MX2011001090A - Compuestos de inhibidor de desacetilasa de histona de cicloalquilideno y heterocicloalquilideno. - Google Patents

Compuestos de inhibidor de desacetilasa de histona de cicloalquilideno y heterocicloalquilideno.

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MX2011001090A
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Lawrence S Melvin
Chandrasekar Venkataramani
Juan A Guerrero
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Abstract

La presente invención proporciona un compuesto de la fórmula general (I), que tiene actividad inhibidora de desacetilasa de histona (HDAC), una composición farmacéutica que comprende el compuesto y un método útil para tratar enfermedades utilizando el compuesto.

Description

COMPUESTOS DE INHIBIDOR DE DESACETILASA DE HISTONA DE CICLOALQUI LIDENO Y HETEROCICLOALQUILIDENO Referencia Cruzada con Solicitud Relacionada La presente solicitud reclama el beneficio de la Solicitud Provisional Norteamericana Serie No. 61/084,081 presentada el 28 de Julio de 2008. La descripción de dicha solicitud está incorporada a la presente invención como referencia.
Campo de la Invención La presente invención se refiere de manera general a un compuesto que tiene actividad inhibidora de enzimas, a composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto y a métodos útiles para tratar enfermedades.
Antecedentes de la Invención Las histonas son componentes de proteína que ponen la cromatina en asociación con el ADN. Las histonas se someten a modificaciones covalentes de diversas enzimas, tales como por ejemplo, desacetilasa de histona (HDAC), metiltransferasa de histona (HMT) y acetil transferasa de histona (HAT). Las modificaciones covalentes de las histonas del núcleo, tienen influencia en la interacción de proteína-proteína y el acceso de la proteína al ADN.
Las HDACs catalizan la desacetilación de residuos de lisina en histonas y otras proteínas. Se sabe que los bajos niveles de acetilación-histona, están asociados con la represión de la expresión genética. Por consiguiente, las actividades HDAC anormales pueden destruir el equilibrio delicado en la regulación celular. Las HDACs pertenecen a cuatro clases filogenéticas estructural y funcionalmente diferentes: compuestos clase I (HDAC-1, -2, -3 y -8) están relacionados en forma cercana con el RPD3 de levadura; los compuestos de clase lia (HDAC-4, -5, - 7 y -9) y clase llb (HDAC-6 y 10) comparten dominios con el HDAC-1 de levadura; la clase IV, descrita recientemente (que comprende HDAC-11), exhibe propiedades de HDACs tanto de clase I como de clase II. Todas las HDACs anteriores son proteasas dependientes de zinc. Las HDACs clase III han sido identificadas sobre las bases de la similitud de secuencia con Sir2, un represor de transcripción de levadura, y requieren el factor NAD+ para su función de desacetilasa. Ver por ejemplo la Publicación de Marielle Paris y asociados, Inhibidores de Desacetilasa de Histona: Del Anaquel a la Clínica, JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY 51(11): 3330-3330 (2008).
Se ha reportado que las actividades HDAC desempeñan un papel importante en una variedad de estados de enfermedades humanas. Por consiguiente, un inhibidor HDAC puede proporcionar beneficios terapéuticos a un amplio rango de pacientes. Debido a la importancia terapéutica, se han desarrollado hasta la fecha diversos tipos de inhibidores HDAC.
Ver por ejemplo la Publicación de oradei y asociados, Inhibidores de Desacetilasa de Histona: Desarrollos, Tendencias y Prospectos más recientes, CURR. MED. CHEM.: ANTI-CANCER AGENTS 5(5):529-560 (2005).
La Publicación Internacional WO 2005/092899 menciona una serie de compuestos útiles para inhibir la actividad enzimática HDAC, en donde los compuestos son derivados de anilina sustituidos con amina o hidroxilo adheridos a diversos grupos cíclicos.
Existe una continua necesidad de desarrollar nuevos inhibidores para proporcionar una terapia adecuada, para una variedad de condiciones de enfermedad implicadas en la actividad HDAC.
Breve Descripción de la Invención En diversas modalidades, se proporciona un compuesto que tiene actividad inhibidora HDAC, una composición que comprende el compuesto, y un método útil para tratar enfermedades que surgen de la proliferación o diferenciación anormal de la célula.
El compuesto es de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: Fórmula (I) en donde Cy1 es cicloalquilideno o heterocicloalquilideno; Cy2 es cicloalquilo, arilo o heterociclilo; Ar es arilo o heteroarilo; m es un entero de 0 hasta el máximo número de posiciones sustituibles en Ar; n es un entero de 0 hasta al máximo número posible de posiciones sustituibles en Cy1; p es un entero igual al número de posiciones sustituibles en Cy2, en donde una posición sustituible es una que, con base en la valencia del átomo de anillo que ocupa la posición, debe contener H u otro sustituyente. Los átomos de anillo de carbono son sustituibles, mientras que los átomos de anillo O o S no son sustituibles. Los átomos de anillo N son sustituibles o no, dependiendo de la valencia. Además, la posición de anillo de Cy2 ocupada por Cy1 no es sustituible; R1 es hidroxilo, arilo o heteroarilo, en donde arilo o heteroarilo es sustituido con -NH2 o -OH y arilo o heteroarilo es sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de amino, halo, ciano, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, haloarilo y haloheterociclilo, en donde alquilo, alquenilo o alquinilo son opcionalmente sustituidos en forma adicional con uno o más grupos seleccionados de halo, hidroxilo, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halofenilo, heterociclilo, y trialquilsililo; cada R2 es seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, oxo, halo, nitro, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, carboxilo, carbamoilo, sulfamoilo, Ci-i0 alquilo, C2-io alquenilo, C2-io alquinilo, C1.10 alcoxi, C 1 -10 alcanoilo, N-(C^^o alquil)amino, A/,A/-(Ci-io alq u i I )2 amino, C 1.10 alcanoilamino, A/-(d.10 alquil)carbamoilo, N,N-(Ci-i0 alquil )2 carbamoilo, C1-10 alquil-S(0)a en donde a es 0, 1 ó 2, NH2-S(0)2NH-, N-(C^. 0 alquil)sulf amoilo , /V,N-(Ci-10 alquil)2sulfamoilo, cicloalquilo, heterociclilo y arilo; cada R3 es seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, oxo, halo, nitro, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, carboxilo, carbamoilo, sulfamoilo, Ci_io alquilo, C2-io alquenilo, C2-10 alquinilo, C 1.10 alcoxi, C 1 _i 0 alcanoilo, A/-(Ci.i0 alqu¡l)amino, a I q u i I )2 amino, Ci-io alcanoilamino, /V-(d.10 alquil)carbamoilo, N,N-(C,. 0 alquil )2 carbamoilo, Ci-10 alquil-S(0)a en donde a es 0, 1 ó 2, NH2-S(0)2NH-, /V-(d.10 alquil)sulfamoilo, N, -(Ci.10 alquil)2sulfamoilo, cicloalquilo, heterociclilo y arilo, en donde cada R3 es opcionalmente sustituido por uno o más A, en donde dicha sustitución es químicamente factible; como alternativa o en forma adicional dos grupos R3 son sustituidos en el mismo átomo de anillo de carbono de Cy y junto con el átomo de anillo de carbono de Cy1 forman un anillo situado en Cy1 en una configuración espiro; en diversas modalidades, el anillo-espiro en Cy1 es cicloalquilo o heterocicloalquilo, que contiene de 3 a 7 átomos de anillo, y es sustituido opcionalmente por uno o más A; cada R4 es seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, halo, nitro, ciano, hidroxilo, oxo, hidroxKC!. io alquil), amino(C1- 0 alquil), haloalquilo, haloalcoxi, amino, azido, carboxilo, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, C1.10 alquilo, C2-io alquenilo, C2-10 alquinilo, CMO alcoxi, hidroxi (C1 -10 alcoxi)(C1- 0 alcoxi), (C1.10 alcoxi)(Ci.io alcoxi), (d.10 alcoxi)(Ci.i0 alquil), alcanoilo, d-10 alcanoiloxi, N-(C1-10 alquil)amino, alquil)2amino, Ci.10 alcanoilamino, N-(CT.ID alquil)carbamoilo, ? ,?-(??.?? alquil)2carbamoilo, C -10 alquil-S(0)a en donde a es 0, 1 ó 2, Ci-i0 alcoxicarbonilo, NH2-S(0)2NH-, NH2-CO-NH-, A/-(C1-10 alquil)sulfamoilo, N,N-(C ,0 alquil )2sulfamoilo, arilo, arilalquilo, ariloxi, ariltio, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquiloxi, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterociclil(C = 0)-, heterocicliloxi y heterocicliltio, en donde si R4 no es arilo, cicloalquilo o heterociclilo, cada R4 es opcionalmente sustituido por uno o más B, en donde dicha sustitución opcional es químicamente factible, y si R4 es arilo, cicloalquilo o heterociclilo, R4 es sustituido opcionalmente en forma adicional por uno o más R5, en donde dicha sustitución opcional es químicamente factible, o cuando p es 2 o más, dos grupos R4 juntos pueden formar una porción cíclica de 5 ó 6 miembros para elaborar un anillo fusionado con el anillo Cy2, en donde la porción cíclica puede contener uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S y el anillo fusionado es sustituido opcionalmente por uno o más R5, en donde dicha sustitución opcional es químicamente factible; cada R5 es seleccionado independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxilo, oxo, hidroxi(Ci- 0 alquil), alquil), haloalquilo, haloalcoxi, amino, azido, carboxilo, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, d.i0 alquilo, C2-io alquenilo, C2-io alquinilo, Ci-10 alcoxi, hidroxi(d.10 alcoxi)(Ci.i0 alcoxi), (C .-IO alcoxiXC .io alcoxi), (C1-10 alcoxi)(Ci. 0 alquil), C1-10 alcanoilo, C1.10 alcanoiloxi, A/-(C1-10 alquil)amino, /V,/V-(Ci- 0 alquil)2am¡no, d.10 alcanoilamino, A/-(Ci.i0 alquil)carbamoilo, N,N-(Ci. o alquil)2carbamoilo, Ci-10 alquil-S(0)a, en donde a es 0, 1 ó 2, C1-10 alcoxicarbonilo, NH2-S(0)2NH-, NH2-CO-NH-, N-(C - 0 alquil)sulfamoilo, ?/,?/-(??-?0 alquil)2sulfamoilo, arilo, arilalquilo, ariloxi, ariltio, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquiloxi, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterociclil(C = 0)-, heterocicliloxi y heterocicliltio, en donde cada R5 es opcionalmente sustituido por uno o más D, en donde dicha sustitución opcional es químicamente factible; y A, B y D son seleccionados independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxilo, oxo, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalcoxi, amino, azido, carboxilo, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, C1.10 alquilo, C2-i0 alquenilo, C2.io alquinilo, Ci_i0 alcoxi, Ci.io alcanoilo, C -10 alcanoiloxi, A/-(Ci.i0 alquil)amino, W,A-(Ci.10 alquil)2amino, C1- 0 alcanoilamino, A/-(Ci.i0 alquil)carbamoilo, N, N- (Ci-10 alquil)2carbamoilo, C1.10 alquil-S(0)a en donde a es 0, 1 ó 2, C i .10 alcoxicarbonilo, N-(C^.^o alqu¡l)sulfamo¡lo, N,N-(Ci. 0 alquil)2sulfamo¡lo, H2NS(0)2NH-, N-(C1.10 alquil)NHS(0)2NH-, A/,/ -(C1-10 alqu¡l)2NS(0)2NH-, arilo, ariloxi, a r i 11 i o , cicloalquilo, cicloalquiloxi , heterociclilo, heterociclil(C = 0)-, heterocicliloxi y heterocicliltio.
Las composiciones farmacéuticas comprenden una cantidad efectiva inhibidora de HDAC de uno o más compuestos aquí descritos y un transportador farmacéuticamente aceptable.
Los métodos para inhibir o tratar enfermedades que surgen de proliferación y diferenciación de célula anormal comprenden administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos aquí descritos. Otros métodos implican terapias en conjunto, administrando uno o más de los compuestos junto con otros agentes anti-cáncer.
Los compuestos anteriores se describen en forma más completa en la descripción detallada que se encuentra a continuación Descripción Detallada de la Invención La siguiente descripción tiene una naturaleza meramente de ejemplo, y no pretende limitar la misma, su aplicación o usos.
Definiciones "Aiquenilo" se refiere a un grupo hidrocarbilo de cadena recta o ramificada con al menos un sitio de insaturación, por ejemplo un enlace doble sp2, carbono-carbono. En una modalidad, aiquenilo tiene de 2 a 12 átomos de carbono. En algunas modalidades, el aiquenilo es un grupo C2-Ci0 aiquenilo o un grupo C2-C6 aiquenilo.
Los ejemplos del grupo aiquenilo incluyen pero no se limitan a, etileno o vinilo (-CH = CH2), alilo (-CH2CH = CH2), ciclopentenilo (-C5H7), y 5-hexenilo (-CH2CH2CH2CH2CH = CH2).
"Alcanoilo" es el grupo RC(O)-; "alcanoiloxi" es RC(0)0-; y "alcanoilamino" es RC(0)NR'-; en donde R es un grupo alquilo tal como se define en la presente invención, y R' es H o alquilo. En varias modalidades, R es un grupo C1-C10 alquilo o un grupo CT-CB alquilo.
"Alcoxi" es RO- en donde R es alquilo. Los ejemplos sin limitación de grupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi y propoxi.
"Alcoxialquilo" se refiere a una porción alquilo sustituida con un grupo alcoxi. Los ejemplos de grupos alcoxialquilo incluyen metoximetilo, metoxietilo, metoxipropilo y etoxietilo.
"Alcoxicarbonilo" es ROC(O)-, en donde R es un grupo alquilo tal como se define en la presente invención. En varias modalidades, R es un grupo d-C10 alquilo o un grupo (- -06 alquilo.
"Alquilo" se refiere a un grupo hidrocarbilo saturado de cadena recta o ramificada. En una modalidad, alquilo tiene de 1 a 12 átomos de carbono. En algunas modalidades, el alquilo es un grupo C1-C10 alquilo o un grupo ?!-06 alquilo. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo y decilo.
"Alquilamino" se refiere a un grupo amino sustituido con uno o más grupos alquilo. "N-(alquil)amino" es RNH- y "N,N-(alquil)2amino" es R2N-, en donde los grupos R son alquilo tal como se define en la presente invención y son los mismos o diferentes. En varias modalidades, R es un grupo C1-C10 alquilo o un grupo ?t?ß alquilo. Los ejemplos de grupos alquilamino incluyen metilamino, etilamino, propilamino, butilamino, dimetilamino, dietilamino, y metiletilamino.
"Alquilaminoalquilo" se refiere a una porción alquilo sustituida con un grupo alquilamino, en donde alquilamino es tal como se define en la presente invención. Los ejemplos de grupos alquilaminoalquilo incluyen metilaminometilo y etilaminometilo.
"Alquinilo" se refiere a un grupo de cadena de carbono recta o ramificada con al menos un sitio de insaturación , es decir, un enlace triple sp, carbono-carbono. En una modalidad, el alquinilo tiene de 2 a 12 átomos de carbono. En algunas modalidades, el alquinilo es un grupo C2-C10 alquinilo o un grupo C2-C6 alquinilo. Los ejemplos de grupos alquinilo incluyen acetilénico (-C=CH) y propargilo (-CH2C=CH).
"Arilo" se refiere a un sistema de anillo de carbono monocíclico, bicíclico o tricíclico de hasta 7 átomos en cada anillo, en donde al menos un anillo es aromático. En diversas modalidades, el arilo comprende un sistema de anillo de hasta 14 átomos de carbono. El arilo incluye un anillo aromático carbocíclico fusionado con un grupo cicloalquilo de 5 ó 6 miembros. Los ejemplos de grupos arilo incluyen pero no se limitan a fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo e indanilo.
" A r i I o x i " es RO-, en donde R es arilo. "Ariltio" es RS-, en donde R es arilo.
"Carbamoilo" es el grupo NH2-C(0)-; el nitrógeno puede ser sustituido con grupos alquilo. A/-(alquil)carbamoilo es RNH-C(O)- y /S/,A/-(alquil)2 carbamoilo es R2N-C(0)-, en donde los grupos R son alquilo tal como se define en la presente invención y son los mismos o diferentes. En varias modalidades, R es un grupo Ci-C10 alquilo o un grupo Ci-Ce alquilo.
"Cicloalquilo" es un grupo hidrocarbilo que contiene al menos una estructura de anillo saturada o parcialmente insaturada, y adherida a través de un carbono de anillo. En diversas modalidades, se refiere a una porción cíclica C3-Ci2 saturada o parcialmente insaturada, cuyos ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo y ciclooctilo.
"Cicloalquiloxi" es RO-, en donde R es cicloalquilo.
"Cicloalquilalquilo" se refiere a una porción alquilo sustituida con un grupo cicloalquilo, en donde cicloalquilo es tal como se define en la presente invención. Los ejemplos de grupos cicloalquilalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentiletilo y ciclohexilmetilo.
"Cicloalquilideno" se refiere a un grupo divalente formado a partir de cicloalcano que tiene dos sustituyentes en un carbono simple del cicloalcano. Se puede representar en un modo ilustrativo mediante la siguiente fórmula, en donde q determina el tamaño del anillo y es uno o más. Por ejemplo, q = 2 hace el ciclobutilideno. En diversas modalidades, el cicloalquilideno es una porción cíclica C3-C 2 divalente. Los ejemplos de grupos cicloalquilideno incluyen ciclopropilideno, ciclobutilideno, ciclopentilideno y ciclohexilideno.
"Dialquilamino" se refiere a un grupo RR'N- en donde R y R' son independientemente alquilo tal como se define en la presente invención. Los ejemplos de grupos dialquilamino incluyen, pero no se limitan a, dimetilamino, dietilamino, metiletilamino y metilpropilamino. En diversas modalidades, R y R' son independientemente un grupo C1-C10 alquilo o un grupo C-Í-CQ alquilo.
"Dialquilaminoalquilo" se refiere a una porción alquilo sustituida con un grupo dialquilamino, en donde el dialquilamino es tal como se define en la presente invención. Los ejemplos de grupos dialquilaminoalquilo incluyen, pero no se limitan a, dimetilaminometilo y dietilaminometilo.
El término "factible", se refiere a una estructura o proceso que tiene la capacidad de lograrse; que es posible, adecuada o lógica. Cuando una estructura o proceso es "químicamente factible" dicha estructura o proceso se puede lograr en forma sintética, ser químicamente estable para las condiciones ambientales típicas y/o contribuye a las propiedades biológicas favorables tales como eficacia, biodisponibilidad y toxicidad mínima para el uso proyectado. Las estructuras químicamente factibles se enlazan a través de las reglas de enlace de electrones, mediante lo cual los enlaces únicamente pueden formarse entre átomos que tienen la capacidad de formar enlaces entre sí. De igual manera, los procesos químicamente factibles únicamente pueden producir estructuras que son por sí mismas químicamente factibles.
El término "halo" se refiere a cloro (-CI), bromo (-Br), fluoro (-F) o yodo (-I).
El término "haloalcoxi" se refiere a un grupo alcoxi sustituido con uno o más grupos halo. Los ejemplos de grupos haloalcoxi incluyen, pero no se limitan a, -OCF3, -OCHF2 y - OCH2F.
El término "haloalcoxialquilo" se refiere a una porción alquilo sustituida con un grupo haloalcoxi, en donde haloalcoxi es tal como se define en la presente invención. Los ejemplos de grupos haloalcoxialquilo incluyen trifluorometoximetilo, trifluoroetoximetilo y trifluorometoxietilo.
El término "haloalquilo" se refiere a una porción alquilo sustituida con uno o más grupos halo. Los ejemplos de grupos haloalquilo incluyen -CF3 y -CHF2.
El termino "heterociclilo" incluye heteroarilo y heterocicloalquilo definido más adelante y se refiere a un grupo heterocíclico insaturado, saturado o parcialmente insaturado. En diversas modal¡dades¡ es un grupo monocíclico, bicíclico o tricíclico de 2 a 14 átomos de carbono-anillo. Además de los átomos de carbono-anillo, al menos un anillo tiene uno o más heteroátomos seleccionados de P, N, O y S. En diversas modalidades, el grupo heterocíclico se adhiere a otra porción a través de carbono o a través de un heteroátomo, y se sustituye opcionalmente en el carbono o heteroátomo. Los ejemplos de heterociclilo incluyen azetidinilo, benzoimidazolilo, benzofuranilo, benzofurazanilo, benzopirazolilo, benzotriazolilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, carbazolilo, carbolinilo, cinolinilo, furanilo, imidazolilo, indolinilo, indolilo, indolazinilo, indazolilo, isobenzofuranilo, isoindolilo, isoquinolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, naftpiridinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, oxazolina, ¡soxazolina, oxetanilo, piranilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridopiridinilo, piridazinilo, piridilo, pirimidilo, pirroli lo, quinazolinilo, quinolilo, quinoxalinilo, tetra id rop i ra ni lo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrazolilo, tetrazolopiridilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, triazolilo, azetidinilo, 1 ,4-dioxanilo, hexahidroazepinilo, piperazinilo, piperidinilo, piridin-2-onilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dihidrobenzoimidazolilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotiofenilo, dihidrobenzoxazolilo, dihidrofuranilo, dihidroimidazolilo, dihidroindolilo, dihidroisooxazolilo, dihidroisotiazolilo, dihidrooxadiazolilo, dihidrooxazolilo, dihidropirazinilo, dihidropirazolilo, dihidropiridinilo, dihidropirimidinilo, dihidropirrolilo, dihidroquinolinilo, dihidrotetrazolilo, dihidrotiadiazolilo, dihidrotiazolilo, dihidrotienilo, dihidrotriazolilo, dihidroazetidinilo, metilenodioxibenzoilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidrotienilo, y N-óxidos de los mismos.
El término "heterociclilalquilo" es un grupo alquilo sustituido con un heterociclilo.
El término "heterocicliloxi" es RO-, en donde R es heterociclilo. El término "heterocicliltio" es RS-, en donde R es heterociclilo.
El término "heteroarilo" es un heterociclilo en donde al menos un anillo es aromático. En diversas modalidades, se refiere a un anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico que tiene hasta 7 átomos en cada anillo, en donde al menos un anillo es aromático y contiene de 1 a 4 heteroátomos en el anillo seleccionado del grupo que consiste en N, O y S. Los ejemplos no limitantes de heteroarilo incluyen piridilo, tienilo, furanilo, pirimidilo, imidazolilo, piranilo, pirazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazoilo, pirrolilo, piridazinilo, pirazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzofuranilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo, benzotienilo, indolilo, benzotiazolilo, benzooxazolilo, bencimidazolilo, isoindolilo, benzotriazolilo, purinilo, tianaftenilo y pirazinilo. La adhesión del heteroarilo puede ocurrir a través de un anillo aromático, o si el heteroarilo es bicíclico o tricíclico, y uno de los anillos no es aromático o no contiene heteroátomos, a través de un anillo no aromático o un anillo que no contiene heteroátomos. El término "heteroarilo" también se entiende que incluye el derivado N-óxido de cualquier nitrógeno que contiene heteroarilo.
El término "heteroariloxi" es RO-, en donde R es heteroarilo.
El término "heterocicloalquilo" es un heterociclilo en donde los anillos no son aromáticos.
El término "heterocicloalquilideno" se refiere a un grupo divalente formado de un heterociclilo con dos sustituyentes en un carbono de anillo simple. Se puede representar en una forma ilustrativa a través de la fórmula Q— (Q)q en donde q determina el tamaño del anillo y es uno o más. Cada Q es independientemente -CH2- o u heteroátomo seleccionado de -NH-, -O- y -S-, y cuando Q es metileno(-CH2-) o imino (-NH-), Q es sustituido opcionalmente con un grupo R3 tal como se define en la presente invención.
El término "hidroxialcoxi" se refiere a un grupo alcoxi sustituido con un grupo hidroxilo (-OH), en donde alcoxi es tal como se define en la presente invención. Un ejemplo de hidroxialcoxi es hidroxietoxi .
El término "hidroxialquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo monovalente lineal o ramificado sustituido con al menos un grupo hidroxilo. Los ejemplos de grupos hidroxialquilo incluyen, pero no se limitan a hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo y hidroxibutilo.
Si un sustituyente se describe como siendo "opcionalmente sustituido", el sustituyente puede ser ya sea (1) no sustituido o (2) sustituido. Si un sustituyente se describe como siendo opcionalmente sustituido con hasta un número particular de radicales de no hidrógeno, dicho sustituyente puede ser ya sea (1) no sustituido; o (2) sustituido por hasta el número particular de radicales de no hidrógeno o por hasta el número máximo de posiciones sustituibles en el sustituyente, cualquiera que sea menor.
El término "sulfamoilo" es NH2-S(0)2-; "N-(alquil)sulfamoilo" es RNH-S(0)2-; y "/v,/V-(alqu¡l)2 sulfamoilo" es R2N-S(0)2-, en donde los grupos R son alquilo tal como se define en la presente invención, y son los mismos o diferentes. En varias modalidades, R es un grupo C1-C10 alquilo o un grupo Ci-C6 alquilo.
El término "farmacéuticamente aceptable" significa adecuado para utilizarse en preparaciones farmacéuticas, generalmente consideradas como seguras para dicho uso, oficialmente aprobadas por una agencia reguladora del gobierno de una nación o estado para dicho uso o que está en la lista de la Farmacopea de los Estados Unidos u otras Farmacopeas generalmente reconocidas para utilizarse en animales, y particularmente en humanos.
El término "transportador farmacéuticamente aceptable" se refiere a un diluyente, adyuvante, excipiente, transportador, otro ingrediente o combinación de ingredientes, que sea farmacéuticamente aceptable y con el cual se administre un compuesto de la presente invención.
La "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal que puede aumentar una actividad farmacológica deseada. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos u orgánicos, sales de metal y sales de amina. Los ejemplos de sales de adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos incluyen sales con ácido hidroclórico, ácido hidrobrómico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico. Los ejemplos de sales de adición de ácido formadas con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido heptanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido o-(4-hidroxi-benzoil)-benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1 ,2-etanodisulfón¡co, ácido 2-hidroxietano-sulfónico, ácido bencenosulfónico, p-clorobencenosulfónico, 2-naftalenosulfónico, ácido toluenosulfónico, (p-TsOH), ácido canforsulfónico, ácido 4-metil-biciclo[2.2.2]oct-2-ene1 -carboxílico, ácido gluco-heptónico, ácido 4,4'-metilenobis(3-hidroxi-2-naftoico), ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetil-acético, ácido butilacético terciario, ácido sulfúrico de laurilo, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxi-naftoico, ácido salicílico, ácido esteárico y ácido mucónico. Los ejemplos de sales de metal incluyen sales con iones de sodio, potasio, calcio, magnesio, aluminio, hierro y zinc. Los ejemplos de sales de amina incluyen sales con amonia y bases de nitrógeno orgánico lo suficientemente fuertes para formar sales con ácidos carboxílicos.
Una "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a una cantidad de un compuesto que cuando se administra a un sujeto para tratar una enfermedad, es suficiente para tratar el tratamiento de dicha enfermedad. La "cantidad terapéuticamente efectiva" puede variar dependiendo del compuesto, la enfermedad y su severidad, y la edad, el peso, etc. del sujeto que será tratado.
En la presente invención están comprendidos, cuando es aplicable, isómeros tales como tautómeros, racematos, enantiómeros, diasterómeros, atropisómeros, isómeros de configuración de enlaces dobles (E- y/o Z-), configuraciones cis- y trans en los patrones de sustitución de anillo y variantes isotópicas.
En una modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: Fórmula (I) en donde m, n, p, Cy , Cy2, Ar, R1, R2, R3 y R4 son tal como se definió anteriormente.
En diversas modalidades, la sustitución con -NH2 o -OH en el arilo o heteroarilo de R1, es adyacente a la adhesión del grupo Ar-C(0)-NH- al arilo o heteroarilo.
En una modalidad, R es hidroxilo y los compuestos son caracterizados como hidroxamatos. En otra modalidad, R1 es arilo o heteroarilo sustituido y los compuestos son caracterizados como arilamidas.
En una modalidad, Ar es fenilo. En diversas modalidades, los grupos Cy1 y -C(0)NH-R1 se colocan en el fenilo en una configuración-1 ,4, en donde Cy1 se considera como la posición-1.
En una modalidad, Ar es tiofeno. En diversas modalidades, los grupos Cy1 y -C(0)NH-R1 se colocan en el tiofeno en una configuración-2,5, en donde Cy1 se considera en la posición-2 (con el átomo S del anillo de tiofeno tomado como la posición-1).
En una modalidad, Ar es piridina. En diversas modalidades, los grupos Cy1 y -C(0)NH-R1 se colocan en la piridina en una configuración-2,5, en donde Cy1 se considera como la posición-2 o en una configuración-3,6, en donde Cy1 se considera como la posición-3 (en todos los casos, el átomo N del anillo de piridina se toma en la posición-1).
En una modalidad, Ar es tirazol. En diversas modalidades, los grupos Cy1 y -C(0)NH-R1 se colocan en el tiazol en una configuración 2,4- o 2,5-, en donde Cy1 se considera como la posición-2 (con el átomo S del anillo tiazol tomado como la posición-1 ).
En una modalidad, Cy1 es C3.7 cicloalquilideno, en donde los grupos Ar y Cy2 son sustituidos en una configuración-1 , 1 en el anillo C3-7. El anillo de cicloalquilideno es opcionalmente sustituido con uno o más grupos R3 tal como se define en forma adicional en la presente invención. En diversas modalidades, el anillo es completamente saturado con H de modo que la variable n en la fórmula (I) es cero. En modalidades particulares, Cy1 es ciclopropilideno, ciclobutilideno o ciclopentilideno.
En una modalidad, Cy1 es un grupo heterocíclico con una disustitución 1,1 mediante los anillos Ar y Cy2. Los ejemplos incluyen anillos de 5 a 7 miembros que contienen al menos un heteroátomo seleccionado de N, O, ó S. En modalidades preferidas, no existe sustitución de heteroátomo en Cy1 adyacente a la adhesión 1,1- de Ar y Cy2. Los átomos de carbono en el anillo heterocíclico disustituido-1 , 1 son opcionalmente sustituidos con uno o más grupos oxo (por o ejemplo «?? II? ) y posiciones sustitubles en el anillo son opcionalmente sustituidas con uno o más grupos R3. En diversas modalidades, el único sustituyente R3 es un grupo oxo en el carbono. En otras modalidades, todas las posiciones sustituibles contienen H, de modo que la variable n en la fórmula (I) es cero. Un ejemplo no limitante de Cy1 es tetrahidropiran-4,4-diilo (por ejemplo, ), en donde Ar y Cy2 se adhieren a la posición-4 de tetrahidropirano, con la posición de oxígeno tomada como la posición 1.
En una modalidad, el anillo Cy2 es un heterociclilo que contiene nitrógeno. En diversas modalidades, Cy2 es un heterociclilo de 5 miembros o 6 miembros. Los ejemplos incluyen pirrol, imidazol, pirazol, triazol, tetrazol, tiazol, isotiazol, oxazol, isoxazol, piridina, dihidrpiridina, pirimidina, pirazina, piridazina y triazinas. En diversas modalidades, Cy2 es un sistema de anillo bicíclico fusionado que contiene un anillo de heteroarilo que contiene nitrógeno de 5 ó 6 miembros fusionado a otro anillo.
En una modalidad, Cy2 se selecciona de en donde las líneas onduladas muestran una posición de adhesión del grupo Cy1 y cada grupo R4 opcional se adhiere a cualesquiera otra posiciones disponibles en el anillo Cy2.
En algunas modalidades, Cy2 es grupo heterocíclico c sustituido por uno o más grupos oxo. Los ejemplos sin limitación de dicho Cy2 incluyen: en donde las líneas onduladas muestran una posición de adhesión del grupo Cy1 y cada grupo R4 opcional se adhiere a cualesquiera otras posiciones disponibles en el anillo Cy2.
En diversas modalidades, al menos uno de los sustituyentes en el anillo Cy2 es un grupo cíclico. En diversas modalidades, el grupo cíclico R4 es un heteroarilo que contiene nitrógeno de anillo de 5 ó 6 miembros opcionalmente fusionado. El grupo cíclico contiene opcionalmente uno o más sustituyentes R5, tal como se describe en forma adicional en la presente invención.
En una modalidad, A, B y D se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo, nitro, ciano, hidroxilo, oxo, cicloalquilo, trifl uorometoxi , trifluorometilo, trifluoroetilo, amino, carboxilo, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, acetilo, acetoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, /v-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo, A,A/-dimetilcarbamoilo, A/./V-dietilcarbamoilo, N- metil-A/-et¡lcarbamoilo, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo, etilsulfonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, N-metilsulfamoilo, W-etilsulfamoilo, N,N-dimetilsulfamoilo, /V,/N/-d¡etilsulfamoilo, /V-metil-ZV-etilsulfamoilo, arilo y heterociclilo.
En las definiciones de la presente invención de R1, R2, R3, R4, R5, A, B y D, los rangos de carbono para los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alcanoílo, alcanoiloxi, alcanoilamino, y similares, incluyen todos los rangos comprendidos en los rangos mencionados en CMO y C2-io- Por ejemplo, en una forma no limitante, ?1-10 y C2-io incluyen una descripción de C1-6 y C1-3. En diversas modalidades, los grupos que contienen una cadena de carbono Ci-10 tales como CMO alquilo, C2-io alquenilo, C2-io alquinilo y etc., incluyen las cadenas de carbono más cortas y C -3 respectivas tales como Ci.6 alquilo, C1-3 alquilo, C2.6 alquenilo, C2.3 alquenilo, C2-6 alquinilo y C2-3 alquinilo.
En una modalidad en donde Ar es fenilo o un heteroarilo de 5 ó 6 miembros, m es 0; en otra modalidad, m es 1; en otra modalidad, m es 2.
En las tablas que se encuentran más adelante, los ejemplos se proporcionan con m = 0 o m = 1. Cuando m = 0, la entrada en la columna R2 se lee H (hidrógeno) para indicar que todos los sustituyentes son H. cuando m = 1, la entrada a la columna R2 proporciona la identidad y posición del sustituyente de no hidrógeno simple.
En modalidades particulares, las variables se ejemplifican en forma adicional como se indica a continuación: cada R4 es independientemente H, halo, hidroxilo, oxo, nitro, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, carboxilo, carbamoilo, sulfamoilo, alquilo, C2-3 alquenilo, C2-3 alquinilo, C1.3 alcoxi, C1-3 alcanoilo, A/-(C -3 alquil)amino, N,N-(Ci-3 a I q u i I )2 amino, C1-3 alcanoilamino, A/-(Ci.3 alquil)carbamoilo, ?/,?/-(01-3 a I q u i I )2 carbamoilo, Ci.3 alquil-S(0)a> en donde a es 0, 1 ó 2, NH2-S(0)2NH-, A/-(C1 3 alquil)sulfamoilo, N,N-(Ci.z alquil sulfamoilo, imidazolilo, triazolilo, piridinilo, imidazopiridinilo, pirazolopiridinilo, imidazopiridazinilo, imidazopirimidinilo, imidazopirazinilo, arilo, cicloalquilo o heterociclilo, en donde si R4 no es arilo, cicloalquilo o heterociclilo, cada R4 es opcionalmente sustituido por uno o más B, en donde dicha sustitución opcional es químicamente factible, y si R4 es arilo, cicloalquilo o heterociclilo, R4 es opcionalmente sustituido en forma adicional por uno o más R5, en donde dicha sustitución opcional es químicamente factible; cada R5 es seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, nitro, ciano, hidroxilo, oxo, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalcoxi, amino, azido, carboxilo, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, Ci..3 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, Ci-6 alcoxi, C1-6 alcanoilo, C1.6 alcanoiloxi, /S/-(C1-6 alquil)amino, N,N-(C .e alquil)2amino, Ci-6 alcanoilamino, N-(C^.e alquil)carbamoilo, N,N-(C e alquil)2carbamoilo, C1-6 alquil-S(0)a en donde a es 0, 1 ó 2, Ci.6 alcoxicarbonilo, NH2-S(0)2NH-, N-(Ci-6 alqu¡l)sulfamoilo, /V,A/-(Ci-6 alquil)2sulfamoilo, arilo, ariloxi, ariltio, cicloalquilo, cicloalquiloxi, heterociclilo, heteroc¡clil(C = 0)-, heterocicliloxi y heterocicliltio, en donde R5 es opcionalmente sustituido por uno o más D, en donde dicha sustitución opcional es químicamente factible; Ar es fenilo, heteroarilo de 5 miembros o heteroarilo de 6 miembros, en donde el heteroarilo contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, S y O; y A, B y D se seleccionan independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxilo, oxo, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalcoxi, amino, azido, carboxilo, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, C1-6 alquilo, C2.6 alquenilo, C2.6 alquinilo, alcoxi, d.6 alcanoilo, Ci_6 alcanoiloxi, N-(Ci.6 alquil)amino, N,N-(C,.6 alquil)2amino, Ci-6 alcanoilamino, A/-(Ci.6 alquil )carbamoilo, N,N- (C1-6 alqu¡l)2carbamoilo, Ci_6 alquil-S(0)a en donde a es 0, 1 ó 2, Ci.6 alcoxicarbonilo, A/-(Ci.6 alquil)sulfamoilo, N,N-(C e alqu¡l)2sulfamoilo, H2NS(0)2NH-, N-(C1-6 alquil)NHS(0)2NH-, N,N-(C1_6 alquil)2NS(0)2NH-, arilo, ariloxi, ariltio, cicloalquilo, cicloalquiloxi, heterociclilo, heterociclil(C = 0)-, heterocicliloxi y heterocicliltio.
Un compuesto de la fórmula (I) contiene un Cy1 divalente que enlaza un Cy2 sustituido o no sustituido a -Ar-CONH-R1.
Cada Ar, Cy1 y Cy2 puede ser sustituido opcionalmente con diversos sustituyentes tal como se define como R2, R3 y R4, respectivamente. La fórmula (I) indica que la adhesión de sustituyentes en los anillos Cy1, Cy2 y Ar es variable.
En modalidades particulares, los compuestos se seleccionan de los de las fórmulas (l-a), (I- b), (l-c), (l-d), (l-e), (l-f), (l-g). (l-h), (l-i), (l-j), (l-k), (l-l), (l-m), (l-n), (l-o), (l-p), (I-q) y (l-r) con sustituyentes definidos como en la fórmula (I): 25 Los compuestos definidos anteriormente son útiles para inhibir HDACs. En una modalidad, por consiguiente, se utiliza un compuesto de la presente invención para inhibir enzimas HDAC tales como, por ejemplo, HDACs de mamífero. Más específicamente, se puede utilizar un compuesto de la presente invención para tratar o inhibir enfermedades o anormalidades transmitidas por HDAC.
En una modalidad de los compuestos de las fórmulas (I), (l-a), (l-b), (l-c), (l-d), (l-e), (l-f), (l-g), (l-h), (l-i), (l-j), (l-k), (M), (l-m), (l-n), (l-o), (l-p), (l-q) y (l-r), uno o más (incluyendo todos) de los sustituyentes R1, R2, R3, R4 y R5 se limitan en forma adicional como se indica a continuación: R1 es hidroxilo, arilo o heteroarilo, en donde arilo o heteroarilo es sustituido con -NH2 o -OH en una posición de anillo adyacente a la adhesión de la porción -CONH-, y R1 es opcionalmente sustituido en forma adicional con uno o más grupos seleccionados de amino, halo, ciano, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, haloarilo y haloheterociclilo, en donde alquilo, alquenilo o alquinilo es sustituido opcionalmente en forma adicional con uno o más grupos seleccionados de halo, hidroxilo, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halofenilo, heterociclilo y trialquilsililo. En modalidades particulares, R1 es hidroxilo, 2-hidroxifenilo, 2-aminofenilo, 2-amino-6fluorofenilo, 2-amino-5-fluorofen¡lo, 2-amlno-5-trifluorometilfenilo, 4-aminobifen¡l-3-ilo, 4'-fluoro-4-aminobifenil-3-¡lo, 2-amino-5-<t¡ofen-2-il)fen¡lo, 5'cloro-2-amino-5-(tiofen-2-il)fenilo, 5'-metil-2-am¡no-S-(t¡ofen-2-il)fenilo, 2-amino-5-(t¡ofen-3-¡l)fenilo, 2-am¡nopiridin-3-ilo, 4-amino-1-fen¡l-1H-pirazol-3-ilo, 2-am¡no-5-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in¡l)fenilo, 2-amino-5-(4,4,4-Wfluoro-3-hidroxi.3- 2-amino-5-<3-(1-h¡droxic¡cloprop¡l) (tr¡fluoro met¡l)but-1-¡nil)fen¡lo, 2-amino-5 prop-1-mil)fenilo, prop-1-inll)fenllo, m es 0, 1 ó 2 y cada R2 es independientemente fluoro, cloro, bromo, o metilo, n es 0, 1 ó 2 y cada R3, si está presente, es un sustituyente de no hidrógeno seleccionado independientemente de metilo, etilo, bromo y trifluorometilo, o dos R3 juntos forman un espiro-anillo en Cy1 seleccionado de Por ejemplo los compuestos que contienen dicha porción espiro incluyen: Cada R4 es seleccionado independientemente de H, cloro, hidroxilo, metilo, etilo, propilo, acetilo, propanoilo, butanoilo, metoxi, etoxi, metoximetilo, etoxietilo, propoxietilo, metoxietoxi, trifluorometilo, hidroxietoxi, dimetilamino, dietilamino, dimetilaminometilo, dietilaminometilo, dimetilaminoetoxi, trifluorometoximetilo, trifluoroetoximetilo, bencilo, f enileti lo , trifluorometilfeniletilo, fenoximetilo, fluorofenoximetilo, feniletilaminometilo, bencilaminometilo, triazinilmetilo, piperid ¡ ni I metilo, piperidiniloxi, trifluorometilpiperidinil metilo, piridiniloximetilo, piridinilmetoxi, tetrahidropiraziniloxi, metilpiperazinilmetilo, piridilo, tienilo, furanilo, pirimidilo, imidazolilo, piridinilo, triazolilo, piranilo, pirazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazoilo, pirrolilo, piridazinilo, pirazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzofuranilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo, benzotienilo, indolilo, imidazopiridinilo, pirazolopiridinilo, imidazopiridazinilo, imidazopirimidinilo, imidazopirazinilo, benzotiazolilo, benzooxazolilo, bencimidazolilo, isoindolilo, benzotriazolilo, purinilo, tianaftenilo, 1 -metilciclopropilo, trifluoroetilo, metoxipropilo, /V,/V-d¡met¡lam¡nopropilo, 1 -carboxiciclopropilo, A/,/V-dimetilcarbamoilciclopropilo, pindin-2-ilmetilo, 5-tri fl uoro meti I pirid i ?-2-il metilo, N, /V-dimetilcarbamoilo, morfolinilcarbonilo, t-butilcarbamoilo, morfolinoetoxicarbonilo, benzoilo, picolinoilo, quinoxa-6-linilcarbonilo, ciclopropilcarbonilo, propionilo, metoxipropanoilo, N,N-dimetilaminopropanoilo, 5-trifluorometilpiridin-2-ilo, 5-cloropiridin-2-ilo, 5-ciclopropilpiridin-2-ilo, 5-cloropirimidin-2-ilo, 2-metoxifenilo, 4-carboxifenilo, /V,A/-dimetilcarbamoilfenilo, 2- clorofenilo, 1 -metilciclopropoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, 2-trifluorometilprop-2-oxicarbonilo, metilsulfonilo, trifluoroetilsulfonilo, 5-trifluorometilpiridin-3-ilsulfonilo, piridin- 3- ilsulfonilo, fenilsulfonilo, ciclopropilsulfonilo, piridin-2-ilo, 5-trifluorometilpiridin-2-ilo, fenilo y ciclopropilo; o p es 2 o mayor y dos grupos R4 son sustituidos en posiciones adyacentes de Cy2 y forman una porción cíclica de 5 ó 6 miembros para elaborar un anillo fusionado con Cy2, en donde la porción cíclica puede ser carbocíclica o contener uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S; y la porción cíclica es opcionalmente sustituida por uno o más R5, en donde dicha sustitución opcional es químicamente factible. Los ejemplos de dichos anillos fusionados incluyen, pero no se limitan a: en donde s es 0, 1, 2 ó 3. si R4 no es arilo, cicloalquilo o heterociclilo, cada R4 es opcionalmente sustituido por uno o más B, en donde dicha sustitución opcional es químicamente factible, y si R4 es arilo, cicloalquilo o heterociclilo, R4 es sustituido opcionalmente en forma adicional por uno o más R5, en donde dicha sustitución opcional es químicamente factible.
R5 se selecciona independientemente de cloro, hidroxilo, oxo, metilo, etilo, propilo, metoxi, etoxi, metoximetilo, etoxietilo, propoxietilo, metoxietoxi, trifluorometilo, hidroxietoxi , dimetilamino, dietilamino, dimetilaminometilo, dietilaminometilo, dimetilaminoetoxi, trifluorometoximetilo, trifluoroetoximetilo, bencilo, feniletilo, trifluorometilfeniletilo, fenoximetilo, fluorofenoximetilo, feniletilaminometilo, bencilaminometilo, triazinilmetilo, piperidinilmetilo, piperidiniloxi , trifluorometilpiperidinilmetilo, piridiniloximetilo, piridinilmetoxi , tetrahidropiraziniloxi , metilpiperazinil metilo, pirrolidin-1 - i I o , pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, pirrolidin-1 -ilmetilo, pirrol idin-2-ilmetilo, pirrolidin-3-ilmetilo, pirrolidin-1-iletoxi, pirrolidin-2-iletoxi, pirrolidin-3-iletoxi, imidazol-1 -ilmetilo, imidazol-2-ilmetilo, imidazol-4-ilmetilo, imidazolidin- - i I o , imidazolidin-2- ¡lo, ¡midazolidin-4-??, imidazolidin-1 -ilmetilo, imidazolidin-2-¡Imetilo, imidazolid¡n-4-ilmetilo, ¡midazolin-1 -ilo, imidazolin-2-ilo, imidazolin-4-¡lo, pirazolidin-1 -ilo, pirazolidin-3-ilo, pirazolldin-4-ilo, pirazolin-1 -ilo, pirazolin-3-ilo, pirazolin-4-ilo, piperidin-1 -ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, pipe ridin-1 - ilmetilo, piperidin -2 -ilmetilo, pipe ridin-3-ilm etilo, piperidin-4-ilmetilo, piperazin-1-ilo, piperazin-2-ilo, piperazin-3-ilo, morfolin-2-ilo, morfolin-3-ilo, morfolin-4-ilo, morfolin-2-ilmetilo, morfolin-3-llmetilo, morfolin-4-ilmetilo, morfolin-2-iletoxi, morfolin-3-iletoxi y morfolin-4-iletoxi .
En diversas modalidades, el enlazador Cy y la porción -CONHR1 se colocan alrededor del anillo fenilo de las fórmulas (l-a), (l-c) y (l-e) hasta (l-r), ya sea en una configuración 1 ,3-(meta) o 1,4- (para). R2 se puede adherir a cualquier posición de anillo del anillo fenilo que no está ocupada por el enlazador Cy1 y la porción -CONHR1, y dicha adición incluye las configuraciones 1,2- (orto), 1 ,3- (meta) y 1 ,4- (para) en donde el enlazador Cy1 está en la posición 1. En las tablas que se encuentran a continuación, las configuraciones orto-, meta- y para- de R2 significan la unión a las posiciones 2, 3 y 4 del anillo fenilo tal como se muestra en las fórmulas (l-a) y (l-c), respectivamente. Cuando R2 es una orto-sustitución (por ejemplo, posición 2), la posición meta-CONHR está proyectada para estar en la posición 5.
En una modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (l-a) y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: Fórmula (l-a) en donde Cy1, R1, R2, R3 y R4 son tal como se definió anteriormente para diversos aspectos de la fórmula (I).
En una modalidad de la fórmula (l-a), Cy1 es ciclopropilideno; R1 es hidroxilo, arilo o heteroarilo , en donde arilo o heteroarilo se sustituyen con -NH2 o -OH en una posición de anillo adyacente a la adhesión de la porción -CONH-, en donde R1 es opcionalmente sustituida en forma adicional con uno o más grupos seleccionados de amino, halo, ciano, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, haloarilo y haloheterociclilo, en donde alquilo, alquenilo o alquinilo se sustituyen en forma adicional con uno o más grupos seleccionados de halo, hidroxilo, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halofenilo, heterociclilo, y trialquilsililo; m es 0 ó 1 y R2 es halo, d.,o alquilo o haloalquilo; n es 0, 1 ó 2 y cada R3 es independientemente metilo, etilo, bromo, trifluorometilo; p es 2 y cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, halo, nitro, ciano, hidroxilo, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalcoxi, amino, azido, carboxilo, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, Ci.10 alquilo, C2-io alquenilo, C2-io alquinilo, Ci.i0 alcoxi, Ci.10 alcanoilo, C -10 alcanoiloxi, /S/-(C - 0 alquil)amino, alquil)2amino, Ci.10 alcanoilamino, /V-(Ci-i0 alquil)carbamoilo, /V,W-(C1-10 alquil)2carbamoilo, C1-10 alquil-S(0)a en donde a es 0, 1 ó 2, C1.10 alcoxicarbonilo, NH2-S(0)2NH-, A/-(d.10 alquil) sulfamoilo y ?/,?/-(?1-10 alquil)2Sulfamoilo, o p es 2 o más, y dos grupos R4 forman una porción cíclica de 5 ó 6 miembros para elaborar un anillo fusionado con un anillo de tiazol (Cy2), en donde la porción cíclica puede contener uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S, en donde cada R4 se sustituye opcionalmente por uno o más B, en donde dicha sustitución opcional es químicamente factible.
Los ejemplos no limitantes de dichos compuestos incluyen los compuestos de la fórmula (l-aO) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos: Fórmula (l-aO) en donde R6 y R7 son seleccionados independientemente de los grupos funcionales de R4 aquí definidos. La tabla 1 proporciona ejemplos no limitantes de compuestos de la fórmula (?-aO) en donde m es cero, cuando R6 y R7 juntos pueden formar una porción cíclica para elaborar un anillo fusionado con el anillo de tiazol (Cy2), en donde el anillo fusionado se muestra en las columnas R6 y R7 de la tabla.
Tabla 1. Ejemplos de la fórmula (l-aO) Compuesto Adhesión No. -coNim' R1 R6 R7 a0-17 para -OH a0- 18 para -OH a0-19 para -OH a0-20 meta -OH CH3- CH3C(0)- aO-21 meta -OH H H a0-22 meta -OH N-piridin-2-ilaminometilo H aO-23 meta -OH piridin-2-iloximetilo H aO-24 meta -OH H a0-25 meta -OH HN— H aO-26 para -OH H H aO-27 meta -OH CH3- (CH3)2NC(0)- a0-28 meta -OH aO-29 meta -OH aO-30 meta -OH aO-31 meta -OH a0-32 meta -OH a0-33 meta -OH aO-34 meta -OH Compuesto Adhesión No. -CONHR1 R1 R6 R7 aO-126 para 2-amino-5- fluorofenilo ° >* *en donde R6 y R7 forman una porción cíclica. Los grupos R6 y R7 se ilustran con el grupo tiazolilo (Cy2) para mostrar sus adhesiones al anillo tiazolilo.
En otra modalidad de la fórmula (l-a), Cy1 es ciclopropilideno y el anillo de tiazol Cy2 se sustituye con un anillo de arilo, cicloalquilo o heterociclilo fusionado. Asimismo, R1 es hidroxilo, arilo o heteroarilo, en donde arilo o heteroarilo se sustituye con -NH2 o -OH en una posición de anillo adyacente a la adhesión de la porción -CONH-, en donde R es sustituida opcionalmente en forma adicional con uno o más grupos seleccionados de amino, halo, ciano, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, haloarilo y haloheterociclilo, en donde alquilo, alquenilo o alquinilo es opcionalmente sustituido en forma adicional con uno o más grupos seleccionados de halo, hidroxilo, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halofenilo, heterociclilo y trialquilsililo; R2 es halo, alquilo o haloalquilo; m es 0 ó 1 y R2 es halo, alquilo o haloalquilo; n es 0, 1 ó 2 y cada R3 es independientemente metilo, etilo, bromo, trifluorometilo; p es 1 o mayor, en donde uno y únicamente un R4 es arilo, cicloalquilo o heterociclilo, en donde arilo, cicloalquilo o heterociclilo es un anillo fusionado; y el otro R4, si está presente, no es arilo, cicloalquilo o heterociclilo, opcionalmente sustituido en forma adicional por uno o más R5, en donde dicha sustitución opcional es químicamente factible; y R5 es tal como se describió anteriormente. Los compuestos de esta modalidad incluyen pero no se limitan a compuestos de las siguientes fórmulas, en donde R6', R7', R8, R9 y R 0 son seleccionados independientemente de H y los grupos funcionales de R5 aquí definidos: Los ejemplos no limitantes de los compuestos de la fórmula ( I -a 1 ) incluyen los siguientes compuestos mostrados en la tabla 2 y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos: Tabla 2. Ejemplos de la Fórmula (I-al).
Compuesto Adhesión No. -CONHR1 R1 R2 R4 R6' R7' R8 R9 R10 al-01 para -OH II II II H II II H al -02 meta -OH H H H H H H H al-03 para -OH H -CH3 H H H H H al-04 meta -OH H -CH, H H H H H al-05 para 2-aminofenilo H H H H H H H a 1-06 meta 2-aminofenilo H H H H H H H a 1-07 pata 2-aminofenilo H -CHj H H H H H al-08 meta 2-aminofenilo H -CH, H H H H H al-09 para 2-aminopiridin- H H H H H H H 3-¡lo al-10 meta 2-amiuopiridin- II II II II H II II 3- ¡lo al-11 para 2-aminop¡ridin- II -Clin II II II H II 3-ilo al-12 meta 2-aminopiridin- H -CH, H H H H H 3-¡lo En modalidades particulares de las fórmulas (l-a2) a (I-a6), los grupos R1, R4, R6', R7', R8, R9 y R10 pueden seleccionarse para tener la misma combinación de sustituyentes proporcionada en la tabla para los compuestos a1-01 a a1-200, en donde dichas combinaciones son químicamente factibles.
Aún en otra modalidad de la fórmula (l-a), Cy1 es ciclopropilideno y Cy2 es sustituido por R4 que es un arilo, cicloalquilo o heterociclilo monocíclico. Además, R1 es hidroxilo, arilo o heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo es sustituido con -NH2 o -OH en una posición de anillo adyacente a la adhesión de la porción -CONH-, en donde R1 es sustituido opcionalmente en forma adicional con uno o más grupos seleccionados de amino, halo, ciano, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, haloarilo y haioheterociclilo, en donde alquilo, alquenilo o alquinilo son opcionalmente sustituidos en forma adicional con uno o más grupos seleccionados de halo, hidroxilo, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halofenilo, heterociclilo y trialquilsililo; R2 es halo, alquilo o haloalquilo; m es 0 ó 1 y R2 es halo, alquilo o haloalquilo; n es 0, 1 ó 2 y cada R3 es independientemente metilo, etilo, bromo, trifluorometilo; p es 1 o mayor; y uno y únicamente un R4 es arilo, cicloalquilo o heterociclilo, en donde arilo, cicloalquilo o heterociclilo es un anillo monocíclico en tanto que el otro R4, si está presente, no es arilo, cicloalquilo o heterociclilo. Cuando R4 es un anillo, R4 es opcionalmente sustituido en forma adicional por uno o más R5, en donde dicha sustitución opcional es químicamente factible; y R5 es como se definió anteriormente.
Los compuestos de la presente modalidad incluyen, pero no se limitan a las siguientes fórmulas, en donde los grupos R6 , R7 , R8, R9 y R 0 son seleccionados independientemente de H y los grupos funcionales de R5 aquí definidos: Los ejemplos sin limitación de las fórmulas (l-a7), (l-a8) (l-a9), ( I -a 11 ) y (l-a12) incluyen los siguientes compuestos sales farmacéuticamente aceptables de los mismos: Compuesto a7-01 Compuesto a7-02 Compuesto a7-03 Compuesto a8-01 Compuesto a8-02 Compuesto a8-03 Compuesto a9-01 Compuesto a9-02 Compuesto a9-03 Compuesto al 1-01 Compuesto a 11 -02 Compuesto al 1-03 Compuesto a 12-03 Compuesto a 12-04 La Tabla 3 proporciona ejemplos no limitantes puestos de la fórmula ( I -a 10) en donde m es cero y R4, y R10 son H, tal como se muestra en la estructura (A10).
Estructura (A10) Tabla 3. Ejemplos de la Estructura (A 10).
En una modalidad de la fórmula (l-a), Cy1 es ciclobutilideno, ciclopentilideno, ciclohexilideno o cicloheptilideno; R1 es hidroxilo, arilo o heteroarilo, en donde arilo o heteroarilo es sustituido con -NH2 o -OH en una posición de anillo adyacente a la adhesión de la porción — CONH-, en donde R1 es sustituido opcionalmente en forma adicional uno o más grupos seleccionados de amino, halo, ciano, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arito, haloarilo y haloheterociclilo, en donde el alquilo, alquenilo o alquinilo es opcionalmente sustituido en forma adicional con uno o más grupos seleccionados de halo, hidroxilo, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halofenilo, heterociclilo y tnalquilsililo; m es 0 ó 1 y R2 es halo, alquilo o haloalquilo; n es 0, 1 ó 2 y cada R3 es independientemente metilo, etilo, bromo, trifluorometilo; p es 0, 1 ó 2 y cada R4 es seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, nitro, ciano, hidroxilo, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalcoxi, amino, azido, carboxilo, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, C1.10 alquilo, C2.io alquenilo, C2-io alquinilo, alcoxi, C1-10 alcanoilo, d-io alcanoiloxi, /V-(Ci-10 alquil)amino, N,N-(CLIO alquil)2amino, C1.10 alcanoilamino, alquil)carbamoilo, A,/V-(Ci.io alquil)2carbamoilo, C1-10 alquil-S(0)a en donde a es 0, 1 ó 2, C^. 10 alcoxicarbonilo, NH2-S(0)2NH-, A/-(Ci. 0 alquil) sulfamoilo y ?/,?/-(??.10 alquil)2sulfamoilo, en donde cada R4 es opcionalmente sustituido por uno o más B, en donde dicha sustitución opcional es químicamente factible. En una modalidad particular, Cy1 es ciclopentilideno.
Los ejemplos sin limitación de dichos compuestos incluyen compuestos de la fórmula (l-a'0) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos: Fórmula (l-a'O) en donde q es 2, 3, 4 ó 5; R y R2 son como se definieron anteriormente; y R6 y R7 se seleccionan de los grupos R4. En modalidades específicas, R1, R2, R6 y R7 se pueden seleccionar para obtener la misma combinación de sustituyentes proporcionada en la tabla para los compuestos aO-01 a aO-126.
En otra modalidad de la fórmula (l-a), Cy es ciclobutilideno, ciclopentilideno, ciclohexilideno o cicloheptilideno y Cy2 se sustituye con un R4 de anillo fusionado. Además, R1 es hidroxilo, arilo o heteroarilo, en donde arilo o heteroarilo se sustituye con -NH2 o -OH en una posición de anillo adyacente a la adhesión de la porción -CONH-, en donde R1 es opcionalmente sustituido en forma adicional con uno o más grupos seleccionados de amino, halo, ciano, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, haloarilo y haloheterociclilo, en donde alquilo, alquenilo o alquinilo es opcionalmente sustituido en forma adicional con uno o más grupos seleccionados de halo, hidroxilo, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halofenilo, heterociclilo, y trialquilsililo; R2 es halo, alquilo o haloalquilo; m es 0 ó 1 y R2 es halo, alquilo o haloalquilo; n es 0, 1 ó 2 y cada R3 es independientemente metilo, etilo, bromo, trifluorometilo; p es 1 o más; y uno y únicamente uno de R4 es arilo, cicloalquilo o heterociclilo, en donde arilo, cicloalquilo o heterociclilo es un anillo fusionado sustituido opcionalmente en forma adicional por uno o más R5, en donde dicha sustitución opcional es químicamente factible; y R5 es tal como se definió anteriormente. En una modalidad particular, Cy1 es ciclopentilideno.
Los ejemplos no limitantes de dichos compuestos incluyen compuestos de las fórmulas (l-a'l) a (l-a'6) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos: en donde los grupos R6', R7', R8, R9 y R10 son seleccionados independientemente de H y los grupos funcionales de R5 aquí definidos, y en donde q es 2, 3, 4 ó 5. En modalidades particulares, para cada valor de q, los grupos R1, R2, R\ R6', R7', R8, R9 y R10 se seleccionan para tener la misma combinación de sustituyentes proporcionado en la tabla para los compuestos a1-01 a a1-200. Los ejemplos no limitantes de dichos compuestos incluyen los siguientes compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos: Compuesto a'1-27 Compuesto a'1-29 Aún en otra modalidad de la fórmula (l-a), Cy1 es ciclobutilideno, ciclopentilideno, ciclohexilideno o cicloheptilideno y Cy2 se sustituye con un anillo monocíclico. Además, R1 es hidroxilo, arilo o heteroarilo, en donde arilo o heteroarilo se sustituye con -NH2 o -OH en una posición de anillo adyacente a la adhesión de la porción -CONH-, en donde R1 es opcionalmente sustituida en forma adicional con uno o más grupos seleccionados de amino, halo, ciano, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, haloarilo y haloheterociclilo, en donde alquilo, alquenilo o alquinilo es opcionalmente sustituido en forma adicional con uno o más grupos seleccionados de halo, hidroxilo, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halofenilo, heterociclilo, y trialquilsililo; R2 es halo, alquilo o haloalquilo; m es 0 ó 1 y R2 es halo, alquilo o haloalquilo; n es 0, 1 ó 2 y cada R3 es independientemente metilo, etilo, bromo, trifluorometilo; p es 1 o mayor y uno y únicamente uno de R4 es arilo, cicloalquilo o heterociclilo, en donde arilo, cicloalquilo o heterociclilo es un anillo monocíclico y R4 es opcionalmente sustituido en forma adicional por uno o más R5, en donde dicha sustitución opcional es químicamente factible; y R5 es tal como se definió anteriormente. En una modalidad particular, Cy1 es ciclopentilideno.
Los ejemplos no limitantes de dichos compuestos incluyen compuestos de las fórmulas (l-a'7) a (l-a'12) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos: Fórmula (l-a'7), Fórmula (l-a'8), Formula (l-a'9), l-a'10) , 1), y (l-a'12), en donde los grupos R6', R7', R8, R9 y R10 son independientemente seleccionados de H y los grupos funcionales de R5 aquí definidos y q es 2, 3, 4 ó 5. En diversas modalidades, los grupos R1, R4, R6', R7', R8 R9 y R10 se seleccionan para tener la misma combinación de sustituyentes que la de las fórmulas (l-a7), (l-a8), (l-a9), (l-a10), (l-a11) y (I-a12). Los ejemplos no limitantes de dichos compuestos incluyen los siguientes compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos: Compuesto a'7-01 Compuesto a7-02 Compuesto a'10-02 En una modalidad adicional de la fórmula (l-a), Cy1 es heterocicloalquilideno; R1 es hidroxilo, arilo o heteroarilo, en donde arilo o heteroarilo se sustituye con -NH2 o -OH en una posición de anillo adyacente a la adhesión de la porción -CONH-, en donde R1 es opcionalmente sustituido en forma adicional con uno o más grupos seleccionados de amino, halo, ciano, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, haloarilo y haloheterociclilo, en donde alquilo, alquenilo o alquinilo es sustituido opcionalmente en forma adicional con uno o más grupos seleccionados de halo, hidroxilo, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halofenilo, heterociclilo, y trialquilsililo; R2 es halo, alquilo o haloalquilo; m es O ó 1 y R2 es halo, alquilo o haloalquilo; n es 0, 1 ó 2 y cada R3 es independientemente metilo, etilo, bromo, trifluorometilo; p es 0, 1 ó 2 y cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, nitro, ciano, hidroxilo, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalcoxi, amino, azido, carboxilo, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, C,.i0 alquilo, C2-i0 alquenilo, C2-i0 alquinilo, C1-10 alcoxi, d.,0 alcanoilo, C1.10 alcanoiloxi, N-(??-?? alquil)amino, /V,A/-(Ci.i0 alquil)2amino, Ci-i0 alcanoilamino, N-(C io alquil)carbamoilo, ?/,?/-(??-10 alquil)2carbamoilo, Ci. 0 alquil-S(0)a, en donde a es 0, 1 ó 2, C1.10 alcoxicarbonilo, NH2-S(0)2NH-, alquil)sulfamoilo y N,N-{Ci- o alquil)2sulfamoilo, en donde cada R4 es opcionalmente sustituido por uno o más R5 en donde dicha sustitución opcional es químicamente factible. En una modalidad particular, Cy es Los ejemplos no limitantes de dichos compuestos incluyen compuestos de la fórmula (l-a"0) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos: Fórmula (l-a"0) en donde R6 y R7 son seleccionados independientemente de grupos R4; q es 2, 3, 4 ó 5 y cada Q es independientemente -CH2- o un heteroátomo seleccionado de -NH-, -O- y -S-, y en donde Q es metileno (-CH2-) o imino (-NH-), Q es opcionalmente sustituido con un grupo R3. En diversas modalidades, Q adyacente a la posición 1 no es un heteroátomo. En modalidades particulares, q es 2, 3, 4 ó 5; cada Q es independientemente -CH2- o un heteroátomo seleccionado de -NH-, -O- y -S-. En una modalidad particular, Cy es La Tabla 4 proporciona ejemplos no limitantes de compuestos de la fórmula (l-a"0) en donde m es cero, q es cuatro, y Q es oxígeno en la posición-4 tal como se muestra en la estructura (A"0): Tabla 4. Ejemplos de la Estructura (A"0).
Compuesto R1 R6 R7 No. a"0-44 ciclopropilo H a"0-45 2-aminofenilo ciclopropilo H a"0-46 CH3- CH3C(0)- a"0-47 - 2-bam¡n-oOfen¡lo CH3- CH3C(0)- a"0-48 2-aminofenilo a"0-49 2-aminofenilo a"0-50 2-aminofenilq a"0-51 2-aminofenilo a"0-52 2-aminofenilo a"0-53 2-aminofenilo a"0-54 2-aminofenilo a"0-55 2-aminofenilo a"0-56 2-aminofenilo a"0-57 2-aminofenilo a"0-58 2-aminofenilo *en donde R6 y R7 forman una porción cíclica. Los grupos R6 y R7 se ilustran con el grupo tiazolilo (Cy2) para mostrar sus adhesiones al anillo de tiazolilo.
En otra modalidad de la fórmula (l-a), Cy1 es heterocicloalquilideno; R1 es hidroxilo, arilo o heteroarilo, en donde arilo o heteroarilo se sustituye con -NH2 o -OH en una posición de anillo adyacente a la adhesión de la porción -CONH-, en donde R1 es opcionalmente sustituido en forma adicional con uno o más grupos seleccionados de amino, halo, ciano, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, haloarílo y haloheterociclilo, en donde alquilo, alquenilo o alquinilo es opcionalmente sustituido en forma adicional con uno o más grupos seleccionados de halo, hidroxilo, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halofenilo, heterociclilo, y trialquilsililo; R2 es halo, alquilo o haloalquilo; m es 0 ó 1 y R2 es halo, alquilo o haloalquilo; n es 0, 1 ó 2 y cada R3 es independientemente metilo, etilo, bromo, trifluorometilo; p es 1 o más; y uno únicamente de R4 es arilo, cicloalquilo o heterociclilo, en donde arilo, cicloalquilo o heterociclilo es un anillo fusionado y R4 es opcionalmente sustituido en forma adicional por uno o más R5 en donde dicha sustitución opcional es químicamente factible; y R5 es tal como se definió anteriormente. Los compuestos de esta modalidad incluyen pero no se limitan a las siguientes fórmulas y sales farmacéuticamente aceptables de las mismas: l-a"6) en donde tos grupos R6', R7', R8, R9, y R10 son seleccionados independientemente de H y los grupos funcionales de R5 aquí definidos. En ejemplos no limitantes de dichos compuestos, q es 2, 3, 4 ó 5 y cada Q es independientemente -CH2- o un heteroátomo seleccionado de -NH-, -O- y -S-, y cuando Q es metileno (-CH2-) o imino (-NH-), Q es opcionalmente sustituida con un grupo R3 . En varias modalidades, Q adyacente a la posición-1 no es un heteroátomo. En modalidades particulares, q es 2, 3, 4 ó 5; cada Q es independientemente -CH2- o un heteroátomo seleccionado de -NH-, -O- y -S-; y los grupos R1, R4, R6' , R7', R8, R9 y R10 pueden ser seleccionados para tener la misma combinación de sustituyentes proporcionado en la tabla para los compuestos a1-01 a a1-200. En una modalidad particular, Aún en otra modalidad de la fórmula (l-a), Cy1 es heterocicloalquilideno; y uno y únicamente uno de R4 es un grupo monocíclico. Además, R1 es hidroxilo, arilo o heteroarilo, en donde arilo o heteroarilo se sustituye con -NH2 o -OH en una posición de anillo adyacente a la adición de la porción -CONH-, en donde R1 es opcionalmente sustituido en forma adicional con uno o más grupos seleccionados de amino, halo, ciano, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, haloarilo y haloheterociclilo, en donde alquilo, alquenilo o alquinilo es opcional mente sustituido en forma adicional con uno o más grupos seleccionados de halo, hidroxilo, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halofenilo, heterociclilo, y trialquilsililo; R2 es halo, alquilo o haloalquilo; m es 0 ó 1 y R2 es halo, alquilo o haloalquilo; n es 0, 1 ó 2 y cada R3 es independientemente metilo, etilo, bromo, trifluorometilo; p es 1 o más; y uno y únicamente uno de R4 es arilo, cicloalquilo o heterociclilo, en donde arilo, cicloalquilo o heterociclilo es un anillo monocíclico y R4 es opcionalmente sustituido en forma adicional por uno o más R5, en donde dicha sustitución opcional es químicamente factible; y R5 es tal como se definió anteriormente. Los compuestos que contienen heterocicloalquiiideno de esta modalidad incluyen, pero no se limitan a, los de las siguientes fórmulas y sales farmacéuticamente aceptables de las mismas: "10) , en donde q es 2, 3, 4 ó 5; cada Q es independientemente -CH2- o un heteroátomo seleccionado de -NH-, -O- y -S-; en donde R1, R2, y R4 son como se define para diversas modalidades anteriores, y en donde R6', R7', R8, R9 y R10 se seleccionan de H y grupos funcionales de R5 aquí definidos. En varias modalidades, los grupos R1, R4, R6', R7' , R8, R9 y R10 se seleccionan para tener la misma combinación de sustituyentes a la de las fórmulas (l-a7), (l-a8), (l-a9), ( l-a 11 ) y (l-a12). En una modalidad particular, Cy1 es La Tabla 5 proporciona ejemplos no limitantes de compuestos de la fórmula (l-a"10), en donde m es cero y R4, R6', R7' y R10 son H, tal como se muestra en la estructura (A"10): Estructura (?'??).
Tabla 5. Ejemplos de la Estructura (A"10).
En una modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (l-b) y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; Fórmula (l-b) en donde Cy1, R1, R2, R3 y R4 son tal como se definió anteriormente para diversos aspectos de la fórmula (I).
En una modalidad de la fórmula (l-b), Cy1 es ciclopropilideno; y R4 es seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, halo, nitro, ciano, hidroxilo, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalcoxi, amino, azido, carboxilo, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, d.10 alquilo, C2.io alquenilo, C2-10 alquinilo, C1.10 alcoxi, CL.IO alcanoilo, C1 -10 alcanoiloxi, N-(C1-10 alquil)amino, ?/,?/-(? -10 alquil)2amino, C1-10 alcanoilamino, A/-(Ci.10 alquil)carbamoilo, alquil)2carbamoilo, C1-10 alquil-S(0)a en donde a es 0, 1 ó 2, d. 10 alcoxicarbonilo, NH2-S(0)2NH-, N-(C †0 alquil)sulfamoilo y N,N-(Ci.io alquil)2sulfamoilo, en donde cada R4 es opcionalmente sustituido por uno o más B, en donde dicha sustitución opcional es químicamente factible. Los ejemplos no limitantes de dichos compuestos incluyen compuestos de la fórmula (1-bO) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos: en donde R6 y R7 se seleccionan de grupos R4.
En varias modalidades, m es 0 y -CONH-R se adhiere a la posición de anillo de tiofeno adyacente al átomo S. En forma ilustrativa a los grupos R1, R6 y R7 se seleccionan para tener la misma combinación de sustituyentes proporcionado en la tabla para los compuestos a0-01 a aO-126.
En una modalidad de la fórmula (l-b), Cy es ciclopropilideno; y R4 es arilo, cicloalquilo o heterociclilo, en donde arilo, cicloalquilo o heterociclilo es un anillo fusionado y R4 es sustituido opcionalmente en forma adicional por uno o más R5, en donde dicha sustitución opcional es químicamente factible; y R5 es tal como se definió anteriormente. Los compuestos de esta modalidad incluyen pero no se limitan a las siguientes fórmulas: en donde los R6', R7', R8, R9 y R10 son seleccionados independientemente de H y los grupos funcionales de R5 aquí definidos. En modalidades no limitantes, m es 0 y -CONH-R1 se adhiere al tiofeno en la posición anillo adyacente al átomo de S. En varias modalidades, los grupos R1, R4, R6', R7', R8, R9 y R10 se seleccionan para tener la misma combinación de los sustituyentes proporcionado en la tabla para los compuestos a1-01 a a1-200.
En una modalidad de la fórmula (l-b), Cy1 es ciclopropilideno; y uno y únicamente uno de R4 es arilo, cicloalquilo o heterociclilo, en donde arilo, cicloalquilo o heterociclilo es un anillo monocíclico opcionalmente sustituido en forma adicional por uno o más R5, en donde dicho sustitución opcional es químicamente factible; y R5 tal como se definió anteriormente. Los compuestos de esta modalidad incluyen pero no se limitan a las de las siguientes fórmulas: en donde R6', R7', R8, R9, y R10 son seleccionados independientemente de H y los grupos funcionales de R5 aquí definidos. En modalidades particulares, m es 0 y -CONH-R1 se adhiere a la posición de anillo de tiofeno adyacente al átomo S. En varias modalidades, los grupos R1, R4, R6', R7', R8, R9 y R10 se seleccionan para tener la misma combinación de sustituyentes que la de los Compuestos a701 a a12-04. Esto es, los Compuestos b7-01 al b12-04 son parecidos a los compuestos a7-01 a a12-04, excepto que los primeros tienen tiofeno en donde los últimos tienen fenilo.
En una modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (l-c) y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: en donde Cy1, R1, R2, R3 y R4 son tal como se definió anteriormente para diversos aspectos de la fórmula (I).
En una modalidad de la fórmula (l-c), Cy1 es ciclopropilideno; y R4 es independientemente seleccionado del grupo que consiste en H, halo, nitro, ciano, hidroxilo, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalcoxi, amino, azido, carboxilo, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, Ci-10 alquilo, C2-io alquenilo, C2-io alquinilo, C1-10 alcoxi, Ci.i0 alcanoilo, C1.10 alcanoiloxi, N-(C1-10 alquil)amino, alquil)2amino, C,.i10 alcanoilamino, alquil)carbamoilo, /V,/V-(Ci.iQ alquil)2carbamoilo, C1.10 alquil-S(0)a en donde a es 0, 1 ó 2, Ci.io alcoxicarbonilo, NH2-S(0)2NH-, alquil)sulfamoilo y alquil)2sulfamoilo, en donde cada R4 es opcionalmente sustituido por uno o más B, en donde dicha sustitución opcional es químicamente factible. Los ejemplos sin limitación de dichos compuestos incluyen los siguientes compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos: en donde R1 y R2 son tal como se definió anteriormente; y i 11 R12 y R13 son seleccionados independientemente de R4 definido en la presente invención.
En una modalidad de la fórmula (l-c), Cy1 es ciclopropilideno; y uno y únicamente uno de R4 es arilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, en donde arilo, cicloalquilo o heterociclilo es un anillo fusionado opcionalmente sustituido por uno o más R5, en donde dicha sustitución opcional es químicamente factible; y R5 es tal como se definió anteriormente. Los compuestos de esta modalidad, incluyen, pero no se limitan a, las siguientes fórmulas: en donde p es 2; y R6', R7', R8, R9 y R 0 se seleccionan de H y grupos R5. En modalidades específicas, R , R2, R6', R7', R8, R9 y R 0 se seleccionan para tener la misma combinación de sustituyentes determinada en la tabla para los compuestos a1-01 a 1-200.
En una modalidad de la fórmula (l-c), Cy1 es ciclopropilideno; y R4 es arilo, cicloalquilo o heterociclilo, en donde arilo, cicloalquilo o heterociclilo es un anillo monocíclico opcionalmente sustituido en forma adicional a través de uno o más R5, en donde dicha sustitución opcional es químicamente factible; y R5 es tal como se definió anteriormente. Los compuestos de esta modalidad incluyen, pero no se limitan a, las siguientes fórmulas: (l-c8) en donde los grupos R6', R7', R8, R9, y R10 son seleccionados independientemente de H y los grupos funcionales de R5 aquí definidos. En varias modalidades, los grupos R4 son H. En varias modalidades, -C(0)NHR se adhiere al anillo fenilo en una posición para a ciclopropilideno.
En modalidades ilustrativas, los grupos R1, R2, R6', R7', R8, R9 y R10 se seleccionan para tener la misma combinación de sustituyentes a los de los Compuestos a7-01 al a12-04. Esto es, los compuestos c7-01 al c12-04 son parecidos a los compuestos a7-01 al a12-04, excepto que los primeros tienen pirimidina en donde los últimos tienen un tiazol.
En una modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (l-d) y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: en donde Cy1, R1, R2, R3 y R4 son tal como se definió anteriormente para diversos aspectos de la fórmula (I).
En una modalidad de la fórmula (l-d), Cy1 es ciclopropilideno; y R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, halo, nitro, ciano, hidroxilo, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalcoxi, amino, azido, carboxilo, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, C1.10 alquilo, C2-i0 alquenilo, C2-io alquinilo, Ci-10 alcoxi, d.10 alcanoilo, Ci-10 alcanoiloxi, N-(C1-10 alquil)amino, N, alquil)2amino, C1-10 alcanoilamino, N-(Ci-i0 alquil)carbamoilo, alquil)2carbamoilo, C1.10 alquilS(0)a en donde a es 0, 1 ó 2, C1. 10 alcoxicarbonilo, NH2-S(0)2NH-, N-(Ci_i0 alquil) sulfamoilo y N,N-(Ci. o alquil)2sulfamoilo, en donde cada R4 es opcionalmente sustituido por uno o más B en donde dicha sustitución opcional es químicamente factible. Los ejemplos no limitantes de dichos compuestos incluyen los siguientes compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos: en donde R1 y R2 son tal como se definió anteriormente; y R", R12 y R1J son seleccionados independientemente de los grupos funcionales de R4 aquí definidos.
En una modalidad de la fórmula (l-d), Cy1 es ciclopropilideno; y uno y uno y únicamente uno de R4 es arilo, cicloalquilo o heterociclilo, en donde arilo, cicloalquilo o heterociclilo es un anillo fusionado y R4 es sustituido en forma adicional por uno o más R5, en donde dicha sustitución opcional es químicamente factible; y R5 es tal como se definió anteriormente. Los compuestos de esta modalidad incluyen, pero no se limitan a, las siguientes fórmulas: seleccionados independientemente de H y los grupos funcionales de R5 aquí definidos. En varias modalidades, m es 0; ambos grupos R4 son H; y/o -CONH-R1 se adhiere a la posición de anillo de tiofeno adyacente al átomo S. En modalidades ilustrativas, los grupos R1, R6', R7', R8, R9 y R10 se seleccionan para tener la misma combinación de sustituyentes proporcionada en la tabla para cada uno de los compuestos a1-01 a a1-200.
En una modalidad de la fórmula (l-d), Cy1 es ciclopropilideno; y uno y únicamente uno de R4 es arilo, cicloalquilo o heterociclilo, en donde arilo, cicloalquilo o heterociclilo es un anillo monocíclico sustituido opcionalmente en forma adicional a través de uno o más R5 en donde dicha sustitución opcional es químicamente factible; y R5 es tal como se definió anteriormente. Los compuestos de esta modalidad incluyen, pero no se limitan a, las siguientes fórmulas: seleccionados independientemente de H y los grupos funcionales de R5 aquí definidos. En modalidades particulares, m es 0; ambos grupos R4 son H; y/o -CONH-R1 se adhiere a la posición de anillo de tiofeno adyacente al átomo S. En varias modalidades, los grupos R1, R6', R7' , R8, R9 y R10 se seleccionan para tener la misma combinación de sustituyentes a la de los Compuestos a7-01 al a12-04. Esto es, los compuestos d7-01 al d12-04 son similares a los compuestos a7-01 al a12-04, excepto que los primeros tienen pirimidina y tiofeno en donde los últimos tienen un tiazol y fenilo, respectivamente.
En una modalidad, la presente invención proporciona un compuesto seleccionado del grupo que consiste en las fórmulas (l-e), (l-f), (l-g), (l-h), (l-i), (l-j), (l-k), (M), (l-m), (l-n), (l-o), (I-P). (l-q). y ('- . y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos: (l-r) en donde Cy1, R1, R2, R3 y R4 son tal como se definió anteriormente para diversos aspectos de la fórmula (I).
Los ejemplos no limitantes de dichos compuestos incluyen los siguientes compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos: Compuesto e-01 Compuesto e-04 Aún en otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: en donde Cy\ R1, R6 y R7 son tal como se definió anteriormente.
En modalidades particulares, las variables se ejemplifican en forma adicional como se indica a continuación: Cy1 es ciclopropilideno, ciclopentilideno o tetrahidropiran-4,4-diilideno; R es hidroxilo o fenilo sustituido con -NH2 o -OH en una posición de anillo adyacente a la adhesión de la porción -CONH-, en donde R1 es opcional mente sustituido en forma adicional con uno o más grupos seleccionados de amino, halo, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo; R6 es C1-3 alquilo, C2-3 alquenilo, C2-3 alquinilo, C -3 alcoxi, Ci-3 alcanoilo, imidazopiridinilo o piridinilo, en donde si R5 no es imidazopiridinilo o piridinilo, R6 es opcionalmente sustituido por uno o más B, en donde dicha sustitución opcional es químicamente factible, y si R6 es imidazopiridinilo o piridinilo, R6 es opcionalmente sustituido en forma adicional por uno o más R5; R7 es C1-3 alquilo, C2-3 alquenilo, C2-3 alquinilo, d-3 alcoxi o C1-3 alcanoilo; R5 es seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, nitro, ciano, hidroxilo, oxo, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalcoxi, amino, azido, carboxilo, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo, C2.6 alquenilo, C2.6 alquinilo, C1.6 alcoxi, C1-6 alcanoilo, C1.6 alcanoiloxi, alquil)amino, A/./V-íd.e alquil)2amino, Ci.6 alcanoilamino, A/-(d.6 alqu¡l)carbamoilo, /V,/V-(Ci-6 alquil)2carbamoilo, d-6 alquilS(0)a en donde a es 0, 1 ó 2, C1-6 alcoxicarbonilo, N H2-S(0)2N H-, N-(C1-6 alquil)sulfamoilo, N,N-(Ci-6 alquil)2sulfamoilo, arilo, ariloxi, ariltio, cicloalquilo, cicloalquiloxi, heterociclilo, heterociclil(C = 0)-, heterocicliloxi y heterocicliltio; en donde R5 es opcionalmente sustituido por uno o más D en donde dicha sustitución opcional es químicamente factible; B y D son seleccionados independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxilo, oxo, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalcoxi, amino, azido, carboxilo, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, Ci-6 alcoxi, C|.6 alcanoilo, d-6 alcanoiloxi, A/-(d-6 alqu¡l)amino, A/,A-(d-6 alquil)2amino, d-e alcanoilamino, A/-(d-6 alquil)carbamoilo, N,N-(C^.e alquil)2carbamoilo, Ci-6 alquilS(0)a en donde a es 0, 1 ó 2, d.6 alcoxicarbonilo, A/-(d-6 alquil)sulfamoilo, A/,A/-(d-6 alquil)2sulfamoilo, H2NS(0)2NH-, N-(C1-6 alquil)NHS(0)2NH-, N,N-(C^.e alquil)2NS(0)2vH-, arilo, ariloxi, ariltio, cicloalquilo, cicloalquiloxi, heterociclilo, heterociclil(C = 0)-, heterocicliloxi y heterocicliltio.
Los ejemplos de dichos compuestos incluyen, pero no se limitan a: y sales farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Preparación del Compuesto Un compuesto de la presente invención, tal como el de las fórmulas (I), (l-a), (l-b), (l-c), (l-d), (l-e), (l-f), (l-g), (l-h), (l-i), (l-j), (l-k), (1-1), (l-m), (l-n), (l-o), (l-p), (l-q), y (l-r) se puede preparar de acuerdo con los esquemas que se describen más adelante, pero se deberá, apreciar que también se pueden utilizar las modificaciones del proceso ilustrado u otros procesos.
Esquema 1 Los inhibidores HDAC enlazados mediante cicloalquilideno pueden ser sintetizados de acuerdo con el Esquema 1, que muestra la preparación de los inhibidores 8a y 8b en donde Ar es fenilo y en donde Cy2 es un tiazol sustituido. En el Esquema 1, se hace reaccionar un éster de ácido a-ciano-p-metilbenzoico 1 con dibromuro 2 (q es un entero de 1 a 6) para formar el intermediario ciano 3a, el cual a su vez se hace reaccionar con sulfuro de hidrógeno para producir el compuesto de tioamida 4a. El intermediario de tiazol 6 se prepara haciendo reaccionar tioamida 4a con un compuesto de carbonilo de a-bromo 5.f Los sustituyentes de R6 y R7 en el intermediario 5 se seleccionan de H y los grupos funcionales de R4 aquí definidos y se convierten en dos sustituyentes en el anillo Cy2 de los inhibidores. El intermediario de tiazol 6 posteriormente se hace reaccionar con el compuesto de 1,2-diamino arilo 7a para proporcionar el inhibidor de HDAC de arilamida 8a o con NH2OH para proporcionar un inhibidor de hidroxamato 8b.
El Esquema 1 puede ser generizado con respecto al grupo Ar de los inhibidores HDAC. En el esquema 2, los inhibidores 8' se sintetizan a partir de los ésteres de partida 1' por medio de un intermediario de tioamida 4'.
Esquema Los inhibidores con enlazadores de heterocicloalquilideno Cy1 se pueden sintetizar en forma análoga para los Esquemas 1 y 2 mediante reacción de los compuestos de partida 1 o 1' con un dibromoéter 2' tal como en el Esquema 3. El Esquema 3 ¡lustra la síntesis cuando Ar en el inhibidor es un fenilo sustituido-1 ,4 con Cy1 tomado como la posición 1.
Esquema 3 En una modalidad, el intermediario 5 se prepara conteniendo un anillo sustituyente en R* de acuerdo con el Esquema 4. Una primera ruta sintética comienza con la reacción de una aminopiridina b con una clorodícetona para elaborar una imidazopiridina de acilo c, la cual es brominada a bromocetona 5.
Esquema 4 Una segunda ruta de bromoacetona 5, se proporciona en el Esquema 5, en donde la imidazopiridina se forma primero y posteriormente se acila y bromina.
Esquema 5 En el Esquema 5, el anillo imidazol se elabora primero y posteriormente se somete a acilación para agregar la cadena lateral de cetona y el grupo R4, ambos de los cuales podrán volverse parte del tiazol en pasos sintéticos subsecuentes. En un sentido, esto produce mayor flexibilidad en las elecciones de R6 y R4 que el Esquem.a 4. Al mismo tiempo, la reacción de aminopiridina b con clorocetona o cloroaldehído d ocurre bajo condiciones similares como en el Esquema 4, y es permisiva del mismo amplio rango de sustituyentes R7, R8, R9, y R 0 en el material de partida de aminopiridina.
Los compuestos del inhibidor de pirimidina se pueden elaborar como en el Esquema 6.
Esquema El cianocicloalquilideno 3a se convierte al compuesto de urea 4a y se hace reaccionar con aminocetona 5 para proporcionar el éster 6. El éster 6 se convierte a la arilamida 8a o a hidroxamato 8b.
Como alternativa, los compuestos de pirimidina se pueden sintetizar de acuerdo con el Esquema 7, en donde el intermediario 6 es alquilado para formar cicloalquilideno 3 antes de ia reacción al hidroxamato o arilamida. Como alternativa, el intermediario 6 del Esquema 7 se puede alquilar como en el Esquema 3 para formar un análogo de heterocicloalquilideno del intermediario 3 (no mostrado).
Esquema 7 Los compuestos de la presente invención inhiben la deacetilasa de histona y son útiles para tratar o disminuir enfermedades transmitidas directa o indirectamente por HDAC. Por consiguiente, otro aspecto de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de uno o más compuestos tal como se describe anteriormente.
En una modalidad de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende, además de uno o más compuestos aquí descritos, al menos un diluyente, adyuvante, excipiente o transportador farmacéuticamente aceptable. La composición puede tomar cualquier forma adecuada para la ruta de administración deseada. Cuando la composición será administrada en forma oral, se puede utilizar cualquier forma de dosificación que se puede suministrar en forma oral adecuada, incluyendo sin limitación, tabletas, cápsulas (con relleno sólido o líquido), polvos, gránulos, jarabes, y otros líquidos, elíxires inhaladores, trociscos, pastillas y soluciones. Las composiciones inyectables o infusiones iv también se proporcionan en la forma de soluciones, suspensiones y emulsiones.
Una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención puede contener uno o más agentes terapéuticos adicionales, por ejemplo, para incrementar la eficacia o disminuir los efectos secundarios. En algunas modalidades, por consiguiente, una composición farmacéutica contiene además uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados de ingredientes activos útiles para tratar o inhibir enfermedades transmitidas directa o indirectamente por HDAC. Los ejemplos de dichos ingredientes activos son sin limitación, agentes para tratar o inhibir cáncer, enfermedad de Huntington, fibrosis quística, fibrosis de hígado, fibrosis renal, fibrosis pulmonar, fibrosis de piel, artritis reumatoide, diabetes, ataques, esclerosis lateral amiotrófica, hipertrofia cardiaca, falla cardiaca, o enfermedad de Alzheimer.
En una modalidad, un agente terapéutico adicional que será incluido es un agente anti-cáncer. Los ejemplos de un agente anti-cáncer, incluyen pero no se limitan a, agentes de alquilación tales como ciclofosfamida , dacarbazina, y cisplatin; antimetabolitos tales como metotrexato, mercaptopurina, tioguanina, fluorouracilo, y citarabina; alcaloides de planta tales como vinblastina, y paclitaxel; antibióticos anti-tumor tales como doxorubicin, bleomicina, y mitomicina; hormonas/antihormonas tales como prednisona, tamoxifen, y flutamida; otros tipos de agentes anticáncer tales como asparaginasa, rituximab, trastuzumab, imatinib, ácido retinoico y derivados, factores de estimulación de colonia, amifostina, camptotecina, topotecan, análogos de talidomida tales como lenalidomida, inhibidor CDK y otros inhibidores HDAC tales como inhibidores de deacetilasa de histona 1, inhibidores de deacetilasa de historia 2, inhibidores de deacetilasa de histona 3, inhibidores de deacetilasa de histona 4, inhibidores de deacetilasa de histona 5, inhibidores de deacetilasa de histona 6, inhibidores de deacetilasa de histona 7, inhibidores de deacetilasa de histona 8, inhibidores de deacetilasa de histona 9, inhibidores de deacetilasa de histona 10 e inhibidores de deacetilasa de histona 11.
Aún otro aspecto de la presente invención es proporcionar un método para inhibir o tratar enfermedades que surgen de la proliferación y/o diferenciación de célula anormal en un animal, en donde el método comprende administrar al animal una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos de acuerdo con la presente invención. En una modalidad, el método para inhibir o tratar la enfermedad comprende administrar a un animal una composición que comprende una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la presente invención y un transportador farmacéuticamente aceptable. La composición que será administrada puede contener además un agente terapéutico tal como un agente anti-cáncer.
Un método de la presente invención es particularmente adecuado para utilizarse con humanos, pero se puede utilizar con otros animales, particularmente mamíferos, tales como, por ejemplo, primates no humanos, animales de compañía, animales de granja, animales de laboratorio y animales salvajes y de zoológico.
Un método de la presente invención es particularmente útil para tratar enfermedades transmitidas directa o indirectamente por HDAC, ya que los compuestos de la presente invención tienen actividad inhibidora contra dichas moléculas. Por consiguiente en algunas modalidades, se utiliza un método de la presente invención en la inhibición o tratamiento de enfermedades transmitidas por HDAC. Los ejemplos de dichas enfermedades incluyen pero no se limitan a, enfermedades de proliferación celular tales como cáncer, trastornos dominantes autosomales tales como enfermedad de Huntington, trastorno metabólico relacionado con genética tal como fibrosis quística, fibrosis tal como fibrosis de hígado, fibrosis renal, fibrosis pulmonar, y fibrosis de piel, enfermedades auto-inmune tales como artritis reumatoide, diabetes, enfermedades neurológicas agudas y crónicas tales como ataque, hipertrofia, tales como hipertrofia cardiaca, falla cardiaca incluyendo falla de corazón congestiva, esclerosis lateral amiotrófica, y enfermedad de Alzheimer.
En una modalidad, un método de acuerdo con la presente invención se aplica a un paciente con cáncer, fibrosis quística, o fibrosis pulmonar. En algunas modalidades, un método que utiliza un compuesto de acuerdo con la presente invención utilizada para tratar o inhibir cáncer seleccionado de cáncer de vejiga, cáncer de seno, cáncer de colon y rectal, cáncer endometrial, cáncer de riñon (célula renal), leucemia, cáncer de pulmón, melanoma, linfoma de no Hodgkin, cáncer pancreático, cáncer de próstata, cáncer de piel (no melanoma) y cáncer de tiroides.
EJEMPLOS Los siguientes ejemplos son meramente ilustrativos y no limitan la presente descripción en forma alguna.
EJEMPLO 1 V-(2-amino-fenil)-4-{1 - [4-(2-metil-¡midazo[1 ,2-a]piridin-3-il)-tiazol-2-il]-ciclopropil}-benzamida Preparación del Intermediario (en lo sucesivo "Inr") 6: lnt-1 (1.92 g, 11.01 mmol) y 1 ,2-dibromoetano (4.76 rnL, 55.04 mmol) se combinaron en tetrahidrofurano (THF) (40 mL) y se enfrió a una temperatura debajo de 0°C. Esta solución, se le agregó bis(trimetilsilil)-amida de potasio (0.5M, 48.3 mL, 24.21 mmol) en un período de 15 minutos y posteriormente se templó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa de NaHC03 y salmuera, se secó con MgS04 y se evaporó bajo vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (25% EtOAc/hexanos) para proporcionar lnt-2 (1.55 g, 7.71 mmol, 70.33%). A una solución de lnt-2 en MeOH (50 mL) se le agregó Et3N (2.5 mL). H2S se sometió a burbujeo en la solución. El envase de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 días. La mezcla de reacción se evaporó y purificó mediante cromatografía de gel de sílice (33% EtOAc/hexanos) para lnt-3 (1.23 g, 5.22 mmol, 67%). Se disolvió 1 -(2-metil-imidazo[1 ,2-a]piridina-3-il)-etanona (0.25 g, 1.44 mmol) en una mezcla de HBr/AcOH (33%) (2 mL) y AcOH (4 mL). Se agregó a temperatura ambiente una solución de Br2 (0.1 mL) en CHCI3 (3 mL). Después de 10 minutos de agitación, la mezcla de reacción se completó. Los sólidos se filtraron, de disolvieron en EtOAc, se lavaron con NaHC03 acuoso, Na2S203, se secaron con MgS04 y evaporaron in vacuo para producir Int-4 (0.32 g, 1.26 mmol, 86%). lnt-4 (0.11 g, 0.42 mmol) y lnt-3 (0.10 g, 0.42 mmol) se disolvieron en EtOH (10 mL) y se calentaron a reflujo bajo agitación durante 20 minutos. La mezcla de reacción se evaporó bajo vacío. El lnt-5 crudo (0.15g) se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. El lnt-5 (0.15 g, 0.38 mmol) se disolvió en MeOH (6 mL) y se trató con una solución acuosa de 1N NaOH (2 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas y posteriormente se agregó HCI acuoso 1N hasta alcanzar un pH de 5. La suspensión se filtró para tener lnt-6 (0.14 g, 0.36 mmol, 94%).
Preparación del Compuesto 7: Una solución de lnt-6 (0.10 g, 0.26 mmol), 1 ,2-fenilenodiamina (57.67 mg, 0.53 mmol), hidroxibenzotriazol (HOBt) (36.03 mg, 0.26 mmol), EDC (102 mg, 0.53 mmol), en A/-metil-2-pirrolidona (NMP) (5 mL) se agitó durante 30 minutos y posteriormente se agregó N,N-diisopropiletilamina (DIPEA) (74pL) y la mezcla se agitó durante 2 horas. Se agregó agua para precipitar el producto. Los sólidos se filtraron y lavaron con más agua, y se secaron sobre un filtro para producir el Compuesto 7 (0.1 g, 0.21 mmol, 80%). 1 H-RMN (sulfóxido de dimetilo (DMSO)) d: 8.90 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.71 (d, J - 8 Hz, 2H), 7.53-7.50 (m, 3H), 7.34 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.98-6.91 (m, 2H), 6.78 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.91-1.88 (m, 2H), 1.61-1.58 (m, 2H). MS m/z: 466 (MH + ). EJEMPLO 2 A/-hidroxi-4-{1-[4-(2-metil-imidazo[1 ,2-a]piridin-3-il)-tiazol-2-il]-ciclopropilj-benzamida 8 Ejemplo 2 (Compuesto a1 -25) El lnt-6 del Ejemplo 1 (0.24 g, 0.64 mmol), PyBOP (0.39 g, 0.76 mmol), NH2OTBS (0.37 g, 2.56 mmol) y DIPEA (0.22 mL, 1.28 mmol) se mezclaron en NMP (5 mL) y se agitaron durante 2 horas a temperatura ambiente. Después de que la reacción se completó, se agregó 1N HCI 1 mL a la mezcla de reacción y se agitó durante la noche. Una vez que se realizó la hidrólisis, se llevó a cabo una purificación de cromatografía líquida de alto desempeño de preparación (HPLC) para obtener el Compuesto 8. H-RMN (DMSO) d: 11.22 (s, 1H), 8.82 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.20-7.12 (m, 3H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 6.8, 1H), 6.91 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.78-1.72 (m, 2H), 1.53-1.47 (m, 2H). m/z = 390.12 EJEMPLO 3 4-[1 -(5-Acetil-4-met¡l-tiazol-2-il)-ciclopropil]-N-(2-amino-fenil)-benzamida Se disolvieron 3-cloro-pentano-2,-4-diona (24, 0.37 mmol) y lnt-1 (50 mg, 0.3719 mmol) en MeOH (1 rnL) y se calentó en el microondas a una temperatura de 120°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se evaporó y se extractó con agua y EtOAc. La fase orgánica se secó con MgS04 y se evaporó bajo vacío. El producto crudo lnt-2 se utilizó sin purificación adicional para hidrólisis de éster. Se utilizó el mismo procedimiento para obtener lnt-6 y lnt-7 del Ejemplo 1 para sintetizar el Compuesto 4 de lnt-2: 1H-RMN (MeOD) d: 8.30 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 7.96 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.78 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.88-1.84 (m, 2H), 1.58-1.54 (m, 2H). MS m/z 392 (MH + ).
EJEMPLO 4 2-(1-(4-(2-aminofenilcarbamoil)fenil)ciclopropil)-A, ?/-4-trimetiltiazol-5-carboxamida Ejemplo 4 (Compuesto aO-46) Se disolvieron lnt-1 (200 mg, 0.85 mmol) y 2-cloro-/V,A/-dimetil-3-oxo-butiramida 2-cloro-A/, A/-dimetil-3-oxo-butiramida (0.46 mL, 1.70 mmol) en MeOH (3 mL), y se agregó DIPEA (0.3 mL, 1.70 mmol). La mezcla se calentó en el microondas durante 30 minutos a una temperatura de 90°C. La mezcla de reacción se evaporó y se extractó con agua y EtOAc y una solución acuosa saturada de NaHC03. La fase orgánica se secó con MgS04 y se evaporó bajo vacío. El producto crudo lnt-2, se utilizó sin purificación adicional para hidrólisis. Se utilizó el mismo procedimiento para obtener lnt-6 y lnt-7 de, Ejemplo 1 para sintetizar el Compuesto 4 a partir del lnt-2. 1 H - R M^ ( eOD) d: 8.05 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.78 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.05 (s, 6H), 2.32 (s, 3H), 1.90-1.86 (m, 2H), 1.62-1.58 (m, 2H). MS m/z: 421 ( H + ).
EJEMPLO 5 A/-(2-Amino-fenil)-4-[1-(4-piridin-3-il-tiazol-2-il)-ciclopropilj-benzamida Se disolvió lnt-2 (0.2 g, 16.51 mmol) en una mezcla de HBr/AcOH 33% (2 mL) y AcOH (4 mL). Se agregó lentamente a la solución a temperatura ambiente 93.3 µ?_ Br2 (1.1 equivalentes (eq)) en cloroformo (3 mL). Después de 5 minutos, los cristales en la suspensión se filtraron y se trabajaron con agua y EtOAc. La fase orgánica se secó con MgS04 y se evaporó bajo vacío. El producto crudo se utilizó sin purificación adicional para el siguiente paso. El procedimiento para sintetizar el lnt-5 del Ejemplo 1 se siguió para sintetizar lnt-4, pero utilizando lnt-3. Se utilizó el mismo procedimiento para obtener lnt-6 y lnt-7 del Ejemplo 1 para sintetizar el Compuesto 6 a partir del lnt-4. 1 H-RMN (DMSO) d: 9.66 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.48 (m, 1H), 8.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.40-7.44 (m, 1H), 7.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 7.20 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 7.6Hz 1H), 6.55 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.85 (s, 1H), 1.79-1.75 (m, 2H), 1.52-1.48 (m, 2H). MS m/z: 413 ( H + ).
EJEMPLOS 6 Y 7 Ejemplo 6: A/-(2-Amino-fenil)-4-[1 -(4-piridin-3-il-tiazol-2-il)-ciclopentil]-benzamida Ejemplo 7: A/-(2-Amino-fenil)-4-{1-[4-(2-metil-ímidazo[1 ,2-a]piridin-3-il)-tiazol-2-il]c¡clopentilo}-benzamida Ejemplo 6 (Compuesto a'10-02 (q=3)) Ejemplo 7 (Compuesto a'1-29 (q=3)) Se utilizó el mismo procedimiento para obtener lnt-2 y Int-3 del Ejemplo 1 para sintetizar lnt-3. Posteriormente el procedimiento para obtener lnt-5 del Ejemplo 1 fue seguido para la síntesis de lnt-4 y lnt-7 pero utilizando 2-bromo-1 -piridin-3-il-etanona y 2-bromo-1-(2-metil-imidazo[1 ,2-a]piridin-3-il)-etanona. Después del procedimiento para obtener lnt-6 del Ejemplo 1, se sintetizaron lnt-5 y lnt-8.
Preparación de Compuestos 6 y 9: Se utilizó el mismo procedimiento para obtener lnt-6 y el Compuesto 7 del Ejemplo 1 para sintetizar Compuesto 6 y Compuesto 9 a partir del lnt-5 y lnt-8, respectivamente. Compuesto 6: 1H-RMN (DMSO) d: 9.58 (s, 1H), 8.82 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.79 (d. J = 8.4 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.0Hz 2H), 7.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.12 (d, =7.2 Hz, 1H), 6.98-6.90 (m, 2H), 6.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.52 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 2.82- 2.74 (m, 2H), 2.34-2.30 (m, 2h), 1.84-1.78 (m, 4H). S m/z: 494 (MH + ). Compuesto 9: 1 H-R N (DMSO) d: 9.60 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.2, 2H), 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.49 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.72-2.80 (m, 2H), 2.32-2.20 (m, 2H), 1.80-1.75 (m, 4H), 1.80-1.75 (m, 4H). MS m/z: 441 (MH + ).
EJEMPLOS 8 Y 9 Ejemplo 8: A/-(2-Amino-fenil)-4-[4-(4-piridin-3-il-tiazol-2- il)-tetrahidro- iran-4-il]-benzamida Ejemplo 9: N-(2-Amino-fenil)-4-{4-[4-(2-metil-¡midazo[1 ,2-a]pir¡din-3-¡l)-t¡azol-2-il]-tetrah¡dro-piran-4-il}-benzamida Preparación de lnt-3: El procedimiento para obtener lnt-2 del Ejemplo 1 fue seguido para sintetizar lnt-2 y lnt-3 pero utilizando 1 -bromo-2-(2-bromo-etoxi)-etano.
Preparación de Compuestos 6 y 9: El procedimiento para obtener lnt-5 del Ejemplo 1 fue seguido para la síntesis de lnt-4 y lnt-7 pero utilizando 2-bromo-1 -piridin-3-il-etanona y 2-bromo-1 -(2-metil-imidazo[1 ,2-a]piridin-3-il)-etanona. Se utilizó el mismo procedimiento para obtener lnt-6 y Compuesto 7 del Ejemplo 1 para sintetizar Compuesto 6 y el Compuesto 9 a partir del lnt-4 y lnt-7, respectivamente. Compuesto 6: 1 H-RMN (DMSO) d: 9.58 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.9 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.6 (d, J = 8.0, 2H), 7.42 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.55 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.78-3.65 (m, 2H), 3.68-3.60 (m, 2H), 2.70-2.62 (m, 2H), 2.42-2.38 (m, 2H). MS m/z 457 (MH + ). Compuesto 9: 1 H-RMN (DMSO) d: 9.60 (s, 1H), 8.84 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32 (t, =7.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.0-6.92 (m, 2H), 6.76 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.58 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 3.75-3.65 (m, 4h), 2.78-2.65 (m, 2H), 2.58-2.50 (m, 2H). MS m/z: 510 (MH + ).
EJEMPLO 10 2-( 1 -(4-(2-aminofenilcarbamo¡l)fenil)cicloprop¡l)-N-isopropiltiazol-4-carboxamida Se disolvieron ácido 3-bromo-2-oxo-propiónico (142 mg, 0.85 mmol) y lnt-1 (100 mg, 0.4255 mmol) en dimetilformamida (DMF). Se agregó DIPEA (0.15 ml_, 0.84 mmol) y la mezcla total se calentó en un microondas a una temperatura de 100°C durante 80 minutos. La mezcla de reacción se evaporó y se extractó con EtOAc, agua, y una solución acuosa saturada de NaHC03. La fase orgánica se secó con MgS04 y se evaporó bajo vacío. El producto crudo lnt-2 se utilizó sin purificación adicional para hidrólisis de éster. Se agregó p-TsOH en exceso a una solución de lnt-2 (100 mg, 0.31 mmol) en MeOH y se calentó en un microondas durante 30 minutos a una temperatura de 80°C. La mezcla de reacción se evaporó y se extractó con EtÓAc, agua y una solución acuosa saturada de NaHC03. La fase orgánica se secó con MgS04 y se evaporó para proporcionar lnt-3. Se disolvió una solución de lnt-3 (0.2 g, 0.85 mmol), isopropilamina (0.1 g, 1.70 mmol), HOBt (0.32 g, 0.85), y DIPEA (0.28 mL, 1.70 mmol) en DMF (3 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se trituró con agua y una solución saturada de NaHC03 fue agregada a la solución para tener lnt-4 puro. Este compuesto se utilizó sin purificación adicional para el siguiente paso. Se utilizó el mismo procedimiento para obtener lnt-6 y Compuesto 7 del Ejemplo 1 para sintetizar Compuesto 6 a partir del lnt-4. 1 H-RMN (MeOD) d: 8.03 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 1.88-1.82 (m, 2H), 1.59-1.53 (m, 2H), 1.27 (s, 3H), 1.25 (s, 3H). MS m/z 421 (MH + ).
EJEMPLO 11 A/-(2-amino-fenil)-4-[1-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il)-ciclopropilj-benzamida Se disolvieron 2-cloro-ciclohexanona (0.5 rnL, 8.52 mmol) y lnt-1 (0.5 g, 2.13 mmol) en DMF y se agregó (0.72 rnL, 4.26 mmol) de DIPEA. Toda la mezcla se calentó en un microondas a una temperatura de 120°C durante 10 minutos. La mezcla de reacción se evaporó y se extractó con EtOAc, agua, y una solución acuosa saturada de NaHC03. La fase orgánica se secó con MgS04 y se evaporó bajo vacío. El producto crudo lnt-2 se utilizó sin purificación adicional para deshidratación. Se utilizaron los mismos procedimientos para obtener lnt-3 del Ejemplo 3 y lnt-6 y Compuesto 7 del Ejemplo 1 para sintetizar el Compuesto 5 a partir del lnt-2. 1 H-RMN (MeOD) d: 7.95 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.50 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.2 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.78 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 2.70-2.65 (m, 4H), 1.70-1.65 (m, 4H), 1.50-1.42 (m, 2H). MS m/z 390 (MH + ).
EJEMPLOS 12, 13 Y 14 Ejemplo 12: 2-(1-(4-(2-aminofenilcarbamoil)fenil)ciclopropil)-6,7-dihidrotiazolo[5,4-c]piridina-5(4H)-carboxilato de etilo Ejemplo 13: /V-(2-amino-fenil)-4-[1 -(4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-ciclopropil]-benzamida Ejemplo 14: 2-(1-(4-(2-aminofenilcarbamoil)fenil)ciclopropil)-6,7-dihidrotiazolo[5,4-c]piridina-5(4H)-carboxilato de ier-butilo Ejemplo 13 (Compuesto a0^18) Ejemplo 14 (Compueslo aO-57) Preparación de Compuesto 5: Se disolvieron éster etílico de ácido 3-bromo-4-oxo-p¡peridina-1-carboxílico (1.06 g, 4.24 mmol) y lnt-1 (500 mg, 2.12 mmol) en DMF. Se agregó DIPEA (0.72 mL, 4.24 mmol) y la mezcla total se calentó en un microondas a una temperatura de 75°C durante 60 minutos. La mezcla de reacción se extractó con EtOAc, agua, y una solución acuosa saturada de NaHC03. La fase orgánica se secó con MgS04 y se evaporó bajo vacío para producir lnt-2. Los procedimientos para obtener lnt-3 del Ejemplo 3 y lnt-6 y Compuesto 7 del Ejemplo 1, se siguieron con el objeto de sintetizar lnt-3, lnt-4 y el Compuesto 5, respectivamente. Compuesto 5: 1H- RMN (DMSO) d: 9.62 (s, 1H), 7.95 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.52 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.02-3.98 (m, 2H), 3.62-3.58 (m, 2H), 2.66-2.60 (m, 2H), 2.58-2.52 (m, 2H), 1.39-1.32 (m, 2H), 1.08-1.05 (m, 2H). MS m/z: 463 (MH + ).
Preparación de Compuesto 6: Se agregó lnt-5 (0.2 g, 0.43 mmol) en MeOH (3 mL) y se trató con una solución acuosa de 3.5N NaOH (1 mL). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a una temperatura de 50°C y posteriormente se agregaron 1N de HCI acuoso hasta alcanzar un pH neutral. La mezcla de reacción se extractó con EtOAc y agua. La fase orgánica se secó sobre MgS04 y se evaporó. Se realizó la purificación adicional para tener el Compuesto 6. 1H-RMN (DMSO) d: 9.62 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.55 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.70-3.66 (m, 2H), 2.90-2.85 (m, 2H), 2.55-2.50 (m, 2H), 1.55-1.50 (m, 2H), 1.35-1.32 (m, 2H). MS m/z: 391 (MH + ).
Preparación de Compuesto 9: Se disolvió lnt-7 (0.2 mg, 0.52 mmol) en MeOH y se trató con 2.5 equivalentes de una solución 3.5N acuosa de NaOH. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a una temperatura de 50°C y posteriormente se evaporó para ser utilizado en el siguiente sin purificación adicional. Se disolvió lnt-8 (0.15 g, 0.5 mmol) se en MeOH y dicarbonato de di-rer-butilo (BOC20) (0.543 mg, 2.5 mmol) a una temperatura de 0°C y se agitó durante 2 horas hasta que la reacción se completó. La mezcla de reacción se evaporó y extractó con EtOAc y agua. La fase orgánica se evaporó y se utilizó sin purificación adicional para el siguiente paso. El procedimiento para obtener el Compuesto 7 del Ejemplo 1 fue seguido con el objeto de obtener el Compuesto 9. 1H-RMN (MeOD) d: 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.76 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.52-4.49 (m, 2H), 3.72-3.65 (m, 2H), 2.79-2.75 (m, 2H), 1.72-1.68 (m, 2H), 1.50-1.45 (m, 2H), 1.44 (s, 9H). MS m/z: 491 (MH + ).
EJEMPLO 15 N-(2-amino-ciclohexa-1 ,5-dienil)-4-(4-tiazol-2-il-tetrahidro- p¡ran-4-il)-benzamida Ejemplo 15 (Compuesto a"0-10) Se siguió el mismo procedimiento para sintetizar el lnt-5 del Ejemplo 10 para sintetizar lnt-2 pero utilizando cloro-acetaldehído en metanol. Se utilizó el mismo procedimiento para obtener lnt-6 y el Compuesto 7 del Ejemplo 1 para sintetizar el Compuesto 4. 1 H-RMN (MeOD) d: 9.62 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.75 (d, J - 7.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.58 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.80- 3.72 (m, 2H), 3.50-3.45 (m, 2H), 2.64-2.60 (m, 2H), 2.40-2.32 (m, 2H). MS m/z: 380 (MH + ).
EJEMPLO 16 N-(2-aminofenil)-4-(1 -(4-metiltiazol-2-il)ciclopropil)benzamida Ejemplo 16 ( Compuesto a0-111 ) Se siguió un procedimiento similar al del Ejemplo 1 para obtener el compuesto del ti del título utilizando 1 -bromopropan- 2-ona. MS encontrado para C2oH19N30S como (M + H)+ 350.19. 1H RMN (400M Hz, dmso-d6): d: 9.65 (s, 1H), 7.95 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.53 (d, J =7.6 Hz, 2H), 7.13 (d, J =7.2 Hz, 1H), 6.97-6.92 (m, 2H), 6.74 (d, J =8.4 Hz, 1H), 6.57 (d, J =6.8 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.62-1.60 (m, 2H), 1.42-1.40 (m, 2H).
EJEMPLO 17 (S)-4-(1-(5-(2-amino-3-metilbutanoil)-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)ciclopropil)-N-(2-aminofenil)benzamida Ejemplo 17 (Compuesto aO-55) A una solución de ácido 4-[1 -(4,5,6, 7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-ciclopropil]-benzoico (100 mg, 0.333 mmol) en MeOH (3 ml_), éster de /V-hidrosuccinimida de ter-butoxicarbonil-L-valina (Boc-VAL-OSu) (1.0 eq) se agregó y calentó a temperatura de reflujo durante 2 horas. Después de que se completó la reacción, se extractó con con EtOAc. La fase orgánica se secó y se evaporó.
Se llevó a cabo un acoplamiento con hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1 - il)-A/,A/',A '-tetrametiluronio (HATU) siguiendo los mismos procedimientos del Ejemplo 1. El compuesto resultante se disolvió en 1N HCI y se agitó durante 1 hora. La mezcla resultante se evaporó y purificó mediante cromatografía de fase inversa para producir el compuesto del título. MS encontrado para C27H31 502S como (M + H)+ 490.49. 1H RMN (400M Hz, dmso-d6): d: 9.64 (s, 1H), 7.95 (d, J =8.4 Hz, 2H), 7.53 (d, J =8.4 Hz, 2H), 7.13 (d, J =7.2 Hz, 1H), 6.96-6.92 (m, 1H), 6.75 (d, J =8.0 Hz, 1H), 6.56 (t, J =6.4 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.73-4.61 (m, 2H), 4.44-4.40 (m, 1H), 3.82-3.49 (m, 3H), 1.59-1.58 (m, 2H), 1.42-1.41 (m, 2H), 0.86 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.78 (d, J =6.8 Hz, 3H), 0.75-0.73 (m, 2H).
EJEMPLO 18 A/-(2-a m mofen ¡I )-4-(4-(4-(6-clorop¡ ridin-3-il )tiazol-2-il)tetrahidropiran-4-il)benzamida Ejemplo 18 (Compuestoa"10-07) Se siguió un procedimiento similar al del Ejemplo 15 para obtener el compuesto del título utilizando 2-bromo-1 -(5-cloropiridin-3-il)etanona. MS encontrado para C26H23CIN4O2S como (M + H)+ 491.35. 1H RMN (400M Hz, dmso-d6): d: 8.94 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.34 (dd, J =8.4,6.0 Hz, 1H), 7.97-7.93 (m, 4H), 7.61 (d, J =8.8 Hz, 2H), 7.50 (d, J =8.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.07-7.02 (m, 1H), 6.86 (t, J =6.4 Hz, 1H), 6.76-6.71 (m, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.91-3.86 (m, 2H), 3.80-3.71 (m 2.81-2.78 (m, 2H), 2.53-2.46 (m, 2H).
EJEMPLO 19 N-(2-Amino-5-fluoro-fenil)-4-[1 -(4-piridin-3-il-tiazol-2 ciclopropil]-benzamida: Ejemplo 19 Compuestoa10-03) Se siguió un procedimiento similar al del Ejemplo 22 para obtener el compuesto del título utilizando éster fer-butílico de ácido (2-amino-4-fluoro-fenil)-carbámico. MS encontrado para C24H19FN4OS como (M + H)+ 431.43. 1H RMN (400M Hz, dmso-d6): d: 9.68 (s, 1H), 9.09 (d, J =1.6 Hz, 1H), 8.49 (dd, J =4.8,3.2 Hz, 1 H), 8.23-8.20 (m, 1H), 8.01-7.97 (m, 3H), 7.63 (dd, J = 6.4,1.6 Hz, 2H), 7.44-7.41 (m, 2H), 7.14 (dd, J =8.8, 7.6 Hz, 1H), 6.83-6.72 (m, 2H), 4.83 (s. 2H), 1.78-1.75 (m, 2H), 1.52-1.49 (m, 2H).
EJEMPLO 20 A/-(2-aminofenil)-4-(4-(4-(6-(pirrolidin-1 - il)piridin-3-il)tiazol-2-il)tetrahidropiran-4-il)benzamida 20 (Compuesto a'"l0-09) Se siguió un procedimiento similar al del Ejemplo 34 para obtener el compuesto del título utilizando pirrolidina en lugar de 1 -ciclopropil-piperazina. MS encontrado para C30H31 N502SaS (M + H)+ 526.36. 1H RMN (400M Hz, dmso-d6): d: 9.53 (s, 1H), 8.62 (dd, J =2.4, 2.2 Hz, 1H), 7.93 (dd, J =8.8,6.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J =8.4 Hz, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.53 (d, J =8.4 Hz, 2H), 7.07 (dd, J =7.6,6.8 Hz, 1H), 6.90-6.86 (m, 1H), 6.69 (dd, J =8.0,6.8 Hz, 1H), 6.53-6.49 (m, 1H), 6.43 (d, J =8.0 Hz, 1H), 4.81 10 (s, 2H), 3.72-3.68 (m, 2H), 3.62-3.57 (m, 2H), 3.37-3.33 (m, 4H), 2.60-2.59 (m, 2H), 2.39-2.33 (m, 2H), 1.90-1.87 (m, 4H). EJEMPLO 21 A/-(2-amino-5-(tiofen-2-¡l)fenil)-4-(4-(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)tetrahidropiran-4-il)benzamida Ejemplo 21 (Compuesto a"0-61) Se siguió un procedimiento similar al del Ejemplo 29 para obtener el compuesto del título utilizando éster fer-butílico de ácido (2-amino-4-tiofen-2-il-fen¡l)-carbám¡co. Se llevó a cabo la desprotección con una mezcla de ácido diclorometano/trifluoroacético (DCM/TFA) (1:1) a temperatura ambiente. MS encontrado para C29H30N4O2S2 como (M + H) + 531.02. 1H R N (400 Hz, dmso-d6): d: 9.63 (s, 1H), 20 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.49 (d, J =8.4 Hz, 2H), 7.39 (d, J =2.0 Hz, 1H), 7.28 (dd, J =4.8,4.0 Hz, 1H), 7.23 (dd, J =8.0,4.8 Hz, 1H), 7.16-7.15 (m, 1H), 6.99-6.96 (m, 1H), 6.73 (d, J =8.4 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 3.82-3.52 (m, 6H), 2.98-2.96 (m, 2H), 2.85-2.81 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.51-2.34 (m, 4H).
EJEMPLO 22 S-(2-amino-5-(tiofen-2-il)fenil)-4-(4-(4-(piridin-3-il)tiazol-2-il)tetrahidropiran-4-il)benzamida Ejemplo 22 (Compuesto a"10-04) Se disolvió 1 -piridin-3-il-etanona (2 g, 16.52 mmol) en una mezcla de AcOH (8 rnL) y HBr (4 rnl_). Después de agitar durante 20 minutos, se agregó Br2 (1.0 eq) en CHCI3 (3 ml_) en un período de 5 minutos. Cuando la reacción se completó, los sólidos se filtraron y se lavaron con agua y se extractaron con EtOAc. La fase orgánica se secó, se evaporó, y utilizó para el siguiente paso. El compuesto de éster metílico de ácido 4-(4-tiocarbamoil-tetrahidro-piran-4-il)-benzoico (300 mg, 1.075 mmol) se disolvió en MeOH (7 ml_) y 2-bromo-1 -piridin-3-il-etanona (1.2 eq) fue agregado y se sometió a reflujo a una temperatura de 85°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se lavó con una solución acuosa saturada de NaHC03 y posteriormente se extractó con EtOAc. La fase orgánica se secó, se evaporó y utilizó para el siguiente paso sin purificación alguna. Se disolvió el compuesto éster metílico de ácido 4-[4-(4-piridin-3-il-tiazol-2-il)-tetrahidro-piran-4-il]-benzoico (200 mg, 0.52 mmol) en MeOH y 1N NaOH. Después de que se completó la reacción, la mezcla se evaporó y acidificó lentamente con 1N HCI. El sólido formado se filtró y se utilizó para el siguiente paso sin purificación. El compuesto ácido 4-[4-(4-piridin-3-il-tiazol-2-il)-tetrahidro-piran-4-il]-benzoico HATU (171 mg, 1.1 eq), éster íer-butílico de ácido (2-amino-4-tiofen-2-il-fenil)-carbámico (136 mg, 1.1 eq), y DIPEA (0.14 mL, 2.0 eq) se disolvieron en DMF y calentaron a una temperatura de 50°C durante la noche. La mezcla de reacción se lavó con agua y extractó con EtOAc. La fase orgánica se secó, se evaporó, y re-disolvió en una mezcla de DCM y TFA (1:1). Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente la mezcla se evaporó y purificó mediante cromatografía de fase inversa para proporcionar el Ejemplo 22. MS encontrado para C30H26N4O2S2 como (M + H)+ 539.12. 1H RMN (400M Hz, dmso-d6): d: 9.64 (s, 1H), 9.12 (d, J =1.6 Hz, 1H), 8.49 (dd, J =4.8,3.2 Hz, 1H), 8.26-8.23 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.92 (d, J =8.4 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.43-7.28 (m, 2H), 7.27 (t, J =4.4 Hz, 1H), 7.22 (dd, J =8.4,6.1 Hz, 1H), 7.16-7.15 (m, 1H), 6.97 (dd, J =5.2,1.6 Hz, 1H), 6.72 (d, J =8.4 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 3.73-3.70 (m, 2H), 3.63-3.58 (m, 2H), 2.67-2.64 (m, 2H), 2.42-2.36 (m, 2H). EJEMPLO 23 /V-(2-amino-5-fluorofenil)-4-(4-(4-(piridin-3-¡l)tiazol-2-¡l)tetrahidrop¡ran-4-il)benzam¡da Ejemplo 23 (Compuesto a"10-03) Se siguió un procedimiento similar al del Ejemplo 9 para obtener el compuesto del título utilizando éster íer-butílico de ácido (2-amino-4-fluoro-fenil)-carbámico. MS encontrado para C2oH25FN402Sas (M + H) + 475.45. 1H RMN (400M Hz, dmso-d6): d: 9.58 (s, 1H), 8.52 (dd, J =4.8,3.2 Hz, 1H), 8.29- 8.26 (m, 1H),8.19 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.91 (d, J =8.4 Hz, 2H), 7.60 (d, J =8.8 Hz, 2H), 7.45 (dd, J =4.4,2.8 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.4,7.6 Hz, 1H), 6.82-6.72 (m, 2H), 4.78 (s, 2H) 3.76-3.73 (m, 2H), 3.66-3.61 (m, 2H), 2.70-2.63 (m, 2H), 2.43-2.40 (m, 2H).
EJEMPLO 24 /V-(2-aminofenil)-4-(4-(4-(6-(2-metoxietoxi)piridin-3-¡l)tiazol-2-il)tetrahidropiran-4-il)benzamida Ejemplo 24 (Compuesto a"10-11) Se siguió un procedimiento similar al del Ejemplo 34 para obtener el compuesto del título utilizando 2-metoxi-etanol en lugar de 1 -ciclopropil-piperazina. MS encontrado para C29H30N4O4S como (M + H)+ 531.08. 1H RMN (400M Hz, dmso-d6): d: 9.58 (s, 1H), 8.72 (d, J =2.0 Hz, 1H), 8.20 (dd, J =8.4,6.0 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.92 (d, J =8.4 Hz, 2H), 7.57 (d, J =8.4 Hz, 2H), 7.11 (d, J =7.2 Hz, 1H), 6.95-6.87 (m, 2H), 6.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.56 (t, J =7.2 Hz, 1H), 4.39-4.36 (m, 2H), 3.75-3.72 (m, 2H), 3.65-3.60 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 2.69-2.65 (m, 2H), 2.43-2.38 (m, 2H).
EJEMPLO 25 A-(2-aminofenil)-4-(4-(4-(6-(4-metilpiperazin-1 - il)piridin-3-il)tiazol-2-il)tetrahidropiran-4-il)benzamida Ejemplo 25 (Compuesto a"10-15) Se siguió un procedimiento similar al del Ejemplo 34 para obtener el compuesto del título utilizando 1 -metil-piperazina en lugar de 1 -ciclopropil-piperazina . MS encontrado para C31H34N602S como (M + H)+ 555.23. 1H RMN (400M Hz, dmso-d6): d: 9.53 (s, 1H), 8.66 (d, J =2.0 Hz, 1H), 7.89 (dd, J =8.4,7.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.53 (d, J =8.4 Hz, 2H), 7.07 (t, J =8.0 Hz, 1H), 6.90-6.83 (m, 2H), 6.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.51 (t, J =7.6 Hz, 1H), 3.71-3.49 (m, 12H), 2.63-2.60 (m, 2H), 2.39-2.34 (m, 2H), 2.22 (s, 3H).
EJEMPLO 26 A-(2-aminofenil)-4-(4-(6,7-dihidropirano[4,3-d]tiazol-2-il)tetrahidropiran-4-il )benzamida Ejemplo 26 (Compuesto Se mezclaron juntos DMF tetrahidro-piran-4-ona (100 mg, 1.0 mmol), trietilamina (TEA) (0.139 mL, 1.0 eq), y trimetilclorosilano (TMSCI) (0.127 rtiL, 1.0 eq) y calentaron a una temperatura de 80°C durante 2 horas. Después de que se llevó a cabo la reacción, la mezcla se evaporó y re-disolvió en THF NaOAc (16.3 mg) y A/-bromosuccinimida (NBS) (177 mg, 1.0 eq) se agregó a una temperatura de -78°C y se agitó durante 1 hora. Cuando la reacción se llevó a cabo, la mezcla se extractó con EtOAc y la fase orgánica se secó y evaporó para proporcionar 3-bromo-tetrahidro-piran-4-ona el cual se utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional. Siguiendo un procedimiento similar para reciclado, hidrólisis y acoplamiento HATU del Ejemplo 9 se produjo el compuesto del título. MS encontrado para C24H25N3O3S como (M + H)+ 436.23. 1H RMN (400M Hz, dmso-de): d: 9.53 (s, 1H), 7.86 (d, J =8.4 Hz, 2H), 7.47 (d, J =8.4 Hz, 2H), 7.08 (d, J =7.2 Hz, 1H), 6.91-6.87 (m, 1H), 6.69 (dd, J =8.0,6.8 Hz, 1H), 6.50 (t, J =6.4 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 3.85-3.82 (m, 2H), 3.68-3.52 (m, 4H), 2.73-2.70 (m, 2H), 2.54-2.18 (m, 4H).
EJEMPLO 27 4-(4-(5-acetil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)tetrahidropiran-4-il)-N-(2-aminofenil)benzamida Ejemplo 27 (Compuesto a"0-54) Se mezclaron juntos a temperatura ambiente ácido 4-[4-(4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-tetrahidro-piran-4-il]-benzoico (40 mg, 0.116 mmol) en piridina, una cantidad catalítica de 4-dimetilaminopiridina (DMAP), y Ac20 en exceso. Después de que se completó la reacción, la mezcla se evaporó, se lavó con agua, y se extractó con EtOAc. La fase orgánica se secó y evaporó para proporcionar ácido 4-[4-(5-acetil-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-tetrahidro-piran-4-il]-benzoico. Se siguió un procedimiento de acoplamiento HATU similar del Ejemplo 9 para obtener el compuesto del título. MS encontrado para C26H28N4O3S como (M + H)+ 477.58. 1H RMN (400M Hz, dmso-d6): d: 9.53 (s, 1H), 7.89 (d, J =8.4 Hz, 2H), 7.51 (t, J =8.4 Hz, 2H), 7.10 (d, J =7.2 Hz, 1H), 6.92 (t, J =7.6 Hz, 1H), 6.72 (d, J =8.0 Hz, 1H), 6.54 (t, J =7.6 Hz, 1H), 4.84 (s, 20 2H), 4.61-4.57 (m, 2H), 3.69-3.57. (m, 6H), 2.80-2.29 (m, 6H), 2.05-1.98 (m, 3H).
EJEMPLO 28 4-(4-(5-acetil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)tetrahidropiran-4-il)-N-(2-amino-5-(tiofen-2-il)fenil)benzamida Ejemplo 28 (Compuesto a"0-62) Se siguió un procedimiento similar al del Ejemplo 27 para obtener el compuesto del título utilizando éster íer-butílico de ácido (3-amino-4'-fluoro-bifenil-4-il)-carbámico. MS encontrado para C3oH3oN403S2 como (M + H)+ 559.56. 1H RMN (400M Hz, dmso-d6) d: 9.63 (s, 1H), 7.92 (d, J =8.2 Hz, 2H), 7.52 (t, J =7.2 Hz, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.31 (d, J =5.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J =3.6 Hz, 1H), 7.00 (dd, J =5.2,1.6 Hz, 1H), 6.76 (d, J =8.4 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.62-4.58 (m, 2H), 3.71- 3.55 (m, 6H), 2.85-2.69 (m, 2H), 2.57-2.33 (m, 4H), 2.06-2.00 (m, 3H).
EJEMPLO 29 N-(2-aminofenil)-4-(4-(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)tetrahidropiran-4-il)benzamida Ejemplo 29 (Compuesto a"0-50) Se agregó una solución metanólica de éster metílico de ácido 4-(4-tiocarbamoil-tetrahidro-piran-4-il)-benzoico (500 mg, 1.87 mmol) y éster etílico de ácido 3-bromo-4-oxo-p¡peridina-1 -carboxílico (1.0 gr, 2.0 eq) y se calentó en el microondas a una temperatura de 75°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se evaporó, se lavó con agua, y se extractó con EtOAc. La fase orgánica se secó y se evaporó para ser utilizada para el siguiente paso sin purificación adicional.
Se disolvió éster etílico de ácido 2-[4-(4-metoxicarbonil-fenil)-tetrahidro-piran-4-il]-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridina-5-carboxílico en MeOH y se agregó 4N NaOH. La mezcla se agitó a una temperatura de 50°C durante 24 horas. Después de que la hidrólisis se completó, la solución se evaporó y suspendió en agua. Se agregó lentamente HCI acuoso para permitir que la formación de precipitados fuera filtrada.
A 1 rnL de una solución acuosa de ácido 4-[4-(4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-tetrahidro-piran-4-il]-benzoico (40 mg, 0.116 mmol) se le agregó p-formaldehído. La mezcla se calentó a una temperatura de 50°C y se agitó durante 20 minutos. La mezcla se enfrió a una temperatura de 0°C y se agregó alfa-picolina-borano (15 mg, 1.2 eq), seguido de agitación durante la noche. La mezcla se evaporó y purificó mediante cromatografía de fase inversa. El acoplamiento HATU se llevó a cabo siguiendo el procedimiento del Ejemplo 9 utilizando benceno-1 ,2-diamina, seguido de purificación de base inversa para proporcionar el compuesto del título. MS encontrado para C25H28N O2S como (M + H)+ 449.10. 1H RMN (400M Hz, dmso-d6): d: 9.55 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.49 (d, J =8.4 Hz, 2H), 7.10 (d, J =8.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J =7.2 Hz, 1H), 6.72 (d, J =6.8 Hz, 1H), 6.54 (t, / 10 =7.2 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 3.70-3.67 (m, 2H), 3.59-3.54 (m, 2H), 3.46 (s, 2H), 2.71-2.62 (m, 4H), 2.55-2.52 (m, 2H), 2.34-2.30 (m, 5H).
EJEMPLO 30 N-(2-amino-5-fluorofenil)-4-(4-(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)tetrahidropiran-4-il)benzamicla Ejemplo 30 (Compuesto Se siguió un procedimiento similar al del Ejemplo 29 para obtener el compuesto del título utilizando éster fer-butílico de ácido (2-amino-4-fluoro-fenil)-carbámico. Se llevó a cabo la desprotección con una mezcla de DCM/TFA (1:1) a temperatura ambiente. MS encontrado para C25H27FN402S como (M + H)+ 467.23. 1H RMN (400M Hz, dmso-d6): d: 9.54 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.47 (d, 20 J =8.4 Hz, 2H), 7.08 (dd, J =8.8,7.6 Hz, 1H), 6.75-6.67 (m, 2H), 4.77 (s, 2H), 3.67-3.64 (m, 2H), 3.56-3.53 (m, 2H), 2.67-2.60 (m, 6H), 2.52-2.29 (m, 4H), 2.27 (s, 3H).
EJEMPLO 31 A-(2-amino-5-(tiofen-2-il)fenil)-4-(4-(4-(pirrolidin-1-ilmet¡l)tiazol-2-il)tetrahidropiran-4-il)benzamida (Compuesto a"0-26) Se siguió un procedimiento similar al del Ejemplo 32 para obtener el compuesto del título utilizando pirrolidina en lugar de 2-metoxi-etanol . MS encontrado para C30H32N4O2S2 como (M + H)+ 545.32. 1H RMN (400M Hz, dmso-d6): d: 9.64 (s, 1H), 7.93 (d, J =8.4 Hz, 2H), 7.51 (d, J =8.6 Hz, 2H), 7.41 (s, 1H) 7.35-7.31 (m, 2H), 7.26 (dd, J =8.2-5.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J =3.2 Hz, 1H), 7.05-7.00 (m, 1H), 6.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.76-3.70 (m, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.61-3.52 (m, 2H), 2.62-2.53 (m, 2H), 2.41-2.31 (m, 2H), 1.69-1.61 (m, 4H).
EJEMPLO 32 A/-(2-amino-5-(tiofen-2-¡l)fenil)-4-(4-(4-((2-metoxietoxi)metil)tiazol-2-il)tetrahidropiran-4-il)benzamida 32 (Compuesto a"0-28) A una solución de éster metílico de ácido 4-(4-tiocarbamoil-tetrahidro-piran-4-il)-benzoico (5.0 gr, 17.92 mmol) en DMF se le agregó éster 3-cloro-2-oxo-propílico de ácido acético (6.32 mL, 3.0 eq) y DIPEA (6.24 mL, 2.0 eq). La mezcla de reacción se calentó a una temperatura de 90°C durante 30 minutos en el microondas. La mezcla se dividió y posteriormente entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se secó con MgS04 y se evaporó bajo vacío. El sólido se utilizó para el siguiente paso sin purificación.
El éster metílico de ácido 4-[4-(4-acetoximetil-4-hidroxi-4,5-dihidro-tiazol-2-il)-tetrahidro-piran-4-il]-benzoico sólido se disolvió en eOH y se agregó un exceso de p-TsOH y se calentó en el microondas durante 20 minutos a una temperatura de 65°C. La mezcla de reacción se lavó con una solución saturada de NaHC03 y se extractó con EtOAc. La fase orgánica se secó con MgS04 y se evaporó bajo vacío.
Se disolvió el compuesto éster metílico de ácido 4-[4-(4-hidroximetil-tiazol-2-il)-tetrahidro-piran-4-il]-benzoico (2.0 gr, 6.00 mmol) en DCM y posteriormente se agregaron sCI (1.67 mL 3.5 eq) y TEA (1.80 mL, 2.0 eq) a una temperatura de 0°C y se agitaron durante 2 horas. Cuando la reacción se completó, se agregó HCI acuoso 1N a la mezcla de reacción. La fase orgánica se separó y se secó sobre MgS04 y se evaporó bajo vacío condiciones de vacío para proporcionar el éster metílico de ácido 4-[4-(4-metanosulfoniloximetil-tiazol-2-il)-tetrahidro-piran-4-il]-benzoico sólido que se utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional.
El compuesto éster metílico de ácido 4-[4-(4- metanosulfoniloximetil-tiazol-2-il)-tetrahidro-piran-4-il]-benzoico (50 mg, 0.121 mmol) se disolvió en 2-metoxi-etanol en exceso (1 mL), y se agregó a la solución íer-butóxido de potasio (13 mg, 1.0 eq). La mezcla se calentó a una temperatura de 90°C durante 30 minutos en el microondas. La mezcla de reacción se evaporó, y se extractó con EtOAc. La fase orgánica se secó sobre MgS0 y se evaporó para proporcionar el sólido el cual se utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional. Se llevó a cabo hidrólisis y acoplamiento HATU siguiendo los procedimientos del Ejemplo 64. MS encontrado para C29H3iN304S2 como ( + H)+ 550.09. 1H RMN (400M Hz, dmso-d6): d: 9.64 (s, 1H), 7.93 (d, J =8.4 Hz, 2H), 7.53 (d, J =8.4 Hz, 2H), 7.48 (s, 1H) 7.42 (s, 1H), 7.31 (d, J =5.2 Hz, 1H), 7.25 (dd, J =8.0-6.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J =3.2 Hz, 1H), 7.05-7.00 (m, 1H), 6.73 (d, J =8.0 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H) 3.73-3.68 (m, 2H), 3.61-3.51 (m, 6H), 3.46-3.40 (m, 2H), 2.21 (s, 3H) 2.62-2.53 (m, 2H), 2.42-2.32 (m, 2H).
EJEMPLO 33 N-(2-amino-5-(tiofen-2-il)fenil)-4-(4-(4-(morfolinometil)tiazol-2-il)tetrahidropiran-4-il)benzamida a"0-30) Se siguió un procedimiento similar al del Ejemplo 32 para obtener el compuesto del título utilizando morfolina en lugar de 2-metoxi-etanol. MS encontrado para C30H32N4O3S2 como ( + H)+ 561.20. 'H RMN (400M Hz, dmso-d6): d: 9.65 (s, 1H), 7.92 (d, J =8.2 Hz, 2H), 7.51 (d, J =8.4 Hz, 2H), 7.41 (s, 1H) 7.32 (d, J =5.4 Hz, 1H), 7.25 (dd, J =8.6,6.1 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.01 (t, J =5.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J =8.0 Hz, 1H), 5.1 (s, 2H), 3.74-3.70 (m, 2H), 3.61-3.52 (m, 6H), 2.65- 2.54 (m, 2H), 2.45-2.30 (m, 6H).
EJEMPLO 34 A/-(2-aminofenil)-4-(4-(4-(6-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)piridin-3-il)tiazol-2-il)tetrahidropiran-4-il)benzamida Ejemplo 34 Compuesto a"10-17) Se combinó éster metílico de ácido 4-(4-tiocarbamoil-tetrahidro-piran-4-il)-benzoico (700 mg, 2.50 mmol), en MeOH con 2-bromo-1 -(6-cloro-piridin-3-il)-etanona (800 mg, 1.1 eq) y se calentó a una temperatura de 65°C durante 2 horas. Después de que se completó la reacción, la mezcla de reacción se evaporó, se diluyó con EtOAc, y se lavó NaHC03 acuoso saturado y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgS04 y se evaporó.
Se disolvió éster metílico de ácido 4-{4-[4-(6-cloro-piridin-3-il)-tiazol-2-il]-tetrahidro-piran-4-il}-benzoico en MeOH y se agregó 1N NaOH. Después de que se llevó a cabo la reacción, la mezcla de reacción se evaporó, suspendió en agua, y se neutralizó con 1N HCI. Los sólidos formados se recolectaron mediante filtración. Posteriormente los sólidos se suspendieron en acetonitrilo y se filtraron para tener un producto limpio ácido 4-{4-[4-(6-cloro-piridin-3-il)-tiazol-2-il]-tetrahidro-piran-4-il}-benzoico. El compuesto de ácido 4-{4-[4-(6-cloro-piridin-3-il)-tiazol-2-il]-tetrahidro-piran-4-il}-benzoico (150 mg, 0.375 mmol) se disolvió en DMF. Posteriormente se agregaron 1 -ciclopropil-piperazina (82 mg, 1.1 eq), y DIPEA (0.2 mL, 3.2 eq), y la mezcla de reacción se calentó en el microondas a una temperatura de 90°C durante 30 minutos. Después de que la mezcla se llevó a cabo, la mezcla de reacción se extractó con EtOAc. La fase orgánica se secó con MgS04 y se evaporó para tener el material sólido ácido 4-(4-{4-[6-(4-ciclopropil-piperazin-1 - ¡ I )-p i r¡ d i n-3-il]-tiazol-2-il}-tetrah id ro- pira ?-4-il)- benzoico.
Se disolvieron en DMF ácido 4-(4-{4-[6-(4-ciclopropil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-tiazol-2-il}-tetrahidro-piran-4-il)-benzoico (60 mg, 0.122 mmol), benceno-1 ,2-diamina (26 mg, 2.0 eq), HATU (56 mg, 1.2 eq), y DIPEA (0.042 mL, 2.1 eq) y se agitaron a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de que la reacción se completó, la mezcla de reacción se extractó con EtOAc y agua. La fase orgánica se secó con MgS04 y se evaporó. El sólido se purificó mediante cromatografía de fase inversa para producir el compuesto del título. S encontrado para CaaHseNeOzS como (M + H)+ 581.56. 1H RMN (400M Hz, dmso-de): d: 9.24 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.68 (d, J =6.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J =8.2 Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.23 (d, J =8.4 Hz, 2H), 6.79 (d, J =7.2 Hz, 1H), 6.62-6.51 (m, 2H), 6.41 (d, J =7.4 Hz, 1H), 6.22 (t, J =5.2 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.45-3.38 (m, 2H), 3.32-3.25 (m, 2H), 3.18-3.11 (m, 4H), 2.38-2.22 (m, 6H), 2.15-2.05 (m, 2H), 1.31-1.23 (m, 1H), 0.12-0.1 (m, 4H).
EJEMPLO 35 N-(2-am¡nofenil)-4-(4-(4-(6-(piperazin-1 - i l)piri din-Sil )tiazol-2-il)tetrahidropiran-4-il)benzamida Ejemplo 35 (Pompuesto a"10-13) Se siguió un procedimiento similar al del Ejemplo 34 para obtener el compuesto del título utilizando éster fer-butilico de ácido piperazina-1 -carboxílico en lugar de 1 -ciclopropil-piperazina. Se tomó un paso adicional. La amina se desprotegió con una mezcla 1 :1 de TFA y DCM a temperatura ambiente y se purificó mediante cromatografía de fase inversa para proporcionar N-(2-amino-fenil)-4-{4-[4-(6-piperazin-1 -il-piridin-3-il)-tiazol-2-il]-tetrahidro-piran-4-il}-benzamida. MS encontrado para C3oH32 602S como (M + H)+ 541.16. H RMN (400M Hz, dmso-de) d: 9.54 (s, 1H), 8.67 (d, J =2.0 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 8.8,2.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J =8.4 Hz, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.53 (d, J =8.8 Hz, 2H), 7.07 (d, J =8.0 Hz, 1H), 6.91-6.84 (m, 2H), 6.69 (d, J =6.8 Hz, 1H), 6.51 (t, J =8.4 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 3.71-3.68 (m, 2H), 3.61-3.57 (m, 2H), 3.52-3.49 (m, 4H), 2.89-2.87 (m, 4H), 2.64- 2.60 (m, 2H), 2.42-2.34 (m, 2H).
EJEMPLO 36 N-(4-amino-4'-fluorobifenil-3-il)-4-(4-(tiazol-2-il)tetrahidropiran-4-il)benzamida pompuesto a"0-11) Se siguió un procedimiento similar al del Ejemplo 64 para obtener el compuesto del título utilizando éster metílico de ácido (3-amino-4'-fluoro-bifenil-4-il)-carbámico en lugar de éster metílico de ácido (2-amino-4-tiofen-2-il-fenil )-carbámico. MS encontrado para C27H24FN3O2S como (M + H)+ 474.32. 1H RMN (400M Hz, dmso-d6): d: 9.63 (s, 1H), 7.92 (d, J =8.4 Hz, 2H), 7.74 (d, J =3.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J =7.2 Hz, 1H), 7.55-7.50 (m,6H), 7.45 (s, 1H), 7.26 (dd, J =8.4,6.4 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 6.80 (d, J =8.4 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.71-3.70 (m, 2H), 3.60-3.49 (m, 2H), 2.64-2.60 (m, 2H), 2.42-2.32 (m, 2H).
EJEMPLO 37 N-(2-amino-5-(tiofen-2-il)fenil)-4-(4-(4-etoxitiazol-2-il)tetrahidrop ira n-4-il)benza mida Se disolvieron el compuesto A (0.49 g, 1.8 mmol) y cloroacetato de etilo (1.11 mL, 10.4 mmol) en EtOH (15 mL). La mezcla resultante se calentó a una temperatura de 60°C durante la noche, se concentró, y purificó mediante cromatografía de gel de sílice (1% MeOH/DCM) para producir el Compuesto B (0.35 g, 58%). MS m/z: 348 (MH*). Compuesto B (0.35 g, 1.0 mmol) se hidrolizó con NaOH 2N (5 mL) y THF (2 mL) para proporcionar el ácido correspondiente, Compuesto C (0.30 g, 90%). MS m/z: 334 (MH*). Compuesto C (0.20 g, 0.6 mmol) se acopló con la amina Compuesto D (0.18 g, 0.6 mmol) en la presencia de HATU (0.46 g, 1.2 mmol) y trietilamina (0.25 ml_, 1.8 mmol) en DMF (10 rnL) para producir la amina cruda, Compuesto E. MS m/z: 606 (MH + ). El Compuesto E se trató con HCI/dioxano 4N, se concentró y purificó mediante HPLC de preparación para producir el Ejemplo 37 (0.041 g, 13% durante dos pasos). MS (CzyHzyNaOsSz) m/z: 506 (MH + ). RMN 1H (dmso-d6): d 9.66 (s, 1H), 7.94 (d, J =8.4 Hz, 2H), 7.52(d, J =8.4 Hz, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.31 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J =2.4 Hz, 1H), 7.02 (t, J =3.2 Hz, 1H), 6.87 (d, J =8.4 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.01 (q, J =7.2 Hz, 2H), 3.68 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 2.53 (m, 2H), 2.31 (m, 2H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
EJEMPLO 38 4-(4-(1 H-tetrazol-5-il)tetrahidropiran-4-il)-N-(2-amino-5-(tiofen-2-il)fenil)benzamida Ejemplo 38 (Compuesto g-03) Una solución de éster metílico de ácido 4-(4-ciano-tetrahidro-piran-4-il)-benzoico (400 mg, 1.63 mmol), azida de trimetilsililo (TMSN3) (40 mg, 2.1 eq), y Bu2Sn(0) (40 mg, 1.0 eq) en DME se calentó en el microondas a una temperatura de 150°C durante 4 horas. Después de que la reacción se llevó a cabo la mezcla se lavó con agua y se extractó con EtOAc. La fase orgánica se secó y se evaporó para proporcionar éster metílico de ácido 4-[4-(1 H-tetrazol-5-il)-tetrahidro-piran-4-il]-benzoico.
Se llevaron a cabo el acoplamiento de hidrólisis HATU y desprotección de amina siguiendo los mismos procedimientos del Ejemplo 64. MS encontrado para C23H22 6O2S como (M + H)+ 447.56. 1H RMN (400M Hz, dmso-d6): d: 9.64 (s, 1H), 7.92 (d, J =8.4 Hz, 2H), 7.42-7.35 (m, 3H), 7.28 (d, J =5.4 Hz, 1H), 7.22 (dd, J =4.0,3.6 Hz, 1H), 7.15 (t, J =6.0 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 8.4,6.4 Hz, 1H), 6.73 (d, J =6.4 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.83-3.73 (m, 2H), 3.33-3.25 (m, 2H), 2.66-2.60 (m, 2H), 2.32-2.22 (m, 2H), 1.4 (s, 1H).
EJEMPLO 39 4-(4-( 1 H-tetrazol-5-il)tetrahidropiran-4-il)-N-(4-amino-4'-fluorob¡fen¡l-3-il)benzamida Ejemplo 39 (Compuesto g-02) Se siguió un procedimiento similar al del Ejemplo 38 para obtener el compuesto del título utilizando éster fer-butílico de ácido (3-amino-4'-fluoro-bifenil-4-il)-carbámico en lugar de éster fer-butílico de ácido (2-amino-4-tiofen-2-il-fenil)-carbámico. MS encontrado para C25H23FNe02 como (M + H)+ 459.41. 1H RMN (400M Hz, dmso-d6): d: 9.65 (s, 1H), 8.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.55-7.50 (m, 2H), 7.45-7.35 (m, 3H), 7.25 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.15 (t, J =8.0 Hz, 2H), 6.81 (d, J =8.4 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.85-3.78 (m, 2H), 3.35-3.28 (m, 2H), 2.70-2.62 (m, 2H), 2.33-2.28 (m, 2H), 2.42 (s, 1H).
EJEMPLO 40 /V-(4-amino-4'-fluorobifenil-3-il)-4-(4-(4-etoxitiazol-2-il)tetrahidropiran-4-il)benzamida Se acopló el compuesto C (0.10 g, 0.3 mmol) con la amina, Compuesto F (0.092 g, 0.3 mmol) en la presencia de HATU (0.23 g, 0.6 mmol), y trietilamina (0.15 mL, 1.1 mmol) en DMF (5 mL) para proporcionar la amida cruda Compuesto G. MS m/z: 618 (MH*). El Compuesto G crudo se trató con HCI/dioxano 4N, se concentró y purificó mediante HPLC de preparación para proporcionar el Ejemplo 40. (0.021 g, 14% durante dos pasos).
MS (C29H28FN303S) m/z: 518 (MH + ). R N H RMN (dmso-d6): d 9.67 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.52 (m, 4H), 7.43 (s, 1H), 7.25 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.17 (t, J =8.8 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.00 (q, J =7.2 Hz, 2H), 3.68 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 2.32 (m, 2H), 1.28 (t, J =7.2 Hz, 3H).
EJEMPLO 41 N-(2-aminofenil)-4-(4-(4-(pirazin-2-il)tiazol-2-il)tetrahidropiran-4-il)benzamida Ejemplo 41 (Compuesto a"12-01) Se siguió un procedimiento similar al del Ejemplo 9 para obtener el compuesto del título utilizando 2-bromo-1 -(pirazin-2-il)etanona. MS encontrado para C25H23N502S como (M + H) + 458.25. 1H RMN (400M Hz, dmso-d6): d: 9.59 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.93 (d, J =8.0 Hz, 2H), 7.60 (d, J =8.2 Hz, 2H), 7.11 (d, J =7.6 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.73 (d, J =7.6 Hz, 2H), 6.54 (t, J =7.2 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.74-3.62 (m, 4H), 2.72-2.50 (m, 4H).
EJEMPLO 42 /V-hidroxi-4-(4-(4-(piridin-3-il)tiazol-2-il)tetrahidropiran-4-il)benzamida Ejemplo 42 (Compuesto a"10-01) Se siguió un procedimiento similar al del Ejemplo 22 para obtener el compuesto del título utilizando 0-(1 , 1 ,2,2-tetrametil-propil)-hidroxilamina. La desprotección del grupo TBS se realizó calentando la hidroxilamina protegida con 1N HCI durante 30 minutos. MS encontrado para C20H19N3O3S como (M + H)+ 382.65. 1H RMN (400M Hz, dmso-de): d: 11.14 (s, 1H), 9.14 (d, J =1.6 Hz, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.51 (dd, J =4.8-3.2 Hz, 1H), 8.28-8.19 (m, 1H), 7.69 (d, J =8.4 Hz, 2H), 7.52 (d, J =8.4 Hz, 2H), 7.46-7.43 (m, 1H), 3.75-3.73 (m, 2H), 3.62-3.58 (m, 2H), 2.67-2.64 (m, 2H), 2.40- 2.33 (m, 2H).
EJEMPLO 43 /V-hidroxi-4-(4-(tiazol-2-il)tetrahidropiran-4-il)benzamida Se siguió un procedimiento similar al del Ejemplo 64 para obtener el compuesto del título utilizando 0-( 1 , 1 ,2,2-tetrametil-propil)-hidroxilamina en lugar de éster fer-butílico de ácido (2- amino-4-tiofen-2-il-fen¡l)-carbám¡co. Se llevó a cabo la desprotección del grupo TBS calentando la hidroxilamina protegida con 1N HCI durante 30 minutos. MS encontrado para C15H16N203S como (M + H)+ 305.12. 1H RMN (400M Hz, dmso-d6): d: 11.08 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 7.68 (d, J =3.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.60 (d, J =3.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J =8.4 Hz, 2H), 3.69-3.64 (m, 2H), 3.50-3.45 (m, 2H), 2.56-2.52 (m, 2H), 2.32-2.25 (m, 2H).
EJEMPLO 44 A/-hidroxi-4-(4-(4-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)tiazol-2-il)tetrahidropiran-4-il)benzamida Ejemplo 44 (Compuesto a"l0-14) Se mezclaron en DMF ácido 4-(4-{4-[6-(4-metil-piperazin-1 -il)-piridin-3-il]-tiazol-2-il}-tetrahidro-piran-4-il)-benzoico (200 mg, 0.215 mmol), HATU (90 mg, 1.1 eq), H2N-OTBS (2.0 eq), y TEA (0.1 ml_, 3 eq) y se agitaron durante 2 horas. La mezcla de reacción se lavó con agua y posteriormente se extractó con EtOAc. La fase orgánica se evaporó, se suspendió en 1N HCI, y se evaporó lentamente a una temperatura de 50°C durante 30 minutos para proporcionar el compuesto del título. MS encontrado para C25H29N5O3S como (M + H)+ 480.15. 1H RMN (400M Hz, dmso-de): d: 11.13 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.68 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.00 (dd, J =8.8,6.4 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.68 (d, J =8.4 Hz, 2H), 7.50 (d, J =8.4 Hz, 2H), 6.87 (d, J =8.8 Hz, 1H), 3.73-3.70 (m, 2H), 3.61-3.56 (m, 2H), 3.53-3.50 (m, 4H), 2.65-2.60 (m, 2H), 2.44-2.20 (m, 4H), 2.38-2.32 (m, 2H), 2.22 (s, 3H).
EJEMPLO 45 A-(2-amino-5-(5-clorotiofen-2-il)fenil)-4-(4-(tiazol-2-il)tetrahidropiran-4-il)benzam¡da 45 Compuesto a"0-14) Se siguió un procedimiento similar al del Ejemplo 64 para obtener el compuesto del título utilizando éster fer-butílico de ácido [2-amino-4-(5-cloro-tiofen-2-il)-fenil]-carbámico en lugar de éster fer-butílico de ácido (2-amino-4-tiofen-2-il-fenil)-carbámico. MS encontrado para C27H24F 3O2S como (M + H) + 474.22. 1H RMN (400M Hz, dmso-d6): d: 9.64 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.73 (d, J =3.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J =3.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J =8.4 Hz, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.20 (dd, J =8.4,6.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J =4.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J =4.1 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.73-3.70 (m, 2H), 3.57-3.52 (m, 2H), 2.63-2.59 (m, 2H), 2.40-2.35 (m, 2H).
EJEMPLO 46 A/-(2-amino-5-(5-metiltiofen-2-il)fenil)-4-(4-(tiazol-2-M)tetrahidropiran-4-il)benzamida Ejemplo 46 (Compuesto Se siguió un procedimiento similar al del Ejemplo 64 para obtener el compuesto del título utilizando éster rer-butílico de ácido [2-amino-4-(5-metil-t¡ofen-2-il)-fenil]-carbámico en lugar de éster fer-butílico de ácido (2-amino-4-tiofen-2-il-fenil)-carbámico. MS encontrado para C26H25 3O2S2 como (M + H)* 476.07. H RMN (400 Hz, dmso-d6): d: 9.61 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.72 (d, J =3.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J =3.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J =8.4 Hz, 2H),, 7.32 (s, 1H), 7.18 (d, J =5.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J =4.2 Hz, 1H), 6.72 (d, J =8.2 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.06 (s, 2H) 3.74-3.68 (m, 2H), 3.58-3.50 (m, 2H), 2.66-2.56 (m, 2H), 2.38 (s, 3H) 2.42-2.33 (m, 2H).
EJEMPLO 47 /V-(2-aminofenil)-4-(4-(4-(4-(4-metilpiperazin-1 - il)fenil)tiazol-2-il)tetrahidropiran-4-il)benzamida Ejemplo 47 (Compuesto a"0-34) Se disolvieron el Compuesto H (0.62 g, 2.2 mmol), y Compuesto I (0.65 g, 2.3 mmol) en MeOH (10 mL). La mezcla resultante se agitó durante la noche, se concentró, y purificó mediante HPLC de preparación para proporcionar el Compuesto J (0.54 g, 54%). MS m/z: 458, 460 (MH + ). Se agitó durante 10 minutos una solución de tris(dibenzilidenoacetona)dipaladio (0) (Pd2(dba)3, 0.054 g, 0.059 mmol) y 2,2'-bis(difenilfosfino)-1 , 1 '-binaftilo (BINAP, 0.1 I g, 0.18 mmol) en dioxano (10 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno antes de la adición del Compuesto J (0.54 g, 1.2 mmol) y /V-metilpiperazina (0.27 mL, 2.4 mmol). Después de que la muestra se agitó durante 10 minutos, la solución resultante se trató con KO'Bu (0.20 g, 1.8 mmol). La mezcla se agitó y calentó a una temperatura de 80°C durante la noche, posteriormente se enfrió y trató con EtOAc y filtró. La solución se lavó con salmuera, se secó, concentró y purificó mediante HPLC de preparación para proporcionar el Compuesto K (0.18 g, 31%). MS m/z: 478 (MH+). El compuesto K (0.18 g, 0.4 mmol) se hidrolizó con NaOH acuoso 2N (5 mL) y THF (2 mL). Posteriormente se acopló con fenilenodiamina (0.062 g, 0.6 mmol) en la presencia de HATU (0.28 g, 0.7 mmol) y TEA (0.16 mL, 1.1 mmol) en DMF (5 mL). La mezcla resultante se purificó mediante HPLC de preparación para proporcionar el compuesto del título (0.018 g, 9%). MS (C32H35N5O2S) m/z: 555 (MH + ). 1H RMN (dmso-de) d 9.57 (s, 1H), 7.90 (d, J =8.4 Hz, 2H), 7.78 (d, J =8.8 Hz, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.55 (d, J =8.4 Hz, 2H), 7.11 (d, J =6.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J =8.8 Hz, 2H), 6.91 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.72 (d, J =8.0 Hz, 1 H), 6.54 (t, J =8.4 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.74 (m, 2H), 3.64 (m, 2H), 3.28 (m, 4H), 3.17 (m, 4H), 2.65 (m, 2H), 2.40 (m, 2H), 2.23 (s, 3H).
EJEMPLO 48 A/-(4-amino-4'-fluorobifenil-3-il)-4-(1 -(tiazol-2-il)ciclopropil)benzamida Ejemplo 48 (Compuesto aO-79) Se siguió un procedimiento similar al del Ejemplo 64 para obtener el compuesto del título utilizando éster metílico de ácido 4-(1 -ciano-ciclopropil)-benzoico en lugar de éster metílico de ácido 4-(4-ciano-tetrahidro-piran-4-il)-benzoico. MS encontrado para C25H20FN3OS como (M + H)+ 430.21. 1H RMN (400M Hz, dmso-d6): d: 9.73 (s, 1H), 7.99 (d, J =8.4 Hz, 2H), 7.64 (d, J =3.2 Hz, 1H), 7.57-7.52 (m, 4H), 7.47-7.44 (m, 2H), 7.26 (dd, J =8.0-6.0 Hz, 1H), 7.18 (t, J =8.8 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.08 (s,2H), 1.65-1.62 (m, 2H), 1.46-1.43 (m, 2H). EJEMPLO 49 A/-(2-amino-5-(tiofen-2-il)fenil)-4-(4-(2,3-dihidropirid¡n-2-il)tetrahidropiran-4-il)benzamida Ejemplo 49 (Compuesto f-03) Al éster metílico de ácido 4-(4-ciano-tetrahidro-piran-4-il)-benzoico (200 mg, 0.81 mmol) en tolueno se le agregó etinil-trimetil-silano (800 mg, 10 eq) y CpCo(CO)2 (0.2eq). La mezcla se irradió con luz de 400 nm bajo condiciones de agitación durante 2 días. Se eliminó el tolueno mediante evaporación. Los sólidos se lavaron con agua y el compuesto se extractó con EtOAc. La fase orgánica se secó y se evaporó. Se disolvió éster metílico de ácido 4-[4-(4,6-bis-trimetilsilanil-piridin-2-il)-tetrahidro-piran-4-il]-benzoico en THF y se agregó TBAF en exceso. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Después de que la reacción se llevó a cabo, se extractó con EtOAc. La fase orgánica se evaporó para hacer utilizar el siguiente paso. Se llevaron a cabo la hidrólisis HATU acoplamiento, y desprotección de amina siguiendo los procedimientos del Ejemplo 64 utilizando éster fer-butílico de ácido (2-amino-4-tiofen-2-il-fenil)-carbámico en lugar de éster fer-butílico de ácido (3-amino-4'-fluoro-bifenil-4-il)-carbámico. MS encontrado para C27H25N3O2S como (M + H)+ 456.26. 1H RMN (400M Hz, dmso-de): d: 9.59 (s, 1H), 8.51 (t, J =4.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J =8.4 Hz, 2H), 7.70-7.66 (m, 1H), 7.47 (d, J =8.8 Hz, 2H), 7.39 (d, J =8.8 Hz, 2H), 7.30 (t, J =4.0 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.4,6.0 Hz, 1H), 7.18-7.14 (m, 2H), 7.01-6.99 (m, 1H), 6.75 (d, J =8.4 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 3.64-3.67 (m, 2H), 3.58-3.46 (m, 2H), 2.72-2.69 (m, 2H), 2.34-2.29 (m, 2H).
EJEMPLO 50 A/-(2-amino-5-(tiofen-2-il)fenil)-4-(1-(tiazol-2-il)ciclopropil)benzamida Ejemplo 50 (Compuesto aO-80) Se siguió un procedimiento similar al del Ejemplo 64 para obtener ei compuesto del título utilizando éster metílico de ácido 4-(1 -ciano-ciclopropil)-benzoico en lugar de éster metílico de ácido 4-(4-ciano-tetrahidro-piran-4-il)-benzoico. MS encontrado para C23H19N3OS2 como (M + H)+ 418.20. 1H RMN (400M Hz, dmso-d6): d: 9.73 (s, 1H), 7.99 (d, J =8.4 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J =8.4 Hz, 2H), 7.45-7.35 (m, 2H), 7.22 (dd, J =5.2,4.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J =2.8 Hz, 1H), 6.78 (d, J =8.4 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 1.65-1.62 (m, 2H), 1.46-1.43 (m, 2H).
EJEMPLO 51 A-(2-amino-5-(tiofen-2-il)fenil)-4-(4-(5-(piridin-3-il)tiazol-2-il )tetrahidropiran-4-il)benzamida Ejemplo 51 (Compuesto a"0-40) A una mezcla de 4-(4-(tiazol-2-il)-tetrahidro-2H-piran-4-il)benzoato de metilo (570 mg, 1.88 mmol) en DMF (5 mL) se le agregó una solución 1M de bromo en DMF (1.9 mL, 1.88 mmol). Después de 2 horas, se agregó una solución 1M adicional de bromo en DMF (1.9 mL, 1.88 mmol). La mezcla de reacción se concentró posteriormente hasta la mitad de su volumen y se vertió en agua (25 mL). El sólido resultante se filtró y se lavó con agua y se secó para proporcionar 4-(4-(5-bromotiazol-2-il)-tetrahidro-2H-piran-4-il)benzoato de metilo. 1H RMN (400 Hz, dmso-de): d 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 2H); 7.58 (s, 1 H); 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 2H); 3.87 (s, 3 H); 3.91-3.84 (m, 2H); 3.73-3.68 (m, 2H); 2.63-2.59 (m, 2H); 2.41-2.37 (m, 2H); MS encontrado para C16Hi6BrN03S (m/z): 3840.3 [M + + 1].
Una mezcla de ácido piridin-3-ilborónico (128 mg, 1.05 mmol), 4-(4-(5-bromotiazol-2-il)-tetrahidro-2H-piran-4-il)benzoato de metilo (200 mg, 0.52 mmol), carbonato de potasio (144 mg, 1.05 mmol), y PdCI2(dppf) (76 mg, 0.11 mmol) en tolueno/etanol/agua (2 mL/1 mL/1 mL) se calentó en un microondas (Emry's Optimizer) a una temperatura de 100°C durante 20 minutos. Posteriormente la mezcla de reacción se vertió en una mezcla de EtOAc/hexanos y el sólido resultante se filtró y secó. El sólido seco se utilizó para el siguiente paso sin purificación. MS encontrado para C21H20 2O3S (m/z): 381.20 [M ++l]. Al éster crudo anterior en metanol (5 mL) y THF (2 mL), se le agregó NaOH (1.0 M, 5.0 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó posteriormente con agua y se acidificó con 1N HCI a un pH de aproximadamente 7. Posteriormente la solución acuosa se concentró y diluyó con metanol. Los sólidos se filtraron. Posteriormente el filtrado se concentró y utilizó para el siguiente paso. MS encontrado para C20H18 2O3S (m/z): 367.39 [M + + 1]. Al ácido carboxílico crudo anterior en NMP (3 mL), se le agregó HATU (300 mg, 0.76 mmol), 2-amino-4-(tiofen-2-¡l)fenilcarbamato de fer-butilo (303 mg, 1.05 mmol) y N-metilmorfolina (NMM) (0.3 mL, 2.62 mmol) y se agitó a una temperatura de 50°C durante 16 horas. Posteriormente la mezcla de reacción se diluyó con agua y acetonitrilo/metanol y el sólido resultante se filtró y lavó con agua y se secó para proporcionar 2-(4-(4-(5-(piridin-3-il)tiazol-2-il)-tetrahidro-2H-piran-4-il)benzamido)-4-(tiofen-2-il)fenilcarbamato de rer-butilo. MS encontrado para como (M + H)+ 639.17. Al compuesto protegido por butoxicarbonilo (Boc) anterior se le agregó 4.0 M HCI dioxano (6.0 rnL) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Posteriormente la mezcla de reacción se concentró y diluyó con agua y acetonitrilo y se purificó directamente mediante HPLC de preparación seguido de liofilización para proporcionar el compuesto del título. MS encontrado para C30H26N4O2S2 como (M + H)+ 538.91. 1H RMN (400M Hz, dmso-d6): d 9.68 (s, 1H); 8.82 (s, 1H); 8.50 (d, J = 3.6 Hz, 1H); 8.25 (s, 1H); 7.99-7.95 (m, 3H); 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 2H) 7.41-7.39 (m, 2H); 7.32-7.19 (m, 4H); 7.02-7.00 (m, 1H); 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 5.12 (brs, 2H); 3.76-3.73 (m, 2H); 3.65-3.60 (m, 2H); 2.66-2.63 (m, 2H) ; 2.41-2.39 (m, 2H).
EJEMPLO 52 A/-(2-amino-5-(5-metiltiofen-2-il)fenil)-4-(1 -(tiazol-2-il)ciclopropil)benzamida Ejemplo 52 (Compuesto aO-81 ) Se siguió un procedimiento similar al del Ejemplo 64 para obtener el compuesto del título utilizando éster metílico de ácido 4-(1 -ciano-ciclopropil)-benzoico en lugar de éster metílico de ácido 4-(4-ciano-tetrahidro-piran-4-il)-benzoico. MS encontrado para C24H21 3OS2 como (M + H)+ 432.23. 1H RMN (400M Hz, dmso-de): d: 9.71 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.64 (d, J =3.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J =8.4 Hz, 2H), 7.45 (d, J =2.8 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.18 (dd, J =8.4,6.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J =3.6 Hz, 1H), 6.75 (d, J =8.4 Hz, 1H), 6.69-6.68 (m, 1H), 5.08 (s,2H), 2.39 (s, 3H), 1.64-1.62 (m, 2H), 1.46-1.44 (m, 2H).
EJEMPLO 53 A/-hidroxi-4-(4-(4-(pirazin-2-il)tiazol-2-il)tetrahidropiran-4-il)benzamida Ejemplo 53 (Compuesto a" 12-02) Se siguió un procedimiento similar al del Ejemplo 22 para obtener el compuesto del título utilizando 2-bromo-1 -(pirazin-2-il)etanona. MS encontrado para Ci9H18N403S como (M + H)+ 383.85. 1H RMN (400M Hz, dmso-d6): d: 11.09 (s, 1H), 9.24 (d, J =1.2 Hz, 1H), 8.61-8.55 (m, 2H), 8.28 (s, 1H), 7.66 (d, J =8.4 Hz, 2H), 7.50 (d, J =8.4 Hz, 2H), 3.72-3.70(m, 2H), 3.60-3.55 (m, 2H), 2.66-2.62 (m, 2H), 2.38-2.33 (m, 2H).
EJEMPLO 54 A/-(4-amino-4'-fluorobifenil-3-il)-4-(4-(4-(pirazin-2-il)tiazol-2-il)tetrahidropiran-4-il)benzamida Ejemplo 54 (Compuesto a"12-03} Se siguió un procedimiento similar al del Ejemplo 22 para obtener el compuesto del título utilizando 1 -pirazin-2-il-etanona. MS encontrado para C31 HzeFNjOzSaS (M + H)+ 552.22. 1H RMN (400M Hz, dmso-d6) d: 9.65 (s, 1H), 9.29 (d, J =1.2 Hz, 1H), 8.65 (t, J =2.8 Hz, 1H), 8.60 (d, J =2.4 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.95 (d, J =8.4 Hz, 2H), 7.62 (d, J =8.8 Hz, 2H), 7.54-7.50 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.25 (dd, J =8.4,5.6 Hz, 1H), 7.17 (t, J =9.2 Hz, 2H), 6.80 (d, J =8.4 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.77-3.74 (m, 2H), 3.68-3.63 (m, 2H), 2.73-2.63 (m, 2H), 2.47-2.46 (m, 2H).
EJEMPLO 55 A/-(2-amínofenil)-4-(1 -(4-(piraz¡n-2-M)tiazol-2- lopropil)benzamida Ejemplo 55 (Compuesto a 12-01) Se siguió un procedimiento similar al del Ejemplo 22 para obtener el compuesto del título utilizando éster metílico de ácido 4-(1 -ciano-cíclopropil)-benzoico en lugar de éster metílico de ácido 4-(4-ciano-tetrahidro-p¡ran-4-M)-benzoico. MS encontrado para C23H19N5OS como (M + H)+ 414.65. 1H RMN (400M Hz, dmso-d6): d: 9.76 (s, 1H), 9.19 (d, J =1.6 Hz, 1H), 8.64 (t, J =4.4 Hz, 1H), 8.58 (d, J =2.8 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.00 (d, J =8.0 Hz, 2H), 7.63 (d, J =8.0 Hz, 2H), 7.18 (d, J =7.2 Hz, 1H), 6.99 (t, J =7.6 Hz, 1H), 6.82 (d, J =7.2 Hz, 1H), 6.68- 6.66 (m, 1H), 1.82-1.79 (m, 2H), 1.54-1.51 (m, 2H).
EJEMPLO 56 N-(A-a mi no-4'-f luorobif enil-3-il)-4-( 1-(5-meti 1-4,5, 6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridina-2-il)ciclopropil)benzamida Ejemplo 56 (Compuesto a0-117) Se siguió un procedimiento similar al del Ejemplo 29 para obtener el compuesto del título utilizando éster metílico de ácido 4-(1-ciano-ciclopropil)-benzoico en lugar de 4-(4-ciano-tetrahidro-piran-4-il)-benzoico. MS encontrado para C29H27FN4OS como (M + H)+ 499.19. 1H RMN (400M Hz, dmso-de): d: 9.71 (s, 1H), 7.97 (d, J =8.0 Hz, 2H), 7.56-7.52 (m, 4H), 7.46 (s, 1H), 7.27 (dd, J =8.4-6.4 Hz, 1H), 7.18 (t, J =8.8 Hz, 2H), 6.83 (d, J =8.4 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.41 (s, 2H), 2.64- 2.61 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 1.59-1.57 (m, 2H), 1.41-1.38 (m, 2H).
EJEMPLO 57 V-(2-amino-5-fluorofenil)-4-(4-(4-(pirazin-2-il)tiazol-2-il)tetrahidropiran-4-il)benzamida Ejemplo 57 (Compuesto a"12-04) Se siguió un procedimiento similar al del Ejemplo 22 para obtener el compuesto del título utilizando éster rer-butílico de ácido (2-amino-4-fluoro-fen¡l)-carbámico MS encontrado para C25H22FNs02S como (M + H)+ 476.41. 1H RMN (400M Hz, dmso-de): d: 9.58 (s, 1H), 9.29 (d, J =1.2 Hz, 1H), 8.65 (t, J =2.4 Hz, 1H), 8.60 (d, J =2.4 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.91 (d, J =8.4 Hz, 2H), 7.61 (d, J =8.4 Hz, 2H), 7.11 (dd, J =8.4,7.6 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H) 3.77-3.74 (m, 2H), 3.67-3.62 (m, 2H), 2.72-2.69 (m, 2H), 2.47-2.41 (m, 2H).
EJEMPLO 58 A-(4-amino-4'-fluorobifenil-3-il)-4-(1-(6,7-dihidropirano[4,3-d]tiazol-2-il)ciclopropil)benzamida Ejemplo 58 (Compuesto aO-122) Se siguió un procedimiento similar al del Ejemplo 26 para obtener el compuesto del título utilizando éster metílico de ácido 4-( -ciano-ciclopropil)-benzoico y éster fer-butílico de ácido (3-amino-4'-fluoro-bifenil-4-il)-carbámico. MS encontrado para C28H24FN302S como (M + H) + 486.54. H RMN (400M Hz, dmso-de): d: 9.71 (s, 1H), 7.97 (d, J =8.4 Hz, 2H), 1.55-1 Al (m, 5H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.18 (t, J =8.8 Hz, 2H), 6.82 (d, J =8.0 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.85 (t J =5.6 Hz, 2H), 2.69 (t, J =5.6 Hz, 2H), 1.61-1.58 (m, 2H), 1.43-1.42 (m, 2H).
EJEMPLO 59 A/-(4-amino-4'-fluorobifenil-3-il)-4-(4-(piridin-2-il)tetrahidropiran-4-il)benzamida Ejemplo 59 (Compuesto e-05) Se siguió un procedimiento similar al del Ejemplo 49 para obtener el compuesto del título utilizando éster íer-butílico de ácido (3-amino-4'-fluoro-bifenil-4-il)-carbámico. MS encontrado para C29H26F 3O2 como (M + H)+ 468.20. 1H RMN (400M Hz, dmso-de): d: 9.59 (s, 1H), 8.52 (dd, J =4.8,3.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J =8.8 Hz, 2H), 7.71-7.66 (m, 1H), 7.53-7.38 (m, 6H), 7.24 (dd, J =8.4,6.0 Hz, 1H), 7.19-7.14 (m, 3H), 6.80 (d, J =8.0 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 3.68-3.64 (m, 2H), 3.51-3.46 (m, 2H), 2.72-2.68 (m, 2H), 2.34-2.24 (m, 2H).
EJEMPLO 60 A/-(2-amino-5-( 5-clorotiofen-2-il )f enil )-4-(4-(piridi n-2-il)tetrahidropiran-4-il)benzamida Ejemplo 60 (Compuesto e-06) Se siguió un procedimiento similar al del Ejemplo 49 para obtener el compuesto del título utilizando éster fer-butílico de ácido [2-amino-4-(5-cloro-tiofen-2-il)-fenil]-carbámico en lugar de ácido éster fer-butílico (2-amino-4-tiofen-2-il-fenil)-carbámico. MS encontrado para C27H24CIN3O2S como (M + H)+ 490.63. 1H RMN (400M Hz, dmso-d6): d: 9.58 (s, 1H), 8.52 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J =8.8 Hz, 2H), 7.71-7.66 (m, 1H), 7.46 (d, J =8.8 Hz, 2H), 7.39-7.34 (m, 2H), 7.20-7.14 (m, 2H), 7.06-7.00 (m, 2H), 6.75 (d, J =8.4 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.67-3.64 (m, 2H), 3.51-3.46 (m, 2H), 2.72-2.63 (m, 2H), 2.34-2.22 (m, 2H).
EJEMPLO 61 A-(4-amino-4'-fluorobifenil-3-il)-4-(4-(5-(1 -hidroxietil )-4-metiltiazol-2-il)tetrahidropiran-4-il)benzamida 61 Compuesto a"0-20) A una solución de ácido 4-[4-(5-Acetil-4-metil-tiazol-2-il)-tetrahidro-piran-4-¡l]-benzoico (100 mg, 0.289 mmol) en MeOH se le agregó NaBH4 (22 mg, 2 eq) a una temperatura de 0°C y se agitó durante 1 hora. Después de que se llevó a cabo la reacción, se extinguió con HCI acuoso y se agitó durante 1 hora más. La mezcla de reacción se evaporó y purificó mediante cromatografía de fase inversa para tener ácido 4-{4-[5-(1-h id roxi-etil)-4-metíl-tiazol-2-il]-tetrahidro-pi ra ?-4-il}- benzoico puro. Se llevó a cabo acoplamiento HATU y desprotección de amina siguiendo el procedimiento del Ejemplo 64 para producir el compuesto del título. MS encontrado para C30H30FN3O3S como (M + H)+ 532.25. H RMN (400M Hz, dmso-d6): d: 9.64 (s, 1H), 7.92 (d, J =8.4 Hz, 2H), 7.54-7.51 (m, 4H), 7.45 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.25 (dd, J =8.4,6.4 Hz, 1H), 7.17 (t, J =8.2 Hz, 2H), 6.81 (d, J =8.4 Hz, 1H), 5.44 (d, J =3.6 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.91-4.89 (m, 1H), 3.69-3.66 (m, 2H), 3.59-3.54 (m, 2H), 2.57-2.54 (m, 2H), 2.35- 2.29 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.26 (d, J =6.4 Hz, 3H).
EJEMPLO 62 A/-(4-amino-4'-fluorobifenil-3-il)-4-(4-(4,5-dimetiltiazol-2-il)tetrahidropiran-4-il)benzamida Se siguió un procedimiento similar al del Ejemplo 9 para obtener el compuesto del título utilizando 3-cloro-butan-2-ona y éster íer-butílico de ácido (3-amino-4*-fluoro-bifenil-4-il)-carbámico. MS encontrado para C29H28FN3O2S como (M + H) + 502.24. 1H RMN (400M Hz, dmso-d6): d: 9.63 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.54-7.44 (m, 5H), 7.25 (dd, J =8.4,6.4 Hz, 1H), 7.17 (t, J =8.8 Hz, 2H), 6.81 (d, J =8.2 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.71-3.68 (m, 2H), 3.59-3.54 (m, 2H), 2.54-2.50 (m, 2H), 2.31-2.26 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.20 (S, 3H).
EJEMPLO 63 A/-(4-amino-4'-fluorobifenil-3-il)-4-(4-(5-metiltiazol-2-il)tetrahidropiran-4-il)benzamida Ejemplo 63 (Compuesto a"0-37) Se siguió un procedimiento similar al del Ejemplo 9 para obtener el compuesto del título utilizando 2-cloro-1 ,1-dimetoxi-propano. MS encontrado para C28H26FN3O2S como (M + H) + 488.35. H RMN (400M Hz, dmso-d6): d: 9.63 (s, 1H), 7.91 (d, J =8.4 Hz, 2H), 7.54-7.44 (m, 5H), 7.38 (s, 1H), 7.26-7.23 (m, 1H), 7.17 (t, J =8.8 Hz, 2H), 6.81 (d, J =8.4 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.73-3.70 (m, 2H), 3.58-3.53 (m, 2H), 2.57-2.53 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.31-12.29 (m, 2H).
EJEMPLO 64 A/-(2-amino-5-tiofen-2-il-fenil)-4-(4-tiazol-2-il-tetrahidro- piran-4-il)-benzam¡da: Ejemplo 64 Compuesto a"0-12) Se combinaron éster metílico de ácido 4-(cianometil)-benzoico de metilo (1.92 g, 11.01 mmol) y 1 -bromo-2-(2-bromo-etoxi)-etano (12.56 rnl_, 55.04 mmol) en THF (15 mL) y se enfriaron debajo de 0°C. Se agregó bis(trimetilsilil)-amida de potasio (0.5M en tolueno, 48.3 mL, 24.21 mmol, 2.2 eq) se agregó durante un período de 15 minutos y posteriormente se templó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se secó con MgS04 y se evaporó bajo vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (25% EtOAc/hexanos) para proporcionar éster metílico de ácido 4-(4-ciano-tetrahidro-piran-4-il)-benzoico. A una solución de éster metílico de ácido 4-(4-ciano-tetrahidro-piran-4-il)-benzoico (1.55g 6.32 mmol) en MeOH (10 mL) se le agregó Et3N (3 mL). H2S se sometió a burbujeo en la solución. El envase de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. Posteriormente la mezcla de reacción se evaporó y purificó mediante cromatografía de gel de sílice (33% EtOAc/hexanos) para proporcionar éster metílico de ácido 4-(4-tiocarbamoil-tetrahidro-piran-4-il)-benzoico.
El compuesto anterior se disolvió en DMF. Se agregó cloro-acetaldehído en agua (1.2 eq) y se calentó con microondas a una temperatura de 85°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se secó con gS04 y se evaporó bajo vacío. Este producto se utilizó para el siguiente paso sin purificación. El éster metílico de ácido 4-[4-(4-hidroxi-4,5-dihidro-tiazol-2-il)-tetrahidro-piran-4-il]-benzoico sólido se disolvió en MeOH y se agregó un exceso de p-TsOH y se calentó en el microondas durante 20 minutos a una temperatura de 70°C. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con una solución de NaHC03 saturada. La fase orgánica se secó con MgS04, se evaporó bajo vacío y se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (33% EtOAc/hexanos).
Se disolvió el compuesto de éster metílico de ácido 4-(4-tiazol-2-il-tetrahidro-piran-4-il)-benzoico (1.00 g, 3.3 mmol) en MeOH (5 mL) y se trató con 1N NaOH. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de que la reacción se completó, la mezcla de la solución se evaporó, se suspendió en agua, y se acidificó con 1N HCI. Se recolectó ácido 4-(4-tiazol-2-il-tetrahidro-piran-4-il)-benzoico como un precipitado, se secó bajo vacío, y se utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional.
Se disolvieron una solución de 4-(4-tiazol-2-il-tetrahidro-piran-4-il)-benzoico (0.9 g, 3.11 mmol), éster fer-butílico de ácido 2-amino-4-tiofen-2-il-fenil-carbámico (1.08 g, 1.1 eq), HATU (1.42 g, 1.2 eq), y DIPEA (1.04 mL, 2.0 eq) en DMF y se agitó a una temperatura de 45°C durante la noche. Después de que se completó la reacción, se enfrió y precipitó con agua y una solución saturada de NaHC03. El sólido formado se recolectó y utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional. Se redisolvió éster fer-butílico de ácido {2-[4-(4-tiazol-2-il-tetrahidro-piran-4-il)-benzoilamino]-4-tiofen-2-il-fenil}-carbámico en DCM/TFA (1 :1) y se agitó durante 1 hora. Después de que la reacción se completo, la mezcla de reacción se evaporó y purificó mediante cromatografía de fase inversa para proporcionar el compuesto del título, Ejemplo 64. MS encontrado para C28H26N7FOS como (M + H)* 461.12. 1 H RMN (400M Hz, dmso-de): 1H-RMN (DMSO) d: 9.74 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.67 (d, J =8.8 Hz, 2H ), 7.44 (s, 1H), 7.32 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J =3.6 Hz, 1H), 7.01 (q, J =3.6, 4.8 Hz, IH ), 6.78 (d, J =8.4 Hz, 1H), 5.14 (s. 1H), 4.02-4.00 (m, 2H), 3.69-3.65 (m, 2H), 2.11-2.08 (m, 4H). EJEMPLO 65 A/-(4-amino-4'-fluoro-bifenil-3-il)-4-[4-(4-ciclopropil-tiazol-2-il)-tetrahidro-piran-4-il]-benzamida: Ejemplo 65 (Compuesto a"0- 4) Se siguió un procedimiento similar al del Ejemplo 64 para obtener el compuesto del título utilizando 2-bromo-1 -ciclopropil-etanona en lugar de 3-cloro-butan-2-ona . MS encontrado para C30H28F 3O2S como (M + H)+ 514.35. 1H RMN (400M Hz, dmso-de): d: 9.84 (s, 1H), 7.93 (d, J =8.0 Hz, 2H), 7.58-7.54 (m, 2H), 7.52-7.51 (m, 3H), 7.34 (dd, J =8.4,6.4 Hz, 1H), 7.20 (t, J =8.8 Hz, 2H), 7.13 (s, 1H) 6.96 (d, J =8.4 Hz, 1H), 3.71-3.68 (m, 2H), 3.57-3.52 (m, 2H), 2.56-2.52 (m, 2H), 2.35-2.29 (m, 2H), 2.03-1.98 (m, 1H), 0.89-0.84 (m, 2H), 0.77-0.74 (m, 2H).
EJEMPLO 66 4-[4-(5-acetil-4-metil-tiazol-2-il)-tetrahidro-piran-4-il]-N-(4-amino-4'-fluoro-bifenil-3-il)-benzamida: Ejemplo 66 (Compuesto a"0- 6).
Se siguió un procedimiento similar al del Ejemplo 64 para obtener el compuesto del título utilizando 3-cloro-pentano-2,4- diona en lugar de 3-cloro-butan-2-ona. MS encontrado para C30H28FN3O3S como (M + H)+ 530.41. 1H RMN (400M Hz, dmso- de) d: 9.66 (s, 1H), 7.95 (d, J =8.4 Hz, 2H), 7.58- 7.51 (m, 4H), 7.44 (s, 1H), 7.26 (dd, J =8.4,6.4 Hz, 1H), 7.17 (t, J =8.8 Hz, 2H), 6.81 (d, J =8.4 Hz, 15 1H), 5.06 (s, 2H), 3.70-3.67 (m, 2H), 3.62-3.57 (m, 2H), 2.62-2.47 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.42 (s,3H). EJEMPLO 67 Ester 4-amino-4'-fluoro-b¡fenil-3-ílico de ácido 4-[4-(5- metil-2H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-tetrahidro-piran-4-il]-benzoico: Ejemplo 67 (Compuesto r-02) Se suspendió éster metílico de ácido 4-(4-ciano-tetrahidro- piran-4-il)-benzoico (300 mg, 1.22 mmol) en agua y posteriormente se agregó 4N NaOH y calentó a una temperatura de 110°C durante 15 minutos. A esta solución se le agregó 2N HCI para precipitar el producto crudo. El sólido se filtró y se utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional. Se disolvió ácido 4-(4-carbamoil-tetrahidro-piran-4-il)-benzoico (200 mg, 0.80 mmol) en DMF y se agregó DMA-acetal en exceso. La mezcla se calentó a una temperatura de 50°C durante 20 minutos. La mezcla de reacción se evaporó y se utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional. Se disolvieron éster metílico de ácido 4-[4-(1 -dimetilamino-etilidenecarbamoil)-tetrahidro-piran-4-il]-benzoico (50 mg, 0.150 mmol) e hidrato de hidrazina (0.015 mL, 2 eq) en AcOH y calentó a una temperatura de 50°C durante 20 minutos. La mezcla de reacción se evaporó y utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional. Se llevó a cabo el acoplamiento de hidrólisis HATU, y la desprotección de amina siguiendo los mismos procedimientos del Ejemplo 64 utilizando éster fer-butílico de ácido (3-amino-4'-fluoro-bifenil-4-il)-carbámico en lugar de éster fer-butílico de ácido (2-amino-4-tiofen-2-il-fenil )-carbámico. MS encontrado para C27H25FN4O3 como (M + H)+ 473.21. 1H RMN (400M Hz, dmso-d6): d: 13.31 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 7.82 (d, J =7.6 Hz, 2H), 7.50 (dd, J =8.8,5.2 Hz, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.35 (d, J =8.4 Hz, 2H), 7.20 (dd, J =8.0-2.4 Hz, 1H), 7.14 (t, J =8.8 Hz, 2H), 6.77 (d, J =6.77 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H), 3.73-3.71 (m, 2H), 3.37-3.31 (m, 2H), 2.58- 2.55 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.06-2.03 (m, 2H).
EJEMPLO 68 A/-(4-amino-4'-fluoro-bifenil-3-il)-4-(1 -piridin-2-il-ciclopropil)-benzamida: Ejemplo 68 (Compuesto e-01) Se siguió un procedimiento similar al del Ejemplo 49 para obtener el compuesto del título utilizando éster metílico de ácido 4-( 1 -ciano-ciclopropil)-benzoico en lugar de éster metílico de ácido 4-(4-ciano-tetrahidro-piran-4-il)-benzoico. MS encontrado para C27H22FN30aS (M + H)+ 424.31. 1H RMN (400M Hz, dmso-d6): d: 9.57 (s, 1H), 8.34 (dd, J =4.8,1.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J =8.0 Hz, 2H), 7.44-7.40 (m, 3H), 7.35-7.33 (m, 3H), 7.15 (dd, J =8.0-2.0 Hz, 1H), 7.08-6.99 (m, 3H), 6.72-6.67 (m, 2H), 4.95 (s, 2H), 1.46-1.43 (m, 2H), 1.17-1.15 (m, 2H).
EJEMPLO 69 4-[1-(5-acetil-4-metil-tiazol-2-il)-ciclopropil]-N-(2-amino-fenil)-benzamida: Ejemplo 69 (Compuesto aO-115) Se siguió un procedimiento similar al del Ejemplo 64 y el Ejemplo 66 para obtener el compuesto del título. MS encontrado para C22H21N302S como (M + H)+ 392.28. 1H RMN (400M Hz, CD3OD): 1 H-RMN (CD3OD) d: 8.03 (d, J =8.2 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.20 (d, J =7.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J =8.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J =8.0 Hz, 1H), 6.77 (t, J =7.2 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 15 1.85-1.84 (m, 2H), 1.57-1.56 (m, 2H).
EJEMPLO 70 A/-(2-amino-fenil)-4-[1-(5-metil-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-ciclopropil] -benzamida: Ejemplo 70 (Compuesto aO-49) Se siguió un procedimiento similar al del Ejemplo 29 para obtener el compuesto del título éster metílico de ácido utilizando 4-(1 -ciano-ciclopropil)-benzoico en lugar de éster metílico de ácido 4-(4-ciano-tetrahidro-piran-4-il)-benzoico. MS encontrado para C23H24N4OS como (M + H)+ 405.32. 1H RMN (400 MHz, dmso-de): 1H-RMN (CD30D) d: 8.32 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.08-7.04 (m, 1H), 6.89 (dd, J = 8.0, 7.2 Hz, 1H), 6.77-6.73 (m, 1H), 3.74 (s, 2H), 2.99-2.96 (m, 2H), 2.89-2.86 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.70-1.68 (m, 2H), 1.49-1.46 (m, 2H).
EJEMPLO 71 4-[1 -(5-acetil-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-ciclopropil]-/V-(2-amino-fenil)-benzamida: Ejemplo 71 (Compuesto a 0-53) Se siguió un procedimiento similar al del Ejemplo 27 para obtener el compuesto del título utilizando éster metílico de ácido 4-(1 -ciano-ciclopropil )-benzoico en lugar de éster metílico de ácido 4-(4-ciano-tetrahidro-piran-4-il)-benzoico. MS encontrado para C24H24N4O2S como (M + H)+ 433.18. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): d:7.95 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.76 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.63 (s, 3H), 3.91-3.76 (m, 2H), 2.85-2.73 (m, 2H), 2.19-2.11 (m, 2H), 1.73-1.67 (m, 2H), 1.50-1.43 (m, 2H).
EJEMPLO 72 A/-(4-amino-4'-fluoro-bifenil-3-il)-4-{4-[4,6-bis-(1 -hidroxi-1 -metil-etil)-piridin-2-il]-tetrahidro-piran-4-il}-benzamida: Ejemplo 72 (Compuesto e-08) Se siguió un procedimiento similar al del Ejemplo 49 para obtener el compuesto del título utilizando 2-metil-but-3-in-2-ol y éster ter-butílico de ácido (3-amino-4'-fluoro-bifenil-4-il)-carbámico en lugar de etinil-trimetil-silano y éster ter-butílico de ácido (2-amino-4-tiofen-2-il-fenil)-carbámico, respectivamente. MS encontrado para C35H38FN304 como (M + H)+ 584.36. 1H RMN (400 MHz, dmso-d6): d:9.58 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.53-7.48 (m, 5H), 7.43 (s, 1H), 7.25-7.23 (m, 2H), 7.16 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 5.10 (s, 1H), 5.03 (s, 2H), 3.69- 3.65 (m, 2H), 3.47-3.42 (m, 2H), 2.76-2.73 (m, 2H), 2.31-2.26 (m, 2H), 1.41 (s, 6H), 1.32 (s, 6H).
EJEMPLO 73 A-(2-Amino-fenil)-4-[1 -(5- i so propi 1-4,5, 6,7-tetrahid ro-tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-ciclopropil]-benzamida Ejemplo 73 (Compuesto aO-51) Se siguió un procedimiento similar al del Ejemplo 29 para obtener el compuesto del título utilizando éster metílico de ácido 4-(1-ciano-ciclopropil)-benzoico y acetona en lugar de éster metílico de ácido 4-(4-ciano-tetrahidro-piran-4-il)-benzoico y p-formaldehído, respectivamente. MS encontrado para C25H28N4OSas (M + H)+ 433.65. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): d:8.43 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.08-7.04 (m, 1H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.77 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.11-3.02 (m, 2H), 2.86-2.83 (m, 2H), 1.70-1.67 (m, 2H), 1.49-1.46 (m, 2H), 1.17 (d, J= 6.4 Hz, 6H).
EJEMPLO 74 V-(2-am¡nofenil)-4-(4-(5-(piridin-3-M)t¡azol-2-il)-tetrahidro-2H-piran-4-íl)benzamida: Ejemplo 74 (Compuesto a"0-39) Se siguió un procedimiento similar al del Ejemplo 51 para obtener el compuesto del título utilizando fer-butil-2-(4-(4-(5-(piridin-3-il)tiazol-2-il)-tetrahidro-2H-piran-4-il)benzamido)-4-(tiofen-2-il)fenilcarbamato y 1 ,2-fenilenodiamina . MS encontrado para C26H24N,S02, como (M + H)+ 456.98. H RMN (400 MHz, dmso-d6): d 9.59 (brs, 1H); 8.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 8.49 (d, J = 3.2 Hz, 1H); 8.24 (s, 1H); 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 7.42-7.41 (m, 1H); 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H); 6.94 (t, J = 7.2 Hz, 1H); 6.74 (d, J = 7.2 Hz, 1H); 6.55 (t, J = 7.2 Hz, 1H); 3.76-3.73 (m, 2H); 3.65-3.60 (m, 2H); 2.65-2.62 (m, 2H); 2.43-2.38 (m, 2H).
EJEMPLO 75 /V-(2-aminofenil)-4-(4-(5-(6-ciclopropilpiridin-3-il)tiazol-2-il)-tetrahidro-2H-piran-4-il)benzamida: Ejemplo 75 (Compuesto a"0-42) Una mezcla de 2-ciclopropil-5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (490 mg, 2.00 mmoles), 4-(4-(5-bromotiazol-2-M)-tetrahidro-2H-p¡ran-4-il)benzoato de metilo (382 mg, 1.00 mmol), carbonato de potasio (276 mg, 2.0 mmoles), y 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(ll) (PdCI2(dppf), 146 mg, 0.20 mmoles) en tolueno/etanol/agua (2 mL/1 mL/ mL) se calentó en un microondas (Emry's Optimizer) a una temperatura de 110°C durante 20 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y posteriormente se diluyó con EtOAc y se filtró. El filtrado se concentró y purificó mediante cromatografía instantánea (Si02, 95%EtOAC:5% MeOH) para proporcionar 4-(4-(5-(6-ciclopropilpiridin-3-il)tiazol-2-il)-tetrahidro-2H-piran-4-il)benzoato de metilo. MS encontrado para C24H24N2O3S como (M + H)+ 421.42. Al éster anterior en MeOH/THF/dioxano (1:1:1) (9 mL) se le agregó 3N NaOH (5.0 ml_) y se agitó a una temperatura de 55°C. Después de 14 horas, la mezcla de reacción se concentró, se diluyó con agua y se neutralizó con 6N HCI. Los sólidos formados se filtraron y lavaron con agua y se secaron. MS encontrado para C23H22N2O3S como (M + H)+ 407.04. El ácido se utilizó sin purificación adicional.
Al ácido carboxílico anterior (406 mg, 1.0 mmol) en DMF (3 ml_), se le agregó HATU (570 mg, 1.5 mmoles), 1,2-fenilenodiamina (162 mg, 1.5 mmoles) y NMM (0.4 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con agua y acetonitrilo y se purificó directamente mediante HPLC de preparación para producir el compuesto del título, después de liofilización. MS encontrado para C29H28N4S02 como (M + H)+ 496.92. 1H RMN (400 MHz, dmso-de): d 9.58 (s, 1H); 8.60 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 8.13 (s, 1H); 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 7.83 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 2H); 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 2H); 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H); 6.93 (d, J = 7.2 Hz, 1H); 6.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H); 6.57 (d, J = 7.2 Hz, 1H); 4.90 (brs, 2H); 3.75-3.72 (m, 2H); 3.63-3.59 (m, 2H); 2.64-2.62 (m, 2H); 2.46-2.36 (m, 2H); 2.09-2.05 (m, 1H)¡ 0.96-0.88 (m, 4H).
EJEMPLO 76 A-(2-amino-fenil)-4-[4-(4-pirazin-2-il-1 H-imidazol-2-il)-tetrahidro-piran-4-il]-benzamida: Ejemplo 76 (Compuesto q-01) Se suspendió éster metílico de ácido 4-(4-ciano-tetrahidro-piran-4-il)-benzoico (1.0 g, 4.08 mmoles) en 4.0N NaOH y se calentó a una temperatura de 110°C durante 1 hora. Una vez que la reacción se completó, se agregó lentamente 2N HCI para formar un precipitado. Posteriormente el precipitado se filtró, se secó bajo vacío y se utilizó para el siguiente paso sin purificación. Se disolvió ácido 4-(4-carboxi-fenil)-tetrahidro-piran-4-carboxílico (0.4 g, 1.6 mmoles) en NMP. Se agregaron HATU (1.28 g, 2.1 eq) y DIPEA (0.8 mL, 3.0 eq) y se agitaron a una temperatura de 50°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agregó alcohol bencílico (172 mg, 1.0 eq). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó una solución acuosa saturada de NaHC03 a la mezcla y posteriormente se extractó con EtOAc. La fase orgánica se secó, se evaporó y se utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional.
A una solución de ácido 4-(4-benciloxicarbonil-fenil)-tetrahidro-piran-4-carboxílico (0.3 g, 0.88 mmoles) y 2-bromo-1-pirazin-2-il-etanona (210 mg, 1.2 eq) en acetonitrilo, se le agregó TEA (0.18 mL, 1.2 eq) y se calentó en el microondas a una temperatura de 80°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se evaporó y purificó mediante cromatografía de gel de sílice (Hex:EtOAc 25:75). Se mezclaron éster 2-oxo-2-p¡razin-2-il-etílico de ácido 4-(4-benciloxicarbonil-fenil)-tetrahidro-piran-4-carboxílico (0.3 g, 0.65 mmoles), NH4OAc (110 mg, 2.2 eq) y cernidores moleculares 3Á juntos en xileno y se calentaron en el microondas a una temperatura de 160°C durante 1 hora. Una vez que se llevó a cabo la reacción, se extractó con EtOAc y la base orgánica se secó y evaporó para ser utilizada en el siguiente paso sin purificaciones adicionales.
Se llevó a cabo la hidrogenación de éster bencílico de ácido 4-[4-(4-pirazin-2-il-1 H-imidazol-2-il)-tetrahidro-piran-4-il]-benzoico (0.2 mg, 0.45 mmoles) en EtOH, en la presencia de Pd/C en exceso (10%, base seca) en una presión de una atmósfera. Después de 16 horas, la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celita y se lavó con etanol caliente. La solución se evaporó y utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional.
Posteriormente se acopló el ácido anterior con 1,2-fenilenodiamina en la presencia de HATU y DIPEA en DMF y se purificó mediante cromatografía de fase inversa para proporcionar el compuesto del título. MS encontrado para C25H24N602 como (M + H)+ 441.21 1H RMN (400 MHz, dmso-d6): 1 H-RMN (DMSO) d: 10.42 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.68-8.64 (m, 2H), 8.37 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H ), 7.46-7.28 (m, 5H), 3.82-3.79 (m, 2H), 3.52-3.46 (m, 2H), 2.98-2.95 (m, 2H), 2.40-2.29 (m, 2H).
EJEMPLO 77 A/-(2-amino-fenil)-4-[4-(4-fenil-1 H-imidazol-2-il)-tetrahidro-piran-4-il]-benzamida: Ejemplo 77 (Compuesto q-04) Se siguió un procedimiento similar al del Ejemplo 76 para obtener el compuesto del título utilizando 2-bromo-1 -fenil-etanona. MS encontrado para C27H26N4O2 como (M + H)+ 439.04 1H RMN (400 MHz, dmso-d6): 1H-RMN (DMSO) d: 10.15 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 7.2 Hz, 2H ), 7.55 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.49-7.33 (m, 4H), 7.15 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 7.04 (s, 1H), 3.82-3.79 (m, 2H), 3.53-3.48 (m, 2H), 2.97-2.90 (m, 2H), 2.41-2.38 (m, 2H).
EJEMPLO 78 A/-(2-amino-fenil)-4-[4-(1-metil-4-pirazin-2-il-1 H-imidazol-2-il)-tetrahidro-piran-4-il]-benzamida: Ejemplo 78 (Compuesto q-02) Se suspendió éster metílico de ácido 4-(4-ciano-tetrahidro-piran-4-il)-benzoico (1.0 g, 4.08 mmoles) en 4.0N NaOH y se calentó a una temperatura de 110°C durante 1 hora. Después de que se completó la reacción, se agregó lentamente 2N HCI para formar un precipitado. Posteriormente el precipitado se filtró, se secó bajo vacío y se utilizó para el siguiente paso sin purificación.
Se disolvió ácido 4-(4-carboxi-fenil)-tetrahidro-piran-4-carboxílico (0.4 g, 1.6 mmoles) en NMP y posteriormente se agregaron HATU (1.28 g, 2.1 eq) y DIPEA (0.8 mL, 3.0 eq) y se agitó a una temperatura de 50°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agregó alcohol bencílico (172 mg, 1.0 eq). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó una solución acuosa saturada de NaHC03 a la mezcla y posteriormente se extractó con EtOAc. La fase orgánica se secó, se evaporó y utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional.
A una solución de ácido 4-(4-benciloxicarbonil-fenil)- tetrahidro-piran-4-carboxílico (0.3 g, 0.88 mmoles) y 2-bromo-1-pirazin-2-il-etanona (210 mg, 1.2 eq) en acetonitrilo, se le agregó TEA (0.18 mL, 1.2 eq) y se calentó en el mlcroondas a una temperatura de 80°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se evaporó y purificó mediante cromatografía de gel de sílice (Hex:EtOAc 25:75). Se mezclaron juntos éster 2-oxo-2-pirazin-2-i l-etí I ico de ácido 4-(4-benciloxicarbonil-fenil)-tetrahidro-piran-4-carboxílico (0.3 g, 0.65 mmoles), NH4OAc (110 mg, 2.2 eq) y cernidores moleculares 3Á en xileno y se calentaron en el microondas a una temperatura de 160°C durante 1 hora. Después de que la reacción se llevó a cabo, se extractó con EtOAc y se secó la fase orgánica y se evaporó para ser utilizada en el siguiente paso sin purificaciones adicionales.
Se disolvió éster bencílico de ácido 4-[4-(4-pirazin-2-il-1 H-imidazol-2-il)-tetrahidro-piran-4-il]-benzoico (168 mg, 0.38 mmoles) en THF (3 mL). Se agregaron a temperatura ambiente bajo agitación vigorosa Mel (0.26 mL, 1.1 eq) y NaH (10 mg, 1.1 eq). Después de 1 hora, la mezcla se evaporó bajo vacío y posteriormente se extractó en EtOAc. La fase orgánica se secó y se evaporó para ser utilizada para el siguiente paso. Se llevó a cabo la hidrogenación de éster bencílico de ácido 4-[4-(1-metil-4-pirazin-2-il-1H-imidazol-2-il)-tetrahidro-piran-4-il]-benzoico (0.2 mg, 0.44 mmoles) en EtOH en la presencia de Pd/C en exceso (10% base seca) en una presión de una atmósfera. Después de 16 horas, la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celita y se lavó con etanol caliente. La solución se evaporó y se utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional.
Posteriormente se acopló el ácido anterior con 1,2-fenilenodiamina en la presencia de HATU y DIPEA en DMF y se purificó mediante cromatografía de fase inversa para proporcionar el compuesto del título. MS encontrado para C26H26N602 como (M + H)+ 455.08 1H RMN (400 MHz, dmso-d6): 1 H-RMN (DMSO) d: 10.44 (s, 1H), 9.14 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.54-8.53 (m, 1H), 8.44 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.05 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.47-7.29 (m, 6H), 3.79-3.78 (m, 4H), 3.20 (s, 3H), 2.56- 2.20 (m, 4H).
EJEMPLO 79 A-(2-amino-fenil)-4-[4-(1-metil-4-fenil-1 H-imidazol-2-il)-tetrahidro-piran-4-¡l]-benzamida Ejemplo 79 (Compuesto q-05) Se siguió un procedimiento similar al del Ejemplo 78 para obtener el compuesto del título utilizando 2-bromo-1 -f en i I -etanona. MS encontrado para C28H28N4O2 como (M + H)+ 453.17 1H RMN (400 MHz, dmso-d6): 1 H-RMN (DMSO) d: 10.49 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.81-7.79 (m, 3H), 7.48-7.25 (m, 9H), 3.74-3.66 (m, 4H), 3.32 (s, 3H), 2.66-2.43 (m, 4H). EJEMPLO 80: ENSAYOS BIOLÓGICOS Se midió la actividad inhibidora de HDAC del compuesto del Ejemplo 1 a través de dos tipos de ensayos en los cuales HDAC y 6 se utilizaron como una molécula objetivo. Se llevó a cabo el primer ensayo sin preincubación después de la adición de la enzima. El compuesto de prueba se suspendió y se trituró en DMSO. Posteriormente se manchó en una placa de prueba de 384 depósitos. La enzima, HDAC 1 ó 6, se diluyó en amortiguador de>ensayo que contiene 25 mM Tris-HCI (pH 8.0), 137 mM NaCI, 2.7 mM KCI y 0.01% Tween-20 y se agregó al compuesto manchado previamente. El substrato de péptido que contiene un par de fluoroforo/extinguidor, se diluyó en el mismo amortiguador de ensayo y se agregó a la mezcla de compuesto/enzimas que inicia la reacción. La reacción se incubó a temperatura ambiente durante aproximadamente 45 minutos. Se diluyó una solución de desarrollo concentrada en el amortiguador de ensayo y se agregó a la reacción. La reacción se incubó a temperatura ambiente durante aproximadamente 15 minutos y se leyó la fluorescencia relativa en un instrumentos lector.
El segundo ensayo es similar al primer ensayo descrito anteriormente, excepto que se llevó a cabo la preincubación durante aproximadamente 3 horas después de que se introdujo la enzima. El compuesto de prueba se suspendió y se trituró en DMSO. Posteriormente se manchó en una placa de prueba de 384 depósitos. La enzima, HDAC 1 ó 6, se diluyó en el mismo amortiguador de ensayo al utilizado en el ensayo anterior y se agregó al compuesto manchado previamente. Se incubó la mezcla de enzima/compuesto a temperatura ambiente durante aproximadamente 3 horas. El substrato de péptido que contiene el par de fluoróforo/extinguidor se diluyó en el amortiguador de ensayo y se agregó a la mezcla de compuesto/enzima que inicia la reacción. La reacción se incubó a temperatura ambiente durante 45 minutos. Se diluyó una solución de desarrollo concentrada en el amortiguador de ensayo, y se agregó a la reacción. La reacción se incubó a temperatura ambiente durante aproximadamente 15 minutos y se leyó la fluorescencia relativa en un instrumento lector.
La Tabla 6, muestra los datos IC50 del compuesto probado con los protocolos descritos anteriormente.
Tabla 6. IC5o de compuestos inhibidores HDAC Los resultados indican que los compuestos tienen actividad inhibidora contra HDAC y que pueden ser útiles para tratar o inhibir las enfermedades originadas por actividades anormales de HDAC.
Todas las patentes y publicaciones aquí mencionadas están incorporadas en su totalidad a la presente solicitud como referencia.

Claims (31)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto seleccionado de los de la Fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables del mismo: Fórmula (I) en donde Cy es cicloalquilideno o heterocicloalquilideno; Cy2 es cicloalq uilo , arilo o heterociclilo; Ar es arilo o heteroarilo; m es un entero de 0 hasta el máximo número de posiciones sustituibles en Ar; n es un entero de 0 hasta al máximo número posible de posiciones sustituibles en Cy1; p es un entero igual al número de posiciones sustituibles en Cy2, en donde una posición sustituible es una que, con base en la valencia del átomo de anillo que ocupa la posición, debe contener H u otro sustituyente. Los átomos de anillo de carbono son sustituibles, mientras que los átomos de anillo O o S no son sustituibles. Los átomos de anillo N son sustituibles o no, dependiendo de la valencia. Además, la posición de anillo de Cy2 ocupada por Cy1 no es sustituible; R1 es hidroxilo, arilo o heteroarilo, en donde arilo o heteroarilo es sustituido con -NH2 o -OH y arilo o heteroarilo es sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de amino, halo, ciano, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, cicioalquilo, heterociclilo, arilo, haloarilo y haloheterociclilo, en donde alquilo, alquenilo o alquinilo son opcionalmente sustituidos en forma adicional con uno o más grupos seleccionados de halo, hidroxilo, alquilo, haloalquilo, cicioalquilo, halofenilo, heterociclilo, y trialquilsililo; cada R2 es seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, oxo, halo, nitro, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, carboxilo, carbamoilo, sulfamoilo, ? -10 alquilo, C2-io alquenilo, C2.10 alquinilo, Ci.,0 alcoxi, C -10 alcanoilo, /V-(d.10 alquil)amino, /V,/V-(Ci.10 a I q u i I )2 amino, Ci.io alcanoilamino, alquil)2 carbamoilo, d .i0 alquil-S(0)a en donde a es 0, 1 ó 2, NH2-S(0)2NH-, N-{C,. 0 alquil)sulfamoilo, N,N-(C,.i0 alquil)2sulfamoilo, cicioalquilo, heterociclilo y arilo; cada R3 es seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, oxo, halo, nitro, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, carboxilo, carbamoilo, sulfamoilo, C1-10 alquilo, C2-10 alquenilo, C2-io alquinilo, CT.IO alcoxi, C1.10 alcanoilo, A-(Ci.i0 alquil)amino, W,W-(C,.,0 alquil )2 amino, Ci_10 alcanoilamino, /V-(Ci.i0 alquil)carbamoilo, a I q u i I )2 carbamoilo, C1.10 alquil-S(0)a en donde a es 0, 1 ó 2, NH2- S(0)2NH-, W-(Ci.io alquil)sulfamoilo, ?/,?/-(?1-10 alquil)2sulfamo¡lo, cicloalquilo, heterociclilo y arilo, en donde cada R3 es opcionalmente sustituido por uno o más A, en donde dicha sustitución es químicamente factible; como alternativa o en forma adicional dos grupos R3 son sustituidos en el mismo átomo de anillo de carbono de Cy y junto con el átomo de anillo de carbono de Cy1 forman un anillo situado en Cy1 en una configuración espiro; en diversas modalidades, el anillo-espiro en Cy1 es cicloalquilo o heterocicloalquilo, que contiene de 3 a 7 átomos de anillo, y es sustituido opcionalmente por uno o más A; cada R4 es seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, halo, nitro, ciano, hidroxilo, oxo, hidroxi(Ci. io alquil), amino(Ci-i0 alquil), haloalquilo, haloalcoxi, amino, azido, carboxilo, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, C1.10 alquilo, C2-io alquenilo, C2-10 alquinilo, C1.10 alcoxi, hidroxi (C 1 -10 alcoxi)(Ci-i0 alcoxi), (C1-10 alcoxi)(Ci-io alcoxi), (Ci-i0 alcoxi)(Ci_io alquil), Ci.10 alcanoilo, C .10 alcanoiloxi, N-(C i alquil )amino, N,N-(C^.^o alquil)2amino, C1.10 alcanoilamino, N-(C1.10 alquil)carbamoilo, alquil )2carbamoilo, C1.10 alquil-S(0)a en donde a es 0, 1 ó 2, Ci.10 alcoxicarbonilo , NH2-S(0)2NH-, NH2-CO-NH-, N-(C o alquil)sulfamoilo, alquil)2sulfamoilo, arilo, arilalquilo, ariloxi, ariltio, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquiloxi , heterociclilo, heterociclilalquilo, heterociclil(C = 0)-, heterocicliloxi y heterocicliltio, en donde si R4 no es arilo, cicloalquilo o heterociclilo, cada R4 es opcionalmente sustituido por uno o más B, en donde dicha sustitución opcional es químicamente factible, y si R4 es arilo, cicloalquilo o heterociclilo, R4 es sustituido opcionalmente en forma adicional por uno o más R5, en donde dicha sustitución opcional es químicamente factible, o cuando p es 2 o más, dos grupos R4 juntos pueden formar una porción cíclica de 5 ó 6 miembros para elaborar un anillo fusionado con el anillo Cy2, en donde la porción cíclica puede contener uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S y el anillo fusionado es sustituido opcionalmente por uno o más R5, en donde dicha sustitución opcional es químicamente factible; cada R5 es seleccionado independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxilo, oxo, hidroxi(Ci_io alquil), amino(Ci.io alquil), haloalquilo, haloalcoxi, amino, azido, carboxilo, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, Ci-10 alquilo, C2.io alquenilo, C2-10 alquinilo, C1.10 alcoxi, alcoxi)(Ci.i0 alcoxi), (C1-10 alcoxiKC^o alcoxi), (?1-10 alcoxi)(Ci-i0 alquil), C1.10 alcanoilo, C1-10 alcanoiloxi, N-(C .-\0 alquil)amino, N,N-(C-. o alquil)2amino, d.10 alcanoilamino, alquil)carbamoilo, N,N-(C . o alquil)2carbamoilo, ?,.-,? alquil-S(0)a, en donde a es 0, 1 ó 2, C1.10 alcoxicarbonilo, NH2-S(0)2N H-, NH2-CO-NH-, N-(Ci.tü alquil)sulfamoilo, ?/,?/-(?,.10 alquil)2sulfamoilo, arilo, arilalquilo, ariloxi, ariltio, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquiloxi , heterociclilo, heterociclilalquilo, heterociclil(C = 0)-, heterocicliloxi y heterocicliltio, en donde cada R5 es opcionalmente sustituido por uno o más D, en donde dicha sustitución opcional es químicamente factible; y A, B y D son seleccionados independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxilo, oxo, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalcoxi, amino, azido, carboxilo, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, Ci-10 alquilo, C2.io alquenilo, C2.i0 alquinilo, C1- 0 alcoxi, Ci-io alcanoilo, C1- 0 alcanoiloxi, N-(C^.¦^o alquil)amino, ?/,?/-(??.?? alquil)2amino, Ci- 0 alcanoilamino, /V-(Ci-10 alquil)carbamoilo, N, N- (CU-ÍO alquil)2carbamoilo, Ci-10 alquil-S(0)a en donde a es 0, 1 ó 2, C1- 0 alcoxicarbonilo, N-(C io alquil)sulfamoilo, N,N-(C i0 alquil)2sulfamoilo, H2NS(0)2NH-, N-(C1-10 alquil)NHS(0)2NH-, A/,A/-(C1-10 alquil)2NS(0)2NH-, arilo, ariloxi, ariltio, cicloalquilo, cicloalquiloxi, heterociclilo, heterociclil(C = 0)-, heterocicliloxi y heterocicliltio.
2. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es hidroxilo, fenilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, en donde fenilo o heteroarilo es sustituido con -NH2 o -OH en una posición de anillo adyacente a la adhesión de la porción -CONH-, y el fenilo o heteroarilo es opcionalmente sustituido en forma adicional con uno o más sustituyentes seleccionados de amino, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, haloarilo, y haloheterociclilo, en donde alquilo, alquenilo, o alquinilo es opcionalmente sustituido en forma adicional con uno o más grupos seleccionados de halo, h'idroxilo, alquilo, haloalquilo y cicloalquilo.
3. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque Cy1 es C3.7 cicloalquilideno o heterocicloalquilideno que tiene de 3 a 7 miembros de anillo; y Cy2 es heterociclilo.
4. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque Cy2 es un heteroarilo de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un átomo N como un átomo de anillo hetero.
5. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como se describe en la reivindicación 1 seleccionado de los de las fórmulas (l-a), (l-b), (l-c) y (l-d): Fórmula (l-b) en donde m es 0, 1 , 2, 3 ó 4; Cy1 es C3.7 cicloalquilideno o heterocicloalquilideno; R1 es hidroxilo, arilo o heteroarilo, en donde arilo o heteroarilo es sustituido con -NH2 o -OH en una posición de anillo adyacente a la adhesión de la porción -CONH-, y arilo o heteroarilo es opcionalmente sustituido en forma adicional con uno o más sustituyentes seleccionados de amino, halo, ciano, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, haloarilo, y haloheterociclilo, en donde alquilo, alquenilo, o alquinilo es opcionalmente sustituido en forma adicional con uno o más grupos seleccionados de halo, hidroxilo, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halofenilo, heterociclilo, y trialquilsililo; y cada R4 es seleccionado independientemente de H, halo, nitro, ciano, hidroxilo, hidroxi(Ct-io alquilo), haloalquilo, haloalcoxi, amino, azido, carboxilo, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, C1.10 alquilo, C2-io alquenilo, C2-10 alquinilo, C1.10 alcoxi, C1-10 alcanoilo, d.io alcanoiloxi, A/-(Ci.io alquil)amino, N,N-(C > alquil)2amino, C1-10 alcanoilamino, A/-(C -10 alqu¡l)carbamo¡lo, /V,/V-(C1-10 alquil)2carbamo¡lo, C -10 alquil-S(0)a en donde a es 0, 1 ó 2, C1-10 alcoxicarbonilo, NH2-S(0)2NH-, W-(d.10 alqull)sulfamoilo, -N,N-(C .,0 alquil)2sulfamo¡lo, arllo, cicloalqullo y heterociclilo en donde si R4 no es arilo, cicloalquilo o heterociclilo, cada R4 es opcionalmente sustituido por uno o más B, y si R4 es arilo, cicloalquilo o heterociclilo, R4 es opcionalmente sustituido en forma adicional por uno o más R5, o en donde el compuesto se selecciona de la fórmula (l-a) y (l-b), p es 2 y dos grupos R4 son sustituidos en las posiciones 4 y 5 del anillo de tiazol y forman una porción cíclica de 5 ó 6 miembros para elaborar un anillo fusionado con el anillo de tiazol, en donde la porción cíclica puede contener uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S y el anillo fusionado es opcionalmente por uno o más R5.
6. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como se describe en la reivindicación 5, caracterizado porque tiene la fórmula (l-aO): Fórmula (1-a0) en donde R6 y R7 son seleccionados independientemente de H, halo, nitro, ciano, hidroxilo, h¡drox¡(d.10 alquilo), haloalquilo, haloalcoxi, amino, azido, carboxilo, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, ??0 alquilo, C2-i0 alquenilo, C2-io alquinilo, C1-10 alcoxi, Ci- 0 alcanoilo, C^o alcanoiloxi, ?-(?1-10 alquil)amino, N,N-(C:.^Q alquil)2amino, Ci-10 alcanoilamino, N-(C1-10 alquil)carbamoilo, W,/S/-(C1-10 alquil)2carbamoilo, Ci.i0 alquil-S(0)a en donde a es 0, 1 ó 2, C1-10 alcoxicarbonilo, NH2-S(0)2NH-, /V-(C1-10 alquil)sulfamoilo, y ?/,?/-(?1-10 alquil)2sulfamoilo, o forman una porción cíclica de 5 ó 6 miembros para elaborar un anillo fusionado con el anillo de tiazol, en donde la porción cíclica puede contener uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S, en donde cada R6 y R7 es opcionalmente sustituido por uno o más B.
7. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 6, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste en: 4-(1 -(5-acetil-4-metiltiazol-2-il)ciclopropil)-/N/-hidroxibenzamida; 4-(1-(5-acetil-4-metiltiazol-2-il)ciclopropil)-A/-(2-aminofenil)benzamida; /V-hidroxi-4-( 1 - (4-((2-metoxietilamino)metil)tiazol-2-il)ciclopropil)benzamida; A-(2-aminofenil)-4-(1 -(4-((2-metoxietilamino)metil)tiazol-2-il)ciclopropil)benzamida; A/-hidroxi-4-(1-(4-((piridin-2-ilamino)metil)tiazol-2-il)ciclopropil)benzam¡da; A/-(2-aminofenil)-4-(1 -(4-((piridin-2-ilamino)metil)tiazol-2-¡l)cicloprop¡l)benzamida; A/-h¡drox¡-4-(1 -(4-(( 2,2 ,2-trifluoroeti lamín o)metil)ti azol-2-il)ciclopropil)benzamida; A/-(2-am¡nofen¡l)-4-(1-(4-((2,2,2-trifluoroetilamino)metil)tiazol-2-il)c¡clopropil)benzam¡da; 4-(1-(4-((ciclopropilmet¡lam¡no)metil)tiazol-2-il)cicloprop¡l)-/V-hidroxibenzamida; A/-(2-aminofenil)-4-(1 -(4-((c¡cloprop¡lmet¡lamino)metil)tiazol-2-¡l)c¡clopropil)benzam¡da; 2-( 1 -(4-(hidrox¡carbamo¡l)fen¡l)cicloprop¡l)-/\/,A/,4-trimetiltiazol-5-carboxamida; 2-(1-(4-(2-aminofenilcarbamoil)fenil)ciclopropil)-A, ?/-4-trimetiltiazol-5-carboxamida; 2-(1-(4-(hidroxicarbamoil)fenil)ciclopropil)- V-isopropiltiazol-4-carboxamida; 2-(1-(4-(2-aminofenilcarbamoil)fen¡l)c¡cloprop¡l)-A-isopropiltiazol-4-carboxamida; N-h id rox¡-4-(1 -(4,5,6, 7-tetrahidrobenzo[d]tiazol-2-il)ciclopropil)benzamida ; /V-(2-aminofen¡l)-4-(1 -(4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazol-2-il)cicloprop¡l)benzam¡da; 2-(1-(4-(h¡droxicarbamoil)fenil)ciclopropil)-6,7- dihidrotiazolo[5,4-c]piridina-5(4H)-carboxilato de etilo; 2-(1-(4-(2-aminofenilcarbamoil)fenil)ciclopropil)-6,7-dihidrotiazolo[5,4- c]piridina-5(4H)-carboxilato de etilo; A-hidroxi-4-(1 -(4>5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)cicloprop¡l)benzamida; /N/-(2-aminofenil)-4-(1-(4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)ciclopropil)benzamida; 2-(1 -(4-(hidrox¡carbamo¡l)fen¡l)c¡clopropil)-6,7-dih¡drotiazolo[5,4-c]piridina-5(4H)-carboxilato de ter-butilo; y 2-(1-(4-(2-aminofenilcarbamoil)fenil)ciclopropil)-6,7-dihidrotiazolo[5,4-c]piridina-5(4H)-carboxilato de ter-butilo; /V-(2-aminofenil)-4-(1 -(4-metiltiazol-2-il)ciclopropil)benzamida; (S)-4-( 1 -( 5-(2-amino-3-metilbutanoil)-4, 5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)ciclopropil)-/S/-(2-aminofenil)benzamida; A/-(2-amino-5-fluorofenil)-4-( 1 -(tiazol-2-il)ciclopropil)benzamida; /S/-(4-amino-4'-fluorobifenil-3-il)-4-(1 -(tiazol-2-il)ciclopropil)benzamida; A/-(2-amino-5-(tiofen-2-il)fenil)-4-(1-(tiazol-2-il)ciclopropil)benzamida; /V-(2-amino-5-(5-metiltiofen-2-il)fenil)-4-(1-(tiazol-2- ¡l)ciclopropil)benzamida; /V-(4-amino-4,-fluorobifenil-3-il)-4-(1-(5-metil-4,5,6,7- tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridina-2-il)ciclopropil)benzamida ; /V-(4-amino-4'-fluorobifenil-3-il)-4-(1-(6,7-dihidropirano[4,3-d]tiazol-2-il)ciclopropil)benzamida; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
8. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como se describe en la reivindicación 5, caracterizado porque tiene la fórmula seleccionada del grupo que consiste en: independientemente de H y los grupos funcionales de R5, en donde cada R6', R7', R8, R9 y R10 es opcionalmente sustituido por uno o más D.
9. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 8, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste en: A/-hidroxi-4-(1 -(4-(imidazo[1 ,2-a]piridin-3-il)tiazol-2-il)ciclopropil)benzamida; A/-hidroxi-3-(1 -(4-(imidazo[1 ,2-a]piridin-3-il)tiazol-2-il)ciclopropil)benzamida; /S-hidroxi-4-(1-(4-(imidazo[1 ,2-a]piridin-3-il)-5-metiltiazol-2-¡l)ciclopropil)benzamida; /v-hidroxi-3-(1 -(4-(¡m¡dazo[1 ,2-a]piridin-3-il)-5-metiltiazol- 2-il)ciclopropil)benzamida; V-(2-aminofenil)-4-(1-(4-(imidazo[1,2-a]pirid¡n-3-¡l)tiazol-2-il)ciclopropil)benzamida; /V-(2-aminofen¡l)-3-(1-(4-(imidazo[1,2-a]pir¡d¡n-3-il)t¡azol-2-il)ciclopropil)benzamida; A-(2-aminofenil)-4-(1 -(4-(imidazo[1 ,2-a]piridin-3-il)-5-metiltiazol-2-il)ciclopropil)benzamida; /N/-(2-aminofenil)-3-(1 -(4-(imidazo[1 ,2-a]piridin-3-il)-5-metiltiazol-2-il)ciclopropil)benzamida; A/-hidroxi-4-(1 -(4-(2-metilimidazo[1 ,2-a]piridin-3-il)tiazol-2-il)ciclopropil)benzamida; A/-hidroxi-3-(1 -(4-(2-metilimidazo[1 ,2-a]piridin-3-il)tiazol-2-il)ciclopropil)benzamida¡ W-hidroxi-4-(1 -(5-metil-4-(2-metilimidazo[1 ,2-a]piridin-3-il)tiazol-2-il)ciclopropil)benzam¡da; /V-h¡droxi-3-(1-(5-metil-4-(2-metilim¡dazo[1 ,2-a]piridin-3-¡l)tiazol-2-¡l)ciclopropil)benzam¡da; /V-(2-am¡nofenil)-4-(1 -(4-(2-metilimidazo[1 ,2-a]piridin-3-i I ) t i azo I -2 -i I )cicloprop¡l)benzam¡da; /V-(2-am¡nofenil)-3-(1 -(4-(2-metili midazo[1 ,2-a]p¡ridin-3-il)tiazol-2-il)ciclopropil)benzamida; A/-(2-aminofenil)-4-(1 -(5-met¡l-4-(2-metilimidazo[1 ,2-a]pir¡din-3-il)t¡azol-2-il)c¡cloprop¡l)benzamida; A/-(2-aminofenil)-3-(1 -(5-met¡l-4-(2-met¡limidazo[1 ,2-a]piridin-3-il)tiazol-2-il)ciclopropil)benzamida; 4-(1 -(4-(6-cloro-2-metilimidazo[1 , 2-a] p i r i d i n- 3- i I )t i azo I -2-il)ciclopropil)-/V-h¡drox¡benzam¡da; A/-(2-am¡nofen¡l)-4-(1 -(4-(6-cloro-2-metilim¡dazo[1 ,2-a]piridin-3-il)t¡azol-2-il)c¡clopropil)benzamida; A/-hidroxi-4-(1 -(4-(7-metoxi-2-metil¡midazo[1 ,2-a]piridin-3-il)tiazol-2-¡l)ciclopropil)benzamida; A-(2-aminofenil)-4-(1 - (4-(7-metoxi-2-metilimidazo[1 ,2-a]pirid¡n-3-il)tiazol-2-il)ciclopropil)benzamida; 4-(1-(4-(7-((dimetilamino)metil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)t¡azol-2-¡l)cicloprop¡l)-A/-hidrox¡benzamida; /V-(2-aminofenil)-4-(1-(4-(7-((dimetilam¡no)metil)imidazo[1 ,2-a]p¡rid¡n-3-¡l)t¡azol-2-il)ciclopropil)benzam¡da; A/-hidrox¡-4-(1-(4-(7-(pirrol¡din-1 -ilmetil )¡midazo[1 ,2-a]pir¡din-3-¡l)tiazol-2-il)c¡cloprop¡l)benzamida; A/-(2-am¡nofenil)-4-(1 -(4-(7-(pirrolid¡n-1 -ilmetil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)tiazol-2-il)ciclopropil)benzam¡da; A-hidrox¡-4-( 1-(4-(7-(morfolinomet¡l)¡m¡dazo[1 ,2-a]p¡r¡din-3-¡l)tiazol-2-il)ciclopropil)benzam¡da; A/-(2-aminofenil)-4-(1 -(4-(7-(morfol¡nometil)imidazo[1 ,2-a]pir¡din-3-il)tiazol-2-il)cicloprop¡l)benzam¡da; A/-hidroxi-4-(1 -(4-(2-metil-6-(trifluorometil)imidazo[1 ,2-a]piridin-3-il)tiazol-2-¡l)c¡cloprop¡l)benzam¡da; A/-(2-am¡nofenil)-4-(1-(4-(2-met¡l-6- (tr¡fluorometil)im¡dazo[1,2-a]p¡ridin-3-il)tiazol-2-¡I )cicloprop¡l)benzamida; A-h¡droxi-4-( 1 -(4-(2-metil-7-(trifluoromet¡l)im¡dazo[1 ,2-a]p¡ridin-3-¡l)t¡azol-2-il)ciclopropil)benzam¡da; A-(2-aminofenil)-4-(1-(4-(2-metil-7- (trifluorometil)¡m¡dazo[1 ,2-a]piridin-3-il)tiazol-2-¡l)ciclopropil)benzam¡da; 3- (2-(1 -(4-(hidroxicarbamoil)fenil)ciclopropil)t¡azol-4-il)-A/-(2-metox¡etil)-2-metilimidazo[1 ,2-a]piridina-7-carboxamida; 3-(2-(1 -(4-(2-aminofen¡lcarbamoil)fenil)ciclopropil)t¡azol-4- ¡l)-A-(2-metoxietil)-2-met¡limidazo[1 ,2-a]p¡ridina-7-carboxam¡da; 4- ( 1 -(4-(7-ciano-2-metilim¡dazo[1 ,2-a]pirid¡n-3-il)tiazol-2-¡l)ciclopropil)-/V-hidroxibenzamida; A/-(2-aminofenil)-4-(1 -(4-(7-ciano-2-metilimidazo[1 ,2-a]piridin-3-il)t¡azol-2-il)c¡clopropil)benzam¡da; 3-(2-(1 -(4-(hidroxicarbamoil)fenil)ciclopropil)tiazol-4-M)-2-metil-/V-(2-morfolinoetil)imidazo[1 ,2-a]piridina-7-carboxamida; 3-(2-(1 -(4-(2-aminofenilcarbamoil)fenil)ciclopropil)tiazol-4-il)-2-metil-A/-(2-morfolinoetil)imidazo[1 ,2-a]piridina-7-carboxamida; 3-(2-(1 -(4-(hidroxicarbarnoil)fenil)ciclopropil)tiazol-4-il)-2-metilimidazo[1 ,2-a]piridina-7-carboxilato de metilo; 3-(2-(1-(4-(2-aminofenilcarbamoil)fenil)ciclopropil)tiazol-4-il)-2-metilimidazo[1 ,2-a]piridina-7-carboxilato de metilo; /V-hidroxi-4-(1-(4-(2-metil-7-(4-metilpiperazina-1 -carbonil)imidazo[1 ,2-a]piridin-3-il)tiazol-2-il)ciclopropil)benzamida; A/-(2-aminofenil)-4-(1 -(4-(2-metil-7-(4-metilpiperazina-1 -carbonil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)tiazol-2-il)ciclopropil)benzamida; ácido 3-(2-(1 - (4-(hidroxicarbamoil)fenil)ciclopropil)tiazol-4-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridina-7-carboxilico; ácido 3-(2-(1-(4-(2-aminofenilcarbamoil)fenil)ciclopropil)tiazol-4-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridina-7-carboxilico; A-hidroxi-4-(1-(4-(2-metil-7-(2-morfolinoetoxi)imidazo[1 ,2-a]piridin-3-il)tiazol-2-il)ciclopropil)benzamida; A/-(2-aminofenil)-4-(1-(4-(2-metil-7-(2-morfolinoetoxi)imidazo[1 ,2-a]piridin-3-il)tiazol-2-il)ciclopropil)benzamida; 4-(1 -(4-(7-(2-(dimetilam¡no)etox¡)-2-metil¡midazo[1 ,2-a]piridin-3-il)tiazol-2-il)ciclopropil)- \/-hidroxibenzamida; /V-(2-am¡nofen¡l)-4-(1-(4-(7-(2-(d¡metilamino)etox¡)-2-metilimidazo[1 ,2-a]piridin-3-il)tiazol-2-il)ciclopropil)benzamida; A/-h'idroxi-4-(1-(4-(7-(2-metoxietox'i)-2-metilimidazo[1 ,2-a]piridin-3-il)tiazol-2-il)ciclopropil)benzamida; /\/-(2-aminofenil)-4-(1 -(4-(7-(2-metoxietoxi)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)tiazol-2-il)ciclopropil)benzamida; 4-(1-(4-(7-(2-(dimet ¡lamino) etilamino)-2-metilimidazo[1 , 2-a]piridin-3-il)tiazol-2-il)ciclopropil)-/V-hidroxibenzamida; /V-(2-aminofenil)-4-(1 -(4-(7-(2-(d¡ metil a mino)et¡ lamino )-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)tiazol-2-il)ciclopropil)benzamida; 3-(2-(1-(4-(hidroxicarbamoil)fenil)ciclopropil)tiazol-4-il)-/V-(2-metoxietil)-2-metilimidazo[1 ,2-a]piridina-6-carboxamida; 3-(2-(1-(4-(2-aminofenilcarbamoil)fenil)ciclopropil)tiazol-4-il)-A/-(2-metoxietil)-2-metilimidazo[1 ,2-a]piridina-6-carboxamida; A/-hidroxi-4-(1-(4-(2-metil-6-(4-metilpiperazina-1-carbonil)imidazo[1 ,2-a]piridin-3-il)tiazol-2-il)ciclopropil)benzamida; A/-(2-aminofenil)-4-(1 -(4-(2-metil-6-(4-metilpi erazina-1-carbonil)imidazo[1 ,2-a]piridin-3-il)tiazol-2-il)ciclopropil)benzamida; 3-(2-(1-(4-(hidroxicarbamoil)fenil)ciclopropil)tiazol-4-il)-2-metil-A/-(2-morfolinoetil)imidazo[1 ,2-a]piridina-6-carboxamida; 3-(2-(1 -(4-(2-aminofenilcarbamoil)fenil)ciclopropil)tiazol-4- il)-2-metil-A/-(2-morfolinoetil)¡midazo[1 ,2-a]piridina-6-carboxamida; A/-hidroxi-4-(1-(4-(6-(2-metoxietoxi)-2-metilimidazo[1 ,2-a]piridin-3-il)tiazol-2-il)ciclopropil)benzamida; A-(2-aminofenil)-4-(1-(4-(6-(2-metoxietoxi)-2-metilimidazo[1 ,2-a]piridin-3-il)tiazol-2-il)ciclopropM)benzamida; A/-hidroxi-4-(1-(4-(6-metoxi-2-metilimidazo[1 ,2-a]piridin-3-il)tiazol-2-il)ciclopropil)benzamida; A/-(2-aminofenil)-4-(1 -(4-(6-metoxi-2-metilimidazo[1 ,2-a]piridin-3-il)tiazol-2-il)ciclopropil)benzamida; 4-(1 -(4-(8-fluoro-2-metilimidazo[1 ,2-a]piridin-3-il)tiazol-2-il)ciclopropil)-A- hidroxibenzamida; A/-(2-aminofenil)-4-(1 -(4-(8-fluoro-2-metilimidazo[1 ,2-a]piridin-3-il)tiazol-2-il)ciclopropil)benzamida; 4-(1-(4-(7-((dimetilamino)metil)-2-metilimidazo[1 ,2-a]piridin-3-¡l)t¡azol-2-¡l)ciclopropil)-A/-hidrox¡benzamida; A/-(2-aminofenil)-4-(1-(4-(7-((dimetilamino)metil)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)tiazol-2-il)ciclopropil)benzamida; 4-(1 -(4-(6-bromo-2-metilimidazo[1 ,2-a]piridin-3-il)tiazol-2-il)ciclopropi I hidroxibenzamida; A-(2-aminofenil)-4-(1 - (4-(6-bromo-2-metilimidazo[1 ,2-a]piridin-3-il)tiazol-2-il)ciclopropil)benzamida; A/-hidroxi-4-( 1 -(4-(7-metoxi-2-(trifluorometil)imidazo[1 ,2-a]piridin-3-il)tiazol-2-il)ciclopropil)benzamida; A/-(2-aminofenil)-4-(1-(4-(7-metoxi-2- (trifluorometil)im¡dazo[1 ,2-a]p¡r¡din-3-¡l)tiazol-2-il)ciclopropil)benzamida; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
10. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como se describe en la reivindicación 5, caracterizado porque tiene una fórmula seleccionada del grupo que consiste en: en donde R6 , R7', R8, R9 y R10 son seleccionados independientemente de H y los grupos funcionales de R5, en donde cada R6', R7', R8, R9 y R10 es opcionalmente sustituido por uno o más D.
11. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 10, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste en: A/-hidroxi-4-(1 -(4-(1 -isopropil-2-metilimidazol-5-il)tiazol-2-il)ciclopropil)benzamida; A/-(2-aminofenil)-4-(1 -(4-(1 - isopropil-2-metilimidazol-5-il)t¡azol-2-il)c¡clopropil)benzamida; A/-hidroxi-4-(1 -(4-(4-isopropil-5-metil 1 ,2,4-triazol-3-il)tiazol-2-il)ciclopropil)benzamida; /S/-(2-aminofenil)-4-(1 -(4-(4-isopropil-5-metil 1 ,2 ,4-triazol-3-il)tiazol-2-il)ciclopropil)benzamida; /V-hidroxi-4-(1-(4-(piridin-3-il)tiazol-2-il)ciclopropil)benzamida; A/-(2-aminofenil)-4-(1 -(4-(piridin-3-il)tiazol-2-il)ciclopropil)benzamida; A/-hidroxi-4-(1-(4-(piridin-4-il)tiazol-2-il)ciclopropil)benzamida; s/-(2-aminofenil)-4-(1 -(4-(piridin-4-il)tiazol-2-il)ciclopropil)benzamida; A/-hidroxi-4-(1-(4-(piridin-2-il)tiazol-2-il)ciclopropil)benzamida; A/-(2-aminofenil)-4-(1-(4-(piridin-2-il)tiazol-2-il)ciclopropil)benzamida; A/-(2-aminofenil)-4-(1-(4-(pirazin-2-il)tiazol-2-il)ciclopropil)benzamida; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
12. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como se describe en la reivindicación 5, caracterizado porque tiene una fórmula seleccionada del grupo que consiste en: Fórmula (l-a'1), en donde q es 2, 3, 4 ó 5; R6 y R7 son independientemente H o los grupos funcionales de R4, o forman una porción cíclica de 5 ó 6 miembros para elaborar un anillo fusionado con el anillo de tiazol, en donde la porción cíclica puede contener uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S; en donde cada R6 y R7 es opcionalmente sustituido por uno o más B; y R6', R7', R8, R9 y R10 son seleccionados independientemente de H, halo, nitro, ciano, hidroxilo, hidroxi(Ci-i0 alquil), haloalquilo, haloalcoxi, amino, azido, carboxilo, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, CMO alquilo, C2-10 alquenilo, C2.i0 alquinilo, C1-10 alcoxi, Ci.,0 alcanoilo, C1-10 alcanoiloxi, /V-(d.io alquil)amino, N,N-(Ct. 0 alquil)2amino, C -10 alcanoilamino, A/-(C1-10 alquil)carbamoilo, ?/,?/-(?1-10 alquil)2carbamoilo, d.10 alquil-S(0)a en donde a es 0, 1 ó 2, Ci. io alcoxicarbonilo, NH2-S(0)2NH-, N-{C^.^o alquil)sulfamoilo, y N,N-(C .,0 alquil)2sulfamo¡lo, en donde cada R6', R7', R8, R9 y R10 es opcionalmente sustituido por uno o más D.
13. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 12, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste en: A/-hidrox¡-4-(1-(4-(imidazo[1 ,2-a]piridin-3-il)t¡azol-2-il)ciclopentil)benzamida; A-hidrox¡-4-(1-(4-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-5-metlltiazol-2-¡l)ciclopentil)benzam¡da; ?/-( 2 -aminore ni l)-4-(1 - (4-(¡midazo[1 ,2-a]piridin-3-il)tiazol-2-il)ciclopentil)benzamida; A-(2-aminofenil)-4-(1 -(4-(imidazo[1 ,2-a]p¡r¡din-3-M)-5-metiltiazol-2-il)ciclopentil)benzamida; A-hidrox¡-4-(1-(4-(2-metilimidazot ,2-a]p¡ridin-3-il)t¡azol-2-¡l)ciclopentil)benzamida; A/-hidroxi-4-( 1 -(5-metil-4-(2-metilimidazo[1 ,2-a]piridin-3-il)tiazol-2-il)ciclopentil)benzamida; A-(2-aminofenil)-4-(1 -(4-(2-metilimidazo[1 ,2-a]piridin-3-il)tiazol-2-il )c icio pen til )benza mida; A-(2-aminofenil)-4-(1 -(5-metil-4-(2-metil¡m¡dazo[1 ,2-a]piridin-3-il)tiazol-2-il)ciclopentil)benzamida; 4-(1-(4-(6-cloro-2-metilimidazo[1 ,2-a]piridin-3-il)tiazol-2-il)ciclopentil)-A/-hidroxibenzamida; A/-(2-aminofenil)-4-(1 -(4-(6-cloro-2-metilimidazo[1 ,2-a]piridin-3-il)tiazol-2-il)ciclopentil)benzamida; A/-hidroxi-4-(1-(4-(7-metoxi-2-metilimidazo[1 ,2-a]piridin-3-il)tiazol-2-il)ciclopentil)benzamida; A/-(2-aminofenil)-4-(1 - (4-(7-metoxi-2-metilimidazo[1 ,2-a]piridin-3-il)tiazol-2-il)ciclopentil)benzamida; 4-(1-(4-(7-((dimetilamino)metil)imidazo[1,2-a]piridin-3-¡l)t¡azol-2-il)c¡clopen til)- A/-hidroxibenza mida; /V-(2-aminofenil)-4-(1-(4-(7-((dimetilamino)metil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)tiazol-2-il)ciclopentil)benzamida; A -hidroxi-4-(1 -(4-(7-(pirrolidin-1 -ilmetil)imidazo[1 ,2-a]piridin-3-il)tiazol-2-il)ciclopentil)benzamida; /V-(2-aminofenil)-4-(1 - (4-(7-(pirrolidin-1 -ilmetil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)tiazol-2-il)ciclopentil)benzamida; /V-hidroxi-4-(1 -(4-(7-(morfolinometil)imidazo[1 ,2-a]piridin-3-il)tiazol-2-il)ciclopentil)benzamida; A/-(2-aminofenil)-4-(1 -(4-(7-(morfolinomet'il)imidazo[1 ,2-a]piridin-3-il)tiazol-2-il)ciclopentil)benzamida; A -hidroxi-4-(1-(4-(2-metil-6-(trifluorometil)imidazo[1 ,2-a]piridin-3-il)tiazol-2-il)ciclopentil)benzamida; A/-(2-aminofenil)-4-(1-(4-(2-metM-6- (trifluorometil)imidazo[1 ,2-a]piridin-3-il)tiazol-2- il)ciclopentil)benzamida; A-hidroxi-4-(1-(4-(2-metil-7-(trifluorometil)imidazo[1 ,2- a]piridin-3-il)tiazol-2-il)ciclopentil)benzamida; /V-(2-aminofenil)-4-(1-(4-(2-metil-7- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)tiazol-2- il)ciclopentil)benzamida; 3- (2-(1-(4-(hidroxicarbamoil)fenil)ciclopentil)tiazol-4-il)-A/- (2-metoxietil)-2-metilimidazo[1 ,2-a]piridina-7-carboxamida; 3-(2-(1 -(4-(2-aminofenilcarbamoil)fenil)ciclopentil)tiazol-4- il)-/V-(2-metoxietil)-2-metilimidazo[1 ,2-a]piridina-7-carboxamida; 4- (1-(4-(7-ciano-2-metilimidazo[1 ,2-a]piridin-3-il)tiazol-2- ¡I )ciclopentil )-/\/-hidroxibenzamida; A/-(2-aminofenil)-4-(1 -(4-(7-ciano-2-metilimidazo[1,2- a]piridin-3-il)tiazol-2-il)ciclopentil)benzamida; 3-(2-(1-(4-(hidroxicarbamoil)fenil)ciclopentil)tiazol-4-il)-2- metil-/V-(2-morfolinoetil)imidazo[1 ,2-a]piridina-7-carboxamida; 3-(2-(1-(4-(2-aminofenilcarbamoil)fenil)ciclopentil)tiazol-4-• il)-2-metil-A/-(2-morfolinoetil)imidazo[1 ,2-a]piridina-7- carboxamida; 3-(2-(1 -(4-(hidroxicarbamoil)fenil)ciclopentil)tiazol-4-il)-2- metil¡midazo[1 ,2-a]p¡ridina-7-carboxilate de metilo; 3-(2-(1 -(4-(2-aminofenilcarbamoil)fenil)ciclopentil)tiazol-4- il)-2-metil¡midazo[1 ,2-a]piridina-7-carboxilato de metilo; /\/-hidroxi-4-(1 -(4-(2-metil-7-(4-metilpiperazina-1 - carbonil)imidazo[1 ,2-a]piridin-3-il)tiazol-2-¡l)ciclopentil)benzamida; A/-(2-am¡nofen¡l)-4-(1 -(4-(2-metil-7-(4-metilpiperazina-1 -carbon¡l)imidazo[1 ,2-a]p¡ridin-3-¡l)tiazol-2-il)ciclopentil)benzamida; ácido 3-(2-(1-(4-(hidroxicarbamoil)fenil)c¡clopentil)tiazol-4-¡l)-2-metilimidazo[1 ,2-a]pir¡dina-7-carboxílico; ácido 3-(2-(1-(4-(2-aminofenilcarbamoil)fenil)ciclopentil)tiazol-4-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridina-7-carboxílico; /V-hidroxi-4-(1-(4-(2-metil-7-(2-morfolinoetoxi)imidazo[1,2-a]pirid¡n-3-il)tiazol-2-il)ciclo entil)benzam¡da; A/-(2-aminofen¡l)-4-(1-(4-(2-metil-7-(2-morfolinoetoxi)imidazo[1 ,2-a]piridin-3-il)tiazol-2-¡l)ciclopentil)benzamida; 4-( 1 -(4-(7-(2-(dimetilamino)etoxi)-2-metilim¡dazo[1 ,2-a]piridin-3-il)tiazol-2-il)ciclopentil)-/\/-hidroxibenzamida; A/-(2-aminofenil)-4-(1 -(4-(7-(2-(dimetilamino)etoxi)-2-metilimidazo[1 ,2-a]piridin-3-il)tiazol-2-il)ciclopentil)benzamida; A/-hidroxi-4-( 1 -(4-(7-(2-metoxietoxi)-2-metilimidazo[1 ,2-a]piridin-3-il)tiazol-2-il)ciclopentil)benzamida; /S/-(2-aminofenil)-4-(1 -(4-(7-(2-metoxietoxi)-2-metilimidazo[1 ,2-a]piridin-3-il)tiazol-2-il)ciclopentil)benzamida; 4-(1 -(4-(7-(2-(dimetilamino)etilamino)-2-nrietilimidazo[1 ,2-a]piridin-3-il)tiazol-2-il)ciclopentil)-A-hidroxibenzamida; A/-(2-aminofenil)-4-(1 -(4-(7-(2-(dimetilamino)etilamino)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)tiazol-2-il)ciclopentil)benzamida; 3-(2-(1 -(4-(hidroxicarbamoil)fenil)ciclopentil)tiazol-4-il)-A/-(2-metoxietil)-2-metilimidazo[1 ,2-a]piridina-6-carboxamida; 3-(2-(1 -(4-(2-aminofenilcarbamoil)fenil)ciclopentil)tiazol-4-il)-A/-(2-metoxietil)-2-metilimidazo[1 ,2-a]piridina-6-carboxamida; A-hidroxi-4-(1-(4-(2-metil-6-(4-metilpiperazina-1-carbonil)imidazo[1 ,2-a]piridin-3-il)tiazol-2-il)ciclopentil)benzamida; A/-(2-aminofenil)-4-(1 -(4-(2-metil-6-(4-metilpiperazina-1-carbonil)imidazo[1 ,2-a]piridin-3-il)tiazol-2-il)ciclopentil)benzamida; 3-(2-(1-(4-(hidroxicarbamoil)fenil)ciclopentil)tiazol-4-il)-2-metil-A-(2-morfolinoetil)imidazo[1 ,2-a]piridina-6-carboxamida; 3-(2-( 1 -(4-(2-aminofenilcarbamoil)fenil)ciclopentil)tiazol-4-il)-2-metil-/N-(2-morfolinoetil)imidazo[1 ,2-a]piridina-6-carboxamida; A/-hidroxi-4-(1-(4-(6-(2-metoxietoxi)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)tiazol-2-il)ciclopentil)benzamida; A/-(2-aminofenil)-4-(1 -(4-(6-(2-metoxietoxi )-2-metilimidazo[1 ,2-a]piridin-3-il)tiazol-2-il)ciclopentil)benzamida; /V-hidroxi-4-(1-(4-(6-metoxi-2-metilimidazo[1 ,2-a]piridin-3-il)tiazol-2-il)ciclopentil)benzamida; A/-(2-aminofenil)-4-(1 -(4-(6-metoxi-2-metiMmidazo[1 ,2-a]piridin-3-il)tiazol-2-il)ciclopentil)benzamida; 4-(1-(4-(8-fluoro-2-metilimidazo[1 ,2-a]p¡r¡din-3-il)tiazol-2-il)ciclopentil)-A-hidroxibenzamida; A/-(2-aminofenil)-4-(1 -(4-(8-fluoro-2-metilimidazo[1 ,2-a]piridin-3-¡l)tiazol-2-il)ciclopent¡l)benzam¡da; 4-(1-(4-(7-((dimetilamino)metil)-2-metilimidazo[1 ,2-a]p¡ridin-3-il)tiazol-2-il)ciclopentil)-/V-hidrox¡benzam¡da; A-(2-aminofenil)-4-(1 -(4-(7-((dimetilamino)metil)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-¡l)tiazol-2-il)ciclopent¡l)benzamida; 4-(1-(4-(6-bromo-2-met¡limidazo[1 ,2-a]pirid¡n-3-il)tiazol-2-il)ciclopent¡l)-A-hidroxibenzamida; A-(2-aminofenil)-4-(1 -(4-(6-bromo-2-met¡lim¡dazot1 ,2-a]pir¡din-3-il)tiazol-2-¡l)ciclopent¡l)benzam¡da; A/-h¡drox¡-4-(1 -(4-(7-metox¡-2-(trifluoromet¡l)imidazo[1 ,2-a]piridin-3-il)t¡azol-2-il)ciclopent¡l)benzamida; A/-(2-aminofenil)-4-(1 -(4-(7-metox¡-2- (trifluoromet¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡ridin-3-il)tiazol-2-il)ciclopentil)benzamida; A/-(2-Amino-fenil)-4-[1-(4-pir¡din-3-il-tiazol-2-¡l)-ciclopent¡l]-benzamida; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
14. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como se describe en la rei indicación 5, caracterizado porque una fórmula seleccionada del grupo que consiste en: 221 en donde q es 2, 3, 4 ó 5; Q es un átomo de anillo seleccionado independientemente de C, N, O y S, en donde al menos un Q es un átomo de anillo hetero seleccionado de N, O y S; R6 y R7 son independientemente seleccionados de H, halo, nitro, ciano, hidroxilo, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalcoxi, amino, azido, carboxilo, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, C1-10 alquilo, C2-io alquenilo, C2-10 alquinilo, C 1 -10 alcoxi, C1-10 alcanoilo, C1-10 alcanoiloxi, A/-(C1-10 alquil)amino, /V,A/-(Ci.i0 alquil)2amino, Ci-10 alcanoilamino, W-(CMo alquil)carbamoilo, N,N-(C ^o alquil)2carbamoilo, C1.10 alquil-S(0)a en donde a es 0, 1 ó 2, C1-10 alcoxicarbonilo, NH2-S(0)2NH-, N-(CU > alquil )sulfamoilo y N,N-(C ^0 alquil)2sulfamoilo o forman una porción cíclica de 5 ó 6 miembros para elaborar un anillo fusionado con un anillo de tiazol, en donde la porción cíclica puede contener uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S; en donde cada R6 y R7 es opcionalmente sustituida por uno o más B; y R6', R7', R8, R9 y R10 son independientemente seleccionados de H y los grupos funcionales de R5; en donde cada R6', R7', R8, R9 y R10 es opcionalmente sustituido por uno o más D.
15. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como se describe en la reivindicación 14, caracterizado porque se selecciona de las estructuras (A"0) y (A"10):
16. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 14, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste en: A/-hidroxi-4-(4-(4-(imidazo[1 ,2-a]piridin-3-il)tiazol-2-il)tetrahidropiran-4-il)benzamida; /V-hidrox¡-4-(4-(4-(imidazo[1 ,2-a]piridin-3-il)-5-metiltiazol-2-il)tetrahidropiran-4-il)benzamida; A/-(2-aminofenil)-4-(4-(4-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)tiazol-2-il)tetrahidropiran-4-il)benzamida¡ A/-(2-aminofenil)-4-(4-(4-(imidazo[1 ,2-a]piridin-3-il)-5-metiltiazol-2-il)tetrahidropiran-4-il)benzamida; A-hidroxi-4-(4-(4-(2-metilimidazo[1 ,2-a]piridin-3-il)tiazol-2-il)tetrahidropiran-4-il)benzam¡da; /S/-hidroxi-4-(4-(5-metil-4-(2-metilimidazo[1 ,2-a]piridin-3- M)tiazol-2-il)tetrahidropiran-4-il)benzamida; A/-(2-am¡nofenil)-4-(4-(4-(2-metil¡m¡dazo[1 ,2-a]piridin-3-il)tiazol-2-¡l)tetrah¡dropiran-4-¡l)benzamida; A/-(2-aminofenil)-4-(4-(5-metil-4-(2-metilimidazo[1 ,2-a]p¡ridin-3-¡l)tiazol-2-il)tetrah¡drop¡ran-4-¡l)benzamida; 4-(4-(4-(6-cloro-2-metil¡midazo[1 ,2-a]p¡ridin-3-¡l)tiazol-2-il)tetrahidropiran-4-il)-A/-hidroxibenzamida; A/-(2-aminofen¡l)-4-(4-(4-(6-cloro-2-metilimidazo[1 ,2-a]piridin-3-il)tiazol-2-il)tetrahidropiran-4-il)benzamida; A/-hidroxi-4-(4-(4-(7-metoxi-2-metilimidazo[1 ,2-a]piridin-3-il)tiazol-2-¡l)tetrahidropiran-4-il)benzamida; S/-(2-aminofenil)-4-(4-(4-(7-nrietox¡-2-metil¡midazo[1 ,2-a]piridin-3-il)tiazol-2-¡l)tetrahidrop¡ran-4-¡l)benzam¡da; 4-(4-(4-(7-((dimet¡lamino)met¡l)imidazo[1,2-a]pirid¡n-3-il)t¡azol-2-¡l)tetrah¡drop¡ran-4-¡l)-A/-h¡droxibenzam¡da; A/-(2-aminofenil)-4-(4-(4-(7-((d¡metilamino)met¡l)imidazo[1 ,2-a]piridin-3-¡l)t¡azol-2-il )tetrahidropiran-4-il)benzam¡da; A -h¡drox¡-4-(4-(4-(7-(pirrol¡din-1-¡lmetil)im¡dazo[1,2-a]pirid¡n-3-il)t¡azol-2-il)tetrahidrop¡ran-4-il)benzamida; A/-(2-arriinofen¡l)-4-(4-(4-(7-(p¡rrol¡d¡n-1 -ilmetil)¡m¡dazo[1 ,2-a]piridin-3-il)tiazol-2-il)tetrah¡dropiran-4-i I ) b e n z a m i d a ; /V-hidrox¡-4-(4-(4-(7-(morfolinometil)¡m¡dazo[1 ,2-a]piridin-3-il)tiazol-2-il)tetrahidropiran-4-il)benzamida; A/-(2-am¡nofenil)-4-(4-(4-(7-(morfolinomet¡l)¡midazo[1 ,2-a]piridin-3-il)tiazol-2-il)tetrahidrop¡ran-4-il)benzamida; /V-hidroxi-4-(4-(4-(2-metil-6-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[1 ,2-a]piridin-3-¡l)tiazol-2-¡l)tetrah¡dropiran-4-¡l)benzam¡da; A-(2-aminofenil)-4-(4-(4-(2-met¡l-6- (tr¡fluoromet¡l)im¡dazo[1,2-a]piridin-3-¡l)tiazol-2-¡l)tetrahidropiran-4-il)benzamida; A/-hidrox¡-4-(4-(4-(2-met¡l-7-(trifluoromet¡l)im¡dazo[1 ,2-a]piridin-3-il)t¡azol-2-il)tetrah¡dropiran-4-¡l)benzam¡da; A/-(2-am¡nofenil)-4-(4-(4-(2-metil-7- (trifluorometil)imidazo[1 ,2-a]p¡ridin-3-¡l)t¡azol-2-il)tetrahidropiran-4-il)benzam¡da; 3-(2-(4-(4-(hidroxicarbamo¡l)fenil)tetrahidropiran-4-¡l)tiazol-4-il)-A-(2-metox¡et¡l)-2-met¡lim¡dazo[1,2-a]p¡rid¡na-7-carboxamida; 3- (2-(4-(4-(2-am¡nofenilcarbamoil)fen¡l)tetrahidropiran-4-¡l)tiazol-4-il)-A/-(2-metox¡etil)-2-metilim¡dazo[1,2-a]pir¡d¡na-7-carboxamida; 4- (4-(4-(7-c¡ano-2-metilimidazo[1 ,2-a]piridin-3-¡l)tiazol-2-il)tetrahidrop¡ran-4-il)- S/-hidroxibenzam¡da; A/-(2-am¡nofen¡l)-4-(4-(4-(7-ciano-2-met¡limidazo[1 ,2-a]pirid¡n-3-il)tiazol-2-il)tetrahidrop¡ran-4-¡l)benzamida; 3-(2-(4-(4-(hidroxicarbamoil)fenil)tetrahidropiran-4-¡l)t¡azol-4-il)-2-metil-/V-(2-morfolinoet¡l)im¡dazo[1 ,2-a]p¡ridina-7-carboxamida; 3-(2-(4-(4-(2-aminofenilcarbamoil)fenil)tetrahidropiran-4-il)tiazol-4-il)-2-metil- V-(2-morfolinoetil)imidazo[ ,2-a]piridina-7-carboxamida; 3-(2-(4-(4-(hidroxicarbamoil)fenil)tetrahidrop¡ran-4-il)tiazol-4-il)-2-metilimidazo[1 ,2-a]piridina-7-carboxilato de metilo; 3-(2-(4-(4-(2-aminofenilcarbamo¡l)fenil)tetrahidropiran-4-il)tiazol-4-il)-2-metilim¡dazo[1 ,2-a]piridina-7-carboxilato de metilo; A/-h¡droxi-4-(4-(4-(2-metil-7-(4-metilpiperazina-1 -carbonil)imidazo[1 ,2-a]piridin-3-il)tiazol-2-il)tetrahidropiran-4-il)benzamida; A/-(2-aminofenil)-4-(4-(4-(2-metil-7-(4-metilpiperazina-1 -carbonil)imidazo[1 ,2-a]piridin-3-il)tiazol-2-il)tetrahidropiran-4-il)benzamida; ácido 3-(2-(4-(4-(hidroxicarbamoil)fenil)tetrahidropiran-4-il)tiazol-4-il)-2-metilim¡dazo[1,2-a]pirid¡na-7-carboxílico; ácido 3-(2-(4-(4-(2-aminofenilcarbamoil)fenil)tetrahidropiran-4-il)tiazol-4-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridina-7-carboxílico; A/-hidroxi-4-(4-(4-(2-metil-7-(2-morfolinoetoxi)imidazo[1 ,2-a]piridin-3-il)tiazol-2-il)tetrahidropiran-4-il)benzamida; W-(2-aminofenil)-4-(4-(4-(2-metil-7-(2-morfolinoetoxi)imidazo[1 ,2-a]piridin-3-il)tiazol-2-il)tetrahidropiran-4-¡l)benzamida; 4-(4-(4-(7-(2-(dimetilamino)etoxi)-2-metilimidazo[1 ,2-a]piridin-3-il)tiazol-2-il)tetrahidropiran-4-il)-A-hidroxibenzamida; /V-(2-aminofenil)-4-(4-(4-(7-(2-(dimetilamino)etoxi)-2-metilimidazo[1 ,2-a]piridin-3-il)tiazol-2-il)tetrah¡dropiran-4-¡l)benzamida; /V-hidrox¡-4-(4-(4-(7-(2-metox¡etox¡)-2-metilimidazo[1 ,2-a]p¡ridin-3-il)tiazol-2-il)tetrah¡drop¡ran-4-il)benzam¡da; A/-(2-aminofenil)-4-(4-(4-(7-(2-metox¡etox¡)-2-met¡lim¡dazo[1, 2 -a]piridin-3-il)t¡azol-2-il) tetra hidro pira n-4-il)benzamida; 4-(4-(4-(7-(2-(dimetilamino)et¡lamino)-2-met¡lim¡dazo[1,2-a]piridin-3-il)t¡azol-2-il)tetrahidropiran-4-¡l)-A/-h¡drox¡benzam¡da; /\/-(2-aminofen¡l)-4-(4-(4-(7-(2-(d¡met¡larn¡no)et¡lam¡no)-2-metil¡m¡dazo[1,2-a]p¡rid¡n-3-¡l)t¡azol-2-il)tetrah¡dropiran-4-¡I )benzamida; 3-(2-(4-(4-( hidro xicarb amo¡l)fenil) tetra hidropi ra n-4-il)tiazol-4-il)-/\/-(2-metoxietil)-2-metil¡midazo[1 ,2-a]pirid¡na-6-carboxamida; 3-( 2-(4-(4-(2-aminofen¡lcarbamoil)fenil)tetra hidro pira n-4-il)tiazol-4-¡l)-A/-(2-metoxietil)-2-metilimidazo[1 ,2-a]piridina-6-carboxamida; \/-hidroxi-4-(4-(4-(2-metil-6-(4-metilpiperaz¡na-1 -carbonil)imidazo[1 ,2-a]piridin-3-il)tiazol-2-il)tetrahidropiran-4-il )benzamida; A/-(2-aminofenil)-4-(4-(4-(2-metil-6-(4-metilpiperazina-1- carbonil)imidazo[1 ,2-a]piridin-3-M)tiazol-2-iI)tetrahidropiran-4-il)benzamida; 3-(2-(4-(4-(hidroxicarbamoil)fenil)tetrahidropiran-4-il)tiazol-4-il)-2-metil-/V-(2-morfolinoetil)imidazo[1 ,2-a]piridina-6-carboxamida; 3- (2-(4-(4-(2-aminofenilcarbamoil)fenil)tetrahidropiran-4-il)tiazol-4-il)-2-metil-A/-(2-morfolinoetil)imidazo[1 ,2-a]piridina-6-carboxamida; A/-hidroxi-4-(4-(4-(6-(2-metoxietoxi)-2-metilimidazo[1 ,2-a]piridin-3-il)tiazol-2-il)tetrahidropiran-4-il)benzamida; A-(2-aminofenil)-4-(4-(4-(6-(2-metoxietoxi)-2-metilimidazo[1 ,2-a]piridin-3-il)tiazol-2-il)tetrahidropiran-4-il)benzamida; V-hidroxi-4-(4-(4-(6-metoxi-2-metilimidazo[1 ,2-a]piridin-3-il)tiazol-2-il)tetrahidropiran-4-il)benzamida; /V-(2-aminofenil)-4-(4-(4-(6-metoxi-2-metilimidazo[1 ,2-a]piridin-3-il)tiazol-2-il)tetrahidropiran-4-il)benzamida; 4- (4-(4-(8-fluoro-2-metilimidazo[1 ,2-a]piridin-3-il)tiazol-2-il )tetrahidropiran-4-il)-A/-hidroxibenzamida; A/-(2-am¡nofen¡l)-4-(4-(4-(8-fluoro-2-met¡l¡midazo[1 ,2-a]piridin-3-il)tiazol-2-il)tetrahidropiran-4-il)benzamida; 4-(4-(4-(7-((dimetilamino)metil)-2-metilimidazo[1 ,2-a]p¡ridin-3-il)tiazol-2-¡l)tetrah¡dropiran-4-¡l)- S-h¡drox¡benzam¡da; A/-(2-aminofenil)-4-(4-(4-(7-((dimetilamino)metil)-2-metilimidazo[1 ,2-a]piridin-3-il)tiazol-2-il)tetrahidropiran-4- il)benzamida; 4-(4-(4-(6-bromo-2-met¡lim¡dazo[1 ,2-a]piridin-3-il)tiazol-2-il )tetrahidropiran-4-il)-/V-hidroxibenzamida; A/-(2-aminofenil)-4-(4-(4-(6-bromo-2-metilimidazo[1 ,2-a]piridin-3-il)tiazol-2-il)tetrahidropiran-4-il)benzamida; /V-hidroxi-4-(4-(4-(7-metoxi-2-(trifluorometil)imidazo[1 ,2-a]piridin-3-il)tiazol-2-il)tetrahidropiran-4-il)benzamida; A/-(2-aminofenil)-4-(4-(4-(7-metoxi-2-(trifluorometil)imidazo[1 ,2-a]piridin-3-il)tiazol-2-il)tetrahidropiran-4-il)benzamida; /V-(2-Amino-fenil)-4-[4-(4-piridin-3-il-tiazol-2-il)-tetrahidro-piran-4-il]-benzamida; A/-(2-Amino-ciclohexa-1 ,5-dienil)-4-(4-tiazol-2-il-tetrahidro-piran-4-il)-benzamida; A/-(2-aminofenil)-4-(4-(4-(6-cloropiridin-3-il)tiazol-2-il)tetrahidropiran-4-il)benzamida; N-( 2-am i n of en¡ I )-4-(4-(4-( 6-( pi rrol id i n- 1 - il)pi ri din-Sil )tiazol-2-il )tetrahidropi ran-4-il)benzamid a ; N-(2-a mi no-5-(tiofen-2-il)fenil)-4-(4-(5-metil-4, 5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)tetrahidropiran-4-i I ) b e n z a m i d a ; A/-(2-amino-5-(tiofen-2-il)fenil)-4-(4-(4-(piridin-3-il)tiazol-2-il)tetrahidropiran-4-il)benzamida; A/-(2-amino-5-fluorofenil)-4-(4-(4-(piridin-3-il)tiazol-2-il)tetrahidropiran-4-il)benzamida; A/-(2-am¡nofenil)-4-(4-(4-(6-(2-metox¡etoxi)pir¡din-3-il)tiazol-2-il)tetrahidropiran-4-M)benzamida; A/-(2-am¡nofenil)-4-(4-(4-(6-(4-met¡lp¡perazin-1 -i I )pi rid in-3-il)tiazol-2-il)tetrah¡drop¡ran-4-il)benzam¡da; /V-(2-aminofenil)-4-(4-(6,7-dihidrop¡rano[4,3-d]tiazol-2-il)tetrah¡dropiran-4-¡l)benzamida; 4-(4-(5-acet¡l-4,5,6,7-tetrah¡drot¡azolo[5,4-c]p¡ridin-2-il)tetrahidropiran-4-il)-N-(2-aminofenil)benzamida; 4-(4-(5-acet¡ 1-4,5,6, 7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]pi rid i n-2-¡l)tetrah¡dropiran-4-il)-/S/-(2-am¡no-5-(tiofen-2-il)fenil)benzamida; /N/-(2-am¡nofenil)-4-(4-(5-met¡l-4,5,6,7-tetrahidrot¡azolo[5,4-c]piridin-2-il)tetrahidropiran-4-¡l)benzamida; N-(2-amino-5-fluorofenil)-4-(4-(5-met¡l-4,5,6,7-tetrah¡drotiazolo[5,4-c]piridin-2-¡l)tetrahidrop¡ran-4-¡l)benzamida; A/-(2-am¡no-5-(t¡ofen-2-il)fenil)-4-(4-(4-(pirrolidin-1-¡lmetil)tiazol-2-il)tetrah¡dropiran-4-¡l)benzamida; /V-(2-amino-5-(t¡ofen-2-il)fenil)-4-(4-(4-((2-metoxietoxi)metil)tiazol-2-il)tetrahidropiran-4-il)benzamida; A/-(2-amino-5-(t¡ofen-2-il)fenil)-4-(4-(4- (morfolinomet¡l)t¡azol-2-¡l)tetrahidropiran-4-il)benzamida; A/-(2-am¡nofen¡l)-4-(4-(4-(6-(4-ciclopropilpiperaz¡n-1 -il)pirid¡n-3-¡l)tiazol-2-il)tetrah¡dropiran-4-il)benzam¡da; A/-(2-aminofenil)-4-(4-(4-(6-(p¡perazin-1 -i I )pi ri d i n-3-il)tiazol-2-¡l)tetrahidrop¡ran-4-i!)benzamida; /V-(4-amino-4'-fluorobifenil-3-H)-4-(4-(tiazol-2-il)tetrah¡dropiran-4-il)benzamida; A/-(2-amino-5-(tiofen-2-il)fenil)-4-(4-(4-etoxit¡azol-2-il)tetrahidropiran-4-il)benzamida; A -(4-amino-4'-fluorobifenil-3-il)-4-(4-(4-etoxitiazol-2-il)tetrahidropiran-4-il)benzamida; /V-(2-aminofen¡l)-4-(4-(4-(p¡razin-2-il)t¡azol-2-il)tetrahidropiran-4-il)benzamida; A/-hidroxi-4-(4-(4-(piridin-3-il)tiazol-2-il)tetrahidropiran-4-il )benzamida; /V-hidroxi-4-(4-(tiazol-2-il)tetrahidropiran-4-il)benzamida; A -hidroxi-4-(4-(4-(6-(4-metilpiperazin-1 -il)pirid in-3-il)tiazol-2-il)tetrahidropiran-4-il)benzamida; /V-(2-amino-5-(5-clorotiofen-2-M)fenil)-4-(4-(tiazol-2-il)tetrahidropiran-4-il)benzamida; A/-(2-amino-5-(5-metiltiofen-2-il)fenil)-4-(4-(tiazol-2-il)tetrahidropiran-4-il)benzamida; A/-(2-aminofenil)-4-(4-(4-(4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil)tiazol-2-il)tetrahidropiran-4-il)benzamida; A/-(2-amino-5-(tiofen-2-il)fenil)-4-(4-(5-(piridin-3-il)tiazol-2-il)tetrahidropiran-4-il)benzamida; A/-hidroxi-4-(4-(4-(pirazin-2-il)tiazol-2-il)tetrahidropiran-4-il )benzamida; A/-(4-amino-4'-fluorobifenil-3-il)-4-(4-(4-(pirazin-2-il)tiazol-2-il)tetrahidropiran-4-il)benzamida; A-(2-amino-5-fluorofenil)-4-(4-(4-(pirazin-2-il)tiazol-2-il)tetrahidropiran-4-il)benzamida; A/-(4-amino-4'-fluorobifenil-3-il)-4-(4-(5-(1 -hid roxietil )-4-metiltiazol-2-il)tetrahidropiran-4-il)benzamida; A/-(4-amino-4'-fluorobifenil-3-il)-4-(4-(4,5-dimetiltiazol-2-il)tetrahidropiran-4-il)benzamida; A/-(4-amino-4'-fluorobifenil-3-il)-4-(4-(5-metiltiazol-2-il)tetrahidrop¡ran-4-M)benzam¡da; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
17. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como se describe en la reivindicación 5, la cual tiene una fórmula seleccionada del grupo que consiste en: en donde R6 y R7 son independientemente seleccionados de H, halo, nitro, ciano, hidroxilo, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalcoxi, amino, azido, carboxilo, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, C,.10 alquilo, C2-io alquenilo, C2-10 alquinilo, C1.10 alcoxi, Ci_i0 alcanoilo, C1-10 alcanoiloxi, /V-íd-io alquil)amino, N,N-(C^^o alquil)2amino, C,.t0 alcanoilamino, N-{C^.-,0 alquil)carbamoilo, A ,A/-(C1-10 alquil)2carbamoilo, C1-10 alquil-S(0)a en donde a es O, 1 ó 2, d-io alcoxicarbonilo, NH2-S(0)2NH-, A/-(C1-10 alquil)sulfamoilo y A/,N-(C1-10 alquil)2sulfamoilo, o forman una porción cíclica de 5 ó 6 miembros para elaborar un anillo fusionado con el anillo de tiazol, en donde la porción cíclica puede contener uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S; en donde cada R6 y R7 es opcionalmente sustituido por uno o más B; y R6', R7\ R\ R9 y R10 son seleccionados independientemente de H, halo, nitro, ciano, hidroxilo, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalcoxi, amino, azido, carboxilo, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, C1.10 alquilo, C2-io alquenilo, C2-io alquinilo, Ci-1Q alcoxi, C1-10 alcanoilo, C-I.-IO alcanoiloxi, N-(C - 0 alquil)amino, /V,A/-(d.io alquil)2amino, C1-10 alcanoilamino, W-(C -10 alquil)carbamoilo, A/,A-(C1-10 alquil)2carbamoilo, C1.10 alquil-S(0)a, en donde a es 0, 1 ó 2, CM0 alcoxicarbonilo, NH2-S(0)2NH-, /S/-(C1-10 alquil)sulfamoilo y ?,?/^?,.,? alquil)2sulfamoilo, en donde cada R6, R7, R8, R9 y R10 es opcionalmente sustituido por uno o más D.
18. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como se describe en la reivindicación 5, caracterizado porque tiene la fórmula seleccionada del grupo que consiste en: en donde R6', R7', R8, R9 y R10 son seleccionados independientemente de H, halo, nitro, ciano, hidroxilo, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalcoxi, amino, azido, carboxilo, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, ?1- 0 alquilo, C2-io alquenilo, C2-io alquinilo, Ci.10 alcoxi, alcanoilo, Ci_i0 alcanoiloxi, N-(C1- 0 alquil)amino, N,N-(C i0 alquil)2amino, C1.10 alcanoilamino, A/-(Ci_io alquil)carbamoilo, N , / -(Ci.i0 alquil)2carbamoilo, C1-10 alquil-S(0)a en donde a es 0, 1 ó 2, Ci_ io alcoxicarbonilo, NH2-S(0)2NH-, N-(Ci-10 alquil) sulfamoilo y N,N-(C ¡ alquil)2sulfamoilo, en donde cada R6', R7', R8, R9 y R10 es opcionalmente sustituido por uno o más D; y R11, R12 y R13 son seleccionados independientemente de R4 opcionalmente sustituido por uno o más B.
19. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 18, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste en: A/-hidroxi-4-(1 - (4-(imidazo[1 ,2-a]piridin-3-il)pirimidin-2-il)ciclopropil)benzamida; \/-hidroxi-3-(1-(4-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin-2-il)c¡clopropil)benzamida; A/-(2-aminofenil)-4-( 1 - (4-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin-2-il)ciclopropil)benzam¡da; /V-(2-am mofen ¡l)-3-(1 -(4-(¡midazo[1 ,2-a]piridin-3-il)pirimid¡n-2-il)ciclopropil)benzamida; /V-hidroxi-4-(1-(4-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin-2-il)ciclopropil)benzamida; //-hidroxi-3-(1-(4-(2-metilimidazo[1 ,2-a]piridin-3-il)pirimidin-2-il)ciclopropil)benzamida; A-(2-aminofenil)-4-(1 -(4-(2-metilimidazo[1 ,2-a] pi rid i n-3-il)pirimidin-2-il)ciclopropil)benzamida; A-(2-aminofenil)-3-(1 -(4-(2-metilimidazo[1 ,2-a]piridin-3-il)pirimidin-2-il)ciclopropil)benzamida; 4-(1-(4-(6-cloro-2-metilimidazo[1 , 2-a] pi rid i ?-3-i I )pirimidin- 2- ¡l)ciclopropil)-A/-h¡drox¡benzam¡da; A-(2-aminofenil)-4-(1 -(4-(6-cloro-2-metilimidazo[1 ,2-a]piridin-3-il)pirimidin-2-il)ciclopropil)benzamida; /V-hidrox¡-4-(1 - (4-(7-metoxi-2-metilimidazo[1 ,2-a]piridin-3-il)pmmidin-2-il)ciclopropil)benzamida; A/-(2-aminofenil)-4-(1 -(4-(7-metoxi-2-metilimidazo[1 ,2-a]piridin-3-il)pirimidin-2-il)ciclopropil)benzamida; 4-(1-(4-(7-((dimetilamino)metil)imidazo[1 ,2-a]piridin-3-il)pirimidin-2-il)ciclopropil)-/V-hidroxibenzamida; A/-(2-aminofenil)-4-(1-(4-(7- ((dimetilamino)metil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin-2-il)ciclopropil)benzamida; A/-hidroxi-4-(1 -(4-(7-(pirrolidin-1 - ilmetil)imidazo[1 ,2-a]piridin-3-il)pirimidin-2-il)ciclopropil)benzamida; A/-(2-aminofenil)-4-(1 -(4-(7-(pirrolidin- -ilmetil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin-2-il)ciclopropil)benzamida; A/-hidroxi-4-(1 -(4-(7-(morfolinometil)imidazo[1 ,2-a]piridin- 3- il)pirimidin-2-il)ciclopropil)benzamida; /V-(2-aminofenil)-4-(1 -(4-(7-(morfolinometil)imidazo[1 ,2-a]piridin-3-il)pirimidin-2-il)ciclopropil)benzamida; A/-hidroxi-4-(1 -(4-(2-metil-6-(trifluorometil)imidazo[1 ,2-a]piridin-3-il)pirimidin-2-il)ciclopropil)benzamida; /V-(2-aminofenil)-4-(1-(4-(2-metil-6-(trifluorometil)imidazo[1 ,2-a]piridin-3-il)pirimidin-2- il)ciclopropil)benzamida; /V-h¡drox¡-4-(1-(4-(2-metil-7-(trifluoromet¡l)¡m¡dazo[1 ,2-a]piridin-3-il)pirimidin-2-il)ciclopropil)benzamida; A/-(2-aminofenil)-4-(1-(4-(2-metil-7-(trifluorometil)imidazo[1 ,2-a]piridin-3-ll)pirimidln-2-il)ciclopropil)benzamida; 3-(2-(1 -(4-(hidroxicarbamoil)fenil)ciclopropil)pirimidin-4-il)-/V-(2-metoxietil)-2-metilimidazo[1 ,2-a]piridina-7-carboxamida; 3- (2-(1-(4-(2-aminofenilcarbamoil)fenil)ciclopropil)pirimidin-4-il)-/\/-(2-metoxietil)-2-metilimidazo[1 ,2-a]piridina-7-carboxamida; 4- (1-(4-(7-ciano-2-metilimidazo[1 ,2-a]piridin-3-il)pirimidin-2-¡l)cicloprop¡l)-A/-hidrox¡benzam¡da; A-(2-aminofenil)-4-(1 -(4-(7-ciano-2-metilimidazo[1 ,2-a]piridin-3-il)pirimidin-2-il)ciclopropil)benzamida; 3-(2-(1 -(4-(h¡droxicarbamo¡l)fenil)ciclopropil)p¡rim¡d¡n-4-il)-2-metil-/V-(2-morfolinoetil)imidazo[1 ,2-a]piridina-7-carboxamida; 3-(2-(1-(4-(2-aminofenilcarbamoil)fenil)ciclopropil)pirimidin-4-il)-2-metil-/S/-(2-morfolinoetil)imidazo[1 ,2-a]piridina-7-carboxamida; 3-(2-(1-(4-(hidroxicarbamoil)fenil)ciclopropil)pirimidin-4-il)-2-met¡limidazo[1 ,2-a]piridina-7-carboxilato de metilo; 3-(2-(1-(4-(2-aminofenilcarbamoil)fenil)ciclopropil)pirimidin-4-il)-2-metilimidazo[1 ,2-a]p¡ridina-7-carboxilato de metilo; N-hidroxi-4-(1-(4-(2-metil-7-(4-metilpiperazina-1 -carbonil)imidazo[1 ,2-a]piridin-3-il)pirimidin-2-il)ciclopropil)benzamida; A/-(2-aminofenil)-4-(1 -(4-(2-metil-7-(4-metilpiperazina-1-carbonil)imidazo[1 ,2-a]piridin-3-il)pirimidin-2-il)ciclopropil)benzamida; ácido 3-(2-(1-(4-(hidroxicarbamoil)fenil)ciclopropil)pirimidin-4-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridina-7-carboxilico; ácido 3-(2-(1-(4-(2-aminofenilcarbamoil)fenil)ciclopropil)pirimidin-4-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridina-7-carboxilico; A/-hidroxi-4-(1-(4-(2-metil-7-(2-morfolinoetoxi)imidazo[1 ,2-a]piridin-3-il)pirimidin-2-il)ciclopropil)benzamida; A/-(2-aminofenil)-4-(1-(4-(2-metil-7-(2-morfolinoetoxi)imidazo[1 ,2-a]piridin-3-il)pirimidin-2-il)ciclopropil)benzamida; 4-( 1 -(4-(7-(2-(dimetilamino)etoxi)-2-metilimidazo[1 ,2-a]piridin-3-il)pirimidin-2-il)ciclopropil)-/S/-hidroxibenzamida; A -(2-aminofenil)-4-(1 -(4-(7-(2-(dimetilamino)etoxi)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin-2-il)ciclopropil)benzamida; Ay-hidroxi-4-(1-(4-(7-(2-metoxietoxi)-2-metilimidazo[1 ,2-a]piridin-3-il)pirimidin-2-il)ciclopropil)benzamida; /V-(2-aminofenil)-4-(1-(4-(7-(2-metoxietoxi)-2- metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin-2-¡l)c¡clopropil)benzamida; 4-(1-(4-(7-(2-(dimetilamino)etilamino)-2-metilimidazo[1 ,2-a]piridin-3-M)pirimidin-2-il)ciclopropil)-A/-hidroxibenzamida; A/-(2-aminofenil)-4-(1 -(4-(7-(2-(dim et ¡lamino) eti lamino)-2-metilimidazo[1 ,2-a]piridin-3-il)pirimidin-2-il)ciclopropil)benzamida ; 3-(2-(1 -(4-(hidroxicarbamoil)fenil)ciclopropil)pirinnidin-4-'il)-A/-(2-metoxietit)-2-metilimidazo[ ,2-a]piridina-6-carboxamida; 3-(2-(1-(4-(2-aminofenilcarbamoil)fenil)ciclopropil)pirimidin-4-M)-/V-(2-metoxietil)-2-metilimidazo[1,2-a]piridina-6-carboxamida; /V-hidroxi-4-( 1 -(4-(2-metil-6-(4-metilpiperazina-1 -carbonil)imidazo[1 ,2-a]piridin-3-il)pirimidin-2-il)ciclopropil)benzamida; /V-(2-aminofenil)-4-(1-(4-(2-metil-6-(4-metilpiperazina-1-carbonil)imidazo[1 ,2-a]piridin-3-il)pirimidin-2-il)ciclopropil)benzamida; 3-(2-(1 - (4-(hidroxicarbamoil)fenil)ciclopropil)pirimidin-4-il)-2-metil-A/-(2-morfolinoetil)imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxamida; 3-(2-(1-(4-(2-aminofenilcarbamoil)fenil)ciclopropil)pirimidin-4-il)-2-metil-A-(2-morfolinoetil )imidazo[1 ,2-a]pirid¡na-6-carbox amida; /V-hidrox¡-4-(1 -(4-(6-(2-metoxietoxi)-2-metilimidazo[1 ,2-a]piridin-3-il)pirimidin-2-il)ciclopropil)benzarmda; A/-(2-aminofen¡l)-4-(1-(4-(6-(2-metox¡etoxi)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin-2-il)ciclopropil)benzamida; /V-hidrox¡-4-(1 -(4-(6-metoxi-2-metilimidazo[1 ,2-a]piridin-3-il)pirimidin-2-il)ciclopropil)benzamida; A/-(2-aminofenil)-4-(1 -(4-(6-metoxi-2-metilimidazo[1 ,2-a]piridin-3-M)pirimidin-2-il)ciclopropM)benzamida; 4-(1-(4-(8-fluoro-2-metil¡midazo[1,2-a]p¡ridin-3-il)pir¡midin-2-il)ciclopropil)-A/-hidroxibenzamida; /V-(2-aminofenil)-4-(1-(4-(8-fluoro-2-metilimidazo[1 ,2-a]piridin-3-il)pirimidin-2-il)ciclopropil)benzamida; 4-(1-(4-(7-((dimetilamino)metil)-2-metilimidazo[1 ,2-a]piridin-3-il)pirimidin-2-il)ciclopropil)-A/-hidroxibenzamida; A-(2-aminofenil)-4-( 1 -(4-(7-((dimetilamino)metil)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin-2-il)ciclopropil)benzamida; 4-(1-(4-(6-bromo-2-metilimidazo[1 ,2-a]piridin-3-il)pirimidin-2-il)ciclopropil)-A/-hidroxibenzamida; A/-(2-aminofenil)-4-(1-(4-(6-bromo-2-metilimidazo[1 ,2-a]piridin-3-il)pirimidin-2-il)ciclopropil)benzamida; /V-hidroxi-4-(1 -(4-(7-metoxi-2-(trifluorometil)imidazo[ ,2-a]piridin-3-il)pirimidin-2-il)ciclopropil)benzamida; W-(2-aminofenil)-4-(1 -(4-(7-metoxi-2-(trifluorometil)imidazo[1 ,2-a]piridin-3-il)pirimidin-2-il)c¡clopropil)benzamida; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
20. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como se describe en la reivindicación 5, caracterizado porque tiene la fórmula seleccionada del grupo que consiste en: en donde R6', R7', R8, R9 y R 0 son seleccionados independientemente de H, halo, nitro, ciano, hidroxilo, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalcoxi, amino, azido, carboxilo, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, C1-10 alquilo, C2-io alquenilo, C2-io alquinilo, (- io alcoxi, CMO alcanoilo, Ci-10 alcanoiloxi, N-(Ci.io alquil)amino, alquil)2amino, C1-10 alcanoilamino, N-(C io alquil)carbamoilo, N,/V-(C1-10 alqu¡l)2carbamoilo, C1-10 alqu¡l-S(0)a en donde a es 0, 1 ó 2, C,. 10 alcoxicarbonilo, N H2-S(0)2NH-, /V-(C1-10 alquil) sulfamoilo y A/,/v-(C1-10 alquil)2sulfamoilo, en donde cada R6, R7, R8, R9 y R10 es opcionalmente sustituido por uno o más D.
21. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 20 caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste en: /V-hidroxi-4-(1-(4-(1-isopropil-2-metilimidazol-5-il)pirimidin-2-il)c¡clopropil)benzamida; A/-(2-aminofenil)-4-(1 -(4-(1 - isopropil-2-metilimidazol-5-il)pirimidin-2-il)ciclopropil)benzamida; N-hidroxi-4-(1 -(4-(4-isopropil-5-metil-1 ,2,4-triazol-3-il)pirimid¡n-2-il)ciclopropil)benzamida; V-(2-aminofenil)-4-(1 - (4-(4-isopropil-5-metil-1 ,2,4-triazol-3-il)pirimidin-2-il)ciclopropil)benzamida; /V-hidroxi-4-(1-(4-(piridin-3-il)pirimidin-2-il)ciclopropil)benzamida; -(2-aminofenil)-4-(1 -(4-(piridin-3-il)pirimidin-2-il)ciclopropil)benzamida; A/- i droxi-4-(1-(4-(piridin-4-¡l)pirimidin-2-il)ciclopropil)benzamida; /V-(2-aminofenil)-4-(1 -(4-(piridin-4-¡l)pirimidin-2-il)ciclopropil)benzamida; N-hidroxi-4-(1-(4-(pirid¡n-2-il)pirimidin-2-il)ciclopropil)benzamida; A/-(2-aminofenil)-4-(1 -(4-(piridin-2-il)pirimidin-2-il)c¡cloprop¡l)benzamida; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
22. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como se describe en la reivindicación 5, caracterizado porque tiene una fórmula seleccionada del grupo que consiste en: en donde R6', R7', R8, R9 y R10 son seleccionados independientemente de H, halo, nitro, ciano, hidroxilo, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalcoxi, amino, azido, carboxilo, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, C1-10 alquilo, C2-io alquenilo, C2-io alquinilo, d .1 o alcoxi, Ci_i0 alcanoilo, Ci.10 alcanoiloxi, N-(CLIO alquil)amino, alquil)2amino, CMO alcanoilamino, N-(C ) alquil)carbamoilo, ?/,?-(?1-10 alquil)2carbamoilo, Ci-10 alquil-S(0)a en donde a es 0, 1 ó 2, Ci. io alcoxicarbonilo, NH2-S(0)2NH-, W-(d.i0 alquil)sulfamoilo y N.N-ÍC-I-M, alquil)2sulfamoilo, en donde cada R6', R7', R8, R9 y R10 es opcionalmente sustituida por uno o más D; y 11 , 12 R y R son seleccionados independientemente de R4 opc'ionalmente sustituido por uno o más B.
23. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 22, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste en: 4-(4-(1 H-tetrazol-5-il)tetrahidropiran-4-il)- V-(2-amino-5- (tiofen-2-il)fenil)benzamida; 4-(4-(1 H-tetrazol-5-il)tetrah¡dropiran-4-il)-A/-(4-amino-4'-fluorobifenil-3-il)benzamida; A/-(2-amino-5-(tiofen-2-il)fenil)-4-(4-(2,3-dih¡dropiridin-2-il)tetrahidropiran-4-il)benzamida; /S/-(4-amino-4'-fluorobifenil-3-il)-4-(4-(pir¡din-2-il)tetrahidropiran-4-il)benzamida; A-(2-amino-5-(5-clorotiofen-2-il)fenil)-4-(4-(piridin-2-il)tetrahidropiran-4-il)benzamida; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
24. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como se describe en la reivindicación 1, seleccionado de los de las fórmulas (l-e), (l-f), (l-g), (l-h), (l-i), (l-j), (l-k), (l-l), (l-m), (l-n), (l-o), (l-p), (l-q) y (l-r), y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos: (R3)n Fórmula (l-h) en donde m es 0, 1 , 2, 3 ó 4; Cy1 es C3.7 cicloalquilideno o heterocicloalquilideno; R es hidroxilo, arilo o heteroarilo, en donde arilo o heteroarilo es sustituido con -NH2 o -OH en una posición de anillo adyacente a la adhesión de la porción -CONH-, y arilo o heteroarilo es opcionalmente sustituido en forma adicional con uno o más sustituyentes seleccionados de amino, halo, ciano, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, haloarilo, y haloheterociclilo, en donde alquilo, alquenilo, o alquinilo es opcionalmente sustituido en forma adicional con uno o más grupos seleccionados de halo, hidroxilo, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halofenilo, heterociclilo, y trialquilsililo; y cada R4 es seleccionado independientemente de H, halo, nitro, ciano, hidroxilo, h¡droxi(Ci.i0 alquil), haloalquilo, haloalcoxi, amino, azido, carboxilo, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo, C2.io alquenilo, C2.10 alquinilo, CMO alcoxi, CLIO alcanoilo, Ci_10 alcanoiloxi, N-(C^.^o alquil)amino, ?/,?/-(??.10 alquil)2amino, C1-10 alcanoilamino, /V-(C1- 0 alquil)carbamoilo, N,A/-(Ci.i0 alquil)2carbamoilo, C1.10 alquil-S(0)a, en donde a es 0, 1 ó 2, C1-10 alcoxicarbonilo, NH2-S(0)2NH-, A/-(C1-10 alquil)sulfamoilo, N,N-(C^.^o alquil)2sulfamoilo, arilo, cicloalquilo y heterociclilo, en donde si R4 no es arilo, cicloalquilo o heterociclilo, cada R4 es opcionalmente sustituido por uno o más B, y si R4 es arilo, cicloalquilo o heterociclilo, R4 es opcionalmente sustituido en forma adicional por uno o más R5.
25. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 24 caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste en: A-(2-aminofenil)-4-(1 -(piridin-2-il)ciclopropil)benzamida; A/-(4-amino-4'-fluorobifenil-3-il)-4-( 1 -(piridin-2-il)ciclopropil)benzam¡da; /V-(2-amino-5-(5-clorotiofen-2-il)fenil)-4-(1 -(piridin-2- ¡l)ciclopropil)benzamida; A-(2-aminofenil)-4-(4-(piridin-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)benzamida; A/-(4-amino-4'-fluorobifenil-3-il)-4-(4-(piridin-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)benzamida; A/-(2-amino-5-(5-clorotiofen-2-il)fenil)-4-(4-(piridin-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)benzamida; A-(2-aminofenil )-4-(4-(4,6-bis(2-hidroxipropan-2-il )piridin-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)benzamida; A -(4-amino-4'-fluorobifenil-3-il)-4-(4-(4,6-bis(2-hidroxipropan-2-¡l)piridin-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)benzamida; -(2-amino-5-(5-clorotiofen-2-il)fenil)-4-(4-(4,6-bis(2-hidroxipropan-2-¡l)piridin-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)benzamida; /S/-(2-am¡nofenil)-4-(4-(2,3-di idropir¡d¡n-2-¡l)tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-M)benzam¡da; /S/-(4-amino-4'-fluorobifenil-3-il)-4-(4-(2,3-dihidropiridin-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)benzamida; /V-(2-amino-5-(tiofen-2-il)fenil)-4-(4-(2,3-dihidropiridin-2-il )tetrahidro-2H-piran-4-il)benzamida; 4-(4-(1H-tetrazol-5-il)tetrahidro-2H-p¡ran-4-¡l)-A/-(2-am¡nofenil)benzam¡da; 4-(4-(1 H-tetrazol-5-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)-A/-(4-amino-4'-fluorobifenil-3-¡l)benzam¡da; 4-(4-(1 H-tetrazol-5-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)-A/-(2-am¡no-5-(tiofen-2-il)fen¡l)benzam¡da; A/-(2-aminofen¡l)-4-(4-(4-(pirazin-2-¡l)-1 H-imidazol-2-il)tetrah¡dro-2H-piran-4-¡l)benzam¡da; /\/-(2-aminofen¡l)-4-(4-(1 - metil-4-(pirazin-2-il)-1 H-imidazol- 2-i!)tetrahidro-2H-piran-4-il)benzamida; A-(4-amino-4'-fluorobifenil-3-¡l)-4-(4-(1 - met¡l-4-(pirazin-2-il)-1 H-¡m¡dazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-¡l)benzamida; A/-(2-aminofen¡l)-4-(4-(4-fenil-1 H-imidazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)benzamida; A-(2-aminofen¡l)-4-(4-(1 -met¡l-4-fen¡l-1 H-imidazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)benzam¡da; /V-(4-am¡no-4'-fluorobifenil-3-il)-4-(4-(1-metil-4-fenil-1 H-¡midazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-¡l)benzam¡da; 4-(4-(3-met¡l-1 H-1 ,2,4-tr¡azol-5-il)tetrahidro-2H-piran-4- il)benzoato de 2-aminofenilo; 4-(4-(3-metil-1H-1 ,2,4-triazol-5-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)benzoato de 4-amino-4'-fluorobifenil-3-ilo; 4-(4-(3-metil-1H-1 ,2,4-triazol-5-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)benzoato de 2-am¡no-5-(5-clorotiofen-2-il)fen¡lo, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
26. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de uno o más compuestos tal como se describe en la reivindicación 1 y un transportador farmacéuticamente aceptable.
27. La composición farmacéutica tal como se describe en la reivindicación 26, caracterizada porque comprende además uno o más agentes anti-cáncer seleccionados del grupo que consiste en ciclofosfamida, dacarbazina, cisplatin, metotrexato, mercaptopurina, tioguanina, fluorouracil, citarabina, vinblastina, paclitaxel, doxorrubicina, bleomicina, mitomicina, prednisona, tamoxifen, flutamida, asparaginasa, rituximab, trastuzumab, imatinib, ácido retinoico, factor de estimulación de colonia, amifostina, lenalidomida , inhibidor HDAC, inhibidor CDK, camptotecina y topotecan.
28. Un método para inhibir o tratar una enfermedad transmitida por una desacetilasa de histona en un animal, caracterizado porque comprende administrar al animal una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos tal como se describe en la reivindicación 1.
29. El método tal como se describe en la reivindicación 28, caracterizado porque la enfermedad implica la proliferación y/o diferenciación celular anormal.
30. El método tal como se describe en la reivindicación 28, caracterizado porque la enfermedad se selecciona del grupo que consiste en una enfermedad de proliferación celular, trastorno dominante autosomal, trastorno metabólico relacionado con la genética, fibrosis, enfermedad autoinmune, diabetes, enfermedad neurológica y enfermedad de Alzheimer.
31. El método tal como se describe en la reivindicación 28, caracterizado porque la enfermedad es fibrosis seleccionada del grupo que consiste en fibrosis quística, fibrosis de inyección, fibrosis endomiocardial, fibrosis pulmonar, fibrosis mediastinal, mielofibrosis, fibrosis retroperitoneal, fibrosis masiva progresiva y fibrosis renal o cáncer seleccionado del grupo que consiste en cáncer de vejiga, cáncer de seno, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer endometrial, cáncer de riñon, leucemia, cáncer de pulmón, melanoma, linfoma de no Hodgkin, cáncer pancreático, cáncer de próstata, cáncer de piel y cáncer de tiroides.
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