 헤테로원자, 또는 1개의 헤테로원자를 포함한다.

"헤테로아릴"은 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 단일 고리, 다중 고리 또는 다중 융합 고리를 갖는 방향족 기를 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같이, 헤테로아릴은 1 내지 20개의 고리 탄소 원자(즉, C_1-20 헤테로아릴), 3 내지 12개의 고리 탄소 원자(즉, C_3-12 헤테로아릴), 또는 3 내지 8개의 탄소 고리 원자(즉, C_3-8 헤테로아릴) 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 고리 헤테로원자, 1 내지 4개의 고리 헤테로원자, 1 내지 3개의 헤테로원자, 1 내지 2개의 헤테로원자 또는 1개의 고리 헤테로원자를 포함한다. 특정 경우에, 헤테로아릴은 독립적으로 질소, 산소, 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 고리 헤테로원자, 1 내지 3개의 고리 헤테로원자, 1 내지 2개의 고리 헤테로원자, 또는 1개의 고리 헤테로원자를 각각 독립적으로 갖는 5 내지 10원 고리 시스템, 5 내지 7원 고리 시스템, 또는 5 내지 6원 고리 시스템을 포함한다. 헤테로아릴 기의 예는 예를 들어, 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤진돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조나프토푸라닐, 벤족사졸릴, 벤조티에닐(벤조티오페닐), 벤조트리아졸릴, 벤조[4,6]이미다조[1,2-a]피리딜, 카르바졸릴, 신놀리닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐, 푸라닐, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 이소인돌릴, 이소퀴놀릴, 이속사졸릴, 나프티리디닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 1-옥시도피리디닐, 1-옥시도피리미디닐, 1-옥시도피라지닐, 1-옥시도피리다지닐, 페나지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 퀴누클리디닐, 이소퀴놀리닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴 및 트리아지닐을 포함한다. 융합된 헤테로아릴 고리의 예는 벤조[d]티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조[b]티오페닐, 인다졸릴, 벤조[d]이미다졸릴, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, 및 이미다조[1,5-a]피리디닐을 포함하지만 이들로 제한되지는 않고, 여기서 헤테로아릴은 융합 시스템의 고리 중 하나를 통해 결합될 수 있다. 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고 단일 또는 다중 융합 고리를 갖는 임의의 방향족 고리는 분자의 나머지 부분에 대한 부착에 관계없이(즉, 융합 고리 중 임의의 하나를 통한) 헤테로아릴로 간주된다. 헤테로아릴은 상기 정의된 바와 같이 아릴을 포함하거나 중복되지는 않는다.

"헤테로시클로알킬"과 상호 교환적으로 사용되는 "헤테로시클릴"은 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 포화 또는 부분 불포화 시클릭 알킬 기를 지칭한다. 용어 "헤테로시클릴"은 헤테로시클로알케닐 기(즉, 적어도 하나의 이중 결합을 갖는 헤테로시클릴 기), 가교-헤테로시클릴 기, 융합-헤테로시클릴 기, 및 스피로-헤테로시클릴 기를 포함한다. 헤테로시클릴은 단일 고리 또는 다중 고리일 수 있으며, 여기서 다중 고리는 융합되거나, 가교되거나 또는 스피로일 수 있고, 하나 이상(예를 들어, 1 내지 3)의 옥소(=O) 또는 N-옥시드(-O^-) 모이어티를 포함할 수 있다. 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 임의의 비방향족 고리는 부착에 관계없이 헤테로시클릴로 간주된다(즉, 탄소 원자 또는 헤테로원자를 통해 결합될 수 있음). 또한, 용어 헤테로시클릴은 분자의 나머지 부분에 대한 부착에 관계없이 고리가 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 고리에 융합될 수 있는 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 임의의 비방향족 고리를 포괄하도록 의도된다. 본원에 사용된 바와 같이, 헤테로시클릴은 2 내지 20개의 고리 탄소 원자(즉, C_2-20 헤테로시클릴), 2 내지 12개의 고리 탄소 원자(즉, C_2-12 헤테로시클릴), 2 내지 10개의 고리 탄소 원자(즉, C_2-10 헤테로시클릴), 2 내지 8개의 고리 탄소 원자(즉, C_2-8 헤테로시클릴), 3 내지 12개의 고리 탄소 원자(즉, C_3-12 헤테로시클릴), 3 내지 8개의 고리 탄소 원자(즉, C_3-8 헤테로시클릴), 또는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자(즉, C_3-6 헤테로시클릴)를 갖고; 질소, 황, 또는 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 고리 헤테로원자, 1 내지 4개의 고리 헤테로원자, 1 내지 3개의 고리 헤테로원자, 1 내지 2개의 고리 헤테로원자, 또는 1개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 헤테로시클릴 기의 예는 예를 들어, 아제티디닐, 아제피닐, 벤조디옥솔릴, 벤조[b][1,4]디옥세피닐, 1,4-벤조디옥사닐, 벤조피라닐, 벤조디옥시닐, 벤조피라노닐, 벤조푸라노닐, 디옥솔라닐, 디히드로피라닐, 히드로피라닐, 티에닐[1,3]디티아닐, 데카히드로이소퀴놀릴, 푸라노닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 이소인돌리닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥타히드로인돌릴, 옥타히드로이소인돌릴, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 옥시라닐, 옥세타닐, 페노티아지닐, 페녹사진기닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 퀴누클리디닐, 티아졸리디닐, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 트리티아닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 티오페닐(즉, 티에닐), 티오모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 1-옥소-티오모르폴리닐 및 1,1 디옥소 티오모르폴리닐을 포함한다. 동일한 탄소 원자 상의 치환 위치가 2개인 경우 용어 "헤테로시클릴"은 또한 "스피로헤테로시클릴"도 포함한다. 스피로-헤테로시클릴 고리의 예는 예를 들어, 비시클릭 및 트리시클릭 고리 시스템, 예컨대 옥사비시클로[2.2.2]옥타닐, 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노나닐, 2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥타닐 및 6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵타닐을 포함한다. 융합-헤테로시클릴 고리의 예는 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리디닐, 인돌리닐 및 이소인돌리닐을 포함하지만 이들로 제한되지는 않으며, 여기서 헤테로시클릴은 융합 시스템의 고리 중 하나를 통해 결합될 수 있다. 일부 실시양태에서, 헤테로시클로알은 헤테로원자 상의 옥소 기(들)로 치환될 수 있다(예를 들어, S=O, S(=O)₂).

"옥심"은 기 -CR^y(=NOH)를 지칭하며, 여기서 R^y는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로알킬, 또는 헤테로아릴이고; 본원에 정의된 바와 같이 이들 각각은 비치환되거나 치환될 수 있다.

"옥소"는 모이어티 =O를 지칭한다.

"설포닐"은 기 -S(O)₂R^y를 지칭하며, 여기서 R^y는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로알킬, 또는 헤테로아릴이고; 본원에 정의된 바와 같이 이들 각각은 비치환되거나 치환될 수 있다. 설포닐의 예는 메틸설포닐, 에틸설포닐, 페닐설포닐, 및 톨루엔설포닐이다.

"설피닐"은 기 -S(O)R^y를 지칭하며, 여기서 R^y는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로알킬, 또는 헤테로아릴이고; 본원에 정의된 바와 같이 이들 각각은 비치환되거나 치환될 수 있다. 설피닐의 예는 메틸설피닐, 에틸설피닐, 페닐설피닐, 및 톨루엔설피닐이다.

"설폰아미도"는 기 -SO₂NR^yR^z 및 -NR^ySO₂R^z를 지칭하며, 여기서 R^y 및 R^z는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로알킬, 또는 헤테로아릴이고; 본원에 정의된 바와 같이 이들 각각은 비치환되거나 치환될 수 있다.

용어 "임의의" 또는 "임의로"는 이후에 설명되는 사건 또는 상황이 발생할 수도 있고 발생하지 않을 수도 있고, 설명이 상기 사건 또는 상황이 발생하는 경우와 발생하지 않는 경우를 포함한다는 것을 의미한다. 또한, 용어 "임의로 치환된"은 지정된 원자 또는 기 상의 1개 이상(예를 들어, 1 내지 5개 또는 1 내지 3개)의 수소 원자가 수소 이외의 모이어티로 대체되거나 대체되지 않을 수 있음을 의미한다.

본원에 사용된 용어 "치환된"은 임의의 상기 기(즉, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬렌, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로알킬)를 의미하며, 여기서 적어도 하나(예를 들어 1 내지 5개 또는 1 내지 3개)의 수소 원자는 예컨대 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 아실, 아미도, 아미노, 아미디노, 아릴, 아랄킬, 아지도, 카바모일, 카복실, 카복실 에스테르, 시아노, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 구아나디노, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록시알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, -NHNH₂, =NNH₂, 이미노, 이미도, 히드록시, 옥소, 옥심, 니트로, 설포닐, 설피닐, 알킬설포닐, 알킬설피닐, 티오시아네이트, -S(O)OH, -S(O)₂OH, 설폰아미도, 티올, 티옥소, N-옥사이드 또는 -Si(R^y)₃이지만 이들로 제한되지는 않는 비수소 원자에 대한 결합으로 대체되며, 여기서 각각의 R^y는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이다.

특정 실시양태에서, "치환된"은 1개 이상(예를 들어, 1 내지 5개 또는 1 내지 3개)의 수소 원자가 독립적으로 중수소, 할로, 시아노, 니트로, 아지도, 올소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -NR^gR^h, -NR^gC(O)R^h, -NR^gC(O)NR^gR^h, -NR^gC(O)OR^h, -NR^gS(O)_1-2R^h, -C(O)R^g, -C(O)OR^g, -OC(O)OR^g, -OC(O)R^g, -C(O)NR^gR^h, -OC(O)NR^gR^h, -OR^g, -SR^g, -S(O)R^g, -S(O)₂R^g, -OS(O)_1-2R^g, -S(O)_1-2OR^g, -NR^gS(O)_1-2NR^gR^h, =NSO₂R^g, =NOR^g, -S(O)_1-2NR^gR^h, -SF₅, -SCF₃, 또는 -OCF₃로 대체된 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴 기 중 임의의 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, "치환된"은 또한 하나 이상(예를 들어, 1 내지 5개 또는 1 내지 3개)의 수소 원자가 -C(O)R^g, -C(O)OR^g, -C(O)NR^gR^h, -CH₂SO₂R^g, 또는 -CH₂SO₂NR^gR^h로 대체된 상기 기 중 임의의 것을 의미한다. 상기에서, R^g 및 R^h는 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 티오알킬, 아릴, 아랄킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 할로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로아릴알킬이다. 특정 실시양태에서, "치환된"은 또한 하나 이상(예를 들어, 1 내지 5개 또는 1 내지 3개)의 수소 원자가 아미노, 시아노, 히드록시, 이미노, 니트로, 옥소, 티옥소, 할로, 알킬, 알콕시, 알킬아미노, 티오알킬, 아릴, 아랄킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 할로알킬, 헤테로시클릴, N-헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로아릴알킬에 대한 결합으로 대체된 상기 기 중 임의의 것을 의미하거나, R^g 및 R^h 중 2개는 이들이 부착된 원자와 함께 비치환되거나 옥소, 할로, 아미노, 히드록시 또는 알콕시로 치환된 옥소, 할로, 또는 알킬로 치환되거나 비치환된 헤테로시클릴 고리를 형성한다.

추가 치환기가 무한히 첨부된 치환기를 정의함으로써 도달한 중합체 또는 유사한 무한 구조체(예를 들어, 그 자체가 치환된 아릴 기로 치환되고 치환된 헤테로알킬기에 의해 추가로 치환되는 치환된 알킬을 갖는 치환된 아릴 등)는 본원에 포함될 의도가 없다. 달리 명시하지 않는 한, 본원에 기술된 화합물의 최대 연속 치환 수는 3개이다. 예를 들어, 2개의 다른 치환된 아릴기로 치환된 아릴기의 연속 치환은((치환된 아릴)치환된 아릴) 치환된 아릴로 제한된다. 유사하게, 상기 정의는 허용되지 않는 치환 패턴(예를 들어, 2개의 불소로 치환된 메틸 또는 2개의 인접한 산소 고리 원자를 갖는 헤테로아릴 기)을 포함하도록 의도되지는 않는다. 이러한 허용되지 않는 치환 패턴은 당업자에게 잘 알려져 있다. 화학 기를 변형하는 데 사용되는 경우, 용어 "치환된"은 본원에 정의된 다른 화학 기를 설명할 수 있다.

특정 실시양태에서, 본원에 사용된 바와 같이, 문구 "하나 이상"은 1 내지 5를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 본원에 사용된 바와 같이, 문구 "하나 이상"은 1 내지 3개를 지칭한다.

본원에 제공된 임의의 화합물 또는 구조는 또한 화합물의 동위원소 표지된 형태뿐만 아니라 표지되지 않은 형태를 나타내는 것으로 의도된다. 이러한 형태의 화합물은 "동위원소가 풍부한 유사체"로서도 지칭될 수 있다. 동위원소 표지된 화합물은 하나 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량 수를 갖는 원자로 대체된다는 점을 제외하고는 본원에 묘사된 구조를 갖는다. 개시된 화합물에 포함될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소, 염, 및 요오드의 동위원소, 예컨대 각각 ²H, ³H, ¹¹C,¹³C, ¹⁴C, ¹³N,¹⁵N, ¹⁵O, ¹⁷O, ¹⁸O, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F, ³⁶Cl, ¹²³I, 및 ¹²⁵I를 포함한다. 본 개시내용의 다양한 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어 ³H 및 ¹⁴C와 같은 방사성 동위원소가 포함된 화합물. 이러한 동위원소 표지된 화합물은 약물 또는 기질 조직 분포 분석을 포함하는 양전자 방출 단층 촬영(PET) 또는 단일 광자 방출 컴퓨터 단층 촬영(SPECT)과 같은 대사 연구, 반응 동역학 연구, 검출 또는 영상 기술 또는 환자의 방사성 치료에 유용할 수 있다.

용어 "동위원소가 풍부한 유사체"는 하나 이상의 수소가 중수소, 예컨대 탄소 원자 상의 수소로 대체된 본원에 기술된 화합물의 "중수소화 유사체"를 포함한다. 이러한 화합물은 대사에 대한 증가된 저항성을 나타내므로 포유동물, 특히 인간에게 투여될 때 임의의 화합물의 반감기를 증가시키는 데 유용하다. 예를 들어, Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism," Trends Pharmacol. Sci. 5(12):524-527 (1984)을 참조한다. 이러한 화합물은 당업계에 잘 알려진 수단, 예를 들어 하나 이상의 수소가 중수소로 대체된 출발 물질을 사용하여 합성된다.

본 개시내용의 중수소 표지 또는 치환된 치료 화합물은 흡수, 분포, 대사, 및 배설(ADME)과 관련된 개선된 약물 대사 및 약동학(drug metabolism and pharmacokinetics, DMPK) 특성을 가질 수 있다. 중수소와 같은 더 무거운 동위원소로의 치환은 더 큰 대사 안정성, 예를 들어 생체 내 반감기 증가, 투여 요구량 감소 및/또는 치료 지수 개선으로 인한 특정 치료 이점을 제공할 수 있다. ¹⁸F, ³H, 또는 ¹¹C 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 또는 기타 영상 연구에 유용할 수 있다. 본 개시내용의 동위원소 표지된 화합물 및 그의 전구약물은 일반적으로 비동위원소 표지된 시약을 쉽게 이용 가능한 동위원소 표지된 시약으로 대체함으로써 하기 설명된 반응식 또는 실시예 및 제조에 개시된 절차를 수행함으로써 제조될 수 있다. 이러한 맥락에서 중수소는 본원에 기술된 화합물의 치환기로 간주된다고 이해된다.

이러한 더 무거운 동위원소, 특히 중수소의 농도는 동위원소 농축 인자에 의해 정의될 수 있다. 본 개시내용의 화합물에서 특정 동위원소로 구체적으로 지정되지 않은 임의의 원자는 해당 원자의 임의의 안정한 동위원소를 나타내는 것을 의미한다. 달리 명시하지 않는 한, 위치가 "H" 또는 "수소"로 구체적으로 지정된 경우 해당 위치는 자연 존재비 동위원소 조성물에서 수소를 갖는 것으로 이해된다. 따라서, 본 개시내용의 화합물에서 중수소(D)로 구체적으로 지정된 임의의 원자는 중수소를 나타내는 것을 의미한다.

많은 경우에, 본 개시내용의 화합물은 아미노, 및/또는 카복실기, 또는 이와 유사한 기의 존재로 인해 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다.

또한, 본원에 기술된 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 동위원소 풍부 유사체, 중수소화 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 및 전구약물이 제공된다. "약학적으로 허용되는" 또는 "생리학적으로 허용되는"은 수의학 또는 인간 약학 용도에 적합한 약학 조성물을 제조하는 데 유용한 화합물, 염, 조성물, 투여 형태, 및 기타 물질을 지칭한다.

주어진 화합물의 "약학적으로 허용되는 염"이라는 용어는 주어진 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 유지하고 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 염을 지칭한다. "약학적으로 허용되는 염" 또는 "생리학적으로 허용되는 염"은 예를 들어 무기산과의 염 및 유기산과의 염을 포함한다. 또한, 본원에 기술된 화합물이 산 부가 염으로서 얻어지는 경우, 산 염 용액을 염기성화하여 유리 염기를 얻을 수 있다. 반대로, 생성물이 유리 염기인 경우, 염기 화합물로부터 산 부가 염을 제조하기 위한 통상적인 절차에 따라 유리 염기를 적합한 유기 용매에 녹이고 용액을 산으로 처리하여 부가 염, 특히 약학적으로 허용되는 부가 염을 생성할 수 있다. 당업자는 무독성 약학적으로 허용되는 부가 염을 제조하는 데 사용될 수 있는 다양한 합성 방법론을 인식할 것이다. 약학적으로 허용되는 산 부가 염은 무기산 또는 유기산으로부터 제조될 수 있다. 무기산으로부터 유도된 염은 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다. 유기산으로부터 유도된 염은 예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 글루콘산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 등을 포함한다. 마찬가지로, 약학적으로 허용되는 염기 부가 염은 무기 또는 유기 염기로부터 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유도된 염은 나트륨, 칼륨, 리튬, 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 및 마그네슘 염이 단지 예를 들기 위해 포함된다. 유기 염기로부터 유도된 염은 1차, 2차, 및 3차 아민의 염, 예컨대 알킬 아민(즉, NH₂(알킬)), 디알킬 아민(즉, HN(알킬)₂), 트리알킬 아민(즉, N(알킬)₃), 치환된 알킬 아민(즉, NH₂(치환된 알킬)), 디(치환된 알킬) 아민(즉, HN(치환된 알킬)₂), 트리(치환된 알킬) 아민(즉, N(치환된 알킬)₃), 알케닐 아민(즉, NH₂(알케닐)), 디알케닐 아민(즉, HN(알케닐)₂), 트리알케닐 아민(즉, N(알케닐)₃), 치환된 알케닐 아민(즉, NH₂(치환된 알케닐)), 디(치환된 알케닐) 아민(즉, HN(치환된 알케닐)₂), 트리(치환된 알케닐) 아민(즉, N(치환된 알케닐)₃, 모노-, 디- 또는 트리- 시클로알킬 아민(즉, NH₂(시클로알킬), HN(시클로알킬)₂, N(시클로알킬)₃), 모노-, 디- 또는 트리- 아릴아민(즉, NH₂(아릴), HN(아릴)₂, N(아릴)₃), 또는 혼합된 아민 등을 포함하지만 이들로 제한되지는 않는다. 적합한 아민의 구체적인 예는 단지 예로서, 이소프로필아민, 트리메틸 아민, 디에틸 아민, 트리(이소-프로필) 아민, 트리(n-프로필) 아민, 에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 피페라진, 피페리딘, 모르폴린, N-에틸피페리딘 등을 포함한다.

일부 화합물은 호변이성질체로서 존재한다. 호변이성질체는 서로 평형을 이루고 있다. 예를 들어, 아미드 함유 화합물은 이미드산 호변이성질체와 평형으로 존재할 수 있다. 어떤 호변이성질체가 나타나든, 호변이성질체 사이의 평형 특성에 관계없이, 해당 화합물은 아미드 및 이미드산 호변이성질체를 모두 포함하는 것으로 당업자에 의해 이해가 된다. 따라서, 아미드 함유 화합물은 이미드산 호변이성질체를 포함하는 것으로 이해된다. 마찬가지로, 이미드산 함유 화합물은 그의 아미드 호변이성질체를 포함하는 것으로 이해된다.

화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 비대칭 중심을 포함하므로 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 절대 입체화학 측면에서 (R)- 또는 (S)-로서 또는 아미노산의 경우 (D)- 또는 (L)-로 정의될 수 있는 기타 입체이성질체 형태를 생성할 수 있다. 본 개시내용은 그러한 모든 가능한 이성질체뿐만 아니라 이들의 라세미 및 광학적으로 순수한 형태를 포함하는 것을 의미한다. 광학 활성 (+) 및 (-), (R)- 및 (S)-, 또는 (D)- 및 (L)- 이성질체는 키랄 신톤 또는 키랄 시약을 사용하여 제조하거나 예를 들어 크로마토그래피 및/또는 분획 결정화와 같은 통상적인 기술을 사용하여 분리할 수 있다. 개별 거울상 이성질체의 제조/분리를 위한 통상적인 기술은 적합한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 키랄 합성 또는 예를 들어 키랄 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용하여 라세미체(또는 염 또는 유도체의 라세미체)를 분할하는 것을 포함한다. 본원에 기술된 화합물이 올레핀성 이중 결합 또는 기타 기하학적 비대칭 중심을 함유하는 경우, 달리 명시하지 않는 한, 화합물은 E 및 Z 기하 이성질체를 모두 포함하는 것으로 의도된다.

"입체이성질체"는 동일한 결합으로 결합된 동일한 원자로 구성되지만 서로 교환될 수 없는 서로 다른 3차원 구조를 갖는 화합물을 의미한다. 본 개시내용은 다양한 입체이성질체 또는 이들의 혼합물을 고려하고, 분자가 서로 겹쳐질 수 없는 거울상인 2개의 입체이성질체를 지칭하는 "거울상이성질체"를 포함한다.

"부분입체이성질체"는 2개 이상의 비대칭 원자를 갖지만 서로 거울상이 아닌 입체이성질체이다.

본원에 묘사된 화합물의 상대적 중심은 "두꺼운 결합" 스타일(굵은 선 또는 평행선)을 사용하여 그래프로 표시되고, 절대 입체화학은 쐐기 결합(굵은 선 또는 평행선)을 사용하여 묘사된다.

"전구약물"은 이러한 전구약물이 포유동물 대상체에게 투여될 때 생체 내에서 본원에 기술된 구조에 따라 활성 모 약물을 방출하는 임의의 화합물을 의미한다. 본원에 기술된 화합물의 전구약물은 변형이 생체 내에서 절단되어 모 화합물을 방출할 수 있는 방식으로 본원에 기술된 화합물에 존재하는 작용기를 변형함으로써 제조된다. 전구약물은 변형이 일상적인 조작으로 또는 생체 내에서 모 화합물로 절단되는 방식으로 화합물에 존재하는 작용기를 변형함으로써 제조될 수 있다. 전구약물에는 본원에 기술된 화합물 중 히드록시, 아미노, 카복실 또는 설프히드릴 기가 생체 내에서 절단되어 유리 히드록시, 아미노, 또는 설프히드릴 기를 각각 재생시킬 수 있는 임의의 기에 결합된 본원에 기술된 화합물이 포함된다. 전구약물의 예에는 본원에 기술된 화합물 중 히드록시 작용기의 에스테르(예를 들어, 아세테이트, 포르메이트, 및 벤조에이트 유도체), 아미드, 구아니딘, 카바메이트(예를 들어, N,N-디메틸아미노카보닐) 등이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다. 전구약물의 제조, 선택, 및 사용은 T. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series; "Design of Prodrugs," ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985; and in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987에서 논의되며, 이들 각각은 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.

화합물

일부 실시양태에서, 세레블론에 결합하여 세레블론을 조절하고, 일부 경우에는 화학식 I의 IKZF2를 분해하는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 및/또는 호변이성질체가 본원에 제공되고,

여기서:

m, n 및 p는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;

q는 1, 2 또는 3이고;

r은 0, 1 또는 2이고;

s는 r이 0이 아닐 때 0이고, r이 0일 때 1이고;

t는 0 또는 1이고;

X는 수소, 중수소 또는 플루오로이고;

Y는 산소 또는 NR이고, 여기서 R은 수소 또는 C₁-C₄ 알킬이고;

Z 및 Z¹은 각각 독립적으로 CR¹ 또는 N이고;

각각의 R¹은 수소, 아미노, 비치환되거나 1 내지 3개의 R⁵ 치환기로 치환된 (C₁-C₄ 알킬)아미노, 비치환되거나 각 알킬기 상의 1 내지 3개의 R⁵ 치환기로 치환된 디-(C₁-C₄ 알킬)아미노, 시아노, 할로, 히드록실, 비치환되거나 1 내지 3개의 R⁵ 치환기로 치환된 C₁-C₄ 알킬, 및 비치환되거나 1 내지 3 개의 R⁵ 치환기로 치환된 C₁-C₄ 알콕시로부터 독립적으로 선택되거나; 또는

Z¹이 CR¹인 경우, 2개의 인접한 R¹은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C₃-C₇ 시클로알킬, C₆-C₁₀ 아릴, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 헤테로시클로알케닐, 또는 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 헤테로아릴을 형성하고, 여기서 상기 시클로알킬, 헤테로시클로알케닐, 아릴 및 헤테로아릴 각각은 독립적으로 1 내지 3개의 R⁶ 기로 치환되고;

각각의 R²는 시아노, 할로, 히드록실, 아미노, 비치환되거나 1 내지 3개의 R⁵ 치환기로 치환된 C₁-C₄ 알킬아미노, 비치환되거나 각 알킬기 상에 1 내지 3 개의 R⁵ 치환기로 치환된 디-(C₁-C₄ 알킬)아미노, 비치환되거나 1 내지 3개의 R⁵ 치환기로 치환된 C₁-C₄ 알킬, 및 비치환되거나 1 내지 3 개의 R⁵ 치환기로 치환된 C₁-C₄ 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;

R³은 비치환되거나 1 내지 3개의 R⁷ 치환기로 치환된 C₆-C₁₀ 아릴이고;

R⁴는 수소 및 -CH₂-OR⁸ 중에서 선택되며, 여기서 R⁸은 C(O)-R⁹ 또는 -P(O)(OR¹⁰)₂이고, R⁹는 C₁-C₄ 알킬 또는 C₁-C₄ 알콕시이고, 여기서 각 R¹⁰은 독립적으로 H 또는 C₁-C₄ 알킬이고;

각각의 R⁵는 독립적으로 수소, 아미노,(C₁-C₄ 알킬)아미노, 디-(C₁-C₄ 알킬)아미노, 시아노, 할로, 히드록실 또는 C₁-C₄ 알콕시이고;

각각의 R⁶은 아미노, (C₁-C₄ 알킬)아미노, 디-(C₁-C₄ 알킬)아미노, 시아노, 할로, 히드록실 및 옥소로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 R⁷은 아미노, 비치환되거나 1 내지 3개의 할로로 치환된 C₁-C₄ 알킬, 비치환되거나 1 내지 3개의 할로로 치환된 C₁-C₄ 알콕시, (C₁-C₄ 알킬)아미노, 디-(C₁-C₄ 알킬) 아미노, 시아노, 할로, 히드록실, 니트로, 옥소, O, NR 및/또는 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 C₅-C₆ 헤테로아릴, 산소, 질소 및/또는 황으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 헤테로시클로알킬, 및 -C(O)CH₃로부터 독립적으로 선택되고;

R¹¹은 히드록실, 할로, 또는 시아노이다.

일부 실시양태에서, 세레블론에 결합하여 세레블론을 조절하고, 일부 경우에 IKZF2를 분해하는 화학식 I의 화합물은 화학식 II의 구조 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 및/또는 호변이성질체를 갖고,

여기서 R¹, R², R³, R⁴, R¹¹, X, Y, Z, Z¹, m, n, p, s, 및 t는 본원에 정의된 바와 같다.

일부 실시양태에서, 세레블론에 결합하여 세레블론을 조절하고, 일부 경우에 IKZF2를 분해하는 화학식 I의 화합물은 화학식 II-1의 구조 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 및/또는 호변이성질체를 갖고,

일부 실시양태에서, 세레블론에 결합하여 세레블론을 조절하고, 일부 경우에 IKZF2를 분해하는 화학식 I의 화합물은 화학식 II-2의 구조 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 및/또는 호변이성질체를 갖고,

일부 실시양태에서, 세레블론에 결합하여 세레블론을 조절하고, 일부 경우에 IKZF2를 분해하는 화학식 I의 화합물은 화학식 II-A의 구조 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 및/또는 호변이성질체를 갖고,

여기서 R¹, R², R³, R⁴, R¹¹, m, n, p, 및 t는 각각 독립적으로 본원에 정의된 바와 같다.

일부 실시양태에서, 세레블론에 결합하여 세레블론을 조절하고, 일부 경우에 IKZF2를 분해하는 화학식 I의 화합물은 화학식 II-A1의 구조 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 및/또는 호변이성질체를 갖고,

일부 실시양태에서, 세레블론에 결합하여 세레블론을 조절하고, 일부 경우에 IKZF2를 분해하는 화학식 I의 화합물은 화학식 II-A2의 구조 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 및/또는 호변이성질체를 갖고,

일부 실시양태에서, 세레블론에 결합하여 세레블론을 조절하고, 일부 경우에 IKZF2를 분해하는 화학식 I의 화합물은 화학식 II-B의 구조 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 및/또는 호변이성질체를 갖고,

여기서 R¹, R², R³, R⁴, R¹¹, m, n, 및 t는 각각 독립적으로 본원에 정의된 바와 같다.

일부 실시양태에서, 세레블론에 결합하여 세레블론을 조절하고, 일부 경우에 IKZF2를 분해하는 화학식 I의 화합물은 화학식 II-B1의 구조 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 및/또는 호변이성질체를 갖고,

일부 실시양태에서, 세레블론에 결합하여 세레블론을 조절하고, 일부 경우에 IKZF2를 분해하는 화학식 I의 화합물은 화학식 II-B2의 구조 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 및/또는 호변이성질체를 갖고,

일부 실시양태에서, 세레블론에 결합하여 세레블론을 조절하고, 일부 경우에 IKZF2를 분해하는 화학식 I의 화합물은 화학식 II-C의 구조 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 및/또는 호변이성질체를 갖고,

여기서 R¹, R², R³, R⁴, R¹¹, m, 및 t는 각각 독립적으로 본원에 정의된 바와 같다.

일부 실시양태에서, 세레블론에 결합하여 세레블론을 조절하고, 일부 경우에 IKZF2를 분해하는 화학식 I의 화합물은 화학식 II-C1의 구조 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 및/또는 호변이성질체를 갖고,

일부 실시양태에서, 세레블론에 결합하여 세레블론을 조절하고, 일부 경우에 IKZF2를 분해하는 화학식 I의 화합물은 화학식 II-C2의 구조 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 및/또는 호변이성질체를 갖고,

일부 실시양태에서, 세레블론에 결합하여 세레블론을 조절하고, 일부 경우에 IKZF2를 분해하는 화학식 I의 화합물은 화학식 II-D의 구조 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 및/또는 호변이성질체를 갖고,

여기서 R¹, R³, 및 R⁴는 각각 독립적으로 본원에 정의된 바와 같다.

일부 실시양태에서, 세레블론에 결합하여 세레블론을 조절하고, 일부 경우에 IKZF2를 분해하는 화학식 I의 화합물은 화학식 II-D1의 구조 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 및/또는 호변이성질체를 갖고,

일부 실시양태에서, 세레블론에 결합하여 세레블론을 조절하고, 일부 경우에 IKZF2를 분해하는 화학식 I의 화합물은 화학식 II-D2의 구조 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 및/또는 호변이성질체를 갖고,

일부 실시양태에서, 세레블론에 결합하여 세레블론을 조절하고, 일부 경우에 IKZF2를 분해하는 화학식 I의 화합물은 화학식 II-E의 구조 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 및/또는 호변이성질체를 갖고,

여기서 R⁷은 본원에 정의된 바와 같다.

일부 실시양태에서, 세레블론에 결합하여 세레블론을 조절하고, 일부 경우에 IKZF2를 분해하는 화학식 I의 화합물은 화학식 II-E1의 구조 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 및/또는 호변이성질체를 갖고,

여기서 R⁷은 본원에 정의된 바와 같다.

일부 실시양태에서, 세레블론에 결합하여 세레블론을 조절하고, 일부 경우에 IKZF2를 분해하는 화학식 I의 화합물은 화학식 II-E2의 구조 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 및/또는 호변이성질체를 갖고,

여기서 R⁷은 본원에 정의된 바와 같다.

일부 실시양태에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 및/또는 호변이성질체에서, X는 수소 또는 중수소이다. 일부 실시양태에서, X는 수소이다. 일부 실시양태에서, X는 중수소이다. 일부 실시양태에서 X는 삼중수소이다.

일부 실시양태에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 및/또는 호변이성질체에서, X는 플루오로이다.

일부 실시양태에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 및/또는 호변이성질체에서, p는 1이다. 일부 실시양태에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 및/또는 호변이성질체에서, p는 2이다. 일부 실시양태에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 및/또는 호변이성질체에서, p는 3이다.

일부 실시양태에서, 화학식 I 또는 화학식 II 또는 그의 임의의 하위 화학식의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 및/또는 호변이성질체에서, n은 0이다. 일부 실시양태에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 및/또는 호변이성질체에서, n은 1이다. 일부 실시양태에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 및/또는 호변이성질체에서, n은 2이다. 일부 실시양태에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 및/또는 호변이성질체에서, n은 3이다.

일부 실시양태에서, 화학식 I 또는 화학식 II 또는 그의 임의의 하위 화학식의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 및/또는 호변이성질체에서, R⁴는 수소이다. 일부 실시양태에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 및/또는 호변이성질체에서, R⁴는 -CH₂-O-C(O)-R⁹ 또는 -CH₂-O-P(O)(OR¹⁰)₂이다. 일부 실시양태에서 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 및/또는 호변이성질체에서, R⁴는 -CH₂-O-C(O)-CH₃, -CH₂-O-C(O)-CH₂CH₃, -CH₂-O-C(O)-CH₂CH₂CH₃, 또는 -CH₂-O-C(O)-CH(CH₃)₂이다. 일부 실시양태에서, 화학식 I 또는 화학식 II 또는 그의 임의의 하위 화학식의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 및/또는 호변이성질체에서, R⁴는 -CH₂-O-P(O)(OCH₃)₂, -CH₂-O-P(O)(OCH₂CH₃)₂, -CH₂-O-P(O)(OCH₂CH₂CH₃)₂, 또는 -CH₂-O-P(O)(O(CH(CH₃)₂)₂이다.

일부 실시양태에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 및/또는 호변이성질체에서 Z및 Z¹은 각각 C-R¹이다. 이러한 실시양태 중 일부에서, Z 및 Z¹은 각각 C-H이다. 일부 실시양태에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 및/또는 호변이성질체에서, Z 및 Z¹은 각각 C-R¹이고, 여기서 한 R¹은 할로, 예컨대 브로모, 플루오로, 또는 클로로이고, 다른 R¹은 수소이다. 일부 실시양태에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 및/또는 호변이성질체에서, Z 및 Z¹은 각각 N이다. 일부 실시양태에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 및/또는 호변이성질체에서, Z 또는 Z¹ 중 하나는 C-R¹이고 Z 또는 Z¹ 중 다른 하나는 N이다. 이러한 실시양태 중 일부에서, Z 또는 Z¹ 중 하나는 C-H이고, Z 또는 Z¹ 중 다른 하나는 N이다. 일부 실시양태에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 및/또는 호변이성질체에서, R¹은 H이다. 일부 실시양태에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 및/또는 호변이성질체에서, 한 R¹은 H이고 다른 R¹은 F이다. 일부 실시양태에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 및/또는 호변이성질체에서, 한 R¹은 H이고 다른 R¹은 Cl이다. 일부 실시양태에서, Z 및 Z¹은 각각 CH이고 R¹은 수소이다.

일부 실시양태에서, 화학식 I 또는 화학식 II 또는 그의 임의의 하위 화학식의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 및/또는 호변이성질체에서, m은 0이다. 일부 실시양태에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 및/또는 호변이성질체에서, m은 1이다. 일부 실시양태에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 및/또는 호변이성질체에서, m은 2이다.

일부 실시양태에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 및/또는 호변이성질체에서, q는 1이고 r은 1이다. 일부 실시양태에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 및/또는 호변이성질체에서, q는 1이고 r은 0이다.

일부 실시양태에서, 세레블론에 결합하여 세레블론을 조절하고, 일부 경우에 IKZF2를 분해하는 화학식 I의 화합물은 화학식 III의 구조 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 및/또는 호변이성질체를 갖고,

여기서 R¹, R², R³, R⁴, R¹¹, X, Y, Z, Z¹, m, q, r, s, 및 t는 본원에 정의된 바와 같다. 화학식 III의 일부 실시양태에서, Y는 O이다. 화학식 III의 일부 실시양태에서, Y는 NR이다. 화학식 III의 일부 실시양태에서, Z 및 Z¹는 각각 C-H이다.

일부 실시양태에서, 세레블론에 결합하여 세레블론을 조절하고, 일부 경우에 IKZF2를 분해하는 화학식 III의 화합물은 화학식 IV의 구조 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 및/또는 호변이성질체를 갖고,

여기서 R¹, R², R³, R⁴, R¹¹, X, Y, Z, Z¹, m, s, 및 t는 본원에 정의된 바와 같다. 화학식 IV의 일부 실시양태에서, Y는 O이다. 화학식 IV의 일부 실시양태에서, Y는 NR이다. 화학식 IV의 일부 실시양태에서, Z 및 Z¹은 각각 C-H이다.

일부 실시양태에서, 세레블론에 결합하여 세레블론을 조절하고, 일부 경우에 IKZF2를 분해하는 화학식 I의 화합물은 화학식 V의 구조 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 및/또는 호변이성질체를 갖고,

여기서 R¹, R², R³, R⁴, R¹¹, X, Y, Z, Z¹, m, q, r, s, 및 t는 본원에 정의된 바와 같다. 화학식 V의 일부 실시양태에서, Y는 O이다. 화학식 V의 일부 실시양태에서, Y는 NR이다. 화학식 V의 일부 실시양태에서, Z 및 Z¹은 각각 C-H이다.

일부 실시양태에서, 세레블론에 결합하여 세레블론을 조절하고, 일부 경우에 IKZF2를 분해하는 화학식 V의 화합물은 화학식 VI의 구조 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 및/또는 호변이성질체를 갖고,

여기서 R¹, R², R³, R⁴, R¹¹, X, Y, Z, Z¹, m, s, 및 t는 본원에 정의된 바와 같다. 화학식 VI의 일부 실시양태에서, Y는 O이다. 화학식 VI의 일부 실시양태에서, Y는 NR이다. 화학식 VI의 일부 실시양태에서, Z 및 Z¹은 각각 C-H이다.

일부 실시양태에서, 화학식 I 또는 그의 하위 화학식의 임의의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 및/또는 호변이성질체에 대해, 은

, 및 로부터 선택된다.

R³ 치환기는 질소 이외의 헤테로시클로알킬 고리 상의 임의의 위치에 위치할 수 있는 것으로 이해되어야 한다.

일부 실시양태에서, 화학식 I 또는 그의 하위 화학식의 임의의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 및/또는 호변이성질체에 대해, 여기서 q는 1, 2, 또는 3이고, r은 1 또는 2이고, 모이어티 는 가교된 고리 시스템을 포함한다. 이러한 실시양태 중 일부에서, q는 1이고, r은 1이고, s는 0이고, 모이어티 는 가교된 고리 시스템을 포함한다. 일부 실시양태에서, 화학식 I 또는 그의 하위 화학식의 임의의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 및/또는 호변이성질체에 대해, 여기서 r은 0이고, 모이어티 는 모노시클릭 고리를 포함하며 s는 1이다.

일부 실시양태에서, 화학식 I 또는 그의 하위 화학식의 임의의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 및/또는 호변이성질체에 대해, Y는 O이다. 일부 실시양태에서, 화학식 I 또는 그의 하위 화학식의 임의의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 및/또는 호변이성질체에 대해, Y는 NR이다. 일부 실시양태에서, 화학식 I 또는 그의 하위 화학식의 임의의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 및/또는 호변이성질체에 대해, R²는 할로, 예를 들어 플루오로이다. 일부 실시양태에서, 화학식 I 또는 그의 하위 화학식의 임의의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 및/또는 호변이성질체에 대해, R²는 C₁-C₄ 알킬, 예를 들어 메틸이다. 일부 실시양태에서, 화학식 I 또는 그의 하위 화학식의 임의의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 및/또는 호변이성질체에 대해, t는 0이다. 일부 실시양태에서, 화학식 I 또는 그의 하위 화학식의 임의의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 및/또는 호변이성질체에 대해, t는 1이고 R¹¹은 히드록실이다.

일부 실시양태에서, 표 1 로부터 선택된 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 및/또는 호변이성질체가 본원에 제공된다.

표 1

일부 실시양태에서, 표 1A로부터 선택된 세레블론에 결합하는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 및/또는 호변이성질체가 본원에 제공된다.

표 1A

일부 실시양태에서, 표 1B로부터 선택된 IKZF2를 분해하는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 및/또는 호변이성질체가 본원에서 제공된다.

표 1B

일반적 합성 방법

본원에 기술된 화학식 I, II, III, IV, V, 및 VI의 화합물은 다음의 일반적인 방법 및 절차를 사용하여 쉽게 이용 가능한 출발 물질로부터 제조될 수 있다. 전형적인 공정 조건(즉, 반응 온도, 시간, 반응물의 몰비, 용매, 압력 등)이 주어지는 경우, 달리 언급하지 않는 한 다른 공정 조건도 또한 사용될 수 있음이 이해될 것이다. 최적의 반응 조건은 사용된 특정 반응물 또는 용매에 따라 달라질 수 있지만, 이러한 조건은 당업자가 일상적인 최적화 절차에 따라 결정할 수 있다.

추가적으로, 당업자에게 명백한 바와 같이, 특정 작용기가 바람직하지 않은 반응을 겪는 것을 방지하기 위해 통상적인 보호기가 필요할 수 있다. 다양한 작용기에 적합한 보호기뿐만 아니라 특정 작용기를 보호 및 탈보호하기 위해 적합한 조건은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 다수의 보호기가 T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York, 1999 및 여기에 인용된 참고문헌에 기술된다.

추가적으로, 당업자에게 명백한 바와 같이, 거울상 이성질체 혼합물로서 얻은 중간체 및 최종 화합물은 키랄 선택성을 제공하기 위해 키랄 고정상을 사용하는 액체 크로마토그래피에 의해 별도의 거울상 이성질체로 분리될 수 있다. 적합한 키랄 고정상뿐만 아니라 키랄 분리에 적합한 조건은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 다수의 방법이 F. Toda, Enantiomeric Separation: Fundamentals and Practical Methods, First Edition, Springer, Dordrecht, 2004 및 여기에 인용된 참고 문헌에 기술된다.

다음 반응을 위한 출발 물질은 일반적으로 공지된 화합물이거나 공지된 절차 또는 그의 명백한 변형에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 많은 출발 물질은 시그마 알드리치(Sigma Aldrich, 미국 미주리주 세인트 루이스 소재), 바켐(Bachem, 미국 캘리포니아주 토랜스 소재), 에크마-켐스(Emka-Chemce, 미국 미주리주 세인트 루이스 소재)와 같은 상업적 공급업체로부터 입수 가능하다. 다른 것들은 Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-15 (John Wiley, and Sons, 2016), Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5, and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 2001), Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley, and Sons, 2019), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley, and Sons, 8^th Edition, 2019) 및 Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)와 같은 표준 참조 텍스트에 설명된 절차 또는 그의 명백한 변형에 따라 제조될 수 있다.

대표적 화합물의 합성

본원에 기술된 화합물의 일반적인 합성은 하기 반응식에 제시되어 있다. 하기 반응식에서, 치환기 R¹, R², R³, R⁴, R¹¹, X, Y, Z, Z¹, m, n, p, q, r, s, 및 t는 명세서 전반에 걸쳐 정의된 바와 같다. Q는 이탈기이다(Br, Cl, I, 트리플레이트 등을 포함하지만 이들로 제한되지 않음).

반응식 1

반응식 1에 있어서, 첫 번째 단계에서, 적어도 화학양론적 양의 보호된 아미노 알코올인 화합물 2가 통상적으로 Ir, Cu(OAc)₂, SmI₂ 등과 같은 적합한 촉매의 존재 하에 THF, MeCN, 톨루엔 등과 같은 불활성 희석제에서 CAS# 64169-34-2인 화합물 1(여기서 R¹ = H; Z 및 Z¹는 각각 CH)과 결합한다. 반응은 실질적으로 완료될 때까지 일반적으로 20℃ 내지 50℃에서 유지된다. 반응 용액의 통상적인 워크업(workup)에 이어 결정화, 크로마토그래피, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 등과 같은 단리/정제 공정을 수행하여 화합물 3을 제공할 수 있다.

다음 단계에서, 적어도 화학양론적 당량의 염화티오닐이 메탄올, 에탄올 등과 같은 희석제에서 화합물 3과 결합한다. 반응은 실질적으로 완료될 때까지 일반적으로 50℃ 내지 80℃에서 유지된다. 반응 용액의 통상적인 워크업에 이어 결정화, 크로마토그래피, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 등과 같은 단리/정제 공정을 수행하여 화합물 6을 제공할 수 있다.

다음 단계에서, 적어도 화학양론적 양의 3-아미노피페리딘-2,6-디온.염산염(CAS# 24666-56-6(여기서 R⁴ = H; X = H; q = 1; r = 0; s = 1))인 화합물 5가 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 등과 같은 적합한 염기의 존재 하에 디클로로메탄, 테트라클로로메탄 등과 같은 불활성 희석제에서 화합물 4와 결합한다. 반응은 실질적으로 완료될 때까지 일반적으로 0℃ 내지 30℃에서 유지된다. 반응 용액의 통상적인 워크업에 이어 결정화, 크로마토그래피, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 등과 같은 단리/정제 공정을 수행하여 화합물 6을 제공할 수 있다.

최종 단계에서, t-부톡시카보니(BOC) 보호기는 통상적인 조건에 의해 제거된다. BOC 기는 단지 예시일 뿐이며 벤질, 9-플루오레닐메톡시카보닐(Fmoc), 벤질옥시카보닐(Cbz), p-니트로벤질옥시카보닐 등과 같은 다른 통상적인 아미노 차단기가 사용될 수 있다. 반응 완료 시, 반응 용액의 통상적인 워크업에 이어 결정화, 크로마토그래피, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 등과 같은 단리/정제 공정을 수행하여 화학식 I의 화합물의 합성을 위한 중간체 역할을 하는 화합물 7을 제공할 수 있다.

반응식 2

반응식 2에 있어서, 첫 번째 단계는 적어도 화학양론적 당량의 아세틸화 시약이 수소화나트륨, LDA, n-BuLi 등과 같은 적합한 염기의 존재 하에 THF, MeCN 등과 같은 불활성 희석제 중에서 아릴 에세테이트인 화합물 8과 결합하는 통상적인 아세틸화 반응이다. 반응은 실질적으로 완료될 때까지 일반적으로 0℃ 내지 70℃에서 유지된다. 반응 용액의 통상적인 워크업에 이어 결정화, 크로마토그래피, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 등과 같은 단리/정제 공정을 수행하여 화합물 9를 제공할 수 있다.

다음 단계에서, 수소화 알루미늄 리튬, 보란 등과 같은 적합한 환원제의 존재 하에 THF, MeCN, 톨루엔 등과 같은 불활성 희석제 중에서 적어도 화학양론적 양의 화합물 9. 반응은 실질적으로 완료될 때까지 일반적으로 0℃ 내지 30℃에서 유지된다. 반응 용액의 통상적인 워크업에 이어 결정화, 크로마토그래피, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 등과 같은 단리/정제 공정을 수행하여 화합물 10을 제공할 수 있다.

다음 단계에서, 디올은 적합한 이탈기로 전환되고, 적어도 화학양론적 양의 토실 클로라이드가 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 등과 같은 적합한 염기의 존재 하에 THF, MeCN, 톨루엔 등과 같은 불활성 희석제 중에서 화합물 10에 첨가된다. 반응은 실질적으로 완료될 때까지 일반적으로 0℃ 내지 30℃에서 유지된다. Ts 기는 단지 예시일 뿐이며, 요오도, 브로모, 트리플레이트, 메실레이트 등과 같은 다른 통상적인 이탈기가 사용될 수 있다. 반응 용액의 통상적인 워크업에 이어 결정화, 크로마토그래피, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 등과 같은 단리/정제 공정을 수행하여 화합물 11을 제공할 수 있다.

최종 단계에서, 적어도 화학양론적 양의 화합물 11이 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 등과 같은 적합한 염기의 존재 하에 THF, MeCN, 톨루엔 등과 같은 불활성 희석제 중에서 화합물 7에 첨가된다. 반응은 실질적으로 완료될 때까지 일반적으로 80℃ 내지 120℃에서 유지된다. 반응 용액의 통상적인 워크업에 이어 결정화, 크로마토그래피, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 등과 같은 단리/정제 공정을 수행하여 화학식 I의 화합물을 제공할 수 있다.

반응식 3

일부 실시양태에서, 화학식 I 및 그의 하위 화학식의 화합물은 반응식 3에 나타낸 바와 같이 제조된다. 반응식 3에서, 첫 번째 단계는 적어도 화학양론적 당량의 염화티오닐이 메탄올, 에탄올 등과 같은 희석제 중에서 5-브로모이소벤조-1(3H)-온(CAS# 64169-34-2(여기서 R¹ = H; Z 및 Z¹는 각각 CH)인 화합물 1a와 결합하는 통상적인 에스테르화 및 염소화 반응이다. 반응은 실질적으로 완료될 때까지 일반적으로 50℃ 내지 80℃에서 유지된다. 반응 용액의 통상적인 워크업에 이어 결정화, 크로마토그래피, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 등과 같은 단리/정제 공정을 수행하여 화합물 2a를 제공할 수 있다.

다음 단계에서, 적어도 화학양론적 양의 3-아미노피페리딘-2,6-디온.염산염(CAS# 24666-56-6(여기서 R⁴ = H; X = H; q = 1; r = 0; s = 1)인 화합물 3이 일반적으로 트리에틸아민, 디이소프로필아민, DIEA, 피리딘 등과 같은 적합한 염기의 존재 하에 THF, DMF, MeCN, 톨루엔 등과 같은 불활성 희석제 중에서 화합물 2와 결합한다. 반응은 실질적으로 완료될 때까지 일반적으로 80℃ 내지 100℃에서 유지된다. 반응 용액의 통상적인 워크업에 이어 결정화, 크로마토그래피, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 등과 같은 단리/정제 공정을 수행하여 화합물 4를 제공할 수 있다.

다음 단계에서, 적어도 화학양론적 양의 화합물 5a가 일반적으로 Ir, Cu(OAc)₂, SmI₂ 등과 같은 적합한 촉매의 존재 하에 THF, MeCN, 톨루엔 등과 같은 불활성 희석제 중에서 화합물 4a와 결합한다. 반응은 실질적으로 완료될 때까지 일반적으로 60℃ 내지 80℃에서 유지된다. 반응 용액의 통상적인 워크업에 이어 결정화, 크로마토그래피, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 등과 같은 단리/정제 공정을 수행하여 화합물 6a를 제공할 수 있다.

다음 단계에서, 적어도 화학양론적 양의 산화제가 존스 시약(Jones Reagent), mCPBA, 데스-마틴 페리오디난(Dess-Martin periodinane)의 사용을 포함하는 당업계에 널리 공지된 통상적인 산화 반응 조건 하에서 화합물 6a와 결합한다. 반응은 일반적으로 MeCN, THF, 염화메틸렌, 톨루엔 등과 같은 불활성 용매 중에서 수행된다. 반응은 일반적으로 예를 들어 박층 크로마토그래피에 의해 입증되는 바와 같이 반응이 실질적으로 완료되기 위해 충분한 시간 동안 약 0℃ 내지 30℃에서 수행된다. 반응 완료 시, 반응 용액의 통상적인 워크업에 이어 결정화, 크로마토그래피, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 등과 같은 단리/정제 공정을 수행하여 화합물 7a를 제공할 수 있다.

최종 단계에서, 적어도 화학양론적 양의 적합한 아민인 화합물 8a가 NaCNBH₃, NaBH(OAc)₃, NaBH₄ 등의 사용을 포함하는 당업계에 널리 공지된 통상적인 환원성 아민화 반응 조건 하에서 화합물 7a와 결합한다. 반응은 일반적으로 MeCN, MeOH, THF 등과 같은 불활성 용매 중에서 수행된다. 반응은 일반적으로 예를 들어, 박층 크로마토그래피에 의해 입증되는 바와 같이 반응이 실질적으로 완료되기 위해 충분한 시간 동안 약 0℃ 내지 약 30℃에서 수행된다. 반응 완료 시, 반응 용액의 통상적인 워크업에 이어 결정화, 크로마토그래피, 고성능 액체 크로마토그래피(HPC) 등과 같은 단리/정제 공정이 임의로 사용되어 화학식 I의 화합물을 제공할 수 있다.

반응식 4

반응식 4에 있어서, 첫 번째 단계는 적어도 화학양론적 당량의 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드가 일반적으로 트리에틸아민, DBU, DIEA, 피리딘 등과 같은 적합한 염기의 존재 하에 DMF, THF, 1,4-디옥산과 같은 희석제 중에서 화합물 4a(CAS# 1010100-26-1(여기서 R¹ 및 X = H; Z 및 Z¹는 각각 CH, q 및 s는 각각 1 및 r은 0))와 결합하는 통상적인 보호 반응이다. 반응은 실질적으로 완료될 때까지 일반적으로 0℃ 내지 30℃에서 유지된다. 반응 용액의 통상적인 워크업에 이어 결정화, 크로마토그래피, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 등과 같은 단리/정제 공정을 수행하여 화합물 12를 제공할 수 있다.

다음 단계인 미야우라 보릴화(Miyaura borylation) 반응(J. Org. Chem.,　1995,　60, 7508)에서, 적어도 화학양론적 양의 화합물 12와 비스(피나콜라토)디보론이 PdCl₂(dppf)₂, PdCl₂(PPh₃)₂ 등과 같은 적합한 촉매의 존재 하에 DMSO, 1,4-디옥산 등과 같은 불활성 희석제 중에서 결합한다. 반응은 실질적으로 완료될 때까지 일반적으로 80℃ 내지 110℃에서 유지된다. 반응 용액의 통상적인 워크업에 이어 결정화, 크로마토그래피, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 등과 같은 단리/정제 공정을 수행할 수 있다.

중간체 보론산 피나콜 에스테르가 과붕산나트륨 4수화물, 과산화이수소 등의 존재 하에 아세톤:H₂O, THF:H₂O, 아세토니트릴:H₂O 등과 같은 수성 희석제에 첨가된다. 반응은 실질적으로 완료될 때까지 일반적으로 20℃ 내지 40℃에서 유지된다. 반응 용액의 통상적인 워크업에 이어 결정화, 크로마토그래피, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 등과 같은 단리/정제 공정을 수행하여 화학식 I의 화합물의 합성을 위한 중간체 역할을 하는 화합물 13을 제공할 수 있다.

반응식 5

일부 실시양태에서, 화학식 I 및 그의 하위 화학식의 화합물은 반응식 5에 나타낸 바와 같이 제조된다. 반응식 5에서, 첫 번째 단계는 적어도 화학양론적 당량의 4-니트로벤조산이 디에틸아조기카복실레이트 및 트리페닐포스핀의 사용을 포함하는 당업계에 널리 공지된 통상적인 반응 조건[Hughes, D.L. (2004). The Mitsunobu Reaction, Organic Reactions, (Ed.).] 하에서 tert-부틸((1S,2S)-2-히드록시시클로헥실)카바메이트인 화합물 14(CAS# 145166-06-9)와 결합하는 통상적인 미츠노부 반응(Mitsunobu reaction)이다. 반응은 일반적으로 아세토니트릴, THF, 톨루엔 등과 같은 불활성 용매에서 수행된다. 반응은 실질적으로 완료될 때까지 일반적으로 0℃ 내지 30℃에서 유지된다. 반응 용액의 통상적인 워크업에 이어 결정화, 크로마토그래피, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 등과 같은 단리/정제 공정을 수행하여 화합물 15를 제공할 수 있다.

다음 단계에서, t-부톡시카보닐(BOC) 보호기가 통상적인 조건에 의해 제거된다. BOC 기는 단지 예시일 뿐이며, 벤질, 9-플루오레닐메톡시카보닐(Fmoc), 벤질옥시카보닐(Cbz), p-니트로벤질옥시카보닐 등과 같은 기타 통상적인 아미노 차단기가 사용될 수 있다. 반응 완료 시, 반응 용액의 통상적인 워크업에 이어 결정화, 크로마토그래피, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 등과 같은 단리/정제 공정을 수행하여 화합물 16을 제공할 수 있다.

다음 단계에서, 적어도 화학양론적 양의 화합물 11이 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 등과 같은 적합한 염기의 존재 하에 THF, MeCN, 톨루엔 등과 같은 불활성 희석제 중에서 화합물 16에 첨가된다. 반응은 실질적으로 완료될 때까지 일반적으로 80℃ 내지 120℃에서 유지된다. 반응 용액의 통상적인 워크업에 이어 결정화, 크로마토그래피, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 등과 같은 단리/정제 공정을 수행하여 화합물 17을 제공할 수 있다.

다음 단계에서, 4-니트로페닐 에스테르 보호기가 염기성 가수분해 조건 하에서 제거되어 화합물 18을 제공한다. 4-니트로페닐 에스테르기는 단지 예시일 뿐이고, 벤질, 에틸, tert-부틸 등과 같은 다른 통상적인 카복실산 보호기가 사용될 수 있다. 반응 완료 시, 반응 용액의 통상적인 워크업에 이어 결정화, 크로마토그래피, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 등과 같은 단리/정제 공정을 수행하여 화합물 18을 제공할 수 있다.

최종 단계에서, 적어도 화학양론적 양의 화합물 18이 디에틸아조디카복실레이트 및 트리페닐포스핀의 사용을 포함하는 당업계에 널리 공지된 통상적인 미츠노부 반응 조건[Hughes, D.L. (2004). The Mitsunobu Reaction, Organic Reactions, (Ed.).] 하에서 화합물 13과 결합한다. 반응은 일반적으로 아세토니트릴, THF, 톨루엔 등과 같은 불활성 용매에서 수행된다. 반응은 실질적으로 완료될 때까지 일반적으로 0℃ 내지 30℃에서 유지된다. 반응 완료 시, 반응 용액의 통상적인 워크업에 이어 결정화, 크로마토그래피, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 등과 같은 단리/정제 공정을 수행하여 화학식 I의 화합물을 제공할 수 있다.

본원에 사용된 다른 출발 물질은 당업계에 잘 알려져 있거나 상업적으로 입수 가능하거나 통상적인 합성 방법에 의해 제조될 수 있다.

방법

일 실시양태에서, 본원에 기술된 화학식 I, II, III, IV, V, 및/또는 VI 및 조성물은 세레블론 활성을 조절하는 방법에 유용하다. 방법은 유효량의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 및/또는 호변이성질체 또는 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 및/또는 호변이성질체를 본원에 기술된 바와 같이 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.

일 실시양태에서, 본원에 기술된 화학식 I, II, III, IV, V 및/또는 VI, 및 조성물은 IKZF2 의존성 질환 또는 장애 또는 적어도 부분적으로 IKZF2에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료를 위한 방법에 유용하다. 방법은 유효량의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 및/또는 호변이성질체 또는 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 및/또는 호변이성질체를 본원에 기술된 바와 같이 IKZF2 의존성 질환 또는 장애를 겪는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.

일 실시양태에서, 본원에 기술된 화학식 I, II, III, IV, V, 및/또는 VI, 및 조성물은 예를 들어 번역 종결 인자 GSPT1보다는 IKZF를 선택적으로 조절한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 화학식 I, II, III, IV, V, 및/또는 VI, 및 조성물은 GSPT1보다는 IKZF2를 선택적으로 조절한다.

일 실시양태에서, IKZF2 의존성 질환 또는 장애를 치료하는 데 사용하기 위해 본원에 기술된 바와 같은 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 및/또는 호변이성질체 또는 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 및/또는 호변이성질체가 제공된다.

일 실시양태에서, 방법은 IKZF2 단백질 수준의 감소로 상기 질병 또는 장애가 치료 또는 개선되는 경우 IKZF2 단백질 수준을 줄이는 약제의 제조에 사용하기 위한 본원에 기술된 바와 같은 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 및/또는 호변이성질체 또는 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 및/또는 호변이성질체에 관한 것이다.

일 실시양태에서, 본원에 기술된 방법은 본원에 기술된 화합물의 전구약물의 사용을 포함한다.

일 실시양태에서, 방법은 본원에 기술된 바와 같은 용도를 위해 본원에 기술된 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 및/또는 호변이성질체 또는 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 및/또는 호변이성질체에 관한 것이고, 여기서 세레블론 표적 관여(target engagement) 용량 반응 IC₅₀에 필요한 화합물의 농도는 약 0.003μM 내지 약 0.06μM 범위이다. 세레블론 표적 관여 용량 반응 IC₅₀은 생물학적 실시예에 기술된 분석에 의해 측정된다. 일부 실시양태에서, 세레블론 결합 농도는 약 0.003μM 내지 약 0.006μM, 약 0.005μM 내지 약 0.008μM, 약 0.007μM 내지 약 0.01μM, 약 0.009μM 내지 약 0.012μM, 약 0.012μM 내지 약 0.015μM, 약 0.015μM 내지 약 0.018μM, 약 0.018μM 내지 약 0.021μM, 약 0.021μM 내지 약 0.024μM, 약 0.024μM 내지 약 0.027μM, 또는 약 0.027μM 내지 약 0.030μM이다. 일부 실시양태에서, 세레블론 결합 농도는 0.015μM 미만이다. 일부 실시양태에서, 세레블론 결합 농도는 0.010μM 미만이다. 일부 실시양태에서, 세레블론 결합 농도는 0.005μM 미만이다.

일 실시양태에서, 방법은 본원에 기술된 바와 같은 용도를 위한 본원에 기술된 바와 같은 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 및/또는 호변이성질체 또는 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 및/또는 호변이성질체에 관한 것이고, 여기서 본원에 기술된 화합물의 1μM 농도에서 IKZF2 분해는 약 25% 내지 99% 범위이다. IKZF2 분해는 생물학적 실시예에 기술된 분석에 의해 측정된다. 일부 실시양태에서 IKZF2 분해는 약 25% 내지 약 50%, 약 45% 내지 약 70%, 약 65% 내지 약 90% 또는 약 75% 내지 약 99%이다. 일부 실시양태에서, IKZF2 분해는 약 25% 내지 약 35%, 약 35% 내지 약 45%, 약 45% 내지 약 55%, 약 55% 내지 약 65%, 약 65% 내지 약 75%, 약 75% 내지 약 85%, 약 85% 내지 약 99%이다. 일부 실시양태에서, IKZF2 분해는 60% 초과이다. 일부 실시양태에서, IKZF2 분해는 70% 초과이다. 일부 실시양태에서, IKZF2 분해는 80% 초과이다. 일부 실시양태에서, IKZF2 분해는 90% 초과이다.

IKZF2 의존성 질환 또는 장애의 비제한적 예는 비암성(non-cancerous) 또는 암성(cancerous)일 수 있는 증식성 질환 또는 장애를 포함한다.

비암성 상태 또는 장애의 예는 류마티스 관절염; 염증; 자가 면역 질환; 림프증식성 질환; 말단비대증; 류마티스성 척추염; 골관절염; 통풍, 기타 관절염 상태; 패혈증; 패혈성 쇼크; 내독성 쇼크; 그람 음성 패혈증; 독성 쇼크 증후군; 천식; 성인 호흡 곤란 증후군; 만성 폐쇄성 폐질환; 만성 폐 염증; 염증성 장 질환; 크론병; 건선; 습진; 궤양성 대장염; 췌장 섬유증; 간 섬유증; 급성 및 만성 신장 질환; 과민성 대장 증후군; 발열; 재협착증; 뇌 말라리아; 뇌졸중 및 허혈성 손상; 신경 외상; 알츠하이머병; 헌팅턴 병; 파킨슨 병; 급성 및 만성 통증; 알레르기 성 비염; 알레르기성 결막염; 만성 심부전; 급성 관상동맥 증후군; 악액질; 말라리아; 나병; 레슈마니아증; 라임 병; 라이터 증후군; 급성 윤활막염; 근육 변성, 활액낭염; 건염; 건초염; 탈출(herniated), 파열 또는 탈출된(prolapsed) 추간판 증후군; 골화석증; 혈전증; 재협착증; 규폐증; 폐유육종증; 골다공증과 같은 뼈 흡수 질환; 이식편대숙주반응; 다발성 경화증; 낭창; 섬유근육통; AIDS 및 대상포진, 단순포진 I 또는 II, 인플루엔자 바이러스 및 거대세포바이러스와 같은 기타 바이러스성 질환; 및 당뇨병을 포함하지만 이들로 제한되지는 않는다.

특정 실시양태에서, 본원에 기술된 화합물 또는 조성물은 유방암, 자궁경부암, 결장암 및 직장암, 백혈병, 폐암, 흑색종, 다발성 골수종, 비호지킨 림프종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 및 위암을 포함하지만 이들로 제한되지는 않는 기타 증식성 장애 및 암의 치료에 유용하다. 특정 실시양태에서, 본원에 기술된 화합물 또는 조성물은 고형 종양에 대해 활성이다.

특정 실시양태에서, 본원에 기술된 화합물 또는 조성물은 암(교모세포종, 망막모세포종, 유방암, 자궁경부암, 결장암 및 직장암, 백혈병, 림프종, 폐암(소세포 폐암을 포함하지만 이로 제한되지는 않음), 흑색종 및/또는 피부암, 다발성 골수종, 비호지킨 림프종, 난소암, 췌장암, 전립선암 및 위암, 방광암, 자궁암, 신장암, 고환암, 위암, 뇌암, 간암 또는 식도암을 포함하지만 이들로 제한되지는 않음)의 치료에 유용하다.

일부 실시양태에서, 암의 예는 부신피질암종, AIDS 관련 암, AIDS 관련 림프종, 항문암, 항문직장암, 항문관암, 충수암, 소아 소뇌 성상세포종, 소아 대뇌 성상세포종, 기저세포암종, 피부암(비흑색종), 담도암, 간외 담관암, 간내 담관암, 방광암(bladder cancer, urinary bladder cancer), 뼈 및 관절암, 골육종 및 악성 섬유성 조직구종, 뇌암, 뇌종양, 뇌간 신경교종, 소뇌 성상세포종, 대뇌 성상세포종/악성 신경교종, 상의세포종, 수모세포종, 천막상 원시 신경외배엽 종양, 시각 경로 및 시상하부 신경교종, 유방암, 기관지 선종/유암종, 카르시노이드 종양, 위장관암, 신경계암, 신경계 림프종, 중추신경계암, 중추신경계 림프종, 자궁경부암, 소아암, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 골수 증식성 질환, 대장암, 대장암, 피부 T세포 림프종, 림프성 신생물, 균상 식육종, 세자리 증후군, 자궁내막암, 식도암, 두개외 생식세포 종양, 생식선외 생식세포 종양, 간외 담관암, 안구암, 안구내 흑색종, 망막모세포종, 담낭암, 위(위)암, 위장관 카르시노이드 종양 , 위장간질종양(GIST), 생식 세포 종양, 난소 생식 세포 종양, 임신성 융모성 종양 신경아교종, 두경부암, 간세포(간) 암, 호지킨 림프종, 하인두암, 안구내 흑색종, 안구암, 도세포 종양(내분비 췌장), 카포시 육종, 신장암, 신장암(renal cancer, kidney cancer), 후두암, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 모세포 백혈병, 입술 및 구강암, 간암, 폐암, 비소세포폐암, 소세포폐암, AIDS 관련 림프종, 비호지킨 림프종, 원발성 중추신경계 림프종, 발덴스트람 마크로글로불린혈증, 수모세포종, 흑색종, 안구내(눈) 흑색종, 메르켈 세포 암종, 악성 중피종, 중피종, 전이성 편평경부암, 구강암, 설암, 다발성 내분비샘 신생물 증후군, 균상식육종, 골수이형성증후군, 골수이형성/골수증식성 질환, 만성 골수성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 다발골수종, 만성 골수증식성 질환, 비인두암, 신경아세포종, 구강암, 구강암, 구인두암, 난소암, 난소상피암, 난소저악성종양, 췌장암, 섬세포췌장암, 부비동암 및 비강암, 부갑상선암, 음경암, 인두암, 갈색세포종, 송아체모세포종 및 천막상 원시 신경외배엽 종양, 뇌하수체 종양, 형질 세포 신생물/다발 골수종, 흉막폐 모세포종, 전립선암, 직장암, 신우 및 요관, 이행세포암, 망막모세포종, 횡문근육종, 타액선암, 유잉 육종종양 계열, 카포시 육종, 연조직 육종, 자궁암, 자궁육종, 피부암(비흑색종), 피부암(흑색종), 메르켈 세포 피부암종, 소장암, 연조직 육종, 편평 세포 암종, 위장(위) 암, 천막상 원시 신경외배엽 종양, 고환암, 인후암, 흉선종, 흉선종 및 흉선 암종, 갑상선암, 신우 및 요관 및 기타 비뇨 기관의 이행세포암, 임신 융모성 종양, 요도암, 자궁내막 자궁암, 자궁 육종, 자궁체부암, 질암, 외음부암 및 윌름스 종양을 포함하지만 이들로 제한되지는 않는다.

특정 실시양태에서, 본원에 기술된 화합물은 암(교모세포종, 망막모세포종, 유방암, 자궁경부암, 대장암, 직장암, 백혈병, 림프종, 폐암(소세포폐암을 포함하지만 이로 제한되지는 않음), 흑색종 및/또는 피부암, 다발성 골수종, 비호지킨 림프종, 난소암, 췌장암, 전립선암 및 위암, 방광암, 자궁암, 신장암, 고환암, 위암, 뇌암, 간암 또는 식도암을 포함하지만 이들로 제한되지는 않음) 및/또는 본원에 기술된 임의의 다른 암의 치료에 유용하다.

특정 실시양태에서, 본원에 기술된 화합물은 유방암, 자궁경부암, 결장암 및 직장암, 백혈병, 폐암, 흑색종, 다발성 골수종, 비호지킨 림프종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 및 위암을 포함하지만 이들로 제한되지는 않는 다른 증식성 질환 및 암의 치료에 유용하다. 특정 실시양태에서, 화합물은 고형 종양에 대해 활성이다.

특정 실시양태에서, 본원에 기술된 화합물 및 조성물은 IKZF2 의존성 질환 또는 장애, 예컨대 지방육종, 교모세포종, 방광암, 부신피질암, 다발성 골수종, 대장암, 비소세포폐암, 인유두종 바이러스 관련 자궁경부암, 구인두암, 음경암, 항문암, 갑상선암 또는 질암 또는 엡스타인-바 바이러스 관련 비인두암종, 위암, 직장암, 갑상선암, 호지킨 림프종 또는 미만성 거대 B세포 림프종를 치료하는 데 유용하다. 암은 전립선암, 유방암종, 림프종, 백혈병, 골수종, 방광암종, 대장암, 피부 흑색종, 간세포암종, 자궁내막암, 난소암, 자궁경부암, 폐암, 신장암, 다형 교모세포종, 신경교종, 갑상선암, 부갑상선 종양, 비인두암, 설암, 췌장암, 식도암, 담관암종, 위암, 연조직 육종, 횡문근육종(RMS), 윤활막육종, 골육종, 횡문근양암, 면역반응이 결핍된 암, 면역원성암, 및 유잉(Ewing)육종으로부터 선택될 수 있다. 일 실시양태에서, IKZF2 의존성 질환 또는 장애는 비소세포폐암(NSCLC), 흑색종, 삼중 음성 유방암(TNBC), 비인두암(NPC), 미세부수체 안정 대장암(mssCRC), 흉선종, 카르시노이드 및 위장관기질종양(GIST)으로부터 선택되는 질환 또는 장애이다. 다른 일 실시양태에서, 암은 비소세포폐암(NSCLC), 흑색종, 삼중 음성 유방암(TNBC), 비인두암(NPC), 미세부수체 안정 대장암(mssCRC), 흉선종, 카르시노이드, 급성 골수성 백혈병, 및 위장관기질종양(GIST)으로부터 선택된다. 다른 일 실시양태에서, IKZF2 의존성 질환 또는 장애는 비소세포폐암(NSCLC), 흑색종, 삼중 음성 유방암(TNBC), 비인두암(NPC), 및 미세부수체 안정 대장암(mssCRC)으로부터 선택되는 질환 또는 장애이다.

본 개시내용의 화합물은 대상체에서 장애를 치료하거나 예방하고/하거나 이의 발생을 예방하는 데 효과적인 양으로 투여될 수 있다.

일반적으로, 본 출원의 화합물을 사용하는 방법은 본원에 기술된 치료 유효량의 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함한다.

특정 실시양태에서, 본원에 기술된 화합물은 증식성 질환(예를 들어, 암, 양성 신생물, 염증성 질환, 및 자가면역 질환)의 치료에 유용하다. 특정 실시양태에서, 본 출원의 치료 방법에 따르면, 관심 세포 단백질, 예를 들어 병원성 및 발암성 단백질의 수준이 조절되거나, 본원에 기술된 바와 같이 상기 세포가 화합물 또는 조성물과 접촉하여 이들의 성장이 억제되거나 단백질이 분해된다. 다른 실시양태에서, 화합물은 암 치료에 유용하다.

따라서, 본 출원의 또 다른 양태에서, 본원에 기술된 바와 같은 화합물 또는 조성물의 치료 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는 암의 치료 방법이 제공된다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 또는 화합물을 포함하는 약학 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에 원하는 결과를 달성하는 데 필요한 양을 필요한 시간 동안 투여하는 것을 포함하는 암의 치료 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 본 출원의 화합물은 경구 또는 정맥내로 투여된다. 본 출원의 특정 실시양태에서, 화합물 또는 약학 조성물의 "치료 유효량"은 종양 세포의 사멸 또는 성장 억제에 효과적인 양이다. 본 출원의 방법에 따른 화합물 및 조성물은 종양 세포의 사멸 또는 성장 억제에 효과적인 임의의 양 및 임의의 투여 경로를 사용하여 투여될 수 있다. 따라서, 본원에 사용된 표현 "종양 세포의 사멸 또는 성장 억제에 효과적인 양"은 종양 세포를 사멸시키거나 성장 억제하는 데 충분한 제제의 양을 지칭한다. 요구되는 정확한 양은 대상체의 종, 연령, 및 일반적인 상태, 질환의 중증도, 특정 항암제, 이의 투여 방식 등에 따라 대상체마다 다를 것이다. 본 출원의 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 또는 약학 조성물의 "치료 유효량"은 표적 단백질의 수준을 감소시키는 데 효과적인 양이다. 본 출원의 특정 실시양태에서, 화합물 또는 약학 조성물의 "치료 유효량"은 피부 세포를 사멸시키거나 성장 억제하는 데 효과적인 양이다.

특정 실시양태에서, 방법은 치료 유효량의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 유도체를 대상체(이를 필요로 하는 인간 또는 다른 포유동물을 포함하지만 이들로 제한되지는 않음)에 투여하는 것을 포함한다.

추가적으로, 본 출원은 화합물의 약학적으로 허용되는 유도체, 및 이들 화합물, 그의 제약 조성물, 또는 이들 중 하나와 하나 이상의 추가 치료제의 조합을 사용하여 대상체를 치료하는 방법을 제공한다.

본 출원의 또 다른 측면은 환자에서 증식성 장애와 연관된 질환 또는 상태를 치료하거나 중증도를 경감시키는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 상기 환자에게 화학식 I의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.

본 출원의 방법에 따라 화합물 및 조성물은 암 및/또는 세포 과다증식과 연관된 장애의 치료에 효과적인 임의의 양 및 임의의 투여 경로를 사용하여 투여될 수 있음을 알 수 있다. 예를 들어, 암의 치료를 위해 화합물을 사용하는 경우, 본원에 사용된 표현 "유효량"은 세포 증식을 억제하기에 충분한 양의 제제를 지칭하거나, 암의 영향을 감소시키기에 충분한 양을 지칭한다. 요구되는 정확한 양은 대상체의 종, 연령, 및 일반적인 상태, 질환의 중증도, 특정 항암제, 이의 투여 방식 등에 따라 대상체마다 다를 수 있다.

본 출원은 증식성 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에 본 출원의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 및/또는 호변이성질체의 치료 유효량을 투여함으로써 대상체에서 증식성 장애를 치료하기 위한 방법을 제공한다. 증식성 장애는 암 또는 전암성 상태일 수 있다. 본 출원은 또한 본 출원의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 및/또는 호변이성질체에 대한 증식성 장애의 치료에 유용한 약제의 제조를 위한 용도를 제공한다.

본 출원은 또한 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에 본 출원의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 염, 용매화물, 입체이성질체 및/또는 호변이성질체의 치료 유효량을 투여함으로써 이를 필요로 하는 대상체를 증식성 장애로부터 보호하는 방법을 제공한다. 증식성 장애는 암 또는 전암성 상태일 수 있다. 본 출원은 또한 본 출원의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 염, 용매화물, 입체이성질체, 및/또는 호변이성질체에 대한 증식성 장애의 예방에 유용한 약제의 제조를 위한 용도를 제공한다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "증식성 장애"는 세포의 조절되지 않거나 비정상적인 성장, 또는 둘 모두가 암성일 수도 있고 아닐 수도 있는 원치 않는 상태 또는 질환의 발생으로 이어질 수 있는 상태를 지칭한다. 본 출원의 예시적인 증식성 장애는 세포 분열이 탈조절되는(deregulated) 다양한 상태를 포함한다. 예시적인 증식성 장애는 신생물, 양성 종양, 악성 종양, 전암성 상태, 상피내 종양, 피막화된 종양, 전이성 종양, 액체 종양, 고형 종양, 면역학적 종양, 혈액학적 종양, 암, 암종, 백혈병, 림프종, 육종 및 빠르게 분열하는 세포를 포함하지만 이들로 제한되지는 않는다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "빠르게 분열하는 세포"는 동일한 조직 내의 이웃하거나 병치된 세포들 사이에서 예상되거나 관찰되는 것보다 더 크거나 이를 초과하는 속도로 분열하는 임의의 세포로 정의된다. 증식성 장애는 전암 또는 전암성 상태를 포함한다. 증식성 장애는 암을 포함한다. 바람직하게는 본원에 제공된 방법은 암의 증상을 치료하거나 완화하는 데 사용된다. 용어 "암"은 고형 종양뿐만 아니라 혈액 종양 및/또는 악성 종양도 포함한다. "전암 세포" 또는 "전암성 세포"는 전암 또는 전암성 상태인 증식성 장애를 나타내는 세포이다. "암 세포" 또는 "암성 세포"는 암인 증식성 장애를 나타내는 세포이다. 재현 가능한 임의의 측정 수단을 사용하여 암 세포 또는 전암성 세포를 식별할 수 있다. 암 세포 또는 전암성 세포는 조직학적 분류 또는 조직 샘플(예를 들어, 생검 샘플)의 등급 분류에 의해 식별될 수 있다. 암 세포 또는 전암성 세포는 적절한 분자 마커의 사용을 통해 식별할 수 있다.

"혈액계의 증식성 장애"는 혈액계의 세포와 관련된 증식성 장애이다. 혈액계의 증식성 장애는 림프종, 백혈병, 골수성 신생물, 비만세포 신생물, 골수이형성증, 양성 단클론성 감마병증, 림프종육아종증, 림프종성 구진증, 진성적혈구증가증, 만성 골수성 백혈병, 원인 불명 골수화생, 및 본태성 혈소판 혈증을 포함할 수 있다. 혈액계의 증식성 장애는 혈액계 세포의 증식, 이형성, 및 화생을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 본 출원의 조성물은 본 출원의 혈액 암 또는 본 출원의 혈액 증식성 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 암을 치료하는 데 사용될 수 있다. 본 출원의 혈액암은 다발성 골수종, 림프종(호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 소아 림프종, 림프성 및 피부 기원 림프종 포함), 백혈병(소아 백혈병, 털세포 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 및 비만세포 백혈병 포함), 골수성 신생물 및 비만세포 신생물을 포함할 수 있다.

"폐의 증식성 장애"는 폐 세포와 관련된 증식성 장애이다. 폐의 증식성 장애는 폐 세포에 영향을 미치는 모든 형태의 증식성 장애를 포함할 수 있다. 폐의 증식성 장애는 폐암, 폐의 전암 또는 전암성 상태, 폐의 양성 성장 또는 병변, 및 폐의 악성 성장 또는 병변, 및 폐 이외의 신체 조직 및 기관에서의 전이성 병변을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 본 출원의 조성물은 폐암 또는 폐의 증식성 장애를 치료하는 데 사용될 수 있다. 폐암은 모든 형태의 폐암을 포함할 수 있다. 폐암은 악성 폐 신생물, 상피내 암종, 전형적인 카르시노이드 종양, 및 비정형 카르시노이드 종양을 포함할 수 있다. 폐암은 소세포폐암("SCLC"), 비소세포폐암("NSCLC"), 편평세포암종, 선암종, 소세포암종, 대세포암종, 선편평세포암종 및 중피종을 포함할 수 있다. 폐암은 "반흔암종", 기관지폐포암종, 거대세포암종, 방추세포암종, 및 대세포 신경내분비암종을 포함할 수 있다. 폐암은 조직학적 및 미세구조적 이질성을 갖는 폐 신생물(예를 들어, 혼합 세포 유형)을 포함할 수 있다.

폐의 증식성 장애는 폐 세포에 영향을 미치는 모든 형태의 증식성 장애를 포함할 수 있다. 폐의 증식성 장애는 폐암, 폐의 전암성 상태를 포함할 수 있다. 폐의 증식성 장애는 폐의 증식, 화생, 및 이형성을 포함할 수 있다. 폐의 증식성 장애는 석면 유발 증식, 편평상피화생, 및 양성 반응성 중피화생을 포함할 수 있다. 폐의 증식성 장애는 원주 상피가 중층 편평 상피로 대체되는 것과 점막 이형성증을 포함할 수 있다. 담배 연기 및 석면과 같은 흡입되는 유해한 환경 인자에 노출되는 개인은 폐 증식성 장애가 발생할 위험이 높아질 수 있다. 개인에게 폐 증식성 장애가 발생하기 쉽게 만들 수 있는 선행 폐 질환은 만성 간질성 폐 질환, 괴사성 폐 질환, 경피증, 류마티스 질환, 유육종증, 간질성 폐렴, 결핵, 반복 폐렴, 특발성 폐섬유증, 육아종, 석면증, 섬유성 폐렴, 및 호지킨병을 포함할 수 있다.

"결장의 증식성 장애"는 결장 세포와 관련된 증식성 장애이다. 바람직하게는, 결장의 증식성 장애는 결장암이다. 바람직하게는 본 출원의 조성물은 결장암 또는 결장의 증식성 장애를 치료하는 데 사용될 수 있다. 결장암은 모든 형태의 결장암을 포함할 수 있다. 결장암은 산발성 및 유전성 결장암을 포함할 수 있다. 결장암은 악성 결장 신생물, 상피내암종, 전형적인 카르시노이드 종양, 및 비정형 카르시노이드 종양을 포함할 수 있다. 결장암은 선암종, 편평 세포 암종, 및 선편평 세포 암종을 포함할 수 있다. 결장암은 유전성 비용종증 대장암, 가족성 선종성 용종증, 가드너 증후군, 포이츠-예거스 증후군, 터코트 증후군 및 연소성 용종증으로 이루어진 군으로부터 선택된 유전성 증후군과 연관될 수 있다. 결장암은 유전성 비용종증 대장암, 가족성 선종성 용종증, 가드너 증후군, 포이츠-예거스 증후군, 터코트 증후군 및 연소성 용종증으로 이루어진 군으로부터 선택된 유전성 증후군에 의해 유발될 수 있다.

결장의 증식성 장애는 결장 세포에 영향을 미치는 모든 형태의 증식성 장애를 포함할 수 있다. 결장의 증식성 장애는 결장암, 결장의 전암성 상태, 결장의 선종성 폴립 및 결장의 이시성 병변을 포함할 수 있다. 결장의 증식성 장애는 선종을 포함할 수 있다. 결장의 증식성 장애는 결장의 증식, 화생, 및 이형성을 특징으로 할 수 있다. 개인에게 결장의 증식성 장애가 발생하기 쉽게 만들 수 있는 선행 결장 질환은 선행 결장암을 포함할 수 있다. 개인에게 결장의 증식성 장애가 발생하기 쉽게 만들 수 있는 당시 질환은 크론병 및 궤양성 대장염을 포함할 수 있다. 결장의 증식성 장애는 p53, ras, FAP 및 DCC로 이루어진 군으로부터 선택된 유전자의 돌연변이와 연관될 수 있다. p53, ras, FAP 및 DCC로 이루어진 군으로부터 선택된 유전자의 돌연변이 존재로 인해 개인의 결장 증식성 장애 발생 위험이 높아질 수 있다.

"췌장의 증식성 장애"는 췌장 세포와 관련된 증식성 장애이다. 췌장의 증식성 장애는 췌장 세포에 영향을 미치는 모든 형태의 증식성 장애를 포함할 수 있다. 췌장의 증식성 장애는 췌장암, 췌장의 전암 또는 전암성 상태, 췌장 증식, 및 췌장 이형성증, 췌장의 양성 성장 또는 병변, 및 췌장의 악성 성장 또는 병변, 및 췌장 이외 신체 조직 및 기관의 전이성 병변을 포함할 수 있다. 췌장암은 모든 형태의 췌장 암을 포함한다. 췌장암은 관 선암종, 선편평 암종, 다형성 거대 세포 암종, 점액성 선암종, 파골세포 유사 거대 세포 암종, 점액성 낭선암종, 선상 암종, 미분류 대세포 암종, 소세포 암종, 췌장모세포종, 유두상 신생물, 점액성 낭선종, 유두성 낭성 신생물, 및 장액성 낭선종을 포함할 수 있다. 췌장암은 또한 조직학적 및 미세구조적 이질성(예를 들어, 혼합 세포 유형)을 갖는 췌장 신생물을 포함할 수도 있다.

"전립선의 증식성 장애"는 전립선 세포와 관련된 증식성 장애이다. 전립선의 증식성 장애는 전립선 세포에 영향을 미치는 모든 형태의 증식성 장애를 포함할 수 있다. 전립선의 증식성 장애는 전립선암, 전립선의 전암 또는 전암성 상태, 전립선의 양성 성장 또는 병변, 및 전립선의 악성 성장 또는 병변, 및 전립선 이외 신체 조직 및 기관의 전이성 병변을 포함할 수 있다. 전립선의 증식성 장애는 전립선의 증식, 화생, 및 이형성을 포함할 수 있다.

"피부의 증식성 장애"는 피부 세포와 관련된 증식성 장애이다. 피부의 증식성 장애는 피부 세포에 영향을 미치는 모든 형태의 증식성 장애를 포함할 수 있다. 피부의 증식성 장애는 피부의 전암 또는 전암성 상태, 피부의 양성 성장 또는 병변, 흑색종, 악성 흑색종 및 피부의 기타 악성 성장 또는 병변, 및 피부 이외 신체 조직 및 기관의 전이성 병변을 포함할 수 있다. 피부의 증식성 장애는 피부의 증식, 화생, 및 이형성을 포함할 수 있다.

"난소의 증식성 장애"는 난소 세포와 관련된 증식성 장애이다. 난소의 증식성 장애는 난소 세포에 영향을 미치는 모든 형태의 증식성 장애를 포함할 수 있다. 난소의 증식성 장애는 난소의 전암 또는 전암성 상태, 난소의 양성 성장 또는 병변, 난소암, 난소의 악성 성장 또는 병변, 및 난소 이외 신체 조직 및 기관의 전이성 병변을 포함할 수 있다. 피부의 증식성 장애는 난소 세포의 증식, 화생, 및 이형성을 포함할 수 있다.

"유방의 증식성 장애"는 유방 세포와 관련된 증식성 장애이다. 유방의 증식성 장애는 유방 세포에 영향을 미치는 모든 형태의 증식성 장애를 포함할 수 있다. 유방의 증식성 장애는 유방암, 유방의 전암 또는 전암성 상태, 유방의 양성 성장 또는 병변, 및 유방의 악성 성장 또는 병변, 및 유방 이외 신체 조직 및 기관의 전이성 병변을 포함할 수 있다. 유방의 증식성 장애는 유방의 증식, 화생, 및 이형성을 포함할 수 있다.

치료 대상 암은 미국 암 합동 위원회(American Joint Committee on Cancer(AJCC)) TNM 분류 시스템에 따라 병기가 지정될 수 있으며, 여기서 종양(T)은 TX, T1, T1mic, T1a, T1b, T1c, T2, T3, T4, T4a, T4b, T4c, 또는 T4d의 병기가 지정되었고; 국소 림프절(N)은 NX, N0, N1, N2, N2a, N2b, N3, N3a, N3b, 또는 N3c의 병기가 지정되었으며; 원격 전이(M)는 MX, M0, 또는 M1의 병기가 지정되었다. 치료 대상 암의 병기는 미국 암 합동 위원회(AJCC)의 분류에 따라 I기, IIA기, IIB기, IIIA기, IIIB기, IIIC기 또는 IV기로 지정될 수 있다. 치료 대상 암은 AJCC의 분류에 따라 GX 등급(예를 들어, 등급을 평가할 수 없음), 1등급, 2등급, 3등급, 또는 4등급으로 등급이 지정될 수 있다. 치료 대상 암은 AJCC 병리학적 분류(pN)에 따라 pNX, pN0, PN0(I-), PN0(I+), PN0(mol-), PN0(mol+), PN1, PN1(mi), PN1a, PN1b, PN1c, pN2, pN2a, pN2b, pN3, pN3a, pN3b, 또는 pN3c의 병기가 지정될 수 있다.

치료 대상 암은 직경이 약 2센티미터 이하인 것으로 확인된 종양을 포함할 수 있다. 치료 대상 암은 직경이 약 2 내지 약 5센티미터인 것으로 확인된 종양을 포함할 수 있다. 치료 대상 암은 직경이 약 3센티미터 이상인 것으로 확인된 종양을 포함할 수 있다. 치료 대상 암은 직경이 약 5센티미터 초과인 것으로 확인된 종양을 포함할 수 있다. 치료 대상 암은 미세 외관에 따라 고분화, 중분화, 저분화, 또는 미분화로 분류될 수도 있다. 치료 대상 암은 유사분열 수(예를 들어, 세포 분열의 양) 또는 핵 다형성(예를 들어, 세포의 변화)과 관련된 미세 외관에 따라 분류될 수 있다. 치료 대상 암은 괴사 부위(예를 들어 죽어가는 부위 또는 세포 퇴화 부위)와 관련된 미세 외관에 따라 분류될 수 있다. 치료 대상 암은 비정상적 핵형을 갖는 암, 비정상적 수의 염색체를 갖는 암, 또는 외관상 비정상적인 하나 이상의 염색체를 갖는 암으로 분류될 수 있다. 치료 대상 암은 이수성, 삼배성, 사배체, 또는 변경된 배수성을 갖는 것으로 분류될 수 있다. 치료 대상 암은 염색체 전좌, 또는 전체 염색체의 결실 또는 중복, 또는 염색체 일부의 결실, 중복, 또는 증폭 영역을 갖는 것으로 분류될 수 있다.

치료 대상 암은 DNA 세포측정법, 유동 세포측정법, 또는 이미지 세포측정법에 의해 평가될 수 있다. 치료 대상 암은 세포 분열의 합성 단계(예를 들어, 세포 분열의 S상)에서 세포의 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90%를 갖는 유형으로 분류될 수 있다. 치료 대상 암은 S상 분율이 낮거나 S상 분율이 높은 유형으로 분류될 수 있다.

본원에 사용된 바와 같이, "정상 세포"는 "증식성 장애"의 일부로 분류될 수 없는 세포이다. 정상 세포는 원치 않는 상태 또는 질환을 발생시킬 수 있는 조절되지 않는 성장 또는 비정상적인 성장, 또는 두 가지 모두가 없다. 바람직하게는, 정상 세포는 정상적으로 기능하는 세포 주기 체크포인트 제어 메커니즘을 갖는다.

당업자는 본원에 논의된 알려진 기술 또는 등가 기술의 상세한 설명을 위해 일반적인 참조 텍스트를 참조할 수 있다. 이러한 텍스트는 Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley and Sons, Inc. (2005); Sambrook et al., Molecular Cloning, A Laboratory Manual (3rd edition), Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (2000); Coligan et al., Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons, N.Y.; Erma et al., Current Protocols in Pharmacology, John Wiley & Sons, N.Y.; Fingl et al., The Pharmacological Basis of Therapeutics (1975), Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pa., 18th edition (1990)을 포함한다. 물론 이러한 텍스트는 본 출원의 양태를 만들거나 사용할 때 참조될 수도 있다.

특정 실시양태에서, 본 출원의 화합물은 증식성 장애(예를 들어, 암, 양성 신생물, 염증성 질환, 및 자가면역 질환)의 치료에 유용하다. 특정 실시양태에서, 본 출원의 치료 방법에 따르면, 관심 세포 단백질, 예를 들어 병원성 및 발암성 단백질의 수준이 조절되거나, 본원에 기술된 바와 같이 상기 세포가 화합물 또는 조성물과 접촉하여 이들의 성장이 억제된다. 다른 실시양태에서, 화합물은 암 치료에 유용하다.

특정 실시양태에서, 방법은 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 유도체의 치료 유효량을 이를 필요로 하는 대상체(인간 또는 동물을 포함하나 이에 제한되지는 않음)에 투여하는 것을 포함한다.

추가로, 본 출원은 화합물의 약학적으로 허용되는 유도체, 및 이들 화합물, 그의 약학 조성물, 또는 이들 중 하나와 하나 이상의 추가 치료제의 조합을 사용하여 대상체를 치료하는 방법을 제공한다.

예를 들어, 수술, 방사선 요법, 내분비 요법, 생물학적 반응 조절제(인터페론, 인터루킨, 및 종양 괴사 인자(TNF) 등), 고열요법 및 냉동 요법을 포함하여 본원에 개시된 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 다른 요법 또는 항암제, 부작용을 줄이는 제제(예를 들어, 항구토제), 및 기타 승인된 화학요법 약물은 알킬화 약물(메클로레타민, 클로람부실, 시클로포스파미드, 멜팔란, 이포스파미드), 항대사물질(메토트렉세이트), 퓨린 길항제 및 피리미딘 길항제(6-머캅토퓨린, 5-플루오로우라실, 시타라빈, 젬시타빈), 방추사 독물(빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 파클리탁셀), 포도필로톡신(에토포시드, 이리노테칸, 토포테칸), 항생제(독소루비신, 블레오마이신, 미토마이신), 니트로소우레아(카르무스틴, 로무스틴), 무기 이온(시스플라틴, 카르보플라틴), 효소(아스파라기나제) 및 호르몬(타목시펜, 류프롤리드, 플루타미드 및 메게스트롤)을 포함하지만 이들로 제한되지는 않는다. 암 치료 개요에 대한 보다 포괄적인 내용은 [The Merck Manual, Twentieth Ed. 2020]을 참조하기 바라며, 이의 전체 내용이 여기에 참조로 포함된다. 또한 국립암연구소(National Cancer Institute (NCI)) 웹사이트(www.nci.nih.gov) 및 식품의약국(Food and Drug Administration(FDA)) 웹사이트의 FDA 승인 종약학 약물 목록(www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe)을 참조하기 바란다.

특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물을 포함하는 약학 조성물은 하나 이상의 추가적 치료 활성 성분(예를 들어, 화학요법제 및/또는 완화제)을 추가로 포함한다. 본 출원의 목적상, 용어 "완화"는 질병의 증상 및/또는 치료 요법의 부작용의 완화에 초점을 맞추지만 치유적이지는 않은 치료를 지칭한다. 예를 들어, 완화 치료는 진통제, 항오심제, 및 항질병제를 포함한다. 또한, 화학요법, 방사선 요법 및 수술은 모두 완화적으로 사용될 수 있다(즉, 치료를 하지 않고 증상을 감소시키기 위해, 예를 들어 종양을 줄이고 압력, 출혈, 통증 및 기타 암의 증상을 감소시키기 위해).

투여, 약학 조성물

개시된 화합물 및 약학 조성물의 투여는 치료제에 대한 임의의 투여 방식을 통해 달성될 수 있다. 이러한 방식은 경구, 비강, 비경구, 경피, 피하, 질, 협측, 직상 또는 국부 투여 방식과 같은 국소 투여 또는 전신 투여를 포함한다.

의도된 투여 방식에 따라, 개시된 조성물은 예를 들어, 주사제, 정제, 좌약, 환제, 지효성 캡슐, 엘릭서제, 팅크제, 에멀젼, 시럽, 분말, 액체, 현탁액 등 고체, 반고체, 또는 액체 투여 형태일 수 있고, 때로는 단위 투여량으로 통상적인 약학적 관행과 일치하는 것일 수 있다. 마찬가지로, 이들은 또한 정맥내(볼루스 및 주입 모두), 복강내, 피하 또는 근육내 형태로 투여될 수 있으며, 모두 약학 분야의 숙련자에게 잘 알려진 형태를 사용하여 투여될 수 있다.

예시적인 약학 조성물은 예컨대 a) 희석제, 예를 들어 정제수, 트리글리세리드 오일, 예컨대, 수소화 또는 부분 수소화 식물성 기름 또는 이들의 혼합물, 옥수수유, 올리브유, 해바라기유, 홍화유, 어유, 예컨대, EPA 또는 DHA, 또는 이들의 에스테르 또는 트리글리세리드 또는 이들의 혼합물, 오메가-3 지방산 또는 이들의 유도체, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로오스, 나트륨, 사카린, 글루코스 및/또는 글리신; b) 윤활제, 예컨대 실리카, 활석, 스테아르산, 이의 마그네슘 또는 칼슘염, 올레산나트륨, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨 및/또는 폴리에틸렌 글리콜; 정제의 경우 또한; c) 결합제, 예컨대 규산알루미늄마그네슘, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 탄산마그네슘, 포도당 또는 베타-락토스와 같은 천연 당, 옥수수 감미료, 아카시아, 트라가칸트 또는 알긴산나트륨과 같은 천연 및 합성 검, 왁스, 및/또는 폴리비닐피롤리돈; 필요한 경우; d) 붕해제, 예를 들어 전분, 한천, 메틸 셀룰로오스, 벤토나이트, 잔탄 검, 알긴산 또는 이의 나트륨염, 또는 발포성 혼합물; e) 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미료; f) 유화제 또는 분산제, 예컨대 트윈 80, 라브라솔, HPMC, DOSS, 카프로일 909, 라브라팍, 라브라필, 펙세올, 트란스쿠톨, 캅물 MCM, 캅물 PG-12, 캅텍스 355, 겔루서, 비타민 E TGPS 또는 기타 허용되는 유화제; g) 사이클로덱스트린, 하이드록시프로필-사이클로덱스트린, PEG400, PEG200과 같은 화합물의 흡수를 향상시키는 제제와 같은 약학적으로 허용되는 담체 및 본 개시내용의 혼합물을 포함하는 정제 및 젤라틴 캡슐이다.

액체, 특히 주사용 조성물은 예를 들어 용해, 분산 등에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 개시된 화합물은 약학적으로 허용되는 용매, 예를 들어 물, 식염수, 수성 덱스트로스, 슬리세롤, 에탄올 등에 용해되거나 이들과 혼합하여 주사 가능한 등장액 또는 현탁액을 형성한다. 알부민, 킬로미크론 입자, 또는 혈청 단백질과 같은 단백질을 사용하여 개시된 화합물을 용해시킬 수 있다.

개시된 화합물은 또한 프로필렌 글리콜과 같은 폴리알킬렌 글리콜을 담체로 사용하여 지방 유화제 또는 현탁액으로부터 제조될 수 있는 좌제로서 제제화될 수 있다.

개시된 화합물은 또한 작은 단층 소포, 큰 단층 소포, 및 다층 소포와 같은 리포솜 전달 시스템의 형태로 투여될 수 있다. 리포솜은 콜레스테롤, 스테아릴아민, 또는 포스파티딜콜린을 함유하는 다양한 인지질로부터 형성될 수 있다.

일부 실시양태에서, 지질 성분의 필름은, 본원에 그 전체 내용이 참고로 포함되는 미국 특허 제 5,262,564호에 기술된 바와 같이 약물을 캡슐화하는 지질층을 형성하기 위해 약물의 수용액으로 수화된다.

개시된 화합물은 또한 단일 클론 항체를 개시된 화합물이 커플링되는 개별 담체로 사용하여 전달될 수도 있다. 개시된 화합물은 또한 표적화 가능한 약물 담체인 가용성 중합체와 결합될 수도 있다. 이러한 중합체는 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리히드록시프로필메타크릴아미드-페놀, 폴리히드록시에틸아스파나미드페놀, 또는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥시드폴리라이신을 포함할 수 있다. 또한, 개시된 화합물은 약물의 제어된 방출을 달성하는 데 유용한 생분해성 중합체 류, 예를 들어 폴리락트산, 폴리엡실론 카프로락톤, 폴리히드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드로피란, 폴리시아노아크릴레이트 및 가교 또는 양친매성 히드로겔의 블록 공중합체와 커플링될 수 있다. 일 실시양태에서, 개시된 화합물은 중합체, 예를 들어 폴리카복실산 중합체 또는 폴리아크릴레이트에 공유 결합되지 않는다.

비경구 주사 투여는 일반적으로 피하, 근육내 또는 정맥내 주사 및 주입에 사용된다. 주사제는 액체 용액이나 현탁액 또는 주사 전 액체에 용해하기에 적합한 고체 형태와 같은 일반적인 형태로 제조될 수 있다.

본 개시내용의 또 다른 양태는 화학식 (I)의 화합물, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 약학적으로 허용되는 담체는 부형제, 희석제 또는 계면활성제를 추가로 포함할 수 있다.

조성물은 각각 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제조될 수 있으며, 본 약학 조성물은 중량 또는 부피 기준으로 개시된 화합물의 약 0.1% 내지 약 99%, 약 5% 내지 약 90%, 또는 약 1% 내지 약 20%를 함유할 수 있다.

일 실시양태에서, 본 개시내용은 2개 이상의 별도의 약학 조성물을 포함하는 키트를 제공하며, 그 중 적어도 하나는 본 개시내용의 화합물을 함유한다. 일 실시양태에서, 키트는 용기, 분할된 병, 또는 분할된 호일 패킷과 같은 상기 조성물을 별도로 보유하기 위한 수단을 포함한다. 이러한 키트의 예는 정제, 캡슐 등의 포장에 일반적으로 사용되는 블리스터 팩이다.

본 개시내용의 키트는 상이한 투여 형태, 예를 들어 경구 및 비경구 투여를 위해, 별도의 조성물을 상이한 투여 간격으로 투여하기 위해, 또는 별도의 조성물을 서로에 대해 적정하기 위해 사용될 수 있다. 준수를 돕기 위해, 본 개시내용의 키트는 일반적으로 투여 지침을 포함한다.

본 개시내용의 화합물의 약학적 투여 형태는 당업계에 널리 공지된 임의의 방법, 예를 들어 통상적인 혼합, 체질, 용해, 용융, 과립화, 당의정 제조, 정제화, 현탁, 압출, 분무 건조, 부유, 유화, (나노-/마이크로-) 캡슐화, 포착 또는 동결건조 공정에 의해 제조될 수 있다. 위에서 언급한 바와 같이, 본 개시내용의 조성물은 활성 분자를 약학적 용도를 위한 제제로 가공하는 것을 촉진하는 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 비활성 성분을 포함할 수 있다.

위에서 언급한 바와 같이, 조성물은 일반적으로 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제와 조합된 본 개시내용의 화합물로 구성된다. 허용되는 부형제는 무독성이고 투여를 보조하며 청구된 화합물의 치료 이점에 부정적인 영향을 미치지 않는다. 이러한 부형제는 임의의 고체, 액체, 반고체일 수 있거나, 에어로졸 조성물의 경우에는 당업자가 일반적으로 이용할 수 있는 기체 부형제일 수 있다.

고체 약학적 부형제는 전분, 셀룰로오스, 활석, 포도당, 유당, 수크로스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 백악, 실리카겔, 스테아르산마그네슘, 스테아르산나트륨, 글리세롤 모노스테아레이트, 염화나트륨, 건조 탈지유 등을 포함한다. 액체 및 반고체 부형제는 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 물, 에탄올 및 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원의 오일(예를 들어, 땅콩기름, 콩기름, 광유, 참기름 등)을 포함한 다양한 오일로부터 선택될 수 있다. 일부 실시양태에서, 특히 주사용 용액을 위한 액체 담체는 물, 식염수, 수성 포도당 및 글리콜을 포함한다.

압축 가스를 사용하여 본 개시내용의 화합물을 에어로졸 형태로 분산시킬 수 있다. 이러한 목적에 적합한 불활성 가스는 질소, 이산화탄소 등이다. 다른 적합한 약학적 부형제 및 그의 제제는 [E. W. Martin (Mack Publishing Company, 18th ed., 1990)]에서 설명되어 있다.

본 개시내용의 조성물은, 필요한 경우, 활성 성분을 함유하는 하나 이상의 단위 투여 형태를 포함하는 팩 또는 디스펜서 장치로 제시될 수 있다. 이러한 팩 또는 장치는 예를 들어 블리스터 팩이나 유리와 같은 금속 또는 플라스틱 호일, 및 바이알과 같은 고무 마개를 포함할 수 있다. 팩이나 디스펜서 장치에는 투여 지침이 함께 제공될 수 있다. 호환 가능한 약학적 담체에서 제제화할 수 있는 본 개시내용의 화합물을 포함하는 조성물을 또한 제조하고, 적절한 용기에 넣고, 지정된 상태의 치료용으로 라벨링할 수 있다.

제제 내 화합물의 양은 당업자가 사용하는 전체 범위 내에서 다양할 수 있다. 전형적으로, 제제는 중량 퍼센트(wt%)으로 본 개시내용의 화합물을 전체 제제 기준으로 약 0.01 내지 99.99 wt%를 함유할 것이며, 나머지는 하나 이상의 적합한 약학적 부형제이다. 일 실시양태에서, 화합물은 약 1 내지 80 wt%의 수준으로 존재한다. 대표적인 약학적 제제는 아래에 설명되어 있다.

제제 예시

다음은 본 개시내용의 화합물을 함유하는 대표적인 약학적 제제이다.

제제 예시 1 -- 정제 제제

다음 성분을 잘 혼합하고 단일 선이 그어진 정제로 압축한다.

제제 예시 2 -- 캡슐 제제

다음 성분을 잘 혼합하고 껍질이 단단한 젤라틴 캡슐에 넣는다.

제제 예시 3 - 현탁액 제제

다음 성분을 혼합하여 경구 투여용 현탁액을 형성한다.

제제 예시 4 -- 주사 가능 제제

다음 성분을 혼합하여 주사 가능한 제제를 형성한다.

제제 예시 5 -- 좌제 제제

본 개시내용의 화합물을 Witepsol® H-15(포화 식물성 지방산의 트리글리세라이드; Riches-Nelson, Inc., 뉴욕 소재)와 혼합하여 총 중량 2.5g의 좌제를 제조한다. 이의 조성은 다음과 같다.

투여

개시된 화합물을 활용하는 투여 요법은 환자의 유형, 종, 연령, 체중, 성별, 및 의학적 상태; 치료할 상태의 중증도; 투여 경로; 환자의 신장 또는 간 기능; 및 사용되는 특정 개시 화합물을 포함하는 다양한 인자에 따라 선택된다. 해당 기술 분야의 의사 또는 수의사는 상태의 진행을 예방, 대응, 또는 정지시키는 데 요구되는 약물의 유효량을 쉽게 결정하고 처방할 수 있다.

명시된 효과를 위해 사용되는 경우, 개시된 화합물의 유효 투여량은 상태를 치료하는 데 필요한 개시된 화합물의 약 0.5mg 내지 약 5000mg 범위이다. 생체 내 또는 시험관 내 사용을 위한 조성물은 개시된 화합물을 약 0.5, 5, 20, 50, 75, 100, 150, 250, 500, 750, 1000, 1250, 2500, 3500, 또는 5000mg, 또는 투여량 목록에 있는 한 양에서 다른 양까지의 범위로 함유할 수 있다. 일 실시양태에서, 조성물은 선이 그어진 정제의 형태이다.

다음의 합성 및 생물학적 실시예는 본 개시내용을 예시하기 위해 제공되며 어떠한 방식으로도 본 개시내용의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 달리 명시하지 않는 한, 모든 온도는 섭씨 단위이다.

실시예

본 개시내용은 본 개시내용의 순수한 예시로서 제공되는 하기 실시예를 참조하여 추가로 이해할 수 있다. 본 개시내용은 단지 본 개시내용의 단일 양태의 예시로서 의도되는 예시적인 실시양태에 의해 범위가 제한되지는 않는다. 기능적으로 동등한 모든 방법은 본 개시내용의 범위 내에 있다. 본원에 기술된 것 외에 본 개시내용의 다양한 변형이 전술한 설명 및 첨부 도면으로부터 당업자에게 명백해질 것이다. 그러한 변형은 첨부된 청구범위의 범위 내에 속한다.

본 명세서 및 아래 실시예에서, 모든 온도는 섭씨 단위이다. 또한, 다음 약어는 다음과 같은 의미를 갖는다. 정의되지 않은 경우, 이러한 약어는 해당 기술 분야에서 인식되는 의미를 갖는다.

LC-MS 방법(일반적인 방법)

방법 A: 실험은 Phenomenex Luna C₁₈ 150Х30mmХ5μm를 사용하여 유속 20mL/분에서 ESI를 이온화 소스로 사용하는 질량 분석기를 사용하여 수행되었다. 용매 A는 물 4L 중 TFA 4.0mL였고, 용매 B는 아세토니트릴 4L 중 TFA 4.0mL였다. 구배는 8분에 걸쳐 10 내지 45% 용매 B로 구성되었으며, LC 컬럼 온도는 40℃였다. UV 흡광도는 220nm 및 254nm에서 수집되었다.

방법 B: 실험은 Waters Xbridge C₁₈ 150Х50mmХ10μM를 사용하여 유속 20mL/분에서 ESI를 이온화 소스로 사용하는 질량 분석기를 사용하여 수행되었다. 용매 A는 물 4L 중 TFA 4.0 mL였고, 용매 B는 아세토니트릴 4L 중 TFA 4.0 mL였다. 구배는 10분에 걸쳐 40 내지 60% 용매 B로 구성되었으며, LC 컬럼 온도는 40℃였다. UV 흡광도는 220nm 및 254nm에서 수집되었다.

실시예 A: 3-(5-(((1S,2S)-2-아미노시클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피페리딘-2,6-디온:

이 중간체는 보고된 문헌 절차 [ADCOCK, Claire et al., US2020/17461,　2020, A1]에 따라 제조되었다.

실시예 1

(S)-3-(1-옥소-5-(((1S,2S)-2-(3-페닐아제티딘-1-일)시클로헥실)옥시)이소인돌릴-2-일)피페리딘-2,6-디온(화합물 10)

단계 1:

DCM(100mL) 중의 2-페닐프로판-1,3-디올(5g, 32.85mmol, 1당량)의 용액에 TsCl(21.92g, 114.99mmol, 3.5당량), DMAP(401.37mg, 3.29mmol, 0.1당량) 및 Et₃N(13.30g, 131.41mmol, 18.29mL, 4당량)을 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트 중 석유 에테르 100:1 내지 50:1)로 정제하여 2-페닐프로판-1,3-디일 비스(4-메틸벤젠술포네이트)를 얻었다. ¹H NMR(400MHz, CDCl₃) δ 2.45(s, 6 H), 3.27(m, 1 H), 4.21(d, J=6.02Hz, 4 H), 7.01 - 7.07(m, 2 H), 7.21 - 7.27(m, 3 H), 7.30(d, J=8.03Hz, 4 H), 7.67(d, J=8.53Hz, 4 H).

단계 2:

3-(5-(((1S,2S)-2-아미노시클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(500mg, 1.03mmol, 1당량)의 용액에 2-페닐프로판-1,3-디일 비스(4-메틸벤젠술포네이트)(708.32mg, 1.54mmol, 1.5당량) 및 DIEA(530.04mg, 4.10mmol, 714.34μL, 4당량)를 ACN의 마이크로파 튜브에 담았다(10mL). 밀봉된 튜브를 120℃에서 16시간 동안 가열하였다. 위에서 설명한 대로 세 개의 추가 바이알을 설정하였다. 워크업을 위해 4가지 반응 혼합물을 모두 합쳤다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 분취용 HPLC(방법 B)로 정제하여 3-(1-옥소-5-(((1S,2S)-2-(3-페닐아제티딘-1-일)시클로헥실)옥시)이소인돌린-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피페리딘-2,6-디온을 생성하였다. MS(ESI+): m/z　604.5(M+H)⁺.

단계 3:

DCM(50mL) 중 3-(1-옥소-5-(((1S,2S)-2-(3-페닐아제티딘-1-일)시클로헥실)옥시)이소인돌린-2-일)-1-(((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피페리딘-2,6-디온(0.7g, 1.16mmol, 1당량)에 MsOH(445.67mg, 4.64mmol, 330.13μL, 4당량)를 20℃에서 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반한 후, N¹,N²-디메틸에탄-1,2-디아민(122.63mg, 1.39mmol, 149.73μL, 1.2당량) 및 TEA(938.46mg, 9.27mmol, 1.29mL, 8당량)를 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질이 완전히 소비되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 분취용 HPLC(방법 A)로 정제하여 3-(1-옥소-5-(((1S,2S)-2-(3-페닐아제티딘-1-일)시클로헥실)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온을 생성하였다. ¹H NMR(400MHz, d₆-DMSO) δ 1.07 - 1.19(m, 1 H), 1.20 - 1.32(m, 1 H), 1.34 - 1.44(m, 2 H), 1.65(br s, 2 H), 1.78 - 1.89(m, 1 H), 1.92 - 2.05(m, 2 H), 2.35 - 2.45(m, 2 H), 2.55 - 2.63(m, 1 H), 2.84 - 2.96(m, 1 H), 3.12(br s, 1 H), 3.26(br d, J=7.15Hz, 1 H), 3.45 - 3.55(m, 1 H), 3.62(m, 2 H), 4.20 - 4.32(m, 2 H), 4.33 - 4.42(m, 1 H), 5.06(m, 1 H), 7.04(br d, J=8.58Hz, 1 H), 7.16 - 7.21(m, 2 H), 7.26 - 7.34(m, 4 H), 7.60(d, J=8.58Hz, 1 H), 10.97(s, 1 H).

X가 수소인 경우, 피페리딘-2,6-디온의 3-위치에 있는 입체중심이 생체 내에서 에피머화될 수 있는 것으로 고려된다. 피페리딘-2,6-디온 생성물의 3-위치에 있는 입체중심의 에피머는 키랄 HPLC에 의해 분리될 수 있다(컬럼: (S,S)-WHELK-O1, (250mmХ30mmХ10μm); 이동상: (IPA에서 0.1% IPAm)).

실시예 2

3-(5-((2-(3-(6-메톡시피리딘-3-일)아제티딘-1-일)시클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(화합물 27)

단계 1:

THF(150mL) 중의 메틸 2-(2-플루오로페닐)아세테이트(5g, 28.54mmol, 1당량)의 용액에 디메틸 카보네이트(7.71g, 85.62mmol, 7.21mL, 3당량)를 20℃에서 N₂ 분위기 하에 첨가하였다. NaH(2.85g, 71.35mmol, 60%, 2.5당량)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 0℃로 냉각한 후, 반응 혼합물을 물(100mL)로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(150mL)와 물(50mL) 사이에 분배시켰다. 합한 유기층을 포화 염수(100mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 중 10 내지 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 디메틸 2-(2-플루오로페닐)말로네이트를 얻었다. ¹H NMR(400MHz, d₆-DMSO) δ ppm 3.70(s, 6 H), 5.16(s, 1 H), 7.19 - 7.28(m, 2 H), 7.37 - 7.46(m, 2 H).

단계 2:

THF(80mL) 중 디메틸 2-(2-플루오로페닐)말로네이트(3.5g, 15.47mmol, 1당량)의 용액에 LiAlH₄₍1.17g, 30.95mmol, 2당량)를 0℃에서 N₂ 분위기 하에 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 황산나트륨 10수화물을 0℃에서 첨가하여 반응물을 켄칭하고 여과하였다. 필터 케이크를 THF(3 Х 100mL)로 세척하고, 여액을 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 중 25 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-(2-플루오로페닐)프로판-1,3-디올을 얻었다. ¹H NMR(400MHz, d₆-DMSO) δ 3.35(s, 1 H), 3.55 - 3.78(m, 4 H), 4.62(t, J=5.37Hz, 2 H), 7.05 - 7.16(m, 2 H), 7.19 - 7.26(m, 1 H), 7.34(td, J=7.73, 1.86Hz, 1 H).

단계 3:

ACN(3mL) 중 2-(2-플루오로페닐)프로판-1,3-디올(300mg, 1.76mmol, 1당량), TsCl(533.91mg, 6.17mmol, 3.5당량) 및 DMAP(21.54mg, 176.28μmol, 0.1당량)의 용액에 TEA(713.52mg, 7.05mmol, 981.46μL, 4당량)를 0°C에서 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, 필터 케이크를 ACN(3 Х 50mL)으로 세척하고, 여과물을 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 중 25 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-(2-플루오로페닐)프로판-1,3-디일 비스(4-메틸벤젠술포네이트)를 얻었다. ¹H NMR(400MHz, d₆-DMSO) δ ppm 2.41(s, 6 H), 4.15 - 4.28(m, 4 H), 7.03 - 7.24(m, 4 H), 7.31(ddd, J=15.38, 5.44, 1.69Hz, 1 H), 7.41(d, J=8.00Hz, 4 H), 7.62(d, J=8.38Hz, 4 H).

단계 4:

ACN(3mL) 중 3-(5-(((1S,2S)-2-아미노시클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(100mg, 279.80μmol, 1당량) 및 2-(2-플루오로페닐)프로판-1,3-디일 비스(4-메틸벤젠설포네이트)(174.07mg, 363.74μmol, 1.3당량)의 용액에 DIEA(144.65mg, 1.12mmol, 194.94μL, 4당량)를 20℃에서 첨가했다. 혼합물을 밀봉된 튜브에서 120℃로 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 분취용 HPLC(방법 B)로 정제하여 3-(5-(((1S,2S)-2-(3-(2-플루오로페닐)아제티딘-1-일)시클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온을 얻었다. ¹H NMR(400MHz, d₆-DMSO) δ 1.17 - 1.51 (m, 5 H), 1.69 - 1.82 (m, 2 H), 1.98 (br dd, J=11.13, 4.75Hz, 1 H), 2.09 - 2.26 (m, 3 H), 2.86 - 2.95 (m, 1 H), 3.64 - 3.77 (m, 1 H), 4.07 - 4.46 (m, 6 H), 4.48 - 4.56 (m, 2 H), 5.04 - 5.13 (m, 1 H), 7.15 - 7.33 (m, 4 H), 7.36 - 7.44 (m, 1 H), 7.56 (br t, J=7.25Hz, 1 H), 7.67 (br d, J=7.88Hz, 1 H), 10.41 - 10.55 (m, 1 H), 10.98 (s, 1 H). MS (ESI+): m/z 492.2 (M+H)⁺.

실시예 3

Rac -4-(1-(( 트랜스 )-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)시클로헥실)아제티딘-3-일)-2-플루오로벤조니트릴(화합물 119) 및 rac -4-(1-(( 시스 )-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)시클로헥실)아제티딘-3-일)-2-플루오로벤조니트릴(화합물 122)

단계 1:

CH₃CN(100mL) 중 3-(5-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피페리딘-2,6-디온(3.84g, 33.08mmol, 1.5당량)[PCT 국제 출원 WO2020012334에 기술된 문헌 절차에 따라 제조됨], 시클로헥산-1,2-디올(2.55g, 22.0mmol, 1.0당량), dtbbpy(295.98mg, 1.10mmol, 0.05당량),　Ir[(dF(CF₃)ppy)₂dtbbpy]PF₆₍247.44mg, 220.56μmol, 0.01당량), 및 NiCl₂.glyme(242.30mg, 1.10mmol, 0.05당량)의 혼합물에 TMP(3.74g, 26.47mmol, 4.49mL, 1.2당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과한 후 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 중 50 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 3-(5-((2-히드록시시클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴) )에톡시)메틸)피페리딘-2,6-디온을 얻었다. ¹H NMR(400MHz, d₆-DMSO) δ 7.65 - 7.57 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.07 (dd, J = 2.1, 8.4Hz, 1H), 5.18 (dd, J = 5.0, 13.4Hz, 1H), 5.05 (q, J = 9.7Hz, 2H), 4.94 (dd, J = 1.2, 4.7Hz, 1H), 4.47 (d, J = 3.6Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 4.9, 17.1Hz, 1H), 4.26 - 4.12 (m, 2H), 3.61 - 3.46 (m, 3H), 3.14 - 2.99 (m, 2H), 2.78 (br dd, J = 2.1, 15.6Hz, 1H), 2.43 - 2.28 (m, 1H), 2.07 - 2.01 (m, 2H), 1.94 - 1.82 (m, 1H), 1.79 - 1.69 (m, 1H), 1.63 (br d, J = 9.6Hz, 2H), 1.58 - 1.53 (m, 1H), 1.37 - 1.27 (m, 3H), 1.13 (br d, J = 7.9Hz, 1H), 0.90 - 0.78 (m, 2H), 0.02 (s, 9H).

단계 2:

DCM(50mL) 중 3-(5-((2-히드록시시클로헥실)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피페리딘-2,6-디온(5g, 10.23mmol, 1당량)의 혼합물에 DMP(8.68g, 20.46mmol, 6.34mL, 2당량)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트 중 50 내지 100% 석유 에테르)로 정제하여 3-(1-옥소-5-((2-옥소시클로헥실)옥시)이소인돌린-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피페리딘-2,6-디온을 얻었다. ¹H NMR (400MHz, d₆-DMSO) δ 7.59 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.00 (dd, J = 1.2, 8.4Hz, 1H), 5.25 - 5.14 (m, 2H), 5.09 - 4.97 (m, 2H), 4.38 (dd, J = 5.0, 17.0Hz, 1H), 4.25 - 4.15 (m, 1H), 3.72 - 3.42 (m, 2H), 3.16 - 3.00 (m, 1H), 2.87 - 2.73 (m, 1H), 2.71 - 2.58 (m, 1H), 2.40 - 2.28 (m, 3H), 2.10 - 1.99 (m, 2H), 1.93 - 1.74 (m, 3H), 1.66 - 1.51 (m, 1H), 0.88 - 0.79 (m, 2H), 0.02 (d, J = 1.4Hz, 9H).

당업자는 당업계에 공지된 기술을 사용하여 보고된 3-(1-옥소-5-((2-옥소시클로헥실)옥시)이소인돌린-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피페리딘-2,6-디온 생성물의 개별 입체이성질체를 분리하고 단리할 수 있을 것이다.

단계 3:

DMA(20mL) 중 4-브로모-2-플루오로벤조니트릴(1.59g, 7.94mmol, 1.00당량) 및 (1-tert-부톡시카르보닐아제티딘-3-일)-요오도-아연(4.15g, 11.91mmol, 1.50당량)의 용액에 N₂ 하에 Pd₂(dba)₃(145.40mg, 158.80μmol, 0.02당량) 및 TFP(184.32mg, 794.00μmol, 0.10당량)를 첨가했다. 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 물(50mL)을 첨가한 후, 수성 잔류물을 에틸 아세테이트(3 Х 50mL)로 추출하고, 합한 유기층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켜 조 생성물을 얻었다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 0 내지 50% 에틸 아세테이트 석유 에테르)로 정제하여 tert-부틸 3-(4-시아노-3-플루오로페닐)아제티딘-1-카르복실레이트를 얻었다. ¹H NMR(400MHz, d₆-DMSO) δ 7.90 (dd, J = 7.2, 7.8Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 1.3, 10.9Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 1.5, 8.1 Hz, 1H), 4.24 (br t, J = 8.0Hz, 2H), 3.97 - 3.82 (m, 3H), 1.39 (s, 9H).

단계 4:

DCM(10mL) 중 tert-부틸 3-(4-시아노-3-플루오로페닐)아제티딘-1-카르복실레이트(1.00g, 3.62mmol, 1.00당량)의 용액에 TFA(4.62g, 40.52mmol, 3mL, 11.20당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 물(50mL)을 첨가하고, 수성 잔류물을 DCM(3 Х 10mL)으로 세척하였다. 수성상을 동결건조하여 4-(아제티딘-3-일)-2-플루오로벤조니트릴을 얻었다. ¹H NMR(400MHz, d₆-DMSO) δ 8.02 - 7.92(m, 1H), 7.67(dd, J = 1.3, 10.9Hz, 1H), 7.45(dd, J = 1.4, 8.1Hz, 1H), 4.26 - 4.19(m, 2H), 4.19 - 4.05(m, 3H).

단계 5:

DMA(1mL) 및 MeOH(1mL) 중 3-[1-옥소-5-(2-옥소시클로헥속시)이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온(50mg, 140.30μmol, 1.00당량) 및 4-(아제티딘-3-일)-2-플루오로벤조니트릴(49.44mg, 280.60μmol, 2.00당량)의 용액에 ZnCl₂₍76.49mg, 561.20μMol, 26.29μL, 4.00당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 10시간 동안 교반하였다. NaBH₃CN(26.45mg, 420.90μmol, 3.00당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하여 조 생성물을 얻었다. 잔류물을 분취용 HPLC(방법 A)로 정제하여 rac-4-(1-((트랜스)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5- 일)옥시)사이클로헥실)아제티딘-3-일)-2-플루오로벤조니트릴(화합물 122) 및 rac-4-(1-((시스)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)사이클로헥실)아제티딘-3-일)-2-플루오로벤조니트릴(화합물 119)을 얻었다.

실시예 4

3-(1-옥소-5-(((1S,2S)-2-(3-페닐아제티딘-1-일)시클로헥실)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(화합물 127)

단계 1:

DMF(0.3M) 중 메틸 4-브로모-2-(브로모메틸)벤조에이트(1당량)의 용액에 3-아미노피페리딘-2,6-디온(1.2당량) 및 DIEA(4당량)를 부분적으로 20℃에서 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 붓고 20분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 생성된 물질을 건조하여 3-(5-브로모-1-옥소-이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온을 얻었다. ¹H NMR(400MHz, d₆-DMSO) δ 1.94 - 2.07(m, 1 H), 2.32 - 2.45(m, 1 H), 2.56 - 2.65(m, 1 H), 2.89 - 2.96(m, 1 H), 2.90 - 2.97(m, 1 H), 3.82(s, 1 H), 4.29 - 4.52(m, 2 H), 5.11(dd, J=13.26, 5.13Hz, 1 H), 7.62 - 7.77(m, 2 H), 7.89(s, 1 H), 7.87 - 7.91(m, 1 H), 11.00(s, 1 H).

단계 2:

DMF(0.2M) 중 3-(5-브로모-1-옥소-이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(1당량)의 용액에 DBU(2당량)를 첨가하였다. 2-(클로로메톡시)에틸-트리메틸-실란(1.6 당량)을 0℃에서 30분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 붓고 20분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고 건조하여 3-(5-브로모-1-옥소-이소인돌린-2-일)-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피페리딘-2,6-디온을 얻었다. ¹H NMR(400MHz, d₆-DMSO) δ 0.02(s, 9 H), 0.75 - 0.88(m, 2 H), 2.00 - 2.11(m, 1 H), 2.38(qd, J=13.30, 4.50 Hz, 1 H), 2.74 - 2.85(m, 1 H), 2.98 - 3.13(m, 1 H), 3.47 - 3.57(m, 2 H), 4.27 - 4.35(m, 1 H), 4.45 - 4.54(m, 1 H), 5.05(q, J=9.76Hz, 2 H), 5.23(dd, J=13.45, 5.07Hz, 1 H), 7.65 - 7.75(m, 2 H), 7.90(s, 1 H).

단계 3:

디옥산(0.4M) 중 3-(5-브로모-1-옥소-이소인돌린-2-일)-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피페리딘-2,6-디온(1당량)의 용액에 BPD(2당량) 및 KOAc(5당량)를 첨가하였다. Pd₂(dba)₃₍0.03당량)를 N₂ 하에서 20℃에서 분량으로 첨가하였다. 혼합물을 N₂ 하에 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 20℃로 냉각시켰다. THF(0.36M 용액을 만들기 위해), 물(0.36M 용액을 만들기 위해) 및 나트륨 3-옥시디옥사보리란 테트라하이드레이트(2당량)를 첨가하고 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트(3 Х)로 추출하였다. 합한 유기상을 포화 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(석유 에테르 중 10% 내지 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 3-(5-히드록시-1-옥소-이소인돌린-2-일)-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피페리딘-2,6-디온을 생성하였다. ¹H NMR(400MHz, d₆-DMSO) δ 0.02(s, 9 H), 0.77 - 0.89(m, 2 H), 1.95 - 2.06(m, 1 H), 2.34(qd, J=13.24, 4.32Hz, 1 H), 2.70 - 2.87(m, 1 H), 2.95 - 3.17(m, 1 H), 3.43 - 3.60(m, 2 H), 4.12 - 4.21(m, 1 H), 4.36(d, J=16.88Hz, 1 H), 5.04(q, J=9.67Hz, 2 H), 5.17(dd, J=13.45, 5.07Hz, 1 H), 6.83 - 7.00(m, 2 H), 7.54(d, J=8.25Hz, 1 H), 10.19(s, 1 H).

단계 4:

THF(0.3M) 중 tert-부틸((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)카바메이트(1당량), 4-니트로벤조산(1.1당량) 및 PPh₃₍1.7당량)의 용액에 N₂ 하에서 0℃에서 DEAD(1.5당량)를 적가하였다. 혼합물을 N₂ 하에 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(3회). 합한 유기상을 포화 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 분쇄하고, 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여(1R,2S)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)사이클로헥실 4-니트로벤조에이트를 얻었고, 이를 다음 단계에서 곧바로 사용하였다.

단계 5:

DCM(0.3M) 중(1R,2S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로헥실 4-니트로벤조에이트(1당량)의 용액에 TFA(9.23당량)를 20℃에서 첨가하였다. 반응물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 12시간 동안 분쇄하였다. 여과 후, 모액을 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 1:2 v/v 에틸 아세테이트:TBME로 분쇄하고, 침전된 고체를 여과하여 수집한 후 CH₂Cl₂로 분쇄하였다. 고체를 여과로 수집하고 감압 하에 건조하여 [(1R,2S)-2-아미노사이클로헥실]4-니트로벤조에이트.TFA를 얻었다. ¹H NMR(400MHz, d₆-DMSO) δ ppm 1.34 - 1.54(m, 3 H), 1.61 - 1.91(m, 4 H), 1.96 - 2.09(m, 1 H), 3.48(br t, J=6.19Hz, 1 H), 5.25 - 5.38(m, 1 H), 5.75(s, 3 H), 8.29 - 8.40(m, 4 H).

단계 6:

MeCN(0.35M) 중 2-페닐프로판-1,3-디올(1당량)의 용액에 Tf₂O(2.1당량)를 -20℃에서 20분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. DIEA(2.5당량)를 20분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하였다. MeCN(1.0M) 중 [(1R,2S)-2-아미노사이클로헥실] 4-니트로벤조에이트.TFA(1당량) 및 DIEA(3.5당량)의 용액을 적가하였다. 반응물을 70℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 EtOAc로 분쇄하고 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(석유 에테르 중 10% 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 [(1R,2S)-2-(3-페닐아제티딘-1-일)시클로헥실] 4-니트로벤조에이트를 얻었다. ¹H NMR(400MHz, d₆-DMSO) δ 1.29-1.38(m, 1H), 1.47-1.65(m, 5H), 1.66-1.77(m, 1H), 1.92-1.98(m, 1H), 2.46(br d, J=7.50Hz, 1H), 3.01-3.19(m, 2H), 3.43-3.71(m, 3H), 5.20-5.30(m, 1H), 7.10-7.34(m, 5H), 8.15-8.42(m, 4H).

단계 7:

THF(0.35M) 중 [(1R,2S)-2-(3-페닐아제티딘-1-일)시클로헥실] 4-니트로벤조에이트(1당량)의 용액에 수산화리튬 일수화물 수용액(2.0M, 6.04당량)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 유기상을 분리하고 수성층을 THF/TBME(1L, 1:1, v/v)로 추출하였다. 합한 유기상을 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(석유 에테르 중 10% 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여(1R,2S)-2-(3-페닐아제티딘-1-일)시클로헥사놀을 얻었다.

단계 8:

무수 톨루엔(0.2M) 중 (1R,2S)-2-(3-페닐아제티딘-1-일)시클로헥사놀(1당량), PPh₃₍1.59당량), 3-(5-히드록시-1-옥소-이소인돌린-2 -일)-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피페리딘-2,6-디온(0.66당량)의 용액에 DIAD(1.49당량)를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 20℃로 가온하고 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(석유 에테르 중 10% 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 3-(1-옥소-5-(((1S,2S)-2-(3-페닐아제티딘-1-일)시클로헥실)옥시)이소인돌린-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피페리딘-2,6-디온을 얻었다.

단계 9:

DCM(0.2M) 중 3-(1-옥소-5-(((1S,2S)-2-(3-페닐아제티딘-1-일)시클로헥실)옥시)이소인돌린-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피페리딘-2,6-디온(1당량)의 용액에 MsOH(4당량)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. N¹,N²-디메틸에탄-1,2-디아민(1.2당량) 및 TEA(8당량)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 3-(1-옥소-5-(((1S,2S)-2-(3-페닐아제티딘-1-일)시클로헥실)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온을 얻었다. ¹H NMR(400MHz, d₆-DMSO) δ 10.96(s, 1H), 7.60(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.38 - 7.25(m, 4H), 7.23 - 7.14(m, 2H), 7.04(br d, J = 8.4Hz, 1H), 5.06(dd, J = 4.9, 13.3Hz, 1H), 4.45 - 4.17(m, 3H), 3.82 - 3.46(m, 3H), 3.30 - 3.14(m, 2H), 2.96 - 2.82(m, 1H), 2.59(br d, J = 17.0Hz, 1H), 2.48 - 2.27(m, 2H), 2.09 - 1.92(m, 2H), 1.92 - 1.80(m, 1H), 1.66(br s, 2H), 1.45 - 1.33(m, 2H), 1.32 - 1.07(m, 2H).

표 2에 제시된 추가 화합물은 상기 실시예에서 아민을 최종 생성물에 묘사된 아민으로 대체한 것을 제외하고는 위에 제시된 절차에 따라 제조되었다.

표 2

생물학적 실시예

세레블론(CRBN) 표적 관여

HEK293T 세포를 트립신을 사용하여 약 75% 융합 상태로 수확하고 2mL의 둘베코 변형 이글 배지(DMEM) + 10% 태아 소 혈청(FBS)의 6웰 조직 배양 플레이트에 평판 배양(500,000개 세포/웰)하고 37℃에서 밤새 배양했다.

NanoLuc-CRBN 융합 벡터(Nluc-CRBN; 프로메가(Promega))는 NanoLuc 루시퍼라제 코딩 영역의 C-말단에 융합된 인간 E3 리가제 성분 세레블론(CRBN)의 코딩 영역을 함유한다. 10ng Nluc-CRBN과 990ng DDB1 발현 벡터(프로메가)의 혼합물을 1.5mL 에펜도르프 튜브 중의 2μL P3000 시약(써모 피셔)과 함께 125μL Opti-Minimum Essential Medium(Opti-MEM^TM; 써모 피셔)에 첨가했다. 이 용액을 Opti-MEM(125μL) 중 Lipofectamine 3000 형질감염 시약(5μL, 써모 피셔)에 첨가하고 잘 혼합한 후 실온에서 15분간 배양했다. 형질감염 혼합물을 세포에 적가하고 37℃, 5% CO₂에서 밤새 배양하였다. 형질감염 후, 세포를 PBS로 1회 세척하고, 트립신(250μL)을 첨가하고 30 내지 45초 동안 배양하여 세포를 제거했다. 완전 배지(2mL)를 첨가하여 세포를 재현탁시켜 단일 세포 현탁액을 형성했다. 세포를 실온에서 5분 동안 320배 중력 가속도로 원심분리하고, 상층액을 제거하고, 세포 펠릿을 Opti-MEM(3mL, 세척 단계 2회 반복)에서 재현탁했다. 5mL Opti-MEM에 최종 재현탁한 후 세포를 계수하고 Opti-MEM에서 200,000개 세포/mL로 재현탁했다.

NanoBRET TE 세포내 E3 리가제 검정(프로메가)을 사용하여 형질감염된 HEK-293T 세포에서 생물발광 공명 에너지 전달(BRET)에 의해 세레블론 표적 관여를 모니터링하였다. 간략하게, 384웰 플레이트(백색 불투명 플레이트, Corning 3574, 저결합 표면)에 형질감염된 HEK-293T 세포(38μL/웰)를 접종했다. 10μM CRBN 추적자(추적자 희석 완충액에 1:5로 희석됨) 2μL를 각 웰에 첨가했다. 플레이트를 실온에서 1분 동안 320배 중력 가속도로 원심분리했다. 테스트 화합물은 TECAN D300e 디지털 디스펜서를 사용하여 11점 희석 시리즈(일반적으로 10μM 내지 100pM)에 첨가되었다. 플레이트를 마이크로플레이트 진탕기에서 2분 동안 진탕하여 화합물을 혼합했다. 플레이트를 실온에서 1분간 320배 중력 가속도로 원심분리한 후 37℃에서 2시간 동안 배양했다.

배양 후, 플레이트를 15분 동안 실온으로 냉각시켰다. 3X Complete NanoBRET™ Nano-Glo^® 기질과 억제제 용액(프로메가, 1:166 기질 및 Opti-MEM에 희석된 세포외 NanoLuc^® 억제제의 1:500 희석액) 20μL를 각 웰에 첨가했다. 플레이트를 호일로 덮고 실온에서 3분 동안 진탕하면서 배양하였다. CLARIOstar 마이크로플레이트 판독기(BMG LabTech)에서 플레이트를 판독하여 450nm(도너 방출) 및 610nm(억셉터 방출)에서 측정했다. IC₅₀ 값은 GraphPad Prism을 사용하여 4개 매개변수 로지스틱 곡선에 가장 잘 맞는 회귀 분석에 의해 결정되었다.

IKZF2 분해 분석

안정적인 세포주의 생성

인간 전사 인자 IKZF1(Ikaros), IKZF2(Helios) 및 IKZF3(Aiolos)의 형광 리포터 융합의 포유동물 발현을 위해 폴리시스트론 플라스미드를 구축하였다. 각각의 단백질 서열은 mNeonGreen, P2A 서열 및 mScarlet이 뒤따르는 3회 반복된 GGGGS 링커에 결합된 C-말단을 가졌다. 오픈 리딩 프레임의 DNA 서열은 다음과 같다:

IKZF1-mNeonGreen-P2A-mScarlet 코딩 서열(서열번호 1):

IKZF2-mNeonGreen-P2A-mScarlet 코딩 서열(서열번호 2):

IKZF3-mNeonGreen-P2A-mScarlet 코딩 서열(서열번호 3):

IKZF1, IKZF2 및 IKZF3 구조체를 UCOE Hygromycin 발현 벡터(Millipore Sigma)에 클로닝했다. 리포터 구조체는 양이온성 지질 시약을 사용하여 부착성 HEK 293T 세포에 형질감염되었고 안정성 통합체는 200μg/mL 히그로마이신 B로 처리하여 선택되었다. 제한 희석 또는 형광 활성화 세포 분류를 통해 안정성 통합체 집단으로부터 클론 집단을 얻었다.

클론 안정 세포주는 분해 분석에 사용하기 위해 계대되는 동안 일정한 200μg/mL 히그로마이신 B 선택 하에 유지되었다. BD Accuri C6에 대한 흐름 분석에서는 HEK 293T CMV-IKZF1 Clone 7 세포주의 평균 플루오레세인 이소티오시아네이트 평균 형광 강도(FITC MFI)가 230,000이고 피코에리트린 평균 형광 강도(PE MFI)가 33,000인 것으로 나타났다. HEK 293T EF1a-IKZF2 클론 9의 평균 FITC MFI는 150,000이고 PE MFI는 26,000이다. HEK 293T EF1a-IKZF3 클론 9의 평균 FITC MFI는 400,000이고 PE MFI는 60,000이다. IKZF1/2/3-mNeonGreen(FITC 채널) 및 mScarlet(PE 채널) 리포터의 형광 강도를 유세포 분석법으로 정기적으로 분석하여 실험 간 일관된 발현 수준을 확인했다.

IKZF1/2/3 리포터 분해 분석

IKZF1/IKZF2/IKZF3 분해 분석은 HEK 293T 리포터 세포주를 수확하고 배경 형광을 감소시키기 위해 제제화된 배지(FluoroBrite; Thermo Fisher)에 세포를 재현탁시킴으로써 수행되었다. 각각의 세포주를 검은색 벽의 384-웰 광학 등급 검정 조직 배양 플레이트에 4000개 세포/웰의 밀도로 접종했다. 분석 플레이트에 부착되도록 세포를 밤새 37℃에서 배양했다. 화합물의 희석액은 10mM 화합물 스톡으로부터 DMSO로 제조되었다. 최종 DMSO의 상한이 0.5%인 4중 웰에 DMSO 희석액을 분배하여 분석 플레이트를 적절한 농도의 화합물로 처리했다.

화합물과 함께 24시간 배양한 후, 분석 플레이트를 ImageXpress Pico 현미경 시스템(영상화 동안 세포를 37℃에서 유지)에서 영상화하여 형광 판독값을 얻었다. mNeonGreen 형광 강도(리포터 분해 데이터) 및 mScarlet 형광 강도(세포 세분화용)를 얻기 위해 분석 플레이트를 FITC 및 Tetramethylrhodamine(TRITC) 채널에서 영상화했다. 293T-IKZF1 및 293T-IKZF3 리포터 세포주는 FITC 및 TRITC 채널 모두에 대해 500ms의 노출로 영상화되었으며, 293T-IKZF2 리포터 세포주는 FITC의 경우 1000ms, TRITC의 경우 1250ms의 노출로 영상화되었다. 결과 데이터는 "긍정율" 판독 기능이 있는 2채널 세포 채점 분석을 사용하여 Cell Reporter Xpress 소프트웨어로 분석되었다. TRITC 채널은 임계값 20의 "핵" 분할을 위해 선택되었으며, FITC 채널은 "마커 1" 분할을 위해 선택되었고 IKZF1 및 IKZF3 리포터 라인의 경우 임계값 100을 선택했다. IKZF2 리포터 라인의 임계값은 FITC 채널에 대해 120으로 설정되고 TRITC에 대해 20으로 설정되었다. 모든 세포주에 대해 최소 분할 폭은 6마이크로미터로 설정되었고 최대 분할 폭은 15마이크로미터로 설정되었다. DC₅₀ 계산은 GraphPad Prism을 사용하여 4개 매개변수 로지스틱 곡선에 가장 잘 맞는 회귀 분석을 통해 결정되었다.

표 3은 위에서 설명한 분석 결과를 보여준다.

표 3

표 4는 위에서 설명한 분석의 추가 결과를 보여준다.

표 4

GSPT1 분해 분석

안정 세포주의 생성

HEK293_hGSPT1_HiBiT-태그된 세포는 CRISPR-Cas12a 기술을 사용하여 생성되었다. 간략하게, 400,000개 미만의 HEK293 세포를 80pmol의 crRNA(IDT), 62pmol의 Cas12a 단백질(IDT), 3μg의 ssODN 공여체(IDT; AltRTM 변형), 78pmol의 전기천공 강화제(IDT) 및 200ng의 pMaxGFP(Lonza)로 구성된 미리 복합체화된 리보핵 단백질(RNP)로 일시적으로 공동 형질감염시켰다. 형질감염은 (20μL) 큐벳에 들어 있는 용액 P3 및 프로그램 CM-130을 사용하여 뉴클레오펙션(Lonza, 4D-Nucleofector X-unit)을 통해 수행되었다. 뉴클레오펙션 5일 후, 세포를 96-웰 플레이트에서 FAC에 의해 GFP+(형질감염) 세포에 대해 단일 세포 분류하고 클론적으로 선택했다. 이전에 설명한 대로 부분적인 Illumina 어댑터 돌출부가 있는 유전자 특이적 프라이머를 사용하여 표적화된 심층 시퀀싱을 통해 원하는 변형에 대해 클론을 스크리닝하고 확인했다. 간단히 말해서, 클론 세포 펠릿을 수확하고 용해한 후 PCR#1에서 부분적인 Illumina 어댑터가 있는 유전자 특이적 앰플리콘을 생성하는 데 사용했다. 앰플리콘은 PCR#2에서 인덱싱되었고 다른 유전자좌에 대한 다른 표적화된 앰플리콘과 풀링되어 서열 다양성을 만들었다. 또한 Miseq Sequencer System(Illumina)에서 샘플을 실행하기 전에 10% PhiX 시퀀싱 컨트롤 V3(Illumina)를 풀링된 앰플리콘 라이브러리에 추가하여 쌍을 이루는 2 Х 250bp 판독을 생성했다. 인덱스 서열을 사용하여 샘플을 역다중화하고 fastq 파일을 생성한 후 CRIS.py를 사용하여 NGS 분석을 수행했다. 최종 클론은 PowerPlex 융합 시스템(Promega)을 사용하여 인증되었으며 MycoAlertTMPlus 마이코플라스마 검출 키트(Lonza)를 사용하여 마이코플라스마에 대해 음성 테스트를 받았다.

편집 구조체 서열 및 스크리닝 프라이머는 아래에 요약되어 있다(5'에서 3'까지의 서열).

hGSPT1Cas12acrRNA, CAGE635.GSPT1.g1: TTTCTCTGGAACCAGTTTCAGAACT(서열번호 4); CAGE635.g1.anti.ssODN: ttcctcacagtattgtgcagggtcatcaagaaaatgcttaGCTAATCTTCTTGAACAGCCGC CAGCCGCTCACgtcCttctctggaaccagtttcagaacttttccaattgcaatggtcttacctagaaatgaaattttaa(통합 후 Cas12a 재절단을 방지하기 위한 HiBiT 태그 및 무증상 차단 변형은 대문자이다)(서열번호 5); CAGE635.hGSPT1.DS.F: GGTTTGGCAGTAAAGCTAGTTAAT(서열번호 6); CAGE635.hGSPT1.DS.R: GTGAA GTAGGCTTCTGCAGTC(서열번호 7).

GSPT1 리포터 분해 분석

GSPT1 분해 분석은 HEK 293T 리포터 세포주를 수확하고 배경 형광을 감소시키기 위해 제제화된 배지(FluoroBrite; Thermo Fisher)에 세포를 재현탁시킴으로써 수행되었다. 각각의 세포주를 백색 불투명 384-웰 광학 등급 검정 조직 배양 플레이트(Greiner 781080-20)에 8,000개 세포/웰의 밀도로 접종했다. 분석 플레이트에 부착되도록 세포를 밤새 37℃에서 배양했다. 화합물의 희석액은 10mM 화합물 스톡으로부터 DMSO로 제조되었다. 테스트 화합물은 최종 DMSO의 상한이 0.5%인 TECAN D300e 디지털 디스펜서를 사용하여 10점 희석 시리즈(일반적으로 10μM 내지 100pM)로 추가되었다. 플레이트를 실온에서 2분 동안 320배 중력 가속도로 원심분리한 후 37℃에서 배양했다.

화합물과 함께 24시간 배양한 후, 플레이트를 10분 동안 실온으로 냉각시켰다. 30μL의 HiBiT 용해 완충액 + 1:50 HiBiT 기질 용액을 각 웰에 첨가했다. 플레이트를 실온에서 2분 동안 320배 중력 가속도로 원심분리한 후, 호일로 덮어 실온에서 10분 동안 진탕하면서 배양했다. CLARIOstar 마이크로플레이트 판독기(BMG LabTech)에서 플레이트를 판독하여 450nm(도너 방출) 및 610nm 또는 630nm(억셉터 방출)에서 측정했다. DC₅₀ 값은 GraphPad Prism을 사용하여 4개 매개변수 로지스틱 곡선에 가장 잘 맞는 회귀 분석을 통해 결정되었다.

표 5는 본원에 기술된 특정 화합물에 대해 위에 기술된 분석으로부터의 결과를 보여주며, 선택성을 입증한다.

표 5

본원에 기술된 화학식 I의 특정 화합물은 당업계에 기술된 산소-연결된 페닐을 갖는 화합물과 비교할 때 GSPT1보다는 IKZF 단백질을 선택적으로 조절하는 것으로 고려된다. 추가로, 본원에 기술된 화학식 I의 특정 화합물은 GSPT1보다는 IKZF2를 선택적으로 조절하는 것으로 고려된다.

이 데이터는 아래 설명된 면역블롯 분석에 의해 추가로 확증된다.

면역블롯 분석(KG-1 세포)

세포를 6-웰 플레이트에 접종했다(웰당 5 Х 10^5 세포). 밤새 배양한 후, 세포를 지시된 농도로 24시간 동안 처리하였다. 수확된 세포를 스핀다운하고, PBS로 세척한 후, 제조업체의 지침에 따라 RIPA 용해 완충액 및 추출 완충액(Thermo Scientific Cat 89900)으로 용해했다. 단백질 정량은 제조업체의 지침에 따라 마이크로플레이트 절차를 사용하여 Pierce Rapid Gold BCA 단백질 분석 키트(Cat A53225)를 사용하여 수행되었다. 제조업체의 지침에 따라 WES/Jess Simple Western System을 사용하여 세포 용해물을 분석했다. 사용된 1차 항체는 항-IKZF2(Abcam, ab129434, 1:25), 항-GSPT1(Abcam, ab49878)이었다.

상기 기재된 분석에서 시험된 본 개시내용의 화합물은 처리 24시간 후 KG-1 세포에서 IKZF2의 상당한 분해를 유도하였고, GSPT1에 대해 검출가능한 활성은 없었다. 결과는 IKZF2 GFP 리포터 및 GSPT1 HiBiT 태그된 세포의 분해 데이터와 일치했다.

Claims

화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 및/또는 호변이성질체,

여기서:
m, n 및 p는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
q는 1, 2 또는 3이고;
r은 0, 1 또는 2이고;
s는 r이 0이 아닐 때 0이고, r이 0일 때 1이고;
t는 0 또는 1이고;
X는 수소, 중수소 또는 플루오로이고;
Y는 산소 또는 NR이고, 여기서 R은 수소 또는 C₁-C₄ 알킬이고;
Z 및 Z¹은 각각 독립적으로 CR¹ 또는 N이고;
각각의 R¹은 수소, 아미노, 비치환되거나 1 내지 3개의 R⁵ 치환기로 치환된 (C₁-C₄ 알킬)아미노, 비치환되거나 각 알킬기 상의 1 내지 3개의 R⁵ 치환기로 치환된 디-(C₁-C₄ 알킬)아미노, 시아노, 할로, 히드록실, 비치환되거나 1 내지 3개의 R⁵ 치환기로 치환된 C₁-C₄ 알킬, 및 비치환되거나 1 내지 3 개의 R⁵ 치환기로 치환된 C₁-C₄ 알콕시로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
Z¹이 CR¹인 경우, 2개의 인접한 R¹은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C₃-C₇ 시클로알킬, C₆-C₁₀ 아릴, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 헤테로시클로알케닐, 또는 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 헤테로아릴을 형성하고, 여기서 상기 시클로알킬, 헤테로시클로알케닐, 아릴 및 헤테로아릴 각각은 독립적으로 1 내지 3개의 R⁶ 기로 치환되고;
각각의 R²는 시아노, 할로, 히드록실, 아미노, 비치환되거나 1 내지 3개의 R⁵ 치환기로 치환된 C₁-C₄ 알킬아미노, 비치환되거나 각 알킬기 상에 1 내지 3 개의 R⁵ 치환기로 치환된 디-(C₁-C₄ 알킬)아미노, 비치환되거나 1 내지 3개의 R⁵ 치환기로 치환된 C₁-C₄ 알킬, 및 비치환되거나 1 내지 3 개의 R⁵ 치환기로 치환된 C₁-C₄ 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
R³은 비치환되거나 1 내지 3개의 R⁷ 치환기로 치환된 C₆-C₁₀ 아릴이고;
R⁴는 수소 및 -CH₂-OR⁸로부터 선택되며, 여기서 R⁸은 C(O)-R⁹ 또는 -P(O)(OR¹⁰)₂이고, R⁹는 C₁-C₄ 알킬 또는 C₁-C₄ 알콕시이고, 여기서 각 R¹⁰은 독립적으로 H 또는 C₁-C₄ 알킬이고;
각각의 R⁵는 독립적으로 수소, 아미노, (C₁-C₄ 알킬)아미노, 디-(C₁-C₄ 알킬)아미노, 시아노, 할로, 히드록실 또는 C₁-C₄ 알콕시이고;
각각의 R⁶은 아미노, (C₁-C₄ 알킬)아미노, 디-(C₁-C₄ 알킬)아미노, 시아노, 할로, 히드록실 및 옥소로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R⁷은 아미노, 비치환되거나 1 내지 3개의 할로로 치환된 C₁-C₄ 알킬, 비치환되거나 1 내지 3개의 할로로 치환된 C₁-C₄ 알콕시, (C₁-C₄ 알킬)아미노, 디-(C₁-C₄ 알킬) 아미노, 시아노, 할로, 히드록실, 니트로, 옥소, O, NR 및/또는 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 C₅-C₆ 헤테로아릴, 산소, 질소 및/또는 황으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 헤테로시클로알킬, 및 -C(O)CH₃로부터 독립적으로 선택되고;
R¹¹은 히드록실, 할로, 또는 시아노인, 화합물.
제1항에 있어서, 화학식 II의 구조를 갖는 화합물,

또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 및/또는 호변이성질체.
제1항 또는 제2항에 있어서, X가 수소 또는 중수소인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 및/또는 호변이성질체.
제1항 또는 제2항에 있어서, X가 플루오로인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 및/또는 호변이성질체.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, p가 2인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 및/또는 호변이성질체.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, n이 0인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 및/또는 호변이성질체.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, n이 1인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 및/또는 호변이성질체.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴가 수소인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 및/또는 호변이성질체.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴가 -CH₂-O-C(O)-R⁹ 또는 -CH₂-O-P(O)(OR¹⁰)₂인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 및/또는 호변이성질체.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, Z 및 Z¹이 각각 C-R¹인 화합물.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, Z 및 Z¹이 각각 N인 화합물.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, Z 또는 Z¹ 중 하나가 C-R¹이고 Z 또는 Z¹ 중 다른 하나가 N인 화합물.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R¹이 H인 화합물.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, m이 0인 화합물.
제1항, 및 제3항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, q가 1이고 r이 1인 화합물.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 III의 구조를 갖는 화합물,

또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 및/또는 호변이성질체.
제16항에 있어서, 화학식 IV의 구조를 갖는 화합물,

또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 및/또는 호변이성질체.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 V의 구조를 갖는 화합물,

또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 및/또는 호변이성질체.
제18항에 있어서, 화학식 VI의 구조를 갖는 화합물,

또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 및/또는 호변이성질체.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 이

및 로부터 선택되는 것인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 및/또는 호변이성질체.
제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 O인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 및/또는 호변이성질체.
제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 NR인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 및/또는 호변이성질체.
표 1로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 및/또는 호변이성질체.
표 1A로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 및/또는 호변이성질체.
표 1B로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 및/또는 호변이성질체.
약학적으로 허용되는 부형제 및 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항의 화합물의 유효량, 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
세레블론이 조절되는 조건 하에서 세레블론을 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항의 화합물의 유효량, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체와 접촉시키는 것을 포함하는, 세레블론 활성을 조절하는 방법.
IKZF2가 분해되는 조건 하에서 IKZF2를 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항의 화합물의 유효량, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 및/또는 호변이성질체와 접촉시키는 것을 포함하는, IKZF2를 분해하는 방법.
제1항 내지 제25항 중 어느 한 항의 화합물의 유효량, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 및/또는 호변이성질체를 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 IKZF2를 분해하는 방법.
암이 IKZF2에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 대상체를 선택하는 것 및 상기 대상체에 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항의 화합물의 유효량, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 및/또는 호변이성질체를 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법.
암이 IKZF2에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 대상체를 선택하는 것 및, 상기 대상체에 약학적으로 허용되는 부형제 및 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항의 화합물의 유효량, 또는 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 및/또는 호변이성질체를 포함하는 약학 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법.