CN112047932B - 吡唑类脾酪氨酸激酶抑制剂及其制备方法与用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种吡唑类脾酪氨酸激酶抑制剂，并公开了其制备方法，本发明还公开了包含上述化合物的药物组合物，以及它们在制备治疗由Syk介导的疾病药物中的用途，所述疾病包括癌症和炎性疾病等。

Description

吡唑类脾酪氨酸激酶抑制剂及其制备方法与用途
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体地涉及一种以吡唑为母核的化合物或其盐、它们的制备方法、含有这些化合物的药用组合物以及这类化合物作为脾酪氨酸激酶(SYK)抑制剂在预防或治疗受益于SYK抑制的疾病中的用途。
背景技术
蛋白激酶(最大家族的人类激酶)包括超过500种蛋白。脾酪氨酸激酶(Syk)为Syk家族酪氨酸激酶的一员，且为早期B-细胞发育以及成熟B-细胞活化、信号转导和存活的调节子。Syk为非受体酪氨酸激酶，其在多种细胞类型中的免疫受体-介导的和整联蛋白-介导的信号转导中起着重要作用，包括B细胞、巨噬细胞、单核细胞、肥大细胞、嗜酸粒细胞、嗜碱粒细胞、嗜中性粒细胞、树突细胞、T细胞、自然杀伤细胞(natural killer cells)、血小板和破骨细胞。本申请中描述的免疫受体包括典型的免疫受体和免疫受体样分子。典型的免疫受体包括 B-细胞和T-细胞抗原受体以及多种免疫球蛋白受体(Fc受体)。免疫受体样分子为结构上与免疫受体相关的或参与类似信号转导路径，且其主要涉及于非适应性免疫(non-adaptive immune)功能(包括嗜中性粒细胞活化、自然杀伤细胞识别和破骨细胞活性)。整联蛋白是细胞表面受体，其在白细胞粘连和先天和后天免疫性二者的活化中起着关键作用。
配体结合导致免疫受体和整联蛋白二者的活化，其导致Src家族激酶被活化，和受体-相关的跨膜适配体的细胞质表面中的免疫受体酪氨酸活化基序(ITAMs)的磷酸化。Syk结合至该适配体的磷酸化的ITAM基序，导致Syk的活化以及随后的磷酸化和下游信号转导路径的活化。
Syk对于通过B-细胞受体(BCR)信号转导的B-细胞活化是关键的。Syk一旦结合至磷酸化的BCR，其被活化，因此在BCR活化后引起早期信号转导事件。通过BCR的B-细胞信号转导可以导致大范围的生物输出，其又依赖于B-细胞的发育阶段。BCR信号的强度和持续时间必须被精确调节。异常的BCR-介导的信号转导可以造成B-细胞活化失调和/或致病性自体抗体的形成，从而导致多种自身免疫性疾病和/或炎性疾病。缺乏 Syk的小鼠表现出B-细胞成熟受损、免疫球蛋白产生降低、危害T-细胞-非依赖性免疫响应，和对于BCR刺激的持续的钙信号的显著减弱。
大量的证据支持了B-细胞和人免疫体系在自身免疫性疾病和/或炎性疾病的发病机制中的作用。开发用于减少B-细胞的基于蛋白的治疗(如Rituxan)代表了一种治疗多种自身免疫性疾病和炎性疾病的方法。已知自体抗体和它们得到的免疫复合物在自身免疫性疾病和/或炎性疾病中起到致病作用。对于这些抗体的致病响应依赖于通过Fc受体的信号转导，其反过来又依赖于Syk。由于Syk在B-细胞活化中的作用以及FcR依赖性信号转导，Syk的抑制剂可以用作B-细胞介导的致病性活性(包括自体抗体产生)的抑制剂。因此，细胞中Syk酶的活性的抑制被提出可以通过其对自体抗体产生上的作用而治疗自身免疫性疾病。
Syk也在FCεRI介导的肥大细胞脱粒和嗜曙红细胞活化中起着重要作用。因此，Syk涉及于变态反应性疾病(包括哮喘)。Syk结合至FCεRI的磷酸化的γ链(通过其SH2域)，且其对于下游信号转导非常关键。Syk 缺乏的肥大细胞表明缺乏脱粒、花生四烯酸和细胞因子分泌。这也还表明了于肥大细胞中抑制Syk活性的药理试剂。在哮喘的动物模型中，使用Syk反义寡核苷酸的治疗抑制抗原-诱导的嗜酸粒细胞和嗜中性粒细胞的浸润。Syk缺乏的嗜酸粒细胞也显示出响应FCεRI刺激的活化受损。因此，Syk的小分子抑制剂会用于治疗过敏诱导的炎性疾病(包括哮喘)。
Syk还表达于肥大细胞和单核细胞，已经显示出对于这些细胞的功能是重要的。例如，小鼠中Syk缺乏与IgE-介导的肥大细胞活性受损(其为TNF-α和其他炎性细胞因子释放的显著减少)相关。Syk激酶抑制剂也已经显示出在细胞测试中抑制肥大细胞脱粒。此外，已经显示出Syk抑制剂在大鼠中抑制抗原-诱导的被动皮肤过敏反应(passive cutaneousanaphylaxsis)、支气管收缩和支气管水肿。
因此，Syk活性的抑制也可用于治疗变态反应性疾病、自身免疫性疾病和炎性疾病，例如：SLE、类风湿性关节炎、多发性血管炎(multiple vasculitides)、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、重症肌无力、变应性鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、成人呼吸窘迫综合征(ARDs)和哮喘。此外，已经报道Syk在通过B-细胞受体的非配体依赖性滋养信号转导(已知其为B-细胞中重要的存活信号)中起着重要作用。因此，Syk活性的抑制也可用于治疗某些类型的癌症，包括B-细胞淋巴瘤和白血病。
发明内容
发明目的：本申请提供了一种全新结构的以吡唑为母核的脾酪氨酸激酶(SYK)抑制剂或其盐、它们的制备方法、含有这些化合物的药用组合物以及这类化合物作为脾酪氨酸激酶(SYK)抑制剂在预防或治疗受益于SYK抑制的疾病中的用途。
技术方案：本发明通过研究SYK蛋白的晶体结构后进行虚拟筛选，设计并合成了一系列全新结构的化合物。药理试验结果表明：本发明的化合物具有良好的SYK激酶抑制活性。本申请公开了一种具有式(I)所示的结构的化合物：
Figure BDA0002509611160000021
其中：Y是NH、O、S、CONH-、-CONHCO-、-NHCONH-、-NHCO-、-NHCOCH2-、-CONHCH2-、-SO-、 -SO2-、-SO2NH-、-CO-、-CO2-、-NHCH2-、-CH2NH-或者化学键；Z1是NH、O或者S；
R1为氢、卤素、卤代烷基、氰基、硝基、C1-6烷基、C3-12环烷基、C2-12杂环基、C1-6烷氧基、C2-6烯基或 -N(R20)(R22)；其中所述的C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-8杂环基和C2-6烯基部分可以被1、2或3个独立地选自下列的取代基任选地取代：卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C6-12芳基、C2-8杂环基、C2-12杂芳基、-OR20或-N(R20)(R22)；
R2为氢、卤素、卤代烷基、氰基、硝基、C1-6烷基、C3-12环烷基、C2-12杂环基、C1-6烷氧基、C2-6烯基或 -N(R20)(R22)；其中所述的C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-8杂环基和C2-6烯基部分可以被1、2或3个独立地选自下列的取代基任选地取代：卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C6-12芳基、C2-8杂环基、C2-12杂芳基、-OR20或-N(R20)(R22)；
R3为氢、卤素、卤代烷基、氰基、硝基、C1-6烷基、C3-12环烷基、C2-12杂环基、C1-6烷氧基、C2-6烯基或 -N(R20)(R22)；其中所述的C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-8杂环基和C2-6烯基部分可以被1、2或3个独立地选自下列的取代基任选地取代：卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C6-12芳基、C2-8杂环基、C2-12杂芳基、-OR20或-N(R20)(R22)；
R4为氢、卤素、卤代烷基、氰基、硝基、C1-6烷基、C3-12环烷基、C2-12杂环基、C1-6烷氧基、C2-6烯基或 -N(R20)(R22)；其中所述的C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-8杂环基和C2-6烯基部分可以被1、2或3个独立地选自下列的取代基任选地取代：卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C6-12芳基、C2-8杂环基、C2-12杂芳基、-OR20或-N(R20)(R22)；
R5为氢、单环的或双环的C6-12芳基、单环的或双环的C3-12环烷基、单环的或双环的C2-8杂环基、或单环的或双环的C2-12杂芳基，其具有一个、两个、三个或四个独立地选自O、N和S的杂原子；
其中所述的单环的或双环的C6-12芳基、单环的或双环的C3-12环烷基、单环的或双环的C2-8杂环基、或单环的或双环的C2-12杂芳基部分可以被1、2或3个独立地选自下列的取代基任选地取代：C1-6烷基、C2-6 炔基、C1-6烷氧基、卤素、-NO2、-CFH2、-CF3、-CF2H、-OCF3、C3-6环烷基、C2-8杂环基、C6-12芳基、 C2-12杂芳基、-S(O)2R20、-S(O)2-N(R20)(R22)、-N(R20)(R22)、-N(R20)-S(O)2-R20、-N(R20)-C(O)-R22、 -C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN、氧代基团和-O-R20；
其中所述的C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C2-8杂环基、C6-12芳基或C2-12杂芳基部分可以被1、2或3个独立地选自下列的取代基任选地进一步取代：卤素、-NO2、-CFH2、-CF3、-CF2H、 -OCF3、C1-6烷基、C3-6环烷基、C6-12芳基、C2-8杂环基、C2-6杂芳基、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、 -C(O)-N(R20)(R22)、-CN、-S(O)2R20、-S(O)2-N(R20)(R22)、-S(O)2-R20-N(R20)(R22)、氧代基团和-O-R20；
其中所述的C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-8杂环基、C6-12芳基和C2-6杂芳基可以被1、2或3个独立地选自下列的取代基任选地进一步取代：C1-6烷基、C3-6环烷基、C6-12芳基、C2-6杂芳基、C2-8杂环基、卤素、-NO2、-CFH2、-CF2H、-CF3、-OCF3、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、 -CN、-S(O)2-R20、S(O)2-N(R20)(R22)、-S(O)2-R20-N(R20)(R22)、氧代基团和-O-R20；
和R20和R22各自独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-8杂环基、C6-12芳基或C2-12杂芳基；
其中各个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-8杂环基、C6-12芳基和C2-12杂芳基被1、2或3 个独立地选自下列的取代基任选地取代：羟基、卤素、C1-6烷基、酰基氨基、氧代基团、-NO2、-S(O)2R26、-CN、 C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、-CFH2、-CF3、-CF2H、-OCF3、-OCH2CF3、-C(O)-NH2、C6-12芳基、C3-6环烷基、 C2-8杂环基和C2-6杂芳基；和其中R26为C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-8杂环基、C6-12芳基、 C2-6杂芳基、酰基氨基、NH2、-CFH2、-CF3、-CF2H；
或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体。
作为优选的技术方案，式(I)中：
Y是NH、O、S、CONH-、-NHCONH-、-NHCO-、-SO-、-SO2-、-SO2NH-、-CO-、-NHCH2-、-CH2NH- 或者化学键；Z1是NH、O或者S；
R1为氢、卤素、卤代烷基、氰基、硝基、C1-3烷基、C3-7环烷基、C2-6杂环基、C1-6烷氧基或-N(R20)(R22)；
R2、R3、R4为氢、卤素、卤代烷基、氰基、硝基、C1-6烷基、C3-12环烷基、C2-12杂环基、C1-6烷氧基或-N(R20)(R22)；其中，R20和R22各自独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-8杂环基、C6-12芳基或C2-12杂芳基。
进一步优选的，式(I)中：
Y是NH、O、S；Z1是NH、O、S；
R1、R4为氢、卤素、氰基、硝基、甲基、乙基、-CF3、-CH2CF3；
R2、R3为氢、卤素、氰基、硝基、甲基、乙基、-CF3、-CH2CF3、苯基、苄基、吡啶基、嘧啶基、氨基、哌啶基、吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基、吡啶甲基、嘧啶甲基、哌啶甲基、吗啉基、吡咯烷甲基、哌嗪甲基；
其中所述的甲基、乙基、-CF3、-CH2CF3、苯基、苄基、吡啶基、嘧啶基、氨基、哌啶基、吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基、吡啶甲基、嘧啶甲基、哌啶甲基、吗啉基、吡咯烷甲基、哌嗪甲基可以被1、2或3个独立地选自下列的取代基任选地取代：C1-3烷基、卤素、氰基、硝基、氧代、羟基；
A环为苯环、C2-8杂环基、或单环的C2-8杂芳基，其具有一个、两个、三个或四个独立地选自O、N和S 的杂原子。
更进一步优选的，上述化合物可以为式II(a)或II(b)的结构：
Figure BDA0002509611160000031
其中：Y是NH、O、S；Z1是NH、O、S；Z2，Z3是N、CH；
R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8为氢、卤素、氰基、硝基、C1-5烷基、C1-6烷氧基、C1-5烷氧甲酰基、-CF3、-CH2CF3、苯基、苄基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、氨基、氨基甲酰基、哌啶基、吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基、吡唑甲基、吡啶甲基、嘧啶甲基、哌啶甲基、吗啉甲基、吡咯烷甲基、哌嗪甲基；
其中所述的C1-5烷基、C1-6烷氧基、C1-5烷氧甲酰基、-CF3、-CH2CF3、苯基、苄基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、氨基、氨基甲酰基、哌啶基、吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基、吡唑甲基、吡啶甲基、嘧啶甲基、哌啶甲基、吗啉甲基、吡咯烷甲基、哌嗪甲基可以被1、2或3个独立地选自下列的取代基任选地取代：C1-3烷基、卤素、氰基、硝基、氧代、羟基；
A环为苯环、C2-8杂环基、或单环的C2-8杂芳基，其具有一个、两个、三个或四个独立地选自O、N和 S的杂原子；其中所述的苯环、C2-8杂环基、或单环的C2-8杂芳基可以被1、2或3个独立地选自下列的取代基任选地取代：C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、卤素、-NO2、-CFH2、-CF3、-CF2H、-OCF3、C3-6 环烷基、C2-8杂环基、C6-12芳基、C2-12杂芳基、-S(O)2R20、-S(O)2-N(R20)(R22)、-N(R20)(R22)、 -N(R20)-S(O)2-R20、-N(R20)-C(O)-R22、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN、氧代基团和-O-R20。
作为最优选的技术方案，本申请所述化合物选自以下化合物：
N-[3-(-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-2-氯嘧啶-4-胺
N-(3-(-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-6-氯-2-甲基嘧啶-4-胺
N4-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺
6-((3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-2-氯嘧啶-4-羧酸甲酯
N-(3-(-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
N-(3-(-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-胺
N-(3-(-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺
N-(3-(-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺
N4-(3-(5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺
N4-(3-(4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺
2-氯-N-(3-(5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺
N4-(3-(5,6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺
N-(3-(5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
N-(3-(5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
N-(3-(5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
N-(3-(4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
N-(3-(5-(叔-丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
N-(3-(5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
N4-(3-(5-吗啉-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺
2-氯-N-(3-(5-吗啉代-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺
N4-(3-(5-(二甲基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺
N-(3-(5-吗啉代-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
N-(3-(5-(哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
N-(3-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
N-(3-(5-(吡咯烷-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
N-(3-(5,6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
N-(3-(5,6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
N-(3-(5,6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
N-(3-(5,6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺
4-((3-(5,6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
N4-(3-(5,6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-N2-甲基嘧啶-2,4-二胺
N-(3-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
N-(3-(5-(吗啉代甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
N-(3-(-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
N-(3-(-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-6-氯嘧啶-4-胺
(S)-2-氯-N-(3-(5-(3-甲基吗啉代)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺
N-(3-(-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-6,7,8,9-四氢嘧啶并[5,4-B][1,4]氧氮杂-4-胺
N-(3-(-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-B][1,4]恶嗪-4-胺
N-(3-(-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-7,8,9,10-四氢-6H-嘧啶并[5,4-B][1，4]恶唑辛-4-胺
N4-(3-(4-(二甲基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺
N-(3-(苯并[d]噻唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
N-(3-(苯并[d]恶唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
N-(3-(6-(4-甲氧基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
2-(4-((2-氨基嘧啶-4-基)氨基)-1H-吡唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸甲酯
N4-(3-(7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺
N4-(3-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺
N4-(3-(7-(吡咯烷-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺
N4-(3-(5-(哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺
N4-(3-(7-(二甲基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺
N4-(3-(5-(4-(氧杂环丁-3-基)哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺
N-(3-(7-(哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
N-(3-(7-(二甲基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
N-(3-(7-(吡咯烷-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
N-(3-(7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
N-(3-(6-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
N-(3-(6-(4-异丙基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
N-(3-(6-(二乙氨基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
N-(3-(5-(2-吗啉代乙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
N-(3-(5-(2-甲氧基乙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
N-(3-(5-(2-甲氧基乙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
7-乙基-N-(3-(5-(2-甲氧基乙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
N-(3-(5-(2-甲氧基乙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-6,7,8,9-四氢嘧啶基[5,4-b][1,4]氧氮杂 -4-胺
N-(3-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-6,7,8,9-四氢嘧啶基[5,4-b][1,4]氧氮杂 -4-胺
N-(3-(6-(4-异丙基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-6,7,8,9-四氢嘧啶基[5,4-b][1,4]氧氮杂-4-胺
N-(3-(6-(4-吗啉代哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-6,7,8,9-四氢嘧啶基[5,4-b][1,4]氧氮杂-4-胺
N-(3-(7-(吡咯烷-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-6,7,8,9-四氢嘧啶基[5，4-b][1,4]氧氮杂-4-胺
9-甲基-N-(3-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-6,7,8，9-四氢嘧啶基[5,4-b][1,4] 恶唑啉-4-胺
9-甲基-N-(3-(7-(吡咯烷-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-6,7,8,9-四氢嘧啶基[5,4-b][1,4]恶唑啉-4-胺
N4-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-N2-环丙基嘧啶-2,4-二胺
N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-2-氯-5-甲基嘧啶-4-胺
一些实施方案提供一种利用式I化合物或全文中描述的其他通式化合物(如下面描述的式II)在制备治疗由 Syk抑制剂治疗的相关疾病或病症药物中的应用。此类疾病和病症包括炎性疾病、变态反应性疾病、自身免疫性疾病或癌症。可使用本申请中公开的化合物治疗的病症包括，但不限于，淋巴瘤、多发性骨髓瘤和白血病。其他可以治疗的疾病或病症包括，但不限于急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性髓细胞样白血病(AML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓组织增生性疾病(MPD)、慢性髓细胞样白血病(CML)、多发性骨髓瘤(MM)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡型淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症(WM)、T-细胞淋巴瘤、B-细胞淋巴瘤、弥散性大B-细胞淋巴瘤(DLBCL)、胰腺癌、膀胱癌、结肠直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肾癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、子宫颈癌、胃癌、食管癌、头颈癌、黑素瘤、神经内分泌癌、CNS癌、脑癌、骨癌、软组织肉瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、结肠癌、系统性红斑狼疮(SLE)、重症肌无力、类风湿性关节炎(RA)、急性播散性脑脊髓炎、特发性血小板减少性紫癜、多发性硬化(MS)、舍格伦综合征(Sjoegren’s syndrome)、自身免疫性溶血性贫血、哮喘、类风湿性关节炎、多发性硬化、狼疮、牛皮癣、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎、肠易激综合征、皮肌炎、多发性硬化。
在具体实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含治疗有效量的式I化合物或式II化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体，和至少一种药学上可接受的赋形剂。
同样，也提供上述药物组合物在制备治疗炎性疾病、变态反应性疾病、自身免疫性疾病或癌症药物中的应用，包括向该患者给药治疗有效量的式I化合物或式II化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体，或其药物组合物。
同样，提供试剂盒，其包含式I化合物或全文描述的其他通式化合物(如下面描述的式II)或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体；以及用于说明使用该化合物治疗由Syk活性介导的疾病或病症的标签和/或说明书。
同样，提供制品，其包括式I化合物或全文中描述的其他通式化合物(如下面描述的式II)或其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物；和容器。在一个实施方案中，该容器可以为小瓶、罐子、安剖、预装注射器或静脉袋。
本发明还公开了上述化合物的合成方法：
本发明的化合物可以利用文中公开的方法和其文中给出的显而易见的路线变化以及本领域中公知的方法而制备。除了本申请中公开的合成方法以外，也可以使用常规的公知的合成方法。典型的式I、II化合物或其药学上可接受的盐(例如，具有由一种或多种式I、II或其他分子式描述的结构的化合物或本申请中公开的化合物)的合成如下面实施例所描述而实现。如果市购可得，试剂可以自Sigma Aldrich或其他化学供应商出商业购买到。
通用合成方法
本发明化合物的典型实施方案可以利用下面描述的通用反应路线合成。显而易见的是，本申请中所给的描述的通用合成路线可以通过用具有类似结构的其他原料替换起始原料，从而相应地得到不同的产物而进行变化。下面的合成描述给出了起始原料可如何变化得到相应产物的多个实例。在给定的取代基团限定的所需产物的情况下，必须的起始原料通常可通过检查确定。起始原料典型地自商业来源得到或利用公开的方法合成。为可合成本发明实施方案的化合物，检查需要合成的化合物的结构会提供各个取代基的确定。最终产物的确定通常通过简单的检查程序使得必须的前使原料的确定变得显而易见(文中所给实施例)。
合成反应参数
本发明的化合物可以由便利可得的起始原料，利用例如下面的通用方法和步骤而制备。可以理解，在给出典型的或优选的方法条件(即，反应温度、时间、试剂的摩尔比、溶剂、压力等)时，其他的方法条件也可以使用，除非另有说明。优化的反应条件可以随着所使用的具体试剂或溶剂而变化，但是此类条件可以由本领域技术人员通过常规优化步骤而确定。
此外，对本领域技术人员显而易见的是，常规的保护基团可能是必须的以防止某些官能团进行不需要的反应。对于各种官能团的合适的保护基团以及用于保护和脱保护具体官能团的条件是本领域中公知的。
此外，本发明的化合物可以包含一个或多个手性中心。相应地，如果需要，此类化合物可以被制备或分离为纯的立体异构体，即，为单个对映异构体或非对映异构体或立体异构体富集的混合物。所有的此类立体异构体(和富集的混合物)均在本发明的范围内，除非另有指定。纯的立体异构体(或富集的混合物)可以被制备，例如利用本领域中公知的光学活性起始原料或立体选择性试剂。或者，此类化合物的外消旋混合物可以被分离，例如利用手性柱层析、手性拆分试剂等。
下列反应的起始原料通常为已知的化合物或可以通过已知的方法或其显而易见的变化而制备。
本发明的化合物按照下列的通用路线制备得到。
通用合成路线1：
Figure BDA0002509611160000071
通过关环、还原、取代或偶联三步反应高效获得目标化合物。
通用合成路线2：
Figure BDA0002509611160000072
通过取代、缩合、还原、关环、取代或偶联反应得到目标化合物。
通用合成路线3：
Figure BDA0002509611160000073
通过偶联、缩合、还原、关环、取代或偶联反应得到目标化合物。
通用合成路线4：
Figure BDA0002509611160000081
通过取代、还原、缩合、关环、还原、取代或偶联反应得到目标产物。
通用合成路线5：
Figure BDA0002509611160000082
有益效果：本发明公开了一种吡唑类脾酪氨酸激酶抑制剂，并公开了其制备方法，本发明还公开了包含上述化合物的药物组合物，以及它们在制备治疗由Syk介导的疾病药物中的用途，所述疾病包括癌症和炎性疾病等，具有医药开发前景。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本申请作出详细说明。
下面的实施例意欲表明本发明的优选实施方案。本领域技术人员可以理解，实施例中公开的技术，其代表了发明人发现的能够良好实施本发明的代表性技术，因此可以理解为它们构成了用于实施的优选方式。但是，本领域技术人员会理解，基于本发明的公开内容，在公开的具体实施方案中可以进行很多变化，且仍然可以得到相同或类似的结果而不偏离本发明的精神和范围：
实施例1
合成2-(4-硝基-1H-吡唑-3-基)-1H-苯并咪唑
Figure BDA0002509611160000083
将1,2-苯二胺(1.51g，14.0mmol)、4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸(2.22g，14.0mmol)、1-丙基磷酸酐溶液(50wt.％乙酸乙酯溶液，10.5mL)、N,N-二异丙基乙胺(3.5mL)的混合物在氮气保护下加热回流5h。降至室温，加入饱和NaHCO3溶液(30mL)，过滤收集固体，用水洗涤，干燥后得到2-(4-硝基-1H-吡唑-3-基)-1H-苯并咪唑，为黄色固体(2.75g，85％)投入下一步。MS[M+H]+230.1。
实施例2-8
按实施例1中所述方法，但用合适的取代邻苯二胺取代1,2-苯二胺，制备以下化合物。
Figure BDA0002509611160000084
Figure BDA0002509611160000091
实施例9
合成3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基胺
Figure BDA0002509611160000092
在室温下，使2-(4-硝基-1H-吡唑-3-基)-1H-苯并咪唑(2.75g，12.0mmol)和10％Pd/C(0.28g)在MeOH(80mL) 中的混合物经历氢气氛24h。将反应物通过硅藻土过滤，真空浓缩，将得到的固体用硅胶层析分离(展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝1：1)，得紫色固体(1.2g,50％)。MS[M+H]+200.1。
实施例10
合成3-(5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-胺
Figure BDA0002509611160000093
按实施例9中所述方法制备该化合物，但用5-甲氧基-2-(4-硝基-1H-吡唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑取代2-(4- 硝基-1H-吡唑-3-基)-1H-苯并咪唑；MS[M+H]+260.1。
实施例11
合成3-(4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-胺
Figure BDA0002509611160000094
按实施例9中所述方法制备该化合物，但用4-甲基-2-(4-硝基-1H-吡唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑取代2-(4-硝基-1H-吡唑-3-基)-1H-苯并咪唑；MS[M+H]+214.2。
实施例12
合成3-(5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-胺
Figure BDA0002509611160000101
按实施例9中所述方法制备该化合物，但用5-甲基-2-(4-硝基-1H-吡唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑取代2-(4-硝基-1H-吡唑-3-基)-1H-苯并咪唑；MS[M+H]+214.1。
实施例13
合成3-(5,6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-胺
Figure BDA0002509611160000102
按实施例9中所述方法制备该化合物，但用5,6-二甲基-2-(4-硝基-1H-吡唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑取代2-(4- 硝基-1H-吡唑-3-基)-1H-苯并咪唑；MS[M+H]+228.1。
实施例14
合成3-(5-(叔丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-胺
Figure BDA0002509611160000103
按实施例9中所述方法制备该化合物，但用5-(叔丁基)-2-(4-硝基-1H-吡唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑取代2-(4- 硝基-1H-吡唑-3-基)-1H-苯并咪唑。MS[M+H]+256.1。
实施例15
合成3-(5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-胺
Figure BDA0002509611160000104
按实施例9中所述方法制备该化合物，但用2-(4-硝基-1H-吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑取代 2-(4-硝基-1H-吡唑-3-基)-1H-苯并咪唑。MS[M+H]+268.1。
实施例16
合成3-(5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-胺
Figure BDA0002509611160000105
按实施例9中所述方法制备该化合物，但用5-氟-2-(4-硝基-1H-吡唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑取代2-(4-硝基 -1H-吡唑-3-基)-1H-苯并咪唑。MS[M+H]+218.1。
实施例17
合成N-[3-(-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-2-氯嘧啶-4-胺
Figure BDA0002509611160000106
将3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基胺(99.5mg，0.50mmol)、2,4-二氯嘧啶(82.0mg，0.55mmol)、KI(83.0 mg，0.50mmol)、N,N-二异丙基乙胺(97.0mg，0.75mmol)在DMF(1mL)中的混合物在90摄氏度下反应5h。降至室温，加入水(10mL)，过滤收集固体，用水洗涤，将得到的固体用硅胶层析分离(展开剂为二氯甲烷：甲醇＝20：1)，得黄色固体(23.2mg,15％)。1H NMR(300MHz,DMSO)δ13.37(s,1H),13.04(s,1H),10.35(s,1H), 8.34(s,1H),8.21(d,J＝4.5Hz,1H),7.83–7.63(m,1H),7.58–7.41(m,1H),7.32–7.16(m,2H),7.09(d,J＝4.5 Hz,1H)；MS[M+H]+312.5。
实施例18
合成N-(3-(-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-6-氯-2-甲基嘧啶-4-胺
Figure BDA0002509611160000111
按与实施例17相似的方法制备该化合物，但用4,6-二氯-2-甲基嘧啶代替2,4-二氯嘧啶。1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ13.36(s,1H),13.06(s,1H),10.26(s,1H),8.46(s,1H),7.81(m,2H),7.57(m,2H),6.98(s,1H)； MS[M+H]+326.5。
实施例19
合成N4-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺
Figure BDA0002509611160000112
将3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基胺(99.5mg，0.50mmol)、2-氨基-4-氯嘧啶(71.3mg，0.55mmol)、 KI(83.0mg，0.50mmol)、N,N-二异丙基乙胺(97.0mg，0.75mmol)在DMF(1mL)中的混合物在90摄氏度下反应5h。降至室温，加入水(10mL)，过滤收集固体，用水洗涤，将得到的固体用硅胶层析分离(展开剂为二氯甲烷：甲醇＝20：1)，得黄色固体(36.7mg,25％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.36(s,1H),13.06(s,1H),10.02 (s,1H),8.64(s,1H),7.80(d,J＝6.0Hz,1H),7.61(m,2H),7.23(m,2H),6.33(s,2H),6.25(d,J＝6.0Hz,1H)； MS[M+H]+293.2。
实施例20
合成6-((3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-2-氯嘧啶-4-羧酸甲酯
Figure BDA0002509611160000113
按与实施例17相似的方法制备该化合物，但用2,6-二氯嘧啶-4-甲酸甲酯代替2,4-二氯嘧啶。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ13.44(s,1H),13.06(s,1H),10.69(s,1H),8.39(s,1H),7.75(m,2H),7.52(s,1H),7.23(m,2H), 3.90(s,1H)；MS[M+H]+370.1。
实施例21
合成N-(3-(-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0002509611160000121
将3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基胺(99.5mg，0.50mmol)、4-氯-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-D]嘧啶(78.0 mg，0.50mmol)、浓盐酸(25μL)在异丙醇(2mL)中的混合物在90摄氏度下反应3h。降至室温，饱和NaHCO3溶液调节pH至中性，过滤收集固体，将得到的固体用硅胶层析分离(展开剂为二氯甲烷：甲醇＝20：1)，得灰白色固体(47.4mg,30％)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.32(s,1H),13.03(s,1H),11.92(s,1H),10.62(s,1H), 8.55(s,1H),8.40(s,1H),7.68(m,2H),7.36(d,J＝3.4Hz,1H),7.23(m,2H),6.67(d,J＝3.4Hz,1H)；MS[M+H]+317.1。
实施例22
合成N-(3-(-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-胺
Figure BDA0002509611160000122
将3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基胺(99.5mg，0.50mmol)、4-氯喹唑啉(82.3mg，0.50mmol)、三氟甲烷磺酸银(128.5mg，0.50mmol)在DMF(1.5mL)中的混合物在80摄氏度下反应5H。降至室温，过滤收集固体，将得到的固体用硅胶层析分离(展开剂为二氯甲烷：甲醇＝20：1)，得黄色固体(49.2mg,30％)。1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ13.32(s,1H),13.03(s,1H),9.08(s,1H),8.68(s,1H),8.49(d,J＝7.9Hz,1H),8.13(m,2H),7.93(d,J ＝8.6Hz,1H),7.76(m,2H),7.34(m,2H)；MS[M+H]+328.1。
实施例23
合成N-(3-(-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0002509611160000123
按与实施例21相似的方法制备该化合物，但用4-氯噻吩[2,3-D]嘧啶代替4-氯-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-D] 嘧啶。1H NMR(300MHz,DMSO)δ13.32(s,1H),12.78(s,1H),10.67(s,1H),8.46(s,1H),8.42(s,1H),8.23(d,J＝ 5.9Hz,1H),7.83(d,J＝5.9Hz,1H),7.68(m,2H),7.23(m,2H)；MS[M+H]+334.1。
实施例24
合成N-(3-(-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺
Figure BDA0002509611160000124
将3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基胺(99.5mg，0.50mmol)、4-氯-7-氮杂吲哚(76.4mg，0.50mmol)、三氟乙酸(0.5mL)在DMF(1.0mL)中的混合物在65摄氏度下反应2d，降至室温，加入水(10mL)，用饱和 NaHCO3溶液调节pH至中性，乙酸乙酯(3x6 mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水(6mL)洗，分液，有机相减压浓缩，残留物用硅胶层析分离(展开剂为二氯甲烷：甲醇＝20：1)，得灰色固体(8.0mg,5％)。1H NMR(400MHz, DMSO)δ13.31(s,1H),13.00(s,1H),11.47(s,1H),9.00(s,1H),8.30(s,1H),8.05(d,J＝5.5Hz,1H),7.86(d,J ＝3.4Hz,1H),6.79(d,J＝5.5Hz,1H),6.67(d,J＝3.4Hz,1H)；MS[M+H]+316.1。
实施例25
合成N4-(3-(5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺
Figure BDA0002509611160000131
按与实施例19相似的方法制备该化合物，但用3-(5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-胺代替3-(1H- 苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基胺。1H NMR(300MHz,DMSO)δ13.31(s,1H),13.00(s,1H),9.66(s,1H),8.59(s, 1H),7.84(d,J＝5.6Hz,1H),7.49(m,1H),7.07(m,1H),6.83(d,J＝8.7Hz,1H),6.37(s,2H),6.13(d,J＝5.6Hz, 1H),3.79(s,3H)；MS[M+H]+323.1。
实施例26
合成N4-(3-(4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺
Figure BDA0002509611160000132
按与实施例19相似的方法制备该化合物，但用3-(4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-胺代替3-(1H- 苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基胺。1H NMR(300MHz,DMSO)δ13.31(s,1H),13.00(s,1H),9.92(s,1H),8.62(s, 1H),7.86(d,J＝5.4Hz,1H),7.38(m,1H),7.17–6.93(m,2H),6.40(s,2H),6.10(d,J＝5.4Hz,1H),2.61(s,3H)； MS[M+H]+307.2。
实施例27
合成2-氯-N-(3-(5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺
Figure BDA0002509611160000133
按与实施例17相似的方法制备该化合物，但用3-(5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-胺代替3-(1H- 苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基胺。1H NMR(300MHz,DMSO)δ13.37(s,1H),13.04(s,1H),10.35(s,1H),8.34(s, 1H),8.21(d,J＝4.5Hz,1H),7.51(s,1H),7.32–7.16(m,2H),7.09(d,J＝4.5Hz,1H),2.44(s,3H)；
MS[M+H]+326.5。
实施例28
合成N4-(3-(5,6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺
Figure BDA0002509611160000134
按与实施例19相似的方法制备该化合物，但用3-(5,6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-胺代替 3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基胺。1H NMR(300MHz,DMSO)δ13.13(s,1H),12.71(s,1H),9.74(s,1H), 8.61(s,1H),7.86(d,J＝5.7Hz,1H),7.49(s,1H),7.26(s,1H),6.40(s,2H),6.14(d,J＝5.7Hz,1H),2.33(s,6H)； MS[M+H]+321.1。
实施例29
合成N-(3-(5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0002509611160000141
按与实施例21相似的方法制备该化合物，但用3-(5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-胺代替3-(1H- 苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基胺。1H NMR(300MHz,DMSO)δ13.32(s,1H),12.78(s,1H),11.12(s,1H),10.74(s, 1H),8.55(s,1H),8.40(s,1H),7.73–7.41(m,2H),7.36(d,J＝3.1Hz,1H),7.05(d,J＝8.1Hz,1H),6.67(d,J＝3.1 Hz,1H),2.45(s,3H)；MS[M+H]+331.3。
实施例30
合成N-(3-(5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0002509611160000142
按与实施例21相似的方法制备该化合物，但用3-(5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-胺代替3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基胺。1H NMR(300MHz,DMSO)δ13.42(s,1H),12.96(s,1H),11.51(s,1H),10.74(s, 1H),8.45(s,1H),8.33(s,1H),7.68(m,1H),7.62–7.43(m,2H),7.27(t,J＝9.4Hz,2H)；MS[M+H]+335.1。
实施例31
合成N-(3-(5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0002509611160000143
按与实施例21相似的方法制备该化合物，但用3-(5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-胺代替 3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基胺。1H NMR(300MHz,DMSO)δ13.32(s,1H),12.88(s,1H),11.12(s, 1H),10.74(s,1H),8.55(s,1H),8.40(s,1H),7.76–7.45(m,2H),7.36(d,J＝3.1Hz,1H),7.05(d,J＝8.1Hz,1H), 6.67(d,J＝3.1Hz,1H)；MS[M+H]+385.1。
实施例32
合成N-(3-(4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0002509611160000144
按与实施例21相似的方法制备该化合物，但用3-(4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-胺代替3-(1H- 苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基胺。1H NMR(300MHz,DMSO)δ12.88(s,1H),11.64(s,2H),8.51(s,1H),8.32(s, 1H),7.75–7.04(m,5H),2.57(s,3H)；MS[M+H]+331.3。
实施例33
合成N-(3-(5-(叔-丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0002509611160000151
按与实施例21相似的方法制备该化合物，但用3-(5-(叔丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-胺代替 3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基胺。1H NMR(300MHz,DMSO)δ13.32(s,1H),12.78(s,1H),11.12(s, 1H),10.74(s,1H),8.55(s,1H),8.40(s,1H),7.73–7.41(m,2H),7.36(d,J＝3.1Hz,1H),7.05(d,J＝8.1Hz,1H), 6.67(d,J＝3.1Hz,1H),1.38(s,9H)；MS[M+H]+373.3。
实施例34
合成N-(3-(5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0002509611160000152
按与实施例21相似的方法制备该化合物，但用3-(5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-胺代替3-(1H- 苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基胺。1H NMR(300MHz,DMSO)δ13.32(s,1H),12.78(s,1H),11.12(s,1H),10.58(s, 1H),8.56(s,1H),8.40(s,1H),7.58(d,J＝8.4Hz,1H),7.36(d,J＝3.4Hz,1H),7.16(s,1H),6.87(dd,J＝8.7,2.4 Hz,1H),6.69(d,J＝3.4Hz,1H),3.84(s,4H)。MS[M+H]+347.1。
实施例35
合成5-吗啉-2-硝基苯胺
Figure BDA0002509611160000153
将5-氯-2-硝基苯胺(3.00g，17.4mmol)、吗啉(4.54g,52.2mmol)、碳酸钾(3.60g，26.1mmol)的混合物在 DMF(30mL)中110℃反应24h。降至室温，加入水(300mL)，过滤收集固体，用水洗涤，干燥后得到5-吗啉 -2-硝基苯胺，为黄色固体(3.49g，90％)投入下一步。MS[M+H]+224.1。
实施例36
合成N1，N1-二甲基-4-硝基苯-1,3-二胺
Figure BDA0002509611160000154
按与实施例35相似的方法制备该化合物，但用二甲胺代替吗啉。MS[M+H]+182.1。
实施例37
合成(S)-5-(3-甲基吗啉代)-2-硝基苯胺
Figure BDA0002509611160000155
按与实施例35相似的方法制备该化合物，但用(S)-3-甲基吗啉代替吗啉。MS[M+H]+238.1。
实施例38
合成2-硝基-5-(哌啶-1-基)苯胺
Figure BDA0002509611160000161
按与实施例35相似的方法制备该化合物，但用哌啶代替吗啉。MS[M+H]+222.1。
实施例39
合成5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-硝基苯胺
Figure BDA0002509611160000162
按与实施例35相似的方法制备该化合物，但用甲基哌嗪代替吗啉。MS[M+H]+237.1。
实施例40
合成2-硝基-5-(吡咯烷-1-基)苯胺
Figure BDA0002509611160000163
按与实施例35相似的方法制备该化合物，但用四氢吡咯代替吗啉。MS[M+H]+208.1。
实施例41
合成N-(5-吗啉-2-硝基苯基)-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002509611160000164
将4-硝基吡唑-3-甲酸(1.73g,11mmol)溶于THF(45mL)中，降温至0℃，加入DMF(0.3mL)，缓慢滴加草酰氯(1.33mL,16mmol)，滴毕室温反应2h，真空蒸除溶剂，加入DMF(25mL)得到4-硝基吡唑-3-碳酰氯溶液备用。向DMF(90mL)中加入60％NaH(1.40g,35mmol)、5-吗啉-2-硝基苯胺(2.23g,10mmol)，氮气保护下室温反应15min，加入备用的4-硝基吡唑-3-碳酰氯溶液，氮气保护下室温反应2h，加入饱和氯化铵溶液(170 mL)淬灭反应，加入EA(1500mL),水(3X300 mL)洗，饱和氯化钠溶液(300mL)洗，有机相真空浓缩，将得到的固体用硅胶层析分离(展开剂为二氯甲烷：甲醇＝20：1)，得黄色固体(1.20g,33％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6) δ14.54(s,1H),11.76(s,1H),9.03(s,1H),8.09(m,2H),6.88(m,1H),3.76(t,4H),3.44(t,4H)；MS[M+H]+283.1。
实施例42
合成N-(5-(二甲基氨基)-2-硝基苯基)-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002509611160000165
按与实施例41相似的方法制备该化合物，但用N1，N1-二甲基-4-硝基苯-1,3-二胺代替5-吗啉-2-硝基苯胺。 MS[M+H]+321.1。
实施例43
合成(S)-N-(5-(3-甲基吗啉代)-2-硝基苯基)-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002509611160000166
按与实施例41相似的方法制备该化合物，但用(S)-5-(3-甲基吗啉代)-2-硝基苯胺代替5-吗啉-2-硝基苯胺。 MS[M+H]+377.1。
实施例44
合成4-硝基-N-(2-硝基-5-(哌啶-1-基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002509611160000171
按与实施例41相似的方法制备该化合物，但用2-硝基-5-(哌啶-1-基)苯胺代替5-吗啉-2-硝基苯胺。 MS[M+H]+361.1。
实施例45
合成N-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-硝基苯基)-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002509611160000172
按与实施例41相似的方法制备该化合物，但用5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-硝基苯胺代替5-吗啉-2-硝基苯胺。 MS[M+H]+376.1。
实施例46
合成4-硝基-N-(2-硝基-5-(吡咯烷-1-基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002509611160000173
按与实施例41相似的方法制备该化合物，但用2-硝基-5-(吡咯烷-1-基)苯胺代替5-吗啉-2-硝基苯胺。 MS[M+H]+347.1。
实施例47
合成3-(5-吗啉-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-胺
Figure BDA0002509611160000174
在室温下，使N-(5-吗啉-2-硝基苯基)-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酰胺(1.20g，3.3mmol)和10％Pd/C(0.12g)在 MeOH((35mL)中的混合物经历氢气氛24h。将反应物通过硅藻土过滤，真空浓缩，向残余物中加入2M HCl(10 mL)，氮气保护下85℃反应14h，真空浓缩，将得到的固体用硅胶层析分离(展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝1： 1)，得紫色固体(60.2mg,63.8％)。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ13.32(s,1H),13.03(s,1H),8.20(s,1H),7.47(d,J＝8.8Hz,1H),7.02(d,J＝1.7Hz, 1H),6.95(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),5.82(s,2H),3.86–3.64(m,4H),3.15–2.93(m,4H)；MS[M+H]+285.2。
实施例48
合成2-(4-氨基-1H-吡唑-3-基)-N，N-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-胺
Figure BDA0002509611160000175
按与实施例46相似的方法制备该化合物，但用N-(5-(二甲基氨基)-2-硝基苯基)-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酰胺代替N-(5-吗啉-2-硝基苯基)-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酰胺。MS[M+H]+243.1。
实施例49
合成(S)-3-(5-(3-甲基吗啉代)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-胺
Figure BDA0002509611160000181
按与实施例46相似的方法制备该化合物，但用(S)-N-(5-(3-甲基吗啉代)-2-硝基苯基)-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酰胺代替N-(5-吗啉-2-硝基苯基)-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酰胺。MS[M+H]+299.1。
实施例50
合成3-(5-(哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-胺
Figure BDA0002509611160000182
按与实施例46相似的方法制备该化合物，但用4-硝基-N-(2-硝基-5-(哌啶-1-基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺代替N-(5-吗啉-2-硝基苯基)-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酰胺。MS[M+H]+283.1。
实施例51
合成3-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-胺
Figure BDA0002509611160000183
按与实施例46相似的方法制备该化合物，但用N-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-硝基苯基)-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酰胺代替N-(5-吗啉-2-硝基苯基)-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酰胺。MS[M+H]+298.2。
实施例52
合成3-(5-(吡咯烷-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-胺
Figure BDA0002509611160000184
按与实施例46相似的方法制备该化合物，但用代替N-(5-吗啉-2-硝基苯基)-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酰胺。 MS[M+H]+269.1。
实施例53
合成N4-(3-(5-吗啉-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺
Figure BDA0002509611160000185
按与实施例19相似的方法制备该化合物，但用3-(5-吗啉-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-胺代替3-(1H- 苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基胺。1H NMR(300MHz,DMSO)δ13.32(s,1H),13.04(s,1H),9.73(s,1H),8.60(s, 1H),7.86(d,J＝5.7Hz,1H),7.50(s,1H),7.20–6.85(m,2H),6.40(s,2H),6.16(d,J＝5.7Hz,1H),3.90–3.69(m, 4H),3.17–2.96(m,4H)；MS[M+H]+378.1。
实施例54
合成2-氯-N-(3-(5-吗啉代-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺
Figure BDA0002509611160000186
按与实施例17相似的方法制备该化合物，但用3-(5-吗啉-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-胺代替3-(1H- 苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基胺。1H NMR(300MHz,DMSO)δ13.32(s,1H),12.78(s,1H),10.38(s,1H),8.60(s, 1H),7.89(d,J＝5.7Hz,1H),7.50(s,1H),7.20–6.85(m,2H),6.18(d,J＝5.7Hz,1H),3.90–3.69(m,4H),3.17– 2.96(m,4H)；MS[M+H]+397.1。
实施例55
合成N4-(3-(5-(二甲基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺
Figure BDA0002509611160000191
按与实施例19相似的方法制备该化合物，但用2-(4-氨基-1H-吡唑-3-基)-N，N-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-胺代替3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基胺。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.14(s,1H),12.56(s,1H),9.93(s,1H), 8.62(s,1H),7.86(d,J＝5.5Hz,1H),7.51(s,1H),7.02–6.51(m,4H),6.23(d,J＝5.5Hz,1H),2.93(s,6H)；
MS[M+H]+336.2。
实施例56
合成N-(3-(5-吗啉代-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0002509611160000192
按与实施例21相似的方法制备该化合物，但用3-(5-吗啉-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-胺代替3-(1H- 苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基胺。1H NMR(300MHz,DMSO)δ13.32(s,1H),12.78(s,1H),11.12(s,1H),10.71(s, 1H),8.53(s,1H),8.40(s,1H),7.57(s,1H),7.35(d,J＝3.4Hz,1H),6.99-7.09(m,2H),6.67(d,J＝3.4Hz,1H), 3.79(m,4H),3.13(m,4H)；MS[M+H]+402.3。
实施例57
合成(S)-N-(3-(5-(3-甲基吗啉代)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0002509611160000193
按与实施例21相似的方法制备该化合物，但用(S)-3-(5-(3-甲基吗啉代)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4- 胺代替3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基胺。1H NMR(300MHz,DMSO)δ13.32(s,1H),12.78(s,1H),11.12(s, 1H),10.71(s,1H),8.53(s,1H),8.40(s,1H),7.57(s,1H),7.35(d,J＝3.4Hz,1H),6.99-7.09(m,2H),6.67(d,J＝ 3.4Hz,1H),3.79(m,4H),3.23(m,3H),1.21(m,3H)；MS[M+H]+416.2。
实施例58
合成N-(3-(5-(哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0002509611160000194
按与实施例21相似的方法制备该化合物，但用3-(5-(哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-胺代替 3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基胺。1H NMR(300MHz,DMSO)δ13.32(s,1H),12.78(s,1H),11.12(s, 1H),10.67(s,1H),8.53(s,1H),8.39(s,1H),7.51(s,1H),7.35(d,J＝3.4Hz,1H),6.97-7.06(m,2H),6.66(d,J＝ 3.4Hz,1H),3.11(m,H),1.68(m,4H),1.54(m,2H)；MS[M+H]+400.4。
实施例59
合成N-(3-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0002509611160000201
按与实施例21相似的方法制备该化合物，但用3-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4- 胺代替3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基胺。1H NMR(300MHz,DMSO)δ13.32(s,1H),12.78(s,1H),11.12(s, 1H),10.71(s,1H),8.53(s,1H),8.40(s,1H),7.57(s,1H),7.35(d,J＝3.4Hz,1H),7.09-6.99(m,2H),6.67(d,J＝ 3.4Hz,1H),3.79(m,4H),3.13(m,4H),2.25(s,3H)；MS[M+H]+415.4。
实施例60
合成N-(3-(5-(吡咯烷-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0002509611160000202
按与实施例21相似的方法制备该化合物，但用3-(5-(吡咯烷-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-胺代替3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基胺。1H NMR(300MHz,DMSO)δ13.32(s,1H),12.78(s,1H),11.12(s, 1H),10.71(s,1H),8.53(s,1H),8.40(s,1H),7.57(s,1H),7.35(d,J＝3.4Hz,1H),6.99-7.09(m,2H),6.67(d,J＝ 3.4Hz,1H),3.41(m,4H),2.04(m,4H)；MS[M+H]+386.2。
实施例61
合成N-(3-(5,6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0002509611160000203
按与实施例21相似的方法制备该化合物，但用3-(5,6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-胺代替 3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基胺。1H NMR(300MHz,DMSO)δ13.32(s,1H),12.78(s,1H),11.12(s, 1H),10.67(s,1H),8.54(s,1H),8.40(s,1H),7.44(s,2H),7.37(d,J＝3.4Hz,1H),6.66(d,J＝3.4Hz,1H),2.36(s, 6H)；MS[M+H]+345.2。
实施例62
合成N-(3-(5,6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0002509611160000204
按与实施例61相似的方法制备该化合物，但用4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶代替4-氯-6,7-二氢-5H-吡咯并 [2,3-D]嘧啶。1H NMR(300MHz,DMSO)δ13.81(s,1H),13.32(s,1H),12.78(s,1H),10.67(s,1H),8.54(s,1H), 8.40(s,1H),7.71(s,1H),7.44(s,2H),2.36(s,6H)；MS[M+H]+346.2。
实施例63
合成N-(3-(5,6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0002509611160000211
按与实施例61相似的方法制备该化合物，但用4-氯-2-甲基-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶代替4-氯-6,7-二氢-5H- 吡咯并[2,3-D]嘧啶。1H NMR(300MHz,DMSO)δ13.25(s,1H),12.77(s,1H),10.29(s,1H),8.46(s,1H),7.52(s, 1H),7.26(s,1H),7.03(s,1H),2.52(s,3H),2.33(s,6H)；MS[M+H]+359.2。
实施例64
合成N-(3-(5,6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0002509611160000212
按与实施例61相似的方法制备该化合物，但用4-氯噻吩[2,3-D]嘧啶代替4-氯-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-D] 嘧啶。1H NMR(300MHz,DMSO)δ13.32(s,1H),12.78(s,1H),10.67(s,1H),8.46(s,1H),8.42(s,1H),8.23(d,J＝ 5.9Hz,1H),7.83(d,J＝5.9Hz,1H),7.56(s,2H),2.39(s,6H)；MS[M+H]+362.2。
实施例65
合成4-((3-(5,6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
Figure BDA0002509611160000213
按与实施例61相似的方法制备该化合物，但用4-氯-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-6-酮代替4-氯-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-D]嘧啶。1H NMR(300MHz,DMSO)δ13.21(s,1H),12.74(s,1H),10.33(s,1H),9.13(s, 1H),8.48(s,1H),8.29(s,1H),7.46(s,1H),7.26(s,1H),3.33(s,2H),2.33(s,6H)；MS[M+H]+361.1。
实施例66
合成N4-(3-(5,6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-N2-甲基嘧啶-2,4-二胺
Figure BDA0002509611160000214
按与实施例61相似的方法制备该化合物，但用4-氯-N-甲基嘧啶-2-胺代替4-氯-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-D] 嘧啶。1H NMR(300MHz,DMSO)δ13.22(s,1H),12.74(s,1H),9.77(s,1H),8.53(s,1H),7.90(d,J＝5.5Hz,1H), 7.49(s,1H),7.26(s,1H),6.89(s,1H),6.13(d,J＝5.6Hz,1H),2.86(s,3H),2.33(s,6H)。MS[M+H]+335.2。
实施例67
合成(3,4-二硝基苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮
Figure BDA0002509611160000221
在室温下，将3,4-二硝基苯甲酸(4.24g，0.2mol)溶于四氢呋喃(45mL)中，加入DMF(60μL)、氯化亚砜(1.9 mL，0.26mol)升温至回流反应2.5h，降温至0℃，滴加三乙胺(4.3mL，0.3mol)，控制温度<5℃，滴加甲基哌嗪(3.2mL，0.35mol)，控制温度<10℃，加毕，室温过夜反应，加入水(35mL)，过滤收集固体，用水洗涤，干燥后得到(3,4-二硝基苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮，为黄色固体(4.74g，85％)；MS[M+H]+295.1。
实施例68
合成(3,4-二硝基苯基)(吗啉代)甲酮
Figure BDA0002509611160000222
按与实施例67相似的方法制备该化合物，但用吗啉代替甲基哌嗪；MS[M+H]+282.2。
实施例69
合成1-(3,4-二硝基苄基)-4-甲基哌嗪
Figure BDA0002509611160000223
将硼氢化钠(1.02g，27mmol)溶于四氢呋喃中，降温至0℃，加入三氟化硼乙醚(1.14mL，27mmol)、(3,4- 二硝基苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮(2.52g，9mmol)，升温至室温反应3h后降温至0℃，小心加入甲醇(21mL)，回流反应1h，将反应液真空浓缩后加入乙酸乙酯(21mL)、饱和碳酸氢钠溶液(21mL)，分液，有机相用水(10mL) 洗，饱和食盐水(21mL)洗，有机相真空浓缩后向残余物中加入甲醇(10mL)重结晶，得黄色固体(1.72g，72％)； MS[M+H]+266.2。
实施例70
合成4-(3,4-二硝基苄基)吗啉
Figure BDA0002509611160000224
按与实施例69相似的方法制备该化合物，但用(3,4-二硝基苯基)(吗啉代)甲酮代替(3,4-二硝基苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；MS[M+H]+268.1。
实施例71
合成4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯-1,2-二胺
Figure BDA0002509611160000225
在室温下，使1-(3,4-二硝基苄基)-4-甲基哌嗪(1.12g，4.0mmol)和10％Pd/C(0.12g)在MeOH(36mL)中的混合物经历氢气氛24h。将反应物通过硅藻土过滤，真空浓缩，将得到的固体(0.75g,85％)投入下一步反应； MS[M+H]+221.2。
实施例72
合成4-(吗啉代甲基)苯-1,2-二胺
Figure BDA0002509611160000231
按与实施例71相似的方法制备该化合物，但用4-(3,4-二硝基苄基)吗啉代替1-(3,4-二硝基苄基)-4-甲基哌嗪；MS[M+H]+268.1。
实施例73
合成5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-(4-硝基-1H-吡唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑
Figure BDA0002509611160000232
按与实施例1相似的方法制备该化合物，但用4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯-1,2-二胺代替邻苯二胺；
MS[M+H]+342.2。
实施例74
合成4-((2-(4-硝基-1H-吡唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)吗啉
Figure BDA0002509611160000233
按与实施例1相似的方法制备该化合物，但用4-(吗啉代甲基)苯-1,2-二胺代替邻苯二胺；MS[M+H]+329.1。
实施例75
合成3-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-胺
Figure BDA0002509611160000234
按实施例9中所述方法制备该化合物，但用5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-(4-硝基-1H-吡唑-3-基)-1H-苯并[d] 咪唑取代2-(4-硝基-1H-吡唑-3-基)-1H-苯并咪唑；MS[M+H]+312.2。
实施例76
合成3-(5-(吗啉代甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-胺
Figure BDA0002509611160000235
按实施例9中所述方法制备该化合物，但用4-((2-(4-硝基-1H-吡唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)吗啉取代2-(4-硝基-1H-吡唑-3-基)-1H-苯并咪唑；MS[M+H]+299.2。
实施例77
合成N-(3-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0002509611160000241
按与实施例21相似的方法制备该化合物，但用3-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-胺代替3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基胺。1HNMR(300MHz,DMSO)δ13.32(s,1H),12.78(s, 1H),11.12(s,1H),10.71(s,1H),8.53(s,1H),8.40(s,1H),7.57(s,1H),7.35(d,J＝3.4Hz,1H),7.09-6.99(m,2H), 6.67(d,J＝3.4Hz,1H),3.66(s,2H),3.13(m,4H),2.79(m,4H),2.14(s,3H)；MS[M+H]+429.2。
实施例78
合成N-(3-(5-(吗啉代甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0002509611160000242
按与实施例21相似的方法制备该化合物，但用3-(5-(吗啉代甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-胺代替3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基胺。1H NMR(300MHz,DMSO)δ13.32(s,1H),12.78(s,1H),11.12(s, 1H),10.71(s,1H),8.53(s,1H),8.40(s,1H),7.57(s,1H),7.35(d,J＝3.4Hz,1H),6.99-7.09(m,2H),6.67(d,J＝
3.4Hz,1H),3.78(s,2H),3.51(m,4H),2.83(m,4H)；MS[M+H]+416.2。
实施例79
合成N-(3-(-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-2-氯-7H-吡咯并[23-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0002509611160000243
按与实施例21相似的方法制备该化合物，但用2,4-二氯-7H吡咯[2,3-D]嘧啶代替4-氯-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-D]嘧啶。1H NMR(300MHz,DMSO)δ13.39(s,1H),13.04(s,1H),12.11(s,1H),10.20(s,1H),8.46(s,1H), 7.88(m,1H),7.74(t,J＝2.9Hz,1H),7.51(d,J＝5.1Hz,1H),7.31–7.20(m,2H),6.51(d,J＝5.1Hz,1H)；
MS[M+H]+351.1。
实施例80
合成N-(3-(-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-6-氯嘧啶-4-胺
Figure BDA0002509611160000244
按与实施例17相似的方法制备该化合物，但用4,6-二氯嘧啶代替2,4-二氯嘧啶。1H NMR(400MHz,DMSO) δ13.39(s,1H),13.03(s,1H),10.29(s,1H),8.57(s,1H),8.47(s,1H),7.85–7.67(m,1H),7.61–7.45(m,1H),7.43 –7.17(m,3H)；MS[M+H]+312.1。
实施例81
合成(S)-2-氯-N-(3-(5-(3-甲基吗啉代)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺
Figure BDA0002509611160000251
按与实施例17相似的方法制备该化合物，但用(S)-3-(5-(3-甲基吗啉代)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4- 胺代替3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基胺。1H NMR(300MHz,DMSO)δ13.32(s,1H),12.78(s,1H),10.5(s, 1H),8.35(s,1H),8.22(d,J＝5.8Hz,1H),7.59(d,J＝3.4Hz,1H),7.18-6.85(m,3H),3.79(m,4H),3.23(m,3H), 1.21(m,3H)；MS[M+H]+411.1。
实施例82
合成6-氯-5-甲氧基嘧啶-4-胺
Figure BDA0002509611160000252
将4,6-二氯-5-甲氧基嘧啶(8.5g，47.5mmol)、30％氨水(78ml)、正丁醇(25ml)加入封管中，85℃反应8h，减压浓缩溶剂，向残余物中加入饱和食盐水，搅拌，过滤得白色固体(6.79g,90％)；MS[M+H]+159.9。
实施例83
合成4-氨基-6-氯-5-醇
Figure BDA0002509611160000253
将6-氯-5-甲氧基嘧啶-4-胺(5.5g，34.6mmol)溶于二氯甲烷(50ml)中，缓慢滴加三溴化硼(11ml)，滴毕室温反应72h，小心加入甲醇(100ml)，室温搅拌2h，真空浓缩，残留物用硅胶层析分离(展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝1：1)，得灰色固体(4.26g,85％)。MS[M+H]+146.0。
实施例84
合成4-氯-6,7,8,9-四氢嘧啶并[5,4-B][1,4]氧氮杂环庚烷
Figure BDA0002509611160000254
将4-氨基-6-氯-5-醇(0.3g，2.06mmol)溶于乙腈(37.5ml)中，加入碳酸铯(1.28g，3.91mmol)，1,3二溴丙烷 (0.42ml，4.12mmol)，室温反应4h，升至65℃反应24h，过滤，真空浓缩，残留物用硅胶层析分离(展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝1：1)，得白色固体(198mg,52％)。MS[M+H]+186.0。
实施例85
合成N-(3-(-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-6,7,8,9-四氢嘧啶并[5,4-B][1,4]氧氮杂-4-胺
Figure BDA0002509611160000255
将3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基胺(79.6mg，0.4mmol)溶于二氧六环(60ml)中，加入4-氯-6,7,8,9- 四氢嘧啶并[5,4-B][1,4]氧氮杂环庚烷(74.4mg，0.4mmol)，2-(二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'-三-I-丙基-11'- 联苯(21.6mg，0.04mmol)，双(二亚芐基丙酮)钯36mg，0.04mmol)，碳酸铯(264mg，0.8mmol)，水(12ml)，氮气保护下100℃反应24h，过滤，真空浓缩，残留物用硅胶层析分离(展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝1：1)，得浅灰色固体(20mg,14％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.14(s,1H),12.95(s,1H),10.35(s,1H),8.40(s,1H), 7.95(s,1H),7.70(d,J＝6.5Hz,1H),7.49(d,J＝5.8Hz,1H),7.29–7.17(m,2H),6.48(s,1H),4.30(t,J＝5.6Hz, 2H),3.30(dd,J＝8.0,6.2Hz,2H),2.05(dd,J＝10.8,5.4Hz,2H)；MS[M+H]+349.1。
实施例86
合成4-氯-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-B][1,4]恶嗪
Figure BDA0002509611160000261
按与实施例84相似的方法制备该化合物，但用1,2-二溴乙烷代替1,3-二溴丙烷。MS[M+H]+172.0。
实施例87
合成4-氯-7,8,9,10-四氢-6H-嘧啶并[5,4-B][1,4]恶唑辛
Figure BDA0002509611160000262
按与实施例84相似的方法制备该化合物，但用1,4-二溴丁烷代替1,3-二溴丙烷。MS[M+H]+200.1。
实施例88
合成N-(3-(-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-B][1,4]恶嗪-4-胺
Figure BDA0002509611160000263
按与实施例85相似的方法制备该化合物，但用4-氯-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-B][1,4]恶嗪代替4-氯-6,7,8,9- 四氢嘧啶并[5,4-B][1,4]氧氮杂环庚烷。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.14(s,1H),12.95(s,1H),10.35(s,1H), 8.40(s,1H),7.95(s,1H),7.70(d,J＝6.5Hz,1H),7.49(d,J＝5.8Hz,1H),7.29–7.17(m,2H),6.48(s,1H),4.20(t, J＝5.6Hz,2H),3.50(dd,J＝8.0,6.2Hz,2H)；MS[M+H]+335.1。
实施例89
合成N-(3-(-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-7,8,9,10-四氢-6H-嘧啶并[5,4-B][1，4]恶唑辛-4-胺
Figure BDA0002509611160000264
按与实施例85相似的方法制备该化合物，但用4-氯-7,8,9,10-四氢-6H-嘧啶并[5,4-B][1,4]恶唑辛代替4-氯 -6,7,8,9-四氢嘧啶并[5,4-B][1,4]氧氮杂环庚烷。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.14(s,1H),12.95(s,1H),10.35 (s,1H),8.40(s,1H),7.95(s,1H),7.70(d,J＝6.5Hz,1H),7.49(d,J＝5.8Hz,1H),7.29–7.17(m,2H),6.48(s,1H), 4.23–4.05(m,2H),3.49-3.67(m,2H),1.81(dt,J＝12.0,6.0Hz,2H),1.65(dt,J＝11.6,5.6Hz,
2H)；MS[M+H]+363.2。
实施例90
合成N1，N1-二甲基-2-硝基苯-1,3-二胺
Figure BDA0002509611160000271
按与实施例36相似的方法制备该化合物，但用3-氟-2-硝基苯胺代替5-氯-2-硝基苯胺。MS[M+H]+182.1。
实施例91
合成N-(3-(二甲基氨基)-2-硝基苯基)-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002509611160000272
按与实施例41相似的方法制备该化合物，但用N1，N1-二甲基-2-硝基苯-1,3-二胺代替5-吗啉-2-硝基苯胺。MS[M+H]+321.1。
实施例92
合成2-(4-氨基-1H-吡唑-3-基)-N，N-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-胺
Figure BDA0002509611160000273
按与实施例47相似的方法制备该化合物，但用N-(3-(二甲基氨基)-2-硝基苯基)-4-硝基-1H-吡唑-3- 甲酰胺代替N-(5-吗啉-2-硝基苯基)-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酰胺。MS[M+H]+243.1。
实施例93
合成N4-(3-(4-(二甲基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺
Figure BDA0002509611160000274
按与实施例19相似的方法制备该化合物，但用2-(4-氨基-1H-吡唑-3-基)-N，N-二甲基-1H-苯并[d]咪唑 -4-胺代替3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基胺。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.17(s,1H),12.87(s,1H),9.88 (s,1H),8.62(s,1H),7.87(d,J＝5.7Hz,1H),7.06(t,J＝7.9Hz,1H),6.93(d,J＝7.7Hz,1H),6.55–6.35(m,3H), 5.95(d,J＝5.7Hz,1H),3.23(s,6H)；MS[M+H]+336.2。
实施例94-95
按实施例1中所述方法，但用合适的原料取代12-苯二胺，制备以下化合物。
Figure BDA0002509611160000275
实施例96
合成3-(苯并[d]噻唑-2-基)-1H-吡唑-4-胺
Figure BDA0002509611160000281
按与实施例9相似的方法制备该化合物，但用2-(4-硝基-1H-吡唑-3-基)苯并[d]噻唑代替2-(4-硝基-1H- 吡唑-3-基)-1H-苯并咪唑；MS[M+H]+217.0。
实施例97
合成3-(苯并[d]恶唑-2-基)-1H-吡唑-4-胺
Figure BDA0002509611160000282
按与实施例9相似的方法制备该化合物，但用2-(4-硝基-1H-吡唑-3-基)苯并[d]恶唑代替2-(4-硝基-1H- 吡唑-3-基)-1H-苯并咪唑；MS[M+H]+201.1。
实施例98
合成N-(3-(苯并[d]噻唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0002509611160000283
按与实施例21相似的方法制备该化合物，但用3-(苯并[d]噻唑-2-基)-1H-吡唑-4-胺代替3-(1H-苯并咪唑 -2-基)-1H-吡唑-4-基胺。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.03(s,1H),11.92(s,1H),10.62(s,1H),8.55(s,1H), 8.40(s,1H),7.68(m,2H),7.36(d,J＝3.4Hz,1H),7.23(m,2H),6.67(d,J＝3.4Hz,1H)；MS[M+H]+334.1。
实施例99
合成N-(3-(苯并[d]恶唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0002509611160000284
按与实施例21相似的方法制备该化合物，但用3-(苯并[d]恶唑-2-基)-1H-吡唑-4-胺代替3-(1H-苯并咪唑 -2-基)-1H-吡唑-4-基胺。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.03(s,1H),11.92(s,1H),10.62(s,1H),8.55(s,1H), 8.40(s,1H),7.68(m,2H),7.36(d,J＝3.4Hz,1H),7.23(m,2H),6.67(d,J＝3.4Hz,1H)；MS[M+H]+318.1。
实施例100
合成4'-甲氧基-4-硝基-[1,1'-联苯]-3-胺
Figure BDA0002509611160000285
将4-溴-2-硝基苯胺(1.20g，5.52mmol)、(4-甲氧基苯基)硼酸(1.01g，6.63mmol)、四三苯基磷钯(0.639g， 0.55mmol)、碳酸钾(2.29g，16.56mmol)、DMF(24mL)、水(6mL)加入到50mL双颈瓶中，氮气保护下100摄氏度反应3h，将反应物通过硅藻土过滤，真空浓缩，将得到的固体用硅胶层析分离(展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝1：1)，得黄色固体(0.81g,60％)。MS[M+H]+245.1。
实施例101
合成N-(4'-甲氧基-4-硝基-[1,1'-联苯]-3-基)-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002509611160000291
按与实施例41相似的方法制备该化合物，但用4'-甲氧基-4-硝基-[1,1'-联苯]-3-胺代替5-吗啉-2-硝基苯胺。MS[M+H]+384.1。
实施例102
合成3-(6-(4-甲氧基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-胺
Figure BDA0002509611160000292
按与实施例47相似的方法制备该化合物，但用N-(4'-甲氧基-4-硝基-[1,1'-联苯]-3-基)-4-硝基-1H-吡唑 -3-甲酰胺代替N-(5-吗啉-2-硝基苯基)-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酰胺。MS[M+H]+306.1。
实施例103
合成N-(3-(6-(4-甲氧基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0002509611160000293
按与实施例21相似的方法制备该化合物，但用3-(6-(4-甲氧基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑 -4-胺代替3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基胺。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.29(s,1H),13.12(s,1H), 11.92(s,1H),10.58(s,1H),8.59(s,1H),8.41(s,1H),7.59(m,6H),7.06(d,J＝8.7Hz,2H),6.73(d,J＝3.4Hz,1H), 3.82(s,3H)；MS[M+H]+423.2。
实施例104-106
按与实施例90类似的方法，但用合适的原料取代二甲胺，制备以下化合物。
Figure BDA0002509611160000294
实施例107-112
按与实施例35类似的方法，但用合适的原料取代吗啉，制备以下化合物。
Figure BDA0002509611160000301
实施例113-121
按与实施例41类似的方法，但用合适的原料取代5-吗啉-2-硝基苯胺，制备以下化合物。
Figure BDA0002509611160000302
Figure BDA0002509611160000311
实施例122-130
按与实施例46类似的方法，但用合适的原料取代N-(5-吗啉-2-硝基苯基)-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酰胺，制备以下化合物。
Figure BDA0002509611160000312
Figure BDA0002509611160000321
实施例131-133
按实施例1中所述方法，但用合适的原料取代1,2-苯二胺，制备以下化合物。
Figure BDA0002509611160000322
实施例134-136
按实施例9中所述方法，但用合适的原料取代2-(4-硝基-1H-吡唑-3-基)-1H-苯并咪唑，制备以下化合物。
Figure BDA0002509611160000323
实施例137-143
按与实施例19类似的方法，但用合适的原料取代3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基胺，制备以下化合物。
Figure BDA0002509611160000324
Figure BDA0002509611160000331
实施例144-153
按与实施例21类似的方法，但用合适的原料取代3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基胺，制备以下化合物。
Figure BDA0002509611160000341
Figure BDA0002509611160000351
实施例154
合成N-(3-(5-(2-甲氧基乙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0002509611160000352
按与实施例147类似的方法，但用4-氯-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶取代4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；1H NMR (300MHz,DMSO)δ13.18(d,J＝8.7Hz,1H),12.87(s,1H),10.52(d,J＝8.4Hz,1H),8.51(d,J＝6.5Hz,1H), 8.39(d,J＝1.1Hz,1H),7.40–7.29(m,2H),6.94(d,J＝2.2Hz,1H),6.86–6.79(m,1H),6.66(dd,J＝20.7,3.4Hz, 1H),4.17–4.06(m,2H),3.74(s,3H),3.65(dd,J＝9.1,5.7Hz,2H),3.28(s,3H).
实施例155
合成7-乙基-N-(3-(5-(2-甲氧基乙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0002509611160000361
按与实施例147类似的方法，但用4-氯-7-乙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶取代4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；1H NMR (300MHz,DMSO)δ13.18(d,J＝8.7Hz,1H),12.87(s,1H),11.45(s,1H),8.47(s,1H),8.34(s,1H),7.73–7.60(m, 2H),7.30–7.05(m,3H),4.31(dd,J＝14.0,6.9Hz,2H),4.18((dd,J＝9.1,5.7Hz,2H)),3.69((dd,J＝9.1,5.7Hz, 2H)),3.32(s,3H),1.39(t,J＝7.0Hz,3H).
实施例156-159
按与实施例85类似的方法，但用合适的原料取代3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基胺，制备以下化合物。
Figure BDA0002509611160000362
Figure BDA0002509611160000371
实施例161
合成9-甲基-N-(3-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-6,7,8，9-四氢嘧啶基[5,4-b][1,4]恶唑啉-4-胺
Figure BDA0002509611160000372
按与实施例157类似的方法，但用4-氯-9-甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶[5,4-b][1,4]奥氮平取代4-氯-6,7,8,9-四氢嘧啶基[5,4-b][1,4]奥氮平；1H NMR(300MHz,DMSO)δ13.09(d,J＝10.3Hz,1H),12.70(s,1H),10.32(d,J＝ 11.4Hz,1H),8.42(s,1H),8.11(s,1H),7.26(ddd,J＝68.1,36.9,9.7Hz,3H),4.30-4.14(m,2H),3.65-3.48(m,2H), 3.46-3.28(m,4H),3.26-3.15(m,4H),3.10(s,3H),2.31(s,3H),2.28-2.11(m,2H).
实施例162
合成9-甲基-N-(3-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-6,7,8，9-四氢嘧啶基[5,4-b][1,4]恶唑啉-4-胺
Figure BDA0002509611160000373
按与实施例160类似的方法，但用4-氯-9-甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶[5,4-b][1,4]奥氮平取代4-氯-6,7,8,9-四氢嘧啶基[5,4-b][1,4]奥氮平；1H NMR(300MHz,DMSO)δ13.09(d,J＝10.3Hz,1H),12.70(s,1H),9.60(s,1H), 8.48(s,1H),7.35–7.25(m,2H),6.72(dd,J＝7.3,1.8Hz,1H),4.28–4.21(m,2H),3.75–3.66(m,4H),3.64–3.51 (m,2H),3.30(s,2H),2.07–1.92(m,6H).
实施例163-164
按与实施例17类似的方法，但用合适的原料取代2，4-二氯嘧啶，制备以下化合物。
Figure BDA0002509611160000374
Figure BDA0002509611160000381
激酶活性测试方案
试剂：碱反应缓冲液；20mM Hepes(pH 7.5)，10mM MgCl2,1mM EGTA，0.02％Brij35,0.02mg/mLBSA，0.1mM Na3VO4,2mM DTT，1％DMSO
将所需的辅因子单独添加到每个激酶反应中。
化合物处理：测试化合物溶于100％DMSO中至特定浓度。连续稀释使用IntegraViaflo在DMSO中进行。
测试程序：
1.在新制备的反应缓冲液中制备底物
2.向上述基质溶液中加入所需的辅助因子
3.将SYK激酶递送到底物溶液中并轻轻混合
4.通过声学技术(Echo550；纳升范围)将化合物的100％DMSO溶液递送到激酶反应混合物中，在室温下孵育 20分钟
5.将33P-ATP(比活度10μCi/μl)加入反应混合物中以引发反应
6.在室温下孵育2小时
7.通过过滤器结合方法检测放射性
8.测试样品中剩余激酶活性与溶媒(二甲基亚砜)中酶活性的比值表示激酶活性数据。使用Prism(GraphPad软件) 获得IC 50值和拟合曲线。
Figure BDA0002509611160000382
Figure BDA0002509611160000391
Figure BDA0002509611160000401
Figure BDA0002509611160000411
细胞活性测试方案
第一天：铺20ul，X个细胞/孔到384板中。37℃5％CO2培养箱中培养过夜。
第二天：1)准备化合物：10mM化合物储存溶液用DMSO稀释成6mM。然后以6mM为起始浓度，用 DMSO将化合物进行3倍梯度稀释，总计10个浓度点。再将1ul的化合物梯度稀释DMSO溶液加至99ul的细胞培养基中，配制成起始溶度为60uM，DMSO溶度为1％的化合物工作浓度，即2X的化合物。2)向细胞板中加入20ul 2X的化合物，后在37℃5％CO2培养箱中培养三天
第五天：向细胞板中加入20ul/well的CellTiter-Glo reagent,暗处反应10min，然后用EnVision读板。
Figure BDA0002509611160000412
注：ND:未测定小鼠肝微粒体代谢稳定性测试方案
测试程序：
1准备测试化合物与对照品溶液
2NADPH辅助因子制备
2.1材料
NADPH粉末：β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸还原型，四钠盐，NADPH·4Na，厂商：Chem-impex international，Cat.No.00616
2.2制备程序
称量适量的NADPH粉末，并稀释成MgCl 2(10mM)溶液(工作溶液浓度：10单位/mL；反应体系中的最终浓度为1单位/mL)。
3微粒体
3.1微粒体信息
Figure BDA0002509611160000413
3.2制备程序
用100mM磷酸钾缓冲液制备适当浓度的微粒体工作溶液。
4终止溶液
冷乙腈(ACN)，包括100ng/mL甲苯磺丁脲和100ng/mL拉贝洛尔作为内标(IS)
5测试程序
5.1除基质空白外，向所有板(T0，T5，T10，T20，T30，T60，NCF60)中加入10μL化合物或对照工作溶液/孔。
5.2用Apricot将80μL/孔微粒体溶液分配到每个平板上，在37℃下孵育微粒体溶液和化合物的混合物约10 分钟。
5.3向NCF60中加入10μL100mM磷酸钾缓冲液/孔，37℃孵育，启动计时器1。
Figure BDA0002509611160000421
5.4预热后，用Apricot将10μL/孔NADPH再生系统分配到每个平板上以开始反应。
孵育培养基中每种成分的最终浓度：
组分 最终浓度
微粒体 0.5mg蛋白/mL
测试化合物 1μΜ
对照 1μΜ
MeOH 0.99％
DMSO 0.01％
5.5在37℃孵育，启动计时器2。
Figure BDA0002509611160000422
5.6加入300(μL/孔)终止溶液(在4℃冷却)终止反应。
5.7将取样板摇动约10分钟。
5.8样品在4℃下以4000rpm离心20分钟。
5.9离心时，用300μLHPLC水加载8×新96孔板，然后转移100μL上清液，混合用于LC/MS/MS。
6数据分析
使用一级动力学方程计算T1/2和CLint(mic)(μL/min/mg)：
一级动力学方程：
Figure BDA0002509611160000431
当
Figure BDA0002509611160000432
Figure BDA0002509611160000433
Figure BDA0002509611160000434
Figure BDA0002509611160000435
Figure BDA0002509611160000436

Claims (5)

1.一种具有如下名称的化合物或其药学上可接受的盐：
N-(3-(-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
N-(3-(-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-胺
N-(3-(-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺
N-(3-(-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺
N-(3-(5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
N-(3-(5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
N-(3-(5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
N-(3-(4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
N-(3-(5-(叔-丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
N-(3-(5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
N-(3-(5-吗啉代-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
N-(3-(5-(哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
N-(3-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
N-(3-(5-(吡咯烷-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
N-(3-(5,6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
N-(3-(5,6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
N-(3-(5,6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
N-(3-(5,6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺
4-((3-(5,6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
N-(3-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
N-(3-(5-(吗啉代甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
N-(3-(-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
N-(3-(-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-6,7,8,9-四氢嘧啶并[5,4-B] [1,4]氧氮杂-4-胺
N-(3-(-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-B] [1,4]恶嗪-4-胺
N-(3-(-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-7,8,9,10-四氢-6H-嘧啶并[5,4-B][1,4]恶唑辛-4-胺
N-(3-(苯并[d]噻唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
N-(3-(苯并[d]恶唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
N-(3-(6-(4-甲氧基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
N-(3-(7-(哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
N-(3-(7-(二甲基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
N-(3-(7-（吡咯烷-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基0-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
N-(3-(7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
N-(3-(6-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
N-(3-(6-(4-异丙基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
N-(3-(6-(二乙氨基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
N-(3-(5-(2-吗啉代乙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
N-(3-(5-(2-甲氧基乙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
N-(3-(5-(2-甲氧基乙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
7-乙基-N-(3-(5-(2-甲氧基乙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
N-(3-(5-(2-甲氧基乙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-6,7,8,9-四氢嘧啶基[5,4-b] [1,4]氧氮杂-4-胺
N-(3-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-6,7,8,9-四氢嘧啶基[5,4-b] [1,4]氧氮杂-4-胺
N-(3-(6-(4-异丙基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-6,7,8,9-四氢嘧啶基[5,4-b] [1,4]氧氮杂-4-胺
N-(3-(6-(4-吗啉代哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-6,7,8,9-四氢嘧啶基[5,4-b] [1,4]氧氮杂-4-胺
N-(3-(7-(吡咯烷-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-6,7,8,9-四氢嘧啶基[5,4-b] [1,4]氧氮杂-4-胺
9-甲基-N-(3-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-6,7,8,9-四氢嘧啶基[5,4-b] [1,4]恶唑啉-4-胺
9-甲基-N-(3-(7-(吡咯烷-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-6,7,8,9-四氢嘧啶基[5,4-b] [1,4]恶唑啉-4-胺。
2.一种药物组合物，其特征在于，包含权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，和至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
3.一种试剂盒，其特征在于，包含权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐。
4.权利要求1所述化合物在制备治疗炎性疾病、变态反应性疾病、自身免疫性疾病或癌症的药物中的应用。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述疾病为急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞样白血病、慢性淋巴细胞性白血病、小淋巴细胞性淋巴瘤、骨髓增生异常综合征、骨髓组织增生性疾病、慢性髓细胞样白血病、多发性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、滤泡型淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症、T-细胞淋巴瘤、B-细胞淋巴瘤、弥散性大B-细胞淋巴瘤、胰腺癌、膀胱癌、结肠直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肾癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、子宫颈癌、胃癌、食管癌、头颈癌、黑素瘤、神经内分泌癌、CNS癌、脑癌、骨癌、软组织肉瘤、系统性红斑狼疮、重症肌无力、类风湿性关节炎、急性播散性脑脊髓炎、特发性血小板减少性紫癜、舍格伦综合征、自身免疫性溶血性贫血、哮喘、狼疮、牛皮癣、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎、肠易激综合征、皮肌炎或多发性硬化。
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