BR112020015396A2 - Inididores de gcn2 e usos dos mesmos - Google Patents

Inididores de gcn2 e usos dos mesmos Download PDF

Info

Publication number
BR112020015396A2
BR112020015396A2 BR112020015396-6A BR112020015396A BR112020015396A2 BR 112020015396 A2 BR112020015396 A2 BR 112020015396A2 BR 112020015396 A BR112020015396 A BR 112020015396A BR 112020015396 A2 BR112020015396 A2 BR 112020015396A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
ring
modalities
sulfur
nitrogen
oxygen
Prior art date
Application number
BR112020015396-6A
Other languages
English (en)
Inventor
Heather Clare Twin
Damien Fraysse
Ronald Knegtel
Igor Mochalkin
Kiri North
Filippos Porichis
Robert Pullin
Hui Qiu
Pierre-Henri Storck
Matthew Bleich
Yufang Xiao
Jean-Damien Charrier
Huijun Dong
Steven Durrant
Meredith Suzanne Eno
Gorka Etxebarria I Jardi
Simon Everitt
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Vertex Pharmaceuticals Incorporated
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh, Vertex Pharmaceuticals Incorporated filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of BR112020015396A2 publication Critical patent/BR112020015396A2/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Abstract

a presente invenção fornece compostos, composições dos mesmos e métodos de utilização dos mesmos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para “INIBIDORES DE GCN2 E USOS DOS MESMOS”.
REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS
[001] Este pedido reivindica o benefício sob 35 U.S.C. $ 119 (e) do Pedido Provisório Norte-americano n. 62/623.312, depositado em 29 de janeiro de 2018, cujo conteúdo é incorporado aqui na sua totalidade por referência.
CAMPO TÉCNICO DA INVENÇÃO
[002] A presente invenção refere-se a compostos e métodos úteis para inibir a cinase não desrepressível de Controle de aminoácidos Geral 2 ("GCN2"). A invenção também fornece composições farmaceuticamente aceitáveis compreendendo compostos da presente invenção e métodos de utilização das referidas composições no tratamento de vários distúrbios.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[003] A GCN2 (Não Desrepressível de Controle de aminoácidos Geral 2) é uma proteína cinase expressa ubiquamente envolvida nas respostas celulares à deficiência de aminoácidos nos eucariotos (Castilho et al, 2014). A deficiência celular em um ou mais aminoácidos causa o acúmulo de RNAs de transferência de cognato não carregados (tRNAs), que são ligados diretamente pelo GCN?2, levando à ativação da cinase e à fosforilação do fator de iniciação eucariótico 2a (elF20) na Serina 51 (Wek et al. 1989; Dong et al., 2000). A fosforilação de elF2a resulta no início da translação de proteínas, o que causa uma redução na translação da maioria dos MRNAs, levando a uma utilização global reduzida de aminoácidos. Simultaneamente, a fosforilação de elF2a aumenta a translação de um subconjunto específico de mMRNAs contendo certas estruturas de leitura abertas a montante em suas regiões não transladadas 5' (5"- UTRs), como o fator de transcrição ATF4 em mamíferos (Vattem e
Wek, 2004), que promove a restauração da homeostase proteica. O GCN? é, portanto, um determinante crítico do destino celular em resposta à depleção de aminoácidos.
[004] A indução de respostas celulares à deficiência de aminoácidos está emergindo como um importante mecanismo de regulação do sistema imunológico dos mamíferos, particularmente em certas situações de doenças, incluindo câncer e autoimunidade. Vários tipos de células imunossupressoras implicadas no controle das respostas imunes nesses ambientes, incluindo células dendríticas tolerogênicas, células supressoras derivadas de mieloides (MDSC's), macrófagos tolerogênicos/M2 e células cancerígenas, foram relatados para usar a depleção de aminoácidos para suprimir respostas de células T (Munn et a/., 2004; Munn et a/., 2005; Rodriguez et al., 2010; White et a/., 2011; Uittenhove et a/., 2003). Isso é conseguido pelo transporte intracelular de aminoácidos acoplado à superexpressão de enzimas catabolizantes de aminoácidos nessas células, como as enzimas catabolizantes de triptofano indoleamina 2,3 dioxigenase (IDO) e triptofano 2,3 dioxigenase (TDO) e as enzimas catabolizantes de arginina arginase 1 e 2 (ARG1, ARG2). Como resultado, essas células podem reduzir as concentrações extracelulares locais de aminoácidos específicos onde quer que residam e, portanto, induzir a atividade de GCN2 em células T próximas, de maneira específica ao antígeno (Munn et a/., 2004). No sistema de camundongos, tanto in vitro quanto in vivo, foi relatado que a depleção das concentrações locais de triptofano ou arginina, por exemplo, por células dendríticas que expressam IDO ou ARG1, induzem parada proliferativa e anergia nas células T em células T dependentes de GCN2 (Munn et a/., 2005; Rodriguez et al., 2007; Fletcher et a/., 2015). Além disso, a indução elou manutenção de MDSCs e células T reguladoras imunossupressoras (T-regs) também podem ser dependentes da atividade de GCN2 em condições de depleção de aminoácidos (Fletcher et a/., 2015; Fallarino et a/., 2006). Finalmente, outro trabalho implica a ativação do GCN2 pela IDO dentro de macrófagos tolerogênicos como um mecanismo chave para suprimir respostas autoimunes sistêmicas a células apoptóticas (Ravishankar et al., 2015). Esses achados identificam o GCN2 como um efetor potencialmente importante dos efeitos imunossupressores da depleção de aminoácidos associados a vários estados da doença.
[005] O câncer incipiente precisa evitar a imunidade anticâncer do hospedeiro para prosperar (Corthay, 2014). Isso pode ser conseguido modulando a apresentação do antígeno tumoral e/ou usando mecanismos de evasão imunológica do tumor para suprimir ativamente o ataque imune. Alta expressão de enzimas catabolizantes de aminoácidos, como IDO e ARG1, foi observada em uma grande proporção de pacientes com câncer com vários tipos de tumores, tanto nas próprias células cancerígenas quanto nos tipos de células hospedeiras imunossupressoras que se acumulam em tumores, linfonodos que drenam tumores e/ou a circulação periférica (Uittenhove et al., 2003; Pilotte et a/., 2012; Zea et al., 2005). A depleção de aminoácidos pode, portanto, ser um mecanismo poderoso e generalizado de evasão imunológica, pelo qual a imunidade anticâncer é restringida. Consistentemente, a depleção de aminoácidos nos tumores e nos gânglios linfáticos que drenam o tumor foi estabelecida como um mecanismo de resistência aos agentes imuno-oncológicos, incluindo anticorpos bloqueadores de receptores de ponto de checagem, em vários modelos de tumores singênicos de camundongos (Holmgaard et a/l., 2013; Spranger et al. al., 2014). Com base nisso, os inibidores de IDO e TDO estão sendo progredidos em ensaios clínicos para câncer e inibidores de adição todas as catabolases de aminoácidos estão em desenvolvimento pré-clínico.
Por conseguinte, os inibidores de GCN2 também podem ser úteis para o tratamento do câncer, interrompendo o sinal efetor nodal da depleção de aminoácidos no sistema imunológico e permitindo uma resposta imune anticâncer. A ablação genética de GCN2 é bem tolerada em camundongos sob condições padrão de crescimento (Zhang et a/., 2002), e os inibidores de GCN2 podem ter utilidade mais ampla que os inibidores de catabolases de aminoácidos individuais, porque o GCN2 responde à depleção de vários aminoácidos diferentes.
[006] Além disso, a ativação e superexpressão do GCN2 foram observadas em vários tumores humanos em comparação com tecidos normais (Ye et al., 2010; Wang et a/., 2013). A depleção de GCN2 reduziu o crescimento de fibroblastos embrionários de camundongo e células cancerígenas humanas in vitro sob condições severas de depleção de aminoácidos ou glicose e bloqueou o crescimento de xenoenxertos de tumores humanos em camundongos (Ye et a/., 2010). Os inibidores de GCN2 podem, portanto, ter efeitos anticâncer diretos devido à interrupção frequente do suprimento de nutrientes no microambiente do tumor.
[007] Por esses motivos, é necessário o desenvolvimento de inibidores potentes e seletivos de GCN2 para o tratamento de câncer, como agentes únicos ou em combinação, por exemplo, com anticorpos bloqueadores de ponto de checagem anticTLA4 e anti-PD1/PD-L1.
SUMARIO DA INVENÇÃO
[008] Verificou-se agora que os compostos desta invenção e suas composições farmaceuticamente aceitáveis são eficazes como inibidores da GCN2 cinase. Tais compostos têm a fórmula geral |:
(Rº),
O Tr , (> (Rm >) (Rn Il
[009] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada variável é como definida e descrita aqui.
[0010] Os compostos da presente invenção, e suas composições farmaceuticamente aceitáveis, são úteis para o tratamento de uma variedade de doenças, distúrbios ou condições associadas à regulação das vias de sinalização que implicam a GCN2 cinase. Tais doenças, distúrbios ou condições incluem aqueles aqui descritos.
[0011] Os compostos fornecidos por esta invenção também são úteis para o estudo da enzima GCN2 em fenômenos biológicos e patológicos; o estudo das vias de transdução de sinal intracelular que ocorrem nos tecidos corporais; e a avaliação comparativa de novos inibidores de GCN2 ou outros reguladores de cinases, vias de sinalização e níveis de citocinas in vitro ou in vivo.
DESCRIÇÃO DETALHADA DE ALGUMAS FORMAS DE REALIZAÇÃO
1. Descrição Geral de Certas Formas de Realização da Invenção:
[0012] Os compostos da presente invenção e suas composições são úteis como inibidores da proteína GCN2 cinase. Em algumas modalidades, um composto fornecido inibe a GCN2.
[0013] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula |:
(Rº)p Oo. a. 1 No N (> (Rm DD /n2 [3x )n |
[0014] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
[0015] O anel A é selecionado a partir de um anel carbocíclico monocíclico saturado ou parcialmente insaturado com 3 a 8 membros, fenila, um anel carbocíclico aromático bicíclico com 8 a 10 membros, um anel heterocíclico monocíclico parcialmente insaturado com 4 a 8 membros com 1-2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre opcionalmente fundido a um anel aromático com 5-6 membros com 0-4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, um anel heterocíclico espirocíclico parcialmente insaturado com 7 a 12 membros com 1-2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, um anel heterocíclico bicíclico parcialmente insaturado com 7-12 membros com 1-4º heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, um anel heterocíclico bicíclico em ponte parcialmente insaturado com 7-12 membros com 1-2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, um anel heteroaromático monocíclico com 5-6 membros com 1-4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, um anel heteroaromático bicícico com 8 a 10 membros com 1-5 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou
[0016] Het, em que Het é um anel heterocíclico monocíclico saturado — com 4-8 membros com 1-2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, um anel heterocíclico espirocíclico saturado com 7 a 12 membros tendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, um anel heterocíclico bicíclico saturado com 7 a 12 membros com 1-3 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou um anel heterocíclico bicíclico em ponte saturado com 7 a 12 membros com 1-2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; 4 4 Ss FP A A Ox A NO N N SA |
[0017] Anel B é ; ; ; Rº) (Rº) Rº (R% (R» P no 7 R» 2X SE NA 2 n | a ÍA, Jd RW
COS AV OA O 4 (Rº, (Rº*), 4 (RÔ NAO ONA No R» A O A, SR
WE
CAE SOS CONS ONO 4
LL O PENEDO NX ” > “< ADA t OS TN í “ OS a O O o RR Cv NO a as X DAR) À NV | Áç o
XY PÁ RW AOS Av OO
[0018] cada R é independentemente hidrogênio ou um grupo opcionalmente substituído selecionado a partir de C1.6 alifático, um anel carbocíclico, monocíclico, saturado ou parcialmente insaturado com 3-8 membros fenila, um anel carbocíclico, aromático, biclico com 8-10º membros, um anel heterocíclico monocíclico saturado ou parcialmente insaturado com 4-8 membros com 1-2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, um anel heteroaromático monocíclico com 5-6 membros com 1-4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre ou um anel heteroaromático bicíclico com 8 a 10 membros com 1-5 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; ou
[0019] dois grupos R são opcionalmente empregados juntos para formar uma cadeia de C2.4 alquileno bivalente;
[0020] dois grupos R são opcionalmente empregados juntos com seus átomos intervenientes para formar um anel monocíclico saturado ou parcialmente insaturado com 3-7 membros opcionalmente substituído com 0-4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre;
[0021] cada R' é independentemente hidrogênio ou um grupo C1-3 alifático opcionalmente substituído com halogênio;
[0022] cada R' é independentemente hidrogênio, halogênio, -CN, - NO;>, -C(OJR, -C(0)OR, -C(O)NR>2, -C(O)NRS(O)2R, -C(O)N=S (OJR;, - NR2, -NRC(OJR —-NRC(OJ)JNRz -NRC(OJOR, -NRS(O)R, - NRS(O)2aNR>2, -OR, -ON (R)SO2R, -P(OJ)R>2, -SR, -S(OJ)R, -S(O)2R, - S(O)(NHJR, -S(O)2N (R)2, -S(NH2)2(0)OH, -N=S (O)R2, -CH3, -CH2OH, -CHANHSO2CH3,-CHs3, -CH2OH, -CHaNHSO2CHs, -CD;, - CD2NRS(O)2R, ou R; ou:
[0023] dois grupos R' são opcionalmente empregados juntos para formar =O ou =NH; ou
[0024] dois grupos R' são opcionalmente empregados juntos para formar uma cadeia de C2.4 alquileno bivalente;
[0025] cada R? é independentemente hidrogênio, halogênio, -CN, - C(OJ)N (R')a, -OR', -N(R')2, -S(O)2R, -S(O)2N (R)2, -O-fenila, ou um grupo opcionalmente substituído selecionado a partir de C1.3 alifático, fenila, anel heteroaromático monocíclico com 5-6 membros com 1-4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou heterociclo monocíclico saturado com 4-8 membros com 1-4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre;
[0026] R? é hidrogênio, halogênio, -CN, -OR', -N(R')2, ou um grupo opcionalmente substituído selecionado a partir de C1-3 alifático, fenila, ou um anel heteroaromático monocíclico com 5-6 membros com 1-4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre;
[0027] Rº é hidrogênio, halogênio, -CN, -OR, -N=S (OJ)R>2, -N(R)>, ou um grupo opcionalmente substituído selecionado a partir de C13 alifático, um anel heterocíclico monocíclico saturado ou parcialmente insaturado — com 48 membros com 1-2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou um anel heterocíclico espirocíclico saturado ou parcialmente insaturado com 7-12 membros com 1-2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre;
[0028] mé o, 1,2,3,40u5;
[0029] né O, 1ou2;
[0030] péloulte
[0031] gqéboul.
2. Compostos e Definições:
[0032] Os compostos da presente invenção incluem os aqui descritos geralmente e são ainda ilustrados pelas classes, subclasses e espécies aqui descritas. Quando aqui usado, as seguintes definições serão aplicadas, salvo indicação em contrário. Para os fins desta invenção, os elementos químicos são identificados de acordo com uma Tabela Periódica dos Elementos, versão CAS, Handbook of Chemistry and Phisics, 75º Ed. Além disso, os princípios gerais da química orgânica são descritos em “Organic Chemistry”, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, e “March's Advanced Organic Chemistry”, 5t Ed., Ed.: Smit, M.B. e March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001, cujo conteúdo total é incorporado por referência.
[0033] O termo "alifático" ou "grupo alifático", quando aqui usado, significa uma cadeia de hidrocarboneto de cadeia reta (ou seja, não ramificada) ou ramificada, substituída ou não substituída que é completamente saturada ou que contém uma ou mais unidades de insaturação ou um hidrocarboneto monocíclico ou hidrocarboneto bicíclico que está completamente saturado ou que contém uma ou mais unidades de insaturação, mas que não é aromática (também aqui referida como "carbociclo", "cicloalifática" ou "cicloalquila”), que possui um único ponto de ligação ao resto da molécula. Salvo indicação em contrário, os grupos alifáticos contêm 1-6 átomos de carbono alifáticos. Em algumas modalidades, os grupos alifáticos contêm 1-5 átomos de carbono alifáticos. Em outras modalidades, os grupos alifáticos contêm 1-4 átomos de carbono alifáticos. Em ainda outras modalidades, os grupos alifáticos contêm 1-3 átomos de carbono alifáticos e, ainda em outras modalidades, os grupos alifáticos contêm 1-2 átomos de carbono alifáticos. Em algumas modalidades, "cicloalifático" (ou "carbociclo" ou "cicloalquila”) refere-se a um C3-Cs hidrocarboneto monocíclico que é completamente saturado ou que contém uma ou mais unidades de insaturação, mas que não é aromático, que tem um único ponto de ligação ao resto da molécula. Grupos alifáticos adequados incluem, mas não estão limitados a, grupos alquila,
alquenila, alquinila, substituídos ou não substituídos, retos ou ramificados, e seus híbridos, tais como (cicloalquila) alquila, (cicloalquenila) alquila ou (cicloalquila) alquenila.
[0034] Quando aqui usado, o termo "bicíclico em ponte" refere-se a qualquer sistema de anel bicíclico, ou seja, carbocíclico ou heterocíclico, saturado ou parcialmente insaturado, tendo pelo menos uma ponte. Conforme definido pela IUPAC, uma "ponte" é uma cadeia não ramificada de átomos ou um átomo ou uma ligação de valência que liga duas cabeças de ponte, em que uma "ponte" é qualquer átomo esquelético do sistema em anel que está ligado a três ou mais átomos esqueléticos (excluindo hidrogênio). Em algumas modalidades, um grupo bicícliico em ponte tem 7-12 membros no anel e 0-4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Tais grupos bicícliicos em ponte são bem conhecidos na técnica e incluem os grupos apresentados abaixo, em que cada grupo está ligado ao restante da molécula em qualquer átomo de carbono ou nitrogênio substituível.. A menos que especificado de outro modo, um grupo bicícliico em ponte é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, conforme estabelecido para grupos alifáticos. Adicionalmente ou alternativamente, qualquer nitrogênio substituível de um grupo bicíclico em ponte é opcionalmente substituído. Bicíclicos em ponte exemplares incluem: HN =/ </
O NH O SBT UN
NH NH NH OOOS&çS so
[0035] O termo "alquila inferior" refere-se a um grupo C1.4 alquila reto ou ramíificado. Grupos alquila inferiores exemplares são metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila e terc-butila.
[0036] O termo "haloalquila inferior" refere-se a um grupo Cia alquila reto ou ramificado que é substituído por um ou mais átomos de halogênio.
[0037] O termo "heteroátomo" significa um ou mais oxigênio, enxofre, nitrogênio, fósforo ou silício (incluindo qualquer forma oxidada de nitrogênio, enxofre, fósforo ou silício; a forma quaternizada de qualquer nitrogênio básico ou; um nitrogênio substituível de um anel heterocíclico, por exemplo N (como em 3,4-di-hidro-2H-pirrolila), NH (como em pirrolidinila) ou NR* (como em pirrolidinila N-substituída)).
[0038] O termo "insaturado", quando aqui usado, significa que uma porção tem uma ou mais unidades de insaturação.
[0039] Quando aqui usado, o termo "cadeia bivalente de hidrocarboneto C1i8 (ou C1i6) saturada ou insaturada, reta ou ramíificada", refere-se a cadeias bivalentes de alquileno, alquenileno e alquinileno que são retas ou ramificadas conforme aqui definido.
[0040] O termo "alquileno" refere-se a um grupo alquila bivalente. Uma "cadeia de alquileno" é um grupo polimetileno, ou seja, -(CH2)»n-, em que n é um número inteiro positivo, de preferência de 1a6,de 1a 4, de 1a 3, de 1 a 3, de 1 a 2 ou de 2 a 3. Uma cadeia de alquileno substituída é um grupo polimetileno no qual um ou mais átomos de hidrogênio metileno são substituídos por um substituinte. Substituintes adequados incluem os descritos abaixo para um grupo alifático substituído.
[0041] O termo "alquenileno" refere-se a um grupo alquenila bivalente. Uma cadeia de alquenileno substituída é um grupo polimetileno contendo pelo menos uma ligação dupla na qual um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por um substituinte. Substituintes adequados incluem os descritos abaixo para um grupo alifático substituído.
[0042] Quando aqui usado, o termo "ciclopropilenila” refere-se a
FS um grupo ciclopropila bivalente da seguinte estrutura: A -
[0043] O termo "halogênio" significa F, CI, Br ou |.
[0044] O termo "arila” usado sozinho ou como parte de uma porção maior como em "aralquila”, "aralcóxi” ou "ariloxialquila” refere- se a sistemas de anéis monocíclicos ou bicíclicos com um total de cinco a catorze membros no anel, em que pelo menos um o anel no sistema é aromático e em que cada anel no sistema contém 3 a 7 membros do anel. O termo "arila” pode ser usado de forma intercambiável com o termo "anel arila”. Em certas modalidades da presente invenção, "arila” refere-se a um sistema de anel aromático que inclui, mas não se limita a, fenila, bifenila, naftila, antracila e similares, que podem conter um ou mais substituintes. Também incluído no escopo do termo "arila”, como é aqui usado, está um grupo no qual um anel aromático é fundido com um ou mais anéis não aromáticos, como indanila, ftalimídila, naftimidila, fenantridinila ou tetra-hidronaftila, e similares.
[0045] Os termos "heteroarila” e "heteroar-", usados isoladamente ou como parte de uma porção maior, por exemplo, "heteroaralquila” ou "heteroaralcóxi”, referem-se a grupos com 5 a 10 átomos no anel, preferencialmente 5, 6 ou 9 anéis. átomos; tendo 6, 10 ou 14 elétrons de Tr compartilhados em uma matriz cíclica; e possuindo, além dos átomos de carbono, de um a cinco heteroátomos. O termo "heteroátomo" refere-se a nitrogênio, oxigênio ou enxofre e inclui qualquer forma oxidada de nitrogênio ou enxofre e qualquer forma quaternizada de nitrogênio básico. Grupos heteroarila incluem, sem limitação, tienila, furanila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, tiazolila, isotiazolila, tiadiazolila, piridila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, indolizinila, purinila, naftiridinila e pteridinila. Os termos "heteroarila” e "heteroar-", quando aqui usados, também incluem grupos nos quais um anel heteroaromático é fundido com um ou mais anéis arila, cicloalifáticos ou heterociclila, em que o radical ou ponto de ligação está no anel heteroaromático. Exemplos não limitativos incluem indolila, isoindolila, benzotienila, benzofuranila, dibenzofuranila, indazolila, benzimidazolila, benzotiazolila, quinolila, isoquinolila, cinolinolina, ftalazinila, quinazolinila, quinoxalinila, 4H-quinolizinila, carbazolila, acridinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxazinila, tetra-hidroquinolinila, tetra-hidroisoquinolinila e pirido[2,3-b]-1,4-0xazin-3(4H)-ona. Um grupo heteroarila pode ser mono- ou bicíclico. O termo "heteroarila” pode ser usado de forma intercambiável com os termos "anel heteroarila”, "grupo heteroarila” ou "heteroaromático", qualquer um dos termos que inclui anéis que são opcionalmente substituídos. O termo "heteroaralquila” refere-se a um grupo alquila substituído por uma heteroarila, em que as porções alquila e heteroarila independentemente são opcionalmente substituídas.
[0046] Quando aqui usados, os termos "heterociíclo”", "heterociclila”, "radical heterocíclico" e "anel heterocíclico" são usados de forma intercambiável e referem-se a uma porção monocíclica estável de 5 a 7 membros ou heterocíclica bicíclica de 7 a 10 membros que é saturada ou parcialmente insaturada e possuindo, além dos átomos de carbono, um ou mais, preferencialmente um a quatro, heteroátomos, como definido acima. Quando usado em referência a um átomo do anel de um heterociclo, o termo "nitrogênio" inclui um nitrogênio substituído. Como exemplo, em um anel saturado ou parcialmente insaturado com 0-3 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, enxofre ou nitrogênio, o nitrogênio pode ser N (como em 3,4-di-hidro-2H-pirrolila), NH (como em pirrolidinila), ou *NR (como em pirrolidinila N-substituída).
[0047] Um anel heterocíclico pode ser ligado ao seu grupo pendente em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono que resulte em uma estrutura estável e qualquer um dos átomos do anel pode ser opcionalmente substituído. Exemplos de tais radicais saturados ou parcialmente insaturados heterocíclicos incluem, sem limitação, tetra- hidrofuranila, tetra-hidrotiofenila, pirrolidinila, piperidinila, pirrolinila, tetra-hidroquinolinila, tetra-hidroisoquinolinila, = deca-hidroquinolinila, oxazolidinila, — piperazinila, — dioxanila, — dioxolanila, — diazepinila, oxazepinila, tiazepinila, morfolinila e quinuclidinila. Os termos "heterociclo", "heterociclila”, "anel heterociclila”, "grupo heterocíclico”", "porção heterocíclica" e "radical heterocíclico" são usados aqui de forma intercambiável e também incluem grupos nos quais um anel heterociclila é fundido a um ou mais anéis arila, heteroarila ou cicloalifáticos, como indolinila, 3H-indolila, cromanila, fenantridinila ou tetra-hidroquinolinila. Um grupo heterociclla pode ser mono- ou bicíclico. O termo "heterociclilalquila” refere-se a um grupo alquila substituído por uma heterocíclila, em que as porções alquila e heterociclila independentemente são opcionalmente substituídas.
[0048] Quando aqui usado, o termo "parcialmente insaturado" refere-se a uma porção do anel que inclui pelo menos uma ligação dupla ou tripla. O termo "parcialmente insaturado" se destina a abranger anéis com vários sítios de insaturação, mas não se destina a incluir porções arila ou heteroarila, como aqui definido.
[0049] Conforme descrito aqui, os compostos da invenção podem conter porções "opcionalmente substituídas". Em geral, o termo "substituído", seja precedido pelo termo "opcionalmente" ou não, signifca que um ou mais hidrogênios da porção designada são substituídos por um substituinte adequado. Salvo indicação em contrário, um grupo "opcionalmente substituído" pode ter um substituinte adequado em cada posição substituível do grupo e, quando mais de uma posição em qualquer estrutura pode ser substituída por mais de um substituinte selecionado de um grupo especificado, o substituinte pode ser igual ou diferente em todas as posições. As combinações de substituintes previstos por esta invenção são preferencialmente aquelas que resultam na formação de compostos estáveis ou quimicamente viáveis. O termo "estável", quando aqui usado, referese a compostos que não são substancialmente alterados quando submetidos a condições para permitir sua produção, detecção e, em certas modalidades, sua recuperação, purificação e uso para uma ou mais das finalidades aqui descritas.
[0050] Substituintes monovalentes adequados em um átomo de carbono substituível de um grupo "opcionalmente substituído" são independentemente halogênio; -(CH2)0-aRº; -(CH2)9-40ORº; -O (CH2)o- a4Rº, -O-(CH2)0-4C (O0)JORº; -(CH2)9-4CH (ORºº)2; -(CH2)9-aSRº; -(CH>2)o- 4Ph, que pode ser substituído com Rº; -(CH2)9-40 (CH2)o-:Ph que pode ser substituído com Rº; -CH=CHPh, que pode ser substituído com Rº; - (CH2)0-40 (CH2)o-1-piridila que pode ser substituído com Rº; -NO>z; -CN; -N3; -(CH2)0-aN (Rº)2; -(CH2)o-aN (Rº)C(O)Rº; -N(Rº)C(S)Rº; -(CH2)o-aN (Rº)C(O)INRº2; — -N(Rº)C(SINRº2; —-(CH2)9aN (Rº)C(O)JORº; - N(Rº)IN(Rº)C(O)Rº; -N(RIN(Rº)C(O)INRº2; -N(Rº)N(Rº)C(O)JOR*; - (CH2))o-aC(O)Rº; -C(S)Rº; -(CH2)J3-4C(O)ORº; -(CH2)34aC(O)SRº; -
(CH2)o-4C(O)OSIRºs; — -(CH2))-4OC(O)Rº; — -OC(O)(CH2))-4SR-, —- SC(S)|SRº; -(CH2)34aSC(O)Rº; -(CH2)94aC(O)NRº; -C(S)NRº; - C(S)ISRº; -(CH2))-4OC(O)NRº2; -C(O)N(ORº)Rº; -C(O)C(OJRº; - C(O)CH2C(O)Rº; -C(NORº)Rº; -(CH2)3-4SSRº; -(CH2)g6-4S (O)2Rº; - (CH2)0-4S (O0)2ORº; -(CH2))o-4O0S(O)2Rº; -S(O)2aNRº2; -(CH2)o-4S(O)Rº; - (CH2)0-aS(O)(NRº)R*º; “N(Rº)S(O)2NRº>; -N(Rº)S(O)2Rº; - N(Rº)S(O)(NRº)Rº2; -N(ORº)Rº; -N=S(O)Rº2; -N(ORº)SO2Rº; - CINH)NRº>2; -P(O)2Rº; -P(O)Rº2; -OP(O)Rº2; -OP(O)(ORº)2; -SIRº3; - (C1-4 alquileno reto ou ramificado)O-N(Rº)2; ou -(C1-1 alquileno reto ou ramificado)C(O)O-N(Rº)2, em que cada Rº pode ser substituído como definido abaixo e é independentemente hidrogênio, C1-6 alifático, - CH2Ph, -O(CH2)5-:Ph, -CH2-(anel heteroarila com 5-6 membros), ou um anel com 5-6-membros saturado, parcialmente insaturado ou arila com 0-4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou, não obstante a definição acima, duas ocorrências independentes de Rº, empregados juntos com seus átomo(s) intermediário(s), formam um anel com 3-12-membros saturado, parcialmente insaturado, ou arila mono- ou bicíclico com 0-4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, que podem ser substituídos como definido abaixo.
[0051] Substituintes monovalentes adequados em Rº (ou o anel formado empregando duas ocorrências independentes de Rº juntamente com seus átomos intermediários), são independentemente halogênio, -(CH2)0-2Rº, -(haloRº*), -(CH2)0-2OH, -(CH2))-2ORº*, -(CH>2)o- 2CH (ORº*)2; -O(haloRº), -CN, -N3, -(CH2)9-2C(O)Rº, -(CH2);-20(0)OH, - (CH2))-2C(O0)ORº*, -(CH2)o-2SRº*, -(CH2)o-2SH, -(CH2)o-aNH>2, -(CH2)o- 2aNHRº, -(CH2)96-2NRº*2, -NO>, -SiRº3, -OSIRº3, -C(O)SRº, -(Cia alquileno reto ou ramificado)JC(O)ORº, ou -SSRº em que cada Rº é unsubstituído ou onde precedido por “halo” é substituído apenas com um ou mais halogênios, e é independentemente selecionado a partir de C1-4 alifático, -CH2Ph, -O(CH2)1-1:Ph, ou um anel com 5-6-membros saturado, parcialmente insaturado ou arila com 0-4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Substituintes divalentes adequados em um átomo de carbono saturado de Rº incluem =O e =S.
[0052] Substituintes divalentes adequados em um átomo de carbono saturado de um grupo “opcionalmente substituído” incluem os seguintes: =O, =S, =NNR2 =NNHC(O)IR, =NNHC(O)OR', ZNNHS(O)R', =NR', =NOR”, -O(C(R'2))2-30-, ou -S(C(R'2)).-3S-, em que cada ocorrência independente de R' é selecionada a partir de hidrogênio, C1-« alifático que podem ser substituídos como definido abaixo, ou um anel não substituído com 5-6 membros saturado, parcialmente — insaturado ou arila com 04 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Substituintes divalentes adequados que são ligados a carbonos substituíveis vicinais de um grupo “opcionalmente substituído” incluem: -O(CR'2)-;O-, em que cada ocorrência independente de R' é selecionada a partir de hidrogênio, C1-6 alifático que podem ser substituídos como definido abaixo, ou um anel não substituído com 5-6 membros saturado, parcialmente insaturado ou arila com 0-4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
[0053] Substituintes adequados no grupo alifático de Rº incluem halogênio, -Rº, -(haloRº*), -OH, -ORº, -O(haloRº*), -CN, -C(O0)OH, - C(O)JORº, -NH2, -NHRº, -NRº2, ou -NO>, em que cada Rº é não substituído ou onde precedido por “halo” é substituído apenas com um ou mais halogênios, e é independentemente C1-,4 alifático, -CH2Ph, - O(CH2)0-:Ph, ou um anel com 5-6 membros saturado, parcialmente insaturado ou arila com 04 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
[0054] Substituintes adequados em um nitrogênio substituível de um grupo “opcionalmente substituído” incluem -R!, -NRt2, -C(OJ)R!, - C(O)OR!, -C(O)JC(OJR!, -C(O)JCH2C(O)R!, -S(O)2Rt, -S(O)ANRi2, - C(S)INRiI2, -C(NH)INR!2, ou -N(RI)S(O)-R!; em que cada R$? é independentemente hidrogênio, C16e alifático que podem ser substituídos como definido abaixo, -OPh não substituído, ou um anel não substituído com 5-6 membros saturado, parcialmente insaturado ou arila com 0-4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou, não obstante a definição acima, duas ocorrências independentes de R*, empregados juntos com seus átomo(s) intermediário(s) formam um anel não substituído com 3-12 membros saturado, parcialmente insaturado, ou arila mono- ou bicíclica com 0-4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
[0055] Substituintes adequados no grupo alifático de R*! são independentemente halogênio, -Rº, -(haloRº*), -OH, -ORº, -O(haloR*), -CN, -C(0)OH, -C(0)OR*º, -NH>2, -NHRº, -NRº2, ou -NO>, em que cada Rº é não substituído ou onde precedido por “halo” é substituído apenas com um ou mais halogênios, e é independentemente C1- 4 alifático, -CH2Ph, -O(CH2))-:Ph, ou um anel com 5-6 membros saturado, parcialmente insaturado ou arila com 0-4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
[0056] Quando aqui usado, o termo "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se aos sais que são, dentro do escopo de um julgamento médico adequado, adequados para uso em contato com tecidos de humanos e animais inferiores, sem toxicidade indevida, irritação, resposta alérgica, e similares, e sejam proporcionais a uma relação benefício/risco razoável. Os sais farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, S. M. Berge et al.,
descreve sais farmaceuticamente aceitáveis em detalhes em JJ. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, aqui incorporado por referência. Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos desta invenção incluem aqueles derivados de ácidos e bases inorgânicos e orgânicos adequados. Exemplos de sais de adição de ácido não tóxico farmaceuticamente aceitáveis são os sais de um grupo amino formado com ácidos inorgânicos, como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico e ácido perclórico ou com ácidos orgânicos, como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico ou ácido malônico ou usando outros métodos utilizados na técnica, tais como permuta iônica. Outros sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico incluem adipato, alginato, ascorbato, aspartato, benzenossulfonato, benzoato, bissulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digliconato, dodecilsulfato, etanossulfonato, formiato, fumarato, glico-heptonato, glicerofosfato, gliconato, hemissulfato, heptanoato, hidroiodeto, 2- hidróxi-etanossulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metanossulfonato, 2-naftalenossulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartarato, | tiocianato, p-toluenossulfonato, undecanoato, sais de valerato e similares.
[0057] Os sais derivados de bases apropriadas incluem sais de metais alcalinos, metais alcalino-terrosos, amônio e N*(C1-4 alquila).. Os sais de metais alcalinos ou alcalino-terrosos representativos incluem sódio, lítio, potássio, cálcio, magnésio e similares. Outros sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico incluem, quando apropriado, cátions de amônio não tóxicos, de amônio quaternário e de amina formados utilizando-se contraíons como haleto, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquila inferior e sulfonato de arila.
[0058] Salvo indicação em contrário, as estruturas aqui representadas também devem incluir todas as formas isoméricas (por exemplo, enantioméricas, diastereoméricas e geométricas (ou conformacionais)) da estrutura; por exemplo, as configurações Re S para cada centro assimétrico, isômeros de ligação dupla Ze E e isômeros conformacionais Z e E. Portanto, isômeros estereoquímicos únicos, bem como misturas enantioméricas, diastereoméricas e geométricas (ou conformacionais) dos presentes compostos estão dentro do escopo da invenção. Salvo indicação em contrário, todas as formas tautoméricas dos compostos da invenção estão dentro do escopo da invenção. Além disso, salvo indicação em contrário, as estruturas aqui representadas também devem incluir compostos que diferem apenas na presença de um ou mais átomos isotopicamente enriquecidos. Por exemplo, compostos com as presentes estruturas, incluindo a substituição de hidrogênio por deutério ou trício, ou a substituição de um carbono por um carbono enriquecido com ºC ou 14C, estão dentro do escopo desta invenção. Tais compostos são úteis, por exemplo, como ferramentas analíticas, como sondas em ensaios biológicos ou como agentes terapêuticos de acordo com uma presente invenção. Em certas modalidades, R%, de um composto fornecido compreende um ou mais átomos de deutério.
[0059] Quando aqui usado, o termo "inibidor" é definido como um composto que se liga e/ou inibe o GCN2 com afinidade mensurável. Em certas modalidades, um inibidor tem uma ICso e/ou constante de ligação menor que cerca de 50 UM, menor que cerca de 1 UM, menor que cerca de 500 nM, menor que cerca de 100 nM, menor que cerca de 100 nM, menor que cerca de 10 nM ou menor que cerca de 1 nM.
[0060] Um composto da presente invenção pode ser amarrado a uma porção detectável. Será apreciado que tais compostos são úteis como agentes de imageamento. Alguém versado na técnica reconhecerá que uma porção detectável pode ser ligada a um composto fornecido por meio de um substituinte adequado. Quando aqui usado, o termo "substituinte adequado" refere-se a uma porção que é capaz de ligação covalente a uma porção detectável. Tais porções são bem conhecidas dos versados na técnica e incluem grupos contendo, por exemplo, uma porção carboxilato, uma porção amino, uma porção tiol ou uma porção hidroxila, para citar apenas alguns. Será apreciado que tais porções podem ser diretamente ligadas a um composto fornecido ou através de um grupo de amarração, como uma cadeia de hidrocarbonetos bivalentes saturados ou insaturados. Em algumas modalidades, essas porções podem ser conectadas via química click. Em algumas modalidades, essas porções podem ser fixadas por meio de uma adição de 1,3-ciclo de uma azida com um alquino, opcionalmente na presença de um catalisador de cobre. Os métodos de utilização da química click são conhecidos na técnica e incluem os descritos por Rostovtsev et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 2596-99 e Sun et a/., Bioconjugate Chem., 2006, 17, 52-57.
[0061] Quando aqui usado, o termo "porção detectável" é usado de forma intercambiável com o termo "rótulo" e refere-se a qualquer porção capaz de ser detectada, por exemplo, rótulos primários e rótulos secundários. Rótulos primários, como radioisótopos (por exemplo, trício, 3?P, 3ºP, **S ou **C), marcadores de massa e rótulos fluorescentes são grupos repórteres geradores de sinal que podem ser detectados sem modificações adicionais. Porções detectáveis também incluem grupos luminescentes e fosforescentes.
[0062] O termo "rótulo secundário", quando aqui usado, refere-se a porções como biotina e vários antígenos proteicos que requerem a presença de um segundo intermediário para a produção de um sinal detectável. Para biotina, o intermediário secundário pode incluir conjugados —estreptavidina-enzima. Para rótulos de antígeno, intermediários = secundários podem incluir conjugados anticorpo- enzima. Alguns grupos fluorescentes agem como rótulos secundários porque transferem energia para outro grupo no processo de transferência de energia por ressonância fluorescente não radioativa (FRET), e o segundo grupo produz o sinal detectado.
[0063] Os termos "rótulo fluorescente", "corante fluorescente" e "fluoróforo", quando aqui usados, referem-se a porções que absorvem energia luminosa em um comprimento de onda de excitação definido e emitem energia luminosa em um comprimento de onda diferente. Exemplos de rótulos fluorescentes incluem, entre outros: corantes Alexa Fluor (Alexa Fluor 350, Alexa Fluor 488, Alexa Fluor 532, Alexa Fluor 546, Alexa Fluor 568, Alexa Fluor 594, Alexa Fluor 633, Alexa Fluor 660 e Alexa Fluor 680), AMCA, AMCA-S, corantes corporais (BODIPY FL, BODIPY R6G, BODIPY TMR, BODIPY TR, BODIPY 530/550, BODIPY 558/568, BODIPY 564/570, BODIPY 576/589, BODIPY 581/591, BODIPY 630/650, BODIPY 650/665), Carboxirododamina 6G, carbóxi-X-rodamina (ROX), Cascade Blue, Cascade Yellow, Coumarin 343, Corantes de cianina (Cy3, Cy5, Cy3.5, Cy5.5), Dansila, Dapoxila, Dialquilaminocumarina, 4',5'-Dicloro- 2',7'-dimetóxi-fluoresceína, DM-NERF, Eosina, Eritrosina, Fluoresceína, FAM, Hidroxicumarina, IRDyes (IRD40, IRD 700, IRD 800), JOE, Rodamina Lissamina B, Marina Blue, Metoxicumarina, Natftofluoresceína, Oregon Green 488, Oregon Green 500, Oregon Green 514, Pacific Blue, PVYMPO, Pyrene, Rhodamine B, Rhodamine 6G, Rhodamine Green, Rhodamine Red, Rhodamine Green, Rhodol Green, —2'4',5',7-Tetra-bromossulfona — -fluoresceína, — tetrametil- rodamina (TMR), carboxitetrametilrodamina (TAMRA), Texas Red, Texas Red-X.
[0064] O termo "marcador de massa", quando aqui usado, refere- se a qualquer porção que é capaz de ser detectada exclusivamente em virtude de sua massa usando técnicas de detecção por espectrometria de massa (MS). Exemplos de marcadores de massa incluem marcadores de liberação de eletróforo, tais como Ácido N-[3- [4 -[(p-metoxitetrafluorobenzil )óxilfenil]-3-metilgliceronil]lisonipecótico, ácido 4'-[2,3,5,6-Tetrafluoro-4-(pentafluorofenoxil)]metilacetofenona e seus derivados. A síntese e utilidade desses marcadores de massa é descrita nas Patentes dos Estados Unidos 4.650.750, 4.709.016,
5.360.8191, 5.516.931, 5.602.273, 5.604.104, 5.610.020 e 5.650.270. Outros exemplos de marcadores de massa incluem, mas não estão limitados a, nucleotídeos, didesoxinucleotídeos, oligonucleotídeos de comprimento variável e composição de base, oligopeptídeos, oligossacarídeos e outros polímeros sintéticos de comprimento variável e composição de monômeros. Uma grande variedade de moléculas “orgânicas, neutras e carregadas (biomoléculas ou compostos sintéticos) de uma faixa de massa apropriada (100-2000 Daltons) também pode ser usada como marcadores de massa.
[0065] Os termos "afinidade mensurável" e "inibição mensurável", como usados aqui, significam uma alteração mensurável na atividade de uma proteína GCN2 cinase entre uma amostra compreendendo um composto da presente invenção, ou composição do mesmo, e uma proteína GCN2 cinase e uma amostra equivalente compreendendo uma proteína GCN2 cinase, na ausência do referido composto, ou composição do mesmo.
3. Descrição de Modalidades Exemplares:
[0066] Como descrito acima, em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula |:
(Rº),
O O D+ UN m d n [a hn Il
[0067] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
[0068] O anel A é selecionado a partir de um anel carbocíclico monocíclico saturado ou parcialmente insaturado com 3 a 8 membros, fenila, um anel carbocíclico aromático bicíclico com 8 a 10 membros, um anel heterocíclico monocíclico parcialmente insaturado com 4 a 8 membros com 1-2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre opcionalmente fundido a um anel aromático com 5-6 membros com 0-4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, um anel heterocíclico espirocíclico parcialmente insaturado com 7 a 12 membros com 1-2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, um anel heterocíclico bicíclico parcialmente insaturado com 7-12 membros com 1-4º heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, um anel heterocíclico bicíclico em ponte parcialmente insaturado com 7-12 membros com 1-2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, um anel heteroaromático monocíclico com 5-6 membros com 1-4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio, o r enxofre, um anel heteroaromático bicícico com 8 a 10 membros com 1-5 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou
[0069] Het, em que Het é um anel heterocíclico monocíclico saturado — com 4-8 membros com 1-2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, um anel heterocíclico espirocíclico saturado com 7 a 12 membros com 1-4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, um anel heterocíclico bicíclico saturado com 7 a 12 membros com 1-3 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou um anel heterocíclico bicíclico em ponte saturado com 7 a 12 membros com 1-2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; 4 4
ANSA 2? Nº XN NA |
[0070] O anel B é ; ; ; Rº) (Rº) Rº (R% (R» P no 7 R» 2X SE NA 2 n | Ad ÍA AA x
COS AV OA O 4 (Rº, (Rº*), 4 (RÔ NAO ONES NAR » dd AS Ah Ao SA
WE
CAE SOS CONS ONO 4 S A) By NX ” > “< ADA t OS TN í “ OS a O O o RR Cv NO a as SO 1—2(Rº) À À | Aq
XY PÁ RW AOS Av OO
[0071] cada R é independentemente hidrogênio ou um grupo opcionalmente substituído selecionado a partir de C1.6 alifático, um anel saturado ou parcialmente insaturado monocíclico carbocíclico com 3-8 membros, fenila, um anel bicíclico aromático carbocíclico com 8-10º membros, um anel heterocíclico monocíclico saturado ou parcialmente insaturado com 4-8 membros com 1-2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, um anel heteroaromático monocíclico com 5-6 membros com 1-4: heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou um anel bicíclico heteroaromático com 8-10 membros com 1-5 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; ou
[0072] dois grupos R são opcionalmente empregados juntos para formar uma cadeia de C2.4 alquileno bivalente;
[0073] dois grupos R são opcionalmente empregados juntos com seus átomos intermediários para formar um anel saturado ou parcialmente insaturado monocíclico com 3-7 membros opcionalmente substituído com 0-4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre;
[0074] cada R' é independentemente hidrogênio ou um grupo C1-3 alifático opcionalmente substituído com halogênio;
[0075] cada R' é independentemente hidrogênio, halogênio, -CN, - NO», -C(OJR, -C(O0)OR, -C(O)NR>2, -C(O)NRS(O)2R, -C(O)N=S(O)JR,, - NR2, -NRC(OJR —-NRC(OJ)JNR» -NRC(OJOR, -NRS(O)R, - NRS(O)2aNR2, -OR, -ON(R)SO2R, -P(OJ)R2, -SR, -S(OJ)R, -S(O)R, - S(O)(NH)JR, -S(O)2N(R)2, -S(NH2)2(0)OH, -N=S(O)R2, -CH3, -CH2O0H, - CHaNHSO2CHs3, -CD3, -CDANRS(O)LR, ou R; ou:
[0076] dois grupos R' são opcionalmente empregados juntos para formar =O ou =NH; ou
[0077] dois grupos R' são opcionalmente empregados juntos para formar uma cadeia de C2.4 alquileno bivalente;
[0078] cada R? é independentemente hidrogênio, halogênio, -CN, -
C(O)N(R')2, -OR', -N(R')2, -S(O)2R, -S(O)2N(R)2, -O-fenila, ou um grupo opcionalmente substituído selecionado a partir de C1-3 alifático, fenila, anel heteroaromático monocíclico com 5-6 membros com 1-4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou heterociclo monocíclico saturado com 4-8 membros com 1-4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre;
[0079] R? é hidrogênio, halogênio, -CN, -OR', -N(R')2, ou um grupo opcionalmente substituído selecionado a partir de C1-3 alifático, fenila, ou um anel heteroaromático monocíclico com 5-6 membros com 1-4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre;
[0080] Rº é hidrogênio, halogênio, -CN, -OR, -N=S(O)R>2, -N(R)>, ou um grupo opcionalmente substituído selecionado a partir de C1-3 alifático, um anel heterocíclico monocíclico saturado ou parcialmente insaturado — com 48 membros com 1-2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou um anel heterocíclico espirocíclico saturado ou parcialmente insaturado com 7-12 membros com 1-2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre;
[0081] mé0o 1,2,3,40u5;
[0082] né O, 1ou2;
[0083] példoute
[0084] gé lou.
[0085] Como definido acima e aqui descrito, o Anel A é selecionado a partir de um anel carbocíclico monocíclico saturado ou parcialmente insaturado com 3 a 8 membros, fenila, um anel carbocíclico aromático bicícliico com 8 a 10 membros, um anel heterocíclico monocíclico parcialmente insaturado com 4 a 8 membros com 1- 2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre optionalmente fundidos a um anel aromático —com 5-6 membros com 04 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, um anel heterocíclico espirocíclico parcialmente insaturado com 7 a 12 membros com 1-2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, um anel heterocíclico bicíclico parcialmente insaturado com 7 a 12 membros com 1-4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, um anel heterocíclico bicíclico em ponte parcialmente insaturado e com 7 a 12 membros tendo 1-2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, um anel heteroaromático monocíclico com 5-6 membros com 1-4 heteroátomos independentes finalmente selecionado a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, um anel heteroaromático bicíclico com 8 a 10 membros com 1-5 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre ou Het, em que Het é um anel heterocíclico monocíclico saturado com 48 membros com 1 -2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, um anel heterocíclico espirocíclico saturado com 7 a 12 membros com 1-4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, um anel heterocíclico bicíclico saturado com 7 a 12 membros tendo 1-3 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou um anel heterocíclico bicíclico em ponte saturado com 7 a 12 membros com 1-2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
[0086] Em algumas modalidades, o Anel A é um anel carbocíclico monocíclico saturado ou parcialmente insaturado com 3-8 membros.
Em algumas modalidades, o anel A é fenila. Em algumas modalidades, o Anel A é um anel carbocíclico aromático bicíclico com 8 a 10 membros. Em algumas modalidades, o Anel A é um anel heterocíclico monocíclico parcialmente insaturado com 4-8 membros com 1-2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre optionalmente fundidos a um anel aromático com 5-6 membros com 0-4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Em algumas modalidades, o Anel A é um anel heterocíclico espirocíclico parcialmente insaturado com 7 a 12 membros com 1-2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Em algumas modalidades, o Anel A é um anel heterocíclico bicíclico parcialmente insaturado com 7 a 12 membros com 1-4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Em algumas modalidades, o Anel A é um anel heterocíclico bicíclico em ponte parcialmente insaturado com 7 a 12 membros com 1-2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Em algumas modalidades, o Anel A é um anel heteroaromático monocíclico com 5-6 membros com 1-4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Em algumas modalidades, o Anel A é um anel heteroaromático bicíclico com 8 a 10 membros com 1-5 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
[0087] Em algumas modalidades, o anel A é Het. Em algumas modalidades, o Anel A é um anel heterocíclico monocíclico saturado com 4-8 membros com 1-2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Em algumas modalidades, o Anel A é um anel heterocíclico espirocíclico saturado com 7 a 12 membros com 14 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Em algumas modalidades, o Anel A é um anel heterocíclico bicíclico saturado com 7 a 12 membros com 1-3 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Em algumas modalidades, o Anel A é um anel heterocíclico bicíclico em ponte saturado com 7 a 12 membros com 1-2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. ““N Rs
[0088] Em algumas modalidades, o Anel A é (Rm. Em
FS Ts algumas modalidades, o Anel A é (Rm. Em algumas NO q modalidades, o Anel A é > ". Em algumas modalidades, o FF. Anel A é N . Em algumas modalidades, o Anel A é
R é & PA )m MR, ) (> . Em algumas modalidades, o Anel A é N . Em 1 & AP m
TC algumas modalidades, o Anel A é N . Em algumas “O modalidades, o Anel A é (Rm. Em algumas modalidades, o Anel “O R)
Y A A é (Rm. Em algumas modalidades, o Anel A é NON .
“NO,
W Em algumas modalidades, o Anel A é Rm. Em algumas (R) NA m modalidades, o Anel A é (Lo . Em algumas modalidades, o Rm
NA Anel A é Ls . Em algumas modalidades, o Anel A é XX R) W “ 7 (Rm. Em algumas modalidades, o Anel A é O Em 1 & AR m
XT algumas modalidades, o Anel A é o . Em algumas e | modalidades, o Anel A é (Rm. É Er
[0089] Em algumas modalidades, o Anel A é . Na Rm Em algumas modalidades, o Anel A é So . Em algumas sys Rm < modalidades, o Anel A é . Em algumas modalidades, o “RS $ 1 Anel A é Rm Em algumas modalidades, o Anel A é “*v oe . Em algumas modalidades, o Anel A é
AN
PAI Ee) H . Em algumas modalidades, o Anel A é
N . Em algumas modalidades, o Anel A é . “vn “ Em algumas modalidades, o Anel A é Rm . Em algumas
ANA
P modalidades, o Anel Aé (Rm —. Em algumas modalidades, o Anel À *y “x é (Rm . Em algumas modalidades, o Anel A é (R'm. Em Ár N
P algumas modalidades, o Anel A é Rm. Em algumas Á Rm
N modalidades, o Anel A é . Em algumas modalidades, o X NI Rm
DN Anel A é No . Em algumas modalidades, o Anel A é No É Rm No . Em algumas modalidades, o Anel A é NON . Em algumas modalidades, o Anel A é
ÂÁ (Rm TI “WO CUONog 1 QN o (Rm. Em algumas modalidades, o Anel A é DA “x
N DS y /N Em algumas modalidades, o Anel A é Rm. Em algumas “x
O modalidades, o Anel A é (Rm . Em algumas modalidades, o Anel
N Se, A é . Em algumas modalidades, o Anel A é
Á Â v | Ro TA í A. N . Em algumas modalidades, o Anel A é (Rm. o
NO Em algumas modalidades, o Anel A é (Rm. Em algumas Rm
FA . & CON i modalidades, o Anel A é . Em algumas modalidades, o rs
ND 2º RONDA ; , Anel A é (Rm. Em algumas modalidades, o Anel A é (Rm E x t "os Do . Em algumas modalidades, o Anel A é (Rm.
(Rm
NA
DO Em algumas modalidades, o Anel A é . Em algumas
É SO
N modalidades, o Anel A é . Em algumas modalidades, o Ago Rr
DD Anel A é H . Em algumas modalidades, o Anel A é (Rm Rm &
ANA NA N
O O . Em algumas modalidades, o Anel A é O Em nO algumas modalidades, o Anel A é Rm Su Rm Re:
[0090] Em algumas modalidades, o Anel A é N . Em A, algumas modalidades, o Anel A é (Rm. Em algumas Se modalidades, o Anel A é . Em algumas modalidades, o “AR. Anel A é (Rm, Em algumas modalidades, o Anel A é
É N
S OD | (Rm À NZ . Em algumas modalidades, o Anel A é (Rm. Em
N
OP algumas modalidades, o Anel A é (Rm. Em algumas x
S modalidades, o Anel A é (Rm. Ss Rm
O
[0091] Em algumas modalidades, o Anel A é N. Em “*“" S&S algumas modalidades, o Anel A é . Em algumas “co modalidades, o Anel A é . Em algumas modalidades, o Anel AN “No
N N > SS Nu Ni Aé (R'm. Em algumas modalidades, o Anel A é (Rm. (Rm a.
[0092] Em algumas modalidades, o Anel A é o . Em
NA PS
VN algumas modalidades, o Anel A é (R'm. Em algumas
K
O modalidades, o Anel A é (Rm. Em algumas modalidades, o
E O. Anel A é (Rm. ES 1 4 (Rm
[0093] Em algumas modalidades, o Anel A é No Em s NA (Rm algumas modalidades, o Anel A é O . Em algumas Es
N
TR modalidades, o Anel A é (R'm. Em algumas modalidades, o
N
AX Anel A é Rm. Em algumas modalidades, o Anel A é N N (Rm
N (Rm. Em algumas modalidades, o Anel A é N : “
TD Em algumas modalidades, o Anel A é Rn, Em algumas modalidades, o Anel A é " Em algumas
OG modalidades, o Anel A é N "Em algumas
 XTR, modalidades, o Anel A é N . Em algumas
À XTR, modalidades, o Anel A é N . Em algumas “OA modalidades, o Anel A é (Rm. Em algumas modalidades, o “q ; Anel A é DG " Em algumas modalidades, o Anel A é
N FS N Rm É (R) . Em algumas modalidades, o Anel A é Rm.
A
NX Em algumas modalidades, o Anel A é Rm. Em algumas 1 modalidades, o Anel A é N . Em algumas < (Rm modalidades, o Anel A é . Em algumas modalidades, o É NO R)m Anel A é (R'm. Em algumas modalidades, o Anel A é . (Rm se Em algumas modalidades, o Anel A é . Em algumas o, modalidades, o Anel A é . Em algumas modalidades, o (Rm
ANA
N Anel A é x . Em algumas modalidades, o Anel A é É (Rm
N o, o Lo . Em algumas modalidades, o Anel A é . Em “O
N algumas modalidades, o Anel A é Rm. Em algumas
(Rm os modalidades, o Anel A é . Em algumas modalidades, o Dm Anel A é ". Em algumas modalidades, o Anel A é & N CE : 4 . Em algumas modalidades, o Anel A é (Rm
Á O N . Em algumas modalidades, o Anel A é o . Rm e Em algumas modalidades, o Anel A é O Em algumas
E modalidades, o Anel A é (Rm. Em algumas modalidades, o (Rm ie Anel A é o . Em algumas modalidades, o Anel A é (Rm (Rm < - to . Em algumas modalidades, o Anel A é . Em NR)
É algumas modalidades, o Anel A é . Em algumas (Rm “O O. modalidades, o Anel A é o. Em algumas modalidades, o
É N 4 Ex, ; h Anel A é . Em algumas modalidades, o Anel A é No Em algumas — modalidades, o Anel A é
É
N Rm. Em algumas modalidades, o Anel A é A [De N (Rm Lo . Em algumas modalidades, o Anel A é É (Rm
N N Lo . Em algumas modalidades, o Anel A é AS e SN (Rm LN . Em algumas modalidades, o Anel A é AS Fe >N (Rm . Em algumas modalidades, o Anel A é (Rm “*“N o A 7 X N
N WS Rm Emalgumasmodalidades, o Anel A é to :
[0094] Em algumas modalidades, o Anel A é selecionado dentre aqueles representados na Tabela 1, abaixo.
[0095] Como definido acima e aqui descrito, o Anel B é (R), (Rº), (Rº, A P o R Ee A NON < »
AL XML A LA RW de O
CNO OA L COSTA OS (R» (R» (R, (RR GEN NA NA NAN
CR O dA A CO AA (Rº), : (Rº)p (R9 DE Nx AR), Ah p
DO DÁ VV ONA NOS, sÓ Ss "” (R$), Ss Ss (Rº), —N = LU, e, o o 4 R RN NOS (Rº) TA: AAA, | “ > ou % * . (R$),
SS SS
[0096] Em algumas modalidades, o Anel B é % N * Em o
NA algumas modalidades, o Anel B é ON . Em algumas (R* Nó
COS modalidades, o Anel B é . Em algumas modalidades, o (Rº
A Anel B é % N * . Em algumas modalidades, o Anel B é
(R» (R$,
PZ SS % *. Em algumas modalidades, o Anel B é % ; . (Rº)
DA Í
A Em algumas modalidades, o Anel B é . Em algumas (R$ No
AA modalidades, o Anel B é . Em algumas modalidades, o : (Rº))
NA Anel B é . Em algumas modalidades, o Anel B é 4 OO )p < SOS . Em algumas modalidades, o Anel B é (Rº)p (Rº) p be O
NR SS < Ng o Em algumas modalidades, o Anel B é “< =
SN Em algumas modalidades, o Anel B é N . Em algumas
NS modalidades, o Anel B é N . Em algumas modalidades, o (R, À)
ESSA Anel B é N . Em algumas modalidades, o Anel B é a O s (Rº), AA
AS ÇÃO . Em algumas modalidades, o Anel B é .
O
SS Em algumas modalidades, o Anel B é % * .
[0097] Em algumas modalidades, o Anel B é selecionado dentre os representados na Tabela 1, abaixo.
[0098] Como definido acima e aqui descrito, cada R é independentemente hidrogênio ou um grupo opcionalmente substituído selecionado a partir de C1-6 alifático, um anel carbocíclico monocíclico saturado ou parcialmente insaturado com 3-8 membros, fenila, um anel carbocíclico aromático bicíclico com 8 a 10 membros, um anel heterocíclico monocíclico saturado ou parcialmente insaturado com 4-8 membros com 1-2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, um anel heteroaromático monocícliico “com 5-6 membros com 1-4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou um anel heteroaromático bicíclico com 8 a 10 membros com 1-5 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; ou dois grupos R são opcionalmente empregados juntos para formar uma cadeia de C2.1 alquileno bivalente; ou dois grupos R são opcionalmente empregados juntos com seus átomos intervenientes para formar um anel monocíclico saturado ou parcialmente insaturado com 3-7 membros opcionalmente substituído com 0-4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
[0099] Em algumas modalidades, R é hidrogênio. Em algumas modalidades, R é um grupo C1-6 alifático opcionalmente substituído.
Em algumas modalidades, R é um anel carbocíclico monocíclico saturado ou parcialmente insaturado com 3-8 membros opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, R é uma fenila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades, R é um anel carbocíclico aromático bicíclico com 8 a 10 membros opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, R é um anel heterocíclico monocíclico, saturado ou parcialmente insaturado, com 4-8 membros, opcionalmente substituído, com 1-2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Em algumas modalidades, R é um anel heteroaromático monocíclico com 5-6 membros "opcionalmente substituído com 1-4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Em algumas modalidades, R é um anel heteroaromático bicíclico com 8 a 10 membros opcionalmente substituído com 1-5 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Em algumas modalidades, dois grupos R são opcionalmente empregados juntos para formar uma cadeia bivalente de C24 alquileno. Em algumas modalidades, dois grupos R são opcionalmente empregados juntos com seus átomos intervenientes para formar um anel monocíclico saturado ou parcialmente insaturado com 3-7 membros opcionalmente substituído com 0-4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
[00100] Em algumas modalidades, R é selecionado dentre aqueles representados na Tabela 1, abaixo.
[00101] Como definido acima e aqui descrito, cada R é independentemente — hidrogênio ou um grupo C13 alifático opcionalmente substituído com halogênio.
[00102] Em algumas modalidades, R' é hidrogênio. Em algumas modalidades, R' é um grupo C1.-3 alifático opcionalmente substituído com halogênio.
[00103] Em algumas modalidades, R' é selecionado dentre aqueles representados na Tabela 1, abaixo.
[00104] Como definido acima e aqui descrito, cada R' é independentemente hidrogênio, halogênio, -CN, -NO>, -C(OJR, - C(O)JOR, -C(OINR2, -C(O)INRS(O)2R, -C(O)N=S(OJ)R2, -NR>2, - NRC(OJR, -NRC(OJ)NR2, -NRC(O0)OR, -NRS(O)2R, -NRS(O)2NR>, -OR, -ON(R)SO2R, -P(OJ)R2, -SR, -S(OIR, -S(O)R, -S(O)(NH)R, - S(O)AN(R)a, — -S(NH2)(O0)OH, — -N=S(O)Ra, —-CH3 —-CHOH, - CHaNHSO2CH3, -CD3, -CDaNRS(O)2R, ou R; ou: dois grupos R' são opcionalmente empregados juntos para formar =O ou =NH; ou dois grupos R' são opcionalmente empregados juntos para formar uma cadeia de C2.4 alquileno bivalente.
[00105] Em algumas modalidades, R' é hidrogênio. Em algumas modalidades, R' é halogênio. Em algumas modalidades, R' é -CN. Em algumas modalidades, R' é -NO2. Em algumas modalidades, R' é - C(O)R. Em algumas modalidades, R' é -C(O)JOR. Em algumas modalidades, R' é -C(O)NR2. Em algumas modalidades, R' é - C(O)NRS(O)2R. Em algumas modalidades, R' é -C(O)N=S(O)R2. Em algumas modalidades, R' é -NR2. Em algumas modalidades, R' é - NRC(OJR. Em algumas modalidades, R' é -NRC(O)NR>2. Em algumas modalidades, R' é -NRC(O)JOR. Em algumas modalidades, R' é - NRS(O):R. Em algumas modalidades, R' é -NRS(O)NR:. Em algumas modalidades, R' é -OR. Em algumas modalidades, R' é - ON(R)SO-R. Em algumas modalidades, R' é -P(O)R2. Em algumas modalidades, R' é -SR. Em algumas modalidades, R' é -S(O)R. Em algumas modalidades, R' é -S(O)-:R. Em algumas modalidades, R' é - S(O)(NH)R. Em algumas modalidades, R' é -S(O)2N(R)z. Em algumas modalidades, R' é -S(NH2)-(O)OH. Em algumas modalidades, R' é - N=S(O)R2. Em algumas modalidades, R' é -CD3z. Em algumas modalidades, R' é -CDaNRS(O)2R. Em algumas modalidades, R' é R. Em algumas modalidades, dois grupos R' são opcionalmente empregados juntos para formar =O ou =NH. Em algumas modalidades, dois grupos R' são opcionalmente empregados juntos para formar uma cadeia de C2.4 alquileno bivalente.
[00106] Em algumas modalidades, R' é fluoro. Em algumas modalidades, R' é cloro. Em algumas modalidades, R' é metila. Em algumas modalidades, R' é etila. Em algumas modalidades, R' é -OH. Em algumas modalidades, R' é -OCH3. Em algumas modalidades, R' é -CH2OH. Em algumas modalidades, R' é -CH2CN. Em algumas modalidades, R' é -CF3. Em algumas modalidades, R' é -CHANH2. Em algumas modalidades, R' é -COOH. Em algumas modalidades, R' é - NH>.
[00107] Em algumas modalidades, dois grupos R? formam =O. Em algumas modalidades, dois grupos R' formam =NH. Em algumas | | Cc? modalidades, dois grupos R' formam é“
[00108] Em algumas modalidades, R' é O Em algumas modalidades, R' é Al, Em algumas modalidades, R' é CV, Em algumas modalidades, R' é E Em algumas modalidades, R' é ker L Es . Em algumas modalidades, R' é nor . Em algumas
OH F modalidades, R' é a Em algumas modalidades, R' é Vr. Em NH? algumas modalidades, R' é O. Em algumas modalidades, R' é CF3
NH
—-
[00109] Em algumas modalidades, R' é “Oo . Em algumas Es O modalidades, R' é . Em algumas modalidades, R' é o.
OE Em algumas modalidades, R' é 0 O, Em algumas modalidades, oH
OH Ré TOS Em algumas modalidades, R' é OX . Em NH: algumas modalidades, R' é O Em algumas modalidades, R' CN o é “> Em algumas modalidades, R' é “É “>, Em algumas modalidades, R' é o,
[00110] Em algumas modalidades, R' é “Con. Em algumas Xe Ss modalidades, R' é E Em algumas modalidades, R' é
NH Q OS . , BR . Em algumas modalidades, R' é NX. Em algumas o modalidades, R' é nd Em algumas modalidades, R' é o
HAN S-NH: OF om <Y . Em algumas modalidades, R' é F . Em algumas ú > PARDO modalidades, R' é % T.Em algumas modalidades, R' é “x .
O NH Ea Em algumas modalidades, R' é . X/
[00111] Em algumas modalidades, R' é NE. Em algumas é XW modalidades, Rº é *““Nº*>— , Em algumas modalidades, R' é
X/ > Ás ÁNvSE, Em algumas modalidades, R' é . Em algumas o modalidades, R' é ADÃO. Em algumas modalidades, R' é 9 q, xe NE | 1 SÉ NA . Em algumas modalidades, R' é 2, Em algumas
0.0
SÊ modalidades, R' é H . Em algumas modalidades, R' é X/ 2o AMAS 28 *% N . Em algumas modalidades, R' é “< Dá xo O”
[00112] Em algumas modalidades, R' é H . Em algumas xo
OE modalidades, R' é H . Em algumas modalidades, R' é xo xe
AA OO H . Em algumas modalidades, R' é | . Em algumas X xo , ONO | À modalidades, R' é H . Em algumas modalidades, R' é D PO a qo ANE no H . Em algumas modalidades, R' é H . Em algumas 2% ; , ONO , , modalidades, R' é H . Em algumas modalidades, R' é %
ANN N QNH *
ONÔS A H . Em algumas modalidades, R' é NMe> xo 8
TA
[00113] Em algumas modalidades, R' é H NH. Em xe 28
NA algumas modalidades, R' é H O. Em algumas modalidades, ao 2o Ta Ta Ré + O. Em algumas modalidades, R' é H NH. Em ao
ASA algumas modalidades, R' é H . Em algumas modalidades, 4 xo ÁS Áps Ré H . Em algumas modalidades, RN é H V. Em
XE
AE algumas modalidades, R' é —H . Em algumas modalidades, R' é NL 9 oo
ÁNS A | . Em algumas modalidades, R' é Ho.
À
[00114] Em algumas modalidades, R' é “<< NH. Em algumas q o ! SON Â modalidades, R' é H . Em algumas modalidades, R' é O, o Em algumas modalidades, R' é . Em algumas modalidades, o o doe ONO! Ré . Em algumas modalidades, R' é H . Em o
A algumas modalidades, Ré H .Emalgumas modalidades, R' é
X o O,N
AA FONÔS | . Em algumas modalidades, R' é H . Em algumas fe] 7 modalidades, R' é As. 2,0
[00115] Em algumas modalidades, R' é AE. Em algumas Q, NH modalidades, R' é E . Em algumas modalidades, R' é 0,0 É % FDA > NH2, Em algumas modalidades, R' é H . Em algumas NH 9 OW 2 A modalidades, R' é o . Em algumas modalidades, Ré HH o AdÇê Em algumas modalidades, R' é H H . Em algumas
0.0
WI
ONÔNO modalidades, R' é H H,. Em algumas modalidades, R' é
LX AX N NH, | NON H . Em algumas modalidades, Ré HH HH, 2% ES NH?
[00116] Em algumas modalidades, R' é . Em algumas o A A NH2 modalidades, R' é H . Em algumas modalidades, R' é o 0 o
H WI
EVAN SA ÁS H . Em algumas modalidades, R' é H . Em 0 o
WI
ON algumas modalidades, R' é H . Em algumas modalidades, R'
oo 0 o Se i
O SOS é OH ,. Em algumas modalidades, R' é H . Em xe
ONÔNO algumas modalidades, R' é H | Em algumas modalidades, 2% x
28.
ON NH NONH R' é | . Em algumas modalidades, R' é O ” o | SOS
[00117] Em algumas modalidades, R' é H . Em algumas o ; O , modalidades, R' é H . Em algumas modalidades, R' é SO" o o. o . Em algumas modalidades, R' é Da >. Em algumas o oH modalidades, R' é DA . Em algumas modalidades, R' é Ad Es Ss. *%< NH2 Em algumas modalidades, R' é O NH2 Em
H
SAN algumas modalidades, R' é o . Em algumas modalidades, À 2% m O Ré LON, Em algumas modalidades, R' é Lo,
EO | <ON
[00118] Em algumas modalidades, R' é H . Em algumas o
N modalidades, R' é tv. Em algumas modalidades, R' é
E J NH
CN A HN ! =N mo . Em algumas modalidades, Rº é “É . Em
AV algumas modalidades, R' é =N , Em algumas modalidades,
N Ré CC » Em algumas modalidades, R' é “ . Em algumas modalidades, R' é % . Em algumas modalidades, R' é ho di OH. Em algumas modalidades, R' é LONA Si
[00119] Em algumas modalidades, R' é Ro. Em algumas
NE modalidades, R' é [ Nso2Me Em algumas modalidades, R' é ? x . —. Em algumas modalidades, R' é 7 . Em algumas
LL o modalidades, R' é FO . Em algumas modalidades, R' é % . Em algumas modalidades, R' é FNOF. Em algumas modalidades,
A ER Ré . Em algumas modalidades, R' é O O, Em algumas oH
O modalidades, R' é “% : / NH =N
[00120] Em algumas modalidades, R' é . Em algumas
/ NH E / NH
E modalidades, R' é OH . Em algumas modalidades, R' é . / NH =N Em algumas modalidades, R' é CF Em algumas modalidades, / NH / NH AN =N R'é NC . Em algumas modalidades, R' é . Em algumas / NH =N AO modalidades, R' é Cl . Em algumas modalidades, R' é =N, / NH =N Em algumas modalidades, R' é . Em algumas modalidades, / NH =N Ré F . HoN o
[00121] Em algumas modalidades, R' é . Em algumas
N A
N modalidades, R' é . Em algumas modalidades, R' é
OH ! Cor De
W W NNH . Em algumas modalidades, R' é NA NH . Em / nN E Xou algumas — modalidades, R' é . Em algumas modalidades, R' é Nº". Em algumas modalidades, R' é AN
O
O Em algumas modalidades, R' é ZN Em algumas modalidades, Ré N Nº Em algumas modalidades, R' é Sa
O N-N
[00122] Em algumas modalidades, R' é / . Em algumas No modalidades, R' é NA. Em algumas modalidades, R' é NH? nº ºFs NT ; 1 ENS N . Em algumas modalidades, R' é = . Em algumas oH modalidades, R' é avi . Em algumas modalidades, R' é o
2. O O O, Em algumas modalidades, R' é . Em algumas
AÇO
RW NH modalidades, R' é . Em algumas modalidades, R' é ÁE ONDE? LONA . Em algumas modalidades, R' é LONA .
O
[00123] Em algumas modalidades, R' é . Em algumas 2" modalidades, R' é . Em algumas modalidades, R' é O > . Em algumas modalidades, R' é . Em algumas
CX modalidades, R' é Lo. Em algumas modalidades, R' é
( O
O “% . Em algumas modalidades, R' é o . Em algumas oH
O modalidades, R' é “SC . Em algumas modalidades, R' é
H NR
CO SOS % . Em algumas modalidades, R' é No
CONS
[00124] Em algumas modalidades, R' é N=/ , Em algumas -N EN NS, N modalidades, R' é C EAN. Em algumas modalidades, R' é F ne .
O Em algumas modalidades, R' é N“N. Em algumas modalidades, R'
N —N NR
CF O O : é . Em algumas modalidades, R' é . Em algumas CF3 modalidades, R' é ih . Em algumas modalidades, R' é
N HA er N“*. Em algumas modalidades, R' é =N , Em algumas Não modalidades, R é uh Ss .
[00125] Em algumas modalidades, R' é . Em algumas 78 7 modalidades, R' é O. Em algumas modalidades, R' é A. Em algumas modalidades, R' é . . Em algumas modalidades,
SO
O EN Ré . Em algumas modalidades, R' é . Em | R “x 2N algumas modalidades, R' é . Em algumas modalidades, R' é o XN N Nº QL Ned % . Em algumas modalidades, R' é . Em algumas No idades, na FSC modalidades, R'é * Nº, e
[00126] Em algumas modalidades, R' é Ah . Em algumas
NO modalidades, R' é Uh . Em algumas modalidades, R' é NS Ns Ah. Em algumas modalidades, R' é Uh. Em algumas
N x) modalidades, R' é NÃ Em algumas modalidades, R' é
OH SA o À a Va . Em algumas modalidades, R' é . Em algumas No. o-N A ? ds > O < modalidades, R' é . Em algumas modalidades, R' é .
N
AT Em algumas modalidades, R' é NN Não
[00127] Em algumas modalidades, R' é AU h . Em algumas
V N N “NH 7 - modalidades, R' é a Em algumas modalidades, R' é to. Ss a? Em algumas modalidades, R' é NÃ Em algumas modalidades, R' Ss | Pm é a) Em algumas modalidades, R' é A. Em algumas o <> Sd modalidades, R' é Nº . Em algumas modalidades, R' é NO o Em algumas modalidades, R' é mo o
HE
[00128] Em algumas modalidades, R' é NÃo Em algumas
NÃ Pa N modalidades, R' é Em algumas modalidades, R' é / o NH o N
DO QRO N , N H . Em algumas modalidades, R' é H . o
[00129] Em algumas modalidades, R' é x Em algumas
TS modalidades, R' é . Em algumas modalidades, R' é | o “ho “or . Em algumas modalidades, R' é OH . Em algumas Nº Co No N =N modalidades, Ré * O Em algumas modalidades, R' é .
COP» Em algumas modalidades, R' é N=/ , Em algumas modalidades, xo
SS E “or Ré . Em algumas modalidades, R' é oH .
[00130] Em algumas modalidades, R' é selecionado dentre aqueles representados na Tabela 1, abaixo.
[00131] Como definido acima e aqui descrito, cada Rº é independentemente hidrogênio, halogênio, -CN, -C(O)N(R')2, -OR', - N(R')2a, -S(O)2R, -S(O)2N(R)2, -O-fenila, ou um grupo opcionalmente substituído selecionado a partir de C13 alifático, fenila, anel heteroaromático monocíclico com 5-6 membros com 1-4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou heterociclo monocíclico saturado com 4-8 membros com 1- 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
[00132] Em algumas modalidades, Rº? é hidrogênio. Em algumas modalidades, R? é halogênio. Em algumas modalidades, R? é -CN. Em algumas modalidades, R? é -C(O)N(R')2. Em algumas modalidades, R? é -OR. Em algumas modalidades, Rº é -N(R), Em algumas modalidades, R? é -S(O)-R. Em algumas modalidades, Rº é - S(O)aN(R)2. Em algumas modalidades, Rº é -O-fenila. Em algumas modalidades, R? é um grupo C1-3 alifático opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, R? é uma fenila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades, R? é um anel heteroaromático monocíclico com 5-6 membros opcionalmente substituído com 1-4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Em algumas modalidades, R? é um heterociclo monocíclico saturado com 4-8 membros opcionalmente substituído com 1-4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
[00133] Em algumas modalidades, R? é fluoro. Em algumas modalidades, R? é cloro. Em algumas modalidades, R? é bromo. Em algumas modalidades, R? é metila. Em algumas modalidades, Rº é etila. Em algumas modalidades, R? é -CF3. Em algumas modalidades, és O ; OS R2 é * Em algumas modalidades, R? é . Em algumas
À Aq modalidades, R? é % º* Em algumas modalidades, R? é "< F.
F &
[00134] Em algumas modalidades, R? é . Em algumas
À modalidades, R? é *% . Em algumas modalidades, R? é £o F. Ox Em algumas modalidades, R? é < . Em algumas modalidades, R? é H o No C . Em algumas modalidades, Rº é om Em algumas o 2 Da -
N modalidades, R? é o Em algumas modalidades, R? é HH, o
CN Em algumas modalidades, R? é | . Em algumas modalidades,
NH 2 4 ES : 2 o Rº é . Em algumas modalidades, Rº é . Em algumas
F FF
N modalidades, R2é *“< : /
N &
[00135] Em algumas modalidades, Rº é . Em algumas
N modalidades, R? é . Em algumas modalidades, R? é " .
S * 2N Em algumas modalidades, Rº é . Em algumas modalidades, ( Prá Rº é . Em algumas modalidades, R? é . Em algumas
TO modalidades, Rº é . Em algumas modalidades, Rº é %* Em algumas modalidades, R? é OH. Em oH algumas modalidades, R? é O .
| EA
[00136] Em algumas modalidades, Rº é . Em o O é algumas modalidades, R? é . Em algumas modalidades, o N 9 Ré .
[00137] Em algumas modalidades, R? é selecionado dentre aqueles representados na Tabela 1, abaixo.
[00138] Como definido acima e aqui descrito, Rº é hidrogênio, halogênio, -CN, -OR', -N(R')2, ou um grupo opcionalmente substituído selecionado a partir de Ci;3 alifático, fenila ou um anel heteroaromático monocíclico com 5-6 membros com 1-4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
[00139] Em algumas modalidades, Rº é hidrogênio. Em algumas modalidades, R? é halogênio. Em algumas modalidades, R? é -CN. Em algumas modalidades, Rº é -OR'. Em algumas modalidades, Rº é - N(R')-. Em algumas modalidades, Rº é um grupo C13 alifático opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, Rº é uma fenila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades, Rº é um anel heteroaromático = monocíclico com 5-6 membros opcionalmente substituído com 1-4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
[00140] Em algumas modalidades, R? é selecionado dentre aqueles representados na Tabela 1, abaixo.
[00141] Como definido acima e aqui descrito, Rº é hidrogênio, halogênio, -CN, -OR, -N=S(O)R2, -N(R)2, ou um grupo opcionalmente substituído selecionado a partir de C1.3 alifático, um anel heterocíclico monocíclico saturado ou parcialmente insaturado com 4-8 membros com 1-2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou um anel heterocíclico espirocíclico saturado ou parcialmente insaturado com 7-12 membros com 1-2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
[00142] Em algumas modalidades, Rº é hidrogênio. Em algumas modalidades, Rº é halogênio. Em algumas modalidades, Rº é -CN. Em algumas modalidades, Rº é -OR. Em algumas modalidades, Rº é - N=S(O)R2. Em algumas modalidades, Rº é -N(R)r Em algumas modalidades, R* é um grupo C1-3 alifático opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, Rº é um anel heterocíclico monocíclico saturado ou parcialmente insaturado com 4-8 membros opcionalmente substituído com 1-2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Em algumas modalidades, Rº é um anel heterocíclico espirocíclico saturado ou parcialmente insaturado com 7-12 membros opcionalmente substituído com 1-2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
[00143] Em algumas modalidades, Rº é fluoro. Em algumas modalidades, Rº é cloro. Em algumas modalidades, R* é metila. Em algumas modalidades, Rº é -CF3. Em algumas modalidades, Rº é -OH.
H is Em algumas modalidades, Rº é . Em algumas modalidades, Rº é
H H Do ' , Non . Em algumas modalidades, Rº é . Em Ns algumas modalidades, Rº é /% . Em algumas modalidades, Rº é Ox
ON
[00144] Em algumas modalidades, Rº é H Em algumas o. modalidades, Rº é “ "O, Em algumas modalidades, Rº é NH> C . Em algumas modalidades, Rº é O. Em algumas
N OH modalidades, Rº é O . Em algumas modalidades, Rº é
TN TN e: o |) , E: NH W . Em algumas modalidades, Rº é * + . Em algumas
NOW modalidades, Rº é . Em algumas modalidades, Rº é
H N ANO
N r oO Em algumas modalidades, Rº é . o
N N
[00145] Em algumas modalidades, Rº é ã OO A Em algumas N o modalidades, R* é POO . Em algumas modalidades, Rº é O.
OO
[00146] Em algumas modalidades, Rº é selecionado dentre aqueles representados na Tabela 1, abaixo.
[00147] Como definido acima e aqui descrito, m é 0, 1,2,3,4 ou 5.
[00148] Em algumas modalidades, m é O Em algumas modalidades, m é 1. Em algumas modalidades, m é 2. Em algumas modalidades, m é 3. Em algumas modalidades, m é 4. Em algumas modalidades, m é 5.
[00149] Em algumas modalidades, m é 1,20u3.
[00150] Em algumas modalidades, m é selecionado dentre aqueles representados na Tabela 1, abaixo.
[00151] Como definido acima e aqui descrito, n é 0, 1 ou 2.
[00152] Em algumas modalidades, n é 0. Em algumas modalidades, n é 1. Em algumas modalidades, n é 2.
[00153] Em algumas modalidades, n é selecionado dentre aqueles representados na Tabela 1, abaixo.
[00154] Como definido acima e aqui descrito, p é 0 ou 1.
[00155] Em algumas modalidades, p é 0. Em algumas modalidades, pé.
[00156] Em algumas modalidades, p é selecionado dentre aqueles representados na Tabela 1, abaixo.
[00157] Como definido acima e aqui descrito, q é O ou 1.
[00158] Em algumas modalidades, q é 0. Em algumas modalidades, gé.
[00159] Em algumas modalidades, q é selecionado dentre aqueles representados na Tabela 1, abaixo.
[00160] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula |, em que o Anel A é Het, desse modo formando um composto de fórmula Il:
(R, O
O O 3,
UU
[00161] ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que cada um dentre Anel B, R', R?, Rà, R4, m, n, p, e q é como definido acima e descrito nas modalidades aqui, individualmente e em combinação.
[00162] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula |, em que o Anel A é Het e o Anel B é (Rº), Ss A é Í ks N , desse modo formando um composto de fórmula Il: (Rd
NX RN
RO N (R)m W No Ce, um
[00163] ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que cada um dentre Het, R', R2à, Rà, R4, m, n, p, e q é como definido acima e descrito nas modalidades aqui, individualmente e em combinação.
[00164] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula |, em que o Anel A é piperidinila, piperazinila, ou
(R$), o
COS morfolinila, e o Anel B é , desse modo formando um composto de fórmula IV-a, IV-b ou IV-c, respectivamente: (R, (R$, 2 né (Ra Sl (Rm (Ra Ta (Rm AS nO nO N NOS 2 (O NAO O 9 RX A (RO) IV-a IV-b (R$),
NX (Rh | (Rm
SOOA UN Lo 2 2 AZ (RA IV-c
[00165] ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que cada R', R?à, Rà3, Rà, m, n, p, e q é como definido acima e descrito nas modalidades aqui, individualmente e em combinação.
[00166] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula |, em que o Anel A é Het e o Anel B é (Rº,
NON Cy , desse modo formando um composto de fórmula V:
(Rº,
XX (R nº N
DS DP (R) N n m Cm, Vv
[00167] ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que cada um dentre Het, R', R2, Rºà, R4, m, n, p, e q é como definido acima e descrito nas modalidades aqui, individualmente e em combinação.
[00168] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula |, em que o Anel A é piperidinila, piperazinila, ou (Rº),
NON
COS morfolinila, e o Anel B é , desse modo formando um composto de fórmula Vl-a, VI-b ou Vl-c, respectivamente: (Rº) Ro Ne na, NON ; (R RA (RX | (Rm NA RA DA W N 7 == N N
N NE QN Y NS O (R2) 7 (Rn A Sm Vl-a VIl-b
(R, (R)q NO (R')m
SOOA No N Co > no e Vl-c
[00169] ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que cada R', R2?, Rà, R4, m, n, p, e q é como definido acima e descrito nas modalidades aqui, individualmente e em combinação.
[00170] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um so» LA, composto de fórmula |, em que o Anel A é Het e Anel B % N * ; desse modo formando um composto de fórmula VII: (Rº)p x. NE ND. Cm,
VII
[00171] ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que cada um dentre Het, R', Rº, Rà, Rà, m, n, p, e q é como definido acima e descrito nas modalidades aqui, individualmente e em combinação.
[00172] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula |, em que o Anel A é piperidinila, piperazinila, ou se»
SA Pé morfolinila, e o Anel B é % N * , desse modo formando um composto de fórmula Vill-a, VIII-b ou Vill-c, respectivamente: (Rº), (Rº)p AD 3 PA (Ra 2 (Rm Wa ST SR SW NA NS A = NON a N = N N N N CL N, UU O , N
À FAR S TR), W 2 (Ro Vill-a VIII-b (Rº),
CO NS NT “ X% N Lo NI (RA Ville
[00173] ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que cada R', R?à, Rà, Rà, m, n, p, e q é como definido acima e descrito nas modalidades aqui, individualmente e em combinação.
[00174] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula |, em que o Anel A é Het e o Anel B é (Rº), to AA, , desse modo formando um composto de fórmula IX:
(Rº),
XX (R NX N
DS N RI) NY NS nm CI, XxX
[00175] ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que cada um dentre Het, R', R2, Rºà, R4, m, n, p, e q é como definido acima e descrito nas modalidades aqui, individualmente e em combinação.
[00176] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula |, em que o Anel A é piperidinila, piperazinila, ou (RR), is morfolinila, e o Anel B é , desse modo formando um composto de fórmula X-a, X-b ou X-c, respectivamente: (R, (Ro
E SSI SNOÁ, = NO”?
NX O DEN CA Or, Os, X-a X-b (R,
PD
PEN (Rº)q So) (R')m N == NA
N CA D na W 2 (Rd X-c
[00177] ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que cada R', R?, Rà, R4(, m, n, p, e q é como definido acima e descrito nas modalidades aqui, individualmente e em combinação.
[00178] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula |, em que o Anel A é Het e o Anel B é (Rº)p
O , desse modo formando um composto de fórmula XI: (Rº,
DX = SN N Neder XY No Ce,
XI
[00179] ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que cada um dentre Het, R', Rº, Rà, R4(, m, n, p, e q é como definido acima e descrito nas modalidades aqui, individualmente e em combinação.
[00180] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula |, em que o Anel A é piperidinila, piperazinila, ou (Rº),
OS morfolinila, e o Anel B é , desse modo formando um composto de fórmula Xll-a, XIl-b, ou Xll-c, respectivamente:
R% (Rº, a XE 3 E (Ra A Rm (R% A SR == SN NA == SN NA N N 7 8 (O 8, NO Ce, Ce, Xll-a XIl-b (R$
EX (R NX PN (Rm NO NO“ emo NA 2 2 AZ (RI Xll-c
[00181] ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que cada R', R?à, Rà, Rà, m, n, p, e q é como definido acima e descrito nas modalidades aqui, individualmente e em combinação.
[00182] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula |, em que né 1, pé 1,9 é 1, RR é -CF3, Rº é hidrogênio, Rº é hidrogênio, o Anel A é piperidinila, piperazinila, ou (Rº), >
A Õ morfolinila, e o Anel B é ON ; desse modo formando um composto de fórmula XIll-a, XIll-b, ou XIll-c, respectivamente: NÓ 2 TD (Rm e. (Rm so = As) NO“
N N YN UN (ns 1 X F NE |
F F
F EF Xlll-a XIlI-b
NA m
FOX UN (o
É F Xlll-c
[00183] ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que cada um dentre R' e m é como definido acima e descrito nas modalidades aqui, individualmente e em combinação.
[00184] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula |, em que n é 1, pé 1, qé 1, RR é cloro, Rº é hidrogênio, Rº é hidrogênio, o Anel A é piperidinila, piperazinila, ou (Rº),
NS
XI morfolinila, e o Anel B é “% N ; desse modo formando um composto de fórmula XIV-a, XIV-b, ou XIV-c, respectivamente: x (Rm x (Rm 4 N TN ts Cc Cc XIV-a XIV-b Ss m
COXA Nx to à Cl XIV-c
[00185] ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que cada um dentre R' e m é como definido acima e descrito nas modalidades aqui, individualmente e em combinação.
[00186] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula |, em que né 1, pé 1,9 é 1, R2 é -CHF2, Rº é hidrogênio, Rº é hidrogênio, o Anel A é piperidinila, piperazinila, ou (R$)
O
XI morfolinila, e o Anel B é ON ; desse modo formando um composto de fórmula XV-a, XV-b, ou XV-c, respectivamente: . m x m RN RN Lv ua. Ss
F F XV-a XV-b SS m
SOON UN (o q.
FE XV-c
[00187] ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que cada um dentre R' e m é como definido acima e descrito nas modalidades aqui, individualmente e em combinação.
[00188] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula |, em que né 1, pé 1, q é 1, RR é -CF3, Rº é hidrogênio, Rº é hidrogênio, o Anel A é piperidinila, piperazinila, ou (RÔ),
OS morfolinila, e o Anel B é , desse modo formando um composto de fórmula XVl-a, XVI-b, ou XVl-c, respectivamente:
ÉN ÂN | (Rm | (Rm AA, NS SENA UN UN Lv UU | F a.
F A F F XVl-a XVI-b
É N 1 S A (Rm N = N NO“ N to
SN F
EF XVlI-c
[00189] ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que cada um dentre R' e m é como definido acima e descrito nas modalidades aqui, individualmente e em combinação.
[00190] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula |, em que né 1, pé 1, q é 1, Ré cloro, Rº é hidrogênio, Rº é hidrogênio, o Anel A é piperidinila, piperazinila, ou (Rº),
OS morfolinila, e o Anel B é , desse modo formando um composto de fórmula XVIl-a, XVIlI-b, ou XVIl-c, respectivamente: 2X CN 2f N | (R')m | (Rm AE, = NX *—N NS N (Cs CI cl XVill-a XVII-b
É N | (Rm
ARA CN Lo
SS Cl XVIl-c
[00191] ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que cada um dentre R' e m é como definido acima e descrito nas modalidades aqui, individualmente e em combinação.
[00192] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula |, em que né 1, pé 1,9 é 1, R2 é -CHF2, Rº é hidrogênio, Rº é hidrogênio, o Anel A é piperidinila, piperazinila, ou (RÔ),
OS morfolinila, e o Anel B é , desse modo formando um composto de fórmula XVIIl-a, XVIII-b, ou XViIll-c, respectivamente:
ÂN R ÂN R OA " pe | *—N TN tvs
F F XVill-a XVIII-b Dem
COXA CN (o
A
F - XVill-c
[00193] ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que cada um dentre R' e m é como definido acima e descrito nas modalidades aqui, individualmente e em combinação.
[00194] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula |, em que né 1, pé 1,gé 1, R? é ciclopropila, Rº é hidrogênio, Rº é hidrogênio, o Anel A é piperidinila, piperazinila, ou (RÔ),
É
AA morfolinila, e o Anel B é % N *. desse modo formando um composto de fórmula XIX-a, XIX-b, ou XIX-c, respectivamente:
ÉN ÂN | (R)m | (Rm EA, = ONA NA N N (Cn À ua XlX-a XIX-b
É N 1 o A (Rm N = N NA CN Lo
SS XIX-c
[00195] ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que cada um dentre R1 e m é como definido acima e descrito nas modalidades aqui, individualmente e em combinação.
[00196] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula |, em que né 1, pé 1, q é 1, R? é azetidinila, Rº é hidrogênio, Rº é hidrogênio, o Anel A é piperidinila, piperazinila, ou (RÔ), % E morfolinila, e o Anel B é , desse modo formando um composto de fórmula XX-a, XX-b, ou XX-c, respectivamente:
AN ÂN | (Rm | (R)m AE, == NA *—N N N (Cn
W Q O "7 XX-a XX-b
É | (Rm
AAA N O. SS
O XX-c
[00197] ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que cada um dentre R1 e m é como definido acima e descrito nas modalidades aqui, individualmente e em combinação.
[00198] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um
F
SF a composto de fórmula |, em que né 1,p é 1,9 é 1, Ré ; Rº é hidrogênio, Rº é metila, o Anel A é piperidinila, piperazinila, ou (Rº),
OS morfolinila, e o Anel B é , desse modo formando um composto de fórmula XXlI-a, XXI-b, ou XXI-c, respectivamente:
ÂN Ri ÂN R E ps” f TN UN Ls im 'Y " + XXl-a XXI-b 2fN R De í CN Lo a
N mo
F XXl-c
[00199] ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que cada um dentre R' e m é como definido acima e descrito nas modalidades aqui, individualmente e em combinação.
[00200] “Compostos exemplares da invenção são apresentados na Tabela 1, abaixo. Tabela 1. Compostos exemplares de fórmula | Legenda:esteroisômero único, par de enantiômeros qo single stereoisomer single stereoisomer N Lo No (o +N to
FE FF FF H 1-2 1-3
Nº N single stereoisomer N single stereoisomer o Nº Y NA Aa, s A, A, N
N N AZ Os NY /Z Ns YA CA F F Lo F | 2=o
FE FE N FE NS 1-4 1-5 1-6 single stereoisomer
NO NA não Nn= 1 É N ES la RÃ meso AS OS No NORA —N O o + N (o Q Q N Q Ye A.
F F F F Fx F FF 7 1-8 1-9 single stereoisomer ne À SD 3
SA O QD > NON RA, = * = NH Na (o x NOS NS 5 N wo ) AZ CN VA to
X F Y F o F
FF FF FF 1-10 1-1 112 o : o NS HN” É | id SN Ms N to —N WON o ns NO A A? MM F F r
F F É 1-13 1-14 115
So FR FR nº NAS UN | N E ETA q o CS r NE o NR YA o (+ dr F
F F F 116 H7 -18 ? s É om NA ans AA NH SA, so —N N kN N ( * NON
OT OX X Cc fel Cc 1-19 1-20 1-21 Or e») 9º Fá SA, = OA N EX O i N Cu Cl F Cc F Br 1-22 1-23 1-24 N= ” nº e Ne. SN TD NH É Br NH Q o Ca ão fe] CI 1-25 1-26 1-27 nº NH nº No nO
ARAL AÇO TA 2N LONA + N Lp 2N a ae q Cl Cl Cl 1-28 1-29 1-30 single stereoisomer single stereoisomer single stereoisomer
NÊ NO | =N Ads "ss Ad. "ss AAA A E e e i NÃ * 1 h .. a. a FF FF Fe 1-31 1-32 1-33 Single stereoisomer single stereoisomer single stereoisomer AN =N 2 —=N 2 -N x A" N I =N N N NS ss ARA ANA Wo Su o Jd Q Q FF Cc ci 1-34 1-35 1-36 single stereoisomer e. =N nº co e a L NH O à NA nº =N Na Nº A) Y A) t > a. : à."
FF FF FF 1-37 1-38 1-39 single diastereomer single sterecisomer (pair of enantiomers) nº —N = 2 NH | NH N lo n ARA E e mn AE, LO C Nom N r No e / Ne Ye Y Le F F Y 1 FF F Roo 1-40 1-41 |-42 NE. 2X N f NH O f NH | N N AS AA A Ad N No N lo XN NS. uu NH UU AU
F F F
FF FE FF 1-43 1-44 1-45 single diastereomer single diastereomer (pair of enantiomers) (pair of enantiomers) NO o Ne Na o | EN. o AA NH “s- RS f[ “se = nO N PS N N N N sx N N ? NE N 1 cN ci a e O 1-46 1-47 1-48 single diastereomer single diastereomer (pair of enantiomers) (pair of enantiomers) N A nº o nº o O nO AN:g7 s x NE Os Po NS NÓ NHo SP NON NH, SN 2 N F = cl (ei 1-49 1-50 1-51 single diastereomer single diastereomer (pair of enantiomers) (pair of enantiomers) NO o nO o
A A nO NON NHo NS NON NH, 4X N XN go go 1-52 1-53
[00201] diastereêômero único, par de enantiômeros, mistura racêmica diastereômero único, par de enantiômeros NE NE, NE, Sd x o a, AA N NO Oo AN NO OQ To Q YZ To Cc Í Cc F Cc Í 1-54 1-55 1-56 mistura racêmica enantiômero único enantiômero único
Ao. Ns AAA o AA o No od OA, . ND e 2 O RX F Co Fin AN PO AN -57 1-58 1-59 diastereômero único, par de enantiômeros diastereômero único, par de enantiômeros enantiômero único AL AX Í o RIO RO unos NO í NO Y Ne NO ON Db PO Q oO 1-60 1-61 1-62 enantiômero único cl FPA! PN o NON Ç> né PO 4 Wo DX OS 1-63 1-64 1-65
FF eme NO IN Y O = n V / N Ox N NON No / A = X (7 o 1-66 1-67 1-68
FAN —N FP R / FX JN Av "r NES o x
IA WO 1-69 1|-70 71
PFN F. —N —=N LE TR OX, nÔN Pp Px NS Le : NÃ
ASAS O CX 1-72 1-73 1-74 FAN FAN 2 Ê N N FT N 1 NO AA DD OT y cr ! 1-75 1-76 77 FAN, FAN cr F o AZ 1 AU 1-78 1-79 1-80 —o, cl RAN EE E QD A Le
N a NON À CX. X RES e / TN OS Cr” : 1-81 1-82 1-83 Fes) e RA O. Pó Ns FRA e, LL AQOSATN Im OR ATL JAN | Ds OK [e ' 1-84 1-85 1-86 single enantiomer single enantiomer = AN NÓS NÓS < ) nã É AS" OD PER DN Nx to NÃ Dá Dx da 'cFs 1-87 1-88 1-89 single enantiomer single enantiomer single enantiomer Es o à o ES o E N Sã N ED A N A Des N NA to Ne + NE to CF cn cn 1-90 1-91 1-92 single diastereomer single diastereomer single diastereomer (pair of enantiomers) (pair of enantiomers) (pair of enantiomers) DA Soho oh
ON OO NÃ OS ON OS "NX EX "x. CF; CN cl 1-93 1-94 1-95 ta XA ta li 2 2 | 2
OS NÓ SOS NON SOS O
XN SN NA XN NON XN NO cl ci cl 1-96 1-97 1-98
NS NOS NH NS NH | | > | ON SI | ON A, Ea SO O N Sa
N LON XN N QT A & fe ci CFa 1-99 1-100 1-101
FAN, FAN
F e sê 3 S e Ff A NH NOS SS" E ão "sm AN UE! f) F Lo 1-102 1-103 1-104 N Es N F q N s NO Nº NO o F a o so VU S 28 NA do 1-105 1-106 1107
AXAN E E
F FIA NA FAN TS SAE ? LE 2 To CS OI 1-108 1-109 1110 LE , OF, FAN NA > = A a No q =N no OO om SS -111 1-112 1113 single diastereomer racemic mixture racemic mixture H No " Too, . Ao ao NO nd Ee ndo 5 Fr A) = O ; NS o ) CF; : ? ? 114 1115 1116 single diastereomer , Tacemio mixture racemic mixture AN =N = ã DO AO AA Cs E o SA, 1 e OS N Ne : N DZ A To SS! A o CF; : FF CF; Í 117 1118 1119 single diastereomer ”
AX N QTO = N =N SOONOÔN Lo N N
VU Ê
F Z FF Cc 1-120 1-122 NÓS De =N 2 N Er ARA [OS = NÔON “Ss. O NOON A, e O. Q. .” :
FF FF FE N
PFN NH FAN =N A Jd O 2 As A AE no NT X ) O => S ns + CA FE FF c : =N. AN> SN / F. S nZ QD F No Sm F FN N N F. 2 L F. = ó N F F v =N o PO OS Ox ME pm mo | Ex [x a " ne Le =N =N o SO - F
A A AA Ar É e LA ne 7 AL A
F F F
FF FF FF q E Y ó LEE E [EN Ed & = =. N = N Ns + NÃ ' Ns O
F F F
FF FF FF om | mm | ne | Av N Cx |N é EA & Ss NON EA Cx “O 4 SO SS
EF FF FE o o o ” ae RARE | oa
FF FF FF mm O DL A Ss À o GT O O O o.
FF FF FF Faro | ae | ras | Nº o NOS: e 2 NA TS NON "NH ss O o O O SO des
FF FF FF
NO o / 2 )
EA OA E A NI NON NHo UN NT NON +N ) *N Lo
FF FF FF / A N 2 N 2 N SA a XL RO SE YO * NET NON ( NEI NONO L N o Xp o Sn Lo
FE FE FF pn O, CC AN f NH nº OH
EK EEE SOS N o N Y +N cl Cc Cc O, nº NH2 DE o Ss FX NO o OS SO NO No O de N *N to a cl cl Cc NO Ox oH nº OxNHa > À 5 v o sá ; au A N o FF FF er Ex | a ES N N Ss
TA A NUM
E FF FF ( UN =N *N = A Ê
AAA LL PP NA ALA LA A Ss LON > No" Ok A e A. A Ê FE FE Fr
ÂN o Ya =N NO =N RARA BO NÔ AA Ss | AE fo cI | 174 1175 1176 Nel NH? ne E SO NÃo NX " O º AE Ev o O o x SO Cc FF ci 77 1178 1179 FAN =N ÁN =N e. Sm E E e. So ci ci ci ON NH A) =N Ss A no SANA É = os E A & oO ci fe ci
CTONANECI A) ="n = | NH SN ) *N / / o WU i F F Cc FF FF ON N=N Fx neN Ne RARA NH Ns ls NH q o + CO õ N o N ÇÃO SÉ
F É FE O
2 ANNA A W& XY NS N " Da FX v" ) N HS
FF EN AN =º A) =º AN N | ; = AE SO "o Em XN +N AN Cc! Cc fo: Os NH; ÉN =N ne Xe AE, O 7 N NO€N Y O [ WNANAN avr E O Q NE Ê F. ns ci ci e Og or Os NHo ) O SÁ Y [ ph N f o N F NS is = | — ] F Y-N. For | So a F F ei
OL OH SO & de NH é NO ON o [1 ah N F Ff ho N F a ” LFOT| So ' F F fo) F F "NS o e) =N É) =ºN eo | nes
FW ANA N AM e" cI ci
NÉ SN LS NO SA NX oH RT eo VU VU ê F c Cc FF e. NH SS Ne oH SO NON o W
O TJ AS UU Si
F F
FF FF Os NHo N ÁN —N é Tr ss A NH f ado NE) É o = | N to
FO E FÉ f Os NH, N ÂN =N É =N é | N Õ 2, Xe E AD (NOSAE NS ã&ã NS N S EO [Or | yr F Cc Cc o ih e E É =N N é N So XX (7 OD CA Ó NO NONOY" f e UN
F F 1 F FÉ
FF F 5h) n 1 9 NON N Õ / eo / DA f os N SN F Ns = NS.
F F PRE
F F É as Bs rm KA sp NS O A do A O E
É F . | LS O a, HNTSO FA TF = Ce "” ; * Ô ( ANNA FRA ANN í A 5 L Si L O SL e F F e F É 7 o Á =N E ( os . CASO EA QL É TT a ê q Y dg ZE Se X E NS OA"
F F F
F É P RR ras rasa 2 e. OH e " Ss " A on Q F F r F F 7 2 o, AN "E 4N "OH Q SO N A cl Cc! d F e
FAN N É N =N P =N WWW N =N AA O Ah Ad E *N Y *—N Yo TN Lo OQ nu OQ É ci fo) ci É N —=N FAN —N Us A e NH nb À Eq AN =N ON y ES % a Da a O EO WA / i Q o
AU É Cc 2 o A "o O tod Nó Oo | NT N Y ss o) | É N e NH AE A : GS N WU Õ : OH / ôH
WU F F e FF FF | ' SE nO R NH ] | A N o 2 AS, Q “or Q .. õ&
AU X F foi] Cl FF
RI nº o S ss NH AF Ss NOTE NON | o DA Aro OA, Na Deal AU í No O AU N / o | se.
FF F FF ÉN —=N nÔ SE A OM 2 5 Q bi N sa > D UU "o e UU F É en FF
Nº o nº o
SA ESA O ON e E N Y N (o SO E VU WU i n NS e F C FF FF e nº NH Nº NH aC) | ON «o | N Da QE AO Per nº N NS *N Ar à TS ás uu Co ão - Cc CI ci o ON N AL n EN AE Ra RSA GO 4 N *N, FE O O o 1-270 1-271 1-272 AN —N ÂN =N E Xe A À AU EA o í VU Ê UA Y ga ga Ea 1-273 1-274 1-275
F XX o | DS =N ne =N, BO NON NHo TN VYyY N VyY NU e W / E] N / É F cl cl F 1-276 1-277 1-278 o Do “o A" = A —N PD A O E LO E Em 7 qo" ao f ei cl
NS o nÔ e nº o
HO O o AA AS
N N n fel | > - Ns! O nO n o EA, E RAE: SO AA e ;
N A “yv ' 4 “ c T+ FR Fame rasto | nd, e A x í . o F Br F FB FB rs | 2 Do 2 A OA DO A o Om A, un. x O + < a o a. *N o *N es S a FÉ r / É No HOnZO NE HO O se É ne Cc! . " Fr ras rasa |
NES x o 2 NÃo SO nONPNsS ne. Ad nº = Br So oO Cc cr nº 2% | 2 HAN O 5 nO nº No
A OP EA NT ) x N 5º Cc FF FF õÕ ES OX q. ÔH a. OH
EF FF e nº NH nº HANZO SA ALA nº AE, O tu Ea *—N / N o e FF FF DE O / Nº 2 O , Ss À no a. :Í a. a. & õ% do FF RE Bm SO Sa EA A N. FF Cc! É Bs
E LL EL
É |) =N & nº =N ds V & dd” 2 NH nº NH nº o N (ONH *—N tn *N NS a. a o a. v
F F F
FF FF FF XX x A NO Ss SS À - ' F (O o FF fe 2 É o 2 F r al AO RR ras rs |
N F FF FF
À À ua, FEF a, A. Ly
FF FF DF
A NA a Mo FF FF Ps FSB Bro rsss É ) Y É | s e Y s. do Sa, n Y
FF F É É = Êo =a nº =N
ERA A AA o o .. | a, o FF FF de ÊÕ =" a Ss. e | C F F r
FF FF EF ço MS | 46 | rs o | N =! Sa SD XX À nÔ o Sã CS ARS As a. W JA *v | "y MM o Cc E O Ns” e " A. q, to A. PS FF FF OH dr rd
ALF A AL A ú As No N ú N C Y NÃ Ú O NÚ Ú O 4 o FF FF XX | Dv õ * ? Nº O N SS O a SA A F r É É a E
RB nº NH É | T " > : Sm A, Te | 4
F F F er FF FF FF EB ESB re | Xi SOS nã a 2 A, Te A, TO à, To
F F F FF FF Fa 2 : nº NH É | A No NE N (On ts O, e C 2, To ua. o F r F r FF
RB nº Nº x l x nº Nº
SN 4d. A a Ao FF o FF fa" RB E e e. AL PO Cs nº Nº ÇÃO t & E O X% a. Av - de q. d FF Ne de dr WS NO | o DM | ne =N
9. 2 2.
F À F F
KA Os NH? = , , 2 SEO, QRO | ga A 5H PP NO. e OT fp ONH
5. e FF
LL A E EG nNNH N > nm
N SO o e FE F e = ºR raso . o Ás N É DN 7 q C À e Fe Fr FER
P o
SO SO dm O 7 s YA Fa Aa mo Ç O Ç Ne. LA ESO FER FÉ ci » ro e e (To N. N N N é N É. < A O Co Í IR Cx
FE F FE F FE F AL A
ADA NO 5 AE SÔNIA Ç MD E | E a FE F FE Po F í o A NÓ ee J NÓ =N Ds [ do N. N F Fr <> se O vw NE DT EA are:
PDA Y A) 7 F F E
Ds X Sos | OO AAA IO F u. TO & Z Não
F F
FE F FF FF ndo A LU it õ N O no SO O nã O Ss F f F F F r RR Rm Nº N=NH nº — F SESSA! O A DA & Ho a LO
FF FF FE F rs rea rato Ds. HN. HN D a. O O n ANN C A N Fr FE FE F 5X 4 Á
À N Aa ; Bl, Ç Y TT CRS Y E 7» F ' no MEDO
FF FE F FÉ F EN, ;" Pa DS 5 N É À = FE F ? FE F FE FR RR aa
NINA NH E CNT: x Nos N NÃ ou ” Som ser | Por FE F FE Fr " EPA 4 | mm | < o A Ox NHa MOO) 00 nO o DD DO E ASESS Fe ci cl SIN] AÇO | O N í >» 2 A F Cc RR FAR raso | N-NH
E [ . a N-NH = NÓ P NA Co) A | CA NON ) fe & O e So SS x F = ES F NHo FF é FF o X, -S=O SÓ NÔNO DA Ss
W ES É O & Sa E tl EA EK F e cÔ NH uq, q. o
FF FF FF
Rs EABBO O rAS
NS NÓS | Ae de na 7
F FF FF F r
NNH N-NH neNH "7 el pn bh | a oh
N N Ney w Nd 7 o MAD nO RD
FÃ FE F FE F
N NOS A SA Co SS Ant NO A ph No CRS aro
FE FE F FE F
0.0 Ns Ee oo NNH FL | NO No No 7 a ÇÃO o SEA N N ( NE WU See r e Ns FF FF "o F "|
NNH
U D NNH o So - N ONH ;" do (| NE À AN Ç Ne CRS" Cr Y Pp FF cl > FÉ F
No O NH,
N PO — O NNH f ú UU o NNH 1 N o. Ss P SP & N N P 5 PO" ÇQ o Co « = AN &
PÓ FÁ FÁ Ms | Fas7 mese
NINO A ( F O Es nnH Ao ( A no f SA e) AISO ZA PO as Fe A Fe m : A nv N &. s XX. * F r 7 F FF >
N À Ã = TN =N = QN = pq SN IAN Fo F 7 F 7 F CR mw Ss o NNH x C N =N " Pã. " So AA as N o NO HN 6 a. Ls V FÉF nv F FÉ E F
O We. o NA | 1º D a 2 —=N SS av AA F c F F eo E NÓ ] =N É | =N Fo IS AS kh FO F E FF o o NÓS 028 NO =N O À nº F - FF F F F =N N É | à | NH NT Or
FF FF FF o BO ro | raso | nl o VAR) = D. » (O A > É S CA 5 7 e CA ah E SS. SA | DÃO £ dd MD o FE F
RR 1 ' Ops o Dá nº Lo FF é Fe
* o O - Ss S' Oo Ád O No NOS " Ss ço O, Tas |O, Oy FE F F E o F F
RR q, o 2 NS FS. * so Per EAD | ea
Y N ON N Q. Y q Tv A Tv F r F : De A A O" o F &Õ F F
FF F F BB raro | = . NãO ( o NÓS uns MN AN. N ) Foi [8
F
RR 2 nÔ =N | 2 =! X—N N Y Y A, Tela, a RSS
FF FF FF DS | a | a q. as q. W Ss W
FF FF F E
MM mm | " | NS NAS en AAA AL x, nO Ss ú ho, No Uh au SO SW : a. ” er
FF FF FE mm =N NnÔ =N CO e” EC LU EA - Ss” UU dr |O, q
FF FF FF o o o o SAAE a o E p & NR [CRS e” '
FÉ E FE F FE F o Mu CR ss a v a v Ç
F F F F FER
RB FE FF o F O NO Cm Ad AL OD A k a 7 a Y
F F NO F FF o FF ó É o A o x N Z NH | =N NÓ =Nn SOONÔON & Ss e À a x a “
F FLTF 2 F 2 SS | A- o o O —N ne —=N A A LL 5 Ds” o = & ON SS 1) 2, O O Ns LU EA e A A A [Oh F : F : A F Ê º A | 18 ) " | NS 8 A N-NH Ao NH N NH E No CO NO Wo CON TT f Sho COS Ni e FÁde . Nã Ss Wu F FF FE Fr nl na] no CN No) FA NO NO ço o | o
FF FE F FE F , ne =N 2 MAO SAAE | O O Na OQ t o FE F E o Ea mo sw
| RA | Oo Ás, AR SA Sd E A Í HA ; HO. FE Oo FF FF o
E AA | AAA! LEO CRAARSTAIo NR AA
F F F CQC FF FF o FF o
LEO Sã O x nO N AO q. O AL a Nm NH F É o dd os 9 É 2 ar om se " nf e 9, ea) x LE a KA O A A a, dx e q e e e n& N & e ROO LO VU ; q. i q Í F e q É É “q ' E “q BS o
DI o 2 Ns | N NH nº NH A. AA LA FEAR
N AN AN Y - AY 3 FE O ci ÉF e NH Ne o 2 R, ) Ro ENA N ] NH SONO SO .s. Res LL N o 0 NY" WU E! F Q Cc FF cl O NH nº - NH aí o) [hs TD Ã [» nº NH SONO NOS SONO NON s ) (> N / : / AE N to F F Wu ê FF FF cl a Cx S LN 2 So ne st a e NS ; *—N O EA SO N “ão NW/ N Yº 7 F NE MH , FF r E F
RF AO, f Não N. Ox
Ç SA 7 F Legenda:- estereoisômero único; diastereômero único (par de enantiômeros);- diastereômero único, par de enantiômeros;- mistura racêmica
[00202] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto "apresentado na Tabela 1 acima, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00203] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um complexo compreendendo GCN?2 e um inibidor.
4. Métodos Gerais de Fornecimento dos Presentes Compostos
[00204] Os compostos desta invenção podem ser preparados ou isolados em geral por métodos sintéticos e/ou semissintéticos conhecidos por aqueles versados na técnica para compostos análogos e por métodos descritos em detalhes nos Exemplos, aqui.
[00205] Nos Esquemas abaixo, onde um grupo protetor particular ("PG"), grupo de saída ("LG") ou condição de transformação é descrito, alguém versado na técnica apreciará que outros grupos protetores, grupos de saída e condições de transformação também são adequados e são contemplados. Esses grupos e transformações são descritos em detalhes em March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, M. B. Smith and J. March, 5" Edition, John Wiley & Sons, 2001, Comprehensive Organic Transformations, R. C. Larock, 2"º Edition, John Wiley & Sons, 1999, e Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene e P. G. M. Wuts, 3" edition, John Wiley & Sons, 1999, cuja totalidade é aqui incorporada por referência.
[00206] Quando aqui utilizada, a frase "grupo de saída" (LG) inclui, porém, não se limita a, halogênio (por exemplo, fluoreto, cloreto, brometo, iodeto), sulfonatos (por exemplo, mesilato, tosilato, benzenossulfonato, brosilato, nosilato, triflato), diazônio, e similares.
[00207] “Quando aqui utilizada, a frase "grupo protetor de oxigênio" inclui, por exemplo, grupos protetores de carbonila, grupos protetores de hidroxila, etc. Grupos protetores de hidroxila são bem conhecidos na técnica e incluem aqueles descritos em detalhes em Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and PGM Wuts, 3"* edition, John Wiley & Sons, 1999, cuja totalidade é aqui incorporada por referência. Exemplos de grupos protectores de hidroxila adequados incluem, porém, não estão limitados a, ésteres, éteres alílicos, éteres,
éteres silílicos, éteres alquílicos, éteres arilalquílicos e éteres alcoxialquílicos. Exemplos de tais ésteres incluem formiatos, acetatos, carbonatos e sulfonatos. Exemplos específicos incluem formiato, formiato de benzoíla, cloroacetato, trifluoroacetato, metoxiacetato, trifenilmetoxiacetato, — p-clorofenoxiacetato, —3-fenilpropionato, 4 oxopentanoato, 4,4-(etilenoditio)pentanoato, pivaloato (trimetilacetil), crotonato, 4-metóxi-crotonato, benzoato, p-benilbenzoato, 2,4,6- trimetilbenzoato, carbonatos como metila, 9-fluorenilmetila, etila, 2,2,2- tricloroetila, 2-(trimetilsilil)9etila, 2-(fenilsulfonil)etila, vinila, alila e p- nitrobenzila. Exemplos de tais éteres silílicos incluem trimetilsilila, trietilsilila, t-butildimetilsilila, t-butildifenilsílila, triilsopropilsilila e outros éteres de trialquilsilila. Os éteres alquílicos incluem éteres ou derivados de metila, benzila, p-metoxibenzila, 3,4-dimetoxibenzila, tritila, t-butila, alila e aliloxicarbonila. Os éteres alcoxialquílicos incluem acetals “como éteres de metoximetila metiltiometila (2- metoxietóxi)metila, benziloximetila, beta-(trimetilsilil)etoximetila e tetra- hidropiranila. Exemplos de éteres arilalquílicos incluem benzila, p- metoxibenzila (MPM), 3,4-dimetoxibenzila —O-nitrobenzila,y p- nitrobenzila, p-halobenzila, 2,6-diclorobenzila, p-cianobenzila e 2- e 4- picolila.
[00208] Os grupos protetores de amino são bem conhecidos na técnica e incluem os descritos em detalhes em Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene e P. G. M. Wuts, 3" edition, John Wiley & Sons, 1999, cuja totalidade é aqui incorporada por referência. Grupos protetores de amino adequados incluem, porém, não estão limitados a, aralquilaminas, carbamatos, imidas cíclicas, alil aminas, amidas e similares. Exemplos de tais grupos incluem t-butiloxicarbonila (BOC), etiloxicarbonila, —metiloxicarbonila, tricloroetiloxicarbonila, aliloxicarbonila (Alloc), benziloxocarbonila (CBZ), alila, ftalimida, benzila (Bn), fluorenilmetilacetilcarbonila (Fmoc), formila, acetila,
cloroacetila, dicloroacetila, tricloroacetila, fenilacetila, trifluoroacetila, benzoíla, e similares.
[00209] Esquema 1: Esquema geral para a preparação de compostos de fórmula | onde o Anel B é uma pirimidina ligada ao núcleo bicíclico da posição 2, Rº é hidrogênio, Rº é hidrogênio, pé 1 e gqéil.
NA NS O ÇA, O r SW Cs é E, &. Rr ro 2 iz 1 Legenda: ciclização;- clorinação
[00210] No Esquema 1 acima, cada um dos Anéis A, RI, R, men é como definido acima e abaixo e nas classes e subclasses como aqui descrito.
[00211] Esquema 2: Esquema geral para a preparação de compostos de fórmula | onde o Anel B é uma pirimidina ligada ao núcleo bicíclico da posição 2, R? é hidrogênio, Rº é hidrogênio, né 1, p é 1egél.
& peso ia deprotecton, id. Fensa. A . C q C 1 Q. No 2 he 2 ra ss rs 1 ' Legenda: acoplamento cruzado assistido por Pd; - desproteção; - ativação em seguida SnAr
[00212] No Esquema 2 acima, cada um dos Anéis A, R, Remé como definido acima e abaixo e nas classes e subclasses como aqui descrito.
[00213] Esquema 3: Esquema geral para a preparação de compostos de fórmula | onde o Anel B é uma pirimidina ligada ao núcleo bicíclico da posição 2, Rº é hidrogênio, Rº é hidrogênio, pé 1 e gqéil.
A E =N cyclisation NA Cc sa A 2 O TI O NM CG ' (Rm ds Y Ná (R (Rd, 11 Vi7 1 Legenda:- ciclização
[00214] No Esquema 3 acima, cada um dos Anéis A, RI, R men é como definido acima e abaixo e nas classes e subclasses como aqui descrito.
[00215] Esquema 4: Esquema geral para a preparação de compostos de fórmula | onde o Anel B é uma pirimidina ligada ao núcleo bicíclico da posição 4, R? é hidrogênio, Rº é hidrogênio, né 1, p é 1egél.
R? R? R2 14 18 1 Legenda: acoplamento cruzado assistido por Pd
[00216] No Esquema 4 acima, cada um dos Anéis A, RI, Remé como definido acima e abaixo e nas classes e subclasses como aqui descrito.
[00217] Alguém versado na técnica compreenderá que um composto de fórmula | pode conter um ou mais estereocentros e pode estar presente como uma mistura racêmica ou diastereomérica. Alguém versado na técnica também apreciará que existem muitos métodos conhecidos na técnica para a separação de isômeros para obter isômeros estereoenriquecidos ou estereopuros desses compostos, incluindo, porém, não limitados a, HPLC, HPLC quiral, cristalização fracionada de sais diastereoméricos, resolução enzimática cinética (por exemplo, lipases ou esterases derivadas de fungos, bactérias ou animais) e formação de derivados diastereoméricos covalentes usando um reagente enantioenriquecido.
[00218] Alguém versado na técnica compreenderá que vários grupos funcionais presentes nos compostos da invenção, como grupos alifáticos, alcoois, ácidos carboxílicos, ésteres, amidas, aldeídos, halogênios e nitrilas podem ser interconvertidos por técnicas bem conhecidas na arte, incluindo, porém, não limitados a redução, oxidação, esterificação, hidrólise, oxidação parcial, redução parcial, halogenação, desidratação, hidratação parcial e hidratação. "March's Advanced Organic Chemistry", 5"! Ed., Ed.: Smith, M.B. e March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001, cuja totalidade é aqui incorporada por referência. Tais interconversões podem exigir uma ou mais das técnicas acima mencionadas, e certos métodos para sintetizar os compostos da invenção são descritos abaixo na Exemplificação.
5. Usos, Formulação e Administração a. Composições farmaceuticamente aceitáveis
[00219] De acordo com outra modalidade, a invenção fornece uma composição compreendendo um composto desta invenção ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo e um transportador, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável. A quantidade de composto nas composições desta invenção é tal que é eficaz para inibir mensuravelmente a GCN2 proteína cinase, ou um mutante da mesma, em uma amostra biológica ou em um paciente. Em certas modalidades, a quantidade de composto nas composições desta invenção é tal que é eficaz para inibir mensuravelmente a GCN2 proteína cinase, ou um mutante da mesma, em uma amostra biológica ou em um paciente. Em certas modalidades, uma composição desta invenção é formulada para administração a um paciente em necessidade de tal composição. Em algumas modalidades, uma composição desta invenção é formulada para administração oral a um paciente.
[00220] O termo "paciente", quando aqui utilizado, significa um animal, preferivelmente um mamífero, e mais preferivelmente um ser humano.
[00221] O termo "transportador, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável" refere-se a um transportador, adjuvante ou veículo não tóxico que não destroi a atividade farmacológica do composto com o qual é formulado. Os transportadores, adjuvantes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis que podem ser utilizados nas composições desta invenção incluem, porém, não estão limitados a, permutadores de íon, alumina, estearato de alumínio, lecitina, proteínas séricas, como albumina sérica humana, substâncias tampão como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potássio, misturas parciais de glicerídeos de ácidos graxos vegetais saturados, água, sais ou eletrólitos, como sulfato de protamina, hidrogenofosfato dissódico, hidrogenofosfato de potássio, cloreto de sódio, sais de zinco, sílica coloidal, trissílicato de magnésio, polivinil pirrolidona, substâncias à base de celulose, polietileno glicol, carboximetilcelulose de sódio, poliacrilatos, ceras, polímeros em bloco de polietileno-polioxipropileno, polietileno glicol e lanolina.
[00222] "“Derivado farmaceuticamente aceitável" significa qualquer sal não tóxico, éster, sal de um éster ou outro derivado de um composto desta invenção que, na administração a um recipiente, seja capaz de fornecer, direta ou indiretamente, um composto desta invenção ou um metabólito inibitoriamente ativo ou resíduo do mesmo.
[00223] “Quando aqui utilizado, o termo "metabolito inibitoriamente ativo ou resíduo do mesmo" significa que um metabólito ou resíduo do mesmo é também um inibidor de GCN2 proteína cinase, ou um mutante do mesmo.
[00224] As composições da presente invenção podem ser administradas oralmente, parentericamente, por spray de inalação, topicamente, retalmente, nasalmente, bucalmente, vaginalmente ou via um reservatório implantado. O termo "parenteral", quando aqui utilizado, inclui técnicas de injeção ou infusão subcutânea, intravenosa, intramuscular, intra-articular, intrassinovial, intraesternal, intratecal, intra-hepática, intralesional e intracraniana. Preferivelmente, as composições são administradas oralmente, intraperitonealmente ou intravenosamente. As formas injetáveis estéreis das composições desta invenção podem ser suspensões aquosas ou oleaginosas. Estas suspensões podem ser formuladas de acordo com técnicas conhecidas na arte, utilizando agentes dispersantes ou umectantes e agentes de suspensão adequados. A preparação injetável estéril também pode ser uma solução ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente parentericamente aceitável não tóxico, por exemplo como uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão água, solução de Ringer e solução isotônica de cloreto de sódio. Além disso, óleos fixos, estéreis são convencionalmente empregados como solvente ou meio de suspensão.
[00225] Para este fim, qualquer óleo fixo suave pode ser empregado incluindo mono- ou di-glicerídeos sintéticos. Os ácidos graxos, como o ácido oleico e seus derivados de glicerídeos, são úteis na preparação de injetáveis, assim como os óleos farmaceuticamente aceitáveis naturais, como o azeite ou o óleo de rícino, especialmente em suas versões polioxietiladas. Estas soluções ou suspensões oleosas também podem conter um diluente ou dispersante de álcool de cadeia longa, como carboximetil celulose ou agentes dispersantes similares que são comumente usados na formulação de formas de dosagem farmaceuticamente aceitáveis, incluindo emulsões e suspensões. Outros tensoativos comumente usados, como Tweens, Spans e outros agentes emulsificantes ou realçadores de biodisponibilidade que são comumente usados na fabricação de formas — sólidas, líquidas ou outras formas de dosagem farmaceuticamente aceitáveis também podem ser utilizados para os propósitos da formulação.
[00226] As composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção podem ser administradas oralmente em qualquer forma de dosagem oralmente aceitável, incluindo, porém, não limitada a, cápsulas, comprimidos, suspensões ou soluções aquosas. No caso de comprimidos para uso oral, os transportadores comumente usados incluem lactose e amido de milho. Agentes lubrificantes, como estearato de magnésio, também são tipicamente adicionados. Para administração oral em forma de cápsula, diluentes úteis incluem lactose e amido de milho seco. Quando são necessárias suspensões aquosas para uso oral, o ingrediente ativo é combinado com agentes emulsificantes e de suspensão. Se desejado, certos agentes adoçantes, —aromatizantes ou corantes também podem ser adicionados.
[00227] —Alternativamente, as composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção podem ser administradas na forma de supositórios para administração retal. Estas podem ser preparados misturando o agente com um excipiente não irritante adequado que é sólido em temperatura ambiente, porém, líquido à temperatura retal e, portanto, derreterá no reto para liberar o fármaco. Tais materiais incluem manteiga de cacau, cera de abelha e polietileno glicois.
[00228] As composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção — também podem ser administradas topicamente, especialmente quando o alvo do tratamento inclui áreas ou órgãos facilmente acessíveis por aplicação tópica, incluindo doenças do olho,
da pele ou do trato intestinal inferior. Formulações tópicas adequadas são facilmente preparadas para cada uma dessas áreas ou órgãos.
[00229] A aplicação tópica para o trato intestinal inferior pode ser realizada em uma formulação de supositório retal (veja acima) ou em uma formulação de enema adequada. Adesivos topicamente transdérmicos também podem ser utilizados.
[00230] Para aplicações tópicas, as composições farmaceuticamente aceitáveis fornecidas podem ser formuladas em uma pomada adequada contendo o componente ativo suspenso ou dissolvido em um ou mais transportadores. Os transportadores para administração tópica de compostos desta invenção incluem, porém, não estão limitados a, óleo mineral, petrolato líquido, petrolato branco, propileno glicol, polioxietileno, composto de polioxipropileno, cera emulsificante e água. Alternativamente, as composições farmaceuticamente aceitáveis fornecidas podem ser formuladas em uma loção ou creme adequado contendo os componentes ativos suspensos ou dissolvidos em um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis. Os veículos adequados incluem, porém, não estão limitados a, óleo mineral, monoestearato de sorbitano, polissorbato 60, cera de ésteres cetílicos, álcool cetearílico, 2-octildodecanol, álcool benzílico e água.
[00231] Para uso oftálmico, as composições farmaceuticamente aceitáveis fornecidas podem ser formuladas como suspensões micronizadas em solução salina estéril isotônica, ajustada ao pH ou, preferivelmente, como soluções em solução salina estéril isotônica ajustada ao pH, com ou sem conservante, como cloreto de benzilalcônio. Alternativamente, para usos oftálmicos, as composições farmaceuticamente aceitáveis podem ser formuladas em uma pomada como petrolato.
[00232] As composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção também podem ser administradas por aerossol nasal ou inalação. Tais composições são preparadas de acordo com técnicas bem conhecidas na arte de formulação farmacêutica e podem ser preparadas como soluções em solução salina, empregando álcool benzílico ou outros conservantes adequados, promotores de absorção para realçar a biodisponibilidade, fluorocarbonetos e/ou outros agentes solubilizantes ou dispersantes convencionais.
[00233] Mais preferivelmente, as composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção são formuladas para administração oral. Tais formulações podem ser administradas com ou sem alimentos. Em algumas modalidades, as composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção são administradas sem alimentos. Em outras modalidades, as composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção são administradas com alimentos.
[00234] A quantidade de compostos da presente invenção que podem ser combinados com os materiais transportadores para produzir uma composição em uma forma de dosagem única variará dependendo do hospedeiro tratado, do modo particular de administração. Preferivelmente, as composições fornecidas devem ser formuladas de modo que uma dosagem entre 0,01 - 100 mg/kg de peso corporal/dia do inibidor possa ser administrada a um paciente que recebe essas composições.
[00235] “Também deve ser entendido que um regime específico de dosagem e tratamento para qualquer paciente particular dependerá de vários fatores, incluindo a atividade do composto específico empregado, idade, peso corporal, estado geral de saúde, sexo, dieta, tempo de administração, taxa de excreção, combinação de medicamentos e julgamento do médico assistente e a gravidade da doença em particular a ser tratada. A quantidade de um composto da presente invenção na composição também dependerá do composto particular na composição. b. Usos de Compostos e Composições Farmaceuticamente Aceitáveis
[00236] Os compostos e composições aqui descritos são geralmente úteis para a inibição da atividade da GCN2 cinase.
[00237] A atividade de um composto utilizado nesta invenção como um inibidor de GCN2, ou um mutante do mesmo, pode ser testada in vitro, in vivo ou em uma linhagem celular. Os ensaios in vitro incluem ensaios que determinam a inibição da atividade de fosforilação e/ou das consequências funcionais subsequentes, ou atividade da ATPase de GCN? ativada, ou um mutante da mesma. Os ensaios alternativos in vitro quantificam a capacidade do inibidor de se ligar à GCN2. À ligação do inibidor pode ser medida radiomarcando o inibidor antes da ligação, isolando o complexo inibidor/GCN2 e determinando a quantidade de radiomarcação ligada. Alternativamente, a ligação do inibidor pode ser determinada executando uma experiência de competição em que novos inibidores são incubados com GCNZ2 ligado a radioligantes conhecidos. As condições detalhadas para testar um composto utilizado nesta invenção como um inibidor de GCN2, ou um mutante do mesmo, são mencionadas nos Exemplos abaixo.
[00238] Quando aqui utilizado, os termos "tratamento", "tratar" e "tratando" refere-se à reversão, alívio, atraso do início ou inibição do progresso de uma doença ou distúrbio, ou um ou mais sintomas dos mesmos, conforme descrito aquii Em algumas modalidades, o tratamento pode ser administrado após o desenvolvimento de um ou mais sintomas. Em outras modalidades, o tratamento pode ser administrado na ausência de sintomas. Por exemplo, o tratamento pode ser administrado a um indivíduo suscetível antes do início dos sintomas (por exemplo, à luz de uma história de sintomas e/ou à luz de fatores genéticos ou outros fatores de suscetibilidade). O tratamento também pode ser continuado após a resolução dos sintomas, por exemplo, para prevenir ou retardar sua recorrência.
[00239] Os compostos fornecidos são inibidores de uma de mais de GCN? e, portanto, são úteis no tratamento de um ou mais distúrbios associados à atividade de GCN2. Assim, em certas modalidades, a presente invenção fornece um método para o tratamento de um distúrbio mediado por GCN2 compreendendo a etapa de administração a um paciente em necessidade do mesmo de um composto da presente invenção ou composição farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00240] “Quando aqui utilizado, os termos distúrbios, doenças e/ou condições "mediados por GCN2", quando aqui utilizados, significam qualquer doença ou outra condição deletéria na qual se sabe que a GCN2, ou um mutante da mesma, desempenha um papel. Por conseguinte, outra modalidade da presente invenção refere-se ao tratamento ou diminuição da gravidade de uma ou mais doenças nas quais se sabe que a GCN2, ou um mutante da mesma, desempenha um papel.
[00241] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método para o tratamento de um ou mais distúrbios, doenças e/ou condições em que o distúrbio, doença ou condição é selecionado do grupo que consiste em condições inflamatórias, condições imunológicas, condições autoimunes, condições alérgicas, condições reumáticas, condições trombóticas, câncer, infecções, doenças neurodegenerativas, doenças degenerativas, doenças neuroinflamatórias, — doenças —cardiovasculaaes e condições metabólicas.
[00242] Em algumas modalidades, o câncer a ser tratado é um tumor sólido ou um tumor do sangue e do sistema imunológico.
[00243] Em algumas modalidades, o câncer é um tumor sólido, em que o tumor sólido se origina do grupo de tumores do epitélio, bexiga, estômago, rins, cabeça e pescoço, esôfago, colo do útero, tireoide, intestino, fígado, cérebro, próstata, trato urogenital, sistema linfático, estômago, laringe, ossos, incluindo condrossarcoma e sarcoma de Ewing, células germinativas, incluindo tumores de tecido embrionário e/ou pulmão, do grupo de leucemia monocítica, adenocarcinoma de pulmão, carcinoma de pulmão de células pequenas, câncer pancreático, glioblastomas, neurofibroma, angiossarcoma, carcinoma de mama e/ou melanoma maligno.
[00244] Em algumas modalidades, a condição autoimune é artrite reumatoide, lúpus sistêmico, esclerose múltipla, psoríase, síndrome de Sjôgrens ou rejeição aos órgãos de transplante.
[00245] Em algumas modalidades, a condição metabólica é diabetes.
[00246] Em algumas modalidades, a doença degenerativa é osteoartrite.
[00247] Em algumas modalidades, a condição inflamatória é asma, doença inflamatória intestinal ou arterite de células gigantes.
[00248] Em algumas modalidades, a doença cardiovascular é uma lesão isquêmica.
[00249] Em algumas modalidades, a doença neurodegenerativa é a doença de Alzheimer, síndrome de Down, hemorragia cerebral hereditária com amiloidose do Tipo Holandês, angiopatia amiloide cerebral, doença de Creutzfeldt-Jakob, demências frontotemporais, doença de Huntington ou doença de Parkinson.
[00250] Em algumas modalidades, a infecção é causada por leishmania, micobactérias, incluindo M. leprae, M. tuberculosis e/ou M. avium, plasmódio, vírus da imunodeficiência humana, vírus Epstein Barr, vírus do Herpes simples ou vírus da hepatite C.
[00251] Além disso, a invenção fornece o uso de um composto de acordo com as definições aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou um hidrato ou solvato para a preparação de um medicamento para o tratamento de condições inflamatórias, condições imunológicas, condições autoimunes, condições alérgicas, condições reumáticas, condições trombóticas, câncer, infecções, doenças neurodegenerativas, doenças degenerativas, doenças neuroinflamatórias, — doenças cardiovasculaaes ou condições metabólicas. c. Terapias de Combinação
[00252] “Dependendo da condição particular, ou doença, a ser tratada, agentes terapêuticos adicionais, que são normalmente administrados para tratar essa condição, podem ser administrados em combinação com compostos e composições desta invenção. Quando aqui utilizado, agentes terapêuticos adicionais que são normalmente administrados para tratar uma doença ou condição particular, são conhecidos como "apropriados para a doença ou condição que está sendo tratada".
[00253] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método de tratamento de uma doença ou condição descrita que compreende administrar a um paciente em necessidade do mesmo, uma quantidade eficaz de um composto descrito aqui ou um sal farmaceuticamente — aceitávelÁÀ! do —mesmo e coadministrar simultaneamente ou sequencialmente uma quantidade eficaz de um ou mais agentes terapêuticos adicionais, como os aqui descritos. Em algumas modalidades, o método inclui a coadministração de um agente terapêutico adicional. Em algumas modalidades, o método inclui a coadministração de dois agentes terapêuticos adicionais. Em algumas modalidades, a combinação do composto descrito e do agente ou agentes terapêuticos adicionais atua sinergicamente.
[00254] Um composto da presente invenção também pode ser utilizado em combinação com processos terapêuticos conhecidos, por exemplo, a administração de hormônios ou radiação. Em certas modalidades, um composto fornecido é usado como um radiossensibilizador, especialmente para o tratamento de tumores que exibem pouca sensibilidade à radioterapia.
[00255] Um composto da presente invenção pode ser administrado sozinho ou em combinação com um ou mais outros compostos terapêuticos, possível terapia combinada sob a forma de combinações fixas ou a administração de um composto da invenção e um ou mais outros compostos terapêuticos sendo alternados ou administrados independentemente um do outro, ou a administração combinada de combinações fixas e um ou mais outros compostos terapêuticos. Um composto da presente invenção pode além ou além disso, ser administrado especialmente para terapia de tumores em combinação com quimioterapia, radioterapia, imunoterapia, fototerapia, intervenção cirúrgica ou uma combinação destes. A terapia a longo prazo é igualmente possível, assim como a terapia adjuvante no contexto de outras estratégias de tratamento, conforme descrito acima. Outros tratamentos possíveis são a terapia para manter o estado do paciente após a regressão do tumor, ou mesmo a terapia quimiopreventiva, por exemplo, em pacientes em risco.
[00256] Em certas modalidades, uma combinação fornecida, ou composição da mesma, é administrada em combinação com outro agente terapêutico.
[00257] Exemplos de agentes com os quais as combinações desta invenção podem ser combinadas incluem, sem limitação: tratamentos para a doença de Alzheimer, como Aricept& e ExcelonO; tratamentos para o HIV, como ritonavir; tratamentos para a Doença de Parkinson, tais como L-DOPA/carbidopa, entacapona, ropinrol, pramipexol, bromocriptina, pergolida, tri-hexefendila e amantadina; agentes para o tratamento da Esclerose Múltipla (MS), como beta interferon (por exemplo, AvonexO e RebifO), CopaxoneO e mitoxantrona; tratamentos para asma como albuterol| e Singulair&; agentes para o tratamento da esquizofrenia, como ziprexa, risperdal, seroquel e haloperidol; agentes anti-inflamatórios como corticosteroides, bloqueadores de TNF, IL-1 RA, azatioprinay ciclofosfamida e sulfassalazinay agentes imunomoduladores e imunossupressores, como ciclosporina, tacrolimus, rapamicina, micofenolato mofetila, interferons, corticosteroides, ciclofofamida, azatioprina e sulfassalazina; fatores neurotróficos como inibidores da acetilcolinesterase, inibidores de MAO, interferons, anticonvulsivos, bloqueadores dos canais de fon, riluzol e agentes antiparkinsonianos; agentes para o tratamento de doenças cardiovasculares como betabloqueadores, inibidores de ACE, diuréticos, nitratos, bloqueadores dos canais de cálcio e estatinas; agentes para o tratamento de doenças hepáticas, como corticosteroides, colestiramina, interferons e agentes antivirais; agentes para o tratamento de distúrbios do sangue, como corticosteroides, agentes antileucêmicos e fatores de crescimento; agentes que prolongam ou melhoram a farmacocinética, como inibidores do citocromo P450 (isto é, inibidores da degradação metabólica) e inibidores do CYP3A4 (por exemplo, cetocenozol e ritonavir) e agentes para o tratamento de distúrbios de imunodeficiência, como a gama globulina.
[00258] Em certas modalidades, as terapias de combinação da presente invenção, ou uma composição farmaceuticamente aceitável da mesma, são administradas em combinação com um anticorpo monoclonal ou um terapêutico de siRNA.
[00259] Esses agentes adicionais podem ser administrados separadamente de uma terapia combinada fornecida, como parte de um regime de dosagem múltipla. Alternativamente, esses agentes podem fazer parte de uma forma de dosagem única, misturada com um composto desta invenção em uma única composição. Se administrados como parte de um regime de dosagem múltipla, os dois agentes — ativos podem ser submetidos simultaneamente, sequencialmente ou dentro de um período de tempo um do outro, normalmente dentro de cinco horas um do outro.
[00260] “Quando aqui utilizado, o termo "combinação", "combinado" e termos relacionados se refere à administração simultânea ou sequencial de agentes terapêuticos de acordo com esta invenção. Por exemplo, uma combinação da presente invenção pode ser administrada com outro agente terapêutico simultaneamente ou sequencialmente em formas de dosagem unitárias separadas ou juntas em uma única forma de dosagem unitária.
[00261] A quantidade de um ou mais outro agente terapêutico presente nas composições desta invenção pode ser não mais do que a quantidade que seria normalmente administrada em uma composição compreendendo esse agente terapêutico como o único agente ativo. Preferivelmente, a quantidade de um ou mais outro agente terapêutico nas composições presentemente descritas variará de cerca de 50 % a 100 % da quantidade normalmente presente em uma composição compreendendo esse agente como o único agente terapeuticamente ativo. Em algumas modalidades, um ou mais outro agente terapêutico é administrado em uma dosagem de cerca de 50 %, cerca de 55 %, cerca de 60 %, cerca de 65 %, cerca de 70 %, cerca de 75 %, cerca de 80 %, cerca de 85 %, cerca de 90 % ou cerca de 95 % da quantidade normalmente administrada para esse agente. Quando aqui utilizado, a frase "normalmente administrada" significa a quantidade que um agente terapêutico aprovado pela FDA é aprovado para dosagem de acordo com uma bula do rótulo da FDA.
[00262] Em uma modalidade, a presente invenção fornece uma composição compreendendo um composto de fórmula | e um ou mais agentes terapêuticos adicionais. O agente terapêutico pode ser administrado em conjunto com um composto de fórmula |, ou pode ser administrado antes ou após a administração de um composto de fórmula |. Os agentes terapêuticos adequados são descritos em mais detalhes abaixo. Em certas modalidades, um composto de fórmula | pode ser administrado até 5 minutos, 10 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 1 hora, 2 horas, 3 horas, 4 horas, 5, horas, 6 horas, 7 horas, 8 horas, 9 horas, 10 horas, 11 horas, 12 horas, 13 horas, 14 horas, 15 horas, 16 horas, 17 horas ou 18 horas antes do agente terapêutico. Em outras modalidades, um composto de fórmula | pode ser administrado até 5 minutos, 10 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 1 hora, 2 horas, 3 horas, 4 horas, 5, horas, 6 horas, 7 horas, 8 horas, 9 horas, 10 horas, 11 horas, 12 horas, 13 horas, 14 horas, 15 horas, 16 horas, 17 horas ou 18 horas após o agente terapêutico.
[00263] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um método de tratamento de uma doença inflamatória, distúrbio ou condição, administrando a um paciente em necessidade do mesmo, um composto de fórmula | e um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Tais agentes terapêuticos adicionais podem ser pequenas moléculas ou agentes biológicos recombinantes e incluem, por exemplo, acetaminofeno, anti-inflamatórios não esteroides (NSAIDS), como aspirina, ibuprofeno, naproxeno, etodolaco (LodineO) e celecoxibe, colchicina (Colcris& ), corticosteroides como prednisona, prednisolona, — metilprednisolona, — hidrocortisona e similares, probenecide, —alopurinol, febuxostate (Uloric&), sulfassalazina (AzulfidineO), antimaláricos como hidroxicloroquina (PlaquenilO) e cloroquina (AralenO), metotrexato (RheumatrexO), sais de ouro como tioglicose de ouro (SolganalO), tiomalato de ouro (MyochrisineO) e auranofina (RidauraGO), D-penicilamina (DepenO ou CuprimineO),
azatioprina (ImuranO), ciclofosfamida (CytoxanO), clorambucila (LeukeranO), ciclosporina (Sandimmune€O), leflunomida (AravaO) e agentes “anti-cTNF”, como etanorcepte (Enbrel&O), inflikimabe (RemicadeO), golimumabe (SimponiO), certolizumabe pegol (Cimzia& ) e adalimumabe (HumiraO), agentes “anti-IL-1" como anakinra (Kineret&) e rilonacepte (Arcalyst&), canaquinumabe (llarisO), inibidores anti-Jak, como tofacitinibe, anticorpos como rituximabe (RituxanO), agentes “anticélulas T”, como abatacepte (OrenciaO), agentes “anti-IL-6"”, como tocilizumabe (ActemraO), diclofenaco, cortisona, ácido hialurônico (Synvisc&E ou HyalganO), anticorpos monoclonais como tanezumabe, anticoagulantes como heparina (CalcinparineG ou Liquaemino) e varfarna (CoumadinO), antidiarreicos como difenoxilato (Lomotil&O) e loperamida (ImodiumO), agentes de ligação de ácidos biliares, como colestiramina, alossetrona (LotronexO&O), lubiprostona (Amitiza&M), laxantes como Leite de Magnésia, polietileno glicol (MiralaxO), DulcolaxO, Correctol&O e SenokotO, anticolinérgicos ou antiespasmódicos como diciclomina (BentylO), SingulairO, agonistas beta-2 como albuterol (Ventolin& HFA, ProventiI& HFA), levalbuterol (XKopenexO), metaproterenol (AlupentO), acetato de pirbuterol (MaxairO), sulfato de terbutalina (Bretaire&), xinafoato de salmeterol (SereventO) e formoterol (ForadilO), agentes anticolinérgicos como brometo de ipratrópio (AtroventO&) e tiotrópio (SpirivaO), corticosteroides inalados, como dipropionato de beclometasona (BecloventO, QvarO e VancerilO), acetonida de triancinolona (Azmacort&), mometasona (AstmanexO), PulmocortO) e flunisolida (AerobidO), AfviarO, SymbicortO, DuleraO, cromoglicato sódico (IntalO), metilxantinas como teofilina (Theo-DurO, TheolairO, Slo-bidO, UniphylO, Theo-240) e aminofilina, anticorpos IgE como omalizumabe (XolairO), inibidores da transcriptase reversa de nucleosídeos, como zidovudina (Retrovir&O), abacavir (ZiagenO),
abacavir/lamivudina — (Epzicom6), — abacavir/lamivudina/zidovudina (Trizivir&), didanosina (VidexO), entricitabina (Emtriva&O), lamivudina (EpivirO), lamivudina/zidovudina (Combivir&O), estavudina (ZeritoO) e zalcitabina (Hivid&O), inibidores da transcriptase reversa de não nucleosídeo como a delavirdina (RescriptorO), efavirenz (SustivaO), nevairapina (ViramuneO) e etravirina (IntelenceO), inibidores da transcriptase reversa de nucleotídeo, como tenofovir (VireadO), inibidores da protease, como amprenavir (AgeneraseO), atazanavir (ReyatazO), darunavir (Prezista&O), fosamprenavir (LexivaO), indinavir (CrixivanO), lopinavir e ritonavir (KaletraGO), nelfinavir (ViraceptO), ritonavir (Norvir&), saquinavir (FortovaseO& ou InviraseO) e tipranavir (AptivusO), inibidores de entrada como enfuvirtida (FuzeonO) e maraviroc (SelzentryO), inibidores de integrase como como raltegravir (Isentress8&), — doxorrubicina — (Hydrodaunorubicin&O), — vincristina (OncovinO), bortezomibe (VelcadeO&O) e dexametasona (DecadronO) em combinação com lenalidomida (Revlimid&O) ou qualquer(quaisquer) combinação(ões) das mesmas.
[00264] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um método de tratamento da gota compreendendo a administração a um paciente em necessidade do mesmo de um composto de fórmula | e um ou mais agentes terapêuticos adicionais selecionados a partir de fármacos anti-inflamatórios não esteroides (NSAIDS), como aspirina, ibuprofeno, naproxeno, etodolaco (LodineO) e celecoxibe, colchicina (Colcrys8&), corticosteroides como prednisona, prednisolona, metilprednisolona, hidrocortisona e similares, probenecide, alopurinol e febuxostate (UloricO).
[00265] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um método de tratamento de artrite reumatoide compreendendo a administração a um paciente em necessidade do mesmo de um composto de fórmula | e um ou mais agentes terapêuticos adicionais selecionados a partir de anti-inflamatórios não esteroides (NSAIDS), como aspirina, ibuprofeno, naproxeno, etodolaco (LodineO) e celecoxibe, corticosteroides como prednisona, prednisolona, metilprednisolona, — hidrocortisona e similares, sulfassalazina (Azulfidine&), antimaláricos como hidroxicloroquina (PlaquenilO) e cloroquina (AralenO), metotrexato (RheumatrexO), sais de ouro como tioglicose de ouro (SolganalO), tiomalato de ouro (MyochrysineO) e auranofina (RidauraGO), D-penicilamina (DepenO ou CuprimineO), azatioprina (ImuranO), ciclofosfamida (CytoxanO), clorambucila (LeukeranO), ciclosporina (Sandimmune€O), leflunomida (AravaO) e agentes “anti-TNF”, como etanorcepte (Enbrel&), infliiimabe (RemicadeO), golimumabe (SimponiO), certolizumabe pegol (Cimzia& ) e adalimumabe (Humira&O), agentes “anti-IL-1", como anakinra (Kineret&O) e rilonacepte (Arcalyst&), anticorpos como rituximabe (RituxanO), agentes “anticélulas T”, como abatacepte (Orencia6&) e agentes "anti-IL-6", como tocilizumabe (Actemra€).
[00266] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método de tratamento da osteoartrite compreendendo a administração a um paciente em necessidade do mesmo de um composto de fórmula l e um ou mais agentes terapêuticos adicionais selecionados a partir de acetaminofeno, anti-inflamatórios não esteroides (NSAIDS), como aspirina, ibuprofeno, naproxeno, etodolaco (LodineGO) e celecoxibe, diclofenaco, cortisona, ácido hialurônico (Synvisc& ou HyalganO) e anticorpos monoclonais como o tanezumabe.
[00267] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método de tratamento de lúpus compreendendo a administração a um paciente em necessidade do mesmo de um composto de fórmula | e um ou mais agentes terapêuticos adicionais selecionados a partir de acetaminofeno, anti-inflamatórios não esteroides (NSAIDS), como aspirina, ibuprofeno, naproxeno, etodolaco (LodineO) e celecoxibe,
corticosteroides como prednisona, prednisolona, metilprednisolona, hidrocortisona e similares, antimaláricos, como hidroxicloroquina (PlaquenilO) e cloroquina (AralenO), ciclofosfamida (CytoxanO), metotrexato (RheumatrexO), azatioprina (ImuranO) e anticoagulantes como heparina (Calcinparined ou Liquaemino) e varfarina (CoumadinO).
[00268] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método de tratamento de doença inflamatória intestinal compreendendo a administração a um paciente em necessidade do mesmo de um composto de fórmula | e um ou mais agentes terapêuticos adicionais selecionados a partir de mesalamina (AsacolO) sulfassalazina (Azulfidine&), antidiarreicos como como difenoxilato (LomotilO) e loperamida (ImodiumO), agentes de ligação de ácidos biliares como colestiramina, alossetrona (LotronexO), lubiprostona (Amitiza&O), laxantes como Leite de Magnésia, polietileno glicol (MiraLaxO), DulcolaxO, CorrectolO e SenokotO e anticolinérgicos ou antiespasmódicos, como diciclomina (BentylO), terapias anti-TNF, esteroides e antibióticos, como Flagyl ou ciprofloxacino.
[00269] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método de tratamento da asma que compreende a administração a um paciente em necessidade do mesmo de um composto de fórmula | e um ou mais agentes terapêuticos adicionais selecionados a partir de SingulairO, agonistas beta-2, como o albuterol (Ventolinê HFA, Proventil& HFA), levalbuterol (XKopenexO), metaproterenol (AlupentO), acetato de pirbuterol (MaxairO), sulfato de terbutalina (BrethaireO), xinafoato de salmeterol (SereventO) e formoterol (Foradil&O), agentes anticolinérgicos como o brometo de ipratrópio (AtroventO&O) e tiotrópio (SpirivaO), corticosteroides inalados, como prednisona, prednisolona, dipropionato de beclometasona (BecloventO, Qvarê e VancerilO), acetonida de triancinolona (Azmacort&), mometasona (AstmanexO),
budesonida (PulmocortO&), flunisolida (AerobidO), Afviar&O, Symbicort& e Dulera&, cromoglicato sódico (IntalO&), metilxantinas como teofilina (Theo-Dur&O, TheolairO, Slo-bidO, UniphylO, Theo-240) e aminofilina e anticorpos IgE como omalizumabe (XolairO).
[00270] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método de tratamento de COPD que compreende a administração a um paciente em necessidade do mesmo de um composto de fórmula | e um ou mais agentes terapêuticos adicionais selecionados a partir de agonistas beta-2, como o albuterol (Ventolin& HFA, ProventilO HFA ), levalbuterol (XKopenexO), metaproterenol (AlupentO), acetato de pirbuterol (MaxairO), sulfato de terbutalina (Brethaire&), xinafoato de salmeterol —* (Serevento) e formoterol (Foradil&) agentes anticolinérgicos como o brometo de ipratrópio (Atrovent&) ) e tiotrópio (SpirivaO), metilxantinas, como teofilina (Theo-DurO, TheolairO, Slo- bidO, UniphylO, Theo-240) e aminofilina, corticosteroides inalados como prednisona, prednisolona, dipropionato de beclometasona (BecloventO, Qvarê e VancerilO), acetonida de triancinolona (Azmacort&O), mometasona (AstmanexO), budesonida (PulmocortO), flunisolida (AerobidO), AfviarO, SymbicortO e DuleraO,
[00271] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método de tratamento do HIV compreendendo a administração a um paciente em necessidade do mesmo de um composto de fórmula | e um ou mais agentes terapêuticos adicionais selecionados a partir de inibidores da transcriptase reversa de nucleosídeo, como zidovudina (Retrovir&), abacavir (Ziagen O), abacavirflamivudina (EpzicomO), abacavir/lamivudina/zidovudina — (TrizivirO), didanosina — (VidexO), entricitabina (Emtriva&), lamivudina (EpivirO), lamivudina/zidovudina (Combivir&), estavudina (ZeritO&O), e zalcitabina (HividO), inibidores da transcriptase reversa de não nucleosídeo, como delavirdina (RescriptorO), efavirenz (SustivaGO), nevairapina (ViramuneO) e etravirina (Intelence6O), inibidores da transcriptase reversa de nucleotídeo, como tenofovir (VireadO), inibidores da protease como amprenavir (AgeneraseO), É atazanavir (ReyatazO), darunavir (PrezistaO&), fosamprenavir (LexivaO), indinavir (CrixivanO), lopinavir e ritonavir (KaletraO), nelfinavir (ViraceptO), ritonavir (NorvirO), saquinavir (Fortovase€ ou InviraseO) e tipranavir (AptivusO), inibidores de entrada como enfuvirtida (FuzeonO) e maraviroc (SelzentryO), inibidores de integrase como raltegravir (Isentress&O) e combinações dos mesmos.
[00272] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um método de tratamento de uma malignidade hematológica compreendendo a administração a um paciente em necessidade do mesmo de um composto de fórmula | e um ou mais agentes terapêuticos adicionais selecionados a partir de rituximabe (RituxanO), ciclofosfamida (Cytoxan&O), doxorrubicina (HydrodaunorubicinO), vincristina (OncovinO), prednisona, um inibidor de sinalização hedgehog, um inibidor de BTK, um inibidor de JAK/pan-JAK, um inibidor de TYK2, um inibidor de PISK, um inibidor de SYK e combinações dos mesmos.
[00273] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um método de tratamento de um tumor sólido compreendendo a administração a um paciente em necessidade do mesmo de um composto de fórmula | e um ou mais agentes terapêuticos adicionais selecionados a partir de rituximabe (RituxanO), ciclofosfamida (CytoxanO), doxorrubicina (HydrodaunorubicinO), vincristina (OncovinO), prednisona, um inibidor de sinalização hedgehog, inibidor de BTK, inibidor de JAK/pan-JAK, inibidor de TYK2, inibidor de PI3SK, inibidor de SYK e combinações dos mesmos.
[00274] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um método de tratamento de uma malignidade hematológica compreendendo a administração a um paciente em necessidade do mesmo de um composto de fórmula | e um inibidor da via de sinalização Hedgehog (Hh). Em algumas modalidades, a malignidade hematológica é DLBCL (Ramirez et al. "Defining causative factors contributing in the activation of hedgehog signaling in diffuse large B- cell lIymphoma" Leuk. Res. (2012), publicado on-line em 17 de Julho e incorporado aqui por referência na sua totalidade).
[00275] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um método de tratamento de linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) compreendendo a administração a um paciente em necessidade do mesmo de um composto de fórmula | e um ou mais agentes terapêuticos adicionais selecionados a partir de rituximabe (RituxanO), ciclofosfamida — (Cytoxan&O), “doxorrubicina (HydrodaunorubicinO), vincristina (OncovinO), prednisona, um inibidor de sinalização hedgehog e combinações dos mesmos.
[00276] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um método de tratamento de mieloma múltiplo compreendendo a administração a um paciente em necessidade do mesmo de um composto de fórmula | e um ou mais agentes terapêuticos adicionais selecionados a partir de bortezomibe (VelcadeO&) e dexametasona (DecadronO), um inibidor de sinalização hedgehog, um inibidor de BTK, um inibidor de JAK/pan-JAK, um inibidor de TYK2, um inibidor de PISK, um inibidor de SYK em combinação com lenalidomida (RevlimidO).
[00277] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um método de tratamento da macroglobulinemia de Waldenstrôm compreendendo a administração a um paciente em necessidade do mesmo de um composto de fórmula | e um ou mais agentes terapêuticos adicionais selecionados a partir de clorambucila (LeukeranO), ciclofosfamida (CytoxanoO, NeosarO), fludarabina
(FludaraO), cladribina (LeustatinO&O), rituximabe (RituxanO), um inibidor de sinalização hedgehog, um inibidor de BTK, um inibidor de JAK/pan- JAK, um inibidor de TYK2, um inibidor de PI3K e um inibidor de SYK.
[00278] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método de tratamento da doença de Alzheimer, compreendendo a administração a um paciente em necessidade do mesmo de um composto de fórmula | e um ou mais agentes terapêuticos adicionais selecionados a partir de donepezila (AriceptO), rivastigmina (ExcelonO), galantamina (RazadyneO), tacrina (CognexO) e memantina (Namenda€).
[00279] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um método de tratamento de rejeição ao transplante de órgão ou doença do enxerto versus hospedeiro, compreendendo a administração a um paciente em necessidade do mesmo de um composto de fórmula | e um ou mais agentes terapêuticos adicionais selecionados a partir de um esteroide, ciclosporina, FK506, rapamicina, um inibidor de sinalização hedgehog, um inibidor de BTK, um inibidor de JAK/pan- JAK, um inibidor de TYK2, um inibidor de PI3K e um inibidor de SYK.
[00280] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um método de tratamento ou diminuição da gravidade de uma doença que compreende a administração a um paciente em necessidade do mesmo de um composto de fórmula | e um inibidor de BTK, em que a doença é selecionada a partir de doença inflamatória intestinal, artrite, lúpus eritematoso sistêmico (SLE), vasculite, púrpura trombocitopênica idiopática (ITP), artrite reumatoide, artrite psoriática, osteoartrite, doença de Still, artrite juvenil, diabetes, miastenia grave, tireoidite de Hashimoto, tireoidite de Ord, doença de Grave, tireoidite autoimune, síndrome de Sjogren, esclerose múltipla, esclerose sistêmica, neuroborreliose de Lyme, síndrome de Guillain-Barre, encefalomielite disseminada aguda, doença de Addison, síndrome de opsoclonus-
mioclonus, —espondilose —ancilosante, síndrome de anticorpos antifosfolipídicos, anemia aplásica, hepatite autoimune, gastrite autoimune, anemia perniciosay doença celíaca, síndrome de Goodpasture, púrpura trombocitopênica idiopática, neurite ótica, esclerodermia, cirrose biliar primária, síndrome de Reiter, arterite de Takaiasu, arterite temporal, anemia hemolítica autoimune quente, granulomatose de Wegener, psoríase, alopecia universal, doença de Behcet, fadiga crônica, disautonomia, — glomerulonefropatia membranosa, endometriose, cistite intersticial, pênfigo vulgar, penfigoide bolhoso, neuromiotonia, esclerodermia, vulvodinia, uma doença hiperproliferativa, rejeição de órgãos ou tecidos transplantados, Síndrome da Imunodeficiência Adquirida (AIDS, também conhecida como HIV), diabetes tipo 1, doença do enxerto versus hospedeiro, transplante, transfusão, anafilaxia, alergias (por exemplo, alergias a pólen de plantas, látex, fármacos, alimentos, venenos de insetos, cabelos de animais, pêlos de animais, ácaros da poeira ou cálice de barata), hipersensibilidade tipo |, conjuntivite alérgica, rinite alérgica e dermatite atópica, asma, apendicite, dermatite atópica, asma, alergia, blefarite, bronquiolite, bronquite, bursite, cervicite, colangite, colecistite, rejeição crônica do enxerto, colite, conjuntivite, doença de Crohn, cistite, dacrioadenite, dermatite, dermatomiosite, “encefalite, endocardite, endometrite, enterite, enterocolite, epicondilite, epidimite, fasciite, fibrose, gastrite, gastroenterite, púrpura de Henoch-Schonlein, hepatite, hidradenite supurativa, nefropatia por imunoglobulivna A, doença pulmonar intersticial, laringite, mastite, mielite, miocardite, miosite, nefrite, ooforite, orquite, osteite, otite, pancreatite, parotite, pericardite, peritonite, faringite, pleurite, flebite, pneumonite, pneumonia, polimiosite, proctite, prostatite, pielonefrite, rinite, salpingite, sinusite, estomatite, sinovite, tendinite, tonsilite, colite ulcerativa, uveite,
vaginite, vasculite ou vulvite, distúrbio proliferativo de células B, por exemplo, linfoma difuso de células B grandes, linfoma folicular, linfoma linfocítico crônico, leucemia linfocítica crônica, leucemia linfocítica aguda, leucemia prolocítica das células B, linfoma linfoplasmocitário/macroglobulinemia de Waldenstrom, linfoma de zona marginal esplênico, mieloma múltiplo (também conhecido como mieloma de células plasmáticas), linfoma não Hodgkin, linfoma de Hodgkin, plasmocitoma, linfoma de células B de zona marginal extranodal, linfoma de células B marginal nodal, linfoma de células de revestimento, linfoma de células B grandes mediastinal (tímico), linfoma de células B grandes intravascular linfoma de efusão primário, linfoma/leucemia de Burkitt ou granulomatose linfomatoide, câncer de mama, câncer de próstata ou câncer de mastócitos (por exemplo, mastocitoma, leucemia de mastócitos, sarcoma de mastócitos, mastocitose sistêmica), câncer ósseo, câncer colorretal, câncer pancreático, doenças dos ossos e articulações, incluindo, sem limitação, artrite reumatoide, espondiloartropatias soronegativas (incluindo espondilite ancilosante, artrite psoriática e doença de Reiter), doença de Behcet, síndrome de Sjogren, esclerose sistêmica, osteoporose, câncer ósseo, metástase óssea, um distúrbio tromboembólico (por exemplo, infarto do miocárdio, angina de peito, reoclusão após angioplastia, reestenose após angioplastia, reoclusão após circulação extracorpóreay reestenose após bypass aortocoronário, acidente acidente vascular cerebral, isquemia transitória, um distúrbio oclusivo arterial periférico, embolia pulmonar, trombose venosa profunda), doença pélvica inflamatória, uretrite, queimadura de pele, sinusite, pneumonite, encefalite, meningite, miocardite, nefrite, osteomielite, miosite, hepatite, gastrite, enterite, dermatite, gengivite, apendicite, pancreatite, colocistite, agamaglobulinemia, psoríase, alergia, doença de Crohn, síndrome do intestino irritável, colite ulcerativa, doença de Sjôgren, rejeição ao enxerto de tecidos, rejeição hiperaguda de órgãos transplantados, asma, rinite alérgica, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), doença poliglandular autoimune (também conhecida como síndrome poliglandular autoimune), alopecia autoimune, anemia perniciosa, glomerulonefrite, dermatomiosite, esclerose múltipla, esclerodermia, vasculite, estados hemolíticos e trombocitopênicos autoimunes, síndrome de Goodpasture, aterosclerose, doença de Addison, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, diabetes, choque séptico, lúpus eritematoso sistêmico (SLE), artrite reumatoide, artrite psoriática, artrite juvenil, osteoartrite, púrpura trombocitopênica idiopática crônica, macroglobulinemia de Waldenstrom, “miastenia grave, tireoidite de Hashimoto, dermatite atópica, doença articular degenerativa, vitiligo, hipopituitarismo autoimune, síndrome de Guillain-Barre, doença de Behcet, esclerodermia, micose fungoide, respostas inflamatórias agudas (como síndrome da angústia respiratória aguda e lesão por isquemia/reperfusão) e doença de Grave.
[00281] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um método de tratamento ou diminuição da gravidade de uma doença que compreende a administração a um paciente em necessidade do mesmo de um composto de fórmula | e um inibidor de PI3K, em que a doença é selecionada a partir de um câncer, um distúrbio neurodegenativo, um distúrbio angiogênico, uma doença viral, uma doença autoimune, um distúrbio inflamatório, um distúrbio relacionado a hormônios, condições associadas ao transplante de órgãos, distúrbios de imunodeficiência, um distúrbio ósseo destrutivo, um distúrbio proliferativo, uma doença infecciosa, uma condição associada à morte celular, agregação plaquetária induzida por trombina, leucemia mielogenosa crônica (CML), leucemia linfocítica crônica (CLL), doença hepática, condições imunológicas patológicas envolvendo ativação de células T, um distúrbio cardiovascular e um distúrbio do CNS.
[00282] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um método de tratamento ou diminuição da gravidade de uma doença que compreende a administração a um paciente em necessidade do mesmo de um composto de fórmula | e um inibidor de PI3K, em que a doença é selecionada dentre tumor benigno ou maligno, carcinoma ou tumor sólido do cérebro, rim (por exemplo, carcinoma de células renais (RCC)), fígado, glândula adrenal, bexiga, mama, estômago, tumores gástricos, ovários, cólon reto, próstata, pâncreas, pulmão, vagina, endométrio, colo do útero, testículo, trato genitourinário, esôfago, laringe, pele, osso ou tireoide, sarcoma, glioblastomas, neuroblastomas, mieloma múltipblo ou câncer gastrointestinal, especialmente carcinoma do cólon ou adenoma colorretal ou um tumor do pescoço e da cabeça, uma hiperproliferação epidérmica, psoríase, hiperplasia da próstata, uma neoplasia, uma neoplasia de caráter epitelial, adenoma, adenocarcinoma, ceratoacantoma, carcinoma epidermoide, carcinoma de células grandes, carcinoma de pulmão de células não pequenas, linfomas (incluindo, por exemplo, linfoma não Hodgkin (NHL) e linfoma de Hodgkin (também denominado Hodgkin's ou doença de Hodgkin)), um carcinoma mamário, carcinoma folicular, carcinoma indiferenciado, carcinoma papilar, seminoma, melanoma ou leucemia, as doenças incluem síndrome de Cowden, doença de Lhermitte-Dudos e síndrome de Bannaian-Zonana, ou doenças nas quais a via PISK/PKB é aberrantemente ativada, asma de qualquer tipo ou gênese, incluindo igualmente asma intrínseca (não alérgica) e asma extrínseca (alérgica), asma leve, asma moderada, asma grave, asma bronquítica, asma induzida por exercício, asma ocupacional e asma induzida após infecção bacteriana, lesão pulmonar aguda (ALI), síndrome da angústia respiratória do adulto/aguda (ARDS), doença pulmonar obstrutiva crônica, das vias aéreas ou do pulmão (COPD,
COAD ou COLD), incluindo bronquite crônica ou dispneia associada a isto, enfisema, bem como exacerbação da hiperreatividade das vias aéreas resultante de outra terapia medicamentosa, em particular outra terapia medicamentosa inalada, bronquite de qualquer tipo ou gênese, incluindo, porém, não limitada a, bronquite aguda, araquídica, catarral, cuprosa, crônica ou ftinoide, pneumoconiose (uma doença inflamatória, comumente ocupacional, dos pulmões, frequentemente acompanhada de obstrução das vias aéreas, seja crônica ou aguda, e ocasionada por inalação repetida de poeiras) de qualquer tipo ou gênese, incluindo, por exemplo, aluminose, antracose, asbestose, calicose, ptilose, siderose, silicose, tabacose e bissinose, síndrome de Loffler, infestação eosinofílica, pneumonia, parasitária (em particular metazoário) (incluindo eosinofilia tropical), aspergilose broncopulmonar, poliarterite nodosa (incluindo síndrome de Churg- Strauss), granuloma eosinofílico e distúrbios relacionados aos eosinófilos afetando as vias aéreas ocasionados por reação medicamentosa, psoríase, dermatite de contato, dermatite atópica, alopecia em áreas, eritema multiforme, dermatite herpetiforme, esclerodermia, vitiligo, angiite por hipersensibilidade, urticária, penfigoide bolhoso, lúpus eritematoso, pênfigo, epidermólise bolhosa adquirida, conjuntivite, ceratocinjuntivite seca e conjuntivite vernal, doenças que afetam o nariz, incluindo rinite alérgica e doença inflamatória na qual as reações autoimunes estão envolvidas ou tendo um componente ou etiologia autoimune, incluindo distúrbios hematológicos autoimunes (por exemplo, anemia hemolítica, anemia aplástca, anemia pura dos eritrócitos e trombocitopenia idiopática), lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide, policondrite, esclerodermia, granulamatose de Wegener, dermatomiosite, hepatite ativa crônica, miastenia grave, síndrome de Steven-Johnson, espru idiopático, doença intestinal inflamatória autoimune (por exemplo,
colite ulcerativa e doença de Crohn), oftalmopatia endócrina, doença de Grave, sarcoidose, alveolite, pneumonite por hipersensibilidade crônica, esclerose múltipla, cirrose biliar primária, uveite (anterior e posterior), ceratoconjuntivite seca e ceratoconjuntivite vernal, fibrose pulmonar intersticial, artrite psoriática e glomerulonefrite (com e sem síndrome nefrótica, por exemplo, incluindo síndrome nefrótica idiopática ou nefropatia de alteração minal, reestenose, cardiomegalia, aterosclerose, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral isquêmico e insuficiência cardíaca congestiva, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, doença de Huntington, e isquemia cerebral e doença neurodegenerativa causada por lesão traumática, neurotoxicidade por glutamato e hipóxia.
[00283] Os compostos e composições, de acordo com o método da presente invenção, podem ser administrados usando qualquer quantidade e qualquer rotina de administração eficaz para tratar ou diminuir a gravidade de um câncer, um distúrbio autoimune, um distúrbio — proliferativo, um distúrbio inflamatório, um distúrbio neurodegenerativo ou neurológico, esquizofrenia, um distúrbio relacionado a ossos, doença hepática ou um distúrbio cardíaco. A quantidade exata requerida variará de indivíduo para indivíduo, dependendo da espécie, idade e condição geral do indivíduo, da gravidade da infecção, do agente específico, seu modo de administração e similares. Os compostos da invenção são preferivelmente na forma de unidade de dosagem para facilitar a administração e uniformidade de dosagem. A expressão "forma unitária de dosagem", quando aqui utilizada, refere-se a uma unidade fisicamente discreta de agente apropriada para o paciente a ser tratado. Será entendido, no entanto, que o uso diário total dos compostos e composições da presente invenção será decidido pelo médico assistente dentro do escopo do diagnóstico médico seguro. O nível de dose eficaz específica para qualquer paciente ou organismo particular dependerá de vários fatores, incluindo o distúrbio que está sendo tratado, e a gravidade do distúrbio; a atividade do composto específico empregado; a composição específica empregada; a idade, peso corporal, estado geral de saúde, sexo e dieta do paciente; o tempo de administração, rotina de administração e taxa de excreção do composto específico empregado; a duração do tratamento; fármacos utilizados em combinação ou coincidentes com o composto específico empregado e fatores semelhantes bem conhecidos nas técnicas médicas. O termo "paciente", quando aqui utilizado, significa um animal, preferiveimente um mamífero, e mais preferivelmente um ser humano.
[00284] As composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção podem ser administradas a humanos e outros animais oralmente, retalmente, parentericamente, intracisternalmente, intravaginalmente, intraperitonealmente, topicamente (como por pós, pomadas ou gotas), bucalmente, como um spray oral ou nasal, ou similares, dependendo da gravidade da infecção a ser tratada. Em certas modalidades, os compostos da invenção podem ser administrados oralmente ou parentericamente em níveis de dosagem de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 50 mg/kg e preferivelmente de cerca de 1 mg/kg a cerca de 25 mg/kg, de peso corporal por dia, uma ou mais vezes por dia, para obter o efeito terapêutico desejado.
[00285] As formas de dosagem líquidas para administração oral incluem, porém, não estão limitadas a, emulsões, microemulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Além dos compostos ativos, as formas de dosagem líquidas podem conter diluentes inertes comumente usados na técnica, como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes solubilizantes e emulsificantes como álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzílico, benzoato de benzila, propileno glicol, 1,3-butileno glicol, dimetilformamida, óleos (em particular, óleos de caroço de algodão, amendoim, milho, germe, azeitona, de rícino e de gergelim), glicerol, álcool tetra-hidrofurfurílico, polietileno glicois e ésteres de ácidos graxos de sorbitano e suas misturas. Além dos diluentes inertes, as composições orais também podem incluir adjuvantes, como agentes umectantes, agentes emulsificantes e de suspensão, agentes adoçantes, aromatizantes e perfumantes.
[00286] Preparações injetáveis, por exemplo, suspensões aquosas ou oleaginosas injetáveis estéreis podem ser formuladas de acordo com uma técnica conhecida usando agentes dispersantes ou umectantes e agentes de suspensão adequados. A preparação injetável estéril também pode ser uma solução, suspensão ou emulsão injetável estéril em um diluente ou solvente não tóxico parentericamente aceitável, por exemplo, como uma solução em 1,3- butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão água, solução de Ringer, U.S.P. e solução isotônica de cloreto de sódio. Além disso, óleos fixos, estéreis são convencionalmente empregados como um solvente ou meio de suspensão. Para este fim, qualquer óleo fixo suave pode ser empregado, incluindo mono- ou diglicerídeos sintéticos. Além disso, ácidos graxos, como o ácido oleico, são utilizados na preparação de injetáveis.
[00287] As formulações injetáveis podem ser esterilizadas, por exemplo, por filtração através de um filtro de retenção de bactérias ou por incorporação de agentes esterilizantes na forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas ou dispersas em água estéril ou outro meio injetável estéril antes do uso.
[00288] Para prolongar o efeito de um composto da presente invenção, é frequentemente desejável retardar a absorção do composto a partir da injeção subcutânea ou intramuscular. Isto pode ser conseguido através do uso de uma suspensão líquida de material cristalino ou amorfo com baixa solubilidade em água. A taxa de absorção do composto depende então da sua taxa de dissolução que, por sua vez, pode depender do tamanho do cristal e da forma cristalina. Alternativamente, a absorção retardada de uma forma de composto administrada parentericamente é realizada dissolvendo ou suspendendo o composto em um veículo oleoso. As formas de depósito injetável! são feitas por formação de matrizes microencapsuladas do composto em polímeros biodegradáveis, como polilactídeo-poliglicolídeo. Dependendo da relação do composto para polímero e da natureza do polímero particular empregado, a taxa de liberação do composto pode ser controlada. Exemplos de outros polímeros biodegradáveis incluem poli(ortoésteres) e poli(anidridos). As formulações injetáveis de depósito também são preparadas prendendo o composto em lipossomas ou microemulsões que são compatíveis com os tecidos do corpo.
[00289] “Composições para administração retal ou vaginal são preferivelmente supositórios que podem ser preparados misturando os compostos desta invenção com excipientes ou transportadores não irritantes adequados, como manteiga de cacau, polietileno glicol ou uma cera de supositório que são sólidos em temperatura ambiente, mas líquidos à temperatura corporal e, portanto, derretem no reto ou cavidade vaginal e liberam o composto ativo.
[00290] As formas de dosagem sólidas para administração oral incluem cápsulas, comprimidos, pílulas, pós e grânulos. Em tais formas de dosagem sólidas, o composto ativo é misturado com pelo menos um excipiente ou transportador inerte, farmaceuticamente aceitável, como citrato de sódio ou fosfato dicálcico e/ou a) cargas ou extensores, como amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol e ácido silícico, b) aglutinantes como, por exemplo, carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarose e acácia, c) umectantes como glicerol, d) agentes desintegrantes como ágar--ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou de tapioca, ácido algínico, certos sílicatos e carbonato de sódio, e) agentes retardadores de solução, como parafina, f) aceleradores de absorção, como compostos de amônio quaternário, g) agentes umectantes, como, por exemplo, álcool cetílico e monoestearato de glicerol, h) absorventes como caulim e argila bentonita, e i) lubrificantes como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietileno glicois sólidos, lauril sulfato de sódio e suas misturas. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, a forma de dosagem também pode compreender agentes tamponantes.
[00291] Composições sólidas de um tipo semelhante também podem ser empregados como cargas em cápsulas de gelatina mole e dura, usando excipientes como lactose ou açúcar de leite, bem como polietileno glicois de alto peso molecular e similares. As formas de dosagem sólidas de comprimidos, drágeas, cápsulas, pílulas e grânulos podem ser preparadas com revestimentos e cascas, como revestimentos entéricos e outros revestimentos bem conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. Eles podem opcionalmente conter agentes opacificantes e também podem ser de uma composição que liberam apenas o(s) ingrediente(s) ativo(s), ou preferivelmente, em uma determinada parte do trato intestinal, opcionalmente, de maneira retardada. Exemplos de composições de inclusão que podem ser usadas incluem substâncias poliméricas e ceras. Composições sólidas de um tipo semelhante também podem ser empregadas como cargas em cápsulas de gelatina moles e duras, usando excipientes como lactose ou açúcar de leite, bem como polietileno glicois de alto peso molecular e similares.
[00292] Os compostos ativos também podem estar na forma microencapsulada com um ou mais excipientes, como observado acima. As formas de dosagem sólida de comprimidos, drágeas, cápsulas, pílulas e grânulos podem ser preparadas com revestimentos e cascas, como revestimentos entéricos, revestimentos de controle de liberação e outros revestimentos bem conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. Em tais formas de dosagem sólidas, o composto ativo pode ser misturado com pelo menos um diluente inerte, como sacarose, lactose ou amido. Tais formas de dosagem também podem compreender, como é prática normal, substâncias adicionais que não sejam diluentes inertes, por exemplo, lubrificantes para comprimidos e outros auxiliares para comprimidos, tais como estearato de magnésio e celulose microcristalina. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, as formas de dosagem também podem compreender agentes tamponantes. Eles podem opcionalmente conter agentes opacificantes e também podem ser de uma composição que libera apenas o(s) ingrediente(s) ativo(s), ou preferivelmente, em uma determinada parte do trato intestinal, opcionalmente, de maneira retardada. Exemplos de composições de inclusão que podem ser usadas incluem substâncias poliméricas e ceras.
[00293] As formas de dosagem para administração tópica ou transdérmica de um composto desta invenção incluem unguentos, pastas, cremes, loções, géis, pós, soluções, sprays, inalantes ou adesivos. O componente ativo é misturado em condições estéreis com um transportador farmaceuticamente aceitável e com qualquer conservante ou tampão necessário, conforme necessário. Formulações oftálmicas, gotas otológicas e colírios também são contemplados como estando dentro do escopo desta invenção. Além disso, a presente invenção contempla o uso de adesivos transdérmicos, que têm a vantagem adicional de fornecer a liberação controlada de um composto ao corpo. Tais formas de dosagem podem ser feitas dissolvendo ou distribuindo o composto no meio apropriado. Os realçadores de absorção também podem ser usados para aumentar o fluxo do composto através da pele. A taxa pode ser controlada fornecendo uma membrana de controle de taxa ou distribuindo o composto em uma matriz polimérica ou gel.
[00294] “De acordo com uma modalidade, a invenção refere-se a um método de inibir a atividade da proteína cinase em uma amostra biológica compreendendo a etapa de contato da referida amostra biológica com um composto desta invenção ou uma composição compreendendo o referido composto.
[00295] De acordo com outra modalidade, a invenção se refere a um método para inibir a atividade de GCN2, ou um mutante da mesma, em uma amostra biológica compreendendo a etapa de contato com o referida amostra biológica com um composto desta invenção ou uma composição compreendendo o referido composto.
[00296] O termo "amostra biológica", quando aqui utilizado, inclui, sem limitação, culturas celulares ou extratos das mesmas; material de biópsia obtido de um mamífero ou de seus extratos; e sangue, saliva, urina, fezes, sêmen, lágrimas ou outros fluidos corporais ou extratos deles.
[00297] Ainibição da atividade da proteína cinase ou de uma GCN2 proteína cinase, ou de um mutante desta, em uma amostra biológica é útil para uma variedade de finalidades que são conhecidas por aqueles versados na técnica. Exemplos de tais propósitos incluem, porém, não são limitados a, transfusão de sangue, transplante de órgãos, armazenamento de amostras biológicas e ensaios biológicos.
[00298] Outra modalidade da presente invenção refere-se a um método de inibição da atividade da proteína cinase em um paciente compreendendo a etapa de administração ao referido paciente de um composto da presente invenção ou de uma composição compreendendo o referido composto.
[00299] De acordo com outra modalidade, a invenção refere-se a um método de inibir a atividade de GCN2, ou um mutante da mesma, em um paciente compreendendo a etapa de administração ao referido paciente de um composto da presente invenção ou de uma composição compreendendo o referido composto. Em outras modalidades, a presente invenção fornece um método para o tratamento de um distúrbio mediado por GCN2, ou um mutante da mesma, em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo a etapa de administração ao referido paciente de um composto de acordo com a presente invenção ou composição farmaceuticamente aceitável do mesmo. Tais distúrbios são descritos em detalhes aqui.
[00300] Dependendo da condição particular, ou doença, a ser tratada, agentes terapêuticos adicionais que são normalmente administrados para tratar essa condição, também podem estar presentes nas composições desta invenção. Quando aqui utilizado, agentes terapêuticos adicionais que são normalmente administrados para tratar uma doença ou condição específica, são conhecidos como "apropriados para a doença ou condição que está sendo tratada".
[00301] Um composto da presente invenção também pode ser utilizado com vantagem em combinação com outros compostos antiproliferativos. Tais compostos antiproliferativos incluem, porém, não estão limitados a inibidores da aromatase; antiestrogênios; inibidores da topoisomerase |; inibidores da topoisomerase |l; compostos ativos de microtúbulos; compostos alquilantes; inibidores de histona desacetilase; compostos que induzem processos de diferenciação celular; inibidores de ciclo-oxigenase; inibidores de MMP; inibidores de mTOR; antimetabólitos antineoplásicos;
compostos de platina; compostos direcionando/diminuindo uma atividade de proteína ou lipídeo cinase e outros compostos antiangiogênicos; compostos que direcionam, diminuem ou inibem a atividade de uma proteína ou lipídeo fosfatase; agonistas da gonadorrelina; antiandrogênios; inibidores de metionina aminopeptidase; inibidores de metaloproteinase matriz; bisfosfonatos; modificadores de resposta biológica; anticorpos antiproliferativos; inibidores de heparanase; inibidores de isoformas oncogênicas Ras; inibidores de telomerase; inibidores de proteassoma; compostos utilizados no tratamento de malignidades hematológicas; compostos que direcionam, diminuem ou inibem a atividade de FIt-3; inibidores de Hsp90, como 17-AAG (17-alilaminogeldanamicina, NSC330507), 17- DMAG (17-dimetilaminoetilamino-17-desmetóxi-geldanamicina, NSC707545), IPI-504, CNF1010, CNF2024, CNF1010 de Conforma Therapeutics; temozolomida (Temodal&); inibidores de proteína do fuso de cinesina, como SB715992 ou SB743921 de GlaxoSmitKline, ou pentamidina/clorpromazina de CombinatoRx; inibidores de MEK, como ARRY 142886 de Array BioPharma, AZD6244 de AstraZeneca, PD181461 de Pfizer e leucovorina.
O termo "inibidor da aromatase", quando aqui utilizado, refere-se a um composto que inibe a produção de estrogênio, por exemplo, a conversão dos substratos androstenodiona e testosterona em estrona e estradiol, respectivamente.
O termo inclui, porém, não está limitado a esteroides, especialmente atamestano, exemestano e formestano e, em particular, não esteroides, especialmente aminoglutetimida, rogletimida, piridoglutetimida, trilostano, testolactona, cetoconazol, vorozol, fadrozol, anastrozol e letrozol.
Exemestano é comercializado sob o nome comercial Aromasin'""., Formestano é comercializado sob o nome comercial Lentaron'". Fadrozol é comercializado sob o nome comercial Afema'“, Anastrozol é comercializado sob o nome comercial
Arimidex'“. Letrozol é comercializado sob os nomes comerciais Femara'" ou Femar'“, Aminoglutetimida é comercializada sob o nome comercial Orimeten'“. Uma combinação da invenção compreendendo um agente quimioterapêutico que é um inibidor da aromatase é particularmente útil para o tratamento de tumores positivos para receptores hormonais, tais como tumores da mama.
[00302] O termo "antiestrogênio", quando aqui utilizado, refere-se a um composto que antagoniza o efeito de estrogênios no nível do receptor de estrogênio. O termo inclui, porém, não está limitado a tamoxifeno, fulvestrante, raloxifeno e cloridrato de raloxifeno. O tamoxifeno é comercializado sob o nome comercial Nolvadex"". O cloridrato de raloxifeno é comercializado sob o nome comercial Evista'Y. Fulvestrante pode ser administrado sob o nome comercial Faslodex'Y". Uma combinação da invenção compreendendo um agente quimioterapêutico que é um antiestrogênio é particularmente útil para o tratamento de tumores positivos para receptores de estrogênio, como tumores da mama.
[00303] O termo "antiandrógeno", quando aqui utilizado, refere-se a qualquer substância que é capaz de inibir os efeitos biológicos dos hormônios androgênicos e inclui, porém, não está limitado a, bicalutamida (Casodex'"“). O termo "agonista da gonadorrelina", quando aqui utilizado, inclui, porém, não está limitado a abarelix, gosserrelina e acetato de gosserrelina. A gosserrelina pode ser administrada sob o nome comercial Zoladex“.
[00304] Em algumas modalidades, um ou mais outro agente terapêutico é um inibidor do receptor de andrógeno. Inibidores do receptor de andrógeno aprovados úteis na presente invenção incluem enzalutamida (XtandiO, Astellas/Medivation); inibidores aprovados da síntese de andrógeno incluem abiraterona (Zytiga&, Centocor/Ortho); antagonista aprovado do receptor do hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH) (degaralix, FirmagonO, Ferring Pharmaceuticals).
[00305] Em algumas modalidades, um ou mais outro agente terapêutico é um modulador seletivo do receptor de estrogênio (SERM), que interfere na síntese ou atividade de estrogênios. SERMs aprovados úteis na presente invenção incluem raloxifeno (Evista€O, Eli Lilly).
[00306] O termo "inibidor da topoisomerase |", quando aqui utilizado, inclui, porém, não está limitado a topotecana, gimatecana, irinotecana, camptotecina e seus análogos, 9-nitrocamptotecina e o conjugado — macromolecular de camptotecina PNU-166148. A irinotecana pode ser administrada, por exemplo, na forma como é comercializada, por exemplo, sob a nome comercial Camptosar'!Y“. A topotecana é comercializada sob o nome comercial HycamptinTY,
[00307] O termo "inibidor da topoisomerase 11", quando aqui utilizado, inclui, porém, não está limitada a, antraciclinas, como doxorrubicina (incluindo formulação lipossômica, como CaelyxT"Y), daunorrubicina, —epirrubicina, idarrubicina e nemorrubicina,y as antraquinonas mitoxantrona e losoxanotona, e as podofilotoxinas etoposídeo e teniposídeo. Etoposídeo é comercializado sob o nome comercial Etopophos'Y. O teniposídeo é comercializado sob o nome comercial VM 26-Bristol. Doxorubicin é comercializado sob o nome comercial — Acriblastin'” ou Adriamycin'"”. A epirrubicina é comercializada sob o nome comercial Farmorubicin'Y. A idarrubicina é comercializada sob o nome comercial Zavedos'Y. Mitoxantrona é comercializada sob o nome comercial Novantron.
[00308] O termo "agente ativo de microtúbulos" refere-se a compostos estabilizadores de microtúbulos, e desestabilizadores de microtúbulos e inibidores de polimerização de microtublinas, incluindo, porém, não limitados a taxanos, como paclitaxel e docetaxel; vinca alcaloides, como vimblastina ou sulfato de vimblastina, vincristina ou sulfato de vincristina e vinorelbina; discodermolidas; colchicina e epotilonas e seus derivados. Paclitaxel é comercializado sob o nome comercial Taxol'Y. Docetaxel é comercializado sob o nome comercial Taxotere"", O sulfato de vimblastina é comercializado sob o nome comercial Vinblastin R.P'Y. O sulfato de vincristina é comercializado sob o nome comercial FarmistinTY,
[00309] O termo "agente alquilante" quando aqui utilizado inclui, porém, não está limitado a, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalana ou nitrosoureia (BCNU ou Gliadel). A ciclofosfamida é comercializada sob o nome comercial Cyclostin'". A ifosfamida é comercializada sob o nome comercial Holoxan'T",
[00310] O termo "inibidores de histona desacetilase" ou "inibidores de HDAC" refere-se a compostos que inibem a histona desacetilase e que possuem atividade antiproliferativa. Isso inclui, porém, não está limitado a, ácido suberoilanilida hidroxâmico (SAHA).
[00311] O termo "antimetabólito antineoplásico" inclui, porém, não está limitado a, 5-fluorouracila ou 5-FU, capecitabina, gencitabina, compostos de desmetilação do DNA, como 5-azacitidina e decitabina, metotrexato e edatrexato e antagonistas do ácido fólico, como pemetrexede. A capecitabina é comercializada sob o nome comercial Xeloda'"Y, A gencitabina é comercializada sob o nome comercial Gemzar'“,
[00312] O termo "composto de platina", quando aqui utilizado, inclui, porém, não está limitado a, carboplatina, cisplatina, cisplatina e oxaliplatina. A carboplatina pode ser administrada, por exemplo, na forma como é comercializada, por exemplo sob a marca comercial Carboplat'Y. A oxaliplatina pode ser administrada, por exemplo, na forma como é comercializada, por exemplo, sob a marca comercial EloxatinTY,
[00313] O termo "compostos que direcionam/diminuem uma atividade de proteína ou lipídeo cinase; ou uma atividade de proteína ou lipídeo fosfatase; ou outros compostos antiangiogênicos", quando aqui utilizado, incluem, porém, não estão limitados a, inibidores de proteína tirosina cinase e/ou serina e/ou treonina cinase ou inibidores de lipídeo cinase, como a) compostos que direcionam, diminuem ou inibem a atividade dos receptores do fator de crescimento derivados de plaquetas (PDGFR), como compostos que direcionam, diminuem ou inibem a atividade de PDGFR, especialmente compostos que inibem o receptor de PDGF, como um derivado de N-fenil-2-pirimidina- amina, como imatinibe, SU101, SU6668 e GFB-111; b) compostos que direcionam, diminuem ou inibem a atividade dos receptores do fator de crescimento de fibroblastos (FGFR); c) compostos que direcionam, diminuem ou inibem a atividade do receptor | do fator de crescimento semelhante à insulina (IGF-IR), como compostos que direcionam, diminuem ou inibem a atividade do IGF-IR, especialmente compostos que inibem a atividade de cinase do receptor IGF-l, ou anticorpos que direcionam o domínio extracelular do receptor IGF-| ou seus fatores de crescimento; d) compostos que direcionam, diminuem ou inibem a atividade da família tirosina cinase do receptor Trk ou inibidores de efrina B4; e) compostos que direcionam, diminuem ou inibem a atividade da família tirosina cinase do receptor Axl; f) compostos que direcionam, diminuem ou inibem a atividade do receptor Ret tirosina cinase; g) compostos que direcionam, diminuem ou inibem a atividade da tirosina cinase do receptor KiVSCFR, como o imatinibe; h) compostos que direcionam, diminuem ou inibem a atividade da tirosina cinase do receptor C-kit, que fazem parte da família PDGFR, como compostos que direcionam, diminuem ou inibem a atividade da família tirosina cinase do receptor c-Kit, especialmente compostos que inibem o receptor c-Kit, como o imatinibe; i) compostos que direcionam,
diminuem ou inibem a atividade de membros da família c-Abl, seus produtos de fusão gênica (por exemplo, BCR-AbI cinase) e mutantes, como compostos que direcionam, diminuem ou inibem a atividade dos membros da família c-Abl e os seus produtos de fusão genética, como um derivado de N-fenil-2-pirimidina-amina, como imatinibe ou nilotinibe (AMN107); PD180970; AG957; NSC 680410; PD173955 de ParkeDavis; ou dasatinibe (BMS-354825); j) compostos que direcionam, diminuem ou inibem a atividade de membros da proteína cinase C (PKC) e família Raf de serina/treonina cinases, membros da família MEK, SRC, JAK/pan-JAK, FAK, PDK1, PKB/Akt, Ras/MAPK, PISK, SYK, TYK2, BTK e TEC e/ou membros da família de cinase dependente de ciclina (CDK) incluindo derivados de estaurosporina, como midostaurina; exemplos de compostos adicionais incluem UCN- 01, safingol, BAY 43-9006, Bryostatin 1, Perifosine; Ilmofosina; RO 318220 e RO 320432; GO 6976; Isis 3521; LY333531/LY379196; compostos de isocinolina; FTIs; PD184352 ou QAN697 (um inibidor de P13K) ou AT7519 (inibidor de CDK); k) compostos que direcionam, diminuem ou inibem a atividade de inibidores de proteína-tirosina cinase, como compostos que direcionam, diminuem ou inibem a atividade de inibidores de proteína-tirosina cinase incluem mesilato de imatinibe (Gleevec'") ou Tyrphostin como Tyrphostin A23/RG- 50810; AG 99; Tyrphostin AG 213; Tyrphostin AG 1748; Tyrphostin AG 490; Tyrphostin B44; enantiômero de Tyrphostin B44 (+); Tyrphostin AG 555; AG 494; Tyrphostin AG 556, AG957 e adafostina adamantil éster de ácido 44[(2,5-di-hidroxifenil)metilJamino)-benzoico; NSC 680410, adafostina); |) compostos que direcionam, diminuem ou inibem a atividade da família de fatores de crescimento epidérmico das tirosina cinases receptoras (EGFR,, ErbB2, ErbB3, ErbB4 como homo- ou heterodímeros) e seus mutantes, como compostos que direcionam, diminuem ou inibem a atividade da família de receptores do fator de crescimento epidérmico são especialmente compostos, proteínas ou anticorpos que inibem membros da família tirosina cinase do receptor de EGF, como receptor de EGF, ErbB2, ErbB3 e ErbB4 ou se ligam a ligantes relacionados a EGF ou EGF, CP 358774, ZD 1839, ZM 105180; trastuzumabe (Herceptin'Y), cetuximabe (Erbitux'Y), Iressa, Tarceva, OSI-774, CI-1033, EKB-569, GW-2016, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 ou E7.6.3 e derivados de 7H-pirrolo-[2,3- dlpirimidina; m) compostos que direcionam, diminuem ou inibem a atividade do receptor c-Met, como compostos que direcionam, diminuem ou inibem a atividade do c-Met, especialmente compostos que inibem a atividade de cinase do receptor c-Met ou anticorpos que direcionam o domínio extracelular de c-Met ou se liga ao HGF, n) compostos que direcionam, diminuem ou inibem a atividade de cinase de um ou mais membros da família JAK (JAKI/JAK2/JAK3/TYK2 e/ou pan-JAK), incluindo porém, não limitados a PRT-062070, SB-1578, baricitinibe, pacritinibe, momelotinibe, VX-509, AZD-1480, TG-101348, tofacitinibe e ruxolitinibe; o) compostos que direcionam, diminuem ou inibem a atividade de cinase da PI3 cinase (PI3K), incluindo porém, não limitados a ATU-027, SF-1126, DS-7423, PBI-05204, GSK- 2126458, ZSTK-474, buparlisibe, pictrelisibe, PF-4691502, BYL-719, dactolisibe, XL-147, XL-765 e idelalisibe; e; e q) compostos que direcionam, diminuem ou inibem os efeitos de sinalização das vias da proteína hedgehog (Hh) ou do receptor suavizado (SMO), incluindo, porém, não limitados a, ciclopamina, vismodegibe, itraconazol, erismodegibe e IPI-926 (saridegibe).
[00314] O termo "inibidor de PI3K", quando aqui utilizado, inclui, porém, não está limitado a compostos com atividade inibitória contra uma ou mais enzimas da família fosfatidilinositol-3 cinase, incluindo, porém, não são limitadas a, PI3Ka, PI3SKy, PI3Kô, PISKB, PI3K- C2a, PISK-C26B, PISK-C2y, 110-a, p110-B, p110-y, p110-5, p8ê5-a, p85-B,
p55-y, p150, p101 e p87. Exemplos de inibidores de PI3K úteis nesta invenção incluem, porém, não estão limitados a, ATU-027, SF-1126, DS-7423, PBI-05204, GSK-2126458 ZSTK474, buparlisibe, pictrelisibe, PF-4691502, BYL-719, dactolisibe, XL-147, XL-765 e idelalisibe.
[00315] O termo "inibidor de BTK", quando aqui utilizado, inclui, porém, não está limitado a compostos com atividade inibidora contra a Tirosina Cinase de Bruton (BTK), incluindo, porém, não limitados a AVL-292 e ibrutinibe.
[00316] O termo "inibidor de SYK", quando aqui utilizado, inclui, porém, não está limitado a compostos tendo atividade inibidora contra a tirosina cinase do baço (SYK), incluindo porém, não limitados a PRT- 062070, R-343, R-333, Excellair, PRT-062607 e fostamatinibe.
[00317] Exemplos adicionais de compostos inibidores de BTK e condições tratáveis por tais compostos em combinação com compostos “desta invenção podem ser encontrados em WO2008039218 e WOZ2011090760, cuja totalidade é aqui incorporada por referência.
[00318] Exemplos adicionais de compostos inibidores de SYK e condições tratáveis por tais compostos em combinação com compostos “desta invenção podem ser encontrados em WOZ2003063794, WO2005007623 e WO2006078846, cuja totalidade é aqui incorporada por referência.
[00319] Outros exemplos de compostos inibidores de PISK e condições tratáveis por esses compostos em combinação com compostos “desta invenção podem ser encontrados em WO2004019973, WO2004089925, WOZ2007016176, US8138347, WO?2002088112, WO2007084786, WO2007129161, WO2006122806, WO2005122806, WO200512356, e WO2005122806, cuja totalidade é aqui incorporada por referência.
[00320] Exemplos adicionais de compostos inibidores de JAK e condições tratáveis por esses compostos em combinação com compostos “desta invenção podem ser encontrados em WOZ2009114512, WO2008109943, WO2007053452, WO2001453452, WO2000142246 e WO2007070514, cuja totalidade é aqui incorporada por referência.
[00321] “Compostos antiangiogênicos adicionais incluem compostos tendo outro mecanismo para sua atividade, por exemplo, não relacionado a uma inibição de proteína ou lipídeo cinase, por exemplo, talidomida (ThalomidTY) e TNP-470.
[00322] “Exemplos de inibidores de proteassoma úteis para uso em combinação com compostos da invenção incluem, porém, não estão limitados a bortezomibe, dissulfiram, epigalocatequina-3-galato (EGCG), salinosporamida A, carfilzomibe, ONX-0912, CEP-18770 e MLN9708.
[00323] Os compostos que direcionam, diminuem ou inibem a atividade de uma proteína ou lipídeo fosfatase são, por exemplo, inibidores de fosfatase 1, fosfatase 2A ou CDC25, como ácido ocadaico ou um derivado do mesmo.
[00324] Os compostos que induzem processos de diferenciação celular incluem, porém, não estão limitados a, ácido retinoico, a- y- ou ô- tocoferol ou a- y- ou ó-tocotrienol.
[00325] O termo inibidor da ciclo-oxigenase, quando aqui utilizado, inclui, porém, não está limitado a, inibidores de Cox-2, ácido 2- arilaminofenilacético substituído por 5-alguila e derivados, como celecoxibe (Celebrex'“), rofecoxibe (VioxxT"), etoricoxibe, valdecoxibe ou um ácido 5-alquil-2- arilaminofenilacético, tal como ácido 5-metil-2- (2'-cloro-6"-fluoroanilino)fenil acético, lumiracoxibe.
[00326] O termo "bifosfonatos" quando aqui utilizado inclui, porém, não está limitado a, ácido etridônico, clodrônico, tiludrônico,
pamidrônico, alendrônico, ibandrônico, risedrônico e zoledrônico. O ácido etridônico é comercializado sob o nome comercial Didronel"Y. O ácido clodrônico é comercializado sob o nome comercial Bonefos"Y. O ácido tiludrônico é comercializado sob o nome comercial SkelidT“. O ácido pamidrônico é comercializado sob o nome comercial Aredia"Y. O ácido alendrônico é comercializado sob o nome comercial Fosamax'T“Y. O ácido ibandrônico é comercializado sob o nome comercial Bondranat'Y. O ácido risedrônico é comercializado sob o nome comercial Actonel 'Y. O ácido zoledrônico é comercializado sob o nome comercial Zometa'""”. O termo "inibidores de mMTOR" refere-se a compostos que inibem o alvo de rapamicina em mamíferos (mMTOR) e que possuem atividade antiproliferativa como sirolimus (Rapamune€O), everolimus (CerticanTY), CCI-779 e ABT578.
[00327] O termo "inibidor de heparanase" quando aqui utilizado refere-se a compostos que direcionam, diminuem ou inibem a degradação de sulfato de heparina. O termo inclui, porém, não está limitado a, PI-88. O termo "modificador de resposta biológica", quando aqui utilizado, refere-se a uma linfocina ou interferons.
[00328] O termo "inibidor de isoformas oncogênicas Ras", como H- Ras, K-Ras ou N-Ras, quando aqui utilizado, refere-se a compostos que direcionam, diminuem ou inibem a atividade oncogênica de Ras; por exemplo, um "inibidor de farnesil transferase", como L-744832, DK8G557 ou R115777 (Zarnestra'"Y). O termo "inibidor da telomerase", quando aqui utilizado, refere-se a compostos que direcionam, diminuem ou inibem a atividade da telomerase. Os compostos que direcionam, diminuem ou inibem a atividade da telomerase são especialmente compostos que inibem o receptor da telomerase, como a telomestatina.
[00329] O termo "inibidor de metionina aminopeptidase" quando aqui utilizado refere-se a compostos que direcionam, diminuem ou inibem a atividade da metionina aminopeptidase. Compostos que direcionam, diminuem ou inibem a atividade de metionina aminopeptidase incluem, porém, não estão limitados a, bengamida ou um derivado da mesma.
[00330] O termo "inibidor de proteassoma", quando aqui utilizado, refere-se a compostos que direcionam, diminuem ou inibem a atividade do proteassoma. Os compostos que direcionam, diminuem ou inibem a atividade do proteassoma incluem, porém, não estão limitados a, Bortezomibe (Velcade'Y) e MLN 341.
[00331] O termo "inibidor de metaloproteinase matriz" ou (inibidor de "MMP") quando aqui utilizado inclui, porém, não está limitado a, inibidores peptidomiméticos e não peptidomiméticos de colágeno, derivados de tetraciclina, por exemplo, inibidor peptidomimético do hidroxamato batimastate e seu análogo biodisponível oralmente marimastate (BB-2516), prinomastate (AG3340), metastate (NSC 683551) BMS-279251, BAY 12-9566, TAA211, MMI270B ou AAJ996.
[00332] O termo "compostos usados no tratamento de malignidades hematológicas", quando aqui utilizado, inclui, porém, não está limitado a, inibidores de tirosina cinase tipo FMS, que são compostos que direcionam, diminuem ou inibem a atividade de receptores de tirosina cinase tipo FMS (FIt- 3R); interferon, 1-B-D-arabinofuransilcitosina (ara-c) e bissulfano; e inibidores de ALK, que são compostos que direcionam, diminuem ou inibem a cinase do linfoma anaplásico.
[00333] Os compostos que direcionam, diminuem ou inibem a atividade dos receptores de tirosina cinase tipo FMS (FIt3R) são especialmente compostos, proteínas ou anticorpos que inibem membros da família da cinase do receptor FIt-3R, como PKC412, midostaurina, um derivado da estaurosporina, SU11248 e MLN518.
[00334] O termo "inibidores de HSP90", quando aqui utilizado, inclui, porém, não está limitado a, compostos que direcionam,
diminuem ou inibem a atividade intrínseca de ATPase de HSP90; degradam, direcionam, diminuem ou inibem as proteínas clientes HSP90 através da via de proteossoma de ubiquitina. Os compostos que direcionam, diminuem ou inibem a atividade intrínseca da ATPase de HSP90 são especialmente compostos, proteínas ou anticorpos que inibem a atividade da ATPase de HSP90, como 17-alilamino, 17- desmetoxigeldanamicina (17AAG), um derivado da geldanamicina; outros compostos relacionados com geldanamicina; radicicol e inibidores de HDAC.
[00335] O termo "anticorpos antiproliferativos", quando aqui utilizado, inclui, porém, não são limitados a, trastuzumabe (HerceptinT“Y), tTrastuzumabe-DM1, erbitux, bevacizumabe (AvastinTY), rituximabe (Rituxan&O), PRO64553 (anti-CD40) e Anticorpo 2C4 . Por anticorpos entende-se anticorpos monoclonais intactos, anticorpos policlonais, anticorpos multiespecíficos formados a partir de pelo menos 2 anticorpos intactos e fragmentos de anticorpos, desde que exibam a atividade biológica desejada.
[00336] Para o tratamento da leucemia mieloide aguda (AML), os compostos da presente invenção podem ser utilizados em combinação com terapias padrão de leucemia, especialmente em combinação com terapias usadas para o tratamento da AML. Em particular, os compostos da presente invenção podem ser administrados em combinação com, por exemplo, inibidores da farnesil transferase e/ou outros fármacos úteis para o tratamento da AML, como Daunorrubicina, Adriamicina, Ara-C, VP-16, Teniposídeo, Mitoxantrona, Idarrubicina, Carboplatina e PKC412.
[00337] Outros compostos antileucêmicos incluem, por exemplo, Ara-C, um análogo de pirimidina, que é o derivado de 2'-alfa- hidroxirribose (arabinosídeo) da desoxicitidina. Também está incluído o análogo de purina da hipoxantina, 6-mercaptopurina (6-MP) e fosfato de fludarabina. Os compostos que direcionam, diminuem ou inibem a atividade de inibidores de histona desacetilase (HDAC), como butirato de sódio e ácido suberoilanilida hidroxâmico (SAHA), inibem a atividade das enzimas conhecidas como histona desacetilases. Os inibidores específicos de HDAC incluem MS275, SAHA, FK228 (anteriormente FR901228), Tricostatina A e compostos descritos em US 6.552.065, incluindo, porém, não limitados a, N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2- metil-1H-indol-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]|-2E-2-propenamida ou um sal farmaceuticamente — aceitávelÁ do mesmo e N-hidróxi-3-[4-[(2- hidroxietil)(2-(1H-indol-3-il)etil]- -amino]metil]fenil])-2E-2-propenamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, especialmente o sal de lactato. Antagonistas do receptor de somatostatina, quando aqui utilizados, referem-se a compostos que direcionam, tratam ou inibem o receptor de somatostatina, como octreotida e SOM230. Os métodos que danificam as células tumorais se referem a métodos como radiação ionizante. O termo "radiação ionizante" referido acima e a seguir significa radiação ionizante que ocorre como raios eletromagnéticos (como raios X e raios gama) ou partículas (como partículas alfa e beta). A radiação ionizante é fornecida, porém, não limitada a, radioterapia e é conhecida na técnica. Veja, Hellman, Principles of Radiation Therapy, Cancer, in Principles and Practice of Oncology, Devita et a/., Eds., 4º Edição, Vol. 1, págs. 248-275 (1993).
[00338] Também estão incluídos ligantes de EDG e inibidores da ribonucleotídeo redutase. O termo "ligantes de EDG", quando aqui utilizado, refere-se a uma classe de imunossupressores que modula a recirculação de linfócitos, como FTY720. O termo "inibidores da ribonucleotídeo redutase" o análogos de nucleosídeo de pirimidina ou purina, incluindo, porém, não são limitados a, fludarabina e/ou citosina arabinosídeo (ara-C), 6-tioguanina, 5-fluorouracila, cladribina, 6- mercaptopurina (especialmente em combinação com ara-C contra
ALL) e/ou pentostatina. Os inibidores de ribonucleotídeo redutase são especialmente derivados de hidroxiureia ou 2-hidróxi-1H-isoindol-1,3- diona.
[00339] Também estão incluídos, em particular, os compostos, proteínas ou anticorpos monoclonais do VEGF, como 1-(4- cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina ou um sal farmaceuticamente aceitável!À do — mesmo, succinato de 1-(4-cloroanilino)-4-(4- piridilmetil)ftalazina; Angiostatin'“; Endostatin'v; amidas do ácido antranílico; ZD4190; ZD6474; SU5416; SU6668; bevacizumabe; ou anticorpos anti-VEGF ou anticorpos do receptor anti-VEGF, como rhuMAb e RHUFab, aptâmero de VEGF como Macugon; inibidores de FLT-A, inibidores de FLT-3, anticorpo de IgGI de VEGFR-2, Angiozima (RPI 4610) e Bevacizumabe (AvastinT“Y).
[00340] A terapia fotodinâmica, quando aqui utilizada, refere-se à terapia que utiliza certos produtos químicos conhecidos como compostos fotossensibilizadores para tratar ou prevenir cânceres. Exemplos de terapia fotodinâmica incluem tratamento com compostos como Visudyne'Y e porfímero sódico.
[00341] Os esteroides angiostáticos, quando aqui usados, referem- se a compostos que bloqueiam ou inibem a angiogênese, como, por exemplo, — anecortave, triancinolona, hidrocortisona, 11-0-epi- hidrocotisol, cortexolona, 17a-hidroxiprogesterona, corticosterona, desoxicorticosterona, testosterona, estrona e dexametasona.
[00342] Implantes contendo corticosteroides refere-se a compostos como fluocinolona e dexametasona.
[00343] “Outros compostos quimioterapêuticos incluem, mas não estão limitados a, alcaloides vegetais, compostos hormonais e antagonistas; modificadores da resposta biológica, preferencialmente linfocinas ou interferões; oligonucleótidos anti-sentido ou derivados de oligonucleótidos; SNRNA ou siRNA; ou compostos diversos ou compostos com outro ou desconhecido mecanismo de ação.
[00344] Os compostos da invenção também são úteis como compostos co-terapêuticos para uso em combinação com outras substâncias farmacêuticas, como substâncias anti-inflamatórias, broncodilatadoras ou anti-histamínicas, particularmente no tratamento de doenças obstrutivas ou inflamatórias das vias aéreas, como as mencionadas anteriormente, para exemplo, como potenciadores da atividade terapêutica desses medicamentos ou como um meio de reduzir a dosagem necessária ou os possíveis efeitos colaterais desses fármacos. Um composto da invenção pode ser misturado com uma outra substância farmacêutica em uma composição farmacêutica fixa ou pode ser administrado separadamente, antes, simultaneamente com ou após a outra substância farmacêutica. Por conseguinte, a invenção inclui uma combinação de um composto da invenção como descrito — anteriormente com uma substância anti-inflamatória, broncodilatadora, anti-histamínica ou anti-tussiva, estando o referido composto da invenção e a referida substância farmacêutica na mesma ou diferente composição farmacêutica.
[00345] Os fármacos antiinflamatórios adequados incluem esteroides, em particular glicocorticosteroides tais como budesonida, dipropionato de beclametasona, propionato de fluticasona, ciclesonida ou furoato de mometasona; agonistas de receptores de glicocorticoides não esteroides; Antagonistas de LTB4 como LY293111, CGS025019C, CP-195543, SC-53228, BIIL 284, ONO 4057, SB 209247; Antagonistas de LTD4 como montelucaste e zafirlucaste; Inibidores da PDE4, como cilomilaste (Ariflo& GlaxoSmitKline), Roflumilaste (Bik Gulden), V-11294A (Napp), BAY19- 8004 (Bayer)) SCH-351591 (Schering-Plough), Arofylline (Almirall Prodesfarma), PD189659/PD16878 -Davis) AWD-12-281 (Asta Medica), CDC-801 (Celgene), SelClID (TM) CC-10004 (Celgene),
VMB554/UM565 (Vernalis), T-440 (Tanabe), KW-4490 ( Kiowa Hakko Kogio); Agonistas de A2a; Antagonistas de A2b; e agonistas dos receptores beta-2 adrenérgicos, tais como albuterol (salbutamo!l), metaproterenol, terbutalina, salmeterol fenoterol, procaterol e, especialmente, formoterol e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Os fármacos Dbroncodilatadores adequados incluem compostos anticolinérgicos ou antimuscarínicos, em particular brometo de ipratrópio, brometo de oxitrópio, sais de tiotrópio e CHF 4226 (Chiesi) e glicopirrolato.
[00346] As substâncias farmacológicas anti-histamínicas adequadas incluem cloridrato de cetirizina, acetaminofeno, fumarato de clemastina, prometazina, loratidina, desloratidina, difenidramina e cloridrato de fexofenadina, ativastina, astemizol, azelastina, ebastina, epinastina e mizoladina.
[00347] Outras combinações úteis de compostos da invenção com fármacos anti-inflamatórios são aquelas com antagonistas dos receptores de quimiocinas, por exemplo, CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 e CCR1IO, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, particularmente antagonistas de CCR-5 como os antagonistas de Schering-Plough SC-351125, SCH- 55700 e SCH-D e antagonistas de Takeda como cloreto de N-[[4-[[[6,7- di-hidro-2-(4-metilfenil)-5SH-benzo-ciclo-hepten-8- ill|carbonilJamino]fenil]-metil]Jtetra-hidro-N, N-dimetil-2H-piran-4-aminio (TAK-770).
[00348] Em algumas modalidades, um ou mais outro agente terapêutico é um inibidor de Poli ADP ribose polimerase (PARP). Em algumas modalidades, um inibidor de PARP é selecionado a partir de olaparibe (LinparzaG&, AstraZeneca); rucaparibe (RubracaO, Clovis Oncology); niraparibe (ZejulaO, Tesaro); talazoparibe (MDV3800/BMN 673/LTOO0673, Medivation/Pfizer/Biomarin); veliparibe (ABT-888,
AbbvVie); e BGB-290 (BeiGene, Inc.).
[00349] O termo "inibidor de Bcl-2", quando aqui usado, inclui, mas não está limitado a compostos com atividade inibidora contra a proteína linfoma 2 de células B (Bcl-2), incluindo mas não limitado a ABT-199, ABT-731, ABT- 737, apogossipol, inibidores de pan-Bcl-2 da Ascenta, curcumina (e seus análogos), inibidores duplos de Bcl-2/Bcl- xL (Infinity Pharmaceuticals/Novartis Pharmaceuticals), Genasense (G3139), HA14-1 (e seus análogos; veja, WO2008118802), navitoclax (e seus análogos, consulte US7390799) NH-1 (Shenaing Pharmaceutical University), obatoclax (e seus análogos, veja, WO2004106328), S-001 (Gloria Pharmaceuticals), compostos da série TW (Univ. de Michigan), e venetoclax. Em algumas modalidades, o inibidor de Bcl-2 é uma molécula terapêutica pequena. Em algumas modalidades, o inibidor de Bcl-2 é um peptidomimético.
[00350] Em algumas modalidades, um ou mais outro agente terapêutico é um inibidor de proteínas antiapoptóticas, como BCL-2. Os antiapoptóticos aprovados que podem ser utilizados na presente invenção incluem venetoclax (Venclexta&, AbbVie/Genentech); e blinatumomabe (Blincito6, Amgen). Outros agentes terapêuticos direcionados a proteínas apoptóticas que foram submetidos a testes clínicos e podem ser utilizados na presente invenção incluem navitoclax (ABT-263, Abbott), um inibidor de BCL-2 (NCT02079740).
[00351] A estrutura dos compostos ativos identificados por números de código, nomes genéricos ou comerciais pode ser retirada da edição real do compêndio padrão "The Merck Index" ou de bancos de dados, por exemplo Patentes Internacionais (por exemplo, IMS World Publications).
[00352] Um composto da presente invenção também pode ser utilizado em combinação com processos terapêuticos conhecidos, por exemplo, a administração de hormônios ou radiação. Em certas modalidades, um composto fornecido é usado como um radiossensibilizador, especialmente para o tratamento de tumores que exibem pouca sensibilidade à radioterapia.
[00353] “Um composto da presente invenção pode ser administrado sozinho ou em combinação com um ou mais outros compostos terapêuticos, possível terapia combinada sob a forma de combinações fixas ou a administração de um composto da invenção e um ou mais outros compostos terapêuticos sendo escalonados ou administrados independentemente um do outro, ou a administração combinada de combinações fixas e um ou mais outros compostos terapêuticos. Um composto da presente invenção pode além ou adicionalmente ser administrado especialmente para terapia de tumores em combinação com quimioterapia, radioterapia, imunoterapia, fototerapia, intervenção cirúrgica ou uma combinação destes. A terapia a longo prazo é igualmente possível, assim como a terapia adjuvante no contexto de outras estratégias de tratamento, conforme descrito acima. Outros tratamentos possíveis são a terapia para manter o estado do paciente após a regressão do tumor, ou mesmo a terapia quimiopreventiva, por exemplo, em pacientes em risco.
[00354] Esses agentes adicionais podem ser administrados separadamente de uma composição contendo composto da invenção, como parte de um regime de dosagem múltipla. Alternativamente, esses agentes podem fazer parte de uma forma de dosagem única, misturada com um composto desta invenção em uma única composição. Se administrados como parte de um regime de dosagem múltipla, os dois agentes ativos podem ser submetidos simultaneamente, sequencialmente ou dentro de um período de tempo um do outro, normalmente dentro de cinco horas um do outro.
[00355] Quando aqui usado, o termo "combinação", "combinado" e termos relacionados se refere à administração simultânea ou sequencial de agentes terapêuticos de acordo com esta invenção. Por exemplo, um composto da presente invenção pode ser administrado com outro agente terapêutico simultânea ou sequencialmente em formas de dosagem unitárias separadas ou em conjunto em uma única forma de dosagem unitária. Por conseguinte, a presente invenção fornece uma forma de dosagem unitária única compreendendo um composto da presente invenção, um agente terapêutico adicional e um transportador, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável.
[00356] A quantidade de um composto inventivo e de um agente terapêutico adicional (nas composições que compreendem um agente terapêutico adicional como descrito acima) que pode ser combinada com os materiais transportadores para produzir uma forma de dosagem única variará dependendo do hospedeiro tratado e do particular modo de administração. Preferencialmente, as composições desta invenção devem ser formuladas de modo que uma dosagem entre 0,01 - 100 mg/kg de peso corporal/dia de um composto da invenção possa ser administrada.
[00357] Nas composições que compreendem um agente terapêutico adicional, esse agente terapêutico adicional e o composto desta invenção podem atuar sinergicamente. Portanto, a quantidade de agente terapêutico adicional nessas composições será menor que o exigido em uma monoterapia utilizando apenas esse agente terapêutico. Em tais composições, pode ser administrada uma dosagem entre 0,01 - 1.000 ug/kg de peso corporal/dia do agente terapêutico adicional.
[00358] A quantidade de agente terapêutico adicional presente nas composições desta invenção não será mais do que a quantidade que seria normalmente administrada em uma composição compreendendo esse agente terapêutico como o único agente ativo. Preferencialmente, a quantidade de agente terapêutico adicional nas composições presentemente descritas variará de cerca de 50 % a 100 % da quantidade — normalmente — presente em uma composição compreendendo esse agente como o único agente terapeuticamente ativo.
[00359] Os compostos desta invenção, ou suas composições farmacêuticas, também podem ser incorporados em composições para revestir um dispositivo médico implantável, como próteses, válvulas artificiais, enxertos vasculares, stents e cateteres. Os stents vasculares, por exemplo, têm sido utilizados para superar a reestenose (re-estreitamento da parede do vaso após lesão). No entanto, pacientes que usam stents ou outros dispositivos implantáveis correm o risco de formação de coágulos ou ativação de plaquetas. Estes efeitos indesejados podem ser evitados ou mitigados pré- revestindo o dispositivo com uma composição farmaceuticamente aceitável compreendendo um inibidor de cinase. Os dispositivos implantáveis revestidos com um composto desta invenção são outra modalidade da presente invenção. Agentes de Imuno-Oncologia Exemplares
[00360] Em algumas modalidades, um ou mais outro agente terapêutico é um agente de imuno-oncologia. Quando aqui usado, o termo "um agente de imuno-oncologia" refere-se a um agente que é eficaz para melhorar, estimular e/ou regular positivamente as respostas imunes em um sujeito. Em algumas modalidades, a administração de um agente imuno-oncológico com um composto da invenção tem um efeito sinérgico no tratamento de um câncer.
[00361] Um agente de imuno-oncologia pode ser, por exemplo, um fármaco de molécula pequena, um anticorpo ou uma molécula biológica ou pequena. Exemplos de agentes imuno-oncológicos biológicos incluem, mas não estão limitados a, vacinas contra câncer, anticorpos e citocinas. Em algumas modalidades, um anticorpo é um anticorpo monoclonal. Em algumas modalidades, um anticorpo monoclonal é humanizado ou humano.
[00362] Em algumas modalidades, um agente de imuno-oncologia é (i) um agonista de um receptor estimulador (incluindo um coestimulador) ou (ii) um antagonista de um sinal inibidor (incluindo um coinibidor) nas células T, sendo que ambos resultam na amplificação de respostas de células T específicas ao antígeno.
[00363] Certas moléculas estimuladoras e inibidoras são membros da super família de imunoglobulinas (I9SF). Uma família importante de ligantes ligados à membrana que se ligam a receptores coestimuladores ou coinibidores é a família B7, que inclui B7-1, B7-2, B7-H1 (PD-L1), B7-DC (PD-L2), B7-H2 (ICOS-L), B7-H3, B7-H4, B7- H5 (VISTA) e B7-H6. Outra família de ligantes ligados à membrana que se ligam a receptores coestimuladores ou coinibidores é a família de moléculas de TNF que se ligam aos membros da família de receptores de TNF cognatos, que inclui CD40 e CD40L, OX40, OX- 40L, CD70, CD27L, CD30, CD30L, 4-1BBL, CD137 (4-1BB), TRAIL/Apo2-L, TRAILRI/DR4, TRAILR2/DR5, TRAILR3, TRAILRA, OPG, RANK, RANKL, TWEAKR/Fn14, TWEAK, BAFFR, EDAR, XEDAR, TACI, APRIL, BCMA, LTEBR, LIGHT, DcR3, HVEM, VEGI/TLIA, TRAMP/DR3, EDAR, EDA1, XEDAR, EDA2, TNFRI1, Linfotoxina a/TNFB, TNFR2, TNFa, LTBR, Linfotoxina a1B2, FAS, RELT, DR6, TROY, NGFR.
[00364] Em algumas modalidades, um agente de imuno-oncologia é uma citocina que inibe a ativação de células T (por exemplo, IL-6, IL- 10, TGF-B, VEGF e outras citocinas imunossupressoras) ou uma citocina que estimula a ativação de células T, para estimular uma resposta imune.
[00365] Em algumas modalidades, uma combinação de um composto da invenção e um agente imuno-oncológico pode estimular as respostas das células T. Em algumas modalidades, um agente de imuno-oncologia é: (i) um antagonista de uma proteína que inibe a ativação de células T (por exemplo, inibidores de ponto de checagem imune), como CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-L2, LAG -3, TIM-3, Galectina 9, CEACAM-1, BTLA, CD69, Galectina-1, TIGIT, CD113, GPR56, VISTA, 2B4, CD48, GARP, PD1 H, LAIR1, TIM-1 e TIM-4; ou (ii) um agonista de uma proteína que estimula a ativação de células T, como B7-1, B7-2, CD28, 4-1BB (CD137), 4-1BBL, ICOS, ICOS-L, OXA40, OX40L, GITR, GITRL, CD70, CD27, CD40, DR3 e CD28 H.
[00366] Em algumas modalidades, um agente de imuno-oncologia é um antagonista de receptores inibidores nas células NK ou um agonista de receptores de ativação nas células NK. Em algumas modalidades, um agente de imuno-oncologia é um antagonista de KIR, como o lirilumabe.
[00367] Em algumas modalidades, um agente de imuno-oncologia é um agente que inibe ou esgota macrófagos ou monócitos, incluindo mas não se limitando a antagonistas de CSF-1R, como anticorpos antagonistas de CSF-IR, incluindo RG7155 (WO11/70024, WO11/107553, — WO11/131407, — WO13/87699, — WO13/119716, WO13/132044) ou FPA-O08 (WO11/140249; WO13169264; WO14/036357).
[00368] Em algumas modalidades, um agente imuno-oncológico é selecionado a partir de agentes agonísticos que ligam receptores coestimuladores positivos, agentes de bloqueio que atenuam a sinalização através de receptores inibidores, antagonistas e um ou mais agentes que aumentam sistemicamente a frequência de células T antitumorais, agentes que superam vias imunossupressoras distintas no microambiente do tumor (por exemplo, bloqueio do envolvimento do receptor inibidor (por exemplo, interações de PD-L1/PD-1), esgotam ou inibem Tregs (por exemplo, usando um anticorpo monocional anticD25 (por exemplo, daclizumab) ou por depleção ex vivo de contas anticD25), -. inibem enzimas metabólicas como IDO ou revertem/impedem Energia ou exaustão das células T) e agentes que desencadeiam a ativação imune inata e/ou inflamação nos sítios do tumor.
[00369] Em algumas modalidades, um agente de imuno-oncologia é um antagonista de CTLA-4. Em algumas modalidades, um antagonista de CTLA-4 é um anticorpo antagonista de CTLA-4. Em algumas modalidades, um anticorpo antagonista de CTLA4 é YERVOY (ipilimumabe) ou tremelimumabe.
[00370] Em algumas modalidades, um agente de imuno-oncologia é um antagonista de PD-1. Em algumas modalidades, um antagonista de PD-1 é administrado por infusão. Em algumas modalidades, um agente de imuno-oncologia é um anticorpo ou uma porção de ligação ao antígeno que se liga especificamente a um receptor de morte programada 1 (PD-1) e inibe a atividade de PD-1. Em algumas modalidades, um antagonista de PD-1 é um anticorpo antagonístico de PD-1. Em algumas modalidades, um anticorpo antagonista PD-1 é OPDIVO (nivolumabe), KEYTRUDA (pembrolizumabe) ou MEDI-0680 (AMP-514; WO2012/145493). Em algumas modalidades, um agente de imuno-oncologia pode ser pidilizumabe (CT-011). Em algumas modalidades, um agente de imuno-oncologia é uma proteína recombinante composta pelo domínio extracelular de PD-L2 (B7-DC) fundido à porção Fc de I9gG1, chamada AMP-224.
[00371] Em algumas modalidades, um agente de imuno-oncologia é um antagonista de PD-L1. Em algumas modalidades, um antagonista de PD-L1 é um anticorpo antagonístico de PD-L1. Em algumas modalidades, um anticorpo de PD-L1 é MPDL3280A (RG7446; WO?2010/077634), durvalumabe (MEDI4736), BMS-936559 (WO2007/005874) e MSBO010718C(WO2013/79174).
[00372] Em algumas modalidades, um agente de imuno-oncologia é um antagonista de LAG-3. Em algumas modalidades, um antagonista de LAG-3 é um anticorpo antagonístico de LAG-3. Em algumas modalidades, um anticorpo de LAG3 é BMS-986016 (WO10/19570, WO14/08218) ou IMP-131 ou IMP-321 (WOO08/132601, WOO009/44273).
[00373] Em algumas modalidades, um agente de imuno-oncologia é um agonista de CD137 (4-1BB). Em algumas modalidades, um agonista de CD137 (4-1BB) é um anticorpo agonístico de CD137. Em algumas modalidades, um anticorpo CD137 é urelumab ou PF- 05082566 (WO12/32433).
[00374] Em algumas modalidades, um agente de imuno-oncologia é um agonista de GITR. Em algumas modalidades, um agonista de GITR é um anticorpo agonístico de GITR. Em algumas modalidades, um anticorpo GITR é BMS-986153, BMS-986156, TRX-518 (WOO006/105021, WOO009/009116) ou MK-4166 (WO11/028683).
[00375] Em algumas modalidades, um agente de imuno-oncologia é um antagonista da indoleamina (2,3)-dioxigenase (IDO). Em algumas modalidades, um antagonista de IDO é selecionado a partir do epacadostate (INCB024360, Incite); indoximode (NLG-8189, NewLink Genetics Corporation); capmanitibe (INC280, Novartis); GDC-0919 (Genentech/Roche); PF-O06840003 (Pfizer); BMS: FO01287 (Bristol- Myers Squibb); Phi906/KD108 (Phitoceutica); uma enzima que quebra a quinurenina (Kynase, Kyn Therapeutics); e NLG-919 (WO09/73620, WOO009/1156652, WO11/56652, WO12/142237).
[00376] Em algumas modalidades, um agente de imuno-oncologia é um agonista de OX40. Em algumas modalidades, um agonista de OXA40 é um anticorpo agonístico de OX40. Em algumas modalidades, um anticorpo OX40 é MEDI-6383 ou MEDI-6469.
[00377] Em algumas modalidades, um agente de imuno-oncologia é um antagonista de OX40L. Em algumas modalidades, um antagonista de OX40L é um anticorpo antagonístico de OX40. Em algumas modalidades, um antagonista de OX40L é RG-7888 (WOO06/029879).
[00378] Em algumas modalidades, um agente de imuno-oncologia é um agonista de CD40. Em algumas modalidades, um agonista de CDA40 é um anticorpo agonístico de CD40. Em algumas modalidades, um agente de imuno-oncologia é um antagonista de CD40. Em algumas modalidades, um antagonista de CD40 é um anticorpo antagonista de CD40. Em algumas modalidades, um anticorpo CD40 é lucatumumabe ou dacetuzumabe.
[00379] Em algumas modalidades, um agente de imuno-oncologia é um agonista de CD27. Em algumas modalidades, um agonista de CD27 é um anticorpo agonístico de CD27. Em algumas modalidades, um anticorpo CD27 é varlilumabe.
[00380] Em algumas modalidades, um agente de imuno-oncologia é MGA?271 (a B7H3) (WO11/109400).
[00381] Em algumas modalidades, um agente de imuno-oncologia é abagovomabe, — adecatumumabe, afutuzumabe, alentuzumabe, anatumomabe mafenatox, apolizumabe, atezolimabe, avelumabe, blinatumomabe, BMS-936559, catumaxomabe, duruzumabe, epacadoste, isatuximabe, lambrolizumabe, MED14736, MPDL3280A, nivolumabe, obinutuzumabe, ocaratuzumabe, ofatumumabe, olatatumabe, pembrolizumabe, pidilizumabe, rituximabe, ticilimumabe, samalizumabe ou tremelimumabe.
[00382] Em algumas modalidades, um agente imuno-oncológico é um agente imunoestimulador. Por exemplo, os anticorpos que bloqueiam o eixo inibidor de PD-1 e PD-L1 podem liberar células T reativas ao tumor ativadas e foram mostrados em ensaios clínicos para induzir respostas antitumorais duráveis em um número crescente de histologias tumorais, incluindo alguns tipos de tumores que convencionalmente não foram considerados sensíveis à imunoterapia. Veja, por exemplo, Okazaki, T. et al. (2013) Nat. Immunol. 14, 1212- 1218; Zou et al. (2016) Sci. Transl. Med. 8. O anticorpo anti-PD-1 nivolumabe (Opdivo&, Bristol-Myers Squibb, também conhecido como ONO-4538, MDX1106 e BMS-936558) mostrou potencial para melhorar a sobrevida global em pacientes com CCR que tiveram progressão da doença durante ou após terapia antiangiogênica prévia.
[00383] Em algumas modalidades, a terapêutica imunomoduladora induz especificamente a apoptose das células tumorais. A terapêutica imunomoduladora aprovada que pode ser utilizada na presente invenção inclui pomalidomida (Pomalistê, Celgene); lenalidomida (RevlimidO, Celgene); mebutato de ingenol (Picato&, LEO Pharma).
[00384] Em algumas modalidades, um agente de imuno-oncologia é uma vacina contra o câncer. Em algumas modalidades, a vacina contra o câncer é selecionada a partir de sipuleucel-T (Provenge&, Dendreon/Valeant Pharmaceuticals), que foi aprovado para o tratamento de câncer de próstata metastático assintomático ou minimamente sintomático (refratário a hormônios); e talimogene laherparepvec (Imligic&, BioVex/Amgen, anteriormente conhecido como T-VEC), uma terapia viral oncolítica geneticamente modificada aprovada para o tratamento de lesões cutâneas, subcutâneas e no dias irressecáveis no melanoma. Em algumas modalidades, um agente de imuno-oncologia é selecionado a partir de uma terapia viral oncolítica, como pexastimogene devacirepvec (PexaVec/JX-594, SillaJen/anteriormente Jennerex Bioterapeutics), um vírus de vacínia com deficiência de timidina cinase (TK) projetado para expressar GM- LCR, para carcinoma hepatocelular (NCT02562755) e melanoma (NCTO00429312); pelareorepe (Reolisin&, Oncolitics Biotech), uma variante do vírus órfão entérico respiratório (reovírus) que não se replica em células que não são ativadas por RAS, em vários cânceres,
incluindo câncer colorretal (NCT01622543); câncer de próstata (NCTO01619813); câncer de células escamosas da cabeça e pescoço (NCTO1166542); adenocarcinoma pancreático (NCTO0998322); e câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) (NCT 00861627); enadenotucirev — (NG-348, PsiOxus, anteriormente conhecido como ColoAd1), um adenovírus projetado para expressar um CD80 de tamanho natural e um fragmento de anticorpo específico para a proteína CD3 do receptor de células T, no câncer de ovário (NCT02028117); tumores epiteliais metastáticos ou avançados, tais como câncer colorretal, câncer de bexiga, carcinoma epidermoide de cabeça e pescoço e câncer de glândula salivar (NCT02636036); ONCOS-102 (Targovax/anteriormente “Oncos) um adenovírus projetado para expressar GM-CSF, em melanoma (NCTO03003676); e doença peritoneal, câncer colorretal ou câncer de ovário (NCT02963831); GL-ONC1 (GLV-1 h68/GLV-1 h153, Genelux Gmb H), vírus da vacínia projetados para expressar beta-galactosidase (beta-gal)/beta-glicoronidase ou beta-gal/beta-gal/simulador de iodeto de sódio humano (ANIS), respectivamente, foram estudados em carcinomatose peritoneal (NCT01443260); câncer das trompas de falópio, câncer do ovário (NCT 02759588); ou CG0070 (Cold Genesis), um adenovírus projetado para expressar GM-CSF, no câncer de bexiga (NCT02365818).
[00385] Em algumas modalidades, um agente de imuno-oncologia é selecionado a partir de JX-929 (SillalJen/anteriormente Jennerex Bioterapeutics), um vírus de vacínia deficiente em fator de crescimento de TK e vacínia, projetado para expressar a citosina desaminase, que é capaz de converter a profármaco B5-fluorocitosina ao fármaco citotóxico 5-fluorouracila; TGO1 e TGO02 (Targovax/anteriormente Oncos), agentes de imunoterapia baseados em peptídeos direcionados para mutações RAS de difícil tratamento; e TILT-123
(TILT Bioterapeutics), um adenovírus modificado designado: Ad5/3- E2F-delta24-hTNFa-IRES-hlIL20; e VSV-GP (ViraTherapeutics), um vírus de estomatite vesicular (VSV), projetado para expressar a glicoproteína (GP) do vírus da coriomeningite linfocítica (LCMV), que pode ser melhorada para expressar antígenos projetados para elevar uma resposta de célula T CD8+ específica de antígeno.
[00386] Em algumas modalidades, um agente de imuno-oncologia é uma célula T projetada para expressar um receptor de antígeno quimérico, ou CAR. As células T projetadas para expressar esse receptor de antígeno quimérico são referidas como células CAR-T.
[00387] Foram construídos CARs que consistem em domínios de ligação, que podem ser derivados de ligantes naturais, fragmentos variáveis de cadeia única (scFv) derivados de anticorpos monoclionais específicos para antígenos da superfície celular, fundidos a endodomínios que são a extremidade funcional do receptor de células T (TOR), como o domínio de sinalização CD3-zeta dos TCRs, capaz de gerar um sinal de ativação nos linfócitos T. Após a ligação ao antígeno, esses CARs se ligam a vias de sinalização endógenas na célula efetora e geram sinais de ativação semelhantes aos iniciados pelo complexo TCR.
[00388] Por exemplo, em algumas modalidades, a célula CAR-T é uma das descritas na Patente U.S. 8,906,682 (junho; aqui incorporada por referência na sua totalidade), que descreve células CAR-T modificadas para compreender um domínio extracelular com um domínio de ligação ao antígeno tal como um domínio que se liga a CD19), fundido com um domínio de sinalização intracelular da cadeia zeta do complexo receptor de antígeno de células T (como CD3 zeta). Quando expresso na célula T, o CAR é capaz de redirecionar o reconhecimento de antígeno com base na especificidade de ligação ao antígeno. No caso de CD19, o antígeno é expresso em células B malignas. Atualmente, mais de 200 ensaios clínicos estão em andamento, empregando o CAR-T em uma ampla faixa de indicações. [https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=chimeric+antigen+receptors& pg=1].
[00389] Em algumas modalidades, um agente imunoestimulador é um ativador de receptor y órfão relacionado ao receptor de ácido retinoico (RORyt). RORyt é um fator de transcrição com papéis-chave na diferenciação e manutenção de subconjuntos efetores do Tipo 17 de células T CD4+ (Th17) e CD8+ (Tc17), bem como na diferenciação de IL-17 que expressa subpopulações de células imunes inatas, como células NK. Em algumas modalidades, um ativador de RORyt é o LYC- 55716 (Licera), que está sendo avaliado atualmente em ensaios clínicos para o tratamento de tumores sólidos (NCT02929862).
[00390] Em algumas modalidades, um agente imunoestimulador é um agonista ou ativador de um receptor toll-like (TLR). Ativadores adequados de TLRs incluem um agonista ou ativador de TLR9, como SD-101 (Dinavax). SD-101 é um CpG imunoestimulador que está sendo estudado para linfomas de células B, foliculares e outros (NCT02254772). Agonistas ou ativadores de TLR8 que podem ser utilizados na presente invenção incluem motolimode (VTX-2337, VentiRx Pharmaceuticals) que está sendo estudado para câncer de células escamosas da cabeça e pescoço (NCT02124850) e câncer de ovário (NCT02431559).
[00391] Outros agentes imuno-oncológicos que podem ser utilizados na presente invenção incluem o urelumabe (BMS-663513, Bristol-Myers — Squibb)) um anticorpo monoclonal anticD137; varliilumabe (CDX-1127, Celldex Therapeutics)) um anticorpo monocional anticD27; BMS-986178 (Bristol-Myers Squibb)) um anticorpo monoclional anti-OX40; lirilumabe (IPH2102/BMS-986015, Innate Pharma, Bristol-Myers Squibb), um anticorpo monoclional anti-
KIR; monalizumabe (IPH2201, Innate Pharma, AstraZeneca) um anticorpo monoclional anti-NKG2A; e ecaliximabe (GS-5745, Gilead Sciences), um anticorpo anti-MMP9; MK-4166 (Merck & Co.) um anticorpo monoclonal anti-GITR.
[00392] Em algumas modalidades, um agente imunoestimulador é selecionado a partir de elotuzumabe, mifamurtida, um agonista ou ativador de um receptor toll-like e um ativador de RORyt.
[00393] Em algumas modalidades, um terapêutico imunoestimulador é a interleucina humana recombinante 15 (rhlL-15). A rhlL-15 foi testada na clínica como uma terapia para melanoma e carcinoma de células renais (NCT01021059 e NCTO01369888) e leucemias (NCT02689453). Em algumas modalidades, um agente imunoestimulador é a interleucina humana recombinante 12 (rhlL-12). Em algumas modalidades, um imunoterapêutico à base de IL-15 é IL- heterodimérica (hetlL-15, Novartis/Admune), um complexo de fusão composto por uma forma sintética de IL-15 endógena complexada à cadeia alfa receptora de IL-15 de proteína de ligação à I1L-15 solúvel (IL15: SIL-15RA), que foi testada em ensaios clínicos de Fase 1 para melanoma, carcinoma de células renais, câncer de pulmão de células não pequenas e carcinoma espinocelular de cabeça e pescoço (NCTO02452268). Em algumas modalidades, uma interleucina humana recombinante 12 (rhl-12) é NM-IL-12 (Neumedicines, Inc.), NCTO02544724 ou NCT02542124.
[00394] Em algumas modalidades, um agente de imuno-oncologia é selecionado dentre os descritos em Jerry L. Adams et a/., “Big opportinities for small molecules in immuno-oncology", Cancer Therapy 2015, vol. 14, páginas 603-622, cujo conteúdo é aqui incorporado por referência na sua totalidade. Em algumas modalidades, um agente de imuno-oncologia é selecionado a partir dos exemplos descritos na Tabela 1 de Jerry L. Adams et al. Em algumas modalidades, um agente de imuno-oncologia é uma molécula pequena que tem como alvo um alvo de imuno-oncologia selecionado dentre os listados na Tabela 2 de Jerry L. Adams et al. Em algumas modalidades, um agente de imuno-oncologia é um agente de molécula pequena selecionado dentre os listados na Tabela 2 de Jerry L. Adams et al.
[00395] Em algumas modalidades, um agente de imuno-oncologia é selecionado dentre os agentes de imuno-oncologia de molécula pequena descritos em Peter L. Toogood, “Small molecule immuno- oncology therepeutic agents”, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2018, vol. 28, páginas 319-329, cujo conteúdo é aqui incorporado por referência em sua totalidade. Em algumas modalidades, um agente de imuno-oncologia é um agente que direciona as vias conforme descrito em Peter L. Toogood.
[00396] Em algumas modalidades, um agente de imuno-oncologia é selecionado dentre os descritos em Sandra L. Ross et a/., “Bispecific T cell engager (BITEG) antibody constructs can mediate bystander tumor cell killing”, PLoOS ONE 12 (8): e0183390, cujo conteúdo é incorporado aqui por referência na sua totalidade. Em algumas modalidades, um agente de imuno-oncologia é uma construção de anticorpo de acoplador de células T biespecífico (BITEG) Em algumas modalidades, uma construção de anticorpo de acoplador de células T biespecífico (BITEG) é uma construção de anticorpo biespecífico de CD19/CD3. Em algumas modalidades, uma construção de anticorpo acoplador de células T biespecífico (BITEGO) é uma construção de anticorpo biespecífico de EGFR/CD3. Em algumas modalidades, uma construção de anticorpo de acoplador de células T biespecífico (BiTEG) ativa células T. Em algumas modalidades, uma construção de anticorpo biespecífico de ativador de células T (BITEG) ativa células T, que liberam citocinas induzindo a regulação positiva da molécula de adesão intercelular 1 (ICAM-1) e FAS nas células circunstantes. Em algumas modalidades, uma construção de anticorpo de acoplador de células T biespecífico (BITEG) ativa células T que resultam em lise celular circunstante induzida. Em algumas modalidades, as células circunstantes estão em tumores sólidos. Em algumas modalidades, as células circunstantes sendo lisadas estão próximas das células T ativadas por BITEG. Em alguma modalidade, as células circunstantes compreendem células cancerígenas negativas do antígeno associado ao tumor (TAA). Em alguma modalidade, as células circunstantes compreendem células cancerígenas EGFR-negativas. Em algumas modalidades, um agente de imuno-oncologia é um anticorpo que bloqueia o eixo PD-L1/PD1 e/ou CTLA4. Em algumas modalidades, um agente de imuno-oncologia é uma célula T infiltrada em tumor expandida ex vivo. Em algumas modalidades, um agente de imuno- oncologia é uma construção de anticorpo biespecífica ou receptores de antígeno quiméricos (CARs) que conectam diretamente células T com antígenos de superfície associados a tumores (TAAs). Inibidores de Ponto de Checagem Imunes Exemplares
[00397] Em algumas modalidades, um agente de imuno-oncologia é um inibidor de ponto de checagem imune, conforme aqui descrito.
[00398] O termo “inibidor de ponto de checagem”, quando aqui usado, refere-se a agentes úteis na prevenção de células cancerígenas de evitar o sistema imunológico do paciente. Um dos principais mecanismos de subversão da imunidade antitumoral é conhecido como “exaustão de células T”, que resulta da exposição crônica a antígenos que levou à regulação positiva dos receptores inibidores. Esses receptores inibidores servem como pontos de checagem imunes, a fim de evitar reações imunes não controladas.
[00399] PD-1e receptores coinibidores, como antígeno de linfócitos T citotóxico 4 (CTLAH, Atenuador de linfócitos B e T (BTLA; CD272), imunoglobulina de células T e domínio da mucina-3 (Tim-3), gene de ativação de linfócitos 3 (Lag-3; CD223), e outros são frequentemente chamados de reguladores de ponto de checagem. Eles atuam como “guardiões” moleculares que permitem que informações extracelulares determinem se a progressão do ciclo celular e outros processos de sinalização intracelular devem prosseguir.
[00400] Em algumas modalidades, um inibidor de ponto de checagem imune é um anticorpo para PD-1. PD-1 se liga ao receptor celular de morte programada 1 (PD-1) para impedir que o receptor se ligue ao ligante inibidor PDL-1, substituindo assim a capacidade dos tumores de suprimir a resposta imune antitumoral do hospedeiro.
[00401] Em um aspecto, o inibidor do ponto de checagem é uma terapêutica biológica ou uma molécula pequena. Em outro aspecto, o inibidor do ponto de checagem é um anticorpo monocilonal, um anticorpo humanizado, um anticorpo totalmente humano, uma proteína de fusão ou uma combinação dos mesmos. Em um aspecto adicional, o inibidor do ponto de checagem inibe uma proteína do ponto de checagem selecionada entre CTLA-4, PDLI, PDL2, PDI, B7-H3, B7-H4, BTLA, HVEM, TIM3, GAL9, LAG3, VISTA, KIR, 2B4, CD160, ligantes da família CGEN-15049, CHK 1, CHK2, A2aR, B-7 ou uma combinação dos mesmos. Em um aspecto adicional, o inibidor de ponto de checagem interage com um ligante de uma proteína de ponto de checagem selecionada dentre CTLA-4, PDLI, PDL2, PDI, B7-H3, B7-H4, BTLA, HVEM, TIM3, GAL9, LAG3, VISTA, KIR, ligantes da família 2B4, CD160, CGEN-15049, CHK 1, CHK2, A2aR, B-7 ou uma combinação dos mesmos. Em um aspecto, o inibidor do ponto de checagem é um agente imunoestimulador, um fator de crescimento de células T, uma interleucina, um anticorpo, uma vacina ou uma combinação dos mesmos. Em um aspecto adicional, a interleucina é IL-7 ou I1L-15. Em um aspecto específico, a interleucina é IL-7 glicosilada. Em um aspecto adicional, a vacina é uma vacina de células dendríticas (DC).
[00402] Os inibidores do ponto de checagem incluem qualquer agente que bloqueie ou inibay de maneira estatisticamente significativa, as vias inibidoras do sistema imunológico. Tais inibidores podem incluir inibidores de moléculas pequenas ou podem incluir anticorpos, ou seus fragmentos de ligação ao antígeno, que se ligam e bloqueiam ou inibem os reeceptores do ponto de checagem imunes ou anticorpos que se ligam e bloqueiam ou inibem os ligantes do receptor do ponto de checagem imune. Moléculas de ponto de checagem ilustrativas que podem ser direcionadas para bloqueio ou inibição incluem, mas não estão limitadas a, CTLA-4, PDL1, PDL2, PD1, B7- H3, B7-H4, BTLA, HVEM, GAL9, LAG3, TIM3, VISTA, KIR, 2B4 (pertence à família de moléculas CD2 e é expresso em todas as células T NK, yô e CD8+ (ab) de memória), CD160 (também conhecido como BY55), CGEN-15049, CHK 1 e CHK?2 cinases, A2aR, e vários ligantes da família B-7. Os ligantes da família B7 incluem, entre outros, B7-1, B7-2, B7-DC, B7-H1, B7-H2, B7-H3, B7-H4, B7-H5, B7-H6 e B7-H7. Os inibidores de ponto de checagem incluem anticorpos ou seus fragmentos de ligação ao antígeno, outras proteínas de ligação, terapêutica biológica ou moléculas pequenas que se ligam e bloqueiam ou inibem a atividade de um ou mais dos CTLA- 4, PDL1, PDL2, PD1, BTLA, HVEM, TIM3, GAL9, LAG3, VISTA, KIR, 2B4, CD 160 e CGEN-15049. Inibidores ilustrativos do ponto de checagem imune incluem Tremelimumabe (anticorpo bloqueador de CTLAHA), anti-OX40, anticorpo monoclonal de PD-LI (Anti-B7-HlI; MEDI4736), MK-3475 (bloqueador de PD-1), Nivolumabe (anticorpo anti-PDI), CT-011 (anticorpo anti-PDI), anticorpo monoclonal de BY55, AMP224 (anticorpo anti-PDLI), BMS- 936559 (anticorpo anti-PDLI), MPLDL3280A (anticorpo anti-PDLI), MSBOO010718C (anticorpo anti- PDLI) e ipiimumabe (inibidor do ponto de checagem anti-CTLA4). Os ligantes de proteínas do ponto de checagem incluem, porém, não são limitados a, PD-L1, PD-L2, B7-H3, B7-H4, CD28, CD86 e TIM-3.
[00403] Em certas modalidades, o inibidor do ponto de checagem imune é selecionado de um antagonista de PD-1, um antagonista de PD-L1 e um antagonista de CTLA4. Em algumas modalidades, o inibidor do ponto de checagem é selecionado do grupo que consiste em nivolumabe (OpdivoO), ipilimumabe (YervoyO) e pembrolizumabe (Keytruda&O). Em algumas modalidades, o inibidor do ponto de checagem é selecionado de nivolumabe (anticorpo anti-PD-1, OpdivoG&, Bristol-Myers Squibb); pembrolizumabe (anticorpo anti-PD-1, KeytrudaO, Merck); ipiimumabe (anticorpo anti-CTLA-4, YervoyO, Bristol-Myers Squibb); durvalumabe (anticorpo anti-PD-L1, Imfinziê, AstraZeneca); e atezolizumabe (anticorpo anti-PD-L1, TecentrigO, Genentech).
[00404] Em algumas modalidades, o inibidor do ponto de checagem é selecionado do grupo que consiste em lambrolizumabe (MK-3475), nivolumabe (BMS-936558), pidilizumabe (CT-011), AMP-224, MDX- 1105, MEDI4736, MPDL3280A, BMS-936559, ipilimumabe, lirlumabe, IPH2101, pembrolizumabe (KeytrudaO) e tremelimumabe.
[00405] Em algumas modalidades, um inibidor do ponto de checagem imune é REGN2810 (Regeneron), um anticorpo anti-PD-1 testado em pacientes com carcinoma basocelular (NCT03132636); NSCLC (NCTO3088540); carcinoma de células escamosas cutâneo (NCTO02760498); linfoma (NCTO02651662); e melanoma (NCTO03002376); pidilizumabe (CureTech), também conhecido como CT-011, um anticorpo que se liga ao PD-1, em ensaios clínicos para linfoma difuso de células B grandes e mieloma múltiplo; avelumabe (BavencioO, Pfizer/Merck KGaA) também conhecido como MSBO0010718C), um anticorpo anti-PD-L1 IgG1 totalmente humano, em ensaios clínicos para câncer de pulmão de células não pequenas,
carcinoma de células de Merkel, mesotelioma, tumores sólidos, câncer renal, câncer do ovário, câncer da bexiga, câncer de cabeça e pescoço e câncer gástrico; ou PDROO1 (Novartis), um anticorpo inibidor que se liga ao PD-1, em ensaios clínicos para câncer de pulmão de células não pequenas, melanoma, câncer de mama triplo negativo e tumores sólidos avançados ou metastáticos. O tremelimumabe (CP-675,206; Astrazeneca) é um anticorpo monoclonal totalmente humano contra CTLA-H4, que foi estudado em ensaios clínicos por várias indicações, incluindo: mesotelioma, câncer colorretal, câncer renal, câncer de mama, câncer de pulmão e câncer de pulmão de células não pequenas, adenocarcinoma ductal pancreático, câncer pancreático, câncer de células germinativas, câncer de células escamosas da cabeça e pescoço, carcinoma hepatocelular, câncer de próstata, câncer endometrial, câncer metastático no fígado, câncer de fígado, linfoma de células B grandes, câncer de ovário, câncer do colo do útero, câncer da tireoide anaplásico metastático, câncer urotelial, câncer das trompas de falópio, mieloma múltiplo, câncer de bexiga, sarcoma de tecidos moles e melanoma. AGEN-1884 (Agenus) é um anticorpo anti-CTLA4 que está sendo estudado nos ensaios clínicos de Fase 1 para tumores sólidos avançados (NCT02694822).
[00406] Em algumas modalidades, um inibidor do ponto de checagem é um inibidor da mucina da imunoglobulina de células T contendo proteína-3 (TIM-3). Os inibidores de TIM-3 que podem ser utilizados na presente invenção incluem TSR-022, LY3321367 e MBG453. TSR-022 (Tesaro) é um anticorpo anti-TIM-3 que está sendo estudado em tumores sólidos (NCT02817633). LY3321367 (Eli Lilli) é um anticorpo anti-TIM-3 que está sendo estudado em tumores sólidos (NCTO03099109). MBG453 (Novartis) é um anticorpo anti-TIM-3 que está sendo estudado em malignidades avançadas (NCT02608268).
[00407] Em algumas modalidades, um inibidor do ponto de checagem é um inibidor do imunorreceptor de células T com domínios lg e ITIM, ou TIGIT, um receptor imune em certas células T e células NK. Os inibidores de TIGIT que podem ser utilizados na presente invenção incluem BMS-986207 (Bristol-Myers Squibb), um anticorpo monoclonal anti-TIGIT (NCT02913313); OMP-313M32 (Oncomed); e anticorpo monoclonal anti-TIGIT (NCT03119428).
[00408] Em algumas modalidades, um inibidor do ponto de checagem é um inibidor do Gene-3 de Ativação de Linfócitos (LAG-3). Os inibidores de LAG-3 que podem ser utilizados na presente invenção incluem BMS-986016 e REGN3767 e IMP321. BMS-986016 (Bristol-Myers Squibb), um anticorpo anti-LAG-3, está sendo estudado em globlastoima e gliossacoma (NCTO02658981) REGN3767 (Regeneron) também é um anticorpo anti-LAG-3 e está sendo estudado em doenças malignas (NCTO03005782). IMP321 (Immutep S. A.) é uma proteína de fusão de LAG-3-lg, sendo estudada no melanoma (NCTO02676869); adenocarcinoma (NCTO02614833); e câncer de mama metastático (NCTO00349934).
[00409] Os inibidores do ponto de checagem que podem ser utilizados na presente invenção incluem agonistas de OX40. Os agonistas de OX40 que estão sendo estudados em ensaios clínicos incluem PF-045 18600/PF-8600 (Pfizer), um anticorpo anti-OX40 agonístico, em câncer de rim metastático (NCT03092856) e cânceres e neoplasias avançados (NCTO02554812; NCTO5082566); GSK3174998 (Merck), um anticorpo agonístico anti-OX40, em ensaios de câncer de Fase 1 (NCT02528357); MEDI0562 (Medimmune/AstraZeneca), um anticorpo anti-OX40 agonístico, em tumores sólidos avançados (NCTO02318394 e NCTO02705482); MEDI6469, um anticorpo anti-OX40 agonístico (Medimmune/AstraZeneca), em pacientes com câncer colorretal
(NCT02559024), câncer de mama (NCT01862900), câncer de cabeça e pescoço (NCTO02274155) e câncer de próstata metastático (NCTO01303705); e BMS-986178 (Bristol-Myers Squibb), um anticorpo anti-OX40 agonístico, em cânceres avançados (NCT02737475).
[00410] Os inibidores do ponto de checagem que podem ser utilizados na presente invenção incluem agonistas de CD137 (também chamados 4-1BB). Os agonistas de CD137 que estão sendo estudados em ensaios clínicos incluem o utomilumabe (PF-05082566, Pfizer), um anticorpo anti-CD137 agonístico, no linfoma difuso de células B grandes (NCT02951156) e em cânceres e neoplasias avançados (NCTO2554812 e NCTOS5082566); urelumabe (BMS- 663513, Bristol-Myers Squibb), um anticorpo anti-CD137 agonístico, em melanoma e câncer de pele (NCT02652455) e glioblastoma e gliossarcoma (NCT02658981).
[00411] Os inibidores do ponto de checagem que podem ser utilizados na presente invenção incluem agonistas de CD27. Os agonistas de CD27 que estão sendo estudados em ensaios clínicos incluem varlilumabe (CDX-1127, Celldex Therapeutics), um anticorpo anti-CD27 agonístico, em câncer de células escamosas de cabeça e pescoço, carcinoma ovariano, câncer colorretal, câncer de células renais e glioblastoma (NCTO02335918); linfomas (NCTO01460134); e glioma e astrocitoma (NCT02924038).
[00412] Os inibidores do ponto de checagem que podem ser utilizados na presente invenção incluem agonistas do receptor do fator de necrose tumoral induzido por glicocorticoide (GITR). Os agonistas de GITR que estão sendo estudados em ensaios clínicos incluem TRX518 (Leap Therapeutics), um anticorpo anti-GITR agonístico, em melanoma maligno e outros tumores sólidos malignos (NCT01239134 e NCTO02628574); GWN323 (Novartis) um anticorpo anti-GITR agonístico, em tumores sólidos e linfoma (NCT 02740270);
INCAGNO01876 (Incyte/Agenus), um anticorpo anti-GITR agonístico, em cânceres avançados (NCT02697591 e NCTO3126110); MK-4166 (Merck), um anticorpo anti-GITR agonístico, em tumores sólidos (NCT02132754) e MEDII873 (Medimmune/AstraZzeneca)) uma molécula do ligante de GITR hexamérica agonística com um domínio Fc IgG1 humano, em tumores sólidos avançados (NCT02583165).
[00413] Os inibidores do ponto de checagem que podem ser utilizados na presente invenção incluem coestimuladores de células T induzíveis (ICOS, também conhecido como CD278). Os agonistas do ICOS que estão sendo estudados em ensaios clínicos incluem o MEDI-570 (Medimmune), um anticorpo anti-|COS agonístico, em linfomas (NCT02520791); GSK3359609 (Merck), um anticorpo anti- ICOS agonístico, na Fase 1 (NCT02723955); JTX-2011 (Jounce Therapeutics), um anticorpo anti-|-COS agonístico, na Fase 1 (NCT02904226).
[00414] Os inibidores do ponto de checagem que podem ser utilizados na presente invenção incluem inibidores do receptor tipo IgG exterminadores (KIR). Os inibidores de KIR que estão sendo estudados em ensaios clínicos incluem lirilumabe (IPH2102/BMS- 986015, Innate Pharma/Bristol-Myers Squibb), um anticorpo anti-KIR, em leucemias (NCTO0168/38/, NCTO02399917, NCTO02481297, NCTO02599649), mieloma “múltiplo (NCTO02252263) e linfoma (NCTO01592370); IPH2101 (1-7F9, Innate Pharma) no mieloma (NCT01222286 e NCTO01217203); e IPH4102 (Innate Pharma), um anticorpo anti-KIR que se liga a três domínios da cauda citoplasmática longa (KIR3DL2), no linfoma (NCT02593045).
[00415] Os inibidores do ponto de checagem que podem ser utilizados na presente invenção incluem inibidores de CD47 da interação entre CD47 e proteína reguladora de sinal alfa (SIRPa). Os inibidores de CD47/SIRPa que estão sendo estudados em ensaios clínicos incluem ALX-148 (Alexo Therapeutics)) uma variante antagonística de (SIRPa) que se liga ao CD47 e impede a sinalização mediada por CD47/SIRPa, na fase 1 (NCTO3013218); TTI-621 (SIRPa- Fc, Trillium Therapeutics), uma proteína de fusão recombinante solúvel criada pela ligação do domínio de ligação ao CD47 do terminal N de SIRPa com o domínio Fc da IgG1 humana, atua ligando o CD47 humano e impedindo que ele libere seu sinal "não coma" para macrófagos, está em ensaios clínicos na Fase 1 (NCT02890368 e NCTO02663518); CC-90002 (Celgene), um anticorpo anti-CD47, em leucemias (NCT02641002); e Hu5sF9-G4 (Forty Seven, Inc.), em neoplasias colorretais e tumores sólidos (NCT02953782), leucemia mieloide aguda (NCT02678338) e linfoma (NCT02953509).
[00416] Os inibidores do ponto de checagem que podem ser utilizados na presente invenção incluem inibidores de CD73. Os inibidores de CD73 que estão sendo estudados em ensaios clínicos incluem MEDI9447 (Medimmune), um anticorpo anti-CD73, em tumores sólidos (NCTO02503774); e BMS-986179 (Bristol-Myers Squibb), um anticorpo anti-CD73, em tumores sólidos (NCT02754141).
[00417] Os inibidores do ponto de checagem que podem ser utilizados na presente invenção incluem agonistas do estimulador da proteína dos genes do interferon (STING, também conhecido como proteína de transmembrana 173, ou TMEM173). Os agonistas do STING que estão sendo estudados em ensaios clínicos incluem MK- 1454 (Merck), um dinucleotídeo cíclico sintético agonístico, no linfoma (NCTO03010176); e ADU-S100 (MIW815, Aduro Biotech/Novartis), um dinucleotídeo cíclico sintético agonístico, na Fase 1 (NCT02675439 e NCTO3172936).
[00418] Os inibidores do ponto de checagem que podem ser utilizados na presente invenção incluem inibidores de CSFIR. Os inibidores de CSF1IR que estão sendo estudados em ensaios clínicos incluem pexidartinibe (PLX3397, Plexxikon), um inibidor de pequenas moléculas de CSFIR, em câncer colorretal, câncer pancreático, cânceres metastático e avançado (NCTO02777710) e melanoma, câncer de pulmão de células não pequenas, cabeça de células escamosas, câncer de cabeça e pescoço, tumor estromal gastrointestinal (GIST) e câncer de ovário (NCT02452424); e IMC-CS4 (LY3022855, Lilly), um anticorpo anti-CSF-1R, no câncer pancreático (NCTO3153410), melanoma (NCTO3101254) e tumores sólidos (NCT02718911); e BLZ945 metilamida de ácido (4-[2((1R,2R)-2- hidroxiciclo-hexilamino)-benzotiazol-6-iloxil]-piridina-2-carboxílico, Novartis), um inibidor oralmente disponível de CSFIR, em tumores sólidos avançados (NCT02829723)
[00419] Os inibidores do ponto de checagem que podem ser utilizados na presente invenção incluem inibidores do receptor NKG2A. Os inibidores do receptor NKG2A que estão sendo estudados em ensaios clínicos incluem monalizumabe (IPH2201, Innate Pharma), um anticorpo anti-NKG2A, em neoplasias de cabeça e pescoço (NCTO02643550) e leucemia linfocítica crônica (NCT02557516).
[00420] Em algumas modalidades, o inibidor do ponto de checagem imune é selecionado dentre nivolumabe, pembrolizumabe, ipilimumabe, avelumabe, durvalumabe, atezolizumabe ou pidilizumabe.
EXEMPLIFICAÇÃO
[00421] Como representado nos Exemplos abaixo, em certas modalidades exemplares, os compostos são preparados de acordo com os seguintes procedimentos gerais. Será apreciado que, embora os métodos gerais representem a síntese de certos compostos da presente invenção, os seguintes métodos gerais e outros métodos conhecidos por alguém versado na técnica, podem ser aplicados a todos os compostos e subclasses e espécies de cada um destes compostos, como aqui descrito. Preparação 1: 3-(4-Metilsulfanilpirimidin-2-i1)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridina
NS NONO suo &
[00422] NBS (165,2 mg, 0,928 mmol) foi adicionado a uma solução de 2-[(E)-2-etoxivinil]-4-metilsulfanil-pirimidina (181,4 mg, 0,924 mmol) em 1,4-dioxano (5,5 mL) e água (2 mL), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 15 min 5- (Trifluorometil)piridin-2-amina (150 mg, 0,925 mmol) foi adicionada, e a mistura de reação aquecida a 65-75 ºC durante 7 horas. A mistura foi resfriada em temperatura ambiente e diluída com NaHCO;3 aquoso saturado e extraída com DCM. Os extratos orgânicos combinados foram secados (MgSO;), filtrados e concentrados em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica, gradiente de EtOAc/petróleo) para produzir 3-(4-metilsulfanilpirimidin-2-i1)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-alpiridina (165 mg, 58 %); ESV-MS m/z 311,1 (M+H).
[00423] Os seguintes compostos foram preparados usando uma metodologia similar à descrita na Preparação 1:
[00424] —6-Cloro-3-(4-metilsulfanilpirimidin-2-il)imidazo[1,2-a]lpiridina usando 5-cloropiridin-2-amina;
[00425] — 6-Cloro-7-fluoro-3-(4-metilsulfanilpirimidin-2-il)imidazo[1,2- alpiridina usando 5-cloro-4-fluoro-piridin-2-amina;
[00426] —6-Bromo-7-fluoro-3-(4-metilsulfanilpirimidin-2-il)imidazo[1,2- alpiridina usando 5-bromo-4-fluoro-piridin-2-amina;
[00427] —6-Cloro-7-fluoro-3-(4-(metiltio)pirimidin-2-il)imidazo[1,2- alpiridina usando 5-cloro-4-fluoropiridin-2-amina. Preparação 2: 3-(4-Cloropirimidin-2-1)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-
alpiridina ida CFa
[00428] Cloreto de sulfurila (174,9 ul, 2,160 mmol) foi adicionado a uma solução de 3-(4-metilsulfanilpirimidin-2-il)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridina (165 mg, 0,532 mmol) e HCI conc. (47,1 ul de 37 % em p/p, 0,860 mmol) em MeCN (13 mL), e a mistura de reação agitada durante 5 minutos. NaHCO;3 aquoso saturado resfriado foi adicionado gota a gota, e a mistura agitada durante 10 min. O precipitado resultante foi isolado por filtração, lavado com água e secado para produzir 3-(4-cloropirimidin-2-il)-6- (triluorometil)imidazo[1,2-a]piridina (125 mg, 79 %).
[00429] Os seguintes compostos foram preparados usando uma metodologia similar à descrita na Preparação 2:
[00430] —6-Cloro-3-(4-cloropirimidin-2-il)imidazo[1,2-a]lpiridina usando 6-cloro-3-(4-metilsulfanilpirimidin-2-il)imidazo[1,2-a]piridina;
[00431] —6-Cloro-3-(4-cloropirimidin-2-il)-7-fluoro-imidazo[1,2- alpiridina usando 6-cloro-7-fluoro-3-(4-metilsulfanilpirimidin-2- i)imidazo[1,2-alpiridina;
[00432] —6-Bromo-3-(4-cloropirimidin-2-il)-7-fluoro-imidazo[1,2- alpiridina usando 6-bromo-7-fluoro-3-(4-metilsulfanilpirimidin-2- iNimidazo[1,2-alpiridina;
[00433] 6-Cloro-3-(4-cloropirimidin-2-il)-7-fluoro-imidazo[1,2- alpiridina usando 6-cloro-7-fluoro-3-(4-(metiltio)pirimidin-2- i)imidazo[1,2-a]piridina.
[00434] —4-Cloro-2-(6-fenoxiimidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidina
[00435] —4-Cloro-2-(6-metanossulfonilimidazo[1,2-a]piridin-3- ilxpirimidina
[00436] 3-(4-Cloropirimidin-2-il)-N-ciclopropilimidazo[1,2-a]piridina-
6-sulfonamida
[00437] —3-(4-Cloropirimidin-2-il)imidazo[1,2-a]piridina-6-sulfonamida Preparação 3: 3-Bromo-6-(difluorometil)imidazo[1,2-a]piridina
SO
S CF2H
[00438] Trifluoreto de (dietilamino)enxofre (528,5 ul, 4,00 mmol) foi adicionado gota a gota a 3-bromoimidazo[1,2-a]piridina-6-carbaldeído (450 mg, 2,00 mmol) em DCM (4,5 mL) a 0 ºC. Depois de 2,5 horas, trifluoreto de (dietilamino)enxofre adicional (150 ul, 1,435 mmol) foi adicionado, e a reação agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura crua foi diluída com metanol e purificada por meio de um cartucho SCX-2 de permuta de íons para proporcionar 3-bromo-6- (difluorometil)imidazo[1,2-a]piridina (310 mg, 63 %); ESV-MS m/z 247,0 (M+H). Preparação 4: 2-[6-(Difluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3- ilJpirimidin-4-01 ido, & CF2H Etapa 1: G6-(Difluorometil)-3-(4-metoxipirimidin-2-il)imidazo[1,2- a]piridina
[00439] —3-Bromo-6-(difluorometil)imidazo[1,2-alpiridina (120 mg, 0,486 mmol), tributil-(4-metoxipirimidin-2-il )estanano (200 ul, 0,583 mmol) e PdCl2 (PPh3)2 (102,3 mg, 0,146 mmol) foram combinados em DMF (4 mL) e desgaseificados com nitrogênio e aquecidos a 120 ºC durante 16 horas. A mistura foi permitida resfriar, filtrada e em seguida purificada por cromatografia de fase reversa (C18; MeCN/água/0,05 % de TFA como eluente) para proporcionar o sal de ácido trifluoroacético de G6-(difluorometil)-3-(4-metoxipirimidin-2-il)imidazo[1,2-a]piridina (97 mg, 72 %); ESV-MS m/z 277,1 (M+H). Etapa 2: 2-[6-(Difluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]pirimidin-4-o1
[00440] —Clorotrimetilsilano (267 ul, 2,107 mmol) foi adicionado a uma solução de 6-(difluorometil)-3-(4-metoxipirimidin-2-ilimidazo[1,2- alpiridina (97 mg, 0,351 mmol) e Nal (315,8 mg, 2,107 mmol) em MEeCN (4 mL), e a mistura foi aquecida a 80 ºC durante 16 horas. À mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente, e o solvente removido sob pressão reduzida. O resíduo foi suspenso em água e lavado com tiossulfato de sódio aquoso saturado. O sólido foi filtrado, lavado com água e secado sob vácuo para proporcionar 2-[6- (difluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]pirimidin-4-01 (75 mg, 81 %); ESV-MS m/z 263,1 (M+H). O material foi usado sem outra purificação. Preparação 5: 3-(2-Cloropirimidin-4-il)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridina
SA NS NEC! Õ CF;
[00441] NBS (241 mg, 1,354 mmol) foi adicionada a uma solução de 2-cloro-4-(2-etoxivinil)pirimidina (250 mg, 1,354 mmol) em 1,4- dioxano (8 mL)/água (3 mL), e a mistura de reação foi agitada durante min. 5-(Trifluorometil)piridin-2-amina (220 mg, 1,357 mmol) foi adicionado, e a mistura de reação aquecida a 80 ºC durante 3 horas. À mistura foi resfriada em temperatura ambiente e diluída com NaHCO;3 aquoso saturado e extraída com DCM. Os extratos orgânicos combinados foram secados (MgSO;), filtrados e concentrados em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash (sílica, gradiente de EtOAc/petróleo, em seguida gradiente de MeOH/DCM) para proporcionar 3-(2-cloropirimidin-4-il)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridina (234,5 mg, 58 %) como um sólido bege; *H RMN (500 M Hz, DMSO-ds) 5 10,26 (s, 1 H), 8,95 (s, 1 H), 8,78 (d, 1 H), 8,19 (d, 1 H), 8,05 (d, 1 H), 7,84 (dd, 1 H); ?F RMN (471 M Hz, DMSO-ds) 5 -60,86; ESV-MS m/z 299,1 (M+H). Preparação 6: N-[[(2S)-Morfolin-2-il]metil]metanossulfonamida
H FAX ) MSCI O CG) i) TFA O. A º NH? o Etapa 1: (S)-2-(metilsulfonamidometil)morfolina-4-carboxilato de terc-butila
[00442] A um frasco com fundo redondo foi adicionado (2R)-2- (aminometil)]Mmorfolina-4-carboxilato de terc-butila (5 g, 23 mmol) e Etá;N (16,1 mL, 115 mmol) seguido por THF (100 mL). DCM (50 mL) foi adicionado, e a mistura foi resffiada a O “ºC. Cloreto de metanossulfonila (2,4 mL,30,5 mmol) foi adicionado gota a gota, e a mistura agitada durante 0,5 horas em seguida deixada em temperatura ambiente durante 16 horas sob uma atmosfera de N7. A reação foi extinguida com Solução de NaHCO;3 aquosa saturada (100 mL) e a maior parte dos voláteis foi removida em vácuo. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 50 mL). As orgânicas combinadas foram secadas em Na>zS0O;, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia (sílica; eluição com gradiente de 70-100 % de EtOAc/Éter de petróleo). As frações de produto foram combinadas e concentradas em vácuo. O resíduo foi secado durante a noite sob vácuo para produzir (S)-2-(metilsulfonamidometil)morfolina- 4-carboxilato de ferc-butila (3,61 g, 53 %) como um sólido branco; *H RMN (500 M Hz, Clorofórmio-d) 5 4,71 - 4,59 (m, 1 H), 3,98 - 3,82 (m, 2 H), 3,63 - 3,49 (m, 2 H), 3,38 - 3,24 (m, 1 H), 3,20 - 3,11 (m, 1 H), 3,04 - 2,90 (m, 4 H), 2,73 (s, 1 H), 1,49 (s, 9H). Etapa 2:N-[[(2S)-Morfolin-2-il]metil]Jmetanossulfonamida
[00443] TFA (9 mL, 115 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de (2S)-2-(metanossulfonamidometil)morfolina-4-carboxilato de terc-butila (3,6 g, 12 mmol) em DCM (60 mL), e a reação agitada em temperatura ambiente durante 6 horas. O solvente foi removido em vácuo, e o resíduo azeotropado com DCM (x 2) e dietil éter (x 2). O resíduo foi apreendido em metanol e passado através de um cartucho de permuta de íons, eluindo com metanol (descartado) em seguida uma solução de amônia metanólica a 2M. O filtrado foi concentrado em vácuo para produzir N-[I(2S)-morfolin-2- illmetillmetanossulfonamida (2,3 g, 97 %); 'H RMN (500 M Hz, Clorofórmio-d) 5 4,73 (s, 1 H), 3,90 - 3,87 (m, 1 H), 3,65 - 3,60 (m, 2 H), 3,26 (dd, 1 H), 3,09 (dd, 1 H), 2,99 (s, 3 H), 2,92 - 2,84 (m, 3 H), 2,66 (dd, 1 H); MS m/z: 195 (M+H)*. Preparação 7: 2-(1H-Pirazol-4-il)morfolina Boc H Roe i) DMF-DMA C He! C o “o NH NH Etapa 1: 2-(1H-pirazol-4-il) morfolina-4-carboxilato de terc-butila
[00444] A mistura de 2-(2-oxoetil)]morfolina-4-carboxilato de terc- butila (5,77 g, 25 mmol) e DMF-DMA (6,7 mL, 50 mmol) em DMF (50 mL) foi agitada a 80 ºC durante 17 horas. A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente, e o solvente removido em vácuo. O resíduo foi apreendido em EtOH (100 mL) e hidrato de hidrazina (1,3 mL, 26,5 mmol) foi adicionada com agitação em temperatura ambiente. Depois de 3 horas, o solvente foi removido em vácuo, e o resíduo purificado por cromatografia (sílica, eluição com gradiente de PE/EtOAc), para produzir 2-(1H-pirazol-4-il) morfolina-4-carboxilato de terc-butila (2,35 g, 37 %) como um sólido amarelo. *H RMN (500 M Hz, clorofórmio-d) 5 7,63 (s, 2 H), 4,52 (dd, 1 H), 4,12 (br s, 1 H), 3,97 - 3,90 (m, 2 H), 3,68 (td, 1 H), 3,05 (d, 2 H), 1,51 (s, 9 H); MS m/z: 254,1 (M+H)*.
Etapa 2: 2-(1H-Pirazol-4-il)morfolina
[00445] HCl a 3M em metanol (45 mL de 3M, 135 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de 2-(1H-pirazol-4-il)]morfolina-4- carboxilato de terc-butila (2,35 g, 9,3 mmol) em DCM (f5 mL) e a reação aquecida em refluxo durante 5 horas. A reação foi resfriada em temperatura ambiente, e o solvente removido em vácuo. O resíduo foi dissolvido na quantidade mínima de DCM/MeOH e carregado em um cartucho de permuta de íons. O cartucho foi lavado com misturas de MeOH/DCM, que foram descartadas. O produto foi eluído por lavagem com NH; a 2M em MeOH/DCM. O solvente foi removido em vácuo para produzir 2-(1H-pirazol-4-il)]morfolina (1,27 g, 89 %) como um sólido laranja, que foi levado para a próxima reação sem outra purificação; *H RMN (500 M Hz, clorofórmio-d) 5 7,60 (s, 2 H), 4,56 (dd, 1 H), 3,98 (ddd, 1 H), 3,77 (td, 1 H), 3,11 (dd, 1 H), 3,00 (td, 1 H), 2x,93 - 2,88 (m, 2H); MS m/z: 154,2 [M+H]*. Preparação 8: 2-Metil-6-(1H-pirazol-4-il) morfolina.
HaN Ia o No ' N
[00446] A uma solução de 1-benzilpirazol-4-carbaldeído (2 g, 10,7 mmol) e nitrometano (7 mL, 129 mmol) resfriada em um banho com gelo, foi adicionado EtaN (150 uL, 1,1 mmol). A mistura foi agitada com resfriamento durante 15 minutos, em seguida em temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo, e o resíduo purificado por cromatografia (sílica, eluição com gradiente de EtOAc/Éter de petróleo). As frações relevantes foram combinadas e concentradas em vácuo para produzir um óleo incolor (1 9, 37 %); MS m/z: 248 (M+H)*. Este material foi levado diretamente para a próxima reação.
[00447] A mistura de 1-(1-benzilpirazol-4-il)-2-nitro-etanol (100 mg, 0,4 mmol), Pd sobre C, úmido, Degussa (20 mg, 0,2 mmol) em metanol (4 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas sob Hr em 1 atmosfera. A mistura de reação foi filtrada, e o filtrado concentrado em vácuo para produzir uma goma incolor (90 mg); MS m/z: 218 (M+H)*”. Este material foi levado diretamente para a próxima reação.
[00448] Brometo de 2-bromopropanoíla (114 mg, 0,5 mmol) foi adicionado a uma solução gelada de 2-amino-1-(1-benzilpirazol|-4- il)etanol (100 mg, 0,5 mmol) e Et3N (83 uL, 0,6 mmol) em DCM (4 mL) sob N>. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi diluída com DCM, lavada com uma solução de HCl aquosa a 2M, solução de NaHCO;3 aquosa saturada e salmoura. A fase orgânica foi secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vácuo para produzir um óleo incolor. Este material foi apreendido em THF (3 mL), e a solução resfriada em um banho com gelo. Hidreto de sódio (37 mg de uma dispersão a 60 % em óleo mineral, 0,9 mmol) foi adicionado, e a suspensão resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A reação foi extinguida com metanol em seguida diluída com EtOAc, lavada com uma solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e salmoura. À fase orgânica foi secada em MgSO:;, filtrada e concentrada em vácuo para produzir uma goma amarela pálida (100 mg), MS m/z: 272 (M+H)*, que foi levada diretamente para a próxima reação sem purificação.
[00449] A mistura de 6-(1-benzilpirazol-4-i1)-2-metil-morfolin-3-ona (100 mg, 0,4 mmol) e LiAlHa (184 ul de 2M, 0,4 mmol) em THF (3 mL) foi agitada a 60 ºC durante 1 hora. A suspensão resultante foi extinguida com Naz2SO., péletes de 10H20 e agitada durante 30 minutos, em seguida filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo, e o resíduo apreendido em metanol (2 mL). Três gotas de HCI concentrado e Pd sobre C, úmido, Degussa (20 mg, 0,02 mmol) foram adicionado à solução. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente sob H2 em 1 atmosfera de pressão durante 18 horas. À mistura de reação foi vertida em um cartucho de permuta de íons e eluído com metanol (filtrado descartado), em seguida uma solução de NH3 metanólica a 2M. O filtrado foi concentrado em vácuo para produzir 2-metil-6-(1H-pirazol-4-il)morfolina (23 mg), MS m/z: 168 (M+H)*. Este material foi levado diretamente para a próxima reação. Preparação 9: Imino(metil)(piperidin-3-ilmetil)-Aº-sulfanona Roc i) NasMe Roo ) PhiloaeIa RNROAdS H MNA o MgO O NH Cla pres (E ção CS. iii) TFA Legenda:- 2,2,2-trifluoroacetamida
[00450] A mistura de 3-(clorometil)piperidina-1-carboxilato de terc- butila (500 mg, 2,14 mmol), NaSMe (3 mL de 20 % em p/v,8,56 mmol), KI (355 mg, 2,14 mmol) em etanol (10 mL) foi agitada a 80 “C durante 22 horas. A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente, em seguida concentrada em vácuo. O resíduo foi dividido entre EtOAc e solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada. A fase orgânica foi lavada com salmoura, secada (MgSO;,), filtrada e concentrada em vácuo para produzir o produto como um óleo marrom pálido (460 mg, 88 %), que foi levado para a próxima etapa sem outra purificação ou caracterização.
[00451] —m-CPBA (324 mg, 1,88 mmol) foi adicionado a uma solução gelada de 3-(metilsulfanilmetil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (460 mg, 1,88 mmol) em DCM (7 mL) sob N>. A mistura de reação foi agitada durante 20 horas, com a temperatura aumentando para a ambiente. A mistura de reação foi diluída com DCM, lavada com solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e salmoura. A fase orgânica foi secada em MgSO;, filtrada e concentrada em vácuo para produzir um óleo marrom pálido (460 mg); MS m/z: 262 (M+H)*, que foi usado na próxima etapa sem outra purificação ou caracterização. 3- (metilsulfinilmetil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (5,5 g, 21,0 mmol), 2,2,2-triluoroacetamida (5,2 9, 46,3 mmol), diacetoxiiodobenzeno (10,2 g, 31,6 mmol) e MgO (3,39 g, 84,2 mmol) foram combinados em DCM (250 mL) sob N2. Rh2 (OAc)s (0,9 g, 2,0 mmol) foi adicionado, e a mistura de reação agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura foi filtrada através de Celite, lavagem com metanol e DCM. O filtrado foi concentrado em vácuo, e o resíduo apreendido em metanol (5 mL) e MeCN/água (3:1) (5 mL). K2CO;3 (17,4 g, 126,0 mmol) foi adicionado, e a mistura agitada a 90 ºC durante 2 horas. A mistura foi diluída com EtOAc e lavada com solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e salmoura. A fase orgânica foi secada (Na2SO;:), filtrada e concentrada em vácuo para produzir 3-[(metilsulfonimidoil)metil]piperidina-1-carboxilato de terc- butila (5,96 g, rendimento quantitativo) como um óleo ambarino; MS m/z: 277 (M+H)*, que foi levado diretamente para a próxima reação.
[00452] — 3-[(metilsulfonimidoil)metil]piperidina-1-carboxilato de terc- butila (600 mg, 2,17 mmol) em DCM (3 mL) foi tratado com TFA (1,7 mL, 21,7 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo. O resíduo foi apreendido em metanol e carregado em um cartucho de permuta de íons. O cartucho foi eluído com MeOH/DCM (filtrado descartado) em seguida com amônia metanólica. O filtrado foi concentrado em vácuo para produzir imino(metil)(piperidin-3-ilmetil)-Aº- sulfanona (250 mg, 65 %); *H RMN (500 M Hz, Metanol-da) 5 3,34 - 3,24 (m, 1 H), 3,19 - 3,10 (m, 2 H), 3,10 - 3,07 (m, 3 H), 3,05 - 2,97 (m, 1 H), 2,60 (ddd, 1 H), 2,52 - 2,43 (m, 1 H), 2,30 - 2,18 (m, 1 H), 2,08 (ddtd, 1 H), 1,75 (da, 1 H), 1,61 (dta, 1 H), 1,37 (dtd, 1 H). Preparação 10: Imino(metil)(piperidin-3-ilmetil)-Aº-sulfanona
Nº i) NaSMe Ro 2,2,2-trifluoroacetamide Ro TFA N Legenda:- 2,2,2-trifluoroacetamida
[00453] Tiometóxido de sódio (4,06 g, 58 mmol) foi adicionado a uma solução de 3-(metilsulfoniloximetil )piperidina-1-carboxilato de terc- butila (8,5 g, 29 mmol) em etanol (170 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 6 horas, em seguida concentrada em vácuo. O resíduo foi dividido entre DCM e solução de NaAHCO;3 aquosa saturada. A fase orgânica foi secada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia (sílica, eluição com gradiente de MeOH/DCM) para produzir um óleo amarelo pálido (6,9 g). Este material foi dissolvido em DCM (100 mL) e a solução resfriada em um banho com gelo. m-CPBA (6,93 g de 70 % puro em p/p, 28 mmol) foi adicionado em porções. Depois que a adição foi concluída, a mistura de reação foi agitada durante 10 minutos, em seguida dividida entre DCM, solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e solução de tiossulfato de sódio aquosa saturada. A fase orgânica foi secada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia (sílica, eluição com gradiente de DCM/MeOH) para produzir o produto como um óleo incolor.
[00454] —3-((metilsulfinil)Metil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (5,5 g, 21,0 mmol), 2,2,2-trifluoroacetamida (5,23 g, 46,3 mmol), (diacetoxiiodo)benzeno (10,17 g, 31,6 mmol) e óxido de magnésio (3,39 g, 84,2 mmol) foram dissolvidos em DCM (250 mL) e diacetóxi(diacetoxiródio)ródio (0,9 g, 2,04 mmol) foi adicionado. À mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite antes de ser filtrada através de Celite e concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em metanol (50 mL) e água (10 mL) e K2CO;3 (17,44 9, 126,2 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas antes de aquecer a 50 ºC durante 3 dias. À mistura foi concentrada em vácuo, e o resíduodissolvido em metanol (5 mL) e acetonitrila/água (mistura 3:1, 5 mL). Depois de 1,5 horas a 90 ºC, a mistura foi resfriada, diluída em EtOAc e lavada com salmoura e solução de NaHCO; aq. saturada. A camada orgânica foi secada (Na2SOs) e concentrada em vácuo para produzir 3-((S- metilsulfonimidoil)metil )piperidina-1-carboxilato de terc-butila (5,96 9) como um óleo ambarino que foi usado sem outra purificação.
[00455] A solução de 3-[(metilsulfonimidoil)metillpiperidina-1- carboxilato de terc-butila (600 mg, 2,17 mmol) e TFA (1,67 mL, 21,71 mmol) em DCM (3 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas antes de ser concentrada em vácuo, e o resíduo passado através de um cartucho SCX-2. O produto foi eluído com amônia em metanol para produzir imino(metil)(piperidin-3-ilmetil)-Aº-sulfanona (250 mg, 65 %); *H RMN (500 M Hz, Metanol-da) 5 3,34 - 3,24 (m, 1 H), 3,19 - 3,10 (m, 2 H), 3,10 - 3,07 (m, 3 H), 3,05 - 2,97 (m, 1 H), 2,60 (ddd, J = 12,4, 11,5, 3,1 Hz, 1 H), 2,52 - 2,43 (m, 1 H), 2,30 - 2,18 (m, 1 H), 2,08 (ddtd, J = 30,1, 10,9, 3,8, 1,8 Hz, 1 H), 1,75 (da, J = 13,8, 3,3 Hz, 1 H), 1,61 (dtq, J = 13,6, 11,5, 3,8 Hz, 1 H), 1,37 (dtd, J = 12,8, 11,3, 3,9 Hz, 1 H). Preparação 11: 2,5-Dimetil-3-((metilsulfinil)metil)piperidina Rs FS QD N Pro, x ven, A. i Msc! Ao mCPBA do o Ho Ro o Etapa 1:1-(ferc-Butil) 3-metil 2,5-dimetilpiperidina-1,3-dicarboxilato
DA se Lo [SN
[00456] Uma mistura de 2,5-dimetilpiridina-3-carboxilato de metila (2,6 9, 15,74 mmol) e PtO2 (713 mg, 3,14 mmol) em HCl (57 mL de uma solução 3M em MeOH, 171,1 mmol) foi agitada sob balão de H>. A mistura de reação foi agitada durante 16 horas em temperatura ambiente antes de ser filtrada através de Celite, e o filtrado concentrado em vácuo. O resíduo foi dissolvido em THF (27 mL) e trietilamina (6,6 mL, 47,3 mmol), DMAP (96 mg, 0,79 mmol) e di-terc- butildicarbonato (17,4 mL de uma solução IM em THF, 17,4 mmol) sequencialmente adicionado. A mistura de reação foi agitada durante 16 horas, em seguida dividida entre EtOAc e água. A camada orgânica foi separada e lavada com solução NH.CI, água (1x), salmoura (1x), em seguida secada (MgSO;:), filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia (sílica, 0-10 % de eluição com gradiente de EtOAc/éter de petróleo) para produzir 2,5- dimetilpiperidina-1,3-dicarboxilato de 1-(terc-butil)3-metila (1,4 g, 33 %) como um óleo incolor contendo uma mistura de diastereômeros; *H RMN (400 MHz, Metanol-da) 5 4,80 - 4,62 (m, 1 H), 3,95 - 3,78 (m, 1 H), 3,71 (d, 3 H), 2,71 (da, 1 H), 2,46 (dt, 1 H), 1,89-1,77 (m, 1 H), 1,48 (q, 10 H), 1,10 - 0,92 (m, 7H).
Etapa 2: 3-(hidroximetil)-2,5-dimetilpiperidina-1-carboxilato de terc-butila + Pá LI or
[00457] —O1-terc-Butil O3-metil 2,5-dimetilpiperidina-1,3-dicarboxilato (1,40 g, 5,46 mmol) foi dissolvido em THF (42 mL) e resfriado a 0 ºC. Boro-hidreto de lítio (10,3 mL de uma solução 2M em THF, 20,6 mmol) foi adicionado, e a reação permitida aquecer em temperatura ambiente. Depois de 30 minutos, a mistura de reação foi aquecida a 50 ºC e agitada durante 16 horas. A reação foi resfriada em temperatura ambiente, em seguida interrompida bruscamente com água. A mistura foi extraída com EtOAc (x3). As orgânicas combinadas foram secadas e concentradas em vácuo para produzir 3- (hidroximetil)-2,5-dimetil-piperidina-1-carboxilato de terc-butila (1,25 g, 100 %) como um óleo incolor que foi levado diretamente para a próxima reação sem outra purificação; *H RMN (400 MHz, Metanol-da) 4,42 - 4,27 (m, 1 H), 3,82 - 3,68 (m, 1 H), 3,34 - 3,23 (m, 2 H), 2,33 (dt, 1 H), 1,91 (s, 1 H), 1,82-1,68 (m, 1 H), 1,54-1,37 (m, 2 H), 1,35 (s, 9 H), 0,95 - 0,87 (m, 3 H), 0,86 - 0,76 (m, 4H). Etapa 3: 2,5-dimetil-3-(((metilsulfonil)óxi)metil)piperidina-1- carboxilato de terc-butila
DA De Ls,
[00458] Cloreto de metanossulfonila (2,77 mL, 35,7 mmol) foi adicionado a uma solução de 3-(hidroximetil)-2,5-dimetilpiperidina-1- carboxilato de terc-butila (5,80 g, 23,8 mmol) e trietilamina (6,64 mL, 47,7 mmol) em DCM (116 mL) agitando a O ºC. Depois de 30 mins, a reação foi interrompida bruscamente com NaHCO; aq. saturado, agitada durante 5 mins, e em seguida as camadas separadas usando um cartucho separador de fase. A fase orgânica foi evaporada em vácuo para produzir 2,5-dimetil-3-(((metilsulfonil)óxi)metil)piperidina-1- carboxilato de terc-butila (7,6 g) que foi usado diretamente na próxima etapa sem outra purificação. Etapa 4: 2,5-dimetil-3-((metiltio)metil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila + Vo Ls.
[00459] Tiometóxido de sódio (9,94 g, 141,8 mmol) foi adicionado a uma solução de 2,5-dimetil-3-(((metilsulfonil)óxi)metil)piperidina-1-
carboxilato de terc-butila (7,6 g, 23,6 mmol) em EtoH (100 mL), agitando a O ºC. Depois da adição, o resfriamento foi removido, e a reação aquecida a 60 ºC durante 16 horas. A reação foi resfriada em temperatura ambiente, concentrada em vácuo e purificada por cromatografia de coluna (sílica, eluindo com gradiente de 0-12,5 % de MeOH em DCM) para produzir 2,5-dimetil-3-((metiltio)metil)piperidina- 1-carboxilato de terc-butila (3,4 g, 66 %) como um óleo incolor; *H RMN (500 MHz, Metanol-da) 5 4,53 - 4,43 (m, 1 H), 3,86 (td, J = 13,3,4,4 Hz, 1 H), 2,53 - 2,31 (m, 3 H), 2,10 (s, 3 H), 1,91-1,81 (m, 1 H), 1,74-1,63 (m, 1 H), 1,61-1,50 (m, 1 H), 1,48 (s, 9 H), 1,10 - 0,99 (m, 4 H), 0,93 (tl, J =6,4 Hz, 3 H). Etapa 5: 2,5-dimetil-3-((metilsulfinil) metil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila
Y o
LI Ss.
[00460] 2,5-dimetil-3-((metiltio)mMetil)piperidina-1-carboxilato de terc- butila (2 g, 7,31 mmol) foi dissolvido em DCM (73 mL) e a solução resfriada a O ºC. m-CPBA (1,80 g, 7,31 mmol) foi adicionado em porções durante 5 min, e a reação agitada durante mais 5 min antes de ser interrompida bruscamente por adição de tiossulfato de sódio aquoso saturado (40 mL) e agitada durante 5 min antes de extrair com DCM (3 x 50 mL). As orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO; aq. saturado (2x40 mL), filtradas através de um cartucho separador de fase e concentradas em vácuo para produzir 2,5-dimetil- 3-((metilsulfinil)metil )piperidina-1-carboxilato de terc-butila (2,1 g, 100 %) como um óleo incolor que foi usado sem outra purificação. Etapa 6: 2,5-Dimetil-3-((metilsulfinil) metil)piperidina
SS
[00461] — 2,5-dimetil-3-((metilsulfinil)metil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (2,1 g, 7,26 mmol) foi dissolvido em metanol (36 mL) e HCI 4M em dioxano (9,1 mL,36,3 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada durante 16 horas em temperatura ambiente antes de ser concentrada em vácuo para produzir 2,5-dimetil-3- ((metilsulfinil)metil)piperidina (1,85 g, 97 %) como um sólido branco; MS m/z: 190,1 (M+H)*. Preparação 12: 2-(1H-Pirazol-4-il)piperazina
N N oa à NON
NH NH
[00462] A mistura de 2-(1H-pirazol-4-il)pirazina (400 mg, 2,7 mmol), Pto2 (100 mg, 0,4 mmol) em metanol (15 mL) foi agitada em temperatura ambiente sob pressão de H2> de 4,21 kg/cm? durante 18 horas. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado concentrado em vácuo para produzir 2-(1H-pirazol-4-il)piperazina como um óleo incolor, que foi levado diretamente para a próxima reação sem purificação; MS m/z: 153 (M+H)*. Preparação 13: 2,5-Dimetil-3-(1H-pirazol-4-il)piperazina e LL E Re NO PIO, Ho HE Nº
[00463] Um frasco de 3 gargalos equipado com condensador de refluxo e termômetro foi carregado com 3-cloro-2,5-dimetil-pirazina (5 mL, 40 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazo|-1- carboxilato de terc-butila (10 g, 34 mmol) em 1,4-dioxano (100 mL). Pd(PPh3)4(2 9, 2 mmol), e Na2CO;3 (60 mL de 2M, 100 mmol) foram adicionados, e a solução foi evacuada e preenchida com N2 (x2). À solução foi aquecida a 100 “C e agitada durante a noite. A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente e filtrada, lavando com dietil éter. O filtrado foi concentrado em vácuo, e o resíduo purificado por cromatografia (sílica, eluição de gradiente de 0-100 % de [EtOAc+2 % de amônia metanólica 2M]--Éter de petróleo). As frações de produto foram combinadas e concentradas em vácuo para produzir 2,5-dimetil-3-(1H-pirazol-4-il )pirazina como um sólido branco (4,5 g, 64 Y%); MS m/z: 175 (M+H)*.
[00464] A mistura de 2,5-dimetil-3-(1H-pirazol-4-il)pirazina (4,5 g, 26 mmol), PtO2 (1 g, 4 mmol) e HCl (60 mL de uma solução 3M em MeOH, 200 mmol) foi agitada em um hidrogenador de Parr durante 24 horas sob a pressão de 4,21 kg/cm? de H>. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado concentrado em vácuo para produzir o produto 2,5- dimetil-3-(1H-pirazol-4-il)piperazina como um sólido esbranquiçado (4,0 g, 61 %); MS m/z: 181 (M+H)*. Este material foi usado na próxima reação assumindo o sal de di-hidrocloridrato que foi isolado.
[00465] Os seguintes compostos foram preparados usando uma metodologia similar à descrita na Preparação 213:
[00466] 2-Metil-6-(1H-pirazol-4-il)piperazina;
[00467] 3-(1H-Imidazol-4-i1)-2,5-dimetilpiperazina. Preparação 14: Dimetil ((5-metilpiperidin-3-il)imino)-Aº-sulfanona CT / "NH TS PdA(OH)>, H, N “mo VV
H Etapa 1: Dimetil ((5-metil-piridin-3-il)imino)-A*-sulfanona
[00468] 3-Bromo-5-metil-piridina (250 g, 1,439 mol), iminodimetil-Aº- sulfano (142,6 g, 1,454 mol), Xantphos (24,976 g, 43,16 mmol), KCO;3 (218,8 g, 1,583 mol) e tris(benzilidenoacetona)dipaládio (0)(19,76 9,
21,58 mmol) foram suspensos em 1,4-dioxano (2,4L). A mistura de reação foi desgaseificada (3 ciclos de vácuo/nitrogênio) e agitada sob refluxo em 125 ºC durante 16 horas. A mistura de reação foi permitida resfriar em temperatura ambiente, em seguida filtrada através de lavagem com Celite com EtOAc. O óleo foi diluído com pouco MTBE (apenas o suficiente para ver dicas de precipitação; -150 mi), semeado com alguns cristais de uma amostra autêntica e agitado em temperatura ambiente durante 2 horas. O sólido foi filtrado e lavado com um mínimo de MTBE para produzir um sólido rosa claro que foi secado em um forno a 30 “*C em vácuo para produzir o produto desejado (105,9 g, 40 %). Os líquidos mãe foram concentrados em vácuo para produzir 247,4 g de um óleo marrom escuro. 247,4 g de mistura crua foi purificada em cromatografia de coluna (coluna de sílica de 3 kg; produto absorvido em 350 g de almofada de sílica; O a % de MeOH em EtOAc). Os produtos contendo frações foram combinados e concentrados em vácuo para produzir o produto após a trituração com dietil éter (106,4 g, 40 %). Rendimento total 212,3 g (80 %); *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 7,97 (d, Jy = 2,4 Hz, 1 H), 7,92 (dd, J = 1,9,0,9 Hz, 1 H), 7,13 (da, J = 2,8,0,9 Hz, 1 H), 3,25 (s, 6 H), 2,22 (d, J = 0,8 Hz, 3 H); ESV-MS m/z 185,0 (M+1)*.
Etapa 2: Brometo de 1-benzil-3-((dimetil (oxo)-Aº- sulfanilideno)amino)-5-metilpiridin-1-io
[00469] A uma solução de dimetil ((5-metil-piridin-3-il)imino)-Aº- sulfanona (105,9 g, 574,73 mmol) em MeCN (900 mL) foi adicionado BnBr (69 mL, 580 mmol). A mistura foi agitada a 100 ºC durante 4 horas. A mistura de reação foi permitida resfriar em temperatura ambiente, e o precipitado resultante coletado por filtração, lavando com MeCN frio. O produto foi obtido como um sólido esbranquiçado (158,8 g, 78 %); *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 8,55 (s, 1 H), 8,48 (t, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,87 (t, J = 1,5 Hz, 1 H), 7,58 - 7,49 (m, 2 H), 7,49 -
7,37 (m, 3 H), 5,67 (s, 2 H), 3,44 (s, 6 H), 241 (s, 3 H). ESV-MS m/z 275,1 (M+1)+. Etapa 3: ((1-benzil-,5-metil-1,2,5,6-tetra-hidropiridin-3- iN)imino)dimetil-Aº-sulfanona
[00470] A solução de NaBHa, (43 g, 1,137 mol) em hidróxido de sódio (1,6L de 0,01M 16,00 mmol) foi adicionada gota a gota via bomba de seringa 2 horas a uma solução de brometo de 1-benzil-3- ((dimetil (oxo)-Aº-sulfanilideno)amino)-5-metilpiridin-1-io (200 g, 562,9 mmol) em etanol (600 mL)/água (600 mL) a O ºC sob N>2. A mistura foi extraída com MTBE (3 x 1,6 L), as orgânicas combinadas e lavado com salmoura (1x600 mL), secadas (MgSO;), filtrada e concentrada em vácuo para produzir o produto desejado (142 g, 91 %); 1H NMR(400 MHz, Clorofórmio-d) 5 7,40 - 7,17 (m, 5H), 5,18 - 5,40 (m, 1 H), 3,58 (s, 2 H), 3,08 (d, J = 1,9 Hz, 6 H), 3,04 - 2,93 (m, 1 H), 2,86 - 2,68 (m, 3 H), 2,55 - 2,40 (m, 1 H), 1,92 (dd, J = 11,0,8,2 Hz, 1 H), 0,95 (d, J = 6,9 Hz, 3 H). ESV-MS m/z 279,1 (M+1)+. Etapa 4:Dimetil ((5-metilpiperidin-3-il)imino)-Aº-sulfanona
[00471] —Pd(OH): (59 g, 20 % em p/p, Degussa, 84,03 mmol) foi transferido para um frasco preenchido com nitrogênio e o vaso evacuado e preenchido novamente com nitrogênio. A solução de ((1- benzil-, 5-metil-1,2,5,6-tetra-hidropiridin-3-il)imino)dimetil-Aº-sulfanona (117 g, 420,2 mmol) em metanol (700 mL) foi em seguida adicionada, e a solução resultante desgaseificada por ciclos de vácuo/nitrogênio (<3). A atmosfera foi trocada por ciclos de vácuo/hidrogênio e a mistura de reação foi agitada em um hidrogenador de Parr durante 16 horas. A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente, em seguida foi filtrada através de Celite e concentrada em vácuo para deixar um óleo laranja que foi analised e mostrou reação incompleta. O produto foi redissolvido em metanol (700 mL) e adicionado em um frasco de Parr contendo di-hidroxi paládio (59 g de 20 % em p/p, 84,03 mmol). A mistura foi em seguida agitada a 50 ºC e 2,10 kg/cm? de hidrogênio molecular durante a noite. A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente, em seguida filtrada através de Celite, e o filtrado concentrado em vácuo para deixar um óleo laranja que foi analisado por UPLC-MS- mostrando reação incompleta. A mistura foi novamente redissolvida em metanol (700 mL) e adicionada a um frasco de Parr contendo di-hidroxi paládio (59 g de 20 % em p/p, 84,03 mmol). A mistura foi agitada a 50 ºC e sob uma atmosfera de 2,10 kg/cm? de hidrogênio molecular em um hidrogenador de Parr durante a noite. A mistura foi resfriada em temperatura ambiente, em seguida filtrada através de Celite antes de concentrar em vácuo para produzir dimetil ((5-metilpiperidin-3-il)imino)-Aº*-sulfanona (56,7 g, 71 %);1H NMR (500 MHz, DMSO-ds) à 3,54 (sinal mascarado, 1 H), 3,09 (tt, J = 10,8, 4,4 Hz, 1 H), 2,95 (s, 6 H), 2,89 - 2,74 (m, 2 H), 2,11 (dd, J = 12,0, 10,3 Hz, 1 H), 1,92 (dd, J = 12,1, 11,0 Hz, 1 H), 1,84-1,73 (m, 1 H), 1,58-1,44 (m, 1 H), 0,89 (d, J = 12,4 Hz, 1 H), 0,77 (d, J = 6,6 Hz, 3 H).
[00472] Os seguintes compostos foram preparados usando uma metodologia similar à descrita na Preparação 214:
[00473] Dimetil ((piperidin-3-il)imino)-Aº-sulfanona. Preparação 15: 2,5-Dimetilpiperidina-3-carboxamida o o 9 TO” NH,OH OO" Ha, PtO, O nó N N Etapa 1:2,5-Dimetilnicotinamida
[00474] 2,5-dimetilpiridina-3-carboxilato de metila (100 mg, 0,61 mmol) foi dissolvido em hidróxido de amônio (480 ul, 12,3 mmol) e a mistura aquecida a 70 ºC em um tubo selado. Depois de 16 horas, a reação foi diluída em água, e a mistura concentrada em vácuo para produzir 2,5-dimetilpiridina-3-carboxamida (91 mg, 100 %) como um sólido branco; MS m/z: 151,0 (M+H)*. Etapa 2: 2,5-Dimetilpiperidina-3-carboxamida
[00475] 2,5-dimetilnicotinamida (99 mg, 0,66 mmol) e PtO2 (30,4 mg, 0,13 mmol) foram dissolvidos em metano! (3 mL) e HCI 3M (1,1 mL, 3,30 mmol). A mistura foi desgaseificada e agitada sob um balão de H> por 90 min antes de ser passada através de Celite, e o filtrado concentrado em vácuo para produzir 2,5-dimetilpiperidina-3- carboxamida (sal de dicloridrato) (150 mg, 99 %); MS m/z: 157,0 (M+H)*. Preparação 16:N-(((3S,5S)-4,4-Difluoro-5-metilpiperidin-3- il) meti!) metanossulfonamida NE o lu So 7 So Ni N Legenda:- separação Etapa 1: 3-((1,3-dioxoisoindolin-2-il) metil)-5-metil-4-oxopiperidina- 1-carboxilato de benzila
[00476] 3-metil-4-oxo-piperidina-1-carboxilato de benzila (20 g, 0,08 mol) foi dissolvido em THF (300 mL) sob N2. A solução foi resfriada a - 78 ºC e LIHMDS(1M em THF, 101,1 mL,0,1 mol) foi adicionado gota a gota durante 20 minutos, mantendo a temperatura abaixo de -70 “ºC. Depois de agitar a -78 “C por 90 minutos, a solução de 2- (clorometil)isoindolina-1,3-diona (23,7 g, 0,12 mol) em THF (200 mL) foi adicionada gota a gota durante 25 minutos, mantendo a temperatura abaixo de -70 ºC. A reação foi agitada a -78 ºC por 1 hora em seguida interrompida bruscamente a -78 ºC pela adição de solução de cloreto de amônio aquosa saturada (65 mL) e a mistura permitida aquecer em temperatura ambiente. A reação foi repetida e as duas misturas obtidas foram combinadas e extraídas com EtOAc (300 mL). A fase orgânica foi lavada com solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada (300 mL) e salmoura (300 mL), secada (Na-SO:),
filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia (sílica, eluição com EtOAc/Éter de petróleo). As frações de produto foram combinadas e concentradas em vácuo, e o resíduo recristalizado a partir de EtOAc para produzir o produto como um sólido branco (7,56 g, 23 %). Etapa 2: (3R,58)-3-[(1,3-Dioxoisoindolin-2-il)metil]-4,4-difluoro-5- metil-piperidina-1-carboxilato de benzila
[00477] A frasco foi carregado com benzil 3-((1,3-dioxoisoindolin-2- il)]Mmetil)-5-metil-4-oxopiperidina-1-carboxilato (60 g, 0,15 mol) e resfriada em um banho com gelo/água. DAST (325 mL, 2,5 mol) foi adicionado em uma porção, e a mistura agitada em temperatura ambiente por 3 dias. A solução amarela resultante foi diluída com DCM (1L) e lentamente adicionada a uma mistura de gelo/água e bicarbonato de sódio sólido com agitação suspensa. A temperatura permaneceu abaixo de O ºC e bicarbonato de sódio adicional foi adicionado para manter um pH de 7-8. A mistura foi aquecida em temperatura ambiente, e as camadas separadas. A fase aquosa foi extraída com DCM (2L). As orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas (Na2SO), filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia (sílica, eluição com EtOAc/Éter de petróleo). As frações de produto foram combinadas e concentradas em vácuo. O produto 3-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)-4,4-difluoro-5- metilpiperidina-1-carboxilato de benzila, foi obtido como um vidro (32,5 g, 51 %); *H NMR (400 MHz, clorofórmio-d) 5 7,89 - 7,64 (4H, m), 7,42 - 7,11 (5H, m), 5,15 - 5,03 (2H, m), 4,39 - 4,07 (3 H, m), 3,83 - 3,66 (1 H, m), 2,97 - 2,60 (2H, m), 2,56 - 2,31 (1 H, m), 2,08-1,89 (1 H, m), 1,05 (3 H, d) como uma mistura de isômeros.
[00478] Cromatografia de fluido supercrítica quiral preparativa (condições: Quiralpakº IC 5 um, COz/iPrOH90/10,230 nm) foi usada para isolar o enantiômero único (3R,5S)-3-[(1,3-dioxoisoindolin-2-
il)metil]-4,4-difluoro-5-metil-piperidina-1-carboxilato de benzila, (98,7 % ee).
Etapa 3: (3R,58)-3-(aminometil)-4,4-difluoro-5-metil-piperidina-1- carboxilato de benzila
[00479] A uma suspensão de (3R,5S)-3-[(1,3-dioxoisoindolin-2- il)metil]-4,4-difluoro-5-metil-piperidina-1-carboxilato de benzila (9,6 9, 22,4 mmol) em etanol (144 mL) foi adicionado hidrato de hidrazina (8,5 mL, 112 mmol). A mistura de reação foi aquecida em refluxo por 5 horas, em seguida permitida resfriar em temperatura ambiente durante a noite. A suspensão resultante foi filtrada, e o precipitado foi lavado com EtoOH (x2). O filtrado foi carregado em cartucho de permuta de íons (50gx10). Os cartuchos foram lavados com misturas de MeOH/DCM (filtrados descartados), em seguida com solução de amônia metanólica 2M. Os filtrados foram combinados e concentrados em vácuo. O resíduo foi apreendido em metanol e concentrado em vácuo (x2), em seguida tratado com heptano e concentrado em vácuo. O resultante óleo amarelo foi secado sob vácuo durante a noite para produzir o produto como um sólido (6,779), que foi levado diretamente para a próxima reação; *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 7,48 - 7,17 (m, H), 5,11 (s, 2 H), 4,41 (ddt, 1 H), 4,02 (d, 1 H), 2,98 (dd, 1 H), 2,64 (s, 2H), 2,41 (dd, 1 H), 2,15-1,78 (m, 2 H), 1,50 (s, 2 H), 0,93 (d, 3H); MS m/z: 299 (M+H)”.
Etapa 4: (3S,5S)-4,4-difluoro-3-(metanossulfonamidometil)-5-metil- piperidina-1-carboxilato de benzila
[00480] (3R,58)-3-(aminometil)-4,4-difluoro-5-metil-piperidina-1- carboxilato de benzila (6,6 9, 22 mmol) foi dissolvido em DCM (66 mL) e resfriado em um banho com gelo. A temperatura interna alcançada foi 3 ºC. Et;N (3,4 mL, 24 mmol) foi adicionado com agitação. Cloreto de metanossulfonila (1,88 mL, 24 mmol) foi adicionado durante 5 minutos, em uma tal taxa para manter a temperatura interna abaixo de
“ºC. Depois de 30 minutos, o banho com gelo foi removido. À solução foi aquecida em temperatura ambiente e interrompida bruscamente com uma solução de NaHCO; aquosa saturada (66 mL). As camadas foram separadas e a fase aquosa extraída com DCM (33 mL). As orgânicas combinadas foram secadas em MgSO:;, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia (sílica; eluição com gradiente de O a 100 % de EtOAc/Éter de petróleo). As frações de produto foram combinadas e concentradas em vácuo. O resíduo foi secado durante a noite sob vácuo para produzir um sólido branco (7,92 g; 95 %); *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 7,45 - 7,31 (m, 5 H), 7,31 - 7,19 (m, 1 H), 5,12 (s, 2 H), 4,37 (d, 1 H), 4,18 - 3,94 (m, 1 H), 3,38 (ddd, 1 H), 3,00 - 2,80 (m, 4 H), 2,68 (s, 2 H), 2,15 (s, 2H), 0,95 (d, 3 H); MS m/z: 377 (M+H)*.
Etapa 5:N-(((3S,5S)-4,4-Difluoro-5-metilpiperidin-3- il)]metil) metanossulfonamida
[00481] A uma solução de (3S,5S)-4,4-difluoro-3- (metanossulfonamidometil)-5-metil-piperidina-1-carboxilato de benzila (7,54 g, 20 mmol) em DCM (113 mL) foi adicionado Et3N (8,38 mL,60 mmol), seguido por Pd(OAc)2 (1,799 g, 8 mmol). Et;SiH (19,20 mL, 120 mmol) foi adicionado durante 5 minutos. A solução foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora, em seguida separada em 6 porções iguais e carregada em cartuchos de permuta de íons (50 g). Os cartuchos foram lavados com DCM, 1:1 MeOH:DCM e metanol. Os filtrados foram descartados. Os cartuchos foram lavados com solução de amônia metanólica 2M. Os filtrados foram combinados e concentrados em vácuo. O resíduo foi azeotropado com DCM, em seguida apreendido em metanol (45 mL) e agitado com SPM32 (sílica de 3-mercaptopropiletilsulfeto) por 2 horas em temperatura ambiente, em seguida a 50 ºC por 1 hora. A mistura foi resfriada e filtrada através de Celite, e o filtrado concentrado em vácuo. O resíduo foi apreendido em DCM e concentrado em vácuo. O resíduo foi secado durante a noite sob vácuo para produzir N-(((3S,5S)-4,4-difluoro-5-metilpiperidin- 3-il)]metil)netanossulfonamida como um sólido branco (4,40 9, 91 %); 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 7,10 (t, 1 H), 3,43 - 3,33 (m, 1 H), 3,26 - 3,10 (m, 1 H), 2,93 - 2,88 (m, 4 H), 2,79 (dtd, 1 H), 2,38 - 2,20 (m, 2 H), 2,13-1,78 (m, 2 H), 0,89 (d, 3 H); MS m/z: 243,0 (M+H)*. Preparação 17:N-(Pirrolidin-3-ilmetil)netanossulfonamida ok oh, (i) MeSO,CI q À (ii) TFA, DOM NH NH> 0-8 o Etapa 1: 3-(metanossulfonamidometil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila
[00482] Cloreto de metanossulfonila (222 mg, 150 uL, 1,938 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de 3-(aminometil)pirrolidina-1- carboxilato de terc-butila (300 mg, 1,498 mmol) e trietilamina (232,3 mg, 320 yuL, 2,296 mmol) em THF (10 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio, e a reação foi agitada em temperatura ambiente por 1,5 horas. A reação foi diluída com DCM e NaHCO; aquoso saturado e a mistura foi agitada por 10 minutos. As camadas foram separadas e a camada aquosa extraída com DCM (x2). Os extratos orgânicos combinados foram secados (MgSO;), filtrados e concentrados em vácuo para produzir 3-(metanossulfonamidometil)pirrolidina-1- carboxilato de terc-butila como um óleo amarelo pálido que foi desprotegido assumindo 100 % de rendimento e pureza; *H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 7,11 (t, J = 6,2 Hz, 1 H), 3,40 - 3,35 (m, 1 H), 3,32 - 3,28 (m, 1 H), 3,23 - 3,15 (m, 1 H), 2,95 - 2,93 (m, 3 H), 2,89 (s, 3 H), 2,31 - 2,26 (m, 1 H), 1,93-1,88 (m, 1 H), 1,65-1,52 (m, 1 H), 1,40 (s, 9 H); ESV-MS m/z calc,278,13004, found 223,1 (M+1)*. Etapa 2:N-(Pirrolidin-3-ilmetil)netanossulfonamida
[00483] TFA (2,960 g, 2 mL, 25,96 mmol) foi adicionado a uma solução — agitada de —3-(metanossulfonamidometil)pirrolidina-1- carboxilato de terc-butila (417 mg, 1,498 mmol) em DCM (20 mL) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 15 horas. O solvente foi removido em vácuo, e o resíduo azeotropado com DCM (x2) e dietil éter (x2). O resíduo foi passado através de um cartucho SCX-2 de 10g e lavado com misturas de MeOH/DCM. O produto foi eluído por lavagem do cartucho com NH3 2M nas misturas de MeOH/DCM. O solvente foi removido em vácuo para produzir N- (pirrolidin-3-ilmetil)netanossulfonamida (227,4 mg,85 %) como um sólido amarelo pálido; *H RMN (500 MHz, clorofórmio-d) 5 3,16 (qd, J = 12,3,6,5 Hz, 2 H), 3,09 - 3,03 (m, 2 H), 2,98 (s, 3 H), 2,94 - 2,89 (m, 1 H), 2,75 (dd, J = 10,7,5,0 Hz, 1 H), 2,40 - 2,32 (m, 1 H), 2,04-1,96 (m, 1 H), 1,55-1,48 (m, 1 H); ESV-MS m/z 179,2 (M+1)*. Preparação 18:4-Pirrolidin-3-il-1H-pirazol (i) Suzuki RW yo (iii) Ho, Pd/C, MeOH NH
ON Etapa 1: 3-(1H-pirazol-4-i1)-2,5-di-hidropirrol-1-carboxilato de terc- butila
[00484] —4-bromopirazol-1-carboxilato de terc-butila (230 mg, 0,931 mmol), 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-i1)-2,5-di-hidropirrol-1- carboxilato de terc-butila (250 mg, 0,847 mmol) e carbonato de potássio (1,3 mL de 2M, 2,60 mmol) foram combinados em dioxano (3 mL) e a mistura desgaseificada (x2 ciclos de vácuo). Pd(dppf)Cl2. DCM (70 mg, 0,086 mmol) foi adicionado, e a mistura desgaseificada (x2 ciclos de vácuo) em seguida aquecida a 90 ºC durante a noite. À mistura de reação foi dividida entre EtOAc e água. A fase orgânica foi secada (Na7sSO;:), filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia (sílica, eluição com gradiente de 0-100 % EtOAc/Éter de petróleo). As frações de produto foram combinadas e concentradas para produzir o produto como uma película amarela pálida (65 mg, 33 %) que foi levada para a próxima reação. ESV-MS m/z 236,0 (M+1)*. Etapa 2 e 3:4-Pirrolidin-3-il-1H-pirazo!l
[00485] 3-(1H-pirazol-4-i1)-2,5-di-hidropirrol-1-carboxilato de terc- butila (550 mg, 2,338 mmol) foi dissolvido em DCM (10 mL) e TFA adicionado. Depois de 1 hora, a mistura de reação foi concentrada em vácuo, e o resíduo azeotropado com DCM (x2). O resíduo foi apreendido em metanol (10 mL) e a solução desgaseificados (x3 ciclos de vácuo-N2). Pd sobre C, úmido, Degussa (200 mg de 10 % em p/p, 0,188 mmol) foi adicionado, e a mistura desgaseificada (x3 ciclos). À atmosfera de N, foi recolocada com hidrogênio (x3 ciclos) e a mistura agitada em temperatura ambiente. Depois de 90 minutos, a mistura de reação foi filtrada em Celite, lavando com metanol. O filtrado foi concentrado em vácuo (banho de água gelada) para produzir 4- pirrolidin-3-il-1AH-pirazol cru (sal de trifluoroacetato) (600 mg, rendimento quantitativo); ESV-MS m/z 136,0 (M+1)*. Preparação 19: (E)-2-(2-Etoxivinil)-4-(metiltio)pirimidina Ex AoA o 2 add ST pede
[00486] A uma suspensão de 2-cloro-4-(metiltio)pirimidina (56,1 9, 349,3 mmol) e 2M aq. NazCO;3 (524 mL, 1,05 mol) em 1,2- dimetoxietano (730 mL) foi adicionado 2-[(E)-2-etoxivinil]-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (76,1 g, 384 mmol). PA(PPh3) 21 (20,2 9, 17,5 mmol) foi adicionado, e a mistura desgaseificados. A reação foi colocada sob a atmosfera de nitrogênio e aquecida em refluxo por 4 horas. A mistura foi resfriada em temperatura ambiente e dividida entre EtOAc (1,1 L) e água (560 mL). A camada orgânica foi lavada com água (2 x 560 mL), as camadas orgânicas combinadas foram re- extraídas com EtOAc (280 mL) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (x1), secadas (MgSO;:), filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica, eluindo com O a 25 % de EtOAc/éter de petróleo) para produzir (E)-2-(2-etoxivinil)-4-(metiltio)pirimidina como um sólido cristalino amarelo pálido (624 g, 91 %); 'H RMN (500 MHz, Clorofórmio-d) 5 8,18 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 7,95 (d, J = 12,6 Hz, 1 H), 6,85 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 5,91 (d, J = 12,6 Hz, 1 H), 4,02 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,56 (s, 3 H), 1,40 (t, J = 7,0 Hz, 3 H); ES+[M+H] = 197,1. Preparação 20: 2-cloro-4-f6-ciclopropilimidazo[1,2-a]piridin-3- il)ypirimidina PA(PPh3)a NO! SA + D—s0H, Pd(dpphNCIZ CHZCI? à nes Cs E E u sm MÁ À TA À, J A, Legenda: dioxano;- cloro(propano-2-il) magnésio; clorolítio
[00487] Etapa 1: 6-Ciclopropilimidazo[1,2-a]lpiridina. Em um frasco de fundo redondo de 150 mL, foi colocado 6-bromoimidazo[1,2- alpiridina (5 g, 22,84 mmol, 1 equiv, 90 %), ácido ciclopropilborônico (3,1 g, 34,26 mmol, 1,50 equiv, 95 %), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (2,0 g, 2,33 mmol, 0,10 equiv, 95 %), dioxano (20 mL, 224,28 mmol, 9,82 equiv, 95 %), K3POs (10,2 g, 45,688 mmol, 2,00 equiv, 95 %). A solução resultante foi agitada durante a noite a 100 graus C em um banho de óleo. A mistura resultante foi concentrada. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (1/5). Isto resultou em 3,6 g (89,67 %) de 6-ciclopropilimidazo[1,2-a]piridina como um sólido branco.
[00488] Etapa 2: 3-Bromo-6-ciclopropilimidazo[1,2-a]piridina. Em um frasco de fundo redondo de 150 mL, foi colocado 6- ciclopropilimidazo[1,2-a]piridina (3,6 g, 20,48 mmol, 1 equiv, 90 %), NBS(3,8 g, 20,28 mmol, 0,99 equiv, 95 %), DCM (20 mL, 298,87 mmol, 14,59 equiv, 95 %). A solução resultante foi agitada por 3 horas a 25 graus C. A mistura resultante foi concentrada. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (1/5). Isto resultou no 4,3 g (79,70 %) de 3-bromo-6-ciclopropilimidazo[1,2- alpiridina como um sólido branco.
[00489] Etapa 3: 2-Cloro-4-(6-ciclopropilimidazo[1,2-a]piridin-3- ilpirimidha. A uma solução agitada de 3-bromo-6- ciclopropilimidazo[1,2-a]piridina (1,5 g, 5,694 mmol, 1 equiv, 90 %) em THF (10 mL, 117,259 mmol, 21,0 equiv, 95 %) foi adicionado IiPr»MgCI.LiCI (1,74 g, 11,388 mmol, 2 equiv, 95 %) gota a gota a -10 graus Celsius sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada durante 2 h a O graus Celsius sob atmosfera de nitrogênio. À mistura anterior foi adicionada em uma mistura agitada de 2,4- dicloropirimidina (1,07 g, 6,824 mmol, 1,20 equiv, 95 %) e Pd(PPh3)a (0,35 g, 0,285 mmol, 0,05 equiv, 95 %) em THF (10 mL, 117,259 mmol, 21,0 equiv, 95 %) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante mais 4 h a 70 graus Celsius. A mistura resultante foi concentrada. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (1/10). Isto resultou em 1 g (5839 %) de 2-cloro-4-[6-ciclopropilimidazo[1,2-a]piridin-3- ilJpirimidina como um sólido branco.
[00490] Os seguintes compostos foram preparados usando uma metodologia similar à descrita na Preparação 20:
[00491] — 2-Cloro-4-(6-cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidina
A NT NEI
Q Cc Preparação 21: 2-cloro-4-[(E)-2-etoxietenil]-6-metilpirimidina o en AO
[00492] A uma solução agitada de 2,4-dicloro-6-metilpirimidina (246,88 mg, 1,439 mmol, 1,20 equiv, 95 %), 2-[(E)-2-etoxietenil]- 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (250 mg, 1,199 mmol, 1 equiv, 95 %) e K3POa (535,84 mg, 2,398 mmol, 2,00 equiv, 95 %) em MeCN (12,45 mL, 303,230 mmol, 187,63 equiv, 95 %) e H20 (4 mL, 210,932 mmol, 364,96 equiv, 95 %) foram adicionados SPhos (36,27 mg, 0,084 mmol, 0,07 equiv, 95 %) e Pd(AcO)> (8,50 mg, 0,036 mmol, 0,03 equiv, 95 %) em temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. À mistura resultante foi agitada durante a noite em temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi concentrada em um pequeno volume. A mistura resultante foi diluída com salmoura (20 mL). A mistura resultante foi extraída com EtOAc (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 20 mL), secadas em MgSO. anidroso. Depois da filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel, eluído com PE/EtOAc (5: 1) para fornecer 2-cloro-4-[(E)-2-etoxietenil]-6-metilpirimidina (100 mg, 37,78 %) como um óleo amarelo claro. Preparação 22: 2-cloro-4-[6-(3,3-difluoroazetidin-1-il)imidazo [1,2-a]piridin-3-il]-6-metilpirimidina a Ade & r Legenda: dioxano
[00493] Etapa 1:5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-2-nitropiridina. A uma solução agitada de 5-bromo-2-nitropiridina (500 mg, 2,340 mmol, 1 equiv, 95 %), cloridrato de 3,3-difluoroazetidina (350,95 mg, 2,574 mmol, 1,1 equiv, 95 %) e Cs2CO3 (4012,66 mg, 11,700 mmol, 5,00 equiv, 95 %) em dioxano (37,50 mL, 425,622 mmol, 179,71 equiv, 95 %) foi adicionado Pd2(dba)3 (112,78 mg, 0,117 mmol, 0,05 equiv, 95 %) e XantPhos (142,52 mg, 0,234 mmol, 0,10 equiv, 95 %) em temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada por 3 h em 100 graus C sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel, eluído com PE/EtOAc (1:1) para fornecer 5-(3,3-difluoroazetidin-1-i1)-2- nitropiridina (200 mg, 27,81 %) como um sólido amarelo claro.
[00494] Etapa 2:5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-amina. A uma solução agitada de 5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-2-nitropiridina (175 mg, 0,569 mmol, 1 equiv, 70 %) em MeOH (56,00 mL, 1747,713 mmol, 2307,89 equiv, 95 %) foi adicionado Pd/C (318,89 mg, 2,847 mmol, 5 equiv, 95 %) em porções em temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada durante a noite em temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogênio. A mistura resultante foi filtrada, a massa filtrante foi lavada com MeOH (3 x 30 mL). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto cru/mistura resultante foi usado na próxima etapa diretamente sem outra purificação.
[00495] Etapa 3: 2-cloro-4-[6-(3,3-difluoroazetidin-1-il)imidazo[1,2- alpiridin-3-il])-6-metilpirimidina. A uma solução agitada de 2-cloro-4-
[(E)-2-etoxietenil]-6-metilpirimidina (550 mg, 2,630 mmol, 1 equiv, 95 %) em H20 (18 mL, 999,151 mmol, 379,87 equiv, 9 %) foi adicionado NBS (492,78 mg, 2,630 mmol, 1 equiv, 95 %) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 1 h em temperatura ambiente. À mistura acima foi adicionado 5-(3,3-difluoroazetidin-1- il)piridin-2-amina (666,51 mg, 3,419 mmol, 1,3 equiv, 95 %). A mistura resultante foi agitada durante mais 2,5 h a 85 graus C. A mistura resultante foi diluída com EtOAc (20 mL). A mistura foi neutralizada em pH 7 com Na2CO3 saturado (aq.). A mistura resultante foi extraída com EtOAc (3 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 50 mL), secadas em MgSO4 anidroso. Depois da filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel, eluído com CH2CI2/MeOH (20:1). Isto resultou no 2-cloro-4-[6-(3,3- difluoroazetidin-1-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metilpirimidina (290 mg, 31,85 %) como um sólido amarelo claro.
[00496] Os seguintes compostos foram preparados usando uma metodologia similar à descrita na Preparação 22:
[00497] —2-Cloro-4-[6-(3-fluoroazetidin-1-il)imidazo[1,2-a]piridin-3- ilpirimidina Preparação 23:5-[6-(azetidin-1-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-i1]-2-cloropirimidina PA(PPh3), N Q Nº Bora, SN X pm À Á TARA OQ . o E O -
THF Legenda:- toluene; - cloro(propano-2-il)magnésio;- clorolítio
[00498] Etapa 1: 1-fimidazo[1,2-a]piridin-6-il)azetidina. Em um frasco de fundo redondo de 500 mL foram adicionados 6- bromoimidazo[1,2-a]lpiridina (3,5 g, 15,99 mmol, 1 equiv, 90 %), azetidina (1441,3 mg, 23,98 mmol, 1,50 equiv, 95 %), tolueno (300 mL,
2678,69 mmol, 167,55 equiv, 95 %), BINAP (1047,9 mg, 1,60 mmol, 0,10 equiv, 95 %) e t-BuONa (3234,5 mg, 31,97 mmol, 2,00 equiv, 95 %) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante a noite a 100 graus C sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel, eluído com PE/EtOAc (5: 1) para fornecer 1-[imidazo[1,2-a]piridin-6-ilJazetidina (2,5 9, 78,72 %) como um sólido verde.
[00499] Etapa 2: 143-bromoimidazo[1,2-a]lpiridin-6-il)azetidina. Em um frasco de fundo redondo de 25 mL foram adicionados 1- [limidazo[1,2-a]piridin-6-ilJazetidina (1 g, 5,038 mmol, 1 equiv, 87,2 %), NBS (896,0 mg, 4,78 mmol, 0,95 equiv, 95 %) e DCM (60 mL, 896,61 mmol, 178,11 equiv, 95 %) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante a noite em temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel, eluído com PE/EtOAc (5: 1) para fornecer 1-[3- bromoimidazo[1,2-a]piridin-6-ilJazetidina (1,1 g, 56,25 %) como um sólido verde.
[00500] Etapa 3: 5-[6-(azetidin-1-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-i1]--2-cloropirimidina. A uma solução agitada de 1-[3-bromoimidazo]|[1,2-a]piridin-6-ilJazetidina (200 mg, 0,777 mmol, 1 equiv, 98 %) em THF (20 mL, 234,517 mmol, 301,66 equiv, 95 %) foi adicionado gota a gota a -10 graus C sob atmosfera de N2. Clorolítio de cloro(propan-2-il)nagnésio (1 mL, 1,084 mmol, 1,39 equiv, 17,5 %) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada por 2 h a O graus C sob atmosfera de N2. A mistura acima foi adicionada em uma mistura agitada de 2,4-dicloropirimidina (182,86 mg, 1,166 mmol, 1,50 equiv, 95 %) e Pd(PPh3)a (47,28 mg, 0,039 mmol, 0,05 equiv, 95 %) em THF em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada por mais 4 h a 80 graus C. A reação foi interrompida bruscamente com NH.CI saturado (aq.) em temperatura ambiente. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 20 mL). À mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel, eluído com EA:PE (1:1) para fornecer 4-[6-(azetidin-1-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-11]-2- cloropirimidina (120 mg, 19,61 %) como um sólido verde. Preparação 24: 5-(3-metil-1H-pirazol-4-il)piperidin-3-ol Pot ae ES Xe e, em O ss. OS Legenda:dioxano
[00501] Etapa 1:5-(3-Metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-0l. A mistura de 5-bromopiridin-3-0l / (10 g, 54,599 mmol, 1 equiv 95 %), Pd(dppf)Cl2.CH2CIl2 (2,35 g, 2,730 mmol, 0,05 equiv, 95 %), K2CO;z (11,91 g, 81,898 mmol, 1,50 equiv, 95 %) e 3-metil-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (14,35 g, 65,518 mmol, 1,2 equiv, 95 %) em dioxano (150,01 mL, 1682,194 mmol, 30,81 equiv, 95 %) e H2O0 (29,99 mL, 1664,971 mmol, 28,97 equiv, 95 %) foi agitada durante a noite a 100 graus C sob atmosfera de nitrogênio. À mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel, eluído com CH2CIl2/MeOH (10: 1) para fornecer 5-(3-metil-1H-pirazol-4-il )piridin-3- ol (6,5 g, 61,16 %) como um sólido marrom.
[00502] Etapa 2: Brometo de 1-benzil-3-hidróxi-5-(3-metil-1H- pirazol-4-il)piridin-1-io. A mistura de 5-(3-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3- ol (6,2 g, 31,851 mmol, 1 equiv, 90 %) e BnBr (6,88 g, 0,038 mmol, 1,2 equiv, 95 %) em MeCN(300,00 mL, 6942,365 mmol, 170,23 equiv, 95 %) foi agitada durante a noite a 60 graus C sob atmosfera de hidrogênio. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel,
eluído com CH2CI2/MeOH (85: 15) para fornecer brometo de 1-benzil- 3-hidróxi-5-(3-metil-1H-pirazol-4-il )piridin-1-io (9 g, 73,45 %) como um sólido marrom.
[00503] Etapa 3: 1-Benzil-5-(3-metil-1H-pirazol-4-i1)-1,2,3,6-tetra- hidropiridin-3-0l. A mistura de brometo de 1-benzil-3-hidróxi-5-(3-metil- 1H-pirazol-4-il)piridin-1-io (6,5 g, 16,896 mmol, 1 equiv, 90 %) e NaBH4 (2,68 g, 67,296 mmol, 3,98 equiv, 95 %) em EtOH (260,00 mL, 5643,864 mmol, 251,64 equiv, 95 %) foi agitada durante a noite em temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. A reação foi interrompida bruscamente com NHA4CI saturado (aq.) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel, eluído com CH2CI2/MeOH (10: 1) para fornecer 1-benzil-5-(3-metil-1H- pirazol-4-i1)-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-3-ol (5 g, 98,88 %) como um óleo amarelo.
[00504] Etapa 4: 5-(3-Metil-1H-pirazol-4-il)piperidin-3-0l. A mistura de 1-benzil-5-(3-metil-1H-pirazol-4-11)-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-3-ol (3,2 9, 10,692 mmol, 1 equiv, 90 %) e Pd/C(1137,89 mg, 1,069 mmol, 0,10 equiv, 10 %) em MeOH (200,00 mL, 5929,777 mmol, 438,89 equiv, 95 %) foi agitada por 4 h em temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogênio. A mistura resultante foi filtrada, a massa filtrante foi lavada com MeOH (3 x 5 mL). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer 5-(3-metil-1H-pirazol-4-il )piperidin-3-0l (2 g, 92,88 %) como um semissólido incolor.
[00505] Os seguintes compostos foram preparados usando uma metodologia similar à descrita na Preparação 24:
[00506] — 3-(3-Fluoro-1H-pirazol-4-il)-5-metilpiperidina Sa
HN E
Exemplo 1:3-(4-(3-((S-Metilsulfonimidoil)metil)piperidin-1- il)pirimidin-2-i1)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridina, 1-4 No À o.
r d
[00507] —3-(4-Cloropirimidin-2-il)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2- alpiridina (13,2 mg, 0,05 mmol), 3-((S- metilsulfonimidoil)|metil)piperidina (8 mg, 0,045 mmol), diisopropiletilamina (8 ul, 0,045 mmol) em DMF foram aquecidos a 80ºC. Depois de 20 minutos, a reação foi resfriada em temperatura ambiente, e a mistura foi filtrada e purificada por cromatografia de fase reversa (C18; MeCN/água/0,05 % de TFA como eluente) para fornecer o sal de ácido trifluoroacético de 3-(4-(3-((S- metilsulfonimidoil)meti|)piperidin-1-il)pirimidin-2-i1)-6- (triluorometil)imidazo[1,2-alpiridina (12,7 mg, 40 %).
[00508] Os seguintes compostos foram preparados usando uma metodologia similar à descrita no Exemplo 1:
[00509] —8-Metilsulfonil-1-[2-[6-(trifluorometil | midazo[1,2-a]piridin-3- illpirimidin-4-i1]-1,8-diazaespiro[4,5]decano, 1-7
[00510] — N-[[-4,4-Difluoro-5-metil-1-[2-[6-(trifluorometil)imidazo[1,2- alpiridin-3-il]pirimidin-4-i1]-3-piperidil]metillmetanossulfonamida, 1-8
[00511] — NHI(2S)-4-[2-(6-Cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin-4- illmorfolin-2-ilmetil]Jmetanossulfonamida, 1-19 (usando 6-cloro-3-(4- cloropirimidin-2-il)imidazo[1,2-a]piridina)
[00512] 4-[2-(6-Cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin-4-11)-2-(1H- pirazol-4-il)]morfolina, 120 (usando G6-cloro-3-(4-cloropirimidin-2- i)imidazo[1,2-a]piridina)
[00513] —6-Cloro-3-(4-(3-((metilsulfonimidoil)]metil)piperidin-1-
il)pirimidin-2-il)imidazo[1,2-alpiridina, 1-21 (usando G6-cloro-3-(4- cloropirimidin-2-il)imidazo[1,2-a]piridina)
[00514] — 4-[2-(6-Cloro-7-fluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il )pirimidin-4-il]- 2-(1H-pirazol-4-il)morfolina, 1-23 (usando 6-cloro-3-(4-cloropirimidin-2- il)-7-fluoro-imidazo[1,2-alpiridina)
[00515] 4-[2-(6-Bromo-7-fluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin-4- i1]-2-(1H-pirazol-4-il)morfolina, 1-24 (usando 6-bromo-7-fluoro-3-(4- metilsulfanilpirimidin-2-il)imidazo[1,2-alpiridina)
[00516] —N-[1-[2-(6-Bromo-7-fluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3- iI)pirimidin-4-il]pirrolidin-3-il]metillmetanossulfonamida 1-25 (usando 6- bromo-7-fluoro-3-(4-metilsulfanilpirimidin-2-il)imidazo[1,2-a]piridina)
[00517] 1-[2-(6-Cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin-4-i1]-1,4- diazepan-5-ona 1-26 (usando 6-cloro-3-(4-cloropirimidin-2- iN)imidazo[1,2-alpiridina);
[00518] 6-Cloro-3-[4-[3-(1H-pirazol-4-il)pirrolidin-1-il]pirimidin-2- illimidazo[1,2-a]lpiridina 1-27 (usando 6-cloro-3-(4-cloropirimidin-2- iN)imidazo[1,2-a]piridina)
[00519] —6-Cloro-3-[4-[3-(1H-pirazol-4-il )piperazin-1-il]pirimidin-2- illimidazo[1,2-a]lpiridina 1-28 (usando G6-cloro-3-(4-cloropirimidin-2- iN)imidazo[1,2-a]piridina)
[00520] — 6-Cloro-3-[4-[3-dimetilfosforil-5-(1H-pirazol-4-i1)-1- piperidil]pirimidin-2-illimidazo[1,2-a]piridina 1-29 (usando 6-cloro-3-(4- cloropirimidin-2-il)imidazo[1,2-a]piridina)
[00521] ((1-(2-(6-Cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin-4- il)piperidin-3-il)imino)dimetil-A-sulfanona 1-30 (usando G6-cloro-3-(4- cloropirimidin-2-il)imidazo[1,2-a]piridina)
[00522] — N-I[-1-[4-[6-(Difluorometil )||midazo[1,2-a]piridin-3-il]pirimidin- 2-i1]-4,4-difluoro-5-metil-3-piperidil]metil]|metanossulfonamida, 1-41 (usando 3-(2-cloropirimidin-4-il)-6-(difluorometil)|midazo[1,2-a]piridina);
[00523] —6-Cloro-7-fluoro-3-[4-[3-(1H-imidazo|-4-i11)-2,5-dimetil-
piperazin-1-il]pirimidin-2-illimidazo[1,2-a]piridina 1-42 (usando 6-cloro- 3-(4-cloropirimidin-2-il)-7-fluoro-imidazo[1,2-alpiridina)
[00524] — 7-[2-[6-(Trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]pirimidin-4-i1]- 1,2,5,6,8,8a-hexa-hidroimidazo[1,5-a]pirazin-3-ona 1-43 (usando 3-(4- cloropirimidin-2-il)-6-(triluorometil)imidazo[1,2-a]piridina)
[00525] —2-(1H-Pirazol-4-i1)-4-[4-[6-(trifluorometil)imidazo[1,2- alpiridin-3-ilJpirimidin-2-illmorfolina 1-44 (usando 3-(2-cloropirimidin-4- iI)-6-(trifluorometi| )|midazo[1,2-a]piridina)
[00526] (3S)-1-[2-(6-Cloro-7-fluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3- i)pirimidin-4-il]piperidina-3-carboxamida 1-48 (usando G6-cloro-3-(4- cloropirimidin-2-il)-7-fluoro-imidazo[1,2-a]piridina)
[00527] — ((1-(2-(6-Cloro-7-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin-4- il)piperidin-3-il)imino)dimetil-A-sulfanona 1-49 (usando G6-cloro-3-(4- cloropirimidin-2-il)-7-fluoro-imidazo[1,2-a]piridina)
[00528] 1-[2-(6-Cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin-4-i1]-2,5- dimetil-piperidina-3-carboxamida 1-50 (usando 6-cloro-3-(4- cloropirimidin-2-il)imidazo[1,2-a]piridina);
[00529] — 1-[2-(6-Cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin-4-11]-2,5- dimetil-piperidina-3-carboxamida 1-51 (usando 6-cloro-3-(4- cloropirimidin-2-il)imidazo[1,2-a]piridina)
[00530] 1-[2-(6-Cloro-7-fluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il )pirimidin-4-i1]- 2,5-dimetil-piperidina-3-carboxamida 1-52 e 1-[2-(6-cloro-7-fluoro- imidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin-4-i1]-2,5-dimetil-piperidina-3- carboxamida 1-53 Exemplo 2: 1H-Pirazol-4-11-4-[2-[6-(trifluorometil)imidazo|[1,2- a]piridin-3-il]pirimidin-4-il]morfolina e 1H-pirazo|l-4-i1-4-[2-[6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]pirimidin-4-il]morfolina, 1-2 el3
F EF HN-N FE HN-N F EF HN-N 1-2 13 Legenda:- Enantiômero único
[00531] A mistura racêmica de 2-(1H-pirazol-4-i1)4-[2-[6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]pirimidin-4-il]morfolina (preparada usando uma metodologia similar à descrita no Exemplo 107) foi separada por cromatografia de fluido supercrítica quiral (condições: OD-H, 45 % de MeOH, NH3 a 20 mM, 290 nm). A primeira espécie a ser eluída foi composto 1-2 (99,3 % ee); ESV-MS m/z 416,8 (M+H). A segunda espécie a ser eluída foi composto 1-3 (98,2 % ee); ESV-MS m/z 416,4 (M+H).
[00532] Os seguintes compostos foram preparados usando uma metodologia similar à descrita no Exemplo 2:
[00533] 7-(2-(6-(Trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin-4- il)hexa-hidroimidazo[1,5-a]pirazin-3 (2H)-ona 1-5
[00534] 7-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin-4- il)hexa-hidroimidazo[1,5-a]pirazin-3(2H)-ona, 1-6
[00535] — 2-(1H-Pirazol-4-11)-4-(4-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2- alpiridin-3-il)pirimidin-2-il)morfolina, 1-9
[00536] 2-(1H-pirazol-4-i1)-4-(4-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2- alpiridin-3-il)pirimidin-2-il)]morfolina, -10
[00537] Dimetil ((5-metil-1-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin- 3-il)pirimidin-4-il)piperidin-3-il)imino)-Aº-sulfanona 1-31 e dimetil ((5- metil-1-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin-4- il)piperidin-3-il)imino)-Aº-sulfanona 1-32
[00538] 3-[2-[2,5-Dimetil-3-(1H-pirazol-4-il)piperazin-1-il]pirimidin-4- il]-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridina 1-33 e 3-[2-[2,5-dimetil-3-(1H- pirazol-4-il)piperazin-1-il]pirimidin-4-il]-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-
alpiridina 1-34
[00539] — 6-Cloro-3-[4-[2,5-dimetil-3-(1H-pirazol-4-il )piperazin-1- ilpirimidin-2-ilimidazo[1,2-a]lpiridina 1-35 e 6-cloro-3-[4-[2,5-dimetil-3- (1H-pirazol-4-il)piperazin-1-il]pirimidin-2-il]imidazo[1,2-a]piridina 1-36
[00540] — 3-[4-[2,5-Dimetil-3-(1H-pirazol-4-il)piperazin-1-il]pirimidin-2- iI]-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridina 1-37 e 3-[4-[2,5-dimetil-3-(1H- pirazol-4-il)piperazin-1-il]pirimidin-2-il]-6-(trifluorometil)imidazo[1,2- alpiridina 1-38
[00541] — 3-[4-[3-Metil-5-(1H-pirazol-4-il)piperazin-1-il]pirimidin-2-i1]-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridina 1-39 e 3-[4-[3-metil-5-(1 H-pirazo]|-4- il)piperazin-1-il]pirimidin-2-il]-6-(trifluorometil )|midazo[1,2-a]lpiridina 1-40 Exemplo3: N-[[(28)-4-[2-[6-(Difluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3- ilJpirimidin-4-il] morfolin-2-il]metil]|metanossulfonamida, 1-13 S o
4.”
A 2
[00542] DBU (79,8 ul, 0,534 mmol) e PiBroP (124,5 mg, 0,267 mmol) foram adicionados a uma soluyção de 2-6 (difluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]pirimidin-4-01 / (35 mg, 0,134 mmol) em MeCN(700 uL). Depois de 5 min N-I[(2S)-morfolin-2- illmetil]metanossulfonamida (31,1 mg, 0,160 mmol) foi adicionado, e a mistura aquecida a 40 ºC. Depois de 2 horas a reação foi resfriada em temperatura ambiente, e a mistura foi filtrada e purificada por cromatografia de fase reversa (C18; MeCN/água/0,05 % de TFA como eluente) para fornecer o sal de ácido trifluoroacético de N-[[(2S)-4-[2- [6-(difluorometil )|midazo[1,2-a]piridin-3-il]pirimidin-4-il]Jmorfolin-2- illmetillmetanossulfonamida (28,2 mg, 45 %).
[00543] Os seguintes compostos foram preparados usando uma metodologia similar à descrita no Exemplo 3:
[00544] — NHII(28S)-4-[2-[6-(Trifluorometil)|midazo[1,2-a]piridin-3- il]pirimidin-4-il]morfolin-2-il]metil|metanossulfonamida, 1-1 (usando 2-[6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-i1]-1H-pirimidin-6-ona)
[00545] — 1-[4-[2-[6-(Difluorometil )imidazo[1,2-a]piridin-3-il]pirimidin-4- il]piperazin-1-ilJetanona, 1-14
[00546] 4-[2-[6-(Difluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]pirimidin-4-i1]- 2-(1H-pirazol-4-il)morfolina, 1-15
[00547] — N-(((3S,5S)-1-(2-(6-(Difluorometil )imidazo[1,2-a]piridin-3- il)pirimidin-4-i1)-4,4-difluoro-5-metilpiperidin-3- i)metil)metanossulfonamida, 1I-16
[00548] —2-(1H-Pirazol-4-i1)-4-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2- alpiridin-3-il)pirimidin-4-il)morfolina, 1-45 Exemplo — 4:N-[[(2S)-4-[4-[6-(Difluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3- il]pirimidin-2-il] morfolin-2-il]metil]metanossulfonamida, 1-17
FN QN & Q Le NS
É F
[00549] —3-Bromo-6-(difluorometil)imidazo[1,2-a]lpiridihaa (70 mo, 0,283 mmol), tributil-(2-cloropirimidin-4-il)estanano (137,3 mg, 0,340 mmol) e PdCl2 (PPh3)2 (59,7 mg, 0,085 mmol) foram combinados em DMF (2,1 mL) e desgaseificados com nitrogênio antes de aquecer a 120 ºC. A uma mistura foram adicionados N-[[(2S)-morfolin-2- illmetil|metanossulfonamida (27,7 mg, 0,143 mmol) e diisopropiletilamina (49,6 ul, 0,285 mmol), e a reação foi aquecida a 150 “ºC. Depois de 16 horas a reação foi resfriada em temperatura ambiente, e a mistura foi filtrada e purificada por cromatografia de fase reversa (C18; MeCN/água/0,05 % de TFA como eluente) para fornecer o sal de ácido trifluoroacético de N-[[(28)-4-[4-[6-
(difluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]pirimidin-2-il]morfolin-2- illmetil|metanossulfonamida (6,5 mg, 5 %).
[00550] Os seguintes composto foram preparados usando uma metodologia similar à descrita no Exemplo 4:
[00551] — 4-[4-[6-(Difluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]pirimidin-2-il]- 2-(1H-pirazol-4-il)morfolina, 1-18 Exemplo 5: 1-[4-[6-[6-(Trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-i1]-2- piridil]piperazin-1-ilJetanona, 1-11
R NX NE () Suzuki ar (i) TFA Sa, x q q ON o (ii) Acc! o o F F KR F o
FF FE FF Etapa 1: 4-[6-[6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-i1]-2- piridil]piperazina-1-carboxilato de terc-butila
A õ nº ss O Us, xe EX
FF
[00552] Uma mistura de 3-iodo-6-(trifluorometil)imidazo[1,2- alpiridina (50 mg, 0,160 mmol), terc-butil-4-[6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-2-piridil]piperazina-1-carboxilato (624 mg, 0,160 mmol), dppf (8,8 mg, 0,016 mmol), PA(OAc)2 (1,8 mg, 0,008 mmol), CuCl (15,9 mg, 0,160 mmol) e Cs2CO;3 (156,6 mg, 0,481 mmol) em DMF (1 mL) foi desgaseificada com nitrogênio e aquecida a 90 ºC durante 16 horas. A reação foi resfriada em temperatura ambiente, filtrada através de uma almofada de sílica gel e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 4-[6-[6-(triluorometil)imidazo[1,2- alpiridin-3-il]-2-piridilJpiperazina-1-carboxilato de terc-butila; ESV-MS m/z 448,2 (M+H). O material foi usado sem outra purificação.
Etapa 2: 3-(6-Piperazin-1-il-2-piridil)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2- a]piridina 1a, F :
[00553] —terc-Butil-4-[6-[6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-i1]-2- piridil]piperazina-1-carboxilato foi dissolvido em DCM (2 mL) e TFA (1 mL, 12,98 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada por 1 hora e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em metanol e purificado por meio de um cartucho SCX-2 de permuta de íon para fornecer 3-(6-piperazin-1-il-2-piridil)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridina; ESV-MS m/z 348,1 (M+H). Etapa 3: 1-[4-[6-[6-(Trifluorometil)iImidazo[1,2-a]piridin-3-11]-2- piridil]piperazin-1-ilJetanona y A
ZA 4
FF
[00554] Cloreto de acetila (15 ul, 0,208 mmol) e trietilamina (67 uL, 0,481 mmol) foram adicionados a uma solução de 3-(6-piperazin-1-il-2- piridil)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]lpiridhra em CH2ClI (1 mL) e agitados por 20 min. A mistura foi concentrada e purificada por cromatografia de fase reversa (C18; MeCN/água/0,05 % de TFA como eluente) para fornecer o sal de ácido trifluoroacético de 1-[4-[6-[6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-piridil]piperazin-1-ilJetanona (5,5 mg, 5%). Exemplo 6: 2-(1H-Pirazol-4-i1)-4-[6-[6-(trifluorometil)imidazo[1,2- al]piridin-3-il]-2-piridil]morfolina, 1-12
A O NE
[00555] —3-Bromo-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]lpiridina (100 mg, 0,377 mmol), 2-fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)piridina (84,2 mg, 0,377 mmol), dppf (20,6 mg, 0,038 mmol), Pd(OAc)2 (4,2 mg, 0,0189 mmol), CuCl (37,4 mg, 0,377 mmol) e Cs20CO3; (368,8 mg, 1,132 mmol) em DMF (2 mL) foram desgaseificados com nitrogênio e aquecidos a 90 ºC por 16 horas. À reação foi resfriada em temperatura ambiente e filtrada através de uma almofada de sílica gel. Diisopropiletilamina (48,8 mg, 66 ul, 0,377 mmol) e 2-(1H-pirazol-4-il)]morfolina (57,8 mg, 0,377 mmol) foram adicionados diretamente ao filtrado, e a mistura foi aquecida a 120 “C por 16 horas. A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente, filtrada e purificada por cromatografia de fase reversa (C18; MeCN/água/0,05 % de TFA como eluente) para fornecer o sal de ácido trifluoroacético de 2-(1H-pirazol-4-i1)-4-[6-[6-(trifluorometil )imidazo[1,2- alpiridin-3-il]-2-piridil]|morfolina (3,1 mg, 2 %). Exemplo 7: 4-[4-(6-Cloroimidazo|[1,2-a]piridin-3-i1)-1,3,5-triazin-2- i1])-2-(1H-pirazol-4-il) morfolina, 1-22 Etapa 1:4-(4-Cloro-1,3,5-triazin-2-i1)-2-(1H-pirazol-4-il) morfolina
NEN a
[00556] A uma solução de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (50 mg, 0,333 mmol) e diisopropiletilamina (128 ul, 0,734 mmol) em 1,4-dioxano (500 uL) foi adicionado 2-(1H-pirazol-4-il)]Mmorfolina (51,1 mg, 0,333 mmol). A mistura de reação foi agitada por 90 min e em seguida foi dividida entre DCM e água, os orgânicos extraídos, secados (MgSO:), filtrados e concentrados para fornecer 4-(4-cloro-1,3,5-triazin-2-i1)-2- (1H-pirazol-4-il)]morfolina; ESV-MS m/z 267,1 (M+H). O material foi usado sem outra purificação. Etapa 2: 4-[4-[(E)-2-Etoxivinil]-1,3,5-triazin-2-11]-2-(1H-pirazol-4- il)]Mmorfolina
NON so RAÇA =
E
[00557] 4-(4-Cloro-1,3,5-triazin-2-11)-2-(1H-pirazol-4-il)morfolina — foi dissolvido em DME (750 uL) e 2-(2-etoxivinil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano (99 mg, 0,5 mmol) e Na2CO; (500 ul de 2M, 1 mmol) foram adicionados. A mistura foi desgaseificada por meio de ciclos de vácuo/nitrogênio (x 3), em seguida Pd(PPh3) 1 (38,5 mg, 0,033 mmol) foi adicionado, e a mistura novamente desgaseificada por meio de ciclos de vácuo/nitrogênio (x 3). A mistura foi aquecida a 40 ºC por 2 horas. A reação foi purificada por cromatografia de coluna (sílica, gradiente de EtOAc/Éter de petróleo) para fornecer 4-[4-[(E)-2- etoxivinil]-1,3,5-triazin-2-11]-2-(1H-pirazol-4-il)morfolina; ESV-MS m/z 303,2 (M+H). Etapa 3: 4-[4-(6-Cloroimidazo|[1,2-a]piridin-3-i1)-1,3,5-triazin-2-11]-2- (1H-pirazol-4-il) morfolina
O Cc
[00558] “NBS(5,9 mg, 0,033 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-[4-[(E)-2-etoxivinil]-1,3,5-triazin-2-11])-2-(1H-pirazol-4-il)morfolina — (10 mg, 0,033 mmol) em 1,4-dioxano (300 uL)/água (100 uL), e a mistura de reação agitada por 15 minutos. 5-Cloropiridin-2-amina (5,1 mg, 0,040 mmol) foi em seguida adicionado, e a mistura de reação aquecida a 65 ºC. Depois de 16 horas a mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente, filtrada e purificada por cromatografia de fase reversa (C18; MeCN/água/0,05 % de TFA como eluente) para fornecer o sal de ácido trifluoroacético de 4-[4-(6-cloroimidazo[1,2- alpiridin-3-il)-1,3,5-triazin-2-11]-2-(1H-pirazol-4-il )morfolina (4,9 mg, 26 %). Exemplo — 8:((1-(2-(6-Cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin-4-il)- 2,5-dimetilpiperidin-3-il) metil) (imino)(metil)-)*-sulfanona (trans diastereômero), |-46 a . x O — DPEANMP RÃ ( á PhI(OAO)a qa ade o - Q Y 4 r Etapa 1:6-Cloro-3-[4-[2,5-dimetil-3-(metilsulfinilmetil)-1- piperidil]pirimidin-2-il]limidazo([1,2-a]piridina (trans diastereômero) a, / ºs- 8 Cc!
[00559] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 6-cloro-3-(4- cloropirimidin-2-ilimidazo[1,2-a]piridina (30 mg, 0,113 mmol), 2,5- dimetil-3-(metilsulfinilmetil)piperidina (sal de dicloridrato) (42 mg, 0,160 mmol), DIPEA (60 uL,0,345 mmol) e NMP(900 yuL) antes da selagem e aquecimento a 100 ºC por 16 horas. A reação foi permitida resfriar antes da purificação por cromatografia de fase reversa (C18; MeCN/água - 0,1 % de hidróxido de amônio como eluente) para fornecer 6-cloro-3-[4-[2,5-dimetil-3-(metilsulfinilmetil)-1- piperidil]pirimidin-2-illimidazo[1,2-a]piridina (11 mg, 45 %). Etapa 2: ((1-(2-(6-Cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin-4-11)-2,5- dimetilpiperidin-3-il) metil) (imino)(metil)--*-sulfanona (trans diastereômero)
& Cc
[00560] “Metanol (3754L) foi adicionado a uma mistura de 6-cloro-3- [4-[2,5-dimetil-3-(metilsulfinilmetil)-1-piperidil]pirimidin-2-illimidazo[1,2- alpiridina (11,2 mg, 0,144 mmol) e (diacetoxiiodo)benzeno (34,7 mg, 0,108 mmol) seguido por DCM (3754L). A reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. A mistura de reação crua foi filtrada em seguida purificada por cromatografia de fase reversa (C18; MeCN/água - 0,1 % de hidróxido de amônio como eluente) para fornecer ((1-(2-(6-cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin-4-11)-2,5- dimetilpiperidin-3-il)metil)(imino)(metil)-)-sulfanona (3 mg, 19 %, trans diastereômero) |-46.
[00561] Os seguintes composto foram preparados usando uma metodologia similar à descrita no Exemplo 8:
[00562] ((1-(2-(6-Cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin-4-11)-2,5- dimetilpiperidin-3-il)metil)(imino)(metil)-)º-sulfanona (cis diastereômero), |-47 Exemplo 9: 6-cloro-3-f4-cis-2-metil-6-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)- morfolin-4-il]-pirimidin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridina, 1-54 ” E + nl DIPEA, ACN Bo NE : Y cl : P :
[00563] A um frasco de micro-ondas contendo 6-cloro-3-(4-cloro- pirimidin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridina (50,00 mg; 0,19 mmol; 1,00 eq.) e cloridrato de rac-(2r,6r)-2-metil-6-(3-metil-1,2,4-0xadiazol-5-il)morfolina (41,43 mg; 0,19 mmol; 1,00 eq.) foi adicionado DIPEA (0,11 ml; 0,66 mmol; 3,50 eq.) e acetonitrila (2,00 ml). A reação foi agitada a 85 ºC por 2 h antes da mistura ser diluída em 5 mL de DMSO (parcialmente dissolvido), filtrada e purificada com HPLC prep. básica (C18, 10-90 %
de ACN/H20/0,1 % de NH.OH como eluente) para fornecer 6-cloro-3- f4-cis-2-metil-6-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-morfolin-4-il]-pirimidin-2- il-imidazo[1,2-alpiridina (5,0 mg, 6,4 %)
[00564] Os seguintes compostos foram preparados usando uma metodologia similar à descrita no Exemplo 9:
[00565] —6-Cloro-3-f4-[3-(1H-imidazol|-4-il)-piperidin-1-il]-pirimidin-2- il-imidazo[1,2-a]piridina, 1-55
[00566] 3-(2-((3R,5R)-3-Metil-5-(1H-pirazol-4-il)piperidin-1- il)pirimidin-4-il)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-alpiridina, 1-136 (depois da separação quiral)
[00567] 3-(2-((38S,5S)-3-Metil-5-(1H-pirazol-4-il)piperidin-1- il)pirimidin-4-il)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridina, 1-137 (depois da separação quiral)
[00568] Amida de ácido 5-metil-1-[2-(6-trifluorometil-Iimidazo[1,2- alpiridin-3-il)-pirimidin-4-il]-piperidina-3-carboxílico, 1-149
[00569] Amida de ácido (S)1-[2-(6-trifluorometil-imidazo[1,2- a]piridin-3-il)-pirimidin-4-il]-piperidina-3-carboxílico, 1-154
[00570] Metil éster de ácido 5,5-difluoro-1-[2-(6-trifluorometil- imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-pirimidin-4-il]-piperidina-3-carboxílico, 1-570
[00571] — 2-[(38R,5R)-3-metil-5-(1H-pirazol-4-il)piperidin-1-i1]-4-[6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]pirimidina 1-136 e 3-(2-((3S,5S)- 3-Metil-5-(1H-pirazol-4-il )piperidin-1-il)pirimidin-4-i1)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridina, 1-137 foram purificados por HPLC quiral preparativa como a seguir:
[00572] — (2-[(38R,5R)-3-metil-5-(1H-pirazol-4-il)piperidin-1-i1]-4-[6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]pirimidina (200 mg, 0,42 mmol, 1 equiv, 90 %) foi purificado por HPLC quiral preparativa com as seguintes condições (Coluna: Quiralpak IA, 2*25cm, 5um; Fase Móvel A:Hex(8 mmol/L NH3. MeOH)--HPLC, Fase Móvel B: IPA--HPLC; Taxa de fluxo: 20 mL/min; Gradiente: 20 B a 20 B em 25 min; 254/220 nm;
RT1:11,829). Isto resultou em 116,2 mg (63,86 %) de 2-[(3R,5R)-3- metil-5-(1H-pirazol-4-il)piperidin-1-i1]-4-[6-(trifluorometil | Mmidazo[1,2- alpiridin-3-il]pirimidina 1-136 como um sólido branco.
[00573] 2-[(388S,5S)-3-metil-5-(1H-pirazol-4-il)piperidin-1-i1]-4-[6- (trifluorometil )imidazo[1,2-a]piridin-3-il]pirimidina 200 mg, 0,42 mmol, 1 equiv, 90 %) foi purificado por HPLC quiral preparativa com as seguintes condições (Coluna: Quiralpak IA, 2*25cm, Sum; Fase Móvel A:Hex (8 mmol/L NH3. MeOH)--HPLC, Fase Móvel B: IPA--HPLC; Taxa de Fluxo: 20 mL/min; Gradiente: 20 B a 20 B em 25 min; 254/220 nm; RT2: 19,149). Isto resultou em 117,8 mg de 2-[(3S,5S)-3-metil-5- (1H-pirazol-4-il)piperidin-1-il]-4-[6-(trifluorometil )imidazo[1,2-a]piridin-3- ilJpirimidina 1-137 como um sólido branco. Exemplo 10: 6-Cloro-7-fluoro-3-f4-[cis-2-metil-6-(3-metil- [1,2,4]oxadiazo]l-5-il)-morfolin-4-il]-pirimidin-2-il)-imidazo[1,2- alpiridina, 1-56 > o. . e DIPEA, ACN Bo
[00574] A um frasco de micro-ondas contendo 6-cloro-3-(4-cloro- pirimidin-2-il)-7-fluoro-imidazo[1,2-a]piridina (50,00 mg; 0,18 mmol; 1,00 eq.) e cloridrato de rac-(2r,6r)-2-metil-6-(3-metil-1,2,4-0xadiazol-5- il)morfolina (38,80 mg; 0,18 mmol; 1,00 eq.) foram adicionados DIPEA (0,10 ml; 0,62 mmol; 3,50 eq.) e acetonitrila (2,00 ml). A reação foi agitada a 85 ºC por 2 horas. O precipitado branco foi filtrado, lavado com H2O (2 mL X 2), secado para fornecer 6-cloro-7-fluoro-3-f4-[cis-2- metil-6-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il )-norfolin-4-il]-pirimidin-2-il)- imidazo[1,2-a]piridina (75,9 mg, 79,2 %).
[00575] Os seguintes compostos foram preparados usando uma metodologia similar à descrita no Exemplo 10:
[00576] 6-Cloro-7-fluoro-3-f4-[3-(1H-imidazol-4-il)-piperidin-1-il]-
pirimidin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridina, 1-57
[00577] — 3-(4-[(38,58)-3-Metil-5-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-piperidin-1-il]- pirimidin-2-il)-6-trifluorometil-imidazo[1,2-a]piridina (mistura racêmica), I-60
[00578] — 34-[(3R,5S)-3-Metil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-i1)-piperidin-1-il]- pirimidin-2-il)-6-trifluorometil-imidazo[1,2-alpiridina (mistura racêmica), I-61
[00579] 1-[2-(6-Cloro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-pirimidin-4-11]-3-(3- metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-pirrolidin-3-ol, 1-64
[00580] —6-Cloro-3-[4-(3-isoxazol-4-il-piperidin-1-il)-pirimidin-2-il]- imidazo[1,2-a]lpiridina, 1-65
[00581] —6-Cloro-3-[4-(3-isoxazol-3-il-piperidin-1-il)-pirimidin-2-il]- imidazo[1,2-a]piridina, 1-66
[00582] 3-[2-(6-Cloro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-pirimidin-4-1]-3-aza- biciclo[4.1.0]heptan-6-ol, I-67
[00583] 4-(1-[2-(6-Cloro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-pirimidin-4-i1]- piperidin-3-il)-4-metil-oxazolidin-2-ona, 1-68
[00584] 1-Metil-4-[2-(6-triluorometil-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)- pirimidin-4-il]-[1 4]diazepan-2-ona, 1-69
[00585] —3-(4-[(3aR,6aR)-3a-(3-Isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-hexa- hidro-ciclopenta[c]pirro|-2-il]-pirimidin-2-il)-6-trifluorometil-imidazo[1,2- alpiridina, 1-70
[00586] 3-[4-(3-Metil-piperidin-1-il)-pirimidin-2-il]-6-trifluorometil- imidazo[1,2-a]piridina, 1-71
[00587] —1-[2-(6-Cloro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-pirimidin-4-i1]-3-(1- isopropil-1H-[1,2,3]triazol-4-il)-pirrolidin-3-ol, 1-72
[00588] — 6-Cloro-3-f4-[(28S,3S)-2-(3-cloro-fenil)-3-metil-morfolin-4-il]- pirimidin-2-il)-7-fluoro-imidazo[1,2-a]piridina (mistura racêmica), 1-73
[00589] 3-[2-(6-Trifluorometil-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-pirimidin-4-i1]- 3-aza-biciclo[4.1.0]heptan-1-ol, 1-74
[00590] —6-Cloro-3-f4-[(3aR,6aR)-3a-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5- il)-hexa-hidro-ciclopenta[c]pirrol-2-il]-pirimidin-2-il)-imidazo[1,2-
alpiridina (mistura racêmica), 1-75
[00591] —1-[2-(6-Cloro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-pirimidin-4-11]-3-(1- isopropil-1H-[1,2,3]triazol-4-il)-piperidin-3-ol, 1-76
[00592] —(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-amida de ácido (S)-1-[2-(6-cloro-7- fluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-pirimidin-4-il]-piperidina-3-carboxílico, 77
[00593] Ácido 5-[2-(6-cloro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-pirimidin-4-il]- b-azaespiro[2.5]octano-1-carboxílico, 1-78
[00594] —6-Cloro-3-[4-(7,7-difluoro-6-metil-3-aza-biciclo[4.1.0]hept-3- il)-pirimidin-2-il])-imidazo[1,2-a]piridina, 1-79
[00595] 4-[2-(6-Trifluorometil-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-pirimidin-4-i1]- [1 A]diazepan-2-ona, 1-80
[00596] — 1-[2-(6-Cloro-7-fluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-pirimidin-4- i1])-3-fenil-piperidin-3-ol, 1-81
[00597] Metil éster de ácido 1-(1-[2-(6-cloro-imidazo[1,2-a]piridin-3- il)-pirimidin-4-i1]-3-hidróxi-piperidin-3-il)-ciclobutanocarboxílico, 1-82
[00598] (1-[2-(6-Cloro-7-fluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-pirimidin-4- i1]-3-fenil-piperidin-4-il)-metanol, 1-83
[00599] — 6-Cloro-3-[4-(1-fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il)-pirimidin-2- il--imidazo[1,2-a]lpiridina, 1-84
[00600] (1-[2-(6-Cloro-7-fluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-pirimidin-4- iI]-3-fenil-piperidin-3-il)-metanol, 1-85 Exemplo 11: Ácido (S)-1-[2-(6-cloro-7-fluoro-imidazo|[1,2- alpiridina-3-il)-pirimidin-4-il]-piperidina-3-carboxílico, 1-58 WA ) o é mA o ão NO D. o Etapa 1: Ácido (S)-1-[2-(6-cloro-7-fluoro-imidazo[1,2-a]piridina-3- il)-pirimidin-4-il]-piperidina-3-carboxílico n2
YA F OC
[00601] A uma solução de 6-Cloro-3-(4-cloro-pirimidin-2-il)-7-fluoro- imidazo[1,2-a]piridina (120,00 mg; 0,42 mmol; 1,00 eq.) e ácido (R)-(-)- nipecótico (54,75 mg; 0,42 mmol; 1,00 eq.) em acetonitrila (2,00 ml) foi adicionado TEA (0,15 ml; 1,06 mmol; 2,50 eq.) e permitida agitar a 85ºC por 3 horas. O precipitado branco foi secado e usado na próxima etapa. Etapa 2: (1H-Pirazol-4-il)-amida de ácido (S)-1-[2-(6-cloro-7-fluoro- imidazo[1,2-a]piridina-3-il)-pirimidin-4-il]-piperidina-3-carboxílico n= F co HN-N
[00602] A um rbf contendo ácido (S)-1-[2-(6-cloro-7-fluoro- imidazo[1,2-a]piridina-3-il)-pirimidin-4-il]-piperidina-3-carboxílico (50,00 mg; 0,410 mmol; 1,00 eq.) e 1H-Pirazol-4-ilamina (8,27 mg; 0,410 mmol; 1,00 eq.) em DCM (2,00 ml) foi adicionado TEA (0,03 ml; 0,22 mmol; 2,20 eq.). Depois de agitar em ta por 2 min. anidrido 1- propanofosfônico (63,37 mg; 0,20 mmol; 2,00 eq.) foi adicionado em duas porções. A reação foi agitada em ta por 15 min. antes de ter sido concentrada, diluída com 2 mL de MeOH/1 mL de DMSO, filtrada e purificada com HPLC prep. básica (10-90 % de 1/H20/0,1 % de NH.OH como eluente) para fornecer (1H-Pirazol-4-il)-amida de ácido (S)-1-[2- (6-cloro-7-fluoro-imidazo[1,2-a]piridina-3-il)-pirimidin-4-il]-piperidina-3- carboxílico (43,9 mg, 15,6 %).
[00603] Os seguintes compostos foram preparados usando uma metodologia similar à descrita no Exemplo 11:
[00604] —(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-amida de ácido (S)-1-[2-(6-cloro-7- fluoro-imidazo[1,2-a]piridina-3-il)-pirimidin-4-il]--piperidina-3-carboxílico, -59
[00605] Piridina-4-ilamida de ácido (S)-1-[2-(6-cloro-7-fluoro- imidazo[1,2-a]piridina-3-il)-pirimidin-4-il]-piperidina-3-carboxílico, 1-86 Exemplo 12: (38S)-1-(2-(6-cloroimidazo[1,2-a]piridina-3-il)pirimidin- 4-il)piperidin-3-amina, 1-87 S + S N 07º N NH, CO ds sao OS no e Oo | Cc! OQ Cl Cl Etapa 1: N-[(3S)-1-(2-(6-cloroimidazo|[1,2-a]piridina-3-il)pirimidin-4- il)piperidin-3-il]carbamato de terc-butila = H
DS DA Ne o q cl
[00606] A uma mistura de N-[(3S)-piperidin-3-il|carbamato de terc- butila (195,3 mg, 0,98 mmol) e G6-cloro-3-(4-cloro-pirimidin-2- iNimidazo[1,2-a]piridina (198,8 mg, 0,75 mmol) em DCM (3,75 mL) foi adicionado trietilamina (0,21 mL, 1,50 mmol). Depois da agitação durante a noite em temperatura ambiente, a reação foi interrompida bruscamente com água (3 mL) e extraída com DCM (2 x 5 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio anidroso, filtradas, e o solvente removido em vácuo para fornecer N- [(3S)-1-(2-(6-cloroimidazo[1,2-a]piridina-3-il)pirimidin-4-il )piperidin-3- illcarbamato de terc-butila; ESI-MS m/z 429,2 (M+H). O material foi usado sem outra purificação. Etapa 2: (3S)-1-(2-(6-cloroimidazo[1,2-a]piridina-3-il)pirimidin-4- il)piperidin-3-amina
TA
Q Cc
[00607] — N-[(3S)-1-(2-(6-cloroimidazo[1,2-a]piridina-3-il)pirimidin-4- il)piperidin-3-il|carbamato foi dissolvido em 1,4-dioxano (3 mL) e HCI 4H em 1,4-dioxano (3 mL, 35,2 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada por 1 hora a 40 “C e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em DMSO e purificado por cromatografia de fase reversa (C18; MeCN/água/0,01 % de NH.OH como eluente) para fornecer (3S)-1-(2-(6-cloroimidazo[1,2-a]piridina-3- ilpirimidin-4-il )piperidin-3-amina (72,7 mg, 29 %). Exemplo 13: 6-Cloro-7-fluoro-3-[4-(2-piridin-2-il-morfolin-4-il)- pirimidin-2-il]-imidazo[1,2-a]piridina, 1-88
FF
DE Ne e) ua go
[00608] —G6-cloro-4-(4-cloro-pirimidin-2-y;)-7-fluoro-imidazo[1,2- alpiridina (50,0 mg, 0,18 mmol), 2-(piridina-2-il)]morfolina (35,0 mg, 0,21 mmol), trietilamina (20 uL,0,18 mmol) em DMF (1,0 mL) foram aquecidos a 80 ºC. Depois de 14 hrs a reação foi resfriada em temperatura ambiente, e a mistura foi filttada e purificada por cromatografia de fase reversa (C18; MeCN/água/0,01 % de NH.OH como eluente) para fornecer G6-cloro-7-fluoro-3-[4-(2-piridin-2-il- morfolin-4-il)-pirimidin-2-il]-imidazo[1,2-a]piridina (11,1 mg, 16 %).
[00609] Os seguintes compostos foram preparados usando uma metodologia similar à descrita no Exemplo 13:
[00610] cis-2-metil-6-(5-metil-1,3,4-0xadiazol-2-i1)-4-[2-[6- (trifluorometil )imidazo[1,2-a]piridin-3-il]pirimidin-4-ilkmorfolina, 1-93
(usando 3-(4-Cloropirimidin-2-il)-6-(triluorometil)imidazo[1,2-a]piridina)
[00611] 3-(4-[cis-2-metil-6-(5-metil-1,3,4-0xadiazol|-2-il)morfolin-4- illpirimidin-2-ilimidazo[1,2-a]piridina-6-carbonitrila, 1-94 (usando 3-(4- cloropirimidin-2-il)imidazo[1,2-a]piridina-6-carbonitrila)
[00612] cis-4-(2-(6-cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-ilypirimidin-4-i1)-2- metil-6-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)morfolina, 1-95 (usando 4-cloro-2- f6-cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidina)
[00613] 2-(246-cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin-4-i1)-octa- hidro-1H-pirazino[1,2-c]pirimidin-6-0na, 1-96 (usando 4-cloro-2-(6- cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidina)
[00614] 7-(26-cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin-4-il)-octa- hidroimidazo[1,5-a]pirazin-3-ona, 1-97 (usando 4-cloro-2-(6- cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidina)
[00615] 2-(246-cloroimidazo[1,2-a]lpiridin-3-il)pirimidin-4-il)-octa- hidropirazino[1,2-c][1,3]Joxazin-6-ona, 1-98 (usando 4-cloro-2-(6- cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidina)
[00616] 7-(246-cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin-4-i)-hexa- hidro-1H-[1,3]Joxazolo[3,4-a]pirazin-3-o0na, 1-99 (usando 4-cloro-2-(6- cloroimidazo[1,2-a]lpiridin-3-il)pirimidina)
[00617] —2K6-cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-4-[3-(1H-pirazol-4- il)piperidin-1-ilJpirimidina, 1-100 (usando 4-cloro-2-(6-cloroimidazo[1,2- alpiridin-3-il)pirimidina)
[00618] 4-[3-(1H-pirazol-4-il)piperidin-1-11]-2-[6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]pirimidina, 1-101 (usando 3-(4- Cloropirimidin-2-il)-6-(triluorometil)imidazo[1,2-a]piridina) Exemplo 14: 2-metil-6-(3-metil-1,2,4-oxadiazo|l-5-i1)-4-(2-[6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]pirimidin-4-il)morfolina, |- 89 e 1-90
SS o = o, S on A, u,, U,, | Legenda:- diastereômero único (par de enantiômeros); - enantiômero único
[00619] A mistura racêmica de cis-(2-metil-6-(3-metil-1,2,4- oxadiazol-5-i1)-4-12-[6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]pirimidin- 4-ilkmorfolina (preparado usando uma metodologia similar à descrita no Exemplo 1) foi separada por cromatografia de fluido supercrítica quiral (condições: IA-H, MeOH+0,5 % de DMEA, 2 mL/min,220 nm). À primeira espécie a ser eluída foi o composto 1-89 (98 % ee); ESI-MS m/z 446,2 (M+H). A segunda espécie a ser eluída foi o composto 1-90 (98 % ee); ESI-MS m/z 446,2 (M+H).
[00620] Os seguintes compostos foram preparados usando uma metodologia similar à descrita no Exemplo 14:
[00621] — 3-(4-[(28,6S)-2-metil-6-(3-metil-1,2,4-0xadiazol-5-il)]morfolin- 4-il]pirimidin-2-illimidazo[1,2-a]piridina-6-carbonitrila, 1-91 e 34 [(2R,6R)-2-metil-6-(3-metil-1,2,4-0xadiazol-5-il)]morfolin-4-il]pirimidin-2- ilimidazo[1,2-a]piridina-6-carbonitrila, 1-92 Exemplo 15: Compostos Exemplares 1-102 a 1-113.
[00622] “Compostos adicionais foram preparados usando metodologias similares às descritas nos exemplos 1-14 acima:
[00623] (S)-1-(2-(6-cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin-4- il)piperidina-3-carboxamida, 1-102
[00624] —N-(((38S,58)-1-(3-(6-(difluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)- 1,2,4-tiadiazol-5-i1)-4,4-difluoro-5-metilpiperidin-3- iN)metil) metanossulfonamida, 1-103
[00625] — 2-(1H-pirazol-4-i1)-4-(3-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2- alpiridin-3-il)-1,2,4-tiadiazol-5-il) morfolina, 1-104
[00626] 4-(3-(6-(difluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-i1)-1,2,4- tiadiazol-5-i1)-2-(1H-pirazol-4-il)morfolina, 1-105
[00627] —(S)-N-((4-(3-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-i1)-1,2,4- tiadiazol-5-il) morfolin-2-il )|metil)|metanossulfonamida, 1-106
[00628] —(S)-N-((4-(3-(6-(difluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1,2,4- tiadiazol-5-il)morfolin-2-il) meti) metanossulfonamida, 1-107
[00629] —2-(1H-pirazol-4-i1)-4-(5-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2- alpiridin-3-il)-1,2,4-tiadiazol-3-il)morfolina, 1-108
[00630] (S)-N-((4-(5-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-i1)-1,2,4- tiadiazol-3-il)morfolin-2-il) meti) metanossulfonamida, 1-109
[00631] — N-((1-(5-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-i1)-1,2,4- tiadiazol-3-il)piperidin-3-il) meti) metanossulfonamida, 1-110
[00632] (S)-N-((4-(4-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)tiazol- 2-il)]Mmorfolin-2-il)]metil )|Ietanossulfonamida, 1-111
[00633] — N-((1-(3-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-i1)-1,2,4- tiadiazol-5-il)piperidin-3-il) meti) metanossulfonamida, 1-112
[00634] —(S)-N-((4-(6-(6-cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirazin-2- iN)morfolin-2-il) meti) metanossulfonamida, 1-113 Exemplo 16: 6-cloro-3-f4-cis-2-metil-6-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5- il)-morfolin-4-il]-pirimidin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridina, 1-114 = —)N CF, CF3
[00635] Em um tubo selado de 25 mL, foram colocados 2-cloro-4-[6- (triluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]pirimidina (200,000 mg, 0,60 mmol, 1,00 equiv, 90 %), 3-metil-5-(1H-pirazol-4-il)piperidina (110,658 mg, 0,60 mmol, 1,00 equiv, 90 %), DIEA (163,993 mg, 1,21 mmol, 2,00 equiv, 95 %) e i-propanol (10.000 mL, 124,30 mmol, 206,24 equiv, 95 %). A solução resultante foi agitada durante a noite a 100 ºC. À mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O produto cru (300 mg) foi purificado por HPLC Prep. com as seguintes condições (HPLC Prep.-015): Coluna XBridge Shield RP18 OBD, 30*150 mm, 5 um; fase móvel, Água (10 MMOL/L NHaHCO3+0,1 % de NH3.H20) e ACN (43,0 % de ACN até 47,0 % em 9 min); Detector, uv 254nm. Isto resultou em 239 mg (9 %) de 2-[3-metil-5-(1H-pirazol-4-il)piperidin-1-i1]-4-[6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]pirimidina 1-114 como um sólido branco.
[00636] Os seguintes compostos foram preparados usando uma metodologia similar à descrita no Exemplo 16:
[00637] cis-2-Metil-6-(3-metil-1H-pirazol-4-11)-4-(4-[6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]pirimidin-2-ilkmorfolina, 1-115
[00638] cis-2-Metil-6-(1H-pirazol-4-11)-4-(4-[6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]pirimidin-2-ilmorfolina, 1-117
[00639] 3-(4-[cis-2-Metil-6-(3-metil-1H-pirazol-4-il)-morfolin-4-il]- pirimidin-2-il)-6-triluorometil-imidazo[1,2-a]piridina, 1-119
[00640] Tabela2: Dados analíticos para compostos de fórmula |
[00641] A pureza e o tempo de retenção dos compostos desta invenção foram medidos por HPLC.
[00642] “Método de HPLC: a UPLC-MS de fase reversa analítica foi realizada em um sistema de UPLC-MS de waters Acquirity equipado com uma coluna de fase reversa de waters BEH 1,7 mm C-18 (2,1 mm x 50 mm, 1,7 um). As fases móveis foram acetonitrla e água/acetonitrila (95:5 com formiato de amônio 10 mM, pH 9). Tempo de execução 5 min No. (ES+) & min) (500 M Hz, Metanol-d4) 5 10,40 (s, 1 H), 8,71 (s, 1 H), 8,34 (d, 1H), 8,03 p fe e seas: 3,80 - 3,68 (m, 2H), 3,22 - 3,12 (m, 1H), 2,99 (s, 3H)
(ta, (ES+) min) (500 M Hz, DMSO-d6) 5 10,33 (s, 1 H), 8,65 (s, 1 H), 8,42 (d, 1 H), 7,99 (d, 416,8 237 |1H),7,75(dd, 1H), 7,69 (s, 2H), 6,95 (d, 1 H), 4,60 (dd, 1 H), 4,08 - 4,01 (m, 1 H), 3,23 (dd, 2H) (500 M Hz, DMSO-d6) 5 10,33 (s, 1 H), 8,65 (s, 1 H), 8,42 (d, 1 H), 7,99 (d 4164 2,37 1H), 7,75 (dd, 1 H), 7,69 (s, 2 H), 6,95 (d, 1 H), 4,60 (dd, 1 H), 4,08 - 4,01 (m, 1 H), 3,23 (dd, J= 13,1, 10,6 Hz, 2H) (500 M Hz, DMSO-d6) 5 10,43 - 10,36 (m, 1 H), 8,61 (d, 1 H), 8,40 (dd, 1 439,2 24 H), 7,97 (dt, 1 H), 7,72 (dd, 1 H), 6,79 (d, 1 H), 3,90 - 3,66 (m, 2 H), 3,62 (d, 3 H), 3,37 - 3,08 (m, 2 H), 2,36 (d, 1 H), 2,02 (s, 1H), 1,79 (s, 1H), 1,68 - 1,47 (m, 2H) (500 M Hz, Metanol-d4) 5 10,38 - 10,32 (m, 1 H), 8,75 (s, 1 H), 8,34 (d, 1 H), 8,04 (d, 1 H), 7,94 (dd, 1 H), 6,99 (d, 1 H), 4,79 - 4,65 (m, 1 H), 4,65 - 404,5 2,24 4,47 (m, 1 H), 4,01 - 3,88 (m, 2 H), 3,65 (dd, 1 H), 3,29 - 3,17 (m, 3H), 3,12 e | sta (500 M Hz, Metanol-d4) 3 10,38 - 10,32 (m, 1 H), 8,75 (s, 1 H), 8,34 (d, 1 1044 224 H), 8,04 (d, 1 H), 7,94 (dd, 1 H), 6,99 (d, 1 H), 4,79 - 4,65 (m, 1H), 4,65 - 4,47 (m, 1 H), 4,01 - 3,88 (m, 2 H), 3,65 (dd, 1 H), 3,29 - 3,17 (m, 3H), 3,12 (ddd, 1 H) (500 M Hz, DMSO-d6) 3 10,47 (d, 1 H), 8,47 (s, 1 H), 8,36 (d, 1 H), 7,96 (d, H 481,2 313 | 1H),7,70 (dd, 1H), 6,48 (s, 2H), 3,72 - 3,65 (m, 6 H), 2,95 (s, 3H), 2,88 (dd, 2 H), 2,16 - 2,08 (m, 2 H), 1,96 (p, 2 H), 1,51 (d, 2H) (400 M Hz, d4-MeOH) 5 8,81 (d, 1 H), 7,16 (d, 1 H), 3,98 (dd, 1 H), 3,76 (dt, 398,1 1,47 |1H),3,50 (dd, 1 H), 3,35 (ddd, 1 H), 2,68 (tt, 1 H), 2,05 (dt, 1 H), 1,88 - 1,58 (m, 3H) (500 M Hz, Metanol-d4) 5 10,50 (s, 1 H), 8,56 (s, 1 H), 8,44 (d, 1 H), 7,89 416,1 2,39 (d, 1 H), 7,73 (br s, 2H) 7,70 (dd, 1 H), 7,26 (d, 1 H), 4,74 - 4,70 (m, 2H), 4,58 (d, 1 H), 4,13 (ddd, 1 H), 3,87 (td, 1H), 3,37 - 3,28 (m, 2H) (500 M Hz, Metanol-d4) 5 10,50 (s, 1 H), 8,56 (s, 1 H), 8,44 (d, 1 H), 7,89 416,3 2,38 (d, 1 H), 7,74 (br s, 2 H), 7,70 (dd, 1 H), 7,26 (d, 1 H), 4,74 -4,70 (m, 2H), 4,58 (d, 1 H), 4,13 (ddd, 1 H), 3,87 (td, 1 H), 3,37 - 3,28 (m, 2H) (500 M Hz, Metanol-d4) 5 10,66 (s, 1 H), 8,58 (s, 1 H), 8,02 (d, 1 H), 7,94 H1 390,1 2,65 (d, 1 H), 7,77 (dd, 1 H), 7,37 (d, 1 H), 6,94 (d, 1 H), 3,84 - 3,68 (m, 8 H), 2,20 (s, 3H) (500 M Hz, DMSO-d6) 5 10,35 (dt, 1 H), 8,47 (s, 1 H), 7,89 (dt, 1 H), 7,76 415,2 2,6 (s, 1 H), 7,72 (dd, 1 H), 7,58 (dd, 1 H), 7,53 (s, 1 H), 7,39 (d, 1 H), 6,92 (d, 1 H), 4,63 (dd, 1 H), 4,30 - 4,22 (m, 1 H), 4,13 - 4,00 (m, 2 H), 3,78 (td, 1
FERM (ta, (ES+) min) LO RETAREET — (500 M Hz, Metanol-d4) 5 10,18 (tt, 1 H), 8,45 (s, 1 H), 8,30 (d, 1 H), 7,78 1391 218 (dd, 1 H), 7,60 (dd, 1 H), 7,03 (t, 1 H), 6,65 (d, 1 H), 4,41 (s, 1H), 4,27 (d, 1 H), 4,12 (ddd, 1 H), 3,78 - 3,66 (m, 2 H), 3,30 (dd, 1H), 3,22 - 314 (m, 2 H), 3,05 (s, 3 H), 2,95 (dd, 1 H) (500 M Hz, DMSO-d6) 3 10,17 (d, 1 H), 8,65 (s, 1 H), 8,40 (d, 1 H), 7,96 373,1 2,12 (dd, 1 H), 7,72 (dd, 1 H), 7,31 (t 1 H), 6,87 (d, 1 H), 3,88 - 3,81 (m, 2H), 3,81 - 3,74 (m, 2H), 3,65 - 3,60 (m, 4 H), 2,08 (s, 3H) (500 M Hz, DMSO-d6) 5 10,18 (d, 1 H), 8,64 (s, 1 H), 8,40 (d, 1H), 7,94 (d, H5 398,1 2,16 1H), 7,75 - 7,64 (m, 3 H), 7,24 (t 1 H), 6,93 (d, 1 H), 4,60 (dd, 1 H), 4,09 - 4,00 (m, 1 H), 3,72 (td, 1H), 3,26 - 3,16 (m, 1 H)
RCE TIC (500 M Hz, Metanol-d4) 5 10,38 (dd, 1 H), 8,83 (s, 1 H), 8,47 (d, 1 H), 8,11 -7,99 (m, 2 H), 7,27 (d, 1 H), 7,15 (td, 1 H), 4,60 (ddd, 1 H), 4,50 (dt, 1 H), H7 439,1 2,25 4,10 (ddd, 1 H), 3,77 - 3,64 (m, 2 H), 3,30 - 3,22 (m, 2 H), 3,05 (dd, 1 H), - | móSaTtA (500 M Hz, Metanol-d4) 3 10,38 (d, 1 H), 8,86 (s, 1 H), 8,50 (d, 1H), 8,13- 3981 22 —|7,98(m,2H),7,76(s, 2H), 7,29 (d, 1H), 7,01 (t 1H), 4,71 (dt, 2H), 4,59 - 4,51 (m, 1 H), 4,14 (ddd, 1 H), 3,86 (td, 1 H), 3,43 - 3,32 (m, -2H) (500 M Hz, Metanol-d4) 5 10,13 (dd, 1 H), 8,73 (s, 1 H), 8,33 (d, 1 H), 7,95 (dd, 1 H), 7,92 (dd, 1 H), 6,91 (d, 1 H), 4,54 (s, 1 H), 4,36 (s, 1 H), 4,19 - 19 423,1 238 4,08 (m, 1 H), 3,79 - 3,66 (m, 2 H), 3,34 (d, 3 H), 3,13 (dd, 1 H), 2,99 (s, 3 e | Esses TAS (500 M Hz, DMSO-d6) 5 10,02 (d, 1 H), 8,60 (s, 1 H), 8,41 (d, 1 H), 7,87 (d, 1--20 382,1 2,24 1H), 7,70 (s, 2 H), 7,63 (dd, 1 H), 6,92 (d, 1 H), 4,60 (dd, 1 H), 4,05 (dd, 1 H), 3,71 (td, 1 H), 3,22 (td, 2H) (500 M Hz, DMSO-d6) 5 10,03 (dd, 1 H), 8,56 (d, 1 H), 8,38 (dd, 1 H), 7,86 (d, 1 H), 7,61 (dd, 1 H), 6,80 (dd1 H), 3,94 - 3,68 (m, 2 H), 3,64 (d, 3 H), 1-1 405,1 2,26 3,23 (dd, 2 H), 2,44 - 2,32 (m, 1 H), 2,02 (d, 1 H), 1,85 - 1,73 (m, 1 H), 1,67 (500 M Hz, DMSO-d6) 5 9,92 (s, 1 H), 8,74 (s, 1 H), 8,66 (d, 1H), 7,87 (d, 1 383,1 223 | H) 7,69(d,2H),7,63 (d, 1H), 4,80 - 4,65 (m, 1 H), 4,65 - 4,48 (m, 2H), 4,11 -3,96 (m, 1 H), 3,68 (d, 1H) (500 M Hz, DMSO-d6) 5 12,81 (s, 1 H), 10,14 (d, 1 H), 8,45 (d, 1H), 8,38 400,1 236 | (dd 1H),7,91 (d, 1H), 7,70 (s, 2H), 6,86 (d, 1 H), 4,59 (dd, 1 H), 4,56 - 4,15 (m, 2H), 4,12-4,01 (m, 1H), 3,71 (td, 1 H), 3,24 - 3,09 (m, 2H)
(ta, (ES+) min) (500 M Hz, DMSO-d6) 5 10,20 (d, 1 H), 8,51 (s, 1 H), 8,40 (d, 1 H), 7,92 (d, 446 235 |1H),7,70(s,2H), 6,90 (d, 1 H), 4,59 (dd, 1 H), 4,09 - 4,00 (m, 1 H), 3,70 (dd, 1 H), 3,28 - 3,12 (m, 2H) (500 M Hz, DVSO-d6) 5 10,35 (d, 1 H), 8,39 (s, 1 H), 8,29 (d, 1 H), 7,88 (d 469,1 2,5 1H), 7,22 (d, 1 H), 6,43 (s, 1 H), 3,81 - 3,42 (m, 5H), 3,10 - 3,02 (m, 2H), 2,93 (s, 3H), 2,17 (s, 1H), 1,84 (s, 1H) (400 M Hz, DMSO-d6) 5 10,04 - 9,98 (m, 1 H), 8,47 (s, 1 H), 8,37 (d J = 2431 20 6,2 Hz, 1 H), 7,85 - 7,77 (m, 1 H), 7,69 (t J = 5,6 Hz, 1 H), 7,52 (dd, J = 9,5, 2,1 Hz, 1 H), 6,80 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 3,91 (s, 4 H), 3,30 (s, 3H), 2,62 (d, J=6,8 Hz, 2H). (400 M Hz, DMSO-d6) 5 12,68 (s, 1 H), 10,13 (dd, J = 2,2, 0,9 Hz, 1H), 8,42 (s, 1 H), 8,28 (d, J = 5,9 Hz, 1 H), 7,79 (dd, J = 9,5, 0,9 Hz, 1 H), 7,69 27 366,1 242 | (s1H),7,49 (dd, J=9,6,2,1 Hz, 2H), 6,43 (d, J=6,1 Hz, 1H), 3,85 (d, J = 30,4 Hz, 1 H), 3,63 (d, J = 35,1 Hz, 1 H), 3,49 (d, J=8,0 Hz, 2H), 2,42 (d, J= 18,1 Hz, 1 H), 2,05 (s, 1 H), 0,99 - 0,90 (m, 1 H)
E TB E
BETE (400 M Hz, DMSO-d6) 3 10,04 (dd, J = 2,1, 0,8 Hz, 1 H), 8,42 (s, 1 H), 8,31 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 7,79 (dd, J = 9,5, 0,8 Hz, 1 H), 7,49 (dd, J = 9,5, 2,2 130 405,1 2,25 Hz, 1 H), 6,71 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 3,30 (s, 2 H), 3,05 (d, J= 0,9 Hz, 3H), 3,02 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 2,97 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 2,86 (s, 2H), 1,91 (dd, J =9,1,4,9 Hz, 1H), 1,77 (d, J=11,5Hz, 1 H), 1,50 (t J= 9,4 Hz, 2H). (500 M Hz, Metanol-d4) 5 10,33 (s, 1 H), 8,39 (s, 1 H), 8,15 (d, 1 H), 7,74 (d, 1 H), 7,54 (dd, 1 H), 6,56 (d, 1 H), 4,40 (br s, 2 H), 3,22 (mascarado, 1 131 453,1 2,55 H), 3,04 (d, 6 H), 2,98 (s, 1 H), 2,60 (m, 1 H), 2,43 (m, 1 H), 1,98 (m, 1 H), (500 M Hz, Metanol-d4) 5 10,33 (s, 1 H), 8,39 (s, 1 H), 8,15 (d, 1 H), 7,74 4531 255 (d, 1H), 7,54 (dd, 1 H), 6,56 (d, 1 H), 4,40 (br s, 2 H), 3,22 (mascarado, 1 H), 3,04 (d, 6 H), 2,98 (s, 1 H), 2,60 (m, 1 H), 2,43 (m, 1 H), 1,93 (m, 1 H), 1,67 (m, 1H), 1,27 (d, 1 H), 1,18 (gd, 1H), 0,93 (d, 3H). Bs (500 M Hz, Metanol-d4) 5 10,60 - 10,22 (m, 1 H), 8,53 (s, 1 H), 841 (d J= o 287 5,2 Hz, 1 H), 7,86 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 7,73 (s, 2H), 7,68 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 7,22 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 5,05 (s, 1 H), 4,64 (s, 1H), 4,50 (s, 1 H), 3,29 -3,19 (m, 1 H), 2,99 (s, 1 H), 1,38 (d, J= 6,3 Hz, 3H), 1,32 - 0,97 (m, 3H). [e 5 Te TST TT |
FE (ta, (ES+) min) (m, 1 H), 7,95 (d, 1 H), 7,80 (d, 1 H), 7,61 (d, 1 H), 6,79 (m, 1 H), 5,03 - 4,60 (m, 1 H), 4,23 - 3,83 (m, 2 H), 2,92 (m, 1 H), 2,76 (m, 1H), 251 (m, 1 H), 1,19 (m, 3H), 0,99 (m, 3H). (500 M Hz, DMSO-d6) 5 12,59 (s, 1 H), 10,05 (m, 1 H), 8,45 (m, 1 H), 8,36 (m, 1 H), 7,95 (d, 1 H), 7,80 (d, 1H), 7,61 (d, 1 H), 6,79 (m, 1 H), 5,03 - 409,3 2,48 4,60 (m, 1 H), 4,23 - 3,83 (m, 2H), 2,92 (m, 1 H), 2,76 (m, 1H), 2,51 (m, 1 (500 M Hz, DMSO-d6) 5 10,41 (m, 1 H), 8,54 (s, 1 H), 8,35 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,66 - 7,61 (m, 3 H), 6,85 (m, 1 H), 5,92 - 5,45 (m, 1 H), 4,06 (m, 1 37 443,4 2,45 H), 2,89 (m, 1 H), 2,80 - 2,65 (m, 1 H), 2,55 (m, 1 H), 1,18 (m, 3 H), 0,98 e je nsseETTTES
ECT (500 M Hz, Metanol-d4) 5 10,37 (s, 1 H), 8,47 (s, 1 H), 8,27 (d, 1 H), 7,82 39 429,4 235 |(d1H),7,76(s,1H),7,64 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 4,47 (s, 2H), 4,00 (d, 1 H), 3,07 - 2,97 (m, 2H), 1,26 (d, 3H). (500 M Hz, DMSO-d6) 3 10,11 (s, 1 H), 8,67 (s, 1 H), 848 (d, J=5,3 Hz, 1 H), 7,92 (d, J= 9,6 Hz, 1 H), 7,62 (dd, J=9,3, 1,7 Hz, 1 H), 7,33 (d, J= 5,3 HW 487,3 279 | Hz/1H),7,25(tJ=55,8Hz,1H),7,25(s, 1H), 5,12(d, J=156Hz, 1H), 4,73 (d, J = 15,0 Hz, 1 H), 3,47 - 3,42 (m, 1H), 3,01 - 2,84 (m, 3H), 2,96 (s, 3H), 2,23 (s, 2H), 1,07 (d, J =6,6 Hz, 3H). (500 M Hz, Metanol-d4) 5 10,39 - 10,32 (m, 1 H), 8,72 (d J=7,0Hz, 1H), 8,53 - 8,38 (m, 2 H), 7,84 - 7,78 (m, 1 H), 7,59 (d, J = 18,5 Hz, 1 H), 6,94 1278 22 (dd, J = 18,3, 6,5 Hz, 1 H), 5,33 (s, 1H), 5,14 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 4,89 (d, J = 4,1 Hz, 1 H), 4,45 (d, J = 14,7 Hz, 1 H), 4,09 (da, J = 6,7, 38 Hz, 1H), 3,80 (dd, J = 14,8, 3,4 Hz, 1 H), 3,65 - 3,54 (m, 1 H), 3,29 (d, J= 14,1 Hz, 1 H), 1,56 (dd, J = 6,7, 2,1 Hz, 3 H), 1,31 (dd, J= 12,3, 7,0Hz, 3H). (500 M Hz, Metanol-d4) 3 10,38 - 10,32 (m, 1 H), 8,75 (s, 1 H), 8,34 (d, J= 6,9 Hz, 1 H), 8,04 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 7,94 (dd, J = 9,4, 1,8 Hz, 1 H), 6,99 404,1 2,24 (d, J = 6,9 Hz, 1 H), 4,79 - 4,65 (m, 1 H), 4,65 - 4,47 (m, 1 H), 4,01 - 3,88 (m, 2 H), 3,65 (dd, J = 9,5, 8,4 Hz, 1 H), 3,29 - 3,17 (m, 3H), 3,12 (ddd, J = 13,3, 12,0, 34 Hz, 1H). (500 M Hz, DMSO-d6) 5 10,35 (s, 1 H), 8,73 (s, 1 H), 8,47 (d, J = 5,2 Hz, 1 Pr as H), 7,96 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 7,74 - 7,68 (m, 1 H), 7,65 (s, 2H), 7,34 (d, J= 5,3 Hz, 1 H), 4,63 - 4,54 (m, 2H), 4,46 (d, J = 13,3 Hz, 1 H), 4,07 - 3,99 (m, 1H), 3,72 (td, J = 11,6, 2,9 Hz, 1H), 3,22 (d, J= 11,8Hz, 1H)
E e (ta, (ES+) min) (500 M Hz, Metanol-d4) 5 10,29 (s, 1 H), 8,77 (s, 1 H), 8,33 (d, J=7,2 Hz, 1H), 8,06 (dt, J = 9,5, 0,8 Hz, 1 H), 7,97 (dd, J= 9,4, 1,8 Hz, 1H), 7,76 (s, 416,2 2,33 2H),7,05 (d, J=7,2 Hz, 1 H), 4,76 (dd, J = 10,6, 2,7 Hz, 1 H), 4,19 (ddd, J = 11,8, 3,8, 1,6 Hz, 1 H), 3,88 (td, J = 11,8, 2,8 Hz, 1 H), 3,59 - 3,41 (m, 2H). E E e =
ECT E (500 M Hz, Metanol-d4) 5 10,01 (d, J = 7,0 Hz, 1 H), 8,62 (s, 1 H), 8,22 (d, J=7,3Hz,1H), 7,82 (dd, J=8,7, 0,6 Hz, 1H), 7,02 (d, J=7,3H2, 1H), 148 377,1 219 4,58 (s, 1 H), 4,30 (s, 1 H), 3,76 (dd, J = 13,5, 9,4 Hz, 1 H), 3,60 (t J= 11,7 Hz, 1 H), 2,71 (tt, J= 9,4, 4,1 Hz, 1 H), 2,21 - 2,12 (m, 1 H), 2,08 - 1,94 (m, 2H),1,83-1,71 (m, 1H). (500 M Hz, Metanol-d4) 5 10,12 (d, J = 6,9 Hz, 1 H), 8,63 (s, 1 H), 8,29 (dd, J=7,0,0,6 Hz, 1 H), 7,84 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 6,96 (d J=7,1Hz, 1H), 423,0 2,29 4,50 (s, 1 H), 4,19 (s, 1 H), 3,89 (tt, J = 8,5, 3,9 Hz, 1 H), 3,61 - 3,59 (m, 7 H), 3,55 (dd, J = 13,2, 8,6 Hz, 1 H), 2,25 - 2,16 (m, 1 H), 2,05 (dda, J = 13,4, 6,9, 3,9, 3,4 Hz, 1 H), 1,90 - 1,76 (m, 2H). (500 M Hz, Metanol-d4) 3 10,05 (dd, J = 2,0, 0,9 Hz, 1 H), 8,70 (s, 1 H), 8,27 (d, J=7,2 Hz, 1 H), 7,93 (dd, J = 9,5, 0,8 Hz, 1 H), 7,85 (dd, J = 9,5, E) 385,1 2,32 | 2,0Hz,1H),7,00 (d, J=7,2Hz, 1H), 5,37 (s, 1H), 4,06 (s, 1 H), 3,59 (dd, J=13,9,3,2 Hz, 1 H), 3,04 (dt, J= 12,7, 4,5 Hz, 1 H), 2,40 - 2,29 (m, 2H), 1,68 - 1,61 (m, 1H), 1,39 (d, J = 6,9 Hz, 3 H), 1,14 (d, J = 6,8 Hz, 3H) (500 M Hz, Metanol-d4) 5 10,04 (s, 1 H), 8,71 (s, 1 H), 8,29 (d, J=7,1 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 9,7, 0,9 Hz, 1 H), 7,87 (dd, J = 9,5, 2,0 Hz, 1H), 7,03 (d, 151 385,1 2,38 J=7,2Hz, 1H), 2,96 (s, 1H), 2,80 (d, J= 11,6 Hz, 1 H), 1,89 (s, 1H), 1,77 (500 M Hz, Metanol-d4) 5 10,06 (d, J = 7,0 Hz, 1 H), 8,65 (s, 1 H), 8,25 (d, J=7,3 Hz, 1 H), 7,84 (dd, J=8,7, 0,6 Hz, 1 H), 7,02 (d J=7,3Hz, 1H), 152 403,1 2,41 5,39 (s, 1 H), 4,07 (s, 1 H), 3,62 (dd, J = 13,7, 3,3 Hz, 1 H), 3,04 (dt J= 12,8, 4,7 Hz, 1 H), 243 - 2,27 (m, 2H), 1,71 - 1,61 (m, 1 H), 140 (d J = 7,0 Hz, 3H), 1,14 (d, J= 6,8 Hz, 3H). 1H RMN (500 M Hz, Metanol-d4) 3 10,06 (d, J = 7,0 Hz, 1 H), 8,66 (s, 1H), 8,26 (d, J =7,2 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 8,8, 0,6 Hz, 1 H), 7,05 (d, J=7,3 Hz, 153 403,1 247 |1H),566(s,1H),4,06 (s, 1H), 2,99 (s, 2H), 2,87 - 2,77 (m, 1H), 1,89 (s, 1H), 1,77 (q, J= 12,0 Hz, 2H), 1,36 (s, 3H), 1,17 (s, 3H)
EE es (ta, (ES+) min) (400 M Hz, DMSO-d6) 5 10,02 (s, 1 H), 8,61 - 8,37 (m, 2 H), 7,81 (d, 1 H), 412 1,92 | 7,52 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 5,08 (dd, 1 H), 3,92 (t 2H), 2,86 (t, 1H), 241 (s, 3H), 1,44 (s, 1H), 1,28 (d, 3H). (400 M Hz, DMSO-d6) 5 11,76 (s, 1 H), 10,0 (s, 1H), 8,43 (m, 2H), 7,76 (d 380 089 |1H), 7,51 (m, 2H), 6,88 (m, 2H), 3,07 (m, 2H), 2,76 (s, 1 H), 2,03 (m, 1 H), 1,55 (m, 3H). (400 M Hz, DMSO-d6) 5 8,48 (s, 1 H), 8,41 (d, 1 H), 7,92 (d, 1 H), 6,89 (d, 56 430 222 | 1H),5,07 (dd, 1H), 4,01 -3,70 (m, 1 H), 2,84 (dd, 1 H), 241 (s, 3H), 2,08 (s, 1H), 1,28 (d, 3H). (400 M Hz, DMSO-d6) 5 11,90 (s, 1 H), 10,12 (d, 1 H), 8,50 - 8,16 (m, 2 H), 57 398 098 |7,89(d,1H),7,58(s,1H),6,96-6,59 (m, 2H), 3,11 (dd, 2H), 2,77 (da, 1 H), 2,15-2,01 (m, 1H), 1,89 - 1,67 (m, 2H), 1,60 (dd, 1H). (400 M Hz, DMSO-d6) 5 12,53 (s, 1 H), 10,02 (s, 1 H), 8,52 -8,11 (m, 2H), 58 441 1,27 | 7,90(d, 1H), 7,68(s, 2H), 6,83 (d, 1 H), 3,22 (dd, 1 H), 3,07 (t 1H), 2,63 - 2,52 (m, 1H), 1,99 (d, 1 H), 1,92 - 1,65 (m, 2H), 1,50 (d, 1H). (400 M Hz, DMSO-d6) 3 10,14 (d, 1 H), 10,01 (s, 1 H), 8,41 (s, 1 H), 8,32 455 1,40 (d, 1 H), 7,97 -7,72 (m, 2 H), 7,39 (s, 1 H), 6,83 (d, 1 H), 3,78 (s, 3H), 3,22 (dd, 1 H), 3,08 (t 1 H), 1,98 (d, 1H), 1,82 (s, 2H), 1,51 (t 1H). 7H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) 5 10,40 (s, 1 H), 8,53 (s, 1 H), 8,30 (d, J = 6,2 Hz, 1 H), 7,95 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 7,67 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 160 442 1,84 39,5 Hz, 1 H), 7,39 - 7,19 (m, 2 H), 6,82 (d, J = 6,1 Hz, 1 H), 3,74 (s, 4H), 3,47 (s, 1H), 3,05 (s, 1 H), 2,05- 1,87 (m, 2H), 1,72 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 0,99 (d, J=6,7 Hz, 3H). 1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) 5 10,37 (s, 1 H), 8,52 (s, 1 H), 8,32 (d J = 6,2 Hz, 1 H), 7,94 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 7,82 - 7,54 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 161 442 1,91 6,87 (d, J= 6,3 Hz, 1 H), 3,80 (s, 3 H), 2,79 (t, J= 12,1 Hz, 1 H), 2,68 (t, J= 13,1 Hz, 1 H), 2,58 (t, J = 12,3 Hz, 1 H), 2,05 (d, J= 12,8 Hz, 1H), 1,71 (s, 1H), 1,31 (q, J=11,9Hz, 1H), 1,00 (d, = 6,4 Hz, 3H). pg a "= "2" =
TE DA 7H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) 5 10,10 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 398 1,65 |7,80(d,J=9,9Hz,1H),7,51 (d, J=9,5Hz, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,50 (s, 1 H), 4,27 - 3,56 (m, 5H), 2,56 (s, 1 H), 2,39 (s, 3H). 7H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) 5 10,00 (s, 1 H), 8,42 (d, J = 5,9Hz, 1 H), 381 1,59 8,33 (d, J = 6,2 Hz, 1 H), 7,79 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 7,49 (d, J = 10,1 Hz, 2 H), 6,78 (dd, J = 16,5, 6,3 Hz, 1 H), 4,43 (s, 2H), 3,00 (q, J = 16,5, 14,9 Hz,
im fas ue C— (ta, (ES+) min) LL AAA me re TIETE 7H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) 5 9,98 (dd, J = 2,2, 0,9 Hz, 1 H), 8,86 (d, J =1,6Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,33 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 7,78 (dd, J = 9,5, 0,8 381 165 Hz, 1 H), 7,48 (dd, J = 9,5, 2,2 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 6,68 (d, J =1,7 Hz, 1 H), 4,58 (s, 1 H), 4,34 (s, 1 H), 3,22 (ddd, J=13,6, 11,4, 2,8 Hz, 1H), 3,03 (tt, J = 10,4, 3,9 Hz, 1 H), 2,12 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 1,84 (dtd, J =13,9, 10,3, 9,3, 4,2 Hz, 2H), 1,63 (q, J= 129Hz, 1H). 1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) 5 10,13 - 9,94 (m, 1 H), 8,41 (d, J= 3,0 Hz, 1H), 8,31 (d, J= 6,2 Hz, 1 H), 7,79 (d, J= 9,9 Hz, 1 H), 7,50 (d, J=9,2 Hz, 167 342 1,22 1H), 6,63 (d, J= 6,3 Hz, 1 H), 5,70 (d, J= 2,5 Hz, 1 H), 4,37 (s, 1 H), 3,68 (d, J= 13,1 Hz, 2H), 2,13 (s, 1 H), 1,68 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 1,21 (s, 1H), 0,75 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 0,36 (d, J=5,0Hz, 1H). 1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) 3 10,04 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 8,52 (s, 1H), 8,35 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 8,06 (s, 1 H), 7,80 (d, J= 9,4 Hz, 1 H), 7,55-7,43 13 138 (m, 1H), 6,77 (d, J= 6,4 Hz, 1 H), 4,45 (s, 2H), 4,25 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,98 (t, J = 9,9 Hz, 1 H), 2,92 (t J = 12,3 Hz, 1 H), 2,74 (t J=125H2,1 H), 1,79 (dd, J= 21,9, 11,6 Hz, 2H), 1,58 (d, J = 11,5 Hz, 1 H), 1,39 (dt, J= 23,5, 14,1 Hz, 2H), 1,29 (d, J = 11,8 Hz, 3H). 7H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) 5 10,41 (s, 1 H), 8,55 (d, J = 2,9 Hz, 1 H), 300 187 8,38 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 6,72 (s, 1 H), 4,41 (s, 2H), 3,94 (dd, J = 47,0, 23,2 Hz, 2H), 3,57 (s, 2H), 2,81 (s, 3 H), 1,85 (s, 2H) 7H RMN (400 M Hz, DMSO-ds) 5 10,50 (s, 1 H), 8,52 (d, J = 1,5Hz, 1 H), 8,34 (dd, J=6,1, 1,5 Hz, 1 H), 7,94 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 7,67 (d, J= 9,5 Hz, 1H), 6,52 (d, J=6,1 Hz, 1H), 4,25 (s, 1 H), 3,89 (s, 2H), 3,19 (s, 1H), 170 484 2,65 3,12 - 2,94 (m, 1 H), 2,30 (dt, J = 14,3, 7,7 Hz, 1 H), 2,12 (da, J=16,2,8,8, 7,9 Hz, 2 H), 1,92 (ddp, J = 34,3, 13,4, 7,0, 6,5 Hz, 2H), 1,72 (dt, J = 13,0, 6,4 Hz, 1H), 1,26 (s, 6H). 7H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) 5 10,40 (s, 1 H), 8,51 (d, J = 1,3Hz, 1H), 8,30 (dd, J = 6,4, 1,4 Hz, 1 H), 7,94 (d, J= 9,4 Hz, 1 H), 7,67 (d J= 9,3 Hz, Lá! 362 2,43 1H), 6,78 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 4,33 (s, 1 H), 3,02 (t, J= 12,0 Hz, 1 H), 1,79 (dd, J = 33,2, 13,3 Hz, 2H), 1,70 - 1,41 (m, 2H), 1,41 - 1,17 (m, 1H), 0,95 (d, J=6,5Hz, 3H). 7H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) 5 10,14 (d, J = 19,7 Hz, 1 H), 843 (d, J = 72 425 1,6 8,7 Hz, 1 H), 8,31 (dd, J = 16,7, 6,1 Hz, 1 H), 8,17 (d, J=1,5Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,50 (s, 1 H), 6,46 (dd, J = 19,6, 6,0 Hz, 1H), 5,80 (d, J = 20,5 Hz,
im fas e ÕÔ (ta, (ES+) min) 1H), 4,84 (p, J=6,9 Hz, 1H), 3,89 (dt, J = 45,7, 12,7 Hz, 3H), 3,66 (d, J = o essere 1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) 5 10,14 (d, J =7,5 Hz, 1 H), 847 (s, 1 H) 8,40 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,90 (d, J= 9,8 Hz, 1H), 7,48 (s, 1 H), 7,44 - 7,25 73 459 2,8 (m, 3 H), 6,84 (d, J= 6,3 Hz, 1 H), 5,14 (d, J=7,1 Hz, 1 H), 4,85 (d J=2,2 Hz, 1 H), 4,21 - 3,97 (m, 1 H), 3,78 (dd, J = 11,2, 4,1 Hz, 1 H), 3,55 (td, J= 11,5,3,7 Hz, 1 H), 3,42 (td, J = 12,6, 4,3 Hz, 1 H), 1,41 (d, J= 6,6 Hz, 3H). 7H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) 5 10,42 (s, 1H), 8,51 (s, 1 H), 8,31 (d, J = 6,1 Hz, 1 H), 7,94 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 7,67 (d, J= 9,5 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 74 376 14 6,2 Hz, 1 H), 5,69 (d, J = 2,6 Hz, 1 H), 4,34 (s, 1 H), 3,68 (d, J= 13,1 Hz, 2 H), 2,22 - 2,04 (m, 1 H), 1,76 - 1,50 (m, 1 H), 1,22 (s, 1 H), 0,76 (dd, J = 10,3, 5,1 Hz, 1 H), 0,36 (t J=5,1Hz, 1H). 1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) 5 10,03 (d, J = 4,9 Hz, 1 H), 8,40 (d, J= 5,2 Hz, 1H), 7,77 (d, J= 9,4 Hz, 1 H), 7,61 - 7,31 (m, 1 H), 6,48 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,18 (d, J= 35,3 Hz, 1 H), 3,86 (s, 2H), 3,17 (d, J= 8,8 Hz, 1 H), 3,04 75 450 2,29 (p, J=7,1 Hz, 1 H), 2,30 (dt, J = 14,7, 7,7 Hz, 1 H), 2,12 (dp, J=16,1,8,0, 7,5 Hz, 2 H), 2,04 - 1,76 (m, 2 H), 1,72 (dt, J = 13,1, 6,6 Hz, 1 H), 1,36 - 1,13 (m, 6H). 1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) 5 10,0 (s, 1 H), 8,4 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 176 130 ” 8,16 (s, 1 H), 7,76 (d, 1H), 7,51 (d, 1 H), 6,77 (d, 1 H), 5,25 (s, 1H), 4,75 (m, 1H), 3,70 (m, 1 H), 2,22 (m, 1 H), 1,92 (m, 2H), 1,61 (m, 1H), 1,46 (m, 6H). 1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) 5 10,14 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 10,01 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,32 (d, J= 6,3 Hz, 1H), 7,97 - 7,72 (m, 2H), 7,39 (s, 1H), 7 455 14 6,83 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 3,22 (dd, J = 13,2, 10,9 Hz, 1H), 3,08 (t, J= 12,4 Hz, 1 H), 1,98 (d, J=11,8Hz, 1H), 1,82 (s, 2H), 1,51 (LJ =129Hz,1H). 1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) 5 10,03 (d, J = 13,8 Hz, 1 H), 845(s, 1H), 8,29 (t J=6,5Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 9,8, 5,5 Hz, 1 H), 7,49 (d, J = 9,6 Hz, 78 384 1,39 1H), 6,84 - 6,47 (m, 1 H), 1,93 - 1,46 (m, 5 H), 1,22 - 0,98 (m, 1 H), 0,91 1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) 5 10,02 (s, 1 H), 8,51 - 8,16 (m, 2H), 7,78 79 376 2,0 (d, J= 9,5 Hz, 1 H), 7,64 - 7,36 (m, 1 H), 6,67 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 4,40 - 4,06 (m, 1 H), 3,80 - 3,54 (m, 2H), 2,01 - 1,64 (m, 3H), 1,26 (s, 3H). mm De fetos eram 6,1 Hz, 1 H), 7,95 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 7,68 (d, J= 9,5 Hz, 2H), 6,72 (s, 1 im fas fue OU! (ta, (ES+) min) [asa TEAR 7H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) 5 10,15 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 8,46 - 8,16 (m, 2H), 7,90 (d, J= 9,9 Hz, 1 H), 7,63 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,33 (dt, J = 40,4, 181 424 1,79 7,4 Hz, 2H), 6,76 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 5,06 (s, 1 H), 3,44 (d, J= 134 Hz, 1 H), 3,15 (t, J = 12,2 Hz, 1 H), 2,16 (td, J = 12,6, 4,1 Hz, 1 H), 1,84 (d J= 13,1 Hz, 1 H), 1,65 (d, J= 12,9 Hz, 1 H). 7H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) 5 10,01 (s, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 8,26 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 42 1 6,4 Hz, 1 H), 4,73 (s, 1H), 2,96 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 2,84 (t J = 13,5Hz,1 H), 2,61 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 243 (t J = 9,9 Hz, 1 H), 2,36 - 2,15 (m, 2H), 1,87 (d, J = 12,6 Hz, 1 H), 1,72 (dt, J = 24,0, 11,6 Hz, 3 H), 1,55 (q, J = 13,0, 12,2 Hz, 2H). 7H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) 5 10,06 (s, 1 H), 8,44 - 8,21 (m, 2H), 7,87 83 438 7 (d, J= 9,9 Hz, 1 H), 7,44 - 7,13 (m, 5H), 6,79 (d, J = 6,1 Hz, 1 H), 4,46 (s, 1H), 4,17 (s, 1H), 3,90 (s, 1H), 3,65 (s, 1H), 2,14 (s, 1H), 1,75(s, 2H). 1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) 3 388 22 10,16 (m, 1 H), 8,47 (s, 1 H), 8,25 (d, 1H), 7,79 (d, 1 H), 7,50 (d, 1H), 7,31 (m, 4H), 7,24 (m, 1 H), 6,5 (m, 1 H), 4,07 (m, 1 H), 2,22 (m, 1 H), 1,25 (m, 1H), 1,0 (m, 1 H). Vários picos se sobrepõem ao pico do solvente. 7H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) 5 10,20 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 845(s, 1H), 138 1.5 8,28 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 9,8 Hz, 1 H), 7,49 (d, J = 7,8 Hz, 2H) 7,27 (t J=7,6 Hz, 2H), 7,15 (t J = 7,3 Hz, 1 H), 6,80 (s, 1 H), 4,69 (s, 1 H), 3,78 (d, J = 13,5 Hz, 2H), 3,51 (s, 3H), 2,07 (s, 2H), 1,70 (s, 1H). 1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) 5 10,40 (s, 1 H), 10,12 (d, J=7,5Hz, 1H),
1.86 152 o 8,48 - 8,22 (m, 4 H), 7,89 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 7,65 - 7,44 (m, 2 H), 6,85 (d, J=6,3 Hz, 1 H), 3,12 (t J = 12,5 Hz, 1 H), 2,66 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 2,06 (d, J= 12,3 Hz, 1 H), 1,84 (t J= 12,4 Hz, 2H), 1,53 (t J= 124Hz, 1H). (500 M Hz, Metanol-d4) 510,17 - 10,04 (m, 1 H), 8,44 (s, 1 H), 8,28 (d, 1 H), 7,70 (d, 1 H), 7,49 (d, 1 H), 6,69 (d, 1 H), 4,43 (s, 1H), 4,31 (s, 1H), 187 329,1 0,80 3,18 (t 1H), 3,04 - 2,92 (m, 1 H), 2,92 - 2,81 (m, 1 H), 2,16 - 2,02 (m, 1H), (400 M Hz, DMSO-d6) 5 10,11 (d, 1 H), 8,66 - 8,55 (m, 1 H), 8,46 - 8,33 (m, 2H), 7,95 - 7,80 (m, 2H), 7,56 (d, 1 H), 7,38 (dd, 1 H), 6,83 (d, 1H), 4,74 88 41111 1,498 — | (s,1H), 4,66 (dd, 1 H), 4,35 (s, 1 H), 4,26 - 4,13 (m, 1 H), 3,81 (td, 1H), 3,28 - 3,16 (m, 1H), 3,16 - 3,06 (m, 1H).
im fas ue CÊ (ta, (ES+) min) 7H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) 5 10,37 (s, 1 H), 8,60 (s, 1 H), 844 (d, J= 6,2 Hz, 1 H), 7,96 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 7,68 (dd, J = 9,4, 2,0 Hz, 1 H), 6,92 446,2 1,46 (d, J=6,3 Hz, 1 H), 5,09 (dd, J = 11,0, 2,8 Hz, 1 H), 4,80 (s, 1 H), 449 (s, 1 H), 3,92 (s, 1 H), 2,92 - 2,81 (m, 1 H), 2,41 (s, 3 H), 1,28 (d, J=6,2Hz,3 H. 1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6s) 5 10,37 (s, 1 H), 8,60 (s, 1 H), 8,44 (d J= 6,2 Hz, 1 H), 7,96 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 7,68 (dd, J = 9,4, 2,0 Hz, 1 H), 6,92 1-90 446,2 1,46 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 5,09 (dd, J = 11,0, 2,8 Hz, 1 H), 4,80 (s, 1 H), 449 (s, 1 H), 3,92 (s, 1 H), 2,92 - 2,81 (m, 1 H), 2,41 (s, 3 H), 1,28 (d, J= 6,2 Hz, 3 H. 1H RMN (400 M Hz, DMSO-ds) 5 10,40 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 8,61 (s, 1H), 8,44 (d, J= 6,2 Hz, 1 H), 7,92 (dd, J = 9,3, 1,0 Hz, 1 H), 7,70 (dd, J = 9,3, 191 403,2 1,24 1,8 Hz, 1 H), 6,92 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 5,07 (dd, J = 11,0, 2,8 Hz, 1 H), 4,50 (s, 1 H), 3,92 (ddd, J = 10,9, 6,3, 2,7 Hz, 1 H), 2,91 - 2,80 (m, 1 H), 2,41 (s, 3H), 1,28 (d, J=6,2 Hz, 3H) 1H RMN (400 M Hz, DMSO-ds) 5 10,40 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 8,61 (s, 1 H), 8,44 (d, J = 6,2 Hz, 1 H), 7,92 (dd, J = 9,3, 1,0 Hz, 1 H), 7,70 (dd, J = 9,3, 192 403,2 1,26 1,8 Hz, 1 H), 6,92 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 5,07 (dd, J = 11,0, 2,8 Hz, 1 H), 4,50 (s, 1 H), 3,92 (ddd, J = 10,9, 6,3, 2,7 Hz, 1 H), 2,91 - 2,80 (m, 1 H), 241 (s, 3H), 1,28 (d, J=6,2 Hz, 3H). 1H RMN (400 M Hz, DMSO-ds) 510,36 (s, 1 H), 8,58 (s, 1 H), 842 (d J= 6,1 Hz, 1 H), 7,95 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 7,67 (dd, J = 9,4, 1,9 Hz, 1 H), 6,89 193 446,3 1,28 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 5,01 (dd, J= 11,1, 2,7 Hz, 1 H), 4,61 (d, J = 103,5 Hz, 2H), 4,07 - 3,83 (m, 1 H), 2,85 (dd, J = 13,2, 10,8 Hz, 1 H), 1,26 (d, J= 6,2 Hz, 3H). 1H RMN (400 M Hz, DMSO-ds) 5 10,42 (s, 1 H), 8,61 (s, 1 H), 844 (d J= 1032 107 6,3 Hz, 1 H), 7,91 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 7,70 (dd, J = 9,3, 1,8 Hz, 1 H), 6,92 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 4,99 (dd, J = 11,1, 2,7 Hz, 1 H), 4,66 (d, J = 106,3 Hz, 2H), 3,98 -3,83 (m, 1H), 2,94 - 2,76 (m, 1 H), 1,27 (d, J =6,2Hz, 3H). 1H RMN (400 M Hz, DMSO-ds) 5 10,00 (s, 1 H), 8,49 (d J=2,3Hz, 1H), 8,44 - 8,37 (m, 1 H), 7,79 (dd, J = 9,6, 2,2 Hz, 1 H), 7,49 (dd, J = 9,5, 2,5 4122 11 Hz, 1 H), 6,90 - 6,83 (m, 1 H), 4,99 (dd, J= 11,1, 2,7 Hz, 1 H), 4,78 (s, 1H) 4,48 (s, 1 H), 3,90 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 2,84 (t, J= 12,0 Hz, 1 H), 2,53 (d J = 23,2 Hz, 3H), 1,26 (d, J= 5,9 Hz, 3H). [e fm | eta anne) Hz, 1 H), 8,36 (dd, J = 6,4,2,2 Hz, 1 H), 7,78 (dd, J= 9,5, 2,2 Hz, 1 H), 7,57 em fas ee OOUÂÔ (ta, (ES+) min) -7,43 (m, 1 H), 6,79 (dd, J = 6,5, 2,1 Hz, 1 H), 4,48 (d, J = 40,8 Hz, 2H), 4,33 - 4,07 (m, 4 H), 3,60 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 3,10 (t J = 123 Hz, 1H), 2,92 (dt, J = 37,3, 12,3 Hz, 2H), 2,20 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 1,82 (q, J = 11,5Hz,/1H). 1H RMN (400 M Hz, DMSO-ds) 5 10,04 (s, 1 H), 8,51 (d J=2,9 Hz, 1H), 8,43 - 8,31 (m, 1 H), 7,81 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 7,52 (d J= 9,6 Hz, 1 H), 97 370,1 0,82 6,83 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 6,59 (s, 1H), 4,55 (d, J = 55,4 Hz, 2H), 3,71 (d, J 1H RMN (400 M Hz, DMSO-ds) 5 10,00 (s, 1 H), 8,51 (d J=2,1Hz, 1H), 8,35 (dd, J = 6,3, 2,2 Hz, 1 H), 7,80 (dd, J = 9,7, 2,3 Hz, 1 H), 7,52 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 7,34 - 6,97 (m, 2H), 6,80 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 6,44 (s, 1H), 1-98 385,1 1,35 4,46 (d, J = 44,9 Hz, 2 H), 4,26 - 4,12 (m, 1H), 3,22 - 2,90 (m, 4H), 2,77 (dt, J = 23,4, 12,1 Hz, 2H), 2,05 (d, J = 12,3 Hz, 1 H), 1,69 (d, J = 11,9 Hz, 1H). 7H RMN (400 M Hz, DMSO-ds) 510,04 (s, 1 H), 8,54 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,48 - 8,37 (m, 1 H), 7,83 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 7,53 (d J= 9,8 Hz, 1 H), 3711 6,85 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 4,79 (s, 1 H), 4,56 (s, 1H), 4,48 (t J=8,6 Hz, 1 H), 4,12 - 4,05 (m, 1 H), 3,96 (dd, J= 11,5, 8,3 Hz, 1 H), 371 (d J = 11,3 Hz, 1 H), 3,05 (dt, J = 40,0, 12,6 Hz, 3 H). 1H RMN (400 M Hz, DMSO-ds) 3 12,65 (s, 1 H), 10,03 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 8,44 (d, J= 1,8 Hz, 1 H), 8,33 (dd, J = 6,3, 1,9 Hz, 1 H), 7,80 (dd, J = 9,7, 100 | 380,2 097 |1,8Hz/1H),7,74-7,39 (m, 3H), 6,84 (dd, J = 6,4, 1,9 Hz, 1H), 4,53 (s, 2 H), 3,18 - 2,98 (m, 2H), 2,76 (t J = 10,9 Hz, 1 H), 2,10 (d, J = 12,4 Hz, 1 H), 1,84 (d, J=13,0 Hz, 1H), 1,77 - 1,50 (m, 2H). 1H RMN (400 M Hz, DMSO-ds) 5 10,36 (s, 1 H), 8,51 (d J= 1,8 Hz, 1H), 8,31 (dd, J=6,4, 1,8 Hz, 1 H), 7,93 (d, J= 9,4 Hz, 1 H), 7,65 (d, J= 9,4 Hz, 414,2 1,05 1H), 7,56 (s, 2H), 6,84 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 4,45 (s, 2 H), 3,09 (q, J= 11,9 Hz, 3 H), 2,85 - 2,60 (m, 1 H), 2,12 - 1,96 (m, 1 H), 1,81 (d, J = 12,7 Hz, 1 H), 1,65 (ta, J = 24,5, 12,3, 11,5 Hz, 2H), 1,20 (t J=7,4Hz, 1H). 1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) 5 10,02 (s, 1 H), 8,43 (d, J=2,2Hz, 1H), 8,33 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 357,1 11 7,41 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,80 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 4,42 (s, 2H), 3,09 (dt, J=32,0,12,4 Hz, 2H), 2,37 (s, 1H), 1,98 (d, J= 134 Hz, 1H), 1,74 (dt, J =24,2, 13,3 Hz, 2H), 1,48 (t J=13,1Hz, 1H). H), 8,36 (s, 1 H), 7,98 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,71 (s, 1 H), 7,47 (s, 1H), 6,87 em fas eee COM (ta, (ES+) min) (s, 1H), 2,73 (d, J = 50,4 Hz, 4 H), 2,16 (d, J = 31,7 Hz, 3H), 1,98(s, 1H), O [setenta 1H RMN (300 M Hz, DMSO-d6) 3 12,49 (d, J = 28,6 Hz, 1 H), 10,36 (s, 1 H), 8,73 (s, 1H), 8,44 (d, J=5,3Hz, 1 H), 7,96 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 7,70 (d, H15 443 1,2 J=9,4 Hz, 1 H), 7,60 - 7,16 (m, 2 H), 4,55 (d, J = 10,1 Hz, 3 H), 3,80 (s, 1 H), 3,09 (t, 1 H), 2,78 (t 1 H), 2,37 - 2,05 (m, 3 H), 1,23 (d J=6,1 Hz,3 H),1,2 min, 443). 1H RMN (300 M Hz, DMSO-d6) 3 12,49 (d, J = 28,6 Hz, 1 H), 10,36 (s, 1 H), 8,73 (s, 1H), 8,44 (d, J=5,3Hz, 1 H), 7,96 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 7,70 (d, 1116 443 12 J=9,4 Hz, 1 H), 7,60 - 7,16 (m, 2 H), 4,55 (d, J = 10,1 Hz, 3 H), 3,80 (s, 1 H), 3,09 (t 1 H), 2,78 (t 1 H), 2,37 - 2,05 (m, 3 H), 1,23 (d, J=6,1 Hz, 3 H),1,2 min, 443). 1H RMN (300 M Hz, DMSO-d6) 5 12,84 (s, 1 H), 10,37 (s, 1 H), 8,73 (s, 1 H), 8,45 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 7,96 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,74 - 17 429 14 7,65 (m, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 7,33 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 4,57 (dd, J = 25,6, 12,1 Hz, 3H), 3,79 (d, J=7,2 Hz, 1 H), 3,06 (t J = 12,3 Hz, 1 H), 2,79 (t J =11,8Hz, 1H), 1,24 (d J=6,2Hz, 3H). 7H RMN (300 M Hz, DMSO-d6) 5 12,84 (s, 1 H), 10,37 (s, 1 H), 8,73 (s, 1 H), 8,45 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 7,96 (d, J= 9,4 Hz, 1 H), 7,79 (s, 1H), 7,74 - 118 429 14 7,65 (m, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 7,33 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 4,57 (dd, J = 25,6, 12,1 Hz, 3 H), 3,79 (d, J=7,2 Hz, 1 H), 3,06 (t J = 12,3 Hz, 1 H), 2,79 (t J =11,8 Hz, 1H), 1,24 (d, J=6,2Hz, 3H). 7H RMN (300 M Hz, DMSO-d6) 5 12,52 (s, 1 H), 10,38 (s, 1 H), 8,56 (s, 1 119 Las 1 H), 8,38 (d, J = 6,2 Hz, 1 H), 7,96 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 7,76 - 7,49 (m, 2H), 6,89 (d, J= 6,3 Hz, 1 H), 4,63 - 4,22 (m, 3H), 3,79 (s, 1H), 3,10 (t J=12,0 Hz, 1H), 2,84 - 2,69 (m, 1 H), 2,25 (s, 3H), 1,25 (d, J= 6,2 Hz, 3H) 1H RMN (300 M Hz, DMSO-d6) 3 12,52 (s, 1 H), 10,38 (s, 1 H), 8,56 (s, 1 3 wu H), 8,38 (d, J= 6,2 Hz, 1 H), 7,96 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 7,76 - 7,49 (m, 2H), 6,89 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 4,63 - 4,22 (m, 3H), 3,79 (s, 1H), 3,10 (t J=12,0 Hz, 1 H), 2,84 - 2,69 (m, 1 H), 2,25 (s, 3H), 1,25 (d, = 6,2 Hz, 3H). 7H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) d 10,41 (s, 1H), 8,53 (s, 1 H), 8,33 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 7,72 - 7,62 (m, 1 H), 6,75 (d, J= 6,4 452,90 1,825 Hz, 1H), 3,03 (d, J= 11,1 Hz, 6H), 2,34 - 2,26 (m, 1 H), 2,01 - 1,82 (m, 2 [mm o De [eine tem neat So. (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 7,96 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 7,79 (s, 1 H), 7,74 - 7,65 (m,
im fas ue OM (ta, (ES+) min) 1H), 7,55 (s, 1 H), 7,33 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 4,57 (dd, J = 25,6, 12,1 Hz, 3 H), 3,79 (d, J=7,2 Hz, 1H), 3,06 (t, J = 12,3 Hz, 1 H), 2,79 (t J= 11,8 Hz, 1H), 1,24 (d, J= 6,2 Hz, 3H) (300 M Hz, DMSO, ppm): 12,84 (s, 1 H), 10,37 (s, 1 H), 8,73 (s, 1 H), 8,45 (d, J= 5,3 Hz, 1 H), 7,96 (d, J= 9,4 Hz, 1 H), 7,79 (s, 1 H), 7,74 - 7,65 (m, 1127 430,1 147 1H), 7,55 (s, 1 H), 7,33 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 4,57 (dd, J = 25,6, 12,1 Hz, 3 H), 3,79 (d, J=7,2 Hz, 1H), 3,06 (t, J= 12,3 Hz, 1H), 2,79 (t J=11,8 Hz, 1H), 1,24 (d J=6,2H2z, 3H). (300 M Hz, DMSO, ppm): 12,65 (s, 1 H), 10,35 (s, 1 H), 8,70 (s, 1 H), 8,40 (d, J=5,3Hz, 1H), 7,96 (d, J= 9,4 Hz, 1 H), 7,82 - 7,67 (m, 1 H), 7,61 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,23 (d, J= 5,3 Hz, 1 H), 4,86 (d, J= 10,2 Hz, 1 H), 4,68 1136 407,1 1,59 (d, J= 12,8 Hz, 1 H), 2,72 (d, J= 9,4 Hz, 2 H), 2,59 (d, J= 120 Hz, 1H), 2,15 - 1,90 (m, 1 H), 1,71 (s, 1H), 1,31 (q, J = 12,0 Hz, 1 H), 0,98 (d, J = 6,5Hz,3H). (300 M Hz, DMSO, ppm): 12,64 (s, 1 H), 10,36 (s, 1 H), 8,70 (s, 1 H), 8,41 (d, J= 5,2 Hz, 1 H), 7,96 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 7,70 (dd, J = 9,4, 1,9 Hz, 1 H), 7,61 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,24 (d, J=5,4 Hz, 1 H), 4,86 (d, J= 9,1 Hz, 137 407,1 1,46 1H), 4,69 (d, J = 12,7 Hz, 1 H), 2,73 (d, J = 9,4 Hz, 2 H), 2,59 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 2,06 (d, J= 12,9 Hz, 1H), 1,73(s, 1H), 1,31 (q, J= 11,9Hz, 1H), 0,99 (d, J=6,5Hz, 3H). 1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) 3 10,39 (d, J = 15,2 Hz, 1 H), 8,53 (d J = 2,3 Hz, 1 H), 8,31 (ddd, J = 15,4, 6,3, 2,1 Hz, 1 H), 7,95 (d, J= 9,5 Hz, 1 149 [405,2 1,88 | H),7,84-7,54 (m, 1 H), 7,40 (s, 1H), 7,03 -6,73 (m, 2H), 3,78 - 3,50 (m, 2 H), 2,93 (m, 1 H), 245 - 2,0 (m, 2 H), 1,58-1,35 (m, 2H), 1,02 - 0,74 (m, 3 H. 1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) 3 10,40 (s, 1 H), 8,53 (s, 1 H), 8,34 (dd, J= 6,3, 2,3 Hz, 1 H), 7,96 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 7,68 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 7,40 391,2 1,31 (s, 1 H), 7,00 - 6,74 (m, 2 H), 4,50 (m, 2 H), 3,11 (dt, J = 35,7, 12,4 Hz, 2 H), 242 - 2,25 (m, 2H), 1,94 (d, J = 12,9 Hz, 1 H), 1,76 (dd, J = 24,5, 13,2 Hz, 2H), 1,48 (d, J= 12,7Hz, 1H). 7H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) 5 10,36 (s, 1H), 8,59 (s, 1 H), 8,44 (d, J = 427,1 1,16 | 6,2Hz/1H),7,97 (d J=9,4 Hz, 1H), 7,73 - 7,61 (m, 2H), 7,15(s, 1H), 7,01 (d, J=6,3 Hz, 1H), 2,75 - 2,64 (m, 3H) (400 M Hz, DMSO-d6) 5 12,48 (d, J = 37,9 Hz, 1 H), 10,38 (s, 1 H), 8,55 (s, 1214 [441 167 |1H),8,38(d,J=6,2Hz, 1H), 7,95 (d, J= 9,4 Hz, 1 H), 7,67 (dd, J= 94, 2,0 Hz, 1 H), 7,45 (s, 1 H), 6,87 (d, J= 6,3 Hz, 1 H), 4,55 (dd, J = 11,0, 2,7 im fas ue ÚÕmÔ (ta, (ES+) min) Hz, 1 H), 4,49 - 4,19 (m, 2 H), 3,85 - 3,67 (m, 1 H), 3,09 (t J= 12,1 Hz, 1 O assntseaaen (300 M Hz, DMSO,ppm): 12,84 (s, 1 H), 9,94 (s, 1H), 8,73 - 8,54 (m, 1H), 8,40 (d, J = 3,8 Hz, 1 H), 7,91 - 7,70 (m, 2 H), 7,53 (d J = 10,5 Hz, 2H), 1-247 396,0 111 7,26 (d, J= 4,9 Hz, 1 H), 4,57 (d, J = 32,9 Hz, 3 H), 3,80 (d, J = 10,8 Hz, 1 ee Jo STATES (300 M Hz, DMSO, ppm): 12,84 (s, 1 H), 9,96 (s, 1 H), 8,62 (s, 1 H), 842 3060 ão (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 10,6 Hz, 2H), 7,28 (s, 1H), 4,63 (d, J = 11,5 Hz, 3 H), 3,81 (s, 1 H), 3,23 - 2,68 (m, 2 H), 1,26 (d, J = 6,0 Hz, 3H). (300 M Hz, DMSO,ppm): 12,64 (s, 1 H), 9,62 (s, 1 H), 8,46 (s, 1 H), 8,32 (d, J=5,3Hz,1H), 7,87 - 7,36 (m, 3H), 7,14 (t J=7,2 Hz, 2H), 4,80 (dd, J = 1-249 400,1 171 37,2, 11,9 Hz, 2 H), 3,45 (qd, J = 7,0, 5,1 Hz, 1 H), 2,89 - 2,66 (m, 2 H), 2,03 (d, J = 12,7 Hz, 1 H), 1,71 (s, 2H), 1,26 (dd, J = 20,9, 8,9 Hz, 1H), 1,09 - 0,85 (m, 5H), 0,64 (s, 2H). 1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6, ppm) 12,66 (s, 1 H), 9,05 (s, 1 H), 8,44 (s, 1 H), 8,33 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 7,69 (d, J= 9,5 Hz, 1 H), 7,64 (s, 1H), 7,45(s, st 21 1H), 7,15 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 7,04 (d, J= 9,5 Hz, 1 H), 4,80 - 4,77 (m, 2 H), 4,14 - 3,71 (m, 4 H), 2,87 - 2,83 (m, 1 H), 2,78 - 2,73 (m, 1 H), 2,59 - 2,55 (m, 1 H), 2,00 - 1,98 (m, 1 H), 1,72 - 1,70 (m, 1 H), 1,34 - 1,30 (m, 1 H), 0,98 (d, J = 6,5 Hz, 3H). 7H RMN (300 M Hz, DMSO-d6, ppm) 12,53 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,43 (s, 1 H), 8,31 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 7,68 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 7,53 (s, 1H),7,39(s, 261 [4512 119 |1H),7,12(d,J=5,3Hz,1H),7,08-7,04 (m, 1 H), 4,32 - 4,08 (m, 4H), 4,02 - 3,90 (m, 3 H), 3,59 - 3,56 (m, 1 H), 3,15 - 3,10 (m, 1 H), 1,94 - 1,90 (m, 2H), 1,72-1,62 (m, 1 H), 0,96 (d, J= 6,6 Hz, 3H). 7H RMN (300 M Hz, DMSO-d6, ppm) 12,62 (s, 1 H), 8,86 (s, 1 H), 8,37 (s, 1 H), 8,28 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 7,57 (d, J=9,5Hz, 3H), 7,10 (d, J= 5,3 Hz, 1 a7T1 415,0 115 H), 6,88 (dd, J = 9,5, 21 Hz, 1 H), 4,76 (d, J= 11,7 Hz, 2H), 3,56 (br s, 4 H), 2,76 (t, J = 12,7 Hz, 2H), 244 (s, 1 H), 2,12 (s, 2H), 1,95 (d J = 12,7 Hz, 1H), 1,67 (s, 1H), 1,26 (q, J= 11,7 Hz, 1 H), 0,94 (d, J = 6,5Hz, 3H). 7H RMN (400 M Hz, DMSO-d6, ppm) 12,55 (s, 1 H), 9,13 (s, 1H), 8,40 (s, 1 H), 7,68 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 7,56 (s, 1 H), 7,40 (s, 1 H), 7,10 - 7,01 (m, 2 287 | 4651 1,24 | H),4,14(s,4H),4,02(s, 1H), 3,98 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 3,52 (s, 1H), 3,11 (s, 1 H), 2,32 (s, 3 H), 1,89 (d, J = 9,3 Hz, 2 H), 1,67 (s, 1 H), 0,97 (d, J = 6,5Hz, 3H).
LCMS
LCMS (aa, (ES+) min) (400 M Hz, DMSO-d6. ppm) 12,67 (s, 1 H), 9,06 (s, 1 H), 8,39 (s, 1 H), 7,67 (d, J= 9,6 Hz, 2 H), 7,45 (s, 1 H), 7,08 (s, 1 H), 7,02 (d J=9,5Hz, 1H), 1-288 465,1 1,23 4,82 (d, J = 10,4 Hz, 2 H), 4,07 (s, 4 H), 2,77 (d, J= 11,5 Hz, 2 H), 2,55 (d, J=17,2 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,98 (d, J = 127 Hz, 1H), 1,71(s, 1H), 1,28 (q, J= 12,1 Hz, 1H), 0,98 (d, J=6,5Hz, 3H). (300 M Hz, DMSO-d6, ppm) 12,62 (s, 1 H), 8,86 (s, 1 H), 8,37 (s, 1 H), 8,28 (d, J=5,3 Hz, 1 H), 7,65 - 7,33 (m, 3 H), 7,10 (d, J= 5,3 Hz, 1 H), 6,88 (dd, 1272 415,0 1,16 J=9,5,2,1 Hz, 1 H), 4,85 - 4,72 (m, 2H), 3,72 -3,3 5 (m, 4 H), 2,87 - 2,73 (m, 2 H), 2,57 - 2,43 (m, 1 H), 2,20 - 2,03 (m, 2 H), 2,01 - 1,90 (m, 1H), 1,80 - 1,63 (m, 1 H), 1,32 - 1,09 (m, 1 H), 0,94 (d, J= 6,5Hz, 3H). 12,70 (1 H), 10,06 (1 H), 8,46 (1 H), 8,31 (1 H), 7,80 (2 H), 7,57 (1 H), 7,46 1310 429 1,392 (1H), 6,84 (1H), 3,82 (1H), 2,83 (2H), 2,58 (2H), 242 (1H), 1,13 (3H) 1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) d 10,50 (dd, J = 1,9, 0,9 Hz, 1 H), 8,54 (s, 1 H), 8,33 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 7,95 (dd, J = 9,4, 0,9 Hz, 1 H), 7,81 (dd, J = 9,4, 1,9 Hz, 1 H), 6,73 (d, J= 6,4 Hz, 1 H), 5,14 - 3,91 (m, 3H), 3,37 (s, 3 1312 463,1 1,08 H), 3,22 (td, J = 10,4, 9,8, 5,1 Hz, 1 H), 3,06 (d, J = 0,9 Hz, 3 H), 3,02 (d, J =0,9Hz, 3H), 2,55 (s, 1 H), 1,93 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 1,76 - 1,58 (m, 1H), 1,17 (a, J=11,9Hz, 1H), 0,97 (d J=6,5H2, 3H). 1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) d 12,61 (s, 1 H), 10,54 (dd, J = 2,0, 0,9 Hz, 1H), 8,54 (s, 1 H), 8,34 (d, J=6,3 Hz, 1 H), 7,95 (dd, J= 9,4, 0,9Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 9,4, 1,9 Hz, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 7,49 (s, 1H), 6,87 (d J=6,3 1313 424,2 1,19 Hz, 1 H), 4,49 (d, J = 54,0 Hz, 4 H), 3,11 (d, J = 23,8 Hz, 2H), 2,71 (d J = 24,5 Hz, 2H), 2,16 - 2,03 (m, 1 H), 1,85 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 1,79 -1,55 (m, 2H). (300 M Hz, DMSO, ppm) 12,34 (d, J = 35,0 Hz, 1 H), 10,35 (s, 1 H), 8,48 (s, 1 H), 8,33 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 7,92 (d, J= 9,4 Hz, 1 H), 7,65 (m, 1H), 1314 444,0 0,93 7,36 (s, 1 H), 6,79 (d, J= 6,4 Hz, 1 H), 5,12 (d, J= 4,6 Hz, 1 H), 4,46 (s, 1 H), 3,31 (m, 1 H), 3,56 (d, J = 4,9 Hz, 1 H), 2,67 (d, J = 26,7 Hz, 3H), 2,16 (s4H), 1,60 (s, 1H). (300 M Hz, DMSO, ppm) 12,33 (d, J = 36,2 Hz, 1 H), 10,35 (s, 1H), 848 (s, 1H), 8,33 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 7,92 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,78 - 7,25 (m, 1315 444,0 0,93 2H), 6,79 (d, J= 6,4 Hz, 1 H), 5,12 (d, J= 4,5 Hz, 1 H), 4,82-4,01 (s, 1H), 3,56 (s, 1 H), 3,31 (m, 1 H), 2,87 - 2,54 (m, 3 H), 2,17 (m, 4 H), 1,59 (s, 1 H. 1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) d 12,61 (s, 1 H), 10,50 (dd, J = 2,0, 0,9 Hz, 1318 465,5 1,29 1H), 8,52 (s, 1 H), 8,33 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 8,17 (s, 1 H), 7,94 (dd, J= 9,4,
em fas eee COÕÔm (ta, (ES+) min) 0,8 Hz, 1 H), 7,64 (dd, J = 9,4, 1,9 Hz, 2 H), 7,53 (s, 1 H), 6,86 (d, J= 6,3 Hz, 1 H), 4,47 (d, J = 66,6 Hz, 2 H), 3,20 - 3,04 (m, 2 H), 2,75 (dd, J = 9,7, 5,1 Hz, 1 H), 2,21 (dt, J = 6,7, 3,4 Hz, 1 H), 2,09 (dd, J=11,2,3,5Hz, 1H), 1,89 - 1,78 (m, 1 H), 1,79 - 1,67 (m, 1 H), 1,67 - 1,56 (m, 1 H), 0,60 - 0,45 (m, 2H), 0,41 (qd, J= 5,4, 2,4 Hz, 2H). 1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) d 10,46 (dd, J = 2,0, 0,9 Hz, 1 H), 8,52 (s, 1 H), 8,383 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 8,19 (s, 1 H), 7,94 (dd, J = 9,5, 0,9 Hz, 1 H), 7,65 (dd, J = 9,4, 1,9 Hz, 1 H), 6,73 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 4,94 - 4,07 (m, 3 1319 504,2 1,23 H), 3,23 (s, 1 H), 3,05 (dd, J = 13,6, 0,9 Hz, 6 H), 2,70 - 2,59 (m, 1 H), 2,26 (dt, J = 6,8, 34 Hz, 1 H), 1,94 (d, J = 12,8 Hz, 1 H), 1,75 - 1,57 (m, 1H), 1,17 (q, J= 12,0 Hz, 1 H), 0,98 (d, J = 6,5 Hz, 3 H), 0,60 - 0,46 (m, 2H), 0,47 - 0,34 (m, 2H). 7H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) 5 12,62 (s, 1 H), 10,49 (dd, J = 1,9, 0,9 Hz, 1H), 8,51 (s, 1 H), 8,32 (d, J= 6,3 Hz, 1 H), 7,93 (dd, J= 9,4, 0,9Hz, 1H), 1251 1,09 7,72 (dd, J = 9,4, 1,9 Hz, 1 H), 7,70 - 7,41 (m, 4 H), 6,86 (d J = 6,4 Hz, 1 H), 4,48 (d, J = 59,9 Hz, 2 H), 3,11 (tt, J = 10,6, 4,5 Hz, 2 H), 2,73 (dd, J= 9,1, 5,0 Hz, 1 H), 2,14 - 2,05 (m, 1 H), 1,83 (d, J = 13,4 Hz, 1 H), 1,70 (ddd, J=22,7,11,5,2,9 Hz, 1 H), 1,65-1,55 (m, 1H). 12,70 (1 H), 10,06 (1 H), 8,46 (1 H), 8,31 (1 H), 7,80 (2 H), 7,57 (1 H), 7,46 1322 [485 2,037 | (1H), 6,84 (1H), 4,72 (1 H), 4,47 (4 H), 3,82 (1 H), 2,83 (2H), 2,58 (2H), 242(1H)113G3H) 1H RMN (400 M Hz, Clorofórmio-d) 5 9,90 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 8,54 (s, 1 H), 8,24 (d, J = 6,2 Hz, 1 H), 7,73 (d, J= 9,7 Hz, 1 H), 7,40 - 7,34 (m, 2H), 7,23 - 7,09 (m, 2 H), 7,09 - 7,01 (m, 2H), 6,41 (d, J = 6,2 Hz, 1 H), 4,51 (s, 477,25 1,392 2H), 3,29 (da, J = 10,5, 5,3, 4,4 Hz, 1 H), 3,05 (d, J= 13,3 Hz, 7 H), 2,73 (t, J=11,9 Hz, 1H), 2,47 (t J=12,4 Hz, 1 H), 2,07 (d, J= 13,1 Hz, 1H), 1,31 (q, J= 12,0 Hz, 1 H), 0,97 (d J=6,6Hz, 3H). 1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) 3 10,45 (dd, J = 2,0, 0,9 Hz, 1 H), 8,51 (s, 1 H), 8,31 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 7,92 (dd, J = 9,4, 0,9 Hz, 1 H), 7,72 (dd, J = 164,2 1,00 9,4, 1,9 Hz, 1 H), 7,63 (s, 2H), 6,73 (d, J=6,4 Hz, 1 H), 4,51 (s, 3H), 3,29 -3,16 (m, 1 H), 3,06 (d, J = 0,9 Hz, 3 H), 3,03 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 2,68 - 2,56 (m, 1 H), 1,93 (d, J = 12,6 Hz, 1 H), 1,76 - 1,59 (m, 1 H), 1,17 (q, J= 11,9 Hz, 1 H), 0,97 (d, J=6,5Hz, 3H). 1H RMN (400 M Hz, Clorofórmio-d) d 9,88 (dd, J = 2,4, 0,8 Hz, 1 H), 8,56 437,90 1,857 | (s, 1H), 8,26 (d, J=6,2 Hz, 1 H), 7,74 (dd, J= 9,7, 0,8 Hz, 1 H), 7,50 (s, 2 H), 7,41 - 7,33 (m, 2H), 7,20 (dd, J = 9,6, 2,3 Hz, 1 H), 7,18 -7,12(m, 1H),
im fas ue OU (ta, (ES+) min) 7,08 - 7,04 (m, 2 H), 6,40 (d, J = 6,2 Hz, 1 H), 4,25 (s, 1 H), 3,20 - 2,93 (m, 2H), 1,91 - 1,79 (m, 2 H), 1,78 - 1,63 (m, 2 H), 1,60 - 1,40 (m, 2H). Espectros 7H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) 5 9,11 (s, 1 H), 8,41 (s, 1 H), 8,30 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 7,66 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 7,13 (d, J= 5,3 Hz, 1 H), 7,03 (dd, J 1330 458,2 1,16 = 9,5, 2,1 Hz, 1 H), 5,55 (d, J = 57,5 Hz, 1 H), 4,70 (d J = 126 Hz, 2H), 4,26 (d, J = 6,7 Hz, 2 H), 4,03 (ddd, J = 34,5, 23,2, 9,1 Hz, 2H), 3,01 (d, J =6,1 Hz, 7 H), 2,65 (d, J = 14,6 Hz, 1 H), 1,99 (d, J = 12,7 Hz, 1 H), 1,68 (s, 1H), 1,13 (q, J=11,9Hz, 1H), 0,94 (d, J =6,5Hz, 3H). 1H RMN (400 M Hz, Clorofórmio-d) 5 10,22 (dd, J = 2,5, 1,5 Hz, 1 H), 8,59 (s, 1H), 8,29 (d, J=6,3Hz, 1H), 7,85 -7,75 (m, 1 H), 7,45 (dd, J = 9,3, 1,8 Hz, 1 H), 6,45 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 3,33 (tt, J = 10,9, 4,4 Hz, 1H), 3,10 (d, J 1-340 434,90 1,546 = 0,9 Hz, 3H), 3,07 (d, J = 0,9 Hz, 3 H), 2,76 (t J = 13,0, 10,7 Hz, 1H), 2,53 (t J = 12,3 Hz, 1 H), 2,09 (ddt, J = 12,7, 4,0, 2,1 Hz, 1 H), 1,719 (d, J= 12,8 Hz, 3H), 1,42 - 1,28 (m, 1 H), 1,04 (d, J= 6,6 Hz, 3H). 12,7 (1H), 10,36 (1 H), 8,56 (1 H), 8,36 (1 H), 7,90 (2 H), 7,42 (1 H), 6,84 489 0,979 | (1H), 4,42(1H), 4,25 (1H), 3,52(1 H), 343 (1H), 3,11 (1H), 232 (1H), 1,83(1H) 12,84 (1 H), 10,36 (1 H), 8,56 (1 H), 8,36 (1 H), 8,27 (1 H), 7,90 (2H), 7,71 496 1,255 | (1H), 7,63 (1 H), 7,01 (1H), 6,84 (1 H), 4,27 (2H), 3,72 (2H), 343 (2H), 2,98 (2H), 2,30 (1H) 12,70 (1 H), 10,06 (1 H), 8,46 (1 H), 8,31 (1 H), 7,80 (2H), 7,57 (1 H), 7,46 362 |485 1,671 | (1H), 6,84 (1 H), 4,72 (1H), 4,47 (4H), 3,82 (1 H), 2,83 (2H), 2,58 (2H), 242(1H)113G3H) 12,70 (1 H), 10,06 (1 H), 8,46 (1 H), 8,31 (1 H), 7,80 (2H), 7,57 (1 H), 7,46 mm fa a ti 0,85 (1 H), 0,45 (2 H), 0,04 (2H) 7H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) 5 10,42 (d, J = 38,1 Hz, 1H), 8,53(s, 1H), 4061 10 8,38 (dd, J = 15,5, 6,2 Hz, 1 H), 7,95 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 7,67 (dd J= 9,4, 2,0 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 43,5 Hz, 2H), 6,76 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 3,08 (d, J =12,7 Hz, 2H), 2,88 - 2.62 (m, 1H), 1,12 (d, J=6,7 Hz, 3H). 7H RMN (400 M Hz, Clorofórmio-d) d 9,87 (s, 1 H), 8,54 (s, 1 H), 8,23 (d, J =6,0 Hz, 1 H), 7,65 (d, J= 38,3 Hz, 2H), 7,37 (t J=7,8 Hz, 2H), 7,15 (q, 437,95 1,398 J=9,0,7,5 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,87 (s, 1 H), 6,43 (d, J=6,2
LCMS
LCMS (ta, (ES+) . min) 3,11 (t J = 12,2 Hz, 1 H), 2,95 (s, 1 H), 2,20 (d, J = 12,8 Hz, 1 H), 1,95 - 1,78 (m, 2H), 1,65 (d, J = 12,4 Hz, 1 H). Espectros 1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) d 9,77 - 9,66 (m, 1 H), 8,42 (d, J= 21,7 Hz, 1H), 8,24 (dd, J = 12,9, 6,3 Hz, 1 H), 7,80 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 7,54 (d, J= 5,2 Hz, 1 H), 7,47 - 7,29 (m, 2 H), 7,21 -7,13 (m, 2H), 7,13 -7,07 (m, 2H), 1-399 437,95 1,419 6,91 (s, 1H), 6,82 - 6,65 (m, 1 H), 4,35 (d, J = 73,8 Hz, 2H), 3,01 (dt, J = 32,7, 12,0 Hz, 2 H), 2,83 - 2,61 (m, 1 H), 2,05 (t, J = 10,5 Hz, 1 H), 1,72 (g, J=11,7Hz, 2H), 1,49 (d, J= 12,4 Hz, 1 H). Espectros 12,84 (1 H), 10,36 (1 H), 8,56 (1 H), 8,36 (1 H), 8,27 (1 H), 7,90 (2H), 7,71 461 [497 2101 | (1H), 7,63 (1H), 6,84 (1H), 4,27 (2H), 3,72 (2H), 3,43 (2H), 2,98 (2 H), 230 (1H) 7H RMN (400 M Hz, Clorofórmio-d) d 10,40 (s, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 8,35 (dd, J=6,2,1,5Hz, 1H), 7,83 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 7,64 (s, 2H), 7,46 (dd, J = 9,4, 1,9 Hz, 1 H), 6,44 (dd, J = 6,3, 1,7 Hz, 1 H), 4,29 (s, 2H), 3,79 (ddd, J 1476 538,85 1,469 = 20,2, 10,4, 4,4 Hz, 1 H), 3,60 (ta, J = 21,0, 11,1, 9,7 Hz, 1 H), 2,76 - 2,37 (m, 2H), 2,17 (d, J = 54,3 Hz, 1 H), 1,84 - 1,53 (m, 1 H), 1,22 - 0,96 (m, 2 H), 0,78 (s, 1 H), 0,62 (s, 1H). 7H RMN (400 M Hz, Clorofórmio-d) d 10,35 (s, 1 H), 8,73 (s, 1 H), 8,35(s, 1 H), 7,90 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 7,64 - 7,47 (m, 3 H), 6,42 (s, 1 H), 4,62 (s, 1 1-481 512,80 1,832 H), 4,40 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 4,29 (d, J = 22,7 Hz, 3 H), 3,66 (s, 1 H), 3,43 (s, 2H), 2,26 (s, 2H), 1,54 (s, 3H), 1,34 (s, 3H). 1484 [411,9 Nenhuma RMN foi obtida devido à quantidade limitada. (300 M Hz, DMSO) 12,74 (s, 1 H), 10,33 (s, 1 H), 8,29 (s, 1 H), 8,34 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 7,65 (d, J = 9,4 Hz, 2H), 7,44 (br, 1 490 | 547,2 0,085 | H), 6,80 (d, J=6,4 Hz, 1 H), 3,94 (br, 2H), 3,81 - 3,44 (m, 5H), 2,81 (s, 3 H), 2,80 - 2,73 (m, 1 H), 2,38 - 2,16 (m, 3 H), 2,05-1,93 (m, 1 H), 1,83-1,72 (m, 1H). (300 M Hz, DMSO) 12,74 (s, 1 H), 10,32 (s, 1 H), 8,49 (s, 1 H), 8,33 (d J= 6,3 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 7,65 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 7,46 (br, 1 547,2 1,65 | H),6,80(d, J=6,2Hz, 1H), 3,93 (br, 2H), 3,71 (br, 2H), 3,63-3,51 (m, 2 H), 2,81 (s, 3H), 2,80 - 2,73 (m, 1 H), 2,38 - 2,16 (m, 3 H), 2,05-1,93 (m, 1 H), 1,88-1,72 (m, 1H). 1H RMN (400 M Hz, Clorofórmio-d) 3 10,28 - 10,15 (m, 1 H), 8,37 - 8,29 (m, 2H),7,81 (d, J=9,3 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 9,2, 1,8Hz, 1 H), 6,91 (d J = 434,90 1,847 5,3 Hz, 1 H), 4,92 - 4,82 (m, 1 H), 4,82 - 4,70 (m, 1 H), 3,37 (tt, J = 10,9, 4,5 Hz, 1 H), 3,18 - 2,99 (m, 6 H), 2,78 (dd, J = 12,8, 10,7 Hz, 1 H), 2,50 (t,
LCMS (ta, (ES+) min) J=12,2Hz2,1H),2,15-2,04 (m, 1 H), 1,80 (da, J = 10,6, 6,9 Hz, 1H), 1,34 (q, J=12,0 Hz, 1H), 1,04 (d, J=6,6Hz, 3H). (300 M Hz, Clorofórmio-d, ppm) 10,36 (s, 1 H), 8,41 - 8,29 (m, 2H), 7,80 (d, J=9,4 Hz, 1H), 7,59 (s, 2H), 7,45 (dd, J = 9,4, 1,9 Hz, 1 H), 6,93 (d, J 1508 [4551 0,98 =5,3 Hz, 1 H), 4,22-4,01 (m, 2H), 4,01 - 3,74 (m, 3 H), 3,02 (br, 1H), 2,67 (br, 1H), 1,56 (br, 1H), 0,52 - 0,18 (m, 4H); 1H RMN (400 M Hz, Clorofórmio-d) 5 12,34 (s, 1 H), 10,39 (s, 1H), 8,65 (d, J=48,3Hz, 1H), 8,40 (d, J= 23,0 Hz, 1 H), 8,04 (dd, J = 51,1, 38,0 Hz, 2 511 [54090 1,849 | H),7,81-7,49(m, 1H), 6,54 (s, 1H), 4,75 (s, 1H), 4,03-3,11 (m, 5H), 3,03 (s, 1H), 1,97 (s, 7 H), 1,27 (s, 4H), 0,88 (d, J = 20,3 Hz, 2H), 0,10 (s, 3H). sm | 12,70 (1H), 10,06 (1 H), 8,46 (1 H), 8,31 (1 H), 7,80 (2 H), 7,57 (1H), 7,46 537 [429 1,416 (1H), 6,84 (1H), 3,82 (1H), 2,83 (2H), 2,58 (2H), 242 (1H), 1,13 (3H) (400 M Hz, DMSO-d6): 10,39 (s, 1 H), 8,71 (s, 1H), 8,48 (d, J=5,2 Hz, 1 H), 7,97 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 7,72 (dd, J= 9,4, 1,9 Hz, 1H), 7,29 (d, J=5,3 Hz, 1 H), 7,17 (br, 1 H), 5,00 (br, 1 H), 4,36 (br, 1 H), 3,71 (br, 1H), 3,26 - 510,2 1,67 |317(m,1H),3,06(d,J=11,4 Hz, 1H), 2,95 (s, 3H), 2,92- 2,81 (m, 1H), 2,67 - 2,57 (m, 1 H), 2,39 (t J = 11,6 Hz, 1 H), 1,62 (br, 1 H), 1,08 (d J = 6,6 Hz, 3H), 0,70 (q, J = 5,9 Hz, 1 H), 0,50 (p, J = 4,6, 4,2 Hz, 2H), 0,42- 0,31 (m, 1H); Exemplo 17: Ensaio de inibição da enzima GCN2
[00643] Os compostos foram pesquisados quanto à sua capacidade de inibir a atividade da GCN2 cinase usando um ensaio de polarização por fluorescência Transcreenerº ADP? que detecta níveis de ADP (BellBrook Labs, WI). Os ensaios foram realizados em um tampão constituído por Tris-HCI 25 mM (pH 7,5), NaCl 50 mM, MgCl2 10 mM e DTT 1 mM. As concentrações finais de substrato foram ATP 280 uM e substrato peptídico 200 uM (H-GlIy-Arg-Ser-Arg-Ser-Arg-Ser-Arg-Ser- Arg-Ser-Arg-Ser-Arg-Ser-Arg-OH [[ RS)-], Bachem, Switzerland). Os ensaios foram realizados a 25 ºC na presença de uma concentração final (típica) de GCN2 cinase 4 nM.
[00644] Foi preparado um tampão de ensaio contendo GCN2 cinase e (RS);. Colocaram-se 4,7 ul desta solução mãe por cavidade de uma placa de microtitulação preta, de baixo volume e 384 cavidades (por exemplo, número de catálogo 3676, Corning Inc., NY). Aiisto foi adicionado 0,65 uM de DMSO contendo diluições em série do composto teste (as concentrações finais típicas do composto teste foram de O a 8 uM). A placa foi incubada por 10 minutos a 25 ºC antes da adição de 4,7 ul de tampão de matéria-prima de ATP para iniciar a reação enzimática. A reação foi deixada prosseguir por 1 hora a 25 ºC, antes da adição de 10 ul de tampão de detecção (consistindo em concentrações apropriadas de anticorpo ADP? e marcador ADP Alexa633 em 1 x tampão de interrupção e detecção, conforme fornecido pela BellBrook Labs). A reação foi deixada a incubar por 1 hora a 25 ºC, antes da medição do sinal de polarização da fluorescência (mMP) em cada cavidade, usando um leitor PHERAstar FS (BMG Labtech, Germany).
[00645] Os valores de polarização da fluorescência foram normalizados para uma curva padrão em placa consistindo em várias proporções de ATP para ADP em tampão de ensaio até uma concentração total final de 280 uM. 9,4 ul de cada tampão de relação ATP:ADP foram adicionados à placa juntamente com 0,65 ul de DMSO, antes da adição do tampão de detecção, para imitar os volumes e condições do ensaio. A curva padrão foi usada para converter os valores de mP obtidos dos cavidades teste em ATP percentual convertido em ADP. A inibição percentual da atividade enzimática foi então calculada em cada dose do composto. Os valores de ICso e Kitappo) (Usando ensaio conhecido e parâmetros cinéticos) foram calculados a partir de dados percentuais de inibição usando um algoritmo não reta, de ligação firme. Toda a análise dos dados foi realizada usando o pacote de software ScreenerO (Genedata, Switzerland).
Tabela 3: Atividade enzimática para compostos de fórmula |
[00646] +++ para Ki<10 nM;++ para Ki na faixa de 10 nM-100 nM; e + para Ki 100 nM-1 UM.
1-4 ++ | 1-5 ++ 1-10 +++ 11 ++ 13 +++ HFi7 +++ 1-19 ++ | 1-21 ++
FS
Composto GCN?2 (Ki) 1-25 +++ 1-27 +++ 1-28 +++ 1-33 ++ 1-34 +++ 1-37 +++ 1-40 +++ | 1-43 +++ 1-47 +++ | 1-49 ++ Es j|
Composto GCN?2 (Ki) 1-53 +++ 1-55 ++ 1-56 ++ 1-63 +++ 1-65 ++ 77 + 1-84 + | 1-87 + 1-91 ++ | 1-93 ++ |
Composto GCN?2 (Ki) 1-97 ++ 1-99 ++ 1-100 +++ 1-105 ++ 1-106 ++ 1-109 ++ 1112 +++ | 1115 +++ 1119 +++ | 137 +++ me Br |
Composto GCN?2 (Ki) 1-202 +++ Tabela 4: Atividade enzimática para compostos de fórmula |
[00647] +++ para ICso<10 nM; ++ para IC5so na faixa de 10 nM-100 NM; + para ICso 100 nM-1 UM. RB | A | 1-124 +++ 1-125 +++ Rj 1-127 +++ A | 1-129 ++ A | 1131 + Rj 1133 + A j| 1-135 +++ 1-136 +++ 1-138 ++ Rj
ES A |
Composto GCN?2 (IC50) 1-142 + E | 1-144 + 1-145 + ER | RE |
ES 1-150 ++ 1151 + E | ER | 154 +++ RS | E | 157 + RS | E | | 1-160 | +++ E | E j| RE | 1-164 ++ RS | | 1-166 | ++ RS | Rj
Composto GCN?2 (IC50) 1-170 ++ -172 ++ 1173 + 1178 + 1179 +++ ERR | RR j| 1-182 ++ Rs | Rj 1-185 ++ ERR | | 1-188 | ++ | | Rj 1-192 ++
RR | 1-195 | ++ E | ER |
Composto GCN?2 (IC50) 1-199 +++ BR | 1-201 ++ 1-202 +++ RR |
FAS
KA BR | 1-207 + 1-208 ++ RR | RR j| 1-211 + RI | Rj 1-214 + RR | | 1-219 | ++ RR | RR |
HESSE 1-223 +++ RR | | 1-225 | + RR |
ES
Composto GCN?2 (IC50) 1-229 +++ BR j| 1-231 + 1-232 + RR | RR |
EFA RR | 1-238 ++ 1-239 +
ES RR j| 1-242 ++ RR j| Rj 1-245 ++ RR | | 1-248 | +++ RR | RR | RR | 1-252 + RR | | 1-254 | + RS |
EA
Composto GCN?2 (IC50) 1-258 ++
RR 1-260 +++ 1-261 +++
HKFES EFA
KA RBS | 1-266 +++ 1-267 ++ RREO | RR j| 1-270 +++ 1-273 +++ | 1-276 | + 1-280 ++ BR | | 1-282 | + BS |
FAS ES
Composto GCN?2 (IC50) 1-286 +++ 1-288 +++ 1-289 ++ Rj Rj RA |
RR 1-294 + 1-295 ++ RR | 1-298 + RR | RR | 1-301 +
ES RR | | 1-304 | ++ RR | ERR | 1-309 + | | 311 | ++ E j|
E ES
Composto GCN?2 (IC50) 1-315 +++
EMI 317 ++ 1318 + Rj RR | Rj RR | 1-323 +++ 1-324 +
ES RR | 1-327 ++ RR |
ES 1-330 + | RR | | 1-333 | + E |
EFA RR | 1-337 + RR | | 1-339 | ++ | Rj RR |
Composto GCN?2 (IC50) 1-343 +
ES 1-345 + 1-346 ++ RR | RR | RR j| 1-351 +++ 1-352 +++
RR RR | 1-355 + RR | 1-358 +++
RS
EMI | 1-361 | ++
RR
EFE RR | 1-365 +
RR | 1-367 | + RR |
ERR
Composto GCN?2 (IC50) 1-371 +++ 1-373 +++ 1-374 +++ 1-379 ++ 1-380 +++ RR | RBS | 1-384 +++
RR RR | 1-387 + RR | | 1-390 | +++ RR j|
ES
EA 1-394 + RR | | 1-396 | ++
EA Rj
Composto GCN?2 (IC50) 1-400 ++ | 1-402 + 1-403 +
EA
EA RS | 1-408 ++ 1-409 ++
EM RE j| 1-412 + RR | Rj 1415 +
REM | 1418 | ++ | Rj Rj 1-422 ++ Rs | | 1-424 | ++ RS | RBS |
Composto GCN?2 (IC50) 1-428 ++
RR 1-432 ++ 1-433 ++ E j| RR | E j| 1-438 ++ 1-439 + RR j| RO j| 1-442 ++ E | E j| 1-445 ++ RS | | 1-448 | ++
EL RS | ES j| 1-452 + E | | 1-455 | ++ RS | RS |
Composto GCN?2 (IC50) 1-459 +++ | 1-461 +++ 1-462 +
ES EA
EA RR | 1-467 ++ 1-468 + RR | Ha71 + 1-474 + | 477 | ++ 1-481 +++ BR | | 1-483 | +
EA
Composto GCN?2 (IC50) 1-487 + 1-489 ++ 1-490 +++ Rj
ES RR | E j| 1-495 +++ 1-496 + 1-499 +++ | | 1-502 ++
EFA
ES | 1-505 | + E |
ERR 1-509 +
EMI [Est [+++ SR |
ES SI |
Composto GCN?2 (IC50) 1-515 + Rs 517 + 1518 ++ RS | SR | SR |
SR 1-523 ++ 1-524 ++ RSRS | ERR j| 1-527 ++ SR |
RR 1-530 ++ Rj | | 1-533 | +++ SR |
EFA
EA 1-537 +++ | | 1-539 | ++ | | RR |
Composto GCN? (IC50) 1-543 +++
E 1-545 +++ 1-546 +++
ES SR |
SS ss | Exemplo 18: Ensaio de inibição celular de GCN2
[00648] Os compostos podem ser rastreados quanto à sua capacidade de inibir o GCN2 intracelular usando um ensaio AlfaScreen (Perkin Elmer) para detectar a fosforilação do substrato de GCN2 elF2a em células tratadas com borrelidina. As células U2OS são semeadas a 5.000 células por cavidade em placas de poliestireno brancas de 384 cavidades (Corning 3570) em meio 5A de McCoy (GIBCO 26600-023) suplementado com soro bovino fetal a 10 % (SAFC 12103C), solução de Penicilina/Estreptomicina diluída 1:100 (Sigma PO0781) e L-glutamina 2 mM (Sigma G7513), e aderiram durante a noite a 37 ºC em 5 % de CO>. Os compostos são então adicionados ao meio celular a partir de uma concentração final de 40 UM em diluições em série de 4 vezes. Borrelidina (FluoroChem MO01440) é imediatamente adicionada às cavidades para uma concentração final de 10 UM, e as células são incubadas por 1 hora a 37 ºC em 5 % de CO». Após 1 h de tratamento com borrelidina, o meio é removido e as células são lisadas com tampão de lise (TGR BioSceinces TGRLB) em temperatura ambiente.
[00649] Um kit de ensaio AlfaScreen SureFire P-elF2a (Ser51)
(Perkin Elmer TGREIF2S) foi usado para medir os níveis de elF2a fosforilado na Serina 51. Contas receptoras ligadas a anticorpos elF2a Ser51 antifosforilados (TGR BioScience 6760617) foram adicionadas ao homogeneizado celular (diluído 1:250 em uma mistura de ativação (TGR BioScience TGRAB) e tampão de reação (TGR BioScience TGREIF2S) preparado imediatamente antes do uso). A placa é então incubada por 2 h em temperatura ambiente no escuro. Adicionaram-se então contas doadoras ligadas a anticorpos anticelIP2a (TGR BioScience 6760617) (diluído 1:100 em tampão de diluição (TGR BioScience TGRDB) preparado imediatamente antes do uso). A placa é então incubada durante a noite em temperatura ambiente no escuro.
[00650] As placas são analisadas em um leitor de placas PHERAstar FS compatível com Alfa Technology (BMG Labtech Versão
1.14) para quantificar os níveis de elF2a Ser51 fosforilado. A inibição percentual de elF2a fosforilado é calculada por comparação para controlar as cavidades estimuladas apenas com borrelidina. Esses dados são plotados contra a concentração do composto e a IC5so é determinada usando o Genedata Analizer (Genedata AG Versão
12.03). Tabela 5: Atividade celular para compostos de fórmula | (ensaio de biomarcador)
[00651] +++ para ICso< 0,5 UuM;++ para ICso na faixa de 0,5 UuM-5 UM; e + para ICso> 5 UM.
Composto Biomarcador GCN?2 (IC)
RA 1-3 +++
DRA [RE e meo — ai pl "o lã e lã no gr "o Bo — e lg 8 — = 8 Ns gs gr ga == = gs — "o gs lg e eo hã — o — gs is "o Fi eo e "o go "o e [e es "o ge gr "o [o e Am gs ND "o ps iÇ O e lã og ei pos "o gs "o gi o me is si ms lg ms is
E me lã og og so lã
EE og pg Do o e ss e BE e
RR mo e BE e o O Bo e Ro e BR e How
E
E o e Bo e BR e meo lã o og ge lg e Bo Fe Fe o e lg e 7 ee e is gr eo
E Mo lã — gs oi pgs ni e is og e gg gg gs is 8 eo lã Be lg gg is e
E go lg Bo gg ge lã
E ge is gi
RE Fo Fo
RE Bo
E Bo
EC
BE A Be
E Bo
E
RE AE me me Mo e e lg — we —
E LN e gg — 88 8 8 — , sm e he — e lã se e 8 —
E gs — lã wo
8 we Bo
BO e ã ge o go eo go ge ge [o ge o [ geo Bo [sas —
eg gr is gg is "o gg "o geo Fo Fr ag is e is os as is arg NC
E e is pare "o sr e
E BE AA
BO AA [so E
E AA Re e ss te
RB AA so e fx [RH te La
RE A
RR eo o o Fm e eo Fa eo mo e so eo eo e o
E Hs we eo e
ES ES ES ES ES RS ES RS SR RS
ES [RSS |
RS RSS RSS
ES Ss | Exemplo 19: 4-(2-(6-cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin-4-i1)-3- metilpiperazina-2-carboxamida, 1-484 frios Sis
[00652] A uma solução de 4-(2-(6-cloroimidazo[1,2-a]piridin-3- il)pirimidin-4-i1)-3-metilpiperazina-2-carboxamida 1-451 (49,00 mg; 0,13 mmol; 1,00 eq.) e 1-etoxiciclopropóxi)trimetilsilano (0,13 ml; 0,66 mmol; 5,00 eq.) em metanol (2,50 ml; 61,72 mmol; 468,32 eq.) foi adicionado ácido acético (0,06 ml; 1,05 mmol; 8,00 eq.) e em seguida cianoboro-hidreto de sódio (66,25 mg; 1,05 mmol; 8,00 eq.). A reação foi permitida agitar durante a noite a 70 “C e purificada com HPLC prep. (10-90 % de ACN/NH.OH-H2O em 12 min) para proporcionar 4- (2-f6-cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin-4-il)-3-metilpiperazina-2- carboxamida (17,6 mg, 31 %) como um sólido branco. Exemplo 20: Amida de ácido 5,5-difluoro-1-[2-(6-trifluorometil- imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-pirimidin-4-il]-piperidina-3-carboxílico, |- 202 PE ÇA an EF 0 Ana FO QE oH OS Ss Ss
A FF FF
[00653] Em um frasco de micro-ondas contendo metil éster de ácido 5,5-difluoro-1-[2-(6-trifluorometil-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-pirimidin-4- il]-piperidina-3-carboxílico (118,23 mg; 0,27 mmol; 1,00 eq.) foi adicionado amônia 7N em MeOH (2,00 ml). A reação foi agitada a 100 ºC durante 72 h antes de ter sido purificada com HPLC prep. (10-90 % de ACN/0,1 % de NH40H-H20 em 12 min) para proporcionar amida de ácido 5,5-difluoro-1-[2-(6-trifluorometil-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)- pirimidin-4-il]-piperidina-3-carboxílico (2,2 mg, 1,9 %) como um sólido branco. Exemplo 21:3-(2-[(2R,6S)-2-Metil-6-(1H-pirazol-4-il)-morfolin-4-il]- pirimidin-4-il)-6-trifluorometil-imidazo[1,2-a]piridina 1-127 e (28,6R)-2- metil-6-(1H-pirazol-4-i1)-4-(4-[6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3- illpirimidin-2-ilkmorfolina 1-126 LX " LARA AA AÇO MA QU o DO ER Legenda:- enantiômero único
[00654] Etapa 1:2-Metil-6-(1H-pirazol-4-i1)-4-f4-[6-
(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]pirimidin-2-il)morfolina. A solução de 2-cloro-4-[6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3- ilJpirimidina (200 mg, 0,60 mmol, 1 equiv, 90 %), 2-metil-6-(1H-pirazol- 4-il)]morfolina (112,0 mg, 0,60 mmol, 1 equiv, 90 %) e DIPEA (155,8 mg, 1,21 mmol, 2 equiv, 95 %) em i-PrOH (10 mL, 124,30 mmol, 206,24 equiv, 95 %) foi agitada durante 16 h em 100 graus Celsius sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel, eluído com hexano/ EtOAc (1:1) para proporcionar 2-metil-6-(1H- pirazol-4-i1)-4-[4-[6-(trifluorometil )|Midazo[1,2-a]piridin-3-il]pirimidin-2- il]morfolina (100 mg, 34,77 %) como um sólido branco.
[00655] Etapa 2: 34(2-[(2R,6S)-2-Metil-6-(1H-pirazol-4-il)-morfolin-4- il]-pirimidin-4-il)-6-trifluorometil-imidazo[1,2-a]piridina e (2S8,6R)-2-metil- 6-(1H-pirazol-4-i1)-4-(4-[6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3- illpirimidin-2-ilkmorfolina. A mistura racêmica de 2-metil-6-(1H-pirazol- 4-i1)-4-[4-[6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]pirimidin-2- il]lmorfolina foi purificada por HPLC Prep. Quiral com as seguintes condições (HPLC Prep.-032): Coluna, Quiralpak IA, 2*25cm, 20 um; fase móvel, Hex (8 mmol/L NH3. MeOH)-HPLC e IPA--HPLC (manutenção 15 % de IPA--HPLC em 29 min); Detector, UV 254/220 nm. Dois compostos puros foram obtidos: Pico 1 3-(2-[(2R,6S)-2-Metil- 6-(1H-pirazol-4-il)-morfolin-4-il]-pirimidin-4-il)-6-trifluorometil- imidazo[1,2-a]piridina 1-127, tempo de retenção = 18,029 min, 10,6 mg (22 %), sólido branco; Pico 2 (2S,6R)-2-metil-6-(1H-pirazol-4-i1)-4-(4-[6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]pirimidin-2-ilmorfolina 1-126, tempo de retenção = 25,76 min, 12,3 mg (25 %), sólido branco. Exemplo 22: 3-(4-[(S)-4-(3-Metanossulfonil-ciclobutil)-3-(1H- pirazol-4-il)-piperazin-1-il]-pirimidin-2-i1)-6-trifluorometil- imidazo[1,2-a]piridina 1495 e 3-(4-[(R)-4-(3-Metanossulfonil- ciclobutil)-3-(1H-pirazol-4-il)-piperazin-1-il]-pirimidin-2-11)-6-
trifluorometil-imidazo[1,2-a]piridina 1-490 O DL sm oo À oo ; HA, D "A. A, TF se RS sus O ? Tr A TRC A, TR Legenda:- enantiômero único
[00656] Etapa 1u 4-[3-(1H-pirazol-4-il )piperazin-1-i1]-2-[6- (triluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-ilpirimidina. A uma mistura agitada de 4-cloro-2-[6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3- illpirimidina (600,00 mg, 1,808 mmol, 1,00 equiv, 90 %) e 2-(1H- pirazol-4-il )piperazina (458,67 mg, 2,712 mmol, 1,50 equiv, 90 %) em i- PrOH (15,00 mL, 245,293 mmol, 271,32 equiv, 95 %) foi adicionado DIEA (491,98 mg, 3,616 mmol, 2,00 equiv, 95 %) gota a gota em temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada durante 3 h em 100 ºC sob atmosfera de nitrogênio. O produto desejado pode ser detectado por LCMS. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel, eluído com CH2CI2/MeOH (8:1) para proporcionar 4-[3-(1H-pirazol-4-il)piperazin- 1-i1)-2-[6-(trifluorometil )|Iidazo[1,2-a]piridin-3-il]pirimidina (510 mg, 61,26 %) como um óleo amarelo claro.
[00657] Etapa 2: 4-[4-(3-metanossulfonilciclobutil)-3-(1H-pirazol-4- il)piperazin-1-i1]-2-[6-(trifluorometil )|midazo[1,2-a]piridina-3-il]Jpirimidina. A uma mistura agitada de 4-[3-(1H-pirazol-4-il)piperazin-1-i1])-2-[6- (triluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]pirimidina (100,00 mg, 0,217 mmol, 1,00 equiv, 90 %) e 3-metanossulfonilciclobutan-1-ona (169,38 mg, 1,086 mmol, 5,00 equiv, 95 %) em MeOH (2,50 mL, 74,121 mmol, 270,09 equiv, 95 %) foram adicionados CH3COOH (109,83 mg, 1,737 mmol, 8,00 equiv, 95 %) e NaBH3CN (57,47 mg, 0,869 mmol, 4,00 equiv, 95 %) em porções em temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada durante 3 h at 70 ºC sob atmosfera de nitrogênio. O produto desejado pode ser detectado por LCMS. O produto cru (110 mg) foi purificado por HPLC Prep. com as seguintes condições (2HSHIMADZU (HPLC-01)): Coluna, XBridge Shield RP18 OBD Coluna, 30*150 mm, 5 um; fase móvel, Water (10 MMOL/L NH4HCO3+0,1 % de NH3.H20) e ACN (Fase B 30 % até 35 % em 8 min); Detector, UV 254 nm. 80 mg de produto racêmico foram obtidos. O produto racêmico (80) mg foi resolvidos por HPLC Prep. Quiral com as seguintes condições (HPLC Prep.-032): Coluna, CHIRAL ART Cellulose-SB, 2*25cm, 5 um; fase móvel, Hex (8 mmol/L de NH3.MeOH)- e EtOH- (manutenção 50 % de EtoOH- em 17 min); Detector, UV 254 nm. Isto resultou no Pico 1: de 4-[(3S)-4-(3- metanossulfonilciclobutil)-3-(1H-pirazol-4-il)piperazin-1-11]-2-[6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-ilJpirimidina (11,0 mg 9,08 %) como um sólido branco, tempo de retenção = 4,501 min, ee:99; Pico 2: 4-[(3R)-4-(3-metanossulfonilciclobutil)-3-(1H-pirazol-4-il)piperazin-1-il]- 2-[6-(trifluorometil )|midazo[1,2-a]piridin-3-il]pirimidina (12,1 mg, 9,17 %) como um sólido branco, tempo de retenção = 5,529 min, ee:98. Exemplo 23: 4-[4-((6-o0xaespiro[2.5]octan-1-il)metil)-3-(1H-pirazol- 4-il)piperazin-1-11])-2-[6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3- ilJpirimidina 1-476
[00658] A um frasco de micro-ondas contendo a solução de 4-[3- (1H-pirazol-4-il)piperazin-1-i1]-2-[6-(trifluorometil)||midazo[1,2-a]piridin-3- illpirimidina (50,00 mg; 0,12 mmol; 1,00 eq.) e 6-oxaespiro[2.5]octano- 1-carbaldeído (84,57 mg; 0,60 mmol; 5,00 eq.) em metanol (2,50 ml; 61,72 mmol; 640,56 eq.), foi adicionado ácido acético (0,01 ml; 0,24 mmol; 2,00 eq.) e em seguida cianoboro-hidreto de sódio (30,33 mg; 0,48 mmol; 4,00 eq.). A reação foi permitida agitar durante a noite a 70ºC. LCMS-3 mostrou a massa de produto desejada com conversão total. A reação foi permitida resfriar, em seguida diluída com DCM. A reação foi em seguida adicionada gota a gota a NaHCO; sat. e lavada 3 vezes com NaHCO; e duas vezes com salmoura. A camada orgânica foi secada com Na2SO. anidroso, filtrada e concentrada em vácuo. O cru foi dissolvido em DMSO, em seguida purificado por PuriFlash PF-C18 HP 15 ul 10-90 % de MeCN em água (0,1 % de Ácido Fórmico) 14 min gradient, em seguida 90 % durante 3 min. As frações puras foram combinadas e liofiizadas para proporcionar o produto: 4-[4-(16-0xaespiro[2.5]octan-1-il)metil)-3-(1H-pirazol-4- il)piperazin-1-i1]-2-[6-(trifluorometil )|midazo[1,2-a]piridin-3-il]pirimidina (46,60 mg; 0,09 mmol) Exemplo 24: 4-[2-metil-4-(oxetan-3-il)-3-(1H-pirazol-4-il)piperazin-1- i1])-2-[6-(trifluorometil) imidazo[1,2-a]piridin-3-il]pirimidina, 1-322 O, A NH V sr Ny ás 9X HOAr e FF Ns Da /N No ic, NaBH(OAc)3, THF /N Nx
[00659] “Uma solução de 4-[2-metil-3-(1H-pirazol-4-il)piperazin-1-il]- 2-[6-(trifluorometil )|Iidazo[1,2-a]piridin-3-il]pirimidina (150,00 mg; 0,35 mmol; 1,00 eq.), oxetan-3-ona (30,28 mg; 0,42 mmol; 1,20 eq.) e ácido acético (210,26 mg; 3,50 mmol; 10,00 eq.) em THF (3 ml) foi tratada com triacetoxiboro-hidreto de sódio (742,07 mg; 3,50 mmol; 10,00 eq.), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. LCMS-3 mostrou que o produto desejado foi observado. O produto cru foi carregado em HPLC de fase reversa e purificado com 20 % de ACN em Water contendo 0,1 % de NH.OH a 100 % de ACN em 10 minutos na taxa de fluxo de 60 mL/minuto para fornecer o produto 4-[2-metil-4- (oxetan-3-il)-3-(1H-pirazol-4-il )piperazin-1-i1]-2-[6- (triluorometil )imidazo[1,2-a]piridin-3-ilpirimidina em 16 % de rendimento. M/z (M+H): 485; H RMN (DMSO-d6): 12,70 (1 H), 10,06 (1 H), 8,46 (1 H), 8,31 (1 H), 7,80 (2 H), 7,57 (1 H), 7,46 (1 H), 6,84 (1 H),
3,82 (1 H), 2,83 (2 H), 2,58 (2 H), 242 (1 H), 1,13 (3 H) Exemplo 25: Compostos Exemplares 1-122 a 1-563.
[00660] Compostos adicionalli foram — preparados — usando metodologias similares às descritas nos exemplos acima:
[00661] — 6-Cloro-3-(4-(2,5-dimetil-3-(1H-pirazol-4-il)piperazin-1- il)pirimidin-2-il)imidazo[1,2-a]piridina, 1-122
[00662] “Dimetil (((3R,5S)-5-metil-1-(2-(6-(trifluorometil )imidazo[1,2- a]piridin-3-il)pirimidin-4-il)piperidin-3-il)imino)-A6-sulfanona, 1-123
[00663] 3-(4-[(2S,6R)-2-Metil-6-(3-metil-1H-pirazol-4-il)-morfolin-4- il]-pirimidin-2-i1)-6-trifluorometil-imidazo[1,2-a]piridina, 1-124
[00664] (2R,6S)-2-metil-6-(5-metil-1H-pirazol-4-i)-4-(2-(6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin-4-il)morfolina, 1-125
[00665] (((3R,58)-1-(2-(6-cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin-4- il)-5-metilpiperidin-3-il)imino)dimetil-A6-sulfanona, 1-128
[00666] (2R,6S)-6-metil-4-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin- 3-il)pirimidin-4-il) morfolina-2-carboxamida, 1-129
[00667] N.N-dimetil-1-(2-(6-(triluorometil)|midazo[1,2-a]piridin-3- il)pirimidin-4-il)piperidina-3-carboxamida, 1-130
[00668] pirrolidin-1-il —(1-(2-(6-(triluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3- il)pirimidin-4-il)piperidin-3-il)metanona, 1-131
[00669] — 5-(2-(6-cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin-4-i1)-5- azaespiro[2.5]octano-1-carboxamida, 1-132
[00670] 5-(2-(6-cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin-4-i1)-5- azaespiro[2.5]octano-1-carboxilato de metila, 1-133
[00671] (28,6S)-2-metil-6-(1H-pirazol-4-11)-4-(4-(6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin-2-il)morfolina, 1-134
[00672] (2R,6R)-2-metil-6-(1H-pirazol-4-11)-4-(4-(6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin-2-il) morfolina, 1-135
[00673] 3-(2-((3R,5R)-3-Metil-5-(1H-pirazol-4-il)piperidin-1- i)pirimidin-4-i1)-6-(triluorometil)imidazo[1,2-a]piridina, 1-136 (depois da separação quiral).
[00674] 3-(2-((3S,5S)-3-Metil-5-(1H-pirazol-4-il)piperidin-1- il)pirimidin-4-il)-6-(triluorometil)imidazo[1,2-a]piridina, 1-137 (depois da separação quiral).
[00675] —(28S,6R)-2-metil-6-(1H-pirazol-3-il)-4-(4-(6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il )pirimidin-2-il)morfolina, 1-138
[00676] 3-(2-((3R,58)-3-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-S-metilpiperidin- 1-il)pirimidin-4-il)-6-(trifluorometil)|midazo[1,2-a]piridina, 1-139
[00677] 3-(2-((3S,5R)-3-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-5-metilpiperidin- 1-il)pirimidin-4-il)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridina, 1-140
[00678] 3-(2-((38S,58S)-3-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-5-metilpiperidin- 1-il)pirimidin-4-il)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridina, 1-141
[00679] 3-(2-((3R,5R)-3-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-5-metilpiperidin- 1-il)pirimidin-4-il)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-alpiridina, 1-142
[00680] — 3-(2-((38R,5R)-3-(1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4-1)-5- metilpiperidin-1-il)pirimidin-4-i1)-6-(trifluorometil )imidazo[1,2-a]piridina, 1-143
[00681] — 3-(2-((3R,58)-3-(1-(2-metoxietil)-1 H-pirazol-4-i1)-5- metilpiperidin-1-il)pirimidin-4-i1)-6-(trifluorometil )imidazo[1,2-a]piridina, 1-144
[00682] — 3-(2-((38S,5R)-3-(1-(2-metoxietil)-1 H-pirazol-4-11)-5- metilpiperidin-1-il)pirimidin-4-il)-6-(trifluorometil )imidazo[1,2-a]piridina, 1-145
[00683] — 3-(2-((3S8,58)-3-(1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4-i1)-5- metilpiperidin-1-il)pirimidin-4-i1)-6-(trifluorometil )imidazo[1,2-a]piridina, 1-146
[00684] (28S,6S)-2-metil-6-(S-metil-1H-pirazol-4-11)-4-(2-(6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin-4-il)morfolina, 1-147
[00685] (3R,5S)-5-metil-1-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin- 3-il)pirimidin-4-il)piperidina-3-carboxamida, 1-148
[00686] Amida de ácido 5-metil-1-[2-(6-trifluorometil-Iimidazo[1,2- alpiridin-3-il)-pirimidin-4-il]-piperidina-3-carboxílico, 1-149
[00687] (S)4-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin- 4-il)]morfolina-2-carboxamida, 1-150
[00688] (R)-A4-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin- 4-il)]morfolina-2-carboxamida, 1-151
[00689] — (R)1-(4-(6-(triluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin- 2-il)piperidina-3-carboxamida, 1-152
[00690] (S)-1-(4-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il )pirimidin- 2-il)piperidina-3-carboxamida, 1-153
[00691] Amida de ácido (S)1-[2-(6-trifluorometil-imidazo[1,2- a]piridin-3-il)-pirimidin-4-il]-piperidina-3-carboxílico, 1-154
[00692] (2R,6R)-2-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-i1)-6-metil-4-(4-(6- (triluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin-2-il) morfolina, -155
[00693] (28,6S)-2-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-6-metil-4-(4-(6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin-2-il)morfolina, 1-156
[00694] (2R,6S)-2-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-i1)-6-metil-4-(4-(6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il )pirimidin-2-il)morfolina, 1-157
[00695] —(2S,6R)-2-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-i1)-6-metil-4-(4-(6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin-2-il)morfolina, 1-158
[00696] (((3R,58)-1-(4-(6-cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin-2- il)-5-metilpiperidin-3-il)imino)dimetil-A6-sulfanona, 1-159
[00697] 4-(4-(6-cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin-2-i1)-2-metil- 6-(3-metil-1H-pirazol-4-il)morfolina, 1-160
[00698] ácido — 2-(1-(2-(6-cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin-4- il)piperidin-3-il) acético, 1-161
[00699] — 2-(1-(2-(6-cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin-4- il)piperidin-3-il) acetamida, 1-162
[00700] 4-(2-(6-cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin-4-il )morfolina- 2-carboxamida, 1-163
[00701] (R)-1-(2-(6-cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin-4- il)piperidina-3-carboxamida, 1-164
[00702] ácido 2-(1-(2-(6-(triluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3- il)pirimidin-4-il)piperidin-3-il) acético, 1-165
[00703] 2-(1-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin-4- il)piperidin-3-il) acetamida, 1-166
[00704] (((388,5R)-1-(4-(6-cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-i1)-5- metilpirimidin-2-il)-5-metilpiperidin-3-il)imino)dimetil-A6-sulfanona, 1-167
[00705] (((3S,5R)-1-(4-(6-cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-i1)-6- metilpirimidin-2-il)-S5-metilpiperidin-3-il)imino)dimetil-A6-sulfanona, 1-168
[00706] dimetil (((3S,5R)-5-metil-1-(4-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2- a]piridin-3-il)pirimidin-2-il)piperidin-3-il)imino)-A6-sulfanona, 1-169
[00707] 3-(2-((28,58S)-2,5-dimetil-3-(1H-pirazol-4-il)piperazin-1- i)pirimidin-4-il)-6-(triluorometil)imidazo[1,2-a]piridina, 1-170
[00708] 3-(2-((2R,5R)-2,5-dimetil-3-(1H-pirazol-4-il)piperazin-1- il)pirimidin-4-il)-6-(triluorometil)imidazo[1,2-a]piridina, 1-171
[00709] 3-(2-((28S, 58)-2,5-dimetil-3-(5-metil-1H-pirazol-4-il)piperazin-1- i)pirimidin-4-il)-6-(triluorometil)imidazo[1,2-a]piridina, -172
[00710] 3-(2((2R, 5R)-2,5-dimetil-3-(5-metil-1H-pirazol-4-il)piperazin-1- i)pirimidin-4-i1)-6-(triluorometil)|midazo[1,2-a]piridina, 1-173
[00711] (S)1-(4-(6-cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-S-metilpirimidin-2- il)piperidina-3-carboxamida, 1-174
[00712] (28,6S)-4-(2-(6-cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin-4-11)- 2-(5-fluoro-1H-pirazol-4-i1)-6-metilmorfolina, 1-175
[00713] (2R,6S)-4-(2-(6-cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin-4-il)- 2-(5-fluoro-1H-pirazol-4-i1)-6-metilmorfolina, 1-176
[00714] (28S,6R)-A4-(2-(6-cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin-4-i1)- 6-metilmorfolina-2-carboxamida, -177
[00715] (2R,6R)-4-(2-(6-cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin-4-il)- 6-metilmorfolina-2-carboxamida, 1I-178
[00716] (2S,6R)-4-(4-(6-cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin-2-i1)- 2-metil-6-(5-metil-1H-pirazol-4-il)]morfolina, 1-179
[00717] (2R,6S)4-(4-(6-cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin-2-i1)- 2-metil-6-(5-metil-1 H-pirazol-4-il)morfolina, 1-180
[00718] (2S8,6S)-4-(4-(6-cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin-2-i1)- 2-metil-6-(5-metil-1H-pirazol-4-il)morfolina, 1-181
[00719] (2R,6R)-4-(4-(6-cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin-2-il)- 2-metil-6-(5-metil-1 H-pirazol-4-il) morfolina, 1-182
[00720] (S)1-(4-(6-cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin-2- il)piperidina-3-carboxamida, 1-183
[00721] —G6-cloro-3-(5-metil-2-((3R,5S)-3-metil-5-(1H-pirazol-4- il)piperidin-1-il)pirimidin-4-il)imidazo[1,2-a]piridina, 1-184
[00722] —G6-cloro-3-(5-metil-2-((3R,5R)-3-metil-5-(1H-pirazol-4- il)piperidin-1-il)pirimidin-4-il)imidazo[1,2-a]piridina, 1-185
[00723] G6-cloro-3-(5-metil-2-((3S,5S)-3-metil-5-(1H-pirazol-4- il)piperidin-1-il)pirimidin4-il)imidazo[1,2-a]piridina, 1-186
[00724] —N-(1-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin- 4-il)piperidin-3-il) acetamida, 1-187
[00725] 4-metil-1-(2-(6-(trifluorometi|)imidazo[1,2-a]piridin-3- i)pirimidin-4-il)piperidina-4-carboxamida, 1-188
[00726] (28,6S)-2-metil-6-(2H-tetrazol-5-11)-4-(4-(6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin-2-il)morfolina, 1-189
[00727] (2R,6R)-2-metil-6-(2H-tetrazol-5-i1)-4-(4-(6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin-2-il)morfolina, 1-190
[00728] (((388,5R)-1-(2-(6-cloro-7-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3- il)pirimidin-4-il)-5-metilpiperidin-3-il )|mino)dimetil-A6-sulfanona, 1-191
[00729] 3-metil-1-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3- i)pirimidin-4-il)piperidina-3-carboxamida, 1-192
[00730] 3-(4-(2-(5-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)morfolino)pirimidin- 2-il)imidazo[1,2-a]piridina-6-carbonitrila, 1-193
[00731] G6-cloro-3-(2-((3R,5S)-3-metil-5-(1H-pirazol-4-il)piperidin-1- il)pirimidin-4-il)imidazo[1,2-a]piridina, 1-195
[00732] G6-cloro-3-(2-((3R,5R)-3-metil-5-(1H-pirazol-4-il)piperidin-1- i)pirimidin-4-il)imidazo[1,2-a]piridina, 1-196
[00733] G6-cloro-3-(5-metil-2-((3S,5R)-3-metil-5-(1H-pirazol-4- il)piperidin-1-il)pirimidin-4-il)imidazo[1,2-a]piridina, 1-197
[00734] —G6-cloro-3-(2-((38S,5R)-3-metil-5-(1H-pirazol-4-il)piperidin-1- il)pirimidin-4-il)imidazo[1,2-a]piridina, 1-198
[00735] G6-cloro-3-(2-((3S,5S)-3-metil-5-(1H-pirazol-4-i)piperidin-1- il)pirimidin-4-il)imidazo[1,2-a]piridina, 1-199
[00736] G6-metil-1-(2-(6-(triluorometi|)imidazo[1,2-a]piridin-3- i)pirimidin-4-il)piperidina-3-carboxamida, 1-200
[00737] ácido G6-metil-1-(2-(6-(triluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3- il)pirimidin-4-il )piperidina-3-carboxílico, 1-201
[00738] (28S,6R)-4-(4-(6-cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-5- metilpirimidin-2-il)-2-metil-6-(5-metil-1 H-pirazol-4-il)morfolina, 1-203
[00739] (2R,6S)4-(4-(6-cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-5- metilpirimidin-2-il)-2-metil-6-(5-metil-1 H-pirazol-4-il)morfolina, 1-204
[00740] ácido 5,5-difluoro-1-[2-(6-trifluorometil-imidazo[1,2-a]piridin- 3-il)-pirimidin-4-il]-piperidina-3-carboxílico, 1-205
[00741] ácido 5-fluoro-1-[2-(6-trifluorometil-imidazo[1,2-a]piridin-3- iI)-pirimidin-4-il]-piperidina-3-carboxílico, 1-206
[00742] —2-carbamoil-4-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3- il)pirimidin-4-il )piperazina-1-carboxilato de terc-butila, 1-207
[00743] —G6-cloro-3-(6-metil-2-((3S,5S)-3-metil-5-(1H-pirazol-4- il)piperidin-1-il)pirimidin-4-il)imidazo[1,2-a]piridina, 1-208
[00744] —G6-cloro-3-(6-metil-2-((3R,5R)-3-metil-5-(1H-pirazol-4- il)piperidin-1-il)pirimidin-4-il)imidazo[1,2-a]piridina, 1-209
[00745] —G6-cloro-3-(6-metil-2-((3S,5R)-3-metil-5-(1H-pirazol-4- il)piperidin-1-il)pirimidin4-il)imidazo[1,2-a]piridina, 1-210
[00746] G6-cloro-3-(6-metil-2-((3R,5S)-3-metil-5-(1H-pirazol-4- il)piperidin-1-il)pirimidin-4-il)imidazo[1,2-a]piridina, 1-211
[00747] 3-hidróxi-1-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3- il)pirimidin-4-il)piperidina-3-carboxilato de terc-butila, 1-212
[00748] 3-hidróxi-1-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3- i)pirimidin-4-il)piperidina-3-carboxamida, 1-213
[00749] ácido 3-hidróxi-1-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3- il)pirimidin-4-il)piperidina-3-carboxílico, 1-214
[00750] 4-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin-4- il)piperazina-2-carboxamida, 1-217
[00751] (2R,6R)-4-(4-(6-cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-6- metilpirimidin-2-il)-2-metil-6-(5-metil-1 H-pirazol-4-il)morfolina, 1-218
[00752] (S)-1-(5-fluoro-4-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3- il)pirimidin-2-il )piperidina-3-carboxamida, 1-219
[00753] (28,6S)-4-(4-(6-cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-6- metilpirimidin-2-il)-2-metil-6-(5-metil-1 H-pirazol-4-il)morfolina, 1-220
[00754] (28,6R)A4-(4-(6-cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-6- metilpirimidin-2-il)-2-metil-6-(5-metil-1 H-pirazol-4-il)morfolina, 1-221
[00755] (2R,6S)4-(4-(6-cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-i1)-6- metilpirimidin-2-il)-2-metil-6-(5-metil-1 H-pirazol-4-il)morfolina, 1-222
[00756] (R)1-(5-fluoro-4-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3- il)pirimidin-2-il)piperidina-3-carboxamida, 1-223
[00757] 3-(4-(3,3-difluoropiperidin-1-il)pirimidin-2-i1)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridina, 1-224
[00758] —2-(difluorometil)-4-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin- 3-il)pirimidin-4-il) morfolina, 1-225
[00759] 3-(4-(3-fluoro-3-metilpiperidin-1-il)pirimidin-2-i1)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridina, 1-226
[00760] (S)-1-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il )pirimidin- 4-il)piperidina-3-carbonitrila, 1-227
[00761] 1-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin-4- il)azetidina-3-carboxamida, 1-228
[00762] —5-fluoro-1-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3- i)pirimidin-4-il)piperidina-3-carboxamida, 1-229
[00763] 2-(1-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin-4- il)azetidin-3-il)acetamida, 1-230
[00764] 3-(4-(3,5-dimetilpiperazin-1-il)pirimidin-2-11)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridina, 1-231
[00765] (S)4-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin- 4-il) morfolina-2-carbonitrila, 1-232
[00766] (S)-6-(trifluorometil)-3-(4-(3-(trifluorometil)piperidin-1- i)pirimidin-2-il)imidazo[1,2-a]piridina, 1-233
[00767] 3-(4-(3,5-dimetil-4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)pirimidin-2-i1)-6- (triluorometil)imidazo[1,2-alpiridina, 1-234
[00768] —G6-ciclopropil-3-(2-((3S,5R)-3-metil-5-(1H-pirazol-4- il)piperidin-1-il)pirimidin4-il)imidazo[1,2-a]piridina, 1-235
[00769] G6-ciclopropil-3-(2-((3R,58)-3-metil-5-(1H-pirazol-4- il)piperidin-1-il)pirimidin-4-il)imidazo[1,2-a]piridina, 1-236
[00770] ((3S,5S)-5-hidróxi-1-(2-(6-(trifluorometil)|midazo[1,2- a]piridin-3-il)pirimidin-4-il)piperidin-3-il)carbamato de terc-butil, 1-237
[00771] (3R,58)-1-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3- il)pirimidin-4-il)piperidina-3,5-diol, 1-238
[00772] (38S,58)-5-amino-1-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin- 3-il)pirimidin-4-il)piperidin-3-ol, 1-239
[00773] 3-(4-((3R,4R)-3-fluoro-4-metilpiperidin-1-il)pirimidin-2-i1)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridina, 1-240
[00774] 3-(hidroximetil)-1-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3- i)pirimidin-4-il)piperidin-4-01, 1-241
[00775] 1-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin-4- il)piperidina-3-sulfonamida, 1-242
[00776] ((38R,4R)-1-(2-(6-cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin-4- il)-4-hidroxipiperidin-3-il)carbamato de terc-butila, 1-243
[00777] (((38S,5R)-1-(4-(6,7-dicloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin- 2-i1)-5-metilpiperidin-3-il)imino)dimetil-A6-sulfanona, 1-244
[00778] 4-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin-4-i1)- 1-(3,3,3-trifluoropropil)piperazina-2-carboxamida, 1-245
[00779] (28,6S)A4-(4-(6-cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin-2-1)- 2-metil-6-(1H-pirazol-4-il) morfolina, 1-246
[00780] 6-Cloro-3-(2-[(28,6R)-2-metil-6-(1H-pirazol-4-il)-morfolin-4- il]-pirimidin-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina, 1-247
[00781] 6-Cloro-3-(2-[(2R,6S)-2-metil-6-(1H-pirazol-4-il)-morfolin-4- il]-pirimidin-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina, 1-248
[00782] —G6-Ciclopropil-3-(2-[(3R,5R)-3-metil-5-(1H-pirazol-4-i1)- piperidin-1-il]-pirimidin-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina, 1-249
[00783] G6-Ciclopropil-3-(2-[(3S,58S)-3-metil-5-(1H-pirazol|-4-i1)- piperidin-1-il]-pirimidin-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina, 1-250
[00784] (2R,6R)-4-(4-(6-cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin-2-il)- 2-metil-6-(1H-pirazol-4-il)morfolina, 1-251
[00785] ((3R,5R)-1-(2-(6-cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin-4-il)- 5-metilpiperidin-3-il)carbamato de terc-butila, 1-252
[00786] 2-hidróxi-N-((3S,58)-5-hidróxi-1-(2-(6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il )pirimidin-4-il)piperidin-3- i)acetamida, 1-253
[00787] 2-hidróxi-N-((38S,58)-5-hidróxi-1-(2-(6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il )pirimidin-4-il )piperidin-3- il)propanamida, 1-254
[00788] (3R,4R)-3-amino-1-(2-(6-cloroimidazo[1,2-a]piridin-3- i)pirimidin-4-il)piperidin-4-01, 1-255
[00789] (3R,5R)-1-(2-(6-cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin-4-il)- b5-metilpiperidin-3-amina, 1-256
[00790] — N-((3S,5S)-5-hidróxi-1-(2-(6-(trifluorometil)|midazo[1,2-a]piridin- 3il)pirimidin-4-il)piperidin-3-il)-1 H-pirazol-4-carboxamida, 1-257
[00791] 1-(2-metoxietil)-4-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3- i)pirimidin-4-il)piperazina-2-carboxamida, 1-258
[00792] 6-(3,3-difluoroazetidin-1-i1)-3-(2-((3S,5R)-3-metil-5-(1H- pirazol-4-il)piperidin-1-il)pirimidin-4-i)imidazo[1,2-a]piridina, 1-259
[00793] (R)1-(3-fluoro-6-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3- il)piridin-2-il )piperidina-3-carboxamida, 1-260
[00794] 6-(3,3-difluoroazetidin-1-i1)-3-(2-((3R,58S)-3-metil-5-(1H- pirazol-4-il)piperidin-1-il)pirimidin-4-il)imidazo[1,2-a]piridina, 1-261
[00795] — 3-(4-((3S,5R)-3-((dimetil (oxo)-A6-sulfanoilideno)amino)-5- metilpiperidin-1-il)pirimidin-2-i)imidazo[1,2-a]piridina-6-carbonitrila, 1-262
[00796] 1-(oxetan-3-il)-4-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3- il)pirimidin-4-il)piperazina-2-carboxamida, 1-263
[00797] (28,6S)-6-metil-4-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3- il)pirimidin-4-il)morfolina-2-carboxamida, 1-264
[00798] (2S,6R)-6-metil-4-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin- 3-il)pirimidin-4-il)|morfolina-2-carboxamida, 1-265
[00799] —6-cloro-3-(4-(3-metil-5-(1H-pirazol-4-il)piperazin-1- i)pirimidin-2-il)imidazo[1,2-a]piridina, 1-266
[00800] —G6-cloro-3-(4-(3-metil-5-(S-metil-1H-pirazol-4-il)piperazin-1- il)pirimidin-2-il)imidazo[1,2-a]piridina, 1-267
[00801] — G6-cloro-3-(4-(3-metil-5-(5-metil-1H-pirazol-4-i1)-4- (metilsulfonil)piperazin-1-il )pirimidin-2-il)imidazo[1,2-alpiridina, 1-268
[00802] (((38S,5R)-1-(2-(6,7-dicloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il )pirimidin- 4-i1)-5-metilpiperidin-3-il )imino)dimetil-A6-sulfanona, 1-269
[00803] (2S,6R)-A4-(4-(6-cloro-7-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3- i)pirimidin-2-i1)-2-metil-6-(1 H-pirazol-4-il)morfolina, 1-270
[00804] G6-(azetidin-1-i1)-3-(2-((3S,5R)-3-metil-5-(1H-pirazol-4- il)piperidin-1-il)pirimidin-4-il)imidazo[1,2-a]piridina, 1-271
[00805] —G6-(azetidin-1-i1)-3-(2-((3R,5R)-3-metil-5-(1H-pirazol-4- il)piperidin-1-il)pirimidin-4-il)imidazo[1,2-a]piridina, 1-272
[00806] (2R,6S)4-(4-(6-cloro-7-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3- i)pirimidin-2-i1)-2-metil-6-(1 H-pirazol-4-il)morfolina, 1-273
[00807] (2R,6R)-4-(4-(6-cloro-7-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3- iI)pirimidin-2-i1)-2-metil-6-(1 H-pirazol-4-il) morfolina, 1-274
[00808] (2S,6S)-4-(4-(6-cloro-7-fluoroimidazo[1,2-a]lpiridin-3- il)pirimidin-2-i1)-2-metil-6-(1H-pirazol-4-il)morfolina, 1-275
[00809] 1-(4-(2-(6-cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin-4-11)-2- metil-6-(3-metil-1H-pirazol-4-il )piperazin-1-il)etan-1-ona, 1-276
[00810] 1-(4-(2-(6-cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin-4-11)-2- metil-6-(1H-pirazol-4-il)piperazin-1-il)etan-1-ona, 1-277
[00811] (S)-1-(5-fluoro-2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3- il)pirimidin-4-il )piperidina-3-carboxamida, 1-278
[00812] G6-cloro-3-(6-metóxi-2-((3R,5R)-3-metil-5-(1H-pirazol-4- il)piperidin-1-il)pirimidin4-il)imidazo[1,2-a]piridina, 1-279
[00813] G6-cloro-3-(6-metóxi-2-((3R,5S)-3-metil-5-(1H-pirazol-4- il)piperidin-1-il)pirimidin-4-il)imidazo[1,2-a]piridina, 1-280
[00814] G6-cloro-3-(6-metóxi-2-((3S,5S)-3-metil-5-(1H-pirazol-4- il)piperidin-1-il)pirimidin-4-il)imidazo[1,2-a]piridina, 1-281
[00815] (S)-1-(5-fluoro-2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3- il)pirimidin-4-il)piperidina-3-carboxamida, 1-282
[00816] N-((1-(2-(6-cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin-4- il)piperidin-3-il) metil)- N-metilmetanossulfonamida, 1-283
[00817] ácido — 2-(1-(2-(6-cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin-4- il)piperidin-3-il)-2-metilpropanoico, 1-284
[00818] 6-(2-(6-cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin-4-11)-2,6- diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butila, 1-285
[00819] 4-(2-(6-cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin-4-i1)-1- ciclopropilpiperazina-2-carboxamida, 1-286
[00820] 6-(3,3-difluoroazetidin-1-i1)-3-(6-metil-2-((3S,5R)-3-metil-5- (1H-pirazol-4-il )piperidin-1-il)pirimidin-4-i)imidazo[1,2-a]piridina, 1-287
[00821] 6-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-3-(6-metil-2-((3R,5R)-3-metil-5- (1H-pirazol-4-il)piperidin-1-il)pirimidin4-il)imidazo[1,2-a]piridina, 1-288
[00822] (((3S,5R)-1-(2-(6-bromoimidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin-4- iI)-S-metilpiperidin-3-il)imino)dimetil-A6-sulfanona, 1-289
[00823] dimetil (((3S,5R)-5-metil-1-(2-(6-(triluorometóxi)imidazo[1,2- a]piridin-3-il)pirimidin-4-il)piperidin-3-il)imino)-A6-sulfanona, 1-290
[00824] — dimetil (((3S,5R)-5-metil-1-(2-(6-(difluorometóxi)imidazo[1,2- alpiridin-3-il )pirimidin-4-il)piperidin-3-il)imino)-A6-sulfanona, 1-291
[00825] 6,6-dimetil-8-(2-(6-(triluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3- i)pirimidin-4-11)-5-0xa-2,8-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc- butila, 1-292
[00826] (2R,6S)-2-metil-6-(1H-pirazol-4-i1)-4-(2-(6- (trifluorometóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin-4-il )|morfolina, 1-293
[00827] — 6,6-dimetil-8-(2-(6-(triluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3- i)pirimidin-4-11)-5-0xa-2,8-diazaespiro[3.5]nonano, 1-294
[00828] (R)-6-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin- 4-i1)-2,6-diazaespiro[3.5]nonan-1-ona, 1-295
[00829] (S)-6-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin- 4-i1)-2,6-diazaespiro[3.5]nonan-1-ona, 1-296
[00830] ácido —1-(1-(2-(6-cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin-4- il)piperidin-3-il)ciclopropano-1-carboxílico, 1-297
[00831] ácido 2-(4-(2-(6-cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin-4- il)morfolin-2-il) acético, 1-298
[00832] 6-(2-(6-cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin-4-i1)-2,6- diazaespiro[3.5]nonano, 1-299
[00833] (((3S,5R)-1-(2-(6-ciclopropilimidazo[1,2-a]piridin-3- i)pirimidin-4-il)-5-metilpiperidin-3-il )|mino)dimetil-A6-sulfanona, 1-300
[00834] —G6-cloro-3-(4-(3-metil-4-(metilsulfonil)-5-(1-(metilsulfonil)-1H- pirazol-4-il)piperazin-1-il)pirimidin-2-il)|midazo[1,2-alpiridina, 1-301
[00835] 1-(2-(6-cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin-4-i1)-5-(3- metil-1H-pirazol-4-il )piperidin-3-ol, 1-302
[00836] 1-(1-(2-(6-cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin-4-
il)piperidin-3-il)ciclopropano-1-carboxamida, 1-303
[00837] 6,6-dimetil-2-(metilsulfonil)-8-(2-(6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il )pirimidin-4-11)-5-0xa-2,8- diazaespiro[3.5]nonano, 1-304
[00838] 2-((6,6-dimetil-4-(2-(6-(triluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3- il)pirimidin-4-il)]morfolin-2-il)metóxi)-N N-dimetilacetamida, 1-305
[00839] (3S,5R)-5-(5-metil-1H-pirazol-4-il)-1-(2-(6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin-4-il)piperidin-3-ol, 1-307
[00840] (3R,5S)-5-(5-metil-1H-pirazol-4-i1)-1-(2-(6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il )pirimidin-4-il)piperidin-3-ol, 1-308
[00841] — 2-(1-(2-(6-cloroimidazo[1,2-alpiridin-3-il)pirimidin-4- il)piperidin-3-il)-2-metilpropanamida, 1-309
[00842] — 3-(4-((3R)-2-metil-3-(1H-pirazol-4-il)piperazin-1-il )pirimidin- 2-i1)-6-(trifluorometi|)imidazo[1,2-a]piridina, 1-310
[00843] 1-ciclopropil-4-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3- i)pirimidin-4-il)piperazina-2-carboxamida, 1-311
[00844] dimetil (((3R,58)-5-metil-1-(2-(6-(metilsulfonil)imidazo[1,2- a]piridin-3-il)pirimidin-4-il)piperidin-3-il)imino)-A6-sulfanona, 1-312
[00845] 3-(4-(3-(1H-pirazol-4-il)piperidin-1-il)pirimidin-2-i1)-6- (metilsulfonil)imidazo[1,2-a]piridina, 1-313
[00846] (3S,5S)-5-(3-Metil-1H-pirazol-4-i1)-1-[2-(6-trifluorometil- imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-pirimidin-4-il]-piperidin-3-011-314.
[00847] (3R,5R)-5-(3-Metil-1H-pirazol-4-i1)-1-[2-(6-trifluorometi]- imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-pirimidin-4-il]-piperidin-3-0] 1-315
[00848] (3S,5S)-1-(4-(6-cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin-2-i1)- b-hidroxipiperidina-3-carboxamida, 1-316
[00849] — (((3S,5R)-1-(2-(6-bromo-7-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3- il)pirimidin-4-i1)-5-metilpiperidin-3-il )|mino)dimetil-A6-sulfanona, 1-317
[00850] — 3-(4-(3-(1H-pirazol-4-il)piperidin-1-il)pirimidin-2-i1)-N- ciclopropilimidazo[1,2-a]piridina-6-sulfonamida, 1-318
[00851] — N-ciclopropil-3-(4-((3R,5S)-3-((dimetil (ox0)-N6- sulfanoilideno)amino)-5-metilpiperidin-1-il )pirimidin-2-il)imidazo[1,2- alpiridina-6-sulfonamida, 1-319,
[00852] — 3-(4-(3-(1H-pirazol-4-il)piperidin-1-il)pirimidin-2- i)imidazo[1,2-a]piridina-6-sulfonamida, 1-320
[00853] 3-(4-(2-metil-3-(5-metil-1H-pirazol-4-il)piperazin-1- i)pirimidin-2-il)-6-(triluorometil)imidazo[1,2-a]piridina, 1-321
[00854] — (R)-1i-ciclopropil-4-(2-(6-(triluorometil)imidazo[1,2-a]piridin- 3-il)pirimidin-4-il )piperazina-2-carboxamida, 1-323
[00855] (S)-1-ciclopropil-4-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin- 3-il)pirimidin-4-il)piperazina-2-carboxamida, 1-324
[00856] dimetil (([(3S,5R)-5-metil-1-(2-(6-fenoxiimidazo[1,2-a]piridin- 3-il)pirimidin-4-il)piperidin-3-ilJimino))-A6-sulfanona, 1-325
[00857] 3-(4-(3-(1H-pirazol-4-il)piperidin-1-il)pirimidin-2-i1)-6-bromo- 7-fluoroimidazo[1,2-a]piridina, 1-326
[00858] —N-(1-(4-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3- il)pirimidin-4-il)morfolin-2-il)etil)metanossulfonamida, 1-327
[00859] — 3-(4-((3R,58S)-3-((dimetil (oxo)-A6-sulfanoilideno)amino)-5- metilpiperidin-1-il)pirimidin-2-il )imidazo[1,2-a]piridina-6-sulfonamida, 1-328
[00860] 2-(6-fenoxiimidazo[1,2-a]piridin-3-i1)-4-[3-(1H-pirazo|-4- il)piperidin-1-il]Jpirimidina 1-329
[00861] — (((3S,5R)-1-(2-(6-(3-fluoroazetidin-1-i)imidazo[1,2-a]piridin- 3-il)pirimidin-4-i1)-5-metilpiperidin-3-il )imino)dimetil-A6-sulfanona, 1-330
[00862] —G6-metil-4-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3- i)pirimidin-4-il)morfolina-2-carbonitrila, 1-331
[00863] — 3-metil-5-(1-metil-4-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin- 3-il)pirimidin-4-il)piperazin-2-i1)-1,2,4-0xadiazol, 1-332
[00864] 3-(4-(3,3-dimetil-4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il)pirimidin- 2-i1)-6-(trifluorometi|)imidazo[1,2-a]piridina, 1-333
[00865] — 3-(4-(3,3-dimetilpiperazin-1-il)pirimidin-2-i1)-6-
(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridina, 1-334
[00866] 3-(4-(4-(2-metoxietil)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)pirimidin-2-i1)- 6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridina, 1-335
[00867] 1-(2,2-dimetil-4-(2-(6-(triluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3- i)pirimidin-4-il )piperazin-1-il)etan-1-ona, 1-336
[00868] 3-(4-(3-(5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piperazin-1-il)pirimidin- 2-i1)-6-(trifluorometil)|midazo[1,2-a]piridina, 1-337
[00869] 2,2-dióxido de 8-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3- il)pirimidin-4-il)octa-hidropirazino[2, 1-c][1,4]tiazina, 1-338
[00870] 3-(4-(3,3-dimetil-4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)pirimidin-2-il)- 6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridina, 1-339
[00871] — (((388,5R)-1-(2-(6-(difluorometi|)imidazo[1,2-a]piridin-3- i)pirimidin-4-i1)-5-metilpiperidin-3-il )|mino)dimetil-A6-sulfanona, 1-340
[00872] (28,6S)-4-(2-(6-ciclopropil-7-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3- il)pirimidin-4-i1)-2-metil-6-(3-metil-1,2,4-0xadiazol-5-il)]morfolina, 1-341
[00873] dimetil (((38R,5R)-5-(5-metil-1 H-pirazol-4-i1)-1-(2-(6- (triluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin-4-il)piperidin-3-il)imino)- A6-sulfanona, 1-342
[00874] (2R,6R)-2-metil-6-(5-metilisoxazol-4-i1)-4-(2-(6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin-4-il)morfolina, 1-343
[00875] dimetil (((38S,5R)-5-(5-metil-1 H-pirazol-4-i1)-1-(2-(6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il )pirimidin-4-il)piperidin-3-il)imino)- A6-sulfanona, 1-344
[00876] (28S,6S)-2-metil-6-(S-metilisoxazol-4-i1)-4-(2-(6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il )pirimidin-4-il)morfolina, 1-345
[00877] (2S8,6R)-2-metil-6-(5-metilisoxazol|-4-i1)-4-(2-(6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin-4-il)morfolina, 1-346
[00878] (2R,6S)-2-metil-6-(5-metilisoxazol-4-11)-4-(2-(6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il )pirimidin-4-il)morfolina, 1-347
[00879] — 3-(4-(4-(1-etoxiciclopropil)-2-metil-3-(1H-pirazol-4-il)piperazin-1-
i)pirimidin-2-il)-6-(triluorometil)imidazo[1,2-a]piridina, 1-348
[00880] (R)-4-(2-(6-cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin-4-i1)-1- ciclopropilpiperazina-2-carboxamida, 1-349
[00881] (s)4-(2-(6-cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin-4-i1)-1- ciclopropilpiperazina-2-carboxamida, 1-350
[00882] 3-(4-(3-(1H-pirazol-4-il)piperazin-1-il)pirimidin-2-i1)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridina, 1-351
[00883] 3-(2-(1H-pirazol-4-i1)-4-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2- alpiridin-3-il )pirimidin-4-il)piperazin-1-il)propano-1,2-diol, 1-352
[00884] 4-((2-(1H-pirazol-4-i1)-4-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2- a]piridin-3-il )pirimidin-4-il)piperazin-1-il)]Mmetil)oxazol, 1-353
[00885] — 3-(4-(3-(1H-pirazol-4-il)-4-((tetra-hidro-2H-piran-4- i)metil)piperazin-1-il)pirimidin-2-il)-6-(trifluorometil )imidazo[1,2- alpiridina, 1-354
[00886] —G6-(triluorometil)-3-(4-(3-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1- il)piperidin-1-il)pirimidin-2-il)imidazo[1,2-a]piridina, 1-355
[00887] 3-(4-(3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)piperidin-1-il)pirimidin-2-i1)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridina, 1-356
[00888] 3-(4-(3-fluoro-5-(3-metil-1H-pirazol-4-il)piperidin-1- i)pirimidin-2-il)-6-(triluorometil)imidazo[1,2-a]piridina, 1-357
[00889] — 2-metil-6-(3-metil-1H-pirazol-4-i1)-4-(2-(6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin-4-il)morfolina, 1-358
[00890] (2S,6R)-4-(2-(7-cloro-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin- 3-il)pirimidin-4-i1)-2-metil-6-(3-metil-1 H-pirazol-4-il)|morfolina, 1-359
[00891] (2R,6R)-4-(2-(7-cloro-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin- 3-il)pirimidin-4-i1)-2-metil-6-(3-metil-1 H-pirazol-4-il)|morfolina, 1-360
[00892] — 3-(4-((28,3R)-2-metil-4-(oxetan-3-il)-3-(1H-pirazol-4- il)piperazin-1-il)pirimidin-2-il)-6-(triluorometil)imidazo[1,2-a]piridina, 1-361
[00893] — 4-[(2R,3S)-2-metil-4-(oxetan-3-i1)-3-(1H-pirazol-4-il)piperazin-1- iI]-2-[6-(triluorometil)|midazo[1,2-a]piridin-3ilpirimidina, 1-362
[00894] — 3-(4-((2R,3R)-2-metil4-(oxetan-3-i1)-3-(1H-pirazol-4- iNpiperazin-1-il)pirimidin-2-1)-6-(trifluorometi)imidazo[1,2-a]piridina, 1-363
[00895] — 3-(4-((28,3S)-2-metil-4-(oxetan-3-i1)-3-(1H-pirazol-4-il)piperazin- 1il)pirimidin-2-i1)-6-(triluorometil)imidazo[1,2-a]piridina, 1-364
[00896] — 3-(4-(28,3R)-2-metil-3-(5-metil-1H-pirazol-4-11)-4-(oxetan-3- il)piperazin-1-il)pirimidin-2-il)-6-(triluorometi|)imidazo[1,2-a]piridina, 1-365
[00897] — 3-(4-(2R,3S)-2-metil-3-(5-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(oxetan-3- il)piperazin-1-il)pirimidin-2-1)-6-(triluorometil)imidazo[1,2-a]piridina, 1-366
[00898] — 3-(4-(28,3S)-2-metil-3-(5-metil-1H-pirazol-4-11)-4-(oxetan-3- il)piperazin-1-il)pirimidin-2-il)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridina, 1-367
[00899] — 3-(4-(2R,3R)-2-metil-3-(5-metil-1H-pirazol-4-11)-4-(oxetan-3- i)piperazin-1-il)pirimidin-2-1)-6-(triluorometil)imidazo[1,2-a]piridina, 1-368
[00900] — 4-[4-(ciclopropilmetil)-3-(1H-pirazol-4-il)piperazin-1-i1])-2-[6- (triluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]pirimidina, 1-369
[00901] — 3-(4-(4-((3-oxabiciclo[3.1.0]hexan-6-il)metil)-3-(1H-pirazol-4- il)piperazin-1-il)pirimidin-2-1)-6-(triluorometil)imidazo[1,2-a]piridina, 1-370
[00902] — 3-(4-(4-((1H-imidazol-2-il)Mmetil)-3-(1H-pirazol-4-il )piperazin-1- i)pirimidin-2-i1)-6-(triluorometil)imidazo[1,2-a]piridina, 1-371
[00903] — 3-(4-(4-((2-metil-1H-imidazol-5-il)]Metil)-3-(1H-pirazol-4- il)piperazin-1-il)pirimidin-2-il)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridina, 1-372
[00904] — 3-(4-(4-((2-(terc-butil)-1H-imidazol-5-il)]metil)-3-(1 H-pirazol-4- il)piperazin-1-il)pirimidin-2-)-6-(triluorometil)imidazo[1,2-a]piridina, 1-373
[00905] — 3-(4-(4-(oxetan-3-ilmetil)-3-(1H-pirazol-4-il)piperazin-1- i)pirimidin-2-il)-6-(triluorometil)|midazo[1,2-a]piridina, 1-374
[00906] (2R,6R)-4-(2-(6-(difluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3- il)pirimidin-4-i1)-2-metil-6-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)morfolina, 1-375
[00907] — (((88S,5R)-1-(2-(6-ciclopropil-7-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3- il)pirimidin-4-i1)-5-metilpiperidin-3-il )|mino)dimetil-A6-sulfanona, 1-376
[00908] —G6-ciclopropil-7-fluoro-3-(4-(3-fluoro-5-(5-metil-1H-pirazol-4- il)piperidin-1-il)pirimidin-2-il)imidazo[1,2-a]piridina, 1-377
[00909] — 4-(2-(6-(difluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il )pirimidin-4-il)- 3-metilpiperazina-2-carboxamida, 1-378
[00910] — 3-(4-(3-metil-4-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)pirimidin-2-i1)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridina, 1-379
[00911] — 3-metil-4-(2-[6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3- illpirimidin-4-il)piperazina-2-carboxamida, 1-380
[00912] — (1-(1-(2-(6-(trifluorometil )imidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin- 4-il)piperidin-3-i1)-1H-1,2,3-triazol-4-il) metanol, 1-382
[00913] 3-(2-(1H-pirazol-4-i1)-4-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2- a]piridin-3-il)pirimidin-4-il)piperazin-1-il)ciclobutan-1-ol, 1-383
[00914] — 3-(4-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-3-(1 H-pirazol-4- il)piperazin-1-il)pirimidin-21)-6-(trifluorometil)|midazo[1,2-a]piridina, 1-384
[00915] 3-(4-(4-((1H-imidazol-5-il)metil)-3-(1H-pirazol-4-il)piperazin- 1-il)pirimidin-2-il)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridina, 1-385
[00916] 8-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin-4-i1)- b5-0xa-2,8-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butila, 1-386
[00917] 6-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin-4-i1)- 2,6-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butila, 1-387
[00918] 9,9-dimetil-8-(2-(6-(triluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3- i)pirimidin-4-i1)-5-0xa-2,8-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc- butila, 1 -388
[00919] — 4-(2-(6-cloro-7-fluoroimidazo[1,2-a]lpiridin-3-il)pirimidin-4-il)- 1-ciclopropilpiperazina-2-carboxamida, 1-389
[00920] (3-(2-(1H-pirazol-4-il)-4-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2- a]piridin-3-il )pirimidin-4-il)piperazin-1-il)ciclobutil)| metanol, 1-390
[00921] —(2-(1H-pirazol-4-11)-4-(2-(6-(trifluorometil )imidazo[1,2- a]piridin-3-il )pirimidin-4-il)piperazin-1-il)(1-isopropil-1H-pirazol-4- il)metanona, 1-391
[00922] 3-(4-(4-ciclopropil-3,5-dimetilpiperazin-1-il)pirimidin-2-i1)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridina, 1-392
[00923] 2-(2,6-dimetil-4-(2-(6-(triluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3- i)pirimidin-4-il)piperazin-1-il)acetonitrila, 1-393
[00924] —“N-(((1R,48)-2-(2-(6-(difluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3- i)pirimidin-4-il)-2-azabiciclo[2,2,2]octan-6-il)metil)metanossulfonamida, 1-394
[00925] — 6-(2-(6-(difluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il )pirimidin-4-i1)- 2-(metilsulfonil)-2,6-diazaespiro[3.5]nonano, 1-395
[00926] — 8-(2-(6-(difluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il )pirimidin-4-il)- 6,6-dimetil-2-(metilsulfonil)-5-0xa-2,8-diazaespiro[3.5]nonano, 1-396
[00927] —(2-(1H-pirazol-4-i1)-4-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2- a]piridin-3-il )pirimidin-4-il)piperazin-1-il)(ciclopropil)|metanona, 1-397
[00928] 2HK6-fenoxiimidazo[1,2-a]piridin-3-i1)-4-[(3R)-3-(1H-pirazol-4- il)piperidin-1-il]Jpirimidina, 1-398
[00929] 2H46-fenoxiimidazo[1,2-a]lpiridin-3-11)-4-[(3S)-3-(1H-pirazol-4- il)piperidin-1-il]pirimidina, 1-399
[00930] — (2-(1H-pirazol-4-i1)-4-(2-(6-(triluorometil)imidazo[1,2- a]piridin-3-il)pirimidin-4-il)piperazin-1-i1)(2,2- difluorociclopropil)|metanona, 1-400
[00931] — (cis2,6-dimetil-4-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3- i)pirimidin-4-il )piperazin-1-il)(1-isopropil-1H-pirazol-3-il)metanona, 1-401
[00932] — (2-(1H-pirazol-4-11)-4-(2-(6-(triluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3- i)pirimidin-4-il)piperazin-1-1)(3,3-difluorociclobutil)metanona, 1-402
[00933] ciclopropil (cis-2,6-dimetil-4-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2- a]piridin-3-il)pirimidin-4-il)piperazin-1-il)metanona, 1-403
[00934] — N-((R)-1-((S)-4-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3- il)pirimidin-4-il)morfolin-2-il)etil)|metanossulfonamida, 1-404
[00935] — N-((S)-1-((R)-4-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3- i)pirimidin-4-il)morfolin-2-il)etil)|metanossulfonamida, 1-405
[00936] —N-((R)-1-((R)-4-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3- i)pirimidin-4-il)morfolin-2-il)etil)metanossulfonamida, 1-406
[00937] —N-((S)-1-((S)-4-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3- iI)pirimidin-4-il)morfolin-2-i)etil)|metanossulfonamida, 1-407
[00938] — 3-(4-((3R,5S8)-3-metil-5-(5-metil-2H-1,2,3-triazol-4il)piperidin-1- il)pirimidin-2-i1)-6-(triluorometil)imidazo[1,2-a]piridina, 1-408
[00939] — 3-(4-((3S,5R)-3-metil-5-(5-metil-2H-1,2,3-triazol-4il)piperidin-1- i)pirimidin-2-il)-6-(triluorometil)imidazo[1,2-a]piridina, 1-409
[00940] — 3-(4-(cis-3,5-dimetil-4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1- i)pirimidin-2-il)-6-(triluorometil)|midazo[1,2-a]piridina, 1-410
[00941] — 3-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin-4-i1)- 3,9-diazabiciclo[3.3.1]nonano-9-carboxilato de terc-butila, 1-411
[00942] — 8-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin-4-i1)- 5-0xa-2,8-diazaespiro[3.5]nonano, 1-412
[00943] — 6-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin-4-il)- 2,6-diazaespiro[3.5]nonano, 1-413
[00944] 1-(cis-2,6-dimetil-4-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin- 3-il)pirimidin-4-il)piperazin-1-il)etan-1-ona, 1-414
[00945] (2-(1H-pirazol-4-i1)-4-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2- a]piridin-3-il )pirimidin-4-il)piperazin-1-il)(1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4- i)metanona, 1-415
[00946] (2-(1H-pirazol-4-i1)-4-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2- alpiridin-3-il )pirimidin-4-il)piperazin-1-il)(1-(2-metoxietil)-1 H-pirazol-4- il)metanona, 1-416
[00947] —(2-(1H-pirazol-4-11)-4-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2- a]piridin-3-il)pirimidin-4-il)piperazin-1-il)(1-(oxetan-3-il)-1H-pirazol-4- il)metanona, |-417
[00948] (2-(1H-pirazol-4-il)-4-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2- a]piridin-3-il )pirimidin-4-il)piperazin-1-il)(1-metil-1H-pirazol-4- il)metanona, 1-418
[00949] — (2-(1H-pirazol-4-11)-4-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2- alpiridin-3-il )pirimidin-4-il)piperazin-1-il)(1-metil-1H-pirazol-5-
il)metanona, 1-419
[00950] —1-(2-(1H-pirazol-4-i1)-4-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2- a]piridin-3-il)pirimidin-4-il)piperazin-1-i1)-2-hidroxipropan-1-ona, 1-420
[00951] —1-(2-(1H-pirazol-4-i1)-4-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2- a]piridin-3-il)pirimidin-4-il)piperazin-1-i1)-2-hidroxietan-1-ona, 1-421
[00952] —1-(2-(1H-pirazol-4-i1)-4-(2-(6-(trifluorometi|)imidazo[1,2- alpiridin-3-il )pirimidin-4-il)piperazin-1-i1)-3-(1H-imidazol-1-il)propan-1- ona, |-422
[00953] 1-(2-(1H-pirazol-4-i1)-4-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2- a]piridin-3-il)pirimidin-4-il)piperazin-1-11)-3-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-1- il)propan-1-ona, 1-423
[00954] — (S)4-(2-(6-cloro-7-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin- 4-il)-1-ciclopropilpiperazina-2-carboxamida, 1-424
[00955] (R)4-(2-(6-cloro-7-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin- 4-il)-1-ciclopropilpiperazina-2-carboxamida, 1-425
[00956] —G6-cloro-7-fluoro-3-(4-(3-fluoro-5-(5-metil-1H-pirazol-4- il)piperidin-1-il)pirimidin-2-il)imidazo[1,2-a]piridina, 1-426
[00957] —4-(2-(6-ciclopropil-7-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin- 4-i1)-3-metilpiperazina-2-carboxamida, 1-427
[00958] (28,6S)-4-(2-(6-ciclopropil-7-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3- i)pirimidin-4-i1)-2-metil-6-(5-metil-1 H-pirazol-4-il)]morfolina, 1-428
[00959] — (2S,6R)-4-(2-(6-ciclopropil-7-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3- il)pirimidin-4-i1)-2-metil-6-(5-metil-1 H-pirazol-4-il)morfolina, 1-429
[00960] 1-(2-(1H-pirazol-4-i1)-4-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2- a]piridin-3-il)pirimidin-4-il)piperazina-1-carbonil)ciclopropano-1- carbonitrila, 1-432
[00961] — (R)-1-(4-(4-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3- i)pirimidin-4-il)piperazin-2-il)-1H-pirazol-1-carbonil)ciclopropano-1- carboniítrila, 1-433
[00962] (2R,3R)-3-metil-4-(2-(6-(triluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-
3-il)pirimidin-4-il )opiperazina-2-carboxamida, 1-434
[00963] (28,3S)-3-metil-4-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3- il)pirimidin-4-il)piperazina-2-carboxamida, 1-435
[00964] — N-(((2R,3S)-3-metil-4-(2-(6-(triluorometil)imidazo[1,2-a]piridin- 3-il)pirimidin-4-il)piperazin-2-il)metil)metanossulfonamida, -436
[00965] —(3,3-difluorociclobutil)(cis-2,6-dimetil-4-(2-(6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il )pirimidin-4-il)piperazin-1- il)metanona, 1-437
[00966] (2,2-difluorociclopropil)(cis-2,6-dimetil-4-(2-(6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il )pirimidin-4-il)piperazin-1- i)metanona, 1-438
[00967] 3-(4-(cis-3,5-dimetil-4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)pirimidin- 2-i1)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridina, 1-439
[00968] —(1-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)(cis-2,6-dimetil-4-(2-(6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin-4-il)piperazin-1- il)metanona, 1-440
[00969] (2-(1H-pirazol-4-i1)-4-(2-(6-(triluorometil)imidazo[1,2- a]piridin-3-il)pirimidin-4-il)piperazin-1-i1)(1,2,5-0xadiazol-3-il) metanona, 1-441
[00970] (2-(1H-pirazol-4-i1)-4-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2- alpiridin-3-il )pirimidin-4-il)piperazin-1-il)(2H-1,2,3-triazol-4-il) netanona, 1-442
[00971] (2-(1H-pirazol-4-11)-4-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2- a]piridin-3-il)pirimidin-4-il)piperazin-1-il) (oxazol-4-il) metanona, 1-443
[00972] (2-(1H-pirazol-4-11)-4-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2- a]piridin-3-il)pirimidin-4-il)piperazin-1-il)(isoxazol-4-il) metanona, 1-444
[00973] (2-(1H-pirazol-4-i1)-4-(2-(6-(triluorometi)imidazo[1,2-a]piridin-3- il)pirimidin-4-il)piperazin-1-il)(1H-imidazol-4-il)metanona, 1-445
[00974] (2-(1H-pirazol-4-11)-4-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2- alpiridin-3-il )pirimidin-4-il)piperazin-1-il)(1-metil-1 H-imidazol-4-
il)metanona, 1-446
[00975] —2-(metilsulfonil)-8-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin- 3-il)pirimidin-4-il)-5-0xa-2,8-diazaespiro[3.5]nonano, 1-447
[00976] 2-(metilsulfonil)-6-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin- 3-il)pirimidin-4-il)-2,6-diazaespiro[3.5]nonano, 1-448
[00977] 3-(4-(3-(1H-pirazol-4-11)-4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1- i)pirimidin-2-il)-6-(triluorometil)imidazo[1,2-a]piridina, 1-449
[00978] 3-(4-(4-(3,4-difluorobenzil)-3-(1H-pirazol-4-il)piperazin-1- il)pirimidin-2-il)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridina, 1-450
[00979] 4-(246-cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin-4-i1)-3- metilpiperazina-2-carboxamida, 1-451
[00980] (2-(1H-pirazol-4-i1)-4-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2- alpiridin-3-il )pirimidin-4-il)piperazin-1-il) (2-metoxipiridin-4-il)metanona, 1-452
[00981] (2R,3S)4-(2-(6-ciclopropil-7-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3- i)pirimidin-4-i1)-3-metilpiperazina-2-carboxamida, 1-454
[00982] 4-(2-(6-ciclopropil-7-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin- 4-i1)-3-metilpiperazina-2-carboxamida, 1-455
[00983] 3-(4-(3-(1H-pirazol-4-i1)-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)piperazin-1- i)pirimidin-2-il)-6-(triluorometil)imidazo[1,2-a]piridina, 1-456
[00984] — 3-(4-(4-(4-fluorobenzil)-3-(1H-pirazol-4-il)piperazin-1- il)pirimidin-2-il)-6-(triluorometil)|midazo[1,2-a]piridina, 1-457
[00985] — 3-(4-(4-(3-fluorobenzil)-3-(1H-pirazol-4-il)piperazin-1- i)pirimidin-2-il)-6-(triluorometil)|midazo[1,2-a]piridina, 1-458
[00986] 3-(4-(4-(2-fluorobenzil)-3-(1H-pirazol-4-il)piperazin-1- il)pirimidin-2-il)-6-(triluorometil)imidazo[1,2-a]piridina, 1-459
[00987] — 3-(4-(4-(4,4-difluorociclo-hexil)-3-(1H-pirazol-4-il)piperazin- 1-il)pirimidin-2-i1)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridina, 1-460
[00988] 4-(4-[(1,2,5-0xadiazol-3-il)metil]-3-(1H-pirazol-4-il)piperazin- 1-i1)-2-[6-(trifluorometil )|Mmidazo[1,2-a]piridin-3-il]pirimidina, 1-461
[00989] 3-(4-(cis-3,5-dimetil-4-((tetra-hidro-2H-piran-4- il)metil)piperazin-1-il)pirimidin-2-il)-6-(trifluorometil )imidazo[1,2- alpiridina, 1-462
[00990] — 3-(2-((3R,58)-3-(3,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol-4-i1)-5- metilpiperidin-1-il)pirimidin-4-il)-6-(trifluorometil )imidazo[1,2-a]piridina, 1-463
[00991] — 1-(cis2,6-dimetil-4-(26-(triluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3- i)pirimidin-4-il)piperazin-11)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)Jetan-1-ona, 1-464
[00992] — 3-(2-((38,58)-3-(3,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol-4-11)-5- metilpiperidin-1-il)pirimidin-4-1)-6-(trifluorometil)|midazo[1,2-a]piridina, -465
[00993] — 3-(2-((38,5R)-3-(3,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol-4-11)-5- metilpiperidin-1-il)pirimidin-4-i1)-6-(trifluorometil )imidazo[1,2-a]piridina, 1-466
[00994] — 3-(2-((38R,5R)-3-(3,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol-4-11)-5- metilpiperidin-1-il)pirimidin-4-i1)-6-(trifluorometil )imidazo[1,2-a]piridina, -467
[00995] — (2-(1H-pirazol-4-11)4-(2-(6-(triluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3- il)pirimidin-4-il)piperazin-1-il)(spiro[2,2]pentan-1-il)metanona, 1-468
[00996] — 5-(2-(1H-pirazol-4-i1)4-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin- 3il)pirimidin-4-il)piperazina-1-carbonil)pirrolidin-2-ona, 1-469
[00997] — 3-(4-(4-((2,2-difluorociclopropil)metil)-3-(1H-pirazol-4- il)piperazin-1-il)pirimidin-2-il)-6-(trifluorometil)|midazo[1,2-a]piridina, 1-470
[00998] — N-(((28,3S)-3-metil-4-(2-(6-(triluorometil)imidazo[1,2-a]piridin- 3i)pirimidin-4-il)piperazin-2-il)]|metil)metanossulfonamida, -471
[00999] — N-((1-ciclopropil-4-(2-(6-(difluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3- il)pirimidin-4-i1)-3-metilpiperazin-2-il)metil)metanossulfonamida, 1-472
[001000] 3-(4-(4-((2-metilciclopropil)|metil)-3-(1H-pirazol-4-il )piperazin-1- i)pirimidin-2-il)-6-(triluorometil)imidazo[1,2-a]piridina, -473
[001001] (S)-6-((S)-2-(1H-pirazol-4-11)-4-(2-(6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin-4-il)piperazina-1- carbonil)piperidin-2-ona, 1-474
[001002] 3-(4-(3-(1H-pirazol-4-i1)-4-(spiro[2,2]pentan-1- ilmetil)piperazin-1-il)pirimidin-2-il)-6-(trifluorometil )imidazo[1,2-
alpiridina, 1-475
[001003] 3-(4-(4-((2,2-dimetilciclopropil)]metil)-3-(1H-pirazol-4- i)piperazin-1-il)pirimidin-2-il)-6-(triluorometil)imidazo[1,2-a]piridina, 1-477
[001004] N-(5-(trifluorometil)-1-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2- a]piridin-3-il)pirimidin-4-il)piperidin-3-il) netanossulfonamida, 1-478
[001005] (R)-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)(2-metil-4-(2-(6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il )pirimidin-4-il)piperazin-1- il)]metanona, 1-479
[001006] (S)-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-i1)(2-metil-4-(2-(6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il )pirimidin-4-il)piperazin-1- i)metanona, 1-480
[001007] 3-(4-((28,3R)-2-metil-4-((3-metiloxetan-3-il)metil)-3-(1H- pirazol-4-il)piperazin-1-il)pirimidin-2-il)-6-(trifluorometi! )imidazo[1,2- alpiridina, |-481
[001008] 3-(4-((28,3S)-2-metil-4-((3-metiloxetan-3-il)metil)-3-(1H- pirazol-4-il)piperazin-1-il)pirimidin-2-il)-6-(trifluorometi| )imidazo[1,2- alpiridina, 1-482
[001009] (cis-2,6-dimetil-4-(2-(6-(triluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3- i)pirimidin-4-il )piperazin-1-il )(piridin-4-il) metanona, 1-483
[001010] (2-(1H-pirazol-4-i1)-4-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2- alpiridin-3-il )pirimidin-4-il)piperazin-1-il)((1R,2R)-2- fluorociclopropil)metanona, 1-485
[001011] (cis-2,6-dimetil-4-(2-(6-(triluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3- iI)pirimidin-4-il)piperazin-1-il)(1-metilciclopropil)metanona, 1-486
[001012] (2-(1H-pirazol-4-11)-4-(2-(6-(triluorometil )imidazo[1,2-a]piridin-3- i)pirimidin-4il)piperazin-1)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)metanona, 1-487
[001013] (2-(1H-pirazol-4-i1)-4-(2-(6-(triluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3- i)pirimidin-4-il)piperazin-1-il)(1-(difluorometil )ciclopropil)|metanona, 1-488
[001014] (2-(1H-pirazol-4-i1)-4-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2- alpiridin-3-il )pirimidin-4-il)piperazin-1-il)((1R,2R)-2-
fluorociclopropil)|metanona, 1-489
[001015] N-(((2R,3S,6S)-1-ciclopropil-3,6-dimetil-4-(2-(6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il )pirimidin-4-il)piperazin-2- il)metil)metanossulfonamida, 1-491
[001016] 4-(2,2-dimetil-4-(2-(6-(triluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3- il)pirimidin-4-il)piperazina-1-carbonil)ciclo-hexan-1-ona, 1-492
[001017] N-(((2R,3R,6R)-1-ciclopropil-3,6-dimetil-4-(2-(6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il )pirimidin-4-il)piperazin-2- il)metil)metanossulfonamida, 1-493
[001018] N-(((28,3R,6R)-1-ciclopropil-3,6-dimetil-4-(2-(6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin-4-il)piperazin-2- il)metil)metanossulfonamida, 1-494
[001019] N-((4-(2-(6-(difluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il )pirimidin- 4-i1)-3-(trifluorometil)piperazin-2-il)metil) Imetanossulfonamida, 1-496
[001020] (2R,6R)-4-(2-(6-(difluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3- i)pirimidin-4-11)-2-metil-6-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)morfolina, 1-497
[001021] (28,68S)-4-(2-(6-(difluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3- il)pirimidin-4-i1)-2-metil-6-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)morfolina, 1-498
[001022] (((3S,5R)-1-(4-(6-(difluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3- i)pirimidin-2-il)-5-metilpiperidin-3-il)|mino)dimetil-A6-sulfanona, 1-499
[001023] N-((S)-1-((2S,3S)-1-ciclopropil-3-metil-4-(2-(6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il )pirimidin-4-il)piperazin-2- il)etil)metanossulfonamida, 1-500
[001024] 1-(cis-2,6-dimetil-4-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin- 3-il)pirimidin-4-il)piperazin-1-11)-2-(oxetan-3-il)etan-1-0na, 1-501
[001025] (S)-3-(4-(3-(1H-pirazol-4-11)-4-(2-o0xaespiro[3.3]heptan-6- i)piperazin-1-il)pirimidin-2-1)-6-(triluorometil)imidazo[1,2-a]piridina, 1-502
[001026] (R)-3-(4-(4-ciclopropil-3-(1H-pirazol-4-il)piperazin-1- il)pirimidin-2-il)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-alpiridina, 1-503
[001027] (R)-3-(4-(3-(1H-pirazol-4-11)-4-(2-oxaespiro[3.3]heptan-6-
il)piperazin-1-il)pirimidin-2-il)-6-(triluorometil)imidazo[1,2-a]piridina, 1-504
[001028] N-((R)-1-((2R,3R)-1-ciclopropil-3-metil-4-(2-(6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il )pirimidin-4-il)piperazin-2- i)etil)metanossulfonamida, 1-505
[001029] N-((R)-1-((28,3S)-1-ciclopropil-3-metil-4-(2-(6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin-4-il)piperazin-2- iI)etil)metanossulfonamida, 1-506
[001030] N-((S)-1-((2R,3R)-1-ciclopropil-3-metil-4-(2-(6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin-4-il)piperazin-2- iI)Jetil)metanossulfonamida, 1-507
[001031] 3-(2-[(R)-4-Ciclopropil-3-(1H-pirazol-4-il)-piperazin-1-il]- pirimidin-4-il)-6-trifluorometil-imidazo[1,2-a]piridina, 1-508,
[001032] (2-(1H-pirazol-4-i1)-4-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2- a]piridin-3-il )pirimidin-4-il)piperazin-1-il)(3-hidróxi-3- metilciclobutil)netanona, 1-509
[001033] 3-(4-(4-((1-metilciclopropil)metil)-3-(1 H-pirazol-4-il)piperazin-1- il)pirimidin-2-il)-6-(triluvorometil )imidazo[1,2-a]piridina, 1-510
[001034] 4-[(2R,3S)4-([1-(metoximeti|)ciclobutil]Jmetil)-2-metil-3-(1H- pirazol-4-il)piperazin-1-i1]-2-[6-(trifluorometil )||midazo[1,2-a]piridin-3- illpirimidina, 1-511
[001035] 4-[(28,3S)-4K[1-(metoximetil)ciclobutil|metil)-2-metil-3-(1H- pirazol-4-il)piperazin-1-i1]-2-[6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3- ilpirimidina, 1-512
[001036] (6,7-di-hidro-4H-pirazolo[5, 1-c][1 A4]Joxazin-2-il)(cis-2,6- dimetil-4-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin-4- il)piperazin-1-il)metanona, 1-513
[001037] 1-(2-(1H-pirazol-4-i1)-4-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin- 3il)pirimidin-4-il)piperazin-1-1)-2-hidróxi-2-metilpropan-1-ona, 1-514
[001038] (2-(1H-pirazol-4-11)-4-(2-(6-(triluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3- i)pirimidin-4-il)piperazin-11)(S-metilisoxazol-4-il)metanona, 1-515
[001039] N-(((2R,3S)-1-ciclopropil-4-(2-(6-(difluorometil)|midazo[1,2- alpiridin-3-il)pirimidin-4-i1)-3-metilpiperazin-2- il)metil)metanossulfonamida, 1-516
[001040] N-(((28,3R)-1-ciclopropil-4-(2-(6-(difluorometil)imidazo[1,2- alpiridin-3-il )pirimidin-4-il)-3-metilpiperazin-2- il)metil)metanossulfonamida, 1-517
[001041] (2-(1H-pirazol-4-il)-4-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2- alpiridin-3-il )pirimidin-4-il)piperazin-1-il) (4-metil-1,2,5-0xadiazol-3- il)metanona, 1-518
[001042] (2-(1H-pirazol-4-i1)-4-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2- a]piridin-3-il)pirimidin-4-il)piperazin-1-i1)(3,5-dimetilisoxazol|-4- il)metanona, 1-519
[001043] 3-(4-((R)-4-(((R)-6-oxaespiro[2.5]octan-1-il)]Mmetil)-3-(1H- pirazol-4-il)piperazin-1-il)pirimidin-2-i1)-6-(trifluorometil )|midazo[1,2- alpiridina, 1-520
[001044] 3-(4-((S)A4-(((S)-6-oxaespiro[2.5]octan-1-il)]Mmetil)-3-(1H- pirazol-4-il)piperazin-1-il)pirimidin-2-i1)-6-(trifluorometi| )|Mmidazo[1,2- alpiridina, 1-521
[001045] 3-(4-((S)-4-(((R)-6-oxaespiro[2.5]octan-1-il)Mmetil)-3-(1H- pirazol-4-il)piperazin-1-il)pirimidin-2-i1)-6-(trifluorometil )imidazo[1,2- alpiridina, 1-522
[001046] 3-(4-((R)-4-(((S)-6-oxaespiro[2.5]octan-1-il)]metil)-3-(1H- pirazol-4-il)piperazin-1-il)pirimidin-2-i1)-6-(trifluorometil )imidazo[1,2- alpiridina, 1-523
[001047] ((28,6S)-4-(2-(6-(difluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3- il)pirimidin-4-il)-6-metilmorfolin-2-il) metano], 1-524
[001048] N-(1-(4-(6-(difluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il )pirimidin-2- il)-5-(trifluorometil )piperidin-3-il) netanossulfonamida, 1-525
[001049] 3-(4-((R)-4-(((R)-2,2-dimetilciclopropil)metil)-3-(1H-pirazol-4- i)piperazin-1-il)pirimidin-2-1)-6-(triluorometil)imidazo[1,2-a]piridina, 1-526
[001050] 3-(4-((S)-4-(((S)-2,2-dimetilciclopropil)mMetil)-3-(1H-pirazol-4- ipiperazin-1-il)pirimidin-2-1)-6-(trifluorometi)imidazo[1,2-a]piridina, 1-527
[001051] 3-(4-((S)-4-(((R)-2,2-dimetilciclopropil)metil)-3-(1 H-pirazol-4- il)piperazin-1-il)pirimidin-2-1)-6-(triluorometil)imidazo[1,2-a]piridina, 1-528
[001052] 3-(4-((R)-4-(((S)-2,2-dimetilciclopropil)metil)-3-(1H-pirazol4- il)piperazin-1-il)pirimidin-2-il)-6-(triluorometi|)imidazo[1,2-a]piridina, 1-529
[001053] N-((4-(2-(6-(difluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin-4-il)- 3-metil-1-(oxetan-3il)piperazin-2-iI)metil)metanossulfonamida, 1-530
[001054] N-(1-(2-(6-(difluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin-4- iI)-5-(trifluorometil )piperidin-3-il) metanossulfonamida, 1-531
[001055] (R)-3-(4-(3-(1H-pirazol-4-il)piperazin-1-il)pirimidin-2-i1)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridina, 1-532
[001056] (S)-3-(4-(3-(1H-pirazol-4-il)piperazin-1-il)pirimidin-2-i1)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridina, 1-533
[001057] 3-(4-((28,3R)-2-metil-3-(1H-pirazol-4-il)piperazin-1- i)pirimidin-2-il)-6-(triluorometil)|midazo[1,2-a]piridina, 1-534
[001058] 3-(4-((28,3S)-2-metil-3-(1H-pirazol-4-il)piperazin-1- il)pirimidin-2-il)-6-(triluorometil)|midazo[1,2-a]piridina, 1-535
[001059] 3-(4-((2R,3R)-2-metil-3-(1H-pirazol-4-il)piperazin-1- i)pirimidin-2-il)-6-(triluorometil)imidazo[1,2-a]piridina, 1-536
[001060] 4-[(2R,3S)-2-metil-3-(1H-pirazol-4-il)piperazin-1-i1]-2-[6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]pirimidina, 1-537
[001061] (2R,6R)-4-(2-(6-cloro-7-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3- i)pirimidin-4-i1)-2-metil-6-(5-metil-1 H-pirazol-4-il) morfolina, 1-538
[001062] (28,6S)-4-(2-(6-cloro-7-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3- il)pirimidin-4-i1)-2-metil-6-(5-metil-1 H-pirazol-4-il) morfolina, 1-539
[001063] (2R,6S)-4-(2-(6-cloro-7-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3- il)pirimidin-4-i1)-2-metil-6-(5-metil-1 H-pirazol-4-il) morfolina, 1-540
[001064] N-(((2R,3S)-1-ciclopropil-3-metil-4-(4-(6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il )pirimidin-2-il)piperazin-2-
il)metil)metanossulfonamida, 1-541
[001065] 3-(2-((S)-3-(1H-pirazol-4-i1)-4-(((R)-tetra-hidro-2H-piran-3- il)metil)piperazin-1-il)pirimidin-4-il)-6-(trifluorometil )imidazo[1,2- alpiridina, 1-542
[001066] NX(2S,3R)-1-Ciclopropil-3-metil-4-[4-(6-trifluorometil- imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-pirimidin-2-il]-piperazin-2-ilmetil)- metanossulfonamida, |-543
[001067] 3-(2-((R)-3-(1H-pirazol-4-i1)-4-(((S)-tetra-hidro-2H-piran-3- il)metil)piperazin-1-il)pirimidin-4-i1)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2- alpiridina, 1-544
[001068] 3-(2-((R)-3-(1H-pirazol-4-i1)-4-(((R)-tetra-hidro-2H-piran-3- il)metil)piperazin-1-il)pirimidin-4-il)-6-(trifluorometil )imidazo[1,2- alpiridina, 1-545
[001069] 3-(2-((S)-3-(1H-pirazol-4-il)-4-(((S)-tetra-hidro-2H-piran-3- il)metil)piperazin-1-il)pirimidin-4-i1)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2- alpiridina, 1-546
[001070] (2R,3R)-4-(2-(6-cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin-4-i1)- 1-ciclopropil-3-metilpiperazina-2-carboxamida, 1-547
[001071] (28,3S)-4-(2-(6-cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin-4-11)- 1-ciclopropil-3-metilpiperazina-2-carboxamida, 1-548
[001072] (S)-(2-(1H-pirazol-4-i1)-4-(2-(6-(triluorometil)imidazo[1,2- alpiridin-3-il)pirimidin-4-il)piperazin-1-il(S-metilisoxazo|-4il)metanona, 1-549
[001073] (R)-(2-(1H-pirazol-4-i1)-4-(2-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2- alpiridin-3-il)pirimidin-4-il)piperazin-1-il(S-metilisoxazo|-4-il)metanona, 1-550
[001074] 1-(2-(1H-pirazol-4-i1)-4-(4-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2- a]piridin-3-il)pirimidin-2-il)piperazina-1-carbonil)ciclopropano-1- carbonitrila, -551
[001075] 3-(4-((R)-3-(1H-pirazol-4-11)-4-(((R)-espiro[2,2]pentan-1- il)metil)piperazin-1-il)pirimidin-2-i1)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2- alpiridina, 1-552
[001076] 3-(4-((S)-3-(1H-pirazol-4-i1)-4-(((S)-espiro[2,2]pentan-1- il)metil)piperazin-1-il)pirimidin-2-il)-6-(trifluorometil )imidazo[1,2- alpiridina, 1-553
[001077] 3-(4-((S)-3-(1H-pirazol-4-il)-4-(((R)-espiro[2,2]pentan-1- il)metil)piperazin-1-il)pirimidin-2-il)-6-(trifluorometil )imidazo[1,2- alpiridina, 1-554
[001078] 3-(4-((R)-3-(1H-pirazol-4-i1)-4-(((S)-espiro[2,2]pentan-1- il)metil)piperazin-1-il)pirimidin-2-il)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2- alpiridina, 1-555
[001079] 2,2-dióxido de (S)-6-(2-(1H-pirazol-4-i1)-4-(2-(6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin-4-il)piperazin-1-i1)-2- tiaspiro[3.3]heptano, 1-556
[001080] 2,2-dióxido de (R)-6-(2-(1H-pirazol-4-i1)-4-(2-(6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin-4-il)piperazin-1-i1)-2- tiaspiro[3.3]heptano, 1-557
[001081] (S)-1-(2-(6-cloro-7-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin- 4-il)piperidina-3-carboxamida, 1-558
[001082] G6-cloro-3-(4-((3R,5S)-3-metil-5-(1H-pirazol-4-il)piperidin-1- i)pirimidin-2-il)imidazo[1,2-a]piridina, 1-559
[001083] (2S,6R)-2-metil-6-(1H-pirazol-4-i1)-4-(2-(6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin-4-il)morfolina, 1-560
[001084] (2R,6S)-4-(2-(6-cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin-4-il)- 2-metil-6-(5-metil-1H-pirazol-4-il)]morfolina, 1-561
[001085] (28S,6S)-6-metil-4-(2-(6-(trifluorometil)|midazo[1,2-a]piridin-3- i)pirimidin-4-il)morfolina-2-carboxamida, 1-562
[001086] G6-cloro-3-(4-((28,3R,58)-2,5-dimetil-3-(1H-pirazol-4- il)piperazin-1-il)pirimidin-2-il)imidazo[1,2-a]piridina, 1-563
[001087] (2R,6S)-2-metil-6-(1H-pirazol-4-i1)-4-(2-(6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il )pirimidin-4-il)morfolina, 1-564
[001088] 3-(4-((2R,3S)-2-metil-4-(oxetan-3-i1)-3-(1H-pirazol-4-
il)piperazin-1-il)pirimidin-2-il)-6-(triluorometil)imidazo[1,2-a]piridina, 1-565
[001089] (2R,6S)-4-(2-(6-cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin-4-il)- 2-metil-6-(1H-pirazol-4-il) morfolina, 1-566
[001090] 3-(4-((3R,5S)-3-metil-5-(1H-pirazol-4-il)piperidin-1- i)pirimidin-2-il)-6-(triluorometil)imidazo[1,2-a]piridina, 1-567
[001091] (28S,6R)-4-(2-(6-cloro-7-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3- i)pirimidin-4-i1)-2-metil-6-(1 H-pirazol-4-il)morfolina, 1-568
[001092] (((38R,5R)-1-(2-(6-(difluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3- il)pirimidin-4-il)-5-metilpiperidin-3-il)imino)dimetil-A6-sulfanona, 1-569 Exemplo 26: Ensaio de IL-2 Humana para inibição de GCN2
[001093] O microambiente tumoral é profundamente imunossupressor. Isso pode ser atribuído à depleção de aminoácidos (como arginina e triptofano), que acionam a ativação do GCN2 nas células imunológicas, incluindo células T e células mieloides. Nas células T, a ativação do GCN2 leva a reduzir as funções efetoras das células T CD8 e a indução e/ou manutenção de T-regs imunossupressoras. A inibição dessa resposta imunossupressora pelos inibidores de GCN2 permite uma resposta imune anticâncer ativando células T efetoras. Aqui foi descrito um sistema in vitro que foi estabelecido usando células T humanas estimuladas em condições de baixo aminoácido, a fim de envolver a biologia de GCN2. O método descrito envolve a modulação dos níveis de IL-2 secretados pelas células T humanas em respostas aos inibidores de GCN2 aqui descritos.
[001094] O RPMI livre de aminoácidos foi reconstituído com todos, exceto um dos aminoácidos encontrados no RMPI padrão (por exemplo, Arginina, Triptofano), soro fetal bovino com 10 % de carvão, 100 Unidades/mL de penicilina e 0,1 mg/mL de estreptomicina. As células T humanas pan primárias foram isoladas usando o Kit de Isolamento de Células T Pan, humano (MACS Miltenyi biotech Cat.
Order Nº 130-096-535) a partir de cones de aférese e 5x104 células T pan por cavidade. As células T purificadas são semeadas em placas de microcavidades de fundo redondo de poliestireno de 96 cavidades Nunc'"“ (as células são repousadas em meio No TRP em um tubo falcon de 15 ml na incubadora por 30-45 minutos enquanto titulações para triptofano e o composto inibidor de GCN2 são feitos). Uma matriz de placa foi desenvolvida para titular um inibidor de GCN2 e o aminoácido de interesse que varia da condição "Sem Aminoácido", até a concentração encontrada no meio RPMI regular (20 uM para TRP e 950 UM para Arginina). As células foram incubadas por 30 min a 37 “C com o inibidor de GCN2 e depois estimuladas com 5x104 dinabeadsO& anticD3/CD28 por cavidade. Após 96 horas de incubação, o nível de IL-2 no sobrenadante foi medido usando ELISA (sistemas de P&D Cat * DY202 (IL-2 humana DuoSet ELISA) .Os dados foram plotados no software GraphPad Prism e a ECs5o é calculada. Tabela 6. Valores de ECs9º com base na secreção de IL-2 de células T
[001095] +++ para ECso< 100 nM; ++ para EC5o na faixa de 100-500 NM; + para EC5so > 500 nM; e “-” para não ativo a j| [Hs RR j|
FA ae Es [+28 RR j| E | e e es — ==="
BB
FB gm
BB
BB Bog Ez E Bm Bo Rg e gg
E Ro gg Re
SE j| se
SS SS
SR se? RS j|
RS 1565 1566 58 SR j| RR |
[001096] Embora tenham sido descritas várias modalidades desta invenção, é aparente que os exemplos básicos podem ser alterados para fornecer outras modalidades que utilizam os compostos e métodos desta invenção. Portanto, será apreciado que o escopo desta invenção seja definido pelas reivindicações anexas e não pelas modalidades específicas que foram representadas a título de exemplo.

Claims (38)

REIVINDICAÇÕES
1. "Composto caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula |: (Rº*),
DO N DB R? UR (Rm [3 | ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que: o anel A é selecionado a partir de um anel carbocíclico monocíclico saturado ou parcialmente insaturado com 3 a 8 membros, fenila, um anel carbocíclico aromático bicíclico com 8 a 10 membros, um anel heterocíclico monocíclico parcialmente insaturado com 4 a 8 membros com 1-2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre opcionalmente fundido a um anel aromático com 5-6 membros com 04 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, um anel heterocíclico espirocíclico parcialmente insaturado com 7 a 12 membros com 1-2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, um anel heterocíclico bicíclico parcialmente insaturado com 7-12 membros com 1-4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, um anel heterocíclico bicíclico em ponte parcialmente insaturado com 7-12 membros com 1-2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, um anel heteroaromático monocíclico com 5-6 membros com 1-4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, um anel heteroaromático bicícico com 8 a 10 membros com 1-5 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou Het, em que Het é um anel heterocíclico monocíclico saturado — com 4-8 membros com 1-2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, um anel heterocíclico espirocíclico saturado com 7 a 12 membros tendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, um anel heterocíclico bicíclico saturado com 7 a 12 membros com 1-3 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou um anel heterocíclico bicíclico em ponte saturado com 7 a 12 membros com 1-2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; 4 4 ia mo, Ss N NA N | % RW A À 7 Í COS O Anel B é NONE, OSS ; ; 4 Rº) 4 Ré (R» (RÔ, (Rº), A. | 2 A es 2 PZ SS DS COZ CAVE O, 4 (R$), (Rº) a (Rº)p NEN NA 2 is Ne x AX AR kk À x NX
OA VOS OOS ANO 4 4 | A |, dd NY ” P e OA, O) ANNA OS
O O S a, AA NÓS (R9) | ÁS
As | COS 5 CO : cada R é independentemente hidrogênio ou um grupo opcionalmente substituído selecionado a partir de C1-6 alifático, um anel carbocíclico, monocíclico, saturado ou parcialmente insaturado com 3-8 membros fenila, um anel carbocíclico, aromático, biclico com 8-10 membros, um anel heterocíclico monocíclico saturado ou parcialmente insaturado com 4-8 membros com 1-2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, um anel heteroaromático monocíclico com 5-6 membros com 1-4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre ou um anel heteroaromático bicíclico com 8 a 10 membros com 1-5 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; ou dois grupos R são opcionalmente empregados juntos para formar uma cadeia de C2.4 alquileno bivalente; dois grupos R são opcionalmente empregados juntos com seus átomos intervenientes para formar um anel monocíclico saturado ou parcialmente insaturado com 3-7 membros opcionalmente substituído com 0-4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre;
cada R' é independentemente hidrogênio ou um grupo C1-3 alifático opcionalmente substituído com halogênio;
cada R' é independentemente hidrogênio, halogênio, -CN, - NO;>, -C(OJR, -C(0)OR, -C(O)NR>2, -C(O)NRS(O)2R, -C(O)N=S (OJR,, - NR2, -NRC(OJR, -NRC(OJ)JNR» -NRC(OJOR, -NRS(O)R, - NRS(O)2NR>2, -OR, -ON (R)SO2R, -P(OJ)R>2, -SR, -S(OJ)R, -S(O)2R, - S(O)(NHJR, -S(O)2N (R)2, -S(NH2)2(0)OH, -N=S (O)R2, -CH3, -CH2O0H, -CHaNHSO2CH3,-CHs, -CH2OH, -CHaNHSO2CH;, -CDs;, -
CD2NRS(O)2R, ou R; ou:
dois grupos R' são opcionalmente empregados juntos para formar =O ou =NH; ou dois grupos R' são opcionalmente empregados juntos para formar uma cadeia de C2.4 alquileno bivalente;
cada R? é independentemente hidrogênio, halogênio, -CN, - C(OJN (R')2, -OR', -N(R')2, -S(O)2R, -S(O)2N (R)2, -O-fenila, ou um grupo opcionalmente substituído selecionado a partir de C1.3 alifático, fenila, anel heteroaromático monocíclico com 5-6 membros com 1-4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou heterociclo monocíclico saturado com 4-8 membros com 1-4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre;
R? é hidrogênio, halogênio, -CN, -OR', -N(R')2, ou um grupo opcionalmente substituído selecionado a partir de C1.3 alifático, fenila, ou um anel heteroaromático monocíclico com 5-6 membros com 1-4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre;
Rº é hidrogênio, halogênio, -CN, -OR, -N=S (OJ)R>2, -N(R)>, ou um grupo opcionalmente substituído selecionado a partir de C13 alifático, um anel heterocíclico monocíclico saturado ou parcialmente insaturado — com 48 membros com 1-2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou um anel heterocíclico espirocíclico saturado ou parcialmente insaturado com 7-12 membros com 1-2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre;
mé 0o,1,2,3,40u5;
né O, 1ou?2;
péloulte qé Olou.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o Anel A é Het.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que Het é um anel heterocíclico monocíclico saturado — com 4-8 membros com 1-2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, um anel heterocíclico espirocíclico saturado com 7-12 membros com 1-4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou um anel heterocíclico bicíclico saturado com 7-12 membros com 1-3 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, (R%» (R), O, IA
RW caracterizado pelo fato de que o Anel Bé * N *, ON É (Ro (R9) (Rº) (Rº p Pp XX A, DL, x a PD dd
COF ÕE CAVE (R% (RÔ (Rº) NA p p NS (Rº) ça FR 14 O Ox +ÔO OS No Pp A OS SS,
SNS R
COS NA CONOS (Rº) 4 Ps (> (R, R 1 O O 4d / O, a, EN NOS,
6 (Rº) er, do Ro í DHAHR, AS COS ou O |
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que cada R' é independentemente hidrogênio, halogênio, - CN, -C(OJ)R, -C(O0)OR, -C(O)NR>2, -C(O)NRS(O)2R, -C(O)N=S(O)R>2, -NR>, -NRC(OJR, -NRC(O)NR>2, -NRC(O)OR, -NRS(O)2R, -NRS(O)2NR>, -OR, - ON(R)SO>2R, -P(O)R2, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)(NHJR, -S(O)2N(R), - S(NH2)(O0)OH, -N=S(O)R2, -CH3, -CH2O0H, -CHANHSO2CH3, -CDs;, - CD2NRS(O)R ou R.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que cada R? é independentemente hidrogênio, halogênio, -CN, -C(O)N(R')a, -OR', -N(R')2, ou um grupo opcionalmente substituído selecionado a partir de C1.3 alifático, ou um anel heteroaromático monocíclico com 5-6 membros com 1-4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Rº é hidrogênio, halogênio, -CN, -OR', - N(R')2, ou um grupo opcionalmente substituído selecionado a partir de C'13 alifático, ou um anel heteroaromático monocíclico com 5-6 membros com 1-4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Rº é hidrogênio, halogênio, -CN, -OR, - N(R)2, ou um grupo opcionalmente substituído selecionado a partir de C13 alifático, um anel heterocíclico monocíclico saturado ou parcialmente insaturado com 4-8 membros com 1-2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou
7IN7 enxofre, ou um anel heterocíclico espirocíclico saturado ou parcialmente insaturado com 7-12 membros com 1-2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
9. Composto de acordo com a reivindicação 1, (R$), o
À É caracterizado pelo fato de que o Anel B é O ON É
10. Composto de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que apresenta uma dentre a fórmula IV-a, IV-b, ou IV-c: (Rº), (R$), NS 3 NS (Ra Ss. Rm RO | (Rm Se NA = ON NOS
N N TN *7N N RM 2 2 2 SW Z/ (Rd SW (RI IV-a IV-b (Ro
NX (Rg | (Rm
SEA WN Lo
2. 2 2 (Rd IV-c ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
11. Composto de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que apresenta uma dentre a fórmula Xlll-a, Xlll-a ou XIll-c:
NÓ = TF (Rm e. (Rm
ÃO CÕ OA "TN UN NO. 1 A. JU FF gg F Xlll-a Xlll-a
NÓ SC o) (Rm N = N NOS N to |
NX F
RF Xlll-c ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
12. Composto de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que apresenta uma dentre a fórmula XIV-a, XIV-a ou XIV-c:
NÉ NÉ TA Rm | (Rm N = N N N = N NOS YN WN NE.
OQ Q e! CI XIV-a XIV-b
NÓ sc) (R')m N == N NA CN Lo + Cl XIV-c ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
13. Composto de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que apresenta uma dentre a fórmula XV-a, XV-a ou XV-c: O (Rm e. (Rm ÃO o SO NOS *—N TN tvs
F F XV-a XV-b S&S m
COXA Nx to à
F
É XV-c ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
14. Composto de acordo com a reivindicação 1, (Ré No caracterizado pelo fato de que o Anel B é .
15. Composto de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que apresenta uma dentre a fórmula Vl-a, VIl-b ou Vl-c:
(RÔ) (Rº, E 2 R% À Ro Ro A NA (R) ONA ROO A m N ] & (O C (ON
WW SW (R?) (Rh Vl-a VlI-b (R$), E NO) ; RA) (Rm
NÓS NA C Lo & (Rh Vl-c ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
16. Composto de acordo com a reivindicação 1, (Rº,
AN Eb, caracterizado pelo fato de que o Anel B é .
17. Composto de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que apresenta uma dentre a fórmula Xll-a, XIl-b ou Xll-c: (R$), (Rº), Rº PO 1 Rê PO 1 Re RA SR RM RA SR = NOSNODÁ, = NOS NDA, N N 7 a NU 5 NOS Cm, CL, Xll-a XIl-b
(R), PAX, (Rh N x (Rm
OS SN NA +. Lo O, Xll-c ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
18. Composto de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que apresenta uma dentre a fórmula XVIl-a, XVI-b ou XVl-c:
ÂÁN É ) (Rm | (Rm SEA, AAA UN *7—N NO 1 1 a. UU. e F e F XVl-a XVI-b
ÉÂN 1 NA A (Rm N Es N NX N (o
SN
F
EF XVlI-c ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
19. Composto de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que apresenta uma dentre a fórmula XVIl-a, XVIlI-b, ou XVil-c:
ÂN ÂN | (R)m | (Rm AE, = SANA *—N N N (Cn O a CI Cc! XVil-a XVII-b
É N | (Rm
ARA CN Lo
SN Cl XViIl-c ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
20. Composto de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que apresenta uma dentre a fórmula XVIlIl-a, XVIII-b ou XVIIl-c:
ÉN ÂN | (R')m | (Rm AE, O NX UN UN Lv 1 1 q. e
F F XVill-a XVIII-b
É / (Rm
EA
N UN Lo
SS
F
É XVIll-c ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
21. Composto de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que apresenta uma dentre a fórmula XlIX-a, XIX-b ou XIX-c: 2 N 2f N | (Rm | (Rm EA, = ONA NA N N Cn UU a XlX-a XIX-b
É N 1 SS A (Rm N = N NA CN Lo
SN XIX-c ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
22. Composto de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que apresenta uma dentre a fórmula XX-a, XX-b ou XX-c:
É N ÂN | (R')m | (Rm AE, O NX "7 N t—N ts & Q O 7 XX-a XX-b ne À SR N Es N NX UN nO.
O
N
O XX-c ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
23. Composto de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que apresenta uma dentre a fórmula XXlI-a, XXI-b ou XXI-c: N = N Õ N == N NO TN UN ts O. a F , E F XXl-a XXI-b FAN Rº De UN to
O
N o.
FE XXl-c ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
24. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 23, caracterizado pelo fato de que m é 1,2,3,4 ou 5, em particular 1, 2 ou 3.
25. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado dentre os representados na Tabela 1.
26. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 25, e um transportador, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável.
27. Método para inibir o GCN2 em um paciente ou amostra biológica, caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao referido paciente ou o contato da referida amostra biológica com um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 25, ou uma composição farmacêutica do mesmo.
28. Método de tratamento de um distúrbio, doença ou condição mediada por GCN2 em um paciente, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao referido paciente um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 25, ou uma composição farmacêutica do mesmo.
29. Método de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que o distúrbio, doença ou condição mediada por GCN2 é selecionada a partir do grupo que consiste em condições — inflamatórias, — condições — imunológicas, — condições autoimunes, condições alérgicas, condições reumáticas, condições trombóticas, câncer, infecções, doenças neurodegenerativas, doenças degenerativas, doenças neuroinflamatórias, doenças cardiovasculares e condições metabólicas.
30. Método de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que o câncer é selecionado do grupo que consiste em um tumor sólido, em que o tumor sólido se origina do grupo de tumores do epitélio, bexiga, estômago, rins, de cabeça e pescoço, esôfago, colo do útero, tireoide, intestino, fígado, cérebro, próstata, trato urogenital, sistema linfático, estômago, laringe, ossos, incluindo condrossarcoma e sarcoma de Ewing, células germinativas, incluindo tumores de tecido embrionário e/ou pulmão, do grupo de leucemia monocítica, adenocarcinoma de pulmão, carcinoma de pulmão de pequenas células, câncer de pâncreas, glioblastomas, neurofibroma, angiossarcoma, carcinoma de mama e/ou melanoma maligno e um tumor no sangue e no sistema imunológico.
31. Método de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que a condição autoimune é artrite reumatoide, lúpus sistêmico, esclerose múltipla, psoríase, síndrome de Sjógrens ou rejeição aos órgãos de transplante.
32. Método de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que a condição metabólica é diabetes.
33. Método de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que a doença degenerativa é osteoartrite.
34. Método de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que a condição inflamatória é asma, doença inflamatória intestinal ou arterite de células gigantes.
35. Método de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que a doença cardiovascular é uma lesão isquêmica.
36. Método de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que a doença neurodegenerativa é a doença de Alzheimer, síndrome de Down, hemorragia cerebral hereditária com amiloidose do tipo holandês, angiopatia amiloide cerebral, doença de Creutzfeldt-Jakob, demências frontotemporais, doença de Huntington ou doença de Parkinson.
37. Método de acordo com a reivindicação 29,
caracterizado pelo fato de que a infecção é causada por leishmania, micobactéria, incluindo M. leprae, M. tuberculosis e/ou M. avium, plasmódio, vírus da imunodeficiência humana, vírus Epstein Barr, vírus do Herpes simples ou vírus da hepatite C.
38. Método de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que o distúrbio, doença ou condição mediada por GCN2 é um câncer, e o método compreende ainda a administração de um segundo agente para o tratamento de câncer.
BR112020015396-6A 2018-01-29 2019-01-28 Inididores de gcn2 e usos dos mesmos BR112020015396A2 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862623312P 2018-01-29 2018-01-29
US62/623,312 2018-01-29
PCT/US2019/015473 WO2019148136A1 (en) 2018-01-29 2019-01-28 Gcn2 inhibitors and uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BR112020015396A2 true BR112020015396A2 (pt) 2020-12-08

Family

ID=67392742

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR112020015396-6A BR112020015396A2 (pt) 2018-01-29 2019-01-28 Inididores de gcn2 e usos dos mesmos

Country Status (14)

Country Link
US (2) US10793563B2 (pt)
EP (1) EP3746071A4 (pt)
JP (2) JP7377207B2 (pt)
KR (1) KR20200115620A (pt)
CN (2) CN111867581B (pt)
AR (1) AR114236A1 (pt)
AU (1) AU2019212969A1 (pt)
BR (1) BR112020015396A2 (pt)
CA (1) CA3089769A1 (pt)
IL (1) IL276147A (pt)
MX (1) MX2020007797A (pt)
SG (1) SG11202006832YA (pt)
TW (1) TW201940481A (pt)
WO (1) WO2019148136A1 (pt)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20210019607A (ko) 2016-06-07 2021-02-22 자코바이오 파마슈티칼스 컴퍼니 리미티드 Shp2 억제제로서 유용한 신규한 헤테로환형 유도체
CA3057582C (en) 2017-03-23 2024-01-09 Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. Novel heterocyclic derivatives useful as shp2 inhibitors
SG11202006832YA (en) 2018-01-29 2020-08-28 Merck Patent Gmbh Gcn2 inhibitors and uses thereof
TWI816742B (zh) 2018-01-29 2023-10-01 美商維泰克斯製藥公司 Gcn2抑制劑及其用途
WO2020010451A1 (en) * 2018-07-10 2020-01-16 Trillium Therapeutics Inc. Heteroaromatic-fused imidazolyl amides, compositions and uses thereof as sting agonists
GB202008749D0 (en) 2020-06-09 2020-07-22 Ip2Ipo Innovations Ltd Novel compounds
GB202104635D0 (en) 2021-03-31 2021-05-12 Imperial College Innovations Ltd Methods and compositions for identifying and treating GCN2-dependent cancers
WO2023025912A1 (en) 2021-08-25 2023-03-02 Alesta Therapeutics BV Use of gcn2 inhibitors in treating cancer
CA3225500A1 (en) 2021-10-04 2023-04-13 Ulrich Luecking Parg inhibitory compounds
GB202118096D0 (en) 2021-12-14 2022-01-26 Ip2Ipo Innovations Ltd Novel compounds
WO2023218195A1 (en) 2022-05-11 2023-11-16 Ip2Ipo Innovations Limited Gcn2 inhibitorr
WO2023239941A1 (en) * 2022-06-10 2023-12-14 Interline Therapeutics Inc. Imidazo(1,2-a)pyridine derivatives as ripk2 inhibitors
WO2024002284A1 (zh) * 2022-06-29 2024-01-04 杭州圣域生物医药科技有限公司 五元并六元含氮化合物、其中间体、制备方法和应用
US20240025884A1 (en) * 2022-07-05 2024-01-25 Dong-A St Co., Ltd. Compounds as gcn2 inhibitors, pharmaceutical compositions and uses thereof
WO2024074497A1 (en) 2022-10-03 2024-04-11 Forx Therapeutics Ag Parg inhibitory compound

Family Cites Families (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5516931A (en) 1982-02-01 1996-05-14 Northeastern University Release tag compounds producing ketone signal groups
US5650270A (en) 1982-02-01 1997-07-22 Northeastern University Molecular analytical release tags and their use in chemical analysis
US4650750A (en) 1982-02-01 1987-03-17 Giese Roger W Method of chemical analysis employing molecular release tag compounds
US4709016A (en) 1982-02-01 1987-11-24 Northeastern University Molecular analytical release tags and their use in chemical analysis
CZ303875B6 (cs) 1999-12-10 2013-06-05 Pfizer Products Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinová sloucenina a farmaceutická kompozice s jejím obsahem
PE20020354A1 (es) 2000-09-01 2002-06-12 Novartis Ag Compuestos de hidroxamato como inhibidores de histona-desacetilasa (hda)
KR100833371B1 (ko) 2001-04-27 2008-05-28 젠야쿠코교가부시키가이샤 헤테로시클릭 화합물 및 이를 유효 성분으로 하는 항종양제
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
GB0212049D0 (en) * 2002-05-24 2002-07-03 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
EP1536827B1 (en) 2002-08-14 2009-01-07 Silence Therapeutics Aktiengesellschaft Use of protein kinase n beta
UA80296C2 (en) * 2002-09-06 2007-09-10 Biogen Inc Imidazolopyridines and methods of making and using the same
EP1611119A1 (en) 2003-04-03 2006-01-04 Semafore Pharmaceuticals, Inc. Pi-3 kinase inhibitor prodrugs
AU2004242928B2 (en) 2003-05-30 2011-03-10 Gemin X Pharmaceuticals Canada Inc. Triheterocyclic compounds, compositions, and methods for treating cancer or viral diseases
AU2004257167B2 (en) 2003-07-03 2012-03-29 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Inhibition of Syk kinase expression
EP1761540B1 (en) 2004-05-13 2016-09-28 Icos Corporation Quinazolinones as inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta
TWI380996B (zh) 2004-09-17 2013-01-01 Hoffmann La Roche 抗ｏｘ４０ｌ抗體
US7449458B2 (en) 2005-01-19 2008-11-11 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
PT2343320T (pt) 2005-03-25 2018-01-23 Gitr Inc Anticorpos anti-gitr e as suas utilizações
TWI337608B (en) 2005-05-12 2011-02-21 Abbott Lab Apoptosis promoters
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
HUE026039T2 (en) 2005-07-01 2016-05-30 Squibb & Sons Llc Human monoclonal antibodies programmed for death ligand 1 (PD-L1)
US7402325B2 (en) 2005-07-28 2008-07-22 Phoenix Biotechnology, Inc. Supercritical carbon dioxide extract of pharmacologically active components from Nerium oleander
EA019255B1 (ru) 2005-10-07 2014-02-28 Экселиксис, Инк. Ингибиторы фосфатидилинозит-3-киназы и содержащие их фармацевтические композиции
JP5191391B2 (ja) 2005-11-01 2013-05-08 ターゲジェン インコーポレーティッド キナーゼのビ−アリールメタ−ピリミジン阻害剤
CN103214484B (zh) 2005-12-13 2016-07-06 因塞特控股公司 作为两面神激酶抑制剂的杂芳基取代的吡咯并[2,3-b]吡啶和吡咯并[2,3-b]嘧啶
JO2660B1 (en) 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
US7781433B2 (en) 2006-04-26 2010-08-24 Piramed Limited Pharmaceutical compounds
SI2526934T1 (sl) 2006-09-22 2016-04-29 Pharmacyclics Llc Inhibitorji Bruton tirozin kinaze
MX2009004715A (es) 2006-10-30 2009-05-20 Novartis Ag Compuestos heterociclicos como agentes antiinflamatorios.
JP5442449B2 (ja) 2006-12-22 2014-03-12 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 新規化合物
MX2009006706A (es) * 2006-12-22 2009-07-02 Astex Therapeutics Ltd Compuestos heterociclicos biciclicos como inhibidores del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos.
KR101566840B1 (ko) 2007-03-12 2015-11-06 와이엠 바이오사이언시즈 오스트레일리아 피티와이 엘티디 페닐 아미노 피리미딘 화합물 및 이의 용도
WO2008118802A1 (en) 2007-03-23 2008-10-02 Regents Of The University Of Minnesota Therapeutic compounds
EP1987839A1 (en) 2007-04-30 2008-11-05 I.N.S.E.R.M. Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale Cytotoxic anti-LAG-3 monoclonal antibody and its use in the treatment or prevention of organ transplant rejection and autoimmune disease
PE20090717A1 (es) 2007-05-18 2009-07-18 Smithkline Beecham Corp Derivados de quinolina como inhibidores de la pi3 quinasa
CN101801413A (zh) 2007-07-12 2010-08-11 托勒克斯股份有限公司 采用gitr结合分子的联合疗法
EP2044949A1 (en) 2007-10-05 2009-04-08 Immutep Use of recombinant lag-3 or the derivatives thereof for eliciting monocyte immune response
US8367662B2 (en) 2007-10-17 2013-02-05 Novartis Ag Organic compounds
WO2009073620A2 (en) 2007-11-30 2009-06-11 Newlink Genetics Ido inhibitors
SI2288610T1 (sl) 2008-03-11 2016-11-30 Incyte Holdings Corporation Derivati azetidina in ciklobutana kot inhibitorji jak
WO2009156652A1 (fr) 2008-05-29 2009-12-30 Saint-Gobain Centre De Recherches Et D'etudes Europeen Structure en nid d'abeille a base de titanate d'aluminium
US8338439B2 (en) 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
MX2011001090A (es) * 2008-07-28 2011-03-15 Gilead Sciences Inc Compuestos de inhibidor de desacetilasa de histona de cicloalquilideno y heterocicloalquilideno.
AR072999A1 (es) 2008-08-11 2010-10-06 Medarex Inc Anticuerpos humanos que se unen al gen 3 de activacion linfocitaria (lag-3) y los usos de estos
TWI491610B (zh) * 2008-10-09 2015-07-11 必治妥美雅史谷比公司 作為激酶抑制劑之咪唑并嗒腈
TWI686405B (zh) 2008-12-09 2020-03-01 建南德克公司 抗ｐｄ-ｌ１抗體及其於增進ｔ細胞功能之用途
MX2011009796A (es) * 2009-03-20 2011-12-14 Amgen Inc Inhibidores de la cinasa pi3.
AU2010289677B2 (en) 2009-09-03 2014-07-31 Merck Sharp & Dohme Llc Anti-GITR antibodies
US8722720B2 (en) 2009-10-28 2014-05-13 Newlink Genetics Corporation Imidazole derivatives as IDO inhibitors
CN102791738B (zh) 2009-12-10 2015-10-07 霍夫曼-拉罗奇有限公司 优先结合人csf1r胞外域4的抗体及其用途
EP2338888A1 (en) * 2009-12-24 2011-06-29 Almirall, S.A. Imidazopyridine derivatives as JAK inhibitors
GEP20166442B (en) 2010-03-04 2016-03-10 Macrogenics Inc Antibodies reactive with b7-h3, immunologically active fragments thereof and uses thereof
US9169323B2 (en) 2010-03-05 2015-10-27 Hoffmann-La Roche Inc. Antibodies against human CSF-1R
CN102918061B (zh) 2010-03-05 2016-06-08 霍夫曼-拉罗奇有限公司 针对人csf-1r的抗体及其用途
TWI595008B (zh) 2010-05-04 2017-08-11 戊瑞治療有限公司 與集落刺激因子１受體（ｃｓｆ１ｒ）結合之抗體類
RU2551963C2 (ru) 2010-09-09 2015-06-10 Пфайзер Инк. Молекулы, связывающиеся с 4-1вв
DK3214091T3 (en) 2010-12-09 2019-01-07 Univ Pennsylvania USE OF CHEMICAL ANTIGEN RECEPTOR MODIFIED T CELLS FOR TREATMENT OF CANCER
NO2694640T3 (pt) 2011-04-15 2018-03-17
DK2699264T3 (en) 2011-04-20 2018-06-25 Medimmune Llc ANTIBODIES AND OTHER MOLECULES BINDING B7-H1 AND PD-1
DK2785375T3 (da) 2011-11-28 2020-10-12 Merck Patent Gmbh Anti-pd-l1-antistoffer og anvendelser deraf
KR20140113683A (ko) 2011-12-15 2014-09-24 에프. 호프만-라 로슈 아게 인간 csf-1r에 대한 항체 및 이의 용도
MX2014008961A (es) 2012-02-06 2014-10-14 Genentech Inc Composiciones y metodos para utilizar inhibidores de csf1r.
EP2817310B1 (en) 2012-02-21 2018-03-21 Merck Patent GmbH 8-substituted 2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazines as syk tryrosine kinase inhibitors and gcn2 serin kinase inhibitors
JP6049768B2 (ja) * 2012-03-07 2016-12-21 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ トリアゾロピラジン誘導体
AR090263A1 (es) 2012-03-08 2014-10-29 Hoffmann La Roche Terapia combinada de anticuerpos contra el csf-1r humano y las utilizaciones de la misma
EP3539984A1 (en) 2012-05-11 2019-09-18 Five Prime Therapeutics, Inc. Methods of treating conditions with antibodies that bind colony stimulating factor 1 receptor (csf1r)
UY34887A (es) 2012-07-02 2013-12-31 Bristol Myers Squibb Company Una Corporacion Del Estado De Delaware Optimización de anticuerpos que se fijan al gen de activación de linfocitos 3 (lag-3) y sus usos
SG11201501413YA (en) 2012-08-31 2015-03-30 Five Prime Therapeutics Inc Methods of treating conditions with antibodies that bind colony stimulating factor 1 receptor (csf1r)
WO2015091531A1 (en) * 2013-12-19 2015-06-25 Almirall, S.A. Imidazolopyrimidin-2-yl derivatives as jak inhibitors
CA2965741C (en) 2014-11-03 2022-05-17 Iomet Pharma Ltd Pharmaceutical compound
AU2016243529B2 (en) * 2015-03-27 2021-03-25 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinases
TWI816742B (zh) 2018-01-29 2023-10-01 美商維泰克斯製藥公司 Gcn2抑制劑及其用途
SG11202006832YA (en) 2018-01-29 2020-08-28 Merck Patent Gmbh Gcn2 inhibitors and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
EP3746071A1 (en) 2020-12-09
CN117659010A (zh) 2024-03-08
CN111867581A (zh) 2020-10-30
RU2020128586A (ru) 2022-03-03
IL276147A (en) 2020-09-30
US20190233411A1 (en) 2019-08-01
AU2019212969A1 (en) 2020-08-13
JP7377207B2 (ja) 2023-11-09
JP2021512078A (ja) 2021-05-13
US20210040083A1 (en) 2021-02-11
US10793563B2 (en) 2020-10-06
AR114236A1 (es) 2020-08-05
EP3746071A4 (en) 2021-09-01
JP2023178494A (ja) 2023-12-14
CN111867581B (zh) 2023-12-26
WO2019148136A1 (en) 2019-08-01
CA3089769A1 (en) 2019-08-01
SG11202006832YA (en) 2020-08-28
MX2020007797A (es) 2020-09-18
TW201940481A (zh) 2019-10-16
KR20200115620A (ko) 2020-10-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BR112020015396A2 (pt) Inididores de gcn2 e usos dos mesmos
US10988477B2 (en) GCN2 inhibitors and uses thereof
EP3731869A1 (en) Irak degraders and uses thereof
EP4027995A1 (en) Hpk1 antagonists and uses thereof
WO2020010210A1 (en) Mertk degraders and uses thereof
EP4076520A1 (en) Irak degraders and uses thereof
WO2020264490A1 (en) Irak degraders and uses thereof
WO2021158634A1 (en) Irak degraders and uses thereof
US11926625B2 (en) HPK1 antagonists and uses thereof
AU2022256074A1 (en) Cbl-b modulators and uses thereof
CA3162502A1 (en) Smarca degraders and uses thereof
CN117120090A (zh) Hpk1拮抗剂和其用途
EP4259128A1 (en) Irak degraders and uses thereof
WO2023015199A1 (en) Hpk1 antagonists and uses thereof
WO2022213062A1 (en) Hpk1 antagonists and uses thereof
RU2811408C2 (ru) Ингибиторы gcn2 и их применение

Legal Events

Date Code Title Description
B350 Update of information on the portal [chapter 15.35 patent gazette]
B06W Patent application suspended after preliminary examination (for patents with searches from other patent authorities) chapter 6.23 patent gazette]